FR 2011244 A1 19700227 FR 6920591 A 19690619 69 2059 l 2011244 1-a présenté intention fournit un procédé amélioré pour préparer l'acide 7-aminocéphalosporanique (7-ACA) à partir de céphalos-porine C et de ses sels. La céphalosporine C est obtenue par fermentation comme décrit 5 dans le mémoire descriptif du brevet britannique 810.196 publié le 11 Mars 1959. La céphalosporine C a une activité biologique d'un ordre de grandeur faible, et on a trouvé nécessaire de transformer chimiquement la céphalosporine C en dérivés comme la céphalothine et la céphaloglycine de manière à obtenir des antibiotiques actifs. 10 L'une des étapes de cette transformation chimique met en jeu le clivage du groupe amide en position 7 du noyau de la céphalosporine pour obtenir le 7-ACA. Un procédé important du point de vue commercial pour effectuer le clivage du groupe 7-amide de la céphalosporine C est décrit dans 15 le brevet américain 3.188.311. Selon ce procédé, la céphalosporine C est traitée par un réactif comme le chlorure de nitrosyle pour préparer un intermédiaire cyclique qui est ensuite soumis au clivage par hydrolyse pour donner le 7-ACA.Dans le brevet américain 3.357.933 on décrit une amélioration du procédé ci-dessus dans laquelle 20 on traite la céphalosporine C par le chlorure de nitrosyle dans un système de solvants mixte, on traite ensuite l'intermédiaire par le méthanol, et on précipite le 7-ACA de la solution méthanolique en ajoutant de l'ammoniaque. Chacun des deux procédés ci-dessus résulte dans la production 25 d'un 7-ACA contenant des impuretés qui interfèrent avec la N- acylation subséquente qui est nécessaire pour obtenir des composés biologiquement actifs. C'est pourquoi, le 7-ACA préparé par l'un de ces procédés doit être soumis à une méthode de purification avant l'acylation. Cette méthode de purification met en jeu la 30 formation d'un sel d'addition acide du 7-ACA avec un acide hydro-carbyle sulfonique ou l'acide nitrique. Ces méthodes de purification résultent en pertes de 7-ACA et augmentent le prix de revient des dérivés biologiquement actifs. Les avantages à réaliser par 1' élimination de l'étape de purification sont évidents. 35 On a désormais découvert un procédé amélioré pour préparer le 7-ACA qui donne un produit dont la pureté est telle qu'aucune purification ultérieure n'est nécessaire. Selon c-a procédé amélioré on traite la céphalosporine C ou l'un de ses sels avec un agent de nitrosation, un sel d'arènediazonium carbocyclique, ou une substance 40 donnant un halogène positif, à une température inférieure à environ BAD ORIGINAL 69 2059 i 20'l 124» SO° C dans. un solvant et on /iraiiss la -mélange réactionnel avec ua oxyde d'alcoylène inférieur contenait 2 à 4 atomes de carbone. On peut le faire en traitant tout d'abord le mélange réactionnel avec de l'eau, un alcanol inférieur contenant trois atomes de S carbone, ou leurs mélanges, et en ajoutant ensuite un oxyde d'alcoylène inférieur pour précipiter le 7-ACA. Sinon, on peut éliminer le solvant réactionnel par évaporation et traiter le résidu par l'oxyde d'alcoylène. Le 7-ACA obtenu dans le procédé est suffisamment pur pour pouvoir être acylé en vue de l'obtention de composés 10 biologiquement actifs de qualité élevée avec un bon rendeâeat.Donc,1e procédé amélioré élimine la coûteuse étape de purification. Plus particulièrement, la présente invention fournit un procédé pour la préparation d'acide 7-aminocêphalosporanique par traitement de céphalosporine C ou d'un de ses sels avec un réactif compre-15 nant un agent de nitrosation, un sel d1arènediazonium carbocyclique, ou une substance donnant un halogène positif, à une température inférieure à environ 60° C dans un solvant, et récupération de l'acide 7-aminocéphalosporanique du mélange réactionnel, caractérisé par le fait que l'on traite le mélange réactionnel avec un 20 oxyde d1alcoylène inférieur contenant de 2 à 4 atomes de carbone pour récupérer l'acide 7-aminocéphalosporanique. La première étape du procédé de cette invention comprend le traitement de la céphalosporine C ou de l'un de ses sels par un agent de nitrosation, un sel d1arènediazonium carbocyclique, ou 25 une substance donnant un halogène positif, à une température inférieure à environ 60° C. La céphalosporine C est l'acide 7-(5'-amino-N*-adipamyl)-céphalosporanique. On peut l'obtenir par fermentation comme indiqué dans le mémoire descriptif du brevet britannique 810.196. La céphalosporine C peut être utilisée sous forme 30 d'un acide libre ou sous forme d'un de ses sels.Les sds appropriés?-. -comprennent des sels métalliques comme les sels de sodium, de potassium, et de lithium, et les sels d'ammonium et d'ammonium substitué. Les réactifs propres à réagir avec la céphalosporine C comprennent les réactifs suivants : (1) les agents de nitrosation, 35 comme le chlorure de nitrosyle, le bromure de nitrosyle, l'acide nitreux, le dioxyde d'azote, le tétroxyde d'azote, le trioxyde d'azote, les nitrites d'alcoyle, le N-nitroso-3-ni-Lrocarbazole, l'acide nitrosylsulfurique, le fluoroborate de nitrosyle, l'hexa-fluorophosphate de nitrosyle, et autres produits du même genre; (2) 40 les substances donnant un halogène positif dans les conditions de bad original 69 20591 3 2011244 la réaction, comme le N-bromosuccinimide, le N-chlo-rosuccinimide, le N-bromophthalimide, le N-chlorophthalimide, la N-bromoacétamide, et autres produits du même genre; et (3) les sels d'arènediazonium comme le chlorure de benzènediazonium, le chlorure de naphthalène-5 diazonium, et autres produits du même genre. Le réactif préféré pour le procédé est le chlorure de nitrosyle. Le rapport molaire du réactif à la céphalosporine C devra être d'au moins 1 et est de préférence d'environ 1,5 à environ 3. Il est recommandé de ne pas utiliser un grand excès de réactif 10 puisqu'il faut détruire ou éliminer tout réactif qui n'a pas réagi lorsque la réaction est terminée. La réaction peut être effectuée à des températures inférieures à environ 60° C. On préfère opérer à des températures inférieures à environ 20° C, et encore mieux il est préférable d'opérer à 15 environ 0° C, par exemple, entre environ -10° et environ +5° C. Les solvants pour la réaction sont décrits dans les brevets américains 3.188.311 et 3.367.933. Le choix du solvant aura un effet sur le rendement en 7-ACA mais n'aura pratiquement pas d'effet sur la pureté du produit obtenu. Afin d'obtenir les rendements 20 optimaux il est préférable d'utiliser un système de solvants mixte d'acide formique avec soit du nitrométhane, ou de 1'acéïonitrile,soit un mélange de nitrométhane et de 2-nitropropane. La réction procède rapidement aux températures indiquées et elle est complète en l'espace de quelques minutes après la fin 25 de l'introduction du réactif de traitement. Ainsi. par exemple, des temps de réaction de l'ordre de 5 à 15 minutes sont suffisants. Si on utilise des températures inférieures à environ -10° C, la réaction procède plus lentement et des temps de réaction plus longs sont nécessaires. 30 Dans un mode de réalisation du procédé de cette invention, on traite l'intermédiaire de réaction avec de l'eau ou un alcanol inférieur contenant un à trois atomes de carbone comme par exemple le méthanol 11éthanol ou le propanol. On peut aussi utiliser des mélanges. On préfère le méthanol. On peut effectuer ce traitement 35 en éliminant tout d'abord le solvant par évaporation, de préférence sous pression réduite, et en ajoutant l'eau ou 1!alcanol inférieur au résidu. Si l'on utilise cette façon de procéder, on ajoute assez d'eau ou d'alcool pour dissoudre le résidu. On peut encore mélanger un grand volume d'alcool avec le mélange 40 réactionnel sans évaporer le solvant. Dans les deux cas on obtient 69 20591 4 2011244 une solution de 7-ACA dans l'eau essentiellement ou dans un alcool. Si l'on élimine le solvant avant de traiter avec l'eau ou un alcool, on préfère utiliser un additif qui réagisse avec le réactif de clivage en excès avant 1'évaporation du solvant. Si on 5 mélange le mélange réactionnel avec un grand volume d'alcool on peut avoir présence d'oxyde d*alcoylène dans l'alcool au moment du mélangeage, ou on peut ajouter l'oxyde d'alcoylène plus tard. On n'a observé aucune différence importante dans les résultats obtenus par les deux méthodes. 10 Jusqu'ici, on a précipité le 7-ACA de la solution en ajoutant une base comme la soude, la potasse, ou l'ammoniaque à un pH d'environ 3,5. Ce procédé résulte en la précipitation d'impureté avec le 7-ACA de sorte qu'il est nécessaire de purifier le 7-ACA avant de pouvoir l'utiliser à la préparation de dérivés biologi-15 quement actifs. Selon le procédé de cette invention, pour précipiter le 7-ACA on ajoute un oxyde d'alcoylène inférieur contenant 2 à 4 atomes de carbone. Des exemples d'oîxydes d'alcoylène appropriés comprennent l'oxyde d'éthylène, l'oxyde de 1,2-propylène, l'oxyde de butène-1, 20 l'oxyde de butène-2 et l'oxirane. En outre, on peut aussi utiliser la p-propiolactone dans le procédé. Ceci n'est pas surprenant puisque la £-propiolactone peut être considérée comme l'oxirane 2-one. On préfère l'oxyde d'éthylène et l'oxyde de 1,2-propylène. Bien que le mécanisme de précipitation par l'oxyde d'alcoylène 25 n'ait pas été définitivement établi, il apparaît que l'addition de l'oxyde induit une lente cristallisation du 7-ACA. Ceci est en contraste avec la neutralisation directe des sels de 7-ACA solubles et la précipitation rapide qui a lieu lorsqu* on ajoute une base. Lorsqu'une précipitation rapide a lieu les substances dissoutes ont 30 tendance à être captées au sein du précipité et à se déposer avec lui, causant ainsi la contamination du précipité. Par contre, lorsqu'on a une cristallisation et une précipitation lentes les particules captées ont plus de chance de s'échapper, il y a donc moins de chance de contamination. 35 La quantité d'oxyde d'alcoylène nécessaire pour entraîner la précipitation complète dépendra de l'oxyde choisi et de la concentration et de la composition de la solution de 7-ACA. La quantité d'oxyde convenable peut être déterminée sur une base de jugement et d'erreur avec un minimum d'expérimentation. En général, on 40 obtient de bons résultats en utilisant d'environ 3 à environ 69 20591 2011244 30 iuoleg d'oxyde par mole ds composé de la céphalosporine initiale. On a trouvé qu'il est mieux d'ajouter l'oxyde rapidement tout d'un coup plutôt que lentement en un certain temps. Il est également avantageux d'ajouté une petite quantité 5 d'eau quelques minutes après avoir ajoute; l'oxyde dans les cas où on utilise un alcool pour traiter l'intermédiaire. Ce procédé donne un produit plus pur. La quantité d'eau optimale semble être approximativement la quantité égale, en volume, à l'oxyde ajouté. Une quantité sugérieure ou inférieure peut aussi être utilisée. 10 Dans un/de réalisation du procédé de l'invention qui a une préférence particulière, on traite une solution d'un sel de sodium de la céphalosporine C monohydratée dans un mélange d'acide formique et d'acétonitrile avec 2 à 2,5 moles de chlorure de nitrosyle à une température de -10° à +5° C. Lorsque la réaction est 15 achevée on verse le mélange dans un grand volume de méthanol et on ajoute alors de l'oxyde de propylène pour précipiter le 7-ACA. premier Le / mode de réalisation du procédé de cette invention sera illustré en outre par les exemples suivants. Exemple 1 20 A une solution de 168 g de sel de sodium de céphalosporine C monohydraté dans 420 ml d'acide formique on a ajouté un litre d'un mélange 1:1 en volume de nitrométhane et de 2-nitropropane. On a refroidi la solution à -8° C et on a ajouté en 7 minutes une solution de 39 ml de chlorure de nitrosyle dans 240 ml du mélange 25 de nitroalcanes.Ona agité ce mélange à 0° C pendant encore 13 minutes et on l'a versé dans 5,4 1 de méthanol. Après agitation de la solution de méthanol pendant 3 minutes, on a ajouté 250 ml d'oxyde de propylène pour précipiter le 7-ACA et on a maintenu la température à 10° C pendant une heure. On a recueilli le produit par filtra-30 tion, on a lavé avec du méthanol et séché à 42° C dans un four à vide. On a obtenu le 7-ACA avec un rendement de 49,8% et une pureté de 94,2% comme déterminé par spectroscopie ultraviolette. Exemples 2 - 15 On a fait une série d'essais de clivage dans lesquels on a 35 traité 28 g de sel de sodium de céphalosporine C monohydraté avec 6,5 ml de chlorure de nitrosyle comme dans l'exemple 1 dans un solvant consistant d'acide formique et d'un diluant; On a récupéré le 7-ACA en mélangeant le mélange réactionnel avec un grand volume de méthanol ou d'éthanol comme dans l'exemple 1. Les résultats 40 sont donnés dans le tableau 1. Dans le tableau, le symbole R-N02 69 20591 2011244 représente le mélange de nitroalcaitesutilisé dans 1 ' exemple i. Daai les exemples 2 - 4 et 6 - II 1•oxyde û»alcoylène était présent dans 18alcool au moment de l'addition du mélange réactionnel. Dans les exemples 5 et 12 - 15 on a ajouté l'oxyde d*alcoylène environ 5 3 minutes après avoir ajouté le mélange réactionnel à l'alcool. La température indiquée est la température à laquelle on a maintenu le mélange après addition d8 oxyde d'alcoylène et avant filtra-tion. Dans l'exemple 14 on a utilisé seulement 14 g de céphalosporine C. Dans les exemples 12 - 14 l'eau indiquée dans le tableau 10 a été ajoutée après l'oxyde. \ \ Tableau 1 impie 2 ta}.2 ' Diluant, ml Alcool ml, 70 r-no2/ 210 ch3oh, 900 3 70 r-no2, 210 ch3oh, 900 4 70 r-n02, 210 ch30h, 900 5 70 r-n02, 210 ch3oh, 900 6 70 r-n02, 210 ch3oh, 500 7 70 r-n02, 210 ch3oh, 500 8 70 r-n02, 210 ch30h, 900 9 70 r-ïk>2. 210 ch3oh, 900 10 70 r-no2, 210 ch30h, 900 11 70 r-no2, 210 ch30h, 600 12 70 r-n02, 210 ch30h, 900 13 80 chgcn, 200 ch30h, 900 14 50 chgcn, 100 c2h5oh, 450 15 100 ch3cn, 200 ch30h, 900 O sO Température O Cn Oxyde d'alcoylène. ml aC Pureté, % O Oxyde de propylène, 20 20 90,5 Oxyde de propylène, 40 20 91,5 Oxyde de propylène, 100 20 90,0 Oxyde de propylène, 40 20 92,4 Oxyde de propylène, 100 20 90,8 p-propiolactone, 100 20 . Oxyde d'éthylène, 20 4 93,2 Oxyde d'éthylène, 40 6 95,0 Oxyde d'éthylène, 60 10 92,0 /i-Propiolactone, 60 37 94,4 M Oxyde de propylèae, 50 20 95,3 H20, 50 Oxyde de propylène, 50 20 93,1 H20, 50 Oxyde de propylèae, 25 10 92,4 H20, 25 2,2-Diméthoxypropane, 20 91,6 200 Oxyde de propylène, 50 K3 O K> 69 20591 8 2011244 Exemple 16 On. a traité un échantillon de 28 g de sel de sodium de céphalosporine C monohydraté avec 6,5 ml de chlorure de nitrosyle comme décrit dans l'exemple 1 en utilisant 100 ml d'acide formique 5 et 200 ml d'acétonitrile comme solvant. A la fin de la réaction on a évaporé le solvant sous pression réduite et on a repris le résidu par 200 ml d'eau glacée. A cette solution on a ajouté 50 ml d'oxyde de propylène et on a laissé le mélange reposer à 12° C. On a récupéré le produit par filtration, on a lavé avec de l'eau, 10 et séché. La pureté était de 99,0%. Dans un autre mode de réalisation du procédé de cette invention, lorsque la réaction de clivage est achevée, on a éliminé le solvant par évaporation, de préférence sous pression réduite, pour avoir un résidu qui est ensuite traité par un oxyde d'alcoylène 15 inférieur » Dans un mode de réalisation du procédé de cette invention qui a une préférence particulière on utilise avant 1'évaporation un additif qui réagit avec le réactif de clivage en excès. L'emploi de cet additif conduit à des rendements plus élevés. dissout Jusqu'ici,on a/ le résidu d'évaporation dans l'eau ou dans un 20 alcanol inférieur et on a récupéré le 7-ACA de cette solution. Selon le procédé on traite ce résidu par un oxyde d'alcoylène inférieur contenant 2 à 4 atomes de carbone. Ni eau ni alcool ne sont » nécessaires. Les oxydes d'alcoylène inférieur qui peuvent être utilisés comprennent, par exemple, l'oxyde d'éthylène, l'oxyde de 25 1,2-propylène, l'oxyde de butène-2, l'oxyde de butène-1, et l'oxirane. On préfère d'oxyde d'éthylène et l'oxyde de 1,2-propylène. Le traitement du résidu par un oxyde d'alcoylène peut être effectué par l'addition directe de l'oxyde au résidu. Cependant, 30 on préfère utiliser un solvant inerte pour cette étape. De préférence, on ajoute au résidu une solution de l'oxyde dans le solvant inerte. Sinon, on peut dissoudre ou disperser tout d'abord le résidu dans le solvant, puis ajouter 1'oxyde au mélange. Dans les deux cas on obtient une suspension du produit, le 7-ACA,dans le 35 solvant. On peut recueillir ce produit par une méthode convenable comme la filtration ou la centrifugation et on peut le sécher. Le solvant à utiliser dans cette étape doit être inerte, et mauvais solvant du 7-ACA. Les solvants préférés sont des diluants pour la réaction de clivage comme décrit dans le brevet américain 40 3.367.933. On préfère particulièrement!'acétonitrile. D'autres 69 20591 2011244 solvants convenables comprennent les esters comme l'acétate d* éthyle et l'acétate de n-butyle, les cétones comme l'acétone et la méthyl éthyl -cétone, et les éthers comme le dioxene et le tétrahydrofuran-ne. Les solvants dans lesquels le 7-ACA est très soluble, comme 5 le diméthy1formamide et le diméthylacêtamide, ne sont pas bien propres à être utilisés seuls, mais ils peuvent être utilisés avantageusement en combinaison avec un solvant non solvant pour le 7-ACA. Lorsque de telles combinaisons sont utilisées on préfère dissoudre le résidu dans une petite quantité du solvant, ajouter 10 ensuite le non solvant, comme l'acétate de n-butyl, contenant l'oxyde. Il est difficile de désagréger et de disperser le résidu visqueux lorsqu' on utilise un non solvant seul. On résout ce problème en utilisant une combinaison d'un bon solvant et d*un non solvant. 15 Le rôle d'ensemble de 1'oxyde d'alcoylène n'est pas clair; c'est pourquoi,il est difficile de savoir quelle quantité d'oxyde il faut ajouter. La quantité d1 oxyde convenable peut être déterminée sur une base de jugement et d*erreur avec un minimum d1 expérimentation. En général, on obtient, de bons résultats en utilisant 20 d'environ 3 à environ 30 moles d'oxyde par mole de composé de céphalosporine initiale. Ceci n'est pas pour impliquer que le rôle de l'oxyde est lié de quelque façon à la quantité de composé de céphalosporine qui est clivée; c'est simplement une façon commode d'exprimer la quantité d'oxyde utilisée. On obtient des rendements 25 plus élevés si on ajoute l'oxyde rapidement tout .d'un coup plutôt que lentement en un certain temps. Le 7-ACA obtenu de cette manière a une pureté élevée sauf pour certaines impuretés hydrosolubles qui sont présentes dans le précipité. On peut éliminer ces impuretés hydrosubles du 7-ACA par lavage 30 à l'eau après avoir convenablement séché le 7-ACA. De cette manière on obtient un 7-ACA de grande pureté avec un bon rendement sans avoir besoin de traiter un intermédiaire avec 1'eau ou un alcool ou de précipiter par 1'addition d'une base. De.nombreuses acyla-tions du 7-ACA sont effectuées dans un milieu aqueux et les impure-35 tés hydrosolubles n'interfèrent pas dans ce cas. Donc, il n'est pas toujours nécessaire de laver le produit à l'eau. Ce mode de réalisation du procédé sera en outre illustré par les exemples suivants ; 40 On a refroidi .. à -8° C une solution de 56 g de sel de sodium 69 20591 10 2011244 âe céphalosporine C tsonohydra&ê dans 200 «t-1 d'acide fornique et 280 ml dEacétonitrile et on a ajouté en 4 minutes 100 ml d'acétonitrile contenant 12, S a«i de chlorure de nitrosyle. On a -agité le mélange réactionnel à 0® C pendant encore 11 minutes et ensuite S on a ajouté petit à petit S g de suifmaate d'ammonium en refroidissant pour maintenir la température âe la réaction au-dessous de 4e C. On a concentré sous vide le mélange réactionnel en une gomme. On a mis cette gomme en suspension avec 300 ml d'acétonitrile contenant 80 ml d1 oxyde de propylène. On a laissé reposer la sus-10 pension pendant 15 minutes et on a recueilli le produit insoluble par filtration et on l'a lavé avec 200 ml d'acétonitrile. Après l'avoir séché dans un four à vide à 42° C, on a obtenu le 7-ACA avec un rendement de 53,2%. Ce chiffre représentant le rendement est un chiffre corrigé rapporté à une pureté de 54,5% du 7-ACA 15 obtenu. Les impuretés contenues dans l'échantillon étaient principalement des substances hydrosolubies. Exemples 18-26 On a fait une série de réactions de clivage de la même manière que dans 15 exemple 17 en utilisant 28 g du sel de sodium de céphalos-20 pcrine C monohydraté . Les résultats de ces exemples sont résumés dans le tableau 2. Dans les exemples 18 et 19, on a utilisé 6,3 ml de chlorure de nitrosyle, tandis que dans les exemples 20-26, on a utilisé 6,5 ml de chlorure de nitrosyle. Dans les exemples 20-22 on a tout d'abord dispersé le résidu d*évaporation dans les solvants 25 inertes, puis on a ajouté 11 oxyde. Dans les autres exemples on a ajouté au résidu une solution de l'oxyde dans le solvant. Dans le tableau le symbole R-N02 représente un mélange à volumes égaux de nitrométhane et de 2-nitropropane. Dans tous les exemples on a ajouté le sulfamate d'ammonium avant la concentrât ion. Dans tous 30 les exemples on a utilisé l'oxyde de propylène comme oxyde d'alcoylène sauf dans 11 exemple 26, où on a utilisé l'oxyde d'éthylène. On a lavé le produit des exemples 18, 19, et 26 avec 200 ml d*acétonitrile avant de sécher. Les chiffres du rendement sont corrigés pour donner le rendement en 7-ACA pur. HC02H, Diluant Exemple ml ' ml 18 100 ch3cn, 200 19 70 R-no2, 210 20 100 ch3cn, 200 21 100 ch3cn, 200 22 100 ch3cn, 200 23 100 ch3cn, 200 24 100 ch3cn, 200 25 100 ch3cn, 200 26 100 ch,cn, 200 Tableau 2 nh4so3nh2, 4 4 6 6 6 6 6 6 6 Solvant ml Oxyde d'alcoylène, ml Rendement % acétonitrile, 100 40 49,1 acétonitrile, 150 35 40,0 acétonitrile, 300 30 47,5 dioxane, 300 30 40,0 diméthylformamide, 50 30 55,4 acétate de n-butyle, 250 R~N02, 250 30 55,8 acétone, 250 30 41,5 acétate d'éthyle, 250 30 55,2 acétonitrile, 250 40 53,0 69 2.0591 12 2011244 Etant donné que le but du procédé est la préparation de 7-ACA suffisamment pur pour qu'il puisse être utilisé à la préparation de dérivés biologiquement actifs, il est important de déterminer si le produit 7-ACA peut être utilisé tel quel. Cette utilisation 5 met en jeu l'hydrogâiation du 7-ACA en acide 7-aminodésacétoxy- céphalosporanique (7-ADCA). Lorsqu'on a soumis le 7-ACA de l'exemple 1 à cette hydrogénation on a obtenue le 7-ADCA avec un rendement de 69%. Ce rendement est comparable à celui obtenu lorsque le 7-ACA utilisé dans l'hydrogénation a été purifié par transformation 10 en sel de l'acide £-toluènesulfonique comme décrit dans le brevet britannique 1.104.938. L'hydrogénation s'est déroulée doucement et il n'y a-eu aucune réaction secondaire contraire. On obtient de nombreuses substances antibiotiques actives par l'acylation du groupement 7-aminé du 7-ACA. L'introduction 15 d'un groupement phénylglycytedans cette position du 7-ACA de l'exemple 1 s'est effectuée avec un rendement de 60%. De nouveau, celui-ci est comparable au rendement obtenu lorsqu'on utilise un 7-ACA purifié. La réaction s'est déroulée doucement. De plus, le 7-ACA de l'exemple 3 a été acylé par le chlorure de thiophène-3-acétyle 20 selon le procédé du brevet américain 3.351.597 utilisant l'acétone et l'urée. L'acylation s'est déroulée doucement et on a obtenu la céphalothine avec un bon rendement et une bonne pureté. Comme autre détermination de pureté on a comparé les spectres de résonance magnétique nucléaire du 7-ACA précipité par l'oxyde 25 d'éthylène et par l'oxyde de propylène avec le spectre du 7-ACA purifié à l'aide du sel de l'acide £-toluènesulfonique. Les spectres étaient superposables et aucun nouveau proton n'a été observé. Outre le fait de montrer la pureté du 7-ACA, ceci confirme qu'il n'y a pas eu de réaction de l'oxyde avec le 7-ACA. 69 20591 1 V 2Q11244 REVEHD1CATIONS 1. Procédé pour préparer l'acide 7-aminocéphalosporanique en traitant la céphalosporine C ou l'un de ses sels par un réactif comprenant un agent de nitrosation,un sel crarènediazonium carbocy- 5 clique, ou une substance donnant un halogène positif, à une température inférieure à environ 60° C, dans un solvant, et en récupérant l'acide 7-aminocéphalosporanique du mélange réactionnel, caractérisé par le fait qu'on traite le mélange réactionnel par un oxyde d'alcoylène inférieur contenant de deux à quatre atomes de 10 carbone pour en récupérer 18 acide 7-aminocéphalosporanique. 2. Le procédé de la revendication 1, dans lequel on évapore le solvant de la réaction pour laisser un résidu, caractérisé par le fait que l'on traite le résidu par ledit oxyde d'alcoylène inférieur pour en séparer l'acide 7-aminocéphalosporanique. 15 3. Le procédé de la revendication 1, dans lequel on obtient un intermédiaire de la réaction et on traite l'intermédiaire par l'eau et/ou un alcanol inférieur contenant de un à trois atomes de carbone pour obtenir une solution, caractérisé par le fait qu'on ajoute à la solution un oxyde d'alcoylène inférieur contenant de deux à 20 quatre atomes de carbone pour précipiter l'acide 7-aminocéphalosporanique. 4. Le procédé de la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé par le fait que l'on choisit l'oxyda dc alcoylène inférieur dans la classe composée de l'oxyde d'éthylène et de l'oxyde de 1,2-propylène. 25 5. Le procédé de la revendication 3 et des revendications 3 et 4, caractérisé par le fait qu'on traite l'intermédiaire pair le méthanol. 6. Le procédé des revendications 1, 2, 3, 4 et 5, caractérisé par le fait que le réactif est le chlorure de nitronyle. 30 7. Le procédé des revendications 1, 2, 3, 4, 5 et 6, caracté risé par le fait que la réaction du composé céphalosporine avec le réactif est effectué dans un système de solvants mixte comprenant l'acide formique et un membre de la classe composée du nitrométhane, de 1'acétonitrile et des mélanges de nitrométhane et 2-nitropropane. 35 8. Le procédé des revendications 1, 2,4, 6 ou 7, caractérisé par le fait qu'on ajoute l'oxyde d'alcoylène en solution dans 1*acétonitrile. 9. Le procédé de la revendication 3, caractérisé par le fait qu'on traite une solution de sel de sodium de céphalosporine C 40 monohydraté dans un mélange d'acide formique et d'acétonitrile par 69 20591 « 2011244 2 à 2,5 saoles d© (Shloms S© aiteocyls è vi&i température eoapssiss entre -10e c et *5° Ci qu8or» "?©ss© le s&X& bad original