FR 2002411 A1 19691017 FR 6904465 A 19690221 69 04465 -1- 2032 L'invention concerne tin nouveau procédé de préparation de certains dérivés de l'acide 1-benzoyl-2-méthyl-3-indolyl acétique substitués en 5» Plus particulièrement, elle concerne un procédé de préparation de l'acide 1-p-chlorobenzoyl-2-iaéthyl-5-5 méthoxy-3-indolyl acétique et de l'acide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylamino-3-indolyl acétique. des Etats-Unis d'Amérique 3 161 654 du 15 Décembre 1964-. Dans ce brevet, les composés sont préparés par une série de réactions 10 dans lesquelles l'acide 2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl acétique et l'acide 2-méthyl-5-diméthylaiiiino-3-iiidolyl acétique sont dés^-hydratés en donnant les anhydrides correspondants, les anhydrides sont alors traités avec de l'alcool t-butylique pour donner les esters correspondants, les esters t-butyliques sont en-15 suite acylés en position 1 avec du chlorure de p-chlorobenzoyle et les 1-acylates obtenus sont transformés en dérivés de l'acide 3-acétique par un processus de pyrolyse. ment désacylés en position ÎT-1 en milieu acide aqueux. On sait 20 aussi que le groupe N-1-aroyle peut être facilement désacylé dans les conditions normalement utilisées par l'hydrolyse d'esters en acides libres correspondants. Les conditions d'hydrolyse utilisées pour préparer les acides ÎT-1-aroyliques libres à partir des amides, nitriles et anhydrides correspondants et obtenir 25 les acides libres pourraient causer la désacylation en position La présente invention concerne un nouveau procédé, permettant d'une manière générale de préparer des composés de formule I : Ces deux derniers acides ont été décrits dans le brevet On sait que les composés de B-1-aroyl indole sont facile- N-1. 0 = 0 I Cl 69 04465 -2- 2002411 dans laquelle est un groupe alcoxy (de préférence alcoxy inférieur comme méthoxy, etc) ou dialcoylamino (de préférence dialcoylamino inférieur comme diméthylamino, etc) 5 par hydrolyse de leurs dérivés correspondants catalysée par un acide. La demanderesse a déterminé que l'acide 1-p-chloroben-zoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl acétique et l'acide 1-p-chloro-benzoyl-2-méthyl-5-diméthylamino-3-iîidolyl acétique peuvent être 10 facilement préparés par hydrolyse catalysée à l'acide de leurs dérivés correspondants sans modification appréciable du reste de la molécule. Par la suite, ces esters, amides, nitriles et anhydrides seront appelés "dérivés" L'invention réside dans une combinaison de réactifs com-15 portant (1) un dérivé d'acide, (2) un catalyseur acide, (3) un milieu solvant et (4) la présence d'eau. L'ensemble de ces composants est nécessaire pour réaliser l'invention et obtenir les produits désirés, l'acide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl acétique et l'acide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-20 diméthylamino-3-indolyl acétique. Pour mettre en oeuvre l'invention, les quatre composants ci-dessus sont mis en contact intime en atmosphère inerte. La durée et la température à appliquer dépendent des quantités de chacun des composants présents. 25 (1) Dérivés d'acides Pour préparer les acides désirés, le présent procédé peut de préférence et commodément être appliqué à des produits de départ connus. Les dérivés d'acides utilisés comme matières de départ peuvent être des dérivés d'acides quelconques comme les es-30 ters, amides, nitriles ou anhydrides représentés par la formule II : ch2e' ch3 II I C=C é 69 04465 -3- 2002411 dans laquelle E^ est un groupe alcoxy (de préférence alcoxy inférieur comme méthoxy etc.) ou dialcoylamincj (de préférence dialcoylamino inférieur comme diméthylamino, etc.) R* est -CÎT ou , E étant un groupe alcoxy (de préfé rence alcoxy inférieur comme méthoxy, éthoxy, propoxy, i-propoxy, butoxy etc.), cycloalcoxy (de préférence cycloalcoxy inférieur comme cyclopropoxy, cyclobutoxy etc.) alcénoxy (de préférence alcénoxy inférieur comme vinyloxy, allyloxy etc.), aryloxy (de préférence arylo-xy mononucléaire comme phénoxy etc.), aralcoxy (de préférence aralcoxy inférieur mononucléaire comme ben-zyloxy, phénéthoxy etc.), amino, mono- et dialcoylamino (de préférence mono- et dialcoylamino inférieur comme méthylamino, éthylamino, diméthylamino, méthyl-éthylamino etc.), cycloalcoylamino (de préférence cycloalcoylamino inférieur comme cyclopropylamino, cyclobutylamino etc.), arylamino (de préférence aryl-amino nucléaire comme anilino etc.), aralcoylamino (de préférence aralcoylamino inférieur mononucléaire comme benzylamino etc.), N-hétérocyclo (de préférence Df-pipéridino, W-morpholino, N-pipérazino, ÏT-homopipé-razino, ïï-pyrrolidino etc.), alcanoyloxy (-de préférence alcanoyloxy inférieur comme acétoxy etc.), aryloxy (de préférence aryloxy mononucléaire comme phénoxy etc.), aralcanoyloxy (de préférence aralca-noyloxy inférieur mononucléaire comme benzyloxy etc.), hétéroaroyloxy (comme indoloyloxy, thénoyloxy etc.) ou 0 Cl dans laquelle E^ est comme défini précédemment. 69 04465 -4~ 2002411 Les dérivés d'acides préférentiels utilisés comme matières de départ selon l'invention sont les esters représentés par la formule II dans laquelle est un groupe alcoxy inférieur ou dialcoylamino infé-5 rieur; 0 II E' est -CE , E étant un groupe alcoxy.inférieur, cycloalcoxy inférieur, aryloxy ou aralcoxy inférieur. Il est encore plus préférable d'utiliser les dérivés d'a-10 cides de formule II dans laquelle H- est un groupe méthoxy ou diméthylamino 0 II E* est -CE , E étant un groupe méthoxy, éthoxy, propoxy, i-propoxy ou butoxy. 15 Pendant l'hydrolyse des nitriles, il peut se former d'a bord des amides qui sont alors hydrolysés pour donner les acides désirés. L'hydrolyse de chacun des dérivés représentés par la formule II conduit aux produits désirés, l'acide 1-p-chloroben-zoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl acétique et l'acide 1-p-chloro-20 benzoyl-2-mèthyl-5-diméthylamino-3-indolyl acétique. (2) Catalyseur acide Le catalyseur acide utilisé doit Sore un acide fort. Ce doit être un aciae qui produira un milieu réactionnel plus acide que ne le ferait un acide alcanoïque tel que l'acide acétique. 25 Des acides forts convenables sont (a) l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique, (b) des acides sulfoniques, (c) des hydro et monoalcoyl sulfates, (d) des dérivés de l'acide phosphorique ou (e) d'autres réactifs qui produiront le même effet: que les résines au type acide fort (de préférence des résines 30 d'acide sulfonique). La quantité du catalyseur acide peut varier depuis une quantité catalytique jusqu'à une quantité pouvant constituer le milieu solvant. Il faut au moins une quantité catalytique du catalyseur acide pour que la réaction se produise. La quantité de cet 35 acide dépend aussi des autres conditions de la réaction comme la température, la durée etc.. Des acides représentatifs qui peuvent être utilisés dans ce processus d'hydrolyse sont les suivants : (a) acide sulfurique 40 acide chlorhydrique 69 04465 200241 acide phosphorique (b) acides sulfonicues acide acénaphtène-5-suIfonique acide c--:enzènedisuifonique 5 acide '"C-caztrhredisulfonique acide ""-décanesuli onique acide 4—dibenzofurannesuifonicue acide 3 ,^-dichIcrcbenzènesulf onique acide -,5-dihydrcxvnaphtalène-2,7-disulfonique acide 2,3-dihydrcx;.-naphtalèiie-6-sulfonique scide i-dodécanesulfonicue acide 1-hexadécanesulfonique acide hydroquinonesulfonique acude 5-incanesuli'onicue "5 acide 2-îr.ésityiène suif onique acide méthanesuifonique aciae 2,6-naphtaiènedisulfonique acide 2-naphtalênesuifcniaue acide '1-nonane suif onique 20 acide 1-octadécanesuifonique acide 1-octanesulfonique acide 1-tétradécanesulfonique acide 1-undécanesuifonique acide xylènesuifonique etc.. 25 (c) hydro et monoalcoyl sulfates hydrosulfate de potassium hydrosuifate de sccium hydrosulfate d'ammonium sulfate r-OjLuOméthylique JC sulfate monoéthylique sulfate monoprcpylique etc.. (d) dérivés de l'acide phosphorique phosphate de p-nitrcphényle phosphate c.e mono- et aibenzyle 35 phosphate de mono- et aiméthyle p_xsphate de monc- et àiéthyle etc.. phosphate de 1-naphtyle phosphate de o-, m- et p-tolyle phosphate de butoxyéthyle 40 phosphate de chlorophényle 69 04465 2002411 phosphate de chlorotolyle etc.. Les catalyseurs acides préférentiels qui peuvent être utilisés dans l'invention sont les acides forts comme l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique se l'aciae phosphorique ez les 3 acides sulfcniques. plus spécialement on prèflre utiliser comme catalyseurs acides I'a:ide sulfurique, l'acide phosphorique à 55 >c, et l'acide méthanesulfonique, ''5 ~ Ililieu sclvant X Le milieu solvant utilise selon l'invention permet; à la réaction de se dérouler ae ;a;on convenable. C~ peut utiliser la plupart des solvants. Le mieui-: est d'utiliser un solvant miscible à l'eau car ^'eau est aussi nécessaire pour mettre l'invention e.. pratique, i-'our cette raison il est également préferabxe de ^5 choisir un solvant dans lequel le dérivé d'acide est soluble mars 1~ produit acice final est insoluble. A peu près tout solvant dilué à l'eau peut fournir le milieu convenable pour mettre en pratique ^'invention. Il convient aussi de choisir un solvant qui refluera à la température de réaction désirée si nécessaire. £.C Le milieu sclvart peut de même être le catalyseur acide lui-même qui est dilue avec de l'eau (comme l'acide phosphorique à 85 %)• Ce milieu convient particulièrement bien car les dérivés acides y sont bien sclubles mais les produits y sont insolubles et peuvent aonc être isolés p_ius facilement:. 25 nés solvants types qui peuvent être utilisés seuls ou en association sent par exemple les suivants : acide fermique• acide acétique acide prepionique etc.. 3 méthanol 55 èthanol propanol iscprcpanol monométhyi e-cher dt uiei;hy±èneglycol monobutyl éther de diéthyièneglycoi. etc.. 4-0 diméthyl éther d'éthylèneglycol BAD ORIGINAL 69 04465 2002411 monométhyi éther d'éthylèneglycol éthylèneglycol di ê thy1ène glyc o1 triéthylèneglycol etc.. 5 tétrahydrofuranne toluène xylène Les solvants préférentiels qui peuvent être employés dans l'invention sont l'acide formique, l'acide acetiaue, l'aciae 10 phosphorique à 85 %» le dioxanne, le aiglyme et les alcools inférieurs» l'acide formique et l'acide acétique étant les solvants de choix. (4) Eau Le quatrième composant qui est nécessaire en combinaison 15 avec les trois qu'on vient de citer, pour mettre en pratique la présente invention est l'eau. La présence d'eau permet que la réaction d'hydrolyse aes dérivés acides soit complète. Il faut au moins une quantité catalytique d'eau pour former les acides désirés mais ou peut eu utiliser de plus grandes quantités. Il 20 est préierable d'utiliser environ une molécule d'eau par molécule de matière de départ. II importe de conduire la réaction dans un rapport d'eau et de solvant dans lequel la matière de départ est soluble de façon appréciable et le produit final est considérablement insoluble. La quantité d'eau présente peut aus-25 si être réglée pour la commodité de la réaction et pour être adaptée aux autres conditions opératoires comme la température, la durée, le dérive, les substituants présents.. L'isolement des produits acides peut être effectué par toute méthode classique. L'une de ces méthodes peut consister à 50 traiter le mélange réactionnel avec de l'eau froide et à séparer le mélange aqueux. Ce dernier peut être filtré et le produit qui se sépare peut être recristallisé dans le t-butanol ou l'alcool aqueux pour donner à l'état pur l'acide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl acétique et l'acide 1-p-chlorobenzoyl-55 2-méthyl-5-diméthylamino-5-indolyl acétique. Les matières de départ utilisées dans l'invention sont connues. Les catalyseurs acides sont accessibles dans le commerce. Les dérivés esters et leurs synthèses peuvent être trouvés dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique 5 161 654 et 40 3 271 394-. Les amides sont décrits dans le brevet des Etats-Unis 69 04465 -8- 2002411 d'Amérique 3 285 908. Les nitriles se trouvent dans le brevet anglais 1 050 729. Les équations de réaction suivantes illustrent un procédé selon lequel on peut préparer les anhydrides de l'invention : (a) CH2C00M 0 n XCR" 0 tt 0 IY CH2-C-0-C—E" OH, (b) E. 0 tf O M CH2-C—0—C—R" Dans ces équations : R^ est comme défini ci-dessus M est un cation métallique (de préférence un métal alcalin ou alcalino-terreux comme le.lithium, le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium etc..); 69 04465 2002411 X est un halogène (cornue le chlore, le brome etc..); H" est un radical alcoj/le (de préférence alcoyle inférieur comme méthyle, éthjle etc..), aryle (de préférence aryle mononucléaire comme phényle, tolyle etc.;, aralccyle (de préférence aralcoyle inférieur mononucléaire comme censyle, phénéthyle etc.), ixétéroaryle comme indolyle, thényle etc.); et Cl les anhydrides peuvent être formés par (a) le déplacement de l'ion halogène d'un halogénure d'acide par l'ion carboxylate des sels métalliques du 2-méthyl-5-méthoxy-indole-J-acétate et du 2-méthyl-5-diméthylamino-indole-5-acétate. Cette réaction peut être effectuée dans un solvant, de préférence un solvant polaire, et on peut chauffer pour avoir une réaction plus complète.1'anhydride peut alors être isolé de la façon habituelle. Une méthode peut consister à refroidir le mélange réactionnel, le filtrer et diluer avec un solvant hydrocarbure. Le produit se sépare et est recueilli. (fc) L'acylation en 1 peut alors être effectuée dans un solvant anhydre en traitant les anhydrides formés en fa), avec un hydrure de métal alcalin pour former tin sel de métal alcalin. On peut opérer dans des solvants comme le benzène, le toluène, le xylène etc. à des températures élevées 'le reflux est le plus convenable). En refroidissant le mélange réactionnel, on ajoute l1halogénure de p-chlorobenzoyle et on laisse reposer. Le produit peut alors être isolé par tout^éiéthode convenable. Une de ces méthodes peut être de neutraliser le mélange réactionnel, de filtrer 69 04465 -1C- 2002411 pour séparer les impuretés éventuelles et d'évaporer le solvant pour obtenir le produit. On donne ci-après un certain nonbre d'exemples détaillés qui montrer-" la préparation des produits désirés de l'invention. 5 II dcit être entendu qu'ils illustrant 1'invention sans la limiter . Zi A r1 A 30 ml d'acide phosphorique à 65 % on ajouts 500 mg d'aster raétLylique de l'acide 1-p-chlorobenzcyL-2-ïïiéthyl-5- 1. métnoxyindcle-3-acéticue. Le mélange réactionnel est chauffé sous azote à 10C°C pendant 90 minutes. Après avoir refroidi le mélange à la température ambiante, on le verse dans 25 ml d'eau froide et on l'extrait trois fois avec 10 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées quatre fois avec '5 15 de solution saturée de bicarbonate de sodium. Les extraits aqueux basiques sont acidifiés à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique 2,5 Le précipité est recueilli par filtrstion et recristallisé dans le t-butanol pour donner l'acide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-n:éthoxyinâole-3-acétique, fondant à 159-161 °C. 20 (la) En suivant le mode opératoire ci-dessus, mais en remplaçant le 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxyindole-acétate de méthyle par chacun des esters énumérés dans le tableau I ci-après, on obtient l'acide 1-p-chlorobensoyI-2-méthyl-5-méthoxyindoIe-3-acétique. 25 TABLEAU I 1-p-chlorcbenzoyI-2-méthyl-5-méthoxyindole-3-acétate d*éthyle; 1-p-chicrcbenzoyl-2-méthyl-5-méthoxyindole-3-acétate de propyle; 1-p-chlorocenzo7i-2-méthyl-5-méthoxyInàoIe-5-acétate d'isopropyle; ""i-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-3-méthûxyindole-5-acétate de butyle; 50 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyi-5-méthoxyindo-e-3-acétate de cyclo-propyle; 1-p-chIorcbenzoyl-2-méthyl-5-méthoxyindoie-3-acétate de cyclobu— tyle : 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxyindole-3-acétate d'allyle; ~5 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyI-5-métr.oxyindoIe-3-acétate de phényle ; ^ -p-cnlorobe::zcyl-2-n:éthyl-5-métnoxyindoIe-3-acétate de p-tolyle ; l-p-chlorobenzoyl-2-méth7i-5-méthoxyindoIe-3-acétate de benzyle; 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxyindole-3-acétate de phéné-tyle. 40 (1b) En suivant le même mode opératoire, mais en remplaçant 69 04465 -11- 2002411 le 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-indole-acétate de méthyle par chacun des esters du tableau II ci-après, on obtient l'acide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylamino-3-indole-acétique fondant à 176-177°C. Après avoir versé le mélange réactionnel 5 dans de l'eau, on ajuste le pH à 5-6» on filtre le produit et on le purifie dans de l'alcool aqueux. TABLEAU II 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylaminoindole-3-acétate de méthyle; 10 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylaminoindole-3-acétate d'éthyle; 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylaminoindole-3-acétate de propyle; 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylaminoindole-3-acétate d*i-15 propyle; 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylaminoindole-3-acétate de butyle; 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylaminoindole-3-acétate de cyclopropyle; 20 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylaminoindole-3-acétate de cyclobutyle; 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylaminoindole-3-acétate d•al-lyle; 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylaminoindole-3-acétate de 25 . phényle; 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylaminoindole-3-acétate de p-tolyle; 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylaminoindole-3-acétate de benzyle; 30 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylaminoindole-3-acétate de phénéthyle. "EYTClirPT.'E P A un mélange de 16 ml de dioxanne, 4 ml d'eau et 500 mg d'acide phosphorique à 85 % on ajoute 4,1 g de 1-p-chlorobenzoyl-35 2-méthyl-5-méthoxyindole-3-acétate d'isopropyle. Le mélange réactionnel est maintenu à 100°C pendant 90 minutes avec agitation sous azote puis concentré sous vide à 10 ml environ. Le mélange concentré est versé dans 50 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium à 5-10°C et filtré poux éliminer un peu de pro-40 duit de départ n'ayant pas réagi. Le pH du filtrat est ajusté à 69 04465 -12- 2002411 3-3,5 avec de l'acide chlorhydrique 2,5 N. On filtre l'acide 1-p-chlorobenzoyl-3-méthyl-5-méthoxyindole-3-acétique brut qui précipite, et qui fond à 159~160oG après recristallisation dans le t-butanol. 5 (2a) On obtient le même résultat en opérant à 60°C pendant 9 heures. (2b) En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en remplaçant le 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxyindole-3-acétate d'isopropyle par le 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-10 méthoxyindole-3-acétate de méthyle ou par chacun des composés du Tableau I, Exemple 1, le produit formé est l'acide 1-p-chloro-benzoyl-2-méthyl-5-méthoxyindole-3-acétique. (2c) En suivant le mode opératoire de l'exemple 2 sous réserve de ce qui est signalé plus loin, mais en remplaçant l'ester 15 de départ par chacun des composés du Tableau II, Exemple 1, le produit formé est l'acide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthyl-aminoindole-3-acétique fondant à 176-177°G. On utilise un équivalent supplémentaire de l'acide fort et après la fin de la réaction, on ajuste le pH à 5-6, on filtre le produit et on le pu-20 rifie comme dans 1'exemple 1. (2d) En suivant le mode opératoire des exemples 2, 2a, 2b et 2c, mais en remplaçant le dioxanne par l'acide acétique glacial, les produits formés sont l'acide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxyindole-3-acétique et l'acide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-25 5-diméthylaminoindole-3-acétique. A un mélange de 20 ml d'isopropanol, 20 ml d'eau et 0,5 g d'acide sulfurique concentré, on ajoute 3,72 g de 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxyindole-3-acétate de méthyle. Le 30 mélange réactionnel est chauffé à 50°C sous azote et maintenu à cette température pendant 14 heures. Le mélange est concentré sous vide à 25 ml environ et versé dans 50 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium à 5-10°C. La solution trouble est filtrée et le pH du filtrat clair est ajusté à 3-3,5» On 35 filtre l'acide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxyindole-3-acétique brut qui a précipité et on le recristallise dans le t-butanol; il fond à 159-160°C. (3a) On obtient le même résultat en opérant à 85°C pendant 4 heures. 40 (3^) En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3j mais en 69 04465 /" ~7 - 2002411 remplaçant l'ester de départ par chacun des composés du Tableau I, Exemple 1, On obtient; l'sci.e i-p-chlorobenzoyI-3-méthyL-5-m ê tLcxrindc Ie-3-acéticue. En vivant te me de opératoire de 1 'exer.ple 5, sous ré-5 serve de ce çui est signale ci-ciprè£, mais en remplaçsnt l'ester de dé.:srt par chacun des ccmpcsés du Isbleau II, Exemple' 1, on obtient I ' scide 1-p-cLlorcben2cyi-2-méthyl-5-dimétkylasiiidindolô 3-acétieue, fondant à 17ô-177c3. On utilise un équivalent supp-lé dentaire de l'acide fort et, quand la réaction est terminée, on "10 ajuste le pH à $-c, on filtre le produit et on le purifie comme dans l'exemple ^. EXEMPLE 4 A un mélange de 20 ml d1isopropanol, '5 d'eau et 600 mg d'acide méthane suif onique en ajoute 3» 72 g de 1-p-chloro-15 benzc7l-2-méthjl-5-métho::7indole-5-acétate de méthyle. On chauffe le mélange à reflux en atmosphère d'azote pendant 50 minutes, on concentre à 20 ml environ et en verse dans yC ml d'une solution glacée de bicarbonate de sodium. La solution trouble est filtrée et le pH du filtrat clair est ajusté à 3-3»5« On filtre 20 1'acide ^-p-chlorcbenzoyl-2-méthyl-5-méthoxyindole-3-acétique brut qui a précipité et on le recristallise dans le t-butanol; il fond à *159-150°0. \4a) On obtient le même résultat en opérant à 50°C pendant 20 heures. 25 '4b) En suivant le mode opératoire de l'exemple 4, mais en remplaçant l'ester de départ par chacun des composés du Tableau I, Exemple 1, on obtient l'acide 1-p-chlorocensoyl-2-mcthyl-5-méthoxyindcle-3-acétique. '■+c) En suivant le moce opératoire de l'exemple V, sous ré-30 serve de ce qui est signalé ci-après, mais en remplaçant l'ester de départ par chacun des composés du Tableau II, Exemple 1, on obtient 11 acide 1-p-chlorcbenzoyl-2-méthyl-5-diméthylamino-indole-3-acétique fondant à 176-177°C. On utilise un équivalent; supplémentaire de l'acide fort et, ouanc la réaction est termi-55 née, on ajuste le pH à on filtre le produit et on le puri fie comme dans l'Exemple "1. EXELJPLE 5 A un mélange de 25 ml de méthanol, 25 ml d'eau et 0,5 g de sulfate monométhyliaue on ajoute 4,37 g de 1-p-chlorobenzoyl-40 2-méthyl-5-méthoxyindole-3-acétate de benzyle. Le mélange réac- BAD ORIGINAL 69 04465 -14- 2002411 tionnel est chauffé à 50°C sous atmosphère d'azote et maintenu à cette température pendant 15"heures. Le mélange est alors concentré sous vide à 25 ml environ puis versé dans 50 ml d'une solution saturée de bicarbonate de scdiur à 5-1C°C. La solution es; filtrée et le pH du filtrat clair est ajusté à 2,5-5- On filtre l'acide 1 -p-chlorcbenzoyI-2-r.éth:.-l-5-méthoxyinc.oie-3-acéticue précipité et on le recristallise dans le t-butanol; il fond à 15£.-1cC°0'. ,'5a. On obtient le même résultat en opérant à reflux pendant 6 heures. '5b" Zn suivant le mode opératoire de l'exemple 5» siais en remplaçant l'ester de départ par le 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxyindole-5-acétate de méthyle ou par chacun des composés au _ableau L, Exemple 1, on obtient l'acide 1-p-chlorobenzcyl-2-méth:"l-5-méthcxyindole-3-acé tique. ,5c. En suivant le mode opératoire de l'exemple 5s bous réserve de ce qui est signalé ci-après, mais en remplaçant l'ester de départ par chacun des composés du Isbleau II, Exemple 1, on obtient 11 acide 1-p-chlorobenzcyI-2-méthyl-5-diméthylamrnoindole-3-acéticue fondant à 175-177°C. On utilise un équivalent supplémentaire de l'acide fort et, quand la réaction est terminée, on ajuste le pH à 5-6s on filtre le produit et on le purifie comme dans l'exemple 1. s_> On chauffe à reflux pendant 90 minutes un mélange de 357 mg '0,001 mole) de 1-p-chlcrc"ier.zoyI-2-méthyl-5-méthoxy-iniole-3-acétamide, 4 ml de toluène :t C,- ml l'acide phosphorique à 55 ?-'• Les couches sont séparées et le toluène est lavé trois fois avec de l'eau et évaporé scus vide. Le résidu contient 1 'acide '"-p-chlorober-zoyI-2-méthyl-5-méthoxyincole-3-acéticue par chromatcgraphie en couche mince, on peut l'isoler en le re-prensnt dans du chloroforme, en filtrant et en évaporant le filtrat. Le résidu est l'acide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxyinaole-3-acétique fondant à 159-160°0. (5a) En suivant le mode opératoire de l'exemple 6 mais en remplaçant le 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-aiéthoxyinàcle-3-acét-amiae par les produits du Tableau I ci-après on obtient l'acide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxyindole-3-acétique. BAD ORIGINAL 69 04465 -15- 2002411 TABLEAU I 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyr-5-méthoxyindole-3-acétamide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxyindole-3-IT-méthyl-acétamide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxyindole-3-ÎJ',]!T-diméthyl-5 acétamide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxyindole-3-ÎT-cyclopropylacéta-mide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxyindole-3-acétanilido 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxyindole-3-ïï-benzylacétamide 10 1-p-chloroberLzoyl-2-méthyl-5-méthoxyindole-3-acétpipéradide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-mé"fchoxyindole-3-acétmorpholide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxyindole-3-acétpipérazide 1-p-chlor obenzoyl-2-méthyl-5-méthoxyiiidole-3-acéthomopipér a zide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-niéthoxyindole-3-acétpyrrolidide 15 (6b) En suivant le mode opératoire de l'exemple 6, sous réserve de ce qui est signalé ci-après, mais en remplaçant la matière de départ par les composés du Tableau II ci-après, on obtient l^acide 1 -p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylamino-indole-3-acétique fondant à, 176-177°C. Après le chauffage à reflux, le 20 mélange réactionnel acide est versé dans de l'eau, le pH est ajusté à 5-6 et le produit est filtré et purifié comme dans l'exemple 1. TABLEAU II 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylaminoindole-3-acétamide 25 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylaminoindole-3-ïï-méthyl-acétamide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylaminoindole-3-lî,îî-diméthyl- acétamide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylaminoindole-3-N-cyclopropyl-30 acétamide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylaminoindole-3-acétanilide 1-p-chlorobenzoyl*-2-méthyl-5-diméthylaminoindole-3-îi-benzoyl- acétamide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylaminoindole-3-acétpipéradi 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylaminoindole-3-acéthomo-pipérazide 40 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylaminoindole-3-acétpyrroli- 69 04465 -16- 2002411 dide. (6c) En suivant le mode opératoire des exemples 6, 6a et 6b, mais en remplaçant l'acide phosphorique à 85 % par chacun des réactifs acides du Tableau III ci-après, on obtient l'acide 5 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxyindole-3-acétique et l'acide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylaminoindole-5-acétique. TABLEAU III acide sulfurique acide 1-décanesulfonique 10 bisulfate de potassium sulfate monoéthylique p-tolylpho sphate Dowex 50 (H+), résine d'acide polystyrène suifonique nucléaire (Dow Chemical Co.). 15 EXEMPLE 7 A un mélange de 25 ml de toluène et 2,5 ml' d'acide phosphorique à 85 % on ajoute 2,13 g (0,0063 m.) de 1-p-chlorobenzoyl- 2-méthyl-5-méthoxyindole-3-acétonitrile et on chauffe à reflux pendant 2 heures. Les couches sont alors séparées et la couche 20 organique est lavée à l'eau et évaporée sous vide. Le résidu contient le produit qu'on peut identifier par chromatographie en couche mince. Le résidu est dissous dans du chloroforme, filtré et évaporé à sec. Le produit, l'acide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxyindole-3-acétique, est purifié par recristallisation 25 dans du t-butanol; il fond à 159-160°C. (7a) En suivant le mode opératoire de l'exemple 8 sous réserve de ce qui est signalé plus loin, mais en remplaçant le 1-p-chlqrobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxyindole-3-acétonitrile par le 1-p-chlorobenzoyl-2-métiiyl-5-diméthylaminoindole-3-acétonitrile, 30 on obtient l'acide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-dijaéthylamino-indole-3-acétique fondant à 176-177°0. Après chauffage à reflux, le mélange réactionnel acide est versé dans de l'eau, le pH est ajusté à 5-6 et le produit est séparé par filtration et purifié comme dans 1'exemple 1. 35 (7b) En suivant le mode opératoire des exemples 7 7a, mais en remplaçant l'acide phosphorique à 85 % par une quantité équivalente de chacun des réactifs acides du Tableau I ci-après, on obtient l'acide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxyindole-3-acétique et l'acide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylamino-40 indole-3-acétique. 69 04465 -17- 2002411 IA3UA0 I acide sulfurique acide méthanesuifonique bisulfate de potassium + bisulfate de sodium + sulfate d1 azconivc 5 sulfate mono-r.4thyliçue acide phosphorique Amberlite IR-12C \H+) résine d'acide polystyrène suif onique (Hohm et Haas) E25KPLE 8 10 A une solution de 4,20 g d'anhydride 2-méthyl-5--éthoxy- indole-J-acétique dans 50 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute une suspension huileuse d'hydrure de sodiun à 50 % sous azote à 0°C. Le mélange est agité jusqu'à ce qu'il se soit formé la quantité théorique (480 ml) d'hydrogène. On ajoute goutte à 15 goutte du chlorure de p-chlorobenzoyle dans 10 ml de àiméthylformamide, en maintenant la température entre 0° et -10°C par refroidissement externe. Après repos pendant une heure, on verse le mélange dans 150 ml d'eau froide contenant 5 ml d'acide acétique. On filtre l'anhydride 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-métho-20 xyindole-3-acéticue précipité, on lave le gateau à l'eau et on le sèche sous vide. (8a) En suivant le mode opératoire de l'exemple 8 mais en remplaçant l'anhydride 2-méthyl-5-méthoxyindole-3-acétique par 1'acide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylaminoindole~3-acé-25 tique, le produit formé est l'anhydride 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylaminoindole-3-acétiaue. EXEMPLE 9 A un mélange solvant de 30 ml de dioxanne et 10 ml d'eau contenant ~GC mg d'acide phosphorique, on ajoute de l'anhydride 30 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxyindole-3-acétique (5»6 g). Le mélange réactionnel est chauffé à 40°C et maintenu à cette température pendant 4 heures sous azote, puis concentré à 15 ml environ. Le concentré est versé dans 50 ml d'une solution saturée froide de bicarbonate de sodium et filtré pour séparer de la 55 matière insoluble. Le pH du filtrat est ajusté à 3-3,5. L'acide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxyindole-3-acétique brut précipité est filtré et recristallisé dans du t-butanol; il fond à 159-'Î60°C. (9a) On obtient le même résultat en opérant à 100°C pendant 40 une heure. 69 04465 -18- 2002411 '9b) En suivant le mode opératoire de 1'exêmple 9) sous réserve de ce qui est signale ci-après, mais en remplaçant l'anhydride 1-p-ch.lorobenzoyl-2-iséthyl-5-méthoxyinaole-3-acétique par 11 anhydride 1-p-chlorcbenzoyl-2-m^thyl-p-diméthylaminoindole-J-acétique, le produit obtenu est l'acide l-p-cr.lorobenzcyl-Z-siéthyi-5-âiEéthylaxinoiiiâoIs-3-acéticue, fondant à 176-17?°C. Après chauffage, le mélange réactionnel est versé dans l'eau, le pH est ajusté à 5-5 Ie produit est filtré et purifié comme dane 1'exemple 1. lABi^Au 1 acide sulfurique acide xylènesuifonique acide 1-octanesuifonique sulfate monopropylique phosphate de p-nitrophényle Per~utit '"cw Q (H+) résine d'acide polystyrène suif onique (The Permutir Co., ÎT.Y.) r.IC2L:PL5 10 Anhydride 2-méthyL-5-méthoxyindole-3-acét77l-propionylicue A une bouillie de 2,42 g de 2-méthyI-5-méthoxyinaole-3-acétate de sodium dans du diglyme anhydre (25 ml) on ajoute 1,1 g de chlorure de propionyle. Le mélange est chauffé à 95-100°C et maintenu à cette Température pendant 2 heures. Après refroidissement à£a température ambiante, on filtre le chlorure de sodium précipité. Le filtrat est dilué avec 75 ml d*éther de pétrole, puis refroidi à 0°C; on sépare par filtration 1'anhydride 2-.™éthyl-5-méthoxyindole-3-acétyl-propionylicue. 'iCa) En suivant le mode opératoire de l'exemple 10, mais en -remplaçant le 2-méthyl-5-méthoxyindole-3-acétate de sodium par le 2-méthyl-5-diméthylaminoindole-3-acétate de sodium, le produit formé est l'anhydride 2-méthyl-5;-diiiiéthylaminoindole-3-acétyl-propionylique. (10b) En suivant le mode opératoire aes exemples 10 et 10a, mais en remplaçant le chlorure de propionyle, par les réactifs du Tableau I ci-dessous, on obtient les anhydrides correspondants de 5-nc-ûhoxyindoIe et de 5-àiméthylaminoinâole. TABLEAU I chlorure d'acétyle chlorure de butyryle chlorure de valéryle 69 04465 -19- 2002411 chlorure de benzoyle chlorure de p-toluolyle chlorure de biphénylcarbonyle chlorure de phénylacétyle 5 chlorure de phénylpropiortyle chlorure de 3-indoleacétyle chlorure de thénylcarbonyle F.YF.MPLg 11 Anhydride 1 -p-chlorobenzo:yl-2-méth,yl-5-méthoxyindole-5-acétyl-10 propionylique A une solution de 2,75 S d'anhydride 2-méthyl-5-méthoxy-indole-3-acétyl-propionylique dans 30 ml de diméthylformamide sec, on ajoute 0,55 S d'une suspension huileuse à 50 % d'hydrure de sodium sous azote à O - 5°C. Le mélange est agité pendant 15 trne heure, puis on ajoute goutte à goutte du chlorure de p-chlo-robçnzoyle (1,95 s) dans 5 ml de diméthylformamide entre 0 et 5°0. On laisse le mélange réactionnel au repos pendant 1 heure puis on le verse dans 100 ml d'acide acétique à 2 %. On filtre 1'anhydride 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxyindole-3-acétyl-20 propionylique précipité, on lave le gateau à l'eau et on le sèche sous vide. (11a) En suivant le mode opératoire de l'exemple 11, mais en remplaçant l'anhydride 2-méthyl-5-méthoxyindole-3-acétyl-propionylique par l'anhydride 2-méthyl-5-diméthylaminoindole-3-acétyl-25 propionylique, le produit obtenu estl*anhydride 1-p-chloro-benzoyl-2-méthyl-5-diméthylaminoindole-3-acétyl-propionylique. (11b) En suivant le mode opératoire des exemples 11 et 11a, mais en remplaçant les matières de départ par les produits de l'exemple 11b, on obtient les anhydrides de 1-p-chlorobenzoyle 30 substitués correspondants. EXEMPLE 12 A une solution de 2,0 g d'anhydride 1-p-chlorobenzoy1-2-méthyl-5-méthoxyindole-3-acétyl-propionylique dans 10 ml d'acétone à 80 %, on ajoute 1 g de résine IR~120(H+). Le mélange est 35 agité sous azote à 50°C pendant 1 heure.La résine est filtrée tandis que la solution est chaude, puis on dilue avec 20 ml d'eau. L'acide 1-p-chlorobaEoyl-2-méthyl-5-méthoxyindole-3-acé-tique brut précipité est filtré et recristallisé dans du.t-butanol; il fond à 159-160°C. 40 (12a) En suivant le mode opératoire de l'exemple. 12, sous ré 69 04465 -20- 2002411 serve de ce qui est signalé ci-après, mais en remplaçant le composé 5-méthoxyindole par le composé 5-dimét hylaminoindole correspondant, le produit obtenu est l'acide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylaminoindole-3-acétique fondant à 176-177°C. 5 Après chauffage du mélange réactionnel,on filtre la résine, on dilue à l'eau, on ajuste le pH à 5-6, on filtre le produit et on le purifie comme dans l'exemple 1. (12b) En suivant le mode opératoire des exemples 12 et 12a, mais en remplaçant l'anhydride 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-10 méthoxyindole-5-acétyl-propionylique et l'anhydride 1-p-chloro-benzoyk-2-méthyl-5-diméthylaminoindole-3-acétyl-propionylique par les produits de l'exemple 11b, on obtient l'acide 1-p-chlaxo-benzoyl—2-méthyl-5-méthoxyindole-3-acétique et l'acide 1-p— chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylaminoindole-3-acétique. • 15 (12c) En suivant le mode opératoire des exemples 12, 12a et 12b, mais en remplaçant la résine IR-120 (H+) par une quantité équivalente des réactifs acides du Tableau I ci-après, on obtient les mêmes produits finals que dans ces exemples. TABLEAU I 20 acide sulfurique acide 3,4—dichlorobenzènesulfonique acide 2-mésitylènesuifonique acide 1-nonanesulf onique sulfate monométhylique 25 phosphate de diéthyle. Resex P, résine de polystyrène sulfonée (Joseph Crosfield & Sons, Ltd., Angleterre) (12d) En suivant le mode opératoire de l'exemple 12, mais en remplaçant l'anhydride utilisé comme matière de départ par cha-30 cun des composés ester énumérés dans les Tableaux I et II de l'exemple 1, on obtient l'acide 1-p—chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxyindole-3-acétique et l'acide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylaminoindole-3-acétique. 69 04465 2002411 - Br.VS-1 DICAIIONS - 1 - Procédé de préparation de composés de formule 10 CH-XCE d. !5 dans laquelle R^ est un groupe alcoxy ou dialcoylamino qui comporte l'hydrolyse catalysée par un acide d'un composé de formule Rc 20 25 30 dans laquelle R^ est un groupe alcoxy ou dialcoylamino O R» est -ON ou -C-R R étant un groupe alcoxy, cycloalcoxy, alcénoxy,. aryloxy, aralcoxy, amino, aonoaieoylamino, dialcoylamino, cycloalcoylamino, arylamino, aralcoylamino, U-pipéridino, ÏT-morpiiolino , î-T-pipérazino, H-homopipérazino, ïî-pyrro-lidino, alcanoyloxy, aroyloxy, aralcanoyloxy, hétéro-aroyloxy, et 69 04465 -22- 2002411 G Cl Eç. étant un groupe alcoxy ou dialcoylamino. ^5 2 - Procédé selon 1 dans lequel l'hydrolyse catalysée par un acide est effectuée en présence d'au moins une quantité catalytique d'eau. 3 - Frocédé selon 1 dans lequel l'hydrolyse catalysée par un acide est effectuée en présence d'une quantité molécu- 20 laire d'eau. 4 - Procédé selon 1 dans lequel l'hydrolyse catalysée par un acide est effectuée en présence de quantités au moins catalytiques d'un acide fort et d'eau. 5 - Procédé selon 1 dans lequel l'hydrolyse catalysée 25 par un acide est effectuée en présence d'un acide fort. 6 - Procédé selon 1 dans lequel l'hydrolyse catalysée par un acide est; effectuée en présence d'un acide suif onique. 7 - Procédé selon 1 dans lequel l'hydrolyse catalysée par un acide est effectuée en présence d'un sulfate monoalcoy- 50 iiaue. 8 - Procédé selon 1 dans lequel l'hydrolyse catalysée par un acide est effectuée en présence d'un dérivé de l'acide phosphorique. 9 - Procédé selon 1 dans lequel l'hydrolyse catalysée 35 par un acide est effectuée en présence d'une résine du type acide fort. 1C - Procédé selon 5 dans lequel le catalyseur acide fort est l'acide sulfurique. 11 - Procédé selon 6 dans lequel l'acide alcoylsulfonique 40 est l'a-cide méthane suif onique. 69 04465 -23- 2002411 12 - Procédé selon 7 13 - Procédé selon 8 dans lequel le dérivé de l'acide phosphorique est l'acide phosphorique. 5 14 - Procédé selon 8 dans lequel l'hydrolyse catalysée par un acide est effectuée dans de l'acide phosphorique à 85 %• 15 - Procédé selon 9 dans lequel la résine acide fort est une résine du type acide suifonique. 16 - Procédé selon l'une des revendications précédentes 10 dans lequel E^ est un groupe alcoxy ou diméthylamino et E* est O *• -CE , E étant un groupt alcoxy, cycloalcoxy, aryloxy ou aralcoxy. 17 - Procédé selon l'une des revendications précédentes dans lequel est un groupe méthoxy ou diméthylamino et E" est 15 O II -CE , E étant un groupe méthoxy, propoxy, i-propoxy ou butoxy.