FR 2004827 A1 19691205 FR 6908705 A 19690325 69 08705 i 2004827 10 15 20 25 30 55 La présente invention est relative à la préparation de nouveaux acides carboxyliques a-(amino-phényl)-aliphatiques, dans lesquels le groupe aminogène représente un groupe tertio-aminogène cyclique, et qui répondent à la formule R, O i1 ii JET—Ph—G—G—OH (I) K dans laquelle R-^ représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R2 représente de l'hydrogène ou un reste hydrocarboné de caractère aliphatique ou cyclo-aliphatique, tel qu'un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, ^yclo-alcoyle, cyclo-alcényle, cyclo-alcoyl-alcoyle inférieur ou cyclo-alcényl-alcoyle inférieur, Ph représente un reste phénylène et À représente un reste alcoylénique inférieur ou alcénylénique inférieur, tin reste aza-alco7/lénique inférieur, un reste oxa-alcoylénique inférieur ou un reste thia-alcoylénique inférieur, tandis que deux hétéro-atomes présents sont séparés l'un de l'autre par au moins un atome de carbone, ou des dérivés fonctionnels d'acides ou des dérivés aminés de ces composés. L'expression "inférieur" tel qu'elle est utilisée précédemment et ci-après, conjointement avec des radicaux, groupes ou composés organiques, signifie que ces radicaux, groupes et composés renferment .jusqu'à 7 atomes de carbone, de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone. Un groupe alcoyle inférieur R^ ou R2 est, par exemple, un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, butyle secondaire, tertio-butyle, n-pentyle, isopen-tyle, n-hexyle, isohexyle, n-heptyle ou isoheptyle.. Un reste alcénylique inférieur est, par exemple, un reste vinyle, allyle, méthallyle, 3-butényle ou 1-pentényle. Un groupe cyclo-alcoyle ou cyclo-alcényle R2 présente, de préférence, de 3 à 7 atomes de carbone nucléaires et est, le cas échéant, substitué par jusqu'à 4- groupes alcoyle inférieur. De tels restes sont, par exemple, des restes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle qui peuvent renfermer, le cas échéant, jusqu'à 4- groupes méthyle en tant que substituants, ainsi que des restes 2-cyclopropényle, 1-, 2- ou 3-cyclopentényle, ou 1-, 2- ou 3-cyclohexényle, qui 69 08705 2 2004827 peuvent présenter le cas échéant jusqu'à 4, de préférence jusqu'à deux groupes méthyle en tant que substituants. Un . groupe cyclo-alcoyl-alcoyle inférieur ou cyclo-alcériyl-alcoyle inférieur Rg représente l'un des groupes alcoyle inférieur 5 indiqués ci-dessus, qui renferme de préférence jusqu'à Lv atomes de carbone et qui renferme, dans une position quelconque convenant pour la substitution, de préférence sur l'atome de carbone terminal, l'un des restes cyclo-alcoyliques ou cyclo-alcény-liques indiqués ci-dessus. De tels groupes sont, par exemple, 10 des groupes cyclopropylméthyle, 2-cyclopentyléthyle ou 3-cyc1openténylméthyle. Le reste phénylène Ph, qui renferme le groupe aminogène tertiaire de formule 15 A^~JT- en position 2 ou, de préférence, en position 3> mais surtout en position 4-, est non substitué ou peut, le cas échéant, porter dans les autres positions un ou plusieurs substituants iden-2q tiques ou différents, de préférence un ou deux. Ces substituants sont, entre autres, des groupes alcoyle inférieur, par exemple des groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle ou isobutyle, des groupes hydroxy ou mercapto libres, éthéri-fiés ou estérifiés, tels que des groupes alcoxy inférieur, par 2^ exemple des groupes méthoxy, éthoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy ou isobutyloxy, des groupes alcoyl(inférieur)-mercapto, par exemple des groupes méthyl-mercapto ou éthyl-mercapto, ou des atomes d'halogène, par exemple des atomes de fluor, de chlore ou de brome, des groupes trifluorométhyle, des groupes des groupes aminogènes, de préférence des groupes di-alcoyl(inférieur)-aminogènes, par exemple des groupes diméthylaminogènes, N-éthyl-F-méthylaminogènes, diéthylamino-gènes, di-n-propylaminogènes, di-isopropylaminogènes, di-n-butylaminogènes ou di-isobutylaminogènes, ou d'autres groupes de formule 35 A N- ainsi que des groupes alcanoyl(inférieur)-aminogènes, par exemple des groupes acétylaminogènes ou pivaloyl-aminogènes, 69 08705 3 2004827 ainsi que des groupes carboxy libres ou fonctionnellement modifiés, tels que des groupes -CW> des groupes carbamoyle, des groupes di-alcoyl(inférieur)-carbamo,7le, par exemple des groupes diméthyl-carbamoyle, ainsi que des groupes carbalcoxy 5 inférieurs, par exemple des groupes carbométhoxy ou des groupes carbéthoxy, ou des groupes sulfoniques libres ou fonctionnel-lement modifiés, tels que des groupes alcoyl(inférieur)-sulfonyle, par exemple des groupes méthyl-sulfonyle ou des groupes éthyl-sulfonyle, des groupes sulfamoyle ou des groupes 10 di-alcoyl(inférieur)-sulfamoyle, par exemple des groupes diméthyl-sulfamoyle. Le reste pliénylène Ph représente, de préférence, le reste 1,3-phénylène ou 1,4-phénylène, un reste alco.yl(inf érieur)-l, 3-phénylène ou alcoyl(inférieur)-l,4- i ' phénylène, un reste alcoxy(inférieur)-1,3-phénylène ou alcoxy 15 (inférieur)-l,4-phénylène, un reste mono- ou di-halogéno-1,3-phénylène ou un reste mono- ou di-halogéno-1,4-phénylène, un reste trifluorométhyl-1,3-phénylène ou trifluorométhyl-1,4-phénylène, un reste amino-1,3-phénylène ou amino-1,4-phénylène, un reste di-alcoyl(inférieur)-amino-1,3-phénylène ou un reste 20 di-alcoyl(inférieur)-amino-l,4-phénylène, ou un reste (A^^II-)-l, 3-phénylène ou un reste (A^ ^N-)-1,4-phénylène. Le groupe aminogène tertiaire cyclique de formule ^ est, par exemple, un groupe alcoylène(inférieur)-aminogène ou alcénylène(inférieur)-aminogène monocyclique ou bicyclique, c'est-à-dire un reste B-aza-cyclo-alc(én)oylique ou N-aza-bicyclo-alc(én)oylique, par exemple un groupe éthylcne-amino-gène, azétidino, pyrrolidino, 3-pyrrolidino, pipéridino, 3-pipéridino, 1,4-pentylène-aminogène, 2,5- ou 1,6-hexylène-aminogène, ou 2,6- ou 1,7-heptylène-aminogène, ainsi qu'un groupe 2-aza-2-bicyclo/~~2.2. l_7heptyle, 2-aza-2-bicyclo/~2.2.2_7 octyle, 2-aza-2-bicyclo/~"5.2.1_7octyle, 3-aza-3-bic.7clo/~~3.2.1_7 octyle, 3-aza-3-bicyclo/~3-3.0_7octyle, 2-aza-2-bicyclo/~3.2.2J nonyle, 2-aza-2-bicyclo/~~3.3• l_7nonyle, 3-a.za-3-bic.yclo/~3.2.2J nonyle, 3-aza-3-bicyclo£~3.3• l_7*ionyle, 2-aza-2-bicyclo/~4.3,0J nonyle, 3-aza-3-bicyclo/~4.3.0_7nonyle - 7-aza-7-bi-cyclo/~4.3 • 0_7 nonyle, 8-aza-S-bicyclo/-4.3.0__7nonyle, £-aza-2-bicyclo/~"4.4.0_7 décyle ou 3-aza-3*-bicyclo/~*4.4.0_7"décyle. Le reste de formule bad original 30 35 10 15 69 08705 4 2004827 A — peut également représenter un groupe mono-oxa-alcoylène(inférieur ) -aminogène monocyclique ou mono-thia-alcoylène(inférieur)-aminogène monocyclique, ou un groupe mono-aza-alcoylène(inférieur) -aminogène dans lequel l'atome d'azote aza peut éventuellement être substitué par un reste alcoylique inférieur, par un reste hydroxy-alcoylique inférieur, par un reste phénylal-coylique inférieur ou par un reste phényle, les groupes aromatiques pouvant, le cas échéant, renfermer par exemple des substituants, comme le reste Ph indiqué ci-dessus ; dans les groupes précédents, les hétéro-atomes sont séparés les uns des autres par un atome de carbone au moins, de préférence par deux atomes de carbone au moins. De tels restes sont, par exemple, les restes pipérazino, 4-méthyl-pipérazino, 4—éthyl-pipérazino, 4—(2-hydroxy-éthyl)-pipérazino, 4—benzyl-pipérazino ou 4—phényl-pipérazino, 3-aza-l,6-hexylène-aminogène, 3-méthyl-3-aza-l,6-hexylène-aminogène, 3-éthyl-3-aza-l,6-hexy1ène-amino-gène, 4—aza-1,7-heptylène-aminogène, 4—méthyl-4— aza-1,7-heptylène-aminogène, ou 4—éthyl-4—aza-1,7-heptylène-aminogène, morpholino, 3,5-diméthyl-morpholino, tétrahydro-l,3-oxazolyle ou thiomorpholino. Les groupes aminogènes tertiaires cycliques ci-dessus peuvent, le cas échéant, présenter les substituants indiqués pour le groupe Ph, en particulier des groupes hydroxy ou mercapto libres, éthérifiés ou estérifiés, tels que des groupes alcoxy inférieur ou alcanoyloxy inférieur, ou des groupes oxo, ainsi que des restes alcoyliques inférieurs. Dés dérivés fonctionnels des acides de la formule (I) sont, en premier lieu, leurs esters tels que leurs esters alcoyliques inférieurs ou leurs esters alcényliques inférieurs, leurs esters cyclo-alcoyliques, cyclo-alcényliques, cyclo-alcoyl-alcoyliques inférieurs ou cyclo-alcényl-alcoyliques inférieurs, dans lesquels les groupes cyclo-aliphatiques renferment de 3 à 7 termes cycliques, leurs esters aryliques ou aralcoyliques, par exemple leurs esters phényliques ou phényl-alcoyliques inférieurs, dans lesquels les restes aromatiques peuvent présenter, par exemple, les substituants indiqués pour le groupe Ph, des esters hydroxy-alcoyliques inférieurs libres ou éthérifiés- par exemple des esters aie expert) OBfâi^u 20 25 30 35 69 08705 5 2004827 (inférieur)-alcoyliques inférieurs ou des esters cyclo-alcoxy-alcoyliques inférieurs, dans lesquels le reste cyclo-alcoylique renferme de 3 à 7 termes cycliques, ou des esters tertio-amino-alcooliques inférieurs, dans lesquels le groupe aminogène 5 tertiaire représente, par exemple, un groupe di-alcoyl(inférieur) -aminogène comme le groupe diméthylaminogène ou le groupe diéthylaminogène, un groupe alcoylène(inférieur)-aminogène comme le groupe pyrrolidino ou pipéridino, ou un groupe mono-aza-alcoylène inférieur, mono-oxa-alcoylène inférieur ou mono-10 thia-alcoylène inférieur, comme le groupe pipérazino, des groupes 4-alcoyl(inférieur)-pipérazino, par exemple le groupe 4—méthyl-pipérazino ou le groupe 4-éthyl-pipérazino, ou bien le groupe morpholino ou le groupe thio-r-morpholino. Dans les groupements estérifiants ci-dessus, les groupes ont, de préfé-15 rence, la signification précédente ; au cas où l'un d'eux renferme des hétéro-atomes, ceux-ci sont séparés les uns des autres et de l'atome d'oxygène du groupe carboxy par 2 atomes de carbone au moins, en premier lieu par 2 à 3 atomes de carbone. 20 D'autres dérivés fonctionnels des acides de la formule (I) sont, par exemple, des amides ou des thio-amides éventuellement substitués, tels que des mono-alcoyl(inférieur)-amides ou des di-alcoyl(inférieur)-amides, des phénylamides ou des phényl-alcoyl(inférieur)-amides, dans lesquels les 25 restes aromatiques peuvent présenter, par exemple, les substituants indiqués pour le groupe Ph, des alcoylène(inférieur)-amides monocycliques, ou des mono-aza-alcoylène(inférieur)-amides, des mono-oxa-alcoylène(inférieur)-amides ou des mono-thia-alcoylène(inférieur)-amides, ainsi que les thio-amides 30 correspondants, les hydroxy-amides (acides hydroxamiques) éventuellement substitués, ou les nitriles, ainsi que les sels d'ammonium ou les sels métalliques. Les amino-dérivés sont les IT-oxydes, les composés quaternaires d'alcoyl(inférieur)-ammonium quaternaire ou de 35 phényl-alcoyl(inférieur)-ammonium quaternaire, dans lesquels le noyau aromatique peut renfermer, par exemple, les substituants indiqués pour reste Ph, ou des sels d'addi'tion avec des acides. Les composés de la présente invention présentent de bad orignal 69 08705 6 2004827 précieuses propriétés pharmacologiques, en particulier des propriétés anti-inflammatoires, qui peuvent être démontrées sur la base d'essais effectués sur des animaux, tandis qu'on utilise de préférence, comme animaux d'expérimentation, des 5 mammifères tels que des rats. Suivant la méthode d'essai décrite par Winter et ses collaborateurs dans la publication intitulée "Proc. Soc. Exptl. Biol. & lied.", volume 111, page 54-4- (1962), les composés de la présente invention sont administrés sous la forme de solutions ou de suspensions aqueuses, à l'aide de 10 sondes stomacales, à des rats mâles et femelles adultes, à des doses journalières de l'ordre de 0,0001 à 0,075 g/kg environ, de préférence de l'ordre de 0,0005 à 0,05 g/kg environ et, en premier lieu, de l'ordre de 0,001 à 0,025 g/kg environ. Une heure plus tard environ, on injecte dans la patte arrière. 15 gauche de l'animal d'expérimentation 0,06 ml d'une solution aqueuse à 1 % de carrageenine. Au bout de 3 heures, on compare le volume et/ou le poids de la patte arrière gauche à ceux de la patte arrière droite. La différence entre les deux extrémités est comparée avec celle d'animaux de contrôle non traités ; 20 cette comparaison sert d'échelle de mesure de l'effet antiinflammatoire des composés d'essai. Les composés de la présente invention peuvent par suite être utilisés comme agents antiinflammatoires dans le traitement de phénomènes arthritiques et dermato-pathologiques, ainsi que comme produits intermé-25 diaires dans la préparation d'autres composés précieux, en particulier de composés pharmacologiquement actifs. Compte tenu de leurs propriétés anti-inflammatoires, on préférera en premier lieu les composés de la formule (I), dans laquelle R^ représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle 30 inférieur, ^ représente de l'hydrogène, -un groupe alcoyle inférieur ou un groupe alcényle inférieur, un groupe cyclo-alcoyle ou cyclo-alcényle comportant de 3 à 7 chaînons, ainsi qu'un groupe cyclo-alcoyl-alcoyle inférieur ou cyclo-alcényl-alcoyle inférieur, dans lequel le reste cyclo-aliphatique 35 renferme de 3 à 7 termes cycliques, Ph représente un reste phénylène éventuellement substitué par un à deux groupes alcoyle inférieur, hydroxy, mercapto, alcoxy inférieur, alcoyl (inférieur )-mercapto, trifluorométhyle, îT0o, aminogène, di-alcoyl (inférieur)-aminogène, alcanoyl(inférieur)-aminogène, 08705 7 2004827 carboxy, -CN, carbamoyle, di-alcoyl(inférieur)-carbamoyle, sulfonique, alcoyl(inférieur)-sulfonyle, sulfamoyle ou di-alcoyl (inférieur)-sulfamoyle, ou par des atomes d'halogène, ou par des groupes de formule et A représente un reste alcoylénique inférieur monocyclique ou bicyclique, ou un reste mono-oxa- ou mono-thia-alcoylénique inférieur monocyclique, ou un reste mono-aza-alcoylénique inférieur substitué sur l'atome d'azote aza par un reste alcoy lique inférieur, par vin reste hydroxy-alcoylique inférieur, par un reste phényle ou par un reste phényl-alcoyle inférieur, tandis qu'un reste aromatique peut renfermer, par exemple, les substituants indiqués ci-dessus pour le reste Ph, ainsi qu'un groupe alcénylène'inférieur ou un groupe alcoylène inférieur ou alcénylène inférieur substitué par un ou deux groupes hydroxy, mercapto, alcoxy inférieur, alcoyl(inférieur)-mercapto alcanoylôxy inférieur, ou par des groupes oxo ou par des atomes d'halogène, ainsi que les esters alcoyliques inférieurs ou les esters alcényliques inférieurs, les esters cyclo-alcoyliques, cyclo-alcényliques, cyclo-alcoyl-alcoyliques inférieurs ou cyclo-alcényl-alcoyliques inférieurs comportant de 3 à 7 termes cycliques, les esters phényliques ou les esters phényl-alcoy-liques inférieurs, dans lesquels le reste aromatique peut être substitué, par exemple, par les substituants indiqués pour le groupe Ph, ou les esters hydroxy-alcoyliques inférieurs, alcoxy (inférieur)-alcoyliques inférieurs, di-alcoyl(inférieur)-amino- alcoyliques inférieurs ou A__ JN-alcoylique s inférieurs de composés dans lesquels deux hétéro-atomes sont séparés l'un de l'autre par un atome de carbone au moins, de préférence par deux atomes de carbone, ainsi que leurs amides, mono-alcoyl (inférieur)-amides ou di-alcoyl(inférieur)-amides, alcoylène (inférieur)-amides, phénylamides ou phényl-alcoyl(inférieur)-amides, dans lesquels les groupes aromatiques peuvent renfermer par exemple, les substituants donnés pour le reste Ph, ou les morpholides, thio-amides, mono-alcoyl(inférieur)-thio-amides ou di-alcoyl(inférieur)-thio-amides, alcoylène(inférieur)-thio-amides, phényl-thio-amides ou phényl-alcoyl(inférieur)-thio-amides, dans lesquels les groupes aromatiques peuvent renfermer 69 08705 8 2004827 par exemple, les substituants donnés pour le reste Ph, ainsi que les acides hydroxamiques, les N-oxydes, les composés d'alcoyl(in-fés-ieur) -ammonium quaternaire ou les composés de phényl-alcoyl (inférieur)-ammonium quaternaire, dans lesquels le reste aromati-5 que peut renfermer, par exemple, les substituants donnés pour le groupe Ph, ou les sels non toxiques, pharmaceutiquement utilisables, de tels composés. Sont particulièrement intéressants, en premier lieu à cause de leurs propriétés anti-inflammatoires, les composés 10 de la formule (l) dans lesquels représente de l'hydrogène, Rg représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe cyclo-alcoyle qui comporte de 3 à 7 chaînons et est éventuellement substitué par un ou 2 groupes .alcoyle inférieur, Ph représente un reste 1,3-phénylène ou 1,4-phénylène qui peut éventuelle lement être substitué par un groupe alcoyle inférieur, par un groupe alcoxy inférieur, par un groupe trifluorométhyle, par un groupe di-alcoyl(inférieur)-aminogène ou par un groupe alcoylène(inférieur ) -aminogène, ou bien par un à 2 atomes d'halogène, et le groupe de formule 20 représente un groupe alcoylène(inférieur)-aminogène ou un groupe hydroxy-alcoylène(inférieur)-aminogène, un groupe mono-oxa-alcoyl-ène(inférieur)-aminogène ou mono-thia-alcoylène(inférieur)-aminogène, ou un groupe mono-aza-alcoylène(inférieur)-aminogène dont 25 l'atome d'azote aza peut être éventuellement substitué par un groupe alcoyle inférieur, par un groupe hydroxy-alcoyle inférieur,par un groupe phényle ou par un groupe phényl-alcoyle inférieur, tandis qu'un reste aromatique peut, le cas échéant, renfermer par exemple les substituants indiqués pour le reste Ph ci-dessus et 30 que deux hétéro-atomes présents sont séparés l'un de l'autre par deux atomes de carbone au moins, ainsi qu'un groupe alcénylène (inférieur)-aminogène, ou les esters alcoyliques inférieurs, ami-des, mono-alcoyl(inférieur)-amides ou di-alcoyl(inférieur)-amides, ou les sels d'ammônium, de métaux alcalins ou de métaux alcalino-^5 terreux, ou les sels d'addition, avec des acides non toxiques, pharmaceutiquement utilisables, de tels composés. A cause de leurs propriétés anti-inflammatoires, il y a lieu de faire ressoi'tir particulièrement les composés de 08705 9 2004827 formule 0 am » .CH—G—OH (la) , H a dans laquelle Am représente un groupe alcoylène(inférieur)-aminogène ou un groupe mono-aza-alcoylène(inférieur)-aminogène, un groupe mono-oxa-alcoylène(inférieur)-aminogène ou un groupe mono-thia-alcoylène (inférieur) -aminogène, dans lequel deux hétéro-atomes sont séparés l'un de l'autre par deux atomes de carbone au moins, ainsi qu'un groupe alcénylène(inférieur)-aminogène, R^' représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe cyclo-alcoyle comportant de 3 a. 6 chaînons, et R représente de 3. l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluorométhyle ou un atome d'halogène, ou les esters alcoyliques inférieurs, les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins ou les sels, avec des acides non toxiques, pharmaceutiquement utilisables, de ces composés. Sont particulièrement précieux, du fait de leurs propriétés anti-inflammatoires, les composés de la formule (la), dans lesquels Am représente le groupe pipéridino, le groupe morpholino ou le groupe thio-morpholino, ainsi que le groupe pyrrolidino, le groupe N-hexaméthylène-aminogène, le groupe N-heptaméthylène-amino-gène ou le groupe 4-méthyl-pipérazino, R^' représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou cyclopropyle, et R représen- cl te de l'hydrogène ou un atome de chlore, ou les esters méthyliques ou éthyliques, les sels d'ammonium ou les sels de métaux alcalins ou les sels, avec des acides non toxiques, pharmaceutiquement utilisables, de ces composés. Les composés de la présente invention peuvent être préparés suivant des méthodes connues en elles-mêmes, par exemple lorsque a) dans un composé de formule n—ph—x- 1 (II) dans laquelle X-^ représente un reste transformable en le grou- 69 08705 10 2004827 pement libre ou fonctionnellemeiit modifié de formule -c(r1)(r2)-g(=o)-oh on transforme ledit reste X^ en un tel groupement, ou lorsque ^ b) dans un composé de formule r-, 0 I1 I! X~—Ph—G—G—OH (III) , r2 10 ou dans un dérivé fonctionnel d'acide de celui-ci, où X2 représente un reste transformable en le groupe de formule k " 1T- i on transforme ledit reste X2 en un tel groupe et, si on le désire, transforme un composé obtenu en un autre composé de l'invention. Le reste représente, par exemple, un reste de formule 20 -0(B1)(B2)-Ï1 dans laquelle représente un métal alealin, par exemple le lithium, le sodium ou le potassium, un groupe halogéno-magnésium ou un groupe hydroxy éthérifié ou estérifié capable de réagir, par exemple un groupe alcoxy inférieur, ou un groupe hydroxy estérifié par un acide minéral fort, en particulier par un hydracide halogéné, par exemple par l'acide chlorhydrique ou par l'acide bromhydrique, par un acide sulfurique ou par -un acide sulfonique organique, tel qiun acide alcane(inférieur)-sulfonique ou un acide phényl-sulfonique, par exemple l'acide méthane-suifonique, l'acide éthane-sulfonique ou l'acide p-toluène-sulfonique. Une telle matière de départ est amenée à réagir sur un dérivé réactif de l'acide carbonique ou de l'acide formique, tandis que l'un au plus des partenaires de la réaction renferme un atome de métal. Les composés métalliques 35 ou les composés de Grignard peuvent être amenés à réagir sur un dérivé approprié quelconque (exempt de métal) de l'acide carbonique ou de l'acide formique, de préférence sur du dioxyde de carbone ou du sulfure de carbone, mais également sur un carbonate, par exemple sur le carbonate de diéthyle ou 69 08705 ii 2004827 sur le thiocarbonate de diéthyle, sur 1011 ester d'un acide halogéno-formique, par exemple sur le chloroformiate d'éthyle, le chloroformiate de tertio-butyle, le chloroformiate d'allyle, le chloroformiate de 2-méthoxy-éthyle, le chloroformiate de 5 3-chloropropyle, le chloroformiate de phényle ou le chloroformiate de benzyle, sur un halogénure de cyanogène, par exemple sur le bromure de cyanogène, ou sur un halogénure de carbamoyle, par exemple sur le chlorure de diéthyl-carbamoyle. Un composé hydroxylé estérifié réactif est, de préférence, 10 amené à réagir sur un cyanure métallique, tel qu'un cyanure de métal alcalin, par exemple sur le cyanure de sodium ou sur le cyanure de potassium. Le reste X^, dans une matière de départ de la formule (II), peut aussi représenter le groupement de formule 13 -C(E1)(R2)-Y2 dans laquelle Y2 représente un groupe ammonium, un groupe . hydroxy-méthyle ou un groupe boryl-méthyle, un groupe formyle, un groupe 1-alcényle inférieur ou un groupe 1-alcenoyle infé-2q rieur, ou un groupe carboxy-carbonyle ; dans des substances de départ de ce genre, Y2 peut être transformé en un groupe carboxy suivant des méthodes d'échange, d'oxydation ou de décarbonyla-tion connues en elles-mêmes. Un groupe ammonium Y2, par exemple le groupe triméthyl-ammonium peut, lorsqu'on traite la matière 2^ de départ par un cyanure métallique tel qu'un cyanure de métal alcalin, par exemple par le cyanure de potassium, être remplacé par un groupe -CIT. Les autres groupes Y2 peuvent, par exemple avec utilisation d'eau oxygénée, de sels de métaux lourds ou d'oxydes de métaux lourds, par exemple de chromâtes ou de permanganates de métaux alcalins, de sels de chrome-(VI) ou de sels de cuivrer-(II), par exemple des halogénures ou des sulfates desdits métaux, ou avec des oxydes de mercure-(II), de manganèse-(IV) ou des oxydes d'argent, suivant les réactifs, être transformés en milieu acide ou en milieu alcalin en des jej groupes carboxy. La décarbonylation d'un groupe carboxy-carbo-nyle Y2 est, de préférence, effectuée par pyrolyse, avantageusement en présence de poudre de cuivre. Dans une matière de départ de la formule (II), X^ peut également représenter un groupe acétyle, un groupe halo-géno-carbonyle ou un groupe 1-alcényle inférieur. Si X repré- 30 69 08705 12 2004827 sente le groupe acétyle, on peut alors l'oxyder suivant la réaction de V/illgerodt-Eindler avec du soufre en présence d'ammoniac ou d'une.aminé primaire ou secondaire, tandis qu'il se forme le groupement thiocarbanylméthyle correspondant. Une 5 matière de départ, dans laquelle X-^ représente m groupe halogéno-carbonyle, par exemple un groupe chlorocarbonyle, est traitée, suivant la méthode d'Arndt-Eistert, par un composé Sg-diazoïque ; la diazocétone ainsi obtenue est transposée par hydrolyse, alcoolyse, ammonolyse ou aminolyse. Lorsque X-^ 10 représente un groupe 1-alcényle inférieur, on peut alors faire réagir la matière de départ correspondante sur du mono-oxyde de carbone et de l'eau dans des conditions acides, par exemple en présence d'acide sulfurique. Le groupe X-^, dans une matière de départ de la formule 15 (11" ), peut aussi représenter un groupement libre ou fonctionnel-1 cment- modifié de la formule -c(h1o)(e2)-c(=0)-0h ou de la formule -0(=r„°)-c(=0)-0h au où 2^° représente un groupe carboxy ou un crcupe h~ ii ..;r esté-ri: :.2, capable éventuellement de réagir, tel qu'un '■ t. or.e d'lialogène, et 32° représente un prcupe alcov] idène inférieur -ou, par exemple, un groupe cyclo-aiec.ylidène. Ces groupes sont 25 éliminés ou transformés suivant des méthodes de décarboxylation et de réduction connues en elles-mêmes. La pyrolyse, de préférence dans des conditions acides, est utilisée avantageusement comme procédé de décarboxylation, tandis que la réduction est effectuée, par exemple, avec de l'hydrogène activé catalytique-jO ment ou avec de l'hydrogène naissant, par exemple avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au nickel, au palladium ou au platine, la réduction d'un acide oc-hydroxylé utilisé comme matière de départ pouvant ?»v>ir lieu aussi avec du phosphore et de l'iode, avec de 1 ' acicLo iodhydrique ou avec du chlorure 55 d'étain-(II). Dans une matière de départ de la formule (II), le groupe X^ peut, en outre, représenter aussi de 1'hydrogène, ainsi qu'un atome de métal tel qu'un atome de métal alcalin, par exemple un atome de lithium, ou un groupement métalliques bad orfetivu. 69 08705 13 2004827 tel qu'un groupement halogéno-magnésium. De telles substances de départ peuvent être amenées à réagir sur un ester réactif d'un composé de l'acide glycolique de formule Y7rC(rO(3?)-C(=0)-GH ^ c ou sur un dérivé fonctionnel dudit acide, par exemple sur un ester, un amide ou un nitrile. Dans ces composés, le radical T-, représente un groupe hydroxy estérifié réactif, tel qu'un 0 atome d'halogène, par exemple un atome de chlore ou un atome de brome, ou bien un groupe sulfonyloxy organique, par exemple un groupe benz-ène-sulfonyloxy ou toluène-sulfonyloxy. La réaction d'une matière de départ, dans laquelle X-^ représente un hydrogène, peut être effectuée en présence d'un acide de Lewis convenable, par exemple en présence de chlorure d'aluminium. Le groupe Xg, dans la matière de départ de la formule (III), représente par exemple un groupe hydroxy estérifié réactif, c'est-à-dire un groupe hydroxy estérifié par un acide fort, par exemple un atome d'halogène et, en premier lieu, un atome de fluor ; en traitant la matière de départ, qui renferme un tel groupe, par une aminé secondaire de formule A^JST—H ou par un dérivé de métal alcalin de celle-ci, on peut échanger 25 le radical X2 contre le reste A * !- 15 20 30 Le groupe Xg, dans une matière de départ de la formule (III), peut aussi représenter un groupe aminogène primaire ; celui-ci peut être transformé en le groupe de formule ^ en traitant la matière de départ par un glycol estérifié réactif de formule HO-A-OH par exemple par un dihalogénure, comme le dichlorure ou le dibromure, d'un alcoylène inférieur, d'un mono-aza-alcoylène 69 08705 14 2004827 inférieur, d'un, mono-oxa-alcoylène inférieur ou d'un mono-thia-alcoylène inférieur, ou par un dérivé réactif fonctionnel d'acide correspondant à ce glycol, comme 1'halogénure, l'anhydride ou la lactone. 5 Les composés ainsi obtenus de la présente invention peuvent être mutuellement transformés d'une manière connue en soi. C'est ainsi, par exemple, que les acides libres peuvent être estérifiés par traitement avec des alcools correspondants en présence d'un acide fort, par exemple d'acide chlorhydrique, 10 d'acide sulfurique, d'acide benzène-sulfonique ou d'acide p-toluène-sulfonique, ou avec des. composés diazoïques, ou bien qu'ils peuvent, avec des halogénures de thionyle, par exemple avec du chlorure de thionyle, avec des ^alogénures de phosphore, par exemple le bromure de phosphore, ou avec des oxyhalogénures 15 de phosphore, par exemple 1'oxychlorure de phosphore, être transformés en leurs halogénures d'acide. Les esters obtenus peuvent être hydrolysés en les acides libres ou bien peuvent être transformés en d'autres esters par trans-estérification avec des alcools, en présence d'agents acides ou alcalins, tels 20 que des acides minéraux ou des complexes acides de métaux lourds, ainsi qu'avec des carbonates ou des alcoolates de métaux alcalins ; par traitement avec de l'ammoniac, ou avec des aminés appropriées, on peut transformer les esters en amides. Les halogénures d'acide obtenus peuvent, avec des 25 alcools, ainsi qu'avec de l'ammoniac ou avec des aminés, et les sels métalliques ou les sels d'ammonium obtenus peuvent, avec des halogénures aliphatique s ou araliphatiques, par exemple avec des chlorures ou des bromures, ou avec des chlorosulfites aliphatiques ou araliphatiques, avec des halogénures de thionyle, 30 par exemple le chlorure de thionyle, avec du pentoxyde de phosphore, du pentasulfure de phosphore, des halogénures de phosphore, par exemple le pentachlorure de phosphore, ou avec des oxyhalogénures de phosphore, par exemple avec de 1'oxychlorure de phosphore ou avec des halogénures d'acyle, par exemple 35 des chlorures d'acyle, suivant le choix des substances de départ et l'utilisation des réactifs, être transformés en esters, halogénures, anhydrides, amides, thio-amides ou nitriles. Les amides ou thio-amides obtenus (produits de la réaction de Willgerodt-Xindler) peuvent être hydrolysés dans 08705 15 2004827 des conditions acides ou alcalines, par exemple par traitement avec des solutions aqueuses d'acides minéraux et/ou d'acides carboxyliques, ou avec des hydroxydes de métaux alcalins, de même qu'êt?e alcoolysés ou trans-aminés, et être en outre iésulfurés, par exemple par un traitement avec de l'oxyde de mercure-(II) et avec des halogénures d'alcoyle, ledit traitement étant suivi d'une hydrolyse. Les nitriles obtenus peuvent être hydrolysés ou alcoolysés, par exemple par traitement avec des solutions aqueuses ou alcooliques concentrées d'acides ou d'hydroxydes de métaux alcalins, ainsi qu'avec une solution alcaline d'eau oxygénée. Les esters, sels ou nitriles obtenus, qui renferment un atome d!Hydrogène en position a, peuvent être métallisés dans cette position, par exemple par traitement avec des composés organiques de métaux alcalins, comme le phcnyl-lithium, le triphénylnxéthyl-sodium ou avec ds l'anidure de sodium ou des alccolates -:e sodium, et être ensuite- amenés à réagir sur un ester réac:if d'un alcool de formule 3, -CÎI et/ou 3—CH X c. ■■ ^~re ai substitués ;n position "« -upesés -:V"-:-nu;=, cui c "^.portent grou:,e ;.:ino-: prie?. .--i-coiidai-*, peuvent être amenés à réagir ur» ester rrd'un alcool correspondant, tel que par exemple de cc .. -Liidiqués ci-dessus, ou être alors acylés, par :-emple avec des dérivés réactifs fonctionnels d'un, acide correspondant, par exemple avec un halogénure comme le chlorure, eu avec un "iride. Lts dérivés acylés obtenus peuvent être scindés, par exemple en utilisant des agents d'hydrolyse acides -a alcalis.--; les composés phta l oylaminogènes par hydrazinolyse. Les composés non saturés obtenus peuvent être hydro-"■'nés par -un traitement contrôlé avec de l'hydrogène activé catalytiquenent, qui habituellement réduit les sstes aromatiques non substitués plus facilement que les restes correspondants substitués, par exemple les restes halogènes. Les composés obtenus peuvent être également halogénés ou nitrés dans le reste aromatique ?h, la nitration ayant lieu, par exemple, par traitement avec de l'acide azotique et/ou avec des nitrates dans des conditions acides. Les groupes peuvent 3tre rédui' ~ en groupes aminogènes ; ces derniers peuvent être bad original 69 08705 2004827 transformés en atomes d'halogène, par exemple en passant par les sels de diazonium tels que les halogénures de diazonium, par exemple en présence d'halogénures de cuivr-e-(I). Dans les composés qui comportent des groupes hydroxy ou mercapto phéno-5 liques, ces groupes peuvent être éthérifiés, par exemple en utilisant les phénolates correspondants, avec des halogénures d1alcoyle inférieur tels que les chlorures ou les bromures d!alcoyle inférieur, avec des sulfates ou des sulfonates d1alcoyle inférieur. Les éthers phénoliques obtenus peuvent 10 être scindés, par exemple par traitement avec des acides bro~ mhydriques et de l'acide acétique, ainsi qu'avec du chlorhydrate de pyridine. Un acide libre obtenu peut êi^re transformé en un sel d'une manière connue en soi, par exemple par réaction sur une 15 quantité approximativement stoechiométrique d'un agent salifiant convenable, par exemple avec de l'ammoniac, avec une aminé, ou avec un hydroxyde, ion carbonate ou un hydrogéno-carbonate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux. Les sels de ce genre peuvent être transformés en l'acide libre par traitement 20 avec un acide, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide acétique, jusqu'à atteindre la valeur de pH nécessaire. Un composé comportant un groupe basique, tel qu'un groupe aminogène, peut être transformé en sel d'addition avec 25 un acide, par exemple par réaction sur un acide minéral ou organique, ou sur un échangeur d'anions correspondant, et par isolement du sel formé. Un sel d'addition avec un acide peut être transformé en le composé libre, par traitement avec une base, par exemple avec un hydroxyde de métal alcalin, avec de 30 l'ammoniac, ou bien avec un échangeur d'anions hydroxyle. Les sels d'addition non toxiques, pharmaceutiquement utilisabless sont par exemple ceux avec des acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide azotique ou l'acide perchlorique, ou 55 avec des acides organiques, en particulier avec des acides carboxyliques ou sulfoniques organiques comme les acides formique, acétique, propionique, succinique, glycolique, lactique, malique j tartrique, citrique, ascorbique, maléique, hydroxy-maléique ? pyruvique, phénylacétique, bonzoxques 4-amino-benzoxou^ 69 08705 17 2004827 anfchranilique, 4-hydroxy-oenzoïque, salicylique, amino-sali-cylique, embonique ou nicotique, ainsi ci'avec les acides ec thane-ouifonique, é taane-sulfonique, hydroxv-éth.an.e-sul fonique, c fch .'lène-sul f or.Lque, b enz ène -sul f unique, les acides ha-loçéno-5 benzl-ne-sulfoniques, toluène-suif oniq;e, naphtalène-sulfonique, l'acide sulfanilique ou l'acide cyclohex'.'l-sulfaxique, ainsi que la méthionine, le tr.7pt00h.ane, la lysine ou 1 'arginine. Ces sels et d'autres sels, par exemple les picrates, peuvent également 8tre utilisés à des fins de purification ; 1C c'est ainsi que les composés libres peuvent être transformés en leurs sels, que ces derniers peuvent être séparés du mélange brut et qu'on peut ensuite obtenir les composés libres à partir des sels préalablement isolés. Compte tenu des rapports étroits existant entre les nouveaux composés sbus forme libre et sous lp la forme de leurs sels, il 7 a lieu dans ce qui précède et dans ce qui suit, d'entendre par composés libres et par sels, dans le même sens et dans le même esprit, éventuellement aussi les sels ou les composés libres correspondants. Les mélanges d'isomères obtenus peuvent être scindés £0 en les différents isomères d'une manière connue en soi, par exemple par distillation ou cristallisation fractionnée, et/ou par chroiaato.graphie. Les produits racé-niques peuvent, d'une manière analogue, être scindés en les antipodes optiques, par exemple en séparant des sels diastéréo-isomères, par exemple 25 par cristallisation fractionnée des mélanges des sels diastéréo-isomères avec de l'acide d-tartrique ou de l'acide t-tartrique, ou avec de la d-a~phényléthylamine, avec de la d-oc-( 1-naphtyl)-éthylamine ou avec de la t'-cinchonidine, et si on le désire, en mettant les antipodes en liberté à partir des sels. ~C Les réactions ci-dessus sont effectuées suivant des méthodes connues en elles-mêmes, par exemple en la présence ou en l'absence de diluants, de préférence de ceux qui se comportent de façon inerte vis-à-vis des partenaires de la réaction et/ou sont capables de les dissoudre, si c'est nécessaire en 55 présence de catalyseurs, d'agents de condensation ou d'agents de neutralisation, dans une atmosphère inerte, en refroidissant ou en chauffant, et/ou sous une pression élevée. L'invention concerne également les variantes du procédé ci-dessus suivant lesquelles on utilise comme matière de départ 'i-C un composé formé- comme produit intermédiaire à un stade 8ad original 69 08705 18 2004827 quelconque et effectue avec ce composé le (a) stade (s) qui res-te(nt), ou "bien suivant lesquelles on interrompt le procédé à l'un quelconque de ses stades, ou suivant lesquelles on forme les substances de départ dans les conditions de la réaction ou 5 les utilise sous la forne de sels ou de dérivés réactifs. Conformément au procédé, on utilise de préférence les substances de départ conduisant aux composés de l'invention que l'on a précédemment décrits comme étant particulièrement intéressants. 10 Les substances de départ qui sont utilisées conformé ment au procédé sont connues ou peuvent, lorsqu'elles sont nouvelles, etre préparées d'une manière connue en soi. C'est ainsi qu'on peut obtenir les substances de départ de la formule (II) à partir de composés de la formule* a_ it-ph-h suivant la méthode de Friedel-Crafts, par exemple en les traitant par un lialogénure, tel qu'un chlorure, d'un acide de for-20 mule k2-c(=o)-oh en présence d'un acide de Lewis approprié comme le chlorure 25 d'aluminium, ou avec de l'acide chlorhydrique et du formaldéhy-de, ou bien avec du phosgène et du chlorure d'aluminium. Les cétones ou halogénures d'acide obtenus peuvent être utilisés soit dans les réactions - de Willgerodt-Kindler ou d'^'irndt-iiistert qui ont été indiquées ci-dessus, ou bien les cétones peuvent être $0 réduites en les alcools correspondants, de préférence en-utilisant des H,j-composés de Grignard ou de l'hydrure de sodium et de bore. Ces alcools peuvent également être obtenus en faisant réagir un composé de Grignard présentant le reste de formule 35 ^IT-Ph- sur un aldéhyde ou sur une cétone de formule n^-o(=o)—R2 69 08705 19 2004827 Les alcools ainsi obtenus peuvent être transformés en esters réactifs, par exemple par traitement avec des halogénures de thionyle comme le chlorure' de thionyle, ou avec des halogénures organiques de sulfonyle comme les chlorures, ou bien être 5 transformés en éthers réactifs, par exemple par traitement avec un alcanol inférieur en présence d'un acide minéral approprié, par exemple avec du méthanol ou de l'éthanol en présence d'acide alfurique i on le désire, let> esters obtenus peuvent être formé .. jîiei^. par exesipls à l'aide d'aicsnolates infé- 10 ars de -taux alcalins. On peut métalliser les esters et éthers obt. vas, par exemple en les traitant avec du magnésium, du zinc, du mercure et/ou des métaux alcalins et, si on le désire, avec des composés de Grignard, tandis qu'on peut obtenir des substances de départ comportant un groiipe . 15 On. peut obtenir des composés comportant un groupe Yg en traitant par exemple les dérivés métalliques indiqués ci-dessus par des halogénures de formyle et d'oxalyle, par exemple par les chlorures, ainsi qu'en faisant réagir une cétone indiquée ci-dessus de formule 20 A~N-Ph-C(=0)-R2 , sur un composé de E^-halogéno-magnésium, et en déshydratant un alcool qui s'est fermé, par exemple par traitement avec de l'aci-25 de sulfurique ou de l'acide chlorhydrique et/ou de l'anhydride acétique ; on peut ensuite faire réagir un composé méthylénique obtenu sur un borane ou sur un acide minéral dilué et, si on le désire, des traces d'un peroxyde, par exemple de peroxyde de benzoyle, tandis qu'on obtient un composé hydroxyméthylé ou 30 borylméthylé désiré. Les substances de départ de la formule (II), dans laquelle ïg représente un groupe formyle, peuvent être obtenues à partir de cétones de formule 35 a" N-Ph-C ( =0 ) -S2 , par réaction sur du méthylure de diméthyl-sulfonium ou sur du ■ méthylure de diméthyl-sulfonium (obtenu à partir des sels correspondants de diméthyl-sulfonium) et par transposition en les bad original 69 08705 20 2004827 aldéhydes des composés d'oxyde d'éthylène ainsi obtenus? par traitement avec des acides de Lewis, par exemple avec de 18acide p-toluène-sulfonique ou du trifluorure de bore. On peut prépa- ' rer également ces aldéhydes à l'aide de la réaction de Darzen, 5 en traitant les cétones indiquées ci-dessus par des esters d'acides ct-halogéno-alcane-carboxyliques ou a-halogéno-alcène-carboxyliques, en présence d'alcoolates tels que des alcanolates inférieurs de métaux alcalins, par exemple de butylate tertiaire de potassium, en saponifiant les esters glycidiques obtenus et 10 en transposant ensuite les acides libres et en décarboxylant, de préférence en milieu acide, par exemple dans de l'acide sulfurique. On peut en outre obtenir les substances de départ de la formule (II) comportant les groupements libres ou fonctionnelle lement modifiés des formules -O(R1°)(R2)-C(=O)-OH , et -C(=R2o)-C(=0)-0H , 20 25 suivant la méthode de Eriedel-Crafts, en utilisant des composés de formule A N-Ph-H , et des halogénures d'oxalyle, par exemple les chlorures. Les esters phényl-glyoxyliques formés sont réduits par l'utilisation 30 d'un R2-réactif de Grignard ; si on le désire, l'alcool qui s'est formé peut être déshydraté. On peut également les obtenir suivant la réaction d1Ando, en additionnant des esters mésoxaliques aux tertio-anilines indiquées ci-dessus, en présence de chlorure d1 étain-(rv) ; Le produit d'addition obtenu peut alors .soit être 35 hydrogéné, l'ester malonique formé peut être métallisé et amené à réagir sur un ester réactif d'un composé, de formule R2-0H . , bad original 69 08705 21 2004827 ou bien il peut être saponifié et décarboxylé. Les nitriles correspondants peuvent être obtenus suivant la méthode à la cyanhydrine, également à partir des cétones de Priedel-Crafts indiquées ci-dessus ; si on le désire, on peut hydrolyser et/ou 5 déshydrater les produits* On peut obtenir les substances de départ de la formule (III) suivant le procédé (a) décrit ci-dessus, en utilisant des substances de départ de la formule (II) dans lesquelles le groupe tertio-aminogène de formule 10 est remplacé par un reste Xg transformable en un tel groupe. Les produits intermédiaires et les substances de dé-15 part qui sont obtenus suivant les procédés ci-dessus peuvent également être mutuellement transformés suivant les procédés qui sont décrits pour les substances finales. Les composés pharmacologiquement utilisables de la présente invention peuvent être utilisés, par exemple, pour 20 l'élaboration de préparations pharmaceutiques les renfermant conjointement ou en mélange avec des matières de support minérales ou organiques, solides ou liquides, qui sont pharmaceutiquement utilisables et conviennent pour une administration par voie entérale ou parentérale. De telles matières de support 25 sont des substances ne réagissant pas avec les composés de l'invention, comme l'eau, la gélatine, des sucres, par exemple le lactose, le sucre de raisin ou le fructose, des amidons, par exemple l'amidon de maïs, l'amidon de froment, l'amidon de riz ou l'amidon de marante, l'acide stéarique et ses sels, par exem-30 pie le stéarate de magnésium ou le stéarate de calcium, le talc, des huiles végétales et des graisses végétales, des gommes, l'acide alginique, des alcools benzyliques, des glycols, des polyglycols et d'autres substances de support connues. Les préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple à 35 l'état de comprimés, de dragées, de capsules ou de suppositoires, ou sous forme liquide, par exemple à l'état de solutions,, de suspensions ou d'émulsions. Elles peuvent être stérilisées et/ou renfermer des substances auxiliaires, par exemple des agents de 69 08705 22 2004827 conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsi-fiants, des solubilisants, des sels servant à régler la pression osmotique, et/ou des tampons." Elles peuvent en outre renfermer d'autres substances thérapeutiquement précieuses. Les présentes 5 préparations pharmaceutiques, qui constituent également un objet de la présente invention, sont obtenues d'une manière connue en soi et renferment de l'ordre de 0,1 % à 75 % environ, en particulier de l'ordre d'un pour cent à 50 % environ de la substance active. 10 L'invention est décrite plus en détail dans les exem ples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades. EXEMPLE 1 15 On chauffe pendant 5 heures en vase clos, à 165°, un mélange de 8,55 g de 4-pipéridino-acétophénoiie, de 7 >5 g de soufre, de 6 ml de pyridine et de 10 ml d'une solution aqueuse saturée d'ammoniac. Après refroidissement, on verse dans de l'eau, fait bouillir le mélange avec du charbon actif et filtre à chaud. 20 On concentre le filtrat sous près ion réduite et, après refroidissement, sépare par filtration le précipité obtenu et le recristallise dans de 1'éthanol. On obtient ainsi l'amide de l'acide 4-pipéridino-phénylacétique de formule 0 ■X y v I! jj x>—ch2—c—m2 , qui fond à 1?2 - 175° • La matière de départ peut être préparée comme suit ; 30 On chauffe pendant 48 heures au bain de vapeur un mé lange de 202 g de 4-fluoracétophénone, de 255 g de pipéridine et de 450 ml de suifoxyde de diméthyle, refroidit ensuite et verse dans un bain de glace. On sépare par filtration le précipité obtenu et le recristallise dans de l'hexane. La 4-pipéridino-35 acétophénone ainsi obtenue fond à 85 - 86°. EXEMPLE 2 Tout en agitant, on fait bouillir pendant 17 heures au reflux un mélange de 45 g de 4-pipéridino-acétophénone, de 69 08705 25 2004827 200 ml de morpholine, de 8,5 S de soufre et de 2 g d'acide p-toluène-sulfonique, puis concentre sous pression réduite. On recristallise le résidu dans de l'éthanol et obtient ainsi le :.iorpholide le l'acide 4-pipéridino-phényl-thio-acétique de for-5 mule S 10 qui fond à 156 - 158°. En concentrant la liqueur-mère, on obtient un second précipité,qui, après avoir été séparé par-filtration et recristallisé dans de 1'isopropanol, fournit une petite quantité du morpholide de l'acide 4-pipéridino-phényl-nonothiogly-oxylique fondant à 140 - 144°. 15 EXEMPLE 3 Tout en agitant, on traite goutte-à-goutte, par 25 ml d'iodure de méthyle, une solution de 10 g de morpholide de l'aci-20 de 4-pipéridino-phényl-thio-acétique dans 500 ml d'acétone, puis fait bouillir le mélange pendant 3 heures à trois heures et demie au reflux, refroidit ensuite et filtre. On dissout le résidu de filtration dans une quantité minimale, de morpholihe et chauffe au bain, de vapeur jusqu'à cessation du dégagement du méthyl-25 mercaptan, puis concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'eau et chauffe le mélange pendant 10 minutes au bain de vapeur, refroidit ensuite et extrait au chloroforme. On sèche l'extrait organique, le filtre et le concentre, puis recristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'hexane. Le 30 morpholide ainsi obtenu de l'acide 4-pipéridino-phényl-acétique, de formule 0 35 fond à 99 - 103°. 69 08705 24 2004827 EXEMPLE 4 On chauffe lentement à la température de reflux un mélange de 42 g de morpholide de l'acide 4-pipéridino-phényl-thio-5 acétique et de 250 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis maintient pendant trois heures au reflux et concentre ensuite sous pression réduite. On agite le résidu avec du chloroforme et recristallise dans de 1'isopropanol. On obtient ainsi le chlorhydrate de l'acide 4-pipéridino-phényl-acétique de formule 10 O — CH2-C — OH , 15 qui fond à 189 - 193°♦ - EXEMPLE 5 On fait bouillir pendant 17 heures au reflux un mélange de 30 g de chlorhydrate de l'acide 4-pipéridino-phényl-acétique 20 et de 100 ml d'une solution éthanolique saturée de gaz chlorhydrique, puis concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'eau et lave le mélange avec de l'éther : on sépare la phase aqueuse, alcalinise avec une solution aqueuse d'hydro-xyde de sodium et extrait à l'éther. On sèche l'extrait organique 25 et le traite par de l'acide chlorhydrique gazeux. On sépare par filtration le précipité obtenu qui est constitué par le chlorhydrate du 4-pipéridino-phényl-acétate d'éthyle de formule O 30 ^> —CH2 - C— 0—CH2CH5 t 35 fondant à 160 - 162°. EXEMPLE 6 A l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, on alcalinise. une solution de 14,2 g de chlorhydrate de 4-pipéri- i ! 69 08705 25 2004827 dino-phényl-acétate d'éthyle dans la quantité minimale d'eau et extrait à l'éther. On sèche l'extrait organique et filtre ; on concentre le filtrat jusqu'à un volume de 15 ml et ajoute le tout goutte-à-goutte, en agitant, à une solution de 20 g d'ami-5 dure de sodium dans 350 ni d'ammoniac liquide. On ajoute goutte-à-goutte au mélange, au cours de 25 minutes, une solution de 7,1 g d'iodure de méthyle dans 25 ml d'éther, puis agite pendant une heure à une heure et demie, et dilue alors avec de l'eau et de l'éther. Après avoir laissé reposer pendant 16 heures, on sé-10 pare la phase organique ; on extrait la solution aqueuse avec de l'éther, puis sèche les solutions organiques après les avoir réunies et les filtre. On traite le filtrat par de lfacide chlorhydrique gazeux et sépare par filtration le précipité obtenu et le recristallise dans de l'acétone. On obtient ainsi le chlo-15 rhydrate de 1'a-(4~pipéridino~phényl)-propionate d'éthyle de formule O || -GH~ G —O—CHPGH? , 20 CHX 3 qui fond à 190 - 192°. EXEMPLE 7 35 25 Tout en agitant, on fait bouillir pendant 17 heures au reflux un mélange de 70 g de 4—pyrrolidino-acétophénone, de 250ml de morpholine, de 13,5 g de soufre et de 100 g d'acide p-toluène-sulfonique, puis concentre sous pression réduite. On recristallise le résidu dans de l'éthanol et obtient le morpholide de 30 l'acide 4-pyrrolidino-phényl-thio-acétique de formule S ff —CIL,—G—• \> / \=/ 2 N_ ^ qui fond à 168 - I7I0. EXEMPLE 8 On fait bouillir pendant 15 heures au reflux un mélange de 50 g de 4-morpholino-acétophénone, de 200 ml de morpholine, 69 08705 26 2004827 de 9 g de soufre et de 2,5 g d'acide p-toluène-sulfonique, puis concentre sous pression réduite. On recristallise le résidu dans de l'acétone et obtient ainsi' le morpholide de l'acide 4-morpho-lino-phényl-thio-acétique de formule 5 s °x >~GV c~nN » 10 qui fond à 164 - 166°. EXEMPLE 9 25 On laisse reposer pendant deux jours à deux jours et demie à la température ambiante un mélange de 32,9 g de 4-amino-15 phényl-acétate de méthyle, de 48 g de 1,5-dibromo-pentane,de 54 g de H,N-di-isopropyl-N-éthylamine et de 100 ml de chlorure de méthylène, puis fait ensuite bouillir pendant 6 heures au reflux. Après refroidissement, on dilue avec 200 ml de toluène j on filtre le mélange et concentre le filtrat sous pression rédui-20 te. On chromâtographie le résidu sur 200 g de gel de silice et lave avec du toluène. On rassemble les premières fractions et les concentre, ce qui fait qu'on obtient le 4-pipéridino-phényl-acétate de méthyle de formule O —CHQ— C-G-CHJ qui, dans un chromât0gramme en couche mince avec du gel de silice 30 comme phase stationnaire et avec un mélange (9 : 1) de benzène et d'acétone comme phase mobile, présente une valeur de Rf de 0,61. Par une hydrolyse acide, d'une manière analogue au procédé indiqué dans l'exemple 4, on obtient à partir de l'ester 35 ci-dessus le chlorhydrate de l'acide 4-pipéridino-phényl-acétique ; le produit est identique au composé indiqué dans l'exemple 4. 69 08705 27 2004827 EXEMPLE 10 On fait bouillir au reflux un mélange de 5 g de chlorhydrate d1a-(^-Pipéridino-phényl)-propionate d'éthyle et de 5 100 ml d'une solution aqueuse à 25 CA d'hydroxyde de sodium, refroidit ensuite, acidifie avec de l'acide chlorhydrique et concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'étha-nol, traite la solution par du charbon actif, filtre et concentre le filtrat. On recristallise le résidu dans un mélange d'iso-10 propanol et d'éther et obtient ainsi le chlorhydrate de l'acide a-(4-pipéridino-phényl)-propionique de formule O ^^ __ ij 15 35 O— —gh—°—oïï CHj qui fond à 211 - 214°. EXEMPLE 11 20 On fait bouillir pendant deux heures. au reflux un "mélange de 72 g de morpholide de l'acide 4-morpholino-phényl-thio-acétique et de 200 al d'acide chlorhydrique concentré, puis laisse reposer pendant 16 heures de plus à la température ambiante et 25 concentre ensuite sous pression réduite. On reprend le résidu dans 100 ml d'eau et ajoute à la solution une solution aqueuse normale d'hydrogéno-carbonate de sodium jusqu'à avoir un pH d'une valeur de 3 à 4. On sépare par filtration le précipité qui s'est formé et le recristallise dans un mélange d'éthanol et 30 d'éther ; l'acide 4-iaorpholino-phényl-acétique ainsi obtenu, de formule O fond à 111 - 113 O i 69 08705 28 2004827 EXJKEUS 12 A une suspension de' 2,5 g de cyanure de sodium(séché sous vide) dans 50 ml de suifoxyde de diméthyle, on ajoute 5 goutte-è-goutte, en agitant, une solution de 5 g de chlorure de 3-chloro-4-morpholino-benzyle dans 10 ml de sulfoxyde de dimé-thyle ; pendant l'addition, la température atteint 40°. On agite le mélange pendant une demi-heure à 60°, le refroidit, le traite par 250 ml d'eau glacée et l'extrait avec un mélange (1 : 1) 10 d'acétate d'éthyle et d'éther. On sèche l'extrait organique et le concentre sous pression réduite ; on recristallise le résidu dans de l'éther de pétrole et obtient ainsi le 3-chloro-4—norpho-lino-phényl-acétonitrile de formule 15 ) N —CH2—C = N 01 20 qui fond à 124 - 126°. La matière de départ peut être préparée comme suit : On chauffe pendant 5 heures à 140° un mélange de 200 g d'acide 4-chloro-3-nitro-benzoîque et de 400 ml de morpholine» puis concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans 25 4.000 ml d'eau et 1.500 ml d'éthanol, puis acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique binormal jusqu'à avoir ma pH de 3 environ. On sépare par filtration le précipité qui s'est formé et le recristallise dans de l'éthanol ; on obtient ainsi l'acide 4-morpholino-3-nitro-benzoxque qui fond à 175 - 1?6°• 30 On fait bouillir pendant 3 heures au reflux un mélange de 80 g d'acide 4-morpholino-3-nitro~benzoîque, de 500 ml de méthanol et de 30 ml d'acide sulfurique concentré, puis concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'eau, alcalinise faiblement la solution avec une solution aqueuse d'hydro-35 xyde de sodium, puis extrait à l'acétate d'éthyle® On lave l'extrait organique avec de l'eau, le sèche et le concentre sous pression réduite, puis recristallise le résidu dans un mélange d ' éther et d ' éther de pétrole 5 on obtient ainsi le 4-morphol3.no-3-nitro-benzoate de méthyle fondant à 97 - 99° -■ 69 08705 29 2004827 On hydrogène jusqu'à absorption de la quantité théorique d'hydrogène (ce qui demande 6 heures environ) un mélange de 96g de 4-morpholino-3-nitro~benzoate de méthyle, de 500 ml d'éthsnol et de 5 g d'un catalyseur à 10 % de palladium sur du 5 charbon actif. On dilue le mélange avec 500 ml de diméthylforma-mide, chauffe à ébullition et filtre. On concentre le filtrat sous pression réduite jusqu'aux deux tiers environ de son volume initial et refroidit ; on sépare par filtration le précipité qui s'est formé et obtient le 3-amino-4-morpholino-benzoate de méthy-10 le fondant à 189 - 191°. On chauffe pendant 3 heures au bain de vapeur un mélange de 82 g de 3-anino-4-aorpholino~benzoate de méthyle, de 500 ml d'éthanol, de 60 ml d'une solution aqueuse décanormale d'hydro-xyde de sodium et de 200 ml d'eau, puis traite par tin gramme de 15 charbon actif. On filtre le mélange à chaud, refroidit le filtrat et acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à avoir Tin pH d'une valeur de 3 à 4. On sépare par filtration le précipité qui s'est formé et obtient l'acide 3-amino~4-morpholino-benzoïque qui fond à 250 - 252° en se décomposant. 20 A un mélange de 110 g d'acide 3-arrnn.o-4-morpholino- benzoïque et de 700 ml d'acide chlorhydrique concentré, on ajoute goutte-à-goutte à zéro degré, tout en agitant, une solution de 50 g de nitrite de sodium dans 200 al d'eau. On ajoute lentement la solution obtenue, tout en refroidissant et en agitant, 25 à une solution de 80 g de chlorure de cuivre-(I) fraîchement préparé dans 300 ml d'acide chlorhydrique concentré ; on maintient la température entre 10° et 15°. On agite le mélange réactionnel pendant une heure à la température ambiante et le dilue ensuite avec de l'eau. On sépare par filtration le précipité qui s'est 30 formé, le dissout dans line solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium, puis traite la solution par du charbon actif et filtre ensuite. On acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à avoir m pH d'une valeur de 3 à 4, sépare par filtration le précipité obtenu et le recristallise dans de l'éthanol ; 35 l'acide 3-chloro-4-morpholino-benzoïque ainsi obtenu fond à 195 -196°. On fait bouillir pendant une heure au reflux un mélange de 38 g d'acide 3-chloro-4-morpholino-benzoïque, de 250 ml 69 08705 30 2004827 d'éthanol et de 17 ml d'acide sulfurique concentré, puis concentre sous pression réduite. On traite le résidu par de la glace et par une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium jusqu'à avoir une réaction basique ; on extrait avec de l'éther, 5 puis sèche l'extrait organique et le concentre. On recristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole ; on obtient le 3-chloro-benzoate d'éthyle fondant à 75 - 76°. A une suspension de 5 S d'hydrure de lithium et d ' aluminium dans 400 ml de dioxanne, que l'on maintient à 70°, on 10 ajoute goutte-à-goutte, tout en agitant, une solution de 30 g de 3-chloro-4-morpholino-benzoate d'éthyle dans 50 ml de dioxanne on continue d'agiter pendant une demi-heure. On refroidit le mélange, le dilue avec précaution avec de l'eau et le filtre ; on lave le résidu de filtration avec du dioxanne et concentre le 15 filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu dans de 1* éther ; on secoue la solution avec du charbon actif et la filtre, concentre le filtrat et recristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. L'alcool 3-chloro-4-morph0-lino-benzylique ainsi obtenu fond à 80 - 81°. 20 On fait bouillir pendant 4 heures au reflux un mélange de 17 S d'alcool 3-chloro-4-morpholino-benzy1ique, de 200 ml de benzène et de 20 g de chlorure de thionyle, refroidit et filtre. On concentre le filtrat sous pression réduite ; on reprend le résidu dans de l'eau glacée et extrait avec de l'éther. On lave 25 l'extrait organique avec une solution aqueuse d'hydrogéno-earbonate de sodium, filtre et évapore. On recristallise le résidu dans de l'éther de pétrole et obtient le chlorure de 3-chloro-4-morpholino-benzyle fondant à 58 - 60°. EXEMPLE 13 30 On traite par 4 g d1 hydroxyde de potassium dans 40 ml d'eau une solution de 8 g de 3-chlor o-4-morpholino-phényl-acéto-nitrile dans 100 ml d'éthanol, puis fait bouillir au reflux pendant 16 heures. On concentre le mélange sous pression réduite, 35 reprend le résidu dans 150 ml d'eau, ajoute 0,5 g de charbon actif et filtre le mélange. On acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique binormal jusqu'à avoir un pH d'une valeur de 3 environ, puis extrait à l'éther. On lave l'extrait organique 69 08705 31 2004827 avec de l'eau, le sèche et le concentre, puis recristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. On obtient ainsi l'acide 3-chloro-4-morpholino-phénylacétique de formule 10 qui fond à 125 - 126°. EXKIPLE 14 Le 3-chloro-4-pipéridino-phényl-acétonitrile de formule 15 C ^>_ CH— C 3H , Cl 20 qui fond à 55 - 56°, est obtenu suivant le procédé illustré dans l'exemple 12 à partir du chlorure correspondant de 3-chloro-4-pipéridino-benzyle. Ce dernier peut être obtenu suivant la méthode illustrée dans l'exemple 12, à partir de l'acide 3-n.itro-4-pipéridino-benzGxque fondant à 158 - 201°, de 1*acide 3-amino-25 4-pipéridino-benzoxque fondant à 180°, de l'acide 3-chloro-4-pipéridino-benzoîque fondant à 165 - 167°, du 3-chloro-4-pipéri-dino-benzoate d'éthyle fondant à 48 - 49° et bouillant à 130° sous une pression de 0,1 mm de mercure, et à partir de l'alcool 3-chloro-4-pipéridino-benzylique bouillant à 130° sous une pres-30 sion de 0,2 mm de mercure. EXEMPLE 15 On traite par 5 S d*hydroxyde de potassium dans 30 ml d'eau une solution de 2 g de 3-chloro-4-pipéridino-phényl-acéto-35 nitrile dans 150 ml d'éthylène-glycol ; on chauffe le mélange pendant 18 heures à 130 - 140°, refroidit ensuite, dilue avec 4C0 ml d'eau, acidifie avec de l'acide chlorhydrique binormal jusqu'à avoir un pH d'une valeur de 3 et extrait .avec de l'éther. 69 08705 32 200.4827 On secoue 11 extrait organique avec une solution aqueuse saturée d1 hydro géno-c arbonate de sodium ; on acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique binormal jusqu'à avoir un pH d'une valeur de 3 environ, puis extrait avec de l'éther. On sèche l'extrait organique et le concentre, puis recristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. L'acide J-chloro-4-pipéridino-phényl-acétique ainsi obtenu, de formule 10 -GH2-0 - OH Cl fond à 106 - 107°. 15 EXEMPLE 16 On fait bouillir pendant 16 heures au reflux un mélange de 8,8 g de 3-amino-phényl-acétate de méthyle, de 25,2 g de 1,5-dibromopentane,de 13,8 g de N,ïï-di-isopropyl-N-éthylamine 20 et de 40 ml d'éthanol ; on élimine l'éthanol par distillation et reprend le résidu dans de l'éther. On extrait la solution organique avec de l'acide chlorhydrique tétranormal, refroidit l'extrait organique et 1*alcalinise avec une solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de sodium, puis extrait avec de l'éther. On lave 25 l'extrait organique avec de l'eau, le sèche et le concentre. Le résidu est distillé ; la fraction qui bout à 105 ~ 115° sous une pression de 0.05 mm 30 35 O II CHp— 0-0—OH, 3 • • EXEMPLE 17 • On fait bouillir pendant 3 heures au reflux une solution de 6,28 g de 3-pipéridino-phényl-acétate de méthyle dans 5° ml d'acide chlorhydrique hexanormal^ puis concentre sous pression, 55 69 08705 2004827 réduite. On recristallise le résidu dans de l'eau et obtient ainsi le chlorhydrate de 1-' acide 3-pipéridino-phényl-acétique de formule O II CH2-C—OH s 10 fondant à 242 - 245°. EXELIFLE 18 On chauffe pendant 30 heures à 1GO° un mélange de 25 g de chlorhydrate du 4-amino-3-chloro-phényl-acétate d'éthyle, de 15 4-6 S âe 1,5-dibromopentane, de 65 g de I! ,N-di-isopropyl-ÏT-ét3xr-lamine et de 300 ml de diméthylf ormaiaide, puis concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'éther et filtre, puis lave le filtrat avec de l'eau et l'extrait avec de l'acide chlorhydrique binormal. On neutralise l'extrait acide avec une 20 solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et extrait avec de l'éther. On concentre l'extrait organique, chauffe le résidu pendant 16 heures à 100° avec 300 ml d'acide chlorhydrique hexanormal, puis concentre le mélange sous pression réduite. On recristallise le résidu dans un mélange de méthanol et d'éther et obtient ainsi 25 le chlorhydrate de l'acide 3-chloro-4-pipéridino-phényl-acétique fondant à 205 - 208°. L'acide libre, que l'on obtient à un pH de l'ordre de 3 à 4 à partir d'une solution aqueuse, est identique au produit obtenu suivant le procédé de l'exemple 15» La matière de départ peut être préparée comme suit : 30 On chauffe pendant 15 minutes au bain de vapeur un mélange de 100 g d'acide 4-amino-phényl-acétique et de 200 ml d'anhydride acétique, puis concentre. On agite le résidu avec 500 ml d'eau chaude jusqu'à dissolution complète ; on refroidit et sépare le précipité par filtration. L'acide 4-H-acétylamino-35 phénylacétique ainsi obtenu fond à 168 - 170o. A travers une solution de 77 g d'acide 4-N-acétylamino-phénylacétique dans 400 ml d'acide acétique glacial, on fait passer lentement un courant de chlore jusqu'à ce qu'à l'aide d'une chromatographie en couche mince ^xhase mobile : mélange (1 : 1) 40 de chloroforme et d'acétyl-acétate d'éthyle, renfermant 4 gout 69 08705 34 2004827 tes d'acide fornique pour 4- ml du mélange7°n ne puisse plus déceler de matière de départ. On refroidit le mélange réactionnel et sépare le précipité par filtration ; on obtient ainsi à l'état brut l'acide 4-ET-acétylamino-3-chloro~phénylacétique que l'on peut soumettre sans purification à la suite du traitement. On fait bouillir pendant 3 heures au reflux un mélange de 69 g d'acide 4-H-acétylamino-J-chloro-phénylacétique et de 400 ml d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans de l'é-thanol, puis refroidit. On sépare par filtration le précipité obtenu et le lave avec de l'éthanol. On obtient ainsi le chlorhydrate du 4-amino-3-chloro-phénylacétate d'éthyle fondant à 167 - 168°. EXEMPLE 19 15 On chauffe pendant 40 heures à 100° un mélange de 20 g de chlorhydrate de 4-amino-3-chloro-phénylacétate d'éthyle, de 34,6 g de 1,4-dibromobutane s de 52 g de lï ,H"di-isopropyl-N-éthylamine et de 300 ml de diméthylformamide, puis concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'éther, 20 puis filtre ; on lave le filtrat avec de l'eau et extrait avec de l'acide chlorhydrique binormal. On neutralise la solution aqueuse avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, puis extrait à l'éther. On concentre l'extrait organique et reprend le résidu dans 300 ml d'acide chlorhydrique hexanormal. On chauf-25 fe le mélange à 100° pendant 16 heures, le concentre ensuite sous pression réduite et recristallise le résidu dans -un mélange de méthanol et d'éther. On obtient ainsi le chlorhydrate de l'acide 3-chloro~4-pyrrolidino-phénylacétique de formule 30 0 S Cl 35 qui fond à 194- - 196°. 5 10 bad original 69 08705 35 2004827 EXELIPLE 20 On chauffe pendant 45 heures au bain de vapeur un mélange de 35,8 g de 4-amino-phénylacétate d'éthyle, de 600 ml 5 de diméthylformamide, de 86,4 g de 1,4-dibromobutane et de- 156 g de îJ,N-di-isopropyl-ïT-éthylamine, puis concentre sous près- . sion réduite. On reprend le résidu dans de l'eau, extrait le mélange avec de l'éther et lave avec de l'acide chlorhydrique binormal l'extrait organique renfermant le 4-pyrrolidino-phényl-10 acétate d'éthyle. On alcalinise fortement la solution aqueuse avec une solution acueuse d'hydroxyde de sodium et fait bouillir au reflux jusqu'à dissolution complète, refroidit ensuite, lave à l'éther, acidifie avec précaution avec de l'acide chlorhydrique binormal jusqu'à avoir un pH d'une valeur de 4 à 5, puis 15 extrait à l'éther. On sèche l'extrait organique et le concentre, dilue le concentrât avec de l'éther de pétrole et sépare par filtration le précipité obtenu. L'acide 4-pyrrolidino-phényl-acétique ainsi obtenu, de formule Nf—'V—OHp —G-QH , 25 fond à 138 - 141°, EXEMPLE 21 A un mélange de 4,37 S d'amidure de sodium et de 500 ml d'ammoniac liquide, on ajoute lentement, tout en agitant, 20 g de 30 4-pyrrolidino-phénylacétate d'éthyle, puis goutte-à-goutte 14,04 g d'iodure de méthyle. On agite le mélange pendant deux heures, puis concentre. On reprend le résidu dans 200 ml d'une solution aqueuse glacée à 20 % d'acide phosphorique, alcalinise le mélange avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 35 (pH 8 à 9) et extrait à l'éther. On sèche l'extrait organique et le concentre. On obtient ainsi à l'état brut l'a-(4-pyrrolidi-no-phényl)-propionate d'éthyle de formule i 69 08705 36 2004827 o —\ >_x il N—V>— GH— G —O - CHgCHj , 5 ch5 qui peut être hydrolyse sans purification pour donner l'acide correspondant. EXEMELE 22 10 On chauffe pendant une heure à 100° un mélange de 15 g d'a-(4-pyrrolidino-phény1)-propionate d'éthyle et de 200 ml d'une solution aqueuse à 25 % d'hydroxyde de potassium, puis refroidit, acidifie avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à avoir 15 un pH de 4 à 5 et extrait avec de l'éther. On sèche l'extrait organique et le concentre, puis dilue le concentrât chaud avec de l'éther de pétrole jusqu'à apparition d'un louche. On sépare par filtration le précipité qui se forme ; l'acide ct-(4-pyrroli-dino-phényl)propionique, de formule 20 O —CH2—0 — OH , CH5 25 fond à 142°. EXEMPLE 23 Tout en agitant, on fait "bouillir pendant 16 heures au 30 reflux un mélange de 100 g de 4-N-hexaméthylène-amino-acétoph.é-none, de 300 ml de morpholine, de 25 g de soufre et de 2 g d'acide p-toluène-sulfonique, puis concentre sous pression réduite jusqu'à la moitié environ du volume initial* On refroidit le concentrât et le verse dans 500 ml de méthanol ; on maintient 35 le mélange pendant 16 heures à 4° environ, puis filtre. On cristallise le résidu de filtration dans du méthanol ; le morpholide ainsi obtenu de l'acide 4-ïf-hexaméthylène-amino-phényl-thio-acétique de formule 69 08705 37 2004827 CH — G — ~\> , V /■ x»zrzzX 2 V ^ 5 fond à 127 - 129°. La matière de départ peut être préparée couine.suit : On chauffe pendant 3 heures au bain de vapeur un mé~ 10 lange de 100 g de 4-fluoro-acétophénone, de 150 g d'hexaméthy-lène-anine et de 250 ml de suifoxyde•de diméthyle. On verse la solution obtenue sur de la glace et extrait le mélange à l'éther® On sèche l'extrait organique, le filtre et le concentre, ce qui fait qu'on obtient la 4-lT~hexaeïéthylène-aiaino-acétophénone fon-15 dant à 44 - 46°. On prépare d'une manière analogue le morpholide de l'acide 4-lT-heptaméthylène-amino-phényl-thio-acétique fondant à 122 - 124°« La matière de départ qui est utilisée à cet effet peut, par exemple, être obtenue comme suit : 20 On chauffe pendant 24 heures au bain de vapeur un mé lange de 100 g de 4-fluoro-acétophénone, de 200 g d'heptaméthy-lène-amine et de 200 ml de suifoxyde de diméthyle « puis verse sur de la glace. On agite le mélange pendant 15 minutes ; on sépare par filtration la matière jaune solide et la lave à l'eau, 25 ce qui fait qu'on obtient la 4-IT-hept am éthy 1 ène-amino-acétophé-none fondant à 45 - 47°. EXEMPLE 24 On fait bouillir au reflux un mélange de 100 g de mor-30 pholide de l'acide 4-N-hexaméthylène-amino-phényl-thio-acétique et de 500 ml d'une solution aqueuse à 25 5i d'hydroxyde de potassium dans un mélange (1 : 2) d*éthylène-glycol et d'eau, jusqu'à obtention d'un mélange homogène que l'on filtre. On lave le filtrat avec de l'éther, acidifie ensuite avec de l'acide chlorhy-35 drique binormal et lave à nouveau avec de l'éther. On ajuste la phase aqueuse à tua pH d'une valeur de 4,5 en ajoutant lentement de l'hydrogène-phosphate bipotassique, puis .extrait avec de l'éther. Gn sèche l'extrait organique et le concentre, dilue le concentrât avec de l'éther de pétrole et obtient l'acide 40 4-îT-hexaméthylène-anino-phényl-acétique de formule 38 2004827 69 08705 0 CH2—C —OH , 10 On fait bouillir au reflux pendant deux heures et demie un mélange de 3«780 ml de diméthylformamide, de 250 g de 4-amino-phényl-acétate d'éthyle, de 690 g de 1,5-dibromopentane et de 840 g d'hydrogénc-carbonate de sodiums puis concentre sous pres-15 si on réduite .jusqu'à tin volume de 800 ml et filtre. On lave le résidu de filtration avec de l'éther, concentre le filtrat et distille le résidu en utilisant- d'abord une colonne chargée de 30 cm de longueur. La fraction qui bout à 24° sous une pression de 0,16 mm de mercure jusqu'à 142° sous une pression de 17 mm de 20 mercure est jetée et le reste est distillé sans colonne. On obtient le 4-pipéridino-phényl-acétate d'éthyle à 138 - 142° sous une pression de 0,17 mm de mercure ; le produit est identique au composé obtenu suivant le procédé de l'exemple 6. et de 9,5 S dfaiaidure de sodium par une solution de 50 g de 4-pipéridino-phényl-acétate d'éthyle dans 150 ml d'éther, en effectuant cette addition goutte-à-goutte au cours de 20 minutes. 30 Tout en agitant, on ajoute ensuite au cours de 20 minutes 33 g d'iodure de méthyle dans 100 ml d'éther et agite pendant une heure à une. heure et demie de plus. Après avoir ajouté 50 g de chlorure d'ammonium, on évapore l'ammoniac au bain de vapeur et reprend le résidu dans de l'éther. On alcalinise le mélange 35 avec -une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium ; on sépare la couche éthérée et extrait la phase aqueuse avec une autre quantité d'éther et réunit les phases organiques et les concentre. Après un repos de 16 heures, il se forme une matière blanche, EXEŒLE 26 25 On traite un mélange de 2.000 ml d'ammoniac anhydre 69 08705 39 2004827 solide, que l'on sépare par filtration. On obtient ainsi, comme plus petite fraction, l'amide de l'acide a-(4~pipéridino-phényl)-propionique de formule O g—ml ch3 10 qui fond à 165 - 167°. On reprend dans de l'éther la fraction liquide principale, traite la solution par de l'acide chlorhydrique gazeux, puis sépare par filtration le précipité obtenu et le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther. On obtient ainsi le 15 chlorhydrate de 1* a-(4-pipéridino-phény 1 )-propionate d'éthyle fondant à 190 - 192° ; le produit est identique au composé obtenu suivant le procédé de l'exemple 6. 3xsip1e 27 20 On traite par du chlore sec une solution de 3,9 g d'a- (4-pipéridino-phényl)-prop ionate d'éthyle dans une quantité minimale d'éther ; le déroulement de la chloration est suivi à l'aide d'une chromatographie en couche mince. Lorsque la réaction est terminée, on filtre le mélange et concentre le fil-25 trat. On reprend le résidu dans 100 ml d'une solution aqueuse à 20 c,j d'hydroxyde de sodium et chauffe le mélange pendant 2 heures au bain de vapeur, en agitant, puis acidifie légèrement avec de l'acide chlorhydrique, tamponne avec une solution aqueuse de phosphate dipotassique et extrait avec de l'éther. On sèche 30 l'extrait organique et le concentre, puis recristallise le résidu dans de l'hexane ; on obtient ainsi l'acide a-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propionique de formule 35 69 08705 1-0 2004827 qui fond à 95 - 97° • EXEEPLE 28 On chauffe pendant 80 heures au "bain de vapeur un 5 mélange de 25 g d' a-(4— amino-3-chloro-phényl)-propionate d1é-thyle, de 26 g de 1,5-dibromopentane, de 400 ml de diméthylfor-mamide et de 65 g de N,II-di-isopr opyl-K~éthylamine, puis concentre sous pression réduite jusqu'à la moitié environ du volume. On filtre le concentrât,lave le résidu de filtration avec de "10 l'éther, puis concentre le filtrat sous pression réduite. On agite pendant 15 heures à 100° un mélange de 4,125 g du résidu, qui renferme 1' a-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propionate d'éthyle de formule 20 et de 150 ml d'acide chlorhydrique hexanormal, refroidit ensuite et ajuste avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à un pH de 10 environ, puis concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'éthanol ; on filtre la solution organique et la concentre, puis recristallise le résidu dans de l'éther. On 25 obtient le sel de sodium de l'acide o-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propionique, qui fond à 206 - 210°. demie du gaz chlorhydrique sec à travers un mélange (bouillant 30 au reflux) de 5.000 ml d'éthanol anhydre et de 1.000 g d'acide 4-amino-phényl-acétique ; on agite et fait ensuite bouillir pendant 4 heures de plus. Après avoir refroidi pendant 16 heures à 10°, on filtre le mélange et lave le résidu de filtration avec de l'éthanol anhydre froid, puis dissout dans 8.000 ml d'eau.- On 35 ajoute au tout par portions de 50 ml, tout en agitant, une solution aqueuse à 50 % d'hydroxyde de sodium, jusqu'à ce que le mélange soit basique, puis agite pendant une heure à la température ambiante. On sépare par filtration le précipité obtenu et 15 0 La matière de départ peut être préparée comme suit : Tout en agitant, on fait passer pendant 5 heures et 69 08705 M 2004827 le lave à l'eau. On obtient ainsi le 4- amino-phényl-acétate d'éthyle fondant à 47 - 4-9°. Cn laisse reposer pendant 10 minutes une solution de 200 g de 4-amino-phényl-acétate d'éthyle dans 250 ml d'anhydride 5 acétique, puis, tout en agitant, verse dans 1.500 ni d'un mélange de glace et d'eau. On sépare par filtration le précipité obtenu et le lave à l'eau ; on obtient ainsi le 4-acétylamino-phénylacé-tate d'éthyle fondant à 75 - 78°. Tout en agitant, on ajoute une solution de 170 g de 10 4— acétylamino-phénylacétate d'éthyle dans 25 ni d'éther, au cours de 25 minutes, à un mélange formé par 20,38 g de sodium, par 2.000 ml d'ammoniac anhydre et par quelques cristaux de nitrate de fer-(III)-nonahydrate. On ajoute ensuite goutte-à-goutte, au cours de 20 minutes, un mélange de 12C,'2S g d'iodure de méthyle 15 et de 50 ml d'éther, puis agite pendant une heure. On traite le mélange par- 50 g de chlorure d'ammonium, concentre ensuite, puis reprend le résidu dans de 1'éther et dans une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium. On extrait la solution basique avec de l'éther, puis réunit les solutions organiques et les 20 concentre. On obtient ainsi l'cc-(4~acétylamino-phényl)-propio-nate d'éthyle fondant à 84- - 86°. la matière, qui présente une pureté de 90 % environ, est distillée dans un appareillage de distillation à court trajet, et l'on recueille la fraction qui bout à 170 - 183° sous une pression de 0,15 iom de mercure. 25 On traite par du chlore gazeux une solution de 72 g d'a-(4—acétylamino-phényl)-propionate d'éthyle dans 200 ni d'acide acétique, en faisant perler le chlore à travers la solution, tout en agitant, à une température de 15 à 20°» On suit le déroulement de la réaction à l'aide d'une chromatographie en 30 couche mince, tandis qu'on utilise comme phase mobile un mélange (4- : 1) d'éther et d'hexane dans lequel le produit présente une valeur de Rf de 0,8 et la matière de départ une valeur de Rf de 0,51* Lorsque la chloration est terminée, on concentre le mélange et distille le résidu. La fraction qui bout à 155 - 160° 35 sous une pression de 10,7 mm de mercure est constituée par l'a-(4-acétylamino-3-chloro-phényl)-propionate d'éthyle. On sature d'acide chlorhydrique gazeux un mélange de BAC» ORIGMAL' 69 08705 42 2004827 50 g d'a-(4-acétylamino-3-chlorophényl)-propionate d'éthyle et reflux et concentre ensuite sous pression réduite. On reprend le résidu dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et 5 extrait le mélange avec de l'éther. On concentre l'extrait' organique et chromatographie le résidu sur de l'oxyde d'aluminium, en éluant avec un mélange (95 : 5) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle. L'a~(4»amino-3-chloro-phényl)-propionate d'éthyle ainsi obtenu fond à 168 - 170°. 10 EKBŒLE 29 un mélange de 14,9 g de nitrate d'argent, de 8,8 g d'hydroxyde de sodium et 88 ml d'eau par 10-5 g d'cr-cyclopropy 1-a-(4-pipéri-15 dino-phényl)-acétaldéhyde, puis agite pend.ant 18 heures. On filtre le mélange réactionnel à l'aide de terres d'infusoires ; on neutralise le filtrat avec de l'acide chlorhydrique et lyophilise. On triture le résidu à plusieurs reprises avec de petites portions de méthanol et filtre. On concentre la solution métha-20 nolique ; on reprend le résidu dans 10 ml d'acétonitrile et 12 ml d'amide de l'acide "bis-(trinéthylsilyl)-tri-fluoracétique. On filtre la solution ; on concentre le filtrat et distille lentement l'ester triméthyl-silylique obtenu, dans vin appareillage de distillation à court trajet, sous une pression de 0,02 mm de 25 mercure. La fraction obtenue à une température de bain de 120° est dissoute dans .10 ml de méthanol aqueux ; on laisse la solution reposer pendant 20 minutes et la concentre. A partir du résidu, on obtient l'acide a-cyclo»propyl-o-(4-pipéridino-phényl) -acétique de formule 35 qui, après recristallisation dans du méthanol, fond à 149 - 151°• de 200 ml d'éthsnol, puis fait bouillir pendant une heure au Tout en agitant, on traite à la température ambiante 30 0 >ÊAD OR/G/NAt 69 08705 2004827 La matière de départ est préparée comme suit : On agite pendant une heure à 60 - 70°, sous atmosphère d'azote, un mélange de 5*7 g d'hydrure de sodium et de 120 ml de suifoxyde de diméthyle anhydre. On refroidit le mélange, dilue 5 ensuite avec 120 ml de tétrahydrofuranne sec et traite par 4-9,1 g d'iodure de triméthyl-sulfonium. dans 195 ml de suif oxyde de diméthyle ; on ajoute le mélange aussi rapidement que possible, à une température de l'ordre de -10°. Après avoir agité pendant une minute, on ajoute une solution de 22,9 g de (cyclopropyl)-(4— 10 pipéridino-phényl)-cétone dans 195 ml de tétrahyârôfuranne, puis agite le mélange pendant 5 à 10 minutes et filtre alors à travers un filtre en verre fritté. On dilue le filtrat avec 3 fois son volume d'eau et l'extrait avec de l'éther. On lave l'extrait organique à huit reprises avec de l'eau et à une reprise avec une 15 solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et concentre sous pression réduite, ce qui fait qu'on obtient l'oxyde du 1-cyc1opr opy1-1-( 4~pip ér idino-phényl)-éthy1ène. On traite une solution de 1,9 g d'acide p-toluène-sulfonique anhydre dans 600 ml de benzène par 23 g d'oxyde de 20 1-cyclopropyl-1-(4-pipéridino-phényl)-éthylène ; on fait bouillir le mélange pendant 18 heures au reflux, refroidit ensuite, lave avec une solution aqueuse saturée d'hydrogéno-carbonate de sodium et avec de l9eau, sèche et concentre sous pression réduite. On obtient 1'a-cyc1opropyl-a-(4—pipéridino-phényl>acétaldéhyde. 25 EXEMPLE 30 On chauffe au bain de vapeur un mélange d'un gramme d'acide a-cyclopropyl-a-(4~pipéridino-phényl)-acétique et de 10 ml d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans le mé-30 thanol, puis concentre lentement. On reprend le résidu dans du chloroforme; on lave la solution organique avec une solution aqueuse saturée d'hydrogéno-carbonate de sodium et avec de l'eau, sèche et concentre. On distille le résidu dans un appareillage de distillation à court trajet. La fraction qui bout à une tem-35 pérature de bain de 118° sous une pression de 0,1 mm de mercure est constituée par l'a-cyclopropyl-a-(4—pipéridino-phényl)-acétate de méthyle de formule i 69 08705 44 2004827 OH—C—OCHj EXEL1PLE 31 10 Tout en agitant, et à une température de -15° à -20°, on ajoute lentement une solution de 24- g d1 a-cyclopropyl-a-(4-pipéridino-phényl)-acétaldéhyde dans 200 ml d'acétone à une solution d'acide chronique que l'on obtient à partir d'un mélange de 10 g de trioxyde de chrome et de '16 g d'acide sulfurique 15 concentré qui est dilué avec de l'eau jusqu'à un volume de 100 ml. On agite pendant deux: heures de plus et laisse reposer pendant 16 heures à la température ambiante. On dilue le mélange réac-tionnel avec 600 ml d'eau et extrait à 10 reprises avec chaque fois 100 ml de chloroforme. On sèche l'extrait organique et le 20 concentre ; on reprend le résidu dans 36 ml d'amide de l'acide bis-(triméthylsilyl)-trifluoracétique et 20 ml d'acétonitrile. On concentre le mélange ; on distille le résidu sous un vide poussé et reprend le distillât dans du méthanol aqueux, Après un repos de 16 heures, on concentre la solution et recristallise 25 le résidu dans du méthanol ; on obtient ainsi l'acide a-cyclo-propyl-a-(4-pipéridino-phényl)-acétique fondant à 148 - 150°. EXEMPLE 32 On fait bouillir pendant 4 heures au reflux un mélange 30 de 120 g de 4-(4-méthyl-pipérazino)-acétophénone, de 350 ml de morpholine, de 40 g de soufre et de 5 g d'acide p-toluène~> sulfonique, puis concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'eau ; on extrait le mélange avec de 1'éther9 puis sèche l'extrait organique et le concentre. On recristallise 35 le résidu dans de l'acétone, ce qui fait qu'on obtient le morpholide de l'acide 4-(4-méthyl~pipérazino)-phényl-thio-aeétique de formule - , 69 08705 2004827 S H5C- 5 qui fond à 208-211°. La matière de départ peut être préparée comme suit : On chauffe pendant 24 heures au bain de vapeur un 10 mélange de 100 g de 4-fluoracétophénone, de 150 g de 1-méthyl-pipérazine et de 250 ml de suifoxyde de diméthyle, puis verse dans de l'eau glacée. On filtre le précipité obtenu et le lave à l'eau ; la 4-(4-méthyl-pipérazino)-acétophénone ainsi obtenue fond à 98 - 99°• 15 . EXEMPLE 53 On fait bouillir pendant 18 heures au reflux un mélange de 75 g 0 30 H50-IT^ >- qui fond à 220 - 223°. EXELEPLE 34 35 Tout en agitant, on ajoute au cours de 20 minutes, à un mélange de 3,86 g d'amidure de sodium dans 700 ml d'ammoniac liquide, une solution de 25 g de 4-morpholino-phényl-acétate d'éthyle dans 25 ml d'éther ; on continue d'agiter pendant bad original 69 033705 46 2004827 30 minutes. On ajoute ensuite au tout, au cours d'une demi-heure, un mélange de *14,1 g d'iodure de méthyle dans 20 ial d'éther, agite pendant deux heures et laisse ensuite s'évaporer. On reprend le résidu dans une solution aqueuse à 5 d'hydroxyde de sodium et extrait à l'éther, sèche l'extrait organique et le concentre, puis triture le résidu avec une solution éthanolique d'acide chlorhydrique. On obtient ainsi le chlorhydrate de •l'a~ (4-morpholino-phényl)~propionate d'éthyle de formule O 10 v^ ^ GH —0 — 0GoH[-! 2 5 CH, qui fond à 157 - 160°. 15 La matière de départ peut être obtenue comme suit t On fait bouillir pendant 16 heures au reflux un mélange de 40 g d'acide 4~morpholino-phénylac ét i que et de 200 ml d'une solution éthanolique saturée d'acide chlorhydrique, puis concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans une solution 20 aqueuse à 5 % d'hydroxyde de sodium ; on extrait le mélange avec de l'éther et sèche l'extrait et le concentre, ce qui fait qu'on obtient le 4-morpholino-phénylacétate d'éthyle. EX3L1PLE 35 25 On fait bouillir pendant une heure au reflux un mélan ge de 12 g du chlorhydrate de 1 ' a-(4-raorpholino-phényl)-propionate d'éthyle et de 100ml d'une solution aqueuse à 25 c/s d'hydroxyde de sodium, refroidit et neutralise avec de l'acide chlorhydri- ■ que binormal, puis extrait avec de 1'éther» On sèche l'extrait 30 organique et.le concentre, puis recristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. L'acide a-(4-morpholino~ phényl)-propionique ainsi obtenu, de formule 35 fond à 144 - 146°. 69 08705 47 2004827 EXEtlELE 36 Tout en agitant, on traite au goutte-à-goutte, par 110 ml environ d'une solution saturée de chlore dans de l'eau, 5 une solution de 10 g du chlorhydrate de l'acide et-(4-pipéridino-phényl) -propionique dans 120 ml d'acide acétique chaud ; on suit le déroulement de la réaction à l'aide d'une chromatographie en couche mince ; on utilise comme phase mobile ion mélange de 2 ml de chloroforme et de 2 ml d'acétate d'éthyle renfermant 3 10 gouttes d'acide acétique, dans lequel la matière de départ présente une valeur de Rf de 0,57 et le produit une valeur de Rf de 0,81. Lorsque la chloration est terminée, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et élimine l'acide acétique qui reste par voie azéotropique à l'aide de toluène. En ajoutant 15 de l'éther, on fait cristalliser le résidu huileux et le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther ; le chlorhydrate ainsi obtenu de l'acide a-(3-chloro-4—pipéridino-phény1)-propio-nique fond à 198 - 200°. EXEiiiELE 37 20 On fait bouillir pendant 16 heures au reflux un mélange de 195» 3 S du chlorhydrate de l'acide a- ( 4—p ip ér i d ino -phény 1-propionique et de 600 ml d'une solution aqueuse à 25 CA d'hydroxyde de sodium. On sépare par décantation l'huile qui se sépare 25 de la phase aqueuse et la reprend dans de l'eau. On ajuste les deux solutions aqueuses à un pH d'une valeur de 11 avec de l'acide chlorhydrique dilué; lave à l'éther, puis ajuste à un pH d'une valeur de 5j5 avec de l'acide chlorhydrique et extrait avec de l'éther. On sèche l'extrait organique et le concentre, puis 30 recristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, ce qui fait qu'on obtient l'acide o>-(4-pipéridino-phényl) -propionique fondant 9. 91 - 94-°. On fait passer pendant 15 minutes du gaz chlorhydrique sec à travers une solution de 69,2 g d'acide ct-(4-pipéridino-35 phényl)-propionique dans de l'éther. On sépare par filtration le précipité obtenu et le lave à l'éther, tandis qu'on obtient le chlorhydrate de l'acide a-(4—pipéridino-phényl)-propionique qui fond à 214- - 218° et est identique au composé obtenu suivant le procédé de l'exemple 10. 69 08705 46 EXEMPLE 58 2004827 On fait "bouillir pendant 96 heures au reflux un mélange de 20,3 g de 4-fluorophényl-acétonitrile, de 50 ml de pipéridine et de 45 ml de suifoxyde de diméthyle, puis verse sur de la glace. On extrait la phase aqueuse avec de l'éther : on sèche l'extrait organique et le concentre, puis recristallise le résidu dans de l'éthane. On obtient ainsi le 4-pipéridino-phényl-acétonitrile de formule 10 CH2—CshN 15 qui fond à 64 - 67°• ■ EXEfcâPLE 39 On chauffe pendant 5 jours au bain de vapeur un mélange de 20 g de 4-amino-phényl-acétonitrileJde 6,9 g de 1,5-dibro-20 mopentane, de 6,5 g de îr,N-di-isopropyl-îT-éthylamine et de 300 ml de diméthylformamide, puis concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'eau et extrait le mélange avec de l'éther. On sèche la solution éthérée et la concentre, puis recristallise le résidu dans de l'hexane. On obtient ainsi 25 le 4-pipéridino-phényl-acétonitrile fondant à 64 - 67°• EXEMPLE 40 Tout en agitant et en refroidissant dans un bain de glace, on traite par 0,8 ml d'acide nitrique concentré une solu-30 tion de 1,2 g d'acide a-(4-pipéridino-phényl)-propionique dans 25 ml d'éther. On sépare par décantation la solution qui surnage, lave le résidu avec de l'éther et le reprend dans 5 ml d'acide trifluoracétique. On chauffe lentement le mélange à 70° et concentre ensuite sous pression réduite. On reprend le résidu dans 35 de l'éther ; on traite la solution organique par de l'acide chlorhydrique gazeux, puis sépare par filtration le précipité qui s'est formé et le recristallise dans un mélange d*éthanol et d'éther. On obtient ainsi le chlorhydrate de l'acide ar-(3-nitro-4-p ip ér idino-phény1)-prop ioni que de formule 69 08705 49 2004827 fondant à 206 - 208°. En transformant l'acide a-(3-nitro-4-pipéridino-phényl)-10 -propionique ci-dessus en l'a-(3-nitro-4-pipéridino-phényl)-pro-pionate de méthyle à l'aide de méthanol en présence d'acide sulfurique concentré, en réduisant dans ledit propionate le groupe 1^2 en un groupe aminogène par hydrogénation en présence d'un catalyseur au palladium, en hydrolysant en l'acide libre 1'«-(3-15 amin o-4-p ip ér i dino-phényl)-pr op ionate de méthyle obtenu, par traitement avec line solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, et en transformant le groupe aminogène en un atome de chlore dans l'acide œ-(3-amino-4-pipéridino-phényl)-propionique, par traitement avec du nitrite de sodium en présence d'acide chlorhydrique, puis 20 en ajoutant du chlorure de cuivre-(I), on obtient l'acide a-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propionique qui est identique au produit obtenu suivant le procédé de l'exemple 27 et peut être transformé en 1'a-(3-chlor o-4-pip ér idino)tac étate d'éthyle indiqué dans l'exemple 28. Les réactions ci-dessus sont effectuées sui-25 vant le procédé décrit dans l'exemple 12, en utilisant des quantités équivalentes des substances de départ et des réactifs. EXEL-'iPLE 41 On sature d'acide chlorhydrique une solution de 30 g 30 d'acide 4-lT-hexaméthylène-amino-phényl-acétique dans 200 ml d'éthanol anhydre ; on fait bouillir le mélange pendant 16 heures au reflux et concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans une solution hexanormale aqueuse d'hydroxyde de sodium ; on extrait le mélange avec de 1'éther, sèche la solution organi-35 que, filtre et concentre, ce qui fait qu'on obtient le 4-IT-hexa-méthylène-amino-phénylacétate d'éthyle de formule 69 08705 50 2004827 20 Tout en agitant, on ajoute goutte-à-goutte, au cours de 20 minutes, une solution de 8,2 g de 4-N-hexaméthylène-amino-phénylacétate d'éthyle dans 20 ml d'éther à une suspension que 10 l'on obtient à partir de 0,782 g de sodium, de 500 ml d'ammoniac liquide et de 2 cristaux de nitrate de fer-(III)-nonahydrate. On ajoute goutte-à-goutte, au cours de 15 minutes, une solution de 8,91 g d'iodure de méthyle dans 10 ml d'éther ; on continue d'agiter pendant une heure, ajoute alors au .tout 5 g de chlorure d'am-15 monium et laisse l'ammoniac s'évaporer. On reprend le résidu dans de l'eau et extrait le mélange aqueux avec de l'éther. On concentre l'extrait organique sous pression réduite, ce qui fait qu'on obtient l'a-(/f-II-hexaméthylène-amino-phényl)-propionate d'éthyle de formule O ii -c—0c„hc 2 5 25 On chauffe pendant 18 heures au bain de vapeur un mé lange de 5 g cl' ot-(4-If-hexaméthylène-smino-phényl)-propionate d'éthyle et de 50 ml d'acide chlorhydrique hexanormal, puis concentre sous pression réduite. On recristallise le résidu dans de l'éthanol et obtient le chlorhydrate de l'acide ocr-(4-N-hexaméthy-30 lène-amino-phényl)-propionique de formule q—^— ch— c —oh ch, 35 3 fondant à 196 - 199°. 69 08705 51 2004827 2XEKPLE 42 On réunit les solutions éthanoliques saturées de 2 g de l'acide d, -a-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propionique dé-5 crit dans l'exemple 27 et de 1,18 g de ^a-(1-naphtyl)-éthylamine. On sépare par filtration le précipité qui s'est formé et le recristallise à plusieurs reprises dans de l'éthanol. Le sel ainsi ,obtenu fond à 140-142° ; on en dissout 0,27 g dans 15 ml d'une solution hexanormale aqueuse d'hydroxyde de sodium. On lave la 10 solution avec de l'éther, acidifie à un pH de 5>5 avec de l'acide chlorhydrique hexanormal et extrait à l'éther. On lave l'ex--trait organique avec de l'eau, le sèche, le filtre et le concentre ; on obtient ainsi l'acide ^a-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)--propionique présentant un pouvoir rotatoire spécifique /"a_7jp = - 38° (dans l'éthanol). On réunit les solutions éthanoliques saturées de 3,67 g d'acide d, ^-a-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propioniquë et de 2,3 g de d-a-(1-naphtyl)-éthylamine. On sépare par filtration le précipité qui s'est formé et le recristallise à plusieurs reprises dans de l'éthanol. Le sel ainsi obtenu fond à 141-142° ; on en dissout 0,34 g dans 20ml d'une solution hexanormale aqueuse d'hydroxyde .de sodium. On lave la solution avec de l'éther, acidifie à un pH de 5,5 avec de l'acide chlorhydrique hexanormal et extrait à l'éther. On lave l'extrait organique avec de l'eau, le sèche, le filtre et le concentre ; on obtient ainsi l'acide d-a-(3-chloro-4-pipéridino-phényl )-propioniqae présentant un pouvoir rotatoire spécifique Z~a_7§^ = + 39}8° (dans l'éthanol). EXEMPLE 43 35 En choisissant de façon convenable les substances de départ, on peut également, suivant le procédé décrit dans l'exemple 24, préparer les composés suivants : 20 25 30 ) 69 08705 52 2004827 L'acide 4-N-heptaiaéthylène-amino-phériyl-acétique, L'acide 4- ( 3-hydr oxy-p ip ér idino ) -phénylac é ti que et L1 acide 4-(4-hydroxy-pipéridino)-phénylacétique. Les substances de départ peuvent être préparées, par 5 exemple, suivant le procédé décrit dans l'exemple 23. On obtient par exemple ainsi la 4-(3-hydroxy-pipéridino)-acétophénone fondant à 93-95° et la 4-(4-hydro:xy-pipéridino)-acétophénone fondant à 125-127° ; ces dernières peuvent, suivant le procédé décrit dans l'exemple 23, être respectivement converties @n le 10 morpholide de l'acide 4- ( 3 -hydr oxy-p ip ér idino ) -phény lac é t i que et en le morpholide de l'acide 4-(4-hydroxy-p ip éridino)-phény1-acétique. EmiELE 44 15 On peut préparer comme suit des comprimés renfermant chacun 0,05 g de la substance active : Composition (Pour 10.000 comprimés) : Chlorhydrate de l'acide a- (4-p ip éridino-phényl )pr opionique 500 g 2q Lactose 1.706 g Amidon de maïs 90 g Polyéthylène-glycol "6.000" 90 g Talc (en poudre) 90 g Stéarate de magnésium 24 g 2^ Eau purifiée q. s. On fait passer les fractions pulvérulentes à travers un tamis d'une largeur de maille de 0,6 mm. Dans un malaxeur approprié, on mélange ensuite le chlorhydrate de l'acide 08705 55 2004827 diamètre de 7>1 mmm, les poinçons supérieurs étant pourvus d'un dispositif servant à empreindre une rainure de rupture. EXEMPLE 45 On prépare comme suit des comprimés renfermant 0,01 g de la substance active : Composition (pour 10.000 comprimés) : Sel de sodium de l'acide a-(3-chloro-4-pipéridino)-propionique 100 g Lactose 1.157 g Amidon de mai's 75 g "Êolyéthylène-glycol "6.000" 75 g Talc (en poudre) . 75 g Stéarate de magnésium 18 g Eau purifiée q- s. On prépare la granulation suivant le procédé décrit dans l'exemple 44 et la façonne en comprimés, en utilisant des poinçons concaves d'un diamètre de 6,4 mm, les poinçons supérieurs étant pourvus d'un dispositif pour empreindre une rainure de rupture. EXEMPLE 46 On traite tout en agitant une solution de 6 g du chlorhydrate de l'acide a-cyclopropyl-a-(4-pipéridino-phényl)-acétique dans 50 ml de l'acide acétique goutte-à-goutte avec 200 ml d'une solution saturée de chlore dans de lfacide acétique; le cours de la chlorination est contrôlé par chromâtographie en couche mince. Après la fin de la réaction, on concentre le mélange sous pression réduite ; on reprend le résidu dans 100 ml d'eau et 50 ml d'éthanol et on ajuste le pH à 5-5 avec une solution aqueuse d'ammoniac (10^). On recristallise le précipité formé en refroidissant une fois dans du cyclohexane et une fois dans un mélange d'n-hexane et de cyclohexane. On obtient ainsi l'acide a-(5~ chloro-4-pipéridino-phényl)-a-cyclopropyl-acétique de formule 08705 54 2004827 o ci qui fond à 129 - 131°. La matière de départ utilisée peut être préparée de la façon suivante : on traite une solution de 5*5 g de l'acide a-cyclopropyl-a-(4-pipéridino-phényl)-acétique dans 15 ml de chloroforme et 25 ml d'éther avec une solution saturée de gaz chlorhydrique en éther jusqu'à ce que la formation du précipité soit terminée. On filtre le mélange et lave le résidu avec de l'éther ; le chlorhydrate correspondant fond à 193 - 195° (avec décomposition). EXEMPLE 47 On fait bouillir au reflux pendant 6 heures tout en agitant ion mélange de 10.8 g du chlorhydrate de 4-amino-phényl-acétate d'éthyle, 32.4 g de l,4-dibromo-2-butène, 84 g d'hydrogéno-carbonate de sodium et 500 ml de la diméthylformamide, puis on filtre le mélange chaud, on concentre le filtrat sous pression réduite ; le résidu est repris dans 150 ml d'une solution à 25# d'hydroxyde de sodium et on fait.bouillir le mélange au reflux pendant une heure, refroidit et lave avec de l'éther, puis ajuste à un pH de 5 avec de l'acide chlorhydrique et extrait avec de l'éther. On sèche l'extrait organique, filtre et concentre et on . -Z obtient l'acide a-(4-A -pyrrolidino-phényl)-acétique de formule 0 y CH2—C—0H qui fond à 162 - 165°. EXEMPLE 48 On traite tout en agitant à la température ambiante un mélange de 5-8 g de 4-pipéridino-phénylacétate d'éthyle, 100ml de diméthylformamide et 100 ml de toluène avec 2.3 g d'une suspension à 54# d'amidure de sodium dans de l'essence de pétrole 69 08705 55 2004827 qu'on ajoute pendant 1-1/2 heures. On continue à agiter pendant 50 minutes et on ajoute pendant 20 minutes une solution de 6.8 g d'iodure de méthyle dans 25 ml de toluène ; on continue à agiter pendant 16 heures à la température ambiante. On ajoute 5 ml d'eau; 5 on concentre le mélange sous pression réduite et on reprend le résidu dans de l'eau. On extrait le mélange avec de l'éther; on sèche l'extrait organique et le sature avec du gaz chlorhydrique anhydre. On filtre le précipité résultant et le recristallise dans de l'acétone et on obtient le chlorhydrate d'a-(4-pipéridino-10 phényl)-propionate d'éthyle, qui fond à 190-192° ; il est identique au produit obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 6 . EXEMPLE 49 ture ambiante un mélange de 6.5 g d'acide a- (j5-nitro-4-pipéridino-phényl)-propionique, 150 ml d'acétate d'éthyle et 0.j5 g d'un catalyseur à 10 # de palladium sur du charbon, jusqu'à absorption de la quantité théorique d'hydrogène. On filtre et concentre le filtrat sous pression réduite. On recristallise le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on obtient l'acide à-(3-amino-4-pipéridino-phé-nyl)-propionique de formule On hydrogène sous pression atmosphérique et tempéra- 0 20 qui fond à 148 - 151°. 69 08705 56 2004827 REVENDICATIONS 1. Les composés de formule Rn O II A N Ph — G—C—OH (I) » 10 15 20 25 30 dans lesquels représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et Rg représente de l'hydrogène ou un reste hydrocarboné de caractère aliphatique ou cyclo-aliphatique, Ph représente un reste phénylène et A représente un reste alcoyléniqûe inférieur, alcénylénique inférieur, aza-alcoylénique inférieur, oxa-alcoylénique inférieur ou thia-alcoylénique inférieur, tandis que deux hétéro-atomes présents sont séparés l'un de l'autre par un atome de carbone au moins. 2. Les dérivés fonctionnels d'acide ou les dérivés aminés des composés indiqués dans la revendication 1. 3* Les composés de la formule (I) suivant la revendication 1, dans lesquels R/j, Ph et A ont les significations données dans la revendication 1, tandis que deux hétéro-atomes présents sont séparés par un atome de carbone au moins, et R£ représente de l'hydrogène ou un reste alcoylique inférieur, alcénylique inférieur, cyclo-alcoylique, cyclo-alcénylique, cyclo-alcoyl-alcoylique inférieur ou cyclo-alcényl-alcoylique inférieur. 4-. Les dérivés fonctionnels d'acide ou les dérivés aminés des composés indiqués dans la revendication 3« 5» Les composés de la formule (I) suivant la revendication 1, dans lesquels R/| a la signification donnée dans la revendication 1, Rg représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe alcényle inférieur, ion groupe cyclo-alcoyle ou cyclo-alcényle comportant de 3 à 7 termes, ainsi qu'un groupe cyclo-alcoyl-alcoyle inférieur ou cyc1o-alcény1~ alcoyle inférieur, dans lequel le reste cyclo-aliphatique renferme de 3 à 7 termes cycliques, Ph représente un reste phénylène éventuellement substitué par un à deux groupes alcoyle inférieur, hydroxy, mercapto, alcoxy inférieur, alcoy 1 (inférieur}-mercapto g trifluororaéthyle 5 NQpS aminogène, di-alcoyl(inférieur) 69 08705 57 2004827 -aminogène, alcanoyl(inférieur)-aminogène, carboxy, -CN, carbamoyle, di-alcoyl(inférieur)-carbamoyle, sulfonique, alcoyl(in-férieur)-sulfonyle, sulfamoyle ou di-alcoyl(inférieur )-suifa-moyle, ou par des atopies d'halogène ou par des groupes de for-5 mule •CD™ » et A représente un reste alcoyléniqûe inférieur monocyclique ou bicyclique, ou un reste mono-oxa-alcoylénique inférieur ou 10 mono-thia-alcoylénique inférieur monocyclique, ou un reste mono-aza-alcoylénique inférieur monocyclique éventuellement substitué sur l'atome d'azote aza par un reste alcoylique inférieur, par tm reste hydroxy-alcoylique inférieur, par un reste phényle ou par tua reste phény1-alcoylique inférieur, tandis qu'un reste 15 aromatique peut renfermer, le cas échéant, les substituants indiqués pour le reste Ph, ainsi qu'un groupe alcénylène inférieur ou un groupe alcoylène inférieur ou alcénylène inférieur substitué par un ou deux groupes hydroxy, mercapto, alcoxy inférieur, alcoyl(inf ér ieur)-mer cap to, alcanoyloxy inférieur, ou par des 20 groupes oxo ou par des atomes d'halogène. 6. Les esters alcoyliques inférieurs ou alcényléniques inférieurs, les esters cyclo-alcoyliques, cyclo-alcényliques, cyclo-alcoyl-alcoyliques inférieurs ou cyclo-alcényl-alcoyliques inférieurs renfermant de 3 à 7 termes, les esters phényliques 25 ou les esters phényl-alcoyliques inférieurs, dans lesquels le reste aromatique peut être substitué par les substituants donnés dans la revendication 5 pour le groupe Ph, ou les esters hydroxy-alcoylique s inférieurs, aieoxy(inférieur)-alcoyliques inférieurs, di-alcoyl (inférieur)-ami,no-alcoyliques inférieurs ou 30 A^ -alcoyliques inférieurs, dans lesquels deux hétéro-atomes sont séparés l'un de l'autre par un atome de carbone au moins, les amides, mono-alcoyl(inférieur)-amides ou di-alcoyl(inférieur) -amides, alcoylène(inférieur)-amides, phényl-amides ou phény1-alcoyl(inférieur)-amides, dans lesquels les groupes aromatiques 35 peuvent renfermer les substituants donnés dans la revendication 5 pour le reste Ph, ou les morpholides, les thio-amides, les mono-alcoyl(inférieur)-thio-amides ou les di-alcoyl(inférieur)-thio-amides, les alcoylène(inférieur)-thio-amides, les phényl- 08705 58 2004827 thio-amides ou les phényl-alcoyl(inférieur)-thio-amides, dans lesquels les groupes aromatiques peuvent renfermer les substituants indiqués dans la revendication 5 pour le reste Ph, ou les thio-morpholides, ainsi que les acides hydroxamiques, les N-oxydes, les composés d'alcoyl(inférieur)-ammonium quaternaire ou de phényl-alcoyl(inférieur)-ammonium quaternaire, dans lesquels le reste aromatique peut renfermer les substituants donnés dans la revendication 5 pour le groupe Ph, ou les sels non toxiques, pharmaceutiquement utilisables, des composés indiqués dans la revendication 5» 7. Les composés de la formule (I) suivant la revendication 1, dans lesquels représente de l'hydrogène, R^ représente de l'hydrogène, m groupe alcoyle inférieur ou un groupe cyclo-alcoyle qui comporte de 3 à 7 termes et est éventuellement substitué par un ou deux groupes alcoyle inférieur, Ph représente un reste 1,^-phénylène ou 1,4-phénylène qui peut être substitué, le cas échéant, par un groupe alcoyle inférieur, par vin groupe alcoxy inférieur, par un groupe trifluorométhyle, par un groupe di-alcoyl(inférieur)-aminogène ou par un groupe alcoylène(inférieur )-aminogène, ou par un à deux atomes d'halogène, et le groupe de formule y—s. a n- , représente un groupe alcoylène(inférieur)-aminogène ou un groupe hydroxy-alcoylène(inférieur)-aminogène, un groupe mono-oxa-al-coylène(inférieur)-aminogène ou mono-thia-alcoylène(inférieur)-aminogène, ou un groupe mono-aza-alcoylène(inférieur)-aminogène dont l'atome d'azote aza peut éventuellement être substitué par un groupe alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur, phényle • ou phényl-alcoyle inférieur, tandis qu'un reste aromatique peut renfermer le cas échéant les substituants indiqués pour le reste Ph et que deux hétéro-atomes présents sont séparés l'un de l'autre par deux atomes de carbone au moins, ainsi qu'un groupe alcénylène (inférieur)-aminogène. 8. Les esters alcoyliques inférieurs, amides, mono-alcoyl (inférieur) -amides ou di-alcoyl(inférieur)-amides, ou les sels d'ammonium ou les sels de métaux alcalins ou les sels de métaux alcalino-terreux, ou les sels, avec des acides non toxiques, pharmaceutiquement utilisables, des composés suivant la 69 08705 59 2004827 revendication 7 9- Les composés de formule O Am V_CH—C—OH (la) L- R a dans laquelle Am représente un groupe alcoylène(inférieur)-amino-5 gène ou un groupe mono-aza-alcoylène(inférieur)-aminogène, mono-oxa-alcoylène(inférieur)-aminogène ou mono-thia-alcoylène(inférieur ) -aminogène, dans lequel deux hétéro-atomes sont séparés l'un de l'autre par deux atomes de carbone au moins, a!insi qu'un groupe alcénylène(inférieur)-aminogène, R^' représente un hydro-10 gène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe cyclo-alcoyle non substitué qui comporte de 3 à 6 termes, et Rg représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluorométhyle, ou bien un atome d'halogène. 10. Les esters alcoyliques inférieurs, les sels d'ammo-15 nium, les sels de métaux alcalins ou les sels d'addition, avec des acides non toxiques, pharmaceutiquement utilisables, des composés suivant la revendication 9. 11. Les composés de la formule (la), suivant la revendication 9, dans lesquels Am représente le groupe pipéridino, mor- 20 pholino ou thio-morpholino, le groupe pyrrolidino, N-hexaméthyl- ène-aminogène, N-heptaméthylène-aminogène ou 4-méthyl-pipérazino, Rg' représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou cyclo-propyle, et R représente de l'hydrogène ou un atome-de sl chlore. 25 12. Les esters méthyliques ou éthyliques> les sels d'ammonium ou les sels de métaux alcalins, ou les sels d'addition, avec des acides pharmaceutiquement utilisables, des composés suivant la revendication 11. 13. L'acide 4-pipéridino-phényl-acétique.. •50 14. L'acide a-(4-pipéridino-phényl)-propionique. 15. L'acide 5~ehloro-4-morpholino-phénylacétique. 16. L'acide 5-chloro-4-pipéridino-phényla6étique. 17. L'acide 3-chloro-4-pyrrolidino-phénylacétique-. 18. L'acide 4-pyrrolidino-phén'ylacétique .■ bad original 69 08705 2004827 19» L'acide a-(4-pyrrolidino-phényl)-propionique. 20. L'acide 4-N-hexaméthylène-amino-phénylacétique, 21. L'acide a-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propionique. 5 22. L'acide a-cyclopropyl-a-(4-pipéridino-phényl)- acétique. 23. L'acide 4-(4-méthyl-pipérazino)-phény lacétique'. 24. L'acide a-(4-morpholino-phényl)-propionique. 25. L'acide a-(3-nitro-4-pipéridino-phényl)-propioni- 10 , que. 26. L'acide a-(4-N-hex'améthylène-amino-phényl)-propionique . 27. L'acide-a-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-propionique. 15 28. L'acide d-a-(3-chloro-4-pipéridino-phényl)-pro- pionique. 29. L'acide a-(j5-chloro-4-pipéridino-phényl)-a-cyclo-propyl-acétique. 30. L'acide a-(4-£?-pyrrolidino-phényl)-acétique. 20 31- L'acide a-(3-amino-4-pipéridino-phényl)-propio nique . 32. Les sels des composés suivant les revendications 13 à 31. 33. Les sels pharmaceutiquement utilisables des compo- 25 sés des revendications 1, 2 et 13 à 31» 34. Les préparations pharmaceutiques renfermant des composés des revendications 1 à 31 e"t 33- 35- Procédé de préparation de composés de formule 0 _ I I! —Ph.— G—C—OH (I) , I 30 dans laquelle représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, et R^ représente de l'hydrogène ou un reste hydrocarboné de caractère aliphatique ou cyclo-aliphatique, Ph représente un reste phénylène et A représente un reste alcoyléniqûe infé- 0AD ORJÔINAt 69 08705 2004827 rieur, alcénylénique inférieur, aza-alcoylénique inférieur, oxa-alcoylénique inférieur ou thia-alcoylénique inférieur, tandis que deux hétéro-atomes présents sont séparés l'un-de l'autre par deux atomes de carbone au moins, ou des dérivés fonctionnels d'acide ou des dérivés aminés de ces composés, caractérisé par le fait que a) dans un composé de formule — ph—x^ (ii) , dans laquelle représente un reste transformable en ^le groupement libre ou fonctionnellement modifié de formule -C(R1)(R2)-C(=O)-OH , on transforme le reste X^ en ce groupement, ou que b) dans un composé de formule s1 0 X2 — Ph C— C-OH (III) , r2 ou dans un dérivé fonctionnel d'acide de celui-ci, dans lequel J-2 représente un reste transformable en le groupe de formule on transforme le reste Xg en ce groupe et, si on le désire, qu'on transforme un composé obtenu en un autre des composés définis ci-dessus et/ou, si on le désire, qu'on transforme en un sel un composé obtenu ou qu'on transforme un sel obtenu en le composé libre, et/ou, si on le désire, qu'on scinde en les différents isomères un mélange d'isomères obtenu.