FR 2005860 A1 19691219 FR 6910750 A 19690408 69 10750 1 2095860 La présente invention concerne tin nouveau procédé de préparation d'aldéhydes dérivés de l'indole et plus particulièrement un proeédé de préparation d»a-(3-indolyl) aldéhydes portant un radical aroyjLe ou hétéroaroyle sur 1* azote du noyau indole. 5 L'aldéhyde produit selon le procédé de l1 invention a la structure suivante i dans laquelle est un groupe aroyle ou hétéroaroyle substitué ou non; Hg est de l'hydrogène ou un radical alcoyle Inférieur couse 15 aéthyle, éthyle, propyle, butyle ou analogues et est un groupe alcoxy, alcoyle, amino, monoalcoylamino ou dialcoylamino• Goaae exemples de groupes qui peuvent être présents sur le noyau indole, on peut citer les radicaux aroyle comme feenzoyle et aaphtoyle, de préférence substitués avec au moins un 20 substituant fonctionnel* Parmi les substituants préférés, on peut mentionner les halogènes, lés groupes alcoyle, alcoxy, haloalcoyle et analogues* Ce qu'on préfère de beaucoup c*est un groupe aroyle substitué par un halogène et spécialement un groupe p-chloro-benzoyle ou p-bromobenzoyle* Les groupes hétéroaroyle peuvent être 25 des hétérocydes à 5 ou 6 chaînons, substitués ou non comte indiqué ci-dessus* Des groupes typiques sont ceux dans lesquels le radical hétéro est un groupe pyridyle, furyle, pyrryle, thiazolyle, pyrimi-dyle et analogues* Ces groupes peuvent être substitués par des groupes fonctionnels tels que les substituants halo, alcoyle,halo-30 alcoyle comme trifluorométhyle, alcoxy et analogues* On préfère, toutefois, des groupes hétéro non substitués. Les composés produits selon l'invention sont de préférence ceux dans lesquels Hj est un groupe p-halobenzoyle, et de préférence p-chlorobenzoyle, ou 3- ou 4-pyridinoyle ? Bg est un 35 radical alcoyle inférieur, de préférence méthyle, et est un groupe alcoxy ou dialcoylamino inférieur, de préférence méthoxy ou diméthylaaiao* En général, les composés peuvent être dénoamés des indole-3-acétaldéhydes trisubstitués en 1, 2 et 5, illustrés par 69 10750 2 2095860 les produits suivante t 1-(£-ehlorobenzoyl)-2~méthyl-5-niéthozy--indole--3--acétaldéhyde, 1 - (p-bromobenzoyl) -2-aéthyl-5-méthoxy-indole-3-acétaldéhyde , 1 - (3-pyïidinoyl) -2-mé thyl-5-Hn é thoxy-indol e-3~ae ét aldéhyde t 5 1 -(4-pyridinoyl) -2~mé thyl-5-aé thoxy-indole-3-aeé taldéhyde , 1-(4-thiazoloyl) -2-éthyl~5-amino-indole-3-acétaldéhyde, 1 -(p-chlorobenzoyl) -2-aéthyl-5-diniéthylamino-indole-3-acétaldéhyde y 1 -(p-chlorobenzoyl)-2-éthyl-5Haéthylamino-indole-3-aeétaldéhyde t 1 — (3-pyridinoyl) -2-«éthyl-5-diméthylamino-indole-3-aoétaldéhyde , 10 1-(4-pyridinoyl)-2-géthyl-5-diméthylami no~indole-3-acétaldéhyde, 1-(3-pyridinoyl)-2-éthyl-5-éthoxy-indole-3-acé taldéhyde $ le 1-(p~chlorobenzoyl)-2-aéthyl-5-aéthojy-indole-3-acétaldéhy4et le 1-(p-chlorobenzoyl)-2-aéthyl-5-diméthylamino-indole-3— le 1-(3-pyridinoyl)-2-*é thyl-5-®é th.oxy-indole-3-acétaldéhyde, le 1-(3-pyTidinoyl)-2H»éthyl-5-dimétiiylamino-indole-3-ecétaldéhyde* Le procédé selon l'invention comporte d'une façon générale la condensation d'une phénylhydrazine convenablement substi-20 tuée avec un aldéhyde allphatique à substituant alcanoyle «fu ses dérivés y- pour obtenir un indole aldéhyde ou un de ses dérivée* Quand le dérivé est obtenu, on le soumet & un traitement pour* obtenir l'aldéhyde* On peut représenter la réaction de la manière suivante t Parmi les produits foi précèdent, on préfère s 15 acétaldéhyde, 30 35 BAD ORIGINAL 69 10750 3 2UiDëbU Dans le schéma ci-dessus, X représente la partie acide du sel d'addition de III et les groupes Ej. sont des groupes alcoxy, alcoylthio, aralcoxy et, quand ils sont pris ensemble, ils représentent les groupes oxo (=0), - *M • (Rg)n , hydrozyimino (=N0H), N-acyl hydroxyimino, semi- carbazono ou acyl-hydrazono, M étant l'oxygène ou du soufre; Eg est un radical alcoylène et n est égal à 0, 1 ou 2. Dans l'étape A) du procédé, le composé phénylhydrazine 10 III est condensé avec la cétone IV, ce qui ferme le cycle pyrazole du système à noyau indole. La réaction est conduite de façon commode à des températures allant de la températxire ambiante au point d'ébullition du solvant, des températures élevées étant préférées» Les meilleurs résultats sont obtenus de 60 à 100°C. On emploie un 15 solvant comme véhicule de la réaction. Des solvants comme le méthanol, le diéthylène glycol, l'acide acétique, l'acide propio-nique, l'acide oxalique, le benzène, le toluène, le xylène et le dioxanne conviennent,le méthanol et l'acide acétique étant préférés. La réaction est normalement terminée en quelques heures aux 20 températures indiquées. Quand on opère à la limite inférieure de l'intervalle de température, il est préférable d'avoir un peu d'acide dans le mélange réactionnel pour aider la réaction. A cet effet, il est commode d'employer un solvant acide. A la limite supérieure, on préfère opérer en présence d'un acide, mais les 25 produits désirés sont obtenus même en l'absence d'acide. Une fois la réaction terminée, on refroidit le mélange au-dessous de la température ambiante, de 0 à 15°C par exemple, pour effectuer la précipitation. Le refroidissement à la glace est approprié. Le produit obtenu est alors filtré, lavé et séché, si on le désire, 30 et utilisé dans l'étape suivante du procédé. Ordinairement, le produit est employé directement sans aucune purification. Quand on emploie le lévulinaldéhyde comme composé IV, c'est-à-dire quand E^ est un radical méthyle et les groupes E^ pris ensemble forment un groupe oxo (aldéhyde), le produit de condensa-35 tion est obtenu directement sous forme d'aldéhyde. De même, pour les aldéhydes dans lesquels Eg est un radical alcoyle supérieur, on obtient 1'indole aldéhyde correspondant. Le composé phénylhydrazine III est de préférence utilisé 69 10750 4 2005860 sous forme de sel d'addition avec tua acide, de préférence minéral, comme les acides halogènhydriques, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique et analogues. On préfère le chlorhydrate. On remarquera que les composés III peuvent contenir ou 5 non le radical acyle « Cela est indiqué dans le schéma par la présence de E^ qui est défini comme étant de l'hydrogène ou . Selon l'invention, le groupe acyle peut être introduit dans le composé à tout stade du procédé» Dans quelques cas, cotame il apparaîtra plus loin, le produit de condensation peut être aeylé 10 pour transformer en un groupe-plus actif, auquel cas il se produira aussi une acylation en position si E^ est de l'hydro-' gène. Comme composés de phénylhydrazine typiques qui peuvent être utilisés, on peut mentionner les composés suivants, sous la forme de "bases libres : 15 l'a-p-chlorobenzoyl- (p-mé thozyphényl ) -hydrazine, l'a-p-chlorobenzoyl— (p-é thozyphényl) -hydrazine , l'a-p-bromobenzoyl- (p-méthozyphényl) -hydrazine, I ttt-p-chlorobenzoyl- (p-dimé thylaminophényl ) -hydrazine, II a-p-chlorobenzoyl-(p-méthylaminophényl)-hydrazine, 20 la p-méthoxyphénylhydrazine, la p-méthylaminophénylhydrazine, la p-diméthylaminophénylhydrazine, 1 *a-(3-pyridinoyl)-p-méthoxyphényl-hydrazine, 1 » a- (3-pyridinoyl) -p-dimé thylaminophényl-hydrazine , 25 l'a- (4-gyr.ldinoyl) -p-dimé thylami nophényl-hydrazine, et analogues» On donne la préférence auz formes acylées et plus particulièrement auz composés suivants : l'a-p-chlorobenzoyl- (p-mé thosyphényl) -hydrazine , lfa-p-chlorobenzoyl- (p-éthozyphényl) -hydrazine ; 30 l'a-p-chlorobenzoyl-(p-diméthylaminophényl)-hydrazine, et 1 ' a-p-chlorobenzoyl- (p-mé thylamino-phényl ) -hydrazine • Des composés cétoniques de formule IV utilisables sont ceuz dans lesquels les groupes Ej- ensemble forment un groupe ozo dormant un composé de formule ï 35 0 HgC CHgGHgCHO dont des exemples sont le 3-acétyl-1 -propanol (lévulinaldéhyde), le 3-propionyl-1-propanai, le 3-butyryl-1-propanai et analogues. On 69 10750 5 2095860 peut aussi utiliser les acétals ou thiocétals ouverts ou cycliques mais de préférence ouverts, dont les exemples sont : le 3-acétyl-1-propanaldiéthyl-acétal, le 3-acétyl-t -prapaaaldiétliyl-iaeraaptal, 3 le 3-propiorsyl-i -pr©panaldiét3ayl~aôétal£, le 3-wri^vi^ 8 le -p5?9piarialét£,ylèae-a8étal« 10 On peut utiliser- des tMols cycliques e©Eso 1® 5°=a©é%l-1 —psepassl^. éthylène mercaptal et aiaelagaes. Des composés Y tyçoc produits âcas lsétape A) si-dessuo quand les composés IY sont so&s forme cl9ac(5tal ©a do 1-feio-acétal9 sont les acétals corresponiaats âes oonroosés I âégà éamérés^ pasoâ. 15 lesquels les composés préféraamels scat s le 1-p-shloroh8nzoTl-2'-fflêtlijl-f-aétïi©^r«»laà@l©'=3=aeé'Sa.Mê!iyde diéthylacétal, le 1 -p-ohloro'benzoyl-2-nétnirl-5-Hétho2^-iaaole-3"aeataldéhyd® diéthyl mercaptal, 20 le 1—p-chlorobenzoyl-S-méthyl-S-méthoxs-inâolQ-'S-aG^taldéhyiLo éthylène acétal, le 1«»|>-d3loïo'benzoyl«2'-iaétkyl®5=3étl3.osy-3JîdQl®=5'=a,0Ô-Salôel2^'aG éthylène mercaptaly le 1 -(3-pyridinoyl) -â-méthyl-S^ataos.y-indole-^-aoételdéhyde 25 diéthyl acétal, le 1 - (3-pyridinoyl) -2Hnaéthyl"5»inétàoxy-indele-3->a©étaldéhyde diéthyl mercaptal,, le 1 - (3-pyridinoyl) -2°€aé tîsyl-S-aétlxosy-'is.â.GlQ^-aedlîaldéàyde éthylène acétal, 30 le 1 -(3-pyridinoyl) -2-aétfcyl-5«2.étfce^»irdel2~3 éthylène mercaptal, De tels composés sont transformés ©a al&éhyd©s M'hues dans 1*étape B ci-dessusç de préférence par îayir©lyse acide, en utilisant im acide5 de préférence plus f©a?t que 1®acide acétique. 35 A ce sujet, 1* emploi de 1*acide acétique dans 1§étape A ci-dessus peut avoir pour résultat une certaine hydrolyse de 1®acétal pendant cette étape* On préféré? cependant pzctà&Les' sëparâaeat à l'hydrolyse dans 1* étape 3 en utilisant des acides eûïsa© les acides ozalsqpej 69 10750 6 2Q85860 phosphorique, chloracétique, citrique et analogues, l'acide oxalique étant préféré. Dans le cas des thiocétals, l'hydrolyse à l'eau peut être employée avec succès spécialement quand on utilisa un système chlorure mercurique-carbonate de cadmium pour éliminer 5 Iôs sous-produi'ù3 de l'hydrolyse et déplacer l'équilibre en faveur de 1'' hydrolyse. On peut commodément conduire l'hydrolyse à une température allant de 0 à 115°C, la température ordinaire étant satisfaisante. L'hydrolyse se fait jusqu'à un degré acceptable en 0,5 à 10 16 heures selon l'acide particulier employé, aldéhyde libre peut alors être séparé du mélange par des technique connues, par exemple par évaporation et recristallisation. Quand les deux groupes Rj. dans les composés IV sont des groupes aralcoxy, par exemple benzyloxy, 1-phtalyoxy et analogues, 15 l'élimination de ces groupes dans l'étape B est de préférence effectuée par hydrogénation catalytique. Des pressions superatmos-phériques de l'ordre de 2,8 à 140 kg/aa^ conviennent et la température de la réaction est commodément comprise entre 25 et 150°0, la température ambiante étant satisfaisante. On peut uid.liBer des 20 catalyseurs d'hydrogénation comme le nickel Raney, le palladium, etc... La réaction est de préférence conduite en présence d'un • solvant d'hydrogénation comme les hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène, le toluène, le xylène et analogues. Comme indiqué précédemment, les groupes R^. dans les 25 composés IV pris ensemble peuvent être des groupes bydroxyimino ou semiearbazono, auquel cas la condensation des composés III et IV donnera le produit correspondant. Quand R^ dans le composé V est de l'hydrogène, il convient d'acyler les composés V avec un agent acylant approprié contenant- R^ comme on le décrira plus 34&n 30 avant de passer à l'étape B. Par cette acylation, aussi bien la position du composé indole que le groupe hydroxyimlno ou semiearbazono sont acylés. Quand R^ dans les composés V est autre que l'hydrogène, il n'sst pas besoin de faire une acylation séparée et le composé hydroxyimlno ou semiearbazono libre peut être transformé 35 directement en l'aldéhyde dans l'étape B. L'étape B, quand on part de composés V dans lesquels les groupes Rj- pris ensemble sont des groupes hydroxyimino ou semiearbazono ou leurs dérivés acylés, comporte la scission de la COPY? 69 10750 7 2005860 double liaison du groupement -C=JT- pour donner l'aldéhyde. En général, il suffit d'utiliser des acides forts en quantités de préférence stoechiométriques pour effectuer la scission à des températures de préférence élevées. Des acides tels que les acides 5 minéraux comme 1*acide sulfurique, l'acide chlorhydrique et l'acide phosphorique et analogues conviennent, l'acide sulfurique étant préféré, la réaction est de préférence conduite en présence d'un solvant comme une cétone, un éther, un acide et autres, par exemple l'acétone, la méthylisobutylcétone, le diméthyléther, 10 le dioxanne, l'acide acétique, l'acide propionique, etc... les températures qui conviennent vont de 0 à 120°C, mais il est préférable d'opérer à la température de reflux du système ou à son voisinage. la scission peut encore se faire par réaction du composé 15 hydroxyimino ou semi-carbazone ou de leurs dérivés acylés avec l'acide pyruvique. On effectue la réaction de façon convenable, en présence d'un solvant comme mentionné ci-dessus en utilisant des quantités équimolaires ou supérieures d'acide, pyruvique par rapport aux composés Y. la température de la réaction, comme pour 20 le traitement acide, peut être de 0 à 120°C, mais il est préférable d'opérer à la température de reflux du système ou à son voisinage. Après la réaction, le produit peut être isolé à l'aide des techniques connues. Des matières premières types (composés IV) sont : 25 le 3-acétyl-propanaldoxime (lévulinaldéhyde-1-monooxime), la 3-acétyl-propanal-semicarbazone (lévulinaldéhyde-1-mono- semicarbazone), le 3-propionyl-propanaldoxime, et la 3-propionyl-propanalsemicarbazone. 30 Comme composés Y types obtenus, on peut mentionner : le 2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétaldoxime, la 2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétaldoxime-semicarbazone, le 1 (p-chlorobenzoyl )-2-méthyl-5-m.éthoxy-3-acétaldoxime-p-chloro benz oate, 35 le 1 (p-chlorobenzoyl) -2-méth.yl-5-méth.oxy-3-acétaldéhyde~p-chlorobenzoate, la 1(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-acétaldéhyde-p-hydrazone, COPY 69'10750 8 2095860 le 1-(3-pyridinoyl)-2-méthyl-5-diméthylamino-3-acétaldoxime, et analogues. Selon une autre caractéristique de l'invention, les composés III peuvent être condensés avec un composé cyano de formule s * ?, ^ *7 SgC —GHgCBgOH ON dans laquelle est -OH ou -HE^® Les conditions de réaction sont les mêmes que celles 10 qu'on a données pour l'étape A. l'aldéhyde est produit à partir du produit condensé quand est un produit hydroxy, en mettant la cyanhydrine en contact avec une aminé tertiaire comme la pyri-dine, la triéthylamine, la 2,4,6-collidine, la quinuelidinej des solvants non aqueux comme le t-butanol, le cellosolve, l'acéto-15 nitrile et le diméthoxyéthane ; et du sulfate ferreux puis traitement avec un hydroxyde alcalin comme la soude caustique* De ces systèmes on préfère les aminés tertiaires et surtout la pyridine. Quand est un groupe amino, on obtient .l'aldéhyde en traitant le produit condensé avec un système réducteur comme l'acide formi-20 que ou du sulfate ferreux puis traitement avec un hydroxyde alcalin. Dans l'un et l'autre cas, la transformation en aldéhyde est effectuée de préférence à des températures élevées dans l'intervalle de 0 à 135°C* Quand Sj est un groupe hydroxy, il est souhaitable d'opérer à reflux ou à son voisinage, alors que quand 25 Rj est un groupe amino, on préfère des températures un peu plus basses, de l'ordre de 20 à 80°C. Selon un autre aspect de l'invention, on applique de nouveaux procédés à la préparation de certains composés IV. Par exemple ,les acétals ouverts et cycliques sont préparés en conden-50 sant un cétal d'haloalcanone approprié avec un acétal ouvert ou cyclique de formaldéhyde approprié pour former 1'acétal condensé» Le groupe cétone protégé est ensuite hydrolysé pour régénérer le groupe céto et donner les composés IV» La réaction illustrée par le formaldéhyde diéthylmercaptal est la suivante : 69 10750 9 2085860 ®8-®a nr? tt 5 / SB£H5 10 |X SC2H5 | © £ /ac^ 15 HgC OHgOHgOH sc2H5 Il se forme les acétals correspondants on emploie dfautres dialcoyl ou alcoylène acétals ©u thioacétals au. lieu du fonnaldéfey-20 de diéthyl mercaptal cité ci-dessus«Dans l'étape 0, on effectue la condensation en transformant le composé halo en "an sel métallique, au moyen d'un, hydrure, spécialement un hydrure de métal alealia ou un hydrure complexe d'un métal alcalin et de lîSEe ou. &'aimai-nitun'» Parmi les hydrures, on préfère l'hydiare de sodium# On fait 25 alors réagir 1* acétal avoc le sel métallique. Isa réaction, après formation du. sel métallique s est de préférence sosdBite à la température ambiante environ^ bien que des teapêmtsïZ'ea de 0 à 10GeG soient convenables. On préfère utiliser un soXvaai eeame véhicule de la réaction et» à cet effet, le dimêtkylforiEasjiâes le xylène 30 et le dioxane conviennent. dans l'étape D, en traitant le produit condensé avee m acid® eossie les acides chlorhydrique, oxalique, sulfurique et analogues o Ses conditions de l'étape B conviennent9 Tj* acétal est alors séparé 55 par des techniques et utilisés de préférence sass autre purification, dans l'étape A déjà décrite. L'hydrolyse de la feaetion cétal est ongrait© effectuée Une méthode directe commode pour obtenir les composés IY comporte la condensation d'un aldéhyde aliphatique approprié avec 69 10750 10 2005860 un acétal de l'acroléine. lia réaction est illustrée par le schéma suivant : î ' B) /aoA 5 BgCH -r Cïïg » OHGH RgCCHgCHgCH ^SCgHj 0 SC2H5 On effectue la réaction de préférence en utilisant un. excès de 1*aldéhyde dans des conditions de pression autogène» On préfère 10 des températures élevées-, de bons résultats étant obtenus entre 25 et l5Q®Cf et, de préférence, entre 30 et 100*C» Des acétals cycliques et des acétals d'alcoyle et aralcoyle supérieurs sont aussi préparés à partir des acétals ouverts du composé HT dans un processus de trans-acétaliaation ca-15 talysé à l'acide» Le composé 17 approprié, et de préférence le diéthyl acétal ou le diéthyl mercaptal, est condensé avec de 1*éthylène glycol ou du thio-glycol, ce qui donne directement 1'acétal cyclique, ou avec un alcool aliphatique ou araliphatique approprié pour former 1*acétal ouvert correspondant» Comme cataly-20 seurs acides on peut utiliser des acides sulfoniques aromatiques comme l'acide p-toluènesulfonique; l'acide sulfosalicylique, le chlorure de zinc et l'acide chlorhydrique anhydre» La réaction est de préférence conduite à des températures élevées généralement de 1*ordre de 50 à 250°C et de préférence de 50 à 150*0» On peut 25 utiliser des solvants si on le désire, mais de préférence on n'en emploie pas. De cette façon, on obtient 1*éthylène acétal, 1*éthylène thioacétal, le dibenzylacétal, le dibenzylthioacétal, le dipjipopylacétal, le phtaloyl acétal et analogues» On prépare les composés IV dans lesquels les groupes 30 sont pris ensemble pour former un groupe hydroxyimin© ou semiearbazono, et les composés cyanhydrine ou aminonitrile déjà mentionnés , en faisant xaéagir un composé IV sous forme d*aldéhyde libre avec un réactif approprié « Par exemple, on fait réagir le 3-alcanoyl propanai (R~=qxo) avec de l'hydroxylamine ou du semi-35 carbazide pour former respectivement l'oxLme ou la semicarbazone» La réaction avec l'acide cyanhydrique donne la cyanhydrine tandis que la réaction avec le cyanure d'ammonium donne l'amino-nitrile» La réaction est en général conduite à une température inférieure à COPY 69 10750 11 2005860 la température ambiante et habituellement entre -20 et 15°C. On emploie normalement un solvant pour la réaction, de préférence des alcanols inférieurs et spécialement le méthanol et l'éthanol. les produits sont obtenus en solution et peuvent être séparés et puri-5 fiés, si on le désire, par des techniques connues. Ils peuvent être alors condensés avec les composés III dans 1'étape A ci-dessus. Des exemples de tels composés sont: le 3-acétyl-propanaldoxime, la 3-acétyl-propanol semicarbazone, 10 le 3-acétyl-1-cyano-propan-1-ol, le 2-amino-5-céto-capronitrile, le 3-propionyl-propanaldoxime, la 3-butyryl-propanal semicarbazone, le 3-propionyl~1-cyano-propan-1-ol, et analogues. 15 La description qui précède de la préparation de divers dérivés azotés des aldéhydes libres de composés IV a été illustrée par l'utilisation de certains des composés IV comme substances de départ et la tr ans format ion des dérivés en composés V par condensation avec les phénylhydrazines de composés III. C'est là l'aspect 20 préféré de l'invention. En variante, toutefois, les réactions décrites ci-dessus d'hydroxylamine, semicarbazide, acide cyanhydri-que et cyanure d'ammonium pourraient être réalisées avec la forme non acylée des indoles V dans lesquels les groupes R,_ pris ensemble constituent un groupe oxo; on transforme ainsi le groupe oxo en 25 dérivé azoté dont la nature dépend du réactif azoté de départ. L*acylation du composé obtenu, suivie de la transformation du groupe azoté déjà décrite donne les composés I. _ On peut réaliser l1acylation en traitant le dérivé d'indole avec un halogénure d'acide contenant Rj. Il convient de 30 transformer d'abord l'indole en un sel de métal alcali in, comme par exemple par traitement avec de 1'hydrure de sodium ou de potassium puis de traiter le sel avec le chlorure d'acide contenant R^. Les halogénures d'acide préférés sont les chlorure de p-chlorobenzoyle, le 3-pyridinoyle, de 4-pyridinoyle, de naphtoyle, de l'acide 35 thiazole-4-carboxylique, etc... On peut utiliser des températures inférieures à la température ambiante, et généralement inférieures à 10°C. Il est préférable d'opérer dans des conditions anhydres et il est également souhaitable d'utiliser un solvant comme le diméthylformamide. ~ rCOPY 69 10750 12 2005860 Les indole aldéhydes produits selon l'invention possèdent à un degré élevé une activité anti-inflammatoire. Ils possèdent aussi une activité anti-pyrétique . Les composés sont commodément administrés sous forme de comprimés ou de gélures à des 5 dosages qui peuvent varier selon le composé particulier employé et le type et la gravité de l'infection et la réaction du patient. En général, les composés préférentiels peuvent être donnés par voie orale à des doses comprises entre 1 et 200 mg par jour pour traiter les affections arthritiques, la quantité précise dépendant, 10 comme indiqué, des facteurs cités plus haut. Quand des dosages élevés sont nécessaires, on peut administrer périodiquement pendant la journée plusieurs quantités plus faibles. Exemple 1 - Condensation - a) Catalyse_acide_- 15 A un mélange agité de 0,1 mole de chlorhydrate de N-a- p-ehlorohenzoyl-p-^éthoxyphénylhydrazine dans 100 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 0,11 mole de lévulinaldéhyde. On chauffe alors le mélange à 85-90°C sous azote pendant 4 heures. Après refroidissement à 25°C, le mélange réactionnel est décanté sur 20 500 ml d'eau glacée. Le précipité est filtré, lavé à l'eau puis séché. Par recristallisation dans du t-butanol, on obtient le 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5~méthoxy-indole-3sï&cétaldéhyde fondant à 118-119°C. b) Yois_>thermique_- 25 Un mélange agité de 0,1 mole de lï-a-p-ehlorobenzoyl-p- méthoxyphénylhydrazine, 0,11 mole de lévulinaldéhyde et 500 ml de diéthylèneglycol est chauffé à reflux sous azote pendant 15 heures. Après refroidissement à la température ambiante, le mélange réactionnel est filtré et séché sous vide à 50°C. Après recristallisa-30 tion dans du t-butanol s on obtient le 1 -p-chlorobenzoyl-2-^aéthyl— 5-méth02y-ind0le-3-acétaldéhyde fondant à 117-118°C. Exemple 2 - a) J[«=g-çhlorobenzoyl-=2«aéth2;l-5^aéthoxyindole-3-acétaldéh2àe-é tliylèae _ae é t al -35 Un mélange de 0,1 mole de chlorhydrate d'a-p-ehloro- benzoyl-p^méthozyphénylhydrazine, 0,11 mole de 5-éthylènedioxy-2-pentsnone dans 120 ml d'acide acétique glacial est chauffé à 80®C pendant 5 heures sous azote. On refroidit le mélange à la 69 10750 13 2005860 température ambiante et on le verse dans 500 ml d'eau glacée • le précipité est filtré. Le gâteau est lavé avec de l'eau et le 1-p-chlorobenzoyl-2-niéthyl-5-®éthoxyindole-3-acétaldéhyde-éthylène acétal ainsi obtenu est séché dans le vide à 40°C. 5 b) 1_-£-chlorobmzoyl-2^éth£l-5-^éthoxy-indole-3-acétaldéhyde_-A une solution de 5»0 g de 1*acétal obtenu en a), dans 30 ml de chloroforme, on ajoute 15 ml de solution d*acide oxalique à 10 Le mélange hétérogène est agité vigoureusement à 25*6 pendant 3 heures. On-sépare la phase organique, on la lave avec 10 deux fois 5 ml d'eau, on sèche et on concentre à sec sous vide. Le résidu est recristallisé dans du t-butanol et donne le 1-p-chloro-benzoyl-2-méthyl-5-*éthoxy-indole-3-acétaldéhyde fondant à 118-120*C. c) 2or obenzoyl-2-aéth^l-5^étboxy-indole-3-aeétaldéhyde_- 15 A une solution de 1f0 g de 1*acétal obtenu en a), dans 35 al d'acétone (EF.xO,2 HgO), en ajoute 0,1 al d'acide chlorhydrique à 10 JÉ et on chauffe le mélange à reflux pendant une heure. On chasse le solvant sous vide et gel recri3tallise le solide qui reste dans du t-butanol, ce qui donne le 1-p-chlorobenzoyl-2-20 *éthyl-5-aéthoxy-indole-3-acétaldéh3fde fondant à 118-120*C. Bxemale 3 - Condensation_directe_d^\ine_h^drazine_acylée aveeJLe lévulinaldéhyde di*éthylacétal_- - - --- - Un mélange agité de 0,1 mole de H-a-chlorobenzoyl-p-25 méthoxyphénylhydrassine, 0,11 mole de lévulinaldéhyde àLméthyl acétal et 500 ml de diéthylène glycol est chauffé au refltuc sous azote pendant 15 heures. Après refroidissement à la température ambiante, on verse le mélange dans 1 litre d'eau glacée. Le produit est extrait avec du chloroforme (2 x 250 ml), les extraits 30 organiques réunis sont séehés sur du sulfate de sodium et le solvant est chassé sous pression réduite. On obtient le 1-p-chloro-benzoyl-2-méthyl-5HaéthQxy-±ad©le«=3*-aeétaldéhyde diméthyl acétal; n|5° : 1,5930. Exemple 4- - 35 a) C ondens a t i on_du ahlorhjdrate_dhjne_hgdrazine_acylée aveeJLe lévulinaldéhyde diéthyl mercaptal - Un mélange de chlorhydrate d'œ-p-ehlorobenaoyl-p-méthoxyphénylhydrazine (0,10 mole) et de lévulinaldéhyde diéthyl 69 10750 U 2005860 mercaptal (1,11 mole) dans 120 ml d'acide acétique glacial est chauffé à 85°C sous azote pendant 5 heures, le mélange est refroidi, puis versé dans 500 ml d'eau glacée. Le solide qui précipite est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché sous vide. 5 Le 1 -p-chlorobenzoyl-2 diéthyl mercaptal ainsi obtenu est utilisé sans autre purification dans l'étape h). b) l-g-chlorobenzoyl-g-méthyl-S^éthoxy-indole-J-acétaldéhyde^- • Un mélange de diéthylmereaptal obtenu en a) (0,1 mole), 10 de chlorure mercurique (0,4-5 mole), de 600 ml d'acétone, de carbonate de cadmium (0,7 mole) et de 100 ml d'eau est agité sous azote pendant 22 heures» On ajoute le cas échéant des quantités supplémentaires de carbonate de cadmium* La solution acétonique est filtrée et le solvant évaporé sous pression réduite, le résidu est 15 dissous dans du benzène, et la solution benzénique est lavée à l'eau, avec une solution d'iodure de potassium et de l'eau* La solution est séchée, le solvant évaporé et le résidu est cristallisé dans du t-butanol pour donner le 1 -p-chlorobenzoyl-2-siéthyl-5-méthoxy-indole-3-acétaldéhyde fondant à 118-120*C.. 20 Bxemple 5 - LévuH.naLdéfavde diéthyl mercaptal -a) Méthode utilisant une haloalcanone On dissout du formaldéhyde diéthyl mercaptal (0910 mole) dans 100 ml de diméthylformamide sec. Le mélange est refroidi à 0°C. On ajoute par portions de l'hydrure de sodium (0,12 mole), on 25 agite le mélange et on le maintient à 0°C jusqu'à cessation 4e dégagement d'hydrogène. J^feette solution, on ajoute du 4-bromo-2-butanone éthylène cétal (0,105 mole) et on continue d'agiter le mélange pendant une nuit, puis on le verse sur de l'eau glacée en agitant vigoureusement. La solution aqueuse est extraite avec du 30 chloroforme et les extraits chloroformiques réunis sont extraits avec de l'eau pour éliminer le diméthylformamide résiduel* l'extrait chlorofoimique est séché sur du sulfate de magnésium anhydre et le solvant est chassé par distillation sous vide. Le résidu est dissous dans de l'acétone, traité avec quelques gouttes d'acide 35 chlorhydrique et chauffé à reflux pendant deux heures, la solution est agitée avec un peu de bicarbonate de sodium et filtrée puis le filtrat est soumis à une distillation sous vide pour chasser le solvant. Le résidu, constitué par du lévulinaldéhyde diéthyl - rCOPY^ 69 10750 15 2005860 mercaptal, est utilisé sans autre purification. De façon analogue, on condense le 1,3-dithiolane avec le 4-bromo-2-butanone éthylène cétal comme suit : GHg — CH2 CH2—GHg 5 0 0 s — CIÏ2 1 ^ S- v / S \ \ / GH^- C-CH^-GH^Br + CH2 j ^ CH^-C-CHg-CH^-CH N s — ch2 \ s __ cîh2 10 L'hydrolyse du cétal comme décrit ci-dessus donne le mercaptal cyclique du lévulinaldéhyde qui est utilisé au lieu de l'éthyl mercaptal dans l'exemple 4» b) Méthode utilisant un_acétal d'acroléine - On mélange de l'acroléine diéthyl mercaptal (0,1 mole) 15 avec de 1'acétaldéhyde (0,5 mole) et 0,7 g de 2,2'-azobis (2- méthyl-propionitrile) et on chauffe en tube scellé à 80°C pendant 40 heures. A la fin de la réaction, l'excès d'acétaldéhyde est distillé et le résidu est fractionné sous vide pour donner le lévulinaldéhyde diéthyl mercaptal. 20 Exemple 6 - Préparation du 3-acétyl-propanaI éthylène acétal -Dans un ballon de 100 ml muni, d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une colonne de Vigreux de 7,5 em de long, on charge 17,4 g de lévulinaldéhyde diéthyl acétal, 5»3 g d'éthylène-glycol et 50 mg d'acide p-toluènesulfonique. Le mélange réaction-25 nel est chauffé à 95-100°C et on distille l'éthanol au fur et à mesure de sa formation pendant la transacétalisation. Après avoir recueilli la quantité théorique d'éthanol, on refroidit le mélange réaotionnel à la température ambiante et on ajoute 200 mg de carbonate de potassium solide pour neutraliser le catalyseur. Le 30 mélange est agité pendant 2 heures, le solide est filtré et le filtrat est distillé sous vide pour donner le 3-acétyl-propanal éthylène acétal. Exemple 7 - 5-acétyl-propanal éthylène acétal - Un mélange de 0,1 mole d'acétaldéhyde, 0,02 mole d'acro-35 léine éthylène acétal et 100 mg d'azobisbutyronitrile est chauffé en tube scellé sous azote à 80°G pendant 40 heures sous agitation. Le mélange réactioxmel est refroidi à température ambiante et le produit est séparé par distillation sous vide. 69 10750 16 2005860 Exemple 8 - a) lévulinaldéhyde dibenzylacétal_- On mélange du lévulinaldéhyde diéthyl acétal (0,1 mole) et de l'alcool benzylique (0,21 mole) en présence d'une mole JÉ 5 d'acide para-toluène sulfonique et on chauffe au bain d'huile. L'alcool éthylique qui se forme pendant la réaction est distillé avec soin. Quand on a recueilli la quantité théorique d'alcool éthylique, on refroidit le résidu et on le dissout dans 150 ml de benzène. La couche organique est lavée jusqu'à neutralité avec 10 une solution diluée de bicarbonate de sodium et séchée sur du carbonate de potassium. Après filtration, le benzène est chassé par distillation sous vide et le résidu, constitué par du lévulinaldéhyde dibenzyl acétal, est utilisé sans purification dans l'étape b). 15 On obtient des résultats semblables en employant de l'alcool phtalique au lieu d'alcool benzylique. De même, le dibenzylacétal du 2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétaldéhyde est obtenu dans le même mode opératoire, quand on emploie le composé de 1'indole au lieu du lévulinaldéhyde diéthyl acétal. 20 b) 1_-£-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétaLdéhyde_ dibenz2lacétal_- A une bouillie de chlorhydrate de 2-p-chlorobenzoyl-p-méthoxyphényl-hydrazine (0,1 mole) dans 100 ml d'acide acétique glacial, on ajoute du lévulinaldéhyde dibenzylacétal (0,12 mole). 25 Le mélange réactionnel est chauffé à 85-90°C sous azote pendant 4 heures. Après refroidissement à la température ambiante, on distille l'acide acétique sous vide et on verse le résidu dans 500 ml d'eau glacée. Après extraction avec 3 x 200 ml de benzène, les extraits organiques réunis sont lavés avec 2 x 200 ml d'eau. 30 On sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on chasse le benzène par distillation sous vide. Le résidu, produit sous rubrique, est utilisé sans autre purification, c) 1-g-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-«éthoxy-indole-3-acétaldéhyde -Une solution de 1-p-chlorobenzoyl-2-ffléthyl~5Haéthoxy-35 indole-3-acétaldéhyde dibenzylacétal (0,1 mole) dans 200 ml de benzène est hydrogénée à la température ambiante et sous 2,8 kg/cm en présence de catalyseur palladium sur noir à 5 #. On arrête la réduction quand on a absorbé la quantité théorique d'hydrogène et 69 10750 17 2005860 on sépare le catalyseur par filtrat ion, le benzène est chassé par distillation sous vide et le résidu est cristallisé dans du t-butanol, donnant le 1-p-ehlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthozy-in.dole-3-acétaldéhyde, fondant à 118-120°C* 5 Exemple 9 - a) Lévulinaldéhg;de-1-monooYlrne - On dissout du lévulinaldéhyde (0,1 mole) âaa,s 100 ml d*alcool éthylique absolu et on refroidit à Qa ajoute avec soin bous azote une solution froide d'hydroxylamine (091 mole) 10 dans 90 ml d'alcool éthylique absolu* On laisse le mélange se réchauffer à 15°C et on laisse reposer uae kear© à 15~25°C* ^'alcool éthylique est chassé par distillation sous vide pour donner la l4Tuliztaldâyrdje-1 -mono-OTi.mc * Ce produit est utilisé sans autre purification dans l'étape b). 15 b) 1_-£-chlorobenzoyl-2-^éth2l-5^aéthoxy-ind0le=-3-asétaldoxijae_-A une bouillie de chlorhydrate d'oc-p-ehlorobenzoyl-p-méthoxyphénylhydrazine (0,1 mole) dans 100 -ml d'acide acétique glacial, on ajoute du lévulinaldéhyde-1 -mone-oxime (0^.12 mole)* le mélange réaetionnel est chauffé à 85-90°C sens azote pendant 20 4 heures* Après refroidissement à la température ambiante, on distille l'acide acétique s eus vide - et ©a-.vers© le résidu dans 500 ml d'eau glacée* Après extraction avee 3 x 100 ml de benzène, les couches organiques réunies sont lavées avee 2 x 100 al d'eau. On sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on filtre-et on 15 chasse le benzène par distillation sous vide* le résidu, produit sous rubrique, est utilisé sans autre purification dans l'étape c)® c) 1^-£-chl0r0benz0yl-2-métlîjl^Hiiéth05r-4Sd0le=3°acétaldéhyde_-ïïne solution de 0,1 mole du produit obtenu on b) et de 0,15 mole d'acide pyruvique dans 200 sal d'acide acétique à 50 Jé 30 est chauffée au reflux pendant 3 heures* On ajoute 0,15 mole d'aeétate de sodium, on distille le mélange réaetionnel sous vid© et on le dilue avec 200 ml d'eau* le produit est extrait avec 3 x 100 ml de benzène, et les couches organiques réunies sont lavées avec 100 ml d'eau. On sèche sur sulfate de magnésium 35 anhydre et on chasse le benzène par distillation sous vide* le résidu est cristallisé dans du t-butanol, donnant le produit sous rubrique fondant à 118-120°C* On obtient des résultats analogues quand on emploie le 69 10750 18 2005860 p-chlorobenzoate préparé dans l'exemple 14 b) au lieu de l'oxime libre Utilisée ci-dessus. d) i-£-chlorobenzoyl-2-ffléthjl-5-ffléthoiy-indole-3-acétaldéhyde_- Une solution de 1-p-chlorobenzoyl-2-*néthyl-5-aéthoxy-5 indole-3-acétaldoxime (0,1 mole) et 20 ml d*acide sulfurique à 70 i» dans 200 ml d'alcool éthylique est chauffée au reflux pendant une heure. L'alcool éthylique est chassé par distillation sous -vide et le résidu est dilué avec 300 ml d'eau* Le produit est extrait avec 3 x 100 al de benzène et les couches organiques 10 réunies sont lavées à l'eau jusqu'à neutralité. On sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on chasse le benzène par distillation sous vide. le résidu est cristallisé dans du t-butanol donnant le produit sous rubrique fondant à 118-120°C. On obtient des résultats similaires quant on emploie le 15 p-chlorobenzoate préparé dans l'exemple 14- b) au lieu de lfoxiae libre utilisée ci-dessus. Exemple 10 - a) 1_-£-ehlorobenzoyl-2-®éthjl-;5HHéthoxy-indole-3-acétaldéhyde_- Une solution de 1 -p-chlorobenzoyl-2-ffléthyl-5-métlioxy-20 indole-3-acétaldéhyde-p-chlorobenzoylhydrazone (0,1 mole) et d'acide pyruvique (0,15 mole) dans 200 ml d'acide acétique à 50 Jé est chaufféft 30 On obtient des résultats similaires quand on répète le mode opératoire ci-dessus en utilisant la semicarbazone libre préparée dans l'exemple 11 au lieu de l'hydrazone utilisée ci-dessus. - b) 1_-jî-çhlorobenzoyl-2-méth£l-5Hnéthoxy-indole-3-acétaldékyde_- 35 Une solution de 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl~5-*iéthoxy- indole-3-acétaldéhyde-p-chlorobenzoylhydrazone {0,1 mole) et $0 ml d'acide sulfurique à 70 56 dans 300 ml d'alcool éthylique est chauffée au reflux pendant une heure. 1'alcool est chassé par 69 10750 19 2005860 distillation sons vide et le résidu est dilué avec 500 ml d'eau, le produit est extrait avec 3 x 100 ml de "benzène et les couches organiques réuni,es sont lavées à l'eau Jusqu'à neutralité. On sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on chasse le benzène par 5 distillation sous vide, le résidu est cristallisé dans du t-butanol donnant le produit sous rubrique fondant à 118-120°G. On obtient des résultats similaires quand on remplace l'hydrazone par de la semicarbazone préparée selon l'exemple 11b) en utilisant le mode opératoire ci-dessus. 10 Exemple 11 - a) lévulinaldéhjde-J^onosemicarbazone - On dissout du lévulinaldéhyde (0,1 mole) dans 50 ml d'éthanol absolu et on refroidit à 5°0. On ajoute alors avec précaution une solution froide de semicarbazide (0,1 mole) dans 15 90 ml d'éthanol absolu sous azote. On laisse le mélange se réchauffer à 15°C et on le laisse reposer pendant une heure à 15-25°C. On chasse l'éthanol par distillation sous vide et on obtient le lévulinaldéhyde-1-mono-semicarbazone. Ce produit est utilisé sans autre purification. 20 b) 1_-£-chlorobenzoyl-2-fflétli2l-5Hnéthoxy-indole-3-acétaldéhyde_-A une bouillie de chlorhydrate d'oc-p-chlorobenzoyl-p-méthoxyphénylhydrazine (0,1 mole) dans 100 ml d'acide acétique glacial, on ajoute de la lévulinaldéhyde-1-monosemiearbazone (0,12 mole). Le mélange réaetionnel est chauffé à 85-90°C sous• 25 azote pendant 4 heures. On refroidit à la température ambiante, on distille l'acide acétique sous vide et on verse le résidu dans 500 ml d'eau glacée. On extrait avee 3 x 200 ml de benzène et on lave les couches organiques réunies, avec-2 x 200 ml d'eau. On sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on chasse 50 le benzène par distillation sous vide, le résidu, produit sous rubrique, est utilisé sans autre purification. Exemple 12 - a) lé vu "1 i n aT d éhjrde - 1_-mono cyanhydrine - On ajoute du lévulinaldéhyde (0,1 mole) à 100 ml d'al-55 cool méthylique contenant 1 ml de triméthylamine et on refroidit le mélange à -20°C. On ajoute goutte à goutte en 1 heure, à -20°C, 0,1 mole d'acide eyanhydrique liquide et on continue à agiter jusqu'à ce que la température interne atteigne 0°Cc On ajoute 200ml 69 10750 20 2005860 d'eau glacée et on chasse le méthanol par distillation sous vide. La couche aqueuse est extraire à 11éther et les portions organiques réunies sont lavées à l'eau et séchées sur du sulfate de sodium anhydre. L»éther est chassé par distillation sous vide et 5 on obtient la lévulinaldéhyde-1 -monocyanhydrine qui est utilisée sans purification» La cyanhydrine du 2-méthyl-5-méthoxy~indole-3-aeétal-déhyde est obtenue avec le mode opératoire ci-dessus en remplaçant le lavn.11 naldéhyde par 18indole aldéhyde. 10 b) 1-£-ehlorobenzoyl-2-méth^l-5Hiiétho5y-indole-3-acétaldéhyde-cyanohjrdrine_- A une bouillie de chlorhydrate de 2-p-ehlorobenzoyl-p-méthoxyphénylhydrazine (0,1 mole) dans 100 ml d'acide acétique glacial, on ajoute de la lévulinaldéhyde-1-monocyanhydrine (0,12 15 mole). On chauffe le mélange réaetionnel à 85-90°C sous azote pendant 4 heures. On refroidit à la température ambiante, on distille 1*acide acétique sous vide et on verse le résidu dans 500 ml d'eau glacée. On-extrait avec 3 x. 200 ml de benzène et on lave,les couches organiques réunies avee 2 x 200 ml d1eau. On 20 sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on chasse le benzène par distillation sous vide. Le résidu, produit sous rubrique, est utilisé sans autre purification, c) 1_-£-çhlorobenzoyl-2-^éth£l-5^nétho5y-indole-3-acétaldéhyde -Une solution de 1-p-ehlorobenzoyl-2-méthyl-5Hiiéthoxy-25 indole-3-acétaldéhydecyanhydrine (0,1 mole) et de pyridine (0,12 mole) dans 250 ml de t-butanol est chauffée à reflux pendant 1 heure. Le mélange réaetionnel est refroidi et donne le produit sous rubrique fondant à 118-120°C. On obtient des résultats similaires quand on emploie 30 d'autres aminés tertiaires comme la triéthylamine, la 2,4,6- coELdine, la quinuclidxne et d'autres solvants eomme le eellosolve, l'acétonitrile, le diméthoxyéthane au lieu du t-butanol et de la pyridine utilisée ci-dessus. On obtient aussi l'aldéhyde quand on ajoute un équivalent d2hydroxyde de sodium à un mélange de la 35 cyanhydrine et d'un petit excès de sulfate ferreux. Exemple 13 - a) 2-affl1no~5-eétoçaj>ronitrile_- A du lévulinaldéhyde (0,1 mole) dans 100 ml de méthanol' bad Original 69 10750 21 2005860 on ajoute lentement une solution méthanolique de cyanure d'ammonium (0,1 mole) à -10°C. On ajoute goutte à goutte en 1 heure à -20°C de l'acide acétique glacial (0,1 mole) et on agite le mélange jusqu'à ce que la température atteigne 0°C On obtient l'aminonitrile du 2Hnéthyl-5-méthoxy-indole-3-aeétaldéhyde avec le même mode opératoire quand on emploie l'indole aldéhyde au lieu du lévulinaldéhyde « b) 1_-£-chlorobenzoyl-2^éth^l-5Hiiéthoxy-indole-3--oç-amino gropio-15 nitrile - À une bouillie de chlorhydrate d'oc-p-chlorobenzoyl-p-méthoxyphénylhydrazine (0,1 mole) dans 100 ml d'acide acétique gLaeial contenant 0,1 mole d'HÇl, on ajoute du 2-amino-5-eéto-capronitrile (0,12 mole). Le mélange réaetionnel est chauffé à 20 85-90°C sous azote pendant 4 heures. On refroidit à la température ambiante, on distille l'acide acétique sous -vide et on verse le résidu dans 500 ml d'eau glacée. On neutralise soigneusement la solution à pH 9-10 avec du carbonate de sodium et on extrait avec 3 X 200 ml de benzène; les couches organiques réunies sont lavées 25 avee 2 x 200 ml d'eau. On sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on chasse le benzène par distillation sous vide. Le résidu, produit sous rubrique, est utilisé sans autre purification. e) 1_-£-chlorobenzoyl-2-méth£l-5-méthoxy=indole-3-'acétaldéhyde_- 30 Un mélange de (1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5~méthoxy- indole-3)-2-amino propionitrile (0,1 mole), d'acide formique à 88 $ (0,1 mole) et de 300 ml d'eau est chauffé à 70-75°C pendant 1 heure 3/4 (pH 4). -^e mélange réaetionnel est refroidi et extrait avee 3 x 100 ml de benzène. Les couches organiques réunies sont 35 lavées avec 2 x 100 ml d'eau et séchées sur du sulfate de magnésium anhydre. Le benzène est chassé par distillation sous vide et le résidu est cristallisé dans du t-butanol pour donner le produit sous rubrique fondant à 118-120°G. 69 10750 22 2005860 On obtient aussi 1*indole aldéhyde quand on ajoute de la soude caustique à un mélange de l'aminonitrile et d'un petit excès de sulfate ferreux. Exemple 14 -5 a) 2-méth^l-5-méthoxy-indole-3-acétaldoxime On dissout du 2-méthyl-5~méthoxy-indole-3-acétaldéhyàe (0,1 mole) dans 150 ml d'alcool éthylique à 95 $ et on refroidit à 5°C0 On ajoute arec précaution sous azote une solution froide d'hydroxylamine (0,2 mole) dans 90 ml d'éthanol absolu (préparée 10 par addition d'une quantité calculée de sodium métallique à une solution éthanolique de chlorhydrate d'hydroxylamine et séparation du chlorure de sodium) » On chauffe le mélange pendant 30 minutes au "bain-marie et on ajoute 300 ml d'eau» L'éthanol est chassé par distillation sous vide pour donner le produit sous rubrique qui 15 est utilisé sans autre purification. b ) 1_-£-chlorobenzoyl-2^éth;£l-5-méthoxy-indole-3-aeétaldoxime- J>-çhlor obenz oat e À une bouillie d'hydrure de sodium (0,226 mole) dans 250 ml de diméthylformamide anhydre à 0°GS on ajoute de la 2-20 iaéthyl-5(méthoxy-indole-3-acétaldoxime (0,1 mole) sous azote, -^e mélange est agité pendant 15 minutes. On ajoute goutte à goutte du chlorure de p-chlorobenzoyle (0,22 mole) dans 50 ml de diméthylformamide, en maintenant la température entre 0 et 5°C par refroidissement externe, ^e mélange réaetionnel est laissé pendant 25 1 heure à cette température puis versé dans 1 litre d'eau contenant 60 ml d'acide acétique glacial, le produit est extrait avec 2 X 250 ml de benzène et les extraits organiques réunis sont lavés avec 2 X 200 ml d'eau. On sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on chasse le benzène par distillation sous vide, ce qui 30 donne le produit sous rubrique0 On l'utilise sans autre purification. Exemple 15 - a) 2-méth£l-5-métho5y-indole-3-acétaldéhyde_semicarbazone - On dissout de la 2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétaldéhyde 35 semicarbazone (0,1 mole) dans 150 ml d'alcool éthylique à 95 $ et on refroidit à 5°C. On ajoute avec précaution sous azote une solution froide de semicarbazide (0,1 mole) dans 90 ml d'alcool éthylique absolu, le mélange est chauffé pendant 30 minutes au 69 10750 23 2005860 Tjain-marie et on y ajoute 300 ml d'eau. L1alcool éthylique est chassé par distillation sous -vide pour donner le produit sous rubrique qui est utilisé sans autre purification, b) 1 -£-chlorobenzoyl-2-méth2;l-5^éthoxy~indole-3-acétaldéhyde-p-5 chlorobenzoyl-hydrazone - A une "bouillie d'hydrure de sodium (0,226 mole) dans 250 ml de diméthylformamide anhydre à 0°C, on ajoute de la 2-méthyl-5-méthosy-indole-3-acétaldéhyde semicarbazone (0,1 mole) sous azote, et on agite le mélange pendant 15 minutes. On ajoute 10 goutte à goutte du chlorure de p-chlorobenzoyle (0,22 mole), dans 50 ml de diméthylformamide, en maintenant la température du mélange réaetionnel à 0-5° C par refroidissement exberne «, le mélange réaetionnel est abandonné au repos à cette température pendant 1 heure, puis versé dans un litre d'eau contenant 60 ml d'acide 15 acétitpie glacial. Le produit est extrait avec 2 x 250 ml de benzène et les couches organiques réunies sont lavées avec 2 x 200 ml d'eau. On sèche sur du sulfate de magaésium anhydre, on chasse le benzène par distillation sous vide, ce qui donne la 1-p-chl0r0benz0yl-2-méthyl-5-méth03y-ind0le-3-aeétaldéhyde-p- 20 chlorobenzoylhydrazone. Le produit est utilisé sans autre purification. 69 10750 24 2005860 BBTEHDICATIOHS 1 - Procédé de préparation d'un aldéhyde de formule : ■CHgCHO dans laquelle est un radical alcoyle ou hétéroaroyle substitué 10 ou non, R^ est de l'hydrogène ou-un radical alcoyle inférieur et Rj est un groupe alcoxy, alcoyle, amino, monoalcoylamino ou dialcoylamino, procédé dans lequel on fait réagir, de préférence en présence d'un acide, une phénylhydrazine de formule : 15 20 ou un de ses sels d'addition, formule dans laquelle R^ est de l'hydrogène ou R^ , avec un composé céto de formule : 0 Rc H ^ 5 RgC — OHgCHgOH 25 "R5 oti R^ est un groupe alcoxy, alcoylthio, aralcoxy et, quand les deux R,. sont pris ensemble, ils peuvent constituer un groupe oxo, /"—i 30 (Rg)n $ hydroxyimino, éventuellement substitué en N par ^ M » un groupe acyle, semiearbazono ou N-acyl hydrazono, M étant de l'oxygène ou du soufre, et n étant égal à 0, 1 ou 2, pour produire un composé condensé de formule t 35 69 10750 25 2005860 30 "Xxjc" «5 *5 i ^ h pals on transforme ce composé condensé en l'aldéhyde correspondant quand les sont des groupes alcoxy» alcoylthio ou forment ensem-10 ble le groupe : M r ' % (a6;n , en hydrolysant ledit composé ^ M 1 condensé avec un adde de préférence plus fort que l'acide aeéti-15 que et» quand les groupes Eg sont des groupes aralcoxy» «n traitant le composé condensé avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, de préférence du nickel Eaney ou du palladium et» quand les groupes pris ensemble forment un groupe hydroagdjoino» I-acyl hydroxyimino , semiearbazono ou N-acyl-hydra-20 sono» en mettant ledit composé condensé en contact avec un acide fort» de préférence de l'acide sulfurique» ou bien avee de l'acide pyruvique » pais on acyle ledit composé» quand E^ est de l'hydrogène, avee un agent aoylant contenant un groupe acyle Rj ou» si on le désire» on effectue l'acylation sur l'un quelconque des composés 25 mentionnés ci-dessus contenant E. dans lesquels E. est de l'hydrogène. 2 - Procédé de préparation d'un aldéhyde de formule : GHgCHO où. Ej est un radical aroyle ou hétéroaroyle substitué ou non» Eg 35 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et est un groupe alcoxy» alcoyle» amino, monoalcoylaiaiiio ou dialcoylamino, procédé dans lequel on fait réagir une phénylhydrazine de foznmle : 69 10750 26 2085860 5 15 20 m2 ou un de ses sels d*addition., formule dans laquelle R^ est de l'hydrogène ou R^, avec un composé oéto de fozraule t 0 , R- x / ~ 10 HgC—OHgO^OH OT où Rj est m groupe amino ou hydroxy pour former un composé condensé de formule t s'*1 ■ :Ui ^car Yt ^4 et on transforme ledit composé condensé en l'aldéhyde par traite— î ment de ce dernier, quand est un groupe hydroxy, arec un« aadàft j ^ tertiaire, un solvant non aqueux ou avec du sulfate ferreux pais -25 avec un bydrozyde de métal alcalin et, quand est un groupe amino, par traitement avec un agent réducteur,, pois on aeyle ledit composé traité, quand R^ est de l*hydrog&net avec un agent aoylant contenant un groupe acyle R^ ou, si on le désire, on. effectue 1?acylation sur l'un quelconque des composés mentionnés ci-dessus 30 contenant R^ quand R^ est de l'hydrogène. 3 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel les groupes dans le composé céto forment ensemble un groupe oxo* 4 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel les groupes Rjj sont des groupes alcoxy ou alcoylthio, ou forment 35 ^ M , ensemble le groupement (Rc) • v .OH M 1 5 - Procédé selon la revendication 4, dans lequel les • ba0 ORIGINAL â 69 10750 27 2005860 10 les groupes R^ sont des groupes éthoxy, ou éthylthio ou forment ensemble un groupement éthylène-dioxy ou éthylène-di thio• 6 - Procédé selon la revendication 5» dans lequel la condensation est effectuée à températures élevées en présence d'un acide» 7 - Procédé selon la revendication 6, dans lequel l'hydrolyse est effectuée avec de 1*acide oxalique. 8 - Procédé selon la revendication 7, dans lequel Rg dans le composé céto est un radical méthyle. 9 - Procédé selon la revendication 8, dans lequel R^ est un groupe méthoxy et R^ un groupe p-chlorobenzoyle. 10 - Procédé selon la revendication 7, dans lequel R^ est un groupe diméthylamino, Rg est un radical méthyle et Rj un groupe p-chlorobenzoyle. 15 11 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel les groupes Rç. sont des groupes hydroxyimino, N-acyl hydroxyimino , semiearbazono ou N-acyl hydrazono. 12 - Procédé selon la revendication 11, dans lequel le traitement•du composé condensé avec l'acide sulfurique ou l'acide 20 pyruvique se fait à température élevée. 13 - Procédé selon la revendication 12, dans lequel Rg dans le composé céto est un radical méthyle. 14 - Procédé selon la revendication 13, dans lequel R^ est un groupe méthoxy ou diméthylamino et R^ est un groupe p-chlo- 25 robenzoyle. 15 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel les groupes R^ sont des groupes benzyloxy. 16 - Procédé selon la revendication 2, dans lequel R^ est un groupe hydroxy et Rg un radical méthyle. 17 - Procédé selon la revendication 2, dans lequel R^ est un groupe amino et Rg un radical méthyle. 18 - Procédé selon la revendication 4» dans lequel le composé céto est produit en faisant réagir un cétal de formule : 30 35 OBg-CHg °x /° RgC — CHgGHghalogène avec un formaldéhyde acétal de formule : 69 10759 28 2915360 •E, "5 HCH R, ■5 5 et en traitant le cétal acétal résultant avec un acide pour régénérer le groupe céto. 19 - Procédé selon la revendication 4, dans lequel le composé céto est produit en traitant un aldéhyde de formule 0 0 U BgCH- avec un acétal d,acroléine de formule s CH=CHC!H 15