FR 2010922 A1 19700220 FR 6919764 A 19690613 ^ 97 D 1b On connaît par la littérature des esters flu,oraformiq,u,es avec groupes alcoyle primaires ©t secondairesg qui peuvent êfe® préparés par deux procédés différents s 5 1» ) Alkyl-O-C-Cl : -» Alkyl-0-C-ï + MeOl M S 0 0 Me = Sh, K 2. ) Alkyl-OH + XCÏ ^ ilïsyl-OC? + ES * î! 10 0 0 I - I, 01, Br. La préparation d'esters fluorof orœique s par échange Ol/T selon 1) n'est applicable qu'à un nombre limité d'esters. Comme 15 la réaction d'échange requiert en général des températures de réaction élevées, on ne peut donc faire intervenir dans cette réaction que des esters chloroformiques stables à la chaleur. Des esters alcoylés tertiaires d'acide fluoroformique sont connus par le brevet belge n* 708.452 ou le brevet français n® 20 1.549*015 ; dans des conditions déterminées, ils sont préparables par le procédé selon l'équation 2. Les procédés décrits Jusqu'ici selon l'équation 2) ont toutefois un inconvénient majeur pour l'exploitation industrielle : la réaction doit commencer à des basses températures, d'environ 25 -70*0, puis être conduits en passant par un intervalle de température étendu jusqu'à la température ambiante ou, respectivement, dans le cas des types d'esters sensibles, jusqu'à environ 0°C. Les basses températures initiales, tout comme le passage par un intervalle de température étendu, requièrent techniquement des 30 frais importants et compliquent un mode opératoire continu. Jfttme en respectant ces conditions réaetiozmelles compliquées du point de vue préparatoire, on ne peut pas éviters qu"©» cas d8emploi de C0PG1 en tant que matière presalèr®, ©n obtienne, è c8té fie l'ester fluorof ormique — désiréségalement les earbcsaates aeutess correspondants (Je Gïa@m* §oo0 1948^ 2186)® G® est p©urqii©is les reMsments dans ses procédés sont de 50 à 55$ de la "théorie. Dans J» Or g. Chem. 21, 1391 (1956) on a déjà proposé pour cette raison le CÔFBr comme matière première. 5 Par les différences plus prononcées dans la réactivité des deux atomes d8halogène,on peut ainsi atteindre une meilleure réaction sélective unilatérale arec les alcools et augmenter de cette manière le3 rendements d*environ 20j£ de la théorie. En vue d'une application technique.» ce réactif est exclu, à cause de la diffioul-10 té pour se le procurer. Dans le brevet américain n® 3*362.980, on contrôle cette formation indésirable de carbonate clans la fabrication d'esters fluoroformiques d'alcools polyvalents vicinaux par l'emploi d8aminés tertiaires comme catalyseurs. Hais la réaction dure très longtemps (40 heures dans l'exemple). Ce procédé, lui 15 aussi, est exclu pour une réalisation technique. On vient présentement de découvrir un procédé de préparation d'esters alcoylés d'acide fluorofornique à partir d'alcools ali-phatiques et de C0PC1 et/ou de COFg en présence d'une quantité au moins équivalente d'isobutylène, qui se caractérise en ce qu'on 20 fait réagir entre eux les composants à des températures de -20 à +80°C sous une pression de 0,1 à 50 atm. rel., de préférence jusqu'à 20 atm» rel. Il est indispensable en 1'occurrence d'opérer en récipient à pression. La surpression nécessaire peut être ou bien la pression 25 propre du mélange à la température opératoire, ou bien peut être obtenue en y comprimant un gaz inerte (azote). Par ce mode de conduite de 1® réaction, oette dernière s Effectue de œaaière ©xtraordissiremeat rapide9 ce qui autorise également un travail «a ©ontinu. Par le procédé selon l'invention, 30 ©n obtient im© acoéllratioa ®t une simplification eoasiâérable® fiaas la préparation fi®® ©ster® floorof • D'après Ieétat la teefcaiçpsa s©ati©as4 a®, ilfeiatsat 9 os a© pesait pas s'atteste à ce ça© le palss© a■wm m1 élQ-wi S,aa$ Ids "'3©aûiti©as s@af02^23© h l'iawstieao 53 Se© cie©9lo alipMt&qmss i?se ©a ©séoutes? le pï?©oéâl sos.t S©g csloosls aliplïsitlam@s yyiîE2is?0s9 gseoaiai^Qs ©t BAD ORIGINAL 69 19764 2010922 , 3 de préférence tertiaires, en particulier des alcools alcoylés ayant 1 à 6 atomes de carbone dans le groupe alcoyle. La désignation al-coyle sous-entend aussi un cycloalcoyle. Les représentants particulièrement appropriés sont l'alcool méthylique, l'alcool cyclo-5 hexylique, l'alcool n-butylique et de préférence l'alcool t-buty-lique. Les COKîl et COïg utilisés comme matière première sont obtenus par des procédés connus à partir de phosgène et de SbE1^. En l'occurrence, on obtient toujours un mélange de COIg, de COFC1 et 10 de COClg inchangé. On peut obtenir à l'état pur les constituants par distillation. Mais, c'est précisément un avantage du procédé conforme à l'invention que l'on peut également mettre en jeu les mélanges bruts obtenus, et que, pour la réaction, on doit simplement régler la teneur en C0PC1 et en COï^* 15 Le procédé est généralement exécuté en introduisant d'avan ce l'alcool et 1'isobutylène dans un récipient à pression, en devant maintenir en l'occurrence une température dans un intervalle voisin de 0°G, puis en y comprimant du C0FC1 et/ou COFg» à savoir généralement un mélange de phosgènes fluorés. Après achèvement de 20 la réaction, on détend l'autoclave. On peut employer le produit de réaction après concentration sous un vide faible. Il contient, en tant qu*impureté, principalement les chlorures (par exemple du chlonpecfet-butyle) des alcools à la base de la réaction. Par distillation, on peut isoler à partir du produit de réaction l'ester 25 fluoroformique. En cas d'exécution en continu du procédé, on opère généralement en pompant continuellement toutes les matières de départ dans un réeipient à pression, et en les éliminant à nouveau après la réaction. Dans une forme de réalisation spéciale du mode opéra-30 toire continu, on détend le produit de réaction par un réeipient intermédiaire sous vide. Le produit brut ainsi obtenu, peut être employé sans autre purification. Les proportions molaires des alcanols et du phosgène fluoré mis en jeu comme composés de départ ne sont pas très importan-35 tes pour la conduite du procédé. Le préférence, on utilisera des 69 19764 2010922 4. proportions sensiblement molaires. Pour des raisons de coût, il peut être parfaitement avantageux de faire intervenir le composant d'acylation en excès. Pour 1'isobutylène, qui sert ici aussi bien de solvant qu'accepteur de HOl, on peut en utiliser des quantités 5 en excès allant jusqu'à trois fois la quantité calculée, de préférence 1 1/2 fois. Les esters alcoylés d'acide fluoroformique sont des réactifs importants pour peptides. Le procédé est illustré dans les exemples qui suivent. 10 Exemple 1. Dans un autoclave en acier inoxydable de 1,3 litres de capacité on introduit d'avance une solution de 150 g de butanol tertiaire et de 188 g d'isobutylène. A une température de 0°C, maintenue par une réfrigération extérieure, on introduit sous pression 15 en 20 minutes 287 g d'un mélange de phosgènes fluorés contenant 70 moles # de COFg ®t de C0FC1. Ensuite, on réchauffe le contenu de l'autoclave à 10°C, on détend et on concentre le résidu à 247 g 20 sous unfaible vide. Le résidu a alors un indice de réfraction n-p de 1,3642 et d'après l'analyse chromatographique gazeuse une te-20 neur de : 28,5 moles $> dé chlorure de t-butyle 68,0 moles # = 76,3# en poids de fluoroformiate de t-butyle Ceci" correspond à un rendement de 78,2# de la théorie par rapport au butanol tertiaire mis en jeu. 25 Dans l'utilisation comme constituant d'acylation pour l'in troduction de groupes protecteurs dans les synthèses de peptides, ce produit brut est directement utilisable. Toutefois, par distillation, on peut aisément préparer le fluoroformiate de t-butyle pur, sous la forme de liquide bouil-30 lant à 9-12°C/24 mm Hg et ayant un indice de réfraction n^® de 1,3586. Exemple 2. Comme à l'exemple 1, on obtient, avec du cyclohexanol comme produit de départ, le fluoroformiate de cyclohexyle bouillant à 35 45°C/12 mm Hg, n^ = 1,4160, avec un rendement de 72#. 69 19764 2010922 5 Exemple 3» Comme à l'exemple 1, avec du méthanol comme produit d© départ, on obtient le fluoroformiate de métfcyle bouillant à 35-42°C, = 1,3540, avec un rendement de 90#. 5 Exemple 4. Dans une bouteille à pression mise sous viâ@s on aspira 2.200 g de t-butanol fondu. Puis, on comprime avec m© surpression d'azote 3200 crn^ d'isobutène dans 1© "butanol tertiaire. Para-.eouage répété, on obtient dans la bouteille une solution homogène. Ce 10 mélange contient par 100 crn^ 0,495 mole de tèbutaaolo Comme récipient de réaction, on utilise un autoclave à agitation de 0,3 litre en acier 74A, muni d'une circulation extérieure de refroidissement. Par des soupapes, deux tubes d * alimantation conduisent directement à la plaque d'agitation. 2 cm en dessous du couvercle 15 prend naissance un tube de trop-plein. Dans cet autoclave, on introduit par pompage, avec refroidissement externe à -2*C, en passant par un récipient indicateur, 660 cm^ par heure de la solution butanoliq.ue par l'un des tubes d'alimentation. J.u moyen d'une pompe à membrane, on introduit de manière dosée, à partir d'un second 20 récipient indicateur, simultanément du phosgène fluoré. On utilise un mélang« de fluorophosgènesde composition : 9# de COPg» 43,7# de C0C1Ï et 46,2# de C0C12 (d = environ 1,1). Oh en introduit par pompage 300 cm^/heure. Dans l'autoclave de 0,3 litre, on laisse monter la pression jusqu'à 18 atm. rel., puis on détend à travers 25 le tube de trop-plein, en proportion de l'introduction par pompage, dans un récipient à agitation avec enveloppe, maintenu avec de l'eau à +10°C. En tête de ce récipient se dégagent les produits gazeux, que'l'on fait passer à travers une installation de lavage. Dans l'autoclave de réaction, avec la réfrigération extérieure men-30 tionnée précédemment, la température interne monte à un ma-g-j-mum de +2°C. Le produit de réaction peut par l'intermédiaire d'un tube ascendant être prélevé à partir du récipient de détente lorsqu'on coupe la sortie des gaz pendant un court laps de temps = En l'occurrence, on n'interrompt pas l'introduction des constituants par 35 pompage, Pour un teaps de fonctionnement au total de 6 heure s 0 plu- 69 19764 6. sieurs prises d'essai du produit de réaction indiquent un rendement en fluoroformiate de t-butyle d'environ JOfo, par rapport à la somme de COPg + C0C1F mis en jeu. BAD ORIGINAL 69 19764 2010922 _ REVENDICATIONS. 1. Procédé de préparation d'esters alcoylés d'acide fluoro-formique à partir d'alcools aliphatiques et de C0FC1 et/ou de COFg en présence d'une quantité au moins équivalente d'isobutylène, -caractérisé en ce qu'on fait réagir ensemble les constituants à des 5 températures de -20 à +80°C sous une pression de 0,1 à 50 atm. rel., de préférence allant jusqu'à 20 atm. rel. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir les constituants ensemble en les introduisant par pompage de manière continue dans un récipient à pression. 10 3- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on détend le produit de réaction continuellement en le faisant passer par un récipient intermédiaire sous vide et en ce qu'on utilise ce produit brut sans autre purification.