FR 2010755 A1 19700220 FR 6919397 A 19690611 69 19397 1 2010755 Cette invention se rapporte à une nouvelle classe de- composés .et -, à un procédé pour les préparer. Ces composés sont plus particulièrement des dérivés, de la phtalazine représentés par la formule suivante : OR' dans laquelle R est l'hydrogène ou un acyle, et R' est un alcoylei Le procédé de préparation de cette nouvelle classe de composés comprend la mise en réaction d'un composé de formule : dans laquelle R" est un acyle, avpc une quantité supérieure au rapport équimoléculaire de fluoborate de trialkyloxonium dans un solvant anhydre inerte, et le cas échéant, hydrolyse de la 3-acyl-l-alkoxyphtalazine obtenue en dérivé non substitué en position 3 correspondant. Le groupe acyle en position 3 est éliminé selon les procédés connus en utilisant par exemple un hydroxyde de métal alcalin ou une hydrazine comme agent d'hydrolyse. , La préparation du composé II peut être effectuée en partant de la l(2H)-phtalazinone qui, par hydrogénation catalytique dans 11 acide acétique , glacial en présence de dioxyde de platine, est transformée en la 3-acétyl-3,4-dihydro-l(2H)-phtalazinone. En chauffant ce composé en.présence d1 acide " chlorhydrique, le radical acétyl est éliminé et la 3,4-d.ihydro-l(2H)-phtalazinone est formée ; elle peut être acylée en position 3 par les procédés classiques, tels que l'emploi de chlorures d'acyle, pour donner les composés de départ II de l'invention. Bien que la préparation de quelques composés de cette invention soit décrite plus loin en détail au moyen d'exemples, son domaine d'application est considérablement plus vaste et couvre notamment la préparation des composés suivants : I CO II 69 19397 2 2010755 3-butyryl-3,4-dihydro-l-méthoxyphtalazine 3,4-dihydro-l-méthoxy-3-valérylphtalazine 3-caproyl-3,4-dihydro-l-méthoxyphtalazine . ■«. 3-(3-bromopropionyl)-3,4-dihydro-l-méthoxyphtalazine 3-cinnamoy1-3,4-dihydro-l-méthaxyphtalazine 3,4-dihydro-l-méthoxy-3-p-nitrabenzoylphtalazine 3,4-dihydro-l-méthoxy-3-phénylacétylphtalazine 3,4-dihydro-3-(p-isobutylphénylacétyl)-l-méthoxyphtalazine 3,4-dihydro-3-(p-éthoxyphénylacétyl)-l-méthoxyphtalazine 3-(p-chlorophénylaçéty-l)-3,4-dihydro-l-méthoxyphtalazine 3-(2-dibenzofuranylacétyl)-3,4-dihydro-l-méthoxyphtalazine 3,4-dihydro-3-diphénylacétyl-l-méthoxyphtalazine 3,4-dihydro-3-( Ct -fluorophénylacétyl)-l-méthoxyphta.lazine 3,4-dihydro-3-mandéloyl-l-méthoxyphtalazine 15 3,4-dihydro-l-méthoxy-3-tropoylphtalazine D'autres composés représentatifs de cette classe sont par exemple les phtalazines citées ci-dessus contenant un radical.éthoxy ou propoxy ert position 3, à la place du groupement méthoxy. Les composés de cette -invention-présentent une importante action 20 dépressive sur le système nerveux central comme agents sédatifs, hypnotiques anticonvulsivants. Leur pouvoir sédatif et hypnotique a été évalué en observant la diminution.de la mobilité et de la curiosité et la diminution.de 1'activité spontanée "de. la sourûs selon Irwin S.-Gordon Res. Gonf.. Med.; Chenu-New. 25 London-(N.H.,3/7-8, 133(1959) et^Psychopharmacologie.(Berl.), 13.222 (1968). ■ Par.'exemple les ED„Q de la.3-acétyl-3,4-dihydro-l-éthoxy-phtalazine et de la 3-acéty1-3,4-dihydro-l-méthoxyphtalazine se sont; trouvées respectivement être de 30 et 40 mg/Kg i,p. avec une toxicité (LD^q) de respectivement 700 et 500 mg/kg i.p. Ces résultats peuvent être comparés favorablement avec ceux 30 obtenus-avec des médicaments bien connus, ayant le même genre d'activité. Le phénobarbital- par exemple, testé-dans les mêmes conditions, a montré une EB,.^=60 mg./kg, i..p.5i et une LJ)-^ considérablement plus élevée, , -300.mg/kg i.p. .- - : ; ..... Des résultats satisfaisants ont été, également observés dans 1'.aboli- ; 35 tion du. réflexe de -redressement- .chez le rat» toujours, selon. Irjfin. Le S . ( résultats pour quelques produits représentatifs de cette catégorie .figurent - , dans le tableau n° 1. . . 10 69 19397 3 .2010755 TABLEAU 1 Composé de l'exemple ®°50 ^50 i.p. ; mg/kg i.p. ; mg/kg 1 20 700 5 7 30 500 8 30 500 Barbital 50 500 Les nouvelles phtalazines se sont montrées particulièrement utiles dans l'étude du comportement des animaux après administration de ces médicaments, 10 et dans la confirmation de l'effet qu'ils produisent sur le système nerveux central. De plus, la faible toxicité des nouvelles phtalazines les rend totalement inoffensives pour les applications cliniques. Elles peuvent être administrées seules ou incorporées dans des compositions pharmaceutiques comme les comprimés, capsules, suspensions et 15 autres présentations pour l'administration orale, et solutions, suspensions et autres formes pour l'administration parentérale à des doses s'échelonnant entre 0,025 g. à 1 g. par dose. Les exemples suivants non limitatifs illustrent l'invention. EXEMPLE I 20 3-acétyl-3,4-dihydro-l-éthoxyphtalazine A une solution de 144,5 g de fluoborate de triéthyloxonium dans 600 ml de chlorure de méthylène, on ajoute à la température ambiante 36,1 g de 3-acétyl-3,4-dihydro-l(2H)-phtalazinone, dissous dans 550 ml du même solvant. La solution est agitée pendant 4 heures, puis est laissée à reposer 25 pendant la nuit. On ajoute alors 1600 ml de carbonate de sodium saturé en solution aqueuse et le mélange est agité vigoureusement pendant trois heures. La phase organique est séparée, déshydratée et concentrée à sec sous vide, le résidu huileux est chromâtographié sur une colonne, formée de 430 g de silicagel et remplie de benzène, et l'élution est réalisée avec un mélange 30 de benzène/acétone (8/2). Des fractions de l'éluat, constituées chacune de 50 ml sont recueillies et évaporées à sec, jusqu'à ce que l'on obtienne un résidu solide. A ce moment, on recueille 500 ml de l'éluat que l'on évapore à sec sous vide. Le résidu (28 g) est cristallisé dans l'éther de pétrole. On obtient une quantité de 22 g de 3-acétyl-3,4-dihydro-l-éthoxyphtalazine. 35 P.F. 70-72°C. Analyse Calculé pour C 66,03 H 6,47 N 12,84 Trouvé C 65,85 H 6,79 N 12,90 69 19397 4 2010755 EXEMPLE 2 3,4-dihydro-l-éthoxy-3-propionylphtalazine A 40 g de fluoborate de triéthyloxonium, dissous dans 150 ml de chlorure de méthylène, on ajoute à la température ambiante une solution 5 de 10 g de 3,4-dihydro-3-propionyl-l(2H)-phtalazinone dans 150 ml de chlorure de méthylène. Le mélange est agité pendant quatre heures, puis laissé à reposer pendant la nuit. Après addition de 5,30 ml de solution aqueuse saturée de carbonate de sodium, le liquide est agité vigoureusement pendant trois heures. La phase organique est séparée et concentrée à sec 10 sous vide. Le résidu est d'abord purifié par voie chromatographique, comme décrit dans l'exemple 1, puis cristallisé dans l'éther de pétrole. Rendement 4,4 g de 3,4-dihydro-l-éthoxy-3-propionylphtalazine ; P.F 65-67°C. Calculé pour " C 67,22 H 6,94 • N 12,06 Trouvé C 67,00 H 7,20 N 12,25 15 EXEMPLE 3 3-benzoyl-3,4-dihydro-l-éthoxyphtalazine Deux solutions respectivement de 70 g de fluoborate de triéthyloxonium dans 270 ml de chlorure de méthylène et de 18,2 g de 3-benzoyl-3,4-dihydro-l(2H)-phtalazinone sont mélangées à la température ambiante, agitées pendant 20 quatre heures et laissées à reposer pendant la nuit. On ajoute ensuite 960 ml de carbonate de sodium saturé en solution aqueuse et le liquide est agité énergiquement pendant trois heures. La phase organique est séparée, le solvant évaporé sous vide, et le résidu est chromatographié comme il est dit dans l'exemple 1. Le résidu obtenu dans l'éluat est cristallisé dans 25 l'acétate d'éthyle, et donne 13,1 g de 3-benzoyl-3,4-dihydro-l-éthoxyphtala-zine ; P.F. 136,5-138°C. Analyse : Calculé pour C^ 02 ; C 72,84 H 5,75 N 9,99 Trouvé C 73,21 H 5,83 N 10,12 30 EXEMPLE 4 ' 3-p-chlorobenzoyl-3,4-dihydro-l-éthoxyphtalazine Ce corps est préparé à partir de 48 g de fluoborate de triéthyloxonium et de 12,2 g de 3-p-chlorobenzoyl-3,4-l(2H)'-phtalazinone pratiquement selon la méthode décrite dans l'exemple 1. Rendement 7,0 g ; P.F. 108-110°C. 35 Analyse Calculé pour C1? H15 N2 02 Cl ï C 64,84 ; H 4,80 ; N 8,90 Cl 11,26 Trouvé C 64,70 ; H 4,75 ; N 8,68 Cl 11,18 69 19397 2010755 ' EXEMPLE 5 3,4-dihydro-l-éthoxy-3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-phtalazine. Elle est préparée à partir de" 51" g cîe fluoborate de triéthyloxonium et de 13,0 g de 3,4-dihydro-3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-l(2H)-phtalazinone, 5 pratiquement selon la même méthode, décrite dans l'exemple I. Rendement 9,4 g ; P.F. 137-138°C Analyse Calculé pour C2Q H22 N2 05 C 64,85 ; H 5,99 ; N 7,56 Trouvé C 64,71 ; H 6,13 ; N 7,65 10 EXEMPLE 6 3,4-dihydro-l-éthoxyphtalazine A) Une quantité de 1 g de 3-acétyl-3,4-dihydro-l-éthoxyphtalazine est dissoute dans un mélange de 20 ml de solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium et 20 ml d'éthanol. La solution est chauffée au reflux pendant 30 mn, 15 puis le solvant est évaporé sous vide jusqu'à siccité. Le résidu est repris par l'eau et extrait par l'éther éthylique. La phase organique est déshydratée • et concentrée jusqu'à siccité. Le résidu est repris par l'eau et extrait par 1'éther éthylique. La phase organique est déshydratée et concentrée jusqu'à siccité. On obtient un résidu qui est distillé sous un vide de 0,2 mm Hg. On 20 recueille les fractions bouillant à 110°C, pour obtenir 0,6 g de 3,4-dihydro-l-éthoxyphtalazine . La base libre peut être transformée en le chlorhydrate correspondant, par dissolution dans l'éther éthylique et mise au contact d'une solution d'acide chlorhydrique dans le même solvant. 25 P.F. du chlorhydrate de 3,4-dihydro-l-éthoxyphtalazine 166-168°C. Analyse Calculé pour C10 H13 C1N20 C 56,45 ; H 6,16 ;N 13,17 ; Cl 16',66 ' Trouvé C 56,55 ; H 6,28 ; N 12,93 ; Cl 14,47 - ■ B) Une solution de 15,2 g dè 3-acétyl-3,4-dihydrp-l-éthoxyphtalazïne 30 dans 100 ml d'hydrazine anhydre "est chauffée à reflux pendant 2 h. Le mélange- est ensuite concentré jusqu'à siccité sous vide, le résidu est repris par 1'.eau.,' et extrait d'abord par l'éther éthylique, puis par le chloroforme.. Les. extraits organiques réunis sont lavés à l'eau, déshydratés au sulfate dé' sodium et concentrés jusqu'à siccité. On obtient un résidu huileux qui est dissous dans l'iso-35 propanol et mis en contact avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique. Par addition d'un excès d'éther éthylique, on précipite le chlorhydrate de 3,4-dihydro-l-éthoxyphtalazine, qui est recueilli et recristallisé dans l'éthanol. Rendement : 12,4 g ; P.F. 166,5-168°C. EXEMPLE 7 40 3-acétyl-3,4-dihydro-l-méthoxyphtalazine 69 19397 2010755 Préparée pratiquement selon la méthode décrite dans l'exemple 1, à partir de 32,4 g de fluoborate de triméthyloxonium'et 21,45 g de 3-acétyl-3,4~dihydro-l(2H)-phtalazinone. , Rendement 17,3 g ; P.F. 63-65°C. _ Analyse 3 Calculé pour Ctl H12 N2 02 C 54,69 ; H-5,43 ; N 13,71 Trouvé C 64,75 ; H 5,49 ; N 13,80 EXEMPLE 8 3-propionyl-3,4-dihydro-l-méthoxyphtalazine Préparée pratiquement selon la méthode décrite dans l'exemple 1, 10 à partir de 32,4 g de fluoborate de triméthyloxonium et 21,45 g de 3-propio-nyl-3,4-dihydro-l(2H)-phtalazinone. Rendement 18,4 g ; P.E. 120° C/0,2 mm Hg. Analyse Calculé pour C^2 ^2 ^2 C 66,01 ; H 6,46 ; N 12,84 15 Trouvé C 66,54 ; H 6,38 ; N 13,20 EXEMPLE 9 3-benzoyl-3,4-dihydro-l-méthoxyphtalazine Préparée pratiquement selon la méthode décrite dans l'exemple 1, à partir de 20,25 g de fluoborate de triméthyloxonium et 6,5 g de 3-benzoyl-20 3,4-dihydro-l(2H)-phtalazinone. Rendement 4,88 g ; P.F. 106-ip?°C. • A 1 Analyse : ' Calculé pour C16 N2 02 C 72,16 ; "'H 5,30 ; N 10,52 : Trouvé - C/. 72,22 ; H 5,38 ; N 10,65 25 EXEMPLE 10 " • 3-p-chloro.benzoyl-3,4-dihydro-l-méthoxyphtalazine " . : : Préparée pratiquement comme décrit dans, l'exemple 1, en partant de 32,4 g de fluoborate de triméthyloxonium et 21,45 g de 3-p-chlorobenzoyl-3,4-dihydro-l-(2H)-phtalazinone. 30 Rendement 15à5 g ; P.F. ; 126-128°C. . Analyse : Calculé pour CI6 H13 C1N202 C 63,92 ; H 4,36 ; Cl 11,79 ; N 9,31 Trouvé C 63,60 ; H 4,29 ; Cl 11,85 ; N 9,44 EXEMPLE 11 35 3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-3,4-dihydro-l-méthoxyphtalazine Préparée.pratiquement comme décrit dans l'exemple 1, à partir de 32,4 g de fluoborate de triméthyloxonium et 21^45 g de 3—(3,4,5-triméthoxy- benzoyl)-3,4-dihydro-l(2H)-phtalazinone. . Rendement 16,3 g ; P.F. 124-3r26°C.. Analyse ' Calculé pour C,c 64,03 ; H 5,66 ; N ï,36 Trouvé 20 2' 5 c 63,85 ; H .%7^ t H ^55 BAD ORIGINAL 69 19397 7 2010755 15 REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation d'une phtalazine de formule OR' /\A SA N-R y ch2 10 dans laquelle R est l'hydrogène ou un acyle, et R' un alcoyle, qui consiste à faire réagir un composé de formule ; /v co \f H N-R" dans laquelle R" est un acyle, avec une quantité supérieure au rapport .équimolêculaire de fluoborate de trialkyloxonium dans un solvant anhydre inerte et, au besoin,à hydrolyser la 3-acyI-l-*alkoxyphtalazine obtenue en 20 le dérivé correspondant non substitué en position 3. 2- Procédé selon la revendication 1, dans lequel la phtalazine est la 3-acétyl-3,4-dihydro-l-éthoxyphtalazine. 3 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel la phtalazine est la 3,4-dihydro-l-éthoxy-3-propionylphtalazine. 25 4 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel la phtalazine est la 3-benzoyl-3,4-dihydro-l-éthoxyphtalazine. 5 - Procédé selon la revendication^ 1, dans lequel la phtalazine est la 3-p-chlorobenzoyl-3,4-dihydro-l-éthoxyphtalazine. 6 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel la phtalazine 30 est la 3,4-dihydro-l-éthoxy-3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-phtalazine. 7 - Procédé selon la revendication 1,' dans lequel la phtalazine est la 3,4-dihydro-l-éthoxyphtalazine. 8 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel la phtalazine est la 3-acéty1-3,4-dihydro-l-méthoxyphtalazine. 35 9 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel la phtalazine est la 3-propiony1-3,4-dihydro-l-méthoxyphtalazine. 10 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel la phtalazine' est la 3-benzoy1-3,4-dihydro-l-méthoxyphtalazine. 69 19397 8 2010755 10 11 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel la phtalazine est la 3-p~chlorobenzoyl-3,4-dihydro-l-méthoxyphtalazine. 12 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel la phtalazine est la 3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-3,4-dihydro-l-méthoxyphtalazine. 13 - Composé de formule : OR' I C 'vU' •R 2 dans lequel R est 1'hydrogène ou un acyle et R' est un alcoyle. 14 - Composé selon la revendication 13 qui est la 3-acétyl-3,4-dihydro-l-éthoxyphtalazine. 15 - Composé selon la revendication 13 qui est la 3,4-dihydro-15 l-éthoxy-3-propionylphtalazine. 16 - Composé selon la revendication 13 qui est la 3-benzoyl-3,4-dihydro-l-éthoxyphtalazine. 17 - Composé selon la revendication 13 qui est la 3-p-chloro-benzoyl-3,4-dihydro-l-éthoxyphtalazine. 20 18 - Composé selon la revendication 13 qui est la 3,4-dihydro- l-éthoxy-3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-phtalazine. 19 - Composé selon la revendication 13 qui est la 3,4-dihydro-l-éthoxyphtalazine. 20 - Composé selon la revendication 13 qui est la 3-acétyl-3,4-25 dihydro-l-mêthoxyphtalazine. 21 - Composé selon la revendication 13 qui est la 3-propionyl-3,4-dihydro-l-méthoxyphtalazine. 22 - Composé selon la revendication 13 qui est la 3-benzoyl-3,4-dihydro-l-méthoxyphtalazine, 30 23 - Composé selon la revendication 13 qui est la 3-p-chloro- benzoy1-3,4-dihydro-l-méthoxyphtalazine. 24 - Composé selon la revendication 13 qui est la 3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-3,4-dihydro-l-méthoxyphtalazine. 25 - Compositions pharmaceutiques utilisées notamment comme médi-35 caments sédatifs, hypnotiques et anticonvulsionnants qui contiennent comme ingrédient actif l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 13 à 24, associé à un excipient pharmaceutiquement acceptable. 26 - Les formes d'administration des compositions selon la revendication 25, pour l'administration orale, telles que comprimés, capsules, 40 suspensions, et pour l'administration parentérale, telles que suspensions et solutions dans lesquelles la dose unitaire de l'ingrédient actif est de 0,025 g à 1 g.