FR 2010589 A1 19700220 FR 6919111 A 19690610 69 19111 1 2010589 L'invention concerne l'application thérapeutique d'esters ayant des propriétés adhésives avantageuseaent utilisables censé adhésifs pour fermer des incisions dans les chairs, pour réduire une fracture osseuse et pour activer le processus de guérison de ces incisions ou fractures." 5 Les procédés habituels mettant en oeuvre des sutures, des clamps, des agrafes, etc. ont beaucoup d'inconvénients. L'utilisation d'une substance adhésive pour ces opérations chirurgicales présenterait l'avantage de permettre une soudure rapide des membres lésés et de permettre une guérison naturelle. HalheureosmMnt, les adhésifs usuels ne conviennent pas pour une utilisation 10 chirurgicale. La pltpart sont trop lents à acquérir une résistance suffisante. Un grand ncetbre escigttl 'utilisationde la chaleur, de la pression ou d'un solvant qu'on laisse évaporer, et ne peuvent donc pas convenir* D'autres, pami lesquels certains conviendraient aux autres points de vue, sont extrêmement irritants pour les tissus vivants. 15 On a déjà proposé d'utiliser des C* -cyanoacrylates d'alcojle cooae adhésifs servant à réaliser des sutures. On trouvera des renseignements précis «a» ce sujet m brevet spécial de médicament 3020 H. . Le brevet des Etats-Unis d'Amérique 3 316 227 concerne des esters de l'acide 2-cya8openta~2,4-dieooi On a treové une nouvelle série d'esters de l'acide 2-cyaaopanta-2,4~ dièmolqse, qui sent des liqaides à la température ordinaire, qui présentent 30 également d'excellentes propriétés adhésives et qui fournissent des collures suffisansMat flexibles pour ne pas se décoller qaand on courbe l'objet collé, ces collures présentant également une grande résistance au choc. Cette série d'esters fait l*bjet de la demande de brevet français déposé* ce jour par la âssanderesse et intitulée : "Nouveaux esters de l'acide 2-çyaDopenta-2,4-dièno-35 Ique et leurs applications corne adhésifs." Ces esters sont les composés de formule générale HgO-CH-CBkC (-CS) -C00R dans laquelle S désigne un groupe alcényle contenant de deux à dix atomes de carbone; ou un groupe alcoyle substitué par un groupe alcoxy et contenant deax à dix ateaMS de carbone. 69 19111 2 2010589 Ces «stars particuliers ont un vaste champ d'applications comas produits adhésifs à polymérisation spontanést produisant des collures flexibles et ayant une très grande résistance au choc* Ils peuvent entrer dans diverses formules t de compositions adhésives permettant de coller des tissus vivants, notamment 5 des tissus humains. Plus précisément, en a trouvé suivant l'invention que les nouveaux esters faisant 1'ohjet de la demande de brevet précitée sont des adhésifs ayant les propriétés thérapeutiques avantageuses des o(-cyanoacrylates, mais que les collures obtenues présentent une plus grande souplesse et une plus grande résistance* Leur utilisation comme adhésifs chirurgicaux est donc géné-■jq ralement plus avantageuse que celle des L'invention a donc pour objet un procédé de collage chirurgical des tissus vivants, notamment des tissus humains, caractérisée en ce qu'on utilise «ne composition qui contient un 2-cyanop*nta.-2,4-diènoate monoaère d'un alcool HOE dont le radical B est choisi dans l'ensemble formé par les groupes aloézgrl» •J5 contenant &e deux à dix atomes de carbone et par les groupes alcoyle substitués par un groupe alooagr et contenant de deux à dix atomes de carbone* iCet ester a pour fonmle générale t ch2«ch-ch«c(-cn)-coor eù R désigne le radical R précité* 2o Les esters de l'acide 2-oyanopenta-2,4-diènoïque utilisés dans la présente invention peuvent Stre préparés, corne il est dit à la demande précitée, sui— , vaht le procédé général décrit au brevet des Etats-Unis d'Amérique 3 316 227t qui consiste essentiellement m 3a réaction d'un 2-cyanoacétate convenable sur l'acroléine en présence d'un catalyseur tel que le chlorure de sine, en opérant 25 dans le dioxanne* L'utilisation chirurgicale de ces nouveaux esters est tout-à-fait analogue à celle des esters rt-cyanoacryliques, notamment du Les esters définis oi-dessus sont des liquides se solidifiant par un mécanisme anionique de polymérisation et ils présentent une affinité marquée pour les surfaces des tissus vivants. On ignore la raison précise de cette affinité, 35 mais on suppose qu'elle est due à; la nature fortement polaire de la molécule d'ester, car on sait que la peau, les os et les autres tissus vivants sont polaires. Puisque la polymérisation de ces esters monomères est amorcée par une attaque anionique, la polymérisation est sensiblement accélérée quand le monomère vient en contact avec les liquides de l'organisme. Si on désire que le 40 collage soit encore plus rapide, on peut introduire un réactif à caractère 69 19111 3 2010589 basique pour accélérer la polymérisation du monomère t on peut utiliser, par exemple, une aminé, un alcool,etc. On peut utiliser ces nouveaux esters seuls ou mélangés à de petites quantités d'additifs,tels que des agents épaississants, des plastifiants, des anti-5 biotiques, etc. On peut utiliser un seul de ces nouveaux esters, ou bien un mélange de plusieurs d'entre eux ou encore un mélange de ces nouveaux esters avec des aéhésifs es -cyanoacryliques ou avec d9autres esters g-cyanopenta-2t4-diènoïques« Sien entendu, les additifs utilisés aveo l'ester suivant Invention ne doivent pas produire une polymérisation prématurée ou avoir une 10 action ftoheuse sur le processus de la guérison. Les agents épaississants ou modificateurs de viscosité qu'oc, peut ajouter à l'adhésif proprement dit comprennent des produits polymères ou résineux variés, tels que les poly(2-oyanoacrylates d'alcoyle), les polyacxylates, les polyméthacrylates, des esters cellulosiques, tels que l'acétate de cellulose5 15 le butyrate de cellulose, l'acétophtalate de cellulose, etc, ; on préfère utiliser les polymères des 2-cyanoacrylates d'alcoyle. Des exemples caractéristiques de plastifiants utilisables sont le sébaçate diméthylique, le aéïsr-» çate di-n-butyliq*e, le phtalate di-n-ootylique, le phosphate triethylique s 1® phosphate triisebutylique, le phosphate tri-(2-éthylhexylique), le phosphate 20 tri(para-crésjrlique), le triacétate de glyoérol, le tributyrate de glycérol, le sébaçate diéthylique, ainsi que les autres esters plastifiants décrits au "brevet des Etats-Unis d'Amérique 2 7Ô4 12?, demandé le 6 Juin 1934* Sans les compositions contenant des additifs, l'ester 2-cyanop3&ta-2,4-diènoïque défiai ci-dessus constitue l'élément essentiel et forrae généralement 25 au moins 75/100 de la masse de la composition. Celle-ci peut contenir jusqt^â 20/100 environ de la masse de 2-oyanopenta-2,4-dièhoate monomère défini ci-dessus, des agents épaississants polymères eu additifs modifiant' la visc-c— sité indiqués ci-dessus ou jusqu'à 20/100 environ d'un des plastifiants oi-dessus, par rapport à la masse du monomère. Pour que l'adhésif prenne t©=> 30 pidement, il est bon que la quantité de plastifiant soit comprise entre 1/100 et 5/100 environ de la masse du monomère. Entre ces limites, la présence du plastifiant améliore la flexibilité de la collure sans altérer les propriétés d'adhérence de l'ester 2—cyanopenta—2,4-diènoïque défini oi-dessus* Comme on l'a dit, on peut utiliser un catalyseur ou un accélérateur pour 35 obtenir une prise plus rapide.du collage. Mais il ne faut pas l'ajouter avairï le moment précis de l'utilisation chirurgicale,- car le monomère se polymérise-rait prématurément, et il est reoommandable de procéder ainsi 1 on applique le catalyseur sur une des surfaces des tissus vivants à réunir ; on applique ensuite le monomère adhésif sur la même surface ou sur celle qui se trouve en 40 regard ; on rapproche rapidement les surfaces et on les maintient appliquées 69 19111 4 2010589 l'une sur l'autre jusqu'à ce que le collage soi'S réalisé, se qui ne demande généralement que quelques secondes« Les catalyseurs ou accélérateurs de polymérisation convenant pour cet usage particulier sont ceux qui n'ont pas d'action fâcheuse sur les tissus soignés ; on peut utiliser notamment des so-^ lutions d'alcools aliphatiques, tels que le métîiaaol, I!isobutanol, l'alcool caprylique, etc., ou des solutions de composés basiques, tels que l'ammoniac, la pipériiine, la pyridine, etc. Bien que les esters utilisés aient une stabilité acceptable, quand on les conserve en masse, notamment quand o® sont des produits très purs, on peut 10 utiliser des agents stabilisante f-mo» eaeliorer Isas conservation avant ntill— satiori® On peut utiliser oes agents irbeMMaBB&û à f&î'blm dose, allant, par exemple, de 0#00Gi $ à 0,01 % en aase© s en emploiera;, par exemple, de l'anhy drid* sulfuretss, de l8hydro Le nouveau proeêdtS de collage eàiïwgiûel peraet I2attention de collures résistantes pour tous les types de maoBS fermai et caa ©btiont les eellures les plus résistantes,. de coaposition *&- hésive. Ceci permet aux fibroblastes normaux et aux autres éléments des oel-20 Iules, coopérant pour assurer la guêrisen naturelle, de franchir rapidement la eollure quand cela est nécessaire, et de permettre ainsi au processus de régc*-, né rat ion naturelle de se déclencher. Sorns il a été déjà expliqué, le pH faiblement alcalin des liquides du corps £*~**?*rïé joue 1® rôle de catalyseur natr. rel pendant la pelyaérisation du aomemèr®<> Certains liquides naturels agissent 25 sur le collages et il faut surveille? Isa? aetioa® fes autre difficulté peut se produire t il faut empêcher le contact de la composition adhésive et -des tissus placés sous le tissu qu'on veut colis?; car m tel contact provoquerait' une fermeture indésirable de la plais* « On se signal? ces difficultés que pour montrer la nécessité d'opérer avec soi» pour obteni." les meilleurs résultats 30 dans l'utilisation chirurgicale des produits adhésifs. Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 - Cet exemple illustre l'utilisation des nouveaux esters comme adhésifs et leur supériorité sur les o(-cyanoacrylates et sur les 2-eyanopenta-É,4-diènoat« 35 d'alcoyle simple, au point de vue d« la résistance au choc. Les essais faits correspondent à la non* A.S.T.M. D-950» Pour chaque essai, on étale le monomère sur uns des surfaces à réunir, à la température ambiante, puis on'applique la surface ainsi traitée contre l'airsr® surface. Toutes les compositions adhésives utilisées sont liquides à la température ordinaire sauf le 2-cyano-40 penta-2,4-diènoat e d'éthyle qui est solide et qui doit être chauffé vers 5Q°0 69 19111 5 2010589 pour couler suffisaaaent pour pouvoir être étalé sur la surface à snduire. Les résultats obtenus sent les suivants t VilliBsement E££©rè de décol-(ga h) Iceant (*n H/ 2-oyanopenta-2,4-diinoate d'alljle ° |»| 2-cyanopenta-2,4-diènoate de 3-œéthoxybutyle 2-«yanopenta-2,4-diènoate d'étalé T 2-ejraa*p**7i*te de aéthyl* ■2© S2ffgî £ 2b$ 7© I7p2 ^ 2j5 20 1Jg2 + 1,8 70 9,2 I 3,1 20 13,1 + 1,4 7© 1iOf0 ± '5,2 Cet exeaple montre que lss collures obtenues avec la composition adhésive .y * , ' ' * suivant 1*inventio* présentent un* plus grand* résistanoe que les oollur** ) fait** ave* des compositions analogues. Bien qu'il s'agisse d'essais ia vitro survies smb*tane*s non vivantes, c*t «ssai aontre la supériorité de» propriété adbésives des eoapesitiens suivant l'invention. C*t «xeatpl* illustre l'utilisation d*s nouveaux esters 2-cyanopenta-2,4-diê- f i§ salues en médecine ou «n chirurgie. On étale 50 «g environ de monomère fluida sur sa* surface Msurant «aviron 15 sa x 15 sa d'une bande d* peau d'un v*an fraîck—eat abattu, *t en applique l'une sur l'aatr* deux bandes ainsi trai-té*s, l*s fao** *nduit*s étant *n regard. On press* pendant un* minute l*s imx peaux l'un* contre l'autre sous la pression du doigt *t- on «ssay* d* sé-15 p*r*r les bonAes h/man. Les résaltats sont les suivants t Produit «ssaré Yaleur du. collage 2-eyanop*ata~2 ,4-diènoat* d'allyle Tris fessa* 2-*jra»openta-2,4-diènoat* i* 3'H»éthor?bia.t,yl9 feès lsosaa© 2-4qnàBoa*x3rl*t* d'isobatyle Asses "boas® C*t «ssai oonfirme, sur des tissus biologiques, la supériorité de la, nos» v*lle composition adhésiv* «fairurgioale. Les expériences suivantes, sur des ©ob^es ou d«s shienss nattent ea êvides— . c* l*s propriétés avantageuses d® le QesHjssoitiea sui^aat l'imfcmtlen ot. la asâ© 20 opératoire général *st le suivant i On isssoMlise le sujet, on lui fait ua® ;isJ®eti©B d'H™, ejiostfefitsigao lésai dans une grande portion du dos et on fait des incisions latérales, à© 2 es à 4 ca environ *n travers d* la région dorsale xédiane. On fait des insisions de grand* profondeur et on écarte les plàîës avec une faible perte de seng. On 25 éponge le sang et on pose : des pinces hémostatiques pour 8tre maître de l'hé-aocagie ultérieure. Une fois l'hémorragie arrêtée ou réduite au minimum, en 69 19111 6 2010589 introduit la composition adhêsivè dans un tube capillaire st ©h spplier&s -.n •xeès sur les doux lèvres de la plaie au moyen d® ca tube oapillsirs» Oa essuie ï*ûpiàs."a«rfe l'excès de conposition aâhésive et onmproshe doucement les deux lèvres l'use âs l'autre ;msçusà ce qus le esllags soit oêhéyeata H®rs».-5 lemant, dans ©es esqaêrieacesj ©a lave la pass. avec de l'eieosl è 7© hes inatruaeats ssii; propres8 mais aoa aécessairensts stériles5 I-a pjêssssœ&àca «ss esters œoneiaêroe est telle gs.ails sest stériles? ©t ils es pssssfctcafc pas la croissance d®s BicrG-srganissss a?®© l«sfB»lo ils peûrraia^ moir été ®n «en— tact accidentel. Oa a's pas observé &9iaf®©ti©ia nette £'*pe2?i— 10 aentés. . EaEWPLB 1 » - On utiliss lé mmM f$ira&c£e» dierit êfwm façon général» e-i=fi®ssss jsur étudier- l9aetioa du 2-ey®nopsnta-2s4-èiia®at« â'&llyle eur tappis mhajmm sur lesquels on a effectué des incisions profond** de 25 a» As leasasar» î-a. paly— 15 aérisation est iméâiatc et la plaie est ©Maris âe f&vm, yésis'lïssi»® Zm* résultats obtenus sont nettement supérieurs à cs-vç çn*f.?ii ©Mi*s£ £,ves 1« 2-qm»-acrylate de métbyle «a point S© too de 1s ssr?iciit£- ®*s âs la résistes» 4» la fermeture. Lee incisions gafeisssst r&pidessss® 21 sesbl© fps i© pol^sèrs soit éliminé de la blessure pendant la période âs- câossSrissfci*®. i 33® ■vxtmus» satis— 20 faisante. On observe une "bonne répense fîbiô-élastique » On as ecastste que faiblement de réaction produite par un corps étranger. Le tissu épithélïal se reconstitue complètement sur toute la surface» Las collures sont sensiMeeent moins fragiles que celles qu'on observe avec le 2-cyaneacryla^e d® sétlsyle, tant immédiatement après l'incision qu'au cours des joars suivsstso 25 EXBtPLEJ. - Sa opérant de manière analogue à celle utilisée à l'exemple 33 cv. utilise dm 2-syen©penta-294-dièn©ate de Bétlio^tat^ls fmssier d$s irsisisnœ faites sus? cinq cobayes, et ismédiatement, on constate la fermeture des plaies® Les blessures se cicatrisent normalement. Pendant les vingt-cisg^rcsières Meures 30 après l'opération, on observe un gonflement des tissus plus sarqsâ qu'avec lf c^-cyaaoacrylate d'isobutyle,aais ce gonflassat s*est :~ue se&s-ztsné, Ses in-leoticat sous-eutaaées d® cet ester ne proTOSscst sœsaso rsastios âsfleoEa-coir© particulière. SIMPUj 5 — 315 On utilise m êek3Btillon S» 2=-syasopenta-234=âiêncate de ss^a^fea^rl® œo-aœnère pow fermer «se incision âe 75 ma faite ser toi chies. bâtard» Les lèvres de 29incision sont maintenues en place au moyen d'une brosse stérils pendant l'application de l'adhésif. Une fois que le monomère s'est polytsérisé, on observe que les bords de l'incision sont parfaitement raccordés, que la plaie 40 est recouverte et protégée par une pellicule flexible, résistant s l'eau et 69 19111 7 2010589 ae gtnanï pas les mouvenents normaux de l'animal expérimenté. Au bout de plusieurs jours, l'incision est guérie complètement avec seulement une très légère cicatrice. On obtient des résultats analogues et aussi bons avec le 2-cyanoacrylate de cyclohexyle. 5 EXEMPLE 6 - On utilise du 2-cyaxiopenta-2,4-diènoate d'allyle monomère épaissi par 5 % (en masse) de poly-(2-cyanoacrylate de n~butyle)s pour suturer une incision faite à l'estomac d'un cobaye, la surface avoisinant l'incision étant mainte» nue humide par une solution alcoolique de novocaxne servant à aneethésier lc= 10 caleaentf d'une part, et à accélérer le collage d'autre parfc. Oa applique la eoapesition aâhésive à base de 2-cyanopenta-2,4-diènoate d'allyle on peignait l'inoision avec une petite brosse d'artiste. Une pellicule de qualité convenable est obtenue avec deux couches de composition. Au bout de plusieurs joœ l'incision s'est proprement guérie en ne laissant qu'ane fine eieatrice. 69 19111 2010589 BEVEMDICATIQNS 1 - Procédé de collage chirurgical de tissus vivants, caractérisé en ce qu'on utilise une composition qui contient un 2-cyanopenta-2,4-diènoate de formule générale s 5 GH?=CH-CH=C(-CN)-COOR où H désigne un radical choisi parmi les groupes alcényle contenant de deux à dix atomes de carbone les groupes alcoyle substitués par un groupe alcoxy et contenant de deux à dix atomes dé carbone. 2 - procédé conforme à la ravendieation 1, caractérisé en ce que, dans la for-10 mule indiquée, R désigne un ïaadical sllyle ou 3-raéthoxybutyle. 3 - Composition pour le collage de tissus vivants», caractérisée en ce qu'elle contient un ester 2-cyanopenta-2,4-diènoïque de formule s CH^=eH°CH»0(-CN)-COOE gû E représente un radical choisi panai les groupes alcényle contenant de 15 deus: a dix atomes de carbone ©t les gïtmpss aleoyle substitués par un group« eleesgr et contenant de deux à -dix atomes d* carbone. 4 - Composition conforme à la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle contient, en outre, un plastifiant et/ou un agent épaississant et/ou un antibiotique.