FR 2007772 A1 19700109 FR 6914017 A 19690502 69 14017 i 2007772 Les 5H-dibenzo[a,d]cycloheptène et 10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]cycloheptène avec une chaîne latérale basique en position 5 sont déjà connus comme agents psychopharmaceutiques, par exemple le 10,11-dihydro-5-(3-diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cyclohept ène 5 et le 10,ll-dihydro-5-(3-méthylaminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptène. On a maintenant trouvé d'une manière surprenante que les composés tricycliques de la formule générale 10 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R représente un groupe méthyle ou acétyle et dans laquelle les liaisons pointillées peuvent être hydro génées, . „ - de même que les N-oxydes de composés de la formule I dans laquelle R^~ re-15 présente un groupe méthyle, les isomères géométriques et optiques et les sels d'addition d'acide de ces composés, qui se distinguent des représentants connus du groupe de substances en question par la présence d'un groupe méthyle ou acétyle en position 1, présentent une activité antidépressive nettement élevée et une toxicité plus faible. 20 L'activité anti-cholinergique minime est particulièrement avantageuse. Les composés-de la formule I présentent d'autre part des activités multiples sur le système nerveux. Ainsi, on a mis en évidence des activité adrénolytiques, antihistamiques et propres à l'anesthésie locale. 25 Comme exemples de composés de la formule I et de HT-oxydes correspondants on peut citer: Le l-méthyl{ou acétyl)-10,ll-dihydro-5-(3-diméthylaminopro-pylidène)-5H~dibenzo[a,d]cyclohept ène, Le l-méthyl(ou acétyl)-10,ll-dihydro-5-(3-diméthylaminopro-30 pyl)-5H-dibenzo[a,djcycloheptène 69 14017 2 2007772 Le l-méthyl(ou acétyl)-10,ll-dihydro-5-(3-méthylaminopropyli-dène)5H-dibenzo[a,d]-cycloheptène Le l-méthyl(ou acétyl)-10,ll-dihydro-5-(3-méthylaminopropyl)- " 5H-dihenzo[a,d]cycloheptène 5 Le l-méthyl(ou acétyl)-5-(3-diméthylaminopropylidène)-5H-di- benzo[a,djcycloheptène Le l-méthyl(ou acétyl)-5-(3-diméthylaminopropyl)-5H-dibenzo-[a,d]cycloheptène 1 Le l-méthyl(ou acétyl)-5-(3-méthylaminopropylidène)-5H-dibenzo-10 [a,d]cycloheptène Le l-méthyl(ou acétyl)-5-(3-méthylaminopropyl)-5H-dibenzo-- [a,dJcycloheptène Le ST-oxyde du l-méthyl(ou acétyl)-10,ll-dihydro-5-(3-diméthy1-aminopro py 1 ) -5H-dibenzo[a, d ]cyc lohept ène 15 Le N-oxyde du l-méthyl(ou acétyl)-5-(3-diméthylaminopropyli dène )-5H-dibenzo[a,d]cyclohept ène Le N-oxyde du l-méthyl(ou acétyl)-10,ll-dihydro-5-(3-diméthy 1-aminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène. Comme composés particulièrement intéressants,on peut citer le » 20 l-méthyl-10,ll-dihydro-5-(3-diméthylaminopropy1)-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptène, le 1-méthy1-5(3-méthylaminopropylidène)-5H-dibenzo-[a,d]cycloheptène et le Nroxyde du l-méthyl-5-(3-diméthylaminopropy lidène)-5H-dibenzo[a,djcycloheptène. La présente invention a donc trait à des composés tricycliques 25 de la formule I, de même qu'à des N-oxydes de composés de la formule 1, dans laquelle R1 représente un groupe méthyle, à des isomères géométriques et optiques et à des sels d'addition d'acide de ces composés. L'invention a en outre trait à un procédé pour la préparation de ces composés, de même qu'à un procédé pour la préparation des composés 30 intermédiaires utilisables dans ce procédé. Le procédé de l'invention est caractérisé en ce qu'on réduit un composé de la formule générale dans laquelle R1 et la liaison pointillée ont la même signification que ci-dessus, 69 14017 3 2007772 ou en ce qu'on déshydrate un composé de la formule générale lia, un composé de la formule générale chch0ch0n s ho * d \ .R CH_ Ilb dans laquelle R et la liaison pointillée ont la même signification que ci-dessus, ou un N-oxyde d'un composé de la formule lia ou Ilb, où R"*" représente un groupe méthyle, ou en ce qu'on traite un composé de la formule générale III 10 dans laquelle la liaison pointillée a la même signifi cation que ci-dessus, R' est un groupe méthyle ou un groupe acétyle cétalisé et W est un atome d'halogène, avec un halogénure de diméthylaminopropylmagnésium, ou en ce qu'on traite un composé des formules générales 15 IV, ch-ch2-ch2-z V ch-chg-chg-n (ch^)^a~ 69 14017 4 2007772 vi ch-ch=ch dans lesquelles R' et les liaisonspointillées ont la mê me signification que ci-dessus, Z est un atome d'halogène ou un groupe sulfonyloxy substitué et A est l'anion d'un acide, 5 avec la méthylamine, la diméthylamine ou la diméthylhydroxylamine, ou en ce qu'on méthyle une aminé primaire de la formule générale VII h-ch2-ch2-e dans laquelle R' et les liaisons pointillées ont la même signification que ci-dessus et E représente un groupe amino ou 10 un groupe N-hydroxy-ïï-méthyl-aminq, ou en ce qu'on débenzyle un composé de la formule générale VIII ch-ch2-ch2-n^ dans laquelle R' et les liaisons pointillées ont la même signification que ci^dessus, 15 ou en ce qu'on chauffe un composé des formules générales 69 14017 5 2007772 IXa IXb dans lesquelles R' et la liaison pointillée ont la même signification que ci-dessus, P^ est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle et est un atome d'hydrogène, ou et P^, pris ensemble, représentent une liaison supplémentaire, Q représente le radical d'un aldéhyde et B l'anion d'un acide, ou en ce qu'on traite^un composé de la formule générale dans laquelle R' et la liaison pointillée ont la même 10 signification que ci-dessus et ï est un atome de métal alcalin, avec un composé de la formule l-ch2-ch2-ch2-f CH. ■CH. XI dans laquelle L est un atome d'halogène ou m groupe sulfonyloxy substitué, 15 ou en ce qu'on scinde par voie hydrolytique un composé de la formule générale 69 14017 6 2007772 XII / ch2-ch2-ch2-n^ ch, dans laquelle R' et la liaison pointillée ont la même signification que ci-dessus et D représente un groupe acyle ou un groupe carboxyle estérifié, 5 après quoi, dans un ordre quelconque, on méthyle le cas échéant un composé monométhylamino obtenu, le cas.échéant, on oxyde un composé diméthy lamino obtenu ou ]e transforme par desméthylation en un composé monométhylamino, le cas échéant, on hydrogène un produit non saturé obtenu, le cas échéant, on déshydrogène un composé 10,11-dihydro ob-10 tenu, au besoin,on décétalise un cétal obtenu, le cas échéant, on isole les isomères géométriques et/ou optiques d'un mélange d'isomères obtenu et, le cas échéant, on transforme une base obtenue en un sel d'addition d'acide. Parmi les composés de départ des formules lia et Ilb et les 15 E-oxydes des composés diméthylamino des formules lia et Ilb on utilise de préférence les composés de la formule lia (et les ïï-oxydes correspondants). La réduction de composés des formules lia mène à des composés saturés en dehors du cycle de la formule I. La réduction est effectuée 20 de manière avantageuse avec de l'hydrogène activé catalytiquement, par exemple en présence de charbon palladié ou de dioxyde de platine. La réaction peut être effectuée dans un alcanol inférieur, par exemple dans le méthanol, l'éthanol ou 1'isopropanol, ou à une température entre la température ambiante et environ 100°. Le cas échéant, on 25 peut aussi opérer sous pression. Un composé de la formule lia peut aussi être réduit par traitement avec du zinc dans de l'acide acétique glacial, ou, de préférenceavec de l'acide iodhydrique en présence de phosphore rouge. Lors de cette réduction on opère avantageusement en présence d'un solvant, tel que l'acide acétique ou l'anhydride ±9 14017 7 2007772 acétique, et à une température entre la température ambiante et le point d1ébullition du mélange réactionnel. Lors de la réduction de composés de la formule lia on obtient essentiellement des composés de la formule I saturés en position 10,11. 5 La déshydratation de composés de la formule lia et Ilb et de N-oxydes de composés diméthylamino des formules lia et Ilb mène à des composés de la formule I avec une double liaison exocyclique en position 5. Cette déshydratation est effectuée avantageusement avec utilisation d'acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique ou 10 l'acide bromhydrique; à cet effet on peut opérer en milieu non aqueux ou en milieu aqueux. La déshydratation est effectuée de préférence dans l'acide chlorhydrique éthanolique à une température entre la température ambiante et le point d1 ébullition cLu mélange réactionnel. Cependant, elle réussit aussi par chauffage, par exemple entre 50°-et 15 la température de reflux, de préférence à la température de reflux, avec un solvant anhydre à point d'ébullition élevé tel que le sutfhxyde de diméthyle. On peut aussi utiliser d'autres agents courants pour éliminer, par exemple l'anhydride acétique ou l'acide sulfurique. La température se situe avantageusement entre la température ambiante et 20 le point d'ébullition du mélange réactionnel. Lorsque, dans le traitement susmentionné on utilise un agent acide, on décétalise un groupe acétyle cétalisé éventuellement présent. D'autre part, le groupe protecteur cétal est conservé lorsqu'on utilise par exemple le sulfoxyde de diméthyle; celui-ci est ensuite 25 séparé comme décrit ci-après. Le carbinol de la formule lia ou Ilb utilisé dans le traitement ci-dessus peut par exemple être obtenu de manière connue par traitement de la 5-cétone tricyclique correspondante avec des composés de Grignard appropriés. Les-5-cétones tricycliques peuvent être 30 obtenues par des méthodes connues (voir exemples). La préparation d'une 5-cétone acétylée en position 1 se fait, par exemple, comme suit: • - *- La l-bromo-5-cétone tricyclique correspondante est chauffée avec du cyanure de cuivre dans de la pyridine ou dans de la quinoléi-35 ne; l'atome de brome est ainsi remplacé par un groupe cyano. Le ni-trile obtenu est transformé par hydrolyse alcaline en l'acide car-boxylique correspondant. Celui-ci est transformé avec un agent d'ha-logénation, tel que le chlorure ;de thionyle, en le chlorure d'acide -69 14017 8 2007772 correspondant, lequel est transformé, après traitement avec un halo-génure de méthyle cadmium, par exemple le chlorure, en la 1—acétyl-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-one ou la l-acétyl-10,ll-dihydro-5H-di"benzo[a,d]cycloheptène-5-one correspondante. Le groupe acétyle 5 peut alors être, cétalisé de manière connue, par exemple par traitement du composé connu avec un alcanol ou un glycol inférieur, en particulier avec l'alcool méthylique ou l'éthylèneglycol. Une autre méthode pour la préparation d'une 5-cétone acétylée en position 1 est montrée dans l'exemple 16. 10 Les carbinols de la formule lia sont obtenus avantageusement comme suit : Au cas où on veut préparer un carbinol de la formule lia, dans laquelle R"'" est un groupe méthyle, on traite une 5-çétone tricyclique correspondante directement par exemple avec le chlorure de di-15 méthylaminopropyl-magnésium et on hydrolyse ensuite le produit réactionnel. Lorsque R1 est un atome d'hydrogène, il est conseillé d'employer le chlorure de»méthyl-benzyl-aminopropyl-magnésium comme réactif pour le traitement. Après le traitement et l'hydrolyse consécutive on traite le produit obtenu avec le chloroformiate d'éthyle 20 et on hydrolyse ensuite le composé 5-hydroxy-5-[3-(méthyl-carbéthoxy-amino)-propyl] obtenu; pendant cette réaction a lieu une décarboxyla-tion spontanée avec formation du composé 5-hydroxy-5-(3-méthylamino-propyl) correspondant. On obtient par exemple les carbinols de la formule Ilb en trai-25 tant une 5-cétone tricyclique correspondante avec le bromure d'éthyl-magnésium et en hydrolysant le produit réactionnel. Le composé 5-r-hydroxy-5-éthyle obtenu est déshydraté avec le chlorure d'acétyle, puis traité avec de l'acide formique et du peroxyde d'hydrogèneIl se forme un composé 5-hydroxy-5-(l-hydroxyéthyl) qui est déshydraté avec 30 l'acide sulfurique aqueux en le composé 5-acétyle correspondant. Par traitement avec le formaidéhyde et le chlorhydrate de méthyle ou di-méthylamine on obtient un composé 5-(méthyl- ou diméthylaminopro-pionyle) qui se transforme par réduction avec le borhydrure de sodium en le carbinol correspondant. 35 Les carbinoUs obtenus ci-dessus des formules lia et Ilb dans lesquels R"'" représente un groupe méthyle", peuvent être transformés par oxydation en les N-oxydes. correspondants pouvant aussi être utilisés comice substance de départ. L'oxydation peut par exemple être -69 14017 9 2007772 effectuée par traitement avec le peroxyde d'hydrogène dans un solvant, tel que le méthanol ou l'éthanol, entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel. D'après un autre mode d'exécution du procédé de l'invention on transforme unhalo-5 génure de 2a formule HT as/ec un halcgénure de diméthylaminopropylmagnésium. Après ce traitement, on obtient des composés saturés exocycliques de la formule I. Ce traitement est particulièrement approprié pour la préparation de composés de formule I saturés en dehors du cycle et présentant en même temps une double liaison en position 10,11. 10 D'après un mode d'exécution préféré on introduit un composé de la formule III, dans laquelle W représénte un atome de chlore, soit sous forme solide, soit sous forme finement pulvérisée ou encore dans un . solvant organique indifférent, tel que par exemple l'éther absolu, le benzène, le tétrahydrofurane, dans une suspension de chlorure de 15 diméthylaminopropylmagnésium dans un des solvants indifférents susmentionné. Ce traitement est effectué de manière avantageuse à une / • I température entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel. L'halogénure de départ de la formule III peut être préparé se-20 Ion des méthodes connues, par exemple par réduction de la 5-cétone tricyclique correspondante et halogénation consécutive du composé 5-hydroxy obtenu. Les produits décétalisés en position 1 obtenus après 1'halogénation sont de nouveau cétalisés comme décrit ci-dessus. Un autre mode d'exécution du procédé de l'invention est ca-25 ractérisé en ce qu'on traite un composé des formules générales IV, V ou VI avec la méthylamine, la diméthylamine ou la diméthylhydroxy lamine. Dans la formule IV ci-dessus Z représente de préférence un atome de chlore ou de brome. Les groupes sulfonyloxy substitués Z 30 sont surtout des groupes alcoylsulfonyloxy inférieurs, tels que le groupe mésyloxy; des groupes phénylsulfonyloxy; des groupes alcoyle inférieur—phénylsulfonyloxy, tels que le groupe tosyloxy; ou des groupes phényle-alcoyle inférieur—sulfonyloxy tels que le groupe phénylmésyloxy. L'anion A dérive de préférence d'un acide inorganique, 35 tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhy-drique ou l'acide sulfurique. Le traitement de composés des formules IV, V et VI avec la méthylamine, la diméthylamine ou la diméthylhydroxylamine est effectué 69 14017 10 2007772 de manière appropriée dans un récipient fermé à température élevée, par exemple à environ 50°-175°. le traitement peut avoir lieu dans un solvant organique inerte, tel que le méthanol, l'éthanol, le hen- • zène, le toluène etc. On opère avantageusement en présence d'un excès 5 de méthylamine, de diméthylamine ou de diméthylhydroxylamine. Lors-qu'on traite des composés de la formule IV, cet excès sert d'agent fixant l'acide. On peut aussi utiliser d'autres agents fixant l'acide, par exemple le carbonate de potassium anhydre. les composés de la formule VI sont traités de préférence en présence d'un composé 10 organo-métallique, par exemple en présence de phényllithium ou d'un composé de Grignard. L'utilisation d'un composé de Grigard est particulièrement avantageuse. Lors d'un traitement avec la diméthylhydroxylamine il se forme, lorsque R' est un groupe méthyle, le ÎT-oxyde correspondant d'un 15 composé diméthylamino de la formule I. Un groupe 1-acétyle cétalisé présent est conservé lors du traitement avec la diméthylhydroxylamine; il doit être décétalisé ensuite, comme expliqué ci-dessus, après quoi il se forme le N-oxyde correspondant d'un composé diméthylamino de la formule I. 20 Le composé de départ de la formule IV peut par exemple être préparé comme suit: la 5-cétone tricyclique correspondante est traitée avec un halogénure de méthoxypropylmagnésium, puis hydrolysée. Après déshydratation du carbinol obtenu et traitement du composé obtenu avec un agent d'halogénation (au après hydrolyse avec un agent 25 ûe suifonylation) on obtient les substances de départ de la formule IV correspondantes qui sont insaturées en dehors du cycle . Un composé de la formule IV saturé en dehors du cycle peut être préparé par exemple de la manière suivante: on traite un composé de la formule III avec un halogénure de méthoxypropylmagnésium. Le composé 5-(3-méthoxypro-JO pyl) obtenu peut être transformé ensuite par traitement avec un agent d'halogénation (ou après hydrolyse avec un agent de sulfonyla-tion) en le composé de départ de la formule IV correspondant qui est saturé en dehors du cycle. Les produits décétalisés en position 1 obtenus après le traitement sont de nouveau cétalisés comme 35 décrit ci-dessus. Le sel quaternaire de la formule V qui péut aussi être utilisé comme substance de départ peut être obtenu par quaternisation du composé amino, monoéthylamino- ou diméthylamino correspondant avec un 69 14017 ii 2007772 agent de méthylation, tel que le chlorure de méthyle, le bromure de méthyle, l'iodure de méthyle ou le sulfate de diméthyle. Le composé de départ de la formule VI peut être obtenu, par exemple, par traitement avec un composé de Grignard allylique à par-5 tir d'une 5-cétone tricyclique correspondante. Selon un autre mode d'exécution de l'invention on méthyle un composé de la formule VII. La méthylation peut être effectuée par traitement avec un agent de méthylation conventionnel, tel que par exemple l'iodure de méthyle, le tosylate de méthyle ou le sulfate de 10 méthyle, de préférence à une température entre environ 15°et 75°. Selon un autre mode d'exécution on traite un mélange de formaldéhyde et d'acide formique, de préférence en excès et à température élevée, par exemple entre 50° et le point d'ébullition du mélange réactionnel avec une aminé primaire de la formule VII. Un groupe acétyle présent 15 cétalisé est décétalisé pendant cette opération. Un mode d'exécution préféré pour la préparation d1aminés secondaires de la formule I est » caractérisé en ce qu'on traite une aminé primaire de la formule VII avec un ester d'acide halogénoformique, par exemple avec le chloro-ou le bromoformiate d'éthyle, de manière à obtenir un carbamate et 20 réduit celui-ci avec un hydrure métallique, " tel que l'hydrure de lithiumaluminium'ou l'hydrure de diisobutylaluminium. Les deux étapes réactionnelles sont effectuées de préférence dans un solvant inerte, par exemple dans l'éther ou dans le tétrahydrofurane et à une température entre la température ambiante et la température de reflux du 25 mélange réactionnel, en particulier à la température de reflux. Selon une autre méthode pour la préparation d'aminés secondaires de la formule I on traite une aminé primaire de la formule VII avec le chloral de préférence dans un solvant inerte, tel que le chloroforme ou le benzène et à température élevée, par exemple entre environ 50° et le 30 point d'ébullition du mélange réactionnel. Le composé formylamino obtenu est ensuite réduit avec un hydrure métallique, tel que l'hydrure de lithiumaluminium dans l'éther anhydre, de manière à fournir 1'aminé secondaire de la formule I. Une autre méthode pour la préparation d'aminés secondaires de la formule I est caractérisée en ce 35 qu'on traite une aminé primaire de la formule VII avec le formaldéhyde, de préférence dans un solvant inerte, tel que .le benzène pu le toluène, et à une température entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel. La base de Schiff obtenue 69 14017 12 2007772 est ensuite transformée par réduction en une aminé secondaire de la formule I. Cette réduction a lieu de préférence avec de l'hydrogène activé catalytiquement, par exemple avec de l'hydrogène en présence de charbon palladié, de nickel ou de dioxyde de platine ou en parti-5 culier, lorsque les doubles liaisons présentes de même qu'un groupe 1-acétyle cétalisé présent doivent être conservés,avec un hydrure métallique, tel que le borhydrure de sodium ou l'hydrure de lithiumaluminium dans 1'éther ou le dioxane anhydre. Lorsqu'on utilise des composés N-hydroxy-N-méthy lamino de la 10 formule VII ceux-ci sont traités commodément avec l'un des agents de méthylation courant susmentionné, par exemple l'iodure de méthyle, le tosylate de méthyle ou le sulfate de diméthyle. Il se forme les N-oxydes correspondants de composés diméthylamino de la formule I. Un groupe acétyle cétalisé R' éventuellement présent dans le composé de 15 départ est conservé lors de ce traitement et doit être décétalisé ensuite, comme décrit ci-après. Le composé de départ de la formule VII peut être obtenu par diverses voies. Des composés aminopropylidène de la formule VII sont obtenus par exemple par échange du groupe céto de la 5-cétone cor-20 respondante contre un groupe éthylidène (moyennant réaction de Grignard), par halogénation consécutive, par traitement avec un cyanure et réduction avec l'hydrure de lithiumaluminium. La réduction peut être effectuée également avec de l'hydrogène activé sur un composé contenant un groupe 1-méthyle; "on obtient ainsi le composé aminopropy le 25 correspondant de la formule VII. Les composés de la formule VII, dans laquelle E représente un groupe amino, sont aussi obtenus par traitement d'un composé de la formule IV avec le phtalimidure de potassium et par traitement du produit obtenu avec l'hydrazine. Les composés de départ saturés en dehors du cycle de la formule VII, dans laquelle E 30 représente le groupe amino, sont obtenus d'autre part, par exemple, par traitement d'un composé de la formule X avec du nitril acrylique et réduction consécutive du groupe nitrile avec, par exemple, l'hydrure de lithiumaluminium. L'hydroxylamine tricyclique de la formule VII servant de pro-35 duit de départ peut être préparée, par exemple, par la série de réaction suivante: La 1-méthyl ,(ou acétyle cétalisée)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohep-tène-5-one ou le composé 10,11-dihydro correspondant est traité avec 69 14017 13 2007772 un halogénure de méthylbenzylaminopropyl-magnésium. Après hydrolyse du produit d'addition obtenu, par exemple avec une solution de chlorure d'ammonium saturée, le 5-carbinol obtenu est traité avec du chloroformiate d'éth'yle. Le composé 5-hydr oxy-5-[ 3- (méthyl-carb-5 éthoxy-amino)-propyl] ainsi obtenu est alors hydrolysé par voie alcaline, par exemple par chauffage à l1ébullition avec une solution d'hydroxyde de potassium aqueux. Il se produit ainsi une décarboxyla-tion et il se forme le composé 5-hydroxy-5-(3-méthylaminopropyle) correspondant. Au cas où celui-ci porte en position 1 du système 10 cyclique un groupe méthyle, elle peut être réduite par traitement avec de l'hydrogène activé catalytiquement, par exemple en présence de charbon palladié ou de dioxyde de platine, de manière à fournir le composé 5-(3-méthylaminopropyle) correspondant.' Si on chauffe un composé 5-hydroxy-5-[3-méthy1-carbéthoxy-amino)-propyle] obtenu avec un 15 acide minéral, par exemple avec l'acide chlorhydrique éthanolique, il se forme le composé 5-(3-méthylaminopropylidène) correspondant. Des groupes acétyle décétàlisés sont de nouveau cétalisés par la suite. Le produit réactionnel peut alors être traité à environ 0° avec du peroxyde de benzoyle, par exemple dans un solvant organique, tel que 20 l'éther ou le chloroforme. Le composé méthylbenzoyloxy-amino-propyl-(idène) ainsi obtenu peut être transformé par simple saponification avec une base de métal alcalin, par exemple de la potasse éthanolique, en l'hydroxylamine tricyclique désirée de la formule VII. Suivant un autre mode d'exécution du procédé de l'invention, 25 on débenzyle un composé de la formule générale VIII. Lors de la débenzylation on échange le groupe benzyle fixé à l'atome d'azote contre un atome d'hydrogène. Ainsi il se forme une aminé secondaire de la formule I. Cette réaction est effectuée avantageusement par réduction avec un métal alcalin, par exemple le sodium ou le lithium 30 dans de l'ammoniac liquide. Après ce mode d'exécution les doubles liaisons présentes sont conservées dans une large mesure. La débenzylation peut aussi être effectuée comme suit : on traite un composé de la formule VE avec un est'er d'acide halogénoformique et on hydrolyse le carbamate obtenu. La portion alcoolique de l'ester d'acide 35 halogénoformique utilisé dérive de préférence des alcools suivants: un alcanol inférieur, par exemple le méthanol, l'éthanol, l'isopro-panol, le phénol} ou un phénylalcanol inférieur, par exemple l'alcool benzylique. L'atome d'halogène représente avantageusement du chlore. 69 14017 14 2007772 Le traitement avec l'ester d'acide hâlogénoformique a lieu .avantageusement dans un solvant inerte à point d'ébullition élevé, tel que le xylène ou le toluène et à une température entre 50° et la tempe-rature de reflux du milieu réactionne'l, de préférence à la tempéra-5 ture de reflux. L'hydrolyse consécutive peut être effectuée dans cfes oordïtâaas alcalines ou acides, par exemple à l'aide .d'hydroxyde de potassium dans du butanol ou de l'acide bromhydrique dans de l'acide acétique, et à . une température entre environ 50° et le point d'ébullition du mélange réactionnel. 10 Le composé de départ de xa formule VIII est obtenu avantageu sement par réaction d'un des composés précédents des formules IV, V ou VI avec la méthylbenzylamine. Un autre mode d'exécution du procédé de l'invention est caractérisé en ce qu'on chauffe un composé de la formule générale IXa ou 15 IXb. Le cas échéant, on peut effectuer la réaction en présence d'un acide aqueux, par exemple en présence d'acide sulfurique. Des car-binols éventuellement'utilisés ayant les formules IXa ou IXb sont déshydratés lors du traitement, des groupes 1-acétyle cétalisés étant décétalisés. En même temps le substituant Q est éliminé et il se for-20 me des aminés secondaires de la formule I. Dans les formules IXa et p p IXb Q représente, par exemple,' le groupe E CH=, dans lequel R est un groupe alcoyle, phényle, phénylalcoyle, alcoylphényle ou alcoxy-phényle, les groupes alcoyle ou alcoxy présents comprenant 1-7 atomes de carbone. Q représente avantageusement le groupe benzylidène. 25 Le groupe B représenté avantageusement l'anion d'un, acide inorganique ou organique fort, par exemple l'anion de l'acide chlorhydrique, sulfurique, méthanesuifonique, benzènesuifonique ou en particulier l'anion de l'acide toluènesuifonique. Selon un mode d'exécution préféré on chauffe entre 50° et 150° un composé de la formule IXa, 30 dans laquelle P^ est un groupe hydroxyle et P^ est un atome d'hydrogène. On obtient par exemple les composés de départ des formules IXa et IXb en traitant.un composé 5-hydroxy-5-(3-aminopropyHe) correspondant (préparé par traitement de la 5-cétone correspondante avec un 35 métal alcalin et traitement dû composé de métal alcalin correspondant avec un halogénure d'aminopropyle), un composé 5-(3-amino-l-hydroxy-propyle) correspondant (préparé par traitement du composé 5-acétyle correspondant avec le formaldéhyde et le chlorure d'ammonium, suivi 69 14017 15 2007772 d'une réduction avec le borhydrure de sodium) ou un composé de la for mule VII avec un aldéhyde, par exemple avec le benzaldéhyde, èt en quaternisant la base de Schiff obtenue avec un agent de méthylation, par exemple avec le chlorure de méthyle, le sulfate de diméthyle, le 5 mésylate de méthyle, le benzène sulfonate de méthyle ou, en particulier, le tosylate de méthyle à température élevée. On peut continuer le traitement des formules IXa et IXb sans autre purification. Souvent il est même conseillé de ne pas les isoler, et de faire réagir immédiatement le mélange réactionnel avec de l'acide aqueux à tempé-10 rature élevée, comme discuté ci-dessus. Un autre mode d'exécution du procédé de l'invention est caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule X avec un composé de la formule XI. Grâce à ce traitement on obtient des composés de la formule I saturés en dehors du cycle. Dans la formule X le 15 symbole T représente de préférence du sodium, du potassium ou du lithium. L dans la formule XI est de préférence un atome de chlore. • lorsque L représente un groupe sulfoxy substitué, il signifie de préférence un groupe (cyclo)-alcoylsulfonyloxy inférieur, tel que le groupe mésyloxy, cyclopropylsulfonyloxy; le groupe phénylsulfonyloxy; 20 un groupe alcoyle inférieur-phénylsulfonyloxy, tel que le groupe tosyloxy; ou un groupe phényl-alcoyle inférieur-suifonyloxy, tel que le groupe phénylmésyloxy. La réaction est effectuée avantageusement dans un solvant inerte, tel que le benzène, le toluène, l'hexane, l'heptane, l'éther etc. dans un domaine de température entre la tem-25 pérature ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Le composé de départ de la formule X utilisé dans la réaction ci-dessus peut, par exemple, être obtenu par traitement de la 5-cétone correspondante ou du composé 5-hydroxy (après cétalisation préalable 30 d'un groupe 1-acétyle éventuellement présent) avec 1'isopropoxyde d'aluminium et par traitement consécutif avec un amidure ou un hydrure de métal alcalin. Une méthode appropriée pour la préparation d'un composé de départ de la formule X, dans laquelle R' représente un groupe acétyle cétalisé, est la suivante: 1 mole de chlorure de 0-35 cyano-bensyle est transformée en le composé de Grignard correspondant et traitée avec une mole de chlorure de O-cyano-benzyle. Après hydrolyse, on transforme l'a,a'-bis-o-tolunitrile obtenu avec l'hydroxy-de de métal alcalin et 1'éthylèneglycol en le bis-acide 69 14017 16 2007772 correspondant et on traite celui-ci avec l'acide polyphosphorique. La l-carboxy-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-one obtenue est transformée avec le borhydrure de sodium dans le dioxane en le composé 5-hydroxy correspondant, celui-ci est transformé avec l'aci-5 de iodhydrique et le phosphore rouge en le composé non substitué en position 5 correspondant et ce dernier est transformé en le composé 1-chlorocarbonyle correspondant. Ce composé est traité avec un sel, par exemple avec le sel de magnésium d'un ester malonique. Par décomposition avec de l'acide chlorhydrique aqueux on obtient le 1-10 acétyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycïoheptène qui est cétalisé de manière connue. Le produit obtenu est transformé à l'aide d'un amidu-re de métal alcalin ou d'un hydrure de métal alcalin en le composé de départ correspondant de la formule X. Suivant un autre mode d'exécution du procédé de l'invention 15 on scinde par voie hydrolytique des composés de la formule générale il se forme ainsi les aminés secondaires correspondantes de la formule I. Le groupe D peut par exemple représenter un groupe acyle, tel que le groupe alcanoyle inférieur, par exemple un groupe formyle, acétyle; un groupe phényl-alcanoyle inférieur, par exemple le groupe 20 benzoyle; un groupe alcoylsulfonyle inférieur, par exemple le groupe méthyle; le groupe phénylsulfonyle; un groupe aldoyle inférieur-phénylsulfonyle, par exemple le groupe tosyle; où un groupe phérr-1--alcoyle inférieur-suifonyle, par exemple le groupe phénylmésyle. Lorsque le groupe D représente un groupe carboxy estérifié, il signi-25 fie de préférence un groupe carbalcoxy inférieur, tel que les groupes carbométhoxy, carbéthoxy, carboisopropoxy; le groupe carbophénoxy; ou un groupe carbophénylalcoxy inférieur, tel que le groupe c cix bob ens o— xy. Lorsque les groupes D ne contiennent pas de soufre, la ccicrsicn a lieu sous les conditions habituelles pour l'hydrolyse acide ou 30 alcaline, par exemple par chauffage, c'est-à-dire à une température entre environ 50° et le point d'ébullition du mélange réactionnel, en présence d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique, d'acide acétique, d'hydroxyde de sodium ou d'hydroxyde de potassium. On préfère l'hydrolyse alcaline. Lorsque les groupes D contiennent du 35 fre, il est conseillé d'effectuer la scission par traitement, par exemple, avec de l'acide bromhydrique dans de l'acide acétique en présence de phénol -ou, avec un métal alcalin et un alcool à point d1ébullition élevé, par exemple le sodium et le butanol. De tels 69 14017 17 2007772 traitements s'effectuent avantageusement avec chauffage, c'est-à-dirè à une température entre environ 50° et le point d1ébullition du mélange réactionnel. Une autre méthode pour la coupure de groupes D contenant du soufre est caractérisée en ce qu'on traite avec de l'ammo-5 niac liquide et un métal alcalin, par exemple le sodium. Des groupes 1-acétyle cétalisé obtenus par hydrolyse alcaline sont ensuite dé-cétalisés comme décrit par la suite. Le composé de départ de la formule XII peut, par exemple, être obtenu par chauffage d'un composé de la formule X dans l'éther avec 10 un halogénure de méthyl-D-aminopropyle,.dans lequel le symbole D a la signifjcabion ci-dessus. Les composés de la formule I préparés de la manière susmentionnée peuvent, le cas échéant, être soumis à .d'autres transformations : 15 Un composé méthylamino de la formule I obtenu ou un composé correspondant contenant un groupe 1-acétyle cétalisé, peut être transformé de manière'connue en un composé, diméthylamino, par exemple par traitement avec un agent de méthylation, tel que l'iodure de méthyle, le mésylate de méthyle, le tosylate de méthyle ou le sulfate 20 de diméthyle, de préférence à une température d'environ 1^à 75°• Selon un autre mode d'exécution on traite un mélange de formaldéhyde et d'acide formique, de préférence en excès et à température élevée, par exemple entre environ 50° et le point d'ébullition du mélange réactionnel, avec le composé méthylamino de la formule I. On peut 25 aussi, lorsque R représente le groupe méthyle, traiter le composé méthylamino de la formule I avec le formaldéhyde et 1'hydrogéné à la température ambiante en présence d'un catalyseur, tel que le charbon palladié, le nickel Raney ou le dioxyde de platine. Les composés diméthylamino obtenus de la formule I ou les com-30 posés correspondants contenant un groupe 1-acétyle cétalisé peuvent être transformés en les composés monométhylamino correspondants. Un mode d'exécution particulièrement préféré de cette transformation est caractérisé en ce qu'on traite le composé diméthylamino de la formule I avec un halogénure de cyanogène, de préférence avec le bromure 35 de cyanogène. La réaction est effectuée avantageusement dans un solvant inerte, tel que le benzène, l'éther, le tétrahydrofurane ou le chlorure de méthylène et à une température entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel. Le composé 69 14017 18 2007772 N-cyano-N-méthylamino obtenu est ensuite hydrolyse en milieu alealin ou acide de manière connue; il se forme ainsi le composé monométhyl-amino de la formule I sous forme de base ou sous forme de sel d'addi-' tion d'acide suivant le milieu d'hydrolyse employé. 5 Selon un autre mode d'exécution pour la desméthylation d'un composé diméthylamino de la formule I ou- du composé correspondant contenant un groupe 1-acétyl 'cétalisé, on traite ces composés avec un ester d'acide halogénoformique et on hydrolyse le carbamate formé. La portion alcoylique de l'ester d'acide halogénoformique employé déri-10 ve de préférence des alcools suivants: un alcanol inférieurs par exemple le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol; le phénol; ou un phényl-alcanol inférieur, par exemple l'alcool benzylique. L'atome d'halogène représente de manière avantageuse du chlore. Le traitement avec l'ester d'acide halogéno formique a lieu avantageusement dans un sol-15 vant inerte à point d'ébullition élevé tel que le xylène ou le toluène et à une température entre environ 50° et la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence à la température de reflux. L'hydrolyse consécutive peut être effectuée sous des conditions alcalines ou acides, par exemple à l'aide d'hydroxyde de potassium 20 dans le butanol ou d'acide bromhydrique dans l'acide acétique,' et à une température entre environ 50° et le point d'ébullition du mélange réactionnel. Par oxydation d'un composé diméthylamino obtenu de la formule I ou d'un composé correspondant contenant un groupe 1-acétyle cétalisé 25 on accède aux N-oxydes .correspondants. Comme agents d'oxydation on peut citer divers composés libérant un peu d'oxygène, par exemple des peroxydes organiques, par exemple des peroxydes organiques mono substitués tels que des alcoyle—hydroperoxydes avec jusqu'à 4 atomes de carbone, comme le t-butylhydroperoxyde, de même que des dérivés 30 d'alcoyle-hydroperoxydes à substituants phényle avec jusqu'à 4 atomes de carbone, tels que le cumylhydroperoxyde. Le substituant phényle peut porter, le cas échéant, un autre substituanty par exemple le groupe alcoyle ou le groupe alcoxy, avec jusqu'à 4 atomes de carbone. Comme agents oxydants on peut aussi employer divers agents oxydants 35 inorganiques, par exemple le peroxyde d'hydrogène; l'ozone, des hypochlorites, tels que l'hypochlorite de sodium, de potassium ou d'amm.onium; l'acide peroxymono- et perôxydisulfurique. On préfère l'utilisation de peroxyde d'hydrogène. L'oxydation se fait 69 14017 19 2007772 avantageusement dans un solvant, par exemple dans le méthanol, l'éthanol, l'éther, le benzène ou le chloroforme et à une température entre environ -50° et +100°. Après élaboration de la manière habituelle avec élimination de l'agent oxydant excédentaire on obtient le 5 N-oxyde correspondant. On recueille ce dernier de manière avantageuse sous forme d'un sel d'addition d'acide. Les composés de la formule I, dans laquelle R représente un groupe méthyle, et qui comportent une double liaison en position 5 exocyclique et/ou en position 10,11, peuvent être transformés par 10 hydrogénation en les composés saturés correspondant de la formule I. La double liaison en position 10,11 peut être hydrogénée plus facilement que celle en position 5-exocyclique de sorte que, lorsque les deux sont simultanément présentes, on peut utiliser la réaction pour l'hydrogénation sélective de la double liaison en position 10,11. 15 L'hydrogénation est par exemple possible à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur, tel que le nickel Raney, le charbon palladié ou le dioxyde de platine à la température ambiante. Les composés 10,11-dihydro de la formule I ou des composés correspondants contenant un groupe 1-acétyle cétalisé peuvent être 20 deshydrogénés en position 10,11. Ceci se fait de manière appropriée par chauffage, par exemple à 150-250°, avec un catalyseur, tel que le charbon palladié, le nickel Raney ou le dioxyde de platine, de manière appropriée dans un solvant inerte, tel que par "exemple la tétrahydronaphtaline ou l'éther diéthylèneglycolmonométhylique. 25 Selon un autre mode d'exécution de la déshydrogénation —— de composés 10,11-dihydro de la formule I ou de composés correspondants contenant un groupe 1-acétyle cétalisé, on introduit, après fixation d'un groupe protecteur sur un groupe monomé-thylamino éventuellement présent, par halogénation un atome d'halogène 30 en position 10 ou 11; comme décrit ci-après, cet atome d'halogène peut être éliminé avec formation d'une double liaison 10,11. Après élimination du groupe protecteur éventuellement présent, on obtient un composé de la formule I non-saturé en position 10^11 ou un composé correspondant contenant un groupe 1-acétyle cétalisé. 35 Comme exemples représentatifs de groupes protecteurs appropriés on peut citer: le groupe cyanure ou un groupe carboxy estérifié, tel que le groupe carbométhoxy, carbéthoxy, carboisopropoxy, carbophénoxy et carbobenzoxy. Le groupe cyanure est introduit de manière appropriée 69 14017 20 2007772 par traitement avec un halogénure de cyanogène, de préférence avec le bromure de cyanogène, par exemple dans un solvant inerte, tel que le benzène, l'éther, le tétrahydrofurane ou le chlorure de méthylène et , à une température entre la température ambiante et le point d'ébulli-5 tion du mélange réactionnel. L'introduction du groupe carboxy estéri-fié a lieu, par exemple, par traitement avec un ester d'acide halogénoformique correspondantt tel qu'un ester d'acide chloroformique On effectue ce traitement de préférence dans un solvant inerte, par exemple dans le chloroforme, le xylène ou le toluène, et entre environ 10 la température ambiante et le point d1ébullition du mélange réactionnel. Au cas où. on utilise,pour l'introduction du groupe cyanure ou d'un groupe carboxy estérifié, un composé monométhylamino de la formule I, il est conseillé d'ajouter un agent fixant l'acide, par exemple la triéthylamine ou la pyridine. La réaction se fait alors parti-15 culièrement rapidement, souvent déjà à la température ambiante. Un autre groupe protecteur, qui est propre à l'introduction dans un composé monométhylamino de la formule I, est le groupe acyle dérivant d'un acide carboxylique inférieur, par exemple le groupe acétyle, isobutyryle, benzoyle ou phénylacétyle. L'introduction d'un 20 tel groupe protecteur se fait, par exemple, par traitement d'un composé monométhylamino de la formule I avec le chlorure d'acide acétique ou l'anhydride acétique, de manière avantageuse en présence d'un agent fixant l'acide, par exemple en présence de triéthylamine ou de pyridine. La réaction peut se faire entre la température ambiante et 25 la température de reflux du mélange réactionnel, bien que la température ambiante soit suffisante. Le composé obtenu, qui est au besoin protégé à l'atome d'azote., est ensuite traité avec un agent d'halogénation tel que le K-bromo-succinimide, le N-chlorosuccinimide, le brome, le chlore ou le chlo-30 rure de sulfuryle; de cette manière un atome d'halogène est fixé en position 10 ou 11. Cette réaction se fait de préférence dans un solvant inerte, tel que le tétrachlorure de carbone, le benzène, lrhep-tane, le chloroforme ou le tétrahydrofurane et à température élevée, par exemple, entre 50° et le point d'ébullition du mélange reaction-35 nel. Il est très avantageux d'ajouter une petite quantité d'un générateur de radicaux, tel que l'azo-bis-butyronitrile ou le dibenzoyl--peroxyde, de même qu'un accepteur d'acide halogènehydrique, par exemple la pyridine, la triéthylamine, la cëllidine, le chlorure 69 14017 2007772 d'allyle ou un époxyde.. Le composé 10,11-dihydro halogène en position 10 ou 11 obtenu est ensuite traité avec un agent basique, par exemple avec l'hydroxyde de sodium, le carbonate de potassium ou la ' triéthylamine à une température entre environ la température ambiante 5 et le point d1ébullition du mélange réactionnel, de sorte qu'il se forme une double liaison liaison 10,11 avec élimination d'acide ha-logènehydrique. Ensuite on élimine le groupe protecteur nécessairement attaché à l'atome d'azote par voie hydrolytique de la manière susdécrite et il se forme une aminé de la formule I non saturée en 10 position 10,11 ou un composé correspondant contenant un groupe 1-acétyle cétalisé. ' - La décétalisation du groupe 1-acétyle cétalisé se fait avantageusement par traitement du produit avec un ^.cide dilué, avec de l'acide chlorhydrique ou sulfurique, à une température entre la tem-15 pérature ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel. Le cas échéant, on effectue le traitement en présence d'un alcanol inférieur, tel que, pàr exemple, le méthanol ou l'éthanol. , Les composés de la formule I obtenus comportant une double liaison exocyclique et/ou une double, liaison en position 10,11, de 20 même que leurs sels, peuvent être séparés en les isomères géométriques, c'est-à-dire en les isomères a ou p. Les méthodes de séparation sont connues. De préférence, on sépare les isomères géométriques par cristallisation fractionnée des sels d'addition d'acide à partir du solvant, par exemple de l'acétone ou d'un mélange de sol-25 vant, par exemple du mélange méthanol/éther diéthylique. Les composés obtenus de la formule I et leurs sels sont présents sous forme de racémate. Un racémate peut être séparé en ses isomères optiques de manière connue, par exemple par traitement avec des acides optiquement actifs, tels que l'acide tartrique ou l'acide 30 camphresulfonique, et par cristallisation consécutive. La séparation ci.es isomères géométriques et/ou optiques peut aussi être effectuée avec des produits intermédiaires, de sorte que de cette manière le procédé de l'invention est effectué avec des substances de départ géométriques ou optiques uniformes. 35 Les composés de la formule I ont un caractère basique et peu vent être transformés en sels d'addition d'acide. Comme tels sels on peut citer, par exemple, les sels avec des acides organiques, tels que les acides oxalique, citrique, acétique, lactique, maléique h 9 14017 22 2007772 et tartrique, ou avec des acides inorganiques, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide sulfurique. Les sels d'addition d'acide sont des substances solides cristallisées qui sont" solubles dans l'eau, un peu moins soluble dans les solvants polaires, tels que le méthanol, l'éthanol etc et pratiquement insolubles dans les solvants non polaires, tels que le benzène, l'éther et l'éther de pétrole. Comme mentionné ci-dessus, ces composés présentent une activité anti-dépressive remarquable. Pour le prouver, on a administré la préparation à examiner en 3 doses comportant chacune 50 mg/kg per os (deux fois le jour avant l'expérience, une fois le jour de l'expérience) à des groupes comportant chacun 5 rats. 6 heures après la dernière administration on a administré aux animaux 20 mg/kg de chlorhydrate de 2-hydroxy-2-éthyl-3-isobutyl-9,10-diméthoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-11 bH-benzo[a]quinolizine. On a administré la même dose à un groupe de 5 rats non traités. L'évaluation comprend des symptômes centraux et périphéricjues, tels qu'ils sont caractéristiques pour des agents anti-dépressifs tricycliques [voir Ann. N.Y. Acad. Sci. 96. 279 (1962)]. On a surtout examiné la motilité (grimper), la sensibilité au stimuli, le comportement chercheur, de même que la suppression du ptosis. Ces changements ont été exprimés en chiffresd'après un schéma d'évaluation. Les composés cités dans le tableau 1 suivant montrent dans ce test une activité fortement anti-dépressive qui s'exprime par une forte élévation de la motilité, de la sensibilité au stimuli, du comportement chercheur et par une suppression totale du ptosis. Les pourcentages donnés se rapportent à la valeur obtenue avec l'ami-triptyline (amitriptyline = 100 $) Tableau 1 Activité en i» de Composé l'activité de 1'amitriptyline chlorhydrate de l-méthyl-10,11-dihydro-5-(3-diméthylaminopropylidène)-5H-di-benzo[a,d]cycloheptène 220 chlorhydrate de l-méthyl-10,11-dihydro-5-(3-diméthylaminôpropyl)-5H-dibenzo-- [a,d]cycloheptène 180 69 14017 23 2007772 chlorhydrate de l-méthyl-10,11-dihydro- 5-(3-méthylaminopropylidène)-5H-diben- 140 zo[a,d]cycloheptène chlorhydrate de l-méthyl-10,11-dihydro-5 5-(3-méthylaminopropyl)-5H-dibenzo- 180 [a,d]cycloheptène chlorhydrate de l-méthyl-5-(3-diméthylaminopropy lidène )-5H-dib enzo[a,d]cyclo- 130 heptène 10 chlorhydrate de l-méthyl-5-(3-méthy1- aminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]-cy- 230 cloheptène chlorhydrate de H-méthyl-5-(3-diméthy1- aminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]-cy— 140 15 cloheptène-N-oxyde La petite toxicité des composés de la formule I peut être mise en évidence par la toxicité aiguë du chlorhydrate de l-méthyl-10, ll-dihydro-5-(3-diméthylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène sur des souris (valeur après 24 heures): 20 DL^q (dose létale) i.v. = 25-50 mg/kg DLj-q p.o. = 300-600 mg/kg L1amitriptyline présente une toxicité aiguë moins favorable. L'activité anticholinergique minime peut être observée 'par l'absence d'inhibition de la salivation: chez des lapins se trouvant 25 sous l'effet d'une légère narcose à l'uréthane on a augmenté la salivation par injection de pilocarpine et on a mesuré les quantités de salive à des intervais de 5 minutes. L'inhibition de la salivation a été exprimée en $ par rapport à la salivation d'animaux auxquels on a administré de la pilocarpine. 30 "Les représentants des composés de l'invention cités dans le tableau 2 suivant on montré dans ce test une inhibition de la salivation minime ou modérée. Tableau 2 35 Composé Inhibition de la salivation 1» chlorhydrate de l-méthyl-10,ll-dihydro-5- (3-diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzo- 50 [a,d]cycloheptène 69 14017 24 2007772 chlorhydrate de l-mét.hyl-10,ll-dihydro-5-(3-diméthylaminopropyle)-5H-dibenzo[a,d ]-cycloheptène 5° 5 chlorhydrate de l-méthyl-10,ll-dihydro-5-(3-méthylaminopropylidène)-5H-dibenzo-[a,d]cyclohept ène 50 chlorhydrate de l-méthyl-10,ll-dihydro-5-(3-méthylaminoprcpyl)-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptène 40 10 chlorhydrate de l-méthyl-5-(3-diméthylaminopropy lidène )-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène 60 15 chlorhydrate de l-méthyl-5-(3-méthylaminopropy lidène )-5H-dibenzo[a,d]cyclohept ène 60 chlorhydrate de l-méthyl-5-(3-diméthy1-aminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]-cy-cloheptène-N-oxyde 14 amitriptyline 96 20 Les nouvelles substances de l'invention peuvent être trans formées en préparations médicamenteuses contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, adaptée à l'administration per os, percutanée ou parentéra]e ; comme véhicule pharmaceutique, on peut 25 utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols,' la vaseline et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se 30 présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules; ou sous forme liquide, par exemple de solution^ suspensions ou émulsions. Le cas échéant les préparations peuvent être stérilisées, et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou 35 d1émulsification. Elles peuvent également contenir des sels régularisants la pression osmotique ou des composés tampons, et être combinées avec d'autres substances thérapeutiquement utiles. Des formes de dosage pharmaceutiques appropriées contiennent environ 1 à 200 mg d'un composé de la formule I. Les dosages oraux 40 appropriés se situent entre environ 0,1 mg/kg.par jour et environ 5 mg/kg par jour. Les dosages parentéraux appropriés se situent entre 14017 25 2007772 environ 0,01 mg/kg par jour et environ 0,5 mg/kg par jour. On peut étendre les domaines de dosage vers le haut vers le bas, suivant les besoins individuels et les prescriptions des spécialistes. 69 14017 26 2007772 Exemple 1 18 g de 1-méthy1-10,ll-dihydro-5-(3-diméthylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène et 180 ml d'acide chlorhydrique éthanolique à 3 % sont chauffés pendant 2 heures dans des conditions 5 de reflux sur le bain de vapeur et ensuite évaporés à sec. le chlorhydrate de l-méthyl-10,ll-dihydro-5-(3-diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène restant fond après recristallisation dans le mélange éthanol/éther à 216-220° (mélange d'isomères a et p). Le l-méthyl-10,ll-dihydro-5-(3-diméthylaminopropyl)-5-hydroxy-10 5H-dibenzo[a,d]-cycloheptène utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit: 10 g d'alliage Gdlman sont recouverts de 30 ml d'éther sec et traités avec 0,5 ml d'iodure de méthyle. Lorsque la réaction violente s'est un peu calmée, on ajoute goutte à goutte 40 ml de l-chloro-3-15 diméthy laminoproparie dans "120 ml d'éther sec de manière à ce que le mélange réactionnel soit maintenu à 1'ébullition. Le mélange est encore chauffé pendant 3 heures sous reflux à 45°; ensuite on le refroidit avec de l'eau glacée et on ajoute goutte à goutte pendant / une heure une solution de 21,8 g de l-méthyl-30,ll-dihydro-5H-dibenzo-20 [ a, d] cyclohept ène-5-one (J. Med. Eharm. Chem. 4, 335-49, 1961) dans 400 ml d'éther sec. Ensuite on agite encore pendant 10 heures sous reflux à 45°, on refroidit avec de l'eau glacée et on décompose avec une solution de chlorure d'ammonium saturée froide. La couche organique est séparée, la phase aqueuse est agitée 2 fois avec chaque fois 25 100 ml d'éther, les extraits d'éther combinés sont desséchés sur du sulfate de sodium et évaporés. Le l-méthyl-10^ll-dihydro-5-(3-dimé-thylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène restant fond après recristallisâtion dans l'éther de pétrole à point d*ébullition élevé, à 154-155°. 30 Exemple 2 39,5 g de 1-méthy1-10,11-dihydro-(3-diméthylaminopropylidène-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène sont dissous dans 400 ml'd'acide acétique glacial et hydrogénés en présence de 3 g d'oxyde de platine à la température et sous la pression normale. Lorsque la fixation d'hydro-35 gène cesse, la solution est .filtrée du catalyseur, évaporée et le résidu est distilléj le l-méthyl-10,ll-dihydro-5-(3-diméthylamino-propyl)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène distillant sous 0,01 mm de 69 14017 27 2007772 mercure à 140°. Le chlorhydrate fond après recristallisation dans le mélange éthanol/éther à 181-183°. Exemple 3 9,1 g de l-méthyl-10,ll-dihydro-5-(3-méthylaminopropyl)-5-hy-5 droxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène et 100 ml d'acide chlorhydrique éthanolique à 3 sont chauffés pendant 3 heures dans des conditions de reflux sur le bain de vapeur et ensuite évaporés à sec. Le chlorhydrate de l-méthyl-10,ll-dihydro-5-(3-méthylaminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène restant fond après recristallisation dans le 10 mélange éthanol/éther à 210-228° (mélange d'isomères a et p). Le l-méthyl-10,11-dihydro-5-(3-méthylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit : A un mélange de 16,4 g de chloroformiate d'ethyle et 50 ml de 15 benzène sec on ajoute goutte à goutte une solution de 15,5 g de 1-méthyl-10,ll-dihydro-5-(3-diméthylaminopropy3)-5-hydroxy-5H-dibenzo-[a,d]-cycloheptène dans 180 ml de benzène sec et on fait bouillir le tout pendant 20 heures au reflux. Après refroidissement le mélange, réactionnel est lavé 3 fois avec chaque 100 ml d'acide chlorhydrique, 20 puis à l'eau, desséché sur du sulfate de sodium et évaporé. Le 1-méthyl-10,ll-dihydro-5-(3-méthy1-carbéthoxyaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptène obtenu est recristallisé dans l'éther de pétrole à point d'ébullition élevé et fond à 132-134°. 12,5 g de 1-méthy1-10,ll-dihydro-5-(3-méthylcarbéthoxyamino-25 propyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyçloheptène, 14 g d'hydroxyde de potassium et 120 ml de n-butanol sont chauffés au reflux sous azote et sous agitation violente pendant 17 heures. Le butanol est séparé par distillation sous pression réduite, le résidu est repris dans de l'éther et lavé avec de l'eau. Par évaporation de l'éther on obtient 30 alors le 1-méthy1-10,ll-dihydro-5-(3-méthylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène sous forme d'une huile épaisse.. Exemple 4 12,2 g de 1-méthy1-10,11-dihydro-5-(3-diméthylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène, dissous dans 180 ml de benzène sec, sont 35 ajoutés goutte à goutte à un mélange de 13,6 g de chloroformiate d'éthyle et 50 ml de benzène sec; on fait bouillir le tout pendant 20 heures sous reflux et on agite. Après refroidissement on lave et 69 14017 ?8 2007772 on évapore la solution de "benzène avec de l'acide chlorhydrique dilué et avec de l'eau. Le l-méthyl-10,ll-dihydro-5-(3-méthy1-carbéthoxy-aminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène restant distille à 180°/ 0,01 mm de mercure. 10,6 g de l-méthyl-10,11-dihydro-(3-méthy1-5 carbéthoxyaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptène, 12,6 g d'hydroxyde de potassium et 110 ml de n-butanol sont chauffés à 1'ébullition sous azote et sous agitation violente pendant 20 heures au reflux. On sépare le butanol par distillation sous pression réduite, on reprend le résidu dans l'éther et on agite la solution éthérée avec 10 de l'acide chlorhydrique dilué. Par traitement de la phase acide a-queuse avec du carbonate de potassium excédentaire, le 1-méthy1-10,ll-dihydro-5- ( 3-méthylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène précipite sous forme d'huile qui distille à 150° sous 0,01 ml Hg. Le chlorhydrate fond après recristallisation dans le mélange éthanol/éther 15 à 173-175°. Exemple 5 S 10 g de 1-méthyl-5-(3-diméthylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-di-benzo[a,d]cycloheptène et 100 ml d'acide chlorhydrique éthanolique à 3 sont chauffés pendant 3 heures sous reflux et évaporés ensuite 20 à sec. Le chlorhydrate de 1-méthy l-5-( 3-diméthylaminopropy lidène )-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène restant fond après recristallisation dans le mélange éthanol/éther à 185-195° (mélange d'isomères a et p). La base libre bout à 158° sous 0,01 mm de mercure. Le l-méthyl-5-(3-diméthylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo-25 [a,d]cycloheptène utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit : 22,2 g de l-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-one sont dissous dans 200 ml de tétrachlorure de carbone, traités avec 17,8 g de bromosuccinimide et chauffés à 1'ébullition pendant 30 2 heures au condenseur à reflux. Après refroidissement on sépare par filtration la solution du succinimide formé et' on évapore. Il reste 36,7 g d'une huile épaisse qui est dissoute dans 100 ml d'éthanol, traitée avec une solution de 20 g de carbonate de potassium dans 30 ml d'eau et chauffés pendant 2 heures au condenseur à reflux. La 35 solution claire est évaporée à sec, le résidu est dissous dans 200 ml de chlorure de méthylène; la solution de chloruré de méthylène est lavée à l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée. La 69 14017 Z9 2007772 l-méthyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohe'ptène-5-one restante fond, après recristallisation dans l1éthanol à 84-85°. 20 g d'alliage G-ilman sont recouverts avec 40 ml d'éther sec et traités avec 0,5 ml d'iodure de méthyle. Lorsque la réaction vio-5 lente s'est un peu calmée, on ajoute goutte à goutte une solution de 80 ml de l-chloro-3-diméthylaminopropane dans 360 ml d'éther sec de manière que le mélange réactionnel soit maintenu à 1'ébullition. On agite encore pendant 5 heures à 45° sous reflux. Ensuite on refroidit le mélange réactionnel avec de l'eau glacée et on ajoute pendant 10 une heure une solution de 43,6 g de l-méthyl-5H-dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5-one dans 820 ml d'éther sec. Ensuite on fait encore bouillir pendant 17 heures au reflux et on agite. Après environ 12 heures on refroidit encore une fois avec de l'eau glacée et on décompose avec une solution de chlorure d'ammonium saturée froide. La couche 15 organique est séparée, lavée à l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le 1-méthyl-5-(3-diméthylaminopropyl)-5~hydro-xy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène obtenu est recristallisé dans l'éther de pétrole à point d'ébullition élevé et fond à 141-143°. Exemple 6 20 6,2 g de 1-méthyl-5-(3-méthylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-diben- zo[a,d]cycloheptène et 60 ml d'acide chlorhydrique éthanolique à 3 i° sont chauffés pendant 3 heures sous reflux et évaporés à sec. Le chlorhydrate de 1-méthyl-5-(3-méthylaminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d] cycloheptène restant est recristallisé dans .le mélange éthanol/éther 25 et fond à 170-180° (mélange d'isomères a et p). La base libre bout à 150° sous 0,01 mm de mercure. Le 1-méthy l-5-(3-méthylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo-[a,d]cycloheptène utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit : 30 Une solution de; 30 g de 1-méthy1-5-(3-diméthylaminopropyl)- 5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène dans 100 ml de benzène sec est ajouté goutte à goutte sous agitation à 20° à un mélange de 31,8 g de chloroformiate d'éthyle et 100 ml de benzène sec. Ensuite on fait bouillir violemment pendant 20 heures sous reflux. Après refroidis-35 sement, on lave la solution de benzène avec de l'eau, avec de l'acide chlorhydrique dilué et encore une fois avec de l'eaj, on dessèche sur du sulfate de sodium et on évapore. Le 1-méthyl-5-(3-méthylcarbéthoxy aminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène obtenu fond après 69 14017 30 2007772 recristallisation dans l'éthanol à 157-159°• 13,5 g de l-méthyl-5-(3-méthylcarbéthoxyaminopropyl)-5-hydro-xy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptèiie, 120 ml de n-butanol et 14/5 g d'hydroxyde de potassium sont chauffés à 1'ébullition sous reflux pendant 5 20 heures dans une atmosphère d'azote, la solution est alors évaporée à sec, le résidu est repris dans l'éther, la solution d'éther est extraite en secouant avec de l'acide chlorhydrique dilué, la solution acide aqueuse est rendue alcaline avec le carbonate de potassium, l'huile précipitée est extraite à l'éther et la solution d'éther est 10 lavée à l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le 1-méthyl-5-(3-méthylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène obtenu se trouve sous forme d'une huile épaisse qui est immédiatement traitée davantage. Exemple 7 15 1,9 g de l-méthyl-5-(3-diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzo- [a,d]cyeloheptène (mélange d'isomère 1:1) sont dissous à 0° dans 20 ml de méthanol et traités avec 2,25 g d'une solution de peroxyde d'hydrogène aqueux à 30 $>. On agite ensuite encore pendant 16 heures à 50°. L'excès de peroxyde d'hydrogène est détruit par addition de 20 noir de platine. Après la filtration on amène au pH 2 avec de l'acide chlorhydrique méthanolique et on dessèche sous pression fortement réduite à 20° pendant 30 minutes. Le résidu est cristallisé dans le mélange méthanol/éther. On obtient le chlorhydrate de 1-méthyl-5-(3-diméthylaminopro-25 pylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-B-oxyde fondant à 179-180°. Exemple 8 Un mélange de 2 g de 1-méthyl-5-(3-chloropropylidène)-5H-di-benzo[a,d]cycloheptène (isomères a et j3)s 20 ml de xylène sec et 5 g de diméthylamine sont chauffés pendant 15 heures à 100° dans un 30 tube sous pression. Après refroidissement, 1'aminé excédentaire est évaporée sous pression réduite, le résidu est dilué dans l'éther et la solution éthérée est agitée avec de l'acidé chlorhydrique dilué. La phase aqueuse est ensuite séparée, rendue alcaline avec un excès de carbonate de potassium, l'huile précipitée est extraite avec de 35 l'éther, la solution éthérée est lavée à l'eau, desséchée et évaporée et il reste le 1-méthyl-5-(3-diméthy1-aminopropylidène)-5H-dibenzo-[a,d]cycloheptène sous forme d'une huile épaisse. Le chlorhydrate 69 14017 31 2007772 correspondant fond après recristallisation dans le mélange éthanol/ éther à 188-192° (mélange d'isomères a et p). Le 1-méthyl-5-(3-chloropropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cyclohep-tène utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit : 5 5 g de copeaux de magnésium sont recouverts avec 20 ml d'éther sec et traités avec 3 gouttes d'iodure de méthyle. Lorsque la réaction initialement violente s-'est calmée, on ajoute goutte à goutte une solution de 20 g de l-chl'oro-3-méthoxy-propane dans 100 ml d'éther sec de manière à ce que le mélange réactionnel soit maintenu à l'ébul-10 lition. Ensuite on chauffe le mélange pendant encore 3 heures à 45° dans des conditions de reflux, on refroidit avec de l'eau glacée, on traite goutte à goutte pendant une heure avec une solution de 17,7 g de 1-méthyl-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-one dans 100 ml d'éther sec et on chauffe de nouveau à 45° pendant 16 heures dans des conditions 15 de reflux. Le mélange réactionnel est refroidi avec de l'eau glacée et traité avec une solution de chlorure d'ammonium saturée froide. La couche organique est séparée et la phase aqueuse est extraite en secouant 2 fois avec chaque fois 100 ml d'éther. Les extraits d'éther combinés sont desséchés sur du sulfate de sodium et évaporés. Le 1-20 méthyl-5-(3-méthoxy-propyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène restant fond, après recristallisation dans l'éther de pétrole à point d1ébullition élevé, à 112-113°. 22 g de 1-méthyl-5-(3-méthoxypropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo-[a,d]cycloheptène et 200 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 25 éthanolique à 3 ia sont chauffés pendant 3 heures dans des conditions de reflux. Après élimination de l'éthanol, le résidu est repris dans de l'éther. La solution éthérée est lavée avec de l'eau, une solution de bicarbonate et de nouveau avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le 1-méthy1-5-(3-méthoxy-propylidène)-5H-di-30 benzo[a,d]cycloheptène restant bout à 150°/0,01 mm Hg (mélange d'isomères a et [B). 16,5 g de l-méthyl-5-(3-méthoxypropylidène)-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptène sont dissous dans 60 ml de chlorure de méthylène, refroidis à -10° et traités goutte à goutte avec une solution de 7,7 g 35 de trichlorure de bore daœ 20 ml de chlorure de méthylène. Après repos pendant 10 heures à la température ambiante, on lave le mélange réactionnel avec de l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium et de nouveau avec de l'eau, on dessèche et on évapore..Le 69 14017 32 2007772 l-méthyl-5-(3-chloropropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène résiduel bout à 145°/0,01 mm Hg. Exemple 9 5 g de 1-méthy1-5-(3-aminopropylidène)-5H-dibenzo[a,djcyclo-5 heptène, 5 g d'acide formique à 90 % et 2,5 g de paraformaldéhyde sont chauffés pendant 20 minutes dans des conditions de reflux. Après refroidissement, le mélange réactionnel est traité avec une solution de 4,5 g d'hydroxyde de sodium dans 50 ml d'eau, l'huile précipitée est extraite à l'éther et la solution éthérée est lavée à l'eau, des-10 séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le 1-méthyl-5-(3-méthyl-aminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène résiduel distille à 155-160° sous 0,01 mm de Hg. Le chlorhydrate correspondant fond après recristallisation dans le mélange éthanol/éther à 186-192° (mélange d'isomères a et p). 15 Le l-méthyl-5-(3-aminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit: Un mélange de 10,1 g de l-méthyl-5-(3-chloropropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène, 6,6 g de phtalimidure de potassium et 20 ml de nitrobenzène sont chauffés pendant 6 heures à 200° dans des con-20 ditions de reflux et sous agitation. Ensuite on chasse le nitrobenzène avec de la vapeur d'eau, on reprénd le résidu dans du chlorure de méthylène, on lave la solution du chlorure de méthylène avec de l'eau, on dessèche et on évapore. Après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole, le l-méthyl-5-(3-phtalimido-25 propylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène obtenu fond à 143-169° (mélange d'isomère a et d'isomère p). 9,2 g de 1-méthyl-5-(3-phtalimidopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptène sont dissous dans 100 ml d'éthanol, traités avec 1,2 g d'hydrate d'hydrazine et chauffés pendant 6 heures dans des conditions 30 de reflux. On ajoute un excès d'acide chlorhydrique concentré et on fait bouillir pendant encore une heure dans des conditions de reflux. Le mélange réactionnel est filtré à chaud, le résidu solide est lavé avec de l'éthanol tiède et les portions d'éthanol combinées sont évaporées à sec. On reprend le résidu dans l'éther, on lave la solution 35 éthérée avec une lessive de soude diluée, on dessèche et on évapore. On obtient ainsi le 1-méthyl-5-(3-aminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]-pycloheptène sous forme d'une huile épaisse. 69 14017 33 2007772 Exemple 10 18 g de 1-méthy1-10,ll-dihydro-5-(3-tenzylidène-aminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène et 13,55 g de p-toluènesulfo-nate de méthyle sont mélangés intimement et chauffés doucement dans 5 un bain d'huile à 80°, puis à 130°. le p-toluènesulfonate de N-ben-zylidène-ÏT-méthyle-N-[ 3 ( l-méthyl-10,11-dihydr o-5-hydroxy-5H-dibenzo-[a,d]-cycloheptène-5-yl)-propyl]-ammonium formé intermédiairement se transforme alors directement en le p-toluènesulfonate de l-méthyl-10 ,ll-dihydro-5-(3-méthylaminopropylidène)-5H-dibenz o[a,d]cyclo-10 heptène. Après refroidissement, on recristallise la masse en fusion dans le mélange éthanol/éther. le p-toluènesulfonate de l-méthyl-10 ,ll-dihydro-5-(3-méthylaminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène obtenu fond à 175-185° (mélange d'isomères a et p) et peut être transformé selon des méthodes connues en un autre sel. 15 le 1-méthy 1-10,ll-dihydro-5-(3-benzylidèneaminopropyl)-5-hy- droxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit : Dans un tricol de 250 ml, muni d'un agitateur, d'un entonnoir à robinet et d'un condenseur à ammoniac, on place 75 ml d'ammoniac 20 liquide et on dessèche par addition de copeaux de sodium jusqu'à apparition d'une coloration bleu durable. Ensuite on ajoute goutte à goutte une solution de 22,2 g de l-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]cycloheptène-5-one dans 50 ml de toluène sec tout en agitant et on ajoute ensuite par portionspendant 30 minutes 4,6 g de sodium. 25 On agite encore pendant 30 minutes et on ajoute une solution de 11,4g de l-chloro-3-aminopropane fraîchement distillé dans 40 ml de toluène sec. Le condenseur à ammoniac est remplacé par un condenseur à eau et le tout est agité davantage jusqu'au lendemain. Le jour suivant on décompose précautionneusement avec 50 ml d'eau; le l-méthyl-10,11-dihy-30 dro-5-(3-aminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène cristallise en partie (point de fusion après recristallisation dans le mélange benzène/éther de pétrole: 155-156°. Les cristaux sont séparés par filtration et traités en même temps que la couche de toluène séparée avec 13g de benzaldéhyde fraîchement distillé. Le tout" est chauffé sous pression 35 réduite à 80°, de manière que le toluène et l'eau formée peut être séparé par distillation. Par recristallisation du résidu dans l'éthanol, on obtient le l-méthyl-10,ll-dihydro-5-(3-benzylidèneaminopro-pyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène sous forme de cristaux 69 14017 34 2007772 incolores fondant à 130-131°. Exemple 11 Un composé de Grignard préparé à partir de 0,8 g de magnésium, de 5 g de bromobenzène et de 50 ml d'éther sec est traité avec 8,7 g 5 de l-méthyl-10,ll-dihydro-5-(propénylidène)-5H-dibenzo[a,d]cyclohep-tène. Le mélange est placé dans des conditions anhydres dans un autoclave. L'éther est éliminé sous vide et par léger chauffage. Le mélange réactionnel est refroidi, enfermé après addition de 20 ml de méthylamine anhydre et chauffé pendanb 65 heures à 110°. Ensuite on 10 refroidit le mélange réactionnel et on reprend dans l'éther. La méthylamine excédentaire est séparée par distillation, la solution éthérée est lavée à l'eau et agitée avec de l'acide chlorhydrique dilué. La phase aqueuse est séparée, rendue alcaline avec du carbonate de potassium solide, l'huile précipitée est extraite avec de 15 l'éther, la solution éthérée est lavée avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le 1-méthy1-10,ll-dihydro-5-(3-méthylaminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène obtenu est isolé sous forme de chlorhydrate et fond après recristallisation dans le mélange éthanol/éther à 212-226° (mélange d'isomères a et p). 20 Le 1-méthy1-10,ll-dihydro-5-(propénylidène)-5H-dibenzo[a,d]- cycloheptène utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit: 5,25 g de copeaux de magnésium sont traités avec 7,6 g de bromure d'allyle dans 35 ml d'éther absolu. A la solution de bromure 25 d'allylmagnésium obtenue on ajoute goutte à goutte pendant une heure 14,6 g de l-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-one dans 50 ml d'éther et 50 ml de benzène. Le mélarge réactionnel est ensuite chauffé pendant une heure sous reflux, puis traité à froid ayec une solution de chlorure d'ammonium saturé. La couche organique est 30 séparée. La phase aqueuse est extraite à l'éther et les extraits d'éther combinés sont évaporés. Le 1-méthy1-10,11-dihydro-5-allyl-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène qui se sépare sous forme d'huile est chauffé avec 4 g d'anhydride acétique et 10 ml de toluène sec sous agitation à 90°, traité avec 0,3 ml de chlorure d'acétyle, puis 35 chauffé pendant un temps court à 110°. Le mélange réactionnel est refroidi, dilué avec de l'éther et lavé avec de l'ammoniac aqueux jusqu'à réaction alcaline, puis desséché. Le l-méthyl-10,11-dihydro- t 5-(propénylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène restant après 69 14017 35 .2007772 évaporation de l'éther est une huile jaune épaisse. Exemple 12 6,9 g de 1-méthyl-5-(3-benzylméthylaminopropylidène)-5H-di-benzo[a,d]cycloheptène sont dissous dans 15 ml de benzène sec et 5 traités d'un sel trait avec 2,2 g de chloroformiate d'éthyle. la température s'élève spontanément à environ 60°_. Après repos jusqu'au lendemain à 20° on dilue le mélange réactionnel avec du benzène, on le lave avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué et encore une fois avec de l'eau, on le dessèche et on l'évaporé, le 1-méthy1-5-10 (3-méthylcarbéthoxyaminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène reste sous forme d'une huile jaune épaisse. 6,9 g de 1-méthyl-5-(3-méthylcarbéthoxyaminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène, 30 ml de n-butanol et 6,7 g d'hydroxyde de potassium sont chauffés pendant 15 heures sous des conditions de re-15 flux, avec agitation violente dans une atmosphère d'azote, le n-butanol est séparé par distillation sous pression réduite, le résidu est repris dans l'éther et la solution éthérée est agitée avec de l'acide chlorhydrique-dilué. Par traitement de la phase acide aqueuse avec du carbonate de potassium excédentaire, le l-méthyl-5-(3-20 méthylaminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène précipite sous forme d'huile qui distille à 150° sous 0,01 mm de mercure. le chlorhydrate correspondant fond après recristallisation dans le mélange éthanol/éther à 170-180° (mélange d'isomères a et .p). Le 1-méthy1—5—(3-benzylméthylaminopropylidène)-5H-dibenzo-25 [a,d]cycloheptène utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit : 7,1 g de 1-méthyl-5-(3-chloropropylidène)-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptène, 50 ml de xylène sec et 10 g de méthylbenzylamine sont chauffés au reflux pendant 16 heures. Après refroidissement on dilue 30 le mélange réactionnel avec de l'éther, on lave avec de l'eau et on agite avec de l'acide chlorhydrique dilué. La solution acide aqueuse est rendue alcaline avec du carbonate de potassium et l'huile qui se sépare est extraite avec de l'éther. Le l-méthyl-5-(3-benzylméthyl-aminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène restant après évapora-35 tion du solvant bout à 185°/0,01 mm de Hg. 69 14017 36 2007772 Exemple 15 1,4 g d'alliage Gilman sont recouverts avec 10 ml d'éther sec et traités avec 3 gouttes d'iodure de méthyle. Lorsque la réaction violente s'est un peu calmée, on ajoute goutte à goutte 5,5 ml de 1-5 chloro-3-diméthylaminopropane dans 25 ml d'éther sec de manière à ce le mélange réactionnel soit maintenu à 1'ébullition. Le mélange est encore chauffé pendant 3 heures dans des conditions de reflux à 45°, puis refroidi avec de l'eau glacée et traité goutte à goutte pendant une heure avec une solution de 3,3 g de. l-méthyl-10,ll-dihydro-5-10 chloro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène dans 40 ml d'éther sec et 25 ml de benzène sec. Ensuite on agite encore pendant 11/2 heures dans des conditions de reflux à 45°, on refroidit avec de l'eau glacée et on décompose avec une solution de chlorure d'ammonium saturée froide. La couche éthérée est séparée, et agitée avec de l'acide-chlorhydrique 15 dilué. La solution acide aqueuse est rendue alcaline avec du carbonate de potassium, l'huile précipitée est extraite en secouant avec de l'éther, la solution éthérée est lavée avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le l-méthyl-10,ll-dihydro-5-(3-diméthylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène obtenu est isolé sous 20 forme de chlorhydrate qui fond après recristallisation dans le mélange éthanol/éther à 181-183°. Le l-méthyl-10,ll-dihydro-5-chloro-5H-dibenzo[ard]cycloheptène utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit : 10,7 g de l-méthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-25 5-one sont dissous dans 200 ml de méthanol et traités goutte à goutte, sous agitation, avec une solution de 4 g de borhydrure de sodium et un morceau d'hydroxyde de potassium dans 50 ml d'eau. Le tout est chauffé à l1ébullition pendant 2 heures -dans des conditions de reflux. Ensuite on sépare le méthanol par distillation sous pression réduite 30 et recristallise le résidu dans de l'éther de pétrole à point d'ébullition élevé. On obtient ainsi le l-méthyl-10,ll-dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène sous forme de cristaux incolores fondant à 108-109°. Dans une solution de 7 g de 1-méthy1-10,ll-dihydro-5-hydroxy-35 5H-dibenzo[a,d]cycloheptène dans 150 ml de benzène sec on introduit pendant 30 minutes de l'acide chlorhydrique sec..On dessèche rapidement la solution sur du chlorure de calcium, on filtre et on évapore. Le 1-méthy1-10,ll-dihydro-5-chloro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène restant 69 14017 37 2007772 fond après recristallisâtion dans l'éther de pétrole à point d'ébullition élevé à 128-130°. Exemple 14 17,3 g de l-méthyl-10,ll-dihydro-5-(3-diméthylaminopropyl)-5H-5 dibenzo[a,d]cycloheptène sont dissous dans une atmosphère d'argon dans 200 ml de méthanol, traités avec 20 g d'une solution de peroxyde d'hydrogène à 30 fo et chauffés pendant 17 heures-à 50°. Après refroidissement à -10°, on détruit l'excès de peroxyde d'hydrogène par addition de 3,5 g de noir de platine. On filtre le tout, acidifie avec 10 de l'acide chlorhydrique méthanolique et évapore sous pression réduite à sec. Le résidu est dissous dans 100 ml de méthanol, traité avec 800 ml d'éther et refroidi à -15°. Le chlorhydrate de l-méthyl-10 ,11-dihydr o-5-( 3- 15 Exemple 15 De manière analogue à celle décrite dans l'exemple 14, on prépare à partir de 18,9 g de 1-méthy1-10,ll-dihydro-5-(3-diméthylaminopropy lidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène (mélange des isomères géométriques 1:1), 200 ml de méthanol et 22 g d'une solution de pferoxy-20 de d'hydrogène à 30 $»le chlorhydrate de l-méthyl-10,ll-dihydro-5-(3-diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-N-oxyde fondant à 173-175°. Exemple 16 7,8 g de l-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-10,ll-dihydro-5-(3-25 diméthylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène sont chauffés au reflux avec 50 ml d'éthanol et 6 ml d'aeide chlorhydrique éthanolique à 25 % pendant 2 l/2 heures. Ensuite on concentre sous vide, on dissout dans l'eau, on rend la solution alcaline avec de la lessive de soude diluée, on extrait à l'éther et on lave les 30 extraits avec de l'eau, on les dessèche sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On obtient le 1-acétyl-10,ll-dihydro-5-(3-diméthy laminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène sous forme d'une huile jaune, dont la résonnance magnétique nucléaire et le spectre infra-rouge sont en accord avec la constitution. D'après la chroma-35 tographie en phase gazeuse, le produit est un mélange des isomères géométriques a (30 f°) et p (70 %). .69 14017 38 2007772 Le l-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-10,ll-dihydro-5-(3-dim.éthyl-aminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit: A 4,28 g d'alliage Gilman dans 20 ml de tétrahydrofurane abso-5 lu, on ajoute une solution de 25 g de chlorure d1o-cyanobenzyle dans 125 ml de tétrahydrofurane absolu. Ensuite on chauffe au reflux pendant 2 heures et on ajoute goutte à goutte encore 25 g de chlorure d'o-cyanobenzyle dans 125 ml de tétrahydrofurane. Ensuite on chauffe au reflux pendant 18 heures. On ajoute 60 ml d'une solution de chloru-10 re d'ammonium saturée et de l'acide chlorhydrique dilué, après quoi on extrait le mélange réactionnel avec de l'éther. La solution éthérée est lavée à l'eau, desséchée et évaporée. On obtient l'a,oc'-bis-o-tolunitrile brut qui est recristallisé dans 200 ml d'éthanol; point de fusion 135-139°. 15 60 g d'à,a'-bis-o-tolunitrile sont chauffés dans une atmosphè re d'argon avec 58 g d'hydroxyde de potassium, 50 g d'eau et 180 ml d'éthylèneglycol pendant 96 heures au reflux. Après refroidissement on filtre et on lave à l'acétate d'éthyle. La solution alcaline est ensuite acidifiée et extraite avec du chlorure de méthylène. Les 20 extraits sont lavés à l'eau, desséchés et évaporés. Le résidu est recristallisé dans l'éthanol absolu. On obtient l'acide a,a'-bis-o-toluique fondant à 234-236°. 54 g d'acide a,a'-bis-o-toluique sont introduits à 160° dans 215 g d'acide polyphosphorique et agités pendant 2 heures. Après re-25 froidissement, on répartit entre l'eau et l'éther. La phase éthérée est extraite avec une lessive de soude. A partir de la phase aqueuse on fait précipiter, en acidifiant, la l-carboxy-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-one qu'on essore et qu'on fait recristalliser dans le mélange éthanol/e.au; point d'ébullition à 188-189°. 30 25 g de l-carboxy-10sll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène- 5-o'ne dans 250 ml de benzène sont chauffés au reflux avec 20 g de chlorure d'oxalyle pendant 2 heures et concentrés par la suite sous pression réduite. La l-chloro-carbonyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d}-cycloheptène-5-one cristalline obtenue est dissoute immédiatement 35 dans 200 ml de benzène et ajoutée goutte à goutte pendant 5 minutes à une solution du sel de magnésium du malonate de diéthyle (environ 50 g'dans 500 ml d'"éther) et chauffée pendant 12 heures au reflux. 69 14017 39 2007772 Ensuite on répartit entre l'éther et de l'acide sulfurique dilué, on lave à l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium et de l'eaj, on dessèche et on évapore. Le résidu est chauffé au reflux pendant 15 heures dans 30 ml d'acide acétique glacial, 20 ml d'eau et 3,7 ml 5 d'acide sulfurique concentré, puis versé sur de l'eau glacée et extrait à l'éther. Les extraits éthérés sont lavés avec de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau, desséchés et évaporés. On obtient la l-acétyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-one fondant à 65-68°. 10 7,4 g de l-acétyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène- 5-one, 9,5 g d'éthylèneglycol, 30 ml de toluène et 60 mg d'acide p-toluènesulfonique sont chauffés au reflux dans un séparateur d'eau pendant 8 heures. Ensuite on concentre sous pression réduite, on reprend dans l'acétate d'éthyle, on lave avec une solution de bicarbôna-15 te de sodium et de l'eau, on dessèche et on évapore. On obtient la 1-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo-heptène-5-one sous forme de cristaux jaunes fondant à 144-145° (à partir du mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole à point d'ébullition bas ). 20 Avec 1,13 g d'alliage Gilman, 5 ml d'éther absolu, 5,2 g de chlorure de diméthylaminopropyle et 5 ml de tétrahydrofurane absolu on prépare de la manière habituelle le composé de Grignard correspondant. Après refroidissement à 0°, on ajoute goutte à goutte une solution de 7,2 g de l-(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-10,ll-dihydro-5H-di-25 benzo[a,d]cycloheptène-5-one dans 40 ml de tétrahydrofurane absolu. Ensuite on chauffe pendant 3 heures au reflux, on refroidit à 0° et on hydrolyse avec 4 ml d'eau, filtre, lave à l'éther, dessèche la solution éthérée sur du sulfate de sodium, filtre et concentre sous pression réduite. On obtient la l-(2-méthyl-l,3-dioxolan-3-yl)-10,ll-30 dihydro-5-(3-diméthylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène sous forme d'une huile jaune qui cristallise dans 50 ml d'éther de pétrole à point d'ébullition élevé; point de fusion à 122-124°. Exemple 17 Un réactif de Grignard est préparé de la manière habituelle à 35 partir de 7 g d'alliage Gilman dans 20 ml d'éther absolu et de 33,6 g de chlorure de 3-diméthylaminopropyle dans 50 ml de tétrahydrofurane absolu. Le solvant est séparé par distillation dans une atmosphère 69 14017 40 2007772 d'argon et remplacé par 150 ml''de benzène absolu. Une solution de 20 g de 5-chloro-l-méthyl-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène dans 250 ml de benzène absolu est ajoutée goutte à goutte à la température ambiante. • Le mélange est chauffé pendant 15 minutes sous reflux, hydrolysé avec 5 50 "ml d'eau, filtré, lavé 3 fois avec du chloroforme et évaporé sous pression réduite. Après l'élaboration habituelle, on obtient le 1-méthyl-5-(3-diméthy1-aminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène huileux (mélange des diastéréomères dans un rapport d'environ 1:1). Le maléa-te correspondant est'un composé cristallisé qui fond à 130-131° (mé-10 lange de diastéréomères dans le rapport. d'environ 2 :l). Le 5-chloro-l-méthyl-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène utilisé ci-dessus comme substance de départ peut être préparé comme suit: 26 g de 1-méthyl-5H-dibenzo[a,d]cyclcheptén-5-one sont dissous dans 200 ml de dioxane; une solution de 9 g de borhydrure de sodium 15 dans 35 ml d'eau est ajoutée et le mélange est agité à la température ambiante pendant 4 heures. Le mélange est ensuite évaporé sous pression réduite. Le nésidu est agité avec de l'éther et de l'eau. On lave la phase éthérée avec de l'eau, on dessèche sur du sulfate de sodium, filtre et évapore. Le 5-hydroxy-l-méthyl-5H-dibenzo[a,d]-20 cycloheptène obtenu est recristallisé dans l'éther de pétrole et fond à 114-116°. 23 g de 5-hydroxy-l-méthyl-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène dans 200 ml de benzène absolu sont chauffés avec 45 ml de chlorure de thionyle pendant 2 heures sous reflux. Le mélange est ensuite évaporé 25 sous pression réduite. Le résidu blanc cristallisé résultant est recristallisé dans le tétrachlorure de carbone. On obtient le 5-chloro-l-méthyl-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène fondant à 158-160°. Exemple 18 10 g de l-méthyl-5-(3-diméthylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]-30 cycloheptène (mélange des diastéréomères dans un rapport d'environ 1:1) sont chauffés dans 100 ml de méthanol avec 7,8 g de solution de peroxyde d'hydrogène aqueux à 30 f° pendant 20 heures à 50°. On élabore comme dans l'exemple 14. On obtient le 1-méthy1-5-(3-diméthy laminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-N-oxyde fondant à 35 180-181°. • 14017 41 2007772 Exemple 19 Préparations de comprimés ayant la composition suivante: chlorhydrate de l-méthyl-10,ll-dihydro-5-(3-méthylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène 28,05 mg lactose 110 mg amidon de maïs - 57,95 mg talc 3,40 mg stéarate de magnésium . 0, 6 mg 200 mg les ingrédients sont mélangés intimement et pressés sous forme de comprimés de 200 mg chacun. Ensuite on le_s recouvre avec de 1'éthylcellulose et de la cire végétale. 69 14017 42 2007772 Revendications 1. Procédé pour la préparation de composés tricycliqu.es de la formule générale R CH-CH2-dedans laquelle R"*" représente un atome d'hydrogène ou un groupe 5 méthyle, et R représente un groupe méthyle ou acétyle et les liaisons pointillées peuvent être hydrogénées, de N-oxydes des composés de la formule I dans laquelle R"*" représente un groupe méthyle, d'isomères géométriques et optiques et de sels d'addition d'acide de ces composés, caractérisé en ce qu'on réduit 10 un composé de la formule générale CH- H(^ CH2-CH2-CH2-N/ R Ha 'CH„ dans laquelle R et la liaison pointillée ont la même signification que ci-dessus, ou en ce qu'on déshydrate un composé de la formule générale lia, un 15 composé de la formule générale 69 14017 43 2007772 Ilb Ra H-rCH2-CH2-* CH, dans laquelle R et la liaison pointillée ont la même signification que ci-dessus, ou un N-oxyde d'un composé de la formule lia ou Ilb, où. R"*" représen-5 te un groupe méthyle, ou en ce qu'on traite un composé de la formule générale III dans laquelle la liaison pointillée a la même signifi cation que ci-dessus, R' est un groupe méthyle ou un groupe 10 acétyle cétalisé et W est un atome d'halogène, avec un halogénure de diméthylaminopropylmagnésium, ou en ce qu'on traite un composé des formules R' IV CH-CH2-CH2-Z V ou CH-CH2-CH2-N(CH ),A' 69 14017 â4 2007772 dans lesquelles R1 et les liaisonspointillées ont la mê me signification que ci-dessus, Z est un atome d'halogène ou un groupe sulfonyloxy substitué et A est l'anion d'un acide, 5 avec la méthylamine, la diméthylamine ou la diméthylhydroxylamine, ou en ce qu'on méthyle une aminé primaire de la formule générale vii ch-chg-chg-e dans laquelle R' et les liaisonspointillées ont la même signification que ci-^-dessus et E représente un groupe OU1XUU «JLî. 10 un groupe F-hydroxy-ET-méthyl-amino, ou en ce qu'on débenzyle un composé de la formule générale R1 ch-ch2-ch2-n; VJTT "ch-, > 69 14017 45 2007772 dans laquelle R1 et les " liaisons pointillées ont la même signification que ci-dessus, ou en ce qu'on chauffe un composé de la formule générale IXa ?V I. IXb ;ch-ch2-ch2-n+b ho- 5 dans lesquelles R1 et la liaison pointillée ont la mê me signification que ci-dessus, est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle et P2 est un atome d'hydrogène, ou P^ et P2, pris ensemble, représentent une liaison supplémentaire, Q représente le radical d'un aldéhyde et B l'anion d'un acide, 10 ou en ce qu'on traite un composé de la formule générale dans laquelle R' et la liaison pointillée ont la même signification que ci-dessus et I est un atome de métal alcalin, avec un composé de la formule 15 i-ch2-ch2-ch2-h -OH. •CH. XI dans laquelle L est un atome d'halogène ou un groupe sulfonyloxy substitué, 69 14017 46 2007772 ou en ce qu'on scinde par voie hydrolytique un composé de la formule ^générale R1 dans laquelle R' et la liaison pointillée ont la même 5 signification que ci-dessus et D représente un groupe acyle ou un groupe.'carboxy le estérifié, après quoi, dans un ordre quelconque, on méthyle le cas échéant un composé monométhylamino obtenu, le cas échéant, on oxyde un composé diméthylamino obtenu ou le transforme par desméthylation en un compo-10 sé monométhylamino, le cas échéant, on hydrogène un produit non saturé obtenu, le cas échéant, on déshydrogène un composé 10,11-dihydro obtenu, au besoin on décétalisé un cétal obtenu, le cas échéant, on isole les isomères géométriques et/ou optiques d'un mélange d'isomères obtenu et, le cas échéant, on transforme une base obtenue en un 15 sel d'addition d'acide. • 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de départ présentant les formules II - X et XII, R' et R~^ représentant un groupe méthyle et la liaison pointillée en position 10,11 étant hydrogénée, après quoi on réduit un composé 20 diméthylaminopropylidène obtenu. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on déshydrate le l-méthyl-10,ll-dihydro-5-(3-diméthylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène et réduit le composé obtenu. 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on 25 effectue la déshydratation à l'aide d'acide chlorhydrique éthanoli- que. 5. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce c^u'on effectue la réduction à l'aide de dioxyde de platine dans de 69 14017 47 2007772 l'acide acétique glacial. 6. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on * utilise un composé de départ présentant l'une des formules Ilb et IV à IX, R' représentant un groupe méthyle, les liaisons pointillées 5 n'étant pas hydrogénées et P.. représentant un groupe hydroxyle ou, 2 . pris ensemble avec P , une liaison supplémentaire, après quoi on effectue la desméthylation d'un composé diméthylaminopropylidène obtenu. 7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on 10 déshydrate le 1-méthyl-5-(3-diméthylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-diben~ zo[a,d]cycloheptène et effectue la desméthylation du composé obtenu en passant par le carbamate correspondant. 8. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'on effectue la déshydratation à l'aide d'acide chlorhydrique éthanolique. 15 9. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'on effectue la desméthylation par traitement du 1-méthyl-5-(3-diméthy1-aminopropylidène)-5H-dibenzo[a,djcycloheptène obtenu avec, du chloroformiate d'éthyle et par hydrolyse alcaline du carbamate obtenu. 10. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on 20 utilise un composé de départ présentant l'une des formules Ilb et IV - IX, R1 et R"'" représentant un groupe méthyle, les liaisons pointillées n'étant pas hydrogénées et P^ représentant un groupe hydroxyle ou, pris ensemble avec p£ une liaison supplémentaire, après quoi on oxyde un composé diméthylaminopropylidène obtenu. 25 11- Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'on déshydrate le 1-méthyl-5-(3-diméthylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène et oxyde le composé obtenu. 12. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'on effectue la déshydratation à l'aide d'acide chlorhydrique 30 éthanolique. 13- Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'on effectue l'oxydation par traitement avec du peroxyde d'hydrogène aqueux. 14. Les produits obtenus suivant le procédé des revendications 35 1 à 13. 15. 0on:posés de la formule générale 69 14017 48 200777 CH2-GH2-CH2-WC^ ,R CH, Ha dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et la liaison pointillée peut être hydrogénée, et les N-oxydesdes composés de la formule lia, dans laquelle R"*" re-' 5 présente un groupe méthyle. 16. Composés.de la formule générale Ilb H,C,H2-ch2-N^ 1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et la liaison pointillée peut être hydrogénée. 10 et les N-oxydes des composés de la formule Ilb, dans .laquelle xi"1 représente un groupe méthyle. 17. Composés de la formule générale R' III W 69 14017 49 2007772 dans laquelle E' représente un groupe méthyle ou un groupe acétyle cétalisé et la liaison pointillée peut être hydrogénée. 18. Composés de la formule générale CH-CHg-CHg-Z IV 10 dans laquelle R1 représente un groupe methyle ou un groupe acétyle cétalisé et Z représente un atome d'halogène ou un groupe sulfonyloxy substitué et les liaisons pointillées peuvent être hydrogénées. 19. Composés de la formule générale- R' % V CH-CI^-CI^-N (CHj )3A~ dans laquelle R' représente un groupe méthyle ou un groupe acétyle cétalisé et A est l'anion d'un acide et la liaison pointillée peut être hydrogénée. 20. Composés de la formule générale 15 VI dans laquelle R' représente un groupe méthyle ou un groupe 69 14017 50 2007772 acétyle cétalisé et la liaison pointillée peut être hydrogénée. 21. Composés de la formule générale VII dans laquelle R' représente un groupe méthyle ou un groupe acétyle cétalisé et E est un groupe amino ou un groupe N-hydroxy-N-méthylamino et les liaisons pointillées peuvent être hydrogénées. 22. Composés de la formule générale CH-CH^CH^N: VIII ^CH„ 10 15 dans laquelle R' est un" groupe méthyle ou un groupe acétyle cétalisé et les liaisons pointillées peuvent être hydrogénées. 23. Composés de la formule générale R1 f IXa .CH-CH-CH-.fr + b" 2 H dans laquelle R1 représente un groupe méthyle ou un groupe acétyle cétalisé, est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle et P^ est un atome d'hydrogène ou P^ et P^., pris 69 14017 .51 2007772 ensemble, représentent line liaison supplémentaire, Q est un radical d'un aldéhyde et B est l'anion d'un acide et la liaison pointillée peut être hydrogénée. 24- Composés de la*, formule générale HO (rh3- Ch-ch2-ch2-n+b ' & IXb dans laquelle Q est un radical d'un aldéhyde et B est l'anion d'un acide et la liaison pointillée peut être hydrogénée. 25• Composés de la formule générale 10 dans laquelle R' représente un "groupe méthyle ou un groupe acétyle cétalisé et T représente un atome de métal 'alcalin et la liaison pointillée peut être hydrogénée. 26. Composés de la formule, générale XII 69 14017 52 2007772 dans laquelle R' est un groupe méthyle ou un groupe acétyle cétalisé et D est un groupe acyle ou un groupe carboxyle ?sté-rifié et la liaison pointillée peut être hydrogénée. 27- Composés tricycliques de la formule générale dans laquelle R"*" est un atome d'hydrcgàne ou un groupe méthyle, R est un groupe méttyle ou acétyle, et les liaisons pcontillfe peurent être hyiixeé-ié de même que les N-oxydes de composés de la formule I, dans laquelle R1 représente un groupe néthyle, des isomères géométriques et optiques 10 et des sels d'addition de ces composés. 28. Le l-méthyl-10,ll-dihydro-5-(3-diméthylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène, de même que des isomères optiques et des sels d'addition d'acide de ces composés. 29. Le 1-méthyl-5-(3-méthylaminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]-15 cycloheptène, de même que des isomères géométriques et optiques °t des sels d'addition d'acide de ces composés. 30. Le 1-méthyl-5-(3-diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzo-[a,d]cycloheptènè-N-oxyde de même que des isomères géométriques et optiques et des sels d'addition d'acide de ce composé. 20 31. A titre de médicaments nouveaux, les composés spiai les revendications 27-30. 32. Compositions ayant une action sur le système nerveux caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant les revendications 27-30 ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 25 33- Compositions suivant la revendications 32, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage contenant 5 à 100 mg de substance active par unité de dosage. 34. Compositions suivant la revendication 33, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, 30 cachets, suppositoires, ovules, ampoules etc. 14017 53 2007772 35. Procédé pour la fabrication de préparations ayant "une action sur le système nerveux caractérisé en ce qu'un composé selon les revendications 27-30 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non toxiques, inertes et 5 thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. 36. Utilisation des composés suivant les revendications 27 à. 30 comme agent à activité sur le système nerveux. I