FR 2000282 A1 19690905 FR 6900509 A 19690115 69 00509 1 2000282 L'invention concerne tin procédé perfectionné de préparation de 3-céto- '^"-stéroïdes par deshalogènhydrati on des 3-céto-2,4-dihalogénostéroïdes correspondants. On connaît de nombreux procédés de préparation de 3-5 céto-'^-stéroïdes par deshalogènhydration du 2,4-dihalogéno-stéroïde correspondante Un grand nombre de procédés de préparation et de de shalogènhydration de 3-céto-2,4-dihalogénostéroïdes sont mentionnés par Djerassi dans "Steroid Eeactions" (1963), Holden Day Inc.» San Francisco, Californie (USA), 10 L'un de ces procédés antérieurs utiles pour la deshalo gènhydration d'un 3-céto-2,4-dihalogénostéroïde consiste à chauffer le stérolde dans un milieu anhydre comprenant une amide tertiaire et un halogénure de lithium jusqu'à ce que la deshalogènhydration soit pratiquement complète. 15 Un autre procédé antérieur préférentiel visant à préparer A A des 3-céto- û * -stéroïdes consiste à chauffer un 3-céto-2,4-dihalogénostéroïde dans un milieu anhydre comprenant une amide tertiaire et un couple halogénure de lithium-carbonate de lithium jusqu'à ce que la deshalogènhydration soit pratiquement complète 20 (comme décrit dans le brevet américain n° 2.923.721). Dans tous ces procédés antérieurs, il est nécessaire que la deshalogènhydration se fasse dans un milieu pratiquement anhydre. Les procédés antérieurs sont faciles à pratiquer mais ils donnent naissance à des quantités variables et imprévisibles de 25 l'isomère indésirable 3-céto-A^'^ de sorte qu'il faut un traitement supplémentaire long et coûteux pour effectuer la séparation des produits isomères. En outre, le procédé sui utilise l'halogénu-re de lithium en l'absence du sel basique ne donne pas toujours une réaction pratiquement complète. 30 On a découvert maintenant un procédé au moyen duquel on peut effectuer la deshalogènhydration en diminuant fortement la quantité d'isomère 3-céto-qui se forme. De plus, on peut pratiquer ce procédé nouveau en l'absence d'halogénure de lithium, bien qu'il soit avantageux que le mélange contienne un tel sel. Un 35 autre avantage du procédé de l'invention est qu'il permet d'effectuer la réaction à de plus fortes concentrations que dans les procédés de la technique antérieure, ce qui permet de traiter de plus grandes quantités de stéroxde sans augmenter la grandeur de l'appareil utilisé pour la réaction. En outre, on a découvert 40 qu'en plus des sels basiques indiqués pour les procédés antérieurs, 69 00509 2 2000282 on peut avantageusement utiliser dans le nouveau procédé d'autres sels basiques. Donc, suivant l'invention, on propose un procédé de préparation d'un 3-céto- '^-stéroïde qui consiste à deshalogènhydra-ter un 3-céto-2,4-dihalogénostéroïde dans un milieu comprenant un sel basique qui est un carbonate ou oxyde d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, une amide tertiaire et de l'eau à raison d'environ 10 fo au maximum du volume de l'ami de tertiaire, peur obtenir le 3-céto- '^"-stéroïde correspondant. Le procédé peut être représenté schématiquement comme suit, les noyaux A et B du stéroïde étant seuls indiqués : X 15 0 I II 20 X et Y représentant des atomes d'halogène qui peuvent être identiques ou non mais qui sont de préférence des atomes de brome. De façon usuelle, l'utilisation d'une ligne ondulée pour représenter la liaison des halogènes au noyau stéroïde indique que l'halogène peut avoir une orientation axiale ou équatoriale. De même, une 25 telle ligne à la jonction des noyaux A et B indique que la fusion des noyaux peut être aussi bien cis que trans (p1 est-à-dire une configuration 5oc-allo ou bien 5(3-normale). Il est particulièrement préférable de pratiquer la procédé de l'invention en présence d'un.halogénure de lithium qui a un 30 poids moléculaire supérieur à 26,0, particulièrement le bromure de lithium. On pratique de préférence le procédé de l'invention dans des conditions où un sel basique, avec ou sans addition de 1'halogénure de lithium, est en suspension dans une amide tertiaire 35 servant de solvant» On ajoute à la suspension de l'eau, à raison d'environ 10 # au maximum et de préférence 1 à 10 56 du volume de 1*ami.de tertiaire et, sous atmosphère inerte, on chauffe le mélange obtenu tout en y ajoutant lentement une solution du 3-céto-2,4-dihalogénostéroïde. On continue de chauffer à peu près entre 70°C 40 et le point de reflux, jusqu'à ce que la deshalogènhydration soit 5 10 -HX -HT 69 00509 3 2000282 complète. Il faut noter que le pourcentage d,eau dans le mélange réactionnel peut varier dans une gamme relativement large (chose surprenante étant donné que les procédés de la technique antérieu-5 re exigent de maintenir un milieu anhydre); toutefois, quand la proportion d'eau approche de 10 (extrémité supérieure de la gamme), le mélange réactionnel prend certains des aspects d'une solution alcaline aqueuse et il est très possible que les fonctions esters les plus instables s * hydrolys ent. Si cela arrive, on peut 10 réeatérifier le produit après l'achèvement de la deshalogènhydration. Il est donc préférable de maintenir -la concentration d'eau entre 1 et 4 3* environ. les amides tertiaires préférentielles pour l'invention sont par exemple les ïï,H-dialcoyl-acylamides et les amides cycli-15 que s, par exemple la diméthylformamide, la diméthylaïeétamide et la K-méthyl-pyrrolidone-2, bien que l'on puisse utiliser avantageusement d'autres amides tertiaires couramment employées dans les réactions de deshalogènhydration de stéroïdes• Il est préférable d'utiliser environ 5 à 15 ml d'amide tertiaire par gramme de 20 stéroïde mais on peut avantageusement utiliser toute quantité c*n*ode à manipuler. l'expression "sel basique" désigne ici les carbonates et les oxydes de métaux alcalins et alcalino-terreux, les carbonates étant préférentiels, spécialement ceux de lithium, de calcium et 25 de magnésium* Les sels basiques peuvent être utilisés par exemple à raison de 1 à 15 équivalents molaires environ (relativement à la quantité de stéroïde) mais il est préférable d'en utiliser environ 10 moles par mole de stéroïde. Quand on utilise un halogénure de lithium, spécialement le bromure de lithium dans la 30 réaction de deshalogènhydration, on l'utilise avantageusement à raison d'environ 0,1 à 5»0 équivalents molaires, de préférence d'environ 3»0 équivalents molaires par mole de stéroïde» Dans un mode d'exécution préférentiel, on utilise efficacement le sel basique et l'halogénure de lithium sous la forme d'un couple 35 réactionnel halogénure de lithium-carbonate de lithium, de préférence dans les proportions molaires (relativement au stéroïde) qui sont indiquées plus haut. Le présent procédé se met en oeuvre avantageusement à la température de reflux de 1'amide tertiaire pendant environ 1 à 5 40 heures, de préférence en atmosphère inerte ou non oxydante, par 69 00509 4 2000282 exemple sous atmosphère d'azote. On peut utiliser des températures . plus basses, par exemple environ 70°C, mais le temps nécessaire à une réaction pratiquement complète est alors allongé, éventuellement jusqu'à 20 heures. 5 II existe de nombreuses techniques connues pour suivre le déroulement des processus de deshalogènhydration. Il est préférable de suivre le déroulement du présent procédé en contré- 1 A lant la quantité de 3-céto- A * -stéroïde, de préférence par analyse à l'ultra-violet. En pratique, on retire une portion du 10 mélange réactionnel à des intervalles de \ heure pendant la réaction de deshalogènhydration et on détermine la quantité de 3-céto-1 4. A ' -stéroïde par analyse à 1*ultra-violet selon des techniques analytiques ordinaires et bien connues. Quand la réaction est achevée, on peut appliquer des techniques usuelles d*isolement. 15 L'expression "S-céto^^-halogénostéroïde", employée ici, désigne, en particulier les composés de la série de l'androata-ne, de l'étiocholane, du choiestane, du cholane, du stigmaetane, du prégnane et de l'alloprégnane, outre des composés capables de se transformer en ceux-ci comme les saponines et les acides biliai-20 res; et aussi les composés qui en dérivent comme les analogues D-homo et D-nor des précédents. Ces composés peuvent porter sur les noyaux A, B, 0 et D des substituants tels que des groupes alcoyle (par exemple méthyle en 16), des fonctions hydrogénées (par exemple hydroxyle ou cétone en 11), etc... Toutefois, il doit 25 y avoir des atomes d*hydrogène en position 1 et 5 pour que la réaction désirée se produise. Le procédé de l'invention a une importance particulière dans la deshalogènhydration des 3-céto-2,4-dihalogénostéroïdes qui contiennent une chaîne latérale corticale comme les précur-30 seurs de la prednisone, de la triamcinolone, de la dexaméthasone, de la bêtàméthasone et de la fluméthasone; en particulier dans la conversion d'un 2,4-dibromo-16tt- ou 16p-méthyl-prégnane-17a,21 -diol-3»20-dione 21-acétate en 16a- ou 16{3-méthyl-1 ,4-prégziadiène-17a,21-diol-3,20-dione 21-acétate. Tous les composés ci-dessus ont 35 une activité physiologique notable et possèdent aussi un groupement 3-céto- A1,4. l'invention est utile aussi dans la préparation de composés de prégnane de la série progestative (par exemple 1,4-prégnadiène-3,20-dione et 17œ-acétoxy-1,4-prégnadiène-3,20-dione à 40 partir des intermédiaires 3-céto-2,4-dihalogéno correspondants. 69 00509 2000282 Beaucoup de composés de cette classe présentent des propriétés progestatives et/ou anti-inflammatoires « En outre, l'invention est aussi efficace pour la deshalogènhydration des 5-céto-2,4-diha1ogénoandrostanes et des étiocho-5 lanes correspondants, avec formation des diénones correspondantes sur le noyau A. Ces diénones comprennent beaucoup de composés doués d'une activité androgène. Les ezemples suivants sont donnés pour illustrer le procédé de l'invention sans en limiter la portée» 10 Exemple 1 - 16cc-méth.vl-1 .4-nrégnadiène-17a.21 -diol-3.20-dione 21~acétate - A un mélange comprenant 1050 ml de diméthylacétamide et 60 ml d'eau, on ajoute 75 g de hromure de lithium et 270 g de carbonate de calcium et, en agitant continuellement sous atmosphè-15 re d'azote, on chauffe la suspension à environ 120°C. On ajoute lentement une solution de 150 g de 2,4-dibromo-16a-méthyl-prégnane-17a» 21-diol-3» 20-dione 21-acétate dans 450 ml de diméthylacétamide et on chauffe le mélange à 120°C jusqu'à ce que l'analyse d'un échantillon indique que la réaction est complète 20 (1 heure). On refroidit le mélange à environ 37°C, on le filtre et on lave les sels minéraux avec trois portions de 300 ml de diméthylacétamide. On ajoute le filtrat et les liquides de lavage réunis'à 10 litres d'eau glacée vigoureusement agitée poto-pré cipi ter le produit de l'exemple. On sépare le précipité par 25 filtration et après avoir lavé soigneusement à l'eau-, on recristallise le produit par un mélange d'acétone et d'hexane pour obtenir 76,1 g de 16a-méthyl-1,4-prégnadiène-17a,21-diol-3»20-dione 21-acétate. Exemple 2 - 30 16S-méthvl-1.4-x>régaadiène-17tt.21 -diol-3.20-dione 21 -acétate -A. A 150 ml de diméthylacétamide on ajoute 15 g de bromure de lithium, 54 g de carbonate de calcium et 4»5 ml d'eau et en agitant continuellement sous atmosphère d'azote, on chauffe le mélange obtenu à peu près jusqu'à la température de reflux. Au 35 mélange chauffé, on ajoute lentement (en l'espace d'une heure) une solution de 30 g de 2,4-dibromo-16(3-méth.yl-prégnane-17a,21-diol-3#20-dione 21-acétate dans 75 ml de diméthylacétamide et on continue de chauffer à la température de reflux jusqu'à ce que l'analyse d'un échantillon indique que la réaction est complète 40 (2 heures). On refroidit et on filtre le mélange réactionnel; on 69 00509 6 2000282 lave le gâteau de sel avec quatre portions de 50 ml de diméthylacétamide et on verse le filtrat et les liquides de lavage dans 4,5 litres d'eau glacée vigoureusement agitée. On extrait le produit désiré par le.chlorure de méthylène, on lave l'extrait à 5 l'eau et on le sèche sur du sulfate de magnésium. On concentre l'extrait sous vide jusqu'à environ 75 ml. On ajoute 250 ml d'éther éthylique et 250 ml d'hexane et on distille le mélange obtenu jusqu'à ce qu'on obtienne une bouillie cristalline épaisse. On la refroidit à environ 0°C et on l'y maintient pendant environ 10 1 heure. On filtre et on lave avec de l'hexane préalablement refroidi (à 0°G). On sèche le produit et on obtient ainsi 18,7 g de 16(3-méthyl-1 ,4-prégnadiène-17cc,21 -diol-3,20-dione 21 -acétate. B. A 150 ml de diméthylacétamide on ajoute 15 g de bromure de lithium, 54 g de carbonate de calcium et 22,5 ml d'eau. En 15 agitant sous atmosphère d'azote, on chauffe le mélange à peu près à la température de reflux. On ajoute une solution de 30 g de 2,4-dibromo-16fâ-méthyl-prégnane-17a,21-diol-3,20-dione 21-acétate dans 75 ml de diméthylacétamide, en l'espace de 30 minutes environ et on continue de chauffer à la température de reflux jusqu'à ce 20 que l'analyse d'un échantillon indique que la réaction est complète (2 heures). On refroidit le mélange à peu près à la température ambiante et on filtre. On lave le gâteau de sel avec quatre portions de 50 ml de diméthylacétamide et on ajoute le filtrat et les liquides de lavage à 4,5 litres d'eau glacée en agitant 25 vigoureusement. On extrait le produit par le chlorure de méthylène et on lave l'extrait à l'eau pour éliminer la diméthylacétamide extraite en même temps. On sèche les extraits sur du sulfate de magnésium anhydre et on distille sous vide jusqu'à environ 75 ml. On ajoute 250 ml d'éther éthylique.et 250 ml d'hexane et on 30 distille jusqu'à ce qu'on obtienne une bouillie cristalline épaisse. On refroidit la bouillie à environ 0°C et on l'y maintient environ 1 heure. On filtre et on lave avec de l'hexane préalablement refroidi à 0°0. On sèche le produit et on obtient ainsi 16,8 g de 16p-méthyl-1,4-prégna.diène-17a,21 -diol-3,20-dione 35 21-acétate. Exemple 3 - 1.4-androstadiène-17S-ol-3-one 17-acétate - On met en suspension 10 g de bromure de lithium et 36 g de carbonate de lithium dans 140 ml de diméthylacétamide et on 40 ajoute 4 ml d'eau. On met le mélange sous atmosphère d'azote et 69 00509 7 2000282 on chauffe avec agitation à environ 120°C. En l'espace de 30 minutes, on ajoute une solution de 20 g de 2,4-dibromoétiocholane-17 P-ol-3—one 17-acétate dans 60 ml de diméthylacétamide tout en maintenant la-température du mélange à 120°G. On continue de 5 chauffer à 120°C jusqu'à ce que l'analyse d'un échantillon indique que la réaction est complète (2 heures). On refroidit le mélange à peu près à la température ambiante et on filtre. On lave le précipité avec trois portions de 50 ml de diméthylacétamide et on réunit' le liquide de lavage au filtrat. On ajoute la solution de 10 diméthylacétamide à 1,4 litre d'eau glacée en agitant vigoureusement. On sépare le précipité par filtration, on lave les solides à l'eau et on les sèche à 60°C pour obtenir 12,2 g de produit brut. On recristallise le produit par un mélange d'acétone et d'éther isopropylique poux obtenir 10,9 g de 1,4-androstadiène-15 17(3-ol-3—one 17-acétate. Exemple 4 - 1 .4-prégnadiène-11 B.17oc.21 -triol-3.20-dione 21 -acétate - On met en suspension 25 g de bromure de lithium et 30 g d'oxyde de magnésium dans 350 ml de diméthylacétamide et on ajoute 20 10 ml d'eau. Sous atmosphère d'azote, en agitant continuellement, on chauffe le mélange à environ 120°C. On dissout 50 g de 2,4-dibromo-prégnane-11 [3,17cc,21 -triol-3^20-dione 21 -acétate dans 150 ml- de diméthylacétamide et on ajoute au mélange réactionnel la solution de stéroïde en l'espace de 30 minutes tout en mainte-25 nant la température du mélange à environ 120°C. On continue de chauffer à 120°C jusqu'à ce que l'analyse d'un échantillon indique que la débromhydration est complète (2 heures). On isole le produit de la façon décrite à l'exemple 3 et on recristallise le produit brut par l'acétone pour obtenir 25 g de 1 ,4-prégnadiène-11 p,17a,21-30 triol-3,20-dione 21-acétate. Exemple 5 - 1.4-prégnadiène-17a.21-diol-3.11.20-trione 21-acétate - On ajoute 90 g de carbonate de calcium à un mélange comprenant 350 ml de diméthylformamide et 5 ml d'eau. En agitant 35 continuellement sous atmosphère d'argon, on ajoute 23,5 g de bromure de lithium puis on chauffe la suspension à 120°C. On ajouté en l'espace de 30 minutes une solution de 50 g de 2,4-dibromo-5(3-prégnane-17œ,21-diol-3,11,20-trione 21-acétate dans 150 ml de diméthylformamide, tout en maintenant le mélange réac-40 tionnel à environ 120°G. En suivant le procédé de l'exemple 3, on 69 00509 a 2000282 recristallise le produit brut par un mélange d*acétate d'éthyle et d'éther isopropylique pour obtenir 25 g de 1,4-prégnadiène-17a,21-diol-3»11,20-trione 21-acétate. Suivant les procédés ci-dessus, on peut opérer la des-5 halogèiihydration d'une large variété de 3-céto-2,4-diîialogéno-stéroïdes, par exemple des suivants ; 2,4-dibromo-9a-chloro-prégnane-11j3,17a,21 -triol-3 » 20-dione 21-valérate j 2,4,21 -tribromo-prégaane-17a j-ol-3 » 20-dione ; 10 2,4-dibromo-prégnane-11p,17a,21-triol-3,20-dione 21-carbéthozylate; 2,4-dibromo-prégnane-17a-ol-3,20-dione 17-butyrate ; 2,4-dibromo-16a-méthyl-prégnane-11a,21-diol-3»20-dione 11,21- diacétate ? ... 2,4-dibromo-16 j3-mé thyl-prégn an e-t 7a,21 -diol-3 »11, 20-trione 15 21-hexanoate j 2,4-dibromo-prégnane-11p,17a,21-triol-3,20-dione 21-acétate ; 2,4-dibromo-androstane-17P-ol-3-one 17-h.exaiiyàrobenzoate } 2,4-dibrcmo-prégnane-17cc-ol-3,20-dione j 2,4-dibromo-ciiolestane-3-one ; 20 2,4-dibromo-16p-méthyl-9 (11 )-prégnène-17a,21 -diol-3»20-dione 21 -acétate j 2,4-dibromo-andros tane-3,17-dione j 2,4-dibromo-6a-méthylprégnane-3,20-dione ; 2,4-dibromo-6a,16p-diméthyl-prégnane-3»20-dione ; 25 2,4-dibronio-prégnane-17a-ol-3»11,20-trione j 2»4-dibromo-9a-fluoro-prégnane-11P,16a,21-triol-3»20-dione 16,21-dipropionate ; 2 » 4-dibromo-9a-fluoro-prégnane-11p,15p,21-triol-3 » 20-dione 15,21-diacétate ; 30 2,4-dibromo-16 (3-m.éthyl-pr égnane-17a,21 -diol-3»20-dione 21- acétate ; 2»4-dibromo-androstane-17(3-ol-3-one 17-acétate ; 2,4-dibromo-prégnane-17a,21-diol-3»20-dione 21-benzoate ; 2,4-dibromo-prégnane-11p,17a,21-triol-3,20-dione 21-acétate ; 35 2»4-dibromo-prégnane-11a,17a,21-triol-3»20-dione 21-adamantoate; 2,4-dibromo-16p-méthyl-6a,9a-difluoro-prégnane-11p,17a,21-triol-3»20-dione 21-carbéthoxylate } Lorsqu'on soumet essentiellement les composés ci-dessus aux processus décrits aux exemples précédents, ils donnent les 40 produits suivants : 69 00509 9 2000282 9(11)-oxydo-1,4-prégnadiène-17a, 21-diol-3,20-dione 21-valérate; 21-bromo-1,4-prégnadiène-17a-ol-3 i20-dione ; 1 i 4-pr égnadi ène-11 (3,17a,21 -triol-3 , 20-dione 21 -carbéthoxylate ; 1,4-prégnadiène-17a-ol-3,20-dione 17-butyrate ; 5 16a-méthyl-1,4-prégnadiène-11a,21-diol-3,20-dione 11 ,21-diacétate; 16(3-méthyl-1,4-prégnadi ène-17a, 21 -diol-3,11,20-trione 21-hexanoate? 1 ,4-prégnadiène-11 fi, 17a,21 -triol-3,20-dione 21 -acétate ; 1 ,4-androstadiène-17f3-ol-3-one 17-hexahydrobenzoate ; 1,4-prégnadiène-l7a-ol-3,20-dione ; 10 1,4-cholestadiène-3-one ; 16|3-méthyl-1,4,9(11 )-prégna tri ène-17a, 21 -diol-3,20-dione 21- acétate ; 1,4-androstadiène-3,17-dione j 6a-méthyl-1 ,4-prégnadiène-3,20-dione ; 15 6a,16j3-diméthyl-1 ,4-prégnadiène-3,20-dione ; 1,4-prégnadiène-17tt-ol-3,11,20-trione ; 9a-fluoro-1,4-prégnadiène-11 [3,16a,21-triol-3,20-dione 16,21-dipropionate ; 9a-fluoro-1,4-prégnadiène-11p,15^,21-triol-3,20-dione 15,21-20 diacétate j 16(3-méthyl-1 ,4-prégnadiène-17a,21 -diol-3,20-dione 21 -acétate j 1,4-androstadiène-17f3-ol-3-one 17-acétate ; 1,4-prégnadiène-17a,21-diol-3,20-dione 21-benzoate ; 1 ,4-prégnadiène-î 1 {3,17a,21 -triol-3,20-dione 21-acétate ; 25 1,4-prégnadi ène-11a, 17a, 21-triol-3,20-dione 21-adamantoate ; 16(3-méthyl-6a,9a-difluoro-1 ,4-prégnadiène-11 f3,17a,21 -triol-3 ,20-dione 21-carbéthoxylate. 69 00509 io 2000282 REVENDICATIONS 1»- Procédé de préparation de 3-céto-'^-stéroïdes par deshalogènhydration du 3-céto-2,4-dihalogénostéroïde correspondant, caractérisé par le fait que l'on chauffe le 3-céto-2,4-dihalogéno-5 stéroïde dans un milieu comprenant un sel "basique qui est un carbonate ou oxyde de métal alcalin ou alcali no-terreux, une amide tertiaire et de l'eau, l'eau étant présente à raison d'environ 10 io au maximum du volume de l'amide tertiaire. 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé par 10 le fait que l'eau représente 1 à 10 # du volume-de 1'ami.de tertiaire. 3.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que l'eau représente 1 à 4 i° du volume de l'amide tertiaire. 4»- Procédé selon les revendications 2 ou 3, caractérisé 15 par le fait que le milieu de deshalogènhydration contient en outre vin halogénure de lithium ayant Tin poids molécnlai.re supérieur à 26,0. 5.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que l'halogénure de lithium est le bromure de lithium. 20 6.- Procédé selon la revendication 5# caractérisé par le fait que le milieu contient du bromure de lithium en association avec un carbonate d'un métal alcalin ou alcal i no-terreux. 7.- Procédé selon les revendications 5 ou 6, caractérisé par le fait que le bromure de lithium est présent à raison de 25 0,1 à 5 moles par mole de stéroïde. 8.- Procédé selon la revendication 7» caractérisé par le fait que le bromure de lithium est présent à raison d'environ 3 moles par mole de stéroïde. 9.- Procédé selon les revendications 3 à 8, caractérisé 30 par le fait que le carbonate est le carbonate de calcium et qu'il est présent à raison de 1 à 15 moles par mole de stéroïde. 10.- Procédé selon la revendication 9» caractérisé par le fait que le carbonate de calcium est présent à raison d'environ 10 moles par mole de stéroïde. 35 1f.~ Procédé suivant l'une des revendications précéden tes, caractérisé par le fait que I'amide tertiaire est la diméthylacétamide. 12.- 69 00509 ii 2000282 une température comprise entre environ 70°C et la température de reflux du milieu. 13.- Procédé suivant 1*1016 des revendications précédentes, caractérisé par le fait que le 3-céto-2,4-dihalogénostéroïde 5 est un 3-céto-2,4-dibromostéroïde. 14»- Procédé suivant l'une des revendications précédentes, caractérisé par le fait que l'on opère la deshalogènhydration du 2,4-dibromo-16f3-méthyl-prégaane-17a,21-diol-3,20-dione 21-aeétate pour obtenir le 16j3-méthyl-1 ,4-prégnadi ène-17a, 21 -diol-10 3»20-dione 21-acétate» 15»- Procédé suivant l'une des revendications 1 à 13, caractérisé par le fait que l'on opère la deshalogènhydration du 2,4-dibromo-16oc-méthyl-prégnane-17a,21-diol-3,20-dione 21-acétate pour obtenir le 16a-méthyl-1, 4-prégnadiène-17a,21 -diol-3 ^20-dione 15 21-acétate. ' 14. 16.- lies 3-céto-A * -stéroïdes préparés par un procédé suivant l'une des revendications-1 à 15»