FR 2002315 A1 19691017 FR 6904172 A 19690219 * r* A ~ - / , îj ' *> i Q 0 1 \j H I ^ *- J v ~ ' La présente invention est rala~iv2 ii vr. p.'ccédé ncu^'.u de purification des l-alkyi-2-oxo-5-phenyi~7—;hlcro-2, ^-dinydro-1H-1., Vbenzodiazépmes, le terme "alkyl" représentant "n /-r~upe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone eu le tpr-r.vre orcicpr^pyl-méthyle. Plus particulièremen aratoire suivant leouel- en dissout dans l'~c_da ehlcrnvdriaue mie l-alkyl-2-oxo-5-phényl-7-chloro-2>^-dihydrc-lH-l,.-i—bensDdî3-zépine brute, on la neutralise partiellement par ur* alcali, et on élimine les impuretés précipitées, pour obtenir la composé pur, 10 Les l-alkyl-2-oxo-5-*pnènyi-7-ehloro-2 , p-dihydro-1H-1, benzod": azépines sont des tranquilisants, le vendeur;: des muscles (relaxants musculaires) et antispasmodiques remarquables. Il va sans dire que ces composés .doivent être extrêmement purs. On peut préparer les I-aikyi--1 -cxb -p -P ^-nyl-7-ehiorc~ 15 2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépinss en praxtant par exemple la 2-(2-bromo-N-méthylacétamido)-5-chlorobenzophinone par 1'ammoniac alcoolique (brevet allemand I.I36.709) eu en traitant la 2-("-méthyl-toluèneparasulfonyloxy-acé tarai do ) - 3 - ch I o r o b en - o pn c- n on e par 1 ' ammoniac (brevet canadien 799-335). Le produit obtenu est sous forme 20 de cristaux colorés. Les auteurs de la présente invention ont découvert que la couleur est due à des impuretés telles que les 2-alkylamino-5-chlorobenzophénones, qui sont difficiles à éliminer par recristallisation ou traitement par le charbon actif. En vue de purifier la l-méthyl-2-oxo-5-phényl-7-chloro-2,; 25 -dihydro-lH-l,^-benzodiazépine, le brevet; américain p.120.116 indique un procédé qui consiste à traiter ce composé par l'acide chlo*-rhydriaue dilué, à éliminer les insolubles, à traite: obtenue par l'acide nitrique ou l'acide sulfurique, àisc précipité, à mélanger en présence d'étnanol avec une solution acueu-30 se saturée d'ammoniac, à chauffer le mélange obtenu., à le laisser refroidir et à séparer la 1 -niéthyl-2-oxo-5-Fhényl-7-cfiloro-2,3-dihy-dro-!H-l,4-benzodiazépine. Même en opérant ainsi, zl est extrêmement difficile d'éliminer complètement; les impuretés,, et le procédé est compliqué à mettre en oeuvre industriellement:. 35 Les auteurs de la présente invention ont découvert qu'en peut purifier ces benzodiazépines brutes par 411 rinstion ies im;.u-'•etés telles eue les 2-alkylamino-5-cnlc-rcbenrc; au cours de la préparation, en neu cr -..lisar.t nar-iutions dans l'acide chlorhydrique par me case 40 On peut appliquer ce procédé la pu:*. -LS: ; - - . _ O Ci O- i 2 s i-ai- 69 0417 2002315 kyl-.->oxo-5-pr-ényl-7-chloro-2,'-dihydro-lH-l,4-benzodiazépines préparées par d'autres procédés, par exemple en faisant réagir une 2-'N-aikyl-phtali.midoacétamido)-5-chlorobenzophénone sur l'hydrate d'hydrazine (demande de brevet japonais 1^.833/1966) ou en traitant "j l-alkyl-2-aminométhyl-3-phényi-5~chlorindoie par ur oxydant (H. YÂM070 et autres, 3er. 101, 424-5 (196S). Un des buts de la présente invention est de fournir un procédé permettant de purifier d'une manière simple et efficace les l-alkyl-2-oxo-5-phényl-7-chloro-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazé-"0 pines à l'échelle industrielle. Afin d'atteindre ce but, la présente invention fournit un procédé de purification des l-alkyl-2-oxo-5-phényl-7-chloro-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépines qui consiste à dissoudre le composé brut-dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, à ajouter une •j-j 23.?.s à la solution, obtenue, à éliminer par filtration les impuretés précipitées, à rajouter une base au filtrat, et à séparer la benzodiazépine précipitée de la solution aqueuse pour obtenir le composé pur, La concentration de l'acide chlorhydrique servant à dis-20 soudre la benzodiazépine brute est de IN ou plus, de préférence 2N à 6N. Il est difficile de dissoudre les benzodiazépines dans l'acide chlorhydrique de concentration inférieure à IN. L'emploi d'acide chlorhydrique concentré hydrolyserait la benzodiazépine. La quantité d'acide chlorhydrique est de 2,5 moles ou plus par mole de benzo-05 diazépine. La dissolution de la benzodiazépine se fait à la température ordinaire avec agitation. L'addition d'une base à la solution chlorhydrique précipite les impuretés. La base employée dans le procédé de l'invention peut être l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, ie car-■•Q bonate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydroxyde de baryum, l'ammoniaque, etc. Sont préférables l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium. On emploie ces bases sous forme de solution aqueuse. La concentration de la base peut varier, mais elle est de préférence égaie ou supérieure à 2N. Le mélange est maintenu -5 à 0" - 20°C sous agitation pendant l'addition de la base. On arrête l'addition de case juste avant que les cristaux de benzodiazépine commencent à précipiter. La quantité de base à employer dépend de la nature au aerivé -de benzodiazépine. Par exemple, la l-méthyl-2-oxo-5-phényl-7-chloro~2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazëpine commence à pré-40 cipiter quand la quantité d'acide chlorhydrique d.ans la solution 69 04172 5 2002315 atteint 1,2 moles par mole de la benzodiazépine. Quand on ajoute une base à la solution de façon que la teneur en acide chlorhydrique de la solution soit ramenée à 1,2-8,0 moles, de préférence 1,3-2,0 moles d'acide chlorhydrique par mole de la benzodiazépine, 5 les impuretés sont complètement précipitées. Pour purifier la l-cyclopropulméthyl-2-oxo-5-phényl-7-chloro-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine, on ajoute une base à la solution chlorhydrique de manière à ramener la quantité d'acide chlorhydrique à environ 5 moles par mole de la benzodiazépine. 10 On peut éliminer les impuretés précipitées par filtration, de préférence après traitement par un adsorbant tel que le charbon actif, la Celite, etc.. On isole la benzodiazépine purifiée en neutralisant presque le filtrat par addition d'une base, de préférence d'ammoniaque, 15 en extrayant la solution avec un solvant approprié, et en évaporant le solvant. L'addition de base se fait de préférence à 0°-20°C avec agitation. Les solvants préférés sont le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le benzène, le toluène, etc.. On peut aussi isoler la benzodiazépine purifiée en recueillant 20 par filtration les cristaux formés pendant la neutralisation. La présente invention permet de purifier et de décolorer d'une manière très simple et très efficace les l-alkyl-2-oxo-5-phényl-7-chloro-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépines. Le procédé est susceptible de variantes : par exemple, on peut dissoudre la benzo-25 diazépine brute dans un solvant approprié, tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone etc.., puis extraire la solution par l'acide chlorhydrique. Ces variantes seront évidentes pour les hommes de l'art et entrent dans le cadre de là présente invention. ^0 Les exemples qui suivent sont donnés à titre illustratif et non limitatif. Exemple 1 On dissout dans 50,0 cm3 d'acide chlorhydrique 2N (f = 0,935), à la température ordinaire, 5,0 -g (0,01765 mole) de 1-méthyl 35 2-oxo-5-phényl-7"-chloro-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine jaune brute, F = 130°-132°C, obtenue en traitant le sulfate (Te l-méthyl-2-aminométhyl-3-phényl-5-chlorindole par l'anhydride chromique dans l'acide acétique. On refroidit la solution dans la glace et on ajoute goutte à goutte 33*5 cm3 de soude caustique 2N (f = 1P00), 40 au-dessous de 20°C, en refroidissant dsns la glace et en agitant. 69 04172 4 2002315 Il se forme un précipite rouge-orangé. On agite encore pendant ^i>: minutes, puis on ajoute 0,25 g de charbon actif et on agite. Après filtration, on alcalinise le filtrat par l'ammoniaque en refroidissant dans la glace et en agitant. On agite encore pendant dix minutes, puis on extrait par le tétrachlorure de carbone le procépite formé. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium, on ajoute 0,25 g de charbon actif, on filtre et on lave le résidu avec 5 en 3 de tétrachlorure de carbone. On réunit le filtrat et la liqueur de lavage, on évapore à sec sous pression réduite, on recristallise le résidu dans 10 cm3 d'alcool isopropylique, on refroidit avec de la glace, on filtre et on recristallise les cristaux recueillis dans 20 cm3 d'alcool isopropylique, d'où 4,30 g de l-métnyI-2-oxo-5-phé-nyl-7-chloro-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine pure, F = 132°-134°C, en prismes incolores. La chromatographie en couche mince (gel de silice (Kiesel-gel GF 254), acétate d'éthyle + chloroforme (10 +7), détection aux rayons UV) donne une tache unique (Rf = 0,52). La tache jaune de 2-méthylamino-5-chlorobenzophénone (Rf = 0,78) et les autres taches données par le produit brut ont disparu. Exemple 2 A une solution de 2 g (0,00702 mole) de l-méthyl-2-oxo-5-phényl-7-chloro-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine jaune brute (F = 130°-133°C) dans 6,00 cm3 d'acide chlorhydrique 3*0 N, on ajoute goutte à goutte 7*25 cm3 de soude caustique IN (f = 1,033) en refroidissant dans la glace. Il se forme un précipité fin jaune-orangé. Après avoir agité le mélange pendant dix minutes, on ajoute 0,1 g de charbon actif. On agite, on filtre et on lave le résidu avec une petite quantité d'eau. On réunit le filtrat et les eaux de lavage. On alcalinise le mélange à pH. = 9-10 par addition d'ammoniaque en refroidissant. On extrait deux fois par 10 cm3 de tétrachlorure de carbone le précipité formé. On lave l'extrait deux fois par 10 cm3 d'eau, on le sèche sur sulfate de sodium, on le traite par 0,1 g de charbon actif et on filtre. On réunit le filtrat et les eaux de lavage, on évapore à sec sous pression réduite et on recristallise le résidu dans 5 cm3 d'alcool isopropylique. Après refroidissement, on filtre les cristaux formés, on les lave avec une petite quantité d'alcool isopropylique et en les sèche, d'où 1,7 g de l-métnyl-2-oxo-5-phényl-7-chloro-2,3-dihydro-lK-l,^-benzodiazépine purs en prismes incolores, ? = I32°-134°C. Exemple 3 On dissout dans 300 g d'acide chlorhydrique à 7,36 en poids, à la température ordinaire. 30,0 g de I-méthyl-2-oxo-5-phé-nyl-7-chloro-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine brute jaune pals ^ (F = 1280-132oC) obtenue en t rai tant le sulfate de i~méthyl-2~a?nino méthyl-3-phényl-5-chlorindole par 11 anhydride chrcmique dans l'acide acétique. On ajoute goutte à goutte, en refroidissant au-dessous de 20°C et en agitant, 228 g de soude caustique à 7,41 en poids. Il se forme un précipité rouge-orangé. On agite encore pendant jq dix minutes, puis on ajoute 1,5 g de charbon actif. On filtre et on lave le résidu avec environ 20 'crr«3 d'eau. Cn réunit le filtrat et les eaux de lavage, et on ajoute 300 g de tétrachlorure de carbone. On alcalinise le mélange en ajoutant de l'ammoniaque goutte à goutte, en refroidissant et en agitant. On agite le mélange vers jtj 20°C pendant environ 10 minutes, on sépare la couche organique et on extrait la couche aqueuse avec 210 g de tétrachlorure de carbone On "réunit les couches organiques et on les sèche sur sulfate de sodium anhydre. On traite la solution sèche par 1,5 g de charbon actif, on filtre, et on lave le résidu avec environ 50 g de tétra-20 chlorure de carbone. On réunit le filtrat et les liqueurs de lavage, et on évapore à sec sous vide. On recristallise le résidu dans 70,0 g d'alcool isopropylique et on refroidit en agitant. On filtre les cristaux formés, on les lave avec environ 8 g d'alcool isopropylique, et on les recristallise dans 100 g d'alcool isopropylique, 25 d'où 24,5 g de l-méthyl-2-oxo-5-phényl-7-chloro-2,3-âihydro-lK-l,4-benzodiazépine pure, prismes incolores, F = 132?-134°C. Exemple 4 On fait réagir de la 2-(N-raéthyl-toluène-parasulfonyloxy-acétamido)-5-chlorobenzophénone sur l'ammoniac dans l'éthanol, et ■jq on recristallise dans l'éthanol la l-méthyl-2-oxo-5-phényl-7-chloro 2,3-dihydro-lH-l,4-b-?nzodiazépine^ brute formée, d'où des cristaux jaunes, F = 131°-133°C. On dissout 6,0 g de ce produit dans 150 cm3 de tétrachlorure de carbone, et on extrait trois fois par 50 cm3 d'acide chlorhydrique 3,33 N* On réunit les extraits chlorhydriques 35 et on les neutralise partiellement en ajoutant goutte à goutte 65 em3 de soude caustique 5*1^ N. Il se forme un précipité fin. On traite le mélange par 0,3 g de charbon actif, on agite, cn filtre et. on lave à l'eau. On réunit le filtrat st les ?.aux de lavage, on licalinise par l'ammoniaque en refroidissant dans la i-lace, et en 40extrait au tétrachlorure de carbone. On lave l'extrait à l'eau, on «■*- /®\ 6 2002315 lé sèche sur sulfate de sodium, on traite par 0,3 g de charbon actif, on filtre et on lave le résidu au tétrachlorure de carbone. On réunit le filtrat et les liqueurs de lavage, et on évapore à sec sous pression réduite. On recristallise le résidu dans 2 cm3 5 d'alcool isopropylique. Après refroidissement dans la glace, on filtre les cristaux formés, on les lave avec une petite quantité d'alcool isopropylique et on les sèche, d'où 5,4 g de 1-méthyl-2-oxo-5-phényl-7-chloro-2,3-dihydro-lH-l,4-henzodiazépine pure, cristaux incolores, F = 132°-134°C. 10 Bxernple 5 On traite le chlorhydrate de l-cyelopropylméthyl-2-arnino-rnéthyl-3-phényl-5-chiorindole par l'anhydride chromique dans l'acide acétique, d'où des cristaux jaunes de 1-cyelopropyl-méthyl-2-oxo-2-phényl-7-ehloro-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine brute, 15 F = 139°5-liS-l05C. On dissout 1,00 g de ce composé dans 12 cra3 d'aci de chlorhydrique à 12 % en poids à la température ordinaire. On ajoute goutte à goutte 14 cm3 de soude caustique à 7 $ en agitant au-dessous de 20°C : il se forme des cristaux jaune-orangé. On agite encore pendant vingt minutes, puis on ajoute 0,05 g de char-20 bon actif. On filtre et on ajoute de l'ammoniaque goutte à goutte au filtrat en agitant et en refroidissant dans la glace, et on extrait le précipité par le tétrachlorure de carbone. On lave-l'extrait à l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium anhydre et on le traite par 0,05 g de charbon actif. On filtre, on évapore le fil-25 trat à sec sous pression réduite et on recristallise le résidu dans 1,5 cm3 d'alcool isopropylique. Après refroidissement dans la glace, on filtre les cristaux formés et on les recristallise dans 2 cm3 d'alcool isopropylique, d'où 0,83 g de 1-cyclopropylméthyl-2-oxo-5-phényl-7-chloro-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine', prismes 30 incolores, F = 144°5-14-5°C. 69 04172 7 2002315 1° Procédé de purification des l-alkyl-2-ox.o-5-phényI-7-chloro-2,3-dihydro-lH-l,4-fcenzodiazépines, le terme "alkyl" représentant un groupe alkyl e en G., -C-. ou un groupe cy c 1 opr o py lmé thy I e, consistant à dissoudre la benzodiazépine bru~e dans l'acide chlorhydrique dilué, à ajouter une base, à éliminer les impuretés par filtration, à ajouter une base au filtrat et à isoler la l-alkyl-2-oxo-5-ph 'nyl-7-chloro-2,3-dihydro-IH-l,4-benzodiazépine pure. 2° Procédé de purification de la l-méthyl-2-oxo-5-phényl 7-chloro-2,3-dihydro-lK-l,benzodiazépine, consistant à dissouire la benzodiazépine brute dans l'acide chlorhydrique IN à 6N, à ajouter une solution aqueuse d'hydroxyde alcalin jusqu'à ce que la quan tité d'acide chlorhydrique soit del,2 à 8,0 moles par mole de la benzodiazépine, à éliminer les impuretés précipitées par filtration, à ajouter de l'ammoniaque au filtrat et à isoler le 1-méthyl-2-oxo-5-phényl-7-chloro-2,3-dihydro-l;I-l,4-benzodiazépine pure. 3° Procédé de purification de la l-cyclopropylméthyl-2-oxo-5-phényl-7-chloro-2,3-dihydro-lK-l,4-benzodiazépine, consistant à dissoudre la benzodiazépine brute dans l'acide chlorhydrique 4N à 5N, à ajouter une solution aqueuse d'hydroxyde alcalin jusqu'à ce que la quantité d'acide chlorhydrique soit d'environ 5 moles par mole de la benzodiazépine, à éliminer par filtration les impuretés précipitées, à ajouter de l'ammoniaque au filtrat et à isoler la l-cyclopropylméthyl-2-oxo-5-phényl-7-chloro-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazépine pure.