FR 2004159 A1 19691121 FR 6907690 A 19690318 69 07690 1 2004159 la présente invention concerne la préparation de 2-alkyl-3-hydroxy-4,5-dihydrofuranne-4-ones de formule générale I HO - G - G = 0 8 * " V8 (I) où. S représente un radical méthyle ou éthyle. Le composé dans la fomule duquel E représente un radical éthyle n'a pas encore été décrit dans la littérature, le composé dans la fomule duquel E 10 représente un radical méthyle, de même qu'un procédé pour le préparer scck décrits dans un article paru, dans "Zeitschrift fttr lebensmittel-Untersuchung und -Forschung" (Journal for Food Investigation and Eesearch), volume 134, n°4» 10 août 1967» pages 230 à 232, suivant lequel ce composé s'obtient par réaction d'un 15 pentose avec unesmine primaire en présence d'acidé acétique, avec un rendement de 0,25 à 0,4# sur la "base du sucre. Ces composés, dont la nomenclature systématique a été précisée ci-dessus, sont des mélanges tautomères céto-énoliques des composés ci-après, portant comme autres noms systématiques, 20 outre ceux ci-dessus, ceux de 2-alkyl-3}4-dihydroxyfurannes (formule II), de 2-alkyltétrahydrofuranne-3,4-diones (formule III) et de 2-alkyl-4-hydroxy-2,3-dihydrofurarine-3-ones(formule IV) respectivement» Il s'est toutefois révélé que ces composés sont présents 25 d'habitude de façon prépondérante sous la forme des composés de formule I, comme l'indiquent les spectres infrarouges et de résonance magnétique nucléaire. En outre, les composés donnent avec le chlorure de fer (III) une réaction colorée typique qui révèle la présence des radicaux hydroxyle énoliques S 30 0=ç G=0—*00-0 C=0—*H0-C Ç-0H—*0=Ç- C-0H I I — Il I v- ij n «c- ï U E-CH CH0 E-C £H0 E-C CH R-CH CH 2 N)/ 2 cS \o/ III I II IV 35 Ces composés ont des propriétés réductrices marquées et de ce fait conviennent comme antioxydants et comme agents de développement photographique. En outre, ces composés se sont révélés être de bons agents aromatisants qui améliorent la saveur de viande des aliments ou la lui confèrent. 40 On a découvert à présent qu'il est possible d'utiliser 69 07690 2 20Ô41S9 pour la préparation de ces composés des esters de monosaccharides de formule générale : ( —0 -, E1 - CH - CH - CHOH - CHOH - CHOH 1 2 5 où. R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R 0 représente un radical acide, et le radical hydroxyle porté par le cinquième atome de carbone du radical de sucre réducteur est esté-rifié, ces composés étant appelés ci-après 5-esters de monosaccharides pour des raisons de briéveté. 10 L'invention a donc pour objet un procédé de préparation des 2-alkyl-3-hydroxy-4,5-dihydrof urarine-4-ones ou de leurs formes tautomères, de formule générale : HO - | - C = 0 R - C ,CH0 15 \ où R représente un.radical méthyle ou éthyle, suivant lequel on fait réagir des 5-esters de monosaccharides de formule générale : r29 o 1 20 R1 - CH - CH - CHOH - CHOH - CHOH où R' représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et 2 R 0 représente un radical acide, en milieu aqueuqc à un pH de 2 à 8 avec un agent nucléophile à une température de 50 à 200°C. L'utilisation des 5-esters de monosaccharides offre 25 l'avantage que ces composés peuvent, suivant l'invention, être transformés avec de bons rendements en dihydrofurannones recherchées. Ces composés de départ sont facilement accessibles. Les esters des formes D et L du ribose, de l'arabinose, du xylose et du lyxose conviennent pour la préparation•du composé 30 dans la formule duquel R représente un radical méthyle, et ceux des formes D et L du rhamnose et du fucose conviennent pour la. préparation du composé dans la formule duquel R représente un radical éthyle. Ces esters peuvent dériver d'acides inorganiques, comme l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, l'acide azothydrique, 35 les halogénures d'hydrogène, l'acide nitrique , et l'acide carbonique, de même que d'acides organiques, comme l'acide acétique, l'acide benzoïque, .les acides arènesuifoniques tels que l'acide p-toluènesulfonique, et l'acide carbanilique. Dans le cas des acides polybasiques, l'ester acide ou l'un de ses sels, comme le sel 69 07690 3 2004159 de sodfcim ou de "baryum, conviennent, II est possible aussi de recourir à un ester d'un tel 5-ester de monosaccharide. Les 5-esters de monosaccharides peuvent être préparés à partir de pentoses et de 6-désoxyhexoses suivant des techniques 5 d'estérification classiques. En ce qui concerne les phosphates, ils peuvent être obtenus à partir de nucléotides par élimination de la base azotée, par exemple comme décrit par J.X. Ehym et ses collaborateurs dans J. Am. Ghem.Soc.76. 5523-5530 (1954)* L'expérience a démontré que ces nucléotides eux-mêmes ne sont pas des 10 matières premières convenables. Des procédés enzymatiques pour la préparation de ces composés sont également connus et il en est de même de procédés chimiques. Par exemple, les 5-esters de monosaccharides de l'invention peuvent s'obtenir par estérification de 1,2- ou de 2y3-0-isopropylidènefurannoses et de 2,3fO-isopropyli-15 ■ dène furannosides dans lesquels les radicaux hydroxyle qui ne doivent pas être estérifiés sont bloqués, comme décrit, par exemple par Levai» et collaborateurs (voir références citées dans les exemples). Avant que les esters soient soumis aux opérations du procédé de l'invention, les radicaux de blocagé sont de préférence 20 éliminés, d'habitude par chauffage avec un acide. Les 5-esters débarrassés des radicaux de blocage ne doivent pas être isolés. Si les esters portant les radicaux de blocage sont soumis aux opérations du procédé de l'invention, on obtient des 2-méthylène- ou 2-éthylidène-3,4-0-isopropylidène-5-hydroxy- ou 5-méthoxytétra-25 hydrofurannes avec des rendements assez bons à bons, mais l'élimination des radicaux de blocage de ces produits ne donne que de faibles rendements en composés de l'invention qui sont, en outre, obtenus à l'état de mélanges très compliqués. Les esters de 5-esters de monosaccharides dérivant d'un 30 acide polybasique sont obtenus parfois comme intermédiaires au cours de la synthèse de ces 5-©sters de monosaccharides, auquel cas il n'est pas nécessaire qu'ils soient hydrolysés. Comme esters appropriés, on peut citer, par exemple, les esters méthyliques et éthyliques, de même que les esters benzyliques, outre dans le 35 cas des 5-phosphates de monosaccharides, 1'ester bis-(2-cyanoéthy-lique) tel qu'il est obtenu par phosphorylation au moyen de cHo-rure de bis—(2-cyanoéthylphosphoryle), comme décrit par Sener,J. Am. Chem.Soc., ££5, 159 - 168 (1961). L'application du procédé n'est toutefois pas limitée aux esters cités. Il est préférable 40 d'utiliser un 5-dihydrogénophosphate de monosaccharide et/ou un 69 07690 4 2004159 d© ses sels ou esters. En. particulier, pour la préparation du composé métlxylique, on utilise de préférence le 5-dihydrogénophos-phate de D-ribose et/ou un de ses esters ou sels, comme le sel de sodium ou de baryumj ces composés peuvent être obtenus facilement 5 à partir de ribonucléotides ou autrement, et le composé recherché peut être obtenu avec des rendements élevés au moyen de ces composés. Pour la préparation du composé éthylique, on préfère par- / B/eB tir du 5-dihydrogenophosphate de rlttonose;et/ou d'un de/sels ou esters» 10 Le milieu de réaction est de préférence aqueux parce que la mise en oeuvre de solvants, comme le méthanol} le chloroforme, le dioxanne, le diméthylsulfoxyde et le diméthylformamide, ne permet pas d'obtenir les quantités nécessaires du produit recherché• 15 Comme agents nucléophiles on peut utiliser des aminés comme la diéthylamine, la diisopropylamine, la dicyclohexylamine f la pyridine, la collidine, des anions comme les ions acétate, citrate, phtalate, phosphate, carbonate, azoture, sulfite, thio-sulfate, pyrrolidonecarboxylate, N-acylamino-aieanoate et hydro-20 xyde« Le pH du système au terme de la réaction et de préférence pendant toute la réaction doit Strm de 2 à 8 et est plus avantageusement de 4 à 7 • L'ajustement du pH est particulièrement important«XI 25 est suffisant que les conditions soient telles que le pH ait à la fin de la réaction une valeur du domaine indiqué, mais les rendements sont relativement élevés lorsque le pH est maintenu à une valeur déterminée pendant toute la durée de la réaction, ce qui peut être réalisé au moyen d'une solution tampon* Une telle 30 solution tampon comprend de préférence l'agent nucléophile. Des solutions tampons convenables sont, par exemple, les mélanges acétate de sodium/acide acétique, hydroxyde de sodium/acide citrique, acide citrique/hydrogéno-orthophosphate de diaodium, hydroxyde de sodium/hydrogénophtalate de potassium et hydrogéno-ortho— 35 phosphate de disodium/dihydrogéno-orthophosphate de potassium, de même que leurs variantes comme décrit dans la littérature* On obtient les meilleurs résultats pour un pH compris entre 4,5 et 6, lequel est donc particulièrement préféré» La réaction a lieu à des températures d# 50 à 200*C, 40 mais il est avantageux qu'elle soit exécutée à une température dê 69 5 10 15 20 25 30 35 40 07690 5 2004159 80 à 120*C et en particulier à la température d'ébullition du mélange de réaction sous la pression atmosphériquea II n'est pas avantageux de recourir à une température plus élevée que la température d'ébullition du mélange de réaction parce qu'il est alors nécessaire d'exercer une pression, ce qui est compliqué et conduit, souvent en outre, à des rendements moins élevés» Le choix d'une température plus basse n'est pas intéressant non plus parce que la réaction doit alors 8tre poursuivie plus longtemps pour conduire à un rendement comparable. XI est préférable de chauffer le mélange de réaction à son point d'ébullition pendant un temps convenable• La durée de réaction dépend de la température choisie et de la nature de 1'agent nucléophile. La durée de réaction n'est pas critique» Il est ainsi possible au spécialiste de déterminer facilement la durée la plus favorable pour l'exécution du procédé» On a constaté aussi que le rendement en produit recherché dépend de la quantité d'agent nucléophile, rapportée à la quantité de 5-ester de monosaccharide. On obtient de bons rendements avec plus de 75 moles d'ions acétate dans la solution tampon acétate de sodium/acide acétique par mole de 5-ester de mono-saccharide ou avec plus de 50 moles d'ions citrique dans la solution tampon acide citrique/hydroxyde de sodium par mole de 5-ester de monosaccharide» En outre, l'influence d'agents antibrunissants est étonnante. L'addition du 1,2-éthanedithiol augmente beaucoup le rendement. Il est donc préférable d'utiliser, conformément à. l'invention, un agent antibrunissant qui est avantageusement le 1,2-éthanedithiol» EXEMPLES 1 à 14 -On ajoute à 100 ml d'une solution aqueuse de 19 mil-limoles de 5-dihydrogénophosphate de D-ribose tin mélange des quantités indiquées au tableau A d'un agent nucléophile et de 150 ml d'eau. Le pH atteint 8 au maximum. Dans l'exemple 14, on utilise au lieu de l'ester acide la quantité correspondante de 5-phos-phate de D-ribose disodique. On chauffe l'ensemble pendant 2 heures à 11ébullition» Après refroidissement, le pH est toujours compris entre 5 et 7. Le mélange de réaction est extrait de manière continue pendant 18 heures au moyen d'éther. L'extrait est séché 69 07690 6 2004159 sur du sulfate de sodium anhydre, puis l'éther est chassé par distillation sous pression réduite» Le rendement est déterminé par spectrométrie comme suit» 5 Le résidu est repris dans une quantité appropriée de méthanol absolu. On détermine l'absorbance à 289 nm et on calcule la quantité (de furannone) en tenant compte de l'absorption moléculaire (voir exemple 15)» A partir de cette valeur, on calcule de la manière habituelle le rendement, sur la base du 5-10 dUiydrogénophosphate de ribose de départ, et on 11 exprime en pour-cent du rendement théorique» TABLEAU A 15 Exemple Agent nucléophile Quant grammes ité millimoles Rendement (*> 1 Dii sopropylamine 4,80 47,5 5,0 2 Di cyclohexylamine 8,50 47,5 2,4 20 3 Pyridine 3,70 47,5 7,4 4 1,3»5-triméthylpyridine (collidine) 5,60 47,5 7,2 5 Acétylaminoacétate de sodium 6f60 47,5 7,0 25 6 6-acétylaminohexanoate de sodium 8,26 47,5 4,4 7 hydroxycarbonate de plomb 18,31 23,75 1,7 8 hydroxyde de sodium 1 ,90 47,5 1,4 30 9 hydroxyde de baryum octahydraté 7,48 23,75 5,0 10 hydroxyde de calcium 1,76 23,75 5,4 11 acétate de sodium 3,90 47,5 4,3 12 sulfite de sodium 2,99 23,75 7,6 13 azoture de sodium 3,09 47,5 4,0 35 14 thiosulfate de sodium pentahydraté 5,89 23,75 10,0 EXEMPLE 15 Synthèse de la 5-méthyl-4-hydroxv-2.3-dihydrofuranne-3-one Le 5-dihydrogénophosphate de D-ribose est préparé à 40 partir de nucléotides, comme décrit par Khym et collaborateurs 69 07690 7 2004159 10 15 20 25 30 (référence citée)# TJhe suspension de 900 ml d'une résine échangeuse de cations Bio-Rad AG50V-X8 dans 450 ml d'eau est chauffée à 100*C. On ajoute à cette suspension agitée vivement 150 g (0,3 mole)" d'un mélange 50/50 de 5'-inosinate disodique et de 5'-guanilate disodique (comprenant 20$ en poids d'eau) disponible dans le commerce* Après 4 minutes, on refroidit le mélange dans la glace jusqu'à la température ambiante et on le filtre* On lave à l'eau 1'échangeur d'ions séparé par filtration» Le filtrat (volume total 1000 ml) comprend 43,5 g (0,189 mole) de 5-diîiydrogéno-phosphate de D-ribose* On y ajoute 332 g (2,84 moles) de N-acétyl-glycine et on règle le pH à 5»7 au moyen d'hydroxyde de sodium* On chauffe le mélange de réaction pendant 8 heures à 1'ébullition sous atmosphère d'azote» Après refroidi s sentent, on extrait le mélange pendant 24 heures de manière continue au moyen d'éther* On sèche l'extrait éthéré sur du sulfate de sodium anhydre et on sépare l'éther par évaporation* On obtient 5,25 g d'un résidu dont l'analyse spectrophotométrique montre qu'il comprend 55»6$ du produit recherché. Le rendement est de 13>6$, calculé sur la base du 5-dihydrogénophosphate de D-ribose» Le résidu est purifié par chromatographie sur 30 g de polyamide, à savoir du polycapro-lactame (Perlon) qui est le polyamide SC 6 de Mâcherey-Nagel & G*$ Dttren, Allemagne , exempt d'oligoéléments ou de polymères de bàs poids moléculaire et dont la granulométrie n'excède pas 160 yum. Après élution au moyen d'un mélange 50/50 d'éther et d'éther de pétrole, on obtient 1,93 S de 2-méthyl-3-hydroxy-4,5-dihydrofurarme_4-one• La recristallisation dans un mélange éther/éther de pétrole donne 1,29 g de produit (ce qui correspond à un rendement de 6,056)} P»P» 127 — 128*Cj spectre ultraviolet o dans le méthanol * 9200 cm /millimole à 289 nm» •RXTfrfPLB 16 Oi^épète cet essai avec diverses quantités de N-acétylglyclne. Les résultats sont repris au tableau B. TABLEAU B Quantité de N-acétylglycine (moles) * Rendement $ 1,4 7,7 4,6 8,9 8,9 12,2 11,8 12,4 13,8 13,5 14,8 14,6 35 40 69 07690 8 2004159 Quantité de N-acétylglycine (moles) * Rendement (*) 17,9 27,6 13,5 8,6 * par mole 5-cLLhydrogénophosphate de ribose» EXEMPLE 17 On étudie l'influence de la température sur la 10 réaction du 5-dihydrogénophosphate de D-ribose à pH 5,7 en présence de N-acétylglycine comme agent nucléopliile pris dans les mêmes proportions que dans l'exemple 15» Les résultats sont indiqués au tableau C» TABLEAU C Température Durée Rendement (•0) (heures) (*) 60 16 2,0 80 16 11,2 80 22 12,2 environ 100* 8 15,6 120 6 5,4 160 0,5 5,4 160 0,25 6,8 * Température d'ébullition du mélange de réaction» EXEMPLE 18 On ajoute une solution de 43,5 g (0,189 mole) de 5-dihydrogénophosphate de D-ribose dans 1000 ml d'eau à un mélange 30 de 259 g (4,3 moles) d'acide acétique, de 1706 g (20,8 moles) d'acétate de sodium et de 4300 ml d'eau (pH = 5,5)» On chauffe l'ensemble pendant 2 heures à 1'ébullition# Après refroidissement; on extrait pendant 18 heures de manière continue le mélange de réaction au moyen d'éther. On sèche l'extrait éthéré sur du sul-35 fate de sodium anhydre. Après évaporation de 1'éther, on obtient 10,35 g (45,4$) de 2-méthyl-3-hydroxy-4,5-dihydrofuranne-4-one pure à la chromatographie en phase gazeuse» Par recristallisation dans un mélange éther/éther de pétrole, on obtient un produit ayant le même point de fusion et la même extinction que celui 69 07690 9 2004159 obtenu dans l'exemple 15» EXEMPLES 19 à 22-On répète l'essai décrit dans l'exemple 18 avec divers tampons à pH 5,5. On utilise une solution de 0,4 g (1,77 millimole) 5 de 5-dihydrogénophosphate de D-ribose additionnée des quantités de tampon indiquées au tableau D et propres à amener le pH à 5,5» On chauffe le mélange à l'ébullition pendant 2 heures et on poursuit l'essai comme décrit dans l'exemple 15» TABLEAU D 10 Exemple Tampon Volume total . (ml) Rendement (*) 19 254 millimoles d'acétate de sodium/ 54 millimoles d'acide acétique 87 43,3 15 20 300 millimoles de NaOH/117 millimoles d'acide citrique 60 42,7 21 175 millimoles de Na0H/330 millimoles d'hydr ogénopht alat e 45,0 20 de potassium 155 22 103 millimoles d'hydro- géno-orthophosphate de disodium/382 millimoles de dihydrogéno-ortho- 47,0 OK phosphate de potassium 100 EXEMPLE 23 On étudie l'influence de la durée de réaction. Une solution de 1,77 millimole de 5-dihydrogénophosphate de D-ribose est additionnée de 12,1 g (135>4 millimoles) d'acétate de sodium 30 et de 1,94 g (32,3 millimoles) d'acide acétique, puis amenée êt un volume de 47,5 ml. Le pH est alors de 5,5. Le mélange est chauffé à 1'ébullition pendant les durées indiquées au tableau E, puis traité comme décrit dans l'exemple 18. Le rendement est déterminé par spectrophotométrie. TABLEAU E Durée (heures) Rendement ($) 1 30,0 2 38,1 2,5 3 8,1 69 07690 io 2004159 Durée (heures) Rendement ($>) 3 3,5 36,4 36,2 EXEMPLE 24 On dissout dans un peu d'eau les quantités 10 d'acétate de sodium indiquées au tableau F, puis on y ajoute les quantités également indiquées d'acide acétique# On ajoute à ce mélange une solution de 1 ,77 millimole de 5-dihydrogénophosphate de D-ribose, puis de l'eau jusqu'à un volume de 40 ml# On chauffe le mélange de réaction pendant 2 heures à l1ébullition, puis on 15 le traite comme dans l'exemple 18« Le rendement est déterminé par spectrophotométrie» TABLEAU F 20 pH Acétate de sodium Acide acétique Rendement (*) grammes millimoles grammes millimoles 5,3 7,78 94,8 1,51 25 2 26,7 5,4 7,88 96,1 1,40 23,4 36,2 5,5 8,07 97,4 1,29 21,6 37,6 25 5,6 8,41 102,6 1,05 17,4 33,9 5,8 8,90 108,6 0,69 11,4 28,8 EXEMPLE 25 On répète l'essai décrit dans l'exemple 24 avec 30 les quantités indiquées au tableau G d'hydroxyde de sodium et d'acide citrique et avec 1,77 millimole de 5-dihydrogénophosphate de D-ribose, le volume total étant également indiqué dans le tableau. TABLEAU G 35 PH . Hydroxyde de sodium Acide citrique Volume total (ml) Rendement (*) i grammes millimoles grammes millimoles 2,2 3:? 6,0 3:8 150 m 64,25 53:11 306 90 % . 1,2 3:8 69 07690 2004159 pH Hydroxyde de sodium Icide citrique Volume total (ml) Rendement (*) grammes millimoles grammes millimoles 4,0 10,0 250 36,16 172 60 13,4 4,5 11 ,0 275 23,32 111 60 38,3 5,1 12,0 300 30,0 145 60 43,4 5,3 12,0 300 27,8 132 60 44,0 5,5 12,0 300 24,6 117 60 42,7 6,7 13,0 325 22,68 108 60 ^,7 EXEMPLE 26 On répète l'essai décrit dans les exemples 24 et 25 avec les quantités indiquées au tableau H d'iaydrogéno-ortlioplios-^ pliât e de disodium et de dihydro géno - or th.oph.osph.at e de potassium» ainsi qu'avec 1,77 millimole de 5-dih.ydrogénopb.ospliate de D-ribose, le KHgPO^ étant remplacé dans les essais effectués à pH plus élevé par du NaH,jPO^ Pour des raisons de solubilité# TABLEAU H pH Na2HP04. 2H20 KH2P04 Volume total (ml) Rendement (*) grammes millimoles grammes millimoles 5,0 5,80 33 54,44 400 110 40,7 5,3 10,12 57 53,08 390 110 43,1 5,5 18,30 103 52,00 382 110 46,9 5,7 18,53 104 49,00 360 110 47,7 5,9 26,30 148 29,44* 213 74 26,6 6,8 55,00 309 24,84* 180 100 1,0 * remplacé par NaH^PO^ EXEMPLE 27 On répète l'essai décrit dans l'exemple 24 avec diverses quantités d'acétate de sodium et d'acide acétique, comme 35 indiqué dans le tableau J, ainsi qu'avec 1,77 millimole de 5-dih.y-drogénophosph.ate de D-ribose. Les constituants du tampon sont pria en proportions telles que le pH soit toujours de 5,5» 69 07690 2004159 TABLEAU J Acétate de sodium Acide acétique Volume total (ml) Rendement ($) grammes millimoles grammes millimoles 8,07 97,4 1,29 21 ,6 40 37,5 12,1 147,6 1,94 32,4 47,5 38,1 14,58 177,8 2,27 37,8 63,9 42,0 16,46 203,2 2,59 43,2 71,6 43,0 20,83 254 3,24 54,0 87 43,3 24,99 304,8 3,89 64,8 102,4 45,5 EXEMPLE 28 On répète 1'essai décrit dans l'exemple 25 avec diverses quantités d'hydroxyde de sodium et d'acide citrique comme indiqué dans le tableau Ki Dans ce cas également, le pH est tou-15 jours de 5,5. TABLEAU K Hydroxyde de sodium Acide citrique Volume total (ml) Rendement ($) grammes millimoles grammes millimoles 2,02 50,5 4,0 19,0 50 24,0 8,08 202 16,17 77 50 37,3 12,0 300 24,6 117 60 42,7 20,2 505 39,13 186 100 43,6 EXEMPLE 29 A une solution aqueuse de 43,7 g(0,19 mole) de 5-dihydrogéno-phosphate de D-ribose dans 1000 ml d'eau, on ajoute une solution de 1706 g d'acétate de sodium et de 259 g d'acide 30 acétique dans 4300 ml d'eau. Après addition de 1,88 g (20 millimoles) de 1,2-éthanedithiol, on chauffe le mélange à 1'ébullition pendant 2 heures. Après refroidissement, on traite ce mélange comme décrit dans l'exemple 18. On obtient ainsi 11,9 g (52,2$) du composé recherché pur à l'analyse par chromatographie en phase 35 gazeuse. EXEMPLE 30 On dissout dans 125 ml de pyridine anhydre qu'on refroidit à - 30°C, 25 g(0,13 mole) de 1,2-0-isopropylidènexylofu-rannose préparé Comme décrit par P.A. Levene dans J. Biol. Chem. 69 07690 2004159 102.317(1933). On ajoute à cette solution une solution de 12,9 ml (1,6 mole) d ' oxychlorure de phosphore dans 30 ml de chloroforme» On amène alors le mélange à — 15*C et on l'agite pendant 2 heures à cette température. Ensuite, on y ajoute prudemment de l'eau par jj petites portions, après quoi on neutralise le mélange au moyen d'hydroxyde de baryum (indicateur : phénolphtaléine) • La pyridine est éliminée sous vide et la solution aqueuse obtenue est acidifiée par du HgSO^ jusqu'à 2N, puis chauffée pendant 2 heures à 80°C. Après refroidissement, on amène le pH à environ 5 au moyen d'hydroxyde de ■jO baryum. Après filtration, on ajoute le filtrat à une solution de 164 g (2,03 moles) d'acétate de sodium et de 25,9 8 (0,43 mole) d'acide acétique dans 700 ml d'eau. On chauffe le mélange pendant 2 heures à l'ébullition et, après refroidissement, on l'extrait pendant 18 heures de façon continue au moyen d'éther# L'extrait éihérê 15 séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé, donne un produit pur à l'analyse par chromatographie en phase gazeuse et identique à celui obtenu dans l'exemple 154 EXEMPLE .31 Une solution refroidie au préalable de 9,6 g (0,05 mole) 20 de 1,2-0—isopropylidène-1-arabofurannose, préparé par le procédé de F«A# Levene, J. Biol. Chem. 11! , 189 (1936), dans 160 ml de pyridine anhydre est ajoutée rapidement à une température de -30 à — 40#C à un mélange de 5 g d'oxychlorure de phosphore et de 30 ml de pyridine anhydre# Ensuite, on amène la température à - 15®0 et 25 on agite le mélange pendant 2 heures. Au terme de cette agitation, on ajoute au mélange, à une température inférieure à «20*C, goutte à goutte, 40 ml d'une solution aqueuse à 90$ de pyridine et ensuite encore environ 100 ml d'eau glacée. La solution est alcalini-sée au moyen d'une solution d'hydroxyde de bar|tum« On chasse alors 30 la pyridine par distillation sous vide, tandis qu'on ajoute de temps en temps un peu d'eau# La solution aqueuse obtenue ainsi est acidifiée au moyen d'acide sulfurique 0,3N, puis chauffée pendant 2 heures à 90#C. Après refroidissement, on amène le pH au moyen de Ba(0H)2 à une valeur de 5,5 et après filtration, on chauffe à 35 l'ébullition pendant 2 heures la solution additionnée de 164 g (2,03 moles) d'acétate de sodium, de 25,9 g (0,43 mole) d'acide acétique et de 700 ml d'eau. Après refroidissement le mélange est extrait à l'éther, puis l'extrait éthéré est séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé. Le résidu apparaisant pur à 40 la chromatographie en phase gazeuse est identique au composé formé 69 07690 2004159 dans l'exemple 15» EXEMPLE 32 On dissout dans 180 ml de dimétliylformamide et on chauffe à 155®C pour une durée de 30 minutes» 21,5 g (0,06 mole) 5 de méth.yl-2,3-0-isopropylidène-5-0~p-tolylsulfonylribofurannoside» préparé par le procédé de P. A. Levene et E»T. Stiller, J» Biol. Chem.105. 421 (1934), et 9»9g (0,066 mole) d'iodure de potassium anhydreo Après refroidissement, on filtre le mélange de réaction et on lave le résidu à 1»éther diéthylique. On évapore le filtrat 10 et la liqueur de lavage à un volume d'environ 50 ml, puis on y ajoute 600 ml d'eau et on soumet le mélange résultant à l'extraction au moyen de 7 fractions de 100 ml d'éther» On combine les extraits et on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre, puis on les évapore pour obtenir 17,7 S d'un résidu sirupeux. A ce résidu, 15 on ajoute 300 ml d'acide acétique aqueux à 80$, puis on chauffe le mélange à. 70*0 pendant 24 heures sous agitation» On ajoute 7400 ml d'eau à là. solution et on ajuste le pH du mélange à 5,5 par un apport de 1500 g d'acétate de sodium. On chauffe le mélange alors à l'ébullition pendant 2 heures» Après refroidissement» on 20 soumet le mélange à une extraction continue au moyen d'éther et on sèche l'extrait éthéré sur du sulfate de sodium anhydre, puis on l'évaporé. On purifie le résidu par recristallisation pour obtenir le composé recherché fondant à 125 - 127#C« EXEMPLE 33 25 On agite pendant 18 heures à 60*C dans 300 ml d'acide acétique à 80$, 21,5 g (0,06 mole) de méthyl-2,3-0-isopropylidène-5-0-p-tolylsulfonylribofurannoside obtenu par le procédé décrit par P.A. Levene et E.T. Stiller, J. Biol. Chem. 105 . 421 (1934). On ajoute alors au produit de réaction 1500 g (21,4 moles) d'acé-30 tate de sodium et 7400 ml d'eau, puis on chauffe le mélange à l'ébullition pendant 2 heures. Le pH du mélange est alors de 5,5o Après refroidissement, on soumet le mélange à l'extraction continue au moyen d'éther. On sèche l'extrait éthéré sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé pour obtenir un résidu dont on 35 isole le composé recherché qu'on purifie alors par cristallisation» Son point de fusion est de 124 - 126*0. 69 07690 15 2004159 EXEMPLE 34 On dissout dans 1000 ml de pyridine séchée sur hydroxyde de potassium, 21,8 g (0,1 mole) de méthyl-2,3-0-isopropylidène-rhamnofurannoside, obtenu comme décrit par P»A« Levene, J. Am. 5 Chem. Soc. 2306 (1935) et 30,2 g (0,2 mole) de chlorure de 2-cyanoéthylphosphoryle, préparé comme décrit par Tener, J0 M. Chem. Soce 8^ 159-168 (1961). A cette solution/ajojite 167 g de dicyclohexyl-carbodiimide. Après repos de la solution pendant 2 jours à la température ambiante, on y ajoute 100 ml d'eau et 10 après repos pendant 1 heure, on évapore le mélange de réaction à siccité sous vide. On soumet le résidu à un partage entre 200 ml de chloroforme et 200 ml d'eau. On évapore à siccité la couche aqueuse contenant le 5—phosphate de monocyano-éthyl-2,3-0-isopropylidène-rhamnofurannose. On ajoute le résidu à 1200 ml 15 d'une solution d'hydroxyde de lithium 0,5N et on chauffe la solution obtenue pendant 45 minutes à l*ébullition. Après refroidissement jusqu'à la température ambiante, on traite la solution au moyen d'un échangeur de cations (Bio-Rad AG 50 W-X8, polystyrène sulfoné, granulométrie 0,297 à 0,149 mm; 480 g = 2450 milli-20 équivalents) et on obtient du 5-dihydrogénophosphate de 2,3v0-isopropylidène-rhamnofurannose par évaporation à siccité sous vide» 69 07690 2004159 On convertit le composé en 5-dihydrogénophosphate de rhamnose par chauffage du résidu avec 450 ml d1acide acétique à 80$ pendant 5 heures à 100#C» après quoi on dilue le mélange avec 1500 ml d'eau» On ajuète alors le pH de la solution à 5»5 5 par addition de 1215 g d'acétate de sodium» On chauffe la solution à l'ébullition pendant 2 heures» Après refroidissement» on extrait le mélange de réaction de façon continue au moyen d'éther diéthy-lique pendant 18 heures» On sèche l'extrait éthéré sur du.sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé» Le résidu contient 0»82 g (=6,5$) 10 de 2-éthyl-3-hydroxy-4,5-dihydrofuranne-4-one recherchée, le pourcentage étant rapporté au méthylisopropylidène-rhamnofuranno-side; on isole alors le composé par chromatographie préparative en phase gazeuse (colonne de 150 x 0,2 cm; support de Diaport S de chez Hewlett Packard» qui est un gel de silice silané» chargé 15 de 1$ de Carbowax 20 H» qui est un polyéthylèneglycol d'un poids moléculaire supérieur à 20*000, et de 10$ d'Apiezon L, qui est un mélange d'alcanes supérieurs stables de la Shell Corporation; gaz vecteur; azote; vitesse 25 ml/minute; température programmée commençant à 100*G, dT/dt=4*/minute; temps de rétention 13*5 minu-20 tes au lieu de 11,3 minutes'pour le dodécane et 18»9 minutes pour le tétradécane)» Le spectre infrarouge du composé présente des bandes à 3250, 1?00, 1632, 1445, 1420, 1320, 1182, 1020, 970 et "•1 940 cm , Le spectre de masse présente tin pic apparenté pour m/e « 128 et des pics marqués pour m/e « 113» 99» 71 et 57« Le 25 spectre ultraviolet comprend une bande d'absorption à 289 nm; a £. = 9000 cm /millimole (dans le méthanol)P,Eb«227*0* EXEMPLE 35 On étudie l'influence de la durée de réaction» On ajoute à une solution aqueuse de 0,245 g (1 millimole) de 5-dihydrogéno— 30 phosphate de rhamnose 6,92 g (174,4 millimoles) d'hydroxyde de sodium et 16,16 g (76,6 millimoles) d'acide citrique monohydratéj puis on porte le volume du mélange à 60 ml» Le pH est alors de 5,3» On chauffe le mélange à l'ébullition pendant les durées indiquées au tableau L» Après refroidissement, on soumet le mélan-35 ge de réaction à l'extraction continue pendant 18 heures au moyen d'éther diéthylique» On sèche l'extrait éthéré sur du sulfate de sodium anhydre» Après évaporation du solvant» on détermine le rendement par spectrophotométrie en reprenant le résidu dans une quantité convenable de méthanol absolu et en mesurant l'absorbante h 289 nm, puis en calculant la quantité de dérivé de furaimone, compte 69 07690 h 2004159 tenu de l'absorptivité solaire précisée'dans l'exemple 34. Les rendements obtenus sont indiqués au tableau L. TABLEAU L Durée (heures) Rendement (fo) t 6,0 t 2 7,5 3 8,0 4 7,2 EXEMPLE 36 On étudie l'influence du pH. On dissout les quan-15 tités d*hydroxyde de sodium indiquées au tableau M dans une petite quantité d'eau à laquelle on ajoute les quantités d'acide citrique monohydraté précisées dans le même tableau. On ajoute alors une solution de 0,245 g (1 millimole) de 5-dihydrogénoph.osphate de rhamnose et on porte le volume du mélange à 60 ml. On chauffe le 20 mélange ^ébullition pendant 2 heures, puis on poursuit les opérations comme décrit dans l'exemple 35.Le tableau M indique les rendements déterminés par spectrophotométrie, TABLEAU M 25 PH Hydroxyde de sodium Acide citrique monohvdrat-e Rendement (*) grammes mi 11 imnl as grammes mi 11 imrtlss 4,0 5,80 145 21 ,0 100 5,4 5,3 6,98 174,4 16,16 76,6 9,0 30 6,5 7,56 189 13,2 62,8 4,0 EXEMPLE 57 On étudie l'influence de la quantité d*agent nucléophile au pH le plus favorable. On ajoute à une solution aqueuse 35 contenant les quantités d'acétate de sodium et d'acide acétique indiquées au tableau N, une solution aqueuse de 0,245 g (1 millimole) de 5-dih.ydrogénophosphate de rhamnose, après quoi on porte le volume du mélange à 60 ml. Le pH est de 5,5 dans chaque cas. On chauffe le solution résultante à l'ébullition pendant 2 heures et 40 on poursuit les opérations comme décrit dans 1*exemple 35. Le 69 07690 18 2004159 tableau ÏT indique les rendements déterminés par spectrophotométrie» TABLEAU ff Acétate de sodium Acide ac i étique Rendement (56) grammes millimoles grammes millimoles 2,70 9,56 14,52 57,2 116,4 177,0 0,68 1,50 2,26 11,34 25,0 37,6 5,8 6,2 8,4 EXEMPLE 38 On ajoute 16,16g d'acide citrique monohydraté à 6,98 g(174,4 millimoles) d'hydroxyde de sodium en solution dans un peu d'eau» On y ajoute alors 0,245 g (1 millimole) de 5-dihydrogéno-15 phosphate de rhamnose et on porte le volume du mélange à 60 ml» Après addition de 10 mg de 1,2-éthanedithiol, on chauffe le mélange à l'ébullition pendant 2 heures, puis on poursuit les opérations comme indiqué dans l'exemple 35» Le rendement, déterminé par spectrophotométrie, est de 11 ioy alors qu'il n'est que de 9$ (voir 20 exemple 36) lorsqu'on n'ajoute pas d*éthanedithiol» 69 07690 '9 2004159 KEVETOiamoUS 1. Procédé de préparation de 2-alkyl-3-hydroxy-4,5-dihydrofuranne-4-ones de formule générale : HO - c - C = O 5 II I r - a: m0 \0/ 2 où R représente un radical méthyle ou éthyle, ou de leurs formes tautomères, caractérisé en ce qu'on fait réagir des 5-esters de 10 monosaccharides/formule générale s R20 j 0 * 1 L • « R1 - CH - CH - CHOH - CHOH - CHOH 1 2 où. R représente un atome dthydrogène ou un radical méthyle et R O 15 représente un radical acide, en milieu aqueux à un pH de 2 à 8 avec un agent nucléophile à une t empérature de 50 à 200°C. 2. Procédé suivant la revendication 1 dé préparation de la 2-méthyl-3-hydroxy-4,5-dihydrofuranne-4-one de formule î HO - C - 20 CH, - C! yCH0 3 N)/ ou de ses formes tautomères, caractérisé en ce qu'on fait réagir des 5-esters de pentoses de formule générale î 2 r~ 0 1 25 R 0 - CH5 - CH - CHOH - CHOH - CHOHI 2 où R O représente un radical acide. 3. Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir des 5-dihydrogénophosphates de monosaccharides et/ou un de leurs sels ou esters. 30 4. Procédé suivant la revendication 3» caractérisé en ce qu'on fait réagir le 5-dihydrogénophosphate de D-ribose et/ou un de ses sels ou esters. 5. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir le 5-dihydrogénophosphate de rhamnose et/ou 35 un de ses sels ou esters. 6. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le pH du milieu aqtieux est de 4 à 7, 7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que le pH du milieu aqueux est de 4,5 à 6. 40 8. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 69 07690 20 20Ô4159 1 à 7, caractérisé en ce que le pH est établi au moyen d'une solution tampon» 9. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que la solution tampon contient l'agent 5 nucléophile» 10» Procédé suivant la revendication 9» caractérisé en ce qu'on utilise une solution tampon contenant des ions acétate et de l'acide acétique» 11. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en 10 ce que la quantité d'ions acétate utilisée est de plus de 75 moles par mole de 5-ester de monosaccharide. 12. Procédé suivant la revendication 9» caractérisé en ce qu'on utilise une solution tampon contenant des ions citrate et de l'acide citrique0 15 13. Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que la quantité d'ions citrate utilisée est de plus de 50 moles par mole de 5-ester de monosaccharide. 14« Procédé suivant la revendication" 9» caractérisé en ce qu'on utilise une solution tampon contenant des ions mono-20 hydrogéno-orthophosphate et des ions dihylrogéno-orthophosphate. 15. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisé en ce qu'on exécute la réaction à une température de 80 à 120°G» 16. Procédé suivant la revendication 15» caractérisé 25 en ce qu'on exécute la réaction à la température d'ébullition du mélange de réaction sous la pression atmosphérique» 17. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisé en ce qu'on ajoute au mélange de réaction un agent antibrunissant convenable. 30 18. Procédé suivant la revendication 17, caractérisé en ce qu'on ajoute du 1,2-éthanedithiol au mélange de réaction. 19. la 2~éthyl-3-hydroxy-4,5-dihydrofuranne-4-one.