FR 2009750 A1 19700206 FR 6917779 A 19690530 69 17779 1 2009750 La présente invention a pour objet des dérivés . "basiques de la benzoxazoline-2-one, un procédé permettant de les préparer et les médicaments qui en contiennent à titre de substances actives. 5 Ces benzoxazoline-2-ones substituées répondent à la formule générale I 10 (I) dans laquelle R^ et R2 > lui peuvent avoir des significations identiques ou différentes, représentent des atomes d5hydrogène, fleS atomes d'halogène, des groupes nitro ou des radicaux alkyles, Rj représente le reste d'une aminé hétérocyclique portant éventuellement un radical alkyle, -par exemple le reste de la pyridine, de la morpholine, de la 20 picoline, de la quinoléine, de la pipéridine ou de la pyrrolidine, et A représente un radical alkylène saturé, qui peut également être ramifié, de préférence un radical alkylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone, par 25 ^ exemple le radical éthylène ou propylène, avec la restriction toutefois que A ne peut représenter le radical éthylène lorsque R^ est le reste de la pyridine. L'invention concerne également les aels que forment ces dérivés de la benzoxazoline-2-one. ■50 Lorsque R^ et Rg son^ des atomes d'halogène, ceux—ci peuvent être des atomes de chlore ou de brome. Comme radicaux alkyles on peut envisager avant tout des radicaux alkyles inférieurs, par exemple les groupes méthyle, éthyle etc... Dans le cas où R^ est un reste de pyridine, le radical 35 A est de préférence le reste méthylène. Pour préparer ces benzoxazoline-2-ones porteuses d'un substituant basique en position 3 ainsi que leurs sels, conformément à l'invention, on fait réagir un sel sodique d'une benzoxazoline-2-one, substituée ou nqn, répondant à 40 la formule II 69 17779 2 2009750 10 15 20 25 j , -? - Na (II)' L2 ^ avec un halogénure répondant à la formule III Hal - A - Bj- (III) formules dans lesquelles Ryj, R^ et A ont les significations précédemment données, dans un solvant ou diluant, par exemple dans l'alcool, le diméthylformamide etc... On peut également préparer ces composés à partir des 3-lialogéno-alkyl-t)enzoxazoline~2~ones correspondantes, par réaction avec des aminés hétérocycliques dans tua solvant, par exemple dans le benzène, le toluène ou l'alcool. Les composés qui font l'objet de l'invention ont de précieuses propriétés pharmacodynamiques. Certains, tout en ayant une toxicité extrêmement faible, font preuve d'une remarquable efficacité en tant qu'analgésiques et antipyrétiques et exercent parfois une puissante activité anti-inflammatoire. Ils peuvent être utilisés comme substances actives de médicaments ou encore comme produits intermédiaires pour la préparation de telles substances actives. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. EXEMPLE 1 Ï 3° ^ ^ ^ ^ 0 On dissout 31g (0,2 mole) du sel sodique de la benzoxazoline-2-one dans 60 ml de diméthylformamide et on ajoute 28,3 g de chlorure de 2-picolyle fraîchement distillé. 35 On agite ensuite le mélange pendant 5 heures sur le bain d'eau et, après refroidissement à la température ambiante, on le verse dans de l'eau. Après essorage et séchage on obtient 38,5 g de produit brut que l'on recristallise deux fois dans 69 17779 2009750 de l'éthanol. On obtient ainsi 32 g du produit pur qui fond à 116-117° ; cette quantité correspond à un rendement de 71 %• ANALYSE : calculé: C 69,00 % H 4,42 % N 12,37 % trouvé ï C 69,02 % H 4,45 % N' 12,42 %. 5 Pour obtenir le chlorhydrate on dissout le composé obtenu dans de l'éthanol et on ajoute de l'acide chlorhydrique alcoolique. Après deux recristallisations'dans l'éthanol,1e chlorhydrate fond à 213,5-214,5°. ANALYSE : calculé :C 59,50 % H 4,22 % TS 10,66 % 10 trouvé :C 59,66% H 4,15 ^ ÏT 10,65 $•' Pour préparer le sulfate correspondant on dissout dans de l'éthanol le composé obtenu comme décrit dans le présent exemple, on ajoute de l'acide sulfurique à 50 %, on concentre jusqu'à environ 1/10 du volume primitif, on sépare le produit solide par essorage et on le lave avec de l'éthanol. Le sel ainsi obtenu fond à 159-161°. ANALYSE : calculé :C 48,14 % H 3,72 % ET 8,64 % S 9£9% trouvé :C 48,12 % H 3,77 $ N 8,55 % S 9£6% La benzoxazolinone correspondante qui porte un atome de chlore en position 5 fond, à l'état de chlorhydrate, à 221-225°. Le composé correspondant porteur d'un groupe nitro en position 5 fond, à l'état de chlorhydrate, à 230-233° tandis que son isomère nitré en position 6, toujours à l'état de chlorhydrate, fond à 171-173 °• EXEMPLE 2 : 30 On dissout 7,9 g (0,05 mole) du dérivé sodique de la benzoxazoline-2-one dans 20 ml de diméthylformamide et on 35 ajoute 8,6 g du chlorhydrate du chlorure de 3-picolyle à l'état de base libre dans un peu d!éther. On chasse l'éther par distillation et on agit© le mélange réactionnel pendant 5 heures sur le bain d'eau bouillante. On refroidit ensuite à la température ambiante 40 et on verse dans une solution saturée de chlorure de sodium. bad original 69 17779 4 2009750 On sépare par essorage le produit qui a précipité et on le reprend par un mélange d'acide chlorhydrique binormal et d'éther. On sépare la couche éthérée, on alcalinise la phase acide et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche ^ l'extrait sur sulfate de sodium et on l'évaporé à siccité. On obtient ainsi 15 g du produit brut répondant à la formule représentée ci-dessus, âpres deux recristallisations dans l'éthanol on obtient 8 g du produit purifié, qui fond à 139—141°. Cette quantité correspond à un rendement de 71 %• i0 ANALYSE : calculé : N 12,57 % trouvé : N 12,57 %• Les chlorhydrates des composés correspondants qui portent un atome de chlore ou 'un groupe nitro en position 5 fondent respectivement à 255—258° ou à 274-275°• EXEMPLE 5 ï On dissout 7,9 g (0,05 mole) du dérivé sodique de la benzoxazoline-2-one dans 20 ml de diméthylformamide et on ajoute à la solution 8,6 g du chlorhydrate du chlorure de 4-picolyle sous la forme de la base libre dans une petite 2^ quantité d'éther. On opère ensuite de la manière décrite à l'exemple 2. Après deux recristallisations dans l'éthanol on obtient 6 g du composé répondant à la formule représentée ci-dessus, composé qui fond à 144-146°. 50 ANALYSE : calculé : N 12,37 % trouvé ï N" 12,36 %. Les composés correspondants qui portent, en position 5, un atome de chlore ou un groupe nitro, fondent, à l'état de chlorhydrates, respectivement à 245-250° et à 261-264°. xc EXEMPLE 4 : 35 Par le mode opératoire exposé à l'exemple 3 on obtient, par réaction de 7,9 g (0,05 mole) du dérivé sodique de la benzoxazoline-2-one avec 9,4 g du chlorhydrate du chlorure de 6-méthyl-2-picolyle dans 20 ml de diméthylformamide, le 4q composé répondant à la formule suivante BAD ORIGINAL 69 17779 5 2009750 l/J. °' x> 5 et qui fond à 112-114°. Le rendement est de 64 %. ANALYSE : calculé r N 11,63 % trouvé î N 11,60 %. EXEMPLE 5 Î 10 15 20 25 30 35 0 On dissout 7»9 g (soit 0,05 mole) du dérivé sodique de la b enz oxaz o1ine-2-one dans 20 ml de diméthylformamide et on ajoute à la solution 11,2 g du chlorhydrate de la 2-chlorométhyl-quinoléine sous la forme de la base libre dans environ 150 ml de benzène. On chasse le benzène par distillation et on agite la mélange réactionnel pendant 5 heures sur le bain d'eau bouillante» On refroidit ensuite à la température ambiante et on verse le mélange dans une solution saturée de chlorure de sodium. On sépare par essorage le produit qui a précipité et on le lave à l'eau. On dissout la base dans un mélange de parties égales d'acide chlorhydrique binormal et d'éthanol, à 11ébullition, et on filtre avec du noir animal. Après une deuxième recristallisation on obtient 7,5 g du chlorhydrate du composé cherché, sel qui fond à 214-216? MALYSE : calculé ; N 8,94 % trouvé î N 8,87 EXEMPLE 6 Î. On fait réagir 158 g du dérivé sodique de la b enz oxaz o 1 ine - 2-one avec 154 g de N- ( 2-chloro-é thy 1 ) -morpholine dans 200 ml de diméthylformamide par la méthode décrite ci-dessous et on obtient ainsi le composé répondant à la formule suivante BAD ORIGINAL 69 17779 2009750 Ce composé bout à 180-182° sous une pression de 0,5 torr et il fond à 65°. MALYSE : calculé î N 11,27 % trouvé î N 11,22 %. 5 Le composé qui répond à la formule précédente se prépare de la façon suivante : On dissout le dérivé sodique de la benzoxazoline-2-one dans du diméthylformamide et on ajoute à la solution, tout en agitant, la N-(2-chloro-éthyl)-morpholine. On agite le 10 mélange réactionnel pendant 4 heures à 120°(température du bain)é Ensuite on le refroidit à la température ambiante et on lé verse dans environ 300 ml d'tme solution saturée de chlorure de sodium. Cela fait, on extrait^ 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. Après avoir chassé l'acétate d'étbyle par distillation on obtient 15 266 g du produit cherché. La quantité de produit purifié obtenue est de 222 g. Pour obtenir le chlorhydrate correspondant on dissout le composé obtenu dans du 2-méthoxy-éthanol et on ajoute de l'acide chlorhydrique alcoolique. Après 3 recristallisations 20 dans du 2-méthoxy-éthanol on obtient le chlorhydrate sous forme de prismes incolores. A 244° ils prennent une teinte brune et ils fondent à 272°* ANALYSE ï calculé t C 54,83% H 6,01% N 9,84% S 12,45% trouvé î C 54,87% H 6,12% N 9,90% S 12,39%. 25 Le chlorhydrate ainsi obtenu ee dissout dans l'eau avec neutralité et il se prête à la confection de solutions aqueuses injectables. On peut préparer de manière analogue les composés correspondants suivants : 30 - le composé chloré en position 5, qui fond 265-268*, - le composé nitré en position 5, qui fond à 278-280° (en subissant une décomposition), - le composé nitré en position 6, qui fond à 274-278°, et 35 ■ — le composé, d'addition avec le sulfate de diéthyle, qui fond à 163-165°. Les points de fusion que l'on vient d'indiquer pour les composés substitués en position 5 ou en position 6 sont toujours ceux des chlorhydrates correspondants. BAD ORIGINE 69 17779 7 2009750 EXEMPLE 7 : Par la méthode de l'exemple 2. on obtient, par réaction du dérivé sodique de la benzoxazoline-2-one avec la N-(2-ch.loro-étbyl)-pipéridine dans le diméthylformamide, le composé qui 5 répond à la formule suivante -ch2- 10 - o lequel bout à 138-140° sous 0,2 torr et fond à 65-67°. Le rendement est de 54 %. MALYSE : calculé î N 11,36 % trouvé : N 11,32 %. Par le mode opératoire décrit à l'exemple 7 on peut également, en utilisant les corps de départ convenables, obtenir les composés cités dans le tableau suivant ï 20 TABLEAU Formule Point de fusion Analyse N-CH0—CH0-/"h1 + HOl 2 212-214° Calculé: N 10,42?j Trouvé t N 10,46$ TjT-CH0-CH0-CH0-ïf H / + HC1 223-225° Calculé: N 9,43% Trouvé : N 9,34% +H01 220-223° Calculé: ÎT 9,44% Trouvé î N 9:45% Les essais effectués sur les composés de l'invention 4q ont montré que ceux-ci ont?en médecine humafine, d'excellentes BAD ORIGINAL 69 17779 2009750 propriétés analgésiques, antipyrétiques et antirhumatismales, tout en étant extrêmement "bien tolérés et en ne donnant pas d'effete secondaires appréciables. C'est ainsi qu'avec le composé de l'exemple 6, entre 5 autres on a effectué des essais fructueux qui sont décrits ci-dessous. Dans les essais sur animaux le composé de l'exemple 6 fait preuve d'une action analgésique , antipyrétique et anti--rhumatismale. Ce composé reste dans le même domaine d'activité 10 que la "Butazolidin" (phénylbutazone) et le "Tanderil" (oxy-phénylbutàzone). TOXICITE. > La dose létale moyenne (DL^q) a été déterminée pour deux charges différentes. Les résultats obtenus s tu? différents 15 types d'animaux et pour divers modes d'administration sont consignés dans le tableau suivant TABLEAU 20 Animal Voie d'administration DL50 Base libre Chlorhydrate Souris Intraveineus e 181 mg/kg 190 mg/kg 25 . Souris Orale 957 mg/kg supérieure à lOOOmg/kg 30 Rat Orale supérieure à 1000mg/kg Les symptômes observés au cours de ces essais sont les suivants : ataxie, adiadococinésie, opisthotonos, athétose, convulsions. ACTION ANALGESIQUE. L'essai habituel , qui met en oeuvre un stimulus douloureux provoqué par de la chaleur rayonnée, donne un retard . du temps de réaction de 42 % pour des doses,administrées per os, de 500 mg/kg. ACTION ANTIPYRETIQUE. 40 On a recours à l'essai consistant à provoquer, chez BAD ORIG^^ 9 69 17779 2009750 ie rat, une fièvre au moyen de levure ï une dose de 500 mg/kg administrée par la voie orale donne encore une faible baisse de la température (environ 1,2°). OEDEME FORMALINIQUE. 5 Des doses de 500 mg/kg par la voie orale provoquent une inhibition de l'inflammation de 40 %, qui est très bien reproductible. INHIBITION DE LA MONO-AMINE-OXYDASE. —-5 —5 Des concentrations de 10 ^ a 10 ^ ne provoquent 10 aucune inhibition. POTENTIALISATION DES NARCOSES. Après administration de doses de 25 mg/kg par la voie sous-cutanée on constate un allongement de la durée du soimneil de 125 ce qui, en comparaison de l'effet produit 15 la clorpromazine, peut être considéré comme une faible potentialisatioh. Le composé fut étudié sur 4 personnes dans 73 essais pendant environ deux mois et demi , à des doses augmentant lentement jusqu'à une valeur maximum de 250 mg. Contrairement 20 aux composés connus, le composé de l'invention fut bien supporté par l'estomac sans aucune action secondaire et il ne provoqua pas non plus d'anomalie psychique. A la fin de la série d'essais on examina la formule hématologique de toutes les personnes soumises aux expériences 25 et l'on trouva toujours des valeurs normales. Par ailleurs, dans 127 essais effectués sur les 4 mêmes sujets, on étudia ce composé administré à des doses s'élevant lentement, en 2 à 3 mois, jusqu'à 1000 mg. Il fut alors bien supporté par tous les sujets et ne donna pas lieu 30 à des effets secondaires, que ce soit au niveau de l'estomac ou ailleurs. Aux doses de 1000 mg, deux des personnes soumises à l'essai présentèrent une nette diminution du sens algique. A titre de comparaison on a étudié l'action produite par 0,3 g de"Pyramidon" sur le sens algique, auquel cas on ne put déceler 35 d'effet analgésique sur aucun des sujets. Le composé de l'invention est donc, à ce point de vue, supérieur au Pyramidon. L'examen hématologique effectué sur tous les sujets après la fin de la série d'essais donna des résultats normaux? BAD ORIGINAL 10 69 17779 2009750 REVENDICATIONS 1Des dérivés basiques de la b enz oxaz o 1 ine-2-one qui répondent à la formule générale I ■H-A-R3 (î) 0 dans laquelle R^ et Rg, qui peuvent avoir des significations identiques ou 10 différentes, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène , un groupe nitro ou un radical ' alfeyle, A R^ représente le reste d'une aminé hétérocyclique portant ' éventuellement un groupe alkyle comme substituant, par ejagnçlele 15 reste de la pyridine, de la morpholine, de la picoline, de la quinoléine, de la pipéridine ou de la pyrrolidine et A représente un radical alkylène saturé, éventuellement ramifié, de préférence un radical alkylène contenant 20 2 ou 3 atomes de carbone, par exemple le radical éthylène ou propylène, mais ne peut représenter un radical éthylène dans le cas où R^ est le reste de la pyridine, ainsi que leurs sels. , 25 2.- Des dérivés basiques de la benzôxazoline-2-one tels que spécifiés à la revendication 1, caractérisés en ce que, dans leur formule, R^ et Rg représentent des atomes de chlore ou de brome, des groupes nitro ou des restes méthyle ou éthyle» 30 3»-- Des dérivés de la benzoxazoline-2-one tels que spécifiés à la revendication 1caractérisés en ce que dans leur formule , R- représente un reste de pyridine et A le radical méthylène. 4.- Des composés tels que spécifiés aux revendications 35 1 à 3, caractérisés en ce qu'ils sont des sels , acceptables du point de vue pharmaceutique , des dérivés de la benzoxazoline-2-one définis dans ces revendications. 5.- Un procédé de préparation des b enz oxaz o1ine-2-ones spécifiées à la revendication 1, procédé caractérisé en ce BAD ORIGINAL 11 69 17779 2009750 qu'on, fait réagir le dérivé sodique d'une benzoxazoline-2-one, substituée ou non, répondant à la formule générale II R p - Na (II) O avec tin halogénure répondant à la formule générale III 10 Hal - A - R3 (III) formules dans lesquelles R^, Rg, R^ et A ont les significations données aux revendications 1, 2 et 3, dans un solvant ou diluant par exemple dans l'alcool, dans le diméthylformamide , etc..» 6.- Un procédé tel que spécifié à la revendication 5, 15 caractérisé en ce qu'on fait réagir les 3-halogénc-alkyl— benzoxazoline-2-ones correspondantes avec des aminés hétéro-cycliques , dans tua solvant, par exemple dans le-benzène, le toluène ou l'alcool. 7.- Des médicaments doués notamment dé propriétés 20 analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires, caractérisés en ce qu'ils renferment, à titre de substance active , une benzoxazoline-2-one telle que spécifiée à la revendication 1 associée à des excipients convenables. BAD ORIGINAL.