FR 2008111 A1 19700116 FR 6914872 A 19690508 0^ r » t ! i i 5 | 10 15 20 25 30 35 14872 a. , 2008111 La présente invention concerne la production (a) de nouveaux dérivés organosilaniques acylés de l'acide 6-aminopénicil-lanique, ("b) de nouveaux dérivés organosilaniques de l'acide 6-aminopénicillanique qui peuvent être acylés et (c) elle se rapporte à l'hydrolyse ou à 1'aieoolyse éventuelle des dérivés a-cylés pour obtenir les pénicillines correspondantes connues comme ayant une action antibiotique utile. les dérivés silylés de l'acide 6-aminopénicillanique et leur utilisation dans la préparation de pénicillines semi-synthétiques ayant une action antibiotique sont connus en pratique. Par exemple on a proposé et/ou utilisé la mono- ,et disilylation de l'acide 6-aminopénicillanique pour préparer des intermédiaires qui sont facilement acylés, puis hydrolysés ou alcoolysés pour donner les pénicillines correspondantes ayant des actions antibiotiques intéressantes. Ainsi, G-lombitza dans "Annalen" 673; 166 (1964) et la littérature des brevets, par exemple le brevet des Etats-Unis d'Amérique Ifs 3 249 622 et les brevets britanniques US 959 853 et H"2 1 008 468 ont décrit la préparation des. dérivés mono- et disilylés de l'acide 6-aminopénicillanique (6-APA), en utilisant, comme agents de silylation, des monochlo-rosilanes,des aminosilanes et des disilylamines (tels que le triméthylchlorosilane, la trimé thylsilyldiéthylamine et l'hexa-méthyldisilizane). L'article et les brevets indiqués comme exemples de la technique antérieure ne mentionnent à nul endroit la suggestion de la possibilité d'utiliser un mono-hydrocarbyl-dihalogénosilane ou d'utiliser un trihalogénosilane (par exemple le méthyldi-chlorosilane ou le méthyltrichlorosilane) pour préparer les dérivés organosilaniques de l'acide 6-aminopénicillànique. C'est sans doute parce que l'on pourrait s'attendre à ce que les dérivés organosilaniques de l'acide 6-aminopénicillanique résultants contiennent des groupes Si-Ci ou Si-H réactifs qui pourraient gêner une acylation ultérieure ou seraient des mélanges polymères insolubles dans les solvants et qui résisteraient à 1'acylation. La Demanderesse a maintenant découvert d'une façon inattendue que les produits réactionnels de 6-APA et de dihydrocar-byl-dihalogénosilanes (par exemple le diméthyldichlorosilane, 69 14872 2008111 AO A le méthylphényldichlorosilane et le diphényldichlorosilane) peuvent être acylés avec, dès dérivés fonctionnels d'alpha- aminoacides. Il a également été découvert que non seulement les-" trihalogénosilanes, ainsi que les monohydrocarbyldihalogénosi-lanes sont en fait utilisables pour préparer les dérivés organosilaniques,. solubles dans les solvants, de 6-APA qui peuvent être acylés et que les produits acylés peuvent être soumis à une hydrolyse ou alcoolyse pour donner des pénicillines, mais qu'en outre, ils produisent d'excellents rendements et une excellente pureté des pénicillines finales produites. Les dérivés "silylés" bien connus de l'acide 6-aminopénicillanique sont par définition des dérivés tri-organo substitués (par exemple triméthylsilylés) de 6-APA, et pour éviter une confusion, la Demanderesse désigne les produits de 6-APA ou l'un de leurs sels et d'un trihalogé-nosilane ou d'un dihalogénosilane par "dérivés silénés". La présente invention fournit un procédé de préparation de nouvelles pénicillines organosilaniques de formule générale ; (I) -m. lo dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, ary- le ou aralkyle ; R est un atome d'halogène, un groupe alkyle, aryle ou aralkyle ; Ra est un reste acyle, par exemple un reste alcanoyle, aroyle ou. aralcanoyle qui peut être substitué par un acide carboxylique organique ; W est un atome d'hydrogène ou un radical de formule : . R1 1 ■ ■ 69 14872 ? 2008111 1 2 * (dans laquelle R et R ont les mêmes significations" que préc demment, et X est un atome d'halogène) ; m = 0 ou 1 ; n est un nombre entier de 1 à 25 ; £ vaut Ô ou 1 ; èt Y est un atome d'halogène ou un groupe de formule : Ra s I CH / \ ' 3 c CH CH NH 0 — c CH — N • C I' . î\ C 0 (III) 5 (dans laquelle Ra a la signification donnée plus haut) pour autant que, dans la formule (I) (a) lorsque m vaut 0 et que £ vaut 0, n soit supérieur à 1 et que les deux valences libres soient réunies pour achever un composé cyclique ; hO (b) lorsque n est supérieur à 1, les fragments A des grou pes supplémentaires B se répètent en une disposition au hasard tête-à-tête, tête-à-queue et queue-à-queue; (o) S ne soit pas un atome d'hydrogène lorsque n vaut 1 , et que Y répond à la formule (III) 15 (d) g et £ soient toujours égaux ; et 1 2 (e) lorsque R et R sont tous deux choisis parmi les groupes alkyle, aryle et aralkyle, R contienne un groupe aminé sur l'atome de carbone en alpha par rapport au groupe carbonyle du reste acyle, par exemple 20 un reste alcanoyle, aroyle ou aralcanoyle), procédé qui consiste à acyler un dérivé organosilanique correspondant d'un acide 6-aminopénicillanique de formule générale (I), 12 (où R , R , W, m, n, £ et Y ont la signification donnée plus haut et les conditions (a ), (b ), (c ) et (d ) sont respectées, mais ët 25 où R est un atome d'hydrogène), avec un dérivé réactif d'un aci- Td k de carboxylique organique R -CO-OH (où R -C0- est un groupe acyle, 1D par exemple R est un radical alkyle, aryle ou aralkyle qui peut être substitué, étant bien -entendu que R^ contient un groupe aminé sur l'atome de carbone en alpha par rapport au groupe carbo-30 xyle lorsque R1 et R^ de la formule du dérivé organosilanique 69 148-72 2008111 de l'acide 6-aminopénicillanique en cours d'acylation sont tous deux choisis parmi les groupes alkyle, aryle et aralkyle) de préférence dans un solvant organique non hydroxylique. Les composés acylés de formule générale ci-dessus sont de 5 nouveaux composés qui peuvent être hydrolysés ou alcoolysés pour donner des pénicillines, et l'invention fournit également les nouveaux composés acylés proprement dits. De préférence, est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur (par exemple méthyle), phényle, (alkyl infé- 2 10 rieur) phényle ou benzyle, et R est un atome d'halogène (par exemple de chlore), un groupe alkyle inférieur (par exemple méthyle ou propyle), phényle, (alkyl inférieur) phényle ou ben-ëyle, le terme "inférieur", tel qu'on l'utilise ici, 'signifiant que le radical contient 1 à 4 atomes de carbone» 15 Les matières de départ qui doivent être acylées suivant l'invention sont par conséquent des composés de formule généra- 3. le (I) ci-dessus dans laquelle R est un atome d'hydrogène. Ces composés,et les composés correspondants dans lesquels W est ion atome d'hydrogène, n vaut 1 et Y est de formule (III) sont de 20 .nouveaux composés, et l'invention fournit également ces nouveaux composés comme intermédiaires. Ainsi, l'invention fournit en outre des composés de formule générale (I) ci-dessus, dans laquel-12 le E , R , V, i, n, £ et. Y ont la signification donnée plus a x haut, R est un atome d'hydrogéné et les conditions suivantes 25 sont respectées: (a1) lorsque m vaut 0, £ vaut 0, n est supérieur à 1- et les deux valences libres- sont -réunies pour achever un composé cyclique; (b1) lorsque n est supérieur' à 1 , les fragments A des 30 groupes supplémentaires B se répètent en une dis position au hasard tête-à-tête, tête-à-queue, et queue-à-queue (c') m est toujours égal à £ .j (d1) lorsque R est un groupe alkyle, aryle ou aralkyle, 2 35 B. est un atome d'halogène. L'acide 6-aminopénicillanique siléné utilisé comme matière de départ de formule (I), dans laquelle Ra est un atome d' hydrogène, peut être préparé en faisant réagir l'acide 6-amino- 69 -14872 * 2008111 pénicillanique, ou un de ses sels, avec un di— ou trihalogénosi— lane de formule : R1 I X Si X l2 R 1 2 dans laquelle R , R et X ont la même.signification que dans la formule (I) ci-dessus. Pour obtenir un rendement maximal, la Ç réaction peut être poursuivie jusqu'à ce que la formation du sel de l'hydracide halogéné respectif soit sensiblement complète ou jusqu'à ce que sensiblement la totalité de l'acide 6-aminopénicillanique ait réagi. De préférence, le 6-APA ou son sel et le composé de formule (IV) sont chauffés en présence d'un accepteur i.ï'3 d'acides. De préférence, on conduit la réaction en solution. Des di- tri-halogénosilanes appropriés auxquels on peut avoir recours comprennent le diméthyldichlorosilane, le méthylpropyldichlorosi-lane, le diméthyldibromosilane, le dibutyldichlorosilane, le diphé-nyldichlorosilane, le méthylphényldichlorosilane, le dibenzyldich-lorosilane, 1'éthylbenzyldibromosilane, le méthyldichlorosilane - et le méthyltrichlorosilane. On peut utiliser diverses proportions de di- et trihalo-génosilanes et d'accepteurs d'acides pour la réaction avec 6-APA afin d'obtenir divers produits silénés nouveaux qui contiennent 10 0,5 à 2 groupes de silicium par groupe APA, et dans lesquels un ou deux des -atomes d'halogène-du di- ou trihalogénosilane ont - réagi. Par exemple, on pense que les réactions suivantes se produisent, dans lesquelles £ est S / \ ^^CH3 CH CH • C ——CHj -N CH- 0 suivant les rapports entre réactifs utilisés:. o -o 1. 6-APA + R^R2SiX2 + Base (accepteur d'acide®- ^ NHg— P—COSiX + Base OR1 R I HX R -t=* 00 hO 2. 6-APA + 2 R1R2SiX2 + 2 Base H1 0 R1 la Si -> XSiN — P—COSiX + 2 Base HX I? R2 3. 2. 6-APA + R1R2siX2 + Base 0 R1 0 n i n -> NH2 — P—CO— SiOC P—- NH2 + 2 Base HX R2 k. '6-APA + R1R2SiX2 + 2 Base — } — 0 • ? Il ! P CO — Si t + 2 Base HX 5. 2. 6-APA + 2 R1R2SiX? + Basa- H ->"N- 0 !o. R 0 -Siol- R H N R1 l .Si R2 + k Base HX n o\ K) O O CD 14872 1 2008111 Les produits contenant plus d'un motif "P" (c'est à dire dans où n est supérieur à 1/les formules ci-dessus) sont considérés comme étant des dimères, trimères ou polymères supérieurs linéaires ou cycliques. Dans ce cas, les fragments récurrents 6-APA des motifs des groupes peuvent être disposés au hasard tête-à-queue, tête-à-tête et/ou queue-à-queue dans un composé donné, comme s'en rendront compte les spécialistes et comme indiqué plus haut. Bien que les composés silénés aient été préparés avec succès en utilisant 0,5 à 2 moles d'halogénosilane par mole de 6-APA, il est préférable pour un rendement maximal d'utiliser des proportions sensiblement équimolaires. Des accepteurs d'acides appropriés comprennent l'ammoniac, les aminés organiques, les carbonates de métaux alcalins et les carbonates de métaux alcalino -terrëux. En général, il est préférable d'utiliser environ deux moles d'un accepteur d'acide tel que l'ammoniac anhydre ou une aminé, par exemple la triéthylamine ou la diéthylamine, par mole d'halogénosilane. Une large gamme de solvants organiques non hydroxyliques anhydres conviennent comme solvants pour la aliénation de 6-APA, comprenant les hydrocarbures (comme le benzène et le toluène) et les solvants chlorés (comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichlorure d'éthylène et le chlorobenzène), des éthers (tels que l'éther de diéthyle, le dioxanne et le- tétrahydrofuran-ne) et d'autres solvants classiques (comme la méthylisobutylcéto-ne, le diméthylformamide, l'acétate d'éthyle et l'acétonitrile). Parmi ces solvants, le chlorure de méthylène, le chloroforme, l'acétonitrile et l'acétate d'éthyle sont particulièrement utiles. Etant donné que les halogénosilanes et les produits silénés sont décomposés par l'humidité et autres agents hydroxyliques, les solvants utilisés comme milieux réactionnels doivent être sensiblement anhydres et exempts d'impuretés alcooliques. Bien que plus de 30 ml de solvant par gramme de APA aient été utilisés avec succès pour la réaction de silénation, l'utilisation de 10 ml par gramme est habituellement suffisante. Cependant, dans certains cas, l'utilisation d'une forte dilution •favorise la réaction intramoléculaire et 1' obtention de dérivés silénés de poids moléculaire inférieur, alors qu'une forte concentration des réactifs favorise la réaction intermoléculaire 14872 8 2008111 et 11 obtention de produits de poids moléculaire supérieur. La réaction, entre 6-APA et tua di- ou trihalpgénosilane est effectuée de préférence à une- température à laquelle la réaction progresse jusqu'à achèvement en un temps raisonnablement court, par exemple entre 10^0 et le point d'ébullition des milieux solvants. Dans le chlorure de méthylène au reflu^-, par exemple, la réaction d'une mole de APA avec une mole de diméthyl-dichlorosilane en présence de deux moles de triéthylamine est achevée en trois heures, tandis qu'au bout d'une heure seulement, Mo environ du APA restent inchangés. La solubilité complète du 6-APA utilisé comme matière de départ et un rendement quantitatif du chlorhydrate de triéthylamine indiquent une réaction complète. On peut isoler les dérivés silénés de 6-APA préparés comme décrit ci-dessus en enlevant l'halogénhydrate de base par fil-tration et distillation du solvant, ou si ces intermédiaires doivent être transformés immédiatement en une pénicilline, on peut acyler le mélange réactionnel directement dans filtration ni concentration. Les dérivés silénés de 6-APA sont facilement solubles dans une large gamme de solvants non hydroxyliques anhydres comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le benzène, le toluène, le diméthylsulfoxyde, le diméthylacétamide, le diméthylformamide, l'acétonitrile, l'acétone, et la méthylisobutylcétone, mais sont fortement insolubles dans l'hexane et le cyclohexane. Le noyau bêta-lactame des dérivés silénés est indiqué comme étant intact par analyse aux rayons infrarouges ainsi que par récupération de 6-APA de grande pureté lors du traitement avec l'eau ou un alcool. Pour les produits silénés obtenus en -utilisant les proportions réactionnelles indiquées dans les Réactions 4 et 5 ci-dessus en utilisant le dimé-thyldichlorosilane, un examen par résonance magnétique des noyaux et des analyses élémentaires indiquent un rapport de 1 : 1 de Si au fragment 6-APA et l'absence d'halogène, ce qui correspond aux structures représentées pour les produits de ces réactions. Les nouvelles pénicillines organosilaniques de formule I Si dans laquelle R est un groupe acyle, qui sont obtenues par le procédé de l'invention sont préparées en faisant réagir les 6-APA silénés intermédiaires avec un dérivé réactif approprié (de 1487 2 f 2008111 préférence un halogénure ou anhydride, par exemple un N-carbo-xyanhydride) d'un acide carboxylique organique en présence d'un accepteur d'acides. Des agents d'acylation appropriés comprennent les halogénures d'acide carboxylique, les anhydrides d'acide carboxylique, les anhydrides mixtes avec d'autres acides carboxyli-ques ou minéraux, des esters tels que les thiol-esters et les esters phénoliques, les lactones, et les acides carboxyliques avec les carbodiimides ou les H,N'-carbonyldiimi dazoles. Pour la préparation des aminopénicillines, les chlorhydrates de chlorure d'aminoacides et les N-carboxyanhydrides d' ami,no-acides conviennent pour l'acylation des dérivés de APA. Les pénicillines organosilaniques préférées de formule SL générale (I) sont celles dans lesquelles R présente l'une des formules suivantes : (i) T A oïl R et R sont des atomes d'hydrogène ou des groupes alcoxy inférieur, et est égal à 0 ou à 1 ) ; (ii) B* g b5 O 69 14872 2008111 v 5 (où R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou phényle) ; (iv) (vin) c% CH2 - G û ch2 0 (dans laquelle £ est un nombre entier valant de 1 à 5, et de préférence égal à 2) ; (v) (3ÔT R6 «7-¥~Y_ c _ a a ' KJ II 8 l n a o ^0^ ^R5 c 5 (où R a la même signification que dans la formule VII ci-des- 6 7 R sus, et R et R sont des atomes d'hydrogène ou d'halogène, R5 dans cette formale étant de préférence un groupe méthylé, et R^ et R étant de préférence des atomes de chlore dans les positions 2 et 6) ; . (vi) 00 8 9 10.- (où R et-R sont des atomes d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, phényle ou phénoxy ; r est égal à 0 ou 1, et s est un nombre entier valant de 1 à 3, pourvu que lorsque r est nul, s soit supérieur à 1, et que lorsque r vaut 1 — — 8 9 ~~ s soit inférieur à 3. De préférence, R et R sont tous deux des 14872 n 2008111 atomes d'hydrogène, et r et s sont-tous deux égaux à 1 ) ; et nh2.. 0 A titre d'exemples de certains des agents d'acylation particuliers préférés qui peuvent être utilisés, on peut citer ce qui suit : le chlorure de phénoxyacétyle, le chlorure de 2,6-diméthoxybenzoyle, le chlorure de benzènesulfonyle, le chlorure de 2-phénoxypropionyle, le chlorure de 2-phénoxybutyryle, le chlorhydrate de chlorure de D(-)-phénylglycyle, le chlorhydrate de chlorure d'acide 1-aminocyclopentanecarboxylique, le chlorhydrate de chlorure d'acide 1-aminocyclohexanecarboxylique, le chlorhydrate de chlorure de l'acide 2-amino-2-carboxyindane, le bromure de 2-éthoxynaphtoyle, et le chlorure de 3-(2,6 dichlorophényl) -5-méthylisoxazole-4-carbonyle. On conduit de préférence la réaction d'acylation en présence d'un accepteur d'acide qui peut être identique à celui utilisé pour préparer l'intermédiaire siléné ou en être différent. Par exemple, bien qu'une aminé tertiaire comme la triéthylamine convienne pour les deux réactions; l'utilisation d'une base plus faible telles que la JJ,N-diméthylanilinè, la pyridine, ou la quinoléine, pour la réaction d'acylation"fournit souvent de meilleurs rendements. Dans la préparation des alpha-.amin.o-pénicillines, l'acylation avec les halogénhydrates d'halogénu-res d'alpha-amino-acides s'effectue le mieux en l'absence d'une base forte quelconque comme les alkyl-amihes. En fait, il est préférable de désactiver tout excès d'aminé forte, si elle est présente, en ajoutant un eel d'acide minéral d'une aminé faible. Par exemple, en utilisant une mole de diméthyldichlorosilane et un excès (par exemple 2,3 moles) de triéthylamine dans la sily-lation d'une mole d'acide 6-aminopénicillanique, l'addition de 0,4 équivalent de diméthylaniline.2HCl avant l'acylation avec le chlorhydrate de chloruré de phéùylglycyle augmente le rendement d'ensemble de 1'ampicilliné anhydre depuis 70 jusqu'à 83$ du rendement théorique* . (vii) (XI) 69 1487 2 « 2008111 En général, sont utiles pour-'l'acylarbiqn- des;6-APA silénés produits, lés-mêmes types--de solvant s, qu;e ceux servant pour leur préparation initiale. Les pénicillines silénées de la présente invention sont facilement hydrolysées ou alcoolysées par un trai-5 tement à l'eau ou autre composé, hydroxylé, par exemple un alcool tel que l'alcool méthylique ou éthylique, pour former les pénicillines correspondantes, dont "beaucoup sont des composés pharmaceutiques utiles. - ' Les exemples suivants' sont donnés à titre illustratif, ■jo mais nullement limitatif, de l'invention ; il est évident que les Exemples 1 à 6 concernent la préparation de composés silénés qui • peuvent être acylés suivant l'invention : Exemple 1 Dans un ballon à trois tubulures d'une contenance d'un ^5 litre, muni d'un agitateur, d'un thermomètre, et d'un tube de séchage, on charge 40,5 g (0,40 mole) de triéthylamine dans un mélange de 43,2 g (0,20 mole) de 6-APA et de 425 ml d'acétonitrile anhydre dans une atmosphère d'azote. A 10-152C, on ajoute goutte à goutte 25,8 g (0,20 mole) de diméthyldichlorosilane, puis 20 on agite le mélange à 45-C pendant une heure. Après refroidissement jusqu'à 15-C, on enlève par filtration la matière insoluble, la lave avec de l'acétonitrile, et la sèche ; poids : 48,3 g ou 88$ du rendement théorique pour le chlorhydrate de triéthylamine. La solubilité totale dans l'eau indique l'absence de 6-APA in-25 changé. Pour prouver que l'on peut obtenir à nouveau le 6-APA, . on verse le filtrat limpide de couleur jaune pâle dans 500 ml d' un mélange de glace et d'eau, et on ajuste le pH à 3,9 avec 1 ml de HC1 2,5 N. Après avoir agité pendant une demi-heure, on 30 récupère par filtration le 6-APA cristallin de couleur blanche et le lave à l'eau et finalement à l'acétone ; poids à l'état sec : 40,5 g ou 3Af° de celui utilisé comme matière de départ ; titrage iodométrique : 998 microgrammes par milligramme.. - ; : Exemple 2 — •• 35 Lorsqu'on suit le processus de l'Exemple 1, en substituant d'autres solvants organiques anhydres à 1 'acétb'nitrile, "on ob 69 14872 - 2008111 tient des dérivés silénés solubles de 6-APA, comme l'indique la régénération de APA dans les solutions comme indiqué ci-après: Solvant utilisé Durée de réaction Récupération de 6-APA Chlorure de méthylène 3 heures 93$ 5 Chloroforme (exempt d'al 1 heure 85$ cool) Acétate d'éthyle 2 heures 82$ Dioxanne 1 heure 62$ Méthylisobutyl-cétone 1 heure 77$ D'une façon analogue, en utilisant le diméthylformamide 10 le tétrahydrofuranne et le benzène comme milieux réactionnels, on récupère le 6-APA. Exemple 3 On traite un mélange de 43»2 g de 6-APA, de 425 ml de chlorure de méthylène et de 40,5 g de triéthylamine avec 25,8 g 15 de diméthyldichlorosilane à 10-15SC, et on chauffe doucement le mélange au reflux pendant deux heures. Un indicateur montre qu' il ne reste pas de triéthylamine libre» Après une agitation à 5-102C pendant une demi-heure, on retire par filtration les sous-produits insolubles, les lave avec du chlorure de méthylène et 20 les sèche. Des 44,0 g Obtenus, 0,4 g seulement est constitué par 6-APA inchangé. Après avoir précipité une quantité supplémentaire de chlorhydrate de triéthylamine en ajoutant 250 ml d'éther anhydre et après filtration, on concentre le filtrat à siccité sous pres-25 sion réduite à 25aC. On débarrasse le résidu, pesant 57,3 g» du chlorhydrate de triéthylamine restant en le dissolvant dans 290 ml d'acétate d'éthyle anhydre, en le filtrant et le reconcentrant jusqu'à un poids constant, à savoir 54,5 g ou 100$ de la théorie, la quantité totale de chlorhydrate de triéthylamine ré-30 cupérée est de 53,9 g ou 98$ de la théorie. Le produit est un solide friable de couleur jaune pâle ayant une teneur en chlore de 0,08$. Calculé pour C1^gNgO^SSi : C, 44,09 ; H, 5,92 ; N,10,29 Trouvé : C, 42,93 ; H, 6,29 ï N, 9,60 Le 6-APA siléné est complètement soluble à 202C dans les 35 solvants anhydres tels que le chlorure de méthylène, le chloro 69 14872 14 2008111 forme, le tétrachlorure de carbone, le dichlorure d'éthylène, acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, le dioxarme, le benzène, le toluène, le diméthylsulfoxyde, le diméthylacétamide, le diméthylformamide et l'acétonitrile,mais est fortement insoluble 5 dans l'hexane et le cyclohexane. Par traitement d'une solution de 5,0 g de ce dérivé de diméthylsilane dans 50 ml d'acétate d'éthyle anhydre à 52C avec 2,5 ml d'alcool éthylique, le 6-APA cristallise ; on récupère une quantité de 3,5 g ce qui représente 88$ du 6-APA utilisé comme to matière de départ ; titrage iodométrique : 884 microgrammes/mg 0 Exemple 4 Par un processus analogue L celui de l'Exemple 1, on traite un mélange de 21,6 g (0,10 mole) de 6-APA, de 213 ml de chlorure de méthylène, et de 20,3 g (0,20 mole) de triéthylamine avec 15 15,7 g (0,10 mole) de méthylpropyldichlorosilane en refroidissant. Après un doux chauffage au reflux pendant deux heures et un refroidissement jusqu'à 15-C, on retire par filtration la matière insoluble et la lave avec du chlorure de méthylène, la solubilisa-tion du chlorhydrate de triéthylamine en agitant dans l'eau donne 20 0,4 g de 6-APA inchangé. La régénération de 6-APA à partir de la solution limpide dans le chlorure de méthylène de couleur jaune pâle, en la versant dans l'eau, en filtrant et en lavant le produit de couleur blanche avec de l'acétone, donne 18,8 g de 6-APA ou une récupéra-25 tion de 87$ titrage iodométrique : 993 microgrammes/mg. Exemple 5 Lorsqu'on suit le proceesus de l'Exemple 4 en substituant des quantités équimolaires d'autres halogénosilânes à la place du méthylpropyldichlorosilane, on obtient des dérivés de 6-APA solu-30 bles, comme le montre la régénération à partir de la solution, de la façon indiquée ci-après : Halogénosilane utilisé Temps de réaction Récupération de 6-APA 69 14872 15 20Q81-11 Méthyldichlorosilane 1 heure 84$ Phényïmétliyldichlorosilane . 2 heures 88$ Méthyltrichlorosilane '1 heure 52$ Diphényldichlorosilane 3 heures 5 Exemple 6 On. ajoute 25,3 g (0,10 mole) de diphényldichlorosilane, éputte à goutte, à 10—152C à un mélange de 21,6 g de 6-APA, de 213 ml de chlorure de méthylène et de 20,3 g de triéthylamine, et on laisse le mélange chauffer au reflux pendant trois heures. 10 Après refroidissement jusqu'à 102C, on enlève par filtration le sous-produit insoluble et on le lave avec du chlorure de méthylène. L'élimination du chlorhydrate de triéthylamine à partir de la matière solide séchée, par solubilisation dans l'eau froide, laisse 1,6 g de 6-APA inchangé. 15 On. concentre la solution de chlorure de méthylène limpi de jusqu'à siccité sous pression réduite à 20-252C. On débaras-se le résidu, pesant 46,0g, du chlorhydrate.de triéthylamine en le dissolvant dans 200 ml d'acétate d'éthyle anhydre, en filtrant et en reconcentrant jusqu'à un poids constant de 39»4 g. Ce pro-20 duit est une matière solide friable de couleur jaune pâle ayant une teneur en chlore de 0,33$ . Calculé pour C^H^F^SSi : C, 60,58 ; H, 5,08 ; N, 7,07 Trouvé : C, 59,77.; H, 5,41 ; N, 6,10 Le produit est soluble à 202C dans les solvants anhydres compre-25 nant CH^Cl^, le tétrahydrofuranne, l'acétone, le benzène e.t le diméthylformamide. .' Après traitement d'une solution de 10,0 g de ce dérivé de 6-APA siléné dans 50 ml de chlorure de méthylène avec 50 ml d'eau froide, 'le 6-APA cristallise ; récupération : 3,75 g, ce 30 qui correspond à 72$ du 6-APA utilisé comme matière de départ ; titrage iodométrique : 976 microgrammes/mg. Exemple 7 Ampicilline On prépare une solution dans le chlorure de méthylène de 6-APA 35 siléné à partir de 0,20 mole de 6-APA, comme décrit dans l'Exem- 69 14872 16 2008111 pie 3• Sans enlever le chlorhydrate' de triéthylamine par filtration, on traite le mélange a.vec 26,7.g de N,N-diméthylaniline, puis on ajoute par portions 41,9 g (0,203 mole) de chlorhydrate de chlorure de D(-)-phénylglycyle en 20 minutes à 02C, puis on 5 le laisse se réchauffer jusqu'à 202C et s'agiter à cette température pendant 1"5 minutes." Après avoir verse le mélange réactionnel dans 1200 ml d'eau froide en agitant, on clarifie par filtration la solution en deux phases résultante (.pH, 1,8) et on ajoute au filtrat 1.50 ml d' 10 acétate d'éthyle. A ce mélange à 5-1 ose, on ajoute goutte, à goutte une solution d'acide bêta-naphtalènesulfonique contenant 52g (0,25 mole) d'agent actif tout en ajoutant 'une solution diluée d'hydroxyde de sodium d'une façon simultanée pour maintenir le 15 pH à 1,5-1,7. Après^agitation de 16 heures, on recueille par filtration le produit cristallin de couleur "blanche, et le lave intimement avec de l'eau froide» et finalement avec de l'acétate d'éthyle» Un échantillon du gâteau de filtre humide séché.dans une étuve à vide à 50=6020 révèle que le gâteau de filtre humide 20 contient 106 g du sel d'acide bêta-naphtalène-sulfonique d'ampi-cilline ou 95$ de la théorie par rapport à APA. On chauffe le gâteau de filtre humide dans un mélange de 220 ml d1 isopropanol et 19»^ g a.e triéthylamine à 70-78SC pendant 15 minutes, on filtre, et on lave le produit avec de 25 1 ' isopropanol à,85^. Le rendement de 11 ampicill'ine séchée anhydre s'élève à 58,0 g ou à 83$ de la théorie par rapport à 6-APA; titrage iodométrique, 1010 microgrammes/mg ; titrage biologique, 1015 microgrammes/mg. On obtient des résultats- comparables lorsqu'on ajoute 50 la W,-N-diméthylaniline avant d'ajouter le diméthyldichlorosilane, et qu'on abaisse à une heure le temps de réaction au reflux. Dans d'autres essais analogues, on prépare l'ampicilli-ne en abaissant-la quantité de diméthyldichlorosilane à 14,2 g (0,-11 mole) et en l'augmentant jusqu'à 51 ,7 g (0,40 mole), et 35 en remplaçant la triéthylamine par la 2,2'-diéthyldihexylamine. 14872 17 2008111 Exemple 8 . Ampicilline A 580 ml de chlorure de méthylène contenant 0,043 mole d'ammoniac anhydre, on ajoute 43,2 g de 6-APA et 26,7 g de ÎT,U-diméthylaniline, puis on ajoute goutte à goutte 25,8 g de diméthyldichlorosilane à 122C. Après un doux chauffage au reflux pendant une heure, on refroidit le mélange jusqu'à 102C dais une atmosphère d'azote, et on ajoute 13 ml d'une solution 3,1 N" de dichlorhydrate de diméthylaniline dans du chlorure de méthylène pour désactiver l'ammoniac en excès. A 0SC, on ajoute par portions, en 20 minutes, 41,9 g de chlorhydrate de chlorure de D(-)phénylglycyle. Après une agitation à 02C pendant 15 minutes supplémentaires, on verse le mélange réactionnel dans 1200 ml d'un mélange de glace et d'eau, et on le transforme en ampicilline anhydre comme décrit dans l'Exemple 7 ; rendement, 80$ de la théorie ; titrage biologique, 987 microgrammes/mg. Exemple 9 Acide 6-(1-aminocyclohexanecarboxamido) pénicillanique On prépare une solution dans le chlorure de méthylène de 6-APA siléné à partir de 0,20 mole de APA comme décrit dans l'Exemple 3. Sans enlèvsr par filtration le chlorhydrate de triéthylamine , on traite le mélange avec 16,6 g de pyridine, puis on ajoute par portions, en 20 minutes à 02C, 40,7g (0,205 mole) de chlorhydrate de chlorure d'acide 1-amino-1-cyclohexanecarboxyli-que. Après une agitation à 02C, et finalement à 202C pendant une heure, on verse le mélange réactionnel dans 400ml d'eau, on le clarifie par filtration, et on ajuste son pH à 5,4 en ajoutant une solution d'hydroxyde de sodium diluée. Après line agitation de 16 heures à 202C, on recueille le produit par filtration, le lave et le sèche ; le rendement sous forme de dihydrate, est de 59,0 g ou 78$ de la théorie ; pureté, 95$ déterminée par titrage iodométrique. * Exemple 10 Acide 6-(2-amino-2-indanecarboxamido) péni^i 11 an-i qns 14872 18 2008111 On prépare line solution dans le chlorure de méthylène de 6-APA siléné à partir de Or 10 mole de APA comme décrit dans l'Exemple 3. Après avoir retiré le chlorhydrate de triéthylamine par filtration, on ajoute 13,4 g de N,N-diméthylaniline au filtrat, puis 24,2 g (0,104 mole) de chlorhydrate de chlorure de l'acide 2-amino-2-carboxyindane, par petites portions en 20 minutes à O^C. Oh laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante et s'agiter pendant 15 minutes supplémentaires . Après avoir versé la solution de couleur ambre dans 200 ml d'un mélange de glace et d'eau, et après l'avoir filtré, on ajuste le pH du filtrat à 5,8 avec une solution diluée d'hy-droxyde de sodium. Après une agitation de 16 heures, on recueille par filtration le produit de couleur blanche,le lave à l'eau et à l'acétone, et le sèche ; rendement, 18,6 g ou 50$ de la théorie. La pureté est 'de 96$ comme déterminé par titrage io— dométrique. Exemple 11 Ampicilline En substituant 23,0 g (0,20-mole de méthyldichlorosi-lane (CH^SiHCO^) au. diméthyldichlorosilane du processus de l'Exemple 7, on obtient 48,0 g d'ampicilline anhydre, ce qui correspond à 69$ de la théorie ; titrage iodométrique, 1004 microgram-mes/mg . Exemple 12 En suivant le processus de l'Exemple 9, mais en substituant au chlorhydrate de chlorure d'acide 1-aminocyclohexane-carboxylique comme agent d'acylation des quantités équivalentes d'autres agents d'acylation, on obtient une série de dérivés de pénicilline, et à partir de ces derniers-, les pénicillines correspondantes, comme indiqué sur le Tableau B ci-après : 14872 19 '2008131 Tableau B' Agents d'acylation utilisés Pénicillines finales utilisées Le chlorhydrate de chlorure d1 Acide 6-(1-aminocyclopèntanecar- acide 1-aminocyclopentanecar- boxamido) pênicillanique boxylique _ Le chlorhydrate de chlorure d1 Acide 6-(2-amino-1 ,2,3,4-tétra- acide 2-amino-1,2,3,4-tétrahy- hydro-6-méthoxy-2-ûaphtamido) dro-6-méthoxy-2-naphtoïque pênicillanique Le chlorhydrate de chlorure d' Acide 6-(2-amino-1s2,3,4-tétra- acide 2-amino 1,2,3,4-tétrahy- hydro-7-éthoxy-2-naphtamido)pé- dro-7-éthoxy-2-naphtoïque nicillanique Le chlorhydrate dejshlorure d1 Acide 6-(indane-2-amino-4-phényl- acide 2-amino-4-phényl-2- in- 2-tarboxamido) pênicillanique dane carb oxylique Le chlorhydrate de chlorure d' Acide 6-(indane—2-amino-3—phénoxy- acide 2-amino-3-phénoxy-2-in- 2-carboxamido)pênicillanique -danecarb oxylique Le chlorhydrate de chlorure d' Acide 6-(indane-2-amino-4-butyl acide 2-amino-4butyl-2-indane- -2-carboxamido)pênicillanique carboxylique Le chlorhydrate de chlorure d! Acide 6-(indaxLe-1-amino-7-métIayl"» acide 1-amino-7-méthy1-1-indane 1-carboxamido)pênicillanique carboxylique On ajoute goutte à goutte à 10-452C, 23*Og (0,20 mole) de méthyldichlorosilane à un mélange de 43,2 g de 6-APA, de 425 ml de chlorure de méthylène, et de 40,5 g de triéthylamine, et on chauffe le mélange au reflux pendant une heure. Après refroidissement jusqu'à .020 et enlèvement du chlorhydrate de triéthylamine par filtration, on traite la solution avec 26,7 g de N,lî-diméthy-laniline, puis on ajoute à 02C en 20 minutes une solution de 34,0g (0,20 mole) de chlorure de phénoxyacétyle dans 100 ml de chlorure de méthylène. On laisse le mélange sous agitation à 202C pendant une heure et demie. Après avoir versé la solution limpide rouge dans 800 ml d'un mélange de glace et d'eau contenant 80 g de bicarbonate de sodium on sépare les couches, et on ré-extrait à l'eau la couche de chlorure de méthylène. L'acidification de la phase aqueuse a- Exemple 13 Pénicilline V _ bsu ue g ou yu7& de la théorie; 69 14872 20 2008111 pureté déterminée par titrage iodométrique, -950£, Exemple 1.4- Acide 6—(1-amino cyclohexane carboxamido)pênicillanique On prépare une solution dans le chlorure de méthylène du 5 dérivé méthyl-hydrogéno-silanique de 6-APA comme décrit dans l'Exemple 13. Sans filtration, on traite le mélange avec 17,4 g de pyridine et on 1'acyle avec 40,7 g de chlorhydrate de chlorure d'acide 1-amino-1-cyelohexanecarboxylique comme décrit dans l'Exemple 9. La cristillisation du produit à partir d'un mélange 10 de 200 ml d'eau et de 200 ml d'alcool isopropyiique dorme un rendement de 39,2 g sous forme du dihydrate ; titrage biologique 888 micrograrames/mg. Exemple 15 Acide dicloxacillique -35 On prépare une solution dans le chlorure de méthylène du dérivé méthyl-hydrogéno-silanique de 6-APA comme décrit dans l'Exemple 13, Après filtration, on traite la solution avec 26,7g de H,N-diméthylaniline, puis on ajoute une solution de 58,2 g (0,20 mole) de chlorure de 3-(2,6-dichlorophényl)-5-méthylisoxazole-20 4-carbonyle dans 80 ml de chlorure de méthylène à Q2C pendant 15 minutes. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante sous agitation et pendant une heure supplémentaire. Apr|s avoir versé le mélange réactionnel dans 500 ml d* 25 un mélange de glace et d'eau et après avoir séparé les couches, on traite la couche de chlorure de méthylène deshydratée avec '700 ml d'hexane pour cristalliser le produit. Le rendement en acide dichloxacillique résultant, après séchage, s'élève à 67 g ou 71$ de la théorie. 69 14872 21 REVEKDIOATIOflS. 2008 Vil 1. Procédé de préparation de nouvelles organo-silane-pé-nicillines acylées de formule générale : m. /\/ CH, — m. n d) (dans laquelle il est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, 2 aryle ou aralkyle, R est un atome d'halogène, un groupe alkyle, aryle ou aralkyle ; Ra est un reste acyle d'un acide carboxylique organique ; W est un atome d'hydrogène ou -un radical de formule : 10 D ,1 Si R -] 1 2 (dans laquelle R et R ont les mêmes significations que ci-dessus, et X est un atome d'halogène), m vaut O ou 1 ; n est un nombre entier de 1 à 25 ; £ vaut O ou 4 ; et Y est un atome d'halogène ou irn groupe de formale : CH,— ji C il 0 CH CH i. If - f fi O H I NH an) 69 14872 22 2008111 3> (où R a la même signification que ci-dessus) pourvu que, dans la formule (I) : (a) lorsque m vaut 0 et £ vaut 0, n soit supérieur à 1 et que les deux valences libres soient réunies 5 pour achever un composé cyclique (b) lorsque n est supérieur à 1, les fragments A des groupes B supplémentaires se répètent au hasard suivant une disposition tête-à-tête, tête-à-queue et queue-à-queue ; 10 (c) ¥ ne soit pas un atome d'hydrogène lorsque n vaut 1, et que Y répond à la formule (III) ; (d) m et £ soient toujours égaux ; et ""'12 (e) lorsque R et R sont tous deux choisis parmi des groupes alkyle, aryle et aralkyle, Ra contienne un 15 groupe aminé sur l'atome de carbone alpha par rap port au groupe carbonyle du reste acyle) procédé caractérisé en ce qu'il consiste à acyler un dérivé d'acide organosilane-6-amino-pénicillanique de formule générale (I), \ 1 2 (où R , R , W, m, n, £ et Y ont les significations données plus 20 haut et pourvu que les conditions (a), (b), (c) et(d)soient res- 3* pectées, mais où R est un atome d-'hydrogène ), avec un dérivé réactif d'un acide carboxylique organique R^-CO-OH (où R^-CO- •u est un groupe acyle, étant bien entendu que R contient un groupe aminé sur lxatome de carbone en alpha par rapport au groupe 1 2 25 carboxyle lorsque R et R du dérivé d'acide orgànosilane-6-ami-nopénicillanique en cours d'acylation sont choisis parmi les groupes alkyle, aryle et aralkyle). 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce 1 que R est un atome d'hydrogène, un groupe akyle inférieur, phé-30 nyle, (alkyl inférieur), phényle ou benzyle, R est un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, phényle (alkyle inférieur) phényle ou benzyle, et le terme "inférieur" signifie que le radical contient 1 à 4 atomes de carbone. 3.*Proôédé selon la revendication i- ou 2, caractérisé cru© 12 35 en Se/R et R ne sont pas tous deux choisis panai les groupes alkyle, aryle et aralkyle. . ' - 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le dérivé réactif d'un acide carboxylique organique est l'anhydride N-carboxylé. 69 14872 23 2008111 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications *v_ 1 à 4, caractérisé en ce que R -CO- est où R? et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur, et 2 vaut 0 ou 1 . 5 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications «u 1 à 3, caractérisé en ce que R -CO- est où R a la même signification que dans la revendication 5. 7. Procédé selon l'une quelconque des .revendications •t- 1 à 4, caractérisé en ce que R -CO- est : W~ h S 10 où R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou phényle. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications Td 1 à 4, caractérisé en ce que R -CO- est ? CHg (CH2Ç G C 1 O 69 14872 24 2008141 9. Procédé, selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R -CO- est N, C O V "V où. R a la même signification que dans la revendication 7, et 6 7 R et R sont des atomes d'hydrogène ou d'halogène. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1à 4, caractérisé en ce que R -CO-est H 10 8 9 ou R et R sont des atomes d rhydrogènes, Tin groupe alkyle inférieur de ! à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, phényle ou phénoxy, r vaut 0 ou 1, et s est un nombre entier de 1 à 3, pourvu que lorsque r vaut 0, s soit supérieur à 1, et que lorsque r vaut 1, s soit inférieur à 3. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications Td 1 à 4, caractérisé en ce que R -GO- est 15 A' 12. Procédé selon la revendication 9» caractérisé en ce que $ esif un radical méthyle et R^ et sont des atomes de 4872 25 2008111 chlore dans les positions 2 et o. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications Si 1à 3, caractérisé en ce que R a pour formule : 14. Procède selon la revendication 5, caractérisé en 3 4 ce que R et R sont des groupes méthoxy, et j. vaut 0. 15. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en 5 ce que R est le groupe éthyle. 16. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que £ vaut 1. 17. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce 3 que R est un radical éthoxy. 18. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que £ vaut 2. 19. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce 5 que R est un atome d'hydrogène. 20. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce 8 9 que R et R sont des atomes d'hydrogène, , et r et s sont tous deux égaux à 1. 21. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on effectue l'acylation dans un solvant organique non hydroxylique anhydre en présence d'un accepteur d'acides. 22. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que 1'organosilane utilisé comme matière de départ et ayant la formule générale (I) où. Ra est un atome d'hydrogène est obtenu en faisant réagir l'acide 6-aminopénicillanique ou un de ses sels avec un di- ou trihalogénosi-lane de formale : 69 1 26 10 2008111 1 2 (où-R et R ont la même signification que pour la revendication 1, et X est un atome d'halogène), de préférence dans un solvant organique non hydroxylique anhydre, et de .préférence en présence d'un accepteur d'acides. 23. Procédé selon la revendication 22, caractérisé en ce que les rapports molaires de l'acide 6-aminopénicillanique ou d'un de ses sels au di- ou trihalogénosilane et à l'accepteur d'acides sont sensiblement de 1:1:2. 24. Procédé de préparation de pénicillines organosilaniques, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide 6-aminopénicillanique o^e ses sels avec un di- ou trihalogénosilane de formule : R 15 Si ' 2 R -X 1 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, 2 acyle ou aralkyle ; R est un atome d'halogène, un groupe alkyle aryle ou aralkyle, et X est un atome d'halogène, et on acyle le dérivé d'organosilane de l'acide 6-aminopénicillanique produit y. 20 par un dérivé réactif d'acide.carboxylique organique R .COOH (où R est un groupe acyle), R contenant un groupe aminé lors-1 2 que R et R sont tous deux choisis parmi les groupes alkyle, aryle et aralkyle. 25. Pénicilline organosilanique, caractérisée en ce 25 qu'elle est préparée par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 25. 26. Pénicilline organosilanique caractérisée par le fait qu'elle a la formule générale : ~W CWJ m (II) CY3. 69 14872 27 2008111 12a dans laquelle R , R , R , W, m, n, £ et Y ont la signification donnée à la revendication 1, et les conditions (a) à (e) sont respectées. 27. Composés selon la revendication 26, caractérisés en 5 ce que R1 est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou phényle, p R est un groupe méthyle, propyle, phényle ou un atome de chlore; 1 2 et lorsque R est-un groupe méthyle, R est un atome de chlore. 28. Composés selon la revendication 26 ou 27, caraeté- & "b risés en ce que R a la signification définie pour R -CO- de X5 10 une quelconque des revendications 5 à 20. 29. Procédé de préparation d'un acide pênicillanique ou de son sel, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre un composé selon l'une quelconque des revendications 25 à 28 à l'hydrolyse ou l'alcoolyse, et si on le désire, à transformer l'acide 15 obtenu en sel. 30. Procédé de préparation d'une pénicilline ou de son sel, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir l'acide 6-aminopénicillanique ou un de ses sels avec un di- ou trihalogénosilane de formule : 20 R1 I X (dans laquelle R est un atome d'hydrogéné, un groupe akyle, a- 2 cyle ou aralkyle ; R est un atome d'halogène, un groupe alkyle 25 aryle ou aralkyle, et X est un atome d'halogène); et on acyle le dérivé, organosilanique de l'acide 6-aminopénicillanique produit par un dérivé réactif d'un acide carboxylique organique R^.COOH 1D (où R est un groupe acyle), R contenant un groupe aminé lors-12 que R et R sont tous deux choisis parmi des groupes alkyle, 30 aryle et aralkyle, et la pénicilline organosilanique produite étant soumise à l'hydrolyse ou alcoolyse, et, si on le désire, à transformer l'acide obtenu en un sel. 31. Dérivé organosilanique de l'acide 6-aminopénicilla-nique de formule générale : 69 1487 2 28 2008111 1 où R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle ou aral 2 kyle; R est un atome d'halogène, un groupe alkyle, aryle ou a- 3» ralkyle ; R est un atome d'hydrogène ; ¥ est un atome d'hydrogène ou 1 2 où R et R ont les significations données ci-dessus, et X est un atome d'halogène ; m vaut Q ou 1 ; n est un nombre entier de 10 1 à 25 ; £ vaut 0 ou 1 ; Y est un atome d'halogène ou un groupe de formule : OH, CHj- S / - C •0 — c 11 0 N CH I V CH — N — CH 1 C VI 0 a" l NH (où Ra a la signification ci-dessus) pourvu que, dans la formule (I): (a1) lorsque m vaut 0 et £ vaut 0, n soit supérieur 1, et que les 15 deux valences libres soient réunies pour achever un composé