FR 2012062 A1 19700313 FR 6921995 A 19690630 69 21995 1 2012062 La présente Invention concerne de'nouveaux dérivés de la quinazolinone ainsi qu'un procédé de préparation de ces composés et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. Les nouveaux composés de l'invention répondent à la formule I (I) 10 dans laquelle n représente le nombre 1 ou 2 et lorsque n signifie 1, R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, Tin groupe alcoxy, alkylthio ou alkylamino contenant chacun de 15 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dialkylamino dont les groupes alkyliques contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe nitro, cyano, amino, hydroxyle, mercapto, acétamino ou trifluoro-méthyle, et lorsque n signifie 2, les substituants R, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome 20 d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle ou alcoxy, R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe «/-dialkylamino-alkyle dont les groupes alkyles contiennent chacun .de 1 à 4 atomes de car-bo-25 ne, et R^ représente un groupe phényle ou un groupe phényle substitué répondant à la formule IX (ii) Yi 30 dans laquelle Y représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe trifluorométhyle et Y^ représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un. groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone. 35 Selon le procédé de l'invention,, a) pour préparer les composés de formule la 69 21995 2 2012062 30 (la) dans laquelle R, R^, R^ et n ont les significations déjà données, on réduit des composés de formule III 10 ^ n,Q cu" (R)nH— Il vr (III) "3 dans laquelle R, R^, R^ et n ont les significations déjà données, 15 dans un solvant organique inerte, ou b) pour préparer les composés de formule Ib 20 (Ib) R3 dans laquelle R, R^, R^ et n ont les significations précédemment données et R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe w-dialkylamino-alkyle dont les 25 groupes alkyles contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, on fait réagir des composés de formule IV h cd ®î dans laquelle R, R^, Ra et n ont les' significations déjà données et M représente un atome de métal alcalin, avec .un composé de formule Y 35 R2X (V) 69 21995 3 2012062 dans laquelle Rg a la signification déjà donnée et X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, ou c) pour préparer les composés de -formule le R, lh r\ (le) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, de fluor ou 10 de chlore, un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, n1 représente le nombre 1 ou 2, et lorsque n' signifie 2, un seul substituant R' peut représenter un atome d'halogène ou un groupe à chaîne ramifiée, R' ne pouvant signifier un groupe à chaîne 15 ramifiée lorsqu'il se trouve en positions 5 ou 8 du cycle, R^ a la signification déjà donnée, et R^ représente un groupe phényle ou lin groupe phényle substitué répondant à la formule lia (lia) 20 dans laquelle Y' représente un atome de fluor ou de chlore, un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant de 1 à 2 atomes de carbone ou le groupe 25 trifluorométhyle, et représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 2 atomes de carbone, Y1 et Y| représentant un atome d'hydrogène ou d'halogène lorsqu'ils se trouvent en positions 2 bu 6 du noyau benzénique, 30 on fait réagir des composés de formule VI (VI) 35 dans laquelle R', n' et R^ ont les significations déjà données, 69 21995 4 2012062 20 25 avec un composé de formule VII R^-CHO (VII) dans laquelle a la signification donnée"plus haut, à une température élevée et sous des conditions anhydres, ou d) pour préparer les composés de formule Id R, t 1 10 (H")- ir'V0 (Id) ,NH t R3 dans laquelle R" représente un atome d'hydrogène, de fluor, de 15 chlore ou de brome, un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R^ R^ et n ont les significations déjà données, on fait réagir des composés de formule VIII (VIII) dans laquelle R", n et R^ ont les significations données plus haut, avec un composé de formule IX R5Q (IX) dans laquelle R^ a la signification déjà donnée, Q représente un atome de lithium ou un reste -MgX1, dans lequel X' représente un 30 atome de chlore ou de brome, en présence d'un solvant organique inerte et on hydrolyse les produits de la réaction ainsi obtenus, ou e) pour préparer les composés de formule le 35 (formule le voir page suivante) 69 21995 5 2012062 30 (le) dans laquelle n représente le nombre 1 ou 2 et lorsque n signifie 1, R"' représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de 10 brome, un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dialkylamino dont les groupes alkyles contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe nitro, cyano, acétamido ou trifluorométhyle, et lorsque n signifie 2, les substituants R"V 15 qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un gr"ôèpe^trë^xy, et R^ et ont les significations déjà données, on cyclise en éliminant une molécule d'eau des composés de formule X R, 20 (R"')d- H ^ (x) dans laquelle R"', R^, R^ et n ont les significations déjà don-25 nées, ou f) pour préparer les composés de formule If Rn (If) dans laquelle chacun des radicaux V, qui peuvent être identiques ou différents, représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou l'un des groupes V représente un atome 35 d'hydrogène et l'autre représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R^ R2 et R^ ont les significations 69 2199S 6 2012062 déjà données, on fait réagir des composés de formule Ig R, (Ig) - ~2 *3 dans laquelle P représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, P représentant un atome d'hydrogène lorsqu'on prépare un composé de formule If, 10 dans laquelle l'un des radicaux V représente un atome d'hydrogène, et R^, Rg et R^ ont les significations déjà données, avec un composé de formule XXI 15 20 30 V'X (XXI) dans laquelle X a la signification déjà donnée et V1 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou g) pour préparer les composés de formule Ih R1 * fi (Ih) «j dans laquelle les radicaux U sont identiques et représentent 25 chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R, et R-, ont les significations déjà données, on fait réagir des composés de formule IIIc (IIIc) dans laquelle et ont les significations données plus haut, 35 avec des composés de formule XXII 69 21995 7 2012062 vt_c^ (XXII) ^0 5 dans laquelle U* représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, en présence d'hydrogène et d'un catalyseur métallique. On peut effectuer la réduction selon le procédé décrit 10 sous a ) par exemple avec un borohydrure, de préférence avec un borohydrure alcalin tel que le borohydrure de sodium, avec l'hydrure de lithium et d'aluminium ou par hydrogénation en présence de nickel de Raney. Il convient d'effectuer la réduction à une température comprise entre 0 et 80°, de préférence comprise 15 entre 15 et 30°. Comme solvant organique, on utilisera de préférence un alcanol inférieur tel que le méthanol ou de préférence l'éthanol. Si on le désire, on peut ajouter un solvant, tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme ou l'eau. Lorsque le symbole R dans les composés de formule III représente un groupe 20 acétamido, nitro ou cyano, on peut réduire ces groupes en même temps que la liaison double du noyau, respectivement en groupe éthylamino, amino ou méthylamino. Si l'on ne désire pas une telle réduction du groupe R, on choisira évidemment des conditions et/ou un agent réducteur tels qu'il ne se produise pas une réduc-25 tion du groupe R. On pourra utiliser alors un borohydrure de métal alcalin. On peut avoir recours à l'hydrogénation catalytique pour préparer les composés comportant un substituant R signifiant le groupe acétamido. L'hydrure de lithium et d'aluminium, par 30 ailleurs, réduit le groupe cyano, nitro ou acétamido simultanément avec la double liaison cyclique. De plus, l'hydrogénation catalytique ne convient pas lorsqu'on désire préparer des composés comportant un groupe nitro ou cyano. On peut préparer le sel alcalin de formule IV, utilisé 35 dans le procédé décrit sous b ), en faisant réagir un composé de formule la avec n'importe quel agent utilisé généralement pour 69 21995 8 2012062 la préparation de sels alcalins de ce type, comme par exemple un hydrure de métal alcalin, tel que l'hydrure de sodium, ou un alcoolate de métal alcalin, tel que le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le méthylate de potassium ou l'éthylate 5 de potassium. La formation du sel métallique est effectuée à une température comprise entre 0 et 100°, de préférence comprise entre 20 et 60°. On peut effectuer la réaction dans un solvant or-ganique inerte, les solvants préférés étant ceux qu'on utilise de préférence pour réaliser la réaction subséquente du composé de 10 formule IV ainsi obtenu avec le composé de formule V. Des solvants de ce type comprennent entre autres le diméthylacétamide, le di-éthylacétamide, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde et le dioxanne, de préférence le diméthylacétamide. On effectue la préparation des composés de formule Ib, 15 selon le procédé b), à une température comprise entre 0 et environ 100°, de préférence comprise entre 15 et 60°. On utilisera de préférence les sels de sodium ou de potassium. On effectue avantageusement la préparation du composé de formule IV et la réaction subséquente de ce dernier avec le * - * 20 composé de formule V dans le même milieu réactionnel, sans isoler le composé de formule IV, et il est par conséquent préférable .. d'ajouter tout simplement le composé de formule V au mélange réactionnel résultant de la préparation du composé de formule IV. On effectue la réaction indiquée sous c) à une tempéra-25 ture comprise entre 30 et 120°, de préférence comprise entre 50 et 100°. Il convient d'effectuer la réaction en présence d'un acide servant de catalyseur et d'agent déshydratant, l'acide en question ne devant pas réagir avec les composés de formule VI et VII. Comme acides appropriés on citera les acides arylsulfoni-30 ques ou alkylsulfoniques, tels que l'acide benzènesulfonique, de préférence l'acide p-toluène-suifonique ou méthane-sulfonique, l'acide trifluoro-acétique, ou l'acide chlorhydrique anhydre dans un solvant approprié tel que le méthanol. La quantité d'acide /devra/ ne/pas excéder un équivalent molaire par rapport au compose de 35 formule VI et elle sera de préférence comprise entre 0,005 et 0,5 équivalents molaires. Il est avantagëux d'opérer sous des condi 69 21995 9 2012062 tions anhydres ou presque anhydres et dans un solvant organique inerte, de préférence dans un solvant aromatique, tel que le benzène. La durée de la réaction peut varier entre 1 et 50 heures. On a supposé que le procédé c) se déroulait par l'intermédiaire du produit de formule A 10 (A) dans laquelle R', R^, R^ etn' ont les significations déjà don-15 nées. Des essais effectués selon les modes d'exécution préférés du procédé ont démontré cependant qu'un produit intermédiaire de formule A ne se forme que transitoirement de sorte que le procédé, lorsqu'on l'effectue sous les conditions préférées, peut fournir directement les composés de formule le avec de bons 20 rendements, par une opération réalisée en un seul stade. Le procédé c) convient en particulier pour la préparation des composés de formule Ij 25 (Ij) 30 dans laquelle les substituants R^., qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, tin' groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes, de carbone., un 35 seul substituant R^ pouvant signifier un atome d'halogène ou un groupe à chaîne ramifiée, et R1 a la signification dé'jà donnée. IAP UBIUINAL 69 21995 10 2012062 On effectue la réaction indiquée sous d) à une température comprise entre -40 et +50°, de préférence comprise entre 15 et 35°» généralement et le plus avantageusement environ à la température ambiante (20°). Comme solvant organique inerte, on 5 utilisera de préférence un éther organique cyclique ou acyclique, tel que 1®éther diéthylique, le diméthoxyéthane, le tétrahydro-furanne ou le dioxanne, ou un mélange de ces éthers, plus avantageusement un éther cyclique, tel que le tétrahydrofuranne. On peut choisir librement la quantité moléculaire du composé de 10 formule IX par rapport à celle de la quinazolinone de formule VIII. Selon les modes opératoires préférés, on utilise un excès de l'halogénure de magnésium ou de lithium, de manière à avoir des rapports moléculaires compris entre environ 3:1 et 30:1, de préférence compris entre 5:1 et 20:1. On utilisera, comme com-15 posé de formule IX, de préférence les composés de lithium. La durée de la réaction peut varier entre 15 minutes et 5 heures. Il convient d'effectuer la réaction sous des conditions anhydres et de soumettre ensuite le produit de la réaction à une hydrolyse, par exemple en ajoutant de l'eau au mélange réactionnel. 20 Le procédé d) est particulièrement intéressant étant donné qu'il permet d'accéder commodément aux composés de formule la malgré la présence, dans les quinazolinones de formule VIII utilisées comme corps.de départ, d'une fonction carbonyle avec laquelle l'halogénure d'aryl-magnésium ou 1'aryl-lithium 25 répondant à la formule IX réagit normalement sous les conditions employées. On effectue la réaction indiquée sous e) à une température comprise entre 30 et 150° de préférence comprise entre 93 efc 120® et sous des conditions acides. Pour effectuer la 30 déshydratation, il est conseillé d'utiliser un acide minéral fort, tel que l'acide su1furique ou l'acide chlorhydrique, ou un aoîds organique tel que 1'acide acétique» ce- dernier étant préféré. On peut utiliser l'eau coins unique milieu réactionnel; on peut cependant ajouter d'autres solvants, comme par exemple 35 I ' éthanol, afin d'améliorer la solubilité. Le procédé décrit sous e) est une réaction semblable §£§ ORIGINAL 69 21995 ii 2012062 à celle qui a. été décrite dans la littérature, par exemple dans J.Chem.Soc. 3555 (1959). L'alkylation indiquée sous f) est effectuée dans un solvant organique inerte, à une température comprise entre 20 et 5 150°, de préférence comprise entre 50 et 100°. On effectue la réaction en présence d'une base, de préférence en présence d'une base minérale, en particulier un carbonate de métal alcalin, tel que le carbonate de sodium. Dans la plupart des cas, on peut employer un excès de l'halogénure d'alkyle de formule XXI, ce 10 dernier jouant le rôle de solvant. On peut aussi utiliser d'autres solvants organiques, comme par exemple le. dioxanne, le benzène ou le toluène. On peut effectuer le procédé dans des conditions différentes, ce qui fournit des composés dans lesquels le cycle benzénique de la quinazolinone est substitué, soit par 15 un groupe N-alkyl-amino, soit par un groupe dialkylamino. Lorsqu'on prépare les dérivés N-alkylamino, la durée de la réaction est en général plus brève. Des durées de réaction plus longues et des températures plus élevées favorisent la formation des dérivés dialkylamino. Des modes d'exécution particuliers uti-20 Usés dans l'alkylation des aminés au moyen d'un halogénure d'alcoyle peuvent également être employés avantageusement pour effectuer le procédé f). C'est ainsi qu'il est possible, par exemple, de tosyler le groupe amino du composé de formule Ig avant d'effectuer l'alkylation et d'éliminer ensuite le groupe 25 tosyle après l'alkylation afin de préparer des composés dans lesquels l'un des radicaux V représente un atome d'hydrogène. Le procédé décrit sous g) est une alkylation réductrice. Il convient d'effectuer cette réaction dans un solvant organique inerte, sous pression élevée, et à une température comprise entre 30 10 et 80°, de préférence à la température ambiante. On opérera avantageusement sous une pression comprise entre 1 et 5 atmosphères. Comme solvant, on utilisera de préférence le méthanol ou l'alcanol contenant le même nombre d'atomes de carbone que l'aldéhyde correspondant. On peut utiliser cependant d'autres 35 solvants, comme par exemple le dioxanne ou l'acétate d'éthyle. Comme catalyseur, on utilisera avantageusement- le nickel de Raney, B&o 69 21995 12 2012062 10 bien que d'autres catalyseurs, tel que le platine, conviennent également dans certaines situations. Sous certaines conditions, on peut aboutir à un mélange du composé de formule Ih, et du composé insaturé en 3,4 correspondant. Lorsque c'est le cas, on peut séparer le composé de formule Ih selon des méthodes connues. On prépare les composés de formule Ib de préférence selon le procédé b). On peut isoler et purifier les composés de formule I ainsi obtenus selon des méthodes connues. Les composés de formule III, utilisés comme corps de départ dans le procédé indiqué sous a), peuvent être préparés de la manière suivante:--77") on cyclise un composé de formule XIV 15 20 25 (XIV) =NH IV dans laquelle R a la meme signification que R mais ne peut représenter un groupe hydroxyle, mercapto ou amino, et R^, R^ et n ont les significations déjà données, avec du phosgène, ce qui donne les composés de formule Illa 30 ^=0 (Illa) ,IV dans laquelle R , n, R^ et R^ ont les significations déjà données, ou a) on fait réagir des composés de formule XV 35 (formule XV voir page suivante) 69 21995 13 20T2062 20 25 (XV) dans laquelle R| a la même signification que R^, mais ne peut représenter un groupe alkyle tertiaire dont l'atome de carbone 10 tertiaire est lié directement à l'atome d'azote, R^ a la même signification que R mais ne peut représenter le groupe hydroxyle, mercapto ou amino, et R^ et n ont les significations déjà données, avec un carbamate d'alkyle inférieur, en présence d'une quantité catalytique d'un acide de Lewis, ce qui donne les com-15 posés de formule Illb (Illb) V dans laquelle R , R^, R^ et n ont les significations déjà données, ou j3) on fait réagir des composés de formule XVI m (rVj-JI " "V (OTI> n t 30 r3 dans laquelle RV, R^, n et M ont les'significations déjà données, avec des composés de formule XVII 35 R{X (XVII) * t 69 21995 14 2012062 25 30 dans laquelle et X ont les significations déjà données, dans un solvant organique inerte, ce qui donne les composés répondant à la formule Illb représentée ci-dessus, ou '3T) on réduit les composés de formule IIIc & (IIIc) NO; ■ocr 10 t *3 dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données, ce qui donne les composés de formule Illd . «hoct (iim) t *3 dans laquelle R^ et R^ ont les significations données plus haut, 20 et si on le désire, on acétyle le composé de formule Illd,.ce qui fournit le dérivé acétamido, ou on alkyle le composé de formule Illd de ce qui donne le dérivé alkylamino ou dialkylamino, ou f) on hydrolyse les composés de formule Ille C=0 (Ille) CÙ *5 dans laquelle J représente un groupe alcoxy ou alkylthio contenant de 1 â 4 atomes de carbone, et et R^ ont les significations déjà données, ce qui donne les composés de formule IIIf 35 (formule IIIf voir page suivante) ©A& ORIGINAU 69 21995 15 2012062 (nif) dans laquelle G représente un groupe hydroxyle ou mercapto, et et R^ ont les significations déjà données, ou 10 t ) on transforme le groupe amino des composés de formule Illd, représentée ci-dessus, dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données, en groupe cyano selon la méthode de Sandmeyer, ce qui donne les composés de formule Illg 15 h CN- rV (m., «3 20 dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données. On effectue la réaction indiquée sous 77) avantageusement à une température comprise entre 0 et 50°, de préférence comprise entre 10 et 30° dans un solvant organique inerte, comme par exemple un hydrocarbure aromatique, tel que le toluène, le 25 xylène, ou de préférence le benzène. Le rapport moléculaire entre le phosgène et le composé de formule XVI n'est pas déterminant; selon un mode d'exécution préféré, on utilise cependant un large excès de phosgène afin d'accélérer la vitesse de la réaction. On effectue la réaction indiquée sous a) avantageuse-30 ment à une température supérieure à 140°, de préférence comprise entre 160 et 200°. Comme acide de Lewis, on utilise de préférence le chlorure de zinc et comme carbamate, le carbamate d'éthyle. Si on le désire, on peut effectuer la réaction dans, un solvant organique inerte, comme par exemple l'o-dichlorobenzène, ceci n'est 35 cependant pas nécessaire étant donné qu'un excès de carbamate peut jouer le rôle de solvant. La durée de la réaction dépend des i 69 21995 16 2012062 conditions particulières que l'on emploie et elle varie entre environ 30 minutes et environ 2 heures. On effectue la réaction indiquée sous /3) à la température ambiante (environ 20°) ou à une température plus élevée 5 pouvant aller jusqu'à environ 100°. On fait réagir les composés de formule XVI, de préférence leurs dérivés sodiques ou potassiques, avec les composés de formule XVII, de préférence leurs iodures, dans un solvant organique inerte, comme par exemple le diméthylacétamide, le diéthylacétamide, le diméthyl-10 formamide, le diméthylsulfoxyde ou le dioxanne. Lorsqu'on veut préparer les composés de formule Illa substitués en position 1 par un groupe alkyle à chaîne ramifiée dont la ramification commence sur l'atome de carbone lié directement à l'atome d'azote du cycle, tel que le groupe isopropyle 15 ou butyle secondaire, il est avantageux d'utiliser le procédé a) plutôt que le procédé /3), ce procédé fournissant les composés désirés avec de meilleurs rendements. Selon le procédé Tf), on réduit vin groupe nitro en groupe amino. On effectue cette réduction par exemple, en utili-20 sant un métal approprié, tel que le fer, et un acide approprié, tel que l'acide chlorhydrique. On peut, par exemple, utiliser un solvant organique approprié, tel que l'éthanol, et chauffer le mélange réactionnel à l'ébullition au reflux. Si on le désire, on peut ensuite acétyler le composé de formule Illd ainsi obtenu, 25 par exemple moyen de l'anhydride acétique en présence d'un solvant approprié, tel que la pyridine. On peut également alkyler le composé de formule Illd de la manière décrite ci-dessus pour le procédé f). On effectue l'hydrolyse selon le procédé tf) en 30 employant les conditions habituellement appliquées pour transformer un groupe alcoxy ou alkylthio en groupe hydroxylique, respectivement en groupe mercapto, par exemple en traitant le composé de formule Ille avec de l'acide bromhydrique ou avec de l'acide bromhydrique dans de l'acide acétique et en chauffant à 35 l'ébullition au reflux. On effectue 'le procédé £) en opérant sous les condi- bad original 69 21995 17 2012062 tions de la réaction de Sandmeyer qui permet de transformer un groupe amino aromatique en groupe cyano. On peut ainsi diazoter le composé de formule Illd en utilisant par exemple de l'acide chlorhydrique et du nitrite de sodium, à une température comprise 5 entre 0 et 5°j et en faisant réagir ensuite, à une température élevée, par exemple entre 90 et 100°, avec un mélange constitué par exemple de cyanure de sodium et de cyanure cuivreux dissous dans 11 eau. Les composés de formule XV, utilisés comme corps de 10 départ dans le procédé a), sont connus ou peuvent être, préparés selon des méthodes connues. Pour préparer les composés de formule XV,substitués en position 5 par un groupe nitro ou trifluorométhyle, on fait réagir de préférence les 2-chloro-benzophénones correspondantes substituées en position 5 par un 15 groupe nitro ou trifluorométhyle avec une aminé appropriée ( de formule dans laquelle R1 a la signification déjà don née ) en présence d'un catalyseur approprié, par exemple un mélange de cuivre et de chlorure cuivreux. Lorsqu'on doit préparer des o-alkylamino-benzophénones dont le radical alkyle est cons-20 titué par une chaîne hydrocarbonée ramifiée, en particulier le radical isopropyle, il est avantageux d'utiliser le procédé décrit dans le brevet belge N° 723.041 en utilisant une o-amino-benzophénone appropriée et.un bromure ou un iodure d'alkyle approprié. 25 Les composés de formule XIV, utilisés comme produits de départ dans le procédé 77"), se préparent par réaction de lTo~ aminobenzophénone de formule XV correspondante avec de 1'ammoniac, de préférence dans un récipient fermé, sous des conditions anhydres, *à une température comprise entre 100 et 200°«, de préfé-30 rence comprise entre 110 et 150° et sous une pression élevée. On utilisera avantageusement un catalyseur, tel qu'un acide de Lewis, par exemple le chlorure de zinc. On effectue la réaction de préférence avec de l'ammoniac comme solvant, -seul ou en mélange avec d'autres solvants appropriés, tels que-le dioxanne. 35 On isole ensuite le produit obtenu et on le purifie selon des méthodes connues. Selon un autre mode opératoire, on tosyle un 69 21995 18 2012062 anthranllo-nitrile substitué de manière appropriée, on alcoyle l'amide tosylique obtenu et on élimine ensuite le groupe tosyle ce qui dorme le 2-amino-benzonitrile correspondant. On fait réagir ce dernier avec un halogénure de phényl-magnésium ou avec ' 5 un phényl-lithium correspondant et on traite ensuite le produit de la réaction selon des méthodes connues, ce qui donne le composé de formule XIV.Cette dernière méthode cependant ne sera utilisée qu'avec des composés dans lesquels le substituant dans le noyau phényle signifie un atome d'hydrogène ou d'halogène, un 10 radical alcoxy, alkyle ou alkylthio. Les composés de formule XVI,utilisés comme produits de départ dans le procédé /3), peuvent être obtenus de la manière suivante. On fait réagir à la température ambiante des quinazolinones non substituées en position 1 avec des composés 15 de métaux alcalins appropriés, comme par exemple l'hydrure de sodium ou des alcoolates alcalins, tels que le méthylate de sodium ou de potassium, l'éthylate de sodium ou de potassium, dans un solvant organique inerte, tel que le diméthylacétamide, le diéthyiaeétamide, le diméthylsulfoxyde ou le dioxanne. Il est 20 avantageux d'utiliser le même solvant que celui utilisé ultérieurement pour préparer les composés de formule Illb. Les quinazolinones non substituées en position 1 sont connues, ou peuvent être préparées selon le procédé décrit dans ■ le brevet japonais N° 20865/65. On peut également les préparer à 25 partir des 2-amino-benzophénones substituées par des groupes appropriés selon le procédé décrit sous a). Les composés de formule VI, utilisés comme produits de départ dans le procédé défini sous c), sont connus ou peuvent Sire préparés selon des procédés connus. Selon un mode d'exécute tion préféré^ on fait réagir des composés de formule XVIII Cin *n 35 -?i . (XVIII) 69 21995 19 2012062 dans laquelle R', R^ et n' ont les significations déjà données, avec l'acide isocyanique. On peut préparer l'acide isocyanique in situ en effectuant la réaction, en milieu acide et en utilisant un isocyanate alcalin au lieu de l'acide isocyanique. Comme 5 acides appropriés, on utilisera par exemple des acides carboxyli-ques aliphatiques inférieurs, de préférence l'acide acétique. La réaction est effectuée à des températures comprises entre 10 et 50°, dans un solvant organique inerte, comme par exemple un acide carboxylique aliphatique tel que l'acide acétique. On peut 10 effectuer la réaction en utilisant un excès d'acide acétique. On peut également préparer les composés de formule VI en faisant réagir les composés de formule XVIII avec la nitro-urée, à une température comprise entre 80 et 120° dans un solvant organique inerte, de préférence dans un alcanol inférieur, tel 15 que 1'éthanol. Les composés de formule XVIII sont connus, ou peuvent être préparés selon des procédés connus. Selon un mode d'exécution préféré, on tosyle des composés de formule XIX oa-r-gjf2 dans laquelle R' et n' ont les significations déjà données, on 25 alcoyle l'amide tosylique obtenu et on élimine ensuite le groupe tosyle. Il convient de noter que les composés de formule XVIII, dans laquelle R^ est un radical alkyle ramifié dont la ramification commence sur l'atome de carbone lié à l'atome d'azote du groupe amino, par exemple le radical isopropyle, peuvent être 30 préparés également par réaction directe des composés de formule XIX avec un halogénure d'alkyle approprié. Les composés de formules VIII et IX, utilisés comme produits de départ dans le procédé décrit sous d), sont connus, ou s'obtiennent selon des procédés connus. 35 On peut également préparer les composés de formule VIII en faisant réagir des composés de formule XX 69 21995 20 2012062 20 (XX) dans laquelle R", R1 et n ont les significations déjà données, avec l'urée à une température comprise entre 50 et 250°, de pré- 10 férence comprise entre- 100 et 200°. Il convient d'effectuer la réaction en l'absence de solvant et dans une atmosphère inerte, par exemple dans un atmosphère d'azote. On peut aussi effectuer la réaction dans un solvant organique inerte, par exemple dans un solvant aromatique, tel que le benzène ou le toluène. 15 On peut préparer les composés de formule X, utilisés comme produits de départ dans le procédé e), en faisant réagir des composés de formule XI (R"«> (XI) 25 dans laquelle R"', R^, R^ et n ont les significations données plus haut, avec l'acide isocyanique. il convient d'effectuer la réaction en milieu acide aqueux à une température comprise entre 0 et environ 80°, de préférence comprise entre 15 et 35°. On prépare l'acide isocyanique de préférence in situ en effectuant 30 la réaction en milieu acide et en utilisant un isocyanate de formule XIII 35 M'N=C=0 - (XIII) dans laquelle M' est un cation qui forme un isocyanate soluble bad original 69 21995 21 2012062 dans l'eau capable de donner, en milieu acide, l'acide isocyanique, comme par exemple le cation d'un métal alcalin» tel que le sodium ou le potassium, d'un métal alcalino-terreux, tel que le calcium, ou le cation ammonium, de préférence le cation 5 potassium. Pour opérer en milieu acide et produire ainsi in situ l'acide isocyanique à partir de 1'isocyanate de formule XIII» on utilise de préférence un acide minéral fort, par exemple l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique, ou un acide organique, tel que l'acide acétique, de préférence ce dernier. 10 Selon un mode d'exécution préféré du procédé décrit sous e), on n'isole pas le composé de formule X le produit brut de la réaction étant soumis directement à la réaction de cyclisa-tion, par exemple sous forme d'huile. Les composés de formule XI, utilisés comme produits de 15 départ dans le procédé défini sous e) sont connus., ou s'obtiennent selon des procédés connus. Un mode d'exécution préféré consiste à réduire une 2-amino-benzophénone appropriée de formule XV par le borohydrure de sodium dans un solvant organique inerte approprié comme cela a été décrit par G.N.Walker dans J.Org.Chem. 20 21, 1929 (1962). Les composés de formule Ib, dans laquelle Rg représente un groupe o/"-dia-lkyl-aminoalkyle,et ceux dans lesquels R représente un groupe amino, alkylamino ou dialkylamino» possèdent un atome d'azote basique, et peuvent, par conséquent, être préparés ou 25 isolés aussi bien sous forme de bases libres que sous forme de sels d'addition d'acides. Comme exemple de sels, on citera ceux formés avec l'acide chlorhydrique, l'acide fumarique» l'acide maléique» l'acide formique, l'acide acétique, l'acide malonique et les acides suifoniques. On peut préparer de manière connue les sels 30 d'addition d'acides à partir des bases libres correspondantes; à partir des sels, on peut libérer les bases libres selon des méthodes connues. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures y sont 35 toutes exprimées en degrés centigrades. 69 21995 2012062 EXEMPLE 1; 3,4-dihydrQ-l-méthyl-4-phényl-lH-quinazolinone-2 a) l;®fthyi-4-phériyl-lH-quinazolinone-2 On chauffe un mélange de 1 g d'o-méthylaminobenzophéno-5 nes de 2 g d'uréthane et de 20 mg de chlorure de zinc pendant une heure et quinze minutes à une température du bain d'huile comprise entre 180 et 190°. On refroidit ensuite le mélange réactionnel à la température ambiante et on traite le précipité ainsi formé par 100 ml d'un mélange à parts égales de chlorure 10 de méthylène et d'eau. On sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre s on la filtre et on évapore le solvant. Après cristallisation du résidu dans de l'acétate d'éthyle, on obtient la l-iséthyl-4-phényl-lH-quinazolinone-2 fondant à 141-143°. -IH-guinazo1inone-2 A une solution de 25 g de l-méthyl-4-phényl-lH-quinazolinone-2 dans 500 ml d'éthanol à 95 on ajoute 7 g de borohydrure de sodium. On abandonne le mélange ainsi obtenu pendant une heure et demie à la température ambiante et on décompose 20 ensuite l'excès de borohydrure de sodium en ajoutant goutte à goutte de l'acide acétique jusqu'à ce que le dégagement gazeux cesseo On dilue le mélange ainsi obtenu avec 1 litre d'eau, on alcailnlse par addition d'hydroxyde de sodium 2 N et on filtre. Or obtient la 3*4~éihydro-l~métb.yi-4-phényl-lH-quinazolinone-2 25 cous forme de prismes blancs fondant, à 184-185°. mmuFLE 2% 3r^~3ihydro-l=isoprcpyl=4-phényl-lH-quinazolinone-2 a) l^ï§©g£opgl=4°ghén£l;lH°guinazQlinone-2 Sa eliauffe un raélange de 21 g d ' o-isopropylaminobenzo-30 phéncgîe brut®., d© 40 g d'uréthane et de 1,5 g de chlorure de zinc pendant 4 heures à une température du bain d'huile comprise entre 180 et 200®o On refroidit ensuite à la température ambiante, on ajoute 200 ml de chlorure de méthylène, on filtre le mélange ainsi obtenu et on extrait le filtrat à deux reprises avec chaque 35 fois 100 ml d'eau, On sèche la phase organique sur du sulfate de Bodiiisi anhydre et. on évapore sous pression réduite. Après cristal6AD ORIGINAL 69 21995 23 2012062 lisation du résidu dans de l'acétate d'éthyle, on obtient la l-isopropyl-4-phényl-lH-quinazolinone-2 fondant à 140°. b) ^i^idihydro=l=isopropyl-4-phé^yl2lH-quinazolinone-2 En procédant de la manière décrite à l'exemple 1 b), 5 on fait réagir 7*2 g de l-isopropyl-4-phényl-lH-quinazolinone-2 avec 2 g de borohydrure de sodium dans 150 ml d'éthanol à 95 %. On obtient ainsi la 3,4-dihydro-l-isopropyl-4-phényl-lH-quinazolinone-2 fondant à 145°. EXEMPLE 3: 10 3» 4-dihydro-l-isopropyl-7-méthyl-4-phényl-lH- quinazolinone-2 a) 4-méthyl-2-isopropylamino-benzophénone On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 3 jours, tout en agitant, un mélange de 7 g de 4-méthyl-2-amino-benzophé-15 none, de 6,35 g de carbonate de sodium et de 18,8 ml de 2-iodo-propane. On refroidit ensuite le mélange réactionnel, on dilue avec 200 ml de benzène et on lave 2 fois à l'eau puis 2 fois avec une solution de chlorure de sodium. On sépare la phase organique, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on 20 évapore sous pression réduite afin d'éliminer le benzène. On dissout l'huile jaune ainsi obtenue dans environ 10 ml de chlorure de méthylène et on sépare par chromatographie sur colonne en utilisant environ 400 g d'alumine et du chlorure de méthylène comme éluant. On évapore la première fraction ainsi obtenue sous 25 pression réduite pour éliminer le chlorure de méthylène, ce qui fournit la 4-méthyl-2-isopropyl.amino-benzophénone sous forme d'une huile jaune. b) l-isopropyl^J^niéthyl-2!—phényl-lH-quinazolinone-2 On chauffe un mélange de 5,9 g de 4-méthyl-2-isopropyl-30 amino-benzophénone, de 13,9 g d'uréthane et de 500 mg de chlorure de zinc pendant 1 heure et demie à 190°. On ajoute ensuite encore 7 g d'uréthane et 250 mg de chlorure de zinc, tout,en maintenant la température à 190° pendant encore 2 heures et" demie. On refroidit le mélange ainsi obtenu à environ 100° et on le dilue avec du 35 chloroforme. On filtre ensuite et on lave le filtrat d'abord à l'eau et ensuite avec une solution de chlorure de sodium. On sé- 69 21995 24 2012062 pare la phase organique, on la'séché sur "du sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé sous" pression réduite afin d'éliminer le chloroforme. On dissout le résidu huileux dans une petite portion, d'environ 20 ml, de chlorure de méthylène, on dilue 5 avec 40 ml d'acétate d'éthyle et on évapore sous pression réduite: la l-isopropyl-7-méthyl-4-phényl-lH-quinazolinone-2 se sépare à l'état cristallisé; elle fond à 137-138°. e) ^^-dihydro^l-isopropyl-J-méthyl^-phényl-lH-quinazolinone-g En procédant de la manière décrite à l'exemple 1 b) et 10 en utilisant des quantités correspondantes de solvants, on fait réagir la l-isopropyl-7-méthyl-4-phényl-lH-quinazolinone-2 avec du borohydrure de sodium, ce qui donne la 3,4-dihydro-l-isopropyl-7-méthyl-4-phényl-lH-quinazolinone-2 fondant à 159-162°. EXEMPLE 4: 15 3»4-dihydro-3~(2-diméthylaminoéthyl)-l-méthyl-4-phényl- lH-quinazolinone-2 A une solution de 2,^8 g de 3,4— dihydro-l-méthyl-4-phényl-lH-quinazolinone-2 (préparée à l'exemple 1) dans 50 ml de diméthylacétamide, on ajoute 700 mg d'une suspension à 50 # 20 d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale. On abandonne le mélange ainsi obtenu pendant 15 minutes à une température comprise entre 40 et 50°; après addition de 2,5 ml de N,N-diméthyl-2-chloro-éthylamine, on maintient le mélange pendant une heure et demie à la température ambiante et on chauffe ensuite pendant 15 25 minutes à 50°. On verse le mélange ainsi obtenu sur 200 ml d'eau glacée et on extrait à deux reprises avec chaque fois 100 ml de chlorure de méthylène. On réunit les phases organiques, on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on filtre et on évapore sous pression réduite. On dissout le résidu huileux dans 20 ml 30 d'éthanol, on ajoute 1,16 g d'acide maléique, on évapore la solution à siccité et on recristallise le résidu dans un mélange à parts égales d'acétate d'éthyle et d'éther diéthylique: on obtient ainsi le bimaléate de la 3,4-dihydro-3-(2-diméthylaminoéthyl)-l-méthyl-4-phényl-lH-quinazolinone-2 fondant à 142°. 35 EXEMPLE 5: 3,4-dihydro-3-(3-diméthylaminopropyl)-l-méthyl-4-phényl-1H-quinazolinone-2 69 2199*5 25 2012062 On procède de la manière décrite à l'exemple 4, mais on utilise la N,N-diméthyl-3-chloro-propylamine au lieu de la N,N-diméthyl-2-chloro-éthylamine. Après cristallisation dans de l'acétate d'éthyle, on obtient le bimaléate de la 3*^-dihydro-3-5 (3-diméthylaminopropyl)-l-méthyl-4-phényl-lH-quinazolinone-2 à l'état cristallinj il fond à 126°. EXEMPLE 6: 3,4-dihydro-l-isopropyl-3-(3-diméthylaminopropyl)-4-phényl-lH-quinazolinone-2 10 En procédant de la manière décrite à l'exemple 4 et en utilisant des quantités équivalentes, on fait réagir la 3,4- ■ dihydro-l-isopropyl-4-phényl-lH-quinazolinone-2 (préparée à l'exemple 2) avec de l'hydrure de sodium et avec la N,N-diméthyl-3-chloro-propylamine, ce qui donne tin résidu huileux. On purifie 15 ce dernier par chromatographie sur alumine, ce qui fournit la 3,4-dihydro-l-isopropyl-3-(3-diméthylaminopropyl)-4-phényl-lH-quinazolinone-2 sous forme d'une huile incolore. EXEMPLE 7: l-isopropyl-7-méthyl-4-phényl-3,4-dihydro-lH- » 20 quinazolinone-2 a) N=isopropyl-3;méthyl-aniline a 1) A une solution de 3,^ 6 d'iodure d'isopropyle et de 2 g de triéthylamine dans 5.0 ml de n-propanol, on ajoute en une portion 1 g de m-toluidine. On chauffe le mélange réactionnel 25 à l'ébullition au reflux pendant 18 heures, on refroidit ensuite et on sépare par filtration le précipité qui a pu se former. On évapore le filtrat brun limpide sous pression réduite et on met en suspension l'huile ainsi obtenue dans 50 ml d'éther diéthylique» On élimine -par filtration le précipité qui se forme et on évapore 30 le filtrat sous pression réduite. On répète le traitement par de 1'éther diéthylique aussi longtemps qu'il se forme un précipité. On soumet l'huile ainsi obtenue à une chromatographie sur colonne. On receuille'la fraction obtenue par élution avec 75 ml de chlorure de méthylène et on l'évaporé sous pression réduite. On 35 obtient ainsi la' N-isopropyl-3-méthyl-aniline qui bout à 10 y sous 51 mm de mercure. SAD ORIGINAL 69 21995 26 2012062 a 2) A une solution de 3,^ g d'iodure d'isopropyle et de 2 g de triéthylamine dans 50 ml de n-propanol, on ajoute ci une portion 1 g de m-toluidine. On chauffe le mélange réactit. ;,el à l'ébullition au reflux pendant 18 heures, on refroidit enst: c 5 et on sépare par filtration le précipité qui a pu se former. Ci évapore le filtrat.brun limpide sous pression réduite et on r en suspension l'huile ainsi obtenue dans 50 ml d'éther de pétrole (point d'ébullition 30-60°)» On sépare par filtration le précipité qui a pu se former et on évapore le filtrat sous pression ré-10 duite. On soumet l'huile ainsi obtenue à une chromatographie r.ur colonne. On receuille la fraction obtenue par élution avec 75 ml de chlorure de méthylène et on l'évaporé sous pression réduis. On obtient ainsi la N-isopropyl-3-méthyl-aniline qui bout à 109° sous 51 mm de mercure. 15 b) N~Isoprogyl-N-(m-tolyl}-urée b 1) A une solution de 4,5 g de N-isopropyl-3-méthyl-aniline dans 20 ml d'éthanol à 95 on ajoute 4,1 g de nitro-urée. On chauffe le mélange ainsi obtenu d'abord avec précaution pendant 30 minutes au bain-marie, puis on chauffe pendant enc rt. 20 deux heures "au bain-marie et on évapore sous pression réduite -On traite le précipité qui s'est formé par 200 ml d'eau bouil an-te et on évapore la phase aqueuse ainsi obtenue à 60° sous pression réduite. On dissout le résidu ainsi obtenu dans 100 ml de chloroforme, on lave à deux reprises avec chaque fois 15 ml d'une 25 solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium et une fois avec 10 ml d'eau, on sèche la solution et on l'évaporé sous pression réduite. Après cristallisation du résidu dans de 1'éther de pétrole, on obtient la K-isopropyl-N-(m-tolyl)-urée fondant à 89-90°. te 2) 0a agite une solution de 3,5 g de N-isopropyl-3-30 méthyl-aniline efc de 1,6 g de cyanate de sodium pulvérisé dans 25 ml d'acide acétique glacial pendant 18 heures à la température ambiante. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite, tout en ajoutant de temps en temps du chloroforme afin d'accé.é-rer la réaction. On met en suspension dans 150 ml d'éther 35 diéthylique le précipité à moitié solide, ce qui donne un pré.ipi-té solide que l'on sépare par filtration. On évapore le filtra b £AD ORIGINAL 69 21995* 27 2012062 sous pression réduite et on reprend le résidu par de 1'éther de pétrole .en quantité suffisante pour que la-dissolution se produise à la température ambiante. On décolore la solution avec du charbon de bois, on lave à deux reprises avec chaque fois 15 ml 5 d'une solution aqueuse à 10 % de carbonate de sodium et une fois avec 10 ml d'eau, on sèche et on évapore sous pression réduite. Après cristallisation du précipité blanc dans de 1'éther de pétrole, on obtient la N-isopropyl-N-(m-tolyl)-urée fondant à 89-91°. 10 c) liisopropyl-7-méthyi-4-phényl-3,4-dihydro-lH-quinazolinone-2 On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 22 heures une solution de 1 g de N-isopropyl-N-(m-tolyl)-urée, de 0,4 g de benzaldéhyde et d'une quantité catalytique (environ 10 mg) d'acide p-toluène-sulfonique dans 30 ml de benzène. Après avoir re-15 froidi, on lave le mélange réactionnel une fois avec 10 ml d'hydroxyde de sodium 2N et à trois reprises avec 12 ml d'une solution aqueuse à 10 % de bisulfite de sodium, on sèche et on évapore sous pression réduite. Après cristallisation du résidu dans de 1'éther de pétrole ou du cyclohexane, on obtient la 20 l-isopropyl-7-méthyl-4-phényl-3,4-dihydro-lH-quinazolinone-2 fondant à l60-l60,l°. EXEMPLE 8: 6-chloro-l-méthyl-4-phényl-3,4-dihydro-lH-quinazolinone-2 25 a) N-formyl=N-méthyl-4-chloro-aniline Dans un ballon muni d'une colonne à fractionner longue de 76 cm, on prépare un mélange de 63,8 g de p-chloro-aniline et de 28,9 g d'orthoformiate de méthyle. Au mélange ainsi obtenu, on ajoute goutte à goutte 2 g d'acide sulfurique concentré, tout 30 en agitant et en séparant par distillation le méthanol qui se forme dans le récipient. On distille le résidu sous une pression d'environ 20 mm de mercure: la N-formyl-N-méthyl-4-chloro-aniline passe à une temperature comprise entre 130 et 140°. b) N=méthyl-4-chloro-aniline 35 On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 18 heures un mélange de 80 g de N-formyl-N-méthyl-4-chloro-aniline et de gAD ORIGINAL 69 21995 2012062 200 ml d'acide chlorhydrique à 10 $>, puis on refroidit et on alcalinise avec une solution aqueuse à 50 % d'hydroxyde de sodium. On sépare l'huile ainsi obtenue de, la phase aqueuse que l'on sature avec du carbonate de sodium solide, puis on extrait à deux 5 reprises avec chaque fois 250 ml d'éther diéthylique. On réunit les extraits et l'huile obtenue précédemment, puis on sèche le tout et on évapore. Après distillation du résidu soûs une pression de 40 mm de mercure, on obtient la N-méthyl-4-chloro-aniline qui bout à 143-144°. 10 c) §^çhloro-l-méthyl-4-phényl-3jr 4-dihydro-lH-quinazolinone-2 On chauffe à 1'ébullition au reflux pendant 20 heures une solution de 0,5 g de N-méthyl-N-(4-chloro-phényl)-urée [préparée selon le procédé décrit à l'exemple 7 b)] de 0,25 g de benzaldéhyde et d'une quantité catalytique d'environ 10 mg d'acide 15 p-toluène-suifonique dans 25 à 30 ml de benzène. Après refroidissement, on lave le mélange réactionnel à deux reprises avec 25 ml d'eau, on sèche et on évapore sous pression réduite. On traite le résidu par ënviron 400 ml d'éther de pétrole (point d'ébullition 30-60°), puis on ajoute environ 10 ml de benzène afin de faire 20 cristalliser'la substance dans le solvant: on obtient ainsi la 6-chloro-l-méthyl-4-phényl-3,4-dihydro-lH-quinazolinone-2 fondant à 184-187°. EXEMPLE 9: En procédant de la manière décrite aux exemples 7) et 25 8) et en utilisant des produits de départs appropriés en quantités correspondantes, on prépare les composés suivants: a) la 6,7-diméthyl-l-isopropyl-4-phényl-3,4-dihydro-lH-quinazolinone-2 fondant à 156-160°; b) la l-isopropyl-6-méthoxy-4-phényl-3i4-dihydro-lH-30 quinazolinone-2 fondant à 149-150°; c) la l-isopropyl-6-méthoxy-4-(4-méthylphényl)-3,4-dihydro-lH-quinazolinone-2 fondant a l80-l8l°; d) la l-isopropyl-6-méthoxy-4-(3-méthylphényl)-3,4-dihydro-lH-quinazolinone-2 fondant à 167-168°; 35 e) la l-isopropyl-6~méthoxy-4-(>-méthoxyphényl)-3,4- dihydro-lH-quinazolinone-2 fondant à 164-166°; 69 21995 29 2012062 f) la l-isopropyl-6-méthoxy-4-(2,6-dichlorophényl)-3,4-dihydro-lH-quinazolinone-2 fondant à 207,5-208,5°. EXEMPLE 10: l-méthyl-4-phényl-3,4- d ihy dr o- IH- quinaz ol înone - 2 5 a) 1-raéthyl-lH-quinazolinone-2 On ajoute 15 g de 2-rnéthylamino-benzaldéhyde à 15 g d'urée et on chauffe le mélange pendant 15 heures à 150° sous atmosphère d'azote, tout en agitant. On met ensuite en suspension le mélange réactionnel dans du chlorure de méthylène et on 10 extrait avec de l'eau. On évapore le chlorure de-méthylène sous pression réduite, on dissout le résidu dans de l'acide chlorhydrique aqueux, on filtre et on fait précipiter le produit cherché par addition lente d'une solution d'hydroxyde de sodium. On sépare par filtration le précipité cristallin ainsi obtenu et on 15 sèche, ce qui donne la l-méthyl-lH-quinazolinone-2 sous une forme telle qu'on peut l'utiliser dans l'étape b) subséquente du procédé. On peut également dissoudre le produit dans du méthano! à 15 % de chloroforme et saturer la solution avec de l'acide chlorhydrique. Après filtration,on obtient le chlorhydrate de la 20 l-méthyl-lH-quinazolinone-2 fondant à 233-235°. b) l-méthyl-4-phényl23,4-dihydro-lH-quinazolinone-2 A une solution de 1 g de l-méthyl-lH-quinazolinone-2 dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 5 ml d'une solution (2M) de phényl-lithium dans un mélange de benzène et 25 d'éther diéthylique dans le rapport 70:30- On maintient la température pendant une heure aux .environ de 25-30°, puis on ajoute de l'eau et du chlorure de méthylène et on sépare les deux couches ainsi obtenues. On extrait la couche aqueuse avec du chlorure de méthylène ët on extrait à plusieurs reprises les phases organiques 30 réunies avec une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage et élimination du solvant par évaporation, on recristallise dans du méthanol: on.obtient ainsi la l-méthyl-4-phényl-3,4-dihydro-lH-quinazolinone-2 fondant à 183-184'°. EXEMPLE 11: 35 l-isopropyl-7-méthyl-4-phényl-3,4-dihydro-lH- quinazolinone-2 6A0 ORIGINAL 69 21995 30 2012062 En procédant de la manière décrite à l'exemple 10 b) et en utilisant des quantités à peu près équivalentes, on fait réagir la l-isopropyl-7-méthyl-lH-quinazolinone-2 avec du phény1-1ithiura3 ce qui donne la l-isopropyl-7-méthyl-4-phényl-5 3#4-dihydro-IH-quinazolinone-2 fondant à 159-162°. EXEMPLE 12; l-lsopropyl-4-phényl-6-chloro-7-méthyl-3,4-dihydro- 1H-quinazolinone-2 a) 2-amino-4-méthyl-5-chloro-benzhydrol 10 A une solution préparée en mélangeant 170 ml d'une solution saturée d'hydrure de lithium et d'aluminium avec 170 ml d'éthanol, on ajoute sous agitation, en l'espace de 40 minute... et sous atmosphère d'azote, une solution de 18,5 g de 3-phény1-5-chloro-6-méthyl-benzo-isoxasQle dans environ 800 ml d'éthariu L, 15 puis on agite le mélange ainsi obtenu pendant encore 50 minuteô et on ajoute ensuite goutte à goutte de l'eau, tout en faisant passer un fort courant d'asote. La réaction terminée, on ajoute de l'acide chlorhydrique 6 N au mélange jusqu'à réaction légèrement acide, ce qui fait précipiter un produit épais. On sépare 20 1'éthanol par décantation, on lave le précipité à 1*éthanol, on lave les couches d'éthanol réunies à deux reprises avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche et on évapore ju:. ■ qu'à ce qu'on obtienne une huile. Après cristallisation de l'huile dans un mélange d'éthanol et de pentane, on obtient le 2-amim 25 4-méthyl-5-chloro-benzhydrol fondant à 87-89°. b) 2-isogropylamino-4-méfchyl-5-chloro-benzhydrol On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 44 heure,, tout en agitant, un mélange de 14,3 g de 2-amino-?4-méthyl-5-chJ • >ro-bsnziiydr-ol, de 14.5 g de carbonate de potassium anhydre et de i'u 30 mi d'iodure d'isopropyle. Pour éliminer le produit insoluble, n filtre le mélange réactionnel sur célite et on évapore à sicc ' On chroinatographie l'huile ainsi obtenue sur gel de silice en utilisant du chlorure de méthylène comme éluant.- Après cristc 'ii-sation dans un mélange de chlorure de méthylène et de pentan' . on 35 obtient le 2-isopropylamino-4-méthyl-5-chloro-benzhydrol fon-' nt à 105-107°» BAD ORIGINAL 69 21995 31 2012062 c ) .rl-isogropyl - 4 -ph ény 1-6 - chl oro- 7 - méthyl-3,4 - dihydr o - 1H-quinazolinone-2 On dissout 8,0 g de 2-isopropylamino-4-méthyl-5-chloro-benzhydrol dans environ 75 ml d'acide acétique et on ajoute 2,6 g 5 d'isocyanate de potassium. Il se forme, comme produit intermédiaire, le 2-(N-isopropyl-uréido)-4-méthyl-5-chloro-benzhydrol. On chauffe le mélange réactionnel à l'ébullition au reflux pendant 3 heures, on ajoute du charbon actif et on filtre sur célite. On verse le filtrat sur de la glace, ce qui fait précipiter un 10 produit critallin et visqueux. On.extrait le précipité à deux reprises avec du chlorure de méthylène et on lave les couches organiques réunies à deux reprises à l'eau, une fois avec une solution d'hydroxyde de sodium 2N, puis deux fois à l'eau et enfin une fois avec une solution saturée de chlorure de sodium. On 15 sèche la phase organique et on l'évaporé. Après cristallisation du résidu dans 1'éthanol, on obtient la l-isopropyl-4-phényl-6-chloro-7-niéthyl-3,4-dihydro-lH-quinazolinone-2 fondant à 160-164°. EXEMPLE 13: l-isopropyl-4-phényl-6-éthylamino-3,4-dihydro-lH-20 quinazolinone-2 a) 2-isopropylamino-5-nitro-benzophénone On chauffe à l'ébullition au reflux, pendant la nuit, tout en agitant, un mélange de 100 g de 2-chloro-5-nitro-benzophénone, de 5 g de cuivre en poudre., de 100 ml d'isopropyl-25 aminé, de 5 g de chlorure cuivreux en poudre et de 100 ml d'alcool absolu. Après refroidissement, on sépare le produit solide par filtration et on extrait le gâteau retenu par le filtre avee du chlorure de méthylène. On filtre le mélange ainsi obtenu et.on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. Après cris-30 tallisation du résidu dans 1'éthanol, on obtient la 2-isopropyl- amino-5-nitro-benzophénone fondant à 155-156°. b) l-isogropyl-4-phényl=6-nitro=lH-quinazolinone-2 On chauffe sous agitation un mélange de 100 g de 2-isopropylamino-5-nitro-benzophénone, de 200 g d'uréthane et de 35 15 g de chlorure de zinc pendant 4 heures à une température comprise entre 180-200°. Après la première, la deuxième et la 69 21995 32 2012062 troisième heure, on ajoute chaque fois 50 g d'uréthane et 2 g de chlorure de zinc. On verse, tout en agitant, la masse fondue chaude dans du chloroforme à 10 % de méthanol, ce qui donne des cristaux insolubles. On filtre le mélange, on concentre et on 5 fait cristalliser. Après cristallisation dans de l'acétate d'éthyle, on obtient la l-isopropyl-4-phényl-6-nitro-lH-quinazolinone-2 fondant à 185-188°. c) lrisopropyl-4-phényl-6-^ino-lH-quinazolinone-2 A une solution de 58 g de l-isopropyl-4-phényl-6-nitro-10 lH-quinazolinone-2 dans 1,2 litre d'alcool chaud, on ajoute, tout en agitant,. 400 ml d'eau et 80 g de tournures de fer. Au mélange chaud ainsi obtenu on ajoute goutte à goutte, en l'espace d'une heure et demie, un mélange de 400 ml d'alcool, de 100 ml d'eau et de 20 ml d'acide chlorhydrique 2 N et on chauffe à 15 l'ébullition au reflux pendant 3 heures sous agitation: le mélange se colore alors en brun. On filtre sur célite et on évapore le filtrat à siccité. On répartit le résidu brun entre de l'acétate d'éthyle et de l'acide chlorhydrique 2 N et on extrait en secouant à trois reprises avec 500 ml d'acide chlorhydrique 2N. On concen-20 tre la phase d'acétate d'éthyle, ce qui donne un produit jaune comme produit secondaire. On alcalinise la phase aqueuse avec une solution de soude 2N, on extrait avec du chlorure de méthylène, on évapore et on recristallise dans de l'acétate d'éthyle ce qui donne la l-isopropyl-4-phényl-6-amino-lH-quinazolinone-2 fondant 25 à 248-250°. d) liisopropyl-^-phényl-ô-acétamino-lH^quinazolinone^ On dissout 10 g de l-isopropyl-4-phényl-6-amino-lH-quinazolinone-2 dans 100 ml de pyridine et 100-ml d'anhydride acétique. On chauffe la solution jaune limpide pendant 3 heures 30 à une température comprise entre 70 et 80° et on évapore ensuite sous pression réduite. Après cristallisation du résidu dans de l'acétate d'éthyle, on obtient la l-isopropyl-4-phényl-6-acétami-do-lH-quinazolinone-2 fondant à 282-284°. e) l-isopropyl-4-phényl-6-éthylamino-3,4-dihydro-lH-quinazolinone-2 35 On met en suspension 3 g d'hydrure de lithium et d'aluminium en poudre dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre et 69 21995 33 2012062 à la suspension ainsi obtenue on ajoute, tout en agitant, en l'espace de 30 minutes, une bouillie de 10 g de l-isopropyl-4-phényl-6-acétamido-lH-quinazolinone-2 dans 300 ml de tétrahydro-furanne chaud. Pendant cette addition, il se forme des mousses 5 et la réaction est légèrement exothermique. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à l'ébullition au reflux pendant 4 heures, puis on abandonne pendant la nuit. On décompose l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium en ajoutant goutte à goutte 50 ml diacide chlorhydrique 6 N, tout en refroidissant. On sépare le 10 mélange ainsi obtenu par filtration et on concentre le filtrat afin d'éliminer le solvant. On obtient ainsi un mélange huileux qu'on purifie par chromatographie en le filtrant à travers une colonne d'alumine d'un diamètre de 10 cm et d'une longueur de 5 à 7 cm. Comme éluant, on utilise un mélange de benzène et de 15 chloroforme dans le rapport 6:1 par fractions de 100 ml. On obtient ainsi la l-isopropyl-4-phényl-6-éthylamino-3i4-dihydro-lH-quinazolinone-2 sous forme d'une huile jaune. Le chlorhydrate de ce composé fond à 235° en se décomposant. EXEMPLE 14: 20 l-Isopropyl-4-phényl-6-isopropyl-éthyl-amino-3,4- dihydro-IH-quinazolinone-2 On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 6 heures, tout en agitant, un mélange de 100 mg de l-isopropyl-4-phényl-6-éthylamino-3»4-dihydro-lH-quinazolinone-2, de 100 mg de 25 carbonate de sodium et de 2 ml d'iodure d'isopropyle. On élimine par filtration les produits minéraux, on concentre le filtrat et on recristallise dans de 1'éther. La l-isopropyl-4-phényl-6-isopropyl-éthylamino-3,4-dihydro-lH-quinazolinone-2 ainsi obtenue fond à 153-155°• 30 EXEMPLE 15: l-éthyl-4-phényl-6-diméthylamino-3s4-dihydro-lH- quinazolinone-2 a) 5-nitro-2-éthylamino-benzophénone On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 7 heures 35 un mélange de 15 mg de 5-nitro-2-chloro-benzophénone, de 700 mg de cuivre en poudre, de 700 mg de chlorure cuivreux, de 15 ml * BAD ORIGINAL 69 21995 d'éthanol et de 15 ml d1éthylamine liquide. Après refroidissement, on sépare le produit solide par filtration et on extrait le gâteau retenu par 1® filtre avec du chlorure de méthylène. On filtre le mélange ainsi obtenu et on évapore le filtrat à siccité sous 5 pression réduite. Après cristallisation du résidu dans de 1'éthanol on obtient la l-éthyl-4-phényl-6-diméthyla?nino-3,4-dihydro-lH-quinazolinone-2 fondant à 132-133°. b) l-éthyl-ô^nitro-^-phényl-lH-guinazolinone-g On chauffe sur le bain d'huile un mélange de 37 g de 10 5~nitro-2-éthylamino-benzophénone, de 40 g d'uréthane et de 1,5 g de chlorure de zinc pendant 4 heures à urne température comprise entre 180 et 200°. On refroidit le mélange ainsi obtenu à la température ambiante et on ajoute ensuite 200 ml de chlorure de méthylène. On sépare ensuite par filtration et -on extrait le fil-15 trat à deux reprises avec chaque fois 100 ml d'eau. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore sous pression réduite- Après cristallisation du résidu dans du méthanol, on obtient la l-éthyl-6-nitro-4-phényl-ÎH-quinazolinone-2 sous forme de prismes jaunes fondant à 214-215°. 20 c) liSÏ-^Zfli§~diméthylamino-4-ghényl-3,4-dihydro-lH2guinazolinone-2 On dissout 2,2 g de 1-éthy1-6-nitro-4-phény1- 1H-quinazolinone-2 dans 30 ml de méthanol et 25 ml de dioxanne, on ajoute 7 ml d'une solution à 37 % de formaldéhyde dans un mélange d'eau et de méthanol puis environ 0,5 à. 0,6 g de nickel de Raney 25 dans l'eau. On hydrogène le mélange ainsi obtenu pendant 4 heures sous une pression initiale de 3,5 atmosphères. On ajoute ensuite 35 me de cristaux jaunes fondant à 150-152°. 2012062 BAD ORIGINAL J 69 21995 2012062 EXEMPLE 16: En procédant de la manière décrite à l'exemple 1) et en utilisant des corps de départ en quantités à peu près équivalentes, on prépare les composés suivants: 5 a) la l-méthyl-4-phényl-6-chloro-3,4-dihydro-lH- quinazolinone-2 fondant à I87-I890 après cristallisation dans l'acétate d'éthyle; b) la l-méthyl-4-phényl-8-méthyl-3,4-dihydro-lH-quinazolinone-2 fondant à 157-160° après cristallisait) tion dans 1'éthanol; c) la l-isopropyl-4-phényl-8-méthyl-3,4-dihydro-lH-quinazolinone-2 sous forme d'une huile. Les nouveaux composés de formule I possèdent de précieuses propriétés pharmacodynamiques, en particulier des propriétés 15 anti-inflammatoires comme il ressort de l'exposé suivant. On a étudié l'effet inhibiteur que les composés exercent sur l'oedème provoqué chez le rat par la carragénine, selon la méthode décrite par C.A. Winter dans Proc.Soc.exp.Biol.Med. 111. 544 (1962). On administre la substance à essayer, par voie 20 orale, une heure avant la carragénine et on mesure l'oedème qui s'est développé trois heures après l'administration de la carragénine. On constate que les composés exercent un effet anti-inflammatoire. Le tableau I indique les doses qui ont été administrées . 25 TABLEAU I Substance Effet .anti-inflammatoire Dose administrée en mg/kg (voie orale) Composé de l'exemple 1 168,5 Composé de l'exemple 2 90 . - 69 21995 36 2012062 TA B L E A U I (suite) Composé de 1'exemple 3 90 5 Composé de l'exemple 4 44,6 Composé de l'exemple 5 41,6 10 Composé de 1'exemple 6 70 Composé de 1'exemple 9b) 100 15 Composé de l'exemple 9d) 100 Composé de l'exemple 15 82 20 On a déterminé la toxicité aiguë des composés de l'in vention chez la souris. On administre le composé, dissous dans un volume de 0,1 ml/10 g de poids corporel, par voie intrapérito-néale. Le calcul de la dose létale 50 $ s'effectue selon la méthode décrite par L.J. Reed et H. Muench et par H.N. Wright 25 [Amer.J.Hyg. 27, 493 (1938), respectivement J. Amer Pharm.Assoc. 30. 177 (1941)]. La DL^0 ainsi obtenue est supérieure à 800 mg/kg pour les composés de l'exemple 1 et 3. Grâce aux propriétés qui viennent d'être exposées, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique 30 comme anti-inflammatoires pour le traitement des états inflammatoires d'origines diverses, en particulier pour le traitement des affections rhumatismales. On administrera les composés de formule I à des doses quotidiennes comprises entre 150 et 2000 mg à prendre de préférence sous une forme retard ou en 2 à 4 fractions. 35 Les composés de formule I substitués en position 3 du noyau de la quinazolinone par un groupe u/-dialkylamino-alkyle BAD ORIGINAL 69 2199S 57 2012062 possèdent en outre des propriétés antipyrétiques et, a l'exception de ceux substitués dans le noyau benzénique par un groupe alkylamino, des propriétés analgésiques, comme il ressort des essais suivants. 5 On a déterminé, chez le rat, l'effet antipyrétique exercé par les composés selon la méthode décrite par C.A. Winter et coll. dans J.Pharmacol.exp.Thérapeut. l4l, 369 (1963). On administre la substance pyrogène par voie intraveineuse et la substance à essayer par voie sous-cutanée. Les composés exercent 10 un effet antipyrétique; pour les composés de l'exemple 4 et 5* la dose administrée est de 10 mg/kg. On a déterminé l'action analgésique des composés selon deux méthodes a) Méthode de Seigmung et coll. [Proc.Soc.exp.Biol.Med. 95, 729 15 (1957)]i modifiée par Okun et coll. [J.Pharmacol.exp.Therapeut. 139. 107 (1963)1« On administre à des souris, par voie orale, la substance à essayer suspendue dans une solution aqueuse à 1,5 % du sel sodique de la carboxyméthylcellulose. Dans cet essai, le composé de l'exemple 4 exerce une action analgésique; la dose 20 administrée est de 137*5 mg/kg. b)Méthode de L.O. Randall et coll. [Arch.int.Pharmacodyn.Thérap. 111. 409 (1957)]* modifiée par C.A. Winter et coll. [J.Pharmacol. exp.Therapeut. 148, 373 (1965)]. On administre la substance à essayer par voie orale à des rats. Dans cet essai, le composé de 25 l'exemple 5 exerce une action analgésique; la dose administrée est de 175 mg/kg. Ces composés pourront donc être utilisés en thérapeutique comme antipyrétiques et analgésiques pour le traitement des états douloureux, tels que névralgies, céphalalgies et odontal-30 gies et d'états fébriles auxquels sont associés des phénomènes douloureux. Les doses quotidiennes à administrer comme antipyrétiques et analgésiques correspondent'à celles indiquées pour l'utilisation comme anti-inflammatoires. Les nouveaux composés de formule I peuvent être utili-35 sés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes de présentation pharmaceutique appropriées pour l'administration par BAD ORIGINAL 69 21995 38 2012062 la voie orale,, entérale ou parentérale. Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra envisager par 5 exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique, etc.; pour des sirops: des solutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose, etc.; 10 pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycéroi des huiles végétales, etc.: pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, etc.. Les préparations peuvent en outre contenir des agents 15 de conservation, des -stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants., des colorants, des aromatisants, etc., appropriés. La substance active peut être mise par exemple, pour l'administration par la voie orale^ sous forme de comprimés ayant 20 la composition approximative suivante: de 1 à 3 $ d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10 % d'amidon, de 2 à 10 % de talc, de 0,25 à 1 % de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active et, pour le reste, c'est-à-dire jusqu'à 100 %, une matière de charge qui peut 25 être, par exemple, le lactose. Exemgle^de^composition^pharmaceutique: comprimés 3;4-d:ihydro-l-isopropyl- 7 - r Gosme adragante 2 g 30 Lactose 39,5 g Amidon de maïs en poudre 5 g Talc ■ 3 g Stéarate de magnésium • 0,5 g Alcool Sû-30 ) en quantités requises 35 Eau distillée) pour la granulation SAD ORIGINAL 69 21995 39 2012062 Le poids d'un comprimé dépend de la quantité de corps actif à administrer. 69 21995 40 2012062 REVENDICATIONS 1.- Les nouveaux dérivés de la quinazolinone qui répondent à la formule I (r) •N-c=o "^YM2 (I) R3 dans laquelle n représente le nombre 1 ou 2 et lorsque n signifie 10 1, R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe alcoxy, alkylthio ou alkylamino contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dialkylamino dont les groupes alkyliques contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe 15 nitro, cyano, amino, hydroxyle, mercapto, acétamino ou trifluorométhyle, et lorsque n signifie 2, les substituants R, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle ou alcoxy, R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, Rg 20 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe u/-dialkylamino-alkyle dont les groupes alkyles contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et R^ représente un groupe phényle ou un groupe phényle substitué répondant à la formule II dans laquelle Y représente un atome de fluor, de chlore ou de ?0 brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe trifluorométhyle et Y^ représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone,et les sels d'addition d'acides que forment les composés de formule 35 I substitués par un groupe amino, alkylamino, dialkylamino ou w-dialkylamlnoalkyle. BAÛ ORIGINAL 69 2199S 41 2012062 2.- Les nouveaux dérivés de la quinazolinone répondant à la formule I spécifiée à la revendication 1, et plus particulièrement a) la 3,4-dihydro-l-méthyl-4-phényl-lH-quinazolinone-2. 5 b) la 3,%-dihydro-l-isopropyl-4-phényl-lH-quinazolinone-2, c) la 3j^-dihydro-l-isopropyl-7-méthyi-4-phényl-lH-quinazolinone=2j, d) la. 3,4-dihydro-3- (2-diméthylamînoéthyl)-l-méthyl-4-phényl-lH-quinazolinone-2 et"ses sels d'addition d'acides, e) la j5,4-dihydro-3-(j5-diméthylaminopropyl)-l-mstbyl-4-phényl- 10 lH-quinazolinone-2 et. ses sels d'addition d'acides, f) la 3>4-dihydro-l-isopropyl-3-(3-diméthylaminopropyl)-4-phényl-lH-quinazolinone-2 et ses sels d'addition d'acides, g) la 6-chloro-l-méthyl-4-phényl-3#4-dihydro-lH-quinazolinone-2, h) la 6,7-diméthyl-l-isopropyl-4-phényl-jJ,4-dihydro-lH-15 quinazolinone-2, i) la l-isopropyl-6-méthoxy-4-phényl-3,4-dihydro-lH-quinazolinone= 2, 3) la l-isopropyl-6-méthoxy-4-(4-méthylpnényl)-3,4-dihydro-lH-quinaz ol inone-2, 20 k) la l-isopropyl-6-méthoxy-4-(>-niéthylphényl )-3,, 4-dihydro~lH-quinazolinone-2, 1) la l-isopropyl-6-méthoxy-4-(3-méthoxyphényl)-3* 4-dihydro-lH- quinazolinone-2, m) la l-isopropyl-6-méthoxy-4-(2,6-dichlorophényi)-3,4-dihydro-25 lH-quinazolinone-2, n) la l-isopropyl-4-phényl-6-chloro-7-méthyl-3j4-dihydro-lH-quinazolinone-2, o) la l-isopropyl-4-phényl-6-éthylamino-3,4 - difty dr-o - IH - quinaz ol î -none-2 et ses sels d'addition d'acides, 50 p) la l-isopropyl-4-plîényl-6-isopropyléthylaniino-5,4-dihydro-lH-. quinazolinone-2 et ses sels d'addition d'acides, q) la l-éthyl-4-phényl-6-diméthylamino-3,4-dihydro-lH-quinazoli- none-2 et ses sels d'addition d'acides, r) la l-méthyl-4-phényl-8-métîiyl-3 »4-dihydro-lH-quinazolinone-2fl 35 s) la l-isopropyl-4-phényl-8-méthyl-3,4-dihydro-lH-quinazolinone=>20 3.- Les nouveaux dérivés de la quinazolinone qui répondent à la BAD ORIGINAL 69 21995 42 2012062 formule I (R> 'N>° CD / » dans laquelle n représente le nombre 1 ou 2 et lorsque n signifie 1, R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de 10 brome, un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe alcoxy, alkylthio ou alkylamino contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un. groupe dialkylamino dont les groupes alkyles contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe nitro, cyano, amino, hydroxyle, mercapto, acétamido ou trifluorométhyle, 15 et lorsque n signifie 2, les substituants R, qui peuvent être Identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle ou alcoxy, représente un. groupe alkyle contenant de 1 à 5 aêomes de carbone, Rg représenta usa groupe tv-âialkylaiaino-alkyle dont les groupes alkyles 20 contiennent -chacun de 1 à 4 atomes âe carbone, et R, représente 3 un groupe phényle ou un groupe phényle substitué répondant & la formule II -r£ tu) dans laquelle Y représente un atome de fluor, de chlore ou de bromep m groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 adosses de carbone ou le groupe trifluorométhyle et Y^ représente 50 un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe allsyle ou alcoxy contenait chacun de i à 4 atomes de carbone, et les sais que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Les nouveaux dérivés de la quinazolinone répondant à la 35 formule I spécifiée à la revendication 3$ st plus particulièrement a) la 3,4-dihydro-jJ- (2-dlsêtiiylaminoéthyl ) -1-méthyl-4-phényl-lH- BAD ORIGINE 69 21995 43 2012062 quinazolinone-2, b) la 3*^-dihydro-3-(3-diméthylaminopropyl)-l-méthyl-4-phényl-lH-quinazolinone-2, c) la 3*^-dihydro-l-isopropyl-3-(3-diméthylaminopropyl)-4-phényl 5 lH-quinazolinone-2, et les sels d'addition d'acides que forment ces composés avec des acides minéraux ou organiques. 5*- Un procédé de préparation des nouveaux dérivés de la quinazolinone spécifiés aux revendications 1, 2, 3 et 4, caractérisé 10 en ce que a) pour préparer les composés de formule la 15 20 (la) dans laquelle R, R^ R^ et n ont les significations données à la revendication 1, on réduit des composés de formule III v N-r.n (III) c=0 (r)n~er t a 25 50 dans laquelle R, R^, R^ et n ont les significations déjà données dans un solvant organique inerte, ou b) pour préparer les composés de formule Ib (Ib) 35 dans laquelle R, R^ R^ et n ont les significations précédemment données et R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 69 21995 ti 2012062 atomes de carbone ou un groupe u/-dialkylamino-alkyle dont les groupes alkyles contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, on fait réagir des composés de formule IV (IV) 10 dans laquelle R, R^, R^ et n ont les significations déjà données et M représente un atome de métal alcalin, avec un composé de formule V RgX (v) 15 dans laquelle R^ a la signification déjà donnée et X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, ou c) pour préparer les composés de formule le 20 ^c-o (le) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, de fluor ou 25 de chlore, un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, n' représente le nombre 1 ou 2, et lorsque n1 signifie 2, un seul substituant R' peut représenter un atome d'halogène ou un groupe à chaîne ramifiée, R' ne pouvant signifier un groupe à chaîne 30 ramifiée lorsqu'il se trouve en positions 5 ou 8 du cycle, R^ a la signification déjà donnée, et R^ représente un groupe phényle ou un groupe phényle substitué répondant à la formule lia (Ha) 35 •oc H BAD ORIGINAL 69 21995 *5 2012062 dans laquelle Y' représente un atome de fluor ou de chlore, un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant de 1 à 2 atomes de carbone ou le groupe trifluorométhyle, et représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 2 atomes de carbone, Y® et Y| représentant un atome d'hydrogène ou d'halogène lorsqu'ils se trouvent en positions 2 ou 6 du noyau benzénique9 on fait réagir des composés de formule VI 10 »■>. (VI) 15 dans laquelle R', n' et R^ ont les significations déjà données, avec iin composé de formule VII R^-CHO (VII) 20 dans laquelle R^ a la signification donnée plus haut, à une température élevée et sous des conditions anhydres, ou d) pour préparer les composés de formule Id 25 M. (Id) 30 35 dans laquelle R" représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atones de carbone, et R^, R^ et n ont les significations déjà données, on fait réagir des composés de formule VIII (rn) (VIII) ~™ï SAP ORIGINAL 69 21995 46 2012062 dans laquelle R"s n et R1 ont les significations données plus haut, avec un composé de formule IX R^Q (IX) 5 dans laquelle R- a la signification déjà donnée, Q représente un atome de lithium ou un reste -MgX1# dans lequel X1 représente un atome de chlore ou de brome, en présence d'un solvant organique inerte et on hydrolyse les produits de la réaction ainsi obtenusa ou 10 e) pour préparer les composés de formule le n4 I L 15 dans laquelle n représente le nombre 1 ou 2 et lorsque n signifie 1» R"1 représente un atome d "hydrogène 9 de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone* 20 un groupe alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ion groupe dialkylamino dont les groupes alkyles contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe nitro, cyano, acétamido ou trifluorométhyle, et lorsque n signifie 2, les substituants R"'s qui peuvent être identiques ou différents, re- 25 présentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un grou-/alkyle ou/ P&~f SŒcoxy, et R^ et R ont les significations déjà données, ©n ©yelise en éliminant, use e>©lécwle d'eau des composés de formule X (X) HOH dans laquelle R,v 'R^ et n ont les significations déjà données» 35 ou f) pour préparer les composés de formule If 69 21995 47 2012062 15 (If) 3 dans laquelle chacun des radicaux V, qui peuvent être identiques ou différents, représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou l'un des groupes V représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupe alkyle contenant de 10 1 à 4 atomes de carbone, et R^, Rg et R^ ont les significations déjà données, on fait réagir des composés de formule Ig (Ig) dans laquelle P représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, P représente un 20 atome d'hydrogène lorsqu'on prépare un composé de formule If dans laquelle l'un des radicaux V représente un atome d'hydrogène, et R^, Rg et R^ ont les significations déjà données, avec un composé de formule XXI V'X (XXI) 25 dans laquelle X a la signification déjà donnée et V' représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou g) pour préparer les composés de formule Ih ?! 50 II dh) fH • dans laquelle les radicaux U sont identiques et représentent 35 chacun vin groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R, et R-, ont les significations déjà données, on fait réagir des 1 3 BAD original 69 21995 48 2012062 composés de formule IIIc 10 NO^ (IIIc) dans laquelle R^ et R^ ont les significations données plus hautj avec des composés de formule XXII /H U'- (XXII) 15 20 25 dans laquelle U* représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de là 3 atomes de carbone, en présence d'hydrogène et d'un catalyseur métallique. 6.- Médicament utilisable en thérapeutique comme anti-inflammatoire pour le traitement des états inflammatoires d'origines diverses, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau dérivé de la quinazolinone répondant à la formule I ?1 •Nv 0=0 (r>îrooI-R; (I) i R-, dans laquelle n représente le nombre 1 ou 2 et lorsque n signifie 1, R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un 30 groupe alcoxy, alkylthio ou alkylamino contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dialkylamino dont les groupes alkyliques contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe nitro, cyano, amino, hydroxyle, mercapto, acétamino ou trifluorométhyle, et lorsque n signifie 2, les substituants R, qui peuvent 35 être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle ou alcoxy, R^ repré- BA0 ORIGINAL 69 21995 49 2012062 sente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, Rg représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe M/-dialkylamino-alkyle donc les groupes alkyles contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et R^ représente un groupe phényle ou un groupe phényle substitué répondant à la formule II oc; (n) 10 dans laquelle Y représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de là 4 atomes de carbone ou le groupe trifluorométhyle et Y^ représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe 15 alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone/ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique que forment les composés de formule I substitués par un groupe amino, alkylamino, dialkylamino ou u/-dialkylaminoalkyle. 7.- Médicament selon la revendication 6, utilisable en thérapea» 20 tique comme anti-inflammatoire pour le traitement des états inflammatoires d'origines diverses, caractérisé en ee qu'il contient, à titre de principe actif, 1'un des composés suivants: a) la 3,4-dihydro-l-méthyl-4-phényl-lH-quinaz0linone~2, b) la 3,4-dihydro-l-isopropyl-4-phényl-lH-quinazolinone-2, 25 c) la 3,4-dihydro-l-isopropyl-7-méthyl-4-phényl-lH-quinazolinone-2,, d) la 3,4-dihydro-3- (2-diméthylaminoéthyl ) -l-raéthyl-4-phényl-lH-quinazolinone-2 ou un de ses sels, e) la 3,4-dihydro-3-(3-diméthylamInopropyl}-l=mê£hyl-4~phényl-lH-quinazolinone-2 ou un de ses sels, 30 f) la 3,4-dihydro-l-isopropyl-3-(3-diméthylaminopropyl)-4-phényl~ lH-quinazolinone-2 ou un de ses sels, g) la 6-chloro-l-méthyl-4-phényl-3,4-dihydro-lH-quiBazolinone-22 h) la 6,7-diméthyl-l-isopropyl-4-phényl-3,4-dihydP0-lH-quinazoli= none-2, 35 i) la l-isopropyl-6-méthoxy-4-phényl-3,4-dihydro-lH-quinazolinone=> 2, BAD 69 21995 50 2012062 j) la l-isopropyl-6-méthoxy-4-(4-méthylphényl)-3,4-dihydro-lH- quinazolinone-2, k) la l-isopropyl-6-méthoxy-4-(3-méthylphényl)-3,4-dihydro-lH-quins-zolinone -2, 5 D la l-isoprGpyl=6-méthoxy-4-(3-méthoxyphényl)-3,4-dihydro-lH-quinazolinone-2, m) la l-isopropyl-6-méthoxy-4-(2,6-dichlorophényl)-3,4-dihydro- lH-quinazolinone-2, il) la l-isopropyl-4-phényl-6-chIroro-7-méthyl-3,4-dihydro-lH-10 quinazolinone-2, o) la l-isopropyl-4-phényl-6-éthylamino-3,4-dihydro-lH-quinazoli- none-2 ou tin de ses sels, p) la l-isopropyl-4-phényl-6-isopropyléthylamino-3,4-dihydro-lH-quinazolinone-2 ou un de ses sels, 15 q) la l-éthyl-4-phényl-6-diméthylamino-3»4-dihydro-lH-quinazoli-none-2 ou un de ses sels, — r) la l-méthyl-4-phényl-8-méthyl-3#4-dihydro-lH-quinazolinone-2, s) la l~isopropyl-4-phényI-8-métfayl-3,4-dihydro-lH-quinazolinone- 20 8.- Médicament utilisable en thérapeutique comme antipyrétique, caractérisé en ce qu'il contient, â titre de principe actif, un nouveau dérivé de la quinazolinone répondant à la formule I 30 dans laquelle n représente le nombre 1 ou 2 et lorsque n signifie I, Pt représente un atome û9hydrogène, de fluor, de chlore ou de brosse, un groups alkyle contenant de' 1 â 5 atomes de carbone, un groupe aleoxy, alkylthio ou alkylamino contenant chacun de 1 à k atomes de carbone, un groupe dialkylamino dont les groupes 35 aikyliques contiennent de I à 4 atomes de carbone, le groupe nitro, cyano, amino, hyàroxjle, mercapto, acétamido ou trifluoro- (I) g "3 ^6 OnièMi/i ' 69 21995 51 2012062 méthyle, et lorsque n signifie 2, les substituants R, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle ou alcoxy, R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, R0 5 représente un groupe co-dialkylamino-alkyle dont les groupes alkyles contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et R^ représente un groupe phényle ou un groupe phényle substitué répondant à la formule II 10 dans laquelle Y représente un atome de fluor, de chlore ou de 15 brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe trifluorométhyle et Y.^ représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou un sel que ces composés forment avec des acides minéraux ou orga-20 niques acceptables du point de vue pharmaceutique. 9.- Médicament selon la revendication 8, utilisable en thérapeutique comme antipyrétique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'un des composés suivants: a) la 3,4-dihydro-3-(2-diméthylaminoéthyl)-l-méthyl-4-phényl-lH-25 quinazolinone-2, b) la 3,4-dihydro-3-(3-diméthylaminopropyl)-l-méthyl-4-phényl-lH-quinazolinone-2, c) la 3,4-dihydro-l-isopropyl-3-(3-diméthylaminopropyl)-4-phényl-lH-quinàzolinone-2, 50 ou un sel que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques acceptables au point de vue pharmaceutique. 10.- Médicament utilisable en thérapeutique comme analgésique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau dérivé de la quinazolinone répondant à la formule I 69 21995 52 2012062 (R) 2 (I) 5 R. 3 dans laquelle n représente le nombre 1 ou 2 et lorsque n signifie 1, R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un 10 groupe alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dialkylamino dont les groupes alkyles contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe nitro, cyano, amino, hydroxyle, mercapto, acétamino ou trifluorométhyle, et lorsque n • signifie 2, les substituants R, qui peuvent être identiques ou 15 différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle ou alcoxy, R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, Rg représente un groupe, «/-dialkylamino-alkyle dont les groupes alkyles contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et R^ représente un groupe phényle 20 ou un groupe phényle substitué répondant à la formule II 25 dans laquelle Y représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe trifluorométhyle et Y1 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone,ou 30 un sel que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques acceptables du point de vue pharmaceutique. 11.- Médicament selon la revendication 10, utilisable en thérapeutique comme analgésique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'un des composés suivants: 35 a) la 3>4-dihydro-3-(2-diméthylaminoéthyl)-l-méthyl-4-phényl-lH- Y (II) quinazolinone-2, 69 21995 53 2012062 b) la 3,4-dihydro-3- ('J-diméthylaminopropjrl) phényi-lH-quinazolinone-2, c) la S^-dihydro-l-isopropyl-iJ-(3-diméthylaminopropyl)-4-phényl-lH-qu.inazolinone-2s 5 ou un sel que ces composés forment ave© des acides minéraux ou organiques acceptables du point de vue pharmaceutiquea * BAO ORIGINAL