FR 2007555 A1 19700109 FR 6913602 A 19690429 69 1360? 1 2007555 La présente invention a pour objet de nouveaux acides phényl-alcanoïques substitués, des procédés permettant de préparer ces composés et les médicaments qui en renferment à titre de substances actives. Les composés qui font l'objet de l'invention sont des acides phény1-alcanoïques substitués qui répondent à la formule générale I Z - CH2 - CHg - Co - OH Cl) 10 dans laquelle Z représente le groupe -CHg- ou le groupe -CO- et représente l'hydrogène ou un atome d'halogène de numéro atomique au plus égal à 35» et les sels que forment ces acides avec des bases minérales ou 15 organiques. Ainsi que la Demanderesse l'a trouvé, ces composés ont de précieuses propriétés pharmacologiques : ils exercent en particulier une action analgésique, anti-inflammatoire et antipyrétique tout en ayant un bon indice thérapeutique. L'activité 20 analgésique des nouveaux acides carboxyliques de formule générale I et de leurs sels peut être mise en évidence par exemple sur la souris par la méthode E. Siegmund, R. Oadmus et G. Lu, Eroc. Soc. 32xp. Biol. Med. 21, 729 (1957), méthode qui consiste à déterminer la quantité de substance qui est nécessaire pour 25 inhiber le syndrome provoqué par l'injection intra-péritonéale de 2-phényl-1.4—benzoquinone. L'activité anti-Inflammatoire est étudiée par exemple sur le rat par l'essai bien connu de l'oedème provoqué par Bolus alba, selon G. Wilhelmi, Jap. J. Pharmacol, 22, 187 (1965). 30 Les nouveaux acides alcanoïques substitués de for mule générale I ainsi que les sels acceptables du point de vue pharmaceutique qu'ils forment avec des bases minérales ou organiques conviennent comme substances actives pour des médicaments administrables par la voie orale, rectale ou parenterale 35 et destinés à apaiser et à supprimer les douleurs d'origines diverses et à traiter les maladies rLumatismales et autres affections inflammatoires. 69 13602 a 2007555 Pour préparer les nouveaux acides alcanoïques substitués répondant à la formule générale I et leurs sels on fait réagir un composé répondant à la formule générale II 5 HgN Z - CH2 - ÇH2 - CO - OH (II) V dans laquelle R^ et Z ont les significations indiquées ci-dessus à propos de la formule I, ou un sel d'un tel acide , avec l'aldéhyde succinique monomère ou polymère ou avec. un.dérivé 10 fonctionnel réactif, à chaîne ouverte ou cyclique, de 11 aldéhyde succinique monomère et, s'il y a lieu et si on le désire, on transforme 1'acide obtenu, qui répond à la formule générale I» en un sel avec une base minérale ou organique. L'aldéhyde succinique est utilisé ou bien sous la 15 forme monomère, laquelle est de préférence créee juste avant la réaction soit par libération à partir d'un dérivé fonctiozmel soit par distillation de formes polymères, ou bien sous une forme polymère (voir C. Harries, Ber. 1183 - 89 (1902)). Comme dérivés fonctionnels de l'aldéhyde succinique 20 monomère on utilisera plus spécialement des acétals, des acylals, des a-halogéno-éthers, des éthers d'énols et dés esters d'énola» composés qui peuvent être à chaîne ouverte ou cyclique et qui répondent tous à la formule générale III H H I 25 Z _ C C Z* (III) r\ / y ■, Z CH HC X* \ / •• . • Y Y' dans laquelle X et X' représentent chacun, indépendamment 1*tin de 30 l'autre,un reste B-0- ou R-CO-O-, dans lesquels R.est un radical hydrocarboné éventuellement halogéné,oureprésentent encore un atome.de chlore ou de brome, 2' pouvant également foràer avec Y* 69 13602 3 2007555 z !j le reste oxo = 0, Y et Y1 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'un des restes R-O- et R-CO-O définis ci-dessus ou forment ensemble le reste époxy -0-, chacun d'eux 5 associé respectivement à Z ou Z ', pouvant également désigner une liaison supplémentaire correspondant au trait pointillé, Z et Z' représentent'chacun un atome d'hydrogène dans la mesure où ils n'ont pas la signification donnée ci-dessus, 10 en présence ou non d'un diluant et/ou d'un agent de condensation. Parmi les composés de formule générale III qui peuvent être utilisés à la place de l1aldéhyde succinique on mentionnera, comme exemples de dérivés à chaîne ouverte de 15 l'aldéhyde succinique monomère, ses acétals, par exemple son morio-diéthyl-acétal, son bis-diméthylacétal et son bis-diéthyl-acétal, des acylals, tels que le diacétate en 1.1 de l'aldéhyde succinique (mieux dénommé 4.4—diacétoxy-butyraldéhyde), des éthers d'énols, tels que le 1.4-diphénoxy-butadiène, des esters 20 d'énols, tels que le 1.4—diacétoxy-butadiène. Les" composés de formule générale III dans lesquels Y et Y' forment ensemble le reste époxy sont des dérivés du tétrahydrofuranne qui, suivant la signification de X et X', réagissent comme les acétals ou les acylals de 1'aldéhyde succinique ou comme des a-halogéno-25 éthers à chaîne ouverte. Ces composés sont par exemple des 2.5-dialcoxy-tétrahydrofuranneset les composés apparentés, tels que les 2.5-diméthoxy-, 2.5-diéthoxy-, 2.5-dipropoxy-, 2.5-dibutoxy-, 2.5-bis-allyloxy-, 2.5-bis-(2-chloréthoxy)-, 2.5-diphénoxy- et 2.5-bis-(3.4—xylyloxy)-tétrahydrofurannes, 30 également des 2.5-diacyloxy-tétrahydrofurannes, tels que le - : 2,5-diacétoxy-tétrahydrofuranne, ainsi que des 2.5-dihalogéno-tétrahydrofurannes, tels que le 2.5-dichloro-tétrahydrofuranne et le 2.5-dibromo-tétrahydrofuranne et enfin également des composés qui appartiennent aux deux catégories à la fois, com-35 me c'est le cas pour le 2-chloro-5-(2-chloréthoxy)-tétrahydro-furanne et pour le 2-allyloxy-5-chloro-tétrahydrofUrànne. Le milieu dans lequel s'effectue la réaction conforme à l'invention peut être, lorsqu'on utilise l-'aldéhyde succinique libre ou libéré in situ, n'importe quel solvant 4-0 dans lequel cet aldéhyde est soluble, par exemple l'eau, le 13602 4 2007555 méthanol, 11éthanol ou l'acide acétique. Il est avantageux de faire réagir les acétals et les acylals de l'aldéhyde succinique, ainsi que les dérivés cycliques analogues à des acétals, dans de l'acide acétique jouant le rôle de solvant et d'agent de con-5 densation, ou en présence de quantitéscatalytiques d'un agent de condensation acide, tel que l'acide p-toluène-sulfonique en présence ou non d'un solvant ou diluant organique inerte, tel que le toluène, le xylène, 1'o-dichloro-benzèae ou l'acétonitrile La réaction des composés de formule générale III dans lesquels 10 X et/ou X' sont des atomes d'halogène se fait par exemple dans des solvants organiques inertes, comme le chloroforme ou ceux qui ont été cité, plus haut. La température réactionnelle est de préférence comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant ou diluant mis en jeu, l'intervalle 15 le plus bas convenant particulièrement bien pour les composés halogénés cités en dernier lieu. Parmi les corps de départ de formule générale II on connaît l'acide 4-(p-aminophényl)-butyrique et l'acide 3-(p-aminobenzoyl)-propionique. Les acides 4-('!—amino-3-balcgéno-20 phényl)-butyriques, comme l'acide 4-(4-amino-3-chlorophényl)-butyrique, peuvent être préparés à partir de 1'acide 4—(p-acéta-mido—phényl)-butyrique, composé qui est également connu»par halogénation, par exemple par chloration au moyen d'acide chlorhy drique et d'un chlorate alcalin, puis hydrolyse. 25 Selon un second procédé permettant de préparer les nouveaux acides alcaneïqués substitués répondant à la formule générale I et leurs sels on chauffe un acide malonique substitué répondant à la formule générale IV 30 C0-0H - CH- - CH (IV) " W \ -> CO-OH 1 dans laquelle et Z ont les significations données à propos de la formule I,ou un mono-sel de ce diacide, jusqu'à libération 35 de la quantité équimolaire d'anhydryde carbonique et, s'il y a ljeu et si on le désire, on transforme l'acide mono-carboxy-lique libre obtenu, qui répond à la formule générale I, en Tin sel avec une base minérale ou organique» . 69 13602 5 2007555 Pour la décarboxylation conforme à l'invention on chauffe un acide malonique substitué de formule générale IV ou, par exemple, un sel alcalin acide tel quel, éventuellement sous pression réduite, à des températures comprises entre 5 environ 160 et 220°, jusqu'à ce que le dégagement de gaz carbonique soit terminé. Mais l'on peut aussi effectuer la décarboxylation par chauffage dans un solvant organique à haut point d'ébullition, tel que l'o-dichloro-benzène, la tétraline ou l'éther diméthylique du diéthylène-glycol, et/ou l'accélérer 10 par addition de catalyseurs tels que la poudre de cuivre, ou de bases organiques, telles que la quinoléine. Les acides maloniques substitués de formule générale IV, qui sont nécessaires comme corps de départ directs, s'obtiennent par exemple par hydrolyse de malonates de dialkyle 15 ou de cyanacétates d'alkyle convenablement substitués, par exemple par ébullition de ces esters dans des solutions al-canoliques ou alcanoliques-aqueuses d'hydroxydes alcalins, entre autres dans une solution méthanolique d'hydroxyde de potassium, puis libération de l'acide dicarboxylique. 20 Les malonates de dialkyle et cyanacétates d'alkyle substitués se préparent quant à eux par condensation d'esters réactifs de l'alcool p-(1-pyrryl)-phényl-éthylique ou de la p-(1-pyrryl)-2-hydroxy-acétophénone, éventuellement substitué» conformément à la définition de , par exemple par condensa-25 tion d'un halogénure de p-(1-pyrryl)-phényléthyle, d'un p-toluène-sulfonate de p-(1-pyrryl)-phényléthyle ou d'un halogénure de p-(1-pyrryl)-phénacyle, avec des dérivés sodiques de malonates de dialkyle inférieurs, plus particulièrement avec le malonate de diéthyle, ou de cyanacétates d'alkyle 30 inférieurs dans des solvants organiques appropriés, comme par exemple le diméthyl-sulfoxyde, le diméthylformamide, 1'éthanol, le butanol ou le benzène. Les esters réactifs de l'alcool p-(1-pyrryl)-phényl-éthylique éventuellement substitué, dont on a besoin pour cette réaction, se préparent à partir des 35 alcools correspondants, de la manière habituelle, par exemple par traitement avec le chlorure de thionyle, le tribromure de phosphore ou le chlorure de l'acide p-toluène-sulfonique dans la pyridine. Les alcools p-(l-pyrryl)- phényléthyliques éventuellement porteurs du substituait 40 se préparent à partir des alcools p-amino-phényl- éthyliques correspondants, par réaction avec des dérivés Jboctiamêls 69 13602 6 2007555 de l'aldéhyde succinique, comme dans le premier procédé cité pour la préparation des composés de formule générale I. Lorsque la cyclisation est effectuée dans un acide alcanolque inférieur, tel que l'acide acétique, on obtient comme produits réaction-5 nels en plus de l'alcool p-(1-pyrryl)-phényl-éthylique cherché les esters que donnent cet alcool avec les acides alcanoïques inférieurs, si bien que le produit brut doit être soumis d'abord à une hydrolyse, par exemple par ébullition dans une lessive alcaline alcanolique. Si l'on utilise d'autres milieux réac-10 tionnels, par exemple 1'acétonitrile additionné d'une petite quantité d'acide p-toluène-sulfonique, on peut éviter l'opréa-tion complémentaire dont on vient de parler. La cyclisation effectuée comme décrit dans le,premier procédé cité pour la préparation des composés de formule générale I fournit, à partir d'îia-15 logénures de p-amino-phénacyle , les halogénures de p-(1-pyrryl) Parmi les composés p-aminés nécessaires pour la cyclisation l'alcool p-amino-phényl-éthylique et la 2-chloro-4-'-amino-acétophénone ou chlorure de.(p-amino-phénacyle) sont 20 connus * Pour préparer les composés halogénés en position 3 on peut par exemple acétyler l'acide (p^aminophényl)-acétique sur son groupe amino, halogéner le composé N-acétylé obtenu , par exemple chlorer par traitement avec de l'acide chlorhydrique et du chlorate de sodium, puis éliminer par hydrolyse le groupe 25 N-acétyle et réduite des acides (4-amino-3-halogéno-phényl)-acétique^inférieurs obtenus, au moyen du tétrahydruro-aluminate de lithium, en alcools correspondants. Selon un troisième procédé on obtient les nouveaux acides phényl-alcanoïques substitués couverts par la formule 30 générale I dans laquelle Z désigne un groupe -CHg- ainsi que leurs sels, en faisant réagir un composé répondant à la formule générale V C0-Ô-Ho / 2 CH (V) \ ^ C0-CH3 35 o (/ \\__CHo - CHo - 69 13602 7 2007555 dans laquelle 1*2 désigne un groupe alkyle inférieur et a la signification indiquée à propos de la formule I, 5 avec un hydroxyde de métal alcalin en milieu organique ou en milieu aqueux-organique et, s'il y a lieu et si on le désire, on libère l'acide carboxylique du sel alcalin formé d'un acide de formule générale I et on convertit éventuellement cet acide, ou le sel alcalin tout d'abord formé, respectivement 10 en un sel ou en tin autre sel avec une base minérale ou organique» On fait par exemple bouillir tin composé de formule générale V dans une solution éthanolique d'hydroxyde de sodium ou hydroxyde de potassium» les acétyl-acétates d'alkyle substitués qui répondent à 15 la formule générale V se préparent de la même façon que les malonates de dialkyle substitués correspondants qui ont été mentionnés plus haut. Selon un quatrième procédé on prépare les nouveaux acides ph^nvl-alcanoïques substitués répondant à la formule générale I 20 ainsi que leurs sels en hydrolysant un composé répondant à la formule générale VI D-@-z - CH2 - CH2 - A (VI) 1 dans laquelle 25 A représente le groupe cyano, un groupe ester carbo xylique ou un groupe imido-ester et R>] et Z ont les significations données à propos de la formule I, en milieu alcalin ou acide, on libère éventuellement l'acide 30 carboxylique d'un sel obtenu et/ou on transforme un acide car-boxylique libre obtenu en un sel avec une base minérale ou organique. On fait par exemple bouillir un composé de formule générale VI dans une solution alcanolique ou alcanolique-aqueuse d'un hydroxyde alcalin. 35 les nitriles utilisables comme corps de dSpart de formule générale VI se préparent par exemple par hydrolyse partielle des [p-(1-pyrryl)-phényléthyl]-cyanacétates d'alkyle inférieurs 69 13602 8 2007555 éventuellement substitués conformément à la définition de qui ont été cités à la suite du deuxième procédé de préparation des composés de formule générale I. Les imido-esters alkyliques ou leurs chlorhydrates, composés que l'on peut également envi-5 sager comme corps de départ de formule générale VI, se forment lorsqu'on fait agir successivement de l'acide chlorhydrique et un alcanol inférieur sur les nitriles correspondants mentionnés ci-dessus, en milieu anhydre, par exemple dans de l'éther absolu. Par hydrolyse partielle des imido-esters alkyliques, 10 par exemple par chauffage de ceux-ci ou de leucs chlorhydrates avec de l'eau, on obtient les esters alkyliques inférieurs d'acides phényl-alcanoxques substitués de formule générale I, esters qui sont couverts par la formule générale VI. Ces esters alkyliques inférieurs peuvent également être obtenus à partir 15 des acétyl-acétates d'alkyle r .bstitués qui répondent à la formule générale V (cf. supra) : pour cela on chauffe ceux-ci dans des solutions anhydres d'alcolates alcalins, par exemple on les fait bouillir à reflux pendant quelques heures dans une solution éthanolique d'éthanolate de sodium. 20 Selon un cinquième procédé an obtient des composés ré pondant à la formule générale I dans laquelle Z désigne le groupe -CHg- et leurs sels en réduisant un composé répondant à la formule générale la -CO - CH2 - CH2 - GO - OH (la) 25 ^ dans laquelle R^ a la signification donnée à propos de la formule I, et en transformant, si on le désire,l'acide carboxylique obtenu, qui répond à la formule générale I, en un sel avec une base minérale ou organique. On réduit les composés de 30 formule générale la, par exemple, par la méthode de Wolff et Kishner avec l'hydrazine ou le semi-carbazide en présence d'un hydroxyde alcalin ou d'un alcoolate de métal alcalin à température élevée et, si on le désire, on transforme le sel alcalin, tout d'abord formé, de l'acide 4—[4—(1-pyrryl)-35 phényl]-butyrique éventuellement halogéné, acide qui est couvert par la formule générale générale I, en l'acide libre ou en un autre selasrec une base minérale ou organique. f>our ef— 69 13602 9 2007555 fectuer la réduction on mélange les composantes réactionnelles citées, de préférence dans un solvant organique à haut point d'ébullition, et on chauffe le mélange à des températures comprises entre environ 140 et 200°. Le milieu réactionnel pourra 5 être par exemple un mono-éther ou un di-étljer de l'éthylène-glycol, tel que le diéthylène-glycol, son éther mono-méthylique et le triéthylène-glycol, également des alcools à haut point d'ébullition, comme l'alcool benzyliquej l'alcool octylique et le nitrilo—triéthanol, ou encore un alcanol inférieur à condi-10 tion que la réduction soit effectuée en récipient fermé. procédé de Clemmensen. On fait bouillir à reflux, par exemple, un composé de formule générale la pendant quelques heures avec un assez grand excès de zinc amalgamé à grande surface , par 15 exemple de laine de zinc, dans un excès d'acide chlorhydrique dont la normalité peut aller, au début,de 4 à 8, de préférence au sein d'un solvant non miscible à l'eau, tel que le toluène, et/ou d'un solvant miscible à l'eau, tel que l'acide acétique, en ajoutant de temps en temps un peu d'acide chlurhydrique con-20 centré. corps de départ, sont déjà englobés par la formule I et peuvent être préparés par les procédés que l'on a décrite ci-dessus pour la préparation des composés en question, par exemple à partir 25 de 1 ' acétanilide ou d *o-b.alogéno-acétanilides par réaction avec 1'anhydride succinique selca la méthode de Friedel-Crafts, réaction qui donne respectivement l'acide 3-(p-acétamido-benzoyl)-propionique ou des acides 3-(4—acétamido-3-halogéno-benzoyl)— propioniqu®» élimination par hydrolyse du groupe N-acétyHe et 30 condensation de l'acide 3-(p-amlnobenzoy1)-propionique ou des acides 3-(4-amino-3-halogénobenzoy1)-propioniques obtenus avec des dérivés fonctionnels de 11 aldéhyde succinique, par exemple avec le 2.5-dimé'thoxy-tétrahydrofuranne, conformément au premier procédé cité pour la préparation des composés de formule 35 générale I. Si par ailleurs on réduit l'acide 3-(4—acétamido— benzoyl)-propionique ou ses dérivés halogénés de la même façon qu'on réduit les composés de formule générale la par la méthode de Wolff et Kishner ou celle de Clemmensen oh obtient, avec 40 aminophényl)-butyrique ou les acides 4-(4-amino-5-halogéno- Comme autres méthodes de réduction on peut utiliser le Les composés de formule générale la, nécessaires comme Lu 'groupe acétyle porté par l'azote, l'acide 4-(p- 13602 10 2007555 phényl)-butyriques, c'est-à-dire des composés de formule générale II qui sont utilisables comme corps de départ pour le premier procédé de préparation des produits finals. Comme sels d'acides alcanoïques substitués de formule 5 générale I, que l'on peut éventuellement préparer, on citera par exemple les sels de sodium, de potassium, de lithium, de magnésium, de calcium et d'ammonium, ainsi que les sels formés avec l'éthylamine la triéthylamine, le 2-amino-éthanol, le 2.2'-imino-diéthanol, le 2-diméthylamino-éthanol, le 2-diéthylamino-éthanol, 1'éthylène-diamine, la benzylamine, la procaïne, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la 1-éthyl-pipéridine ou le 2-pipéridino-éthanol ou avec des échangeurs d'ions basiques. Les nouveaux acides phény1-alcanoïques substitués ré-15 pondant à la formule générale I et leurs sels peuvent §tre administrés^ainsi qu'on l'a signalé plus haut, par la voie orale, la voie rectale ou la voie parentérale. Les doses quotidiennes varient entre 50 et 3000 mg pour l'adulte. Des unités de prise appropriées, telles que dragées, comprimés, suppositoires 20 ou ampoules, contiennent de préférence de 10 à 500 mg d'un composé de formule générale I ou d'un sel formé par un acide libre de formule I avec une base minérale ou organique acceptable du point de vue pharmaceutique. Les acides de formule générale I dans lesquels est un groupe méthyle ou éthyle de 25 même que les sels correspondants, peuvent être utilisés aussi bien à l'état de racémiques qi'à l'état d'énantiomères optiquement actifs. La teneur en substance active dans les unités de prise destinées à la voie orale est de préférence comprise entre 30 10 et 90%. Pour préparer de telles unités de prise on associe la substance active avec, par exemple, des supports pulvérulents, tels que le lactose, le saccharose, le sorbitol, le man-nitol, des amidons, comme la fécule de pomme de terre, l'amidon de maïs ou l'amylopectine, également la poudre de laminaires 35 ou la poudre de pulpe d'agrumes, des dérivés de la cellulose ou la gélatine, éventuellement avec addition de lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium ou de calcium ou des poly-éthylène-glycols, et, avec ce mélange, on fait des comprimés ou des noyaux de dragées. On enrobe ces derniers, par exemple, am 40 des solutions concentrées de sucre qui peuvent contenir en 69 1360? n 2007555 outre de la gomme arabique ou du talc et/ou du bioxyde de titane, ou arec une laque dissoute dans un solvant ou un mélange de solvants volatils• On peut ajouter des colorants à ces enrobages, par exemple pour caractériser les différents dosages de substance 5 active . Comme autres unités de prise peur la voie orale, on peut envisager les capsules emboîtées en gélatine ainsi que les capsules molles fermées constituées de gélatine et d'un plastifiant tel que le glycérol. Les capsules emboîtées en gélatine contiennent la substance active, de préférence, sous 10 la forme d'un granulé éxL mélange avec des lubrifiants, tels que le talc ou le stéarate de magnésium, et éventuellement des stabilisants, tels que le méta-bisulfite de sodium ou l'acide ascorbique. Dans les capsules molles la substance éLotive est dissoute ou mise en suspension, de préférence, dans 15 des liquides appropriés, tels que des polyéthylène-glycols liquides, et, dans ce cas également, on peut ajouter des stabilisants. Comme unités de prise pour la voie rectale on peut envisager par exemple des suppositoires constitués d'une associa-20 tion d'une substance active avec un excipient à base de triglycérides naturels ou synthétiques (par exemple le beurre de cacao), des polyéthylène-glycols ou des alcools gras supérieurs appKjpriés, et des capsules rectales gélatinisées contenant une association de la substance active avec des polyéthylène-25 glycols• Les ampoules pour l'administration parentérale. , en particulier pour l'injection intra-musculaire ou intra-veineuse, renferment par Exemple une solution aqueuse à 0,5-5% d'un sel, hydrosoluble et acceptable du point de vue pharmaceutique, d'un 30 acide de formule générale I. Comme autres formes d'administration pour la voie parentérale on mentionnera par exemple les lotions, teintures et crèmes, préparées avec les adjuvants habituels et applicables par la voie percutanée. 35 Les exemples suivants illustrent la préparation de différentes formes d'administration. a) On mélange 1000 g de corps actif, par exemple d'acide 4-[3-chloro-4-(l-pyrryl)-phényl]-butyrique, avec 550 g de lactose et 292 g de fécule de pomme de terre, on humecte le 40 mélange avec une solution alcoolique de 8 g de gélatine 13602 12 2007555 et on le fait passer à travers un tamis. Après séchage on ajoute, en mélangeant, 60 g de fécule de pomme de terre, 60 g de talc, 10 g de stéarate de magnésium et 20 g de silice très dispersée et on fabrique, avec ce mélange, 10000 comprimés 5 pesant chacun 200 mg et renfermant chacun 100 mg de substance active. Les comprimés peuvent être munis, si cela est souhaitable, d'entailles de partage permettant un dosage plus précis. b) On mélange bien 200 g de corps actif, par exemple -10 d'acide 4-[p-(1-pyrryl)-phényl]-butyrique, avec 16 g d'amidon de maïs et 6 g de silice très dispersée. On humecte le mélange avec une solution de 2 g d'acide stéarique, 6 g d'éthyl-cellulose et 6 g de stéarine dans environ 70 ml d'alcool isopropylique et on granule le mélange à travers un tamis III 15 (Ph. Helv. V). On sèche le granulé pendant environ 14 heures, puis on le fait passer à travers un tamis III-IIIa. Cela fait, on le mélange avec 16 g d'amidon de maïs, 16 g de talc et 2 g de stéarate de magnésium et on en fait 1000 noyaux de dragées. On enrobe ceux-ci avec un sirop concentré constitué 20 de 2 g de gomme laque, 7,5 g de gomme arabique, 0,15 g d'un colorant, 2 g de silice très dispersée, 25 g de talc et 53,35 g de sucre et on les sèche. Les dragées obtenues pèsent chacune 360 mg et contiennent chacune 200 mg de substance active. 25c c) On dissout 50,0 g d'acide 4-[p-(1-pyrryl)-phényl]- butyrique dans un mélange de 218 ml d'une solution normale d'hydroxyde de sodium et 500 ml d'eau bouillie apyrogène et on étend la solution à 2000 ml avec de l'eau de même qualité. On filtre la solution , on l'introduit dans 1000 am-30 poules à raison de 2 ml par ampoule et on stérilise. Une ampoule à 2 ml renferme 50 mg d'acide 4-[p-(1-pyrryl)-phényl]-butyrique comme substance active sous la forme du sel sodique. d) On mélange intimement, puis on fond, 50 g d'acide 35 4-[3-chloro-4-(1-pyrryl)-phényl]-butyrique et 1950 g d'un excipient pour suppositoires finement trituré (par exemple le beurre de cacao). Avec cette masse fondue, maintenue homogène par agitation, on coule 1000 suppositoires de 2,0 g. Ils renferment chacun 50 mg de substance active. 69 13602 13 2007555 e) On fond ensemble 60,0 g de monostéarate de poly-oxyéthylène-sorbitan , 30,0 g de monostéarate de sorbitan, 150,0 g d'huile de paraffine et 120,0 g d'alcool stéary-lique, on ajoute 50,0 g d'acide 4-[p-( 1 -pyrry 1)-phény13-5 butyrique (finement pulvérisé) et on émulsionne dans ce mélange 590 ml d'eau portée à 40°. On agite l'émulsion jusqu'à refroidissement à la température ambiante et on la met en tubes. Partie pharmacologique : 10 Les composés présentant un intérêt particulier sont les suivants : 1. l'acide 4-[p-(1-pyrryl)-phényl]-butyrique; 2. l'acide 4-[4-(1 -pyrryl)-3-chlorophényl]-butyrique; 3. l'acide 3-[p-(1-pyrryl)-benzoyll-propionique» 15 Les activités pharmacologiques de ces composés ont été mises en évidence dans des essais normalisés relatés dans les tableaux suivants : TABLEAU I Composés Stretch test ^®60mg/kg per os 1 136 2 55 3 132 TABLEAU II Composés Bolus alba Dose mg/kg Inhibition p.o. % 1 50 -21 100 -35 2 25 -36 3 50 -21 100 -38 69 13602 14 2007555 Les exemples suivants illustrent la préparation des nouveaux composés de formule générale I sans aucunement limiter la portée de l'invention. Les températures y sont exprimées en degrés centigrades. 5 EXEMPLE 1 : On mélange 19,9 g d'acide 4-(p-aminophényl)-butyrique [L.R. Moffett et H.W. Vaughan, J.Org.Chem. 25 , 1238 (1960)3 , 14,6 g de 2.5-cLimétlioxy-tétrahydrofuraxiae et 31 ml d'acide acétique glacial et on fait "bouillir à reflux pendant 10 mi-10 nutes. On verse le mélange réactionnel chaud sur 150 ml d'eau, On refroidit à 20° la suspension" formée, on sépare le précipité par filtration, on le lave deux fois avec chaque fois 50 ml d'eau et on le sèche à 80°. L'acide 4-[p-(1-pyrryl)-phény13-butyrique "brut obtenu est une poudre brune qui fond -15 à 103-110°. Après recristallisation répétée, d'abord dans le chlorure de méthylène puis dans un mélange de méthanol et d'eau, on obtient une substance pure fondant à 113-114°. La réaction d'Ehrlich pour le pyrrole est positive. EXEMPLE 2 : 20 On fait bouillir à reflux pendant 40 minutes 16,5 g d'acide 4-(4-amino-3-chlorophény1)-butyrique brut (voir ci-dessous) et 10,2 g de 2.5-diméthoxy-tétrahydrofuranne dans 22 ml d'acide acétique glacial. On refroidit ensuite le mélange réactionnel à la température ambiante et on le dissout 25 dans 300 ml d'éther. On décante la solution éthérée afin d'en éliminer une petite quantité de produits secondaires collants et on la lave d'abord avec 55 nil d'acide chlorhydrique 3-n, puis deux fois avec chaque fois 25 ml d'acide chlorhydrique normal. On extrait la solution éthérée avec 220 ml d'une so-30 lution normale d'hydroxyde de sodium, on jette la phase éthérée et on lave la phase aqueuse deux fois avec 200 ml d'éther. Ensuite on acidifie la phase aqueuse avec 80 ml d'acide chlorhydrique tri-normal et on l'extrait d'abord avec 200 puis 100 ml d'éther. On évapore la solution 35 éthérée à siccité et on distille le résidu sous vide poussé s on obtient ainsi l'acide 4-[4-(1-pyrryl)-3-chlorophényl3-butyrique . qui bout à 177°/0,07 torr, fond à 58-60° , et a un indice de réfraction njp = 1,5803. Il donne un résultat positif à la réaction d'Ehrlich. 40 L'acide 4-(4-amino-3-chlorophényl)-butyrique nécessaire 69 13602 15 2007555 comme corps de départ s'obtient de la façon suivante • On met 40,0 g d'acide 4-(p-acétamido-phényl)~ butyrique [M.N.Bogdanov et al., Vysokomg^ekv]j..Soedin. 3, 1326 (19^1)] en suspension dans un mélange de 70 ml/ acétique et 75 ml 5 d'acide chlorhydrique concentré. Tout en agitant énergiquement, on ajoute goutte à goutte en 45 minutes, à *10°, une solution de 7j0 g de chlorate de sodium dans 8,5 ml d'eau. On réchauffe à 0° la suspension obtenue et on l'agite pendant 15 minutes à cette température. On y ajoute ensuite 50 ml 10 d'acide chlorhydrique et on fait bouillir le mélange à reflux pendant 2 heures. On évapore la solution réactionnelle à sicci-té au bain-marie (100°) sous 10 Torr. On dissout le résidu, autant que cela est possible, dans de l'eau, on filtre afin d'éliminer l'insoluble et on lave ce dernier deux fois 15 avec chaque fois 20 ml d'eau. On réunit le filtrat et l'eau de lavage et on porte ce mélange à pH 4 par addition d'une solution trinormale d1hydroxyde de sodium. On extrait à l'éther la dispersion obtenue, on sèche la solution éthérée et on l'évaporé: on obtient ainsi 30,5 g d'un produit brut huileux. 20 On dissout celui-ci dans 100 ml d'une lessive de soude tri-normale et on lave la solution deux fois avec au total 100 ml d'éther. Après acidification avec 65 ml d'acide chlorhydrique concentré on extrait la phase aqueuse à quatre reprises avec chaque fois 100 ml d'éther, puis on porte son pH à 3 par 25 addition d'une solution trinormale d'hydroxyde de sodium (130 ml). On dissout l'huile qui a précipité par extraction avec 3 portions de chacune 150 ml d'éther. On sèche sur sulfate de magnésium les solutions éthérées réunies et on les évapore à siccité. Il reste 19 53 g (soit 50 % de la quantité 30 théorique) d'acide 4-(4-amino-3-chlorophényl)-butyrique brut fondant à 65-69°, que l'on peut utiliser directement pour la réaction ultérieure. Après plusieurs recristallisations, d'abord dans un1 mélange d'eau et de méthanol, puis dans un mélange de benzène et de cyclohexane, on obtient la 35 substance analytiquement pure, qui fond à 70-74°. EXEMPLE 3 ï On fait bouillir à reflux pendant 6 heures 11 g de C3-chloro-4-(1-pyrryl)-phényléthyl3-malonate de diéthyle brut, de consistance huileuse, avec une solution de 12 g 40 d'hydroxyde de potassium dans 100 ml d'éthanol et 70 ml d'eau. 13602 16 2007555 On chasse ensuite le solvant par distillation sous pression réduite. On soumet le résidu d'évaporation à tua partage entre 100 ml d'éther et 200 ml d'eau. On sépare la phase aqueuse, on filtre et on porte le pH à 1-2 au moyen d'acide 5 chlorhydrique concentré. On extrait l'acide qui a précipité à deux reprises avec chaque fois 100 ml d'éther. On sèche l'extrait éthéré et on l'évaporé^ L'acide C3-chloro-4-(1-pyrryl)-phényléthyl]-malonique huileux "brut ainsi obtenu est chauffé peu à peu à 160-200° (environ 20 minutes). Lors-10 L'ester malonique substitué utilisé comme corps de 15 départ se prépare par les stades décrits ci-dessous. a) On met 149 rO g d'acide p-(acétamido)-phénylacétique [S. Gabriel, Chem.Ber, Ijj, 834 (1882)] en suspension dans un mélange de 485 ml d'acide acétique glacial, 165 ml d'eau et 348 ml d'acide chlorhydrique concentré. Tout en agitant 20 énergiquement, on ajoute goutte à goutte, en une heure, à -5°, une solution de 32,3 g de chlorate de sodium dans 65 ml d'eau. On porte le mélange réactionnel à 0° et on l'agite pendant 15 minutes. On y ajoute ensuite 75 ml d'acide chlorhydrique concentré, on fait bouillir la solution à reflux 25 pendant 2 heures, puis on l'évaporé à siccité sur un bain d'eau à 80°, sous 15 Torr. On triture à chaud le résidu d'évaporation avec 250 ml d'éthanol dans le but d'éliminer l'eau restante par distillation azéotropiqu^ on ajoute environ 750 ml de benzène et on évapore encore une fois sous pression réduite. 30 On fait bouillir à reflux pendant 20 heures le résidu cristallisé sec avec une solution de 60 ml d'acide sulfurique concentré dans 1,5 litre d'éthanol absolu. On élimine ensuite l'éthanol par distillation sous 15-20 Torr dans un bain à 30°. Le résidu d'évaporation est porté à pH 9-10 avec un 35 mélange de parties égales de glace et d'une lessive de soude caustique concentrée et il est extrait avec 1,5 litre de chlorure de méthylène. On lave la solution de chlorure de méthylène avec 100 ml d'eau glacée , on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. On fractionne le résidu 40 d'évaporation à 11 aide d'une colonne Vigreux de 10 cm de 69 13602 17 2007555 longueur et on recueille le (4—amino-3-chloro-phényl)-acétate d'éthyle (83 g) qui passe à 110-115° sous 0,001 Torr. "b) On fait "bouillir à reflux pendant 40 minutes 55» 5 g de (4-amino-3-chloro-phényl)-acétate d'éthyle, 500 ml d'acide 5 acétique glacial et 34,3 g de 2.5-diméthoxy-tétrahydrofuranne. On évapore sous pression réduite le mélange réactionnel refroidi, en terminant l'opération sous 10 Torr à une température de 70°. L'huile noire restante est distillée dans le tube à "boules . Elle "bout, sous 0,01 Torr, à une tempéra— 10 ture du bain d'air de 120-130°. Le [3-chloro-4-(1-pyrryl)-phényl]-acétate d'éthyle obtenu cristallise après avoir été abandonné au repos pendant assez longtemps ou après ensemencement. Une prise d'essai recristallisée dans la ligroïne (intervalle d* ébullition ï 80-95°) fond à 36-37°• 15 c) On met 2,2 g de tétrahydruroaluminate de lithium en suspension dans 200 ml d'éther absolu. Tout en agitant on ajoute goutte à goutte une solution de 15,0 g de [3-chloro-4-(1-pyrryl)-phényl]-acétate d'éthyle [voir l'exemple 3 -a) et b)] dans 300 ml d'éther absolu, à une vitesse telle que le 20 mélange réactionnel soit maintenu à l'ébullition à reflux. Après avoir ajouté l'éther, on fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant encore 10 heures, tout en agitant. Ensuite, pour le déoomposer, on y ajoute successivement, tout en refroidissant par de la glace, 15 ml d'eau et 50 ml 25 d'acide chlorhydrique à 20 °/o . On sépare la phase éthérée, on la lave avec 50 ml d'une solution à 10 % de bicarbonate de potassium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. On peut faire cristalliser le produit réactionnel, qui reste sous la forme d'une huile, dans un mélange d'iso-30 propanol et d'éther de pétrole (zone d'ébullition : 45-60°)• L'alcool 3-chloro-4-(1-pyrryl)-phényl-éthylique obtenu fond à 59-61°. d) Le p-toluène-sulfonate de 3-chloro-4—(l-pyrryl)-phényl- éthyle se prépare par la méthode de E. Jenny et S. Winstein, 35 Helv. Chim. Acta 41 , 820 (1958) à partir de 1,8 g d'alcool 3-chloro-4-(1-pyrryl)-phényl-éthylique (voir exemple 4) et de 2,0 g de chlorure de l'acide p-toluène-sulfonique dans 10 ml de pyridine. Le composé est huileux. On le chromato- 22 graphie sur gel de silice : son indice de réfraction n^ est 40 égal à 1,590. 69 13602 18 2007555 e) A 8,0 g de malonate de diéthyle dissous dans 100 ml de damé thylsulf oxyde on ajoute, en 15 minutes, 2,1 g d'une dispersion à 50 % d'hydrura de sodium dans de l'huile minérale et on agite pendant 1 heure. Cela fait, on ajoute 5 •une solution de 18,8 g de p-toluène-sulfonate de 3-chloro-4-(1-pyrryl)-phényléthyle dans 40 ml de diméthyl-sulfoxyde. On agite le mélange réactionnel pendant 5 à 7 heures à une température du "bain de 100°. Après neutralisation par de l'acide acétique glacial, on chasse le solvant par dis-10 tillation sous 10 Torr à une température du "bain de 80- 100°* On soumet le résidu d'évaporation à un partage entre 300 ml d'éther et 100 ul d'eau. On sépare la couche éthérée, on la sèche et on l'évaporé. On obtient ainsi le [3-chloro-4-(1-pyrryl)-phényléthyl]-malonate de diéttjyle brut sous la 15 forme d'une huile brune qui peut être soumise aux opérations ultérieures à l'état brut.- 13602 2007555 EXEMPLE 4 : On fait bouillir à reflux pendant 18 heures un mélange de 3,4 g de 4-/~p-(1 -pyrryl)-phényl_7"-butyronitrile, 3,3 g d'hydroxyde de sodium, 30 ml d'éthanol et 10 ml d'eau. On chasse 5 ensuite le solvant à 1'évaporateur rotatif sous pression réduite. On reprend le résidu par 30 ml d'eau et on extrait avec 70 ml d'éther. On sépare la phase aqueuse et, tout en refroidissant par de la glace, on l'acidifie avec 7 ml d'acide chlorhydrique concentré. On sépare par essorage les cristaux incolores qui 0 se sont formés eb on les lave avec 5 ml d ' eau glacée. Après séchage sous 20 torr dans un dessicateur à acide sulfurique on obtient 3,0 g d'acide 4-/f~p-(1 -pyrryl)-phényl^/-butyrique brut qui fond à 109-114°. Par recristallisation dans l'isopropanol on obtient l'acide pur fondant à 113-114°. 5 Le butyronitrile utilisé comme corps de départ s'ob tient par les stades décrits ci-dessous. a) 3-(p-aminophényl)-propionate d'éthyle. A la température ambiante et sous la pression normale on hydrogène 76,0 g de p-nitro-cinnamate d'éthyle dans 750 ml 0 d'éthanol en présence de 10 g de nickel de Raney. Au bout de 24 heures, la quantité calculée d'hydrogène a été absorbée. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat. On dissout le résidu sous vide poussé. Le 3-(p-aminophényl)-propionate d'éthyle bout à 121-123° sous 0,02 torr. :5 b) 3~{_ p-(1-pyrryl)-phényl_7-propionate d'éthyle. On fait bouillir à reflux pendant 45 minutes 9,7 g de 3-(p-aminophényl)-propionate d'éthyle, 6,6 g de 2.5-diméthoxy-tétrahydrofuranne et 50 ml d'acide acétique glacial. On élimine l'acide acétique par distillation sous le vide de la trompe à 10 eau et on distille le résidu dans le tube à boules, à une température du bain d'environ 130° et sous 0,05 torr. Ch obtient le 3-/~p-(1 -pyrryl)-phényl_7"-propionate d'éthyle sous la forme d'une huile jaunâtre qui se solidifie peu à peu en une masse cristalline. 15 c) 3-j_ p-(1-pyrryl)-phény 1_7~1-propanol . En opérant comme décrit au paragraphe c) de l'exemple précédent on prépare, à partir de 23,0 g de 3-£~p-(1 — pyrryl)-phényl_7-propionate d'éthyle et de 3,8 g de tétrahydruifc-aluminate de lithium dans 700 ml d'éther absolu, le 3~Z~"P"*( î ■" ■0 pyrryl)—phény1_7~1-propanol qui fond à 84-86°. 69 13602 ao 2007555 d) On dissout 17,8 g de 3-/~p-(1 -pyrryl)-phényl-7'~1-propanol dans 90 ml de pyridine anhydre et on ajoute par por-, tions à la solution, à 5-10°, tout en- agitant, 19,0 g de chlorure de l'acide p-toluène-suifonique. On agite ensuite le mé-5 lange réactionnel pendant la nuit à la température ambiante-. Après cela on évapore la pyridine -sous pression réduite, on dissout le résidu dans 250 ml de chlorure de méthylène et on lave la solution successivement h deux reprises avec, chaque fois, 50 ml d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium, 10 à deux reprises avec, chaque fois, 50 ml d'acide chlorhydrique binoxtnal et pour finir avec 50 ml d'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium on élimine le chlorure de méthylène par distillation. Il reste 13,7 g d'une masse en partie cristalline. On applique cette masse sur une colonne de 280 g de gel de silice 15 et on élue avec du benzène (fractions de 50 ml). Les fractions 2 à 14 contiennent le 1-chloro-3-/~p-(1-pyrryl )-phényl_7"-pro-pane fondant à 67-69°. On utilise ce cômposé pour l'essai décrit ci-dessous. Les fractions 19 à 32 contiennent le p-toluène-suifonate de 3-/""p-(1-pyrryl)-phény lj^-propy le qui fond 20 à 78-79° (cristallisation effectuée dans ï'éthanol). e) On dissout 5,1 g de 1-chloro-3-/_""p-(1 -pyrryl)-phénylJ£ propane dans 60 ml de diméthyl-suifoxyde et on agite pendant 4 heures avec 1,3 g de cyanure de sodium, à 100-110°, sous azote. On refroidit ensuite le mélange réactionnel, on y ajoute 25 60 ml d'eau et on l'extrait a deux reprises avec chaque fois 300 ml d'éther. On réunit les extraits éthérés, on lave la solution globale avec 30 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. On recristallise le résidu cristallisé dans 10 ml d'isopropanol et on obtient ainsi le 4-Z>0-30 pyrryl)-phényl)-butyronitrile fondant à 96-99°. EXEMPLE 5 : On mélange 18,9 g d'acide 3-(p-aminobenzoyl)-propio-nique £~voir J.Am. Chem. Soc. 67 2264 (1945)_7V 1-2,9 g de 2.5-diméthoxy-tétrahydrofuranne et 41 ml d'acide acétique glacial 35 et on fait bouillir le tout à reflux pendant 15 minutes. Ch refroidit le mélange réactionnel chaud et on le laisse reposer pendant environ 15 heures. On sépare par filtration les cristaux légèrement brun jaunâtre qui se sont formés, on les lave à deux reprises avec chaque fois 15 ml d'acide acétique, puis 40 avec 15 ml de méthanol et 30 ml d'éther et on les sèche à 70°. 69 13602 21 2007555 L'acide 3—Cp—( 1 -pyrryl)-benzoylJ^propionique obtenu fond à 191-193° (point de fusion mesuré dans un tube où règne le vide). On le recristallise dans 1'isopropanol en décolorant par du charbon actif et on obtient ainsi des cristaux blancs fondant à 5 193-194°. La substance donne un résultat positif à la réaction d'Ehrlich et un précipité rouge orange avec la dinitro-phényl-hydrazine dans l'acide chlorhydrique. EXEMPLE 6 : à) On fait bouillir à reflux et on agite pendant une 10 demi-heure 3,6 g de 4-[p-(1-pyrryl)-phényl 3-tmtyrate d'éthyle et 20 ml d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium. Après refroidissement on extrait la solution réactionnelle homogène avec 20 ml d'éther. On acidifie la phase aqueuse avec 4 à 5 ml d'acide chlorhydrique concentré, ce qui provoque la précipita-15 tion de l'acide 4-rp-a -pyrryl J-phényl^-butyrique. On sépare celui-ci par filtration, on le lave à l'eau et on-le recristallise dans 1'isopropanol. Il fond à 113-114°. Le 4-/7p-(1 -pyrryl)-phényl_7~butyrate d'éthyle utilisé comme corps de départ s'obtient de la façon suivante : 20 b) Dans une solution de 4,2 g de 4-/J"p-(1-pyrryl )-phényl_J- butyronitrile (voir exemple 4) dans 1,5 ml d'alcool absolu et 10 ml de chlorure de méthylène on introduit 1,0 g de gaz chlorhydrique, à une température de 0 à 5°. On laisse reposer le mélange réactionnel dans le récipient fermé, pendant deux jours à 0-5°, 25 puis on y ajoute 10 ml d'éther. On observe alors la précipitation du chlorhydrate de 1'imido-ester éthylique de l'acide 4-l_ p~(1 -pyrryl)-phényl_/-butyrique. On ajoute 30 ml d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium et 100 ml d'éther et on secoue énergiquement le tout pendant 3 minutes. On sépare 30 ensuite la phase organique, on la lave avec 20 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on 1'évapore. Œi obtient ainsi l'ester éthylique de l'acide p-( 1 -pyrryl)-phényl_7"-butyrique que l'on purifie par distillation dans le tube à boules à 140° sous 0,001 torr ; = 1,553. 35 En opérant comme dans l'exemple 6a) on prépare, par hydrolyse de 1,0 g de 43-chloro-4-(1 -pyrryl)-phény1_7-butyrate d'éthyle avec 5 ml d'une lessive de soude caustique binormale, l'acide 4-/_ 3-ch 1 oro-4-( 1 -pyrryl)-phényl^-butyrique qui, recristallisé dans Visopropanol, fond à 58-60°. 13602 22 2007555 Le 4-/ 3-chloro-4-(1 -pyrryl)-phény 1-butyrate d'éthyle utilisé comme corps de départ s'obtient de la façon suivante : c) On dissout 15,0 g d'acide 4-(4-amino-3-chloro-phényl)-butyrique brut dans 200 ml d'éthanol et on fait bouillir la 5 solution à reflux pendant la nuit tout en y faisant passer un courant de gaz chlorhydrique. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite, on y ajoute 20 ml d'eau glacée et on porte son pH à 9-10'avec une solution d'hydroxyde de potassium refroidi par de la glace. Oi extrait 1'amino-ester libre avec 10 200 ml d'éther, on sèche la solution éthérée sur carbonate de potassium, on l'évaporé et on distille le résidu dans le tube à boules. Le 4-(4-amino-3-chloro-phényl)-butyrate d'éthyle, qui se présente sous la forme d'une huile incolore, bout à 140° (température du bain) sous 0,005 torr. 15 d) On chauffe à ébullition 14,0 g de 4-(4-amino-3-ehloro phényl)-butyrate d'éthyie, 150 ml d'acétonitrile et 7,7 g de 2.5-diméthoxy-tétrahydrofuranne. On ajoute ensuite une solution de 0,4 g d'acide p-toluène-sulfonique dans 10 ml d'acétonitrile et on maintient la solution à 1'ébullition pendant 20 10 minutes. Après évaporation du solvant sous pression réduite il reste un profluit de teinte foncée. On extrait celui-ci avec 300 ml d'éther, on lave la solution éthérée avec 15 ml d'une solution à 10 % de bicarbonate de potassium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. Le 4-/, 3-chloro-4-(1-25 pyrryl)-phény1 7-butyrate d'éthyle obtenu bout à 140-145° sous 0,005 torr ; n = 1,551. D e) Le 4-/~p-(1-pyrryl)-phényl_7-butyrate d'éthyle dont .on se sert comme corps de départ à l'exemple 6a) peut également se préparer de la façon suivante. 30 Cii fait bouillir à reflux pendant 16 heures 1,4 g de 2-/_ p-(1-pyrryl )-phény l-éthylj^-acétyl-acé ta te d'éthyle (voir exemple 14a) avec une solution de 0,11 g de sodium dans 30 ml d'éthanol absolu. Ensuite on refroidit la solution, on la neutralise avec de l'acide acétique glacial et on l'évaporé 35 sous pression réduite. Ch dissout le résidu d'évaporation dans 30 ml d'éther, on lave la solution avec 5 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé à nouveau. On distille l'huile restante dans le tube à boules à 130° sous 0,002 torr. On obtient ainsi le 4-/_ p- (1 -pyrryl)-phény!t_/- 13602 23 2007555 22 butyrate d'éthyle dont l'indice de réfraction n est égal à 1,553. D EXEMPLE 7 ; Ch dissout 2,95 g d'acide 4-[_ p— ( 1 -pyrryl)-phény 1_7-5 butyrique dans 13 ml d'une solution normale d'IçrcLroxyde cte Ch filtre la solution et on l'évaporé sous le vide de la trompe à eau. On recristallise le résidu dans du méthanol. On obtient ainsi le sel sodique de l'acide 4-j_ p-(1-pyrryl-phényl_7-butyrique, sel qui fond à 263-267°. 10 EXEMPLE 8 Ï On fait bouillir à reflux pendant 6 heures 1,5 g de [_ p-(1-pyrryl)-phényléthyl-7'-malonate de diéthyle, 20 ml d'une solution à 30 % d'hydroxyde de potassium et 15 ml d'éthanol. On concentre la solution sous le vide de la trompe à 15 eau, on dissout le résidu dans 20 ml d'eau, on extrait avec 10 ml d'éther, on sépare la phase aqueuse et on porte le pH à 1-2 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On sépare par essorage les cristaux qui se sont formés, on les lave à deux reprises avec chaque fois 5 ml d'eau et on les sèche dans un 20 dessicateur à acide sulfurique concentré. L'acide £~p-( l-pyrrylj-phényléthylj^-malonique brut fond a 170-174° avec vif dégagement gazeux. L'acide brut ainsi obtenu est chauffé progressivement à 180° avec 50 mg de poudre de cuivre jusqu'à ce qu'on n'observe plus de dégagement gazeux, ce qui demande environ 25 10 minutes. On extrait l'acide du résidu réactionnel avec 50 ml d'éther. Par évaporation de l'éther et distillation du résidu dans le tube à boules à une température du bain de 180-200° sous 0,005 torr on obtient l'acide 4-^~*p-(1 -pyrryl)-phényl__7"-butyrique pur qui fond à 113-114°. 30 L'ester malonique substitué qui sert de corps de départ se prépare de la façon suivante. a) Ch r duit le bromure de p-nitro-phényléthyle, au moyen du chlorure stanneux, en chlorhydrate du bromure de p-amino-phényléthyle qui fond à 195-200°. 35 b) A partir de 3,5 g du chlorhydrate du bromure de p-amino-phényléthyle, on libère la base au moyen d'une solution concentrée d'hydroxyde de potassium, on extrait la base à l'éther et on la sèche sur sulfate de magnésium. Le bromure de p-amino-phényléthyle brut (2,5 g) qui reste après qu'on a 40 éliminé l'éther par distillation sous le vide de la trompe a 13602 24 20075 eau à une température du bain de 30° est chauffé à ébullition à reflux pendant 15 minutes avec 30 ml d'acide acétique glacial et 1,8 g de 2.5-diméthoxy-tétrahydrofuranne sur un bain d'huile préalablement chauffé à 130°. On évapore ensuite le 5 mélange réactionnel sous 12 torr et on distille le résidu dans un tube à boules à 140-150° sous 0,002 torr. Ch racristallise dans du méthanol le bromure de p-*(1 -pyrryl)-phényléthyle cristallisé : après cela, il fond à 101-103°. c) On agite à 40° pendant une demi-heure 0,95 g de 10 malonate de diéthyle dissous dans 30 ml de diméthylformamide avec 0,3 g d'une suspension d'hydrure de sodium (à 50 % dans l'huile. On ajoute ensuite 1,3 g de bromure de p-(1-pyrryl)-phényléthyle et on agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à 100°. Après avoir chassé le solvant par évaporation 15 sous pression réduite on neutralise le résidu d'évaporation par de l'acide acétique glacial, on reprend par 50 ml d'éther et on secoue avec 10 ml d'eau. Ch sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on l'évaporé. Ch obtient ainsi j__ p-(1-pyrryl)-phényléthylJ7-malonate de diéthyle brut sous la 20 forme d'une huile brunâtre qu'on hydrolyse sans le purifier davantage. EXEMPLE 9 : Ch fait bouillir à reflux pendant une heure 4,3 g d'acide 4-(4-amino-3-chloro-phényl)-butyrique (voir exemple 2a 25 et 3,8 g de 2.5-diacétoxy-tétrahydrofuranne dans 10 ml d'acid© acétique glacial. On évapore ensuite le mélange réactionnel sous 10 torr et on distille le résidu dans le tube à boules. ; L'acide 43-chloro-4-(1-pyrryl)-phényl^JT-butyrique distille à 180° (température du bain) sous 0,01 torr. Après avoir été 30 recristallisé dans 1'isopropanol, l'acide fond | 58-60°. EXEMPLE 10 i On agite 1,9 g de 2.5-diacétoxy-tétrahydrofuranne avec 10 ml d'acide chlorhydrique décinormal jusqu'à ce qu'il se soit formé une solution homogène, ce qui demande à peu 35 près 15 minutes. On introduit cette solution d'aldéhyde succinique dans une solution de 1,8 g d'acide 4-(p-aminophényl)=» butyrique et 0,9 g d'hydroxyde de sodium dansJ2 ml d'eau et on laisse reposer à 20° pendant 2 heures. Cela fait, on fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant 1 heure, 13602 25 2007555 on le refroidit, on le filtre et on l-1 acidifie avec 8 ml d'acide chlorhydrique 3-n. On extrait le précipité à deux reprises avec chaque fois 50 ml d'éther, on réunit les extraits éthérés, on lave la solution éthérée globale avec 10 ml d'eau, on la sèche 5 sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. Ch sublime le résidu à 130° sous 0,001 torr, puis on le recristallise dans un mélange de méthanol et d'eau. L'acide 4-[p-(1 -pyrryl)-phényl3-butyrique fond à 113-114°. EXEMPLE 11 Ï 10 Ch fait bouillir à reflux pendant 2 heures le chlorhydrate de l'imido-ester éthylique de l'acide 4-pyrryl)-phényl_7-butyrique brut, préparé selon l'exemple 6b), dans un mélange de 50 ml d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium et 200 ml d'éthanol. Après évaporation de l'éthanol 15 sous pression réduite on complète le volume de la solution à 40 ml avec de l'eau et on porte son piH à 1 —2 avec de l'acide chlorhydrique 6-n, Ch sépare par filtration l'acide qui a précipité et on le recristallise dans un mélange de méthanol et d'eau. L*acide 4-^_ p-(1 -pyrryl)-phényl_7"-butyrique pur fond .20 à 113-114°. EXEMPLE 12 ï On mélange 2,43 g d'acide p-(1 -pyrryl)-benzoyl_7-propionique (voir exemple 5), 2,3 g d'hydroxyde de potassium,1,8ml d'hydrate d*h3drazine à 80 % et 12 niLde triéthylène-glycol et on 25 fait bouillir le mélange à reflux pendant 90 minutes. On enlève ensuite le réfrigérant à reflux, on fait monter la température du mélange réactionnel jusqu'à 195° tout en chassant par distillation l'excès de l'hydrazine et on maintient cette température pendant 4 heures. Ensuite on refroidit le mé-30 lange réactionnel et on l'acidifie jusqu'à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 6-n (environ 6 ml). Ch sépare par filtration le précipité brun qui s'est formé, on le lave avec 15 ml d'eau et on le sèche à 80° : on obtient ainsi l'acide 4-/7p-(1-pyrryl)-phényl_7"-butyrique qui fond à 109-113°. Après recristallisation 35 dans le méthanol, la substance fond à 111-114°. La sublimation ultérieure fournit l'acide 4-/_ p-(1 -pyrryl)-phényl_7"-butyrique pur sous la forme de cristaux blancs fondant à 113-114°. EXEMPLE 13 : On secoue pendant 5 minutes 12,0 g de laine de zinc 40 avec une solution de 0,9 .g de chlorure mercurique dans 0,6 ml 13602 26 2007555 d'acide chlorhydrique concentré et 15 ml d'eau. On décante la solution et on ajoute au zinc amalgamé 7,5 ml d'eau, 17,5 ml d'acide chlorhydrique concentré, 10 ml de toluène et 3,0 g d'acide 3-£ p—(1-pyrryl)-benzoyl_7-propionique (voir exemple 4). 5 On chauffe le mélange réactionnel à reflux à vive ébullition dans un bain porté à 150°. Au bout de 3 heures et au bout de 6 heures on ajoute par le réfrigérant, à chaque fois, 5 ml d'acide chlorhydrique concentré. Au bout de 7 heures on refroidit le mélange réactionnel et on l'extrait avec environ 100 ml de 10 chloroforme. On sépare la phase organique, on la lave à deux reprises avec chaque fois 15 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé. L'huile brun rouge obtenue-est distillée dans un tube à boules sous 0,01 torr à une température du four de 160 a 180°. On obtient l'acide 4-/, p-(l-pyrryl)-15 phényl__/-butyrique sous forme d'une huile jaunâtre qui cristallise spontanément. Après avoir été recristallisé dans un mélange de.ligroïne et d'éther et dans 1'isopropanol puis avoir été sublimé, l'acide fond à 113-114°. Ch prépare, d'une manière analogue, à partir de 2,5 g 20 d'acide 3-^T-chloro-4-( 1 -pyrryl)-benzoyl^-propionique, l'acide 4-/f~3-chloro-4-(1-pyrryl )-phényl_7"-bùtyrique qui fond à 58-60° (après recristallisation dans 1'isopropanol). EXEMPLE 14 : Oi agite à 120° pendant 6 heures 0,7 g de 2-Z>0-25 pyrryl)-phényléthyl_7~acétyl-acétate d'éthyle brut et 20 ml d'un» lessive de potasse caustique à 50 %. Ch dilué ensuite le mélange réactionnel avec 30 ml d'eau et on extrait avec 50 ml d'éther. On sépare la phase aqueuse, on la filtre et on l'acidifie à pH 1-2 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On extrait 30 l'acide qui a précipité avec 50 ml d'éther, on lave l'extrait éthéré avec 10 ml d'eau, on le sèche et on l'évaporé. Le résidu cristallisé obtenu est distillé à l'aide d'un tube à boules à 160-180° sous 0,001 torr. L'acide 4-/""p-(1-pyrryl)-phény1_7~ butyrique obtenu fond a 113-114° après recristallisation dans 35 1'isopropanol. L'acétyl-acétate d'éthyle substitué dont on se sert comme corps de départ s'obtient de la façon suivante. À 1,6 g d'acétyl-acétate d'éthyle dissous dans 30 ml de diméthylformamide on ajoute 0,68 g d'une dispersion d'hy-40 drure de sodium (à 50 % dans de l'huile minérale). Ch agite la 69 13602 27 2007555 solution a la température ambiante pendant 20 minutes, puis on l'agite à 100° pendant 16 heures avec une solution de 2,5 g de bromure de p—( 1 -pyrryl)-phényléthyle (voir exemple 8) dans 10 ml de diméthylfoimamide. On refroidit ensuite le mélange 5 réactionnel, on neutralise avec de l'acide acétique glacial et on évapore sous 12 torr. On dissout le résidu dans 100 ml d'éther, on lave la solution avec 20 ml d'eau , on la sèche sur sulfate de magnésium et on 1'évapore. La fraction qui bout à 130° (température du bain) sous 0,003 torr, fraction qui est une huile 10 jaunâtre, renfermé le 2-[p-(T-pyrryl)-phényléthyl]-acétyl-acéfcate d'éthyle, produit qui peut être hydrolyse sans autre purification. EXEMPLE 15 : En opérant comme à l'exemple 14 on hydrolyse à 100° 15 pendant 5 heures 1,6 g de 2-/ 3-chloro-4-(1 -pyrryl)-ph enyl-éthyl/^-acétylr- acétate d'éthyle avec 40 ml d'une solution d'hydroxyde de ïbtaœiumà 50%. On obtient ainsi l'acide 4-/~■3-chloro-4-(1 -pyrryl)-phényl_7"-butyrique fondant a 58-60° (cristallisation effectuée dans un mélange de méthanol et d'eau). 20 Le 2-^ 3-chloro-4-(1-pyrryl)-phényléthyl^-acétyl- acétate d'éthyle utilisé comme corps de départ s'obtient par la méthode décrite à l'exemple 14a), avec 7,5 g de p-toluène-sulfonate de 3-chloro-4-(1-pyrryl)-phényléthyle (voir exemple 3d), 3,2 g d'acétyl-acétate d'éthyle, 1,3 g d'hydrure de 25 sodium (dispersion à 50 % dans de l'huile minérale) et 70 ml de diméthylfoimamide, sous la forme d'une huile brunâtre qui bout, dans un tube à boules, à 140-150° sous 0,001 torr. i9 13602 28 2007555 REVENDICATIONS 1Des acides phényl-alcanoïques substitués, acides qui répondent à la formule générale I 10 15 20 *\ N. y Z - CH2 - CH2 - 00 - CH (I) 25 1 dans laquelle Z représente le groupe -CH^- ou le groupe -CO- et R^j désigne l'hydrogène ou un atome d'halogène de numéro atomique au plus égal à 35, ainsi que leurs sels. 2.- Un procédé de préparation des acides phényl-alcanoïqûes spécifiés à la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on- fait réagir un composé répondant à la formule générale II 0 1 Z - CH2 - CH2 - C0 - CH CH) R. 1 dans laquelle et Z ont les significations données à la revendication 1, ou un sel d'un tel acide, avec un aldéhyde succinique monomère ou un polymère de cet aldéhyde ou un dérivé fonctionnel réactif, à chaîne ouverte ou cyclique, de l'aldéhyde succinique monomère et on transforme éventuellement l'acide obtenu, qui répond à la formule générale I, en un sel avec une base minérale ou organique. 3.- Un procédé tel que spécifié à la revendication 2, caractérisé en ce qu'on chauffe un acide malonique substitué répondant à la formule générale IV r\ .0 R Z - CH2 - CH -CO-CH CO-CH (IV) xv, - • ; 30 dans laquelle R^ et Z ont les significations données à la revendication ou un mono-sel de ce diacide, jusqu'à libéra- 69 13602 29 2007555 10 15 20 tion de la quantité équimolaire d'anhydride carbonique et on transforme éventuellement un acide monocarboxylique libre obtenu, qui répond à la formule générale I, en un sel avec une base minérale ou organique 4.- Un procédé tel que spécifié a la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule générale V CH - CH0 - CH (V) OO-CH, dans laquelle Rn R 1 représente un groupe alkyle inférieur et a la signification donnée a la revendication 1, avec un hydroxyde de métal alcalin, en milieu organique ou en milieu organique-aqueux, et, s'il y a lieu et si on le désire, on libère du sel alcalin formé l'acide carboxylique de formule générale I et on convertit éventuellement celui-ci, ou le sel alcalin tout d'abord obtenu, respectivement en un sel ou en un autre sel avec une base minérale ou organique. 5.- Un procédé tel que spécifié a la revendication 2, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un composé répondant à la formule générale VI Z - CH2 - CH2 - A (VI) 25 dans laquelle A représente le groupe cyano, un groupe ester carboxylique ou un groupe imido-ester et R^ et Z ont les significations données à la revendica tion 1, 30 en milieu alcalin ou en milieu acide, et, si on le-désire, on libère l'acide carboxylique d'un sel si on en a obtenu un et/ou on transforme un acide carboxylique libre obtenu en un sel avec une base minérale ou organique. 13602 30 2007555 6.- Un procédé tel que spécifié à la revendication 2, caractérisé en ce qu'on réduit un composé répondant à la formule générale la dans laquelle Rj a la signification donnée à la revendication 1, et on transforme, si on le désiré, l'acide carboxylique obtenu, qui répond à la formule générale I, en un sel avec une base minérale ou organique. 10 7.- Un médicament doué notamment de propriétés anal gésiques, anti-inflammatoires et anti-pyrétiques, médicament qui renferme, à titre de substance active, un acide phény1-alcanoïque- tel que spécifié à la revendication 1 ou l'un de ses sels»