FR 2008618 A1 19700123 FR 6915920 A 19690516 69 15920 4 I 20006 ÎS Bien que de nombreux antibiotiques intéressants soient connus pour le traitement de diverses maladies, ces antibiotiques sont en général actifs contre un nombre limité d'agents pathogènes et certaines souches de ces agents pathogènes acquièrent une 5 résistance à un antibiotique particulier, de sorte que l'antibiotique n'est plus actif contre ces souches résistantes. Ces inconvénients des antibiotiques connus ont stimulé les recherches visant à découvrir de nouveaux agents antibactériens qui soient actifs contre une large gamme d'agents pathogènes et contre des souches 10 qui résistent aux antibiotiques décrits antérieurement» La présente invention concerne des composés qui sont utiles à la fabrication de nouveaux agents antibactériens ainsi que des procédés pour leur préparation,, Elle concerne plus particulièrement de nouveaux dérivés d'acide époxyphosphonique, spécia-15 lement des dérivés de l'acide (1)(cis-1t2-époxypropyl)phosphonique ainsi que de leurs dérivés de mélanges des énantiomères (+) et (-). Elle concerne aussi la préparation de ces substances par époxyda-tion des composés correspondants d'acide çis-propénylphosphonique. L'un des buts de l'invention est de fournir des mélanges 20 d»énantiomères de dérivés nouveaux d'acide (cis-1,2-époxypropyl)-phosphonique. Un autre but est de préparer le racémique (1) de ces composés. Un autre but est de fournir des procédés permettant de préparer ces substances par époxydation chimique de dérivés diacide cis-propénylphosphonique. D'autres buts apparaîtront dans la des-25 cription détaillée ci-après. Pour décrire l'invention, on se référera aux composés (i), c'est-à-dire le racémate, car on les obtient normalement par le procédé d'époxydation chimique. Il est entendu que dans certains cas on peut obtenir des mélanges contenant des quantités variables des énantiomères (+) et (-) selon la matière 30 première et/ou l'agent d'époxydation. Les nouveaux dérivés d'acide (i)(çis-1,2-époxypropyl)-phosphonique de l'invention sont des acides thiophosphoniques, des phosphonamides et des halogénures de phosphonyle et peuvent être représentés par la formule générale : 35 X H H /I H-C-C C-P ^ \ / \ 0 z 69 15920 2 2008618 dans, laquelle : X représente de l'oxygène ou du soufre; T représente un groupe -OS, -SE., ou un halogène ; Z représente un groupe -OE, -SR, -MR^R^ ou un halogène ; 5 R représente de l'hydrogène ou un radical hydrocarbyle ; R^ et Rg représentent un atome d'hydrogène, un radical hydrocarbyle ou un radical acyle. Si X est un atome d'oxygène, T et Z ne doivent pas être tous deux des groupes -OR. La formule I comprend aussi ï 1) les sels organiques et minéraux des composés dans les- . 10 quels Y et/ou Z représentent -OH ou -SH et 2) les dérivés cycliques dans lesquels Y et Z sont réunis, par exemple par l'intermédiaire d'une chaîne polyméthylène. Pour plus de commodité, les formules de structure des composés nouveaux sont représentées ci-dessus sous forme plane, 15 étant donné que cette configuration répond à la désignation de dérivés d'acide (1)(cis-1.2-époxypropyl)phosphonique. Toutefois, pour être complet, on peut représenter structuralement la configuration tridimensionnelle comme suit s H H H H - 20 \ / \ / G 0 X et .0 C X / \ / \ A / \ / \ /» v 0 K y 0 K Z Y Z Y 25 L'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique mentionné ici fait tourner en sens inverse des aiguilles d'une montre (vers la gauche de l'observateur) la lumière polarisée dans un plan, lorsqu'on mesure la rotation de son sel disodique dans l'eau (à une concentration de 5 $) à 405 nip. . La désignation ci s employée pour les 30 composés d'acide 1 f2-époxypropylphosphonique veut dire que les atomes d'hydrogène rattachés aux atomes de carbone 1 et 2 de l'acide propylphosphonique se trouvent du même côté du noyau époxyde. Quand R dans la formule I représente un radical hydrocarbyle, celui-ci peut être aliphatique, cycloaliphatique, araliphar-35 tique, aromatique ou hétérocyclique et peut encore porter des substituants si on le désire. Ainsi, il peut être aliphatique comme des radicaux alcoyle, alcényle ou alcynyle substitués ou non, par exemple les radicaux alcoyle tels que méthyle, propyle, 69 15920 3 2008618 isopropyle, butyle tertiaire, hexyle, o.atyle, décyle, dodécyle, les radicaux halogénoalcoyle tels que chloréthyle, fluoropropyle, brométhyle et dichloréthyle, les radicaux acylamidoalcoyle tels que les radicaux acétylaminométhyle et benzoylaminoéthyle, les 5 radicaux acyloxyalcoyle, par exemple acétoxyméthyle, propionoxy-éthyle et benzoyloxyéthyle, hydrosypropyle, pipéridinométhyle, aminométhyle, ami rtoéthyle, alcoylaminoalcoyle, par exemple diméthylaminométhyle, diéthylaminopropyle, carbalcoxyméthyle, cyanoéthyle, suifoamidoéthyle, phtalimidométhyle et méthoxyméthyle; 10 les radicaux alcényle, par exemple allyle, méthallyle, vinyl- propényle, hexényle, octadiényle; les radicaux alcynyle, par exem-pie propargyle, éthynyle ou chloréthynyle; les radicaux cyclo-alcoyle, par exemple cyelohexyle, cyclohexényle ou cyclopropyle; quand R est aliphatique, il contient de préférence 1 à 6 atomes ♦ t5 de carbone comme les groupes alcoyle ou alcényle inférieurs substitués ou non. Gomme exemples de cas où B. est un radical araliphatique, on citera les cas où il représente un groupe aralcoyle, par exemple benzyle, phénéthyle, phénylpropyle, p-halogénobenzyle, o-, m ou 20 p-alcoxybenzyle, nitrobenzyle» aminophénéthyle, pyridyléthyle, furylméthyle, thiénylpropyle; etc... H peut aussi représenter un radical aryle, par exemple un radical phényle, naphtyle ou phényle substitué tel que p-chloro-phényle, o-nitrophényle , o ,p-dihalogénophényle, cyanophényle, 25 méthoxyphényle, aminophényle et tolyle et, de préférence, un radical aromatique monocyclique. Quand S est hétérocyclique, il peut être du type hétéroaromatique comme les radicaux pyridyle, furyle, thiényle, thiazolyle ou pyrazinyle, ou encore il peut représenter un noyau hétérocyclique hydrogéné, par exemple tétra-30 hydrofuryle ou pipérazinyle. Quand et/ou R^ représentent un radical hydrocarbyle, il répond à la définition donnée plus haut pour le substituant R. Quand R^ et/ou R^ sont des groupes acyle, ce sont de préférence des groupes alcanoyle inférieur ou aroyle, par exemple acétyle, 35 propionyle, butyryle, hexanoyle, benzoyle, halogénobenzoyle, nitro-benzoyle, etc... Dans tout composé particulier, la signification de Y et Z peut être semblable ou différente mais comme on l'a dit plus haut, 69 15920 4 2008618 Y et Z ne peuvent pas représenter tous deux -0B.» Quand Y et/ou Z de la formule I représentent un halogène, il est préférable que ce soit le chlore, le br cane ou le fluor. Les composés de formule I qui sont acides, c'est-à-dire 5 les acides libres et les monoesters, peuvent former des sels, et ces sels constituent un aspect spécialement préférentiel de l'invention car ils sont plus stables que l'acide libre* Ainsi que l'homme du métier le comprendra, les composés de formule I dans lesquels Y et/ou Z représentent -OH ou -SH peuvent former des sels *0 organiques minéraux$, et les -uns et les autres sont envisagés par 12invention0 Gomme exemples de ces sels, on citera les sels métalliques comme ceux de sodium,, d'aluminium, de potassium, d'ammonium., de calcium, de magnésium, d'argent et de fer. Les sels organiques que l'ca peut mentionner comme représentatifs comprends :-.ier.t les sels formés avec des aminés primaires, secondaires ou tertiaires comme les monoalcoylamines, dialcoylamines, trialcoyl-amines et les aminés hétérocycliques. On citera, comme exemples, des sels avec les ami.nés telles que 1 'oc-phénéthylamine, la diéthyl-amine5 la quinineg la brucine, la lysine, la protamine, l'argini-£0 iieP la procsSaep 11 éthanolamine 9 la morphine 9 la bensylamine, l3y r;lijlënediaaineP" la IpH'-dibensyl-éthylènediamine, la diéthanol--.-yniae-, la pipérazine9 le diméthylaminoéthanol, le 2-amino-2-méthyl-1-propanol, la théophylline, les esters d1ami no-acide et la N-méthylglucamine• Quand le cation est monovalent et que Y et Z 25 comportent tous deux un hydrogène acide, on peut préparer des sels aonobasiques aussi bien que dibasiques» Si on le désire, la portion basique du sel peut être une aminé biologiquement active comme•1'érythromycine, 1'oléandomycine ou la novobiocine. Les sels d'aminés optiquement actives peuvent servir d'intermédiaires pour 30 résoudre l'acide (1)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique en ses 3té réo-isomères optiquement actifs. L'invention comprend aussi les composés des types pyro-phosphonate, anhydride et isohypophosphate représentés par les formules : 35 X H * G — P— A — H H,C-C ( 3 II Z 69 15920 5 2008618 ou h h3c-o X A X h 4/ \/i h - c-—p p — c — Nr/ \/ \/ 0 A 0 H O-CH3 III X H H 4 H-C-C G — P 0P0,(R,)d 17 \ / i * 5 10 0 l dans lesquelles X et Z répondent à la définition donnée plus haut, R A représente -0-, -S- ou -N- , R répond à la définition donnée plus 15 haut, R^ est un groupe alcoyle, benzyle ou un cation métallique, de préférence un métal alcalin, et au moins un des X et Z et A n'est pas de l'oxygène. Comme exemples des composés de formule II, on citera le (i) bis-(cis-1,2-époxypropyl)pyrophosphonothioate de S,S'-di-20 benzyle (X = G, Z = SR, A = 0); le (i) bis-(çis-1,2-époxypropyl)-pyrophosphonothioate disodique (X = S, Z = ONa, A = 0) et le dichlorure (±) bis-(cis-1,2-époxypropyl)pyrophosphonique (X = 0, Z = Cl, A = 0). les composés de formule III sont l'acide (±)(cis-1.2-25 époxypropyl)phosphonothioïque ou les di-anhydrides cycliques de phosphonamides correspondants, par exemple le dianhydride cyclique d'acide (+) (çis-1,2-époxypropyl) phosphonodithioïque (X = 0, A = S) ; les composés de formule IT sont les acides (1)(cis-1, 2-époxypropyl)-isohypothiophosphoriques et leurs sels comme le sel disodique 30 (X = S, Z = SNa, Rj = Ha), Bien que les dianhydride s soient convenablement représentés par la formule III ci-dessus, ils peuvent aussi exister sous les formes ï H H T" H ' H 35 =3°—°U (I^C-C^C-P—A)n 0 A 0 dans lesquelles n est un nombre entier et X et A répondent à la définition donnée plus haut. 69 15920 6 2008618 Gomme exemples représentatifs des composés de formule I et de leurs sels que l'on peut préparer par les procédés,décrits plus loin, on peut citer : 1) Lorsque X est de 1'oxygène et Y est -SR : 5 le 0,S-diméthyl (+)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonothioate, le S-benzyl (1) (cis-1,2-époxypropyl)-phosphonothioate de sodium, le S-phényl (i) ( cis-1 ,2-époxypropyl ).plxosplionotliioate de benzyl-ammonium, le O-t-butyl (-)(cis-1 ,2-épozypropyl)phosphonothioate de potassium, 10 le 0-éthyl S-allyl (±)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonothioate, l'ester cyclique de l'acide (1)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonothioï- que avec le propylèneglycol, le (1) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonothioate de calcium, le (1) (çis-1,2-époxypro.pyl)phosphonothioate disodique, 15 le 0-benzyl (i)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonothioate de sodium, le S-isopropyl (1)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonochlorothioate, le S-(p-chlorobenzyl)(+)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonofluorothioate, le (1)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonochloridothioate de phénéthyl-ammoniiim, 20 le ÏT,ÏT-diméthyl S-méthyl (i) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonamido-thioate, le E-phényl (i)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonamidothioate de sodium, le IT-benzoyl (i) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonamidothioate de potassium, 25 le S,S-dibenzyl (i)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonodithioate, le (±)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonodithioate diammonique, et le S-hexyl (+)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonodithioate de sodium; 2) lorsque X est du soufre et Y est -SR î le 0,S-dibenzyl (±)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonodithioate, 30 le S-tolyl (1)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonodithioate de sodium, le 0-propyl (1) (çis-1,2-époxypropyl)phosphonodithioate de benzyl-ammonium, le (i)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonodithioate dipotassique, le O-allyl-S-phényl (1)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonodithioate, 35 le S,S'-diméthyl (1)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonotrithioate, le C±) (. çnjs-1,2-époxypropyl) phosphonotrithioate disodique, le (i)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonotrithioate de magnésium, le S-(p-chlorophényl) (i)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonotrithioate de sodium, 69 15920 7 2008618 le S-allyl (±) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonochlorurodithioate, le (+) (çis-1,2-époxypropyl)phosphonofluorurodithioate d'ammonium, le lT,lT-diméthyl S-méthyl (1)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonamido-dithioate, 5 le (±) (cis-1 ,2-époxypropyl)phosphonamidodithioate de sodium et le ÏT,$r-diphényl S-allyl (1) (cis-1 ,2-époxypropyl)phosphonamido-dithioate j 3) lorsque Z est de l'oxygène et Y est un halogène : le (i)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonochlorurate de sodium, *0 le Cl) (cis-132-époxypropyl)phosphoncchlorurate de aenzylajnmonium5 le (î)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonobromurate de pipérasinium, le (±) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonof luorurate d'éthylènediammonlum le p-chlorcbenzyl (i)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonofluoruratep l'amide lî,iï-diméthyl (*) (cis-1.2-épox7;propyl')ohosphonochlox-uriaue» 15 l'amide H,U-diéthyl (i)(çis-1,2-épozypropyl)phosphonof luorurique, l'amide N-acétyl (i) (cis-1,2-époxypropyl) phosphonof luorurique, 1 ' amide ÎI fÎT-dibenzyl (1 ) ( cis-1, 2-époxypropyl ) phosphonof luorurique, le dichlorure (t.)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique, le dibromure (+)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique, 20 le difluorure (i) (cis-1 ,2-époxypropyl)phosphonique et le fluorurochlorure (t)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonique g 4) lorsque 0 est du soufre et Y est un halogène s le dichlorure (i)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonothioïque, le dibromure (i)(çis-1j2-époxypropyl)phosphonothioïque, 25 le ïr,lf-diallyl (i) (cis-1 ,2-époxypropyl)phosphonamidochlorothioate, le (i)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonamidochlorothioate, le N-benzoyl (i)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonamidofluorothioate, le N-acétyl (i)(çis-1j2-époxypropyl)phosphonamidochlorothioate, le (1)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonochlorurothioate d'éthylène-30 diammonium et . le 0-allyl (i)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonochlorurothioate j 5) lorsque Z est de l'oxygène et Y est -ER^E^ ; le O-benzyl E,ïï-diéthyl (1) (çis-1 ,2-époxypropyl)phosphonamidate, le N,F-dibenzyl (t)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonamidate de benzyl-35 ammonium, le îî-phénylacétyl (i)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonamidate de sodium l'ester interne N-hydroxyéthyl (±)(çis-1,2-époxypropyl)-phosphonami- 69 15920 8 2008618 date, le O-allyl N,N-di(2-hydroxyéthyl (1) (cis-1,2-époxypropyl)phos-phonamidate, le ÏÏ",N,ÏÏ'',Iî'-tétraéth.yl (i)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonodiamide, 5 le ïr9ïr,N',Er'-tétraphényl (±) ( cis-1,2-époxypropyl)phosphonodiamide, le lî,1T1 -(bis-diméthylaminométhyl) (1) (cis-1 ,2-époxypropyl)phospho-nodiamine et le ÎT,IT'-dibenzoyl (î) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonodiamide; 6) lorsque X est du soufre et Y est -MRjRg : 10 le O-(p-nitrophényl) ÏT,lî-diéthyl (1) (çis-1,2-époxypropyl)phosphona-midotMoate, le ïï,If-dibenzyl (1)(cis-1,2-époxypropyl)phpsphonanndothioate de sodium, le O-benzyl N-benzoyl (1) (cis-1 ,2-époxypropyl)phosphonamidothioate, 15 le 33",1T,33"' ,îî'-tétraéthyl (1) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonodiamido-thioate, le E,E-dibenzyl (i)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonodiamidothioate, et l'acide (i)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonodiamidothioïque ; 7) lorsque X est du soufre et T et Z sont tous deux -OR : 20 le 0,0-diméthyl (+) (cia-1 ,2-époxypropyl)phosphonothioate, le (1") (cis-1 ,2-époxypropyl)phosphonothioate disodique, le (1)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonothioate d1éthylènediammonium, le O-benzyl (±)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonothioate de potassium et l'ester cyclique de (i)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonothioate avec 25 le catéchol. Suivant le procédé de l'invention, pour préparer les (i)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonothioates, phosphonami des et halogénures phosphoniques de formule I, on époxyde un composé cis-propénylphosphonate de formule : 30 X H H ^ HjC-0 = G-Pv-—Y Y Z à l'aide d'un oxydant chimique, X, Y et Z répondant à la définition 35 donnée plus haut» Il est préférable, et il est important si l'on veut avoir les meilleurs résultats dans ce procédé, qu'au moins un des Y et Z de la formule Y ne soit pas -un groupe -SH ou -0Ho le choix de l'oxydant n'est pas extrêmement critique mais il faut 69 15920 9 2008618 qu'il soit capable d'époxyder le composé çis-propénylph.osphonate sans détruire indésirablement le reste de la molécule» Il est préférable d'utiliser comme oxydant un composé peroxygéné comme l'eau oxygénée, un peracide minéral,un peracide organique, un 5 hydroperoxyde organique ou un peroxyimidate du type indiqué plus loin» Toutefois, on peut aussi utiliser d'autres oxydants si on le désire et des exemples de ceux-ci sont également indiqués plus loin. l'un dés meilleurs procédés pour époxyder la double 10 liaison éthylénique du composé Y consiste à traiter celui-ci par l'eau oxygénée. On peut utiliser l'eau oxygénée seule mais il est fortement préférable de conduire la réaction en présence d'un peracide minéral approprié car on obtient ainsi de bien meilleurs résultats. Dans la description de l'invention, le peracide minéral 15 sera quelquefois appelé catalyseur, mais il n'est pas établi nettement que son rôle exact soit celui d'un catalyseur au sens classique et il se peut qu'il participe à la réaction en tant qu'agent d'époxydation. Bien que l'on puisse ajouter le peracide lui-même au milieu réactionael, il est généralement préférable 20 d'ajouter l'acide minéral au mélange réactioxmel et de former le peracide in situ par réaction avec l'eau oxygénée. Autrement dit, on peut utiliser des acides dérivés d'oxydes métalliques qui réagissent avec l'eau oxygénée en formant des peracides. Des catalyseurs particulièrement utiles sont les peracides du tungstène, du 25 vanadium et du molybdène, soit sous forme d'acides simples soit sous forme de polyacides, y compris les hétéropolyacides. On utilise généralement les acides minéraux sous la forme de sels neutres tels qu'un tungstate alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, le tungstate d'ammonium, les -sels alcalino-terreux comme les 30 tungstates ou vanadates de calcium ou de baryum, les sels de métaux lourds comme le vanadate de zinc, le tungstate de zinc, le tungstate d'étain, le molybdate d'étain, le tungstate d'aluminium et le molybdate d'aluminium. Ou encore, on peut former le sel neutre in situ en ajoutant un acide libre tel que l'acide tungstique ou vana-35 dique et en ajoutant suffisamment de base pour former le sel désiré. Outre les peracides simples, on peut utiliser des hétéropolyacides, par exemple les acides hétéropolytungstiques de l'arsenic, de l'antimoine et du bismuth. De la même façon, on peut aussi 69 15920 i* 10 2008618 utiliser comme catalyseur des acides hétéropolymolybdiques et hétéropolychromiques du soufre, du sélénium ou du tellure* En général, les hétéropolyacides des éléments formateurs d'acide du groupe VI de la Classification Périodique sont satisfaisants. Le 5 catalyseur peut contenir plus de deux éléments différents du groupe VI qui forment des hétéroacides et on cite, comme exemples, les acides thiotellurotungstique et sélénomolybdotungstique. Comme on l'a dit, on les transforme de préférence in situ en peracide correspondant» D'autres catalyseurs qui sont utilisables mais pas 10 aussi efficaces que les catalyseurs mentionnés plus haut sont les carbonate^ bicarbonates et phosphates de métaux alcalins, par exemple le carbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, le phosphate de sodium et le phosphate disodique» Pour avoir les meilleurs résultats, on utilise au moins 0,1 # environ de cataly-15 seur (sur le poids du dérivé d'acide ci£-propénylphosphonique)» Les quantités supérieures ne sont pas nuisibles et on peut utiliser jusqu'à 30 io en poids si on le désire. Il est préférable d'utiliser environ 0,25-5 de peracide minéral (sur le poids du dérivé pro-pénylphosphonate)» Quand on utilise ces catalyseurs, on met en 20 contact le dérivé d'acide çis-propénylphosphonique de formule I ci-dessus avec de l'eau oxygénée (ou un peroxyde équivalent comme le peroxyde de sodium ou de baryum) en présence du catalyseur et dans un milieu réactionnel liquide approprié» Avantageusement, on conduit la réaction à des températures comprises entre environ 25 0 et 90°C et, de préférence, entre la température ambiante et 80°C, et à unpH compris entre 3,0 et 11,0 environ, de préférence de 4,0 à 6,0. A un pH inférieur à 4*0 environ, les températures de réaction inférieures à 15°C environ sont désirables pour éviter ou réduire au minimum la décomposition du composé époxypropyle désiré. 30 Aux pH plus élevés (donc supérieurs à 8,0), l'eau oxygénée se décompose à une vitesse appréciable et il faut la remplacer pendant la réaction. On obtient de bons résultats en dissolvant ou en mettant en suspension le dérivé d'acide çis-propénylphosphonique dans le 35 solvant, en ajustant au pH désiré, en ajoutant le catalyseur et finalement l'eau oxygénée. On peut facilement régler la vitesse et la température de la réaction en agissant sur la vitesse d'addition de l'eau oxygénée» Pour avoir les meilleurs résultats, on 69 15920 n 2008618 utilise au moins 1 mole de peroxyde par mole d'oléfine et il est préférable d'utiliser au moins 3 moles environ de peroxyde par mole de phosphonate» les excès plus grands ne sont pas nuisibles8 Comme solvants, on utilise de préférence l'eau et/ou des 5 alcools compatibles avec l'eau oxygénée, les alcools appropriés étant les alcanols inférieurs comme le méthanol, l'éthanol, le propanol ou le butanol. Si on le désire, on peut travailler en présence d'agents de chélation comme l'acide éthylènediaminetétra-acétique, l'acide éthylènediaminediacétique, la glycine ou la 10 f3-alanine pour séquestrer tous métaux lourds tels que le fer, le nickel ou le cuivre qui tendent à catalyser la décomposition de l'eau oxygénée. Quand on prépare des balogénures (i)(cis-1,2-époxypropyl)phosphoniqueeou des anhydrides correspondants, il est préférable d'appliquer l'un des procédés d'époxydation décrits 15 ci-après qui peuvent être mis en oeuvre dans des milieux anhydres car les halogénures et anhydrides d'acides ne sont pas très stables en présence d'eau. Quand la réaction d'époxydation est achevée, on décompose l'excès éventuel d'eau oxygénée» On peut récupérer le dérivé d'aci-20 de (1) (cis-1,2-époxypropyl ) phosphonique de formule I en le séparant des composés minéraux puis en le cristallisant ou en évaporant le mélange réactionnel jusqu'à siccité» On peut aussi obtenir les dérivés (i)(cis-1,2-époxypro-pyl)phosphonates de l'invention en faisant réagir le composé ci s-25 propényle Y avec un peracide organique tel que l'acide peracétique, perbenzoïque, perbenzoïque substitué, monoperphtalique, performique ou peroxytrifluoracétique, de préférence à des températures comprises entre -10 et 150°C. On peut aussi utiliser des peroxyanhydrides comme sources de peroxyacides, si on le désire» On conduit de pré-30 férence cette peroxydation dans des solvants hydrocarbonés inertes tels que le chloroforme, le dichlorure de méthylène, le benzène, le toluène, la pyridine ou l'acétate d'éthyle. La durée de la réaction n'est pas déterminante et bien entendu, il est préférable de continuer la peroxydation jusqu'à ce qu'on ait obtenu la quan-35 tité maximale d'époxyde. Généralement, pour avoir les meilleurs résultats, on utilise un excès molaire de peracide organique. Il est préférable de tamponner le mélange réactionnel lorsqu'on utilise des peracides qui libèrent pendant la réaction des acides 69 15920 12 2008618 forts, par exemple l'acide p eroxytrifluoroacétique « le phosphate disodique est un exemple de tampon approprié» Il faut souligner ici que lorsqu'on utilise un peracide organique optiquement actif comme agent de peroxydation, par exemple l'acide percamphorique, on 5 obtient un mélange réactionnel qui contient principalement l'un des isomères optiques du composé (çis-1 ,2-époxypropyle) 30 En outre, on peut amener la formation des époxydes de l'invention en traitant le dérivé d'acide çis.-propénylphosphonique de formule Y ci-dessus par l'eau oxygénée et un nitrile qui sert de source d8acide peroxyimidique, des nitriles appropriés étant l'acé-tunitrile, le propionitrile et le benzonitrile. On utilise au moins 35 environ 1 mole de peroxyde et de nitrile par mole d'oléfine mais on peut utiliser de plus grandes quantités d'oxydants si on le désire. L*agent peroxydant est l'acide peroxyimidique qui se forme in situ à partir du nitrile et de l'eau oxygénée et qui se décompose dams la 69 15920 13 2008618 réaction en donnant un amide. On conduit généralement la réaction dans un. milieu solvant aqueux ou alcanolique inférieur (l'alcool étant de ceux qui sont compatibles avec l'eau oxygénée) et à un pH de 7-9 environ. On peut maintenir le pH à l'aide d'un bicarbonate 5 alcalin servant de tampon ou par d'autres moyens, par exemple en ajoutant en continu un hydroxyde alcalin tel que la soude.» la durée et la température ne sont pas des facteurs déterminants. A l'achèvement de la réaction, on décompose l'excès éventuel d'eau oxygénée par des méthodes connues et on sépare le produit désiré de l'amide 10 organique constituant un sous-produit, en utilisant à cet effet des techniques.connues. Il est commode d'utiliser un nitrile et un solvant tels que l'amide formé soit insoluble et que l'époxyde soit soluble dans le mélange réactionnel. Un autre procédé permettant encore d'obtenir les dérivés 15 de formule I consiste à faire réagir les composés de formule V avec l'oxygène (ou l,air) en présence d'un catalyseur approprié et d'un tampon basique. Comme exemples de catalyseurs satisfaisants, on citera les tungstates ou vanadates alcalins, les naphténates de cobalt, de fer, de manganèse ou de vanadium ou l'hydroperoxyde de 20 butyle tertiaire. Il convient de conduire l'oxydation à des températures de 75-125°C environ, car l'époxydation se déroule lentement aux températures inférieures. Bien qu'un solvant réactionnel ne ■ soit pas absolument nécessaire, il est préférable d'utiliser un solvant liquide inerte, par exemple un dialcoylami.de inférieur 25 comme le diméthylformamide ou le diméthylacétamide, ou un benzoate d'alcoyle inférieur comme le benzoate d'éthyle. la durée de la réaction n'est pas déterminante et on applique normalement des temps d*environ 15-25 heures pour obtenir un rendement maximal d * époxyphosphonate„ A l'achèvement de la réaction, on récupère le 30 produit désiré, par des techniques connues après l'avoir séparé du catalyseur insoluble. Un autre procédé permettant encore de peroxyder le compo-sé çis-propénylique consiste à le faire réagir avec un composé métallique oxydant comme le trioxyde de chrome ou un permanganate 35 alcalin dans un solvant basique, par exemple la pyridine, l'oc-picoline, la pipéridine ou le dimé thylf ormaxaide. la durée et la température de réaction ne sont pas très déterminantes« Il est préférable de peroxyder à peu près à la température ambiante mais 69 15920 14 2008618 on peut appliquer des températures de 0-1000C environ» On utilise généralement un excès d'oxydant et on laisse la réaction se dérouler jusqu'à ce que la quantité maximale de dérivé (1)(cis-1,2-époxypropyl) phosphonate soit formée et on peut alors la récupérer 5 par des méthodes connues. On peut aussi utiliser comme oxydant dans le procédé de llinvention un hypohalogénite alcalin et les hypochlorites ou hypo-bromites de sodium ou de potassium conviennent le mieux. On opère avantageusement 11époxydation dans un milieu aqueux ou dans une 10 hase organique comme la pyridine ou le diméthylformamj.de, à des températures d'environ 0-1000C et à un pH supérieur à 8,0 environ. Si on le désire, on peut utiliser un époxydant capable de former de l'hypochlorite in situ, par exemple la 5»5-diméthyl-1,3-dichlo-ro-hydantoïne. On récupère alors le produit désiré par des techni-15 ques connues, une méthode appropriée consistant à éliminer des cations par adsorption sur une résine échangeuse de cations sous la forme hydrogène, et à récupérer dans l'éluat de la résine le (i) (çis-1,2-époxypropyl)phosphonate0 II est avantageux de récupérer un sel en recueillant l'éluat de la résine en présence d'une base. 20 En outre, on peut conduire 1'époxydation en faisant réa gir un composé çis-propényle de formule Y avec l'ozone, dans un solvant inerte, en présence d'une oléfine donneuse ou d'un composé qui forme un produit d'addition 1:1 avec l'ozone, ce produit se décomposant pour libérer de l'oxygène sous une forme très active. 25 On met en oeuvre ce procédé à froid, c'est-à-dire à des températures comprises entre -30 et -50°C et des oléfines donneuses appropriées sont des composés tels que le stilbène et le cyclohexène. Bien entendu, le solvant de réaction est un de ceux qui sont inertes dans les conditions de la réaction et liquides aux températures 30 de réaction, des solvants appropriés étant le chlorure de méthylène, le pentane ou l'hexane. Après avoir mis en présence les réactifs à froid, on laisse le mélange se réchauffer lentement à la température ambiante pour compléter la réaction. On récupère le produit désiré en éliminant le solvant et on le purifie par des techniques 35 connueso Dans ce mode d'exécution particulier de l'invention, on obtient les meilleurs résultats quand le dérivé particulier de l'acide çis-propénylphosphonique est soluble dans le solvant utilisé. 69 15920 15 2008618 Une autre méthode de préparation des composés de 1'invention consiste à époxyder le dérivé de cis-propénylphosphonate au moyen d'un perborate d'alcoyle ou d'un perphosphate d3alcoyleo On conduit avantageusement la réaction à la température ambiante, mais 5 des températures atteignant 80°G environ sont satisfaisantes et on utilise un léger excès d'agent époxydante Un solvant n'est pas nécessaire mais si l'on en utilise un, il faut que le composé çis-propényle y soit soluble. le perborate d'alcoyle, tel que le perborate de cyclohexyle, est de préférence préparé par des procédés 10 connus à partir d'un borate d'alcoyle et d'eau oxygénée; on peut obtenir le réactif perphosphate d1alcoyle en faisant réagir un chlorophosphate de dialcoyle de formule 0 (alcoyle-0)2P - Cl 15 avec un hydroperoxyde d'alcoyle inférieur en présence dsun hydroxyde alcalin» Suivant un autre aspect de l'invention, on prépare directement les dérivés (i) (çis-1,2-époxypropyl)phosphonates de formule I, en faisant réagir des dérivés d'acide çis-propénylphosphoneux 20 avec un agent oxydant comme ci-dessus, de préférence du type des peroxydes. Ainsi, l'état d'oxydation de l'atome de phosphore passe de O(lll) à P(V) et la double liaison oléfinique s'époxyde en une seule fraction. les composés des formules I à IY ci-dessus sont des in-25 termédiaires utiles dans la préparation de sels d'acide (t)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique qui ont une activité antibactérienne notable. Ainsi, les sels alcalins et alcalino-terreux d8acide (1)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique tels que les sels de sodium, de calcium et de magnésium, ainsi que les sels de pipérazine, 30 d ' éthylènediamine, de benzylamine et de phénéthylamine ont une activité antibactérienne notable contre un grand nombre d'agents pathogènes» Ils sont actifs lorsqu'il s'agit d'inhiber la croissance des bactéries pathogènes gram-positives et gram-négatives® Ils sont actifs contre des espèces de Bacillus. Eschérichia. Staphvlo-35 cocci. Sp.Imnnel 1 a. et Proteus et leurs souches résistantes aux antibiotiques. Parmi ces agents pathogènes, on citera Bacillus subtilis. Eschérichia coli. SaTmonfiiia schottmuelleri. Salmonella gallinarum» Sal.monella pullorum. Proteus vulgaris. Proteus mirabilis » Proteus morganii. Staphylococcus aureus et Staphylococcus pyogenes. Ainsi, 69 15920 16 2008618 1'acide (t)(cis-12-époxypropyl)phosphonique et ses sels peuvent servir d ' antiseptiques pour éliminer des organismes sensibles qui se trouvent sur des appareils pharmaceutiques , dentaires et médicaux et en d1autres endroits sujets à l'infection par ces organis-5 mes9 et pour inhiber le développement des bactéries nuisibles dans les peintures industrielles. De même, ils peuvent servir à séparer certains micro-organismes de mélanges de micro-organismes. Ils sont utiles dans le traitement de maladies causées par des infections bactériennes chez l'homme et les animaux et sont particuliè-10 rement précieux à cet égard car ils sont actifs contre de nombreuses souches d'agents pathogènes résistant aux antibiotiques antérieurement connus. les sels de l'acide (î)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique sont utiles comme préservatifs dans les applications industrielles 15 car ils inhibent efficacement la croissance bactérienne indésirable dans l'eau blanche utilisée en papeterie ainsi que dans les peintures, par exemple dans la peinture au latex d'acétate de polyvinyle. Quand on utilise l'acide (±) (çis-1,2-époxypropyl)phos-20 phonique ou ses sels ou esters labiles pour lutter contre les bactéries chez l'homme ou les animaux inférieurs, on peut les administrer par voie orale sous une forme de dosage telle que des capsules ou tablettes ou en solution ou suspension liquide. On peut préparer ces compositions en utilisant des diluants, agents de 25 granulation, préservatifs, liants, arômes et agents d'enrobage connus de l'homme de l'art. On peut aussi administrer les composés par voie parentéralefl par injection dans un véhicule stérile. Des procédés permettant de convertir les composés de l'invention en (î)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonates sont décrits 30 ci-après en détailo On notera dans certains des exemples précis suiTants que dans certains cas, il est avantageux d'effectuer cette conversion sans isoler les composés des formules I à IY. Par exemple, quand Y et/ou 2 dans la formule I représentent des atomes de chlore ou de brome, les halogènes s'hydrolysent facilement dans des 35 milieux réactionnels aqueux. Quand Y et/ou Z représentent des atomes de fluor, on élimine avantageusement le fluor en traitant directement le mélange réactionnel d'époxydation par 11hydroxylami-ae« En outre, quand X représente le soufre, on peut le remplacer 69 15920 17 2008618 par de l'oxygène en traitant le mélange réactionnel après époxydation par l'eau de "brome. Exemple 1 - Dans un ballon à fond rond à trois tubulures, on intro-5 duit 16,6 g de çis-propénylp&osphonofluorurate de propyle et 30 g de phosphate disodique dans 400 ml de dichlorure de méthylène. On ajoute une solution de 14 g d'acide peroxytrifluoracétique dans 100 ml de dichlorure de méthylène et on maintient la température à 0°C pendant 12 heures. On filtre alors le mélange; on ajoute les 10 solides contenant du (i) (çis-1 ,2-époxypropyl)phosphonofluorurate de propyle à 100 ml de méthanol, on porte le pH à 4,5-5,5 à l'aide de soude et on traite par 6,9 g (0,1 M) de chlorhydrate d'hydroxyl-amine, puis on agite pendant 7 heures à la températureambiante. On filtre à nouveau le mélange et on concentre sous vide jusqu'à 15 siccité. On ajoute 90 ml d'un mélange méthanol-acétone 1:2, on chauffe le mélange au reflux pendant 10 minutes, on filtre et on concentre le filtrat jusqu'à-siccité, pour obtenir le monopropyl (1) (çis-1 ,2-époxypropyl)phosphonate de sodium. ■ Quand on utilise comme matières premières les esters de 20 méthyle et de phényle, on obtient les esters méthyliques et phény-liques du composé 1,2-époxypropyle. Quand on utilise dans le procédé ci-dessus 0,1 mole de çis-propényl-phosphonofluorothioate de benzylammonium ou de sodium correspondant, on obtient les (±) (çis-1 ,2-époxypropyl)phosphonothio-25 ates de b enzylammonium et de sodium, respectivement. Exemple 2 - Dans un ballon de 200 ml à fond rond à trois tubulures équipé d'un agitateur, on met 15,4 g (0,1 mole) de çis-propényl-phosphonochlorurate de méthyle dans 95 ml de méthanol aqueux à 30 50 #, 0,002 mole de tungstage de sodium et 51 ml d'eau oxygénée à 30 $. On chauffe le mélange à 55-60°C et on ajuste le pH à 4,5-5,5 avec de la soude aqueuse. On agite le mélange réactionnel à 55°C pendant 1 heure, puis on refroidit à la température ambiante. On élimine l'excès d'eau oxygénée avec une solution saturée de 35 bisulfite de sodium» On agite à la température ambiante le mélange qui comprend du méthyl (±)(çis-1,2-époxypropyl)-phosphonochlorurate et du méthyl (i)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de sodium et on élève le pH à 10 avec de la soude aqueuse pour hydrolyser le 69 15920 18 2008618 chlorurate en phosphonate. On filtre le mélange obtenu et on évapore le filtrat jusqu'à siccité sous vide pour obtenir le méthyl (i) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de sodium» Quand on répète ce processus en utilisant comme matière 5 première 0,1 M de dichlorure de cis-propénylphosphonique, on obtient le (±)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonate disodique» De façon similaire, on peut préparer le t.butyl (ï)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonate de sodium à partir du çis-propényl-phosphonochlorurate de butyle tertiaire et le (-)(cis-1,2-époxy-10 propyl)phosphonothioate de phénylethylammonium à partir du cis-prop énylphosphonobromurophéné thylammonium . Exemple 3 - Dans un ballon à fond rond de 250 ml à trois tubulures, muni d'un agitateur et d'un thermomètre, on introduit 21,4 g 15 (0,1 mole) de çis-propénylphosphonofluorurate de benzène et 100 ml de chloroforme. On ajoute 13,6 g d'acide perbenzoïque dans 50 ml de chloroforme. On chauffe le mélange jusqu'à ce qu'il donne un test négatif à l'iodure d'amidon. A cette solution de (i) (çis-1 ,2-époxypropyl)phosphonofluorurate de benzyle, on ajoute 50 ml d'une 20 solution aqueuse de 6,9 g (0,1 M) de chlorhydrate d'hydroxylamine. On maintient le pH de la phase aqueuse à 4,5-5,6 avec de la soude aqueuse. On agite vigoureusement le mélange jusqu'à ce que le test de fluorure ionique montre que l'hydrolyse est complète. On sépare alors la couche aqueuse et on l'évaporé sous vide jusqu'à siccité, 25 pour obtenir le benzyl (i)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de sodium. On obtient des résultats similaires quand on utilise de l'acide perphtalique ou peracétique au lieu de l'acide perbenzoïque. Quand on répète le processus ci-dessus en utilisant 30 0,1 mole d'acide l(-)menthyloxyacétique au lieu de l'acide perbenzoïque, on obtient principalement le benzyl(-)(çis-1,2-époxypropyl) phosphonate de sodium. Exemple 4 - A une solution de 11,2 g (0,05 mole) de çis-propényl-35 phosphonofluorurate de benzyle dans 100 ml de benzène, on ajoute 0,01 g de molybdène hexacarbonyle et 4,8 g (0,05 mole) d'hydro-peroxyde de butyle tertiaire à la température ambiante. On agite le mélange et on élève lentement la température à 80°C et on agite la 69 15920 " masse réactionnelle à 80°C pendant 75 minutesc A la fin de cette période, on x'efroidit à la température ambiante9 on filtre et on concentre le filtrat sous vide pour éliminer le butanol tertiaire et le benzène, le résidu ainsi obtenu est formé de (t.) (cis-1 .2-5 époxypropyl)phosphonofluorurate de benzyle; on le mélange à 50 ml d'eau contenant 3,5 g (0,05 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine et on ajuste le pH à 4,5 avec de la soude aqueuse» On agite le mélange pendant 10 heures à la température ambiante« On le filtre, on le concentre jusqu'à siccité sous pression réduite et on extrait 10 le résidu par 50 ml d'un mélange méthanol-acétone 1:2. On chauffe au reflux pendant 15 minutes l'extrait ainsi obtenu, on le filtre et on concentre le filtrat jusqu'à siccité pour obtenir le benzyl (i)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de sodium» Exemple 5 — 15 A 15,8 g (0,1 mole) de dichlorure çis-propénylphosphoni que et 30 g de phosphate disodique dans 400 ml de chloroforme, on ajoute 15g d'acide peroxytrifluoracétique dans 110 ml de chloroforme. On agite le mélange à 0°G pendant 11 heures et on récupère les solides par filtration» On"ajoute à 100 ml d'eau les solides 20 qui contiennent le dichlorure (i)(çis-1,2-époxypropyl)phosphoniques on ajuste le pH à 4,5-5,5 avec de la soude, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 6 heures. A la fin de cette période, on concentre la solution sous vide jusqu'à siccité».On extrait le résidu par 3 fois 30 ml de méthanol, puis on réunit les 25 extraits et on les évapore jusqu'à siccité sous vide pour obtenir le (1)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de sodium. On obtient des résultats similaires quand on utilise les acides peracétique, perphtalique et perbenzoïque au lieu de l'acide peroxytrifluor-acétique dans l'expérience ci-dessus. 30 Quand on répète le processus avec 0,1 mole de difluorure çis-propénylphosphonique ou de chlorure-fluorure çis-propénylphosphonique et qu'on traite la solution aqueuse par 0,1 mole d'hydro-xylamine, on obtient le (±)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonate de sodium» 35 Quand on utilise, comme matière première dans l'exemple ci-dessus, le dibromure çis_-propénylphosphonothioïque, on obtient le (i)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonothioate de sodium» 69 15920 20 2008618 Exemple 6 - On ajoute 2,56g (0,01 mole) de O-benzyl S-éthyl cis-propényl-thiophosphonothioate à 50 ml de propanol-n-. A cette solution» on ajoute 0,01 mole de tungstate de sodium dihydraté et . 5 0,01 mole d'étfiylènediamine. On chauffe le mélange à 50°C et à la solution obtenue, on ajoute 5 ml d'eau oxygénée à 30 # en l'espace de 10 minutes en maintenant la température à 55-60°C. On agite le mélange pendant 1 heure à 55°0, on ajoute du bisulfite de sodium aqueux pour détruire l'eau oxygénée en excès, puis on élève le pH 10 à 11 avec de la soude aqueuse» la solution basique obtenue contient du O-benzyl S-éthyl (1)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonoth±oate; on l'agite à 55°G pendant une heure puis on la refroidit à la température ambiante. On concentre pratiquement jusqu'à siccité le mélange contenant du benzyl (±)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonate de 15 sodium pour éliminer le propanol. On purifie le produit en le cristallisant dans de l'éthanol. Quand on utilise, comme matière de départ, du S-benzyl çis-propénylphosphonothioate de sodium, on obtient d'abord le S-benzyl (t)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonothioate de sodium, puis, 20 en le traitant par une base, le (i)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonate disodique. Quand, on répète ce processus en utilisant comme matière première du II-hydroxyéthyl-eis-propénylphosphonamide, on obtient l'ester interne correspondant de l'acide (çis-1,2-époxypropyl)-25 phosphonate de formule s 0 H H IU0-C = C-P — u 3 v > 30 O-(CH2)2 Exemple 7 - On ajoute 5,46 g (0,02 mole) de O-méthyl S-(p-nitrophé-nylthio) çis-propénylphosphonothioate à 30 ml de propanol-n. A la solution obtenue, on ajoute 0,01 mole de vanadate de sodium. On 35 chauffe le mélange à 55°C et on ajoute lentement à 55-60°C, en l'espace de 15 minutes,'15 ml d'eau oxygénée à 30 /o„ On chauffe le mélange à 60°C et on l'agite à cette température pendant 1 heure. On ajoute du"bisulfite de sodium aqueux jusqu'à ce qu'on obtienne 69 1S920 21 2008618 un test négatif à l'amidon et à l'iodure de potassium. la solution contient du O-méthyl S-(p-nitrophénylthio) (1) ( cis-1 ,2-époxypropyl) phosphonothioate; on l'ajuste au pg 11 avec de la soude et on agite le mélange à 40°G pendant 2 heures» On filtre alors pour 5 obtenir le méthyl (i)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de sodium que l'on récupère en l'évaporant jusqu'à siccité sous vide. On purifie le produit en le cristallisant dans de l'éthanol à 95 tf°>> Exemple 8 - A un mélange de 2,1 g (0,01 mole) de S,S-diéthyl cis-10 propénylphosphonodithioate, 50 ml de propanol-n et 0,06 g de tungstate de sodium dihydraté à 55°G, on ajoute 3 ml d'eau oxygénée à 30 io en effectuant l'addition lentement en l'espace de 20 minutes. On agite le mélange obtenu à 55°C pendant 50 minutes, puis on le refroidit en ajoutant une solution saturée de sulfite de 15 sodium jusqu'à ce que le test amidon-iodure soit négatif. On concentre le mélange jusqu'à la moitié environ de son volume, on ajoute 25 ml de propanol-n frais et on concentre à nouveau le mélange jusqu'à la moitié environ de son volume. On ajoute 40 ml de méthanol et on élimine les solides par filtration. On concentre 20 le filtrat pour éliminer le solvant de façon qu'il reste un résidu de S,S-diéthyl (i)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonodithioate. Quand on répète ce processus en utilisant du S-phényl-cis-propényl-phosphonodithioate de sodium et du çis-propényl-» phosphonodithioate de benzylammonium., on obtient du S-phényl (i) 25 (cis-1,2-époxypropyl)phosphonodithioate de sodium et du (i)(cis-1f2-époxypropyl)phosphonodithioate de benzylammonium» Quand la matière première est de l'ester cyclique formé par l'acide çis-propényl-phosphonodithioïque avec le catéchol, on obtient l'ester cyclique formé de l'acide (î)(çis-1,2-éposypropyl)-30 phosphonodithioïque avec le catéchol. Exemple 9 - Dans xrn ballon à fond rond, on met 0,1 mole de S,S-dibenzyl çis-propényl-phosphonotrithioate et 200 ml de méthanol. On ajoute alors 0,6 g de tungstate de sodium dihydraté et 0,1 mole 35 de tétr'a-acétate d'éthylènediamine disodique dans 10 ml de méthanol et on chauffe le mélange à 55°C. A ce mélange, on ajoute goutte à goutte 0,1 mole d'eau oxygénée (sous forme de solution à 30 #) en l'espace de 20 minutes. On agite le mélange obtenu pendant une 69 15 92 0 22 2008618 heure à 55°C. Pendant ce temps, on ajoute un supplément d'eau oxygénée si nécessaire pour donner un test positif amidon-iodure. On refroidit alors le mélange réactionnel en ajoutant une solution aqueuse saturée de sulfite de sodium jusqu'à ce que le test 5 amidon-iodure soit négatif. On filtre le mélange pour éliminer les sels minéraux et on évapore le solvant pour obtenir un résidu de S,S-dibenzyl (i) (çis-1, 2-ép oxypro pyl)pho sphonotri thi oa t e. Par ce procédé, à partir du S-isopropyl cis-propényl-phosphonotrithioate de phénéthylammonium et du composé eorrespon-10 dant de potassium, on obtient le S-isopropyl (i)(cis-1,2-époxy-propyl)phosphonotrithioate de phénéthylammonium et le composé correspondant de potassium. Exemple 10 - .* A un mélange de 0,01 mole de çis-propényl-phosphono-15 fluorothioate de benzylammonium et 4 g de phosphate disodique dans 25 ml de dichlorure de méthylène, on ajoute une solution de 0,01 mole d'acide peroxytrifluoracétique dans 15 ml de dichlorure de méthylène. On agite le mélange à 0-10°C pendant 14 heures, on élimine le solide par filtration et on extrait par 3 fois 30 ml de 20 méthanolo On réunit les extraits et on évapore sous vide jusqu'à siccité pour obtenir le (i)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonofluoro-thioate de benzylammonium0 On prépare de façon similaire le (i)(cis-1,2-époxypropyl) phosphonofluorodithioate de potassium à partir du çis-propényl-25 phosphonofluorodithioate de potassium,. Exemple 11 - A un mélange de 3,25 g de N,E'-dibenzoyl-cis-propén.vl-phosphonodiamide dans 1 5 ml de méthanol on ajoute 0,06 g de tungstate de sodium dihydraté et on chauffe le mélange à 55°C. On 30 ajoute alors lentement 3 ml d'eau oxygénée à 30 $ en l'espace de 15 minutes et on agite le mélange pendant une heure à 55°G. On ajoute pendant ce temps la quantité nécessaire d'eau oxygénée pour que le test amidon-iodure reste positif. Au bout d'une heure, on ajoute une solution aqueuse saturée de sulfite de sodium pour 35 décomposer le peroxyde qui reste, on filtre le mélange et on évapore jusqu'à siccité sous pression réduite pour obtenir le N,F'-di-benzoyl (i)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonodiamide0 On sépare des sels minéraux en extrayant le phosphonodiamide par le méthanol et en éliminant le méthanol. 69 Ï5920 23 2008618 Quand on applique le procédé ci-dessus au ïrsU93î' jU1-tétraéthyl-cis-prop ényl-phos phono diamidothioate, on obtient le N ,11,11', 1T ' -tétraéthyl (1)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonodiamido-thioate. 5 Exemple 12 - Dans un ballon à fond rond, on ajoute 0,01 g de molybdène hexacarbonyle, 4,8 g d'hydroperoxyde de butyle tertiaire, 12,9 g de H-benzoyl-cis-propényl-phosphonoamidochlorothioate et 100 ml de benzène. On porte progressivement la température à 80°C et on la 10 maintient en dessous de 85°0, avec refroidissement extérieur si nécessaire, pendant une heure. On refroidit alors à la température ambiante et on élimine le butanol tertiaire et le benzène par concentration sous vide. On agite pendant 6 heures à la température ambiante le N-benzoyl (t)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonamidochloro-t5 thioate ainsi obtenu avec de l'eau de brome pour obtenir l'amide H-benzoyl (±)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonochlorurique. En appliquant le procédé ci-dessus à l'amide U-benzyl cis-propényl-phosphonochlorariaue et à l'amide ïï",H-diallyl cis-propényl-phosphonofluorurique avec élimination du traitement par 20 1*eau de brame, on obtient respectivement l'amide U-benzyl (1)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonochlorurique et l'ami de ÎT,lï-diallyl (t) (cis-1, 2-époxypropyl ) phosphonofluorurique . Exemple 13 - • Dans un ballon à fond rond, on met 5,94 g (0,002 mole) de 25 0-benzyl cis-propényl-morpholinothiophosphinate de formule : S A H^C-C = C-P 0CH2CgH5 30 1—0 et 30 ml de chloroforme. A ce mélange on ajoute une solution de 3,6 g d'acide monoperphtalique dans 20 ml d'acétate d'éthyle. On chauffe le mélange à 60°C et au bout de 24 heures, on refroidit à la température ambiante. On élimine l'acide phtalique par filtra-35 tion et on concentre le filtrat, jusqu'à siccité pour obtenir comme résidu le 0-benzyl (i) ( cis-1 ,2-époxypropyl)morpholino-thiophosphi-nate que l'on délaie alors pendant 6 heures dans de l'eau de brome pour obtenir le 0-benzyl (!t) ( cis-1, 2-époxypropyl ) aorpholinopho s -phinate. 69 15920 24 2Ô0Ô618 Quand on applique ce procédé au H,N-bis-(2-chloréthyl)-eis-propényl-iphosphonaroidate d'Q-pipérazinium, on obtient le Î>F,ÏÏ-bis-(2-chloréthyl) (i) (çis-1 ,2-époxypropyl)-phosphonamidate d'O-pipérazinium; avec le N-(2-cyanoéthyl)-çis-propényl-phosphonamido-5 thioate de S-benzyle, on obtient le N-(2-cyanoéthyl) (±)(çie-1,2-époxypropyl)phosphonamidothioate de S-benzyle, et avec le N,BT-diméthoxyméthyl-phosphonamidodithioate de S-phényle, on obtient le N ,N-diméthoxyméthyl- (+) (cis-1,2—époxypropyl)phosphonamidodi-thioate de S-phényle. lorsqu'on traite ce dernier composé par 10 l'eau de brome, on obtient le ïT,lI-diméth.oxyméthyl (t) (cis-1,2-époxypropyl) phosphonamidothioate de S-phényle* Exemple 14 — Dans un ballon à fond rond de 100 ml à trois tubulures équipé d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un entonnoir à addi-15 tion, on introduit 6,4 g (0,02 mole) de 0,0-dibenzyl çis-propénylphosphonothioate et 30 ml de dichlorure de méthylène. On ajoute lentement une solution d'acide monoperphtalique (3,6 g, 0,02 mole) dans 20 ml d'acétate d'éthyle et on chauffe le mélange à 40°C. On suit le déroulement de la réaction par chromatographie gaz-liquide 20 de l'ester dibenzylique ou par titrage du peracide. la réaction est pratiquement achevée en 24 heures. A la fin de cette période, on refroidit le mélange à la température ambiante, on élimine l'acide phtalique par filtration et on récupère le 0,0-dibenzyl (1)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonothioate en éliminant le solvant sous vide. 25 On le purifie en le reeristallisant dans de l'éthanol à 95 Exemple 15 - On dissout 0,2 mole de çis-propényl-phosphonothioate disodique dans 15 ml d'eau et on ajoute à la solution 0,6 g de tungstage de sodium dihydraté. On chauffe alors la solution à 55°0 30 et on ajoute 4 ml d'eau oxygénée à 30 $ en l'espace de 15 minutes. On maintient la température à 55-60°C pendant l'addition de peroxyde. On agite alors le mélange réactionnel pendant 1 heure à 55-60°G. On le refroidit à la température ambiante et on filtre. On sèche le filtrat sous congélation pour obtenir un solide contenant 35 du (i) (cis-1 ,2-époxypropyl)phosphonothioate disodique. On peut convertir le phosphonothioate en phosphonate correspondant en le traitant par l'eau de brome. 69 15920 25 2008618 Exemple 16 - A 65 ml de méthanol, on ajoute 0,1 mole d'acide cis-propényl-isohypothiophosphonique de formule : S 5 H H A H^C-C = 0-P-0P03H2 OH et 8 g de soude. On ajoute 10,5 g de benzonitrile et on refroidit le mélange à la température ambiante. On ajoute lentement en l'es-10 pace d'une heure 7 g d'eau oxygénée à 50 i<> puis on agite le mélange à la température ambiante pendant 24 heures. On décompose alors l'excès d'eau oxygénée avec du sulfite de sodium (jusqu'à ce que le test amidon-iodure soit négatif). On évapore le mélange sous vide jusqu'à siccité et on l'extrait par 10 volumes de méthanol. 15. On filtre l'extrait et on le concentre jusqu'à siccité. On extrait le résidu par trois fois 10 ml d'eau et on sèche les extraits sous congélation pour obtenir un -résidu qui contient le produit : S * 20 H^-C.^—C-P-OPO^ 0 QHa Exemple 17 - • A une solution de 0,01 g de molybdène hexacarbonyle et 4,8 g d'hydroperoxyde de butyle-tertiaire dans 100 ml de benzène, 25 on ajoute 0,05 mole de S,S-dibenzyl cis-propényl-pyrophosphono-dithioate de formule : 0 0 H H Z1 t ÏÏ^G-G = C-P 0 P-C = O-CELj 30 1 i SCH2°6H5 SCB2°6H5 On chauffe lentement le mélange à 80°G et on l'agite à cette température pendant une heure. On le refroidit alors à la température ambiante et on le filtre et on concentre le filtrat sous vide pour 35 obtenir comme résidu le S,S-dibenzyl (i)(cis-1,2-époxypropyl)-pyrophosphonodithioate de formule : 69 15920 26 2008618 O 0 H H / 4 H-C-C C-P O P-C C-CH* 3 \ / I I \ / 3 5 ° SOHgOgH[- S0H2C°H5 Pour préparer les composés de formule Y donnée plus haut, qui servent de matière première pour le procédé de l'invention, on part d'un dihalogénure çis-propénylphosphonique tel que le dichlorure. On prépare les dihalogénures çis-propénylphosphoni-10 ques en faisant réagir l'acide libre avec un halogénure de thionyle: Dans un ballon de 2 litres à trois tubulures équipé d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre, d'un entonnoir à robinet et d'un tube de séchage, on place 68,7 g (0,5 mole) de trichlorure de phosphore et 750 ml de benzène anhydre» On refroidit la solution 15 à 5°C et on ajoute, à 5-10°C, 50,6 g (0,5 mole) de triéthylamine en l'espace de 20 minutes» On agite alors la solution de benzène pendant 20 minutes» On ajoute avec agitation à 5-10°C en l'espace de 20 minutes une solution de 50,6 g (0,5 mole) de triéthylamine et 37,06 g (0,5 mole) de butanol tertiaire et on agite le mélange 20 pendant 20 minutes. On ajoute alors à 5-10°C, en l'espace de 20 minutes, une deuxième portion de butanol tertiaire (37,06 g, 0,5 mole) et on agite pendant 90 minutes à 5-10°C le mélange réactionnel contenant du chlorophosphite de dibutyle tertiaire» On dissout 50,6 g (0,5 mole) de triéthylamine et 28,03 g 25 (0,5 mole) d'alcool propargylique dans 40 ml de benzène anhydre et on ajoute la solution au mélange réactionnel contenant du chlorophosphite de dibutyle tertiaire en maintenant la température de réaction entre 5 et 10°C par refroidissement extérieur. On agite à 5-10°C pendant 1 heure le mélange obtenu qui contient du 2-30 propynyl-phosphite de dibutyle tertiaire. On chauffe alors au reflux le mélange réactionnel et on continue le reflux pendant une heure» On refroidit ensuite la solution à la température ambiante à l'aide d'un bain d'eau et on ajoute, par portions, 185 ml d'eau0 le chlorhydrate de triéthylami-35 ne se dissout dans la couche aqueuse et on sépare la couche organique de la couche aqueuse» On chauffe la solution de benzène à la pression atmosphérique et on élimine l'eau par distillation azéotropique. la solution résiduelle contient du propadiényl- 69 15920 27 2008618 phosphonate de dibutyle tertiaire dans du benzène • Quand on le désire, on peut obtenir l'ester brut en éliminant le solvant et en distillant l'ester sous un vide poussé; l'ester pur est caractérisé par son spectre infra-rouge et son 5 spectre de résonance magnétique nucléaire. Après avoir séché la solution de propadiénylphosphonate de dibutyle tertiaire dans le benzène, on l'hydrogène à 20-25°0 axt moyen d'un catalyseur au palladium à 5 # sur charbon (5,0 g) Jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On élimine le cata-10 lyseur par filtration et on le lave avec deux portions de 50 ml * de benzène* En chassant le solvant sous vide, on obtient le cis-propénylphosphonate de dibutyle tertiaire qui est caractérisé par son spectre de résonance magnétique nucléaire et son spectre ~ " infra-rouge. On peut purifier 1*ester brut par distillation sous •15 "tide poussé» On dissout 1,0 mole du çis-propénylphosphonate de dibutyle tertiaire et 0,005 mole d'acide para-toluènesuifonique dans 235 sûL de benzène et on chauffe la solution au reflux jusqu'à «e qu'il se forme la quantité calculée d'isobutène. On utilise un 20 dispositif de mesure de gaz pour déceler 1'isobutène. On refroidit alors le mélange à la température ambiante, on élimine le solvant sous vide et on obtient comme résidu l'acide çis-propénylphospho-nique. Dans un ballon à fond rond de 250 ml à trois tubulures, 25 on met 6,1 g d'acide çis-propénylphosphonique, 60 ml de benzène sec et 9,0 ml de pyridine. On chauffe le mélange à 50°0, on dissipe la chaleur et on ajoute goutte à goutte 13,2 g de chlorure de thionyle à un débit- tel que le mélange réactionnel se maintienne à 50°G. On refroidit alors le mélange à la température ambiante et 30 on"agite pendant 2 heures à la température ambiante. On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous vide à 35°0 pour obtenir 4,5 g d'une huile trouble. On la distille pour obtenir le dichlorure çis-propénylphosphonique, point d'ébullition 67-69°C/9-10 mm, n|° : 1,4885. 35 On obtient le dibromure et le difluorure çis-propényl- phosphonique de façon similaire, à partir de 1'halogénure de thionyle correspondant • Pour obtenir le dichlorure çis-propénylphosphonothioïques 69 15920 28 2008618 on fait réagir le dichlorure avec du pentasulfure dé phosphore. On chauffe au reflux pendant 5 heures 0,01 mole de dichlorure çis-propénylphosphonique et 0,15 mole de pentasulfure de phosphore dans 100 ml de xylène sec. On sépare alors le solide 5 par filtration et on lave le filtrat avec deux portions de 50 ml d'eau puis on le sèche sur du sulfaté de sodium. On distille le solvant puis on distille le résidu sous pression réduite pour obtenir le dichlorure cis-1-propénylphosphonothioïque. Pour obtenir les autres matières premières de 1'inven-10 tion, c'est-à-dire celles où Y et Z ne sont pas tous les deux des halogènes, on part du dichlorure çis-propénylphosphonique et du,1" dichlorure de cis-p r op énylpho s phono thi oï que comme indiqué ci-après _ Pour obtenir les composés dans lesquels Y et Z sont tâns deux des groupes -SR, on fait réagir le dichlorure avec 2 moleâ ictu. . rz. 15 thiol approprié R-SH dans un solvant inerte tel que le benzène — On refroidit à 5°C un mélange agité de 0,1 mole de . • dichlorure çis-propénylphosphonique et 0,1 mole de triéthylamine-^ ; -vr ^ dans 100 ml de benzène. On ajoute au mélange 0;2 mole de benzyl-^-ï mercaptan à une vitesse permettant de maintenir la température Mjp 20 10°0o Quand l'addition est terminée, on agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. On sépare alors par filti^|j%' tion le chlorhydrate de triéthylamine précipité et on élimine le-.-,. solvant sous pression réduite pour obtenir le çis-propényl-phos-* -~7: phonodithioate de dibenzyle. On obtient le trithioate quand on Y% 25 prend comme matière première le dichlorure cis-propénylphosphono?-" il . thioïque. - ^ ' ïM Pour obtenir les composés dans lesquels X est un atom.# soufre et Y et Z sont tous deux des groupes OR, on répète le proeèi' sus ci-dessus en utilisant le dichlorure çis-propényl-phosphono— L 30 thioïque et 2 moles d'un alcool R-0H» Pour obtenir les matières premières dans lesquelles Tes» • un halogène et Z est un groupe OR ou SR, on peut faire réagir le - ^ " - i'-sî dichlorure de propényle sur une mole d'un alcool R-0H ou d'un thiol R-SH en présence d'une aminé tertiaire î ,= 35 On refroidit à 0°C une solution agitée de dichlorure ois- propénylphosphonique (0,1 mole) dans 200 ml d'éther absolu, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 0,1 mole d'éthanol absolu. . - 0,1 mole de triéthylamine dans 50 ml d'éther anhydre. On règle le 69 15920 29 2008618 débit d1addition de manière à maintenir la température de réaction entre O et 50C„ Quand l,addition est terminée, on agite le mélange réactionnel à froid pendant 1 heure. On élimine alors par filtration le précipité de chlorhydrate de triéthylamine et on concentre 5 le filtrat sous pression réduite pour obtenir le O-éthyl cis-1— propénylphosphonochlorurate. Quand on fait réagir un cis-vvovénylphosphono chlorurate ou un O-R cis-propénylphosphonochlorurodithioate avec une mole d'un thiol en présence d'une aminé tertiaire, le substituant chlore est IO remplacé par le groupepent S-R et on obtient un S-R cis-propényl-phosphonothioate ou un O-R S-R cie-propénylphosphonodithioate. Pour obtenir les phosphonamides et phosphonodiamides utilisés comme matières premières, on fait réagir le dichlorure çis-propénylphosphonique ou le dichlorure çis-propénylphosphono-\5 thioïque avec une aminé primaire ou secondaire. Quand on utilise une mole d'aminé, l'un des substituants chlorures se déplace et on obtient un amide cis-propénvlphosphonochlorurique. On peut alors déplacer le substituant chlorure restant, à l'aide d'un alcool ou d'un thiol (en présence d'une ami.rie tertiaire), pour obtenir le ÎO type de composé représenté par un çis-propénylphosphonamidate ou un çis-propényl-phosphonoamidothioate. A une solution agitée de 0,1 mole de dichlorure çis-propénylphosphonique dans 200 ml d'éther sec, refroidie à 0°0, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,1 mole de diéthylamine et 15 0,1 mole de triéthylamine dans de l'éther sec. On règle le débit d'addition de manière à maintenir la température de réaction entre 0 et 5°C. Quand l'addition est achevée, on agite le mélange réactionnel à froid pendant une heure de plus, puis on sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine. En éliminant le solvant ÏO du filtrat sous pression réduite, on obtient l'amide ïï",H-diéthyl-çis-propénylphosphonochlorurique. On prend une solution agitée de 0,1 mole de butanol tertiaire et 0,1 mole de triéthylamine dans 100 ml d'éther anhydre et on la traite par une solution de 0,1 mole d'ami de ïï,U-diéthyl-55 çis-propénylphosphonochlorurique dans de l'éther anhydre. On chauffe le mélange au reflux pendant une heure, puis on sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine précipité. En concentrant le filtrat sous pression réduite, on obtient le lï,N-diéthyl- 69 15920 30 2008618 cis-propénylphosphonamidate d1O-butyle tertiaire. On obtient les diamides à partir du dichlorure cis-propénylphosphonique suivant les méthodes ci-dessus en utilisant deux moles d1aminé primaire ou secondaire, 5 D1après ce qui précède, on voit que l'on peut préparer les divers types de matière première de l'invention à partir du dichlorure çis-propénylphosphonique et du dichlorure çis-propényl-phosphonothioïque en faisant réagir ceux-ci avec une ou deux; moles d'alcool, de thiol ou d'aminé primaire ou secondaire» Quand T et Z 10 sont différents, on effectue la préparation en deux stades en utilisant une mole de réactif pour déplacer une mole de chlorure puiâ une mole d'un deuxième réactif pour déplacer le deuxième substituant chlorure. Quand on désire obtenir des esters cycliques, il ne faut qu'une mole de réactif pour remplacer les deux 15 chlorures. On convertit les (±)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonamidates ainsi que les phosphonothioates et halogénures phosphonxques correspondants en sels actifs antibactériens d'acide (i)(çis-1,2-époxypropyl) phosphonique par les méthodes suivantes : 20 On convertit facilement en phosphonate correspondant les composés de formule I ci-dessus dans lesquels T et/ou Z représentent un atome d'halogène, particulièrement de chlore ou de brome, en les chauffant dans un milieu aqueux à des températures comprises entre le niveau ambiant et 50°C environ. On obtient les meilleurs 25 résultats "en chauffant dans un hydroxyde alcalin aqueux tel que la soude ou la potasse, à un pH d'environ 4,5-7,5» à 40-50°G, pendant 3-5 heures® On peut récupérer par des méthodes connues le phosphonate alcalin ainsi obtenu. Quand Y et/ou Z dans la formule I sont des atomes de fluor, on les remplace en traitant le fluorure phos-30 phonique par de 1'hydroxylamine en milieu aqueux, de préférence à un pH de 5,0-8,0 environ (voir exemples 4 et 5 ci-dessus). Quand X dans la formule I est un atome de soufre (donc quand il s'agit de phosphonothioate), on remplace le soufre par de l'oxygène en traitant le composé soufré par de l'acide peroxytri-35 fluoracétique ou par de l'eau de brome, par exemple comme suit : A 0,1 mole de 0,0-dibenzyl (i)(cis-1,2-époxypropyl)-phosphonothioate et 30 g de phosphate disodique dans 400 ml de chloroforme, on ajoute 15g d'acide peroxytrifluoracétique dans 69 15920 31 2008618 100 ml de chloroforme. On agite le mélange à 0-15°C pendant 10 heures. On filtre alors le mélange et on concentre le filtrat sous vide jusqu'à siccité pour obtenir le 0,0-dibenzyl (1)(çis-1,2-époxypropyl) phosphonate . 5 Quand T et/ou Z dans la formule I sont des groupes -SR, on transforme ces phosphonothioates et phosphonodithioates en phosphonates en les traitant par le nitrate d'argent ï On ajoute 0,1 mole de S,S'-diéthyl (i)(çifl-1,2-époxy-propyl)phosphonodithioate dans 100 ml d'eau à 0,2 mole de nitrate 10 d'argent dans 200 ml d'eau. On agite le mélange et au bout de 20 minutes, on ajoute 10 g de chlorure de sodium et 50 ml d'eau. On filtre le mélange et on lave le précipité à l'eau. On réunit le filtrat et les liquides de lavage et on les concentre jusqu'à siccité sous vide pour obtenir le (1)(çis-1,2-époxypropyl)phospho-15 nate disodique. Ou encore, on peut faire passer le filtrat et les liquides de lavage réunis sur une résine échangeuse de cations "Dowex 50" sous la forme hydrogène et neutraliser le produit de sortie de la colonne qui contient de l'acide (i)(çis-1,2-époxy-propyl)phosphonique avec un équivalent molaire de benzylamine pour 20 obtenir le (i)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonate de benzylammonium » Quand T et/ou Z de la formule I représentent des groupes -KRjRg, on transforme ces phosphonamides et phosphonodiamides en (1)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonates par hydrolyse basique ; • On dissout 0,1 mole de ,ÎJ'-tétraéthyl (1) (cis-1.2- 25 époxypropyl)phosphonodiamide dans 100 ml d'eau, on porte le pH à 8,2 avec de la soude 0,1n et on agite le mélange à 50°G. pendant 1 heure. On refroidit alors à 10°0 et on ajoute en agitant 0,1 mole d'acétate de calcium, monohydraté. On agite le mélange pendant uae heure à 10-15°C et on récupère par filtration le (i)(cis-1 ,2-époxy-30 propyl)phosphonate de calcium précipité. Quand le procédé d'époxydation de l'invention aboutit à un ester d'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique, on peut transformer celui-ci en acide libre ou de préférence en sel par uae ou plusieurs méthodes dont le choix dépend de la nature du radical 35 hydrocarbyle à éliminer. Quand R et/ou Rj de la formule I sont des groupes alcényle, alcynyle ou aralcoyle, le procédé préférentiel consiste à les éliminer par hydrogénolyse, comme suit : 69 15920 32 2008618 p On hydrogène à 2,8 kg/can à la température ambiante pendant 15 minutes une solution de 3,2 g de (cis-1,2-époxypropyl)-phosphonate de dibenzyle dans 250 ml de méthanol en présence de 800 mg de catalyseur au palladium à 10 $ sur charbon de bois et 5 2 g de bicarbonate de potassium# On filtre alors la solution pour éliminer le catalyseur et on l'évaporé sous vide à la température ambiante jusqu'à siccité pour obtenir le (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de potassium. Quand R et/ou R^ dans la formule I sont des groupes 10. alcoyle inférieur ou aryle, les méthodes préférentielles permettant d'éliminer ces groupes consistent à irradier les composés avec des rayons ultra-violets en présence d'une base ou à opérer une hydrolyse alcaline, comme expliqué ci-dessous : 1) On dissout 4 g de (i)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonate 15 de diphényle dans 100 ml d'une solution aqueuse à 2 # de carbonate de triméthylammonium et on irradie le tout pendant 4 heures dans un ballon de quartz à 25-30°C avec une source de rayons ultraviolets. On évaporé alors la solution jusqu'à siccité et on extrait le résidu par du méthanol anhydre. On fait passer la solution sur 20 une colonne de résine du type acide sulfonique (IR 120 préalablement deshydratée par le méthanol) sous la forme hydrogène à 0-5°0. On recueille le produit de sortie et on ajuste rapidement le pHà 5 au moyen de cyclohexylamine. En concentrant la solution jusqu'à siccité, on obtient le sel (1)(cis-1.2-époxypropyl)phosphonate de 25 monocyclohexylamine. 2) On ajoute 7 g de (i)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de diéthyle à 75 ml d'une solution à 2 % de carbonate de triméthylammonium dans -un ballon de quartz» On irradie la solution pendant 2 heures à 25-30°G avec une source de rayons ultra-violets» On 30 ajoute 5 ml de triméthylamine et on évapore la solution sous vide jusqu'à siccité» On cristallise le produit par l'alcool pour obtenir le Çt)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de bis-triméthyl-ammonium» On hydrolyse avantageusement les esters alcoyliques et 35 aryliques avec une base telle qu'un hydroxyde ou oxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux» Les conditions types sont les suivantes On dissout 0,1 mole de bis-(acétoxyméthyl)(1)(çis-1,2-époxypropyl) phosphonate dans 50 ml d'eau puis on ajoute 0,1 mole de 69 15920 33 2008618 chaux vive. On chauffe la solution à 60-80°G pendant 2 heures avec agitation. Puis on la concentre sous vide jusqu'à siccité pour obtenir comme résidu le (i)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de calcium. 5 On chauffe au reflux une solution de 50 millimoles de diphényl (i)(çis-1 ,2-époxypropyl)phosphonate dans 10 ml d'éthanol aqueux à 30 tfo avec un excès double d'hydroxyde de baryum sous atmosphère d'azote pendant 1 heure. On refroidit le mélange, on ajuste le pH à 8 avec de l'acide sulfurique 4n et on extrait à 10 trois reprises par l'acétate d'éthyle. On agite une nuit à la température ambiante la bouillie aqueuse restante avec 30 g de sulfate de sodium. On élimine les solides par filtration et on évapore le filtrat jusqu'à siccité pour obtenir le (1)(çis-1,2-époxypropyl)-phosphonate disodique. 15 Quand R et/ou R^ sont des groupes aryle éventuellement substitués, on effectue avantageusement la conversion en sels en traitant par le sodium dans une aminé tertiaire, comme suit : On ajoute 5 g de (i)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonate de diphényle dans 5 ml de méthanol à 100 ml de triméthylamine o On 20 ajoute graduellement de petits morceaux de sodium jusqu'à un total de 2,0 g. On élimine les solvants par concentration et on extrait le produit par le méthanol. On fait alors passer la solution de méthanol sur une colonne de résine IR 120 sous la forme hydrogène, préalablement refroidie à 5°0. On alcalinise le produit de sortie '25 à un pH de 8,2 au moyen de phénéthylamine et on concentre pour obtenir l'acide (1)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonique sous la forme du sel de bis-phénétylamine. I"'acide (-)(cis-1.2-époxypropyl)phosphonique mentionné ici fait tourner la lumière polarisée dans un plan en sens inverse 30 des aiguilles d'une montre (vers la gauche de l'observateur) quand on mesure la rotation du sel disodique à 5 dans l'eau, à 405 mjA. „ la désignation "cis", employée pour définir les composés d'acide 1,2-époxypropylphosphonique signifie que les atomes d'hydrogène attachés aux atomes de carbone 1 et 2 de l'acide propyl-35 phosphonique sont du même côté du noyau époxyde. 69 15929 34 2008618 BEYTOICAIIOHS 1,- Mélange des énantiomères (+) et (-) des composés d'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique répondant à la formule ï X 5 H H ELC-G C-P Y I 3 No/ \ u Z dans laquelle X représente de l'oxygène ou du soufre, Y et Z représentent chacun un groupe -OR, -SR, -MR^R^ ou un halogène, £ est de 10 l'hydrogène ou un radical hydrocarbyle et R^ et R^ représentent chacun de l'hydrogène, un radical hydrocarbyle ou un radical acyle, ainsi que les sels de ces composés, lorsque Y et/ou Z représentent -OH ou -SH, avec la condition que si X est un atome d'oxygène, Y et Z ne peuvent pas être tous deux des groupes -OR. 15 2.- les composés d'acide (i)(çis-1,2-époxypropyl)phospho- nique de formule X h h 71 H_C-C G-P Y ^ \ / \ 20 O Z dans laquelle X représente de l'oxygène ou du soufre, Y et Z représentent chacun un groupe -OR, -SR, -ECR^Rg ou un halogène, R est de l'hydrogène ou un radical hydrocarbyle et Rj et R^ représentent chacun de l'hydrogène, un radical hydrocarbyle ou un radical acyle, 25 ainsi que les sels de ces composés, lorsque Y et/ou Z représentent -OH ou -SH, avec la condition que si X est un atome d'oxygène, Y et Z ne peuvent pas être tous deux des groupes -OR. 3.- les composés selon la revendication 2, dans lesquels le radical hydrocarbyle est un radical alcoyle inférieur, alcoyle 30 inférieur substitué, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cyclo-alcoyle, cycloalcényle, phényle, phényle substitué, phénylalcoyle, phénylalcoyle substitué ou un radical hétérocyclique. 4.- Un sel d'un composé selon la revendication 2, dans lequel Z représente tin groupe -0H„ 35 5.- Un sel d'aminé d'un composé selon la revendication 2, dans lequel Z représente un groupe -OH. 6.- Un sel de métal alcalin d'un composé selon la revendication 2, dans lequel Z représente un groupe -0Ho 69 15920 35 2008618 7»- Un sel de sodium d'un composé selon la revendication 2, dans lequel Z est tin groupe 0Ho 8.- Un dihalogénure de (1)(cis-1,2-époxypropyl)phospho- nyle. 5 9*- Un dihalogénure selon la revendication 8, qui est le dichlorure. 10.- Un composé selon la revendication 2, dans lequel Z est tua atome d'oxygène, T et/ou Z sont des groupes et et Eg sont des groupes alcoyle inférieurs» 10 11.- Le N,N-diéthyl O (cis-1 ,2-époxypropyl)phosphonamide de sodium. 12.- Le ,ÏT'-tétraéthyl (i)(çis-1,2-époxypropyl)-phosphonodiamide. 13.- L'ester interne de la N-hydroxyéthyl (i)(çis-1,2-15 époxypropyl)phosphonamide. 14.- Les composés répondant à l'une des formules suivantes : X X H H 4 "+• H H on H-0-0 C-P A P-C C-CH, 20 ^ \ / i i \ / 3 0 Z Z 0 25 X A X H H 4 / \* H H H„C-C — C-P P-C C-CEL, 3 \ / \ / \ ^ n i n 30 0 A Z h h HjC-C — C-P 0P03 (1^ ) 2 0^ z dans lesquelles Z est de l'oxygène ou du soufre, A est tin groupement -0-, -S- ou -NR-, Z est un groupement -OR, -SR, -ÏÏR^R^ ou un halogène, R est un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarbyle, R.j et R^ sont chacun de l'hydrogène, un groupe hydrocarbyle, 35 alcanoyle inférieur ou benzoyle, R^ est de l'hydrogène, un métal alcalin ou alcalino-terreux ou un groupe alcoyle inférieur, avec la condition que si Z est de l'oxygène, A et Z ne sont pas tous deux des atomes d'oxygène. 69 V592Ô 36 2008618 15o~ Un procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1 s qui consiste à faire réagir un composé de formule : X H H y t- H,C-C = G-P —-T \ avec un agent oxydant, X, T et Z ayant la même configuration que dans la revendication 1. 16.- Ufi procédé selon la revendication 15, dans lequel 10 l'agent oxydant est un composé peroxygéné. 17«- Un procédé selon la revendication 15, dans lequel l'agent oxydant est un peracide organique» 18.- Un procédé selon la revendication 15, dans lequel l'agent oxydant est de l'eau oxygénée utilisée en présence d'un 15 peracide minéral. 19.- Un procédé de préparation des composés suivant la revendication 14, qui consiste à traiter par un agent oxydant un composé répondant à l'une des formules suivantes ï X X 20 H H 4 -f H^G—G = C-P A P-C « C-CH3 Z Z A H H / \ H H 25 H^C-G = C-P ^P~C = C-CH^ X H H ^ 30 H3C-C = G— P 0P03(R3)2 Z X, Z, A et ayant la même signification que dans la revendication 14, 20o- A titre de médicaments nouveaux, les composés selon 35 les revendications 1 à 14» 21.— Les compositions pharmaceutiques contenant l'un au moins des composés selon la revendication 20, conditionné au poids médicinalo