FR 2000511 A1 19690912 FR 6900873 A 19690120 69 00873 2000511 1. La présente invention concerne des dérivés de quinolizines et plus particulièrement un dérivé cyclopentylique de quinolizine substituée de formule : 5 duction desdits dérivés cyclopentyliques de quinolizine substituée ainsi que leurs sels d'addition avec des acides et leurs sels d'ammonium quaternaire. Les nouveaux composés suivant l'inventio.i présentent des propriétés de type oestrogénique chez les mammifères. Par conséquent, 10 ils sont utiles dès qu'un oestrogène est indiqué. Du fait que ces composés sont à action prolongée, les doses à prescrire sont généralement plus faibles que dans 1*oestrogénothérapie classique. D'une façon générale, on administre une dose comprise entre 0,1 et 25 mg environ par voie orale ou par injection à des mammifères, 15 comme des chiens, des chats, etc, pour obtenir les effets oestrogénique s désirés. Ces composés sont utiles pour traiter des états où les oestrogènes sont indiqués mais à plus faible dose, comme dans la ménopause, la dysménorrhée, le saignement utérin fonctionnel, et la vagi-20 nite sénile, etc. Pour l'emploi, on les associe à un excipient pharmaceutiquement acceptable, comme le lactose, le maimitol, l'amidon, le kaolin, etc, pour préparer des doses à administrer sous forme de comprimés, capsulesr etc. On peut aussi en faire des suspensions ou des solutions dans des véhicules acceptables par voie 25 parentérale comme l'huile d'arachide, l'eau, etc, pour préparer des doses pour administration parentérale. La dose de 0,1 à 25 mg peut être répétée plusieurs fois par jour, ou jusqu'à l'obtention des effets oestrogéniques désirés. On peut évidemment modifier la posologie suivant lrâge, le sexe et la OH Elle vise également des intermédiaires nouveaux pour la pro- gad original o9 00873 2000511 gravité de l'état à traiter. Conformément à l'invention, les composés précités sont obtenus en traitant un composé de formule : de préférence sous la forme de son sel d'addition avec l'acide 5 bromhydrique, par un alcoolat® de métal alcalin, par exemple le méthylate de sodium ou de potassium. Puis, le produit résultant est traité avec un halogénure de cyclopentyle, par exemple le bromure de cyclopentyle, pour obtenir un composé intermédiaire de formule : O 10 On effectue généralement la réaction dans un alcool anhydre de bas poids moléculaire, par exemple le méthanol ou 11éthanol. L'intermédiaire ainsi obtenu est ensuite traité avec un agent d'éthyny-lation, comme 1'éthylènediamine-acétylure de lithium. Cette réaction peut être réalisée dans un solvant convenable comme le disne— 15 thyl suifoxyde, dans une gamme de températures de l'ordre de 20 à 30°C. On peut récupérer le produit de la réaction par une technique classique de cristallisation. Le produit de départ est obtenu suivant le procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 3^1 5^3» le BSM français 20 M 3 973» le brevet français N° 1 438 186 et l'addition en France CAM 186 au BSM 3 973. SAD ORIGINAL 69 00873 3* 2000511 Les divers composés de la présente invention peuvent être transformés en leurs sels d'addition avec des acides et sels d'ammonium quaternaire non-toxiques pliarmaceutiquement acceptables par des techniques usuelles. A titre d'exemples de sels d'addition 5 avec des acides non-toxiques, on peut citer les sels formés avec les acides acétique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, malique, cinnamique, sulfonique, chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique et nitrique. On peut préparer ces sels d'addition avec les acides de la manière usuelle en traitant 10 une solution ou une suspension de la base libre dans un solvant organique avec l'acide désiré, et en isolant les sels formés par des techniques de cristallisation. Les sels d'ammonium quaternaires sont préparés en chauffant une suspension de la base libre dans un solvant avec un halogénure réactif comme l'iodure de métbyle, le 15 bromure d'éthyle, le bromure de n-hexyle, le chlorure de benzyle, ou avec un ester réactif comme le sulfate de méthyle, le sulfate d'éthyle ou le paratoluène sulfonate de méthyle. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. 20 EXEMPLE 1. O 3. 3a. 5. 6. 10b. 11. 12. 12a-octaIiydro-8-cyciopentvioxy-12a-métbylbenzo[a]cyclopenta[f]quinolizine-1(2H)-one. A un mélange de 5,0 g de bromhydrate de 3»3a,5>6,10b,11,12, 12a-octahydro-8-hydroxy-12a-méthylbenzo[ajcyclopenta[f}quinolizine-25 l(2H)one *t de 38 ml d'éthanol anhydre, on ajoute 3,0 g de méthyla-te de sodium en poudre. Après agitation pendant trente minutes à k0°C, on ajoute en une fois 3»85 g de bromure de cyclopentyle et on agite le mélange au reflux pendant quatre heures. On chasse l'étha-nol sous vide à 30°C et le produit ree ant est partagé entre l'eau \ \ 3AO 69 00873 % 2000511 et l'éther. Les extraits éthérés sont lavés à l'eau, séchés et concentrés pour donner la 3 » 3a,5»6,10b,11,12,12a-octahydro-8-cyclo-pentyloxy-12a-méthylbenzo [ajcyc lopenta [ f jquinolizine-1 ( 2H) -one sous forme d'un solide de couleur havane. Le produit recristallisé 5 dans lin mélange acétone/eau fond à 145-146°C. EXEMPLE 2. OH 8-(cyclopentyloxy)-1-éthynyl—1.2,3.3a,5.6,10b.11.12.12a-décahydro-12a-méthylbenzo[a]cyclopenta[fjquinolizine-1-ol. A une suspension de 15 g d'éthylènediamine-acétylure de lithium 10 dans 200 ml de diméthylsuifoxyde sec, on ajoute 5 g de 3»3a,5,6, 10b,11,12, 12a-octahydro—8-cyclopentyloxy-12a-méthylbenzo[a] cyclopenta[fjquinolizine-1 [2Hj-one, et on agite le mélange pendant cinq heures à température ambiante. On verse le mélange rëaction-nel avec précaution dans 500 ml d'eau et de glace et on extrait 15 l'huile précipitée à l'éther. La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée et concentrée pour donner 5 g de produit gommeux. On place ce produit sur une colonne de kOO g d'alumine qu'on lave avec 1 litre de benzène. L'élution à l'éther anhydre élimine 1,3 g de cétone de départ. L'élution à l'éther USP (US Phannacopea) donné 20 une huile qui cristallise. La recristallisation dans l'éther iso-propylique donne des cristaux fondant à 83-85°C. 3Aû ORlQjsVj^ 69 00873 i 5* 2000511 - REVENDICATIONS. - 1 - Un composé de formule : ses sels d'addition avec des acides et ses sels d'ammonium quaternaire . 2 - Un composé de formule : 3 - Un procédé de préparation d'un composé suivant la revendi cation 1, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule : O ©AD ORIGINAL 69 00873 Ô» 2000511 ou son bromhydrate, avec un alcoolate de métal alcalin, puis on traite le produit obtenu avec un halogénure de cyclopentyle dàns un alcool anhydre à bas poids moléculaire pour obtenir un intermédiaire de formule : 5 et on traite cet intermédiaire avec un agent d*éthynylation dans tin solvant approprié dans une gamme de températures de 20 à 30°C. 4 - Un procédé suivant la revendication 3 dans lequel 1*alcoolate de métal alcalin est le méthylate de sodium ou de potassium. 10 génure de cyclopentyle est le bromure de cyclopentyle. 6 - Un procédé suivant la revendication 3 dans lequel le solvant approprié est le dimétbylsuifoxyde. 7 - Les applications thérapeutiques des composés suivant la revendication 1, en particulier comme agent de type oestrogénique. 0 5 — Un procédé suivant la revendication 3 dans lequel l'halo— Sal) ORIGINAL 7 -