FR 2007553 A1 19700109 FR 6913600 A 19690429 69 13600 1 2007553 La présente invention a pour objet de nouveaux esters d'acides phényl-alcanoiques substitués ainsi que leurs sels d'addition; elle concerne également des procédés permettant de les préparer, les compositions pharmaceutiques renfermant 5 ces nouveaux composés ainsi que leur application thérapeutique. Il s'agit des esters d'acides phényl-alcanoïques porteurs de substituants qui répondent à la formule générale I 10 dans laquelle E1 15 R5 et R4 20 A 25 ainsi que les acides minéraux et organiques. Ces composés n'ont encore jamais été décrits jusqu'à ce jour. La Demanderesse a trouvé que ces nouveaux composés possè-30 dent de remarquables propriétés pharmacologiques; ils exercent en particulier une action analgésique, anti-inflammatoire et musculotrope-spasmolytique, tout en ayant un indice thérapeutique très favorable, également en ce qui concerne les effets secondaires gastro—intestinaux propres à de nombreux anti-inflamma-35 toires. L'activité analgésique des nouveaux esters de formule générale I et de leurs sels d'addition est mise en évidence,par exemple chez la souris, selon la méthode décrite par E. SIGMUND, R.CADMUS et C.LU, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957), OH - CO — 0 - A - N (I) R1 =2 représente l'hydrogène, le groupe méthyle ou le groupe éthyle, représente l'hydrogène ou un halogène de numéro atomique au plus égal à 35? représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle contenant au plus 4 atomes de carbone ou forment ensemble, avec l'atome d'azote contigu, xin groupe polyméthylène-imino contenant de 5 à 7 maillons de cycle ou le groupe morpholino et représente un groupe alkylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone et au moins 2 maillons de chaîne entre 0 et N, sels d'addition que forment ces composés avec des 13600 2 2007553 dans laquelle on détermine la quantité de substance nécessaire à inhiber le syndrome provoqué par injection intrapéritonéale de 2-phényl-1.4—benzoquinone. C'est ainsi que, dans cet essai, par exemple les chlorhydrates de l'ester 2-(diméthylamino)-5 éthylique de l'aeide [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique et de l'ester 2-(diméthylamino)-1-méthyléthylique de l'acide p—( 1 — pyrryl) phényl-acétique font preuve d'une activité remanjuable. L'activité antiphlogistique est mise en évidence, par exemple chez le rat, dans l'essai de l'oedème provoqué par Bolus alba 10 selon G. VILHEMI, Jap. J. Pharmakol. (1965)* L'activité muscolotrope-spasmolytique des esters de formule générale I est démontrée, par exemple à l'aide d'essais effectués sur l'intestin isolé du cobaye, essais dans lesquels on détermine les doses des substances à expérimenter dont l'action lytique est 15 équivalente à celle de la papavérine sur la concentration provoquée par le chlorure de baryum. sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique conviennent comme substances actives de médicaments utilisables en 20 administration perorale, rectale ou parentérale pour calmer et supprimer les douleurs d'origines diverses, par exemple les états douloureux spastiques, pour le traitement de maladies rhumatismales, arthritiques et d'autres affections inflammatoires. 25 départ apparentés cités plus bas le symbole est, en tant qu'halogène, le fluor, le brome et, en particulier, le chlore. Les alkyles inférieurs R^ et R^ peuvent être identiques ou différents et représenter, par exemple, les groupes méthyle,éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle et isobutyle. Ensemble avec les 30 atomes d'azote contigus R^ et R^ représentent par exemple le groupe 1-pyrrolidinyle, pipéridino ou hexahydro-1H-azépine-l-yle. Les groupes alkylènes A peuvent être le groupe éthylène, propylène ou triméthylène. 35 ainsi que leurs sels d'addition en faisant réagir un composé répondant à la formule générale II. Les nouveaux esters de formule générale I ainsi que leurs Dans la formule générale I et dans celles des corps de On prépare les nouveaux esters de formule générale I CH-CO-O-A-N (II) R \ 4-0 *2 1 69 13600 3 2007553 dans laquelle R.j et A ont les significations indiquées à pro pos de la formule I ou un sel d'addition de celui-ci, avec un succinaldéhyde monomère ou polymère ou avec 5 un dérivé fonctionnel réactif à chaîne ouverte ou cyclique du succinaldéhyde monomère et, en transformant éventuellement une base de formule générale I obtenue en un sel d'addition avec un acide minéral, ou organique* On utilise le.succinaldéhyde soit sous la forme monomère, 10 que l'on peut libérer à partir d'un dérivé fonctionnel, de préférence juste avant la réaction, ou que l'on peut obtenir par distillation de formes polymères, soit sous la forme polymère [cf. C. HARIES, Ber. ^ 1183-1189 (1902). Comme dérivés fonctionnels du siccinaldéhyde monomère on 15 utilise en particulier des acétals à chaîne ouverte ou cyclique, des acylals, des éthers a-halogénés, des éthers ou des esters énoliques répondant à la formule générale III (III) H H | I z C ,C Z' 20 X CH X-HC — X' \ X Y X1 dans laquelle X et X1 représentent, indépendamment l'un de l'autre, des restes de formules R-0 et R-CO-O, formules dans 25 lesquelles R désigne un res^e hydrocarboné éven tuellement porteur d'un halogène de plus des atomes de chlore ou de brome, ou X1 et Y' représentent ensemble le reste oxo =0, Y et Y' représentent, indépendamment l'un de l'autre, des 30 restes de formules R-0 et R-CO-O définies précé demment ou, conjointement, le reste époxy -0- ou, chacun ensemble avec Z ou Z', une liaison complémentaire correspondant aux lignes pointillées, Z et Z' représentent des atomes d'hydrogène, pour autant 35 qu'ils n'aient pas les significations mentionnées précédemment, en présence ou non d'un agent de dilution et/ou d'un agent de condensation. 13600 4 2007553 Parmi les composés de formule générale III que l'on peut utiliser à la place du succinaldéhyde, on mentionnera comme exemples de dérivés à chaîne ouverte du succinald édj&e monomère, ses acétals, comme par exemple le mono-diéthylacétal du succi-5 naldéhyde, le bis-diméthylacétal du succinaldéhyde, le bis-diéthylacétal du succinaldéhyde, des acylals comme le 1.1-dia-cétate du succinaldéhyde (4.4—diacétoxy(butyraldéhyde), des éthers énoliques comme le 1.4-diphénoxy-butadiène, des esters énoliques comme le 1.4-diacétoxy-butadiène. Les composés de 10 formule III, dans lesquels Y et Y' forment conjointement un reste époxy,sont les dérivés du tétrahydrofuranne,qui réagissent, selon la signification de X et X', comme les acétals ou les acylals du succinaldéhyde ou les éthers a-halogénés à chaîne ouverte. De tels composés sont par exemple des 2.5-dialcoxy-tétrahy-15 drofurannes et les composés qui s'y rattachent,comme les 2.5-diméthoxy-, le 2.5-diéthoxy, le 2.5-dipropoxy-, le 2.5-dibutoxy- et 2.5-Ms-( 3 «4-xylyloxy)-tétrahydrof urannes, des 2.5-diacyloxy~tétrahydrofurannes, comme le 2.5-diacétoxy-tétrahydrofuranne, ainsi que les tétrahydrofurannes, 2.5-diha— 20 logénés, comme le 2.5-dichloro-tétrahydrofuranne ou le 2.5-dibromo-tétrahydrofuranne* et enfin les composés auxquels sont attribués deux types, comme le 2-chloro-5-(2-chloéthoxy)-tétrahydrofuranne et le 2-allyloxy-5-chloro-tétrahydrof uranne. 25 Comme milieu pour la réaction conforme à l'invention, on peut utiliser lorsqu'on part du siccinaldéhyde libre ou libéré in situ, n'importe quel solvant dans lequel le succinaldéhyde est soluble, par exemple le méthanol, l'éthanol ou l'acide acétique. On fera réagir les acétals et les acylals du 30 succinaldéhyde ainsi que les dérivés cycliques du type acétal de manière avantageuse d?ns de l'acide acétique qui jouera le rôle de solvant et d'agent de condensation, ou en présence de quantités catalytiques d'un agent de condensation acide, comme l'acide p-toluène-sulfonique, en présence ou non d'un solvant 35 ou d'un diluant organique inerte, comme le benzène, le toluène, l'ortho-dichloro-benzène ou l'acétonitrile. La réaction des composés de formule III dans lesquels X et/ou X' sont des atomes d'halogène se réalise par exemple dans des solvants organiques inertes, comme le chloroforme ou les solvants mentionnés pré-40 cédemment. La température réactionnelle se situe de préférence entre la température ambiante et la température d'ébullition 69 13600 5 2007553 du solvant ou du diluant introduit, le domaine le plus bas entrant en ligne de compte surtout pour les composés halogénés cités en dernier. Parmi les corps de départ de formule générale II 5 l'ester 2-(diéthylamino)-é thylique de l'acide (p-aminophényl)-acétique est connu. On peut préparer d'autres composés de formule générale II, par exemple de manière analogue à celle utilisée pour les composés connus, par réduction des esters correspondants de l'acide 2-(p-nitrophényl)-alcanoïque ou selon 10 d'autres procédés connus, par exemple par trans-estérification des esters alkyliques correspondants de l'acide 2-(p-amino-phényl)-alcanoïque, comme l'ester méthylique et l'ester éthyli-que de l'acide (p-aminophényl)-acétique, l'acide p-amino-hydratropique, l'acide 2-(p-aminophényl)-butyrique et l'acide 15 2-(p-amino-phényi)-valérique qui sont connus, avec des alcools basiques de formule générale V indiquée plus loin. Selon un second procédé on prépare les nouveaux esters et leurs sels d'addition en faisant réagir un acide phényl- acétique substitué répondant à la formule générale IV ■ ■ > 20 \ (/ Y) CH - CO - OH (IV) Y *2 dans laquelle et R2 ont les significations indiquées à propos de la formule 25 I, ou un dérivé fonctionnel réactif de celui-ci, avec un alcool basique répondant à la formule générale V /E3 HO - A - N (V) 30 dans laquelle Rj, R^ et A ont les significations indiquées à propos de la formule I, et en transformant éventuellement l'ester de formule générale I obtenu en un sel d'addition avec un acide minéral ou organi-35 que. Par exemple on fait bouillir un acide phényl-acétique de formule générale IV avec un alcool basique de formule générale V dans un solvant ayant" un point d'ébullition approprié et donnant 13600 6 2007553 ■une distillation azéotropique avec l'eau, comme par exemple le "benzène, le toluène, ou le xylène, de préférence en présence d'un catalyseur, comme par exemple l'acide p-toluène-sulfonique, ceci au séparateur d'eau. On peut faire réagir, en général, les 5 corps de départ cités, par exemple en présence d'un halogénure d'acide, comme le chlorure de thionyle, 1'oxychlorure de phosphore ou l'acide chloro-sulfonique., dans un excès d'alcool basique ou dans un solvant organique inerte, comme le benzène, le chlorure de méthylène ou le chloroforme. On envisagera comme 10 dérivés fonctionnels réactifs des acides de formule générale IV, en particulier les esters alkyliques inférieurs de ces derniers. On chauffe ces esters dans un excès d'un alcool basique de formule générale V en présence d'un catalyseur, par exemple de l'alcoolate de sodium formé in situ, en présence ou non d'un 15 solvant supplémentaire,comme par exemple le toluène, le chauffage étant effectué partiellement à reflux de façon à éliminer l'al-canol inférieur libéré du mélange réactionnel. On peut également utiliser à la place d'un excès, les quantités équivalentes d'ion alcool basique de formule générale V. Dans ce cas, il est 20 nécessaire d'ajouter un solvant, par exemple le toluène.D'autres dérivés fonctionnels réactifs des acides de formule générale IV sont par exemple les halogénures de ces derniers,.en particulier les chlorures, et les anhydrides mixtes, par exemple avec l'acide benzène-suifonique et l'acide p-toluène-sulfonique.On 25 prépare ces dérivés de préférence in situ en présence d'une base organique tertiaire, comme la 2.6—lutidine et la collidine sym., dans un solvant organique inerte, comme le chlorure de méthylène ou le benzène, ou encore dans de la pyridine, jouant le rôle de milieu réactionnel unique, au moyen de chlorure de 30 thionyle ou de chlorures d'acides correspondants et on les fait réagir dans le même milieu avec des alcools basiques de formule générale V. On prépare ~les acides de formule générale IV et leurs esters alkyliques inférieurs utilisés comme corps de départ,par 35 exemple de manière analogue à celle du premier, procédé cité pour la préparation des esters de formule générale I à partir des acides 2-(p-amino-phényl)-alcanoïques inférieurs, des acides 2-(4-amino-3-halogéno-phényl)-alcanoïques et de leurs esters alkyliques inférieurs. On obtient l'acide -[3-chloro-4(l-40 pyrryl)-phényl]-acétique et ses esters alkyliques inférieurs, 13600 7 2007553 par exemple par chloration de l'acide (p-acétamido~phényl)-acétique connu, par exemple au moyen d'acide chlorhydrique et de chlorate de sodium, et ensuite par hydrolyse acide afin d'obtenir l'acide (4-amino-3-chlorophényl)-acétique, éventuel-5 lement par transformation de ce dernier en ester alkylique inférieur et par condensation de l'acide ou de son ester de manière analogue à celle du premier procédé cité pour la préparation des esters de formule générale I, par exemple avec le 2»5-diméthoxy-tétrahydrofuranne dans de l'acide acétique bouil-10 lant. les acides carboxyliques de formule générale IV dans lesquels R| représente un groupe alkyle inférieur se préparent généralement à partir d'esters alkyliques inférieurs de l'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique ou d'esters alkyliques inférieurs d1 acides [3-halogéno-4-(1-pyrryl)-phényl]-acétiques, 15 comme les esters alkyliques de l'acide C3-chloro-4-(1-pyrryl)-phényl]-acétique précédemment cités, par condensation de ceux-ci avec un excès de carbonate de diéthyle au moyen d'éthylate de sodium dans du toluène, par condensation ultérieure des dérivés sodiques des esters dialkyliques de l'acide Cp-(1-20 pyrryl)-phényl] ou [3r*halogéno-4-(1-pyrryl)-phényl]-malonique qui se sont formés, avec des halogénures d'alkyles, comme l'iodure de méthyle ou d'éthyle, par hydrolyse des esters dialkyliques d'acides maloniques porteurs de deux substituants et par décarboxylation des acides maloniques libérés porteurs de 25 deux substituants. Selon un troisième procédé on prépare les esters de formule générale I ainsi que leurs sels d'addition en faisant réagir un acide carboxylique de formule générale IV indiquée précédemment ou un sel de celui-ci avec un ester réactif d'un 30 alcool basique de formule générale V indiquée plias haut, et en transformant éventuellement un sel d'addition obtenu d'une base de formule générale I en base libre ou en un autre sel d'addition, ou une base libre obtenue en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. Comme esters réactifs d'alcools 35 basiques de formule générale V on utilise en particulier des esters d'hydracides halogénés, comme par exemple les chlorures ou les bromures, de plus des esters d'acides ary1-sulfoniques ou alcane-sulfoniques, comme par exemple l'ester de l'acide p-toluène-sulfonique ou l'ester de l'acide méthane-suifonique. 40 Leur réaction avec des acides carboxyliques de formule générale 69 13600 8 2007553 IV a lieu par exemple par chauffage dans un solvant organique inerte, coatme par exemple 11 isopropanol, le sec.butanol, le benzène, le toluène, le diméthylformamide ou le diméthylsul-foxyde, à des température s1 échelonnant de 80° à la température 5 d'ébullition du solvant introduit. On effectuera les réactions des esters réactifs des alcools basiques de formule générale V avec des sels, en particulier des. sels de métaux alcalins ou encore, par exemple^, les sels d'argent ou de mercure des acides carboxyliques de formule générale IV, par exemple dans des sol-10 vants organiques, tels que le benzène, le toluène, le diméthyl-formamide, 1'isopropanol ou le n-butanol, à des températures modérément élevées pouvant aller jusqu'à la température d'ébullition du milieu. Âu lieu de préparer les sels métalliques avant la réaction on peut également les former in situ, en 15 chauffant par exemple l'ester réactif avec l'acide carboxylique libre, en présence d'un corps cédant des ions métalliques, comme par exemple le carbonate de potassium, dans un des solvants précédemment mentionnés. Eh utilisant un excès correspondant d'un corps cédeur d'ions métalliques, on peut aussi 20 introduire à la place d'un ester réactif d'un alcool basique de formule générale V un sel d'addition de celui-ci, par exemple un chlorhydrate-chlorure de dialkylamino-alkyle inférieur. Les composés de formule générale I, obtenus conformément au procédé de la présente invention, sont ensuite trans-25 formés de la manière usuelle, si cela est souhaitable, en leurs sels d'addition avec des acides minéraux et organiques. On traite par exemple une solution d'un composé de formule générale I dans un solvant organique, comme l'éther diéthylique, le toluène ou l'éthanol, avec l'acide désiré comme composant de 30 sel ou avec une solution de celui-ci et on sépare le sel qui a aussitôt précipité ou qui a précipité après addition d'un second liquide organique, comme par exemple l'éther diéthylique au méthanol. Pour les applications thérapeutiques on peut utili-35 ser, au lieu des bases libres, leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutiques, c'est-à-dire les sels qu'ils forment aved des acides dont les anlons, aux doses envisagées, n'ont pas d'action pharmacologique propre si ce n'est une action favorable. De plus, il est avantageux que les. sels à utiliser comme 40 substances actives de médicaments cristallisent bien et soient 13600 9 2007553 peu hygroscopiques ou ne le soient pas du tout. Comme acides utilisables pour la formation de sels avec des composés de formule générale I on mentionnera par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, suifurique, phosphorique, méthane-suifonique, 5 éthaae-sulfonique, (3-h.ydroxy-éthane-sulfonique, acétique ,malique, tartrique, citrique, lactique,succinique, fumarique, maléique, benzoique, salicylique, phényl-acétique, mandélique, embonique ou 1,5-uaphtalène-disulfonique. Les médicaments pour l'application thérapeutique ren-10 ferment au moins un nouveau composé de formule générale I et/ou au moins un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de celui-ci avec un acide minéral ou organique, associés avec un support inerte et éventuellement d'autres additifs. Les médicaments conformes à la présente invention se présentent sous for-15 me de dosages unitaires destinés à l'administration perorale, rectale ou parentérale de doses quotidiennes de 50 à 3000 mg de corps actifs, c'est-à-dire d'un composé de formule générale I ou d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de celui-ci, à des patients adultes ou de doses réduites à des 20 enfants. Les unités de prise à administrer par la voie orale ou rectale, telles que les dragées, les comprimés, les capsules ou les supposituires, renferment de préférence de 10 à 500 mg d'une base libre de formule générale I ou d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de celle-ci. Dans les formes 25 de dosage unitaire mentionnées la proportion de substance active est de préférence de 5 à 90%. Pour les préparer on associe les corps actifs avec, par exemple, des supports solides pulvérulents tels que le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol, des amidons, comme la fécule de pomme de terre, 30 l'amidon de mais ou 1'amylopectine, la poudie de laminaire ou la poudre de pulpe d'agrumes, des dérivés de la cellulose ou la gélatine, éventuellement avec addition de lubrifiants, comme le stéarate de magnésium ou de calcium ou des polyéthylène-glycols et, avec ce mélange, on fait des comprimés ou des 35 noyaux de dragées. On enrobe ces derniers, par exemple avec des solutions concentrées de sucre qui peuvent contenir, en outre, de la gemme arabique, du talc et/ou du bioxyde de titane, ou avec une laque dissoute dans un solvant ou un mélange de solvants volatils. On peut ajouter des colorants à ces enrobages, par 40 exemple pour caractériser les différents dosages de corps 13600 10 2007553 actifs. Comme autres formes de dosage unitaire, on peut envis&g les capsules emboîtées en gélatine ainsi que les capsules mol!. fermées constituées de gélatine et d'un agent amollissant tel que la glycérine. Les capsules emboîté®en gélatine contiens^Ert 5 le corps actif, de préférence, sous ferme de granulé associé à des lubrifiants, comme le talc ou le stéarate de magnésium, et éventuellement des agents de stabilisation, comme le métabis'":?, fite de sodium (Nag&jO^) ou l'acide ascorbique. Dans les capsules molles le corps actif est dissous ou mis en sus-10 pension, de préférence, dans des liquides appropriés, comme •• • polyéthylène-glycols liquides, en ajoutant également des staM-lisants. Comme unités de prise pour l'application rectale, ^ peut envisager, par exemple, des suppositoires constitués 15 association d'un corps actif avec une matière grasse de base formée par des triglycérides naturels ou synthétiques ( par exemple le beurre de cacao), des polyéthylène-glycols ou des alcools gras supérieurs appropriés, et des capsules rectales gélatinisées contenant une association du corps actif avec 20 polyéthylène-glycols. Les ampoules pour l'administration parentérale, en particulier intramusculaire ou intraveineuse renferment de préférence de 10 à 200 mg d'un sel d'addition hydrosoluble accej-25 table du point de vue pharmaceutique d'un composé de formule 0-nérale I. La concentration du corps actif est comprise, de préférence, entre 0,5 et 10%; s'il est nécessaire on ajoutera solutions d'ampoules des agents de stabilisation et/ou des substances-tampons appropriés. 20 Comme médicaments analgésiques en vue de l'applica tion locale ou percutanée on envisagera également des formes de dosage non unitaire, telles les pommades, les teintures ©$ d'autres solutions, préparées avec les bases de pommades usuelles ou un solvant acceptable du point de vue pharmaceutiquec 35 Les exemples suivants illustrent la préparation de différentes formes d'administration : a) On mélange 500,0 g de corps actif, par exemple 3,e chlrohydrate de l'ester 2-(diméthylamino)-éthylique de l'acide 2-[p-(1-pyrryl)-phényl]-propionique, avec 550,0 g de lactosc s bad original 69 13600 n 2007553 travers -un tamis. Après séchage on ajoute et on mélange 60,0 g de fécule de pomme de terre, 60,0 g de talc, 10,0 g de stéarate de magnésium et 20,0 g de bioxyde de silicium hautement dispersé et on comprime le mélange afin d'obtenir 10.000 comprimés pe-5 sant chacun 150 mg et contenant 50 mg de substance active; les comprimés, si on le désire, peuvent être munis d'entailles de partage permettant un dosage plus précis. b) On prépare un granulé à partir de 250,0 g de corps actif, par exemple le chlorhydrate de l'ester 2-(diméthylamino)- 10 éthylique de l'acide Cp-(1-pyrryl)-phényl3 -acétique, 175*90 g de lactose et une solution alcoolique de 10 g d'acide stéari-que; on fait sécher le granulé, on ajoute 56,60 g de bioxyde de silici.um hautement dispersé, 165,0 g de talc, 20,0 g de fécule de pomme de terre et 2,$0 g de stéarate de magnésium 15 et oïl comprime en 10.000 noyaux de dragées. On enrobe ces derniers avec un sirop concentré constitué de 502,28 g de saccharose cristallisé, 6,0 g de shellac, 10,0 g de gomme arabique, 0,22 g de colorant et 1,5 g de bioxyde de titane et on fait sécher. Les dragées obtenues pèsent chacune 120 mg et contien-20 nent 25 mg de substance active. c) Pour préparer 1000 capsules contenant chacune 25 mg de substance active, on mélange 25 g de chlorhydrate de l'ester (1-méthyl.-2-diméthylamino)-éthylique de l'acide tp-(1-pyrryl)-phényl]-acétique avec 248,0 g de lactose, on humecte le 25 mélange uniformément avec une solution aqueuse de 2,0 g de gélatine et on le granule à travers un tamis approprié (par exemple le tamis III selon pH; Helv. V). On mélange le granulé avec 10,0 g d'amidon de maïs séché et 15>0 g de talc et on remplit uniformément 1000 capsules en gélatine de grosseur 1• 30 d) On prépare une masse pour suppositoires à partir de 5,0 g de chlorhydrate de l'ester 3-(diméthylamino)-propylique de l'acide lp-(1-pyrryl)-phényl]-acétique et de 163,5 g d'adeps solidus et on forme ainsi 100 suppositoires contenant chacun 50 mg de substance active: 35 Les composés présentant un intérêt particulier sont les suivants : 1. le chlorhydrate de 1'ester [3-(1-pyrrolidinyl)-propylique] de l'acide Cp—(1-pyrryl)-phényl]-acétique; 2. le chlorhydrate de l'ester 2-morpholino-éthylique 40 de l'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique; 69 13600 12 2007553 3. le chlorhydrate de l'ester 3-(diméthylamino)-propylique de l'acide de [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique; 4. le chlorhydrate de l'ester 2-(diméthylamino)-éthylique de l'acide 2-[p-(1-pyrryl)-phényl]-propionique; 5 5* le fumarate de l'ester 2-(diméthylamino)-éthylique de l'acide [3-chloro-4-(1-pyrryl)-phényl]-propionique; 6. le fumarate de l'ester 2-(diméthylamino)-1-éthylique de l'acide C3-chloro—4-(1—pyrryl)-phényl]-acétique; 7» le chlorhydrate de l'ester 2-(diméthylamino)-10 1-méthyléthylique de l'acide Cp-(1-pyrryl)-phényl]-acétique; 8. le chlorhydrate de l'ester 2-(1-pyrrolidinyl)-éthylique de l'acide [p-(1-pyrryl)-phényl3-acétique; 9. le chlorhydrate de l'ester 2-(diméthylamino)— éthylique de l'acide Ip-0-pyrryl)-phényl3-acétique. 15 Les activités pharmacologiques de ces composés ont été Dâses en évidence dans des essais normalisés et re£afeés^==^ dans le tableau suivant : 20 25 30 35 Composés 'Stretch test" Bolus alba DE60 mg/kg p.o Dose mg/kg p.o Inh£b£iai% 1 98 25 -36 2 58 25 -33 3 100 25 -50 4 14 25 -39 5 22 50 -38 6 20 25 -45 7 37 25 -36 8 40 5 -34 9 45 25 -40 13600 13 2007553 Les exemples suivants illustrent la préparation des nouveaux composés de formule générale I, sans aucunement limiter la portée de l'invention. Les températures sont exprimées en degrés centigrades. 5 EXEMPLE 1 Ï On mélange 8,2 g d'ester 2-(diméthylamino)-éthylique de l'acide (p-aminophényl)-acétique avec 80 ml d'acide acétique glacial et 4,9 g de 2.5-diméthoxy-tétrahydrofuranne et on fait "bouillir à reflux pendant 40 minutes (température de bain 130-10 150°). On refroidit le mélange réactionnel de couleur foncée et on l'évaporé à 1'évaporateur rotatif sous pression réduite (50-12 torr). On distille l'huile restante dans un tube à boules sous 0,01 torr et à une température d'air de 180-220°. On reprend le distillât dans 60 ml d'éther et on extrait la solution éthé-15 rée avec 30 ml d'acide chlorhydrique binormal glacé. L'extrait chlorhydrique aqueux est rendu basique avec environ 20 à 30 ml d'une solution saturée de carbonate de potassium et on l'extrait deux fois avec chaque fois 100 ml d'éther. Après séchage sur sulfate de magnésium anhydre on évapore les extraits éthérés réunis. 20 Le produit réactionnel basique restant, obtenu d'abord à l'état huileux, cristallise. On le dissout dans 30 ml d'éther et on neutralise la solution avec 4 ml d'une solution éthérée, 2,8N d'acide chlorhydrique. On essore le précipité cristallin du chlorhydrate d'ester 2-(diméthylamino)-éthylique de l'acide [p-(1-pyr-25 ryl)-phényl]-acétique et on le recristallise dans un mélange d'isopropanol et de méthanol. Les cristaux obtenus fondent à 159-161°. On prépare l'ester 2-(diméthylamino)-éthylique de l'acide (p-aminophényl)-acétique utilisé comme corps de départ de la manière suivante : 30 a) On chauffe à reflux pendant 20 heures 10,2 g d'ester éthylique de l'acide (p-aminophényl)-acétique [E. FERBER et al., Ber, 72 839 (1939)]»- 50 ml de 2-(diméthylamino)-éthanol, dans lequel sont dissous 50 mg de sodium, et 125 ml de toluène, en utilisant une colonne Yigreux de 20 cm, de façon que la tempéra-35 ture à l'extrémité supérieure de celle-ci s'élève à 50-90°, l'éthanol libéré est alors éliminé par distillation azéotropique. On concentre le mélange réactionnel sous 50-12 torr, on neutralise l'alcoolate de sodium contenu dans le résidu avec 0,8 ml d'une solution éthérée 2,8N d'acide chlorhydrique et on distille 40 dans un tube à boules, à une température de bain de 210-230° et 13600 n 2007553 sous 0,1 torr. On obtient l'ester 2-(diméthylamino)-éthylique de l'acide (p-aminophényl)-acétique sous forme d'huile incolore. On obtient de manière analogue à l'exemple ci-dessus en utilisant 9»1 g d'ester 2-( diéthylamino)-éthylique de l'aci-5 de (p-aminophényl)-acétique PPÏMÂlf, J. Chem. Soc. 111 « 170] l'ester 2-(diéthyl-amino)-éthylique de l'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique ainsi que son chlorhydrate qui fond à 123-125° (recristallisation effectuée dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol). 10 EXEMPLE 2 î On dissout 0,20 g de sodium dans 150 ml de 2-(diméthyl-amino)-éthanol et on fait "bouillir partiellement à reflux avec une solution de 24r0 g d'ester éthylique de l'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique dans 150 ml de toluène en utilisant une colonne 15 Vigreux de 20 cm de façon à distiller les parties "bouillant jusqu'à 90° à travers tin réfrigérant descendant. Au bout de 5 à 7 heures la température s'élève à 110° dans l'extrémité supérieure de la colonne. On chasse la majeure partie du toluène par distillation sous la pression atmosphérique. On distille 20 le toluène restant et 1'amino-alcool à 1'évaporateur rotatif sous le vide de la pompe. On neutralise le sodium se trouvant dans l'huile résiduaire avec 1,9 ml d'une solution éthérée 4,6N d'acide chlorhydrique. On distille l'huile alors trouble sous pression poussée. La fraction bouillant à 170-185°/0,01 25 torr est constituée de l'ester 2-(diméthylamino)-éthylique de l'acide [p-( 1 -pyrryl)-phényl]-acétique. On dissout celui-ci dans 100 ml d'éther et on y ajoute, en remuant et en refroidissant, 20 ml d'une solution éthérée 4,6N d'acide chlorhydrique. On recristallise le chlorhydrate brut précipité une fois dans 30 un mélange d'isopropanol et d'éther et une fois dans un mélange d'acétone et d'éthanol P.P. 159-161°. On obtient de manière analogue, à partir de 6,9 gd1ester éthylique de l'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique et 20 ml de 3-(1-pyrrolidinyl)-propanol, l'ester 3-(1-pyrrolidinyl)-35 propylique de l'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique, que l'on distille dans un tube à boules à 180/0,001 torr. Son chlorhydrate fond à 108-111° (recristallisation effectuée dans vui mélange de chloroforme et d'éther). L'ester éthylique de l'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-40 acétique utilisé co*ime corps de départ se prépare de la manière suivanteî 13600 15 2007553 a) On fait bouillir à reflux pendant une heure 21,4 g d'ester éthylique de l'acide (p-aminophényl)-acétique [E.FERBER et al.,Ber. 72, 839 (1939)]» 15,9 g de 2.5-diméthoxy-tétrahy-drofuranne et 30 ml d'acide acétique glacial. On chasse le 5 solvant par distillation sous le vide de la trompe à eau. On distillée résidu sous vide poussé; l'ester éthylique de l'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique passe à 122-130°/0,02 torr. Après recristallisation dans du méthanol il fond à 55-56°. EXEMPLE 3 : 10 Dans un mélange de 50 ml de 2-morpholino-éthanol et de 50 ml de toluène absolu on dissout en chauffant légèrement 80 mg de sodium. Puis on ajoute 6,9 g d'ester éthylique de l'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique Ccf.exemple 2a)] et on chauffe la solution obtenue pendant 20 heures, avec une colonne 15 Vigreux de 20 cm, dans un bain d'huile àe 140-160° de façon que la température à l'extrémité supérieure de la colonne s'élève à 50-90°. On élève ensuite la température de bain à 180° et on distille le toluène. On élimine les parties volatiles restantes à l'évaporateur rotatif, à une température de 80-120° sous 10 torr 20 On neutralise le sodium ou son alcoolate utilisé comme catalyseur avec une quantité équivalente d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique (par exemple 1,3 ml d'acide 2,8N). On distille le mélange réactionnel dans un tube à boules à 0,1 torr et à une température de bain d'air de 180-220°. On dissout 25 l'ester 2-morpholino-étbylique de l'acide Cp-(1-pyrryl)- phényl]-acétique obtenu dans 40 ml d'éther. Le chlorhydrate précipite avec 9,1 ml d'une solution éthérée 2,8N d'acide chlorhydrique. Il fond après une cristallisation dans 1'isopropanol et dans l'éthanol absolu à 156-160°. 30 De manière analogue on prépare : à partir de 6,9 g d'ester éthylique de l'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique et 50 ml de 2-pipéridino-éthanol, l'ester 2-pipéridino-éthylique de l'acide Cp-(1-pyrryl)-phényll-acétique, P.P. du chlorhydrate 172-175° (recristallisation 35 dans un mélange d'isopropanol et de méthanol); à partir de 6,9 g d'ester éthylique de l'acide [p-(1— pyrryl)-phényl]-acétique et 50 ml de 3-(diméthylamino)-1-propanol, 1'ester 3-(diméthylamino)-propylique de 1'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique. P.F. du chlorhydrate 151-153° 40 (recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éther); 13600 16 2007553 à partir de 6,9 g d'ester éthylique de l'acide [p-(1 — pyrryl)-phényl3-acétique et 50 ml de 2-(diéthylamino)-1-éthanol, l'estee 2-(diéthylamino)-éthylique de l'acide [p-(1-pyrryl)-phényl3-acétique. P.P. du chlorhydrate 123-125° (dans l'éthanol 5 absolu). EXEMPLE 4 : De manière analogue à l'exemple 3 on prépare, à partir de 7,3 g d'ester éthylique de l'acide 2-[p-(1-pyrryl)-phényl3-propionique et 50 ml de 2-(diméthylamino)-éthanol, l'ester 2-10 (diméthylamino)-éthylique de l'acide 2-(p-(1-pyrryl)-phényl3-propionique, qui distille à la colonne à boules à 130-140°/0,001 torr. P.F. du chlorhydrate 141-144° (dans On prépare l'ester éthylique utilisé comme corps de départ de la manière suivante : 15 a) On chauffe à 80° un mélange de 80 g d'ester éthylique de l'acide [p-{ 1 -pyrryl)-phényl]-acétique et 280 ml de carbônate ~T de diéthyle. On ajoute rapidement en remuant, à une température de 75-80®, une solution de 10,0 g'TCe sodium dans 45Ô^ml*"d"TÈha^- ' nol absolu. On sépare l'éthanol par distillation du mélange ié-20 actionnel. En élevant peu à peu la température du bain à 230°0 on continue à distiller jusqu'à ce que la température de la vapeur atteigne 118°. On ajoute encore 200 ml de carbonate de diéthyle et on distille jusqu'à ce que la température de la vapeur atteigne 120°. On refroidit le contenu du ballon sur de 25 la glace et on le neutralise avec un mélange de 50 ml d'acide acétique glacial et 800 ml d'eau glacée. On extrait le mélange deux fois avec chaque fois 400 ml d'éther, on lave la solution éthérée avec une solution à 5% de carbonate de potassium, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre : l'ester 30 éthylique de l'acide Cp-(1-pyrryl)-phényl]-malonique cristallise. On l'essore, on le lave avec 50 ml d'ion mélange d'éther de pétrole et de benzène (2:1) et on le sèche sous vide. On obtient l'ester désiré sous forme de cristaux beige clair. P.F. 76-81°. En cristallisant dans du méthanol. On porte son P.P. à 80—83°. 35 b) On dissout 2,0 g de sodium dans 80 ml d'éthanol absolu. On chauffe la solution à 50° et on y ajoute une solution chauffée à 50° environ de 24,0 g d'ester diéthylique de l'acide [p-(1-pyrryl)-phényl3-malonique dans 60 ml d'éthanol; absolu. On remue le mélange pendant une demi-heure à une tempé-40 rature de 40-50° et on y ajoute goutte à goutte rapidement 13600 17 2007553 16,0 g d'iodure de méthyle. Puis on fait bouillir à reflux le mélange réactionel pendant 4 heures en remuant et on le traite encore une fois avec 16,0 g d'iodure de méthyle. Après avoir fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant 2 heures 5 on l'évaporé sous pression réduite, on le reprend par 500 ml d'éther et on le lave avec 40 ml d'une solution à 10% de bisulfite de sodium et 40 ml d'eau. On sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium et on l'évaporé; il reste une huile jaune. On fait bouillir cette huile à reflux pendant une heure 10 avec 6,8 g d'hydroxyde de potassium, dissous dans 100 ml d'eau, en hydrolysant l'ester diéthyliqus de l'acide malonique mono— substitué (corps de départ), alors que le produit réactionnel désiré reste intact. Après refroidissement on extrait la solution deux fois avec chaque fois 200 ml d'éther. On lave la so— 15 lution éthérée à neutralité avec de l'eau et on l'évaporé. L'huile restante cristallise spontanément. Par recristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole on obtient l'ester diéthylique de l'acide méthyl-[p-(1-pyrryl)-phényl]-malonique sous forme de cristaux incolores, P.F. 57-58°. 20 c) On chauffe à 1'ébullition pendant 4 heures, en re muant, 19,0 g d'ester diéthylique de l'acide méthyl-[p-(1-pyrryl)-phényl]malonique, 14,0 g d'hydroxyde de potassium, 50ml d'eau et 150 ml de n-butanol. On évapore le solvant sous 12 torr environ et on dissout le résidu d'évaporation dans 500 ml 25 d'eau. On extrait la solution aqueuse avec 150 ml d'éther et, après filtration, on porte le pH à 1-2 avec de l'acide chlorhydrique binormal. On essore le fin précipité incolore et on le lave avec de l'eau. L'acide 2-[p-(1-pyrryl)-phénylJ-propioni-que obtenu sous forme de cristaux incolores fond à 168-169°• 30 d) On fait bouillir à reflux pendant 6 heures 43,0 g d'acide 2-[p-(l-pyrryl)-phényl]-propionique avec une solution de 8 ml d'acide sulfurique concentré dans 260 ml d'éthanol absolu. On distille prudemment l'éthanol sous vide de la trompe, à une température de bain de 30-40°, on reprend le résidu 35 d'évaporation dans un litre de chlorure de méthylène et on extrait la solution avec 100 ml d'eau placée, puis avec 100 ml d'une solution à 10% de carbonate de potassium. On sèche la phase de chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium et on l'é-vapore. L'ester éthylique de l'acide 2-[p-(1-pyrryl)—phényl]-40 propionique distille sous 0,01 torr à une température de 13600 18 2007553 "bain d'air de 120-140°. EXEMPLE 5 ; On fait bouillir à reflux 8,3 g d'ester éthylique de l'acide 2-C3-chloro-4-(1-pyrryl)-phényl]-propionique dans une 5 solution de 80 mg de sodium dans 50 ml de 2-(diméthylamino)-éthanol et 50 ml de toluène. On distille les parties les plus volatiles dans une colonne de Vigreux de 20 cm en réglant la température du bain-de façon que la température à la fin de la colonne s'élève à 60-90°. Au bout de 3 a 5 heures on distille 10 également le toluène, à l'évaporateur rotatif sous 10-15 torr, l'excès d1amino-alcool étant distillé en même temps. On neutralise le sodium ou son alcoolate qui se trouve dans l'huile rési-duaire par addition de 0,8 ml d'une solution éthérée 4,6N d'acide chlorhydrique. On distille l'huile à la colonne à bou-15 les à une température de bain de 130-140° sous 0,001 torr. On obtient l'ester 2-(diméthylamino)-éthylîque de l'acide 2-[3- 21 chloro-4-(1-pyrryl)-phényl]-propionique, = 1,5518. P.F. du fumarate (dans un mélange de MeOH et d'éther) : 158-159°• On prépare 1'ester éthylique utilisé comme corps de dép art de 20 la manière suivante î a) On met en suspension 149,0 g d'acide p-(acétamido)-phényl-acétique [S. GABRIEL, Chem . Ber. J_5 834 (1882)] dans un mélange de 485 ml d'acide acétique glacial, 165 ml d'eau et 348 ml d'acide chlorhydrique concentré. Ea remuant énergique-25 ment, on ajoute goutte à goutte pendant une heure à une température de -5° une solution de 32,3 g de chlorate de sodium dans 65 ml d'eau. On porte le mélange réactionnel à 0° et on remue pendant 15 minutes. On ajoute ensuite 75 ml d'acide chlorhydrique concentré, on fait bouillir la solution à reflux pen-30 dant 2 heures et on l'évaporé à siccité sur un bain-marie de 80e sous 15 torr. On malaxe le résidu d'évaporation, afin d'éliminer azéotropiquement l'eau restante, à chaud avec 250 ml d'éthanol et on y ajoute environ 750 ml de benzène, puis on l'évaporé une nouvelle fois sous vide. On fait bouillir à reflux 35 pendant 20 heures le résidu cristallin anhydre avec une solution de 60 ml d'acide sulfurique concentré dans 1,5 litre d'éthanol absolu. Oh distille ensuite l'éthanol dans un bain de 30° sous 15^20 torr. On porte le pH du résidu d'évaporation à 9-10 avec un mélange en parties égales de glace et de 40 lessive de soude concentrée et on l'extrait avec 1,5 litre de 69 13600 19 2007553 chlorure de méthylène. On lave la solution de chlorure de méthylène avec 100 ml d'eau glacée, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. On fractionne le résidu d'évaporation dans une colonne de Vigreux de 10 cm et on sépare 5 l'ester éthylique de l'acide (4-amino-3-chloro-phényl)-acéti-que (83 g) qui bout à 110-115°/0,001 torr. b) On fait bouillir à reflux pendant 40 minutes 55,5 g d'ester éthylique de l'acide (4-amino-3-chloro-phényl)-acétique, 500 ml d'acide acétique glacial et 34,3 g de 2.5-diméthoxy- 10 tétrahydrofuranne. On évapore le mélange réactionnel refroidi sous pression réduite, en terminant sous 10 torr à une température de bain de 70°. On distille l'huile noire restante à la colonne à boules. Elle bout sous 0,01 torr, à une température de bain d'air de 120-130°. L'ester éthylique de l'acide C3-15 chloro-4-(1-pyrryl)-phényl]-acétique cristallise après un long abandon ou par amorçage. Un échantillon recristallisé dans de la ligroïne (domaine d'ébullition 80-95°) fond à 36-37°• c) On chauffe à 70° un mélange de 62,0 g d'ester éthyli- " que de l'acide [3-chloro-4-(l-pyrryl)-phényl]-acétique, 200 ml 20 de toluène et 260 ml de carbonate de diéthyle. On ajoute goutte à goutte rapidement en remuant, à une température de 75-80°, une solution de 5,6 g de sodium dans 200 ml d'éthanol absolu. On chasse ensuite l'éthanol du mélange réactionnel par distillation. En élevant peu à peu la température du bain 25 jusqu'à 230° on continue à distiller jusqu'à ce que la température de la vapeur atteigne 115°- On ajoute encore goutte à goutte 200 ml de carbonate de diéthyle et on distille simultanément jusqu'à ce que la température de vapeur atteigne 120°. On refroidit le contenu du ballon sur de la glace et on le 30 neutralise avec un mélange de 40 ml d'acide acétique glacial et 400 ml d'eau glacée. On extrait le mélange à deux reprises avec chaque fois 400 ml d'éther, on lave la solution éthérée avec une solution à 5% de bicarbonate de potassium, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre : on obtient ainsi 35 environ 80 g d'ester diéthylique de l'acide [3-chloro-4- (1-pyrryl)-phényl]-malonique. Distillé dans la colonne à boules, il bout sous 0,01 torr, à une température de bain de 140-145° (rendement 72,0 g). d) On dissout 5,1 g de sodium dans 120 ml d'éthanol 40 absolu. On chauffe la solution à 50° et on y ajoute une solu— i 13600 20 2007553 tion chauffée à 50° de 68,0 g d'ester diéthylique de l'acide C3-chloro-4-(1-pyrryl)-phényl]-malonique dans 120 ml d'éthanol absolu. On remue le mélange pendant une demi-heure à une température de 20-30°, puis on ajoute goutte à goutte rapidement 5 33,0 g d'iodure de méthyle. On fait bouillir le mélange réactionnel à reflux en remuant pendant une heure et demie et on y ajoute encore une fois 11,0 g d'iodure de méthyle. Après avoir continué à faire bouillir pendant une demi-heure, ceci à reflux, on év pore le mélange réactionnel sous pression réduite, on le 10 reprend par 400 ml d'éther et on le lave avec 60 ml d'eau, 60 ml d'une solution à 10% de bisulfite de sodium et 60 ml d'une solution à 20% de bicarbonate de potassium. On sèche la solution éthérée sur sulfate de magnésium et on l'évaporé; il reste une huile jaune (66 g). On distille l'ester diéthylique 15 de l'acide [3-chloro-4-(1-pyrryl)-phényl]-méthyl-malonique à la colonne à boules. Il bout sous 0,02 torr à une température de 130-140°. (bain d'air), n^ - 1,544 (rendement 60,2 g). e) On fait bouillir à reflux pendant 4 heures en remuant énergiquement 52,5 g d'ester diéthylique de l'acide 20 [3-chloro-4-( 1 -pyrryl)-phényl]~méthyl-maloniquat 33,6 g d'hydroxyde de potassium, 120 ml d'eau et 400 ml de n-butanol. On évapore le solvant sous environ 12 torr et on dissout le résidu d'évaporation dans 300 ml d'eau. On extrait la solution aqueuse avec 150 ml d'éther et on la porte après filtration à 25 pH 1-2 au moyen d'acide chlorhydrique concentré. On extrait l'huile précipitéeà deux reprises avec chaque fois 200 ml d'éther, on lave l'extrait éthéré avec 50 ml d'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé sous pression réduite. On distille l'huile restant-e à la colonne à boules, à une tempé-30 rature de bain de 160-175°» sous 0,01 torr. On obtient 34,2 g d'acide 2-[3-chloro-4-(1-pyrryl)-phényl]-propionique huileux que l'on peut utiliser tel quel. Après dissolution dans de l'éther et refroidissement il se forme peu à peu des cristaux, P.F. 73-76°. Par recristallisation dans de l'acétate d'éthyle le 35 P.F. de l'acide s'élève à 78-80°. f) On fait bouillir à reflux pendant 20 heures 30,0 g d'acide 2-[3-chloro-4-(1—pyrryl)-phényl]-propionique avec 300 ml d'éthanol absolu et 4,5 ml d'acide sulfurique concentré. On évapore le mélange réactionnel sous le vide de la trompe, à une 40 température de bain de 30 - 40°, et on le reprend dans 1 li 13600 21 2007553 tre de chlorure de méthylène. On lave la solution de chlorure de méthylène avec 100 ml d'eau glacée, puis avec 50 ml d'une solution saturée de bicarbonate de potassium, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé. On distille l'ester éthyli-5 que de l'acide 2-[3-chloro-4-(1-pyrryl)-phényl]-propionique qui reste à la colonne à boules sous 0,03 torr et à une température de bain d'air de 130-140° : n^ = 1,5565-EXEMPLE 6 : D En opérant comme à l'exemple 5 on obtient, à partir de 10 8,0 g d'ester éthylique de l'acide [3-chloro-4-(1-pyrryl)-phényl]-acétique [cf. exemple 5 a) et b)] et de 50 ml . de 2-(diméthylamino)-éthanol, l'ester 2-(diméthylaiaino)-='éthyli-= que de l'acide [3-chlorn-4-(1-pyrryl)-phényl]-acétique sous forme d'huile incolore, qui bout, à la colonne à boules, à une 15 température de bain de 170-190: sous 0,004 torr; = 1,5576= P.F. du fumarate (dans un mélange de méthanol et d'éther ) s 119-120°. EXEMPLE ? : En procédant de la manière décrite à l'exemple 3 on 20 obtient, à partir1 de 4,4 g d'ester éthylique de l'acide 2-C3-chioro-4—(1-pyrryl)-phényl]-butyrique et de 30 ml de 2-( diméthylamino )-éthanoI, 15 ester 2-diméthyl-amino^éthylique de l'acide 2-E3-chloro-4-('?-pyrryl)-phényl]-butyrique, qui distille, à la colonne à boules, sous 0,001 torr à une tempéra-25 ture de 150-16Q3. P.F« du chlorhydrate 118-121° (dans un mé=. lange d'acétate d'éthyle et d'isopropanol)o Gn prépaies l'ester éthylique utilisé oomme corps de départ de la manière suivante i a) On met en suspension 3190 g d'acide 2-(p-acétamido-30 phényl)-butyrique (B. SiiÏj'IDAEL et B. BEEG, Bull» Soc» Chimc France (1951). 94) dans un mélange de 60 ml d'acide acétique et 65 ml d'acide chlorhydrique concentrée. On ajoute goutte à gcutte en l'espace de 45 minutes, à une température de -10°, en remuant énergiquement, une solution de 6,2 g de chlorate 35 de sodium dans 7,5 ail d'eau. On réchauffe la suspension obtenue à 0° et on la remue à cette température pendant 15 minutes.Puis on ajoute 45 ml d'acide chlorhydrique concentré et on fait bouilliPce mélange à reflux pendant 2 heures. On évapore à siccité la solution réactionnelle limpide sous 10 torr, sur un 40 bain-marie de 100°. On dissout le résidu cristallin, pour 13600 22 2007553 autant qu'il soit possible, dans 125 ml d'eau, on sépare par filtration la substance non dissoute, un peu solide, et on lave le filtrat à deux reprises avec chaque fois 15 ml d'eau. On réunit le filtrat et l'eau de lavage et on porte le pH à 1,9 5 par addition d'une solution- 3N d'hydroxyde de sodium (environ 62 ml). On sépare par filtration le précipité brun clair formé on le lave à deux reprises avec chaque fois 25 ml d'eau et on le sèche à 80° : on obtient ainsi 24,8 g d'acide 2-(4-=amino-3-chlorophényl)-butyrique brut, P.P. 112-113°. On peut l'utiliser 10 tel que pour la prochaine réaction. Par recristallisation dans un mélange de cyclohexane et de benzène et dans un mélange de méthanol et d'eau on obtient la substance analytiquement pure, P.P. 115-116°. b) On fait bouillir à reflux pendant 30 minutes 24,8 g 15 d'acide 2-(4-amino-3-chlorophényl)-butyrique9 P.F. 112-113° (cf ci-dessus) et 15,3 g de 2.5-diméthoxy-tétrahydrofuraïme dans 35 ml d'acide acétique. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et on y ajoute 500 ml d'éther et 150 ml d'acide chlorhydrique binormal. On secoue bien le mé--20 lange et on le sépare par décantation de produits secondaires légèrement résineux. On sépare la solution, éthérée, on la lave à deux reprises avec chaque fois 50 ai d'acide chlorhydrique normal, on la sèche sur sulfate de magnésium et on 1'évaporeo On distille le résidu sous vide poussé % on obtient l'acide 2-25 [3—chloro-4—(1-pyrryl)-phényl]-butyrique, PoEb, 1S4°/0,1 torr, njp = 1,5976. La substance cristallise par abandon, PoF= 68-74° après recristallisation dans un mélange de cyclohexane et de benzène (20;1) le point de fusion est de 75-76°« La réaction d'ZHRLICH est positive» 30 c) On fait bouillir à reflux pendant 6 heures 26,4 g d'acide 2-[3-chloro-4-(1-pyrryl)-phényl]-butyrique avec ime solution de 5 ml d'acide chlorhydriqu.e concentré dans 150 ml d'éthanol absolu. On distille prudemment l'éthanol sous le vide de la trompe à eau, à une température de bain de 30-40°, on 35 reprend le résidu d'évaporation dans un litre de chlorure de méthylène et on extrait la solution avec 100 ml d'eau glacée puis 100 ml d'une solution à 10% de bicarbonate de potassium» On sèche la phase de chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. L'ester éthylique de l'acide 2-[3-chloro-4-40 (1-pyrryl)-phényl]-butyrique distille à la colonne à boules 69 13600 23 2007553 sQixs 0,01 torr, à une température de "bain d'air de 180° î h-e1 - 1,551 • EXEMPLE 8 : On. prépare de manière analogue à l'exemple 3, à par-5 tir de 7*3 g d'ester méthylique de l'acide 2-[p-(1-pyrryl)-phényl]-butyrique et de 50 ml de 2-(diméthylamino)-éthanolr l'ester 2-(diméthylamino)-éthylique de l'acide 2-[p-(1-pyrryl)— phényl]-butyrique, P.F. du chlorhydrate : 155-158° (dans 1'isopropanol). 10 On prépare de manière analogue : à partir de 7,3 g d'ester méthylique de l'acide 2-[p-(1-pyrryl)-phényl]-butyrique et de 50 ml de 3-(diméthylamino)— 1-propanol dans 50 ml de toluène, l'ester 3-(diméthylamino)-propylique de l'acide 2-[p-(1-pyrryl)-phényl]-butyrique, P.F. 15 du chlorhydrate 140-142° (dans 1'isopropanol); à partir de 7»3 g d'ester méthylique de l'acide 2-[p-(1-pyrryl)-phényl]-butyrique et de 50 ml de 2-pipéridino-éthanol, l'ester 2-pipéridino-éthylique de l'acide 2-[p-(1-pyrryl)-ph.ényl]-butyrique, chlorhydrate P.F. 111-114° (dans la 20 méthyl-éthyl-cétone). L'ester méthylique de l'acide 2-[p-(1-pyrryl)-phényl]-butyrique utilisé comme corps de départ se prépare de la façon suivante : a) On fait bouillir à reflux pendant 30 minutes 179*0 g 25 d'acide 2-(p-aminophényl)-butyrique (FOUBÏJEAU, SANDULESCO Bl. [4], 452) et 132,0 g de 2.5-diméthoxy-tétrahydrofuranne dans 200 ml d'acide acétique glacial. Puis on distille le mélange réactionnel sur un bain d'huile, d'abord sous 12 torr et finalement sous vide poussé. La fraction passant sous 0,5-1 30 torr entre 180-200° est constituée par l'acide 2-[p-(1-pyrryl)-phénylj-butyrique brut et cristallise au cours de la distillation, P.F. 105-110°. Par recristallisation dans un mélange de benzène et de cyclohexane (1:1, 660 ml), décoloration avec du charbon actif, lavage des cristaux avec le même mélange de sol-35 vants (110 ml) et séchage pendant 15 heures à 50° sous 0,5 torr on obtient l'acide 2-[p-(1-pyrryl)-phényl]-butyrique pur, P.F. 112-113°. b) On fait bouillir à reflux pendant 4 heures 11,5 g d'acide 2-[p—(1-pyrryl)-phényl]-butyrique dans une solution de 40 2 ml d'acide sulfurique concentré dans 65 ml de méthanol.Puis 69 13600 24 2007553 on refroidit le mélange réactionnel à 0° et on le verse sur de l'eau glacée. On filtre l'ester méthylique brut, précipité sous forme de cristaux, de l'acide 2-[p-(1-pyrryl)-phényl]-butyrique, on le lave avec une solution glacée de carbonate de sodium, 5 puis avec de l'eau et on le sèche sous vide à la température ambiante. Après recristallisation dans du méthanol il fond à 56-58°. EXEMPLE 9 : - On prépare de manière analogue à l'exemple 3, en uti-10 lisant 50 ml de 2-(diméthylamino)-1-éthanol, 50 ml de toluène et 7*3 g d'ester éthylique de l'acide 2-[p-(1-pyriyl)-phényl]-propionique [cf exemple 4 a) à d)], l'ester 2-(diméthylamino) éthylique de l'acide 2-[p-(1-pyrryl)-phényl]-propionique ainsi que son chlorhydrate, P.P. 141-144°. 15 EXEMPLE 10 : On prépare de manière analogue à l'exemple 3, à partir de 6,9 g d'ester éthylique de l'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique [cf exemple 2 a)] et de 50 ml de 1-diméthylamino-2-propanol, l'ester 2-(diméthylamino)-1 -méthyléthylique de l'acide 20 [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique, son chlorhydrate fond à 167-170° (dans de 1'isopropanol). EXEMPLE 11 : On dissout 5,5 g d'acide 2-[p-(1-pyrryl)-phényl]-butyrique [cf. exemple 8 a)] et 6,5 g de 2.6-lutidine dans 30 ml de 25 chlorure de méthylène et on ajoute goutte à goutte, à une température de 10-20°, une solution de 1,8 g (1,1 ml) de chlorure de thionyle dans 10 ml de chlorure de méthylène. Puis on remue le mélange réactionnel pendant une heure à la température ambiante . 30 On traite la solution homogène obtenue de chlorure de 2-[p-(1-pyrryl)-phényl]-butyryle avec 2,7 g de 2-(diméthylamino)-éthanol et on remue 14 heures à la température ambiante. Après évaporation des parties volatiles, on reprend le résidu dans 10 ml de chlorure de méthyle et on bat avec 20 ml d'une solu— 35 tion saturée de carbonate de potassium. On sèche l'extrait de chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium, on évapore le solvant et on distille l'huile restante à la colonne à boules, à une température de 130-140°, sous 0,001 torr : on obtient l'ester 2-(diméthylamino)-éthylique de l'acide 2-[p-(1-pyrryl)-40 phényl]-butyrique. On le transforme en son chlorhydrate au 69 13600 25 2007553 moyen d'une solution éthérée 4,6N d'acide chlorhydrique, P.P. 152-156°, après recristallisation dans l'isopropanol P.F. 155-158°. EXEMPLE 12 : 5 I/n dissout 12,0 g d'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique dans 150 ml de sec.butanol et on fait bouillir à reflux pendant 16 heures avec 7,8 g de chlorure de 3-(diméthylamino)-propyle fraîchement distillé. En refroidissant la solution et en essorant les cristaux précipités on obtient le chlorhydrate de 10 l'ester 3-(diméthylamino)-propyle de l'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique, P.F. 147-149°. Par. recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éther le point de fusion s'élève à 151-153°. On prépare l'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique uti-15 lisé- comme corps de départ de la manière suivante : a) On fait bouillir à reflux pendant 30 minutes 30,2 g d'acide (p-aminophényl)-acétique (RADZISZEWSKI, Ber. 2 209; BEESON, J. Chem. Soc. 37, 92) et 26,4 g de 2.5-diméthoxy— tétrahydrofuranne dans 40 ml d'acide acétique glacial. Après 20 refroidissement, on verse la solution réactionnelle sur 160 ml d'eau. On filtre les cristaux précipités, on les lave avec de l'eau et on les sèche à 70° pendant 15 heures. On extrait la poudre brune qui s'est formée dans un appareil Soxhlet avec du benzène. En évaporant l'extrait on obtient l'acide [p—( 1 — 25 pyrryl)-phényl]-acétique, P.F. 180-182°. EXEMPLE 13 : On fait bouillir à reflux pendant 16 heures 6,6 g d'acide 2-[p-(1-pyrryl)-phényl]-butyrique Ccf.exemple 8a)] et 3,9 g de chlorure de 3-(diméthylamino)-propyle fraîchement dis-30 tillé dans 150 ml d'isopropanol. Puis on évapore l'isopropanol sous pression réduite, on dissout l'huile restante dans un peu d'isopropanol et on ajoute de l'éther, ce qui provoque la cristallisation du produit réactionnel. Après recristallisation dans l'isopropanol le chlorhydrate de l'ester 3~(diméthylamino)-35 propylique de l'acide 2-[p-(1-pyrryl)-phényl]-butyrique fond à 140—142e. EXEMPLE 14 : On prépare de manière analogue à l'exemple 13, à partir de 7,1 g d'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique (cf.exemple 40 12 a)] et de 6,4 g de chlorure de 2-(diméthylamino)-éthyle 13600 26 2007553 fraîchement distillé, l'ester 2-(diéthylamino)—éthylique de l'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique et son chlorhydrate, P.F. 123-125° (dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol) . 5 EXEMPLE 15 : On pulvérise finement 3,0 g d'acide 2-[p-(1-pyrryl)-phényl]-butyrique et on le remue à reflux pendant 15 heures avec 2,0 g de chlorure de 2-pipéridino-éthyle dans 150 ml de toluène. On refroidit le mélange réactionnel et on l'extrait à 10 deux reprises avec chaque fois 10 ml d'eau. On évapore la phase de toluène séchée sur sulfate de sodium sous le vide de la trompe. On distille l'huile restante à la colonne à boules, sous 0,02 torr, à une température du bain d'air de 240-250° ï on obtient l'ester 2-pipéridino-éthylique de l'acide 2-[p-(1-15 pyrryl)-phényl]-butyrique. On le dissout dans 10 ml d'éther et on le traite avec 4 ml d'une solution éthérée 2,8N d'acide chlorhydrique. On filtre le chlorhydrate qui s'est formé et on le recristallise dans de la butanone. Il fond à 111-114°. On prépare le sel de sodium utilisé comme corps de 20 départ de la manière suivante s a) On remue 11,5 g d'acide 2-[p-(1-pyrryl)-phényl]-butyrique [cf. exemple 8 a)] avec une solution de 2,0 g d'hydroxyde de sodium dans. 200 ml d'eau environ jusqu'à ce que l'acide passe en solution. On filtr3 la solution jusqu'à ce 25 qu'ellë devienne limpide et on l'évaporé à 1'évaporâteur rotatif sous 12 torr. On sèche le sel sodique cristallisé ainsi obtenu pendant 8 heures sous 100 torr à 90°. On peut l'utiliser tel quel pour la prochaine réaction. Après recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'eau le sel de sodium de 30 l'acide 2-[p-(l-pyrryl)-phényl]-butyrique fond à 271-274°. EXEMPLE 16 s On prépare à la température ambiante une solution aqueuse de 1 ,0 g de succinaldéhyde en remuant (environ 15 minutes) une émulsion de 1,88 g de 2.5-(diacétoxy)-tétrahydrofuranne dans 35 10 ml d'acide chlorhydrique 0,1N jusqu'à obtenir une solution homogène.On. ajoute la solution de succinaldéhyde ainsi obtenue en une fois à une solution de 2,22 g d'ester 2-( diméthylamino)— éthylique de l'acide (4-aminophényl)-acétique dans 3 ml d'eau et 14 ml de dioxanne. Puis on refroidit la solution à -10° et on 40 l'alcalinise à 0° maximum en ajoutant 20 ml d'hydroxyde de sodium normal. 69 13600 2? 2007553 On extrait l'huile précipitée trois fois avec du chloroforme (25 +25+15 ml) et on sèche les extraits chlorofôrmiques réunis sur sulfate de magnésium. On sépare le solvant par distillation sous^ression réduite (10 torr), puis on distille le 5 résidu huileux "brun sur un bain d'huile à une température de bain de 172-213°. On dissout l'huile distillée légèrement jaunâtre dans 20 ml d'éther et on ajoute à la solution éthérée, à -10°, 8,0 ml d'acide chlorhydrique normal, ceci en remuant. On sépare la solution aqueuse, on la neutralise avec 3 à 5 ml 10 d'une solution à 20% de bicarbonate de potassium et on l'extrait avec de l'éther. On sèche l'extrait éthéré sur sulfate de magnésium et on l'évaporé à siccité. On dissout l'huile restante dans 6 ml d'isopropanol et on ajoute en remuant 2,0 ml d'une solution éthérée 1,28N d'acide chlorhydrique. On laisse 15 reposer pendant la nuit la solution limpide de couleur jaune à une température de 4 à 5°, on filtre le chlorhydrate de l'ester 2-(diméthylamino)-éthylique de l'acide [p-(1-pyrryl-phényl]-acétique qui s'est formé, on le lave avec un mélange froid d'isopropanol et d'éther (3:1) et on le sèche pendant 3 20 heures à "!00°, sous 0,7 torr, P.F. 156-158°. Une recristallisation dans 20 ml d'un mélange d1isopropanol et d'éther (2:1)é]è-ve le point de fusion à 159-161°. EXEMPLE 17 : On prépare comme on l'a décrit précédemment une 25 solution de 1,0 g de succinaldéhyde dans de l'acide acétique. On ajoute une solution de 1,89 g d'ester 2-(diméthylamino)— éthylique de l'acide p-(aminophényl)-acétique dans 4 ml d'acide acétique et on abandonne la solution limpide obtenue pendant 5 jours à la température ambiante. On évapore à siccité le 30 mélange clair, brun foncé, sous pression réduite sur un bain— marie (85°)• On dissout le résidu huileux dans 25 ml de chloroforme, on refroidit la solution chloroformique à 20° et on la bat d'abord avec du carbonate de sodium anhydre, puis avec du sulfate de magnésium. On sépare le solvant par distillation 35 sous pression réduite (10 torr) et on distille le résidu huileux nous 0,1 torr. Il se forme deux fractions, la première ayant un point d'ébullition de 68-149° et la seconde de 147-190°. On dissout la première fraction à 0° dans 10 ml d'éther et on bat la solution éthérée avec 4,0 ml d'acide chlorhydrique bi— 4-0 normal limpide. On sépare la solution restante, on la neutralise 69 136H0 28 2007553 .avec.5 à 7. ml d'une solution froide à 20% de bicarbonate de potassium et on l'extrait avec de l'éther* On sèche l'extrait éthéré sur sulfate de magnésium et on l'évaporé à siccité. On dissout l'huile restantedans 100 ml d'éther et on y 5 ajoute 1,0 ml d'une solution éthérée 1N d'acide chlorhydrique on filtre le précipité du chlorhydrate de l'ester ^-(diméthylamino)^ thyli que de l'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]—acétique qui s'est formé, on le lave avec 4 ml d'éther et on le sèche à 50°, sous 0,5 torr, P.F. 159-161°. 10 EXEMPLE 18 : . Oh mélange et on chauffe à reflux (40 minutes)2,22 g d'ester 2 -r ( diméthylamino)-éthylique de l'acide (4-aminophé-nyl)—acétique et 20 ml d'acide acétique. On évapore à siccité la solution réactionnelle limpide de couleur brun foncé sur un 15 bain-marie (100°) sous pression réduite. On distille le résidu huileux sur un bain d'huile (167-215°)• On dissout l'huilé distillée légèrement jaunâtre dans 20 ml d'éther, à une température de 10°, et on travaille comme il a été décrit ians les exemples précédents. 20 On obtient le chlorhydrate de l'ester 2-(diméthyl amino) -éthylique brut de l'acide [4—(1-pyrryl)-phényl]-acétique sous forme de poudre grise. Après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'isopropanol (1:2), puis dans un mélange d'isopropanol et d'éther (2:1) on obtient le chlorhydrate pur 25 P.F. 159-161°. EXEMPLE 19 : On prépare de manière analogue à l'exemple 5 à. partir de 5,2 g d'ester éthylique de l'acide Cj5-bromo*"4--( 1 -pyrryl)-phényl]-acétique, 1,0 g de 2-diméthylamino-éthanol, 25 mg de sodium 30 et 50 ml de toluène, l'ester 2-(diméthylamino-éthylique de l'acide [3-bromo-4-(1-pyrryl)-phényl]-acétique-, qui distille à la colonne à boules à 150-170°/0,1 torr. Son chlorhydrate fond à 158-160° (dans l'isopropanol). L'ester éthylique de l'acide [3-bromo-4-(1-pyrryl)-35 phényl]-ac é tique utilisé comme corps de départ s'obtient de la manière suivante : .. A partir de l'acide 4_amiho-3-bromophênyl-acétique [cf.S. GABRIEL Ber. 1_5 834 (1882) on préparé son ester éthylique avec de 1 (".acide chlorhydrique, ceci de la manière usuelle, P»Eb. 40 120-130°/0,01 torr. • 69 13600 29 2007553 On remue pendant 5 minutes sur un "bain préalablement chauffé à 140° une solution de 15,0 g d'ester éthylique de l'acide (4-amino-3-bromophényl)-acétique, 7,7 g de 2.5-dimétho-xy-tétrahydrof uranne et 0,38 g d'acide p—toluène—suifonique dans 5 150 ml d'acétonitrile, on la refroidit ensuite sur un bain de glace et on la concentre à 1'évaporateur rotatif. On délaie le résidu huileux noir avec 200 ml d'éther, une partie goudronneuse restant insoluble» On extrait la solution éthérée avec 20 ml d'une solution saturée de bicarbonate de potassium, on la sè-10 che sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. On distille l'huile restante^ de couleur brun foncé, à la colonne à boules, àcune température de bain de 120-130° et sous 0,02 torr. On obtient l'ester éthylique de l'acide [3-bromo-4-(1-pyrryl)-phénylj-acétique sous la forme d'une huile incolore qui cris-15 tallise au bout d'un certain temps. Après recristallisation dans l'éthanol on obtient l'ester sous forme d'aiguilles incolores, P.P. 41-43°. EXEMPLE 20 : ' On prépare de manière analogue à l'exemple 3, à 20 partir de 6,9 g d'ester éthylique de l'acide Cp-(t-pyrryl)— phénylJ-acétique et 50 ml de toluène, l'ester 2-(pyrrolidinyl)-éthylique de l'acide [p-(1-pyrryl)-phénylacétique. Il bout à la colonne à boules à une température de 150-160° sous 0,01 torr, son chlorhydrate fond à 155-158° (dans un mélange de chlo-25 roforme et d'éther). EXEMPLE 21 : On chauffe à reflux partiel sur une colonne Vigreux de 20 cm 8,5 g d'ester éthylique de l'acide 2-[3-chloro-4-(1-pyrryl)-phényl]-propionique [cf. exemple 5 f)3 avec une solu-30 tion de 80 ng de sodium dans 50 ml de 1-diméthylamino-2-propa-nol, 100 ml de toluène et 150 ml d'un mélange de xylènes, de façon que le toluène puisse distiller lentement (température du bain 140-160°). On chauffe à reflux pendant la nuit et ensuite, en enlevant la colonne,, on distille aussi le xylène 35 jusqu'à environ la moitié. On neutralise le sodium utilisé au début se trouvant dans le mélange réactionnel, par addition de 0,75 ml d'acide chlorhydride éthéré 4,5N, on filtre le précipité et on distille le résidu d'abord sous 10-12 torr, puis sous 0,1 torr. La fraction bouillant à une température du 40 bain de 160-170° contient l'ester (2-diméthylamino-l-méthyl)— 13600 30 2007553 éthylique de l'acide 2-[3-chloro-4-(1-pyrryl)-phényl]-propionique, sous la forme d'une huile jaune. On le dissout dans 100 ml d'éther et on y ajoute une quantité suffisante d'acide chlorhydrique éthéré pour que 5 la solution ait une nette réaction acide. Le chlorhydrate précipité au début „à 1'état huileux cristallise peu à peu. Par deux cristallisations dans de l'alcool absolu on obtient le chlorhydrate de l'ester (2-diméthylamino-1-méthyl)-éthylique de 1'acide 2-C3-chloro-4-(1-pyrryl)-phényl]-propionique pur, 10 P.F. 186-188°. EXEMPLE 22 : On dissout 0,5 g de sodium propre finement coupé dans un mélange de 250 ml de toluène et 26,3 g de 1-diméthyla-mino-2-propanol- Puis on ajoute une solution de 57,5 g d'ester 15 éthylique de l'acide p-(1-pyrxyl)-phényl-acétique dans 250 ml de toluène. On chauffe la solution un peu trouble en remuant magnétiquement sur une colonne Vigreux de façon que la température en haut de la colonne s'élève à 60-90° et que les parties plus volatiles que le toluène puissent distiller par le 20 réfrigérant descendant. De cette manière on maintient le mélange réactionnel à ébullition pendant 20-24 heures. On élève la température du bain à 10-20° de façon que le toluène distille partiellement. On refroidit la solution restante et on y ajoute» 25 en remuant énergiquement,une quantité d'acide chlorhydrique éthéré correspondant à la quantité de sodium, par exemple 4}9 ml d'acide chlorhydrique éthéré 4,9îî. On filtre le fin précipité formé et on évapore le filtrat à l'évaporateur rotatif sous 10-20 torr. On obtient comme résidu une huile brune limpide. On 30 la soumet à une distillation à la colonne à boules sous vide poussé, température de bain 160-180°/0,01 torr. L'ester 2-(diméthylamino)-1-méthyléthylique de l'acide p-(1-pyrryl)-phényl-acétique distille, en une quantité de 61,4 g sous la forme d'une huile légèrement jaunâtre, qui se 35 solidifie après peu de temps en une masse cristalline» On en dissout 42,0 g dans 50 ml d'éther anhydre et on ajoute goutte à goutte en remuant un mélange de 33 ml d'acide chlorhydrique éthéré 4,5ÎT et 100 ml d'éther anhydre. Suivant les nécessités on maintiendra la tempé-40 rature intérieure à 25° en refroidissant avec de la glace. 13600 31 2007553 Après avoir ajouté tout l'acide chlorhydrique goutte à goutte on remue le mélange réactionnel pâteux encore 10—15 minutes. Si le mélange réactionnel n'a pas encor-e de réaction acide, on porte le pH à 2-4 en continuant à ajouter un peu 5 d'acide chlrohydrique éthéré. On essore le précipité, on le lave- deux-fois avec chaque fois 50 ml d'éther et on le sèche à 50° dans l'étuve à vide. On obtient des cristaux incolores, P.F. 162-170°. Après recristallisation dans l'alcool absolu le chlorhydrate fond 10 à 167-180°. : EXEMPLE 25 : On fait bouillir à reflux pendant"50"minutes 4,8 g d'ester 2-(diméthylamino)-1-méthyléthylique de l'acide (p-aminophényl)-acétique dans 50 ml d'acide acétique glacial avec 15 2,7 g de diméthoxy-tétrahydrofuranue. On évapore .le mélange réactionnel sous 20 torr. On distillé le produit restant à "la colonne à boules, à une température de 200° et sous 0,01 torr. On dissout l'huile obtenue dans 40 ml d'éther et on en forme le chlorhydrate par addition de 5,9 ml d'acide chlorhydrique 20 éthéré 3,6N- Après recristallisation dans l'isopropanol, puis dans de l'alcool absolu oh obtient l'ester 2-(diméthylamino)-1-méthyléthylique de l'acide [p—(1-pyrryl)-phényl)-acétique sous forme de chlorhydrate, P.F. 176-170°• On prépare de manière analogue en utilisant 25 a) 5,0 g d'ester 2-(1-pyrrolidinyl)-éthylique de 1'acide (p-aminophényl)-acétique, 1'ester 2-(1-pyrrolidinyl)-éthylique de l'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique ainsi que son chlorhydrate, P.F. 155-158° (dans un mélange de chloroforme et d'éther). 30 b) 5,3 g d'ester 2-morphoIino-éthyllque de l'aci de (p-amino-phényl)-acétique, l'ester 2-morphOlino-éthylique de l'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique ainsi que son chlorhydrate, P.F. 156-160° (dans un mélange de chloroforme et d'isopropanol). 35 c) 4,8 g d'ester 3-(diméthylamino)-propylique de l'acide (p-aminophényl)-acétique, l'ester 3-( diméthylamino)— propylique de l'acide [p—(1-pyrryl)-phényl]-acétique ainsi que son chlorhydrate, P.F. 151-153° (dans un mélange de chloroforme et d'éther). 13600 32 2007553 â) 5,3 s d'ester 3-(1-pyrrolidinyl)-propylique de l'acide (p-aminophényl)-acétique, l'ester 3-(1-pyrrolidinyl)-propylique ainsi que son chlorhydrate, P.F. 108-111c(dans un mélange de tétrachlorure de carbone, de chloroforme et d'iso-5 propanol). Les esters aminoalkyliques de l'acide (p-aminophényl )-acétique utilisés comme corps de départ sont préparés de manière analogue à l'exemple 1a). On obtient ainsi, à partir de 6,3 g d'ester éthyli-10 que de l'acide (p-aminophényl)-acétique et 30 ml de 1-diméthyl-amino-2-propanol, 1'ester 2-(diméthylamino)-1-méthyléthylique de l'acide (p-aminophényl)-acétique sous la forme d'une huile jaune clair, P.Eb. 180-190°/0,01 torr (colonne à boules). On obtient de manière analogue en utilisant 15 a^) 20 ml de 2-(1-pyrrolidinyl)-éthanol, l'ester 2-(1-pyrrolidinyl)-éthylique de l'acide (p-aminophényl)-acétique, P.Eb. 190-200°/0,01 torr. b1 ) 20 ml de 2-morpholino-éthanol, l'ester 2-morpholino-éthylique de l'acide (p-aminophényl)-acétique, 20 P.Eb. 200-205°/0,01 torr. c^) 30 ml de 3-(diméthylamino)-propanol, l'ester 3-(diméthylamino)-prcpylique de l'acide (p-aminophényl)-acétique, P.Eb. 190-205°/0,01 torr. d^) 20 ml de 3-(1-pyrrolidinyl)-propanol, l'ester 25 3-0-pyrrolidinyl)-propylique de l'acide (p-aminophényl)-acétique, P.Eb. 200-210°/0,01 torr. EXEMPLE 24 : On prépare de' manière analogue à 1 * exemple 23, à partir de 3,8 g d'ester 2-diméthy1amino-éthylique de l'acide 30 2-(p-aminophényl)-propionique et 2,1 g de 2.5-diméthyxy- tétrahydrofuranne dans 40 ml d'acide acétique glacial, l'ester 2-(diméthylamino)-éthylique de l'acide 2-[p-(1-pyrryl)-phénylI-propionique et son chlorhydrate, P.F* 141-144° (dans de l'éthanol absolu). 35 On prépare les corps de départ utilisés de la manière suivante ï a) Dans une solution de 21,0 g d'acide 2-(p-aminophényl)-propionique (F. NERDEL et al, Ohem. Ber 87, 217 (1954) dans 300 ml d'éthanol absolu on introduit à reflux 40 pendant 18 à 24 heures du gaz chlorhydrique. On évapore le mé- 13600 33 2007553 lange réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu d'évaporation dans 4-0 ml d'eau glacée et on alcalinise au moyen de lessive de potasse concentrée. On extrait la base libre immédiatement avec 300 ml d'éther, on lave la solution éthérée 5 avec 20 ml d'eau et on la sèche sur sulfate de magnésium. Après évaporation de l'éther, il reste une huile, que l'on distille à la colonne à boules à une température de bain de 130° et sous 0,01 torr.. L'ester éthylique de l'acide 2-(p-aminophényl)-propionique (19,2 g) se solidifie en refroidissant 10 dans de la glace et on l'utilise sans autre purification pour la prochaine réaction. b) On prépare de manière analogue à l'exemple 1a), à partir de 16,0 g d'ester éthylique de l'acide 2-(p-amino-phényl)-propionique et 70 ml de 2-(diméthylamino)-éthanol, 15 l'ester 2-(diméthylamino)-éthylique de l'acide 2-(p -amino- phényl)-propionique, P.F. 180-195°/0,01 torr (colonne à boules) EXEMPLE 25 : On prépare de manière analogue à l'exemple 24, à partir de 3,95 g d'ester 2-(diméthylamino)-éthylique de l'acide 20 (4-amino-3-chlorophényl)-acétique, l'ester 2-(diméthylamino)-éthylique de l'acide [5-chloro-4-(1-pyrryl)-phényl]-acétique (P.Eb 170-180°/0,001 torr à la colonne à boules) et son fumarate, P.Eb. 119-120° (dans de l'éthanol absolu). On obtient le corps de départ utilis é" en fai-25 sant réagir 12,0 g d'ester éthylique de l'acide (4-amino-3— chlorophényl)-acétique [cf. l'exemple 5 a)]: cette réaction a lieu de manière analogue à l'exemple 1 a). L'ester 2-(diméthyl amino)-éthylique de l'acide (4-amino-^-chrorophényl)-a c éti que, huile presque incolore, bout à la oolonne à boules, sous 0,01 30 torr, à une température du bain de 195-210°. EXEMPLE 26 : On prépare de manière analogue à 1'exempler 24, à partir de 5,6 g d'ester 2-(diméthylamino)-éthylique de l'acide 2-(4—amino-3-chlorophényl)-propionique et 2,8 g de 55 2.5-diméthoxy-tétrahydrofuranne, l'ester 2»-( dimé thylamino )- éthylique de l'acide 2-[3-chloro-4-(1-pyrryl)-phényl]-propioni-que (P.Eb. à la colonne à boules 130-140°/0,001 torr, n^ = 1,5518) et son fumarate P.F. 158-159 (dans un mélange de méthanol et d'éther). 40 On obtient l'ester utilisé comme corps de départ 13600 34- 2007553 de la manière suivante : a) On dissout à l'abri de l'humidité 31^2 g d'ester diéthylique de l'acide méthyl-malonique dans 100 ml de dimé thylf ormamide. On ajoute à la solution par portions, tout en 5 refroidissant avec de la glace et de l'eau, 8,6 g d'une dispersion d'hydrure de sodium (50% dans l'huile), de façon que la température reste constamment en dessous de 4-0°. L'addition terminée, on réchauffe à une température de 70-80° et on ajoute goutte à goutte rapidement 28,8 g de 2.4—dichloro-nitrobenzène 10 dissous dans 50 ml de diméthylformamide. Le mélange réactionnel se colore et est le siège d'une réaction légèrement exothermique si bien que l'on peut supprimer le chauffage temporairement. L'addition terminée, on continue à remuer le mélange réactionnel à 80° pendant 16 heures, on le refroidit et on le verse 15 sur 2000 ml d'eau. On extrait l'émulsion à trois reprises avec chaque fois 500 ml d'éther. On lave les extraits éthérés trois fois avec chaque fois 200 ml d'eau et une fois avec 4-0 ml d'une solution de chlorure de sodium concentrée, on les. réunit, on les sèche et on les évapore. On abandonne le résidu, soit 54-,3 g 20 d'une huile de couleur orange, pendant quelque temps dans un entonnoir à décantation, l'huile minérale de la dispersion d'hydrure de sodium se rassemblant dans la partie supérieure et pouvant être séparée. Par distillation du produit brut à la colonne à bouleS/6n obtient 31,2 g d'ester diéthylique ôe l'acide 25 (3-chloro-4—nitro-phényl)-méthyl-malonique sous la forme d'une huile jaune clair bouillant à 125-14-0°/0,001 torr. b) On hydrogène, sous la pression normale et à la température ambiante en présence de 4- g de nickel de Eaney, 17*5 g d'ester diéthylique de l'acide (3-chloro-4—nitrophényl)-méthyl- 30 malonique, dissous dans 100 ml de dioxanne. Au cas où l'hydrogénation s'arrêterait prématurément, il serait nécessaire d'ajouter d'autres quantités de catalyseur» Après l'hydrogénation, on sépare le catalyseur et on le lave avec du dioxanne. On réunit les filtrats et on les évapore à 1'évaporateur rota-35 tif; on reprend le résidu dans 100 ml d'éther et on le lave deux fois avec 20 ml d'eau et une fois avec 15 ml d'une solution concentrée de chlorure de sodium. Après séchage et évaporation des extraits éthérés on obtient 14-,8 g d'une huile vert clair. La distillation à la colonne à boules livre 9»5 g d'es-4-0 ter diéthylique de l'acide (3-chloro-4—aminr-phényl)-méthyl- 13600 35 2007553 malonique, P.Eb. 160-170/0,05 torr. c) On dissout 3,1 g de sodium métallique, à l'abri de l'humidité dans 300 ml d'alcool absolu et on ajoute ensuite une solution de 30 g d'ester diéthylique de l'acide (4-amino-5 3-chloro-phényl)-méthyl-malonique dans 200 ml d'alcool absolu. On fait bouillir le mélahge à reflux pendant 22 heures, puis on le refroidit et on évapore l'alcool. On ajoute de la glace et de l'eau et on porte le pH de la solution à 1-2 au moyen d'acide chlorhydrique pentanormal. On ajoute de l'éther, on 10 bat bien et on sépare la couche d'acide chlorhydrique. On extrait les couches éthérées six fois avec chaque fois 100 ml d'acide chlorhydrique normal. On réunit les extraits chlorhydriques, on porte le pH à 8-9 avec de la lessive de soude et on les extrait avec de l'éther. Après lavage, séchage et évaporation des ex-15 traits éthérés on obtient 9 g d'ester éthylique de l'acide 2-(4-amino-3-chloro-phényl)-propionique, qui distille à la colonne à boules à 103-110°/0,01 torr. Son chlorhydrate fond à 156-158° (dans l'isopropanol). EXEMPLE 27 : 20 On prépare de manière analogue à l'exemple 22, à partir de 22,9 g d'ester éthylique de l'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique et 12,7 g de 2-(1-pyrrolidinyl)-éthanol, en utilisant 100 ml de toluène et 150 mg de sodium, l'ester 2-(1-pyrrolidinyl)-éthylique de l'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-acé-25 tique (P.Eb. 180/0,003 torr; p.P. du chlorhydrate 155-158° (après cristallisation dans de lralcool absolu). EXEMPLE 28 : Tout en refroidissant à 0-5° par de la glace on ajoute en 5 minutes 1,1 ml de chlorure de thionyle à 3^5 g d'acide 30 [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique [cf. exemple 12 a)] et 6,7 g de 2-(diméthylamino)-éthanol, dissous dans 50 ml de chlorure de méthylène. On remue le mélange réactionnel pendans la nuit à une température de 20° environ, on le lavo avec 20 ml d'une solution à 10% de carbonate de potassium et on le sèche sur sulfate de 35 magnésium. On évapore le solvant et on distille le résidu à la colonne à boules. La fraction passant à 120-130°/0,001 torr es% l'ester 2-(diméthylamino)-éthylique de l'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique. Son chlorhydrate fond à 159-161° (dans de 1'éthanol absolu). 40 On obtient de manière analogue, en utilisant 7*7 g 13600 2007553 de 1-diméthylamino)-2-propanol, l'ester 2-(diméthylamino)-1-méthyléthylique de l'acide [p-( 1 -pyrryl)-phény1]-acéti que, (P.Eb. 120-130°/0,001 torr à la colonne à boules, P.F. du chlorhydrate 167-170° (dans de l'éthanol absolu)). 5 EXEMPLE 29 ï On chauffe dans un appareil équipe d'unë coloane Vigreux de 20 cm 11,4 g d'ester éthylique de l'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique, dissous dans 200 ml de toluène, et 0,10 g de sodium, dissous dans 50 ml de 2-(di-n-butylamino)-étha-10 nol, de façon que le toluène se sépare lentement par distillation. On répète ce procédé avec 200 ml de toluène. On neutralise le sodium par addition de 1,0 ml d'acidoèhlorhydrique éthéré 4,5N. Puis on distille entièrement le toluène à l'évapo-rateur rotatif. On distille le résidu à la colonne à boules. 15 A une température de bain de 130° sous 11 torr l'excès de di-butylaminc-éthanol bout à 150-160°/0,002 torr l'ester 2-(di-n-butylamino )réthylique de l'acide Cp-(1-pyrryl)-phényl]-acétique distille, = 1,530, P.F. du fumarate 124-126° (dans de l'éthanol). 20 EXMPLE 30 ï On fait bouillir à reflux pendant 18 heures 6,1 g d'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique [cf. exemple 12 a)] et 4,3 g de chlorure de 2-(diméthylamino)-éthyle (fraîchement distillé) dans 40 ml d'isopropanol. On évapore l'isopropanol 25 sous pression réduite et on partage le résidu d'évaporation entre 15 ml d'une solution glacée et saturée de carbonate de potassium et 80 ml d'éther» On lave la phase éthérée avec 5 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de magnésiam et on l'évaporé.Par distillation du résidu à la colonne à boules, à une tempéra-30 ture de bain de 130° et sous 0,01 torr, on obtient 2,4 g d'ester 2-(diméthylamino)-éthylique de l'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]— acétique. Bon chlorhydrate fond à 159-161° (dans un mélange d'isopropanol et d'éther). On prépare les dérivés suivants de manière ana- 35 logue î a) en utilisant 6,5 g d'acide 2-[p-(1-pyrryl)-phényl]-propionique [cf. l'exemple 4 c)3, l'ester 2-(diméthylamino )-éthylique de l'acide 2[p-(1-pyrryl)-phényl]-propionique (;P.Eb. 130-140°/0,001 torr, P.F. du chlorhydrate 141-144° (dans 40 de l'éthanol absolu)); 69 13600 37 2007553 "b) en utilisant 6,9 g d'acide 2-[p-(1-pyrryl )-phényl]-butyrique [cf. l'exemple 8 a)] l'ester 2-(diméthylamino)-éthylique de l'acide 2-[p-( 1 -pyrryl)-phényl]-"butyrique (P.F. du chlorhydrate 155-158°, après cristallisation dans l'isopro-5 panol); c) en utilisant 7,0 g d'acide [3-chloro-4-(1— pyrryl)-phényl]-acétique (préparé, par hydrolyse de son ester éthylique, cf l'exemple 5h), P.F. 75-76°), l'ester 2-(diméthylamino) -éthylique de l'acide [3-chloro-4-(1-pyrryl)-phényl]- 10 acétique (P.Eb. 170-190°/0,004 torr à la colonne à houles; P.F. du fumarate 119-120° (dans un mélange de méthanol et d'éther)); d) en utilisant 7,45 g d'acide 2-[3-chloro-4-(1-pyrryl)-phényl]-propionique [cf. l'exemple 5 e)], l'ester 2- 15 (diméthylamino)-éthylique de l'acide 2-[3-chloro-4-(1-pyrryl)-phényl]-propionique (P.Eb. 150-160°/0,001 torr à la colonne à "boules, P.F. du fumarate 158-159°(clans un mélange de méthanol et d'éther))i EXEMPLE 31 : 20 En opérant comme décrit à l'exemple 30 on fait réagir 6,0 g d'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique [cf.l'exemple 12 a)] et 5,4 g de chlorure de 2-(1-pyrrolidinyl)-éthyle. On obtient ainsi l'ester 2-(l-pyrrolidinyl)-éthylique de l'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique, dont le chlorhydrate fond à 25 155-158° (dans de l'alcool absolu). On obtient de manière analogue, en utilisant 5,6 g de chlorure de 3-(1-pyrrolidinyl)-propyle, l'ester 3-(1-pyrrolidinyl)-propylique de l'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique sous forme de chlorhydrate ayant un P.F 108-111° (dans 30 un mélange de chloroforme et d'éther). EXEu-PLE 32 : On obtient de manière analogue à l'exemple 30, à partir de 3,5 g d'acide [p-0-pyrryl)-phényl]-acétique et de 3,1 g de chlorure de 2-morpholino-éthyle dans 60 ml de sec-. 35 butanol, l'ester -2-morpholino-éthylique de l'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique, qui bout à 140-150°/0,002 torr à la colonne à boules. Son chlorhydrate fond à 157-160° (dans de l'éthanol absolu). EXEMPLE 33 : 40 On ajoute par portions 0,4 g d'hydrure de sodium 69 13600 38 2007553 (sous forme de dispersion à 50% dans de l'huile minéral à 3,5 g d'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique, dissous dans 20 ml de diméthylsulfoxyde et on remue pendant une heure à 20°. Puis on ajoute 1,9 g de chlorure de 2-(diméthylamino)-éthyle et on remue 5 pendant 3 heures à la température ambiante. On évapore le solvant à 100°/10 torr. On reprend le résidu dans 80 ml d'éther et on le lave avec une solution saturée de carbonate de potassium. On sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. 10 On dissout le résidu d'évaporation dans 10 ml d'éther et oh y ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique éthérée jusqu'à ce que le mélange réactionnel ait une réaction acide (pH 2 à 3 environ). On recristallise le précipité du chlorhydrate d'ester 2-(diméthylamino)-éthylique de l'acide [p-15 (1-pyrryl)-phényl]-acétique dans de l'alcool absolu et il fond à 159-161°. EXEMPLE 34 : On chauffe à reflux au séparateur d'eau pendant 20 heures un mélange de 3,0 g d'acide [p-(1-pyryyl)-phényl]-20 acétique, 2,1 g de 1-diméthylamino-2-propanol, 180 ml de toluène et 4,7 g d'acidé p—toluène—suifonique.On concentre le mélange réactionnel sur un bain de 50° sous 12 torr. On bat le résidu avec environ 20 g de glace, 20 ml de lessive de potasse concentrée et 100 ml d'éther. On sépare la phase éthérée, on la sèche 25 sur carbonate de potassium et on l'évaporé. On distille le résidu d'évaporation à la colonne à boules à 1pO-140°/0,003 torr et on obtient l'ester (1-méthyl-2-diméthylamino)-éthylique de l'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique. Son chlorhydrate fond à 167-170° (dans de l'alcool absolu). 30 On prépare de manière analogue, à partir de 4,6 g d'acide 2-[p-(1-pyrryl)-phényl]-butyrique, 2,1 g de 3-diméthyl-amino-1-propanol, 4,2 g d'acide p-toluène-sulfonique et 180 ml de toluène, l'ester (3-diméthylamino)-propylique de l'acide 2-[p-(1-pyrryl)-phényl]-butyrique. Son chlorhydrate fond à 35 140-142° (dans de l'alcool . absolu). EXEMPLE 35 s On fait bouillir à reflux pendant 20 heures une solution de 4,0 g d'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique et 4,2 g de l-diméthylamino-2-chloro-propane dans 100 ml de sec.-40 butanol. Après évaporation du butanol sous pression réduite on 13600 39 2007553 reprend le résidu dans 10 ml d'eau glacée et on l'alcalinise avec de la lessive de potasse concentrée, puis on l'extrait immédiatement avec 100 ml d'éther. On sépare la solution éthérée on la lave avec 5 ml d'eau glacée et on la sèche sur du car-5 honate de potassium. On distille le produit qui subsiste après 1'évaporation de l'éther, à la colonne à boules, à une température de 130-140° sous 0,002 torr et on chromâtographie sur 300 .g de gel se silice. On élue la colonne avec un mélange de 4 parties de benzène et 1 partie de méthanol et on recueille 10 30 ml de fractions. Les fractions 8 à 12 contiennent l'ester (2-diméthylamino-mé t hyl)-éthylique de l'acide [p—( 1 -pyrryl)— phényl]-acétique; son chlorhydrate fond à 167-170° (dans de l'éthanol absolu). Les fractions 14 à 18 contiennent l'ester (2-15 diméthylamino)-propylique isomère de l'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique; son chlorhydrate fond à 135-137° (dans de 1'éthanol absolu). 13600 40 2007553 REVENDICATIONS 1.- Des eotera d'acides phényl-alcanoîques porteurs de substituants, composés répondant à la formule générale I / 3 .ÇH- CO - 0 - A ~ J ^4 (I) dans laquelle R L1 eu le représente l'hydrogène, le groupe méthyle groupe éthyle, 10 R£ représente l'hydrogène ou un halogène de numéro atomique au plus égal à 35» Rj et R^ représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle contenant au plus 4- atomes de carbone ou forment ensemble, avec l'atome 15 d'azote contigu, un groupe polyméthylène-imino contenant de 5 à 7 maillons de cycle ou le groupe morpholino et A représente tin groupe alkylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone et au moins 2 maillons de 20 chaîne entre 0 et N, ainsi que les sels d'addition que forment ces composés avec des acides minéraux et organiques. 2.- Des composés tels que spécifiés à la revendication 1, à savoir : 25 a) le chlorhydrate de l'ester [3-0-pyrrolidinyl)- propylique] de l'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique; b) le chlorhydrate de l'ester 2-morpholino-éthylique de l'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique; c) le chlorhydrate de l'ester 3-(diméthylamino)-30 propylique de l'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique; d) le chlorhydrate de l'ester 2-(diméthylamino)-éthylique de l'acide 2-[p-(1-pyrryl)-phényl]-propionique; e) le fumarate de l'ester 2-(diméthylamino)-éthyli-que de l"acide [3-chloro-4—(l-pyrryl)-phényl]-propionique| 35 f) le fumarate de l'ester 2-(diméthylamino)-1- éthylique de l'acide [3-chloro-4-(1-pyrryl)-phényl]-acétique; g) le chlorhydrate de l'ester 2-(diméthylamino)-1-méthyléthylique de l'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique; 69 13600 4i 2007553 h) le chlorhydrate de l'ester 2-(1-pyrrolidinyl)-éthylique de l'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique; i) le chlorhydrate de l'ester 2-(diméthylamino)— éthylique de l'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique. 3.- Un procédé de préparation des composés définis par la formule générale I, spécifiés aux revendications 1 et 2, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé répondant à la formule générale II 10 HpNn OH -CO - O- A- N (II) \ R 1 ^ dans laquelle R^Rg^R^^R^ et a ont les significations indiquées à propos de la formule I, ou un sel d'addition de celui-15 ci, avec un succinaldéhyde monomère ou polymère ou avec un dérivé fonctionnel réactif à chaîne ouverte ou cyclique du succinaldéhyde monomère, et en ce que l'on transforme, si on le dédire,une hase de formule générale I obtenue en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 20 4.- Une variante du procédé spécifié à la reven dication 3, caractérisée en ce que l'on fait réagir un acide phényl-acétique substitué répondant à la formule générale IV (IV) 25 dans laquelle R.J et R2 ont les significations indiquées à propos de la formule I, ou un dérivé fonctionnel réactif de celui-ci, avec un alcool basique répondant à la formule générale V y 3 30 ho - à - r (v) \r4 dans laquelle R^, R^ et à. ont les significations indiquées à propos de la formule I, et en ce que l'on transforme, si on le désire, l'ester obtenu répondant à la formule générale I 13600 4-2 2007553 en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 5»- Une variante du procédé spécifié à la reven- i dication 3, caractérisée en ce que l'on fait réagir un acide carboxylique de formule générale IV, défini à la revendication 5 4-, eu un sel de celui-ci, avec un ester réactif d'un alcool basique de formule générale V défini à la revendication 4-et en ce que l'on transforme, si on le désire, un sel d'addition obtenu d'une base de formule générale I en base libre ou en un autre sel d'addition ou une base libre obtenue en un sel 10 d'addition avec un acide minéral ou organique. 6.- Des médicaments utilisables pour le traitement des affections Rhumatismales, arthritiques et inflammatoires, caractérisés en ce qu'ils contiennent un des composés définis par la formule générale I, spécifiés aux revendications 15 1. et 2.