FR 2001472 A1 19690926 FR 6902750 A 19690206 69 02750 ^ 2001472 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de dibenzazépine, de formule ,ïï(R1)(R2) 0b2gh2gh2n~V 1!^ jl xîohhg (i) dans laquelle R représente un atome de chlore, un groupe OCH^, CH^ ou COCH-, 12»" -îî(r )(r ) représente un groupe diméthylamino ou pipéridino, et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 10 Le but de la présente invention est de fournir de nouveaux dérivés de la dibenzazépine de la formule donnée ci-dessus (I) ou leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, par exemple comme agent psychotrope. Un autre but de la présente invention en est de fournir un 15 procédé pour la production de ces dérivés nouveaux et utiles de la dibenzazépine sus-mentionné s. On atteint aux buts ci-dessus (1) en faisant,réagir un composé de formule H 20 dans laquelle M représente un atome d'hydrogène ou de métal alcalin (par exemple Na), avec un composé de formule ^(R1 ) (R2) 25 Q-CHg-CHg-CHg-]/ com2 dans laquelle Q représente un radical réactif (par exemple un ato-me d'halogène, tel que Cl, Br ou I, ou un radical d'un acide réactif tel que méthylsùlfonyloxy, p-toluylsulfonyloxy), ou (2) par réaction 30 d'un composé de formule 69 02750 -2- 2001472 cho-0ho-cho-q I 2 (Q ayant la même signification que ci-dessus), avec un composé 5 de formule ÏÏ(R1)(R2) 'CQNHg On conduit ces réactions au sein d'un solvant et elles sont 10 facilitées à une température élevée d'environ 50 à 150°C, particulièrement au voisinage du point d'ébullition du solvant. Les solvants les plus appropriés pour la réaction (1) sont des hydrocarbures aromatiques comme le toluène et le xylène et, pour la réaction (2) des alcools comme l'éthanol. On peut aussi utiliser 15 l'un quelconque des autres solvants appropriés comme le méthanol, le propanol, l'isopropanol, le butanol, l'acétone, la méthyl-éthylcétonè, le benzène, le chlorobenzène, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde et l'ammoniac liquide, en fonction du genre des matières premières et des 20 conditions réactionnelles. On peut utiliser des accepteurs d'acide comme les amides alcalins, des hydroxydes alcalins, des carbonates alcalins et des aminss (par exemple la triéthylamine, la pyridine). Un excès du composé de départ pipéridinique peut aussi servir comme accepteur d'acide. 25 Les dérivés de dibenzazépine ainsi produits, représentés par la formule I, peuvent former des sels d'addition pharmaceutiquement acceptables avec divers acides organiques et minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, phosphorique, sulfu-rique, sulfamique, oxalique, maléique, fumarique, succinique, ci-30 trique, tartrique, salicylique, méthanesulfonique, o-(p-hydroxy-benzoyl)benzoïque, etc. Les dérivés de la dibenzazépine représentés par la foimule II aussi bien que leurs sels d'addition avec des acides phaimaceutique-ment acceptables, sont utiles comme agents psychotropes. Par exem-35 pie» dans le cas de la schizophrénie, les composés selon la présente 69 02750 2001472 -3- invention améliorent le manque de rapport, la déficience d'initiative et le narcissisme et soulagent l'état dépressif. On a conduit les essais suivants sur animaux en vue de comparer les actions pharmacologiques du di(maléate acide) de 3-chloro-5-(3-(4-carbamoyl-5 4-pipéridino-pipéridino)propyl)-10,11 -diiiydro-5H-di~benz(~b,f)azépine (ci-après désigné Y-4153) avec celles du dichlorhydrate monohydraté de N-(3-(4-carbamoyl-4-pipéridino-pipéridino)propyl-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f)azépine (appelé Carpipramine) et du chlorhydrate de H-(3-diméthylaminopropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f)azépine 10 (appelé imipramine) .. Effet sur l'activité locomotrice On a étudié l'effet selon le procédé de P.B. DEWS (Brit. J. Phaimacol. 8, 46, 1953). On conserve des groupes de cinq souris mâles chaque, souche dd, pesant 20 à 25 g, dans des compartiments 15 pour compter leur activité locomotrice pendant 20 minutes. On administre le composé sous essai par voie intrapéritonéale (ci-après indiquée i.p.) 40 minutes avant l'expérience, les comptes locomoteurs pour des groupes témoins sont en 20 minutes de 247 + 51 (moyenne + écart normalisé). La dose nécessaire pour abaisser les 20 comptes locomoteurs à 100 sont exprimés comme ED^^. 100(dose mg./kg.) Y-4153 2,5-5 Carpinramine 2,5 Imipramine >20 25 Effet sur la suppression du comportement combatif On produit des épisodes de combat chez les Souris selon le procédé de TEDESCHI et ses collaborateurs (J. Pharm. Exptl. Therap. 125, 28, 1959). On conserve des groupes de chacun 6 souris mâles (3 paires) pesant de 20 à 25 g, dans un appareil constitué par un 30 plancher grillagé, et on lance un stimulus électrique sous forme d'un courant rectangulaire de 1,3 milliampère , 530 volts, 10 cycles par seconde d'intensité (pendant 3 minutes). Les paires de-Souris, traitées avec le composé sous essai qui présentent 3 périodes de combat ou moins pendant les 3 minutes de 35 chocs aux pattes sont désignées comme "répondants négatifs". On calcule la valeur ED^ à partir des moyennes de taux in 69 02750 ^ 2001472 hibiteur obtenu chaque heure pendant 5 heures après administration orale (ci-après désignée p.o.) du composé sous essai. les Souris témoins de 81 paires présentent des épisodes de combat de 8,7 fois sur la moyenne, sous la même condition. DE50 (dose mg/kg de poids du corps) Y-4153 40-80 Ca rp ipramine 160 Imipramine 80-160 10 Effet antihistaminique On utilise des cobayes mâles pesant de 400 à 600 g après 18 heures de jeûne. On sacrifie les animaux par un coup sur la nuque pour en isoler l'iléon. On met l'iléon isolé en suspension dans 10 ml (tissu) de bain 15 contenant une solution de Tyro&e à 37°C, gazée avec de l'air et l'on enregistre les contractions de l'iléon induites par doses cumulatives d'histamine, sur un kymographe, à levier scripteur frontal isotonique. On administre le composé sous essai au préalable pendant 3 20 minutes avant le sacrifice. On calculé pour le composé sous essai les valeurs pA2 et pD'2 selon le procédé de J.M..VA1T R0SSIM (Arch. Intern. Pharmacodyn. 145, 299, 1963). pA2 PD'2 Y-4153 - 5,8 Ca rp ipramine - 5,3 Imipramine 7,2 5,2 Toxicité aiguë On administre le composé sous essai (par voie intraveineuse : i.v.) intrapéritonéale : (i.p.) sous-cutanée (s.c.) et oralement 30 (p.o.) à des Souris de souche ad et à des Eats de souche Wistar, pesant de 20 à 25 g et 100 à 130 g respectivement. la DI^q et la limite fiducielle (p = 0,05) sont calculées d'après la valeur bad original 69 02750 2001472 léthaïe pendant 7 jours selon le procédé de LITCHPIELD-WILCOXOH" (J* Efaaimacol. 3b Erp. Therap". _|j}6, 99, 1949) DL^ limite 50 fiducielle (p = 0,05) (dose mg/kg de poids du coxps) Y-4153 Carpipramine 5 i.v. 18(16,2-20,0) 16(14,5-17,6) Souris i.p. 87(65,0-116,5) 136(100-185) p.o. >2000 >2000 i.p. 125092-170) 76(64-91) Bat s*c« >2000 >2000 10 p*o. 6800(4860-9500) 1025(814-1282) Effet de déconditionnement On administre des composés sous essais à des Bats de souche Wister pesant environ 150 g et on envoie un stimulus conditionné (*) 4 fois pendant 90 secondes, chaque fois 1, 2, 3 et 5 heures plus 15 tard. On calcule la valeur de^-q d'après le taux inhibiteur moyen. stimulus conditionné : un vibreur à stimulus non conditionné : courant continu 28 V, 1,6 mA.. Dose (i.p.) . . . . Taux inhibiteur ($>) T-4153 Carp ipramine Chlorpromazine Imipramine 10 20 26 11 100 40 70 40 4.6 ^50 29 >40 2,8 >40 Le composé Y-4153 présente un effet de dé conditionnement 25 environ 1/10 aussi puissant que celui de la ehlorpromazine (chlorhydrate de ÎT—(3-diméthylaminopropyl)-3-chlorophénothiazine). 69 02750 2001472 —6— Effet anti-apomorphine chez le Bat 5 10 Dose 1) mg/kg (p.o.) Vitesse d'apparition du réflexe de rongeur chez des rats vis-à-vis de rats sans expérience Y-4153 Carp ipramine Chlorpromazine Imipramine 5 10 20 40 10/10 10/10 10/10 10/10 5/10 1/10 0/10 10/10 DE50 dose mg/kg de poids du corps >40 >40 0a. 5 >40 1) On administre le composé sous essai 60 minutes avant l'utilisa^ tion d'apomorphine (1,25 mg/kg (i.v.)). On calculé la valeur DE^0 15 à partir du taux inhibiteur moyen de la vitesse d'apparition du réflexe du rongeur que l'on observe 5 et 20 minutes respectivement après l'administration orale d'apomorphine, vis-à-vis de groupes de 5 Rats mâles chacun de souche Wister pesant environ 200 g. le composé Y-4153 aussi bien que la Carpipramine et 11Imipra-20 mine ne présentent aucun effet anti-apomorphine chez le rat. Influence sur les effets presseurs Aminés utilisées : îforadrénaline (îï.A.), Adrénaline (Ad.) Acétylcholine (Ach.) et Histamine (His.). 25 l'influence des composés sous essai sur les effets presseurs des aminés est examinée 15 minutes après l'administration de 5 mg des composés sous essai par kg de 8 lapins pesant de 3 à 4 kg et est indiquée comme diminution du taux de variation de pression* en comparaison avec celle de lapins avant l'administration. 69 02750 2001472 : : ITonbre —; Taux de variation (/») d'Animaux r.A. Ad. Ach. His. Y-4153 2 --75,6 -86,0 -11,0 -22 Ca rpipracine 3 -69,6 -57,0* -10,3 -25** 5 (*) : l'effet inhibiteur r1 est observé que dans un cas et les deux ? vitre s cas présentent un effet de légère a ugmenta tion. (**) : l'effet inhibiteur n'est observé que dans deux cas et dans un autre cas présente un effet d'augmentatio 69 02750 -8- 2001472 Observation des symptômes Animaux sous essais : groupes Souris mâles , souche dd, pesant 20 à 25 g Y-4153 5 Dose mg/kg p.o. Symptômes 10 40 10 160 15 640 20 1280 25 30 A peine changé. Activité locomotrice légèrement diminuée environ 60 minutes après administration. Récupération de l'activité à la valeur nomale après 24 heures. Aucune anomalie remarquable sauf ce qui précède. Abaissement de l'activité locomotrice après 30 minutes et légère ptôse palpébrale. Un tel état sédatif se poursuit plus de 7 heures et revient à la normale après 24 heures. Ptôse palpébrale évidente et fréquence de la respiration abaissée après 10 minutes, abaissement de la température corporelle et, environ 3 heures après administration, disparition du réflexe pi-néal. Réponse presque normale au stimulus d'attouchement, bien que légèrement sourd. Ptôse palpébrale remarquable et abaissement de la fréquence de respiration. Après 60 et 120 minutes, disparition de l'activité locomotrice sans aucun ou avec faible signe de recouvrance même par stimulus sonore ou par attouehement. Marche légèrement catatonique mais non paralytique forcée. Après 15 à 18 heures, sédation en posture normale, abaissement de la température corporelle et légère ptôse palpébrale subsistante, mais symptômes généraux recouvrés à la normale. 69 02750 ^ 2001472 Carpipramine Dose mg/kg p.o. Symptômes 10 A peine changé. 160 Seulement léger effet sédatif. 5 640 Environ 30 minutes après administration, ptôse palpébrale, abaissement de la température corpo relle et affaiblissement de la fréquence de la respiration. Ces symptômes sont légèrement et presque entièrement normalisés après 5 à 6 heures 10 et 12 à 15 heures respectivement. Ainsi les composes selon la présente invention présentent un effet analogue à la carpipramine ou à 11 imipramine dans une certaine mesure, mais ils présentent un effet spécifique non observé pour ces deux derniers composés. 15 I»e composé I selon là présente invention, ou ses sels d'ad dition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, peuvent être administrés avec sécurité par .eux-mêmes comme agent psychotrope ou bien sous la forme d'une composition pharmaceutique en mélange avec un véhicule approprié et par lui-même classique, ou un 20 adjuvant administrable oralement sans causer de désordre chez le receveur. La composition pharmaceutique peut prendre la forme de comprimés, granules, poudres, capsules, etc., pour l'administration orale. Le choix du support est déterminé par la forme préférée d'ad-25 ministration, la solubilité des composés et la pratique classique pharmaceutique. Ce qui va suivre constitue des exemples de composition lorsqu'un composé selon la présente invention-est administré à des fins pharmaceutiques, 69 02750 -10- 2001472 (A) Capsule de 25 m,s; Y-4153 29,2582 mg (équivalent à 25 mg de la base) lactose 105,3418 Metolose* 0,4000 carboxymé thylc ellulo se (acide libre) 3,5000 stéarate de magnésium 1,5000 140,0000 mg (B) Comprimé de 25 mg Y-4153 29,2582 mg (équivalent à 25 mg de la base) cellulose microcristalline 10,0000 amidon 20,6318 lactose 52,0000 Metolose -25** 2,1100 stéarate de magnésium 1,0000 acétato-phtalate de cellulose 0,2100 gomme acacia en poudre 2,5000 carbonate de calcium précipité 19,0000 talc 19,0000 saccharose 44,2680 cire d'abeilles 0,0020 cire de carnauba 0,0200 total 200,0000 mg * Produit de Shin-Etsu Chemical Industry Co., Ltd., méthyl-cellulose qui a été méthylée sur environ 2 des 3 groupes hydroxyle du motif glucose. 30 ** -Méthylcellulose modifiée en général méthylée et partielle ment hydroxypropylee sur 2 des 3 groupes hydroxyle du motif glucose. La dose quotidienne habituelle du composé I ou de son sel est comprise entre 50 et 700 mg, plus pratiquement entre 75 et 35 300 mg pour un être humain adulte. Donc, dans le cas de capsules ou de comprimés contenant chacun 25 mg du composé I ou de son sel, on administre de 3 à 12 capsules ou comprimés par jour. 69 02750 -ii- 2001472 EXEMPLE 1 On chauffe à 100°C pendent 10 heures un mélange de 5,0 g de 3-chloro-5-(3-chloropropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f)azépine, 5,0 g de 4-carbamoyl-4-pipéridinc—pipéridine et 50 ml de diméthyl-5 formamide. On élimine le solvant par distillation. Après l'addition d'une solution à 2 c;'o de carbonate de sodium au ballon, on gratte le contenu pour fournir un produit semi-solide qu'on dissout dans 50 ml d1isopropanol. On ajoute une solution de 5 g d'acide maléique dans 50 ml d'isopropanol et on recueille le précipité par 10 filtration et recristallise à partir d'isopropanol pour donner 5,6 g de di(m?léate acide) de 3-chloro-5-(3-(4-carbamoyl-4-pipéri-dino-pipéridino)propyl)-10,11-dihvdro-5H-dibenz(b,f)azépine cristallin, avec 1/2 mole d'eau de cristallisation, fondant à 181-183°C. "FXFiMPLE 2 15 ' On fait réagir conformément au processus de l'exemple 1, 6,8 g de 3-chloro-5-(3-chloropropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f) azépine avec 6 g de 4-carbamoyl-4-diméthylaminopipéridine pour donner 4,8 g de di(maléate acide) de 3-chloro-5-(3-(4-carbamoyl-4-diméthylaminopipéridinopropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f) 20 azépine cristallin, fondant à 145-150°C. De la même façon qu'à l'exemple 1, on produit aussi les composés suivants de dibenzazépine : (3) le di(maléate acide) de 3-&éthoxy-5-(3-(4-carbamoyl-4-pipéridino-pipéridino)-propyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f)azépine, fondant 25 à 186°C ; (4) le dichlorhydrate monohydraté de 3-acétyl-5-(3-(4-carbamoyl-4-pipéridino-pipéridino)-propyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f) azépine, fondant à 240-245°C ; et (5) le dichlorhydrate monohydraté de 3-méthyl-5-(3-(4-carbamoyl-30 4-pipéridino-pipéridino)-propyl)-10,11 -dihydro-5SL-dibenz(b, f) azépine, fondant à 260-263°0. 69 02750 _12_ 2001472 revendications n(r1)(r2) com2 dans laquelle R représente un atome de chlore, un groupe OCH^, CH^ ou COCH^ et -Î?(R^)(R2) représente le groupe diméthylamino ou pipéridino. 10 2. Sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement accepta ble d'un composé selon la revendication 1. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement aocèptable est le maléate acide. 15 4. Composé selon la revendication 1, à savoir la 3-chloro-5- (3-(4-carbamoyl-4-pipéridino-pipéridino)propyl)-1O,11-dihydro-5H-dibenz(b,f)a zépine. 5. Composé selon la revendication 1, à savoir la 3-méthoxy-5-(3-(4-carbsmoyl-4-pipériâino-pipéridino)propyl)-10,11-dihydro-5B- 20 dibenz(b,f)azépine. 6. Composé selon la revendication 1, à savoir la 3-méthyl-5-(3-(4-carbamoyl-4-pipéridino-pipéridino)propyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f)azépine. 7. Composé selon la revendication 1, à savoir la 3-acétyl-5- 25 (3-(4-carbamoyl-4-pipéridino-pipéridino)propyl)-10,11-dihydro-5H- dibenz(b,f)azépine. 8. Composé selon la revendication 1, à savoir la 3-chloro-5— (3-(4-carbamoyl-4-diméthylaminopipéridino)propyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f)azépine. 30 9. Procédé pour la préparation de composés de la dibenzazépine de formule ch2ch2ch2it -N(R1)(R2) 35 ^ ^ bao original 69 02750 _)3_ 2001472 dans laquelle S représente un atome de chlore, un groupe 0CH_, CH_ 1 2 j J ou COGH^ et -H(R ) (R ) représente un groupe diméthylamino ou pipéridino, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule avec un composé de formule 10 1Ï(R1 ) (R2) comi2 dans lesquelles X représente un atome d'hydrogène ou de métal alcalin ou le groupe -C^-Ci^-CE^-Q et Y représente le groupe Q-Œg-CHg-CE^ lorsque X représente un atome d'hydrogène ou de mé-15 tal alcalin, et Y représente un atome d'hydrogène lorsque X représente le groupe -CH^-OH^-CH^-Q, Q représentant un radical réactif.