FR 2012293 A1 19700320 FR 6922505 A 19690703 69 22505 2012293 La présente invention a pour objet un composé pharmaceutique et des compositions utilisables pour la lutte contre la malaria» L'invention concerne une composition pharmaceutique utilisable pour le traitement ou la prévention de la malaria, renfermant com-5 me principe actif un composé de formule : f*2 A Ar-CH9 2 * I 10 R1 7Xw/"BH2 TOT / r2 N et ses sels d'addition avec le3 acides, formule dans laquelle Ar est ua phényle substitué par au moins un groupe nitro, et éventuellement substitué en outre par au moins un atome d* halogène ou au 15 moins un groupe alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, à chaîne linéaire ou ramifiée, est un alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et Rg est un hydrogène ou un aleoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ce principe actif étant associé à un support pharmaceutiquement acceptable» 20 Selon Certaines formules préférées correspondant à l'invention, Ar est un mononitrophényle, spécialement un 3- ou 4-nitrophényle et Rj et Rg sont tous deux des groupes méthyle• L'invention concerne également un composé chimique nouveau de formule I si Ar n'est pas un 2- ou 4-nitrophényle, 25 De préférence, l'halogène est le chlore et le groupe alcoyle inférieur est un méthyle. Le composé suivant 1*invention est destiné à l'usage pharmaceutique et les sels d'addition avec les acides (quand on les utilise) doivent avoir une toxicité relativement faible.. Ce composé 30 est préparé judicieusement sous forme de sels d'addition avec les acides monohalohydriques, par exemple le bromhydrate ou le chlorhydrate. On peut employer d'autres sels"afin de modifier les propriétés du produit, comme son goût ou ses propriétés physiques, par exemple sa solubilité et son absorption. Par exemple, on peut 35 préparer le composé sous forme de picrate, saccharinate, acétate, maléate acide, phtalàte.; acide, succinate, phosphate, £-nitroben-zoate, stéarate, mandélate, N-acétyl-glycinate, palmoate, cyclohexyl sulfamate, citrate, tartrate ou gluconate. Bien que des formules aient été utilisées ici afin de repré- bad original] 69 22505 2 2012293 senter le composé suivant l'invention, l'intérêt de la présente invention ne dépend pas de la correction théorique précise de ces formules. Les nom et formules employés ici n'ont pas l'intention de limiter l'invention à une forme tautomère quelconque ou à.un isomè-5 re géométrique ou optique spécifique. On peut préparer le composé actif suivant l'invention en faisant réagir tin diguanide substitué de formule : Ar - CHgO -BH-C — BH-C- HEL, 10 m m n avec un composé carbonylé de formule H^Rg.CO en présence d'un acide de préférence d'un acide fort» comme l'acide chlorhydrique ou for-aique* La réaction peut, dans certains cas, s'effectuer sans autre 15 solvant ou diluant, mais on préfère généralement utiliser un solvant inerte, comme un alcool aliphatifoe inférieur (le méthanol par exemple). On utilise de préférence au moins un équivalent moléculaire d'acide* Par ailleurs, on peut préparer le composé en faisant réagir 20 un composé de formule : 25 III dans laquelle B est OH ou un de ses dérivés actifs avec un composé Ar Cï^OH ou un de ses dérivés actifs, par exemple Ar CHgZ, dans le-50 quel Z est le chlore, le brome ou l'iode, dans un solvant ou diluant inerte, par exemple le diméthylsulfoxyde, la diméthylfoftamide ou l'éthanol. On obtient couramment le dérivé de triazine III sous foxme d'un sel d'addition avec les acides (par exemple du chlorhydrate) 35 à partir duquel on peut libérer la base libre par, action d'un équivalent de base comme un hydroxyde de métal alcalin (la. potasse par exemple) ou du sodium dans l'éthanol ou le méthaaol. On peut ensuite faire évaporer le mélange et le faire réagir dans un solvant approprié (par exemple lft diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde} bad original^ 69 22S05 3 2012293 De préférence, on n'ajoute pas d'autre base puisque, avec deux équivalents de sodium dans l'alcool par exemple, on obtient un produit moins pur. Selon une variante de ce procédé, donnant généralement des 5 rendements plus faibles, on fait réagir le chlorhydrate du composé III dans la diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde avec un équivalent de potasse aqueuse (employée avec aussi peu d'eau que possible) et on fait réagir le mélange résultant pour donner un halohy-drate de triazine. 10 L'activité du composé suivant l'invention, par exemple de la 4,6-diamino~1,2-dihydro-2»2-diméthyl-1-(4-nitrobenzyloxy)-1,3,5-triazine contre les parasites malariens a été découverte au Laboratoire par l'emploi de parasite malarien des rongeurs Plasmodium berghei chez la souria.On observe une complète protection après 15 une seule dose sous-cutanée de 80 mg/kg d'une suspension de ce composé dans l'huile, administrée trois jours après l'infection. En employant 40 mg/kg, il y a 80$ de survivants après 60 jours, et en utilisant 20 mg/kg il y a "une forte augmentation du temps de survie; on n'observe aucune toxicité aiguë après des doses orales de 640 20 mg/kg. On a également constaté que ce composé protégeait les poulets contre le parasite malarien des oiseaux Plasmodium gallinaceum. Des doses de 30, 60 et 120 mg/kg donnent une survivance après 30 jours de 20%, 20$ et 100$ respectivement. 25 Ce composé se révèle être actif également in vitro contre le parasite malarien de l'homme Plasmodium falciparum. Des teste préliminaires montrent que ce composé est un antimalarien puissant lors de soii emploi en médecine humaine. 30 pour le traitement et la prévention de la malaria chez l'homme. En conséquence, un aspect de l'invention concerne une méthode de traitement ou de prévention de la malaria chez l'homme, consistant à administrer un des principes actifs à la personne infectée ou risquant de l'être. On peut administrer le composé oralement, paren-35 téralement ou par suppositoires; on préfère cependant la voie orale. La posologie du composé dépend naturellement du sel particulier utilisé, de la forme de présentation et du rôle du composé (soit prophylactique, soit thérapeutique) pour obtenir un traitement clinique ou radical de la maladie. La dose orale, exprimée en se basant Ainsi, on peut utiliser le composé actif suivant l'invention 69 22505 4 2012293 sur le chlorhydrate» est d© l'ordre d@ 5 œg à 5 g de composé par jour (équivalant à environ 0,07 à 70 mg/kg pour un homme de 70 kg); la dose quotidienne préférée est de 5 à 600 mg» Comme indiqué ci-avant» on peut administrer le composé suivant 5 l'invention oralement, parentéralement ou par suppositoires. lia solubilité dans l'eau du chlorhydrate du composé et de la plupart des autres sels est faible et le chlorhydrate n'est pas hygroscopique. Si des solutions sont exigées, il est nécessaire d'ajouter des agents solubilisants à l'eau, de choisir dss solvants non aqueux, 10 de trouver un sel plus soluble ou de préparer des solutions très diluées. On préfère des formules orales et, en tenant compte de la condition ci-dessus relative aux solutions, des formules orales peuvent comprendre des tablettes, pilules, cachets, sachets, granulés, 15 poudres,"chewing-gum", suspensions,,émulsions et solutions; on préfère en particulier des formes orales telles que tablettes et cachets. Quand cela est opportun ou nécessaire, on peut inclure dans ces formules ou compositions des diluants» des liants, des agents de dispersion, des tensio-actifs, des lubrifiants, des matières 20 d'enrobage, des parfums, des colorants, des solvants, des épaississants, des agents de suspension, des édulcorants et tous autres additifs pharmaceutiquement acceptables, par exemple la gélatine, le lactose, l'amidon, le talc, le stéarate de magnésium, les huiles hydrogénées, les polyglycols et les sipops. Quand les formules sont 25 des tablettes, des capsules ou des formes analogues, elles peuvent se présenter en doses unitaires pré-mesurées, mais dans le cas de granulés, de poudres, de suspensions, etc..., les formules peuvent se présenter soit en doses unitaires pré-mesurées, soit en flacons multi-doses auxquels on prélève la dose unitaire appropriée» 30 La forme injectable peut être une solution aqueuse ou non aqueuse, une suspension ou une émulsion dans un liquide pharmaceutiquement acceptable (par exemple de l'eau stérile exempte de pyrogène ou des huiles acceptables parentéralement) ou un mélange de liquides, qui peut contenir des agents bactériosta,tiques, des anti-35 oxydants ou d'autres agents de protection, des agents tampons (de préférence au pH physiologique de l'ordre de 6,5-7,0), des solutés pour rendre la solution isotonique du sang, des épaississants, des agents de suspension ou d'autres additifs pharmaceutiquement acceptables. Ces formes sont présentées en doses unitaires, comme des - .-,^v BAD ORIGINAL1 69 22505 5 2012293 ampoules ou des dispositifs pour injections jetés après l'emploi, ou sous forme multidoses, comme en flacon d'où l'on peut extraire la dose appropriée, ou encore sous forme solide ou concentrée, que l'on peut utiliser pour préparer rapidement une formule injectable. 5 11 est préférable de stériliser toutes les formules ou compositions pour injections. Ses suppositoires contenant le composé contiennent aussi des véhicules ou supports appropriés (par exemple beurre de cacao ou polyglycole). Outre les additifs pharmaceutiques usuels, on peut introduire 10 dans ces formules ou compositions d*autres agents thérapeutiques, en particulier d'autres antimalariens (par exemple des sulfamides). L'invention concerne également le procédé de préparation de ces compositions. Les exemples suivants illustrent l'invention; les détails de 15 mis» «a oeuvre peuvent être modifiés» dans le domaine des équivalences techniques, sans s'écarter de l'invention. BXEMP&B 1 On agite pendant un court instant un mélange de 463 g de N-(4-nitrobenzyloxy)-diguanide, 1110 ml de méthanol, 2220 al d'acé-20 tone et 254 ml d'acide chlorhydrique concentré et on laisse reposer la solution limpide à la température ambiante (environ 15°C) pendant trois jours. (M recueille le e&Lorhydrate de triazine qui se sépare et on le lave avec un mélange méthanol/acétone 1/2. Par séchage à 70°C, on obtient 415 g de chlorhydrate de 4,6-diamino-l,2-25 dihydro-2,2-diméthyl-1-(4-nitrobengyloxy)-1,3»5-triazine, de pureté convenable, P. 227-228°C (lion corrigé). Par concentration à 300 ml, addition de 300 ml d'acétone et repos, on obtient une seconde récolte de solide (21 g), P. 220-222°0 (non corrigé). tablettes de 4.6-diamiao-1.2-dihydro-2.2-diméthyl-1-(4-nitrobenzy-30 loxy)-1.3.5-triazine (chlorhydrate). 1 comprimé contient 10 mg de principe actif. Posologie : 2 oomprimés trôis fois par jour pendant trois jours, c ' est-à-dire 60 mg/Jfoîur), puis un comprimé deux fois par jour (soit 20 mg/jour). 35 N.B. Les tablettes sont pressées avec des poinçons provoquant la formation d'une amorce de rupture, permettant ainsi, si besoin est, l'obtention de demi-doses (5 mg). BADjORIGINAL" 69 22505 2012293 Formule pour la préparation de 100*000 comprimés (environ 15 kg) Principe actif ........................ 1000 grammes Amidon de mais (humidité 6-9$) ...... 1500 grammes Gomme acacia en poudre 500 5 Lactose 8000 Sucre pour glaçage ....» « 4500 Talc 200 Stéarate de magnésium 100 Paraffine liquide . 15 10 Eau environ 1 litre &B. Rendement théorique 100.000 comprimés Procédé a) Granulation 1 -, On sèche l'amidon dans un four à air chaud à 40®C jusqu'à 15 ce que le taux d'humidité soit réduit à 6-9$ poids/poids. 2. Os, tamise chaque poudre séparément à travers un tami* S°40 (mailles de 0,40 mm environ). 3. On place le principe actif dans un malaxeur planétaire et on ajfcgte progressivement le lactose en agitant continuellement. 20 4. On ajoute le sucre pour glaçage, l'amidon et la gomme aca cia, en mélangeant pendant environ cinq minutes après chaque addition, puis en poursuivant l'agitation pendant encore vingt minutes. 5. In poursuivant toujours l'agitation, on ajoute suffisamment d'eau jusqu'à ce qu'une consistance appropriée soit obtenue pour le 25 granulé (environ 1 litre). 6. On fait passer la masse de granulé dans un granulateur rotatif muni d'un crible N°1Q (mailles de 1,67 mm). 7. On sèche le granulé sur des plateaux à environ 50°0. b) Mélange de compression 30 1. On fait passer les granulés secs à travers un tamis N°16 (mailles de 1,00 mm). 2. On tamise les granulés suffisamment secs sur un tamis N°40 (mailles de 0,40 mm), pour obtenir environ 500 grammes de fines. 3. On mélange la paraffine liquide avec les fines et on fait 35 passer à travers un tamis N°20 (mailles de 0,77 mm). 4. On fait passer le talc et le stéarate de magnésium à travers un tamis N°20 (mailles de 0,77 mm). 5* A la masse de granulés contenue dans le malaxeur planétaire, on ajoute les fines lubrifiées, puis le talc et le stéarate de ma- bàd original 69 22505 7 2012293 gnésium. On mélange soigneusement pendant 10 minutes après chaque addition, et enfin pendant vingt minutes. c) Transformation en comprimés On presse les comprimés sur une machine rotative en employant 5 les poinçons et les limites d'épaisseur spécifiées. N.B.- Enrobage. les comprimés peuvent être enrobés par pulvérisation d'un vernis de revêtement spécifié formant une pellicule. EXEMPLE N° 2 On prépare du chlorhydrate de 4,6-diamino-1,2-dihydro-2,2-di-10 méthyl-1-(2-nitrobenzyloxy)-1,3* 5-triazine, P. 203°-204°C et on l'incorpore à une formule pharmaceutique par des procédés analogues à ceux décrits dans l'exemple IT01. •RTR^TPT.TS TJQ 1 On prépare du bromure de 3-nitrobenzyle comme suit : On réduit 15 le 5-nitrobenzaldéhyde en alcool correspondant avec de 1'hydrure de bore et de potassium, puis on traite l'alcool avec de l'acide bromhydrique (48^) à 100°0, pendant deux heures. On obtient le bromure sous forme de solide cristallin, P. 51-52°C. On fait dissoudre 7,75 g de chlorhydrate de 4,6-diamino-1,2-20 dihydro-2,2-diméthyl-1-hydroxy-1,3»5-triazine dans 25 ml de méthanol et on ajoute une solution de 2,81 g de potasse dans le méthanol. On porte le mélange au reflux pendant 15 minutes, puis on fait évaporer à siccité. On met le résidu en suspension dans 50 ml de dimé-thylformamide en agitant, et on ajoute à la température ambiante 25 une solution de 10,7 g de bromure de m-nitrobenzyle dans 15 ml de diméthylformamide. Après agitation durant trois heures, on élimine le solvant sous pression réduite et on triture le résidu solide avec de l'acétone pour obtenir un solide blanc. On lave soigneusement le solide avec de l'eau et on le sèche, ce qui donne 13»8 g 30 de chlorhydrate de 4,6-diamino-1,2-dihydro-2,2-diméthyl-1-(3-nitro-benzyloxy)-1, 3,5-triazine, P. 226°-227°C. On recristallise un échantillon dans l'alcool, ce qui donne une matière analytiquement pure, P. 228°C. EXEMPLE N° 4 35 On prépare le chlorhydrate de 4,6-diamino-1,2-dihydro-2,2-di- méthyl-1-(3-chloro-4-méthyl-benzyloxy)-1,3,5-triazine, P. 212°-215°0 par un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple lî°3. EXEI'iPLE îj° 5 On prépare le chlorhydrate de 4,6-diamirto-1,2-dihydro-2,2-diméthyl-40 l-(3-nitro-4-méthyl-benzyloxy)-1,3,5-triazine, P. 2140-2Î5°C, par un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple N°3. 69 22505 8 2012293 10 revendications 1.- Composition pharmaceutique utilisable pour le traitement ou la prévention de la malaria* caractérisée en ce qu'elle renferme comme principe actif, un composé de formule s nh2 Ar-CH„-Û-Iï x N _ 2 | ( I H, —C C-NEL 1 / x N^ d S2 et ses sels d'addition avec les acides, formule dans laquelle Ar est un phényle substitué par au moins un groupe nitro et éventuellement substitué en outre par au moins un atome d'halogène ou au moins un groupe alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, 15 à chaîne linéaire ou ramifiée, est un alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et Rg est un hydrogène ou un alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ce principe actif étant associé à ira support pharmaceutiquement acceptable• 2.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, ca-20 ractériséeen ce que Ar est un mononitrophényle. 3»- Composition pharmaceutique suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que R^ et Rg sont tous deux des groupes méthyle. 4#- Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que Ar est le 4-ni-25 tro-phényle. 5.- Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de doses unitaires» 60- Composition pharmaceutique suivant la revendication 5» 30 caractérisée en ce qu'elle contient entre 5 mg et 5 g de principe actif. 7.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle contient entre 5 mg et 600 mg de principe actif. 35 8.- Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous une forme appropriée à l'administration orale. - *n ORIGINAL^ 69 22505 2012293 9.- Composé de formule : Ar-CH^O-H' N 5 E1 _ C C-H^ k/ et ses sels d'addition avec les acides, formule dans laquelle Ar est un phényle substitué par au moins un groupe nitro et éventuel-1D lement substitué en outre par au moins un atome d'halogène ou au moins un groupe alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, à chaîne linéaire ou ramifiée, R^ est un alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et Rg est un hydrogène ou un alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, à condition que Ar ne soit 15 pas un 4- ou 2-nitrophényle• 10.- Composé suivant la revendication 9» caractérisé en ce que Ar est le 3-nitrophényle• 11.- Composé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que l'halogène est le chlore. 29 12.- Composé suivant la revendication 9» caractérisé en ce que Ar est le 3-nitro-4-chloro-phényle. 13*- Composé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que Ar est le 3-nitro-4-méthyl-phényle. 14.- Procédé pour la préparation d'un composé suivant l'une £5 quelconque des revendications 9 à 13» caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé : Ar-CHg-O-ÎÏH-f-NH-C-HHg HH m avec un composé carbonylé R^R^CO en présence d'un acide fort. 30 15.- Procédé pour la préparation d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 9 à 13» caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule : 35 f j B—lï N R1 R2 dans lequel B est OH ou un dérivé réactif avec un second composé 40 ArCHgOH ou un dérivé réactif dans un milieu réactionnel inerte. 8AD ORIGINAL/ 69 22505 10 2012293 , 15.- Procédé suivant la revendication 15» caractérisé en ce que B est OH et le second composé est ArGH^Z, dans lequel Z est du chlore, du brome ou de l'iode. $AD &RIQWÂEJ