FR 2010076 A1 19700213 FR 6917977 A 19690602 69 17977 1 2010076 L'invention concerne des composés chimiques ayant une activité neurologique et a pour but de créer un composé nouveau de ce type. Le composé suivant l'invention possède d'intéressantes pro-5 priétés neurologiques, notamment une activité anticonvulsive ou analeptique, de même qu'une activité tranquillisante, sédative et hypnotique à des doses élevées. Sa toxicité est faible et le rapport"thérapeutique activité/toxicité est favorable. Certains dérivés n'augmentent pas l'action des "barbituriques contraire-10 ment à la plupart des autres anticonvulsivants et par là semblent agir d'une manière nouvelle. Par ailleurs, certains dérivés sont des anticonvulsivants puissants, tout en développant une action dépressive faible. L'invention concerne un composé de formule générale : ri 15 I B-CO-ÎJH-A-CO-ïr-Eg dans laquelle E est un groupe phényle ou un groupe aliphatique substitué ou non, portant un ou plusieurs groupes phényle substitués ou non, phénoxy substitués ou non, phénylthio substitués ou non, ou alicycliques substitués ou non, E^ est un hydrogène ou un groupe hydrocarboné substitué ou non, ou bien un groupe hétérocyclique substitué ou non, est un groupe hydrocarboné substitué ou non ou un groupe hétérocyclique substitué ou non ; et peuvent être identiques ou différents et peuvent être reliés ensemble pour former des groupes cycliques comportant l'atome d'azote auquel tous deux sont liés ; le groupe hétérocyclique peut contenir des hétéroatomes supplémentaires outre cet atome d'azote, séparés de celui-ci ou fixés sur lui ; A est un groupe aliphatique bivalent linéaire ou ramifié, substitué ou 30 non ; à condition que E ne soit pas le 3,4,5-triméthoxy-styryle quand E^ et Eg sont tous deux des groupes éthyle et A est un , méthylène. Gomme indiqué ci-dessus, E peut être un.groupe aliphatique portant un ou plusieurs substituants phényle, phénoxy ou phényl-35 thio ; ce groupe aliphatique peut être saturé ou insaturé, et de préférence il comprend 1 à 5 atomes de carbone. La chaîne peut être linéaire ou ramidifiée et peut porter des substituants comme, par exemple, des groupes hydroxyle, éther, aminé primaire, secondaire ou tertiaire, acylamide, carboxyle, carbamoyle ou des 40 atomes d'oxygène ou d'halogène. E est de préférence un groupe 25 69 17977 2 2010076 'benzyle substitué ou nona Le groupe E peut porter un ou plusieurs substituants sur son groupe phényle, par exemple des atomes d'halogène, comme le chlore, le "brome, l'iode ou le fluor, des groupes hydroxy, des 5 groupes éther, comme des groupes alcoyloxy, méthylènedioxy, aral-coyloxy ou aryloxy, des groupes alcoyle, alcényle ou alcynyle, des groupes acyloxy, des groupes amino, des groupes amino mono-ou bi-substitués, des groupes acylamido, des groupes carboxyle, des groupes carboxyle estérifiés ou des groupes carbamoyle ou a-10 cyle. Quand ces substituants sont aliphatiques ou possèdent une partie aliphatique, la chaîne aliphatique comporte de préférence de 1 à 5 atomes de carbone comme les groupes méthyle, propyle, » amyle, allyle, propargyle, méthoxy, butoxy, benzyloxy, acétoxy, propionyloxy, diméthyl amino, diéthylamino, acétamido, méthoxy-15 carbonyle, éthoxycarbonyle, acétyle ou propionyle. Quand des gtou pes aromatiques sont présent, ce sont de préférence des groupes monocycliques comme les groupes phényle, benzyle ou tolyle. et Eg peuvent être, par exemple, des groupes aliphatiques linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés, comportant de préfé-20 rence de 1 à 5 atomes de carbone. Ainsi, ce peuvent être des groupes méthyle, éthyle, isopropyle, butyle ou allyle. R^ et Rg peuvent être aussi, par exemple, des groupes aryle ou hétérocy-cliques.~ R^ et 3Rg peuvent être reliés pour former des groupes hétérocycliques comprenant un atome d'azote auquel ils sont tous 25 deux liés et éventuellement d'autres hétéroatomes, par exemple des groupes pipéridino, morpholino, imidazolyle, pyrollidyle ou pyrazolyle. E/j et Eg peuvent être substitués par exemple par des groupes hydroxyle, éther, ami.do primaire, secondaire ou tertiaires 30 acylamido, carboxyle, oxo, carbamoyle9 phényle ou hétéroeyclicue tel que le furfuryle, ou par un halogène. Des substituants cycliques accolés peuvent également être présents, par exemple des groupes benzimidazolyle. On préfère les groupes méthyle, éthyle et morpholino et l'hydrogène» Quand est un hydrogène et Rg 35 un groupe alcoyle, la toxicité du composé est particulièrement faible. Quand R^ et Rg sont tous deux des groupes alcoyle, la toxicité est un peu plus forte mais l'activité neurologique est également accrue. La chaîne A peut être linéaire ou ramifiée, et de préféren-40 ce elle comporte de 1 à 5 atomes de carbone. Des substituants 69 17977 3 2010076 peuvent être présents par exemple des groupes hydroxyle, éther, amino primaire, secondaire ou tertiaire, acylamido, phényle, carboxyle, carbamoyle, oxo ou halogène» De préférence, A est un. groupe méthylène. 5 Quand des groupes basiques sont présents, on peut aussi préparer des sels d'addition avec les acides. Le terme alcoyle inférieur est employé ici pour désigner des groupes de 1 à 6 atomes de carbone» Les formes de ce composé préparées pour leurs propriétés 10 physiologiques équilibrées sont les suivantes j la diméthylamide de la phénylacétyl-glycine, la morpholinamide de la phénylacétyl-glycine, la méthylamide de la phénoxyacétyl-glycine, la diméthylamide de l'o-chlorophénylacétyl-glycine, 15 " ' " l'éthylamide de la £-fluorophénylacétyl-glycine. En général, les toaieités de ce nouveau composé sont faibles, de l'ordre par exemple de 1000 mg/kg par voie orale chez la souris, alors que la dose orale efficace pour une activité anticonvulsivante, sédative et hypnotique est de l'ordre de 50-20 200 mg/kg, des doses plus faibles ayant seulement des effets anticonvulsivants, tandis que des doses plus élevées donnent un effet hypnotique. Le rapport thérapeutique est ainsi excellent» En général, la durée de l'action est relativement courte, ce qui est un avantage quand une sédation ou une hypnose à long terme 25 est contre-indiquée. Le composé de formule I défini ci-dessus peut être associé pour l'administration avec un support, un véhicule ou un excipient pharmac euti que. Les noms et formules utilisés ici n'ont pas pour but de li-50 miter l'invention à l'un quelconque des isomères géométriques ou optiques. La composition selon la présente invention peut être composée de manière usuelle e„t elle se présente de préférence en doses unitaires pour faciliter la prescription, par exemple sous forme 35 de comprimés, pillules, "chewing gum", sachets, capsules, suppositoires, ampoules de liquide injectable, etc., chaque dose unitaire contenant de préférence 5-1000 mg de composé actif, et a— vantageusement 25-500 mg, par exemple 100—300 mg. Le support dans les formes orales solides peut, par exemple 40 renfermer de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du talc, du 69 17977 4 2010076 stéarate de magnésium, des huiles hydrogénées, des polyglycols, etc. Les suppositoires peuvent contenir une "base classique, par exemple du "beurre de cacao, des polyglycols, etc., avec ou sans agents tensio-actifs. 5 On préfère les formules orales et, en rsç>ectant la condi tion précitée relative aux solutions, les formules orales type comprennent des tablettes, pillules, cachets, gélules, sachets, granulés, poudres, "chewing gum", suspensions, émulsions et solutions ; les formes préférées étant surtout les comprimés et les 10 gélules. Si cela est opportun ou nécessaire, on peut y inclure des diluants, des liants, des agents de dispersion, des agents tensio-actifs, des lubrifiants, des matières d'enrobage, des aromatisants, des colorants, des solvants, des épaississants, des édulcorants, des agents de suspension ou tout autre additif phar-15 maceutiquement acceptable, par exemple de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du talc, du stéarate de magnésium, des huiles hydrogénées, des polyglycols, et des sirops. Quand les formules sont des tablettes, des gélules ou des formes analogues, elles se présentent sous forme de doses unitaires pré-mesurées mais, 20 dans le cas des granulés, poudres, suspensions, etc., elles peuvent se présenter en doses unitaires pré-mesurées ou en flacons multidoses auxquels on prélève la dose unitaire appropriée. La forme injectable peut être une solution aqueuse ou non aqueuse, une suspension ou une émulsion dans un liquide pharma-25 ceutiquement acceptable (par exemple des huiles acceptables pa-rentéralement ou de l'eau stérile exempte de pyrogène), ou bien nn mélange de liquides pouvant contenir des agents bactériosta-tiques,. des antioxydants ou autres agents protecteurs, des agents tampons (de préférence dans les limites du pH physiologique de 50 6,5-7,0), des solutés pour rendre la solution isotonique du sang des agents épaississants, des agents de suspension, ou d'autres additifs pharmaceutiquement acceptables. Ces formes peuvent se présenter en doses unitaires sous forme d'ampoules ou de dispositifs d'injection jetés après l'emploi, ou en multidoses en fla-35 cons auxquels on prélève la dose requise, ou encore sous forme solide ou concentrée, qui est utilisée pour préparer rapidement uns formule injectable. Toutes ces formules pour injections sont de préférence stérilisées. Les suppositoires contenant le composé renferment également des excipients appropriés (par exemple 40 beurre de cacao ou polyglycols). 69 17977 5 2010076 Les préparations pour inhalation prennent, de préférence, la forme d'aérosols contenant, par exemple, les agents propulseurs pour aérosols usuels, comme des fluorohydro carbure s, etc. Outre les additifs pharmaceutiques courants, on peut in-5 dure d'autres agents thérapeutiques avec le composé, en particulier d'autres agents neurologiquement actifs. On notera que l'invention n'est pas limitée à des solutions d'un composé connu quelconque dans les solvants usuels» En général, on préfère les préparations orales. 10 On peut préparer le composé de formule I défini ci-avant de toute manière courante, de préférence, par réaction d'un composé de formule : E - 00 - HH -A - GOOH II ou d'un de ses dérivés actifs, par exemple d'un ester d'alcoyle 15 inférieur comme un ester méthylique ou éthylique, un ester nitro-phénylique, un halogénure d'acide, par exemple un chlorure ou "bromure d'acide, ou un anhydride ou un anhydride mixte, avec une aminé de formule III 20 1\ ïïïï B/ Quand on utilise l'acide lui-même, un agent déshydratant, comme une carbodiimide, par exemple la dicyclohexylcarbodiimide, doit être présent. Tout substituant capable de gêner la réaction doit 25 être bloqué par les procédés courants. Suivant une variante, l'acide de formule II peut réagir avec l'hydrazine (sous forme d'hydrate) pour donner un hydrazide qui réagit ensuite avec une bêta-dicétone ou un bêta-céto-ester pour introduire E^ et Eg dans le groupe cyclique contenant deux 30 atomes d'azote. On peut préparer les composés de formule II définis ci— . avant de toute manière usuelle, en particulier par réaction d'un acide de formule TV H2N - A - 000H IV 35 ou d'un de ses dérivés approprié (par exemple un ester ou un sel de métal alcalin) avec un acide de formule V E - GOOH V ou un de ses dérivés actifs, comme un halogénure d'acide, par exemple le chlorure ou le bromure, un anhydride ou un anhydride 40 mixte, ou bien un ester d'alcool ou de phényle, comme un ester 69 17977 6 2010076 méthylique ou éthylique ou un ester nitrophénylique. Quand on em ploie l'acide R - GOOH lui-même, un agent déshydratant doit être présent, par exemple une carbodiimide comme la dicyclohexylcarbodiimide o Quand on emploie un halogénure d'acide R - GOOH, un 5 agent neutralisant l'acide, comme; une base organique ou minérale, est présent de préférence. Le choix du dérivé approprié de l'acide ILpN - A - COOH paraîtra évident à l'homme de l'art et il dépendra du fait que le groupe OH nécessite une protection (auquel cas l'ester peut être employé) ou non (l'acide ou le sel 10 pouvant alors être utilisé)» Ce procédé peut conduire aux esters de l'acide de formule II. Si l'on désire employer l'acide libre, on peut éventuellement convertir l'ester initial en acide, par exemple par hydrolyse basique. On peut, si désiré, convertir l'acide libre en un 15 autre dérivé actif, comme un ester, par les procédés usuels, normalement, il est plus indiqué, cependant, de faire réagir l'ester produit initialement, lors de la réaction suivante, avec le composé de formule III. Les exemples suivants illustrent l'invention ; les détails 20 de mise en oeuvre peuvent être modifiés, dans le domaine des équivalences techniques, sans s'écarter de l'invention» -mrmvT.v. w° 1 Synthèse de la diméthylamide de la phénylacétyl-glycine. On ajoute, en agitant, 20,2 g de triéthylamine (0,2 M) 25 dans 25 ml de chlorure de méthylène à 27,5 S d'acide phénylacé-tique (0,2 M) et 27,9 g de chlorhydrate de l'ester éthylique de la glycine (0,2 M) dans 150 ml de chlorure de méthylène. Une minute après l'addition de 1'aminé, on ajoute au mélange réactionnel 41,2 g de NjN'-dicyclohexyl-carbodiimide (0,2M) dans 50 ml 30 de chlorure de méthylène. On refroidit le mélange réactionnel jusqu'à ce que la température n'excède pas 30°0« Après agitation durant six heures et repos pendant 12 heures, on filtre le mélan ge réactionnel et on dilue le filtrat avec 150 ml de chlorure de méthylène. On extrait la solution-avec 50 ml d'eau, 50 ml d'HCl 35 2ïf, 50 ml d'eau, 50 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis deux fois avec 50 ml d'eau» On sèche la solution sur du sulfate de magnésium, on élimine le solvant et on recristallise le résidu deux fois dans l'éthanol. On obtient l'ester éthylique de la phénylacétyl-glycine ; rendement : 28 g, 63,5 %• 40 F. 78-79° (Holter, J.Pr. Chem. (2) 38, 107, donne F. 79°C) 69 17977 7 2010076 Analyse : azote $ calculé 6,35 trouvé 6,65 %• On introduit 10 g (0,045 M) d'ester éthylique de la phényl acétyl-glycine dans un flacon scellé sous pression avec 200 ml de diméthylamine à 33 % dans l'alcool pendant six jours. On éli-5 mine le solvant et on recristallise deux fois dans 1'éther de pétrole 60-80°. On obtient la diméthylamide de la phénylacétyl-glycine. Rendement 1,8 g, 18 % F. 94°C ; Analyse : azote : calculé 12,72 % ; trouvé 12,50 %. "FXFiMPLE N° 2 10 A. ester éthylique de la phénoxyacétyl-glycine On ajoute 10,1 g de triéthylamine dans 10 ml de chlorure de méthylène à un mélange agité de 15,2 g d'acide phénoxy-acéti-que et de 13,95 g de chlorhydrate de glycinate d'éthyle. 30 secondes plus tard, on ajoute 20,6 g de ÏT,N-dicyclohexylcarbodii-15 mide dans 20 ml de chlorure de méthylène au mélange réactionnel, que l'on refroidit pour maintenir la température au-dessous de 38°C. On agite le mélange réactionnel pendant huit heures, puis on le filtre. On lave le filtrat avec 1) 30 ml d'eau, 2) 30 ml d'HCl 2N, 3) 30 ml d'eau, 4) 30 ml de bicarbonate de sodium a-20 queux saturé, 5) 2 x 30 ml d'eau, puis on sèche sur du sulfate de magnésium. On élimine le solvant et on traite le résidu dans du benzène j on ajoute de 1'éther de pétrole 60-80° et on laisse le produit cristalliser. Rendement 15,2 g, 64 % F. 54—55°C. B. Diméthylamide de la phénoxyacétyl-glycine 25 On introduit dans un flacon scellé sous pression 10 g d'es ter éthylique de la phénoxyacétyl-glycine avec 200 ml de diméthylamide à 33 % dans l'éthanol et on laisse au repos pendant cinq jours. On distille le solvant et le résidu cristallise. On recristallise ce résidu deux fois dans l'éthanol. Rendement 6,2g 30 62 %, F. 126-127°0. •pryir.MPLE N° 3 Synthèse de la morpholinamide de la phénylacétyl-glycine On ajoute simultanément 60 g de chlorure de phénylacétyle et 12 g de soude dans 30 ml d'eau à un mélange de 22,5 g de gly-35 cine et de 12 g de soude dans 100 ml d'eau, à 10°C, en une période d'une heure. On poursuit l'agitation pendant'encore une heure, on extrait ensuite la solution avec de 1'éther, puis on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. On filtre le solide et on le recristallise deux fois dans l'éthanol à 75 %» 40 Phénylacétyl-glycine : rendement 27 g, 46,5 %• P. 143°C 69 17977 8 2010076 On ajoute 7,9 S de tribromure de phosphore (0,029 M) à une solution de 5,6 g de phénylacétyl-glycine (0,029 M) dans 70 ml de dioxane anhydre, à la température ambiante, et on agite le mélange pendant deux heures ; pendant ce temps, la précipitation 5 d'un solide "blanc se produit» On centrifuge le mélange réaetion-nel, on décante le dioxane, on met le solide en suspension dans de 1'éther et on recommence la centrifugation. On lave la matière solide trois fois avec de 1'éther en employant ce procédé. On met le solide en suspension dans de 1'éther et on ajoute 2,3 g 10 de pyridine anhydre (0,029 M) dans 20 ml d*éther. On isole par filtrat ion le bromhydrate de pyridine et on ajoute au filtrat 2,5 g de morpholine (0,029 M) dans 20 ml d1éther. On laisse le mélange réactionnel au repos pendant six heures ; 1*éther s'évapore et on recristallise le résidu deux fois dans l'éthanol. 15 Morpholinamide de phénylacétyl-glycine ; rendement 2,3 g, 31 °/o ; F. 174°0. Analyse t azote: calculé 10,68 %; trouvé : 10,76% "FXKMPLE N° 4- Synthèse de l'éthylamide de la p-fluoro-phénylacétyl-glycine On ajoute, en agitant, 5,1 g de triéthylamine (0,052 M) 20 dans 15 ml de chlorure de méthylène à 8,2 g d'acide p-fluorophé-nyl-acétique (0,052 M) et 7,2 g de chlorhydrate de glycinate d'é thyle (0,052 M) dans 70 ml de chlorure de méthylène. IJne minute après l'addition de l'aminé, on ajoute au mélange réactionnel 10,6 g de N,N-dicyclohexylcarbodiimide (0,052 M) dans 20 ml de 2 5 chlorure de méthylène. On refroidit le mélange réactionnel de façon que la température n'excède pas 30°C. Après agitation pendant six heures et repos pendant douze heures, on filtre le mélange réactionnel et on dilue le filtrat avec 150 ml de chlorure de méthylène. On extrait la solution avec 50 ml d'eau, 50 ml 30 d'HCl 2H", 50 ml d'eau, 50 ml de "bicarbonate de sodium saturé et deux fois 50 ml d'eau. On sèche la solution sur du sulfate de magnésium, on élimine le solvant et on recristallise deux fois le résidu dans l'alcool. On obtient l'ester éthylique de la g-fluorophényl-acétyl-35 glycine : rendement 7,1 g, 57 % ; F. 76-78°0. On introduit dans un flacon sous pression scellé 7,1 S ^'es ter éthylique de la £-fluorophényl-acétyl-glycine (0,029 M) avec 200 ml d'éthylamine à 30 % dans l'alcool, pendant six jours. On élimine le solvant et on recjîistallise deux fois le produit dans 40 l'alcool. 69 17977 9 2010076 On obtient 1'éthylamide de la ]o-fluorophényl-acétyl-glycine Rendement : 3,9 g ; 25 F. •!83-184°G Analyse : ssote: calculé : 11,7$ fâ ; trouvé : 11,72 %. ËXZÎ.IPLE N° 5 3 Synthèse ae la , 5—iirriéthyl-pyrasolide de la phénylacétyl-glyciiB On fait dissoudre dans ÔC ml d'éthanol 21 g d'ester éthylique de la phénylacétyl-glycine (0,95 M) (préparé comme indiqué dans l'exemple Iî° 1). On ajoute 7S5 g d'hydrate d'hydrazine et on laisse le mélange au repos une nuit» On élimine le solvant et 10 on recristallise le produit dans l'éthanol. Hydrazide de la phénylacétyl-glycine : rendement : 12,4 g, 63% F, 167°G. Analyse : azote : calculé : 20,28 °/o ; trouvé 20,20 % On porte au reflux pendant trois heures 6,2 g d'hydrazide 15 de la phénylacétyl-glycine (0,030 M) et 3,2 g d1acétylacétone (0,032 M) dans 30 ml d'éthanol. On élimine le solvant et le résidu cristallise par addition d'éther de pétrole 60-80°. On re-cristallise le produit deux fois avec de l1éther de pétrole 60-80°. 20 3,5-diméthyl-pyrazolide de la phénylacétyl-glycine ï- Rendement : 4,2 g ; 44 %; Fa 108-109° Analyse : azote s calculé : 15j4-9 % î trouvé i 14,93 %• Le tableau suivant donne des détails de nombreux autres dérivés du composé seloh l'invention, préparés par des procédés 25 identiques à ceux décrits dans les'exemples précédents : 1 II. 1* Ho» Formula Rend. * Formule Analyse: brate azote * ealc» Point de Recristal-fusion, lisation, trouvé °0 solvant 6 Méthyl-amide de la phényl-aéétyl-glycine 7 Méthyl-amide de la phényl-acétyl-alanlne PhCHgGONHCHgCON; "H 18 PhCHgCONBK Ci^ 200HC^ 16 H Me Me C^I^NgOg 13,58 13» 36 156-157 ïïthanol °12Hl6ir2 °2 12,72 12,35 263 Alcool 8 Méthylamide de l'aeide phéayl- PhCH,COHH(Cl,),CO aeétyl-4-amino- * * 0 15 1B ^ butyrique 11,79 217 Alcool (d) 235 9 Méthylamide de la phényl-àoé-tyl DL-alanine 10 Méthylamide de la phényl-aeé-tyl-Ir-alanine 11 Méthyl-aaide de la ben*fjyl« glycine 12 Biméthyl-aaide de la benzoyl-glycine 13 Méthyl-amide de la phényl-propiouyl-glycine 14 Méthylamide de la diphényl-acétyl-glycine ?% PhCHgCOHH GH -COH^ 26 C12H16K202 1 2,72 1 2,38 198-200 alcool Me !*> x PhCH GOHH G - COÏT H Me / Me PhC0HHCH2C0H. ShC0SBC!H2C0N(Me)2 18 21 16 PhCO^JgOONHCHgCOH^ 8 H °12H16N2°2 12,72 °10H12N2°2 1*>58 C11H14N202 13,58 ®12^16^2°2 12 ' 72 12,35 264 Alcool (d) 269 14,60 164-165 Alcool 13,84 157 /Me Ph CHCOHHOH COÏT 2 2 \H Benzène Ether de 12,45 134-138 pétrole 60-84 22 ^<>2 9,92 10,01 224 Mcool O sO ^4 sO -4 H O KJ O O O o> Bx, £&S f9rata3.f 15 Diméthylaaide Ph2CH00HHCH001f(lie)î) d* la diphi- nyl-acétyl-glycine 16 Bthylamldt d» JBt la phényl-acé- PhCHpCONHC&.COir tyl-glycine ~~"H 17 n-prouylamide ,Pi^ le la phényl- PhCHoCOBHCHgCOÏ^ acétyl-glycine H 18 igo-propylami- pyilÛ «Te de la phényl- PhC^OOBHCH^*^; acétyl-glycine H Bu£ 19 Ï-butylamide de .j a phényl-acé- PhCONHCIUOOI^ tyl-glycine H PhCH: CHCOBHCRgCOÏ / .Me SH Hend. Formule i» brate 20 Méthyl-amide de la cinna-aoyl-glycine 21 Bthanolamlde de CH9CH9OH laphényl-aoé- PhCH^COHHCHCOH^^ 4 d tyl-glycine * ^H 22 Mallylamlde de la phényl-acé- PhCHoCONHCHCOlf ( CHpCH : CHj p tyl-glycine 23 Méthylamide de .Me la p-chlorophé- pCIPhOH-COHHCH-CO*; nylacétyl-gly- H cine 18 21 26 30 25 22 12 20 °1sW2 9,45 C12H16«2°2 °13H181ï202 °13^ 8*202 C14H201,202 C12H14H202 °12H16N2°3 Analyse: Point Hecrie- asote, de fu- talliea- f fllït î ÏWWi tion, 9'25 127-128 gjjg* 31 c 11H13*2Û2C1 2,72 12,85 170-171 Aloool 1,96 11,83 189 Alooel 1,96 12,15 156 Aloool 1,28 11,10 173-174 Alcool 2,84 12,59 219-221 Aloool 1,86 11,85 145 Aloool 0,29 9,82 79 Alcool 1,60 11,01 208-209 Alcool o> sO *-4 H H fo o o o *-4 O El. H® Hom Formule Rend. _* 24 Diméthylamide J&e de la p-chlo- pClîhCBLCOHÏÏCHgCON"^ 22 rophénylacé- "^Me tylglycine 25 M-méthyl N-(2- Me hydroxyéthyl) BhCH^CONHGHpCOU^ 41 amide de la phé- * CELCHpOH nyl~ac é tyl-gly-• cine 26 ( 2—furfuryl-iaé— ? Il il thylamidôde la PhOH^CONHCHpCON-CHp-X)^ 25 phényl-acétyl- glycine 27 Ethylamide de Bt la o^chloro- o-ClPhOH^COBHCH^COÏ^ 15 phényl-acétyl- * H glycine 28 Diméthylamide Me de la o-ohloro- o-ClPh0H~C03ÏH0BLC0H 96 phényl-ac étyl- Me glycine 29 Benzimidazolide . de la phényl- PhCH.COMHCH-CON—38 acétyl-glycine 30 N-méthyl N-ben- Me zylamide de la PhCH^CONHCH-COlK 26 phényl-aeétyl- GH^Ph glycine Formule Analyse: Point Recristal- brute Azote de fu- lisation, % cale, i» trouvé aion.°G eni-g-yi* C12H15N2°2G1 11,02 10,62 140-141 Alcool O -4 vO Huile à C13H18N2°3 11»20 11,45 bas pointAlcool de fusion °15H16N2°3 10,29 10,22 150 Alcool î12H15N2°2C11 11,00 11,05 150 Alcool Huile à G12H#2°2C11 11 ,00 11,14 bas point - M ru Î17H15N3°2 14,33 14,18 134-137 À10001 G18H20N2°3 9'46 K> O 9,55 112-113 Alcool o O *N| Cr- Bx. Nom Formule >H 31 (3-hydxorv-p V-péridii 3 Imite PhCH2C9NHaE,C0ïr de la aeétyl-^l;7«iïie 32 (3-pyridy: )rr d»' ? _ de do la • " v PMSHgCOlBSH SON Bt b Rend. Formule Analyse: Point Recristal- & brute azote, de fu«- lisation, rfo calo. 28 C15H20N205 10,14 10,32 124-1 S 5 Alcool 30 C15H15N502 15,61 15,57 161 «§63 Alcool 33 Pyrollidita© amlde de 1 o, phényl-acé1;vi glycine 34 (2—ethyl—s.',ig:Jœ rldine aélclo Ila!MJMfë3E,%(X)îB de la ph&s®3.« ao 35 (2rpkényl~pi péridine gaaiiio HiOH^CiMïôHgGON ( ) de la pkéiîyl,- & J—' acétyl-aLyoiiiô *n 36 N( N • ~beazyl • >—v pérasin® asaid© KaOl^CÔMÎOI^OON ( ) N-CH,Pîi 43 0O4HOKN-09 de la phéapl- a * v-/ ■ ^ 25 3 2 acétyl-glyeis0 28 CuHuN202 11,57 11,53 4^99 Alcool 35 CnH24îr2°2 9,72 10,02 l6--:t=°lSS Alcool 8,42 16^=105 Alcoei 11 GP1 H24Ef2°2 8,33 r96 11,63 Alcool 37 Bthylamxd© do la BHnéthosy- a-MeOPMGH^OOMCHpCO] ph6nyl-aoê'âyl°» & glycine 26 I3H16N2°3 11,28 11,13 11 34 Alcool Qn sO --JI -~4 K> O O O •^1 o Ex. JT®. _ Hom Formai® Eend, 38 Méthylamide do 1* acide pîiéayl= ac é ty l-amiaic-i" sobutyri 39 Méthylamid© â© la phényl-acé- tyl-alplm-pàé^ nyl-glyoiaa 40 Diméth^leaMo de la ©iïÉî8« moyl-glyeiao 41 IaopropyXaaiâG de la ©iîma= môyl-glyei»© 42 Ethylaaiâw do la cycloJiexjl---acétyl-gljeifi© 43 DiméthylaîaJ.cl© de la ©y'ôl©^ hexyl-acétyl* -glycine 44 Diméthylamide de l'alplia-iiy» droxy-phényl-acétyl-glycine H île EhGHgOQB - 0 - OOlK Me Me "^H |'îa PhCH./JDEECSiCON' Me 'H mmëmmm.m2cGs^ PhGEî OEOOSIÎGHgGOÏ^ .Me M» Pr H ^^GïïgOOHHCHgCOI / St Me ■Me S PhÔHCOMeigOOS^ Me Me 28 53 36 3! 42 3S 26 Formule Analyse ! brute azote, _ $o calc. Point d-3 Recristal-fusion,, lisatioiij, trouvé °0 solvant °13H18N2°2 11^6 11,85 116-118 Alcool O sO --4 sO "-«4 517H18N202 9,92 9,97 Alcool C13H16N202 12,06 12,48 137 Alcool C14H18K202 11,37 11, 28 192 Alcool H -î> C12H22K2°2 12,38 12,39 149-W Alcool 512H22IÏ2°2 12,38 12,42 108 '310 Alcool 012Hî6II203 11,86 12,01 132=*'îi 3'i Alcool KO O mmmk O o *-4 o Ex. N° Nom Formule Rend. OMe 45 Diméthylamide de la 3,4-di-méthoxy-phényl-acétyl-glycine 46 Diméthylamide de la p-fluoro-phényl-ac é t yl-glycine 47 (3-méthyl-pyra-zol-5-one)-ami-de de la phénylacétyl-glycine 48 Pipéridine de la phényl-acé-tyl-glycine 49 (4-hydroxy-4-phényl-pipéri-dine)-aiaide de la phényl-acé-tyl-glycine 50 Méthylamide de laphénoxy-acé-tyl-glycine 51 Dimé thylamide de la phénoxy • acétyl-glycine MeO M CH2C0NHCH2C0JST .Me -Me pPPhOH9CONHOH5GON ^Me ^Me PhGH2C0HH0H2C0N PhCHgOONHOHgCON PhCHgCONHCHgCON PhOGHgCONHGHgGON' PhOCEfe CONHCH2 00N un* a 0 O OH (X ,Me H ,Me -Me 29 19 41 36 23 70 62 Formule Analyse: Point Recristal- brute Azote de fu- lisation, i calc. i» trouvé Bion.°0 «ni van t «^4 -»4 G14H20N2°4 9,99 10,07 79-80 A10001 ^ WAV 11,76 11,88 133*"134 Alcool GuH15N303 15,38 138-139 ^her pétrole 60-80 °15H20N202 10,77 10,62 163-164 Alcool °21H24N2°3 7,95 8,23 123-125 Alcool C^H^gOg 12,61 13,03 153 Alcool °12H16N2°3 11,86 11,90 126-!27 Alcool M VJ1 KO O o o O Ex. N« Noi Formule Analyse: Point Recriatal- Rend» Formule Azote de fu- lisation, % brute % oalo. i» trouvé aion.°C solvant 52 Méthylamide de l'o-chloro- phénôxy-acétyl-glycine o-ClPh0CH2C0NHCH2C01l: xYa •H ,Me 64 c11e15N2°3C1 10'9* 10'96 154-155 Alcool T/ Me ^-GlPhOCHgCONHCHgCON^^ 52 C^H^HgOjCl 10,91 10,80 195-197 Alcool 53 Diméthylamide de .. _ _ l'o-chlorophéno- o-ClPh0CHoC0NHCHoC0ir 61 CL <>BL-0,5o01 10,35 10,59 «'f Alcool xy-acétyl-glyci- 4 d ^Me 1 1p 5 * 119»5 ne 54 Méthylamide de la £-chlorophé-noxy-acétyl-glycine 55 Diméthylamide de la £-chlorophé-noxy-acétyl-glycine 56 Méthylamide de la 2,4-dichloro-phénpxy-acétyl-glycine Me £-ClEhOCH2OOraOH2C01î/ 45 O^H^H^Ol 10,35 10,50 117-119 Alcool Me ,M® 2, 4ClPhOCH2CONHCE2CON^ 56 C11^203012 9,62 9'52 168 Aloool H Me ~Me 57 Diméthylamide de phénôxy^acétyl-~ Î^OlEhOO^OOŒOHjOOH/ 55 0,2H, .SjO.Olj, 9.18 9,04 143-145 llcool glycine 58 Méthylamide de 1'o-méthoxyphé-noxy-ac é tyl-fcljt-Gine 0-M90Ph0CH„C0NHGHoC0¥r ^Me H Me 47 C15H18N2°4 11,02 11,20 107-108 Aloool 59 Diméthylamide de nofy-acétyl?é~ ^"MeOBiOOHgCOHHC^COH^ 41 10»52 10'50 97-98 Alcool glycine ~ ** O vO sO *—l ■^4 cr> NJ O O O a- Bl. 1° Nom Formule Rend. Formule Analyse» Point Recriâtal- j» brute Asote de fu- liaation, calc» i» trouvé slon. °C solvant 60 Méthylamide Me de la ig-étho- ^-BtOPhOOHgCOMïïOHgOOlf'' xy-phénoxy-aoétylglycine 61 Diméthylamide xy-phenoxy- Ê-EtOPhOCHgCOHHCHgCOI de la o-étho- /-phMXOXJ aoétyl-glycine H Me Me 35 G,3E,qS20a 10,52 26 014H2oN204 y0t°° 172 Aloool 119-120 Alcool .Me Me 62 Diméthylamide ^•0ÎM0H2CÛBH0H200« tyl-glycine 63 Isopropylaœid® H de la phéaosy- PhOGH-OOIHCH^COI ^ acétyl-gXyein© G&ip&yj ^ 57 c13h18041Î2 10»52 10»57 118-119 Alcool 62 C15H1803H2 11,19 11,07 149-151 Aloool 64 Méthylamide d® la m-N,N-diiaé- « », -H thylamino-plié»'m-N^H^JgPhOCHgCOIïHOHgCON 69 C13H19N303 15,84 15,98 122-123 Alcool noxy-acétyl- ""Me glycine 65 Diméthylamide de la m-N.l" .Ma diméthylamia©" _ 55 15,05 15,10 111-112 Alcool phénoxy-aeêtyi- glycine 66 Méthylamide d§ g V73îhOOH200,fflOHa tyl-glycino ' O> sO *-4 sO --1 ho o o o o Bx. I» Hoa Formule Rend. 67 Diméthylamide d« _ _ /Me la «itertio-fcutyl- «^^B^PhOCHpCOraCH-COlK 56 phinoxy-acétyl- ^p * * xMe glycine 68 Méthylamide de /H la m-méthylphé- a-GH^PhOCHoCOHHCHoCOH 68 noxy-acétyi- * xMe glycine 69 Diméthylamide Me glycine 70 Méthylamide _ _ /H d ' alpha—phénoxy- PhOO^OS, /OOSHOHgOON 65 propionyl-glyci- "^Me ne 71 Diméthylamid® ' 1 /Me d'alpha—p&.éa@xy«=- ]t?WOBfOE~ /CQNHGELQQM 54 propionyl-glyei-» Me ne 72 Méthylamide de H IMOE!OOaBBHg« cine He 73 Diméthylamide d® /Me la mercaptophéi$L PhSCŒUCOIiHCH^CON 55 acétyl-giyain# Me 74 BthylaœMfc d® 1» .Me mercaptophényl- BhSOH^OOISHCHpCOlf 49 acétyl-glycine Bt cr> Formule Analyse: Point Récris- nO brute Azote de fu- tallisa- j» ealc. i» trouvé sion. °C tion, solvant O °16**24®2°5 9,58 10,05 110-111 Alcool ^ G12H16N2°3 11,86 12,51 112-114 Alcool C13H18N203 11,19 11,51 96-97 Alcool °12H161I203 11,86 1 2,50 105-106 Alcool g C13Hl8IT202 11,19 11,50 80-81 Aloool C^H^gOgS 11,76 11,85 149 Alcool KO °12H16H202S 11,11 10»56 Huile Alcool 2 O O C12H16K202S 11,11 11,11 142-144 Hcool jjj 69 17977 19 2010076 REVENDICATIONS I.Oomposé de formule : & R-CO-NH-A-CO-N-Rg 5 dans laquelle R est un groupe phényle ou un groupe aliphatique substitué au. non portant un ou plusieurs groupes phényle substi- • tués ou non, phénoxy substitués ou non, phénylthio substitués ou non, ou alicycliques substitués ou non ; R^ est un hydrogène ou un groupe hydrocarboné substitué ou non, ou un groupe hétéro-10 cyclique substitué ou non ; Rg est un groupe hydrocarboné substitué ou non ou un groupe hétérocyclique substitué ou non ; R^ et Rg peuvent être identiques ou différents et peuvent être reliés ensemble pour former des groupes cycliques comportant un atome d'azote auquel ils sont tous deux liés ; le groupe hétéro-15 cyclique peut contenir d'autres hétéroatornes outre cet atome d'azote, qui peuvent être séparés de l'atome d'azote ou reliés à celui-ci ; A est un groupe aliphatique bivalent linéaire ou ramifié, substitué ou non, à condition que R ne soit pas un 3t^-» 5-triméthoxy-styryle quand R^ et Rg sont tous deux des groupes 20 éthyle et A est un groupe méthylène. 2. Compoxé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe benzyle ou phénoxyméthyle. 3. Composé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R est substitué par un ou plusieurs des groupes suivants: 25 halogène, alcoyle inférieur, alcoyloxy inférieur, amino primaire, secondaire ou tertiaire ou hydroxyle. 4-, Composé suivant la revendication 3> caractérisé en ce que R est un groupe o-chlorobenzyle. 5. Composé suivant la revendication 3» caractérisé en ce 30 que R est un groupe j>-fluorobenzyle. 6. Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que A est un groupe méthylèneo 7. Composé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que A est substitué par un groupe phényle ou alcoyle inférieur. 35 8. Composé suivant l'une quelconque des revendications pré cédentes, caractérisé en ce que R^ est un hydrogène ou un alcoyle inférieur. 9. Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R2 est un alcoyle inférieur. 40 10. Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 69 17977 20 2010076 à 7» caractérisé en ce que R^ et Rg font partie d'un groupe hétérocyclique comprenant l'atome d'azote auquel ils sont tous deux liés. 11. Composé suivant la revendication 10, caractérisé en ce 5 que le groupe hétérocyclique est le groupe morpholino. 120 Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R^ et Rg sont substitués par des groupes hydroxyle, furfuryle, phényle, alcoyle inférieur ou "benzyle. 10 13* Diméthylamide de la phénylacétyl-glycine o 14. Morpholinamide de la phénylacétyl-glycine 15o Diméthylamide de l'o-chlorophénylacétyl-glycine. "16. Ethylamlde de la £-fluorophénylacétyl-glycine„ 17* Diéthylamide de la £-fluoroacétyl-glycine. 15 18. Procédé pour la préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on fait réagir un'composé de formule : R-CO-HH-A- COOH ou un de ses dérivés actifs avec une aminé de formule : 20 R, ou bien avec une hydrazine, cette opération étant suivie d'une réaction avec une bêta-dicétone ou un bâta-céto-ester. 25 19. Procédé suivant la revendication 18, caractérisé en ce qu'on utilise l'acide lui-même, en présence d'un agent déshydratant. 20. Procédé pour la préparation d'un composé de formule R-C0-NH-A- COOH 30 ou d'un de ses dérivés réactifs, caractérisé en ce qu'on fait réagir un acide de formule R-GOOÏÏ ou un de sés dérivés actifs avec un composé de formule HgN — A - COOH ou un de ses dérivés appropriés et éventuellement on convertit le produit en acide libre ou en un autre dérivé réactif. 35 21. Procédé suivant la revendication 20, caractérisé en ce qu'on utilise l'acide libre RC00H en présence d'un, agent déshydratant. 22. Procédé suivant là revendication 20,caractérisé en ce que le dérivé approprié du composé est ï HgN — A - C00R dans 40 lequel R^ est le reste d'un alcool estérifiant conduisant à la 69 17977 21 2010076 formation d'un ester : R-CO-ÏÏEiï-A- COOE^., qui est un produit de départ approprié pour le procédé suivant la revendication '18 „ 23. Procédé suivant la revendication 22, caractérisé en ce 5 que B- est un alcoyle inférieure 24. Composition thérapeutique ayant une action sur le système nerveux central, caractérisée en ce qu'elle renferme un composé suivant l'une quelconque des revendications 1-17 associé à un support ou excipient pharmaceutiquement acceptable. 10 25. Composition suivant la revendication 24, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de dose unitaire contenant 5-1000 mg de principe actif. 26. Composition suivant la revendication 25, caractérisée en ce qu'elle renferme 25-500 mg de principe actif»