FR 2001880 A1 19691003 FR 6903429 A 19690213 69 03429 1 20018BC 10 15 La présente invention concerne de nouvelles biguanides (3-amino-pyrazinoyl)-4,5,5-trisubstituées ainsi .que des procédés de préparation de ces composés. Les pyrazinoylbiguanides suivant l'invention ont notamment des propriétés diurétiques intéressantes mais, point plus important, elles stimulent sélectivement l'excrétion de sodium et d'ions chlorure sans influencer sensitlement l'excrétion de potassium. Les produits suivant l'invention sont donc utiles pour le traitement ou l'atténuation d'oedème et autres anomalies résultant de la rétention de quantités excessives de sodium et de liquide dans l'organisme. Ces produits, administrés au rat par voie intrapéritonéale sous forme de suspensions aqueuses à des doses de 25 à 100 mg par kg de poids agissent efficacement sans donner aucun signe de toxicité. On peut préparer les produits suivant l'invention par le procédé illustré ci-dessous : PROCEDE "a" . co2z + h9h-c-ke-c-nr1r2 Il II nh m "B" 1p2 CONH-O-KH-C-NR'R' It ' Il NH KR Les composés préférés préparés comme illustré ci-dessus sont ceux de structure I où X est de l'hydrogène ou un halogène, de préférence du chlore, du brome ou de l'iode, Y est de l'hydro-20 gène ou un groupe amino de structure -îiR^R^",R^,^ peuvent être des groupes, semblables ou non, choisis parmi l'hydrogène, les radicaux alcoyle inférieurs comportant avantageusement 1 à 5 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, amyle ou l'un quelconque des groupes alcoyle ramifiés ayant 4 ou 5 atomes 25 de carbone, les radicaux alcényle ou alcynyle inférieurs ayant avan- ORIGI 69 03429 2 2001880 tageusement 3 à 5 atomes de carbone et notamment les groupes al- lyle, propargyle ou 3-pentényle et analogues, •les groupes (cyclo- alcoyl-alcoyle) inférieurs en C^_8 ou cycloalcoyle inférieurs en C^_g, avantageusement les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclo- 5 propylméthyle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle, cyclohexyl- éthyle, cyclopropyléthyle, et analogues ; R est un radical alcoyle inférieur ayant avantageusement 1 à 3 atomes de carbone tel que méthyle, éthyle et propyle ou un groupe halogénophényle, notamment 12 chlorophényle, chacun des radicaux-R et R représentant séparé- 10 ment un radical alcoyle inférieur ayant avantageusement 1 à 3 atomes de carbone, de préférence un radical méthyle, éthyle, pro- 1 2 pyle ou isopropyle» Les radicaux variables R, R , R , X et Y apparaissant dans les structures des produits désignés par "A" et "B" dans le schéma de réaction ont les significations indiquées 15 ci-dessuso Le radical variable Z présent dans la structure "A" e;?t un groupe générateur d'esters, avantageusement un radical alco3rle inférieur, et peut à toutes fins pratiques être un radi-• cal méthylèo On prépare ces composés suivant le procédé illustré, soit 20 en fusionnant les réactifs "A" et "B", soit en préparant une solution de ces corps "A" et "B" dans un alcanol inférieur tel que le méthanol, l'éthanol, l'alcoo] isopropylique, le butanol ou autre solvant, de préférence des conditions anhydres. On récupère habituellement le produit I désiré, à partir d.u mélange de réaction 25 refroidi par trituration avec de l'eau et on le purifie éventuellement en le mettant sous la forme d'un sel qu'on recristallise ensuite ; on peut aussi régénérer la base libre par addition d'un alcali aqueux» Le corps de départ "A" est dans la plupart des cas un composé connu. Toutefois, on peut éventuellement le préparer 30 par divers procédés, dont certains sont décrits dans le brevet des Etats-Unis n° 3.313.813. Les biguanides sont aussi connues dans la plupart ces cas, mais on peut les préparer *--ar les procédés décrits dans les articles de K.H. Siotta et Coll. dans Ber. 62 B, 1390 (1929)» de R« Ashvrorth et Coll. dans J. Chem. Soc. 475 35 (1949) et de H„C. Jarrington et Coll. dans J, Chem. Soc. 10 1 7 (1954). Bans certains cas, il peut être souhaitable de mettre ces composés sous forme d'un sel à l'aide d'un acide phaririaceutiquement acceptable, par exemple l'acide chlorhydrique, bromhyarique, sulfxi-rique ,maléïque, lactique et analogues,et de - tels sels sont dans le do- bàd original 69 03429 3 2001880 maine de l'invention. Les produits suivant l'invention peuvent être administrés par voie buccale sous forme de poudres, pilules, comprimés, gélules, élixirs et analogues ou être injectés dans des liquides 5 physiologiquement acceptables. On les prépare sous forme de doses unitaires par des techniques classiques en mélangeant le principe actif avec des diluants, charges, lubrifiants et/ou autres substances normalement incorporées à de telles préparations. Les exemples ci-dessous décrivent plus en détail le pro-10 cédé de préparation des composés suivant l'invention. L'invention n'est toutefois nullement limitée aux processus opératoires décrits ni aux composés résultants. Les points de fusion indiqués sont des valeurs corrigées. Exemple 1 15 1-(3-aminopyrazinoyl)-4,5,5-triméthylbiguanide. A une solution de sodium (1,38 atome-gramme, 0,06 mole) dans de l'alcool isopropylique (50 ml), on ajoute du hromhydrate de 1,1,3-triméthylbiguanide (14,80 g, 0,066 mole). On agite à température ambiante pendant 30 minutes la suspension résultante, 20 qui contient de la 1,1,3-triméthylbiguanide sous forme de base libre, on filtre et on concentre le filtrat à 25 ml sous pression réduite. On ajoute alors du 3-aminopyrazinoate de méthyle (3,06 g, 0,02 mole) et l'on chauffe au reflux la solution résultante sous agitation pendant 3 heures, puis on laisse le mélange se refroidir 25 à la température ambiante, on recueille et on dessèche le solide jaune, ce qui donne 4,72 g (89 i°) de 1-(3-amin.opyrazinoyl)-4,5,5-triméthylbiguanide, fondant à 191—193SG. On dissout le produit dans de l'acide chlorhydrique dilué, on filtre et on reprécipite à l'aide d'une solution de soude à 20 fi pour obtenir le produit purifié fon-30 dant à 197-198SC. Analyse, pour C^H^gNgO : Calculé : J 45,44 ; H 6,10 ; N 42,40 Trouvé : C 45,63 ; H 5,87 ; N 42,19 Exemple 2 35 Bromhydrate de 1-(3,5-diamino-6-chloropyrazinoyl)-4,5,5- triméthylbiguanide. 69 03429 4 2001880 A ime solution de sodium (1,38 atome-gramme, 0,06 mole) dans du méthanol (40 ml), on ajoute du bromhydrate de 1,1,2-tri-méthyTbiguanide (14,80 g, 0,066 mole) et l'on agite la suspension résultante à la température ambiante pendant 30 minutes, puis on 5 la met à l'état pâteux par concentration sous pression réduite et l'on traite le résidu, contenant de la 1,1,2-triméthylbiguanide, à l'alcool n-butylique (30 ml). On ajoute alors du 3,5-diamino-6-chloropyrazinoate de méthyle (4,06 g, 0,02 mole) et l'on chauffe la suspension résultante au bain de vapeur, en agitant, pendant 1 10 heure, après quoi, on refroidit le mélange à la glace fondante et on le filtre. On met le solide recueilli en suspension dans de l'eau (40 ml) et on le neutralise par addition d'une solution à 48 fi d'acide bromhydrique. On recueille le solide anhydre jaune et on le dessèche, ce qui donne 7,90 g (100 fi) de bromhydrate de 1-(3,5-15 diamino-6-chloropyrazinoyl)-4,5,5-triméthylbiguanide , fondant à 241-245-C. Par recristallisation dans de l'éthanol, on obtient le produit sous forme d'aiguilles jaune pâle, fondant à 262,5-263,5eC. Analyse, pour C^QH^ClKgO.HBr ; Calculé : C 30,43 ; H 4,34 ;-N 31,94 ; 20 Trouvé : C 30,68 ; H 4,16 ; N 31,83. Exemple 3 Bromhydrate de 1-(3,5-diamino-6-bromopyrazinoyl)-4,5,5-triméthylbiguanide. En procédant comme décrit dans l'exemple 2, mais en remplaçant le 3,5-diamino-6-chloropyrazinoate de méthyle par une quantité équimoléculaire de 3,5-diamino-6-bromopyrazinoate de méthyle, puis en procédant sensiblement comme décrit dans l'exemple 2, on obtient du bromhydrate de 1-(3,5-diamino-6-bromopyrazinoyl)-4,5,5-triméthyl-biguanide. De même, en procédant comme décrit dans l'exemple 2, mais en remplaçant le 3,5-diamino-6-chloropyrazinoate de méthyle par du 3,5-diamino-6-iodopyrazinoate de méthyle, par du 3-amino-6-chloro-pyrazinoate de méthyle, puis par du 3-amino-6-bromopyrazinoate de méthyle, en utilisant des quantités sensiblement équivalentes de réactifs et en suivant sensiblement les conditions de réaction décrites dans l'exemple 2, on obtient respectivement des bromhydrates de : 25 30 35 69 03429 5 2001880 1 — (3,5-diamino-6-iodopyrazinoyl)-4,5,5-triméthylbiguanide, 1-(3-amino-6-chloropyrazinoyl-4,5,5-triméthylbiguanide, et de 1-(3-amino-6-bromopyrazinoyl)-4,5,5-triméthylbiguaniàe. Exemple 4 5 Bromhydrate de 1-(3,5-diamino-6-chloropyrazinoyl)-4-(p- chlorophényl)-5,5-diméthylbiguanide. On prépare le produit ci-dessus en procédant comme décrit dans 1'exemple 2, mais en remplaçant la 1,1,2-triméthylbiguanide par une quantité équimoléculaire de 1,1-aiméthy1-2-(p-chlorophényl) 10 biguanide. De même, en procédant selon l'exemple 3, mais en remplaçant le 3,5-diamino-6-chloropyrazinoate de méthyle par une quantité équimoléculaire de 3»5-diamino-6-bromopyrazinoate, de 3-amino-6-chloro-pyrazinoate et de 3-amino-6-bromopyrazinoate de méthyle, on obtient 15 respectivement des bromhydrates de : 1-(3,5-diamino-6-bromopyrazinoyl)-4-(p-chlorophényl)-5,5-diméthylbiguanide , 1-(5-amino-6-chloropyrazinoyl)-4-(p-chloropixényl}-5,5-diméthylbiguanide et de 20 1-(3-amino-6-bromopyrazinoyl)-4-(p-chlorophényl)-5,5-diméthylbiguanide » Exemple 5 Bromhydrate de 1-(3,5-diamino-6-chloropyrazinoyl)-4-(p-chlorophényl)-5,5-diéthylbiguanide. 25 On prépare aussi le produit ci-dessus par le procédé décrit dans l'exemple 2, sauf qu'on remplace la 1,1,2-triméthylbiguanide par une quantité équimoléculaire de 1,1-diéthy1-2-(p-chlorophényl) biguanide. On obtient les produits ci-dessous en procédant selon 30 l'exemple 4, mais en remplaçant le 3,5-diamino-6-chlorcpyrazinoate de méthyle par des quantités équimoléculaires de 3,5-diamino-6-bro-mopyrazinoate, de 3-amino-6-chloropyrasinoate et de 3-amino-b-bromopyrazinoate de méthyle, respectivement : 1 - (3 » 5-a.iamino-6-bromopyrazinoyl)-4- (p-chlorophényl)-5,5-diéthyl-35 biguanide, 1-(3-amino-6-chloropyrazinoyl)-4-(p-chlorophényl)-5,5-diéthyl-bigua-nide, et 69 03429 6 2001880 1 -(3-amino-6-bromopyrazinoyl)-4-(p-chlorophényl)-5,5-diéthyl-biguanide. ^'autres biguanides 1-(3-amino-5-amino substitué-6-chloro-pyrazinoyl)-4,5,5-trisu~bstituées préparées par le procédé décrit 5 dans l'exemple 1 ou 2 sont mentionnées dans le tableau ci-dessous. La réaction utilisée pour préparer ces composés est portée en entête au tableau ci-aessous. Un prépare ces produits en faisant réagir le pyrazinoate de structure "A" avec une biguanide de structure "B", sensiblement comme décrit dans l'exemple 1 ou 2, pour ob-10 tenir la base libre ou le bromhydrate au produit, respectivement. Pour chacun des produits "A" et "B" intermédiaires, le groupe subs- 3 tituant est indiqué dans le tableau dans la colonne intitulée R , 4 R et R en formant ainsi finalement la pyrazinoyloiguanide de structure I. bad original ' 69 03429 7 2001880 TABLEAU r3 ijfv'v™* 12 [ l[ + h~n-c-ïjh-c-nr1r^ \ Cl anj^OOoCHÎ " " 7 MA r.T r *- H il •°°20H3 m nR ttA* "B" r3 G^XNJk OOÏÏH-G-iîh-O-NR1Rs H tf NH KR ï R3 R*|. R1 R2 CIl3 CH3 CH3 CH3 CH3 GH3 CH3 CH3 0H3CHg ch3ch2 gh3 CH3 OH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 ch3ch2 ch3ch2 oh3ch2 gh3ch2 (CH3)2CH H OH, cm- -J GHjC^èH H 01 CH3(CH2)3 H OH3 ch2=ghgh2 h CH3 ch«c-ch2 H 01 E> -o OHg H CH3 CH3 CH3 0H3 ch3 CH3OH2 CH3 0H3 0H3(0H2)2 CILj GH3 (0H3)20H Cl-{3" GH3GH2 0H3CH2 Gl-<> 69 03429 8 2001880 Revendications 1. Un procédé de préparation de produits de structure I, par réaction entre les produits de structure "A" et "B" suivant le schéma : N ÎJH; /^C02Z + HpN-C-NH-C-NR1R2 ^ H tt /N]Oiffl-C-NH-C-KR1R2 » » KH NR I 5 où, dans chacune des structures, Y est de l'hydrogène ou un 3 4 3 4 groupe amino de structure -ER R , dans laquelle R et R sont choisis séparément parmi l'hydrogène, les radicaux alcoyle in férieurs, alcényle inférieurs," alcynyle inférieurs, cycloal-coyle en g, et cycloalcoyl-alcoyle en 0^ g ; X est de 10 l'hydrogène ou un halogène, Z est un radical alcoyle inférieur, R est un groupe alcoyle inférieur ou chlorophényle, R1 est un 2 radical alcoyle inférieur et R est un radical alcoyle inférieur. 2. Un procédé selon la revendication 1, dans laquelle Y est un 1 2 15 groupe amino, X, Z, R et R , R étant tels que définis dans la revendication 1 » 3. Un procédé selon la revendication 1, dans laquelle Y est un 1 2 groupe amino, X est du chlore, R, R et R sont tous des radicaux méthyle et Z est un radical alcoyle inférieur. 20 4. Les pyrazinoyl-biguanides de structure : 69 03429 9 2001880 / v OONH-O-HH-O-IK H fl tt hh m 3 4 où Y est de l1hydrogéné ou un groupe amino de structure -MR R. , dans laquelle R^ et R^" sont choisis séparément parmi l'hydrogène, les radicaux alcoyle inférieurs, alcényle inférieurs, alcynyle inférieurs, cycloalcoyle en g, cycloalcoylalcoyle 5 en g, X est de l'hydrogène ou un halogène, R est un radical alcoyle inférieur ou chlorophényle, R^ est un radical alcoyle 2 inférieur et R est un radical alcoyle inférieur. 5. Les pyrazinoyl-biguanides selon la revendication 4, dans la- 1 2 quelle Y est un groupe amino et X, R, R et R sont tels que 1O définis dans la revendication 4. 6. Une pyrazinoyl-biguanide selon la revendication 4, dans la- _1 2 quelle Y est un groupe amino, X est du chlore et R, it et R sont tous des radicaux méthyle. 7. Les pyrazinoyl-biguanides selon la revendication 4, dans la- 1 2 15 quelle X est du chlore, Y, R et R sont tous tels que définis dans la revendication 4 et R est un groupe p-chlorophényle. 8. Une pyrazinoyl-tt guanide selon la revendication 4, dans laquelle Y est un groupe amino, X est du chlore, R est un groupe 12 p-chlorophényle et R et R sont tous deux des radicaux méthyle. 20 9. Une pyrazinoyl-biguanide selon la revendication 4, dans laquelle Y est un groupe amino, X est du chlore, R est un groupe p-chloro-1 2 phényle et R et R sont tous deux des groupes éthyle. 10. A titre de médicaments nouveaux, les (3-amino-pyrazinoyl)biguanides 4,5,5-trisubstituées selon l'une des revendications 4 à 9. 25 11. Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif, avec un véhicule usuel, au moins un des composés selon la revendication 10.-