FR 2004919 A1 19691205 FR 6908816 A 19690326 69 08816 ' 2004919 I*a présent» invention se rapporte à dos suppositoiress et plus particulièrement à on procédé de préparation de supposi*ë©iî?eo renfermant un mélange d'antibiotiques0 L* invention. se rapporte ca= core plus particulièrement à des suppositoires renfermant une ges-5 binaison d* antibiotique s maerosoléeulaires et ds astibisu tique s à large spectr^ sont capables de conférer au sang des teneurs élevées •n les antibiotiques administrés. La concentration sanguine du médicament administré permet d'évaluer les effets thérapeutiques des antibiotiques. L©rs~ 10 que les antibiotiques sont administrés par voie orale, ils passent dans le sang à travers les intestins et sont distribués dans les organes. Une élévation de la concentratien sanguine des antibiotiques est un indice de l'obtention d'effets thérapeutiques améliorée Si les antibiotiques administrés par voie orale no 15 peuvent pas ftre absorbés à travers les intestins, ©n les administre en général en injections intramusculaires cm intraveineuses, c® epsi entraine une distribution des médicaments à travers t©»t le corps» Si l'administration orale des médicaments se révèle âiffieile oa impossible, en raisen de la nature de la maladie ©osasidérée, en 20'administre les médicaments, sous forme de supp@sit@i?esf par la veie de l'anus, de manière à obtenir les effets ®?g@aiqu@s dési^se. L'un des objets de la présents investies est de préposer des suppositoires qui sont capables de conférer au sang dos teneurs élevées en les antibiotiques qu'ils contiennent» 25 Un autre objet de la présente inventien. est de pro poser un procédé de préparation de suppositoires qsi confèrent au sang des teneurs élevées en les antibiotiques qu'ils contiennent par administration intra-anale, ces teneurs étant supérieures à celles obtenues par administration anale individuelle de chaque 30 ingrédient. Un autre objet de l'invesriioa est de prepoBos des-suppositoires capables d'agir da îS£aièro psoleEgdo si efficace-•sontre d»s tremfcj.ss variéss> Un dernier objet ào l'iBirea^ioB est de proposer des 35 suppositoires renfermant uas combinaison à®antibiotiques macroise---léculaires et d'antibiotiques à large spectre. Ces différents objets et avantages de la présente invea^ tioa appa-rst+r?:*^ ?lair-3œ---ri'à do ?, BAO ORIGINAL 69 08816 1© 20 q«i siïîveat o o 2004919 Âwsès do ss©Bte®îiisoo 2c©k@r®h98 sur la -feeseMS âa sais» la dejacaâo^&ss© o :e?ig ea aa$ifei©tiç|ttes administrés pa v@io oasï déeouvertp conformément à la présent® invention, que la ©©safeismieon drua B&tibi©tiqu@ EaeroBol(loBki?6 comme la spiraoysiae (®M), 14 érythrcmycice (IM), la leneoiajeiîa© {IM} t 1 ' oléandoayciii» (OLM) t le noTobiociae (MB) ©t les composés analogues, que l®on considère comme des antibiotiques sseroncl éir&laire s au sens large âu ter ko, avec un antibiotique à larga spcctro eemm© le chl0g,&ssphéBiool (G?), la tétraeyeline (TC) ou fies composés ssaX®gues, est ©a§Rfele5 sous forme de suppositoires, d© conférer au sang des teneurs en chacun de ses antibiotiques «upérieiôes h selles obtenues par lsadaiBia«= tration individus1le d© chacuno Ceci constitue en eleir ur. résultat nouveau et inattendu.,, et setie àéeouTest® soEstitae la b«,ae de la présente invea— ti032® 3e manière h illustrer la résultat décrit» on a administré à Ass rate dos supgesiisires renfermant une combinaison de quantités égales (on concentration) des antibiotiques mentionnés ci-dessus, et l'on a prélevé périodiquement le sang de ces rats pour déterminer la teneur du sang en ees antibiotiques. Les résultats se trouvent indiqués dans le tableau 1• fableau 1 Médicament 1 Bosage j Cmg/kg) 1 1 Concentration' sanguine (meg/ml) I heure après II administra tion Sheures après 1'administration SEIk'GP 200 j SPM 200 1 03? 46,4 38,2 7,1 10,1 H&HÎ21 | 200 IM 200 | es 40,8 41,0 6,0 9,6 I m-i-cp 200 200 m S£' CB S 28,0 „..s 3,9 S,2 ÛMêH® 1 - 200 200 49 j t 38,4 7,2 9,5 NB-fOP o o .o © CM C3 NB | 162,0 CP 40j5 15^6 ^.3... „J GINAL 69 08816 3 2004919 5 10 15 20 25 Médicament Dosage (mg/kg) Concentration sanguine (mcg/ml) ... 1 heure après L'administration 5 heures après 1 ' administration SPM+TC 200 200 SPM TC 51,5 3,3 6,8 mm EM+TG 200 200 EM TC 56,1 4,1 8,0 LM+TC 200 200 LM TC 24,4 2,8 4,1 0LM+TC 200 200 OLM TC 43,0 2,8 6,9 NB+TC 200 200 NB TC 140,5 3,5 12,5 SPM 200 SPM 12,4 2,6 EM 200 EM 13,8 2,6 LM 200 LM 8,2 1,0 OLM 200 OLM 14,1 1,9 NB 200 NB 75,0 10,5 CP 200 CP 2,2 1,4 TC 200 TC 0,7 - Les suppositoires renfermant la combinaison d'antibiotiques conférèrent au sang des teneurs supérieures à celles 30 obtenues à l'aide des suppositoires témoins renfermant un seul antibiotique. Le beurre de cacao fut employé comme excipient dans ces suppositoires et l'on a utilisé comme microorganismes témoins des cultures de microorganismes sensibles à l'un des deux antibiotiques et présentant une sensibilité inférieure à 1/20 k l'égard de l'autre 35 antibiotique. Des concentrations sanguines déterminées de la même manière se trouvent indiquées dans les tableaux 2, 3 et 4 ci-après. Il est bien connu que l'absorption de médicaments se trouvant dans des suppositoires dépend dans une large mesure des 69 08816 4 2004919 propriétés de l'excipient utilisé. Avec les suppositoires selon l'invention, on obtient des concentrations sanguines élevées aussi bien avec des excipients liquides comme l'huile de sésame, l'huile d'arachide, etc., qu'avec les excipients solides généralement uti-s lisés, comme le beurre de cacao, le beurre de lanoline etc. Cette conclusion peut être observée dans les résultats qui figurent dans le tableau 2o De plus, la forme chimique de chaque antibiotique, qu5L soit sous forme de base libre ou de sels variés, est sans incidence 10 notable sur les résultats obtenus, comme cela peut être observé dans le tableau 2» Tableau 2 Dosage (mg/kg) Rapport de concentration Excipient Conc entrâtion ■ca7«l sanguine 1 5 1heure après l'administra 5heo»s;^ès l'adainis * tion tration. SPM+CP 200 200 1:1 Huile de sésame SPM CP 62,6 45,4 12,3 13,7 20 spm-cp 200 200 1:1 Beurre de cacao SPM CP 44,0 40,2 5,2 11,0 SPM 200 - Huile de sésame SPM 8,2 2,3 SPM 200 Beurre de cacao SPM 18,8 4,1 25 CP 200 M Huile de CP 3,0 2,0 sésame f CP 200 « Beurre de cacao CP 2,6 1,2 SPM— 200 1 : 1 Huile de SPM 77,2 10,0 30 citrate + CP 200 sésame CP 55,6 16,7 SPM— citrate 200 - Beurre de cacao SPM 8,5 2,6 On détermine les concentrations relatives 4«s deux anti-35 biotiques (désignés ci-dessous par A et B) de la manière décrite ci—après. SI l'on désire une augmentation de la concentration sanguin ne en le.produit A, la concentration de B dans les suppositoires peut être aussi faible que 1jG en poids par rapport au produit A, 69 08816 5 2004919 10 comme cala est indiqué dans le tableau 3o Toutefois;, 1*addition cL0sh ■oins 10j6 en poids du produit B par rapport aa pEsdmit À est s©tiksi= table si l'on veut obtenir des effets stabilisés® Aa eoatraire, si l'on désire une augmentation de la concentration saiaguiae en le produit B, il est nécessaire d'ajouter au moins %$> ®m poids du produit A par rapport au produit B. Les concentrations relatives i.es deux produits peuvent ainsi varies dams de larges limites, à .1 -rieur desquelles on peut observer les avaàages de la présente imrea~ tion» Tableau 3 15 20 Concentration relative des produits SPMxCP 100 100 100 100 100 100 0 1 3 10 50 100 Dosage des produits (■g/kg) Excipient î Huile de sésame SPMfGP 200 + 0 200 + 2 200 + 6 200 4- 20 200 4- 100 200 4- 200 Concentration sanguine (seg/ml) 1 heuse après 1*administration Concentration lin SPM 7§4 11,9 40,5 38,2 £0.8 58,1 5 lie a.s?o s après minigtraËcgi 2»1 3,6 5,3 6.1 8,9 9.2 25 0 . 1. 3 10 50 100 100 100 100 100 10© 100 0 + 200 2 4- 200 6 + 200 20 4- 200 100 4- 200 200 4- 200 "oaeen» ^ration en CP 6,8 16,1 a?Ps 449Q 3,6 5,8 3,2 13,0 15,5 30 Comme indiqué ci-dessus, âes suppssitsires seafesoeat hh« combinaison d'au moins un antibiotiq&a maesoiaolésulairo et âsaa moins un antibiotique à large speetre-, e@n£èr@at au saag des teneurs en chaque antibiotique à eollc-g ©Miasmes a 18 aide clo suppositoires renfermant un soûl antibiotique8 st ©eei indépendant 35 ment du type d'excipient utilisé? du dérivé de 1 ' aatibi o tique sM- lisé ou des concentrations relatives des deux antibiotiques» L'exemple non limitatif qui suit est donné uniquement b titre d'illustration de 1s présente invention© BAD 69 08816 6 2004919 mm/me* Oa pi&ee àaas aa 10,9 g de ©itrato de spira- atyelaeg 10,0 g de ehloraephénisol ai S9û g d© monastétïsc&o d'ela-miniu® et oa agite le mélange ea aj«misât lentemeai do 1shuile àe 5 sésame jusqusà ua volume final à® 100- aï® Ce mélange constitue îa suppositoire A© Le suppo s i t o ir e B est préparé de la aôme manière que le suppositoire A* à eeei près qus l3©a nsy introduit pas de chlc-rampkénicol» Le suppositoire 0 est. préparé de la même manier© que 1$ le suppositoire kt à eesi près qa3il ne renferme pas de citrate de spireaycineo Les suppositoires As -B et G sont tous des liquides visqueux et constituant se que i3sa appelle des suppositoires du type "infusion"» A l'aide d'itne seringas9 on en administre 5 ml par 15 vois anale à des lapins pesant 2*4 b 2*6 kg. Aussitôt après l'infusion» ©a précisât le sefoclesesii âu sappositoire à 1 * aide d'iaa forceps kdmostatiq»© du type Eoeistaro ©sa prélèv* 5 bI d® sang de la carotide ôss lapins au bout de 0,5» 1» 2, 3 *t 5 heures après l'administration, et l;on détermine Inactivité de la couche surnageant* 29 du produit centrifugé à l8aid@ à*un procédé d'analyse biochimique* Les résultats sont indiqués dans le tableau 4* Les valeurs figurant dans le tableau 4 sont les moyennes de déterminations effectuées sur trois lapins* Un* cultur* de Bacillus Subtilis PCI-219 ATOC 6633 (résistant au chlorâmphéni— 25 col) est utilisée comme jsicroerganisme témoin pour le dosage de la spiraïaycime 9 tandis que Ieon utilise pour le dosage du chlorâmphéni— col «E© culture â3ls©iieffieMis eeli NIE ATCC 13676 (résistant à la spisaisjeise) o fableau 4 | Suppo-» ! Bosagel j îsitcir-es | (mg/kg) | j Ceasoaisation sanguine (mcg/ml) | 0,5ïieure | 1 àsure 2 heuresj3 heures 5 heuresh s I . f 200 j A j 200 SPM | CP 96,0 | 81j0 ■vo p ù H 38,0 | 43,2 25,0 16,8 11,6 | 14,0 j "5 j B j 200 i j SPM 8,3 4,8 3,2 fi 2,6 G 200 CP 2,1 2,6 2,2 2,0 1,8 k I BAD ORIGINAL 69 08816 7 2004919 On peut voir d'après ce tableau qu'avec le suppositoire renfermant la combinaison de spiramycine et de chloramphénicol, on obtient des concentrations sanguines nettement supérieures à celles obtenues avec les suppositoires renfermant le seul antibiotique spira-5 mycine ou chloramphénicol. Cette expérience illustre donc les résultats inattendus et surprenants obtenus conformément à la présente invention» Comme indiqué ci-dessus» il est possible d'utiliser dans les suppositoires de l'invention» des dérivés des antibiotiques 10 au lieu des bases libres. Ces dérivés peuvent #tre par exemple les citrates, tartrates, chlorhydrates ou phosphates» Il est évident que l'invention ainsi décrite peut subir un certain nombre de modificationssans pour autant sortir de son cadre. 8 2004919 69 08816 REVENDICATIONS 1« Suppositoire renfermant un mélange d*un antibiotique macromoléculaire et d'un antibiotique à large spectre dans un excipient pharmaceutiquement acceptable» 5 2s Suppositoire selon la revendication. 1, dans lequel l'antibiotique macromoléculaire est choisi dans le groupe que constituent la spiramycine, 1'érythromycine, la leucomycine, l'oléan-domycine et la novobiocine» 3» Suppositoire selon la revendication 1, dans lequel l'an-10 tibiotique à large spectre est choisi dans le groupe que constituent le chloramphénicol et la tétracycline» 4« Suppositoire selon la revendication 1, dans lequel l'excipient pharmaceutiquement acceptable est choisi dans le groupe que constituent le beurre de cacao, le beurre de lanoline/'huile de 15 sésame et l'huile d'arachide» 5» Suppositoire selon la revendication 1, dans lequel au moins l'un des antibiotiques se trouve sous forme de son citrate» tartrate, chlorhydrate ou phosphate. 6» Suppositoire selon la revendication 1, dans lequel l'anti 8. Suppositoire selon la revendication 1» dans lequel l'un 25 des antibiotiques se trouve en quantité au moins égiale à 10% en poids de la quantité de l'autre antibiotique. 9. Suppositoire selon la revendication 1, dans lequel les concentrations relatives des antibiotiques varient de 100t10 k 10:100 en poids. 30 10. Suppositoire comprenant un mélange d'au moins 1% en poids d'un antibiotique macromoléculaire choisi dans le groupe que constituent la spiramycine, 1'érythromycine, la leucomycine, l'oléandomycine et la novobiocine et au moins 1% en poids d'un antibiotique k làrge spectre choisi dans le groupe que constituent le 35 chloramphénicol et la tétracycline, dans un excipient pharmaceutiquement acceptableo 11» Suppositoire selon la revendication 10, dans lequel l'antibiotique est dosé à raison d'environ 200 mg par kg de poids 69 08816 9 2004919 corporel» 12» Suppositoire selon la revendication 10, dans lequel l'excipient pharmaceutiquement acceptable est choisi dans le groupe que constituent le beurre de cacao, le beurre de lanoline, 5 l'huile de sésame et l'huile d'arachide. 13. Suppositoire selon la revendication 12, dans lequel le rapport de concentration des antibiotiques varie de 100:10 à 10:100 en poids. 14» Suppositoire selon la revendication 10, dans lequel 10 au moins l'un des antibiotiques se trouve sous forme de son citrate, tartrate, chlorhydrate ou phosphate.