FR 2007755 A1 19700109 FR 6913816 A 19690430 69 13816 i 2007755 La présente invention concerne de nouveaux médicaments utiles comme agents progestatifs. Plus particulièrement, les nouvelles substances selon l'invention sont des stéroîdes associés à un noyau oxazoline, qui possèdent la structure générale ci-après " CH- C-R 10 15 20 25 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ou aryle, X représente un groupe méthyle, un atome de fluor ou de chlore et dans le cas d'une double liaison également un atome d'hydrogène. Les traits pointillés dans les anneaux A et B indiquent qu'une double liaison peut exister en position 1 et/ou 6. Il est évident qu'en l'absence de double liaison en position 6, le substituant peut être présent dans une des positions épimères a et 0 . Les diverses stéroldo-oxazolines préparées selon l'invention possèdent une activité progestative absolument inattendue. Les composés selon l'invention sont préparés à partir d'une stéroïdo-oxazoline qui est décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 413 286 et qui est représentée par la formule 30 35 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ou aryle, par une série d'opérations qui peuvent varier en fonction 69 13816 2 2007755 du substituant à introduire en position 6 dans les molécules de stéroîdes. Par exemple, quand le substituant 6 doit être un groupe méthyle, le déroulement de la préparation peut être représenté comme suit : 10 Éûccyïe CHO 15 20 25 30 35 Plus précisément, le composé de départ est dissous dans un solvant organique et on le fait réagir avec un excès plus ou moins important d'un orthoformiate de trialcoyle inférieur, de préférence 2 à 5 moles par mole de produit de départ, en présence d'acide paratoluène-sulfonique. On introduit ensuite un radical formyle en position 6 dans le dérivé 3#5-diène-3-alcoxy obtenu en utilisant du phosgène dans le diméthylformamide et on le réduit ensuite en le 4-ène-6-méthylstéroîde. Il est préférable, pour obtenir des résultats optimaux, de procéder à cette réduction avec du cyclohexane en présence de palladium sur du charbon de bois comme catalyseur. Le stéroïde obtenu est ensuite transformé facultativement en le h,6-diène correspondant en utilisant comme agent déshy-drogénant un excès d'une quinone telle que le chloranile. En variante, quand le substituant en 6 doit être un halogène, par exemple du chlore ou du fluor, le déroulement de la réaction est représenté par les séries de formules a) ou b) ci-après. 69 13816 2007755 10 15 20 30 a) halogène halogène 25 halogène Selon le procédé a), on fait réagir le 3,5-diène 3-alco-xystéroîde sur un produit susceptible d'introduire l'atome d'halogène en position 6, tel que le N-chlorosuccinimide ou le fluorure de perchloryle, si l'on désire respectivement un dérivé chloré ou fluoré. Les réactifs sont employés en excès et le 4-ène-68-ha-lostéroïde est en général obtenu avec un rendement élevé. Il se forme parfois un produit secondaire, par exemple l'isomère 6a en petite quantité, suivant le réactif choisi et les conditions de la réaction. On isomérise ensuite la forme 63 en forme 6a par simple mise en contact du stéroïde, dissous dans un solvant approprié tel que l'acide acétique, avec de l'acide chlorhydrique. La diéni-sation en position 6 est alors réalisée facultativement et peut être exécutée comme décrit ci-dessus à propos de la préparation 13816 4 2007755 des 6-méthyl-stéroïdes. Au cours de cette dernière opération du-dit procédé, on obtient parfois un produit secondaire constitué par le 1,4,6-triène ayant la formule partielle ci-après : Hal La seconde méthode b)' comprend dans la première phase une cbënisation avec du chloranyle effectuée comme décrit ci-dessus. On fait réagir ensuite le 4,6-diène sur un excès stoechiométrique d'acide monoperphtalique et le 6,7-époxyde obtenu contenant les deux formes"' 6a, 7a- et 6B,7& est mis en contact avec une solution 15 d'acide chlorhydrique ou fluorhydrique dans l'acide acétique. Seul l'époxyde 6a,Ja subit la transformation en diène, tandis que la forme 0 est éliminée au cours des opérations successives de purification dudlt produit final. On peut trouver d'autres variantes évidentes, qui seront 20 exécutées conformément au mode opératoire bien connu de la chimie des stéroîdes, sans s'écarter de l'objet de l'invention. Alors qu'on donne ci-après quelques exemples de la préparation des nouveaux composés, on peut citer les produits ci-après-qui peuvent être préparés selon l'invention et qui en font partie: 25 la prégna-4, 6-diène-3,20-dione-6-méthyl-/Î7a,l6a-d7~21-méthyloxazo-line, la prégna-4,6-diène-J, 20-dlone-6-méthyl-i/r7ctj l6a-d/-2 ' -éthyloxazo-line, la prégna-4, 6-diène-3, 20-dione-6-méthyl-/Ï7a, l6a-çj7-2' -n-butyloxazo-30 line, la prégna-4,6-diène-3,20-dione-6-méthyl-(/Î7a, l6a-d7~2' -tert-butylo-xazoline, la prégna-4, 6-diène~3,20-dione-6-méthyl~//ï'7a, l6a-d7~2 ' -pentyloxazo-line, 35 la prégna-4,6-diène-3,20-dione-6-méthyl-/Î7afl6a-d7-2'-phényloxazo-line, la prégna-4, 6-diène-3» 20-dione-6-méthyl-1/Ï7a> i6a-d7-2' -propyloxazo-line, la prégna-1,4,6-triène-3,20-dione-6-méthyl-^17a, l6a-d7~2' -méthyl-2^q oxazoline, ' 69 13816 5 2007755 la prégna-1,4,6-triène-3,20-dione-6-méthyl-/T7a,l6a-d7-21-éthyl-oxazoline, la prégna-1,4,6-triène-3,20-dione-6-méthyl-/T7a,l6a-d7-21-propyl-oxazoline, 5 la prégna-1,^,6-triène-3,20-dione-6-méthyl-/Ï7a,l6a-d7-21-n-butyl-oxazoline, la prégna-1,4,6-triène-3,20-dione-6-méthyl-/l7a,l6a-d7-2'-tert-butyl-oxazoline, 1 a prégna-1, 4,6-triène-3,20-dione-6-méthyl-i/T7a, l6a-d7-2'-n-pentyl-10 oxazoline, la prégna-1,4,6-triène-3,20-dione-6-méthyl-/Ï7a,16a-d7~21-phényl-oxazollne, la prégna-4,6-diène-3,20-dione-6-chloro-/T7ajl6a-d/-2'-méthyloxazo-line, 15 la prégna-4,6-diène-3,20-dione-6-chloro-/Ï7a,l6a-d7-2'-éthyloxazoline, la prégna-4,6-diène-3,20-dione-6-chloro-,/l7a, l6a-d7-2 ' -propyloxazo-line, la prégna-1!, 6-diène-3,20-dione-6-chloro-/Ï7a, I6a-d7~21 -n-butyloxazo-20 line, la prégna-4,6-diène-3,20-dione-6-chloro-/l7a,l6a-d7~21-tert-butyloxa zoline, ; la prégna-4,6-diène-3>20-dione-6-chloro-/Ï7a, l6a*-d7~2 ' -n-pentyloxazo line, 25 la prégna-^,6-diène~3,20-dione-6-chloro-/Ï7a,l6a-d/-21-phényloxazoli ne, 1 a prégna-1,4,6-triène-3,20-dione-6-ehloro-/Ï7a,l6a-d7-21-méthyloxa-zolLne, la prégna-1,4,6-triène-3,20-dione-6-chloro-/l7a,l6a-d7-21-éthyloxazo 30 1ine la prégna-1,k,6-triène-3,20-dione-6-chlcro-/Î7a,l6a-d7-2'-propyloxa-zoline la prégna-1,4,6-triène-3,20-dione-6-chloro-/l7a,l6a-d7-2'-n-butyloxa zoline, 13816 6 2007755 la prégna-1,4,6-triène-3,20-dione-6-chloro-/~17a,l6a-d7~21-tert-butyloxazoline, la prégna-1 , 4 , 6-tri ène-3, 20-dione-6-chloro-/~ 17a, I6a-d7~2 '-n-pentyl-oxazoline, 5 la prégna-1,4,6-triène-3,20-dione-6-chloro-/T7a,l6a-d7~2'-phényl-oxazoline, la prégna-4, 6-di ène-3, 20-dione-6-fluoro~/Î7a, l6a-d7~2 ' -méthyloxazoline, la prégna-4 ,6-diène-3» 20-dione-6-flucrc-/Ï7a,I6a-d7~21-éthyloxazo11 10 ne, la prégna-4, 6-di ène-3, 20-dione-6-f luoro-(/T7a, l6a-d7~21 -propyloxazo-line, la prégna-4, 6-di ène-3, 20-dione-6-fluoro-/T7a, I6a-d7~21 -n-butyloxa-zoline, v t 15 la prégna-4, 6-diène-3,20-dione-6-fluoro-/Ï7a, l6a-d7~2' -tert-butylo-xazoline, 1 a prégna-4,6-diène-3,20-dione-6-fluoro-/l7a,I6a-d7-21 -n-pentyIcxa-zoline, la prégna-4,6-diène-3, 20-dione-6-f luoro-/Î7a, l6a-d7-21 -phényloxazo-20 line, 3 a prégna-4-ène-3,20-dione-6-méthyl-/l7a,l6a-d7-2'-tert-butylcxazo-1 ine, la prégna-4-ène-3,2C-dione-6-chloro- 25 la prégna-4-ène-3, 20-dione-6-f luoro-,/T7a, l6a-d7-2' -tert-butyloxazo-line, 1 a prégna-4 -ène-3, 20-dione-6-méthyl-/Ï7a, l6a-d7-21 -méthyloxazoline, la prégna-4-ène-3,20-dione-6-chlcrc-/T7a,l6a-d7-2'-méthyloxazoline, la prégna-4-ène-3, 20-dione-6-f luoro-(/Ï7a, l6a-d7~2' -méthyloxazoline, 30 1 a prégna-4 -ène-3, 20-di one-6-méthyl-J/Ï7a, l6a-d7-21 -phényloxazol: ne, 1 a prégna-4 - ène-3,20-dione-6-chlorc-/17a, l6a-d/-2 ' -phényloxazoline, la prégna-4-ène-3,20-dione-6-fluoro-/Î7a,l6a-d7~2'-phényloxazoline, la prégna-4,6-diène-3,20-dione-/l7a,l6a-d7~21-méthyloxazoline, la prégna-4,6-di ène-3,20-dione-/17a,I6a-d7-21-éthyloxazoline, 35 1 a prégna-4,6-diène-3,20-dione-/- 17a,l6a-d7~2'-propyloxazoline, la prégna-4, 6-diène-3,20-dione-/Î7a, l6a-d7-21 -n-butyloxazoline, 1 a prégna-4,6-diène-3,20-dione-/Ï7a,l6a-d/-21 -tert-butyloxazoline, la prégna-4 ,6-di ène-3,20-dione-/T7a, l6a-d7~2' -n-pentyloxar.oline, la prégna-4, 6-diène-3, 20-dione-/l7a, l6a-d7-2'-phényloxazoline, 69 13816 7 2007755 la prégna-1, 4, 6-triène-3,20-dione-6-fluoro-/ 17ct, l6a-d7-21 -méthyl- t oxazoline, la prégna-1,4,6-triène-3,20-dioné-6-fluoro-/Ï7a, l6a-d7-2'-butyl-oxazoline, 5 la prégna-1,4,6-triène-2., 20-dione-6-f luoro~/Ï7a, l6a-d7~2' -phényloxa-zoline. Comme on l'a indiqué ci-dessus, les composés selon l'invention ont une activité progestative précieuse du point de vue thérapeutique, qui est mesurée par l'essai bien connu de 10 Clauberg-Mc Phail. Le tableau 1 ci-après indique les résultats obtenus pour quelques représentants de cette classe par l'administration de ces médicaments à essayer par voie sous-cutanée ou orale à des lapines impubères ayant reçu des oestrogènes. Les résultats sont rapportés au progestérone, administré par voie sous-cutanée. TABLEAU 1 15 Composé 20 prégna-4-ène-3,20-dione-6a-méthyl-/Ï7a,l6a-d7-2'-méthyloxazoline prégna-4,6-diène-J,20-dione-6~méthyl-/Tjatl6a-d7-2'-méthyloxazoline 25 prégna-4,6-diène-3,20-dione-6-chloro- Activité relative (progestérone par voie sous-cutanée = 1) vole sous- vole orale cutanée 50 55 60 15 25 30 Les produits selon l'invention possèdent par conséquent un degré élevé d'anti-oestrogénlcité, qui a été étudié sur des rats suivant le procédé Dorfman (Dorfinan et autres, Endocrinology 68, 17 30 i960). On indique sur le tableau 2 ci-après les résultats obtenus, par rapport - comme dans le tableau 1 - à la progestérone administrée par voie sous-cutanée. TABLEAU 2 35 Produit prégna-4,6-diène-3,20-dione-6-méthyl-/J-la, I6a-d7-2 ' -méthyloxazoline 40 prégna-4,6-diène-},20-dione-6-chloro-/V]a,I6a-d7-2'-méthyloxazoline prégna-4,6-diène-3,20-dione-6-chloro-£i7a,l6a-d/-2 -propyloxazoline Activité relative (progestérone par voie sous-cutanée = 1) voie sous-cutanée 16 12 22 69 13816 8 2007755 Compte tenu des propriétés décrites ci-dessus, les produits selon l'invention peuvent être utilement utilisés pour soigner les troubles des organes féminins et comme contraceptifs. 5 Les divers stéroîdes objets de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale. L'ingrédient actif peut être administré sur un véhicule ou associé à celui-ci. On peut utiliser tous les véhicules employés en pharmacie à condition qu'aucune incompatibilité n'existe avec l'ingrédient 10 actif. Les produits pharmaceutiques peuvent être sous forme de pastilles, poudres, capsules, élixirs, sirops ou autres formes de dosage courant pour l'injection orale. En variante, si l'on préfère la voie parentérale, on emploie des diluants liquides stériles, par exemple un solvant pour l'ingrédient actif. 15 La présente invention est expliquée par les exemples suivants î EXEMPLE I prégna-4,6-diène-20-dione-6-méthyl-7l7a»l6ot-d7-2'-méthyloxazoline a) on agite pendant 2 heures à la température ambiante 20 un mélange de 10g de prégna-4-èrie-3,20-dione-^f 17a,l6a-d7~2'-méthyloxazoline, 300ml de dioxane, 9ml d'orthoformiate triméthyllque et 7,8g d'acide 4-toluène-suifonique, ensuite on verse ce mélange dans 2500ml d'eau contenant 20g de bicarbonate de sodium. On obtient 9,6g de prégna-3,5-diène-20-one-3-méthoxy-^/Ï7a, I6a-d7~2 '-méthyl- 25 oxazoline fondant entre 174 et 176°C. b) On ajoute une solution de 58,2 ml de dichloréthane contenant 5,82g de phosgène, à 0°C, à une solution de 8,5g de dimé-thylformamide dans 35ml de dichloréthane. Après 15 mn d'agitation, on ajoute au mélange, entre 15 et 20°C, une solution de 8,5g de 30. la stéroïdo-oxazoline préparée ci-dessus dans 38,5ml de dichloréthane et 0,5ml de pyridine. Après 4 heures d'agitation à la température ambiante, on ajoute une solution de 11,55g d'acétate de sodium dans 231 ml d'eau, on continue à agiter pendant quelques minutes et on extrait le mélange avec de l'ëther diéthylique. L'ex-35 trait organique est lavé à l'eau et le solvant est évaporé dans le vide, donnant un résidu formé principalement par de la prégna-3»5-di.êne-20-one-6-formyl-3-méthoxy-/Ï7a,l6a-d7~2'-méthyloxazoline qui, 69 13816 9 2007755 recristallisée dans le méthanol, fond entre 213 et 215°C, avec un PO pouvoir rotatoire a D = -55° (c = 1 dans CHCl^). c) On ajoute à une solution de 7g du dérivé 6-formyli-que ci-'dessus dans 210ml d'éthanol anhydre, 21g de cyclohexène, 5 1,1ml d'acide acétique et 1,55g de palladium à 10# sur du charbon de bois. Après chauffage au reflux pendant 4 heures, on ajoute une deuxième fois 0,5g de palladium à 10% sur du charbon de bois et on continue à chauffer au reflux une heure de plus. Le mélange est filtré, le filtrat est évaporé à siccité dans le vide et le 10 résidu est dissous dans le benzène et chromatographié sur du gel de silice, élué avec un mélange de benzène et d'acétone dans des proportions croissantes. En évaporant dans le vide à fraction éluée avec un mélange benzène/acétone dans le rapport 15/1, le résidu est de la prégna-4-ène-3,20-dione-6a-méthyl-/~17a,l6a-d7-2'-méthyl-15 oxazoline qui, après cristallisation à partir d'un mélange d'éther dléthylique et d'éther de pétrole fond entre 173 et 176°C. a = + 110°- (c = 1 dans CHC1,). D 3 d) On ajoute à une solution de 5g du 6a-méthylstéroId.e ci-dessus, dans 100ml de butanol tertiaire anhydre, 5g de tétra-20 chloroquinone (chloranile) et on chauffe le mélange à 60°C pendant 24 heures dans une atmosphère d'azote. Le chloranile en excès est séparé par filtration et le filtrat est évacué à siccité dans le vide. Le résidu est repris par 100ml de chloroforme, on élimine par filtration certains solides, la solution est lavée 25 avec de l'hydroxyde de sodium en solution aqueuse puis dans l'eau et évaporée à siccité dans le vide. Le résidu est recristallisé à partir d'un mélange acétone-hexane. On obtient 3,8g de prégna-4,6-diène-3,20-dione-6-méthyl-/~ 17a,l6a-d7~2'-méthyloxazoline fondant entre 213 et 215°C; a p°= + 53° (c = 1 dans CHCl^). 30 EXEMPLE II prégna-4,6-diène-3,20-dione-6-chloro-/~ 17a,l6a-d7-2'-méthyloxazoline a) On laisse reposer à la température ambiante pendant 36h un mélange de 2g de prégna-3,5(6)-diène-20-one-3-méthoxy-35 Z~17a,l6a-d7-2*-méthyloxazoline préparé comme décrit au paragraphe a) de l'exemple I, 70ml d'acétone, 15ml d'eau et 2,8g de N-chloro-succinimide, ensuite on chasse par distillation l'acétone dans le vide et le mélange est dilué avec de l'eau. La prégna-4-ène-3,20-dione-6p-chloro-/~17a,l6a-d7~2'-méthyloxazoline qui précipite 69 13816 10 2007755 est recueillie, lavée à l'eau et séchée. Point de fusion 103 à. 105°C ; a p°= + 57° ( c - 1 dans CHCl^). b) On dissout le stérolde obtenu dans 30 ml d'acide acétique et on fait passer pendant 90 ran à travers cette solution 5 refroidie un courant d'acide chLorhydrique gazeux. Après agitation pendant 2,5 heures à la température ambiante, on fait barboter de l'azote dans le produit pour éliminer l'acide chlorhydrique en excès, on ajoute 30ml d'une solution saturée dans l'eau d'acétate de potassium et l'on extrait le mélange avec du chloroforme. 10 Après lavage avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de l'eau, on évapore le solvant dans le vide, obtenant un résidu qui est dissous dans l'acétone puis précipité par l'addition d'hexane. La prégna-4-ène-3,20-dione-6a-chloro-/~17a,I6a-d7-2'-15 méthyloxazoline ainsi obtenue fond entre 187 et l89°C; a ^°=123°C (c = 1 dans CHCl^). c) On ajoute à une solution dans 25ml d'acétate d'éthyle de 20g de la prégna-4-ène-3,20-dione-6a-chloro-(/~*17a,l6a-d7-2*-méthyloxazoline ainsi obtenue, 2g de chloranile dans 5ml d'acide 20 acétique. Après chauffage au reflux pendant 10 heures dans une atmosphère d'azote, on verse la solution dans 100ml d'eau. On extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on lave l'extrait organique avec une solution aqueuse de soude à 10$, puis de l'eau. On évapore le solvant à siccité et l'on fait recristalliser le 25 résidu à partir de l'éther diéthylique. Le produit cristallin est de la prégna-4,6-diène-3,20-dione-6-chloro-/~17a,l6a-d7-2'-méthyloxazoline avec un rendement de 0,5g. Point de fusion 241 à 245°C; a = 70° (c = 1 dans CHCl^). Par chromatographié des liqueurs mèrossur de l'alumine, on peut obtenir la prégna-1,4,6-30 triène-3,20-dione-6-chloro-/f 17a,l6a-d/-2'-méthyloxazoline, fondant entre 230 et 232°C; a ^ = - 4° (c = 1 dans CHCl-^). EXEMPLE HI Ci-après un autre procédé de préparation du produit de l'exemple 2. 35 a) On ajoute à une solution de 3,75g de prégna-4-ène 3,20-dione-(/-17a, l6a-d7-2*-méthyloxazoline dans 70ml de butanol anhydre, 4g de chloranile et le mélange est chauffé au reflux pendant 20 heures dans une atmosphère d'azote. ■ On filtre le mélan 13816 ii 2007755 ge après refroidissement, on évapore le filtrat à siccité dans le vide, on reprend le résidu avec du dichlorure de méthylène et on le lave avec une solution aqueuse à 10# d'hydroxyde de sodium puis de l'eau. On élimine le solvant dans le vide et on 5 fait recristalliser le résidu à partir de l'acétate d'éthyle, ce qui donne 3g de prégna-4,6-diène-3,20-dione-/-17 a,l6a-d7-2'- PO méthyloxazoline fondant entre 210 et 212°C; a ^ = + 60° (c = 1 dans CHCl^). b) On ajoute à ce produit (3g) dissous dans 90 ml 10 de bichlorure de méthylène, une solution de 5g d'acide monoper-phtalique dans 100ml d'éther diéthylique. On suit la marche de la réaction dans le spectre ultra-violet par la disparition d'un maximum à 282 millimicrons et l'apparition d'un maximum à 240 millimicrons. Après 50 heures, on lave la solution avec 15 une solution saturée dans l'eau de bicarbonate de sodium puis de l'eau, et ensuite on l'évaporé à siccité dans le vide. On obtient ainsi la prégna-4-ène-3,20-dione-6,7-époxy-/T7a,l6a-d7-2'-méthyloxazoline brute, qui est triturée avec de l'éther diéthylique et cristallisée dans l'acétone. 20 c) On dissout le composé époxyde (lg) dans 50ml d'acide acétique et on sature la solution avec de l'acide chlorhydrique. Après 6 heures à la température ambiante, on verse la solution dans 150ml d'eau glacée et on ajuste le pH à 6 par addition de solution aqueuse de carbonate de sodium. On recueille le précipité 25 au bout de 15 mn, le lave à l'eau et le fait cristalliser à partir d'un.mélange acétate d'éthyle-hexane. EXEMPLE 17 prégna-4.6-diène-3,20-dlone-6-chloro-/Ï7g»!6a-d7-2'-phényloxazoline a) On chauffe à 70°C pendant 2 h un mélange de 0,5g 30 de prégna-4-ène-3,20-dione-/Ï7a,l6a-d/Z-2'-phényloxazoline, 100ml de benzène anhydre, 3ml d'éthanol absolu, 5ml d'o.formiate triéthy-lique- et 2,5ml d'une solution à 3# d'acide chlorhydrique dans l'é-thanol. Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute 5ml de pyridine, on chasse le solvant par distillation dans le 35 vide et on reprend le résidu avec de l'eau et l'on filtre. On dissout le filtrat solide dans de l'acétone, précipite la solution avec de l'eau et le recristallise à partir du méthanol. C'est de la 69 13816 12 2007755 prégna-3,5-diène-20-dione-3-éthoxy-/T7a,l6a-d/-21-phényloxazoline. Rendement 0,325g; point de fusion 129 à 131°C; a ^°= - 159° (c = 1 dans CHCl^). b) On laisse reposer pendant 2 jours à la température 5 ambiante un mélange de 1,2g de prégna-3,5-dlène-3,20-dione-3-étho-xy-Zl7a,l6a-d7-21-phényloxazoline, 60ml d'acétone, 12ml d'eau et 2,7g de N-ehlorosuccinimide. On verse ensuite le mélange dans de l'eàù, le neutralise avec une solution à 10# d'hydroxyde de sodium et on extrait plusieurs fois le stéroïdé'avec du chlorure 10 de méthylène. Les extraits organïques_...jnélarxgés sont lavés à l'eau, séchés sur du sulfate de sodium et concentrés dâns~±e-vide à siccité. Le résidu, constitué par de la prégna-4-ène-3,20-dione-63-chloro-/Î7a,I6a-d7~2'-phényloxazoline est recristallisé dans l'hexane. Rendement 0,70g; point de fusion 105 à 107°G; a ^°= + 7° 15 (c = 1 dans CHCl^). c) On laisse reposer pendant 4 heures à la température ambiante 0,6g de prégna-4-ène-3,20-dione-63-chloro-/Ï7a,l6a-d7-2'-phényloxazoline, dissoute dans 30ml d'acide acétique glacial et 5ml d'acide chlorhydrique concentré. On dilue ensuite le mélange 20 avec de l'eau, le neutralise avec de l'hydroxyde de sodium à 10# et recueille le stéroïde précipité par filtration et le lave à l'eau. On peut purifier le produit brut par chromatographié sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant de l'éther diéthylique. Rendement 0,35g de prégna-4-ène-3,20-dione-6a-chloro-25 /Tja, I6a-d7-2 ' -phényloxazoline fondant entre 137 et 140°C; ot^°= +36° (c = 1 dans CHCl^). d) On dissout 0,5g de prégna-4-ène-3,20-dione-6a-chloro-/~17a,l6a-d7~2'-phényloxazoline dans 25ml de butanol tertiaire anhydre, on ajoute 0,5g de chloranile et l'on chauffe la solution 30 à 60°C pendant 24h dans une atmosphère d'azote. On laisse refroidir le mélange réactionnel, le filtre et concentre le filtrat à siccité. On reprend le résidu avec 50ml de chloroforme, sépare par filtration la partie insoluble et lave tout d'abord la solution dans le chloroforme avec une solution à 10# d'hydroxyde de sodium puis à 35 l'eau jusqu'à neutralité, et chasse par distillation le solvant. On obtient un résidu constitué par de la prégna-4,6-diène-3,20-dione-6-chloro-/Ï7a,l6a-d7-2!-phényloxazoline qui est recristallisée à partir d'un mélange acétone-hexane. Rendèment 0,4lg; point de fusion 183-185°C; a 20 = + 8° (c = 1 dans CHC1,). D .3 13816 i3 2007755 EXEMPLE V prégna-4,6-dlène-3,20-dione-6-fluoro-/Ï7a,l6a-d7-2'-méthyloxazoline a) On fait barboter un courant de fluorure de perchlory-5 le dans 150ml de tétrahydrofurane entre 10 et 15°C, jusqu'à dissolution de 3,5g, ensuite on ajoute lentement, pendant 10 min^teg^--^' 10g de prégna-3,5-âiène-3-méthoxy-20-one-/l7a, l6a-^^î oxazoïine préparée comme décrite dans 1 'exenr^^i paragraphe a) et dissoute dans 50ml de tétrahy^r^tifane. On fait barboter en 10 même temps une nouvelle d^ss^e fluorure de perchloryle à travers la solution jusgju^ànaneiquantité totale de 7g- On ajoute ensuite ^^5®Mr~d'ea-U et on laisse reposer le mélange pendant 2,5 heures. On fait passer un courant d'azot-e à travers la solution dans le but d'éliminer l'excès de fluorure de perchloryle, ensuite 15 on chassé par évaporation le solvant dans le vide et on lave le résidu à l'eau, le filtre et le sèche, de façon à obtenir 4,2g d'un mélange de prégna-4-ène-3,20-dione-6a(et 6p)-fluoro-ZTT'a,l6a-d7 -2'-méthyloxazoline. b) On dissout le mélange des deux épimères dans 40ml 20 d'acide acétique et on fait barboter un courant d'acide chlorhydrique anhydre dans la solution, pendant 90mn à 15°C. On fait passer, au bout de 16 heures, pendant 15 mn, de l'azote dans cette solution, on ajoute 40ml d'une solution aqueuse saturée d'acétate de sodium, et l'on extrait plusieurs fois 25 le stéroïde avec le benzène. Le mélange d'extraits dans le benzène est lavé tout d'abord avec une solution de bi-carbonate de sodium ■puis avec de l'eau jusqu'à neutralité et l'on chasse le solvant par distillation. On fait cristalliser le résidu dans l'acétone, ce qui donne 2,4g de prégna-4-ène-3,20-dione-6a-fluoro-/Ï7a,l6a-d7~ 30 2'-méthyloxazoline fondant entre 214 et 2l6°Cj a^° = + 118° (c = 1 dans CHCl^). c) En partant de 2g de prégna-4-ène-3,20-dione-6a-fluoro-£~l*Ja, l6a-d7~2' -méthyloxazoline et en opérant sensiblement comme décrit dans l'exemple Id), on obtient 1,6g de prégna-4,6-diène- 3,20-dione-6-fluoro-/- 17a,l6a-d/-2'-méthyloxazoline fondant entre 252'et 254°C; a j*0 = + 65° (c = 1 dans CHCl^). 13816 2007755 REVENDICATIONS 1 - Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents progestatifs, répondant à la formule : CH, ! 3 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ou 5 aryle, X est du chlorure ou du fluorure de méthyle et, quand un groupe /\^ ^ est présent, également un atome d'hydrogène, les lignes en pointillé représentant les liaisons additionnelles facultatives dans les positions 1 et/ou 6. 2 - Stéroïde selon la revendication 1, de formule 10 partielle : 3 - Stéroïde selon la revendication 1, de formule partielle : X dH. CH-i 3 k - Stéroïde selon la revendication 1, de formule 15 partielle ;• 69 13816 15 2007755 5 - Stéroïde selon la revendication 1, de formule partielle : Cl 6 - Produit selon la revendication 1, caractérisé 5 en ce que le stéroïde est de la prégna-4-ène-3,20-dione-6a- méthyl-/T7a/l6a-d7-2'-méthyloxazoline. 7 - Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que le stéroïde est de la prégna-4,6-diène-3,20-dione-6-méthyl-/Tja,l6a-d7~2'-méthyloxazoline. 10 8 - Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que le stéroïde est de la prégna-4-fene-3,20-dione-6a-chloro-/ÏL7a, l6a-d/-2 ' -méthyloxazoline . 9 - Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que le stéroïde est de la prégna-4,6-diène-3,20-dione- 15 6-chloro-/Ï7a,I6a-d7~2' -méthyloxazoline. 10 - Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que le stéroïde est de la prégna-4-ène-3,20-dione-6ct-fluovo-/ÏJa,l6a-d/-2i-méthyloxazoline. 11 - Produit selon la revendication 1, caractérisé 20 en ce que le stéroïde est de la prégna-4,6-diène-3,20-dione- 6-fluoro~J/T7a,l6a-d7-2 ' -méthyloxazoline. 12 - Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que le stéroïde est de la prégna-4-ène-3,20-dione-6a-chloro-/ÏL7a, l6a-d7-21 -phényloxazoline. 25 13 - Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que le stéroïde est de la prégna-4,6-diène-3,20-dione-6-chloro-^7a^l6a-d7-2 ' -phényloxazoline. 14 - Compositions thérapeutiques contenant comme ingrédient actif au moins l'un des composés selon 3es reven- 30 dicati-onsl à 13, en association avec un support pharmaceuti-quement acceptable. 15 - Formes d'administration des compositions selon la revendication 14, 69 13816 16 2007755 16 - Procédé de préparation de produits de formule ; ch3 0 ■C-R CH. dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle et aryle, la ligne en pointillé représente une liaison addition-5 nelle et facultative en position 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir un produit de formule s dans lequel R a la signification ci-dessus sur un ortheforraiate de trialcoyle inférieur en présence d'acide para-toluènesulfonique 10 dans un solvant organique, on met en contact le dérivé 3*5-diène-3-alcoxy de formule partielle : avec du phosgène dans le diméthylformamide, on introduit ainsi un groupe formyle en position 6 et on réduit le dérivé bis-formyle 15 substitué par du cyclohexène en présence de palladium sur du charbon de bois, comme catalyseur et on déshydrogène facultativement le 6-méthyl-4-ène-stéroïde fdrmé en le 4,6-diène correspondant avec un excès stoechiométrique de chloranile. CH. 3 Alcoyle 17 - Procédé de préparation d'un produit de formule : 13816 17 2007755 CH5 L' -N C-R 5 Hal dans lequel R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ou 10 aryle, Hal représente du fluor et du chlore, la ligne pointillée indique une liaison additionnelle facultative en position 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir un produit de formule : dans lequel R a la signification ci-dessus sur un ortho-fprmiate de trialcoyle inférieur en présence d'acide para-toluènesulfonique dans un solvant organique, on met en contact les dérivés 3,5-diène-3-alcoxy obtenus, de formule partielle : avec un excès stoechiométrique de N-chloro-succinimide ou de 30 fluorure de perchloryle dans un solvant organique, on traite le dérivé 4-ène-6-halogène formé par de 1'acide chlorhydrique anhydre dans un solvant organique, on obtient ainsi l'isomère correspondant halogéné en 6a et, si on le désire, on déshydro-gène le dernier produit de façon à former le 4,6-diène corres-35 pondant avec un excès stoechiométrique de chloranile. CH. 15 Alcoyle 13816 18 2007755 l8 - Procédé de préparation d'un produit de formule : 10 15 20 25 -n: c-r •-0- Hal dans lequel R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle- ou phényle, Hal est un atome de fluor ou de chlore et la ligne en pointillé représente une liaison facultative additionnelle en position 6, caractérisé en ce qu'on déshydrogène un produit de formule : ■- ÎM, ■-0" :c-r dans lequel R a la signification ci-dessus avec un excès stoechiométrique de chloranile dans un solvant organique, on fait réagir le 4,6-diène obtenu de formule partielle : 30 sur un excès d'acide monoperphtalique et on met en contact le 6,7-époxy-stéroïde correspondant avec de l'acide chlorhydrique ou de l'acide fluorhydrique gazeux dans un solvant organique. 19 - Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que le stéroïde est de la prégna-4-ène-3,20-dione-6a- 35 méthyl-/VJa,l6a-d7-2'-méthyloxazoline. 20 - Procédé selon la revendication. 14, caractérisé en ce que lo stéroïde est de la prégna-4,6-diène-3,20-dione-6-méthyl l6a-d~J -2'-méthyloxazoline. 69 13816 19 2007755 21 - Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que le stéroïde est de la prégna-4-ène-3,20-dione-6a-chloro-/Ï7a,l6a-d7-2'-méthyloxazoline. 22 - Procédé selon la revendication 15, caractérisé 5 en ce que lé stéroïde est de la prégna-4,6-dièné-3,20-dione- 6-chloro-/Ï7a,l6a-d7-21-méthyloxazoline.. 23 - Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que le stéroïde est de la prégna-4-ène-3,20-dione-6a- fluoro-/l7a,l6a-d7-21-méthyloxazoline. 10 24 - Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que le stéroïde est de la prégna-4,6-dièné-3,20-dione-6-fluoro-/T7a,l6a- 25 - Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que le stéroïde est de la prégna-4-ène-3,20-dione-6a- 15 chloro -/YJa,l6a-d7-21-phényloxazoline. 26 - Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que le stéroïde est de la prégna-4,6-diène-3,20-dione-6-chloro-/VJ a,l6a-d/-2'-phényloxazoline, 27 - Procédé selon la revendication 16, caractérisé 20 en ce que le stéroïde est de la prégna-4,6-diène-3,20-dione- 6-chloro-/ÏJa,l6a-S/-2'-méthyloxazoline. 28 - Pro.cédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que le stéroïde est de la prégna-4,6-diène-3,20-dione-6-fluoro-^Î7a,l6a-d7 -2r-méthyloxazoline. 25 29 - Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que le stéroïde est de la prégna-4,6-diène-3,20-dione-6-chloro-/l7a,l6a-d7~2'-phényloxazoline.