FR 2007453 A1 19700109 FR 6911442 A 19690414 69 11442 1 2007453 La présente'invention se rapporte à un nouveau procédé de fabrication de dérivés de la benzodiazépine et de ; s els de" ces'.dérivégj qui sont représentés par la formule : - : 10 15 20 (I) 25 dans laquelle R^, Rg et R^ représentent isolement un atome d'hydrogène ou vin atome d'halogène et n est 0 ou 1. Dans les composés représentés par la formule (I) ci-dessuss les atomes d'halogène peuvent être des atomes de chlore» de brome9 d'iode et de fluor. Les composés représentés par la formule (i), qui sont connus, sont efficaces comme tranquillisants, relaxants musculaires et hypnotiques et sont utiles comme médicaments» la. présente invention se rapporte à un nouveau procédé de préparation des dérivés de benzodiazépine représentés par ladite formule (i) ou des sels de ces dérivés8 -ce procédé consistant à traiter par un agent oxydant approprié un dérivé de 2-aminométhyl indole, ou un sel d'un "tel dérivé , représenté par la formule î _(yA GH2KH2 (ny- 30 I -• C&U 35 dans laquelle , Rg, R^ et n ont les mêmes significations que dais la formule (I). le dérivé de 2-aminométhyl indole» qui est la matière première employée dans le présent procédé, est préparé, par exemple, par le procédé suivant : un dérivé de 2-éthoxycarbonyl-3-phényl-indole est traité par un halogénobenz ane ou par un halogénure de 69 11442 3 2007453, benzyle pour donner-un dériiré de ^(p-phényl. ou benzyl)-2-éthox3fear- " "bonyl-3-phényl indole et>ensuite>l,amidation de.ce dérivé suivié d'une réduction permet d'obtenir le dérivé de 2-aminométhyl iriâ©le~. représenté par la formule (II). le dérivé de 2-aminométh.yl indolê" c * peut aussi être utilisé sous forme d'uçi sel formé par addition.Cun, . aeide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, . 1*acide" nitrique ou- l'acide-phôsphorique. - - la présente'réaction consiste en la formation d'un noyau âe benzodiazépine à partir d'un noyau d'indole par expansion d«; cycle, 10 " Réaction que personne n'avait prévue àvant,1a prpsepte invention.; r Quelques procédés de fabrication des dérivés de benzodiaz épine-/osà. - été décrits antérieurement. Par exemple, il est connu d1 obteni§_ies;. dérivés de benzodiazépine de la formule (I) en traitant un dé£pNf:T|f. N-bromoacétylé d'un dérivé de 2-amino-benzophénone par 1 'ammoniac - • t5 (Brevet allemand N° 1.136.709). -ry-i- . - :ïï-- . - En opérant tout à fait différemment, la demanderess4J%-T découvert, de façon inattendue, que l'on peut "préparer facilement i économiquement le dérivé de benzodiazépine de la formule (I) en. ;':fz ; traitant un dérivé de 2-aminométhyl indole de la formule (II),QÙ1vêi£^ j 20 sel d'un tel dérivé, par un agent oxydant approprié. Des exemjâ^çi^k "t de l'agent oxydant utilisé dans la présente invention sont lp dride chromique, le permanganate de potassium et similaires* On effectue de préférence la réaction en présence d.*tt& » 25 solvant, qui peut être par exemple l'eau, l'acétone, le tétrafthlprure de carbone, l'acide acétique et similaires. -'ïrrzi ••la réaction est effectuée avantageusement à la température • ; ambiante. Toutefois, si nécessaire, on peut avoir recours, à Tïtte " température soit inférieure, soit plus élevée0 ;V 30 -le "dérivé de benzodiazépine obtenu, suivant le pr«oéiié = susindiqué peut aussi être isolé sous forme d'un sel formé paradât- . tion d'un acide, lorsqu'on le traite par un acide, par. exempt-e ûn ; " acide minéral comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfuriqûe^ nitrique,-l'acide, phosphorique ou l'aoide chromique, ou un ac£d«f; JltM,. 35 organique comme l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide nique, l'acide formique ou l'acide acétique.. le procédé suivant l'invention permçtbdè produire de#5 > j- * ■"■"''•i' ■"*- "" '' dérivés de-benzodiazépine tels que ceux indiqués ci-après ains^-^9--'r leurs sels formés par addition d'un.iicide î - 69 11442 3 2007453 1-(31-chlorophényl)-5-(2"-fluorophényl)-7-chloro-1,3-dihy-dro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. 1-benzyl-5-phényl-7-chloro-l ,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazé-pine-2-one. 5 t-(41 -chlorophényl)-5-phényl-7-chloro-1, 3-dihydro-2H-1, 4- benzodiazépine-2-one. 1-phényl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. 1-(31-chlorophényl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-î,4-benzodiazépine-2-one. 10 1-(o-chlorobenzyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazépine-2-one „ t-(o-fluorobenzyl)-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. 1-benzyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one • 15 lies exemples suivants sont destinés à mieux illustrer l'invention, sans toutefois en limiter aucunement la portée» Exemple t 20 A une suspension de 1,0 g de 1-(3'-chlorophényl)-2-aminomé- thyl-3-(2"-fluorophényl)-5-chloroindole dans 15 ml d'acide acétique, on ajoute une solution de 1,0 g d'anhydride chromique dans 1 ml d'eau à 15°G. On agite le mélange réactionnel pendant 20 heures à la température ambiante, puis on le verse dans de l'eau ammoniacale froide. 25 Le produit qui se sépare est soumis à une extraction par le tétrachlorure de carbone et l'extrait est séché sur sulfate de sodium. On chasse le solvant sous pression réduite jusqu'à obtention d'un résidu que l'on fait recristalliser dans l'éthanol pour obtenir la 1 - ( 3 ' -chlorophényl) -5- ( 2"-f luorophényl) -7-chloro-:1,3-dihydro-2H-30 1,4-benzodiazépine-2-one de point de fusion 90° - 92°C. Exemple 2 A- une suspension de 1,0 g de 1-benzyl-2-aminométhyl-3-phényl-5-chloroindole dans 15 ml d'acide acétique, on ajoute une solution de 35 1,0 g d'anhydride chromique dans 1 ml d'eau à 200C„ On agite le mélange réactionnel pendant 24 heures à la température ambiante, puis on le verse flann de l'eau ammoniacale froide. Le produit qui se sépare est soumis à une extraction par le tétrachlorure de carbone et l'extrait est séché sur sulfate de sodium. On chasse le solvant sous pression • réduite jusqu'à obtention d'un résidu, que l'on fait recristalliser _ 69 11442 4 2007453 dans 11isopropanol pour obtenir la 1-benzyl-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one de point de fusion î71 - 173°C. En utilisant des méthodes semblables à celles des exemples ci-dessus, on obtient les composés suivants : 5 1-(4*-chlorophényl)5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazépine-2-one. 1-phényl-5-phényl-133-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. 1 - ( 3 ' -chlorophényl) -5-ph.enyl-7-ch.loro-1,3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazépine-2-one „ 10 1-(o-chlorobenzyl)-5-phényl~7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazépine-2-one. 1 —(ô—flurobenzyl)-5-phényl-7-chloro-î,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépine-2-one 0 1-benzyl-5-phényl-t,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. 69 11442 5 2007453 -REVENDICATIONS 15 1. - Nouveau procédé de préparation de dérivés de la "benzodiazépine, ou de sels de ces dérivés, représentés" par la formule 10 dans laquelle R^, R^ et R^ représentent isolément un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène et n est 0 ou 1, caractérisé en ce qu'on met en contact avec un agent oxydant un dérivé de 2-aminométhyl indole, ou tm sel d'un tel dérivé, représenté par la formule : 20 25 dans laquelle R^, R^, R^ et n ont les significations susindiquées0 2. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en c® que l'agent oxydant est 11 ozones l'eau oxygénée, l'acide peracétique, 30 l'acide perbenzoïque, l'anhydride chromique ou le permanganate de potassium.