FR 2004144 A1 19691121 FR 6907585 A 19690317 69 07585 2004144 15 20 25 30 35 La présente invention concerne de nouveaux seco-5,10-nor-19-stéroïdes de la série de l'androstane et plus particulièrement de nouveaux stéroïdes répondant à la formule suivante : ,2 10 R (A) 40 dans laquelle X est un groupe méthylène, dichlorométhylêne, difluo-rométhylêne ou oxa, R est de l'hydrogène, un groupe acyloxy carboxylique, alco-xy inférieur, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, tétrahydropyranyl-2'-oxy ou tétrahydrofuranyl-2'-oxy. 1 R est un groupe méthyle ou ëthyle 2 R est un groupe hydroxyle et ses esters carboxylxques hy-drolysables, un groupe tëtrahydropyranyl-2'-oxy ou tétrahydrofu- ranyl-2'-oxy. 3 R est de l'hydrogène, un groupe aleoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, haloalcynyle inférieur, cyclopro-pyle, dichlorocyclopropyle, difluorocyclopropyle, propadiényle dichlorocyclopropényle ou diflùorocyclopropényle et 2 3^ R et R représentent ensemble un groupe oxo. Le terme "acyloxy carboxylique" tel qu'il est utilisé ici, représente les groupes acyloxy carboxyliques habituellement utilisés en synthèse des hormones et contenant de 1 à 12 atomes de carbone. Les esters particuliers courants représentés par ce terme dans la présente invention sont les grQupes acétate, propio-nate, butyrate, valérate, caproate, oenanthate, trifluoroacëtate, benzoate, diphénylacétate, diéthylacétate, triméthylacétate etc. Le terme "aleoyle inférieur" représente les groupes alipha-tiques saturés linéaires et ramifiés contenant de 1 à 6 atomes de carbone environ tels que : méthyle, éthyle, isopropyle, etc. Le terme "alcoxy inférieur" représente les groupes alcoxy en chaîne droite et ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone environ tels que : méthoxy, propionoxy etc. Le terme "aleényle inférieur" &9 07S8S 2004144 2 représente les groupes aliphatiques monoéthyléniques contenant de 2 à 6 atomes de carbone environ comme vinyle, propényle etc. Le terme "alcynyle inférieur" représente les groupes insaturés acétyléniques contenant de 2 à 6 atomes de carbone environ comme 5 éthynyle, propynyle etc. Le terme haloalcynyle inférieur" représente les groupes aleynyles inférieurs à substitutions halogénées comme chloroéthynyle, fluoroéthynyle, trifluorométhyléthynyle etc. contenant de 2 à 6 atomes de carbone environ. Le . terme 11 dichloro-cyclopropyle" et "difluorocyclo£>ropyle" représentent le groupe : 10 — CH — dfa. \2 /V dans lequel 1 est du chlore ou du fluor. Le terme "dichlorocyclo-^ propényle " et "diflùorocyclopropényle" représentent le groupe —C==/CH >c /\ Y Y 2Q dans lequel Y est du chlore ou du fluor. Les composés de la présente invention de formule A possèdent une activité oestrogène et anti-fertilité, ils sont utilisables dans le traitement des déficiences oestrogènes et dans le contrôle et la régulation de la fertilité. Par suite de leur activité anti-fertilité, ils sont utilisables pour les destructions des animaux nuisibles, par exemple les rôdeurs comme les rats, les souris, les lapins etc. Dans ce but, les composés sont mélangés avec un appât convenable comme du grain, du saumon etc. et sont placés dans une zone accessible aux rongeurs. La quantité d'agent jq anti-fertilité incorporé dans l'appât n'est pas critique tant qu'elle ne dépasse pas la limite au-dessus de laquelle le rongeur peut détecter la présence du composé. Le mélange d'agent antifertilité et d'appât est propose de préférence aux nuisibles, par exemple à des jours alternés, en quantité qui, d'après l'expérience passée, peut être entièrement consommée en deux jours. Les supports comestibles utilisables comme appât sont les liquides, les solides et leurs mélanges tels que : eau, lait, mélasses, huile de maïs, huile d'arachide, huile de graine de coton, sucre ,beurre de cacahuète, mélange laitier, maîs^ avoine, blé, son, ilO viande3 poisson, lard, foins, fromage, sel, etc. En outre, on peut 69 07585 2004144 10 ajouter des produits attirants courants et d'autres additifs normalement utilisés dans les appâts. Les compositions d'agent antifertilité d'appâts peuvent être préparées, par exemple sous forme d'un mélange granulaire, d'une pâte, d'un sirop, de pastilles pour faciliter l'application etc. On peut aussi utiliser d'autres formes de support par exemple, former une solution, en particulier une solution saline, ou un mélange contenant une faible quantité de l'agent anti-fertilitë et imprégner avec la solution un support convenable comme des matériaux cellulosiques, par exemple du bois. Les nouveaux seco-5»10-stéroides de la présente invention dans lesquels 12 est de l'hydrogène c'est-à-dire les désoxy-J-seco-5,10-stéroxdes, peuvent être préparés selon le mode opératoire suivant dans lequel, dans un but de simplicité et de èlarté, seuls les cycles A et B de la molécule sont représentés : 15 20 (I) (II) 25 (III) (IV) 30 35 40 (V) En pratique, dans le procédé ci-dessus, un désoxy~3~oestra-pentaène-l,3j5(10),6,8 est réduit en désoxy-3_oestratriëne-2,5s 10,7 (II) par traitement par un métal alcalin tel que: sodium, potassium ou lithium dans l'ammoniac liquide, en présence d'un alcool inférieur comme éthanol, t-butanol etc. o9 07585 4 2004144 Un composé de formule II est alors transformé en un composé de formule III dans laquelle X est un groupe méthylène; dichloro-méthylène, difluorométhylène ou oxa. On peut obtenir un compose de formule III dans laquelle X est le groupe oxo en traitant 5 l'oestratriène-235(10),7 (II) par un peracide comme l'acide per-benzoïque, l'acide perphthalique, l'acide m-chloroperbenzoïque, etc. de préférence celui-ci, dans un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction tels que: chlorure de méthylène, tétrachlorure de carbone, hexane etc. On peut obtenir un composé de formule III dans laquelle X est le groupe dichlorométhylène ou difluorométhylène en faisant réagir un composé de formule II avec un dihalocarbène engendré à partir de trichloroacétate de sodium et chlorodifluoroacêtate de sodium. Cette réaction peut être effectuée dans un solvant 15 organique comme le diglyme ou le monoglyme à températures élevées comme le reflux. Les composés méthylènes 5,10 de formule III (X est le groupe méthylène)peuvent être préparés en traitant un dichlorométhylène 5,10 par le sodium ou le lithium dans l'ammoniac liquide en pr-ë-20 sence d'un alcool inférieur. Un composé de formule III est alors transformé en le dérive tétrabromé (IV) par traitement par le brome dans un solvant organique inerte, tel que : chloroforme, tétrachlorure de carbone etec Le composé tétrabromé (IV) par traitement par une base telle que; 25 hydroxyde alcalin, aleoylate alcalin etc., par exemple soude, méthylate de sodium, t-butylate de potassium ou de sodium, dans un solvant organique tel que: ëther, diglyme, dioxane, hexaméthyl-phosphoramide, diméthylsulfoxyde, tétrahydrofurane etc., est transformé en le composé seco-5,10 de formule V. Les composés de la présente invention de formule A dans laquelle R est autre que l'hydrogène peuvent être préparés selon le mode opératoire suivant" : BAD ORIGINAL 69 07585 2004144 10 15 (VIII) 20 25 R"0 (IX) R"0 (X) 30 35 40 Dans les formules ci-dessus, R' est un aleoyle inférieur, R" est un aleoyle inférieur, un groupe cyclopentyle, cyclohexyle, un groupe acyle carboxylique, un groupe tétrahydropyranyle 2' ou tétrahydrofuranyle-2' et X' est un groupe méthylène, diehlo-rométhylène ou difluorométhylène. En pratique, dans le procédé précédent, on réduit un oestra-pentaène-l,3,5(10),6,8 (I*) par un métal alcalin et de l'ammoniac liquide pour obtenir un alcoxy-3-oestratriène-2,5(10)7 (IIS) qui est traité par un acide faible cumme l'acide oxalique, l'acide acétique dilué etc., pour donner l'oxo-3-oestradiène-5(10)7 (III5) L'oxo-3-stéroïde est ensuite réduit par traitement par le borohy-drure de sodium, l'hydrure de sodium, le t-butylate d'aluminium et de lithium en dérivé hydroxy-3 (IV'). Un hydroxy-3-oestradiène- 69 07585 6 2004144 5 (10/, 7 de formule IV' est ensuite transformé en méthylène 5,10, dichlorométhylène-5,10 ou difluorométhylène 5S1° de formule V' selon le mode opératoire décrit ci^dessus. Le composé hydroxy-3 de formule Ve est alors oxydé par traitement par le trioxyde de 5 çhrome dans la pyridine par le .réactif.. &$...Jonesafca,.. pour 4on»e-i«-— le composé oxo-3 de formule VI. Dans cette réaction, si un groupe hydroxyle secondaire est présent en C-17 il est transformé en groupe oxo-17 au cours de la réaction. L?oxo-3-oestraène-7 de formule VT est alors transformé en lé dérivé déhydro-1,2 corres-10 pondant (VIII) par traitement par le bioxyde de sélénium, la dichloro-2,3~dicyano-5,6-benzoquinone-l,4 etc. D'autre part, le composé oxo-3 de for-mule VI est traité par le bromure cuivré pour donner un composé bromo-2-(VII) qui est alors débromhydraté par traitement par un halogénure alcalin et un carbonate ou bicsr-15 bonate alcalin ou un sel alcalino-terreux comme le bromure de lithium et le bicarbonate de sodium, le chlorure de lithium et le carbonate de sodium, le bromure de lithium et le carbonate de calcium , etc. en oxo-3~oestradiène-l,7 (VIII), Le traiterait de l'oxo-3-oestradiène-l,7 (VIII) par un anhydride d'acide ear-boxy-20 lique par exemple anhydride acétique, propionique, butyrique, ...... benzoîque, trichloroacétique, en présence d'un catalyseur acide comme l'acide p-toluène sulfonique, etc. fournit le seco-»5s10~ acyloxy-3-stéroîde de formule IX (IX, 'R" acyle). D'autre part, on fait réagir un oxo-3-oestradiène-l,7 de formule VIII avec un 25 alcool inférieur ou un alcool cycloaliphatique comme méthanol, éthanol, pentanol, cyclopentanol ou cyclohexanol en présence d'un catalyseur acide comme l'acide p-toluène sulfonique pour obtenir un composé seco-5,10-alcoyloxy-3 ou seco-5,10 cycloalcoy-loxy-3 de formule IX. Le seco-5,10-stêroïde (IX) est alors traité 3° par un catalyseur au palladium, la dichloro-2,3-dicyano-5,6- benzoquinone-1,4 ou le N-bromosuccinirnide pour donner le seco-5»10 nor-19-androstapentaène-l",10-2,4,6,8 de formule X. Dans le cas d'un composé de formule A dans laquelle X est un groupe oxa et R est autre que l'hydrogène, on peut utiliser 69 07585 7 2004144 R"0 R"0 (IX') (X'} 10 Dans le procédé ci-dessus, P" est le même que précédemment défini. Pratiquement dans ce procédé, on transforme le composé cëto-3 de formule VI' en le dérivé bromo-2 (VII') par traitement par le bromure cuivrique. On obtient un composé oxydo-5,10 de formule VI' en traitant un composé de formule IV' par un per-15 acide puis par oxydation par exemple par traitement par le tri-oxyde de chrome dans la pyridine etc. On traite un dérivé bromo-2 (VII') par le zinc à 50-60°C environ pour en former l'énolate de zinc qui est ensuite traité par un anhydride d'acide carboxylique pour donner un diène-2,7 de formule VIII' dans laquelle 20 R" est un groupe acyle carboxylique. Pour obtenir des composés de formule VIII dans laquelle R" est un groupe aleoyle ou cyclo-aleoyle inférieur, on traite l'énolate de zinc par le sulfate de dialcoyle ou le sulfate de dieycloalcoyle correspondants. Les composés de formule VIII' dans laquelle R" est un groupe tétra-25 hydropyranyle ou tétrahyd-ofuranyle sont obtenus en traitant l'énolate de zinc par un halogénure de tétrahydropyranyle ou de tétrahydrofuranyle. Le composé de formule VIII| est enfin bromé par le N-bromosuecinimide etc. en le dérivé dibromo (IXr) qui est débromhydraté par traitement par la pyridine ou une 30 autre base faible en composé seco-5,10-oxydo~5s10 (X'). Les produits de départ oestrapentaènes-1,3,5(10)6,8 de formule I et I' peuvent être obtenus par les procédés habituels. Voir par exemple Pieser et Fieser, Steroïds, Reinhold Publishing Corp. N.Y. 444 (1959) et les brevets des Etats-Unis d'Amérique 35 n° 2 705 239; 2 947 163, 3 020 994 et 3 318 922. Les composés de formules II, II', III' et IV' peuvent aussi être obtenus selon le mode opératoire du brevet des Etats-Unis d'Amérique 2 930 805. Les produits de départ utilisables sont par exemple, l'oestra-pentaèn-l,3s5(10)6,8-ol-17fi , le méthoxy-3~oestrapentaèn-l,3,5 40 (10) ,6,8-ol-17 fi , le méthoxy-3-méthyl-17o4 -oestrapentaën-ia3s5 69 07585 8 2004144 (10),6,S-ol-17 , le méthoxy-3rcyclopropyl-17 ^ -oeBfcrspentaèn-1,3,5(10),6,8-ol-17, le méthoxy-3-difluoro-cyclopropyl-17 jC -oestrapentaèn-l,3,5(10),6,8-ol-17, le méthoxy-3-méthyl-l8-oestrapentaèn-1,3,5(10") ,6,8,-01-17 fi , etc. 5 Les composés de la présente invention dans lequel R^ est un groupe dihalocyclopropènyle ou dihalocyclopropyle peuvent être obtenus en traitant respectivement les composés éthy&yle-17" X et vinyle 17-X par un dihalocarbëne engendré à partir de trichloroacétate de sodium ou de chlorodifluoroacêtate de sodium. 10 Les composés alcoyles-17cA , alcényles 17-^ et alcynyles 17- ^ ,de la présente invention peuvent être préparés à partir du composé oxo-17 de formule A selon les procédés habituels, voir par exemple le brevet des Etats-Unis d'Amérique 3 257 427. Les composés cyclopropyles~17 A peuvent être obtenus en traitant un 15 composé céto-17 par un halogénure de cyclopropyle magnésium. Les exemples suivants sont donnés pour illustrer la présente invention. Exemple 1 A uœ solution à reflux de 1 g de méthoxy-3-vinyl-17~méthyl 20 -l8-oestratétraèn-l,3,5,(10),8-ol-17 P , dans 10 ml de diglyme on ajoute en 2 heures goutte à goutte avec agitation, une solution de 35 équivalents de chlorodifluoro^acétate de sodium dans 40 ml de diglyme. Après avoir porté à reflux pendant 1 heure, on filtre le mélange. On évapore le filtrat à sec et on chromâtographie le 25 résidu sur alumine, en éluant au chlorure de méthylène pour obtenir le méthoxy-3-(difluoro-2',2'-cyclopropyl)17 K -méthyl-18-oestratétraèn-1,3,5,(10),8-ol-17 jé • De même , la méthoxy-3-oestratétraèn-la3,5(10),8-one--17 est transformée en méthoxy-3~(difluoro-2' ,2'-eyclopropyl)17 "*« -30 oestratétraên-1, 3,5(10j, 8-ol-17^ . On chauffe à reflux pendant 24- heures environ un mélange de 1,0g de méthoxy-3-(difluoro-2',2r-cyclopropyl}-17X-méthyl-18 '•o@stratétraèn-l,3,5(10) ,8-ol-17 A , 10 mg de catalyseur à 5$ palladium sur charbon et 75 ml de xylène. On refroidit ensuite 35 le mélange, on filtre pour éliminer le catalyseur et on évapore 1g filtrat sous pression réduite pour obtenir le méthoxy-3~(di-fluoro-2',2'~cyclopropyl)~17 X-métKyl-l8-oestrapentaên-l,3,5,(10) 8-01-17 ji qui peut, être purifié par chromatographie. Par ailleurs, le composé déhydro-6,7 peut être obtenu au moyen de dichloro^2,3-dicyano-556-benzoquinon'e-l,4 dâns lé di~ 40 10 15 69 07585 2004144 9 oxane à reflux pendant 12 heures environ. Exemple 2 On traite une solution de 2 g de méthoxy-3.-méthyl~l8-oes-tratétraèn-1,3,5(10)38-one-17 dans 100 ml de benzène exempt de thiophène par une quantité équimoléculaire de bromure de cyclopro-pyle de magnésium dans l'éther anhydre. On cha.uffe le mélange à reflux dans des conditions anhydres pendant 3 heures, on refroidit et on le traite avec précaution par un excès d'une solution de chlorure d'ammonium. On extrait le mélange à l'écétate d'éthyle On sépare le. couche d'acétate d'éthyle, on la lave, sèche et évapore, potu- obtenir le mêthoxy-3~eyclopropyl-17 -méthyl-18-oestratétraèn-l,3,5(10),8-ol-17 S lui est transformé en le composé déhydro-6,7 correspondant par le mode opératoire de l'exemple 1. Exemple 3 On ajoute une solution de 10 g dJoestrapentaèn-l,3,5(l$,6, 8-ol-17fi dans 100 ml du mélange 1:1 éthano:éther à 15 g de sodium dans 500 ml d'ammoniac liquide à -78°C. Après 1 heure environ, on laisse le mélange réactionnel revenir à température 2q ordinaire puis on ajoute 200 ml environ d'eau puis 400 ml environ d'ëther. On sépare la couche éthérée, on la lave, sèche sur sulfate de magnésium et évapore pour obtenir l'oestratrièn-2,5(10), 7-ol-17 qui peut être purifié par recristallisation du méthanol. En répétant le mode opératoire précédent et en utilisant 2çj comme produits de départ le méthoxy-3-oestrapentën -1,3,5(10)6, !-ol-17 fi ,l'oestrapentaèn-l,3,5(10) , 8-one-17, le méthoxy-3-mé-thyl-l8-oestrapentaèn -1,3,5(10)6,8-difluoro-cyclôpropyl7l7o^ ol-17fi et le méthoxy-3-cyciopropyle-17iÂ -méthyl-l8-oestrapenta-èn-1,3,5(10)6,8-ol~17 /J , on obtient les oestratriènes-2,5|10j,7 2Q correspondants, c'est-à-dire le méthoxy-3_oestratrièn-2,5 flÔ},7~ o\-YJ fi , l'oestratrièn-2,5(10)7-ol-17 fi , le méthoxy-3-difluoro-cyclopropyl-17,^ méthyl)l8-oestratrièn-2,5(lO)7-0I-17- fi et le méthoxy-3-cyclopropyl-17-^-méthyl-l8-oestràtrièn-2,5 35 Exemple 4 A une solution de 5 g d'oestratrièn7235(10)7-ol-17//^ dans 100 ml de diglyme chauffés à 135°C environa on ajoute lentement une solution.de 1,5 équivalent de trichloroacétate de sodium dans 100 ml de diglyme en 1 heure environ. On laisse le mélange réac-Ijq tionnel se refroidir à la température ordinaire environ et le 69 07585 2004144 10 dilue à l'eau et à l'acétate d'éthyle. On sépare la couche d'acétate d'éthyle, on la lave, sèche sur sulfate de magnésium et évapore pour obtenir le dichlorométhylène-5,10-nor-19~andros-tadiène-2,7-01-17 > qui peut être purifié par recristallisation 5 du mëthanol. En utilisant le chlorodifluoroacêtate de sodium à la place du trichloroacétate de sodium dans le mode opératoire précédent, 011 obtient le difluorométhylène~5,10-nor-19 androstadiène-2,7-ol-17. 10 Exemple 5 On porte à reflux une solution de 1 g de dichlorométhylène 5,10-nor-19-andro8tadiène-2,7-ol-17^ dans le têtrahydrofurane sec pendant 48 heures environ avec un excès molaire d'hydrure d'aluminium et de lithium. On dilue le mélange réactionnel a 15 l'eau et à l'acétate d'éthyle. On sépare la couche d'acétate d'éthyle, on la lave, sèche et évapore pour obtenir le méthylène 5,10-nor-19~androstadiène-2,7-0I-17 Exemple 6 A une solution de 1 g de méthylène-5,10-nor-19~androstf-idène-20 2,7-01-17^ dans 100 ml de tétrachlorure de carbone contenant une trace de pyridine, on ajoute deux équivalents de brome dans 50 ml (3e chlorure de carbone. On laisse reposer la mélange réactionnel à température ordinaire pendant 20 heures. On lave le mé-. lange réactionnel, on le sèche et on l'évaporé pour obtenir le 25 tétrabromo-2,3,7,8-méthylène-5,10-nor-19-androstanol-17 . On dissout 1 g du dérivé tétrabromé ainsi obtenu dans 15 ml de tétrahydrofurane sec puis on y ajoute 2 g environ de t-butylate de potassium. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant 3 heures environ puis on le dilue à l'eau et à l'éther. On 30 sépare la couche éthérëe, on la lave, sèche et évapore, pour obtenir le seco-5,10-méthylèn®-5s 10-nor-19-androstapentaèm-1 /icjl, 2,4, 6,8-ol-17^ . En répétant le mode opératoire de cet exemple et en utilisant le dichlorométhylène"5,10,nor-19-androstadiène-2,7-nl-17^ et le 35 difluorométhylène-5,10-nor-19-androstadiène-2',7-ol-17^ comme produits de départ, on obtient respectivement le seco-5,10-diehloro-méthylène-5310-nor-19-androstapenfcaèn-l(.10) ,2,4,6,8-ol-17 et le seco-5slb-difluoroKîéthylëne-5-,10-nor-19-androstapentaène-l(10)2,4 ' 6,'8-ol-î7# . ' 69 07585 ii 2004144 Exemple 7 On ajoute lentement, une solution de 20 g d'acide méta-chlo-rroperbenzoîque (75%) dans 300 ml de chlorure d'éthylène à un équi valent d'oestratrièn~2,5 '10j, 7-ol-17 P dans 400 ml environ de 5 chlorure de méthylène à -78°C pendant 1 heure environ. L'addition terminée, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à température ordinaire. On lave alors le mélange réactionnel avec une solution aqueuse de sulfite de sodium, à l'eau puis avec une solution aqueuse de carbonate de sodium; on le sèche alors sur sul-10 fate de magnésium et on l'évaporé pour obtenir 1'oxydo-5,10-nor-19-androstadiène-2,7-ol-17/5 qui peut être repurifië par recristallisation à partir de l'hexane. Exemple 8 A une solution de 5 g d'oxydo-5,10-nor-19~androstadiène~2,7 15 ol-17 0 dans 100 ml de chloroforme, on ajoute goutte à goutte 2 équivalents de brome dans 100 ml de chloroforme à une température de 15-20°C environ. On laisse reposer le mélange réactionnel à température ordinaire pendant 16 heures environ puis on le lave par une solution de sulfite de sodium et on l'évaporé pour obtenir 20 le tétrabromo-2,3,7»8-oxydo-5,10-nor-19-androstanol-17 fi . Le dérivé tétrabromë-2,3s7,8 ci-dessus est traité par le t-butylate de potassium comme décrit dans l'exemple 6 pour donner le seco-5»10-dxydo-5,10-nor-19-androstapentaèn>-l (10^ 2,4,6,8-ol-17 fi . 25 Exemple 9 On ajoute une solution de 0,75 g de dichlorométhylène-5,10- nor-19~androstadiène-2,7-ol-17 fi dans 50 ml d'éther à une solution de 175 mg de sodium dans 150 ml d'ammoniac liquide avec agitation. Au bout de 2 heures, on ajoute du chlorure d'ammonium jusqu'à ce 30 que la coloration bleue disparaisse et on laisse l'ammoniac s'évaporer. Par extraction à l'éther et recristallisation du mé- / thanol on obtient le méthylène-5,10-nor-19~androstadiène.-2,7~ ol-17 fi . Exemple 10 35 On ajoute une solution de 1 g d'oestrapentaène-l,3,5(10)-6, 8-0I-17 fi dans 50ml du mélange alcool t-butylique : tétrahydro-furane-l:l à 10 g de lithium dans 50 ml d'ammoniac liquide. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant 4 heures environ puis on laisse l'ammoniac se séparer. On extrait le résidu à 40 l'éther et on évapore ces extraits. On chromatographie le résidu 69 07585 2004144 12 résultant sur alumine avec le mélange benzène : éther pour obtenir l'oestratriëne-235(10)7-ol-17 fi qui peut être ensuite purifié par recristallisation du mélange acétonerhexane. En utilisant le mode opératoire précédent, on transforme le 5 méthoxy-3-oestrapentaène-l,3,5(10)6,8-ol-17 fi, l'oestrapentaèiie^--1,3,5310,6,8-one~17/^ et le méthoxy-3-méthyl-19-oestrapentaèà&—' 1,3,5(10)6,8-01-17/^ respectivement en méthoxy-3-oestratriène-2, 5(10),7-ol-17 , -oestratriène-2,5(10)7-ol-17 /& et méthoxy-3-mé-thyl-l8-oestratriëne-2,5(10)7-ol-17-10 Exemple 11 On chauffe à reflux un mélange de 2 g de méthoxy-3-oestra-triène-2,5(10)7-ol-17fi et 35 ml de méthanol et on y ajoute 3,5 ml d'acide acétique. On porte ce mélange à reflux pendant 15 minutes environ puis on le laisse refroidir. On dilue ce mélange à l'eau 15 et on filtre. On cristallise le produit brut du méthanol puis d'un mélange d'acétone et d'éther de pétrole pour obtenir l'hy-droxy-17fi -oestradiëne-5(10)7-one-3. Exemple 12 A un mélange de 2 g d'hydroxy-11^ -oestradiène-5(10)7~one 20 3 et 30 ml de méthanol , on ajoute un mélange de 1 équivalent de borohydrure de sodium dans 25 ml de méthanol. On laisse reposer le mélange réactionnel à température ordinaire pendant 3 heures environ puis on filtre. On acidifie le filtrat à pH. 6 environ avec de l'acide acétique aqueux faible puis on dilue à l'eau et 25 ' on filtre. On cristallise le produit brut du méthanol aqueux puis du mélange benzène : hexane pour obtenir l'oestradiêne-5(10) 7-diol-3,17/? qui est utilisé comme produit de départ dans le procédé de l'exemple 4 pour obtenir le dichlorométhylène 5,10-nor-19-androstène-7,diol-3,17 ^. 30 On ajoute une solution de 6 g de dichloro-méthylène-5,10- nor-19-androstène~7-diol-3,17fi dans 120 ml de pyridine à un mélange de 6 g de trioxyde de chrome dans 20 ml de pyridine. On laisse le mélange réactionnel reposer à température ordinaire pendant 15 heures, on dilue à l'acétate d'éthyle et on filtre sur terre de 35 diatomées célite. On lave le filtrat soigneusement S l'eau, on sèche et on évapore à sec pour obtenir le dichlorométhylëne-5,10 nor-19~androstène-7-dione-3,17. qui -peut être ensuite purifiée par recristallisation du mélange acétone«hexane. Exemple 13 40 On porte à reflux pendant 10 heures un mélange de 0,5 g de „ n,r„r 2004144 69 07585 13 dichlorométhylène-5,10-nor-19-androstène-7-dione-3,17, 10 ml de dioxane et 0,35 g de dichloro-2,3-dicyano-5,6-benzoquinone-l,40 On refroidit alors le mélange, on le filtre et on l'évaporé â 5 sec. On dissout le résidu dans l'acétone et on filtre cette solution ensuite sur 10 g d'alumine et on concentre pour obtenir la dichlorométhylène-5,10'-nor-i9"androstadi§ne-l 57-dione~3,17 qui est ensuite purifiée par recristallisation du mélange acétone: hexane. 10 Exemple 14 On porte à reflux pendant 1 heure un mélange de 1 g de die 1 chlorométhylène-5,10-nor-19-androstadiène-ls 7-dione-3,17, 20 ml d'anhydride acétique et 100 mg d'acide p-toluène sulfonique. On verse ensuite le mélange réactionnel dans une solution de carbona-15 te de sodium pour hydrolyser l'anhydride en excès. On extrait ce mélange au chlorure de méthylène. On lave les extraits de chlorure de méthylène,on les sèche et évapore pour obtenir l'acétoxy-3~ seco-5,lO-dichlorométhylène-5,10-oestratétraène-l(10)2,4,7-one W- 20 On porte à reflux pendant 10 heures un mélange de 0,5 g du composé précédent,, 10 ml de dioxane et 0,35 g de dichloro-2,3 dieyano-5,6-benzoquinone-l,4. On refroidit alors le mélange, on le filtre et évapore s. sec. On dissout le résidu dans l'acétone et on filtre cette solution sur 10 g d'alumine puis on la concentre 25 pour obtenir l'acêtoxy-3-seco~5,10-dichlorométhylène-5,10-oes-trapentaène-l(10)2,4,6,8-one-17 qui est ensuite purifiée par recristallisation du mélange acétone-hexane. Exemple 15 On porte à reflux pendant 30 minutes environ un mélange de 30 3 g de dichlorométhylène-5,10-nor-19-androstadiène-l,7-dione-3, 17, 250 ml de méthanol et 300 mg d'acide p-toluène sulfonique. On refroidit le mélange, on le dilue à l'eau et on l'extrait à l'éther. On rassemble les extraits éthérés, on les lave avec une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau, on sèche et 35 on évapore. On cristallise le résidu du méthanol pour obtenir la méthoxy-3-séco-5,10-dichloro-méthylène-5,Î0-nor-19-androstatétra-ène-l(10)2,4,7~one-17 qui est traitée selon le- mede: opératoire du second paragraphe de l'exemple 14 pou:;- donner la méthoxy-3-séco-5,10-dichloro-méth'ylène-5,10-nor-19-androstapentaène-tl(10) 40 2,4,6,8-one-17 correspondante. 69 07585 2004144 14 Exemple 16 On porte à reflux pendant 24 heures un mélange de 1,7 g d'hydroxy-17 dichlorométhylène-5,10-nor-19-androstën-7-one-3j 2,3 g de bromure cuivrique et 200 ml de méthanol. On verse le mé-5 lange réactionnel dans l'eau et on extrait le mélange résultant au chloroforme. On sèche les extraits organiques sur sulfate de magnésium et on les évapore. On chrouiatographie le résidu sur gel de silice en éluant au mélange éther-benzëne poux' obtenir la bromo-2-hydrcxy-17 $ -dichlororoéthylène-5a10-nor-»i9~androstène-7-one-3 10 qui peut être ensuite purifiée par recristallisation du méthanol. s*? On aigte a 90^" C environ pendant 20 heurtes un mélange de 1 g du composé bromo-2-ci-dessus2 1,2g de carbonate de lithium, 1,2g de bromure de lithium et 100 ml de diméthylformamide. On verse le mélange r-éaetionnel dans de l'eau faiblement acide et on extrait 15 à l'éther. On lave bien les extraits éthérés à l^au, on sèche et on évapore. On ehromatogrâphie le résidu sur alumine en êluant au mélange benzène : hexane pour obtenir 1 * hy drojîy 17 Â -dichlcj. j- méthylène-5s10-nor-19-andrQStadiène-l37-one~3. Exemple 17 20 On ajoute ".lentement une solution de 20 g d®acide r;..jachle- roperbenzoîque à 75% dans 300 ml de chlorure de méthylène à un équivalent d'cestradiène-~5(10)7-cliol-3s17- fidans 400 ml environ de chlorure de méthylène à— 78®C en 1 heure environ; L'addition terminée, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer a tempe-25 rature ordinaire„ On lave alors le mélange réaetionnel avec une solution de sulfite de sodium, à l'eau puis avec une solution aqueuse de carbonate de sodium; on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore pour obtenir 1'oxydo-5,10-nor-19-androstëne~7-diol-3,17 fè qui peut être purifié par recristallisation de l'hexane 30 ou chromatographie. Ce composé est traité par le trioxyde de chrome dans la pyridine selon 3.^ jnode opératoire de l'exemple 12 pour obtenir 1'oxydo-5,10-nor-î9-androstëne-7-âione-3 s17• Exemple' 18 En faisant réagir 1®oxydo-5s10~nor-19-,androstène~7-dione-3, 35 17 avec le bromure cuivrique selon le mode opératoire de l'exemple 16, on obtient la bromQ-2-Qîcydo~5310~nar-19~androstê:na~7~âione-3,17° Exemple 19 On agite pendant 2 heures, environ à 50-60°C , un mélange de 3 g de bromo~2-oxydo-5jl0-nor-19-androstèno-7~dione-3,17 environ 40 2 équivalents de zinc en poudre environ et 200 ml de fcétrahydrofu- j9 07585 2004144 15 rane sec . On continue l'agitation jusqu'à ce que la formation de l'énolate de zinc soit complète en suivant en chromatographie en couche mince. On laisse le mélange reposer et se refroidir puis on le décante dens des conditions anhydres. A la solution 5 ainsi obtenue on ajoute 50 ml environ d'anhydride acétique et on agite le mélange. On laisse alors reposer le mélange réactionnel à température ordinaire jusqu'à ce que la formation de l'acétate d'énol soit complète comme l'indique la chromatographie en couche mince. On dilue alors le mélange réactionnel avec de la 10 pyridine et on le verse dans l'eau. On extrait ce mélange au chlorure de méthylène. On lave les extraits au chlorure de méthylène , on les sèche c-t on les évapore pour obtenir l'acétoxy-3-oxydo-5,10-nor-19-androstadiène-2,7-one-17. En utilisant d'autres anhydrides d'acide carboxylique, par 15 exemple les anhydrides propionique, butyrique, trifluoroacetique, benzoîque etc. à la place de l'anhydride acétique dans le procédé précédent, on obtient les dérivés acyloxy*3 correspondants. En répétant le mode opératoire ci-dessus mais en utilisant une quantité équivalente de sulfate de diméthyle, sulfate de 20 dicyclopentyle, chlorure de tétrahydropyranyle et chlorure de tétrahydrofuranyle à la place de l'anhydride acétique on obtient les ëthers d'énol correapondant c'est-à-dire la méthoxy-3~oxydo 5,10-nor-19-androstadiène-2,7-one -17» la cyclopentyloxy-3-oxydo-5,10-nor-19~androstadiène-2,7-one-17,(tétrahydropyranyloxv-2')-25- 3-oxydo-5jlO-nor-19-androstadiène-2,7-one-17 et la (tetrahydro-furanyl-2'-oxy)-3~oxydo-5,10-nor-19-androstadiène-2,7-one-17. De même en répétant cet exemple mais en utilisant la bromo-2-méthylène-5,10-nor-19-androstêne-7-dione-3,17 comme produit de départ à la place de 1'oxydo-5,10-nor-19-androstène-7-dione 3317, 30 on obtient les acylates d'énol et éther d'énol correspondants, par exemple acétoxy~3'-méthylène-5,10-nor-19-androsta.diène-2,7-on£ 17j méthoxy-3-raéthylène-5,10-nor-19-androstadiêne-2,7-one-17 ey , clopentyloxy-3-méthylène-5,10-nor-19-androstadiène-2,7-one-17, (tétrahydropyranyl)2'-oxy}-3-raéthylène-5,10^nor-19^androstadiène-35 2,7-onc-17 et (tétrahydrcfuranyl-2'-oxy^-3-méthylène-5310-nor-19-androstadiène-2,7-one-17. Exemple 20 On porte à reflux pendant 1 heure environ un mélange de 2 g de méthoxy-3-oxydo-5,10-nor-19~androstadiène-2,7-one-17 et 40 2 équivalents de N-bromosuc'cinimide dans 50 ml. de :té.trachïorure 69 07585 2004144 16 de carbone. On filtre ensuite le mélange et on l'évaporé à sec sous pression réduite pour obtenir la méthoxy-3-oxydo-5,10, di bromo-l,6-nor-19-androstadiène-2,7~'cne-17 qui peut être purifiée par recristallisation du mélange chlorure de méthylène :hexane 5 ou par chromatographie. On porte à reflux sous azote pendant 3 heures environ 1 g du dérivé ainsi obtenu, 10 ml de pyridine sèche et 20 ml de tétrahydrofurane sec. On dilue ensuite le mélange réactionnel à l'eau et à l'éther. On sépare la couche organique, on 3a lave, 10 sèche et évapore sous pression réduite pour obtenir la méthoxy-3~séco-5 j10-oxydo-5,10-nor-19-androstapentaène-l(10)2,4,6,8-one 17 qui peut être ensuite purifiée par chromatographie. On répète le mode opératoire de cet exemple en utilisant l'acétoxy-3~oxydo-5ilO-nor-19-androstadiène-2s7-one-17 comme 15 produit de départ, et on obtient l'acétoxy-3-séco-5J10-oxydo-5J10 nor-19-androstapentène-l(10)2,-4,6,8-one-17. De même en utilisant les autres nor-19-androstadiènes-2,7 de l'exemple 19 dans le procédé ci-dessus, on obtient les séco-5,10-nor-19-androstapentaènes-l(lÔ>2,4,6,8 correspondants. 20 joute en 30 minutes une solution de 1 g de méthoxy-3" séoo-5,10-oxydo-5a10-nor-19-androstapentaène-l(10)2,4,6,8-one-17 dans 50 ml de tétrahydrofurane à une -suspension agitée de 1 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre et on chauffe ce mélange à reflug pendant 2 25 heures. On ajoute avec précaution au mélange 5 ml d'acétate d'éthyle et 2 ml d'eau. On ajoute ensuite du sulfate de sodium, on filtre le mélange et on lave le solide ainsi recueilli avec de l'acétate d'éthyle chaud. On rassemble les solutions organiques et on les évapore pour obtenir le méthoxy-3~séco-5,10-oxydo-5jl0-nor-30 19-androstapentaène-l(10)2,4,6,8-ol-17yS qui peut être ensuite purifié par recristallis^tion du mélange acétone :hexane. En utilisant le mode opératoire précédent on peut transformer d'autres composés cétc-17 en les dérivés correspondants hy-droxy--17 fi • 35 Exemple 22 On ajoute 2 ml de dihydropyrane à une solution de 1 g de méthoxy' • y»séco-5,10-oxydo-5,10-nor-19-androstapentaène-l(10)2,4, 6,8-ol-17 jè dans 15 ml de benzène. On en élimine 1 ml environ par distillation pour enlever-l'humidité et on ajoute à la solution 40 refroidie 0,4 g d'acide p-toluène sulfonique. On laisse reposer 69 07585 ^ 2004144 If ce mélange à température ordinaire pendant 4 jours puis on le lave avec une solution aqueuse de carbonate de sodium et à l'eauj on sèche et on évapore, On chromatographie le résidu sur alumine neutre en éluant à l1hexane, pour obtenir le §tétrahydrcpyranyl~21 5 oxy)-17/' -3néthoxy-3-séco-5,10-oxydo-5sîO-nor-19-androtapentaèrie -1(10)2,4,6,8 qui est recristallisé a partir du pentane. En utilisant le dihydrofurane à la place du dihydropyrane dans le procédé précédent, on obtient le (tétrahydrofurnayl-2' -oxy)-17,ê -méthoxy-3-séco-5,10-oxydo-5,10-nor-19~androstapentaèno 10 1(10)2,4,6,8. En utilisant le procédé précédent on peut transformer d'autres composés hydroxy-3 et hydroxy-17 en les éthers correspondants de tétrahydropyranyle, tétrahydrofuranyle et en les bis éthers. 15 Exemple 23 On ajoute une soliition de 6 g de séco-5,10-||éthylène-5,10-nor-19-androstapentaène-l(10)2,4,6,8-ol-17 dans 120 ml de pyridine à un mélange de 6 g de trioxyde de chrome dans 20 ml de pyridine. On laisse le mélange réactionnel reposer à tempéra-20 ture ordinaire pendant .15 heures, on le dilue à l'acétate d'éthyle et on le filtre sur terre de diatomées célite. On lave bien le filtrat S l'eau, on sèche et on évapore à sec pour obtenir la séco-5,10-méthylène-5 s10-nor-19~androstapentaène-l(10)2,4,6 a8-cne-17 qui peut être ensuite purifiée par recristallisation du mélange 25 acétone-hexane. En répétant le mode opératoire précédent en utilisant comme produits de départ le séco-5,10-oxydo-5,lO-nor-19-androstapen-taène-l(10)2,4,6,8-ol-17~y£ , le méthoxy-3-séco-5,10-dichlo'romë-thylène-5,10-nor-19~androstapentaène-l(10)2,4,6,8-ol-17 le 30 séco-5,10, difluorométhylêne-5,10-nor-19~androstapentaëne-l(10), 2,4,6,8-ol-17 ■' et l'acétoxy-3-séco-5,10-dichlorométhylëne-5,10-nor-19-androstapentaène-l(10)2;4,-6s8-ol-17 fi , on obtient les composés oxo-17 correspondants. Exemple 24 35 On traite une solution de 5 g de séco-5,10-méthylène-5,10- nor-19-androstapentaène-l(10)2,4,6,8-one-17 dans 250 ml de benzène exempt de thiophène par une quantité squimoléculaire de bromure de méthyle magnésium dans l'éther. On chauffe le mélange à reflux dans des conditions anhydres pendant 3 heures, on re-40 froidit et on le traite avec précaution par un excès d'une solu 69 07585 2004144 18 tion de chlorure d'ammonium. On extrait ce mélange à l'acétate d'éthyle3 puis on lave ces extraits à l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec pour obtenir le méthyl-17 séco-5 s ÎO-methylëne-5 s iO-nor-19~androstapentaène-l(10>2,4,6,8,ol-5 17 fi qui est recristallisé du mélange chlorure de méthylène :hexane. En utilisant le composé hydroxy-17^ ainsi obtenu comme produit de départ dans le procédé de 19 exemple 22 on obtient les éthers correspondants '17 fi de tétrahydropyranyle 2 et té%rahydro-furanyle 2» 10 Exemple 25 A une solution agitée de 2 g de sëeo-5 3 lO-iaéthylène-5jlO-nor 19~androstapentaë:ie~l(10)2,4,6,8-orxe-i'/ dans 250 ml d*éther absolu on ajoute goutte à goutte et sous azote une solution ëtherée de 10 équivalents saolaires de lithium ëthyle. On agite alors le 15 mélange pendant 48 heures à température ordinaire, on verse dans l'eau, on acidifie à l'acide chlorhydr-ique et on agite vigroureu-sernent pendant une heure. On sépare la phase étherée^ on là lave à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur sulfate de sodiuri -.--b on évapore à sec pour obtenir 1 'êthyl) 1?\A séco-5,10,méthylène -;;, 10-20 nor-19-androstapentaène-l(10)2,4,6,8,ol-l?^ qui est ensuite purifié par recristallisation du mélange acétone:hexane. Exemple 26 dans 30 ml d'alcool t-amylique saturé au préalable d'acétylène» On fait passer continuellement un lent courant d'acétylène purifie dans la solution pendant 40 heures. On dilue le mélange à l'eau et on l'extrait au benzène. On lave ces extraits à l'eau jusqu'à neu™ 30 tralité, on les sèche sur sulfate de sodium et on évapore. La chromatographie du résidu sur alumine basique avec hexane; benzène, 2:3 fournit l'éthynyl-17-f\ séco-5,10-méthylêne-5,10-nor 19-androstapentaèns-1(10)2,4,6,8-ol-17- j* qui est recristallisé du mélange acétone:hexane. 35 Eii utilisant le méthylacëtylène à la place de 1'acétylène dans le procédé précédent, on obtient le (prQpyïH'l'-yl)17J-sëco 5,10-îxéthylène-5,lO-nor-19-androstapentaène-l(10) 2,4,6,8-oî- Exemple 27 On traite une solution de 5 g de sëco-5»lû-méthylêne-5,10-40 nor-î9-androstapentène-l(10)2,4a6,8-one-17 dans 250 ml de benzène On ajoute sous azote une solution de 1 g de sëco-5»lQ-me-thylène-5,10-nor-19-androstapentaène-l(10)2,4,6,8-one-17 dans 25 30 ml de benzène anhydre à une solution de 1,4g de potassium 69 07585 2004144 19 exempt de thiophène par 10 équivalents molaires de bromure de vi-nyl magnésium dans l'éther anhydre. On chauffe le mélange à reflux dans des conditions anhydres pendant 24 heures, on refroidit et on traite avec précaution par un excès d'une solution aqueuse de 5 chlorure d'ammonium. On extrait alors le mélange résultant à l'acétate d'éthyle, on lave les extraits S l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec pour obtenir le vinyl-17 *\ séco-5,10-méthylène-5j10-nor-19~androstapentaène-l(1052,4,6,8-ol 17 y* qui peut être ensuite purifié par recristallisation du mélange 10 chlorure de méthylène : hexane. En utilisant d'autres composés eéto-17 de la présente invention dans le procédé précédent, on obtient les dérivés correspondants vinyl-17 ~ ol-17 /> • Exemple 28 15 On ajoute goutte à goutte sous azote à 0°C' en 30 minutes une solution de 8,5 g de dichloro-l,2-éthylène dans 50 ml d'éthane anhydre à une solution agitée de 15 ml de lithium méthyle 1,4 N dans l'éther anhydre. Après avoir agité pendant 90 minutes à température ordinaire, on ajoute goutte â goutte avec agitation en 20 15 minutes une solution de 0,15 g de mëthoxy-3-séco-5,10-méthylène 5J10-nor-19~androstapentaène-l(10)2,4,6,8-one-17 dans 20 ml d'éther anhydre. On continue l'agitation à température ordinaire pendant 18 heures, puis on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on extrait à l'éther. On lave ces extraits à l'eau, on 25 les sèche sur sulfate de sodium et concentre sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur alumine alcaline avec un mélange 8:2 hexane:éther pour obtenir lo méthoxy-3-seco-5310 méthylène-5slO-chloroéthynyl-17-ck -nor-19-andrcstapentaène-l(10) 2,4,6,8-ol-17y? qui peut être recristallisé du méthanol. 30 En répétant le procédé ci-dessus avec d'autres composés céto- 17 de la présente invention comme produit de départ, on obtient les dérivés correspondants chloro-éthynyl-17 dv -hydroxy-17Â Exemple 29 A une solution â reflux de 1 g de méthoxy-3~séco-5310-mé-35 thylène-5ilO-vinyl~17 "S -nor-19-androstapentaène-l(10)2,4,6,8-ol-- 17.^ dans 10 ml de diglyme, on ajoute en deux heures goutte à goutte - avec agitation une solution de 35 équivalents de trichloroacétate de sodium dans 40 ml de diglyme. Après avoir porté à reflux pendant 1 heure supplémentaire, on filtre le mélange. On évapore le filtrat 40 .'-à sec et on chromatographie le résidu sur alumine avec élution 10 69 07585 2004144 20 au chlorure de méthylène pour obtenir le (dichloro-2',2' cyclopropyl) 17 Tk -méthoxy-3-séco-5,10-méthylène-5,10-nor-19-androstapentaène~ 1(10)2,4,6,8-01-17/?'. En utilisant le chlorodifluoroacêtate de sodium dans le procédé précédent on obtient le (diflucro-22'cyclopropyl)-17oC méthoxy-3~séco-5310-méthylène~5jl0-nor-19-androstapentaène-l(103 2,4,6,8-01-17,0 • Les dérivés correspondants acyloxy-17/^ par exemple acétoxy, peuvent être par ailleurs utilisés dans le procédé précéder-t, les produits ainsi obtenus étant estérifiés de même. Exemple 30 A une solution à reflux de 5 g d'éthnynyl?17^f méthoxy-3-séco-5j10-méthylène-5,10-nor-19-androstapentaëne-l(10)2,4,6,8-cl-170 dans 50 ml de diglyme anhydre, on ajoute goutte à goutte ^ 8 équivalents molaires de chlorodifluoroacêtate de sodium dans 40 ml de diglyme anhydre tout en agitant. L'addiditon terminée, on continue le reflux pendant 30 minutes environ. On refroidit alors le mélange réactionnel, on le filtre et on évapore à sec sous pression réduite le filtrat ainsi obtenu. On chromatagraphie le résidu ainsi obtenu sur florisil (silicate de magnésium synthétique) avec élution à l'éther pour obtenir le (difluoro-2',2'-cy-clopropényl)fl7?^ méthoxy-3-séco-5,10-mé'thylëne-5,10-nor-19-an-drostapentaène-l(10)2.,4,6,8-ol-17 /> . Exemple 31 _____ On agite à 50-60°C pendant 2 heures environ un mélange de 2 g de méthylène-5jlO-nor-19-androstadiène-l,7-dione-3,17» deux équivalents environ de zinc en poudre et 100 ml de tétrahydrofurane sec. On continue l'agitation jusqu'à disparition du produit de départ et jusqu'à ce que la formation de l'énolate dz zinc soit complète comme l'indique la chromatographie en couche mince. On laisse alors reposer le mé'lange et refroidir puis on le décante On traite la solution ainsi obtenue par un excès de chlorure de tétrahydropyranyle, on l'agite et on la laisse reposer à température ordinaire pendant plusieurs heures jusqu'à ce que la réaction soit complète comme le montre la chromatographie en ceuche mince. On verse le mélange dans une.solution diluée aqueuse de carbonate de sodium et on l'extrait au chlorure de méthylène. On lave les extraits de chlorure de méthylène,, on sèche et on évapore jjq pour obtenir la (tétrahydropyranyle 2 '-cxy}—3-séco-5,10-mëthylène- 20 30 35 69 07585 2004144 'd'i. 5J10-nor-19-androstatétraëne-l(10)2s4î7-one-17 qui peut être ensuite purifiée par chromatographie. En utilisant le chlorure ou bromure de tétrahydrofuranyle dans le procédé précédent à la place du chlorure de tétrahydro-pyranyle on obtient la (tétrahydrofuranjl--2'-oxy>-3-séco-5310-méthylène-$,lO-ncr-19-androstatétraène-l(10) 2S 4 , 7-one-±7. En répétant le mode opératoire ci-dessus en utilisant comme produit de départ la difluorométhylène-5jlO-nor-lS-androstadiène-l,7-dione-3,17 ou la dichlorométhylène-5,lO-nor-19-androstadiëne-l,7-dione-3,17 on obtient la (tétrahydropyranyl-2f-oxy)-3-séco-5 ,10-dif luoroiîiéthylène-5, lO-ncr-19-androstatétraène-1910-2,4,7-one-17 et la (tétrahydropyranyl---2'-oxy}—J-séco-S^O-dichlorométhy-lène-SjlO-rîor-^-aridrostatétraène-lÇlO^^^-one-^ Exemple 32 A une solution de 1 g de (tétrahydropyranyl-2'-oxy)-3-séco--5,10-méthylëne-5,lO-nor-19-androstatétraêne-l( 10 ) 2,4 37-one-17 dans 100 ml de tatrachlorure de carbone on ajoute un équivalent environ de brome dans 50 m^de tétrachlorure de carbone. On laisse reposer le mélange réactionnel à température ordinaire pendant 20 heures. On lave ensuite le mélange, on le sèche et on l'évaporé pour obtenir la dibroso-7,8-(tétrahydropyranyl-25-oxy)3-séco-5,10-méthylène-5,10-nor-19~androstatriêne-l(10)2,4-one-17 qui est dé— bromhydratée par la pyridine sèche dans le tétrahydrofurane à reflux sous azote pendant 3 heures environ pour donner la (tétrahydropyranyl-2,-oxy)-3-sëco-5,10-méthylène-5,10-nor-19~ androstapentaène-l(lO)2,4,6,8-one-l?. En utilisant les autres nor-19 androstatétraênes-l(10)2,4 7 de l'exemple 31 dans le procédé précédent, on obtient les dérivés correspondants nor-19-androstapentaènes-l (10).2 ,4,6,8. On peut d'autre part traiter les séco~5,10-nor-19-andros~ tétraènes-l(10)2,4,7 de l'exemple 31 par la dichloro-2,3-dicyano-5,6-benzoquinone-l,4 selon le mode opératoire de l'exemple 14 ou par un catalyseur au palladium pour obtenir les dérivés correspondants séco-5,10 nor-19-androstapentaènes-l(10)2s4j628. Exemple 33 On laisse reposer à température ordinaire pendant 24 heures un mélange de 1 g de méthoxy-3-séeo-5,10~«:î■.fluorométhylëne-5,10- nor-19-androst.apentaène-l(10)2,4,6,8-ol-l'f fi , 1g d'acide p-toluène sulfonique monohydraté, 50 ml d'acide acétique et 25 ml d'anhydride acétique puis, on verse dans l'eau et on agite. On M 07585 , 2M4,« extrait alors ee mélange au chlorure de méthylène? efc on sèche les extraits efc on évapore pour obtenir l'acétate de méthoxy-3~séco-5,10-dif luorométhylène-5- r, 10- nor-19 - andro s t apent aène -1 ( 10 )2,4,6,8-ol-17 /3 5 Exemple 3 4 A une solution, de 5 g d'oestradiène- 53(10)7-diol-3 >17fi dans 100 mi de diglyme chauffée à 135°G environs oqfejoute lentement une solution de 1,5 équivalents de chlorodifluoroacêtate de sodium dans 100 ml de diglyme en 1 heure environ. Qm laisse 10 reposer le mélange réactionnel à température ordinaire puis on le dilue à l'eau et à l'acétate d'éthyle. On sépare la couche d'acétate d'éthyle», on la iaves sèche sur sulfate de magnésium et-évapore pour obtenir le difluoromethjrlene-ÇjiO-noz— 19-anârosfca.èïïe--7- diol-3,, qu5 on traite par le trioiryde de chrome dans la 15 ridine par le procédé de l'exemple 12 pour obtenir la difluo^sê-thylène-5a10-nor-19-androstêne-7~dione-3317e On rapète le procédé ci-dessus mais en utilisaafe corr".? 7'~-vo~^ duits de départ le méthyl-17 ^estpadièns-5 $.&$3iol-3»17 fi ? ' eyclo propyltl?(A oestradiêne-5(iO)7-diol-3s17 H et le (difluo:- *-?, ' a2' 20 cyclopropyl)-17 .-►n -cestradiène-5(10)7sdiol-3,17 p et on ■:otient la méthyl-17 ~K hydroxy-l^-difluorométhylène-S? 10-nor -19 - &: n-ir o s t en. 7-one-39 la cyclopropyl)17;A hydroxy~Î7fi,difluoroœêthylène-5^Î0-. nor-19-andrcefên-7-one-3 et la (difluoro-2 -cyclopspp^-i?^ . hydroxy-17.^ difluoromëthylène-5,10-nor-19-andrcâiën-7-one-3. 25 Les composés ci-dessus difluoromêthylêne-5,10 ?ont sortais au procédé de l'exemple 13 ou 16 pour donner les dérivés déhy-dro-1,2 e'est-à-dire difluorométhylène-5sIQ-nor-lS-androstadiène-l,7-dione-3£l17s mé thy 1 -17 hy droxy-17 f1 - di f luoromê thy lène -5 ,10-nor-î9-androstadiène-la 7-one-3,*cyelopropyl-174 -hydroxy-17 fi 30 difluoromëthylène-5s10-nor-i9-androstadiène~l97-one-3 et (difluoro-2 ' s2!-cyclopropyl)-17 hydroiry~17^S' difluorom5thylène-5, -10-nor-19-andro s t adiène -13 7*=one - 3 o En répétant cet exemple en utiliant le trichloroacétate -de sodium à la place du cnlcrcdifluoroacétate defsodium on obtient 35 les dérivas correspondants d.ichlorométhylëne-5 s 10. Exemple 35 On répète le mode opératoire de l5exemple iH en utilisant la difluQPOséthi?lene-5s 10-nor-19"androstadiëne-lB7-dione-3,17 comme produit de départ et on obtient l'aeétoxy-3-séco-5,10-^0 difluorométhylène-5 s-10-nor-19=aîidrostapentaène-l (10)2,4 , 6,8-one-17. 69 07585 2004144 23 De même en utilisant les autres composés dihalométhylène-5,10 de l'exemple 34 dans le procédé de l'exemple 14 on obtient • 1 ' acétoxy-3~séco-5,10-difluorométhylêne-5 , 10-méthyL.- l7>^nor-19-ancD?ostapentaèn-l(10) 2,4,6,8-ol-17 A , lfacétoxy-3-séco-5,10-5 difluorométhylêne-5_jlO-cyclopropyl-17Vnor"19-androstapentène-l(10)2,4,6,8-ol-17^ et les composés correspondants séco-5,10-dichlorométhylène-5,10. Exemple 36 On répète le mode opératoire de l'exemple 15 en utilisant 10 comme produit de départ les composés céto-3-dihalométhylène-5310 obtenus dans l'exemple 32 et on obtient la méthcxy)3-séco-5,10-difluorométhylène-5,10-nor-19~androstapentaèn~l(10)2,4,6,8-one-17, la méthoxy-3-séco-5,10-difluorométhylène-5,10-méthyl-17c^ -nor 19-androstapentaèn-l(10)2,4,6,8-ol-17p s la méthoxy-3-séco-5jlO-15 difluoi?ométhylëne-5 ,10-eyclopropyl-17 ?knor-19-androstapentaène-1(10)2,4,6,B-ol-^/"» , le méthoxy-3-séco-5,10-difluoro-méthylëne-5,10-(difluorométhylène-2T,2 *-cyclopropyl)-17 A -nor-19-androstapen taène-ol-l?fe et les composés correspondants seco-5,10-dichloromé-thylène-5,10. 20 En utilisant d'autres alcools comme éthanol, cyclopentanol, cyclohexanol etc. à la place du méthanol dans le procédé précédent, on obtient les dérivés correspondants 6thoxy-3-cyclopen-tyloxy-3 et cyclohexyloxy-3. Exemple 37 25 On répète le procédé de l'exérople 9 en utilisant le dichlo rométhylène-5, 10-nor-19_androstène-7-diol-3,11S comme produit do départ et on obtient le méthylène-5,10-nor-19-andr'ostène-7-diol 3,17 P qui est oxydé par le trioxyde de chrome dans la pyridine en la dione 3,17 correspondante qui est ensuite soumise aux pro-30 cédés des exemples 13 et 14 pour donner l'acétoxy-3~séco-5,10- méthylëne-5,10-nor-19-androstapentaène-l(10)2,4,6,S-one-17. Exemple 33* A une solution à reflux de 1 g de méthoxy-3(dichloro~2r,2T-cyclopropyl)-17c( acetoxy-17ic- séco-5,10-méthylène-5,10-nor-19" y- androstapentaène-l(10)2,4,6,8 de 1,3g de magnésium en tournure et de 25 ml d1éther anhydre, on ajoute en 1 heure 5S7 g de bromure d'éthyle. L'addition terminée on porte le mélange réactionnel à reflux pendant encore 1 heure puis on hydrolyse avec précaution par addition goutte â goutte d'eau puis d'acide chlorhydrique 2jq à 10%. On sépare la couche éthérée, on sèche et évapore 2004144 69 07585 2, pour obtenir le méthoxy-3-pï'opadiényl-17 acétoxy-17 ^ -séco-5,10 méthylène-5,10-androstapentaèn-l(10)2,4,6,8. D'autre part les propadiènes-17cÀ peuvent être préparée en traitant un composé dichlorocyclopropyle)17 À par un excès mo-5 laire de t-butylate de potassium dans le dimêthylsulfoxyde pendant 24 heures environ à température ordinaire ou par traitement par lo lithium butyle dans l'éther à une température comprise entre -35°C et la température ordinaire. Le terme "esters caboxyliques hydrolysables " tel qu'il 10 est utilisé ici représente les groupes esters carboxyliques hydrolysables couramment utilisés en synthèse des hormones dérivant des acides carboxyliques hydrocarbonés. Le terme "acide carboxylique hydrocarboné" représente les acides carboxyliques hydrocarbonés substitués et non substitués. Ces acides peuvent être 15 complètement saturés ou posséder divers degrés d'insaturation (y compris aromatique), ils peuvent être en chaîne droite, ramifiés ou cycliques et ils contiennent de préférence de 1 à 12 atomes de carbone. En outre, ils peuvent être substitués par des groupes fonctionnels par exemple, hydroxy, alcoxy contenant 20 jusqu'à 6 atomes de carbone, acyloxy contenant jusqu'à 12 atomes de carbone, nitro, amino, halogéno etc. liés à la chaîne hydrocarbonée. Des exemples particuliers d'es.ters hydrolysables habituels répondant à cette définition de la présente invention sont • les groupes acétate, propionate, butyrate, valérate, caproate, 25 oonanthate, caprylate, pélargonate, acrylato, undecenoate, phë- noxyacétate , benzoate, phénylacétate, diphénylacétate , diëthyl-acétate, triméthylacétate,- t-butylacëtate, triméthylhexanoate, méthylnéopentylacétate, cyclohexylacétate, cyclopropyIpropionate, adamantoate, glycolate, méthoxyacétate, hemieuccinate, hemiadipate, 30 hetoidiméthyl-^ fi -glutarate, acétoxy, acétate, chloro-2-nitro-4- acétate, aminoacétate, dié»thylaminoâcétate, pipéridino-acétate, chloropropipnate, trichloroacétat^§i^hlorobutyrate etc. 10 69 07585 2004144 25 REVENDICATIONS 1 - Un compose répondant à la fer-mule générale suivante ,2 dans laquelle X est un groupe méthylène, dichlorométhylène, 15 difluorométhylène ou oxa. R est de l'hydrogène, un groupe acyloxycarboxylique, alcoxy inférieur, cyclopentyloxy, cyclohexyloxya tétrahydropyranyl-2'- oxy ou tétrahydrofia'ranyl-2'-oxy - ' ^ 1 R est un groupe méthyle ou éthyle, 2 20 R est lin hydroxy ou un de ses esters carboxyliques hydre lysables, tétrahydropyranyl-2•-oxy ou tétrahydrofuranyl-2'-oxy , R^ est de l'hydrogène, un groupe aleoyle inférieur, alcényle inférieur, haloalcynyle inférieur, eyclopropyle, dichloro-cyclopropyle, difluorocyclopropyle, propadiényle, dichloroeyelo-25 propényle, diflùorocyclopropényle et 2 3^ R et R représentent ensemble un groupe oxo„ 2 - Un composé conforme à la revendication 1 dans lequel R est de l'hydrogène. 3- Un composé conforme à la revendication 1 dans lequel R 30 est de l'hydrogène et R et R-' représentent ensemble un groupe oxo. 4 - Un composé conforme à la revendication 1 dans lequel R p ^ est de l'hydrogène, R est un hydroxy et RJ est de lrhydrogène. 5 - Un composé conforme à la revendication 1 dans lequel R p -Z est de l'hydrogene, R" est un hydroxy et R est un groupe méthyle 35 6 - Un composé conforme à la revendication i dans lequel R p 7\ est de l'hydrogene, R est un hydroxy et R" est un groupe vinyle. 7 - Un composa conforme à la revend nation 1 dans lequel R 2 7 est de l'hydrogène, R est un hydroxy et ^-st un groupe éthynyle. 8 - Un composé conforme â la revendication 1 dans lequel R 40 est un groupe aeyloxy carboxylique et et R^ représentent 69 07585 2004144 26 ensemble un groupe oxo. 9- Un compose conforme a la revendication 8 dans lequel R est un groupe, acétoxy, 10 - Un composé- conforme à la revendication 1 dans lequel R 2 3. 5 est un groupe alcoxy inférieur et R et R î?eprssentent ensemble un groupe oxo, lî - Un composé conforme à la revendication 10 dans lequel R est un groupe inéfchoxy. 12 - Un composé conforme à la revendication 1 dans lequel 2 10 R est un groupe acyloxy carboxylique, R est un hydroxy et R" est de 15hydrogène. 13 - Un composé conforme à la revend!eation 12 dans lequel R est un groupe acëtoxy. ï4 - Un composé conforme à la revendication 1 dans leauel 2 3 15 R est un groupe alcoxy inférieur.» R est un hydroxy et R e?'*" de 1'hydrogène, 15 - UN composé conforme à la revendication 1^ dans 1"quel R est un groupe mëthoxy.- 16 - Les composés conformes à la revendication 1 da- =• les-20 quels X est un groupe méthylène9 dichlorométhylène ou difluorométhylène,, 17 - Les composés conformes à la revendication 1 dans lesquels X est un groupe méthylène. 18 - Les composés- conformes à la revendication 1 dans les-25 quels X est un groupe méthylène et R un alcoxy inférieur» 19 ~ Les composes intermédiaires de formule générale suivante : 30 (III) dans laquelle X est un groupe méthylène, dichlorométhylène, di- e fluorométhylène ou oxa. 25 20 - Les composés intermédiaires de formula générale sui vante : Br 69 07585 2004144 ' ?v dans laquelle X est ion groupe méthylène, dichlorométhylène, difluorométhylène ou oxa. 21 - Les composés intermédiaires de formule générale suivante : HO " 10 (V) dans laquelle X' est un groupe méthylène, dichlorométhylène ou difluorométhylène 22 - Les composés intermédiaires de formule générale sui-15 vante : 20 25 30 0^ (VI) dans laquelle X1 est un groupe méthylène, dichlorométhylène ou difluorométhylène. 23 - Les composés intermédiaires de fonnule générale suivante : (VII) dans laquelle X' est un groupe méthylène, dichlorométhylène ou di fluo rométhylène 24 - Les composés intermédiaires de formule générale suivante : ! 0 40 (VIIÏ) 10 69 07585 2004144 28 dans laquelle X' est un groupe méthylène, dichlorométhylène ou difluorométhylène. 25 - Les composés intermédiaires de formule générale suivante : (IX) dans•laquelle X' est un groupe méthylène, dichlorométhylène ou difluorométhylène et R" est un aleoyle inférieur, un groupe cyclopentyle, cyclohexyle,acyle carboxylique, tétrahydropyranyle-2' ou tétrahydrofuranyl-2'.