FR 2002881 A1 19691031 FR 6904937 A 19690226 69 04937 -i 2002881 la présente invention a. pour objet de nouveaux composés stéroïdiques aminés doués d'intéressantes propriétés pharmac ologiques. Ces composés sont des 4—amino—stéroïdes substitués 5 à l'azote, qui répondent à la formule générale I 10 15 20 25 50 55. (I> V1 dans laquelle et ^ représentent des groupes alkyles, qui peuvent à leur tour porter des substituants, et pouvant aussi être liés l'un à l'autre avec formation d'un cycle, dont peut éventuellement faire partie un hétéro-atome supplémentaire, notamment un atome d'azote positif, et St représente le reste de la molécule de stéroïde. Dans le cas où R^ et Rg sont liés entre eux avec formation d'un cycle dont fait partie un atome d'azote positif, il existe des sels d'addition avec des acides organiques ou minéraux. La Demanderesse a trouvé que les nouveaux 4~amino-stéroxdes présentent d'intéressantes propriétés pharmaceutiques. Par exemple, ceux qui appartiennent à la série de l'an-drostane possèdent des propriétés androgènes, anabolisantes et anti-oestrogènes. Les composés appartenant à la série du prégnane ont une puissante action gestagène. On prépare les composés conformes à l'invention, répondant à la formule générale I, en faisant réagir des 6p.7a-dihalogéno-stéroïdes, répondant à la formule générale II (II) dans laquelle X^ et représentent le chlore ou le "brome, 40 avec une aminé répondant à la formule 69 04937 2 2002881 dans laquelle et R2 ont les significations indiquées pour la formule I, après quoi, le cas échéant, on estérifie, de manière connue, des groupes hydroxyliques présents dans les 5 composés obtenus, ou bien on saponifie, de manière connue, des groupes esters contenus dans lesdits composés, et/ou on transforme éventuellement le 4-amino-stéroïde obtenu, lorsque et R2 sont liés entre eux avec formation d'un cycle auquel participe un autre atome d'azote, en traitant le composé avec 10 un acide, en un sel d'addition. Les 6.7-dihalogéno-stéroïdes mis en jeu conformément au procédé peuvent contenir encore d'autres substituants et/ou d'autres doubles liaisons. On peut partir, par exemple, de dérivés du prégnane contenant en position 17 les chaînes 15 latérales de la progestérone, de l'hydroxy-progestérone, de la corticostérone ou de la substance S de Reichstein ; il y a avantage à ce que les groupes hydroxyles des chaînes latérales indiquées soient sous la forme de dérivés fonctionnels, par exemple sous la forme d'acylates ou sous celle du groupe 20 bis-méthylène-dioxy. Les dérivés de l'androstane sont eux aussi des substances de départ appropriées, indépendamment du fait qu'ils contiennent, en position 17 un groupe oxo, hydroxyle, ' Rr acyloxy ou un groupe ^ 1 dans lequel R^ représente un reste alkyle, saturé ou insaturJ^2 et R^ représente un groupe hydroxyle 25 libre ou un dérivé fonctionnel de ce groupe. De plus, d'autres substituants, tels que des groupes alkyles, alkylidènes, hydroxy, amino, mercapto et/ou cyano, peuvent se trouver en une ou plusieurs des positions 1, 2, 11, 12, 14, 16 et 17» Ces substituants peuvent éventuellement être présents sous la 30 forme de leurs dérivés fonctionnels. C'est ainsi que des groupes hydroxyles, mercapto et amino peuvent être sous leur forme alkylée ou acylée ; des groupes hydroxyles fixés sur deux atomes de carbone adjacents peuvent se présenter sous la forme d'un acétal cyclique formé avec un composé carbonylique. 35 En outre, les stéroîdes de départ peuvent contenir des halogènes en position 2, du fluor en position 9 et/ou 21, des groupes oxo en position 1 et/ou 11, des groupes méthyléniques en position 1.2 et/ou 16.17 ou 15.16, ou encore des doubles liaisons en position 1(2) et/ou 9(11). Conviennent également les 40 composés stéroïdiques correspondants des séries 19-nor et/ou 18-homo. 69 04937 3 2002881 10 Des substances de départ préférés pour la réalisation du procédé conforme à l'invention sont les stéroîdes répondant à la formule générale lia (Ha) 15 25 30 35 40 dans laquelle X„ et X0 B- 20 Y ont les significations déjà indiquées, représente un des restes ,.CH HC' XC ou où X représente un halogène, représente un des restes CEL C=0 A- --OR, OR, i 3 G H /\ HC CH ou -f2 T>, /\ où R^ représente l'hydrogène ou un reste acyle, et Z représente "^CHg , J^;C=0 ou J^CH-OH. Gomme aminés R^R^NH, on envisage de préférence des aminés secondaires aliphatiques et cycliques, telles que la diéthylamine, la pyrrolidine, la pipéridine, la pipérazine, des pipérazines substituées à .l'azote, la morpholine, etc. Il est vraiment étonnant que lors de la réaction de 6p.7œ-dihaiogéno-stéroïdes avec des aminés, il se produise des 4—amino-stéroïdes. On se serait attendu bien plutôt à une simple élimination de HX et à la formation de 6-halogéno-A Z BAD ORIGINAL 69 04937 4- 2002881 produit de la réaction. On préfère par conséquent les composés 6.7-dibromo comme substances de départ pour la réalisation,du procédé de l'invention. On effectue de manière simple la réaction des 6,7-5 dihalogéno-stéroïdes avec les aminés", en chauffant ensemble les composantes. Il est avantageux d'utiliser un excès d*aminé comme solvant lors de la réaction. Néanmoins, la réaction peut, en principe, avoir lieu également en solution diluée. Comme diluants, on peut envisager des solvants organiques "10 inertes, de préférence miscibles à l'eau, comme le tétrahydro-furanne et des alcools. Le nouveau procédé de préparation des 4-aminô-stéroïdes se déroule dans des conditions étonnamment douces. C'est ainsi qu'il suffit en général de chauffer pendant quel-15 ques minutes les partenaires réactionnels à des températures allant de 50 à 120°. Les composés qui portent en position 17 un groupe hydroxyle- libre peuvent être estérifiés de manière connue, et ceux qui portent en position 17 un groupe ester peuvent être 20 saponifiés, de manière également connue. Les 4-amino-stéroïdes dont la composante amino comporte un autre atome d'azote peuvent, par traitement avec un acide organique ou minéral, être transformés en les sels df addition correspondants. 25 Comme produits finals on obtient par exemple les composés répondant à la formule la 30 35 (la) 40 dans laquelle R^ , Rg, A B, T et Z ont les significations indiquées plus haut pour les formules I et lia. Comme restes d'acides R, , on envisage des restes BAD OFHGfNAL 69 04937 5 2002881 d'acides physiologiquement admissibles. On préfère, entre autres, des acides carboxyligues ayant jusqu'à 15 atomes de carbone. Ces acides carboxyliques peuvent en outre être insa— turés, ramifiés, polybasiques, ou encore porter les substi— 5 tuants habituels, par exemple des groupes oxo, hydroxyliques, amino, ou des atomes d'halogènes. Conviennent également bien des acides cyclo-aliphatiques, aromatiquesaromatiques— aliphatiques mixtes ou hétérocycliques, lesquels peuvent eux aussi porter des substituants appropriés. On peut citer comme 10 exemples de tels acides ï l'acide acétique, l'acide propioni-que, l'acide butyrique, l'acide valérique, lracide caproïque, l'acide oenanthique, lracide undécylique, l'acide triméthyl-acétique, l'acide diéthyl-acétique, l'acide tertio-butyl-acétique, l'acide phénylacétique, lracide cyclopentyl-15 propionique, l'acide oléique, l'acide lactique, les acides mono-, di- et trichloro-acétiques, l'acide amino-acétique, l'acide succinique, l'acide adipique, l'acide benzoïque, l'acide nicotique. On peut en outre envisager les acides minéraux usuels, par exemple 1'acide sulfurique, l'acide nitrique 20 et l'acide phosphorique. Les nouveaux 4—amino-stéroxdes répondant à la formule générale I sont des composés à activité hormonale précieux. Les puissantes activités gestagènes dans la série du prégnane sont tout particulièrement intéressantes. Les 25 nouveaux gestagènes ne présentent pratiquement aucune activité anti-androgène, laquelle constitue un effet secondaire très fâcheux d'un grand nombre de gestagènes. Chose étonnante, les substances actives ne déploient, même à doses élevées, aucune activité inhibitrice centrale (inhibition de l'ovula-30 tion). Le tableau qui suit fait bien ressortir la supériorité des composés conformes à la présente invention. Le composé pris comme exemple est la 4-pipéridino-17-acétoxy-1a.2a-méthylène-A il'*^-prégnadiène-3.20-dione (I). On utilise 35 comme substance de comparaison la 6-chloro-17-&cétoxy— prégnadiène-3•20-dione (II), qui est déjà douée d'une puissante activité gestagène. 69 04937 6 2002881 Substance Epreuve de Clauberg, per os valeur-seuil ( en mg) Inhibition de l'ovulation, per os Epreuve anti-androgène, per os Dose (en mg) Tnhibition (en %) Dose (en mg) Inhibit (en ion %) V.sem. Pr. ' I 0,01 3 0 3 1 11 2 7 0 II 0,03 1-3 50 3 1 44 18 45 15 If1 action gestagène est évaluée par 11 épreuve de Clauberg habituelle. On pose comme valeur seuil la dose totale 15 qui provoque, chez au moins deux lapines sur trois, une transformation de 1'endomètre du type sécrétoire. On évalue l'inhibition de l'ovulation par salpin— goscopie. Pour évaluer l'effet secondaire anti-androgène, on 20 administre la substance mise à l'épreuve, par voie orale, à des rats mâles castrés, ceci quotidiennement pendant 7 jours. Pendant le même laps de temps, les animaux reçoivent quotidiennement 0,1 mg de propionate de testostérone par voie so'us-cutanée. Au huitième jour on sacrifie les animaux, on 25 pèse les glandes sexuelles et on évalue l'inhibition en % de la croissance des vésicules séminales (T. sem.) et de la prostate (Pr.), provoquée par la substance mise à l'épreuve. Il ressort du tableau que le composé I, conforme à l'invention a une action gestagène trois fois plus forte 30 que celle de la substance de comparaison II, et que, de plus, ses effets secondaires centraux et anti-androgènes sont moins marqués que ceux de la substance de comparaison. Le principal domaine d'application des substances actives conformes à 1 ' invention est le traitement de.s affec-35 tions gynécologiques suivantes : aménorrhées primaires et aménorrhées secondaires d'assez longue durée, troubles du cycle cataménial avec hypofonctionnement du corps jaune, endo-métrioses, hypoplasie utérine, douleurs prémenstruelles et mastopathies. 40 La posologie est fonction de la gravité de la maladie. 69 04937 7 2002881 D'une façon générale, on administre entre 5 et 100 mg par jour. On réalise de la manière habituelle la préparation des spécialités pharmaceutiques, en élaborant les substances actives, avec les additifs, les véhicules et les modifica-5 teurs du goût appropriés, en les formes de présentation commerciales courantes. Pour 1'administration par voie orale, on peut envisager en particulier des comprimés, des dragées, des capsules, des pilules, des suspensions ou des solutions ; pour l'application par voie parentérale, conviennent bien, 10 par exemple, des solutions huileuses pour injections par voie intramusculaire. La concentration de la substance active dans les médicaments dépend de la forme d'application. C'est ainsi que les capsules et comprimés contiennent de préférence de 15 0,5 à 10 mg de substance active par unité de prise, tandis que les solutions destinées à l'application par voie parentérale, contiennent approximativement de 1 à 20 mg de substance active par ml de solution. A) Capsules de gélatine, contenant chacune 1 mg de substance 20 active» Composition pour 1 capsule : 1 mg de 4-pipéridino-17-acétoxy-1oc.2a-méthylène-4.6-prégnadiène-3.20-dione, très finement pulvérisée (granularité, environ 2 à 8 ji) 25 208 mg de lactose (DAB 6) 209 mg On mélange intimement les substances et on introduit, de la manière habituelle, dans des capsules de gélatine dure. 30 B) Comprimés contenant chacun 5 mg de substance' active. Composition pour 1 comprimé : 5,000 mg de 4~pipéridino-17-acétoxy-1a.2a:-méthylène—4.6-prégnadiène-3.20-dione, très finement pulvérisée (granularité : à peu près 2 à 8 ji) , 35 24,000 mg de lactose (DAB 6) 45,065 mg d'amidon de maïs (USP 16) 4,000 mg de talc (DAB 6) 1,400 mg de gélatine (blanche) (DAB 6) 0,500 mg de laurylsulfate de sodium (USP 16) 0,024 mg de l'ester méthylique de l'acide p-hydroxy- 40 BAD ORIGINAL 69 04937 s 2002881 "benzolque (DAB-6, 3 e supplément) 0,011 mg de l'ester propylique de l'acide p-hydroxy- - benzoïque (DAB 6, 3e supplément) 80,000 mg 5 Le lactose, l'amidon de maïs, le talc, la- gélatine et le lauryl-sulfate de sodium jouent le rôle de charges, les esters méthylique et propylique de l'acide p-hydroxy-benzoïque servent d'agents de conservation. Les comprimés sont préparés de la manière habituel-10 le dans des presses à comprimés. C) Ampoules contenant des. solutions huileuses pour injections par voie intramusculaire. 1 ml" dé solution contient 2 mg de substance active. On dissout 200 mg de 4-pipéridino-17-acétoxy-1a.2a-15 méthylène-4.6-prégnadiène—3»20-dione dans un mélange d'huile de sésame et d'alcool benzylique (50 : 1), jusqu'à un volume total de 100 ml, on introduit la solution dans des ampoules, à raison de 1 ml pour chacune, et on stérilise de manière connue. Les 6p.7a-dihalogéno-stéroïdes, répondant à la 20 formule générale II, utilisés comme substances de départ, qui n'ont pas encore été décrits dans la littérature, peuvent être préparés à partir des A ^-stéroîdes correspondants par addition d'halogènes. Ôn obtient ainsi, par exemple.:- - La 6p. 7«-dibromo-17-a-cétoxy-1 a. 2a-méthy.lène-4— 25 prégnène-3 • 20-dione, pî1 = 150-151,5% à partir de la 17-acétoxy-1 a.2oc-méthylène-4.6-prégnadiène-3«20-dione avec le N-bromo-succinimide et le bromure de lithium, en présence de tétra-hydrôfuranne saturé d'acide chlorhydrique, dans l'acide acétique. 30 La 6p.7a:-dichloro-17-acétoxy-1a.2a-méthylène-4— prégnène-3• 20-dione, p3? = 247-248°, à partir de la 17-acétoxy-1a.2a-méthylène~4.6-prégnadiène-3 La 6j3-chloro-7a-bromo-17-acétoxy-1a:.2a-méthylène-4- prégnène-3•20-dione, pF = 208 - 211,5°, à partir de la 17- acétoxy-1a.2a-méthylène-4.6-prégnadiène-3.20-dione avec le N-bromosuccinimide et le chlorure de lithium,, en présence ^0 de tétrahydrofuranne saturé d'acide chlorhydrique, dans l'acide acétique. «AD ORIGINAL 69 04937 9 2002881 La 6(3. 7 La 6p. 7a-di"bromo-17p-acétoxy-1a. 2œ-méthylène-4-androstène-3-one, pF = 172° (avec décomposition), à partir de la 17f3-acétoxy-1a.2c£-méthylène-4.6-androstadiène-3-one avec le N-bromosuccinimide et le bromure de lithium, en 10 présence de HC1, dans l'acide acétique. La 6f3.7œ-dibromo-1?.20 ; 20.21-bis-méthylène-dioxy-1 a. 2a -méthylène-4-pr êgnène-3-one , p]? = 157-165° (avec décomposition), à partir de la 17*20 ; 20.21-bis—méthylène— dioxy-1 a.. 2a-méthylène-4. 6-prêgnadiène-3-one avec le ÏT-bromo-15 succinimide et le bromure de lithium, en présence de HC1, dans l'acide acétique. La 6g.7a-dibromo-17-acétoxy-1.4-prégnadiène—3.20-dione, pi? = 160 - 165° (avec décomposition),à partir de la 17-acétoxy-1.4.6-prégnatriène-3«20-dione avec le brome et le 20 bromure de lithium, en présence de HG1, dans l'acide acétique. La 2.6p. 7cc-tribromo-17-acétoxy-1.4-prégnadiène-3«20-dione, pF = 188-192° (avec décomposition), à partir de la 17-acétoxy-1.4.6-prégnatriène-3.20-dione avec le ïT-bromo-succinimide et le bromure de lithium, en présence de HC1, 25 dans l'acide acétique. La 6g.7a-dibromo-17.20 20.21 -bis-méthylène-dioxy-1.4-prégnadiène-3-one, p3P = 173-175°» à partir de la 17.20 ; 20.21-bis-méthylène-dioxy-1.4.6-prégnatriène-3-one avec le N-bromosuccinimide et le bromure de lithium, en présence 30 de HC1, dans l'acide acétique. La 6p.7oc-dibromo-17*20 ; 20.21-bis-méthylène-dioxy-1a.2o:-méthylène-4-prégnène-3.11-dione, à partir de la 17.20 ? 20.21-bis-méthylène-dioxy-1a.2a-méthylène-4.6-prégnadiène-3.11-dione avec le lî-bromosuccinimide et le bromure de lithium, en 35 présence de dioxanne saturé d'acide chlorhydrique, dans l'acide acétique. La 6p.7oc-dibromo-17p—acétoxy-1,4-androstadiène-3-one, à partir de la 17P-acétoxy-1.4.6-androstatriène-3-one avec le brome et le bromure de lithium, en présence de HC1, 40 dans l'acide acétique. 69 04937 10 2002881 Les exemples qui suivent ont pour "but d'illustrer la présente invention. Les températures y sont indiquées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 : 5 On dissout dans 40 ml de pipéridine 2,0 g de 6{3. 7a-di"bromo-17-acêtoxy-1 a. 2a -mé thy lène-4-pré gnè ne-3.20-dione. On chauffe pendant 15 minutes la solution à 80°, on y ajoute de l'eau, puis on sépare par filtration et on sèche le produit "brut qui a précipité. Après recristallisation dans 10 un mélange d'acétone et dThexane, on obtient 1,31 g de la 4-pipéridino-17-acétoxy-1a.2a-méthylène-4.6-prégnadiène-3.20-dione, qui fond à 231 - 232,5°• UT : f pop = 14.600,(5, ,qi- = 1650 (dans 1'acétonitrile). EXEMPLE 2 : 15 On dissout 2,0 g de 6p.7a-dibromo-17-acétoxy-1a. 2a:-méthylène-4—prégnène-3-20-dione dans 40 ml de morpholine et on chauffe pendant 10 minutes à 90°.. On ajoute de l'eau à la solution, puis on sépare par filtration et on sèche le produit brut qui a précipité. Par recristallisation dans un 20 mélange de méthanol et de chlorure de méthylène, on obtient 1,10 g de la 4-morpholino-17-acétoxy-1a.2a-méthylène-4.6-prégnadiène-3•20-dione, qui fond à 244-247°. TJV s 2Q2 = ^5 000, ^ jgg = 1520 (dans 11 acétonitrile). EXEMPLE 3 : 25 On dissout 1,0 g de 6(3.7 2a-méthylène-4-prégnène-3.20-dione dans 10 ml de pyrrolidine et on chauffe pendant 15 minutes à 90°. On ajoute de l'eau à la solution. Après séchage, on chromatographie sur gel de silice le produit brut qui a précipité, l'éluant étant constitué 30 par un mélange de chlorure de méthylène avec 0,5 - 1,2% d'éther. Après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, on obtient 269 mg cLe la 4-pyrrolidino-17-acétoxy-1 a. 2cc-méthy-lène-4.6-prégnadiène-3.20-dione qui fond à 219 - 220°. UV ^3 = 15 200, ~ £j jgg = 2 160 (dans l'acétonitrile). 35 EXEMPLE 4 : De la manière décrite à l'exemple 1, on chauffe pendant 2 heures dans la pipéridine 750 mg de 6p.7a-dichloro-17-acétoxy-1a.2a-méthylène-4-prégnène-3.20-dione, puis on fait subir le traitement complémentaire. On purifie le produit brut 40 par chromatographie préparative en couches minces sur gel de 69 04937 2002881 silice (développement : 5 x chloroforme). Après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, on. obtient 200 mg de la 4—pipéridino-17-acétoxy-1a.2a-méthylène-4.6-prégnadiène-3.20-dione, qui fond à 231,5 - 234,5°. 5 W : 282 = ^5 200, ^ ^2 — 1780 (dans l'acétonitrile). On obtient de manière analogue le même composé 4-pipéridino à partir de la 6(3-chloro-7a-bromo-17-acétoxy-1a. 2a-méthylène-4-prégnène-3.20-dione. EXEMPLE 5 : 10 A une solution de 300 mg de 4-pipéridino~17- acé toxy-1 a. 2a-méthy lène-4.6-pré gnadiène-3 • 20-dione dans 6 ml d'éthanol et 15 ml d'acétone, on ajoute une solution de 300 mg d'hydroxyde de potassium dans 1 ml d'eau, puis on agite pendant 19 heures à la température ambiante sous atmosphère 15 d'azote. On verse dans de l'eau glacée, on acidifie au moyen d'acide acétique dilué, on sépare le précipité par filtration, on le lave à l'eau à neutralité, puis on "le sèche sous pression réduite. Oh purifie le produit brut par chromatographie préparative en couches minces sur gel de silice (développe-20 ment : 5 x chloroforme). On obtient, après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, 181 mg de la 4-pipéri-dino-17-bydroxy-1a.2a-méthylène-4.6-prégnadiène-3.20-dione, qui fond à 147-148°, avec décomposition. UV 283 ~ ^ 10°? (S = 1 770 (dans l'acétonitrile). 25 ' EXEMPLE 6 : On chauffe pendant 1 heure à l'ébullition 2,0 g de 6(3. 7a-dibromo-17-bexanoyloxy-1 a. 2a-méthylène-4-prégnène-3«20-dione dans un mélange de 40 ml de diéthylamine et 10 ml de tétrahydrofurarme. On ajoute de l'eau au mélange réaction-30 rLel et on extrait par le chlorure de méthylène. On lave l'extrait à l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé sous pression réduite. On chromatographie le produit brut sur gel de silice, en utilisant comme éluant un ■mélange constitué d'hexane et de 8 à 11%.d'acétone. On obtient 35 992 mg de la 4-diéthylamino-17-bexanoyloxy-1a.2a-méthylène- 4.6-prégnadiène-3.20-dione sous la forme d'une huile visqueuse. ÏÏV : 28-^ = ^ 800, jgg = ^ ^20 (dans l'acétonitrile). EXEMPLE 7 : On chauffe pendant 15 minutes à 90° 2,1 g de 6(3.7cc-40 dibromo-17p-acétoxy-1a.2a-méthylène-4-androstène-3-one avec BAD ORIGINAL 69 04937 12 2002881 42 ml de pipéridine. On ajoute de l'eau à la solution. Après séchage, on recristallise dans un mélange d'acétone et d'hexane le produit "brut qui a précipité. On obtient 1,46 g de la 4-pipéridino-17P-acétoxy-1a.2a-méthylène-4.6-androstadiène-3-5 one qui fond à 215,5 - 217°- UV : (^ 282 = ^ 900, 394 = ^ (dans 11 acétonitrile). EXEMPLE 8 : On chauffe à 70° pendant 20 heures 3,0 g de 6p.7a-di"bromo-17p-acétoxy-1a.2ô:-méthylène-4-androstène-3-onô dans 10 un mélange constitué de 60 ml de diéthylamine et dé 15 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel et on extrait par le chlorure de méthylène. On lave à l'eau la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé sous pression réduite. On soumet la fraction res-15 tante à une chromatographie. En éluant avec un mélange constitué de pentane et de 3,3 à 4,8 % d'acétone, on obtient 800 g de la 4-diéthylamino-17P-acétoxy-1a.2œ-méthylène-4.6-andros-tadiène-3-one qui fond à 132-133c(aPrès recristallisàtion dans un mélange acétone/hexane) 20 UV : tj 284 = ^ ' tj> 397 = ^ (â-8113 1'acétonitrile). EXEMPLE 9 : De la manière décrite à l'exemple 2, on fait réagir 1,5 g de 6p.7a-dibromo-17.20 ; 20.21-bis-méthylène-dioxy-1 a. 2a -méthy lène-4-prégnène-3-one avec la morpholine. On 25 recristallise le produit brut ckus m mélangs d'acétone et d'hexane. On obtient 798 mg de la 4—morpholino-17•20 ; 20.21-bis-méthylène-dioxy-1a.2a-méthylène-4.6-prégnadiène—3-one qui fond â 242 - 247,5°. UV : 223 = 15 100, (j> 382 = 1 630 (dans lfacétonitrile). 30 EXEMPLE 10 : De la manière décrite à l'exemple 1, on fait réagir 1,5 g de 6p.7a-dibromo-17-acétoxy—1.4-prégnadiène-3«20-dione avec la pipéridine. On recristallise le produit brut dans un mélange d'acétone et d'hexane. On obtient 1,05 g ^ : ô 288 = ^ 000, jqsj = 8 650, ^20 = 937 (dans 1'acétonitrile). EXEMPLE 11 : 40 De la manière décrite à l'exemple 1, on fait réagir BAD ORIGINAL 69 04937 13 2002881 avec la pipéridine 2,0 g de 2ë6p.7tf-tribromo~17-acétoxy-1.4-prégnadiène-3•20-dione. On chromatographie le produit brut sur gel de silice. Par élution avec un mélange constitué de pentane et de 4,9 à 6,0 % d'acétone, puis recristallisation 5 dans un mélange d'acétone et d'hexane, on obtient ^,26 g de la 2-bromo-4—pipéridino-17-acétoxy-1.4.6-prégnatriène-3.20-dione, qui fond à 212-213°, avec décomposition. ^ 223 = ^ 900 y 231 = "1^* 700, 2g2= ^ 500 , O 3-^2 = 7 840, £ f 040 (dans le méthanol). 10 EXEMPLE 12 : De la manière décrite à l'exemple 1, on fait réagir avec la pipéridine 2,0 g de 6p.7cc-dibromo-17«20 ; 20.21-bis-méthylène-dioxy-1.4-prégnadiène-3-one. On chromatographie le produit brut sur gel de silice. Après élution avec un 15 mélange constitué d'hexane et de 2,1 à 6,5 % d'acétone,.puis recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, on obtient 1,22 g de la 4—pipéridino-17•20 ; 20.21-bis-méthylène-dioxy-1 .4. 6~prégnatriène-3-one qui fond à 214,5 - 216°. UV : 6 228 = 400> ^ 301 = 6 260' ^ 420 = 1 010 (dans lracé-20 tonitrile). EXEMPLE 13 : A une solution de 3,0 g de 6p.7a-dibromo-17-acétoxy-1a.2a-méthylène-4-prégnène-3•20-dione dans 60 ml de dioxanne on ajoute 15 g de pipérazine et on chauffe pendant 25 30 minutes à 1'ébullition. On verse dans l'eau le mélange réactionnel, on sépare par essorage le produit qui a précipité, on le lave, on le sèche et on le recristallise dans l'acétone. On obtient 1,45 g de la 4-pipérazino-17-acétoxy-1a. 2a-méthylène-4.6-prégnadiène-3.20-dione qui fond à 225-233°• 30 UV ; ^ 282 = ^ 600, & 392 = ^ (dans 1!acétonitrile). EXEMPLE 14 : De la manière décrite à l'exemple 1, on chauffe pendant 1 heure dans la pipéridine 2,4g de 6p.7a-dibromo-17.20 ; 20.21-bis-méthylène-dioxy-1a.2a-méthylène-4-prêgnène-3.11-35 dione, puis on fait subir le traitement complémentaire. On chromatographie le produit brut sur gel de silice, en éluant à l'aide d'un mélange constitué de pentane et de 6,5 à 9% d'acétone. On obtient 950 mg de 4—pipéridino-17.20 ; 20.21-bis-méthylène-dioxy-1a.2a-méthylène-4.6—prégnadiène-3.11-dione, 40 qui fond à 121,5 - 128°. 69 04937 14 2002881 UT : (j = 12 700, £j = 1 820 (dans l'acétonitrile). EXEMPLE 15 : De la manière décrite à l'exemple 2, on fait réagir avec la morpholine 1,5 g de 6p.7a-dibromo-17P-acétoxy-1.4-5 androstadiène-3-one, puis on opère le traitement complémentaire» On chromatographie le produit "brut sur gel de silice. Par élution avec un mélange constitué d'hexane et de 7*8 à 10,3% d'acétone, puis recristallisation dans un mélange d'acétone et dtexane, on obtient 785 mg à® la 4—morpholino-17P-acétoxy-10 1.4.6-androstatriène-3-one, qui fond à 128-129°. UT : £j226 ~ ^ 7^0 303 = ^ ^00 (dans l'acétonitrile). EXEMPLE 16 : Avec 50 ml d*éther di-isopropylique, on dilue une solution de 500 mg de 4-p ip érazino-17-acétoxy-1a.2a-méthylène-15 4-,6-prégnadiène-3.20-dione dans 5 ml de chlorure de méthylène, puis on ajoute goutte à goutte 5 ml d'une solution dracide chlorhydrique dans 1'éther diéthylique (8,6 g de HC1 dans 100 ml dréther). On sépare par essorage le chlorhydrate qui a précipité, on le lave à 1'éther di-isopropylique, puis on 20 le sèche sous pression réduite. On obtient 449 mg du chlorhydrate de la 4—pipérazino-17-acétoxy-1oc.2a:-méthylène—4.6— prégnadiène-3 • 20-dione, fondant à 207-237° • m 5 6232 = 5 780> 6 282 = 43 80°v & 363 = 1 720 (dans 1 ' acétonitrile). 69 04937 15 2002881 10 E E Y S I B I C A ï I 0 I S 1.— Des 4—amino-stéroïdes répondant à la formule générale partielle I St (X) dans laquelle et Kg représentent des groupes alkyles, qui peuvent à leur tour porter des substituants, et Kg pouvant aussi être liés l'un à l'autre avec formation d'un 15 cycle, dont peut également faire partie un hétéro-atome supplémentaire, notamment un atome d'azote positif, et St représente le reste de la molécule de stéroxde. 2.~ Des 4-amino-stéroïdes, tels que spécifiés à la revendication 1, répondant à la formule générale la 20 25 30 35 (la) dans laquelle et Kg ont les mêmes significations que dans la formule I et /" JL B représente un des restes / Cïï OH HC représente un halogène, T représente un des restes S XC ou -GH ; / , où x HC 6AD OflfGJNAL 69 04937 16 2002881 CE, sO CH, I 3 \ I 0 = 0 ?33 0 c OR, , C -—H OU C o- 3 A /\ 5 où représente l'hydrogène ou un reste acyle, et Z 5 représente >CH2, ^>C = 0 ou >CH - OH. 3.- La 4-pipéridino-17-acétoxy-1ou 2a-riéthylène 4.6-prégnadiène~3«20-dione. 4.- La 4-Horpholino-17-acétoxy-1a..2(x-3jiéthylène-4.6- "l 0 prégnadiène-3»20-dione. La 4-pyrrolidino-17-acétoxy-1oc.2a-ïaéthylène-4.6-prégnadiène—5•20-dione. 5.- La 4-pipéridino-17-hydroxy-1a.2a-méthylène-■'!-. 6-pré gnadiène-3 • 20-dione. s\ c 7«- La 4-diéthylamino~17-hexanoyloxy-1a.2oc -néthylène-4.6-prégnadiène-3•20-dione. 8.- La 4-pipéridino-17P-acétoxy-1a.2a-méthylène- 4.5-androstadiène-3-one. 9.- La 4-diéthylamino-17@-acétoxy-1a.2a-méthylène- 20 4.6-androstadiène-3-one. 10.- La 4-morpholino-17«20^20.21-bis-méthylène-dioxy-1a.2a-méthylène-4.6-pré gnadiène-3-one. 11.- La 4-pipéridino-17-acétoxy-1.4.6-prégnatriène-5 * 20-dione. ^ 12.- La 2-bromo-4-pipéridino-17-acétoxy-1.4.6- prégnatriène-3.20-dione. 13»- La 4-pipéridino-17«20«.20.21-"bis-méthylène-dioxy-1,4.6-prégnatriène-3-one. 14.- La 4-pipérazino-17-acétoxy-1oc.2oc-méthylène-4.6-prégnadiène-3.20-dione. 15»— Le chlorhydrate de la 4-pipérazino-17-acétoxy-1a.2a-m.éthylène-4.6-pr égnadiène-3•20-dione. 16.— La 4-pipéridino~17 «20j 20.21-bis-méthylène— dioxy-1oc.2a-méthylène-4.6-prégnadiène-3.11-dione. 35 17.- La 4-morpholino-17P-acétoxy-1.4.6-androstatriène— 3-one. 18.- Un procédé de préparations des 4-amino-stéroïdes tels que spécifiés à la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir des 6(3.7a-dihalogéno-stéroïdes BAD ORIGINAL 69 5 10 15 20 25 30 35 40 04937 17 2002881 correspondants, répondant à la formule générale partielle II St (II) dans laquelle X^ et Xg représentent le chlore ou le "brome, avec une aminé répondant à la formule dans laquelle et Rg ont les signfications données pour la formule I de la revendication 1, après quoi, le cas échéant, on estérifie, de manière connue, des groupes hydr o^cyl i que s présents dans les composés obtenus, ou bien on saponifie, de manière connue, des groupes esters contenus dans lesdits composés, et/ou on transforme éventuellement le 4—amino-stéroïde obtenu, lorsque R^ et Rg sont liés entre eux avec formation d'un cycle auquel participe un autre atome d'azote, en traitant le composé avec un acide, en un sel d'addition avec cet acide. 19.- Un procédé tel que spécifié à la revendication 18, caractérisé en ce que l'on utilise comme substance de départ un composé répondant à la formule Ha y (Ha) dans laquelle X^ et X^ ont les mêmes significations que dans la formule II et , Y et Z ont les mêmes significations que dans la revendication 2. 20.- Procédé selon 3as revendications 18 et 1ST caractérisé en ce que l'on utilise comme substance de départ la 6(3.7oc-dibromo-17-acétoxy—1a.2oc-méthylène-4—pr égnène-5.20-dione. 21.- Procédé selon les revendications 18 et 19 caractérisé en ce que l'on utilise comme substance de départ la 6p.7 69 04937 18 2002881 22.- Procédé selon les revendications 18 et 19, caractérisé en co que l'on utilise comme substance de dapart la 6(3.7a-dibromo-17-hexanoyloxy-1 a. 2a-mé t jbylène—4~pr é gnène -5.20-dione. 5 23.- Procédé selon les revendications 18 et 19 caractérisé en ce que l'on utilise comme substance de départ la 6f3.7a-dibromo-17[3-acétoxy-1a« 2cx-méthylène-4—androstène—3-one. 24-.- Procédé selon les revendications 18 et T9 caractérisé en ce que l'on utilise comme substance de départ 10 la 6j3.7a-dibromo-17«20j20*21-bis-métliylène-dioxy—1a.2a-méthylène-4~prégnène-3-one. 25.- Procédé selon les revendications 18 et 1Ç, caractérisé en ce que l'on utilise comme substance de départ la 6(3. 7a-dibromo-17-acétoxy-1.4~pr égnadiène-3.20-dione. 15 26— Procédé selon les revendications 18 et 19, caractérisé en ce que l'on utilise comme substance de départ la 2.6|3.7a-tribromo-17-acétoxy-1 «4—pré gnadiène-3 » 20-dione. 27.- Procédé selon les revendications 18 et 19, caractérisé en ce que l'on utilise comme substance de départ 20 la 6 3•7o>dibromo-17•20; 20.21-bis-méthylène-dioxy-1.4— prégnadiène-3~one. 28.- Procédé selon les revendications 18 et 19, caractérisé en ce que l'on utilise comme substance de départ la 6p.7ot-dibromo-1?.20;20.21-bis-méthylène-dioxy-1cu2cx- 25 méthylène-4—pr égnène-3» 11 -dione. 29.— Procédé selon les revendications 18 et 19, caractérisé en ce que l'on utilise comme substance de départ la 6(3.7oc-dibromo-17P-acétoxy-1.4~androstadiène—3-one. 30.- Un médicament, utilisable notamment pour le 30 traitement d'affections gynécologiques telles qu'aménorrhées, troubles du cycle cataménial, endométrioses, hypoplasie utérine, douleurs prémenstruelles et mastopathies, caractérisé en ce qu'il renferme, comme substance active, les composés tels que spécifiés aux revendications 1 à 17 • 35 31•- Un procédé de préparation du médicament tel que spécifié à la revendication 30, procédé caractérisé en ce que l'on élabore les substances activos avec les véhicules couramment utilisés en pharmacie galénique et qu'on les transforme en les formes de présentations habituelles.