FR 2013055 A1 19700327 FR 6924104 A 19690715 69 24104 2013055 La présente invention concerne des nouveaux ÏT-(phénylalcoyl)-acylarnides et leurs sels,des procédés pour leur préparation,leur utilisation thérapeutique et les préparations pharmaceutiques contenant au moins l'un de ces nouveaux composés. 5 La présente invention concerne plus particulièrement des com posés nouveaux de formule : R6 R7 R1 R8 R5 — 10 \—/ lp U 3 E2 R^ R R-5 1 2. dans laquelle R et R peuvent être identiques ou différents, et sont choisis parmi les groupes alcoyles ayant de 1 à 3 atomes de 3 4- s 6 7 2_^ carbone,y compris isopropyle, R , R , R , R et R' peuvent être les mêmes ou être différents, et chacun est choisi parmi l'hydrogène, des groupes alcoyles linéaires et ramifiés de 1 à 3 cTtonos de carbone, des groupes alcoxy linéaires et ramifiés de 1 à 3 O Q atomes de carbone et des atomes d'halogènes; R et R pt-uvcnt 2q être identiques ou différents, et chacun est choisi parmi 11 hydrogène et des groupes alcoyles linéaires et ramifiés de 1 à 3at - o Q • mis de carbone, ou bien, quand R est l'hydrogène, R peut former avec Am un noyau hétérocyclique contenant un atome d'azote; Am est un groupe amino choisi parmi les groupes pyrrolidino,pipéridino, 25 morpholino, et monoaieoylamino et dialcoylamino,dans lesquels les radicaux alcoyles sont linéaires ou ramifiés et contiennent de 1 à 4- atomes de carbone; m et n sont 0 ou 1, l'un d'entre eux au moins étant O; et des sels correspondants acceptables thérapeuti-quement,des jrocédés pour leur préparation,des..préparations phar-^0 maceutiques contenant de tels composés et leur application comme anesthésiques locaux. L'expression "sel acceptable- thérapeutiquenent " est utilisée dans la technologie pour désigner un sel d'addition d'acide qui est physiologiquement inoffensif quand il est administré à une dose et à des intervalles (c'est-à-dire une fréquence d'administration) qui sont efficaces pour l'utilisation thérapeutique indiquée du compose- parent. Des sels- d'addition acceptables thérapeu-ti^usinent typiques des composés de formule I comprennent, sans y être limités, les sels des acides minéraux, tels que l'acide chlo-40 rhydrique, bromhydrique,phosphorique ou sulfurique,d'acides orga- 1 bad original i 69 24104 2 niques, tels que l'acide lactique, lévuliniquo, citrique,fumarique maléique, succinique,tartrique et benzoïque, et d'acides sulfoni-ques tels que acide méthanesulfonique et suif aroi que. Dans la technologie de 1'anesthésie locale,11 apparition du 5 premier aminoacylamide médicalement u.tile,la lidocaîne, 10 M - CO - CH - îT 2 engendra des efforts pour synthétiser des aminoacylamides ayant des propriétés pharmacologiques encore plus favorables. Les investigations se sont beaucoup portées sur des variations dans la par-15 tie aromatique de la lidocaîne tandis que les aralcoylamines n'ont fait l'objet que de peu de recherches. L'effet anesthésique local du diéthylamino-2 N"-( a-méthylbenzyl) acétamide ! / Y 20 " " CH - M - CO - OH - Il W/ * 2 ' CH5 a cependant été étudié par ÏT.J. Kudryashova et ÏÏ.V. Khromov-Bori-sov, Zhur. Obshch. Khin. 2g , 1182,(1962) et s'est révélé présen-ter une activité inférieure à celle de la mésocaïne. On a maintenant découvert que les nouveaux composés de formule"I possèdent des propriétés pharmacologiques plus favorables que le ÏT-(phénylalcoyl)acylamide connu ci-dessus,et que la plupart ont des propriétés pharmacologiques au moins aussi favo- 30 rables que celles de la lidocaîne. Les composés de la présente invention peuvent être préparés par : a) réaction d'un composé de formule î A - Itïï2 II 55avec un ester réactif,par exemple ester dinitro-2,4- phénylique, ester p-nitrophénylique ou ester îJ-hydroxysuccinimide de l'acide ayant la formule : q ^8 HO _B - fc- - Am* J,9 ✓ ' , III BAD ORIGINAL 69 24104 2013055 3 dans laquelle il représente la partie : (GHg) - C - (CH^ - 10 15 R^ et dans lesquelles formules R"1", R2, R^, R^,R^, R1^, R7, R®, S^, m et n sont définis comme ci-dessus et Am1 est égal à Am ou à un groupe convertible en Am par des procédés déjà connus, ou avec un équivalent fonctionnel des esters actifs de formule III agissant comme agent acylant d'un groupe aiaino primaire,après quoi,quand Am' n'est pas égal à Am, il est transformé en Am par des procédés déjà connus, afin de former un composé de formule I, b) réaction d'un composé de formule : A - HHMgHal IV avec un ester d'alcoyle inférieur d'un acide carboxylique de formule III, dans lesquelles formules A ot Am' sont définis comme ci-dessus, et îlal représente un atome d'halogène,de préférence le brome, après quoi si Am' n'est pas égal à Aîa,il est transformé en -Aia par des procédés déjà connus,afin de former un composé de formule I, c) réaction d'un isocyanate de formule : A - N00 avec un acide carboxylique de formule III de préférence en présence d'un agent de condensation,formules dans lesquelles A et Am' sont définis comme ci-dessus,après quoi si Am* n'est pas égal à Am, il est transformé en Am par des procédés déjà connus3afin de former un composé de formule I, d) réaction d'un composé de formule : 50 A - NH - 00 - Z1 VI avec un acide gras ..mono hal ogéné de formule : 0 R8 20 25 -S- ■ HO - C - G - Hal VII i c R^ 35 pour former un composé de formule : R8 A - ffil - 00 - l - Hal VI11 r9 que l'on fait alors réagir avec une aminé de formule IIAm pour for— BAD GRlGfMAL 69 24104 2013055 nar un composé de formule s R° A -M - GO -C - Am IX 19 q 5 dans lesquelles formules A, E , R7 et Am sont définis comme ci-dessus, est un radical ftydrocarboné monovalent,de préférence alcoyle ayant au plus 4 atones de carbono, et Hal est un atome d'halogène, de préférence le chlore, e) réaction d'un composé de formule : 10 Z2 E8 y-rL ;J1 % è9 * \=/ A -EH -GO - G -O - 0oS~— ï ^ 2 avec une aminé de formule IIAm en solution alcaline pouç former O Q 15 un composé de formule IX, formules dans lesquelles A, R , E^ et O Am sont définis comme ci-dessus et Z représente un hydrogène ou un groupe alcoyle d'au plus 4 atomes de carbone, f) réaction d'un composé de formule î •pl ? (0H2)m - 0 - OH xx «2 R 20 fC' R3 25 R dans des milieux acides très forts5par exemple acide sulfurique, acide benzènesulfonique5etc... , avec un cyanure de formule : ?8 II = G - G - Am' XII ^9 R pour former un composé de formule E1 R8 50 CGH2)m - G - EH - CO - i - Amr XIII l2 A? dans laqujlle R"*" à R^, m et Am! sont définis comme ci-dessus,après quoi si Ara1 n'est pas égal à Ara, il ost transformé en Am par des procédés déjà connus pour former un composé de formule I,. BAD ORIGNAL. 69 24104 5 g)réaction d'un composé de formule ! R6 S7 15 _/V- S2' 5 E5—f V—(cH2)m - è XIY R4 R5 dans des milieux acides très forts,par exemple acide sulfurique, -acide benzènesulfonique,etc.., avec un cyanure de formule XII pour former un composé de formule XIII, formules dans lesquelles R"'", m? à R9, m et AmT sont définis comme ci-dessus et R2 est un radical alcoylidène de 1 à 3 atomes de carbone, h)réaction d'un composé de formule : A - m ^^•CO A - HH avec un acide carboxylique de formule : O R8 XV 20 HO - G - C - Am XVI 19 R pour former un composé de formule î R8 A - HH -00 - i - Am XVII 25 o q A9 dans laquelle A, R , R et Am sont définis comme ci-dessus, i)réaction d'un sel de formule ï 0 R8 A-MH0 x HO - S - 0 - Am1 XVIII '9 30 Ry 8 9, avec un agent déshydratant,dans laquelle A, R , R et Am* sont définis comme ci-dessus,après quoi si Am' n'est pas égal à Am, il est transformé en Am par des procédés déjà connus pour former un composé de formule I, ^ j) nitrosation d'un composé de formule : A - HH - 00 - 0Ho - COOZ5 XIX 3 dans laquelle A est défini comme ci-dessus, et Z est un groupe alcoyle d'au plus 5 atomes de carbone,réduction du composé ainsi formé et copulation avec tin dihalogénure triméthylène-1,3 ou 69 24104 20130.55 6 tétramétb.ylène-1,4 pour former un composé de formule r c0bha Hal - CCH2)5 ou ^ - O - m, JJ oooz5 5 dont on forme alors le cycle et que l'on décarboxyle par traitement par des acides minéraux,le composé ainsi formé étant précipité par des alcalis et alcoylé pour former un composé de formule a - hh - 00 - oh h - h10 ^ ' ^CCH^ 10 10 dans laquelle A est défini comme ci-dessus, p est 3 ou 4 et E est un groupe alcoyle ayant au plus 6 atomes de carbone, ou k)réaction d'un composé de formule ANHg avec un composé de formule : HCN - (GEUV - 0H - 00C1 XXII 2 v 2yp | 15 01 fermeture du cycle du composé ainsi formé par traitement par une solution alcaline pour former un composé de formule : a - m - oo - oh m xxiii 20 qui est alors alcoylé pour former un composé de formule XXI, formules dans lesquelles A, p et R"^ sont définis comme ci-dessus. Des équivalents fonctionnels des esters réactifs de l'acide de la formule III comprennent les composés carboxyliques correspondants, chlorures, bromures, anhydrides d'acides,y com~ 25 pris des anhydrides mixtes et en particulier les anhydrides mixtes préparés à partir d'acides plus forts tels que les monoesters aliphatiques inférieurs de l'acide carbonique,d'acides al-coyl- et arylsulfoniques et d'acides plus encombrés tels que l'a-cide diphénylacétique. En outre,un azoture d'acide ou un thio- 30 ester réactif (par exemple avec le thiophénol,l'acide thioacéti-que) , pout être utilisé,ou bien l'acide libre lui-même peut être copulé avec l'aminé de formule II en utilisant un réactif carbo-diimide. Un autre équivalent des esters dinitro-2,4 phényl et p-nitrophényl est un "azolide" correspondant,c'est-à-dire un ami-35de de l'acide correspondant dont l'azote de l'aaide fait partie d'un noyau pentagonal quasi-aromatique contenant au moins deux atomes d'azote, c'est-à-dire imidazole,pyrazole,les triazoles, benzimidazole;benzotriazole et leurs dérivés substitués. Comme autre équivalent on peut citer un dérivé obtenu par réaction d'un 69 24104 2013055 7 acide carboxylique do formule III et de îi-éthylphenyl-5 isoxazo-liumsulfonate-3'. Le groupe Am', quand il n'est pas égal à Aa,peut être un atome d'halogène,de préférence le chlore,qui est transformé en 5 Am par réaction avec une aminé de formule IIAm. Des composés de formule I dans laquelle Am est un groupe dialcoylanino pouvait être obtention faisant réagir un composé ob tenu conformément à la reaction a), b), c), ou i) dans laquelle Am1 est ami no ou monoalcoylamino,avec un agent alcoylant ,par exem 10 pl.; "an dialcoylsulfato. Do tels composés pouvant également être obtenus à partir do compos-.'s d?ns lesquels An' est un atome d'halogène par réaction avec un composé de formule ; 15 il 1? dans laquelle R et E " sont dos groupes alcoyles de 1 à 4 ato mes de carbone,après quoi le composé quaternaire de formule : ai 20 a - ira - co T?° T?] -1 j«L ^9 -V2 Hal i O Q "1 "1 1 O ainsi formé,dans lequel A, H , R-7, R et R sont définis comme ci-dessus et Plal représente un halogène,est hydrogéné dans un sol 25 vant,de préférence dans un alcool,en présence d'un catalyseur pour former un composé de formule I,dans laquelle : Am ost-U- R12 30 Confornement à une autre application de la réaction a),on fait réagir un composé de formule jj avec un halogc-nuro d'acide de formule III,dans laquelle Am1 est un groupe quaternaire E11 I / > t R15 ! Hal" , dans lequel R11, R12 et \ p12 j 1-5 Hal sont définis comme ci-dessus et E est un groupe aralcoyle,d préférence Gplï^- ou GH^- CgK^-CI^-, pour former un composé fAO I f i y; de fomule t iO p 11 a A » ITII » 00 '"F H 13 8 q S; ,12 Hal" 10 dans laquelle A, H , R , R 3" 5 R et Hal sont définis cc.-.-e 15 ci-dessus , après quoi 1g groupe R ' est éliminé par hydrogénation catalytique pour forcer un composé de formule I, dans lequel g - 1 r". 4- J "" ^ '~"t Ai t-,8 " XL Le groupe -p >eut être un groupe hétérocycliquo: 15 l. H Us" rJ J OU qui peut être trr.isforraé en groupe? 20 CH U - R"^"® dans lequel p et R^ sont dé- (0Ho)^ ci. M f'U:ds comme ci-dessus, par- hydrogénation catalytique si nécessaire, et -traitement par un agent alcoylant ,ou quand il s ' agit du grou- O CL -r-\ *2» o C*, J* JJ O O par tr-.iter.ont par un agent alcoylant pour 30 quate miser 11 atone d'azote dans le noyau hétérocyclique,après quoi le noyau pyridine est hydrogéné® Confornéient au procédé préféré pour la préparation d'un coup osé de f or-nul e % pS i A ~ JH-ti 00 **■ 0 ■— Au. s on fait réagir un composé de formule- IX avec un composé de formule: 0 R8 Hal - fi - C - Hal r9 3AD ORIGINAL 69 24104 2013055 9 pour f orner un composé do f o mule : R8 A - ITH - GO - C - Hal alors que l'on fait/réagir avec une as line de formule Hàm, dans lesquel- g Q 5 lss A, R > R » An et Hal sont définis corme ci-dessus. De prôféren ce, Hal est le chlore ou le brone. En thérapeutique,les ccnposés de la présente invention sont administrés sous fome d'une solution d,;ns unpoïbe-ur pharnace tique, La concentration n'a pas d'importance,et un ^.arge donaine 10 de concentrations est efficace tliérapetitiquenent. Des solutions ty piques peuvent contenir d'environ O,02% jusqu'à une valeur aussi élevée que 10/é en poids environ. Les conposés confornénent à l'invention peuvent être administrés sous forae d'autres préparations pharnaceutiques toiles que des suspeiuions,des gelées, des ponna.-15 des ou des bases. Dans ces préparations,les conposés peuvent être utilisés sous ferne de bases libres ou de sels d'addition ou les deux à la fois. Conne il est bien connu dans la technologie, des solution d'anesthésiques locaux peuvent être rendues isotoniques par addi-20 tion de chlorure de sodiun entre autres.En outre, on sait dans la technologie de l'anesthésie locale que l'efficacité anesthésique peut être améliorée par addition d'un vasoconstricteur tel que l'adrénaline, la noradrénaline ou 1'octaprèssine. La quantité d'anesthésique local qui peut servir varie 25 beaucoup, conne on le sait bien, selon l'endroit et le type â'anes thésio nécessités. L'effst anesthésiant, confomènent à la présente invention,est provoqué en appliquant une certaine quantité de solution de lî-(phénylalcoyl) acylanide, qui soit efficace pour produire l'anes thé si désirée. 30 Des applications répétées à des intervalles efficaces thérapeutiquenent peuvent être effectuées, si on le désire,pour ob tenir un effet prolongé. On notera que- certains des conposés confornénent à la présente invention existent sous forne d'isonères optiquenent ac-35 tifs, qui peuvent être isolés par tout procédé déjà connu pour la résolution d'une auino, et on comprendra qu'un tel procédé est con pris dans la portée de la présente invention. Les racénates obtenus par les réactions ci-dessus peuvent être résolus en onantionè-res en convertissant la base libre en un sel ou un anide d'un acid 40 optiquenent actif et par régénération de 1'anine après la sépara- bad original 69 24104 2013055 10 tion classique du mélange de cLi as t é r 6 o;aè rc a ainsi obtenu. On coup rendra également que les conposés optique„:ent actifs do la présente invention peuvent servir- soit sous forme d'un produit isonère purifié obtenu copine une conséquence naturelle des 5 séquences de réactions décrites ci-dessus,soit par toute séquence réactionnelle pour la préparation des conposés qui donne un isomère mixte contenant le ou les isomère^) biologiquenent actifs. L'invention est encore illustrée ù l'aide des exemples non-limitatifs suivants : 10 EZEIiîPLE 1 Chlorhydrate de diéthylanino-2 IT-(a ,a-djméthylbenzyl) acétanide On a dissous de l'a,a~diméthyrbenzylauine (13>5 S j 0,100 noie) dans du toluène (100 ni) , on a ajouté de l'hydroxyde de sodium à 10% (100 ni) c-t le mélange agité a été refroidi à -5°C. On a ajou-15 té du chlorure de chloroacétyle (19,9 g» 0,176 noie) goutte à goutte pendant 5 minutes,la tenpérature s'est élevée à environ 20°C. Le chloro-2 îT-(ajC Une solution du chloroacétanide mentionné ci-dessus (9*7 Sj 0,046 mole) et de diéthylamine (8,7 g 5 0,119 noie) dans le benzène anhydre (50 elL) a été chauffée au reflux pondant 5 heures,Le 25 nélange réactionnel a été dilué par de l'éther absolu (50 ml) et filtré pour éliminer le chlorhydrate de diéthylamine forné. La solution a été extraite par de l'acide chlorhydrique 5N, la phase aqueuse rendue alcaline par de l'ammoniaque 5N ot extraite par du benzène et du chloroforme. 30 La phase organique a été séchée sur sulfate de sodium et les solvants ont été éliminés sous vide. L'huile brute résiduelle a été distillée sous vide pour donner un liquide visqueux presque incolore bouillant à 125°C/0,10 mn Hg. Rendement : 10,0 g(87,8%). La base liquide ci-dessus ,diéthylamino-21T-(c: ,cc-diméthylben-35 zyl)acétanide, a été convertie en un chlorhydrate cristallisé de la façon suivante : À une solution refroidie de la base (5,0 g; 0,021 mole) dans l'éther anhydre on a ajouté goutte à goutte un léger excès de la quantité nécessaire d'acide chlorhydrique dissous dans l'éther 40 anhydre. Le sel brut précipité a été séché sous vide sur pentoxyde a BAD ORIGINAL 69 24104 u 2013055 de phosphore et racristallisé dans 1 • éthanol-éther. Eenàeiaeaxt: 5,3 g (92,6%), P.P.93-95°C» Le rendement global du chlorhydrate de diétiiylanino~2 lî-(co ,a-dinéthyrbenzyl)acétai-ide par rapport à l'cc ,c.-dinéthyl-benzylanine était alors do 73,2%. 5 ESSEULE 2- Chlorhydrate de IT-(a,a-dinéthyrûenzyl) n~propylamine-2 acctanidc. Un: solution du chloro-2 îI-(cc,a-dinéthylbenzyl)ac6tsziido (9,5 Sî 0,045 noie)(préparée corme décrit dans l'exemple I) et do n-propylanine (7,3 g ; 0,123 noie) dans le benzène anhydre 10 (50 ni) a été chauffée au reflux pondent 5 heures. Le nélange réac-tionnel a été d:'.lué par do l'éther absolu (50 ni) et filtré pour éliminer le chlorhydrate de n-propylaiâne formé. Un essai d'extraction de la base obtenue de la phase éthorée par l'acide chlorhydrique 5N a fait précipiter le chlorhydrate de E-(cc ,a-dinéthyl-15 benzyl) n-propylamino-2 acétauide cristallisé, on l'a filtré,lavé sur le filtre par de l'éther anhydre et recristallisé dans l'iso-propanol. Rendement : 7,8 g (64,5%); P.2. 228-229°C. BX?IMPL5 3- Chlorhydrate de îT-(c,, cc-diaothylbenayl ) pipéridino-2 propionanide. 20 On a dissous de l'a,a-diiiéthylbenzylanine (13,5 S! 0,100 no ie)-dans du toluène (100 rJL) , on a ajouté de l'hydroxyde de sodium à 10% (100 ni) et le nélange agité a été refroidi à -5°C.Du bromure de brono-2 propionyle (38,0g ; 0,176 noie) a été ajouté goutte à goutte pendant 5 minutes, ce qui a élevé la température 25 à environ 25°C. Le brono-2ïT-(o;,o;-din.jthylbensyl)propionanide cristallisé a précipité en 10 minutes, a été séparé par filtration, lavé sur le filtre par du toluène froid et de l'eau,séché sous vide et recristallisé dans le toluène après décoloration par du carbone. Rendement: 23,2 g (S5,3%); P.F. 101-102°C. 30 Une solution du bronopropionanj.de nentionaé ci-dessus (8,6g; 0.032 noie) et de xjip®ridine (7,2 g; 0,085 mole) dans le benzène anhydre (35 ni) a été chauffée au reflux pendant 5 heures. Le mélange réactionnel a été traité de la nêne nanière que celle décrite dans l'exenple 1. L'huile distillée, P.E. 124°C/0,05 nn Hg, a 35 cristallisé à froid. Los cristaux incolores de 3î-(a,cc-dinéthyl— bcnzyl)pipéridino~2 propionanide (7,7g; 88,5%) fondaient à 59-61°C. La base solide ci-dessus a été convertie quantitativenent en un chlorhydrate conforménent au procédé décrit dans l'exenple 1. Le rendenent global en chlorhydrate de H-(c, ,c;-dinéthylbenzyl) 40 pipéridino-2 propionanide (P.P. r?8~180°C) par rapport à la a,r.:- 69 24104 2013055 dinéthylfcenzylauine était de 75 9-!#o E2T-j&EP£B 4- Chlorhydrate de n^yropy lamino^S £f"(g «a"P~t^iaéth~/l•- On a préparé- du chloro~2 H-(ec 9a9p-tririétliylbenzyl)acétaoide 5 à par-tir d11 a,a,p-trinéthylbensylaaine confoménent au procédé décrit dans l'exemple 1 pour l'homologue non-substitué en para.Rendement § 93 s7%; P.?. 109-110°C, Ce chloroacétaioidc a été ai s en réaction avec de la n-propyl-aixire ot le produit obtenu traité corme décrit dans 11 exenplo 2 lOpour donner le chlorhydrato du n^propylartiaoré K-(a,atp-triiaéthyl-beazyl)acétaïd.de« Rondement après recristallisation dans l'éthyl néthyl cétonc s 57 s5%? Pc.1?o 189-191°0. Les eaux-nères acides ont été rendues alcalines par de l1 ammoniaque 5^ et traitées oozno décrit dans 1'exenple l,on a'obtenu 15un rendement de 25s8% en r--propylaxiino» 2F-Ca,a,p-trinéthyl-benzyl) aoetanido distille (P.S3 136°G/0 s03 euq Hg)» Le rendement global on produit (sous forme de base et de-chlorhydrate) par rapport à la a ça fp~trinéthyIbenzylanAno était donc de 7S90%o 20 EXEMPLE 5~ Pyrr oliôino-2 H On a préparé du brono-2 îT-(a5açp-trinéthylbonzyl)propiona-mid-? par analogie- avec le procédé décrit dans l'exenple 3« Rendement s95,5%; PcIo 123-124°G, On a fait réagir ce bronogropiosanido avec la pyrrolidine 25et le mélange réactionnol a été traité comme dans 1!exenple l.L1huile distillée (PSE0 153°0/0,20 ion Hg) a cristallisé en pyrrolidino-2 ïï«(o.,a9p9«tririéthylbonzyl)propionauide• Rendement t 85,0%; P.F. 60=53°Gs Le rendement global par rapport à 1'ata jp-triméthylbenzyl-aaine était de 81,1%» 302XEiJ?LE 6-» Chlorhydrate de diéthylaHino-2 N-(o: .cc .n-triiaéthyl-boii-■^X.P.r op 1 on^d e » Du bromo»-2 N-(oc9a9m~trânéthyrbeïizyl)propionamide a été préparé par analogie avec le procédé de 1®exenple 3« Rendements90,4%; P0ïa 108=109°G. 35 On a fait réagir ce bromopropionacd.de avec do la di ithyl- amine 5 et la base obtenue (P.Eo 128°C/0,05 mm Hg) fut traitée et convertie en chlorhydrate correspondant de la manière habituelle (voir exemple l)e Le rendement global, en chlorhydrate de diéthylaaino-2 ïî-40(a,a8m-trimétbylbonzyl)propionanide (Poi1® 160-163°C) par rapport à QRIGiHÂL 69 24104 201305S 11 a,-a ,n-triné thylbenzylauinu était de 71,6%. EXE..ÏPLE 7- Diéthylanino-2 IT-(g.a-diéthylbenzyl)acétanide Du chloro-2" N-(c^g-diéthylbenzyl) acétanide a été préparé à partir d'à.,g-diéthylbonzyla"ilne par analogie avec le procédé do 5 l'exenple 1. Sendenent: 89,4%: P.P. 106-107°C. On a fait réagir co chloroacétanicfe avec de la diéthylanine et la base fornée (rcndonent 74,0%) a été traitée (P.E. 143°C/0,1 nn Hg)nais il n(a pas été possible de la convertir en chlorhydrato correspondant de la nanière habituelle, n^p = 1,5066. 10 ESEIIPLE 8- iN-(a ,a-diéthylbonzyl)norph.olino-2 propionanide Du brono-2 lT-(a,a-di êthylbonzyl )propionanide a été préparé par analogie avec le procédé de l'exenpie .3* Htmdenent: 92,3%; P.F. 111-113°C. 15 et la base obtenue (P.E. 172°C/0,1 nn Hg; P.F. 52-55°C) a été trai tce do la nanière habituelle (voir exenple l). Le rendonent global en I'T-(a,a-diéthylb enzyl)norpholino-2 propionanide par rapport à l'a,a-diéthylbenzylanine était de 79,6% EXEMPLE 9- Chlorhydrate de diéthylanino-2 IST-C a .cc-dinéthylphéné-20 tyl ) ac é tanide . On a dissous de 1 'c:,a-dinéthylphénétiiylamine (29,8 g;0,200 noie) dans du toluène (200nl),on a ajouté de 1'hydroxydc de sodiua à 10% (200 ni) et refroidi le nélange agité à -5°C. Du chlorure de chloroacétyle (39,8 g; 0,352 noie) a été ajouté gotitte à goutte 25 pendant 5 ninutos, la température s'ost élevée à eiiviron 20°C. Conae aucun précipité no s'est forné au bout de 2 heures, on a séparé la phase toluénique, extrait la couche alcaline par du toluène. Les solutions toluéniques rasseiiblées ont été séchées sur sulfate de sodiuxi,et le solvant a été éliminé sous vide en donnant 30 un résidu cristallisé de chloro-2 ÎT-(a,a-dinéthylphénéthyl)acétani-de. Rendonent après rocristallisation dans du pétrole léger: 86,6% P.F. 60-62°C. Une solution du chloroacétanide uentionnê ci-dessus (5>5 g; 0,024 noie) et de diéthylanine (4,7 g ; 0,064 noie) dans le ben-35 zène anhydre (25 ni) a été chauffée au reflux pendant 5 heures.Le nélange réactionnel a été dilué par de l'éther absolu (25 ni) et filtré pour élininey le chlorhydrate de diétaylaxiine forné. La solution a été extraite par de l'acide chlorhydrique 5^T, la phase aqueuse a été rendue alcaline par de l'ammoniaque 5ï!" et extraite 40 par du benzène et du chloroforne. On a fait réagir ce bronopropionanide avec de la norpholine BAD ORIGINAL 69 24104 ! 2013055 14 La phase organique a été séchée sur sulfate de sodiun et les solvants ont été élininés sous vide. L'huilo brute résiduelle a été distillée sous vide pour donner un liquide visqueux incolore ■bouillant à 128-129°0/0,08 nn Hg. Rondement: 5,0 6 (78,1%). 5 La base liquide ci-dessus, diéthylanino-2 N-( a, a-di né thylphéné-thyl)acétanide, a été convertie de la nanière habituelle (voir exenple 1) en chlorhydrate cristallisé. Rendement après recristal-lisation dans lfacétono-éth^r: 97,0%; P,F. 124-125°C. Le rendonent global en chlorhydrate de diéthylaiaino-2 II—(a, a-10 dinéthylphénéthyl)acétanide par rapport à l'a, a-diné thylphéné thyl-anine était alors de 65,7%• EXEMPLE 10- N~(««cc-djnéthyrphénéthyl)pipéridino-2 acétanide. Une solution de chloro-2 IT-(a,a-diméthylphénéthyl)acétanide (5,5 g; 0,024 nole)(préparée conne décrit dans l'exenpie 9) et 15 de pipéridine (5,5 g; 0,065 noie) dans le benzène anhydre (25 ni) a été chauffée au reflux pondant 5 heures. Le nélange réactionnel a été traité conne décrit dans l'exenpie 9« La base obtenue (P.E. 114-115°G/0,03 nn Hg) s'est solidifiée après distillation et recristallisée dans le pétrole léger. Rende-20 nent: 79,1%» P.!. 49-50°G. Le rendenent global en N-(a,cx-dinéthyl-phénéthyl)pipéridino-2 acétanide par rapport à 1'a,a-dinéthylphéné-thylanine était alors de 68,5%. EXEiôPLE 11- Chlorhydrate de N-( a,a-dinéthylphénéthyl)n-pBopy 1-' anino-2 propionanide. 25 On a dissous de l'a, a-diné thylp héné thyl anine (29,8 go,200 nolo) dans le toluène (200 ni),on a ajouté de l'hydroxyde de sodium à 10% (200 ni) et le nélange agité a été refroidi à -5°C. On a ajouté du bronure de brono-2 propionyle (76,0 g; 0,352 noie) goutte à goutte pendant 5 ninutes, la tenpérature s1 est élevée à environ 30 25°C. Le brono-2 N-(«, a-diné thylphéné thyl ) propionanide cristallisé a précipité immédiatement, a été séparé par filtration,levé sur le filtre par du toluène froid et de l'eau,séché sous vide et recristallisé dans le toluène après décoloration par le carbone. Rendonent : 91,1%; P.E. 105-106°C. 35 Une solution du bronopropionanide nentionné ci-dessus (7,0g; 0,025 noie) et de n-propylanine (3,8 g; 0,064 noie) dans du benzène anhydre (25 ni) a été chauffée au reflux pondant 5 heures. Le nélange réactionnel a été traité conne décrit dans l'exenpie 2. Le chlorhydrate de N-(a,a-dinéthylphénéthyl) n-propylanino-2 propio-40nanide précipité a été recristallisé dans 1'isopropanol.Rendenenti. BkD ORIGINAL 69 24104 15 2013055 69,4%; P.P. 191-192°C. Le rendenont global en produit par rapport à l'a, a-diné thylphéné thylanine était alors de 63,2%® EXEMPLE 12- Chlorhydrate do H-(a.a-di:_ié thyl p-chlorophénéthyl) n-propylaaino-2 ac étanido. 5 On a préparé du chloro-2 U-(cx ,a-dinéthyl p-chlorophénéthyl) acé%anide à partir d'a,rc-dinéthyl p-chlorophéné thylanine par analogie avec le procédé de l'exenpie 1. Rendaient: 94,6%;Po£l.99-100°C, On a fait réagir ce chloroacétanide avec la n-propylanine et le chlorhydrato obtenu a été traité conne décrit dans l'exenplqÊ. 10 Le rendement global en chlorhydrate de N=»( a, a-diné thyl p- chlorophénéthyl)n-propylanino-2-acétanide (P,P, 191-192°C)par rapport à l'a, a-diné thyl p-c hl orophoné thylanine était de 80,4 %. EXBLjPLE 13— N-(ata-dinéthyl p-chlorophéné thyl )norpholinO"*à acéta-aide. 15 Une solution de chloro-2 ÎT-( a,a-dinéthyl p-chlorophénéthyl) acétanide (9»6 g; 0,037 noie)(préparée conne décrit dans l'exenpie 12) et de norpholine (8,8 g; 0,101 noie) dans le benzène anhydre (4Qnl) a été chauffée au reflux pendant 5 heures. La base foruée qui a été traitée de la nanière habituelle (voir exenple 1) 20 et s'est solidifiée sans distillation sous vide, a été recristal-Usée dans le pétrole léger. Le rendenent global en 1T—( a, a-diné thyl p-chlorophénéthyl)norpholino-2 acétanide (P 86-89°C) à partir d'à,a-dinéthyl p-chlorophénéthylanine était de 72,0%. EXEMPLE 14— IV-(a.a-dinéthylbenzyl) anido des acides ni-Décoli- i- ■—^■«■mmccgcn— ——t>'nn j»—eg «m 25 que et U^n-butylpipécolinique» De 11 o,,a-dinéthylberizylanine (22,4 g; 0?X66 noie) a été dissoute dans le- toluène (150 ni) , on a ajouté de la tri é thylanine (230 ni) et le nélange agité a été chauffé à 55°C. Du chlorhydrate do chlorure d'acide pipécolinique (36,4 g; 0,199 noie) a été ajou-30té par petites portions pendant 1 heure, ce qui a naintenu la ten-perature à 55-60°C. Après une nouvelle période de 3 heures à la nêne tenpérature,1e nélange réactionnel a été refroidi et l'on a recueilli par filtration la quantité théorique de chlorhydrato de triéthylanine. Le filtrat a été nélange à do l'eau (300 ni) et la 35suspension obtenue a été laissée au repos. La couche toluénique a été séparée et la phase acuouse extraite par du toluène et de l'éther. Les solutions organiques rassenblées ont été séchées et évaporées sous vide. L'huile brute résiduelle a été distillée deux fois sous vi-40de (P.E. 148-149°0/0,05 nn Hg), dissoute dans l'éther anhydre et \ BAD ORIGINAL 69 24104 2013055 16 filtrée pour éliminer les lopur-etés non dissoutes. Le solvant a alors été évapore on donnant une- huile incolore ^"Reiidenents 7-,3g (29s7%)Jo Le ,a~dinéthylbenzyl)aride de l'acide pipécolinique 5 (7jîS j 0S029 noie) nentionné ci-dessus a été dissous dans le n-butanol (35 nl)}on a ajouté du carbonate de potassiun(3,5g) ot du bronure de n-butylo (4,3g ; 0,031 noie) et le nélange agité a été chauffé au reflux pendant 72 heures. Le nôlango réactionnel a été filtré pour éliminer des sols ninéraux,et le filtrat évaporé sous 10 vide. Le résidu a été repris par l'acide chlorhydrique dilué,la solution lave o par de l'éther et rendue alcaline par de 11 annonia.-que., La phase alcaline a été extraite par de l'éther, la solution éthéréo séchée sur sulfate de sodium,filtrée,traitée par du carbone et évaporée sous -ride. Le résidu brut a été distillé sous vi-15 des la fraction bouillant à 139°C/0,1 nn Hg (3,1 g),qui no cristallisait pass a été dissoute dans de l'éthor anhydre et filtrée pour élininer les inpuretés non dissoutes (0,2 g). Le produit basique dissous dans le filtrat éthér-é a été converti en chlorhydrate correspondant 5 1g chlorhydrate du ïî-(a^~&inéthyroenzyl)anide 20 do l'acide IJ'-n-but;, lpipécolinique ^~P.F. 203-206°G (à partir do l,8acétone) ,rendenentï2s4 g (73 °/°) Ji â-e la nanière habituelle (voir exenple 1)0 I5ŒMPLE 15- Diéthylanino°=2 i'I-Ccx^rx-dinéthylbcxizyl)acétanide. A un nélange agité de ÎT6îï~diéthylaninoacétonitrile (22,5 g; 25 0,200 noie) et d'acide sulfurique concentré (32,0 g; 0,310 noie) conservé à 60°G environ,on s, ajouté en 30 ninutes ,une solution d'al cool a,a~dinétr.iylbeiizyiique (13,6 g; 0,100 noie) "dans l'acide acétique glacial. (150 ni). On e. continué l'agitation et naintonu la tenpérature à 30 60 -65°G pendant 5 heures,puis à 20°G pendant 16 heures.Le nélange réactionnel a alors été versé dans un nélange eau-glace,rendu alcalin par du carbonate de sodiun et extrait par de l'éther. La solution é-thérée a été lavée par de l'eau et extraite par de l'acide chlorhydrique 5^« La phase aqueuse a été rendue alcaline par 35 du carbonate de sodiun et encore extraite par de l'éther, qui, après lavage à l'eau a été séchas sur sulfate de sodiun. L1évapo-ration de l'éther a donné une huile jaune clair que l'on a distillée sous vide pour donner une prenière fraction de If5lT-dié-thylaninoacétonitrile non transforné d 2,3 g (54,6 °/o\7et une 4-0 seconde fraction constituée de diéthylanino-2 ÎT-( a,,a-diné thyl - BAD ORIGINAL 69 24104 2013055 17 benzyl)acétanide (P.F. 124°C /0,80 nn Hg), rendonent 0,7 g;3,0%« EXEI'.IPLE 16- Diaéthylanino-2 M-(«,a-dinéthylbonzyl)acétanide. Ce conposé a été préparé on faisant réagir 1 o chloro-2 îjT-(a,a--dinéthylbenzyl)acétanide (voir exenple 1)(8,2 g; 0,039 noie 5 avec do la diné thylanine (4,8 g ; 0,106 iiole) en solution bonzé-nique dans un tube- scellé à 90 °C pondant 5 heure s, après quoi le nélange réactionnel a été traité de la nanière habituelle (voir exenple 1) • Après distillation sous vide (P.E. 100°C/0,04 nn. Hg) et recristallisation dans l'éther do pétrole,le produit basique 10 fondait à 44-48°C. Rendonent : 6,8 g (80,0%)» les conposés correspondant aux oxonples 17-99 cités dans les tableaux 1, 2 et 3 ci-dessous ont été préparés par le procédé préféré, à savoir en faisant réagir un conposé do fornule : 15 R6 —r R1 E5 _y Y_ (0H2)U- O - (CH2)n- s2 R^ R5 20 avec un conposé de fornule : 0 R8 -8- * 25 cl - c - C - Cl i» pour forner un conposé de fornule : E6 E7 SE1 E8 R5 —V y— (CHg).., - C - (CII2)n - IIH - CO - A - Cl 30 i2 U 4. ~ 3 -- R R que l'on fait alors réagir avec une anine do fornule: Iî An - fornulos dans lesquelles R"'", R^, R^,R^,R^,R^,R^,R®, R^ et An sont 35 définis conne-précédennent. Dans les tableaux sont aussi indiqués les effets phamacologiquos Ce certoiiis des conposés de la présente invention par rapport à la lidocaïne. Les effets de la substance connue diéthylanino-2 ÏT-(a-néthylbenzyl)acétanide sont aussi donnés. f 69 24104 2013055 18 le point do fusion donné pour les substances confornénent aux exemples 17-99 ci-dessous correspond généralement au chlorhydrate de la base. Cependant,les constantes physiques données pour les conposés conformément aux exemples 19,20,23,24,28,33,35i39, 5 41,44,48,52,54,60,61,62,63,64,65,72,75}§4- et 96 correspondent à la base libre. (Voir tableauxl , 2, et 3 à la fin de la description). On a effectué les tests conformément à la liste suivante.Les chiffres correspondants sont donnés dans les tableaux. 1. Grenouille. Acidité relative après 5 minutes d'incubation (solutions 5 u£i). 2. Cornée de lapin. 0,25 ^1 appliqués. Temps d'exposition 1/2 minute. Durée relative. 3. Toxicité relative à la lidocaïne sur une base nolaire. Dose léthale5C$ pour la lidocaïne: 0,94- .10""^ noies /kg i.v. 0,93 .10"^ noles/kg s.c. 4. Rapport entre l'activité anesthésiante relative dù sujet et la toxicité relative. Des conposés présentant un temps nort particulièrenent court, un faible degré de toxicité vis-à-vis des tissus,une grande fréquence d'anesthésie et une durée d'anosthésic longue et reproductible,sont donnés dans le tableau 4 ci-dessous. TABLEAU 4 Exenple Formule structurale 1 26 37 CE-r I 3 C - mC0CH2K(C2H5)2 ch5 w CIi3 • C - HHOOCEySHC^ \ CH3 GH, CH_ / \ p /~~\ a—c - mcocmT": Q U k, ch CH. OFliGlMAL 69 24104 Exenple 19 TABLEAU 4 (suite) ï'ori-iule structurale 261 38 H3C. —c - khc0ch2ir(c2h5)2 ^r-\ GH, 60 cl c - lïhcoch^ir ! ch3 /-^\ ?H3 63 Cl \J\ c - mhgochn ' ch, ch 3 ■ c2H5 ■ °2H5 / \ f 3 65 01—/ \—c - KHCOCHU' V // [ 1 " CHj CH3 \ /y g h l 2 5 c - nhc0ch21t(c2h5)2 °2H5 / VJ CH, i ? 0 ckhco ch ît (c„hc) 2i 2 ^ > 5 2 ch-, 12 Cl 13 çh5 gh2- c - ïihg0ch2m(ch2)2gh3 CH, v> c: GH W 1 x\— ch_ - g - khgoch^u / 2 l 2 / ch O \ SAD ORIGINAU 69 24104 T^iWPT/R 20130-55 TABLEAU 4( suite] GH2- 6 -NEGOCE -H(C2Hr)j CH, èn7 ù ù -C - KHCO - Cmd(CH2)2CH5 CIÎ3 3 >—C - CII2MIC0GH2H(C2H5)2 CH., OBgMiGO OHlfflG^Hr; CH, G - KHOÛOBLIf Parni les conposés donnés dans le tableau 4,ceux correspondant aux exenples 65 s 13 et 12 présentent une durée d'anesthé-sie particulièrenent longues Les exenples suivants illustrent la préparation de préparations phamac eut i que s contenant des substances de l'invention. EXBIcPlË 100— Solution in.ie-ctable "contenant du IT— (a«a-dinéthylphéné thyl ) di é thylanino-2 ac étanid e » A 100 ri], d'eau chaude stérilisée ,on a ajouté 0,1 g de p-hydr o-cybenzoate de néthyle tout en agitant et en chauffant.Quand tout le benzoate a été dissous,on a ajouté 2 g de chlorhydrate de $T-( a 5cc-dinô thylphéné thyl)di éthylanino-2 acétanide et 0,6 g de chlorure de sodiun tout en agitant. Le pïï a été ajusté à 7 par addition d'hydrozqyde de sodiun,et on a complété à 100 ni avec de l'eau été rilisoe. E]J£uZPLE 101 Solution in.jectable contenant du K- -diné thy1-p-chlorophénétiiyl)n-propylcujdrio-2 ac ctanide . A 100 al d5eau chaude stérilisée,on a ajouté 0,1 g de p-hydro;iybeni30s.te de né thy le ,2 g de chlorhydrate de IT—(oc,a-diné thyl p-chlorophénéthyX)n-propylari±n0«-2 acétanide et 0,6 g de chlorure de sodiun de la nêne nanière que celle décrite dans l'exenpie RAP ORIGINAL 69 24104 2Ô13055 21 100, nais la solution a été protégée de l'orsygèno do l'air en travaillant sous atnosphère d'azote. On a alors dissous 0,05 g de pyrosulfite de sodiun puis on a ajouté 1 ng d'adrénaline. Le pE a été ajusté à 4 par addition d1 hy&roigrde do sodiun,et on a con-5 piété à 100 ni par addition d'oau stérilisée. EXELIPLE 102- Gelée p hamac euti que contenant du K-( a «a-diné thyl p-chlorophénéthyl) norpholino-2 acétanide. A 80 ni d'eau distillée,on a ajouté 0,5 g do Itf-(a,ci-dinéthyl p-chlorophcnéthyl)norpholino-2 acétanidc. On a ajouté à cotte so-lOlution 4- g rie i io thy le ol lui ose en agi tant,et après dissolution complète do la néthylcellulose ,on a ajouté une solution de 50 ng de diglyconate chlorhexidine dans 10 ni d'eau et on a ajusté le volune à 100 ni par addition d'eau distillée. EXELELE 105- Ponnade p hamac euti que contenant du norpholino-2 15 K-(q.a.n-trinéthylbenzyl)propionanide. On a fondu ensonblo des quantités égales (27g de chaque) de polyéthylène-glycol 300 et de polyéthylèneglycol 1540 avec 19g de polyéthylèneglycol 3000 à 60°C. On a alors ajouté 25 g de pro-pylèneglycol et enfin 2 g de norpholino-2 Itf-(a,a,n-trinéthyl"ben-20zyl)propionanide, et l'on a honogénéisé la ponnade. \ bad original 69 24104 22 2013055 ex" G T; a V- . '• , K " r7~ ? /—» r-t •H o cT "O O \S -P cc O - G »—* O, *> r-? * a 'j-' •H Q cH ; O p! J U4 •H i—i ■CpSCV do "c «o a c f—> ^ op m i U } CD f~i ; »—~n i ": } 2—\ f—1 l rQ . O r—i £-» l S ?-t o -Pn3 es -P o c .o SyH q •H j ! ^r—i i ^ oo fer-î «i o i " l s o> CJ tj ci o o o k on , « i K t t— vc vo C o -**S -S r-i O O O rH O o >- #v. «— CV CVi la o r-i OJ co *> o C (—1 o r—I o v- r-1 o •a» t—l ro la co oo cm la t>- «V *x *s, «-s, ^ O 'O O O O O O -=r c\ ^r •^N r"N *■ O o o -=r ko ko \ *s *» O O O o . o ko. co «v * O o ltv o h i—( .=r on h m -••s. ^ ^ O O O O O O cm . "V ro cm zz -> en la o ° ° i UUl J oj C D s s S s s o q •p "c o >5 £3 o en Lf\ C co o LA CO »■—«. -ÏV, «r». eu. t—! 1—\ CM OJ i—l rH ro OO OJ CO o ro ro ••-V •*N •— —v •v. -V cm l—( i—1 CM CM r—l r—1 CM __ VD LC\ r- vo IT\ , VC t_T v •—v •"-■V -«s •—s -v O o O o O o o. O o o 0 0 cm •=r LTV Lr\ vo J—I VÛ Ln LA C^ •*-» . .*~- V ■N o O o o O o O O O O O cr\ c\ t-- t- o CT\ >rv ts «^s •-s *\ Q o O 1—i 1—I O O OJ r- OJ vo V£) VÛ ro cr CM .ro cm „ «-s rs, •*»«» —V -*-v . O o O o O o O O O o o î>- C-- î>- OJ OJ cm œ CM M-I eu X-N, en /"N ro ro en LA O o lr\ o ino LA O COÏÏ ci n 1 i /V / \ W l ! K I -r« CM f1 f ] CM ci CM C| ru Cl O O 1 l O - ) O 1 O ! v y ^ \ / \ / \ 1 S HH t—« V-y S Vw/ S S £; s s s •—* s S S ro OO ro m ' wT° m ro ro ►-T-4 -r* M-4 îX S MH w HM PH H-« K K o O o o O o o O t-J-, (H »-J—4 >—r* »——» M-4 w s s S |T"| S K CO o c •.—i bc o la ps •rr fv* r-i - ^ m « k s k oo oo t~fl H|-> O o en « ro m on m »->-« »-t-a M-i !-»-« t O O O O xi r c2 C \ C O c .. ■ c: r% t— O a i r-1 ! "3 ! ^ ! ° > i «H i-, ._2 v : c 1 j 3 LTv lt\ ix) CM c\ ^r £•*- S LA O LA co L^— «O -=r C1*— vo ♦N vo LA O CM 1—î r-i i co r4 (—! o\ ro 1—( CM CO O CM I ! ro \ 1 •=3" co ! 1 _r - f—l 1 vô vo •v. LA co l i C— ro ro { 1 N—. vo CM c*— LA co rH LA LA -=T vo CO CM i—i i—i -=3* ro i—i «—1 i—! CVJ CM -=r CA CM C0 O r~î ai rr\ KN^t LA VO i—1 H r*» CM OJ CVJ CM CM CM CM BAD ORIGINAL 69 24104 23 2013055 oo « OX. ^ L; •r-;i v. 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O O ! ° JL i ^ X V / V—' l-M oo vd m f— .=r c-- o oo o\ cm "V «\ "V »"V *^v ^ OOOQOOHOOO CM ta co LA O A K 1 i ] cvj ci i o i \ / *- _ -» ' c\j x -s ci ino nOOsi'.nOO r— en O' i cl i G\ co « jr) t-M O ON O-cf K oo oo on PC O K O o w oo ro oo oo oo oo »-—l •—( M V-M I-t-1 t~n* l-rI KM t-M H4-» è-M l-M t-M H-M o o a o o o ta ta K ^oo M-» O >- X on »-M O PC PC ta vo PS m « jr, l-M O W- «-L* *_Lt +J-4 t-M HH t-M HM »-M t-M l-M K K K oo oo oo oo oo oo oooooooooooooooo o o o o o o cc X PC PC PC PC ta oo ce oo o a PC ta k pc -- I C U \ O o S CM f-« r - • PH ca O CM' rc-. r— o f — l-i UN cv O JTf £>• m O ■^T O vo vo CM CO r-i CO co la CM c\ co vo m CO r-i ^T O O !—î la r—1 r-i i—( rH r~i t*— c\ la la I r-f r-i vo •V l j t I i \ [ i 1 \ I t IC\ i 1 t «=r on 6\ la CM co CM C\ CM vo la .=r CM O O la on co ^r co co «=3* CM co C- C-- o\ la LA ^5" r-i ^r LA r-i r-{ r-i rH r-i r—{ r-i co r-i r-i CM ro\ LA VG CO CA o r* C\i K\ -^4 1A i ÏN CO Lf\ LÀ LT\ » Lf\ LTN LA la LTN ^0 c. VO KD C V£* V0 VO \D 3âd original 69 24104 25 2013055 oj! S! I s! c; r« • G C r-i r** 'C-r; • - V . '•U oo csu •r*- t-"' î> 6 rU 0. V-. ?.. C «r- r-s £ï f-î o . f—1 O/—\ ? o «O o i—. r—; •H5 5 wo v" CQ £ d> •r* o £• r\ > G CC EH -ri : O G ' i, •rl vg a r-ii X -v^> trn .O ai h G r-f O OTj £ s-! £ ••Cu o C} 0; ■rJ5 il F-: 9 c e-i i»* * a, ii C K V-: e il M ' P. o c cj co î^ï *H Pi h CD r-: I u o o Ci O ps il N ce: VO IX il la •-m ou m o PS !.. cm ? EX II i—l OS O o PS il oo PS G o\ pc; r, cr V. J G r-! O c ' c:> O H4 Lf\ •-v rH oo c— -=r vo ^ O oo cm o "N """N *v. *\ V r-i O O O rH H H O r-i c- O ; cr\ cv ro O O *"N -"N -\ -"N *N r—l «—i O O CM O rH r-i r-i vo c— co cr\ -=r *\ A rv, *• O O O O r-i la la co a\ cm o tfv» r\ K i—i *—il—1 O i—l r-i LA O c\ •-s. o VOVOt— O »\ «v *N "s "v 'N A >\ OOOfii-ii—iOOrH OvomcNVoooojojO «v. ^ r\ ^ I—i O O O CM i—i '—i O i—i r-i m oo m on m >- c— vo m o "— —s V» *"V «•% -*- *s r-iOOOOO OOOOrH c— cvj a K 1 , r—, /\ / \ C\J Cl 111 M . O i cm k ^ 00 la o «ouusi S Z S 2 S S5 ha; s s s on ro on on on h-* m-» >->~l h-»h m-l O O O O O vo cm l OO vo OJ VO C\ la co o t—i r-i t*— t i 1 c N O la co vo r-i r-i la O o c\j oo o cm O C— O CTv 1 O o i—i Cj C*- C\ O r-i CM. oo LA VO CO vo c-— c-— t-— c-— c-— t— r - o c -*r-t Cu o o ro. •ri >-4 BAD ORIGINAL TA BLE.AU g CD > O o 2 q Val urs pharmacoloGi'Hies de composés de .formule I par rapport à la lidocaïne (rapportées à une molo) =_J{ Nerf iso- Anesthc- To^l-eité 5 Indice d'anes- « 1 SdotU2 l.T. B.c. «f t.'c. R1 = R2 = CH3 R3 = R1* = R6 = R7 = R8 '-"br. m n R5 R9 Ara N° h7:, no/TI '•ut Hg T idoc^T " o 9 i 0 H H n(c2h5)2 77 15'!-15 5 I 0 H H NH-n-C3H? 73 181-182 I 0 H H NCH lo i 0 H H NCJ> 79 192-193 I 0 H H nC_> 80 162-163 ' , I 0 H ch3 nCc2h5)2 11 ' 81 132-133 I : I 0 0 H H ch3 CH3 NH-n-C3H7 nCD' 82 145-146 ' I 0 H CH3 0 83 113-115 i 0 H CH3 Nf ^0 84 170/0 j6 185-186 i 0 ' Cl H N(C2H5)2 12 85 i i 0 0 Cl Cl H H NH-n-C3H7 N.G 86 14-4-145 I 0 Cl H nCZ> 13 i 0 Cl H N: ^0 87 211-212 i 0 Cl ch3 n(c2h5)2 88 *89 221-222 44-49 i i 0 0 Cl Cl ch3 ch3 NH-n-C3H7 NG 1,0 v 0,9 0^8 2)° °;3 °;9 0^8 V 0,8 0>7 °)2 V 0,9 0,5 0,3 0j8 0,4 0 ?2 1;° 0,9 1^6 1;0 2)6 V 1,0 1)1 V ^3 >Ï 1,6 h9 2>° V 3,0 2;3 1/9 0^6 X 0 }S 0,9 0,1 0,8 V V V °?3 0,4 0,8 °f7 0^8 °;3 0,9 0,8 1 )° i;o. 0 ;6 l;2 °)5 V 0,9 0,7 1} 1 0 j6 0,5 0^6 0,6 h0 0 J 6 °?3 1r1 x;5 1/1 1;° 1,5 l;6 1,7 2,9 1,0 1,3 °79 °>9 °;9 3.8 2/° 2>7 ?'* )0 3;3 2.9 1,9 1>° a>5 1)3 2)° 5,2 V V 1;° 1,8 2;6 2A5 1;6 3,2, S7 2r7 V o -O K> £» O 4^ IV) os M O o Cn en 69 24104 27 2ÔV3055 _x .v- r E r^-H H -P 9 '. i i •H 1 o\ en o la lt\ en c— ùT\ •-» »~v •-* Or-ii—ir-iOr-iOr-i O en VO r-i iT\ LTV U*\ VO •N r\ o* A r-l O O a: -f-"ô -P ! ,-i CD O GO'O OJ P*H 3 J 6 in -=r t— co vo t- l\ vo : *\ 'v T A *-\ *\ «x jooo ooooo l CVJ r-M CVJ M-« CU M- ; ^ cn S o ino m o ino lt\o I ^V / \ H-t i M-« ! M-» i M-î l uu / \ H-t i M-« ! M-H i HH 1 | cm ci c\j Ci cm Ci oj Ci ! ! O I O I O i O 1 HM i sszsssssss; c\ m m mm mm J ÎI1 »X O O O O O O iT\ i rH 1-1 ,_ _ _ oo on on oo ; O O hm I-M 1^4 S I O O O O OOHHMHHHHH MOOOOOOOO to o ITl c c » t-i o o -ig" CVJ VO r—{ CX ^ ? CVJ t—i vo cr\ c\ CO Ln OJ 1 c\ ! VO" r-i G\ r-i 1—( r-i r~t C\J lï\ r-i « ! i l 1 l l i 1 I. -v ! •~ j co CT\ m C— co CVI r-i 00 O -* m O o\ o% co co cv CA «-* i rH r-i r—i r-i r-i OJ «—i r-i o 525 t O 1—I (\J ro ir\ VO C* 0^ CTv CT* CTN o> &>■ CA BAD ORIGINAL 69 24104 28 EEVEKBKATIOÎÏS 2013055 1. Des composés de formule ; # R7 S'! RÔ 1 S5 {' (CH2) - C - (CHp) - KECO - G - Am \ / ^ \ / / Xg3 R2 R9'' 1 p dans laquelle E et E" peuvent être identiques ou différents et 1Q sont choisis parai les groupes alcoyles de là 3 atomes de car- ^ a c5 6 *7 bone? y compris 18 isopropyles R-7? R , E-% E et E' peuvent être identiques ou différents et chacun est choisi parmi l'hydrogène, des groupes alcoyles linéaires et ramifiés de 1 à 3 atomes de carbone? des groupes aloorsy linéaires et ramifiés de 1 à 3 o n 15 atomes de carbone et des atomes d'&alogènes; E et R peuvent être identiques ou différents et chacun ést choisi parmi l'hydrogène et des groupes alcoyles linéaires et ramifiés de 1 à g q 5 atomes de carbone ou bien R set l'hydrogène et R forme avec la un noyau hétérocyc 1 iqvie contenant un atome d'azote; -Am est 20 un groupe amino choisi parmi les groupes pyrrolidino,pipéridi-no, morpholino et monoalcoylamino et dialcoylamino dans lesquels les radicaux alcoyles sont linéaires ou ramifiés et contiennent de 1 à M- atomes de carbone; m et n socfc O ou 1, l'un d'entre eux au moins étant 0: et des sels correspondants ac-£5 ceptables thérapeutiquemento 2. Les composés répondant aux différentes formules suivante a s CH^ /=\_l 30 _ C - IÎHC0CÎÎ2N(C2H5)2 f CH, z> CH, i ? 55 \\ C - ffirC0CH„Mi0^H % / i ~d "ï 7 L \ cîi3 d?:3 BAD ORIGINAL 69 t— y 10 15 20 25 30 35 24104 29 CE. / /• \__C - SECOCRE ^ 0 \ V 1 * \ / C / CH, CIL N ' O CH. '3 r a,c / 3 " \\ CH, w r - EHC0C:i2N(C2H5)2 CH, Cl CE, / * _y / //— 0 - EHCOCHgïi CH, \ CH, Cl- /=â l fx C - KHCOCHïT v / i i CH, CH, °2H5 C2H5 ci-T w \ C - ffilCOCHN oh3 C^H,-. ^ 5 / 'V CH, /=\ . )— C - eiCOCHJTCC^H,-)^ ^ // 1 °2H5 Cil* i 3 /—X (\ ,) -CI^CniCCCH^ÎïCCoH^jo \_/ 2| 2 2 5 2 2013055 69 24104 "-W 2013055 30 CH, CI-Ip - C -mîCOCH?ITH(CH^)pCI-I CH, 10 Al \ CH, CH„ - C - HHCOCH. CIL ch, CSHo - c - khcoch-f(c2h5)2 ch3 ch5 15 , oi^j /T\ ch, CH0 - C - KHC0-CHKH(CHo)_CH, 2 1 ta. 2 2 3' ch, c ..- ch2hhc0ch2n(cgh^ ) 2 ch, ch-, ! J G - GH^NHGÛCEMCxHrj i ^ i ■> ( CH, CH, CH, 30 C - EHC0CHoÏT i 2 CH, /" V et leurs sels correspondants acceptables thérapêutlquement. 3. Une préparation pharmaceutique contenant comme lngré~ ^dlent actif au moins l'un des composés selon les revendications 1 et 2 en association avec un support acceptable thérapeutique— ment. 4-. Un procédé pour produire une anesthésle chez les mam- SAD ORiGïmL « 24104 „ M,3M5 mifères y compris l'homme, qui conprend une administration à un sujet d'une quantité efficace thérapeutiquement d'au moins l'un des composés selon la revendication 1. 5. Un procédé pour la préparation d'un composé de formule: R? ^ e"1 E8 \ I I ; (0H2)n - G - (CH2)n - HHCO - C - Am = \ R^ 10 12 dans laquelle R et R peuvent être identiques ou différents et sont choisis parmi les groupes alcoyles de 1 à 3 atomes de car- -5 4- S 6 7 bone, y compris l1isopropyle, R , R , R , R et R' peuvent être identiques ou différents et chacun est choisi parmi l'hydrogène, des groupes alcoyles linéaires et ramifiés de 1 à 3 atomes de 15 carbone, des groupes alcoxy linéaires et ramifiés de 1 à 3 ato- O Q mes de carbone et des atomes d'halogenes; R et R peuvent être identiques ou différents, et chacun est choisi parmi l'hydrogène et des groupes alcoyles linéaires et ramifiés de 1 à $ 8 9 atomes de carbone, ou bien R est hydrogène et R forme avec 20 Am un noyau hétérocyclique contenant un atome d'azote; Am est un groupe amino choisi parmi les groupes pyrrolidino, pipéridi-no, morpholmo et monoalcoylamino et dialcoylamino dans lesquels les radicaux alcoyles sont linéaires ou ramifiés et contiennent de 1 à 4- atomes de carbone; m et n sont 0 ou 1, l'un 25 d'entre eux au moins étant 0; et des sels correspondants accep-» tables thérapeutiquement, par des procédés connus tels que; a) réaction d'un composé de formule A - m2 II avec un ester réactif, par exemple ester dinitro-2,4 phénylique, 30 ester p-nitrophénylique ou ester ÎT-hydr oxy suc c inimide de l'acide ayant la formule : OS8 !| •' III H0 - C - C- Am' 35 ' ' ' ; dans laquelle a représente la pax'tie : ~ 69 24104 12 20130S5 R6 R7 Tf-" a5 // \ i -y Y- (CH0) - G - (C:Î0) \ / 2/m j ^ 2Jn -/ ®2 5 4/ 3 R - 5 E R^ et dans lesquelles formules R*1 , R2? R3, R4, S5, R&, R7, R8,R9, m et n sont définis comme ci-dessus et Am® est égal à Am ou à un groupe convertible en Am par des;'procédés déjà connus, ou avec un équivalent fonctionnel des esters actifs de formule II 1 O agissant comme agent acylant d5ttn groupe amlno primaire, après quoi, quand Ams n5est pas égal à Am, il est transformé en Am par des procédés déjà connus, afin de former un composé de formule ï j b) réaction d'un composé de formule 15 ■ - A - ITHLÎgHal IV avec un ester dsaleoyle inférieur d'un acide carboxylique de for-mule III, dans lesquelles formules A et Am' sont définis comme ci-dessus, et Hal représente un atome d'halogène,- de préférence le brome8 après quoi si Aie® nf est pas égal à Am, il est 20 transformé en -te. par des procédés déjà connus» afin de former un composé de formule Is c) réaction d'un isocyanate de- formule t A - ECO " V avec un acide carboxylique de formule III de préférence en pré- 25 sence d'un agent de condensation, formules dans lesquelles A et Aia' sont définis comme ci-dessus, après quoi si Am' n'est pas égal à Am, il est transformé en Am par des procédés déjà connus, afin de former un composé de formule I, d) réaction d'un composé de formule ; 30 A - KE - CO - Z1 VI avec un acide gras monohalogéné de formule 0 R8 Il * ■ : HO - C - C » Hal VII. .. . , .. ; p9 35 R pour former un composé de formu^g r A - HH - 00 - C - Hal VIII j9 69 24104 33 2013055 15 que l'on fait alors réagir av^c une amine de formule HAm. poiir former un composé de formule : ,8 E t A - ZLi - CO - C — Am iv iz 3 9 dans lesquelles formules A, R ^ R et Am sont définis comme ci— 1' dessus, Z est un radical hydrocarboné monovalent, de préférence alcoyle ayant au plus 4- atomes de carbone, et Hal est un atome 10 d'halogène, de préférence le chlore, e) réaction d'un composé de formule : 8 H' A — EH - CO — C — 0 - 02S R- z avec une amine de formule HAm en solution alcaline pour former 8 Q un composé de formule IX, formules dans lesquelles A, R ,Ry et * O Am sont définis comme ci-dessus et Z représente un hydrogène ou 20 un groupe alcoyle d'au plus 4- atomes de carbone, f) réaction d'un composé de formule 25 R f (CH2) - C - OH m E£ zi R"' . dans des milieux acides très forts, par exenple acide suif irrigue, acide benzènesulfonique, etc..., avec un cyanure de formule: 30 ,8 îï = G - C - A.D* ZII. Ry 35 pour former un compose de formule : BAD ORIGINAL 69 24104 34 2013055 XIII 5 s4/ Xr3 19 ' dans laquelle E à R j m et Aux' sont définis comme ci-dessus, après quoi si Ara' n'est pas égal à An, 11 est transformé en Am par des procédés déjà connus pour former un. composé de formule 10 15 [IV dans des milieux acides très forts, par exemple acide sulfuri-que, acide benzènesuifonique, etc.-, avec un cyanure de formule XII pour former un composé de formule XIII, formules dans 20 15 9 lesquelles R , R à B , m et An' sont définis comme cl-dessus 2» et R est un radical alcoylidoiic j de 1 à 3 atomes de carbone, il) réaction d'un composé de formule : A - HËL 25 00 XV ■ ■ A - avec un acide carboxylique de formule : OR8 HD - C' - C - Am 30 L XVI ' Ry pour former xm composé de formule : .' - - pô - . • • •• • 1 f A - HH - 00 - C - Am ' XVII 35 " , • H9 q ' dans laquelle A, R , R~ et -^m sont définis comme clrdessus, 1) réaction d'un sel de formule ; . BAD ORiGIWAïi 69 24104 35 2013055 o n3 u l A - m9 x HO - G - C - Am' XVIII !9 R Q O 5 avec un agent déshydratant, dans laquelle A, H.-, et Am' sont définis comme ci-dessus, après quoi si-Am1 n'est pas égal à Affiy il est transformé en An par des procédés déjà connus pour former un composé de formule I, j) nitrosation d'un composé de formule : 10 A - HH - GO - CH3 - COOZ5 ÏE x dans laquelle A est défini comme ci-dessus, et Z ■ est un groupe alcoyle d'au plus 5 atomes de carbone, réduction du composé ainsi formé et copulation avec un dihalogénure tri-méthylène-1,3 ou tétraméthylène-1,4- pour former un composé de 15 formule : ' COEHA ! - C - HH. GOOZ3 dont on ferme alors le cycle et que l'on' décarboxyle par tral-20 teiaent par des acides minéraux, le composé ainsi formé étant précipité par des alcalis et attcoyié. pour former un composé de formule r - A - EH - CO - GH : F - R10 ' -• XXI 25 30 35 Hal - (CHg)^ ou 4 ~ J ~ 2 XX (ch2)^ P dans laquelle A est défini comme ci-dessus, p eeb3 ou 4 et 10 R est un groupe alcoyle ayant au» plus 6 atomes de carbone, ou k) réaction d'un composé de formule AKH2 avec un composé de formule : H0E - (CH0) - CH - C0C1 XXII 2 2 P j Cl fermeture du cycle du composé ainsi formé par ■ traitement'par une solution alcaline pour former un composé de formule : A - HH - GO - CH EH XXIII '^CIi2>p' qui est alors alcoylé pour former un composé de formule XXI, 10 * formules dans lesquelles A, p et R sont définis comme ci-éK> dessus. gAS SPINAL 9 24104 2013055 A# 6. Un procédé selon la revendication 5 d) dans lequel l'atome d'halogène dans la formule VIII est le chlore. ?» Un procédé selon la revendication 5 dans lequel Am1 est un atorae de chlore qui est transformé en Am par réaction S® Un procédé selon la revendication 5 a), b), c) ou i) pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle Am est un groupe dialcoylamlnos procédé dans lequel le groupe Am' est amlno ou monoalcoylamlno, et est transformé en un groupe 10 dialcoylamino par traitement par un agent alcoylant • 9® Un proc ;-dé selon la r c vendl c a 11 on 5 pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle An est un groupe dial-coylaminoj procédé dans lequel le groupe Am' est un atome d'halogène et est transformé en un groupe dlalcoylamino par réac-15 tion avec un composé de for-mule s /\V GH K / " 1 \ a12 11 12 20 dans laquelle S et R sont des groupes alcoyles de 1 à 4 atomes de carbone, après quoi le composé quaternaire de formule; R8 . E11 ~~ i - / A - HE - 00 - C » F —CHp _ (' \ \ Ha\ 25 t \12 \—/ i h9 E — J 8 9 11 12 ainsi obtenu^ dans lequel A, R , R , R et R sont définis comme ci-dessus et Hal représente un halogène» est hydrogéné dans un solvant en présence d*un catalyseur pour formér im com- 30 posé de formule I dans lequel Am est un groupe dlalcoylamino. 10. Un procédé selon la revendication 5a), dans lequel un composé de formule II est mis en réaction avec un halogénu- re d'acide de formule III^ dans laquelle Am' est un groupe quaternaire ; ' 35 H : : / 13 i — - A'} '1p dans lequel R et H sont des groupes alcoyles de 1 à 4 ato- 13 mas de carbone $ Hal represente un halogène et R est un grou- BAD ORIGINAL 69 24104 37 2013055 pe aralcoyle, pour former ira composé de formule s ,11 il ! A - I-TH - CH - C - -+N' R -pi 3 fi Hal" ,12 5 .>? P dans laquelle A, S®, H9, R^, R^, et Hal sont définis com- 13 me ci-dessus, après quoi le groupe R est éliminé par hydrogénation catalytique pour forner un,composé de formule I, dans lequel Am est un groupe dlalcoylamino. 10 11. Un procédé selon la revendication 5 dans lequel le groupe 15 8 R - C - An1 19 y Ri' " est un groupe hétérocy&lique choisi dans la classe constituée de : 20 f l ' ÏT H ■\3I-H Et. ■ÎT H qui est transformé en groupe : ' - CH Il - R 10 25 ,10 (0H2)^ dans lequel p et R sont définis comme ci-dessus, par hydrogénation catalytique si nécessaire, et traitement par un agent alcoylant . . 12. Un procédé selon la revendication 11 dans lequel le' 30 groupe hétéroeyclir-ue est : 35 qui est traite par un agent alcoylant,après quoi le noyau pyri-dine est hydrogéné .