FR 2011764 A1 19700306 FR 6920595 A 19690619 69 20595 i 2011764 lia présente invention concerne une solution de âo:sycycline à usages parentéral, oral, et topique, qui est caractérisée par I® fait qu'elle contient de la doxycycline sous forme de la base libre ou des sels, de la polyvinylpyrrolidone, et de l'eau et a un pH de 5 5 à 8, et aussi bien un procédé pour préparer cette solution. "Doxycycline" est, comme on sait, l'abréviation chimique pous alpha-6-déso^y-5-hydroxytétracycline, un antibiotique biosynthêti-que à large spectre ayant la formule suivante : Le spectre d'activité de la doscyeycline comprend, comme on sait,, la majorité des bactéries grain-positives et gram-aégatives (aérobies et anaérobies). L'utilisation de cet antibiotique de valeur a cependant été restreinte jusqu'à maintenant par le fait qu'il n'a 20 pas été possible de préparer des solutions qui soient tolérées. Ainsi, on ne pouvait pas jusqu'ici administrer la doxycycline en solution par voie parentérale parce que, bien que les solutions pouvaient être préparées dans les domaines très acides ou alcalins, ces solutions n'étaient ni stables physiquement ni tolérées par 25 voie topique. L'addition de polyvinylpyrrolidone aux médicaments est comme sous plusieurs formes. Ainsi la polyvinylpyrrolidone a été utilisée comme substance de dépôt pour les hormones, les antibiotiques, les alcaloïdes, etc... Elle a été aussi ajoutée, somme véhicule 30 des substances actives, à un mélange d'un dérivé de la pénicilline et d'une hormone de la circulation, la kallikréine. En outre, on a préparé des préparations de médicaments sèches facilement solùfoles, telles que vitamines ou hormones, à l'aide de polyvinylpyrrolidone. En outre, la polyvinylpyrrolidone a déjà été utilisée comme 35 solubilisant des antibiotiques polypeptidiques, tels que granâo.id?ne, tyrocidine, et tyrothricine. Enfin, on connaît dès à présent une méthode pour préparer des solutions aqueuses d'ojcycètracycline, où 11oxytétracycline est dissoute ou mise en suspension dans l'eau contenant de la polyvinylpyrrolidone, un composé du magnésium est 40 ajouté, et la solution est ajustée â un pH de 8,0 à 9,5. BAD ORIGINAL 69 20595 2 2011764 Cependant, lorsqu'on essaie d'appliquer cette méthode connue à la doxycyelinc, on n'obtient pas de solution. De même, il n'a pas été possible auparavant d'appliquer à la doxycycline une méthode pour préparer des solutions d'oxytétracy-5 cline injectable à l'aide d'ions magnésium, de bisulfite de sodium, et de l'amide d'un acide carboxylique substituée, hydrrosoluble, et physiologiquement tolérée, et ceci ni à un pH de 8 à 9,5 adopté pour 1'oxytêtracycline mais auquel il ne se forme pas de solution avec la doïjycyeline-, ni à un pH de 5 à 8 auquel la solution de C- n'est pas tolérée corne topique et est relativement instable« C'est pourquoi, il était très surprenant que la solution de doxyeyelins selon 1'invention, solution qui contient de la poly- ^inylpyrrolidone et. ds l'eau avec de la doxycycline et qui a un pH de S à 3, soit relativement stable et bien tolérée comme topique. Le proeMê de préparation ds solutions aqueuses à usages pEraatëral, oral et topique de la doxycycline est caractérisé par la fait que la doxycycline sous forme de la base libre ou de ses sels est dissoute dans l'eau avec de la polyvinylpyrrolidone à un G pH de 5 à 8. On peut soit dissoudre le mélange des substances pulvérulentes peu de temps avant de les administrer, soit préparer et stocker une solution stable prête à être injectée. Dans ce dernier cas, il est avantageux d'ajouter un composé soluble du magnésium, par exemple S oxyde de magnésium, chlorure de magnésium, ascorbate de magnésium, lactate de magnésiura ou gluconate de magnésium. Si l'on utilise de la doxycycline sous forme de sels, il est avantageux d'ajuster le pH avec une basa, en particulier une base organique, 0 Des exemples de sels de doxycycline sont constitués par les «hlorhydrate , sulfate, nitrate, ascorbata, citrate, gluconate, lactate, isonicotinate, gentisinate, pantothénate, salicylate, glucuronate. formate, ou glutamate. Comme bases, on peut utiliser des bases organiques telles que tris-hydroxyméthyl-aminométhane, ciminoathanol , diméthylaminoéthanol, diéthylaminoéthanol, diméthyl-amine, triméthylamine, diéthylamine, triéthylamine, ou aussi ammoniaque ou soude. Le tri s-hydroxyméthyl-aminométhane convient particulièrement lorsque le mélange de substances pulvérulentes doit être dissous 10 sealesnent peu de temps avant application. La polyvinylpyrrolidone BAD ORIGINAL e9 20595 3 20117c 4 et peut-être aussi le composé magnésien soluble peuvent alors être ajoutés à une "ampoule de solvant" spéciale. Même lorsque la doxycycline est utilisée sous forme de la base libre et contient en outre du chlorure de magnésium, par exemple, 5 il peut s'avérer nécessaire d'ajouter une base pour ajuster le pH. Dans la plupart des cas où la doxycycline est utilisée sous forme de la base libre, et dans certains cas où les sels de doxycycline et l'oxyde de magnésium sont utilisés, le pH est ajusté avantageusement à l'aide d'un acide, de préférence un acide orga-10 nique. Comme acides, sont pris en considération, par exemple, l'acide ascorbique, l'acide tartrique, l'acide lactique, l'acide formique, l'acide acétique, l'acide glucurunique, l'acide gluconique, l'acide gentisique, l'acide isonicotinique, l'acide glutamique mais aussi l'acide chlorhydrique. 15 On préfère particulièrement l'acide ascorbique parce qu'il agit en plus comme anti-oxydant. On peut encore ajouter des antioxydants tels que les formaldéhyde-sulfoxylates ou le métabisulfite de sodium à raison de 0,1 à 1 % par rapport à la solution. Comme polyvinylpyrrolidone, on peut utiliser les qualités com-20 merciales de préparations pharmaceutiques parentérales de pureté convenable ayant un poids moléculaire moyen d'environ 10.000 à 60.000 de préférence environ 10.000 à 17.000. Convient tout spécialement à tin usage parentéral une polyvinylpyrrolidone ayant tin poids moléculaire moyen d'environ 13.000. La concentration de la poly-25 vinylpyrrolidone dans la solution est de 5 à 40 %, de préférence 10 à 25 %. La concentration de doxycycline dans la solution peut être de 1 à 15 %. Le rapport molaire du magnésium à la doxycycline peut être de 30 0,5:1 à 5:1. On préfère un rapport de 2:1. Les exemples suivants illustreront l'invention : EXEMPLE 1 (a) On mélange intimement 0,200 gramme de chlorhydrate de doxycycline avec 0,120 g d'acide ascorbique et 1,400 g de polyvinyl- 35 pyrrolidone et 0,320 g de tris-hydroxyméthyl-aminométhane. On amène la poudre ainsi obtenue à 10 ml avec de l'eau peu de temps avant application. La solution a un pH de 7,8. (b) On peut encore ajouter la polyvinylpyrrolidone (PVP) à l'ampoule de solvant. 69 20595 4 2011764 EXEMPLE 2 On mélange intimement 0,216 gramme de chlorhydrate de doxycycline avec 1,400 g de polyvinylpyrrolidone et 0,120 g de tris-hydroxymêthyl-aminométhane. Dans une "ampoule de solvant" à part, 5 on dissout 0,185 g de chloruré de magnésium (MgC^.ôE^O) dans 8,5ml d'eau. Peu de temps avant application, on prépare une solution en combinant les deux mélanges. La solution a un pH de 5,5. EXEMPLE 3 Dans 5,0 g d'une solution aqueuse de polyvinylpyrrolidone 10 à 30 %, (poids moléculaire moyen d'environ 13.000), on dissout 0,185 g ds chlorure de magnésium (MgCl2.6H20). Dans cette solution, on met en suspension 0,200 g de doxycycline base et on ajuste à pH 5 à 6, tout en agitant et en ajoutant lentement du 2-aminoéthanol. A ce moment-là, la doxycycline passe en solution. On amène alors 15 le produit à 10 ml avec de l'eau. La solution a un pH de 5,5. EXEMPLE 4 Dans 3,34 g d'une solution de PVP à 30 % (K = 17), on met en suspension 0,0363 g d'oxyde de magnésium et 0,287 g de glucurcnate de doxycycline. En ajoutant lentement environ 0,175 g d'acide glu-20 curonique, on ajuste le pH de la solution à 5,4-5,6. A ce moment-là la doxycycline passe en solution. On 'amène alors à 5,0 ml avec de l'eau. La teneur en polyvinylpyrrolidone de la solution est alors de 20 %. EXEMPLE 5 25 Dans 3,34 g d'une solution de PVP à 30 % (K = 17), on met en suspension 0,0363 g d'oxyde de magnésium et 0,288 g de gluconate de doxycycline. En ajoutant lentement environ 3,6 g d1 une solution d'acide gluconique à 49 %, on ajuste le pH à 5,5-5,7, la doxycycline passant en solution. Finalement, on amène à 10,0 ml avec de l'eau. 30 EXEMPLE 6 On met en suspension 0,279 gramme d'ascorbate de doxycycline et 0,0363 g d'oxyde de magnésium dans 3,34 g d'une solution de PVP à 30 % (K = 17). En ajoutant lentement environ 0,158 g d'acide ascorbique on ajuste le pH à 5,4 - 5,6, la doxycycline passant en 35 solution. Ensuite, on amène à 5,0 ml avec de l'aau. EXEMPLE 7 Dans 3,34 g d'une solution de PVP à 30 % (K -= 17) , on met en suspension 0,269 mg de gentisinate de doxycycline et 0,0363 g d'oxyde de magnésium. Ensuite, on ajuste le pH à 5,2 - 5,4 avec 40 environ 0,138 g d'acide gentisique, la doxycycline passant en 69 20595 5 2011764 solution. On amène à 5,0 ml avec de l'eau. EXEMPLE 8 On met en suspension 0,216 gramme, de chlorhydrate de doxycycline et 0,183 g de chlorure de magnésium hexahydraté dans 2,17 g 5 d'une solution de PVP à 20 % (K = 17). On amène peu à peu le pH à 5,4 - 5,6 avec environ 0,06 g de monoéthanolamine, la doxycycline passant en solution. Ensuite on dissout dans le mélange 0,02 g de formaldéhyde-sulfoxylate de sodium comme antiosqfdant. Finalement on amène à 3,0 ml avec de l'eau. 10 Si la solution est destinée à une application intramusculaire. on peut incorporer en plus à la solution 2 % d'un anesfchêsique local convenable (par exemple, le H,N~diéfchylamino-2,6-diméthyl-acétanilide). EXEMPLE 9 15 Dans 3,34 g d'une solution de PVP à 30 % (K = 17), on met en suspension 0,240 g de lactate de doxycycline et 0,0363 g d'oxyde de magnésium. Avec environ 0,137 g d'un acide lactique à 90 % on ajuste lentement le pH à 5,0, la doxycycline passant en solution. On amène alors à 5,0 ml avec de l'eau. 20 EXEMPLE 10 On met en suspension 0,200 g de doxycycline base et 0,389 g de gluconate de magnésium dans 3,34 g d'une solution de PVP à 30 % (K = 17). On ajuste lentement le pH à 5,6 - 5,8 avec de la monoéthanolamine, la doxycycline passant en solution. On dissout dans 25 le mélange 0,020 g de métabisulfite de sodium comme antioxydant. On amène alors à 5,0 ml avec de l'eau. EXEMPLE 11 On mélange intimement 0,217 grammes de chlorhydrate de doxycycline avec 0,389 g de gluconate de magnésium, 0,123 g de tris-30 hydroxy-méthyl-aminométhane, 1,40 g de polyvinylpyrrolidone (K = 17) et 0,020 g de métabisulfite de sodium. Peu de temps avant l'injection on amène le mélange pulvérulent à 10 ml avec de l'eau stérile exempte de pyrogène, et on dissout. Le pH de la solution est de 5,5 à 5,6. 35 La polyvinylpyrrolidone et le métabisulfite de sodium peuvent encore être mis à part dans "l'ampoule de solvant". EXEMPLE 12 On met en suspension 0,220 gramme de formate de doxycycline et 0,0363 g d'oxyde de magnésium dans 3,34 g d'une solution de PVP 40 à 30 % (K = 17). Avec environ 0,042 g d'acide fornique on amène le 6 2011764 pH à 5,1 - 5,2, la doxycycline passant en solution. Ensuite, on amène à 5,0 ml avec de l'eau. EXEMPLE 13 Dans 3,34 g d'une solution de PVP à 30 % (K = 17) on met en 5 suspension 0,255 g d'isonicotinate de doxycycline et 0,0363 g d'ojryde de magnésium. Avec environ 0,111 g d'acide isonicotinique on amène le pH de la solution à 5,7 - 5,9, la doxycycline passant peu à peu en solution. On utilise ensuite de l'eau pour amener à 5,0 ml. 10 EXEMPLE 14 On met en suspension 0,266 grammes de glutamate de doxycycline avec 0,0363 g d'oxyde de magnésium dans 3,34 g d'une solution de PVP à 30 % (F. = 17) . On amène alors le pH à 5,6 - 5,8 avec environ 0,133 g d'acide glutamique. A ce moment là, la doxycycline se 15 dissout. Finalement, on amène à 5,0 ml avec de l'eau. EXEMPLE 15 Dans 3,34 grammes d'une solution de PVP à 30 % (K = 17) on dissout 0,183 grammes de chlorure de magnésium hexahydraté. Ensuite, on met en suspension 0,200 g de dcaiycycline base et on ajuste le 20 pH à 5 - 6 en ajoutant de la mono-éthanolamine. A ce moment-là, la doxycycline se dissout. On amène ensuite le volume à 5,0 ml , avec de l'eau. EXEMPLE 16 On met en suspension 0,200 gramme de doxycycline base et 25 0,0363 g d'oxyde de magnésium dans une solution de PVP à 30 % (poids moléculaire moyen environ 13.000), puis on ajuste le pH à 5-7 avec un acide convenable (voir Exemples 4 à 7, 9, 12, 13,14). Enfin, on amène la solution résultante du complexe de doxycycline-magnésium à 5,0 ml avec de l'eau. 30 EXEMPLE 17 Dans 5 g d'une solution de PVP à 30 % (K = 17) on met en suspension 0,0458 g de chlorure de magnésium hexahydraté et 0,054 g de chlorhydrate de doxycycline. On ajuste alors le pH à 5,5 - 5,7 avec environ 0,020 g de monoéthanolamine. A ce moment-là, la doxy-35 cycline passe en solution. On amène ensuite la solution à 10,0 ml avec de l'eau. La solution contient 5 mg de doxycycline p\r ml et sert en application topique sur les yeux et les oreilles. EXEMPLE 18 40 Dans 3,34 g d'une solution de PVP à 30 % (K = 17), dissoudre 69 20595 2011764 0,183 g ds chlorure de magnésium hexahydraté et mettre en suspension 0,216 g de chlorhydrate de doxycycline. Ajuster le pH à 5,5 -5,7 avec environ 0,055 g de mono-éthanolamine; la doxycycline passe alors en solution. Amener ensuite à 5 ml avec de l'eau. isi 2(jûÎS 2 2011764 REVENDICATIONS 1. Solution de doxycycline (alpha-6-désoxy-5-hydroxyuétracycline) à usages parentéral, oral et topique, contenant la doxycycline sous forme de la base libre ou de ses sels, de la polyvinylpyrrolidone et de 1'eau, et ayant un pH de 5 à 8. 5 2. Solution de doxycycline selon la revendication 1, dans laquelle elle contient la doxycycline sous forme d'un sel et en outre une base, de préférence une base organique. 3. Solution de doxycycline selon la revendication 1, dans laquelle elle contient la doxycycline sous forme de la base libre 10 et en outre un acide, de préférence l'acide ascorbique. 4. Solution de doxycycline selon les revendications 1, 2 ou 3 dans laquelle elle contient en plus un composé soluble du magnésium. 5. Solution de doxycycline selon les revendications 1, 2, 3 ou 4, dans laquelle elle contient une polyvinylpyrrolidone ayant un 15 poids moléculaire moyen d'environ 10.000 à 60.000, et de préférence d'environ 10.000 à 17.000. 6. Procédé pour la préparation de solutions aqueuses de doxycycline à usages parentéral, oral et topique selon la revendication 1, dans lequel la doxycycline, sous forme de la base libre ou des 20 sels, avec la polyvinylpyrrolidone, est dissoute dans l'eau à un pH de 5 à 8. 7. Procédé selon la revendication 6, dans lequel le sel de doxycycline est dissous en présence d'une base, de préférence une base organique. 25 8. Procédé selon la revendication 6, dans lequel lorsqu'on utilise la base libre, on ajuste le pH à l'aide d'oui acide, de préférence l'acide ascorbique.