FR 2011315 A1 19700227 FR 6920561 A 19690619 69 20561 1 2011315 La présente invention est relative à de nouveaux agents antidiabétiques, et plus particulièrement à des dérivés nouveaux du pyrazole doués d'une bonne action antidiabétique et représentés par la formule suivante : CH20 - CO - (I) 10 où R-^ représente un groupe alkyle en C^-C^g, un groupe alcényle en C2~C1g, un groupe aryle en Cg-C1Q, un groupe aralkyle en C'-C^, m groupe aralcényle en C8~^12' ^ &r°uPe aroxyalkyle en ou un radical hétérocycllque contenant un atome d'azote, 2^ de soufre ou d'oxygène, ces groupes ou radicaux pouvant être substitués par un atome d'halogène tel que le chlore ou le brome, ou par un groupe alkyle tel qu'un groupe méthyle ou éthyle, ou par un groupe nitro, acétamido ou hydroxyle, ou par un groupe alcoxyle inférieur tel qu'un groupe méthoxyle ou éthoxyle, et 20 -où Rg représente un atome d'hydrogène ou tin groupe CO-R^ R.^ ayant la signification ci-dessus. Plusieurs sulfonylurées, telles que le "Tolbutamide", et plusieurs biguanides, tels que la "Metformine", sont-connus comme agents antidiabétiques. 2^ Les auteurs de la présente invention ont cherché des composés peu toxiques qui abaissent notablement la teneur en sucres du sang. A la suite de ces recherches, les auteurs de la présente invention ont découvert que les dérivés du pyrazole représentés par la formule générale I abaissent notablement la •jo teneur en sucres du sang et sont très peu toxiques. Autrement dit, les inventeurs ont découvert que les agents antidiabétiques pyrazoliques représentés par la formule I sont supérieurs aux sulfonylurées en ce qu'ils donnent un effet antidiabétique satisfaisant même en l'absence d'insuline, et supérieurs aux biguani--jcj des en ce qu'ils sont moins toxiques. En outre, les inventeurs ont découvert que ces dérivés du pyrazole ont un bon effet sur le métabolisme anormal des lipides qui accompagne souvent le diabète, et ce à des doses plus faibles. ' Un des buts de la présente invention est de fournir des composés nouveaux, très peu toxiques, qui abaissent notable- 69 20561 2 2011315 ment la teneur en sucres du sang. Un autre but de l'invention est de fournir un procédé de préparation de dérivés nouveaux du pyrazole, très peu toxiques, qui abaissent notablement la teneur en sucres du sang. 5 Un autre but de l'invention est de fournir des composi tions pharmaceutiques très peu toxiques qui abaissent notablement la teneur en sucres du sang. Un autre but de l'invention est de fournir une méthode d'abaissement de la teneur en sucres du sang. 10 D'autres buts de l'invention ressortiront de la des cription qui suit. Pour atteindre ces buts, la présente invention fournit des dérivés nouveaux du pyrazole représentés par la formule générale I. 15 En outre, la présente invention fournit un procédé de préparation des dérivés du pyrazole représentés par la formule générale I, qui consiste à mettre en contact le 3-hydroxyméthyl-5-méthylpyrazole avec un agent d'acylation représenté par la formule générale : 20 X - CO - (III) où R-^ a la même signification que dans la formule I et où X représente un atome d'halogène, un groupe R^-CO-O (R^ ayant la 25 même signification que dans la formule I) ou un groupe R^-Ô-CO-O (R^ étant un groupe alkyle en C^-C^), de manière à former un composé diacylé représenté par la formule générale : H .CH20 - CO - R1 3° VttY (ii> CH-j N A CO - R 1 25 où R1 a la même.signification que dans la formule I, et à mettre éventuellement en contact le composé diacylé II ainsi obtenu avec 1° de l'eau en présence d'un acide ou d'un alcali, ou 2° une aminé organique primaire, une aminé organique secondaire ou l'hydra-zine. En outre, la présente invention fournit des compositions 69 20561 î 2011315 pharmaceutiques constituées essentiellement par une quantité suffisante d'un dérivé du pyrazole représenté par la formule générale et par un support inerte. La présente invention fournit également une méthode 5 d'abaissement de la teneur en sucres du sang par administration de dérivés du pyrazole représentés par la formule générale I. Parmi les groupes aralkyle représentés par la symbo]e figurent les groupes benzyle et phénéthyle; parmi les groupes aralcényle, les groupes styryle et cinnamyle; parmi les radicaux 10 hétérocycliques, les radicaux pyridyle, thiényle et furyle. Parmi les halogènes représentés par le symbole X figurent le chlore et le brome. Les dérivés du pyrazole représentés par la formule générale I peuvent être obtenus en acylant le 3-hydroxyméthyl-5-15 méthylpyrazole pour former un dérivé diacylé, et éventuellement en désacylant partiellement ce dérivé diacylé. Le j5-hydroxyméthy1-5-mé thylpyraz o1e, produit de départ de. la présente invention, est un produit connu, qu'on obtient en traitant un j5-carbalcoxy-5-méthylpyrazole par uri réducteur tel 20 que l'hydrure de lithium-aluminium (JONES et autres, Journal of Organic Chenistry 19, 1428 (1954-) )• Dans là présente invention, il est préférable de dia-cyler le 3-hydroxyméthyl-5-méthylpyrazole en présence d'un solvant inerte tel que le benzène, le dioxanne ou la pyridine. Etant 25 donné la solubilité des réactifs, il est plus avantageux d'employer comme solvant une aminé tertiaire telle que le pyridine ou la triéthylaminé. Au cas où l'agent d'acylation est un halo-génure d'acide, c'est-à-dire au cas où X représente un atome d'halogène dans la formule générale III, il est préférable de 30 faire usage d'un déhalohydratant tel qu'une aminé tertiaire (pyridine ou triéthylamine par exemple). On effectue la réaction d'acylation à une température comprise entre 0°C et le point d'ébullition du solvant utilisé, par exemple entre 0°C et 120°C. Au cas où l'agent d'acylation 35 est un anhydride d'acide ou un anhydride mixte, c'est-à-dire au cas où X représente un groupé R^-CO-O ou R^-O-CO-O dans la formule générale III, il est préférable d'effectuer la réaction au point d'ébullition du solvant utilisé. La réaction d'acylation est généralement terminée en 40 15 minutes à 2 heures. . 20561 4 2011315 Le pyrazole diacylé ainsi obtenu est généralement un mélange de l-aeyl-3-acyloxyméthyl-5-méthylpyraz.ole (IIA) et de l-acyl-3-méthyl-5-acyloxyméthylpyrazole (IIB). Le rapport des quantités des composés IIA et IIB dépend de la natuije de l'agent d'acylation utilisé, même si les conditions de réaction sont les mêmes. On peut obtenir sélectivement le composé IIA ou le composé IIB en choisissant l'agent d'acylation voulu. on peut mesurer le rapport des quantités des deux isomères par chromatographie ou par le spectre de résonance magnétique nucléaire. être obtenus selon la présente invention : l-acétyl-3-ou 5)-acétoxyméthyl-5(ou 3)-méthylpyrazole l-chloracétyl-3(ou 5)-chloracétoxyméthyl-5(ou 3)-méthy1-pyrazole l-butyryl-3(ou 5)-butyryloxyméthyl-6(ou 3)-méthylpyrazole l-linoléyl-3(ou 5)-linoléyloxyméthyl-5(ou 3)-méthylpyrazole l-furoyl-3(ou 5)-furoyloxyméthyl-5(ou 3)-méthylpyrazole l-anisoyl-3(ou 5)-amisoyloxyméthyl-5(ou 3)-méthylpyrazole 1-thiény1acéty1-3(ou 5)-thiénylacétoxyméthyl-5(ou 3)-méthylpyrazole ' . l-nicotinoyl-3(ou 5)-nicotinoyloxyméthyl-5(ou 3)-méthylpyrazole l-hexanoyl-3(ou 5)-hexanoyloxyméfchyl-5(ou 3) -méthylpyrazole J_-benzoyl-3(ou 5 ) -benzoyloxyméthyl-5 ( ou 3)-méthylpyrazole l-métatoluoyl-3(ou 5 ) -mé tatoluoyloxymé thyl-5 ( ou 3 ) -ni1é thy lpyr a-zole l-parachlorobenzoyl-3(ou 5)-parachlorobenzoyloxyméthyl-5(ou 3)-méthylpyrazole l-cinnamoyl-3(ou 5)-cinnamoyloxyméthyl^5(ou 3)-méthylpyrazole l_(2-naphtoyl)-3(ou 5)-(2-naphtoyloxyméthyl)-5(ou 3)-méthyl-pyrazole 1-(para-i sopropylbenLoyl)-3(ou'5)-(para-isopropylbenzoyloxy- (II A) (II B) Quand on obtient un mélange des isomères IIA et IIB, Les dérivés diacylés suivants du pyrazole peuvent- 69 20561 5 2011315 méthyl)-5(ou 3)-méthylpyrazole l-phénylacétyl-3(ou 5)-phénylacétoxymé thyl-5(ou 3)-méthylpyrazole 1-(3j 4,5-triméthoxybenzoyl)-3(ou 5)-(3, 4,5-triméthoxybenzoyloxy-5 méthyl)-5(ou 3)-mëthylpyrazole l-paranitrobenzoyl-3(ou 5)-paranitrobenzoyloxyméthyl-5(ou 3)-méthylpyrazole l-parachlorophénoxyisobutyryl-3(ou 5)-parachlorophénoxyisobuty-ryloxyméthyl-5(ou 3)-méthylpyrazole 10 Conformément à la présente invention, on transforme le dérivé diacylé du pyrazole représenté par la formule générale II en un dérivé du pyrazole représenté par la formule générale t • I, où Rg = H, par désacylation partielle du dérivé diacylé du pyrazole, en mettant celui-ci en contact avec de l'eau en présen-15 ce d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique ou d'un alcali tel que le carbonate de potassium ou l'hydroxyde de sodium à la température ordinaire ou à chaud, par exemple entre 20°C et 100°C, afin de l'hydrolyser, ou en le mettant en contact avec une aminé primaire ou secondai-20 re telle que l'éthylamine, l'aniline, la diéthylamine ou la pipé-ridine ou avec l'hydrazine dans un solvant tel que "le benzène, le dioxanne, l'acétate d'éthyle ou l'éthanol, à 0°C, à la température ordinaire ou à chaud, par exemple entre 0°C et 120°C, afin de l'aminolyser. 25 Dans le cas de l'hydrolyse, étant donné la solubilité du dérivé diacylé, il est bon d'effectuer la réaction en présence d'un solvant tel que l'éthanol, l'acétone ou le dioxanne. On emploie l'aminé primaire ou secondaire ou l'hydrazine en quan- . tité équimoléculaire par rapport au dérivé diacylé du pyrazole. 20 Seul le groupe acyle lié à l'atome d'azote du noyau pyazolique est éliminé par cette hydrolyse ou aminolyse. Les 3-acyloxyméthyl-5-méthylpyrazoles représentés par Ta fornijle I peuvent aussi être obtenus sous la forme d'un sel d'acide minéral ou organique. 25 Conformément à la présente invention, on peut obtenir les dérivés du pyrazole suivants, correspondant à la formule I où R2 = H : 3-acétoxyméthyl-5-méthylpyrazole 3-butyry1oxymé thy1-5-méthylpyrazoie . 3-linoléyloxyméthyl-5-tnéthylpyrazole 69 20561 6 2011315 3-furoyloxyméthyl-5-méthylpyrazole 3-thiénylacétoxyméthyl-5-méthylpyrazole 3-nicotinoyloxyméthyl-5-méthylpyrazole 3-hexanoyloxyméthyl-5-méthylpyrazole 5 3-anisoyloxyméthyl-5-méthylpyrazole "* 3-benzoyloxyméthyl-5-méthylpyrazole 3-parachlorobenzoyloxyméthyl-5~méthylpyrazole 3-cinnamoyloxyméthyl-5-méthylpyrazole 3-paranitrobenzoyloxyméthyl-5-méthylpyrazole 10 3-métafcoluoyloxyme thyl-5-méthyl pyrazole'' 3-(2-naphtoyloxyroéthyl)-5-méthylpyrazole 3-orthoacétamidobenzoyloxyméthyl-5-méthylpyrazole 3-(para-isopropylbenzoyloxyméthyl)-5-méthylpyrazole 3-(3> 5-triméthoxybenzoyloxyméthyl)-5-méthylpyrazole 15 3-parachlorophénoxyi sobutyryloxyméthyl-5-méthylpyrazole Les dérivés pyrazoliques I de la présente invention sont des composés nouveaux, qui n'ont encore été décrits dans aucune publication; il abaissent notablement la teneur en sucres du sang et la teneur en acides gras du sang déplasmatisé, mais 20 ont une très faible toxicité. Ils sont très utiles comme antidiabétiques et antihyperlipémiques. L'utilité de ces composés est nettement démontrée par les résultats d'essais comparatifs d'activité antidiabétique : L'effet d'abaissement de la teneur en sucres du sang 25 des composés de l'invention a été essayé selon le mode opératoire décrit par .Gerritsen et Dulin sur des rats non châtrés ayant reçu des injections de glucose (Gerritsen, Dulin, J. Pharmacol. exp. Therap. 150» 4-91 (1965)): les résultats sont indiqués sur le tableau.ci-après. Dans ces essais, on administre par voie ora-20 le 1 à 5 mg/kg des dérivés du pyrazole indiqués sur le tableau. Le "Tolbutamide" abaisse à peine la teneur en sucres du sang à la dose de 10 mg/kg et l'abaisse légèrement à la dose de 40 mg/kg. Par contre, tous les dérivés du pyrazole du tableau abaissent nettement la teneur en sucres du sang à des doses de 25 1 à 5 mg/kg. 69 20561 7 2011315 Activité antidiabétique Composé Dose, mg/kg Diminution, % 5 l-acétyl-3(5)-aeétoxyméthyl-5(3)- méthylpyrazole 1,0 21,2 l-butyryl-3(5)-butyryloxyméthyl-5(3)- méthylpyrazole ( 1,0 24,2 l-linoléyl-3(5)-linoléyloxyméthyl-5( 3 ) - méthylpyrazole 5,0 15»5 XO l-benzoyl-3(5)-benzoyloxyméthyl-5(3)- méthylpyrazole 1,0 9,0 l-parachlorobenzoyl-3-parachloroben- zoyloxyméthyl-5-méthylpyrazole 1,0 11,4 1-nicotinoyl-3-méthyl-5-nicotinoylo- . xyméthylpyrazole 1,0 14,4 X5 l-cinnamoyl-3(5)-cinnamoyloxyméthyl- 5(3)-méthylpyrazole 1,0 19,7 1-paranitrobenzoyl-3-méthyl-5-parani- tro-benzoyloxyméthylpyrazole 5,0 25,6 1-parachlorophénoxyisobutyryl-3( 5 ) -parachlorophénoxyi sobutyryloxymé thyl- 20 5 (3) -méthylpyrazole • 1,0 15*2 3-acétoxyméthyl-5-méthylpyrazole 1,0 28,4 3-linoléyloxyméthyl-5-méthylpyrazole 5,0 20,0 3-benzoyloxymé thyl-5-mé thylpyrazole 1,0 18,3 3-parachlorobenzoyloxyméthyl-5-méthyl-- • pyrazole 1,0 6,3 3-cinnamoyloxyméthyl-5-mé thylpyrazole 1,0 26,2 3-paranitrobenzoyloxyméthyl-5-méthylpyrazole 1,0 23,5 3-butyryloxyméthyl-5-méthylpyrazole 1,0 4,4 3-nicotinoyloxyméthyl-5-méthylpyrazole 1,0 15*0 30 3-parachiorophénoxyi sobutyry1oxymé thyl- 5-mé'thylpyrazole 1,0 10,5 - Tolbutamide 10 4,0 40 . 15,0 Les exemples qui suivent sont donnés à titre illustra- 35 tif et non limitatif. Exemple 1 A un mélange de 6,5 g de 3-hydroxyméthyl-5-méthylpyrazole et 40 cm3 de pyridine, on ajoute goutte à goutte, en re-^0 froidissant, 9,1 g de chlorure d'acétyle. On chauffe ensuite à 25 69 20561 8 2011315 reflux pendant 30 minutes, puis on refroidit. On filtre le chlorhydrate de pyridine déposé, puis on concentre le filtrat sous pression réduite. On distille le résidu sous pression réduite, d'où 9,3 g d'un mélange de 33 fo de l-acétyl-3-acétoxyiïié-5 thyl-5-méthylpyrazole et 67 fa de l-acétyl-3-méthyl-5-acétoxymé-thylpyrazole (huile transparente incolore, E = l46°-l48°/l6 mm). L'analyse élémentaire donne les résultats suivants (pourcentages calculés entre parenthèse): C 55,22 (55,10) 10 H 6,30 (6,12) N 14,39 (14,29) Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans le cliloroforme) : 2,12, 2,25, 2,56, 2,63, 5,07, 5,^0 et 6,21 ppm (valeurs de % ) 15 Exemple 2 On traite 3 g de 3-hydroxyméthyl-5-méthylpyrazole par 5,1 g de chlorure de butyryle comme dans l'exemple 1, et on distille le résidu sous pression réduite, d'où 5,5 g d'un . mélange de 53 % de l-butyryl-3-butyryloxyméthyl-5-méthylpyrazole 20 et 47 fo "de l-butyryl-3-méthyl-5-butyryloxyméthylpyrazole (E = 123°-127°/7 mm) Analyse élémentaire ($) : Trouvé Calculé c 62,18 (61,90) 25 H 8,06 ( 7,94) n 11,31 (11,11) Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans le chloroforme) : 2,25, 2,57, 5,08, 5,^3, 6,20 ppm (valeurs de S) 50 Exemple 3 On traite 2 g de 3-hydroxyméthyl-5-méthylpyrazo1e par 10,7 g de chlorure de linoléyle comme dans l'exemple 1, et on purifie l'huile ainsi obtenue par chromatographie sur colonne. On obtient ion mélange de 22 % de l-linoiéyl-3-linoléyloxyméthyl-35 5-méthylpyrazole et 78 % de l-linoléyl-3-méthyl-5-linoléyloxymé-thylpyrazole. Analyse élémentaire (%) Trouvé Calculé C 77,58 (77,31) 40 H 11,01 ^ (10,76) N 4,28 (4,40) 69 20561 9 2011315 Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans le chloroforme) : 0,89, 1,33, 2,04, 2,25, 2,57, 2,77, 3,10, 5,08, 5,28, 5,34, 5,43 et 6,17 ppm (valeurs de S ) 5 Exemple 4 On traite 5 S de 3-hydr oxyvp é thyl - 5 -m c thyl pyr a sole par 6,6 g de chlorure de benzoyle comme dans l'exemple 1, et on puri- ■ fie le résidu par chromatographie sur colonne, d'où 13,3 g d'un mélange de 52 % de l-benzoyl-3-benzoyloxyméthyl-5-méth3'lpyrazole 10 et 48 £ de l-benzoyl-3-méthyl-5-benzoyloxyméthylpyrazole. Analyse élémentaire (fo) : Trouvé Calculé C 71,54 (71,24) H 4,84 (5,03) 15 ' N 8,47 ( 8,75) Spectre de résonance nucléaire magnétique (dans le chloroforme) : 2,26, 2,63, 5,38, 5,86, 6,42, 7,33-7,68 et 7,98-8,35 ppm (valeurs de S) 20 Exemple 5 On traite 3 g de 3-lXVrdroxymé thyl-5-mé thylpyrazol e par 9.5 g de chlorure de parachlorobenzoyle comme dans l'exemple 1, et on recristallise le résidu dans l'éthanol, d'où 9,8 g de 1-parachlorobenzoyl-3-parachlorobenzoyloxytnéthyl-5-méthylpyrazole 25 (aiguilles incolores, P = 103°-105°C). Analyse élémentaire (,cO : Trouvé Calculé C 58,53 (58,61) H 3,39 ( 3,60) 30 N 6,98 ( 7,20) Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans le chloroforme) : 2,67, 5,3^, 6,37, 7,36-7,50, 7,87-8,13 ppm (valeurs de S) Exemple 6 25 On traite 3 g de 3-hydroxyméthyl-5-méthylpyrazole par 9.6 g de chlorhydrate de chlorure de nicotinoyle comme dans l'exemple 1, et on recristailise le résidu dans un-mélange de benzène et d'hexane, d'où 6,2 g de l-nicctinoyl-3-méthyl-5-nicoti-noyloxymethylpyrazole (prismes jaune clair, F = 112°-114°5). BAD ORIGINAL 69 20561 10 201.1315 Analyse élémentaire (%) : Trouvé Calculé C - 63,57 (63,35) H 4,17 ^,38 5 N 17,29 (17,38) Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans le chloroforme) : 2.31, 5,85, 6,48, 7,30-7,58, 8,35-8,60, 9,32 ppm (valeurs de S ) Exemple 7 10 On traite 2 g de 3-hydroxyméthyl-5-méthylpyrazole par 6 g de chlorure de cinnamoyle comme dans l'exemple 1, et on . recristallise le résidu dans l'éthanol, d'où 6,0 g d'un mélange de 38 % de l-cinnamoyl-?3-oinnamoyloxyméthyï-5-méthylpyrazole et 62 fo de l-cinnamoyl-3-méthyl-5-cinnamoyloxyméthylpyrazole (aiguil-15 les incolores, F = 93°5-128°C). Analyse élémentaire, $ : Trouvé Calculé C 7^,12 (74,17) H 5,33 ( 5,41) 20 n 7,59 ( 7,52) Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans le chloroforme) : 2.32, 2,68, 5,28, 5,70, 6,35, 6,65, 7,27-8,02 ppm (valeurs deS) Exemple 8 25 On traite 2 g de 3-hydroxyméthyl-5-méthylpyrazole par 6,2 g de chlorure de paranitroben-oyle comme dans l'exemple 1, et on recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle, d'où 4,4 g de 1-parani trohenzoyl-3-méthyl-5-paranitrobenzoyloxyrrié thyl pyrazole (aiguilles incolores, F = 170°-171°C). ^O . Analyse élémentaire (fo) : Trouvé Calculé C 54,86 (54,55) H 3,51 ( 3,35) N 13,H (13,31) 35 Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans le chloroforme) : 2,32, 5,85, 6,42, 8,28 ppm (valeurs de S) Exemple 9 A un mélange de 10 g de 3-hydroxyméthyl-5-méthylpyra-zole et 150 cm3 de pyridine, on ajoute goutte à goutte "4l,5 g BAD ORIGINAL 69 20561 11 2011315 de chlorure de parachlorophénoxyisobutyryle. On chauffe ensuite le mélange à l'ébullition, puis on le refroidit. On filtre le chlorhydrate de pyridine précipité. Après évaporation du solvant, on obtient par chromatographie sur colonne 42,0 g d'un mélange 5 de l-parachlorophénoxyisobutyryl-3-parachlorophénoxyisobutyrylo-xyméthyl-5-méthylpyrazole et de l-parsch.lorophénoxyisobutyryl-3-méthyl-5-parachlorophénoxyisobutyryloxyméthylpyrazole. On trouve 60 % du premier composé et 40 % du deuxième Dar le spectre de 2C D PO résonance magnétique nucléaire. nn = 1,5518. 10 Analyse élémentaire : Trouvé Calculé C 60,32 % (60,48 %) H 5,16 % ( 5,24 fo) N 5,88 £ ( 5,65 %) J5 Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans le chloroforme) : 1,57, l,8l, 2,19, 2,51, 5,06, 5,43, 5,86, 6,50-6,87, 6,95-7,32 ppm (valeurs de%) Exemple 10 20 A 1111 mélange de 20,0 g de 3-hydroxymé thyl-5-mé thylpy razole et 20,0 cm3 d'acide acétique, on ajoute 43,6 g d'anhydride acétique. On chauffe à reflux pendant trois heures, puis on évapore le solvant sous pression réduite. En distillant le résidu sous pression réduite, on obtient 31,3 g-d'un mélange de 36 % de 25 l-acétyl-3-acétoxyméthyl-5-méthylpyrazole et 64 % de l-acétyl-3-méthyl-5-acétoxyméthylpyrazole (huile incolore transparente, E = ll6°-ll8°C/5,5 mm). Analyse élémentaire ($) : Trouvé Calculé •30 C 55,28 (55,10) H- - 6,33 (6,12) N 14,46 (14,29) Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans le chloroforme) : 35 2,12, 2,25, 2,56, 2,63, 5,07, 5,40, 6,21 ppm (valeurs de S) Exemple 11 A un mélange de 12,1 g d'acide nicotinique, 60 cm3 de benzène et 10 g de pyridine, on ajoute goutte à goutte 10,7 g de chloroformiate d'éthyle. On agite ensuite le mélange pendant ij.0 une heure en refroidissant dans la glace. *4° ORfGiNAL 69 20561 12 2011315 10 On ajoute alors goutte à goutte une solution de 5 g de 3-hydroxyméthyl-5-méthylpyrazole dans 30 cm3 de pyridine, et on agite jusqu'au lendemain à la température ordinaire. On évapore le solvant, on extrait le résidu au benzène et on lave la solu- y tion benzénique à l'eau. On évapore le benzène et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne, d'où 7,6 g de 1-nicotinoyl-3-méthyl-5-nicotinoylox3Tiiéthylpyrazole, qu'on recristallise dans • un mélange de benzène et d'hexane. F = 112°-ll4°5C. Analyse élémentaire : Trouvé Calculé C - 63,44 (63,35) H 4,09 ( 4,38) N 17,22 (17,38) Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans le 15 chloroforme) : 2,31, 5,85, 6,46, 7,30-7,58, 8,25-8,60, 9,32 ppm (vameir de S) Exemple 12 A un mélange de 10,9 g d'acide benzoïque et 150 cm3 de pyridine, on ajoute goutte à goutte 9,6 g de chloroformiate 20 d'éthyle. On traite le mélange comme dans l'exemple 11, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 5 g de 3-hydroxyméthyl-5-méthylpyrazole dans 50 cm3 de pyridine. En opérant comme dans l'exemple 11, on obtient 8,1 g d'un mélange semi-cristallisé de 55 de l-benzoyl-3-benzoyloxyméthyl-5-méthylpyrazole et 45 % 25 de l-benzoyl-3-méthyl-5-benzoyloxyméthylpyrazole. Analyse élémentaire : ($) : Trouvé Calculé C 71,42 (71,24) •H 5,28 ( 5,03) 30 N 8,62 ( 8,75) Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans le chloroforme) : 2,26, 2,63, 5,86, 6,42, 7,33-7,68, 7,98-8,35 ppm (valeurs de S) Exemple 13 A un mélange de 13,0 g d'acide cinnamique et 100 cm3 de pyridine, on ajoute goutte à goutte 9,6 g de chloroformiate de méthyle. On traite le mélange comme dans l'exemple 1, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 5 E de 3-hydroxyméthyl-5-méthylpyrazole dans 30 cm3 de pyridine. En opérant comme dans l'exemple 11, on obtier.t un mélange' de 41 % de l-oinnamoyl-3-cin- 40 BAD ORIGINAL è9 20561 « 2011315 namoyloxyméthyl-5-méthylpyrazole et 59 % de l-cin«amoyl-3-méthyl-5-cinnamoyloxyméthylpyrazole, qu'on recristallise dans l'éthanol. F = 93°-123°C. Analyse élémentaire {%) : ' 5 Trouvé Calculé C 74,33 (74,17) H 5,27 ( 5,41) N 7,67 ( 7,52) Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans le 10 chloroforme) : 2,32, 2,68, 5,28, 5,70, 6,33, 6,65, 7,27-8,02 ppm (valeurs de S ) Exemple 14 On traite 10 g d'acide paranitrobenzoïque par 5,7 g de chloroformiate de méthyle comme dans l'exemple 11, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 3,5 g de 3-hydrox3miéthyl-5-méthylpyrazole dans 20 cm3 de pyridine. En opérant comme dans l'exemple 11, on obtient 6,1 g de l-paranitrobenzoyl-3-méthyl-5-paranitrobenzoyloxyméthylpyrazole, qu'on recristallise dans 20 l'acétate d'éthyle. F = 170°-171°c. Analyse élémentaire {%) : Trouvé Calculé C 54,74 (54,55) H 3,52 ( 3,35) 25 • N 13,16 (13,31) Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans le chloroforme) : 2,32, 5,88, 6,42, 8,28 ppm (valeurs de S) Exemple 15- ^O On traite 10 g d'acide parachlorobenzoïque par 7 g de chloroformiate d'éthyle comme dans l'exemple 11, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 3,6 g de 3-hydroxyméthyl-5-méthylpyrazole dans 20 cm3 de pyridine. En traitant comme dans l'exemple 11, on obtient 6,6 g de l-parachlorobenzoyl-3-para-35 chlorobenzoyloxyméthyl-5-méthylpyrazole,- qu'on recristallise dans l'éthanol. F = 103°-105°C. . . Analyse élémentaire ($) : Trouvé Calculé c -58,83 (58,61) H .. , 3,72 ( 3,60) N 6,91 ( 7,20) 40 69 20561 " 2011315 Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans le chloroforme) : 2,67, 5,34, 6,37, 7,36-7,50, 7,87-8,13-ppm (valeurs de S) Exemple 16 On traite 10 g d'acide linoléique par 4,6 g de chloro-^ carbonate d'éthyle comme dans l'exemple 11, puis on ajoute goutte à goutte 20 cm3 d'une solution de 4 g de 3-hydroxyméthyl-5-méthylpyrazole dans 20 cm3 de pyridine..En traitant comme dans l'exemple 11, on obtient 9,5 g d'un mélange de 27 % de l-linoléyl-3-linoléyloxyméthyl-5-méthylpyrazole et de 73 % de l-linoléyl-3-jO méthyl-5-linoléyloxyméthylpyrazole (produit huileux). Analyse élémentaire (%) : Trouvé Calculé . ' c 77,63 (77,31) H 10,98 (10,76) 15 N 4,22 ( 4,40) Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans le chloroforme) : 0,89, 1,33, 2,04, 2,25, 2,57, 2,77, 3,10, 5,08, 5,28, 5,34, 5,43, 6,17 ppm (valeurs de S) 20 Exemple 17 ' On dissout 9,3 g du mélange de l-acétyl-3-acétoxymé-thyl-5-méthylpyrazole et de l-acétyl-3-méthyl-5-acétoxyméthylpyrazole obtenu dans l'exemple 10 dans 60 cm3 de benzène, et on ajoute 4,3 g de pipéridine. On chauffe à"reflux pendant trois 25 heures, puis on extrait par l'acide chlorhydrique à 10 % et on neutralise l'extrait par la soude caustique à 10 %. Après extraction à l'éther et évaporation de l'éther, on obtient par distillation sous pression réduite 5,4 g de 3-acétoxyméthyl-5-méthylpy-razole, E = 178°-l80°C/21 mm (huile incolore transparente, n^ = -50 1,4902). Analyse élémentaire (%) : Trouvé Calculé C 54,61 (54,55) H 6,71 ( 6,49) 35 N 17,92 (18,18) Exemple 18 On dissout 10,4 g du mélange de l-linoléyl-3r linoléyloxyméthyl-5-méthylpyrazole et de l-linoléyl-3-méthyl-5-li-noléyloxyméthyl-pyrazole obtenu dans l'exemple 3 dans 50 cm3 de bO xylène, et on ajoute 1,8 g de diéthylamine. On chauffe le mélange 69 20561 15 2011315 . à reflux pendant six heures. On extrait ensuite par l'acide chlorhydriaue à 10 £ et on neutralise l'extrait par la soude caustique à 10 $>. Après extraction à l'éther et évaporation de l'éther, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne, * 5 d'où 5,1 S de 3-linoléyloxyméthyl-5-méthylpyrazole (huile incolo- p2i re transparente, n^' = 1,4788). Analyse élémentaire ($) : Trouvé Calculé C 73,92 (73,75) 10 H 10,55 (10,23) N 7,31 ( 7,48) Exemple 19 On dissout 13,3 g du mélange de l-benzoyl-3-benzoylo-xyméthyl-5-méthylpyrazole et de l-benzoyl-3-méthyl-5-benzoylo-X5 xyméthylpyrazole obtenu dans l'exemple 4 dans 50 cm3 de toluène, puis on ajoute 3,1 g de diéthylamine. On chauffe le mélange à reflux pendant trois heures. On extrait ensuite par l'acide chlorhydrique à 10 %>, puis on évapore à sec sous pression réduite. En recristallisant le résidu dans l'acétate d'éthyle, on ob-20 tient 7,4 g de chlorhydrate de 3-henzoyloxyméthyl-5-méthylpyrazole, F = 137°-138°C. Analyse élémentaire (#) : Trouvé Calculé C 57,23 (57,03) 25 H 5,38 . ( 5,15) N 11,13 (11,09) Exemple 20 On traite 9,8 g du l-parachlorobenzoyl-3-parachloroben-zoyloxyméthyl-5-méthylpyrazole obtenu dans l'exemple 5 de la merne 30 manière que dans l'exemple 18. En recristallisant le résidu dans l'acétate d'éthyle, on obtient 4,8 g de chlorhydrate de 3-para-chlorobenzoyloxyméthyl-5-méthylpyrazole, F = 147°-149°C. Analyse élémentaire {%) : Trouvé Calculé 35 C 49,12 (50,17) H 3,88 ( 4,18) N 9,51-r ( 9,76) Exemple 21 On dissout 6,0 g du mélange de l-cinnamoyl-3-cinnamoyl-40 oxyméthyl-5-méthylpyrazcle et de l-cinnamoyl-3-métL/l-5-cinnamoyl- M 20561 16 2011315 oxyméthylpyrazole obtenu dans l'exemple 7 dans 100 cm3 d'éthanol, et on ajoute 15 cm3 d'acide chlorhydrique à 10 %, On'chaude le mélange vers 50°C pendant six heures. Une fois la réaction terminée, on évapore le solvant, et on soumet le résidu à une extrac-5 tion à l'eau. On évapore à sec la couche aqueuse souS pression réduite, et on recristallise le résidu dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle, d'où 1,9 g de chlorhydrate de 3-cinnamoylo-xyméthyl-5-méthylpyrazole, F = l68°5-170°5C. Analyse élémentaire {%) : ' 10 Trouvé Calculé C 60,27 (60,22) H 5,38 ( 5,38) N 9,57 10,04 Exemple 22 15 On dissout 4,4 g du l-paranitrobenzoyl-3-méthyl-5-para- nitrobenzoyloxyméthylpyrazole obtenu dans l'exemple 8 dans 70 cm3 d'éthanol, et on ajoute 10 cm3 de soude caustique normale. On chauffe le mélange à 40°C pendant une heure. On extrait ensuite le mélange à l'éther et on évapore à sec la couche éthérée. 20 On acidifie le résidu par l'acide chlorhydrique normal, et on évapore à sec la couche aqueuse sous pression réduite. On recristallise le résidu dans l'alcool isopropylique, d'où 1,8 g de chlorhydrate de 3-paranitrobenzoyloxyméthyl-5-méthylpyrazole, F = 206°-206°5C (avec décomposition). 25 Analyse élémentaire {%) : Trouvé Calculé C 48,50 (48,32) H 4,25 ( 4,03) N 13,76 (14,09) ^0 Exemple 23 On dissout 5,5 g du mélange de l-butyryl-3-butyryloxy- méthyl-5-méthylpyrazole et de 1-butyryl-3-méthyl-5-butyryloxymé- thyl-pyrazole obtenu dans l'exemple 2 dans 50 cm3 de benzène, et on ajoute 2 g de diéthylamine. On chauffe à reflux pendant deux 35 heures. On extrait ensuite le mélange par l'acide chlorhydrique à 10 %>, on neutralise l'extrait avec de la soude caustique à 10 et on extrait à l'éther. Après évaporation de l'éther, on obtient 3,6 g de 3-butyryioxyméthyl-5-méthylpyrazole (huile trans- ?4 parente, E = 115°-ll8°C/l,0 mm, n _ i^q) 40 D • 69 20561 17 2011315 Analyse élémentaire (fi) : Trouvé Calculé C 59,16 -(59,32) H 7,51 ( 7,74) 5 N 15,11 (15,37) Exemple 24 On dissout 6,2 g du 1-nicotinoyl-3-méthyl-5-nicotinoylo xy-méthylpyrazole obtenu dans l'exemple 6 dans 50 cm3 de dioxanne et on ajoute 1,6 g d'aniline. On chauffe à reflux pendant cinq ' jO heures. On évapore le solvant et on sépare le nicotanilide formé par chromatographie sur colonne. On obtient 3,5 g d'une huile qu'on dissout dans l'acide chlorhydrique normal. On évapore à sec sous pression réduite et on recristallise le résidu dans l'étha.-nol, d'où 3,9 g de chlorhydrate de 3-nicotinoyloxyméthyl-5-mé-25 thylpyrazole, F = 194°C (avec décomposition). Analyse élémentaire : Trouvé Calculé C 45,23 (45,52) H . 4,55 ( 4,48) 20 N 14,10 (14,48) Exemple 25 On dissout 30 g du composé obtenu dans l'exemple 9 dans 100 cm3 de toluène, et on ajoute 6,2 g de pipéridine. On chauffe à reflux pendant quatre heures, puis on refroidit. On 25 extrait par de l'acide chlorhydrique à 10 $>, on neutralise l'extrait par la soude caustique à 10 % et on extrait à l'éther. Après évaporation de l'éther, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne, d'où 16,4 g de 3-parachlorophénoxyisobuty- 25 ryloxyméthyl-5-méthyl-pyrazole, n^ : 1,5250. 20 Analyse élémentaire {%) : Trouvé Calculé C 58,44 (58,25) H 5,36 ( 5,50) N - 9,00 ( 9,06) 25 Exemple 26 On dissout 20 g du composé obtenu dans l'exemple 9 dans un mélange de 50 cm3 d'acide chlorhydrique à 10 $ et 30 cm3 d'éthanol, et on.chauffe à 50°C en agitant pendant trois heures. Après refroidissement, on»évapore à secsous 2^0 pression réduite et on ajoute 100 cm3 d'eau au résidu. On élimi 69 20561 18 2011315 ne les insolubles par extraction à l'éther. On neutralise la couche aqueuse par la soude à 10 % et on extrait à l'éther. Après évaporation de l'éther, on purifie le résidu comme dans l'exemple 18, d'où 5,5 g de 3-para-5 chloraphénoxyisobutyryloxyméthyl-5-méthylpyrazole. 69 20361 19 2011315 REVENDICATIONS 1° Dérivé 3u pyrazole représentés par la formule générale : H ch20 - co - rx ch5 R, 15 XO où R^ représente un groupe alkyle en C^Cg, un groupe alcényle en ^2~Gl8' 1:111 groupe aryle en Cg-C10, un groupe aralkyle en C^-C^, un groupe aralcényle en Cg-C^^, un groupe aroxyalkyle en Cr,-CQ ou un radical hétérocyclique dont le noyau contient ( y un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène, (chaque groupe alkyle, alcényle, aryle, aralkyle ou aralcényle ou radical hétérocyclique pouvant être substitué par un atome d'halogène tel que le chlore ou le brome), par un groupe alkyle inférieur tel qu'un groupe méthyle ou éthyle, par un groupe nitro, acétamido ou hydroxyle, ou par un groupe alcoxyle inférieur tel qu'ion groupe méthoxyle go ou éthoxyle, et où Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe de formule CO^R^, R ayant la signification ci-dessus. 2° Dérivés du pyrazole conformes à la revendication 1, où R-^ est un groupe alkyle tel qu'un groupe méthyle, éthyle ou butyle, un groupe alcényle, un groupe aryle tel qu'un groupe 25 phényle, naphtyle ou paranitrophényle, un groupe aroxyalkyle tel qu'ion groupe parachlorophénoxyisopropyle, un groupe aralkyle tel. qu'un groupe benzyle, un groupe aralcényle tel qu'un groupe styryle, au.un radical hétérocyclique tel que le. radical 3-pyridyle. 3° Procédé de préparation des dérivés du pyrazole représentés par la formule générale : 30 35 ch2oco - R. où R.^ représente un groupe alkyle en C^-Cg, un groupe alcényle 69 205ê 1 20 201 1315 en C2~ci8j un SrouPe aryle en Cg-C^, un groupe aralkyle en C7~C11J un S^oupe aralcényle en C -Clp, un groupe aroxyalkyle en Cj-Cg, ou un radical hétérocyclique dont le noyau contient un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène, chaque groupe alkyle, 5 alcényle, aryle, aralkyle ou aralcényle ou radical hétérocyclique pouvant être substitué par un atome d'halogène tel que le chlore ou le brome, par un groupe alkyle inférieur tel qu'un groupe méthyle ou éthyle, par un groupe nitro, acétamido ou hydroxyle ou par un groupe alcoxyle inférieur tel qu'un groupe méthoxyle jO ou éthoxyle, consistant à mettre en contact un dérivé diacylé du pyrazole représenté par la formule générale : où R-^ a la signification ci-dessus, avec 1° de l'eau en présence 20 d'un acide ou d'un alcali, ou 2° une aminé primaire ou secondaire ou l'hydrazine. 4° Procédé suivant la revendication 3, dans lequel l'acide est l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique. 25 5° Procédé suivant la revendication J>, dans lequel l'alcali est le carbonate de potassium ou l'hydroxyde de sodium. 6° Procédé suivant la revendication J, dans lequel l'aminé primaire est l'éthylamine ou l'aniline. 7° Procédé suivant la revendication 3, dans lequel l'aminé secondaire est la diéthylamxne, la pipéridine ou la méthy1aniline. 8° Procédé suivant la revendication dans lequel on"effectue la réaction en présence d'un solvant tel que l'eau, l'éthanol, l'acétone ou le dioxanne (en cas de réaction avec 55 l'eau) ou tel quô le benzène, le dioxanne, l'acétate d'éthyle ou l'éthanol (en cas de réaction avec une aminé ou avec l'hydrazine) . 9° Procédé suivant la revendication dans lequel on effectue la réaction entre 0°C et 120°C. 40 10° Procédé de préparation des dérivés du pyrazole 69 20561 21 2011315 représentés par la formule générale : - 0 - CO - Ri où R^ représente un groupe alkyle en C-^-Cg, un groupe alcényle 2Q en Cg-C-^g, un groupe aryle en 1111 S^oupe aralkyle en C^-C-j^, un groupe aralcényle en 0g-C12, un groupe aroxyalkyle en C^-C X-CO-R-j^ où R-^ a la signification ci-dessus et où X représente un atome d'halogène ou un groupe R^-CO-O ou R-^-O-CO-O, R^ représentant 25 un groupe alkyle en C-^-C^, de manière à former un dérivé diacylé du pyrazole représenté par la formule générale : 30 CH20 - CO - R1 et à mettre au besoin ce dérivé diacylé du pyrazole en contact 25 avec 1° de l'eau en présence d'un acide ou d'un alcali, ou 2° une aminé primaire ou secondaire ou l'hydrazine. 11° Procédé suivant la revendication l'O; dans lequel la réaction du 3-hydroxyméthyl-5-méthylpyrazole'sur l'agent d'acylation de formule X-CO-R^ où X représente un atome d'halo- 40 69 20561 22 2011315 gène, a lieu en présence de pyridine ou de triéthylamine. 12° Procédé suivant la revendication 10, dans lequel la réaction du 3-hydroxyméthyl-5-niéthylpyrazole sur l'agent d'acylation a lieu en présence d'un solvant tel que le benzène, 5 le dioxanne ou la pyridine. 13° Compositions pharmaceutiques constituées ^ essentiellement par une quantité efficace d'un dérivé du pyrazole conforme à la revendication 1 et par un support inerte. 14° Méthode d'abaissement de la teneur en sucres du 10 sang par administration de dérivés du pyrazole conformes à la revendication 1.