FR 2003044 A1 19691107 FR 6905441 A 19690228 69 05441 1 2003044 La présente invention se rapporte à une nouvelle olasse de composés de cyclopentanoperhydroanthracène. Plus particulièrement, elle se rapporte à de nouveaux anthrastéroïdes linéaires et à leur préparation. 5 On a trouvé qu'une nouvelle classe utile de composés était produite lorsqu'un noyau de stéroïde est transformé en noyau d'anthrastéroïde linéaire. La structure à noyau des composés selon des caractéristiques de la présente invention est représentée par la structure suivante: 15 dans laquelle Ox représente la fonction oxygénée et Y représente la présence ou l'absence de la chaîne latérale du prégnane. Ces composés peuvent être substitués par des fonctions oxygénées, des fonctions soufrées, des fonctions azotées, un groupe hydrocarboné inférieur, des liaisons insaturées et/ou des atomes d'halogène. 20 Le groupe Y correspond à la chaîne latérale des stéroïdes de la série du prégnane et de l'androstane. Les produits indiqués précédemment peuvent contenir divers degrés d'insaturation et un grand nombre de susbstituants sous forme de radicaux hydrocarbonés ou de groupes fonctionnels classiquement utilisés dans la 25 technique des stéroïdes. A titre d'exemple des composés selon des caractéristiques de la présente invention, on peut citer les composés qui ont, en position 17, un groupe hydroxyle, acyloxy, alcoxy, cycloalkylo-xy, substitué de manière facultative par Un groupe alcoxy infé^-30 rieur, benzoyloxy, oxo ou par un radical hydroxy et un radical alkyle inférieur, caractéristiques des stéroïdes androgènes, ou un groupe alkényle inférieur, alkynyle inférieur, acétyle, hydro-xyacétyle, 1,2-dihydroxyéthyle, 1-hydroxyéthyle et d'autres radicaux semblables, caractéristiques des stéroïdes progestatifs et 35 corticosurrénaux. Les composés peuvent avoir également un ou plusieurs substituants à d'autres positions du noyau, par exemple des radicaux hydroxy, acylosy, benzylosy, alcoxy, cycloalcoxy, tétrahydropyranyloxy ou oxo à une position 1,2,4,6,7,8,9,11,12, 15 ou 16 ; des atomes d'halogènes, de préférence le fluor, le 40 chlore ou le brome, par exemple,en position 1, 2, 4, 6, 7, 8, 9, 69 05441 2 2003044 11, 12, 14, 16, 17 ou 21 ; et des groupes alkyles inférieurs ha-logénés de manière facultative, par exemple en position 1, 2, 6, 7, 8, 9» 10, 11, 12, 13, 15 ou 16. Les composés peuvent avoir également un ou plusieurs groupes époxy ou épithio formant un 5 pont entre deux positions choisies parmi les positions 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11» 12, 14» 15, 16 et 17 etc... Les oomposés peuvent avoir une fonction soufrée, telle que des groupes alkylthio, alkylènedithio, sulfhydryles, épithio, thiocarbonyles, hémithiocétals et des groupes analogues en position 1, 2, 3» 4,5, 10 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 16 et 17 ; ou une fonction azotée telle que des groupes amino, oxime, aminé primaire, aminé secondaire ou aminé tertiaire, nitroso, énamine ou nitrohydrazone en position 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 , 10, 11, 12, 14, 15, 16 et 17. Les composés peuvent également avoir une ou plusieurs doubles 15 liaisons, spécialement aux positions 1, 4, 5 , 6, 7(11), 7(8), 9(11 )» 11(12), 8(14), 14, 15 ou 16. Les composés possèdent d'ordinaire des groupes alkyles inférieurs angulaires en C1Q et C^» bien que les composés nor en 18 et 19 et les oomposés dinor en 18, 19, auxquels il manque un ou deux groupes alkyles inférieurs 20 angulaires en C^q et Cj^» respectivement, soient également des composés à titre d'illustration de la présente invention. Lorsque des radicaux aoyloxy sont présents dans le composé, les radicaux aoyles sont de préférence dérivés d'acides oarboxy-liques ayant un à environ dix atomes de carbone, classiquement 25 utilisés dans la technique des stéroïdes et ayant un poids moléculaire inférieur à environ 200. A titre d'exemple des radicaux aoyles qui peuvent être présents, il y a les radicaux alcanoyles inférieurs, par exemple le radical formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, oaproyle» tertiobutylacétyle, 30 heptanoyle, octanoyle, triméthylacétyle, oléyle, palmitoyle, stéaroyle, undéoénoyle, .cyolopentanecarbonyle, cyclohexanecarbo-nyle, adamantanoyle et analogues, des radicaux carboxyalcanoy1es inférieurs, par exemple succinyle (p-carboxypropionyle), malo-nyle, citryle ; des radicaux cycloalkylalcanoyles inférieurs, 35 par exemple le radical |3-cyclopentylpropionyle, p-cyolohexylpro-pionyle, cyclopentylacétyle et analogues \ des radicaux aroyles monocarbocycliques, par exemple le radical benzoyle, p-tolyle, p-nitrobenzoyle, 3,4,5-triméthoxybenzoyle et analogues ; des radicaux arylalcanoyles inférieurs monocarbocycliques, tels que 40 le radical phénylacétyle, (3-phénylpropionyle, oinnamoyle et ana- 69 05441 5 2003044 logues ; et des radicaux aryloxyalcanoyles inférieurs monocarbocycliques, tels que le radical phénoxyaoétyle, p-chlorophénoxy-aoétyle, 4-t-butylphénoxyacétyle et analogues ; des radicaux ha-loaloanoyles, tels que le radical trifluoroacétyle, trichloro-5 acétyle, monofluoroacétyle, dichloroacétyle, monobromopropionyle et analogues ; et un radical sulfonyle organique, tel que le radical méthanesulfonyle, éthanesulfonyle, benzènesulfonyle, p-to-llènesulfonyle, bromobenzènesulfonyle et analogues ; un radical aminoacyle, tel que le radical glycyle, asparagyle, diméthylami-10 noacétyle et d'autres groupes acyles, par exemple le groupe furane-2-carbonyle, nicotinyle, acétoacétyle, butyrylacétyle, acylthioglyeolique et analogues. Des esters d'acide minéraux tels que l'acide phosphorique sont également prévus. A titre d'illustration du groupe alcoxy, il y a" le groupe méthoxy, éthoxy, 15 propoxy, t-butoxy et analogues, et ceux des groupes cycloalkyl- oxy substitués de manière facultative par des groupes alcoxy sont —le groupe tétrahydropyranyloxy, le groupe 1-méthoxycyclopentyl-oxy, le groupe 1-éthoxycyclopentyloxy, le groupe 1-méthoxycyclo-hexyloxy et analogues. Dans le noyau ou le substituant,le groupe 20 alkyle implique un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, hexyle, octyle, cyclopen-tyle, oyolohexyle ou déoyle, et un groupe alkényle implique les groupes propényle, allyle, acryle, isopropényle, butényle, iso-butényle, pentényle, isopentényle, hexényle, octényle, nonényle 25 et analogues, et les groupes alkynyles impliquent les groupes éthynyle, propargyle, propynyle, butynyle, et analogues et les groupes alkylènes impliquent les groupes méthylène, éthylène, propylène et analogues. Des groupes hydrooarbonés halogénés de manière facultative peuvent être donnés par exemple par les 30 groupes mono-, di- ou tri-chlorométhyle, mono-, di-, ou tri-bro-mométhyle, fluoroéthyle, chloroéthyle, haloallyle, haloalkynyle et analogues. Un groupe particulièrement préféré de composés, dérivés de matières de départ facilement disponibles, comprend les compo-35 sés ayant la formule structurale : 69 05441 4 2003044 xy, deux groupes alcoxy, un groupe alkylènedioxy ou un groupe T? 10 oxo ; Y' représente un groupe aarbonyle, un groupe / , dans le- \R' quel R est un groupe hydroxyle, un groupe acyloxy, un groupe cycloalkyloxy substitué de manière facultative par un groupe alcoxy ou un groupe -CX* -CHgZ, dans lequel X' est un groupe hydroxy, afeyloxy, deux groupes alcoxy, un groupe alkylènediosy ou un 15 groupe oxo ; Z représente un groupe hydroxy, un groupe acyloxy ou un atome d'hydrogène ; R' représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe acyloxy ou un groupe hydrocarboné inférieur ; A représente un groupe oxo, un groupe NH H 20 ^""acyle. b représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou une partie de la double liaison s'étendant depuis l'atome de • oarbone en ; ou A et B combinés ensemble représentent un ester cyclique ou un groupe acétal ; C représente un groupe oxo ou un groupe/® , /0-aoyle^ ^ gr0Upe alkylène(inférieur) 25 H H XH dithio ou un groupe alkylène(inférieur)dio2y ; D représente un atome d'halogène ou un atome d'hydrogène ; la ligne brisée représente la présence facultative des doubles liaisons. Le trait ondulé (|) représente la configuration a ou p. 30 Une partie des composés à titre d'illustration de la présente invention et le procédé pour les séparer sont indiqués dans les diagrammes suivants et dans les exemples. 69 05441 5 2003044 ' DIAGRAMME I Onu ï' H? OH ! AcO, AcO «il ï' =,/W / 0 ï" Onu ï S OH ! HO OH ï" n jdop dxp jobçb M 5 ? 1,1 OMCCI, l'l ' Qtltïlj Ail « «" JOùp JC&£i jai0 . jocç^ AcO OGOCCIj AcO 0 AcO S S v AcO i i 0 f 0„ r atxp-—xôcb— xtx^1 " AcO AcO Ac Y/ s s AcO i_i AcO 0 xÀA cèi AcO n ««n snH.n.H. AcO AcO SCHzCgH5 AcO f r mf5 AcO SS Y" °' ï" 0 !* H 1 y \ î joicb-r-— jxçi^ xxfcfr ^cccfa Ac0 0 AcO sj Ac0 Ac0 H Y" = OH, OAc, Oxo, Hgf acétyle, l-hydroxyéthyle, 1-acyloxyéthyle Ac = acyle 69 05441 2003044 AcO i DIAGRAMME II ï" 0X6 —-Cteh — Xtrti —tact. c¥: liai hal —>3x6 ^ÇiOCli hal docb . ntxb Yn = OH, OAc, oxo, H2, acétyle, l-hydroxyéthyle, 1-acyloxyéthyle Ac = acyle hal =s halogène 69 05441 7 2003044 les composés selon des caractéristiques de la présente invention peuvent être préparés à partir de matières de départ, telles que des composés de stéroïde non saturés en 8(9), substitués par un groupe oxo en position 7 ou 11. 5 Plusieurs oomposés selon des caractéristiques de la présente invention sont préparés par le traitement de la matière de départ avec de l'ozone, suivi d'une fission par oxydation de l'ozoJlide, au moyen du tétroxyde de ruthénium, du tétroxyde d'osmium suivi d'un traitement au periodate ou au tétracétate de plomb, pour 10 donner les 8,9-dioxo-8(9)-secostéroïdes, et puis le composé oxo est cyclisé par l'action d'un acide ou d'une base au moyen de la réaction de Wurz, de la réaction de Wittig, de la réaction de G-rignard eto..., à partir de composés de 8(9)-secostéroïde. D'autres composés selon des caractéristiques de la présente 15 invention peuvent être préparés par la transformation d'un composé selon des caractéristiques de la présente invention en d'au-... très composés selon des caractéristiques de la présente invention. les techniques sont celles classiquement utilisées dans le domaine des stéroïdes. 20 Un tel prooédé de transformation comprend, par exemple, la réduction, telle que par hydrogénation de la liaison non saturée ou du groupe oxo par l'action d'un catalyseur, par exemple le platine, le ruthénium, le tungstène, le rhodium, le palladium, le nickel, le cuivre, le chrome et analogues ou leurs mélanges, 25 de manière facultative en combinaison avec un support, par exemple un carbonate de métal aloalino-terreux, un sulfate de métal alcalino-terreux, des composés de silicone, l'alumine, du charbon actif, de la terre de silice, de l'amiante, des résines synthétiques, etc..., soup pression atmosphérique ou sous pression 30 élevée, à une température basse, ambiante ou élevée ; la réduction de liaison non saturée, d'atome d'halogène ou de groupe oxo par l'action d'un métal ou de son amalgame, par exemple du sodium, du potassium, du lithium, de 1'aluminium, du magnésium, du fer, de l'étain, du zinc, et analogues, dans un solvant, par exemple 35 l'ammoniac liquide, des alkyl(inférieur)aminés liquides, des alooÊBs, des acides alcanoïques, l'eau, des acides dilués ou par l'action d'une diimide, etc... ; la réduction du groupe oxo par des hydrures métalliques, tels que les hydrures d'aluminium et de métaux alcalins, par exemple l'hydrure d'aluminium et 69 05441 8 2003044 aluminium et de lithium, l'hydrure d'isopropylaluminium et de lithium, l'hydrure de oycloalkylaluminium et de lithium, etc..., l'hydrure d'aluminium, les hydrures d'alkylaluminium, les hydrures d'alcoxyaluminium et de métaux alcalins ou des borohydrures 5 de métal alcalin, par exemple le borohydrure de sodium, le boro-hydrure de potassium, le "borohydrure de lithium, etc..., des borohydrures de métaux alcalino-terreux, par exemple le borohydrure de calcium, des dérivés de borane, par exemple le pyridineborane, des alkylamineboranes, le morpholineborane, etc..., des hydrures 10 d'alkylétain, des réactifs de Grignard avec des substituants volumineux, le procédé de Meerwein-Pondorf,etc...; la réduction a-vec un métal ou son amalgame et des alkyl(inférieur)aminésj des acides, de l'eau, des alcools, etc... ; la réduction du groupe oxo en groupe méthylène par la formation de dithiooétal et la 15 désuifuration avec un catalyseur au nickel désactivé de manière facultative, par exemple par de l'aoétone, la réduction de ...Clemensen, la réaction de Woff-Kishner. Le mode opératoire amélioré, par exemple le procédé de Huang-Minlon, le procédé de Nagata-Itazaki, etc..., peut également être utilisé pour la pré-20 paration des oomposés selon des caractéristiques de la présente invention ; l'oxydation telle que l'oxydation du groupe hydroxy par du bioxyde de manganèse, du trioxyde de ohrome, une N-halo-alcanoylamide, une N-halosticcinimide ; l'oxydation catalytique, 1*emploi; du bioxyde de bismuth, d'halogène moléculaire et 25 analogues ; l'oxydation de groupes méthylènes actifs avec la dioyanodiohlorobenzoquinone, le produit dit ohloranil, le bioxyde de sélénium, des dérivés d'acide sélénieux et analogues ; l'oxydation de la double liaison avec du tétroxyde d'osmium, du tétraacétate de plomb, le mode opératoire d'hydroboration de 30 Brown, l'époxydation avec des peracides tels que des acides percarboxyliques aliphatiques, par exemple l'aoide performique, l'acide peracétique, l'acide perpropionique, l'acide perbutyri-que, l'acide monopersuccinique, l'acide percamphorique, l'acide trifluoroperacétique, etc..., des acides percarboxyliques aro-35 matiques, par exemple l'acide perbenzoïque, l'acide monoperphta-lique, l'acide dipertéréphtalique, l'acide pernitrobenzoîque, l'acide m-chlorobenzoxque, etc..., dans un solvant tel que du benzène, du chlorure de méthylène, du chloroforme, de l'éther, du dioxane, de l'acétone, de l'acide acétique, de 1'acétonitrile, 40 etc...; l'introduction de double liaison par déshydratation 69 05441 9 2003044 de groupes hydroxy ou aoyloxy, par exemple avec de 1'acide for-mique, de l'acide acétique, un anydride alcanoïque, un acide aromatique suifonique, un acide suifonique aliphatique, un halogénure de sulfonyle aliphatique, un acide halogénhydrique, l'a-5 cide suifurique, l'acide perchlorique, l'oxychlorure de phosphore, le chlorure de zinc, l'alumine, le trifluorure de bore, le tri-chlorure de phosphore, le pentoxyde de phosphore, un halogénure de thionyle, un halogénure de lithium, la chaleur, etc... ou leurs mélanges, en présence ou en l'absence d'une basé organique, 10 de diméthylsulfoxyde, de carbonate de lithium^et de solvant, etc., l'enlèvement d'acide halogénhydrique de l'atome d'halogène actif adjacent au groupe hydrogène-oarbone qu'on peut retirer par chauffage, en présence d'une base ou d'un halogénure de lithium et/ou du oarbonate de lithium, par la formation de semicarbazone suivie 15 d'un traitement avec un pyruvate ; par traitement aveo un oxydant tel que le bioxyde de' sélénium, le produit dit chloranil, la dicyanodichlorobenzoquinone, des dérivés d'acide sélénieux ou le procédé de Bamford-Stevens sur le groupe oxo, etc...; l'halogé-nation par addition à une double liaison ou par substitution de 20 groupes acyloxy ou hydroxyles, par exemple par traitement aveo un acide halogénhydrique, un thiocyanate-hydrogène, un chlorate-fluor, le fluorure d'argent, le tétrafluorure de soufre, un halogène, un acide halogénhydrique mélangé etc..., ou une N-halosuc-cinimide, une N-haloalcanoylamide, le bromure cuivrique, un ha-25 logénure de sulfuryle, du pentachlorure de phosphore, un hypoha-lite de t-butyle, l'iodure de sodium, etc..., suivi, si cela est exigé, d'une interoonversion de l'atome d'halogène aveo un autre atome d'halogène, par exemple du brome en iode, par action de l'iodure de potassium ; le traitement du groupe oxo avec un 30 produit réagissant cétonique, par exemple l'acide cyanhydrique, des dérivés tels que le cyanure de potassium, le cyanure de sodium, l'acide cyanhydrique, etc..., pour former des composés de cyanhydrine, 1!hydroxylamine, des produits réagissants de Girard, l'hydrazine, un semicarbazide, une aminé et analogues, pour for-35 mer un produit de condensation ; 1'éthérification telle que l'éthérification du groupe oxo ou du groupe hydroxyle par action, par exemple, d'un halogénure de trityle, du dihydropyrane, d'al-kylèneglycols, d'alcanols, d'orthoformiates, etc..., de diazo-alcanes, d'halogénures d'alkyle etc..., d'alkylmercaptans, d'a-40 ralkylmercaptans, d'alkylène(inférieur)dithiols, d'arylmercaptans 69 05441 10 2003044 et analogues, pour former l'énoléther, l'éther, 1'énolthioéther ou le tfciaéther ; l'estérification de groupe hydroxyle ou de groupe oxo par action d'un acide, d'un anhydride d'acide, d'halogénure d'acide, d'acylate d'isopropényle et analogues, en présen-5 ce ou en l'abscence d'une base telle que la pyridine, la quino-léine, des alkylamines, l'acétate de sodium et analogues ou un acide tel que l'acide p-toluènesulfonique ou l'acide sulfurique pour préparer les aoylates cités ci-dessus ; l'hydrolyse de l'ester, de l'énolester ou de l'éther actif par action d'acide ou de 10 base, et l'hydrolyse de l'énoléther, du cétal ou de l'acétal par action de l'acide etc...,- selon le mode opératoire olassique ; l'introduction de groupes hydrocarbonés par action, par exemple, de produits réagissants de Grignard sur le groupe oxo ou le groupe époxy, des diazoalcanes ou des produits réagissants de Vilsme-15 ier sur la double liaison activée, des produits réagissants de Wittig sur le groupe oxo, des aldéhydes en présence de base sur le groupe méthylène aotif, la réduction du groupe nitrile obtenue par un mode opératoire d'hydrocyanuration ou de synthèse de cyanhydrine ou l'action d'un composé métallique hydrocarboné sur 20 un groupe oxo { l'introduction de fonctions azotées par l'action de nitrate d'amyle, etc..., et un groupe aminé peut être introduit par réduction de l'oxime, de l'amide, de l'énamine, des groupes nitroso, nitro, azothydrure et analogues ; introduction du groupe hydroxyle par action d'un oxydant, fission par oxyda-25 tion ou réduction du groupe époxy, mode opératoire d'hydrobora-tion, action de l'acétate merourique, procédé microbiologique ou par action de l'oxygène moléculaire en présence d'une base forte, etc...; fiaaion de la chaîne latérale, si elle est présente, pour obtenir des composés d'androstane par action d'un oxydant tel 30 que du trioxyde de chrome, du permanganate de potassium, par la réaction de Baeyer-Villiger du composé en 20-oxo, par fission avec du tétroxyde d'osmium, du tétroxyde de ruthénium, du tétroxyde de plomb, du periodate et analogues, si des fonctions oxygènes sont présentes en position 17 et 20 ; et la formation de 35 ohaînes latérales de prégnane en étendant le groupe 17-carboxy-lique en méthylcétone ou par hydratation du groupe éthynyle en position 17, réaction de Wittig du groupe oxo en position 17. D'autres procédés classiques dans la chimie des stéroïdes peuvent être directement appliqués à la chimie des composés selon des 40 caractéristiques de la présente invention. Il y a des réactions 69 05441 2003044 spécifiques de ce groupe de composés, par exemple, la position 9 est gênée et résiste à la formation de thiocétal' mais est sensible à 1' • açylation. Les réactions citées ci-dessus peuvent être réalisées en présence d'un solvant, tel qu'un hydrocarbure, par 5 exemple une benzine de pétrole, de l'éther de pétrole, de l'hep-tane, de l'hexane, du pentane, du benzène, du toluène, du xylène, du cyclohexane etc..., un hydrocarbure halogéné tel que du tétrachlorure de carbone, du chloroforme, du chlorure de méthylène, du dichloroéthane, du ohlorobenzène, etc..., un éther tel que 10 l'éther diéthylique, l'éther de méthyle et de butyle, le tétra-hydrofurane, le tétrahydropyrane, le dioxane, l'éther diméthy-lique d'éthylèneglycol^etc..., un ester tel que l'acétate d'éthy-le, l'acétate de butyle, l'acétate d'amyle ,etc..., une cétone telle que l'acétone, la méthyléthylcétone, la oyclohexanone, etc., 15 un alcool tel que du méthanol, de l'éthanol, du propanol, du butanol, l'alcool amylique, l'octanol, etc..., un acide tel que l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide formique, etc.., une base telle que la pyridine, la collidine, la lutidine, la quinoléine, des mono-, di- ou tri-alkylamines, etc..., et d'au-20 très solvants tels que la diméthylformamide, le diméthylsulfo-xyde, l'ammoniaque, l'eau, le sulfure de carbone et analogues, ou leurs mélanges. Les réactions peuvent être également réalisées en présence d'un catalyseur, par exemple un acide, une base ou d'autres substances qui renforcent ou qui retardent la vitesse 25 de réaction. Si cela est exigé, le milieu réactionnel est maintenu à une température nécessaire pour le contrôle de la réaction. Le milieu peut être maintenu en excluant l'humidité ou l'oxygène par remplacement de l'air par un gaz inerte, tel que l'azote, le gaz carbonique, etc. Au cours de la réaction, certains groupes 30 autre que le groupe recherché sont modifiés par l'action du produit réagissant; Un tel changement peut être évité par protection partielle préalable du groupe sensible. A titre de variante, le groupe modifié peut être récupéré par réaction inverse convenable . 35 Pour aider les chimistes organiciens ordinaires à réaliser le procédé selon des caractéristiques de la présente invention, des tendances—oourantes de réactivité des substituants en position 8, 9 et 11, déduites d'expérimentations répétées, sont indiquées ci-dessous î ~ 40 1°) Le groupe oxo en position 8 a une réactivité de carbo- 69 05441 12 2003044 nyle plus forte que" celui en position 9; 2°) La réduotion du groupe oxo en position 8 donne le groupe 8(3-hydroxy ; 3°) L'énolisation du groupe 8-oxo du groupement 8,9-dioxo-5 7(n)-ène donne des dérivés de 9-oxo-7(11), 8(1 4)-diënr-8-ol et des dérivés de 9-oxo-7(8), 11(12)-dién-8-ol; 4°) Dans des conditions d'isomérisation des positions 7 et 14 par énolisation du groupe 8-oxo, l'isomère le plus stable est l'isomère 7ct et 14(3 (suivant le rapport d'environ 6;4), in-10 dépendamment de la configuration en position 11 ; 5°)Lorsqu'une double liaison est placée en position 7(11), la fonction oxygénée en position 8 présente les caractéristiques de la fonction oxygénée allylique ; 6°) Le groupe 8pJ-hydroxyle est plus sensible à l'aoylation 15 avec un halogénure d'acyle que le groupe 9|3-hydroxyle. Cependant, l'ordre de réactivité dans le cas de l'anhydride d'acide est ..inversé; 7°) Le groupe 8p-hydroxyle est oxydé plus facilement que le groupe 9(3-hydroxyle ; 20 8°) Le groupe hydroxyle en position 11(3 présente les carac téristiques du groupe oc-et/ou p-cétohydroxyle et est facilement deshydraté quand le groupe oxo est présent en position 8 et/ou 9 ; 9°) Le 9P, 1ip-diol peut former un acétal cyclique ou un 25 ester cyclique etc..., caractéristique des ois-diols. Ces réactions peuvent être appliquées pour la protection des substituants ou la réaction partielle; 10°) Le groupe 9-oxo résiste à la formation de thiocétal et peut être réduit en groupe méthylène par le prooédé de Huang-30 Minlon ; 11°) Dans des conditions d'isomérisation de l'hydrogène en position 11 par énolisation du groupe 9-oxo, la configuration (3 est la plus stable ; 12°) Les fonctions 9-oxygënées des composés ayant la double 35 liaison en 7(11) ont des caractéristiques de la fonction oxygénée allylique ; 13°) L'hydrogénation oatalytique de la double liaison en 7(11) donne principalement le dérivé 7 14°) La réduotion. de la double liaison en 7(11) avec du 40 lithium-ammoniac liquide donne principalement le dérivé 7ocH, b-, 05441 13 2003044 11 ccH-dihydro (quand le groupe oxo est présent en position 9) ; 15°) La réduction du groupe 9-oxo-7(11)-ène avec du zinc et de l'acide acétique donne des mélanges de divers stéréoisomè-res. 5 Ces réactivités des substituants cités ci-dessus ne sont que des tendances et ne doivent pas être acceptées comme une règle générale établie ou des facteurs communs des réactions. Par exemple, le 8,9,11-triol donne 8 parties de 9-acétate et une partie de 8-acétate avec du chlorure d'acétyle, contrairement à la descrip-10 tion indiquée en 6°). L'écart des résultats selon les produits réagissant les conditions réactioimelles etc.., tel qu'indiqué ci-dessus, sont une des caractéristiques générales des réactions chimiques et le concept de la présente invention ne dépend pas de ces considérations d'écart. 15 Les produits et les composés intermédiaires préparés par les procédés décrits ci-dessus peuvent être isolés par un procédé classique, tel que la décomposition du produit réagissant et la formation de produit d'addition intermédiaire, la précipitation avec un solvant insoluble, la filtration, la dilution, l'extrac-20 tion par un solvant non miscible à l'eau, le lavage, le séchage, l'évaporation du solvant, l'absorption et l'élution, etc..., ou une combinaison de ces procédés. Les produits isolés peuvent être purifiés par un procédé classique, tel que la chromatographie sur des produits d'absorption, par exemple l'alumine, le gel de 25 silice, etc.., la chromatographie sur couche mince, etc.., la recristallisation, l'absorption avec un produit absorbant, etc.., ou la combinaison de ces procédés. Si cela est exigé, les produits et les intermédiaires peuvent être soumis à la réaction de l'étape suivante sans autre purification. L'estérification, l'hydrolyse 30 etc.., peuvent être qpliquées pour la purification et l'utilisation. Des études endocrinologiques des composés selon des caractéristiques de la présente invention ont montré qu'ils possèdent des propriétés utiles métaboliques, hormonales et anti-hormonales. 35 En particulier, ils présentent une ou plusieurs des activités suivantes hormonales et anti-hormonales : aotivité anabolique, androgène, inhibition des glandes pituitaires, estrogène, progestative et oortico-surrénale, anti-anabolique, anti-androgène, anti-estrogène, s'opposant à l'action de la progestérone et anti-40 désoxycorticostéronique. Les composés selon des caractéristiques 69 05441 14 2003044 de la présente invention possèdent, en outre, des avantages du fait qu'ils sont anti-androgènes pour des niveaux de doses pour lesquels ils ne présentent pas un degré appréciable d'effets secondaires. Par exemple, on a trouvé que la 20-hydroxy-8(9)-5 seco-7( 11 )-cyclo-5tx, 7oc, 11(3,14a -prégnan-3-one, la 17-hydroxy-8(9)-seco-7( 11 )-cyclo-5oc, 7oc, 1113,14œ -androstan-3-one, le 3,20-dioxo-8(9 )-seoo-7 ( 11 )-cyelo-7cc, 11 (3,1 4oc-prégna-1 ,4-diène, le 3,20-dioxo-8(9 )seco-7( 11 )-cyclo-5cc,7oc, 11(3, 14 Tel qu'indiqué ci-dessus, les composés selon des caractéris-50 tiques de la présente invantion sont utilisables comme matières de départ pour la synthèse de composés utiles dans ou sans la limitation des composés selon des caractéristiques de la présente invention. Les composés selon des caractéristiques de la présente inven-35 tion peuvent être préparés pour l'utilisation en les dispersant dans une suspension aqueuse ou en les dissolvant dans une huile ou dans une émulsion huile-eau, acceptable au point de vue pharma-cologique pour l'administration parentérale, ou par incorporation dans des comprimés, des tablettes, des capsules ou des granulés 40 avec des excipients pour l'administration orale. BAD ORIGINAL 69 05441 15 2003044 La nomenclature des composés selon des caractéristiques de la présente invention est basée sur la structure et la numérotation des stéroïdes de départ. Cette tentative de nomenclature et de numérotation est présentée dans la figure suivante à titre les exemples suivants ne sont donnés qu'à titre d'illustration et non pas de limitation. Les abréviations ont leur signification classique. "N 69 05441 16 2003044 EXEMPLE 1 (cyclisation de B/C-secostéroïde ), 1) Un mélange de 680 mg de 3,20-diacétyloxyprégn-8(9)-én-11-one, de 570 mg de tétroxyde d'osmium, de 20 ml d'éther et de 0,7 ml de pyridine est maintenu à la température ambiante pen- 5 dant trois jours à l'obscurité. Le précipité est rassemblé par filtration, dissous dans du benzène et on fait passer dans la solution, pendant une heure et demie, de l'acide suifhydrique bulle à bulle. Le précipité est rassemblé par filtration et le filtrat est concentré pour laisser un résidu qui est recristal-10 lisé à partir d'un mélange d'éther et de pentane pour donner 561 mg de 3 »20-diacétyloxy-8a,9a-dihydroxy-5a-prégnan-11-one dont le point de fusion est 194-195°C. Le rendement est 81 #. [a]^3'5 -30,0 - 4°. IE 3450, 1733, 1244 cm"1. Analyse calculée pour C2gH38°7 : G* 66,64 ; H. 8,50. Trouvé : C. 66,73 » 15 H. 8,52. 2) Un mélange de 5» 123 g de 3,20-diaeétyloxy-8a)9oc-dihydroxy-5a-prégnan-11-one, de 6,5 g de tétraacétate de plomb et de 630 ml .de benzène est agité pendant 4 heures à la température ambiante. Le mélange est filtré pour retirer la matière solide, lavé avec 20 de l'acide chlorhydrique à 5 une solution de carbonate de sodim à 5 % et de l'eau tour à tour, séché et évaporé. La cristallisation du résidu à partir d'un mélange d'éther et de pentane donne 4,84 g de 3»20-diacétyloxy-8,9»11-trioxo-8,9-seco-5a-prégnane dont le point de fusion est 165-172°C. Le rendement est 94.5 25 [a]^7+40,9 - 2°. IR : i) °^4 1737, 1707, 1682, 1243 cm"1. UV : 224 mji (£1730), 287 mp (£71,2), 430 mjx (£ 40). Analyse calculée pour ^25^36®! '' ^6,94 ; H. 8,09. Ttouvé : C.67,23 ; H. 8,22. 3) A une solution de 1,09 g de 3,20-diacétyloxy-8(9)-prégnén-11-one dans 50 ml de dichlorométhane refroidi à - 60°C, 30 on fait passer de l'ozone pendant 1 heure. Après avoir chauffé jusqu'à la température ambiante, le solvant est évaporé et le résidu est traité avec 2 g de poudre de zinc et 20 ml d'acide acétique jusqu'à ce que le test du papier à 1'amidon-iodure de potassium soit négatif. Le mélange réactionnel est filtré pour 35 retirer la matière solide, évaporé sous pression réduite et dissous dans l'éther. La solution éthérée est lavée avec.du carbonate de sodium à 5 $» de l'acide chlorhydrique à 5 $ et de l'eau tour à tour, séchée et évaporée. La recristallisation du résidu à partir d'un mélange d'éther et de pentane donne 0,857 g 40 de 3,20-diacétyloxy-8,9»11-trioxo-8,9-seco-5a-prégnane dont le 69 05441 17 2003044 point de fusion est 165-170°C. 4) A une solution de 100 mg de 3,20-diacétyloxyprégn-8(9)-én-11-one dans 10 ml de tétrachlorure de carbone, on ajoute une solution de 120 mg de tétroxyde de ruthénium dans 10 ml de tétra- 5 chlorure de carbone à 0°C. Après avoir chauffé jusqu'à la température ambiante, une faible quantité de méthanol est ajoutée au mélange réactionnel. Le mélange est filtré pour retirer la matière solide et le filtrat est évaporé. La recristallisation du résidu à partir d'un mélange d'éther et d'hexane donne 55 mg de 10 3,20-diacétyloxy-8,9f11-trioxo-8,9-seco-5a-prégnane dont le point de fusion est 165-170°C. 5) A une solution de 3,18 g de 3,20-diacétyloxy-8,9-seco-5a-prégnane-8,9»11-trione dans 40 ml de benzène, on ajoute une suspension de 25 mg d'alumine dans 80 ml de benzène et on l'agite 15 pendant 2 heures 1/2. Le mélange est filtré pour retirer l'alumine et évaporé. La recristallisation du résidu à partir d'un mélange d'acétone et d'hexane donne 2,6 g de 3,20-diacétyloxy-8{9)-seco-7( 11 )-cyclo-5oc-prégnane-8, 9-dione-11-ol. Le rendement est §5 "fa. Le point de fusion est 145 - 150°C/205-208,5 double 20 point de fusion). 6) Une solution de 90 mg de 3»20-diacétyloxy-8(9)-seco-5a-prégnane-8,9,11-trione dans 1 ml d'acide acétique est chauffée à 90°C pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est déversé dans le mélange glace-eau, extrait au chloroforme et lavé successive-25 ment avec une solution aqueuse à 5 # de carbonate de sodium et de l'eau, séché et évaporé. La recristallisation du résidu à partir d'un mélange d'acétone et d'hexane donne 80 mg de 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5oc-prégnane-8,9-dione-11-ol. 7) L'hydrogénation de 500 mg de 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-30 5a-prégnane-8,9,11-trione dans 30 ml d'acide acétique avec un catalyseur au platine a permis d'absorber 51,1 ml d'hydrogène pendant 7 heures. Le mélange réactionnel est déversé dans un mélange glace-eau contenant du carbonate de sodium, extrait au chloroforme et lavé à l'eau, séché et évaporé. La recristallisa-35 tion du résidu à partir de l'éther donne 268 mg de 3,20-diacé-tyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a-prégnane-8,9,11-triol dont le point de fusioa est 219-221°C. IR i jj °^13 3528, 1720 cm"1. + 23,6° (c = 0,963, chloroforme). D'une manière semblable à celle indiquée ci-dessus, on 40 remplace le catalyseur au platine par un catalyseur au platine- 69 05441 18 2003044 rhodium et on prépare le même composé. 8) Un mélange de 1,06 g de 11-oxo-5a-androst-8(9)-ène, de 1 g de tétroxyde d'osmium, de 20 ml d'éther et de 0,7 ml de pyri-dine est maintenu à la température ambiante pendant deux jours 5 à l'obscurité. Le précipité est rassemblé par filtration et dissous dans du benzène, et on fait passer bulle à bulle dans la solution, pendant vingt minutes, de l'acide sulfhydrique gazeux. Le précipité est retiré par filtration et le filtrat. .. est évaporé à sec. Le résidu est recristallisé à partir du méthanol 10 pour donner 820 mg de 8a, 9ct-dihydroxy-5a-androstan -1 1-one dont le point de fusion est 157-160°C. Le rendement est 70 Analyse calculée pour O^H^qO^ : C. 74»47 ; H. 9»87. Trouvé : C. 74,^0 ; H. 9,87. 9) D'une manière semblable à celle indiquée ci-dessus, le 15 3P-acétyloxy-11-oxo-5a-androst-8(9)-ène est traité par du tétroxyeie^ d'osmium pour obtenir le 3P-acétyloxy-11-oxo-5a-androstane-8a,9a-diol (point de fusion 166-169°0), qui est ouvert par du tétra-acétate de plomb pour obtenir le 8,9,11-trioxo-3p-acétyloxy-8(9)-seco-5a-androstane (point de fusion 117—118°C), le 17P-acétyloxy-20 11-oxo-5a-androst-8(9)-ène est traité par du tétroxyde d'osmium pour obtenir le 17P-acétyloxy-11-oxo-5a-androstane-8a,9a-diol (point de fusion 165-169?C, rendement 73 $), qui est ouvert avec • du tétraacétate de plomb pour obtenir le 17P-acétyloxy-8,9,11-trioxo-8(9)-seco-5a-androstane (rendement 83,9 $, point de fu-25 sion 141 - 143°C), le 3Pr17P-diacétyloxy-11-oxo-5a-androst-8(9)-ène est traité par du tétroxyde d'osmium pour obtenir le 3P,17P-diacétyloxy-11-oxo-5a-androstane-8a,9a-diol (rendement 75,5 point de fusion 185-193°0), qui est ouvert avec du tétraacétate de plomb pour donner le 3P,17p-diacétyloxy-8,9,11-trioxo-8(9)-30 seco-5a-androstane (rendement 94 point de fusion 179-181,5°C), et le 20P-acétyloxy-11-oxo-prégn-8(9)-ène est traité par le tétroxyde d'osmium pour donner le 20P-acétyloxy-11-oxo-prégnane-8a,9a-diol (rendement 70 point de fusion 182-185°C), qui est ouvert avec du tétraacétate de plomb pour donner le 20P-acéty-35 loxy-8,9,11-trioxo-prégnane (rendement 84,7 #, point de fusion 131-132°C). 10) A une solution agitée de 765 mg de 8a,9a-dihydroxy-5a-androstan-11-one dans 30 ml de benzène, on ajoute 1,5 g de tétraacétate de plomb dans 30 ml de benzène.à la température ambiante, 40 et le mélange est agité pendant encore 30 minutes. Le mélange 69 05441 19 2003044 réactionnel est déversé dans le mélange glace-eau et dilué au benzène. La couche benzénique est lavée avec de l'acide chlorhydrique à 5 fit une solution h 5 fi de carbonate de sodium et de l'eau tour à tour, séché et évaporé. La recristallisation du 5 résidu à partir du méthanol donne 730 mg de 8,9,11-trioxo-8(9)-seco-5a-androstane dont le point de fusion est 150-155°C. Le rendement est 96 fi. IR : j) ^C^4 1710, 1687 (infl.), -900 cm"1. lu SX Analyse calculée pour 01QHOc.0, : C. 74,96 ; H. 9,27. Trouvé : 0. 73»48 ; H. 9,36; 9 ' 10 11) D'une manière semblable à celle indiquée ci-dessus, les composés de 8(9)-seco-8,9,11-trioxostéroïde sont cyclisés pour donner les 8(9)-seco-7(11)-cyclo-8,9-dioxo-11-hydroxy-stéroïdes correspondants dans du benzène ou de l'acétonitrile, par l'action de l'alumine (Woehlm, activité II). Les rendements 15 sont indiqués ci-dessous dans un tableau. EFFET DES SUBSTITUANTS ET DES SOLVANTS Substituant en 3 Substituant en 17 Temps Benzène Acétonitrile Point de fusion 20 h2 H2 30 mn 96 fi 91 fi 280°C 0-acétyle H2 10 mn 70 fi — 237°C H2 0-acétyle 20 mn 88 fi . 94 fi 0-acétyle 0-acétyle 30 mn 62 fi 91 fi 259°C 25 Ho 1-acétoxy- 50 mn 97 fi 121 °C C - éthyle •rtbmpt.'E 2 (Oxydation du groupe 8-hydroxyle) 1) A une solution de 140 mg de 3P,20(3-diacétyloxy-8(9)-seco-30 7(11 )-cyclo-5a,7a, 11(3,14a-prégnane-8P,9P, 1 î-triol dans 4 ml d'acétone, on ajoute 0,08 ml de réactif de Jones (1,1 équivalent molaire) goutte-à-goutte et on laisse chauffer le mélange jusqu'à la température ambiante, tout en agitant pendant 5 minutes. Le mélange réactionnel est déversé dans l'eau et extrait au 35 chloroforme ._ia solution . . extraite est lavée avec une solution aqueuse à 5 % de carbonate de sodium et à l'eau, séchée et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur couche mince pour obtenir 102 mg de 3(3,2O0:-diacétyloxy-8-oxo-8(9)-seco-7( 11 )-cyclo-5a,7 69 05441 20 2003044 le point de fusion est 239-243.°C. [a]^'^ + 5,8° (c = 0,933, chloroforme). IR : ]) ^ol 3484, 1729, 1709, 1258 cm"1. Analyse lltaA calculée pour ^>25^38^7 : ^6,64 ♦ 8,50. Trouvé s C. 66,85 ; H. 8,58. . 5 2) D'une manière semblable, le 3P,20p-diacétyloxy-8(9)-seco- 7( 11 )-cyclo-5cc,7a, 11p, 14a-prégnane-8, 9,11-triol est oxydé par l'acide chromique ou le complexe pyridine-trioxyde de chrome pour donner le 3P,20p-diacétyloxy-8-oxo-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a, 11p,14a-prégnane-9,11-diol dont le point de fusion est 243°C. 10 + 6°, suivant un rendement de 73 fi ou quantitatif, et le 3P,9P,20p-triacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,1ip,14a-pré-gnane-8P,1ip-diol est oxydé par du trioxyde de chrome pour obtenir le 3P,9P,20p-triacétyloxy-8-oxo-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a-11P,14a-prégnan-11-ol, ayant un point de fusion de 285"C, 15 ta}j) + 28°, suivant un rendement de 93 fi> EXEMPLE 3 1) A une solution de 448 mg de 3,20-diacétyloxy-8,9-dioxo-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,14a-prégnan-1ip-ol dans l'éthane-dithiol, on ajoute 1,5 ml d'éthérate de trifluore de bore entre 20 1 à 4°G, et le mélange est maintenu à la température ambiante pendant 90 minutes. Le mélange est dilué avec 3 ml de méthanol et déversé dans le mélange glace-eau contenant de la soude et extrait à l'éther. La solution extraite est lavée, séchée ét évaporée. La recristallisation du résidu à partir d'un mélange 25 d'éther et d'éther de pétrole donne 260 mg de 8-monoéthylène-dithiocétal. Le rendement est 72,4 fi et le point de fusion 152-155°C. Analyse calculée pour CgyH^g OgSg : c* 59,75 ; H. 7,43 ; S. 11,81. Trouvé : C. 59,72 ; H. 7,72 ; 3. 11,86. IE :^S01 5550, 3420, 1736, 1715,.1236 cm"1. 30 2) Une solution de 390 mg de 3,20-diacétyloxy-8,9-dioxo- 7(11} 8(9)-seco-7(11)-cyclo-A K -5a,14a-prégnane dans 1 ml de benzyl-mercaptan, contenant 50 mg d'acide p-toluènesulfonique et 10 ml de benzène, est chauffée pendant 18 heures dans des conditions de distillation azéotropique. Après refroidissement, le mélange 35 réactionnel est dilué avec 2 ml de méthanol et déversé dans une solution aqueuse de soude, puis extrait à l'éther. La solution d'extrait est lavée, séchée et évaporée pour obtenir 470 mg de résidu. La cristallisation fractionnée du résidu donne 225 mg de cristaux dont le point de fusion est 156-158,5°0 et 153 mg 40 de cristaux dont le point de fusion est 164-167°C. 69 05441 21 2003044 3) D'une manière semblable, le 3,20-diacétyloxy-8-oxo-5a, 7a, 1 1 (3, 14P-8 ( 9)-seco-7 ( 11 )-cycloprégnane, la 3 » 20-diacétyloxy-8( 9)-seco-7( 11 )-cyclo-5a,7ctj 11.?» 14a-prégnane-8, 9-dione et la 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,14a-prégn-7(11)-ène-5 8,9-dione sont traités par 1 'éthanecïiiÏKi pour obtenir le 3,20-diacétyloxy-8-éthylènedithio-5a»7a,1ip,14p-8(9)-seco-7(11)-cyclo-prégnane, la 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-8,8-éthylène-dithio-5a,7a,11^,14a-prégnan-9-one, point de fusion 239°C et la 3» 20-diacétyloxy-8,8-éthylènedithio-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a, 10 14(a et p)-prégn-7( 1 1 )-én-9-one (point de fusion 197°0, [aj-Q + 27° et point def\JEfcia163eC,[a]-Q - 78°C). En outre, le 3ft, 17P-diacétyloxy-8,9-dioxo-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5ct,7a,1ip,14a-prégnan-11-ol est traité par de 1'éthanedithiol pour obtenir le 8-monoéthylènedi-thiocétal. 15 EXEMPLE 4 (désulfuration de 8-éthylènedithiocétal) 1) A une solution de 1,65 g de 3P,20P-diaeétyloxy-8,8- .... éthylènedithio-9-oxo-8(9)-seco-7( 11 )-cyolo-5a,7a, 14ct-prégnan-11 p-ol dans 20 ml d'éthanol, on ajoute 10 g de nickel de Raney, qualité W-2, dans 80 ml d'éthanol et on chauffe à reflux pendant 20 10 minutes. Le catalyseur est séparé par filtration, et le filtrat est évaporé pour laisser 1,52 g de résidu qui, par purification par chromatographie sur couche mince et recristallisation à partir d'un mélange d'acétone et d'hexane, donne 1,28 g de 3P> 20P-diacétyloxy-9-oxo-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,11p,14a-prégnan-25 11-ol. Le rendement est 83,7 fi et le point de fusion est 121— 127°0. [a]22 + 52,2° (c = 1,028, chloroforme). IR 3460, JJ a lilaA 1730, 1714, 1250 cm" . Analyse calculée pour C25H38°6 : C* ^9,09 H. 8,81. Trouvé : C. 69,88 ; H. 9,32. 2) Une solution de 223 mg de 3P,20P-diacétyloxy-8-benzyl-30 thio-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a-prégn-8(14),7(11)-én-9-one dans 1 ml d'éthanol est agitée sous une atmosphère d'hydrogène en présence de suspension de 1,2 g de nickel de Raney dans 9 ml d'éthanol anhydre (13,3 ml d'hydrogène sont absorbés durant deux heures et demie). Après avoir retiré le catalyseur, le mélange réac-35 tionnel est évaporé. La recristallisation du résidu à partir d'un mélange d'éther isôpropylique et d'hexane donne 124 mg de cristaux purs. Le rendement est 71,6 fi et le point de fusion est 143-145,5°C. Analyse calculée pour G25^36°5 '' C* 72,08 ; H. 8,71. Trouvé : C. 72,06 ; H. 8,80. 40 3) D'une manière semblable, la 3,20-diacétyloxy-8,8-éthylène 69 05441 22 2003044 dithio-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5ct,14a-prégn-7(11)-én-9-one, le 3,20-diacétyloxy-8,8-éthylènedithio-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a-11(3, 14p-prégnane, la 3,20-diacétyloxy-8,8-éthylènedithio-8(9)-seco-5a,7^j 11 1 1P» 14ct-prégnan-9-on-11-ol et le 3,20-diacétyloxy-S-benzylthio-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5ct-prégna-7(11)» 9(14)-diène sont traités par du nickel de Raney pour donner la 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,14a-prégn-7(11)-én-9-one - .( point de fusion 155°C, [a]D + 56°), le 3.20-diacétyr-10 loxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5cc,1ip,14P-prégnane (rendement 80 fi, point de fusion : 99°C), la 3»20-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,"î(.,îl£l 4(a et P)-prégnan-9-one (point de fusion : 163°C, [ajp + 18° et point de fusion : 205°C, [aJjj - 13°) » le 3»20-diacétyloxy-9-oxo-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,11P,14a-prégnan-15 11-ol (rendement 84 fi, point de fusion 127°C, [cx]^ + 52°) et la 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,14a-prégn-7(11)-én-9-one (point de fusion 155°C, [ex+ 56°) et la 3>20-diacétyloxy-8(9)-seco-7( 1 1 )-cyclo-5a»7ct, 1 ip, 14cx.-prégnan-9-one (point de fusion 163°C, [ûOjj + 18°), respectivement. De la même manière, 20 la 3,20-diacétyloxy-8,8-éthylènedJ.'tiiio-8(9)-seco-7( 11 )-cyelo-5a,14^, -prégn-7(11)-én-9-one est traitée par du lithium métalliques dans l'ammoniac liquide pour obtenir la 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-7( 11 )-cyclo-5ct,7ct, 11a, 14a-prégnan-9-one (point de fusion l63°C,[a]I) + 56°) et le 3»20-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-25 cyclo-5a,14a^prégn-7(11)-ène. En outre, la 3>17-diacétyloxy-8,8-éthylènedithio-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,14a-androst-7(11)-én-9-one et la 3»17-diacétyloxy-8,8-éthylènedithio-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,1ip,14a-androstan-9-one sont désulfurées pour donner la 3»17-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,14a-androst-7(11)-30 én-9-one et la 3,17-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,1ip, 14a-androstan-9-one. EXEMPLE 5 (réduction du groupe 8-oxo) 1) Une solution de 2 g de 3»20-diacétyloxy-8,9-dioxo-8(9)-seco-7( 11 )-cyclo-5a»7a, 1 ip, 14cc-prégnan-11-ol dans l'acide acé-35 tique est hydrogénée sur 1 g d'oxyde de platine pendant 2 heures et demie pour absorber 290 ml d'hydrogène. Le mélange réactionnel est filtré pour retirer le catalyseur, et le filtrat est déversé dans un mélange glace-eau contenant du carbonate de sodium et neutralisé. La solution est alors extraite à l'éther. La solu-40 tion d'extrait éthérée est lavée à l'eau, séchée et évaporée. BAD ORIGINAL"1 69 05441 23 2003044 la recristallisation du résidu à partir du mélange d'acétone et d'hexane donne 1,95 g de 30,2O0-diacétyloxy-8(9)-seco-7( 11 )-cyclo-5a,7a,110,14a-prégnane-8,9»11-triol. le rendement est 97 fi et le point de fusion est 219-221°C. [a]^»5 + 23.6° (chloro-5 forme). IR : j/ 3528, 1720 cm-1. Analyse calculée pour iucIJL C"25^40°7 : G. 66,34 ; H. 8,91. Trouvé : C. 66,53 ; H. 8,97. 2) D'une manière semblable, le 3,20-diacétyloxy-8,9-dioxo-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,110,14a-prégnan-11-ol est hydrogéné sur un catalyseur au platine pour donner le 3,20-diacétyloxy-10 8.(9)-seco-7( 11 )-cyclo-5a,7a, 110,14a-prégnane-80,90» 110-triol (rendement 95 fit point de fusion 221°C, [a]^ + 24°), le 3,20-diacétyloxy-8,9-dioxo-8(9)-seco-7( 11 )-cyclo-5a,7a, 110,14a-prégnan-11-ol est réduit par du borohydrure de sodium pour donner le 3>20-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,110,14a-prégnane-15 80,9(a et 0), 11-triol (9a : rendement 35 fit point de fusion 231°C, [a]D + 20°, gp : rendement 61 fi, point de fusion 221°C, [a]D + 23°), le 3»20-diacétyloxy-8,9-dioxo-8(9)-aeco-7(11)-cyclo-5a,7a,110,14a-prégnan-11-ol est réduit par l'hydrure de t-butyl-aluminium et âe lithium pour donner le 3,20-diacétyloxy-8(9)-20 seco-7(11)-cyclo-5a,7a,110,14a-prégnane-80,90,110-triol (point de fusion 221°C, [a]D + 23°), le 3»20-diacétyloxy-8,9-dioxo-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,110,14a-prégnan-11-ol est réduit par l'hydrure d'aluminium et de lithium pour donner le 8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,110,14a-prégnane-30,80,90,110,200-pentol 25 (rendement 97 fi, point de fusion 276°C, [a]-^ + 7°) et le 3,20-diacétyloxy-8-oxo-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,110,14a-prégnane-90,110-diol est réduit avec du borohydrure de sodium pour donner le 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-eyclo-5a,7a,110,14a-prégnane-80, 90,11-triol (point de fusion 221°C^[a]jj + 23°). 30 EXEMPLE 6 (acylation du groupe 8-hydroxyle) 1) A une solution agitée et refroidie de 705 mg de 30,200-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,110,14a-prégnane-8,9,11-triol dans 7 ml de pyridine, on ajoute une solution de 297,6 mg de chlorure de trichloroacétyle dans 1 ml de pyridine. le mé-35 lange est agité pendant encore deux heures. Le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace et extrait à l'eau, la solution extraite est lavée avec de l'acide chlorhydrique à 5 fi, une solution aqueuse à 5 fi de carbonate de sodium et de l'eau, tout à tour, séchée et évaporée, la purification du résidu 40 par chromatographie sur couche mince et recristallisation à 69 05441 2003044 partir d'im mélange d'acétone et d'hexane donnent 687 mg de 8-monotrichloroacétate. Le rendement est 91,5 fi et le point de fusion est 161 - 164°C/195 - 197°C (double point de fusion). [a]25 + 4,1° (c = 0,734, dans le chloroforme). IR : ^°^4 3635, 5 3565, 1770, 1735, 1243 cm-1. Analyse calculée pour Cg^H^gOgCl^ : C. 54,23 ; H. 6,57 ; Cl. 17,79. Trouvé : C. 53,94 ; H. 6,68 ; Cl. 17,79. (2) A une solution refroidie de 30 mg de 3p,20p-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,11P,14a-prégnane-8,9,11-triol dans 10 0,6 ml de pyridine, on ajoute 0,2 ml d'anhydride trifluoroacé-tique et le mélange est maintenu à la température ambiante pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est déversé dans de la glace et de l'eau et extrait à l'éther. La solution extraite est lavée avec de l'acide chlorhydrique h 5 fi, une solution aqueuse 15. à 5 fi de carbonate de sodium et de l'eau, séchée et évaporée. La recristallisation du résidu à partir d'un mélange d'éther et de pentane donne 36 mg de 8,9-di(trifluoroacétate). Le point de fusion est 192-193°C. [a]^5,5 + 33,1°. IR :^ ^ax4 3604, 1787, 1735, 1720, 1242, 1227, 1172, 1153 cm-1. Analyse calculée pour 20 C2gH58OgF6 î C. 54,04 ; H. 5,94. Trouvé : C. 54,15 ; H. 5,81. 3) D'une manière semblable, le 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-7( 1 1 )-cyclo-5a,7ct, 110, 14cc-prégnane-8P,9P, 1 ip-triol est traité par le chlorure d'acétyle pour donner un mélange de 3,8, 20-triacétate, de 3,9,20-triacétate et de 3,8,9,20-tétraacétate, 25 avec du chlorure de trichloroacétyle pour donner le 8-trichloro-acétate (rendement 91 fi, point de fusion 197°C, [ct]^ +4°) ou le 8,9-di-trichloroacétate (rendement quantitatif, point- de fusion 251 "C, [a]j) + -14°) selon la quantité de produit réagissant, avec de l'anhydride trifluoroacétique pour donner le 8,9-di-trifluoro-30 acétate (rendement qunntitatif, point de fusion 193°C, [ 69 05441 25 2003044 [aJD + 22°), le -8(9)-seco-7( 11 )-cyclo-5oc, î4ct-prégn-7( 11 )-ène-3,9,20-triol est traité par le chlorure de trichloroacétyle pour donner le 3,9,20-tri-trichloroacétate, le 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-7( 1 1 )-cyclo-5a, 14ct-prégn-7( 11 )-ène-8, 9-diol est traité par 5 le chlorure d'acétyle pour donner le 3,9,20-triacétate, le 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-7 ( 11 )-cyclo-5a,7a, 1 ip, 14ct-prégnane-9» 11-diol est traité par le chlorure de p-toluènesulfonyle pour donner le 9-tosylate et par le chlorure de méthanesulfonyle pour donner le 9-méthylate. 10 EXEMPLE 7 (élimination de la fonction 8- oxygéœe par réduction). 1) A une solution de 405 mg de 3p,20p-diacétyloxy-8-tri-chloroacétyloxy-9-oxo-8(9)-seco-7(11)-cycloprégn-7(11)-ène dans 10 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 0,4 g de poussière de 15 zinc et le mélange est chauffé au bain d'huile (100-110°C) en agitant. On ajoute toutes les 30 minutes 3 pincées de poudre de zinc de 0,3 g tout en chauffant pendant 2 heures et demie. Le mélange réactionnel est déversé dans le mélange glace-eau et extrait à l'éther. L'extrait éthéré est lavé avec une solution 20 aqueuse à 5 # de carbonate de sodium et de l'eau, séché et évaporé. La recristallisation du résidu à partir d'un mélange d'éther isopropylique et d'hexane donne 221 mg de 3,20-diacéty-loxy-9-oxo-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,14a-prégn-7(11)-ène. Le rendement est 75,6 i<> et le point de fusion est 153 - 155°0. 25 [ajf7 + 55,6° (c = 0,559, chloroforme). IR -J ^0l 1733, 1670, 1628, 1245 cm"1. UY : 245mp (£.10.284), 320 y. 2) L'une manière semblable, le 3,20-diacétyloxy-9-oxo-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,14a-prégn-7(l1)én-®j£ol est traité par de la poussière de zinc dans l'acide acétique glacial pour donner 30 le 3,20-diacétyloxy-9-oxo-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,14a-prégn-7(1l)-ène (point de fusion 155°C). EXEMPLE 8 (réduction du groupe 9-oxo) 1) A une solution de 90 mg de 3P,20p-diacétyloxy-8,9-dioxo-8(9)-seco-7( 11 )-cyclo-5a,7a, 1 1P, 14ct-prégnan-1 1-ol dans 5 ml de 35 méthanol, on ajoute 40 mg de borohydrure de sodium dans 2 ml de méthanol en refroidissant par de la glace. Le mélange est agité pendant 30 minutes entre 0°G et 10°C, et on le laisse reposer pendant une heure. Le mélange réactionnel est déversé dans le mélange glace-eau et extrait au chloroforme. La solution extraite 40 est lavée avec de l'acide chlorhydrique à 5 fo, une solution 69 05441 26 2003044 aqueuse à 5 fi de carbonate de sodium et de l'eau tour à tour, séchée et évaporée, la purification du résidu (92 mg) par chromatographie sur couche mince et recristallisation donne 57 mg de 3f3,20P-diacétyloxy-8(9)-seco-7( 11 )-cyclo-5a,7a, 1 1 p, 14a-prégnane-5 8p, 9P,-11-triol (rendement : 63 fi, point de fusion 219-221°C.. [a]23'5 + 23,6° (chloroforme). IR : j) ^ol 3629, 3568, 1720 cm-1. Analyse calculée pour G25H40°7 : C* ^6,34 ; H. 8,91. Trouvé : C. 66,53 5 H. 8,97) et 32 mg de 3P,20p-diacétyloxy-8(9)-seco-7(H)-cyclo-5a,7ct, 1 ip, 14a-prégnane-8P, 9^, 11-triol (rendement : 37 fi, 10 point de fusion, 229-231°C„[a]jp'^ + 20,4°. Analyse calculée pour Cjj^H^qOrj : C. 66,34 ; H. 8,91. Trouvé : 0. 66,12 ; H. 8,81). 2) A une solution de 20 g de 3P»20P-diacétyloxy-9-oxo-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,1ip,14a-prégnan-11-ol dans 500 ml d'alcool on ajoute 96 g de nickel de Raney et le mélange est agité sous 15 une atmosphère d'azote (pendant 4 heures, 10 minutes, en absorbant 854 ml d'hydrogène). Après la réaction, le catalyseur est retiré par filtration et est lavé au méthanol. le filtrat et la solution lavés sont combinés et concentrés sous vide, la recristallisation du résidu (20,5 g) à partir du mélange d'éther 20 et d'éther de pétrole donne 18 g de'3P,20P-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,11p,14a-prégnane-9P,11-diol. Rendement : 90 fi, point de fusion : 186-188°C. Analyse calculée pour C25®40®6 : C. 68,77 ; H. 9,24. Trouvé : 0. 68,89 ; H. 9,29. 3) D'une manière semblable, le 3,20-diacétyloxy-8j9-dioxo-25 8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,11P,14a-prégnan-11-ol est hydrogéné sur un catalyseur au platine pour donner le 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,1ip,14a-prégnane-8P,9P,11-triol (rendement : 93 fi, point de fusion 221 °C, [a]jj + 24°) et est réduit avec du borohydrure de sodium pour donner le 3,20-diacé-.30 tyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,11p,14a-prégnane-8p,9(a et p), 11-triol (9a : rendement 37 .fi, point de fusion : 231°C,[a]j) +20°; 9P : rendement 63 fi, point de fusion 221 °C, [a]^ + 23°), avec de l'hydrure de tertiobutylaluminium et de lithium pour donner le 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,11P,14a-prégnane-35 8p,9P»11-triol (point de fusion : 221°C). De la même manière, la 3,20-diacétyloxy-8(9)~seco-7(11)-cyclo-5a,14a-prégn-7(11)-én-9-one est réduite pour donner le composé en 9P-ol, la 3,20-diacé-tyloxy-8(9)-seco-7( 1 1 )-cyclo-5a,7£ , 11 £> , 14$> -prégnan-9-one est hydrogénée sur un catalyseur au nickel pour donner le composé 40 en 9P-ol, le 3,20-diacétyloxy-9-oxo-8(9)-seco-7(11)-cyclo- 69 05441 27 2003044 5a,7a,11p,14a-prégnan-11-ol est hydrogéné sur un catalyseur au nickel pour donner le composé en 9p-ol (rendement 90 fi, point de fusion 188°C) ou est réduit par du borohydrure de sodium pour donner le 3,20-diacétyloxy-8- (9)-seco-7( 11 )-cyclo-5a,7a-1 ip, 14a-5 prégnane-9p,11-diol (rendement : 40 fi, point de fusion 188°C), et son isomère en 9a (rendement 60 fi, point de fusion 216°C), le 3»20-diacétyloxy-9-oxo-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,11p,14a-prégnane-8p,11-diol est réduit par du borohydrure de sodium pour donner le composé en 9a-ol (rendement 39 fi, point de fusion 10 .231 °C, [aj-p + 20°), le 3,20-diacétyloxy-9-oxo-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,1ip,14P-prégnan-11-ol est réduit par du borohydrure de sodium pour donner le 3»20-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,1ip,14a-prégnane-9P,11-diol (point de fusion 174°C), et la 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,J1a,14a-prégnane-15 9-on.e est réduite par du borohydrure de sodium pour donner le 3»20-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,11a, 14a-prégnan-9P-ol (point de fusion : 146°C). EXEMPLE 9 (acylation du groupe 9-hydroxyle) 1) A line solution de 110 mg de 3P,20p-diacétyloxy-8p-trichloro-20 acétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,11p,14a-prégnane-9P,11- diol dans 1 ml de pyridine, on ajoute 0,6 ml d'anhydride acétique. Le mélange est chauffé pendant 3 heures à 110°C. Le mélange réactionnel est déversé dans le mélange glace-eau et extrait au chloroforme. La solution extraite est lavée avec de 25 l'acide chlorhydrique h 5 fi, une solution aqueuse à 5 fi de carbonate de sodium et de l'eau tour à tour, séchée et évaporée. La recristallisation du résidu (116 mg) à partir d'un mélange d'éther et de pentane donne 90 mg de 8P-trichloroacétyloxy-3P, 9P,20P-triacétyloxy-8(9)-seco-7O1)-cyclo-5a,7a,11p,14a-prégnan-30 11-ol dont le point de fusion est 142-146°C.[a]2^ + 21,7° (c = 0,5898, chloroforme). IR 1]) ^4 3596, 1765, 1750, 1738, 1244 cm- . Analyse calculée pour C2gH41OgCl3 : C. 54,42 ; H. 6,48 ; Cl. 16,64. Trouvé : C. 54,52 ; H. 6,57 ; Cl. 16,64. 2) A une solution, refroidie par de la glace, de 20 mg de 35 3P,20p-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,1ip,14a-prégnane-8P,9P,11-triol dans la pyridine, on ajoute 5 gouttes de chlorure de trichloroacétyle et le mélange est maintenu à 0°C pendant toute la nuit. Le mélange réactionnel est dilué à l.'éther et lavé avec de l'acide chlorhydrique à 5 fi, une solution aqueuse 40 à 5 fi de carbonate de sodium et de l'eau tour à tour, séché' et 69 05441 28 2003044 évaporé; pour laisser 36 mg d'un résidu jaune pâle. La purification par chromatographie sur couche mince et la recristallisation à partir d'un mélange d'acétone et d'hexane donnent 30 mg de 3P,20P-diacétyloxy-8p, 9P-di(trichloroacétyloxy )-8(9)-seco-5 7(11)-cyclo-5a,7a,1ip,I4a-prégnan-11-ol dont le point de fusion est 249-251°C (décomposition)» + 14,2° (c = 0,973, chloro forme). IR 3606, 1765, 1725 cm'1. Analyse calculée pour C29H38°9C16 5 C* 46,86 ; H. 5,15 ; Cl. 28,62. Trouvé : C. 46,85 ; H. 5,11 ; Cl. 28.78. 10 3) D'une manière semblable, le 3P,20p-diacétyloxy-8(9)-seco- 7( 11 )-cyclo-5a,7oc, 11p, 14a-prégnane-9P, 11-diol est mis à réagir avec de l'anhydride acétique pour obtenir le 9-acétate correspondant avec un rendement supérieur à 90 fi.. 4) D'une manière semblable, le 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-15 7(11)-cyclo-5a,7a,110,14a-prégnane-8P,9P,1iP-triol est traité par le chlorure d'acétyle pour donner un mélange de 8-acétate, de 9-acétate et de 8,9-diacétate, avec de l'anhydride trifluoro-acétique pour donner le 8,9-di-trifluoroacétate (rendement quantitatif, point de fusion 193°C, [a]^ + 33°), avec du chlorure de 20 trichloroacétyle pour donner le 8,9-di-trichloroacétate (rendement quantitatif, point de fusion 251°Q; [a]jj + 14°')» ou avec r^e l'anhydride acétique pour donner le 9-acétate (point de fusion 225°C, [ajjj + 41°). De la même manière, le 3,20-diacétyloxy-8-trichloroacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,11p,14a-prégnane-25 9P,11-diol est traité par de l'anhydride acétique pour donner le 3,9,20-triacétate (rendement 85 fi, point de fusion 146°C, [ajjj + 22°), le 3,20-diacétyloxy-8-oxo-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,prégnan&9P, 11-diol est traité par le chlorure de benzoyle pour donner le 9-benzoate ou par l'anhydride acétique 3q pour donner le 3,9,20-triacétate (point de fusion 285°C, [a]D + 28®), le 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,1ip, 14a-prégnane-9P,11-diol est traité par l'anhydride acétique pour donner le 3,9,20-triacétate (rendement quantitatif, point de fusion 168°C), avec le chlorure de p-toluène suifûnylë pour obte-35 nir le 9-tosylate, avec le chlorure de méthanesulfonyle pour donner le 9-mésylate, le 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,110,14a-prégnane-9a,11-diol est traité par l'anhydride acétique pour donner le 9-acétate (rendement quantitatif, point de fusion 243°C), le 20-acétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,14a-40 prégn-7(11)-ène-3,9-diol est traité par le chlorure de trichloro- RAD ORIGINAL^ 69 05441 29 2003044 acétyle pour donner le 3,9-di-trichloroacétate ou traité par l'anhydride acétique pour donner le 3»9,20-triacétate, et le 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,1 ip,14a-prégnane-8p,9a,11-triol est traité par l'anhydride acétique pour donner 5 le 3,9,20-triacétate. EXEMPLE 1O (élimination du groupe acyloxy par réduction). A une solution chauffée à reflux de 785 mg de 3P,9P,20P-triacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,14a-prégn-7(11)-én-8-one 10 dans 22 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 3 g de poussière de zinc en 10 parties. Après 5 heures, le solide est retiré par filtration et extrait au chloroforme. La solution extraite est lavée avec de l'acide chlorhydrique à 5 fit une solution aqueuse à 5 fi de carbonate de sodium et de l'eau, tour à tour, séchée 15 et évaporée. La purification du résidu (690 mg) par chromatographie sur couche mince donne 327 mg de 3P»20P-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,14P-prégn-7(11)-én-8-one (point de fusion 160-162°C, [a]22 -41,8° (c = 0,687? chloroforme). IR ://CC14 1733, 1662, 1652, 1243, 1027 cm"1. UV : 248,5 m^ima-X 20 (£ 10293). Analyse calculée pour C25H36°5 ! C* 72,08 » 8,71. Trouvé 0. 72,21 ; H. 8,83) et de 3p,20P-triacétyloxy-8(9)-seco-7(1î)-cyclo-5a,14P-prégn-7(11)-én-8-one (point de fusion 153— 156°C. [a]24 -15,8° (c = 0,760, chloroforme. IR : j) ^4 1736, 1670, 1650, 1245 cm"1. UY s 248m}i (£ 12300). Analyse 25 calculée pour G27^38^7 : ^®'33 , H. 8,07. Trouvé C. 68,16 ; H. 8,03). EXEMPLE 11 (oxydation du groupe 9-hydroxyle). 1) A une solution de 44 mg de 3P,20P-diacétyloxy-8(9)-seco- 7(11)-cyclo-5a,7a,11p,14a-prégnane-9P,11-diol dans 1,5 ml d'acé-30 tone, on ajoute 4 gouttes de réactif de Jones. Après 10 minutes, l'excès de réactif est décomposé par 0,5 ml de méthanol. Le mélange est dilué à l'éther et lavé avec une solution aqueuse à 5 fi de carbonate de sodium et de l'eau, tour à tour, séché et évaporé. La recristallisation du résidu à partir d'un mélange 35 d'éther et d'éther de pétrole donne 32 mg de 3P,20P-diacétyloxy-9-oxo-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,11p,14a-prégnan-11-ol dont le point de fusion est 121-,127°C. [a]22 + 52,2° (c = 1.028, chloroforme). IR mai-01 3460, 1730, 1714, 1250 cm"1. XUcz-X. 2) A une solution de 40 mg de 3p,20p-diacétyloxy-8(9)~seco-40 7(11)-cyclo-5a,7a,11p,14a-prégnane-8p,9P,11-triol dans 0,5 ml 69 05441 30 2003044 de pyridine, on ajoute une suspension de 35 mg de trioxyde de chrome dans 2 ml de pyridine. Après emmagasinage toute la nuit entre O et 5°C, le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace et extrait au chloroforme. La solution extraite 5 est lavée avec de l'acide chlorhydrique à 5 fi, une solution aqueuse à 5 fi de carbonate de sodium et de l'eau, tour à tour, séchée et évaporée. La recristallisation du résidu (143 mg) à partir d'un mélange d'acétone et d'hexane donne 40 mg de 3P»20(3— diacétyloxy-8-oasD-8( 9)-seco-7 ( 1 1 )-cyclo-5a, 7a, 1 1 P, 14a-prégnane-10 9P»11-diol dont le point de fusion est 239-243°C^[a]22'^ + 5,8° (G = 0,933, chloroforme), irf^01 3484,' 1729, 1709, 1258 cm"1. lUaA Analyse calculée pour C25H38°7 : G* ^6,64 ; H. 8,50. Trouvé C. 66,85 ; H. 8,58. 3) De manière semblable, l'oxydation avec du trioxyde de 15 chrome donne le 3,20-diacétyloxy-8-trichloroacétyloxy-9-oxo-8(9) seco-7(11)-cyclo-5a,7a,11p,14a-prégnan-11-ol (rendement 94 fi, point de fusion 217°C, [a]D + 15°), la 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-7( 1 1 )-cyclo-5a,7ct, 11P, 14ct-prégnan-9-one (point de fusion 146°C, [ct]D + 18°), la 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-20 5a,7ct, 11p, 14P-prégnan-9-one (point de fusion 205°C, [a]^ - 13°), la 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,11a,14a-prégnan-9-one (point de fusion 143°C, [ajp + 85e), la 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-7( 11 )-cyclo-5ct,7a, 11a, 14P-prégnan-9-one, la 3,20-diacétyloxy-11-hydroxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,11p,14a-25 prégnan-9-one (point de fusion 124°C, [a]^ + 52°), la 3,20-diacé tyloxy-11-hydroxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,11p,14P-prégnan-9-one (point de fusion 217°C), la 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-7 (11)-cyclo-5a,14a-prégn-7(11)-én-9-one, la 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,11a,14a-prégnan-9-one (point de 30 fusion 143°C, CaJj) +85°), le 3,20-diacétyloxy-8-benzyloxy-9-oxo-8(9)seco-7(11)-cyclo-5a,7a,1ip,14a-prégnan-11-ol, la 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,1 la,14P-prégnan-9-one et la 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,1ip,14a-prégnan-9P,11-diol-8-one (point de fusion 43°C, [a]^ + 6°), 35 respectivement, à partir du composé 9-hydroxy-lé correspondant, avec un rendement presque quantitatif. L'action d'une mole de trioxyde de chrome sur le 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo 5a,7a,110,14a-prégnane-8P,9P,11-triol a donné un mélange de 3,20-diacétyloxy-8,9-dioxo-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,11P,14a-40 prégnan-11-ol (rendement 5-17 fi, point de fusion 206°C) et de 69 05441 31 2003044 3,20-diacétyloxy-8-oxo-8(9)seco-7( 1 f )-cyclo-5a, 7a, 1 1(3,14a-prégnane-9,11-diol (rendement 73-95 fij ta3]) + 6°). EXEMPLE 12 (élimination du groupe 9-oxo) 1) Une solution de 900 mg de 3P,20p-diacétyloxy-8(9)-seco-5 7(11)-cyclo-5a,7a,110,14a-prégnan-9-one, de 28 ml d'hydrazine à 98,5 fi et de 7 g de chlorhydrate d'hydrazine dans 45 ml de tri-éthylèneglycol est chauffée au bain à 140°C pendant 2 heures, puis on lui ajoute 14 g de potasse et on la chauffe encore pendant 1 heure à 190°0 et pendant 30 minutes à 210°C. Le mélange 10 réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace et extrait au chloroforme. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée et évaporée. Le résidu est acétylé avec 4 ml d'anhydride acétique et 6 ml de pyridine à la température ambiante toute la nuit. Le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace et 15 extrait au chloroforme. La solution extraite est lavée avec une solution à 5 fi d'acide chlorhydrique, une solution aqueuse à 5 fi de carbonate de sodium et de l'eau, tour à tour, séchée et évaporée. La recristallisation du résidu à partir du méthanol donne 750 mg de 3P,20p-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,11p,14a-20 prégnane, dont le point de fusion est 125-127°C. [a]^ + 27,4° (c = 0,841, chloroforme). IR : t) GG^4 1735» 1240 cm-1. Analyse ma* calculée pour ^25^40^4 : C. 74»21 ; 9,97. Trouvé : G. 74,26 ; H. 10,00. D'une manière semblable, la 3P»17p-diacétyloxy-8(9)-seco-7 25 (11)-cyclo-5a,7a,1ip,14a-androstan-9-one et la 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,11p,14a-prégnan-9-one sont réduites en 3P,17P-diacétyloxy-8(9)-seco-7(l1)-cyclo-5a,7a,11p,14a-andros-tane et en 3,20-diacétyloxy-8(9)-se,co-7( 11 )-cyclo-5a,7a, 1 ip, 14P— prégnane (point de fusion 99°C). 30. EXEMPLE 13 (déshydratation du groupe 11-hydroxyle) 1) A une solution de 910 mg de 3P»9P»20P-triacétyloxy-8-oxo-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,lip,14a-prégnan-1l-ol dans la pyridine refroidie jusqu'à -30°C, on ajoute goutte-à-goutte 1 ml de chlorure de thiqnyle et le mélange est agité pendant 15 minutes. 35 Le mélange réactionnel est dilué à l'éther et lavé avec de l'acide chlorhydrique h 10 fi, une solution aqueuse à 10 fi de carbonate de sodium et de l'eau, tour à tour, séché et évaporé. La recristallisation du résidu à partir d'un mélange d'acétone et d'hexane donne 744 mg de 3P,9P»20P-tri-acétyloxy-8-oxo-8(9)-40 seco-7(11)-cyclo-5a,14a-prégn-7(11)-ène dont le rendement est 69 05441 32 2003044 89,6 fi et le point de fusion-202-204,5°C. [a]24'-' - 1,7° (o = 1^0726, chloroforme). IR 1738' 1685' 1635' 1245 em_1* UV : 243 mp (£9985) j 326 my. (£55). Analyse calculée pour ^27^38°7 : C* ^8,33 ; H. 8,07. Trouvé : G. 68,46 ; H. 8,08. 5 2) A une solution, refroidie par de la glace, de 200 mg de 3(3,20p-diacétyloxy-8,8-éthylènedithio-9-oxo-8(9)-seco-7( 11 )-cyclo-5a.,7a, 1 ip, 14ct-prégnan-11-ol dans 5 ml de pyridine, on ajoute 1 ml de chlorure de thionyle et le mélange est 'agité à 0°C pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est dilué avec de 10 l'acide chlorhydrique h 5 fi, une solution aqueuse à 5 fi de carbonate de sodium et de l'eau tour à tour, séché et évaporé. La recristallisation du résidu à partir d'un mélange d'éther et de pentane donne '190 mg de 3P,20P-diacétyloxy-8,8-éthylènedithio-9-0x0-8(9)-seco-7( 11 )-cyclo-5a, 14cx-prégn-7( 11 )-ène dont le point 15 de fusion est 195-197°C. [a]^ + 26,7° (c = 0,446, chloroforme). IR : ^Saî4 1735' 1675' 1607 ' 1245 cm~1- W 5 Àml£H 249 T - (£11276). Analyse calculée pour G27^38°5S2 : G" 64,00 ; H. 7,56 ; S. 12,66. Trouvé : C. 64,15 ; H. 7,24 ; S. 12,42. 3) Un mélange de 93 mg de 3P,9P»20p-triacétyloxy-8-oxo- 20 8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,1ip,14a-prégnan-11-ol, de 100 mg de méthylate de sodium, de 7 ml de méthanol et de 2 ml de chloroforme est maintenu à la température ambiante pendant 38 heures. Le mélange réactionnel est évaporé et le résidu est dissous dans le chloroforme. La solution est lavée avec de l'acide chlorhy-25 drique à 5 fi, une solution aqueuse à 5 % de carbonate de sodium et de l'eau, tour à tour, séchée et évaporée. Le résidu (72 mg) est acétylé avec 1,5 ml de pyridine et 1 ml d'anhydride acétique à la température ambiante toute la nuit, et le mélange réactionnel est évaporé. Le résidu est dissous dans le chloro-30 forme et est lavé avec de l'acide chlorhydrique h 5 fi, une solution aqueuse à 5 fi de carbonate de sodium et de l'eau, séché et évaporé. La purification du résidu par chromatographie sur couche mince et'recristallisation donne le 3P,9P,20P-tri-acétyloxy-8-oxo-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,14a-prégn-7(11)-ène. (point de 35 fusion 205°C) et le 3P,9P»20P-triacétyloxy-8-oxo-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5ct, 14P-prégn-7 ( 11 )-ène. 4) D'une manière semblable, la déshydratation avec le chlorure de thionyle donne la 3,20-diacétyloxy-8(9)seco-7(11)-cyclo-5o^, 14a-prégn-7( 11 )-ène-8, 9-dione (rendement 92 fi, point de 40 fusion 203°C, [a]D -61°), la 3»20-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)- 69 05441 33 2003044 cyclo-5a,14P-prégn-7(11)-ène-8,9-dione (rendement 55 fi, point de fusion 184°C, [a]j,-11 9°) » la 3, 9P»20P-triacétyloxy-8(9)-seco-7( 11 )-cyclo-&j^dl-prégn-7( 11 )-én-8-one (rendement 90 fi, point de fusion 205°C, [al-n-20), la 3»20-diacétyloxy-8P-trichloroacéty- JJ f 5 loxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5ct,14a-prégn-7(11)-en-9-one (rendement 97 fi, point de fusion 189°C, [a3j) + 71°), la 3,20-diacétyloxy-8,8-éthylènedithio-5a, 14ct-prégn-7(1 1 )-én-9-one(rendement quantitatif, point de fusion 197°0, [a]^ + 27°) et la 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,14ct-prégn-7(11)-én-9-one (rendement 75 fi, 10 point de fusion 155°C, [qO^+560) à partir du composé 11p-hydroxylé correspondant, saturé en 7(11). De la même manière, la déshydratation effectuée par l'action de l'alumine ou du méthylate de sodium ou de la potasse sur le 3»9,20-triacétyIoxy-8-oxo-8(9)-seco-7( 1 1 )-cyclo-5a,7ct, 1 1P, 14a-prégnan-11-ol donne le 3,9,20-15 triacétyloxy-8-oxo-8( 9)-seco-7 ( 11 )-cyclo-5oc, 14cx-prégn-7 ( 1 1 )-ène (point de fusion 205°C) ; la 9P»11-dihydroxy-8(9)-seco-7(11)- cyclo-5a,7a,11P,14a-prégnan-8-one a donné le 8-0x0-8(9)seco-7(11)- cyclo-5a,14ct-prégn-7(11)-ène-3,9,20-triol. la déshydratation du 3,20-diacétyloxy-9-oxo-8(9)**seco-7( 1 1 )-cyclo-5a, 7jô 11 P, 14P-prégnan-20 11-ol avec du chlorure de thionyle donne un mélange de 3,20-diacétyloxy-8( 9)-seco-7 ( 1 1 )-cyclo-5ct, 14p-prégn-7 ( 11 )-én-9-one (rendement 45 fi, point de fusion 146°0) et de 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-7( 11 )-cyclo-5ct,7ct, 14P-prégn-1 1 ( 12)-én-9-one. En outre, la déshydratation du 3P,17Pt diacétyloxy-9-oxo-8(9)-seco-7(11)-25 cyclo-5a,7cc, 11 P, 14ct-androstan-11-ol et du 3P» 17P-diacétyloxy-9-oxo-8,8-éthylènedithio-8(9)-seco-7(l1)-cyclo-5a,7a,11P,14a-an-drostan-11-ol avec du chlorure de thionyle donne le 3p,17p-dia-cétyloxy-9-oxo-8( 9)-seco-7( 11 )-cyclo-5a, 14ct-androst-7 ( 11 )-ène et le 3P,17P-diacétyloxy-9-oxo-8,8-éthylènedithio-8(9)-seco-7(11)— 30 cyclo-5a,14a-androst-7(11)-ène. EXEMPLE 14 (réduction de la double liaison en 7(11)) 13 L'hydrogénation de 550 mg de 3P,20p-diacétyloxy-9-oxo-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,14cc-prégn-7(11)-ène dans 40 ml d'éthanol sur 3 g de charbon-palladium a consommé 40 ml d'hydrogène durant 4 35 heures 15 minutes. Le catalyseur est retiré par filtration et le filtrat résultant est évaporé sous vide pour laisser 470 mg de résidu. La purification du résidu (470 mg) par chromatographie sur couche mince donne 309 mg de 3P,2PP-diacétyloxy-9-oxo-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,11a,14a-prégnane (rendement 56,3 fi, point 40 de fusion 138-143°G. [a]^3 + 84,6° (c = 1,042, chloroforme). 69 05441 34 2003044 IR 4 1739» 1707,- 1237 cm 1. Analyse calculée pour C25^38G5 : C. 71,74 ; H. 9,15. Trouvé : C. 71,48 ; H. 9,23) et la 30,200-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,110,14a-prégnan-9-one (69 mg, rendement 12,6 fi, point de fusion 145-146°C/162-163°C 5 (double point de fusion)', [a]24 ■ + 18,0° (c = 1,031, chloroforme). IR :^max4 1736' 1709' 1247 ' 1207 cm~1, Aaaiyse calculée pour G25H38°5 ! G' 71*74 ' H* 9'15, Trouvé : G- 71,72 ; H. 8,79). 2) A une solution de 30 mg de lithium dans 6ml d'ammoniac liquide séché , on ajoute une solution de 225 mg de 30,200-diacé- 10 tyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,140-prégn-7(11)-én-8-one dans 1,5 ml de tétrahydrofuranne et le mélange est agité pendant 15 minutes entre -30°C et -40°C. Le mélange réactionnel est additionné de chlorure d'ammonium séché et l'ammoniac est évaporé. Le résidu est dissous dans l'éther, lavé à l'eau, séché et éva-15 poré. Le résidu est acétylé avec 2,5 ml de pyridine et 2 ml d'anhydride acétique pendant une nuit à la température ambiante, et le mélange réactionnel résultant est évaporé à sec et le résidu dissous dans du chloroforme. La solution est lavée avec de l'acide chlorhydrique à 5 fi, une solution à 5 fi de carbonate 20 de sodium et de l'eau tour à tour, séchée et évaporée.. Le résidu est purifié par chromatographie sur couche mince et recristallisation pour donner 174 mg de 3P,2O0-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5cc,7a,110,140-prégnan-8-one avec un rendement de 68,2 fi, le produit ayant un point de fusion de 147,5-151 °C. [a]24 + 64,5°. 25 IR ^£ax4 1735» 17°5, 1245 cm~1* Analyse calculée pour C25H38°5 : C. 71,74 ; H. 9,15. Trouvé : C. 71,96 ; H. 9,19. 3) D'une manière semblable à celle indiquée ci-dessus, la 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,14a-prégn-7(11)-én-9-one est hydrogénée sur un catalyseur au platine-rhodium, au 30 palladium ou au platine pour donner un mélange de 3,20-diacéty-loxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,11a,14a-prégnan-9-one (rendement 56 fi, point de fusion 143°C, [a]jj + 85°) et de 3,20-diacé-tyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,110,14a-prégnan-9-one (rendement 13 fi, point de fusion 163°C, [a]-^ + 18°).• Dans certains 35 cas, le 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,14a-prégn-11(12)-én-90-ol (point de fusion 161°0) et le 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,1 la,Ha-prégnan-90-ol peuvent être isolés à partir du mélange réactionnel. La réduction de la même matière de départ avec le lithium dans l'ammoniac liquide donne 40 la 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,11a,14a-prégnan- 69 05441 35 2003044 9-one (point de fusion 143°C) avec un rendement inférieur, la réduction du 3,20-diacétyloxy-8,9-dioxo-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5at14a-prégn-7(11)-ène avec du zinc dans l'acide acétique donne le 3,20-diacétyloxy-8|9)-seco-7( 11 )-cyclo-8,9-dioxo-5a,7a, 1 1a, 5 14a-prégnane (point de fusion 235°C, [a]^ - 18°), son isomère en 11p (point de fusion 205°C) [a]^ - 20°), son isomère en 11P, 14P (point de fusion 204°C) et son isomère en 7j, 1 lj£, 145- (point de fusion 190°0, [a]^ + 59°) • L'hydrogénation de cette matière de départ sur du charbon-palladium donne la 3,20-diacétyloxy-10 8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,14a-prégnane-8,9-dione (rendement 70 fi, point de fusion 235°C [a]p - 18°). La réduction de la 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,14a-prégn-7(11)-én-8-one avec du lithium dans l'ammoniac liquide donne la 3» 20-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,11a,14P-prégnan-8-one 15 (rendement 68 fi, point de fusion 151 °C, [aJjj + 65°) • L'hydrogénation de la 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,14P-prégn-7(11)-én-9-one donne la 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,11a,14P-prégnan-9-one, la 3»20-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,14P-prégn-7(11)-én-9-one (point de fusion 20 146°C) et le 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-7(l1)-cyclo-5a,14p-prégn-7(11)-én-9P-ol. L'hydrogénation de la 3P,17P-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,14a-androst-7(11)-én-9-one donne la 3P»17P-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,11a,14a-androstan-9-one. 69 05441 36 2003044 EXEMPLE 15 (Elimination du groupe hydroxyle) Un mélange de-10mg de 3(3, 20(3-diacéty±oxy-9-oxo-8(9)-seoo-7 ( 11 )-oyclo-5oc,7ï,11 (3, 14 EXEMPLE 16 (Epimérisation de l'atome d'hydrogène sur l'atome de carbone adjacent au groupe carbonyle) 1) Une solution de 20mg de 3(3, 9(3, 20|3-triacétyloxy-8(9) -seoo-7(l1)-cyclo-5a, 14a-prégn-7(11)-én-8-one dans 3 ml d'acide 15 acétique glacial est chauffée à reflux pendant 4 heures et demie sous une atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel est déversé dans le mélange glace-eau contenant du carbonate de sodium et extrait à l'éther. L'extrait éthéré est lavé à l'eau, séché et évaporé pour donner 15mg de matière de départ et 3»5 mg de 30» 20 90» 2O0-triaoétyloxy-8(9)-seco-7(l1 )-cyclo-5oc, 140-prégn-7( 11 )-én-8-one (point de fusion 153 - 157,5°0, [a]D24 -15,8° (c = 0,760, chloroforme). IR : Ù G°^4 1736, 1670, 1650, 1245 cm""1. UV : XmSH 248 T (6123°°) ) '» Apport 81:19. 2) Une solution mélangée de 680 mg de 3(3» 200-diacétyloxy-25 8(9)-seco-7( 11 )-cyelo-5a,7^11a, 14oc-prégnan-9-one et de 250mg de potasse dans 20ml de méthanol est chauffée à reflux pendant 45 minutes sous une atmosphère•d'azote. Après évaporation des deux tiers du volume de méthanol, le mélange réactionnel est déversé dans l'eau, extrait dans du chloroforme et lavé avec de l'acide 30 chlorhydrique à 5 fi , une solution aqueuse à 5 fi de carbonate de sodium et de l'eau tour à tour, séché et évaporé. Le résidu est la 3Pt 20'p-dihydroxy-8(9)-seco-7(l 1 )-cyclo-5oc,17oc, 11(3, 14oc-prégnan-9-one. Le résidu est acétylé avec 10 ml de pyridine et 5ml d'anhydride acétique à la température ambiante pendant 2 35 jours. Ensuite, le mélange réactionnel est déversé dans le mélange glace-eau et extrait au chloroforme. L'extrait est lavé aveo de l'acide chlorhydrique à 5fi, une solution aqueuse à 5 fi de carbonate de sodium et de l'eau tour à tour, séché et évaporé. La reeristallisation de résidu à partir du méthanol donne 645 mg de 40 3(3, 20P-diacétyloxy-8(9)-seco-7( 11 )-cyclo-5oc, 7a, 110, 14cc-pré- 69 05441 37 2003044 gnan-9-one. le rendement est 94,8 fi et le point de fusion 145 -146°C/162~163°C (double point de fusion). + 18® (c = 1,031, chloroforme). UV : 292 mp (£45,5). IR : ^^4 1735, 1708, 1247, 1027 cm""1. Analyse calculée pour C^H^gO^ : C, 71,74 ; 5 H, 9,15. Trouvé C, 71,72 ; H, 8,79. 3) D'une manière semblable à celle indiquée ci-dessus, le 3,9(3, 20-triacétyloxy-8(9)-seeo-7( 11 )-cyclo-5a, 14a-prégn-7(11)-ène est traité par l'aoide acétique pour donner l'isomère en 14P (rendement 20 fi, point de fusion 158°G, [a]jj -16°), la 3,20-10 diacétyloxy-5oc, 7a, 11a, 14a-prégnan-9-one est traitée par de la potasse et de l'anhydride acétique pour donner l'isomère en 11(3 (rendement quantitatif, point de fusion 163°C, [a]^ +18°), le 3,20-diaoétyloxy-8,9-dioxo-5a,14a-prégn-7( 11 )-ène est traité par la potasse et l'anhydride acétique pour donner l'isomère en 15 14(3(rendement 60fi, point de fusion 184°C, taj-p - 119°), la 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-7( 11 )-cyclo-5a,7a, 11a, 14|3-prégnan-9-one est traitée par la potasse et l'anhydride acétique pour donner l'isomère en 11(3 (rendement quantitatif, point de fusion 205°C, Ca]^ -13°), la 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a, 11a,14a-20 prégnan-9-one est traitée par la potasse et l'anhydride acétique pour donner l'isomère en 11(3 (rendement quantitatif, point de fusion l63°Of[a]jj + 18°), le 3,20-diacétyloxy-8,9-dioxo-8(9)-seco-7(l 1 )-cyclo-5a,7j!, 1l£» 14_£-prégnane est traité par la potasse et l'anhydride acétique pour donner l'isomère en 7a, 11(3, 14a 25 (rendement.quantitatif, point de fusion 205°C, [a]^ -20°), le 3,9,20-triacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a, 11P» 14a-prégnan-8-on-11-ol. est traité par la potasse et l'anhydride acétique pour donner la 3,9,20 -triacétyloxy-8(9)-seeo-7(11)-cyclo-5a, 1 4^-prégn-7(11)-én-8-one, la 3,9,20-triacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-30 cyclo-5a, 14a-prégn-7(11)-én-8-one est traitée par l'acide acétique pour donner la 3,20-diacétyloxy-8{9)-seco-7(11)-cyclo-5a, 1 4(3-prégn-7( 11 )-én-8-one (rendement 47$, point de fusion 162°C, [a]D - 42°) et la 3,9,20-triacétyloxy-8(9)-seco-7(l 1 )-cyclo-5a, 1 4(3-prégn-7( 11 )-én-8-one (rendement 10 fi, point de fusion 158 -5a,7a,11p, 14a-prégnan-11-ol est traité par l'alumine pour obtenir le 3,20-diacétyloxy-8,9-dioxo-8(9)-seco-7(11)cyclo-5a,14 (a et p)-prégn-7(11)-ène. En outre, la 3,17-aiacétyloxy-8(9)~seco -7(11)-cyclo-5a,7a,11a,l4a-androstan-9-one est traitée par la 40 potasse et l'anhydride acétique pour obtenir la 3,17-diacétyloxy- 69 05441 58 2003044 -8(9 )-seco-7( 11 )-eyolo-5oc, 17oc, 11(3, 14a-androstan-9-one. EXEMPLE 17 (Autres■réactions) 1 ) Une solution de 70 mg de 3(3, 9(3, 20(3-triacétyIoxy-8(3-trichloroacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a, 7a,11 (3,14a-prégnan-5 11-ol dans 1 ml de méthanol est mélangée avec une solution de 60mg d'ammoniac dans 1 ml de méthanol et chauffée à 55°C - 60°C pendant trois heures dans un tube scellé. Le mélange réaotionnel est évaporé sous vide, et le résidu résultant est recristallisé à partir d'un mélange d'éther et de pentane pour donner 70mg de 10 2(3, 9(3, 20(3-triacétyloxy-8(9)seco-7( 11 )-cyclo-5a,7a, 11 (3-51 4a-pré-gnar&-8,11-diol dont le point de fusion est de 223,5 - 224,5°C. [a]|4'5 + 41,6° (chloroforme). IR : jJ G^13 3494, 3534, 1744, 1725 cm""1. Analyse calculée pour Cg^H^Ogî 0,65,56 ; H, 8,56. Trouvé : 0,65,85 ; H, 8,64. 15 2) Dans des conditions réactionnelles semblables à celle de 1) ci-dessus, 300mg de .3(3, 20(3-diacétyloxy-9-oxo-8-trichloroacé-tyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,11p,14a-prégnan-11-ol sont ■transformés en 195 mg de 3(3, 20(3-diacétyloxy-9-oxo-8(9 )-seco-7( 11 ) -cyclo-5a, 7a, 11 (3, 1 4a-prégnane-8(3, !-diol dont le point de fu~ 20 sion est 112 - 115°0. Ca]^6'5 + 22,7° (o = 0,534, chloroforme). IR i j) ^ay4 3410, 1733, 1710, 1245 cm""1. Analyse calculée pour C25H38°7 1//2 CC14 : Gf 58'06 ï H» 7»26 » C1» 13,44. Trouvé î C, 58,29 ; H, 7,13 r 01 13,33. 3) A une solution de 26mg de 3(3j 20(3-diacétyloxy-8(3-trichlo~ 25 roacétyloxy-8(9)-seco-7(l 1 )-cyclo-5a, 7a, 11(3, 14a-prégnane-9, 11- âiol dans 1 ml de pyridine, on ajoute 5 gouttes de chlorure de thionyle en redroidissant à-5°C. Le mélange est maintenu à cette température pendant 30 minutes et puis dilué avec de l'éther, lavé avec de l'acide chlorhydrique à 5 fi, une solution aqueuse 30 à 5fi de carbonate de sodium et de l'eau tour à tour, séché et évaporé. La recristallisation du résidu à partir du méthanol donne 19mg de sulfite cyclique en 9,11 de 3(3, 20(3-diacétyloxy-8£-trichloroacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a, 11p, 14a-prégnane-9,11-diol dont le point de fusion est 222-233°C. 35 Analyse calculée pour G2^H3^0gGl3Sï C, 50,35 î H, 5,79 ; Cl, 16,52 ; S, 4,98. Trouvé : C, 50,64 î H, 6,00 ; Cl, 16,51 î S, 5,07. 4) D'une manière semblable, le 3(3, 20(3-diacétyloxy-8(9)-seco -7(11 )-cyclo-5a,7a, 11(3, 14a-prégnane-8(3,9P, 11-triol est transformé en carbonate cyclique en 9, 11 par action du phosgène. 40 5) Un mélange de 270mg . de 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-7(l 1 ) 69 05441 39 2003044 -cyclo-5a, 7a, 11 p, 14a-prégnane, de 8,27ml d'hydrazine à 98,5$, de 2,5g de chlorhydrate d'hydrazine et de triéthylèneglycol est chauffé à 130°C pendant deux heures, puis on lui ajoute 2,0g de potasse et on chauffe pendant encore t>Q minutes. Après refroi-5 dissement, le mélange réactionnel est déversé dans un mélange glace-eau et extrait au chloroforme. Le produit brut présentait le spectre suivant dans 1 ' infra-rouge î^„S^3 3560, .3400, 1638, 4 jugljc 1600cm"" . L'acétylation du produit brut avec l'anhydride acétique donne le 9-hydrazonetriacétate et le 9-b.ydrazonetétraacétate. 10 Triacétate s point de fusion 193-197°C. Tétraacétate, UV : XmaïH250 IS ^Saî4" 1735' 1715, 1625, 1595, 1240cm"1. EXEMPLE 18 (Hydrolyse) 1) A une solution de 1,5g de 3{3, 20p-diacétyloxy-8(9)-aeco-7(11 )-cyclo-5a» 7a, 11 {3,_ 14a-prégnane-8(3,9(3,1 1-triol dans 15ml 15 de méthanol, on ajoute 1,5g de potasse dans 15ml de méthanol et on laisse reposer toute la nuit. Ensuite, le mélange est chauf- fé à 60-70°C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est neutralisé avec 2g de glace sèche et évaporé. Le résidu est dissous dans 50ml de méthanol et passé à travers une colonne de résine éehan-20 geuse de cation pour retirer l'alcali, l'éluat est évaporé pour laisser 1,22g de résidu. La recristallisation du résidu à partir d'un mélange de méthanol, d'acétone et d'éther donne 1,205g de 8(9)-seco-7(11 )-cyclo-5a,'Sx,11(3 , 14a-prégnane-3(3 ,8(3,90,11,20-pen-tol. Le rendement est 98,6$ et le point de fusion est 274-276°C. 25 [a]]Q6+ 7»2° »018, méthanol). IR -J ^ol 3250cm~1 . 2) D'une manière semblable, l'hydrolyse du 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-7(H )-cyclo-5a,7a,11(3 ,14a-prégnane-8(3 ,9(3 , 11(3-triol, de la 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a»l4a-prégn-7(11 )-én-9-one, de la 3,20-diacétyloxy-8(9)-seco-7(11 )-cyclo-5a, 14-(3-prégn- 30 7(11 )-én-9-one et du 3,20-diacétyloxy-9-oxo-8(9)-seco-7(11 )-cyclo-5a,7a,11(3,14a-prégnan-11-ol avec de la potasse donne le 8(9)seco-7(11 )-cyclo-5a,7a ,11 (3,14a-prégnsa3e-3,8,9,11,20-pentol (rendement 99%, point de fusion 276°C.[a]D + 7°), le 9-oxo-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a, 14ct-prégn-7(11 )-ène-3,20-diol, le 9-oxo-8(9)-seco-7( 11 )-35 cyclo-5a,l4.(3-prégn-7(11 )-ène-3,20-diol (point de fusion 172°C) et le 3,11,20-trihydroxy-9-oxo-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,11f3, 14cc-prégnane.— ... 69 05441 40 2003044 EXEMPLE 19 (Transformation en série de l'androstane) 5 1 ) Un mélange de Igramme de 20-acétate de 3P, 20P-dihy- droxy-8(9)-aeco-7(11)-cyclo-5a, 7a, IIP, 14a-prégnane, de 10ml de chlorure de méthylène, de 20 millilitres d'isobutène et de 0,2 millilitre de complexe 1:1 du trifluorure de bore et de 10 l'acide phosphorique en tube scellé est agité à la température ambiante pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est évaporé pour retirer 1'isobutène, dilué avec du chlorure de méthylène et lavé avec du carbonate de sodium à 5$ et de l'eau, séché et évaporé 15 La recristallisation du résidu à partir du méthanol donne 1,1g de 3P-tertiobutoxy-20p-acétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a-pré-gnane dont le point de fusion est 140°C - 145°C et le rendement 96$. 20 2) Une solution de 3P-tertiobutoxy-20p-acétoxy-8(9)-seco- 7(11)-cyclo-5a-prégnane (1g) dans un mélange de Imillilitre d'eau et de potasse à 5$ dans du méthanol est chauffée à reflux pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est déversé dans un 25 mélange glace - eau et extrait au chloroforme. La solution extraite est travaillée comme d'habitude pour donner du 3P-tertio-butoxy-20P-hydroxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a-prégnane (0,9g). 3) 1 gramme de 3P-tertiobutoxy-20p-hydroxy-8(9)-seco-7(11) 30 cyclo-5a-prégnane est oxydé par le réactif de Jones pour donner le composé en 20-oxo, IR GG^4 1710, 1200, 1050 cm"1. 69 05441 41 2003044 4) Un mélange de 4g de 3P-tertiobutoxy-20-oxo-8(9)-seco-7 (11 )-cyclo-5cx-prégnane, de 100 ml de "benzène absolu et de 1g d'acide p-toluènesulfonique est chauffé à reflux pendant 20 minutes et déversé dans l'eau. Le mélange est extrait au chlorofor- 5 me. La solution extraite est lavée et évaporée. La recristallisation du résidu à partir de l'éther donne le 3P-hydroxy-20-oxo-8(9 )-seco-7( 11 )-cyclo-5a-prégnane dont le point de fusion est 150-163°C et le rendement 3,250g. 5) Une solution de 3,1 g de 3P-hydroxy-20-oxo-8(9)-seco-7(11) 10 -cyclo-5oc,7a, 11 (3,14a-prégnane, de 125 mg d'acide p-tolènesulfo- nique et de 5 g d'acide m-chloroperbenzoxq.ue dans 125 .ml de chloroforme est maintenue à la température ambiante pendant 4 jours. Le mélange réactionnel est ajouté à l'eau, lavé avec du sulfite acide de sodium et du carbonate de potassium à 10 $, séché et 15 évaporé. La purification du résidu par chromatographie sur gel de silice donne 2,5g de 1 7P-acétyloxy-3-hydroxy-8(9)-seco-7( 11 ) -cyclo-5a,7a,11p,14a-androstane dont le point de fusion est 175— 180°C et le rendement 77$. 6) A une solution de 3,4g de 17p-aaétyloxy-3-hydroxy-8(9 )-20 seco-7( 11 )-cyclo-5a,7a,11p, 1 4a-androstane dans 20 ml d'acétone, on ajoute 5 ml de réactif de Jones et on agite pendant 20 minutes. Le mélange réactionnel est dilué avec du chlorure de méthylène et lavé à l'eau. L'évaporation de la solution donne 3,3g de produit brut qui est recristallisé à partir de l'éther pour 25 donner le 17p-acétyloxy-3-oxo-8(9)-seco-70 1 )-cyclo-5a,7a, 11 p, 14a-androstane dont le point de fusion est 160-170°C. 7) Une solution de 1g de 17P-acétyloxy-3-oxo-8(9 )-seco-7( 11 )-cyclo-5a,7a,1ip,14a-androstane dans un mélange de 1 ml d'eau et de potasse à 5 $ dans le méthanol est chauffée à reflux pendant 30 20 minutes. Le mélange réactionnel est déversé dans l'eau et extrait au chloroforme. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée et évaporée. La recristallisation du résidu à partir du mélange éther-éther de pétrole donne 7 EXEMPLE 20 (Introduction d'une double liaison) 1) A une solution de 830mg de 3p,20P-diacétyloxy-8(9)-seco-7 (11 )-cyclo-5a,7a,11p,14a-prégnane dans 40 ml de méthanol, on ajoute une solution de 750 mg de carbonate de sodium anhydre 40 dans 5 ml d'eau et on agite à 47°C pendant 30 minutes. Le mélange 69 05441 42 2003044 réactionnel est déversé dans le mélange glace-eau et extrait au chloroforme. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée et évaporée. La recristallisation du résidu à partir du méthanol donne 750 mg de 3P-hydroxy-20p-acétyloxy-8(9)eeço-7(1î)-cyclo-5o:,-7oc, 5 11 p, 1 4cx-prégnane dont le rendement est 98 $ et le point de fusion 145-147°0. [a]24 + 38,4° (c = 0,979, chloroforme). IR : j/?°Î4 î IûcIÀ 3600, 1732, 1240 cm" . Analyse calculée pour C2^H3g0j : G, 76,19 ; H, 10,57. Trouvé : G, 75,81 ; H, 10,50. 2) A une solution de 660 mg de 3P-hydroxy-20--p-acétyloxy-8 10 (9)-seco-7( 11 )-cyclo-5oc,7oct 11 p, 1 4 on ajoute 0,6 ml de réactif de Jones (1,2 équivalent molaire) et le mélange est agité pendant 15 minutes à la température ambiante. Le mélange réactionnel est déversé dans un mélange glace-eau et on y ajoute une solution aqueuse à 10 $ de sulfite acide de so-15 dium, et puis il est extrait au chloroforme. La solution extraite est lavée avec une solution aqueuse à 5 i° de carbonate de sodium et de l'eau tour à tour, séchée et évaporée. La recristallisation du résidu donne 600 mg de 20P-acétyloxy—8(9)-seco-7( 11 )-cyclo-5(x,7ct, 11 p, 14 3) Une solution mélangée de 600mg de 20p-acétyloxy-8(9)-seco-7( 11 )-cyclo-5o:,7oc, 11 p, 1 4cc-prégna>3-one et de 1,8g de potasse 25 dans un mélange de 30 ml d'éthanol et de 1 ml d'eau est chauffée à reflux pendant une heure sous une atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel est neutralisé par addition de glace sèche et puis concentré à un demi-volume. La solution résultante est diluée à l'eau et extraite au chloroforme. L'extrait est lavé à l'eau, 30 séché et évaporé. La recristallisation du résidu à partir d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole donne 509mg de 20p-hydroxy-8(9)-seco-7( 11 )-cyclo-5a,7oc, 11 p-1 4oc-prégnan-3-one dont le point de fusion est 123 - 126°C/133-134°C (double point de fusion). [oc]25 + 40,6° (e = 0,985, chloroforme), IR °ax4 359°» 3495' 35 1715 cm"^. Analyse calculée pour : C, 79,19 ; H, 10,76o Trouvé : C, 79,13 ; H, 10,62. 4) A une solution de 400 mg de 3P, 20P-diacétyloxy-8(9)-seco -7( 11 )-cyclo-5a:,7oc, 11 p, 14cc-prégnane dans l'éther, on ajoute une suspension de 200 mg d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 40 l'éther, et le mélange est chauffé à reflux pendant 30 minutes. 69 05441 43 2003044 On ajoute de l'éther humide au mélange réactionnel pour décomposer l'excès de produit réagissant, et le mélange est dilué avec une grande quantité de chloroforme, lavé avec de l'acide chlorhydrique à 5 /», une solution aqueuse à 5 $ de carbonate de sodium 5 et de l'eau tour à tour, séché et évaporé pour donner 310mg de 3p,20p-dihydroxy-8(9)-seco-7( 11 )-cyclo-5a,7a, 11 (3,14a-prégnane. 5) A une solution, refroidie par de la glace,, de 250 mg de 3(3, 20p-dihydroxy-8(-9)-seco-7( 11 )-cyclo-5a, 7a, 11(3, 1 4a-prégnane dans 20 ml d'acétone, on ajoute 0,5 ml de réactif de Jones et la 10 solution est agitée pendant 5 heures. Le mélange réaotionnel est décoloré avec une faible quantité de solution aqueuse de sulfite acide de sodium et on l'additionne de chloroforme. La couche chlo-roformique est lavée avec une solution aqueuse à 5 fi de carbonate de sodium et de l'eau tour à tour, séchée et évaporée. La recris-15 tallisation du résidu à partir d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole donne 230 mg de 3,20-dioxo-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a, _ 11p, 14a-prégnane dont le point de fusion est 151-153°C. 6) A une solution de 100 mg de 3,20-dioxo-8(9)-seco-7(l1)-cyclo-5a,7a,11 p, 14a-prégnane dans 10 ml de méthanol, on ajoute 2o 10 mg d'acide p-toluènesulfonique et on chauffe à reflux pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est évaporé et dissous dans du chloroformée La solution est lavée avec une solution aqueuse à 5 fi de carbonate de sodium et d'eau, séchée et évaporée. La recristallisation du résidu à partir du méthanol donne 96 mg de 253,3-diméthoxy-20-oxo-8(9)-seco-7(l1)-cyclo-5a,7a,11 P,14a prégnane. 7) La réduction de 50 mg de 3,3-diméthoxy-8(9)-seco-7(l1)-cyclo-5a,7a,11 p,14a-prégnan-20-one dans le méthanol avec du borohydrure de sodium permet d'obtenir le 3»3-diméthoxy-8(9)-seeo-7(11 )-cyclo-5a,7a,11p,14a-prégnan-2C^ol, qui est acétylé aveo 301 ml d'anhydride acétique et 1 ml de pyridine toute la nuit pour donner 32 mg de 3,3-diméthO2çy-20P-acétyloxy-8(9)-seco-7(11)-cyclo-5a,7a,1ip,14a-prégnane dont le point de fusion est 133-135°C. 8) A une solution de 10 mg d'acétate de 3,3-diméthoxy-8(9)-seco-7( 11 )-cyclo-5a,7a,11p,14a-prégnan-20-one dans un mélange de 351 ml d'acétone et de 1 ml d'eau, on ajoute une goutte d'acide chlorhydrique dilué et le mélange est maintenu à la température ambiante toute la nuit* Le mélange réactionnel est débarrassé d'acétone et la solution restante est extraite au chloroforme. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée et évaporée. La re-4Qcristallisation du résidu à partir du méthanol donne 7mg de 20p- 69 05441 44 2003044 acétyloxy-8(9)-aeoo-7( 11 )-cyclo-5oc,7oc, 11 p, 14 9) A une solution de 360 mg de 20p-acétyloxy-8(9)-saoo-7- (I1)- — 5oc,7a, 11 p, 14&-prégnan-3-one dans 3 ml d'aoide acétique, on ajou-5 te une solution de 0,3 ml d'acide bromhydrique dans l'acide acétique glacial et puis on ajoute goutte à goutte une solution de brome dans 0,6 ml d'acide acétique glacial (contenant 336 mg de brome, soit 2,Immoles). Le mélange est maintenu à 0°C toute la nuit, puis on le déverse dans le mélange glace-eau et on l'extrait 10 à léther. L'extrait éthéré est lavé avec une solution aqueuse à 5 $ de carbonate de sodium et de l'eau, séohé et évaporé. Le résidu (529mg) est recristallisé à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et d'éther de pétrole pour donner 432 mg de 20(3-acétyloxy-2,4-dibromo-8(9 )-seco-7 ( 11 )-cyo'lo-5a,7o:, 11 P, 14 -IR :jJrçfly4 1750, 1730, 1240 om""1. Analyse calculée pour C23H3403Br2 : 0, 53,29 ; H 6,61 ; Br, 30,83. Trouvé C, 53,48 ; H, 6,48 j Br 30,94. 20 10) Une solution de 98 mg de 20p-acétyloxy-2,4-dibromo-8(9)- seco-7( 11 )-oyclo-5a,'îc,1'fp,14oc-prégnan-3-one dans 3 ml d'acétone est chauffée à reflux pendant 3 heures, tout en agitant, en présence de 98 mg d'iodure de sodium, et le mélange réactionnel est déversé dans le mélange glace-eau et extrait à l'éther. La solution 25 éthérée est lavée avec une solution aqueuse à 10 $ de thiosultate de sodium et de l'eau, séchée et évaporée. On obtient degwis 93mg de résidu le 20p-acétyloxy-2-iodo-8(9)-seco-7(11)-eyclo-7œ,11p, 14 1684, 1621, 1240 om"1 . max 30 11) La liqueur mère est un mélange de nombreux composés. Le résidu d'évaporation est dissous dans 5 ml d'acétone et on lui ajoute une solution à 10 $ de dichlorure de chrome dans 1'acide chlorhydrique, jusqu'à ce que la couleur bleue ne disparaisse pas. Le mélange réactionnel est déversé dans une solution saline satu-35 rée et extrait deux fois à l'éther. A partir du produit brut (15 mg), on obtient 4 mg de composé A1, 6 mg de composé A4 et 4,5 mg de composé A1'4. 12) A une solution de 300mg de 20p-acétyloxy-2,4-dibromo-8(9)-seco-7( 11 )-cyclo-5ocï7ûc,11p,'Me6çrégnan-3-one dans 3 ml de dimé-40 thylformamide, on ajoute 500 mg de bromure de lithium BAD ORIGINAL* 69 05441 45 2003044 et cinq cents milligrammes de carbonate de lithium et on chauffe à 120°C pendant 30 minutes en agitant. Le mélange réactionnel est filtré pour retirer la matière solide et le filtrat est évaporé. Le, résidu est dissous dans l'éther et la solution 5 est lavée à l'eau, séchée et évaporée sous vide. La purification du résidu (212 mg) par chromatographie sur couche mince donne 160 mg de 20p-acétyloxy-8(9 )-seco-7( 11 )-cyclo-5cc,7a, 11 P, 1 4-cc-pré-gnane-1,4-dién-3-one dont le point de fusion est 151-153°0. [cx]^4 + 49,8° (c = 0,984, chloroforme). IR s^^x4 1731 , 1669, 10 1633, 1610, 1242 cm"1. UV : 245>5 ^ (£16334). Analyse calculée pour C^H^O^ : C, 77,49 ; H, 9,05® Trouvé : C, 77,29 ; H, 9,00. 13) A une solution de 543 mg de 20(3-acétyloxy-8(9)-seco-7( 11 ) -cyclo-5a,7oc, 11 p, 14oc-prégnan-3-one dans 2 ml d'acide acétique 15 glacial, on ajoute deux gouttes d'acide bromhydrique dans l'acide acétique glacial. Le mélange refroidi par la glace est additionné goutte à goutte de 27 mg de brome avec agitation et l'agitation est poursuivie pendant encore 30 minutes. Après repos toute la nuit à la température ambiante, le mélange réactionnel est dilué 20 avec du chlorure de méthylène et lavé avec une solution aqueuse à 5 i° de carbonate de sodium et d'eau, séché et évaporé. La recristallisation du résidu (74mg) à partir d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole donne 49 mg de 20p-acétyloxy-2-bromo-8(9)-seco -7( 11 )-cyclo-5oc,7cc, 11 p, 14 pour Cg^H^O^Br: C, 62,88 ; H, 8,01 ; Br, 18,19- Trouvé : C, 62,71; H, 7,99 ; Br, 17,95. 14) A une solution de 258 mg de mélange de cristaux et de 30 liqueur mère de 20P-acétyloxy-2-bromo-8(9)-seco-7( 11 )-cyclo-5oc, 7oc, 11 p, 14oc-prégnan-3-one dans 15 ml de diméthylformamide, on ajoute 400 mg de bromure de lithium et on agite à 160°C pendant 2,5 heures sous une atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel est déversé dans l'eau et extrait à l'éther. La solution extraite est 35 lavée à l'eau, séchée et évaporée. On traite comme ci-dessus 210 mg supplémentaires de matière de départ. Le produit brut des deux essais s'élève à 398 mg. L'isolement par chromatographie sur couche mince donne 50 mg de composé 2-bromo-A1, 165 mg de composé A1, 56 mg de composé A4 et 16 mg de composé A1'4. 20p-40 acétyloxy-8(9)-seco-7(l 1 )-cyclo-5 69 05441 46 2003044 point de fusion 129 - 131°C. [a]^4 + 60,6° (c = 1,008, chloroforme) 6 UV : 230 mpi (£'10562). Analyse calculée pour ^23^34 0^ : C, 77,05 ; H, 9,56. Trouvé : C, 76,96 ; H, 9,51. 20[3-acétyloxy-8(9)-seco-7(l 1 )-cyclo-7o:, 11 P, 1 4oc-prégn-4-én-3-one : 5 point de fusion: 175 - 178°C. [ce]24 + 152,0° (c = 0,500, chloroforme). UV : 241 miji (£ 17340). Analyse calculée pour C23H3403î C,- 77,05 ; H, 9,56. Trouvé : C, 77,33 ; H, 9,59. 1-5) Un mélange de 14 mg de 2-bromo-20P-acétyloxy-8(9 )-7( 11 )-cyclo-5cc,7oc, 11 p, 1 4a-prégn-1-én-3-one dans 2 ml d'éthanol-à 99 $ 10 et 50 mg de zinc est chauffé à reflux pendant 2 heures et demie en agitant. La matière solide est retirée du mélange réactionnel par filtration et la solution résultante est évaporée» La recristallisation du résidu à partir d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole donne la 20p-acétyloxy-8(9)-seco-7(11 )-cyclo-15 5oc,7cc, 11 p, 1 4œ-prégn-1 -én-3-one dont le point de fusion est 128-130°0. 16) Un mélange de 30 mg de 20p-acétyloxy-8(9)-seco-7(l1)-cyclo-5oc,7oc, 11 p, 14oc-prégnan-3-one, de 1 ml d'acide acétique et de 20 mg de bioxyde de sélénium est chauffé sur un bain glacé 20 pendant trois heures. Le mélange réactionnel est déversé dans un mélange glace-eau et extrait au chloroforme. La solution extraite est lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué, une solution a-queuse à 5 $ de carbonate de sodium et de l'eau, séchée et évaporée. La recristallisation du résidu à partir du mélange d'éther 25 et d'éther de pétrole donne 20 mg de 20p-acétyloxy-8(9)-seoo-7(11)-cyclo-7cx, 11 p, 14oc-prégna-1 ,4-dién-3-one dont le point de fusion est 151-153°0. EXEMPLE 21 (Conversion du substituant en position 20) 1) A une solution de 50 mg de 20p-acétyloxy-8(9)-seco-7(l1) 30 -cyolo-5a.,7œ, 11 p, 14oc-prégn-1-én-3-one dans 3 ml de méthanol, on ajoute 150 mg de potasse et on chauffe à reflux pendant 1 heure 20 minutes sous une atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel est neutralisé par de la glace sèche, évaporé sous vide et dissous dans du chlorure de méthylène. La solution est lavée à l'eau, 35 séchée ét évaporée sous vide. Le résidu est formé par 55 mg de 20p-hydroxy-8(9)-seco-7(l 1 )-cyclo-5 -3-one. IR ij) ÏÏÎJS 3585, 1675, 1609 em~! in et .a. 2) A une solution refroidie par de la glace de 52 mg de 20p-hydroxy-8(9 )-seco-7( 11 )-cyclo-5oc,7œ, 11 P, 1 4oc-prégn-1-én-3-one 40 dans 2 ml d'acétone, on ajoute 1,5 équivalent molaire du réactif 69 05441 47 2003044 de Jones en agitant. Après 5 minutes, le mélange réactionnel est additionné d'une faible quantité de méthanol et dilué à l'éther» La solution est lavée avec une solution aqueuse à 5 $ de oarbon-nate de sodium et d'eau, séchée et évaporée. La recristallisation 5 du résidu à partir du méthanol donne la 8(9)-seco-7(11)-cyclo-5oc,7oc, 11 P, 14oc-prégn-1-ène-3-20-dione dont le point de fusion est 217,5 - 218°C. [a]24- 126,2° (g = 0,488, chloroforme). UV 230 mp. ( £ 10418). Analyse calculée pour ®21^30^2 : -80,20 > H, 9,'62. Trouvé ï C, 79,95 | H, 9,65. 10 3) Une solution de 32 mg de 20|3-acétyloxy-8(9)-secor7(l1)- cyclo-7a, 11 (3, 14oc-prégn-4-én-3-one et de 100 mg de potasse dans 3 ml de méthanol est chauffée à reflux pendant"80 minutes sous une atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel est neutralisé par de la glaoe séohe et évaporé sous vide. Le résidu est dissous 15 dans du chlorure de méthylène, lavé à l'eau, séché et évaporé. Le résidu est la 20(3-hydroxy-8(9)-seco-7( 11 )-cyclo-7 4) A une solution, refroidie par de la glace, de 30 mg de 20p-hydroxy-8(9 )-seeo-7( 11 )-cyclo-7a, 11 p, 14oc-prégn-4-én-3-one 20 dans 1,5 ml d'aeétone, on ajoute 0,04 ml de réactif de Jones. Après 5 minutes, le mélange est additionné d'une faible quantité de méthanol et dilué à l'éther. La solution est lavée avee une solution aqueuse à 5 $ de carbonate de sodium et de l'eau, séchée et évaporée. La recristallisation du résidu à partir d'un mélan-25 ge de chlorure de méthylène et d'éther donne la 8(9)-seco-701)-eyclo-7oc, 11 (3,14oc-prégn-4-ène-3,20*-dione dont le point de fusion est 185 - 188°C. [a]24 + 226,3° (c = 0,512, chloroforme). IR ï ^ max4 1709, 1681, 1623 cm""1. Analyse calculée pour C21ïï30°2 * ©, 80,20 ; H, 9,62. Trouvé : C, 80,07 î H, 9,58. 30 5) Une solution de 491 mg de 20p-acétyloxy-3-oxo-8(9)-seco- 7(11 )-cyclo-7œ, 11 £, 1 4oc-prégna-1,4-diène et de 800 mg de potasse dans un mélange de 10 ml de méthanol et d'1 ml d'eau est chauffée à reflux pendant 1 heure sous une atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel est neutralisé par de la glace sèche et évaporé sous 35 vide. La solution résiduelle est extraite au chloroforme, lavée à l'eau, séchée et évaporée sous vide. La recristallisation de 461 mg de résidu à partir du méthanol donne 420 mg de 20(3-hydroxy-3-oxo-8(9)-seco-7(11 )-eyclo-7oc, 11(3,14 40 (c = 0,504, chloroforme). IR : 3580, 1664, 1622, 1606 cm 1 «, 69 05441 48 2003044 Analyse calculée pour C21H30°2 : 80,20 ; H, 9,62. Trouvé : c, 80,21 ; H, 9,78. 6) A une solution agitée de 712 mg de 20p-hydroxy-3-oxo-8(9) -seco-7( 11 )-cyclo-7oc, 11 (3,14oo-prégna-1,4-diène dans un mélange de 5 15 ml d'acétone et de 2 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 0,68 ml (1,2 équivalent molaire) du réaetif de Jones. Après 10 minutes, le mélange réactionnel est additionné d'une faible quantité de méthanol et puis dilué avec du chlorure de méthylène et lavé avec une solution aqueuse à 5 $ de carbonate de sodium et 10 d'eau, séché et évaporé. la recristallisation du résidu de 720 mg à partir du méthanol donne 620 mg de 8(9)-seeo-7(11 )-eyclo-7 170G> 15 1644, 1611, 1606 cm~1 . Analyse calculée pour ^21^28^2 : 80,73 5 H, 9,03. Trouvé : c, 80,46 ; H, 9,13. la présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront 20 à l'homme de l'art. 69 05441 49 2003044 REVENDICATIONS 1 - Composé ayant la structure à noyau : H dans laquelle Ox représente une fonction oxygénée et Y représente la présence ou l'absence d'une chaîne latérale de prégnane. 10 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé a la formule : ^ dans laquelle X représente un groupe hydroxyle, un groupe acyloxy, deux groupes alcoxy, un groupe alkylènedioxy ou un groupe 20 oxo; Y' représente le groupe carbonyle ou un groupe ou A et B combinés ensemble représentent un ester cyclique ou H un groupe acétal; C représente un groupe oxo ou un groupe 3 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que A et C représentent un groupe B et D représentent un atome 40 d'hydrogène, c'est à dire qu'on obtient un composé ayant la for- 69 05441 50 2003044 mule : où X et Y1 sont tels que désignés ci-dessus,, 4 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le composé a la formule : 10 CH3 15 où X et X' sont tels que désignés ci-dessus. 5 - Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que lé'composé a la formule : ch3 CH3 H CH3 4=0 20. H H H 6 - Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que 25 le composé a la formule : (oh) 30 É É É et son acylate. 7 - Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le composé a la formule : ch3 35 c (oh ) 40 et son acylate. 69 05441 51 2003044 8 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le composé a la formule : CH3 H CH3 où Y' est tel que défini ci-dessus et la ligne brisée représente la présence facultative d'une double liaison. 10 9 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le composé a la formule s CH3 CH3^?^q% Xx' 15 10 - Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le composé a la formule : 20 CB5 H CEj 1 25 èi *- H H 30 11 - Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le composé a la formule : CH3 C CH3 H CH3 H H 12 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce 35 que le composé a la formule OH 3 H CH3 69 05441 52 2003044 où X et x' sont tels que désignés ci-dessus0 13 - Composé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le composé a la formule : È lî 10 14 - Composé selon la revendication 11, caractérisé en ce que.le composé a la formule : ch3 H CH3 15 -acyle 15 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que B est l'hydrogène, c'esi; à dire qu'on a un composé ayant la 20 formule î ^ Cfr* i B CH-5 Y' 25 où A, B, C, X et Y' sont tels que désignés ci-dessus. 16 - Composé selon la revendication 14, caractérisé en ce que A, B, C et X sont des groupes hydroxy, Y' est un groupe 30 -C(0H)-CH3, c'est à dire qu'on a un composé ayant la formule : 35 17 - Composé selon la revendication 14, caractérisé en ce que A est un groupe oxo, B et C représentent l'hydrogène, c'est à dire qu'on obtient un composé ayant la formule : 6v 05441 53 2003044 x é h h 5 où X et Y' sont tels que désignés ci-dessus. 18 - Procédé de préparation d'un composé d1anthrastéroïde tel qu'indiqué dans la revendication 1, substantiellement tel que décrit en se référant à l'un quelconque des exemples spéci- 10 fiques. 19 - Composé selon la revendication 1, préparé par le procédé indiqué dans la revendication 17. 20 - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'ëLle contient, comme ingrédient actif, un composé indiqué dans la 15 revendication 1.