FR 2012151 A1 19700313 FR 6922135 A 19690701 69 22135 i 2012151 La présente invention a trait à un procédé pour la préparation de dérivés de quinoléine des formule s générales dans lesquelles R"*" est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, 5 halogéno, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou méthylènedioxy, 2 R est un groupe alcoyle inférieur ou alcényle inférieur et m est ie nomt>re entier 1 ou 2, à condition que lorsque R"'" est le groi^pe méthylènedioxy, m désigne 1, de leurs antipodes ou racémates et de leurs sels d'addition d'acide, 10 le terme "alcoyle inférieur" tel qu'il est utilisé ici, désigne un groupe hydrocarbure contenant 1-7 atomes de carbone, tel que les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle etc; le groupe éthyle est préféré, le terme "alcoxy inférieur" désigne un groupe éther alcoyli que inférieur, dans lequel le groupe alccyle inférieur a la même si-. 15 gnification que ci-dessus, le terme "alcényle inférieur", tel qu'il est utilisé ici, désigne un groupe hydrocarbure contenant 2 à 7 atomes de carbone, .tel que les groupes vinyle, propényle, butényle etc. On préfère le groupe vinyle. le terme "halogène", tel qu'il est utilisé ici, désigne tous les halogènes, c'est-à-dire le brome, le "20 chlore, le fluor et l'iode. le procédé pour la préparation des dérivés de quinoléine des formule I et II, de leurs antipodes ou racémates et de leurs sels d'addition d'acide, est caractérisé en ce que les. compûsés des formules générales 69 22135 2 2012151 12 dans lesquelles R , R et m ont la même signification que ci-dessus , leurs antipodes ou leurs racémates, sont traités avec un agent 5 réducteur stéréosélectif, en ce que, le cas échéant, dans un composé 2 ainsi obtenu dans lequel R est un groupe alcényle inférieur, ce groupe alcényle est réduit en un groupe alcoyle inférieur et en ce que, le cas échéant, des bases ainsi obtenues sont transf^lttées en sels d'addition d'acide. 10 Les composés des formules I et II ci-dessus sont des composés nouveaux, exceptés ceux dans lesquels (R"*") est un atome dhydixgjgœ ou 121 m groupe bydrcsy ai méthoxy en position 6' et R^ est un groupe vinyle ou éthyle. Les nouveaux composés font aussi l'objet de la présente invention. Les composés des formules I et II ci-dessus sont utiles ' -15 comme agents anti-malariens et anti-arythmiques. La conversion des 4-[5(R)-alcoyle(ou alcényle)-4(S)-quinuclidin-2(R)-ylcarbonyl]quinoléines de la formule Y, des antipodes ou racémates- correspondants en les ct(S)-[5(R)-alcoyle( ou alcényle)-4(S)-qui nuclidin-2(R}-yl]-4-quinoléineméthanols de la formule I, leurs an-20 tipodes ou racémates, est effectuée à l'aide d'un agent réducteur stéréosélectif, par exemple d'un hydrure de dialcoylaluminium, tel que l'hydrure de diisobutylaluminium etc. La' réduction est effectuée de manière appropriée à la température ambiante;- cependant on.peut employer des températures supérieures ou inférieures à la température 25 ambiante. On préfère employer une température entre 20° et 50°. La réduction peut se faire commodément en présence d'un solvant organique inerte, par exemple d'un hydrocarbure tel que le benzène, le SAD 0RIGINAL 69 22135 3 V- t -Am I W toluène, le xylène ,ou d'un éther tel que 1'éther diéthylique, le mélange tétrahydrofurane-dioxane etc. la conversion des 4-[5(R)-alcoyle(ou alc'ényle)-4(S)-quinuclidin-2(S)-ylcarbonyl]quinoléines de la formule VI, des antipodes ou des 5 racémates correspondants, en les ct(R)-[5 (R)-alcoyle(ou alcényle)-4(S)-quin\iclidin-2(S)-yl]-4-quinoléineméthanols de la formule II, les antipodes ou les racémates correspondants, est effectuée selon les procédés décrits pour la conversion des composés de la formule V. 2 10 la réduction des composés, dans lesquels R est un groupe alcé- p nyle inférieur, en composés dans lesquels R est un groupe alcoyle inférieur peut être effectuée avec la diimine d'une manière connue. Selon un autre aspect, la présente invention a trait à un procédé pour la préparation de dérivés de quinoléine des formules géné-15 raies V VI dans lesquelles R est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, halogéno, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou méthylènedioxy, 2 R est un groupe alcoyle inférieur' ou alcényle inférieur et m 20 est le nombre entier 1 ou 2, à condition que, lorsque R"*" est un. groupe méthylènedioxy, m est le nombre entier 1, de leurs antipodes ou racémates et de leurs sels d'addition d'acide. le procédé pour la préparation des dérivés de quinoléine susmentionnés des formules V et VI, de leurs antipodes ou racémates et de 25 leurs sels d'addition d'acide, est caractérisé en ce qu'un "composé de la formule générale 69 22135 4 2012151 N-X 12 dans laquelle R , R et m ont la même signification que ci-dessus et X est un atome d'halogène, à condition que, lorsque (R"k) est un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy en posi-ni 2 tion 6 * et R est un groupe vinyle ou éthyle, X n'est pas du brome-, ou ses antipodes ou racémates, ou un composé de la formule générale (r1) x dans laquelle R , X et m ont la même signification que ci-dessus 2 10 et R' est. un groupe alcoyle inférieur, ou ses antipodes ou racémates, ou un composé de la formule générale X H 69 22135 5 2012(51 dans laquelle R1, X et m ont la même signification que ci-dessus et R est un atome d'hjmogsne ou un groupe sJrxyle avec 1 à 5 atomes de carbone, .ou ses antipodes ou ses racémates, est cyclisé à l'aide d'un agent de cyclisation,en ce que, au cas où un composé de la formule Xa, 5 ses antipodes ou racémates, est utilisé comme substance de départ, le produit de cyclisation est déshalogéné,et en ce que, le cas échéant, les bases ainsi obtenues sont transformées en sel d'addition d'acide. Les composés"des formules V et VI susmentionnés sont des compo-10 sés nouveaux, exceptés ceux dans lesquels (R"*~) est un atome d'hydro- 51 ^ gène, un groupe hydroxy ou un groupe méthoxy en position 6' et R estun groupe vinyle ou éthyle. Les nouveaux composés font aussi partie de la présente invention. Les composés des formules V et VI susmentionnés sont utiles 15 comme agents anti-malariens et anti-arythmiques. Les 4-[3-(l-halogéno-3(R)-alcoyle(ou alcényl^-pipérid-4(R)-yl)-' l-oxopropyl]quinoléines de la formule IV, les antipodes ou racémates correspondants,, sont transformés en-les 4-[5(R)-alcoyle(ou al-cényle)-4(S)-quinucliçlin-2(R)-ylcarbonyle]-quinoléines épimères cor-20 respondantes de la formule V, leurs antipodes ou racémates, et les 4-[5(R)-alcoyle(ou alcényle) -4(S)-quinuclidin-2(S}-ylcarbonyle]-quinoléines de la formule :VI, leurs antipodes ou racémates, à l'aide d'un agent de cyclisation, les conditions étant acides ou basiques. Comme exemples de tels agents, on peut citer des acides inorganiques 25 ou organiques, tels que des acides minéraux, par exemple l'acide phosphorique, sulfurique etc, les acides alcanoïques forts, par exemple lfacide trichloracétique, l'acide trifluoroacétique etc, ou des mélanges de ceux-ci, par exemple un mélange d'acide sulfurique et d'acide acétique, ou des bases telles que des alcoxydes de métal 30 alcalin ou de métal alcalino-terreux, par exemple l'éthoxyde de sodium dans l'éthanol, le méthoxyde de sodium dans le méthanol etc. La réaction est effectuée de manière appropriée à la température ambiante ou à- une température supérieure, de préférence à une température entre 20° et 50°. En outre, la cyclisation peut être effectuée 35 de manière appropriée en présence d'un solvant inerte tel qu'un hydrocarbure, par exemple le benzène, le toluène, le xylène^ un hydrocarbure halogène, par exemple le dlchlorométhane ou le chloroforme ou un éther, tel que l'éther- diéthyliquer le dioxane etc. Comme- 69 22135 2012151 mentionné ci-dessus, la cyclisation fournit un mélange de composés épimères des formules V et VI, qu'on peut traiter davantage sous cette forme ou qui peut être séparé en les épimères respectifs à l'aide"de méthodes connues, telles que la cristallisation etc, et 5 un tel épimère peut être traité séparément. La cyclisation des composés hal'ogéné's des formules X et Xa, des antipodes ou racémates correspondants, en les composés correspondants des formules V et VI, les antipodes ou racémates correspondants, est effectuée selon le procédé décrit pour la cyclisation des 10 composés de la formule IV. Lorsqu'un composé de la formule Xa, les - antipodes ou'racémates correspondants, est utilisé comme substance de départ, les produits de cyclisation des formules générales XI XI a dans lesquelles s\ i, E et X ont la même signification que dans 15 . la formule Xa, les antipodes ou racémates,correspondants, sont déshalogénés davantage en les composés des formulés V et VI", les antipodes ou racémates. correspondants. La déshalogénation est effectuée, par exemple, avec l'iodure dé sodium. 20 Les schémas réactionnels suivant la et Ib représentent des modes d'exécution préférés du procédé de la présoate invention: «ADorig,^ 69 22135 7 2012151 Schéma la 5 . Le schéma réactionnel la représente la préparation de dihydro-quinidine et de dihydrcquinine; pour son exécution, on utilise les conditions réactionnelles décrites précédemment. Dans le schéma réactionnel la, la dih/ydrcquinotoxine de la formule Illa, un antipode ou un racémate correspondant, est transformée en la îî-chloror-10 dihydroquinotoxine de la formule IVa, un antipode ou un racémate bac 69 22135 8 2012151 correspondant. La N-chlorodihydroquinotoxine de la formule IVa, un antipode ou un racémate correspondant, est convertie en la dihydro-'quinidinone épimère de. la formule Va, un antipode ou racémate correspondant, et la dihydroquininone de la formule Via,, un antipode ou 5 un racémate correspondant, qui, à leur tour, sont convertis en di-hydroquinidine de la formule la, un antipode ou un racémate correspondant, et la dihydroquinine de la formule lia, un antipode ou un racémate correspondant. Schéma l(h ) 10 ïb irb 69 22135 9 2012151 Le schéma réactionnel Ib représente la préparation de quinidine et de quinine, des antipodes ou racémates correspondants; il est effectué dans les conditions réactionnelles décrites précédemment. Dans le schéma réactionnel Ib, la quinotoxine de la formule IHb, 5 un antipode ou racémate correspondant, est convertie en la N-chloro-quinotoxine de la formule IVb, ,un antipode ou racémate correspondant. La N-chloro-qUinotoxine de la formule IVb, un antipode.ou racémate correspondant, est convertie en quinidinone de. la formule Yb, un antipode ou racémate correspondant, et en quininone de la formule VIb, 10 un antipode ou racémate correspondant, qui, è leur tour, sont convertis en quinidine de la formule Ib, un antipode ou racémate correspondant, et en quinine de la formule IIb,.un antipode ou racémate corres pondant. Comme mentionné ci-dessus, les composés des formules I, II, V et 15 VI sont des composés nouveaux, exceptés ceux dae lesquels (R"*") est 2® un atome, d'hydrogène ou ion groupe méthoxy en position 6 ' et R est un groupe vinyle ou éthyle. Comme exemples de nouveaux composés des formules I et II, on peut citer : 20 "Le 6-méthoxy-a(S)-[5(R)-propyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4-qui-noléineméthancl, un antipode et un racémate correspondant; le 6-méthoxy-a(R)- £3 (R)-allyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-quino-léine-méthanol, un antipode et .un racémate. correspondant; le 7-méthoxy-a(S)-[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2 (R)-yl},-4-qui-25 noléineméthanol [dans la suite il-est appelé 7'-méthoxy-dihydrocin-chonine]-, un anitpode et un racémate correspondant; le 7-méthoxy-a(R)-[5 (R )-éthyl-4(S)-quinuclidin-2 (S )-yl]-4-quinoléine-méthanol [dans la suite, il est appelé 71 -méth'oxy-dihydrocinchonidi-ne], lin antipode et un racémate correspondant; 30 le 6,7-diméthoxy-a(S)-[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4-quinoléineméthanol [dans la suite il est:appelé 6',71-diméthoxy-,. dihydiœinchonine ], un antipode et un racémate correspondant; . le *6,7-diméthoxy-a(R)-[5(R}-éthyl-4('S}-quinuclidin-2(S)-yl]-4-quinoiléLneméthanol [dans la suite, il est appelé 6 ',7 '-diméthoxy-35 dihydrocinchonidine], un antipode et un iacémate correspondant; le 6'-méthyl-aCS)-[5(R)-éthyl-4(S)-quinuélidin-2(R)-yl]-4-quincléineméthanol [dans la suite, il est appelé 6'-méthyl-dihydro-cinchonine], un antipode et un racémate correspondant ; BAD OftlGiNAt 69 22135 10 2012151 le 6 ' -méthyl-a(R)-[5(R)-éthyl-4-( S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-qui-noléineméthanol [dans la suite, il "fest appelé.6'-méthyl-dihydro-cin-chonidiri'e], un antipode et un racémate correspondant;, ' ■ le 6 '-chloro-a( S ) - [ 5 (R )-éthy1-4 ( S.)-quinuclidin-2 (R) -yl] -4-5 quinoléineméthanol' [dans la suite, il est appelé 6'-chloro-dihydro-cinchonine], un antipode et un racémate correspondant ; le -61-chloro-a(R)-[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-quinoléineméthanol [dans la suite, il est appelé 6'-chloro-dihydro-cinchonidine], un antipode et un racémate correspondant; 10 le ?,-chloro-a(S)-[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4- quincïLcineméthanc 1 [dans la suite, il est appelé 7'-cHoro-dihydrocin-chonine], un antipode et un racémate correspondant;- le 7l-chloro-a(R)-[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-quinoléineméthanol [dans la suite, il est appelé 71-chloro-dihydro-15 cinchonidine], un antipode et un racémate correspondant; le. 7 ' -chloro-a( S ) -[ 5 ( R ) -vinyl-4{ S )-quinuclidin-2 (R )-yl] -4-quinoléineméthanol [dans la suite, il est appelé 7'-chloro-cin-chonine], un antipode et un racémate correspondant; le " 7-'-chloro-a (R ) - [ 5 (R )-vinyl-4( S)-qudInuclidin-2 ( S )-yl]-4-20. quinoléineméthanol [dans la suite, il est appelé 7'-chloro-cin-chonidine], un antipode et un racémate correspondant;. Comme exemples de nouveaux composés des formules V et VI, on peut citer-: ; - -- ' la 7-méthoxy-4~[5(R)-é.thyl-4(S)-quinucridin-2(R)-ylcarliayl]-25 quinoléine [dans la suite, elle est appelés 7'-méthoxy-dihydrocin-choninone], un antipode et un racémate correspondant; la 7-méthoxy-4-[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-ylcarbonyl]-quinoléine [dans la suite, elfe est appelœ7'-méthoxy-dihydro-cin-chonidinone], un antipode et un racémate correspondant; 30 la 6,7-diméthoxy-4-[5(R)-éthyl-4(S)-cuinuclidin-2(R)-yl-car-bonyl]quinoléine [dans la suite, elle est appelée 6',7'-diméthoxy-dihydrocinchoninone], un antipode et un racémate correspondant; la 6,7-diméthoxy~4[5 (R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl-carbonyl]-quinoléine [dans la suite, elle est appelée 6',7'-diméthoxy-dihydro-35 cinchonidinone], un antipode et un racémate correspondant; la 6-méthyl-4-[5(R)-éthyl-4(S)-qtûmuclidin-2(R)-yl-carbonyl]-quinoléine [dans la suite, elle est appelée 6-méthyl-dihydrocin-choninone], un antipode et un racémate correspondant; 69 22135 ii 2012151 la 6-méthy1-4-[5(R)-éthy1-4(S)-quinuclidin-2(S>-y1-carbony1]-quinoléine [dans la suite, elle est appelée 6-méthyl-dihydrocin-chonidinone}, un antipode et un racémate correspondant; la 6-chloro-4- [5 (R }-éthyl-4 ( S)-quinudidin-2 (R J-yl-carbonyl}-5 quinoléine [dans la suite, elle est appelée 6-cîiloro-dihydrocin-choninone], un antipode et un racémate correspondant; la 6-chloro-4-[5(R)-éthyl-4(S)-quinucIidin-2(S)-yl-carbonyl}-quinoléine [dans la suite, elle est appelée 6-cîiloro-diIiydrocineho-nidinone], un antipode et un racémate correspondant ; 10 la 7-chloro-4-[5(R)-éthy1-4(S)-quinuclidin-2 (R}-y1-earbony1]-quinoléine [dans la suite, elle est appelée 7-chloro-dihydrocin-choninone], un antipode et. un racémate correspondant\ la 7-chloro-4-[5(R}-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(S}-yl-carbonyl]-quinoléine [dans la suite, elle est appelée 7-chloro-dihydrocin-15 chonidinone], un antipode et un racémate correspondant; la 7-chloro-4-[5(R)-viny1-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl-carbonyl]-quinoléine [dans la suite, elle est appelée 7-chloro-cinchoninone], un antipode et un racémate correspondant; la 7-chlQro-4-[5(R)-vinyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl-carbonyl}-20 quinoléine [dans la suite, elle est appelée 7-chloro-cinchonidinone], un antipode et un racémate correspondant. Les substances de départ des formules IV, X et Xa, les antipodes ou racémates et les sels d'addition d'acide correspondants, qui sont des composés nouveaux, exceptés ceux des formules IY, X et Xa 1 ^ 25 dans lesquelles (R ) est un groupe méthoxy en posi- 2 m A tion 6', R est un groupe vinyle ou éthyle et X est un atome de brome, peuvent être préparées suivant les schéma.s réactionnels suivants II, lia et Ilb. 22135 12 2012151 Schéma II VIII Halogenation 69 22135 13 2012151 12 4 ob. R , m et R ont la même signification que ci-dessus, R et 5 R représentent un groupe alcoyle inférieur. Dans le schéma réactionnel II, les esters alcoyliques inférieurs de l'acide cinchoninique, qui sont connus ou qui sont des analogues 5 de composés connus obtenus facilement par des procédés connus, sont traités en présence d'une base, par exemple, d1alcoxydes de métal alcalin, tel que le méthoxyde de sodium, l'éihoxyde de sodium,]e t.butagrde de potassium et*} avec les œters delkade 3-[l-benzoyl-3(R)-alcoyl( ou alcényle)-4(R)-pipéridyl]propionique de la formule VIII, des antipodes ou ra-10 cémates correspondants, qui sont des composés connus ou des analogues de composés connus facilement obtenus par des procédés connus ou par le procédé décrit ci-après dans le schéma III, de manière à fournir les esters d'acide a-[l-benzoyl-3(R)-alcoyl(ou alcényl)-4(R)-pipéridyl-méthyl]-j3-oxo-4-quinoléinepropionique correspondants 15 de la formule IX, des antipodes ou des racémates correspondants. On effectue la réaction de manière appropriée à la température de reflux; cependant, on peut aussi employer des températures inférieures. On peut aussi employer de manière appropriée un solvant inerte, par exemple, des éthers tels que le tétrahydrofurane, le dioxane etc. 20 La transformation des esters de l'acide a-[l-benzoyl-3(R)-al-coyl(ou alcényl)-4(R)-pipéridyl-méthyl]-|3-oxo-4-quinoléinepropioni-que de la formule IX en les 4-[3-(3(R)-alcoyl(ou alcényl)-4(R)-pipé-ridyl)-l-oxopropyl]quinoléines correspondants de la formule III, est effectuée à l'aide d'un agent d'hydrolyse, par exemple, un acide Sa 25 inorganique tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique etc à la température de reflux. De manière appropriée, on peut aussi utiliser des températures inférieures à la température de reflux. La N-halogénation des composés de la formule III, des antipodes ou des racémates correspondants, en les composés H-halogéno corresp:a>-30 dants de la formule IV, les antipodes ou les racémates correspondants, . est effectuée à l'aide d'un agent d'halogénation tel que l'acide hypobromeux, l'hypochlorite de sodium, le U-chlorosuccinimide, le H-bromosuccininmide, le ET-bromdaeétamxde etc, dans un solvant organique inerte, par exemple, un éther tel que le tétrahydrofurane, le dioxane 35 ete; un hydrocarbure chloré, tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone etc; ou un alcanol, tel que le méthanol, l'éthanol etc. bad original 69 22135 14 20121 SI Schéma lia Halogenation (r1) Illa ,1 ,2 est où R , m et X ont la même signification que ci-dessus et R1 un groupe alcoyle inférieur. 5 Dans le schéma réactionnel lia, la C-halogénation des composés de la formule Illa, des antipodes ou des racémates correspondants, en les composés correspondants de la formule X, des antipodes ou racémates correspondants, peut être effectuée avec un agent d'halogé-nation, par exemple, de l'halogène moléculaire, tel que du brome ou 10 du chlore en présence d'un acide halogènehydrique, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique dans l'eau, 1'éther, l'acide acétique ou dans d'autres solvants organiques inertes. Schéma Ilb X H Halogenation ■" 1 ' ' f ">■ îl-H 15 où R , m et X ont la même signification que ci-dessus et R est 2 un groupe alcoyle inférieur et R" est un groupe alcényle inférieur . Dans le schéma réactionnel Ilb, 1'halogenation des composés de BAD ORIGINAL 69 22135 « 2012151 la formule Illb, des antipodes ou racémates correspondants, en les composés correspondants de la formule Xa, les antipodes ou racémates correspondants, est effectuée à l'aide d'un agent d'halogénation, par exemple, de l'halogène moléculaire, tel que le chlore ou le bro-5 me en présence d'un acide halogènehydrique, tel que l'acide chlorhy-drique ou l'acide bromhydrique dans l'eau, 1'éther, lracide acétique ou dans d'autres solvants organiques inertes. Il ressort du schéma réactionnel lia ci-dessus que 1'halogénation de composés de la formule Illa en les composés de la formule X est 10 seulement possible au cas où R' dans la formule Illa est un groupe : alcoyle inférieur. Il ressort du schéma Ilb qu'on n'obtient les compo-ses de la formule Xa qu'au cas où R" dans la formule Illb est un groupe alcényle inférieur. Gomme exemples de composés des formules IX, qui sont aussi des composés nouveaux, exceptés ceux dans lesquels 15 (R, ) est un groupe méthoxy en position 6 ' et — — R est un groupe vinyle ou éthyle, III et IV, on peut citer: le a-[l-benzoyl-3(R)-éthy 1-4(R)-pipérIdylméthyl]-(3-oxo-p-(7-méthoxy-4-quinolyl)propionate d'éthyle, un antipode et un racémate correspondant; 20 le a-[l-benzoyl-3(R)-éthyl-4(R)-pipéridylméthyl}-f3-oxo-p-(6,7-diméthoxy-4-quinolyl)propionate d'éthyle, un antipode et un raeémate correspondant; le a-[l-benzoyl-3(R)-éthyl-4CR)-pipéridylméthyl]-p-oxo-^-(6-méthyl-4-quinolyl)prcpionate d'éthylç un antipode et un racémate 25 correspondant; le a-[l-benzoyl-3(R)-éthyl-4(R)-pipéridylméthyl}-(3-oxo-(3-(6-chloro-4-quinolyl)propionate d'éthyle, un antipode et un racémate correspondant ; le a-[l-benzoyl-3(R)-éthyl-4(R)-pipéridylméthyl]-p-oxo-|3-(7-30 chloro-4-quinolyl)propionate d'éthyle, un antipode et un racémate correspondant; le a-[l-benzoyl-3(R)-vinyl-4(R)-pipéridylméthyl]-p-oxo-3-(7-chloro-4-quinolyl}propionate d'éthyle, un antipode et un racémate correspondant; 35 la 7-méthcxy-4-[3-(3(R)-éthyl-4(R)-pipéridyl)-l-oxopropyl]-quinoléine [dans la suite,elle est appelée 7'-méthoxy-dihydro-cin-chotoxine], un antipode et un racémate correspondant; Y gAD ORîéfN/ft 69 22135 16 2012151 la 6,7-diméthoxy-4-[3-(3(R)-éthy1-4(R)-pipéridyl)-1-oxo-propyl]-quinoléine [dans la suite, elle est appelée 6',7'-diméthoxydihydro- la 6-méthyl-4-[3-(3R)-éthy1-4(R)-pipéridyl)-1-oxopropyl]-qui-5 noléine [dans la suite, elle est appelée 6-méthyl-dihydrocinchotoxi-ne], un antipode et un racémate correspondant; la 6-chloro-4-[3-(3R)-éthyl-4(R)-pipéridyl)-l-oxopropyl]-quinoléine [dans la suite, elle est appelée 6-chloro-dihydrocincho-toxine], un antipode et un racémate correspondant; 10 la 7-chloro-4-[3-(3R)-éthy1-4(R)-pipéridyl)-1-oxopropyl]-qui-noléine [dans la suite, elle est appelée 7-chloro-dihydrocinchoto-xine], un antipode et un racémate correspondant; la 7-chlor0-4-[3-(3R)-vinyl-4(R)-pipéridy1)-1-oxopropyl]-quinoléine [dans la suite, elle est appelée 7-chloro-cinchoto-15 xine], un antipode et un racémate correspondant; la 6-méthoxy-4-[3-(l-chloro-3(R)-éthy1-4(R)-pipéridyl)-l-oxo-propyljquincléine [dans la suite, elle est appelée N-chlorodihydro-quinotoxine], un antipode et un racémate correspondant; la 7-méthoxy-4-[3-(l-chloro-3(R)-éthy1-4(R)-pipéridyl)-1-oxo-20 propyl]-quinoléine [dans la suite, elle est appelée N-chloro-71-méthoxy-dihydrocinchotoxine], un antipode et un racémate correspondant ; la 6-méthoxy-4-[3-(l-chloro-3(R)-vinyl-4(R)-pipéridyl)-1-oxo-propyl]quinoléine [dans la suite, elle est appelée N-chloroçjuinotoxi-25 ne], un antipode et un racémate correspondant; la 6,7-diméthoxy-4-[3-(l-chloro-3(R)-éthy1-4(R)-pipé-ridyl)-l-oxopropyl]quinoléine [dans la suite, elle est appelée ÎT-chloro-61,71-diméthoxy-dihydrocinchotoxine], un antipode et un racémate correspondant; 30 le 6-methyl-4-[3-(l-chloro-3(R)-éthyl-4(R)-pipéridyl)-l-oxopro-pyl]quinoléine [dans la suite, elle est appelée K-chloro-6'-méthyl-dihydrocinchotoxine], un antipode et un racémate correspondant; la 6-chloro-4-[3-(l-chloro-3(R)-éthyl-4(R)-pipéridyl)-l-oxopro-pyl] quinoléine' [dans la suite, elle est appelée N-chloro-6-chloro-35 dihyarocinchotoxine], un antipode et un racémate correspondant; la 7-chloro-4-[3-(l-chloro-3(Rj-éthy1-4(R)-pipéridyl)-1-oxo-propyl]quinoléine [dans la suite, elle est appelée H-chloro-7-chloro-dihydrocinchotoxine], un antipode et un racémate correspondant; cinchotoxine], un antipode et un racémate correspondant]; 69 22T35 17 20121S1 la 7-chloro-4-[3-(1-chloro-3(R)-viny1-4(R)-pipéridyl)-l-oxo-propyl]quinoléine [dans la suite, elle est appelée 2f-chloro-7uchloro-cinchotoxine], un antipode et un racémate correspondant, la préparation des edsrs d'acide 3-[l-benzoyl-3(R)-alcényl-4(R)-5 pipéridine]propionique de la formule VIII, les antipodes ou racémates correspondants, peut être effectuée comme vu dans le schéma réactionnel III. Schéma III 10 COOIV XII XIV 0 CeHs H 300B5 L XIII COOP? 0 H///, XVI Villa 69 22-î35 18 2012151 5 où R a la même signification que ci-âessus, et A est un acide . inorganique tel que l'acide sulfurique, l'acide phosphorique etc, ou un acide organique, par exemple, un acide aleanoïque inférieur, tel que l'acide acétique etc, un acide alcanoiîjie inférieur halo-5 géné tel que l'acide trifluoracétique, l'acide tri chlor acétique etc. Dans le schéma réactionnel III, les esters d'acide 3(R)-éthyl-4(R)-pipéridine-propionique de la formule XII,. les antipodes ou les racémates correspondants, qui sont des composés connus, sont conver-10 tis en les esters d'acide l-chloro-3(R)-éthyl-4(R)-pipéridine-pro-pionique correspondants de la formule XIII, des antipodes ou racémates correspondants, à l'aide d'un agent de chloruration, par exemple, à l'aide du N-chloro-succinimide, du N-chloro-acétamide, d'un hypo-chlorite de métal alcalin, tel que 1'hypochlorite de sodium, etc. 15 la réaction est effectuée dans un solvant organique inerte, par exemple, un hydrocarbure tel que le benzène, le toluène, le xylène; un hydrocarbure halogéné tel que le dichlorométhane; un alcanol tel que le méthanol, l'éthanol etc, un éther tel que 1'éther diéthylique, le dioxane, le tétrahydrofurane etc. la température réactionnelle n'est 20 pas importante; cependant elle se situe de préférence entre environ -20° et environ +50°; la température la plus préférée se situe entre environ 0° et environ la température ambiante. la conversion des composés de la formule XIII, de leurs antipodes ou racémates, en les sels correspondants des esters d'acide 3(R)~ 25 (2-chloro-éthyl)-4(R)-pipéridinepropionique de la formule XIV, des. antipodes ou racémates correspondants, est effectuée par irridiation avec une source de lumière ultraviolette ( lampe à mercure haute pression 200W Hannovia) dans un acide. la tempé rature réactionnelle n'est pas importante; cependant, elle se situe 30 de préférence entre environ 0° et environ la température ambiante. la consersbi des composés de la formule XIV, des antipodes ou raoérrates ccirrespœdaïts, en les esters œrrespxdaits d'acide l-benzcyl-3(RM2- BAD ORIGINAL 69 2213S 19 2012151 des éthers tels que l1éther diéthylique, le tétrahydrofurane, le dioxane etc. Le pH du milieu réactionnel est maintenu entre environ 6 et environ 9, par exemple, à l'aide de carbonate de métal alcalin, tel que le carbonate de sodium ou de potassium. La température réac-5 tionnel n'est pas importante; cependant, elle se situe de préférence entre 0° et environ la température ambiante. La conversion des composés de la formule XV, des antipodes et des racémates correspondants, en les esters correspondants d'acide l-benzoyl-3(R)-(2-iodoéthyl)-4(R)-pipéridinepropionique de la xormu-10 le XVI, les antipodes ou les racémates correspondants, est effectuée à l'aide d'un iodure de métal alcalin dans un solvant organique inerte, par exemple dans le diméthylsulfoxyde, le diméthylformaffiide, l'acétonitrile, des alcanols tels que le méthanol, l'éthanol etc,— ou des cétones, telles que l'acétone, la méthyléthylcétone etc. La 15 température n'est pas importante; cependant elle se situe de préférence entre environ 0° et environ la température de reflux du mélange réactionnel. La conversion des composés de la formule XVI, des antipodes ou racémates correspondants, en les esters correspondants d'acide 1-20 benzoyl-3(R)-vinyl-4(R)-pipéridinepropionique de la formule VTIIa, des antipodes ou des racémates correspondants, est effectuée à l'aide d'une base organique, par exemple d'une aminé organique tertiaire telle que la pyridine, la |3-collidine, le diméthylformamide etc. Avantageusement, un sel inorganique, par exemple, le bromure de 25 lithium, le chlorure de lithium, le carbonate de lithium, le fluorure d'argent, le carbonate d'argent etc, peut être utilisé dans la réaction. La température à laquelle s'effectue la réaction n'est pas importante; cependant on préfère opérer entre environ la température ambiante et environ la température de reflux du mélange réactionnel. 30 La conversion des composés de la formule XV, des antipodes ou racémates correspondants, en les esters correspondants d'acide 1-benzoyl~3(R)-vinyl-4(R)-pipéridinepropionique de la formule Villa, les antipodes ou racémates correspondants, est-effectuée par pyrolyse à une température entre environ 100° et environ 350°, de préféren-35 ce à une température entre environ 150° et environ 250°. On peut effectuer la réaction à la pression atmosphérique; .cependant, on préfère opérer à une pression réduite, par exemple, entre environ 0,1 mm/Eg à 0,01 mm/Hg. ' î bad ORIGINAL 69 22135 2012151 les composés fournis par l'invention sont des "bases. Elles peuvent être transformées en sels d'addition d'acide avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique etc, et avec des acides 5 organiques, tels que l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide citrique, l'acide oxalique etc. les composés des formules I, II, V et Yl de même que leurs sels d'addition d'acide pharmaceutlquement acceptables présentent une activité anti-malarienne et anti-arythmique. leur activité anti-10 arythmique pharmaceutlquement intéressante est mise en évidence avec des animaux à sang chaud à l'aide de méthodes standards; la substance à tester est administrée, par exemple, à des chiens bâtards préparés à cet effet. On ouvre dans ce but la cage thoracique de l'animal préalablement anesthésié et on effectue le test de 15 l' anti-arythmie selon une variante de la méthode de Scherf et Chick, Circulation, , 764—769 (1951). lorsqu'on utilise la 7'-méthoxy-dihydrocinchonidincne racémique comme substance de test avec un dosage d'environ 4,4 mg/kg i.v., on observe pendant plus de 60 minutes un effet antifibrillatoire. 20 l'activité antimalarienne pharmaceutlquement intéressante des composés susmentionnés est démontrée avec des.animaux à sang chaud à l'aide de méthodes standards. On administre par exemple en diverses quantités la substance à des souris albinos. On inocule à des souris albinos environ 10 millions de cellules rouges infectées avec 25 P- Bergei. lorsqu'on utilise le dichlorhydrate de la 7,-méthoxy-dihydrocin-ch.onid.ine et le dichlorhydrate de la 7'-méthoxy-dihydrocinchonine racémique comme substance de test en des dosages d'environ. 125 mg/kg à environ 250 mg/kg, le sang examiné au microscope ne contient pas 30 de P. Bergei (négatif). les nouveaux composés des formules I, II, V et Yl de même que leurs sels d'addition d'acide pharmaceutlquement acceptables ont des activités analogues à celles des médicaments connus chinine et chinidine. 35 les nouvelles substances de l'invention peuvent être transformée en préparations médicamenteuses contena± la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou BA,0 ORIGINAL 69 22135 21 2012151 inorganique, solide ou liquide, adapté à l'administration per os, percutanée ou parentérale. Comme véhicules pharmaceutiques, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'ami-5 don, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se ■ présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules; ou sous forme liquide, par exemple de solu-10 tions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant,- les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage et d1émulsification. Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés tampons 15 et être combinées avec d'autres substances thérapeutiquement utiles. Les nouveaux composés des formules I et II peuvent aussi être employés comme substances aromatiques dans les boissons d'une manière analogue à la quinine. La quantité de médicament actif présente dans la préparation 20 susdécrite peut varier. La fréquence d'administration de cette préparation dépend de la quantité de substance active dans les préparations et des besoins particuliers du patient. Du fait que les atomes peuvent être disposés de différentes manières dans l'espace, les produits réactionnels sont obtenus sous 25 diverses formes stéréoisomères. Les composés décrits dans cette invention comprennent toutes ces formes d'isomères. BAD OtiiGINAU î » ! 69 22T35 22 2012151 Exemple 1 Réparation de dihydroquinidinone A une solution contenant 1,5 g de dihydroquinotoxine dans 120 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 2,5 ml d'une solution de NaOOl 5 aqueuse à 17 ^ et on agit e le mélange pendant 16 heures à 20° sous azote. La phase organique est séparée, lavée une fois avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée. La U-chloro-dihydroquinotoxine (1,65 g) brute est dissoute dans 10 ml de chlorure de méthylène et ajoutée goutte à goutte à 80 ml d'acide phosphorique 10 à 100 i<> qui est agité vigoureusement; le mélange visqueux est agité à 20° pendant 4 heures. Le mélange est refroidi et rendu alcalin à un pH d'environ 10 avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 6N; la phase aqueuse alcaline est extraite à fond avec du chloroforme qui est desséché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé à sec. Le pro-15 duit brut (1,49 g) est chromatographié sur une colonne de 50 g d'alumine neutre, activité II; par élution avec du chlorure de méthylène, on obtient 1,1 g (73 f°) d'un mélange amorphe de dihydroquinidinone et de dihydroquininone qui est cristallisé dans l'éthanol on obtient ainsi 930 mg de dihydroquinidinone fondant à 102-104° 25 o 20 après recristallisation dans l'éther; + 71 (c = 1,1, éthanol; après équilibration dans une solution éthanolique pendant 18 heures à 20°). Exemple 2 Préparation d'hydroquininone racémique et de dihydroquinidone racémi-25 que à partir- de la dihydroquinotoxine racémique A une solution contenant 14,8 g de dihydroquinotoxine racémique dans 100 ml de chloroforme on ajoute 26 ml d'une solution d-'hypo-chlorite de sodium aqueuse à 17 $ et on agite le mélange sous azote à 20° pendant 16 heures. La phase aqueuse séparée est lavée avec du 30 chlorure de méthylène. Les phases organiques sont combinées, lavées à l'eau, desséchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées à sec. la îl-chloro-dihydroquinotoxine (environ 15 g) racémique brute est dissoute dans environ 20 ml de chlorure de méthylène et la solution 35 concentrée est ajoutée goutte à goutte à 120 ml d'acide phosphorique à 100 fo qui est refroidi dans un bain de glace et agité vigoureusement pendant 4 heures; la solution refroidie est rendue alcaline bad original 2012151 avec de l'hydroxyde de sodium aqueuse 6N et extraite vigoureusement avec de 1'éther. La phase éthérée est desséchée sur du carbonate de potassium anhydre et évaporée à sec. Le produit brut (14 g) est chromâtographié sur 500 g d'alumine, 5 activité II. Par élution avec le chlorure de méthylène contenant 0 à 1 % de méthancl, on obtient 10,1 g d'un mélange cristallisé pur de dihydroquininone racémique et de dihydroquinidinone racémique (rendement de 63% a partir de dihydroquinotoxine). Par cristallisation dans 1*éther de pétrole, on obtient 8,09 g de cristaux en 3 récoltes» La 10 première récolte ayant un point de fusion à 89-95° est recristallisée 4 fois dans 1* éther de pétrole de manière à fournir la dihydroquininone racémique fondant à 100-104°. Par recristallisation de la troisième récolte (fondant à 80-82°) dans l'éther de pétrole, on obtient un mélange environ 1:1 de di-15 hydroquininone racémique et de dihydroquinidinone racémique fondant à 80-83°. Exemple 3 Préparation de quinidinone à partir de quinotoxine A une solution contenant 1,804 g de quinotoxine dans 35 ml de 20 chlorure de méthylène, on ajoute 6,4 ml d'une solution d'hypochlorite de sodium aqueuse à environ 17 et on agite le mélange sous azote pendant 2 1/2 heures à 20°. La couche organique est séparée, lavée à l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. La N-ehloroquinotoxine brute (1,927 g) est dissoute dans environ 25 6 ml d'un mélange de chlorure de méthylène et d'acide acétique (4:1) et ajoutée goutte à goutte avec agitation à 10 ml d'acide phosphorique à 99 » 5 ¥>• Le mélange visqueux résultant est agité à 0-20° pendant 2 hèures. Le mélange réactionnel est versé dans 5G mI d'eau. On rend la phase aqueuse alcaline avec de l'hydroxyde de sodium 6U et on 30 laisse la température s'élever à environ 40°. Après 10 minutes, la phase alcaline aqueuse est extraite vigoureusement avec le chlorure de méthylène; la phase organique est lavée avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. Le produit brut (1,714 g) est chromâtographié à travers 17 g d'alumine neutre (activi-35 té II). Après élution avec le chlorure de méthylène, on obtient 1,178 g(66 $>) d'un mélange de quinidinone et de quininone. Après cristallisation dans 1'éther, on obtient 915 mg (51 %) de quinidinone 69 22135 69 22135 24 2012151 ' o 25 qui, après recristallisation dans l'éther, fond à 98-101 ; [a]]} + 72,6° (c = 0,99, éthanol; après équilibration dans une solution éthanclique pendant 18 heures à 20°). Exemple 4 5 Préparation de 7'-aéthoxy-dihydrocinchotoxine racémique à partir de cis-3-(l-benzoyl-3-éthyl-4-pipéridyl)propionate dréthyle et de 7-méthoxy-4-carbéthoxy-quinoléine Une. solution contenant 25,4 g de cis-3-(l-benzoyl-3-éthyl-4-pi-péridyl)propionate d'éthyle dans 250 ml de tétrahydrofurane sec est 10 ajoutée goutte à goutte (pendant 30 minutes) à un mélangé refluant doucement de 26,9 g de t-butoxyde de potassium et de 25,8 g de 7-méthQxy-4-carbethoxyquinoléine dans 400 ml de tétrahydrofurane sec dans une atmosphère d'azote sec. Le mélange est chauffé à reflux doux pendant 2 heures, et le solvant est éliminé sous pression rédui-15 te. Le résidu est dissous dans 300 ml d'hydroxyde de sodium 0,5N et il est lavé avec du benzène. La phase alcaline aqueuse contenant 1' a-cis( l-benzoyl-3-éthyl-4-pipéridyl-méthyl)-j3-oxo-j3-(7-méthoxy-4-quinolyl)propionate d1éthyle est acidifié de sorte qu'on obtient une solution d'acide chlorhydrique aqueuse 6N et la solution est 20 chauffée à reflux pendant 21 heures. Le mélange réactionnel refroidi est rendu alcalin avec l'hydroxyde de sodium 6N et extrait vigoureusement à 1'éther. Les extraits éthérés sont desséchés sur du carbonate de potassium anhydre et concentrés à sec. Le produit brut (21 g) est dissous dans un petit volume d'acéto-25 ne et ajouté à une solution- contenant 14,5 g d'acide dibenzoyl-d- tartrique dans l'acétone. Le précipité est séparé par filtration, les bases libres et les liqueurs-mères sont purifiées par chromâtographié préparative sur couche mince; on obtient ainsi la 7'-méthoxy-dihydro-cinchctoxine racémique. Ur échantillon du dibenzoyl-d-tartrate neutre 30 est recristallisé dans le méthanol; il fond à 174-175,5°. La base libre, à savoir la dl-7'-méthoxy-dihydrocinchotoxine, est obtenue sous ferme d'une huile jaune. SÂD ORIGINAL 22135 25 2012151 Exemple 5 Préparation de 7'-méthoxy-dihydrocinchotoxlne à partir de l'ester éthylique de la N-bensoyl-homocincholoipone et de la 7-méthoxy-4-carb éthoxy-q uinoléine 5 Une solution contenant 4,14 g de l'ester éthylique de la ÎT-ben-zoylhomocincholoipone dans 40 ml de tétrahydrofurane sec est ajoutée goutte à goutte (20 minutes) à un mélange refluant doucement de 4,98 g de t-butoxyde de potassium et de 4,74 g de 7-méthoxy-4-carbéthoxyquinoléine dans 90 ml de tétrahydrofurane sec dans une 10 atmosphère d'azote sec. Le mélange est chauffé à reflux pendant 3 heures, puis le solvant est éliminé par distillation sous vide, et le résidu refroidi est dissous dans 100 ml d'hydroxyde de sodium 0,5N. La phase alcaline est lavée avec du benzène et les phases benzéniques sont lavées avec de l'hydroxyde de sodium 0,5N. Les 15 phases aqueuses combinées contenant 1'a-[l-benzoyl-3(R)-éthyl-4(R)-pipéridylméthyl]-(3-oxo-{3-(7-méthoxy-4-quinolyl)propionate d éthyle sont acidifiées de sorte qu'on obtient une solution d'acide chlorhy-drique 6N qu'on chauffe sous reflux modéré pendant 17 heures. Le mélange réactionnel refroidi^est rendu alcalin avec de l'hydroxyde 20 de sodium 6N et extrait à fond avec de 1'éther. Les extraits éthé-rés sont desséchés sur du carbonate de potassium anhydre et évaporés à sec. Le résidu brut (3,30 g) est dissous dans un petit volume d'acétone et 1,7 g d'acide dibenzoyl-d-tartrique sont ajoutés sous forme d'une solution concentrée dans l'acétone. Par cristallisation, 25 on obtient, 4,11 g (54 de 7 '-méthoxy-dihydrocinchotoxine sous forme du dibenzoyl-d-tartrate neutre fondant à 177-179° après recristallisation dans le mélange chloroforme/méthanol; [a]p^ = -39,6° [c = 0,5, éthanol-chloroforme (1:2)].. Exemple 6 30' Préparation de 7 '-méthoxy-dihydrocinchoninone et de " 7 ' -méthoxy-dihy-drocinchonidinone à partir de la 7'-méthoxy-dihydrocinchotoxine A une solution contenant 2,65 g de 7'-méthoxy-dibydrocinchoto- " xine dans 100 ml de chloroforme, on ajoute 5 ml d'une solution d'hypochlorite de sodium aqueuse à environ 17 i». Le mélange résul-35 tant est agité à 20° pendant 16 heures. La phase organique est séparée, lavée à l'eau, desséchée sur du sulfate.de sodium anhydre, et évaporée. La N-chloro-7'-méthoxy-dihydrocinchotoxine brute est ÔAÛÛttôWd» 22135 26 2012151 dissoute dans une quantité minime de chloroforme et ajoutée goutte à goutte à 15 ml d'acide phosphorique à 100 % avec agitation vigoureuse. Le melanga visqueux résultant est agité à 20° pendant 4 heures. Ensuite, on le rend alcalin avec de l'hydroxyde de potassium 5 6N et on laisse à la température la phase alcaline s'élever à environ 40°. Après 10 minutes, la phase aqueuse est extraite vigoureusement à. l'éther. La phase éthérée est desséchée sur du carbonate de potassium anhydre et concentrée à sec. Le produit brut (2,49 g) est chromâtographié sur une colonne de 75- g d'alumine neutre (activité II) 10 Par élution avec le chlorure de méthylène, on obtient 1,49 g (56 f°) d'un mélange de 7 '-méthoxy-dihydro-cinchoninone et de 7'-méthoxy-dihydrocinchonidinone fondant à 103-108° après recristallisa- OC Q tion dans 1'éther de pétrole; rotation spécifique [a]^ + 16 (c = 0,27, éthanol; après équilibration dans une solution éthanolique 15 pendant 18 heures à 20°). Exemple 7 Préparation de 7'-méthoxy-dihydrocinchonidinone racémique et de 7'-méthoxy-dihydrocinchonincne racémique à partir de la 7'-méthoxy-dihydrocinchotoxine racémique 20 A ur_e solution contenant 20,6 g de dihydrocinchotoxine racémique dans 150 ml de chloroforme, on ajoute 55 ml d'une solution d'hypo-chlorite de sodium aqueuse à environ 17 % et on agite le mélange pendant 16 heures à 20°. La phase organique est séparée, lavée à l'ea.iij desséchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. 25 La îl-chloro-7'-méthoxy-dihydrocinchotoxine racémique brute est dissoute da,ns un volume minimum de chloroforme et ajoutée goutte à goutte à 150 ml d'acide phosphorique concentré à 20° avec agitation, vigoureuse. Le mélange résultant visqueux est agité pendant 2 heures. La solution est refroidie à la glace, diluée à l'eau et rendue alca-30 line avec de l'hydroxyde de sodium 6ïï. Pendant la neutralisation, on -laisse la température atteindre environ 40°. Après environ 10 minutes, la phase alcaline aqueuse est extraite à fond avec de 1'éther et la phase éthérée est'desséchée sur du carbonate de potassium anhydre et évaporée à sec. Le produit cristallisé brut (20,4 g) est 35 dissous dans 1* éther de pétrole; il reste un. résidu goudronneux insoluble de 3,4 g. Par cristallisation dans le même solvant, on obtient 9,49 g de 7'-méthoxy-dihydrocinchonidinone racémique et 7t52 g 64:5 °»>g,nal 69 22135 27 2012151 d'un mélange amorphe de 7'-méthoxy-dihydrocinchoninone racémique et de 7'-méthoxy-dihydrocinchonidinone racémique (rendement total 82 %). Après 2 recristallisations dans 1'éther de pétrole, la 7'-méthoxy-dihydrocinchonidinone racémique fond à 115-118°. 5 Exemp3_e 8 Préparation de dihydroquinidine à partir de dihydrocuinidinone A une solution contenant 2 g de dihydroquinidinone dans 150 ml de toluène sec, agitée à 20° dans une atmosphère d'azote 'sec, on ajoute goutte à goutte 4,8 ml d'une solution à 25 f° d'hydrure de 10 diisobutyl-aluminium dans le toluène. Aussitôt que t.oute l'acétone est consommée, la réaction est arrêtée par addition de 3 ml d'un mélange d'eau et de méthanol (1:1). l'hydroxyde d'aluminium qui précipite est séparé par filtration et il est lavé à fond avec du benzène et du méthanol. Les filtrats combinés sont évaporés à sec. Par 15 cristallisation du résidu dans l'éthanol, on obtient 1,90 g de dihydroquinidine (rendement de 94 %) en 3 récoltes; après recristallisation dans l'éthanol, ce composé fond à 168-169°; + 227,9° (c = 0,896, éthanol). Exemple 9 20 Préparation de dihydroquinidine et de dihydroquinine à partir d'un mélange de dihydroquinidinone et de dihydroquininone Une solution contenant 1,25 g de dihydroquinidinone dans 50 ml de benzène contenant 0,5 ml de méthanol est maintenue pendant 2 1/2 jours à 20° sous azote. La solution est évaporée à sec sous 25 vide et le résidu est redissous dans le benzène et évaporé de nouveau à sec. Le résidu huileux résultant est dissous dans 50 ml de benzène sec-et 3 ml d'une solution à 25 % d'hydrure de di-isobutyl aluminium dans le toluène sont ajoutés goutte à goutte avec agitation'sous une atmosphère d'azote sec. Après environ 30 minutes, la réaction est 30 étouffée par addition dé 10 ml d'un mélange eau-méthanol (1:1) et le mélange est agité vigoureusement pendant 30 minutes.-La couche benzé-nique est décantée. La suspension d'cJuurainium aqueuse est lavée plusieurs fois avec du bénzène et les phases benzéniques combinées sont desséchées sur du sulfate de magnésium- anhyd_ré et évaporées à sec. 35 Le produit brut (1,25 g d'écume incolore) est un mélange pratiquement pur de dihydroquinidine et de dihydroquinine (environ 1:1) selon la * BAD ORIQtNAU ■ 28 2012151 69 22135 chxomat ographié à couche mince; [a]^'^ + 62,2° (c = 1,64, éthanol). Par cristallisation dans l'éthanol, on obtient 490 mg de dihydroquinidine pur fondant à 167-169°. Exemple 10 5 Préparation de dihydroquinine racémique à partir de dihydroquininone racémique - A une solution contenant 1 g de dihydroquininone racémique dans 100 ml de benzène sec, on ajoute goutte à goutte 2,5 ml d'une solution à 25 d'hydrure de di-isobutyl-aluminium dans le toluène tout 10 en agitant sous une atmosphère d'azote sec. Après environ 30 minutes, la réaction est étouffée par addition de 2 ml d'un mélange de méthanol et d'eau (1:1). L'alumine qui précipite est séparée par fil-tration, lavée vigoureusement avec le méthanol, et le filtrat est évaporé à sec. Par cristallisation du produit brut (1,003 g) dans 15 l'acétone, on obtient 718 mg de dihydrcquinine racémique sous forme de monohydrate; après recristallisation dans l'acétone, ce composé fond à 174-177°. Exemple 11 Préparation de d, l-dih.ydroquinine anhydre 20 Après évaporation répétée à partir d'une solution benzénique, le monohydrate de d,1-dihydroquinine fournit la d,1-dihydroquinine fondant à 172-174°. «b Exemple 12 Préparation de sulfate de dihydrc-quinine racémique 25 Une solution contenant 5,253 g de d,1-dihydroquinine dans 20 ml de méthanol et 16,1 ml d'acide sulfurique aqueux IN est refroidie à 0°. Les cristaux précipités sont séparés par filtration, lavés à l'acétone et desséchés pendant 20 heures à 60° sous 50 mm. Après nouvelle dessiccation à 80° sous 0,01 mm, on obtient le sulfate de 30 d,1-dihydroquinine qui contient 0,5 mole d'eau et fond à 210-213°. •• Exemple 13 • Préparation de dihydrocuinine racémique et de dihydroquinidine racémique à partir d'un mélange de dihydrooulninone racémique et de'di-h.ydroquinidone racémique 35 réduction de 5,06 g d'un mélange cristallisé de fiAD original* 69 22135 29 2012151 % dihydroquininone racémique et de dihydroquinidinone (point de fusion à 76-89°) est effectuée dans le "benzène sec avéc l'hydrure de di-isobutyl aluminium conformément au procédé décrit dans l'exemple 8. Les extraits méthanoliques (3,87 g) sont cristallisés dans 5 l'acétone; on obtient ainsi 3,14 g (61 fo) de dihydroquinine mono-hydraté racémique (en 3 récoltas). Les extraits benzéniques (1,54 g) sont cristallisés à partir d'une solution concentrée das l'éthanol; on obtient ainsi 579 mg (11 >?) de dihydroquinidine racémique {en 4 récoltes). Apres recristallisation dans l'éthanol, la dihydro-10 quinidine racémique fond à 152-154,5°» Exemple 14 Préparation de sulfate de dihydroquinidine Pcic emiq us A 2,02 g de d,l-dihydroquinidine dans 25 ml d1éthanol absolu, on ajoute d'abord 6,2 ml d'acide sulfurique aqueux IN, puis 5 ml d'eau. 15 Le sulfate (2,03 g) cristallise après évaporation à 20 ml. Après dessiccation pendant 70 heures à 80° sous 0,01 mm, la d",l-dihydrc-quinidine contient 3/4 de mole d'eau-et fond à 208-211°. Exemple 15 Préparation de quinidine à partir de quinidinone 20 A une solution contenant 1 g de quinidinone dans 40 ml de benzène sec, on ajoute goutte à goutte 2,4 ml d'une solution à 25 7° d'hydrure de di-isobutyl aluminium dans le toluène. -Après agitation à 20° sous une atmosphère d'azote sec, on ajoute 10 ml d'eau. La couche benzé-nique est séparée, desséchée sur du sulfate de magnésium anhydre e.t 25 évaporée à sec. Le produit cristallisé brut (0,890 g) est recristallisé dans l'éthanol; on obtient ainsi 0,646 g de quinidine cristallisée fondant à 169-171°; [a]^p 264,3 (c = 0,98, éthanol). De la même manière, on peut préparer le composé suivant: le 7-chloro-a(S)-[5 (R )-vinyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4-quinoléine 30 méthanol qui cristallise dans le mélange éthanol-acétone fond à 247-250°; [ct]^ + 196° (c = 0,88, éthanol-chlorure de méthylène 4:1); le 7-chloro-a(R)-[5(R)-vinyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-quinoléine méthanol qui cristallise dans le mélange acétone-éther fond à 165-169°; [a]jp - 67° (.c = 0,90; éthanol). BAD ORIGINAL 69 22135 2012151 Exemple 16 Préparation de 7 '-méthoxy-dihydrocinchonine et de 7 '-méthox.v-dihy-drocinchonidine à partir d'un mélange de 7'-mét-hoxy-dihydrocinchoni- i none et de 7 ' -inéthoxy-diiiydrccinchonidinone 5 A ur..e solution contenant 1,46 g d'un mélange de 7 !-méthoxy-dihy-drocinc-honinone et de 71 -méthoxy-dihydrocinchonidinone dans 50 ml de benzène sec, agitée sous une atmosphère d'azote sec à 20° on ajoute goutte à goutte 3S75 ml d'une solution à 25 d'hydrure de di-iso-but.yl-aluminiuœ dans le toluène. Lorsque toute l'acétone est ccn-10 sommée, on ajoute 5 ml de méthanol aqueux à 50 fo. L'alumine qui précipite est séparée par filtration et lavée vigoureusement avec le benzène. Les filtrats combinés sont desséchés,sur du sulfate de sodium anhydre et évaporés à sec. Le produit brut est trituré avec l'acétone et la cristallisation fournit la 71-méthoxy-dihydrocin- 15 chonine après recristallisation dans le mélange chloroforme-éther de o 2e) petrcle, la 7'-méthoxy-dihydrocinchonine fond à 231-233 ; [alj) + 169,5° (c = 1,00, éthanol). A partir des liqueurs-mères, on obtient la 7'-méthoxy-dihydrocinchonidine par cristallisation fractionnée dans l'acétone. Après recristallisation, la 71-méthoxy-dihydrocin-20 chonidine fond à 162-165°; [a]jp ~ 80,3° (c = 0,98, éthanol). Exemple 17 Préparation de 7'-méthoxy-dihydrocinchonidine racémique à partir de la 7'-méthoxy-dihydrocinchonidincne racémique 1b A une solution contenant 2,32 g de 7*-méthoxy-dihydrocinchonidi-25 none racémique (point de' fusion 112—116°) dans 50 ml de benzène sec» on ajoute goutte à goutte 6,5 ml d'une solution à 25 d'hydrure de di-isobutyl-aluminium dans le toluène, cette opération se faisant • à 20° sous une atmosphère d'azote sec. Après agitation pendant environ 30 minutes à 20°, on ajoute 8 ml de méthanol aqueux à 50 -30 L'alumine qui précipite est séparée par filtration et lavée vigoureusement avec le benzène. Le filtrat est desséché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré à sec. Le résidu est trituré avec de 1'éther; on recueille 1,78 g de 7'-méthoxy-dihydrocinchonidine cristallisé racémique fondant à 155-157°. bad original 22135 31 2012151 Exemple 18 Préparation de 7 '-méthoxy-dihydrocinchonine racémique et de 7'-méthoxy-dihydrocinchonidine racémique à partir d'un mélange de 7'-méthoxy-dihydrocinchoninone racémique et de 7'-méthoxy-dihydrocin-^ chonldinone A une solution contenant 2,52 g d'un mélange amorphe de 7'-méthoxy-dihydrocinchoninone racémique et de 7'-méthoxy-dihydrocinchonidinone racémique dans 50 ml de benzène sec, on ajoute goutte à goutte 7,2 ml d'une solution à 25 i° d'hydrure de di-isobutyl-alumi-10 nium dans le toluène, cette opération se faisant à 20° sous une atmosphère d'azote sec. Après agitation pendant environ 30 minutes à 20°, on ajoute S ml de méthanol aqueux à 50 i<>\ l'alumine qui précipite est séparée par filtration et lavée vigoureusement avec le benzène, le filtrat est desséché Exemple 19 Préparation de 6',7'-diméthoxy-dihydrocinchotoxine à partir de 6,7-diméthoxy-4-carbéthoxy-quinoléir.e et de l'ester éthylique de la N-benzoylhomocincholoipone 25 Une solution contenant 3,28 g de l'ester éthylique de la N-ben-zoyl-homocincholoipone dans 30 ml de tétrahydrofurane sec est ajoutée goutte à goutte (30 minutes) à un mélange refluant doucement de 3,13 g de 6,7-diméthoxy-4-carbéthoxyquinoléine et 3»40 g de 5-buto— xyde de potassium dans 50 ml de tétrahydrofurane sec dans une atmos-30 phère d'azote sec. Le mélange est chauffé sous reflux pendant encore 2 heures, puis le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu refroidi est dissous dans 75 ml d'hydroxyde de sodium 0,5N. La phase alcaline est lavée avec du benzène et les extraits benzéniques sont lavés avec l'hydroxyde de sodium 0,5Iï. La 35 phase aqueuse combinée est acidifiée avec l'acide chlorhydrique concentré, de sorte qu'on obtient une solution d'acide ehlorhydrique environ 6N, et chauffée sous reflux modéré pendant 24 heures. Le y BAD ORIGINAL 69 22135 32 2012151 ' mélange réactionnel froid est rendu alcalin avec de l'hydroxyde de sodium 6Net extrait à fond avec de 1'éther. Les extraits d'éther sont desséchés sur du carbonate"de potassium anhydre et évaporés à sec. On dissout le produit brut dans un petit volume d'acétone et 5 on ajoute 0,805 g d'acide dibenzoyl-d-tartrique sous forme d'une solution concentrée dans l'acétone. Par cristallisation on obtient 1,63 g de dibenzoyl-d-tartrate neutre de 6-' ,7 '-diméthoxy-dihydrocin-chotoxine fondant à 161,5-163,5°, après 3 recristallisations dans le 25 q mélange chlorure de méthylène-acétone; [a]^ = -37,7 [c = 1,02, 10 chloroforme-éthanol (2:1)]. Exemple 20 Mélange de 6 ' ,7 '-diméthoxy-dih.ydrocinchoninone et de 6 ' , 7 ' -diméthoxy-dihydrocinchonidinone à partir de la 6',7'-diméthoxy-dihydrocincho-toxine 15 A une solution contenant 1,42 g de 6',7'-diméthoxy-dihydrocincho-toxine dans 50 ml de chloroforme on ajoute 3»5 ml d'hypochlorite de sodium aqueux à environ 17 f> et on agite le mélange à 20° pendant 90 minutes. La phase organique est séparée, lavée à l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée à un volume de 10 ml. 20 La solution contenant la 6,7-diméthoxy-4[3-(l-chloro-3(R)-éthyl-4(R)-pipérid)-l-oxopropyl]-quincléine est ajoutée goutte à goutte à 10 m'1 d'acide phosphorique à 100 f° et le mélange visqueux est agité à 20° pendant 5 heures. On dilue le mélange avec.de l'eau, rend alcalin avec de l'hydroxyde de potassium 6N, tout en laissant la 25 phase alcaline atteindre une température de 40°, et on extrait à fond avec de l'éthar. La phase éthérée est desséchée sur du carbonate de potassium anhydie et concentrée à sec. Le produit brut est purifié par chromatographie préparative à couche mince [chlorofornB -triéthy1-amine (9:1)]; on obtient ainsi 0,794 g d'un mélange pur amorphe 30 (environ 1:1) de 6',7'-diméthoxy-dihydrocinchoninone et de 6',7 * — diméthoxy-dihydrocinchonidinone. Exemple 21 Préparation de 6' ,7 ' -diméthoxy-dihydrocir.chonine et de 6 ' ,7 '-dimétho-xy-dihydrocinchonidine à partir d'un mélange de 6',7'-diméthoxy-35 dihydrocinchoninone et de 6 ' ,7 '-dimét-hox.ydihydrocinchonidinone A une solution contenant 0,745 g d'un mélange de 6',7'-diméthoxy-dihydrocinchoninone et cfe 6', 7 '-diméthoxy-ciihydrocinchonidincne dans ^rigjnai. ? 22135 33 2012151 20 ml de benzèrse sec agité dans une atmosphère d'azote sec à 20°, on ajoute goutte à goutte 1,5 ml d'hydrure de di-isobutyl-aluminium à 25 i» dans le toluène. Après environ 60 minutes, on ajoute 5 ml du mélange eau/méthanol (2:3). L'alumine qui précipite est séparée par 5 filtration et lavée vigoureusement avec du benzène. Les filtrats combinés sont desséchés sur du sulfate de sodium anhydre et évaporés à sec. Le produit brut est séparé par chromatographie préparative à couche mince (chloroforme - triéthylamine - méthanol = 85.'10:5) en les deux isomères 6',7'-diméthoxy-dihydrocinchonine et 6',7'— 10 diméthoxy-diiBdrocinchonidine, La 6 ' ,7 '-diméthoxy-dihydrocinchonine moins polaire est cristallisée dans 1'éther et fond à 116-118° après p[T _ plusieurs recristallisations dans l'acétone + 182,2 (c = 0,95» éthanol). La 6',7'-diméthoxy-cinchonidine la plus polaire ne peut être cristallisée; [a]jp= -87,3° (c = 0,68, éthanol). 15 Exemple 22 Préparation du cis-l-chloro-3-éthyl-4-pipéridinepropionate d'éthyle racémique A. A une solution de 1,064 g de cis-3-éthyl-4-pipéridinepropiona-te d'éthyle dans 30 ml d'éther on ajoute 30 ml d'une solution aqueuse 20 à 16,9 i° d'hypochlorite de sodium. On agite le mélange à la température ambiante. A des intervalles d'une heure on sépare la couche aqueuse et on ajoute une solution fraîche d'hypochlorite de sodium (30 ml). Après 4 1/2 heures, on ajoute 100 ml de benzène au mélange. La couche organique- est séparée et lavée successivement avec de l'eau 25 (2 x), l'aciçle chlorhydrique aqueux 3^ (3 2) et de l'eau (3 x). Après dessiccation sur du sulfate de sodium et éaporation sous pression réduite, on obtient 0,90 g de cis l-chloro-3-éthyl-4-pipéridine-propionate d'éthyle racémique. B. A une suspension agitée de 11 g de N-chlorosuccinimide dans 30. 200 ml d'éther anhydre, on ajoute dans une atmosphère d'azote une solution de 15 g de cis 3-éthyl-4-pipéridinepropionate d'éthyle racémique dans 100 ml d'éther anhydre. Après agitation continue pendant une heure à la température ambiante, le mélange est lavé successivement avec de l'eau (3 x)» de l'acide sulfurique aqueux 2,5îï. (2 x) et 35 de l'eau. La solution éthérée est desséchée sur du sulfate de sodium anhydre. Par évaporation du solvant sous pression réduite on obtient 18 g de cis-l-chloror-3-éthyl-4-pipéridine-propionate d'éthyle ORIGINAL 69 22135 34 2012151 racémique liquide. Exemple 25 Préparation de cis-l-benzo.yl-5-(2-chloroéthyl)-4-pipéridinepropior.ate d'éthyle racémique 5 18 g de cis—l-chloro-3-ethyl-4-pipéridine-propionate d'éthyle ra cémique sont dissous dans 150 ml d'acide trifluoracétique à 0°. La solution résultante claire est transférée dans un flacon de quartz, purgé avec de l'azote sec pendant 50 minutes, puis irradiée à 10° avec une lampe de mercure à haute pression (200W-Haraxvia). A certains in-10 tervalles, des échantillons sont isolés et la réaction est poursuivie jusqu'à obtention d'un test négatif amidon-iodure. Après 5 heures, le solvant est éliminé à 55° sous pression réduite. Le benzène est ajouté au résidu et évapcré . sous pression réduite. Cette opération est répétée plusieurs fois. A une solution agitée de 40 g de tri-15 fluoroacétate du cis-5-(2-ehloroéthyi)-4-pipéridine-propionate d'éthyle racémique brut et 26 g de chlorure de benzoyle dans 400 ml de benzène, on ajoute pendant 2 heures une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium jusqu'à ce que le pH atteigne 9. On continue l'agitation pendant 1 heure. Après addition de 200 ml de benzène, le 20 mélange est lavé successivement avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 6N (5 x) et de l'eau, de l'acide chlorhydrique aqueux 3N et de l'eau. La couche organique est séparée et desséchée sur du sulfate de sodium anhydre. Par évaporation à sec, on obtient.50 g de substance huileuse qui sont chromâtographiés sur 650 g de gel de silice avec de 25 l'acétate de benzène éthyle (9si) comme phase liquide; on obtient ainsi 22,5 g de cis-l-benzoyl-3-(2-chloroéthyl)-4-pipéridine-propio-nate d!éthyle racémique avec une pureté de 96,5 f°', rendement 87 f>. - Exemple 24 Préparation de cis-l~benzoyl-5-vinyi-4-pipéridinepropionate d'éthyle 30 racémique A. Une solution de 5,5 g de cis-l-bensoyl-5-(2-chloroéthyl)~4-pipéridinepropionate d'éthyle racémique et de 2,5 g d'iodure de sodium dans 120 ml de méthyl-éthyl-cétone est maintenue à la température de reflux pendant 44 heures. Le mélange dans lequel un précipité 55 se forme est dilué avec 50 ml d'eau et 100 ml d'éther. La couche organique est séparée, lavée à l'eau, diluée avec le benzène (100 ml), B/*° ORIGINAL 69 22135 35 2012151 desséchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec; on obtient ainsi 4 g de cis-l-benzoyl-3-(2-iodoéthyl)-4-pipéridine-propionate d'éthyle racémique liquide. Celui-ci est dissous dans 120 ml de pyridine anhydre et, après addition de 2,5 g de fluorure 5 d'argent, le mélange est agité à la température ambiante pendant 24 heures. De 1'éther (800 ml) est ajouté et le précipité noir est éliminé par filtration.. Le filtrat est lavé avec de l'acide chlorhy-drique aqueux 3N (3 x) et de l'eau, desséché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé à sec. Le résidu est distillé sous une pression de 10 0,015 mm de mercure; on recueille ainsi 2 fractions, à savoir 0,615 g d'un produit d'une pureté de 82 % à 120° et 0,990 g d'un produit d'une pureté de 71 % à 150°. Le rendement en cis-l-benzoyl-3-vinyl-4-pipéridinepropionate d'éthyle racémique liquide est de 38 JÉ. ' 15 B. Le mélange de 0,5 g de cis-l-benzoyl-3-(2-chloroéthyl)-4-pipéridinepropionate d'éthyle racémique et de poudre de verre est chauffé à 190° sous une pression de 0,025 mm pendant 5 heures. Le mélange réactionnel noir est dissous dans le dichlorométhane, la poudre de verre est éliminéepar filtration et le filtrat est évaporé 20 à sec. Le résidu (350 mg) est distillé à 150° sous 0,015 mm de merc.u-re; on obtient ainsi 99 mg de cis-l-benzoy-3-vinyl-4-pipéiidinepro-pionate d1 éthyle racémique liquide avec une pureté de 78 $>. Exemple 25 Préparât ion de l-benzoyl-5(S)-2-(chloro éthyl)-4(S)-pipéridinepro-25 pionat e d'éthyle Le mono-l-tartrate de 3(S)-éthyl-4(S)-pipéridine-propiohate d'éthyle (8,9 g) est traité avec un excès de carbonate de potassium aqueux 21L La base libre qui est libérée est extraite dans le dichlorométhane. L'extrait organique combiné est desséché sur du car-30 bonate de potassium et évaporé à sec sous pression réduite; on obtient ainsi 5 g de 3(S)-éthyl-4(S)-pipéridinepropionate d'éthyle. Une solution de la base libre dans 35 ml d'éther anhydre est ajoutée dans une atmosphère d'azote à une suspension agitée de 3,4 g de 1T-chloro-succinimide dans 70 ml d'éther anhydre. Après agitation oon-35 tinue pendant une heure à la température ambiante, le mélange est lavé successivement à l'eau (3 x), à l'acide sulfurique aqueux 2,5îï (2 x) et à l'eau. La solution éthérée est desséchée sur du sulfale de * BAD ORIGINAL 69 22135 36 2012151 sodium anhydre. Par évaporation du solvant sous pression réduite on obtient 5,1 g de l-chloro-3(S)-éthyl-4(S)-pipéridinepropionate d1 éthyle liquide. Cette N-chloroaminé est dissoute dans 150 ml d'acide trifluoracétique à 0°. La solution claire résultante est transfé-5 rée dans un flacon de quartz, purgée avec de l'azote sec pendant 30 minutes, puis irradiée à 14° avec une lampe de mercure à haute pression (200W-Hanovia). A certains intervalles, des échantillons sont isolés et la réaction est poursuivie jusqu'à obtention d'un test amidon-iode positif. Après 3 heures, le solvant est éliminé sous 10 pression à 35°. On ajoute le benzène au résidu et on évapore sous pression réduite. Cette opération est répétée plusieurs fois. A une solution agitée d'un trifluoracétate de 3(S)-(2-chloroéthyl)-4(S)-pipéridine-propionate d'éthyle ainsi obtenue (11,9 g) et de 8 g de chlorure de benzoyle dans 100 ml de benzène, on ajoute doucement une 15 solution aqueuse saturée de carbonate de potassium jusqu'à ce que le mélange atteigne un pH de 9. L'agitation est continuée pendant 90 minutes. Après addition de 100 ml de benzène, le mélange est lavé successivement avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 6N (3 x), de l'eau, de l'acide chlorhydrique aqueux 3N et de l'eau. La couche organique 20 est séparée et desséchée sur du sulfate de sodium anhydre. Par évaporation à sec, on obtient 8,4 g de substance huileuse qui est chromatographiée sur 250 g de gel de silice. Par élution avec des mélanges 95:5,. 9:1 et 9:2 de benzène et d'acétate d'éthyle, on ob- . tient 5,95 g de l-benzoyl-3(S)-(2-chloroéthyl)-4(S)-pipéridinepro-25 pionate d'éthyle à 87 f> (rendement de 60 fo). Ce produit est distillé 2 fois à 160° sous 0,0.15 mm de mercure; on obtient ainsi 2 g de 1-benzoyl-3(S)-(2-chloroéthyl)-4(S)-pipéridine-propionat e d'éthyle pur à 98,9 f<>; = -20,0°; c = 0,99, dans le méthanol). Exemple 26 30 Préparation de l-benzoyl-3(S)-vinyl-4(S)~pipérldinepropionate d'éthyle Une solution de 1,9 g de l-benzoyl-3(S)-(2-chloroéthyl)-4(S)-pipéridinepropionate d'éthyle et 1,22 g d'iodure de sodium dans 60 ml de méthyl-éthyl—cétone est maintenue à la température de reflux pendant 50 heures. Le mélange dans lequel un précipité se forme est 35 dilué avec 30 ml d'eau et 50 ml d'éther. La couche organique est séparée, lavée à l'eau, diluée' avec le benzène (50 ml), desséchée sur du suHfete de sodium anhydre et évaporée à sec; on obtient ainsi 2,2 g ^ORIGINAL 22135 37 2012151 de l-benzoyl-3(S)-(2-iodoéthyl)-4(S)-pipéridinepropionate d1éthyle liquide "brut. Celui-ci est dissous dans 60 ml de pyridine anhydre et, après addition de 1,3 g de flucrure d'argent le mélange, est agité à la température aînbiante pendant 20 heures. 1*éther (400 ml) est 5 ajouté et le précipité noir est éliminé par filtration. Le filtrat est lavé avec de l'acide chlorhydrique aqueux 3N_(3 x) et de l'eau, desséché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé à sec. Le résidu liquide (0,82 g) est distillé sous 0,015 mm de mercure et à 118°; on obtient ainsi 540 mg de l-benzoyl-3(S)-vinyl-4(S)-pipéridinepro-10 pionate d,'éthyle pur à 75 f°- Exemple 27 Préparation de l-benzoyl-3(R)-(2-chIoroéthyl)-4(R)-pipéridinepro-pionate d'éthyle Le mono-d-tartrate de 3(R)-éthyl-4(R)-pipéridinepropionate 15 d'éthyle (15 g) est traité avec un excès de carbonate de potassium aqueux 2N. La base libre libérée est extraite dans le dïchloroméûhane. L'extrait organique combiné est desséché sur- du sulfate de sodium anhydre et évaporé à sec sous pression réduite; on obtient 8,8 g de 3(R)-éthyl-4(R)-pipéridine-propionate d'éthyle. Une solution de la 20 base libre dans 60 ml d'éther anhydre est ajoutée dans une atmosphère d'azote à une suspension agitée de 6 g de ÎT-chlorosuccinimide dans 120 ml d'éther anhydre. Après agitation pendant une heure à la température ambiante, le mélange est successivement lavé avec de l'eau (3 x),de l'acide sulfurique aqueux 2,5N (2 x) et de l'eau. La solu-25 tion éthérée est desséchée sur du sulfate de sodium anhydre. Par évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 9 g de 1-chlorc-3(R)-éthyl-4(R)-pipéridinepropionate d'éthyle liquide. Cette N-chloroamine est dissoute dans 150 ml d'acide trifluoracétique à 0°. La solution claire résultante est transférée dans ur flacon de 30quartz,purgée avec de l'azote sec pendant 30 minutes, puis irradiée à 10°' avec une lampe de mercure à haute pression (200¥-iîannovia). A certains intervalles, des échantillons sont isolés et la réaction est poursuivie jusqu'à obtention d'un test amidon-iode positif. Après 5 heures, le solvant est éliminé à 35° sous pression x-éduite. 35 On ajoue du benzène au résidu et on évapore sous pression réduite. Ce procédé est répété plusieurs fois. A une solution agitée de trifluoraeétate de 3(R)-(2-chloroéthyl)-4(R)-pipéridinepropionate V BAD ORIGINAL 69 22135 38 2012151 d'éthyle (22 g) et 15 g de chlorure de benzoyle dans 150 ml de benzène, on ajoute doucement une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium jusqu'à ce que le mélange atteigne un pH de 9. On continue l'agitation pendant une heure. Après addition de 200 ml de 5 benzène, on lave le mélange successivement avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 6F (3 x), de l'eau, de l'acide chlorhydrique aqueux 3N et de l'eau. La couche organique est séparée et desséchée sur du sulfate de sodium anhydre. Par évaporation à sec, on obtient 18 g de substance huileuse qu'on chromâtographié sur 650 g de gel de silice. 10 Par élution avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (9:1), on obtient 11,1 g de l-benzoyl-3(R)-(2-chloréthyl)-4(R)-pipéridine-propionate d'éthyle liquide pur à 98,6 rendement de 74 Par distillation à 150° sous 0,018 mm de mercure, on obtient un échantil- 22 o Ion analytique ayant une pureté de 98,6 fo; [a]^ = +20,2 (c = 1,09, 15 méthanol). Exemple 28 Préparation de l-benzoyl-5(R)-yinyl-4(R)-pipéridinepropionate d'éthyle Une solution de 1,8 g de l-benzoyl-3(r)-(2-chloroéthyl)-4(r)-20 pipéridinepropionate d'éthyle et 1,2 g d'iodure de sodium dans 60 ml de méthyl—éthyl-cétone est maintenue à la température de reflux pendant 44 heures. Le mélange dans lequel un précipité se forme, est dilué avec 30 ml d'eau et 50 ml d'éther. La couche organique est séparée, lavée à l'eau, diluée avec le benzène (50 ml), desséchée sur 25 du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec; on obtient ainsi 2,3 g de l-benzoyl-3(R)-(2-iodoéthyl)-4(R)-pipéridinepropionate d'éthyle liquide brut. Celui-ci est dissous dans 60 ml de pyridine anhydre et après l'addition de 1,29 g de fluorure d'argent, le mélange est agité à la température ambiante pendant 15 heures. On ajoute 30 400 ml d'éther et on élimine le précipité noir par filtration. Le filtrat est lavé avec l'acide chlorhydrique aqueux 3N (3 x) èt avec l'eau, desséché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé à sec„ Le résidu liquide (1,23 g) est distillé sous ur_e pression de 0,015 mm Hg. Une fraction (560 g) distillant à 100° (température du bain 35 d'huile contient le.l-benzoyl-3(r)-vinyl-4(r)-pyridinepropionate d'éthyl; avec une pureté de 94 f°. Lorsqu'on élève la température du bain d'huile à 115°, on obtient 320 mg d'une deuxième fraction ËÂD ORIGINAL 69 22135 2012151 contenant le l-benzoyl-5(R)-vinyl-4(R)-pipéridineprapionate d'éthyle avec une pureté de 87 le rendement total est de 50 fo. Exemple 29 Préparation de 7'-chlorodihydrocinchonine à partir de 7'-chlorocin-5 chonine A une solution de 1,06 g de 71-chlorocinchonine (sous forme de dichlorhydrate monohydraté) dans 500 ml de méthanol on ajoute 2,5 ml d'hydrate d'hydrazine à 99 f° et environ 10 mg de sulfate de cuivre. Le mélange est agité pendant 2 jours à la température ambiante dans 10 un flacon ouvert. Le méthanol est évaporé et le résidu est réparti entre l'eau et le chloroforme contenant 5 % d'éthanol; la phase organique est lavée avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée; on obtient ainsi 0,8 g de produit brut. Par cristallisa tion dans le mélange éthanol-tétrahydrofurane, on obtient 0,743 g 15 de 7'-chlorodihydrocinchonine fondant à 278-279°; La]^ = +159,7° (c = 0,73 dans le mélange éthanol-acide acétique 9:1). Exemple 50 Préparation de la 6',7'-diméthoxydihydrocinchotoxine à partir du cis-5-(l-benzoyl-5-éthyl-4-pipéridyl)propionate d'éthyle et de la 20 6,7-diméthoxy-4-carbéthoxy-quinoléine Une solution contenant 51,7 g de cis-5~(l-benzoyl-5-éthyl-4-pi-péridyl)propionate d'éthyle dans 250 ml de tétrahydrofurane sec est ajoutée goutte à goutte (40 minutes) à un mélange refluant de 56,5 g de 6,7-diméthoxy-4-carbéthoxy-quinoléine et 55,6 g de t-bu-25 toxyde de potassium dans 500 ml de tétrahydrofurane sec sous une atmosphère d'azote sec. le mélange est chauffé au reflux pendant 2 heures et le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu froid est dissous dans 500 ml d'hydroxyde de sodium 0,5N et lavé avec 4 portions de 60 ml de benzène. Les phases aqueuses combinées 50 contenant l'ester (3-céto sont acidifiées avec de l'acide chlorhydrique concentré, une solution'd'acide chlorhydrique 6N étant obtenue, puis chauffée sous reflux pendant 24 heures. On laisse le mélange réactionnel refroidir, le rend alcalin avec de l'hydroxyde de sodium 6N et'l'extrait à l'éther. Les extraits éthérés sont desséchés sur 35 du carbonate de potassium anhydre et évaporés à sec; on obtient 14,5 g (40 fo) de 6 ' ,7 '-diméthoxydihydrocinchotoxine racémique amorph « bad original 69 2-2-135 40 2012151 Exemple 51 Préparation de 6',7'-diméthoxydihydrocinchonidinone racémique et de 6',7'-diméthoxydihydrocinchoninone racémique à partir de la 6',7'-diméthoxydihydrocinchotoxine racémique 5 A une solution contenant 14,5 g de 6 ' ,7 '-diméthoxydihydrocincho-toxine racémique dans 200 ml de dichlorométhane, on ajoute. 25 ml d'hypochlorite de sodium aqueux environ a 17 % et on agite le mélange vigoureusement pendant 60 minutes. La phase organique est séparée, lavée à l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée 10 à un volume d'environ 20 ml. Cette solution, contenant la chloramine, est ajoutée goutte à goutte à 60 ml d'acide phosphorique 99,5 %. Le cosolvant est évaporé et le mélange visqueux est agité à 20° pendant 4 heures. Le mélange est dilué-avec de l'eau et rendu alcalin avec de l'hydroxyde de sodium 6N. On laisse là phase alcaline atteindre 15 une température d'environ 40°, puis on extrait à 1'éther. La phase éthérée est desséchée sur du carbonate de potassium anhydre et concentrée à sec. Le produit (12,8 g) est absorbé sur 100 g d'alumine neutre (activité II). Par élution avec le benzène et le dichlorométhane, on obtient 9,2 g (65 %) d'un mélange amorphe comprenant 20 la 6 ' , 7 '-diméthoxy-dihydrocinchonidinone racémique et la 6'^'-diméthoxy-dihydrocinchoninone racémique. Exemple 32 Préparation de 6',7'-diméthoxydihydrocinchonidine racémique et de 6',7'-diméthoxydihydrocinchonine racémique à partir d'un mélange de 25 6',7'-diméthoxydihydrocinchonidinone racémique et de 6',7'-diaéthozy-dihydrocinchoninone racémique A une solution contenant 9,2 g d'un mélange de 61,71-diméthoxydihydrocinchonidinone racémique et de 6',7'-diméthoxydihydrocinchoninone racémique dans 200 ml de benzène sec, qui est agitée sous une 50 atmosphère d'azote sec à 20°, on ajoute goutte à goutte une solution à 25 d'hydrure de -diisobutyl- aluminium dans le toluène. Après addition de 17,5 ml, la réaction est terminée. La réaction est étouffée par addition de 40 ml d'un mélange méthanol-eau (3:2). L'alumine précipitée est séparée par filtration et lavée vigourcu.se-35 ment avec le benzène. Les filtrats sont coûibinés. La couche bpnzéni-que est séparée, desséchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. Le produit est séparé par chromâtographié préparative à ÊAD ORIGINAL 69 22135 41 2012151 couche mince (gel de silice chloroforme-triéthylamine-métha- nol, 85:10:5). La fraction la moins polaire fournit 4,4 g de 61,7 ' — diméthoxydihydrocinchonine racémique amorphe. Pour la purification finale, la base est convertie en le dichlor-5 hydrate de 6',7'-diméthoxydihydrocinchonine racémique qui fond à 221-225° (déc.) après recristallisation dans le méthanol. La fraction la plus polaire (5,4 g) contenant la 6',7'-diméthoxydihydrocinchonidine racémique fournit des cristaux d'acétone fondant à 155-157°. Le dichlorhydrate de 6',7*-diméthoxydihydrocinchonidine 10 racémique est obtenu par cristallisation dans le méthanol et fond à 208-210° (déc.) Exemple 55 Préparation de 6'-chlorodihydrocinchotoxine racémique à partir de cis-5-(l-benzoyl-5-éthyI-4-pipéridyl)propionate d'éthyle et de 6-15 chloro-4-carbéthoxyquinoléi ne Une solution contenant 25,4 g de cis-3-(l-benzoyl-3-éthyl-4-pipéridyl)propionate d'éthyle dans 250 ml de tétrahydrofurane sec est ajoutée goutte à goutte (pendant 30 minutes) à un mélange refluant de 26,9 g de t-butoxyde de potassium et 19 g de 6-chloro-4-carbéthoxy-20 quinoléine sous une atmosfère d'azote sec. Le mélange est chauffé sous reflux pendant 2 heures et le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu froid est dissous dans 500 ml d'hydroxyde de sodium 0,5N et lavé avec 4 portions de 50 ml'de benzène. Les phases aqueuses combinées contenant l'ester j3-céto sont acidifiéeê (avec de 25 l'acide chlorhydrique concentré); on obtient ainsi une s o lut i ai d'acide chlorhydrique 6N;puis elles sont chauffées sous reflux pendant 20 heures. Le mélange réactionnel refroidi est rendu alcalin avec de l'hydroxyde de sodium 61ï et extrait à l'éther. Les extraits d'éther sont desséchés sur du carbonate de potassium anhydre et évaporés à 50 sec. Le produit (17,3 g ) est absorbé sur 500 g d'alumine neutre (activité II). Par élution avec le benzène et avec le dichlorométhane on élimine quelques impuretés moins polaires. Par élution avec le méthanol, on obtient 13,6 g (51 f°) de 6 '-chlorodihydrocinchotoxine racémique amorphe. ORIGINE 9 2213S- 2012151 Exemple 34 Préparation d'un mélange de 6'-chlorodihydrocinchonidinone racémique et de 6'--chlorodihydrocinchoninone racémique à partir de la 6'-chloro-dihydrocinchotoxine racémique 5 A une solution contenant 13,6 g de 61-chlorodihydrocinchotoxine racémique dans 200 ml de dichlorométhane, on ajoute 18 ml d'hypochlorite de sodium aqueux à environ 17 f° et on agite le mélange pendant 60 minutes. La phase" organique est séparée, lavée à l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée à un volume 10 d'environ 20 ml. Cette solution, contenant la chloramine, est ajoutée goutte à goutte à 60 ml d'acide phosphorique 99,5 i°. Le solvant est évaporé et le mélange visqueux est agité à 20° pendant 17 heures. Le mélange est dilué avec de l'eau et rendu alcalin avec de l'hydroxyde de potassium 6ÏT. La phase alcaline aqueuse est maintenue à environ 15 70° pendant 30 minutes, puis elle est extraite à fond avec de 1'éther. La phase éthérée est desséchée sur du carbonate de potassium anhydre et concentrée à sec. Le produit (11,7 g) est absorbé sur 100 g d'alumine neutre (activité II). Par élution avec le benzène et le dichlorométhane, on obtient 9,3 g (69 ?°) de 6 '-chlorodihydrocincho-20 nidinone racémique et de 6'-chlorodihydrocinchoninone racémique qu'on cristallise dans l'hexane; on obtient ainsi 7,56 g d'un produit fondant à 97,5-100,5° et contenant quelques impuretés sans chlore. On prépare un mélange.cristallin de 6'-chlorodihydrocinchonidinone racémique et de 6'-chlorodihydrocinchoninone racémique en réoxydant un 25 mélange de 6'-chlorodihydrocinchonine racémique et de 6'-chlorodihy-drocinchonidine rac émique. Exemple 55 Préparation de 6'-chlorodihydrocinchonidine racémique et de 6'-chlorodihydrocinchonine racémique à partir d'un mélange de 6'-30 chlorodihydrocinchonidinone racémique et de 6'-chlorodihydrocinchoninone racémique A une solution de 6,73 g d'un mélange de 6'-chlorodihydrocinchonidinone racémiquè et de 6'-chlorodihydrocinchoninone racémique (substance fondant a 97,5-100°) dans 200 ml de benzène sec, agitée 35 sous une atmosphère d'azote sec à 20°, on ajoute goutte à goutte une solution à 25 % d'hydrure de di-isobutyl. alumine dans le toluène. BAD ORIGNAL 69 22135 43 2012151 Après addition de 13 ml» la réaction est terminée. On étouffe la réaction par addition de 20 ml du mélange méthanol-eau (2:3). l'alumine précipitée" est séparée par filtration et lavée à fond avec le benzène, les filtrats sont combinés, la couche benzénique est sépa-5 rée et desséchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. le produit (6,7 g) ne peut être cristallisé; c'est pourquoi on le sépare par chromatographie préparative à couche mince (gel de silice GF^^: chloroforme-tri éthy lamine = 9:1) en 3 fractions. la fraction la moins polaire (1,34 g) est cristallisée et recris-10 tallisée dans l'acétone; on obtient ainsi la 6'-rchlorodihydrocincho-nine racémique fondant à 172,5-173,5°. le dichlorhydrate de 6'-chloro-dihydrocinchonine racémique fond à 218-221° (déc.). la fraction moyenne (2,83 g) est cristallisée dans l'acétone; on obtient ainsi la 6'-chlorodihydrocinchonidine racémique fondant à 15 100-102°. le dichlorhydrate de 6'-chlorodihydrocinchonidine racémique fond à 219-222° (déc.) (recristallisation dans .le mélange méthanol-éther). la fraction la plus polaire (1,42 g) est cristallisée dans le méthanol; on obtient ainsi un mélange de dihydrocinchonine racémique 20 et de dihydrocinchonidine racémique sans chlore et fondant à 190-192,5°. Exemple 36 Préparation de 6'-méth.yldihydrocinchotoxine racémique à partir de cis-5-(l-benzoyl-5-éthyl-4-pipéridyl)propionate d'éthyle et de 25 6-méth.yl-4-carbéthoxyquincléine Une solution contenant 19,6 g de cis-3-(l-benzoyl-3-éthyl-4-pipéridyl)propionate d'éthyle dans 600 ml de benzène sec est ajoutée goutte à goutte (3 1/2 heures) à un mélange refluant contenant 20,3 g de 6-méthyl-4-carbéthoxyquinoléine et 20,8 g de t-butoxyde de 30 potassium dans 300 ml de benzène sec sous une atmosphère d'azote sec. le mélange est chauffé sous reflux pendant encore une heure et main- a » tenu à 20 jusqu'au lendemân. Le mélange brut est extrait une fois avec 200 ml et 3 fois avec 20 ml d'hydroxyde de potassium aqueux 0,5N. Ensuite, les phases aqueuses sont lavées avec 4 portions de 35 50 ml de benzèn'e. les phases aqueuses alcalines combinées contenant l'ester {3-céto brut sont acidifiées avec.de l'acide chlorhydrique concentré; on obtient ainsi une solution d'acide chlorhydrique 6II Y %ÂD ORIGNAL 69 22135 2012151 ' qu'on chauffe sous reflux pendant 24 heures. On rend le mélange refroidi alcalin avec de l'hydroxyde de potassium 6N et on extrait à 1'éther. les extraits d'éther"sont desséchés sur du carbonate de potassium anhydre et évaporés à sec; on obtient ainsi 13,1 g (68 %) 5 de 6'-méthyl-dihydrocinchotoxine racémique. Exemple 57 Préparation d'un mélange de 6'-méthyl-dihydrocinchonidincae racémique et de 6r-méthyl-dihydrocinchoninone racémique à partir de 6'-méthyl-dihydrocinchotoxine racémique 10 A une solution contenant 13,1 g de 6 '-méthj'l-dihydroclnchotoxine • raeémique dans 150 ml de dichlorométhane, on ajoute un excès d'une solution aqueuse d"hypochlorite de sodium à 17 ^ et on agite le mélange à 20° pendant une heure. La phase organique est séparée, lavée à l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium anhydre et concen-15 trée à 20 ml. Cette solution, contenant la chloramine, est ajoutée goutte à goutte à 50 ml d'acide phosphorique 99,5 Le dichlorométhane est évaporé et le mélange visqueux est agité à 20° pendant 17 heures. Ensuite, le mélange est dilué avec 20 ml d'eau et rendu alcalin avec de l'hydroxyde de potassium 6N. La phase aqueuse alca-20 line est maintenue à 40° pendant 50 minutes, puis extraite avec du dichlorométhane. Les extraits organiques sont desséchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec; on obtient ainsi 15,2 g de produit cristallisé. Une portion est recristallisée deux fois dans l'hexanej on obtient ainsi un mélangé environ 1:1 de 6'-méthyl-25 dihydrocinchonidinone et de 6'-méthyl-dihydrocinchoninone racémique fondant à 105-108°. Exemple 58 Préparation de 6 ''-méthyl-aihydrocinchonidine racémique et de 6'-mé-thyl-dihydrocinchonine racémique à partir d'un mélange de 6'-méthyl-50 dihydrocinchonidinone racémique et de 6'-méthyl-dihydrocinchoninone 12,3 g d'un mélange contenant la 6'-méthyl-dihydrocinchonidinone racémique et la 6'-méthyl-dihydrocinchoninone racémique "sont réduits ' dans divers récipients. Selon un mode d'exécution typique," 4 g de mélange cristallisé sont dissous dans 125 ml de benzène sec et 9 ml 35 d'une solution à 25 °f° d'hydrure-de ài-iaobutyl aluminium sont ajoutés goutte à goutte, à 20°, à une solution agitée sous une atmosphère BAD ORIGINE 69 22135 45 2012151 d'azote sec. Après environ 30 minutes, on étouffe la réaction par addition de 15 ml de méthanol aqueux (2:3). L'alumine précipitée est séparée par filtration et lavée à fond avec le benzène. Les filtrats sont combinés et la couche benzénique est séparée, desséchée sur du 5 sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. Par trituration avec l'acétone, on obtient la 6'-méthyl-dihydrocinchonidine fondant à 216-218° après recristallisation dans le tétrahydrofurane. Le dichlorhydrate de 6'-méthyl-dihydrocinchonidine racémique est cristallisé dans le mélange méthanol-éther (point de fusion 213-216°, 10 déc.). Les liqueurs-mères sont transformées en le dichlorhydrate, après quoi 2,'8 g de dichlorhydrate de 61-méthyl-dihydrocinchonine racémique sont cristallisés dans le méthanol et fondent à 219-220° (déc.). Une portion est transformée en la base libre et cristallisée dans 15 l'acétone; on obtient la 6'-méthyl-dihydrocinchonine racémique fondant à 153,5-155°. Exemple 39 Préparation d'un mélange de 6'-méthyl-dihydroépicinchonidine racémique et de 6'-méthyl-dihydroépicinchonine racémique, d? 6'-méthyl-20 dihydrocinchonidine racémique et de 6'-méthyl-dihydrocinchonine racé-miops à partir d'un mélange de 6'-mëthyl-dihydrocinchonidinone racémique et de 6'-méthyl-dihydrccinchonlnone A une solution glacée de 0,308 g d'un mélange de 6'-méthyl-dihy-drocinchonidinone -racémique et de 6'-méthyl-dihydrocinchoninone ra-25 cémique dans 20 ml de méthanol, on"ajoute 0,3 g de borhydrure de sodium solide et on agite la solution résultante- à 0° pendant 60 minutes. On ajouté de lreau (10 ml) et on évapore le méthanol sous vide. Le résidu aqueux est extrait à fond avec du dichlorométhane» Les extraits organiques sont desséchés sur du sulfate de sodium et évaporés 30 à sec; on obtient ainsi 0,291 g de produit qui est séparé par chro-matographie préparative à couche mince (gel de silice GF^^; chloroforme:. t ri éthy lamine : méthanol = 89:10:1) en 0,157 g (50,5 f°) d'un mélange inséparable amorphe de 6'-méthyl-dihydroépicinchonidine racémique et de 6'-méthyl-dihydroépicinchonine racémique, 0,020 g 35 (6,5 i°) de 6 '-méthyl-dihydrocinchonine racémique et 0,023 g (7,5 f°] de 6'-méthyl-dihydrocinchonidine racémique. ÉAD ORIGINAL 4-6 69 22135 2012151 Exemple 40 - On prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants: Par comprimé 7'-méthoxy-dihydrocinchonidinone racémique 25,00 mg 5 phosphate dicalcique dihydraté, non moulu 175,00 mg amidon de mails 24,00 mg stéarate de magnésium 1,00 mg Poids total 225,00 mg 25 parties de 7'-méthoxy-dihydrocinchonidinone racémique et 10 24 parties d'amidon de maïs sont mélangés et faits passer à travers un tamis muni de marteaux. On mélange alors ce prémélange avec 175 parties de phosphate dicalcique et 1/2 partie de stéarate de magnésium, on fait passer le tout à travers un tamis et on granule le mélange. On. fait passer les granules à travers une plaque-à 15 petite vitesse munie de couteaux et on ajoute le stéarate de magnésium restant, le mélarge est mélangé et comprimé. Exemple 41 On prépare des capsules contenant les ingrédients suivants: Par capsule 20 7'-méthoxy-dihydrocinchonidinone racémique 50 mg amidon de maïs 150 mg talc 10 mg Poids total 210 mg 15 parties de 7'-méthoxy-dihydrocinchonidinone racémique sont 25 mélangées avec 150 parties d'amidon de maïs dans un mélangeur approprié. le mélange est mélangé davantage dans une broyeuse munie de couteaux. On ramène la poudre mélangée dans le mélangeur, on ajoute 10 parties de talc et on mélange vigoureusement. On verse le mélange dans des capsules de gélatine pure à l'aide d'une machine de capsu-30 lation. Exemple 42 On prépare des suppositoires contenant les ingrédients suivants: BAD ORIGINAL 69 221?5 2012151 Pour 1,3 g de suppositoire dihydroquininone racémique 0,025 g huile de noix de coco hydrogéné 1,230 g 5 cire végétale' 0,045 g 123 parties d'huile de noix de coco hydrogénée et 4,5 parties de cire végétale sont fondues dans un récipient revêtu de verre de taille appropriée (on peut aussi utiliser de lracier inoxydable), bien mélangées et refroidies à 45°. 2,5 parties de dihydroquininone 10 racémique sous forme de poudre fine sans gros morceaux sont ajoutées et'le tout est agité jusqu'à dispersion complète et uniforme. Le mélange est versé dans des moules à suppositoires fournissant des suppositoires ayant un poids de 1,3 g. les suppositoires sont refroidis, sortis des moules et enveloppés individuellement dans du 15 papier ciré pour empaquetage. * •> bad original 69 22135 48 2012151 Revendications 1. Procédé pour la préparation de dérivés de quinoléine des formules générales I II 5 dans lesquelles R1 est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, halogéno, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou méthylènedioxy O * R est un groupe alcoyle inférieur ou alcényle inférieur et m est le nombre entier 1 ou 2, à condition que lorsque R"*" est le groupe méthylènedioxy, m désigne 1, 10 dë leurs antipodes, leurs racémates et leurs sels d'addition d'acide caractérisé en ce que des composés des formules générales et V VI 1 2 " dans lesquelles R , R et m ont la même signification que ci-des sus, 15 leurs antipodes ou racémates sont traités avec un agent réducteur-stéréo sélectif, en ce que, le cas échéant, dans un composé ainsi obtenu, dans lequel R est" un groupe alcényle inférieur, ce groupe alcényle est réduit en un groupe alcoyle inférieur-, et en ce que, le-cas échéant, les bases ainsi obtenues sort transformées en sels 20 d'addition d'acide. 2. Procédé pour la préparation de dérivés de quinoléine des formules générales BAD ORIGINAL 69 2213S 49 2012151 et (r1) m V ,1 VI dans lesquelles R est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, halogéno, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou méthylènedioxy, 2 R est un groupe alcoyle inférieur ou alcényle inférieur et m désigne 1 ou 2, à condition que lorsque R"*" est un groupe méthyUaie-dioxy m est le nombre entier 1, de leurs antipodes, racémates et sels d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'un composé de la formule générale 1 2 10 dans laquelle R , R et m ont les mêmes significations que ci-dessus et X est un atome d'halogène, à condition que lorsque : (Rl)m est un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy en posi- m 2 r tion 6' et R est un groupe vinyle ou éthyle, X n'est pas du brome, 15 ou des antipodes ou racémates correspondants, ou un composé de la formule générale 6AD ORIGINAL 69 22135 50 2012151 dans laquelle R"'", X et m ont la même signification que ci-dessus 2 et R' est un groupe alcoyle inférieur-, ou les antipodes ou racémates correspondants, ou un composé de la 5 formule générale X' H Xa dans laquelle R"'", X et m ont la même signification que ci-cfessiE etR est un atome d^drcgène ou un groupa alcoyle avec 1 à 5 atomes de carbone, ou les antipodes ou racémates correspondants, eà cyclisé à l'aide 10 d'un agent de cyclisation, en ce que, au cas où un composé de la formule Xa, un antipode ou racémate correspondant, est utilisé comme substance de départ, le produit de cyclisation est deshalogéné et en ce que, le cas échéant, les bases ainsi obtenues sont transformées en des sels d'addition d'acide. 15 3- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'un hydrure de dialcoyle inférieur-aluminium est utilisé comme agent réducteur stéréosélectif. 4. Procédé suivant la revendication 1 ou 3» caractérisé en. ce que 1'hydrure de di-isobutylaluminium est utilisé comme agent ré- 20 ducteur stéréosélectif. 5. Procédé suivant la revendication 1» 3 ou 4, caractérisé en ce que la réaction stéréosélective est effectuée à une "température ' BAD ORIGINAL 69 22135 51 2012151 entre environ 20° et environ 50°. 6. Procédé suivant l'une des revendications 1, 3» 4 ou 5, caractérisé en ce que la réduction du groupe alcényle inférieur est effectuée avec la diimine. 5 7. Procédé suivant les revendications 1 et 3 à 6, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ un composé des formu- p les V ou VI dans lesquelles R est un groupe vinyle ou éthyle et (R^)m est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, méthoxy ou halogéno en position 6' ou 7' ou en les positions 6' et 7'> des 10 antipodes ou des racémates correspondants. 8. Procédé suivant les revendications 1 et 3 à 7, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ la 7-méthoxy-4-[5(R)~ éthyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-ylcarbonyl]-quinoléine, un antipode ou racémate correspondant. 15 9- Procédé suivant les revendications 1 et 3 à 7, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ la 7-méthoxy-4[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-ylcarbonyl]-quinoléine, un antipode ou racémate correspondant. 10. Procédé suivant les revendications 1 et 3 à. 7» caractérisé 20 en. ce qu'on utilise comme substance de départ la 6,7-diméthoxy-4- [5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-ylcarbonyl]-quinoléine, un antipode ou un racémate correspondant. 11. Procédé suivant les revendications 1 et 3 à 7, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ la 6,7-diméthoxy- 25 4-[5(R)-éthyl-4(S}-quinuclidin-2(S)-ylcarbonyl]-quinoléine, un antipode ou un racémate correspondant. 12. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 3 à 7, caractérisé en ce qu'on utilise comme'substance de départ la 6-méthyl-4- [5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-ylcarbonyl]-quincléine, un antipode 30 ou un racémate correspondant. 13. Procédé suivant les revendications 1 et 3 à 7, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ la 6-méthyl-4-[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-ylcarbonyl]-quinoléine, un antipode ou racémate correspondant. 35 14- Procédé suivant les revendications 1 et 3 à 7, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ la 6-chloro-4(5(R)-é+.hyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-ylcarbonyl]-qj.inoléine, ur. antipode ou. un racémate correspondant. \ bab original 69 22135 52 2012151 15. Procédé suivant les revendications 1 et 3 à 7» caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ la 6-chloro-4[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-ylcarbonyl]-quinoléine, un antipode ou un racémate correspondant. 5 16. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 3 à 7i carac térisé en ce qu'on. utilise comme substance de départ la 7-chloro-4[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-ylcarbonyl]-quincléine, un antipode ou un racémate correspondant. 17. Procédé suivant les revendications 1 et 3 à 7, caractérisé 10 en ce qu'on utilise comme substance de départ le 7-chloro-4[5(R)- éthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-ylcarbonyl]-quinoléine, un antipode ou un racémate correspondant. 18. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 3 à 7, caracté- - risé en ce qu'on utilise comme substance de départ la 7-chloro-4[5(R)— 15 viiyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-ylcarbonyl]-quinoléine, un antipode ou un racémate correspondant. ig. Procédé suivant les revendications 1 et 3 à 7> caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ la 7-chloro-4[5(R)-vinyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yIcarbonyl]-quinoléine, un antipode ou 20 un racémate correspondais 20. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 3 à 7, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ la 6-méthoxy-4[5(R)-éthy1-4(S)-quinuclidin-2(R)-ylcarbonyl]-quinoléine, un antipode ou un racémate correspondant. 25 21. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 3 à 7, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ la 6-méthoxy-4[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-ylcarbonyl]-quinoléine, un antipode ou un racémate correspondant. "22. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 3 à 7, carac-30 térisé en ce qu'on utilise comme substance de départ la 6-méthoxy-4-[5(R)-vinyl-4(S)-quinuclidin-2(S}-ylearbonyl]-quinoléine, un antipode ou un racémate correspondant. 23- Procédé suivant l'une des revendications 1 et 3 à 7, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ la 6-méthoxy-35 4-[5(R)-vinyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-ylcarbonyl]~quinoléine, un antipode ou un racémate correspondant. 24. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'un . agent de cyclisation est choisi dans 3e groupe consistant en acide BAt) ORIGINAL 69 22135 53 2012151 organiques et inorganique et en bases organiques, 25. Procédé suivant la revendication 2 ou 24, caractérisé en ce qu'on utilise comme agent de cyclisation acide l'acide phosphorique ou l'acide sulfurique, l'acide trichloracétique ou l'acide tri- 5 flucracétique. 26. Procédé suivant la revendication 2 ou 24, caractérisé en ce qu'on utilise un alcoxyde de métal alcalin comme agent de cyclisation basique. 27. Procédé suivant la revendication 2, 24 ou 25, caractérisé 10 en ce qu'on utilise comme agent de cyclisation basique le méthoxyde de sodium dans l'éthancl ou le méthoxyde de sodium dans le méthanol. 28. Procédé suivant les revendications 2 ou 24 à 27, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à une température entre environ 20° et 50°. 15 29. Procédé suivant l'une des revendications 2 ou 24 à 28, caractérisé en ce qu'un composé de la formule IV dans laquelle X est un 2 * 1 atome de chlore, R est un groupe vinyle ou éthyle et (R ) est un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un groupe méthoxy en position 6! ou 7!, ou 6' et 7! est utilisé comme substance de départ. 20 30.-Procédé suivant les revendications 2 ou 24 à 29, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ la 6-méthoxy-4-[3-(l-chloro-3(R)-éthyl-4(R)-pipéridyl)-l-oxopropyl ]-quinoléine, un antipode ou un racémate correspondant. 31. Procède suivant l'une des revendications 2 ou 24 à 29, ca- 25 ractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ la 7-méthoxy-4-[3-(1-chloro-3(R)-éthy1-4(R)-pipéridyl)-1-oxopropyl ]-quinoléine, un antipode ou un racémate correspondant. 32. Procédé suivant les revendications 2 où 24 à 29, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ la 6-méthoxy-4-[3-(l- 30 chloro-3(R)-vinyl-4(R)-pipéridyl)-l-oxopropyl j-quincléine, un antipode ou un racémate correspondant. 33. Procédé suivant les revendications 2 ou 24 à 29, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ la 6,7~diméthoxy-4-[3-(l-chloro-3(R)-éthyl-4(R)-pipéridyl)-l-oxopropyl ]-quinoléine, 35 un antipode ou un racémate correspondant. 34. Procédé suivant les revendications 2 ou 24 à 29, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ la 6-méthyl-4-[3-(.l-chloro-3(R)-éthyl-4(R)-pipéridyl)-l-oxopropyl ]-quinoléine, un bat) 0rl6lnal 69 22135 54 2012151 antipode ou ur. racémate correspondant. 35. Procédé suivant les revendications 2 ou 24 à 27, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ la 6-chloro-4-[3- ( 1-chloro-3(R)- éthy 1-4(R )-pipéridyl)-1-oxopropyl ]-quinoléine, ur_ 5 antipode ou un racémate correspondant. 36. Procédé suivant les revendications 2 ou 24 à 27, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ la 7-chloro-4-[3-(l-chloro-3(R)-éthyl-4(R)-pipéridyl-}—1- oxopropyl]-quinoléine, un antipode ou un racémate correspondant. 10 37. Procédé suivant les revendications 2 ou 24 à 27, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ la 7-chloro-4-[3-(l-chloro-3(R)-vinyl-4(R')-pipéridyl)-l-oxopropyl -quinoléine, un antipode ou un racémate correspondant. 38. Les produits obtenus suivant le procédé des revendications 1- 15 37. 39. Les dérivés de quinoléine des formules générales R2 H (r1) m 20 I -, II dans lesquelles R~ est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, halogéno, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou méthylènedioxy, 9 R" est un groupe alcoyle inférieur ou alcényle inférieur et m ,1 est le nombre entier 1 ou 2, à condition que lorsque R est un groupe méthylènedioxy m désigne 1, et à condition que, lorsque (R^") est un atome d'hydrogène,un groupe hydroxy ou métagr aiposiàon ■W 6' R n'est pas un groupe vinyle ou éthyle, 25 leurs antipodes, racémates et sels d'addition d'acide. 40. Dérivés de quinoléine de la formule générale • BAD ORIGINAL 69 22135 55 2012151 VI dans lesquelles R est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, halogéno, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou méthylènedioxy, 2 ✓ R est un groupe alcoyle inférieur ou alcényle inférieur et m désigne 1 ou 2, à condition que lorsque R"*" est un groupe, méthylènedioxy m désigne 1, et à condition que, lorsque (R"*") est un atome m ^ d'hydrogène, un groupe hydroxy ou méthoxy en position 6', R n'est pas un groupe vinyle ou éthyle. leurs antipodes, racémates et sels d'addition d'acide. 41. le 6-méthoxy-a(S)-[5(R)-propyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]- 4-quinoléineméthanol, antipode, racémate et sels d'addition d'acide correspondants. 42. Le 6-méthoxy-a(R)-[5(R)-aL]yM(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-quino-léineméthanol, antipode, racémate et sels d'addition d'acides correspondants. 43. le 7-méthoxy-a(S)-[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(Rl-yl]-4-quinoléineméthancl, antipode, racémate et sels d'addition d'acides correspondants. 44. Le 7-méthoxy-a(R)-[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-quinoléineméthanol, antipode, racémate et sels d'addition d'acides correspondants. 45• Le 6,7-diméthoxy-a(S)-[5(R)-éthy1-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4-quinoléineméthanol, antipode, racémate et sels d'addition d'acides correspondants. 46. Le 6,7-diméthoxy-a(R)-[5(R)-éthy1-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-quinoléineméthanol, antipode, racémate et sels d'addition d'acides correspondants. 47. Le 6-méthyl-a(S)-[5(R)-éthyl"-4(.S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4-quinoléineméthanol, antipode, racémate et sels d'addition d'acides correspondants. BAD ORIGINE- 69 22135 56 2012151 48. Le 6-me-chyl-a(R)-[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-quinoléineméthanol, antipode, racémate et sels d'addition d'acides correspondants. 49. Le 6-chloro-a(S)-[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]- 5 4-quinoléineméthanol, antipode, racémate et sels d'addition d'acides correspondants. 50. Le 6-ch.loro-a(R)-[5(R)-éthyl-4(S)-quinu.clidin-2(S)-yl]-4-quinoléineméthanol, antipode, racémate et sels d'addition-d'acides correspondant s. 10 51. Le 7-chloro-a(S)-[5(R)-éth.yl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]- 4-quinoléineméthanol, antipode, racémate et sels d'addition-d'acides correspondants. 52. Le 7-chloro- 15 correspondants. 53. Le 7 -chloro-oc(S)-[5(R)-vinyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4-quinoléineméthanol, antipode, racémate et sels d'addition d'acides correspondants. 54. Le 7 -chloro-a(R)-[5(R)-vinyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]- 20 4-quinoléineméthanol, antipode, racémate et sels d'addition d'acides correspondants. 55 . La 7-méthay-4-[5 (R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-ylcarbonyl]-quinoléine, antipode, racémate et sels d'addition d'acides correspondants. 25 56. La 7-méthoxy-4[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-ylcar'bonyl]-quinoléine, antipode, racémate et sels d'addition d'acides correspondants . 57. La 6,7-diméthoxy-4-[5(R)-éthyl-4(S)-qu±nu.clidin-2(R)-yl-carbcnyl]-quinoléine, antipode, racémate et sels d'addition d'acides 30 correspondants. 58. La 6,7-diméthoxy-4-[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl-car-bonyl]-quinoléine, antipode, racémate et sels d'addition d'acides correspondants. 59. La 6-méthyl-4-[5(R)—éthyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-ylcarbonyl}- 35 quinoléine, antipode, racémate et sels d'addition d'acides correspondants. 60. La 6-mcthyl-4-[5(R)-éthylT4(S)-quinuclidin-2(S)-ylcarbonyl]-quinoléine, antipode, racémate et sels d'addition d'acides BAt> ORIGINAL 22131 57 2012151 correspondants. 61. la 6-chloro-4-[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-ylcarbonyl]-quinoléine, antipode, racémate et sels d'addition d'acides correspondants . quinoléine, antipode, racémate et sels d'addition d'acides correspondants. 63. la 7-chloro-4-[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2 (R )-ylcarbonyl]-quinoléine, antipode, racémate et sels d'addition d'acides correspon- 64. La 7-ehloro-4-[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-ylcarbcnyl]-quinoléine, antipode, racémate et sels d'addition d'acides correspondants . 65. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon les re-15 vendications 39 à 64. 66. Compositions ayant une action anti-malarienne et antiarythmique caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant les revendications 39 à 64 ainsi.qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 20 67. Compositions suivant la revendication 66, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage contenant 1 à 200 mg de substance active par unité de dosage. 68. Compositions suivant la revendication 67, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, 25 suppositoires, ovules, ampoules etc. 69. Procédé pour la préparation de composés de la formule générale 5 62. La 6-chloro-4-[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-ylcarbonyl]- 10 dants. COOR ,5 VII la 5 dans laquelle R est un .groupe, alcoyle inférieur, 30 ou de leurs antipodes et racématesj caractérisé en ce que des BAD ORIGINAL 69 22135 composés de la formule générale 58 2012151 GOOIT XV '6"3 leurs antipodes ou racémates sont pyrolyses. 70. Procédé pour la préparation de composés de la formule géné- 5 raie ÇOOR5 H//// î>r ' H Ceîis Villa dans laquelle R^ est un groupe alcoyle inférieur, de leurs antipodes et racémates, caractérisé en ce que des composés de la formule générale COOR- 10 XVI CsHs leurs antipodes ou racémates sont traités avec une base organique en présence d1 un sel inorganique. iAD ORIGINAL 69 22131 59 2012151 71. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une actâm anti-malarienne et anti-arythmique caractérisé en ce qu'un composé selon les revendications 39 à 64 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non-toxiques, inertes et thé- 5 rapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. 72. Utilisation des composés suivant les revendications 39 à. 64 comme agents anti-malariens et anti-arythmiques. f BAD ORIGINAL