FR 2007596 A1 19700109 FR 6913815 A 19690430 69 1381 1 2007596 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de A^,o(~adamantaneacétanilide de formule : 10 (I) H. H 0 Il . C—NH (R A-alkylène inférieur-N R $ \R3 ainsi que leurs sels d'addition acides et leurs sels d'ammonium quaternaires, qui sont des substances utilisées dans des troubles cardiovasculaires et dans 15 l'inhibition de la sérotonine. Dans la formule 1, R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe phényle, un groupe hydroxy ou alcoxy inférieur; R^" représente un atome 2 d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe trihalogénométhyle, un groupe nitro, 20 amino, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe alcanoyle inférieur; A représente an atome d'oxygène, un atome de soufre, un radical sulfonyle (-SO2-), un radical carbonyle (-C-), ou un radical hydroxyméthy^ène C -CH(OH)-3; m est un chiffre de 1 à 3; n est égal à 1 ou 2 et Ntr^3 est un radical contenant un azote basique,ayant.jusqu'à 18 25 atomes environ. Les groupes alkyle inférieurs représentés par les symboles comprennent des groupes aliphatiques saturés à chaîne droite et ramifiée, comme les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, t-butylë» amyle, isoamyle, hexyle et analogues. On préfère utiliser les groupes méthyle et 30 éthyle. Les grpupes alcoxy inférieurs contiennent des groupes alkyle du même type liés à l'atome d'oxygène. De la même manière, les groupes alkylène inférieurs sont des radicaux bivalents du même type. Les expressions "halogéno" et "trihalogénométhyle" visent chacun des quatre halogènes, mais dans le cas des halogènes proprement dits, 35 on préfère le chlore et le brome, alors que le trifluorométhyle est le groupe trihalogénométhyle préféré. 69 13815 2 2007596 Les groupes alcanoyle inférieurs sont les restes acyle dérivés d'acides gras inférieurs, par exemple acétyle, propionyle, butyryle, ainsi que des radicaux d'acides gras à plus longue chaîne, jusqu'à 14 atomes de carbone environ, par exemple heptanoyle, décanoyle, dodéçanoyle et 5 analogues. Dans le radical contenant l'azote basique : /R3 (ii) -n >\R 3 de la formule I, chaque R représente un atome d'hydrogène, un groupe 10 adamantyle, un groupe adamantyle substitué, un groupe alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur et phénylalkyle inférieur formant des groupes basiques tels que des groupes amino, alkylamino inférieur, par exemple méthylamino, éthylamino, diCalkyl inférieur)amino, par exemple diméthyl-amino, diéthylamino, dipropylamino, (hydroxyalkyl inférieur)amino, par 15 exemple hydroxyéthylamino, di(hydroxyalkyl Inférieur)amino, par exemple di(hydroxyéthyl)amino, phényKalkyl inférieur)amino, par exemple benzylamino, phénéthylamino, N-(alkyl inférieur)phényl(alkyl inférieur)amino, par exemple N-méthylbenzylàmino, adamantylamino, N-(alkyl inférieur)adamantylamino, et analogues. 20 Comme groupes adamantyle, on peut citer le groupe adaman tyle non substitué et les groupes adamantyle monosubstitués, par exemple 3-R , 5-R -adamantyle, dans lesquels chaque R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe phényle, hydroxy ou alcoxy inférieur. L'atome d'halogène, les groupes alkyle infé-25 rieurs et alcoxy inférieurs sont les mêmes que ci-dessus. De plus, l'azote peut former avec les groupes représentés 3 par R un groupe hétérocyclique monocyclique possédant 5 à 7 chaînons et contenant, si nécessaire,un atome d!oxygène,-de soufre ou un autre atome d'azote (pas plus de deux hétéroatomes ensemble). On peut également substi- 3 30 tuer le groupe hétérocyclique par un ou deux groupes représentés par R . Ainsi, comme groupes hétérocycliques représentés par le radical II, on peut citer par exemple les groupes pipéridyle, di(alkyl inférieur)pipéridyle, tels que 2,3-diméthylpipéridyle, 2-, 3- ou 4-(alcoxy inférieur)pipéridyle, tels que 2-méthoxypipéridyle, 2-, 3- ou 4-/"(alkyl 35 inférieur)pipéridylç7, tels que 2-, 3- ou 4-méthylpipéridyle, N-méthylpipé-ridyle, pyrrolidyle, (àlkyl inférieur)pyrrolidyle, tels que 2-méthylpyrro-lidyle, di(alkyl inférieur)pyrrolidyle, tels que 2,3-diméthylpyrrolidyle, 13815 3 2007596 (alcoxy inférieur)pyrrolidyle, tels que 2-éthoxypyrrolidyle, N-(alkyl inférieur)pyrrolidyle, tels que N-méthylpyrrolidyle, morpholinyle, (alkyl inférieur)morpholinyle, tels que N-méthylmorpholinyle ou 2-mëthylmorpholi-nyle, di(alkyl inférieur)morpholinyle, tels que 2,3-diméthylmorpholinyle, 5 (alcoxy inférieur)morpholinyle, tels que 2-éthoxymorpholinyle, thiamorpho-linyle, (alkyl inférieur)thiamorpholinyle, tels que N-méthylthiamorpholi-nyle ou 2-méthy1thiamorpho1 inyle, di(alkyl inférieur)thiamorpholinyle, tels que 2,3-diéthylthiamorpholinyle, 2,3-diméthylthiamorpholinyle, (alcoxy inférieur)thiamorpholinyle, tels que 2-méthoxythiamorpholinyle, 10 pipérazinyle, (alkyl inférieur)pipérazinyle, tels que 4-méthylpipérazinyle, 2-méthylpipéraziny1e, (hydroxy-alkyl inférieur)pipérazinyle, tels que 4-(2-hydroxyéthyl)pipérazinyle, di(alkyl inférieur)pipérazinyle, tels que 2,3-diméthylpipérazinyle, (alcanoyloxyalkyl inférieur)pipérazinyle, tels que N^-(2-dodécanoyloxyéthyl)pipérazinyle, hexaméthylèneimino et homopipé-15 razinyle. On préfère utiliser les produits de la formule I, dans 1 2 lesquels R, R et R sont chacun des atomes d'hydrogène, A est un atome de soufre, le radical II est un groupe di(alkyl inférieur)amino, en parti-cvlier diméthylamino, et le groupe alkylène inférieur possède 3 atomes de 20 carbone. On prépare les composés de l'invention selon le procédé général suivant (les symboles ont la même signification que ci-dessus). On traite un composé de formule générale : 25 (III) C-C0-C1 30 avec un composé de formule : (IV) 35 A-alkylène inférieur-N 'R • R 69 13815 2007596 On effectue la réaction en présence d'un solvant inerte, comme le benzène, le chloroforme, le chlorure de méthylène en chauffgnt au reflux pendant 1/2 heure à 3 heures pour donner un composé de formule I. On prépare les composés de formule III en utilisant comme matière première des adamantylcétones de formule V. (v) 10 On fait réagir le composé de formule V avec du triéthylphos-15 phonoacétate et une base forte comme le t-butoxyde de potassium ou l'hydrure de sodium dans un solvant inerte comme lé 1,2-diméthoxyéthane ou le dioxane; on obtient ainsi un composé de formule VI : (VI) 20 25 On fait réagir le composé de formule VI avec un halogénure d'alkyle dans un solvant inerte comme le 1,2-diméthoxyéthane, le diméthyl-30 formamide ou le benzène en présence d'une base comme l'hydrure de sodium ou le t-butoxyde de potassium; on obtient ainsi un composé de formule VII : (VII) 35 C02C2»5 69 13815 5 2007596 On chauffe pendant 2 à 6 heures le composé de formule VII avec une solution d'hydrôxyde de potassium alcoolique; on obtient ainsi . £ l'acide û , o(-adamantaneacétique de formule : (VIII) 10 On transforme le composé de formule VIII an chlorure d'acide (formule III) par traitement avec du chlorure de thionyle ou du 15 chlorure d'oxalyle dans un solvant comme le benzène ou le chloroforme. Gomme adamantylcétones de formule V que l'on peut utiliser comme matières premières, on peut citer par exemple la l-méthyl-2-adamanta-none, la 1,3-diméthyl-2-adamantanone, la l-méthoxy-2-adamantanone, la 1-méthyl-5-phényl-2-adamantanone, la l-bromo-2-adamantanone, la l-hydroxy-2-adaman-20 tanone, la l,3-diéthoxy-2-adamantanone,la l-fluoro-2-adamantanone et analogues. Les bases de formule Iforment des sels dTaddition acides par réaction avec les acides minéraux et organiques communs. L'invention vise également des sels minérauXjtels que les halogénhydrates, par exemple 25 bromhydrate, chlorhydrate, iodhydrate, les sulfates, les nitrates, les phosphates, les borates, etc... et des sels organiques tels que acétate, oxalate, tartrate, malate,, citrate, succinate, benzoate, ascorbate, salicylate, théophyllinate, camphosulfonate, alcanesulfonate, par exemple méthanesulfonate, arylsulfonate, par exemple benzènesulfonate, toluène-30 sulfonate et analogues. Il convient souvent de réaliser la purification du produit par la formation du sel acide. On peut obtenir la base à partir de ce dernier par neutralisation avec un hydroxyde alcalin, comme 1'hydroxyde de sodium. Les bases de formule I forment également des sels d'ammo-35 nium quternaires, par exemple halogénures d'alkyle inférieur^., comme le chlorure de méthyle, le bromure de méthyle, le chlorure d'éthyle, etc—, sulfates d'alkyle inférieur, comme le sulfate de méthyle, le sulfate 13815 6 2007596 d'éthyle, etc..., halogénures! de (arylmonocyclique)-alkyle inférieur- et sulfate, tels que sulfate de benzyle, etc... On réalise cette opération en faisant réagir la base avec l'halogénure d'alkyle, le sulfate.d'alkyle ou analogues... 5 Les composés de l'invention sont des substances que l'on utilise dans les troubles cardiovasculaires;•on les utilise par exemple pour supprimer l'arythmie cardiaque, en particulier fibriBation ventriculaire, dans des espèces animales comme les souris ou les chiens; dans ce cas, on les administre par voie orale ou parentérale avec un dosage de 0,2 à 10, 8 mg/kg/j' . environ en doses simples ou multiples, de préférence 0,1 à 2 mg/kg environ à raison de 2 à 4 fois par jour par voie orale,.sous la forme de comprimés, de capsules, d'élixirs, d'injectables ou analogues; on incorpore à cet effet la base de formule I ou son sel d'addition acide ou son sel d'ammonium quaternaire physiologiquement acceptables dans un élément 15 support classique conjointement avec des excipients, des lubrifiants, des stabilisants et analogues selon la technique.pharmaceutique en vigueur. Ils arrêtent également l'inhibition de la sérotonine à des teneurs légèrement supérieures. . . 20 fois en limiter la portée. .Dans ces exemples, les températures s'entendent en degré centigrades. EXEMPLE 1 heures 1/2 un mélange de 100 ml de SO^H^ concentré et 24,6 g-(0,16 mole) de 1-hydroxyadamantane. Au bout de 4 heures 1/-2, on verse la solution rouge foncée dans de la glace pilée, et on extrait le mélange avec 300'ml d'éther. 30 Après lavage de la couche d'éther jusqu'à neutralité, on procède.au séchage (SO^Mg). L'évaporation de l'éther donne- 15,0 g (62%) de 2-adamantanone qui se présente sous forme d'un solide blanc que l'on purifie ultérieurement par entraînement à la vapeur suivi de cristallisation dans le cyclohexane; le point de fusion de ce produit est 260-265°C. 35 b) A2, oc -adamantaneacétate d'éthyle : On part d'une suspension bien agitée de 2,8 g d'hydrure de sodium dispersésdans 75 ml de 1,2-diméthoxyéthane sec, 13,45 g (0,06 mole) de triéthylphosphonoacétate; on ajoute cette suspension goutte à goutte à la Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- Chlorhydrate de 2'-acétanilide. 25 a) 2-adamantanone : adamantane- On fchauffe en agitant sur un bain de vapeur pendant 4 13815 7 2007596 température de 20°C (durée d'addition 1 heure). Après addition, on agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante. On ajoute à la solution jaune ainsi obtenue une solution de 9,0 g (0,06 mole) de 2-ada-mantanone dans 75 ml de 1,2-diméthoxyéthane sec; l'addition s'effectue à 5 ' une vitess suffisante pour maintenir la température entre 28 et 30°C. On agite ensuite le mélange toute la nuit à la température ambiante. On concentre ce dernier, on le dilue avec 100 ml d'eau, et on l'extrait avec - (3 x 300 ml) d'éther. Après séchage (SO^Mg), on élimine l'éther sous vide pour obtenir 10,3 g (77%) de A2} o(-adamantaneacétate d'éthyle, qui se 10 présente sous forme d'une huile épaisse que l'on utilise telle quelle d'ans l'opération suivante. c) Acide A2,q( -adamantaneacét ique On ajoute à une solution de 10,3 g du produit (b) dans 250 ml d'alcool éthylique, 150 ml d'une solution aqueuse de K0H (25%); on 15 chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures. On le concentre sous vide, on le dilue avec de l'eau et on l'extrait avec du chloroforme (200 ml) pour éliminer les impuretés insolubles. On refroidit la solution basique, on l'acidifie avec HC1 5N, et l'on extrait le solide qui se sépare avec du chloroforme (3 x 250 ml). On lave à l'eau la solution chloroformique, ~on 20 la sèche (SO.Mg) et on l'évaporé sous vide pour obtenir 6,8 g (79%) d'acide A ,oÇ-adamantaneacétique qui se présente sous forme d'une poudre d'un blanc brunâtre que l'on cristallise dans l'acétone diluée pour obtenir des aiguilles jaunâtres; le point de fusion de ce produit est 136-138°C. A 2 d) Chlorure de l'acide** .o(-adamantaneacétique 25 On ajoute à une solution de 3 ml de chlorure d'oxalyle dans 25 ml de benzène sec une solution de 0,96 g (0,005 mole) du produit (c) dans 25 ml de benzène sec. Le dégagement initial de gaz ayant diminué, on agite le mélange réactionnel et on le chauffe au reflux pendant 1 heure. On élimine le solvant sous vide; on ajoute au résidu 25 ml d'éther sec, et 30 l'on évapore le solvant pour obtenir une huile épaisse qui se solidifie pour donner une substance semi-solide. e) Chlorhydrate de 2'- ^/~£"3-(diméthylamino)prapyl7^7- A2a -adamantane-acétanilide On ajoute à une solution du produit (d) dans 25 ml de 35 benzène sec une solution de 1,05 g (0,05 mole) dé 3-(diméthylamino)propyl-thioaniline dans 75 ml de benzène. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, puis on le chauffe au reflux pendant 1/4 d'heure. 13815 8 2007596 10 On refroidit le mélange réactionnel, on le concentre et on cristallise le précipité, à savoir 2 g (95%^ dans un mélange d'acétonitrile et d'éther pour obtenir 1,8 g (86%) du produit sous forme de cristaux blancs, de point de fusion 130-132°C. En suivant le même mode opératoire de l'exemple l(e), mais en remplaçant la 2-(3-diméthylaminopropylthio)aniline par une quaitité équivalente d'aniline substituée de formule A ci-dessous, on obtient le chlorhydrate de A 2,o( -adamantaneacétanilide substitué correspondant de formule B ci-dessous A-alkylène inférieur-N yR \r3 A-alkylène faf&iair-N 15 20 25 (A) (b) Exemple A alkylène inférieur R2 m 2 0 (œ2}2 H 1 -»(CH3)2 3 S (ch2)3 H 1 -NH(1-adamanty1) 4 S (GH2)2 H 1 -N Z L ^N-CH, ^CH2GH2X 5 s (CH2)3 6-CF3 1 / C2H5 -N Z 3 "c2h5 6 0 (CH2)2 4-CH3 1 ^/CH=CÎK. ~nc >ch 7 0 ii c (ch2)3 H 1 -nhch(ch3)2 8 CH(OH) (ch2)3 5-0CH3 1 -n(ch3)2 69 13815 9 2007596 EXEMPLE 9 A2 a) Oxalate de 2'-(3-diméthylamlnopropylsulfonyl)-^ ,X-adamantaneacétanllide On part d'une solution aqueuse de 5,0 g de chlorhydrate de 5 2'-(3-diméthylaminopropylthio)- A2,* -adamantaneacétanilide que l'on rend basique én l'amenant à pH 10,5 par addition d'hydroxyde de sodium aqueux; puis on procède à une extraction à l'éther. On sèche le mélange d'extraits éthérés sur SO^Mg anhydre, et l'on élimine le solvant sous vide. On dissout le résidu dans 25 ml d'acide acétique glacial et on le traite avec 7 ml 10 d'eau oxygénée à 30%; on le laisse ensuite reposer toute la nuit à température ambiante. On refroidit le mélange réactionnel, on le dilue à l'ëau (150 ml), on l'amène à pH i0,5 et on l'extrait à l'éther. On sèche le mélange d'extraits étfyérés sur du sulfate de magnésium anhydre, et on le traite avec une solution saturée d'acide oxalique dans l'éther. On recueille 15 le solide précipité, et on le cristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther pour obtenir l'oxalate de 2-(3-diméthylaminopropylsulfonyl)'- ^2,°C -adamântaneacétanilide. En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 (stades a, b, c et d), mais en substituant une quantité équivalente d'une 2-adamantanone 20 substituée de formule Ç ci-dessous, on obtient le chlorhydrate de 2'-(3-diméthylaminopropylthio)- -/"(adamantane substitué)—acétanilide7 de formule D ci-dessous. 25 s(ch2)3n(ch3)2 (C) (D) 30 35 Exemple 10 11 12 13 14 15 16 R 4-CH3 1,3-0c2h5 1-Br 1,3-ch3 1-0h 4-C6H5 l-och- n 1 2 1 2 1 1 1 V 13815 10 2007596 EXEMPLE 17 Chlorhydrate de 2'-(3-diméthylaminopropylthio)- ^ 2,-adamantanepropionanilide a) A2ao( -adamantaneproplonate d1 éthyle On part d'une suspension bien agitée de 2,8 g d'hydrure de 5 sodium dispersé dans 100 ml de 1,2-diméthoxyéthane sec; on y ajoute goutte à goutte à température ambiante une solution de 13,2 g (0,06 mole) de À2^ _ adamantaneacétate d'éthyle dans 50 ml de 1,2-diméthoxyéthane sec. Après l'arrêt du dégagement d'hydrogène, on ajoute goutte à goutte une solution de 7,6g d'iodure de méthyle dans 50 ml de 1,2-diméthoxyéthane; et l'on chauffe 10 au reflux le mélange pendant 3 heures. On concentre ce dernier, on le dilue à l'eau, et on l'extrait à l'éther. Après séchage (SO^Mg), on élimine l'éther sous vide pour obtenir le ^2, °f-adamantanepropionate d'éthyle. b) Chlorhydrate de 2'-(3-diméthylamlnopropylthio)- A.2,«K -adamantanepropionanilide 15 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 (c, d et e), mais en remplaçant le A2} t( -adamantaneacétate d'éthyle par le «( -adamantaneproplonate d'éthyle, on obtient le chlorhydrate de 2'-(3-diméthylamino- propylthio)-A -adamantanepropionanilide. 13815 ii 2007596 REVENDICATIONS Composé de formule H„ A-alkylène infërieur-N. R 10 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle- inférieur, un groupe phényle, un groupe hydroxy ou alcoxy inférieur, 1 2 R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R est un atome 15 d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe trihalogénométhyle, un groupe nitro, amino, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou alcanoyle inférieur; A est un atome d'oxygène, un atome de soufre, un radical sulfonyle, carbonyle ou hydroxyméthylè^e, m est un nombre entier de 1 à 3, n est un nombre entier de 1 à 2 et est un radical contenant de l'azote \r 20 basique et possédant jusqu'à 18 atomes environ, ainsi que ses sels d'addition acides et ses sels d'ammonium quaternaires. 1 2 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel R, R et R sont chacun des atomes d'hydrogène, m et n sont chacun égaucà 1, A est un 3 atome de soufre et chaque R est un groupe alkyle inférieur. 25 3. Composé selon la revendication 2, dans lequel chaque groupe alkyle inférieur est un groupe méthyle et le groupe alkylène inférieur est le groupe propylène. 4. 1 2 Composé selon la revendication 1, dans lequel R, R et R sont chacun des atomes d'hydrogène, m et n sont chacun égaux à 1, A est un 3 30 atome de soufre et chaque R est un groupe alkyle inférieur. 5. Composé selon la revendication 4, dans lequel chaque groupe alkyle inférieur est le groupe méthyle et le groupe alkylène inférieur est le propylène. 6. Composé selon la revendication 1, dans lequel R est un 1 2 35 groupe alkyle inférieur, R et R sont chacun des atomes d'hydrogène, m et n 3 sont chacun égaux à 1, A est un atome de soufre et chaque R est un groupe alkyle inférieur. 13815 12 2007596 7. Composé selon la revendication 6, dans lequel chaque groupe alkyle inférieur est le radical méthyle et le groupe alkylène inférieur est le propylène. 8. Composé selon la revendication 1, dans lequel R et R^" sont chacun des atomes d'hydrogène, R1 est un groupe alkyle inférieur, m et n sont 3 chacun égaucà 1, A est un atome de soufre et chaque R est un groupe alkyle inférieur. 9. Composé selon la revendication 1, dans lequel R et R sont chacun des atomes d'hydrogène, R est un groupe alkyle inférieur, m et n sont 3 10 chacun égaux à 1, A est un atome d'oxygène et chaque R est un groupe alkyle inférieur. 10, Composé selon la revendication 8, dans lequel chaque groupe alkyle inférieur est un radical méthyle et le groupe alkylène inférieur est le propylène. 15 11- Procédé de préparation de composés de formule : H„ 20 A-alkylène inférieur-N^ •R3 R 25 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe phényle, un groupe hydroxy ou alcoxy inférieur, 1 2 R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R est un atome 30 d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe trihalogénométhyle, un groupe nitro, amino, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe alcanoyle inférieur, A est un atome d'oxygène, un atome de soufre, un radical sulfonyle, carbonyle ou hydroxyméthylè^e, m est un nombre entier de 1 à 3, n est un nombre entier de 1 à 2,et NJ^^3 est un radical contenant de ^ R 35 l'azote basique et jusqu'à 18 atomes environ, ainsi que leurs sels d'addition acides et leurs sels d'anmonium quaternaires, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale : 69 13815 13 2007596 la réaction étant effectuée en présence d'un solvant / inerte.