FR 2007374 A1 19700109 FR 6909823 A 19690401 2007374 69 09823 la présente invention est relative à des acides car-"boxyliqu.es bicyclo-alcoyl-ph.ényloxy-alip]iatiques de formule 0 II 5 E—Pli—o — aie — C — OH (I) , dans laquelle E représente un reste bicyclo-alcoyliqixe dans lequel les deux anneaux renferment chacun de 5 à 7 termes cycliques, 10 Eh. représente un reste phénylène et "aie" représente un reste alcoylénique inférieur ou alcénylénique inférieur, ou aux dérivés fonctionnels de ces acides, ainsi qu'à leur préparation. L'expression "inférieur", telle qu'elle est utilisée ci-dessus et ci-après conjointement avec des radicaux, groupes 15 ou composés organiques signifié que ces radicaux, groupes et composés renferment jusqu'à 7 atomes de carbone, de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone. Le reste bicyclo-alcoylique E peut renfermer jusqu'à 14 atomes de carbone ; ses deux anneaux qui comportent de 5 à 7 20 termes, présentent en commun de un à 4 atomes de carbone, de préférence deux atomes de carbone. Le reste peut, le cas échéant, être substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents, en particulier par des groupes alcoyle inférieur, par exemple par des groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopro-25 pyle, n-butyle ou isobutyle. De tels restes E sont, en premier lieu, un groupe 1- ou 2-décahydronaph.tyle, ainsi qu'un groupe 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8—méthyl-1- ou -2-dêcahydronaplityle, 4-ou S-éthyl-1- ou -2— décahydronaphtyle, 5-is opropyl-1 - ou -2-décahydronapÎLtyle, 4-,4- ou 6 ,7-diméthyl-1- ou -2-décahydronapli-30 tyle, ou 4,5,8-triméthyl-1 - ou -2-dêcaB.ydronapJityle, ainsi qu'un groupe 1- ou -2-pentalényle, 2- ou —7-norboraanyle, 1—, 2-, 4- ou 7— bexaliydro-indanyle, 3~j" 4- ou 7-méthyl-1- ou -2-Iiexahydro-indanyle, 5,6-diméthyl-1- ou -2-h.exaliydro-indanyle, 2—, 3-, 6- ou 8-bicyclo/5«2.l7octyle, 2- ou 8-spiro^f,j?7décyle, 35 3-j 4- ou 9-décahydro-azulyle, 2-bicyclo^.2.27octyle, 1,4- diméthyl-2-bicyclo^.2027octyle, 2-, 3- ou 9-bicyclo^J.3«l7nonyle, 2- ou 3-spiro/5,^7undécyle, 1-, 2- ou 7-bicycloi/5.4.07undécyle, 2-, 3- ou 7-bicyclo^>.2.27nonyle, 3-, 8- ou 10-bicyclo^Ç.3.17-décyle ou 1-, 2- ou 3-dodécahydro-heptalényle. 2 2007374 45^ 09823 Le reste 1,2-phénylène -ou 1,3-phénylène, de préférence le reste 1,4-phénylène Pli, peut le cas échéant être substitué dans les quatre autres positions par un ou plusieurs, de préférence par jusqu'à deux substituants identiques ou différents, 5 tels que des restes alcoyliques inférieurs, per exemple des restes néthyle s éthyle, n-propyls, isopropyle , n-butyle ou iso-butyle, par des groupes alcoxy inférieur, par exemple par des groupes méthoxy, éthoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy ou isobutyloxy, par des atomes d'halogène, par exemple par des 10 atomes de fluor, de chlore ou de brome, par des groupes trifluo-rométhyle, par des groupes NOg» Par âes'groupes aminogènes, de préférence par des groupes di-alcoyl(lnférieur)-aminogènes, par exemple par des groupes diméthylaminogènes ou des groupes diéthy 1aminogènes. Le reste alcoylénique inférieur "aie" est, de pré-15 férence, un. groupe méthylène ou 2,2-propylène, mais peut cependant aussi être, par exemple, un groupe 1,1-éthylène ou 1,2-éthylène, 1,1-propylène, 1,2-propylène ou 1,3-propylène, 1,1-butylène, 1,2-butylène, 2,2-butylène, 1,3-butylène, 2,3-butylène ou 1,4-butylène, 1,1-pentylène, 1,2-pentylène% 3,3-pentylène ou 20 2,4-pentylène, 3î3-hexylène ou 3*4—hexylène, ou un groupe 4,4— heptylèneo Un reste alcénylénique inférieur "aie" est, par exemple, un reste éthénylène* 1^2-5 2,3- ou 1,3-prop-1-énylène, 1,4-but-1~énylène, 1,4- ou 2,,3-but--2-énylène, 2,3-pent-2-énylèné 1 t3-hex~2-énylène ou 1,1 -hept~3~énylène. 25 Des dérivés fonctionnels des acides de la formule (I) sont, de préférence, leurs esters,tels que leurs esters alcoyliques inférieurs, par exemple les esters méthyliques, éthyliques, n-propyliques, isopropyliques, n-butyliques, isobutyliques, butyliques -secondaires ou tertio-butyligues, ou des esters alcoy 30 liqa.es inférieurs substitués, en particulier des esters alcoyliques inférieurs substitués par un groupe aminogène tertiaire ou par -un groupe alcoxy inférieur, dans lesquels le groupe tertio-aminogène est en premier lieu un groupe di-alcoyl(inférieur )-aminogène, par exemple le groupe diméthylaminogène ou le 35 groupe diéthylaminogène, un groupe aieénylène(Inférieur)-àmino-gène, par exemple un groupe pyrr.olidino ou pipéridino, ou un , groupe mono-aza-alcoylène(infêrieur)-aminogène, un groupe mono-oxa-alcoylène( inférieur)-aminogène ou un. groupe mono-thia— alcoylène(inférieur)-aminogène, par'exemple un groupe pipérazino w GQPt 3 2007374 69 09823 /. ;• , un groupe 4-alcoyl(inf é;i^ijîur)--pipéraraino , ~cônme le groupe 4- méthyl^pipérazino ou le. groupe 4-étiiyl-pipérazino, un groupe morpholino ou un groupe thio-morpholino. D'autres dérivés fonctionnels des acides de la for- 5 mule, (I) sont, par exemple, des amides. éventuellement substitués tels, que rdes_-nono-alcoyl(inférieur)-emides ou. des di-alcoyl(in-- férieur)-amides , des. alcoylène (inférieur)-amides , des mono-aza-alcoylène (inférieur)-anidesdes mono-oxa-alcoylène(inférieur)-aciides ou..des nona-thia-al.coylène (inférieur)-amides, ainsi que 40 des hydroxy-amides éventuellement substitués (acides hydroxa-miques) , ou des nitriles,, ainsi, que des sels. . . Dans les restes ester et dans les restes amidiques ci-dessus, deux.hétéro-atomes présents sont séparés l'un de l'autre par deux atomes de carbone au moins, en premier lieu par .15 deux, à trois atomes de carbone. En outre, un groupe.-aminogène tertiaire peut aussi être lié avec le reste alcoyliaue inférieur et constituer ainsi un reste mono-aza-cyclo-alcoylicue ou un reste mono-asa-cyclo-alcoyl-alcoylique inférieur, par exemple un reste 2- ou 3-pyrrolidyle, 1-méthyl- ou 1-éth.yl-3-pyrroli-20 dyle, 3- ou 4-pipéridyle, 3- ou 4-pipéridyl-méthyle., 1- ou 2-n.ét2iyl-3-pipéridyle, -4-pipéridyle, -3—pipéridyl-méthyle ou -4-pipéridyl-méthyle. Les composés de la -présente invention présentent de ✓ ✓ ~ '' _ precieuses propriétés pharmacologiques. C'est ainsi qu'ils pro-25 . yoqu-ent. une réduction de la teneur .en cholestérol du sang, comme.on peut le démontrer, par exemple, sur la base d'essais effectués . sur des animaux, par exemple sur des mammifères tels, que des rats et des chiens pris comme animaux d1 expérimentation. • De préférence, les composés conformes à l'invention sont admi-30 . nis.tr és, par exemple sous la forme de solutions ou suspensions aqueuses r ou de ..solutions ou. de suspensions dans du poly-.éthylène--rglycol. "40G", à l'aide d'une sonde stomacale à des rats, mâles, .ou à l'aide, de capsules de gélatine à des chièns mâles,- par exemple a des doses journalières de l'ordre de 35 -0,000.1 à 0,1 g par kg. environ, de préférence de l'ordre de 0,001 à.0,05gpar. kg environ .et, en particulier,, de l'ordre de „ 0,003. à 0,05 g par kg environ. Les ..animaux d'expérimentation , - sont soit soumis à une.diète normale,, soit-à une diète avec - - - ime teneur élevée en. cholestérol ; la teneur totale en choies- 69 09823 4 2007374 térol du sérum est déterminée dans le sang orbital, avant et après le traitement. En outre, la teneur en glycéride et en glycérine du sérum chez les rats est déterminée après un jeûne de vingt heures le foie est soumis à un examen histologique« leiaent des propriétés anti-inflammatoires, comme on peut le montrer 3 chez les rats s par exemple par le test de la pleurésie provoquée par la térébenthine,ainsi Que par le test effectué sur la patte avec le kaolin ou la carrageenine. Suivant la méthode 10 d.' essai décrite, par exemple, par YJinter et ses collaborateurs dans la publication intitulée "Eroc. Soc. Exptl. Biol* & Lied. ", volume 111, page 544 (1962), les composés de la présente invention sont administrés sous la forme de solutions ou de suspensions aqueuses, à l'aide de sondes stomacales, à des rats mâles 15 et femelles adultes, à des doses quotidiennes de l'ordre de 0,CG1 à 0,1 g/kg environ, de préférence de l'ordre de 0,01 à 0,075 g/kg environ, et, en premier lieu, de l'ordre 0,04 à 0,06 g/kg environ. Une heure plus tard environ, un injecte dans la patte arrière gauche de l'animal d'expérimentation 0,06 ml 20 d'une solution aqueuse à 1 de carrageenine. Au bout de 3 heures, on compare le volume et/ou le poids de la patte arrière gauche atteinte d'oedème avec ceux de la patte arrière droite. La différence entre les deux extrémités est comparée avec celle d'animaux de contrôle non testés ; cette comparaison sert d'é-25 chelle de mesure de l'effet anti-inflammatoire des composés essayés. Les composés de la présente invention peuvent par suite être utilisés comme agents hypolipidémiques (hypocholestériné-miques) pour le traitement de certains syndromes qui peuvent être provoqués, par exemple, par l'artériosclérose, par exemple 30 par'l'athérosclérose. Ils peuvent également servir d'agents de protection et de traitement du foie,par exemple dans le traitement de lésions,d'empoisonnements et d'affections hépatiques, comme les intoxications provoquées par les produits chimiques, par exemple par le tétrachlorure de carbone, ou dans la cirrhose, 35 et/ou comme agents anti-inflammatoires dans le traitement de phénomènes arthritiques et dermatopatholo'giques., ainsi que comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres composés précieux, en particulier de composés pharmacologiquement actifs. 5 Les composés de la présente invention présentent éga 69 09823 ' 2007374 Sont particulièrement précieux» eu égard à leurs propriétés pharmaeologiques, les composés de la formule (I), dans lesquels R représente un groupe 4- ou 2-décahydronaphtyle ou un groupe 2- ou 7-nor-bornanyle, ainsi qu'un groupe mono—, di-5 ou tri-alcoyl(inférieur)-4- ou -2-déc ahy&ronaphtyle ou un groupe mono-, di- ou tri-alcoyl( inférieur)-2- ou ?-nor-bornanyle, Ph représente un reste 4,3-phénylène ou 4,4-phénylène, ainsi qu'un reste alcoyl(inférieur)-4,3-phénylène ou alcoyl(inférieur)-4 ,4-phénylène, un groupe alcoxy(inférieur)-4,3-phénylène ou alcoxy-40 ( inférieur )-1,4-phénylène, un groupe lialogéno-4,3-phénylène ou halogéno-4,4-phénylène, un groupe trifluorométhyl-4,3-phénylène ou un groupe trifluorométhyl-4,4-phénylène, ou un groupe di-alcoyl(inférieur)-amino-4,3-phénylène ou di-alcoyl(inférieur)-amino-4,4-phénylène, et "aie" représente un reste alcoylénique 45 inférieur ou alcénylénique inférieur, ainsi que leurs esters alcoyliques inférieurs, alcoxy(inférieur)-alcoyliques inférieurs, di-alcoyl(inférieur)-aiaino-alcoyliques inférieurs, alcoylène(in-f érieur )-amino-alcoyliques inférieurs, mono-aza-alcoylène( inférieur )-ai3iino-alcoyliques inférieurs, mono-oxa-alcoylène(in-20 férieur)-amino-alcoyliques inférieurs ou mono-thia-alcoylène(in-• férieur)-amino-alcoyliques inférieurs, ou leurs amides, aieoyl(inférieur)-amides ou di-alcoyl(inférieur)-amides, alcoylène (inférieur )-amides , ou leurs mono-aza-alcoylène(inférieur)-amides, mono-oxa-alcoylène(inférieur)-amides ou mono-thia-alcoylène(in-25 f érieur )-amides, deux hétéro-atomes présents étant séparés l'un de l'autre par deux atomes de carbone au moins, ou les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins, les sels de métaux alcalino-terreux et les sels d'addition avec des acides de ces composés. On préfère, en particulier, eu égard à leurs propriétés 30 pharmaceutiques, les composés de formule Rn 0 35 R' ' 0-G—C—°H (la) Ro dans laquelle R* représente un reste 4- ou 2-décahydronaphtyle, ainsi qu'un reste 2- ou 7-nor-bornanyle, chacun des restes et 6 2007374 9 09823 B-2 représente un hydrogène ou un groupe méthyle, ainsi que les esters alcoyliques inférieurs ou les esters di-aie oyl( inférieur )■ amino-aleoyliques inférieurs de ces composés, dans lesquels les hétéro-atomes présents sont séparés l'un de l'autre par deux 5 atomes de carbone au moins, ou les amides, aieoyl(inférieur)-amides ou di-alcoyl(inférieur)-amides, les sels" d'ammonium ou les sels de métaux alcalins de ces composés, ou "bien les sels d'addition, avec des acides non toxiques, pharmae eut iquement utilisables, des esters di-alcoyl(inférieur)-amino-aleoyliques 10 inférieurs indiqués ci-dessus. Sont particulièrement intéressants les composés de la formule (la), dans lesquels R' représente le groupe 1- ou 2-décahydronaphtyle, et chacun des restes R^ et R£ représente un groupe méthyle, ainsi que les sels d'ammonium, les sels de 15 métaux alcalins ou les sels de métaux alcalino-terreux de ces composés ; lorsqu'on administre des doses quotidiennes de l'ordre de 0,001 à 0,1 g/kg environ à des rats et de l'ordre de 0,001 à 0,03 g/kg environ à des chiens, ces composés présentent des propriétés hypocholestérinémiques remarquables. 20 les composés de la présente invention peuvent être préparés suivant des méthodes connues en elles-mêmes, par exemple lorsque : R-Ph-X ' (II) , 25 dans laquelle X représente un reste transformable en un groupe de formule -O-alc-X, dans laquelle Y représente un groupe carbo-xyle libre ou fonctionnellement modifié, on transforme le reste X en le groupe de formule -Q-alc-Y, ou lorsque 30 ' b) dans un composé de formule Z-Ph-0-alc-X (III) , dans laquelle Z représente un reste transformable en le groupe R 35 on transforme le reste Z en le groupe R, puis, si on le désire, transforme un composé obtenu en un autre composé de l'invention. Dans la matière de départ de la formule (II), un reste X peut être transformé en un ou plusieurs stades en le 7 2007374 6 groupe de formule -O-alc-Y. Le groupe hydroxyle convient particulièrement en tant que reste X. La transformation en le produit désiré de la matière de départ comportant un tel groupe phénolique peut, par exemple, être effectuée en transformant 5 la matière de départ en un sel, en particulier en un sel métallique, tel qu'un sel de métal alcalin, par exemple en le sel de lithium, de potassium et de sodium ; cela peut avoir lieu, par exemple, par traitement avec un métal alcalin ou avec un hy-droxyde, carbonate, hydrure, amidure ou alcoolate inférieur 10 d'un tel métal, par exemple avec de l'hydroxyde ou du carbonate de sodium eu de potassium, avec de 1'hydrure de lithium ou de sodium, avec de l'amidure de sodium ou de potassium, ou avec le méthylate, l'éthylate ou le tertio-butylate de lithium, de sodium ou de potassium, ou bien avec un composé organique de 13 métal alcalin, par exemple le butyl-lithium ou le phényl-lithium. Le sel résultant peut ensuite être amené à réagir sur un ester réactif d'un alcool de formule H0-alc-Y2 c'est-à-dire sur un ester de celui-ci avec un acide fort, tel qu'un acide minéral fort, en particulier un hydracide halogéné comme l'acide 20 chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, par exemple, ainsi qu'avec un acide sulfurique, ou bien avec, un acide suifonique organique fort tel qu'un acide alcane(inférieur)-sulfonicue ou un acide benzène-suifonique, par exemple l'acide méthane-suifonique, l'acide éthane-sulfonique ou l'acide p-toluène-sulfonique. La 25 formation du sel métallique peut aussi avoir lieu in situ, en faisant réagir mutuellement la matière de départ phénolique correspondante et les esters réactifs, en présence d'un agent capable de former un sel métallique, par exemple le carbonate de potassium. 30 La transformation d'un groupe hydroxy libre X en le groupe désiré de formule -C—aie—Y peut aussi avoir lieu en traitant la matière de départ correspondante par un alcool de formule HO-alc-Y en présence d'un carbonate bisubstitué, tel qu'un carbonate de diaryle, par exemple le carbonate de diphé-35 nyle, ou en particulier d'un carbonate de dialcoyle inférieur, par exemple le carbonate de diméthyle ou le carbonate de dié-thyle. Cette réaction est, de préférence, effectuée à température élevée, par exemple entre 100°C environ et 210°C environ, de 09823 8 2007374 préférence entre 180°C environ et 200°C environ, si on le désire en présence d'un catalyseur de trans-estérification tel qu'un carbonate de métal alcalin, par exemple le carbonate de sodium ou de potassium, ou d'un alcanolate inférieur de métal alcalin, 5 par exemple d'un alcanolate inférieur de sodium, et de préférence en l'absence d'un autre diluant» Dans cette réaction, il peut se former un ester mixte de l'acide carbonique avec la matière de départ phénolique et l'alcool en tant que produit intermédiaire s à partir duquel on peut ensuite éliminer le dioxyde 10 de carbone dans les conditions de la réaction. Une autre variante pour transformer un groupe hydroxyl S en le groupe désire de formule -O-alc-Y consiste à faire réagir la matière de départ phénolique sur un aldéhyde ou sur une cétone correspondant au reste "aie", en présence d'un dérivé 15 trihalogéné ou tétrahalogéné du méthane et d'une base forte» lia. dérivé trihalogéné du méthane est en premier lieu le chloroforme mais peut aussi être la 1,1,1-trichloracétone, le bromoforme , la 1,1,1-tribromacétone, 1'iodoforme, le chloral, l'hydrate de chloral, le broxaal ou l'hydrate de brornai ; des dérivés tétra-20 halogénés du méthane sont, par exemple, le tétrachlorure de carbone et le tétrabroiaure de carbone. Une base forte est, en particulier, un hydrôxyde de métal alcalin, par exemple l'hydro-xyde de sodium ou 18hydrôxyde de potassium. La réaction est effectuée, de préférence,à^une. température élevée et en présence 25 d'un diluant, qui peut aussi être constitué par un excès de 15 aldéhyde ou de la cétone. Gomme autre reste Z transformable en le groupement d© formule -O-alc-Y, on citera le groupe de formule -0-C0-Rq, daç,s laquelle RQ représente un groupe hydroxy estérifié ou éthérifié, 30 tel'qu'un atome d'halogène, en particulier un atome de chlore ou un atome de brome, ou bien un groupe alcoxy inférieur, par exemple un groupe méthoxy ou tua groupe éthoxy, ainsi qu'un groupe phényloxy. La matière de départ correspondante est amenée à réagir sur un alcool de formule HO-alc-Y, tandis qu'on travail 35 le, de préférence, dans des conditions qui sont analogues à celles de la réaction d'.un tel alcool sur la matière de départ phénolique en présence d'un carbonate disubstitué. Dans la.matière de départ de la formule (III), le groupe Z représente, par exemple, un reste bicyclo-alcénylique 9 2007374 69 09823 ou bicyclo-alcadiénylique, ou un reste ar-hydroxy-bicyclo-alcoylioue, un reste o-ïiydr oxy-bicyclo-alcénylique ou un reste ct-hydroxy-bicyclo-alcadiénylique. Un tel groupement peut être transformé en le groupe R par réduction, de préférence avec de 5 l'hydrogène activé catalytiauement, par exemple en présence d'un catalyseur au nickel, au paladium ou au platine, ou avec de l'hydrogène naissant formé, par exemple, par électrolyse ou par réaction d'un métal sur' un acide ou sur un alcool. Les composés obtenus conformément au procédé peuvent, 10 d'une manière connue en soi, être transformés en d'autres composés de l'invention. C'est ainsi, par exemple, que des acides libres peuvent être estérifiês par traitement avec des alcools en présence d'un acide fort, par exemple d'acide chlorhydrique, d'acide sulfurique, d'acide benzène-suif onique ou d'acide p-15 toluène-suifonique, ou avec des composés diazoïques, et qu'ils peuvent en outre être transformés en leurs halogénures d'acide par traitement avec des halogénures de thionyle, par exemple le chlorure de thionyle, ou avec des halogénures d'oxalyle, par exemple le chlorure d'oxalyle, ainsi qu'avec des halogénures 20 du phosphore, par exemple le tribromure de phosphore ou le penta-chlorure de phosphore, ou avec' des oxyhalogénures de phosphore,, comme 1 'oxychlorure de phosphore, par exemple. Les esters obtenus peuvent être hydrolysés en lés acides libres, par exemple par traitement avec une solution 25 aqueuse d'un agent basique tel qu'un hydrôxyde de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, par exemple d'hydrôxyde de sodium ou d'hydroxyde de potassium, ou bien être trans-estérifiésTen d'autres esters avec des alcools en présence d'agents acides ou alcalins tels que des acides minéraux ou des acides complexes 30 à base de métaux lourds, ainsi qu'avec des carbonates ou des alcoolates de métaux alcalins ; par traitement avec de l'ammoniac ou des aminés appropriées, on peut transformer les esters en amides. Les halogénures d'acide obtenus peuvent, par traitement 35 avec des alcools, ainsi qu'avec de l'ammoniac ou des aminés, et les sels métalliques ou les sels d'ammonium obtenus peuvent, par traitement avec des halogénures aliphatiques ou aralipha-tiques , par exemple avec des chlorures ou des bromures, ou avec des chlorosulfites aliphatiques ou araliphatiques, avec 10 2007374 69 09823 des halogénures de thionyle, avec du pentoxyde de phosphore, avec des halogénures de phosphore ou des oxyhalogénures de phosphore, ou avec d'autres halogénures d'acyle, par exenple avec des chlorures d'acyle, suivant le choix des substances de départ 5 et l'utilisation des réactifs, être transformés en esters, en halogénures, en anhydrides» en amides, en acides" hydroxaniques ou en nitriles. Les amides obtenus peuvent, dans des conditions acides ou alcalines, par exemple par traitement avec des solutions 10 aqueuses d'acides minéraux et/ou d'acides earboxyliqu.es, ou avec des hydroxydes de métaux alcalins» être hydrolysés, ainsi qu'al-coolysés ou trans-aminés. Les nitriles obtenus peuvent être hydrolysés ou alcoo-lysés, par exemple par traitement avec des solutions aqueuses 15 ou alcooliques concentrées d'acides ou d'hydroxydes de métaux alcalins, ainsi qu'avec une solution alcaline d'eau oxygénée. Les esters, sels ou nitriles obtenus, qui renferment au moins un atome d'hydrogène dans le reste "aie", dans.la position oc par rapport au groupement ester, au groupement salin ou 20 au groupement nitrile, peuvent être métallisés dans cette position, par exemple par traitement avec des composés organiques de métaux alcalins comme le phényl-lithium ou le triphényl-méthyl-sodium, ou avec des amidures de métaux alcalins, par exemple 1'amidure de sodium, ou avec des alcoolates de métaux 25 alcalins, par exemple avec des alcoolates de sodium, et être ensuite traités par un ester réactif d'un alcanol inférieur tel qu'un halogénure d'alcoyle inférieur, par exemple un chlorure,un bromure ou un iodure d'alcoyle inférieur, et être ainsi substitués dans la position a• 30 ' Les composés obtenus, qui comportent un groupe ami nogène primaire ou secondaire, peuvent être amenés à réagir' sur un ester réactif d'un alcool, par exemple sur l'un de ceux indiqués ci-dessus. Dans un composé obtenu, dans lequel le reste "aie" 35 représente un groupe aieénylène inférieur, ce groupe.peut, par exemple par traitement avec de l'hydrogène.activé cataly-tiquement ou avec de l'hydrogène naissant, être transformé en le groupe alcoylène inférieur "aie" saturé correspondant. «ktP.TOfif 2007374 69 09823 . Un acide libre obtenu peut, d'une manière connue en ,î.sQi.-êtî'e transformé en un sel, par exemple par réaction sur une -v. quantité sensiblement stoécliicnétriqué d'un agent salifiant con-.. - . ^ ...Trencble^ par exemple sur de l'ammoniac, sur une aminé ou sur un . - 5 -.hydrôxyde, un carbonate ou un hydrogéno-csrbonate de nétal alca-.. . lin, ou - alcalino-terreuxo Des sels 'de ce genre peuvent être trans-fornés en l'acide libre par traitement avec un acide9 par e;:em-, pie ..avec l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide acétique,jusqu'à ce qu'on ait atteint la valeur de pH nécessaires 1Q. i;... . le composé comportant un groupe basique peut, par ï-exemple par réaction sur un acide minéral ou organique, ou sur un échangera? d'anions correspondant, et par isolement du sel ~ .forraé, être transformé en un sel d'addition avec un acide. Un tel s.el d'addition avec un acide peut être transformé en le com-,posé libre, par traitement avec une base, par exemple avec un . ..hydrôxyde de métal alcalin, avec de l'ammoniac ou avec un échan- .... geur d'anions hydroxyle. Des sels d'addition non toxiques, phar- . . .. maceutiquement utilisables, sont par exemple ceux avec des aci-.... •. -des minéraux comme l'acide clilorhydrique, l'acide bromhydrique, ....20 .1!acide sulfurique, l'acide phosphoriaue5 l'acide nitrique ou ...._ .l'ac.ide perchlorique, ou avec-des acides organiques tels que des acides carboxyliques ou sulfoniques organiques, par exemple . ,,.les.. acides formique , acétique, prop ionique 5 suc c inique, glyco-: lique-^v lactique, maliaue, tartrique, citrique, ascorbique, 25-.;-msléique, hydroxy-maléique, pyruvique, phénylacétique, benzoïque, .'-3 : rri,.,4.-amino-benzoïque, anthranilique, 4-hydroxy~benzoîque, salicy-. lique, amino-salicylique, embonique ou nicotique, ainsi qu'avec . les,- acides méthane-suif onique, éthane-sulf onique, hydroxy- éthane-sulfonique, éthylène-sulfonique, avec les acides halogé-,, J5Q.. no-benzène-sulf oniques, avec l'acide toluène-suif onique, l'acide r.;- -naphtalène-sulfonique, l'acide sulfanilique ou l'acide cyclo-5 hexyl-swlfamique, ainsi que la méthionine, le tryptophane, la lysine ou l'arginine. «jjJjj'-î **, aussi être utilisés pour des buts d'identification, -vie-jy1 pour des buts de purification ; c'est ainsi que les nï Pc# à.T;--sgîMê^rr-li''3res peuvent être transformés en leurs sels, que ceux-ci^^vent être séparés du mélange brut et qu'on peut obtenir ensuite les composés libres à partir des sels préalablement 12 * 2007374 69 09823 S- isolés. Compte tenu des rapports.étroits existant entre les nouveaux composés sous forme libre'et sous la forme de leurs sels, il y a lièu, dans ce qui précède.et dsns ce qui suit, • "d'entendre par composés libres ou par sels, dans le même sens 5 ' et-dans 'le même esprit, éventuellement aussi les sels ou compo-■ sés libres correspondants. •' -Les mélanges d'isomères obtenus peuvent être scindés en lés différents isomères d'une manière connue en- soi, par exemple par distillation fractionnée ou par cristallisation, 10 et/ou par chromatographie. Les produits racémiques peuvent être scindés en les antipodes optiques, par exemple par formation et séparation, par exemple par cristallisation fractionnée, de ■mélanges de sels diastéréo-isomères, par exemple de sels avec l'acide d-tartrique ou ^-tartrique, ou avec la d-c(-phényl-15 éthylamine, la d-°(-( 1 -naphtyl )- é thylaminé ou la ^-cinchonidine, ou d'esters. Les épimères obtenus peuvent être épimérisés, par exemple par traitement avec du chlorure d'aluminium. Les réactions ci-dessus sont effectuées suivant des méthodes connues en elles-mêmes, par exemple en la présence ou 20 en l'absence de diluants, de préférence de ceux qui présentent un comportement inerte vis-à-vis des partenaires de la réaction et/ou sont capables de les dissoudre, si c'est nécessaire en présence de catalyseurs, d'agents de condensation ou d'agents de neutralisation, dans une atmosphère inerte, en refroidissant 25 ou en chauffant, et/ou sous une pression élevée. L'invention concerne également les variantes du procédé ci-dessus suivant les quelles on utilise comme matière de départ un composé formé à un stade quelconque du procédé et effectue le (s) stade "(s) restant(s) avec ce composé, ou bien suivant les-30 quelles on interrompt le procédé à l'un quelconque de ses stades ôu suivant lesquelles on forme les substances de départ dans les conditions de la réaction ou les"utilise sous la forme de sels ou de'dérivés réactifs. Conformément au procédé, on utilise de préférence 35 des substances de départ conduisant aux composés de.1'invention qui ont'été décrits précédemment comme étant particulièrement intéressants i" . - - ■ " Les substançes de départ utilisées, conformément au V 2007374 69 09823 "procédé sont connues ou, lorsqu'elles sont nouvelles, peuvent être préparées suivant des méthodes connues en elles-mêmes. C'est ainsi qu'on obtient les substances de départ des formules . (II) et (III) en faisant réagir une bicyclo-alccnone correspon-5 dante sur un composé de Grignard alcoxy(inférieur)-phénylé qui, si on 1b désire, peut être déshydraté ou dans lequel le groupe hydroxy peut être esterifié ; on peut en outre réduire un produit déshydraté obtenu. Dans un composé ainsi obtenu, le groupe alcoxy inférieur peut être hydrolyse, de préférence par traite-10 ment avec du chlorhydrate de pyeidiae, et l'on obtient alors des substances de départ de la formule (II) e Dans un produit intermédiaire non saturé obtenu ou dans un produit intermédiaire constitué par un ci -acyloxy-pîiénol, le groupe hydroxyphénolique. peut, suivant le procédé décrit sous a), être transformé en le 15 groupe de formule -O-alc-Y, Les substances de départ phéncliques et les produits intermédiaires peuvent également être obtenus en faisant réagir un bicyclo-alcanol sur un composé de formule H-Ph-X ou de formule H-Ph-O-alc-Y en présence d'un catalyseur acide, comme 20 l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou le chlorure d'aluminium. A la place du composé phénolique libre, de formule H-Ph-0H> on peut aussi utiliser des éthers phénoliques convenables que l'on peut hydrolyser en les phénols libres suivant les réae~ tions indiquées ci-dessus, par exemple par traitement avec du 25 chlorhydrate de pyridine. Les composés phénoliques obtenus, dans lesquels le reste Ph renferme plus d'un groupe hydroxy, peuvent être partiellement éthérifiés, par exemple par "traitement avec une quantité stoéchiométrique d'hydrôxyde de sodium, puis par trài-30 tement avec un ester réactif d'un alcanol inférieur tel qu'un bromure d'alcoyle inférieur ; on obtient ainsi des substances de départ dans lesquelles le reste Ht représente, par exemple, un groupe alcoxy(inférieur.)-phénylène et X représente un groupe hydroxy. 35 Les produits intermédiaires et les substances de départ ainsi obtenus peuvent être mutuellement transformés. l'es mélanges obtenus peuvent être scindés, comme on l'a indiqué pour les substances finales ; c'est ainsi qu'on peut estérifier des 69 09823 phénols racémiques par des acides optiquement actifs comme l'acide d-camphosulfonique et scinder les esters énantiomères obtenus, par exemple par cristallisation fractionnée. Les composés- pharmacologiquement utilisables de la • 5 présente invention peuvent être utilisés pour l'obtention de préparations pharmaceutiques les renfermant conjointement ou en mélange avec des matières de support minérales ou organiques, solides ou liquides, qui sont utilisables pharmaceutiquement et conviennent pour une administration entérale ou parentérale. 10 De telles matières de support sont "des substances n'entrant pas en réaction avec les composés de-18invention, comme l'eau, la gélatine, des glucides, par exemple le lactose,le sucre de raisin ou le fructose, des amidons, par exemple l'amidon de maïs, l'amidon de froment, l'amidon de riz ou l'amidon de marante, 15 l'acide stéarique et ses sels, par exemple le stéarate de magnésium ou le stéarate de calciums le talc, des huiles et des ; graisses végétales, des gommes, l'acide alginique, des alcools benzy ligues, des glycols, despolyglycols et d'autres substances de support connues. Les préparations peuvent se présenter sous 20 forme solide, par exemple à l'état de comprimés, de dragées, de capsules ou de suppositoires, ou sous forme liquide, par exemple à l'état de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Elles peuvent être stérilisées et/ou renfermer des substances auxiliaires, par exemple des agents de conservation, de stabilisation, 25 des agents mouillants ou émulsifiants, des solubilisants, des sels servant à régler la pression osmotique et/ou des tampons. Elles peuvent en outre renfermer d'autres substances thérapeu-tiquement précieuses. Les présentes préparations pharmaceutiques, qui constituent également un objet de la présenté inven-30 tioxi, sont obtenues d'une manière connue en soi et renferment de l'ordre de 0,1 % à 75 CA environ, en particulier de l'ordre d'un pour cent à 50 % environ de la substance active. L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures 35 sont indiquées en degrés centigrades. 2007374 ^ a 15 2007374 69 09823 ; . • EXEÎ-EPLE 1 • Tout en agitant, on fait bouillir pendant" 5 minutes . - au reflux un mélange de 25 g de 4-(l-décahydronaphtyl)-phénol, 5- de 36 g d'hydrôxyde de sodium--et de 500 ml d'acétone. Au cours de 20 minutes, on ajoute au tout 14-,4 ml de chloroforme, fait bouillir pendant deux heures de^ plus au reflux et filtre ensuite On reprend le résidu de filtration dans 300 ml dJ eau, acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait 10 à l'éther. On lave l'extrait organique avec de l'eau, le sèche, le filtre et le concentre ; on reprend le résidu dans 150 ml d'hexane et traite la solution par du charbon actif, filtre et concentre. On triture le résidu avec du pentane et obtient l'acide 2-/~4—(l-décahydronaphtyl)-phénylox7_7-isobutyrique de 15 formule - ' ^ CH-,0 35 20 qui fond à 110 - 115°. La matière de départ peut être obtenue comme suit : A un réactif de G-rignard, obtenu à partir de 9,6 g de copeaux de magnésium et de 75 g cLe 4-bromo-anisole dans ^ 155 Eil d'éther, on ajoute une solution de 45,6 g de 1-oxo-décahydronaphtalène dans 250 ml d'éther, de manière que le mélange bouille au reflux. On fait bouillir pendant deux heures de plus au reflux, agite ensuite pendant 16 heures à la température ambiante et refroidit dans un bain de glace, après quoi ^ on traite goutte-à-goutte par 500 ml d'acide chlorhydrique normal. On sépare la couche organique, la lave à l'eau, la sèche la filtre et la concentre. On distille le résidu ; la fraction qui bout à 125 - 150° sous une pression de 0,2 mm de mercure est constituée par le 4~(3>4->5>6,7>8,9»10-octahydro-l-naphtyl)-anisole. En présence de 1,5 g d'oxyde de platine, on hydrogène, jusqu'à absorption de la quantité théorique d'hydrogène, une solution de 52 g de 4~(3>4-,5,6,7,8,9»10-octahydro-l-naphtyl)-anisole dans 200 ml d'acide acétique glacial. On filtre le 69 09823 16 2007374 mélange ; on concentre le filtrat sous pression réduite et reprend le résidu dans de l'éther. On lave la solution organique avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée d'hydrogéno-carbonate de sodium, la sèche, la filtre et la concentre. On 5 distille le résidu ; la fraction qui bout à 120 - 140° sous une pression de 0,2 mai de mercure est constituée par le 4-(l-déca-hydr onapht yl ) -ani sole. A line masse fondue, obtenue à 210° à partir de 230 ml de pyridine et de 280 ml d'acide chlorhydrique concentré, on 10 ajoute par portions, en agitant, 23,5 g de 4—(l-décahydronaphtyl)-anisole ; on fait bouillir le mélange pendant 30 minutes au reflux, puis le verse sur 700 g de glace. On extrait le mélange avec de l'éther ; on sèche l'extrait organique, le filtre et le concentre. On recristallise le résidu dans du pentane ; le 13 4—(l-décahydronaphtyl)-phénol ainsi obtenu fond à 100 - 120° environ. EXEMPLE 2 Tout en agitant, on fait bouillir pendant 5 minutes ^ au reflux un mélange de 19 g de cis-4-(2-décahydronaphtyl)- phénol, de 29,6 g d'hydrôxyde de sodium et de 4-00 ml d'acétone. On ajoute au tout, au cours de 15 minutes, 11,8 ml de chloroforme, fait bouillir le mélange au reflux pendant deux heures, le refroidit ensuite dans un bain de glace et le filtre. On ^5 dissout le résidu dans 200 ml d'eau, acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait à l'éther. On lave l'extrait organique avec de l'eau, le filtre et le concentre. On recristallise le résidu à plusieurs reprises dans un mélange d'hexane et dé pentane et obtient ainsi l'acide cis-2-/~~4— (2-décahydro-naphtyl)-phényloxy_7-isobutyrique de formule H 35 -OH qui fond à 102 - 103°. . La matière de départ peut être obtenue comme suit : A un réactif de Grignard, obtenu à partir de 14-,4 g 69 09823 17 2007374 de magnésium activé et de 112 g de 4-bromo-anisole dans 300 ml d'éther, on ajoute, en agitant, au cours de 30 minutes, une solution de 70 g de 2-oxo-décahydronaphtalêne dans 300 ml d'éther. On fait bouillir le mélange au reflux pendant 3 heures 5 et l'agite pendant 16 heures à la température ambiante, le refroidit ensuite dans un bain de glace et le traite goutte-à-goutte par 300 ml d'acide chlorhydrique normal. On sépare la solution organique, la lave à l'eau, la sèche, la filtre et la concentre. On distille le résidu ; la fraction qui bout à 141 -10 150° sous une pression de 0,25 mm de mercure est constituée par le cis-4-(3»4,5>6,7>8,9»10-octahydro-2-naphtyl)-anisole. En présence de deux grammes d'un catalyseur à 10 % de palladium sur du charbon, on hydrogène, jusqu'à absorption de 824 ml d'hydrogène, une solution de 82,5 g de cis-4-(3»4,5»6, 15 7>8,9>10-octahydro-2-naphtyl)-anisole dans 400 ml d'acide acétique glacial. On filtre le mélange ; on concentre le' filtrat sous pression réduite et distille le résidu. La fraction qui bout à 133 - 136° sous une pression de 0,3 œœ de mercure est constituée par le cis-4-(2-décahydronaphtyl)-anisole. 20 A line masse fondue, obtenue à 210° à partir de 240 ml de pyridine et de 295 ml d'acide chlorhydrique concentré, on ajoute en agitant du cis-4-(2-décahydronaphtyl)-anisole ; on fait bouillir le mélange pendant 30 minutes au reflux, puis le verse sur 1.000 g de glace. On extrait le mélange avec de l'éther; 25 on sèche l'extrait organique, le filtre et le concentre. On obtient ainsi le cis-4-(2-décahydronaphtyl)-phénol fondant à 90 - 98°. EXEMPLE 3 Tout en agitant, on fait bouillir au reflux pendant 5 minutes un mélange de 3>4 g de trans-4-(2-décahydronaphtyl)-phénol, de 28 ml'd'acétone et de 4,16 g d'hydroxyde de sodium, puis ajoute goutte-à-goutte un mélange de 2,76 g de chloroforme et de 6 ml d'acétone. On fait bouillir au reflux pendant une ^ heure de plus en ajoutant, pendant ce temps, 25 ml d'acétone. Après refroidissement, on filtre le mélange ; on lave le résidu de filtration avec de l'acétone, le dissout dans de l'eau, 1'acidifie avec de 1'acide chlorhydrique concentré et 1'extrait à l'éther. On lave 1'extrait organique avec de l'eau et avec, une 20 25 30 18 2007374 69 09823 solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'éther et extrait la solution organique avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium, sépare la couche.aqueuse, 5 acidifie avec de l'acide chlorhydrique et extrait à l'éther. On lave l'extrait organique avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, filtre et concentre sous pression réduite. On recristallise le résidu à plusieurs reprises dans de l'hexane et obtient ainsi l'acide trans-2-/~4— 10 (2-décahydronaphtyl)-phényloxy_7-isôbutyrique de formule H "X CH,0 1 [ 1 i 5ii ■ s —0—C—•G—OH p 15 H qui fond à 130 - 132°. La matière de départ peut être obtenue comme'suit ; A un mélange de 38,5 g de 2-décahydronaphthol et de 4-6,3 g de phéùol, on ajoute, par portions, en refroidissant dans un bain de glace et en agitant, 33,4- g de chlorure d'aluminium. On agite pendant deux heures de plus à la température ambiante, laisse le mélange reposer pendant deux jours, chauffe ensuite pendant 4- jours à 110° et verse dans un mélange de glace et d'acide chlorhydrique concentré. On extrait le mélange aqueux avec de l'éther et du benzène après avoir réuni les extraits organiques, on les lave avec de l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche, filtre et concentre sous' pression réduite.- On distille le résidu ; la fraction qui bout à 16^ - 195° sous une pression de 0,5 mm de mercure est recristallisée dans de l'éthanol et l'on obtient ainsi le trans-4— (2-décahydronaphtyl)-phénol fondant à 14-7 - 14-9°. La matière de départ peut également être obtenue comme suit : On agite pendant une demi-heure à la température ^ ambiante un mélangé de 0,3 g de cis-^*-(2-décahydronaphtyl)-phénol (exemple 2 ; point de fusion : 90 - 98° pouvant être porté à 122 - 123° par deux recristallisations dans de l'éthanol aqueux), de 0,2 g de chlorure d'aluminium et de 10 ml de sulfure de carbone,^pilis laisse reposer pendant deux jours et concentre 69 09823 19 2007374 ensuite sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'eau et extrait le mélange avec de l'éther. On lave l'extrait organique avec de 1'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, filtre et concentre. On distille 5 le résidu ; la fraction qui bout à 188 - 195° sous une pression de 0,5 mm de mercure est recristallisée dans un mélange d'éther de pétrole et d'éthanol aqueux et l'on obtient ainsi le trans-4-(2-aécahydronaphtyl)-phénol fondant à 145 - 147°. EXEMPLE 4 10 On peut préparer comme suit des comprimés renfermant chacun 0,1 g de la substance active : Composition (pour 10.000 comprimés) : Acide cis-2-/~4—(2-décah7/dronaphtyl)-phényloxy_7- 15 isobutyrique- 1.000 g Lactose 2.535 g Amidon de maïs 125 g Talc (en poudre) 150 g Stéarate de magnésium 150 g 20 Sau purifiée . 40 g On fait passer les fractions pulvérulentes à travers un tamis d'une largeur de-maille de 0,6 mm. On mélange l'acide c i s -2-/~4 - ( 2 -dé c ahydr onapht yl ) -phényl ox.y__7-i s obu ty r i que, le lactose, le talc, le stéarate de magnésium et la moitié de 25 l'amidon de maïs dans un malaxeur approprié. On met l'autre moitié de l'amidon de maïs en suspension dans 65 nil d'eau, puis ajoute la suspension obtenue à une solution bouillante de poïyéthylène-glycol dans 260 ml d'eau. On utilise la pâte obtenue pour granuler le mélange pulvérulent en ajoutant, si c'est néces-30 saire, une autre quantité d'eau. On sèche la granulation à 35° pendant 16 heures, la fait passer à travers un tamis d'une largeur de maille-de 1,2 mm et la transforme en comprimés en utilisant des poinçons concaves d'un diamètre de 10,3 mm, les poinçons supérieurs étant pourvus d'un dispositif servant à 35 empreindre des rainures de rupture. 69 09823 20 2007374 EXEMPLE 5 On prépare comme suit des comprimés renfermant chacun 0,05 g de la substance active : 5 Composition (pour 1.000 comprimés) : Acide cis-2-/~4— (2-décahydronaphtyl)-phényloxy_7- isobutyrique . 33>0 g Lactose 51>7 g Amidon de maïs 13 >0 g 10 Acide stéarique 1,0 g Stéarate de magnésium ' 1,0 g Oxyde de silicium colloïdal 0,3 g Sau purifiée q. s. On fait passer individuellement les fractions pulvé-^ rulentes à travers un tamis d'une largeur de maille de 0,3 inm et les mélange bien ensemble. A partir d'un tiers de l'amidon de maïs et de la quantité d'eau nécessaire on forme une pâte, avec laquelle on granule le mélange pulvérulent de l'acide cis-2-/-4-(2-décahydronaphtyl)-phényloxy_7-isobutyrique, du lactose et d'un 2q tiers de l'amidon de maïs en ajoutant, si c'est nécessaire, une autre quantité d'eau. On sèche la granulation pendant 16 heures à 35°> la fait passer à travers un tamis d'une largeur de maille de 1,2 mm, la mélange avec le reste de l'amidon de maïs, avec l'acide stéarique, le stéarate de magnésium et l'oxyde de 25 silicium colloïdal, puis la transforme en comprimés d'un poids de 0,15 g en utilisant des poinçons concaves d'un' diamètre de 7,1 mm, les poinçons supérieurs étant pourvus d'un dispositif servant à empreindre une rainure de rupture. 69 09823 21 2007374 REVENDICATIONS 1. Les acides carboxyliques bieyclo-aleoyl-phényloxy-aliphatiques de formule 0 H—Pli—0—- aie—=-0—OH (I) t dans laquelle R représente un reste bicyclo-alcoylique dans 5 lequel les deux anneaux renferment chacun de 5 à 7 termes cycliques, Ph représente un reste phénylène et "aie" représente un reste alceylénique inférieur ou alcénylénique inférieur, et leurs dérivés fonctionnels. 2. Les composés de la formule (I) suivant la revendi-10 cation 1, dans lesquels R représente un groupe 1- ou 2-décahydronaphtyle ou un groupe 2- ou 7-norbornanyle5 ainsi qu'un groupe mono-, di- ou tri-alcoyl(inférieur)-!- ou -2-décahydronaphtyle ou un groupe mono-, di- ou tri-alcoyl(inférieur)-2- ou -7.-norbor-nanyle, Ph représente un reste 1,3-phénylène ou 1,4-phénylène, 15 ainsi qu'un reste alcoyl(inférieur)-! .,3-phénylène ou alcoyl (inférieur)-l,4-phénylène, un groupe alcoxy(inférieur)-1,3-phénylène ou un groupe alcoxy(inférieur-)-!,4-phénylène, un groupe halogéno-l,3-phénylène ou halogène-1,4-phénylène, un groupe trifluorométhyl-1,j5-phénylène ou irifiuorométhyl-1,4-phénylène 20 ou un groupe di-alcoyl(inférieur)-amino-l,3-phénylène ou di-alcoyl(inférieur)-amino-1,4-phénylène et "aie" représente un reste alcoylénique inférieur ou alcénylénique inférieur, et ' leurs esters alcoyliques inférieurs, alcoxy(inférieur)-alcoyli-ques inférieurs, di-alcoyl(inférieur)-amino-aleoyliques infé-25 rieurs, alcoylène(inférieur)-amino-aleoyliques inférieurs, mono-aza-alcoylène(inférieur)-amino-aleoyliques inférieurs, mono-oxa-alcoylène(inférieur)-amino-aleoyliques inférieurs ou mono-thia-alcoylène(inférieur)-amino-aleoyliques inférieurs, ou leurs amides, alcoyl(inférieur)-amides ou di-alcoyl(inférieur)-amides, ■jO alcoylène(inférieur)-amides, ou les mono-aza-alcoylène(inférieur)-amides, mono-oxa-alcoylène(inférieur)-amides ou mono-thia-alcoyl-ène(inférieur)-amides, dans lesquels deux hétéro-atomes présents 69 09823 22 2007374 sont séparés l'un de l'autre par deux atomes de carbone au moins, ou leurs sels d'ammonium, leurs sels de métaux alcalins, leurs sels de métaux alcalino-terreux et leurs sels d'addition avec des acides. 3- Les composés de formule H, 0 5-t 13 R' -jy x>—-0—C~C—OH (la) IU eL dans laquelle R1 représente un groupe 1- ou 2-décahydronaphtyle, ainsi qu'un groupe 2- ou 7-norbornanyle, chacun des restes et R^ représente un hydrogène ou un groupe méthyle, et leurs iQ esters alcoyliques inférieurs ou leurs esters di-alcoyl(infé-; rieur)-amino-aleoyliques inférieurs dans lesquels deux hétéro- atomes présents sont séparés l'un de l'autre par deux atomes de carbone au moins, ou leurs amides, alcoyl(inférieur)-amides ou di-alcoyl(inférieur)-amides, leurs sels d'ammonium ou leurs sels m de métaux alcalins ou les sels d'addition, avec des acides non toxiques, pharmaceutiquement utilisables, d'esters di-alcoyl (inférieur)-amino-aleoyliques inférieurs. 4. Les composés de la formule (la) suivant la revendication 3 dans lesquels R' réprésente un groupe 1- ou 2-déca- 20 hydronaphtyle et chacun des restes R1 et R2 représente un groupe méthyle et leurs sels d'ammonium, leurs sels de métaux alcalins et leurs sels de métaux alcalino-terreux. 5. L'acide 2-^A-(l-décahydronaphtyl)-phényloxy/-iso-butyrique... 25 6. L'acide (2-décahydronaphtyl)-phénylox^-iso- butyrique. 7. L'acide cis-2-/^-(2-décahydronaphtyl)-phénylox^/-isobutyrique. 8, L1 acide t.rans-2-/^- (2-décahydronaphtyl )-phényloxy(7'-j,q isobutyrique.. . , 69 09823 23 2007374 10 9. Les sels des composés suivant les revendications 5 à 8. 10. Les sels non toxiques, pharmaceutiquement utilisables, des composés suivant les revendications 1 et 5 à 8. 11. Les préparations pharmaceutiques caractérisées par le fait qu'elles renferment l'un des composés indiqués dans les revendications 1 à 8 et 10. 12. Procédé de préparation d'acides carboxyliques bicyclo-alcoyl-phényloxy-aliphatiques de formule 0 II E—Eh.—0—aie—C—0H . (I) , dans laquelle R représente un reste bicyclo-alcoylique dans lequel les deux anneaux renferment chacun de 5 à 7 termes cycliques, Ph représente un reste phénylène et "aie" représente un reste aleoylénique inférieur ou alcénylénique inférieur, ou des dérivés 15 "fonctionnels de ces composés, caractérisé par le fait que a) dans un composé de formule R-Ph-X (II) , dans laquelle X représente un reste transformable en un groupe de formule -0-alc-Y, dans lequel Y représente un groupe carbo-20 xyle libre ou fonctionnellement modifié, on transforme le reste X en le groupe de formule -O-alc-Y, ou que b) dans un composé de formule Z-Ph-O-alc-Y (III) , dans laquelle Z représente tin reste transformable en le groupe R, 25 on transforme le reste Z en le groupe R, puis, si on le désire, qu'on transforme un composé obtenu en un autre des composés de l'invention, et/ou si on le désire qu'on transforme un composé libre obtenu, qui comporte un groupe salifiable, en un sel, ou qu'on transforme un sel obtenu en le composé libre ou un autre 20 sel., et/ou si on le désire qu'on scinde en les différents isomères un mélange d'isomères obtenu.