FR 2000160 A1 19690829 FR 6900296 A 19690110 69 00296 1 2000160 la présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la pipéridine ayant d'intéressantes propriétés phar-macologiques, ainsi qu'un procédé de préparation de ces composés. Elle concerne également des préparations pharmaceuti— 5 ques contenant de tels composés. La Demanderesse a trouvé que les dérivés de la pipéridine, répondant à la formule générale X =2 0 - t> 10 HgC x ^ CHg 'CD h2c cïïg ? E1 dans laquelle 15 R.j représente un reste hydrocarboné aliphatique ayant au plus 10 atomes de carbone, le groupe cin-namyle, ou un groupe phényl-alkyle ayant un petit nombre d'atomes de carbone dans sa partie alkyle. dépourvu de substituants ou portant comme substi-20 tuants sur le noyau des atomes d'halogènes ayant un numéro atomique au plus égal à 35 ou des groupes alkyles ou alcoxy inférieurs, groupe qui a au plus 12 atomes de carbone et dans lequel le reste phényle est relié au reste alkyle inférieur 25 soit directement, soit par l'intermédiaire de l'oxygène ou d'un groupe carbonyle, hydroxy— méthylène, imino, alcanoyloxy-méthylène, alkyli-mino, alcénylimino ou alcanoyliini.no, E2 représente le groupe allyle, le groupe propynyle 30 ou un groupe alkyle ayant de 2 à 4 atomes de car bone, et représente un groupe alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addition de ces composés avec des acides 35 minéraux ou organiques, possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques, en particulier des propriétés analgésiques, antitussives et, pour certains d'entre eux, également des propriétés de dépression du système nerveux central, ceci associé 69 00296 2 2000160 à un indice thérapeutique favorable. On peut mettre en évidence l'action analgésique des composés répondant à la formule générale I et de leurs sels, par exemple des fumarates des composés suivants ; 5 la 1 - [ 1 -( 3-ph.énylpropyl ) -4-allyl-4-pipéridyl]-1 -butanone, la 1 - [ 1 -( 3 -hydroxy-3 -plié nylpr opyl ) -4-allyl-4-pipéridyl] -1 — butanone, la 1-[1-(3-phénoxy-propyl)-4-allyl-4-pipéridyl]-1-butanone} la 1 —[1 -(3-hydroxy-phénylpropyl )-4-propyl-4-pipéridyl-1 —butanone, 10 la 1-[1-(3-hydroxy-3-phényl-propyl)-4-(2-propynyl)-4-pipéridyl]-1 -butanone, la 1-[1-(3-phénylpropyl)-4-propyl-4-pipéridyl]-1-butanone, la 1—[1 —(2—b enzoyl-é thyl ) -4-(2-propjmyl ) -4-pipéridyl ] -1 -butanone, la 1-[1-(3-propionoxy-3-phénylpropyl)-4-(2-propynyl )-4-pipéridyl] 15 1-butanone, la 1-[1-(2-anilinoéthyl)-4-(2-propynyl)-4-pipéridyl]-1—butanone, la 1-[1-(2-anilinoéthyl)-4—allyl-4—pipéridyl]-1 -butanone, la 1 —Cl —(2—anilinoé thyl ) —4-—propyl—4-—pipéridyl]—1 -butanone, la 1 —[1 -(3-phénylpropyl)-4-allyl-4-pipéridyl]-1 -propanone, 20 la 1-[1-(3-phénylpropyl)-4-allyl-4-pipéridyl]—1-pentanone, la 1 -[ 1 -(2-phényléthyl ) -4—( 2-propynyl ) -4-pipéridyl ] -1 -butanone f la 1—C1 —(2—phénylpropyl)—4—allyl—4—pipéridyl]—1—butanone, la 1 — C1 — [2-(H-phényl-propionaiaido )-éthyll-4-( 2-propynyl )-4— pipéridyl] -1 -butanone , 25 la 1—[1-cinnamyl-4-(2-propynyl)-4-pipéridyl]-1 -butanone, la 1-E1-cinnamyl-4-allyl-4-jpipéridyl]~l-butanone, la 1 -[ 1 -cirtnamyl—4-propyl-4-pipéridyl] -1 -butanone et la 1 -E1-C2-(ïT-allyl-anilino)-éthyl]-4-(2-propynyl)-4-pipéridylJ- 1—butanone, 7 en 30 par exemple/mesurant le prolongement du temps de réaction que leur administration par voie intrapéritonéale ou orale détermine chez la souris lors de l'épreuve d'excitation de la queue par irradiation thermique, selon le- mode opératoire de H. Friedel et 01. Eeichle, Ârch. exp. Path. und Pharmakol. 226, 551 (1955)• D'a-35 près les résultats expérimentaux, les composés de formule générale I dans lesquels représente le groupe n-propyle, ainsi que les sels de tes composés, sont des analgésiques puissants; ceux dans lesquels représente d'autres groupes, par exemple les groupes éthyle ou n-butyle, sont des analgésiquesdont l'ac-40 tion va de douce à moyenne® ^ uu2% 3 2000160 On peut montrer l'action antitussive des composés indiqués ci-dessus et d'autres composés répondant à la formule générale I, entre autres : la 1 -[1 -[2-(N-phényl-acétanido)~éthyl]-4-allyl-4-pipéridyl]-5 1 -'butanone, la 1 -( 1-méthyl-4-allyl-4-pipérudyl)-1-butanone, la 1-(1-n-octyl-4-allyl-4-pipéridyl)-1-butanone, la 1-C1-(p-bromobenzyl )-4-allyl-4-pipéridyl]-1-butanone, par exemple par administration au chat par voie intraveineuse, 10 selon la méthode de R. Domenjoz, Arch. exp. Path undPharmakol. 215, 19-24 (1952). Une autre méthode permettant de mettre en évidence l'action antitussive consiste à déterminer l'inhibition exercée par l'administration, par voie sous-cutanée ou orale, de la 15 substance mise à l'épreuve sur la taux d'irritation provoquée chez le cobaye par l'anhydride sulfureux. Dans un essai préliminaire ayant pour but la sélection des animaux d'expérience, on expose des cobayes mâles, dans une chambre en plexiglas, à un mélange constitué de SO2, CO^ et d'air, qui s'écoule sous 20 la pression atmosphérique, dans des proportions constantes de 20 ml : 1,5 litre î 10,5 litres par minute, jusqu'à apparition de la toux ou pendant une durée maximum de 120 secondes. On juge de l'apparition d'une toux par simple observation. On réunit par groupes de 6 les cobayes qui réagissent par de la toux 25 (environ les 2/3 des animaux). Vingt quatre heures à peu près après l'essai préliminaire, 011 administre à ces groupes expérimentaux, par voie sous-cutanée ou orale, la substance mise à l'épreuve à des doses différentes, permettant de déterminer la DEen mg/kg. L'exposition au gaz irritant/é ' effectue de la 30 même manière que dans l'essai préliminaire,au bout de 30 et de 90 minutes après application des substances mises à l'épreuve. Ici encore, on juge de l'apparition d'une toux par simple observation. A. partir des pourcentages de rats ne réagissant plus à SO2, déterminés pour les diverses doses, on détermine la dose 35 efficace ED^0, dose qui inhibe la toux chez 50% des animaux, par interpolation graphique avec le réseau de probabilité de Schleicher et Schïïll 298 1/2. Les nouveaux dérivés de la pipérazine, répondant à la formule générale I, ainsi que leurs sels d'addition avec des 40 acides admissibles du point de vue pharmaceutique, peuvent BAO 69 00296 4 2000160 être utilisés comme substances actives dans des préparations pharmaceutiques destinées à soulager et à supprimer les douleurs d'étiologies diverses, ainsi que les irritations provoquées par la toux.L'administration peut s'effectuer par voie orale, recta-5 le ou parentérale. Les composés répondant à la formule I dans lesquels Eg représente un reste 2-propynyle se signalent par une résorbption particulièrement favorable et conviennent donc pour les formes d'application par voie orale. 10 Dans les composés répondant à la formule générale I et dans les substances de départ qui seront indiquées plus loin, est par exemple : -un groupe alkyle, comme un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, n-pentyle, iso-15 pentyle, n-hexyle, n-heptyle, n-octyle, n-nonyle ou n-décyle; -un groupe alcényle., comme un groupe allyle, crotyle, 1 -méthyl— allyle ou 2-méthylallyle; -le groupe benzyle, un gruupe p-fluoro, o-, m- ou p-chloro, p-bromo, 3.4—dichloro, p-méthyl-, p-isopropyl-, p-méthoxy-, p-20 éthoxy-, p-isopropoxy, 3.4—diméthoxy-, 3.4-,5-triméthoxy-, benzyle -un groupe 2-phényléthyle, 3-phénylpropyle, 2-phénylpropyle, 4~ phénylbutyle, 2-phénoxyéthyle, 3-phénoxypropyle, 4—phénoxybutyle phénacyle, 2-benzoyléthyle, 3-benzoylpropyle, 2-hydroxy-2-phény1-éthyle, 2-méthoxy-2-phényléthyle, 2-méthoxy-2-phényl-éthyle, 2-25 êthoxy-2-phényl-éthyle, 3-hydroxy-3-phénylpropyle, 3-méthoxy, 3-phénylpropyle, 3-éthoxy-3-phénylpropyle, 4—hydroxy-4—phényl-butyle, 4—méthoxy-4—phénylbutyle, 4-éthoxy-4—phénylbutyle, 2-acétoxy-2-phényléthyle, 2-propionoxy-2-phényléthyle, 3-ac€toxy-3-phénylpropyle, 3-propionoxy-phénylpropyle ou 4—acétoxy-4— 30 phénylbutyle, ne portant pas de substituants sur le noyau benzé-nique, ou un groupe correspondant portant sur le noyau benzéni-que les substituants indiqués plus haut pour le groupe benzyle; -un groupe méthyle, éthyle, n-propylo, portant en position F*"* 40 acétamino, (N-o-tolyl-acétamiw , ), {N-m-tolyl-acétamido)9 BAD ORIGINAL 6900296 5 2000160 (N-p-tolyl-acétamido) , (1-3.4--xylyl-aeétamido) , (N-2.6-xylyl-acétamido), (^-mésityl-acétamido), (N-p-éthylphényl-acétamido), (N-m-fluorophényl-acétanido), (K-o-chlorophényl-acétamido), (N-m-chlorophényl-acétamido), (N-p-chlorophényl-acétamido), 5 (H-3.4-dichlorophényl-acétamido ) , (N-p-bromophényl-acétamido), (N-m-méthoxyphényl-acétamido ), (U-p—méthoxyphényl-acétamido), (N-p-êthoxyphényl-a-cétaiaido) ou (N-p-propoxyphényl-acétamido). Pour préparer les nouveaux dérivés de la pipéridine, répondant à la formule générale I, et leurs sels d'addition 10 avec des acides, on fait réagir 1s composé répondant à la formule générale II Ho CO v H-, % / H,o/ \cHa (II) 15 HpO CHp t dans laquelle Rg et R^ ont les significations indiquées pour la formule I, avec un ester réactif d'un composé répondant à la 20 formule générale III R., - OH . (III) dans laquelle R^ a l'une des signfications indiquées pour la formule I, et on transforme, si on le désire, le composé obtenu, qui répond à la formule I, en un sel d'addition avec un acide 25 minéral ou organique. La réaction s'effectue à la température ambiante ou avec un léger chauffage, dans un solvant organique approprié, par exemple l'éthanol, l'acétone, la diéthyleétone ou le di-méthylformamide. Si on le désire, on l'accélère par addition 30 d'accepteurs d'acides, comme le carbonate de potassium, et/ou de catalyseurs, comme l'iodure de potassium. Comme esters réactifs de composés répondant à la formule III, conviennent en particulier des esters avec des acides halohydriques, comme les chlorures, les bromures et les iodures, et aussi des esters avec des acides arène-suifoniques, comme des esters avec l'acide p-toluène-sulfonique. Les substances de départ répondant à la formule générale II sont, quant à elles, des composés nouveaux dont la préparation sera exposée plus loin ' n A n original 69 00296 s 2000160 Selon un deuxième procédé, on prépare les composés répondant à la formule générale I, à l'exception des composés contenant dans un groupe alcanoyloxy, et les sels d'addition correspondants, en faisant réagir un composé répondant à la 5 formule générale IV *2 X HgC GHg (ÏV) HpC C5p \ / 10 N - s dans laquelle , représente un groupe répondant aux définitions données pour R-j dans la formule I, à l'exception 15 des groupes contenant un reste carbonyle ou un reste alcanoyloxy, et, lorsque X représente un reste -COC1, à l'exception également des groupes contenant un reste imino, hydroxyle, alcanoyloxy-méthylè-ne ou alcanoyl-imino, 20 X représente un reste -CN,-C0G1 ou un reste alcoxy- carbonyle inférieur et I?2 a une des significations indiquées, pour la formule I-, avec un composé organo-magnésien répondant à la formule générale y 25 Hal-Mg-Rj (V) dans laquelle Hal représente le chlore, le brome ou l'iode et R^ a l'une des significations indiquées pour la formule I, ou, lorsque X représente -C0C1, également avec un composé organo-zincique ou organo-cadmique correspondant, en libérant 30 du produit immédiat de la réaction le composé répondant à la formule générale I, en transformant, ni on le désire, en lin sel d'addition avec un acide minéral ou organique, les réactions s'effectuent dans les conditions habituelles des réactions de Grignard, à la température ambiante ou avec élévation modérée 35 de la température; néanmoins,les réactions des chlorures d'acides avec des composés organo—magnésiens ont lieu à des températures nettement plus basses, comprises à peu près entre -70° et -30°. BAD ORIGINAL 69 00296 2000160 Les milieux réactionnels sont les solvants organiques habituels, contenant des atomes d'oxygène de fonctions éthers, qui conviennent pour la préparation de composés organo-magnésiens, comme l'éther diethylique, l'éther dibutylique ou le tétrahy-5 drofuranne, isolément ou en mélange avec des solvants organiques inertes, comme le benzène ou le toluène. On élève éventuellement la température vers la fin de la réaction en chassant par distillation l'éther du mélange qu'il forme avec un solvant organique inerte à haut point d'ébullition. La décomposition des 10 produits immédiats de la réaction s'effectue de. la manière habituelle, par exemple au moyen d'eau et d'acide chlorhydrique dilué. Si on le désire, on peut alors scinder, par élévation progressive de la température ,un graçenenfc cétal se trouvant en R-j, et libérer le groupe carbonyle correspondant. Lorsque t contient 15 un groupe imino ou hydroxyle, c'est-à-dire tm atome d'hydrogène réactif, on met en jeu, au lieu d'une proportion du composé organo-métallique équimolaire par rapport au composé de formule générale II, une proportion au moins deux foix molaire dudit composé organo métallique. 20 La préparation des composés de départ répondant à la formule générale IV sera exposée plus en détail par la suite. pondant à la formule générale I et leurs sels d'addition avec des acides en faisant agir un acide sur un composé de formule 25 générale VI. Selon un troisième procédé, on prépare les composés ré— Eo 00 - c rz 'go o - y i3/ 30 cm h2g gh2 35 données pour dans la formule I, à l'exception des groupes contenant un groupe imino ou hydroxyle, a les significations indiquées pour la formule I, BAD ORIGINAL 69 00296 8 2000160 R^i représente un groupe méthyles éthyle ou propyle, Y représente un groupe alkyle inférieur et Z représente le groupe -COOY ou le groupe cyano, en libérant, si on le désire, du sel d'addition 5 obtenu le composé de formule générale I correspon dant, et en transformant celui-ci ou le sel obtenu initialement en un autre sel d'addition avec un acide minéral ou organique. On peut, par exemple, faire agir sur un composé de formule générale VI 10 des acides minéraux concentrés, par exemple HC1 concentré, HBr concentré ou H^SO^ concentré, à des températures allant de 60° à 150°, la température et la durée nécessaires pour la réaction étant facilement déterminées, par exemple grâce au dégagement 15 dfanhydride carbonique. Pour préparer les composés de départ répondant à la formule générale VI, on fait réagir, par exemple, un halogénure d'acide répondant à la formule générale VII 20 itj CO - Hal HoC CHo | | (VII) 25 h2c ch2 1 " dans laquelle Hal représente le chlore ou le brome, 30 R.j n est un reste répondant à l'une des définitions de R^, à l'exception des restes contenant un groupe imino ou hydroxyle, et R2 a l'une des significations indiquées pour la formule I, avec \in dérivé de métal alcalin ou un dé— 35 rivé aieoxy-magnésien d'un diester de l'acide malonique ou d'un ester de l'acide cyanacétique répondant à la formule générale VIII BAD ORIGINAL 69 00296 2000160 V ^CO - OY (VIII) CH ^ Z 5 dans laquelle Y, Z et R^, ont les significations indiquées pour la formule VI, en utilisant comme solvant, par exemple l'éther, l'éthanol, le méthanol ou le benzène. On peut préparer les composés de départ répondant aux formules générales II et IV, utilisés pour le premier et 10 le deuxième procédé , ainsi que les halogénures d'acides de formule générale VII, à partir desquels on obtient les composés de départ répondant à la formule générale VI, utilisés dans le troisième procédé, par exemple de la manière suivante. On obtient les isonipécotonitriles portant comme 15 substituant en position 1 le groupe ' en faisant réagir l'iso-nipécotamide avec un ester réactif d'un composé de formule générale III, choisi en fonction de la définition donnée à E^,, d'une manière analogue à celle indiquée dans le procédé cité en premier lieu, de préparation des composés répondant à la formule 20 générale I, puis en éliminant une molécule d'eau,par exemple par ébullition avec le chlorure de thionyle dans le benzène ou le chloroforme, ou par chauffage avec l'anhydride phosphorique. On peut obtenir d'une manière analogue les esters alkyliques inférieurs de l'acide isonipécotinique, substitués de façon corres-25 pondante, en faisant réagir des esters alkyliques inférieurs de l'acide isonipécotinique avec des esters réactifs de composés répondant à la formule générale III, choisis en fonction de la définition donnée à R^»; un autre procédé de préparation est la quaternisation d'esters alkyliques inférieurs de l1 acide isonipcco-30 tinique avec des esters réactifs de composés répondant à la formule générale II, choisis en fonction de la signification donnée pour Rj„, suivie d'une hydrogénation catalytique, par exemple en présence de catalyseurs au rhodium-oxyde d'aluminium. Les nitriles ou esters de l'acide isonipécotinique porteurs de substi-35 tuants en position 1 sont transformés en leurs dérivés de métaux alcalins, qu'on fait réagir avec des halogénures d'allyle ou de 3-propynyle, par exemple les bromures et iodures, ce qui donne iespectivement les nitriles ou les esters répondant à la formule générale IV. Gomme milieu réactionnel pour cette condensation, 40 convient par exemple un mélange d'éther diéthylique absolu ou de 69 00296 io 2000160 tétrahydrofuranne absolu et de 1.2-diméthoxy-éth.ane (éther di— méthylique de l'éthylène-glycol). Les dérivés de métaux alcalins et d'isonipécotonitriles porteurs de substituants en position 1 ou d'esters alkyliques de 5 l'acide isonipécotinique porteurs de substituants en position 1 sont préparés in situ à partir d'autres composés appropriés de métaux alcalins. On prépare également de préférence in situ le triphénylméthyl-lithium, qui convient particulièrement bien à cette fin, à partir d'un autre composé organique du lithium, 10 comme le phényl-lithium, par exemple en ajoutant au phényl- lithium préparé de manière connue, se trouvant dans l'éther di-éthylique, une solution de triphénylméthane dans le 1.2-diméthoxy-éthane. Comme le triphényl-méthyl-lithium donne des solutions fortement colorées, il est très facile de suivre sa formation 15 ainsi que sa consommation par 1'isonipécotonitrile ou l'ester de l'acide isonipécotinique, porteurs de substituants en position 1, qui sont ajoutés par la suite. Au lieu du triphénylméthyl-lithium, on peut également utiliser, par exemple, le tri-phényl-méthyl-sodium ou le triphényl-néthyl-potassium. Les étapes 20 réactionnelles qui viennent d'être indiquées sont pour la plupart faiblement exothermiques et peuvent être réalisées à la température ambiante ou avec une légère élévation de la température. Suivant la nature des substances de départ et l'échelle à laquelle on opère, il faut aussi pouvoir être à même de re-25 froidir, si besoin est, le mélange réactionnel. On obtient les chlorures de 4-allyl- et 4-(2-pro-pynyl)-isopécotinoyle porteurs de substituants en position 1, qui rentrent eux aussi dans, le cadre de la formule générale IV, de manière connue, à partir des esters correspondants, c'est-à— 30 dire par hydrolyse et traitement des acides formés ou de leurs chlorhydrates à l'aide de chlorure d'oxalyle. On obtient de manière analogue les autres halogénures d'acides, englobés par la formule générale VII. Pour obtenir les substances de départ répondant à 35 la formule générale VII, on fait, par exemple, d'abord réagir des esters alkyliques inférieurs de l'acide isonipécotinique avec le chloroformiate de benzyle, au lieu d'esters réactifs de composés répondant à la formule générale III, on transforme, d'une manière analogue à celle de la suite de réactions décrites plus 40 haut, les.esters de l'acide 1—benzyloxy—carbonyl-isonipécotinique ainsi obtenus ou le 1 -benzyloxy-carbonyl-isonipécotonitriflftÇ) ORIGINAL 69 00296 11 2000160 obtenu à partir de l'amide par élimination ultérieure d'eau, en leurs composés de métaux alcalins, puis on condense ces derniers avec des halogénures d1allyle ou de 2-propyuyle. On peut faire réagir directement les esters et amides des acides 5 4—allyl- et 4-(2-propynyl)-1-benzyloxycarbonyl-isonipécotiniques, avec des composés organo-magnésiens répondant à la formule générale V, d'une manière analogue, à celle décrite pour le deuxième procédé de préparation de composés répondant à la formule générale I, puis éliminer des produits de la réaction 10 le groupe 1-benzyloxycarbonyle par traitement à l'aide d'acide bromhydrique dans l'acide acétique glacial. On peut également éliminer d'abord, de la même manière, le groupe carbonyl-benzyloxy et utiliser alors, pour la réaction de Grignard ultérieure, une proportion deux fois molaire de composés organo-15 magnésiens répondant à la formule générale V. On aboutit également aux composés de départ répondant à la formule générale II en faisant réagir un composé obtenu grâce au deuxième ou au troisième procédé, répondant à la formule générale I, dans lequel R.j représente un groupe méthyle ou benzyle, avec le chlo-20 roformiate de benzyle, puis en scindant le composé 1-benzyloxy-carbonylique, par exemple, là encore de la manière décrite plus haut, au moyen d'acide bromhydrique. Il existe encore un quatrième procédé qui permet de préparer les composés répondant à la formule générale I dans les— 25 quels I?2 représente le groupe allyle, ainsi que les sels d'addition de ces composés avec des acides minéraux ou organiques. Selon ce procédé, on fait agir"l'hydrogène, jusqu'à absorption d® une quantité équimolaire, sur un composé répondant à la formule IX HC = C 30 CH2 QQ — R^ ^'C / \ HgO CHg (IX) ÏÏ2C CH2 35 »! qui est un cas particulier de la formule I et dans laquelle R| et R, ont les significations indiquées pour la formule en question, en présence d'un catalyseur convenant pour l'hydrogénation partielle de triples liaisons. Comme catalyseur, 40 on utilise par exemple le palladium sur CaCO^, partiellement désactivé au moyen d'acétate de plomb, dans x'éthanol comme solvant, et désactivé encore plus in situ par addition de qui— 1 BAD ORIGINAL 69 00296 12 2000160 noléine (catalyseur de Lindlar, cf. Helv. Chira. Acta 3.5» 450 (1952). Si on le désire, on transforme le composé obtenu, répondant à la formule générale I, en un sel d'addition avec un 5 acide minéral ou organique, On peut, si on le souhaite, transformer ensuite les dérivés de la pipéridine répondant à la formule I, obtenus selon le procédé de l'invention, par les méthodes habituelles en leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organi-10 ques. Par exemple, on ajoute l'acide souhaité comme composant du sel, ou une solution de cet acide, à une solution d'un dérivé de la pipéridine répondant à la formule I dans un solvant organique tel que l'éther diéthylique, le méthanol ou l'éthanol-puis on sépare le sel qui a précipité immédiatement ou après 15 addition d'un deuxième liquide organique, par exemple après addition d'éther diéthylique à du méthanol. Pour l'utilisation comme corps actifs dans des médicaments, on peut mettre en jeu, au lieu des bases libres, des sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement admissibless O C 20 c'est-à-dire/des sels des acides dont les anions, aux doses envisagées, ou bien n'ont aucune activité pharmacologique, ou bien ont une activité pharmacologique propre souhaitable. De plus, il y a intérêt à ce que les sels utilisés comme substances actives soient bien cristallisables et ne soient pas ou 25 presque pas hygroscopiques. Pour la salification de dérivés de la pipéridine répondant à la formule générale I, on peut utilz= ser entre autres l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique9 l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide méthane-suifû-nique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide |3-hydroxy-éthane-30 suifonique, l'acide acétique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide succinique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide benzoïque, l'acide salicy-lique, l'acide phénylacétique, l'acide mandélique, l'acide em-bonique, l'acide 1.5-naphtalène-sulfonique ou l'acide cyclo-35 hexylamino-sulfonique. Les nouveaux dérivés de la pipéridine, répondant à la formule I, et leurs sels s'administrent par voie orale, rectale ou parentérale. Les doses quotidiennes des bases libres ou de leurs sels pharmaceutiquement admissibles vont de 0,1 à 10 rng/ 40 kg chez les homéothermes. Des unités de prise appropriées,tellea 3AD ORIGINAL 69 00296 2000160 que dragées, capsules, comprimés, suppositoires ou ampoules, contiennent de préférence entre 1 et 100 mg d'un dérivé de la pipéridine répondant à la formule I ou d'un de ses sels pharmaceutiquement admissibles. 5 Les unités de prise pour administration orale contiennent de préférence, comme substance active, entre 1% et 90% d'un dérivé de la pipéridine répondant à la formule I ou d'un sel pharmaceutiquement admissible de ce dérivé. Pour leur préparation, on combine la substance active avec, par exemple, des 10 supports solides pulvérulents, comme le lactose, le saccharose, le mannitol, le sorbitol; des amidons, comme la fécule de pomme de terre, l'amidon de mais ou 1'amylopectine, également la poudre de laminaires ou la poudre de pulpe de citron, des dérivés de la cellulose ou de la gélatine, éventuellement avec addition 15 de lubrifiants, comme les stéarates de calcium et de magnésium, du des polyéthylène-glycols, de façon à obtenir des comprimés ou des noyaux de dragées. On enrobe ces derniers, par exemple à l'aide de solutions de sucre concentrées, lesquelles peuvent encore contenir, entre autres, de la gomme arabique, du talc 20 et/ou du bioxyde de titane, ou bien à l'aide d'un vernis dissote dans des solvants organiques volatils ou dans des mélanges de ceux-ci. A ces enrobages on peut ajouter des colorants, par exemple pour permettre de distinguer des différents dosages de substance actives. Comme autres formes d'unités de prise orales, 25 conviennent des capsules dures en gélatine ainsi que des capsules fermées molles constituées de gélatine et d'un ramollisant tel que le glycérol. Les premières contiennent la substance active de préférence sous forme d'un granulé en mélange avec des lubrifiants, comme le talc ou le stéarate de magnésium, et é-30 ventuellement des stabilisants, comme le métàbisulfite de sodium ou l'acide ascorbique. Dans les capsules molles, la substance active se trouve de préférence en solution ou en suspension dans des polyéthylène-glycols liquides, stabilisants pouvant éventuellement être ajoutés. 35 De plus, on peut envisager pour le traitement de la toux également des pastilles à sucer ainsi que des formes d'application orales qui ne sont pas fractionnées en unités de prise, par exemple des sirops ou gouttes antitussifs préparés aved les adjuvants habituels. 40 Comme unités de prise pour administration par voie rectale 69 00296 2000160 on peut envisager par exemple des suppositoires constitués d'une combinaison d'un dérivé de la pipéridine répondant à la formule I, ou d'un sel approprié de celui-ci, avec une base de graisse neutre, ou encore des capsules gélatinisées rectales, lesquelles 5 contiennent une combinaison de la substance active avec des polyéthylène-glycols. Les ampoules pour administration par voie parentérale, en particulier intramusculaire, mais aussi intraveineuse,contiennent de préférence comme substance active un sel hydrosolu-10 ble d'un dérivé de la pipérazine répondant à la formule I, à une concentration comprise de préférence entre 0,5 et 5%, éventuellement avec des stabilisants et des tampons appropriés, en solution aqueuse. On donne ci-dessous la description détaillée de-quel-15 ques formes de présentation du médicament conforme à l'invention. a) Comprimés. On mélange 5 g de composé actif, par exemple le fuma-rate de 1 - C1 -0-phényl-3-hydroxy-piqpyl ) -4~( 2-pr opynyl ) -4-pipéridyl]-1-butanone, 30 g de lactose et 5 g de silice hautement dispersée, on humecte le mélange avec une solution de 5 S 20 de gélatine et 7,5 g de glycérol dans l'eau distillée, puis on granule à travers tin tamis. On sèche le granulé, on le tamise et on le mélange soigneusement avec 3,5 g de fécule de pomme de terre, -3*5 g de talc et 0,5 g de stéarate de magnésium. On presse le mélange de façon à obtenir 1000 comprimés dont chacun pèse 25 60 mg et contient 5 mg de substance active. b) Dragées. On mélange 5 g de substance active, par exemple le fumarate de 1-[1-(3-phénylpropyl)~4—.(2_propynyl)-4~pipéridyl]-1-butanone, 15 g de lactose et 20 g d'amidon, on humecte le 30 mélange avec une solution de 5 g de gélatine et 7*5 g de glycérol dans l'eau distillée, puis on granule à travers un tamis. On sèche le granulé, on le tamise et on le mélange soigneusement avec 3,5 g de talc et 0,5 g de stéarate de magnésium. On presse le mélange de façon à obtenir 1000noyaux de dragées.On 35 enrobe ceux-ci à l'aide d'un sirop concentré constitué de 26.66g de saccharose cristallisé, 17,5 g de talc, 1 g de gomme laque, 3,75 g de gomme arabique, 1 g de silice hautement dispersée et 0,090 g de colorant, puis on les sèche. Chaque dragée pèse 110 mg de contient 5 mg de substance active. 69 00296 15 2000160 c) Capsules. Pour préparer 1000 capsules contenant chacune 10 mg de substance active, on mélange 10 g de chlorhydrate de 1-[1-(2— phényléthyl)-4—(2-propynyl)-4~pipéridyl]-1-propanone avec 265 g i 5 de lactose, on humecte uniformément le mélange avec uné solution aqueuse de 2 g de gélatine, puis on le granule à travers un tamis approprié (par exemple, le tamis III selon pH. Helv.V). On mélange le granulé avec 10 g d'amidon de maïs séché et 15 g de talc, puis on le répartit également dans 1000 capsules de gé-10 latine dure de dimension 1. d) Suppositoires. On prépare un mélange pour suppositoires avec 2,0 g de fumarate de 1-[1-(3-phénylpropyl)-zl--allyl-4—pipéridyl]-1-pentanone et on. en fond 100 suppositoires contenant chacun 15 20 mg de substance active. e) Ampoules. On dissout dans de l'eau distillée 500 mg de fumarate de 1-C1 -(3-phényl-3—hydroxypropyl)-4—allyl-4~pipéridyl]-1 -butanone et 2,2 g de glycérol jusqu'à un volume total de 100 ml 20 et on verse la solution dans 100 ampoules de 1 ml. Chaque ampoule contient 5 mg de substance active. Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer la présente invention. Les températures y sont données en degrés Celsius. 69 00296 16 2000160 EXEMPLE 1 : Dans un ballon à 4 tubulures, d'une capacité de 250 ml, on prépare de la manière habituelle une solution de Grignard à partir de 2,21 g de magnésium et de 10,82 g de bromure de 5 propyle dans 35 ml d'éther absolu. On ajoute ensuite goutte à goutte 4,14 g de 4-allyl-isonipeccsti:aate*â'éthyle dans 25 ml d'éther absolu, puis on introduit 45 ml de toluène absolu, on chasse l'éther par distillation et on fait bouillir le mélange réactionnol à reflux pendant 15 heures* Cela fait, on 10 décompose par de l'eau et de l'acide chlorhydrique binormal. Après avoir ajouté de l'éther on sépare la phase organique, on la soumet a une extraction avec une solution ammoniacale concentrée et une saumure, on la sèche et on l'évaporé. Aussitôt après on fait bouillir a reflux pendant 15 12 heures le résidu d'évaporation, c'est-à-dire 1,3 g do 1-(4-allyl-pipéridyl)-1-butanone brute, avec 1,3 g de bromure de 2-phényléthyJ^ 2 g do carbonate de sodium et une petite quantité d 1 iodure de sodium dans 18 ml d'acétone . On essore ensuite le mélange réactionnel, on lave à l'acétone la phase 20 solide ainsi séparée, on évapore le filtrat et on reprend le résidu dans du chlorure de méthylène*. On filtre également la solution de chlorure de méthylène, on 1'évapore et on distille le résidu. La 1 -/T~(2-phényléthyl)-4-allyl~4-pipéridyl>_7"-1-butanohe bout à 130-140°/0,02 torr. A partir de ce composé on 25 prépare le fumarate en le dissolvant dans de l'éther et en ajoutant 95 % de la quantité théorique d'acide fumarique. On prépare de manière analogue s -le chlorhydrate de la 1 -D-(2-benzoyléthyl)-4-allyl-4-pipéridyl_7"—1-butanone, fondant à 133-135°, 30 -le chlorhydrate de la 1 -£~1 -(4-néthylbenzyl)-4~allyl-4- pipéridyl_/-1-butanone, fondant a 173-175°, -le chlorhydrate de la 1 1 -(3—phénoxypropyl)-4-allyl-4-pipéridyl_/-1 -butanone, fondant à 180-182°s -le chlorhydrate de la 1 ~/~"1-(2«ph&nylp,ropyl)-4-allyl-4-35 pipéridyl_7"-1— butanone, fondant à 201—203°, -le chlorhydrate de la 1 ~( 1.4-dialiyl--4.-piperidyl)-1 — butanone, fondant à 140-142°, -le chlorhydrate de la 1 -r» -(2-mé thylbe nzy 1)-4-allyl—4« pipéridyl^-l-butanone, fondant à 173-175°, 40 -le fumarate de la 1 -O1"(N~phény 1-acétamido)-éthy 1_7'-" 69 00296 2000160 allv 1-4-pipé ri dyl__7"-1-butanone fondant à 143-145°, -lo CfiLarfydratede la 1 -[_ 1 -(3-hydroxy-3~phénylpropyl)-4— allyl-4-pipéridylJ7'-1-butanone fondant à 131-133°, —le fumarate de la 1 -£"*l-(4-méthoxy-2-phényléthyl)-4-5 allyl-4-pipéridyl___/—! -butanone fondant à 132-133°, -le fumarate de la 1-/~1-(2-(N-allyl-anilino)^éthylJr•-4-al^yl~4—piperi-dy!^-!-butanone fondant à 135-137°, -le fumarate de la 1-/, 1 -(4-fluorobenzoyl-éthyl)-4—allyl-4-pipéridyl J-\ -butanone fondant à 150-1 52°, 10 -le chlorhydrate de la 1-/_""1-(2-phényléthyl)-4-(2—propynyl)- 4-pipéridyl_7-1-butanone fondant à 210-212°, -le fumarate de la 1 1—(2-anilinoéthyl)—4-(2-propynyl)-4- pipéridyl_7"-1-butanone fondant à 151-152°, -le fumarate de la 1 -1 -/^-(N-phényl-propionamidoJ-éthylJT*-15 4-(2-propynyl)-4-pipéridyl__7-1-butanone fondant à 123-125°, -le fumarate de la 1 -ri -(2-benzoyléthyl)-4-(2-propynyl)-4-pipéridyl_7-1-butanone fondant à 157-158°, -le fumarate de la 1-/ 1-cinnamyl-4-(2-propynyl)-4-pipéridyl__7"-1-butanone fondant à 177°, 20 -le fumarate do la 1 -{_ 1-(3-hydroxy-3-phényl-propyl)—4— (2—propynyl)-4-pipéridyl_7"-1-butanone fondant à 150-151°, —le fumarate de la 1- O -(2-phénoxy-éthyl)-4-(2-pro pynyl)-4-pipéridyl_7-1 -butanone' fondant à 163-164°, -le fumarate de la 1 -//l-(3-propionoxy-3-phényl-propyl)-4-25 (2-propynyl)-4-pipéridyl_7-1-butanone fondant à 162°, -le fumarate de lai-/. 1-(3-p-fluorobenzoyl-propyl)-4-(2-propynyl)-4-pipéridyl_7'-1 -butanone fondant à 146-148°, -le fumarate de la 1 -//l-/7"2-(N-allyl-anilino)-éthylJ7'-4-(2-propynyl)-4-pipéridyl__7-1-butanone fondant à 156-158°, 30 -le fumarate de la 1 -(3-p-méthoxy-phényl-propyl)-4- -Ê-propynyl)-4-pipéridyl_7-1-butanone fondant à 156°, —le fumarate de la 1-/f*1-(2-phényléthyl)-4-propy 1-4-pipé ridylJ7"-1-butanone fondant à 176°, -le fumarate de la 1-/, 1-(3-phényl-propyl)-4-propyl-4-35 pipéridyl_7—1 -butanone fondant à 172-173°, -le fumarate de la 1 -/~1 -(2-anilino-éthyl)-4-propyl-4-pipéridyl_7-1-butanone fondant à 146-148°, -le fumarate de la 1 —(1 -cinnamyl-4-propyl-4-pipéridyl)-1 -butanone fondant à 178-179°, 40 -le fumarate de la 1 -/f"1 -(2-phénoxy-éthyl)-4-propy 1-4- 69 00296 18 2000160 20 pipéridylJT-1 -butanone fondant a 159-160° et -le fumarate de la 1 -(_ 1-(3-hydroxy-3-phényl-propyl)-4— pro py 1-4-pipé ridyl_J"-l -butanone. Le 4-allyl-3sonipecotinected' éthyle dont on a besoin pour 5 effectuer la réaction décrite au début du présent exemple se prépare de la manière décrite ci-dessous : a) Dans un ballon à 4 tubulures, d'une capacité de 750 ml, on ajoute, en opérant sous azote et tout en agitant, 2,03 g de fil de lithium coupé en petits morceaux à 22,8 g de 10 bromobenzène en mélange avec 180 ml d?éther. L'éther se met à bouillir. Lorsque la réaction s'est calmée on fait bouillir le mélange à reflux pendant encore 2 heures et demie. A la solution de phényl-litnium ainsi obtenue on ajoute en une seule fois 35,4 g de triphényl-méthane dans 150 ml de 1.2-diméthoxy-éthane 15 absolu : du fait qu'il'se forme du triphényl-méthyl-lithium, la solution prend une teinte rouge profond et bout légèrement . Après avoir agité pendant 20 minutes à la température ambiante on ajoute 42,3 g de 1 -benzyloxycarbonyl-isonipecotioate d'étfcç^e (préparé par réaction de 1 'isonipécotinate d'étbyle avec le chlorofor— miate de benzyle en présence d'une solution normale cte bicarbonate de sodium)dans 50 ml d'éther absilu,à une température de 28°.La solution perd sa couleur rouge en même temps qu'elle s'échauffe légèremasfc On 1'agite pendant 10 minutes à la température ambiante, puis on y ajoute d'un seul coup 18,0 g de bromure d'allyle dans 25 40 ml d'éther absolu. On agite le mélange pendant 2 heures et demie à la température ambiante : il prend alors une teinte jaunâtre et du bromure de lithium précipite. On décompose ensuite le mélange réactionnel avec 40 ml d'eau et on l'évaporé à 1'évaporateur rotatif presque jusqu'à siccité . On reprend ^ le résidu dans 50 ml d'éther et on extrait la solution éthérée obtenue à trois reprises avec de l'acide chlorhydrique binormal» On sèche ensuite la solution éthérées on l'évaporé et on laisse reposer lerésidu pendant la nuit : au cours de cette période le triphényl-méthane cristallise. On met la totalité du mélange 35 en suspension dans du méthanol froid? on sépare le triphényl-méthane par essorage et on évapore le filtrat. On distille le résidu sous vide poussé : le 1 ~benzyloxycarbonyl»-4-allyl-isoni-pécotinate d'éthyle passe à170-192° sous 0,07 torr. b) Dans un ballon à fond rond d'une capacité de 100 ml 40 on agite pendant 2 heures, au moyen d'un agitateur magnétique, BAD original 69 00296 19 2000160 8,0 g de 1 ~benzyloxycarbonyl~4-allyl-isonipécotinate â'éthyle avec 40 ml d'une solution saturée d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique glacial et 9 ml d'éther absolu.Le dégagement de gaz carbonique,qui est intense au début, se calme peu a peu. On évapore ensuite la sd lution à 1'évaporateur rotatif et on reprend le résidu par de l'acide chlorhydrique 6-n. On lave la solution chlorhydrique avec de l'éther, puis on l'al-calinise, en refroidissant efficacement, avec une solution ammoniacale concentrée et on extrait au chloroforme. On sèche la 10 solution chloroformique, on l'évaporé et on soumet à la réaction suivante, aussi rapidement que possible, le 4-allyl-isonipécotinate d'éthyle restant. EXEi iPLE 2 ï On fait bouillir à reflux pendant 6 heures 1 ,3 g de 1-15 (4-allyl-4-pipéridyl)-1-butanone brute (voir exemple 1, 1er paragraphe) avec 1,4 g de bromure de 3-phénylpropyle, 2 g de carbonate de sodium et 50 mg d'iodure de sodium dans 20 ml d'acétone. On essore ensuite le mélange réactionnel' et on lave avec de l'acétone chaude la phase retenue par le filtre. On évapore le 20 filtrat sous pression réduite, on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène, on sèche la solution, on l'évaporé et on distille le résidu dans le tube à boules. La 1-/J"-(3-phényl-propyl)-4-allyl-4-pipéridyl7-1-butanone bout, dans le bain d'air, à 160-180° sous 0,01 torr. On en prépare le bromhydrate de la 25 manière habituelle. Ce sel fond à 169-170° (voir également l'exemple 3 ). EXE. PLE 3 : Dans un ballon à quatre tubulures, d'une capacité de 300 ml, on place 3,23 g de tournure de magnésium dans 20 ml 30 d'éther absolu. On ajoute ensuite 2 ml de bromure de propyle non dilué et on ajoute de l'iode pour amorcer la réaction.Lorsque celle-ci s'est déclenchée on ajoute goutte à goutte 14,35 g de bromure de propyle dans 25 ml d'éther absolu à une vitesse telle BAD ORIGINAL 69 00296 20 2000160 rhydrique binormal et on sépare la phase éthérée. On sèche cette dernière, on l'évaporé et on distille le résidu. La 1 —/T"— (3— phénylpropyl)—4-allyl-4~pipéridyl/-1 -butanone obtenue bout à 137-145° sous 0,C3 mm de nercure* On en prépare le bromhydrate 5 de la manière habituelle, au moyen d'une solution éthérée d'acide bromhydrique : ce sel fond à 169-170°. Le nitrile dont on s'est servi comme corps de départ se prépare de la manière exposée ci-dessous. a) Dans un ballon à quatre tubulures, d'une capacité de 10 200 ml, on introduit, en. opérant sous azote et en agitant,0,40 g de fragments de fil de lithium dans un mélange de 4,5 g de bromo-benzène et 60 ml d'éther absolu; l'éther commence alors à bouillir. Lorsque la réaction s'est calmée on fait bouillir le mélange à reflux pendant, encore 2 heures et demie. A la solution 15 de phényl-lithium ainsi- obtenue on ajoute en une seule fois 6,35 g de triphénylméthane dans 25 ml de 1.2-diméthoxy-éthane absolu: en raison de la formation du triphénylméthyl-lithium la solution prend une teinte rouge profond et bout légèrement. Après avoir agité pendant 20 minutes à la température ambiante 20 on ajoute 5,8 g de 1-(3-phénylpropyl)-isonipëcotonitrile préparé par réaction de l'isonipécotamide avec le bromure de 3-phénylpropyle en présence de carbonate de sodium et d'iodure de-sodium dans de l'acétone bouillante et ébullition du 1-(3-phényl-propyl)-isonipécotamide avec du chlorure de thionyle dans du 25 chloroforme) dans 5 ml d'éther absolu, à une température de 28°. Hn même te-nps qu'il se produit un léger ^chauffement la solution rouge profond se décolore. On l8agite pendant 10 minutes à la température ambiante, puis on y ajoute en une seule fois 3,4 g de bromure d!allyle dans 23 ml d'éther absolu. On agite le 30 mélange pendant 2 heures et demie à la température ambiante * il devient alors jaunâtre et du bromure de lithium précipite. On décompose ensuite le mélange réactionnel par 20 ml d'eau et on l'évaporé dansl*évaporateur rotatif. On ajoute de l'éther au résidu et on extrait la solution éthérée obtenue à quatre re-35 prises avec une solution diluée d'acide chlorhydrique. On al- calinise les extraits acides, on les épuise au chloroforme, on sè-ahe les extraitschloroformiqueset on les évapore* On reprend le résidu par de l'éther, on sèche la solution éthérée, on l'évaporé et on distille le résidu. Le 1-(3-phénylpropyl)-4-allyl-40 isonipécotonitrile bout à 140-150° (température du bain d'air) BAD ORIGINAL p V» 10 15 20 25 30 35 40 69 00296 21 2000160 sous 0,01 torr. Le chlorhydrate, préparé avec une solution éthérée d'acide chlorhydrique, fond à 219-220° après avoir été recristallisé dans un mélange d'acétone et de méthanol. En opérant comme décrit au début de l'exemple -3 on pré-* pare les composés suivants : - le chlorhvdrate de la 1-/T-(4-méthylbenzyl)-4-allyl-4-pipéridyl/-1-butanone fondant à 173-175°, - le chlorhydrate de la 1-/T-(3-phénoxypropyl)-4-allyl-4-pipéridyl7"-1-butanone fondant à 180-182°, - le chlorhydrate de la 1 -/1 -(2-phénylpropyl)-4-allyl-4- pipéridyl7~1-butanone fondant a 201-203°, - le chlorhydrate de la 1 — (1.4-diallyl-4-pipéridyl)-1-butanone fondant à 140-142°, - lô chlorhydrate de la 1~/T-(2-méthylbenzyl)-4-allyl-4-pipéridyjy~1-butanone fondant à 173-175°, - le chlorhydrate de la 1-/J*-(3-hydroxy-3-phénylpropyl)-4-allyl-4~piperidyl/-1-butanone fondant à 131-133°, - le fumarate de la 1-/T-(4-méthoxy-2-phéiyléthyl)-4-allyl-4-pipéridyl7-1 -butanone fondant à 132-133°, - le fumarate cfe lal-/J"-(2-(N-allyl-anilino)-éthyl)-4-allyl-4-pipéridyl7-1-butanone fondant à 135-137°, - le chlorhydrate de la 1-/T~(2-phényléthyl)-4~(2-propynyl)~ 4-pipéridyl7"-1 -butanone fondant à 210-212°, - le fumarate/felal-/T'~(2-anilinoéthyl)-4-(2-propynyl)-4— pipéridylj-l-butanone fondant à 151-152°, - le fumarate de 1-/T-c innamy1-4-(2-propynyl)-4-pipéridyJj-1-butanone fondant a 177°, - le 1 -/T- (3-hydro xy-3-phénylpropyl)-4-(2-pro pynyl)-4-pipéridyjJ7"-!-butanone dont, le fumarate fond à 150-151*1 - le fumarate de la 1-/,~~1-(2-phénoxyéthyl)-4-(2-propynyl)-4-pipéridyl7"-1-butanone fondant à 163-164°, - le fumarate de la l-(/l-/2-(N-allyl-anilino)-éthyl7"-4- (2-propynyl)-4-pipéridyl7-1-butanone fondant a 156-158°, - le 1-/T-(3-p-méthoxyphényl-propyl)-4-(2-propynyl)-4-pipéridyl7-1-butanone dont le fumarate fond à 156°, - le 1-/T-(2-phényléthyl)-4-propyl-4-pipéridyl7-1-butanone dont le fumarate fond a 176°, - .le fumarate de la 1-/T-(3-phénylpropyl-4-propyl-4- pipéridyl7"-1-butanone fondant à 172—173°, - le fumarate de la l-/T-(2-anilino-éthyl)-4-propyl> 69 00296 22 2000160 pipéridyl/-1-butanone fondant à 146-148°, - le fumarate de la 1-/1-cinnamyl-4-propyl-4-pipéridyl/- 1-butanone fondant à 178-179°, - le fumarate de la 1—/J"-(2-phénoxy-éthyl)-4-propyl—4— 5 pipéridyl7"-1 -butanone fondant à 159-160° et - le fumarate de la 1 -/J~-(3-hydroxy-3-phénylpropyl)-4~propyl- 4 - pi pér i dy l/L-1 -butanone. EXEMPLE 4 : Dans un ballon à quatre tubulures, d'une capacité de 100 ml, 10 on prépare de la manière habituelle un composé de Grignard à partir de 1,46 g de magnésium et de 6,55 g de bromure d'éthyle dans 30 ml d'éther absolu. On ajoute ensuite 6 g de 1-(3-phényl-propyl)-4—allyl-isonipécotinate d'éthyle dans 18 ml d'éther absolu. La réaction n'est qjte légèrement exothermique. On 15 ajoute ensuite 50 ml de toluène absolu et on chasse l'éther par distillation. Après cela, on chauffe le mélange à reflux pendant 12 heures et, en le refroidissant par de la glace, on le décompose avec de l'eau et de l'acide chlorhydrique binoimal» La phase organique, éven tuellemsi t. additionnée d'éther, est 20 séparée, elle est extraite avec de l'ammoniaque concentrée et une saumure,puis elle est séchée, évaporée et distillée. La 1-/T-(3-phénylpropyl)-4-allyl-4-pipéridyl7-1-propanone bout à 160-180° (bain d'air) sous 0,02 torr. A partir de ce composé on prépare, de la manière habituelle, le fumarate qui fond à 25 150-152°. L'ester utilisé ci-dessus comme corps de départ s'obtient de la façon suivante : a) On fait bouillir à reflux pendant 5 heures 20 g d'iso-nicotinate d'éthyle avec 75,5 g de bromure de 3-phényl- 30 propylô dans 100 ml d'éthanol. On évapore ensuite l'éthanol sous pression réduite, on dissout le résidu dans l'eau et on extrait la solution aqueuse à trois reprises avec de l'éther. Ayant évaporé la solution aqueuse sous pression réduite et, pour finir, sous vide poussé, on constate qu'il reste l'ester éthylique du 35 bromure de 4-carboxy-1-(3-phénylpropyl)-pyridinium. b) On hydrogène 24,1 g du sel quaternaire précédent en présence d'un catalyseur constitué de rhodium sur alumine (à 5% de Rh) dans 200 ml d'éthanol., à la température ambiante et sous une pression de 3 à 4 atmosphères. On élimine ensuite le cata- 40 lyseur par filtration et on évapore le filtrat. On recouvre le BAD ORIGNAL 69 00296 as 2000160 résidu avec du chloroforme et on alcalinise avec une solution concentrés d'hydroxyde de sodium. On sépare le chloroforme et on extrait la phase aqueuse à épuisement avec du chloroforme» On réunit les solutions chlorofornique, on lave la solution 5 globale ainsi obtenue avec une solution saturée de chlorure de sodium, on layéèche, on l'évaporé et on distille le résidu sous vide poussé. Le 1-(3-phénylpropyl)-isonipécotinate d1 éthyle bout 130-132°, sous 0,CC torr. c) Tout en agitant et en opérant sous azote, dans un 10 ballon à quatre tubulures d'une capacité de 350 ml,on ajoute 0,98 g de fil de lithium découpé en petit amorceaux et lavé avec de l'éther de pétrole, à 11,0 g de bromo-benzène dans 100 ml d'éther absolu; l'éther commence alors à bouillir. Lorsque la réaction s'est calmée on fait bouillir le mélange à reflux pen-15 dant encore 2 heures et demie. A la solution de phényl-lithium obtenue on ajoute en une seule fois 17,1 g de triphénylméthane dans 00 ml de 1.2-diméthoxyéthane absolu ï par suite de la formation du triphénylméthyl-lithium la solution se colore en rouge foncé et bout légèrement» Après avoir agité pendant 20 minutes 20 à la température ambiante, on ajoute 18,3 g de 1-(3-phényl-propyl)-isonipécotinate d'éthyle dans 20 ml d'éther absolu, à 28°. La solution, qui était rouge foncé,se décolore en même temps que sa température s'élève légèrement0 On l'agite pendant 10 minutes à la température ambiante, puis on y ajoute en une 25 seule fois 8,45 g de bromure d'allyle dans 20 ml d'éther absolu. On agite le mélange pendant 2 heures et demie à la température ambiante : il prend alors une teinte jaunâtre et du bromure de lithium précipite. On décompose ensuite le mélange réactionnel par 10 ml d'eau et on l'évaporé à 1'évaporateur rotatif. On 30 ajoute de l'éther au résidu et on extrait la solution éthérée obtenue quatre fois avec de l'acide chlorhydrique dilué. On alcalinise les extraits acides,on les épuise au chloroforme, on sèche les extraits chloroformiques et on les évapore. On reprend la résidu par le l'éther, on sèche la solution éthérée, on l'é-35 vapore et on distille le résidu. Lo 1 -(3-phénylpropyl)-4-allyl-isonipécotinate d'éthyle bout à 178° sous O,01 torr et son fumarate, recristallisé dans 1'isopropanol, fond à 138°. 69 00296 2000160 EXEMPLE 5 ; On fait bouillir à reflux pendant 15 heures 23,7 g de l-(3~phénylpropyl)-4-allyl-isonipécotinate d'éthyle(préparé selon l'exemple 4a), b) et c)) avec 100 ml d'une lessive de f, potasse caustique à 20% et 160 ml d'éthanol absolu. Cela fait, on neutralise la solution avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l1évapore à 1'évaporateur rotatif. On dissout le résidu sec, qui est constitué du chlorhydrate de l'acide l-(3-phénylpropyl)-4-allyl-isonipécotinate brut , dans 200 ml de 20 chlorure de méthylène et on ajoute goutte à goutte un mélange de 120 ml de chlorure d' oxalyle dans 80 ml de chlorure de méthylène. On évapore ensuite le mélange réactionnel à siccité sous pression r-'duite à 30°,et on dissout le chlorure d'acide dans 150 ml de benzène absolu. Cette solution est introduite goutte 15 à goutte, à 30°, dans une solution de Grignard au cadmi.um qui a été préparée de la manière habituelle à partir de 7,32 g de magnésium., 37 g de bromure de propyle et 33 g de chlorure de cadmium dans 240 ml d'éther absolu et 150 ml de benzène absolu. Au cours de cette opération le mélange réactionnel s'échauffe. 20 L'addition goutte à goutte terminée, on fait bouillir à reflux pendant encore 30 minutes, après quoi on décompose le mélange par de.l'eau et de v acide chlorhydrique binormal, tout en refroidissant par de la glace. On sépare la phase organique, on 1'extrait avec une solution ammoniacale aqueuse concentrée et 25 are? une solution de chlorure de sodium saturée, on la sèche et on l'évaporé. On distille le résidu sous vide poussé : la l-[l-(3-phénylpropyl)-4-allyl-4-pipéridyl]-l-butanone passe alors à 137-145° sous 0,03 torr. Le bromhydrate préparé à partir de ce composé de la manière habituelle, au moyen d'une solution 30 éthérée d'acide bromhydriqup, fond à 169-170°. On prépare de manière analogue les composés suivants : - le chlorhydrate de la 1-Ll-(2-benzoyléthyl)-4-allyl-4-pipéridyl]-l-butanone fondant a 133°-135°, - le chlorhydrate de la l-l_l-(4-méthylbenzyl)-4-allyl-4-35 pipéridyl]-l-butanone fondant à 173-175 le chlorhydrate de la l-[l-(3-phénoxypropyl)-4-allyl-4-pipéridyl]-l-butanqœ fondant a 180-182°, - le chlorhydrate de la l-|_l-(2-phénylpropyl)-4-allyl-4-pipéridyl]-l-butanone fondant à 201-203°, BAD ORIGINAL 69 00296 2000160 - le chlorhydrate de la l-(l.4-diallyl—4-pipéridyl)-l— butanone fondant à 140-142°, - le chlorhydrate de la l-[l-(2-méthylbenzyl)-4-allyl-4-pipéridyl]-1-butanone fondant à 173-175°, 5 - le fumarate de la l-[l-(4-méthoxy-2-phényléthyl)-4-âllyl-4-pipéridyl]-1-butanone fondant à 132-133°f - le fumarate de la l-£l—(4-fluorobenzoyl-éthyl)-4-allyl-4-pipéridyl]-1-butanone fondant à 150-152°, - le chlorhydrate de la 1-Ll-(2-phényléthyl)-4-(2-propynyl)-10 4-pipéridyl]-1-butanone fondant à 210-212°, - le fumarate de la l-Ll-(2-benzoyIéthyl)-4~(2~propynyl)-4-pipéridylj-1-butanone fondant à 157-158°, - le fumarate de la 1-L1-Cinnamy1-4-(2-propynyl)-4-pipéridyl]-1-butanone fondant à 177°, 15 - le fumarate de la l-Ll-(2-phénoxyéthyl)=4-(2-propynyl)-4-pipéridyil-1-butanone fondant à 163-164°, - le fumarate de la l-Ll-(3-propionoxy-3»phénylpropyl)-4-(2-propynyl)-4-pipéridy1]-1-butanone fondant à 162°, - le fumarate de la 1-Ll-(3-=p-fluorobenzoyl-propyl)-4-(2-20 propynyI)-4-pipéridyl]=> 1-butanone fondant à 146-148°, - le fumarate de la l-Ll-(3-p-méthoxyphényl-propyl)-4-(2-propynyl)-4-pip«?ridyl]-1-butanone fondant à 156°, - le fumarate de la l-U-(2-phén£thyl)-4-propyl-4-pipéridyl]-1-butanone fondant a 176°, 25 - le fumaratecte;fal-Ll-(3-phényl-propyl)-4-propyl-4-pipéridy11-1-butanone fondant à 172-173°, - le fumarate de la l-[l-cinnamyl-4-propyl-4-pipéridyll-1-butanone fondant à 178-179° et - le fumarate de la l-Ll-(2-phénoxy-éthyl)-4-propyl-4-pipé-30 ridylj-1-butanone fondant à 159-160°. EXEMPLE 6 : Dans un ballon à quatre tubulures, d'une capacité de 250 ml, on prépare un composé de Grignard, de la manière habituelle, à partir de 3,48 g de magnésium et de 17,6 g de bromure 35 de propyle dans 50 ml d'éther. On ajoute ensuite 13,6 g de 1-(3-phénylpropyl)-4-(2-propynyl)-isonipécotinate d'éthyle dans 50 ml d'éther. La réaction n'est que légèrement isothermique. Après cala on ajoute 125 ml de toluène et on chasse l'éther par distillation. On fait bouillir à reflux pendant 15 heures, 40 puis on décompose par de l'eau et de l'acide chlorhydrique 69 00296 2000160 binormal, tout en refroidissant par de la glace. On sépare la phase organique, on l'extrait avec une solution ammoniacale aqueuse concentrée et avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche,on l'évaporé et on distille le résidu sous 5 vide poussé. La l-[l-(3-phénylpropyl)-4-(2-propynyl)-4- pipéridyl]-1-butanone bout à 180-187° sous 0,02 torr. Avec une solution éthérée d'acide fumarique on en prépare le fumarate, lequel fond à 170-171°. Le l-(3-phénylpropyl)-4-(2-propynyl)-isonipécotinate 10 d'éthyle nécessaire comme corps de départ, composé qui bout à 170-172° sous 0,05 torr et dont le fumarate, recristallisé dans l'isopropanol, fond à 153° se prépare exactement comme décrit à l'exemple 4 a), b) et c) avec la même quantité de bromure de propargyle Cou 3-bromo-propy œ) au lieu du bromure 15 d'allyle au stade c). ■ En opérant comme décrit à l'exemple 6 mais en utilisant les quantités correspondantes de bromure d'éthyle ou de bromure de n-butyle, on obtient respectivement : la 1-L l-( 3-phénylpropyl)-4-(2-pro pynyl)-4-p.ipéridyl]-l-propanene 20 et son fumarate ou la l-Ll-(3-phénylpropyl)-4-(2-propynyl)-4-pipéridyl]-l-pentanone et son fumarate. On obtient de même la l-Ll-(2-phényléthyl)-4-(2-propynyl)-4-pipéridylJ-1-butanone et son fumarate à partir 22des corps de départ correspondants. EXEMPLE 7 : En opérant comme à l'exemple 4 mais en utilisant 7,5 g d'iodure de méthyle, 8,2 g'de bromure de n-butyle, 9,1 g de bromure de n-pentyle ou 7,3 g de bromure d'allyle, on obtient 30respectivement les composés suivants : - la l-Ll-(3-phénylpropyl)-4-allyl-4-pipéridyll-l-éthanone, dont le fumarate fond à 174-177°, - la 1-Ll-(3-phénylpropyl)-4-allyl-4-pipéridyl]-l-pentanone dont le fumarate fond à 164-165", 3 5 - la l-Ll-(3-phényl-propyl)-4-allyl-4-pipéridyl}-l-hexanone, dont le fumarate fond à 156-158°, ou - le L(phényl-3 propyl)-l allyl-4 pipéridyl-l]-l butène-3 one-1 ainsi que son fumarate. EXEMPIE 8 : 40 Bn opérant comme décrit à 1'exemple^mais en utilisant 69 00296 2000160 7,4 g de bromure de n-propyle au lieu du bromure d'éthyle en obtient, à partir des 4-allyl-isonipécotinatesd'éthyle indiqués ci-dessous, qui portent divers substituants en position 1 et qui ont été préparés comme décrit à l'exemple 4a), b). et c), 5 on obtient les cétones correspondantes et leuis fumarates ou chlorhydrates• A partir du l-méthyl-4-allylisonipécotinate d'éthyle, qui bout à 108-110°/17 torr, la - l-(l-méthyl-4-allyl-4-pipéridyl)-l-butanone, dont le fuma-10 rate fond à 127-129°, à partir du l-n-propyl-4-allyl-isonipécotinate d'éthyle, qui bout à 74-80°/0,01 torr, la - l-(l-n-propyl-4-allyl-pipéridyl)-l-butanone, dont le fuma rate fond à 140-141°, 15 à partir du l-n-«ctyl-4-allyl-isonipécotinate d'éthyle, qui bout à 130-140°/0,01 torr et dont le fumarate fond à 147-148°, la _ l-(l-n-octyl-4-allyl-4-pipéridyl)-l-butanone, dont le chlorhydrate fond a 184—185°, 20 a partir du l-benzyl-4-allyl-isonipécotinate d'éthyle, qui bout a 135-143°/°,4 torr et dont le chlorhydrate fond à 148°, la - l-(l-benzyl-4-allyl-4-pipéridyl)-l-butanone, dont le chlorhydrate fond à 154-i55°, 25 a partir du l-(p-bromobenzyl)-4-allyl-isonipécotinate d'éthyle, la - 1-1. l-bromobenzyl)-4-allyl-^-pipéiictsrl3-;l-butanone, dont le chlorhydrate fond a 176-177°, à partir du l-(4-phénylbutyl)-4-allyl-isonipécotinate 30 d'éthyle, qui bout à 136-147°/0,01 torr et dont le fumarate fond à 101-102°, la - l-Ll-(4-phénylbutyl)-4-allyl-4-pipéridyl]-l-butanone, dont le chlorhydrate fond a 149-151°, à partir du l-cinnamyl-4-allyl-isonipécotinate 35 d'éthyle, qui bout a 143-152°/0,01 torr et dont le fumarate fond à 133-134°, la - l-Ll-(l-cinnamyl)-4-allyl-4-pipéridyll-l-butanone, dont le chlorhydrate fond à 161-162*, à partir du l-(2-anilino-éthyl)-4-allyl-isonipécotinate 40 d'éthyle,qui bout à 150-180° (bain d'air) soue 0,01 torr,enuSIisatit SÂD ORIGINAL 69 00296 2000160 12,3 g de bromure de n-propyle et 24,3 g de magnésium, la - 1-L1-(2-anilino-éthyl)-4-ally1-4-pipéridylj-1-butanone, dont le chlorhydrate fond à 173-174°, à partir du l-(2-phénoxy-tthyl)-4-allyl-isonipécotinate 5 d'éthyle, qui bout à 186-193°/l,0 torr et dont le fumarate fond à 107-108°, la - 1-Ll-(2-phénoxy-éthyl)-4-allyl-4-pipéridylj-1-butanone, dont le chlorhydrate fond à 161-163°. EXEMPLE 9 : 10 Dans un ballon à quatre tubulures on agite pendant 15 heures 28,2 g d'éthyl-malonate de diéthyle avec 3,45 g de sodium finement divisé dans 900 ml d'éther absolu. A la suspension épaisse du dérivé sodique de 1'éthyl-malonate de diéthyle, on ajoute 17,1 g du chlorhydrate de chlorure de l-(2-phényléthyl)-15 4-allyl-isonipécotinoyle et on chauffe d'abord à la température ambiante , puis à reflux pendant 1 heure. On décompose ensuite par de la glace et de l'acide chlorhydrique pentanormal, on sépare la phase éthérée, on l'extrait encore une fois à l'éther et on alcalinise la phase aqueuse avec de l'ammoniaque concentrée.On 20 extrait à l'éther et on évapore : il reste alors la 1 -(1-phényl- é thyl-4-allyl-4-pipéridyl)-2.2-bis-éthoxycarbonyl-butanone.Oit ajœfce 20 ml d'acide chlorhydrique concentré à 9,1 g du produit brut mentionné ci-dessus et on chauffe à reflux pendant 2 heures , On évapore ensuite sous pression réduite , on reprend le résidu par 25 un peu d'eau, on alcalinise avec de l'ammoniaque concentré et on extrait à l'éther. On sèche, on évapore et on distille dans le bain d'air sous 0,02 torr à 130-140°. On chromatographie éventuellement sur gel de silice en utilisant comme diluant un mélange de chloroforme et de méthanol dans le rapport 97:3. On transforme 30 ensuite la base, de la manière habituelle } en son fumarate. Le chlorhydrate de la l-Ll-(2-phényléthyl)-4-allyl-4-pipéridylj-1-butanone fond à 210-212°. On prépare de la même manière : - le chlorhydrate de la 1-L 1-(2-benr - le chlorhydrate de la l-Ll-(4-méthylbenzyl)~4-allyl-4-pipéri-dylj-1-butanone, qui fond à 173-175°; - le chlorhydrate de la l-Ll-(3-phénoxypropyl)-4-allyl-4-pipéridylj-1-butanone, qui fond à 180-182°? 40 - le chlorhydrate de la l-Ll-(2-phénylpropyl)-4—allyl-4- BAD ORIGINAL 69 00296 29 2 0 0 0 1 60 pipéridyl]-1-butanone, qui fond à 201- 203°; - le chlorhydrate de la l-(l.4-diallyl-4-pipéridyl)—1-butanone, qui fond à 140-142°, - le chlorhydrate de la 1-Çl —(2-péthyThqn*y] y-4-allyl~4-pjpéridyl]-5 I-butanone, qui fond à 201-203°, - le f fumarate de la l-Ll-(4-méthoxy-2-phényléthyl)-4-allyl— 4-pipéridyli-l-butanone, qui fond à 132-133°, - le fumarate de la l-£l-(2-(N-allyl-anilino)-éthyl^-4—allyl-4~pipéridylJ-1-butanone, qui fond à 135-137°, 10 - le fumarate de la l-Ll-(4-fluoro-fcenzqyï-éthyl)~4—allyl-4-pipéridylj-1-butanone, qui fond à 150-152°, - le chlorhydrate de la l-l1—(2-phényléthyl)-4-(2-propynyl)-4-pipéridyl]-1-butanone5 qui fond à 210-212*% - 1g fumarate de la 1— ll-(2-ben^iéthyl)-4-(2-propynyl)4— 15 pipéridyl]-1-butanone, qui fond à 157-158°, -= le fumarate de la l-Ll-cinnamyl-4-(2-»propynyl)~4-pipéridyl]— 1-butanone, qui fond a 177 - le fume rate de la 1—s. 1- ( 2—phénoxyétàyl )«=*4~ ( 2-propynyl)-= 4-pipéridyl]-1-butanone9 qui fond à 163-164°, 20 - la l«ll~(3-p«£luorobensyl-=propyl)-4-(2-propynyl)-4-»pipéridyli-1-butanone, qui ifond à 146-148°, - le fumarate de la 1-L N-aliyl™aniiino)-éthylj—4-(2-propynyl}~ 4-pipéridylJ-1-butanone, qui fond à 156-158®, - le fumarate de la 1-L l-(3-p-méthoxyphényl->propyl)=»4-(2—propy- 25 nyl)-4-pipéridyl]-l—butanone, qui fond à 156°s - le fumarate de la 1-L 1—(2-phényléthyl)—4-propyl«=4-pipéridyl]-1-butanone, qui fond à 176°, - le fumarate de la 1-Ll-(3-phényl-propyl)-4~propyl-4-pipéridyl]-1-butanone, qui fond à 172-173°, 30 - le fumarate de la l-£l-cinnamyl-4-propyl-4-pipéridylJ-l-butanone, qui fond à 178-179° et - le fumarate de la 1-Ll-(2-phénoxy-éthyl)-4-propyl-l-pipéridyl]-1-butanone, qui fond à 159-160°. EXEMPLE 10 î 35 On hydrogène à la température ambiante et scus pressim ncamal^ 3£0 g de 1-Ll-(3-phénylpropyl)-4-(2-propynyl)-4-pipéridyl]-1-butanone en présence de 0,5 g d'un catalyseur de LindJar (c'est-à-dire palladium sur carbonate de calcium partiellement désactivé avec de l'acétate de plomb)et 0,2 g dequinoléine dans 50 ml d'éthanol. 40 Lorsque la quantité d'hydrogène absorbée représente environ 69 00296 2000160 107 % de la quantité théorique, on arrête l'hydrogénation, on élimine le catalyseur par filtration, et on le lave à fond avec de l'éthanol. On évapore le filtrat a l'évaporateur rotatif et on distille le résidu sous vide poussé. La 1-L 1-(3-phényl-= 5 propyl)-4-allyl-4-pipéridylj-l-butanone obtenue bout à 160-180° (bain d'air)/0,01 torr. On en prépare le bromhydrate qui fond à 169-170°. De manière analogue, on peut préparer les composés suivants : 10 - le chlorhydrate de la 1-Ll-(2-benzo3iéthyl)-4-allyl-4-pipé-= ridylj-1-butanone, qui fond à 133-135°, - le chlorhydrate de la 1— Ll— (4-méthylbenzyl)-4-allyl~4-pipé-= ridylj-1-butanone, qui fond à 173-175°, - le chlorhydrate de la 1-Ll-(3-phénoxypropyl)-4-allyl-4- 15 pipéridyl]-1-butanone, qui fond a 180-182°, - 3e chlorhydrate de la 1-L1-(2-phénylpropy1)-4-ally1-4-pipéridyl]-1-butanone, qui fond à 20i-203°, - le chlorhydrate de la l-( 1.4-diallyl-4-pipéridyl)-l-butanorï£, qui fond à 140-142®, 20 - le chlorhydrate de la l-Ll-(2-méthylbenzyl)-4-allyl~4-pipéridyl]-1-butanone, qui fond à 173-175°, - le fumarate de la l-Ll-L2-(N-phényl-acétamido)-éthyl]-4-aliyI-= 4-pipéridyl]-1-butanone, qui fond à 143-145°, - le chlorhydrate de la 1-L1-(3-hydroxy-3-phénylpropyl)-4—aliyl- 25 4-pipéridyl]-1-butanone, qui fond à 131-"133°, - le fumarate de la l-l1—(4-méthoxy-2—phényléthyl)-4—allyl-4-pipéridyl]-1-butanone, qui fond à 132-133°, - le fumarate de la 1-L l-(2-(N-allyl-anilino)-éthyl)-4—allyle-4-pipéridyl]-1-butanone, qui fond à 135--1370 et 30 — le fumarate de la 1-Ll— (4— fluoro-benzcyi-éthyl)-4— allyl-4— pipéridyl]-1-butanone, qui fond à 150-152°» 69 00296 îi 2000160 REVENDICATIONS 1. Les dérivés de la pipéridine qui répondent à la formule générale I ro co — r- \ / c / \ h2c ch2 10 (I) h2c ch2 N 1 r i 15 dans laquelle R^ représente un radical hydrocarboné aliphatique contenant au maximum 10 atomes de carbone, le groupe cinnamyle ou un radical phénvl-alkyle inférieur , dépourvu de substituant ou portant ,sur le noyau benzénique, 20 des atomes d'halogène de numéro atomique au plus égal à 35 ou des groupes alkylesou alcoxy inférieurs, radical phényl-alkyle qui contient au maximum 12 atomes de carbone et dans lequel le groupe phényle peut être relié au groupe alkyle inférieur non seulement directe-25 ment mais aussi par l'rlntermédiaiiE d'un atome d'oxygène ru d'un groupe carbonyle, hydroxy-méthylène, imino, alcanoyloxy-méthylène, alkylimino, alcénylimino ou aie anoylimino, R2 représente le groupe allyle ou propynyle ou un groupe 30 alkyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone et R^ représente un groupe alkyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone . 2. Un procédé de préparation des dérivés de la pipéridine spécifiés dans la revendication 1, procédé caractérisé en 35 ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule générale II 69 00296 32 2000160 15 f*2 co — h2Ç ^ (jH2 hpc ch9 X x (11) n I H 10 dans laquelle R2 et R^ ont les significations données à la revendication 1, avec un ester réactif d'un composé répondant à la formule générale III Rx - OH (III) dans laquelle R^ a la signification donnée h la revendication 1, et, si on le désire, on transforme le composé de formule générale I ainsi obtenu en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 20 3. Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule générale IV r2 x N;/ / \ H,C CH, (IV) 2| ! 2 h2c ch2 \ y n 30 Rl' dans laquelle 35 R^' représente un groupe correspondant à la définition donnée pour R^ à la revendication 1, a l'exception des restps contenant un groupe carbonyle ou alcanoyloxy, et,lorsque X désigne -COCl, également à l'exception des restes contenant un groupe imino ou hydroxy, 69 00296 ,3 2000160 X représente -CN, -COC1 ou un groupe alcoxycarbonyle inférieur et R2 a la signification donnée à la revendication 1, avec un composé organo-magnésien répondant à la formule géné-5 raie V 15 25 Hal - Mg - R3 (V) dans laquelle Hal désigne le chlore, le brome ou l'iode et 10 R, a la signification donnée à la revendication 1, ou encore,lorsque X désigne -COCl , avec un composé organo-2incique ou organo-cadmique , on libère , du produit réactionnel directement formé, le composé répondant à la formule générale I et, si on le désire, on le transforme en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 4. Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait agir un acide sur un composé répondant à la formule générale VI R » 3 20 R COO - Y h2ç h2c 2 .CO - Cv X ^ xc / CHr CH. (VI) N 30 35 rl« Rl" dans laquelle représente un reste correspondant à la définition donnée pour R-^ t à l'exception de radicaux contenant un groupe imino, hydroxy, alcanoyloxy-méthylène ou alcanoyl- a la signification donnée à la revendication 1, désigne le groupe méthyle, éthyle ou propyle, représente un groupe alkyle inférieur et représente le groupe -coo-y ou le groupe cyano, r2 V y z 40 si on le désire on libère , du sel d'addition d'acide ainsi 69 00296 34- 2000160 obtenu, un composé répondant a la formule générale I et on le transforme, lui ou le sel tout d'abord obtenu, en un autre sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 5. Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en ««= qu'on fait agir de l'hydrogène sur un composé répondant à la formule générale IX hc = c i: h2 co - r3 \ / 10 \c / \ (IX) h2c nch2 15 h0c ch0 \ / N i Ri dans laquelle R^ et R^ ont les signification3données à la ïe-vendication 1, en présence d'un catalyseur capable d'hydrogéner 20 partiellement les triples liaisons, jusqu'à ce que la quantité d'hydrogène absorbée soit égale à la quantité équimolaire et9 si on le désire, on transforme le composé obtenu, qui répond à la formule générale I , en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 25 6. Les médicaments, d«*ués notamment de propriétés analgésiques et antitussives, qui renferment, à titre de substances actives, des dérivés de la pipéridine teJs que spécifiés a la revendication 1, éventuellement en mélange avec des adjuvants et excipients usuels, ces médicaments pouvant être 30 présentés sous la forme de comprimés, dragées, pastilles ou capsules à prendre par la voie irale, de suppositoires du de solutions injectables. BAD ORIGINAL