FR 2000757 A1 19690912 FR 6901440 A 19690124 69 01440 - - 00/D/ BREVET D'INVENTION PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES DE 4-ALC0-XY-2,3-DIHYDRO-1H-PYRROLO[2,3-b]QÏÏINOLEINE ET NOUVEAUX PRODUITS AINSI OBTENUS, UTILISABLES NOTAMMENT COMME AGENTS ANTI-INFLAMMATOIRES Société dite : TANABE SEIYAKU CO., LTD. La présente invention se rapporte à de nouveaux composés de 4-alcoxy-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] qui-noléine et à leur production. Les composés de 4— alcoxy-2,3-diiiyàro-1H-pyrrolo [2,3-b] quinoléine sont représentés par ï^-'formule : . - ' \ . N 01440 2000757 2 " OR ■ [I] dans laquelle R est un groupe alkyle. inférieur (par exemple, le groupe méthyle, éthyle, çropyle, isopropyle, butyle), R' est un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle et X est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène (par exemple le chlore, le brome, l'iode) ou un groupe méthoxy. On a trouvé que cea composés de 4-alcoxy-2,3-di-hydro-1H-pyrrolo[2,3-b]quinoléine[l] et leurs sels d'addition avec les acides avaient une remarquable activité antiinflammatoire. Par exemple, avec une dose orale d'environ 100mg/kg, le chlorhydrate de 4-méthoxy-7-chloro-2,3-di-hydro-1H-pyrrolo[2,3-b]quinoléine a diminué les oedèmes induits par la carraghénine et les oedèmes induits par la formaline dans une patte arrière de rat en étant plus de deux fois plus efficaces que la phénylbutazone. On a également trouvé que les composés [i] et leurs sels d'addition avec les acides possédaient une activité analgésique élevée. Par exemple, l'activité analgésique du chlorhydrate de 4-méthoxy-7-chloro-2,3-dihy-dro-1H-pyrrolo[2,3-b]quinoléine est plus de deux fois celle de la phénylbutazone dans le test utilisant des sou-ris. Les données comparatives des actions anti-inflam-matoires et analgésiques sont présentées dans lea tableaux I et II, 01440 : :0757 3 TABLEAU I Dose Diminution d'oedèmes en Médicament (mg/kg) se référant au contrôle expérimental ( en *) Oedèmes dus Oedèmes dus à la carra- à la forma- Khénine line 4-méthoxy-7-chloro- 50 60,2 — 2,3-dihydro-1H-pyr-rolo[2,3-b]quinolé- 100 65,9 - ine. HG1 200 - 62,4 Phénylbutazone 25 28,3 _ 100 45,6 - ' 200 - 35,2 Acide furfénamique 100 37,8 — 200 40,4 9,7 Acide méfénamique 100 46,7 200 63,0 4,1 Note : On a utilisé pour chaque groupe de tests 4 à 5 rats mâles dits de Wister-King, ayant un poids corporel de 120 à 150g. TABLEAU II Médicament expérimental DE^q analgésique (mg/kg) 4-méthoxy-7-chloro-2,3-di-hydro-1H-pyrrolo[2,3-b J-aumoléine. HC1 62,3 Phénylbutazone 163,3 Note : Le médicament a été administré par voie intrapéri-tonéale. Le test a été réalisé suivant le procédé de Haffner utilisant des souris. Les composés [l] et leurs sels draddition avec les acides sont considérablement peu toxiques. Par exemple, la toxicité aiguë du chlorhydrate de 4-méthoxy-7-chloro-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]quinoléine par administration orale à des souris correspond à une DL^ supérieure à 1000mg/kg et celle de la phénylbutazone correspond à une DL^q de 6 5 Omg/kg. L'administration orale du chlorhydrate de 4-mé-thoxy-7-chloro-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]quinoléine à 69 01440 4 2U00757 une dose journalière de 600mg pendant une semaine,à 10 patients adultes souffrant d'entorse ou d'inflammation post-opératoire, a entraîné une diminution rapide de l'oedème et un soulagement de la douleur. 5 Pour l'utilisation pratique des composés [i] et de leurs sels d'addition avec les acides comme médicaments, on peut les employer sous forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent mélangés avec une matière de support pharmaceutique convenant aux applications enté-10 raies ou parentérales. Selon des caractéristiques de la présente invention, le composé désiré de 4-alcoxy-2,3-dihydro-1H-pyrro-lo[2,3-b]quinoléine[l] est préparé en soumettant le composé correspondant de 2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]qui-15 noléine représenté par la formule : 20 [II] dans laquelle R1 et X sont chacun tels que définis ci-dessus et Y est un groupe hydroxyle ou un atome d'halogène (par exemple le chlore, le brome) à une réaction 25 pour transformer le groupe Y en un groupe alcoxy inférieur. Dans un exemple de réalisation de la présente invention, le composé de départ [il] dans lequel Y est un groupe hydroxyle est mis à réagir avec un diazoalcane inférieur (par exemple le diazométhane, le diazoéthane) pour 30 transformer le groupe Y en un groupe alcoxy inférieur par 01440 2000757 5 éthérification. La réaction peut être réalisée en ajoutant le diazoalcane inférieur à une solution ou à une suspension du composé [il] dans un solvant organique (par exemple l'éther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le méthanol). Le diazoalcane inférieur est utilisé favorablement suivant une quantité en excès par rapport à la quantité stoechiométrique, spécialement en quantité d'environ 5 à environ 10 moles pour une mole du composé [il]. Il convient d'utiliser le diazoalcane inférieur sous forme d'une solution qui est préparée à partir d'une N-alkyl inférieur-N-nitroso-p-toluènesulfonamide d'une manière classique, par exemple en traitant avec un alcali (par exemple, la potasse, la soude)» D'ordinaire, la réaction a lieu en laissant le mélange reposer à la température ambiante pendant environ 16 à environ 48 heures. Le composé de départ [ils Y=hydroxyle} est nouveau et peut être préparé en faisant réagir un composé ayant la formule t H où. X est tel que défini ci-dessus et Z est un atome d'halogène (par exemple le chlore, le brome), avec de l'ammoniaque ou une aminé ayant la formule : H2N-R' où R' est tel que défini ci-dessus. Dans un autre exemple de réalisation de la pré 9 01440 ï "0757 sente invention, le composé de départ [il] où Y est un atome d'halogène est mis à réagir avec un alkylate inférieur de métal alcalin (par exemple le méthylat.e de potassium, l'éthylatè de potassium, le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium) ou un mélange d'alcanol inférieur (par exemple le méthanol, l'éthanol, le propa-nol)et d'un hydroxyde de métal alcalin (par exemple la potasse, la soude) pour transformer le groupe Y en un groupe alcoxy inférieur par substitution. La réaction peut être réalisée en ajoutant le composé [il] à une solution de l'alkylate inférieur de métal alcalin dans un solvant organique (par exemple, le méthanol, l'éthanol, le benzène, le toluène, le monoglyme qui est l'éther mo-nométhylique de diéthylèneglycol, le diglyme qui est l'éther diméthylique de diéthylèneglycol, le dioxane) ou en mélangeant le composé [il] avec un hydroxyde de métal alcalin dans Le composé de départ [il: Y = halogène] est également nouveau et peut être préparé en faisant réagir un composé ayant la formule : Z ^\/\1_CH2CH2Z 69 01440 2000757 ^ dans laquelle X et Z sont chacun tels que définis ci-dessus, avec de l'ammoniaque ou une aminé ayant la formule s h2ÎT-E' 5 dans laquelle E' est tel que défini ci-dessus. le composé de 4-alcoxy-2,3-dihydro-1H-pyrrolo-[2,3-bj quinoléine [i]^ainsi préparé, peut être transformé en son sel d'addition avec les acides en traitant le premier avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, 10 l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide perchlorique, l'acide oxalique» l'acide eitrique» l'acide tartrique ou l'acide succinique. Des exemples de réalisation pratiques et actuellement préférés de la présente invention sont indiqués Î5 à titre d'illustration par les exemples suivants. Exemple 1 Préparation du composé de départ : A une solution de 4-chloro-2,3-dihydrofuro[3>2-c]-quinoléine dans le toluène, on ajoute une solution à 40$ 20 d'ammoniaque et le mélange est chauffé à 140-150°C dan3 un autoclave pendant 10 heures. Les cristaux résultants sont recristallisés à partir du méthanol et, de ce fait, on obtient la 4-hydroxy-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]-quinoléine sous forme de cristaux incolores fondant à 25 225-227°C (décomposition). Préparation du composé recherché z Dans 400ml de méthanol, on dissout 6,5g de 4-hy-droxy-2,3-dihydro-1H-pyrrolof2,3-b]quinoléine. Une solution de diazométhane dans l'éther préparée à partir de 30 37g de K-méthyl-K-nitroso-p-toluènesulfonamide et de 01440 -2:00757 11,2g de potasse est ajoutée à la solution-résultante. On laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 36 heures. Ensuite, le mélange est évaporé pour retirer la partie restant en excès de diazométhane et les solvants sous pression réduite, et le résidu est lavé avec une solution aqueuse à 2$ de soude. Le résidu est recristallisé à partir du méthanol et, de ce fait, on obtient 4,7g de 4-méthoxy-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b]quinoléine sous forme de prismes incolores rhom-biques fondant entre 217 et 219°G. Le chlorhydrate fond entre 214 et 215°C (décomposition) (recristallisé à partir de l'éthanol). Exemple 2 Préparation du composé de départ : Une solution de 4,7-dichloro-2,3-dihydrofuro-[3»2-c]quinoléine dans un mélange de aolution aqueuse à 28$ d'ammoniaque, de toluène et d'éthanol est chauffée entre 140 et 150°C dans un autoclave pendant 7 heures. Les cristaux résultants sont dissous dans une solution diluée de soude pour retirer les impuretés non dissoutes et la solution est acidifiée avec de l'acide acétique pour précipiter la 4-hydroxy-7-chloro-2,3-dihydro-1H-pyrroloL2,3-b]quinoléine. Le chlorhydrate a un point de fusion de 261 à 263°G (décomposition). Préparation du composé recherché : A une suspension de 2,7g de 4-hydroxy-7-chloro-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]quinpléine, dans 450ml de méthanol, on ajoute une solution de diazométhane dans l'éther préparée à partir de 37g de N-méthyl-N-nitroso-p-toluènesulfonamide, tel que décrit dans l'exemple 1. 01440 2000757 9 et on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 48 heures. Ensuite, le mélange est évaporé pour retirer la partie restante en excès de diazométhane et les solvants sous pression réduite, et le résidu est lavé avec une solution aqueuse à 2$ de soude. le résidu est recristallisé à partir du chloroforme et, de ce fait, on obtient 1,7g de 4-méthoxy-7-chloro-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]quinoléine sous forme de granulés incolores fondant entre 224 et 225*C. le chlorhydrate a un point de fusion de 203 à 204°C (décomposition)(recristallisé à partir de l'éthanol). Exemple 3 Préparation du composé de départ : Un mélange de 4,7-dichloro-253-dihydrofuro[3,2-c] quinoléine et de benzylamine dans le xylène est chauffé entre 160 et 180°0 pendant 15 heures. Après refroidissement, l'éther est ajouté au mélange pour précipiter la 1-benzyl-4-hydroxy-7-chloro-2,3-dihydro-JH-pyrrolo[2,3-bJ quinoléine dont le point de fusion est 260°C (décomposition) . Préparation du composé recherché : A une suspension de 4,0g de 1-benzyl~4-hydroxy-7-chloro-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-bJquinoléine dans un mélange de 100ml de méthanol et de 400ml d'éther, on ajoute une solution dans l'éther contenant une quantité 5 foie plus grande, au point de vue stoechiométrique, de diazométhane, et on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 48 heures. Ensuite, le mélange est évaporé pour retirer la partie en excès de diazométhane et les solvants sous pression réduite, et 69 01440 10. 2000757 le résidu est recristallisé à partir du méthanol pour donner 3»3g de 1-benzyl-4-méthoxy-7-chloro-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]quinoléine sous forme d' écaillés incolores fondant entre 122 et 124°G. Le chlorhydrate a un 5 point de fusion de 206 à 208°C (décomposition) (recria tallisé à partir du méthanol). Exemple 4 Préparation du composé de départ : Un mélange de 4-chloro-7-méthoxy-2,3-dihydrofuro-10 [3»2-c]quinoléine et de benzylamine dans le xylène est chauffé k 165°C pendant 16 heures. Après refroidiasement, l'éther est ajouté au mélange pour précipiter la 1-benzyl-4-hydroxy-7-mé thoxy-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]quinoléine dont le point de fusion est 286°C (décomposition). 15 Préparation du composé recherché : A une suspension de 5,0g de 1-benzyl-4-hydroxy-7- t méthoxy-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]quinoléine dans 150ml de méthanol, on ajoute une solution dans l'éther contenant une quantité stoechiométriquement 5 fois plus 20 grande de diazométhane, et on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 48 heures. Alors, le mélange est évaporé pour retirer la partie en excès de diazométhane et les solvants sous pression réduite, et le résidu est lavé avec une solution aqueuse à 2$ de 25 soude. Le résidu est recristallisé à partir du méthanol et, de ce fait, on obtient 4,1g de 1-benzyl-4,7-dimétho-xy-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]quinoléine sous forme de prismes incolores fondant entre 122 et 124°0. Le chlorhydrate a un point de fusion de 188°C (décomposition) 30 (recristallisé à partir du méthanol). 01440 -1! 7 5 7 Exemple 5 Préparation du composé de départ : Un mélange de 2,4-dichloro-3-(p-c]aloroéthyl)quinoléine et de benzylamine dans le xylène est chauffé entre 105 et 170°C dans un autoclave pendant 15 heures. Après avoir séparé le solvant par distillation, le résidu est extrait au chloroforme dans un état acide et, de ce fait, on obtient la 1-benzyl-4-chloro-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]quinoléine. Le point de fusion est 140 à 141°C (purifié par chromatographie sur colonne d'alumine). Préparation du composé recherché : A une solution de 2,0g de potassium dans un mélange de 20ml de méthanol absolu et de 20ml de monoglyme, on ajoute 2,0g de 1-benzyl-4-chloro-2,3-dihydro-1H-pyrro-lo[2,3-b]quinoléine. Après chauffage à reflux pendant 42 heures, le mélange résultant est évaporé pour retirer les solvants sous pression réduite. Au résidu, on ajoute 100ml d'eau. La matière insoluble est extraite au chloroforme. L'extrait est séché et évaporé pour retirer le solvant sous pression réduite. Le résidu résultant est recristallisé à partir du méthanol et, de ce fait, on obtient 0,44g de 1-benzyl-4-méthoxy-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b]quinoléine, sous forme d'aiguilles incolores fondant entre 139 et 140°C. Le chlorhydrate a un point de fusion de 199 à. 200°G (décomposition) (recristallisé à partir du méthanol). Exemple 6 Préparation du composé de départ : La 2,4,7-trichloro-3-((î-chloroéthyl)quinoléine 01440 2000757 1 est mise en suspension dans un mélange d'Une solution aqueuse d'ammoniaque à 4-0$, de chlorure d'ammonium et d'éthanol, et la suspension est chauffée entre 110 et 120°C dans un autoclave pendant 7 heures. Les cristaux résultants sont rassemblés par filtration à partir du mélange réactionnel refroidi et cristallisés à partir d'un mélange de chloroforme et de méthanol et, de ce fait, on obtient la 4»7-dichloro-2,3-dihydro-1H-pyrrolo-[2,3-b]quinoléine sous forme de cristaux rhombiques incolores fondant entre 236 et 238°G. Préparation du composé recherché : A une solution de 2g de potassium dans un mélange de 20ml de méthanol absolu et de 50ml de benzène absolu, on ajoute 2g de 4,7-dichloro-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]quinoléine et le mélange résultant est chauffé à reflux pendant 36 heures. Ensuite le mélange est évaporé pour retirer le solvant sous pression réduite et on y ajoute 100ml d'eau. La matière insoluble, est extraite au chloroforme. L'extrait est séché et évaporé pour retirer le solvant sous pression réduite. Le résidu résultant est recristallisé à partir du méthanol et, de ce fait, on obtient 0,24g de 4-méthoxy-7-chloro-2,3-dihydro-1H-pyrrolo^, 3-bJquinoléine sous forme de granulés incolores fondant entre 224 et 225°0. Le chlorhydrate a un point de fusion de 203 et 204°C (décomposition) (recristallisé à partir de l'éthanol). Exemple 7 Préparation au composé recherché : A une solution de 305g de potasse dans 2.750ml de méthanol absolu, on ajoute 65,2g de 4,7-dichloro-2,3- 69 01440 2u00757 dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]quinoléine, et le mélange est chauffé entre 120 et 124°C dans un autoclave pendant 16 heures. Les cristaux résultants sont rassemblés par filtration et ajoutés à 150ml d'acide chlorhydrique à 10$-méthanol. Après chauffage pendant 30 minutes, le mélange est filtré et le filtrat est évaporé pour retirer le méthanol. Le résidu est recristallisé à partir du méthanol et, de ce fait, on obtient 16g de chlorhydrate de 4-méthoxy-7-chloro-2,3-dihydro-1H-pyrrolo-[2,3-b]quinoléine sous forme d'aiguilles légèrement jaunâtres fondant entre 202 et 203°G (décomposition). Le filtrat, après séparation des cristaux du mélange réac-tionnel, est concentré, on y ajoute une grande quantité d'eau et le mélange résultant est extrait au chloroforme. L'extrait chloroformique est chromatographié 3ur de l'alumine. La base libre résultante est transformée en chlorhydrate pour donner 4,0g de cristaux supplémentaires Exemple 8 Préparation des composés de départ : Un mélange de 2,4-dichloro-7-méthoxy-3-(P-chloro-éthyl)quinoléine et de benzylamine dans le xylène est chauffé entre 160 et 170°C dans un tube scellé pendant 16 heures. Après avoir retiré le solvant, 'le résidu est extrait au chloroforme à l'état acide et, de ce fait, on obtient la 1-benzyl-4-chloro-7-méthoxy-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]quinoléine dont le point de fusion est 111 à 119°C (purifiée par chromatographié sur colonne d'alumine ). Préparation du composé recherché : A une solution de 1,5g de potassium dans un mé- 69 01440 Jv. 00757 H lange de 5ml de méthanal absolu et de 50ml de benzène absolu, on ajoute 3g de 1-benzyl-4-chloro-7-méthoxy-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]quinoléine. Après chauffage à reflux du mélange pendant 4-8 heures, on répète le même 5 mode opératoire que celui à-écrit dans l'exemple 5 et, de ce fait, on obtient 0,66g de 1-benzyl-4,7-diméthoxy-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]quinoléine sous forme de prismes rhombiques incolores fondant entre 122 et 124°C. Le chlorhydrate a un point de fusion de 188°C (décompo-10 sition) (recristallisé à partir du méthanol). La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. 69 01440 2000757 20 R5VaN3ICA-TIG?:S 1.- Procédé de préparation d'un composé ayant la formule r OR A' 10 dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur, R' est un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle et X est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe mé-thoxy, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre un composé ayant la formule î 15 /\A *'V'VV R' dans laquelle R' et X sont chacun tels que définis ci-dessus et Y est un groupe hydroxyle ou un atome d'halogène, à une réaction pour transformer le groupe Y en groupe alcoxy inférieur. 25 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé recherché est préparé en faisant réagir le composé de départ où Y est un groupe hydroxyle avec un diazoalcane inférieur pour transformer le groupe Y en un groupe alcoxy inférieur. 30 3.- Procédé selon la revendication 1,caractérisé en ce quele composé recherché est préparé en faisant réagir le 01440 >. ' 007 S 7 composé de départ où Y est un atome d'halogène avec un alkylate inférieur de métal alcalin ou un mélange d'al-canol inférieur et d'hydroxyde de métal alcalin, pour transformer le groupe Y en un groupe alcoxy inférieur. 4.- Procédé selon la revnedication 1, caractéri- -o sé en ce qu'on prépare la 4-méthoxy-7-chloro-2,3-dihydro 1H-pyrrolo[2,3-b]quinoléine par réaction de la 4-hydro-xy-7-chloro-2,3-dihydro- ÎH-pyrrolo[2,3-b] quinoléine avec du diazométhane. 5.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare la 4-méthoxy-7-chloro-2,3-dihydro- 1H-pyrrolo[2,3-b]quinoléine par réaction de la 4,7-dichloro-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]quinoléine avec du méthylate de potassium. 6.- Procédé selon la revnedication 1, caractérisé en ce qu'on prépare la 4-méthoxy-7-chloro-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]quinoléine par réaction de la 417-dichloro-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]quinoléine avec du méthanol et de la potasse. 7.- Composé caractérisé en ce qu'il a la formule OR S' dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur, R' est un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle et X est un atome d'halogène ou un groupe méthoxy, et son sel d'addition avec les acides. 69 01440 2000757 8.- Composé selon la revendication 7» caractérisé en ce qu'il comprend la 4-néthoxy-7-chloro-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]quinoléine et son halogénhydrate. 9.- Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il comprend la l-benzyl-4-méthoxy-7-chloro-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]quinoléine et son halogénhydrate. 10.- Composé selon la revendication 7» caractérisé en ce qu'il comprend la 1-benzyl-4,7-diméthoxy-2,3-dihy-dro-IH-pyrrolo[2,3-b]quinoléine et son halogénhydrate. 11.- Composé selon la revendication 7i caractérisé en ce qu'il comprend la 1-benzyl-4-méthoxy-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2*3-b]quinoléine et son halogénhydrate. 12.- Composé selon la revendication 7» caractérisé en ce qu'il comprend la 4-néthoxy-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b]quinoléine et son halogénhydrate. 13.- Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle comprend le composé selon la revendication 7 ou son sel d'addition avec les acides comme ingrédient actif, en association avec un support acceptable au point de vue pharmaceutique. SOII UN TOTAL DE DIX SEPT PAGES. Par Procuration de la Société dite : TANABE SEIYAKU 00.,LTD.