FR 2009259 A1 19700130 FR 6916894 A 19690523 69 16894 i 2009259 La présente invention est relative à des composés présentant des propriétés pharmacologiques. Elle concerne plus particulièrement des acides (indazole-3-yl) hydroxyalcanoîques et des sels non toxiques de ces acides possédant ces propriétés. 5 On a découvert ces dernières années que divers stéroî- des étaient des agents anti-inflammatoires avantageux. Cependant ces composés ont également des effets secondaires gênants. C'est pourquoi le besoin d'agents anti-inflammatoires de nature non stéroïde s'est fait ressentir.^ 10 * La présente invention a pour objet des acides (indazole- 3-yl) hydroxyalcanoîques et les sels de ces acides acceptables d'un point de vue pharmacologique. Les acides (indazole-3-yl) hydroxyalcanoîques -sont représentés par la formule générale suivante : -j ; / (i) ~cc -c-0(ch2)nc00h ! 15 dans laquelle i R •; X « h, Cl, och3, no2, nh-coch3, nh2 R * un atome d'hydrogène, un radical phényle ou benzyle, les radicaux phényle et le benzyle pouvant être substitués par les radicaux méthyle, méthoxy, halogène, trifluorométhyle et diméthyl-20 sulfamido, et n xr 1 ou 2. On peut préparer les composés de formule générale (i) à partir des 3-hydroxyindazoles correspondants en faisant réagir un sel alcalin ou alcalino-terreux desdits 3-hydroxyindazoles de for-25 mule générale (II) avec un composé halogéné de formule générale (III), suivant le schéma réactionnel suivant : ?-0Me "-0a + Halog~ (n) a (m) 69 16894 2 2009259 ■c-o-(eH2)n-^ I (IV) a a = Journal of Médicinal Chemistry, n° 9, page 38 (1966). où X, R et n ont la même signification que ci-dessus, Me représente un métal alcalin, R' représente un groupement carboxyle, car-boéthoxy, nitrile ou carboxyamido, et Halog représente un halogè-5 ne, (de préférence le chlore ou le brome). Il est approprié d'effectuer la réaction en solution aqueuse a une température élevée (par exemple entre 80 et 100° C) pendant une durée comprise entre 30 et 90 minutes. " 10 de réaction représenté ci-dessus est suivi par une hydrolyse de l'ester, du" nitrile ou de l'amide de formule générale (IV). Les conditions de l'hydrolyse sont décrites plus bas à propos des exemples II à IV. Ainsi, on peut mettre en oeuvre des conditions d'hydrolyse classiques. On peut par exemple faire réagir un halo— 15 géno-acétate d'alcoyle avec un sel de sodium ou de potassium d'un 3-hydroxyindazole pour former l'ester indazole-3-hydroxyacétique correspondant. On purifie l'ester par distillation, puis on le transforme par hydrolyse en l'acide correspondant. On peut faire réagir de façon analogue du chloracétonitrile avec un sel de so-20 dium ou de potassium du 3-hydroxyindazole, puis hydrolyser le nitrile formé. (I) où n est égal à 2, on peut préparer les composés en faisant réagir des sels alcalins de formule générale (II) avec la propio-25 lactone, en milieu aqueux à une température comprise entre 50 et 100° C. L'exemple V illustrera plus loin des conditions typiques. (I) où R ne représente ni un radical phényle, ni un radical phényle substitué, a partir des dérivés (indazole-3-yl)-hydroxyal-30 canoïques correspondants dépourvus de substituants en position 1, en faisant réagir ces dérivés avec des halogénures de benzyle, éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus, en milieu alcalin aqueux. Par exemple, on peut faire réagir l'acide dans l'eau avec un équivalent d'un gramme d'halogénUre de benzyle et des Quand R* n*est pas un groupement carboxyle, le schéma Dans le cas particulier des composés de formule générale On peut aussi obtenir des composés de formule générale bad original 69 16894 3 2009259 équivalents de 2,5 grammes de base, comme la soude, à une température élevée (50° C) pendant plusieurs heures (2 à 3). On peut'former des composés de formule générale (i), où X représente un groupe nitro, par nitration des composés correspon 5 dants où X représente l'hydrogène. Dans cette opération de nitration, le groupement nitro se place en position 5 sur le noyau indazole. On peut également réduire le groupement nitro en groupement amino en utilisant des conditions de réduction convenant aux composés hétérocycliques. Les conditions de nitration et de 10 réduction sont illustréesdans les exemples VI et VII décrits plus loin. En ce qui concerne le schéma réactionnel représenté ci-dessus, on fait réagir des composés halogénés de formule générale (III) où R' est un groupement carboxyle avec des sels de métaux 15 alcalins (de préférence un sel de sodium) de 3-hydroxyindazoles " en solution aqueuse, à des températures et pendant une durée dépendant des corps réagissant, la température variant, cependant, en général entre 20 et 80° C et la durée entre 1 heure et 5 heures Un autre procédé adéquat consiste à faire réagir un sel de métal 30 alcalin de 3-hydroxyindazole avec un sel de sodium d'acide chloro-alcanoïque dans une suspension de toluène ou de xylène au point d'ébullition pendant une durée comprise entre 1 heure et 5 heures. Quand R' représente un groupement carboalcoxy, nitrile ou carboxyamido, on effectue la réaction avec un composé de formule générale 25 (II) dans un solvant inerte (par exemple du dioxane). On peut en-•" suite effectuer l'hydrolyse permettant de passer au dérivé carbo-xylique correspondant en utilisant des conditions d'hydrolyse clas siques. Dans les réactions mentionnées ci-dessus, outre les com-30 posés de formule (I) et (IV), il peut se former des composés correspondant à la formule (V) 69 16894 4 2009259 où le radical de l'acide acétique (-CIH^COOH) est lié à l'azote en position 2 plutôt qu'à l'oxygène. En choisissant judicieusement les conditions de réaction, on peut obtenir des composés de formule (i) ou (IV) à l'état pratiquement pur et avec des rendements 5 de 80 % en poids. Les solvants non polaires favorisent la formation de composés de formules (I) et (XV) ; les solvants polaires favorisent la formation des composés de formule (V). On peut distinguer les composés de formule (I) des composés représentés par la formule (V) par leur spectre infrarouge. 10 Ils présentent une bande intense, à environ 1 530 cm-1, qui manque dans les composés de formule (V), tandis qu'ils ne présentent pas la bande à environ 1 630 cm"1,"qui correspond à la bande la plus intense du spectre des composés de formule (V). Les composés de formule (I) ont en général un point de fusion moins élevé que les 15 composés de formule (V). On a utilisé les procédés suivants pour effectuer l'étude phaimacologique des composés de l'invention. On a déterminé la toxicité aiguë sur une souris par voie intrapéritonéale, en relevant la mortalité survenant au cours des 20 cinq jours suivant le traitement. On a effectué une série d'observations sur le comportement par la méthode de Irvin (Pharfflacologi-cal Techniques in Drug Evaluation, Year Book^ Médical Publishers, Chicago, 1964, pages 36-54. On a étudié les effets neurovégétatifs "in vitro" en enregistrant la réaction de l'intestin isolé d'un 25 cobaye stimulé par 1'acétylcholine, l'nistamine et l'iodure de di-méthylphénylpterazinium (DMPP), et également "in vivo" en relevant la tension artérielle et la réaction à une injection d'adrénaline et la stimulation du nerf vague chez un chat anesthésié avec du chloralose (70 mg/kg i.p.). On a étudié l'action analgésique selon 30 le procédé de Siegmund et autres (1957). On a étudié l'action anti-oedème sur une sourie selon le procédé de Winter et autres (1962) et l'action antigranulomique selon la méthode de Maier et autres (1950). On a étudié l'action desdits dérivés sur la dénaturation 35 de l'albumine sérique par la chaleur (Mizushima, Acta Rheum. Scand 9 33, 1963 ; Mizushima et Suzuki, Arch. int. Pharmacodyn. 157. 115 1965 ; Del Basso et Silvestrini, Biochim, XV, 198, 1966). On a étudié l'action anti-inflammatoire en appliquant les produits sur le granulome (Winter et autres, 1962) et en appli 40 quant les produits dans une suspension de vaseline à 3 % sur la "■ 69 16894 D 2009259 papule obtenue par le procédé de Parrat et West (1958). La limite de tolérance locale a été déterminée par application sur la peau du rat ou par injection sous-cutanée sur le rat. 5 Les composés de formule (I) présentent une toxicité ai guë très basse d'environ 300 mg/kg i.p., a l'exception de l'acide l-ortho-chlorobenzyl-indazole-3-hydroxyacétique qui est environ deux fois plus toxique. Les effets sur le comportement comprennent un effet sé-iO datif à des doses relativement élevées (50 ou 100 mg/kg i.p.), la prostration et des convulsions à des doses inférieures aux doses toxiques. On n'a observé d'effets neurovégétatifs, ni dans ces essais ni dans ceux effectués en utilisant les organes isolés et les réactions aux épreuves sur le chat. 15 On n'a pas observé d'action analgésique au cours du test de Siegmund et autres, à l'exception de lfesàde 1-m-chlorobenzyl-indazole/hydroxyacétique- qui produit un effet notable à une dose de 10 mg/kg s.p. Il n'y a pas d'action anti-oedème et l'action sur le 20 granulome est très faible ou nulle.. Au contraire, les composés de formule (l) ont une action anti-inflaranatoire par contact comparable à celle de la cortisone ou plus forte que cette dernière. En effet, ils empêchent non seulement la croissance du granulome quand on les applique direc-25 tement sur la boulette de coton, mais ils réduisent également les • réactions inflammatoires locales quand on les applique sous forme de pommade à 3 %. Ces résultats sont particulièrement intéressants car, pour autant que nous le sachions, c'est la première fois qu'on dé-30 crit une action anti-inflammatoire locale de la part de substances de nature non stéroïde. Une concentration pouvant produire des phénomènes d'irritation est 20 a 50 fois plus élevée que la concentration active la moins élevée; L'action anti-inflammatoire est très probablement liée à 35 la capacité desdites substances de protéger l'albumine sérique contre la dénaturation thermique. On sait cependant qu'au cours du processus inflammatoire il se produit une dénaturation des protéines qui, à son tour, est responsable des nombreux phénomènes caractérisant le processus inflammatoire. 40 D'un autre côté, étant donné que tous les médicaments 69 16894 6 2009259 » antirhumatismaux connus peuvent inhiber la dénaturation thermique de l'albumine, on peut considérer que ces substances peuvent déployer une activité thérapeutique dans les maladies rhumatismales dans lesquelles apparaissent en fait dans le sang des protéines 5 anormales, analogues à celles qui se forment en chauffant l'albumine "in vitro". Les exemples non limitatifs suivants sont donnés en vue, d'illustrer la présente invention. EXEMPLE 1 10 Acide l-p-chlorobenzyl-indazole-3-hydroxyacétique. On prépare une solution aqueuse d'un sel de potassium de l-p-chlorobenzyl-3-hydroxyindazole en dissolvant 25,8 g de l'in-dazole dans 200 ml d'une solution de KOH à 14 %. On chauffe la solution aqueuse au bain-marie et, en agitant, on ajoute immédiar-15 tement 35 g d'acide monobromacétique. On continue à agiter et à chauffer jusqu'à ce que le pH de la solution soit approximativement égal à 7, ce qui se produit au bout d'une demi-heure environ. Après refroidissement, on débarrasse par filtrage la solution de tous les petits résidus qui, éventuellement, ne se seraient pas 20 dissous, et on l'acidifie par HC1 dilué. On recueille le précipité formé, on le lave à l'eau et on le dissout dans une solution aqueuse à 10 % de i^CQ^. On extrait de la solution formée tout résidu relativement petit qui ne se serait pas dissous puis on l'acidifie de nouveau avec HC1 dilué. On dissout alors l'acide 1-p-chloro-25 benzyl-indazole-3-hydroxyacétique formé dans un léger excès d'une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium et on le fait précipiter de nouveau par acidification. On le lave a l'eau et le fait cristalliser dans de l'alcool à 95°. La substance a un point de fusion de 117° C. Il apparaît dans les eaux de cristalli-30 sation une faible quantité d'un isomère acide _ 1-p-ch'lorobenzyl-indazole-3-one-2-acétique. EXEMPLE II Acide l-m-chlorobenzyl-indazole-3-hydroxyacétiquë. On dissout 25,8 g de l-m-chlorobenzyl-3-hydroxyindazble 35 dans une solution de méthyl bad original 69 16894 7 2009259 froidissement, on élimine par filtration un précipité et on évapore à sec le filtrat obtenu sous pression réduite-. On reprend le résidu obtenu avec de l'éther et on le lave à fond, d'abord avec une solution aqueuse de soude très diluée, puis à l'eàu. On le sè-5 che sur du Na2S0^ et on élimine le solvant. La distillation sous pression réduite fournit un mélange d'ester éthylique de l'acide l-m-chlorobenzylindazole-3-hydroxyacétique en quantité prédominante, et d'ester éthylique de l'acide l-m-chlorobenzyl-3-one-2-acétique bouillant à 218° C sous 1,5 Torr. 10 Analyse : pour C18H17C1N2°3 calculé C 62,70 H 4,97 N 8,13 trouvé 62,80 5,19 8,39 On effectue l'hydrolyse en traitant le produit ester avec deux équivalents de NaOH dissous dans un volume d'eau égal à vingt fois 15 le poids d'ester et en agitant à 90° C jusqu'à obtenir une solution complète. La réaction s'achève au bout d'environ 1 heure ; on refroidit le mélange réactionnel et on l'acidifie par HC1 dilué. On recueille un précipité. On purifie le précipité en le dissolvant dans du Na2CÛ2 à 10 %t puis en éliminant une petite quantité de ré-20 sidu insoluble de la solution alcaline obtenue. On obtient par acidification un mélange de deux acides isomères, dans lequel toutefois l'acide l-m-chlorobenzylindazole-3-hydroxyacétique est -prépondérant. Pour la purification, on tire parti du fait que l'acide l-m-chlorobenzyl-3-one-2-acétique est très peu soluble dans l'al-25 cool éthylique. C'est pourquoi, en traitant 1 partie en poids du mélange par 5 parties en volume d'alcool éthylique, on n'extrait que l'acide l-m-chlorobenzylindazole-3-hydroxyacétique que l'on cristallise finalement dans l'hexane. Il a un point de fusion de 109° C. 30 Exemple III Acide l-benzyl-indazole-3-hydroxyacétique. On dissout 11 g du sel de sodium de l-benzyl-3-hydro-xyindazole dans 70 ml d'éthanol absolu en chauffant à l'ébullition la solution obtenue et en agitant. Puis, on ajoute 3,5 g de chlo-35 racétronitrile dissous dans 5 ml d'éthanol absolu en l'espace de deux ou trois minutes et, 10 minutes plus tard, une quantité additionnelle de 1,7 g de chloracétonitrile. On achève enfin la réaction en poursuivant l'ébullition pendant encore 45 minutes. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, puis 40 on lt filtre. On évapore la solution alcoolique à sec sous pression i « ! 69 16894 8 2009259 réduite ; on reprend le résidu obtenu avec de l'éther et on lave la solution éthérée avec, dans l'ordre, HC1 dilué, de l'eau, NaOH et de l'eau. On sèche la solution sur Na2S0^ et on élimine le solvant. Le résidu comprend du (l-benzyl-indazole-3) hydroxyacé-5 tonitrîle que l'on cristallise dans le méthanol. Il présente un point de fusion de 93° C. Analyse : pour calculé : C 72,98 H 4,98 N 15,96 trouvé : 73,21 5,25 16,03 10 On pulvérise 1 g du (l-benzyl-indazole-3) hydroxyacétonitrile et on l'ajoute, en agitant, à 5 ml d'HCl concentré. En chauffant au bain-marie bouillant pendant deux à trois minutes, le nitrile fond, puis se solidifie rapidement. On refroidit le précipité, puis on le filtre et on le lave bien à l'eau dans un mortier. Après disso-15 lution dans du ^200^ à 10 %, ori le fait précipiter de nouveau avec' HC1 dilué. Après cristallisation dans l'éthanel, on obtient l'acide l-benzyl-indazole-3-hydroxyacétique. Son point de fusion est de 160° C. EXEMPLE IV 20 Acide (l-benzyl-indazole-3-yi) hydroxyacétique. a) On met en suspension 246 g du sel de sodium de 1-berî-zyl-3-hydroxyindazole et 131 g de chloracétamide dans 1 litre de dioxane et on fait refluer la suspension obtenue pendant deux heures. On élimine le solvant (dioxane) sous pression réduite et on 25 fait cristalliser le résidu dans de l'alcool. On obtient ainsi l'amide de l'acide (l-benzyl-indazole-3-yl) hydroxyacétique. Son point de fusion est compris entre 135 et 137° C. b) On fait refluer 155 g de l'amide pendant deux heures avec un mélange de 300 ml de dioxane et 300 ml d'acide chlorhydri- 30 que concentré. Après refroidissement, on ajoute 3 iitres d'eau. Une huile se sépare qui se solidifie immédiatement. On la fait cristalliser dans l'acétone après filtration à chaud d'une petite quantité de l-benzyl-3-hydroxyindazole non dissous. Le produit obtenu est l'acide (l-benzyl-indazole-3-yl) hydroxyacétique, qui fond 35 à 150° C. EXEMPLE V Acide j3-(-l-benzyl-indazole-3-yl) hydroxypropionique. On dissout 25 g du sel de sodium de l-benzyl-3-hydroxy-indazole dans une solution de 3 g de NaOH dans 75 ml d'eau. On 40 chauffe la solution obtenue à 65-70° C et on ajoute lentement dans 69 16894 9 2009259 cette solution, en agitant, 11,7 g de propiolactone. Après avoir ajouté ces 11,7 g de propiolactone, on chauffe encore la solution pendant 15 minutes, on la refroidit à la température ambiante, on l'acidifie, et on l'extrait à l'éther. Une petite quantité de 1-5 benzyl-3-hydroxyindazole n'ayant pas réagi précipite de la solution éthérée. Le produit obtenu est l'acide j3-(l-benzylindazole-3-yl) hydroxypropionique ; on le filtre et on l'extrait avec une solution de bicarbonate à 5 %t en le faisant précipiter de nouveau par acidification par HC1. On le fait cristalliser dans le benzè-10 ne. On obtient ainsi 15 g de l'acide. Son point de fusion est de 135° C. EXEMPLE VI Acide (l-benzyl-5-nitro-indazole-3-yl) hydroxyacétique. On met en suspension 20 g d'acide (l-benzyl-indazole-15 3-yl) hydroxyacétique dans 200 ml d'anhydride acétique. On refroi-ditla suspension à 0° C et on y ajoute lentement, goutte à goutte, 3,5 ml de HNO^ (d = 1,52). On continue à agiter pendant trois heures pour parfaire la mise en solution et la précipitation subséquente du dérivé nitré obtenu. On le filtre, le lave à l'eau et le 20 cristallise dans le benzène. Son point de fusion est de 155° C. Exemple m Acide (5-acétamino-l-benzyl-indazole-3-yl) hydroxyacétique. a) On ajoute, en plusieurs fois, 14 g d'acide (l-benzyl-5-nitre-indazole-3-yl) hydroxyacétique a une solution, chauffée 25 à 80* C au bain-marie, et agitée, de 30 g de SnClg.HgO dans 30 cm^ d'HCl concentré. L'acide oxyacétique entre en solution, puis y dévient partiellement insoluble. A la fin de l'addition, on achève la réaction de réduction voulue en chauffant pendant 15 minutes à 80° C. Ensuite, on refroidit le mélange réactionnel et on sépare 30 le précipité qui se forme. Par cristallisation de ce précipité dans un mélange éther-alcool, on obtient le chlorhydrate de l'acide (5-amino~l-benzyl-indazole-3-yl) hydroxyacétique. On dilue les liqueurs chlorhydriques mères dans l'eau et » on les amène à pH 8 ; on sépare un précipité de sel non organique, 35 tandis qu'on neutralise la solution alcaline à un pH de 6 avec de l'acide acétique. On sépare par filtration le précipité formé, on le lave et on le fait cristalliser dans un mélange l/l de dioxane et de méthanol. Le produit obtenu est l'acide (5-amino-l-benzyl-indazole-3-yl) hydroxyacétique ; il fond à 217° C (décomposition). 40 b) On chauffe pendant 15 minutes à 110° C 6 g d'acide t i 69 16894 10 2009259 (5-amino-l-benzyl-indazole-3-yl) hydroxyacétique dans 24 ml d'anhydride acétique. On verse le mélange obtenu dans 100 ml d'eau et on rend la solution alcaline en y ajoutant doucement une solution aqueuse de ^200^. On clarifie la solution alcaline au char-5 bon, on la filtre et l'acidifie avec HC1 dilué. On filtre le précipité qui se f.orme, on le lave à l'eau jusqu'à ce qu'il soit neutre et on le fait cristalliser dans l'éthanol. Le produit ainsi obtenu est l'acide (5-acétamino-l-ben-zyl-indazole-3-yl) hydroxyacétique qui fond à 238° C. 10 EXEMPLE VIII Acide /""l-(2,6-diméthyl-3-diméthylsulfamoyl)-phényl-indazole-3-yl_7 hydroxyacétique. On dissout £ g d'acide N-(2,6-diméthyl-3-diméthyl-sulfamoyl) phénylanthranilique dans 42 ml d'acide acétique, puis 15 ô g de NaN02» On laisse reposer jusqu'au lendemain la solution obtenue. On la verse dans de l'eau et on la laisse macérer jusqu'à ce que le précipité qui se forme prenne une apparence solide. On le filtre, on le lave à l'eau et on le lave plusieurs fois avec du benzène. L'acide N-(2,6-diméthyl-3-diméthylsulfamoyl)-phényl-20 N-nitroso-anthranilique ainsi obtenu a un point de fusion de 139° C (décomposition). On met en suspension 5,7 g de poudre de zinc dans 22 ml d'eau. On ajoute lentement une solution de 10 g du dérivé nitrosé dans 100 ml d'acide, acétique en agitant et en maintenant la tempé-25 rature entre 10 et 20° C. A la fin de l'addition, la solution obte nue est encore agitée pendant deux heures, puis on la chauffe pendant 10 minutes à 80° C et on la verse dans 150 ml d'eau. On porte le pH de la solution à 6 à l'aide de carbonate de sodium solide et 'on sépare le précipité obtenu par filtration. On cristallise dans 30 l'alcool le l-(2,6-diméthyl-3-diméthylsulfamoyl)-phényl-3-hydroxy-indazole. Il fond à 182° C. On transforme l'hydroxyindazole en un sel de sodium avec la quantité calculée de méthylate de sodium. On chauffe à l'ébullition pendant 4 à 5 heures un équivalent de ce sel, 1,1 équiva-35 lent de chloracstate de sodium sec et 11 parties de xylène. Le mélange obtenu est refroidi et extrait avec de la soude à 1 %. On l'acidifie à l'acide chlorhydrique et on l'extrait à l'éther. On extrait de la solution éthérée l'acide ^~"l-(2,6-diméthyl-3-dimé-thylsulfamoyl)-phényl-indazole-3-yl_7 hydroxyacétique avec du bi-40 carbonate de sodium à 7 %. En acidifiant l'extrait au bicarbonate î>9 16894 11 2009259 obtenu, on fait précipiter la substance pratiquement à l'état pur et on peut la faire cristalliser dans la ligroîhe. Son point de fusion est compris entre 120 et 121° C. EXEMPLE IX 5 On dissout une certaine quantité de l'acide de l'exemple III dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium contenant une quantité stoéchiométrique de sodium. On évapore à sec la solution obtenue sous vide. Le sel de sodium ainsi obtenu ne présente pas se un point de fusion net, mais/décompose plutôt lentement. 10 EXEMPLE X " Sel de zinc. On ajoute à une solution aqueuse saturée du sel de sodium de l'acide l-benzyl-indazole-3-yl-hydroxyacétique.(préparé suivant l'exemple IX) une quantité équimoléculaire de chlorure de zinc 15 dissous dans de l'eau. Il se forme un précipité abondant, incolore, que l'on isole par filtration. On dissout alors le précipité dans de l'acétone et on le fait précipiter de nouveau avec de l'eau. Le sel séché présente un point de fusion de 110° C et son analyse permet de lui attribuer la formule (C^H^N2®3^2^n* 20 Le même procédé a également permis de préparer les sels suivants à partir de l'acide décrit dans l'exemple III. ^b^C16H13N2°3^2 point de fusion A1 2 " " " "(VisVslî " " " 25 Ca(C,.H N-0 ) Sn 2 " " " Ag(c16Hi3N2.03)2 " " " B1 fXEHPLE xi 30 En suivant le procédé de l'exemple IX, mais en remplaçant la solution aqueuse d'hydroxyde de sodium par de l'hydroxyde d'ammonium ou une aminé organique, on a obtenu les sels suivants à partir de l'acide décrit dans l'exemple III ; Sel d'ammonium, NH^, C^(5%3^2^3 Poi^ de fusion 155° C ; 35 sel de N-hydroxyéthylmorpholine, *^10^14^2^3' Poin^ ^e fu sion 93-97°; C ; sel de pipérazine, ^iôHi4N2°3)2' Poin>t de fusion 175° C ; sel de triéthanolamine, C^Hi^NOg.C^Hj^R^Og, point de fusion 87-89° C ; 170-173° C 160° C 135-140° C 126-130° C 80-90° C 207° C 156° C 69 16894 12 2009259 sel d'éthylènediamine, 02^^X2^^1^202.^120 ; sel de morpholine, C^H^NO., point de fusion 137° C ; sel de diéthanolamine, *^10^14^2^3* P0^-1-1^ fusion 99° C et les sels suivants à partir de l'acide décrit dans l'exemple 5 II : sel de diisopropylamine, C^Hj^N.Cj^Hj^Cll^Og, point de fusion 109° C| sel de diéthanolamine, C^H^W^.Cj^H^gClNgOg, point de fusion 10ô° C. 10 On a préparé les composés suivants en appliquant un ou plusieurs des procédés décrits ci-dessus : acide Z"1 -(2,6-diméthylphényl)-indazole-3-yl7-hydroxyacétiqûef point de fusion 130° C ; acide /"~l-(2,3-diméthylphényl)-indazole-3-yl7-hydroxyacétique, 15 point de fusion 142° C ; acide l-phényl-indazole-3-hydroxyacétique, point de fusion 164° C acide l-m-çhlorophényl-indazole-3-hydroxyacétique, point de fusion 148° C ; (le nouveau produit intermédiaire l-m-chlorophényl-3-hydroxyinda-20 zole a un point de fusion de 240° C). acide ^-(l-phényl-indazole-3-yl) hydroxypropionique, point de fusion 131° C ; acide ^-(indazole-3-yl) hydroxypropionique, point de fusion 179° C acide ^-(l-p-fluorophényl-indazole-3-yl) hydroxypropionique, point 25 de fusion 150-152° C ; (le nouveau produit intermédiaire 1-p-fluorophényl-3-hydroxyinda- zole a un point de fusion de 250° C) ; acide l-o-chlorobenzyl-indazole-3-hydroxyacétique, point de fusion 15ô° C ; 30 acide ^-(l-m-bromophényl-indazole-3-yl)-hydroxypropionique, point de fusion 89 ° C ; (le nouveau produit intermédiaire l-m-bromophényl-3-hydroxyinda-zole a un point de fusion de 242° C) ; acide ^-(5~méthoxy-indazole-3-yl) hydroxypropionique, point de fu-35 sion 184° C ; acide (l-m-trifluorométhylphényl-indazole-3-yl) hydroxyacétique, point de fusion 157° C ; (le nouveau produit intermédiaire l-m-chlorophényl-3-hydroxyinda-zole a un point de fusion de 203° C) ; 40 acide (5-chloro-l-benzyl-indazole-3-yl) hydroxyacétique, point de 69 16894 13 2009259 fusion 158° C ; acide 1- (2,6-diméthyl ) -phényl-indazole-3-y l/ hydroxypropionique, point de fusion 133° C ; chlorhydrate de l'acide (5-amino-l-benzyl-indazole-3-yl) hydro-5 xyacétique, point de fusion 230° C ; acide l-benzyl-6-chloro-indazole-3-hydroxyacétique, point de fusion 157° C. ' L'invention est en outre illustrée par les compositions comprenant des pommades et une lotion, décrites dans les exemples 10 qui vont suivre. EXEMPLE XII Une pommade contenant de 1 à 3 % d'acide 1-benzyl-inda-zole-3-yl-hydroxyacétique dans 100 ml d'un excipient, est formulée comme suit ï 15 vaseline 40 g huile de paraffine 20 g alcool cétylique 2,5 g alcool stéarylique 2,5 g cire blanche 5 g 20 sesquioléate de sorbitol 10 g p-hydroxybenzoate de méthyle 0,18 g p-hydroxybenzoate de propyle 0,02 g Eau pour faire 100 g EXEMPLE XIII 25 Une pommade contenant de 1 à 3 % du sel de sodium de l'acide l-benzyl-indazole-3-yl-hydroxyacétique dans 100 ml d'un excipient, est formulée comme suit : monostéarate de polyoxyéthylène sorbitanne 4,4 g m»n«stéaratè.de polyoxyéthylène 0,6 g 30 acide stéarique 9 g huile de paraffine 10 gL> myristate d'isopropyle 2 g alcool cétostéarylique 4,13 g glycérol 6 g 35 nipagine (p-hydroxybenzoate de méthyle) 0,18 g nipasol (p-hydroxybenzoate de propyle) 0,02 g eau pour faire 100 g EXEMPLE XIV Une lotion est préparée à partir des ingrédients sui- 40 vants : 69 16894 14 2009259 sel de sodium de l'acide 1-benzyl- indazole-3-yl-hydroxyacétique 1 g alcool cétylique 1,9 g huile de paraffine 2,5 g 5 lauryl sulfonate de sodium 1 g silicone fluide 200/350 MS 5 g glycérol 5 g nipagine 0,18 g nipasol 0,02 g 10 eau pour faire 100 g EXEMPLE XV Une pommade est préparée à partir des ingrédients suivants : acide l-benzyl-indazole-3-yl 15 hydroxyacétique 3 g sulfate de néomycine 0,5 g vaseline 40 g huile de paraffine 20 g alcool cétylique 2,5 g 20 alcool stéarylique 2,5 g cire blanche 5g sesquioléate de sorbitanne , 10 g p-hydroxybenzoate de méthyle 0,18 g p-hydroxybenzoate de propyle 0,02 g 25 eau pour faire 100 g Les composés de la présente invention peuvent être utilisés dans des compositions pharmaceutiques, dans des produits cosmétiques et dans des produits de toilette parmi lesquels on peut citer des crèmes et des lotions de beauté, des lotions protégeant 30 contre les coups de soleil, des shampoings, des pâtes dentifrices et des collutoires. L'invention s'étend à tous les sels, y compris les sels d'addition acide et les sels de métaux, des acides (indazole-3-yl) hydroxyalcanoïques. Les procédés bien connus de préparation 35 des sels sont applicables ici et peuvent être illustrés par les exemples cités ci-dessus. On peut former de tels sels avec des acides, métaux et bases organiques tant acceptables qu'inacceptables d'un point de vue pharmaceutique. Par "acceptable d'un point de vue pharmaceutique", il faut entendre des acides, métaux et 40 bases qui n'augmentent pas de façon appréciable la toxicité des i 69 16894 15 2009259 dits acides hydroxyalcanoïques. Les sels d'addition d'acides acceptables SÎu point de vue pharmaceutique comprennent des sels d'acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide 5 phosphorique, l'acide métaphosphorique, l'acide nitrique et l'acide sulfurique, ainsi que des sels d'acides organiques comme les acides tartrique, citrique, maléique, benzoîque, glycolique, glu-conique, gulonique, succinique et aryl-sulfoniques, par exemple les acides p-toluène sulfoniques. Les sels d'addition d'acides 10 non acceptables d'un point de vue pharmaceutique, bien que ne pouvant pas être employés en thérapeutique, sont utiles pour l'isolement et la purification des nouveaux acides hydroxyalcanoïques. En outre, ils sont utiles pour la préparation des sels acceptables d'un point de vue pharmaceutique. Dans ce groupe les sels les plus 15 courants comprennent ceux qui sont formés avec les acides fluorhy-drique et perchlorique. Les sels acides sont formés lorsque X est NH^ Bien que tous les sels métalliques des nouveaux acides décrits ci-dessus puissent être préparés et soient utiles à des 20 fins diverses, les sels de métaux acceptables d'un point de vue phaimaceutique sont particulièrement importants à cause de leur utilité thérapeutique. Les métaux pharmaceutiquement acceptables comprennent le sodium, le potassium et les métaux alcaiino-terreux dont le numéro atomique est inférieur ou égal à 20, c'est-à-dire 25 le magnésium et le calcium et, en plus, l'aluminium, le zinc, le fer, le manganèse et le cadmium. Les sels des métaux pharmaceutiquement inacceptables comprennent surtout les sels de lithium et des métaux alcalino-ter-reux de numéro atomique supérieur ou égal à 20, c'est-à-dire le 30 baryum et le strontium, qui sont utiles pour isoler et purifier les acides hydroxyalcanoïques. Les sels d'aminés organiques pharmaceutiquement acceptables sont illustrés par les sels de la morpholine. Les sels pharmaceutiquement inacceptables sont illustrés par les sels de o-, 35 m- et p-toluidine que l'on peut utiliser à des fins d'isolement et de purification. On trouvera dans ce qui va suivre des exemples supplémentaires de compositions non pharmaceutiques. EXEMPLE XVI Crème pour les mains (type huile dans l'eau) 16894 16 2009259 Composition de 100 g de ladite crème : alcools lanoliniques 4 ,g • lanoline acétylée 2g stéarine 6 g 5 monostéarate* de glycéryle auto- émulsionnant 12 g - * paraffine liquide 2 g nipagine 0,18 g nipasol - > - ; 0,02 g" 10 tri éthanolaminé 1 g acide l-benzyl-indazole-3-yl- hydroxyacétique 1 g parfum quantité suf- x _ fisante 15 eau 72,80 g pH := 7,2 - Crème blanche et douce, facilement absorbée par les mains.- - . EXEMPLE XVII Crème de beauté (type huile dans l'eau) 20 100 g de crème contiennent : alcools lanoliniques acétylés 10 g monostéarate de diéthylène-glycol 2 g lanoline acétylée 2 g acide stéarique 2 g 25 alcool cétylique 2,50 g nipagine 0,18 g nipasol 0,02 g triéthanolamine i g acide l-benzyl-indazole-3-yl-hydroxy- 30 acétique 1 g parfum quantité suffisante eau 79,30 g pH = 7,2 - Crème blanc-ivoire, douce et émolliente. EXEMPLE-XVIII 35 Lotion capillaire (émulsion de type huile dans l'eau) 100 ml de lotion contiennent : alcool cétylique 1,90 g huile de paraffine 2,50 g silicone fluide (diméthylpolysiloxane), 40 viscosité 200 à 350 centistokes 5 g sulfate layrylique de sodium 1 g 69 16894 17 2009259 glycérol 5 g nipagine 0,18 g nipasol 0,02 g sel de sodium de l'acide 1-benzyl-in-5 dazole-3-yl-hydroxyacétique 1 g eau pour faire 100 ml parfum quantité suffisante pH = 7,5 - Lait blanc et fluide, convenant aux cheveux. EXEMPLE XIX Crème pour bébé (type eau dans l'huile) 10 100 g de crème contiennent î Dehymuls K (ester mixte aliphatique de poids moléculaire élevé, base émulsionnante du type eau dans l'huile) 25 g cetiol (oléate de décyle) 10 g 15 huile de paraffine 5 g sous-nitrate de bismuth 1 g oxyde d* zinc 10 g nipagine 0,18 g nipasol 0,02 g 20 sel de sodium de l'acide 1-benzyl- indazole-3-yl-hydroxyacétique 1 g eau 47,80 g pH * 7,9 - Masse blanche de consistance ponmadeuse. EXEMPLE XX 25 Lotion solaire 100 ml de lotion contiennent : glycérol 5g alcool à 95° 20 g dihydroxyaçétone 2g 30 substance filtrant les rayons so laires, soluble dans l'eau 2 g nipagine 0,18 g nipasol 0,02 g sel de sodium de l'acide 1-benzyl-35 indazole-3-yl-hydroxyacétique 1 g eau pour faire 100 ml parfum pour lotion solaire quantité suffisante pH = 7 - Solution claire, légèrement jaune. EXEMPLE XXI 40 Çrème solaire (de type huile dans l'eau) 100 g de crème contiennent : monostéarate de sorbitanne 0,6 g monostéarate de polyoxyéthylénique sorbitanne 4,4 g alcool cétostéarylique 5g 45 alcool cétylique 5 g paraffine liquide 10 g myristate d'isopropyle 2g glycérol 8 g nipagine 0,18 g 50 nipasol 0,02 g sel de sodium de l'acide 1-benzyl-indazole-3-yl-hydroxyacétique 1 g dihydroxyaçétone 2 g substance filtrant les rayons solaires 2 g 55 eau pour faire 100 g parfum pour crème solaire quantité suffisante pH = 6,9 - Crème blanche. 16894 18 2009259 EXEMPLE XXII Shampoing 100 g de shampoing contiennent : extrait N 40 Tepaxon (solution à 27 à 28 % du sulfate de sodium de l'éther laurylique) diéthanolamide de l'acide oléique 50 g 5 g monoéthanolamide de l'acide undécylénique 2 g 1 g 2 ml 0,10 g 1 g 100 g quantité suffisante hexachlorophène 10 alcool isopropylique acide citrique sel de sodium de l'acide 1-benzyl-inda-zole-3-yl-hydroxyacétique eau pour faire 15 parfum ' pH = 6,9 - Liquide clair visqueux. EXEMPLE XXlil Pâte dentifrice 100 g de pâte contiennent : 20 laurylsulfonate de sodium carboxyméthylcellulose sodique phosphate dicalcique aérosil non comprimé glycérol 25 saccharine sodique nipagine nipasol sel de sodium de l'acide 1-benzyl-inda' zole-3-yl-hydroxyacétique 30 eau pour faire parfum de pâte dentifrice quantité suffisante pH = 6,9 - Pâte blanche et douce ne contenant pas d'air. EXEMPLE XXIV Déodorant (en bâton) 35 100 g de déodorant contiennent : eutanol G (2-octyl-dodécanol) 3 g alcool cétylique 2 g glycérol 50 g stéarine 9,60 g 40 hexachlorophène 0,20 g ^ a i g 37,5 g 2,5 g 30 g 0,0025 g 0,18 g 0,02 g 1 g 100 g >9 16894 19 2009259 alcool éthylique à 95 % 40 ml solution d'hydrate .de sodium à 38 % 4 g sel de sodium de l'acide 1-benzyl-inda-zole-3-yl-hydroxyacétique 1 g 5 parfum quantité suffisante pH = 7,5 - Bâton clair ou légèrement opalescent. En ce qui concerne certains des tests pharmacologiques indiqués, on pourra se référer à la bibliographie suivante : MEIER, R., SCHULER, W. et DESAULLES, P. -10 Experientia (Basol) 6, 469,- 1950 ; PARRAT, J.R. et WEST, B.G. - Brit. J. Pharmacol. 13, 65, 1958 j SIEGMUND, E., CADMUS, R. et LU, G. - Proc. Soc. Exp. Biol j (N.Y.) 95, 729, 1957 ; 15 WINTER, C.A., RISLEY, E.A. et NUSS, G.W. - Proc. Soc. Exp. Biol. (N.Y.), 111. 544, 1962. 16894 20 2009259 REVENDICATIONS 1. Cosmétique caractérisé en ce qu'il contient, à titre, d'agent anti-inflammatoire, un acide (indazole-3-yl-hydroxyalca-noïque de formule I 5 où ® X est choisi dans le groupe comprenant H, Cl, OCH^, NO2, NH^ et NHCOCHg ; R est choisi dans le groupe comprenant H, le radical phényle, le radical benzyle et les radicaux phényle et benzyle substitués par un radical choisi dans le groupe comprenant les 10 radicaux méthyle, méthoxy, halogène, trifluorométhyle et dimé- thylsulfamido ; n est égal à 1 ou à 2, ou un sel pharmacologiquement acceptable de cet acide. 2. Cosmétique suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le sel est un sel de métal. 15 3. Cosmétique suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le sel est le sel de sodium de l'acide l-benzyi-indazole-3-yl-hydroxyacétique. 4. Crème destinée à être appliquée sur le corps humain, caractérisée en ce qu'elle contient un acide (indazole-3-yl) hydroxy- 20 alcanoïque tel que défini à la revendication 1. 5. Lotion solaire caractérisée en ce qu'elle contient un acide (indazole-3-yl) hydroxyalcanoïque tel que défini à la reven> dication 1. - 6. Shampoing caractérisé en ce qu'il contient un acide (in-25 dazole-3-yl) hydroxyalcanoïque tel que défini a la revendication 1. 7. Pâte dentifrice caractérisée en ce qu'elle contient un acide (indazole-3-yl) hydroxyalcanoïque tel que défini à la revendication 1. 30 8. Collutoire caractérisé en ce qu'il contient un acide (indazole-3-yl) hydroxyalcanoïque tel que défini à la revendication 1. 9. Déodorant caractérisé en ce qu'il contient un acide (indazole-3-yl) hydroxyalcanoïque tel que défini à la revendication 35 1. 69 16894 21 2009259 10. Lotion capillaire caractérisée en ce qu'elle contient un acide (indazole-3-yl) hydroxyalcanoïque tel que défini à la revendication 1. 11. A titre de produits nouveaux, les acides (indazole-3-5 yl) hydroxyalcanoïques définis à la revendication 1, et les sels de ce* acides.