FR 2002888 A1 19691031 FR 6905076 A 19690227 69 05076 1 2002888 La présente invention est relative à une composition contenant à titre d'ingrédients actifs, des quinoléines de formuler dans laquelle est l'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxy, -SHj -S-alcoyle inférieur; lt£ est l'hydrogène, un groupe carboxy, un 5 précurseur de groupe carboxy tel que —CN, —CIIO, et a^nsi de suite, un groupe carboxy alcoyle inférieur, -CONHR., -CON/ dans le- nk4 quel R^ est un alcoyle inférieur, un aryle (par exemple phényle), un aralcoyle (par exemple phényl alcoyle inférieur) , un amino alcoyle inférieur, R., peut être un ou plusieurs des radicaux sui- .•ialcsr^ne 10 vants: hydrogène,/alcoyle inférieur, aryle (de préférence phényle), aralcoyle (de préférence phényl alcoyle inférieur), alcoxy inférieur, aryloxy (de préférence phényloxy), cyano, nitro, _ mercapto, amino, amino substitué (par exemple alcoyl(inf.)amino), carboxy, trifluorométhyle, hydroxy, acyle, acyloxy (par exemple acé-15 toxy), alcoylènedioxy (par exemple méthylènedioxy, éthylènedioxy, etc..), alcoyl mercapto (de préférence alcoyl(irif.)mercapto) ainsi que les sulfones et sulfoxides desdits alcoyl mercapto. Ces composés sont utiles comme agents anti-viraux. Par "halogène" on veut comprendre les quatre halogènes, par 20 exemple le chlore, le brome , l'iode et le fluor. L'expression "àcoyle inférieur" ainsi que la fraction alcoyle inférieur des groupes alcoxy inférieur, phényl alcoyle inférieur, alcoyl(inf.)- aieoyles mercapto et amino alcoyle inférieur comprennent, ici, les radicaux/ linéaires et ramifiés contenant de 1 à 7 atomes de carbone, par 25 exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle n-amyle, n-hexyle, 2—éthylbutyle, 2,3-diméthylbutyle, etc.. L'expression "acyle" englobe les acides carboxyliques hydrocarbonés ayant moins de 12 atomes de carbone comme, par exemple, les acides alcanoïques inférieurs (tels, par exemple, que l'acide acétique, 35 propionique, butyrique et tert-pentanoïque), les acides alcénoïques inférieurs, les acides aryl carboxyliques monocycliques (par exem- 69 05076 2002888 pie les acides benzoïque et toluique), les acides aryl alcanoïques inférieurs (par exemple les acides phénacétique et ^-phénylpropioni-que), les acides cycloalcane carboxyliques ainsi que les acides cycloalcène carboxyliques. 5 Les virus provoquent des maladies très diverses. L'une des in fections virales les plus courantes se manifeste sous la forme d'un rhume ordinaire. Bien que l'étiologie exaète et la pathogénèse des rhumes ordinaires et d'autres maladies virales ne soient pas bien connues, néanmoins certains des virus ont été isolés au cours de 1* 10 état infectieux aigu ou au cours de la période de convalescence d1 un hôte présentant ces manifestations. Par exemple, les rhino-virus, les virus ECHO et les virus para-grippaux représentent quelques-uns des virus pouvant être obtenus à partir d'hôtes présentant un rhume ou autre maladie respiratoire. Jusqu'à présent, on disposait de re— 15 lativement peu d'agents efficaces pour arrêter ou empêcher ces infections virales. Il existe certains agents qui sont efficaces pour tuer les virus in vitro, mais il s'avèrent trop toxiques pour être administrés à un hôte. La Demanderesse a découvert que des compositions telles que dé 20 crites ci-dessus, possédant une toxicité très faible, sont remarqua blement efficaces pour empêcher les infections virales chez des mam mifères tels que chats, chiens, souris, singes, le bétail, etc.. lorsqu'elles sont provoquées par des virus sensibles. C'est ainsi, par exemple, que lorsque les compositions ci—dessus viennent en con 25 tact avec n'importe lesquels des virus énumérés ci-dessus, elles sont capables d'arrêter et éventuellement de tuer les virus à une concentration aussi basse que 2 |igrammes par ml. D'une façon générale, une posologie d'environ 10 mg à 1 g trois ou quatre fois par jour administrée à un hôte pesant environ 30 70 kg est recommandée pour traiter les infections virales provoquée par des virus sensibles. Les compositions peuvent être administrées par voie orale, or par injection, à une dose comprise dans la gamme précitée, et on peut faire varier la posologie selon la gravité de la maladie traitée ainsi qu'en fonction de l'âge, du sexe, du poids 35 corporel et de l'espèce animale concernée. La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques physiologiquement acceptables pour le traitement et la prophylaKie des infections virales, particulièrement des virus bad original 69 05076 3 2002888 présents dans le cas de maladies respiratoires tels que le rhino-virus, le virus ECHO, le virus de la fièvre aphteuse et le virus para-grippal, qui comprennent, à titre d'ingrédients actifs, les quinoléines définies ci-dessus associées à des excipients pharmaceu-5 tiquement acceptables et contenant éventuellement également d'autres agents antibactériens connus. A titre d'exemples de compositions appropriées selon l'invention, on peut citer les compositions destinées à être administrées par voie générale pour le traitement et la prophylaxie desdites 10 infections virales. Ces compositions comprennent, par exemple, des doses unitaires présentées, par exemple, sous forme de comprimés, pilules, poudres dispersables, granulés ou capsules. Ces compositions sont préparées en mélangeant les ingrédients actifs en une quantité d'environ 10 mg à 1 g par dose unitaire avec un diluant phar— 15 maceutique inerte tel que le lactose, le mannitol, le phosphate di-calcique, etc.. et en procédant ensuite selon la technique pharmaceutique . Les compositions selojj. l'invention peuvent également comprendre des compositions utilisables en médecine vétérinaire. Le ou les in-20 grédients actifs peuvent être mélangés, par exemple, à la nourriture de l'animal, en une quantité d'environ 0,1 à 1/5, en poids. Les compositions selon l'invention destinées à l'administration par voie parentérale sont j>réparées en dissolvant ou en mettant l'ingrédient (ou les ingrédients) actif(s) choisi(s) en suspension 25 dans un véhicule acceptable par voie parentérale, par exemple du sérum physiologique, de l'eau pour injection, etc.. puis en procédant selon la technique pharmaceutique connue. Les composés de quinoléine utilisés selon l'invention sont préparés par des procédés connus. Voir, par exemple: 30 |) Price et al., 2) Price et al., ibid., p. 1251 3) Miegel et al., ibid., p.1264 4) Bougdiwala et al., J. Indian Chem. Soc.,31_, 553 (1954), ibid., 30, 655 (1953) 35 5) Mapara et al., J. Indian Chem. Soc., 3J_, 951 (1954) 6) Baker et al., J. Am. Cherw Soc., 71^, 3060 (1949) 7) Miller et al., J. Org. Chem., 24, 1214 (1959> 8) Bredereck et al., Chem. Ber., 98., 1081 (1965) 69 05076 4 2002888 9) Chemistry and Industry 1962, 1982 Ils peuvent également être préparés par les procédés décrits dans les exemples suivants. Exemple 1 5 On chauffe sur un bain de vapeur, pendant 4 heures, un mélange intime de quantités équimolaires d'une aniline substituée de manière appropriée et d'éthoxyméthylène malonate de diéthyle, puis on conti- un obtenu nue à chauffer pendant encore une heure sous/vide/par aspiration. On recristallise le résidu dans la ligroïne (éb. 90—120°C), obte— 10 nant ainsi 78 à 98% de 1'anilinométhylène malonate correspondant. Voir tableau I. TABLEAU I 2-(Anilinométhylène)malonates de diéthyle C00C^ COOC2H5 R R 5-C1-2,4-(OCH^)^ 15 2-Br-4,5-(0CH3)2 v 2-C1-4,5— (GCILj^ 2-Cl-5-OCH3 3,4-Cl2 20 4-CN 3,4-(0C2II5)2 3,4-éthylènedioxy 2.3—méthylènedioxy 3.4-méthy1ène di oxy 25 3—F 4-F 4-F-3-CH3 4-F-3-CF 2,3-(0CK ) 30 2,4—(OCEL )2 2, 5-(OCIÏ3 ) 2 3,4,5-(0CH3)2 35 3 ,4-(CII3)2 3-SCH3 4-SCH3 3-0Ac-4—0CH_ tt.f. °C 121-123 93-94 120-122 110-112 76-77 111-113 68-69 72-73 88-89 101-102 44-45 77-78 54-55 83-84 79-80 49-50 75-76 58-59 99-101 104-105 52-53 39-40 63-64 69-71 Formule C16H20BrN°6 C16H20C1N°6 CT6H20CiN06 C15H18C1N°5 C14H15C12N04 C15Bt6N2°4 C18H25N°6^ C16Ht9N°6 C15H17K06 C15Ht7K£>6 C14H16FN04 CÏ4H16™4 C15E18FK04 C15H15P4N04 CI6e21no6 Cl 61121N06 C16H21NO6 ClgH2lK06 Cî7H23NO7 Cl6H21NO4 C15IIT9N04S C-j 5H19NO4S C17H21iï07 69 05076 5 2002888 Exemple 2 On chauffe au reflux, pendant une heure, un mélange de 10 parties de 1'anilinométhylène malonate (voir tableau I) et 100 parties d'éther diphénylique (huile minérale ou Dowtherm A). Par refroidissement, dilution avec un volume égal d'éther de pétrole et filtrati-5 on on obtient le 3-carboéthoxy-4-quinoléinol brut avec un rendement de 55 à 985». Par recristallisation dans le diméthylformamide aqueux on obtient la substance analytique. Yoir tableau II. TABLEAU II 3-C ar bo éthoxy-4-q uinoléinols OH 14 COOC^H R 2 5 10 R H 5-Cl-6,8-(0CH3)2 6-CN 6,7-Cl2 15 6,7-(0C2H5)2 6,7—éthylènedioxy 6-F 7-F 6,7-méthylènedioxy 20 7,8-méthylènedioxy 6-F, 7-CH3 6-F, 7-CF3 7-OAc, 6-OCIIj 5,7-(0CH3)2 25 5,8-(0CII3)2 6.7-(0CII3)2 6.8-(0CH3)2 7,8-(0CH3)2 6,7-(CH3)2 30 6-SCILj 7-SCII3 5,6,7-(0CBL) 6-ÇF3 3 2 p.f. °C 269-270 295-297 ^ 341-343 335-337 294-296 308-310 313-314 309-310 301-302 264-266 327-329 340-341 284-287 281-284 279-281 289-291 243-245 226-228 315-316 291-293 290-291 253-254 321-323 Formule C12H11N03 C14H14C1N05 C13H10N2°3 C12H9C12N(>3 C16H19N05 C14II13N05 C1 2HÎ0Ï'K03 C12H10PN03 C13ni1N°5 C13ni1N05 C13H12I'N03 C13H9F4N03 C15H15NG6 C14H15N05 C14H15N05 ei4H15K05 C14Ii15N°5 C14II15N03 C II oNO-, S 13 13 y C13Hî3no3S C _H JJÔ, C13H10^3^03 69 05076 6 29Q2m Exemple 3 On chauffe au reflux, pendant 2 heures, une solution de 5 parties du 3-carboéthoxy-4-quinoléinol substitué et 25 parties d'oxy-chlorure de phosphore. On élimine l'excès d'oxychlorure de phosphore 5 sous vide, on triture le résidu avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et on filtre, obtenant ainsi le chloro ester brut avec un rendement de 85 à 96fc. Par recristallisation dans l'éthanol aqueux on obtient la substance analytique. Voir Tableau III» TABLEAU III COOC^Hj. 2 5 10 E 7-F 6,7-(Me0)2 6,7-(Me)„ 7-SCir p.f. °C 64-65 1 59-161 85-87 80-82 107-108 Formule C12H9C3J,N°2 C14H14C1N04 C14H14C1K02 C13H12C1N02S C13H10C1N°4 15 6,7-méthylènedioxy Exemple 4 On chauffe au reflux, pendant 4 à 8 heures, un mélange de 5 parties d'un 3-carboalcoxy-4-quinoléinol substitué et 200 parties d'hy-droxyde de sodium à 5°/o. On filtre la solution à chaud et on acidifie 20 le filtrat par l'acide chlorhydrique concentré, obtenant ainsi ^hydroxy acide brut. Par recristallisation dans le diméthylformamide on obtient la substance analytique. Voir Tableau IV. TABLEAU IV C00H 25 "6-SCIL 6-Fr 7-CF3 6,7-Cl2 6-0CH3-7-0H 271-272 279-280 343-346 289-293 Formule Ct1H9NS03 Ci1H5F4ko3 C10H5Cl2NO3 C11H9N°5 69 05076 7 2002888 TABLEAU IV (suite) R p.f. °C Formule 6,7-(MeO)2 278-280 G12iï11N°5 6,7-(0Et)2 268-269 C14HÎ5N05 5 6,7-(Me)2 270-271 C12ni1N°3 7,8-(Me0)2 274-276 ei2H11N°5 5,6,7-(0Me)3 290-291 C13H13N°6 6,7-méthylènedioxy 314-315 C11H7N05 7,8-méthylènedioxy 300-302 CHH7N°5 10 6,7-éthylènedioxy 2fo3-264 C12H9N°5 Exemple 5 1 C00CoIIc 2 5 Préparation du 6.7-méthylènedioxy-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle et de l'acide 6.7-méthylènedioxy—3-quinoléinecarboxylique On hydrogène un mélange de 14 parties de 4-chloro-6,7-méthylène 15 dioxy-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, 150 parties d'éthanol absolu, 0,5 partie de palladium à 10^i> sur charbon et 10 parties de tri— éthylamine, dans un appareil secoueur Paar (pression initiale de 3,5 kg/cm2) jusqu'à absorption de la quantité théorique d'hydrogène. On filtre le mélange, on débarrasse le filtrat du solvant et on re— 20 cristallise le résidu dans la ligroi'ne (éb. 90—110°C, obtenant ainsi 12 parties de cristaux presqu'incolores de 6,7-méthylènedioxy-3-qui-noléinecarboxylate d'éthyle, p.f. 119—124°g.0n obtient un échantillon analytique par recristallisation répétée dans la ligroïne, p.f. 1 26-1 27° C . 25 Exemple 6 0. GOOE 0- Préparation de l'acide 6,7-méthylènedioxy-3-quinoIéinecarboxylique On fait chauffer cinq parties de l'ester éthylique (voir exemple 5) au reflux, pendant 4 heures, avec 100 ml d'hydroxyde de sodium 0,1N. On acidifie le mélange à l'aide d'acide acétique, on le 69 05076 8 2002888 filtre et on obtient de 3,6 à 4,2 parties de l'acide quinoléinique, p.f. environ 30G°C. Par recristallisation dans un mélange éthanol— diméthylformamide 1—1 on obtient l'échantillon analytique, p.f. 325-327°C. 5' Exemple 7 COOH Préparation de l'acide 4—chloro-6,7-méthylènedioxy-3-quinoléine carboxylique On chauffe au reflux, pendant 2 heures, un mélange de 42 parties de 4-chloro-6,7-méthylènedioxy-3-quinoléinecarboxylate d* 10 éthyle, 7 parties d'hydroxyde de sodium, 170 parties d'eau et 140 parties d'alcool isopropylique, et on sépare environ 200 parties de solvant , par distillation sous vide. On acidifie la substance résiduelle par addition d'acide acétique cristallisable, on filtre et on obtient de 31 à 36 parties d'acide 4-chloro-6,7-méthylène-15 dioxy-3-quinoléinecarboxylique sous la forme d'un solide blanc sale, p.f. environ 300° C .Par recristallisation dans le diméthylformamide ori obtient un échantillon analytique ayant un point de fusion supérieur à 300°C. Exemple 8 CG0CoHc .IICl 20 Préparation du chlorhydrate de 4-éthylthio—6,7—methylènedioxy—3-quinoléinecarboxylate d'éthyle On chauffe au reflux, pendant six heures, un mélange de 28 parties de 4-chloro~6,7-mfîthylènedioxy-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle et de 40 parties de sel de potassium d'éthylmercaptan dans 200 25 ml d'éthanol absolu. On sépare le solvant et on extrait le résidu avec 3 x .250 ml d'éther. Par acidification de la solution éthérée à l'aide de chlorure d'hydrogène gazeux on obtient de 19 à 23 parties de chlorhydrate de 4-éthylthio-6,7-méthylènedioxy-3—quinoléine CÔPY ^ 69 05076 9 2002888 .d'éthyle, carboxylate/ p.f. 1 77—1810C,Par recristallisation dans un mélange éthanol-ligroïne 2/1 on obtient un échantillon analytique p.f. 181 — 182°C. Exemple 9 COOII 5 Préparation de l'acide 4-mercapto—6,7-méth.ylènedioxy—3-quinoléine carboxylique On chauffe au reflux, pendant 8 heures, un mélange de 14 partiœ de 4-chloro-6,7-méthylènedioxy:?3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, 26 parties de éulfure de sodium nonahydraté et 200 ml d'éthanol à 95%. 10 On élimine 1'éthanol par distillation et on dilue le résidu avec 200 ml d'acide chlorhydrique à 10%, on filtre, et on obtient 12 à 14 parties d'acide 4-mercapto-6,7-méthylènedioxy-3-quinoléine carboxylique sous forme solide, p.f. 287-289 °C. Apr.è s plusieurs recristallisations dans le diméthylformamide aqueux à 80% on obtient un V 15 échantillon analytique sous forme monohydratée, p.f. 290-292° C. Exemple 10 On soumet les composés énumérés au tableau IV à des essais, suivant le protocole opératoire suivant: On utilise deux types de cultures tissulaires: rein primaire de 20 singe et rein primaire embryonnaire en monocouches. Puis on inocule à ces cultures tissulaires des rhino-virus de types LA et 30. L'inoculum est constitué par 0,2 ml d'une dilution au 1/10 de ces virus, ce qui équivaut environ à 1000 doses infectieuses 50 de culture' tissulaire. On ajoute le médicament à'ces cultures tissulaires en 25 même temps qu'on les inocule avec les virus respectifs. Puis on fait incuber les tubes inoculés, à environ 37°C, après quoi on les examine soigneusement au microscope du point de vue degré de l'effet cytopathique, sur une échelle de 1 à 4. On considère que le médicament a donné lieu à un effet bénéfique si la differen-30 ce entre les effets cytopathiquers des cultures traitées et témoin est supérieure à 1,5. Les composés se révèlent actifs dans une gamme d'environ 2 |Ag à 20 |ig/ml. ' 69 05076 10 2002888 REVENDICATIONS Une composition présentant en particulier une activité anti-virale, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre de principe actif, un composé de formule; 25 dans laquelle R^ est l'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxy, 5 -SH,-S-alcoyle inférieur, R0 est un groupe carboxy, carboxy al-coyle inférieur, -CONHR^ ou -CON/ 4 dans' lequel R est un groupe _ . _ a alcoyle inférieur, phényle, phényl alcoyle inférieur et amino alcoyle inférieur, R^ est l'hydrogène, m halogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoylène (inf.) dioxy, phényle, phényl alcoyle infé-10 rieur, alcoxy inférieur, phényloxy, cyano, nitro, mercapto, amino, alcoyl (inf.) amino, carboxy, trifluorométhyle, hydroxy, acyle, alcoyl mercapto, ainsi que les sulfones et suifoxydes dudit alcoyl mercapto, associé à un véhicule pharmaceutique inerte. 2 - Une composition anti-virale suivant la revendication 1, 15 caractérisée en ce que R^ est l'hydrogène, un groupe hydroxy ou un halogène, R est un groupe carboxy ou carboxy alcoyle inférieur et R-^ est un groupe alcoylène (inf.) dioxy. 3 - Une composition anti-virale suivant la revendication 1, caractérisée en ce aue R^ est un groupe hydroxy, R^ est un groupe carboxy ou carboxy alcoyle inférieur et R^ est un groupe méthylène dioxy relié aux positions 6 et 7. 4 - Une composition suivant l'une des revendications 1 à 3 présentée sous forme de doses unitaires. 5 - Une composition suivant la revendication dans laquelle chaque dose unitaire contient de 10 mg à 1 g de principe actif. 6 - Un procédé de préparation de composés de formule : R. 20 BAD ORIGINAL 69 05076 11 2002888 dans laquelle est vin halogène,. un groupe hydroxy ou. l'hydrogène, hç açït 03.VQQX"7 ^ • O3,PO0?*""" OO7*^ a i n 0i]y +~ T? PS-** * "O w ~ ■ •** — f -j-v-' - - •; — ~ - - v"^ •"**- - rv,r,o;i>^6i c*iionn^"1 * ,oci^so y "t s ^ çri p.s j (a) on chauffe ensemble des m;ar.tités environ éouimolaires 5 d'aniline substituée nar et d'éthoxyméthylène malonate de diéthyle afin d'obtenir 1'anilinométhylène-malonate correspondant, substitué nar R-,, 3 fb) on traite le R,-anilinométhvlène malonate par l'éther di- 3 phénylioue afin d'obtenir un R^-3-carboéthoxv-4-auinoléinol, 10 (c) et on transforme éventuellement le R^-3-carboéthoxy-4- auinoléinol en les dérivés auinoléinioues cherchés substitués par les substituants R,, R0 et R^, - 12 3 " 7 - Un procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on traite le R^-3-carboéthoxy-4-quinoléinol par 1'oxychlorure 15 de phosphore afin d'obtenir les dérivés nuinoléiniaues dans lesquels R^ est le chlore. 8 - Un procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce au'on hydrolyse le R -3-carboéthoxy-4-quinoléinol afin d'obtenir les dérivés auinoléinioues dans lesauels R^ est un radical hydroxy 20 et Rp est un radical carboxy. 9 - Un procédé de préparation d'un composé quinoléinique de -'ormulej pj dans laquelle R^ et X sont des halogènes, R^ est un carboalcoxy et R-j est un groupe fonctionnel, caractérisé en ce au'on chauffe au 25 reflux des parties sensiblement égales d'un R^-anilinométhylène malonate, d'oxychlorure de phosphore ou d'un halogénure de phosphore dans un solvant inerte, et on sépare ensuite les composés volatils présents dans le mélange réactionnel sous une pression d'environ 10mm à 90°C. 30 10- Un procédé de préparation d'un composé de "ormule : BAD ORIGINAL 05076 12 2002888 OH caractérisé en ce qu'on soumet à une hydrolyse basique le 4-chloro-6,7-méthylènedioxy-3-qulnoléinecarboxylate d'éthyle de manière à obtenir l'acide hydroxy carboxylique correspondant, et on transforme l'acide en le sel correspondant, à l'aide d'une base. BAD ORIGINAL