FR 2012433 A1 19700320 FR 6922348 A 19690702 69 22348 2012433 La présente invention concerne de nouveaux composés qui sont d'excellents analgésiques. Plus particulièremént, 1'inven» tion a pour objet les analgésiques constitués par les dérivés de la cyclohexylamine de formule 10 dans laquelle R^ désigne un radical alcoyle inférieur, R^ un ato» me d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, et R3 un atome d* hydrogène ou un radical hydroxyle, R„ étant un atome d'hydrogène J quand R2 est un radical alcoyle inférieur, et un radie ail hydro~ 15 xyle quand R^ est un atome d'hydrogène, et les sels d'addition acides non toxiques de ces dérivés. L'expression d*alcoyle inférieur utilisée dans ce texte désigne aussi bien des radicaux hydrocarbonés aliphatiques à chaîne droite qu'à chaîne ramifiée ayant de un à cinq atomes de 20 carbone, tels que le méthyle, l'éthyle, le propyle, 1*isopropyle, le butyle, l'isobutyle, le t»butyle, l'amyle, etc..» Jusqu'à présent, on a utilisé un grand nombre de composés comme analgésiques. Toutefois, il subsiste encore quelques problèmes non résolus qui consistent en ce que de nombreux composés 25 ayant un intense effet analgésique, tels que les narcotiques anal« gésiques, présentent souvent une toxicité élevée ou donnent lieu à l'accoutumence, ou présentant à la fois cette toxicité élevée et une tendance à l'accoutumance. Or, on a observé que les dérivés de la cyclohexylamine 30 correspondant à la formule indiquée ci-dessus et leurs sels d* addition acides non toxiques,selon la présente invention,ont un effet analgésique intense et sont néanmoins d'une faible toxicité* On peut citer à titre d'exemples de composés selon la pré» sente invention les suivants : la trans-4-méthylcyclohexyl »hydroxy lamine, la 4,4«*diaiê« thyl-cyclohexylaminé, le 4~n-butyl~4~éthylcyclohexylamirie, etc«. et leurs sels d'addition acides non toxiques. Les composés de formule (I) dans lesquels R2 est un radi» cal alcoyle inférieur et R^ un atome d'hydrogène,se préparent pax 40 réduction d'un composé de formule : ■NH - R, (I) 69 22348 2 2012433 OH (II) dans laquelle et R2 sont identiques ou différents, chacun désignant un radical alcoyle inférieur j» La réduction peut se faire t 1°/ avec un métal alcalin dans un alcool inférieur, de préférence avec du sodium métallique dans lTéthanol ; ÎO 2°/ catalytiquement avec de 1*hydrogène en présence d'un catalyseur constitué par du nickel de Raney, du platine ou un agent analogue ; 3°/ avec de l*hydrure de lithium et d*aluminium, ou bien 4°/ avec un amalgame de sodium* 15 La réaction peut être effectuée à la température ambiante ou à une température plus élevée, suivant le procédé de réduction utilisé* Par contre, les composés de formule (I) dans lesquels R, est un atome d'hydrogène et R3 un radical hydroxyle se préparent 2 al hydroxyle se préparc 20 par réduction d'un composé de formule t OH (III) Rx —^ H ^ N « dans laquelle représente un radical alcoyle inférieur* Toute*» fois, les procédés de réduction indiqués ci-dessus (en ce qui 25 concerne les composés selon la formule (II) ) ne peuvent pas être appliqués aux composés de formule (III) du fait que le radi» cal =N-OH de ces composés se réduit en un radical -NH^» Les corn» posés recherchés qui présentent un radical -NH-OH ne peuvent s* obtenir à partir des composés de formule (III) que par un procédé 30 de réduction spécial, à savoir la réduction avec un borohydrure d'un aétal alcalin, de préférence le borohydrure de sodium, dans un alcool aqueux* La réaction se développe régulièrement même à la température ambiante* Les produits de réaction ainsi obtenus peuvent être sépa-35 rés du mélange de la réaction et ensuite purifiés par des procé~ dés chimiques traditionnels tels que la concentration, la distillation, la recristallisation, etc*» Les produits peuvent être convertis en leurs sels d*addition acides par un procédé traditionnel, avant ou après leur.. 40 séparation d*avec le mélange de la réaction* 69 2234$ a 2012433 Les procédés de préparation des composés selon la présente invention seront décrits plus en détail ci-après à l'aide d*exemples. Pour faire ressortir le perfectionnement apporté par les 5 composés selon la présente invention, un test comparatif de 1* activité analgésique a été effectué d'une part avec les composés selon la présente invention, et,d'autre part,avec, un analgésique typique connu, le Sulpyrin (sulfonate de sodium du methylaraino-antipyrine méthane) ainsi qu'avec un compensé analogue connu ayant 10 un effet analgésique, à savoir le chlorhydrate de N-éthyl-1-phénylcyclohexylaminé (voir brevet américain N° 3.097.136 du , vendu sous la marque "Cyclohexamine"). Le procédé utilisé pour l'expérience a été le suivant : Le test a été effectué suivant le procédé décrit par R. 15 Koster et autres (voir le périodique Fed. Proc., 18, 412, 1959)» La solution saline contenant le composé à essayer sous un degré de concentration prescrit, a été administrée en injections sous-eutanées à un groupe de huit souris mâles(chacune pesant entre 14 et 20 graiomes), à raison de ÎO ml par kilo de 20 poids'* A un autre groupe de huit souris, on a administré en injections sous-cutanées ÎO ni (par kilo de poids) de la simple solution saline. 45 et 90 minutes après l'administration, on a administré par injection péritonéaie une solution aqueuse d*acide acétique à 0t6% à chaque souris du groupe d'essai et du groupe de 25 contrôle, à raison de ÎO ml par kilo de poids. On a ensuite compté le nombre de mouvements de lutte (c'est-à-dire d'exercices de courbur* et d'allongement des pattes) pendant une durée de vingt minutes après chacune des deux injections péritonéaies. Le taux de réduction (en pour cent) du nombre de mouvements a été calculé 30 par la relation suivante i Différence du nombre de mouvements entre le groupe d'essai et le groupe de contrôle (différence des chiffres moyens obtenus avec huit souris dans 35 chaque groupe) Taux de réduction = ; x 100 Nombre de mouvements du groupe de contrôle (chiffre moyen obtenu avec huit souris) 40 Les résultats obtenus sont donnés dans le Tableau 1 sui vant j 69 22348 4 2012433 TALBEAU 1 Composé essayé Dose (mg^cg) Taux de réduction des mouvements Observations 5 Après 45 minutes Après 90 minutes ÎO Chlorhydrate de 4,4-diméthylcyclohexyl .» aminé 3,4g. 6,7 55,6 90,6 65,O . 76,7 Composé de 1* exemple 2 Chlorhydrate de 4-méthyl-cyclohexyl-hydroxylaminé * 6,8 46,0 43,6 Composé de 1* exemple 1 "Sulpyrin" t* 28,3 19,2 5,8 Analgésique ' connu MCyclohexamineH ** 17,4 94,O 15, O Composé connu 15 * Les deux composés ont été utilisé* en même quantité molaire. ** Ces composés ont été utiliséq dans une proportion molai-re double de celle des composés de la présente invention de sorte que leur effet, qui est relativement faible, a 20 pu être observé distinctement. Ainsi qu'on peut le voir d'après le Tableau 1, les composés de la présente invention ont un excellent effet analgésique qui dure longtemps. Quoique l'effet analgésique de la "CyclohexamineP soit intense 45 minutes après l'administration, l'effet diminue 25 notablement 90 minutes après l'administration et ne dure pas aussi longtemps. De plus, les souris auxquelles on a administré de la "Cyclohexamine" ont présenté un comportement anormal transitoire lors de l'injection de cette "Cyclohexamine", comportement anormal qui n'a pas été observé lors de l'injection des composés 30 selon la présente invention. La toxicité des composés selon la présente invention a été essayée sur des souris en utilisant, à titre de composés représentatifs, la 4,4-diméthylcyclohexylamine et la 4-méthylcyclo-hexylhydroxylamine. Le composé a été administré à un groupe de 35 souris mâles (chacune pesant de 18 à 20 grammes), et les souris ont été observées pendant huit jours. Tous les animaux ont survécu sans manifester aucun symptôme anormal et aucune modification histologique n'a été observée lors de leur autopsie. Ainsit 69 22348 5 : 2012433 les composés selon la présente invention se sont révélés d'une faible toxicité» Les composés selon la présente invention s'administrent habituellement par voie buccale sous la forme d'une préparation 5 présentée par exemple en comprimés, en poudre, en cachets, etc.. ou bien par voie parentérale sous la forme d'une préparation présentée, par exemple, en injections, pour injections intrapé-ritonéaies ou sous-cutanées. Pour l'administration par voie buccale, on donne toutefois la préférence à une préparation munie d* 10 un enrobage entérique. La dose clinique des composés selon la présente invention est, pour les adultes, comprise habituellement dans la gamme allant de 0,09 gramme à 1,6 gramme par jour pour la voie buccale, et de 0,03 à 0,8 gramme par jour pour la voie parentérale. La 15 dose journalière s'administre à l'état divisé en deux ou trois portions administrées à des intervalles convenables. La dose peut varier suivant l'âge et l'état physique du patient. Les exemples qui suivent vont servir à faire comprendre 1' invention, sans que celle-ci se limite à ces; exemples. 20 EXEMPLE 1 Dans un mélange de ÎO ml d'éthanol et de 5 ml d'eau distillée a été dissous 1,0 gramme de 4-méthylcyclohexanone-oxime, et à la solution obtenue on a ajouté graduellement 0,4 gramme de borohydrure de sodium. Le mélange de réaction a été brassé pendant 25 cinq heures à la température ambiante, acidifié avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 10%, et ensuite réglée au pH 4 à l'aide d* une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium. La matière première qui n'a pas réagi a été éliminée du mélange par extraction à l'éther. La couche aqueuse a été rendue alcaline à l'aide d'une 30 solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium puis extraite à 1' éther. L'extrait à l'éther ainsi obtenu a été séché sur du sulfate de magnésium puis l'éther a été chassé, pax distillation. Le produit a été traité avec de l'acide chlorhydrique alcoolique pour donner 0,3 gramme de chlorhydrate de trans-4-méthylcyclohe-35 xylhydroxylamine ayant un point de fusion à 136 à 138°C.-Dans le spectre d'absorption de résonance magnétique nucléaire de ce produit, l'atome d'hydrogène fixé sur l'atome de carbone sur lequël est fixé le radical de l'hydroxylamine donne % 7,30 (CDCl^) (1H). BA0 jQBKalNAl. 69 22348 6 2012433 Composition élémentaire sous forme de C^H^NOCl C (%) H {%) N (%) Calculée 50,75 9,74 8,46 Trouvée 50,47 9,64 8,46 5 EXEMPLE 2 Dans 3,6 ml d'éthanol on a dissous 1,8 grammes de 4,4-dimé» thylcyclohexanone, et à la solution obtenue ont été ajoutés 7,2 ml d'eau contenant en dissolution 2,5 grammes de chlorhydrate d'hydroxylamine. Le mélange de la réaction a été réglé au pH 6,9 ÎO au moyen d'une solution aqueuse à 35% de carbonate de sodium tout en brassant à la température ambiante, puis le brassage a été poursuivi pendant deux heures. Les précipités huileux formés ont été repris à l'éther. La solution dans l'éther a été séchée sur du sulfate de magnésium puis l'éther a été chassé par distil» 15 lation pour donner 2,0 grammes d'un produit huileux qui est le 4,4-diméthyleyclohexanone-oxiae. Le produit ainsi obtenu a été dissous dans 40 ml d'éthanol absolu chaud et la solution obtenue a été chauffée de façon à être maintenue à l'ébullition. A la solution bouillante, on a 20 ajouté par portions 5,0 grammes de sodium métallique pendant 15 minutes, puis on a chauffé à reflux pendant 30 minutes le mélange de la réaction. Après refroidissement, le mélange de la réaction a été réglé au pH 7,5 à l'aide d'acide chlorhydrique 6 N et concentré sous pression réduite. Ensuite, le concentré a été réglé 25 au pH 11,5 à 1'aide d'hydroxyde de sodium, fournissant ainsi des précipités huileux. Les précipités huileux ont été repris à 1* éther et la solution dans l'éther a été concentrée sous pression réduite puis distillée sous vide, pour donner 1,3 grammes de 4,4» diméthylcyclohexylamine ayant un point de distillation de 67 à. 30 69°C (sous 20 mm de mercure). Rendement : 72%. 0,6 gramme du produit ont été dissous dans 50 ml d*éther et dans la solution obtenue on a introduit de l'acide chlorhydrique gazeux pour précipiter des cristaux. Les cristaux ont été séparés par filtration et recristallisés à l'aide d'un mélange d* 35 alcool"et d'éther, fournissant 0,6 gramme de chlorhydrate de 4,4-diméthylcyclohexylamine en cristaux en forme d'aiguilles. bad original 69 22348 7 2012433 Composition élémentaire sous forme de CgH^NCl C (%) H (%) N (%) Cl (%) Calculée 58,70 11,08 8,56 21,7 5 Trouvée 58,34 10,94 8,59 20,9 EXEMPLE 3 3 grammes de 4,4-diméthylcyclohexanone-oxime, 20 ml de méthanol saturé d'ammoniac et 3 grammes de nickel de Raney ont été introduits dans un autoclave. L'hydrogénation a été effec~ 10 tuée pendant deux heures à là. température ambiante, sous une près-sion initiale d'hydrogène de 30 kg/cm . Le nickel de Raney a été séparé par filtration d'avec le mélange de la réaction. Le filtrat a été concentré, afin d'éliminer l'ammoniac et le méthanol, puis distillé sous vide pour donner 2,3 grammes d'un produit fi-15 nal huileux ayant un point d'ébullition de 66 à 68°C (sous 20ma de mercure). Rendement : 84%. EXEMPLE 4 Dans 15 ml d'acide acétique,on a dissous 3,5 grammes de 4,4-diméthylcyclohexanone-oxime et, à la solution obtenue, on a 20 ajouté 0,15 gramme de noir de platine* L'hydrogénation a été effectuée pendant quatre heures à la température ambiante. Le noir de platine a été enlevé par filtration du mélange de la réaction et le filtrat a été concentré sous pression réduite pour éliminer l'acide acétique. Le résidu obtenu a été additionné d'eau et d* 25 éther, en vue d'absorber les impuretés par l'éther. On a fortement alcalinisé la liqueur mère aqueuse avec une solution aqueuse à 40% d'hydroxyde de sodium. Le produit huileux mis en flofctetion a été repris à l'éther, et la solution dans l'éther a été séchée sur du carbonate de potassium anhydre. L'éther a été chassé par 30 distillation et le résidu obtenu a été distillé sous vide pour donner 2,55 grammes du produit huileux final ayant un point d* ébullition de 67 à 69°C (sous 20 mm de mercure). Rendement î 81%. EXEMPLE 5 Dans 40 ml d'éther absolu, on a ajouté 1,5 gramme d'hydru-35 re de lithium et d'aluminium et, à la solution obtenue, on a ajouté goutte à goutte ÎO ml d'éther contenant en dissolution 2,8 grammes de 4,4-diméthylcyclohexanone-oxime, tout en brassant. Le mélange a été chauffé à reflux pendant trois heures. Après refroi- BAD QRIGINAL .m i . y 69 22348 8 2012433 dissément, le mélange de la réaction a été acidifié avec de 1' acide sulfurique dilué. Ensuite, la couche d'éther a été enlevée du mélange et la couche aqueuse a été fortement alcalinisée à 1* aide d'une solution aqueuse à 40% d'hydroxyde de sodium. Le produit huileux mis en fldttation a été repris à l'éther et la solution dans l'éther a été séchée. sur du carbonate de potassium anhydre. L'éther a été chassé par distillation et le résidu obtenu a été distillé sous vide pour donner 1,6 gramme du produit final huileux ayant un point d'ébullition de 66 à 69°C (sous 20mm de mercure). Rendement s 63,5%. EXEMPLE 6 Dans 30 ml d'éthanol ont été dissous 2,1 grammes de 4,4-diméthylcyclohexanone-oxime et à la solution obtenue ont été ajoutés 71 grammes d'amalgame de sodium à 2,5%. Le mélange de la réaction a été brassé pendant une heure et ensuite acidifié progressivement par addition goutte à goutte de 4,7 grammes d'acide acétique. Le mercure précipité a été éliminé par filtration, puis l*éthanol du filtrat a été chassé par distillation sous pression réduite. Au résidu obtenu ont été ajoutés de l'eau et de l'éther. Après séparation de la couche d'éther, la couche aqueuse a été rendue alcaline à 1'aide d'une solution aqueuse à 40% d'hydroxyde de sodium. Le produit huileux en fldttation a été repris à l'éther et la solution dans l'éther a été séchée sur du carbonate de potassium anhydre. L'éther a été chassé par distillation et le résidu obtenu a été distillé sous vide pour donner 1,35 gramme du produit final huileux ayant un point d'ébullition de 66 -> 69°C (sous 20mm de mercure). Rendement i 71,3%. EXEMPLE 7 A 25 ml d'eau contenant en dissolution 8,5 grammes de chlorhydrate d'hydroxylamine et 10 grammes d'acétate de sodium anhydre ont été ajoutés 18,6 grammes de 4-n~butyl-4-éthylcyclo~ hexanone et, à la solution obtenue, on a ajouté du méthanol, pour l'homogénéiser. On a laissé le mélange de la réaction reposer pendant 30 minutes à la température ambiante, puis on l'a concentré sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été additionné d'eau, ce qui a eu pour effet de précipiter un produit huileux. Le produit huileux a été extrait à l'éther et l'extrait à l'éher ax été lavé avec une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium. Après séchage sur du sulfate de magnésium, l'éther a été chassé par distillation sous pression réduite et le résidu obtenu a été 69 22348 # 2012433 distillé sous vide pour donner 17,8 grammes de 4-n-butyl-4-éthyl-cyclohexanone-oxime ayant un point d'ébullition de 140 « 144°C (sous 5nra de mercure). Le produit a été dissous dans 150 ml dféthanol absolu et, 5 à la solution, on a ajouté par portions 14 grammes de sodium mé-tallique tout en la maintenant à l'état modérément bouillant» Après refroidissement, le mélange de la réaction a été acidifié avec de 1' acide chlorhydrique 6 N et concentré sous pression ré» duite. Le produit de la concentration a été ensuite rendu forte-10 ment alcalin à l'aide d'une solution aqueuse à 40% d1hydroxyde de sodium, pour précipiter un produit huileux» Ce dernier a été extrait à l'éther et l'extrait à l'éther a d'abord été séché sur du carbonate de potassium et ensuite concentré sous pression réduite pour éliminer l'éther» Le' résidu ainsi obtenu a été distil-15 lé sous vide pour donner 7,6 grammes de 4-n»butyl-4~éthylcyclohe-xylaaine ayant un point d'ébullition de 109 - 111°C (sous 8mm de mercure)» Le produit a été converti en chlpnhjrd^ate: de 4-n-butjd*'4t-étI|ricy -clohexylamine ayant un point de fusion de 219°C, par tràiLtement 20 avec de l'acide chlorhydrique alcoolique» Composition élémentaire sous forme de C^H^NCl C (%) H (») N (55) Calculée 65,57 11,92 '6,37 Trouvée 65,59 11#95 6,37 25 EXEMPLE 8 Dans 20 ml d'éthanol,on a dissous 2,6 grammes de. 4-propyl-cyclohexanone-oxime et, à la solution obtenue,on a ajouté 0,8 gramme de borohydrure de sodium. Le mélange de réaction a été brassé pendant 4 heures à la température ambiante et ensuite acidifié 30 avec de 1'acide chlorhydrique aqueux à 10%. La matière première qui n'avait pas réagi a été enlevée du mélange de la réaction par extraction à l'éther. La couche aqueuse séparée a été rendue al-cqline à l'aide d'une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium et ensuite extraite à l'éther. L'extrait à l'éther a été 35 séché sur du carbonate de potassium et concentré sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été traité par de l'acide chlorhydrique aie® o lique pour donner 0,5 gramme de chlorhydrate de 4-propylcyclohexylhydrooîylamine ayant un point de fusion de BAD QRIQINAL 69 22348 2012433 146-148°C. Composition élémentaire sous forme de C^H^qNOCI C (%) H (%) N {%) Calculée 55,80 10,41 7,23 S Trouvée 55,68 10,18 7,16 EXEMPLE 9 Préparation de comprimés t Recette t Trans-4-méthylcyclohexylhydroxylamine ...... 1,5 g ÎO Cellulose microcristalline . 0,6 g Amidon 0,3 g Talc . .. Q,1 g L'ensemble de la recette a été transformé en 30 comprimés. Les comprimés ont été formés sur un poinçon en forme de coupe de 15 3mm de profondeur. Si on le désire, on peut les munir d'un enrobage selon le procédé traditionnel* EXEMPLE 10 Préparation d'injections Dans 1QO ml d'une solution saline ont été dissous 2 gram-20 mes de 4,4«diméthylcyclohexylamine et la solution obtenue a été répartie de façon aseptique dans 100 ampoules d*un millilitre dont chacune contenait 20 mg du composé actif. BAD ORIGINAL* 69 22348 ii 2012433 REVENDICATIONS 1.- Des analgésiques caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés de cyclohexylaminé de formule : } h y. nh - r3 dans laquelle R^ représente un radie cil alcoyl inférieur, R^ un ÎO atome d'hydrogène ou un radical alcoyl inférieur, et R^ un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, R_ désignant un atome d'hy- O drogène lorsque R^ est un radical alcoyl inférieur et un radical hydroxyle lorsque R^ est un atome d'hydrogène, ainsi que par leurs sels acides d'addition non toxiques* 15 2«— Les analgésiques selon la revendication 1, caractéri sés en ce que R^ désigne un atome d'hydrogène* 3*- Les analgésiques selon la revendication 1, caractérisés en ce que R2 désigne un radical alfeoyl inférieur. 4.- Un analgésique caractérisé en ce qu'il est constitué 20 par la 4-méthylcyclohexylhydroxylamine. 5.- Un analgésique caractérisé en ce qu'il est constitué par la 4-propylcyclohexylhydroxylamine. 6.- Un analgésique caractérisé en ce qu'il est constitué par la 4,4-diméthylcyclohexylamine. 25 7.- Un analgésique caoractérisé en ce qu'il est constitué par la 4-n-butyl-4-éthylcyclohexylamine.