FR 2007497 A1 19700109 FR 6912450 A 19690421 69 12450 î 2007497 La présente invention est relative à des dérivés mono- , di- et poly-substitués de 4-phényl(bicyclo/2,2,27-octène substitué)-1-carboxylates.On a découvert, non sans surprise, que les composés en question sont efficaces pour empêcher la grosses-5 se. Cette activité des composés selori la présente invention est des plus saisissante lorsque ces composés sont comparés en structure aux agents anticonceptionnels actuellement connus en médecine. 10 II existe actuellement des agents anti-fertilité bien connus. Les agents qui sont les plus efficaces pour empêcher la grossesse sont les oestrogènes et les progestines ou progestérones. Actuellement, les agents anti-fertilité les plus 15 répandus, efficaces par la voie orale, sont des mélanges de progestines et d'oestrogènes stéroides. Lorsque ces agents sont administrés, une pseudogrossesse s'établit et l'ovulation est empêchée. Afin de provoquer l'apparition de cet état de pseudogrossesse, ces agents s'administrent par la voie orale pendant une 20 période régulière de chaque cycle menstruel. Bien que ces composés soient très efficaces, la dose nécessaire peut entraîner l'apparition d'effets secondaires. Les effets secondaires qui se produisent pj.us couramment sont analogues aux symptômes observés au cours de la grossesse. 25 Le fait que les agents qui sont efficaces par la voie orale nécessitent une administration cyclique pose également un problème. Ces substances doivent être administrées sans interruption sur une période régulière de chaque cycle menstruel ou bien il y a danger de ne pouvoir empêcher une grossesse et/ou une 30 hémorragie. Tandis que les mélanges oestrogène-progestine les plus répandus actuellement pour la prévention de la grossesse doivent être pi*is pendant des périodes relativement longues avant le coi't , en cycles réguliers, les composés de la présente inven-35 tion peuvent s'administrer après le coït pour éviter la grossesse. De plus, il n'est plus nécessaire d'utiliser une administration selon un régime cyclique avec les composés de la présente invenfcim bien qu'une telle administration cyclique soit cependant efficace. Le mécanisme d'action exact des composés de la présente invention 40 n'est pas bien compris, des essais sur animaux indiquant que l'on 69 12450 2 2007497 empêche en quelque sorte la nidation de se produire. Par conséquent, en plus de la différence frappante qui existe entre la structure des composés selon la présente invention et celle des agents anticonceptionnels connus, il appa-5 raît également que les composés selon la présente invention agissent selon un mode d'action qui diffère sensiblement du mode d'action selon lequel les médicaments anticonceptiônnels actuellement employés agissent. " Ce nouveau mécanisme d'action présente de nombreux avan-10 tages pratiques, tels que la facilité d'emploi du médicament, l'élimination de périodes prolongées d'administration, l'élimina- t tion d'un régime de médication programmé et l'élimination d'un état continuel de pseudogrossesse qui est responsable de nombreux | effets secondaires. 15 En résumé, la présente invention est relative à de nouveaux dérivés mono-, di- et poly-substitués de 4-phénylbicylo /2,2,2/^oçtène^au procédé d'utilisation de ces composés à titre d'agents anti-fertilité et aux compositions pharmaceutiques contenant les composés en question à titre d'ingrédient actif, 20 Plus particulièrement, la présente invention est rela tive à des composés de formule ; R \ /—A- 25 dans laquelle A est une simple ou double liaison ; avec comme condition qu'au moins deux des symboles A représentent des simples liaisons5 R^, R^, R^ et R^ peuvent être identiques ou différents et sont choisis parmi l'hydrogène, le fluor, le chlore , le brome et les radicaux alkyle possédant de 1 à 12 atomes de carbone, avec comme condition qu'au moins un des substituants R^, Rg, R^ R^ doit être un groupe alkyle et que R-^, Rg, R^ et R^ considérés en-35 semble ne contiennent pas plus de 16 atomes de carbone et que lorsque deioc halogènes sont présents sur la cage, ils sont tous deux 0 sur le même pont ; et „ X est de l'hydrogène, HO, R^C 30 (I) 69 12450 3 2007497 cycloalkyle possédant de 3 à 6 atomes de carbone, 2-tétrahydropy-ranyle ou méthoxyméthyle; et Y est un groupement CHO, COORy, CHgORg et COR^ où Ry est de l'hydrogène p un radical alkyle possédant de 1 à 12 atomes de carbone, 5 tétrahydropyranyle ou Me"', où Me+ est un catior sali^ène pharmaceutique ment acceptable, tel que le sodium , le potassium, le magnésium ou l'ammonium, Rg est de l'hydrogène, un groupe donnant naissance à la fonctibn éther ou un groupe estérifiant hydrolysa-ble ; Rç est un groupe NHOH, NR^qR^, ou NHNR^R-^ ®io et 10 peuvent être identiques ou différents et sont choisis parmi l'hydrogène j, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, ou peuvent former, considérés avec l'atome d'azote, un système cyclique du type pyr-rolidino, pipéridino ou morpholino ; et R^ et peuvent être identiques ou différents et sont choisis dans le groupe formé par 15 l'hydrogène, les radicaux méthyle, éthyle, propyle ou peuvent former, considérés avec l'atome d'azote, un système cyclique du type pyrrolidino, pipéridino ou morpholino; et R^ est choisi parmi l'hydrogène, le radical méthyle, ie chlore, le brome, ou le fluor. 20 Les composés préférés selon la présente invention sont les composés de formule (1) dans laquelle A possède les significations susindiquées ; R,, R2, R-j et R^ peuvent être identiques ou différents et sont choisis parmi l'hydrogène et les radicaux alkyle possédant de 1 à 25 4 atomes de carbone, avec comme condition qu'au moins un des substituants Rp R£9 R-j doit Stre un radical alkyle; ^ X est de l'hydrogène, un groupe OH, OCH^, ^2^5 0VL 0°CRg où R^ est un radical alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone^ Y est un radical COORy, CHgORg ou COR^ où Ry est le radical méthyle eu éthyle, Rg possède les significations susindiquées et R^ est tel que défini plus hautB Un autre groupe de composés préférés selon la présente invention est celui représenté par les composés de formule î 30 35 (2) dans laauelle A représente une simple liaison ou une double liai-40 son; Rl et R2 peuvent être identiques ou différents et représenter 69 1245Ô 4 2007497 chacun des groupes alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone ; X est de l'hydrogène, un groupe 0 HO, H3CO, H5C2O, r63^O où R^ est de l'hydrogène ou un radical alkyle possédant de 1 à 5 4 atomes de carbone ; et I est un groupe COORy où Ry est de l'hydrogène, un radical alkyle possédant de 1 à 6 atomes de carbone ou Me+ où Me+ est un cation saligène pharmaceutiquement acceptable , tel que le sodium, le potassium, le magnésium ou l'ammonium. 10 Les composés préférés selon la présente invention sont les composés de formule (2) dans laquelle A représente line simple liaison , R est le radical méthyle ou éthyle; R2 est de l'hydrogène,, le radical méthyle ou éthyle, avec comme condition que lorsque R2 est le radical méthyle ou éthyle, R-^ et R2 se trouvent dans 15 la configuration trans ; X est de l'hydrogène, un groupe 0 h HO, EjCO, .HjjCjpO, R^C=0 où Rg est de l'hydrogène ou un atome alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone; et Y est un groupe C00R7 + 4* où Ry est de l'hydrogène ou Me où Me est un cation saligène 20 pharmaceutiquement acceptable, tel que le sodium, le potassium, le magnésium ou l'ammonium» La présente invention est relative à des composés décrits de manière générale comme étant les acides 4-phényl(bi-cyc10^2.2,2/0 etane , et ôctène substituésWl-carboxyliques et des 25 composés apparentés. Pour la simplicité de la description, l'expression " bicyclo/2.2.^octane substitué1* est Utilisée dans le présent mémoire pour décrire un bicyclo/2.2.2/octane possédant jusqu'à quatre substituants sur la cage dont au moins un est un groupe alkyle. Ces substituants peuvent être présents sur un ou 30 plusieurs des carbones 2,3,5,/du noyau bicyclo octane. Les bicy-clo /2a2„27octanes de la présente invention contiendront toujours des substituants sur les positions têtes le pont • à savoir, la position 1 et la position 4» La position 1 du noyau bicyclo/2,2.2i7octane est subs-35 tituée par un des groupements suivants % -CH0 ou un groupe aisément hydrolysable en ledit aldéhyde. Ainsi qu'on le sait dans la technique, de nombreux dérivés d'aldéhyde tels que les acétals , cycloacétals diacétates et analogues, sont aisément hydrolysables en-l'aldéhyde correspondant. 40 En raison de cette propriété , ces groupes sont considérés comme 69 12450 5 007497 étant équivalents à l'aldéhyde correspondant et entrent, par conséquent, dans le cadre de la présente invention. —COOH; -COOalk où alk représente un radical alkyle possédant 5 de 1 à 6 atomes de carbone; -COOMe où Me est le sodium, le potassium ou l'ammonium ~CH20H; -CHgORg, lorsque Rg est un radical esterogène , le terme "ester" se réfère à un groupement estérifiant hydrolysable ter 10 que ceux provenant d'acides hydrocarbure carboxyliques ou d'acides phosphoriques et de leurs sels. L'expression "acide hydrocarbure carboxylique" définit tant des acides hydrocarbure carboxyliques substitués que des acides hydrocarbure carboxyliques non substitués. Ces acides peuvent être totalement saturés ou possé-15 der des degrés variables d'insaturation, y compris une insaturation aromatique, ils peuvent être de structure droite, ramifiée^ cyclique et contiennent de préférence de 1 à 12 atomes de carbone. Il faut également comprendre que les acides hydrocarbure carboxyliques peuvent être substitués par des groupes fonctionnels 20 tels que des radicaux hydroxy,alcoxy contenant jusqu'à six atomes de carbone, acyloxy contenant jusqu'à 12 atomes de carbone, nitro, amino, halogéno attachés à la structure hydrocarbonée. Comme exemples typiques d'esters hydrolysables classiques qui entrent ainsi dans le cadre de la présente invention, on peut citer les 25 esters suivants : formiate, acétate, propionate, butyrate, valé-rate, caproate, inanthate, caprylate, pélargonate, acrylate, un-décanoate, phénoxyacétate, benzoate, phénylacétate, diphénylacé-tate, diéthylacétate, triméthylacétate, t-butylacétate, triméthyl-hexanoate, méthylnéopentylacétate, cyclohexylacétate, cyclopentyl-30 propionate, adamantoate, glycolate, méthoxyacétate, hémic iccinate, hémiadipate, hémi-(3,p-diméthylglutarate, acétoxyacétate, a-chloro-4-nitrobenzoate, amino acétate, diéthylaminoacétate, pipéridinoa-cétate, P-chloropropionate, trichloroacétate, (3-chlorobutyrate, dihydrogénophosphate, dibenzylphosphate, benzylhydrogénpphosphate, 35 sodium benzylphosphate, cyclohexylammonium benzyl phosphate, sodium phényl phosphate, sodium éthyl phosphate, di-jo-nitrobenzyl phosphate, sodium o_»méthoxyphényl phosphate , cyclohexylammonium £=cyanobenzyl phosphate, sodium phénacyl phosphate, benzyl 0,-car-bométhoxyphényl phosphate, et analogues; 40 r -CHgORg , lorsque Rg est un. radical: 69 12450 6 2007497 éthérogène j, lç terme **éthern se rapporte à un groupement donnant naissance a la fonction éther, tels que les groupements provenant d'hydrocarbures normaux, à chaîne ramifiée ou cyclique, d'hydrocarbures aromatiques et de composés hétérocycliques , tels 5 que le groupement méthoxytétrahydropyranyle, contenant, de préférence, de 1 à 12 atomes de carbone» Le terme "hydrocarbure" doit être compris comme désignant des hydrocarbures substitués et des hydrocarbures non substitués. Les substituants sur l'hydrocarbure peuvent comprendre des groupes tels que des radicaux hydroxy, al-10 coxy de 1 à 6 atomes de carbone, acyloxy contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, nitro, amino, halo, azo et analogues. Comme exemples typiques des éthers hydrolysables qui entrent ainsi dans le cadre de la présente invention, on peut citer les suivants : mé-thoxy, éthoxy, propoxy, 2-propoxr, cyclopropoxy, butoxy, 2-buto-15 xy„ t-butoxy, cyclobutoxy, pentoxy, 3-pentoxy, cyclopentoxy, hexo xv, cyclohexoxy, méthoxyméthoxy, 2-méthoxyéthoxy, 2-éthoxyéthoxy, 2-aminoéthoxy, 2~chloroéthoxy, 3-fluorobutoxy, 2-acétoxyéthoxy, 3-nitropropoxy, 3-aminocyclobutoxy, 4^hexylcyclohexoxy, 2-phéno-xyéthoxy, phénoxy, tolyloxy, chlorophénoxy, 3#5-diméthylphénoxy, 20 jwiitrophénoxy, p-chloropropoxy, £-aminophénoxy, tétrahydrofuran- ne-»2î-yloxy, tétrahydrapyran-2'-yloxy, et analogues; 0 m -C-NHOH : 25 30 S /®10 «-G-N où R10 est un radical alkyle possédant de un Ru à trois atomes de carbone, Rj^ est de l'hydrogène ou un radical alkyle possédant de un à trois atomes de carbone; 0 /CH^-CH-p • n s c c -C~N xch2-ch2 0 y=H2-CH2 -C-N CH2 ï Nh-j-ch^ 69 12450 7 2007497 0 .CH?~CH~ =C~N^ • 0 ch2-CH2/ s y1 >C-=N=N fi 2 /R12 N-N où R-^2 est un radical alkyle possédant de 9 \x H %3 1 à 3 atomes de carbone et 10 est un radical alkyle possédant de 1 à 3 atomes de carbone. La position 4 du noyau bicyclo^S.2.27 octane est substituée par un groupe phényle ou par un groupe phényle substitué en position para. Le groupe phényle peut être substitué en posi-15 tion para par rapport à son point d'attache au noyau bicyclo /2.2.27octane par les groupes suivants : hydrogène i~propoxy 2-pentoxy hydroxy butoxy 3-pentoxy méthoxy sec-butoxv hexoxy 20 éthoxy tert-butoxv 2-hexoxy propoxy pentoxy 3-hexoxy, et 0 R^=C-0«= où R^ est de l'hydrogène ou un radical alkyle possédant de 1 à 12 atomes de carbone. 25 Entrent également dans le cadre de la présente inven tion les acides 4-phényl bicyclo/2.2.27octèns substitué)-l-carbo-xyliques et les composés apparentés substitués de la même manière que celle décrite plus haut pour les 4~phényl(bicyclo^.2.2JJ7-octanes substitués). 30 A titre d'illustration des composés selon la présente invention on peut citer les suivants % Acide 3-êthyl-=4~(]>=méthoxyphényl)bicyclc/2.2.2J octane°l-carboxy-lique^ester éthylique Acide 2-éthyl-4-(]3=-acétoxyphényl)bicyclo^2.2.2/ oct-2-ène-l-car-35 boxylique, ester éthylique Acide 3=éthyl-4=(E,~niéthoxyphényl) bicyclo/2.2 „ 27octane-l-carboxy-lique Acide 2-éthyl-4,=(£-hydroxyphényl)bicyclo/2.2027oet-2'=ène-l-carbo- 69 12450 2007497 xyli que 3 -é t hyl-4~ ( £-ffléthoxyphényl ) bi cy c lo^2,2„2"J o c t ane-l-méthanol 3~éthyl-4 Acide 3-éthyl-4'=(£~niéthoxyphényl)bicyclo/202(>2/octane-l-carbohydro-xaraique N-éthyl«*3°ét hy l-4*( £-ïnét hoxyphényl ) bi cyclo/2*„ 2.2/octane-lecarboxa-mide 10 Acide 4-(£-hydroxyphényl)-2,3,5,6-tétraéthylbicyclo/p.2.27octane-1-carboxylique Acide 4°(£-acétoxyphényl)-5p6=.diéthylbicyclo^~02.27oct-2-ène-l-carboxylique Acide 3-=éthyl-4-phénylbicycloZ2c2.27octane~l~carboxylique>, ester 15 éthylique Acide 3~éthyl Acide tranS'=3=éthyl-2-méthyl-4-=phénylbicyclo^2,2,27octane-l-car- boxylique trans-3"éthyl-2-méthyl-4-phénylbicyclo/5'B2,27octane-l-méthariol 20 Acide-=3"éthyl-2-méthyl-4-phénylbicycloi/^.2.2/octane-l-carboxylique ester éthylique Acide çis»3=éthyl-2=méthyl-4-phénylbicyclo^2.2,27octane«=l-carbo-xylique Acide trans=3~éthyl-2-méthy1-4-(£-méthoxyphényl)bicyclo/2.2.Z/oc-25 tane-l-carboxylique Acide trsn^s-3=ét hy l=2=rnét hy 1-4- ( £-a c ét oxyphény 1 ) bi cy c lû^/2 „ 2. 2j-octane-l-carboxylique Acide trans-3-éthyl-2~méthy1-4-(£-hydroxyphényl)bicyclo^/5.2.27-0 c t ane-1-carboxyli que 30 Acide ciS"3~éthyl-2-méthvl-4^(p-riiéthoxvphénvllbicvclo/2„2 «,27octane= 1-carboxylique Acide trans«=2,3=.diéthyl-4-phénylbicyclo/202,27octane-l-carboxyli-que Acide trans-2 p 3-=diéthyl-4-(£-méthoxyphényl) bicyclo/?0 2 „ 2/octane-35 1-carboxylique trans-2 „ 3-diéthyl~4=-(£-hydroxyphényl) bicyclo^ .2, ^octane-l-métha- nc-1 tran£"2=éthyl-3-niéthyl-4-(£-méthoxyphényl)bicycloj/2 „ 2 827»octane-l-carboxamide 40 Acide c i s °2,3°di ét hvl~A.°1 p-raéthoxvphénvl ) bi cvc lo /22 „ 2/o c t ane °1- 69 12450 9 2007497 carboxylique Acide trans-3-et hyl-2-»mét hy l-4~(£-cyclopentyloxyphény1 )bicyclo J2. . 2 0 27-oct ane-l-=carb oxylique Acide 3 »5-diéthyl-4-phénylbicyclo,/2„2„2/octane=l-carboxylique 5 Acide 3~éthyl-2~fluoro~4-:*phénylbicyclo^3,2 Acide 3-chlor o-2-ét hyl-4^ ( E.-a cet oxyphény 1 )bicyclo/2,2a2/o ct-2-ène-l^carboxylique^, ester éthylique 15 2-bromo=-3-éthyl-4"(2.-niéthoxyphényl)bicyclo/2s2 /5-chIoro-3-éthyl-4-(e-méthoxyphényl)bicyclo/5.2,27bctane-l->carbo-xylique 20 Acide 2,3-dichloro-4~ (£=méthoxyphényl) bicyclo^. 2.2~Joctane-l-car-boxylique 2, 3œdichlor c~4-phénylbi cy clo/2.2.27pct ane~l-carboxainide Hydrazide d'acide 2f3 °di chloro-4-phénvlbicyclo/2\2„2^octane--l-carboxylique 25 Acide 2„3-difluoro-4=(]>=niéthoxyphényl)bicyclQ22.2,27octane=l-carbohydroxamique cyclobutoxyméthyl=3°éthyl~4~ ( £-méthoxyphényl ) bicyc lo/2.2.27»octa-ne-l-méthyl éther Acide ciS"3"éthyl-2°méthyl-4°(P"niéthoxyphényl)bicyclo/2 Acide trans^2.3-diéthyl°4°phénylbicyclo /2f2 e 2/o ctane-l-carboxylique Acide transi , 3 -di ét hy 1-4- ( £-mét hoxyph ény 1 ) b i cy c lo/2,2.2]o ct ane-1-carboxylique 35 trans~2.3-diéthvl-4-(p~hydroxyphényl)bicyclo /2.2027octane-l-iiié-thanol trans°2"éthyl"3°méthyl°4=-(P"niéthoxyphényl)bicyclo/2"8 2 „ 27=0 et ane-1-carboxamide Acide cis°2,,3~diéthyl"4°(p-méthoxyphényl)bicycloZ2.2.27octane-l-40 carboxylique 69 12450 10 2007497 Acide trans-3°éthvl-2-méthvl-4-(n-cvclopentvloxvphénvl)bicvclo [Z. 2.2/«=o ct an e~l-carb oxy li que Acide 3,5-diéthyl~4 Aux fins de simplifer la description du procédé gé-5 néral qui suit, il faut comprendre que le terme "phényle" englobe aussi les groupes phényle substitués qui entrent dans le cadre de composés selon la présente invention. La synthèse des composés de la présente invention débute de manière appropriée avec la phényl-a-pyrone convenable , La 10 littérature technique relative à la chimie organique décrit des procédés que l'on peut utiliser pour la préparation d'a-pyrones substituées par des groupements aromatiques. Les ouvrages ei-des-sous décrivent en détail des procédés de préparation d'a-pyrones : Kochetkcv et al., J. Gen. Chem. USSR (traduction anglaise) 26.643 15 (1956), 22, 277 (1957), 28, 1562 (1958) et 26, 2464 (1958), à par-, tir de chlorures d'acides; Wiley and Hart, J. Am. Chem. Soc. 76. 1942 (1959); Windhol? et al., J. Org. Chem. 28, 1443 (1963) et Higgenbotham and Hapworth, J. Chem. Soc, 123. 1325 (1923). Lorsque les procédés généraux susmentionnés sont utilisés avec les 20 matières de départ disponibles, on obtient aisément des 6-phényl a-pyrone-3-carboxylates, Pour préparer les 5-alkyl~6-phényl-a-pyrone-3-carbo-xylates de départ, une alkyl phényl cétone et un ester d'acide alcoxyméthylènemalcDi jue dans un milieu alcalin non aqueux sont 25 chauffés au reflux jusqu'à ce.que la réaction soit terminée. Il se forme un sel de la cétone intermédiaire , sel qui^par traitement avec un icide, tel que l'acide méthane sulfonique, l'acide polyphosphorique, l'acide trifluoroacétique et analogues ou avec l'acide fluorhydrique liquide, donne une a-pyrone. L'a-pyrone 30 est ensuite recueillie et purifiée. L'ester éthylique de l'acide 6-phényl-a-pyrone-3-car-boxylique approprié^, dans un solvant convenable, est traité par un composé alkylénique approprié. Le mélange ainsi obtenu est chauffé jusqu'à des températures d'environ 200°C à une pression 35 pouvant aller jusqu'à 1.000 atmosphères pendant une durée pouvant aller jusqu'à 25 heures. Selon ]e s réactifs utilisés, le produit obtenu peut Stre l'ester éthylique d'un des acides suivants ! acide 4-phényl-l,3*=cyclohexadiène-=l-carboxylique, acides 3-alkyl-4-phényl=l,3-cyclohexadiène-l-carboxyliques; un mélange d'esters 40 éthyliques des acides suivants : acides 5 4~phényl-l,3-cyclo« r 12450 IL 2007497 hexadiène-l=carboxyliques et acides 6-alkyl=4~phényl-l»3-cyclo-hexadiène=I-carboxyliqu€B0un mélange d*esters éthyliques des acides suivants s acides 3 , 5-dialkyl-4-phényl-lP3-cyclohexadiène-l-car-boxyliques, acides 3p6-dialkyl-4-phényl-l,3-cyclohexadiène-l~car-5 boxyliques et acides 5,6-dialkyl~4~phényl='lp3-cyclohexadiène~l-carboxyliques. Il faut comprendre que dans les diènes préparés selon ce procédé et qui possèdent deux substituants alkyliques, les substituants alkyliques peuvent être identiques ou différents, selon les réactifs choisis» Le constituant voulu des produits mé-10 langés obtenus par ce procédé^ peut être récupéré en utilisant des techniques de séparation bien connues» Un 1,3~cyclohexadiène approprié, préparé de la manière susmentionnée, et un composé alkylénique convenable,sont mis en réaction à une température d'environ 175-225°^ pendant une 15 durée pouvant aller jusqu'à 25 heures , à une pression pouvant aller jusqu'à 3.000 atmosphères, de faqon à obtenir l'ester éthylique de l'acide 4-phénylbicyclo/2«2,27octène carboxylique. Un autre procédé de préparation d'esters d'acide 4-phénylbicyclo-^p02027octène carboxylique selon la présente in° 20 vention comprend l'addition d'une alkylène cétone, telle que la méthyl vinyl cétone, à un ester d'acide 1,3-cyclohexadiène-l-car-boxylique approprié, ce qui permet d'obtenir un intermédiaire contenant un groupe carbonyle attaché à un atome de carbone ne faisant pas partie du noyau bicyclo/2.2B^7octène,, Ce groupe car-25 bonylsest ensuite sélectivement réduit par un procédé approprié, tel qu'une réduction de Wolf Kishner, et, selon le diène de départ mis en réaction, il se forme un ester d'acide 5-alcanoyl, 6"alkyl-4-pphénylbicyclo/20242/-oct~2-ène-l-carboxylique/un ester d'acide 5-a le an oy 1-3 ,6-dialkyl-4-phénylbicyclo/2»2».27oct-2-ène-30 1-carboxylique ou un ester d'acide 5-alcanoyl-4-phényl-2,3,6-trialkylbicyclo^2» 20 27oct~2-ène~l~carboxylique» Selon un autre procédé encore pour préparer les esters d'acide 4-phényl-bicyclo/202»27octène carboxylique selon la présente invention, un mélange d'un ester d'acide l,3-cyclo~ 35 hexadiène-l~carboxylique approprié et d'un acétylène, tel que le 2-butyne, dans un solvant approprié est chauffé à une température de 180»225°C, sous une pression de 1„000 à 3.000 atmosphères» Ces conditions sont maintenues pendant 1 à 5 jours et on obtient ainsi un ester d'acide 4~phény 1-2,3,7p*M;étraalkylbicyclo/2^2027 40 octa-2,-=51iène-l=carboxylique , un ester d'acide 4=phényl-trialkyl- 69 12450 bicyclo/2<>2027octa=21)5-diène'=l°carboxylique ou un ester d'acide dialkyl-4-phénylbicyclo^»202/octa=2,5-diène-l-carboxylique „ L'octadiène produit peut ensuite être réduit par l'addition d'un équivalent molaire de H2 en utilisant un catalyseur d'hydrogénation 5 appropriép tel que le palladium sur charbon de bois. Dans les octadiènes contenant un pont insaturé non substitué et substitué, la réduction sera sélective vis-à-vis du pont non saturé» En général, dans les réactions d'addition d'acétylène et d'oléfines susmentionnées, il peut être souhaitable 10 d'ajouter une petite quantité d'hydroquinone ou d'un autre antioxydant au système réactionnel afin de prévenir la polymérisation. Les esters d'acide bicyclo/2,202/oct-ène-l-carboxy-lique préparés ci-dessus peuvent être réduits en esters d'acide bicyclo/20202/octaneÊil-carboxylique correspondants en utilisant 15 de l'hydrogène et un catalyseur convenable, tel que du palladium: sur du charbon de bois. Les acides bicyclo/20202/0etane ou octane-l-carbo-xyliques de formule (1) peuvent être obtenus à partir de l'ester préparé de la manière susmentionnée^en soumettant l'ester à une 20 hydrolyse alcaline , celle-ci étant suivie d'une acidification de façon à donner l'acide carboxylique libre« Les composés de formule (1) dans laquelle Y est CH^OH peuvent se préparer en chauffant au reflux un mélange de L*ester' d'acide 4-phénylbicyclo/202027octane~l-carboxylique ap-25 approprié ou d'ester d'acide 4~phénylbicycloj/202027octène-l»car-boxylique approprié et d'hydrure de lithium-aluminium dans un solvant convenable, jusqu'à ce que la réaction soit terminée. Pour préparer les composés de formule (1) dans laquelle Y est ^CHO, l'acide 4=,phénylbicyclo/2'020^7octane-l-car-30 boxylique libre ou l'acide 4"phénylbicyclo/2„2.27octène-=l-carbo-xylique libre préparé de la manière décrite ci-dessus est transformé en chlorure d'acylcarbonyle correspondant avec du chlorure de thionyle0 Le chlorure d'acyl-carbonyle est ensuite réduit en 4-=phényl~bi cy c lo/2 c 2 „ 2/ o c t ane=l-carb oxaldéhyde ou en 4-phénylbi-3 5 cyclo/2. 2.g/oct ène~l-carboxaldéhyde .voulu „ Pour préparer les composés de formule (1) dans 0 n laquelle Y est =C=NR10R^^ p le chlorure d'acylcarbonyle approprié préparé de la manière susdécrite est traité par une solution 40 aqueuse de l'atnine appropriée f ce qui se traduit par la 2007497 69 12450 13 2007497 précipitation du carboxamide souhaité# 2 Pour préparer les composés de formule (1) dans laqpet-le T est -C~NH0H , une solution du chlorure d'acylcarbonyle approprié dans de la pyridine est traitée par une solution d'hy-5 droxylamine pendant une période pouvant aller jusqu'à 30 heures, sous agitation constante. Dès que la réaction est terminée, l'acide carbo-hydroxamique souhaité de formule (1) est obtenu à partir du mélange réactionnel. 10 o Pour préparer les composés de formule (l)rdans la- W quelle Y est C^NHNR-^R^1 'hydrazine appropriée est ajoutée à une solution de l'ester alkylique de l'acide 4~phénylbicyclo/2»2.2/ octane~l=carboxvlique ou de l'ester alkylique de l'acide 4-phé= nylbicyclo/2"02.27octène-l—carboxylique approprié dans un solvant 15 convenable,, La solution ainsi obtenue est chauffée au reflux pendant une durée pouvant aller jusqu'à trois jours et le produit souhaité est obtenu» Ainsi qu'il sera évident pour les spécialistes, de nombrex x composés selon la présente invention peuvent exister 20 en diverses formes isomères. Il faut comprendre que les isomères d et i t cis et trans. endo et exo de ces composés entrent dans le cadre de la présente invention . Lorsque plus d'un des substituants R^, Rg, R-j et R^ sont autres que de l'hydrogène, il peut se former divers isomères géométriques et/ou de position. Si cela 25 se révèle souhaitable, un isomère particulier d'un tel composé peut être obtenu par des procédés classiques bien connus pour l'isolement d'isomères géométriques et la résolution des mélanges racémiques sans qu'il"soit nécessaire de recourir à une quelconque expérimentation. 30 La présente invention sera à présent davantage illus trée à l'aide des exemples non limitatifs suivants. Les parties et les pourcentage? dans les exemples suivants sont donnés en poids, sauf spécification contraire. Exemple 1 35 Une suspension de 48 parties d'hydrure de lithium dans 400 parties de 1,2-diméthoxyéthane est agitée tout en y ajoutant un mélange de 178„2 parties de p=méthoxybutyrophénone et de 216,2 parties de malonate de diëthyléthoxyméthylène» Une petite quantité de ce mélange est ajoutée et la température 40 s'élève jusqu'à 70°Co Lorsque le dégagement d'hydrogène débute. 12450 14 2007497 la température est maintenue au reflux en réglant la vitesse d'addition* La solution vire au rouge-orange profond et environ 45 litres d'hydrogène s'échappent. Le mélange est laissé au repos jusqu'au lendemain et 60 parties d'acide acétique sont 5 ajoutées cependant que la solution est refroidie dans un bain de glace» La solution rouge-orange est filtrée à l'aide deCélite", Le filtrat est concentré et dilué dans de l'éther de façon à obtenir une poudre de teinte jaune-orange. Cette poudre est ajoutée à 1-litre d'acide flucr-10 'lydrique liquide refroidi dans un bain d'acétone contenant de l'anhydride carbonique solide. L'acide fluorhydrique est évaporé dans un courant d'azote et le résidu est agité avec de la glace et de l'eau. Le solide gommeux qui est obtenu est dissous dans du chloroforme . La solution chloroformique est 15 lavée par une solution de bicarbonate de sodium, séchée avec du j sulfate de sodium et concentréé. Le résidu est dilué par du mé-thylcyclohexane et le produit est cristallisé. Ce produit est filtré et lavé avec de l'éther de façon à obtenir des prismes jaune brillant possédant un point de fusion 75-78°C, Une pe-20 tite fraction du produit est recristallisée dans de l'acétate d'éthyle et possède alors un point de fusion de 82-83°C, Le produit obtenu est l'ester éthylique de l'acide 5~éthyl-*6-(]>-méthoxyphényl)-a^pyrone^O-carbojqrlique, Exemples 2-12 25 On répète le mode opératoire décrit à l'exemple 1, en substituant à la jD-méthoxybutyrophénone de l'exemple l^une j quantité équivalente de 15"Aryl cétone" indiquée, afin d'obtenir la "Pyrone" indiquée, Ex. Arvl cétone Pvrone 30 2 butyrophénone Acide 5-=éthyl~6-phényl~a-pyrone-3- carboxylique,ester éthylique P.F. 86-89°C, 3 propiophénone Acide 5-méthyl-6-phényl-a-pyrone- 3-carboxylique, ester éthylique, 35 4 isovalérophénone Acide 5~isopropyl-6-phényl-a-pyrô- ne-3-carboxylique 5 p-méthoxyvaléro- Acide 6=(p~méthoxyphény1)»5~propyl-phénone a-pyrone-J-carboxylique, ester éthylique 6 hexanophénone Acide 5-n-butyl-phényl-oc-pyrone- 69 12450 15 2007497 Ex. ^ ^ Arvl cétone P]jrone 3-carboxylique, ester éthylique 7 p-mé th oxyi s ova- Acide 5-isopropyl-6-(j>-métho- 5 Térophénone xyphényl)-a-pyrone-3-carboxy- lique, ester éthylique. B j£H-éthoxybutyro- Acide 5-éthyl-6-(£-éthoxyphé- phénone nyl)-a-pyrone-3-carboxylique, ester éthylique' 10 9 £-méthoxy-o-mé- Acide 5-éthyl-6-(£-méthoxy- thylbutyrophéno- ç>-mét hylphényl ) -a-pyr one-3-ne carboxylique, ester éthylique 10 o-chloro-p^métho- Acide 6-(£-chloro-£^méthoxy- xybutyr ophénone phényl)-5-éthyl-a-pyr one-3- carboxylique, ester éthylique 15 11 £-fluoro-j>-métho- Acide 5-éthyl-6-(o-fluoro-2- xybutyrophénone méthoxyphényl)-a-çyrone-3-car- boxylique, ester éthylique Exemple 13 Un mélange de 100 grammes d'ester éthylique d'acide 20 6-phényl-a-pyrone-3-carboxylique et de 100 ml de benzène est chauffé dans un tube secoueur avec de Méthylène, à une pression O d'environ 105 kg/cm et à 200°C pendant 17-20 heures. La solution est concentrée de façon à donner une huile qui peut être cristallisée par dissolution avec du pentane et refroidissement jus-25 qu'à 0°G. Le produit est l'ester éthylique de l'acide 4-phényl-1,3-cyclohexadiène-l-carboxylique, P.F. 3#-39°C. Un mélange de 111 g d'ester éthylique de l'acide 4-phényl-l,3-cyclohexadiène-l-carboxylique, de 40 g de méthyl vi-nyl cétone.et de 0,1 g de phénothiazine est chauffé au reflux sous 30 atmosphère d'azote pendant 112 heures. De la méthyl vinyl cétone est ajoutée au mélange réactionnel au cours de la périôde de reflux, de la manière suivante î 40 g après 22 heures, 40 g après 46 heures et 50 g après 70 heures. Le mélange est concentré sous une pression de 20 mm et le résidu est chromâtographié sur 900 g de "Silicar " CC-7 (0,074-0,044 mm) en utilisant du chloroforme pour diluer le produit, le produit est recueilli dans les premières fractions en une quantité de 104,3 g. La réaction peut aussi être effectuée en chauffant l'ester éthylique de l'acide 4-phényl-l,3-cyclohexadiène-l-carboxp-lique avec de la méthyl vinyl cétone dans un ttibé à pressioruà 200 °C / 35 m pendant 69 12450 16 2007497 24 heures. Le produit est réduit dans de l'alcool absolu^dans un secoueur de Parr en utilisant 1 g de charbon de bois supportant ^ 2 10 fo de palladium et une pression d'environ 2,8 kg/cm d'hydrogène, 5 Le produit est distillé à 0,05 mm et la fraction est recueillie à 140-=l60°C. Le produit est l'ester éthylique de l'acide 3=acétyl~4-=phénylbicyclo/2»2e57octane=>l-carboxylique. Il se forme ane dinitrophénylhydrazone possédant un point de fusion de 180=101°C. 30 Une fraction de 0,95 g d'ester éthylique de l'acide 3=acétyl-4-phénylbicyclo-=^202,276ctane-l='Carboxylique est combinée à 4 ml d'hydrazine hydratée et à 25 ml de diéthylène glycol et chauffée à 100~125°C pendant 1 heure,, On ajoute ensuite 5 g d'hy-droxyde de potassium et la température est amenée à 200°C pendant 15 2 heures. Le mélange est refroidi et dilué par de l'eau , acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré tout en le refroidissant. Le produit' qui est de l'acide 3-éthyl-4-phénylbicyclo2[2l,20^7octane 1°carboxylique se sépare sous forme de cristaux blancs et, après recristallisation dans, du toluène^il possède un point de fusion 23 de 200-201,5°C. Exemple 14 Selon un autre procédé de réduction de l'ester éthylique de l'acide 3"acétvl°°4-phénvlbicvclo/2".2.27octane-l°carboxvligue , une fraction de 9 g de l'ester éthylique/3-acétyI-4-phénylbicyclo 25 /p^.gjoctane-l^carboxylique est ajoutée à 3»5 ml d'éthanethiol et 2 ml d'acide méthanesulfonique dans 200 ml de benzène chauffée au reflux jusqu'au lendemain à travers un extracteur Soxhlet contenant un " tamis moléculaire" 5A dans la cuvette. La solution benzérïique est agitée avec du carbonate de potassium anhydre, 30 filtrée et concentrée de façon à obtenir 11,9 g d'huile qui cristal-, lisent lentement par repos„ Cette huile est utilisée sans autre purification. Le produit brut peut être désulfuré en le chauffant au reflux avec 150 g de nickel de Raney (fraîchement préparé) dans 500 ml d'éthanol absolu, jusqu'au lendemain. La solution est fil^ 35 trée et concentrée de façon à donner 5,4 g d'une huile jaune pâle 0 Cette huile est chromatographiée sur 40 69 12450 17 2007497 Exemple 15 En répétant le mode opératoire décrit dans la première partie de l'exemple 13 de l'ester éthylique de l'acide 6-(td~ méthoxyphényl)=a~pyjrone=3~carboxylique est mis en réaction avec 5 de l'éthylène de façon à obtenir de lçester éthylique d'acide 4°(£-méthoxy-phényl)-=l93-cyclohexadiène"l-carboxylique\ Ce produit peut être recristallisé dans de l'éthanol de façon à obtenir des cristaux jaunes possédant un point de fusion de 75-76°C, Ce produit est chauffé dans un récipient ou règne le vide et 10 hermétiquement fermé , avec de la méthyl propényl cétone à 200°G pendant 5 jours, en présence d'une petite quantité d'hydroquino-ne , de façon à obtenir de lsester éthylique de l'acide 3~acé-tyl 4*-(Êt=m®thoxyphényl)«=2=méthylbicyclo/5,2 Le mélange susmentionné dsisomères endo et exo est réduit par secouage dans une solution d'éthanol contenant du 20 palladium sur du charbon de bois comme catalyseur, sous une près-sion de 2,6-3,5 kg/cm d'hydrogène, La solution est filtrée et concentrée de façon à donner de l'êster éthylique de l'acide 3 25 Ce produit est chauffé dans du diéthylène glycol avec ion excès molaire d"hydrate d'hydrazine à 100°C pendant 2 heures; de l'hydroxyde de potassium est ensuite ajouté et on élève la température à 200°C pendant 5 heures. Le mélange est refroidi, dilué avec de l'eau et acidifié avec l'acide chlorhydrique0Le 30 produit peut être extrait par du chloroforme, séché et concentré. Le produit est de l'acide 3~éthyL=4~(]3"hydroxyphényl)~2~méthyl-bicyclo^2",2 oS/ôctane^l-carboxylique, Exemple 16 Une solution de 25 g d'ester éthylique d'acide 5-éthyl-35 6«= (|)=méthoxyphényl)«=a-pyrone-3~carboxylique dans 50 ml de benzène est chauffée à une pression d'environ 140 kg/cm^ d'éthylène à 200PC pendant 20 heures. La solution est alors concentrée de façon à obtenir de l'ester éthylique de l'acide 3-éthyl°4-=(£,=,mé-thoxyphényl) ■=!, 3-cy clohexadiène-l=carboxylique „ 69 12450 18 2007497 Exemples 17-19 En utilisant le procédé décrit à l'exemple 16, on peut préparer les produits du type "l,3-cyclohexadiène,*en utilisant une quantité équivalente de l^a-pyrone" indiquée au lieu de l'ester éthylique de l'acide 5-éthyl-6-(£-méthoxyphényl)-a-pyrone-3-carbo-xylique de l'exemple 16. Ex. g-pyrone 17 Acide 5-éthyl-6-phényl-a-pyrone-3-carboxylique, ester éthylique 18 Acide 5-méthyl-6-phényl-a-pyro-ne-3-carboxylique, ester éthylique 19 Acide.5-isopropyl-6-phényl=a-pyrone-3-carboxylique, ester éthylique 20 Acide 6-(£-méthoxyphényl)-5-propy1-a-pyrone-carboxylique j ester éthylique 15 X 21 Acide 5-n-butyl-6-phényl-a-py-rone-3-carboxylique, ester éthylique 35 22 Acide 5-isopropyl-6(jj-méthoxy-phényl)-a-pyrone-3-carb oxyli que, ester éthylique „ 23 Acide 5-éthyl-6-(j>-éthoxyphényl-■*u a-pyrone-3-carboxylique, ester éthylique 24 Acide 5-éthvl-6-(£-méthoxy-o-mé-35 thyl phényl)-a-pyrqne-3-carbo- xylique,ester éthylique 25 Acide 6-(o-chloro-j>=méthoxyphé-nyl)-5-étny1-a-pyrone-3-carboxy- 40 lique 26 Acide 5-éthvl-6-(£-fluoro-£-mé-thoxyphényl)-a-pyrone-3-c arb o-xylique, ester éthylique 1.3-cvclohexadiène Acide 3-éthyl-4-phén'y 1-1,3-cyclohexadiène-l-carboxyli-que, ester éthylique Acide-'3-méthyl-4-phényl-l, 3-cyclohexadiène*rl-carb(5xyii4® êster éthylique Acide 3-isopropy1-4-phény1-1t3-cyclohexadiène-l-carbo-xylique, ester éthylique Acide 4-(p-méthoxyphényl)-3-propyl-1^3-cyclohexadiene-1-carboxylique, ester éthylique Acide 3-butyl-4-phényl-l,3-cyclo-hexadiène-l-carboxylique, ester éthylique Acide 3-isopropyl-4*(£-mé-thoxyphényl)-a-pyrone-3-carboxylique, ester éthylique Acide 3-éthyl-4-(£réthoxy-phényl)—1,3-cyclonexadiène-1-carboxylique, ester éthylique Acide 3-éthyl-4-(£-méthoxy-o-méthylphényl)-1,3-cyclohe-xadiène-l-carboxylique, es^-ter éthylique Acide 4-(£-chloro-£-métho-xyphényl)-l,3-cyclohexadiè-ne-l-carboxylique, ester éthylique Acide 3-ethy1-4-(o-fluoro-£-méthoxyphényl)-1,3-cyclo-hexadiène-l-carboxylique ester éthylique 27 Acide 6-(£-bromo-£-méthoxyphényl)- Acide 4-(£-bromo-£-méthoxy-5-éthyl-a-pyrone-3-carboxylique, phényl)-3-éthyl-l,3-cyclo-ester éthylique hexadiène-l-carboxylique, ester éthylique 69 12450 19 2007497 Exemple 2g Un mélange de 100 g d'ester éthylique d'acide 4-phényl-l,3-cyclohexadiène~l-carboxylique et de 50 g de trans-3-pentène-2-one et de 0,5 g d'hydroquinone est chauffé dans un tube secel-5 lé à 200°C pendant 4 jours» Le mélange est alors chromatographie sur du Silicar CC=4 de façon éliminer la matière de départ n'ayant pas réagi ainsi que des polymères. Le produit est un mélange d'ester éthylique d'acide t r ans- 3 -a c étvl-2~méthvl~4-phénvlb i c vc lo ^,2027oct=5-ène-l'-carboxylique spus les formes endo et exo. 10 Le produit susmentionné (forme endo et exo) est hydrogéné en le dissolvant dans de l'éthanol et en ajoutant à la solution 3 g de charbon de bois supportant 10 fo de palladium et en secouant le tout dans un secoueur de Parr sous une pression d'environ 3,5 kg/cm d'hydrogène jusqu'à ce que l'on ne puisse plus détec-15 ter des pertes de pression» La solution est filtrée et concentrée de façon à donner de l'ester éthylique de l'acide trans-3-acé-tyl-2-méthyl-4-phénylbicyclo/2,2,27octane-l-carboxylique, Ce produit peut être purifié par distillation sous pression réduite. Une fraction de 12,0 g d'ester éthylique d'acide trans-20 3-acétyl-2-méthyl-4-phényl-bicyclo^2~,2,27octane-l-carboxy lique est ajoutée à 5 ml d'hydrazine hydratée et 50 ml de diéthylène glycol et chauffée à 100-125°C pendant une heure. Après l'addition de 10 g d'hydroxyde de potassium, la température est élevée jusqu'à 200°^ valeur à laquelle elle est maintenue pen-25 dant 3 heures. Le mélange est refroidi jusqu'à la température ambiante, ajouté à de la glace et de l'eau et acidifié par addition d'acide chlorhydrique concentré. Le produit est extrait dans du chloroforme , séché avec du sulfate de sodium et concentré, Le produit peut être cristallisé dans du toluène ou du 30 xylène. Le produit est de l'acide trans-3-éthyl-2-méthyl-4-phényl» bicyclo~/2,2,27octane-l-carboxylique. Exemple 29 Un mélange de 5 g d'acide t r ans- 3 -ét hvl-2-méthvl-4-phéavl°-bicyclc-/2.2027octane-l-carboxylique et de 20 ml de chlo-35 rure de hionyle et de 0,5 ml de diméthylformamide est chauffé pendant que de l'anhydride sulfureux s'échappe, puis il est chauf» fé au reflux pendant 1 heure et il est ensuite concentré , Le chlorure d'acide ainsi obtenu est ajouté, sous bonne agitation, à 25 ml d'alcool absolu contenant 5 ml de triéthylamine » La solu-40 tion est versée dans de l'eau et la phase huileuse est extraite 12450 20 2007497 dans de l'éther. L'extrait est séché et concentré de façon à dealer de l'ester éthylique de l'acide trans°3-éthvl-2-giéthyl-°ii.-phc vltdcy-clo^2.2,27«=octane-l-carboxy lique Exemple 30 Une fraction de 4 g d'ester éthylique d'acide trais*>-éthyl 2~méthyl-4-phénylbicyclo-^2,2.27octane-l*»carboxylique est ajoutée sous bonne agitation à une solution de 3 ml de chlorure d'acét^le dans du chlorure de méthylène contenant 5 g de chlorure d*aluminium, tout en refroidissant dans un bain de glace Après agitation à6~]Q°G pendant 2 heures, le mélange est versé dans un mélange de glace et d'acide chlorhydrique dilué. Il se sépare un produit qui est extrait avec du chlorure de méthylène, séché sur du sulfate de sodium et concentré de façon à donner de l'ester éthylique de l'acide trans-4- (£-acétylphényl ) ^-"éthyl^-méthylbicyclo^, 2, ^octane-l-carboxy-15 liqua « Une solution de 3 g d'ester éthylique d'acide trans-4- (e-acétylphényl)-3-éthyl-2-méthylbicyclo^2.2.27octane-l-carboxylique dans 25 ml de dichlorométhane est agitée convenablement avec 10 g de phosphate disodique anhydre , cependant que l'on ajoute 0,5 g 20 d'acide pertrifluoroacétique. Dès que la réaction est terminée ,1*3»-cès de peracide est détruit par addition de 2 ml d'acétone et la solution est versée dans un mélange de glace et d'eau. Le produit est extrait per du dichlorométhane, l'extrait est lavé avec une solution à 10 % de carbonate de sodium séché et concentré. Lè pro-!5 duit est de l'ester éthylique.de l'acide trans-4-( £-acétoxyphény1)-3-éthyl-2-méthylbicyclo-/2.2.27octane-l-carboxylique» Exemple 31 Un mélange de 2,0 g d'ester éthylique d'acide trans-4-(p-ac ét oxyphény l)-3-éthyl-2-mét.hylbicyclo/2.2.27octane-l-carboxylique 10 et de 5 ml de pipéridine est agité à 20-30°C pendant 30 minutes.Le mélange est ensuite ajouté à de l'eau et acidifié avec de l'acide chlorhydrique. Le produit est l'ester éthylique de l'acide trans-3~éthy1-4-(]>-hydroxyphény1)-2-méthylbi cyclo/2.2. 2joct ane-l-carb oxylique . 35 Exemple 32 Une solution de 1,0 g d'ester éthylique d'acide trans-3-éthyl-4-(£,-hydroxyphényl)-2-méthylbicyclo/202 .^octane-l- cartœxyïïjque dans 5 ml de diméthylformamide contenant 2 g de carbonate de pota-sium est agitée cependant que l'on ajoute 0,3 ml de sulfate dedimé* 40 thyle » Le mélange est chauffé au bain de vapeur pendant 1 heure 12450 21 2007497 et est ensuite versé dans un mélange d'eau et de glace» Le produit est extrait par de l'éther, l'extrait éthéré est séché sur du carbonate de potassium, filtré et concentré. Le produit est de l'ester éthylique de l'acide trans-3-éthyl-4°°(p-méthoxyphényl)-2-mé-5 thylbicyclo/£„2027octane-l-carboxylique Exemple 33 Un mélange de 0,5 g d'ester éthylique d'acide trans-3-éthyL=>4 Exemple 34 Une solution de 20 g (0,0074 mole) d'ester éthylique d'acide 5-éthyl-6-(]>=méthoxyphényl)-a-pyrone-3~carboxylique dans 25 ml de benzène est chauffée sous une pression de 3.000 atmos-20 phères d'éthylène à 200°C pendant 17 heures. La solution ainsi obtenue est concentrée sous pression réduite, diluée avec de l'alcool et refroidie. Des cristaux blancs d'ester éthylique d'acide 3~éthyl-4Q(;Ë."méthoxyphényl)bicyclo/202.27oct~2-ène-l-carboxy-lique, P.F. 83-84°C se séparent. 25 Exemples 35-41 Le mode opératoire de l'exemple 34 est répété si ce n'est que l'on utilise une quantité équivalente de l'a-pyrone" indi** quée au lieu de l'ester éthylique de l'acide 5-éthyl-ô-(jj-rné-thoxyphényl)~a-pyrone-3~carboxylique de l'exemple 3.4 afin d'ob-30 tenir le nBicyclo-/2.2.2/oct-2-ène't, indiqué. Dans les exemples qui suivent, les produits du type "bicyclo^.2,^7oct-2-èrie'' sont isolés par des techniques bien connues , telles que la cristallisation et la distillation sous pression réduite. SXa. q-pyrone Bicyclo-/2.262"7oct- Z-ène 35 35 Acide 5-méthyl~6«»phényl-a-»py— Acide 5^méthyl-4-phénylbicy-rone-3-carboxylique, ester clo-/2«2<>27°ct=2-ène-l-car~ éthylique boxylique, ester éthylique 36 Acide 5=éthyl-6-phényl-a-py- Acide 3~éthyl-4=phénylbicy- rone-3-carboxylique, ester clo=^.2027oct-2-ène-l-car- éthylique boxylique, ester éthylique HP P.F a 53-56°C 69 12450 22 2007497 Ex„ g^pvrone Bicyclo-/2.2 ^^oct^-ène 37 Acide 5-n«=butyl=6~phényl-a^py- Acide 3-n-butyl-4-phénylbi-rone-3-cârboxylique, ester cyclo-^5*,2,27oct-2-ène-l-éthylique carboxylique, ester éthyli- 5 que 38 Acide 5-isopropyl-6-(£=méthoxy- Acide 3°isopropy1-4°(p-mé* phényl)-a-pyrone-3-carboxylique, thoxyphényl)bicyclo/2.2.27' ester éthylique oct-2~ène-l-carboxy±ique, ester éthylique 10 39 Acide 5=isopropyl=6-phényl-a= Acide 3-isopropy1-4-phényl-çyrone-3~carboxylique, ester bicyclo-^2.2.2yoct-2-ène~l-éthylique carboxylique, ester éthyli que 40 Acide 6-(£-méthoxyphényl) ■=5^pro- Acide 4=phényl-3=propylbi-15 pyl^a-pyrone-^carboxy lique, cyclo-^2e2.2/oct*2-ène-l- ester éthylique carboxylique, ester éthy lique 41 Acide 6-(£=éthoxyphényl-5 20 éthylique ène-l-carboxylique, ester éthylique i Exemple 42 Une fraction de 10 g d'ester éthylique d'acide 3-éthyl-; 4=(£-méthoxyphényl)-bicyclo/2.2.27oct-2-ène-l-carboxylique dans ! 100 ml d'acétate d'éthyle contenant 1 g de charbon de bois sup-25 portant 10 $ de palladium est secouée dans un appareil d'hydrogénation de Parr sousjune pression d'environ 2,8 kg/cm2 d'hydrogè ne jusqu'à ce que l'on ne. décèle plus de chute de pression. La solution est filtrée et concentrée dç façon à obtenir de l'ester éthylique d'acide 3~éthyl-4*=i(j2>*=-niéthoxyphényl)bicyclo/2.2,27octa-30 ne-=l=carboxylique sous forme d'une huile incolore. j Exemples 43°49 Le mode.opératoire de l'exemple 43 est répété si ce nîest que l'on utilise le "Bicyclooctëne" indiqué au lieu de ! l'ester éthylique de l'acide 3=-éthyl-4-=(£=niéthoxyphényl)bicyclo 35 ^Sr Ex„ Bicvclooctène Bicyclooctane 43 Acide 3-mé t hy l=4=phény lb i cy c lo- Acide 3-tné t hy l~4-phény lb i~ »2 O2^oct~2-ène-l-carboxylique, cyclo-/2.2 .J/octane-l-car-40 ester éthylique boxylique, ester éthylique 44 Acide 3réthyl-=4=phénylbicyclo- Acide 3-éthyl-4-phénylbi-Z202.2/oct-2-ène=l-carboxyli- cyclo-/2^2.27octane-l-cart' que, ester éthylique boxylique, ester éthylique 'BAD original y* 12450 23 2007497 Ex„ 45 46 10 47 15 20 25 30 35 48 49 Bicyclooctène Acide 3~n~butyl-4~phénylbi«=» cyclc^/T, 2027oct"2=.ène»l«car-boxylique, ester éthylique Acide 3-isopropyl-=4.-(£-métho Acide 3~isopropyl-4~phénylbi*= cyclc Acide 4"phényl«=3=pr0pylbicy-clo-/2.2. ^/oct^-ène-l-car-boxylique, ester éthylique Acide 4-(Eréthoxyphényl) =>3* éthyl-bicyclo/2„ 2 . 27*0 ct-2-ène-l-carboxylique, ester éthylique Exemple 50 Bicyclooctane Acide 3-n-butyl-4a,phényl-bicyclo=/?,2.27octane-I*=> carboxylique, ester éthy= lique Acide 3~isopropyl=(3-Er méth oxyphény1)bi cyclo /2~t 2 . 2/octane-l-carboxy-lique, ester éthylique Acide 3-isopropyl-4~phê-nylb i cyclo-=/2.2.2/0 etane 1-carboxylique, ester éthylique Acide 4=phényl*=3-propyl-bicyc lo-/^2»2i,27octane-l-' .carboxylique, ester éthylique Acide 4e- ( £- é t hoxyphényl ) -3*=éthyibicyclo^ .2 02Joc tane-l~carboxylique, ester éthylique 40 Un mélange de 2,0 g d*ester éthylique d'acide 3-éthyl-4-(£-=méthoxyphényl)~bicycloj/p.2027oct-ène-l-carboxylique et de 25 ml de diéthylène glycol et de 3 g d'hydroxyde de sodium est chauffé à l60°C pendant 3 heures sous une atmosphère d'azote. Le mélange est versé sur de la glace et acidifié avec de l'aci-de chlorhydrique» Le produit se sépare sous forme de cristaux et est filtré et lavé par de l'eau de façon à donner 1,95 g de cristaux fondants à l85-l86°G, ke produit est recristallisé daaa 10 ml de toluène de façon à donner de l'acide 3~êthyl Exemples 51°57 L'hydrolyse de l'exemple 50 est répétée de façon à transformer ls"Ester" indiqué en "Acide", indiqué,, Ex„ Ester Acide 51 Acide 3~méthy 1-4-phsnylbicy 69 12450 24 2007497 Ex. Ester Acide 10 52 Acide 3-éthyl-4~phénylbicy- Acide 3~éthyl-4=phénylbicyclo-clo/202027-oct-2-ène-l-car«= /282e27oct-2-ène~l=carboxylique boxylique, ester éthylique poF0 l77-179°C. 53 Acide 3/=n-butyl-4~phénylbi- Acide 3-n-butyl-4°phénylbicyclo-cyclo-/202.2/oct"2-ène=l-car- /?.2„2/oct-2-ene-carboxylique boxylique„ ester éthylique 54 Acide 3~isopropy]-(i)-métho~ Acide 3=isopropyl-4~(]>=métho-xyphényl)bicyclo/20202/oct-2- xyphényl)bicyclo/2»2»2/oct-ène-l-carboxylique, ester 2-ène-l-carboxylique éthylique 55 Acide 3-isopropyl-4-phényl- ' Acide 3-isopropyl-4-phényl bicyclo-^2 »2,2/oct-2-ène~l- Cf. 2 #27-oct=2-ene-l-carboxyli-carboxylique, ester éthyli 15 que 56 Acide 4~phényl-3-çropylbicy- Acide 4~phényl-3-propylbicyclo-clo 2 » 27oct-2~ene-l-car- [2.» 2 » 27oct-2-ène-l-carboxylique boxylique, ester éthylique 57 Acide 4-(p-éthoxyphényl)-3- Acid« 4-(£-éthoxyphényl)-3-é-éthylbicyulo/202. - thyl-bicyclo/202.2/oct-2-ène- 20 1-carboxylique, ester éthyli- l~carboxylique que • Exemple 58 ! Un mélange de 7»5 g d'ester éthylique d'acide 3~éthyl- 4-(]3~méthoxyphényl)-bicyclo/2»2„27octane~l=carboxyliqu i 25 de 3 g d'hydroxyde de sodium et de 25 ml de diéthylène glycol chauffés à l60°C sous uun# v- —«hère u'hzo~ te pendant 2 heures. Le mélange est versé dans de la glace et de. l'eau et acidifié avec de l'acide chlorhydrique. Le produit» à savoir l'acide 3~éthyl=4-(£=,méthoxyphényl)-bicyclo/2.2»27°c-30 tane-l-carboxylique„ PoF0 170~177°Ce lorsqu'il est recristallisé dans 30 ml de toluène, possède un point de fusion 190#5-=191,5°C, A 4 1 de méthanoà chaudron ajoute 28$ g (1 mole) d'acide 3-éthyl=4'= ( £-méthoxyphényl ) bi cy c lo/2,2 „ 2/oct ane~l~carboxy lique , cette addition étant suivie de l'addition de 178 g (1,04 moles) 35 de l~a«=( 1-napthyl)-éthylamine» La solution résiduelle est lentement refroidie jusqu'à la température ambiante» Le solide précipité est recueilli par filtration5 il possède un point de fusion de l63~l64°C» Le solide est recristallisé à plusieurs reprises dans du méthanol jusqu'à ce que le point de fusion du sel 40 soit de 179°C0 Le sel est- agité avec 500 ml d'acide phosphorique 69 12450 25 2007497 à 5 % et le solide séparé est extrait dans du chloroforme,, La solution chlorof orinique est l^vée une fois avec de l'eau et se-chée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le solide résiduel est recristallisé dans 5 l'acétonitrile de façon à obtenir de l'acide d~3°éthyl-4;."(£=>mé=-thoxyphényl)bicyclo^.2.27octane«l-=carboxyliques P0F0 172 Exemples 59-65 L'hydrolyse de l'exemple 50 est répétéede façon à 10 transformer l'ester" indiqué en "Acide™ indiqué. Ex„ Ester Acide 59 Acide 3-méthyl~4~phénylbi- Acide 3-méthyl-4-phénylbicyclo-cyclo~2!F*2 .2/octane-l-carbo- .2.2/ oct ane-l-carboxylique, xylique, ester éthylique P.F. 207°209°C. 15 60 Acide 3-éthyl-4-phénylbi~ Acide 3-éthyl-4°phénylbicyclo° cyclo~/2.2.27octane-l-car~ Z£.2.2Joctane-l-carboxylique, boxylique, ester éthylique P.F. 200,5=201,5"G. 61 Acide 3»=n=butyl-4-phénylbi- Acide 3-n-butyl-4-phénylbicyclo-cyclo-^o2027octane-=l-car= /p. 2.2/octane-l-carboxylique 20 boxylique, ester éthylique 62 Acide 3~isopropyl-4~lj>»mé- Acide 3~isopropvl»4-(p-méthoxy-thoxyphényl)bicyclo^272.2/ phényl)bicyclo/2.292/=»Qctane-X-octane-l-carboxylique, es- carboxylique, P.F. 190-190,5°G. ter éthylique 25 63 Acide 3~isopropyl=4~phényl~ Acide 3-isopropyl-4°phénylbicy«» bicyclo-^2.20^/octane^l^car- clo-£2c2.2/^octane-l-carboxy- boxylique, ester éthylique lique, P.F. 170-171®CB 64 Acide 4-phényl=3-propylbicy- Acide 4-phényl~3-propylbicyclo-clo-^• 2.27octane-l-carboxy- /2".2.2/octane=l-carboxylique, 30 lique, ester éthylique P.'F. lêl-t5~l$3°C 65 Acide 4~'p-é-hoxyphényl)~3~ Acide 4«C£-ét^oxyp&ényl)-3-éthylbicycxo/2.2. |7octane=> éthylbicyclo^ 0 2 02/octane-l-ear~ 1-carboxylique, ester éthy- boxylique lique 35 Exemple 66 Un mélange de 100 g d'ester éthylique d'acide 6-phényl-a-pyrone=3-carboxylique dans 100, ml de benzène est chauffé avec du propène à 200°C et sous une pression d'environ 140 kg/cm pendant 17 heures. La solution est concentrée et soumise à une 40 chromatographie gazeuse de préparation. Le produit est un mélange d'ester éthylique d'acide 5~niéthyl=4-=phényl-=l,3~cyclohexa- doène«=l«=carboxylique et d'ester éthylique d'acide 6°méthyl-4-phény 1-1,3-=cyclohexadiène~l~carboxy lique. 69 12450 26 2007497 10 Exemples 67-69 Le procédé de l'exemple 66 est répété en utilisant de l'ester éthylique de l'acide '6-=phényl=a-.pyrone-3-carboxylique mais en remplaçant le prcpène de l'exemple 66 par l'"oléfine" indiquée. On obtient un mélange des "Produits diéniques" indi*» qués „ Produits diéniques Ex 67 68 Oléfine 1-butène 15 Acide 5-éthyl"4*=phé= Acide 6-éthyl-4-phényl- nylfl,3_cyclohexadiène 1,3-cyclohexadiène-1- ~l-carboxylique ,ester carboxylique, ester éthylique, éthylique 1-pentène Acide 5=propyl=4-»phé- Acide 6-propyl«-4-phényl*- nyl-=>l,3-cyclohexadiè* 1,3-cyclohexadiène-l— ne«=l~ carboxylique carboxylique, ester ester éthylique, éthylique 20 30 69 4=méthyl~ Acide 5-isobutyl~4-1-pentene phényl-l,3»cyclohexa= diène-l«=carboxylique, ester éthylique Acide 6-isobutyl-4«=phé— ny 1-1,3-cy clohexadiene-> 1-carboxylique, ester éthylique Exemples 70-72 , Lorsque le mode opératoire de l'exemple 66 est répété en utilisant une quantité équivalente d'ester éthylique d'acide I 6«>(£°méthoxyphényl)^a-pyrone-3-carboxylique au lieu de l'ester ( éthylique de l'acide 6«*phényl=a-pyrone=3~carboxylique et que lSTto3êt-25 finerindiquée ast utilisée au lieu de propène dans l'exemple 66, i on obtient un mélange des "produtis diéniques" indiqués. i Ex, 70 Oléfine 1-butène Produits diéniques 71 i»propène 35 72 2-pentène •éthyl-4-.(b- Acide 6- mét hoxyphényl)' _ cyclohexadiène-l-car-boxylique, ester éthylique -et nyl-4" ( j*=méth o-xyphényl)-l,3-cyclc-hexadiène-l-carboxy-lique, ester éthyli¬que Acide 5~méthyl»4- (£~ mét hoxyphényl ) «=.1„3» cyclohexadiene«=L=car-bôxylique, ester éthylique Acide 5=éthyl~4^£-nié- Acide 6-éthyl-4° thoxyphenyl)-6-methyl- méthoxyphényl)-5-me-113- cyclohexadi ène«*l- thyl-1,3°ey clohexa-carboxylique, ester diene-l-»carboxylique, éthylique ester éthylique Acide 6-méthy 1-4-(limé th oxyphény 1 )-1,3-cy-clohexadiène-l-carbo-xylique, ester éthylique bad original 1 69 12450 27 2007497 15 Exemples 73=76 Lorsque le mode opératoire de l'exemple 66 est répété en utilisant une quantité équivalente d'ester éthylique d'acide 5-éthyl~6~phényl=a~pyrone-=3-carboxylique au lieu de l'ester éthylique d'acide 6~phényl-a-pyrone~3~carboxylique et 1'"Oléfine" indiquée au lieu du propène de l'exemple 66, on obtient un mélange des "Produits diéniques" indiqués» 10 Ex, 73 74 Oléfine 1-propène 1-pentène Produits diéniques 3-éthyl°6-méthyl-4«= phény 1-1 p 3=cy c lohexa-* diène=l-carboxylique, ester éthylique Acide 3-éthyl Acide 3=éthyl=5-mé-thyl-4~phé*iyl-l ,3= cyclohexadiene-l~ carboxylique, ester éthylique Acide 3-éthyl=5~pro-pyl°l, 3-cyclphexadià-ne "1=c arb oxyli qu e, ester éthylique 35 75 20 76 25 4~méthyL=l~ Acide 3=éthyl=6«-iso-pentène butyl~4-phényl c lohexadiène-l-carbo-xylique, ester éthylique 3-méthyl~l- /^-ét!iyl-6-isopropyl-butène 4"phényl=l,3-cyclo- hexadiene=l-carboxy-lique, ester éthylique Exemples 77-80 Acide 3°éthyl-5-iso-but y l-4*="Ph ény 1-1,3-cyclohexadiène-l-car-boxylique, ester éthylique Acide 3-éthyl—5—iso-propyl-4-phényl-l, 3-cyclohexadiène-1-carboxylique, ester éthylique 30 Lorsque le mode opératoire de l'exemple 66 est répété en utilisant une quantité équivalente d'ester éthylique d'acide 5~éthyl-6fa(2>.=méthoxyphényl)°a~pyrone-3~carbo xylique au lieu de l'ester éthylique de l'acide 6-phény 1-a-pyr one-3-=carboxylique et l'"01éfine" indiquée au lieu du propène de l'exemple 66, on obtient un mélange des "Produits diéniques " indiqués. Ex. 77 Oléfine 1-propène Produits diéniques Acide 3~éthyl-6-méthyl-4-(£-méthoxyphény1) -1, 3-cy c lohexadi ène-1» c arb o-xylique, ester éthylique 78 1-butène Acide 3,6=diéthyl~4~(|)~ méth oxyphény l)^»!, 3-cy-elohexadiène-l-carboxy-liques, ester éthylique Acide 3-éthyl-5» méthyl-4-(£-mét ho Acide 3p5-diéthyl-4» ( £«mét h oxyphény 1}-11> 3 -cy c lohexadi ène-= 4 -carboxylique, es-er etnylique 69 12450 28 2007497 10 15 30 Ex. 79 20 25 Oléfine Produits diéniques 1-pentène Acide 3-éthyl-5-pro méthoxyphényl )-1,3-cy clohexadiène-l-carbo= xyliquep ester éthyli° que pyl=4~ ( ]>=méthoxyphé-nyl ) -=1,3-cy c lohexadiè-ae~i-carboxylique, ester éthylique 80 Acide 3-éthyl-5-pro-py1-4-(£-méthoxyphé- 3-méthyl- Acide 3-éthyl~6-isopro~ 1-butène pyl«=4~ ( Ê-méthoxyphényl ) • ^. x . 1,3-cy clohexadi ene-L=cai*= nyl)-l,3~cyclohexa-boxylique» ester éthyli= diène-l-carboxylique, que ester éthylique Exemple 8l Un mélange de 30 g d'ester éthylique d'acide 6-éthyl-4=.(g=>méthoxyphényl)-l»3=cyclohexadiène=>l-carboxylique et de 50 ml de benzène est chauffé dans une bombe avec de l'éthylène à 200°C et sous une pression de 3.000 atmosphères pendant 24 heures. Le mélange est refroidi» le produit est déchargé, concentré de manière à en chasser le solvant et il est ensuite isolé par dis*» tillation ou par chromatographie gazeuse de préparation de façon à donner un mélange d'ester éthylique d'acide endo- et exo-6-éthyl~4-(Ërm®thoxyphényl)bicyclo^2.2 „27ocfc=2^èae—1—carboxylique , Exemples 82~88 On répète le mode opératoire de l'exemple 81 si ce n'est qu'on n'utilise une quantité équivalente du "l»3«acyclohexadiène de départ" au lieu de l'ester éthylique de l'acide 6-éthyl-4-(|n=»méthoxyphényl)-l,3~cyclGhexadiène~l-carboxy lique de l'exemple 81 afin d'obtenir le "Produit" indiqué. 35 40 Ex. 1.3~cvclohexadiène de départ 82 Acide 6=éthyl-4-pHényl"l,3,='Cyclo«= hexadiène-l^carboxylique, ester éthylique 83 Acide 6^propyl=4"Phényl«l1)3~cyclo-hexadiène-l-carboxylique, ester éthylique 84 Acide 6-isobutyl-4°phényl-lj,3-*cy'= clohexadiène-l-carboxylique, ester éthylique 85 Acide 3~éthyl~6-méthyi-4~phényl~ l»3-cyclohexadiène Produit Acide 6-»éthyl-4-phényl-bicyclo ^,2,2/oct-2-ène-1-carboxylique, ester éthylique Acide 6-propyl-4-phényl-bicyclo=/F« 2a27oct-2-ène-1-carboxylique, ester éthylique Acide 6=isobutyl-4-phé-nylbicyclo-^.2,2/oct-2"ène-l-carboxylique, ester éthylique Acide 3~éthyl-6-méJkhyl-4-phényl-b i cy c lo//T. 2,2/ oct~2~ène~l-carboxylique, ester éthylique 69 12450 29 2007497 10 15 25 35 40 Ex. 1.3~cvclohexadiène de départ 86 Acide 3-éthyl~5-=méthyl=4-phényl-1» 3~cyc1ohexadi ène~l«-c arboxy liqu e, ester éthylique 87 Acide 3-éthyl-6-isopropyl-4-phé-nyl~l, 3-cyclohexadiefte-l-carbo-xylique, ester éthylique 88 Acide 3-éthyl=5-isopropyl-4-phé-nyl-1,3~cyclohexadiene-l-carbo-xylique, ester éthylique Produit oct-2-ène-l-carboxyliqu® , ester'éthylique Acide 3-éthyl-6-isopro-pyl-4-phénylbi cyclo ^2,2.2/oct-2-ène-l-car-boxylique, ester éthylique Acide 3-éthyl-5-isopro-pyl-4-ihénylbicyclo /2,2,2/cet^2=ène-l-car-boxylique, ester éthylique 20 30 Exemple 89 Un mélange de 20 g d'ester éthylique d'acide 4-phényl-1,3-cyclohexadiène-l-carboxylique et de 25 ml de benzène est mis sous pression avec di cjs-2-butène et chauffé & 200°C. La pression est amenée à 3.000 atmosphères & l'aide d'un piston mû par de l'argon gazeux. Le mélange est sécoué à cett© température et à cette pression pendant 3 à 5 jours. Après refroidissement et évacuation du tube, le produit est purifié par chromatographie en phase gazeuse. Une huile incolore , à savoir l'ester éthylique de l'acide endo- et exo-cis-5.6-dimét.hyl-4-phénylbicyclo^.2.27oct-2-ène-l-carboxy lique » est isolée» Exemples 90-99 Le mode opératoire de l'exemple 89 est répété, si ce n'est que l'on utilise une quantité équivalente du l?3-cyclo°» hexadiène au lieu de l'ester éthylique de l'acide 4~phényl-l,3-cyclohexadiène-l-carboxylique de l'exemple 89,afin d'obtenir le "produit" indiqué. 90 1.3-cvclohexadiène 91 4- ( p^-mét hoxyphényl ) -1,3-cyclohexadiene-l-carbo-xylique, ester éthylique Acide 3-éthyl-4-phényl-l,3 cyclohexadiène-l-carboxylique, ester éthylique Acide cis-5f6-dioéthy1-4-(P-m|thoxvphény1)bicy-clo/2.2.2/oet«»2-ène-l-carboxylique, ester éthylique Acide 3-éthvl-èis-5.6-di-méthyl-4-phenvl-bicyclo /Z, 2.27oct-2-ène-l-carbo-xylique,ester éthylique 69 12450 30 2007497 92 Acide 3°méthyl~4=phényL=lP3' cyclohexadiène=l=carboxylique j, ester éthylique 5 93 Acide 3~isopropyl~4=phényl~ lp3=cyclohexadiene-l>=carbo-xyliquep ester éthylique 94 Acide 4=(p^méthoxyphényl)-3~ propy1=1g3-cyclohexadiene-l= carboxyliquep ester éthylique 10 15 20 25 30 35 40 Acide cis-5 ,6-diméthyl-3-methyl=4°phénylb i cyclo £l0 2. ITjo ct=2=ène-=l-carb o= xyliquep ester éthylique Acide 3°isopropvl°cis-5.6° diméthvl-4-phénylbi cyclo ^.2 ,î£7oct~2-ène=l=carbo-xylique, ester éthylique Acide cis°5 ,6~diméthyl»4— ( g_=mét hpxy ph,ény 1V-3 =*pro«* pylbicyclo/2.2.2/-oct-2=. ene°l~carboxyliqu'€;, éthylique ester 95 Acide 3-éthyl ~4-(î>—éthoxy- phényl)=lp3-cyclohexadiène= l~carboxylique, ester éthylique 96 Acide 3=éthyl~4~(&'=Œéthoxy=-o= méthylphényl)=lp3-cyclohexadi ène-=L=-carboxy lique, ester éthylique 97 Acide 4"(o^chloro°£-méthoxy phényl )-l73~cyclohexadiène~ 1-carboxylique, ester éthy-lique 98 Acide 3=éthyl 99 Acide 4*=(ofbromo-^=méthoxy= phényl)«3°éthy1=1,3-cyclohexa-diène-l-carboxylique, ester . éthylique Acide 4-(]>=.éthoxyphényl)-3-3"éthvl°cis-5,6-diméthyl-bicyclo/^, 2. 27oct-2~ène-1-carboxylique, ester éthylique Acide 3-éthyl-4=(p-métho-ocy-o-méthylphényl)-cis» 5 p6~diméthylbicyclo/2,2,2/ oct=2«=ène-l-carboxy lique, ester éthylique ? Acide 4D(£-=chloro=£,-métho«-xyphény ll-c i s° 5 , 6-diméthyl« b i cyclo/2,2.27-0ct-2—ène-l-carboxylique, ester éthyj-lique Acide 3«=éthyl-4-(£°fluoro p=méthoxyphényl)-cis-5.6-diméthylbicyclo-/2.2.2/octf 2.=.ène-l-carboxylique, ester éthylique Acide 4-(£~bromo~£«*métho- ; xvphénvl)-3-éthvl~cis-5 .6-diméthylbi cyc10-^2.2.2/o ct-2=ène-l-carboxylique, ester éthylique Exemple 100 Le mélange d'ester éthylique d'acide endo- et exo-cis°5«6-diméthyl"4~phénylbicyclo/202B27oct"2=ène-l-carboxylique, préparé de la manière décrite à l'exemple 89jest dissous dans de l'éthanol et réduit dans un appareil secoueur de Parr sous une pression d'environ 2,8 kg/cm d'hydrogène en utilisant bad ORJG|Nal i 69 12450 31 2007497 10 15 25 30 35 du charbon de bois supportant 10 % de palladium comme catalyseur. Dès que l'absorption d'hydrogène s'arrête, le produit est isolé et purifié par chromatographie en phase gazeuse de préparation. Le produit, à savoir l'ester éthylique de l'acide cis-2,3-diméthyl-4-phénylbicyc10/5.2.2[7octane=l~carboxy lique est une huile incolore ^*= li>5302. Exemples 101-113 Les composés du type "Bicyclo/p.2.^oct-2-ène^ indiqués sont réduits par le procédé de l'exemple 100, de façon à obtenir les "Bicyclo^^.^Joctanes^indiqués. Ex. 101 102 105 106 107 40 108 Bicvclo/?.2.27oct°2^.ène Acide 3-éthyl~6-méthyl~4-phé-nylbicyclo^.2,27oct-2-ène-l-carboxylique, ester éthylique Acide 3-éthyl-5=méthyl-=4°phé-nylbicyclo/2.2 .27oct-2-ène-l«-carboxylique, ester éthylique Bicvclo/2.2.27octane Acide 5=éthyl-2-méthvl phényl-bi cyclo/2 .2.2/b Acide 5i=éthyl-2-méthvl-4- 3c- tane-l-carboxylique, ester éthylique 20 103 Acide 3=éthyl Acide 3~éthyl~5™méthyl-4~ phénylbicyclo-/?. 2,2/oc-tane-l-carboxylique, ester éthylique Acide 3=éthyl-5-isopropyl- isopropyl-4= - . - phénylbicycIo/2.2.2/oct-2-ène- 4-phénylbicyclo/2.2.2/oc-1-carboxylique, ester éthylique tane-l-carboxy lique, ester éthylique 104 Acide cis-5.6-diméthvl-4-(P^ méthoxyphényl)bicyclo=/2.2.27 oct^-ène-l-carboxylique, ester éthylique Acide cia-2.3~diméthvl-4' (p-méthoxyphényl)bicyclo= £2.2.2/o etane-l-carboxy-lique, ester éthylique Acide 3-êfrhvl~cis-5 06-diméthvl- Acide 5-éthvl-»cis-2.3-di-4 lique,ester éthylique Acide cis-5 »6-diméthvl-3"méthyl- Acide cis^2e3-diméthy1= 4-phénylbo cyclo=/2.2.§7o ct-2- 5-méthy1-4-phénylbicyclo ène-l-carboxylique, ester éthy- /2.2«2/~©ctane-l-carbGxy-= lique lique,ester éthylique Acide 3-isopropvl-cis-5.6=dimé^ thyl=4°phénylbi cyclo/2 „2 „ 2/oct= 5~ène-l~carboxylique,ester éthylique /.gidg /ç] /cïs-5.6 -diméthy 1=4- ( £=méi,hoxy= phényl)-3~propylbicyclo/202.2/ oct-2-ène-l^carboxylique, ester éthylique Acide 5°isopropyl-cis-2,3-=diméthyl-4=-phênylbi= cyclo^. 2.27octane-l-ear=-boxylique,ester éthylique Acide cis-2.3-diméthyl" 4»( jo-mét hoxyphényl)-5-propylbicyclo/2. 2.2/oc-tane-L-carboxylique,ester éthylique 69 12450 32 2007497 109 Acide 4=(j>=ét hoxyphényl ) =3° éthyl-cis-5 «6-diméthvlbicv-clo/2F02^2/oct-2'=ène«='l=car«= boxylique,ester éthylique 5 110 Acide 3-éthyl*=4-(E.~méthoxy-o-méthvlphénvl)-cis-5„6-di-me t hylb i cy c l°/2» ct-2-ène-l-carboxylique,ester éthylique 10 111 Acide 4"(£ 112 Acide 3=éthyl~4~(o-=fluoro -mét hoxyphényl )-cis-5,6-diméthylbicyclo/2.2.2/oct-2-ène-l-carboxylique,ester éthylique 113 Acide 4-(o-bromo 15 23 25 30 m Acide 4=(£-éthoxyphényl)— 5-ét hvl-cis-2„3-diméthylb i cy-clo=>^2.2,27octane=l-carboxy-liquepester éthylique Acide 3°éthyl=4"(E°niéthoxy= o-méthvlphénvl)-c i s-5,6-dimé-thylbicyclo/2.2.2/octane-l-carboxylique,ester éthylique Acide 4°(o^chloro-2>-méthoxy-phényl)-cis-5,6-diméthylbicy-clo/2^2,27-octane-l-carboxylique, ester éthylique Acide 3°éthyl-4=(£°fluoro-p-méthoxyphényl) -ci's-5,6-dime-thy lbicyc lo/5\ 2T57o c tane-l-carboxy lique, ester éthylique Acide 4= (£~bromo~]>=mé t hoxyphényl )-3-éthvl-cis-5,6-dimé-thylbi cyclo/5.2.2/octane-1— carboxylique,ester éthylique 35 Exemple 114 Un mélange de 0,9 g d'ester éthylique d'acide cis-2a3-di-méthyl-4Dphénylbicyclo/2,2e27octane-l-carboxylique , de 35 ml de diéthylène glycol et de 3 g d'hydroxyde de sodium est chauffé à 160°C pendant 2 heures sous atmosphère d'azote. Le mélange est refroidi, versé dans de l'eau et de la glace, acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré, agité avec du chloroforme jusqu'à ce que l'entièreté du solide soit dissoute et la couche chloroformique est énsuite séparée. L'eau est extraite à trois reprises avec du chloroforme. Les extraits chloroformiques réunis sont séchés sur du sulfate de sodium et concentrés de façon à donner 0P7 g de produit, P.F. 193="201°C. Ce produit est recristallisé dans 5 ml de toluène de façon à donner 0,35 g de substance, P.Fa 212~214°Ça Ce produit est l'acide cis-2.3-diméthvl-4-phénylbicyclo/5.2-.27octane=l-carboxy lique. Exemples 115-121 L'hydrolyse de l'exemple 114 est répétée de façon à transformer 19"Ester" indiqué en "Acide", indiqué. 69 12450 33 2007497 Ex. 115 5 116 10 117 118 Ester Acide 5~ét-hvl-2~méthyl-4~phé-nyl-bicyclo/5 „ 2 e 2/oct ane~l«=car= boxylique,ester ethylique Acide 3-éthvl-5-méthyl°=4~phé~ nylbicyclo/2.2 427octane>=>l Acide 3~éthyl~^isopropyl-=4-phénylbicyclo/2.2 O27octane=l= carboxylique,ester éthylique Acide Acide 5=éthyl--2«=méthyl=>4-phénylbicyclo/2.2 «.g^octane^ l=ca.rb oxylique Acide 3°éthjl=5=msthy1 ph énylb i c yelo /g ^ 2 l=carboxylique octane- Acide 3~éthyl 5-i§opropyl« 4«phénylb i cy c lo^ tane=l-carboxylique Acide cis°5 c6°diméthvl°4-» ter éthylique 15 119 Acide 3"éthvl-cis=5 „6~diméthvl-4-phénylbicy clo/2.2.2/oct«-2-ène~l°carboxylique,ester éthy° lique 120 Acide cis-5,6°diméthyl -4= 20 (£=méthoxyphényl)-3~propyl= bicyclo/2.2 .^oct^-ene^l-car^ boxylique,ester éthylique 121 Acide 5°éthvl°cis°2„3°diméthyl° 4°phénylbicyclo/2.2.2/°octane°l-= 25 carboxylique,ester éthylique xylique Acide 3°éthyl°cis=5,6-di» méthyl-4=phénylbi cyclo .^•.■2.27oct-2-« îne-l-carbo= ^£y lique Acide cis-5»6-diméthvl-4- carboxylique Acide 5"éthvl-ciS"2.3°di- 2gthyl-4-phénylbicyclo 2.2.27octane-=»l-carboxyli-que Exemple 122 Un mélange de 100 g d'ester éthylique d'acide 6«phényl~ oc-pyrone-3-carboxylique et de 75 ml de benzène est chauffé à 200°C, du ciS"butène°2 est ajouté et la pression est amenée à 30 1.000 atmosphères. La réaction se déroule pendant 20 heures» Après refroidissement du tube, on élimine la pression et le produit est concentré de façon à chasser le benzène» Le produit est l'ester éthylique de l'acide cis~5„6~diméthyl-4~phényL°1»3°cy° clohexadiène~l-=carboxylique. 35 Exemples 123^124 Lorsque le mode opératoire de l'exemple 122 est répété en utilisant *ne quantité équivalente de 1*"Oléfine" indiquée au lieu de cis-butène~2 et une quantité équivalente de l'"a~pyrone" au lieu de l'ester éthylique de l'acide 6~=phényl-a~pyrone-3~car«-40 boxylique de l'exemple 122, on obtient le "1s3~cyclohexadiène" indiqué. 69 12450 34 2007497 Ex 35 123 Oléfine tranS"butèn$-2 L24 trans-3-hexène g-pyrone Acide 6= (j>=mé thoxy~ phény l=oc~pyr one)carboxylique, es ter éthylique Acide 6 1o 3-c vclohexadiène Acide trans-5.6-diméth.yk-4-(|>-methoxyphény1)-l»3~cyclohexadiène-l~ carboxylique,ester éthylique Acide trans-°5 «,6-diéthvl-4=phényl-lp 3Lcyclohexa«=» diene-l-carboxylique, ester éthylique 10 Exemple 125 Un mélange de 35 g d'ester éthylique d'acide ci s-» 5 ,6-diméthyl~4=phényl =1„3~cyc lohexadiène-l 20 Exemples 126-128 Lorsque le mode opératoire de l'exemple 125 est répété en utilisant une quantité équivalente de 1'"Oléfine" indiquée et une quantité équivalente du "Cyclohexadiène" indiqué au lieu du trans-3-hexène et de l'ester éthylique de l'acide cis-5.é-diméthvl-25 4"phényl-»l,3*=cyclohexadiène-l«=carboxylique, respectivement, on obtient le bicyclo ^.2^27oct°2-ène indiqué Ex. Oléfine Cyclohexadiène 126 trans-butène-2 Acide trans-5 «6-dimé Bicvclo/2~.2.27octène 30. 40 thyl-4- ( £°-ét hoxyphé-ny 1 )"ls,3-cycl ohexa° diène-l-earboxyliquet ester éthylique 12? trans-butène-2 Acide tranS"5«6^dié° t hyl"4^ph êh'yl-1 „ 3=cy-clohexadiëne=>l=carbo-xylique,ester éthylique Acide trans-5,, 6-dimé t hy 1-4° ( £=méthoxyphé 128 trans-octène-4 Acide trans-5.6-dimé-thvl-trans-7, 8-diméthyLr 4-(p-mé thoxyphényl)-bicvclo/2".2.j7oct-2-ène=1° c arb oxy1i qu e,ester éthylique Acide trans-5 n6«»diéthyl trans-7.8-diméthyl-4-phénylbicyclo/2. 2 aZ? oct~2~ène-l=carboxyli~ que,ester éthylique Acide trans-5«6-dimé-thvl-trans-7t8-dipro- nyl ) -I g 3-cyclohexadiè- pyl-4- ( p=mé t h oxy phényl)-ne-l-carboxylique 9es- bicyclo^.2 ^2/oct-2-ter éthylique ène-l-carboxylique, ester éthylique 69 12450 35 2007497 Exemple 129 Une solution de 20 g d'ester éthylique d'acide trans-5 p 6-diméthvl-trans-7, Ô-diméthyl-=4" ( £~mé t hoxyphényl ) b i cy c lo /^^.J^oct—2—ène—1—carboxylique dans 50 ml d'éthanol absolu con— 5 tenant 1 g de charbon de bois supportant 10 % de palladium est réduite dans un appareil d'hydrogénation de Parr. Dès que la consommation d'hydrogène s'arrête » la solution est filtrée et concentrée» Le produit est de l'ester éthylique de l'acide trans-2 » 3-diméthvl-tran s-5,6~dimét hyl=4~ ( |>-mét hoxyphényl ) bicyclo/2,2 10 octane-1-carboxylique. Exemples 130-132 Les composés de "Bicyclo^.2 JZjoct-2-ène" indiqués sont réduits par le procédé décrit dans l'exemple 129^,de façon à obtenir les "Bicyclo/2.2.^octanes™- indiqués'. 15 Ex. Bicvclooct-2-ène Bicyclooctane 130 Acide trans-5.6-diéthvl-cis-7.6- Acide trans-5.6-diéthyl-diméthy1-4-ph énylbicyclo/2.2.2/- cis-2,3-diméthyl-4—phé-oct-2-ene-l-carboxylique,ester nylblcyclo/2.2.27-octane-éthylique l-carboxyliqueBester éthylique 20 131 Acide trans-5,6-diéthvl-trans- Acide trans-2.3-diéthvl-T^Ô-diméthyl -4-phény lb i cy c lo- trans-5.6-dimé thvl-4-i*2-•2.27oct-2-ène-l-carboxy lique, phénylbicyclo-/&.2 .27oc-ester éthylique tane-l-carboxy lique,es ter éthylique 25 132 Acide trans-5.6-diméthvl-trans- Acide trans-2„3-diméthyl-718-dipropy1-4- ( £-méthoxyphényl)- trans-5,6-dipropyl-4-bicyclo/2.2.i/oct-2-ène-l-carbo- ( Ê=méthoxyphényl)-bicy-xylique,ester éthylique clo/2.2.2/octane-l-car- boxylique,ester éthylique 30 - Exemple 133 Un mélangé de 3 g d'ester éthylique d'acide trans-2.3» diméthvl-trans-5»6-diméthyl-4-(£-mét hoxyphényl)bicyclo/2„2.27oct-7-ène-l-carboxylique dans 25 ml de diéthylène glycol contenant Xg d'hydroxyde de sodium est chauffé à l60°C sous atmosphère d'azote pendant 1 heure. La solution est alors versée dans de la glace 35 et de l'eau et acidifiée par l'addition d'acide chlorhydrique concentré. Le produit est extrait dans du chloroforme , séché sur du sulfate de sodium et concentré. Le produit est un mélange des isomères endc 3t exc 1e l'acide trans-2.3-diméthvl-trans-5,6-diméthyl-4-(£-méthoxyphényl)bicyclo-^. 2.27o ct-7-ène-l-car-40 boxylique. 69 12450 36 2007497 25 30 35 Exemples 134-=136 L'"Ester" indiqué est converti en "Acide" indiqué par le procédé de l'exemple 133» 15 Ex» Ester 5 134 Acide trans~5.6-diéthvL-cis~ 7cÔ-diméthyl=4~phénylbi cycïo /2.2<>2/=oct'~2~ène~l«>carboxy^ lique,,ester éthylique 1D 135 Acide trans-2g3-diéthvl°trans° 5 » 6-dimethy l=4°phény lb i cyclo-/2.2.^Joctane^l-carboxylique ester éthylique 136 Acide trans-2.3-diméthvl-trans* 5 p6-dipropyl-i^(]^-méthoxypKI^'"" nyl)~bicyclo/2,.2.27octane-l-carboxylique,ester éthylique Acide Acide trans-^-5.6-diéthvl°cis-7.8-diméthyl-4-phénylbi cyc10 (jL, 2.2/-oct-2-ène«»l- carb oxy-lique Acide trans-2 « 3-diéthvl-trans 5.6-diméthyl--4-phénylbicyclQ-/2.2. 27octane=l-carboxy lique Acide trans°2.3-diméthvl-trans"5 «6-dipropyl°4°(£-méthoxvphény1)-bicyclo /2.2 «2/octane-l-carboxylique Exemple 137 Un mélange de 5 g d'ester éthylique d'acide 3-*éthyl-4-20 (jv°méthoxyphényl)°bicyclo/2r.21,27octane-l=carboxylique dans 25 ml de diéthylène glycol et 10 g d'hydroxyde de sodium est chauffé sous une atmosphère d'azote jusqu'à 225°C (en laissant l'eau et l'éthanol s'éliminer par distillation si cela se révèle nécessaire pour atteindre cette température)^pendant 10 heures. Le mélange est refroidi jusqu'à la température ambiente , dilué avec de l'eau froidie et acidifié avec l'acide chlorhydrique» Le produit se sépare sous forme de cristaux et peut ensuite être filtré et séché. Le? produit est de l'acide 3 - é t hy 1«=»4° ( £"*hy-droxyphényl)bicyclo^".2.27c=octane«»l«=carboxylique, P.F. l83°l84°Ct Exemples 13Ô°143 Le mode opératoire de l'exemple 137 est répété en utilisant une quantité équivalente de lînEther" indiqué au lieu de l'ester éthylique de l'acide 3~éthyl-4~(]>°méthoxyphényl)bi'-cyclo/2' Phénol Acide 3"éthyl*=4= (P-*hydro=-xyphénvl)-2-méthylbicyclo L2-. 2.2/ octane-l-*carb oxyli» que Aciue 3=isopropyl«='4=(p-»hy«^ droxyphényl)-bicyclo/?. 2.2} oct°2=ène=l=carboxylique tane-l-carboxylique, est er éthylique Acide 3°isopropv 1-4-(|>,~méthoxyphényl )bicyclo/g .2. 2/oct-2-ène-l«=carboxylique9ester éthylique 40 Ex. 138 139 Ether 69 12450 37 2007497 Ex. Ether ' Phénol 140 Acide 3^isopropyls4°(p-métho° Acide 3-isopropyl-4~(é,~hy°. xyphényl) bicyclo/2. 2.2/0 ct-2- droxyphényl ) -bicyclo£2. 2.2/ ène~l~carboxylique,ester éthy- octane-l-carboxylique 5 lique 141 Acide cis-5.6-diméthy1-4-(p° Acide cis-5,6-diméthyl-4-mét hoxyphényl) -3~propyl-bicy- (j^hydr oxvphénvl) -3~propyl~ clo^.S.27o ct~2-ène-l~c arb o- bicyclo-/z.2.2/oct-2=ène-xylique, ester éthylique 1-carboxylique 10 142 Acide trans-2.3-dxéthvl°trans° Acide trans-2.3-diméthvl- 516~dimé£.hyl°4.«= ( £™4t hoxyphényl)- trans-5.6-diméthyl-4- (j3- bicyclo/2.2,2/octane-l-carboxy- hydroxvphényl)-bicyclo lique,ester éthylique . /Za2. 2/octane-l-carboxyliqus 143 Acide trans-2.3-diéthvl-trans - Acide trans-2.3-diéthvl- 15 5,6-diméihyl«=>4-(^=méthoxyphér5rl)" trans-5 .b-diméthvl-4- ( p° bicyclo/2.2.2]/octane=l-carboxy° hydroxyphényl)i«=bicy Exemple 144 20 Un mélange de 30 g de l'ester éthylique dç l'aci de trans-5,6-diéthy1-4-phény1-1,3-cyclohexadiène-l-carboxylique et de 20 g de 2=butyne dans 20 ml de benzène est chauffée à 2?5°C sous une pression de 3.000 atmosphères à l'aide d'un piston mû par de l'argon, la réaction s'effectuant pendant là 2 jours. 25 La pression est éliminée et le produit est soutiré du réacteur. La solution est concentrée . Le produit, à savoir l'ester éthy-de l'acide t-r^ns°7.8-diéthvl~2.3-diméthyl-4-phénylbicyclo/Éf.2.2/ octa-2,5~diène-l-carboxylique peut être purifié par chromatographie en phase gazeuse de préparation ou par chromatographie sur 30 de l'acide silicique. Exemples 145-147 Le mode opératoire de l'exemple 144 est répété, si ce n'est qu'on utilise une quantité équivalente du "1,3-cy-clohexadiène" indiqué et une quantité équivalente de ïAcétylène" 35 indiqué au lieu de l'ester éthylique de l'acide trans-5.6-dié-thy1-4-phény1-1»3-cyclohexadiène-l-carboxylique et du 2-butyne " respectivement -de l'exemple 144» afin d'obtenir le "BicydOQC-tadiène"indiqué. Ex. 1.3—cyclohexadiène Acétylène Bicvcloctadiène 40 145 Acide 4-(]D~méthoxyphé- 3*=hexyne Acide 2,3-diéthyl-4~(l>=* nyl)-l,3°cyclohexadiè- métho^phényDbicyclo ne-l-carboxy lique, es- /2.2 ,.2/octa-2,5-diène- ter éthylique I^carboxylique,ester éthylique 69 12450 38 2007497 10 15 20 25 30 35 Ex. 146 1d 3°cyclohexadi ène Acide 5-éthyl-4-phé-nyl-1 , 3°cyclohexa~ diène-l-carboxylique, ester éthylique Acétylène 2-butyne 147 Acide 4- (g-méthoxyphé- 1-prcyne nyl)-l,3-cyclohexadiè-ne-l-carboxy lique,ester éthylique Bicyclooctadiène Acide 2,3-diméthy1-8-é-thyl-4^phénylbi cyclo /2.2.27octa-2,5-diène-l~ carboxylique,ester éthylique Acide 2-éthy1-4-phény1-bicyclo-Z§.2.2/octa-2,5-» diène-l-carboxylique , ester éthylique Ëxemple 148 Une solution de 5 g d'ester éthylique d'acide trans-7,8-diéthyl-2,3-diméthyl-4°phénylbicyclo/2.2.27oct a-2,5-diène-1-carboxylique dans 25 ml d'éthanol et 0,3 g de palladium sur charbon de bois est réduite sous la pression atmosphérique à l'aide d'hydrogène. Lorsqu'un équivalent molaire d'hydrogène est absorbé, on arrête la réaction et la solution est filtrée et concentrée. Le produit est l'ester éthylique de l'acide trans. 5,6-diéthyl-2,3-diméthy1-4-phénylbicyclo/2^2.|/-oct-2-ène-l-car-boxylique. Exemples 149-151 Le procédé décrit à l'exemple I48 est répété, en utilisant une quantité équivalente du "Bicyclooctadiène" indiqué au lieu de l'ester éthylique de l'acide trans-7.8-diéthv1-2.3-diméthy1-4-phénylbicyclo/2.2.§7octa—2,5-diène-l-carboxylique de l'exemple 148 afin d'obtenir les "Bicyclo/S.2.27oct-2-ène" indiqués. Ex. Bicyclooctadiène 149 Acide 2,3-diéthyl -4«j£-nié-thoxyphényl)-bicyclo/2.2.2/ octa-2,5-diène=l-carboxylique, ester éthylique 150 Acide 2,3-diméthy1-8-éthy1-4-phénylbicyclo/2.2,2/octa-2,5-diène-l-carboxylique, ester éthylique 151 Acide 2-éthy1-4-phénylbicy-clo/T.2.276eta-2,5-diène-l-carboxy lique, ester éthylique Bicvclo/2.2.27oct-2-ène Acide 2,3-diéthyl-4-»(£rm^tho-xyphényl )bicyclo^5.2.2/-oct-2-ene-l-carboxylique,ester éthylique Acide 2,3-diméthyl-5-éthy1-4-phény lbicyclo/2 .2.2/oct-2-ène-1-carboxylique,ester éthylique Acide 2-éthy1-4-phénylb i cyc lo-Z?•2 ,^7°ct-2-ène-l-carboxyli-que,ester éthylique bad ôriqlhalr ( 69 12450 39 2007497 Exemple 152 Un mélange de 2 g d'ester éthylique d*acide 2,3-diéthyL= 4-(i>*=méthoxyphényl)-bicyclo/2.2.^bct-2-ène-l-carboxylique et de 3 g d'hydroxyde de potassium dans 25 ml de diéthylène glycol 5 est chauffé à l60°C sous atmosphère d'azote pendant 3 heures. Le mélange est refroidi, versé dans de l'eau et acidifié avec de l'acide chlorhydrique. Le produit est extrait avec du chloroforme , séché sur du sulfate de sodium et concentré, de façon à donner de l'acide 2,3-diéthy1-4°(jwnéthoxyphényl)bicyclc Exemples 153-155 L'hydrolyse de l'exemple 152 est répétée de façon à transformer l'ester" indiqué en "Acide" indiqué. Ex. Ester Acide 15 153 Acide trans-5.6-diéthvl°2.3-di- Acide trans-5.6-diéthyl-méthyl-4-phénylbicyclo/2.2.?7oct- 2,3-diméthy1-4-phénylbi-2-ène-l-carboxylique,ester éthy- cyclo-/2.2,27oct-2~ène=l«= lique carboxylique 154 Acide 2 » 3-diméthy l-5-éthyl-4-phé° Acide 2,3«=*diméthyl—5» 20 nyl-bicyclo/£.2.2/oct-2-ène-l-car- ethy1-4-phény1b i cyclo boxylique, ester ethy lique /2.2,^2/oct-2-ène*-l-»car- boxylique 155 Acide 2-éthy1-4-phénylbicyclo Acide 2-éthy1-4-phény1-JjL, 2.2/-oct«-2-ène-l-carboxyli- bicyclo/5.2. "Zj- oct->2« 25 que,ester éthylique ène-l-carboxylique Exemple 156 Une suspension de 10 g d'acide trans°3-éthyl-2-méthyl-4-(£-méthoxyphényl)bicyclo22".2,27octane-l-carboxylique dans 30 ml de chlorure de thionyle contenant cinq gouttes de dimé-30 thylformamide est chauffée modérément jusqu'à ce que le dégagement d'anhydride sulflireux 3'arrête et elle est ensuite chauffée au reflux pendant 1 heure. Le mélange est concentré sous pression réduite de façon à donner du chlorure dêacide trans-3-êthyl-2-méthyl( hoxyphényl)bi cyclo-/2a2 0 ë/octane-l-car-35 boxylique. Exemples 157-165 Le mode opératoire de l'exemple 156 est répété en utilisant 1'"Acide" indiqué au lieu de l'acide trans-3-éthvl-2-=mé° thyl-4- ( £-mét hoxyphényl ) bi cy c lo/£.2,2/octane-l-carboxy lique 40 de l'exemple 156 afin d'obtenir le "chlorure d'acide" indiqué. 69 12450 40 2ÔÛ7497 Ex. 157 158 10 159 15 20 30 35 IP Acide Acide 3-éthyl~4 =méthoxyphé-7octane~l«= 160 161 162 25 163 I64 165 Acide 3~isopropyl-£ Acide 2?3~diméthyl=5~éthyl«=4= phénylbicyclo/2,2.2/oct'=2=ène«= 1-carboxylique A~ide trans-5.6°diéthvl°cis° '/, Ô=diméthyl-=4-ph ény lb i cy c lo-J2 „2 s,^7=oct=2-ène-=l«=carboxyli'= que Acide 3-=n=butyl"4=phénylbicy~ clo/2.2 ,*[/«=»octane~l-carboxy lique Acide 3-isopropyl=4"(p~méthoxy-= phényl)-bicyclo/2.2.2/octane-l-carboxy lique Acide 5~éthyl-2~méthyl~4-phé-nylbi cyclo~/2.2 # 2/octane-l-carboxy lique Acide 5-éthvl-cis«»2.3-diméthvl° 4°phénylbicyclo/2„2.27octane-l°carboxylique Chlorure d'acide Chlorure d'acide 3-éthyl-4-(p-méthoxyphényl)-bicy= clo/502.2/octane°l~carboxy~ lique Chlorure d'acide 3~isopro-pyl~4°(p-méthoxyphényl)-bi-cyclo/272,27octane-l-carbo-xylique Chlorure d'acide 2,3-dimé-thyl~5-éthyl-4~phényl-bicy= clo/2 .2„27oct=2~ène~l~car~ boxylique Chlorure d'acide trans-5,6-diéthvl°4°phénvlbicvclo-/2.2.27oct=2-ène«=»l-carbo-xylique 3-n-butyl*= hény lb i cy c lo-/2 ,"2, 2/oc Chlorure d'acide 4 2-ène-l-carboxylique Chlorure d'acide 3-isopro-pyl-4-(P-méthoxyphényl)bi-cycI0/272.270 etane-l-carb o-xylique Chlorure d'acide 5-éthyl-2-méthyl=4=phényl=bicyclo /2.2„2/octane-l-carboxyliqie Chlorure d'acide 5-éthyl~ cis-2,3~diméthy1-4-phény1-bicyclo/2. 2.27°ctane-l-carboxylique Acide trans-2«3°diméthvl°trans° Chlorure d'acide trans-5,6~dipropyl=4~(£-méthoxyphényl}- 2.3~diméthyl-trans-5.6-bicyclo/2„2 »2/octane-l~carboxy- dipropyl-4-(p-méthoxyphé-lique nyl)-bicyclo/2.2027'-octane- l~carboxylique Exemple 166 Une solution de 0,15 mole de n=butanol dans 50 ml de diméthylformamide est agitée à 0°-10°C , cependant que l'on ajoute 0,1 mole de chlorure d'acide trans°2~méthyl°3~éthyl-4~(;g~méthoxyph.ényl)bicyclG/2.2)>27 carboxyliqu6 . Le mélange est agité pendant l/2 heure dans un bain de glace. 69 12450 41 2007497 10 15 35 40 On laisse alors le mélange revenir jusqu'à 25°C et l'agitation est poursuivie pendant 1 heure à cette température. Le mélange est versé dans de la glace et de l'eau et le produit est ex-trait dans du chloroforme. Après séchage de l'extrait sur du sulfate de sodium, la solution est concentrée de façon à donner l'ester n=butylrque de l'acide trans-2-méthvl-3-éthvl-4-( jî-méthoxyphényl)bi cyc10^2.2.27octane-1-carb oxyli que. Exemples 167-171 Le mode opératoire de l'exemple 166 est répété en uti lisant une quantité équivalente du "Chlorure d'acide" indiqué et de 1'"Alcool" indiqué au lieu du chlorure d'acide trans-2-méthyl-3-éthyl-4- (jo-mét hoxyphényl) bicyclo^. 2 „27oct ane-1-carboxylique et du n-butanol respectivement de l'exemple 166, afin d'obtenir 1'"Ester" indiqué. Ex. Chlorure d'acide Alcool 167 20 168 Chlorure d'acide 3-éthyl- n-propanol 4° ( p-méthoxyphé nvl ) bi c y- "" clo£2.2.27-octane-l-car-boxylique Chlorure d'acide 5-éthyl-c méthanol cis-2,3-diméthy1-4-phény1= bicyclo/2.2.2/octane-l~ carboxylique 25 169 30 170 171 Chlorure d'acide 5-éthyl-2-méthy1-4-phénylb i cyc lo-/ST. 2.2/octane-l-carboxy-lique Chlorure d'acide 3-isopro= py1-4°(p-méthoxyphényl)-bicycro^.2.27octane-l-carboxylique Chlorure d'acide trans-5,6-diéthyl-cis-7,8-di«= méthyl«=4"phénylbicyclo [2.2.27oct-2-ene-l-car~ boxylique n-hexanol Ester Acide 3-éthyl-4-( P-mé-thoxyphény1)bicyclo Z?.2„27-octane-l-carbo-xylique,ester propyli^ Acide 5-éthvl-cis-2.3-diméthyl-4-phénylbicy-clo-/2.2.2/octane-l-carboxylique,ester méthylique Acide 5-éthyl-2-méthyl-4-phénylbicyclo/2.2.27 octane-l-carboxylique, ester n-hexylique ter-butanol Acide 3-isopropyl-4-(p-méthoxyphényl)bic^ cl6/5 .2.27o ct ane-1— carboxylique,ester ter-butylique alcool isoa- Acide trans-5 «■ 6-diéfrfavi-mylique cis°7,8~diméthy1-4- phény lb i cy clo/2.2.g7-oct^2-ène-l-carboxylique, ester isoamylique Exemple 172 Une solution aqueuse de 0,3 mole de méthylamine est agitée cependant qu'elle est refroidie dans un bain de glace. A cette solution on ajoute 0,1 mole de chlorure d'acide trans- 9 12450 42 2007497 10 15 3°éthyl=2=mét hyl=4~ ( thoxyphény 1 ) «bi cyc lo,/2 o 2 „ 27oct ane-l^car-boxylique 0 Le produit est le N-méthvl=trans°3°éthvl°2-méthvl~ 4--= (jgf=mét hoxyphényl ) bi cyclo-/2 » 2 0 §7oct ane-l»carboxami de. Exemples 173-178 Le mode opératoire de l'exemple 172 est répété en uti= lisant les quantités équivalentes du "Chlorure d'acide" indiqué et de 1'"Aminé" indiquée au lieu du chlorure d'acide trans-3-éthyl-2-méthyl Ex„ Chlorure d'acide Aminé 173 Chlorure d'acide trans-3- Ammoniac ét hy 1-2 -mét hyl -ffiét hoxyphényl )-bi cyc lo/Za 2 0 27-octane-l-carboxylique 174 Chlorure d'acide trans-3- Pyrroli-éthyl-2-méthy1-4-(p-métho- dine xyphényl)-bicyclo/20 2 0 2j octane-l-carboxylique Amide trans-3-éthy1-2-méthy1-4°(p-méthoxyphényl)-bi~ cy c lo/2 ,,2.27 o ct ane-1-carboxamide N sN-tétraméthvlène-trans-3-éthyl»2-méthyl-4-(£-mgthoxyphényl)bicyclo-L2- 02.27octane-l-carboxa-mide amme 20 175 Chlorure d'acide trans-2- Diméthyl- NpN=diméthyl~trans-3- ét hy1-2-mét hyl-4-(£-mé-thoxyphényl)b icyclo Z?.2o27-octane-l-carbo= xamide mét hyl-4-(]3-méthoxyphény 1)-bicyclo/?„2«27octane-1-carboxylique 25 176 Chlorure d'acide 3-éthyl«= 4-(p-méthoxyphényl)bicy-clol2 02. 2j© etane-1-carboxylique 177 Chlorure d'acide 5-éthyl= 30 2-méthy1-4-phénylbicyclo- /2 02 «§7oetane-1-carboxylique 178 Chlorure d'acide trans-3=éthyl-2-méthyl-4-(B^ 35 méthoxyphényl)-bicycTo= 72 «2„27octane-l=carboxy-lique Morpho- N.N-3'-oxa-pentaméthy-line lene-3-éthyl°4-(P-méthoxyphényl ) bi cyclo£2 . 2. 27-octane-1-carboxamide 1,1-di- Hydrazide d'acide N',N'-méthyl- diméthyl-5-éthyl-2-mé-hydra- thyl-4°phénylbicyclo-zine /202027octane-l-carboxy-lique Hydra- Hydrazide d'acide trans-zine 3-éthy1-2-méthy1-4- (£-méthoxyphény1)bicyclo-/202.2/oetane-1-carboxylique 69 12450 43 2007497 Exemple 179 Une solution de 0,01 mole de chlorure d'acide n-butyl-4-phénylbicyclo-/2~.2.27octane-l~carboxylique flans 25 ml de pyri-dine est ajoutée à une solution de 8 g de chlorhydrate d'hydroxy-5 lamine dans 20 ml de pyridine et le mélange est laissé au repos pendant 10 à 20 heures. Ce mélange est versé dans 200 ml d'acide chlorhydrique dilué sur de la glace et le produit précipité est filtré, lavé avec de l'eau et séché . Le produit est l'acide 3-n-buty1-4-phénylbicyclo/2.2,2/octane-l-carboxohydroxamique. 30 Une solution de 0,1 mole d'ester ,5thylique d'acide 3-éthy1-4-phénylbicyclo/2.2.27octane-l-carboxylique dans 50 ml d'éther diméthylique d'éthylène glycol est agitée , cependant que l'on ajoute 0,3 mole d'hydrure de lithium aluminium , sous une atmosphère d'azote.Le mélange est chauffé au reflux pendant H5 4 heures. Après refroidissement, l'extrait d'hydrure de lithium-aluminium est détruit par l'addition lente d'eau jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène cesse, puis le mélange est versé dans de l'eau et le produit est extrait avec du chloroforme. L'extrait est séché avec du sulfate de sodium et con-20 centré de façon à donner du 3-éthy1-4-phénylbicyclo^2.2.27oetane-1-méthanol. Exemples 181-187 Le mode opératoire de l'exemple 180 est répété en utilisant une quantité équivalente de 1*"Ester" indiqué au lieu 25 de l'ester d'acide 3-éthy1-4-phénylbicyclo/2.2.27oetane-l-car-boxylique de l'exemple 180 afin d'obtenir 1'"Alcool" indiqué. Ex. Ester Alcool 181 Acide trans°3-éthvl-2-méthvl- Acide trans-3 - ét hy 1-2-mé thyt 4-phénylbicyclo/2.2.27octane- 4-phénylbicyclo/2.2.2/octa- 30 1-carboxylique,ester éthylique ne-l-méthanol 182 Acide trans-3-éthvl-4-(p-hv- trans-3-éthvl-4-(p-hvdroxy-droxyphény1)-2-méthylbi cyclo- phenyli-2-méthylbicyclo- /2.2,27°ctane-l-carboxy lique /2.2.2/octane°>l-méthanol ester éthylique 35 183 Acide 3-éthyl=4°phénylbicy° 3-éthyl-4~phénylbicyclo- clo/?.2.27ocl f2-ène-l» /2.2.2/oct-2-ène-l-méthanol carboxylique,ester ethylique 184 Acide 5-éthvl-cis-2.3-diméthyl- 5-éthvl°cis-2.3-diméthvl-4=phénylbicyclo/2.2.2^octane- 4-phénylbicyclo/2^2,2/oc-i-carboxylique,ester éthylique tane-l-méthanol 69 12450 2007497 185 Acide 3-éthyl~5-méthyl- 4"=phénylbicyclo/2,2,2/oc-tane-l-carboxylique,ester éthylique 5 186 Acide 4-(E,~éthoxyphényl)-5=éthyl-cis-2j3-diméthy1-bicyclo/27^.2/=octane-l-carboxy lique, ester éthylique 10 187 Acide trans-2 » 3-diéthvl-trans-5 ,,6~diméthyl-L.-phé-nylbicyclo/2.2.2/octane-1* carboxylique,ester éthylique 15 25 30 3-éthy1-5-méthy1-4-phény1-bicyclo/2.2.2/bctane-1-méthanol 4- ( ]>-éthoxyphényi )-5-éthyl-cis-2,3-diméthylbicyclo-*7Î. 2 .J/bctane-l-méthanol trans-2.3-diéthvl-trans-5,6-diméthy1-4-phénylbicy-clo£2.2,2/octane—1-méthanol 20 Exemple 188 A une solution de 0,01 mole de 3-éthy1-4-(fi-méthoxy-phényl)bicyclo/2.2.27octane-l-méthanol dans 50 ml de pyridine sèche,on ajoute 5 ml d*anhydride acétique. On laisse la solution reposer pendant 16 heures. On ajoute ensuite 5 ml d'eau et la solution est laissée au repos pendant 4 heures, La solution est versée dan3 un mélange de 200 parties de glace et 200ml d'acide chlorhydrique 6 N, Lorsque la glace est fondue, le précipité est séparé par filtration , lavé vigoureusement avec de l'eau et est séché de façon à donner l'acétate ester de 3-éthyl-4—(jD-niéthoxyphényl ) bi cy clo/2", 2 ,^7oc t ane-l-méthanol, Exemples 189-194 Le mode opératoire de l'exemple 188 est répété en utilisant les qualités équivalentes de ^"Alcool" indiqué au lieu du 3-éthy1=4—(£-méthoxyphényl)bicyclo/2,2,2]octane-1-méthanol de l'exemple 188, de façon à obtenir l'ester" indiqué , Ex. 189 35 • 190 Alcool trans-3-éthy1-2-méthy1-4-phénylb i cyc lo/2". 2,2/-octane-l-méthanol 3-éthy1-4-phényIbi cyclo-[2,2,2/oct-2-ène-l-mé-thanol Ester trans-3-éthvl-2-méthvl-4-phénvl-b i cy c lo/2,2,2/oc t ane-l-méthanol^ acétate ester 3-éthy1-4-phénylbicyclo^2e2,2/-o ct-2-ène-l-méthanol,ac etat e ester 191 40 5-éthvl-cis-2f 3-diméthvl- 5-éthvl-cis-2,3-diméthy1-4-phé-4-phénvlbicvclo/?. 2.27- nylb i cyclo/2,2,2/oct ane-l-mé-octane-l-méthanol thanôl,acétate ester 69 12450 45 2007497 10 g£s. 192 193 194 Alcool 3-éthyl-5=ffléthy1-4-phény lbi cyclo/2 . 2.2/-octa-ne~l«=méthanol 4- ( |^-é thoxyphény 1) -5-éthyl-cis-2,3-diméthy1-bicyclo£2,2.2/octane~l-méthanol Ester 3=éthyl-5°méthy1-4-phénylbicyclo [2,2.2/octane-l-méthanol,acétate ester 4°(j>-ét hoxyphényl)-5-éthvl-cis-2,3-diméthylbicyclo/2.2,2/octane 1-méthanol,acétate ester trans-2,3-diéthvl-trans- trans-2,3-diéthvl-trans-5»6-di-5 ,£>-dimethyl-4-phényl- méthyl 15 20 25 35 Exemples 195-200 Le mode opératoire de 1*exemple 1Ô8 est répété en utilisant une quantité équivalente de 1*"Alcool1? indiqué au lieu du 4~(]>»méthoxyphényl)-3-éthylbicyclo/2.2.g/octane-l-métha-nol et du "Chlorure d'acide" indiqué au lieu de l'anhydride acétique de l'exemple 186, afin d'obtenir 1*"Ester" indiqué. Ex. Alcool Chlorure d'acide Ester 195 trans-3-éthvl-2—méthy1-4— Chlorure de pro-pionyle 30 1-méthanol 196 3-éthy1-4-(p» méthoxyphényl)-bicyclo/2.2.2/~ octane-l-méthanol 197 3-ét hyl-4-phényl-bicyclo/2.2.2/oct- 2-ène-l-méthanol 198 3-éthyl-4-(p-mé-thoxyphénvl)-bicy« clo/2.2.2/octane-1-methanol trans—3-éthvl-2-géthvl-4 phénylb icyclo/2,2j2/oc~ tane—ï-méthanbl, egtçr d'acide propionique 199 5-éthvl*cis-2.3-diméthyl-4-phényl bicyclo/2.2^2/oc-k0 tane-l-méthanol Chlorure de propionyle Chlorure d'âdi-pyle Chlorure d'àdi-pyle Chlorure d'ieo-butyle 3-éthy 1-4 ( p-mét hoxjrphé- • nylj-bicyclo^S.2.2^/oc-tane-l-méthanol ester d'acide propionique 3-éthyl-4-phénylbièyclo-/?. 2.2/oct-2-ène-l-*é- thanox, ester d'acide adipique 3 ~ é t hyl-4- ( E^ét hoxyphényl)-bicyclo/fT. 2 ;2/octa-ne-l-méthanol, ester d'acide adipique 5-éthvl-cis-2,3-diméthyl 4-phénylbicyclo^2.2.2/-octane-l-ùéthanol, ester d'acide butyrique 200 3-éthy 1-4-(£-métho= Chlorure d'iso- 3-éthyl-4-(i>^étho3grphé- xyphényl)bicyclo/2. butyle nyl)-bicyclo£2.2.2/octa- 2.2/octane-l—métha— ne-l-méthanol, ester nol d'acide iso-butyrique 69 12450 46 2007497 10 15 20 25 30 35 40 Exemple 201 Une solution de 0,05 mole d'acide trans-3-éthvl-4- (2r hydroxyphényl)-2-ffléthylbicyclo/2,2#27octane-l-carft)Oxylique dans 30 ml de pyridine sèche est agitée cependant que l'on y ajoute 0,06 mole de chlorure d'acétyle, Le mélange est ensuite chauffé au reflux pendant 1 heure, refroidi et versé sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique dilué. Le produit se sépare sous forme d'un solide cristallin qui est filtré et lavé avec de l'eau ou bien dans le cas où il ne cristallise pas, il peut être extrait par du chloroforme et séché sur du sulfate de sodium et concentré de façon à donner de l'acide 4-(]>-acéto-xyphényl)-trans-3-éthvl-2-méthvlbicvclo/2,2.27octane-l-carboxy-lique. Exemples 202-205 Le mode opératoire de l'exemple 201 est répété en utilisant une quantité équivalente du "Phénol" indiqué et du "chlorure décide" indiqué au lieu de l'acide trans-3-éthy1-4-(£-hy-droxyphényl) -2-méthylbicyclo/2.2.27octane-l=carboxylique et du chlorure d*acétyle respectivement, de l'exemple 201, afin d'obtenir "Acide" indiqué. Chlorure d'acide Acide Chlorure de Acide 4-(Ê-butyroxyphény]) butyryle Ex. Phénol 202 Acide trans-3-éthvl-4- ( P^hydroxjrphényl ) -2«methvlbicyclo 12- • 2 • 2/octane-l-car-boxylique 203 Acide trans-3-éthy1-4-(£hydroxyphényl)-2-méthylbicyclo/2. 2 ,27-»l-carboxylique octane- 204 Acide trans-2.3-dié-thvl-trens~5,o-dié-t hy1-4-( j>~hy dr oxy~ pheny1)bicyclo/2.2.27 octane-l~carboxylique Chlorure de propio-nyle Chlorure de lauroyle trans-3-éthvl-2-mé thylb i-cyclo/2.2,2/octane-l-car-boxylique Acide trans-3-éthvl-2-gé-thyl-4- ( £-prop i onoxyphé-nyl)bicyclo/5.2.S/octane-1-carb oxylique Acide trans—2.3-diéthvl-trans-5 «b-diméthyl-4-(p-lauroxyphény1)bicyclo /2.2.27octane-l-carboxy-lique 205 ■Acj.de /3~isop .(E-hydrç, Chlorure df /j>~lSOprOpyl-4-VJ^xiyux-u- wuui-ux-e u- i snhiitvrmnrnhfSrivlïh-i r>vr>1o rutyri- lique Exemple 206 Une solution de 0,03 mole de chlorure d'acide trans-3=ét hyl-2-=mét hyl-4- ( ]>-méthoxyphényl )bicyclo/2.2 ,_27octane-l-car-boxylique dans 20 ml d'éther diméthylique de diéthylène glycol ORiG'M4/ 69 12450 47 20.07497 est refroidie jusqu'à -78°C. Au mélange refroidi,on ajoute 0,03 le d'hydrure de lithium tri«=-t-butoxyaluminium dans 150 ml d'é-ther diméthylique' de diéthylène glycol , sous agitation constante en l'espace d'une heure , Dès que l'addition est terminée, on 5 laisse le mélange revenir jusqu'à la température ambiante et il est ensuite versé dans un mélange de glace et d'acide chlorhydrique dilué. Le produit est extrait par du chloroforme, séché sur du sulfate de sodium et concentré de façon à donner du trans-3~éthyl~2~méthvl-4"(p-méthoxyphényl)bicvclo/2a 2 . 27octane-10 1-carboxaldéhyde. Exemples 207-209 Le mode opératoire de l'exemple 206 est répété en utilisant une quantité équivalente du "Chlorure d'acide" indiqué au lieu du chlorure d'acide trans- 3-éthyl-2-méthyl-4-(£,-méthoxy-15 phényl)bicyclo^2.2.g/octane-l-carboxylique afin d'obtenir 1* "aldéhyde" indiqué. Ex. 207 20 208 25 209 30 phényl)b icyclc/2.2. 27octane-1- çarboxylique dans 25 mi d'éthanol on ajoute , sous agitation , 40 ml d'hydroxyde de sodium 1 normal dans de l'éthanol. La solution est concentrée jusqu'à sicci=> 35 té de façon à donner le sel de sodium. Le produit est le sel de sodium de l'acide trans-3-éthvl-2-méthvl"4°(p-méthoxyphénvll bicyclo/2.2.2/octane-l-carboxylique . Exemples 211-213 Le mode opératoire de l'exemple 210 est répété en uti-hO lisant une quantité équivalente de 1'"Acide" indiqué et de la "base" indiquée au lieu de l'acide trans-3-éthyl-2~méthyl-4- Chlôrure d'acide Chlorure d'acide 3-éthy1—4-(p-méthoxyphényl)-b i cyclo-/Z.2 .J/octane-l-carboxyli-que Chlorure d'acide 2,3-diméthy l-5-éthyl-4=phénylbicy-clo/T. 2 ._27octane-l-carbo-xylique Chlorure d'acide trans-2.3-diméthyl-4-(p-méthoxyphényl) • bicyclo/p".2.27octane~l-car~ boxylique Aldéhyde éthy1-4-(£-méthoxyphényl) • bicyclo/2.2.^/octane-l-car boxaldéhyde 2,3-diméthy1-5-éthy1-4-phé-nylbicyclo^2«2.j/octane-l-carboxaldéhyde trans-2,3-diméthvl-trans-5,6-dipropyl-4-(£-méthoxy-".)bicyclo/2.2.27octane- phényl)bicyclo_ 1-carboxaldéhyde Exemple 210 A 0,04 mole d'acide trans-3-éthvl"2-méthvl-4-(-p-méthoxy- 69 12450 AS 2007497 10 15 20 25 30 35 40 (£-méthoxyphényl)bicyclo/2~.2.J7octane-l-carboxylique et de 1'hydroxyde de sodium respectivement de l'exemple 210, afin d'obtenir le sel indiqué. Ex. Acide 211 Acide trans°3°éthvl~ 2«méthyl'=4o ( £-métho-xyphénylbicyclo/2.2.27 octane-l-carboxylique Acide u , , 212 /"}~éthyl"4° ( p-méthoxyphé- T nylîbloyclo2.2.27octa- ®agne" ne-l=carboxyli que slum Base Sel Hydroxyde Acide trans-3*éthvl«-de potassium 2-méthyl^'-CE.-niéthoxyphényl )bicyclo /Z, 2.2/octane-l-car-boxylique, sel de potassium 213 Acide 3 ~ ét hy1=4=( mét hoxyphényl)bi cyclo 72". 2.2/oct ane-l-car-boxylique hydroxyde de calcium Acide 3-éthy1-4-(£-méthoxyphény1 ) bi cy c lo 7/T.2,2/octane-l-car-boxylique, sel de magnésium Acide 3=éthyl«4-(;g-méthoxyphény lbicycTlo (2-»Z. 2/oct ane-l-cj|r-boxylique, sel de cal—' cium Exemple 214 Une solution de 5 g d'acide 3-éthy 1=4— (jo-hydroxyphé-nyl)bicyclo/2.2.27octane-l°carboxylique dans 30ml de diméthyl-formamide contenant 5 g de carbonate de potassium anhydride et 6 ml de bromocyclopentane est agitée et chauffée jusqu'à 150°C pendant 5 heures. Le mélange est versé dans de l'eau et extrait par du chloroforme . L'extrait est séché sur du sulfate de sodium et concentré de façon à donner une huile. L'huile est chauffée avec un mélange de 5 g d'hydroxyde de sodium et de 30 ml de diéthylène glycol à 150°C pendant 1 heure , cependant qu'on agite sous une atmosphère d'azote. Le mélange est ensuite versé dans de la glace et de l'eau et la solution ainsi obtenue est acidifiée avec de l'acide chlorhy-drique. Le mélange est extrait par du chloroforme et séché sur du sulfate de sodium et concentré de façon à donner un solide fondant à 222,5-224,5°C. Le solide est cristallisé dans 50 ml d'éthanol absolu de façon à donner de l'acide 3~éthyl"4-(£-cyclopentyloxyphényi)bicyclo/2.2e27octane»l=car-boxylique, P.F. 227,5-22Ô°C. Exemples 215-216 Le mode opératoire de l'exemple 214 est répété en utilisant une quantité équivalente du "Phénol" indiqué au 69 12450 49 2007497 lieu de l'acide 3-éthyl-4-(j>-hydroxyphényl)-2~méthylbicyclo^2#2.27 octane~l~carboxylique de l'exemple 214, afin d'obtenir l'éther" indiqué. Ex., Phénol Ether 5 215 Acide 3~éthyl«={£~hydroxyphé- Acide 4=(p-cyclopentyloxy= nyl ) -2-méthylbicyclo/2.2.27- phénylj 3~ethyl-2.-méthylbi-octane-l-carboxylique cyclo/2.2.Zjqetane-l-carbo- xylique, P.F. 227-228°C 216 Acide trans-2.3-diéthvl-trans- Acide 4-(£>-cyclopentyloxy-10 5,6-d imlthyl-4-(p-hvdroxyphé- phényl)trans-2,3-diéthyl- nyl)bicyclo^,2 .^octane-1- trars -5.6-dimé t hy lb i cy c lo carboxylique £2.2.2/octane-l~carboxylique Exemple 217 Une fraction de 5#Ô g d'ester éthylique d'acide 3= 15 acéty1-4-phénylbicyclo/2.2.27oct-5-ène-l-carboxylique est ajoutée à 10 ml d'hydrazine hydratée dans 50 ml de diéthylène glycol et le tout est chauffé sous atmosphère d'azote à 100-125°C pendant 1 heure. On ajoute ensuite 20g d'hydroxyde de potassium et la température est amenée à 200°C pendant 3 heures. Le mélange est 20 refroidi , dilué avec de l'eau et acidifié avec l'acide chlo-rhydrique. Le produit cristallise et est filtré et lavé avec de l'eau.Le produit est de l'acide 3-éthy1-4-phénylbicyclo/?.2.27oct-5-ène-l-carboxylique qui peut Stre purifié par cristallisation dans ds i»aeétonitrile , si on le désire. 25 Une fraction de 1,0 g d'acide 3-éthyl-4-phénylbicy- clo/2.2.27oct-5-ène~l=carboxylique dissous dans 100 ml de chloroforme est agitée tout en refroidissant jusqu'à 5-10°C , cependant que l'on ajoute 0,33 g de chlore dissous dans du chloroforme. Le mélange est agité pendant 1 heure, et il est ensuite con-30 centré sous pression réduite de façon à donner un solide cristallin comme produit. Le produit obtenu est l'acide 3-éthy1-5,6-dichloro-4~phénylbicyclo/2.2,27octane-l-carboxylique. Exemple 218 Une solution de 10 g d'ester éthylique d'acide 5-éthyl-35 4=(£=méthoxyphényl)~l,3-cycloheyadiène-l~carboxylique dans 30 ml de benzène est mise sous pression avec du cis-l,2-difluoroéthy= lène et chauffée jusqu'à 225°C. La pression est élevée jusqu'à 3.000 atmosphères à l'aide d'un piston mû par de l'argon et le chauffage est poursuivi pendant 2 à 5 jours. Après refroidisse-IQ ment et décharge du tube, le produit peut être purifié par 69 12450 50 2007497 chromatographie. Ce produit est dissous dans de l'éthanol et réduit dans un secoueur de Parr en utilisant du chfirbon debois supportant 10 $ de palladium^ titre de catalyseur et une pression d'hydrogène d'environ 3#5 kg/cm . Dès que l'absorption d'hydro-5 gène s'arrête, la solution est filtrée et concentrée. Cette matière est ensuite hydrolysée par chauffage au reflux dans 200 ml d'acide acétique et 25 ml d'acide" chlorhydrique concentré pendant 36 heures. Le mélange est dilué par de l'eau et de la glace, agité et filtré et lavé avec de l'eau. Le produit est l'acide 5-30 éthyl~cis~2,3-difluoro=4=^-méthoxyphényl)bi cyclo/2.2.27°ctane-l-carboxylique. Exemple 219 une solution de 26 g d'acide 3-éthyl~4-phénylbicyclo /2.2.27oct-2-ène~l-carboxylique dans 500 ml de chloroforme est 15 agitée à 10-20°C , cependant que l'on y ajoute 15 g de brome , à un débit tel que le brome soit consommé au fur et à mesure de son^addition „ A_la fin de l'addition, la solution est agitée ! pendant 1 heure et le chloroforme est ensuite chauffé par distillation sous pression réduite. Ce produit est ajouté à 150 ml 20 de diméthylformamide auxquels on ajoute 10 g de bromure de lithium et 14 g de carbonate de lithium. Le mélange est chauffé sous une atmosphère d'azote et tout en agitant pendant 2 heures, versé dans de la glace et de l'eau et acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique. Le produit est extrait par du chloroforme, séché 25 sur du sulfate de sodium et concentré. Le produit est réduit en dissolvant 5 g de l'acide dans de l'eau (26 ml) en ajoutant \ ensuite 50 g d'hydrazine hydratée. Quelques gouttes de sulfate i de cuivre sont ajoutées à la solution convenablement agitée et l'on introduit ensuite très lentement du peroxyde d'hydrogè-30 ne à 30 % en l'espace de 24 heures jusqu'à concurrence d'une quantité équivalente aux 50 g d'hydrazine hydratée. L'acide est isolé et la réduction est répétée jusqu'à ce que elle soit terminée. Le produit est l'acide cis-2-bromo°3-éthvl°4°phénvlbi°-cyclo/2.2,27octane-l°carboxylique. 35 Exemple 220 une solution d'ester éthylique d'acide 3-éthyl-4-(£-méthoxyphényl)~l,3~cyclohexadiène=l-carboxylique dans 50 ml de benzène est chauffée à 225°C à 3.000 atmosphères avec du fluorure de vinyle pendant 24 heures. Après refroidissement et dé-lf) charge de la bombe, le résidu est concentré, dissous dans de tSAD OfiBGINAL 69 12450 51 2007497 l'éthanol absolu , réduit dans un secoueur de Parr en utilisant du charbon de bois supportant 10 % de palladium et une pression d'hydrogène d'environ 3,5 kg/cm . La solution est filtrée et con= centrée . Le produit est un mélange d'ester éthylique d'acide 5 3-éthyl~5~fluoro~4=(|>=méthoxyphényl)bicyclo/2.2.27octane-l-car-boxylique et d'ester éthylique d'acide 3-éthyl=6=fluoro-=*4=(£-nié~ thoxyphényl)bicyclo/2".2%27octane='l«=carboxylique. Ces produits peuvent être préparés par chromatographie en phase gazeuse de préparation. 10 Exemple 221 Une solution de 5 g d'acide d-3=éthyl-4-(j3»méthoxyphé~ nyl)bicyclo^^2»J7octane«=l-carboxylique dans 50 ml de dihydropy-rane est agitée, cependant qu'on lui ajoute 5 gouttes d'acide méthane sulfonique. Le mélange est laissé au repos pendant 2 jours 15 et il est ensuite agité avec du carbonate de potassium et filtré. Le mélange est concentré sous pression réduite et le résidu peut être cristallisé dans du méthylcyclohexane. Le produit est l'ester tétrahydropyrânilique de l'acide d-3-éthyl-4-(]>=méthcxy~ phényl)bicyclo/2~.2,27octane-l=carboxylique . 20 Exemple 222 Une solution de 2,44 g de 3-éthy1-4-phényIbicyclo /2.2.27octane=l=méthanol dans 20 ml de diméthylformamide sec est ajoutée à une suspension de 0,3 g d'hydrure de sodium dans 50 ml de diméthylformamide. Lorsque le dégagement d'hydrogène 25 s'arrête, on ajoute lentement tout en agitant 2 ml d'éther chlorométhyl méthylique. Le mélange est ensuite chauffé au bain de vapeur pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est versé dans de la glace et de l'eau, extrait avec du chloroforme, séché sur du sulfate de magnésium et concentré. Le produit est 30 alors purifié et concentré. Le produit peut être purifié par cristallisation dans du méthyl cyelohexane. Le produit est l'éther méthoxyméthyl 3"éthyl-=4-phénylbi cyclo/2.2.27octane-l=méthylique. Les Composés de formule (1) peuvent être administrés afin d'empêcher la grossesse chez les animaux à sang chaud ,seloa 35 le procédé de la présente invention, par tout moyen approprié Par exemple, l'administration des composés en question peut être parenterale, c'est-à-dire9 sous-cutanée du intramusculaire. L'administration peut aussi se faire par la voie orale pu rectale» Ces composés peuvent être administrés en une dose unique ou en 40 doses subdivisées pendant 0 à 15 jours après le coït. 69 12450 52 2007497 Lorsqu'ils sont administrés par la voie orale, les composés de la présente' invention sont efficaces pour éviter la grossesse à une dose de 0,005--0,0 mg/kg - jour. Chez de nombreux sujets, ces composés sont efficaces par la voie orale lorqu'on 5 les administre à raison de 0,001 à 5,0 mg/kg -=■ jour* Il est préférable qu'une quantité efficace de composé actif soit administrée par la voie orale après le coït mais avant le moment présumé dimplantation de l'oeuf ou ovule fertilisé dans l'utérus . 10 Les composés de la présente invention sont efficaces par la voie orale lorsqu'ils sont administrés à des animaux à sang chaud ainsi que le démontre l'essai suivant. Cet essai démontre particulièrement que les composés de la présente invention empêchent de manière remarquable la grossesse chez des rats . 15 Exemple 223 Des rates immatures (âgées de 28 jours) sont mises en état de puberté précoce avec une dose unique de gonadotropine de sérum de jument gravide et sont ensuite accouplées à des mâles normaux. L'ester éthylique de l'acide 3-éthyl«=4-(£°inéthoxyphényl) { 20 bicyclo/2.2.2/octane-l~carboxylique en suspension dans de flt'huikdej sesame est administré par la voie orale en doses graduées à des j groupes numériquement égaux de rates pendant 6 jours à partir du I jour où l'on a découvert du sperme sur un tampon vaginal. Une se- ; maine après l'accouplement, les animaux ont été sacrifiés et leur ; 25 utérus a été examiné en ce qui concerne les endroits d'implantation. Si l'on découvre un endroit d'implantation , on considère la femelle comme étant gravide. Les animaux témoin ont en moyenne 8 endroits d'implantation . La dose pour laquelle 50 $ des animaux ne présentent aucun signe de grossesse, c'est-à-dire la . 30 ED^q (ED = dose efficace) , lorsque le composé susmentionné est administré , est de 0,02 mg/kg - jour. L'essai de l'exemple 223 a été répété en utilisant de l'acide 3-éthyl-4D(£-=,méthoxyphényl)bicyclo/2".2,2/octane-l-car-boxylique au lieu du composé de l'exemple 223. La ED^q détermi-35 née de la manière susmentionnée était de 0,08-0,31 mg/kg - jour. On a répété l'essai de l'exemple 223 en utilisant de l'acide 3~éthyl~4~(£cï,méthoxyphényl)bicyclo/2.2.2/oct-2-ène-l— carboxylique au lieu du composé de l'exemple 223. La ED^q déterminée de la manière susmentionnée, était de 0,08-0,31 mg/kg - jour. 40 L'essai de l'exemple 223 a été répété en utilisant 69 12450 53 2007497 l'ester éthylique de l'acide 3-éthy1=4-(£^méthoxyphényl)bicyclo-/2a2.2=ene-l=carboxylique au lieu du composé de l'exemple 223. La EDjjq déterminée de la manière sus dé cri te , était de 0,08 et 0,31 mg/kg ~ jour. 5 On a répétémode opératoire de l'exemple 223 en uti lisant de l'acide 3=éthyl=4=phénylbicyclo/202,27octane-l*=«carbo-xylique au lieu du composé de l'exemple 223. La ED«jq déterminée de la manière susmentionnée, était de 0,02 et 0,08 mg/kg = jour. Les composés à utiliser selon la présente invention 10 peuvent également être employés avec des résultats également satisfaisant^ pour éviter la grossesse chez d'autres animaux de laboratoire , tels que des souris , des cobajes,des lapins ,'des singes et des chimpanzés et sont également efficaces pour éviter la grossesse chez les animaux domestiques, tels que le porc, 15 les vaches, les moutons et les chevaux.Chez les petits animaux, il convient habituellement d'administrer les composés de la présente invention sous la forme de capsules, ou incorporés aux aliments de l'animal. Cependant, lorsque ces composés sont administrés à de grands animaux, il est souvent plus approprié de 20 les administrer par la voie parentérale. Les composés de formule (1) peuvent être utilisés dans des compositions selon la présente invention dans des formes de dosage telles que des comprimés, des capsules des sachets de poudre ou des élixirs, des suspensions ou des solutions liquides, 25 pour l'administration orale ou des solutions liquides pour l'utilisation parentérale et, dans certains cas, des suspensions pour l'utilisation parentérale. Dans ces compositions, l'ingrédient actif sera ordinairement présent en une quantité d'au moyen 0,01 % en poids par rapport au poids total de la composition 33 et en une quantité ne dépassant pas 90 fo en poids. Outre l'ingrédient actif selon la présente invention, la composition peut aussi contenir un véhicule ou excipient pour l'ingrédient ac'itf, solide ou liquide, non toxique, Dans une forme de réalisation d'une composition pharmaceutique selon la présente invention, le véhicule solide est 35 une capsule qui peut être du type en gélatine ordinaire. La capsu= le en question contiendra d'environ 0,1 à 75 $ en poids d'un composé de formule (1) et de 95,9 à 25 $ en poids de véhicule ou excipient. Dans une autre forme de réalisation, l'ingrédient actif 69 12450 54 2007497 est mis sous forme de comprimés avec ou sans adjuvants. Dans une autre forme de réalisation encore, l'ingrédient actif est introduit dans des sachets à poudre et utilisé. Ces capsules , com-= primés et poudres constituent d'environ 0,05 % à environ 95 1° 5 etp de préférence, de 0,5 $ à 50 % f en poids de l'ingrédient actif. Ces formes de dosage contiennent de préférence d'environ 0,5 à environ 250 mg d'ingrédient-actif, la proportion préférée d'ingrédient actif étant d'environ 1 mg à environ 50 mg. Le véhicule pharmaceutique peut, comme précédemment 10 indiqué, être un liquide stérile, tel que l'eau et les huiles, les huiles de pétrole, animales„ végétales ou synthétiques.,par exemple, l'huile d'arachide , l'huile de soja» l'huile minérale, l'huile de sésame et analogues. En général, l'eau, les solutions physiologiques p le dextrose (glucose) en solution aqueuse et 15 les solutions de sucre apparentées et des glycols, tels que le propylène glycol ou des polyéthylènes glycols , sont des véhicules liquides préférés , en particulier, pour des solutions injectables. Des solutions injectables , stériles, telles que des solutions physiologiques contiennent ordinairement d'environ 20 0,05 à 25 % etp de préférence, d'environ 0,l$à5$,en poids de l'ingrédient actif. Comme mentionné.plus haut, l'administration orale peut aussi se faire par l'intermédiaire d'un élixir, sirop ou suspension convenable, où l'ingrédient actif est ordinairement présent 25 à raison d'environ 0,01 à 5 % et , de préférence, d'environ 0,05 à 1 %, en poids. Le véhicule pharmaceutique dans une telle composition peut être un véhicule aqueux, tel qu'une eau aromatique, un sirop ou un musilage pharmaceutique. Des véhicules pharmaceutiquement convenables sont dé-30 crits dans l'ouvrage "Remington's Pharmaceutical Sciences" par E.W. Martin que l'on cite ici à titre de référence.bien connue. En plus des exemples illustratifs susmentionnés, les exemples qui suivent illustrent davantage encore un aspect de la présente invention. 35 Exemple 224 Un grand nombre de capsules unitaires sont préparées à des fins d'administration orale en remplissant des capsules en gélatine dure en deux pièces,normales, avec 1 mg d'acide 3~éthyl 69 12450 2007497 40 mg de talc. Exemple 225 Un grand nombre de capsules unitaires sont préparées à des fins d'administration orale, en remplissant des capsules 5 en gélatine molle d'une solution d'acide 3~éthyl-4°phénylbicyelo~ /2.2.27octane=l~carboxylique dans de l'huile de sésame. Exemple 226 Un grand nombre de comprimés sont préparés par des procédés classiques , si bien que la dose unitaire est de 5 mg 10 d'ester éthylique de l'acide 3-éthy1 ~4-(£=méthoxyphényl)bicy-clo/2^2.27octane=l=carboxylique, de 82,9 mg de lactose anhydride, de 2 mg de stéarate de magnésium et de 10 mg de cellulose mi-crocristalline et de 0,1 mg de silice pyrogène. Exemple 227 35* On prépare un grand nombre de comprimés par des. procédés classiques , si bien que la dose unitaire est de 1 mg de 4-hy-droxyphénylf=2,3,5,6-tétraéthylbicyclo/2;2.2/octane=l-méthanol, de 86,9 mg de lactose anhydre , de 2 mg de stéarate de magnésium, 10 mg de cellulose microcristalline et de 0,1 mg de silice py-20 rogène. Exemple 228 Un grand nombre de comprimés sont préparés par des procédés classiques , si bien que la dose unitaire est de 10 mg d'ester éthylique d'acide 4°acétoxyphény 1=3»5,6°triéthylbicyclo/2".2,27-25 oct-2-ène-l~carboxylique, de 779 mg de lactose anhydre, de 2 mg de stéarate de magnésium, de 10 mg de cellulose microcristalline et de 0,1 mg de silice pyrogène. ^ans d'autres formules de comprimés de 1 à 7 $ du poids total de la forme de dosage peut être constituée par un lubri-30 fiant ou un agent de glissement, tel que le talc, l'acide atéa-rique9~le stéarate de magnésium ou analogues, au lieu de la silice pyrogène dans les compositions susmentionnées. Des liants, tels que l'amidon, l'éthyl cellulose, la gélatine, le polyéthylène glycol 4.000 ou analouges peuvent être 35 ajoutés aux compositions susmentionnées avec des résultats satisfaisants. D'autres charges que l'on peut utiliser au lieu du lactose anhydre dans les compositions susmentionnées, sont le lactose, le manitol ou analogues. j!j0 II est également préférable d'incorporer â certaines 69 12450 2007497 compositions un agent de désintégration typique, tel que la méthylcellulose, le veegum ou l'amidon. De très nombreuses compositions selon la présente ininvention peuvent par conséquent aisément être préparées en rempla-5 çant les composés de la présente invention qui ont été spécifiquement cités plus haut, par d'autres composés qui entrent également dans le cadre de la présente invention. Les composés seront utilisés en les quantités indiquées pour s'adapter aux procédés bien connus et décrits dans l'article de Martin susmention-10 né. Il est évident que de nombreuses modifications et variantes peuvent être appropriées au procédé de la présente invention sans pour autant sortir de son cadre et de son esprit» 69 12450 57 2007497 REVENDICATIONS 1o- Composés de formule : H "1 10 dans laquelle A est une simple liaison ou une double liaison, avec comme condition qu'au moins deux symboles A représentent des simples liaisons ; , Eg, Ej et E^ peuvent être identiques ou différents et sont choisis parmi l'hydrogène, le fluor, le chlore, le brome et les 15 radicaux alkyle possédant de 1 à 12 atomes de carbone, avec comme condition qu'au moins un des substituants E^, Eg, E^ ou E^ doit être un groupe alkyle et que E^, Eg, E^ et E^ considérés ensemble ne contiennent pas plus de 16 atomes de carbone et que lorsque deux halogènes sont présents sur la cage, ils sont tous 20 deux sur le même pont ; et q v X est de l'hydrogène, HO, EgO-O, où Eg est de l'hydrogène ou un radical alkyle possédant de 1 à 12 atomesde carbone, OE^ où E^ 25 est un radical alkyle possédant de 1 à 6 atomes de carbone, cy-cloalkyle possédant de 3 à 6 atomes de carbone, 2-tétrahydropy-ranyle ou méthoxyméthyle j et Y est un groupement CHO, COOE^, CHgOEg et COEg où E^ est de 30 l'hydrogène, un radical alkyle possédant de 1 à 12 atomes de carbone, tétrahydropyranyle ou Me+, où Me+ est un.cation saligène pharmaceutique acceptable, Rg est de l'hydrogène, un groupe donnant naissance à la.fonction éther ou un groupe estérifiant hydrolysable ; tRg est un groupe NHOH, NE^qR^, ou NHNE^R-j^ où 35 E10 et E^ peuvent être identiques ou différents et sont choisis parmi l'hydrogène, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, ou peuvent former, considérés avec l'atome d'azote, un système cyclique du type pyrrolidino, pipéridino ou morpholino ; et E^ ^ peuvent être identiques ou différents et sont choisis dans 40 le groupe formé par l'hydrogène, les radicaux méthyle, éthyle, propyle ou peuvent former, considérés avec l'atome d'azote, un 69 12450 58 5007497 système cyclique du type pyrrolidino, pipéridino ou morpholino ; et est choisi parmi l'hydrogène, le radical méthyle, le chlore, le brome, ou le fluor« 20- Composés répondant à la formule suivante : X 10 dans laquelle A représente une simple liaison ou une double liaison ; 15 R.|, Eg, Ej et E^ peuvent être identiques ou différents et sont choisis parmi l'hydrogène et les radicaux alkyle possédant de 1 à 4- atomes de carbone, avec comme condition qu'au moins un des substituantsc E^, Eg, E^ et E^ doit être autre que de l'hydrogène j 0 M 20 I est de 1*hydrogéné, un groupement HO, H^OO, H^GgO, E^O-O , ®ù E^ est un radical alkyle possédant de 1 à A atomes de earbea* f et Y est un groupement CHO, COOEg, GHgOE^ ou COEg où Eg est un radical alkyle possédant de 1 à 2 atomes de earbone ; 25 E^ est de l'hydrogène ou un radical acide monobasique esterogène ou un hemi-ester d'un radical acide dibasique ; Eg est un groupement NHOH, NEgE10, ou HHNE^E^où Eg et fi1Q peuvent être identiques ou différents et sont choisis dans le groupe formé par l'hydrogène, les radicaux méthyle, éthyle, 30 propyle ou bien, considérés avec l'atome d'azote, Eg et E^q peuvent former un système cyclique du type pyrrolidino, pipéridino ou morpholino ; et et E^g peuvent être identiques ou différent et sont choisis dans le groupe formé par l'hydrogène, les radicaux méthyle, éthyle, propyle ou bien, considérés avec l'atome 35 d'azote, ils peuvent former un système cyclique du type pyrrolidino, pipéridino ou morpholino» 69 12450 59 20Ô7497 3o- Composés répondant à la formule suivante : 5 x E 1 a, ■2 dans laquelle A représente une simple liaison ou une double liaison j 10 &i » Eg» ^4 Peuveil"k être identiques ou différents et sont clioisis parmi l'hydrogène et les radicaux alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone, avec comme condition qu'au moins un des substituants , Eg, E^ et E^ doit être autre que de l'hydrogène X est un'groupement HO, OCH^, OCgH^, E^C-0, où E^ est un radical 15 alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone ; et Y est un groupement COOEg, CHgOE^ ou CORg où Eg est le radical méthyle ou éthyle ; et E^ est de l'hydrogène, un radical acide monobasique esterogène ou un heai-ester d'un radical acide dibasique, 20 4«- Composés répondant à la formule suivante t 25 dans laquelle A représente une simple liaison ou une double liaison ; E.j et Eg peuvent être identiques ou différents et sont chacun un radical alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone avec comme condition qu'au moins un des substituants E^ et Eg doit 30 être autre que. de l'hydrogène ; Q X est de l'hydrogène, un radical HO, H^CO, H^CgO, E^C-0 où E^ est l'hydrogène ou un radical alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone ; et 35 Y est le groupement COORg où Eg est de l'hydrogène ou un radical alkyle possédant de 1 à 6 atomes de carbone ou Me+ , où Me+ est cation saligène pharmaceutiquement acceptable» .Y 69 12450 60 2007497 5«- Acide 3-éthy1-4-phénylbicyclo /?02 827octane-1-carboxylique, ester éthylique» 6 o- Acide 3-éthyl-4-phéuylbicyelo/2»2«27octaiie--1 -carboxylique. 5 7o- Acide 3-éthy1-2-méthy1-4-phénylbicycl0 2 « g7o c t ane- 1-carboxylique» 8«- Acide tran3-3-éthyl-2-mé thy1-4-phénylbi cycl0^2•2 « 2/ octane-1-carboxylique » 9«- Acide 3-éthy1-2-méthy1-4-phény rbicyclo/S02.27octane-10 1-carboxylique, ester éthylique. 10.- Acide trans-3-éthyl-2-méthy1-4-uhényL^bicyclofê.2.27 octane-1-carboxylique, ester éthylique, 11.- Acide 3-éthyl-2-méthyl-4-(p-méthoxyphényl)bicyclo •2 « 27octane-1-carboxyli que• 15 12«- Acide trans-3-éthyl-2-méthyl-4-(p-méthoxyphényl) bieyclo^5»2#27«ctane-1-carboxylique» 13»- Acide trans-3-é thy 1-2-*é thy 1-4 ( j>-ac é t oxy phényl ) bi-cyclo/~2 ,2 ,27octane-1 -carboxylique. 14.- Acide 2f3-iiéthyl-4-(p-aéthoxyphényl)bieyolo/2.2»27" 20 octane-1-carboxylique» 15»- Acide trans-2,3-diéthyl-4-(p-méthexyphényl)bicycl«-^2.2 »27octane-1-carboxylique » 16.- Acide trans-3-éthyl-2-méthy1-4-(p-hydroxyphényl)bicy clo/?» 2 ,2/octane-l-carboxylique » 25 17»- Acide trans-2.3-diéthy1-4-phénylbicyclo/?»2»27octa- ne-1-carboxylique, 18»- Acide 3-éthyl-4-(p-méthoxyphényl)bicyclc^?»2.^/octane-l-carboxylique , ester éthylique. 19»- Acide dl-3-éthyl-4-(p-méthoxyphényl)bieycl© 20»- Acide d-3-éthyl-4-(p-méthoxyphényl)bicyclo^f»2.2/ octane-1-carboxylique» 21 o- 3-éthyl-4*r4p-méthoxyphényl)bicyclo^.2.2/octane-1-méthanol» 35 220- Procédé destiné à éviter la grossesse chez les animaux, caractérisé en ce que l'on administre à l'animal femelle une quantité efficace d'un composé suivant l'une ou l'autref des revendications 1 à 21, 69 12450 61 2007497 23»- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient à titre d'ingrédient actif au moins un composé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 22, ainsi qu'un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptableo 5 24o- Eu tant qu'intermédiaires pour la préparation des composés selon la revendication 1, des composés de formule : 15 dans laquelle , E,,, E^ et E^ peuvent être identiques ou différents et sont chacun de l'hydrogène ou un radical alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone j E^ est de l'hydrogène, le radical méthyle ou est un halogène } et X est de l'hydrogène, un groupe : 20 fi H^CO, H^CgO ou EjjG-0-, où En est de l'hydrogène ou un radical alkyle possédant de 1 à 12 atomes de carbone»