FR 2008940 A1 19700130 FR 6916381 A 19690520 69 5 10 15 20 25 30 35 40 16381 1 20089.40 La présente invention est relative à un procédé de production d*hydroquinones substituées et, plus particulièrement, à un procédé de production d'une hydroquinone tétra-substituée, de formule (I) ch2-b (i) 1 2 dans laquelle les symboles b et b représentent chactin un groupe méthyle ou méthoxy ou bien, pris conjointement, représentent Tin. radical monovalent, de formule ch3 -*CH2-ÇH-fc-CH2V X ï dans laquelle les symboles X et X représentent chacun un atome d'hydrogèn» ou bien, pris conjointement, représentent une double liaison entre les atomes de carbone auxquels ils sont fixés, et n est un nombre entier compris entre 0 et 9« Il est connu que les hydroquinones tétra-substituées de formule générale (I) peuvent être synthétisées en condensant une hydroquinone tri-substituée, de formule oh nl (II) OH Il 2 (dans laquelle B et B ont les mêmes significations que ci-dessus) avec un alcool 3-non saturé de formule CH3 CH3 H0-CH2-CH=C-CH2-B ou CH2=CH-C-CH2-B OH (Illa) (Illb) (dans laquelle B a la même signification que ci-dessus), en présence d'un catalyseur de Friedel-Crafts. Toutefois, avec ce procédé de la technique antérieure, le taux de la réaction de condensation désirée est faible et les réactions secondaires indésirables sont importantes; en outre, il est long et l'isolement ainsi que la purification nécessaires pour séparer le 69 5 10 15 20 25 30 35 40 16381 2 2008940 produit désiré du mélange de réaction sont des opérations onéreuses, ce qui entraîne un rendement médiocre du produit recherché. Ces caractéristiques indésirables du procédé connu semblent dues à la nature du catalyseur et, d'après les constatations de la demander®-se, un catalyseur de Friedel-Crafts se comporte comme un promoteur dans la polymérisation de l'alcool P-non saturé (Illa ou Illb) et attaque en outre l1hydroquinone tri-substituée (II) de départ, ce qui fait qu'il est impossible de recueillir, dans le mélange de réaction, les matières de départ n'ayant pas participé à la réaction» Bien qu'on ait fait de nombreuses tentatives pour pallier les inconvénients précités, aucune n'a donné entièrement satisfaction à la connaissance de la demanderesse* Or, la demanderesse a constaté qu'un composé, du type N-sul-finyl possède des propriétés excellentes comme agent de condensation, lors d'une réaction de condensation entre une hydroquinone tri-substituée (II) et un alcool (3-non saturé (illa ou Illb), car il permet d'obtenir un taux de conversion assez élevé et line réaction satisfaisante, grâce à laquelle la purification est facile et le rendement en produit recherché est élevé. La présente invention a pour objet : — un nouveau procédé permettant de produire une hydroquinone tétra-substituée (formule I) à line échelle industrielle grâce à l'utilisation d'un nouvel agent de condensation, le résultat étant un taux de conversion élevé et un bon rendement en hydroquinone recherchée; -l'obtention, à peu de frais et en un laps de temps court, d'une hydroquinone tétra-substituée (I) douée d'une grande pureté» On notera qu'un fait avéré et bien connu des techniciens est que les hydroquinones tétra-substituées de formule (I) peuvent être facilement oxydées dans des conditions moyennes, pour donner les quinones correspondantes, de formule 0 1 2 dans laquelle R , B et R ont les significations données plus haut. Ces quinones sont généralement plus stables que les hydroquinones correspondantes (I) et comprennent par exemple les ubiqui- 69.16381 3 2008940 no ne s, dans lesquelles R-*- et R^ représentent OGH^ et R représente un précurseur d'a-tocophérol, dans lequel R^ et R^ représentent CH^ et R représente et ses analogues, la vitamine Kji, dans laquelle R —R représentent 5 -CH=CH-CH=CH- et R représente (CH3)-CH2J^H, et ses analogues, la vitamine K2, c'est—à—dire dans laquelle R^"—R^ représentent -CH=CH-CH=CH- et R représente £ÏK2-CR=C(CH^)-CH2JZ^H, etc.. qui, comme on le sait, sont des vitamines ou des coenzymes et sont préeieux comme composés médicamenteux et comme réactifebiochimiques. 10 La présente invention concerne donc également un mode de pro- ductioqfcerfectionné desdites hydroquinones tétra-substituées de formule (IV)» On atteint principalement les buts précités en soumettant une hydroquinone tri—substituée de formule (II) à une réaction de 15 condensation avec un alcool P-non saturé, de formule (illa) ou (Illb) en présence d'un composé du type N-sulfinyl à titre d'agent de condensation, puis, si on le désire, en soumettant ensuite le produit de la condensation, c'est-à-dire 1*hydroquinone tétra-substituée de formule (I), à une oxydation moyenne classique, avant 20 d'isoler ce produit» Il est bien connu qu'un composé du type N-sulfinyl peut être utilisé directement comme matière de départ dans la production de divers produits d'addition, étant donné sa grande réactivité» Toutefois, à la connaissance de la demanderesse, il n'a jamais été 25 fait mention d'un tel rôle indirect du composé du type N-sulfinyl uniquement à titre de promoteur d'une réaction de condensation intramoléculaire comme dans la présente invention» Le composé du type N-sulfinylr qui est utilisé comme agent de condensation dans le procédé de la présente invention, est de 30 façon typique une N-sulfinyl aminé ou un N—sulfinyl sulfonamide» Le composé du type N-sulfinyl peut porter un substituant de type courant, comme par exemple -N02, —CN, -NSO, -SOgHSO, -OR^, -COOR^, — COR^, -Cl, -Br et des substituants analogues, le symbole R4 représentant H ou Tin reste d'un hydrocarbure ayant jusqu'à 7 35 atomes de carbone» On notera que le composé du type N-sulfinyl est de préférence tel que le groupe -5-5=0 soit fortement polarisé» De ce fait, un composé aromatique, aussi bien homocyclique qu'hétéro-cyclique donne généralement de meilleurs résultats qu'un composé aliphatique, et il est préférable qu'un ou plusieurs groupes élec-40 trophiles, tels que ceux qu'on a mentionnés plus haut, soient pré- 69 16381 4 2008940 sents dans le composé du type N-sulfinyl, en une ou plusieurs positions appropriées# Au point de vue pratique, la N-sulfinylamine et le N-sulfonylamine ont un poids moléculaire inférieur à 500» À titre d'exemple, on peut citer le méthyl-N-sulfinyl anthranilate, 5 l'éthyl N-sulfinyl-p-aminobenzoate, le N-sulfinyl—p-toluènesuifona— mide, la p-nitro—N-sulfinylaniline, la N-sulfinylaniline, la p-mé-thoxy-N—suifinylaniline, la p-chloro-N-sulfinylaniline, la N—sul— finyl-o-toluidine, etc ».« Les composés du type N-sulfinyl peuvent être facilement obte— 10 nus par réaction des composés aminés correspondants avec le chlorure de thionyle» L'alcool P-non saturé de formule générale (Illa) ou (Illb) est par exemple le géraniol, le farnésol, le phytol, le linalol, le nérolidol, etc»o. De plus, si on le désire, on peut utiliser 15 les composés correspondant aux alcools précités dans lesquels les groupes hydroxyle ont été remplacés par un halogène ou par un groupe méthoxy ou aoétyloxy» Bien que le rapport molaire de l'alcool 3-non saturé de formule (Illa) ou (Illb) à 1*hydroquinone tri-substituée (II) varie 20 selon le type du composé du type N-sulfinyl, la température de la réaction et le type du solvant, il est généralement préférable d'en utiliser environ 2 à 4 moles par mole'de 1'hydroquinone tri-subs-tituée (II)» La quantité de composé du type N-sulfinyl, varie selon les 25 conditions de la réaction et est généralement d'environ 1 à 5 moles, en pratique de 1 à 2 moles, par mole d'hydroquinone de formule (I)» Bien que la réaction puisse être réalisée en l'absence de sol^ vant, on utilise de préférence un solvant approprié qui ne perturbe pas la réaction» Ce solvant est par exemple un alcool inférieur 30 (par exemple les alcools méthylique, éthylique., propylique, iso— propylique, etc»»»), un éther (par exemple l'éther éthylique, le dioxane, le tétrahydrofurane, etc»»»), un hydrocarbure aromatique, (par exemple le benzène, le toluène, le xylène, etc»»») ou un mélange de ces composés» 35 En général, la réaction progresse régulièrement à la tempéra ture ambiante (environ 10 à 30°C)v Toutefois, on peut la mettre en oeuvre en chauffant ou en refroidissant, pour contrôler sa vitesse» Lorsqu'on chauffe, on doit maintenir la température de réaction au-dessous de 110°G pour éviter les réactions secondaires indésirables 40 qu'entraîneraient des températures plus élevéeSo 69 16381 2008940 On peut exécuter la réaction dan3 l'air, mais on opère de préférence dans un gaz inerte (par exemple l'azote, l'hélium, l'argon, etc...) pour empêcher l'oxydation de 1'hydroquinone substituée (I). 5 Bien que la durée de la réaction soit déterminée par les con ditions de la réaction, il faut généralement plusieurs heures pour que la réaction soit achevéeo Après la réaction, le mélange de réaction se sépare en une couche organique (éther, hexane, benzène, ligroîne, etc*.*) et une 10 couche acide aqueuse contenant l'agent de condensation* On concentre la couche organique, qui contient 1'hydroquinone tétra-substituée (I), on la dissout Ensuite dans 1*éther, on fait passer cette solution dans une colonne d'adsorbant tel que l'alumine, le silicate de magnésium ou l'alumino-silicate de sodium, on élue avec un sol— 15 vant approprié, par exemple un mélange à 5-10 volumes # d'hexane -dans de l'éther, ce qui donne 1'hydroquinone tétra-substituée (I) purifiée et on récupère 1'hydroquinone tri—substituée (II) qui n'a pas participé à la réaction, aveç un taux de récupération excellent* Bans beaucoup de cas, le taux de récupération de 1*hydroquinone 20 tri-substituée (II) sur la base de 1'hydroquinone qui n'a pas participé à la réaction (II), est supérieur à 95$, et 1'hydroquinone ainsi récupérée peut servir de nouveau de matière de départ* En d'autres termes, compte tenu de 1'hydroquinone tri—substituée (II) qui a été consommée, le rendement de la réaction est Traiment ex— 25 cellent quand on met en oeuvre le procédé de l'invention* Outre l'obtention de l'hydroquinone tétra-substituée (I) purifiée, le mélange de réaction contenant ladite hydroquinone peut Stre lui-même soumis à une oxydation moyenne donnant la quinone correspondante (IV). 30 Cette osgrdation peut être obtenue par la mise en oeuvre de n'importe quel procédé connu permettant de convertir une hydroquinone en quinone correspondante* Ainsi, on peut faire appel à un procédé dans lequel on utilise des agents os^dants tels qu'un sel ferrique (par exemple le chlorure ferrique), le bioxyde de manga-35 nèse, -l'oxyde de fer, etc..» On peut également mettre en oeuvre un procédé d'oxydation par l'air0 Après la réaction d'oxydation, on peut séparer la quinone (IV) de toute manière connue. Toutefois, quand on soumet à l'oxydation le mélange de réaction 40 contenant 1'hydroquinone tétra-substituée (I) sans purification 6e 5 10 15 20 25 30 35 40 16381 2008940 de ce mélange, on doit appliquer le procédé chromatographique ci-dessus pour séparer la quinone (IV). Dans ce cas, le taux de récupération de la quinone correspondant à 11hydroquinone tri-substituée est également excellent • Le.a exemples non limitatifs qui vont suivre concernent des modes de réalisation préférés de la présente invention, la relation entre les. parties en poids et les parties en volume étant i-dentique à celle qui existe entre les grammes et les millilitres. EXEMPLE 1 Dans 1.000 parties en volume de dioxane, on dissout 184 parties en poids de 2,3-diméthoxy-5-méthylhydroquinone, pui3 on ajoute 197 parties en poids de méthyl N-sulfinyl-anthranilate. On agite la solution résultante à la température ambiante et on y ajoute 500 parties en volume de géraniol en mélange avec 1.000 parties de dioxaneo Lorsque cette addition est terminée, on chauffe le mélange pendant 4 heures en vue de sa condensation. Lorsque le mélange de réaction est refroidi, on le verse dans 5.000 parties en volume d'une solution à 10% de chlorure ferrique dans l'éthanol, puis on secoue vigoureusement. On verse la solution dans 2.000 parties d'eau, en volume, et on extrait le mélange à trois reprises, en utilisant chaque fois 10.000 parties d1éther, en volumeo On combine les extraits et on les lave à trois reprises en utilisant chaque fois 10.000 parties d'eau, en volume. Après déshydratation sur du sulfate de sodium anhydre, on chasse 1'éther par distillation et on soumet le résidu à la chromatographie sur une colonne garnie de 10.000 parties en poids de gel de silice. Comme solvant, on utilise un mélange 9:1, en volume, de n-hexane et d'éther. Ce procédé donne 96 parties en poids (soit un rendement de 30$) de 2,3—diméthoxy-5-méthyl-6-gérany1—1,4—benzoquinone sous forme d'une huile rouge-orangeo Analyse élémentaire : Calculé pour ^19^26^4 C : 71,67,- H: 8,23 Trouvé s C : 71,57j H: 8,37 Spectre d'absorption U.V. j X EtOH 275 (El# =412) max r v 1cm ' EXEMPLE 2 Dans 1.000 parties en volume de dioxane, on dissout 92 parties en poids de 2,3-diméthoxy—5-méthylhydroquinone, puis on 69 16381 2008940 ajoute 300 parties en poids d'éthyi N—sulfinyl—p—aminobenzoate. A cette solution, on ajoute un mélange de 300 parties en poids de phytol et de 1.000 parties en volume de dioxane, de la même manière que dans l'exemple 1» On traite le mélange résultant comme dans 5 l'exemple 1, et on obtient 49 parties en poids (rendement de 21,3$) de 2,3-diméthoxy—5-méthyl-6-phytyl-l,4—benzoquinone, sous forme d'une huile rouge orangé. Analyse élémentaire Calculé pour ^29^48^4 10 C» 75,60; H: 10,50 Trouvé : G: 75,43; Hï 10,41 Spectre d'absorption U»Y» 15 20 30 35 X : 275 (E^m =30l) EXEMPLE 3 Sans 2.000 parties en volume de dioxane, on dissout 348 parties en poids de 2-méthyl-l,4—naphtohydroquinone, puis on ajoute 500 parties en poids d'éthyi N-sulfinyl-p-aminobenzoate. A cette solution, on ajoute un mélange de 1.000 parties en poids de phytol et de 3.000 parties en volume de dioxane, comme dans l'exemple 1. Après traitement du mélange de la même manière que dans l'exemple 1, on obtient 288 parties en poids (32,0$) de 2-méthyl-3-phy-tyl—1,4-naphtoquinone, sous forme d'une huile jaunâtre. Analyse élémentaire 25 Calculé pour G^H^gOg C: 82,61; Hj.10,29 Trouvé : C: 82,73; Ht 10,28 Spectre d'absorption U»V. »• • 2"8 »,i (EÏi =410) max * ^ x 1cm EXEMPLE 4 Dans 3.000 parties en volume de dioxane, on dissout 174 parties en poids de 2-méthyl-l,4-naphtohydroquinone, puis on ajoute 300 parties en poids de N-sulfinyl—p—toluènesuifonamide. A cette solution, on ajoute un mélange de 500 parties en poids de phytol et de -3.000 parties en volume de dioxane, en 3 heures, en atmosphère d'azote. Quand l'addition est terminée, on chauffe le mélange pendant 1 heure et on le laisse refroidir. On traite ensuite le mélange de réaction comme décrit dans l'exemple 1, ce qui donne 130 parties en poids (ou 28,9$) de 2-méthyl-3-phytyl—1,4-naphto-40 quinone, sous forme d'une huile jaune» 69 16381 2008940 EXEMPLE 5 Dans 2o000 parties en volume de dioxane, on dissout 500 parties en poids de 2,3,5-triméthylhydroquinone, puis on ajoute 1.000 parties en poids de méthyl-N-sulf inylanthranilate Analyse élémentaire Calculé pour ^29^48^2 C: 81,25; H: 11,29 trouvé : C: 81,04; H: 11,00 Spectre d'absorption U.V» 15 20 »• m^H ' 266 TCXRtAPT 6 Dans 1.000 parties en volume de dioxane, on dissout 184 parties en poids de 2,3-diméthoxy—5-méthylhydroquinone, puis on ajoute 153 parties en poids de p-nitro-N-sulfinylaniline# A cette solution, on ajoute un mélange de 600 parties en volume de géraniol 25 et de 1«000 parties en volume de dioxane, à 100°C et en 1 heure, tout en agitant constamment# Lorsque l'addition est terminée, on chauffe le mélange pendant 1 heure et, après refroidissement, on le traite de la même manière que dans l'exemple 1, ce qui donne la 2,3-diméthoxy—5—méthyl-6-géranyl-l,4—benzoquinone sous forme d'une 2Q huile orange jaunâtre# 69 16581 9 2008940 15 30 revendications 1°) Procédé de production d'une hydroquinone tétra-substituée de formule ch3 ch2-ch=c-ch2-r oh 1 2 où chaque symbole R et R est un groupe méthoxy ou méthyle, ou bien R* et R^, pris conjointement, représentent -ch=ch-ch=:ch- et R représente un-radical monovalent de formule: f3 4CH2-|H-t-CH2^H où X et ï représentent chacun un atome d'hydrogène ou, quand ils sent pris conjointement, représentent une double liaison entre les atomes de carbone auxquels ils sont fixés, ce procédé étant caractérisé par le fait qu'on soumet une hydroquinone t:&-substituée, de formule 20 25 1 2 (dans laquelle R et R ont les significations données ci-dessus) à une condensation avec un alcool P—non saturé de formule fH3 h0-ch2-ch=c-ch2-r ou ch2=ch-ç-ch2-r >H (dans lesquelles R a la même signification que ci-dessus) en présence d'un composé du type N-sulfinyl comme agent de condensation. 2°) Procédé conforme à la revendication 1, où le composé du type 35 N-sulfinyle est une N-sulfinyl aminé. 3°) Procédé conforme à la reyendicationJ^o&le composé du type N-sulfinyl est une N-sulfinyl sulfonamide. 4°) Procédé conforme à la revendication 1, dans lequel R^ et R2 sont des groupes méthoxy. 40 50) Procédé conforme à la revendication 1, dans lequel R^ et 10 16381 2008940 R2 sont des groupes né^fchyle® 6°) Procédé conforme à la revendication 1, dans lequel R^ e"k R2» pris conjointement représentent -CH=CH-CH=CH-0 7°) Procédé conforme à la revendication 1, dans lequel l'alcool P-non saturé est le phytolo 8°) Procédé conforme à la revendication 1, dans lequel l'alcool P-non saturé est le géraniol» 9°) Procédé conforme à la revendication 1, dans lequel le poids moléculaire du composé N-sulfinyle est inférieur à 500o