FR 2007402 A1 19700109 FR 6910486 A 19690404 69 10486 2007402 La présente invention a pour objet des dérivés de la 19-nor-testostérone, un procédé de préparation de ces composés, et aussi des médicaments à action anabolisante contenant comme substance active les dérivés en question. Les composés qui font l'objet de l'invention sont des éthers de la 1 cc.2oc-méthylène-19-nor-testostérone et des homologues de celle-ci alkylés en position 18, répondant à la formule générale 10 15 dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur et H représente le reste tétrahydropyrannyle ou un reste alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Selon le procédé de l'invention, on prépare les 20 composés indiqués, soit en introduisant, de manière connué, une double liaison A4 dans les 17(3-alcoxy-1a.2a-méthylène-3-oxo-stéroïdes, à noyau A saturé, correspondants, soit en éthé— rifiant les 17(3-hydroxy-1a.2a-méthylène— oxo-stéroïdes correspondants, au moyen de dihydropyranne ou d'agents alkylants. 25 Pour préparer les éthers en 17 conformes à l'inven tion, on peut partir de composés qui contiennent déjà le groupement éther en position 17 que l'on souhaite, et à introduire, lors d'une dernière étape, la double liaison A^~. L'introduction de la double liaison et peut s'effectuer selon des procédés 30 connus. C'est ainsi qu'on peut, par exemple, déshydrogéner en position 4.5, par voie chimique ou microbiologique, le 1a.2a-méthylène-3-oxo-stéroïde à noyau A saturé, ou bien transformer les 4—halogéno-stéroïdes correspondants, avec enlèvement d'acide halohydrique, en les composés A4 souhaités. Pour obtenir 35 les 4-halogéno-stéroïdes, on commence par préparer, selon des procédés connus, à partir de la 1a.2a-méthylène-3-cétone, l'acétate en 3 du 1a.2a-méthylène— A^-énol correspondant, par exemple en chauffant la eétone en 3 avec l'acétate d'isopropényle en présence d'acide p-toluène-sulfonique en solution benzénique. 40 A l'aide de brome ou de chlore, on halogène ensuite la double 69 10486 2007402 liaison A3 et on obtient le 4—halogéno—3—cétostéroïde. On enlève l'acide halohydrique de la manière "habituelle, par exemple en chauffant le composé 4-halogéno dans le diméthyl-formamide, de préférence en présence d'un halogénure alcalin et d'un carbonate de métal alcalino-terreux. La suite des réactions peut être représentée par le schéma suivant 10 15 20 Selon un autre procédé, on aboutit aux éthers en 17 par l'intermédiaire du 17(3—hydroxy-1 L1éthérification se déroule suivant le schéma suivant 1 69 10486 3 2007402 Comme les éthers 17-tétrahydropyrannyliques ne sont pas très stables et se scindent facilement, en particulier lors des réactions qui se déroulent en milieu acide, il est recommandé de préparer ces éthers dans la dernière étape. 5 Par contre, il peut être avantageux, pour la préparation des éthers alkyliques en 17, d'effectuer 1'éthérification à un stade plus précoce et d'introduire la double liaison dans la dernière étape réactionnelle. Les nouveaux composés sont des produits pharmaceuti— 10 ques d'un grand intérêt. Ils se signalent, entre autres, par une remarquable activité anabolisante et par une dissociation particulièrement favorable de l'activité anabolisante souhaitée et de l'effet secondaire androgène, qui est indésirable. Le tableau qui suit montre la supériorité des nouveaux compo-15 sés ; dans ce tableau, on pjbend comme exemples des composés en question la 17@-tétrapyrannyloxy-1tt.2a-inéthylène- A -oes-trène-3-one (I) et la 17f3-méthoxy—18-mé thyl-1 ot. 2œ—méthylène- ^ oestrène-3-oaex(tl)et,comme substance de comparaison, la 170c-méthyl—testostérone (III), qui est généralement utilisée jcom-20 me composé de référence. La mesure de l'action anabolisante est donnée par le poids du releveur de l'anus pour 100 g de poids corporel du rat, et celle de l'action androgène par le poids des vésicules séminales pour 100 g de poids corporel dê 1'animal. Substance Dose en mg Poids du releveur de l'anus, en mg Poids des vésicules séminales, en mg 17P-té trahydropyrannyloxy-I 1 a. 2oc-mé thylène-4—oes trène-30 3-one 3 mg 37 23 17P-mé thoxy-18-méthyl-H1a.2 3 mg 26 18 II117cc-méthyl-tes tos térone 35 3 mg 24 40 On constate qu'il se produitt par comparaison avec la substance de référence III, non seulement un renforcement inattendu de l'action anabolisante,rais aussi une modification extrêmement favorable du rapport entre l'action anabolisante ? 10486 2007402 et Inaction androgène. L'action marquée des substances conformes à l'intention par administration perorale était imprévisible, car l'opinion courante était que les composés présentant un groupe 5 hycœoxylique secondaire libre ou converti en un groupe fonctionnel subissent, lorsqu'ils sont administrés de cette manière, une perte importante d'activité, par suite de la dégradation enzymatique dans l'organisme. On a donc proposé, pour le mode d'administration pérorai, des dérivés de 14androstane contenant 10 en plus un groupe méthyle eh position 17» Quoique les groupes alkyles en position 17œ inhibent la dégradation oxydative d'un groupe hydroxylique en position 17 > et qu'on obtienne, par introduction de ces groupes, des stéroxdes efficaces per os,-ces composés ne sont pas des agents thérapeutiques idéaux, 15 car, lors de l'utilisation en clinique de stéroïdes alkylés en 17» on observe fréquemment des altérations de la fonction hépatique. Il existe donc, tout comme auparavant, une demande de substances hormonales douées d*une activité anabolisante, utilisables par voie orale et exemptes des inconvénients qui 20 viennent d'être décrite. Les indications des nouveaux éthers en 17 sont tous les cas dans lesquels il est nécessaire de stimuler la synthèse des protéines. On peut citer, entre autrës, les indications suivantes : convalescences, altérations de l'état 25 général, maladies consomptives, états de cachexie, traitements par les rayons et les cytostatiques, anémies, traitements de longue durée par les corticoïdes, ostéoporose, affections chroniques du foie et des reins, etc. La posologie est fonction de la gravité de la mala-30 die. On administre en général de 1 à 20 mg de substance active par jour. On réalise les préparations galéniques de la manière habituelle, en élaborant les substances actives avec des additifs des véhicules et des correcteurs du goût. Pour 35 1'administration per os, conviennent en particulier des com-. primés, des dragées, des capsules et des solutions. Ses comprimés peuvent présenter par exemple la composition suivante s ■ 5 69 10486 2007402 5,000 mg de 17P~té trahydropyr annyloxy-1oc.2cc-méthy 1 ène- A^-. oestrène-3-one (substance active) 36,000 mg de lactose DAB 6 ^ 71,565 mg d'amidon de maïs USP XVI ( (charges) 5 6,000 mg de talc BAB 6 \ 1,400 mg de gélatine J 0,024- mg de p-hydroxybenzoate de méthyle, \ DAB 6, 3e complément l (agents de 0,011 mg de p-hydroxybenzoate de propyle, ( conservation) 10 DAB 6, 3e complément ) 120,000 mg Les substances de départ citées dans les exemples sont obtenues de la manière suivante : 15 I 17p-iiydroxy-1 a.2ct-méthylène- -oestrène-3-one La préparation peut s'effectuer ds la manière indiquée dans le brevet allemand N° 1 237 111• II 17(3-hydroxy-18-méthyl-1a.2a-méthylène- A^-oestrène-3-one A partir de 15 g de 17f3-hydroxy-18-méttiyl- A^-oestrène—3-20 one (Journ. Cham. Soc. ISfjéL, 4472), on obtient par réduction à l'aide de lithium dans l'ammoniac liquide, 7,8 g de 17(3-hydroxy-18-méthyl—5 cétone en l'acétated'énol en 3, fondant à 100 - 103°, et on brome ce dernier, ce qui donne la 4-bromo-3-cétone. 35 On chauffe, sous atmosphère d'azote, le composé bromé en 4 dans le diméthyl-formamide en présence de carbonate de calcium et de bromure de lithium. On obtient ainsi la 17(3-acétoxy-18-méthyl—1œ. 2œ-méthylène- A^-oestrène-3-one, fondant à 119 - 121° (après recristallisation dans un mélange 40 éther/hexane), qu'on saponifie dans le tétrahydrofuranne, à 69 10486 2007402 l'aide, d'une solution de méthylate de sodium, dans un bain de refroidissement. On obtiént ainsi la 17(3-hydr oxy-18— mé thy1-1a.2a-mê thylène- A^-oestrène^-one, qui fond à 235 -242°. • 5 III 17P-méthoxy-18-méthyl-1a.2a-méthylène-5ot-oestrane—3-ohe.' A partir de 3 g de 17(3-acétoxy-18—méthyl—'1 a.2oc-méthylène-5ct— oestrane-3-one, on obtient, à l'aide d'une solution aqueuse-méthanolique de carbonate de potassium, 2,5 g de 17P-hydroxy-18-méthyl-1œ.2oc-méthylene—5 éthérifier le composé, on le chauffe au reflux pendant 4 heures, dans 100 ml de benzène, avec 50 ml d'iodure de méthyle et 10 g d'oxyde d'argent. Après chromatographie, on obtient 0,8 g de 17(3-méthoxy-18-méthyl-1a.2a-méthylène-5oc-oestrane-15 3-one, fondant à 108 - 109°. IT 17P~mé thoxy-1 a. 2oc-mé thylène-5a-oes trane-3-one. On chauffe au reflux pendant 4 heures et demie 5j0 g 3.e 17(3-hydroxy-5a—oestrane-3—one (Journ.Amer.Chem.Soc. SQ (1958), 6115) dans 200 ml de benzène avec 100 ml d'iodure de méthyle 20 et 20 g d'oxyde d'argent. Après chromatographie, on obtient 3,5 g de 18(3-méthoxy-5oc-oeâtrane-3-one, qui fond à 127"-— 129°. Par bromation suivie d'une déshydrobromation, on introduit la double liaison A1 dans la 17(3—méthoxy—5œ-oestrane—3-one, puis on fait réagir la 17(3-méthoxy-5oc- A1 -oestrène-25 3-one (pF = 81,5-82°) ainsi obtenue avec l'iodure de trimé thylsuifoxonium et l'hydrure de sodium, dans le dimé-thylsulfoxyde. On obtient la 17P-méthoxy-1a.2a-méthylène-5cc—oestrane-3-one, qui fond à 88,5'- 90,5° ? après recristallisation dans l'hexane. 30 Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer la présente invention. Les températures y- sont indiquées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 : On agite à la température ambiante, pendant deux 35 heures et demie, un mélange constitué de 1 g de 17|3-hydroxy-1a.2oc-méthylène- A^_0estrène-3-one, 25 ml de tétrabydro-furanne, 2,5 ml de dihydropyranne et de 0,02 ml d1oxychlorure de de phosphore. On introduit ensuite le mélange réactionnel, tout en agitant, dans de l'eau contenant -du bicarbonate. 40 On sépare le précipité par filtration, on" le lave"et on le 7 69 10486 2.007402 sèche. On agite le produit brut avec du pentane, on essore et on lave avec un peu de pentane. Oh obtient 1,05 g de 17@-tétrahydropyrannyloxy—1a. 2a-méthylène— A^-oestrène—3-one, qui fond à 147 - 160°. 5 W * £241 = 15 60°-EXEMPLE 2 î De la manière décrite à l'exemple 1, on fait réagir 1,7 g cLe 17P-hydroxy—18-méthyl—1a.2a—méthylène- A^-oestrène— 3-one avec le dihydropyranne, puis on effectue le traitement 10 complémentaire. On reprend par le chlorure de méthylène l'éther tétrahydropyrannylique qui forme un précipité poisseux, on lave la solution, on la sèche et on la concentre. On reprend la fraction restante par un peu d1 éther et on ajoute de l'hexa-ne. On obtient 1,4 g de 17P-tétrahydropyrannyloxy-18-méthyl-15 1a.2a—méthylène— A^-oestrène—3-one qui fond à 120 — 135° • UV î &2H.2 = 14 000 • EXEMPLE 3 ï On chauffe pendant 2 heures à l'ébullition un mélange constitué de 1,32 g de l7P-hydroxy-18~méthyl—1a.2a-mé— 20 thylène— A^-oestrène-3-one, de 53 ml de benzène, de 2,6 ml d'iodure de méthyle et de 5»3 g d'oxyde d'argent. On sépare ensuite du résidu par essorage. On lave ce résidu avec du benzène et on le fait bouillir avec de 11hexa&a » On réunit les filtrats et on concentre le tout par évaporation. Après 25 purification par chromatographie en couches minces préparative, on obtient la 17P-méthoxy-18-mé thyl—1a. 2a-mé thylène- A^~ oestrène—3—one, qui fond à 120 — 122°, après recristallisation •dans l'hexane. EXEMPLE 4 Ï 30 On chauffe pendant 4 heures à l'ébullition 5 g de 17P-méthoxy—18-méthyl-1a. 2a—méthylène—5a-oestrane-3-one dans 100 ml de benzène absolu, en présence de 20 ml d'acétate d'isopropényle et de 600 mg d'acide p-toluène-sulf onique . Après refroidissement à la température ambiante, on dilue avec 35 de l'acétate d'éthyle.,- puis on lave la solution successivement avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium, puis à l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium, on évapore la solution et on ehromatographie la fraction restante sur gel de silice. On obtient 4,3 g de 17(3—méthoxy—3-acétoxy—18—méthyl-1a.2a—méthy— 40 lène—5a— A^—oestrène, fondant à 106 — 109°. Pour brorner7 on 69 10486 s 2007402 dissout 1r9 g de l'acétate d'énol dans 51 ml de tétrachlorure de carbone et, après addition de 0,25 ml de brome dans 5^1 ml de tétrachlorure de carbone, on agite pendant 5 minutes à la température ambiante» On dilue ensuite avec de l'acétate 5 d'éthyle et on lave la solution avec une solution diluée d'hy— drogënocarbonate de sodium, puis avec de l'eau. On sèehe la solution sur sulfate de sodium, on 1révapore, puis on chauffe la fraction restante , pour la déshydrobromation, sous atmosphère d'aaote, pendant 3 heures, dans 63 ml de diméthyl— 10 formamide, en présence de 4,2 g de carbonate de calcium et de 2,1 g de bromure de lithium. On essore, alors que le tout est encore chaud, sur une essoreuse en verre fritté, on lave avec du diméthylformamide chaud, on concentre le filtrat sous pression réduite et on le précipite dans l'eau glacée. On ob— 15 tient la 17P—méthoxy—18—méthyl—'1 a.2oc-mêthylène— oestrène— 3-oîie, qui est identique au composé obtenu selon l'exemple 3. EXEMPItE 5 î De la manière décrite à l'exemple 3} on obtient, à partir de la 17£-hydroxy~1 et. 2a-mé thylène— A^-oestrène-3— 20 one, avec l'iodure de méthyle et l'oxyde d'argent dans le benzène, la 17^-Ittéthoxy_1oc:.2a:-3Iléthylène- EXEMPLE 6 î De la manière décrite à l'exemple 4, on obtient à 25 partir de la 1 yj3—mé thoxy-i cc. 2a-méthylène~5°t-o e s trane-3-one, en passant par son acétate d'énol en 3» qui fond à 90-91° (après recristallisation dans 1'àexane), par bromation suivie d'enlèvement d'acide bromhydr-ique, la 17p-méthoxy-la.2a-méthy-lène- A r—oestrène—3-one, qui est identique au composé préparé 30 selon l'exemple 5» 69 10486 2007402 HBTEHDICfl-TIOHS 1.— Des éthers de la 1a.2a-méthylène-19-nor—testos— térone et de ses liomologues alkylés en 18, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale 10 y \ \ 1 dans laquelle E représente un groupe alkyle inférieur et H. représente le reste tétrahydropyrannyle ou un reste alkyle^ ayant de 1 à 4 atomes de carbone. 2.-Des éthers tels que spécifiés à la revendication 1, éthers qui ont les noms suivants : a) 17(3-tétrahydropyrannyloxy-1a#2a-mé thylène- A^"-oestrène-3-one ; ' j 2o 17P—té trahydropyrannyioxy—18—méthyl—1 oc. 2a—méthy lène- A^-oestrène-3-one 5 c) 17P—méthoxy—'184méthyl-1a.2a—méthylène- A^—oestrène- one ; d) 17P-méthoxy—1a. 2a—méthylène— A^_ oestrène—3—one. 25 3«— Un procédé de préparation des éthers de la 1a.2a- méthylène-19-nor-testostérone et de ses homologues alkylés en 18, tels que spécifiés à la revendication 1,. procédé caractérisé en ce que l'on introduit, de manière connue, une double liaison A4 dans les 17P—alcoxy-1a.2a-méthylène—3-oxo—stéroïdes 30 correspondants à noyau A saturé, ou bien on éthérifié, à l'aide du dihydropyranne ou de composés alkylants, les 17(3— hydroxy-1 a.2a-méthylène— A^-3-oxo-stéroïdes correspondants.. 4.- Des eétones qui ont les noms suivants : a) la 17(3—méthoxy-5a-oestrane-3-one ; 25 b) la 173-méthoxy-5a— A oestrène—3-one ; c) la 17P-méthoxy—la.2a—méthylène-5a— oestrane-3-onej d) la 17p—méthoxy—18-méthyl—1a/2a.—méthylène-5a-oestrane-3-one; a) la 17P-hydroxy-18-méthyl—1a.2a-méthylène—5a-40 oestrane-3-one. 69 10486 10 2007402 5.- Un médicament à action anabolisante, caractérisé en ce qu'il contient des composés tels que spécifiés aux revendications "1 et 2.