FR 2007811 A1 19700109 FR 6914225 A 19690505 69 14225 1 2007811 La présente invention concerne de nouveaux 9',10'-di-hydrospiro[azétidine-3,11'-9»10-éthanoanthracènes] et leurs dérivés qui sont utiles comme agents pharmaceutiques. Plus particulièrement, les composés de la présente invention sont utiles 5 pour réduire l'inflammation chez les animaux à sang chaud. En général, l'inflammation est tin processus de maladie caractérisé par la rougeur, la fièvre, la tuméfaction et la douleur. L'inflammation se produit comme résultat d'un état chronique comme l'arthrite ou elle peut se produire comme résultat 10 d'un trauma ou d'une infection. Des médicaments anti-inflammatoi-res sont souvent utilisés pour procurer un soulagement et permettre ainsi à la victime de retrouver une fonction plus normale de la zone affectée. Les médicaments anti-inflammatoires utilisés actuellement comme les stéroïdes cortico-surrénaux, l'aspiri-15 ne et 1'indométhacine ont des effets secondaires gênants chez certains sujets. Ces effets secondaires peuvent aller de l'irritation de l'estomac et des ulcères à des effets généraux plus sérieux. De plus, l'administration à long terme d'un médicament pour lutter contre un état inflammatoire chronique est souvent 20 inefficace car les cas individuels d'inflammation chronique, comme l'arthrite, sont souvent réfractaires à toute médication spécifique. Il existe donc un besoin continuel d'agents anti-inflammatoires nouveaux qui soient efficaces, sûrs et différents 25 dans leur mode d'action. La présente invention vise à satisfaire ce "besoin continuel d'agents pharmaceutiques anti-inflammatoires efficaces. La présente invention concerne de nouveaux 9',10'-di-hydrospiro-Cazétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracènes] et des déri-30 vés choisis de ces composés qui sont pharmaceutiquement actifs. Plus particulièrement, les composés de l'invention sont représentés par la formule suivante : (1) 35 H. '2 E ■1 40 69 14225 2 2007811 dans laquelle R^ est l'hydrogène, le chlore-ou le radical trifluoromé- thyle, 5 thyle, R2 est l'hydrogène, le chlore ou le radical trifluoromé- E^ est l'hydrogène ou le radical méthyle, E^ est l'hydrogène ou le radical méthyle et E^ est l'hydrogène, un radical alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone, un radical allyle, 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle, 10 3-hydroxypropyle, 2- (2-hydrcucyé thoxy)éthyle, furfuryle, tétrahy-drofurfuryle, 2-acyloxyéthyle, 2-acyloxypropyle, 3-acyloxypropy-le où le groupement acyle contient de 1 à 3 atomes de carbone, 2-alcoxyéthyle, 2-alcoxypropyle, 3-alcoxypropyle où le radical alcoyle contient un ou deux atomes de carbone, alcoyle de 1 à 3 15 atomes de carbone mono-substitué où le monosubstituant est choisi parmi les radicaux phényle, halogénophényle, méthoxyphényle, éthoxyphényle, hydroxyphényle, benzoyle, halogénobenzoyle, car-boxamido ou cyano; et les sels non-toxiques pharmaceutiquement acceptables 20 des composés ci-dessus. Des composés particulièrement préférés de la présente invention sont les composés de formule (1) où R^j est l'hydrogène, le chlore ou le radical trifluoro-méthyle, 25 Rg est l'hydrogène, le chlore ou le radical trifluoro- méthyle, Rj est l'hydrogène ou le radical méthyle, R^ est l'hydrogène ou le radical méthyle, R^ est l'hydrogène ou le radical méthyle ou allyle, 30 et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. On comprendra que le procédé de production d'un effet anti-inflammatoire chez des animaux à'sang chaud qui comprend l'administration d'une quantité anti-inflammatoire efficace du composé de formule (1) est compris dans l'invention. 35 II y a lieu de noter aussi que les compositions pharma ceutiques contenant une quantité efficace d'un composé de formule (1) sont comprises aussi dans la présente invention. Dans la définition ci-dessus de l'invention, on a indiqué que le symbole R^ de la'formule (1) pouvait représenter des 40 groupements alcoyles mono-substitués ayant de 1 à 6 atomes de 69 14225 3 2007811 carbone. Il y a lieu de comprendre que dans la liste sommaire ci-dessus des groupements alcoyles mono-substitués, le terme halo-génophényle comprend les radicaux tels que chlorophényle, bromo-piiényle ou fluorophényle, le terme aieoxypiiényle comprend les ra-5 dicaux tels que méthoxyphényle et éthoxyphényle, le terme acyloxy comprend les radicaux acyles ayant de 1>à 3 atomes de carbone, le terme alcoxy comprend les radicaux tels que métlioxy et éthoxy, le terme phénacyle désigne un radical pliényle contenant un substituant acyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et le terme halogé-10 noacyle désigne un radical halogénobenzoyle comme défini ci-dessus contenant un substituant acyle de 1 à 4 atomes .de carbone. Il y a lieu de comprendre aussi que l'expression "sels non-toxiques pharmaceutiquement acceptables" désigne des sels comme les chlorhydrates, bromhydrates, iodhydrates, sulfates, phos-15 phates, nitrates, acétates, maléates, citrates, mandélates, tar-trates, pamoates, méthane-suifonates, succinates, gluconates et les sels du même genre. Parmi eux, on préfère les chlorhydrates. Des exemples représentatifs des composés de la présente invention sont les composés suivants et leurs sels s 20 9» JlOl-dihyclrospiro[azétidine-3,/l'1,-9»10-éthanoanthracène] 1-méthyl-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,111-9,10-é thano anthra-cène] 1 -éthyl-9 '-10' -dihydrospiro [ az étidine-3,1.1 ' -9 » 10—éthanoanthra-cène] 25 1-(n-propyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,111-9,10-éthano-anthracène] 1-(i-propyl)-9',10'—dihydrospiro C azétidine—3,11'-9»10-éthano-anthracène] 1-allyl-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11 *-9,10-éthanoanthracè-30 ne] 1-(2-hydroxyéthyl)-9',10*-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9»10-éthanoanthracène] 1-(2-hy droxypropyl)-91,101-dihydro spiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthrac ène ] 35 1-(3-hydroxypropyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11,-9,10-é thano anthrac ène ] 1-[2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]-9 ',10'-dihydrospiro[azétidine-3, 11'-9,10-éthanoanthrac ène3 1-furfuryl-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9»10-éthanoan-40 thracènej 69 14225 4 2007811 1 -tétrahydrofurfuryl-91 ,10' -dihydr ospiro [ azétidine-3,111,9,10-é tliano anthr ac ène 3 1-(2-formyloxyéthyl)-9, ,10' -dihydrospiro[azétidine-3,111 -9,10-éthanoanthracène] 5 1-(2-acétoxyéthyl)-9' ,10'-dihydrospiro[azétidine-3,11 '-9,10-éthanoanthracène] 1-(2-propionyloxyéthyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,111-9, 10-é thano anthi' ac ène ] 1-(2-formyloxypropy1)-91,10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-10 éthanoanthracène] 1-(2-acétoxypropyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] 1-(2-propionyloxypropyl)-9',10*-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9» 10-é thanoanthracène ] 15 1-(3-formyloxypropyl)-9',10*-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9 »10-éthanoanthracène] 1-(3-acétoxypropyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,111-9 »10-éthano anthracène] 1-(3-propionyloxypropyl)-91,10'-dihydro spiro[azétidine-3,11-9,10-20 éthanoanthracène] 1-(2-méthoxyéthyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] 1-(2-éthoxyéthy1)-9',10'-dihydro spiro[azé tidine-3,11 *-9,10-é thano anthr ac ène ] 25 1-(2-méthoxypropyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9>10-éthanoanthracène] 1-(2-éthoxypropyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11*-9,10-éthanoanthracène] ' 1-(3-méthoxypropyl)-9l,10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9>10-30 éthanoanthracène] 1-(3-éthoxypropyl)-91,101-dihydrospiro[azétidine-3,111-9,10-éthanoanthracène] 1-henzyl-9',10*-dihydrospiro[azétidiné-3,11'-9»10-éthanoanthracène] 35 1-phénéthy1-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,111-9,10-é thano-anthracène] 1-phénylpropyl-91,10'-dihydrospiro[azétidine-3,111-9 »10-éthano-anthracène] .. ' « 1-fluorobenzyl-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,111-9 »10-éthano-40 anthracène] 69 14225 5 2007811 l-chlorobenzyl-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthano-anthracène] 1-fluorophénéthyl-9',101-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-é thano anthracène ] 5 l-chlorophénéthyl-91,10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-étha-noanthracène] 1-(2-fluorophénylpropyl)-91,10'-dihydrospiro[azétidine-3 »11'-9 » 10-éthanoanthracène] 1-(2-chlorophénylpropyl)-91,10*-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9 » 10 10-éthanoanthracène] 1-(3-fltiorophénylpropyl)-9' ,10'-dihydrospiro[azétidine-3,111 -9, 10-é thano anthr ac ène ] 1-(3-chlorophénylpropyl)-91,10'-dihydrospiro[azétidine-3,111-9, 10-éthanoanthrac ène] 15 1-(2-méthoxyphénylpropyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11 9,10-éthanoanthrac ène] 1-(3-méthoxyphénylpropyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,111-9,10-éthanoanthracène] 1-(2-méthoxyphénéthyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9»10-20 éthanoanthracène] 1-méthoxybenzyl-91,10*-dihydrospiro[azétidine-3,11*-9»10-éthano-anthracène] 1-éthoxyhenzyl-91 ,101 -dihydrospiro II azé tidine-3,11 ' -9,10-éthano-anthrac ène] 25 1-(2-éthoxyphénéthyl)-9',10*-dihydrospiroEazétidine-3,11'-9»10-éthano anthrac ène] 1-(2-éthoxyphénylpropyl)-9',10'-dihydrospiro il azétidine-3,11'-9» 10-éthanoanthracène] 1-(3-éthoxyphénylpropyl)-9*,10'-dihydrospiro[azétidine-3,111-9, 30 10-éthanoanthracène] 1_(a-é thylmé thoxyb enzy1)-9',101-dihydrospiro[azé tidine-3,11'-9 » 10-éthanoanthracène] 1-(a-éthyléthoxybenzyl)-91,101-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène ] 35 1-(â. -méthylméthoxybenzyl)-91jlO'-dihydrospiro^zétidine^^l'-9,1O-éthanoanthracène] 1-(# -méthyléthoxy'benzyl)-9l ,10'-dihydrospiro[azétidine-3,11 '-9» 10-éthano anthrac ène] 1-hydroxybenzyl-9',101-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthano-40 anthracène] 69 14225 6 2007811 1-(a-méthylhydroxybenzyl)-9' ,10' -dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] 1-(a-éthylhydroxybenzyl)-9',10'-dihydro spiro[azétidine-3,111-9 > 10-éthanoanthrac ène] 5 1-hydroxyphénéthyl-9',101-dihydrospiro[azétidine-3,11 *-9,10-éthanoanthracène ] 1-(2-méthyl-2-hydroxyphénéthyl)-9l,10'-dihydrospiro[azétidine-3, 11'-9,10-éthanoanthracène] 1-(3-hydroxyphénylpropyl)-91,10*-dihydrospiro[azétidine~3,11-9 » 10 10-éthanoanthracène] 1-benzoylméthyl-91,10'-dihydrospiro-3,11 ' -9 » 10-éthanoanthracène] l-Ca-méthylbenzoylméthyl)^' ,10'-dihydrospiro[azétidine-3»11 '-9» 10-éthanoanthracène] l-Ca-éthyrbenzoylméthyl)^' ,10*-dihydrospiro[azétidine-3,11 *-9» 15 10-éthanoanthracène] 1-benzoyléthyl-9' , 10'-dihydrospiro[azétidine-3,11 *-9»10-éthano-anthracène] 1-(2-méthyl-2-benzoyléthyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] 20 1-(3-benzoylpropyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthrçic ène ] 1-(fluorobenzoylméthyl-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11"-9»10- éthanoanthracène] 1-chlorobenzoylméthyl-9',10*-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9»10-25 éthanoanthracène] 1-(a-méthylfluorobenzoylméthyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9 »10-é thano anthrac ène] 1-(a-méthylchlorob enzoylméthyl)-91,10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] 30 l-(a-éthylfluorobenzoylméthyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3, 11'-9 »10-éthanoanthracène] 1-(a-éthylchlorobenzoylméthyl)-91,10'-dihydrospiro[azétidine-3, 11'-9,10-éthanoanthracène] 1-f luorobenzoyléthyl-9',10'-dihydro spiro[azétidine-3,111-9 »10-35 éthanoanthracène] 1-chlorobenzoyléthyl-91,10'-dihydrospiro[azétidine-3,111-9»10-éthanoanthracène ] 1-(2-méthyl-2-fluorobenzoyléthyl)-91,10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9 »10-éthanoanthracène] 40 1-(2-méthyl-2-chlorobenzoyléthyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine- 69 14225 7 2007811 3,11' -9,10-éthanoanthracène] 1- (3-f luorobenzoylpropyl) -91 » "10 '-dihydrospiro [ azétidine-3, 11 ' -9,10-éthanoanthracène] 1-(3-chlorobenzoylpropyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-5 9,10-éthanoanthracène] l-carboxamidométhyl-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] 1-(a-méthylcarboxamidométhyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3, 111-9»10-éthanoanthracène] 10 1-(a-éthylcarboxamidométhyl)-9',10'-dihydrospiro!azétidine-3, 111-9,10-éthanoanthracène] 1-(2-carboxamidoéthyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10 éthanoanthracène] 1-(2-méthyl-2-carboxamidoéthyl)-91,101-dihydrospiro[azétidine-15 3,11'-9»10-éthanoanthracène] 1-(3-carboxamidopropyl)-9l,10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9» 10-éthanoanthracène] 1-cyanométhyl-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9 >10-éthano-anthracène] 20 l-Ca-méthylcyanométhyl)^' ,10' -dihydr ospiro [azétidine-3,11 '-9» 10-éthanoanthracène] l-(a-étbylcyanométhyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,111-9,10 éthanoanthracène] 1-(2-cyanoéthyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9»10-étha-25 noanthracène] 1-(2-méthyl-2-cyanoéthyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] 1-(3-cyanopropyl)-9',10'-dihydro spiro[azétidine-3,111-9,10-étha noanthracène] 30 1•-chloro-91,10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthra cène] 1 ' -chloro-1-méthyl-9 ' » 1-01 -dihydrospiro[ azétidine-3, 11'-9,10-éthanoanthracène] 1'-chloro-1-éthyl-91,101-dihydrospiro[azétidine-3,111-9,10-étha 35 noanthracène] 1'-chloro-1-(n-propyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,111-9,10 éthano anthr ac ène] 1'-chloro-1-(i-propyl)-91,10*-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10 éthanoanthracène] 1-allyl-1'-chloro-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-étha 69 14225 8 2007811 no anthrac ène] 1'-chloro-1-(2-hydroxyéthyl)-91,10'-dihydrospiro[azétidine-3,11• 9,10-éthano anthrac ène] 1'-chloro-1-(2-hydroxypropyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11 5 9,10-é thanoanthrac ène] 11-chloro-1-(3-hydroxypropyl)-9',101-dihydrospiro[azétidine-3,11 9,1O-éthanoanthracène] 1 ' -chloro-1 -[ 2- (2-hyd'roxyéthoxy) éthy 1] -9',10' -dihydrospiro [ azé ti dine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] 10 1•-chloro-1-furfuryl-9',10* Tdihydrospiro[azétidine-3,11'-9 ,10-é thano anthrac ène] 1'-chloro-1-tétrahydrofurfury1-9',10*-dihydrospiro[azétidine-3, 11•-9,1O-éthanoanthracène] 1'-chloro-1-(2-formyloxyéthyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3, 15 11'-9,10-éthanoanthracène] I-(2-acétoxyéthyl)-11-chloro-91,10'-dihydrospiro[azétidine-3,11' 9 »10-éthanoanthracène] II-chloro-1-(2-propionyloxyéthyl)-9l,10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9>10-éthanoanthracène] 20 1'-chloro-l-(2-fonnyloxypropyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3, 11'-9,10-éthanoanthracène] 1-(2-acétoxypropyl)-1'-chloro-91,10'-dihydrospiro[azétidine-3,11 9,1O-éthanoanthracène] 1*-chloro-1-(2-propionyloxypropyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine 25 3»11'-9,10-éthanoanthracène] 1'-chloro-1-(3-formyloxypropyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,1O-éthanoanthracène] 1-(3-acétoxypropyl)-1'-chloro-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3, 11'-9,10-éthanoanthracène] 30 11-chloro-1-(3-propionyloxypropyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine 3,11'-9,1O-éthanoanthracène] 1'-chloro-1-(2-méthoxyméthyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3, 11'-9,10-éthanoanthracène] 1'-chloro-1-(2-éthoxyéthyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-35 9,10-éthanoanthracène] 1'-chloro-1-(2-méthoxypropyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3, 11'-9,10-éthanoanthracène] 1'-chloro-1-(2-éthoxypropyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11' 9,10-éthanoanthracène] 40 1'-chloro-1-(3-méthoxypropyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3, 69 14225 9 2007811 11'-9,10-éthanoanthracène] 1'-chloro-1-(3-éthoxypropyl)-91,10'-dihydrospiro[azétidine-3, 11'-9,1O-éthanoanthracène] I-"benzyl-1 '-chloro-91 ,10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-5 éthanoanthracène] 1'-chloro-l-phénéthyl-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,111-9,10-éthanoanthracène ] 1'-chloro-1-phénylpropy1-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-é thano anthr ac ène ] 10 1•-chloro-1-fluorohenzy1-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9, 10-éthanoanthracène] 1'-chloro-1-chlorohenzyl-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9, 10-éthanoanthracène] II-chloro-1-fluorophénéthyl-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-15 9,10-éthanoanthracène] 1'-ehloro-l-chlorophénéthyl-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] 11-chloro-1-(2-fluorophénylpropyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] 20 1 •-chloro-l-^-chlorophénylpropyl)^' ,10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] 1'-chloro-1-(3-fluorophénylpropyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthano anthrac ène] 1'-chloro-1-(3-chlorophénylpropyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-25 $,11'-9,10-éthanoanthracène] 1'-chloro-1-(2-méthoxyphénylpropyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidi-ne-3,11*'-9,10-éthanogi^hpacène] 1 '-chloro-1-(3-m.éthox^ropyl)-9* ,10'-dihydrospiro[azétidine-3, 11'-9,10-éthanoanthracène] 30 1'-chloro-1-(2-méthoxyphénéthyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] 1'-chloro-1-méthoxybenzy1-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,111-9,10-éthano anthrâc ène] 1'-chloro-1-éthoxybenzyl-91,10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9, 35 10-éthanoanthracène] 1•-chloro-1-(2-éthoxyphénéthyl)-91,101-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] 1'-chloro-1-(2-éthoxyphénylpropyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] 40 1•-chloro-1-(3-éthoxyphénylpropyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine- 69 14225 10 2007811 3,11 ' -9,10-éthanoanthracène] 1 '-cMoro-l-Ca-étliyMéthoxybenzyl)-^ ,10'-dihydrospiro[azétidine-3,11 '-9,10-éthanoanthracène] I '-chloro-1-(°(—éthy lé thoxybenzyl)-9' ,10'-dihydrospiro[azétidine-5 3*11'-9»10-éthanoanthracène] II -chloro-1- (a-mé thylmé thoxybenzy 1 ) -91,10' -dihydrospiro [ azé tidine-3 ,11'-9,10-éthanoanthracène] 1•-chloro-1-(a-méthyléthoxybenzyl)-91,10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-é thano anthrac ène] 10 11 -chloro-l-hydroxybenzyl^'^IO'-dihydrospiroCazétidine^ ,11 ' -9» 10-éthanoanthracène] 11 -chloro-1-(a-méthylhydroxybenzyl)-9' ,10-dihydrospiro[azétidine-3,111-9,10-éthanoanthracène] 1'-chloro-1-(a-éthylhydroxybenzyl)-9',10'-dihydrospiro C azétidine-15 3,11'-9,10-éthanoantliracène] 11-chloro-1-hydroxyphényléthyl-9',10*-dihydrospiroCazétidine-3, 111-9,10-éthanoanthracène] 1,-chloro-1-C2-méthyl-2-hydroxyphényléthyl)-9',10*-dihydrospiro [azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] 20 1*-chloro-1-(3-hydroxyphénylpropyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,111—9 »10-éthano anthrac ène] 1-benzylméthyl-1'-chloro-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9, 10-éthanoanthracène] 1 *-chloro-1-(a-méthylbenzoylméthyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-25 3,11*-9,10-éthanoanthracène] 1'-chloro-1-(a-éthylbenzoylméthyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] 1-benzoyléthyl-11-chloro-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9, 10-éthanoanthracène] 30 1'-chloro-1-(2-méthyl-2-benzoyléthyl)-91,10'-dihydrospiro[azétidine-3 ,11'-9 »10-éthanoanthracène] 1'-chloro-1-(3-benzoylpropyl)-91,10'-dihydrospiro[azétidine-3, 11*-9,10-éthanoanthracène] 1'-chloro-1-fluorobenzoylméthyl-9',10'-dihydrospiro[azétidine-35 3,11'-9,10-éthanoanthracène] 1'-chloro-1-chlorobenzoylméthyl-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3, 11'-9,10-éthano anthracène] 1'-chloro-1-(a-méthylfluorobenzoylméthyl)-9',10'-dihydrospiro [azétidine-3,111-9 »10-éthanoanthracène] 40 1'-chloro-1-(a-méthylchlorobenzoylméthyl)-9',10'-dihydrospiro- 69 14225 200781 1 [azétidine-3,111-9,10-éthanoanthracène] 11-chloro-1-(a-éthylfluorobenzoylméthyl)-91,1O'-dihydrospiro-[azétidine-3 ,111-9,10-éthanoanthracène] 1 •-chloro-l-Ca-éthylchlorohenzoylméthyl)^' ,10'-dihydrospiro-5 [azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] 11-chloro-1-fluorobenzoyléthyl-91,10'-dihydrospiro[azétidine-3, 11'-9,10-éthanoanthracène] II-chloro-1-chlorobenzoyléthy1-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3, III-9 >10-éthanoanthracène] 10 1 '-chloro-1-(2-méthyl-2-fluoro"benzoyléthyl)-9' ,10'-dihydrospiro [azétidine-3,11 *-9,10-éthanoanthracène] 1'-chloro-1-(2-méthyl-2-chlorobenzoyléthyl)-9',10*-dihydrospiro-[azétidine-3,11'-9,10-éthano anthrac ène] 1 ,-chloro-1-(3-fluorobenzoylpropyl)-9' ,10'.-dihydrospiro[azétidi-15 ne-3,11'-9,10-éthanoanthracène] 1•-chloro-1-(3-chlorobenzoylpropyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,111-9,10-éthano anthrac ène] 1-carboxamidométhyl-1'-chloro-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3, 11'-9,10-éthanoanthracène] 20 1'-chloro-1-(a-méthylcarboxamidométhyl)^' ,10'-dihydrospiro-[azétidine-3, 11'-9,1O-éthanoanthracène] 1'-chloro-1-(a~éthylcarboxamidométhyl)-91,10'-dihydrospiro[azétidine-3 , 1 1 ' -9 , 1 0-é thanoanthracène] 1-(2-carboxamidoéthyl)-1'-chloro-9',10'-dihydrospiro[azétidine-25 3,11'-9,10-éthanoanthracène] 1,-chloro-1-(2-méthyl-2-carboxamidoéthyl)-9',10'-dihydrospiro-[ azétidine-3,111-9,10-éthanoanthracène] 1'-chloro-1-(a-méthylcyanométhyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,111-9,1O-éthanoanthracène] 1'-chloro-1-(a-éthylcyanométhyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-35 3,11*-9,10-éthanoanthracène] 1,-chloro-1-(2-cyanoéthyl)-9l,10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthano anthrac ène] 1'-chloro-1-(2-méthyl-2-cyanoéthyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthano anthrac ène] 40 1'-chloro-1-(3-cyanopropyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'- 69 14225 12 2007811 9 » 10-é thano anthrac ène ] 2'-chloro-9',10'-dihydrospiro C azétidine-3,111-9,10-éthanoanthracè ne] 21-chloro-1-mé thyl-91,101-dihydro spiro[azétidine-3,11'-9,10-étha-5 noanthracène] 1-allyl-2'-chloro-9'>10*-dihydrospiro[azétidine-3,111-9,10~éthano anthracène] 11,5'-dichloro-91,10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] 10 1' ,5'-dichloro-1-méthyl-9',"30*-dihydrospiro[azétidine-3,11 '-9,10-éthanoanthracène ] 1-allyl-11,5 '-dichloro-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9 »10-éthanoanthracène] 1'-trifluorométhyl-9',10*-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9»10-étha-15 noanthracène] 1-méthyl-1'-trifluorométhy1-9',10l-dihydrospiro[azétidine-3,11*-9,1O-éthanoanthracène] 1-allyl-1'-trifluorométhyl-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11 9,1O-éthanoanthracène] 20 1',5'-ditrifluorométhy1-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-é thano anthrac ène] 1',5'-ditrifluorométhyl-1-méthyl-9l,10'-dihydrospiro[azétidine-3, 11'-9»10-éthano anthracène] 1-allyl-1',5'-ditrifluorométhyl-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3, 25 11'-9,10-éthanoanthracène] 2'-trifluorométhyl-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthano anthr ac ène ] I-méthyl-21-trifluorométhyl-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9 10-éthanoanthracène] 30 1-allyl-2'-trifluorométhyl-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9, 10-éthanoanthracène] 1'-chloro-1-(2-hydroxyéthyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11 '- 9,1O-éthanoanthracène] II-chloro-1-[2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]-91,10'-dihydrospiro[azéti-35 dine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] 1'-chloro-1-furfuryl-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène ] 1 - ( 2-acé toxyé thyl ) -1 ' -chloro-9 ',10' -dihydrospiro [ azé'tidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] 40 1 »-chloro-1-(2-méthoxyéthyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'- 69 14225 13 2007811 9,10-éthanoanthracène] I-benzyl-1'-chloro-9' jlO'-dihydrospiro^zétidine^jH'^jlO-éthanoanthracène] 1 *-chloro-1-fluorobenzyl-9' ,10'-dihydrospiro[azétidine-3,11 '-9» 5 10-éthano anthrac èneJ 1'-chloro-1-méthoxybenzyl-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9, 10-éthanoanthracène] II-chloro-1-(a-éthylméthoxybenzyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] 10 i'-chloro-1-hydroxybenzyl-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9, 10-éthanoanthracène] 1-benzoylméthyl-1'-chloro-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] 1'-chloro-1-fluorobenzoylméthyl-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3, 15 11'-9,10-éthanoanthracène] 1-carboxamidométhyl-1'-chloro-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3, 11'-9,10-éthanoanthracène] 1'-chloro-1-(2-cyanoéthyl)-9*,10'-dihydrospiro[azétidine-3,11 9,10-éthano anthrac ène] 20 1 *,5'-dichloro-1-(2-hydroxyéthyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthano anthracène] 1',5'-dichloro-1-[2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]-9',10'-dihydrospiro-[azétidine-3,111-9,10-éthanoanthracène] 1 *,5'-dichloro-1-furfuryl-9',10*-dihydrospiro[azétidine-3,111-9, 25 1Q-éthano anthracène] 1-(2-acétoxyéthyl)-11,5'-dichloro-9*,10'-dihydrospiro[azétidine-3,11 ' -9 , 1 0-éthanoanthrac ène] 1',5'-dichloro-1-(2-méthoxyéthyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] 30 1-benzyl-1',5'-dichloro-91,10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène ] 1',5'-dichloro-1-fluorobenzyl-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11^ 9,10-éthanoanthracène] 1',5'-dichloro-1-méthoxybenzyl-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3, 35 11'-9,10-éthanoanthracène] 1',51-dichloro-1-(a-éthylmé thoxybenzyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11 '-9,10-éthanoanthracène] 1',5'-dichloro-1-hydroxybenzyl-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3, 11'-9,10-éthano anthracène] 40 1-benzoylméthyl-1*,5'-dichloro-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3, 69 14225 14 2007811 11'-9»1O-éthanoanthracèneI 11,5'-dichloro-1-fluorobenzoylméthyl-9',10'-dihydrospiro[azéti-dine-3,111-9,10-éthanoanthracène] 1-carboxamidométhyl-11,5'-dichloro-9',101-dihydrospiro[azétidine-5 3,11*-9»10-éthanoanthracène] 1-(2-cyanoéthyl)-1',5'-dichloro-9',10*-dihydrospiro[azétidine-3, 11'-9,10-éthano anthrac ène] 1-(2-hydroxyéthyl)~11-trifluorométhyl-91,10'-dihydrospiro[azétidine-3 , 1'1 ' -9,10-é'thano anthr ac ène ] 10 2- (hydroxyéthoxy) éthyl] -1.® -trifluorométhyl-9 ' , 10* -dihydrospiro [azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] 1-furfuryl-1'-trifluorométhyl-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3, 111-9,10-éthanoanthracène] 1-(2-acétoxyéthyl)-11-trifluorométhyl-91,10'-dihydrospiro[azéti-15 dine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] 1-(2-méthoxyéthyl)-11-trifluorométhyl-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3 ,111-9t10-éthanoanthracène] 1-benzyl-1'-trifluorométhyl-91,10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] 20 -i-fluorobenzyl-1'-trifluorométhyl-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11 *-9,10-éthanoanthracène] 1-méthoxybenzyl-1'-trifluorométhyl-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] 1- (a-éthylméthoxybenzyl)-11-trifluorométhyl-9',10'-dihydrospiro-25 [azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] 1-hydroxybenzyl-1'-trifluorométhyl-9',10*-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthrac ène] 1-benzoylméthyl-1 '-trifluorométhyl-9', 10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] 30 -l-fluorobenzoylméthyl-11 -trifluorométhyl-9' ,10'-dihydrospiro [azétidine-3,T11-9 »10-éthanoanthracène] 1-carboxamidométhyl-1 '-trifluorométhyl-9* ,10' -diiLydr ospiro[ azé tidine-3,11'-9,10-é thano anthracè ne] 1-(2-cyanoéthy ^-11-trifluorométhyl-9*,10'-dihydrospiro[azétidine-35 3,11'-9,10-éthanoanthracène] 1-[2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]-2'-trifluorométhyl-9T »10'-dihydro-spiro[azétidine-3,111-9,10-éthanoanthracène] 1-furfury1-2'-trifluorométhyl-9',10°-dihydrospiro[azétidine-3, 111-9 »10-éthanoanthracèhe] 40 -1 -(2-acétoxyéthy 1)-2' -trifluoromé thy 1-^98 ,10'-dihydrospiro[azéti- 69 14225 15 2007811 dine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] 1-(2-méthoxyéthyl)-2' -trif luoromé thyl-9* ,10' -dihydr ospiro C azétidine-3,11 '-9,10-éthanoanthracène] 1-benzyl-2* -trifluorométhyl-9', 10 ' -dihydrospiro[azétidine-3,11'-5 9,10-éthanoanthracène] 1-fluorohenzyl-21-trifluorométhyl-91,1O1-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] 1-méthoxybenzy1-2'-trifluorométhy1-91,101-dihydrospiro[azétidine-3,11 '-9,10-éthanoanthracène] 10 -1-(a-éthylméthoxybenzyl)-2'-trifluorométhyl-9' ,10'-dihydrospiro-[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] 1-hydroxybenzyl-2'-trifluorométhy1-9 *,10'-dihydrospiro[azétidine-3,11 '-9,10-éthanoanthracène] 1-benzoylméthyl-2'-trifluorométhyl-9',10'Tdihydrospiro[azétidine-15 3,11'-9,10-éthanoanthracène] 1-fluorobenzoylméthy1-2 *-trifluorométhyl-9',10'-dihydrospiro [azétidine-3,11'-9,1O-éthanoanthracène] 1-carboxamidométhyl-21-trifluorométhyl-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3 ,11'-9,10-éthanoanthracène] 20 1-(2-cyanoéthyl)-2'-trifluorométhyl-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11 '-9,10-éthanoanthracène. Préparation En général, on prépare les composés de la présente invention en traitant l'anthracène ou un anthracène substitué 25 d'une façon appropriée par l'acroléine à une température de 150°C environ et sous une haute pression pour obtenir un 9,10-éthano-• 9,10-dibydro-l-formylanthracène ou un 9,10-éthano-9,10-dihydro-12-f ormyl.anthrac ène. On mélange ensuite ce produit avec une solution d'alca-30 li caustique dans 1'éthanol et on ajoute lentement au mélange uns solution de formaldéhyde et d'éthanol. La température du système est réglée entre 15 et 20°C environ durant l'addition et ensuite on la laisse monter à la température ambiante (23°C environ) et on agite le système pendant 16 heures environ. Le 35 produit est un 9,10-éthano-9,10-dihydro-11,11-bis-(hydroxyméthyl) anthracène. Le 9,10-éthano-9,10-dihydro-11,11-bis-(hydroxyméthyl) anthracène est traité par le chlorure de benzènesulfonyle pour donner le bis-(benzènesulfonate) correspondant qui est mis à 40 réagir à son tour avec une aminé appropriée pour donner le 9', 69 14225 16 2007811 10-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9»10-éthanoanthracène] désiré. On suppose que la réaction finale se produit par paliers successifs et est représentée par la réaction suivante dans laquelle A est un groupement qui part comme le groupement 5 benzènesulfonyle et est tel que défini ci-dessus : CHpA % Jsr— ch2A R, 10 H2U-R; 15 20 25 30 35 R4vy\_CH2/ > 40 Il existe évidemment d'autres procédés supplémentaires qui peuvent être utilisée pour préparer divers des composés de la présente invention. Les composés de l'invention dans lesquels R^ est l'hydrogène peuvent être préparés selon l'un des autres procédés suivants. Le procédé préféré comprend la préparation d'un composé de la présente invention dans lequel R^ est un groupement allyle et le traitement du 1-allyl-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] par le tert-butylate de potassium et le diméthylsulfoxyde sous azote pendant 24 heures environ. Le mélange de réaction est ensuite, acidifié à l'aide d'acide ehlorhy-drique aqueux, chauffé.au reflux pendant 2 heures environ et refroidi. Le mélange de réaction est ensuite rendu fortement basi- 69 14225 17 2007811 que et traité par extraction par un solvant pour donner le 9', 101-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracèns] désiré. On prépare un composé de la présente invention dans lequel R,- est le groupement benzyle et le 1-benzyl-9' ,10'-dihydro-5 spiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] est débenzylé par hydrogénolyse du groupement benzyle avec utilisation de techniques en elles-mêmes connues pour donner le composé correspondant dans lequel R^ est l'hydrogène. On prépare un composé de formule (1) où R^ est -COCI^ 10 par réaction d'un anthracène approprié avec la 1-trifluoroacétyl-3-méthylazétidine. Le l-trifluoroacétyl-91,10'-dihydrospiro[azétidine-3, 11'-9,10-éthanoanthracène] résultant est hydrolysé par une base aqueuse ou éthanolique pour donner le composé correspondant de l'invention dans lequel R^ est l'hydrogène. 0e procédé 15 est préféré pour préparer les composés de l'invention dans lesquels R^, Rg, Rj et/ou R^ sont autres que l'hydrogène. Le composé produit en utilisant ce procédé peut éventuellement être traité comme on le décrira ci-après pour donner les composés de la présente invention dans lesquels R^ est autre que l'hydrogène. 20 Un composé de formule (1) où R^ est un alcoyl ou aryl- sulfonamide peut être préparé par réaction d'un composé de la formule : 2Q A est un groupement qui part comme un halogénure, alcoylsulfonate, alcoylsulfonate substitué, arylsulfonate, arylsulfonate substitué et les composés du même genre, avec un alcoyl ou arylsulfona-mide en présence d'une base forte comme l'hydroxyde dé sodium suivie d'une rédaction par le sodium dans un alcool à point d'ébul-lition élevé, l'ammoniac, une aminé ou un naphtalure de sodium dans des solvants comme le tétrahydrofuraime ou l'éther diméthy-lique de 1'éthylèneglycol (glyme) pour donner le composé correspondant de formule (1) où R^ est l'hydrogène. Les composés de la présente invention dans lesquels R^ /|.q est autre que l'hydrogène peuvent être préparés en partant du 69 14225 18 2007811 9' jlO'-dihydrospiroCazétidine-^ll'^jlO-éthanoanthracène] et en ajoutant le groupement par des techniques bien connues comme celles décrites ci-après. On prépare un composé de formule (1) où R^ est le grou-5 pement méthyle en traitant le composé correspondant dans lequel R^ est l'hydrogène par le formaldéhyde et l'acide formique. Un composé dé formule (1) dans lequel R^ est l'hydrogène peut etre mis à réagit avec un agent d'alcoylation contenant un groupement qui part comme un halogénure, un alcoylsulfonate ou un 10 arylsulfonate pour donner lç composé substitué à l'azote correspondant de la présente invention. • Un composé de formule (1) dans lequel R^ est l'hydrogène peut être acylé et ensuite réduit selon des techniques bien connues pour donner le composé de formule (1) correspondant dans le-15 quel R^ est autre que l'hydrogène. Ainsi qu'il sera évident pour l'homme de l'art, cette méthode ne peut pas être utilisée pour produire les composés de la présente invention dans lesquels R^ est un groupement alcoyle substitué par -C00H, -OOMÏÏg* 1131 radical acyloxy ou une cétone. 20 Un composé de formule (1) dans lequel R^ est un éther alcoylique ou arylique peut être réduit par LiAlH^ pour donner le composé correspondant dans lequel R^ est un groupement alcoyle. Un composé de formule (1) dans lequel R^ est un carba-mate ou thiolcarbamate peut être préparé selon des procédés bien 25 connus et ce composé peut être réduit par LiAlH^ pour donner le composé correspondant de l'invention dans lequel R^ est le groupement méthyle. Un composé de formule (1) dans lequel R^ est Tin iminol peut être préparé selon des procédés en eux-mêmes connus à partir 30 du composé correspondant dans lequel R^ est l'hydrogène et le produit est réduit en présence d'un catalyseur classique d'hydrogénation sous basse pression. Il y a lieu de noter que beaucoup des procédés ci-dessus sont bien connus de l'homme de l'art. Toutefois, si on désire 35 des informations supplémentaires concernant un procédé décrit, on peut se reporter à des textes bien connus dans ce domaine comme "Organic Reactions11 publié par John Wiley and Sons, spécialement le Yol. IV (19^8). les exemples non limitatifs suivants montreront bien 40 comment l'invention peut être mise en,oeuvre. Sauf spécification 69 14225 19 2007811 contraire, les parties et les pourcentages sont en poids. EXEMPLE 1 : Un mélange de 75 grammes de "bromure de lithium, 1 gramme de carbonate de sodium et 50 grammes de 11,11—dibenzènesulfo-5 noxyméthy1-9,10-dihydro-9,10-éthanoanthracène dans 200 cm^ de di-glyme est chauffé à 180-200°C pendant 20 heures. Le mélange de réaction est refroidi et ajouté à 1 litre d'eau glacée» La matière solide est recueillie par filtration et est recristallisée à partir d*éthanol pour doimer 27 grammes de 11,11-dibromométhyl-10 9,10-dihydro-9,10-éthanoanthracène, point de fusion 150-152°C. Une solution de 14 grammes de méthylate de sodium dans 200 cnr de diéthylène-glycol est ajoutée pendant une période de 8 heures à une suspension bien agitée de 35 grammes de 11,11-di-bromométhyl-9,10-dihydro-9,10-éthanoanthr^cène et 22 grammes de 7. 15 £-toluènesulfonamide dans 0,250 cnr de diéthylène-glycol sous une atmosphère d'azote maintenue à 170-175°0« Le mélange de réaction est agité pendant 40 heures supplémentaires à 170-175°C, refroidi et ajouté à 3 litres d'eau tandis qu'on agite énergique- ment. La matière solide qui se sépare est recueillie par filtrais 20 tion et recristallisée à partir de 500 cnr d'éthanol pour donner 16 grammes de cristaux blancs, point de fusion 187,5-188°C. Le produit est le 1-p-toluènesulfonyl-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,111-9,10-éthano anthrac ène]. Analyse. Cale, pour ^25^23^2^ : 25 o 74,79 H 5,78 ïïf 3,49 S 7,99 Trouvé C 74,70 H 5,89 ET 3,37 S 8,07 On ajoute douze grammes de l-jD-toluènesulfonyl-9',10'-dihydrospiro-[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] à 250 cm^ d'alcool amylique. Le mélange est chauffé au reflux sous une at-30 mosphère d'azote tandis qu'on ajoute 15 morceaux de sodium de 1 gramme chacun à raison d'un à la fois, en attendant la dissolution de chaque morceau avant d'ajouter le suivant. Le mélange est refroidi et l'alcool est éliminé sous vide. On dissout le résidu dans 1 litre d'acide sulfurique 2F chaud (50-60°C). Toute matière 35 insoluble est éliminée par filtration. Le filtrat est dilué à l'aide de 1 litre d'eau et rendu fortement basique à l'aide d'hy-droxyde de potassium. Le précipité est recueilli par filtration, séché et recristallisé à partir d'hexane pour donner 7 grammes de 9',10*-dihydrospiro C azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène], 40 point de fusion 159-160°0. 69 14225 20 2007811 Il y a lieu de noter que des sulfonyles substitués dans lesquels le substituant est de préférence un groupement ary-le peuvent être utilisés à la place du jo-toluène-sulfonate dans le mode opératoire ci-dessus. 5 II y a lieu de noter aussi que dans le mode opératoire ci-dessus, des agents réducteurs comme le naphtalure de sodium dans des solvants comme le tétrahydrofurarme, le glyme et divers autres éthers ou le sodium dans l'ammoniac liquide, 1'éthylamine, etc, peuvent être utilisés à la place du mode opératoire ci-10 dessus pour donner le 9' ,10J-dihydrospiro~[azétidine-3,11 '-9,10-é thano anthrac ène 3 . Le chlorhydrate de 1'azétidine libre peut être préparé par dissolution de la base libre dans le tétrahydrofuranne et addition d*acide chlorhydrique concentré à la solution jusqu'à 15 ce que la précipitation soit complète. Le sel fond entre 285 et 286®C. EXEMPLE 2 : Un mélange de 300 grammes de benzylamine, 250 grammes de 11,11-dibenzènesulfonoxyméthyl-9,10-dibydro-9i10-éthanoan-20 thracène et 100 grammes d'oxyde de calcium dans 1500 cm^ de di-glyme est agité à la température de reflux pendant 7 jours. Le mélange de réaction est ajouté à 6 litres d'eau et la matière solide est recueillie par filtration. La matière solide est traitée par extraction par l'hexane chauffé au reflux pour donner 25 114 g de 1-benzy1-9*,10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène 3, point de fusion 141,5-l42°C. Le chlorhydrate fond entre 256 et 257°C. On dissout 5 grammes de 1-benzy1-9',10'-dihydrospiro [azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] dans 10 cm^ de tétrahy-30 drofuranne et on dilue ensuite la solution à 50 cnr à l'aide de méthanol. Une suspension de 0,5 gramme de catalyseur à 10% de palladium sur charbon de bois danë 25 cm^ de méthanol est ajoutée au composé benzylamino. Le mélange est traité par l'hydro- 2 gène à 75°C et sous une pression de 105 kg/cm pendant 8 heures. 35 Le catalyseur et le solvant sont éliminés pour donner une matière solide. La matière solide est recristallisée à partir d'hexa-ne pour donner 3 grammes de 9*,10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,1 O-éthanoanthracène ]. - EXEMPLE 3 : 40 Un mélange de 1300 grammes de 11,11-dibenzènesulfonyl- 69 14225 21 2007811 oxyméthy1-9,10-dihydrospiro-9,10-éthanoanthracène, 930 grammes d'allylamine, 650 grammes d'oxyde de calcium et 6 litres de diéthyl-carbitol est placé dans un autoclave en acier inoxydable de 12 litres. L'autoclave est purgé à l'azote, fermé et chauffé 5 avec agitation à 190°C pendant 16 heures. L'autoclave est ensuite refroidi et la matière solide présente dans le mélange de réaction est séparée par filtration. Le gâteau de filtration est lavé à l'aide de 1500 cm^-d'éther. Les filtrats combinés sont ajoutés à 10 litres d'eau et le mélange résultant est agité énergique-10 ment pendant 30 minutes avec un moteur à air. La couche d1éther est séparée. La phase aqueuse est traitée encore quatre fois par extraction par des portions de 1500 cm^ d'éther. Les extraits à 1'éther combinés sont séchés sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est éliminé et les 503 grammesrde résidu cristalli-15 sent lentement. Trois recristallisations à partir d'éther de pé-trôle donnent le 1-allyl-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9> 10-éthanoanthracène] analytiquement pur, point de fusion 61-63°0; (sous la forme du chlorhydrate, point de fusion 221-222°C). Une quantité de 80 grammes de tert-butylate de potas-20 sium est ajoutée à une solution de 800 grammes de 1-allyl-9',10'-dihydrospiroCazétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] brut dans 1 litre de diméthylsulfoxyde tandis qu'on agite dans une atmosphère d'azote. On continue l'agitation pendant 24 heures. Le mélan- 3 ge de réaction est ensuite ajouté à une solution de 800 cnr ddLa-25 cide chlorhydrique concentré et 10 litres d'eau. . Le mélange aqueux est chauffé au reflux pendant 2 heures, filtré et on le laisse refroidir. Le mélange est rendu fortement basique par l'addition de 800 grammes d'hydroxyde de sodium. 30 Le mélange est agité pendant 3 heures et traité par extraction à 1'éther. L'extrait à l'éther est séché et évaporé pour donner 500 g d'une matière solide d'un blanc légèrement sale. La recristallisation à partir de cyclohexane donne 400 g de 9',10'-dihydrospiroCazétidine-3,11*-9»10-éthanoanthracène]. 35 EXEMPLE 4 : Une quantité de 100 grammes de 9',10'-dihydrospiro [azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] est ajoutée à une solution de 100 grammes de formaldéhyde à 37% dans 300 grammes d'acide formique. Le mélange de réaction est chauffé à 95-100°C 40 pendant 8 heures, refroidi et ajouté à un mélange de 4 litres de 69 14225 22 2007811 glace, d'eau et de 160 grammes d'hydroxyde de sodium. Le mélange est agité énergiquement pendant 3 heures et filtré. La matière solide filtrée est lavée à l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage soient neutres. La matière solide est recristallisée à par-5 tir de méthanol aqueux pour donner des cristaux blancs de 1-m.é-thyl-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracèse], point de fusion 125,5-127°C. Analyse. Calculé pour C^H^W : C 87?31 H 7,33 N 5,36 Trouvé : C 87,06 H 7,51 N 5,27 10 Si on désire un sal de la base libre, on dissout l'azé- tidine dans le tétrahydrofuranne. "A cette solution, on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à ce que la précipitation soit complète pour former le 1-méthyl-9',10'-dihydrospiro[azéti-dine-3,11'-9»10-éthanoanthracène], point de fusion 296-297°C« 15 "EXEMPLE 5 : A 0,10 mole de 9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9» 10-éthanoanthracène], on ajoute 100 cm^ de formiate de butyle. La solution résultante est chauffée au reflux pendant 24 heures. A la fin de cette période, le solvant est éliminé sous pression 20 réduite pour donner le l-formamido-91,10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène]. •RYTCMPTF. fi : A une solution de 0,20 mole d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 250 cm^ de tétrahydrofuranne, on ajoute 0,10 mo-25 le de 1-formamido-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,111-9»10-éthano anthrac ène] dans 100 cm-* de tétrahydrofuranne. La suspension résultante est chauffée au reflux pendant 16 heures. A la fin de cette période, l'hydrure de lithium et d'aluminium en excès est détruit par l'addition avec précaution d'une solution à 20$ d'hy-30 droxyde de sodium jusqu'à précipitation des sels inorganiques. La solution dans le tétrahydrofuranne est séparée par décantation, séchée sur du carbonate de potassium anhydre et filtrée. L'élimination du solvant sous pression réduite donne le 1-méthyl-9*,10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9 s10-éthanoanthracène]. 35 EXEMPLE 7 : A 1,00 g d'oxyde de platine préréduit dans 50 cm"' d'é-thanol, on ajoute 0,1 mole de 9' ,10'-dihydrospirorazétidiiie-39 111-9»10-éthanoanthracène] et 0,1 mole d'acétaldéhyde. La solution est chauffée dans un appareil à secous'ses de Parr et hydro-40 géné sous une pression d'hydrogène de. 3 atmosphères jusqu'à ces 69 14225 23 2007811 sation de la fixation d'hydrogène. Le catalyseur est filtré et le solvant est évaporé pour donner le l-éthyl-91,10'-dihydrospi-ro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène]. Cette réaction est représentative de l1alcoylation par 5 réduction d'aminés. D'autres méthodes d'alcoylation par réduction d*aminés sont décrites dans "Organic Reactions", Vol. IV, pages 174-255 par John Wiley and Sons, N.Y., N.Y. (1948), et on peut s'attendre à ce qu'elles donnent le produit alcoylé, EXEMPLE 8 : 10 Un mélange de 700 grammes de 11,11-dibenzènesulfonoxy- méthyl-9»10-dihydro-9,10-éthanoanthracène, 350 grammes d'oxyde de calcium . et 3600 cnr de diéthyl-carbitol est placé dans un autoclave en acier inoxydable de 3 litres. Une quantité de 500 grammes de méthylamine est introduite dan§ l'autoclave. On ferme 15 l'autoclave et le contenu est agité et chauffé à 175°C pendant 4,5 jours. Le mélange de réaction est ajouté à 22,71"litres d'eau. Le mélange aqueux est filtré et le gâteau solide de filtration est desséché. Les matières solides sèches sont traitées par extraction par l'heptane "bouillant. Les extraits sont concentrés 20 pour donner 285 grammes de 1-méthyl-9',10'-dihydrospiro[azétidi-ne-3,11'-9>10-éthanoanthracène], point de fusion 125,5-127°C. EXEMPLE 9 : _ Un gramme de chlorure de propionyle dans 50 cm3 d'é-ther est ajouté goutte à goutte à un mélange de 2,9 grammes de 25 1-(2-hydroxyéthyl)-9* ,10'-dihydrospiroEaz.etidine-3,11 '-9>10- éthanoanthracène], 1,5 gramme de triéthylamine et 75 cm^ d'éther et le mélange de réaction est chauffé au reflux pendant 18 heures. Le mélange de réaction est ensuite ajouté à un mélange d'é-ther et d'eau. La solution dans 1*éther est séparée et desséchée 30 sur du sulfate de magnésium. La matière solide est séparée par filtration. On ajoute du HC1 éthanolique au filtrat jusqu'à ce que le filtrat soit acide. Le précipité est recueilli par filtration et la matière solide est recristallisée à partir d'éthanol-éther pour donner 1,5 gramme de chlorhydrate de C9',10'-dihydro-35 1-(2-hydroxyéthyl)-spiro(azétidine-3,111-9,10-éthanoanthracène)] propionate, point de fusion 220-222°C. KXEMPLE 10 : Un mélange de 65 grammes de 11,11-dlbenzènesulfonoxy-méthyl-9,10-dihydro-9,10-éthanoanthracène, 33 grammes d'oxyde de 40 calcium, 50 grammes d1éthanolaminé et 400 cm^ de diéthyl-carbi- 69 14225 24 2007811 toi est agité et chauffé sous azote dans un récipient tenant la pression à 190°C pendant'16 heures. Le mélange de réaction est refroidi et les matières solides sont séparées par filtration. Le filtrat est dilué à l'aide de 3 litres d'eau. La matière solide 5 qui se sépare est soumise à une extraction à l'éther. L'extrait éthéré est lavé à l'eau et séché sur du carbonate de potassium. On fait passer de l'acide chlorhydrique anhydre dans l'extrait à l'éther jusqu'à ce que la précipitation soit complète. Le sel brut est recristallisé à partir d'un mélange éther-éthanol pour 10 donner le chlorhydrate de 1-£2-hydroxyéthyl)-9',10*-dihydrospiro [azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] sous la forme d'une matière solide blanche, point de fusion 244-245°C. EXEMPLE 11 : Un mélange de 65 grammes de 11,11-dibenzènesulfonoxy-15 méthyl-9,10-dihydro-9,10-éthanoanthracène, 33 grammes d'oxyde de calcium, 65 grammes de méthoxyéthylamine et 400 cm^ de diéthyl-carbitol est agité et chauffé sous azote dans un récipient tenant la pression à 190°C pendant 16 heures. Le mélange de réaction est refroidi et les matières solides sont séparées par filtration. Le 20 filtrat est dilué à l'aide d'eau. Le mélange aqueux est traité par extraction à l'éther. L'extrait à l'éther est lavé à l'eau et desséché sur du carbonate de potassium. La solution à l'éther est concentrée d'abord dans des conditions modérées de température et de pression réduite et finalement à 150°0 sous 0,1 mm de 25 mercure. Le résidu est repris dans l'éther. On fait passer de l'acide chlorhydrique anhydre dans 1*éther jusqu'à ce que la précipitation soit complète. Le produit est recristallisé à partir d'une solution éthano1-éther pour donner 15 grammes de 1-(2-méthoxyéthyl)-9',10'-30 dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène]chlorhydrate sous la forme d'une matière solide blanche, point de fusion 206-208°C. EXEMPLES 12 A 29 : On répète le mode opératoire de l'Exemple 11 en substi- ' 35 tuant une quantité équivalente de 1' "Aminé" indiquée à la méthoxyéthylamine de l'Exemple 11 pour obtenir le "Produit" indiqué. 69 14225 25 2007811 Ex. Aminé 12 3-méthoxypropylamine 5 13 Ethyl aminé 14- 2-hydr oxypropyl aminé 10 15 20 25 30 35 15 1 -m.éthoxy-2-amino-propane 16 Phéné thyl aminé 17 2- (p-méthoxyphénéthyl)-amlne 18 1-hydroxyphénéthylamine 19 3-éthoxyéthylamine 20- 2-(2-aïïii noéthoxy)-. éthanol 21 Propylamine 22 Isopropylamine 23 a-méthylbenzyiasiine , Produit 1-C3-méthoxypropyl)-9f,10s-dihydro-spiroE azétidine-3 *115~9s10-éthanoanthracène] chlorhydrate , point de fusion 210-211°C. 1-éthyl-9',10'-dihydrospiroEazétidine-3 »11'-9 »10-éthano anthracène]chlorhydrate, point de fusion 279-280°C. 1-(2-hydroxypropyl)-9',10'-dihydro-spiroC azétidine-3 9111-9 »10©éthano-anthracène]chlorhydrate, point de fusion 287-288eC. 1-(2-méthoxy-1-méthylethyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] chlorhydrate, point de fusion 218-219°0. 1-(2-phénéthyl)-9',10'-dihydrospiro-[azétidine-3,11'-9 $10-éthanoanthracène] chlorhydrate, point de fusion 266-267°C. 1-C2-(p-méthoxyphényl)éthyl]-91,10'-dihydrospiroEazétidine-3,11'-9 »10-éthano anthrac ène] chlorhydrate, point de fusion 24-3,5-244,5°0. Chlorhydrate de l'alcool a-91,10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracèn-1-yl]méthyl'benzy ligue, point de fusion 266-268°0. 1 - ( 2-é thoxyé thyl) -9 • ",10* -dihydro spir o-Cazétidine-3,111-9,10-éthanoanthracè-ne]-chlorhydrate, point de fusion 202-204°C. 1-[2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]-9',10'-dihydrospiro E azétidine-3 » 111 -9 » 10-éthanoanthracène]-chlorhydrate, point de fusion 226-227°C. 1-propyl-9',10'-dihydrospiroEazéti-dine-3,111-9,10-éthanoanthracène] chlorhydrate. 1-is opropyl-91,10'-dihydrospiro-E azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène ]-chlorhydrate. 1 - (cx-méthyibenzyl) -91 ,10 * -dihydro-spiro[azétidine-3,111-9 »10-éthanoanthracène] chlorhydrate, point de fusion 269-270°C. i s '69 14225 26 2007811 10 Ex. Aminé 24 p-iTuorobenzylamine 25 3-hydroxypropylsmine 26 3- (p-chlorophézsyl)-• propylamine 27 3- (p-méthoxyphényl)-propylamine 28 p-éthoxybenzylamine 15 Produit 1-(p-f luoro"benzyl)-9,1O'-dihydro- spiro£àsétIdIae-3,113-9910-éthano-ajatferac ène] chlorhydrate a point d© fusion 20ïQG (déc.). 1-(3-hydroxypropyl)-9'»10'-dihydrospiro [ azétidine-5 , 111 -9 jlO-étîiano- airfeiiïa'slaislGlilorhyd^ate, point de fusion 250-251°0« 1~E3"-Cp«ôhlorophényl)propyl].-9' ,10'-dihydrospiro[azétidine-5, 11'-9,10-éthanoanthrac ène]chlorhydrate. 1-C3-(p-méthoxyphényl)propyl3-91,10'-dihydrospiro[azétidine-5,11'-9,10-éthanoanthracène]chlorhydrate. 1-(p-éthoxybenzyl)-9', 10 *-dihydrospiro C azétidine-3 ,11'-9,1O-éthanoanthracène] chlorhydrate . 20 -29 p-hydroxybenzylamine 1-(p-hydroxy'benzyl)-9,,10'-dihydrospiro [ azé tidine-3,11 '-9,10-é thano-anthracène] chlorhydrate. EXEMPLES 30 A 33 On répète le mode opératoire de l'Exemple 11 en substituant une quantité équivalente de 1' "Aminé" indiquée à la métho-xyéthylamine de l'Exemple 11 et une quantité suffisante du "Solvant de recristallisation" indiqué au mélange éthanol/éther de l'Exemple 11 pour obtenir le "Produit" indiqué. 25 Ex. Aminé 30 30 31 Fùrfuryl-amine • Solvant-de recristallisation tétrahydrofuranne Produit 2- (p-chloro- eau/étixanel phényl)-éthylaminé 35 32 3-phényl=-1=-propylamine aeétonitrile- 33 40 a-méthyl-phénéthy1aminé 1-furfuryl-9 *,10'-dihydrospiro Cazétidine-3,11*-9,10-éthanoanthracène] chlorhydrate , point de fusion 224-225°C •1-[2-( p-chlorophényl ) -é thy 1 }-9's10'-dihydrospiro[azétidine-5 *1'i6 -9110-é thano anthrac ène ] -chlorhydrate 5 point -de funion 256-256,5°C, 1=(3=phénylpropyl)-9»10» dihyoLrospiroC azétidine-3 911 ' -9,10-éthanoanthr.acène] - eàlor-hydrat© t point de fusion 223-225°C. " • 1 = {a-î-.téthyl-a-phénéthyl)-9', 10'-dihydrospiro[azétidins-3, 1-3 •? -St-i» 10-éthanoanthracène] -chlorhydrate 0 BAD ORIGINAL 69 14225 27 2007811 CTBMPT.-K VI : Un mélange de 65 grammes de 11,11-dibenzènesuifonoxy-méthyl-9,10-dihydro-9,10-éthanoanthracène, 53 grammes d'oxyde de calcium, 50 grammes de 2-aminométhyltétrahydtofuranne et 400 cnr 5 de diéthyl-carbitol est agité et chauffé sous azote dans un récipient tenant la pression à 190°C pendant 16 heures. Le mélange de réaction est refroidi et les matières solides sont éliminées par filtration. Le filtrat est concentré sur un évaporateur rotatif à 100°0 et sous une pression absolue de 0,1 mm dé mercure. Le 10 résidu est repris dans 1'éthanol. Une solution d'acide maléique dans Méthanol est ajoutée au résidu dissous jusqu'à ce que la précipitation soit complète. La matière solide est recueillie par filtration et recristallisée à partir d'éthanol pour donner 15 grammes du sel d'acide maléique du 1-(tétrahydrofurfuryl)-9',10'-15 dihydrospiro[azétidine-5,11'-9»1O-éthanoanthracène] sous la forme d'une matière solide blanche, point de fusion 202-204°C. Analyse. Calculé pour : C 72,46 H 6,53 N"3,13 Trouvé : C 72,46 H 6,49 H 3,12 EXEMPLE 35 : 20 Un mélange de 5 grammes de 91»10'-dihydrospiro[azéti- ■Z dine-3,11'-9»10-éthanoanthracène], 50 cm de DMP, 4 grammes d'oxyde de calcium et 1,8 gramme de 2-chloroacétamide est chauffé à 80°C pendant une heure et demie. Le mélange est versé dans 500 crn^ d'eau et traité par extraction au dichlorométhane, l'extrait 25 est lavé à l'eau et desséché sur du sulfate de magnésium. On chasse le solvant et le résidu est repris dans l'éther. On fait passer du HC1 anhydre dans la solution jusqu'à ce que la précipitation soit complète. La matière solide est recueillie et dissoute flans un minimum d'éthanol chaud et on laisse refroidir la so-30 lution pour obtenir le chlorhydrate de 9'>10'-dihydrospiro[azétidine-3, 11'-9,10-éthanoanthracène]-1-yl-acétamide, point de fusion 218-219°C. EXEMPLE- 36 : On répète le mode opératoire de l'Exemple 35» mais en 35 substituant une quantité équivalente de chloroacétonitrile au 2-chloroacétamide de l'Exemple 35 pour obtenir le chlorhydrate de 9',10'-dihydrospiro-[azétidine-3»11'-9,10-éthanoanthracène]-1-yl-acétonitrile, point de fusion 217-218,5°C. 69 14225 28 2007811 EXEMPLE 37 : On répète le mode opératoire de l'Exemple 35, mais en substituant une quantité équivalente de bromure de p—chloropiié— nacyle au 2-chloroacétamide de l'Exemple 35 pour obtenir le chlo-5 rhydrate de ^(p-chlorobenzoylméthyl)^1,10*-dih.ydrospiroEazéti-dine-3,11 '-9,10-éthanoanthracène] . EXEMPLE 38 : Un mélange de 10 grammes de 1-(3-hydroxypropyl)-9',10'~ dihydrospiro[aaétidine-3,11'-9,10-éthano anthracène] et 100 cnr5 10 d'acide formique à 98-100% «est chauffé au reflux pendant quatre heures. L'acide en excès est éliminé par distillation; la dernière portion d'acide étant éliminée sous vide pour donner le 1-(3-formyloxypropyl)-9f,10*-dihydrospiro-[azétidine-3,11'-9,1O-éthanoanthracène] . 15 EXEMPLE 39 : On répète le mode opératoire de l'Exemple 11, mais en substituant une quantité équivalente de p-(a-méthoxyméthoxy) phénylpropylamine à la méthoxyéthylamine de l'Exemple 11 pour obtenir le l-Cp-Ca-méthoxyméthoxy^hénylpropyl]^1 ,10*-dihydrospi-20 ro[azétidine-3,11'-9»10-éthanoanthracène]. Le produit est hydro-lys é par l'acide chlorhydrique dilué pour donner le 1-(p-hydroxy-phénylpropyl)-9' ,10'-dihydrospiro[azétidine-3,11 '-9j10-éthai)to-anthracène]chlorhydrate » On obtient la p-^c-méthoxyméthoxy)phénylpropylamine en 25 transformant le p-hydroxyphénylpropionamide en a-méthoxyméthoxy-phénylpropionamide selon la méthode enseignée par P.B. LaForge, ■fiai. Soc. Vol. 55» pages 30-40 (1933). le produit est réduit par LiAlH^ pour donner la p- ( a.-mé thoxymé thoxy ) phé ny lpropyl aminé « KyrarPLE 40 : 30 On ajoute 9 grammes de chlorure de p-toluènesulfonyle à 15,2 grammes de 1-(3-hydroxypropyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11 1-9,10-éthanoanthracène] dans 100 cm^ de dichlorométha-ne et 10 cm^ de pyridine à 0°C. On agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures, le solvant est chassé sous vide 35 et le résidu est repris dans 300 ci^ de diméthylsulfoxyde. On ajoute à la solution 8 g de cyanure de sodium-et on chauffe le mélange à 100°C pendant 24 heures sous azote. On verse le mélange dans 1 litre d'eau et la phase organique est extraite dans le dichlorométhane. On chasse le solvant, le résidu est repris 40 dans de 1* éther et on fait passer du HCl anhydre dans la solu 69 14225 29 2007811 tion à l'éther jusqu'à ce que la précipitation soit complète. Le produit "brut est recristallisé à partir d'éthanol-éther pour donner le chlorhydrate de 9',10'-dihydrospiro!azétidine-3»11'-9,10-éthanoanthracène] -1-yl-butyronitrile. 5 EXEMPLE 41 : Une solution de 8,0 grammes de chlorhydrate de 9',10'-dihydrospiro [ azétidine-3,11' -9 ,10-éthanoanthracène] -1 -butyronitri-le, 50 cm^ d'eau, 50 cm^ d'acide acétique glacial et 50 cm^ d'acide chlorhydrique concentré est chauffée au reflux pendant six 10 heures. La solution est concentrée à sec. Le résidu est le chlorhydrate de 11 acide 91,10'-dihydrospiro[azétidine-3,11 9,10-éthanoanthracène]-1-butyrique. Cinq grammes du chlorhydrate d'acide 9',10"-dihydro-Cazétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène]-1-butyrique, 75 crn^ d'é-15 thanol et 0,1 g d'acide p-toluènesulfonique sont chauffés au reflux pendant 8 heures. Le solvant est éliminé sous vide et le résidu est repris dans l'éther et lavé à l'aide d'une solution à 2# de bicarbonate de sodium. L'éther est éliminé sous vide. Le résidu est chauffé à 150°C pendant 16 heures dans une solution à 18$ 20 d'hydroxyde d'ammonium. Le liquide est éliminé sous vide. Le résidu consiste en 9*,10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène 3-1-butyramide. TCTRMPLE 42 : A 0,1 mole d'acide 1-anthracènecarboxylique en solution 25 dans 300 cnr' de chlorure de méthylène dans une bombe en hastelloy, on ajoute 0,5 mole de HIT et 2,0 moles de tétrafluorure de soufre. On ferme la bombe et on secoue le mélange de réaction à 20-22°C pendant 80 heures. A la fin de cette période, la solution est"sé-parée par décantation, lavée à l'aide de deux portions de 200 cnr 30 d'eau, deux portions de 200 cm^ d'hydroxyde de sodium à 5$ et fi- ■Z nalement deux portions de 200 cm de solution de chlorure de sodium. La solution est desséchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et évaporée sous pression réduite. La matière résiduelle est chromatographiée à travers de l'alumine d'Activité 35 I pour donner le 1-trifluorométhylanthracène. EXEMPLE 43 s On répète le mode opératoire de l'Exemple 42, mais en substituant une quantité équivalente d'acide 1,5-anthracènedicar-boxylique à l'acide 1-anthracènecarboxylique de l'Exemple 42 40 pour obtenir le 1,5-ditrifluorométhylanthracène. 69 14225 îo 2007811 EXEMPLE 44 : Une quantité de 22 grammes de chlorure de benzènesulfo nyle est ajoutée goutte à goutte à 20 grammes de 9,10-éthano-9, 10-dihydro-11,11 -bis(hydroxyméthy1)-2-trifluorométhylanthrac ène 5 dans 60 cm^ de pyridine anhydre. Le chlorure de benzènesulfonyle est ajouté à un débit qui maintient la température à 30°C. Le mé lange est agité pendant toute une nuit à la température' ambiante Le mélange de réaction est versé dans un bêcher contenant 185 cm^ de méthanol, 93 cm^ d'eau et 75 cm^ d'acide chlorhydrique 10 concentré. Le mélange est refroidi et la matière solide est recueillie par filtration et lavée à l'eau pour donner le 9,10-éthano-2-trifluoromé thyl-9,10-dihydro-11,11-bis(hydroxyméthyl) anthracène-bis(benzènesulfonate) brut. Un mélange de 21 grammes de 9,10-éthano-2-trifluoro-15 méthyl-9,10-dihydro-11,11-bis(hydroxyméthyl)anthracène-bis(ben-zènesulfonate), 11 grammes d'oxyde de calcium, 20 grammes de phé né thylaminé et 150 cm^ de diéthylcarbitol est agité et chauffé sous azote dans un récipient tenant la pression à 190°C pendant 16 heures. Le mélange de réaction est refroidi et les mati-20 ères solides sont éliminées par filtration. Le filtrat est dilué à l'aide d'eau et le mélange aqueux est traité par extraction au dichlorométhane. L'extrait au dichlorométhane est desséché sur du sulfate de magnésium. Le solvant est éliminé d'abord dans des conditions modérées de pression réduite et de chauffage et fina-25' lement à 150°0 et sous 0,1 mm de mercure. Le résidu est repris dans un solvant Comme le butanol et on fait passer de l'acide chlorhydrique anhydre dans la solution jusqu'à ce qu'elle soit acide. Le butanol est éliminé sous pression réduite jusqu'à ce que le produit, le 2'-trifluorométhyl-9',10'-dihydro-l-phéné-30 thylspiroCazétidine-3j11'-9,10-éthanoanthracène], se sépare. KXEMPT.re 45 A 52 : On répète le mode opératoire de l'Exemple 44 en substi tuant 1* "Anthracène" indiqué au 9»10-éthano-9,10-dihydro-11,11-bis(hydroxyméthyl)-2-trifluorométhylanthracèné de l'Exemple 44 35 et 1' "Aminé" indiquée à la phénéthylamine de l'Exemple 44 pour obtenir le "Produit" indiqué. 69 14225 31 2Q07811 Ex. Anthrac ène Aminé 45 1-chlor o-9 »10-é thano- 2-(2-amino-9»10-dihydro-11,11- éthoxy)-bis(hydroxyméthyl)- éthanol anthracène 46 1,5-dichloro-9»10-éthano-9,10-dihydro-11,11-bis(hydroxy-méthyl) anthracène 10 47 4,5-dichlor-o-9»10- éthano-9»10-dihydro-11,11-bis-(hydroxymé thyl)anthracène 48 3-chloro-9»10-éthano-9,10-dihydro-11,11- .ç. bis(hydroxyméthyl)-^ anthrac ène 49 9ï10-éthano-9»10-dihydro-11,11 -bis-(hydroxyméthyl)-10-mé thy1anthracène 20 50 9»10-éthano-9,10-dihydro-11,11-bis-(hydroxyméthyl)-9,10-diméthylanthracène 51 9 »10-éthano-9 ,10-dihydro-11,11-bis- 25 (hydroxymétliyl)-l-trifluorométhyl-anthr acène 52 1,5-dit:rif luoromé thy 1-9 t10-éthano-9,10-dihydro-11,11-bis(hydroxyméthyl)- ^ anthracène EXEMPLE 53 2-(p-chloro-phényl)-é thy lamine méthyl-amine furfuryl-amine éthylamine 2-hydroxy-propylamine méthylamine méthylamine Produit II-chloro-1-C 2-(2-hydroxy-éthoxy)éthyl]-9' ,10' -dihydrospiro C azétidine-3,11'-9,1O-éthanoanthracène]-chlorhydrate 1',5'-dichloro-1-[2-(p-chlorophényl)éthyl]-9',10' dihydrospirot azétidine-3, III-9»10-éthanoanthracène] chlorhydrate 41,5 ' -dichloro-1 =*méthyl-9',10*-dihydro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] chlorhydrate 3'-chloro-1-furfuryl-9',10 dihydrospiro[azétidine-3, 111-9,10-éthanoanthracène] chlorhydrate 1-éthyl-9'»10'-dihydro-101 méthylspiro[azétidine-3, 111-9j10-éthanoanthracène] chlorhydrate 1-(2-hydroxypropyl)-9'»1°r dihydro-9',10*-dimé thyl-spiro[azétidine-3,11'-9,10 éthanoanthracène] chlorhydrate 1-méthyl-1'-trifluoromé-thylr-1-mé thyl-91 » 101 -di-hydrospiro-[azétidine-3 , 11'-9 »10-éthanoanthracène] chlorhydrate 11,5'-ditrifluorométhy1-1-méthyl-91 ? 10'-dihydros-piro[azétidine-3911'-9,10-éthanoanthracène] -chlorhydrate 35 40 A 0,1 mole de 9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9, 10-éthanoanthracène] en solution dans 200 enr de chlorure de me-thylène, on ajoute 0,11 mole de pyridine et 0511 mole de chlorure de propionyle à 0-5°G. On permet à la solution de revenir à la température ambiante et on l'agite pendant encore 16 heures. A la fin de cette période, la solution au chlorure de méthylène est lavée successivement à l'aide d'une solution à 5% d'acide chlorhydrique glacée, d'hydroxyde de sodium à 5% et d'une solu- 69 14225 32 2007811 tion saturée de chlorure de sodium. La solution au chlorure de méthylène est desséchée à l'aide de sulfate de magnésium anhydre, filtrée et évaporée sous pression réduite pour donner une huile épaisse. La chromatographie de l'huile à travers de l'alu-5 mine d'activité I donne le 1-propiony1-9',10*-dihydrospiro[azétidine-3 ,11'-9,10-éthanoanthracène], point de fusion 100-102°G. Analyse. Calculé pour Cg^H^NO s C 83,13 H 6,98 N 4,62 ' Trouvé *. C 82,77 H 6,82 ¥ 4,37 A 0,2 mole d'hydrure de lithium, et d'aluminium en sus-10 pension dans 250 cm^ de tétrahydrofuranne, on ajoute 0,1 mole de 1-propiony1-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11 *-9,1O-éthanoanthra-cène] dans 100 cm de tétrahydrofuranne à 0-10°C. On permet à la solution de revenir à la température ambiante et ensuite on la chauffe au reflux pendant 16 heures. On refroidit la solution et 15 l'hydrure de lithium et d'aluminium en excès est décomposé par une solution à 20% d'hydroxyde de sodium. La solution au tétrahydrofuranne est séparée par décantation, desséchée sur du carbonate de potassium anhydre et filtrée. On chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir le 1-propy1-9',10'-dihydrospi-20 ro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène]. Il y a lieu de noter que le diborane ou d'autres hydru-res de métaux appropriés peuvent être substitués à l'hydrure de lithium et d'aluminium dans l'exemple ci-dessus. EXEMPLE 54 ; 25 A 0,1 mole de 9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10- éthanoanthracène] en solution dans 250 cm^ de benzène anhydre, on ajoute 0,11 mole de solution à 15% de butyllithium dans l'hexane à 0-5°G dans une atmosphère d'azote. La suspension résultante est agitée pendant 15 minutes. A cette suspension, on 30 ajoute 0,11 mole d'iodure de méthyle. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 8 heures. A la fin de cette période, on ajoute 50 cm^ d'eau. La solution benzénique est séparée et traitée par extraction par deux portions de 100 cm^ d8eau. La solution benzénique est desséchée à l'aide de sulfate de magné-35 sium anhydre, filtrée et évaporée pour donner le 1-méthyl-9', 10*-dihydrospiro[ azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène]. EXEMPLE 55 s A 0,1 mole de 9 , 10 ' -dihydrospiro[azétidine-3,111 -9, 10-éthanoanthracène] en solution dans 200 cm^ de tétrahydrofuran-40 ne 5 on ajoute 0:,2 mole de trié thy 1 aminé et 0,1 mole de bromure 69 14225 55 2007811 d'allyle. La solution est agitée pendant 6 heures. A la fin de cette période, la solution est ajoutée à 2 litres d'eau et traitée par extraction à l'éther. L'éther est desséché à l'aide de carbonate de potassium anhydre, filtré et évaporé sous pression 5 réduite. L'huile résiduelle est chromatographiée à travers de l'alumine d'activité I pour donner le 1-allyl-9'»10'-dihydrospiro [azé tidine-3, 11 '-9,10-éthanoanthracène]. On comprendra que les modes opératoires des Exemples 76 ©"fc 77 peuvent généralement être utilisés pour remplacer l'hydro-10 gène sur l'azote de 1'azétidine par l'un des autres groupements compris dans la définition de R^ dans la formule (1). Il y a lieu de noter aussi que le bromure d*allyle et l'iodure de méthyle sont des exemples seulement et qu'un composé contenant un autre groupement qui part approprié comme un alcpyl- ou arylsulfonate 15 pourrait être utilisé dans les réactions. EXEMPLE 56 : A 0,1 mole de 9*,10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] en solution dans 200 cm^ de tétrahydrofuranne, on ajoute 0,1 mole de solution de butyllithium à 0-5 °0 dans line 20 atmosphère d'azote. A cette solution, on ajoute 0,1 mole d'oxyde de chlorométhyle. On agite le mélange à la température ambiante pendant 6 heures. A la fin de cette période, on ajoute 0,1 mole d'hydrure de lithium et d'aluminium et on chauffe au reflux la solution pendant 16 heures. A lia fin de cette période, on refroi-25 dit la solution. A la solution à 0-5°C, on ajoute une solution à 20$ d'hydroxyde de sodium jusqu'à ce'que les sels précipitent. La solution dans le tétrahydrofuranne est séparée par décantation, desséchée sur du carbonate de potassium anhydre et filtrée. On élimine le solvant pour obtenir le l-méthyl-91,10'-dihydrospiro-30 [azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène]. EXEMPLE 57 : En utilisant le mode opératoire de'l'Exemple 56, à ceci près qu'on remplace l'oxyde de chlorométhyle par le chlorofor-miate de méthyle, on obtient lé 1-méthyl-9',10'-dihydrospiro-35 [azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène]. EXEMPLE 58 î En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 56, à ceci près qu'on remplace l'oxyde de chlorométhyle par le. thiochloro-formiate de méthyle, on obtient le l-méthyl-91,10'-dihydrospiro-40 [azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène]. 69 14225 y*- 2007811 ETOPEE 59 : A 2,14 moles d'anhydride trifluoroacétique en solution dans 500 cnr5 de chlorure de méthylène, on ajoute 1,75 mole de 9', 10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] en solu-5 tion dans 1200 cm de chlorure de méthylène dans une atmosphère d'azote à —10°C. On agite la solution et on la laisse revenir à la température ambiante en une période de 1 heure. A la fin de cette période, on traite la solution par 50 cm^ d'éthanol. On chasse le chlorure de méthylène et la matière solide résiduelle 10 est recristallisée à partir jd1éthanol pour donner le 1-trifluo-roacétyl-91,10'-dihydrospiro[azétidine-3,111-9,10-éthanoanthracè-ne], point de fusion 206-20?' ,5°C. Analyse. Calculé pour C^H^gNOFj s C 69,96 H 4,70 ïï 4,08 F 16,60 Trouvé : C 70,03 H 4,28 N 4,28 F 16,41 15 Dans tua ballon à pyrolyse de 300 cm^, on introduit 0,20 mole de 1-trifluoroacétyl-9*,10'-dihydrospiro[azétidine-3, 11'-9,10-éthanoanthracène]. On plonge le ballon dans un bain de métal de Wood et le réchauffeur sur la branche d'évacuation de la colonne est chauffé à 250°C sous azote. Le produit de pyrolyse 20 est recueilli dans le premier piège non refroidi. On continue la pyrolyse pendant 1 heure, A la fin de cette période, on sépare le ballon à pyrolyse du reste du système et on ferme le système. On met le système sous vide (1 mm environ) et le produit de pyrolyse brut est séparé de l1anthracène et des autres matières solides 25 par distillation et recueilli dans le deuxième piège refroidi par un mélange carboglace-acétone. Le contenu du deuxième piège est dissous dans l'éther et recristallisé à partir d'éther à -30°C pour donner la l-trifluoroacétyl-3-méthylène-azétidine, point de fusion 50-51°C. 30 EXEMPLE 60 : Un mélange de 2 g de 9,10-diméthylanthracène, 10 cnr de benzène et 3 g de 1-trifluoroacé'tyl-3-méthylène-azétidine est chauffé dans un tube en verre scellé à 200°C pendant 12 heures. Le benzène est éliminé sous vide et le résidu est chromâtographié 35 sur l'acide silicique avec le chloroforme comme éluant. Le 9',10-dihydro-9',101-diméthyl-1-trifluoroacétyl[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] désiré est cristallisé dans les fractions centrales et on chasse le chloroforme. La matière résultante est ajoutée à un mélange de 25 cm^ d'éthanol, 2 g d'hydroxyde de po-40 tassium et 5 cm^ d'eau. Le mélange est chauffé au reflux pendant 69 14225 35 2007811 20 minutes et versé dans l'eau. La matière solide résultante est extraite dans l'éther et est desséchée sur de l'hyaroxyde de potassium solide. L'éther est séparé par décantation et on fait passer de l'acide chlorhydrique anhydre dans l'éther jusqu'à ce 5 que la précipitation soit complète. La matière solide est recueil lie par filtration pour donner le chlorhydrate de 9151O'-dihydro-9',10'-diméthyl[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène]o La matière, recristallisée à partir d'éthanol-éther, fond avec décomposition à 291°0. 10 Analyse. Calculé pour CgQH^ClN : G 77s05 H 7,06 îtf 4S49 Trouve s C 77,36 E 7,21 H 4,51 EXEMPLE 61 s Un mélange de 0,10 mole de l-méthyl-9',10'-dihydrospi-roCazétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] -et 0,10 mole d'acide 15 bromhydrique à 48% est concentré sous vide à 60°C. Le sel .résultant, le bromhydrate de l-méthyl-91,10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] est desséché sous vide à' 60°C, point de fusion 285-280°C. EXEMPLES 62 A 67 ï 20 On répète l'Exemple 61 en substituant l'acide indiqué à l'acide bromhydrique de l'Exemple 61 pour obtenir le produit indiqué. Ex. Acide Produit 62 25 63 64 30 65 66 35 67 68 40 BAD ORIGINAL Acide phosphorique à 85$ (0,10 mole) Acide sulfurique (0,10 mole) Acide tartrique (0,10 mole) Acide maléique (0,10 mole) Acide acétique (0,10 mole) Acide citrique (0,10 mole) Phosphate diacide de 1-méthy1-9',10'-dihydrospiro C azétidine-3,111-9,10-éthanoanthracène] Sulfate acide de l-méthyl-9',10'-dihydrospiro C azétidine-3,111-9,10-éthanoanthracène] Tartrate acide de l-méthyl-9',10'-dihydr ospiro [azétidine-3, 11'-9,1O-éthanoanthracène] Maléate de l-méthyl-9',10'-dihydrospiro-[ azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] Acétate de l-méthyl-9'^10'-dihydrospiro-Cazétidine-3,11'-9510-éthanoanthracène], point de fusion 119-120°C Citrate diacide de l-méthyl-9'5IO'-dihydrospiro [azétidine-3,118-9,1O-éthanoanthracène] Acide benzoïque (0,10 mole) Eeiisoats de 1-méthyl-9 ® ,10®-dihydrospiro [ asétidine-J j1i° -9 910-éthaaoaathracè- 69 14225 36 2007811 Ex. Acide 69 Acide succinique (0,10 mole) 5 70 Acide mandélique (0,10 mole) 71 Acide pamoïque (0,10 mole) ^0 72 Acide iséthionique (0,10 mole) 73 Acide méthyl-sulfonique (0,10 mole) 15 74 Acide nitrique 0,10 mole) 75 Acide iodhydrique (0,10 mole) on 76 Acide gluconique (0,10 mole) 77 Acide malique (0,10 mole) Produit ne], point de fusion 115-117°C. Succinate de 1-méthyl-9',10'-dihydrospiro [azétidine-3»11'-9 »10-éthanoanthracène] Mandélaie spiro cène] laiè • de l-méthyl-9',10'-dihydro [azétidine-3,11'-9 »1O-éthanoanthra- Pamoate de l-méthyl-91jlO'-dihydrospiro-[azétidine-3,11'-9 «10-ethanoanthracène] Iséthionate de l-méthyl-91»10'-dihydrospiro C azétidine-3,11'-9 »10-éthanoanthra-cène] Méthylsulfonate de l-méthyl-9',10'-dihydrospiro [azétidine-3 »111-9 »10-éthanoanthracène] Nitrate de l-méthyl-9'j10'-dihydrospiro-[azétidine-3,111-9,10-ethanoanthracène] Iodhydrate de l-méthyl-9'»10'-dihydrospiro [azé tidine-3 ,11 '-9,10-éthanoanthracène] , point de fusion 247-248°G Gluconate de 1-méthyl-9',10'-dihydrospiro [azé tidine-3, 11 *-9»10-éthanoanthracène] Hydroxysuccinate de 1-méthyl-9',10'-di-hydrospiro[azétidine-3»11'-9>10-éthano-anthr acène] 25 Utilisation Comme mentionné ci-dessus, on a découvert que les composés de la présente invention sont utiles comme agents pharmaceutiques. Ils sont particulièrement utiles comme agents antiinflammatoires, bien que certains des composés présentés soient 50 actifs aussi comme déprimants du système nerveux central. On peut donc reconnaître que la découverte des composés de la présente invention constitue un autre pas en. avant dans la recherche justifiée d'agents pharmaceutiques nouveaux et efficaces. L'inflammation est un processus de maladie caractérisé par la rougeur-, la fièvre, la tuméfaction et la douleur. Comme spécifié ci-dessus, l'arthrite est l'affection inflammatoire peut-être la plus courante et donc la plus importante économiquement . On comprendra- que les composés de la présente invention 40 peuvent être administrés pour lutter contre l'inflammation par 69 14225 37 2007811 toute méthode qui délivre effectivement une quantité efficace du composé administré à l'endroit de l'inflammation. Bans de nombreuses applications, ceci signifie que la voie parentérale d'administration sera la meilleure. Par exemple, une quantité efficace 5 d'un composé de la présente invention peut être injectée directement dans la région atteinte. Dans d'autres cas, l'application sous-cutanée ou intramusculaire peut être préférée. En variante ou en même temps, les composés de la présente invention peuvent être aussi administrés oralement ou appliqués topiquement. Toute-10 fois, dans la plupart des cas, l'administration orale est la voie préférée. On comprendra que la dose administrée dépendra de l'âge, de l'état de santé et du poids du patient; de la sévérité de l'état traité; du type de traitement simultané éventuel; de la 15 fréquence de traitement et de la nature de l'effet désiré. En général, la dose quotidienne d'ingrédient actif sera comprise entre 0,3 et 100 mg environ par kg de poids du corps et par jour, bien que des quantités plus petites ou plus grandes puissent être utilisées. Des.quantités préférées sont comprises entre 1,0 et 50 mg 20 environ par kg et par jour en une ou plusieurs doses, des quantités comprises entre 2,0 et 25 mg environ par kg et par jour étant particulièrement préférées. Les composés de la présente invention produisent des effets anti-inflammatoires marqués chez les animaux à sang chaud. 25 Un essai sur des animaux de laboratoire utilisé pour démontrer l'activité anti-inflammatoire des composés de la présente invention est basé sur l'inhibition de l'oedème provoqué par la carraghénine dans la patte du rat comme décrit par Winter (Winter, C.A., Eisley, E.A. et Nuss, G.A., Proco Soc. Exp. Biol. 30 and Med., III, 544- (1962). Gomme exemples particuliers d'activité anti-inflammatoire, les composés indiqués dans le Tableau I ci-après sont administrés chacun à des rats mâles CFE de Carworth Farms pesant 3 . 100 grammes par intubation orale à raison de 1 cm de composition 35 par 100 grammes de poids du corps du rat. Les compositions administrées sont préparées sous la forme de solutions dans un milieu PVA-acacia contenant 1% d'alcool polyvinylique, Jfo de gomme arabique et 0,1% de méthylparaben. L'hydratation uniforme de chaque rat est assurée par administration d'un volume d'eau égal à 2 cm^ 40 par 100 grammes de poids du corps. Les compositions sont prépa 69 14225 38 200781 1 rées aux doses indiquées dans lë_ Tableau I ci-après. Une heure après l'administration du médicament au sujet d'expérimentation, on injecte 0,05 cm^ de solution à 1# de carraghénine dans la région plantaire de la patte postérieure 5 droite de chaque rat. Le volume du pied est mesuré immédiatement après l'injection et de nouveau trois heures plus tard. La différence entre les deux volumes est le volume d'oedème provoqué. Le volume du pied est mesuré par immersion dans le mercure jusqu'à une marque à l'encre sur la malléole externe. La colonne 10 de mercure est reliée par un système hydraulique à une jauge de contrainte. La sortie du transducteur est connectée à un Sanborn Transducer Amplifier, qui est gradué en déplacement de mercure. Les résultats sont donnés dans le Tableau I en pourcentage d'inhibition de l'oedème à une dose particulière. 15 TABLEATJ I Composé essayé Dose Pourcentage mg/kg d'inhibition de l'oedème 20 9,10-dihydrospiro[azétidine-3 , 111 -9 > 10-éthanoanthracène]chlorhydrate 25 1-méthyl-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3, 11•-9,10-éthanoanthracène]chlorhydrate 30 1-(2-hydroxyéthyl)-9',10'-dihydrospiro-Çazetidine-3,11'-9»10-éthanoanthracène]-chlorhydrate 1-(2-méthoxyéthyl)-9',10'-dihydrospiro-[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] -35 chlorhydrate 40 1 - (3-méthoxypropyl ) -91101 -dihydr ospiro-[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène]-chlorhydrate 30 100 300 30 100 300 30 100 300 30 ■ 100 300 30 36 74-85 62 74 Toxique 43 50 95 26 69 90 19 69 14225 39 2007811 TABLEAU I (suite) Composé essayé Dose Pourcentage mg/'kg d8 inhibition de 11 oedème 5 1-(3-méthoxypropyl)-9 ' ,10 ' -dihydrospiro-[azétidine-3,111-9,10-éthanoanthracène]- chlorhydrate 100 19 " 300 45 'lO 1-éthyl-9', 10'-dihydrospiro[azétidine-3,11 9,10-éthano anthrac ène]chlorhydrate 30. 28 " 100 67 " 300 64 1-(2-méthoxy-1-méthyléthyl)-9',10'-15 dihydrospiro[azétidine-3,11 '-9,10- éthepaoantiiracène] chlorhydrate 30 29 " 100 71 " 300 84 20 1-(2-hydroxypropyl)-9',10'-dihydrospiro-[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène]- chlorhydrate 30 18 " 100 47 " 300 79 1-(2-phénéthyl)-9*,10'-dihydrospiro-[azétidine-3,111-9,10-éthanoanthracène] chlorhydrate 30 30 " 100 67 " ' 300 77 30 1-[2-(méthoxyphényl)éthyl]-9',10'-dihydro-spiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] chlorhydrate 30 0 » 100 36 " 300 83 35 1-furfuryl-9*,10'-dihydrospiro[azétidine- 3,11'-9,10-éthanoanthracène]chlorhydrate 30 5 " 100 21 » 300 36 40 69 14225 40 2007811 TABEEAU I (suite) Composé essayé Dose Pourcentage mg/kg d'inhibition de l'oedème 5 Chlorhydrate de l'alcool a-91,10'-dihydrospiro [azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène-1 -yl]mé thylbenzylique 10 1-(2-éthoxyéthyl)~9' ,10'-dihydrospiro[azétidine-3,11 '-9,10-éthanoanthracène]chlorhydrate 1-(2-éthoxyéthyl)-9',10'-dihydrospiro-15 azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] chlorhydrate 1-[2-p-chlorophényl)éthyl]-9',10*-dihydro-spiro[azétidine-3,111-9,1O-éthanoanthracène] 20 chlorhydrate Formulation 30 100 300 30 100 300 30 100 300 30 100 300 21 29 ?4 23 35 97 14 38 69 0 30 72 Comme on l'a expliqué ci-dessus, les composés de la 25 présente invention peuvent être administrés par injection ou ils peuvent être absorbés oralement et on comprendra donc que les composés de l'invention peuvent être utilisés dans des compositions utiles selon la présente invention sous des présentations telles que des comprimés, des capsules, des paquets de poudre, des eolu-30 tions liquides, des suspensions, des élixirs pour administration orale, des solutions liquides pour administration parentérale et CclS 9 . . dans certain^/des suspensions pour utilisation parentérale® Dans ces compositions, l'ingrédient actif sera habituellement toujours présent à raison d'au moins 0,01% en poids par rapport au poids 35 total de la composition et de pas plus de 90% en poids. En dehors de l'ingrédient actif de la présente invention, la composition contiendra un véhicule pharmaceutique non-toxique solide ou liquide pour l'ingrédient actif. Dans un mode' de réalisation d'une composition pharma-40 ceutique de la présente invention, le véhicule solide est une 69 14225 41 2007811 capsule qui peut être du type en gélatine ordinaire. La capsule comprendra de 0,1 à 75% en poids environ d "un composé de la présente invention et de 99»9 à 25% environ d'un véhicule. Dans un autre mode de réalisation, l'ingrédient actif est mis en compri-5 més avec ou sans adjuvants. Dans un autre mode de réalisation encore, l'ingrédient actif est mis sous la forme de paquets de poudre et utilisé. Ces capsules, comprimés et poudres comprendront en général de 0,5 à 95%. environ et de préférence de 1 à 50% en poids d'ingrédient actif. Ces formes de dosage contiennent de 10 préférence de 10 à 500 mg environ d'ingrédient actif, en particulier de 25 à 250 mg environ. Le véhicule pharmaceutique peut être, comme indiqué précédemment, un liquide stérile comme l'eau et des huiles, y compris celles de pétrole et d'origine animale, végétale ou syn-15 thétique, par exemple l'huilé d'arachide, l'huile de soja, l'huile minérale, l'huile de sésame, etc. En général, l'eau, un soluté physiologique, des solutions aqueuses de dextrose (glucose) et de sucres du. même genre et des glycols comme le propylène-glycol ou des polyéthylène-glycols sont des véhicules liquides préférés, en 20 particulier pour des solutions injectables» Les solutions injectables stériles comme dans un soluté physiologique contiendront ordinairement de 0,5 à 25% environ, et de préférence de 1 à 5% en poids environ de l'ingrédient actif. Comme mentionné ci-dessus, l'administration orale peut 25 être effectuée à l'aide d'une suspension appropriée, d'un sirop ou d'un élixir dans lesquels l'ingrédient actif est présent habituellement à raison de 0,5 à 15% environ, et de préférence de 1 " à 10% en.poids environ. Le véhicule pharmaceutique dans cette composition peut être un véhicule aqueux comme aine eau aromatique, 30 un sirop ou un mucilage pharmaceutique. Des véhicules pharmaceutiques appropriés sont décrits dans "Remington's Pharmaceutical Sciences" par E.W. Martin, un texte de référence bien connu dans ce domaine. En plus des exemples donnés ci-dessus, les exemples 35 suivants expliquent encore un aspect de la présente invention. EXEMPLE 78 : On prépare un grand nombre de capsules unitaires pour administration orale en remplissant des capsules normales en gélatine dure N° 3 en deux éléments à l'aide d'un mélange homogène 40 de 25 milligrammes de l-méthyl-9',10'-dihydrospiroCazétidine-3, 69 14225 42 2007811 11'-9,10-éthanoanthracène]-chlorhydrate pulvérisé, 145 milligramme de lactose, 1 milligramme de silice pyrogénée finement divisée et 3,5 milligrammes de stéarate de magnésium. EXEMPLE 79 : 5 On prépare un grand nombre de comprimés par des tech niques classiques de façon que l'unité de dosage contienne 50 mg de l-méthyl-91,10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] chlorhydrate, 75 5 3 g de majfflitol, 15 mg d'amidon de maïs, 4,5 mg de stéarate de magnésium, 0,2 mg de silice pyrogénée 10 finement divisée et 6 mg de^ gélatine. En utilisant des matières appropriées, on peut obtenir des comprimés kératinisés ou revêtus d'une pellicule. Dans d'autres préparations de comprimés, des liants comme l'éthylcellulose, l'amidon ou le polyéthylène 4000 peuvent 15 être utilisés à la place de la gélatine. Une proportion de 1 à 7% du poids total des comprimés peut être constituée de lubrifiants ou d'agents de coulance comme le talc, le stéarate de calcium ou l'acide stéarique à la place du stéarate de magnésium. On peut aussi utiliser des charges pour comprimés comme le lac-20 tose, la cellulose microcristalline ou le lactose anhydre. EXEMPLE 80 : On prépare une composition à usage parentéral utilisable pour administration par injection en dissolvant 1,0# en poids de l-méthyl-91,10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-étha-25 noanthracène]chlorhydrate dans de l'eau pour injection, en ajoutant les agents appropriés pour régler 1'isotonicité et le pH et en stérilisant la solution. EXEMPT.E 81 : Une forme de dosage consistant en 100 mg de 1-(2-mé-30 thoxyéthyl)-9' ,10'-dihydrospiro[azétidine-3,11,-9»10-éthanoan-thracène]chlorhydrate dans une base d'huile peut être préparée par injection de la composition dans de la gélatine en utilisant un équipement classique. La capsule en gélatine molle résultante est séchée et emballée dans des récipients étanches à l'humidité. 35 EXEMPLE 82 : On peut préparer un élixir en dissolvant 1% en poids du 1-[2-éthoxyéthyl)-9',10'-dihydrospiro[azétidine-3,11*-9»10-éthanoanthracène] -chlorhydrate dans de l'alcool aqueux à 30% contenant des édulcorants•comme la glycérine, le sucrose, le sorbi-40 toi, la saccharine ou les cyclamates. Des parfums et des addi 69 14225 43 2007811 tifs colorants peuvent être ajoutés aussi. On peut ainsi préparer'facilement une grande variété de compositions selon la présente invention en substituant d'autres composés de la présente invention, comprenant en particu-5 lier, mais pas exclusivement, les composés qui ont été mentionnés spécifiquement ci-dessus. Les composés seront utilisés dans les quantités indiquées selon des techniques bien connues et décrites dans le texte de Martin mentionné ci-dessus. Il est évident que l'invention n'est pas limitée aux 10 modes de réalisation décrits et qu'on peut y apporter toutes variantes. 69 14225 2007811 35 KEVEEDICATIOHS 1. les composés caractérisés en ce qu'ils sont représentés par la formule : 10 *3 dans laquelle est choisi parmi l'hydrogène, le chlore et le radical trifluorométhyle, R2 est choisi parmi l'hydrogène, le chlore et le radi-15 cal trifluorométhyle, Rj est choisi parmi l'hydrogène et le radical méthyle, R4 est choisi parmi l'hydrogène et le radical méthyle, R^ est l'hydrogène, un radical alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone, allyle, 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle, 3-hy-20 droxypropyle, 2-(2-hydroxyéthoxy)éthyle, furfuryle, tétrahydro-furfuryle, 2-acyloxyéthyle, 2-acyloxypropyle, 3-acyloxypropyle où le groupement acyle contient de 1 à 3 atomes de carbone, 2-alcoxy-éthyle, 2-alcoxypropyle, 3-alcoxypropyle où le radical alcoyle contient 1 ou 2 atomes de carbone, alcoyle de 1 à 3 atomes de 25 carbone monosubstitué où le monosubstituant est choisi parmi les radicaux phényle, halogénophényle, méthoxyphényle, éthoxyphényle, hydroxyphényle, benzoyle, halogénobenzoyle, carboxamido ou cyano; et les sels non-toxiques pharmaceutiquement acceptables des composés ci-dessus. 30 2. Les composés selon la revendication 1, dans les quels R^ est choisi parmi l'hydrogène et les radicaux méthyle et allyle, et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 3<> Le composé selon la revendication 1 qui est le 9' , 10'-dihydrospiro[azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène], et ses sels non-toxiques pharmaceutiquement acceptables. 4. Le composé selon la revendication 1 qui est le 1-méthyl-91,10'-dihydrospiro[azétidine-3,111-9,10-éthanoanthracène] , et ses sels non-toxiques pharmaceutiquement acceptables. 4"0 5. La composé selon la revendication 1 qui est le 1- 69 14225 45 2007811 allyl-91,101 -dihydrospiro [ azétidine-3,111-9,10-éth.anoanthracène] et ses sels non-toxiqu.es pharmaceutiquement acceptables. 6. Le composé 1-trifluoroacétyl-3-méthylène-azétidine 7. Le composé 1-trifluoroacétyl-9',10'-dihydrospiro-5 C azétidine-3,11'-9,10-éthanoanthracène] . 8. Un procédé pour lutter contre l'inflammation chez un animal à sang chaud souffrant d'inflammation, selon lequel on administre à l'animal une quantité efficace d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5« 10 9. Une composition pharmaceutique comprenant comme ingrédient actif une quantité pharmaceutiquement efficace d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5» fié à la revendication 1, selon lequel oi} fait réagir une aminé 15 appropriée avec un composé de la formule 10. Un procédé pour préparer un composé tel que spéci 20 E. 2 R. ■1 dans laquelle E^, Rg, Rj et R^ sont tels que définis dans la formule (1) et A est un groupement qui part.