FR 2002874 A1 19691031 FR 6904775 A 19690225 69 04775 1 2002874 La présente invention est relative ; à des 5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~4',3 ' :4,5_7thiéno/~2,3-d_7pyrimidines présentant le noyau de formule 10 15 20 25 et présentant un reste aryle dans l'une au moins des positions 6 et 8 et présentant en position 4 un groupe amino-alcoyl (inférieur)-aminogène, ainsi qu'à leurs S-oxydes, et à un procédé pour la préparation de ces composés. Le groupe aminogène terminal du groupe•amino-alcoyl-aminogène en position 4 peut être non substitué ou substitué. Un groupe aminogène substitué est, de préférence, un groupe aminogène aliphatique, c'est-à-dire un groupe aminogène mono-substitué ou bisubstitué par des restes de caractère aliphatique. Gomme restes de caractère aliphatique, on entend dans ce cas surtout des restes hydrocarbonés aliphatiques. Comme substituants d'un groupe aminogène secondaire ou tertiaire terminal, il y a lieu par suite de citer par exemple : des restes hydrocarbonés inférieurs de caractère aliphatique, qui peuvent aussi être interrompus par des hétéro-atomes tels que des atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote dans la chaîne carbonée et/ou peuvent être substitués, par exemple par des groupes hydroxyle. Des restes hydrocarbonés inférieurs de caractère aliphatique en tant que substituants du groupe aminogène terminal sont surtout des restes alcoyliques, alcényliques ou alcoyléniques présentant au plus 8 atomes de carbone. Des restes de ce genre, qui sont interrompus par des hétéro-atomes, sont surtout des restes oxa-alcoylène, aza-alcoylène ou thia-alcoylène. Comme substituants du groupe aminogène terminal il y a lieu de citer en particulier : des restes méthyle, éthyle, allyle, propyle, isopropyle, méthallyle, des restes butyle, pentyle, hexyle ou heptyle, droits ou ramifiés, qui sont liés dans une position quelconque, des restes butylène-(t,4), 40 pentylène-(1,5)i hexylène-(1,5), hexylène-(1,6), hexylène-12,5) 30 35 69 04775 2 2002874 heptylène-(1,7)> heptylène-(2,7) , heptylène-(2,6), 3-oxa-pentylène-(1,5), 3-thia-pentylène-(1,5), 2,4-diméthyl-3-thia-' pentylène-(1,5), 3-aza-pentylèrte-(1,5) > des restes 3-alcoyl (inférieur)-3-aza-pentylène-(1,5), comme le' reste 3-m.étîiyl-3-5 aza-pentylène-(1,5), des restes 3-/~hydroxy-alcoyl(inférieur )_7-3-aza-pentylène-(1,5), comme les restes 3-(fi-hydrbxy-étIiyl)-3-aza-pentylène-(1,5), 3-oxo-hexylène-(1,6) ou 3-aza-hexylènô-(1,6). Dans le groupe amino-alcoyl-(inférieur)-aminogène 10 en position 4, le reste alcoylénique inférieur reliant les deux atomes d'azote est, en particulier, un reste alcoylénique droit ou ramifié comportant, de préférence, au plus 6 atomes de carbone et séparant les deux atomes d'azote par 2 à 5, en particulier par 2 à 3, surtout par deux atomes de carbone, 15 comme un reste éthylène-(1,2), propylène-(1,3), butylène-(1,4), pentylène-(1,5), pentylène-(2,5), butylène-(2,4) , propylène-(1,2), propylène-(2,3) ou butylène-(3,4). - Dans le groupe amino-alcoylaminogène indiqué, un substituant du groupe aminogène peut également être relié avec 20 le reste alcoylénique reliant les deux atomes d'azote. L'atome d'azote du groupe amino-alcoylaminogène qui se trouve sur l'anneau pyrimidique est, de préférence, non substitué, mais peut cependant aussi être substitué, par exemple par un reste alcoylique inférieur tel que l'un de ceux indiqués. 25 Le groupe amino-alcoylaminogène en position 4 est, en particulier, un groupe môno-alcoyl(inférieur)-amino-alcoyl (inférieur)-aminogène ou surtout un groupe di-aïcoyl(inférieur)-amino-alcoyl(inférieur)-aminogène, un groupe pyrrolidino- ou pip éri dino-alc oyl(inféri eur)-amino gène éventu ellement C-sub stitu 30 dans l'anneau par un alcoyle inférieur et/ou présentant une insaturation simple en^dans 1'anneau, un groupe pipérazino-ÎT'-alcoyl(inférieur)- ou ïï'-/-liydroxy-alcoyl(inférieur)_7-pipérazino-, tixiomorpholino- ou morpliolino-alcoyl(inférieur)-aminogène éventuellement G-substitué dans l'annéau par un 35 alcoyle inférieur, ou bien un groupe ïf-alcoyl(inférieur)-pyrro-lidinyl-2- ou -3-alcoyl(inférieur)-aminogène-ou un- groupe îî-alcoyl(inférieur)-pipéridyl-2-, -3- ou -4-alcoyl(inférieur)-aminogène, tandis que l'atome d'azote se trouvant sur le noyau pyrimidique' peut aussi davantage être substitué par un reste 40 alcoylique inférieur et par suite être tertiaire. 69 04775 3 2002874 Le reste aryle en. position 6 ou 8 est, en particulier, un reste phényle qui peut être substitué, par exemple comme indiqué ci-dessous pour les restes aryle. Par S-oxydes, il y a lieu d'entendre des suifoxydes 5 et des sulfones, c'est-à-dire des 7-oxydes et des 7»7-dioxydës. Les nouveaux composés peuvent renfermer d'autres substituants. C'est ainsi qu'ils peuvent, en particulier en position 7 et/ou en position 8, porter d'autres substituants en 10 dehors des restes aryle déjà indiqués. De tels substituants sont, par exemple, des restes hydrocarbonés monovalents ou bivalents éventuellement substitués, ou des restes hétérocy-cliques. Il y a lieu de citer en particulier : des restes alcoyliques, tels que des restes alcoyliques inférieurs, surtout 15. ceux comportant de un à 6 atomes de carbone comme les restes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, les restes butyle, pentyle ou hexyle droits ou ramifiés qui sont liés dans une position quelconque, des restes alcényliques, tels que des restes alcényliques inférieurs, par exemple des restes allyle 20 ou méthallyle, des restes alcoyléniques, tels que des restes alcoyléniques droits ou ramifiés, par exemple des restes butylène-(1,4), pentylène-(1,5) ou hexylène-(1,6), ou bien des restes aryliques ou des restes aralcoyliques, tels qu'en particulier des restes phényle ou des restes phényl-alcoyliques 25 inférieurs comme les restes benzyle, phényléthyle ou phényl-propyle, tandis que les parties aromatiques peuvent également être substituées, ou bien des restes hétérocycliques éventuellement substitués et présentant un hétéro-atome, par exemple des restes pyridyle. Comme substituants des restes aryliques 30 ou de la partie arylique des restes aralcoyliques, il y a lieu de citer surtout : des restes alcoyliques inférieurs, par exemple ceux indiqués, des restes alcoxy inférieurs comme les restes méthoxy,. éthoxy, propoxy ou butoxy, des groupes méthylènedioxy, des atomes d'halogène tels que des atomes de 35 fluor,, de chlor ou de brome, des groupes trifluorométhyle, des groupes hydroxyle, des groupes NOg, des groupes aminogènes, tels que des groupes aminogènes libres, des groupes aminogènes mono-substitués par un alcoyle inférieur ou des groupes aminogènes bisubstitués par des groupes alcoyle inférieur, 40 tandis que les restes alcoyliques inférieurs sont, de préfé 69 04775 4 2002874 rence, ceux indiqués, ou bien des groupes acyloxy ou des groupes acylaminogènes dans lesquels les restes acyle sont en particulier ceux d'acides carboxyliques saturés comportant de préférence au plus 8 atomes de carbone, en particulier-5 d1alcane-oïques inférieurs comme l'acide acétique, l'acide propionique ou l'acide butyrique, ou de phényl-alcane (inférieur)-oïques comme les acides benzoïques ou les acides phénylacétiques, qui peuvent aussi être substitués, par exemple comme indiqué ci-dessus pour les restes aryliques. Comme substituants des restes hétérocycliques, on envisage surtout des restes alcoyliques inférieurs, par exemple ceux indiqués. Les nouveaux composés renferment, de préférence, chaque fois un reste aryle dans les positions 6 et 8. En position 5, les nouveaux composés peuvent surtout présenter des restes hydrocarbonés éventuellement substitués, tels que des restes phényle ou des restes phényl-alcoyliques inférieurs, par exemple ceux indiqués, ou surtout des restes alcoyliques inférieurs, par exemple ceux indiqués. En outre, les nouveaux composés peuvent aussi être substitués en position 2 surtout par des restes hydrocarbonés éventuellement substitués, comme par exemple des restes alcoyliques inférieurs, des restes alcényliques inférieurs ou des restes aralcoyliques inférieurs, tels que, par exemple, ceux indiqués, ou par des restes cyclo-alcoyle ou des restes cyclo-alcoyl-alcoyliques, par exemple des restes cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexyle éventuellement substitués par un alcoyle inférieur, par exemple par un méthyle, ou des restes cyclopropyl -, cyclopentyl- ou cyclohexyl-méthyle ou -éthyle. Les nouveaux composés possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques,' surtout un effet antibactérien et antiparasitaire. C'est ainsi qu'ils présentent, en particulier, un effet contre les plasmodies, par exemple contre Plasmodium berghei, comme le montre un essai effectué sur l'animal, par exemple lors d'une administration orale de 4 x 100 à 300 mg par kg (effectuée sur quatre jours consécutifs) à des souris blanches. Les nouveaux composés réagissent aussi contre les souches de plasmodies qui se sont avérées résistantes vis-à-vis d'autres agents contre la malaria, par exemple la primaquine. 69 04775 5 2002874 10 Les nouveaux composés peuvent par suite être utilisés comme chimio-thérapeutiques contre la malaria, en particulier aussi pour la prophylaxie. Ils possèdent en outre, comme on peut le montrer par exemple par un essai effectué sur l'animal, par exemple sur des hamsters, un effet amibicide, et ils peuvent par suite être utilisés de façon correspondante. Ils possèdent en outre un effet anti-inflammatoire. Les nouveaux composés sont cependant aussi de précieux produits intermédiaires pour la préparation d'autres substances utiles, en particulier de composés pharmacologi-quement actifs. Il y a lieu de faire ressortir particulièrement les composés de la formule générale 15 20 25 30 35 40 R^—îî—aie—Rq -Rr (la) dans laquelle n est égal à 2, à l'unité ou, de préférence, à zéro, aie représente un reste alcoylénique inférieur droit ou ramifié qui sépare Rq de l'atome d'azote en position 4 par 2 à 5» en particulier par 2 à 3, surtout par 2 atomes de carbone, RQ représente un groupe aminogène, de préférence un groupe mono-alcoyl(inférieur)-aminogène, en particulier un groupe di-alcoyl(inférieur)-aminogène ou un groupe alcoylène-aminogène, oxa-alcoylène-aminogène, aza-alcoylène-aminogène ou thia-alcoylène-aminogène inférieur, tel qu'un groupe pipé-ridino ou pyrrolidino présentant éventuellement une insaturation simple en (i dans l'anneau, et/ou C-substitué par un alcoyle inférieur, ou bien un gx^oupement morpholino, thiomor-pholino, pipérazino, ÎT'-alcoyl(inférieur)-pipérazino ou H'-/"hydroxy-alcoyl(inférieur)_7-pipérazino éventuellement C-substitué par un alcoyle inférieur tel qu'un groupe îT'-méthyl-ou N'-(P-hydroxy-éthyl)-pipérazino, R^ représente un reste alcoylique inférieur ou surtout un atome d'hydrogène, l'un des restes Rg et R^ représente un reste phényle éventuellement 69 04775 6 2002874 substitue, par exemple comme indiqué, et l'autre représente un reste alcoylique inférieur, un reste phényl-alcoylique inférieur ou un reste phényle éventuellement substitué, par exemple comme indiqué, un reste pyridyle éventuellement, substitué, par 5 exemple comme indiqué, ou un atome d'hydrogène, R2 ' et 1 représentent des atomes d'hydrogène, ou bien Rg et R2 1 ou R^ et R^' ensemble représentent chaque fois un reste pentylène-(1,5) ou butylène-(1,4) qui est éventuellement substitué par un alcoyle inférieur, et l'un des deux autres restes représente 0 un atome d'hydrogène et l'autre représente un reste phényle éventuellement substitué, par exemple comme indiqué, R^ représente un reste alcoylique inférieur ou surtout un atome d'hydrogène, et R^ représente un reste alcoylique inférieur ou, en particulier, un atome d'hydrogène. 5 Dans ce groupe de composés, sont d'une importance toute particulière, les composés de la formule générale. (la) dans laquelle n, Rq, R^ et R^ ont les significations indiquées, R^, R2' et Rj' représentent des atomes d'hydrogène et R2 et R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des 0 restes phényle éventuellement substitués par un, deux ou plusieurs restes alcoyliques inférieurs, groupes trifluorométhyle et/ou en particulier groupes alcoxy inférieurs et/ou surtout atomes d'halogène, tels que par exemple des atomes de brome ou spécialement des atomes de chlore (tandis que, de préférence, 5 au moins un substituant se trouve en position para). Il y a lieu de faire ressortir tout particulièrement, à cause de leur bon effet antimalarien, les composés de la formule générale >0 '5 (Ib) dans laquelle Ph et Ph' représentent des restes phényle substitués par un, deux ou plusieurs groupes alcoxy inférieur et/ou 69 04775 2002874 10 15 atomes d'halogène, surtout des atomes de chlore (de préférence en position para), alcQ représente un reste alcoylénique inférieur droit ou ramifié qui sépare les deux atomes d'azote par 2 à 5, en particulier par 2 à 3, surtout 2 atomes de carbone, et Rg et R,-, représentent des restes alcoyliques inférieurs et, en particulier, les composés de formule hal (le) 20 25 50 35 40 dans laquelle aie' représente un reste alcoylénique inférieur comportant de 2 à 3 atomes de carbone, en particulier le reste 1,3-propylène ou, de préférence, le reste 1,2-éthylène, Rg et Rr, représentent des restes alcoyliques inférieurs, surtout des restes méthyle ou des restes éthyle, et hal et hal' représentent des atomes de fluor, de brome ou, en particulier, des atomes de chlore, et en particulier la 4—(^-di éthyl amino-éthyl amino )-6,8-bis-(p-fluorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyranoJ/~4-' ,3' :4-,5_7 thiéno/-2,3-d_7pyrimidine et surtout la ci s-4~ ({] -di éthylamino-éthylamino)-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano J/~4-' ,31:4-,5_7thiénoJ/-2,3-d_7pyrimidine, la trans-4—((3-diéthyl-amino-éthylamino)-6,8-bi s(p-chlorophényl)-5 » 6-dihydro-8H-thiopyrano/~4-',3':4,5_7thiénoJ/~2,3-d_7pyrimidine, et la 4-0-diméthylamino-éthylamino)-6,8-bis-(p-chlorophényl)-556-dihydro-8H-thiopyrano/~4- ' , 3 ' : 4-, 5_7thiéno/~2,3-d_7pyrimidine qui, par exemple sous la forme de leurs dichlorhydrates, présentent un net effet antimalarien lorsqu'elles sont administrées à des souris blanches par voie orale, pendant quatre jours consécutifs, à une dose de 100 mg par kg chaque fois. Sont en outre importants les composés de la formule générale 69 04775 8 2002874 R, R, R 3 °nS. R.-N-(CH~) —R 1 . v 2'm x sx Nsk E2 V (Id) dans laquelle n, R^, R^, ^3'' ^4 R5 orLt "*"es s^Sni- 0 fications générales indiquées de préférence ci-dessus, m est égal à l'unité ou à 2, et Rx représente un reste N-alcoyl (inférieur)-pyrrolidinyle-(2) ou un reste ÏF-alcoyl(inférieur)-pyrrolidinyle-(3) ou bien un reste N-alcoyl(inférieur)-pipéri-dinyle-(2), N-alcoyl(inférieur)-pipéridinyle-(3) ou un reste 5 N-alcoyl(inférieur)-pipéridinyle-(4). Les nouveaux composés sont obtenus suivant des méthodes connues en elles-mêmes. De préférence, on procède de manière telle que dans une 4-Y-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~4' ,31:4,5_7thiénoJ/~2,3-d_7 0 pyrimidine, qui présente un reste aryle dans l'une au moins des positions 6 et 8 et dans laquelle Y représente un reste transformable en un groupe amino-alcoyl(inférieur)-aminogène, ou bien dans un S-oxyde d'une telle pyrimidine, on transforme Y en un groupe amino-alcoyl(inférieur)-aminogène. 5 Un groupe Y transformable en un groupe amino-alcoyl (inférieur)-aminogène est surtout un reste Y^ échangeable contre un groupe amino-alcoyl(inférieur)-aminogène, tel qu'un groupe hydroxyle réactivement estérifié ou éthérifié, un groupe ammonium,, un groupe mercapto ou un groupe sulfonyle. iO Un groupe hydroxyle estérifié réactivement est surtout un groupe hydroxyle estérifié avec un acide minéral fort, par exemple un atome d'halogène, un atome de chlore ou un atome de brome, ou bien un groupe hydroxyle estérifié avec un acide organique fort tel qu'un acide sulfonique organique, >5 par exemple l'acide p-toluène sulfonique. Comme groupes hydroxyle éthérifiés, on envisage surtout des groupes alcoxy inférieur, par exemple des groupes méthoxy ou éthoxy, ou des groupes aralcoxy, tels que des groupes benzyloxy. Comme groupes ammonium, il y a lieu de citer surtout des groupes trxalco,yl- 69 04775 9 2002874 ammonium tels que des groupes trialcoyl-ammonium inférieurs, par exemple le groupe triméthyl-ammonium. Les groupes mercapto sont, en particulier, des groupes mercapto libres ou éthérifiés, tels que des groupes alcoyl-mercapto inférieurs, par exemple 5 des groupes méthyl-mercapto ou éthyl-mercapto, ou des groupes aracoyl-mercapto, tels que des groupes benzyl-mercapto. Un groupe sulfonyle est surtout un groupe alcoyl(inférieur)-sulfonyle comme le groupe méthyl-sulfonyle. La transformation en un groupe amino-alcoyl(inferieur)-0 aminogène d'un reste Y^ échangeable contre un groupe amino-alcoyl(inférieur)-aminogène a lieu, par-exemple, par réaction sur une amino-alcoylamine inférieure correspondante présentant sur un atome d'azote au moins un atome d'hydrogène. Dans ce cas, la réaction est effectuée d'une manière usuelle, avanta-5 geusement à température élevée ; si on le désire, on peut utiliser un excès de 1'amino-alcoylamine inférieure. La réaction peut être effectuée en la présence ou en l'absence d'un diluant, le cas échéant en vase clos sous pression et/ou dans une atmosphère gazeuse inerte. 0 TJn autre reste transformable en un groupe amino- alcoyl(inférieur)-aminogène est un reste amino-alcoyl(inférieur)-aminogène qui présente un groupe oxo sur au moins un atome de carbone voisin d'un atome d'azote, ou bien un reste amino-alcoyl(inférieur)-aminogène éventuellement davantage'substitué 5 sur l'azote, qui présente sur un atome d'azote un-groupe carboxyle estérifié tel que", par exemple, un groupe carbalcoxy ou un groupe aralcoxy-carbonyle, dans lequel les restes alcoyliques et aralcoyliques sont, par exemple, ceux indiqués ci-dessus. De tels restes sont, par exemple, des restes amino- 1 0 alcanoyliques inférieurs correspondants, des restes N -acyl- 2 amino-alcoyl(inférieur)-aminogènes, des restes H -acylamino-alcoyl(inférieur)-aminogènes, des restes carbamyl-alcoyl (inférieur)-aminogènes ou des restes carbalcoxy-amino-alcoyl (inférieur)-aminogènes. La transformation d'un tel reste en un 5 groupe amino-alcoyl(inférieur)-aminogène a lieu, par exemple, en réduisant le(s) groupe(s) oxo amidique(s) en des atomes d'hydrogène ou en réduisant en groupe méthyle le groupe carbo-x$e estérifié. La rédaction a lieu d'une manière usuelle, par exemple 0 avec un amidure en tant qu'agent réducteur, par exemple avec 69 04775 10 2002874 un dih.yd.rure de métaux alcalins, spécialement un hydrure de métal alcalin et d'aluminium comme 1'hydrure de lithium et d'aluminium ou 1'hydrure de sodium et d'aluminium* ou d'un hydrure de métal alcalino-terreux et d'aluminium, comme l'hy-5 drure de magnésium et d'aluminium, ou 1'hydrure de sodium et de bore, dans une aminé tertiaire comme la pyridine ou la triéthylaminé, ou l'hydrure d'aluminium proprement dit, ou le diborane. Si c'est nécessaire, les agents réducteurs peuvent aussi être utilisés en commun avec des activants tels que, par 10 exemple, le chlorure d'aluminium. La réduction peut, par exemple, aussi avoir lieu par électrolyse, sur des cathodes soumises à une forte surtension, par exemple sur des cathodes en mercure, en amalgame de plomb ou en plomb. Comme catholyte, on utilise par exemple un mélange d'eau, d'acide sulfurique et 15 d'un acide alcane(inférieur)-carboxylique comme l'acide acétique ou l'acide propionique. Les anodes peuvent être en platine, en charbon ou en plomb, et l'on utilise de préférence, comme anolyte, l'acide sulfurique. Un autre reste est transformable en un groupe amino-20 alcoyl(inférieur)-aminogène est un groupe hydroxy-alcoyl (inférieur)-aminogène réactivement estérifié. Un groupe hydroxyle réactivement estérifié est dans ce cas, par exemple, un groupe hydroxyle estérifié avec un acide minéral ou organique fort, de préférence avec un hydracide halogéné comme l'acide 25 chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique, ou avec un acide aryl-sulfonique, comme l'acide benzène-sulfo-nique, l'acide p-bromobenzène-sulfonique ou l'acide p-toluène-sulfonique. La transformation en le groupe amino-alcoyl(infé-rieur)-aminogène a lieu d'une manière usuelle, par exemple par 30 réaction sur de l'ammoniac ou sur une aminé présentant au moins un atome d'hydrogène sur un atome d'azote. La réaction a lieu d'une manière usuelle, de préférence en présence de solvants, et avantageusement en présence d'agents de condensation tels que des agents basiques. 35 Un autre reste transformable en un groupe amino- alcoyl (inf érieur)-amihogène est, par exemple, un groupe amino-alcoyl(inférieur)-aminogène qui porte complémentairement, sur au moins un atome d'azote, un'reste ï2 pouvant être éliminé, tel qu'un reste acyle ou un reste cC-aralcoyli.que. La transfor-40 mation en le groupe amino-alcoyl(inférieur)-aminogène a lieu 69 04775 n 2002874 d'une manière usuelle, par exemple par élimination du reste Yg, par exemple par hydrolyse, hydrazinolyse ou réduction. Un reste éliminable par hydrolyse est, par exemple, le reste acyle. Un reste acyle est, en particulier, un reste alcanoylique, surtout un reste alcanoylique inférieur comme le reste acétyle, un reste benzoyle, un reste phényl-alcanoylique, un reste phtaloyle, un reste carbalcoxy, par exemple le reste tertio-butyloxy-carbonyle, le reste carbéthoxy ou le reste carbométhoxy, ou un reste aralcoxy-carbonyle, par exemple un reste carbobenzoxy. L'élimination du reste pouvant,être scindé par hydrolyse peut avoir lieu d'une manière usuelle par hydrolyse, par exemple avec des agents d'hydrolyse, par exemple en présence d'agents acides tels que, par exemple, des acides minéraux dilués comme l'acide sulfurique ou les hydracides halogénés, ou de préférence en présence d'agents basiques, par exemple d'hydroxydes de métaux alcalins, comme l'hydroxyde de sodium. L'élimination d'un reste phtaloyle peut non seulement être effectuée par hydrolyse, mais aussi par hydrazinolyse. Un reste éliminable par réduction est, par exemple, un reste ot-aralcoylique tel qu'un reste benzyle, ou bien reste oC-aralcoxy-carbonyle, tel qu'un reste carbobenzoxy, qui peut être éliminé par exemple par hydrogénolyse, par exemple par réduction avec de l'hydrogène activé catalytiquement, par exemple avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel qu'un catalyseur au palladium ou au platine. Le reste éliminable par réduction peut cependant aussi être un reste 2,2,2-trihalogéno-éthoxy-carbonyle, comme le reste 2,2,2-trichloréthoxy-carbonyle, qui peut être éliminé par réduction. Comme agent réducteur, on envisage surtout l'hydrogène naissant, tel qu'on l'obtient, par exemple, en faisant agir des métaux ou des alliages métalliques sur des agents capables de céder de l'hydrogène, tels que des acides carbo-xyliques, des alcools ou de l'eau. On utilise surtout le zinc ou des alliages de zinc dans l'acide acétique. En outre, on envisage également des composés de chrome-(II) comme le chlorure de chrome-(II) ou l'acétate de chrome-(II). Le reste éliminable par réduction peut aussi être un groupe aryl-sul-fonyle comme le groupe toluène-sulfonyle, qui peut être éliminé d'une manière usuelle par réduction avec de l'hydrogène 69 04775 12 2002874 naissant, par exemple à l'aide d'un métal alcalin, comme le sodium, dans de l'ammoniac liquide. Les réactions indiquées ont lieu d'une manière usuelle à la température normale ou à température élevée, en la pré-5 sence ou en l'absence de solvants et/ou de diluants, le cas échéant en vase clos sous pression. On. travaille avantageusement dans les conditions qui sont connues dans la littérature, par exemple dans la chimie des quinazolines, pour des réactions analogues. 10 Dans les composés obtenus, on peut, dans le cadre de la définition des substances finales, introduire, modifier ou éliminer des substituants. C'est ainsi qu'on peut, par exemple, dans les 4— amino -al c oyl ( in f éri eur ) - amino_J7- 5,6-dihydro -8H-thiopyrano 15 £~4',3 1:4,5_7thién.o/~2,3-d_7pyrimidines obtenues, qui présentent un reste aryle dans l'une au moins des positions 6 et 8, et qui présentent au moins un atome d'hydrogène sur un atome d'azote en position 4 ou sur l'atome d'azote du groupe aminogène terminal du groupe amino-alcoyl(inférieur)-aminogène, substituer 20 ces groupes aminogènes, par exemple par les substituants qui sont indiqués pour le groupe 4-amino-alcoyl(inférieur)-aminogène. La substitution a lieu, par exemple, par réaction sur un ester réactif d'un alcanol correspondant, ou à l'aide d'un époxyde. Des esters réactifs sont, en particulier, ceux avec 25 des acides minéraux ou organiques forts, de préférence avec les hydracides halogénés, comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique, avec l'acide sulfurique ou avec des acides aryl-sulfoniques comme l'acide benzène-suif onique, l'acide p-bromobenzène-sulfonique ou l'acide p-30 toluène-sulfonique. La réaction a lieu d'une manière usuelle, avantageusement en présence d'un agent de condensation basique. La substitution des groupes aminogènes indiqués ci-dessus peut cependant aussi avoir lieu par réduction, par exemple par réaction sur un oxo-composé correspondant, tel qu'un 35 aldéhyde ou une cétone convenable, et par réduction subséquente ou simultanée du produit de condensation ainsi obtenu. L'oxo-composé indiqué peut aussi être utilisé sous la forme de ses oxo-dérivés réactifs fonctionnels tels qu'acétals, acylals, éthers énoliques ou esters énoliques. La réduction a lieu 69 04775 13 2002874 d'une manière usuelle, par exemple avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel qu'un catalyseur au platine, au palladium ou au nickel, ou également avec, de l'acide formique. Une base de Schiff obtenue comme produit.de condensation peut 5 cependant aussi être réduite à l'aide d'un dihydrure de métaux légers, tel que par exemple un hydrure de métal alcalin et de métal alcalino-terreux, comme l'hydrure de sodium et de bore ou l'hydrure de lithium et d'aluminium. les réactions indiquées ont lieu d'une manière.usuelle, 0 avantageusement dans les conditions qui sont connues pour des réactions analogues. Dans les composés obtenus, qui renferment des groupes hydroxyle libres sur un reste aromatique, ces groupes hydroxyle peuvent être éthérifiés ou acylés. L'acylation a lieu 5 d'une manière usuelle, par exemple par réaction sur des acides carboxyliques, avantageusement sous la forme de leurs dérivés réactifs fonctionnels, par exemple ceux indiqués ci-dessous. L'éthérification a lieu d'une manière usuelle, par exemple par réaction sur un ester réactif d'un alcanol, de préférence en 0 présence d'une base forte. Dans les composés obtenus, qui renferment un groupe hydroxyle acylé, ce groupe peut être scindé en groupe hydroxyle libre. Des groupes hydroxyle acylés sont, par exemple, ceux indiqués ci-dessus. La scission a lieu, par exemple, par hydro-5 lyse, en catalysant opportunément avec un acide ou une base, par exemple avec une solution d'hydroxyde de sodium» Dans les composés obtenus, qui présentent des restes alcoxy sur un anneau aromatique, on peut transformer les restes alcoxy d'une manière usuelle en groupes hydroxyle libres. 0 Cette transformation a lieu, par exemple, par hydrolyse, surtout à l'aide d'acides forts tels que, par exemple,, l'acide iodhydrique ou l'acide bromhydrique et, le cas échéant, en présence d'halogénures de métaux légers comme le bromure d'aluminium ou le bromure de bore, ou également avec du chlo-5 rhydrate de pyridine ou du chlorure d'aluminium dans de la pyridine. Dans les composés obtenus, qui renferment des restes aryliques pouvant être nitrès, on peut nitrer lesdits restes. La nitration est effectuée d'une manière connue en soi, par 0 exemple par traitement avec un mélange d'acide sulfurique concentré et d'acide nitrique concentré, ou avec l'anhydride 69 04775 14 2002874 mixte de l'acide nitrique et d'un acide carboxylique, par exemple d'un acide alcane-carboxylique inférieur comme l'acide acétique. Dans les composés obtenus,; qui renferment des restes 5 nitro-aryle, on peut réduire ces restes en restes amino-aryle, par exemple avec du-fer et de l'acide, chlorhydrique, ou à l'aide d'hydrogène activé catalytiquement, par exemple avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, tel qu'un catalyseur au platine, au nickel ou au palladium, eomme 10 l'oxyde de platine, le nickel Raney ou le charbon au palladium. Dans les composés obtenus, qui.possèdent des groupes aminogènes sur les restes aromatiques, on peut acyler lesdits groupes aminogènes.- L'acylation a lieu, par exemple, par réaction sur un acide carboxylique, de préférence sous la 15 forme de ses dérivés réactifs fonctionnels. Des dérivés réactifs fonctionnels d'acide sont, par exemple, des halogénures d'acide comme les chlorures, des esters, en particulier des esters avec des alcanols inférieurs comme le méthanol ou l'éthanol, ou des esters cyanométhyliques, des anhydrides purs 20 ou des anhydrides mixtes, par exemple des anhydrides mixtes avec des carbonates de mono-alcoyle, comme le carbonate de mono-éthyle ou le carbonate d'isôbutyle. Dans les composés acylaminogènes obtenus, on peut éliminer les restes acyle d'unë manière usuelle, par exemple 25 par hydrolyse, de préférence en présence de catalyseurs acides ou basiques. Les composés obtenus, qui sont S-non-substitués, peuvent être oxydés en les S-oxydes (sulfoxydes) ou en les S-dioxydes (sulfones). 30 L'oxydation en les sulfoxydes ou en les sulfones peut être effectuée d'une manière connue, par exemple par réaction sur un agent de S-oxydation comme l'eau oxygénée, des peracides tels qu'en particulier l'acide peracétique, les acides perbenzoïques ou les acides monoperphtaliques, qui peu-35 vent aussi être substitués, par exemple par des atomes d'halogène, 1'acide chromique, le permanganate de potassium, des hypohalogénites ou l'acide nitrique, des gaz nitreux et analogues, ou bien par électrolyse. Lors de cette réaction, on obtient les sulfoxydes à des températures assez basses, c'est-40 à-dire en refroidissant bien, ou bien lorsqu'on n'utilise 69 04775 15 2002874 qu'un équivalent molaire de l'agent d'oxydation, tandis que lorsqu'on chauffe et/ou lorsqu'on utilise au moins 2 équivalents molaires de l'agent d'oxydation, on obtient les sulfones. Les S-oxydes obtenus peuvent être oxydés en les 5 S-dioxydes. Cette oxydation a lieu d'une manière connue, par exemple comme lors de l'oxydation décrite ci-dessus, qui conduit aux dioxydes. Les sulfoxydes obtenus peuvent être réduits en les composés S-non-substitués correspondants, par exemple avec un 10 agent réducteur comme l'hydrogène naissant, par exemple avec du zinc et des acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, ou par exemple avec des sulfites ou de l'acide iodhydrique. Les sulfones obtenues peuvent être réduites en les composés S-non-substitués correspondants, par exemple par 15 réduction avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium. Dans ce cas, on utilise avantageusement, en tant que solvant, un éther comme 1'éther éthyl-butylique ou le tétrahydrofuranne. Ces réactions ultérieures peuvent être effectuées individuellement ou en combinaison, et dans un ordre quelconque. 20 Suivant les conditions opératoires et les substances de départ qui sont choisies, on obtient les substances finales sous forme libre ou sous la forme, de leurs sels d'addition avec des acides, qui font également partie de l'invention. C'est ainsi qu'on peut, par exemple, obtenir des sels basiques, des 25 sels neutres ou des sels mixtes, le cas échéant aussi les hémihydrates, monohydrates, sesquihydrates ou polyhydrates desdits sels. Les sels d'addition des nouveaux composés avec des acides peuvent, d'une manière connue en soi, être transformés en les composés libres, par exemple avéc des agents 30 basiques tels que des alcalis ou des échangeurs d'ions. Par ailleurs, les bases libres obtenues peuvent former des sels avec des acides organiques ou minéraux. Pour préparer des sels d'addition avec des acides, on utilise en particulier des acides appropriés à la formation de sels thérapeutiquement 35 utilisables. Comme acides de ce genre, on citera par exemple : les hydracides halogénés, les acides sulfuriques, les acides phosphoriques, l'acide azotique, l'acide perchlorique, des acides carboxyliques ou sulfoniques aliphatiques, alicycliques, aromatiques ou hétérocycliques, comme les acides formique, 69 04775 16 2002874 acétique, propioniquesuccinique, glycolique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, hydroxy-maléique ou pyruvique : les acides phénylacétique, benzoïque, p-amino-benzoïque, anthranilique, p-hydroxy-benzoïque, salicylique ou 3 p-amino-salicylique, embonique, méthane-suifonique, .éthane-sulfonique, hydroxy-éthane-sulfonique, éthylène-sulfonique ; les acides halogéno-benzène-sulfoniques, toluène-suifoniques, naphtalène-sulfoniques ou l'acide suifanilique ; la méthionine, le tryptophane, la lysine ou l'arginine. 0 Ces sels, ou d'autres sels des nouveaux composés, comme par exemple les picrates, peuvent aussi servir à purifier les bases libres obtenues, tandis qu'on transforme ces dernières en sels, qu'on sépare lesdits sels et qu'on met à nouveau les bases en liberté à partir de ceux-ci. Par suite des rapports 5 étroits existant entre les nouveaux composés sous forme libre et sous la forme de leurs sels, il y a lieu dans ce qui précède et dans ce qui suit, par composés libres, d'entendre, dans le même sens et dans le même esprit, éventuellement aussi les sels correspondants. 0 Les nouveaux composés peuvent, suivant le choix des substances de départ et les modes opératoires, se présenter à l'état d'antipodes optiques, de racémates ou de mélanges d'isomères (mélanges racémiques). Les mélanges d'isomères obtenus (mélanges racémiques) 5 peuvent, sur la base des différences physico-chimiques de leurs constituants, être scindés d'une manière connue en les deux racémates purs stéréo-isomères (diastéréo-isomères), par exemple par chromâtographie et/ou par cristallisation fractionnée. Les racémates obtenus peuvent, suivant des méthodes iO connues, par exemple par recristallisation dans un solvant optiquement actif, à l'aide de micro-organismes, ou bien par réaction sur un acide optiquement actif formant des sels avec le composé racémique, et par séparation des sels obtenus de cette manière, par exemple sur la base de leurs solubilités diffé->5 rentes, être décomposés en les diastéréo-isomères, à partir desquels on peut mettre les antipodes en liberté en faisant agir des agents convenables. Des acides optiquement actifs qui sont particulièrement utilisables sont, par exemple, les formes D et L des acides tartrique, di-o-toluyl-tartrique, malique, 69 04775 17 2002874 mandélique, camphosu1fonique ou quinique. On isole avantageusement le plus actif des deux antipodes. S'il se produit une isomérisation lors d'une réaction, on peut alors, si on le désire, lorsque la réaction a eu lieu, 5 effectuer à nouveau la séparation, par exemple comme décrit ci-dessus. L'invention concerne également les formes d'exécution du procédé suivant lesquelles on part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et 10 effectue les phases encore manquantes dudit procédé, ou bien dans lesquelles on forme une substance de départ dans les conditions de la réaction, ou dans lesquelles un composant de la réaction se présente éventuellement sous la forme de ses sels. Pour l'exécution des réactions conformes à l'invention, 15 on utilise avantageusement des substances de départ conduisant aux groupes de substances finales qui ont été particulièrement mentionnés au début, et en particulier aux substances finales spécialement décrites ou qu'on a spécialement fait ressortir. Les substances de départ sont connues ou, lorsqu'elles 20 sont nouvelles, peuvent être obtenues suivant des méthodes connues en elles-mêmes. C'est ainsi qu'on peut par exemple obtenir les 4—halogéno- ou 4--mercapto-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~4-' ,3l :4-,5_7 thiéno/~2,3-d_7pyrimidines, qui sont utilisées comme matières 25 de départ préférées et qui présentent un reste aryle dans l'une au moins des positions 6 et 8, ou bien leurs S-oxydes, lorsque dans une 4-hydroxy-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~4- ', 31:4-, 5_7 " thiénoJ/~2,3-d_/pyrimidine, qui présente un reste aryle dans l'une au moins des positions 6 et 8, ou dans un S-oxyde de 30 cette pyrimidine, on transforme le groupe hydroxyle en un atome d'halogène ou en un groupe mercapto. La transformation du groupe hydroxyle en un atome d'halogène a lieu, par exemple, par traitement avec des halo-génures du soufre ou en particulier du phosphore, par exemple 35 avec du pentachlorure de phosphore, de 11oxychlorure de phosphore, du trichlorure de phosphore, ou les bromures correspondants. La transformation d'un groupe hydroxyle en un groupe mercaptaa libre a lieu, par exemple, par réaction sur le penta-4-0 sulfure de phosphore. 69 04775 18 2002874 Dans les composés obtenus, qui possèdent en position 4 un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore ou de brome, on peut échanger cet atome contre des groupes hydroxyle éthérifiés, ou contre des groupes mercapto éventuellement éthérifiés, par 5 exemple par réaction sur un composé de formule HZ', dans • laquelle Z' représente un groupe hydroxy éthérifiê ou un groupe mercapto libre ou éthérifié. Le composé de formule HZ' est dans ce cas utilisé, de préférence, sous la forme de ses sels avec des métaux alcalins, ou bien on travaille en présence d'agents 10 de condensation capables de former de tels sels. Les composés obtenus, qui présentent des groupes mercapto libres en position 4, peuvent être éthérifiés. L'éthé-rification a lieu, par exemple, par réaction sur des esters d'hydracides halogénés et d'alcools convenables, tandis qu'on 15 travaille avantageusement en présence de bases ou qu'on utilise le 4-mercapto-composé sous la forme de ses sels avec des métaux alcalins. Les composés correspondants de 4-ammonium peuvent être obtenus en faisant réagir un 4-halogéno-composé sur une 20 aminé tertiaire comme la triméthylaminé. Les 516-dihydro-SH-thiopyrano^/-4',3':4,5_7thiéno /f"2,3-d_7pyrimidines, qui présentent un reste aryle dans l'une au moins des positions 6 et 8 et qui présentent en position 4 un groupe amino-alcoyl(inférieur)-aminogène présentant un 25 groupe oxo sur un atome de carbone voisin d'un atome d'azote, ou bien leurs S-oxydes, peuvent être obtenus en faisant réagir une 4-Y^-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~4' ,3' : 4,5_7thiénq/~~2,3-d_7 pyrimidine, qui présente un reste aryle dans l'une au moins des positions 6 et 8 et dans laquelle représente un reste 30 échangeable, par exemple l'un des restes indiqués ci-dessus, ou bien un S-oxyde de cette pyrimidine, sur une amino-alcoyl (inférieur)-amine présentant un groupe oxo sur un atome de carbone voisin d'un atome d'azote, ou bien sur un amino-al c oyl (inf ér ieu r ) -ami de. 33 Les 4-hydroxy-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/-4',3':4,5_7 thiéno/~2,3~d_7pyrimidines, qui présentent un reste aryle dans l'une au moins des positions .6 et 8, et leurs S-oxydes, peuvent être obtenus en faisant réagir un 2-3-Z"-4,5-dihydro-7H-thiéno f~2,3-c_7thiopyrane, qui porte un reste aryle dans l'une au 69 04775 19 2002874 moins des positions 5 ^ 7, et dans lequel Z" représente un groupe carboxyle libre ou un groupe carboxyle fonctionnellement modifié présentant un groupe oxo, par un exemple un groupe carboxyle estérifié tel qu'un groupe carbalcoxy, ou un groupe 5 carbamyle, ou bien en faisant réagir un S-oxyde de ce thiopy-rane sur un dérivé réactif (apte à la cyclisation en pyrimidine) d'un acide carboxylique, tel qu'un ester, un amide, un lialogénure (par exemple le chlorure), un imino-éther, un anhydride, ou un nitrile, à condition qu'au moins le reste Z" 0 ou le groupe carboxyle fonctionnellement modifié de l'acide carboxylique indiqué présente un atome d'azote. Les 2-amino-3-Y"-4,5-dihydro-7H-thiéno/~2,3-c_7thio-pyranes, qui présentent un reste aryle dans l'une au moins des positions 5 et 7, et dans lesquels Y" représente un groupe 5 carboxyle libre ou fonctionnellement modifié, par exemple un groupe Z" ou un groupe nitrile, et leurs S-oxydes, peuvent par exemple être obtenus en faisant réagir une 2,3,5,6-tétrah.ydro-thiopyrane-(4)-one, qui est substituée dans l'une au moins des positions 2 et 6 par un reste aryle, ou bien un S-oxyde de 0 celle-ci, sur un composé de la formule générale y"-gh2-g=n dans laquelle Y" a la signification indiquée, et.en faisant réagir simultanément ou ultérieurement sur du soufre. c La réaction est effectuée d'une manière usuelle. ? Les composés comportant un groupe carboxyle libre peuvent être obtenus sous forme libre ou sous la forme de leurs sels avec des bases, par exemple sous la forme de leurs sels avec des aminés organiques, ou bien sous la forme de leurs q sels métalliques. Comme sels métalliques, on envisage surtout des sels de métaux alcalins ou des sels de métaux alcalino-terreux, comme les sels de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium. La séparation des mélanges racémiques éventuellement ^ présents et/ou des racémates peut être effectuée, d'une manière analogue à celle décrite ci-dessus. Les composés comportant des groupes basiques peuvent être obtenus sous forme libre ou sous la forme de leurs sels d'addition avec des acides. 69 04775 20 2002874 Les nouveaux composés peuvent, par exemple, être utilisés sous la forme de préparations pharmaceutiques les renfermant, sous forme libre ou sous la forme de leurs sels, en particulier des sels thérapeutiquement utilisables, en 5 mélange avec une matière de support pharmaceutique, organique ou minérale, solide ou liquide, qui est appropriée, par exemple, pour l'application entérale ou parentérale. Pour la formation de cette matière de support, on envisage des substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés, comme par 10 exemple l'eau, la gélatine,, le lactose, l'amidon, l'alcool stéarylique, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, des propylène-glycols, la vaseline ou d'autres excipients connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter, par exemple, à 15 l'état de comprimés, de dragées, de capsules, de suppositoires, ou sous forme liquide à 1'état de solutions (par exemple à l'état d'élixir ou de sirop), de suspensions ou d'émulsions. Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, 20 de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des solubilisants ou des sels servant à faire varier la pression osmotique, ou des tampons. Elles peuvent aussi renfermer d'autres substances thérapeutiquement précieuses. Les préparations pharmaceutiques sont obtenues suivant les méthodes 25 usuelles. Les nouveaux composés peuvent aussi être utilisés en médecine vétérinaire, par exemple sous l'une des formes indiquées ci-dessus, ou sous la forme d'aliments pour les animaux ou d'adjuvants à la nourriture des animaux. Dans ce 30 cas, on utilise par exemple les agents de coupage et de dilution, ainsi que les substances alimentaires, qui sont usuels. L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades. 69 04775 21 2002874 EXEMPLE 1 10 15 Avec 50 ml de £-diéthylamino-éthylaminé, on chauffe pendant trois heures, dans un bain d'huile,- à 120°, 5 S du stéréo-isomère (fondant à 199 - 200°) de la 4-chloro-6,8-diphényl-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~4 , 3r i 4,.5_7thiéno/~2,3-d_7 pyrimidine. On évapore ensuite sous vide et dissout le résidu, en chauffant légèrement, dans 300 ml d'acide chlorhy-drique demi-normal. Après avoir filtré la solution, on l'ajuste à un pH d'une valeur de 8 à 9 avec une solution binormale d'hydroxye de sodium, ce qui fait qu'il se forme un précipité que l'on sépare par essorage, lave à l'eau et recristallise ensuite dans de l'éthanol. On obtient ainsi un mélange des formes cis et trans de la 4-(jî-diéthylamino-éthylamino)-6,8-diphényl-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~4',3': 4,5_7 thiéno^~2,3-d_7pyrimidine de formule 25 30 35 m—CH2—GH2—N -G2H5 20 \ C2H5 ay 40 sous la forme de cristaux blancs fondant à 155 -160°. En soumettant ce produit à une recristallisation fractionnée dans de l'éthanol, on obtient les deux stéréo-isomères sous forme pure. Ils fondent respectivement à 171 -172° et 161 - 162°. En dissolvant la base (qui fond à 171 - 172°) dans la quantité calculée d'une solution alcoolique normale d'acide chlorhydrique et en ajoutant de 1'éther isopropylique jusqu'à cristallisation, on obtient le dichlorhydrate fondant à 167 - 170°. En partant de la base (qui fond à 161 - 162°), on obtient d'une manière analogue un dichlorhydrate qui fond à 228 - 2310 en se décomposant. 69 04775 22 2002874 D'une manière analogue, on obtient, à partir du stéréo-isomère (fondant à 200 - 201°) de la 4-chloro-6,8-diphényl-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~41,3' :4-,5_7thiéno/-2,3-d_7 pyrimidine, un mélange des stéréo-isomères de la 4~((^-diéthy-5 1amino-éthylamino}-6,8-diphényl-5,6-dihydro-8H-thiopyrano /~~41,3':4,5_7thiéno/~2,3-d_7pyrimidine sous la forme de cristaux blancs fondant à 155 - 160°. La 4—chloro-6,8-diphényl»5,6-dihydro-8H-thiopyrano /"4- ', 3 ' : 4-, 5_7thiéno£~2,3-d_7pyrimidine qui est utilisée comme 10 matière de départ peut, par exemple, être obtenue de la façon suivante : Dans 50 ml d'éthanol absolu, on met en suspension 13,4- g de 2,6-diphényl-2,3,5)6-tétrahydro-thiopyrane-4—one, 5,65 g de cyanacétate d1éthyle, 1,6 g de soufre pulvérisé et 15 5 ml de morpholine, puis agite pendant 2 heures dans un bain à 45°. Après avoir laissé reposer pendant 16 heures environ, on sépare par essorage le produit réactionnel qui a précipité et le lave avec de l'éthanol» On obtient ainsi un mélange des formes cis et trans du 2-amino-3-carbéthoxy-5,7-diphényl-4,5-20 dihydro-7H-thiéno/_2,3-c_7thiopyrane qui, après avoir été recristallisé dans beaucoup d'éthanol absolu, forme des cristaux jaunâtres fondant à 212 - 214°. Avec 50 ml de formamide, on chauffe pendant 4 heures sous atmosphère d'azote dans Un bain d'huile à 180 - 190°, 25 en agitant, 10 g d'un mélange des formes cis et trans du 2-amino-3-carbéthoxy-5,7-diphényl-4,5-dihydro-7H-thiéno/~2,3-c_7 thiopyrane. Après refroidissement, on sépare par essorage le précipité qui s'est formé et le lave avec de l'éthanol. Pour purifier le produit obtenu, on le dissout à chaud dans trois 30 parties en volume de diméthylformamide, clarifie avec du charbon actif et fait cristalliser en ajoutant 9 parties en volume d'éthanol. On obtient ainsi un mélange des formes cis et trans de la 4-hydroxy-6,8-diphényl-5»6-dihydro-8H-thiopyrano J/~4',3':4,5_7thiéno/f2,3-d_7pyrimidine qui fond à 220 - 225°. 35 Avec 50 ml d'oxychlorure de phosphore, on chauffe pendant deux heures, dans un bain d'huile à 120°, 5 g d'un mélange des formes cis et trans de la 4-hydroxy-6,8-diphényl-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~4' ,3':4,5_7thiénoJ/~2,3-d_7pyrimidine. On élimine ensuite 1'oxychlorure de phosphore en excès par 69 04775 23 2002874 10 évaporation sous vide et ajoute au résidu, tout en refroidissant, de l'eau glacée, de sorte qu'il se solidifie. On sépare par essorage le produit obtenu, le lave à l'eau, puis le malaxe ensuite avec de l'éthanol et le sépare par filtration. En procédant à une recristallisation fractionnée dans du "benzène, on peut séparer l'un de l'autre les deux stéréo-isomères de la 4-chloro-6,8-diphényl-5,6-dihydro-8H-thiûpyrano /~4',3':4,5j7fchiéno/~2,3-d_7pyrimidine. L'une des formes fond à 199 - 200° et l'autre à 200 - 201°. EXEMPLE 2 15 20 25 Avec 20 ml de 4-amino-1-(diéthylamino)-pentane, on chauffe pendant trois heures, dans un bain d'huile à 120°, 3 g du stéréo-isomère (fondant à 199 - 200°) de la 4-chloro-6,8-diphényl-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~4',31:4,5_7thiéno J/~2,3-d_7pyrimidine. On verse la solution réactionnelle dans 300 ml d'eau et sépare par essorage le précipité qui s'est formé. On dissout le produit obtenu dans 100 ml d'acide chlo-rhydrique demi-normal, puis, après avoir filtré la solution, on l'ajuste à un pH d'une valeur de 8 à 9 avec une solution binormale d'hydroxyde de sodium, ce qui fait qu'il se forme un précipité solide que l'on sépare par essorage et lave avec de l'eau. En recristallisant dans de 1'éther isopropylique, on obtient un mélange des formes stéréo-isomères de la 4-(4-di éthylamino-1-méthyl-butylamino)-6,8-diphény1-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~4',3': 4,5_7thiéno/~2,3-d_7pyrimidine de formule 30 35 CH. I 5 ^ NH—CH- ( CH0 ) -z-N ^ \ •c2H5 c2H5 sous la fer ne de cristaux blancs qui fondent à 128 - 134°. 69 04775 24 2002874 Le dichlorhydrate préparé à partir de ce composé fond à 210 -220° en, se décomposant. EXEMPLE 3 10 15 20 25 30 Avec 50 ml de (3-diéthylamino-éthylamine,. on chauffe dans un bain d'huile à 120°, pendant 3 heures, 5 S du stéréo-isomère (fondant à 18& - 188°) de la 4—chloro-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~V,3': 4-,5_7thiéno /~2,3-d_7pyrimidine. On évapore ensuite à sec sous vide et malaxe le résidu avec de l'eau. En recristallisant dans du benzène le produit obtenu, on obtient un mélange des formes cis et trans de la 4— ((^-diéthylamino-éthylamino)-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~4-' ,3' :4,5_7thiéno £~2. ,3-d_7pyrimidine de formule NH—CH~—CIL-,—N X°2H5 C2H5 A/ qui fond à 200 - 205°. Par recristallisation fractionnée dans de l'éthanol on obtient sous forme pure les stéréo-isomères de la 4— (£-di éthylamino-éthylamino)-6,8-bi s-(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thi opyr ano/~~4 ' , 3 ' : 4-, 5_7thiéno/~2,3-d_7pyrimidine de formule 69 04775 25 2002874 qui fondent respectivement à 220 - 222° et à 204 - 205°. D'une manière analogue, on obtient, à partir- du stéréo-isomère (fondant à 201 - 202°) de la 4-chloro-6,8-bis-(p-chlorophényl) -5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~~4- ',3'r 4,5_7thiéno /~2,3-d_7pyrimidineT un mélange des stéréo-isomères de la 4-(p-diéthylamino-éthylamino)-6,8-bis-(p-chlorophênyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~4' ,3' :4,5_7thiéno/~2,3-d_7pyrimidine fondant à 200 - 205°. Eu dissolvant ce mélange des bases stéréo-isomères dans la quantité calculée d'une solution alcoolique normale d'acide eh.lorh.ydrique et en ajoutant de l'éther isopropylique jusqu'à cristallisation, on peut obtenir un mélange des dichlorhydrates correspondants, Tondant à 230° en se décomposant . D'une manière analogue, on obtient, à partir de la base fondant à 220 - 222°, un dichlorhydrate qui fond à 235 -239° en se décomposant, et, à partir de la base fondant à 204 - 205°, un dichlorhydrate fondant à 244 - 248°. La 4-chloro-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6-dihyiro-8H-thiopyrano/~4',3':4,5_7thiéno/~2,3-d_7pyrimidine qui est utilisée comme produit de départ peut, par exemple, être préparée comme suit : Dans 50 ml d'éthanol absolu, on met en suspension 16,85 g de 2,6-bis-(p-chlorophényl)-2,3,5,6-tétrahydro-thiopyrane-4-one, 5,65 g de cyanacétate d'éthyle, 1,6 g de soufre pulvérisé et 5 ml de morpholine, puis agite pendant deux heures dans un bain à 45° et ensuite pendant 4 heures de plus à la température ambiante. On sépare par essorage le 69 04775 26 2002874 produit réactionnel qui a précipité, le malaxe avec de l'éthanol et le sépare à nouveau par essorage. On obtient ainsi un mélange des formes cis et trans du 2-amino-3-carbéthoxy-5,7-bis-(p-chlorophényl)-4,5-dihydro-7H-thiéno 5 /~2,3-c_7thiopyrane qui, après avoir été recristallié dans de l'éthanol absolu, présente un point de fusion de 90 - 100° et forme des cristaux jaunâtres. Avec 50 ml de formamide, on chauffe pendant 4 heures dans un bain d'huile à 180 - 190°, en agitant, sous 10 atmosphère d'azote, 10 g du mélange des formes cis et trans du 2-amino-3-carbéthoxy-5,7-bis-(p-chlorophényl)-4,5-dihydro-7H-thiéno/~2,3-c_7thiopyrane. Après refroidissement, on sépare par essorage le produit qui a précipité et le lave avec de l'éthanol. Pour purifier le produit obtenu, on le 15 dissout à chaud dans 2 parties en volume de diméthylformamide, clarifie avec du charbon actif et fait cristalliser en ajoutant 6 parties en volume d'éthanol. On obtient ainsi un mélange des formes cis et trans de la 4-hydroxy-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~4',3': 4,5_7thiéno 20 j/-2,3-d_7pyrimidine, qui fond à 260° . Avec 50 ml d'oxychlorure de phosphore, on chauffe dans un bain d'huile à 120°, pendant deux heures, 5 g d'un mélange des formes cis et trans de la 4-hydroxy-6,8-bis-(p-chlorophényl)-4,6-dihydro-8H-thiopyrano/~4',3':4,5_7thiéno 25 /""2,3-d_7pyrimidine. On. élimine ensuite 1'oxychlorure de phosphore en excès par évaporation sous vide et ajoute au résidu de l'eau glacée, tout en refroidissant. On,sépare par essorage le précipité solide ainsi obtenu, le malaxe avec de l'éthanol et le sépare à nouveau par essorage. En soumet-30 tant le produit obtenu à une recristallisation fractionnée dans du benzène, on peut séparer les deux stéréo-isomères de la 4-chloro-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6-dichloro-8H-thiopyraho/~4',3':4,5_7thiéno/~2,3-d_7pyrimidine. L'une des formes fond à 186 - 188° et l'autre à 201 - 202°. 55 EXEMPLE 4 Avec 20 ml de 4-amino-1-(diéthylamino)-pentane, on chauffe dans un bain d'huile à 120°, pendant 3 heures, 3 g du stéréo-isomère (fondant à 186 - 188°) de la 4-chloro-6,8- 69 04775 27 2002874 10 15 20 25 bis-(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiapyrano/"~4' t3* ; 4,5_7 thiéno/-2,3-d_7pyrim±dine. On verse la solution réactionnelle dans 300 ml d'eau, ce qui fait qu'il se forme Un précipité -z. semi-solide que l'on sépare et dissout dans 100 cnr d'acide chlorhydrique demi-normal. Après.avoir filtré la solution chlorhydrique, on l'ajuste à un pH d'une valeur de 8 à.9 avec une solution binormale d'hydroxyde de sodium et extrait ensuite à l'éther. Après avoir séché la solution éthérée et avoir évaporé l'éther, on obtient un résidu solide que l'on rêcristallise dans de l'éther isopropylique. On obtient ainsi un mélange des formes stéréo-isomères de la 4-(4-dié-thylamino-1 -méthyl-butyl amino ) -6,8-bi s- (p-chlorophényl )-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~4 ', 3 ' : 4,5_7thiéno/~2,3-d_7pyrimidine de formule ch, i 3 NH—CH-(CH2)5-N / G2H5 \ C2H5 30 35 qui fond à 100 - 140°. le chlorhydrate préparé à partir de ce composé fond à 200 - 215° en se décomposant. On obtient d'une manière analogue, à partir du stéréo-isomère (fondant à 201 - 202°) de la 4-chloro~6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~4',3':4,5_7 thiénoJ/-2,3-d_7pyrimidine un mélange des stéréo-isomères de la 4-(4-diéthylamino-1-méthylbutylamino)-6,8-bis-(p-chlorophényl) -5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~4' ,3 ' :4,5_7thiéno/~2,3-d_7 pyrimidine, fondant à 100 - 140°. 69 04775 28 2002874 EXEMPLE 5 10 15 20 25 50 35 . Dans 150 ml de toluène absolu, on dissout à chaud 4,6 g du stéréo-isomère (fondant à 186 - 188°) de la 4-chloro-6,8-bi s(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano /"41,3' :4,5_7thiéno/£,3-d7pyrimidine et, tout .en. agitant, chauffe pendant 3 heures à l'ébullition avec 2,8 g de y-diéthylamino-propylaminé. On évapore ensuite à sec sous vide et malaxe le résidu avec de l'eau. En recristallisant dans de l'éthanol le produit obtenu, on obtient à l'état pur le stéréo-isomère (fondant à 173 - 174°) de la 4-(y-di éthylamino-propylamino)-6,8-bi s-(p-chlorophényl)-5 » 6-dihydro-8H-thiopyrano^~4 ' , 3 ' : 4,5__7thiéno/~2,3-d_7pyrimidine de formule Cl CH2-CH2-CH2-N C-Hr- \ C2H5 sous la forme de cristaux blancs. Eu dissolvant la base dans la quantité calculée d'une solution éthanolique normale d'acide chlorhydrique et en ajoutant de l'éther isopropylique jusqu'à cristallisation, on obtient le dichlorhydrate qui fond à 180° en se décomposant. EXEMPLE 6 Dans 150 ml de toluène absolu, on dissout à chaud 4,6 g du stéréo-isomère (fondant à 186 - 188°) de la 4-chloro-6,8-rbi s (p-chlorophényl )-5,6-dihydro-8H-thiopyrano J/~4',3':4,5_7thiéno/~2,3-d_7pyrimidine, puis, tout en agitant, 69 04775 29 2002874 chauffe pendant trois heures à l'ébullition après avoir ajouté 2,2 g de J3-diméthylamino-éthylamine. On évapore ensuite à sec sous vide et malaxe le résidu avec de l'eau. En recristallisant dans de l'éthanol le produit obtenu, on obtient à l'état pur le stéréo-isomère (fondant à 208 -209°) de la 4-(P-diméthylamino-éthylamino}-6,8-bis-(p-chlorophényl )-5j6-dihydro-8H-thiopyrano/~4' ,3' :4,5_7thiéno/f~2,3-d_J7 pyrimidine de formule 10 15 20 25 30 ÏÏH—GÏÏ2-GH2-N /ch5 \ ch-, sous la forme de cristaux blancs. En dissolvant la base dans la quantité calculée d'une solution éthanolique normale d'acide chlorhydrique et en ajoutant de l'éther isopropylique jusqu'à cristallisation, on obtient le dichlorhydrate fondant à 260 - 262°. Le bis-méthane-sulfonate fond à 155°• Le dichlorhydrate de l'autre isomère (forme trans), qui peut être préparé d'une manière analogue en partant de l'isomère trans, fond à 258 - 260°. EXEMPLE 7 Dans 150 ml de toluène absolu, on dissout à chaud 4,6 g du stéréo-isomère (fondant à 186 - 188°) de la 4-chloro-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~4',3': 4,5_7 thiénOj/-2,3-d_7pyrimidine, puis, tout en agitant, chauffe pendant 3 heures à l'ébullition avec 4,0 g de y-dibutylamino-propylamine. On évapore ensuite à sec sous vide et malaxe le 11 £ résidu avec de l'eau. En recristallisant dans de l'éthanol le 69 04775 30 2002874 produit obtenu, on obtient à l'état pur le stéréo-isomère (fondant à 183 - 184°) de la 4-( jf-dibutylamino-propylamino)-6,8-bi s- ( p-chlorophényl ) -5,6-dihydro-8II-thiopyranq^"~4r, 31:4,5_7 tliiéno/-2,3-d_7pyrimidine de formule 10 15 20 25 30 /C4H9(a) nie—ch~-ch0-ceî0-n d. C. C. \ C^H9(n) sous la forme de cristaux blancs. EXEMPLE 8 Dans 150 ml de toluène absolur on dissout à chaud 4,6 g du stéréo-isomère (fondant à 201 - 202°) de la 4-ch.îoro-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano /~4',3':4,5_7thiéno/~2,3-d_7pyrimidine, puis, tout en agitant, chauffe pendant 3 heures à l'ébullition avec 3,5 g de N-(^-diéthylamino-éthyl)-éthylamine. On évapore ensuite à sec sous vide. On malaxe le résidu avec de l'eau et le laisse reposer jusqu'à ce qu'il se solidifie. Par recristallisation dans un mélange d'éther isopropylique et d'éther de pétrole, on obtient à partir de ce résidu l'un des stéréo-isomères de la 4-/~N-(p-diéthylamino-éthyl)-éthylamino_7-6,8-bis-(p-chloro-phényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~4',3':4,5_7thiéno/~2,3-d_7 pyrimidine de formule 69 04775 31 2002874 10 15 20 25 30 35 CH5-GH2—F—CH2-CH2-K /G2H5 N2h5 sous la forme de cristaux "blaacs fondant à 115 - 117e EXEMPLE 9 Dans 50 ml de toluène absolu, on dissout à chaud 2,5 g de 4~chloro-6,8-bis-(p-tolyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano 41,31:4,5_7thiéno^/~2,3-d_7pyrimidine, puis, tout en agitant, chauffe pendant trois heures à l'ébullition avec 1,7 g de (3-diéthylamino-éthylamine. On évapore ensuite à sec sous vide et malaxe le résidu avec de l'eau. En recristallisaat dans de l'éthanol le produit obtenu, on obtient, sous la forme de cristaux blancs fondant à '178 - 181°, la 4—-diéthylamino-éthylamino )-6,8-bis*(p-tolyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano J7thiéno/~2,3-d__7pyrimidine de formule NH—CII0-CH^-N 2 - .C2H5 C2H5 69 04775 32 2002874 En dissolvant la base dans la quantité calculée d'une solution éthanolique normale d'acide chlorhydrique et en ajoutant de l'éther isopropylique jusqu'à cristallisation, on obtient le dichlorhydrate fondant à 215 - 220°. 5 La 4-chloro-6,8-bis-(p-tolyl)-5,6-dihydro-8H- thiopyrano/~4',3*:4,5_7thiéno/~2,3-d_7pyrimidine qui est utilisée comme produit de départ peut, par exemple, être préparée comme suit : Dans 3,5 litres d'éthanol à 90 %, on chauffe à 0 l'ébullition, en agitant, 130 g de 1,5-bis-(p-tolyl)-penta-1,4-diène-3-one et 115 g d'acétate anhydre de"sodium. On fait ensuite passer pendant 7 heures un vigoureux courant d'hydrogène sulfuré. Par refroidissement, on fait passer pendant peu de temps un courant d'air et ensuite ajoute 2 litres 5 d'eau. On continue d'agiter pendant 3 heures encore et sépare ensuite par essorage le précipité qui s'est formé. Par r.ecris-taUisation dans de l'éthanol, on obtient la 2,6-bis-(p-tolyl)-2,3,5>6-tétrahydro-thiopyrane-4-one sous la forme de cristaux blancs fondant à 127 - 130°. 0 Dans 100 ml d'éthanol absolu, on met en suspension 22,6 g de 2,6-bis-(p-tolyl)-2,3,5,6-tétrahydro-thiopyrane-4-one, 11,3 g de cyanacétate d'éthyle, 3,2 g de soufre pulvérisé et 10 ml de morpholine, puis agite pendant 4 heures dans un bain à 50° et ensuite pendant 8 heures de plus- à. 5 la température ambiante. On sépare par essorage le produit réactionnel qui a précipité. Par recristallisation dans de l'éthanol, on obtient le 2-amino-3-carbéthoxy-5,7-bis-(p-tolyl)-4,5-(iihydro-7H-thiénoJ/-2,3-c_7thiopyrane fondant à 158 - 160°. 0 Tout en agitant, on chauffe pendant 6 heures danc un bain d'huile à 180 - 190°, sous atmosphère d'azote, 10 g de 2-amino-3-carbéthoxy-5,7-bi s-(p-tolyl)-4,5-dihydro-7H-thiéno/~2,3-d_7thiopyrane avec 100 ml de formamide. Après refroidissement, on sépare par essorage le précipité qui 5 s'est formé et le lave avec de l'éthanol. En recristallisant dans de l'éthanol le produit brut obtenu, on obtient alors la 4-hydroxy-6,8-bis-(p-tolyl)-5 jô-dihydro-SH-thiopyrano-^f4 ', 3 ' : 4,5_7thi eno/~~2,3 -d_7pyrimi dine. Avec 50 ml d'oxychlorure de phosphore, on chauffe 04775 33 2002874 dans un bain d'huile à 120°, pendant deux heures, 5 g de 4~hydroxy-6,8-bis-(p-tolyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano-Z"4' ,3r :4,5_7thiéno/~~2,3-d_7pyrimidine. On élimine ensuite 1 'oxychlorure de phosphore- en excès par évaporation sous vide et ajoute au résidu de l'eau glacée* tout en refroidissant. En soumettant le résidu ainsi obtenu à une recristallisation fractionnée dans de l'acétate d'éthyle, on peut séparer les deux stéréo-isomères de la 4-chloro-6,8-bis-(p-toly1)-5,6-dihydro-8H-thi opyrano/-41,3': 4,5_7thiéno/-2,3-d_7 pyrimidine. L'une des formes fond à 248 - 249° et l'autre à 145 - 147°. 4,5 g de 4-chloro-6,8-bis-(p-méthoxyphényl)-5»6-dihydro-8H-thiopyrano/-4', 3 ' : 4,5_7thiéno/~2,3-d_7pyrimidine et chauffe pendant 3 heures à l'ébullition, en agitant, avec 2,9 g de (3-di éthyl amino-éthyl aminé. On évapore ensuite à sec et malaxe le résidu avec de l'eau. En faisant bouillir avec de l'éthanol le produit obtenu, on obtient la 4-(P-diéthylamino-éthylamino)-6,8-bi s-(p-méthoxyphényl)-5,6-dihydro-8H-thi opyrano/~4',3': 4,5_7 thiéno/~2,3-d_7pyrimidine de formule 0CEz sous la forme de cristaux blancs fondant à 175 - 180°. Eh dissolvant la base dans la quantité calculée d'une solution éthanolique normale d'acide chlorhydrique et en ajoutant de l'acétate d'éthyle et de l'éther isopropylique EXEMPLE 10 Dans 150 ml de toluène absolu, on dissout à chaud 69 04775 34 200.2874 jusqu'à cristallisation., on obtient le dichlorhydrate fondant à 218 - 220°. La 4-chloro-6,8-bis-(p-méthoxyphényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/-4',3': 4,5_7thiéno/-2,3-d_7pyrimidine qui est 5 utilisée comme produit de départ peut, par exemple, être préparée comme suit : Dans 150 ml d'éthanol absolu, on agite pendant 8 heures dans un bain à 50°, et ensuite pendant 4 heures de plus à la température ambiante, 32,8 g de 2,6-bis-Cp-méthoxy-10 phényl)-2,3,5,6-tétrahydro-thiopyrané-4-one, 11,3 g de cyana-cétate d'éthyle, 3*2 g de soufre pulvérisé et 10 ml de morpholine» A partir de la solution réactionnelle, il cristallise par frottement un produit solide que l'on sépare par essorage et fait bouillir avec de l'éthanol. On obtient ainsi le 15 2-amino-3-carbéthoxy-5,?-bis-(p-méthoxyphényl)-4,5-dihydro-711-thiéno/-2,3-c_7thiopyrane fondant à 170 - 180°. Avec 250 ml de formamide, on chauffe dans un bain d'huile à 180 - 190°, en agitant, pendant 6 heures, sous atmosphère d'azote, 25 g de 2-amino-3-carbéthoxy-5,7-bis— 20 (p-méthoxyphényl)-4,5-dihydro-7H-thiéno/~2,3-c_7thiopyrane. Après refroidissement, on obtient un mélange réactionnel que l'on sépare par essorage et fait bouillir avec de l'éthanol. On obtient ainsi la 4-hydroxy-6,8-bis-(p-méthoxyphényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~4', 3 ' : 4,5_7thiéno/~2,3-d_7pyximidine 25 qui fond à 240 - 250a en se décomposant. Avec 90 ml d'oxychlorure de phosphore, on chauffe dans un bain d'huile à 120°, pendant deux heures, 9 g de 4-hydroxy-6,8-bi s-(p-méthoxyphényl)-5,6-dihydro—8H-thiopyrano-_7thiéno/~2,3~d_7pyrimidine. On évapore ensuite à 30 sec sous vide et ajoute de l'eau glacée au résidu. Après avoir séparé le produit réactionnel par essorage et l'avoir fait bouillir avec de l'éthanol, on obtient la 4-chloro-6,8-bis-(p-méthoxyphényl)-5 îô-dihydro-SH-thiopyrano/-4',3 ':4,5_7thiéno-/~~2,3-d_7pyrimidine qui fond à 175 - 185° en se décomposant. 55 EXEMPLE 11 Dans 250 ml de toluène absolu, on met en suspension 2,9 g de 4-chloro-6,8-bis-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~~4',31:4,5_7thiéno/~2,3-d_7pyrimidine 69 04775 35 2002874 et, tout en agitant, chauffe pendant trois heures à l'ébullition avec 3,0 g de (^-diéthylamino-éthylamine. On clarifie la solution réactionnelle chaude avec du charbon actif et concentre à sec sous vide. On malaxe le résidu avec de l'éther 5 isopropylique jusqu'à ce qu'il se solidifie et le recristallise ensuite dans de l'éthanol. On obtient ainsi la 4-(^-diéthylamino-éthylamino)-6,8-bi s-(3,4,5-triméthoxyphényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/"4 ' , 3 ' : 4,5_7thiéno/-2,3-d_7-pyrimidine de formule ' qui fond à 182 - 185°. La 4-chloro-6,8-bi s-(3,4,5-triméthoxyphényl)-5,6-25 dihydro-8H-thiopyrano/-41 ,5 ' : 4,5_7thiéno/-2,3-d_7pyrimidine qui est utilisée comme produit de départ peut, par exemple, être préparée comme suit : Dans 2 litres de méthanol à 90 %, on chauffe à l'ébullition, en agitant, 28,5 g de 1 j^-bis-Cj^^-triméthoxy-JO phényl)-penta-1,4-diène-3-one et 17 g d'acétate anhydre de sodium. En faisant passer pendant 7 heures un courant d'hydrogène sulfuré et en ajoutant ensuite 2 litres d'eau, tout en refroidissant, on obtient, après recristallisation dans du méthanol à 50 %, la 2,6-bis-(3,4*5-triméthoxyphényl)-2,3,5,6-35 tétrahydro-thiopyrane-4-one sous la forme de cristaux blancs fondant à 174 - 175°. Dans 100 ml d'éthanol absolu, on met en suspension 22,4 g de 2,6-bis-(3,4,5-triméthoxyphényl)-2,3,5,6-tétra-hydro-thiopyrane-4-one, 5,65 g de cyanacétate d'éthyle,. 1,6 g 69 04775 36 2002874 de soufre pulvérisé et 5 ml de morpholine, puis agite pendant 4 heures dans un bain à 50° et ensuite pendant 10 heures de plus à la température ambiante. On sépare par essorage le produit réactionnel qui a précipité et le fait bouillir avec 5 de l'éthanol. On obtient ainsi le 2-amino-3-carbéthoxy-5,7-bi s- ( 3,4,5-triméthoxyphényl)-4,5-dihydro-7H-thi éno/-2,3-c_7-thiopyrane fondant à 202 - 203°« Dans 60 ml de formamide, on chauffe pendant 6 heures dans un bain d'huile à 180 - 190°, en agitant, sous atmos-10 phère d'azote, 10 g de 2-amino-3-carbéthoxy-5,7-bis-(3,4,5~ triméthoxyphényl)-4,5-dihydro-7H-thiéno/"2,3-c_7thiopyrane. Après refroidissement, on sépare le produit réactionnel par essorage et le recristallise dans un mélange de .diméthyl-formamide et d'éthanol. On obtient ainsi la 4-hydroxy-6,8-15 bi s-( 3,4,5-triméthoxyphényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano- Z"4' ,3' :4,5_7thiéno/~2,3-d_7pyrimidine fondant à 255 - 2CC~, Avec 70 ml d'oxychlorure de phosphore, on chauffe dans un bain d'huile à 120°, pendant deux heures, 7 g de 4-hydroxy-6,8-bi s-(314,5-triméthoxyphényl)-5 » 6-dihydr0-8h-20 thi opyrano/-4 ' , 3 ' : 4,5_7thi éno/"2,3-d_7pyrimidine. On élimine l'oxychlorure de phosphore en excès par évaporation sous vide et ajoute de l'eau glacée au résidu. On obtient ainsi la 4-chloro-6,8-bi s-(3,4,5-triméthoxyphényl)-5 » 6-dihydr0-8h-thi opyrano/"4 ', 3 ' : 4,5_7thi éno/"2,3-d_7pyrimidine qui fond à 25 255 - 260° en se décomposant. EXEMPLE 12 Dans 100 ml de toluène absolu, on dissout à chaud 8 g de 4-chloro-6,8-bis-(p-fluorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/-4',3':4,5_7thiéno/~2,3-d_7pyrimidine et chauffe pendant 3 heures à ébullition, en agitant, avec 7,0 g de (3-diéthylamino-éthylamine. On évapore ensuite à sec sous vide et malaxe le résidu avec une solution aqueuse à 50 % d'éthanol. En recristallisant dans de l'éthanol le produit 35 obtenu, on obtient la •4-(P-diéthylamino-éthylamine)-6,8-bis-(p-fluorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~4',3':4,5_7~ . thiéno/~2,3-d_7pyrimidine de formule 69 04775 37 2002374 10 hh—chp-chp-n /°2H5 NS ÎT \ 15 20 25 30 35 •sous la forme de cristaux blancs fondant à 164 - 168°. En dissolvant la base dans la quantité calculée d'une solution éthanolique normale d'acide chlorhydrique et en ajoutant de l'éther isopropylique jusqu'à cristallisation, on obtient le dichlorhydrate fondant à 208 - 210°. La 4-chlor.o-6,8-bis-(p-fluorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~4',3':4,5_7thiénoJ/~2,3-d_7pyrimidine qui est utilisée comme produit de départ peut, par exemple, être préparée comme suit : Dans 2 litres d'éthanol à 90 %, on chauffe à l'ébullition, en agitant, 79 g de 1',5-bis-(p-fluorophényl)-penta-1,4-diène-3-one et 80 g d'acétate anhydre de sodium. Eo. faisant passer pendant 6 heures un courant d'hydrogène sulfuré et en ajoutant ensuite peu à peu'2 litres d'eau, tout en refroidissant, on obtient, après recristallisation dans de 1 * éthanol, la 2,6-bi s- (p-f luorophû'nyl )-2,3,5,6-1étrahydro-thiopyrane-4-one qui fond à 125 - 126° » Dans 100 ml d'éthanol absolu* on met en suspension 30,4 g de 2,6-bis-(p-fluorophényl)-2*3,5,6-tétrahydro-thiopyrane-4-one* 11,3 g de cyanacétate d'éthyle, 3,2 g de soufre pulvérisé et 10 ml de morpholine, puis agite pendant 4 heures dans un bain à 50° et ensuite pendant 8 heures de plus à la température'ambiante. Après avoir séparé le produit réactionnel par essorage et l'avoir recristallisé dans de l'éthanol absolu, on obtient le 2-amino~3-carbéthoxy-5,7-bis-(p-fluorophényl)-4,5-dihydro-7H-thiénoj/~2,3-c_7thiopyrane fondant à 161 - 162°. 69 0477.5 38 2002874 10 15 20 25 30 Avec 130 ml de formamide, on chauffe pendant quatre heures dans un bain d'huile à 180 - 190°, en agitant, sous atmosphère d'azote, 26 g de 2-amino-3-carbéthoxy-5,7-bis-(p-fluorophényl)-4,5-dihydrô-7H-thiéno/"2,3-c_7thiopyrane. On sépare le produit réactionnel par essorage et le recristallise dans de l'éthanol. On obtient ainsi la 4-hydroxy-6,8-bis-(p-fluorophényl)-5r6-dihydro-8H-thiopyrano/-4 ',3':4,5_7-thi éno/-2,3-d_/pyrimidine fondant à 255 ~ 260°. On chauffe dans un bain d'huile à 120% pendant deux heures, 10 g de 4-hydroxy-6,8-bis-(p-fluorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~*4',3' :4,5_7thiéno/-2,3-d_7pyrimxdine avec 100 ml d'oxychlorure de phosphore. On élimine ensuite 1'oxychlorure de phosphore en excès par êvaporation sous vide et ajoute de l'eau glacée au résidu. On sépare par essorage le précipité obtenu, le malaxe avec de l'éthanol et le recristallise dans de l'éthanol* On obtient ainsi la 4-chloro-6,8-bi s-(p-fluorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano— /~4', 3 ' :4,5_7thiéno/-2,3-cL_7pyrimidine qui fond à 160 - 1610. EXEMPLE 13 Dans 150 ml de toluène absolu, on dissout à chaud 2,3 g de 4-chloro-6,8-bi s-(o-chlorophényl) -5,6-dihydro-8H-thiopyrano/"~41,3 ' : 4,5__7thi éno/~2,3-d_7pyrimidine et chauffe pendant trois heures à l'ébullition, en agitant, avec 1,5 g de $-diéthylamino-éthylaminé. On évapore ensuite à sec sous vide et malaxe le résidu avec de l'eau. On recristallise dans de l'éthanol le produit ainsi obtenu. On obtient alors la 4-(^-diéthylamino-éthylamino)-6,8-bi s-(o-chlorophényl)-5,6-dihydr0-8H-thiopyrano/-4 ', 3 4,5_7thi éno/-2 , 3-d_7pyri-mxdine de formule 35 40 NH—CH2-CH2-N. /C2H5 \ G2H5 V 69 04775 39 2002874 sous la forme de cristaux blancs fondant à 240 - 245°. La 4-chloro~6,8-bi s-( o-chlorophényl )-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/-4',3':4,5_7thiéno/~2,3-d_7pyrimidine qui est utilisée comme produit de départ peut, par exemple, être 5 préparée comme suit : Dans 3 litres d'éthanol à 90 %, on chauffe à l'ébullition, en agitant, 80 g de 1,5-bis-(o-chlorophényl)-penta- 1.4-diène-3-one et 65 g d'acétate anhydre de sodium. En. faisant passer pendant 6 heures un courant d'hydrogène sulfuré 10 et en ajoutant ensuite 2 litres dreau, tout en refroidissant, on obtient, après, recristallisation dans de l'éther, la 2,6-bis-(o-chlorophényl)-2,3,5 »6-tétrahydro-thiopyrane-4-one fondant à 120 - 122°. Dans 50 ml d'éthanol absolu, on agite pendant 5 15 heures dans un bain à 50°, et ensuite pendant 8 heures de plus à la température ambiante, 16,8 g de 2,6-bis-(o-chloro-phényl)-2,3,5>6-tétrahydro-thiopyrane-4-one, 5>65 g de cya-nacétate d'éthyle, 1,6 g de soufre pulvérisé et 5 ml de morpholine. Après avoir séparé le produit réactionnel par 20 essorage et l'avoir recristallisé dans de l'éthanol, on obtient le 2-amino-3-carbéthoxy-5,7-bis~(o-chlorophényl)- 4.5-dihydro-7H-thiéno/~2,3-c_7thiopyrane fondant à 166 - 167°. Tout en agitant, on chauffe dans un bain d'huile à 180 - 190°, pendant 4 heures, 5 g de 2-amino-3-carbéthoxy-25 5 î 7-bi s-(o-chlorophényl)-4,5-dihydro-7H-thi éno/-2,3-c_7 thiopyrane avec 50 ml de formamide. Après avoir séparé le produit réactionnel par essorage et l'avoir recristallisé dans un mélange de diméthylformamide et de méthanol, on obtient la 4-hydroxy-6,8-bis-(o-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano-30 Z~4',3':4,5_7thiéno/-2,3-d_7pyrimidine qui fond à 290 - 300° en se décomposant. On chauffe, dans un bain à 120°, pendant 2 heures, 6 g de 4-hydroxy-6,8-bis-(o-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyranoJ/-4', 3 ' : 4,5_7thiéno/-2,3-d_7pyrimidine avec 60 ml 35 d'oxychlorure de phosphore. On élimine 1'oxychlorure de phosphore en excès par évaporation sous vide et ajoute de l'eau glacée au résidu. Après avoir recristallisé dans du benzène le produit réactionnel ainsi obtenu, on obtient la 4-chloro-6,8-bi s-(o-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano 69 04775 40 2002874 jT"4 ', 31J 4,5_7thiéno/—2,3-d_7pyrimidine fondant à 250 - 252°. EXEMPLE 14 10 15 20 25 30 35 Dans 400 ml de toluène absolu, on dissout à chaud 14 g de 4-chloro-6,8-bis-(m-chloroptiényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~4',3':4,5_7thiênoj/~'2,3-d_7pyrimidine et chauffe pendant 3 heures à l'ébullition, en agitant, avec 8,0 g de A-diéthylamino-éthylaminé. On évapore ensuite à sec sous vide et malaxe le résidu avec de l'eau. En"recristallisant dans de l'éthanol le produit obtenu, on obtient la 4-0-di éthylamino-éthylamino)-6,8-bi s-(m-chlorophényl)-5,6-dihydro-SH-thiopyrano/-4 ' , 31 :4,5_7thiéno/-2,3-d_7pyrimidine de formule c2H5 CHp-CHp-K^ sous la forme de cristaux blancs fondant à 178 - 180°. En dissolvant la base dans la quantité calculée d'une solution éthanolique normale d'acide chlorhydrique et en ajoutant de l'éther isopropylique jusqu'à cristallisation, on obtient le dichlorhydrate qui fond à 238 - 240°, en se décomposant. La 4-chl'oro-6,8-bis-(m-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/-4 ' , 3 ' : 4,5_7thiéno/-2,3-d_7pyrimidine qui est utilisée comme produit de départ peut, par exemple, être préparée comme suit : Dans 3 litres d'éthanol à 90 % on chauffe à ébulli-tion, en agitant, 90 g de 1,5-bis-(m-chlorophényl)-penta-1,4-diène-one et 80 g d'acétate anhydre de sodium. En faisant passer pendant 6 heures un courant d'hydrogène sulfuré, et en ajoutant ensuite 2 litres d'eau, tout en refroidissant, 69 04775 41 2002874 on obtient, après recristallisatioa dans de l'acétate d'éthyle, la 2,6-bis-(m-chlorophényl)-2,3,5,6-tétr ahydro-thiopyrano-4-one sous la forme de cristaux "blancs fondant à 166 - 167°. Dans 100 ml d'éthanol absolu, on met en suspension 5 16,8 g de 2,6-bis-(m-chlorophényl)-2,3,5,6-tétrahydro- thiopyrane-4-one, -5,65 g de cyanacétate d'éthyle, 1,6 g de soufre pulvérisé et 5 ml de morpholine, puis agite pendant 5 heures dans un bain à 50° et ensuite pendant 8 heures de plus à la température ambiante. Après avoir séparé le produit 10 réactionnel par essorage et l'avoir reeristallisé dans de l'éther, on obtient le 2-amino-3-carbét.hoxy-5,7-bis-(m-chloro-phényl)-4,5-dihydro-7H-thiénq/~2,3-e_7rthiopyrane qui fond à 145 - 149°. Avec 50 ml de formamide, on chauffe pendant 4 heures 15 sous atmosphère d'azote, dans un bain d'huile à 180 - 190°, en agitant, 5 g de 2-amino-3-carbéthQxy-5,7-bis-(m-chloro-phényl)-4,5-dihydro-7H-thiéno/~2,3-d_7thiopyrane. Après avoir séparé le produit réactionnel par essorage et l'avoir recristallisé dans un mélange de diméthylformamide et 20 d'éthanol, on obtient la 4-hydroxy-6,8-bis-(m-chlorophényl)- 5,6-dihydro-8H-thiopyrano/"4 ', 3 ' : 4,5_7thiéno/~2,3-d_7pyrimidine fondant à 224 - 226°. Avec 40 ml d'oxychlorure de phosphore, on chauffe dans un bain d'huile à 120°, "pendant 2 heures, 4 g de 25 4-hydroxy-6,8-bi s-(m-chlorophényl>-5,6-dihydro-8H-thiopyrano Z>',3 ': 4,5_7thiéno/~2,3-d_7pyrimidine. On élimine ensuite 1'oxychlorure de. phosphore en excès par évaporation sous vide et ajoute de l'eau glacée au résidu.. On sépare par essorage le précipité obtenu et le lave avec de l'eau. Par 30 recristallisation dans un mélange de benzène, et d'éther de pétrole, on obtient la 4-chloro-6,8-bis-(m-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiéno-thiopyrano/~4', 3 ' ' 4, 5_7thiéno/-"2,3~d_7-pyrimidine fondant à 214 - 215°• EXEMPLE 15 35 Dans 60 ml de toluène absolu, on dissout à chaud 3,6 g de 4-chloro-6,8-bis~(2,4~dichlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~4',3 ' : 4,5_7thiéno/~2,3-d_7pyrimidine et chauffe pendant 3 heures à l'ébullition, tout en agitant, avec 2,0 g BAD OFUQtoiAl 69 04775 42 2002-874 • 10 15 20 25 30 35 40 de f3-diéthylamino-éthylamine. On évapore ensuite à sec sous vide et malaxe le résidu avec de l'eau. En recristallisant' dans du "benzène le produit obtenu, on obtient la 4-(p-diéthylamino-éthylamino )-6,8-bi s-(2,4-dichlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~4' ,3 ' :4,5_7thiéno/~~2,3-d_7pyrimidine de formule ira—CH0-CH~-N /°2H5 \ ^2^5 sous la forme de cristaux blancs fondant à 234 - 242°. La 4-chloro-6,8-bis-(2,4-dichlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~"4 ',31:4,5_7thiéno/~2,3-d_7pyrimidine qui est utilisée comme produit de départ peut, par exemple, être préparée comme suit : Dans un litre d'éthanol à 90 %, on chauffe à l'ébullition, en agitant, 29 g de 1,5-bis-(2,4-dichlorophényl}-penta-1,4-diène-3-one et 25 g d'acétate anhydre de sodium. En faisant passer pendant 5 heures un courant d'hydrogène sulfuré et en ajoutant 500 ml d'eau, tout en refroidissant, on obtient, après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle, la 2,6-bis-(2,4-dichlofophényl)-2,3,5,6-tétrahydro-thiopyrane-4-one sous la forme de cristaux blancs fondant à 167 - 170°. Dans 100 ml d'éthanol absolu, on met en suspension 20,3 g de 2,6-bis-(2,4-dichlorophényI)-2,3,5,6-tétrahydro-thiopyrane-4-one, 5,65. g de cyanacétate d'éthyle, 1,6 g de soufre pulvérisé et 5 ml de morpholine, puis agite pendant 6 heures dans un bain à 50° et ensuite pendant 8 heures de plus à la température ambiante. On sépare par essorage le produit réactionnel et le recristallise dans de l'éthanol. £AD ORi&NAk 69 04775 *3 2002874 On obtient ainsi le 2-amino-3-carbéthoxy-5,7-bis-(2,4-dichlorophényl ) -4,5-dihydro-7H-thiéno/~2,3-c_7thiopyr ane fondant à 140 - 160°. Tout en agitant, on chauffe dans un bain d'huile 5 à 180 - 190°, pendant 6 heures, sous atmosphère d'azote, 10 g de 2-amino-3-carbéthoxy-5,7~bis-(2,4-dichlorophéhyl)- 4.5-dihydro-7H-thiéno/~2,3-c_7thiopyrane. Après avoir séparé le mélange réactionnel par essorage et l'avoir fait bouillir avec de l'éthanol, on obtient la 4-hydroxy-6,8-bis-(2,4- 10 dichlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~4',3': 4,5_7thiéno /~2,3-d_7pyrimidine qui fond à 285° en 'se décomposant. On chauffe dans un bain d'huile à 120°, pendant deux heures, 4 g de 4-hydroxy-6,8-bis-(2,4-dichloroph.ényl)- 5.6-dihydro-8H-thiopyrano/~4', 31:4,5_7thiéno/~~2,3-d_7pyrimidine 15 avec 40 ml d'oxychlorure de phosphore. On évapore ensuite à sec sous vide et ajoute de l'eau glacée au résidu. En recristallisant dans de l'acétate d'éthyle le produit ainsi obtenu, on obtient la 4-chloro-6,8-bis-(2,4-dichlorophényl)-5»6-dihydro-8H-thiopyrano/~4' ,3' :4,5]7thiéno/~2,3-d_7pyrimidine 20 fondant à 245 - 247°. EXEMPLE 16 Dans 25 ml de [i-diéthylamino-éthylamine, on dissout à la température ambiante un gramme de 7-oxyde de la 4-chloro-^ 6,8-bis~(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~4',3':4,5_7 thiéno/~2,3-d_7pyrimidine. On verse immédiatement la solution dans un demi-litre d'eau et sépare par essorage le précipité qui s'est formé. Par recristallisation dans de l'éthanol, on obtient le 7-oxyde de la 4-(f-diéthylamino-éthylamino)-5,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6-dihydr0-8H-thiopyrano/-4',3': 4,5_7 thiéno/~2,3-d_7pyrimidine, de formule 69 04775 44 2002874 10 15 20 25 50 35 MÏ-CH0-CH0-ÎT 2 2 x /°2H5 °2H5 sous la forme de cristaux "blancs fondant à 205 - 207°. Le 7-oxyde de la 4-chloro-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~4' ,5' :4,5_7th.iéno/~2,3-d__7pyrimidine qui est utilisé comme produit de départ peut être, par exemple, préparé comme suit : Dans 100 ml de chlorure de méthylène, on dissout 4,6 g d'un mélange des formes cis et trans de la 4-chloro-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~4',5': 4,5_7 thiéno/~2,3-d_7pyrimidine, puis, tout en agitant, ajoute au cours de 45 minutes une solution de 1,9 g d'acide m-perchloro-benzoïque à 85 % dans 100 ml de chlorure de méthylène. On continue d'agiter pendant deux heures à la température ambiante et extrait ensuite la solution réactionnelle avec 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sépare la i solution de chlorure de méthylène, la sèche et l'évaporé à sec sous vide. On malaxe le résidu avec de l'éthanol et le fait bouillir avec du benzène. On obtient ainsi le 7-oxyde de la 4-chloro-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~4',5':4,5_7thiéno/~2,5-d_7pyi'imidiue qui fond à 210 - 215° en se décomposant. EXEMPLE 17 Dans 200 ml de toluène absolu, on dissout à chaud 500 g de 7,7-dioxyde de la 4-chloro-6r8-bis-(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/-4' ,3':4,5_7thiéno/ 2,5-d_7pyrimidine, et chauffe pendant 3 heures à l'ébullition, tout en agitant, 69 04775 45 2002874 10 15 20 25 30 35 avec 2,0 g de /3-diéthylamino-éthylamine. On évapore ensuite à sec sous vide et malaxe le résidu avec de l'eau jusqu'à ce qu'il se solidifie. Par recristallisation dans de l'éthanol, on obtient le 7,7-dioxyde de la 4-(j3-diéthylamino-éthylamino)~ 6,8-bi s-(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thi opyrano/~~4',31 : 4,5_7thiéno/~2,3-d_7pyrimidine, de formule CUHc ÎTH—CH0-CH0-K / 2 5 \ NS c2ff5 • w sous la forme de cristaux blancs fondant à 234 - 236°. Le 7,7-dioxyde de la 4-chloro-6,8-bi s-(p-chlorophényl )-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~4',3 * : 4,5_7thi éno/"2,3-dJ pyrimidine qui est utilisée comme produit de départ, peut, par exemple, être préparé comme suit : Dans 100 ml de chlorure de méthylène, on dissout -4,6 g d'un mélange des formes cis et trans de la 4-chloro-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~4',31:4,5_7 thiéno/~2,3-d_7pyrimidine, puis, tout en agitant, ajoute 4,4 g d'acide m-perchlorobenzoïque à 85 %. On continue d'agiter pendant trois heures à la température ambiante et extrait à fond ensuite la solution de chlorure de méthylène avec 100 ml d'une solution demi-normale d'hydroxyde de sodium. On sépare la solution de chlorure de méthylène, sèche et concentre à sec sous vide. Le résidu cristallise par malaxage avec 50 ml d'éthanol. On fait brièvement bouillir dans du benzène le produit ainsi obtenu. On obtient alors le 7,7-dioxyde de la 4-chloro-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano /~4',3':4,5_7thiéno/~2,3-d_7pyrimidine, sous la forme de criptaux blancs qui fondent à 280 - 285° en se décomposant. 69 04775 46 2002874 EXEMPLE 18 10 Dans 300 ml de -toluène absolu, on dissout à chaud 13,9 g de cis-4-chloro-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6~dihydro-8H-thiopyrano/~~4 ' , 3 ' : 4,5_/7thiéno/~2,3-d_7pyrimidine et chauffe à l'ébullition pendant 3 heures, tout en agitant, avec 8,6 g de ^-morpholino-éthylaminé. On évapore ensuite à sec sous vide et malaxe le résidu avec de l'eau. Eu faisant bouillir avec de l'éthanol le produit ainsi obtenu, on obtient la ci s-4-(p-morpholino-éthylamino)-6,8-bi s-(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/-4 ',3':4,5_7thiéno/"~2,3-d_7 pyrimidine de formule 15 20 25 Cl 2 2 V sous la forme de cristaux blancs fondant à 228 - 230e EXEMPLE 19 30 35 Dans 100 ml de toluène absolu, on dissout à chaud 5,15 g de cis-4-chloro-6,8-bis-(p-fluorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~4',3':4>5_7thiéno/~"2,3-d_7pyrimidine et, tout en agitant, chauffe pendant trois heures à l'ébullition ^r 2,4 g de ^-diméthylamino-éthylamine. On évapore ensuite à sec sous vide et malaxe le résidu avec de l'eau. Eu recristallisant dans de l'éthanol^ absolu.-le produit obtenu, on obtient ainsi la cis-4-(p-diméthylamino-éthylamino)-6,8-bis-(p- fluorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~4',3':4,5_7thiéno-r~2',3-d_7pyrimidine de formule 69 04775 47 2002874 10 15 NH—CH0-CH0-ÏT /CH3 CH, sous la forme de cristaux blancs fondant à 196 - 197°• Le dichlorhydrate de ce composé fond à 240° en se décomposant et le bis-méthane-sulfonate fond à 188 - 190°. EXEMPLE 20 20 25 50 35 40 Dans 150 ml de toluène absolu, on dissout à chaud 4,7 g de trans-4-chloro-6,8-bis-(p-fluorophényl)-5î6-dihydro-SH-thiopyrano/-4' , 3 ' : 4,5_7thiéno/~2,3-d_J7pyrimidine et, tout en agitant, chauffe à l'ébullition pendant 5 heures avec 2,3 g de /3-diméthylamino-éthylamine. On évapore ensuite à sec sous vide et malaxe le résidu avec de l'eau. On recristallise dans de l'éthanol absolu le produit obtenu. On obtient ainsi 1 a tr ans-4- ( |ï-diméthyl amino-éthyl amino ) -6,8-bi s- (p-f luorophényl ) -5,6-dihydro-8H-thiopyrano/f~4 ', 3 ' : 4,5_7thi éno/~2,3-d_7pyrimidine de formule 0Ho-CHo-N 2 2 \ CH, / 3 CH. 69 04775 48 2002874 sous la forme de cristaux "blancs fondant à 183 - 184°. Le dichlorhydrate de ce composé fond à 245° en se décomposant et le bis-méthane-sulfonate fond à 140°. Les formes trans et cis de la 4-chloro-6,.8-bis-5 (p-fluorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/~4',3 ':4,5_7thiéno-/~2,3-d_7pyrimidine qui sont utilisées à l'état pur comme produits de départ peuvent être préparées comme suit : Dans 80 ml de chloroforme, ondissout 27,5 g d'un mélange des deux stéréo-isomères de la 4-chloro-6,8-bis-10 (p-fluorophényl)-5 ?6-dihydro-8H-thiopyr ano/~"4' , 31 •' 4,5_7- thiéno/-2,3-d_7pyrimidine et apporte le tout sur une colonne de chromâtographie renfermant 1,3 kg de gel de silice "Merck" d'une granulométrie de 0,05 à 0,2 mm. On élue avec un mélange de 4 parties d'éther isopropylique et d'une partie de chloro-15 forme, les fractions étant contrôlées en continu à l'aide d'une chromâtographie en couche mince. A partir des premières fractions exploitables, on obtient, par cristallisation dans du benzène, la trans-4-chloro-6,8-bis-(p-fluorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/"4' , 3 ' : 4,5_7thiéno/-2,3-d_7pyrimidine 20 qui fond à 191 - 192°. A partir des fractions suivantes, on obtient, par cristallisation dans beaucoup d'éther isopropylique, la cis-4-chloro-6,8-bis-(p-fluorophényl)-5,6-dihydro-8H-thi opyrano/-4' ,3' :4,5_7thiéno/~2,3-d_7pyrimidine fondant à 193 - 194°. 25 . EXEMPLE 21 Dans 300 ml de toluène absolu, on dissout à chaud 4,8 g de 2-méthyl-4-chloro"6,9-bis-(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/"~4' , 31:4,5_7thiéno/—2,3-d_7pyrimidine et agite pendant 3 heures dans un bain d'huile à 120° avec 2,0 g de f3-diméthylamino-éthylamine. On évapore ensuite à sec sous vide et malaxe le résidu avec de l'eau. En recristal-liaant le produit obtenu dans de l'alcool éthylique, on obtient la 2-méthyl-4-((3-diméthylamino-éthylamino)-6,8-bis-^ (p-chlorophényl )-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/"~4 ', 31:4,5/7 thiéno/-2,3-d_7pyrimidine de formule 69 04775 4-9 2002874 10 HH— CH2-CH2-ÎT /Cïï3 CH, 15 20 25 30 35 sous la forme de cristaux fondant à. 176 - 177° • La 2-méthyl-4-ch.loro-6,8-bis-(p-chlorophényl ) -5,6-dihydro-8H-thiopyranoJ/~~4r ,3» :4,5_7thiénoj/~2,3-d_7pyrimidine qui est utilisée comme produit de départ peut, par exemple, être préparée comme suit : Avec 100 ml d'anhydride acétique, on chauffe dans un bain d'huile à 150°, pendant 6 heures,- 22 g de 2-amino-3-c arbamyl-5,7-bis-(p-chlorophényl)-4,5-dihydro-7H-thi éno — /~2,3-c_7thiopyrane. On verse-ensuite la solution réactionnelle dans un litre d'eau et agite jusqu'à ce qu'il se soit formé un précipité solide. On sépare ce dernier par filtration et le sèche. On dissout le produit ainsi obtenu dans 5 parties en volume de chloroforme et apporte ensuite le tout sur une colonne de chromatographie- renfermant une quantité cinquan-tuple de gel de silice "Merck" d'une granulométrie de 0,05 à 0,2 mm. On élue avec un mélange de 19 parties de chloroforme et d'une partie d'acétate d'éthyle, puis contrôle en continu les fractions obtenues, à l'aide d'une chromâtographie en couche mince. A partir des fractions moyennes, on peut ainsi, par cristallisation, isoler la 2-méthyl-4-hydroxy-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5î6-dihydro-8H-thiopyrang/~/-î-' , 3 4,5_7-thiéno/~2,3-d_7pyrimidine fondant à 24-9 - 251°. Avec 50 ml d'oxychlorure de phosphore, on chauffe dans un bain d'huile à 120°, pendant 15 heures, 5 g de 2-méthyl-4-hydroxy-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H- 69 04775 50 2002374 thiopyrano/~4',3': 4,5_7thiénoZ~2r3-dJ7pyrimidïne et 1,5 ml de N, N-diméthyl aniline. On élimine ensuite.1'oxychlorure de phosphore en excès par évaporation sous vide et. ajoute de l'eau glacée au résidu, tout en refroidissant. On sépare par 5 essorage le précipité solide ainâ obtenu et le sèche. On dissout ensuite le produit obtenu dans peu de chloroforme et apporte le tout sur une colonne de chromâtographie renfermant une quantité quarantuple de gel de silice "Merck" d'une granulométrie de 0,05 à 0,2 mm. On élue avec du chloroforme 10 et contrôle en continu, à 1raide d'une chromâtographie en couch® mince, les fractions obtenues. On peut ainsi, à partir des premières fractions utilisables, isoler la 2-méthyl-4-chloro-6,8-bis-(p-chlorophênyl)-5,6-dlhydro-8H-thiopyrano/-4',3':4,5_ thiéno^/f"2,3-d_7pyrimidine qui, après recristallisation dans 15 de l'éther isopropylique, présente un point de fusion de 170 -172°. EXEMPLE 22 20 / On peut préparer des comprimés renfermant 100 mg de substance active et présentant, par exemple, la composition suivante : Composition Par comprimé dichlorhydrate de 4( P-diméthyl-amino-éthylamino)-6,8-bis(p-chlorophényl)-Pc 5,6-dihydro-BH-thiopyrano^/-4' , 31:4,5_7 ^ thiéno^2,3-d_7pyrimidine 100 mg Lactose 50 mg . Amidon de froment 74 mg Acide silicique colloïdal 13 mg Talc 12 mg 30 v Stéarate de magnésium 1 mg 250 mg Préparation On mélange le dichlorhydrate de. la 4-(/3-diméthylamin ^ éthylamino)-6,8-bis- (p-chlorophényl )-5., 6-dihydro-8H-thiopyrano-' :4,5_7thiéno/~"2,3-d_7pyrimidine avec le lactose, avec une partie de l'amidon de froment et avec l'acide silicique colloïdal, puis fait passer le mélange à travers un tamis. ^0 Avec une autre partie de l'amidon de froment et une quantité 69 04775 51 2002874 d'eau quintuple, on prépare au bain-marie un empois avec lequel on malaxe le mélange pulvérulent, jusqu'à ce qu'il se soit formé une masse faiblement plastique. On fait passer cette dernière sous pression à travers un tamis d'une largeur 5 de maille de 3 mm environ, puis fait à nouveau passer la . granulation sèche à travers un tamis. On ajoute ensuite l'amidon de froment qui reste, le talc et le stéarate de magnésium, puis fabrique à la presse, avec le mélange obtenu, des comprimés d'un poids de 250 mg qui sont pourvus d'une entaille de rupture. Les comprimés de ce genre conviennent en particulier pour une application thérapeutique. EXEMPLE 23 On peut préparer des comprimés renfermant 10 mg de substance active et présentant, par exemple, la composition suivante : Composition Par comprimé Dichlorhydrate de 4- ( (l -di mé t hy 1 amino -2o éthylamino)-6,8-bis-(p-chlorophényl)- 5,6-dihydro-8H-thiopyranoJ/—4' ,3' :4-, 5_"7- thiéno/f"2,3-d_7pyrimidine 10,0 mg Amidon de froment 29,5 mg Lactose - 50,0 mg Acide silicique colloïdal 5,0 mg 25 Talc 5,0 mg Stéarate de magnésium 0,5 mg 100,0 mg Préparation 30 On mélange le dichlorhydrate de la 4— ((3 -dimé thyl amino- éthylamino)-6,8-bi s-(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thlopyrano— Z~4',3':4-,5_ 7thiéno/~2,3-d_7pyrimidine avec une partie de l'amidon de froment, avec le lactose et avec l'acide silicique colloïdal, puis fait passer le mélange à travers un tamis. 35 Avec une autre partie de l'amidon de froment et une quantité d'eau quintuple, on prépare au bain-marie un empois avec lequel on malaxe le mélange pulvérulent jusqu'à ce qu'il se soit formé une masse faiblement plastique. On fait passer cette dernière à travers un tamis d'une largeur de maille de 3 mm 69 04775 52 2002874 environ, la sèche, puis fait à nouveau passer la granulation sèche à travers un tamis. On ajoute ensuite l'amidon de froment restant, le talc et le stéarate de magnésium, puis fabrique à la presse, à l'aide du mélange obtenu, des comprimés 5 d'un poids de 100 mg. ' Les comprimés de ce genre conviennent en particulier pour une application prophylactique. 69 04775 53 2002874 REVEÎTBICÂTIOÎTS • 1. Procédé de préparation de 5,6-â.ih.ydro-8H-tiLiop7rano-^4' ,3' :4,j>7tbiéno/2,3-d7pyriniidines, qui présentent un reste 5 aryle dans l'une au moins des positions 6 et 8 et, en position 4, un groupe amino-alcoyl (inférieur)-aminogène, ainsi que de leurs S-oxydes, caractérisé par le fait que dans une 4-Y-5,6-dihydro-SH-thiopyrano/4' ,3' :4,^7thiéno/2,3-d7pyrimidine, qui présente dans l'une au moins des positions 6 et 8 d'un reste 10 aryle et dans laquelle Y représente un reste transformable en un groupe amino-alcoyl(inférieur)-aminogène, ou dans un S-oxyde de celle-ci, on transforme X en un groupe amino-alcoyl(inférieur)-aminogène et, si on le désire, introduit, modifie ou élimine des substituants dans les composés obtenus, dans-le cadre de 15 la définition des substances finales et/ou qu'on scinde les mélanges d'isomères obtenus en les isomères purs cis et trans et/ou qu'on scinde les racémates obtenus en les antipodes optiques et/ou qu'on transforme en leurs sels les bases libres obtenues ou qu'on transforme les sels obtenus en les bases li-20 bres. 2o Les 5^-dihydro-Sïï-thiopyrano/2?' ,3' :4,^7thiéno-Z^»3-d7pyrimidines qui présentent un reste aryle dans l'une au moins des positions 6 et 8 et qui présentent en position 4 un groupe amino-alcoyl(inférieur)-aminogène, ainsi que leurs 25 S-oxydes. 3* Les composés de formule 69 04775 54 200.2874 dans laquelle n est égal à 2, à l'unité ou à zéro, aie représente un reste alcoylénique inférieur qui sépare.R dans l'atome d'azote en position 4 par 2 à 5 atomes de carbone, R représente un groupe aminogène, un groupe mono-aie oy1( inf ér ie ur ) - amino gè:i 5 ou un groupe di-alcoyl(inférieur)-aminogène ou un groupe alco;v lène-aminogène inférieur, un groupe, oxa-alcoylène-aminqgène inférieur, ion groupe aza-alcoylène-aminogène inférieur ou un groupe thia-alcoylène-aminogène inférieur, R^ représente un reste alcoylique inférieur ou un atome d'hydrogène, l'un des restes 10 R2 et Rj représente un reste phényle éventuellement substitué et l'autre représente un reste alcoylique inférieur, un reste phényle ou phényl-alcoyle inférieur éventuellement substitué, un reste pyridyle éventuellement substitué ou un atome d'hydrogène, Rg1 et R^' représentent des atomes d'hydrogène ou bien Eg 15 et R2* ou R^ et R^r ensemble représentent chaque fois un reste pentylène-(1,5) s ou butylène-(1,4} éventuellement substitués pso.-un alcoyle inférieur et l'un des deux autres restes représente un atome d'hydrogène et 1'autre représente un reste phényle evei tuellement substitué, R^ représente un reste alcoylique inférie:; 20 ou un atome d'hydrogène et R^ représente un atome d'hydrogène Q'.r. un reste alcoylique inférieur. 4. Les composés de formule h dans laquelle n est égal à 2, à l'unité ou à zéro, aie x-epx-éseii-» 35 te un reste alcoylénique inférieur, qui sépare Rq.de l'atome d'azote en position 4, par" 2 à 5 atomes de carbone, RQ représente un groupe mono-ale oy1(infér ieur)- amino gène, ou un groupe di-alcoyl(inférieur)-aminogène ou un groupe pipéridino, ou pyrre 69 04775 55 2002874 lidino présentant éventuellement une insaturation en fi dans l'anneau et/ou C-substitué par un alcoyle inférieur, ou bien un groupe morpholino, thiomorpholino, pipérazino, H'-alcoyl(infé-rieur)-pipérazino , ou N' -/hydroxy-alccyl(inf érieur27-pipérazino 5 éventuellement C-substitué par un alcoyle inférieur, l'un des restes R^, R^ représente un reste phényle éventuellement substitué et l'autre représente un reste alcoylique inférieur, un reste phényle ou phényl-alcoyle inférieur éventuellement substitué ou bien tm reste pyridyle éventuellement substitué ou un 10 atome d'hydrogène, R^ représente un reste alcoylique inférieur ou un atome d'hydrogène et R^ représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoylique inférieur» 5« Les composés de formule 15 20 H ÏT—aie—R. 25 dans laquelle n est égal à 2, à l'unité ou à zéro, aie représente un reste alcoylénique inférieur qui sépare RQ de l'atome d'azote en position 4- par 2 à 5 atomes de carbone RQ représente un groupe di-alcoyl(inférieur)-aminogène, un groupe pipéridino ou pyrrilidino éventuellement non saturé en (3 et/ou C-non subs-30 titué par un alcoyle inférieur, ou bien un groupe morpholino, thiomorpholino, N'-alcoyl(inférieur)-pipérazino ou ÏT1 -/Eydroxy-alcoyl(inférieur)-pipérazino éventuellement C-substitué par un alcoyle inférieur, Rg et R^ représentent des restes phényle éventuellement substitués par des restes alcoyliques inférieurs, 35 par des groupes trifluorométhyle, par des groupes alcoxy inférieurs et/ou par des atomes d'halogène, R^ représente un reste alcoylique inférieur ou un atome d'hydrogène, et R^ représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoylique inférieur. 69 04775 56 2002874 10 15 20 6u» Les composés de formule dans laquelle n est égal à 2, à l'unité ou à zéro, représente un reste alcoylique inférieur ou un atome d'hydrogène, m est égal à l'unité ou à 2 et R représente un reste N-alcoyl(inférieur )-pyrrolidinyle-(2), ou un reste N-alcoyl(inférieur)-pyrrolidinyle-(^), ou bien un reste N-alcoyl(inférieur)-pipéri-dinyle-(2), un reste N-alcoyl(inférieur)-pipéridinyle-(3) ou un reste N-alcoyl(inférieur)-pipéridinyle-(4), l'un des restes et représente un reste phényl éventuellement substitué et l'autre représente un reste alcoylique inférieur, un reste phényle ou phényl-alcoyle inférieur éventuellement substitué, un reste pyridyle éventuellement substitué ou un .atome d'hydrogène, représente un reste alcoylique inférieur ou un atome d'hydrogène et représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoylique inférieur. Les composés de formule HN aie r, / ? o -n nR, dans laquelle n est égal à 2, à l'unité ou à zéro, Ph et Ph' représentent des restes phényle substitué par un, 2 ou plusieurs groupes alcoxy inférieurs et/ou atomes d'halogène, a-lcQ représente ion reste alcoylénique droit ou ramifié qui sépare les deux atomes d'azote par 2 à J> atomes de carbone, et Rg et R^, repré- BAD ORlGHUAt 69 04775 2002874 10 sentent des restes alcoyliques inférieurs. 8. Les composés suivant la revendication J, dans lesquels n est égal à zéro. ^6 HIT aie'—N ^Sn 9- Les composés de formule hal hal1 dans laquelle aie1 représente le reste 1,5-PFopylène.ou le reste 1,2-éthylène., Rg et R^. représentent les restes méthyle ou éthyle et hal et hal' représentent des atomes de fluor, de chlore ou de brome. 10. Un composé de formule HH—R v\/ =2 dans laquelle R^ et R^ représentent des restes para-chlorophényl et Rq représente le groupe p-diéthylaminoéthyl, {3-diméthylamino-éthyl, -diéthylaminopropyl j ^-dibutylaminopropyl, p-morpholino-15 éthyl ou 4-diéthylamino-l-méthyl-butyl. 11. Un composé de formule Hlï fTff —CTFf —-TiT- -TjA \ S ■H °2H5 *2 BADORIGfNAt 69 04775 58 2002874 10 dans laquelle R^ et R^ sont égaux et représentent des groupes •phényl, para-chlorophényl, p-tolyl, p-méthoxyphényl, 3,4,5-triméthoxyphényl , p-fluorophényl, o-ehlorophényl, m-chlorophényi/ ou 2,4-dichlorophényl. 12. La 4-(4-diéthylamino-l-méthyl-butylamino)-6,8-diphényl-5, 6-dihydro-8H-thiopyrano/4 ' ,3r : 4,57thiéno/2,3-d7-pyrimidine, 1J. La 4-/N-(p-diéthylamîno-éthyl)-éthylamino/-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/4',3 * :4,57~thiéno-Z2,3-d/pyrimidine. 14. Un composé de formule H$i—CHg-CHg—N- °2H5 c2H5 dans laquelle n est égal à l.ou 2. • 15. La cis-4-(p-diméthylamino-éthylamino)-6,8-bis-15 (p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/4f,3':4,5/thiéno- /2,3-d/pyrimidine. . 16. La trans-4-(p-diméthylamino-éthylamino)-6,8-bis-(p-chlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyranoi/41,3*:4,^7thiéno-/è^-d/Pyrimidine. . 20 I?. La cis-4-(p-diéthylamino-éthylamino)-6,8-bis-(p- ehlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thxopyrano/%f,31"4,5/thiéno/2,3-^7-pyrimidine. l8. La trans-4-(p-diéthylamino-éthylamino)-6,8-blr- (p- ehlorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/4',31:4,^thi éno/2,3-d7-25 pyrimidine. 19- La cis-4-(p-dxméthylamino-éthylamino)-6,8-bis-(p-f luorophényl) -5, ô-dihydro-SH-thiopyrano/1!- ' ,3 ' : 4,57thiéno/2,3-d/~ pyrimidine. BAD ORIGINAL 69 04775 59 2002874 20. La trans-4-(p-diméthylamino-éthylamino)-6,8-bis-(p-fluorophényl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano/4' ,3 ':4,5/thiéno/2,3~d7-pyrimidine. 21. La cis-2-méthyl-4-(p-diméthylamino-éthylamino)-6,8-5 bis- (p-chlorophényl ) -5, 6-dihydro-8H-thiopyrano/4 ' ,31:4,^/thiéno- /2,3~d7pyrimidine. 22. La trans-2-méthyl-4-(p-diméthylamino-éthylamino)-6,8-bis-(p-chlorophényl) -5, 6-dihydro-8H-thiopyrano,/41,3' :4,57thiéno-/2,3-d/pyrimidine. 10 23. Les composés indiqués dans l'une des revendications 5 et 7 à 9» qui comportent au moins 2 atomes de carbone asymétriques sous la forme de leurs racémates purs. 24. Les composés indiqués dans l'une des revendications 5, 7 à 9 et 23, qui comportent au moins un atome de carbone asy- 15 métrique, sous la forme de leurs antipodes optiques à l'état pur. 25. L'un des composés indiqués dans l'une des revendications 2 à 9j 23 et 24, sous forme libre. 26. L'un des composés indiqués dans l'une des revendications 2 à 9# 23 et 24, sous la forme de ses sels. 20 27. L'un des composés indiqués dans l'une des revendi cations 2 à 9j 23 et 24, sous la forme de ses sels thérapeutiquement utilisables. 28. L'un des composés indiqués dans l'une des revendications 10 à 14, sous la forme de ses racémates purs. 25 29. L'un des composés indiqués dans l'une des revendica tions 10 à 14 et 28, sous la-forme.de ses antipodes optiques à l'état pur. 30. L'un des composés indiqués dans l'une des revendications 10 à 22, 28 et 29, sous forme libre. j50 31. L'un des composés indiqués dans l'une des revendi cations 10 à 22, 28 et 29, sous la forme de ses sels. 32. L'un des composés indiqués dans lrune des revendications 10 à 22, 28 et 29, sous la forme de leurs sels thérapeutiquement utilisables. 35 33' Les préparations pharmaceutiques renfermant, con jointement avec une matière de support thérapeutiquement utilisable, l'un des composés indiqués dans l'une des revendications 2 à 9, 23 à 25 et 27. BAD ORIGINAL 69 04775 2002874 34. Les préparations pharmaceutiques renfermant, conjointement avec une matière de support thérapeutiquement utilisable, l'un des composés indiqués dans l'une des revendications 10 à 22, 28 à 30 et 32. 5 35. Les 5,6-dihydro-8H-thiopyrano/V ,3' :4,5j7thiéno /2,3-d/pyrimidinesqui présentent un reste aryle dans l'une au moins des positions 6 et 8 et qui présentent en position 4 un groupe hydroxyle ou un atome d'halogène, ainsi que leurs S-oxydes . 10 36. Procédé de préparation de 5j.6-dihydro-8H-thiopyra- no-/4',3*:4,5/thiéno/2,3-d7pyrimidines, qui présentent un rëste aryle dans l'une au moins des positions 6 et 8, et qui présentent en position 4 un groupe hydroxyle ou un atome d'halogène, ainsi que de leurs S-oxydes, caractérisé par le fait qu'on fait réa-15 gir un 2-amino-3-Z"-4,5-dihydro-7H-thiéno/2,3-c/thiopyrane, qui porte un reste aryle dans l'une au moins des positions 5 et 7 et dans lequel Z" représente un groupe carboxyle libre ou un groupe carboxyle fonctionnellement modifié renfermant un groupe oxo, ou bien un S-oxyde d'un tel thiopyrane, sur un dérivé réac-20 tif, apte à la cyciisation en pyrimidine, d'un acide carboxylique, à condition qu'au moins le reste Z" ou le groupe carboxyle fonctionnellement modifié de l'acide carboxylique indiqué présente un atome d'azote, puis, si on le désire, que dans les composés obtenus on échange lè groupe hydroxyle en position 4 contre 25 un atome d'halogène et/ou qu'on S-oxyde les composés obtenus qui sont S-non-substitués ou S-mono-substitués.