FR 2009277 A1 19700130 FR 6916978 A 19690523 69 16978 -1- 2009277 la présente invention se rapporte d'une façon générale aux imidazo-iso-indolols d'un type nouveau et elle concerne plus particulièrement des 2,3,5,9b-tétrahydro-1H-imidazo[2,1-^] isoindol-5-ols qui, lors d'essais pharmacologiques normalisés et acceptés, 5 ont manifesté une activité anorectique certaine. De plus, ces composés constituent des intermédiaires utiles pour la préparation de 2-(2-aminoéthyl)isoindolines possédant une activité pharma-cologique0 Parmi les composés nouveaux qui font lbbjet de l'invention, 10 on mentionnera de façon représentative les produits répondant à la formule générale î ûH 15 U JJ U N-H dans laquelle R représente le groupe phényle ou chlorophényle 5»9b-tétrahydro-9b-phényl-1H-imidazo[2,1-^]isoindol-5-olo On peut préparer les composés nouveaux selon l'invention par le procédé qui est représenté par la réaction schématique sui- r dans laquelle R a la même signification que ci-dessus;' Pour exécuter la réduction indiquée, on met en contact une 1,2,3,9b-tétrahydro-5H-iQlidazo [2,1-a]isoindol-5-one (I) appropriée avec une proportion 35 comprise entre environ 0,5 et 1 équivalent molaire d'hydrare double d'aluminium et de lithium, au sein d'un solvant aprotique, inerte vis-à-vis de la réduction et à une température comprise entre environ 25°C et la température de reflux, pendant une durée d'environ 0,5 à 20 heureso 40 Quand la réduction est terminée, on sépare par un procédé bad original 69 16978 -2- 2009277 classique le produit résultant qui est un 2,3,5,9b-tétrahydro-1H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-ol (II). Par exemple, on décompose l'exoès de l'hydrure de lith.ium-alumrn.ium par une addition d'eau. On filtre le mélange de réaction et on extrait le solide recueilli à 5 l'aide d'un solvant organique non-miscible dans l^eau, par exemple, l'acétate d'éthyle ou le chlo'ro forme, puis on évapore lrextrait jusqu'au début de précipitation ; cette précipitation une fois achevée, on sépare le produit (II) par filtration. • ■ Les spécialistes comprendront aisément que le 'cycle aromati-10 que qui fait partie du groupe "indole" et le groupe phényle fixé à la position '9b' de la 1,2,3,9b-tétrahydro-5Iï-iiïiidazo[2>1«^]iso-indol-5-one initiale (I) peuvent porter des substituants divers constitués de groupes ou radicaux qui n'interviennent pas dans le procédé de réaction, ces groupes ou radicaux étant par exemple, 15 mais de façon non-limitative, des groupes et radicaux halogène, alcoxy, hydroxy, trifluorométhyle, alkyle et amino ; lorsque la matière première (I) est ainsi substituée, le produit résultant (il) portera des substituants correspondants. En conséquence, dans le procédé selon lîinvention, les modifications spécifiées constituent 20 des variantes parfaitement équivalentes du. procédé principal tel qu'il va être décrite De plus, le groupe 9b-phényle dans la" matière première qui est une 1,2,3,9b-tétrahydro-5H-imidazo[2,1-a]-isoindol-5-one (I) peut être remplacé par"un autre groupe qui peut être, par exemple 25 et de façon non-limitative, un groupe phényl-alkyle, alkyle, un groupe hétérocyclique comme par exemple le radical thxényle ou fu-ryle. Dans le procédé selon l'invention toutes ces variantes ne constituent que des équivalents du procédé fondamental décrit. On prépare les 1,2,3>9b-tétrahydro-5H-ljiiidazo[2,1 -ajisoindol-30 5-ones (I), servant de matières premieres"dans la réaction précitée, en condensant un acide o-benzoyl-benzoîque ou un ester d'un tel acide avec une éthylène-diamine, notamment comme' il'est décrit dans la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 609 779 du 17 Janvier 1967 déposée par Theodore S. Sulkowski et dans la demande 35 de brevet allemand correspondant P 16 45963-5 du 11 Avril 1967 déposée par la même DEMANDERESSE. Ikns le présent mémoire, l'expression "solvant aprotique inerte vis-à-vis de la réaction" désigne un solvant organique qui n'introduit aucun proton dans le soluté et ne prélève aucun proton 40 de celui-ci et qui ne réagit pas avec les réactifs et n'intervient . * pAD ORIGINAL 69 16978 -3- 2009277 aucunement dans la réaction entre eux. Les intervalles de durée et de température indiqués ci-dessus ne sont aucunement critiques et représentent simplement les intervalles les plus commodes permettant la mise en oeuvre de la réaction en un minimum de temps et 5 sans difficultés excessives. C'est ainsi que l'on peut utiliser des températures de réaction notablement inférieures à celles qui ont été indiquées, mais un tel mode opératoire prolonge fortement la durée de la réaction. On peut également utiliser des températures plus élevées que l'intervalle indiqué et dans ces conditions, 10 on raccourcit le temps nécessaire pour la réaction. Les 2,5,5,9b-tétrahydro-1H-imidazo[2,1-a]isoindel-5—ois nouveaux selon l'invention possèdent une activité pharmacologique précieuse o En particulier, ces composés soumis à des essais pharma-cologiques normalisés, manifestent une activité anorectique chez 15 les mammifères. En raison de cette propriété, les composés sont utiles et importants en tant qu'agents de suppression de l'appétit,, Pour une estimation pharmacologique des composés anorectiques selon l'invention, on étudie les effets in vivo des composés selon l'invention par les essais suivants : 20 On apprend à des rats mâles provenant de Charles River et pesant de 120 à 140 g à boire du lait condensé sucré dans un tube graduéo Après une courte période d'entraînement, on met les animaux à un régime de consommation d'eau ad libitum pendant 24 heures, puis pendant 22 heures à un régime de consommation à volonté de la nour-25 riture normale de laboratoire et enfin pendant 2 heures à un régime de consommation de lait condensé sucré 0 On mesure la quantité de lait condensé oonsommé au bout de 50 minutes ainsi qu'au bout de deux heures et on pèse journellement les animaux. On maintient ce régime à raison de 5 jours par semaine pendant plusieurs mois 50 au total. On effectue les essais le même jour de chaque semaine et on compare les changements de la quantité de lait consommé ainsi que les changements de poids toutes les 24. heures à la moyenne des deux jours avant d'administrer le composé soumis à 1'essaii Les animaux sont soumis aux essais par groupes de six et on administre 55 aux animaux de l'un des groupes une solution saline chaque semaine ce qui permet de disposer d'animaux-témoins. Les composés d'essais sont en général administrés par voie intrapéritonéale en solution saline et/ou par voie orale dans de l'eau. Quand on administre dans le cadre de l'essai décrit ci-dessus 40 les composés selon l'invention à des rats, par voie orale à un do 69 16978 -4- 2009277 sage de 10 mg/kg, on constate une diminution de la consommation de nourriture d'environ 50 # pendant la première demi-heure et d'environ 15 $ en deux heures avec en même temps une diminution moyenne de poids d'environ 25 grammes en 24 heures. Lorsque l'ad-5 ministration se fait par voie intrapéritonéale à raison de 5 mg/kg, les composés selon 1*invention provoquent une diminution de la consommation d'aliment, d'environ 85 # pendant la première demi-heure et d'environ 25 % en deux heures, la perte de poids moyenne étant d'environ 15 g. -De plus, quand on administre les produits à 10 raison de 10 mg/kg par voie intrapéritonéale, on observe une diminution de la consommation d'alinents qui est d'environ 10® # pendant la première demi-heure et d'environ 90 $ en deux heures, la perte moyenne de poids en 24 heures étant d'environ 30 g par animal» 15 Toutes les variations de la composition exacte des 2,3>5»9b- tétrahydro-1H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-ols (I), de la présente invention, telles que celles décrites ci-dessus, influent sur le degré d'activité pharmacologique mais n'affectent pas le type d'activité et par conséquent, en ce qui concerne le type d'activité, 20 ces produits modifiés sont des équivalents complets des produits principaux décrits. Quand on utilise les composés selon l'invention comme agents anorectiques, on peut les administrer à des mammifères, par exemple à des souris, des rats, des lapins, des chiens, des chats, des 25 singes, etc», isolément ou en combinaison avec des véhicules phar-macologiquement acceptables dont la proportion sera déterminée par la solubilité et la nature chimique du composé, par la voie d'administration choisie et par des considérations biologiques générales. Par exemple, on peut les administrer par voie orale sous forme 30 solide contenant des excipients tels que l'amidon, le sucre de lait, certaines argiles et ainsi de suiteo On peut également administrer ces produits par voie orale sous forme de solutions ou encore les injecter par voie parentérale. Dans le cas d'une administration par voie parentérale, les produits peuvent être sous forme d'une solu-35 tion stérile contenant d'autres solutés, par exemple suffisamment de sérum physiologique ou de glucose pour rendre la solution isotonique 0 Le dosage des produits anorectiques selon l'invention varie en fonction de la forme sous laquelle ils sont administrés et aussi 40 selon la natur^exacte du composé» De plus, ce dosage varie selon le BAD ORIGINAL 69 16978 -5- 2009277 sujet soumis au traitement» Habituellement, on amorce le traitement avec des petites doses qui sont notablement plus petites que les doses optimales. Ensuite, on augmente la dose par petits paliers jusqu'à l'obtention de l'effet optimal dans les circonstances con-5 sidérées. En général, on administre le plus avantageusement les composés selon l'invention à un niveau de concentration qui procure des résultats efficaces sans provoquer d'effets secondaires nuisibles. 10 5-ols selon l'invention sont également des produits intermédiaires utiles pour la préparation finale des 2-(2-aminoéthyl)isoindolines correspondantes dont l'activité pharmacologique a été démontrée par des essais biologiques normalisés, en tant que produits anorectiques et anti—dépressifs lors d'une administration à des mam-15 mifères, par exemple à des souris, rats, lapins, chiens, chats, singes, etc., à une dose comprise entre 0,1 et 10 mg environ par kg de poids du corps, par jour. Les 2-(2-amino éthyl)iso indoline s de ce type ont été décrites dans la demande de brevet des Etats-Unis d'jimérique n° 622i917 du 14 Mars 1967 déposée par Theodore 20 So Sulkowski et dans les demandes correspondantes françaises du brevet N° PV 143*752 et du brevet spécial de Médicament n° FV 154.867 déposées par la Demanderesse respectivement le 14 Mars 1968 et le 13 Juin 1968» 25 isoindol-5-ols selon l'invention en 2-(2-aminoéthyl)isoindolines correspondantes par un procédé qui est illustré par le schéma suivant : Les nouveaux 2,3» 5,9b-tétrahydro-1H-imidazo[2, 1-g.]isoindol- On peut convertir les 2,3,4,9b-tétrahydro-1H-imidazo[2,1-a] ÔH O 35 40 BAD ORIGINAL 69 1^978 2009277 dans lequel R est tel que défini ci-dessus. Pour effectuer la réaction de transposition on met en suspension un 2,3»5y9b—tétrahydro-1H-imidazo[2,1^]isoindol-5~ol (II) approprié dans un alcanol, par exemple dans de 1'éthanol, on solubilise par contact avec de 5 l'acide chlorhydrique et on obtient immédiatement une re*-précipi-tation d'un produit correspondant qui est un chlorhydrate de 2-(2-aminoéthyl)phtalimidine (III)0 En variante, on peut effectuer la réaction de transposition par chauffage au reflux d'un mélange alcanolique, par exemple dans 10 de l'éthanol, du 2,3,5,9b-tétrahydro-iH-imidazo[2,1 -gjisoindol-5- 01 (II) approprié pendant environ 30 minutes. On évapore ensuite le mélange de réaction à siccité et on obtient un résidu qui est une 2-(2-aminoéthyl)phtalimidine (III)» On effectue alors la réaction d'hydrogénation de la façon 15 décrite dans la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique N0 622o917 ou les demandes françaises correspondantes précitées; En général, pour effectuer l'hydrogénation on met en contact une 2-(2-aminoéthyl)phtalimidine (III) préparée comme ci-dessus avec un hy-drure double de lithium et d'aluminium au sein d'un solvant organi-20 que anhydre inerte vis-à-vis de la réaction, à une température d'environ 30 à 80°0 et pendant une durée d'environ 1 à 17 heures. De préférence, on effectue cette réaction dans de l'éther anhydre à la température de reflux du mélange de réaction pendant environ 2 heures. L'expression "solvant organique anhydre inerte vis-à-vis 25 de la réaction" est utilisée dans le présent mémoire pour désigner tout solvant organique anhydre qui dissout les réactifs mais n'entre pas en réaction avec eux dans les conditions opératoires spécifiées» Les spécialistes n'auront aucune difficulté pour choisir un tel solvant parmi de nombreux produits disponibles et on obtient notam--30 ment d'excellents résultats avec des solvants anhydres tels que le dioxanne, l'éther éthylique, l'éther di-isopropylique, l'éther diméthylique d'éthylène-glycol et l'éther diméthylique de diéthylène-glycolo Une fois la réaction achevée, on décompose l'excès d'-hydrure 35 de lithium et d'aluminium par incorporation d'eau, on sépare la couche organique et on obtient le produit (IV) par des techniques usuelles telles qu'une concentration et une cristallisation. Par exemple, on peut déshydrater la couche organique sur un desséchant et ensuite l'évaporer à siccité». On peut alors dissoudre le produit dans un "40 solvant organique approprié tel qu'un alcanol inférieur, 69 16978 -7- 2009277 le toluène, l'acétate d'éthyle, l'éther, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone ou le diméthyl-formamide, et ensuite on le fait réagir avec un acide minéral et on obtient ainsi un sel d'addition à un acide minéral de la 2-(2-aminoéthyl)isoindoline (IV) 5 utilisée. Les exemples suivants dans lesquels les parties et les pourcentages sont en poids sauf stipulation contraire, servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée!1 EXEMPLE 1 10 A une suspension agitée de 10 g d1hydrure de lithium-alumi nium dans un litre d'éther anhydre, on ajoute par doses successives un total de 60 g de 9b-(]a-chlorophényl)-1,2,3,9b-tétrahydro-5H-imidazol[2,1-a]isoindol-5-one0 On agite le mélange sans le chauffer pendant 30 minutes de plus, puis on décompose le restant d'hy-15 drure de lithium-aluminium par une introduction goutte à goutte d'eau en s'entourant de précautions» On sépare les solides par fil-tration et ensuite on les extrait avec de l'acétate d'éthyle bouillant (2,0 à 2,5 litres au total). On évapore l'extrait d'acétate d'éthyle sous vide jusqu'au début de précipitation de la matière 20 solide» On refroidit le mélange et on sépare la matière solide par filtration» Après séchage à l'air, on obtient 20 g d*un corps solide cristallin blanc qui est le 9b-(]3-chlorophényl)-2,3,5, 9b-tétrahydro-1H-imidazo[2,1-g.]isoindol-5-ol, P.F. 144-146°C (déc0) quand on le mesure dans un bain préchauffé à 130°0. Le point de décomposition 25 varie selon la façon dont on le mesure. Analyse : (I) présente un dégagement de chaleur à 135°0 sur un calorimètre différentiel d'exploration. (II) spectre d'absorption dans l'infra-rouge (E Br), comme il est 30 indiqué sur la figure 1 à 3225 cm~^ . (III) spectre d'absorption dans l'ultraviolet (95 i<> ETOH), oomme il est indiqué sur la figure 2, 224 millimicrons (£ = 19.400), 248 millimicrons (£. = 3000) 5 279 millimicrons (£ = 1800), ce spectre étant essentiellement celui du produit ultérieurement 35 décrit qui est le chlorhydrate de 2-(2-aminoéthyl)—3—(^-chlo- rophényl)phtalimidine. (IV) spectre de résonance magnétique nucléaire dans du diméthyl-sulfoxyde deutéré, comme il est représenté sur la figure 3 et le spectre après l'échange avec l'oxyde de deuterium, comme il 40 est représenté sur la figure 4, pour : 69 16978 2009277, -8- JZ ï* WH a 5 a 10 [l] 2,6-3,2 ppm (deux multiplets, 4 protons en b et c) [2] 3 ppm (singulet large, 1 proton en a qui disparaît lers de la deutération), On mélange 10 g du 9b-(]o-chlorophényl)-2,3,5,9b-tétrahydro-1H-imidazo[2,1-eJisoindol-5-ol, préparé comme dans l'exemple 1, avec 75 ml d'éthanol et on fait barboter du gaz chlorhydrique dans ce mé-25 lange jusqu'à l'arrêt de la précipitation. On sépare le produit résultant par filtration et on sèche pour obtenir un solide cristallin blanc qui est le chlorhydrate de 2-(2-aminoéthyl)-3~(E,-chloro-phényl)phtalimidine, P.P. 305-307°C (déc„). Analyse s 30 (I) Spectre d'absorption dans 1'infra-rouge (E Br) à 1690 cm (II) Spectre d'absorption dans l'ultraviolet (95 fo ETOH) 224 millimicrons ( £. = 24.200), 248 millimicrons ( £- = 5*700), 279 millimicrons ( £, = 1.400) ; et (III) Spectre résonance magnétique nucléaire dans le diméthyl-sul-35 foxyde deutéré pour : [3] 5»6 ppm (quartet, 2 protons en d et e, un proton disparaît à la deutération et le quartet se.change en un singulet à 5,6 15 ppm en d) et [4] 6,7-7,9 ppm (multiplet, 8 protons aromatiques) ; -et (Y) Calculé pour C^gH^NgClO : 20 Trouvé C, 67,03 ; H, 5,27 l N, 9,77 ; Cl, 12,36 C, 67,08. ï H, 5,42 ; N, 9,86 ; Cl, 12,4 EXEMPLE 2 69 16978 -9- 2009277 (J—CHj,™ CHj/* ■ HCl a £ i a 10 [1] 2,8-4,8 ppm (deux multiplets, 4 protons' en b et c) [2] 6,1 ppm (singulet, 1 proton en d) [3] 7,1 à 7,9 ppm (multiplet, 8 protons aromatiques) ; et [4] 8,5 ppm (singulet large, 3 protons qui disparaissent à la deutération en g. et le chlorhydrate) „ 10 On peut alors convertir le chlorhydrate de 2-(2-aminoéthyl)- 3-(]D-chlorophé:nyl)phtalimidine ainsi préparé en une hase correspon-te ou en un autre sel d'addition avec un acide par des techniques chimiques traditionnelles. EXEMPLE 5 20 On soumet au reflux pendant 30 minutes 10 g du 9b—(j>-chloro- phényl) -2,3,5,9b-tétrahydro-1H-imidazo [2,1 -a] insoindol-5-ol dans 75 ml d'éthanol; On évapore le mélange de réaction à siceité et on obtient un résidu non-cristallin qui est la 2-(2-aminoéthyl)-3-(£-chlorophényl)phtalimidine. 25 Analyse : (I) Spectre d'absorption dans 1'infra-rouge (KBr) à 1675 om~^ ; et (II) Spectre de résonance magnétique nucléaire dans du chloroforme deutéré (0D 01^) pour : 30 i ~ - ~ 35 [l] 1,37 ppm (singulet, 2 protons, qui disparaissent à la deutération, en a), 40 [2] 2,4-4,1 ppm (2 multiplets, 4 protons en b et c), 69 16978 -10- 2009277 [3] 5 ppm (singulet, 1 proton, en d), et [4] 6,9-7,9 ppm (multiplet, 8 protons aromatiques)» On peut facilement convertir la 2-(2-aminoéthyl)—3— fe-chloro-• 6phényl)phtalimidin.e ainsi préparée en un sel d'addition avec un 5 acide par des techniques traditionnelles « EXEMPLE 4 On ajoute 6 g de la 2 « ( 2 -amino é thyl ) -3- ( £ - chlo rop hényl ) p ht a-limidine préparée comme ci-dessus à une suspension agitée de 6 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 250 ml d'éther anhydre^ On agite 10 le mélange et on le soumet au reflux pendant 15 heures» On décompose le mélange par une addition précautionneuse d'eau. On sépare la couche éthérée, on la'déshydrate sur du sulfate de magnésium et on évapore à siccité» On dissout le résidu dans de 1'éthanol absolu et on le sature avec de l'acide chlorhydrique. On sépare le solide et on 15 le recristallise dans l'alcool» Lors du séchage on obtient du chlorhydrate dè 2-(2-aminoéthyl)-1-(4-chlorophényl)isoinàoline, P»P. 220-223°Co Analyse : Calculé pour C^gH^N^Cl 2 20 C, 62,15 Î H, 5,87 ; S, 9,06 ; Cl, 22,93 Trouvé C, 61,76 ; H, 6,09 î H, 9,44 j 01, 22,70 EXEMPLE 5 A une suspension agitée de 10 g d'hydrure de lithium-aluminium dans un litre de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute par 25 doses successives 60 g de 1,2,3,9b~tétrahydro-9b-phényl-5H-imidazo-[2,1-a]isoindol-5-one« On agite le mélange à la température de reflux pendant 18 heures, puis on décompose le restant d'hydrure d'aluminium-lithium par'une introduction précautionneuse d'eau goutte à goutte. On sépare les matières solides par filtration et 30 on extrait ensuite avec de l'acétate d'éthyle bouillant (2 à 2,5 litres au total)• On évapore l'extrait dans l'acétate d'éthyle sous vide jusqu'au moment où la matière solide commence à précipiter. On refroidit le mélange et on sépare la matière solide par filtration» Après séchage, on obtient un corps solide cristallin 35 blanc qui est le 2,3>5,9b-tétrahydro-9b-phényl-1H-imidazo[2,1-a]-isoindol-5-ol, P.E. 105-107°C (déc»)» Analyse ; (I) Spectre d'absorption dans 1*infra-rouge (K Br) à 3225 cm-'' ; (II) Spectre d'absorption dans l'ultraviolet (95 f° ETOH) 245 mil-40 limicrons (£ = 5.800), 279 millimicrons ( £ = 1520), ces va 69 16978 -11- 2.009211 leurs étant essentiellement les mêmes que pour la 2-(2-aminoéthyl)-3-phénylphtalimidine décrite plus loin, et (III) Calculé pour C^gH^îfgO : C, 76,16 ; H, 6,39 ; N, 11,10 5 Trouvé C, 76,86 ; H, 6,29 5 N, 10,93 EXEMPLE 6 On procède comme dans l'exemple 2 et on convertit le 2,3,5,9b-tétrahydro-9b~phényl-1H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-ol en chlorhydrate de 2-(2-amino é thyl)-3-phénylphtalimiâine, sous forme d'un corps 10 solide cristallin "blanc, P.E. 261°C (déc.)»" Analyse î Spectre d'absorption dans 11 infra-rouge (K Br) à 1685 cm""^ 0 EXEMPLE 7 Quand on répète le procédé de l'exemple 3 en utilisant du 15 2,3,5,9b-tétrahydro-9b-phényl-1H-imidazo[2,1-a]isoindol-5—ol, on obtient de la 2-(2-aminoéthyl)-3-phényl-phtalimidine sous forme d'un solide cristallin blanc, P0E. 830-85°Co Analyse î' (l) Spectre d'absorption dans 1!infra-rouge (S Br) à 1675 cm""^ ; 20 (II) Spectre d'absorption dans l'ultraviolet (95 # ETOH) 245 millimicrons (£= 5.900) ; 279 millimicrons (£= 1»700), et (III) Spectre de résonance magnétique nucléaire dans du chlorofor- en a). [2] 2,6-4,1 ppm (2 multiplets, 4 protons, en b et ç), [3] 5,5 ppm (singulet, 1 proton en d) et 35 [4] 6,9-7,9 ppm (multiplet, 9 protons aromatiques). EXEMPLE 8 A une suspension agitée de 6 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 250 ml d'éther anhydre, on ajoute 6 g de la 2-(2-aminoéthyl)-3-phényl-phtalimidine préparée comme ci-dessus. On agite le mélange 40 et on le soumet au reflux pendant 15 heures„ On décompose le mé 69 16978 -12- 2009277 lange par une introduction précautionneuse d'eau» On sépare la couche éthérée, on déshydrate sur du sulfate de magnésium et on évapore à siccité» On dissout le résidu dans de 1'éthanol absolu et on sature avec de l'acide chlorhydrique. On sépare la matière 5 solide et on recristallise dans l'alcool. Après séchage, on obtient du dichlorhydrate de 2—(2-aminoéthyl)-1-phényliseindol±ne, P.P. 215-218°C, (déc.). Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre explicatif, mais nullement limitatif, et qu'elle est suscep-10 tible de diverses variantes sans sortir de-son cadre» 15 1 Spectre d'absorption d'infra-rouge par le 9b-(]>-chlorophényl-2,3,5,9b-tétrahydro-1H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-ol abscisses : longueurs d'ondes î ordonnées : coefficient d'absorption 20 2 Spectre d'absorption d'ultraviolet par le 9b(]D—chlorophé-nyl)-2,3,5,9b-tétrahydro-1H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-ol abscisses î longueurs d'ondes ordonnées : coefficient d'absorption 3 Spectre de résonance magnétique nucléaire du 9b(]>-chloro-phényl)-2,3,5,9b-tétrahydro-1H-imidazo[2,1-a]is°indol-5-ol dans le diméthylsulfoxyde deutéré 25 4 Spectre de résonance magnétique nucléaire de 9b(j>-chloro-phényl)-2,3,5,9b-tétrahydro-1H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-ol (échange avec l'oxyde de deutérium) 69 16^78 -13- 2009277 REVENDICATIONS 1. Composé qui répond à la formule générale s OH 10 dans laquelle R représente un groupe phényle, chlorophényle, phényl-alkyle ou hétérooyclyle et qui peut être substitué sur le noyau aromatique d'indole et/ou sur un groupe R phényle ou chlorophényle par un groupe inerte» 2. Le 9b-(]D-cM-orophényl)-2,3,5,9b-tétrahydro-1H-imidazo[2,1 -a] 15 isoindol-5-olo 3, Le 2,3,5,9b-tétrahydro-9b-phényl-1H-imidazo[2,1-a]iso-indol-5-ol. 4» Procédé de préparation d'un 2,3>5»9b-tétrab.ydro-1H—imida-zo[2,1-a]isoindol-5-ol selon la revendication 1, caractérisé en ce 20 qu'on met en contact une 1,2,3,9b-tétrahydro-5H-imidazo[2,1-^.]-isoindol-5-one avec une proportion comprise entre environ 0,5 et 1 équivalent molaire d'hydrure de lithium-aluminium dans un solvant organique aprotique, inerte vis-à-vis de la réaction» 5. Procédé selon la revendication 4, servant à la préparation 25 d'un composé de formule î OH dans laquelle R représente un groupe phényle ou chlorophényle, caractérisé en ce qu'on met en contact un composé de formule : 0 69 16978 -14- 2009277 (dans laquelle R est tel que défini ci-dessus) avec environ 0,5 à 1 équivalent molaire d'hydrure de lithium-aluminium dans un solvant organique aprotique, inerte vis-à-vis de la réaction^ 6. Procédé selon l'une des revendications 4 et 5» caracté-5 risé en ce qu'on effectue la réaction à une température comprise entre environ 25°0 et la température de reflux pendant une durée d'environ 0,5 à 20 heures» 7o Procédé de préparation d'une 2-(2-aminoéthyl)phtalimidine de formule î 15 (dans laquelle R représente -un groupe phényle, chlorophényle, phé-nylalkyle, alkyle ou hétérocyclyle, dans lequel un groupe phényle ou chlorophényle ou un noyau aromatique d'indole peut être substitué par un groupe inerte), caractérisé on ce qu'on transpose un 20 composé selon la revendication 1 par traitement avec un acide ou par chauffage dans un alcanol. 8, Procédé de préparation d'une 2-(2-aminoéthyl)isoindoline de formule : 30 (dans laquelle R représente un groupe phényle, chlorophényle, phé-nylalkyle, alkyle ou hétérocyclyle, le groupe phényle ou chlorophényle ou le noyau aromatique d'indole pouvant être substitué par un groupe inerte), caractérisé en ce qu'on prépare la 2-(2-aminoéthyl)phtalimidiae ^arPuae a|ransposition drun composé selon 35 la revendication 1 et on soumet à l'hydrogénation la 2—(2.—amino-éthyl)phtalimidine ainsi obtenue. 9o Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un 2,3?5»9b-tétrahydro-1H-imidaao[2,1-a]isoindol-5-ol selon l'une des revendications 1 a 3» et un véhicule pharmaceutiquement 40 acceptableo BAD ORIGINAL