FR 2007429 A1 19700109 FR 6911074 A 19690410 69 11074 2007429 La présente invention a pour objet des dérivés du nitrofurane qui répondent à la formule I ci-après : 0. CH=CH— —R2 (I) 5 dans laquelle : B.^ et E2 représentent des atomes d'hydrogène , d'halogène , des radicaux alcoyle inférieurs , des radicaux hydroxyle , des radicaux acyloxy-inférieurs , des radicaux alcoxy-inférieurs , des fonctions aminés , des radicaux alcoyl-amino-inférieurs, des radicaux hydroxyalcoylamino-, des radicaux 10 acylamino-inférieurs , suifonylamino- ou azido- , ainsi que les ïï-oxydes et les sels de ces dérivés ; la présente invention a également pour objet un procédé de préparation de ces dérivés , ainsi que l'utilisation de ceux-ci pour la préparation de médicaments présentant une activité germistatique . 15 La présente invention a en outre pour objet des préparations pharmaceutiques dans lesquelles est contenue une teneur déterminée des dérivés précités du nitrofurane répondant à la formule I ci-dessus, que ce soit à l'état libre ou sous la forme de leurs IT-oxydes et de leurs sels physiologiquement assimilables. La Demanderesse a pu mettre en évidence que les 20 substances qui répondent à la formule I,possèdent une activité germistatique élevée . Le fait que les dérivés du nitrofurane conformes à la présente invention sont particulièrement actifs vis à vis de Froteus mirabilis et de Pseudomonas aeruginosa , est particulièrement surprenant , car il est connu d'une façon générale qu'il est extrêmement difficile de lutter précisément 25 contre ces types de bactéries par la voie médicamenteuse . Cette propriété fait que les dérivés du nitrofurane conformes à la présente invention constituent des médicaments particulièrement précieux qui conviennent par exemple à la désinfection des voies urinaires et à l'utilisation locale en général . 50 Le procédé de préparation des dérivés du nitrofura ne qui répondent à la formule I qui-fait l'objet de la présente invention, est caractérisé en ce que l'on fait réagir le 5-iïitrofurane-2-aldéhyde ou l'un de ses dérivés réactifs , avec des composés qui répondent à la formule II ci-après : 69 H074 2 2007429 2 dans laquelle R^ et R2 ont la même signification que ci-dessus , ou avec leurs M-oxydes , en présence d'agents déshydratants , et 5 en ce que l'on transforme ensuite , le cas échéant , les produits obtenus de la sorte en leurs N-oxydes ou en leurs sels « Parmi les préparations douées d'activité germistatique , conformes à la présente invention, l'on compte toutes les formes d'administration usuelles , telles que , par exemple , les 10 comprimés , les capsules , les dragées , les sirops , les solutions, les suspensions, les poudres, les gels, etc.. L'on utilise les constituants actifs conformes à la présente invention, soit à l'état pur, soit mélangés à des vénicules solides ou liquides , après quoi on les met sous la forme d'administration désirée. Le 15 lactose , le mannitol , l'amidon , le talc , la méthylcellulose , le stéarate de magnésium et la gélatine, auxquels l'on ajoute éventuellement des matières colorantes et aromatisantes , constituent des exemples de véhicules solides « rour préparer les dérivés du nitrofurane de formule I 20 conformes à la présente invention , il convient tout particulièrement de mettre en oeuvre les composés de formule II dans lesquels le radical méthyle se trouve en position 2- ou 4- ,tandis que le radical R^ se trouve de préférence dans la position 2 ou 4- libre. Dans le cas où R^ ou R2 se trouvent en position 2— ou 25 7- et représentent un groupement azido-, l'on peut également se trouver en présence de la forme isomère tétrazol . La condensation conforme à l'invention, du 5-niijrofu— rane-2-aldéhyde avec des composés de formule II, est réalisée de préférence à l'aide d'agents de condensation acides, tels que 30 l'anhydride acétique , l'acide acétique glacial , des acides minéraux , le chlorure de zinc anhydre , ou des mélanges des agents de condensation précités , par exemple . L'on peut également utiliser à la place du 5-ni'brofu-rane-2-aldéhyde, les dérivés réactifs de ce dernier, notamment , 3 5 par exemple , ses acétals ou ses diacétates . Il est, bien entendu , également possible de n'introduire les substituants et R2 des composés de formule.II, le cas - échéant, qu'à la suite de la condensation avec le 5-ni"t;rofurane— 2-aldéhyde ,' ou de ne les transformer qu'à ce moment-là ; c'est 69 11074 5 2007429 ainsi que l'on peut libérer, par exemple, une fonction aminé par hydrolyse acide d'un groupement acétylamino-, que l'on peut introduire un groupement azido- en faisant réagir un substituant halogéné avec de l'azide de sodium, et que l'on peut transformer 5 une fonction aminé en fonction hydroxyle par diazotation et éva-poration. La réaction qui aboutit aux N-oxydes a lieu avant ou après la condensation, d'une manière connue en elle-même, en mettant en oeuvre des peroxydes réactifs, tels que l'acide perbeB-10 zoïque par exemple. Pour la préparation de sels physiologiquement assimilables, l'on utilise des acides aussi bien organiques que minéraux, tels que, par exemple, l'acide acétique., l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide oxalique, l'acide chlorhydrique, l'acide 15 sulfurique ou l'acide phosphoriqueo La préparation des dérivés du nitrofurane conformes à la présente invention, sera décrite de façon plus'détaillée dans les exemples qui vont suivre, qui sont donnés uniquement à titra d'illustration de l'invention et n'ont aucun caractère limitatif. 20 Exemple 1 2-/?- ( 5-nitro-2-furyl ) -vinylZ7-7-ac étamido-1 , 8-naphtyridine L'on fait bouillir à reflux pendant 30 minutes 8 g de 2-méthyl-7-amino-1,8-naphtyridine (point de fusion : 170-180°C) dans 105 ml d'anhydride acétique. L'on ajoute ensuite 11 g de 25 5-nitrofurane-2-aldéhyde, et l'on fait bouillir le mélange réae-tionnel durant une heure encore. Après avoir laissé refroidir ce dernier, l'on sépare par essorage le cristallisât qui s*est déposé , on le lave à l'acide acétique glacial et on le recristallise dans du diméthylformamide auquel l'on a ajouté du char-30 bon actif. Le rendement' obtenu est de 13,66 g de 2-/ Exemple 2 35 2~/~ 2- ( 5-nitr o-2-furyl )-vinyl-_I7-7-ami n o-1,8-naphtyridine L'on saponifie durant line heure à reflux (température du bain : 120°C) 13,66 g de la 2-/—2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl_7—7— acétylamino-1,8-naphtyridine préparée conformément à l'exemple 1 , dans un mélange de 47 ml d'acide chlorhydrique 69 11074 4 2007429 5N et de 4-7 ml d'acide acétique glacial. Après refroidissement, l'on sépare par essorage le chlorhydrate cristallin qui s'est déposé, et on le lave à l'aide d'acide chlorhydrique dilué. L'on obtient un rendement de 11,4-5 g de chlorhydrate 5 de 2-Z~2-(5-nitro-2-furyl-)—vinyl_7-7-amino-1,8-naphthyridine. Pour transformer le chlorhydrate en la hase libre, on le dissout dans 180 ml d'un mélange bouillant constitué par 80 % de diméthylformamide et 20 % d'acide chlorhydrique 2N, et l'on verse la solution obtenue dans un excès de solution aqueuse 10 d'ammoniaque, tout en poursuivant l'agitation. L'on sépare par essorage le cristallisât qui s'est déposé, on le lave à fond à l'eau, on le sèche (rendement : 9,5 g) et on le recristallise dans 1J0 ml d'une solution aqueuse à 80 % de diméthylformamide à laquelle on a ajouté du charbon actif® L'on obtient ainsi de 15 la 2-/~2-(5-nitro-2-furyl)-vinylrJ7-7~emino-1 ,8-naphtyridine pure qui fond à 253°C (en se décomposant). Exemple 3 2-/£-( 5-nitr o-2-furyl ) -vinyl_7 -y-hydroxr-1 „ 8-naphtyr idine L'on dissout 2 g de 2—/~2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl_7-7~ 20 amino-1,8-naphtyridine préparée conformément à l'exemple 2, à une température de 50°C dans 80 ml d'acide sulfurique semi-concen» tré (à 60 % en poids). L'on ajoute ensuite lentement, goutte à goutte, sous agitation, une solution de 1,5 g de nitrite de sodium dans 7 ml d'eau, à une température de l'ordre de 45 à 50° C, 25 et l'on poursuit encore l'agitation durant 4-5 minutes à la suite de l'addition de la solution de nitrite, tandis que le mélange réactionnel se refroidit à la température ambiante. Les cristaux jaunes qui se sont séparés, sont essorés, ils sont lavés à l'eau ammoniacale et sont sèchés à 90°C sous vide ; le ren— 30 dement obtenu est de 1,86 g. Après recristallisation dans 20 ml d'un mélange 7:3 de dioxane et de diméthylformamide, auquel l'on a ajouté du charbon actif, l'on obtient de la 2-/~2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl_!7-7-hydroxy-1,8-naphtyridine pure qui fond à 234—236°C ( en se décomposant ) ; le rendement obtenu est de 35 1,24- g. Exemple 4 2-/~ 2-( 5-nitro-2-furyl) -vinyl_/-7-azido-1,8-naphtyr Idine L'on fait réagir durant 8 heures à reflux (température du bain : 160°C) 2,75 g de 6-methyl-tétrazolo-Z"1,5-a_7- 69 11074 5 2007429 pyrido-/2,3-e7-pyridine, qui est la forme isomère de la 2-méthyl-7-azido-l,8-naphtyridine, dans un mélange de 25 ml d'anhydride acétique et de 2 ml d'acide acétique glacial, avec 3*25 g de 5-nitro-furane-2-aldéhyde. A la suite du refroidissement, l'on sépa-5 re par essorage le cristallisât jaune-olive, et on le sèche sous vide à 90°Cj le rendement est de 2,8 g» Après recristallisation dans 28 ml de diméthylformamide auquel l'on a ajouté du charbon ac tif, l'on obtient 1,1 g de 2-/~2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7-7-azido-1,8-naphtyridine qui fond à 250-257°C (en'se décomposant). Selon 10 les indications du spectre aux infra-rouges, la substance est présente de façon prépondérante sous sa forme tétrazol . L'on prépare comme suit la 6-méthyl-tétrazolo-/~l,5-a7-pyrido-/5,3-e7-pyridine utilisée comme produit de départ s L'on fait bouillir durant 2 heures à reflux 3,2 g de 15 2-méthyl-7-chloro-l,8-naphtyridine avec un mélange de 18 ml d'é-thanol et 6 ml d'hydrate d'hydrazine. L'on élimine le solvant sous vide, l'on triture le résidu avec de l'eau glacée et l'on sépare par essorage le cristallisât qui s'est déposé. Après lavage à l'eau et séchage sous vide à 80°C, l'on obtient 2,65 g de 2-méthyl-20 7-hydrazino-l,8-naphtyridine. L'on en dissout 1,74 g dans 15 ml d'une solution aqueuse à 12 $ d'acide acétique, et l'on introduit goutte à goutte, à 0°C, et sous agitation, une solution de 0,7 g de nitrite de sodium dans 5 ml d'eau. Au bout de 30 minutes d'agitation à O'C, l'on sépare par essorage le cristallisât qui s'est 25 déposé, et on le lave à l'eau. Après séchage, l'on obtient de la 2-méthyl-7-azido-l,8- naphtyridine ou de la 6-méthyl-tétrazolo-/-l,5-a7-pyrido-i/2,3-e7- pyridine, respectivement, sous la forme cristallisée, que l'on peut mettre en oeuvre sans la soumettre à d'autres purifications; 50 ce composé fond à 233-234°C (en se décomposant). EXEMPLE 5 4-/~2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl/ -2,7-diacétamido-1,8-naphtyridine L'on chauffe à reflux durant j50 minutes (température du bain: l60°C) 3*48 g de 4-méthyl-2,7-diamino-l,8-naphtyridine dans 35 80 ml d'anhydride acétique; l'on ajoute ensuite 4,3 g de 5-nitro-furane-2-aldéhyde et l'on fait bouillir le mélange durant 3 heures. Après addition d'encore 2 g de 5-nitrofurane-2-âldéhyde, l'on poursuit encore l'ébullition durant 5 heures, on laisse refroidir, l'on sépare par essorage le cristallisât qui s'est dépo-40 sé et on le lave successivement à l'acide acétique glacial et à 69 11074 6 2007429 IV.élfaer ; le rendement est de 5,43 g de 4-/~2-(5-E.itro-2-furyl)-vinyl_7-2,7-diacétamido-1,8-naphtyridine. L'on prépare comme suit la 4-méthyl-2,7-diamino-1,8-naphtyridine utilisée comme produit de départ : 5 L'on chauffe durant 4 heures à 200°C à l'autoclave, 13 g de 4-méthyl-2,7-dichloro-1,8-naphtyridine avec un mélange de 60 ml de méthanol et de 50 g d'ammoniaque liquide. Après évaporation de la suspension obtenue de la sorte, sous vide, 1'on met le résidu en suspension dans 35 ml d'eau et on lui ajoute par fractions, 10 tout en refroidissant, 45 ml de lessive de soude concentrée. Au bout d'une heure, l'on sépare par essorage et on lave à trois reprises à l'aide de chaque fois 10 ml d'eau glacée. L'on obtient Tin rendement de 10,85 g de 4-méthyl-2,7-diamino-1,8-naphtyridine. Après recristallisation dans un mélange 8:2 de dioxane et de 15 diméthylformamide, le point de fusion est de 248-250°C. Exemple 6 4-/~ 2-(5-nitro-2-f-uryl)-vinylJ7-2,7-diamino-1,8-naphtyridine L'on chauffe durant une heure à 100°C, 5 g de la 4-/~2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl_7-2,7-diacétamido-1,8-naphtyridine obte-20 nue conformément à l'exemple 5, avec un mélange de 20 ml d'acide acétique glacial et 20 ml d'acide chlorhydrique 5N. Après refroidissement, l'on sépare par essorage le chlorhydrate qui s'est déposé, on le lave à l'eau, on le met en suspension dans une faible quantité d'eau et on lui ajoute de l'ammoniaque concentré jusqu'à 25 ce que l'on obtienne une réaction fortement basique. L'on sépare par essorage le cristallisât qui s'est déposé, on le lave et on le sèche ; le rendement est de 3,6 g. Apres recristallisation dans 160 ml de diméthylformamide à 90 %, l'on obtient 1,8 g de 4-/~~2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl_7-30 2,7-diamino-1,8-naphtyridine rouge-orangé qui fond à 295°C (en se décomposant). Exemple 7 4-Z~2-(5-nitro-2-furyl)-vinylJ7-2,7-dihydroxy-1,8-naphtyridine L'on procède à la diazotation de 1,7 g de 4-/~24(5-nitro-35 2-furyl)-vinylJ7-2,7-diamino-1,8-naphtyridine préparée conformément à l'exemple 6, en suivant les indications de l'exemple 3, et on la transforme par ébullition. L'on obtient aussi 1,3 g de 4-/_ 2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl_/-2,7-dihydroxy-1,8-naphtyridine "rert-olive, difficilement soluble, dont la température de décomposition est 69 11074 7 2007429 égale à 3l8°C. EXEMPLE 8 N-oxyde de 2-/2-(5-nltro-2-furyl )-v;inyl7-7-hydroxy-l, 8-naphtyridine.- 5 L'on dissout 0,5 g de 2-^~2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7- 7-hydroxy-l,8-naphtyridine préparée conformément à l'Exemple 3, dans 15 ml de diméthylformamide, et on lui ajoute une solution de 0,67 6 d'acide perbenzolque dans 5 ml de chlorure de méthylène. L'on chauffe ensuite le mélange réactionnel durant 3 heures à 10 609C. Puis on lui ajoute (et encore une fois au bout de 2 heures) ohaque fois une fraction d'acide perbenzolque (0,27 g dissous dans 2 ml de chlorure de méthylène), tout en maintenant la température à 60°C. Deux heures après l'addition de la dernière fraction d'acide perbenzolque, on laisse refroidir, on sépare par essorage le 15 N-oxyde de 2-/~2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7-7-hydroxy-l,8-naphtyri-dine jaune qui s'est déposé, et on le lave à l'aide de dioxane; l'on obtient 0,33 g de composé qui fond à 243-250°C (en se décomposant). , ' EXEMPLE 9 20 2-/2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7-5-éthoxy-1,8-naphtyridine.- L'on chauffe durant 2 heures à 80°C, sous agitation, 9,4 g de 2-méthyl-5-éthoxy-l,8-naphtyridine (qui fond à 100-102#C) et 7*05 6 de 5-nitrofurane-2-aldéhyde, dans 200 ml d'anhydride acétique. Après refroidissement, l'on sépare par essorage 25 le cristallisât qui s'est déposé, et on le recristallise dans de l'acide acétique glacial. L'on obtient avec un rendement de 30,2 % de la théorie, 4,7 g de 2-/~2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7-5-éthoxy-1,8-naphtyridine, qui fond à 237°G (en se décomposant). L'on prépare comme suit la 2-méthyl-5-éthoxy-l,8-naphty-30 ridine utilisée comme produit de départ : L'on chauffe à reflux durant 1 heure 6,2 g de 2-méthyl-5-chloro-l,8-naphtyridine dans une solution d'éthylate de sodium préparée par dissolution de 2 g de sodium dans 50 ml d'éthanol absolu. L'on sépare ensuite par filtration, du ehlorure de sodium 35 qui s'est décomposé. L'on concentre le filtrat et l'on recristallise le résidu dans de la ligrolne (point d'ébullition: 100-104®C). L'on obtient avec un rendement de 4l,4 % de la théorie, 2,7 g de 2-méthyl-5-éthoxy-l,8-naphtyridine, qui fond à 100-102°C. 11074 8 2007429 EXEMPLE 10 2-/~~2- (5-nitro-2-furyl ) -■viny\J-5-hydroxy-1, 8-naphtyrldine L'on chauffe durant 15 minutes à 140®C, sous agitation, 3*6 g de 2-méthyl-5-hydroay~lii 8-naphtyridine (qui fond à 244-5 246°C) et 3*1 g de 5-nitrofurane-2-aldéhyde, dans 200 ml d'anhydride acétique. Après refroidissement, l'on sépare par essorage le cristallisât qui s'est déposé, et on le recristallise dans du diméthylformamide. L'on obtient avec un rendement de 36,2 % de la théorie, 2,3 g de 2-/~2-(5-nitro-2-furyl)-viriyl7-5-hydroxy-l,8-10 naphtyridine qui fond à 318°C (en se décomposant). EXEMPLE 11 2-/~2- (5-nitPO-2-f uryl )-vinyl7-5-chlor-o-l, 8-naphtyridine L'on chauffe durant 3 heures à 70"C, sous agitation, 2,0 g d® 2-îaéfchyl"5=chloro-l,8~îi&phfcyî?iésia© (qui fond à ll6-ll8*C) 15 et 1,6 g de 5~nit?.'efurarie-2™aldéhyd3, dsns 200 ml d ' anhydride acétique» Après refpoidisseœentj, l'on sépare per essorage le cristallisât qui s'est déposé, et ou. le reoristalliae dans du toluène. L'on obtient avec "un rendement de % cïe la théorie, 0S7 g de 2~/~2- (5-nitro-2-furyl ) -vinyl7-5-ohlop©-l* 8-aAph»;yridine, 20 qui fond à 264°C (en se décomposant). EXEMPLE 12 2-/2- (5-nitro-2-furyl ) -vinyj^-5-acétyl-asiiao-l, 8-naphtyridine. - L'on chauffe durant 2 heures sous agitation à 70°C, 4,5g de 2-méthyl-5-amiàD-l,8-naphtyridine (qui fond à 211-212°C) et 25 4,0 g de 5-nitrofurane-2-aldéhyde, dans 200 ml d'anhydride acétique. A la suite du refroidissement, l'on sépare par essorage le cristallisai» qui s'est déposé et on le recristallise dans de l'acide acétique glacial. L'on obtient avec un rendement de 32,7 % de la théorie, 3fi0 g de 2-/2~(5-nitro-2-furyl)-viiîyl7-5-acétyl-30 amino-18-naphfcyridine, qui fond à 296°0 (en se décomposant). EXEMPLE 13 4-/2-(5-nitro-2-furyl)-viny l7-2-inéthyl-7-acétylaiBino-l, 8-naphtyridine. - L'on chauffe durant 3 heures à 100°C, 20,0 g de 7-amino 35 2,4-diméthyl-l,8-naphtyridine (qui fond à 220°C) et 16,2 g de 5-nitrofurane-2-aldéhyde, dans 200 ml d'anhydride acétique. A la suite du refroidissement, l'on sépare par essorage le cristallisât qui s'est déposé et on le recristallise dans de l'acide acétique glacial. L'on obtient avec un rendement de 21,8 % de la 11074 9 2007429 théorie, 8,5 S de 4-/~2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7-2-méthyl-7-acé-tylamino-1,8-naphtyridine, qui fond à une température supérieure à 360°C (en se décomposant). EXEMPLE 14 5 Chlorhydrate de 4-/2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7-2-méthyl-7-amino-1,8-naphtyridine.- L'on chauffe durant 8 heures à reflux, 5,8 g de la 4-/2 (5-nitro-2-furyl)-vinyl7-2-méthyl-7-acétylamino-l,8-naphtyridine .obtenue en mettant en oeuvre les dispositions décrites à l'Exem-10 pie 13, dans un mélange de 200 ml d'éthanol et de 40 ml d'acide chlorhydrique concentré. A la suite du refroidissement, l'on sépare par essorage le cristallisât qui s'est déposé, et on le recristallise dans de l'acide acétique glacial. L'on obtient avec un rendement de 32,1 % de la théorie, 1,2 g de chlorhydrate de 15 4-/2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7-2-méthyl-7-amino-l,8-naphtyridine qui se décompose à une température supérieure à 360°C. EXEMPLE 15 2-/2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl/-7-méthylsulfonylamino-1,8-naphty-ridine.- 20 L'on chauffe durant 1 heure à 140°C, 1,3 g de 2-méthyl- 7-(bis-méthylsulfonyl)-amino-L,8-naphtyridine avec 11 ml d'anhydride acétique et 6 ml d'acide acétique glacial, ainsi qu'avec 0,7 g de 5-nitrofurane-2-aldéhyde. L'on dissout le cristallisât obtenu à partir de la solution refroidie à l'aide de glace, dans 25 100 ml de diméthylsulfoxyde chaud, et on lui ajoute 70,7 ml de lessive de soude N/10, à la température ambiante. Au bout de 45 minutes, l'on acidifie la solution à l'aide d'acide chlorhydrique 2 N, on la dilue à l'aide de 5 fois son volume d'eau, et on la sé pare par essorage au bout d'une heure, après quoi on la lave. 30 Après recristallisation dans un mélange de dioxane et de diméthyl formamide, l'on obtient 0,8 g de 2-/~2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7-7-méthylsulfonylamino-1,8-naphtyridine qui fond à 217-218°C (en se décomposant). L'on prépare comme suit la 2-méthyl-7-(bis-méthylsulfo-35 nyl)-amino-l,8-naphtyridine utilisée comme produit de départ : L'on met 6,4 g de 2-méthyl-7-amino-l,8-naphtyridine en suspension dans un mélange (6:4) de dioxane et de triéthylamine, et on lui ajoute en l'espace de 20 minutes, une solution de 15 g de sulfochlorure de méthane dans 50 ml de dioxane. L'on soumet 69 11074 10 2007429 ensuite le mélange réactionnel à agitation durant Iheure à 50°C, et on le sépare par essorage après l'avoir laissé refroidir. On lave le cristallisât à l'aide d'une faible quantité de dioxane, on le met en suspension dans 70 ml d'eau , on lui ajoute dé l*a-5 cide chlorhydrique 2N jusqu'à ce que l'on obtienne une réaction acide, puis on le sépare à nouveau par filtration. On lave à l'eau les cristaux obtenus de la sorte et on les recristallise dans du dioxane. L'on obtient 1,3 g de 2-méthylT-7-(bis-méthyl-sulfonyl)-amino-1,8-naphtyridine qui fond à 228-230°C. 1° Exemple 16 2-Z"2-(5-nitro-2-furyl)-vinyi_7-7-hydroxyméthylamino-/] ,8-naphtyridine L'on fait bouillir à reflux durant 30 minutes, 8g de 2-méthyl-7-amino-1,8-naphtyridine dans 105 ml d'anhydride acé-15 tique. L'on ajoute ensuite 11 g de 5-nitrofurane-2-aldéhyde et l'on fait bouillir le mélange réactionnel durant une heure encore. L'on saponifie le produit qui s'est séparé à l'état cristallin à la suite du refroidissement, dans un mélange de 4-7 ml d'acide chlorhydrique 5N et de 47 ml d'acide acétique glacial, en chauf-20 fant à reflux, l'on sépare par essorage après le refroidissement et l'on dissout dans 180 ml d'un mélange bouillant de 80 % de diméthylformamide et de 20 % d'acide chlorhydrique 2N. L'on dissout? le produit obtenu par addition d'un excès de solution aqueuse d'ammoniaque, dans 200 ml de diméthylformamide et on lui ajoute 25 une solution de 40 ml de formaldéhyde à 40 % dans l'eau, dans 40 ml de diméthylformamide. Au bout de 90 minutes, l'on sépare le produit brut par essorage, on le lave successivement au diméthylformamide et à l'éther, puis on le sèche sous vide, tout d'abord durant 3 heures à 120°C, puis durant 2 heures à 150°C. L'on ob-30 tient 11,40 g de 2-/~2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl_7-7-hydroxyméthyl— amino-1,8-naphtyridine qui fond à 192-196°C (en se décompsant). Exemple 17 2-ZT2 - (5-nitr o-2-furyl)-viny1-7-7- hydroxyéthyl)-amino-1,8-naphtyridine 35 L'on chauffe durant 30 minutes à 120°C, 4,8 g de 2- méthyl-7-(y$- hydroxyéthyl) -amino-1,8-naphtyridine avec 24 ml d'anhydride acétique et l'on poursuit le chauffage durant 30 minutes encore à 100°C, après addition de 4 g de 5-nitrofurane-2-aldéhyde. A la suite du refroidissement, l'on sépare par essorage le cris- 69 11074 u 2007429 talllsat qui s'est déposé, et on le lave successivement avec de l'acide acétique glacial et de l'éther. L'on chauffe le produit brut obtenu de la sorte, sans le soumettre à une autre purification, durant 30 minutes dans 110 ml d'un mélange (2:1) de dioxane 5 et d'acide chlorhydrique 2 N, à 80°C. L'on sépare par essorage le mélange réactionnel refroidi, on le dissout dans 500 ml d'eau et on le neutralise à l'aide d'une solution diluée d'ammoniaque. L'on recristallise ensuite le produit brut qui a précipité de ce fait, dans un mélange (8:2) de dioxane et de diméthylformamide. L'on ob-10 tient 1,1 g de 2-/2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7-7-(y$-Hydroxyéthyl)-aunino-1,8-naphtyridine, qui fond à 23^-235°C (en se décomposant). L'on prépare conme suit la 2-œéthyl-7--hydroxyéthyl)-amino-1,8-naphtyridine utilisée comme produit de départ: L'on dissout 4,35 g de 2-méthyl-7-chloro-l,8-naphtyridi-15 ne dans 7,4- g de fi -aminoéthanol et l'on chauffe cette solution, durant 30 minutes à 120°C. L'on ajoute au mélange refroidi, 29 ml d'eau, puis, en même temps que l'on assure le refroidissement à l'aide de glace, 36,5 ml de lessive de soude concentrée. L'on extrait ensuite à plusieurs reprises à l'aide de dioxane, l'on sèehe 20 les extraits réunis, à l'aide de carbonate de sodium anhydre, et l'on élimine le solvant sous vide. L'on obtient 4,8 g de 2-méthyl-7-(y3 -hydroxyéthyl)-amino-1,8-naphtyridine sous forme d'huile. L'activité bactériostatique des composés conformes à la présente invention, a été évaluée in vitro en relation avec les 25 organismes énumérés dans le Tableauy&i-dessous. La concentration bactériostatique minimale absolue a été déterminée pour les composés ci-après conformes à la présente invention, et pour les composés connus, donnés à titre comparatif, également mentionnés ci-après. 30 A - 2-/2- (5-nitro-2-furyl )-viny8-naphtyridine B - 2-/2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7-7-hydroxy-l,8-naphtyridine C - 2-/2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7-7-azido-l,8-naphtyridine D - 4-/2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7-2,7-diamino-l,8-naphtyridine E - N-oxyde de 2-/2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7-7-hydroxy-l,8-naphty-35 ridine P - 2-/2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7-7-hydroxy-méthylamino-l,8-naphtyridine G - 2-/2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7-7-(^-hydroxyéthyl)-amino-1,8-naphtyridine 69 11074 12 2007429 H - 2-^-(5-nitro-2-furyl)-¥inyi7-7-aétîîylsiilfonaffli I - 2-/2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl/-5-bydroj?y-l,8-naphtyridine J - 2-/2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7-5-ch.loro-l,8-naphtyridine 5 K - ^-/2-(5-nitro-2-furyl)-viny17-2-siéthyl-Y-aQétamino-l,8-naphty-ridine L -' (5-nitro-2-furyl)-viïiyl7-2-îTîéthyl-7-amino-lJ 8-naphtyri dine M - 2.-/2.-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7-5-a3étamino-l,8-naphtyridine 10 N - 2-/2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7-5-éthoxy-l,8-naphtyridine - O - 5-nitro~furf\îrol-seBiicarbasC'ne (fui*aci?ae ) P = îî-(5-î^itro-fuijfnpylidène)-^-BMlno-2-oxs Les résultats ont été réunis ûsmm le Tableau suivant 2 TABLEAU I Activité bactériostatique in vitra .Concentration bactériostatique minimale absolue, en fig/ml Organisme 1 Â : B ~T~~C~ : D ~—' s s : : : Classe d' : 20 Organisme : E 25 Organismes :Staphylococcus : : : : : Gram- saureus, SG 5H : 0,008 :0,008 ïO,Ol6 :0,031 : 0,016 positifs ; : : : : __j :Streptococcus : : : : t spyogenes Aronson :0,008 î0,008 s0,031 :0,016 : 0,016 :Streptococcus :faecalis : i 0,001 :0.002 :0,0l6 e 0,062 : 0,001 Organismes:Eseheriehia eoli 30 Gram- ï 0,004 :0,004 :0,00b • • • • 0,062 : 0,008 • • négatifs :Proteus mirabilis s 0,125 :0,25 s0,125 : : 2 : 0,016 • • • • %Pseudomonas aeru- : : 9 • • a Q • : sginosa s0,5 s 0,5 :0,5 :0,5 : 0,25 69 11074 13 2007429 TABLEAU I (Suite) Classe d' Organisme Concentration bactériostatique minimale absolue, en jug/ml Organisme H 5 OrganismesiStaphylocoecus Gram-positifs raureus, SG 511 : Streptococcus pyo-i rgenes Aronson 0,016 -.0.008 ;0,016 î0,031 0,016 :0,016 :0,031 î0,031 0.125 0,5 10 îStreptococeus jfaecalis 0,004 :0,008 :0,008 s0,004 0,062 OrganismesîEscfrerichia eoli : 0,016 ;0,031 i0,125" Gram- îProteus mirabilis; 0,25 s0,5 :0,25 négatifs 0,016 15 îPseudomonas aeru-î îginosa : 0,5 0,5 0.051 0,5 >16(«) ~K~ ~FT tst Organismes s Staphylocoecus 20 Gram-positifs îaureus SG 511 0,031 : Streptococcus pyo-i 0,031 gênes aronson 0,016 0,016 0,125 0,25 0,125 :Streptococcus :faecalis OrganismesîEseheriehia eoli Gram- oc niZLZi-rc îProteus mirabi-25 négatifs jlis îPseudomonas aeru-îginosa 30 Organismes Gram- positifs 55 Staphylocoecus aureus SG 511 Streptococcus pyo-genes aronson Streptococcus faecalis OrganismessEscherichia eoli Gram- 40 négatifs îProteus mirabilis îPseudomonas aeru-îginosa 0,004 0,008 0,062 0,062 0,125 0,031 0,125 0,125 >16 0,25 128 >16 (•) 128 Concentration bactériostatique minimâle absolue en ^ug/kg 0 : Q, R 8 Î 4 i0,0l6 : 16 8 ~6T 128 0,125 32 64 î0,031 : : 0 ï0,031 "128 Î > 16(«): 128 16 (•) Composé difficilement soluble, expérience commencée à 16 yug/ml. 11074 14 2007429 La toxicité aigtle par voie orale a été déterminée chez des souris. Les résultats sont réunis dans le Tableau II' ci-après : TABLEAU II Composé 5 Q 1) LD50 = 250 rag/kg Q 2) LE>50 = 1^8 mg/kg 0 1) LD50 = 230 mg/kg P 1) LD5q = 1280 mg/kg A LD50 - >1000 mg/kg 10 B LD50 = >1000 mg/kg C LD50 = >1000 mg/kg E LD50 = >1000 mg/kg 1) Valeur publiée, obtenue en 1964 2) Valeur non- publiée, obtenue en 1968. lg Les composés conformes à la présente invention sont des anti-microbiens et ils se sont avérés présenter des propriétés bactéricides vis à vis des pathogènes présents dans les infections superficielles, qu'ils soient Gram-négatifs ou Grain-positifs Ils sont en outre efficaces en tant qu'agents de traitement de 20 routine d'infections bactériennes aigtles et chroniques des voies urinaires, notamment de celles provoquées par Proteus ap. En outre, en raison de leurs propriétés, ils se prêtent à l'usage dans la prévention et le traitement d'infections superficielles mixtes de blessures, de brûlures graves, d'ulcères cutanés, de pyoder-25 mies, d'ostéomyélite, dans la préparation de blessures et de.brûlures en vue de greffes cutanées et dans la prévention de l'infection de greffes et d'emplacements donneurs. Les composés conformes à la présente invention peuvent être utilisés sous la forme de solutions ou de suspensions aqueu-30 ses, et notamment sous la forme d'une suspension ou d'une solution aqueuse à 0,01 à 0,05 %> °u sous la forme de solutions dans des véhicules liquides non-aqueux, hygroscopiques,tels que le polyéthy-lène-glycol, par exemple sous la forme de solutions à 0,1 - 0,5 % dans du polyéthylène-glycol; ou bien encore ces composés peuvent 35 être incorporés dans une base d'onguent soluble dans l'eau,(à une concentration comprise entre 0,1 et 0,5 %) ou dans une base de 11074 2007429 glycols poudre constituée, par exemple, de polyéthylènesTsolubles dans l'eau (à une concentration comprise entre 0,1 et 0,5 %); ces composés peuvent également être utilisés sous une forme convenant à l'ingestion. C'est ainsi qu'une forme préférée de ce type est 5 constituée par un comprimé contenant de 50 à 200 mg de composé actif. L'on peut administrer de 100 à 400 mg par jour de ces composés, selon l'état du patient, le diagnostic symptomatiqueet les diagnostics résultant des analyses biologiques et autres. Une autre forme préférée d'administration par voie orale des composés 10 confornes à la présente invention,est constituée par une suspension de ces derniers dans un gel aromatisé miscible à l'eau. Un tel gel peut contenir de 1 à 10 mg de composé par cm^. 11074 16 2007429 REVENDICATIONS 1) Dérivés du nitrofurane caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I oi-après : dans laquelle R-^ et Rg représentent des atomes d'hydrogène, d'halogène, des radicaux alcoyle inférieurs, des radicaux hydroxyle , des radicaux acyloxy- inférieurs, des radicaux alcoxy- inférieurs, 10 des fonctions aminé , des radicaux alcoyl-araino- inférieurs, des radicaux hydroxyalcoylamino-£ des radicaux acylamino- inférieurs, sulfonylamino- ou aziâo-, ainsi que les N-oxydes et les sels de ces dérivés. 2) Dérivé du nitrofurane de foramle I, caractérisé en ce 15 qu'il est constitué par la 2-^-(5-®ltro-2-furyl)-vinyl7-7-afflino- 1,8-naphtyridine. 3) Dérivé du nitrofurane de formule Zs caractérisé en ce' qu'il est constitué par la 2-/~2- (5-ni tro-2-£uryl ) - vinyl7-J-hydro-xy-1,8-naphtyridine. 20 4) Dérivé du nitrofurane de formule I, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 2-/2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7-7-azido-1,8-naphtyridine. 5) Dérivé du nitrofurane de formule I, caractérisé en ce qu'il est eonstitué par le N-oxyde de 2-/2-(5-nitro-2-furyl)- 25 viny3^-7-hydroxy-l,8-naphtyridine. 6) Dérivé du nitrofurane de formule I, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 2-/2-(5-nitro-2-furyl)-viny1/-7-hydroxyméthyl-amino-1,8-naphtyridine. 7) Dérivé du nitrofurane de formule I, caractérisé en 30 ce qu'il est constitué par la 2-/2-(5-nitro-2-furyl)-viny1/-7- (3 -hydroxyéthyl)-amino-1,8-naphtyridine. i 8) Dérivé du nitrofurane de formule I, caractérisé en ce qu'il est eonstitué par le chlorhydrate de 4-^2-(5-nitro-2-f uryl ) - viny l/-2-méthyl-7-amino-1, 8-naphtyridine. -35 9) Procédé de préparation des dérivés du nitrofurane qui répondent à la formule I ci-dessus, ainsi que des N-oxydes et des sels de ces dérivés, caractérisé en ce que l'on fait réagir d'une manière connue en elle-même, du 5-nifcro£uran@-2-&ldéhyde ou les &9 11074 17 2007429 dérivés réactifs de ce dernier, avec des composés qui répondent à la formule II ci-après : dans laquelle R^ et R2 ont la même signification que ci-dessus, ou avec les N-oxydes de ees composés, en présence d'agents déshy- 10 dratants, et en ce que l'on transforme ensuite, le cas échéant, les produits obtenus de la sorte, en leurs N-oxydes ou en leurs sels. 10) Nouveaux médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par ou en ce qu'ils contiennent des dérivés du nitro- 15 furane qui répondent à la formule I ei-dessus,leurs N-oxydes ou leurs sbIS 11) Préparations pharmaceutiques contenant des dérivés du nitrofurane qui répondent à la formule I ci-dessus, ainsi que leurs N-oxydes et leurs sels. 20 12) Utilisation de dérivés du nitrofurane répondant à la formule I ci-dessus, ainsi que de leurs N-oxydes et de leurs sels, en tant que médicaments à action germistatique, pour le traitement d'infections bactériennes aigtles et chroniques, en particulier des voies urinaires.