FR 2007476 A1 19700109 FR 6912187 A 19690418 69 12187 1 2007476 La présente invention a pour objet un procédé d® préparation de A1^-20-oxo-21-dialcoxy-stéroïdes répondant à la formule générale I hc. / L °' i 10 dans laquelle Y désigne tin groupe oxo éventuellement cétalisé,, tan groupe 15 m groupement éther d'énol, ester d énol ou énamine à insaturation ou /\p'^, et -CKT i désigne un groupement acétal ouvert ou cyclicue, O et dans laquelle il peut y avoir une double liaison en position 20 Suivant le procédé conforme à l'invention on oxyde les 20-oxo-15a«21-dihydroxy-stéroîdes répondant à la formule générale II CHo0H i d 25 C=0 (H) 30 on acétalise les 15o-bydroxy-20.21-dioxo-stéroîdes ainsi obtenus dè manière à les convertir en 15a-hydroxy-20-oxo-21-dialeoxy-stéroîdes, on fait réagir ceux-ci avec des halogénures d"acides sulfoniques et on;traite les esters sulfoniques en 15 ainsi obtenus par des agents capables d'enlever des acides„ 35 Les réactions se déroulent par exemple selon le schéma suivant : 69 121 (ii) (acétate de Cu-II? —» 2007476 (m) 10 RSOgCi OSOgR (CH^OH/HCl) (IV) (I) dans lequel R désigne un groupe alkyle ou aryle à bas poids 35 moléculaire. Les stéroîdes de départ seront par exemple la 1 So-hydrox^/» Z^-prégnène~21~Gl-3a20~dioneJ, la 15a~b.ydroxy-5B°P2,6S^ane».21-ol-3,20-dione,, la 15o-hydro.xy~50-prégnane'~21 -ol-3» 20-dione et également leurs cétals. thiocétals, énamines, éthers d'énol et esters 69 12187 3 2007476 d'énol en 3. On peut utiliser aussi la 15c.3-dihydroxy-A2,-prégnène-21-ol-20-one, la 15a.3-dihydroxy-5g-prégnane-21-ol-20-one et la 15a.3-dihydroxy-5o-prégnane-21-ol-20-one, dans lesquelles le 5 groupe hydroxy en 3 peut avoir la configuration a ou g, ainsi que leurs dérivés estérifiés ou éthérifiés en position 3» Comme acides carboxyliques servant à 1'estérification du groupe hydroxylique en 3 on citera, entre autres, des acides carboxyliques aliphatiques, saturés ou non, contenant de 1 à 10 20 atomes de carbone, par exemple l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide palmitique, l'acide stéa-rique et l'acide oléique, des acides carboxyliques aromatiques, par exemple l'acide benzoîque, des acides carboxyliques arylali-phatiques, tels que l'acide phényl-acétique, et des acides carboxy 15 liques cycloaliphatiques, tels que l'acide cyclohexane-carboxy-lique. Comme restes servant à l'éthérification du groupe hydroxy lique en 3 on envisagera, par exemple, des restes alkyles ali-phatiques, tels que le groupe méthyle ou éthyle, des restes 20 cycloaliphatiques, par exemple le groupe cyclohexyle, des restes * arylaUphatiques, par exemple le groupe benzyle, ainsi que des restes tétrahydropyrannyliques éventuellement porteurs de substituants . Comme dérivés d'éthers d'énol, d'esters d'énol et d'éna-25 mines qui dérivent des 3-oxo-stéroîdes mentionnés ci-dessus, on citera des dérivés ayant"des groupes alkyles inférieurs, tels"1 que le groupe méthyle ou éthyle ; comme dérivés de thiocétals . on envisagera ceux des alcane-dithiols inférieurs, par exemple 1'éthane-dithiol. 30 Pour la cétalisation du groupe oxo en 3 on utilisera des alcools aliphatiques monovalents, par exemple le méthanol ou l'éthanol, des alcools arylaliphatiques, par exemple l'alcool benzylique, et des diols, tels que 1'éthylène-glycol et le néo-pentyl-glycol. 35 L'oxydation des 20-oxo-15a.21-dihydroxy-stéroïdes de formule générale II, conduisant aux-20.21-dioxo-15a-hydroxy-stéroîdes de formule générale III, s'effectue au moyen d'agents d'oxydation couramment utilisés dans la chimie des stéroïdes, de préférence au moyen de l'acétate de cuivre (II) dans le méthanol 4© aqueux, dans des conditions faiblement acides, par exemple par 69 12187 4 2007476 addition, d'une petite quantité d'acide acétique, à des températures comprises entre 40 et 60°C et sous la pression atmosphérique. Il est possible aussi d'effectuer l'oxydation au moyen de l'air ou de l'oxygène en présence d'un catalyseur d'oxydation, qui est ^ de préférence, là encore, l'acétate de cuivre-(II), ou un sel métallique soluble dans des alcools, tel qu'un sel de cuivre ou de fer, par exemple le chlorure de fer-(III) etc... Les acétals -en 21 de formule générale IV, peuvent se préparer à partir des composés stéroïdiques mentionnés de formule générale III, par exemple de la manière décrite dans Helv. Chim. Acta 22, p. 11J2 (1939): on fait réagir ces composés avec l'alcool nécessaire pour la cétalisation comme solvant ou additif de solvant en présence d'un catalyseur acide, par exemple l'acide chlorhydrique, à la température d'ébullition du solvant, pendant 1 minute à 4 heures, de préférence pendant 2 heures. Pour l'acé-talisation du groupe aldéhydique en position 21 on envisagera des alcools aliphatiques monovalents, par exemple le méthanol ou l'éthanol, des alcools afylaliphatiques, par exemple l'alcool benzylique, et des diols, par exemple 1'éthylène-glycol et le o&j néopentyl-glycol. Dans le cas où, au cours de ces réactions, des groupes hydrolysables tels que des groupes cétals, éthers, esters, éthers d'énol, esters d'énol ou énamines, ont été hydrolysés, ces groupes peuvent être ré-introduits, si on le désire, suivant des méthodes 3Susuelles. On fait réagir les 15a-hydroxy-20-oxo-21'-dialcox3r-stéroï-des de formule générale IV avec des sulfochlorures, tels que méthane-sulfochlorure, le benzène-sulfochlorure ou le toluène-suif ochlorure, en présence d'une base tertiaire telle que la py-3Qridine, le cas échéant avec emploi .d'un solvant organique inerte, par exemple l'acétone, le benzène au le tétrahydrofuranne. La réaction s'effectue à des températures comprises entre -10 et la température d'ébullition du solvant utilisé, de préférence entre 0 et 20°C. La durée de réaction est comprise entre 5 et 20 heures '2>Set elle dépend de la température de réaction ou des sulfochlorures utilisés. On traite ensuite les 21-dialcoxy-20-oxo-15orsulfon&fces de formule générale V par des agents capables de provoquer un enlèvement d'acide sulfonique, tels que la collidine, la pyri-•K^dine, le chlorure de lithium et/ou le carbonate de lithium/dimé- 69 12187 5 2007 476 .thylformamide ou l'acide acétique glacial/acétate de sodium, de préférence le carbonate de lithium/dimé thylformamide4 à des températures comprises entre 20°C et le point d'ébullition du solvant utilisée La durée de la réaction va de î minute à 12 5 heures et elle est comprise, eh général; entre 20 et 45 minutes si, par exemple, on utilise le diméthylformaroide bouillant. Le procédé conforme a 1'invention est étonnant ; en effet, on ne pouvait pas prévoir, par exemple* que l'oxydation du groupe hydroxylique en 21 s'effectuerait sans atteindre- le 10 groupe 15a-hydroxylique que l'aoétâliMàtîon ultérieur® dans des conditions" acides ne provoquerait pas des réactions secondai» res gênantes, par exemple une déshydratation, une transposition ou une éthérification, du groupe 15orhydroxyli(ïu® Qui n'est pas résistant aux acides. 15 Les produits obtenus selon le procédé de 1® invention sont des produits intermédiaires intéressants pour la préparation des médicaments, en particulier pour la préparation de bufa-> diénolides cardiotropes, suivant le brevet belg® n° ?*î6 Les exemples qui suivent illustrent la présente inven-20 tion sans en limiter la portée. EXEMPLE 1 : a) 15a-hydroxy-3.20.21 -trioxo-A^-prégnène a On dissout 10 g de ISa-hydroxy-désoxy-corticostérone, à 60°C dans 200 ml de méthanol et on y ajoute successivement-,. 25 0,46 ml d'acide acétique glacial, 15*8 g d'acétate de cuivre (.IIJ et 154 ml de méthanol chaud à 80$. Après avoir agité pendant 20 minutes à 60°C on filtre, on mélange le filtrat avec "1 1 Lewatit^S 100 (traité par l'acide chlorhydrique 4 fois normal)- jusqu'à décoloration, on filtre à nouveau, on concentre sous 30 vide; on ajoute de l'eau et on extrait avec de 15acétats d'éthyle0 Après ïa-/'%ge à neutralité et. séchage sur on évapore "à sec. On obtient 10 g de 15a-hyâràxy-3.20.2T~trioxo~.Ô^=prêgïiène amorphe. Bandes infrarouges ; 3400 cm" 1710-1720 qïïT a 1650=1670" cm" et 1610 ©sT1, " ~ " '• " ' - 35 b) Dimétfo3'l«.acét:al en â1 "du" 15a-%âroxy-3o20o21-tri©XQ~û^~pré~ gnène. • On fait bouillir au reflux.pendant 2 heures 23 g de 15a-hydroxy-3.20.21-trioxo-A^-prégnène dans 525 ml d'acide chlo- rhydrique méthanolique à 1puis on laisse refroidir, on verse 2jq dans 440 al d'une solution saturée de carbonate de potassium et 69 12187 2007476. on élimine le méthanol de cette solution, sous vide-. On .sépare le précipité par filtration, on le lave à neutralité avec de l'eau et on le sèche à 40°C sur P0ÛC sous vide. On obtient 18,8 g ------- d O : - aï du diojét'nyl-iacétal en 21 du 15a -hydroxy-3.20.21 -trioxo- Là - ... ' «jj 5 prégnène, qui fond à 124-127eC. Bandes infrarouges : 3400 cm"^ 1710-1720 cm"1, 1650-1760 cm"'1, 1610' cm"1,. 1100 cm""1 et. 1070 cm"1» c) Tosylat© fa 15 diméthyl-acétal en 21 du 15a~hydro3cy-=3.20.21 -trioxo- A » pr-égnène. On dissout 18,8 g du'diméthyl-acétal en 21 du 15 -»1 —1 —1 Bandes infrarouges : 1710-1720 cm , 1650-1670 cm , 1610 cm , 1100 cm"1, 1070 cm"1 et 1160-1185 cm"1. d) Diméthyl)acétal en 21 du 3.20»21-trioxo-A^*1^-prégnadiène. On dissout 23,8 g du tosylabe en 15a diméthyl-acétal 25 en 21 du 15a-hydroxy-3.20.21-trioxb- A^-prégnène dans 472 ml de diméthylformamide sec, on y ajoute 31 g de carbonate de lithium anhydre et on fait bouillir au reflux pendant 45 minutes, tout en agitant dans une atmosphère d'azote. On refroidit ensuite, on filtre, on concentre le filtrat à 120 ml* on porte le pH à. 5 au 30 moyen d'environ 4 ml d'acide ascétique et on extrait avec l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'eau à neutralité, on le sèche sur le. sulfate de sodium et on l'évaporé à sec sous vide„ On chroraatographie le résidu de l'alumine neutre. Après avoir élue la colonne successivement avec un,mélange de benzène et 35 d'éther de pétrole, du benzène, un rriélange de benzène et de-ehlor-a= . re de méthylène/et du chlorure de méthylène on obtfsnt 12, q g du diméthyl-aeétai en 21 du 3^20s21-dipxo-A^*"^-prégn^diène, qui fond à 64~66°C (après reoristailisation dans un mélange d'éther et. d'éther de pétrole). 40 Bandes infrarouges ; 1710-1720 cm"1, 165O-1670 cm"1. 1610 cm"1, 69 12187 7 2007476 1100 cm"1 et 1070 cm"1. EXEMPLE 2 : Diméthyl-acétal en 21 du 20.21-dioxo- A* *1^-prégnadiène » Dans vine atmosphère d'azote, on fait bouillir au 5 reflux, pendant 30 minutes, 1,4 g du tosylate en 15a diméthyl-acétal en 21 du 15a-hydroxy- 20.21-dioxo- A4 -prégnène dans 14 ml de collidine. Après traitement ultérieur usuel et purification (comme à l'exemple 1) on obtient 0,7 g du diméthyl-acétal en 21 du 20.21-dioxo- A4.14_ prégnadiène. EXEMPLE 3 : a) Mésylate^en 15 diméthyl-acétal en 21 du 15c-hydroxy-20.21-dioxo-A -prégnène. On dissout 1 g du diméthyl-acétal en 21 du 15a-hydroxy-20.21-dioxo-A2*-prégnène dans un mélange de 10 ml d'acétone anhy-dre et 3,5 ml de pyridine sèche. Tout en agitant et en refroidissant avec de la glace, on ajoute goutte à goutte 1,18 g de chlorure de l'acide méthane-suifonique dans une atmosphère d'azote. Au bout d'une durée réactionnelle de 7 heures à 0°C on verse dans 50 ml d'eau, on extrait avec du chlorure de méthylène, on lave l'extrait avec de l'acide chlorhydrique dilué, une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé à sec. On obtient 1 g du mésylate.en 15 diméthyl-acétal en 21 du 15a-hydroxy-20.21-dioxo- A^-prégnène. — 1 *1 —1 Bandes infrarouges : 1725 cm , 1650-1670 cm" , 1610 cm , ' ZS1165 cm"1, 1050 cm"1, 1050-1090 cm"1. b) Diméthyl-acétal en 21 du 20.21-dioxo-A^*1^-prégnadiène. On ajoute 10 ml de collidine à 1 g de mésylate en 15a diméthyl-acétal en 21 du 15a-hydroxy-20.21-dioxo-A^-prégnène et on fait bouillir le mélange au reflux pendant une heure et demie dans une atmosphère d'azote. Après traitement ultérieur usuel et purification (comme à l'exemple 1) on obtient 0,524 g du diméthyl-acétal en 21 du 20.21-dioxo- A4 *1^-prégnadiène. EXEMPLE 4 : Diméthyl-acétal en 21 du 20 ..21 -dioxo- A ^'^-prégnadiène. On dissout 1,14 g de mésylate en 15a diméthyl-acétal en 21 du 15a-kydroxy-20.21-dioxo-A^-prégnène dans 10 ml de diméthyl- formamide, on ajoute 1,4 g de carbonate de lithium anhydre et on fait bouillir au reflux, pendant 30 minutes, tout en agitant dans une atmosphère d'azote. Après traitement ultérieur usuel et puri-JiO fication (comme à l'exemple 1 on obtient 0,782 g du diméthyl-acétal en 21 du 20.21-dioxo- A^*1 -prégnadiène. 8 69 12187 2007476 revendications 1.- Un procédé de préparation de A ^-20-oxo~21- dialcoxy—stéroïdes répondant à la formule générale I ^ 0\ hc, 10 NO. (I) dans laquelle y 15 -ch; o\ O-' désigne un groupe éventuellement cétalisé, un groupe h A3.5, et désigne un groupement acétal ouvert ou cyclique, et dans laquelle il peut y avoir une double liaison en 4, procédé caractérisé en ce qu'on oxyde des 20-oxo-15œ.21-20 dihydroxy—stéroïdes répondant à la formule générale II ch2oh 0=0 25 (II) on acétalise les 15tt-ftydroxy-20.21-dioxo-stéroïdes ainsi 20 obtenus de manière à les convertir en 15 2.- Les A^-2Q-oxo-21-dialcoxy-stérexdes de for— 35 mule I spécifiés a la revendication 1. 3.— le diméthyl-acétal en 21 du 20.21-dioxo- A prégnadiène.