FR 2011427 A1 19700227 FR 6920791 A 19690620 69 20791 i 2011427 10 La présente invention concerne de nouveaux 2,5-diphénylpyrroles l~substitués ainsi que leur procédé de préparation. Les 2,5=diphénylpyrro3es-l-substitués sont représentés par la formule s R1 R1 (I) dans laquelle Ri peut être tin groupe amino, di-(alkyl inférieur)-amino, hydroxy, 1,2-glycol, 2-dioxolanone, aryloxy, carbamoyloxy, morpholinyl© N-acylpipéridinyl-4-carbonyloxy, N-acylpipérazinyl-4=carbonyloxy, pyrrolidinyle ou pipéridinyle, 15 R^ peut être un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, trifi^orométhyle, ou un atome d'halogène de poids atomique inférieur à 80» n est un nombre entier de 1 à 5 inclusivement. L'invention concerne également la préparation des sels 20 dc?adéitd«ompiasd€es de ces composés. Les composés correspondant à la formule 1 sont utiles comme analgésiques, comme le démontrent les essais effectués selon le procédé expérimental de Nilsen Nilsen, Acta, Phar. et Toxicol., 18, 10 (1961) 7s essais effectués sur des animaux 25 de laboratoire standards. Dans la définition des symboles de la formule I ci-dessus et dans la description ci-après, les expressions ont les significations suivantes s On entend par "alkyle inférieur" des radicaux à chaînes 50 droites et ramifiées contenant jusqu'à 8 atomes de carbone inclusivements comme exemples de ces groupes on peut citer le méthyle, l'éthyle, le propyle l'isopropyle, le tertiobutyle, l'amyle, l'isoamyle, l'hexylç, l'octyle et analogues. Les groupes alcoxy inférieur possèdent la formule suivante 0-(alkyle inférieur). 35 Parmi les radicaux amino convenables' on peut citer les radicaux aminé primairef secondaire et tertiaire,tels que le groupe amin# non substitué (-NH2), le groupe (alkyl inférieur)- 69 20791 2011427 s amino, le groupe di-»(alkyl inférieur ) -amino.» le groupe phénylamine et des radicaux hétérocycllques monocycliques saturés basiques, tels que pipéridinyle, pyrrolidinyle, morphçlinyle et pipérazinyle. Quand on considère un atome d'halogène, on a avantage 5 â utiliser, mais ce n'est pas nécessaire,un halogène ayant un poids atomique supérieur à 18, mais inférieur ou égal à 80. On entend par "aryle" un radical asyle contenant 6 atomes de carbone cycliqueçj cette expression comprend le radical phényle non substitué et des radicaux phényle substitués par 10 un radical ou des radicaux qui ne sont pas réactifs ou n'interfèrent pas autrement dans les conditions de la réaction, tels que des radicaux alcoxy inférieur % trifluorométhyle,alkyle infé-rieurhalogéno et analogues, lies radi eaux phényle substitués ne contiennent de préférence pas plus de 1 à 3 substituants tels 15 que ceux ci-dessus et de plus ces substituants peuvent se trouver en différentes positions disponibles du noyau phényle, et dans le cas où l'on a plus d'un substituant, ils peuvent être identiques ou différents, ils peuvent se trouver dans différentes combinaisons de position l'un par rapport à l'autre. Les substi-20 tuants alkyle inférieur| et alcoxy inférieur possèdent chacun de préférence de 1 à 3 atomes de carbone qui peuvent se trouver en chaînes droites ou ramifiées. Le radical "aryloxy" possède la formule -0-aryle. L'invention vise également des sels d'addition 25 acides des bases définies ci-dessus constitués par des acides organiques et minéraux non toxiques. On prépare facilement ces sels selon des procédés connus de l'homme de l'art. Dans le cas où l'on doit utiliser les composés comme produits intermédiaires dans la préparation d'autres composés ou pour toute autre appli-30 cation non pharmaceutique, la toxicité ou la îSon-toxicité du sel est sans importancej quand on doit utiliser les composés comme produits pharmaceutiques, on les utilise plus utilement sous la forme de sels d'addition acides non toxiques. Par conséquent, aussi bien les sels toxiques que n©n toxiques sont visés par 35 l'invention. Les acides que l'on peut utiliser pour préparer les sels d'addition acides non toxiques préférés, sont ceux qui permettent d'obtenir, lorsqu'on les combine avec les bases 69 20791 3 2011427 libres, des sels dont les anions n'interviennent relativement pas chimiquement dans l'organisme animal lorsque l'on opère avec des doses thérapeutiques des sels s il en résulte que les propriétés physiologiques intéressantes, propres aux bases libres 5 ne sont pas altérées par les effets secondaires imputables aux anions. On fait réagir la base avec la quantité calculée d'acide organique ou minéral dans un solvant aqueux miscible, tel que l'éthanol ou 1'isopropanol, avec isolement du sel par 10 conaentration et refroidissement, ou encore on fait réagir la base avec un excès de l'acide dans un solvant aqueux non miscible, tel que l'éther éthylique ou l'éther isopropylique, le sel recherché se séparant directement. Comme exemples de ces sels organiques, on peut citer ceux formés avec les acides 15 maléiquei fumarique, benzoîque, ascorbique-, pamoîque , succi-nique, méthanesulfonique, acétique, propionique, tartrique, citrique, lactique, malique, citraconique, itaconique, hexamique, p-aminobenzolque, glutamique, stéarique et analogues. Comme exemples de ces- sels minéraux, on peut citer ceux formés avec 20 les acides chlorhydrique,%* bromhydrique, sulfurique, sulfamique, phosphorique et nitrique. En général, on peut préparer les nouveaux composés de l'invention à partir de matières premières que l'on peut trouver facilement ou à partir de composés que l'on peut pré-25 parer selon des techniques de laboratoire connues. Ainsi, on prépare les nouveaux composés de l'invention visés par la formule I ci-dessus en opérant selon différentes techniques illustrées par la série de* réactions A à D ci-dessous : " - o s o Wo-Ç'-o"' 0 0 * * D H x - (CHg)n-H 35 "O-Q- &1 (dH2)n-R 69 20791 4 2011427 R (B) jj! - CH2CH2C 0 C •RT_ RI H+ NH2(CH2)n- R (CH2)n-R II 10 R1 (c) Ç il 0 CHpCHpÇ l| 0 R1 H+ NH2(cH2)nçH-CH20H OH II 15 R, Vvrî-A7' cci-°-ci w x w (CH^-R 20 ( CH2 )n~ OH (D)^^ - CY' —™77. 25 V") \_/ W NH-COUj^OH 0 0 (0H2)n-0H t , "'O-9-O' (CH2)n-R Z-R R-i 69 20791 5 2011427 A) Dans le mode opératoire A on cyclise un 1,2-dibenzoyléthane (II) en chauffant au reflux dans un milieu acide obtenu par addition d'acides,tels que par exemple les acides polyphosphorique, sulfurique, chlorhydrique et acétique, 1*acide 5 acétique glacial étant utilisé de préférence avec un excès d'acétate d'ammoniumj on obtient ainsi un 2,5-diphénylpyrrole. On fait ensuite réagir le 2,5-diphénylpyrrole avec un composé de formule X=(CHg)n-R, dans laquelle X est un atome d'halogène, de préférence le brome ou le chlore, et R et n ont les valeurs précédemment 10 attribuées. On ajoute goutte à goutte le 2,5-diphénylpyrrole à un mélange de solvants inertescontenant un hydrure métallique, de préférence un hydrure de sodium. Comme exemples de solvants inertes que l'on peut utiliser, on peut citer le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le benzène, le toluène! le xylène et 15 analogues. On a particulièrement avantage à utiliser comme solvant, le diméthylformamide. On chauffe le mélange de solvants à une température de 50*0 à 160°C environ pendant 1 à 2 h pour permettre la formation du sel métallique du 2,5-diphénylpyrroles on ajoute ensuite l'halogénure d'aminoalkyle ou l'halogénure 20 d'aryloxyalkyle. On chauffe le mélange réactionnel pendant une durée de 2 à 24 h environ selon la température de la réaction. A la fin de là réaction on ajoute de-l'eau et on extrait le mélange par un solvant organique, comme par exemple l'éther ou le benzène. On sèche le mélange d'extraits et on le concentre. On 25 purifie les produits bruts obtenus à partir du mélange réactionnel par cristallisation dans un solvant convenable, par chromatogra-phie ou: formation d'un sel organique ou minéral facilement cris-tallisable. B) On prépare les composé visés par la formule I 30 selon le mode opératoire B en faisant réagir un composé de formule II ci-dessus avec un composé de formule générale HH2(CHg)n-R, dans laquelle R est défini comme précédemment. On réalise au mieux la réaction dans un milieu réactionnel acide qui peut également contenir un alcanol inférieur dans des conditions de chauffage 35 au reflux pendant un laps de temps de 2 à 20 h environ. On réalise l'isolement du produit par dilution du mélange réactionnel avec de l'eau, alcalinisation à l'aide d'un alcali dilué et extraction du produit insoluble de base avec tin solvant convenable comme par exemple l'éther. On sèche le mélange d'extraits organiques et on le concentrej on purifie le produit brut résiduel en opérant selon les procédés cl-dessus (A)a 69 20791 6 2011427 C) On effectue la préparation de certains composés nouveaux visés par la formule I en opérant selon la série de réactions C. On fait réagir un composé de formule II dans un milieu acide contenant un solvant d'alcanol inférieur avec le 5 OJ -aminoalkyl-lj2-diol„ Après chauffage au reflux du mélange réactionnel en agitation pendant une durée de 10 à 20 h environ, on refroidit le mélange réactionnel et on le dilue à l'eaus on extrait le produit du mélange acide avec un solvant insoluble dans 1*eau,tel que le chloroforme et on cristallise dans un 10 solvant approprié le produit brut restant après évaporation du solvant » On peut utiliser le produit, à savoir un 1-(lk>-1, 2-diolalkyl)-2,5-diphénylpyrrole, qui est un composé nouveau visé par la formule I, pour préparer d'autres composés nouveaux! 15 on fait ainsi réagir le l-(uj~l,2-diolalkyl)-2,5-diphénylpyrrole du mélange avec du phosgène, ce qui donne une 4-^/T- (2,5-diphé-nylpyrryl)alkyl7-2-dioxolanone » On effectue de préférence la réaction à température ambiante dans des conditions anhydres. On ajoute goutte à goutte une solution chloroformique contenant 20 un excès de phosgène à une solution chloroformique contenant le pyrrole et on agite le mélange réactionnel pendant une durée de 2 à 5 h environ» On ajoute ensuite le mélange réactionnel à une base,- de préférence kïae solution d'hydroxyde d'ammonium concentré, et on agite pendant 30 œn à 1 h. On sépare la couche 25 organique, on la sèche, on évapore le solvant et on purifie le produit résiduel de la même manière que dans le mode opératoire A. D) Dans le mode opératoire D, on traite avec une quantité équimolaire d'un aminoalcanol un composé de formule II dissous dans un milieu acide contenant un alcanol inférieur. On chauffe au reflux le mélange réactionnel pendant une durée de 30 10 à-20 h environ. On dilue àfl^eau àe mélange réàctionaél- "•vcc refroidi et on extrait le produit avec un solvant organique comme par exemple le chloroforme„ On fait ensuite réagir le produit, un l-i>) -hydroxyalkyl-2,5-diphénylpyrrole visé par la formule générale I avec un composé Z-R, dans lequel Z-R est un isocyanate 35 d'alkyle, un halogénure de l-(acyl inférieur ) -isonipécotoyle ou un halogénure de N~(acyl inférieur)-^'-pipérazinylacétyle. Quand 69 20791 7 2011427 Z-R est un isocyanate d'alkyle, on fait réagir les réactifs dans un milieu solvant organique.sec, de préférence le benzène. Quand Z-R est tan halogénure de l-(acyl inférieur)-isonipécotoyle ou un halogénure de N-(acyl inférieurJ^-pipérazinylacétyle, on mélange 5 les réactifs dans un solvant organique sec, comme par exemple du chloroforme contenant un excès d'un accepteur d'acide convenable, par exemple carbonade de sodium, bicarbonate de sodium, carbonate de potassium et analogues. On chauffe au reflux le mélange réactionnel pendant une durée de 16 à 24 h environ, puis on dilue à 10 l'eau. On sépare la couche organique, on la sèche, on la filtre et on la concentre. On a avantage à purifier le produit par cristallisation dans un solvant d'alcanol inférieur. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. 15 EXEMPLE 1 Chlorhydrate de l-(2-diméthylamlnoéthyl)-2,5-diphénylpyrrole. On ajoute lentement une solution de 6,5g (0,03 mole) de 2,5-diphénylpyrrole dans 25 ml de diméthylformamide, h un mélange en agitation de 2,72g (0,06 mole) d'hydrure de sodium 20 (suspension à 53#) dans 75 ml de diméthylformamide. On chauffe au reflux le mélange pendant 1 h. On ajoute lentement une solution de 4,32g (0,03 mole) de chlorhydrate de 0-chloro-(N,N-diraéthyl^éthylamine dans 25 ml de diméthylformamide, et on chauffe au reflux le mélange pendant 2 h 30. On refroidit 25 ce mélange et on ajoute de l'eau. On extrait à l'éther la solution aqueuse. On sèche les extraits éthérés que l'on filtre ensuite. Après concentration du filtrat on dissout l'huile résiduelle dans 20 ml de benzène et on envoie le mélange sur une colonne de silicate de magnésium. Par élution avec des 30 mélanges de benzène-acétone, on obtient une huile jaune constituée par 4 g (48#) du l-(2-diméthylaminoéthyl)-2,5-diphénylpyrrole. On prépare de la manière habituelle le chlorhydrate. Après décoloration au charbon et recristallisation dans 1'isopropanol, on obtient le chlorhydrate qui fond à 219-222°C. 35 Analyse s calculé pour C20H2^ClNa sC 73»49î H 7,09s N 8,57 Trouvé C 73,46s H 7*21s N 8,36 69 20791 8 2011427 On opérant selon le mode opératoire de l'exemple 1, on fait réagis le2,5-diphénylpyrrole avec le chlorhydrate de 3-chloro-(N,N=diéthyl)Hpropylamine pour obtenir le l-(3-diéthyl-aœinopropyl)-2,5-diphénylpyrrole « En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 1^ on fait réagir le 2,5-bis(4-ohlorophényl)rpyrrole avec le chlorhydrate de 4-ehloro-(N,N-dipropyl)fbutylamine pour obtenir le 1-(4-dipropylaminobutyl)-2,5-bis(4-chlorophényl)4>yrrole. EXEMPLE 2 On ajoute goutte à goutte une solution de 5,5g (0,025 mole) de 2S5-diphénylpyrrole à un mélange en agitation de 2,3 S (0,05 mole) d'hydrure de sodium (suspension à 53# dans une huile minérale) dans 100 ml de diméthylformamide. Tout en ehauf-15 fant ce mélange à la température de 60°C, on ajoute goutte à goutte 5*85 g (0,025 mole) de bromure de 3-(4-fluorophénoxy)~ propyle. On chauffe le mélange à 60°G pendant 4 h et on le laisse - : reposent à température ambiante pendant 16 h. On ajoute de l'eau au mélange et on extrait à l'éther la matière solide 20 gommeuse qui se sépare. On sèche les extraits éthérés sur du sulfate de sodium anhydre et on filtre. On concentre le filtrat à pression réduite. On recristallise le résidu solide avec un mélange de méthanol et d'eau et on obtient 4g (43#) de matière solide brute, La recristallisation de cette matière solide brute 25 dans le méthanol donne 2,5g d'aiguilles jaunes fondant à 77,5, 79,5°C. Analyse : calculé pour C^HggFNO : C 80,83; H 5,97î N, 3,77 30 trouvé C 80,65; H 6,151 N 3,82 En utilisant le mode opératoire de l'exemple 2, on prépare les composés suivants 2 - On prépare le 2, S-diphényl-l-^- ( 4-méthoxyphénoxy ) -éthylJZpyrrole.à partir du 2,5-diphénylpyrrole et du bromure de 2- ( 4-méthoxyphénoxy)-éthyle. - On prépare le 2,5-bis(4-fluorophényl)-l-^f*3-(4-éthoxyphénoxyj-propyl^pyrrole à partir du 2,5-bis (4-fluorophényl)-pyrrole et du bromure de 3-(4-éthoxyphénoxy)hpropyle. 69 20791 9 2011427 - On prépare le 2,5-bis(p-trifluorométhylphényl)-1-/~2-^-fluorophénoxy)-éthyl^pyrrole à partir du 2,5-bis(p-trifluorométhylphényl)-pyrrole et du chlorure de 2-(p=fluoro-phénoxy)Vé thy 1 e. 5 EXEMPLE 3 Chlorhydrate de l-(3-dlméthylamlnopropyl)-2,5-diphénylpyrrole. On chauffe au reflux pendant 2 h 30 un mélange de 8,5g (0,036 mole) de 1,2-dibenzoyléthane et de 7,% (0,072 mole) de N,N-diméthyl-l,3-propanediamine dans 100 ml d'acide acétique 10 glacial. Après refroidissement et addition de 100 ml d'eau, on alcalinise la solution et on l'extrait à l'éther. On extrait avec HCl 3N la couche éthérée. On alcalinise la couche aqueuse acide et on l'extrait à l'éther. Après séchage des extraits éthérés finals sur du sulfate de magnésium anhydre, on concentre 15 la solution. On dissout les 8,3 g du résidu dans du benzène et on les envoie sur une colonne de silicate de magnésium. En éluant avec un mélange d'acétone et de benzène, on obtient 7,0g (64#) du produit. On prépare le chlorhydrate et on le recristàllise dans un mélange d'isopropanol et d'éther. Le 20 point de fusion du produit recristallisé est de 211-213°C. Analyse s calculé pour CgjH^ClNgOî C 73,99; H 7,39; N 8,22 trouvé C 74,03; H 7,56; N 7,94 En utilisant le mode opératoire de l'exemple 3 on prépare les composés suivants s 25 _ On prépare le 1-(2-diéthylaminoéthyl)-2, 5-bis (4-chlorophényl)4pyrrole à partir do 1,2-di- (4-chlorobenzoyl ) éthane et du N,N-diéthyl-l,2-éthanediamine. - On prépare le l-(4-aminobutyl)-2,5-bls(4-méthyl-phényl)-pyrrole à partir du 1,2-di (4-méthylbenzoyl)-éthane et de la 1,4-butanediamine. - On prépare le 1-(5-diméthylaminopentyl)-2,5-bis(4-diméthoxyphényl^pyrrole à partir du l,2-di-(4-méthoxy-benzoyl)«éthane et du N,N-diméthylaminopentanediamine. EXEMPLE 4 35 chlorhydrate de 2,5-diphényl-l-(2-morpholinyléthyl£pyrrole monohydraté. 69 20791 10 2011427 On chauffe au reflux pendant 16 h un mélange de 8,0g (0,033 mole) de 1,2-dibenzoyléthane, 4,0g (0,031mole) de 4-(2=aminoéthyl)Hnorpholine, 30 ml d'acide acétique glacial et 20 ml de méthanol. 5 Après addition de 50 ml d'eau au mélange, on alcalinise ce dernier avec de l'hydroxyde de sodium» On extrait le mélange au benzène et on sèche le mélange d'extraits sur du sulfate de sodium anhydre» On filtre le' mélange benzénique et on concentre le filtrat sous vide. On dissout le résidu solide dans l'iso-10 propanol et on ajoute un excès de HC1 éthéré, On dissout dans lîisopropanol le chlorhydrate qui se sépare, et on traite la solution au charbon,, Après filtration on obtient 2,75g (21#) de chlorhydrate!'.sôni.polnt'deifûsloh eët.de 182,5 - l84,0oC» Analyse g calculé pour CggH^ClNgOg s c 68,29, H 7,04| N 7,24 trouvé s C 68,51J H 7,0Qî N 7,36 On prépare les composés suivants en opérant selon le mode opératoire de l'exemple 4s -On prépare le 2,5-bis(4-éthoxyphényl)-l-(3-pyrro» lidinylpropyl^-pyrrole à partir de 1,2-di- ( 4-éthoxybenzoyl)-éthane et de l-(3-aminopropyl)rpyrrolidineo - On prépare le 2,5-diphényl-l-(2-plpéridinyléthyl)- pyrrole à partir du 1,2-dibenzoyléthane et de la l-(2-amino- éthyl^pipéridine, EXEMPLE 5 25 '——™ l-(2.3-dihydroxypropyl)-2,5-diphénylpyrrole » On chauffe au reflux pendant 20 h un mélange de 15g ■* (0,063 mole) de 1,2-dibenzoyléthane et 4,8g (0,06 mole) de 3-amino-1,2-propanediol dans 75 ml de méthanol et 25 ml d'acide -50 acétique glacial. Après addition de 20 ml d'eau, on extrait le mélange au chloroformée On sèche le mélange d'extraits et on le filtre. On concentre le filtrat- sous vide et on obtient 16,0g (91#) d'un résidu huileux qui cristallise au repos. On recristàllise la matière solide dans l'éther isopropylique et on la 35 fait fondre à 105-109oC, On obtient 1'échantillon de l'analyse par distillation moléculaire» Analyse s Calculé pour ClgH19N02 s C 77* 795 H 6,531 N, 4,78 Trouvé C 77,54î H 6,43j N 4,64 69 20791 2011427 En utilisant le mode opératoire de l'exemple 5, on prépare les composés suivants ; - On prépare le l-(3,4-dîhydroxybutyl)-2,5-bis(4-chlorophényljpyrrole à partir du 1,2-di-(4-chlorobenzoyl)-éthane 5 et du 4-amino-l,2-butanediol„ - On prépare le 1- ( 4,5-dlhydroxypentyl ) -2,5-bis ( 4-fluorophényljf-pyrrole à partir du l,2-di-(4-fluorobenzoyl)-éthane et du 5-amino-l,2-pentanediol„ EXEMPLE 6 10 4-/r"S^a]> 5-diphénylpyrryl£méthyi7-2-dioxolanone . On ajoute goutte à goutte une solution de 4,0 g (0,04 mole)de phosgène dans 37 ml de chloroforme à une solution en agitation de 11*7g (0,04 mole) de 1-(2,3-dihydroxypropyl)-2,5-diphénylpyrrole dans 50 ml de benzène. On agite le mélange 15 à température ambiante pendant 3 h» On ajoute le mélange à 200 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré et on agite le mélange basique pendant 30 ran. On sépare les couches et on sèche la couche benzlnique sur du sulfate de sodium anhydre. On filtre la solution benzënique une fois séohée et on concentre le filtrat. On 20 recristallise le résidu solide dans un mélange d1isopropanol et de méthanol. La matière solide recrystallisée pèse 7,3 g (57#) et son point de fusion est de 169,5-172,5°C. Analyse ; calculé pour CgQH^NO^ s C 75,22s H 5,37l N 4,39 trouvé 0 75, lll H 5,39j N 4,-47 25 On prépare les composés suivants selon le mode opératoire de 11exemple 6s - On prépare la 4-^2-/2,5-bis(4-chlorophényl)-pyrryl7éthyl7~2-dloxolanone à partir du l-(3,4-dihydroxybutyl)-2,5-bis(4-chlorophényl)|-pyrrole et du phosgène. -50 - On prépare le 4-/5-/2,5-bis (4-éthylphény l)-pyrryl7= propyl7-2-dioxolan©ne à partir du l-(4,5-dihydroxypentyl)-2,5-bis (4-éthylphényl)-pyrrole et du phosgène. EXEMPLE 7 2,5-dlphényl-l°(3-hydroxypropylppyrrole. On chauffe au reflux pendant 16 un mélange de 15,Og (0,063 mole) de 1,2-dibenzoyléthane, 4,75g (0,063 mole) de 69 20791 2011427 de 3-aminopropanol, 25 ml d'acide acétique glacial et 75 ®1 d'é-thanol. Après addition de 100 ml d'eau, on extrait le mélange au chloroforme. On sèche les extraits recueillis sur du sulfate de sodium anhydre. Après filtration, on concentre sous vide le fil-5 trat. La chromatographie en couche mince et la résonance magnétique nucléaire montre la présence du 2,5-diphényl-l-(35=hydroxy-propyl^pyrrole et du l-(3-acétoxypropyl)-2,5-diphénylpyrrole. On dissout le mélange dans 50 ml d'éthanol et après addition d'un excès d'hydroxyde de sodium 6N, on agite le mélange et on le 10 chauffe pendant 1 h. Après addition de 50 ml d'eau, on extrait au chloroforme le mélange. On sèche le mélange d'extraits chlor-o-formiques sur du sulfate de sodium anhydre. Après filtration, on concentre sous vide le filtrat. Le résidu solide pèse 10,3 S (59#) et par recristallisation dans l'éther de pétrole, on obtient 15 des aiguilles Incolores fondant, à 68,5/-70°C. Analyse s calculé pour C^H^NOs C 82,28j H 6,91* N 5*05 trouvé -C 81,96s H 6,99S N 5*07 En utilisant le mode, opératoire de l'exemple 7, on prépare les composés suivants % 20 - On prépare le 2,5-bis(4-méthoxyphényl)-1-(4-hydroxybutyl)-pyrrole à partir du 1,2-di- (4-méthoxybenzoyl)j-éthane et du 4-amino-butanol. - On prépare le 2,5-bis(4-chlorophényl)-l-(2-hydroxyéthyl)-pyrrole à partir du l,2-di-(4-chlorobenzoyl)'réthane et du 2-amino-éthanol, EXEMPLE 8 2 s5-diphényl°l-/2-(N-méthylcarbamoyloxy)k>ropyl7pyrrole. On ajoute une solution de 0,42g (0,007 mole) d'isocyanate de méthyle dans 10 ml de benzène sec à une solution de 2,0g (0,007 30 mole) de l-(3-hydroxypropyl)-2,5-diphénylpyrrole dans 50 ml de benzène sec, et on agite le mélange pendant 1 h. On concentre le mélange sous vide. On cristallise le résidu par trituration dans l'éther isopropylique. La matière solide cristallisé séehée« pèse 2,1g (20#) et son point de fusion est de 109,5-111,5°C. 35 Analyse g Calculé pour Cg^gNgOgS C 75* 42s H 6,63s N 8,38 Trouvé C 75*451 H 6,73* N 8,38 69 20791 15 2011427 On prépare les composés suivants en utilisant le mode opératoire de l'exemple 8 s - On prépare le 2,5-bis (4-méthoxyphényl J-l-^/ï-N-éthyl-carbamoyloxy]k)utyl7-pyrrole à partir du 2,5-bis(4-méthoxyphényl)- 5 1-(4-hydroxybutyl^pyrrole et de l'isocyanate d'éthyle. - On prépare le 2,5-bis(4-chlorophényl)-l=./2-N-propyl-carbamoy 1 oxy}-éthyl/^yrro 1 e à partir du 2,5-bis ( 4-chlorophényl ) « l-(2-hydroxyéthyl)-pyrrole et de l'isocyanate de propyle. EXEMPLE 9 10 1-/5- ( l-acétyl-4-pipérldlnylcarbonyloxy]h3ropyï7-2,5-diphénylpyrrol On chauffe au reflux pendant 20 h tin mélange de 3*0g (0,011 mole) de l-(3-hydroxypropyl)-2,5-diphénylpyrrole* 4,8g (0,044 mole) de carbonate de sodium anhydre et 4,2g (0,022 mole) de chlorure de l'acide 1-acétylisonipécotique dans 100 ml de 15 chloroforme. On ajoute de l'eau au mélange et on sépare les couches. On sèche la couche chloroformique sur du sulfate de sodium anhydre et on la filtre. On concentre sous vide le filtrat. On recristallise le résidu solide dans le méthanol et on obtient 2,Og (42#) de produit fondant à 117,5-119,5°C. 20 Analyse : calculé pour C2jH^0N20^s C 75*32,° H 7*02j N 6,51 trouvé C 75*16j H 7*05l N 6,45 En utilisant le mode opératoire de l'exemple 9, on prépare le 1-/K-(l-acétyl-4-pipérazinyloarbonyloxy)-butyl7-2,5-bis(4-méthoxyphényl)-pyrrole à partir du 2,5-bis ( 4-méthoxyphényl )-l- pC (4-hydroxybutyl)j-pyrrole et de la 4-chlorocarbonyl-l-acétylpipé-razine. On utilise principalement les composés de formule 1 comme analgésiques. On étudie leur activité analgésique selon le procédé de Nilsen. Quand par exemple on étudie sur des souris femelles 30 le l-(3-diméthylaminopropyl)-2,5-diphénylpyrrole, on constate que le DE-^q est de 9*3 ng/kg, (intervalle de confiance à 95# -3*6-24*2 mg/kg). On n'observe aucun effet secondaire à ce dosage. Formulation et administration s On peut administrer des quantités actives de tous les composés pharmacologiquement 35 actifs précédents à un animal vivant en opérant, de - ■ ;c. diverses manières, par exemple par voie orale, sous la forme de capsules ou de comprimés, par voie parentérale sous la forme 69 20791 14 2011427 de solution ou suspension stérile, et dans certains cas par voie intraveineuse sous la forme de solution stérile» On prépare de préférence les composés aminés basiques libres actifs et on les administre sous la forme de leurs sels d'addition acides non 5 toxiques pour obtenir une cristallisation facile, une solubilité accrue et propriétés analogues. Bien que de très faibles quantités de produits actifs selon l'Invention, même de l'ordre du milligramme, soient actives dans le cas d'une thérapeutique mineure ou dans le cas d'admi-10 nlstration à des sujets ayant un poids de corps relativement faible, les dosages unitaires sont en général de 5 mg ou plus, de préférence 25, 50 ou 100 mg. Des quantités de 5 à 50 mg apparaissent être les quantités optima par dose unitaire, alors que les intervalles habituels plus larges vont de 1 à 500 mg 15 par dose unitaire» On peut combiner les agents actifs de l'invention avec d'autres agents pharmacologiquement actifs ou avec des tampons, des produits anti-acides ou analogues pour administration, et on peut faire varier largement la proportion de l'agent actif dans les compositions. Il faut seulement que l!ln~ 20 grédient actif corresponde à une quantité active, c'est-à-dire qu'il soit tel que l'on obtienne un dosage actif convenable compatible avec la forme de dosage utilisée. Bien entendu, on peut administrer à peu près en même temps plusieurs formes de dosages unitaires. Les différents dosages exacts, ainsi que 25 les dosages quotidiens dans un cas particulier sont bien entendu déterminés selon des principes médicaux établis sous la direction d'un médecin ou d'un vétérinaire. Comme exemples de compositions appartenant aux intervalles préférés donnés, on peut citer les compositions suivantes 30 CAPSULES Ingrédients Par a 1, Ingrédient actif à l'état de sel 25,0 mg 2, Lactose 146,0 mg 35 3, stéarate de magnésium 4,0 mg Mode opératoire 1. Mélange de 1, 2 et 3» 69 20791 15 2011427 2. On broie l'ensemble et on -mélange à nouveau. 3. On incorpore ensuite ce mélange une fois broyé dans des capsules de gélatine dure N° i. 5 COMPRIMES Ingrédients 1. Ingrédient actif à l'état de sel 2. Amidon de maïs 25*0 mg 20,0 mg 10 3. Acide alginlque 4. Alginate de sodium 5. Stéarate de magnésium 20,0 mg 20,0 mg 1,3 mg Mode opératoire 15 1. On mélange 1, 2, 3 et 4. 2. On ajoute par fractionssuffisamment d'eau au mélange du stade N° lj on mélange soigneusement après chaque addition. On continue ces additions d'eau et on poursuit l'agitation jusqu'à ce que la masse ait' une consistance lui permettant d'être transformée en 20 granulés humides. 3. On tranforme la masse humide en granulés en la faisant passer dans un appareil à granulation oscillatoire en utilisant un tamis de 2,38 mm. 4. On sèche ensuite les granulés humides dans un four à la tem-25 pérature de 60°C. 5. 0Hb.fait passer ensuite les granulés une fois séchés dans un appareil à granulation oscillatoire en utilisant un tamis de 2,00 mm. 6. On lubrifie les granulée secs avec du stéarate de magnésium 30 à 0,5# 7. On comprime les granulés lubrifiés sur une presse à comprimés convenable. INJECTION INTRAMUSCULAIRE Ingrédients 1. Ingrédient actif à l'état de sel Par millilitre 25,0 mg 2. Solution tampon Isotonique 4,0 complément à 2,0 ml. 69 20791 16 2011427 Mode opératoire 1: On dissout l'ingrédient actif dans la solution tampon. 2» On filtre asseptiquement la solution du stade N° 1. 3. On introduit ase|#fciquement la solution stérile dans des ampoules stériles, 4. On scelle les ampoules dans des conditions d'asepsie. 69 20791 17 2011427 REVENDICATIONS 1 - Nouveaux composés 2,5-diphénylpyrroles l-substitués de for-5 mule générale : ■SQ IJ " 10 CcVrrR L n dans laquelle R peut être un groupe amino, un groupe di-(alkyl inférieur)-amino, hydroxy, 1,2-glycqjiiLe, 2-dioxolanone, aryloxy, carbamoyloxy, morpho-linylej pyrro lidinylg,pipéridinyle, N-acylpipérazinyl-4-carbonyloxy et N-15 acylpipéridinyl-4-carbonyloxy, R peut être un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluorométhyle ou un atome d'halogène ayant un poids atomique inférieur à 80, n est un nombre entier de 1 à 5 inclusivement, ainsi que leurs sels d'addition acides. 2 - Composé selon la revendication 1 qui est le l-(2-diméthyl-20 aminoéthy1)-2,5-diphény1-pyrrole. 3 - Composé selon la revendication 1 qui est le 2,5-dxphényl-l-^3-(4-f luorophénoxyX-propy l]-pyrrole. 4 - Composé selon la revendication 1 qui est le l-(3-dimêthyl-aminopropy1)-2,5-diphénylpyrrole. 25 5 - Composé selon la revendication 1 qui est le 2,5-diphény1-1- (2-morpholinyléthy1)pyrrole. 6 - Composé selon la revendication 1 qui est le 1-(2,3-dihydroxy-propyl)-2,5-diphény Ipyrrole. 7 - Composé selon la revendication 1 qui est le 4-j~l-(2,5-diphényl-30 pyrryl)méthylJ-2-dioxolanone. 8 - Composé selon la revendication 1 qui est le 2,5-diphény1-1-(3-hydroxypropy1)pyrrole. 9 - Composé selon la revendication 1 qui est le 2,5-diphény1-1-[3-(N-méthylcarbamoyloxy)propylj pyrrole. 35 10 - Composé selon la revendication 1 qui est le l-^3-(l-acêtyl- 4-pipéridinylcarbonyloxy)propy 1^-2,5-diphényIpyrrole. 69 20791 18 201Î427 10 11 - CompositioiE thérapeutiques contenant comme ingrédient actif un composé selon la revendication 1 en combinaison avec un support phar-maceutiquement acceptable, utiles comme analgésiques 12 - Compositions thérapeutiques contenant comme ingrédient actif un composé selon la revendication 4 en combinaison avec un support phar-maceutiquement acceptable,utiles comme analgésique. 13 - L'administration à un animal vivant des compositions selon les revendications 11 et 12 s'effectue à raison de doses actives d'au moins un milligramme environ des composés des revendications respectives 1 et 4. 14 - Procédé de préparation d'un composé choisi parmi le groupe de produits de formule : 15 R R (CH.) -R 2 n 20 dans laquelle R est un groupe amino, di-(alkyl inférieur)-amino ou aryl-oxy, R''" est un atome d'hydrogène,un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluorométhyle ou un atome d'halogène ayant un poids atomique inférieur à 80, et n est un nombre eptier de 1 à 5 inclusivement, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à mélanger et à faire 25 réagir ensemble un 2,5-diphényIpyrrole de formule : 30 dans laquelle R a la signification ci-dessus avec un composé de formule 35 X-(CH„) -R L n dans laquelle X est un atome d'halogène, R a la signification ci-dessus, et n est un nombre entier de 1 à 5 inclusivement, la réaction aboutissant à un composé de formule- : 69 20791 19 2011427 (CH.) -R L II 10 dans laquelle chacun des symboles est le même que ci-dessus, 15 - Procédé de préparation d'un composé choisi parmi le groupe de produits de formule : 15. (CH ) -R l n 20 25 dans laquelle R est un groupe amino,-1:, di-(alkyl inférieur)-amino, hydroxy, 1,2-glycoyije#Dorpholinyl^ pyrrolidinyle au pipéridinyle, R*" est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluorométhyle ou un atome d'halogène ayant un poids atomique inférieur à 80, et n est un nombre entier de 1 à 5 inclusivement, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on mélange et on fait réagir ensemble un 1,2-dibenzoyléthane de formule : Rt Œ2cr2 i-C 30 dans laquelle R a la signification ci-dessus avec un composé de formule : NH„(CH.) -R £. z n 'dans laquelle R a la signification ci-dessus, n est un nombre entier de 1 à 5 inclusivement, la réaction aboutissant, à un composé de formule : 69 20791 20 2011427 dans laquelle les symboles ont chacun la même signification que ci-dessus, ainsi que les étapes suivantes permettant d'obtenir des composés, dans lesquels R est un groupe 2-dioxolanone, carbamoyloxy, N-acylpipéridinyle ou N-acylpipérazinyle, lesdites étapes consistant à faire réagir un com-5 posé, dans lequel R est un 1,2-glycol avec du phosgène pour obtenir une 4-£l-(2,5-diphénylpyrryl)-|ilkyl inférieur)^-2-dioxolanone, à faire réagir un composé, dans lequel R est un groupe hydroxy avec un isocyanate d1alkyle inférieur pour obtenir un 2,5-diphényl-l- jn- N-^lkyl inférieu^-carbamoyloxy )-^.lkyl inférieu^Jpyrrôle, à faire réagir un composé, dans le-10 quel R est .un groupe hydroxy avec le chlorure de 1-acétylisonipécotique pour obtenir un 1- jji-(l-acétyl-4-pipéridinylcarbonylox^-^lkyl inférieurjj-2,5-diphénylpyrrole, à faire réagir un composé, dans lequel R est un groupe hydroxy avec la 4-chlorocarbonyl-l-acétylpipérazine pour obtenir un 1-Jn-(l-acétyl-4-pipérazinylcarbonyloxj^-^.lkyl inférieui|j2,5-diphénylpyrrole.