FR 2004748 A1 19691128 FR 6908724 A 19690325 69 08724 1 2004748 La présente invention concerne des dérivés de 11iso-quinoléine. Elle a plus particulièrement pour objet dés 5» 6> 7 ou 8-benzamido-isoquinoléines, des 5» S, 7 ou 8-benzamido-1.2.3.4-tétrahydi,o-isoquinoléines et des 5, 6, 7 ou 8-benzamido-3 décahydro-isoquinoléines, qui se caractérisent notamment par leurs propriétés pharmacologiques, la préparation de ces composés ainsi que des produits intermédiaires qui sont utilisés dans cette préparation. L'invention comprend les 6, 7 ou 8-benzamido-iso-10 quinoléines répondant à la formule 0 R-C-ÏÏH 15- les 5» 6, 7 ou 8-benzamido-2-infr.-alkyl-1.2.3*4---tétrahydro-isoquinoléines de formule 20 0 R-C-ÏÏH 25 Ïï-R. et les 51 6, 7 ou 8-benzamido-2-infr.-alkyl-décahydro-isoquino-léines de formule 30 0 R-C-NH N-iL 35 formules dans lesquelles le symbole R représente un radical phényle sans substituants ou pouvant porter de 1 à 3 substituants tels que des groupes hydroxyliques, des atomes d'halogènes comme le chlore et le brome, des groupes alkyles inférieurs 4-0 comme les groupes méthyle et éthyle ou des groupes alcoxy infé 69 08724 2 2004748 rieurs comme les groupes méthoxy et éthoxy et représente un groupe alkyle inférieur tel que le groupe méthyle, éthyle ou propyle. Ces nouveaux composés peuvent être obtenus par réac-5 tion d'un halogénure de benzoyle substitué ou non avec une 5, 6, 7 ou 8-amino-isoquinoléine, une 2-infr.-alkyl-5, 6, 7 ou 8-aïïiino-1.2.g.4—tétrahydro-isoquinoléine ou une 2-infr.-alkyl-5, 6, 7 ou 8-amino-décahydro-isoquinoléine, dans des conditions appropriées. Ces réactions peuvent être représentées par les 10 schémas réactionnels ci-dessous : 15 20 0 R-C-NH 0 11 + R-C-X—-» 0 R-C-NH 25 0 «v + R-C-X > -R. dans lesquels X représente un atome d'halogène réactif, en particulier un atome de chlore ou de brome. 30 Les amino-isoquinoléines qui sont utilisées comme matières premières sont des substances connues. Ainsi, la 8-amino isoquinoléine et la 2-méthyl-8-amino-1.2.3.4-tétrahydro-iso-quinoléine sont décrites dans Chem. Pharm. Bull. (Japan) 15 (2) 168-172 (1967), la 6-amino-isoquinoléine, la 7-amino-isoqui-35 noléine, la 2-méthyl-6-amino-1.2.3^-tétrahydro-isoquinoléine et la 2-méthyl-7-amino-1.2.3 —tétrahydro-isoquinoléine sont décrites dans Chem. Pharm. Bull. (Japan) 6 (5) 497-500 (1958) et la 2-méthyl-5-amino-1.2.3»4-tétrahydro-isoquinoléine est décrite dans Chem. Pharm. Bull. (Japan) 9 (6) 480-484 (1961). 40 Elderfield,dans "Heterocyclic Compounds" Vol. IV, 411 (1952), 69 08724 3 20Ô4748 a décrit la 5-amino-isoquinoléine. Les isomères stéréo-chimiques de ces composés peuvent également être utilisés, comme on le verra ci-après. Les 2-infr.-alkyl-5, 6, 7 ou 8-amino-décakydro-iso-5 quinoléines sont obtenues par réduction catalytique d'un sel de 2-infr.-alkyl-5, 6, 7 ou 8-nitro-isoquinoléinium en 2-infr.-alkyl-5, 6, 7 ou 8-amino-décahydro-isoquinoléine, procédé qui peut être représenté par le schéma ci-dessous 15 dans leqxiel S représente tin radical alkyle inférieur tel que le groupe méthyle, éthyle ou propyle, et X un anion .tel que l'ion chlore, "brome, iode, sulfate ou p-toluène-sulfonate. La préparation des isomères aminés en position 5 est décrite dans la 20 publication J. of Organic Chemistry 33 , 2510 (1968). La revue Chem. Pharm. Bull. (Japan) 6, 497-500 (1958) décrit les 5, 6 et 7-nitro-isoquinoléines et le composé nitré en positions est décrit par Elderfield dans "Heterocyclic Compounds" Vol. IV, pages 410-411 (1952). 25 Les sels de 2-infr.-alkyl-nitro-isoquinoléinium sont facilement obtenus par quaternisation d'une 5, 6, 7 ou "8-nitrois oquinoléine avec un agent d'alkylation approprié tel qu'un halogénure, un sulfate ou un p-toluène-sulfonate d'alkyle, suivant les procédés et les conditions usuels des réactions 30 de quaternisation. Parmi les matières premières pouvant être choisies pour exécuter le procédé selon l'invention, on peut citer le chlorure de 2-méthyl-5-nitro-isoquinoléinium, l'iodure de 2-éthyl-5-nitro-isoquinoléinium, le sulfate de 2-méthyl-5-nitro-isoquinoléinium, l'iodure de 2-propy.l—7-nitro-isoquino-35 léinium et le p-toluène-sulfonate de 2-méthyl-5-nitro-isoqui-noléinium. Dans la première étape du procédé, le sel de 2-infr.-alkyl-5, 6, 7 ou 8-nitro-isoquinoléinium est hydrogéné cata-lytiquement, directement en une 2-infr.-alkyl-5* 6, 7 ou 8-amino-40 décahydro-isoquinoléine, hydrogénation qui peut être facilement 69 08724 4 2004748 réalisée avec un. catalyseiir à base d'oxyde de platine, dans de l'acide acétique cristallisable comme milieu d'hydrogénation, avec une petite proportion d'un acide fort, en particulier d'acide sulfurique et sous une pression d'hydrogène d'environ 1,5 à p 5 7 kg/cm . Cette hydrogénation se fait à la température ordinaire et la réaction est exothermique ; elle est à peu près totale au bout d'environ 48 à 100 heures. Après avoir séparé le catalyseur par filtration et évaporé la majeure partie de l'acide acétique du filtrat, on peut alcaliniser la matière •10 restante et extraire la base libre avec de l'éther. L'évapo-ration de l'éther laisse la 2-infr.-alkyl-5, 6, 7 ou 8—amino-décahydro-isoquinoléine à l'état liquide» Parmi les 2-infr.-alkyl-5, 6, 7 ou 8-amino-décahydro=-isoquinoléines pouvant être préparées par le procédé qui' 15 vient d'être décrit figurent la 2-méthyl-5-amino-décahydro-isoquinoléine, la 2-éthyl-5~amino-décahydro-isoquinoléine et la 2-propyl-7-amino-décahydro-isoquinoléine. Les halogénures de benzoyle utilisés comme réactifs 20 sont des composés connus. Le chlorure de p-méthoxybenzoyle (chlorure d'anisoyle), le chlorure de 5•4-diméthoxybenzoyle (chlorure de vératryle) et le chlorure de 3*4.5-triméthQ3£y-benzoyle (chlorure de tri-o-méthyl-galloyle), par exemple, sont décrits dans le brevet américain $T0 5.317*541'. 25 La réaction se fait facilement au sein d'un solvant organique, en milieu anhydre et à des températures modérément élevées, avantageusement au reflux. Le benzène ou le toluène secs conviennent particulièrement bien comme milieux de réaction. Lorsque la réaction est terminée, on peut isoler le jpro-30 duit recherché du mélange par les méthodes usuelles. Certains des benzamides qui peuvent être ainsi-obtenus sont : la 5-(3•4.5-triméthoxy-benzamido)-isoquinoléine, la 6-(3.4.5-triméthoxy-benzamido)-2-méthyl-1.2.3.4-35 tétrahydro-isoquinoléine, la 7-(3*4.5-triméthoxy-benzamido)-2-méthyl-décahydro-. isoquinoléine, la 5-benzamido-isoquinoléine, la 6-(4-éthoxy-benzamido)-isoquinoléine, 40 la 8-benzamido-isoquinoléine et la 5-(3*4e5-triméthyl~benzamido)-décahydro-isoquinolêI^a 69 08724 5 200.4748 ainsi que les isomères stéréochimiques de ces composés. L'invention comprend aussi un procédé de préparation de cis-5.9«1O-H-5-amino-2-infr.-alkyl-décahydro-isoquinoléines et de traiis-9.10-trans-5-H-5-amino-2-infr. -alkyl-décahydro-5 isoquinoléines à partir des 5-amlno-2-infr. -alkyl-décahydro-isoquinoléines correspondantes et des produits intermédiaires qui sont utilisés dans ce procédé. Pour préparer les isomères cis et trans, on fait réagir, dans une première étape, une 5-amino-2-infr.-alky1-10 décahydro-isoquinoléine avec un agent d'acétylation pour former la 5-acétamido-2-infr.-alkyl-décahydro-isoquinoléine. On peut utiliser 1'anhydride acétique ainsi que d'autres agents d'acétylation et la réaction peut se faire facilement dans un milieu de réaction liquide, anhydre, tel que le diméthylformamide ou 15 le "benzène, à la température ambiante. Lorsque cette réaction est terminée, on peut éliminer le solvant et dissoudre la 5-acétamido-2-infr.-alky1-décahydro-isoquinoléine dans de l'eau. La cis-5•9•10-H-5-acétamido-2-infr.-alkyl-décahydro-isoquino-léine cristallise de la solution, de laquelle elle est séparée, 20 par filtration par exemple, tandis que la trans-9•10-trans-5-H-5-acétamido-2-infr.-alky1-dé cahydro-is oquinolé ine reste en solution dans l'eau ; on peut l'isoler par évaporation du filtrat à siccité ou bien par extraction avec de l'éther et évaporation de l'extrait éthéré à siccité. 25 I»e procédé décrit convient particulièrement bien pour séparer la 5-aeétamido-2-méthyl-décahydro-isoquinoléine en cis-5•9•10-H-5-acétamido-2-méthyl-décahydro-isoquinolèine et trans-9-10-trans-5-H-5-acétamido-2-méthyl-décahydro-isoquino-léine. 30 Les isomères cis et trans ainsi séparés donnent par hydrolyse la cis-5.9•10-H-5-amino-2-infr.-alky1-décahydro-isoquinoléine et la trans-9.10-trans-5-H-5-amino-2-infr.-alky1-décahydro-isoquinoléine correspondantes. L'hydrolyse se fait facilement en solution aqueuse acide, au reflux. L'acide peut 35 être un acide minéral tel que 11 acide suifurique ou 1'acide chlorhydrique, ou encore d'autres acides appropriés pour l'hydrolyse. Lorsque l'hydrolyse est terminée, on peut récupérer le produit du mélange par les méthodes traditionnelles. Des représentants des stéréo-isomères pouvant être 40 obtenus de cette manière sont la cis-5.9•10-H-5-amino-2-méthyl- 69 08724 5 2004748 &êeahydro-isoquin©léine à partir de la ois-5*9• 10-H-p«âôétami#.e« 2-méthyl-décahydro-isoquinolêàne et la trans-9.1O-trans-5-H~ 5-amino-2-méthyl-décahydro-i3oquinoléine à partir d© la traas-9.10-trans-5-H-5-acétamido-2-mêtbyl-décahydro-isoquinolêine • 5 On peut ensuite faire réagir les cis et trans-5- amino-2-infr.-alkyl-décahydro-isoquinoléines séparées avec m halogénure de benzoyle, de la manière qui a été précédemment décrite, pour former les bensamides cis et trans correspondants. Ainsi, on peut faire réagir la cis-5•9*10-E-5-amiD.o-2-méthyl'-10 décahydro-isoquinoléine ou la trans-9.10-trans-5-H-5-amino-2-méthyl-décahydro-isoquinoléine avec le chlorure de 3,4.5-tri-aéthoxy-benzoyle pour obtenir respectivement la cis-5*9*10-H-5-0.4,5-tr imêthoxy-bensanido ) -2-raéthyl-décabydro-AsQquinc-~ léine ou la trans-9.10-trans-5-H-5-(3•4. 5-trimétb.oxy-benzamido)-15 2-méthyl-décahydro-isoquinoléine. Les sels d'addition des bases avec des acides peuvent être obtenus par réaction de la base avec un. acide organique ou minéral comme les acides chlorhydrique» sulfurique, formique, citrique, maléique, succinique et fumarique* 20 Les sels d' ammoniums quaternaires s ont formés par mise en contact des aminés tertiaires avec un agent d'alkylation approprié tel que le sulfate de diméthyle ou un halogénure df alkyle comme le chlorure de méthyle ou le bromure d1éthyle* Les composés selon l'invention, qui sont des aminés♦ 25 peuvent servir d'agents de neutralisation et, par ailleurs» iXs peuvent être utilisés pour !'isolement et la purification de la pénicilline avec laquelle ils forment des sels. Oës composés ont également une activité biologique qui a été montrée chez 1'animal et qui permet de les utiliser JO comme médicaments, ainsi que comme étalons de référence d'eetS-vité biologique pour évaluer l'action d'autres composés qui ont un effet semblable chez les animaux* En général, les présents composés abaissent la pression sanguine après une administration par voie intraveineuse à 35 l'animal, bien que la dose nécessaire puisse varier d'un ooispeflê à l'autre, de même que le taux de réduction de la pression et la durée de cette réduction* La 5-(3*4-,5-trimétIio^~ben2amido)-isoquinoléine a tme' PL-50 d'environ 250 à 500..mg/!cg ches la souris, ea aâmimistrea-v-40 iïioa intrapér itonêale• 0ë..composé..a 'abaissé la pression arté 7 2004748 69 08724 rielle moyenne chez deux chiens, à la dose de 5 mg/kg administrée par voie intraveineuse. L'abaissement de la pression est immédiat mais il ne dure pas. La 5-C3.4.5-triméthoxy-benzamido)-2-méthyl-1.2.3.4-5 tétrahydro-isoquinoléine a une DL-50 chez la souris d'environ 125rg.,;250 mg/kg, par voie intrapéritonéale. Sur le chien a&esthésié ., cette substance abaisse la pression artérielle pour „une dose d'essai de 5 mg/kg donnée par voie intraveineuse. Lorsquipn- l'administre dans l'artère fémorale d'un chien, on 10 observe une action vasodilatatrice périphérique, bien que cette sctipn soit inférieure à celle de la papavérine. ,, _La cis-5.9.10-H-5-(3.4.5-triméthoxy-benzamido)-2-méthyï-décahydro-isoquinoléine a une DL-50 de 285 mg/kg chez la sourisJ, par voie intrapéritonéale et une DE-50 de 80 mg/kg 15 quand on l'utilise pour traiter préventivement des souris, par voie intrapéritonéale, contre la fibrillation ventriculaire provoquée par le chloroforme (Pharmacologist 1, N0 2, 75 (1959)). Cette substance a donc une action antiarythmique. Son'indice thérapeutique est égal à 3,6, ce qui est 20 notablement supérieur à l'indice de la quinidine qui est égal " La trans-9.10-trans-5-H-5-C3.4.5-trimétho3cy-benzamido)-2-méthyl-décahydro-isoquinoléine, donnés par voie intrapéritonéale, a une DL^q chez la souris de 288 mg/kg et constitue 25 un agent antiarythmique chez la souris. A quatre groupes de souris comprenant chacun 10 animaux ou plus on a donné 40, 50, 63 et 79 mg/kg de cette substance par la voie intrapéritonéale. Pour cela, on a préparé des solutions aqueus® en dissolvant la substance dans de l'acide chlorhydrique normal et 30 en titrant en retour avec de la soude. On a observé les animaux pour déterminer la protection contre la fibrillation ventriculaire provoquée par le chloroforme. Le calcul de la DE-50 a donné 60 mg/kg et l'indice thérapeutique, pour l'action antiarythmique, est égal à 4,8. 35 La 5-acétamido-isoquinoléine, chez le chien anesthésié, exerce une action vasodilatatrice périphérique- lorsqu'elle est administrée par voie intra-artérielle à la dose de 1 ou 2 mg. La 5-acétamido-2-méthyl-1.2.3.4-tétrahydro-isoquino-léine a également une action vasodilatatrice périphérique sur 40 le chien anesthésié, à la dose de 1 mg donnés par voie intra— 69 08724 8 20Ô4748 artérielle. Les composés actifs conformes à l'invention peuvent être administrés aux animaux sous forme de composés purs. Il 5 est cependant conseillé de mélanger d'abord un ou plusieurs de ces composés avec un véhicule approprié pour usages pharmaceutiques en vue d'obtenir un médicament plus facile à utiliser. On peut utiliser des véhicules pharmaceutiques liquides 10 ou solides, par exemple de l'amidon, du sucre, du talc, etc.., pour former des poudres. Les poudres peuvent être administrées directement ou bien être transformées en comprimés ou encore mises dans des capsules de gélatine. On peut ajouter aux comprimés des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, des 15 liants comme la gélatine et des agents de désagrégation, par exemple un mélange de carbonate de sodium et d'acide citrique. Les formes de dosage unitaire telles que comprimés et capsules peuvent contenir une quantité déterminée appropriée, quelconque, d'un ou de plusieurs des corps actifs et elles 20 peuvent être données à des intervalles réguliers, une ou plusieurs à la fois. Toutefois, de telles formes de dosage unitaire contiendront en général de 0,1 à 50 °£ en poids d'un ou de plusieurs des corps actifs. Des doses unitaires telles que comprimés et capsules peuvent renfermer de 0,02 à 300 mg envi-25 ron du composé actif. Un comprimé peut avoir la composition suivante : mg 5-(3•4.5-triméthoxy-benzamido)- 2-méthy1-déc ahydro-is o quinolé ine 20 30 Amidon du codex 57 Lactose du codex 73 Talc du codex 9 Acide stéarique 6 Comme un grand nombre de bases libres sont insolubles dans 35 l'eau, on peut les mettre en suspension dans de l'eau stérile avec par exemple une gomme colloïdale ou autre pour empêcher le dépôt et assurer ainsi une concentration uniforme du médicament par dose. La voie orale constitue la voie d'administration pré-40 férée mais les injections intraveineuses conviennent également. 69 08724 9 2004748 Les exemples suivants décrivent en détail la préparation des composés selon l'invention. EXEMPLE 1 : 5-amino-2-méthy1-dé c ahy dro-is o quino1é ine. 5 On dissout 25 g de p-toluène-sulfonate de 5-nitro-2- méthyl-isoquinoléinium dans 150 ml d'acide acétique cristalli-sable, on ajoute 0,6 ml de H^SO^ et on hydrogène le mélange sur 4 g d'oxyde de platine, avec une pression d'hydrogène de O 3,5 kg/cm . En 25 minutes le mélange "brun jaune devient inco-10 lore et la vitesse d'absorption de l'hydrogène baisse nettement, tandis que la température s'élève aux environs de 60-70°C. Au bout de 120 heures, l'absorption d'hydrogène devient très lente, bien que 90 à 95 % seulement de la quantité théorique aient été fixés. Après avoir éliminé la majeure partie de 15 l'acide acétique sous pression réduite, on alcalinise la matière restante avec une base aqueuse et on extrait l'aminé libre avec de l'éther. Le poids de matière récupérée après élimination de l'éther représente 95 % de la quantité calculée par rapport à la 5-amino-2-méthyl-décahydro-isoquinoléine. Le 20 mélange des 5-amino-2-méthyl-décahydro-isoquinoléines isomères distille à 50-57°C sous la pression de 0,2 mm de mercure. L'exposition de cette aminé à l'air donne une formation rapide de carbonate solide. EXEMPLE 2 : 25 Cis-5 «9*10-H-5-acétamido-2-méthyl-décahydro-isoquinoléine et trans-9•10-trans-5-H-5-acétamido-2-méthyl-décahydro-is oquinoléine. On dissout 29,7 g de 5-amino-2-méthyl-décahydro-iso-quinoléine fraîchement distillée dans 240 ml de diméthyl-30 formamide distillé et sec, on ajoute à cette solution, refroidie à 0°C, 18 g d'anhydride acétique dans 75 ml de benzène, en 1 heure et demie, on laisse s'échauffer le mélange et on le laisse reposer à la température ordinaire pendant une nuit. On élimine ensuite le benzène et le diméthylformamide sous 35 pression réduite, dans un évaporateur rotatif, on dissout la matière restante dans 55 ml d'eau, on refroidit la solution et on 1'alcalinise. En grattant les parois du récipient et en remuant, on provoque la cristallisation de l'huile visqueuse ■ insoluble. On recueille par filtration le produit cristallisé, 40 on le lave à l'eau froide et on le sèche dans un dessiccateur à vide sur du chlorure de calcium. On obtient ainsi 16 g de 69 08724 10 2004748 produit fondant à 163-165°C et qui, après recristallisation dans 30 ml de méthanol et 60 ml d'eau et séchage, donne 12,3 S de cis-5.9.10-H-5-acétamido-2-méthyl~décahydro-isoquinoléine, point de fusion 168-169°C. Un échantillon pour analyse fond à 5 169-170°C. Analyse : Calculé pour C^pHppNpO: C, 68,52 ; H, 10,55 » N, 13,32. Trouvé : C, 68,69 ; H, 10,65 ï-N, 13,00. On soumet le filtrat "basique à 8 extractions succes-10 sives avec chaque fois 100 ml d'éther et on sèche les extraits éthérés sur du sulfate de sodium pendant une nuit. On sépare ensuite par décantation un léger précipité, que l'on recueille par filtration et qui représente 1 g de trans-9.10-trans-5-H-5-acétamido-2-méthyl-décahydro-isoquinoléine, point de fusion 15 199,3-200,3°C. On concentre ensuite le filtrat jusqu'à un poids de 9,4 g et on recristallise cette matière à plusieurs reprises dans un mélange d'acétate d'éthyle et de benzène, ce qui donne 1 g de produit fondant à 197,3-198,3°C. La solution aqueuse basique (après extraction à l'éther) est alors concentrée jus-20 qu'à ce qu'il reste une matière solide légèrement collante, matière que l'on extrait quatre fois avec de l'acétate d'éthyle, ce qui donne 4,7 g de substance solide sèche. Deux recristallisations dans un mélange d'acétate d'éthyle et de benzène fournissent 2,5 g de cristaux blancs de trans-9.10-trans-5-H-5-25 acétamido-2-méthyl-décahydro-isoquinoléine analytique, point de fusion 199,5-200,5°C. Un traitement ultérieur des diverses liqueurs mères donne une quantité supplémentaire de produit. Analyse : Calculé pour C^Hg^O :• C, 68,52 ; H, 10,55 ; N 13,32 30 Trouvé : C, 68,48 ; H, 10,50 ; H", 13,20.. EXEMPLE 3 : Hydrolyse de la cis-5.9.10-H-5-acétamido-2-méthyl-déca-hydro-isoquinoléine en cis-5-9 • 10-H-5-amino-2-iiiéthy 1-décahydro-isoquinoléine. On chauffe au reflux pendant 20 heures une solution de 8 g de cis-5-9.10-H-5-acétamido-2-méthyl-décahydro-isoqui- noléine et de 8 ml d'acide sulfurique concentré dans 100 ml d'eau puis on concentre la solution acide sous vide jusqu'à un faible volume et on 1'alcalinise avec des pastilles d'hy- 4Q droxyde de sodium. On extrait la solution basique à l'éther, 69 08724 n 2004748 on sèche l'extrait sur du carbonate de potassium et on le concentre, ce qui conduit à 6,14 g de cis-5.9.10-H-5-amino-2-méthyl-décahydro-isoquinoléine sous la forme d'une matière huileuse jaune paille. Le di-picrate de cette substance fond 5 à 237,8-238,8°C. Analyse : Calculé pour C, 42,17 ; H, 4,18 ; ÏT, 17,89; Trouvé: C, 42,24 ; H, 4,30 ; N, 18,11. EXEMPLE 4 : 10 Hydrolyse de la trans-9.10-trans-5-H-5-acétamido-2-méthyl- décahydro-isoquinoléine en trans-9.10-trans-5-H-5-amino-2-me thy1-dé c ahydro-is oquinolé ine. On chauffe au reflux pendant 144 heures une solution de 8,7 g de trâns-9.10-trans-5-H-5-acétamido-méthyl-décahydro- 15 isoquinolëine et de 22 ml d'acide sulfurique concentré dans 200 ml d'eau puis on concentre la solution et on alcalinise avec des pastillfs d'hydroxyde de sodium, on extrait à l'éther, on sèche l'extrait sur du carbonate de potassium et on le concentre, ce qui donne 6,3 g de trans-9.10-5-H-5-amino-2- 20 méthyl-décahydro-isoquinoléine sous la forme d'une matière huileuse. Un chromâtogramme en phase vapeur indique la présence d'un constituant unique ayant le même temps de rétention que le plus petit pic du chromatogramme du mélange résultant de l'hydrogénation du p-toluène-sulfonate de 5-nitro-2-méthy1- 25 isoquinoléinium. Le di-picrate de 1'aminé obtenue fond à 261,8-263,8°C. Analyse : Calculé pour 022^6^0^: C, 42,17 ; H, 4,18 ; ÎT, 17,89. Trouvé : C, 42,23 ; H, 4,34 ; N, 17,90. 30 EXEMPLE 5 : Cis-5.9•10-H-5-C3.4.5-triméthoxy-benzamido)-2-méthyl-décahydro-isoquinoléine. ■ On chauffe au reflux pendant 24 heures une solution de 8 g de cis-5.9.10-H-5-acétamido-2-méthyl-décahydro-isoquino- 35 léine et de 8 ml d'acide sulfurique concentré dans 100 ml d'eau puis on concentre la solution, onlalcalinise avec de l'hydro- xyde de sodium et on l'extrait à l'éther. On sèche la solution éthérée sur du sulfate de sodium et on concentre, ce qui donne 6,16 g de cis-5.9«10-H-5-amino-2-méthyl-décahydro-isoquino- 40 léine. On mélange une solution de 3 g de cette aminé dans du benzène anhydre avec 5 g de chlorure de 3.4.5-triméthoxy- - ^c. T-.wivû.- 69 08724 12 2004748 "benzoyle dans du benzène anhydre et on chauffe le mélange au reflux pendant 24 heures, en ajoutant 1" g de "bicarbonate de potassium anhydre. On recueille ensuite le produit cristallisé par filtration et on le recristallise dans de l'éthanol, ce qui 5 donne 5,90 g de produit fondant à 218-218,5°C. L'examen des spectres IR de cet amide montre qu'il est conforme à la structure indiquée. Un échantillon analytique fond à 218-218,5°C. Analyse : Calculé pour C^^N^: C, 66,2? ; H, 8,34 -, H, 7,73. 10 Trouvé: C, 65,98 ; H, 8,52 ; I, 7,96. EilEMELE 6 : Tr ans-9-10-tr ans-5-H-5-(3-4.5-triméthoxy-benz amido)-2-méthyl-décahydro-isoquinoléine. On chauffe au reflux pendant 144 heures une solution 15 de 3 g de trans-9.10-trans-5-H-5-acétainido-2-Eiéthyl-décahydro-isoquinoléine et de 7,6 ml d'acide sulfurique concentré dans 70 ml d'eau puis on concentre la solution, on 1'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium et on extrait à l'éther. On sèche la solution éthérée sur du sulfate de sodium et on con-20 centre, ce qui donne 2 g de trans-9.10-trans-5-H-5-amino-2-méthyl-décahydro-isoquinoléine. On traite ensuite une solution de 2 g de cette aminé dans du benzène anhydre avec 3,5 g de chlorure de 3.4.5-triméthoxy-benzoyle, comme dans l'exemple 5 pour l'isomère cis. On isole 1'amide précipité de la même fa-25 çon et on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther, ce qui donne 2,5 g de trans-9«10-trans-5-H-5-(3«4.5-triméthoxy-benzamido)-2-méthyl-décahydro-isoquinoléine, point de fusion 217-219°C. Le spectre IR de cet amide est en accord avec la structure indiquée et un échantillon analytique fond à 217-219°C. 30 Le point de fusion d'un mélange de ce composé avec l'isomère cis-5-9.10-H est de 194-204°C. Analyse : Calculé pour Cp^H^QN^O^: C, 66,27 ; H, 8,34 ; If, 7,73. Trouvé : ~ C, 66,06 ; H, 8,34 ; N, 7,65- 35 EEEKELE 7 î 5-(3.4.5-triméthoxy-benzamido)-2-méthy1-1.2.3.4-tétrahydro-isoquinoléine. On dissout 3,76 g de 5-amino-2-méthyl-1.2.3.4-tétra-hydro-isoquinoléine dans 100 ml de benzène anhydre et on traite 40 la solution au reflux avec 5 g de chlorure de 3«4.5-triméthoxy-benzoyle, pendant 16 heures, en présence de 0,25 g de bicar- 69 08724 15 2004748 bonate de potassium anhydre. On sépare ensuite le précipité solide par filtration et on le lave avec une solution de carbonate de sodium puis on le recristallise dans du benzène, ce qui donne 4,04 g de fines aiguilles, point de fusion 142,8-143,1e 5-Analyse : Calculé pour CgQH^NgO^: C, 67,40 ; H, 6,79 ; If, 7,86 Trouvé : C, 67,24 ; H, 6,64 ; ÏT, 7,76. EXEÎIPLE 8 : 5-(3«4.5-triméthoxy-benzamido)-isoquinoléine► 10 On chauffe au reflux pendant 3 jours 4 g de 5-amiB-O- isoquinoléine avec le chlorure de 3.4.5-triméthoxy-benzoyle dans 100 ml de benzène anhydre, en présence de 0,25 g de bicarbonate de potassium puis on sépare le précipité solide par filtration et on le traite avec une solution de bicarbonate 15 de sodium. On filtre de nouveau pour séparer la matière insoluble, que l'on sèche et que l'on cristallisse dans de l'éthanol, ce qui donne 1,5 g de cristaux blancs, point de fusion 201,2-202,8°C. Analyse : 20 Calculé pour C^H^gN^O^: C, 67,44 ; H, 5,36 ; $f,8,28 Trouvé: C, 67,28 ; H, 5,29 ; N,8,47. EXEMPLE 9 : 5-acétamido-2-méthyl-1.2.3 »4-tétrahydro-isoquinoléine. On dissout 6,5 g de 5-amino-2-méthyl-1.2«3»4-tétra-25 hydro-isoquinoléine dans 50 ml de benzène sec, on ajoute 8 g de chlorure d'acétyle et on chauffe au reflux pendant 4 heures en présence de 0,5 g de carbonate de potassium. On filtre ensuite la solution et on évapore le filtrat benzénique à siccité, on dissout la matière solide hygroscopique restante 30 dans de l'eau, on alcalinise la solution, on sépare la substance solide par filtration et on la recristallise dans du benzène, ce qui donne 9 g de fines aiguilles, point de fusion 137,5-138,1°C. Analyse : 35 Calculé pour C12H16N20: C, 70,55 ; H, 7,90 ; N, 13,71 Trouvé : C, 70,11 ; H, 7,97 ; N, 13,49. EXEMPLE 10 : 5-acétamido—isoquinoléine. On dissout 3,6 g de 5-amino-isoquinoléine dans 100 ml 40 d'acide acétique glacial, on ajoute 3,6 g d'anhydride acétique „ 14 2004748 69 08724 et oïl chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure et demie. On alcalinise ensuite la solution refroidie avec de l'hydro-xyde d'ammonium, on réchauffe le gel formé pour dissoudre l'amide précipité puis on refroidit dans un "bain glacé, ce 5 qui donne 3,2 g du produit solide, point de fusion /165,5-167°C Il va de soi que des modifications peuvent être appor tées aux modes de réalisation qui viennent d'être décrits, notamment par substitution de moyens techniques équivalents, sans que l'on sorte pour cela du cadre de la présente inven-10 tion. 15 20:04748 69 08724 •REVENDICATIONS 1.- Un procédé de préparation des composés répondant aux formules O i S-C-NH 10 0 R-C-NH et 15 0 R-C-KB N-R„ 20 procédé caractérisé en ce qu' on fait réagir un composé de formule 25 50 35 h2N N-R, N-EL 0 ou avec un composé de formule R-C-Z formules dans lesquelles le symbole R représente un groupe alkyle inférieur ou bien un groupe phényle sans substituants ou portant de 1 à 3 groupes hydroxyliques, atomes d'halogènes 16 2004748 69 08724 ou groupes alkyles ou alcoxy inférieurs, R^ représente un groupe alkyle inférieur et X un groupe réactif, par exemple un atome d'halogène. 2.- Un procédé de préparation des composés répondant 5 à la formule O R-G-m 10 caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule 15 avec un composé de formule 0 R-C-X 20 formules dans lesquelles R représente le groupe méthyle ou "bien un groupe phényle sans substituants ou portant de un à trois groupes hydroxyliques, atomes d'halogènes ou groupes alky les ou alcoxy inférieurs, R^ représente un groupe alkyle inférieur et X un atome d'halogène réactif. 25 3.- Un procédé de préparation de 5* 6, 7 ou 8-(3«4.5- tri-infr.-aleaxy-'benzamido)-2-infr.-alkyl-décahydro-isoquino-léines, procédé caractérisé en ce quron fait réagir un halogénure de 3•4.5-tri-infr.-aleoxy-benzoyle avec une 5, S, 7 ou 8-amino-2-infr.-alkyl-décahydro-isoquinoléine. 30 4.- Le procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le groupe alcoxy inférieur est le groupe méthoxy. 5«- Le procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le groupe alkyle inférieur est le groupe méthyle ou éthyle. 35 6«- Le procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le groupe amino est situé en position 5- 7.- Un procédé de préparation de 5» 6, 7 ou 8-acéta-mido-2-infr.-alkyl-décahydro-isoquinoléines, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir une 5» 6, 7 ou 8-amino-2-infr.- 69 08724 17 2004748 alkyl-décahydro-isoquinoléine avec un "agent d'acétylation. G.- Le procédé selon la revendication 7? caractérisé en ce que le groupe amino est situé en position 5 et le groupe alkyle inférieur en position 2 est le groupe méthyle 5 ou éthyle. 9.- Un procédé de préparation de la cis-5.9.1O-H- (3.4.5-triiaéthoxy-benzamido)-2-]iiéthyl-décahydro-isoquinoléine, caractérisé en ce qu'on fait réagir la cis-5.9*1O-H-5-amino-2-méthyl-décahydro-isoquinoléine avec un halogénure de 3.4.5-10 triméthoxy-benzoyle. 10.- Un procédé de préparation de la trans-9.10-trans -5-H-5-(3.4.5-triméthoxy-benzamido)-2-méthy1-dé c ahydro-is oqui-noléine, caractérisé en ce qu'on fait réagir la trans-9.10-trans-5-H-5-amino-2-méthyl-décahydro-isoquinoléine avec un 15 halogénure de 3.4.5-triméthoxy-benzoyle. 11.- Un procédé de préparation de la 5-(3.4.5-tri-méthoxy-benzamido)-2-méthyl-1.2.3.^-tétrahydro-isoquinoléine, caractérisé en ce qu'on fait réagir la 5-amino-2-méthyl- 1.2.3.4-tétrahydro-isoquincléine avec un halogénure de 3.4.5-20 triméthoxy-benzoyle. 12.- Les composés répondant aux formules suivantes : 25 0 R-C-NE 30 0 R-Ô-HH N-R, et 35 0 R-C-HH. ¥-R. formules dans lesquelles le symbole R représente le radical 40 méthyle ou bien un radical phényle sans substituants ou portant 69 08724 18 2004748 de un à trois groupes hydroxyliques, atomes d'halogènes ou groupes alkyles ou alcoxy inférieurs et représente un radical alkyle inférieur, ainsi que les sels d'addition de ces composés avec des acides, leurs sels d'ammoniums quaternaires et leurs 5 stéréo-isomères. 13.- Les composés selon la revendication 12, dans lesquels R est le radical 3.4.5-triméthoxyphényle. 14.- Les 5-acétamido-2-infr.-alkyl-1.2.3A-tétrahydro isoquinoléine, les 5-acétamido-2-infr.-alkyl-décahydro-isoquino- 10 léines, les 5~(3.4.5-triméthoxy-benzamido)-2-infr.-alkyl-1.2.3.4-tétrahydro-isoquinoléines (en particulier la 5-(3-4. 5-trimé thoxy-benzamido)-2-mé thyl-1 .2.3.4-tétrahydro-isoquinoléine) et les 5-(3•4•5-triméthoxy-benzamido)-2-infr.-alkyl-décahydro-isoquino-leines, en particulier la 5-(3.5-triméthoxy-benzamido)-2-méthyl 15 décahydro-isoquinoléine. 15.- L'utilisation des composés selon les revendications 12 à 14 comme agents de neutralisation et pour l'isolement et la purification de la pénicilline. 16.- Un médicament ayant notamment un effet hypoten-20 seur, une action antiarythniique ou une action vasodilatatrice périphérique, médicament caractérisé en ce qu'il comprend comme matière active un composé selon les revendications 12 à 14. 17.- Un médicament selon la revendication 16, caractérisé en ce que la matière active est la 5-(3.4.5-triméthoxy- 25 benzamido)-isoquinoléine, la 5-(3«4.5-triméthoxy-benzamido)-2-méthyl-1.2.3.4-tétrahydro-isoquinoléine, la cis-5.9»10-H-5-(3.4.5-trimethoxy-benzamido)-2-méthyl-décahydro-isoquinoléine, la trans-9.10-trans-5-H-5-(3.4.5-triméthoxy-benzamido)-2-méthyl-décahydro-isoquinoléine, la 5-acétamido-isoquinoléine ou la 30 5-acétamido-2-méthyl-1.2.3.4-tétrahydro-isoquinoléine. 18.- Un médicament selon les revendications 16 et 17* présenté sous une forme administrable par la voie orale, par exemple en comprimés ou en capsules ou bien sous une forme administrable par la voie intrapéritonéale ou en injections intra- 35 veineuses.