FR 2007427 A1 19700109 FR 6910895 A 19690409 69 10895 2007427 La présente invention concerne, à titre de produits industriels nouveaux, de nouveaux stéroides répondant à la formule Ih 10 \ .0R„ c=c=ch„ (Ih) 15 20 et R^ sont identiques ou différents et représentent chacun un dans laquelle R- * groupe alkyle contenant de 1 à 3 atones de carbone, représente l'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, représente l'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe aleanoyloxy contenant de 2 à 4 atomes de carbone, et qui englobe les cycles A et B et les substituants qui y sont liés, répond à. l'une des formules ZI à Z9 suivantes R R 25 Z 1 Z 2 69 10895 2 2007427 6 H I H N/ R. ou 0 Z 9 6 6 Z 7 Z 8 dans lesquelles 10 R6 R? 15 R8 et (i) 20 (ii) 25 30 (lia) 35 représente l'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe cyclo-alkyle contenant de 5 à. 7 atomes de carbone ou un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, représente l'hydrogène, un groupe 6a-méthyle ou Ja-méthyle, représente l'hydrogène ou un groupe méthyle et représente l'hydrogène, le fluor, le chlore ou un groupe méthyle, lorsque les cycles A et B sont représentés par la formule ZI, dans laquelle Rg représente l'hydrogène et R^ l'hydrogène ou un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, a) R^ doit représenter l'hydrogène, ou b) R^ doit représenter le groupe méthyle, lorsque Rg signifie l'hydrogène ou un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, R^ le groupe méthyle et R^ l'hydrogène, et les cycles A et B sont représentés par la formule Z7, dans laquelle Rg représente l'hydrogène, - Rj- doit représenter un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe cyclo-alkyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone, lorsque R2 signifie l'hydrogène ou un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, R^ représente le groupe méthyle et R^ l'hydrogène, et les cycles A et B sont représentés par la formule Z8, - Rg doit représenter un groupe 6a-méthyle ou 7a-méthyle, 69 10895 2007427 (iii) lorsque et Rg représentent chacun l'hydrogène, R^ signifie le groupe méthyle et les cycles A et B/re-présentés par la formule Z6, - Rg doit représenter l'hydrogène ou le groupe méthyle, 5 (iv) lorsque R^ et Rg représentent chacun l'hydrogène, R^ signifie le groupe méthyle et les cycles A et B sont représentés par la formule Z4, a) Rg doit représenter le groupé méthyle, ou b) lorsque R2 représente l'hydrogène, R^ doit également 10 représenter l'hydrogène, (v) lorsque R^ et Rg représentent chacun l'hydrogène, Rg signifie l'hydrogène ou un groupe alcanoyle contenant de 2 a 4 atomes de carbone et les cycles A et B sont représentés par la formule ZI, 15 - R-^ doit représenter un groupe alkyle contenant de 2 à 3 atomes de carbone. L'invention concerne également les composés de formule Is, 20 (Is) 25 dans laquelle R1 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R2s représente l'hydrogène ou un groupe 30 alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone et Zs, qui englobe les cycles A et B et les substituants qui y sont liés, répond 69 10895 2007427 dans laquelle R^ représente l'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe cyclo-alkyle contenant de 5, à 7 atomes de carbone ou un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, _ 5 b) soit à la formule Z4s, . M H ^ (Z4s) 10 dans laquelle R^. représente l'hydrogène ou le groupe méthyle lorsque R2s représente un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, ou bien R„ représente le groupe méthyle « lorsque R2s représente l'hydrogène, 15 c) soit à la formule Z6s, fz6s ) 20 25 lorsque R2s représente un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, d) soit à la formule Z7s, (Z7s) dans laquelle R^g représente l'hydrogène ou un groupe alcanoyle 30 contenant de 2 à 4 atomes de carbone> e) soit à la formule Z8s, 35 ( Z8s ) 69 10895 5 2007427 15 Les composés de formule Is ont déjà été mentionnés dans les brevets américains n° 3 392 165 et 3 392 166; ces brevets, cependant, ne contiennent aucune donnée physico-chimique des composés préparés (points de fusion etc.).et il semble, en outre, que les procédés qui y sont décrits ne conduisent pas aux composés désirés. Parmi les composés englobés par la formule Ih, les composés préférés de l'invention sont ceux qui répondent à la formule Ib 10 CH —c=c=ch„ (Ib) dans laquelle R^- a la signification déjà donnée et R^. représente l'hydrogène lorsque la double liaison se trouve en position 4,5. 20 Certaines structures des cycles A et B des composés de formules Ih et Is, structures qui sont représentées par Z, respectivement par Zs, peuvent subir des modifications sous les conditions de la réaction, soit au cours de la préparation des produits de départ utilisés dans les procédés a) à g), respecti-25 vement as) à gs) décrits ci-après, soit à n'importe quel stade de la préparation des produits finals. C'est donc l'objet de la présente invention, à titre de réalisation préférée, de protéger les structures susceptibles de subir une telle modification au moyen de groupes protecteurs 30 stables sous les conditions de la réaction. Lorsque la réaction est terminée, on peut éliminer les groupes protecteurs et on obtient les composés ayant la structure désirée. Dans les réactions a) à g), et as) à gs), les structures Z, respectivement Zs, pexivent être par conséquent, aussi bien sous forme protégée que 35 sous forme libre, de préférence sous forme protégée, sauf indications contraires. 69 10895 6 2007427 L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule Ih. Selon le procédé de l'invention, a) pour préparer les composés de formule Ip, 10 C=C=CH„ (Ip) dans laquelle R, , R. h, u , R, et Z ont les significations données la structure/ x J ^ 15 ei-dëssus,7z étant protégée lorsqu'elle est représentée par les formules Z^, Zg ou Z^, on fait réagir dans un solvant inerte organique des composés de formule Ilh, 20 25 --R,. (Ilh) 30 dans laquelle R.^ R^ et Z ont la signification donnée pour les composés de formule Ip, avec des composés de formule III obtenus en faisant réagir dans un solvant organique inerte des composés de formule XI, ■Rj-C=C-CK2-X (XI) X I R,-C=C=CH0 3 2 (Xla) 35 respectivement des composés de formule Xla, dans lesquelles R^ a la signification donnée ci-dessus et Hal représente le chlore, le brome ou l'iode, avec un métal actif, et on hydrolyse les produits de la réaction, ou 69 10895 7 2007427 b) pour préparer les composés de formule Iq, 10 (Iq) 15 20 dans laquelle R^, R^, R^ et Z ont les significations indiquées ci-dessus pour les composés de formule Ih, on isomérise des composés de formule IV, och, (IV) dans laquelle R-^, R y R^ et Z ont les significations indiquées 25 ci-dessus pour les composés de formule Ih,dans un solvant et organique inerte/sous des conditions fortement basiques, ou c) pour préparer les composés de formule It, 30 35 M I 1 j^-,_c=c=ch2 Rr, (It) dans laquelle R^, R^, R^ et Z ont les significations données 69 10895 8 2007427 ci-dessus pour les composés de formule Ih, on élimine le groupe protecteur du groupe hydroxyllque situé en 17)3 des composés de formule V, 10 G=C=CH R 2 (V) 15 20 25 30 dans laquelle R^, R^, R^ et Z ont les significations données pour les composés de formule Ih et Ro représente un groupe protecteur stable sous des conditions basiques, ou d) pour préparer les composés de formule ip, 35 c=c=ch (Ir) dans laquelle R^, R^ et Z ont les significations données pour les composés de formule Ih et sous la condition que R^ ne représente pas lrhydrogène, que R^ représente l'hydrogène, le groupe méthyle ou un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone et que'R^ représente l'hydrogène, le groupe hydroxyle ou un groupé alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, l'un au moins des groupes OR, 5' ORg et r; , situés ëh position 3,16a et/ou 17fi, devant signifier un groupe alcanoyl-oxy contenant de -2 à 4 atomes de carbone, on fait réagir un agent d'acylation contenant'de 2 à 4 atomes de carbone avec des composés de formule Ig ,C \ (formule Ig voir page suivante) ' 69 10895 9 2007427 r fa »3 c=c=ch (Ig) dans laquelle R^, R^ et Z ont les significations déjà données 10 pour les composés de formule Ih, R^ représente 1'hydrogène, le groupe méthyle ou un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone et Rjj représente l'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe alcanoyloxy contenant de 2 à 4 atomes de carbone, l'un au moins des substituants situés en position 15 3,16a et/ou 17# devant signifier un groupe hydroxyle, ou e) pour préparer les composés de formule le 20 25 =C=€H (le) dans laquelle r^, r , r^ et r^ ont les significations données pour les composés de formule Ih, on réduit sélectivement des composés de formule le', 30 35 (le1) 69 10895 10 2007427 15 20 25 dans laquelle R^, Rg, B.yR^ et Rg ont les significations données pour les composés de formule Ih, ou f) pour préparer les composés de formule If, 10 0CH-, C=C=CH„ (If) dans laquelle R^, R^ et Z ont les signification^ données pour les composés de formule Ih, la structure Z / protégée lorsqu'elle possède un groupe carbonyle ou un groupe hydroxyle, et rj^£, représente l'hydrogène ou un groupe alcanoyloxy contenant de 2 a. b atomes de carbone, on méthyle des composés de formule If', 0H C=C=CH (If) dans laquelle R^, R^, Z et R^ont les significations données pour les composés de formule If, ou g) pour préparer les composés de formule Ik, 0R„ (Ik) 69 10895 xi 2007427- 10 15 20 dans laquelle R^ R^, R^, R^ et Rg ont les significations indiquées ci-dessus pour les composés de formule Ih, on traite les composés correspondants de formule Ih, dans laquelle Z possède la structure de formule Z6, par un acide, et on transforme ensuite chaque structure Z protégée des composés de formule Ih en structure Z libre correspondante. ■ L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule Is. Selon le procédé de l'invention, as) pour préparer les composés de formule Isp, OH " CH I 3 ~ ~C=C=CH (Isp) dans laquelle R.^ et Zs ont la signification indiquée ci-dessus, la structure Zs étant protégée lorsqu'elle correspond aux formules Z4s- ou Z6s, on fait réagir dans un solvant organique inerte des composés de formule Ils, 25 30 (Ils) 35 dans laquelle R^ et Zs .ont les significations indiquées pour les composés de formule Isp, avec 'des composés de formule IIIs obtenus en faisant réagir dans--un solvant organique un métal açtif avec/ inerte/des composes de formule XIs, respectivement des composés de formule Xlsa, 69 1 12 CHyCsC-CHg-X (XIs) CH -C=C=CH_ 5 . 2007427 ' (Xlsa) 10 15 20 dans lesquelles X a la signification déjà donnée 5 v e.t on-hydrolyse les produits de la réaction, ou es) pour préparer les composés de formule Its OH CI{ R, I 13 25 (Its) dans laquelle R1 et Zs ont les" significations déjà données pour les composés de formule Is, on élimine le groupe protecteur du groupe hydroxylique situé en 170 des composés de formule Vs, (Vs) dans laquelle et Zs ont les significations indiquées pour les composés de formule Is et Ro représente un groupe protecteur stable sous des conditions basiques, ou ds) pour préparer les composés de formule Isr, „ OR' CH R, I 2s 3 =C=CH„ (Isr) 69 10895 13 2007427 dans laquelle et Zs ont les significations données pour les composés de formule Is, Rj-, cependant^ne représente pas l'hydrogène et R^s représente l'hydrogène/un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone,l'un au moins des substituants R^ et R^s devant signifier un groupe alcanoyle, on fait réagir des composés de formule Isg, 10 15 20 c=c=£h (Isg) dans laquelle R^ et Zs ont les significations indiquées pour les composés de formule Is, Rg représente l'hydrogène ou un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone et au moins un des substituants E^s et R^ représente l'hydrogène, avec un agent d'acylation contenant de 2 à 4 atomes de carbone, ou es) pour préparer les composés de formule Ise, 25 =c=ch„ (Ise) 30 dans laquelle R, et R~ ont les significations indiquées i. «5 pour les composés de formule Is, on réduit sélectivement des composés de formule Ise1 (formule Iser voir page suivante) 10895 14 2007427 (Ise') 10 dans laquelle R^ efe R,^ ont les significations données pour les composés de formule Is, ou gs) pour préparer les composés de formule Isk, 2s CH, 15 (Isk) 20 dans laquelle R^ et R2g ont les significations données pour les composés de formule Is, on traite des composés de formule Is, dans laquelle Zs possède la structure de formule Z6s, par un acide, 25 et on transforme ensuite chaque structure Zs protégée des composés de formule Is en structure Zs libre correspondante. On peut effectuer le procédé décrit sous a), par exemple, de la manière exposée ci-dessous: Pour préparer les composés de formule III, on utilise, 30 comme métal actif, de préférence le magnésium, le zinc, le lithium ou l'aluminium . On fait réagir ensuite les composés de formule Ilh avec les composés de formule III sous des conditions anhydres, dans un solvant organique inerte, par exemple dans le tétrahydrofuranne, à des températures comprises entre 0 et 100°, 35 de préférence comprises entre 20 et 50°. On hydrolyse ensuite les 1 produits de/Réaction ainsi formés, de préférence sans les isoler, 69 10895 15 2007427 sous des conditions pratiquement neutres, par exemple au moyen d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, ou sous des conditions faiblement basiques, par exemple au moyen d'une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium. 5 Comme il a été exposé ci-dessus, dans la formule Ilh la structure Z est sous forme protégée lorsqu'elle correspond aux formules Z4, Z5, Z6 ou Z9. Lorsque la structure Z des composés de formule Ilh contient un groupe hydroxyle en position 3, celui-ci également est avantageusement sous sa forme protégée. 10 Le procédé décrit sous b) peut être exécuté, par exemple, de la manière exposée ci-dessous: Pour effectuer 1'isomérisation, oh soumet les composés de formule IV à l'action d'agents fortement basiques, comme par exemple une solution d'hydroxyde de potassium dans l'éthanol ou 15 le butanol, dans un solvant organique inerte, par exemple le diméthylacétamide, l'éthanol, le butanol, de préférence le diméthylsulfoxyde. La réaction est effectuée à des températures allant jusqu'à environ l80°, de préférence comprises entre 50 et 150°, en particulier à 70°• On effectue cette réaction de préfé-20 rence en l'absence d'eau. Il y a lieu de veiller à ce que les agents basiques ne détruisent pas la molécule stéroïdique. C'est la raison pour laquelle on utilise,pour effectuer 1*isomérisation, de préférence une solution d'hydroxyde de sodium dans le diméthylsulf oxyde obtenue en ajoutant la quantité calculée d'eau à une 25 solution de méthyl-sulfinyl-oarbéniate de sodium dans le diméthylsulf oxyde préparée selon la méthode décrite par E.J. Corey et coll. dans J. amer.chem.soc. 84, 866 (1962). On peut effectuer lè procédé décrit sous c), par exemple, de la manière exposée ci-dessous: 30 On effectue l'élimination des groupes protecteurs, de préférence en traitant les composés de formule V à la température ambiante par des acides dans un solvant organique' inerte, par exemple au moyen de l'hydrate de l'acide p-toluène sulfonique dans le méthanol, l'éthanol ou le benzène. Comme groupe protec-35 teur, on utilise de préférence le groupe tétrahydropyrannyle. On peut effectuer le procédé décrit sous d), par exemple, 69 10895,;; 16 2007427 de la manière exposée ci-dessous: On traite les composés de formule Ig de préférence par des agents d'acylation susceptibles d'acyler le groupe hydroxyle tertiaire qui se trouve en position 17. 5 Les composés des formules Ih et Is contiennent plusieurs groupes hydroxyliques, celui en position 3 étant secondaire ou phénolique, celui en position 16a étant secondaire et celui en position 170 étant tertiaire. Lorsqu'on acyle les composés de formule Iq, les groupes hydroxyliques secondaires ou phénoliques 10 réagissent les premiers et les groupes hydroxyliques tertiaires ne réagissent qu'ensuite, tandis qu'une saponification a lieu d'abord aux groupes hydroxyliques phénoliques, puis aux groupes hydroxyliques secondaires et finalement aux groupes hydroxyliques tertiaires. On peut donc choisir les agents et les conditions 15 d'acylation en fonction du degré d'acylation voulu et selon la nature du groupe hydroxyle à acyler. Pour effectuer l'acylatlon dans les positions 3 et/ou l6, on peut utiliser des acides, des halogénures d'acide ou des anhydrides d'acide répondant aux formules ACOOH, ACOOHal et (AC0),,0, dans lesquelles A représente 20 chaque fois un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone et Hal représente le brome ou le chlore, ou leurs mélanges. Lors-qu'on désire introduire le groupe acétyle, on effectue de préférence l'acylation au moyen d'anhydride acétique. Il est recommandé d'effectuer l'acylation dans un solvant organique inerte, 25 l'excès d'un agent d'acylation liquide pouvant, cependant, faire fonction de solvant. On effectue l'acylation , de préférence en présence d'un agent accepteur d'acides, «el que la pyridine. La réaction est effectuée de préférence à des températures comprises entre -10 et 50°. 30 Lorsque tous les groupes hydroxyliques, c'est-à-dire également le groupe hydroxyllque en position 170, doivent être acylés, il faut opérer dans des conditions d'acylation plus énergiques. On effectue alors 11acylation.en présence de catalyseurs fortement acides, tels que l'acide p-toluène sulfonique, 35 l'acide perchlôrique etc..:Lorsqu'on, emploie ces catalyseurs, on peut aussi utiliser, en plus des-agents d'acylation mentionnés 69 10895 17 2007427 ci-dessus, des esters énoliques, de préférence des esters de l'alcool isopropénylique, comme l'acétate d1isopropényle. On peut effectuer le procédé décrit sous e), par exemple de la manière exposée ci-dessous: 5 On soumet les composés de formule Ief à une réduction sélective du groupe oxo en position 3* par exemple au moyen d'un hydrure métallique,tel que l'hydrure de lithium et de tri-t-butoxy-aluminium, dans un solvant organique inerte, par exemple l'éther diéthylique, la diglycine, le benzène ou un de leurs 10 mélanges. La réduction peut être effectuée à des températures basses, par exemple à -40°. On traite ensuite le produit de la réaction par une solution aqueuse d'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, et on obtient ainsi les composés de formule le. 15 On peut effectuer le procédé décrit sous f), par exemple, de la manière exposée ci-dessous: On traite les composés de formule If* par de l'amidure de lithium, dans de l'ammoniac liquide et on fait réagir le produit de la réaction ainsi obtenu avec un halogénure de méthyle, 20 par exemple avec l'iodure de méthyle» On peut effectuer le procédé décrit sous g), par exemple de la manière exposée ci-dessous: On isomérise les composés de formule Ih, dans laquelle Z possède la structure de formule Z6, sous des conditions forte-25 ment acides, c'est-à-dire à un pH compris entre 1 et 2, de préférence dans un milieu aqueux et en utilisant l'acide chlorhy-drique. On effectue la réaction à des températures comprises entre 0 et 50°> de préférence dans un solvant organique inerte, ce solvant pouvant être un alcool inférieur, tel que le méthanol, 30 lorsqu'on utilise un acide minéral. Lorsqu'on utilise un acide organique liquide, par exemple l'acide acétique, le solvant peut être remplacé par un excès de cet acide» On obtient les mêmes résultats lorsqu'on traite les composés de formule I par des acides plus faibles, par exemple par une solution méthanolique 35 d'acide oxalique, pendant plusieurs heures, à un pH supérieur à 2, de préférence compris entre 3 et 5. 69 10895 18 2007427 Les procédés décrits sous as), es), ds), es) et gs) peuvent être effectués sous les mêmes conditions que celles décrites pour les procédés a), c), d), e) et g) exposés ci-dessus. On peut isoler et purifier les composés de formule I 5 obtenue selon les procédés indiqués ci-dessus, par exemple par cristallisation ou par ehromatographie sur colonne ou sur couche mince» Les composés de formule Ilh et de formule Ils, utilisés comme corps de départ, sont en partie connus; ceux qui ne le sont 10 pas peuvent être obtenus de manière connue à partir de produits de départ connus. Les autres corps de départ utilisés dans la préparation des composés de formule Ih et de formule Is s'obtiennent de la manière exposée ci-dessous: 15 Les composés de formule V (corps de départ dans le procédé décrit au paragraphe c)), respectivement les composés de formule Vs (corps de départ dans le procédé décrit au paragraphe es)) se préparent selon le procédé exposé ci-dessous: On fait réagir les composés de formule II h ou de 20 formule Ils avec des composés de formule VI, dans laquelle a la signification déjà donnée et M signifie un métal actif, et on hydrolyse le produit de la réaction ainsi obtenu. Il se forme ainsi les composés de formule VII 25 30 M -CH-C3rCK M (VI) Z ou Zs R, - CH-CHCH —R, % (VII) dans laquelle R, , R^, R^, Z et Zs ont la signification indiquée ci-dessus. On peut effectuer cette réaction ainsi que l'hydrolyse 35 sous les mêmes conditions que celles du procédé décrit au paragraphe a)- 69 10895 19 2007427 10 15 On protège le groupe 17/3-hydroxyle des .composés de formule VII, en le transformant en éther correspondant. Pour préparer 1'éther méthylique (composés de formule IV utilisés comme corps de départ dans le procédé décrit sous b)), on traite d'abord les composés de formule VII avec de l'amidure de lithium dans de l'ammoniac liquide et on fait réagir ensuite le produit de la réaction avec un halogénure de méthyle, par exemple. l'iodure de méthyle (comme dans le procédé décrit sous f)). D'autre part, on obtient les composés de formule VIII (VIII) ou Zs 20 dans laquelle R^, R^, R^, Z et Zs ont la signification donnée ci-dessus et R représente un groupe protecteur stable sous des conditions alcalines et autre que le groupe méthyle, en traitant des composés de formule VII avec des composés susceptibles de fournir des groupes protecteurs correspondants, par exemple le 25 dihydropyranne en présence de POCl^ si l'on désire le groupe 17/3-tétrahydropyrannyle comme groupe protecteur. On prépare les composés de formule V ou lès composés de formule Vs en isomérisant des composés de formule VIII de la manière décrite au paragraphe b). 30 Pour obtenir les composés de formule III ou IIIs, on fait réagir des composés de formules XI, Xla, XIs ou Xlsa avec un métal actif, par exemple le magnésium, le zinc, le lithium ou l'aluminium, dans un solvant aprotique. Au cours de cette réaction, il se produit ce qu'on appelle une transposition propargy-35 lique. C'est ainsi qu'en-traitant la l-bromo-2-butyne avec du magnésium, on obtient un composé de Grignard qui consiste en un 20 2007427 mélange de CH^-e^C-CH^-HgBr-e% ;dë-GH^-C tMgBr'J^G^H^. Dans les procédés décrits aux paragraphes a) et- as), on utilise par conséquent les composés III ou les composés illë-soùà forme de mélange de composés isomères. Pour obtenir les composés de formule VI (corps de départ dans le procédé de préparation des composés de formule V), on traite des composés de formule Xlb, ïû-CH-CsCH -3 i X (Xlb) 10 dans laquelle X et ont la signification donnée ci-dessus, avec un métal actif M. Parmi les structures Z englobées par* la formule Ih, certaines peuvent être modifiées, par les conditions sous les-15 quelles les réactions soijt effectuées. Ceci concerne aussi bien la préparation des produits de départ que les étapes finales de la réaction. Les structures Z susceptibles d'être modifiées par les conditions de la réaction, sont celles qui répondent aux formules Z4, Z5, Z6 et Z9 et, lorsque R^ ne représente pas un 20 groupe alkyle contenant de là 3 atomes de carbone, celles qui répondent aux formules ZI, Z2, Z3 et Z7« Lorsque la structure Z répond à la formule Z4 dans laquelle R^ représente l'hydrogène, la structure protégée répond aux formules Pg ou P^, ; 25 30 (p2> dans lesquelles Rg a la signification dé jà, donnée et R1Q repré-35 sente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, -Se préférence cependant le: groupe méthyle.-7 ; ; 69 10895 21 2007427 Lorsque la structure Z répond à la formule Z4 dans laquelle représente le groupe méthyle, la structure protégée répond à la formule P^, 10 dans laquelle Rg a la signification donnée précédemment. Lorsque la structure Z répond à la formule Z5, la structure protégée répond à la formule P^, 15 CP5) dans laquelle Rg a la signification déjà donnée et R^ représente 20 un groupe alcanoyle inférieur contenant de 2 à 4 atomes de carbone, un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe cyclo-alkyle contenant de 5 à 6 atomes de carbone. Lorsque la structure Z répond à la formule Z6, la structure protégée répond aux formules P^ ou P^ déjà données. 25 Lorsque la structure Z répond à la formule Z9, la struc ture protégée répond à la formule Pg ou P^, 30 35 (P7> dans lesquelles Rg et ont les significations déjà données. 69 10895 22 2007427 Dans les composés de formule Is et leurs produits de départ, les structures Zs susceptibles d'être modifiées par les conditions de la réaction sont celles qui répondent aux formules Z4s, Z6s et, à moins que R,- représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 a-tomes de carbone, à la formule ZIs. Lorsque la structure Zs répond à la formule Z4s, dans laquelle R^ représente l'hydrogène, la structure protégée répond' aux formules P0 ou P, , 2s 3s' 10 15 20 25 30 ou f'P2s ( P3s) dans lesquelles R1Q a la signification donnée ci-dessus. ' Lorsque la structure Zs répond à la formule Z^g dans laquelle R^. représente le groupe méthyle, la structure protégée répond à la formule CH H 3 H Lorsque la structure Zs répond à la formule Z6s, la structure protégée répond aux formules P2g et P^s déjà données. Lorsque la structure Zs répond à la formule Zls, dans laquelle R^ ne représente pas un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, le groupe tétrahydropyrannyle peut alors constituer le groupe protecteur. (R^ = tétrahydropyrannyle) (PSI) Les procédés utilisés pour protéger les groupes carbonyliques et hydroxyliques ont déjà été décrits par J.F.w. Keana dans "The Protection of Carbonyl and Kydroxyl Groups", 35 chapitre 1 du livre "Steroid Reactions, An Outline for Organic Chemists", de C. Djerassi, Hqlden-Bay, Inc. San Francisco (19 69 10895 23 2007427 10 .Le procédé de l'invention peut être illustré.par la préparation des composés de formule la, C=C=CH„ (la) Z4 ouz6 15 dans laquelle R^," R^, Rg, R^., Z4 et Z6 ont les significations déjà indiquées pour les composés de formule Ih, respectivement de formule Is. Les composés de formule la s'obtiènnent de la manière exposée ci-dessous: 20 On fait réagir des composés de formule IX, 25 30 35 R„ (IX) dans laquelle R^,-Rg et R^q ont les significations déjà données pour les composés de formule la, avec des. composés de formule IIÏ obtenus en Taisant réagir un métal actif- avec/des composés de formule XI ou Xla, dans lesquelles R^ représente le groupe méthyle; on hydrolyse ensuite le produit de la réaction et on obtient ainsi les composés de formule X, 69 10895 24 2001427 : - ; 10 15 CH3 OH ^ ^ | Jp=c=ci^ ~-R, % dans laquelle R^, R^, Rg et R^ ont les significations déjà indiquées pour les composés de formule la. On soumet ensuite les composés dé formule X a une hydrolyse vigoureuse ee qui fournît lès composés de formule lal, ,C=C=£H 20 (lal) 25 dans laquelle R^, R^ ët R^ ont les significations déjà données pour les composés de formule la. Par hydrolyse ménagée des composés de formule X, on obtient les composés de formule Ia2, - • CH OH | 3 30 C=C=CH 35 (Ia2) 69 10895 25 2007427 dans laquelle R^, R^, Rg et Zg ont les significations données pour les composés de formule la. On peut transformer les composés de formule Ia2 en composés de formule lal en les soumettant à l'aetion d'un acide 5 sous des conditions vigoureuses. On peut effectuer la réaction des composés de formule IX avec les composés de formule III et l'hydrolyse subséquente selon le procédé décrit sous a). On peut effectuer l'hydrolyse ménagée des composés de 10 formule X de préférence dans un milieu acide ayant un pH supérieur à 2, de préférence compris entre 3 et 5, en utilisant de l'acide oxalique, de l'acide acétique etc.. On effectue la réaction pendant une durée allant de préférence jusqu'à 3 heures. On effectue l'hydrolyse vigoureuse des composés de 15 formule X de préférence au moyen d'acide chlorhydrique, auquel cas la valeur du pH est inférieure à celle d'une hydrolyse douce, et est comprise de préférence entre 1 et 2. On peut effectuer l'hydroiyse des composés de formule- X à des températures comprises entre 0 et 50° et, et si on le 20 désire, en présence d'un solvant organique inerte, comme cela est décrit dans le procédé g). Les composés préférés de formule Ih sont ceux dans lesquels les cycles A et B possèdent les structures de formules ZI, Z4, Z6 et Z7, Rg, toutefois, ne devant pas représenter l'hydrogère. 25 Les composés préférés de formule la sont la 17a-(2,3- butadiène-2-yl)-oestra-4-ène-17£-ol-j5-one de formule Iaj5 formule Ia4. 69 10895 2007427 OH fj „c=c=ch^ (Ia4> 10 Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades et sont donnéès corrigées. Les valeurs indiquées pour Ectl^ ont été mesurées à 25°. EXEMPLE 1 : 15 17a- (2,3-butadiène-2-yl)-oestra-4-ène-17/3-ol-3-one a) 17a-£2-but^yl )-3-méthoxy-oes tra-2,5 ( i22l^iln5~i7êz2Ï A un composé de Grignard préparé à partir dé 4,08 g de tournure de magnésium et de 24,6 g de 1-bromo-2-butyne dans 60 ml d'éther diéthylique anhydre, on ajoute goutte à goutte, pen- 20 dant 25 minutes et à une température-de 5°* une solution de 3,0 g de 3-méthoxy-oestra-2,5(l0)-diène-17-one dans 50 ml de tétrahydro-furanne et on laisse réagir le mélange réactionnel pendant 90 minutes à 25°» On refroidit ensuite le mélange à 10° et on ajoute 100 ml de di-tertio-butyl-méthylphénol. Après addition, goutte à 25 goutte, de 100 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5$, on obtient une masse gélatineuse que l'on filtre après l'avoir abandonnée pendant 15 minutes à la température ambiante. On lave le filtrat à trois reprises avec chaque fois 25 ml draeétate d'éthyle et ensuite à trois reprises avec chaque fois 25 ml d'eau, 30 on sèche sur sulfate de sodium et on évapore à siccité. Après cristallisation du résidu huileux dans l'heptane, on obtient le 17a-(2-butynyl}-3-méthoxy-oestra-2,5(lO)-diène-!70-al fondant à 133-139°» Les liqueurs mères de cristallisation dans lrheptarte contiennent le 17a—(2,3-butadièïie-2-yl }->-méthoxy-oestra-2,5(lO)-35 diène-17/3-ol utilisé dans le procédé exposé sous b). b) 17a.-(2,3;butadiène-2^yl}-oesfcra-4-èîie-17j3-ol-3-one 69 108^5' 27 2007427 On évapore à siccité les liqueurs mères de cristallisation dans l'heptane obtenues au paragraphe a) de l'exemple 1, ce qui donne 5>59 g d'unie huile foncée. On dissout l'huile ainsi " * > ' * ' obtenue dans un mélange de .12,5 ml de méthanol et 0,36 ml d'acide 5 chlorhydrique aqueux concentré UN et on maintient à 30° pendant 30 minutes. On.dilue ensuite la solution avec 40 ml d'eau, on extrait avec du chlorure dé méthylène et on évapore, ce qui donne 5,5 g d'une huile que l'on chrornatographiè sur une colonne de gel de silice. Les fractions qui absorbent sélectivement dans 10 l'ultra-violet à 241 mp. sont purifiées par chrornatographiè prépa- sur des plaques de gel de silice h/ rativ 15 EXEMPLE 2: 17a- ( 2l, 3-t>utadiène-2-yl ) -oes tra-5 ( 10 )-ène-17/3-ol-3-one *On évapore à siccité les liqueurs mères de cristallisation dans l'heptane obtenues au paragraphe a) de l'exemple 1 ce qui donne une huile foncée dont on dissout 3,0 g dans un mélange 20 de 30 ml d'acide acétique glacial et de 3 ml d'eau. Après 2 heures, on ajoute 200 ml d'eau et on extrait le produit ainsi obtenu à 5 reprises avec chaque fois 10 ml d'acétate d'éthyle. On évapore les extraits d'acétate d'éthyle ce qui donne une huile que l'on chromatographie sur une colonne de gel de silice et on 25 soumet ensuite à une chromatographie préparative sur plaques de gel de silice G; on obtient ainsi la 17a-(2,3-butadiène-2-yl)-oestra-5(10)-ène-,17i3-ol-3-one. • •• • EXEMPLE 3: " - ------ 17a-(buta-l,2-diène-3-yï)-3-méthoxy-oestra-l>3j5(10)- 30 ' : tri ène-17/3-ol . . . A un mélange de 4,73 g de tournure de magnésium, de 20 g.de chlorure mercurique et de 25 mi d'éther diéthylique anhydre, on ajoute goutte à .goutte> tout en agitant, une solution de 23,5 g de l-bromo-2-butyne dans 50 ml.d'éther diéthylique 35 anhydre. Lorsque la réaction est terminé^ on refroidit la solution du composé de Grignard a 5°.et on ajoute une solution de 69 108# v23 10 g d'ëtfrer' méthyliqu'è- de 1 ' oëstr-one -daiis • l'O^ mli de tétrahydro-furarine-. 'On agite'pëfrdant la nïi i t à la température; ambianteii On refroidit1 ensuite' le mélangeon aljôûte une - solution .aqueuse de chlorure d'ammonium, on filtre et on évapore le filtrafc^à jsiccité. 5 On lave le résidu solide de filtration à trois reprise^ avec IJ chaque fois" 25 ml de=. benzène' et on .dissout le. résidu d' évapora-tion dans les solutions benzéniques de lavage réunies. On lave la solution-benzénique=globale à.trois reprises avec chaque fois 20 ml d'eau, on sèche et on évapore:- on obtient 6,3 g d'un résidu 10 gommeux que l'on traite par 25 ml d'un mélange à parts égales d'éther et d'éther de pétrole ce qui donne, comme produit secondaire , le 17a- ( 2-butynyl ) - 3-m é thoxy- oe str a-1,3, 5 ( 10 ) -triène-17j3-ol fondant à 90-104°. On chromatographie la liqueur mère huileuse sur une colonne de gel de silice (400 g de SiO^, 50 x 500 mm) et 15 on élue avec du benzène. Après cristallisation dans un mélange drisopropanol et d'hexane dans le rapport 2:1, on obtient le 17a-(buta-l,2-diène-3-yl)-3-înéthoxy-oestra-l,3î5(lO)-triène-17/3-ol fondant à 120-122°. EXEMPLE 4: 20 17a-(buta-l,2-diène-3-yl)-3-niéthoxy-oestra-l,3»5(l0),7- tétraène-17/5-oI En opérant de la manière exposée à l'exemple 3.» mais en remplaçant 1'éther méthylique de l'oestrône par une quantité équivalente d'éther méthylique de l'équiline, on obtient le 17a-25 (buta-l,2-diène-3-yl)-3-Œéthoxy-oestra-l,3*5(l0),7-tétraène-17/î-ol. - EXEMPLE 5: • 17a-(butâ-1,2-dièné-3-yl )-3-niéthoxy-oesfcra-l, 3^ 5 (10 ), 6, 8- pen t aène-17)3- o 1 • 30 ~ En opérant de la manière décrite à l'exemple 3» mais en remplaçant 1'éther méthylique de l'oestrone par une quantité éqùivalente d'ethér méthylique de l ' équilé'rnne jôn obtient -lé 17a-(buta-l,2-diène-3-yl)-3-ffléthoxy-oestra-l>3>5('10)v-6;, 8.s*peïitaène-17/3-01. ; • . • 35 EXEMPLE 6: \ ... : •••. - " ' 17a-(buta-ï,2-diène-3-yl)-0festrar-4-ène-';rl7/3-0l 69 10895 29 2007427 En opérant de la manière décrite à l'exemple 3, mais en remplaçant 1*éther méthylique de l'oestrone par une quantité équivalente d'oestra-4-ène-17-one, on obtient le 17a-(buta-1,2-diène-3-yl)-oestra-4-ène-170-ol. 5 exemfte 7: 3-cyclopentyloxy-17a-(penta-1,2-diène-3-yl}-oestra-1, 3, 5(10 )-triène-170-Ql• A partir de 27,0 g de l-bromo-2-pentyne et de 4,8 g de tournure de magnésium dans de 1f éther diéthylique, on prépare 10 un réactif de Grignard de la manière décrite à l'exemple 3- On y ajoute ensuite de 1'éther cyclopentylique de l'oestrone et on effectue la réaction de la manière exposée à l'exemple 3: on obtient le 3-cyclopentyloxy-17a-(penta-l,2-diène-3-yl)-oestra-l,3,5(10)-triène-17£-ol. 15 exemple 8: d,l-17a^(buta-1,2-diène-3-yl)-3^170-diacétoxy-13-éthyl-gona-1,3 * !? ( 10 ) - tr iène a) d,l-17a-(l-^ut^e-3-yl);13-éthyl-3-tétrahydropyrannyloxy-gona-1,3,5(10)-triène-17£-ol 20 A une suspension de 5,7 g de zinc en grenaille dans 5,0 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute lentement à une température de 10°, tout en agitant, une solution de 11,6 g de 3-bromo-1-butyne dans 60 ml de tétrahydrofuranne. A l'organo-zineique ainsi obtenu, on ajoute une solution de 5,0 g d'éther tétrahydro-25 pyrannylique de la d,l-13-homo-oestrone et on agite le mélange pendant 18 heures à la température ambiante. On décompose prudemment avec 100 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N, on extrait à 5 reprises le mélange réactionnel avec chaque fois 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave les extraits d'acétate d'éthyle 30 à 3 reprises avec chaque fois 20 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore: on obtient le d,l-17a-(l-butyne-3-yl)-13-éthyl-tétrahydro-pyrannyloxy-gona-1,3,5(10)-triène-170-ol sous forme d'une mousse. b ) d^l-lJa^^l-butyiie-^ylJ-^rlXA-di^tétrahydropyrannyloxy-l^ 35 éthyl=gona=l,3i5(l0);;tri|ne A un mélange préparé à partir de 200 ml de tétrahydro- 69 10895 30 2007427 furanne, 45 ml de dihydropyranne et de 0,3 ml d'oxychlorure de phosphore, on ajoute le d,l-17a-(l-butyne-3-yl)-13-éthyl-3-tétrahydropyrannyloxy-gona-l,3,5(lO)-triène-17/3-ol obtenu au paragraphe a) de Irexemple 8. On abandonne le mélange pendant 5 5 heures à la température ambiante et on le verse ensuite dans 200 ml d'une solution aqueuse glacée d'hydroxyde de sodium 2N. On extrait à 5 reprises avec chaque fois 50 ml de chlorure de méthylène et on évapore les extraits: on obtient le d,l-17a-(l-butyne-3-yl)-3,170-di-tétrahydropyrannyloxy-13-étbyl-gona-1, 3,5(10)-triène sous forme d'une huile. c) dAl-17g-(buta.-li2-diène-3-yl)-3,17§-di-tétrahydropyrranyloxy- 5îîyïli25§i:li3i5(lO}-triene On isomérise le d,l-17a-(l-butyne-3-yl)-3,170-di-tétrahydropyrannyloxy-13-éthyl-gona-l,3,5(10)-triène obtenu au 15 paragraphe b) de 1"exemple 8 en le chauffant pendant l8 heures à une température^de 70° dans une solution d'hydroxyde de sodium et de diméthylsulfoxyde (préparée par dissolution de 12 g d'hydrure de sodium dans 200 ml de diméthylsulfoxyde anhydre à 70° et addition ensuite de 8,55 g d'eau, tout en refroidissant). 20 On verse le mélange sur 500 g de glace, on extrait à 5 reprises avec chaque fois 50 ml de benzène, on sèche et on évapore à siccité. On obtient ainsi le d,l-17a-(buta-1,2-diène-3-yl)-3,170-di-tétrahydropyraimyloxy-13-éthyl-gona-l,3,5(10)-triène. d) d^l-lJg-^buta-l^-diène^-ylî-JilXA^dihydroxy-lJ-éthyl-gona-25 (10)-triène On abandonne le d,l-17a-(buta-1,2-diène-3~yl)~3,170-di-tétrahydropyrannyloxy-13-éthyl-gona-l,3,5(10)-triène préparé au paragraphe c) de l'exemple 8, dans une solution de 5 g d'hydrate, de l'acide p-toluène-suifonique dans 150 ml de méthano], 30 pendant 24 heures à la température ambiante. On ajoute ensuite de l'eau au mélange, puis on extrait à 5 reprises avec chaque fois 50 ml d'acétate d*éthyle. On évapore la phase organique à siccité et on obtient ainsi le d,l-17a-(buta-l,2-diène-3-yl)-3> 170-dihydroxy-13-éthyI-gona-1,3,5(10)-triène. 35 e) d,l-17a-(buta-I,2-diène-3-yl2~3,170-diacétoxy-13-éthyl-gona2 1,3,5(10)-triène 69 10895 31 2007427 On dissout le d,l-17a-(buta-1,2-diène-3-yl)-3,17£-dihydroxy-13-éthyl-r-gona-l,.3»5( 10)-triène dans 80 ml d'acétate - d'isopropényle contenant .1,0 g d'acide p-?toluène-su.lfonique. :Après avoir abandonné pendant 24 heures à la température ambian-5 -te, on dilue le mélange avec 200 ml d'acétate d'éthyle., lequel a été lavé au préalable à 0°, d'abord à trois reprises avec chaque fois 50 ml d'une solution .aqueuse de bicarbonate de sodium à 10$, et ensuite à trois reprises avec chaque fois 50 ml d'eau. On sèche la solution, on évapore à siccité et on purifie le 10 résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (60g) dans un système benzène-chloroforme. Après cristallisation dans 35 ml d'éther on obtient la d,l-17a-(buta-1,2-diène-3-yl)-3,17/3-diacétoxy-^13-éthyl-gona-l,3,5(l0)-triène à l'état cristallisé. EXEMPLE 9: 15 17a- (buta-1,2-diène-3-yl)-17/3-méthoxy-7a-méthyl- oestra- 5(l0)-ène-3-one a) 17a-(l-butyne-3-yl)-3-méthoxy-7a-méthyl-oestra-2,5(10)^diène- 17ê=2i - On opère selon le procédé décrit à l'exemple 8a), mais 20 en remplaçant 1'éther tétrahydropyrannylique de la d,l-13-homo-oestrone par une quantité équivalente de j5-méthoxy-7a-méthyl-oestra-2,5(l0)-diène-17-one: on obtient ainsi le 17a-(l-butyne-3-yl ) -3-méthoxy-7a-méthyl-oes tra-2,5 ( 10 )-diène-17/3-ol. b) 17a-(l2butyne-3;yl)-3,170-diméthoxy-7a-méthyl-oestra-2z5(lO)-25 diène A une suspension d'amidure de lithium (préparée à partir de 0,7 g de lithium métallique, 150 ml d'ammoniac liquide et une.quantité catalytique de nitrate ferrique), on ajoute 3,54 g de 17a-(l-butyne-3-yl)-3-méthoxy-7a-méthyl-oestra-2,5(10)-diène-30 Ijfi-ol en solution dans 150 ral de tétrahydrofuranne. On abandonne pendant 2.heures à -35°, on ajoute ensuite 14,2 g d'iodure de méthyle et, après .encore heures à -35°, on évapore l'ammoniac. On ajoute prudemment 0,01 g de di-tertio-butyl-crésol et 200 ml d'eau, on évapore le mélange sous 30 mm de mercure a 15° et on 35 isole par filtration le 17a-(l-bùtyne->-ylj-3,17£-diméthoXy-7a-méthyl-oestra-2,5(l0)-diène qui a précipité. 69 10895 32 200 74 27V: c ) iZa-(buta-1,2-diène-3-yl)-3, 170-diméthoxy-7a-méthyl-oestra-2,5(10)-diène On opère de la manière exposée à l'exemple 8c), mais en remplaçant la d,l-17a-(l-butyne-3ryl)-3,170-di-tétrahydro-5 pyrannyloxy-13-éthyl-gona-1,3,5(10)-triène par une quantité équivalente de 17a-(l-butyne-3-yl)-33l7p-diméthoxy-7a-méthyl-oestra-2,5(10)-diène: on obtient ainsi le 17a-(buta-1,2-diène-3-yl)-3,17/3-diméthoxy-7a-méthyl-oes tra-2, 5 ( 10 ) -diène. d) 17a-(buta-1,2-diène-3-yl)-17§-ffléthoxy-7a-méthyl-oestra^C 10 )-10 ène-3-one On fait réagir le 17a-(buta-l,2-diène-3-yl)-3,17£-diméthoxy-7a-méthyl-oestra-2,5(l0)-diène obtenu à l'exemple 9c) avec une solution de 5 g d'acide oxalique dans 100 ml de méthanol à 90$. On abandonne à 30° pendant 12 heures, on ajoute de l'eau, 15 on extrait le produit ainsi obtenu à 5 reprises avec chaque fois 20 ml de chlorure de méthylène, on lave et on sèche les phases réunies de chlorure de méthylène; après évaporation on obtient la 17a- (buta-1,2-diène-3-yl ) - 17/3-mé thoxy-7a-méthyl-oes tra-5 (10)-ène-3-one. 20 EXEMPLE 10: 17a-(hexa-l,2-diène-3~yl)-6a-méthyl-androsta-4-ène-17^-ol-3-one On opère selon le procédé décrit à l'exemple 8a), mais on remplace 1'éther tétrahydropyrannylique de la d,l-13-homo-25 oestrone par une quantité équivalente de 3~éthylènedioxy-6a- méthyl-androsta-5-ène-17-one que l'on fait réagir avec un organo-zincique obtenu à partir de la 3-bromo-l-hexyne et de zinc (on procède de manière analogue que pour la réaction du 3-bromo-l-butyne avec le zinc). On opère ensuite conformément aux étapes 30 8b), c) et d): on obtient ainsi la 17a-(hexa-l,2-diène~3-yl)-6a-méthyl-androsta-4-ène-17/3-ol-3-one. On purifie le produit par chromatographie sur .une colonne de 60 g de gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange de benzène et de chloroforme dans le rapport 1:4 et on recristallise dans un mélange d'acétone et 35 de méthanol. 69 10895 33 2007427 EXEMPLE 11: 17a- (buta-1,2-diène-3-yl }-oestra-4,9-diène-l7/3-ol-3-one Qn procède de la manière décrite aux paragraphes a), b), c) et d) de l'exemple 8, mais en remplaçant lféther tétrahydro-5 pyrannylique de la d,l-13-homo-oestrône utilisé au paragraphe a) par une quantité équivalente dé 3-éthylènedioxy-oestra-5(10),9 (ll)-diène-17-onej on obtient ainsi la 17a-(buta-1,2-diène-3~yl)-oestra-4,9-diène-17P-ol-3-one. EXEMPLE 12: 10 17a-(buta-1,2-diène-3-yl)-6-fluoro-androsta-4,6-diène- 17/3-ol-3-one On procède de la manière décrite aux paragraphes a), b), c) et d) de l'exemple 8, mais on remplace 1'éther tétrahydro- pyrannylique de la d,l-13-homo-oestrone utilisé au paragraphe a) 15 par une quantité équivalente de l'éther j5-éthyl énolique de la 6-fluoro-androsta-4,6-diène-3,17-dione: on obtient ainsi la 17a- (buta-l,2-diène-3-yl)-6-fluoro-androsta-4,6-diène-17j8-ol-3-one. EXEMPLE 13: / 17a-(buta-1,2-diène-3-yl)-6-chloro-androsta-4,6-diène-20 l7)3-ol-3-one On procède de la manière exposée aux paragraphes a), b), c) et d) de l'exemple 8, mais on remplace l1éther tétrahydro-pyrannylique de la d,l-13-homo-oestrone utilisé au paragraphe a) par une quantité équivalente de 6-chloro-androsta-4,6-diène-3,17-25 dione: on obtient ainsi la 17a-(buta-1,2-diène-3~yl)-6-chloro-andr os t a- 4 , 6- diène-17 EXEMPLE 14: 17a-(buta-1,2-diène-3-y1)-6-méthyl-androsta-4,6-diène-17/3-ol-3-one 30 On procède de la manière exposée aux paragraphes a), b), c) et d) de l'exemple 8, mais on remplace lréther tétrahydro-pyrannylique de la d,l-13-bomo-oestrôné utilisé au paragraphe a) par une quantité équivalente de 6-méthyl~androsta-4,6-diène-3,17-dione: on obtient ainsi la 17a-(buta-1,2-diène-3-yl>-6-méthyl-35 androsta-4,6-diène-17£-ol-3-one. 69 10895 34 2007427 EXEMPLE 15: lia- ( buta-1,2-diène-3-yl )-6a-méthyl-oestra-4-ène-17/3- ol-3-one On procède de la manière décrite aux paragraphes a)r 5 b), e) et d) de l'exemple 8* mais on remplace 1'éther tétra-pyrannylîque de la d,1-13-homo-oestrone utilisé au paragraphe a) par une quantité équivalente de 3-éthylènedioxy-6a-méthyl-oestra-5(l0)-ène-17-one: on obtient ainsi la 17a-(buta-1,2-diène-3-yl)-6a-méthyl-oestra-4-ène-170-ol-3-one. 10 EXEMPLE 16: 3)3-acétoxy-17a- (buta-1,2-diène-3-yl )-6a-méthyl-oestra- 4-ène-17/3-ol a) ll9zi5y5§I=i.§I§ilBël2lïi2l3ê»17g-dihydroxy=6a::méthyl-oestra- 4-ène 15 A un mélange de 2,54 g d'hydrure de lithium et de tri- t-butoxy-aluminium dans 350 ml d'un mélange à parts égales dréther diéthylique et de diglycine, on ajoute goutte à goutte, à -40°, une solution de 3,0 g de 17a-(buta-1,2-diène-3-yl)-6a-méthyl-oestra-4-ène-17/3-ol-3-one (préparée à l'exemple 15) dans 20 200 ml d'un mélange d'éther diéthylique et de benzène dans le rapport 8:1. On abandonne à. 0° pendant 12 heures et on ajoute ensuite une solution aqueuse glaciale d'hydroxyde de sodium 5N. On sépare les phases, on lave, on sèche et on évapore la phase organique: on obtient ainsi le 17a-(buta-1,2-diène-3-yl)-3/3-17j3-25 dihydroxy-6a-méthyl-oestra-4-ène que l'on purifie par cristallisation dans du méthanol. 5âz52®^2îïlî72i(5ï^5lli§I§il5fl3;yl)2§a-méthyl-oestra-4-ène- îZâisî On dissout le 17a-(buta-l,2-diène-3-yl)-3A,17/3-dihydroxy-30 6a-méthyl-oestra-4-ène obtenu à l'exemple l6a) dans 50 ml de pyridine et on ajoute goutte à goutte 11 ml dfanhydride acétique. On laisse ensuite reposer à la température ambiante pendant 24 heures, on ajoute de l'eau et on sépare par filtration. Après cristallisation du résidu solide de la filtration dans l'acétate 35 d'éthyle,, on obtient le 30-acétoxy-17a-(buta-1,2-diene-3-yl)-6a-roéthyl-erestra-4-ène-170-ol i 69 10895 35. 2007427 r EXEMPLE 17: 17a- (buta-1, 2-diène-j5-yl ) -3', l6a-diacétoxy-oestra-1,3, 5 ( 10 ) - tr iène-17/3-ol a) l6a, 17/3-triol 5 ®5_iZ9l{^5Ëlii2-diène-3-yl )-oestra-1,3^5(10 )-triène-3 jlôa, 17ê-triol A un réactif de Grignard préparé à partir de 5,2 g de magnésium activé, 32,2 g de l-bromo-2-butyne et de 51 ml d'éther diéthylique, on ajoute en agitant, à 40& pendant 10 minutes, 10 une solution de 2,6 g de 3>l6a-diacétoxy-oestra-l,3j5(lO)-triène-17-one dans 8,5 ml de tétrahydrofuranne. On obtient un mélange semi-solide que l'on agite pendant 18 minutes. On refroidit ensuite dans un bain de glace, on ajoute 400 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, on sépare les produits 15 solides par filtration et on extrait le filtrat ainsi que les produits solides, chacun à 5 reprises avec 50 ml d'éther diéthylique. On sèche les extraits éthérés réunis sur sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant sous pression réduite à 20°. On ajoute au résidu huileux ainsi obtenu, tout en agitant et à la 20 température ambiante (20°), 50 ml d'heptane, ce qui transforme le résidu huileux en ton précipité solide. On filtre, on sèche sous pression réduite et on recristallise dans 100 ml de chloroforme. Le produit obtenu est un mélange pondéral 3:2 de 17a-(2-butyne-l-yl)-oestra-l,3,5(lO)-triène-3,l6a,17/3-triol et de 17a-25 (buta-1,2-diène -3-yl)-oestra-l,3j5(lO)-triène-3.»l6a, 17/3-triol et il fond à 175-178°. b) Acétylation „ On ajoute 0,817 g du mélange solide obtenù au paragraphe a), à une solution de 4,32 ml d'anhydride -acétique dans 13 ml de 30 pyridine. On agite le "mélange ainsi obtenu pendant 17 heures à la température ambiante (20°), on verse ensuite dans 100 ml d'eau et on extrait à 5 reprises avec chaque fois 10-ml de chlorure de méthylène. On sèche les extraits réunis de chlorure de méthylène sur sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant souspres-35 sion réduite, ce qui donne un précipité cristallisé*, v - 69 10895 R 36 c) Traitement 1 c " ' ' " " *• • On dissout 0,8856 g dû précipité obtënu âù paragraphe b) dans 5 ml'de chloroforme. Qri soumet l'a solution'chloroformi-que à une chromatographie sur plaques"dê gel de silice H (38 cm x 5 20 cm et 0,1 cm d'épaisseur) et on développe le chromatogramme avec du chloroforme. Oh élue la bande qui se déplace le plus rapidement (Rf compris éntre 0,45 et 0,55) avec de l'acétate d'éthyle, ce qui donne le 17a-(buta-l,2-diène-3-yl)-3*l6a-diacétoxy-oêstra-l,3j5(10)-triène-17P-ol fondant à 155-158°. 10 exemple 18: 17a- (buta-1,2-diène-3-yl ) ~3 * 17^-diinéthoxy-oes tra-1,3» 5 ( 10 ) j, 6,8-pentaène a.) 17g-(buta3l,2-di|n.e-3-yl)-3-méthoxy-oestra-l,3j5(l0) ,6,8- 15 On opère comme décrit à l'exemple 3 mais on remplace 1'éther méthylique de l'oestrone par la éthoxy-oestra-1,3,5 (10),6,8-pentaène-17-one. Le traitement ultérieur est effectué de la même manière qu'à l'exemple 3* On obtient ainsi le .composé mentionné dans le titre du présent paragraphe. 20 b) 17g-(buta-1,2-diène-3-yl)-3jl7ê-diméthoxy-oestra-1,3,5^10),6, §lEÊ5$Ë-Ënê.: On opère de la manière décrite à l'exemple 9b), mais on remplace la 17a-(l-butyne-3-yl)-3-mothoxy-7a-méthyl-ôéstra-2,5(l0)-diène-17/3-ol par le 17a-(buta-1,2-diène-3-yl)-3-méthoxy-25 oestra-l,3,5(lO),6,8-pentaène-17j3-ol. On obtient ainsi le composé mentionné dans le titre du présent exemple. Les composés de l'invention se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques et peuvent, par conséquent, être utilisés comme médicaments. 30 Les composés de formule Ih et Is possèdent une activité progestative comme il ressort des essais suivants. On a déterminé 1'activité_progestative d'après la méthode décrite par R.L. Elton, et coll. dans Ëndocrinology 63, 464 (1958). Pendant 5 jours, on administre la substance à essayer à 35 des. lapines impubères traitées au préalable avec un oestrogène. Le jour suivant le dernier traitement, on sacrifie les -animaux et 69 10895 >7 2007427 on prélève des segments d'utérus que l'on prépare pour l'examen histologique. On considère qu'une substance est active lors-qu'elle provoque la prolifération de l'épithélium recouvrant l'utérus» Dans cet essaie la 17a-(2,3-butadiène-2-yl)-oestra-4-5 ène-17i3-ol-3-one exerce déjà une activité progestative lorsqu'elle est administrée par voie sous-cutanée à la dose quotidienne de 1 }ig; son activité est bien supérieure aux composés connus agissant dans ce sens. On a déterminé également l'activité progestative 10 d'après la méthode décrite par R.L. Elton et coll. dans Experien-tia 22, 437 (1966) et dans Proc.Soc .exp.Biol.Med. 121, 1194 (1966X On traite des lapines impubères pendant 6 jours avec 5 }ig de 17£-oestradiol. Le jour suivant, et pendant 8 jours consécutifs, on administre la substance à essayer. 24 heures après la dernière 15 administration, on sacrifie les animaux et on prélève des segments d'utérus que l'on prépare pour l'examen histologique. On considère qu'une substance est active lorsqu'elle provoque la formation des cellules déciduales dans le stroma de l'endomètre. La DE^ est la dose quotidienne qui provoque la formation de ces cellules 20 chez 50% des animaux traités. Les composés exercent une activité /pour le/ progestative; / I7a-(buta-l,2-diène-3-yl)-3-méthoxy-oestra-l,3,5 (10)-triène-17/3-ol, la DE^Q ainsi obtenue est de 2,1 mg après administration par voie sous-cutanée et de 3.» 3 mg après administration par voie orale. . , .. Les composes de formule Ih, dans laquelle la structure 25 Z correspond aux formules Z^ à Z^, et les composés de formule Is, dans laquelle la structure Zs correspond à la formule Zls, possèdent une activité oestrogène comme il ressort de l'essai suivant. On a déterminé 1'activité_oestrogène d'après la mé-30 thode décrite par R.A. Edgren et coll. dans Amer.J.Ehysiol. l89T 355 (1957}• Pendant 2 jours, on administre la substance à étudier à des rates ayant subi une ovariectoraie; 24 heures et 48 heures après, on procède à uru frottis vaginal: on considère qu'une substance possède une activité oestrogène lorsqurelle provoque l'appa-35 rition d'un épithéllum kératinisé avec absence de leucocytes* La DE™ est la dose quotidienne qui provoque une activité oestrogène 50 69 10895 38 2007427 chez 50$ des animaux traités» Les composés exercent une activité oestrogène? pour le 17cfc-(buta-I,2-diène-3-yl}-3-ïnéthôxy-oestra-l,3>5(ï0}"-triène-17£-ol la DE^ ainsi obtenue est de 15,4 jig après administration par voie sous-cutanée et de 3,2 pg après 5 administration intragastrique. Les composés de formule Is, dans laquelle la structure Zs correspond à la formule Zls, possèdent une activité progestative importante. Grâce aux propriétés qui viennent d'être exposées, les 10 composés de l'invention peuvent être utilisés, en particulier, pour le traitement des troubles menstruels et pour régler l'ovulation. En sélectionnant des structures Z ou Zs appropriées, il est possible de parvenir à des composés de formule Ih, respectivement Is,qui possèdent uniquement une activité progestative 15 accompagnée d'un taux d'absorption élevé. Ces composés peuvent être employés seuls, lorsqu'un traitement par des progestatifs est recommandé, ou en mélange avec de petites quantités d'oestrogènes. Il est également possible, en sélectionnant des structures Z ou Zs appropriées, de parvenir à des composés de formule Ih, 20 respectivement de formule Is, qui possèdent une activité décidua-le, c'est-à-dire qui possèdent aussi bien une activité progestative qu'oestrogène, accompagnée d'un taux d'absorption élevé. Ces composés peuvent donc être employés seuls, sans aucune adjonction, comme inhibiteurs de l'ovulation. 25 La dose quotidienne à administrer pour les composés de formule Ih ou Is, dépend du composé utilisé et du mode d'administration et sera comprise entre 0,05 et 10 mg. On administrera la dose quotidienne soit en une seule dose, soit en plusieurs doses plus petites réparties dans la journée, soit sous forme d'une 30 préparation retard. Les composés de l'invention peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie orale ou parentéra-le. Four préparer des formes médicamenteuses appropriées, on 35 travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes- du point de vue pharraacologique„ Comme exci 69 10895 39 2007427 pients on pourra utiliser par.exemple: . pour des comprimés et des dragées: le lactose,, l'amidon, le talc, l'acide stéarique, etc.; pour des sirops: des solutions de saccharose, de sucre inverti, 5 de glucose, etc.; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales, etc.. Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliai-10 res de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants, etc., appropriés. Chacune des substances actives peut être mise, par exemple pour l'administration par voie orale, sous forme d'un comprimé ayant la composition suivante: 15 de 1 à d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10$ d'amidon, de 2 à 10$ de talc, de 0,25 à 1$ de stéarate de magnésium, la quantité appropriée de substance active et une charge, par exemple du lactose, en une quantité suffisante pour atteindre 100$. 20 Exemple_de composition_pharmaceutique: comprimés 17a-(2,>-butadiène-2-yl)-oestra-4-ène-17/3-ol->-one Gomme adragante Lactose 25 Poudre d'amidon de maïs Talc Stéarate de magnésium Alcool SD-^)0 ) en qUarrtités requises Eau distillée ) pour la granulation Le poids des comprimés préparés dépend de la quantité de principe actif qu'on veut administrer. Les composés de l'invention exercent, en outre, une action anabolique chez les animaux; ils peuvent, par conséquent, être utilisés en médecine vétérinaire. On administrera les composés par voie orale ou parentérale, par exemple eh mélange dans la nourriture, dans l'eau de boisson ou répartis dans une masse 2,5 g 2 g 37 g 5 g 3 g 0,5 g 69 10895 40 2007427 '• solide destinée à 1 'adWifei-st^ail-Gît-intragastrique (bol), ou sous tout autre forme d'admiiiistrati^n'.n"ï;â 'dose à kdffliTiistrér deptend / du/ , du compose et/mode d administration employé. En médecine vétérinaire, on administrera les composés de formule Ih ou Is à des -{ 5 doses quotidiennes comprises qntre 0,1 et 50 mg. La dose quotidienne sera-administrée soit en'Une seule dose, soit en plusieurs doses réparties dans la journée,- soit sous forme d'une préparation retard. La substance active sera.administrée en mélange avec des supports solides ou liquides ou avec des diluants. i 69 10895 41 2007427 REVENDICATIONS 1.- Les stéroïdes répandant à la formule Ih 10 Ri r0R2 c=c=ch (Ih) dans laquelle R^ et R^ sont identiques ou différents et représentent chacun un 15 groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R2 représente l'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, R^ représente l'hydrogène, un groupe hydroxyle ou uji groupe alcanoyloxy contenant de 2 à 4 atomes de carbone, et 20 z qui englobe les cycles A et B et les substituants qui y sont liés, répond à l'une des formules ZI à Z9 suivantes 35 69 10895 42 2007427 10 20 25 30 ou dans lesquelles rr- R, 15 R 8 et (i) (ii) (iia) 35 représente l'hydrogène» un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe cyclo-alkyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone ou un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, représente l'hydrogène, un groupe 6a-méthyle ou 7a-méthyle, représente l'hydrogène ou un groupe méthyle et représente 1'hydrogènele fluor, le chlore ou un groupe méthyle, lorsque les cycles a et B sont représentés par la y formule ZI, dans laquelle R^ représente 1'hydrogéné et Rp. l'hydrogène ou un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de .carbone, a) R^ doit représenter l'hydrogène, ou b) R2 doit représenter le groupe méthyle, lorsque Rg signifie l'hydrogène ou un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, R^ le groupe méthyle et R^ l'hydrogène, et les cycles A et B sont représentés par la formule Z7, dans laquelle R^ représente l'hydrogène, - Rj. doit représenter un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe cyclo-alkyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone, lorsque Rg signifie l'hydrogène ou un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, R^ représente le groupé méthyle et R^ l^hydrogène, et les cycles A et B sont représentés par la formule Z8, - Rg_ doit représenter un groupe 6a-méthyle- ou 7et~méthyle, 69 10895 'o 200742? « 5 (iv). (iii) lorsque et.Rg représentent chaçun L'hydrogène, R^. . . signifie le groupe méthyle et les eyclfes A et B sont Représentes par la formule Z6, l ; é - Rg doit représenter 11hydrogène:ou -1e groupe ;méthyle, lorsque R^ et Rg représentent chacun l'hydrogène, signifie le groupe méthyle et les cycles A et B sont représentés par la formule Z4, a) Rg doit représenter le groupe méthyle, ou b) lorsque Rg représente l'hydrogène, R^. doit également 10 représenter l'hydrogène, (v) lorsque R^ et Rg représentent chacun l'hydrogène, R2 signifie l'hydrogène ou un groupe alcanoyle contenant' de 2 à 4 atomes de carbone et les cycles A et B sont représentés par la formule ZI, 15 - R-j doit représenter un groupe alkyle contenant de 2 à. 3 atomes de carbone. 2.- Les stéroïdes répondant à la formule Is 20 25 —"C=e=eH„ (Is) dans laquelle R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R„ représente l'hydrogène ou un groupe /d.S 30 alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone et Zs, qui englobe les cycles A et B et les substituants qui y sont liés, répond a) soit à la formule Zls 69 10895' 200.7427 „ c: V cUf r- ' dans laquelle Rj- représente' l'hydrogène/' un-'"©fouipe?-.alkyle contenant de l à 3 atomes de carbone, un groupé eydo.--alkyie contenant de 5 à 7 atome é'de "carbone ou Urf g&mpe ial^ariftyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, 5 b) soit à la formule Z4s, v (Z4s) 10 dans laquelle représente l'hydrogéné ou le groupe méthyle lorsque R0e. représente un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, ou bien représente le groupe méthyle lorsque R2 15 c) soit t. la formule Z6s, •a y (Z6s) 20 lorsque R2s représente un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, d) soit à la formule Z7s, 25 (Z7s) 50 dans laquelle R^s représente 1 hydrogéné ou un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, e) soit a la formule Z8s, - (Z8s) 35 69 10895 45 2007427 3«- Un procédé de préparation des stéroïdes de formule Ih, spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce que a) pour préparer les composés de formule Ip, 10 C=£=CH (Ip) 15 dans laquelle R^, R^, R^ et Z ont les significations données ci-dessus, la structure Z étant protégée lorsqu'elle est représentée par les formules ZZ^, Zg ou Z^, on fait réagir dans un solvant inerte organique des composés de formule Ilh, 20 25 dans laquelle R-^, R^ et Z ont la signification donnée pour les composés de formule Ip, avec des composés de formule III ob- 30 tenus en faisant réagir dans un solvant organique inerte un métal actif avec des composés de formule XI ou de formule Xla X i R^-CsC-CHg-X (XI) R5-C=C=CH2 (Xla) 35 dans lesquelles R- a la signification donnée ci-dessus et fiai représente le chlore, le brome ou l'iode» et on hydrolyse les 69 10895 46 2007427 produits de la réaction, ou b) pour préparer les composés de formule Iq 10 G = C = CH (Iq) 15 dans laquelle R^, R^, et Z ont les significations indiquées ci-dessus pour les composés de formule Ih, on isomérise des composés de formule IV, 20 OCH, CH-C=CH (IV) 25 dans laquelle R, , R. R^ et Z ont les significations indiquées ci-dessus pour les composés de formule Ih, dans un solvant organique inerte et sous des conditions fortement basiques, ou c) pour préparer les composés de formule It, 30 35 ---C=C=CR (It) 69 10895 47 2007427 10 dans laquelle R^, R^., R^ et Z ont les significations données ci-dessus pour lés composés de formule Ih, on élimine le groupe protecteur du groupe hydroxyllque situé en 17/3 des composés de formule c=c=eir '---rji 2 (V) 15 20 25 30 dans laquelle R^, R^, R^ et Z ont les significations données pour les composés de formule Ih et Ro représente un groupe protecteur stable sous des conditions basiques, ou d) pour préparer les composés de formule Ir, c=c=ch (Ir) dans laquelle R^, R^ et Z ont les significations données pour les composés de formule Ih et sous la condition que R^ ne représente pas l'hydrogène, que R^ représente l'hydrogène, le groupe méthyle ou un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone et que R^ représente l'hydrogène, le groupe hydroxyle ou un groupe alcanoyle contenant de 2 à H atomes de carbone, l'un au moins des groupes QR^, CR^ et R^ situés en position 3,l6a et/ou 1J0 devant signifier un groupe alcanoyloxy contenant de 2 à 4 atomes de carbone, on fait réagir un * ' agent d'acylation contenant de 2 à 4 atomes de carbone avec des composés de formule Ig : • 69 10895 48 2007427' ivfl . Î>; : ' 1 ! • ' C=€=CK D Î (Ig) 10 15 20 dans laquelle R^, R^ et Z ont les significations déjà données pour les composés de formule .ih. ïg représente l'hydrogène, le groupe méthyle ou un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atoaiss de carbone et représente l'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe alcanoyloxy contenant de 2 à 4 atomes de carbone, l'un au moins des substituants situés en position 3,16a et/ou 17/5 devant signifier un groupe hydroxyle, ou e) pour préparer les composés de for-mule Is ;=£=£H (le) 25 dans laquelle R^, R^, R-^, R^ et R^ ont les significations données pour les composés de formule Ih, on réduit sélectivement des composés de formule le', 30 C=C=CH (le') 69 10895 49 2007427 10 15 20 25 dans laquelle R^, Rg* R^, R^ et R^ ont les significations données pour les composés de formule Ih, ou f) pour préparer les composés de formule If, 0ch, C=S=CH, (If) dans laquelle R^, R^ et Z ont les significations données pour les composés de formule Ih, la structure Z étant protégée lorsqu'elle possède un groupe carbonyle ou un groupe hydroxyle, et R^ représente l'hydrogène ou un groupe alcanoyloxy contenant de 2 à 4 atomes de carbone, on méthyle des composés de formule If', r, c=€=ch„ VR, 4f (Ifr) 30 dans laquelle R^, R.^, Z et R^ ont les significations données pour les composés de formule If, ou g) pour préparer les composés de formule Ik, f2 h 35 i=c=ch 4 (Ik> 69 10895 50 2007427 10 15 20 dans laquelle R^, R^, R^, et Rg ont les significations indiquées ci-dessus pour les composés de formule Ih, on traite les composés correspondants de formule Ih, dans laquelle Z possède la structure de formule Z6, par un acide, et on transforme ensuite chaque structure Z protégée des composés de formule Ih en structure Z libre correspondante. 4.- Un procédé de préparation des stéroïdes de formule Is, spécifiés à la revendication 2, caractérisé en ce que as) pour préparer les composés de formule Isp, CH, «v C=C=€H (Isp) dans laquelle R^ et Zs ont la signification indiquée ci-dessus, la structure Zs étant protégée lorsqu'elle correspond aux formules Z4s ou Z6s, on fait réagir dans un solvant organique inerte des composés de formule Ils, 25 30 (Us) 35 dans laquelle R^ et Zs ont les significations indiquées pour les composés de formule Isp, avec des composés de formule IIIs obtenus en faisant réagir dans un solvant organique inerte un métal actif avec des composés de formule XIs, respectivement des composés de formule Xîsa, 69 10895 51 2007427 X CH_~CSC-CH„-X 3 ^ (XIs) CH_,-C=C=CH 3 2 (Xlsa) dans lesquelles X a la signification-déjà donnée, et on 5 . hydrolyse les produits de la réaction, ou es) pour préparer les composés de formule;Its ' OH CH. 10 15 20 25 c--- C=C=CH (Its) dans laquelle et Zs ont les significations déjà données pour les composés de formule Is, on élimine le groupe protecteur du groupe hydroxylique situé en 17/3 des composés de formule Vs, (Vs) 30 dans laquelle R^ et Zs ont les significations indiquées pour les composés de formule Is et Ro représente un groupe protecteur stable sous des conditions basiques, ou ds) pour préparer les composés de formule Isr, CH, c C=C=CH. (Isr) 69 10895 52 1007427 10 15 20 25 30 dans laquelle R^ et Zs ont les significations données pour les composés de.formule..Isjj cependant, ne représente pas l'hydrogène et Rg représente l'hydrogène ou un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes.de ;carbone, l'un au moins des substituants et Rj^ devant signifier'un groupe alcanoyle, on fait réagir des composés de-formule.ïsg, OH" 2s C=€=CH„ (ïsg) dans laquelle et Zs ont les significations indiquées pour les composés de formule Is, Rpg représente l'hydrogène ou un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone et au moins un des substituants Rgg et R,- représente l'hydrogène, avec un agent d'acylation contenant de 2 à 4 atomes de carbone, ou es) pour préparer les composés de formule Ise, .— C=C=CîL (Ise) dans laquelle R, et R ont les significations indiquées 'X £lS pour les composés de formule Is, on réduit sélectivement des composés de formule Ise' 35 69 Î0895 53 2007427 B fWfj c=c=£k (Ise') 10 15 dans laquelle R^ et R2g ont les significations données pour les composés de formule Is, ou gs) pour préparer les composés de formule Isk, (Isk) 20 dans laquelle R^ et Rgs ont les significations données pour les composés de formule Is, on traite des composés de formule Is, dans laquelle Zs possède la structure de formule Z6s, par un acide, 25 et on transforme ensuite chaque structure Zs protégée des composés de formule Is en structure Zs libre correspondante. 5.- Un procédé selon la revendication paragraphe a), et selon la revendication 4, paragraphe as), caractérisé en ce qu'on effectue la réaction des composés de formule II avec des composés 30 de formule III, respectivement des composés de formule Ils avec des composés de formule IIIs, à des températures comprises entre 0 et 100° et qu'on effectue l'hydrolyse dans un milieu neutre ou faiblement basique. 6.- Un procédé selon la revendication 3* paragraphe a), selon 35 la revendication 4, paragraphe as), ou selon la revendication 5, caractérisé en ce que les structures Z ou Zs des composés 69 10895 54 2007427 de formule Ilh, respectivement de formule Ils, contenant un groupe hydroxyllque en position 3* sont sous forme protégée . 7.- Un procédé selon la revendication 3, paragraphe b), caractérisé en ce qu'on effectue 11isomérisation dans une solution 5 d'hydroxyde de sodium dans le diméthylsulfoxyde. 8.- Un procédé selon la revendication 3, paragraphe e), ou selon la revendication 4, paragraphe es), caractérisé en ce que le groupe protecteur est le groupe tétrahydropyrannyle. 9.- Un procédé selon la revendication 3, paragraphe d), ou selon 10 la revendication 4, paragraphe ds), caractérisé en ce qu'on acyle uniquement le groupe 17£-hydroxylique♦ 10.- Un procédé selon la revendication 3* paragraphe e), ou selon la revendication 4, paragraphe es), caractérisé en ce qu'on effectue la réduction au moyen d'hydrure de lithium et de 15 tri-t-buooxy-aluminium dans un solvant organique inerte et à des températures basses. 11.- Un procédé selon la revendication 3* paragraphe f), caractérisé en ce qu'on traite les composés de formule If' par de 1'amidure de lithium dans 1'ammoniac liquide et qu'on fait réagir 20 le produit de la réaction avec un halogénure de méthyle. 12.- Un procédé selon la revendication 3* paragraphe g), et selon la revendication 4, paragraphe gs), caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à un pH compris entre 1 et 2. 13.- Un médicament exerçant, notamment, une action progestative 25 et/ou oestrogène, caractérisé en ce qu'il contient, a. titre de principe actif, l'un au moins des composés de formule Ih spécifiés à la revendication 1. 14.- Un médicament exerçant, notamment, une action progestative et/ou oestrogène, caractérisé en ce qu'il contient, a titre de 30 principe actif, l'un au moins des composés de formule Is spécifiés à la revendication 2. 15.- Médicament vétérinaire exerçant, notamment, une action anabolique et caractérisé en ce quf il contient, à titre de principe actif, 1lun au moins des composés de formule Ih spécifiés 35 à la revendication 1. 10895 55 2007427 l6.- Médicament vétérinaire exerçant, notamment, une action anabolique et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'un au moins des composés de formule Is spécifiés à la revendication 2.