FR 2012951 A1 19700327 FR 6922264 A 19690702 69 22264 1 2012951 La présente invention, est relative à des /fî_7-benzo-th.iéno/2,3-d7-pyrimidines comportant le noyau de formule 10 6r^ 8 'S 9 V\A/ et à leurs 5,6,7,8-tétrahydro-dérivés comportant le noyau de formule 15 20 'vxA/ 8 W 1 et portant sur l'anneau carbocyclique au moins un reste carbocy-clique aromatique efc présentant en position 4- un groupe amino-25 aieoyl(inférieur)-aminogène, ainsi qu'à un procédé pour leur préparation. Le groupe aminogène terminal du groupe amino-alcoyl-aminogène en position 4- peut être non substitué ou. substitué. Un groupe aminogène substitué est, de préférence, un groupe aminogène 3® aliphatique, c'est-à-dire un groupe aminogène monosubstitué ou disubstitué par des restes de caractère aliphatique. Comme restes de caractère aliphatique, on entend dans ce cas surtout des restes hydrocarbonés aliphatiques. Gomme substituants d'un groupe aminogène secondaire ou tertiaire terminal, il y a lieu, par suite, 55 cLe citer par exemple : des restes hydrocarbonés inférieurs de caractère aliphatique, qui peuvent également être interrompus par des hétéro-atomes tels que des atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote dans la chaîne carbonée, et/ou qui peuvent être substitués, par"exemple par des groupes hydroxyle. Des restes hydro-40 carbonés inférieurs de caractère aliphatique en tant que substiBAD ORIGINAL 69 22264 2 2012951 tuants du groupe aaicogène terminal sont surtout des restes al- coyligues alcényliçrues ou alcoyléniques comportant au plus 8 atomes de carbone * Des restes de ce genre qui sont interrompus par des hétéro-atomes sont surtout des restes oxa-alcoyléniques, 5 aza-alcoyliniques ou thia-alcoyléniques. Comme substituants du groupe asiïiogène terminal, il y a lieu de citer en particulier : des restes mâthyle , éthyle, allyle, propyle, isopropyle, méthal-lyle, des restes butyle, pentyle, hexyle ou heptyle droits ou ramifiés qui sont liés dans une position quelconque, des restes 10 2-hydroxy-éthyle, 3-hydroxy-propyle, butylène-(1,4) , pentylène-(1,5)} hexylène-(1,5)» hexylène-(1,6), hexylène-(2,5), heptylène-(1,7), heptylène-(2,7), heptylène-(2,6), 3-oxapentylène-(1,5), 3-thiapentylène-(1,5)» 2,4-diméthyl-3-thiapentylène-(1,5), 3-aza-pentylène-(1,5), des restes 3-alcoyl(inférieur)-3-aza-pentylène-^5 (1,5), comme le reste 3-méthyl-3-aza-pentylène-(1,5), des restes 3-/Eydroxy'-alcoyl(inférieur27-3-aza-pèntylène-(1,5) comme le reste 3-(0-hydroxy-éthyl)-3-aza-pentylène-(1,5)j des restes 3-oxa-hexylène-(1,6) ou 3-aza-hexylène-(1,6). Bans le groupe amino-alcoyl(inférieur)-aminogène en po-20 sition 4, le reste alcoylénique inférieur reliant les deux atomes d'azote est, en particulier, un reste alcoylénique linéaire ou ramifié comportant ; de préférence, au plus 6 atomes de carbone et séparant les deux atomes â5 azote par 2 à 5S en particulier par 2 à 3, surtout -par deux atomes de carbone, par exemple un 25 reste éthylène-(1,2), propylène-(1,3), butylène-(1,4), penty-lène-(1,5)» pentylène-(2,5) , butylène-(2,4), propylène-(1,2), propylène-(2,3) ou butylène-(3,4). Dans un groupe amino-alcoylaminogène indiqué, un substituant du groupe aminogène peut être également relié avec le 30 reste alcoylénique reliant les deux atomes d'azote. L'atome d'azote, situé sur l'anneau pyrimidiqûe, du groupe amino-alcoylaminogène est, de,préférence, non substitué, mais peut cependant aussi être substitué, par exemple par un reste alcoylique inférieur tel que l'un de ceux indiqués. 35 Le groupe amino-alcoylaminogène en position 4 est, en particulier, un groupe mono-alcoyl(inférieur)-amino-alcoyl(inférieur) -aminogène ou surtout un groupe di-alcoyl(inférieur)- BAD ORIGINAL 69 22264 3 2012951 amino-alcoyl( inférieur )-aminogène, un groupe pyrrolidino- ou pip éridino-alcoyl(inférieur)-aminogène éventuellement C-substitué dans l'anneau par un alcoyle inférieur et/ou présentant une insaturation simple en (3 dans l'anneau, un groupe pipérazino, 3ST' — 5 aie oyl (inférieur)-pipérazino ou W-/Eydroxy-alc oyl (inférieurJ[7-pipérazino éventuellement C-substitué dans l'anneau par un alcoyle inférieur, un groupe thiomorpholino- ou morpholino-aleoyl-(inférieur)-aminogène, ou un groupe N-alcoyl(inférieur)- pyrro-lidinyl-2- ou -3-alcoyl(inférieur)-aminogène ou un groupe N-alcoyl 10 (inférieur)-pipéridyl-2-, -3- ou -4-alcoyl(inférieur)-aminogène, tandis que l'atome d'azote situé sur le noyau pyrimidiqûe peut également être davantage substitué par un reste alcoylique inférieur et par suite être tertiaire. Le reste aromatique carbocycliqùe se trouvant sur 15 l'anneau hétérocyclique du noyau benzothiéno-pyrimidique est, en particulier, un reste phényle qui peut être non-substitué ou substitué. De préférence, il se trouve dans l'une des positions 6 et 8, ou en position 7» Comme substituants de restes aromatiques carbocycliques, il y a lieu de citer surtout : des restes alcoy-20 liques inférieurs, par exemple ceux indiqués plus loin, des restes alcoxy inférieur, tels que des restes méthoxy, éthoxy, propoxy ou butoxy, des groupes méthylènedioxy, des atomes d'halogène tels que des atomes de fluor, de chlore ou de brome, des groupes tri-fluorométhyle, des groupes hydroxyle, des groupes , des grou-25 pes aminogènes ou des groupes acyloxy ou- des groupes acylamino-gènes, dans lesquels les restes acyle sont, en particulier, ceux d'acides carboxyliques saturés comportant, de préférence, au plus 8 atomes de carbone, en particulier d'alcane-oïques inférieurs, comme l'acide acétique, l'acide propionique ou l'acide 30 butyrique, ou de phényl-alc ane(inf érieur)-ox que s comme les acides benzoïques ou les acides phénylacétiques, qui peuvent aussi être substitués, par exemple comme indiqué ci-dessus pour les restes aromatiques carbocycliques. Les nouveaux composés peuvent renfermer d'autres subs- 35 tituants. C'est ainsi qu'ils peuvent renfermer, en particulier sur l'anneau carbocycliqùe du noyau benzothiéno-pyrimidique, en dehors du reste aromatique carbocycliqùe déjà indiqué, daautres S 5 1. _ -rtiGlNA^ 69 22264 4 2012951 substituants, c'est-à-dire que les nouveaux composés peuvent, dans les positions 5,6,7 et/ou 8, porter chaque fois un ou, le cas échéant, deux substituants. Comme autres substituants indiqués, il y a lieu de citer par; exemple des restes hydrocar-5 bonés éventuellement substitués. On envisage, en particulier : des restes alcoyliques tels que des restes alcoyliques inférieurs, surtout ceux c-omportant de un à 6 atomes de carbone, comme les restes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, des restes butyle, pentyle ou hexyle droits ou ramifiés, qui sont liés dans une 10 position quelconque, ou des restes aromatiques carbocycliques du type indiqué ci-dessus, ou des restes aralcoyliques, en particulier des restes benzyle, phényl-éthyle ou phényl-propyle, tandis que les parties aromatiques peuvent également être substituées, par exemple comme indiqué pour les restes aromatiques 15 carbocycliques» * i Les autres substituants indiqués sont surtout des restes aromatiques carbocycliques. Un groupe préféré des nouveaux composés est constitué par ceux qui présentent en position 6 et/ou en position 8 deux 20 restes aromatiques carbocycliques, en particulier des restes phényle éventuellement substitués. De préférence, l'un des restes indiqués se trouve chaque fois dans l'une des positions 6 et £. Sont en outre importantes les 5,6,7,8-tétrahydro/T_7benzothiéno /2,3-d7pyrimidines,- qui portent en position 7 deux substituants 25 aromatiques carbocycliques. En outre, les nouveaux composés peuvent également être substitués en position 2, surtout par des restes hydrocarbonés éventuellement substitués, par exemple par des restes alcoyliques ou aralcoyliques inférieurs, tels que, par exemple, ceux indiqués, 30 ou par des restes alcényliques inférieurs tels que, par exemple", des restes allyle ou méthallyle, par des rèstes cyclo-alcoyliques inférieurs ou par des restes cyclo-alcoyl-alcoyliques inférieurs tels que des restes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, ou cyclohexyle, ou par des restes cyclopropyl-, cyclobutyl-, 35 cyclopentyl-, cyclohëxyl-, cycloheptyl-méthyle, -éthyle ou -propyle. Les nouveaux composés possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques, surtout un effet anti-bactérien et anti-par?.sitaire. C'est ainsi qu'ils présentent, en particulièr, un 40 efl t contre les plasmodies, par exemple contre Plasmodium berghei, BAD ORIGINAL ' 69 22264 5 2012951 10 15 comme le montre tin essai effectué sur l'animal, par exemple lors d'une administration par voie orale de 4- x 100 à 300 mg par kg (administrés sur quatre jours successifs) à des souris "blanch.es® Les nouveaux composés agissent aussi contre les souches de plas-modies qui se sont avérées résistantes vis-à-vis des autres agents contre la malaria, par exemple vis-à-vis de la prima-quine. Les nouveaux composés peuvent, par suite, être utilisés comme chimio-thérapeutiques contre la malaria, en particulier aussi pour la prophylaxie. Ils possèdent en outre un effet amibi-cide, comme le montre par exemple un essai effectué sur l'animal» par exemple lors d'une administration orale de 100 à 200 mg par kg à des hamsters infectés avec E. histolytica, et ils peuvent par suite être utilisés en conséquence. Ils possèdent en outre un effet anti-inflammatoire. Les nouveaux composés sont cependant aussi de précieux produits intermédiaires pour la préparation d'autres substances utiles, en particulier de composés pharmacologiquement actifs. Il y a lieu de faire ressortir en particulier les composés des formules générales . . 20 25 (la) 30 35 H- Rr \ R1-K-alc-R0 R, H ÎJ S, ab) , et BAD ORIGIMAL 69 22264 6 2012951 E.-H-alc-R & i o (le) 10 dans lesquelles "aie" représente m reste alcoylénique inférieur, droit ou ramifié, qui sépare RQ de l'atome d'azote en position 4- par 2 à 5, en particulier par 2 à 3 atomes de carbone, RQ représents un groupe mono-alcoyl(inférieur)-aminogène ou, en particulier ? un groupe di«alcoyl(inférieur)-aminogène ou un groupe 15 alcoylène-aminogène, oxa-alçoylène-ami^nogène, aza-alcoylène- aminogène ou thia-alcoylène-aminogène inférieur, tel qu'un groupe pipéridino ou pyrrolidino présentant éventuellement une insaturation simple en P dans l'anneau, et/ou G-substitué par un alcoyle inférieur, ou un groupe morpholino, thiomorpholino, pipérazino, 20 N' -alcoyl(inférieur)-pipérazino ou N'-/hydroxy-alcoyl(inférieur^T^ pipérazino éventuellement C-substitué par un alcoyle inférieur, tel qu'un groupe N1-méthyl-pipérazino ou N ' -(p-hydroxy-éthyl)-pipérazino, représente un reste alcoylique inférieur ou, en particulier, un atome d'hydrogène, l'un des restes HL? et R^ 25 représente un reste phényle éventuellement substitué, par exemple comnfe indiqué, et l'autre, ainsi que les restes Rg' et R^1, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des restes alcoyliques inférieurs, des restes phényl-alcoyle inférieur ou phényle éventuellement substitués, par exemple comme indiqué, 30 ou des atomes d'hydrogène, tandis que Rg' et R^' représentent, de préférence9 des atomes d'hydrogène, et que R2 ®t R^ représentent chacun un. reste phényle éventuellement substitué, par exemple comme indiqué, R^ et R^ représentent des restes alcoyliques inférieurs ou surtout des atomes d'hydrogène, et R^ représente 35 un reste alcoylique inférieur, un reste phényl-alcoyle inférieur éventuellement substitué, par exemple comme indiqué, tel qu'un reste benzyle ou un reste phényléthyle, ou en particulier un atome d'hydrogène, et surtout les composés des formules (la), BAD ORIGINAL r —et 69 22264 2012951 10 15 20 (Ib) et (le), dans lesquelles RQ, R,j, R^, R^ et Rg ont les significations indiquées, Rg' et R^' représentent des atomes d'hydrogène, et Rg et R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des restes phényle éventuellement substitués par un, deux ou plusieurs restes alcoyliques inférieurs, groupes trifluorométhyle et/ou en particulier groupes alcoxy inférieur, et/ou surtout par des atomes d'halogène, tels que par exemple des atomes de brome, ou spécialement des atomes de chlore (auquel cas, de préférence, un substituant au moins se trouve en position para). Il y a lieu de faire ressortir particulièrement, à cause de leur bon effet anti-malarien, les composés des formules générales HN-alc -N ° \ 8 (IcL), Ph' 25 30 35 Ph HN-alc -N ° \ R, ■8 Ph HN-alc -N ° \ R 8 (le), (If), : 69 22264 8 . 201,2951 ' dans lesquelles Ph et Ph' représentent des restes phényle substitués par un, deux ou plusieurs groupes alcoxy inférieurs, et/ou par des atomes d'halogène, surtout par des atomes de chlore, "aie" représente un reste alcoylénique inférieur, linéaire ou 5 ramifié, qui sépare les deux atomes d'azote par 2 à 5, en particulier par 2 à 3 atomes de carbone, et et Eg représentent des restes alcoyliques inférieurs, et en particulier les composés des formules (Id), (le) et (If), dans lesquelles Ph et Ph* représentent des restes phényle éventuellement substitués, en par-10 ticulier en position para, par des restes alcoyliques inférieurs, par des groupes alcoxy inférieur, tels qu'en particulier des groupes méthoxy, mais surtout par des atomes d'halogène, tels qù.'en particulier des atomes de chlore, a-lcQ représente des restes éthylène-(1,2) ou propylène-(1,3), et E^ et Eg représentent 15 des restes éthyle ou, en particulier, des restes méthyle, en particulier la 4-- (p -diéthylamino-éthylamino)-6,8-bis-(p-chloro-phényl)-5,6,7,8-t étrahydr o/"\7-benzothiéno/2,3-d7pyrimidine, la 4-(p-di éthylamino-éthylamino)-6,8-diphény 1-5,6,7,8-tétrahydro-/7i_7benzothiéno/2,3-d7-pyrimidine, et surtout la 4--(p-diméthyl-20 amino-éthylamino)-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6,7,8-tétrahyclro--benzothiéno/2,3-d7pyrimidine qui, . administrée par exemple sous la forme de son chlorhydrate (pHo^ 5) à des souris blanches, par voie orale, sur 4- jours successifs, aune dose de 100 mg par kg chaque fois (rapporté à la base libre), présentent un net 25 effet anti-malarien» Sont en outre importants les composés des formules générales 30 35 R2 5X\s/\/ de) COPY 69 22264 20-12951 10 et 15 R, Rr R, R, N-(CH0) -R i v 2ym x lî S N R, R/j-lî—(CH0) -R 1 . ^ 2/m x (Ik) , (Ii) 20 dans lesquelles R^, Rg, Rg-î^j» ^3'' ^4' ^5 "^6 on^ "**es cations données ci-dessus de façon générale et de façon préférée, m est égal à l'unité ou à 2, et Ex représente un reste N-alcoyl-25 (inférieur)-pyrrolidinyle-(2) ou ïï-alcoyl(inférieur)-pyrro 1 idi-nyle-(3) ou un reste N-alcoyl(inférieur)-pipéridinyle-(2) , N-alcoyl(inférieur ) -pipéridinyle- (3) ou N-alc oyl ( inf ér ieur-) - pipéridinyle-(4). Les nouveaux composés sont obtenus suivant des méthodes 30 connues en elles-mêmes. De préférence, on procède de telle sorte que dans une 4—Y-/ïï_7-henzothiéno/^,3-d7pyrimidine, qui porte sur l'anneau carbocycliqùe au moins tin reste aromatique carbocycliqùe et dans laquelle X représente un reste transformable en un groupe amino-35 alcoyl(inférieur )-aminogène , ou dans un 5,6 ,7 ,3-tétrahydro-dérivé de celle-ci, on transforme le reste Y en un groupe amino-alcoyl-(inférieur)-aminogène. 69 22264 10 2012951 lîfi groupe ï transformable en un groupe amino-alc oyl-( inférieur )-aminogène est surtout un reste échangeable contre un groupe anino-alcoyl(inférieur)-aminogène, tel qu'un groupe hydroxyle réactivement ester if ié ou éthérifié, un groupe, ammo-5 nium, on groupe mercapto ou un groupe sulfonyle. Un groupe hydroxyle réactivement estérifié est surtout un groupe hydroxyle estérifié avec tm acide minéral fort, par exemple un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore ou un atome de brome y ou bien un groupe hydroxyle estérifié avec un acide 10 organique fort tel qu'un acide suifonique organique, par exemple avec l'acide p-toluène-sulfonique. Comme groupes hydroxyle éthé-rifiés, on envisage surtout des groupes alcoxy inférieur, par exemple des groupes méthoxy ou des groupes éthoxy, ou des groupes aralcoxy tels que des groupes benzyloxy. Comme groupes ammonium, 15 il y a lieu de citer surtout des groupes tr i aie oyl- ammonium, par exemple des groupes trialcoyl-ammonium inférieur comme le groupe triméthyl-ammonium. Les groupes mercapto sont, en particulier, des groupes mercapto libres ou éthérifiés, tels que des groupes alcoyl-mercapto inférieurs, par exemple des groupes méthyl-20 mercapto ou des groupes éthyl-mercapto, ou bien des groupes aralcoyl-mercapto, tels que des groupes benzyl-mercapto. Un groupe sulfonyle est surtout un groupe aieoyl(inférieur)-sulfonyle , comme le groupe méthyl-sulfonyle. La transformation en un groupe amino-alc oyl ( inf érieur )-25 aminogène d'un reste Y,j échangeable contre un tel groupe a lieu, par exemple, par réaction sur une amino-alc oyl( inf érieur )-amine correspondante présentant au moins un atome d'hydrogène. sur un atome d'azote. Dans ce cas, la réaction est entreprise d'une manière usuelle, avantageusement à température élevée ; si on 30 le désire, on peut utiliser un excès de 1'amino-alcoyl( inf érieur) aminé» La réaction peut être effectuée en la présence ou en 1' absence d'un diluant, le cas échéant en vase clos sous pression et/ou dans une atmosphère gazeuse inerte. Un autre reste transformable en un groupe amino-alcoyl 35 (inférieur)-aminogène est un reste amino-alcoyl(inférieur)-aminogène présentant un groupe oxo sur au moins un atome de carbone voisin d'un atome d'azote, ou un reste amino-alcoyl (inférieur)-aminogène éventuellement davantage substitué sur original ... 69 22264 n 2012951 l'azote et présentant sur un atome d'azote un groupe carboxyle estérifié, tel que par exemple un groupe carbalcoxy ou un groupe aralcoxy-carbonyle, dans lequel les restes alcoyliques et les restes aralcoyliques sont, par exemple, ceux indiqués ci-dessus. 5 De tels restes sont, par exemple, des restes amino-alcanoyl (inférieur)-aminogènes correspondants, des restes N" -acyl-amino-alc oyl( inférieur)-aminogènes, des restes N^-acylamino-alcoyl (inférieur)-aminogènes, des restes carbamyl-alcoyl(inférieur)-aminogènes ou des restes carbalcoxy-amino-alcoyl(inférieur)-10 aminogènes. La transformation d'un tel reste en un groupe amino-alcoyl(inférieur)-aminogène a lieu, par exemple, en réduisant le(s) groupe (s) oxo amidique(s) en atomes d'hydrogène, ou en réduisant le groupe carboxyle estérifié en groupe méthyle. La réduction a lieu d'une manière usuelle, par exemple 15 avec un hydrure servant d'agent réducteur, par exemple avec un dihydrure de métaux légers, spécialement avec un hydrure de métal alcalin et d1 aluminium comme l'hydrure de lithium et d'aluminium ou l'hydrure de sodium et d'aluminium, ou avec un hydrure de métal alcalino-terreux et d'aluminium comme l'hydrure de magnésium et 20 d'aluminium, ou avec l'hydrure de sodium et de "bore dans une aminé tertiaire comme la pyridine ou triéthylamine, ou avec l'hydrure d'aluminium proprement dit ou avec le diborane. Au cas où c'est nécessaire, les agents réducteurs peuvent aussi être utilisés en commun avec des activants, par exemple avec du chlo-25 rure d'aluminium. La réduction peut, par- exemple, avoir lieu également par électrolyse sur des cathodes soumises à une forte surtension, par exemple sur des cathodes en mercure, en amalgame de plomb ou en plomb. Comme catholyte, on utilise par exemple tm mélange d'eau, d'acide sulfurique et d'un acide alcane(infé-30 rieur)-carboxylique comme l'acide acétique ou l'acide propionique. Les anodes peuvent être en platine, en charbon ou en plomb, et comme anolyte, on utilise de préférence l'acide sulfurique. Un autre reste transformable en un groupe amino-alcoyl (inférieur)-aminogène est un groupe hydroxy-alcoyl(inférieur)-35 aminogène réactivement estérifié. Un groupe hydroxyle réactivement estérifié est, dans ce cas, par exemple tin groupe hydroxyle estérifié avec un acide minéral ou organique fort, de préférence avec un hydracide halogéné comme l'acide chlorhydrique, l'acide 69 22264 12 2012951 bromÏLydrique ou l'acide iodhydrique, ou avec un acide aryl-sulfonique comme l'acide benzène-suifonique, l'acide p-bromo-benzène-sulfonique ou l'acide p-toluène-sulfonique. La transformation en le groupe amino-alcoyl(inférieur )-aminogène a lieu 5 d'une manière usuelle, par exemple par réaction sur de l'ammoniac ou sur une aminé présentant au moins un atome d'hydrogène . sur 1'atome d'azote. La réaction a lieu d'une manière usuelle, de préférence en présence de solvants et avantageusement en présence d'agents 10 de condensation tels que des agents basiques» Un autre reste transformable en un groupe amino-alcoyl (inférieur)-aminogène est, par exemple, tua groupe amino-alcoyl-(inf érieur )-aminogène qui porte complément air ement, sur Un atome d'azote au moins, un reste Yg pouvant être éliminé, tel qu'un 15 reste acyle ou un reste a-aralcoyle. La transformation en le groupe amino-alcoyl(inférieur)-aminogène a lieu d'une manière usuelle, par exemple par élimination du reste Yg, par exemple par hydrolyse, par hydra'zinolyse ou par réduction. Un reste éliminable par hydrolyse est, par exemple, un 20 reste acyle. Un tel reste est en particulier un reste alcanoyle, surtout un reste alcanoyle inférieur comme le reste acétyle, un reste benzoyle, un reste phényl-alcanoyle, un reste phtaloyle, tm reste carbalcoxy, par exemple le reste tertio-butyloxy-car-bonyle, le reste carbéthoxy ou le reste carbométhoxy, ou un reste 25 aralcoxy-carbonyle, par exemple un reste" carbobenzoxy. L'élimination du reste pouvant être éliminé par hydrolyse a lieu d'une manière usuelle, par hydrolyse, par exemple avec des agents d'hydrolyse, par exemple en présence d'agents acides tels que, par exemple, des acides minéraux dilués, comme 30 l'acide sulfurique ou les hydracides halogénés, ou de préférence en présence d'agents basiques, par exemple d'hydroxydes de métaux alcalins comme l'hydroxyde de sodium. L'élimination d'un reste phtaloyle peut avoir lieu non seulement par hydrolyse, mais également par hydrazinolyse. 35 Un reste éliminable par réduction est, par exemple, un reste a-aralcoyle tel qu'un reste benzyle, ou un reste ou-aralcoxy-carbonyle tel qu'un reste carbobenzoxy, qui peut être 69 22264 15 2012951 éliminé, par exemple, par hydrogénolyse, par exemple par rédu©~ tion avec de l'hydrogène activé catalytiquement, par exemple avec de l'hydrogène, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel qu'un catalyseur au palladium ou au platine» Le reste élimi-5 nable par réduction peut cependant aussi être un reste 2,2,2-trihalogéno-éthoxy-carbonyle comme le reste 2,2,2-trichloréthoxy, carbonyle, qui peut être éliminé par réduction* Comme agent réducteur, on envisage surtout l'hydrogène naissant, tel qu'on peut l'obtenir, par exemple, en faisant agir des métaux ou des 10 alliages métalliques sur des agents capables de-céder de l'hydrogène, comme dea acides carboxyliques, des alcools ou l'eau. On utilise surtout le zinc, ou des alliages du zinc, dans de l'acide acétique. On envisage en outre aussi des composés de chrome-(II) comme le chlorure de chrome-(II) ou l'acétate de chrome-(II). Le 15 reste éliminable. par réduction peut également être un groupe aryl-sulfonyle, comme le groupe .toluène-suifonyle, qui peut être éliminé d'une manière usuelle, par réduction avec de l'hydrogène naissant, par exemple par un métal alcalin, comme le sodium, dans de l'ammoniac liquide. . 20 Les réactions, indiquées ont lieu d'une manière usuelle, à la température normale ou à température élevée, en. la présence ou en l'absence de solvants et/ou de. diluants, le cas échéant en vase clos sous pression. On travaille avantageusement dans les conditions qui sont connues par la littérature pour des réac-25 tions analogues, par exemple dans la chimie des quinazolines. Dans les composés obtenus, on peut, dans le cadre de la définition des substances finales, introduire, modifier ou éliminer des substituants. C'est ainsi qu'on peut,-par exemple, dans les 4-/âmino— 30 alcoyl aminogène, substituer ces groupes aminogènespar exemple par les substituants indiqués pour, le groupe 4— aminp-alcoyl(inférieur)-aminogène. 69 22264 14 2012951 la substitution a lieu, par exemple, par réaction sur un ester réactif d'un alcool correspondant ou à l'aide d'un épo- xyde. Des esters réactifs sont» en particulier, ceux avec des acides minéraux ou organiques forts, de préférence avec des 5 hydracides îialogénés comme l'acide chlorhydrique, l'acide brom- hydrique ou l'acide iodhydrique, avec l'acide sulfurique, ou avec des acides ar y1-suIfoniques comme l'acide benzène-suifonique, 1'acide p-bromo-benzène-sulfonique ou l'acide p-toluène-suifo- nique. La réaction a lieu d'une manière usuelle, avantageusement 10 en présence d'un agent de condensation basique « La substitution des groupes aminogènes indiqués ci- dessus peut cependant aussi avoir lieu par réduction, par exemple par réaction sûr un oxo-cbnrposê correspondant tel qu'un aldéhyde ou une cétone correspondant, et par réduction subséquente ou 15 simultanée du produit de condensation ainsi obtenu. Le composé \ oxo indiqué peut également être utilisé sous la forme de ses oxo-dérivés réactifs fonctionnels» tels que les acétals, les acylals, les éthers énoliques- ou les esters énoliques. La réduction a lieu d'une manière usuelle, par exemple avec de l'hydrogène 20 en présence d'un catalyseur tel qu'un catalyseur au platine, au palladium ou au nickel, ou également avec de l'acide formique. Une base de Schiff obtenue comme produit de condensation peut, cependant aussi être réduite à l'aide d'un dihydrure de métaux légers, par exemple avec un hydrure de métal alcalin et de métal 25 alcalino-terreux comme 1* hydrure de sodium-et de bore ou l'hydrure de lithium et d'aluminium. ' Les réactions indiquées ont lieu d'une manière usuelle, avantageusement dans les conditions qui sont connues pour des réactions analogues. 30 Dans les composés obtenus, qui renferment des groupes hydroxyle libres sur un reste aromatique, ces groupes peuvent être éthérifiés ou acylés. L'acylation a lieu d'une manière usuelle, par exemple par réaction sur des acides carboxyliques, avantageusement sous la forme de leurs dérivés réactifs fonction-35 nels, par exemple de ceux indiqués plus loin. L'éthérification a lieu d'une manière usuelle, par exemple par réaction sur un ester réactif d'un alcanol, de préférence en présence d'une base forte. 69 22264 15 2012951 Dans les composés obtenus, qui renferment un groupe hydroxyle acylé, celui-ci peut être scindé en un groupe hydroxyle libre. Les groupes hydroxyle acylés sont, par exemple, ceux indiqués ci-dessus. La scission a lieu par exemple par hydrolyse, 5 suivant l'opportunité avec utilisation d'un catalyseur acide ou basique, par exemple avec une solution d1 hydr oxyde de sodium. Dans les composés obtenus, qui présentent des restes alcoxy sur un anneau aromatique, on peut transformer lesdits restes, d'une manière usuelle, en des groupes hydroxyle libres. 10 Cette transformation a lieu, par exemple, par hydrolyse surtout, à l'aide d'acides forts, par exemple avec de l'acide iodhydrique ou de l'acide bromhydrique et, le cas échéant, en présence d'halogénures de métaux légers comme le bromure d'aluminium ou le bromure de bore, ou également avec du chlorhydrate de pyridine 15 ou du chlorure d'aluminium dans de la pyridine. Dans lés composés obtenus, renfermant des restes aryle pouvant être ni très, on peut nitrer ces derniers. La nitration est effectuée d'une manière connue en soi, par exemple èn traitant par un mélange d'acide sulfurique concentré et d'acide 20 nitrique concentré ou par l'anhydride mixte de l'acide nitrique et d'un acide carboxylique, par exemple d'un acide alcane-carbo-xylique inférieur comme l'acide acétique. Dans les conqposés obtenus, qui renferment des restes nitro-aryliques, on peut réduire ces derniers en restes amino-25 aryliques, par exemple avec du fer et de l'acide chlorhydrique, ou à l'aide d'hydrogène activé câtalytiquement, par exemple avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple d'un catalyseur au platine, au nickel ou au palladium, comme l'oxyde de platine ou le nickel Raney ou le charbon au 30 palladium. Dans les composés obtenus, qui possèdent des groupes aminogènes sur les restes aromatiques, on peut acyler lesdits groupes. L'acylation a lieu, par exemple, par réaction sur un acide carboxylique, de préférence sous la forme de ses dérivés 35 réactifs fonctionnels. Des dérivés réactifs fonctionnels d'acides sont, par exemple, les halogénures d'acide comme les chlorures, 69 22264 16 2012951 / des esters, en particulier ceux avec des alcanols inférieurs comme le méthanol ou l'éthanol, ou des esters cyanométhyliques, des anhydrides purs ou des anhydrides mixtes, par exemple des anhydrides mixtes avec des carbonates de mono-alcoyle comme le 5 carbonate de mono-éthyle ou le carbonate de mono-isobutyle. Dans les composés acylaminogènes obtenus, on peut éliminer les restes acyle d'une manière usuelle, par exemple par hydrolyse, de préférence en présence de catalyseurs acides ou basiques. 10 Les réactions ultérieures peuvent être effectuées indi viduellement ou en combinaison, et dans un ordre quelconque. Suivant les conditions opératoires et les substances de départ qui sont choisies, on obtient les substances finales sous forme libre ou sous la forme de leuis sels d'addition avec 15 des acides qui font également partie de la présente invention. C'est ainsi qu'on peut, par exemple, obtenir des sels basiques, des sels neutre ou des sels mixtes, le cas échéant aussi les hémi-hydrates, les monohydrates, les sesquihydrates ou les poly-hydrates desdits sels. Les sels d'addition avec des acides des 20 nouveaux composés peuvent, d'une manière connue en soi, être transformés en le composé libre, par exemple avec des agents basiques tels que des alcalis ou des échangeurs d'ions. Par ailleurs, les bases libres obtenues peuvent former des sels avec des acides organiques ou minéraux. Pour préparer des sels d'addi-25 tion avec des acides, on utilise en particulier des acides convenant à la formation de sels thérapeutiquement utilisables. Comme acides de ce genre, on citera par exemple : les hydracides halogènes, les acides sulfuriques, les acides phosphoriques, l'acide nitrique, l'acide perchlorique, des acides carboxyliques ou sul— 30 foniques aliphatiques, alicycliques, aromatiques ou hétérocycli-ques, comme les acides formique, acétique, propionique, succini— que, glycolique, lactique, maliaue,.tartriquè, citrique, ascorbique, maléique, hydroxy-maléique ou pyruvique ; les acides phényl— acétique, benzoïque, p-amino-benzoïque, anthranilique, p-hydroxy-35 benzoïque, salicyclique ou p-amino-salicyclique, embonique, méthane-suifonique, éthane-sulfonique, hydroxy-éthane-sulfonique, éthylène-sulfonique, les acides halogéno-benzène-sulfoniques, toluène-suifoniques, naphtalène-sulfoniques ou l'acide sul'fanili-que ; la méthionine, le tryptophane, la lysine ou l'arginine. COPY 69 22264 2012951 Ces sels, ou d'autres sels des nouveaux composés, comme par exemple les picrates, peuvent aussi servir à purifier les "bases libres obtenues, tandis qu'on transforme ces dernières en sels, qu'on sépare lesdits sels et qu'on met à nouveau les 5 bases en liberté à.partir des sels. Par suite des rapports étroits existant entre les nouveaux composés sous forme libre et sous la forme de leurs sels, il y a lieu dans ce qui précède et dans ce qui suit, par composés libres, d'entendre dans le même sens et dans le même esprit éventuellement aussi des sels correspon-10 dants. Les nouveaux composés peuvent, suivant le choix des substances de départ et des modes opératoires, se présenter à l'état d'antipodes optiques, de racémates ou de mélanges d'isomères (mélanges racémiques). 15 Les mélanges d'isomères obtenus (mélanges racémiques) peuvent, sur la base des différences physico-chimiques de leurs constituants, être scindés d'une manière connue en soi en les isomères purs (racémates) stéréo-isomères (diastéréo-isomères), par exemple par chromatographie et/ou par cristallisation frac-20 tionnée. Les racémates obtenus peuvent, suivant des méthodes connues en elles-mêmes, par exemple par cristallisation dans un solvant optiquement actif, à l'aide de micro-organismes, ou par réaction sur un acide optiquement actif - formant des sels avec 25 le composé racémique, et par séparation des sels obtenus de la sorte, par exemple sur la base de leurs solubilités différentes, être décomposés en les diastéréo-iscmères, à partir desquels on peut mettre en liberté des antipodes en faisant agir des agents convenables. Des acides optiquement actifs particulièrement 30 - utilisables sont, par exemple, les formes D et L de l'acide tartriquè, de l'acide di-o-toluyl-tartrique, de l'acide malique, de l'acide mandélique, de l'acide campho-suifonique ou de l'acide quiniaue. On isole avantageusement le plus actif des deux antipodes . 35 li'il se produit une isomérisation lors d'une réaction, on peut alors, si 011 le désire, lorsque la réaction est terminée, entreprendre à nouveau la séparation, par exemple comme décrit ci-dessus. L'invention concerne également les formes d'exécution COPY 69 22264 -18 2012951 du procédé suivant lesquelles on part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore Masquantes dudit procédé, ou interrompt ee dernier à 1 !uo. quelconque de ses stades, ou dans lesquelles 5 on forme une substance de départ dans les conditions de la réaction ou dans lesquelles un composant de la réaction se présente, le cas échéant, sous la forme de ses sels. On utilise avantageusement, pour la mise en oeuvre de la réaction conforme à l'invention des substances de départ con-10 duisant aux groupes de substances finales qui ont été particulièrement mentionnés au début et notamment aux substances finales que l'on a spécialement décrites ou fait ressortir. Les substances de départ sont connues ou peuvent, lorsqu'elles sont nouvelles, être obtenues suivant des méthodes con-15 nues en elles-mêmes. , C'est ainsi qu'on peut obtenir, par exemple, les 4-halo-géno- ou A'—m.ercapto-Z^J-bertzothiéno/2,3-d7-pyrimidines utilisées comme substances de 'départ préférées, ainsi que les 5,6,7,8-tétrahydro-composés correspondants, qui portent au moins un reste 20 aromatique carbocycliqùe sur l'anneau carbocycliqùe, lorsque dans une 4-bydrosy-/\7'~benzoth.iéno^,3-d7-pyrimidine, ou dans un 5,6, 7,8-t étrahydro-dérivé de celle-ci, qui porte sur l'anneau carbocycliqùe au moins un reste aromatique hét érocyclique, on transforme le groupe hydroxyle en un atome d'halogène ou en un groupe 25 mercapto a La transformation du groupe hydroxyle en un atome d'halogène a lieu d'une manière connue èn soi, par exemple par traitement avec des halogénures du soufre ou en particulier du phosphore, par exemple avec du pentachlorure de phosphore, de 30 l'oxychlorure de phosphore, du trichlorure de phosphore ou avec les bromures correspondants. La réaction est effectuée d'une manière usuelle, le cas échéant en présence d'une base tertiaire, comme la triéthylamine ou la diméthylaniline. La transformation d'un groupe hydroxyle en un groupe 5/ mercauto libre e lieu d'une manière connue en -soi5 par exemple par réaction sur ion agent de sulfuration comme le pentasulfuro de pnospiiorso bad original 69 22264 19 . .2012951 Dans les composés obtenus, qui possèdent en position 4-nn atome d'halogène tel qu'un atome de chlore ou un atome de brome, on peut échanger cet atome contre des groupes hydroxyle éthérifiés ou contre des groupes mercapto éventuellement éthé-5 rifiés, surtout par réaction sur tm composé de formule HZ', dans laquelle Z' représente un groupe hydroxy éthérifié ou un groupe mercapto libre ou éthérifié. Le composé de formule HZ' est, dans ce cas, utilisé de préférence sous la forme de ses sels, surtout de ses sels avec des métaux alcalins comme le sodium ou le 10 potassium, ou bien on travaille en présence d'agents de condensation capables de former de tels sels. lies composés obtenus, qui présentent des groupes mercapto libres en position 4-, peuvent être éthérifiés d'une manière usuelle. L'éthérification a lieu, par exemple, par réac-15 tion sur des esters réactifs d'alcools correspondants, par exemple sur des esters avec des acides organiques ou minéraux forts comme les hydracides halogénés, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique, l'acide sulfurique ou des acides aryl-sulfoniques comme l'acide benzène-suifonique, 20 l'acide p-bromo-benzène-sulfonique ou l'acide p-toluène-sulfonique, tandis qu'on travaille avantageusement en présence de bases telles que des hydr oxydes de métaux alcalins, ou bien qu'on utilise le 4—mercapto-composé sous la forme de ses sels métalliques, par exemple sous la forme de sels de métaux alcalins comme 25 les sels de sodium ou les sels de potassium. Les composés correspondants de 4—ammonium peuvent être obtenus en faisant réagir tm 4—halogéno-composé sur une aminé tertiaire comme la triméthylamine. Les /T_7benzothiéno/2,3-d7-pyrimidines, et leurs 5,6, -• 30 7,8-tétrahydro-dérivés, qui présentent en position 4- un groupe amino-alcoyl ( inf ér ietu? ) -aminogène présentant lui-même tm groupe oxo sur tm atome de carbone voisin d'un atome d'azote, peuvent être obtenus en faisant réagir une 4—Y^-/^I_7benzothiéno/2,3-d7 pyrimidine, ou tm 5,6,7,8-tétrahydro-dérivé de celle-ci, où 35 a la signification indiquée ci-dessus, sur une amino-alcoyl (inférieur)-amine ou sur un amino-alcoyl(inférieur)-amide présentant un groupe oxo sur tm atome de carbone voisin d'un atome d'azote. 69 22264 20 2012951 Les 4-hydroxy-/f\7ke&zothiéno^,3-d7pyrimidinesî et leurs 5»6,7,8-tétrahydro-dérivés, qui portent sur l'anneau carbocycliqùe au moins un reste aromatique carbocycliqùe, peuvent être obtenus en faisant réagir un 2-amino-3-Z''-6,7-dihydro- ou -4-,5, 5 6,7-tétrahydro-benzoJ/,b_7thiofène, qui porte sur l'anneau carbocycliqùe au moins un reste aromatique carbocycliqùe et dans lequel Z" représente "un groupe carboxyle libre ou un groupe carboxyle fonctionnellement modifié et présentant un groupe oxo, par exemple un groupe carboxyle estérifié, tel qu'un groupe carbalcoxy, 10 ou bien représente un groupe carbamyle, sur un dérivé réactif (apte à la cyclisation en pyrimidine) d'un acide carboxylique, tel qu'un ester, un amide, un halogénure (par exemple le chlorure), un imino-éther, un anhydride ou un nitrile, à condition qu'au moins le reste Z" ou le groupe carboxyle fonctionnellement modifié 15 de l'acide carboxylique indiqué présente tm atome d'azote. Si l'on part d'un 6,7-dihydro-conrposé, l'anneau carbocycliqùe est alors aromatisé lors de la condensation intramolécu-laire, de sorte qu'on obtient une 4-hydroxy-/T_7benzothiéno /2,3-d7pyrimidine. A partir des 4-,5,6,7-tétrahydro-composés, on 20 obtient les 4—hyâroxy-5,6,7,8-tétrahyâro/\7benzothiéno/2,3--d7 pyrimidines. Les 2-amino-3-ïM-6,7-dihydro- ou -4,5,6,7-tétrahydro-benzo/\7thiofènes, qui portent sur l'anneau carbocycliqùe au moins un reste aromatique carbocycliqùe et dans lesquels T" repré-25 sente tm groupe carboxyle libre ou fonctionnellement modifié, par exemple un groupe Zw ou un groupe nitrile, peuvent être obtenus en condensant intramoléculairement un cyclohexaue qui présente le cas échéant une double liaison en position 5/6 et qui porte en position 1 tm groupe mercapto libre et en position 2 le 30 reste de la formule générale =C-ChN I X" 35 dans laquelle X" a la signification indiquée ci-dessus, et qui est substitué dans l'une des positions 3 à 6 par au moins un reste aromatique carbocycliqùe® COPY , 69 22264 21 2012951 La condensation a lieu d'une manière usuelle, avantageusement en présence d'un solvant comme l'eau ou, en particulier, en présence d'un solvant organique comme le diméthylformamide ou un alcanol inférieur comme le méthanol ou l'éthanol, et de 5 préférence en présence d'un agent de condensation tel que, par exemple, une aminé organique comme la pipéridine, la triméthyla-mine ou la triéthylamine, avantageusement en refroidissant, à la température normale ou à une température légèrement élevée, et, si on le désire, dans une atmosphère d'azote et/ou en vase clos 10 sous pression. La condensation intramoléculaire est avantageusement effectuée de manière à former in situ la substance de départ. C'est ainsi qu'on peut, par exemple, obtenir les benzo-thiofènes indiqués en faisant réagir une cyclohexanone qui pré-15 sente éventuellement une double liaison en position 5/6 et qui porte en position 2 tua groupe mercapto libre et qui est substituée dans l'une des positions 3 à 6 par au moins un reste aromatique carbocycliqùe, sur un composé de la formule générale 20 . Y"-CH2-C=N , dans laquelle Y" a la signification indiquée. Il se forme dans ce cas intermédiairement le Y» / 25 1-mercapto~2~(=C )-cyclohexane , \ChN décrit ci-dessus et éventuellement non saturé en 5,6?composé qui est ensuite condensé comme décrit ci-dessus pour donner le 30 2-amino-dihydro- ou le 4,5,6,7-tétrahydro-benzo/b_7thiofène. La réaction des composants de la réaction a lieu d'une manière usuelle, avantageusement en présence d'un solvant comme l'eau ou, en particulier, d'un solvant organique comme le diméthylformamide, ou en présence d'un alcanol inférieur comme le 35 méthanol ou l'éthanol, et de préférence en présence d'un agent de condensation tel que, par exemple, une aminé organique comme la pipéridine, la triméthylamine ou la triéthylaminé, avantageusement en refroidissant, à la température normale ou à une température légèrement élevée, et, si on le désire, dans une atmos-40 phère d'azote et/ou en vase clos sous pression. COPY ' 69 22264 22 2012951 fe .aiitea as&e opératoire pour préparer les "benzo/TbT thiofènes » lors duquel les /ï» 1«mercapt;o-2-( -C )-cyclohexanes , \CaN décrits ci«cl.es3us, qui sont éventuellement non saturés en 5/6, sont fec-sûés in situ., consiste à faire réagir sur de l'hydrogène sulfuré, de préférence sous la forme de ses sels, un 1-halogéno-10 cyclohexane présentant éventuellement une double liaison en position 5/6, par exemple un 1-chloro- ou 1-bromo-cyclohexane correspondant, qui porte en position 2 le reste de la formule générale 15 =C-C=N i Y" et qui est substitué dans l'une des positions 3 à 6 par au moins un reste aromatique carbocycliqùe. 20 Comme sels de l'hydrogène sulfuré, on envisage surtout des sels de métaux alcalins tels que des hydrogéno-sulfures de métaux alcalins, par exemple une solution aqueuse d'hydrogéno-sulfure de sodium. La réaction a lieu d'une manière usuelle, de préférence 25 en présence d'un solvant tel qu'un solvant organique miscible à l'eau, par exemple le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, et avantageusement en refroidissant ou à la température normale, ou à une température légèrement élevée. Si on le désire, on peut effectuer la réaction dans une atmosphère d'azote et/ou en vase 30 clos sous pression • Une modification particulièrement avantageuse du procédé de préparation des 2-amino-3-Y"-6,7-dihydro-ou -4,5,6,7-tétrahydro-benzo/b_7thiofènes consiste à faire réagir une cyclo-hexanone présentant le cas échéant une double liaison en position 35 5,6, qui est substituée dans l'une des positions 3 à 6 par au moins un reste aromatique carbocycliqùe et qui est non substituée BAD ORIGINAL 69 22264 23 2012951 en. position 2 sur un composé de la formule générale Y»-CH2-C3lî , dans laquelle Yw a la signification indiquée, et à faire réagir 5 simultanément ou ultérieurement sur du soufre. La réaction est effectuée d'une maniéré usuelle, avantageusement en présence d'un solvant tel qu'un solvant polaire, par exemple en présence d'un alcanol inférieur comme le méthanol ou l'étîianol ou le diméthyl-formamide, et de préférence en pré-10 sence d'un agent de condensation basique tel qu'une base organique, comme la diéthylamine, la triéthylamine, la pipéridine ou la morpholine, à la température normale ou à une température légèrement élevée, et, si on le désire, sous atmosphère d'azote et/ou en vase clos sous pression* 15 Dans les composés obtenus, on peut introduire, modifier ou éliminer des substituants. C'est ainsi qu'on peut, par exenqple, dans les 2-amino-3-Y"-6,7-dihydro- ou -4,5,6,7-tétrahydro-benzo/b_7-thiofènes obtenus, transformer mutuellement les substituants Y". 20 Les groupes -CN peuvent, d'une manière usuelle, être transformés en groupes carbamyle ou en groupes carboxyle, par exemple par hydrolyse, par exemple en présence d'une base forte telle qu'un hydr oxyde de métal alcalin, par exenç>le l'hydr oxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, ou en présence d'un acide 25 fort, par exemple d'un acide minéral comme l'acide chlorhydrique et, le cas échéant, avec addition d'un agent d'oxydation comme 1 ' acide nitreux. Les groupes carboxyle estérifiés et les groupes carbamyle peuvent être transformés en groupes carboxyle libre d'une 30 manière usuelle, par exemple par hydrolyse, de préférence en présence de bases fortes ou d'acides forts, par exemple en présence de ceux indiqués ci-dessus. Si on le désire, on peut, lors de l'hydrolyse des groupes carbamyle , ajouter des agents d'oxydation comme l'acide nitreux. 35 Les gro ipes -CN peuvent aussi être transformés d'une manière usuelle en groupes carboxyle estérifiés, par exemple par alcoolyse, par exemple par réaction sur un alcool correspondant, par exemple en présence d'un acide minéral comme l'acide sulfurique, et avantageusement en présence de chlorure d'ammonium. 69 22264 24 2012951 Les groupes carboxyle libres ou estérifiés peuvent aussi être transformés d'une manière usuelle en groupes carbamyle, par exemple par réaction sur de l'ammoniac et, le cas échéant, par déshydratation du sel d'ammonium intermédiairement formé. Les groupes carboxyle libres peuvent être estérifiés d'une manière usuelle, par exemple par réaction sur un alcool correspondant-, avantageusement en présence d'un acide tel qu'un acide minéral, par exemple l'acide sulfurique ou l'acide chlorhy-drique, ou bien par réaction sur un composé diazoïque correspondant, par exemple sur tin diazo-alcane* Les groupes carboxyle libres peuvent, par exemple, être transformés d'une manière usuelle en groupements halogénure d'acide ou en groupements anhydride d'acidQ par exemple par réaction sur des halogénures du phosphore ou du soufre comme le chlorure de thionyle, le pentachlorure de phosphore ou le tribro-mure de phosphore* ou sur des halogénures d'acide tels que des • esters de l'acide chloroformique. Les groupes anhydride d'acide ou halogénure d'acide peuvent ensuite être transformés d'une manière usuelle en groupes carboxyle estérifiés ou en groupes carbamyle, par réaction sur des alcools gras correspondants, si on le désire en présence d'agents capables de lier les acides, par exemple en présence de bases organiques ou minérales, ou sur de l'ammoniac* Les composés comportant un groupe carboxyle libre peuvent être obtenus sous forme libre pu sous la forme de leurs sels avec des bases. Les composés acides obtenus à l'état libre peuvent d'une manière usuelle, par exemple par réaction sur des agents basiques correspondants, être transformés en dés sels avec des bases, surtout en des sels avec des bases thérapeutique-ment utilisables, par exemple en sels avec des aminés organiques, ou en sels métalliques. Comme sels métalliques, on envisage surtout des sels de métaux alcalins ou des sels de métaux alcalino-terreux comme les sels de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium. A partir des sels, on peut mettre les acides en liberté, d'une manière usuelle, par exemple par réaction sur des agents acides. Les sels peuvent aussi être utilises pour purifier 69 22264 25 2012951 les nouveaux composés, tandis qu'on transforme les composés li-" "bres en leurs sels, qu'on isole ceux-ci et qu'on les transforme à nouveau en les composés libres. Dans les composés obtenus, on peut effectuer d'une ma-5 nière analogue les transformations décrites ci-dessus pour les substituants sur les restes aromatiques. La scission de mélanges racémiques éventuellement présents et/ou de racémates peut être effectuée d'une manière analogue à celle décrite ci-dessus. 10 Les composés qui comportent des groupes basiques peu vent être obtenus sous forme libre ou sous la forme de leurs sels d'addition avec des acides. Les composés libres et les sels peuvent être mutuellement transformés comme décrit ci-dessus. Les nouvelles substances de départ, surtout celles com-15 portant le squelette de la //\7t>enzothlêno/Z,3-d7pyrimidine et du benzo/b_7thiofène possèdent de précieuses propriétés et constituent également un objet de la présente invention. C'est ainsi, par exemple, que les 2-amino-3-Y"-6,7-dihydro- ou -4,5,6,7-tétraiiydro-benzo/fb_7th.iofènes correspondants, 20 qui portent sur l'anneau carbocycliqùe au moins tm reste aromatique carbocycliqùe, et dans lesquels Y" représente tm groupe carboxyle libre ou fonctionnellement modifié, possèdent un effet anti-inflammatoire et peuvent, par suite, être utilisés comme anti-phlogistiques. Ils possèdent en outre tm effet d'abaissement de 25 la pression sanguine. Dans ce cas, tm groupe carboxyle fonctionnellement modifié est en particulier un groupe -CN, un groupe carboxyle estérifié ou tm groupe carbamyle. Un groupe carboxyle estérifié est surtout tm groupe 30 carboxyle estérifié avec un alcool aliphatique tel qu'un alcanol inférieur ou un alcénol inférieur, par exemple avec le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, l'alcool allylique, l'alcool méthallylique, le butahol, le butanol secondàire, l'isobu-tanol ou l'alcool amylique, avec un alcool cyclo-âliphatique tel 35 qu'un cyclo-alcanol, par exemple le cyclopentanol ou le cyelo-hexanol, avec tm alcool cyclo-aliphatique-aliphatique tel qu'un cyclo-alcoyl-alcanol inférieur, par exemple avec tm cyclopentyl-ou cyclohexyl-métlianol, -éthanol ou -propanol, ou avec tm oïa®>Ak 69 22264 26 2012951 alcool as?alipîiati 10 Sont spécialement intéressants dans ce cas les compo sés des formules générales 15 20 h2 v Ph- Ph' X» 25 30 H., R5—t^ Rr Y»» / S/1ÎH; Ph Ph» Y«r 55 et BAD QRIGINAl 69 22264 27 2012951 10 15 20 dans lesquelles Rg* » R3» ®3* » **4» ^ ^ ojrfr les significations indiquées ci-dessus de façon générale et de façon préférée, et Y"1 représente un groupe carboxyle libre, le groupe nitrile, le groupe carbamyle ou surtout un groupe carbalcoxy inférieur, en particulier le groupe carbométhoxy ou le groupe carbéthoxy, et en particulier le 2-amino-3-carbéth.oxy-5,7-di-phényl-4,5,6,7-tétrahy&ro-benzo/b_7thiofène. Les 4-halogéno-5,6,7,8-tétrahydro/5T_7benzothiéno^I,3-d7 pyrimidines correspondantes, qui portent sur l'anneau carbocycliqùe au moins un reste aromatique carbocycliqùe et dans lesquelles l'atome d'halogène en position 4 est, de préférence, un atome de brome ou, en particulier, un atome de chlore, possèdent un effet bactéricide et un effet fongicide, et elles peuvent être utilisées comme agents bactéricides et fongicides. Sont spécialement intéressants dans ce cas les composés des formules générales hal hal a/"• ' vw Eh» 25 30 69 22264 28 2012951 V h; e, hal R- N à r ' S n V et Ph- hal A/ 10 dans lesquelles R2> » R^» Rj1 , R^, R^, Rg, Ph et Ph* ont les significations données ci-dessus de façon générale et de façon préférée, et "hal" représente du brome ou en particulier du chlore, et notamment la 4-chloro-6,8-diphényl-5>6,7,8-tétrahydro-15 ^_7benzothiéno^î3-d7pyrimidine. ( Les composés pharmacologiquement actifs peuvent, par exemple, être utilisés sous la forme de préparations pharmaceutiques les renfermant* sous forme libre ou le cas échéant sous la forme de leurs sels, en particulier des sels thérapeutiquement 20 utilisables, en mélange par exemple avec une matière de support pharmaceutique, organique ou minérale, solide ou liquide, qui est appropriée, par exemple, pour une application entéraie ou parentérale. Pour la formation de cette matière de support, on envisage des substances ne réagissant pas sur les nouveaux compo-25 sés, comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, l'alcool stéarylique, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, des pro-pylène-glycols, la vaseline ou d'autres excipients connus. Les préparations pharmaceutiques, peuvent se présenter, par exemple, 30 à l'état de comprimés, de dragées, de capsules, de suppositoires, ou sous forme liquide à l'état de solutions (par exemple à l'état d'élixir ou de sirop), de suspensions ou d'émulsions. Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires, telles que des agents de conservation, de stabili-35 sation, des agents mouillants ou émulsifiants, des solubilisants ou des sels servant à modifier la pression osmotique, ou des tampons. Elles peuvent aussi renfermer d'autres substances thérapeutiquement précieuses. Les préparations pharmaceutiques 69 22264 29 2012951 sont obtenues suivant les méthodes usuelles. Les nouveaux composés peuvent aussi être utilisés en médecine vétérinaire, par exemple sous l'une des formes indiquées-ci-dessus, ou sous la forme de substances alimentaires ou d'adju Les composés possédant un effet bactéricide ou fongi~ cide peuvent être utilisés comme agents de désinfection ou de 10 conservation, par exemple pour la désinfection de la peau, d'instruments, de pansements, de linge ou analogue * ainsi que pour la désinfection ou la conservation de substances alimentaires ou d'aliments pour les animaux. Ils peuvent être utilisés seuls ou en mélange avec les matières de coupage ou de support qui sont 15 usuelles. L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades. . prr"--BAD QwstfàM* 69 22264 30 2012951 MEMPLE 1 10 15 20 On chauffe pendant deux heures à 140° un mélange de 9 g de 4-chloro-6,8-diphényl-5,6,7î8-tétrahydro//l7benzothiéno /2,3~d7p;piTtiidine et de 25 ml de p-diéthylamino-êthylamine. On délaie le mélange réactionnel encore chaud dans de l'eau glacée, sépare les cristaux par essorage et les recristallise dans le méthanoio la 4-(p~diéthylamino~éthylamino)-6,8-diphényl-5j6,7,8-" tétrahydïo-/l__7benzothiéno/2 , 3«d7pyrimidine, de formule . /G2H5 MH-CHo-CHo-K" 2 2 \ n °2H5 /\ y SX N fond à 154 - 155°. 25 La 4-ch.loro-6,8-diphényl-5,6,7,8-tétrahydro-/"'l_7 benzothiéno^, 3-d7pyrimidine qui est utilisée comme produit de départ peut être préparée comme suit ; Dans 30 ml d'éthanol absolu, on met en suspension 21 g de 3,5-diphényl-cyclohexanone, 9,5 g de cyanacétate d*éthyle 30 et 2,8 g 4e soufre réduit en poudre. On ajoute au tout goutte-à-goutte 8 ml de morpholine et agite encore pendant 4 heures à 40°, ce qui fait qu'il se produit une dissolution progressive et qu'il se forme ensuite un précipité de 2-amino-3-carbéthoxy-5,7-diphé-nyl-4,5,6,7-tétrahydro-benzo/B_7thiofène que l'on sépare par 35 essorage et recristallise dans de l'éthanol. Le composé fond à 156-157°. BÂD 69 22264 31 2012951 10 15 On chauffe pendant 8 heures à 180°, avec 50 ml de formamide, 16,5 g de 2-amino-3-carbéthoxy-5,7-diphényl-4,5,6,7-tétrahydrobenzo/fb_7thiof ène. Par refroidissement, il cristallise la 4-hydroxy-6,8-diphényl-5,6,7,8-tétrahydro-/"V7benzothiéno {?■ »3-d7pyrimidine. Après recristallisation dans un mélange de diméthylf ormamide et d'eau, elle fond à 255-256°. Tout en ajoutant 4 g de triéthylamine, on chauffe pendant une heure au reflux 20 g de 4-hydroxy-6,8-diphényl-5,6,7,8-tétrahydro-/T_7benzothiéno/2',3-d7pyrimidine avec 50 ml d'oxy-chlorure de phosphore. On élimine 11 oxychlorure de phosphore en excès par distillation, reprend le résidu dans du chlorure de méthylène et délaie cette solution dans une solution ammoniacale d'eau glacée. On sépare la phase organique, la sèche et la concentre. On recristallise la résidu dans de l'éthanol et obtient la 4-chloro-6 ,ô-diphényl-5,6,7,8-tétrahydro-/!T__7benzothiéno /2,3-d7pyrimidine fondant à 150-151°. EXEMPLE 2 20 25 30 35 On chauffe ensemble à 140°, pendant deux heures, 8 g de 4-chloro-6,8-diphényl-5,6,7,8-tétrahydro-/\_7benzothiéno/2,3-d7 pyrimidine et 25 ml de y-diméthylamino-propylamine « On élimine l'aminé en excès par distillation sous vide, digère le résida avec de l'eau et essore. La 4-(y-diméthylaminopropylamino)-6,8-diphényl-5,6,7,8-tétr ahydro-/l_7benzothiéno/^, 3-d7pyr imidine ainsi obtenue, de formule CE, / 3 NK-QH2-CH2-CH2-N \ GH-, \s/\n' 69 22264 32 2012951 est dissoute dans de l'isopropanol. En faisant passer de" l'acide chlorhydrique, on précipite le dich-lorhydrate qui fond à 256° après recristallisation dans de l'éthanol. On obtient d'une manière analogue, à partir de la 5 chlor o-6,8-bis-(p-chlorophènyl)-5,6,7,8-tétrahydro-/TT_7-benzothiéno/2,3-d7pyrimidine, la 4-((3-diéthylamino-éthylamino)-6,8-bis-(p-chlor ophényl)-5,6,7,8-tétrahydro-/T_7benzothiéno-/2,3-d7pyrimidine et la 4-(p-diméthylamino-éthylamino)-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6,7,8-tétr ahydr o/T_7"benzothiéno/2,3-d7-10 pyrimidine, ou leurs chlorhydrates» •rtrmple 3 On chauffe ensemble à 180°, pendant deux heures, 9 g de 15 4-chloro-6,8-diphényl-5,6,7,8-t étrahydço-/,I_7benzothiéno/2,3-ç|7-pyrimidine et 25 ml de 4-amino-1-(diéthylamino)-pentane. On verse l'huile chaude dans 100 ml d'eau glacée, ce qui fait que la cristallisation démarre.'Au bout de quelques heures, on sépare la base par essorage, la dissout dans de 1'isopropnaol et fait pas-20 ser dans la solution de l'acide chlorhydrique sec. Il précipite le dichlorhydrate de la 4-(4-diéthylamino-1-méthyl-butylamino)-6,8-diphényl-5,6,7,8-tétrahydro-/:T_7benzothiéno/2,3-d7pyr imidine, de formule 69 22264 33 2012951 qui peut être recristallisé dans de 1* isopropanol et fond alors à 225-230°. EXEMPLE 4 On chauffe ensemble à 140°, pendant une heure, 4,5 g de 4-chloro-6,8-"bis-(p-chlorophényl)-5,6,7,8-tétrahydro-/^_7benzo-thiéno/2,3-d7pyrimidine et 25 ml de P-diéthylamino-éthylamine. On élimine ensuite par distillation 1*aminé en excès, met le résidu cristallin en suspension dans de l'eau, essore et recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau. La 4-((3-diéthylamino-éthylamino)-6 ,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6,7,8-tétr ahyâro-/T_7benzothiéno-/2,3-d7pyrimidine, de formule 15 25 20 NH-CH0-CH0-N 2 2 x °2H5 C2H5 30 fond à 172 - 174°. La 4-chloro-6,8-"bis-(p-chlorophényl)~5,6,7,8-tétrahy-dro-/\_7benzothiéno/2,3-d7pyrimidine, qui est utilisée comme produit de départ, peut être préparée comme suit s En faisant "bouillir pendant 8 heures, on condense en 35 1,5-"bis-(p-chlorophényl)-4-car"béthoxy-cyclohexène-3-one 114 g de 4,4'-dichloro-chalcone et 75 g d1acétyl-acétate d'éthyle dans 350 ml d'éthanol avec 9,9 g de sodium. Le composé fond à 117-118°. | 69 22264 34- 2012951 Ga. fait bouillir ?0 g de ce composé avec 250 ml d'acide chlorhydriq-ae binormal, pendant 4 heures à 160°, ce qui fait qu'il se produit une saponification et une décarboxylation conduisant à la 1,5-bis-(p-chlorophényl)-cyclohexène-( 3)-one qui fond à 5 '109-111® après recristallisation dans de l'éthanol. Cxi dissout 47 g de cette cyclohexmme dans 500 ml de dioxanne @t hydrogène avec 5 g d'un charbon à 10 % de palladium. Après avoir éliminé le solvant par distillation, on chromatogra-phie le résidu sur de l'oxyde d'aluminium. L'élution avec du 10 chlorure do méthylène fournit la 3,5-bis-(p-chlorophényl)-cyclo-hexanone fondant à 103-105°. On met 20 g de ce composé en suspension dans 50 ml d'éthanol, conjointement avec 7,1 g de cyanacétate d'éthyle et avec 2 g de soufre. On ajoute au tout goutte-à-goutte 6 ml de 15 morpholine et agite pendant 6 heures à 40-50°, ce qui fait que tout passe en solution. Par refroidissement, il cristallise le 2-amino-5-earbéthoxy-5,7-bis-(p-chlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-benzo-/"*byFthiofène. On le sépare par essorage et le recristallise dans de l'éthanol } il fond alors à 155 - 156°. 20 On chauffe 8 g de ce composé pendant 6 heures sous at mosphère d'azote, à 180®, avec du formamide. Il se produit dans ce cas d'abord une dissolution et au bout de peu de temps la solution s'éclaircit et, vers la fin de la réaction, il précipite la 4— hydroxy-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6,7,8-tétrahydro-/fl_7benzo-25 thiéno^?,3-d7pyrimidine qui fond à 260-263°. Dans 30 ml d8oxychlorure de phosphore, on met en suspension 6,5 g de 4-hydroxy-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6,7»8-tétra-hydro~/^J7frenzothiéno/2,3-d7pyrimidine, ajoute à la température ambiante un gramme de triéthylamine et chauffe au reflux pendant 30 une heure. On élimine 1•oxychlorure de phosphore en excès par distillation, reprend le résidu dans du chlorure de méthylène et délaie cette solution dans de 1'eau ammoniacale glacée. On sépare la phase organique, la sèche et la concentre. On recristallise le résidu dans de 1"éthanol et obtient la 4-chloro-6,8-bis- (P-35 chlorophényl)-5,6,7,8-tétrahydro-/l_7benzothiéno/2,3 -d7p yr imidine qui fond à 170-1720. Bad original 69 22264 35 2012951 10 15 "RTRMPLE 5 On chauffe ensemble à 140°, pendant une heure, 10 g de 4-chloro-6 ,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6,7,8-tétrahydro-/fV7benzo-thiéno/2,3-d7pyrimidine et 50 ml de p-diméthylamino-éthy lamine. On élimine ensuite 1*aminé en excès par distillation, met le résidu cristallin en suspension dans de l'eau, essore et recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau. La 4-((3-diméthylamino-éthylamino)-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6,7,8-tétrahydro-^|_7-benzothiéno/ïï,3-d7pyrimidine, de formule CH, OH, 20 UH_CH2—CH2— 25 fond à 199-200°. Le dichlorhydrate de ce' composé fond à 236-238°, EXEMPLE 6 On chauffe ensemble à 190°, pendant une heure, 3,6 g de 30 4-chloro-6,8-diphényl-5,6,7,8-tétrahydro-/'T_7benzothiéno/2,3-d7-pyrimidine et 30 ml de 0-morpholino-éthylaminé. On élimine 1'aminé en excès par distillation sous vide, met le résidu cristallin en suspension dans de l'éthanol, puis essore. La 4-(p-morpholino-éthylamino)-6,8-diphényl-5,6,7,8-tétrahydro-/f]_7benzothiéno 35 /2,3-d7pyrimidine, de formule 69 22264 36 2012951 10 NH — CH2—CH2—N "X* A/ •v N / 15 fond à 182 - 184°. totemplE 7 20 25 30 On chauffe ensemble à 140°, pendant une heure, 7 g de 4--chloro-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6,7,8-tétrahydro-/ïï_7 benzo-thiéno/2,3-d7pyr imidine et 40 ml de y-diméthylamino-pr opy lamine « On élimine ensuite 1'aminé en excès par distillation, met le résidu cristallin en suspension dans l'eau, essore et recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau. La 4-(Y-diméthylaminopropy-lamino)-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6,7,8-tétrahydro-/T_7benzo-thiéno/2,3-d7pyr imidine, de formule NH-CH. 35 -GH2—GH2—N CH. 69 22264 57 2012951 fond à 175-176°. EXEMPLE 8 5 On chauffe ensemble à 140°, pendant une heure, 8,3 g de 4-chloro-6,8-bis-(p-chlorophényl)-/\7benzothiéno/2,3-d7 pyrimidine et 25 ml de P-diméthylamino-éthylamine. On élimine ensuite 1'aminé en excès par distillation, met le résidu en suspension dans de l'eau, essore et recristallise dans le dimé-10 thylformamide. La 4-(p-diméthylamino-éthylamino)-6,8-bis-(p-chlorophényl)-/\7benzothiéno/2,3-d7pyr imidine, de formule 15 20 25 ÎÏH-CH2-CH2-N gh, fond à 202-203°. La 4-chloro-6,8-bis-(p-chlorophényl)-/,V7benzothiéno 30 ^Ïï,3-d7pyrimidine utilisée comme produit de départ peut être préparée comme suit : Dans 20 ml d'éthanol, on met en suspension 15,8 g de 1,5-"bis-(p-chlorophényl)-cyclohexénone-(3) conjointement avec 5,7g de cyanacétate d'éthyle et avec 1,6 g de soufre. On ajoute au 35 tout goutte-à-goutte 5 ml de morpholine et agite pendant 6 heures à 40-50°, ce qui fait que tout passe en solution. Par refroidissement, il cristallise le 2-amino-3-carbéthoxy-5,7-bis-(p-chloro-phényl)-6,7-dihydro-benzo/fB_7thiofène de formule bad original 69 22264 38 2012951 10 f.1 15 On le sépare par essorage et le recristallise dans de l'alcool n-butylique. Il fond alors à 164-166°• On chauffe à 180° sous atmosphère d'azote, pendant 20 8 heures, g de ce composé avec 25 ml de formamide. Il se produit alors d'abord une dissolution, puis le produit précipite et on le recristallise dans un mélange de diméthylformamide et d'eau® La 4-hydro:xy-6s8-bis-(p-chlorophényl)-/\7benzothiéno /2,3-d7pyrimidine fond au-dessus de 300°. 25 On met 12 g de ce composé en suspension dans 40 ml d'oxychlorure de phosphore, ajoute à la. température ambiante 2 g de triéthylamine et chauffe au reflux pendant une heure. On élimine par distillation, 1 ' .oxychlorure de phosphore en excès reprend le résidu dans du chlorure de méthylène et délaie cette 30 solution dans d© l'eau. glacée ammoniacale» .On sépare la phase organique, la sèche et la concentre® On recristallise le résidu dans du diméthylformamide » La 4-chioro-6,8-bis-(p-chlorophényl)-/\7benzothiéno/2 »3-d7pyrimidine fond à 237-238°. 35 EXEMPLE 9 On chauffe ensemble à 140°, pendant une heure, 8,3 g de 4-chloro-6,8-bis-(p-chlorophényl)-/\7benzothiéno/ 1 àw? original l 69 22264 39 2012951 ensuite par distillation 1'aminé en excès, met le résidu cristallin en suspension dans de l'eau, essore et recristallise dans le diméthylformamide. La 4- ( (3-diéthylamino-éthylamino)-6,8-b is-(p-chlorophényl)-/fV7benzothiéno/2,3-d7pyrimidine, de formule HH-Cïïo—CH. Cl 10 15 /C2H5 -N X°2H5 20 fond à 162-163°. "RYBMPT.TC 10 On chauffe ensemble à 140°, pendant une heure, 4,9 g 25 de 4-chloro-6-(p-chlorophényl)-8-phényl-r5,6,7,8-tétrahydro-/~V7 b enz othiéno/2,3-d7pyr imidine et 30 ml de y-diméthylaminopropyla-ïïiinn. On élimine 1'aminé en excès par distillation sous vide, digère le résidu avec de l'eau, essore et recristallise dans de l'éthanol. La 4-(y-diméthylaminopropylamino)-6,8-phényl-(p-ch.lo-30 rophényl)-5,6,7,8-tétrahydro-/T_7"benzothiéno/2,3-d7pyr imidine ainsi obtenue fond à 159-161°. La 4-chloro-6-(p-chlorophényl)-8-phényl-5,6,7,8-tétra-hydro-/'l_7benzothiéno/2,3-d7pyrimidine qui est utilisée comme produit de départ peut être préparée comme suit : 35 Dans 800 ml d'éthanol et avec 30,5 g de sodium, on condense par une ébullition de 8 heures, en 1-phényl-3-oxo-4-carbéthoxy-5-Cp-chlorophényl)-cyclohexène-(1) fondant à 128-129°, 320 g de p-chlorobenzal-acétophénone et 235 S d'acétyl-acétate ' d'éthyle. 69 22264 40 2012951 On fait bouillir à 160°, pendant 4 heures, 270 g du composé obtenu avec 1,1 litre d'acide chlorhydrique binormal, ce qui fait qu'il se produit une saponification et une décarboxylation conduisant au 1-phényl-3-oxo-5-(p-chlorophényl)-cyclohexène-(1) 5 qui fond à 95-96° après recristallisation dans de l'éthanol. On dissout 8,43 g de cette cyclohexénone dans 100 ml de dioxanne et hydrogène à 40° avec 2,5 g de nickel Rupe. On élimine le dioxanne par distillation et recristallise la 1-phényl-5-(p-chlorophényl)-cyclohehcanone-(3) dans le méthanol; elle 10 fond alors à 82-84°• On met 14 g de ce composé en suspension dans 50 ml d'éthanol conjointement avec 5,65 g de cyanacétate d*éthyle et avec 1,6 g de soufre. On ajoute au tout goutte-à-goutte 5 ml de morpholine et agite pendant 4 heures à 40®, ce qui fait que tout 15 passe en solution. Par refroidissement V il cristallise le 2-amino- 3-carbéthoxy-5,7-phényl-(p-chlorophényl)-4,5 ,6,7-tétrahydro-benzo /"Tb_7thiofène. On le sépare par essorage et le recristallise dans un mélange d'éthanol'et d'eau» Il fond alors à "147-149°• Dans line atmosphère d'azote, on chauffe à 180°, pendant 20 6 heures, 12 g de ce composé avec 50 ml de formamide» Il se produit alors d'abord une dissolution et, au bout de peu de temps, la solution s'éclaircit et vers la fin de la réaction il précipite la 4-hydroxy-6,8-phényl- (p-chlorophényl ) -5,6,7,8-tétrahyâro-/~V7ben z o thi éno/2,3-d7pyrimidine qui fond à 120-125°• 25 On met 12 g de ce composé en suspension dans 50 ml d'oxy- chlorure de phosphore, ajoute à la température ambiante 2,3 g de triéthylamine et chauffe au reflux pendant une heure. On élimine l'oxychlorure de phosphore en excès par distillation, reprend le résidu dans du chlorure de méthylène et délaie cette solution 30 dans de l'eau glacée ammoniacale. On sépare la phase organique, la sèche et la concentre. On chromatographie le résidu sur de l'oxyde d'aluminium. L'élut ion avec du chlorure de méthylène fournit la 4-chloro-6,8-phényl-(p- chlorophényl)-5,6,7,8-tétra-hydro-/f^_7benzothiéno/H, 3-d7pyrimidine qui fond à 142-144°. 35 •pnrFUTPT.-p; 11 On chauffe ensemble à 140°, pendant une heure, 9 g de 4-chloro-6,8-phényl-(p-chlorophényl)-5,6,7,8-tétrahydro-^J7- 69 22264 41 2012951 10 benzotliiéno/2',3-d.7pyrimîâ.iiie et 50 ml de. (3-dimêthylamino-éthyla-mine. On élimine 1'aminé en excès par distillation sous vide, digère le résidu avec de l'eau, essore et sèche. On dissout le produit dans de l'éthanol et ajoute une solution à 10 % d'acide chlorhydrique dans de lréthanol. Après addition d'un mélange d'éther et d'acétate d'éthyle, le dichlorhydrate précipite. Le dichlorhydrate ainsi obtenu de la 4-(p-diméthylamino-é thyl amino)-6,8-phényl- (p-chlor ophényl )-5,6,7,8-tétrahydro-/îT_7benzothiéno /2,3-d7pyi*imidine fond à 175 - 178° en se décomposant. EXEMPLE 12 15 20 25 30 On chauffe ensemble à 140°, pendant une heure, 7,3 g de 4-chloro-7,7-diphényl-5,6,7,8-tétrahydro-/^7benzothiénQ/2,3-d7** pyrimidine et .40 ml de ,y -diméthylaminopr opylamine. On élimine • 1'aminé en excès par distillation sous vide, met le résidu cristallin en suspension dans de l'eau, essore et recristallise dans de l'éthanol. La 4-(y-diméthylaminopropylamino)-7,7-diphényl-5,6,7,8-tétrahydro-//V7benzothiéno^,3-d7pyrimidine ainsi obtenue, de formule . HH-CH, -CH2—CHg— GH-, 35 fond à 192-193°. La 4-chloro-7-,7-diphényl-5,6,7,8-tétrahydro-/T_7-benzothiéno/^,3-d7pyrimidine qui est utilisée comme produit de départ peut être préparée comme suit : i 69 22264 42 2012951 ïfcas 80 sil dcêthanol, on met en suspension 25 g de 4,4-diph.é^y 1-cyclohexsnone conjointement avec 11,3 g de cyana-cétate d'éthyle et avec 3S2 g de soufre. On ajoute au tout goutte-à-goutte 10 ml de morpholine et agite pendant 4 heures à 5 40° 9 ce qui fait que tout passe en solution. Par refroidissement» il cristallise le 2-amino-3-carbéthoxy-6,6-diphényl-4,5,6,7-tétra-hydro-benzo/\7thiofène qui fond à 172-173° après recristallisation dans de l'éthanol. On chauffe pendant 6 heures à 180°, sous atmosphère 10 d'azote, 25 g de ce composé avec 100 ml de formamide. Vers la fin de la réaction, il précipite la 4-hydroxy-7,7-diphényl-5,6,7s,8-tétrahydro-/\7henzothiéno/2,3-d7pyrimidine qui fond au-dessus de 300®. Bans 50 ml d ' oxychlorur e de phosphore, on met en sus— 15 pension 18 g de 4-hydroxy-7,7-diphényl-5,6,7,8-tétrahydro-^T_7-benzothiéno/2,3-d7pyrimidine, ajoute à la température ambiante 4 g de triéthylamine et chauffe au reflux pendant une heure. On élimine par distillation l'oxychlorure de phosphore en excès» reprend la résidu dans du chlorure de méthylène et délaie cette 20 solution dans de l'eau ammoniacale glacée. On sépare la phase organique, la sèche et la concentre. On malaxe le résidu cristallin avec du méthane1 et essore. La 4-chloro-7,7-diphényl-5,6,7,8-tétrahyâro-/~*l71ben3othiéno/2,3-d7pypimidine fond à 158-160°. 25 EXKMPLE 13 • On chauffe ensemble à 140®, pendant une heure, 9 g de 4-chloro-7,7-diphényl—5»6,7,8-tétrahydro-/T_7benzothiéno/^,3-d7— pyrimidine et 40 ml de p -diméthylamino-éthylamine. On élimine 30 1*aminé en excès par distillation sous vide. On chromatographie le résidu sur de l'oxyde d'aluminium. L'élution avec du chlorure de méthylène fournit la 4-(0-diméthylamino-éthylamino)-7,7-di-phényl-5,6,7,8-tétrabydro-/"1_7benzothiéno/^,3-d7pyrimidine de formule 35 BAD Cfî'^'NÀL 69 22264 43 2012951 HH—CH0—CH0—N 2 2 x /CH3 OH-, V\SA/ 10 i5 qui fond à 151-^53°- •RYlîMPT.V, 14 20 25 30 35 On chauffe ensemble à 160°, pendant une heure, 9 g de 4-chloro-7,7-diphényl-5,6,7 ,8-tétrahydro-/\7benzothiéno^,3-d7-pyrimidine et 40 ml de P-di éthy lamino-éthy lamine. On élimine l'aminé en excès par distillation sous vide. On dissout le résidu dans de l'éthanol et ajoute au tout une solution éthanolique à 10 % d'acide chlorhydrique, ce qui fait qu'il précipite le dichlorhydrate de la 4-0-diéthylamino-éthylamino)-7,7-diphényl-5,6,7,8- tétrahydro/^VTbenzothiéno/^^-dTpycimidine, de formule NH—GEL -0Ho—N 2 \ /°2H5 02=5 v 2 HOl 69 22264 44 2012951 qui fond à 267 - 269°. EXEMPLE 15 10 15 20 25 On chauffe ensemble à 140°, pendant une heure, 8 g de 4-chloro-7,7-bis- (p-ehlor ophényl )-5,6,7,8-tétrahydro-/\7benzo-thiéno/2,3-d7pyr imidine et 50 ml de P-diméthylamino-éthylamine. On élimine l'aminé en excès par distillation sous vide. On malaxe le résidu avec de l'eau, essore et recristallise dans de l'éthanol. La 4-(0-diméthylamino-éthylamino)-7,7-'bis-(p-chlorophényl)-5,6,7,8-tétrahydro-/T_7benzothiéno/2,3-d7pyriiaidine, de formule /CH3 MH-CHo CHw—N N®, Jy\A/ r^\ ci fond à 189-190°.. La 4-chloro-7,7-bis-(p-ehlorophényl)-5,6,7,8-tétrahydro 30 /^Tbenzothiéno/^,3-d7pyrimidine qui est utilisée comme produit de départ peut être préparée comme suit : Dans 120 ml d'éthanol, on met en suspension 48 g de 4,4-bis(p-chlorophényl)-cyclohexanone conjointement avec 17 g de cyanacétate d1éthyle et avec 4,8 g de soufre. On ajoute au tout 35 goutte-à-goutte 15 ml de morpholine et agite pendant 4 heures à 40°, ce qui fait que tout passe en solution. Par refroidissement, il cristallise le 2-amino-3-carbéthoxy-6,6-bis-(p-chlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-benzo-/"b_7thiofène qui fond à 206-207° après 69 22264 45 2012951 10 15 recristallisation dans fis l'éuiiaaolo On chauffe à 180° » pendant 6 heures, 25 g de ce composé , sous atmosphère d'azote» avec 100 ml de formamide® Vers la fin de la réaction, il précipite la 4-hydroxy-7,7-bis-(p-chloro~ phényl)-5,6,7,8-tétrahydro-^_7benzothiéno/2,3-d7pyrimidine qui fond à 183-185°. On met 25 g de ce composé en suspension dans .100 ml d1 oxychlorure de phosphore, ajoute au tout» à la température arn« Mante, 4,6 g de triéthylamine et chauffe au reflux pendant une heure. On élimine par distillation 1 'oxychlorure de phosphore en excès, reprend le résidu dans du chlorure de méthylène et délaie cette solution dans de l'eau ammoniacale glacée. On sépare la phase organique, la sèche et la concentre. On chromatographie le résidu huileux sur de l'oxyde d1 aluminium. L'élution avec du chlorure de méthylène fournit la 4-chloro-7,7-bis-(p-chlorophényl)-5,6,7,8-tétrahydro-/5T_7benzothiéno/^,3-d7pyrimidine qui fond à 190-191°. fïTRMPEE 16 20 On chauffe ensemble à 140°, pendant une heure, 6 g de 4-chloro-7,7-bis-(p~chlor ophényl)-5,6,7,8-tétrahydro-/T_7henzo-thiéno/2,3-d7pyrimidine et 30 ml de P-diêthylamino-éthylamine.On élimine l'aminé en excès par distillation sous vide. On malaxe 25 le résidu avec de l'eau, le sépare par essorage et le recristallise dans de l'éthanol. La 4-(p-diéthylamino-éthylamino)-7,7-"bis-Cp-chlor ophényl)-5,6,7,8-tétrahydro-/\7benzothiéno/2,3-d7-pyrimidine ainsi obtenue, de formule 30 35 -CH~—N '°2H5 \ c2H5 bad ORÎG'N^ 69 22264 46 2012951 fond à 21? - 218®„ EXEMPLE 17 10 Bans 80 ml d® éthanol, on met en suspension 15?8 g de 1,5-bis~Cp-ciiloropliéûyl)-cycloliexénone-C3) conjointement avec 3,3 g de dinitrile de l'acide malonique et avec 1,6 g de soufre. On ajoute au tout goutte-à-goutte 5 ml de morpholine et agite pendant 4 heures à 40°. ce qui fait que tout passe en solution. Par refroidissement, il cristallise le 2-amino-3-cyano-5,7-bis-(p-chlQffophényl)~6s7-dihydro-benz;Q/"bJ7thiofène, de formule 15 20 25 On le sépare par essorage et le recristallise dans un mélange de diméthy If ormamide et d'eau. Il fond alors à 174-175° (145°). 30 •RTFIi/rPT.-R 18 Bans 50 ml d'éthanol, on met en suspension 12,5 g de 4,4-diphényl-cyclohexanone conjointement avec 4,2 g de cyanacéta-mide et avec 1,6 g de soufre. On ajoute au tout goutte-à-goutte 35 5 ml de morpholine et agite pendant 6 heures à 40°, ce qui fait que tout passe en solution. Par refroidissement, il cristallise le 2-amino-3-carbamyl-6,6-diphényl-4,5,6,7-tétrahydro-benzo/"'bJ7 thiofène de formule BAD original 69 22264 47 2012951 10 qui fond à 230° après recristallisation dans l'alcool n-butyli-15 que. EXEMPLE 19 Dans 80 ml d'éthanol, on met en suspension 28,5 g de 20 1-phényl-5-(p-chlorophényl)-cyclohexanone-(3) conjointement avec 8,4 g de cyanacétamide et avec 3,2 g de soufre. On ajoute au tout goutte-à-goutte 10 ml de morpholine et agite pendant 4 heures à 40°, ce qui fait que tout passe en solution. Par refroidissement, il cristallise le 2-amino-3-car"bamyl-5-(p-chloroph.ényl)-25 7-phényl-4,5,6,7-tétrahydro-"benzo/T>_7thiofène. Après recristallisation dans un mélange de diméthylformamide et d'eau, il fond à 195-197°. 30 EXEMPLE 20 On peut préparer des comprimés renfermant 100 mg de substance active et présentant, par exemple, la composition suivante : 35 i ! 69 22264 48 2012951 Composition Par comprimé dichlorhydrate de la 4-( P-diméthylamino-éthylamino )-6,8-bi s-(p-chlorophényl)-5,6,7 » 8-t étrahydro-^~l_7benzothiéno^"2,3-d_7~ 5 pyrimidine 100 mg Lactose 50 mg Amidon de froment 74 mg Acide silicique colloïdal 13 mg Talc 12 mg 10 Stéarate de magnésium 1 mg 250 ag Préparation On mélange le dichlorhydrate de 4-( {3-diméthylamino-^ éthylamino)-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6,7,8-tétrahydro-/"\_7-benzothiéno/~2,3-dJ7pyrimidine avec le lactose» avec une partie de l'amidon,de froment et avec l'acide silicique colloïdal» puis fait passer le mélange à travers un tamis. Avec une autre quantité de l'amidon de froment et une quantité d'eau quintuple» on prépare au bain-marie un empois avec lequel on pétrit le mélange pulvérulent jusqu'à ce qu'il se soit formé une masse faiblement plastique. On fait passer cette dernière sous pression à travers un tamis d'une largeur de maille de 3 mm environ, sèche, puis fait à nouveau passer la granulation ' sèche à travers un tamis. On ajoute ensuite le reste de l'amidon de froment, le talc et le stéarate de magnésium, puis fabrique à la presse, avec le mélange obtenu, des comprimés d'un poids de 250 mg qui présentent une entaille de rupture. Les comprimés de ce genre conviennent, en particulier, pour une application thérapeutique. EXEMPLE 21 20 30 35 On peut préparer des comprimés renfermant 10 mg de substance active et présentant, par exemple, la composition suivante : 69 22264 49 2012951 Composition dichlorhydrate de la 4-(p-diméthy lamino-éthy lamino )- 6,S-bis-(p-chlorophényl)-5,6,7,8- 5 tétrahydro-/f7|_7'benzothiéno/2,3-d7- pyr imidine 10,0 mg Amidon de. froment 29 ,-5 ffig Lactose 50,0 ag Acide silicique colloïdal 5,0 mg Talc 5,0 mg Stérate de magnésium 0,5 mg 15 100,0 mg 20 Préparation On mélange le dichlorhydrate de 4-(P-diméthylamino-éthylamino)-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6,7,8-tétr ahydr o-/^__7-b en z othi éno/2,3-d7pyrimidine avec une partie de l'amidon de froment, avec le lactose et avec l'acide silicique çolloadal, puis fait passer le mélange à travers un tamis. Avec uns autre partie de l'amidon de froment et une quantité d * eçvù quintuple , on prépare au bain-marie un empois que l'on pétrit avec le mélange pulvérulent jusqu'à ce qu'il se soit formé une masse faiblement plas-25 tique. On fait passer cette dernière sous pression à travers un tamis d'une largeur de maille de 3 mmenviron, sèche, puis fait à nouveau passer la granulation sèche' à travers un tamis. On ajoute ensuite le reste de l'amidon de froment, le talc et le stéarate de magnésium, puis fabrique à la presse, avec le mélange 30 obtenu, des comprimés d'un poids de 100 Les comprimés de ce genre conviennent, en particuliers pour line application prophylactique. * ¥ 69 22264 50 2012951 BEfEHDICAÏIOIiS" ; 1. Procédé de préparation' dé /~l_7benzothiénc/~2,3-d_7 pyrimiclirie'â' et "de letsrs• 5*6,7*8-t étrahydro-dérivés, qui•portent ej sur l'amieau earb&eyclique au moins"un reste aromatique oarbo-, cyclique et qui présentent èa position 4 un groupe amino-alcoyl (inférieur)-ainiiiogène, caractérisé par le" fait, que dans une. 4-Y-/~I_/'ben2othiéno/~2,3-d_7pyrimidine, qui porte -sur 1 ' anneau carbocycliqùe au moins un reste aromatique carbocycliqùe, et dans laquelle Y représente un reste transformable en un groupe amino-alcoyl(inférieur)-aminogèae, ou dans un 5,6,7,8-tétrahydro-dérivé de aelle-ci, on transforme X en un groupe amino-alcoyl (inférieur)-aminogène et, si .on le désire, que dans les composés obtenus, dans le cadre de la définition des substances finales, on introduit, modifie ou élimine des substituants, et/ou qu'on scinde les mélanges d'isomères obtenus en les isomères cis et trans purs, et/ou qu'on scinde les racémates obtenus en les antipodes optiques, et/ou qu'on" transforme les bases libres obtenues en leurs sels ou qu'on transforme les sels obtenus en les bases libres. . 2. Les Z^_J7^enzothiénoZ"~2, 3-d_7pyrimidines qui portent sur l'anneau carbocycliqùe au moins un reste aromatique carbocycliqùe et qui présentent en position 4 un groupe amino-alcoyl (inférieur)-aminogène, et leurs 5» 6,7,8-tétrahydro-dérivés. 25 3* Un composé de formule R., R, -N-alc—H 4 i « o 20 30 dans laquelle "aie" représente un reste alcoylénique inférieur qui sépare EQ de 1'atome d'azote en position 4 par 2 à 5 atomes de carbone, R représente un groupe mono-alcoyl(inférieur)- *55 aminogène, tin groupe di-alcoyl(inférieur)-aminogène ou un groupe alcoylène-aminogène, oxa-alcoylène-aminogène, aza-alcoylène-aminogène ou thia-alcoylène-aminogène inférieur, R^ représente un reste alcoylique inférieur ou de l'hydrogène, l'un des restes bad original 69 22264 51 2012951 10 R„ et R, représente un reste phényle éventuellement substitué 2 3 et l'autre, de même que les restes R2' et représente des restes alcoyliques inférieurs, des restes phényl-alcoyle infé- ■ rieur ou phényle éventuellement substitués, ou représente des atomes d'hydrogène, R^ et R,_ représentent des restes alcoyliques inférieurs ou des atomes d'hydrogène, et Rg représente un atome d'hydrogène, un reste alcoylique inférieur ou un reste phényl-alcoyle inférieur éventuellement substitué. 4. Un composé de formule R^-N-alc-R0 dans laquelle "aie" représente un reste alcoylénique inférieur qui sépare Rq de l'atome d'azote en position 4 par 2 à 3 atomes de carbone, Rq représente un groupe di-alcoyl(inférieur)- . aminogène, un groupe pipéridino ou pyrrolidino éventuellement 15 C-substitué par un alcoyle inférieur, ou bien un groupe mor-pholino, thiomorpholino, N'-alcoyl(inférieur)-pipérazino ou N'-/hydroxy-alcoyl(inférieur^/-pipérazino éventuellement C-substitué par un "alcoyle inférieur, R^ représente un reste alcoylique inférieur ou, en particulier, un atome d'hydrogène, 20 Eg représentent des restes phényle éventuellement substi tués par des restes alcoyliques inférieurs, par des groupes trifluorométhyle, par des groupes alcoxy inférieur et/ou par des atomes d'halogène, R^ et R,_ représentent des restés alcoyliques inférieurs ou des atomes d'hydrogène, et Rg représente 25 un atome d'hydrogène ou un reste alcoylique inférieur. 5. Un composé de formule aie Rq 69 22264 52 2012951 10 dans laquelle "aie" représente un reste alcoylénique inférieur qui sépare Rq de l'atome d'azote en position 4 par deux à trois atomes de carbone, Rq représente un groupe di-alcoyl(inférieur)-aminogène, un groupe pipéridino ou pyrrolidino éventuellement C-substitué par un alcoyle inférieur, ou bien ion groupe morpho-lino, thiomorpholino, N'-aleoyl(inférieur)-pipérazino ou N'-/hydroxy-alcoyï(inférieur2/-pipérazino éventuellement C-substitué par un alcoyle inférieur, R2 et R^ représentent des restes phényle non-substitués ou substitués en position para par des atomes de chlore, par des atomes de brome et/ou par des groupes alcoxy inférieur, et Rg représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoylique inférieur. 6. Un composé de formule aie. ^«7 -N R 8 15 dans laquelle Ph et Ph' représentent des restes phénylè substitués en position para par des groupes alcoxy inférieur et/ou par des atomes d'halogène, "aie" représente un reste alcoylénique inférieur, linéaire ou ramifié, qui sépare les deux atomes d'azote par 2 h atomes de carbone, et R^ et Rg représentent 20 des restes alcoyliques inférieurs.. 7. Un composé de formule R,-N-alc-R 1 i o dans laquelle "aie" représente un reste alcoylénique inférieur qui sépare Rq de l'atome d'azote en position 4 par 2 à 5 atomes 25 de carbone, Rq représente un groupe mono-alcoyl(inférieur)- 69 22264 2012951 10 aminogène, un groupe di-alcoyl(inférieur)-aminogène ou un groupe alcoylène-aminogène, oxa-alcoylène-aminogène, aza-alcoylène-aminogène ou thia-alcoylène-aminogène inférieur, représente un reste alcoylique inférieur ou de l'hydrogène, l'un.des restes R2 et R^ représente un reste phényle éventuellement substitué et l'autre représente un reste alcoylique inférieur, .un reste phényl-alcoyle inférieur ou phényle éventuellement substitué, ou représente un atome d'hydrogène, R^ et R^. représentent des restes alcoyliques inférieurs ou des atomes d'hydrogène, et Rg , représente un atome d'hydrogène, un reste alcoylique inférieur ou un reste phényl-alcoyle inférieur éventuellement substitué. 8. Un composé de formule E, dans laquelle "aie" représente un reste alcoylénique inférieur-. 15 qui sépare Rq de l'atome d'azote en position 4 par 2 à 3 atomes de carbone, Ro représente un groupe di-alcoyl (inférieur)-amino*? gène, un groupe pipéridino ou pyrrolidino éventuellement C-subs-titué par un alcoyle inférieur, ou bien un groupe morpholino, thiomorpholino, N'-alcoyl(inférieur)-pipérazino ou;N'-.^hydroxy-20 alcoyl(inférieur ^/-pipérazino éventuellement C-substitué par un alcoyle inférieur, R2 et R^ représentent des restes phényle éventuellement substitués par des restes alcoyliques inférieurs, par des groupes trifluorométhyle,, par des groupes alcoxy inférieur et/ou par des atomes d'halogèneet Rg représente un reste 25 alcoylique inférieur ou un atome d'hydrogène. 9. Un composé de formule /R7 Ph — \ HN-alc -N ° \ R 8 ■N' /) BAD ORIGINAL Ph1 2*^-M ^"201295 ! dans laquelle Ph et Pii! représentent des restes phényle subs'ti -tués en position para par .des groupes alcoxy et/ou par: des ' atomes'4'halogène, "aie" représente un reste alcoylénique inférieur, linéaire ou raniifié* qui "sépare les deux atomes 5 d'azote par 2 à 3 atomes de carbone, et R^. et Rg représentent des restes alcoyliques inférieurs. 10» Un composé de formule H,, R, -¥-alc-R„ 4 1 « O dans laquelle "aie" représente un reste alcoylénique inférieur 10 qui sépare Rq de l'atome d'azote en position 4 par 2 à 5 atomes de carbonej Rq représente un groupe mono-alcoyl(inférieur)-aminogène , un groupe di-alcoyl(inférieur)-aminogène' ou un groupe alcoylène-aminogène, oxa-alcoylène-aminogène, aza-alcoylène-aminogène ou thia-alcoylène-aminogène inférieur, R^ représente tm reste 15 alcoylique. inférieur ou de-l'hydrogène, l'un des restes R^ et R^ représente un reste phényle éventuellement substitué et l'autre, de même que les rëstes; R ' et R ' représente des restes alcoyliques inférieurs, des restes phényl-alcoyle inférieur ou phényle éventuellement substitués, ou bien représente des atomes d'hydro-20 gène, R^ représente un reste alcoylique inférieur ou un atome d'hydrogène, et Rg représente un atome d'hydrogène, un reste alcoylique inférieur ou un reste phényl-alcoyle inférieur éventuellement substitué. 11. Un composé de formule H N-alc-S0 25 A bad original 69 22264 55 2012951 10 dans laquelle "aie" représente un reste alcoylénique inférieur qui sépare Rq de l'atome d'azote en position 4 par 2 à atomes de carbone, Rq représente un groupe di-alcoyl(inférieur)-aminogène, un groupe pipéridino ou pyrrolidino éventuellement C-substi-tué par un alcoyle inférieur, ou bien un groupe morpholino, thio-morpholino, N'-alcoyl(inférièur)-pipérazino ou N '-^/hydroxy-alcoyl (inférieur )/-pipérazino éventuellement C-substitué par un alcoyle inférieur, R2 et R^ représentent des restes phényle éventuellement substitués par des restes alcoyliques inférieurs, par des groupes trifluorométhyle, par des groupes alcoxy inférieur et/ou par des atomes d'halogène, et Rg représente un reste alcoylique inférieur ou un atome d'hydrogène. 12. Un composé de formule HN-alc -N ° 8 -15 dans laquelle Ph et Ph' représentent des restes phényle substitués en position para par des groupes alcoxy inférieur et/ou par des atomes d'halogène, "aie" représente un reste alcoylénique inférieur, linéaire ou ramifié, qui sépare les deux atomes d'azote par 2 à 3 atomes de carbone, et R^ et Rg représentent 20 des restes alcoyliques inférieurs. 13. Un composé de formule dans laquelle R^ représente un reste alcoylique inférieur ou un atome d'hydrogène, m est égal à l'unité ou à 2, et R repré- 69 22264 56 2012951 sente un reste N-alcoyl(inférieur)-pyrrolidinyle-(2) ou N-alcoyl (inférieur)-pyrrolidinyle-(3), ou un reste N-alcoyl(inférieur)-pipéridinyle-(2), un reste N-alcoyl(inférieur)-pipéridinyle-(3) ou un reste N-alcoyl(inférieur)-pipéridinyle-(4), et R^ et R^ représentent chacun un reste phényle éventuellement substitué, R^ et R,- représentent des restes alcoyliques inférieurs ou des atomes d'hydrogène, et Rg représente un atome d'hydrogène, un reste alcoylique inférieur ou un reste phényl-alcoyle inférieur éventuellement substitué. 14. Un composé de formule R dans laquelle R représente le reste P-diéthylaminoéthylamino, Jf-di méthylaminopropylamino, 4-diéthylamino-1-méthyl-butylamino ou (3-morpholinoéthylamino. 15. Un composé de formule R 69 22264 57 20T2951 dans laquelle R représente le reste ^-diméthylaminopropylamino, P-diméthylaminoéthylamino ou £-diéthylaminoéthylaminô et lés symboles R représentent ou des atomes d'hydrogène ou des atomes X ... de chlore. 16. Un composé de formule. dans laquelle R représente le reste p-diméthylaminoéthylamino ou p-diéthylaminoéthylamino. 17- Un composé de formule dans laquelle l'un des restes R et R ' représente un atome de X -* X. chlore et l'autre un atome d'hydrogène et R représente le reste P-diméthylaminoéthylamino ou y-diméthylaminopropylamino. BAD ORIGINAL "1 2012951 18, La 4-(g-diéthylamino-éthylamino)-6,8-bis-l(p-e&loro-phényl )-5»6j» 7 -, 8-t étrahydro-/i/-benzothi éno^,2-d/pyrimidine • 19» La 4-(^-diméfchylamino-éthylamino)-6,8-bis-(p-chloro- phényl) -52 6a';- ,8-téti>ahydro-/l7ben.zothiéno/2,3-d/pyrimidine. 5 20. La 4-(Y-diméthylaminopropylamino)-6,8-bis-(p-chloro- phényl)-5* 6* 7*8-tétrahydro-/ï/-benzothiéno/2,3-d/pyrimidine. 21, L'un des composés indiqués dans 1'une des revendications 2 à 203 qui comporte au moins deux, atomes de carbone asymétriques, sous la forme de ses racémates purs. _ .s. 10 22. L'ion des composés indiqués dans l'use des revendi cations 2 à 20/ qui comporte au moins un atome de caffeone asymétrique * sous la forme de ses antipodes optiques purs, "••i "• 23» L'un des composés indiquéà dans l'une des revendications 2 à 22, sous forme librev - 15 24. L'un des composés indiqués dans l'une des revendi cations 2 à- 22, sous la forme de ses sels. - 25„ L'un des composés indiqués dans l'une des revendications 2 à 22 * sous la forme de ses sels thérapeutiquement utilisables. 20 26. Les préparations pharmaceutiques renfermant, con jointement avec une matière de support thérapeutiquement utilisable, 1'un des composés indiqués dans 1'une des revendications 2 à 17, 20 à 23 et 25. " " ' 27. Les préparations pharmaceutiques, renfermant, con- 25 j©internent avec une matière de support thérapeutiquement utilisable, l'un des composés indiqués dans l'une des revendications 18 et 19, ou un sel thérapeutiquement utilisable de celui-ci. 28. Procédé de préparation de 2-amino-3-Y''-6,7-dlhydro- • ou—4,5,6,7-tétrahydro-benzo/b/thiofènes, qui renferment dans 30 l'anneau au moins un reste aromatique carbocycliqùe.et dans lesquels Y" représente un groupe carboxyle libre ou fonctionnellement modifié, caractérisé par le fait qu'on condense intramoléculaire-ment un l-mercapto-cyclohexane qui présente éventuellement une double liaison en position 5/6, porte en position 2 le reste de 69 22264 BAD ORIGINAL 69 22264 59 2012951 formule =C-C£N Y« dans laquelle Y" a la signification indiquée ci-dessus, et qui est substitué dans l'anneau par àu moins un reste carbocycliqùe, 5 puis, si on le désire, qu'on scinde les mélanges racémiques obtenus en les racémates purs et/ou qu'on introduit, modifie ou élimine des substituants dans les composés obtenus et/ou qu'on scinde en les antipodes optiques les racémates éventuellement obtenus, et/ou qu'on transforme les composés libres éventuelle) lement obtenus en leurs sels ou qu'on transformé les sels obtenus en les composés libres. 29. Procédé suivant la revendication 28, caractérisé par le fait qu'on prépare les substances de départ in situ. 30. Procédé suivant les revendications 28 et 29, carac-15 térisé par le fait qu'on fait réagir une cyclohexanone qui présente éventuellement une double liaison en position 5/6, qui est substituée dans l'une des positions 3 à 6 par au moins un reste aromatique carbocycliqùe et qui est non substituée en position 2, sur un composé de la formule générale 20 Y"-CH2-C2N et sur du soufre, puis, si. on le désire, qu'on scinde des mélanges racémiques obtenus en les racémates purs, et/ou qu'on introduit, modifie ou élimine des substituants dans les composés obtenus, et/ou qu'on scinde le cas échéant les racémates obtenus 25 en les antipodes optiques, et/ou qu'on transforme le cas échéant les composés libres obtenus en leurs sels ou qu'on transforme les sels obtenus en les composés libres. 31. Un 2-amino-3-Y"-6,7-dihydro- ou-4,5,6,7-tétrahydro-benzo/b/thiofène qui porte sur l'anneau carbocycliqùe au moins 30 un resté aromatique carbocycliqùe et dans lequel Y" représente ion groupe carboxyle libre ou"fonctionnellement modifié, sous forme libre ou sous la forme de ses sels. 69 22264 60 2012951 32. Le 2-amino-3-carbéthoxy-5,6-bis-(p-chlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-benzo/b/thiofène, sous forme libre ou sous la forme de ses sels. 33. Une 4-hydroxy-/l/benzothiéno/2,3~d/pyrimidine ou 5 un 5,6,7,8-tétrahydro-dérivé de celle-ci, qui porte sur l'anneau carbocycliqùe au moins un reste aromatique carbocycliqùe ou hétéro-cyclique, sous forme libre ou sous la forme de ses sels. 3La 4-hydroxy-6,8-bis- (p-chlorophényl)-5,6,.7,8-t étrahydro-/l/benzothi éno/£, 3~d7pyrimidine. 10 35• Procédé de préparation de 4-halogéno-/î/benzothiéno ^2,3-d/pyrimidines ou de leurs 5,6,7,8-tétrahydro-dérivés qui portent sur l'anneau carbocycliqùe au moins un reste aromatique carbocycliqùe> caractérisé par le fait^que dans une 4-hydroxy-/l/benzothiéno^,3-d7pyrimidine, ou dans tm 5» 6,7,8-1étrahydro-15 dérivé de cellë-ci, qui porte sur l'anneau carbocycliqùe au moins un reste aromatique 'carbocycliqùe, on transforme le groupe hydroxyle en un atome d'halogène, puis, si on lè désire, qu'on scinde les mélanges racémiques obtenus en les racémates purs, et/ou qu'on introduit, modifie ou élimine des substituants dans les com-20 posés obtenus, et/ou qu'on scinde le cas échéant des racémates obtenus en les antipodes optiques et/ou qu'on transforme le cas échéant les composés libres obtenus ën leurs sels ou qu'on transforme les sels obtenus en les composés libres, 36. Une 4-halogéno-/l/benzothiéno/2,3-d7pyrimidine ou 25 un 5,6,7,8-tétrahydro-dérivé de'celle-ci qui porté sur l'anneau carbocycliqùe au moins un reste aromatique carbocycliqùe. 37- La 4-chloro-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6,7,8-tétrahydro-/l/benzothiénoi/2,3-d7pyrimidine.