FR 2011309 A1 19700227 FR 6920544 A 19690619 69 20544 1 2011309 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de l'isocyanate exo d'octahydro-1.2.4—méthéno-pentalényle-(5) à l'état pur, composé qui est un corps intermédiaire pour la préparation de médicaments, d'agents 5 "biocides et d'autres produits chimiques. pour préparer les isocyanates cyclo-aliphatiques ne donnent pas satisfaction pour l'isocyanate d'octahydro-1.2.4—méthéno— pentalényle-(5)• Ils fournissent des mélanges d'isomères 10 qui sont extrêmement difficiles à séparer. Lorsqu'une telle séparation est possible elle nécessite des moyens techniques importants et les rendements sont souvent Êaibles. Pour préparer des produits pharmaceutiques on a besoin de corps intermédiaires qui soient des isomères purs. 15 On conçoit donc la grave lacune que constitue l'absence d'un procédé simple permettant de préparer et de séparer l'isocyanate d'octahydro-1.2.4~méthéno-pentalény;fe-(5) pur répondant à la formule nate d'octahydro-1.2.4—méthéno-pentalényle-(5) en faisant réagir un mélange d'isomères exo et endo, contenant surtout le premier, d'un ester alcoxy-alkylique inférieur de l'acide 25 octahydro-1.2.4~méthéno-pentalène-5-car'boxylique avec l'hydra-zine de manière à obtenir l'hydrazide correspondant, on élimine de celui-ci l'isomère endo par recristallisation dans des halogéno-alcanes inférieurs, on transforme l'hydrazide ainsi purifié, par réaction avec de l'acide nitreux, en 50 l'azide correspondant et on décompose celui-ci thermiquement. octahydro-1.2.4—méthéno-pentalène-5-carboxylique dont on peut partir dans le procédé de l'invention on citera les suivants : l'ester p-néthoxy-éthylique, l'ester (3-éthoxy-55 éthylique, l'ester p-n-propoxy-éthylique, l'ester p-isopropoxy-éthylique, l'ester {3-n-butoxy-éthylique, l'ester Y-méthoxy-propylique, l'estér Y-éthoxy-propylique, l'ester Y-n-propoxy-propylique, l'ester Y-isopropoxy-propylique et l'ester Y-n-butoxy-propylique. Il est important de n'utiliser, Les procédés que l'on connaissait jusqu'à présent 20 Conformément à l'invention on prépare l'exo-isocya- Comme esters alcoxy-alkyliques inférieurs de l'acide 69 20544 2 2011309 comme corps de départ, que des esters contenant une grande proportion d'isomères exo. On obtient ces esters par un procédé continu, en faisant réagir le 2.5-norbornadiène avec des esters alcoxy-alkyliques correspondants de l'acide 5 acrylique, en présence de catalyseurs à base de nickel-(O), à une température de 150 à 200°. l'ester f3-éthoxy-éthylique est, parmi ceux que l'on vient de citer, celui qui convient le mieux. Il a une bonne réactivité et il peut être converti facilement en l'hydrazide cherché. Il est vrai que l'ester 10 méthylique, décrit dans le brevet américain H° 5 271 4-58, et que l'ester éthylique, décrit dans le brevet allemand N° 1 186 052, réagissent aussi avec l'hydrazine, facilement et avec de bons rendements, mais ces deux esters ont une odeur propre pénétrante [G.N. Schrauzer et al., Ber, 95 15 2768 (1962)] qui empêche pratiquement de travailler avec ces composés. Il suffit de traces de ces esters pour que l'on soit gravement incommodé, par l'odeur, au cours des réactions ultérieures. L'acide octahydro-1.2.A—méthéno-pentalène-5-carboxylique, lui aussi, a une très forte odeur propre# En 20 revanche, les esters alcoxy-alkyliques que l'on utilise dans le procédé de l'invention n'ont pour ainsi dire aucune odeur particulière et sont peu sensibles à l'hydrolyse si bien qu'ils ne libèrent pas l'acide carboxylique, lequel, même à l'état de traces, trahirait sa présence par son odeur 25 extrêmement désagréable. A la place de l'hydrazine il est bon d'utiliser l'hydrate d'hydrazine, qui est plus facile à manipuler. La réaction de l'ester d'acide carboxylique avec l'hydrazine ou l'hydrate d'hydrazine se fait en présence de solvants organiques inertesà l'égard des corps participant 50 à la réaction, de préférence dans 11alcoxy-alcanol correspondant à l'ester alcoxy-alkylique. L'hydrazide s'obtient après cette étape sous la forme d'un mélange d'isomères renfermant une très forte proportion de l'isomère exo. Par recristallisation dans des 35 halogéno-alcanes inférieurs on élimine l'isomère endo. L'hydrazide exo est à l'état cristallisé tandis que l'isomère endo s'obtient sous la forme d'une huile. On dissout le mélange dans un halogéno-alcane bouillant, puis on le refroidit brusquement en plaçant le récipient dans de la glact.. 69 20544 3 2011309 Il est recommandé de ne laisser la solution dans le "bain de glace que quelques minutes. Si l'on refroidit trop longtemps la majeure partie de l'isomère endo cristallise avec l'isomère exo et l'on est alors obligé de répéter plusieurs 5 fois la recristallisation. La pureté de l'hydrazide exo a été déterminée à l'aide du spectre de résonance magnétique nucléaire. Comme halogéno-alcanes inférieurs on utilise surtout des éthanes chlorés. Avec le 1.2-dichloréthane on obtient, après une ou deux recristallisationsl'hydrazide exo par-10 faitement pur. L'hydrazide exo est ensuite transformé en azide avec de l'acide nitreux. Ce dernier est de préférence créé à partir d'une solution aqueuse d'un nitrite alcalin et d'acide chlorhydrique. Si l'on veut éviter qu'il ne se pro-15 duise des réactions secondaires gênantes le mieux est d'opérer dans un mélange d'un solvant organique et d'eau. Il est préférable d'utiliser un système à deux phases : une phase aqueuse où a lieu la réaction et une phase organique qui extrait continuellement de la phase aqueuse 1'azide formé. 20 Comme solvants organiques on peut envisager ceux dans lesquels se dissolvent aussi ' bien 1'azide que l'isocyanate. On peut utiliser des hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques, des éthers à haut point d'ébullition etc.; on préfère avoir recours à des alcanes et à des cyclo-alcanes à point dèébulli-25 tion assez élevé, plus particulièrement au cyclo-hexane. Afin qu'il ne se produise pas d'autres réactions secondaires il faut que l'acidité du mélange réactionnel soit élevée et que, par contre, la concentration du chlorhydrate hydrazide soit faible. C'est la raison pour laquelle on place d'abord dans 30 le récipient réactionnel, de préférence, le mélange de solvants et l'acide chlorhydrique, puis on ajoute goutte à goutte simultanément, dans un rapport stoechiométrique, la solution de chlorhydrate et la solution de nitrite. La vitesse d'addition des deux solutions doit être réglée de telle façon que 35 la température du mélange réactionnel ne dépasse pas 10°. La réaction terminée, on sépare la phase organique dans laquelle 1'azide est dissous et on la sèche. Pour décomposer l'azide on chauffe cette solution, lentement et avec précaution, jusqu'au point d'ébullition du solvant utilisé, 40 cela jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus d'azote. On élimine 69 20544 4 2011309 ensuite le solvant et on fractionne le résidu sous pression réduite, le procédé de 1'inventiou fournit 11exo-isocyanate d1octahydro-1.2.4—méthéno-pentalényle—(5) avec des rendement oscillant de 70 à 80 % par rapport à l'exo-hydrazide. 5 On peut faire réagir cet isocyanate avec des aminés et des amides divers afiti d'obtenir les urées correspondantes, dont certaines ont d'excellentes propriétés pharmacologiques et d'autres de remarquables propriétés herbicides et pesticides. C'est ainsi qu'à partir de 1'exo-isocyanate cité et d'aryl- 10 sulfonamides on obtient les 1-aryl-sulfonyl-3-toctahydro- 1. 2.4-méthéno-pentalényl-(5)]-urées correspondantes, par exemple la 1-(p-tolyl-sulfonyl)-3-[octahydro-1.2.4-méthéno- pentényl - (5)3-urée, à partir del'exo-isôcyanate et d'aminés aliphatiques ou d'arylamines primaires ou secondaires on 15 obtient d'importants herbicides et à partir de l'exo- iaocyanate et d'oximes on obtient de précieux pesticides. Par réaction avec des alcanols on obtient des esters carba- miques et, avec l'acide acétique et 1'anhydrique acétique, 1'acétyl-amine correspondante. Les esters carbamiques et 20 1'acétylamine peuvent être facilement hydrolysés en 1'octa* hydro-1,2.4-méth6no-pentalényle-(5)-exo-amine (point d'ébulli- PO tion : 75-77° sous 11 torr, indice de réfraction nD = 1,5186), composé qui a une excellente activité antivirale. L'exemple suivant illustre la présente invention. 25 Dans cet exemple lés températures sont exprimées en degrés Celsius. EXEMPLE : a) On chauffe à 115°, dans un ballon de sulfonation, 1000 g d'hydrate d'hydrazine et 90 g de 2-éthoxy-éthanol et 30 ajoute goutte à goutte en 5 heures, tout en agitant éner-giquement, 2360 g d'ester {3-éthoxy-éthylique de l'acide octahydro-1.2.4-méthéno-pentalène-5-carboxylique dans lequel le rapport de l'isomère endo à l'isomère exo est de 1:9. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à reflux pendant 35 10 heures tout en l'agitant, puis on chasse par distillation (sous la pression normale) la majeure partie de l'hyscLrate d'hydrazine qui n'a pas réagi, l'eau et le solvant et on introduit le résidu dans un mélange de glace et d'eau dans le rapport 1î2, Après avoir agité pendant 2 heures on sépare 69 20544 5 2011309 le précipité pair filtrat ion, on le lave avec de l'eau glacée et on le sèche pendant 24 heures sous pression réduite. L'hydrazide brut fond à 74-96° et il est constitué d'un mélange d'isomères contenant une très forte proportion de l'isomère exo . 5 Le rendement en hydrazide exo "brut est de 87 %. b) On dissout 178 g de l'hydrazide obtenu sous a) dans 1780 ml de 1.2-dichloréthane "bouillant. On refroidit ensuite la solution à 0° et on la maintient pendant quelques minutes à cette température. On sépare le précipité formé. 10 L'hydrazide de l'acide octahydro-1.2.4-méthéno-pentalène-5-exo-carboxylique fond à 126° et, d'après son spectre de résonance magnétique nucléaire, il est totalement dépourvu de l'isomère endo. On en recueille 98 g, 'quantité qui correspond à un rendement de 60 %. 15 c) A partir de 178 gd'hydrazide de l'acide octàhydro- 1.2.4-méthéno-pentalène-5-exo-carboxylique, 130 ml d'eau et 140 g d'acide chlorhydrique concentré on obtient une solution du chlorhydrate d'hydrazide correspondant. On introduit la solution, en même temps qu'une solution préparée à partir 20 de 170 ml d'eau et 85 g de nitrite de sodium, sous vive agitation, à une température de 0 à 5°, dans un mélange de 600 ml d'eau, 160 g d'acide chlorhydrique concentré et 625 g de cyclohexane. On règle l'addition des deux solutions de telle façon que deux parties en volume de la solution du 25 chlorhydrate d'hydrazide correspondent à une partie en volume de la solution de nitrite et que la température du mélange réactionnel ne dépasse pas 10°. L'addition terminée, on agite le mélange à 0° pendant 30 minutes, puis on le laisse reposer. Il se forme deux couches : l'une, la couche de cyclohexane, 30 est séparée et séchée sur sulfate de sodium tandis que l'autre, la couche aqueuse, est jetée. Après filtration on chauffe la couche de cyclohexane, lentement et avec précaution, en 2 heures, jusqu'à 80°. Le dégagement d'azote commence à 30° et est terminé à 70°. On chasse ensuite le 35 cyclohexane par distillation et on fractionne le résidu. L1exo-isocyanate d'octahydro-1.2.4-méthéno-pentalényle-(5) bout à 45-50° sous 0,3 torr. On en recueille 121 g, soit 75 °/o de la quantité théorique. L'indice de réfraction n^ est égal à 1,5056. 69 20544 6 2011309 L'ester p-éthoxy-éthylique de l'acide octahydro-1.2.4-méthéno-pentalène-5-carboxylique, qui sert de corps de départ dans l'exemple précédent, se prépare de la manière exposée ci-dessous. 5 On met en présence 3312 g d'acrylate de (3-éthoxy— éthyle, stabilisé par 0,2 % de l'éther monométhylique de l'hydroquinone, 1852 g de 2.5-norbornadiène et 148 g de nickel-tricarbonyl-triphériylphosphine. On chauffe 500 ml de ce mélange à 170°, dans un ballon muni d'une tubulure d'échappe-10 ment, jusqu'à ce qu'il se déclenche une réaction très exothermique. Dès que la réaction s'est calmée, c'est-à-dire dès que la température intérieure a baissé de 180 à 170°, on ajoute le mélange constitué de l'ester, du diène et du catalyseur, à une vitesse telle que la température intérieure 15 reste à 170-180°. En même temps on fait sortir, par la tubulure d'échappement, le produit engendré par la réaction, c'est-à-dire l'ester p-éthoxy-éthylique de l'acide octahydro-1.2.4-méthéno-pentalène-5-carboxylique• L'addition et 1'échappement sont réglés de telle façon qu'il y ait toujours 1500 ml 20 de mélange réactionnel dans le récipient. Au bout de 2 heures et demie à 3 heures la totalité du mélange des corps de départ a réagi. Pour le purifier on fractionne l'ester sous pression réduite : son point d'ébullition est de 115° sous 0,5 torr (température non corrigée) ou de 100° sous 0,005 torr. Son 25 indice de réfraction est : n^® = 1,4833» 69 20544 7 2011309 REVENDICATIONS 1.- Un procédé de préparation de l'isomère »xo de 1'isocyanate d'octahydro-1.2.4-méthéno-pentalényle-(5), procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un mélange 5 d'isomères, essentiellement constitué de l'isomère exo, d'un ester alcoxy-alkylique inférieur de l'acide octahydro-1.2.4-méthéno-pentalène-5-car"boxy1ique avec l'hydrazine de manière à obtenir l'hydrazide correspondant, on élimine l'isomère endo de ce dernier, par recristallisation dans des halogéno- 10 alcanes inférieurs, on transforme l'hydrazide ainsi purifié, par réaction avec l'acide nitreux, en 1*azide et on décompose celui-ci à la chaleur. 2.- Un procédé tel que spécifié à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise, comme ester alcoxy-alkylique 15 inférieur de l'acide octahydro-1.2.4-méthéno-pentalène-5-carboxylique, l'ester p-éthoxy-éthy1ique de cet acide. 3»- Un procédé tel que spécifié aux revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on utilise le 1.2-dichloréthane comme halogéno-alcane inférieur. 20 4.- Un procédé tel que spécifié aux revendications 1 à 3) caractérisé en ce qu'on effectue les réactions en présence de solvants organiques inertes à l'égard des corps participant à la réaction ou dans des mélanges de solvants de ce genre.