FR 2003038 A1 19691107 FR 6905409 A 19690228 69 05409 2003038 La présente invention concerne des composes de formule : /V(Y)* 5 - i W N^-Cxr3 a I nb 10 dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement trifluorométhyle, alkoxy, alkylthio, amino, dialkylamino, hydroxy, cyano ou nitro; Y représente un atome ri'oxygène ou de soufre ou un groupement sulfone ou suifoxyde; 15 R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R* représente un radical alkyle inférieur, X-phényle (par exemple 4-fluorophényle, pentafluorophényle, etc...); 4-phényl-phényle; pipéronyle (3,4-méthylènedioxyphényle); X-thiényle; X-furyle; pyridyle; X-phénylalkyle (par exemple, benzyle, PO 4-chlorophénéthyle), naphtyle, cycloalkyle (par exemple, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclohexyle et ainsi de suite), cycloalkényle (3-cyclohexényle); alkyle polycyclique (par exemple, adamantyle) et alkényle polycyclique (par exemple, Q 5-norbornényle); R et pris séparément représentent chacun 25 un atome d'hydrogène et pris ensemble un reste oxo; m est égal à 0 ou à 1; p est égal à 0 ou à 1; et n est compris entre 1 et 4; A représente un groupement alkylène inférieur (par exemple ayant de 1 à 6 atomes de carbone) et NB est un radical basique azote; leurs sels pharmaceutiquement acceptables et leur JO procédé de préparation. NB, on peut citer les radicaux amino; (alkyl inférieur) amino; di(alkyl inférieur)amino; (hydroxyalkyl inférieur) amino; (hydroxyalkyl inférieur)(alkyl inférieur)amino 35 (par exemple , N-2-hydroxyéthyl-N-méthylamino); di /droxyslkyl inferl Parmi les radicaux appropriés représentés par 'fJAD ORIGINAL 69 05409 2 2003038 amino; N-phényl—(alkyl inférieur)(alkyl inférieur)amino; et des radicaux hétérocycliques monocycliques à 5-7 chaînons ayant moins de 12 atomes de carbone illustrés par les radicaux pipéridino; (alkyl inférieur)pipéridino; di(alkyl inférieur) 5 pipéridino; (alkoxy inférieur)pipéridino; homopipéridino; 2,3- ou 4-pipéridyle; 2,3- 4-(N-alkyl inférieur pipéridyle); pyrrolidino; (alkyl inférieur)pyrrolidino; di(alkyl inférieur) pyrrolidino; (alkoxy inférieur)pyrrolidino; 2- ou 3-pyrroli-dyle; 2- ou 3-(N-alkyl inférieur pyrrolidyle); morpholino; 10 (alkyl inférieur)morpholino; di(alkyl inférieur)morpholino; (alkoxy inférieur)morpholino; thiamorpholino; (alkyl inférieur) thiamorpholino; di(alkyl inférieur)thiamorpholino; (alkoxy inférieur)thiamorpholino; pipérazino; 4-R-pipérazino (par exemple N^-éthylpipérazino; N^-phénylpipérazino et ainsi de 15 suite);/hydroxy(alkyl inférieurj^-pipérazino (par exemple, N^-(2~hydroxyéthyl)pipérazino); (alkyl inférieur)pipérazino (par exemple, N^-méthylpipérazino); di(alkyl inférieur)pipérazino; (alkoxy inférieur)pipérazino; homopipérazino; et 4-R-homopipérazino (par exemple N^-benzylhomopipérazino)„ 20 Les termes "alkyle inférieur", "alkoxy inférieur" et "alkylène inférieur" utilisés dans la présente description comprennent les radicaux à chaîne droite et ramifiée ayant moins de 8 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, amyle, 25 méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, éthylène, propylène et les analogues. Les composés particulièrement préférés, ce sont ceux dans lesquels représente l'hydrogène, Y le soufre ou l'oxygène, p est égal à 0, R est un atome d'hydrogène, R est 30 un radical phényle ou X-phénylej A un groupe éthylène, NB un radical dô(alkyl inférieur )amino et m est égal à 1„ En ce qui concerne les sels, l'invention concerne les sels d'addition d'acides des composés contenant un groupement basique, en particulier les sels d'addition d'acides 35 non toxiques et les sels d'ammonium quaternaires non toxiques. Les acides utiles pour préparer ces sels d'addition d'acides comprennent notamment les acides minéraux tels que les acides" halohydrique (par exemple chlorhydrique et bromhydrique), 69 05409 3 2003038 sulfurique, nitrique et phosphorique, et les acides organiques tels que les acides maléique, tartrique, citrique, acétique, salicylique, succinique, la théophylline, la 8-chlorothéo-phylline, les acides benzoîque, nicotinique, méthanesulfonique 5 ou cyclohexanesulfamique. Les sels d'ammonium quaternaires comprennent ceux formés avec les halogénures d'alkyle, par exemple chlorure de méthyle, bromure d'isobutyle, chlorure de dodécyle et iodure de cétyle, les halogénures de benzyle, par exemple chlorure de benzyle et sulfate de dialkyle infé-10 rieur, par exemple sulfate de diméthyle. Les composés selon l'invention et leurs sels possèdent une activité modifiant le système nerveux central, en particulier comme agents dépresseurs et sont donc utiles comme tranquillisants,'On peut les administrer par voie orale 15 ou parentérale sous forme de comprimés, capsules, élixirs, solutions injectables ou les analogues, en incorporant la dos'e appropriée du composé de formule I ou d'un sel physiologiquement acceptable à des doses et d'une manière semblables à celles utilisées avec le chlordiazépoxide. En outre, les nouveaux 20 composés selon l'invention et leurs intermédiaires en solution aqueuse ou en suspension possèdent une activité antibactérienne et peuvent être utilisés comme désinfectants contre divers staphylocoques (par exemple Staphylococcus aureus). A cet effet, on les dissout et on les met en suspension dans l'eau, 25 de préférence contenant également un détergent, à une concentration d'environ 0,5 à environ 5$ et on peut les utiliser comme eaux de lavage pour désinfecter les parois et les sols. Les composés thia entrant dans le cadre de l'invention peuvent être préparés par réaction d'un 2-aminobenzène-30 thiol de formule (X) n 35 sh V/Nnh,. (ii) 69 05409 4 2003038 tlÈ^s laquelle X et n sont tels que définis ci-dessus, avec l'acide chloracétique pour former un composé de formule (III) 10 ~ On fait réagir ensuite ce lactame avec un aldéfcyde de fbrmule '"n * R'-(CR=CR) -CHO r dans laquelle R, R' et p sont tels que définis ci-dessus, en 15 présence d'anhydride acétique et d'une aminé organique, par exemple triéthylamine, tributylamine et ainsi de suite, pour obtenir M11 composé de formule /V ^C=CH-(CR=CR) -R' 1 H 25 dans laquelle R, R1, X, n et p sont tels que définis ci-dessus. On fait ensuite réagir le composé de formule IV dans un solvant inerte tel que le toluène en présence d'une base telle que l'amidure de sodium, l'hydrure de sodium, le 30 butylate de potassium, la soude en poudre et les analogues avec un halogénure basique de formule Hal-A-NB dans laquelle Hal représente un halogène, par exemple le chlore ou le brome et A et NB sont tels que définis ci-dessus, 35 pour obtenir les nouveaux composés selon l'invention répondant à la formule 69 05409 5 2003038 t (X) n P I a-nb c=ch-(cr=cr) -r1 | p ,c=o (V) dans laquelle R, R1, X, A, B, n et p sont tels que définis 10 ci-dessus. On peut préparer les sulfones et sulfoxydes formule I en oxydant des composés de formule V avec les quantités équivalentes de permanganate de potassium, d'eau xy-génée, d'acide m-chloroperbenzoîque, d'acide périodique 1;t 15 d'agents semblables. Bien que l'on puisse utiliser 3e procédé ci-dessus dans la préparation des composés apparentés aux composés thia, on préfère suivre un mode opératoire différent pour préparer les composés oxo et les indolinones selon l'invention. 20 Dans ce cas, on traite un composé nitro de formule /v (y)m-ch2-c00h 25 \/\n0 (x)n 1_ i (vi) 2 dans laquelle X, Y, m et n sont tels que définis ci-dessus, 30 par un agent réducteur, par exemple hydrogène or sulfhydrate de sodium pour cycliser le composé VI avec formation d'un composé de formule bad original^ 69 05409 6 2003038 (X) /V(Y)^ n v\ N- h çn2 c=o (VIÎ 10 On traite ensuite ce dernier composé de manière semblable à celle utilisée pour un compté de formule III pour obtenir le produit final de formule 15 c=ch-(cr=cr)-r1 c=0 (viii) 20 dans laquelle R, R1, X, Y, m, n et p sont tels que définis ci-dessus. On peut réduire les composés de formule VIII par traitement par un agent réducteur tel qu'hydrure de 'lithium 25 aluminium ou diborane pour obtenir des produits de l'invention de formule I dans lesquels B? et R**" représentent chacun l'hydrogène. Il est entendu que dans la forme réduite, ainsi que dans le composé carbonylé précurseur, les composés ont l'activité décrite ci-dessus. 30 A titre d'exemples de de départ de formule II, on peut citer les composés suivants : 2-amino-benzènethiol, 4-tertiobutyl-2-aminobenzènethiol, 3-heptyl-2-aminobenzènethiol, 4-éthoxy-2-aminobenzènethiol, 3.»4-dichloro-2-aminobenzènethiol, 4-éthylthio-2-aminobenzènethiol, 6-tri-35 fluorométhyl-2-aminobenzènethiol, 5-méthoxy-2-aminobenzènethiol, 4-diméthylamino-2-aminobenzènethiol, 3,4-diméthoxy-2-amino-benzènethiol, 4-cyano-2-aminobenzènethiol et 6-nitro-2-amino-benzènethiol. BAD ORIGINAL^ 69 05409 7 2003038 En outre, on peut citer comme composés de formule VI les acides 2-nitrophénoxyacétique, 4-chloro-2-nitrophénoxyacétique, 4-s*;rtiobutyl-2-nitrophénoxyacétique, 3-iodo-4-bromo-2-nitrophénoxyacétique, 4-éthylthio-2-nitro-5 phénoxyacétique, 4-trifluorométhyl-2-nitrophénoxyacétique, 3-méthoxy-2-nitrophénoxyacétique, 3-méthyl-4-éthyl-2-nitro-phénoxyacétique, 2-nitrophénylacétique, 3-ohloro-2-nitro-phénylacétique, 3-isopropyl-2-nitrophénylacétique, 4-bromo-2-nitrophénylacétique, 4-éthylthio-2-nitrophénylaeâtique, 5-10 fluoro-2-nitrophénylacétique et 3-he ptyl-2-nitrophénylacétique. Parmi les aldéhydes que l'on peut utiliser dans la pratique de l'invention, on peut citer les composés suivants : acétaldéhyde, propionaldéhyde, butyraldéhyde, benzaldéhyde, 2-chlorobenzaldéhyde, 4-tolualdéhyde, 3-trifluorométhylbenzal-15 déhyde, 4-nitrobenzaldéhyde, 4-butoxybenzaldéhyde, 3-méthyl-thiobenzaldéhyde, 4-diméthylaminobenzaldéhyde, 2,4-dibromo-benzaldéhyde, 4-chloro-3-nitrobenzaldéhyde, 2-bromo-4-ehloro-• benzaldéhyde, 4-méthoxybenzaldéhyde, 2,3*4,5,6-pentafluoro-benzaldéhyde, 4-phénylbenzaldéhyde, 3,4-méthylènedioxybenzal-20 déhyde, 5-bromothiophènecarboxaldéhyde, 5-nitrofurfuraldéhyde, 2-pyridine-carboxaldéhyde, 3-pyridinecarboxyaldéhyde, 4-pyri-dinecarboxyaldéhyde, phénylacétaldéhyde, p-phénylpropional-déhyde, 4-chlorophénylacétaldéhyde, 1-naphtaldéhyde, cyclo-propylcarboxaldéhyde, cyclohexanecarboxaldéhyde, 3-cyclohexène-25 carboxaldéhyde, 1-adamantanecarboxaldéhyde, 5-norbornène-2-carbox? 'déhyde, crotonaldéhyde, cinnamaldéhyde, a-méthylcinna-maldéh^de, a-propylcinnamaldéhyde, 4-chlorocinnamaldéhyde et P-méthylcinnamaldéhyde. Pour préparer les composés de formule V, on 30 préfère parfois faire réagir des composés de"formule IV avec un dihalogénure de formule Hal-A-Hal dans laquelle Hal est un halogénure,(par exemple chlore ou brome) pour obtenir un composé de formule ORIGINAL" 69 05409 " 8 2003038 C=CH-(CR=CR) -R' | P C=0 (IX) A-Hal dans laquelle R, R1, X, Y, Hal, m, n et p sont tels que définis 10 ci-dessus. On peut ensuite faire réagir cet halogénure avec une aminé de formule H-NB dans laquelle NB est tel que défini ci-dessus, dans un solvant 15 inerte, (par exemple benzène ou toluène) pour former!^" composés de formule V. Une autre synthèse utilise la réaction de composés de formules III et Hal-A-NB pour obtenir des composés de'v formule 20 (x)n-t '1 JÂ (x) A-NB 25 V\jp dans laquelle A, X, Y, NB et n sont tels que définis ci-dessus. On chauffe cette substance avec un aldéhyde de 30 formule R1 -(CR=CR) -CHO sr dans laquelle R, R1 et p sont tels que définis ci-dessus pour obtenir le composé de formule V. Pour former les sels d'addition d'acides ou les 35 sels d'ammonium quaternaires des composés selon l'invention, on fait réagir la base libre initialement formée avec au moins un équivalent de l'acide ou de l'halogénure quaternisant désiré. BAD ORIGINAL* 69 05409 9 2003038 On peut préparer les .déBivés nitro selon l'invention dans lesquels X est un groupe nitro en faisant réagir un composé V avec l'acide nitrique fumant. On peut ensuite réduire le produit obtenu pour former un dérivé amino. ï@n 5 peut former le dérivé hydroxy du composé V en faisant"réagir un composé dans lequel X est un groupement alkoxy avec l'acide chlorhydrique ou le chlorhydrate de pyridtifte*; Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. 10 EXEMPLE 1 Q^iSE^ïârâ^ê-^ë-^ëSSYïiâlSêrizIê-diméthylaminoéthyl^-gH-l^^- a) 1,4-benzothiazine-3-one : On traite une solution agitée de 250 g de 15 2-aminobenzènethiol dans 500 ml de toluène par une solution de 80 g d'acide chloracétique dans 300 ml de toluène. On chauffe le mélange et ensuite on le porte au reflux pendant 3 heures pour obtenir une bouillie jaune épaisse. Après refroidissement à environ 20°C, on filtre le produit et on le sèche à l'air. 20 On met en suspension ce solide (250 g) dans 1 litre d'eau, on filtre et on lave avec 100 ml d'acétonitrile froid (deux fois) pour éliminer une partie de la coloration jaune. On obtient 117 S (71^} de produit presque incolore, F 179-l8l°C (s. 176°C). Après recristallisation de 96,0 g de cette substance dans un 25 mélange de 100 ml de DMF + 300 ml de CH-^CN, on obtient 85,7 g (64%) de substance incolore, F 179-l8l°C. b) 2-benzylidène-2H-l,4-benzothiazine-3(4H)-one : On chauffe un mélange de 45,0 g (0,18 mole) de la substance ci-dessus, 45,0 g (0,42 mole) de benzaldéhyde et 30 100 ml d'anhydride acétique et on traite la solution résultante par 50 ml de triéthylamine. On chauffe ce mélange et on porte la solution au reflux pendant 7 heures. La solution foncée donne une masse cristalline par refroidissement à environ 20°C et on l'ajoute à 1 litre d'eau glacée. Après repos pendant 35 environ 12 heures, on décante la phase aqueuse et on triture la masse semi-solide brune avec de l'eau froide et on filtre. On triture ce produit avec 100 ml d'éthanol à 95%, on refroidit et on filtre pour obtenir 51.» 0 g (74%) de substance cristallisée BAD ORIGINAL' 69 05409 10 2003038 jaune, P 198-203°C. Par recristallisation dans un mélange de 100 ml de DMF + 200 ml d'éthanol, on obtient 46,8 g (68%) d'une substance cristallisée jaune, F 203-205°C. Un échantillon recristallisé dans le DMF fond à 204-205°C„ 5 c) Chlorhydrate de 2-benzylidène-4-(2-diméthylaminoéthyl)-2H-1,4-benzothiazlne-3(4H)-one : A une suspension de 4,0 g (0,1 mole) de NaNH2 dahs 1 litre de toluène, on .^joute 25*4 g (0,1 mole) de la substance ci-dessus. Le solide se dissout pour donner une solu-10 tion jaune. On ajoute une solution de 0,15 mole de bromure de 2-diméthylaminoéthyl dans 200 ml de toluène (séchée sur MgSO^), on agite pendant 30 minutes à la température ambiante et ensuite à 60-65°C pendant 4 heures. On refroidit le mélange, on le traite par 100 ml d'eau et on sépare les couches. On 15 extrait le produit de la phase organique par un acide dilué et on neutralise la solution acide par la soude pour obtenir 23*6 la base sous forme d'une huile jaune orangée. Cette dernière donne 24,0 g (67%) du chlorhydrate jaune, F 229~232°C. Après recristallisation dans 450 ml d'éthanol, on obtient 20 20,2 g (56%) du produit jaune, F 234-236°C. EXEMPLE 2 2-benzylidène-4-£2-âiïïS£}2ïlamin2Er2Eïill?ïî- î-3(4H)-one La réaction de 25,4 g (0,1 mole) de 2-benzylidène-25 2H-1,4-benzothiazine-3(4H)-one, 4,0 g (0,1 mole) de NaNH^ et une solution toluénique de 0,16 mole de bromure de 3-diméthyl-aminopropyle dans 1 litre de toluène comme décrit dans l'exemple le) donne 28,7 g de la base libre sous forme d'un sirop jaune orangé. Cette dernière donne 27,3 S (73%) du chlorhydrate jaune, 30 F l89-191°C. La recristallisation dans 100 ml d'éthanol donne 26,2 g (70%) du produit jaune, F 191-193°C. EXEMPLE 3 Chlorhydrate de 2-benzylidène-4-(2~diéthylaminoéthyl)-2H-l,4-benzothiazine-3(4H)-one 35 On agite un mélange de 50,8 g de 2-benzylidène- 2H-1,4-benzothiazine-3(4H)-one avec 8,0 g d'amidure de sodium et 4i g de chlorure de 2-diéthylaminoéthyle dans 2 litres de toluène et on chauffe au reflux pendant 4 heures. On isole le preduil comme décrit à l'exemple 1 c) pour obtenir 53*2 g du produit, F 163-1660C. La recristallisation dans 75 ml d'acé- BAD ORIGINAL * ï 69 05409 u 2003038 tonitrile donne 38,4 g de produit jaune pâle, P 168-170°C. Après recristallisation dans 60 ml d'acétonitrile, on obtient 35j8 g de produit jaune pal#, F 169-171°C. EXEMPLE 4 5 S^l9ï!}Ydrate_de_4-(2-diméth^laminoéth£l2-2-einnam£lidène-2H- 1 j,4-befrzothiazine-3(4H)-one a) 2-cinnamylidène-2H-l,4-benzothiazine-3(4H)-one : On chauffe m mélange de 50,0 g de la substance de l'exemple la), 50 g de cinnamaldéhyde, 150 ml d'anhydride 10 acétique et. 50 ml de triéthylamine. Après avoir chauffé la solution résultante au reflux pendant environ 1 heure, le produit cristallisé se sépare. On chauffe le mélange au reflux en un total de 4 heures, on refroidit à la température ambiante, on filtre et on lave à l'acide acétique et à 1'acétonitrile 15 pour obtenir 49,7 g de produit jaune orangé, F 265-268°C. Après recristallisation dans 200 ml de diméthylformamide, on obtient 44,2 g de substance jaune orangé, F 268-270°C. b) Chlorhydrate de 4-(2-diméthylaminoéthyl)-2-cinnamylidène-2H-1,4-benzothiazine-3(4H)-one : 20 On agite et on chauffe à J0°C une suspension de 28,0 g de la substance préparée sous a) ci-dessus et 4,0 g d'amidure de sodium dans 1 litre de toluène. On refroidit la solution résultante à 40°C, on traite par une solution tolué-nique de 23,0 g de bromure de 2-diméthylaminoéthyle et on 25 agite le mélange au reflux pendant 4 heures. On isole le produit comme décrit dans la préparation de l'exemple le) pour obtenir 21,2 g du chlorhydrate jaune, F 226-23l°C. Après recristallisation dans 1 litre d'éthanol, on obtient 18,6 g, de substance cristallisée jaune, F 234-236°C. 30 EXEMPLE 5 Chlorhydrate de 4-(2-morpholinoéthyl)-2-cinnamylidène-2H-li4-benzothia^ne-3{4H}-one % utilisant le procédé de l'exemple 4 b) mais en remplaçant le bromure de 2-diméthylaminôéthyle par une 35 quantité équi va-Lente de chlorure de 2-morpholinoéthyle, on obtient le chlorhydrate de 4-(2-morpholinoéthyl)-2-cinnamylidène-2H-1,4-benzothiazine~3(4H)-one. BAD ORIGINAL* 69 05409 12 2003038 EXEMPLE 'ê Ç^ï2ï^ïdrate_de_4-(2=diméth^laminoéthYl2-2-a-raéth2;lGinnam5rl-idène-2H-lt4-benzothiazine-2(4H)-one En utilisant le procédé de l'exemple 4, mais en remplaçant le cinnamaldéhyde de l'étape a) par une quantité 5 équivalente d'a-méthylcinnamaldéhyde> on obtient le chlorhydrate de 4-(2-diméthylaminoéthyl)-2-a-méthyleinnamylidène-2H-1,4-benzothia$â|pe-3(4H)-one. EXEMPLE 7 Cffiorhydrate de_6-ohloro-4-(2-diméthylamlnoéthyl)-2-(3-nitro- En suivant le procédé de l'exemple 1 mais en remplaçant le 2-aminobenzènethiol de l'étape a) par le 2-amino-4-chlorobenzènethiol et le benzaldéhyde dans l'étape b) par le 3-nitrobenzaldéhyde, on obtient le chlorhydrate de 6-chloro-15 4-(2-diméthylaminoéthyl)-2-(3-nitrobenzylidène)-2H-l,4-benzo-thiazine-3(4H)-one. EXEMPLE 8 Ç&l2£&ïdrate_de_2;(4-diméthjrlaminobei^jlidène li^-i^^diméthyl- 20 En suivant le procédé de l'exemple 1 mais en remplaçant le 2-aminobenzènethiol dans le paragraphe a) par le 2-amino-5-méthylbenzènethiol et le benzaldéhyde dans le paragraphe b) par le 4-diméthyia',ninobenzaldéhyde, on obtient le chlorhydrate de 2-(4-diméthylaminobenzylidène)-4-(2-diméthyl-25 aminoéthyl)-7-méthyl-2H-l,4-benzothiazine-3(4H)-one. EXEMPLE 9 Ohlorhydrate_de_4-/5-(4-méth^lgipérazino)progyl7;;2-(2,2i4i5i6-E®5^§£iy2ï!2^2552ïi^l5ê2z2H;li4-benzothiazine-2lii'H2;one En suivant le procédé de l'exemple 1 mais en 30 remplaçant le benzaldéhyde dans !|e paragraphe b) par le 2,3j>&» 5j 6-pentafluorobenzaldéhyde et le bromure de 2-diméthyl-aminoéthyle dans le paragraphe c) par le chlorure de 3-(4-méthylpipérazino)propyle, on obtient le chlorhydrate de 4-/3-(4-méthylpipérazino)propyl/-2-(2,3,4,5,6-pentafluoro-35 benzylidène)-2H-l,4-benzothiazine-3(4H)-one. BAD ORIGINAL^ 69 05409 13 2003038 EXEMPLE 10 Chlorh2drate_de_2-furylldène=4-{2-pi£éridinoéth2'l)=2H-li4- benzothiazine-3.( ^H)-one En suivant le procédé de l'exemple 1 mais en remplaçant le benzaldéhyde dans le paragraphe b) par le fur- 5 furaldéhyde et le bromure de 2-diméthylaminoéthyle dans le paragraphe c) par le chlorure de 2-pipéridinoéthyle, on obtient le chlorhydrate de 2-furylidène-4-(2-pipéric£inoéthyl)-2H-1,4-benzothiazine-3(4H)-one. EXEMPLE 11 10 Chlorhydrate_de_2-c2'ckoh.ex2'lméth2'lène-4-{2-diméthylamino- En suivant le procédé de l'exemple i mais en remplaçant dans le paragraphe a) le 2-aminobenzènethiol par le 4-trifluorométhy-2-aminobenzènethiol et le benzaldéhyde 15 dans le paragraphe b) par le cyclohexanecarboxaldéhyde, on obtient le chlorhydrate de 2-cyclohexylméthylène-4-(2-dimé-thylaminoéthyl)-6-trifluorométhyl-2h-l,4-benzothiazine-3(4h)-one. EXEMPLE 12 20 1,4-benzothiazine-3(4H)-one En suivant le procédé de l'exemple 1 mais en remplaiftant le benzaldéhyde dans le paragraphe b) par le croto-naldéhyde, on obtient le chlorhydrate de 2-buténylidène-4-(2-diméthylaminoéthyl)-2H-l,4-benzothiazine-3-(4H)-one. 25 EXEMPLE 13 Chlorhydrate_de_2-benzYlidène-4-{2-diméthj/;laminoéthyl)-2H- ^~^ËS52ïÊ'5i5Ëz2l^îî2z2Sê En suivant le procédé de l'exemple le) mais en Sflemplaçant la 2-beng;ylidène-2H-l, 4-benzothiazlne-3(4H)-one 30 par la 2-benzylidène-2Ë-l,4-benzoxazine-3(4H)-one (préparée par chauffage de la 1,4-benzoxazine-3-one avec le benzaldéhyde), on obtient le chlorhydrate de 2-benzylidène-4-(2-diméthylamino-éthyl)-2H-l,4-benzoxazine~3(4H)-one„ EXEMPLE 14 35 Çi2i2ï!Î}y'drate_de_3;;benzylidène-l-(2-diméthylaminoéthyl) -2-iS^olinone En suivant le procédé de l'exemple le) mais en remplaçant la 2-benzylidène-2H-l,4-benzothiazine-3(4H)-one par l£»-'3-benzylidène-2-indolinone (préparée par chauffage de BAD ORK3WAL" 69 05409 14 2003038 l'oxindole avec le benzaldéhyde), on obtient le chlorhydrate de 3-benzylidène-1-(2-diméthylaminoéthyl)-2-indolinone. EXEMPLE 15 2zbênz^lidèn.e-4-{2-diéthj;l:araingéth2'l}-2i4-dihydro-2H;li4-benzothiazine 5 On traite 8,3 g de la substance de l'exemple 3 par le carbonate de potassium aqueux pour obtenir 7,7 g de -la base libre. On dissout cette dernière dans 50 ml de tétra-hydrofuranne, on ajoute à une suspension agitée de 2 g d'hy-drure de lithium aluminium dans 200 ml de tétrahydrofuranne 10 et on chauffe le mélange au reflux pendant 7 heures. Après refroidissement, on traite la bouillie par 3 ml d'eau et 1 g de soude dans 5 ml d'eau. On dilue ce mélange par 500 ml d'éther, on sèche sur sulfate de magnésium et on filtre. L'évaporation du filtrat donne 6,5 g du produit. 15 EXEMPLES 16 à %3 De manière semblable en suivant le procédé de l'exemple 1 a), mais en remplaçant le 2-aminobenzènethiol par le 2-aminobenzènethiol indiqué ci-après, on obtient le chlorhydrate de 2-benzylidène-4-/3-(diméthylamino)propyl7-2h-l,4-20 benzothiazine-3(4H)-one correspondant. Exemple Réactif ' Produit 16 4-tertiobutyl-2-aminobenzènethiol 6-tertiobutyl- 17 3-heptyl-2-aminobenzènethiol 5-heptyl- 18 4-éthoxy-2-aminobenzènethiol 6-éthoxy 19 4-éthylthio~2-aminobenzènethiol 6-éthylthio- 20 3,4-diméthoxy-2-aminobenzènethiol 5,6-diméthoxy- 21 3-chloro-4-bromo-2-aminobenzènethiol 5-chloro-6-bromo- 22 4-cyano-2-aminobenzènethiol 6-cyano 23 6-nitro-2-aminobenzènethiol 8-nitro EXEMPLE 24 ^I^êS^ïïiÉËSËI^ll^diméthylaminoéthyll-gH^l^-benzothiazine-3(^H)z25Ëliî.iz4ï2ïYde On obtient le produit désiré en traitant la base libre de l'exemple 1 par un excès de permanganate de potassium. 69 0 5 4 U9 15 2003038 EXEMPLE 25 Bromométhïlat^de^g-benzYlldène-^-ig^diméthylaminoéthjrl^gH- 1 t^zïî® 25 2 î&i i21 ^§112G® On obtient le produit désiré en traitant la base libre de l'exemple 1 par le bromure de méthyle en présence 5 d'acétonitrile. EXEMPLE 26 5l^ilî)r22Ëiii2ï2ÉË On ajoute la 2-benzylidène-4-(2-diméthylamino-10 éthyl)-2H-l,4-benzothiazine-3(4H)-one à une solution d'eau oxygénée et on récupère le 2-benzylidène-4-(2-diméthylamino~. éthyl)-2H-l,4-benzothiazine-3(4H)-one-l-oxyde. EXEMPLE 27 Çhlorh^âra.fce_âe_2~naghtyX±dène — 4—^2—2H— En suivant le procédé de l'exemple 1 mais en remplaçant dans le paragraphe b) le benzaldéhyde par le 1-naphtaldéhyde, on obtient le chlorhydrate de 2-naphtylidène-4-(2-diméthylaminoéthyl)-2H-l,4-benzothiazine-3(4H)-one. 20 EXEMPLE 28 Shl2r&ïdrate_de_2;éthylidène-4=X2-diméttiylaminoéthylJr2Hrlx^= I?§222thiazine- 2142.1 -one En suivant le procédé de l'exemple 1 mais en remplaçant dans le paragraphe b) le benzaldéhyde par l'acé-25 taldéhyde, on obtient le chlorhydrate de 2-éthylidène-4-(2-dimé thylaminoé t-hyl ) -2H-1,4-benzothiazine -3 ( 4H ) -one. EXEMPLES 29 et 30 En traitant le composé nitro de l'exemple 7 par le chlorure stanneux et le composé 6-éthoxy de l'exemple 18 30 par le chlorhydrate de pyridine, on obtient les analogues amino et hydroxy correspondants. 69 05409 16 2003038 REVENDICATIONS 1 A .fcitl'é^'de nouveaux médicaments uti le s c omme dépresseurs du système nerveux central, les composés de formule 10 dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement trifluorométhyle, alkoxy, alkylthio, amino, dialkylamino, hydroxy, cyano ou nitro, Y représente un atome d'oxygè^pfe ou de soufre ou ion groupement sulfone ou suif oxyde, R un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, 15 R' un groupement alkyle inférieur, X-phényle, 4-phénylphényle, pipéronyle, 3,4-méthylènedioxyphényle, X-thiényle» X-furyle, pyridyle, X-phénylalkyle» • naphtyle, cycloalkyle, cyclo-alkényle, alkyle polyUclique ou alkényle polycyclique, O * R et R pris séparément représentent chacun un atome d'hyéro-20 gène et pris ensemble forment un reste o:-o, m est égal à 0 ou à 1, p est égal à 0 ou à 1 et n est compris entre 1 et 4, A représente un groupe alkylène inférieur et NB vin radical basique azoté, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Un composé de for^wle : 5 A NB 30 A I NB O dans laquelle R, R', R , R , X, A, NB, n et p sont tels que définis dans la revendication 1. Un sel pharmaceutiquement acceptable du composé 35 selon la revendication 2. bad original" 69 05409 17 2003038 Un composé de formule (X) c=ch-(cr=cr) -r1 i p n v\N/ ,c=o A I NB 10 dans laquelle R, R', A, NB, X, n et p sont tels que définis dans la revendication 1 5. Un compose de formule O 15 (X) n C=0 ^=ch-(cr=cr)p-r' V\N/ I a À B 20 dans laquelle R, R', A, NB, X, n et p sont tels que définis dans la revendication 1. 6. Un composé de formule 25 30 (X) n 0. .0 V C-CH-(CR«CH) -H' L I nb dans laquelle R, R', A, NB, X, m et p sont tels que définis dans la revendication 1. 7. Un composé de formule 35 (X) n xç-ch-(cr=cr)pr' \/\n/'c=0 A I NB 69 .05409 18 2003038 dans laquelle R, R1, A, NB, X, n et p sont tels que définis dans la revendication 1. ! 8, Un composé selon la revendication 1 répondant à la formule 'l (x)n- — Ç=CH- ( CR=CR ) -R ' c=o \Af A 10 NB dans laquelle R, R1, X, A, NB, n et p sont tels que définis dans la revendication 1. 9. Un composé selon la revendication 1 qui est le chlorhydrate de 2-benzylidène-4-(3-diméthylaminopropyl)-2H-1,4-benzothiazine-3(4H)-one. 10. Un composé selon la revendication 1 qui est le 15 chlorhydrate de 2-benzylidène-4-(2-diéthylaminoéthyl)-2H-l,4- benzothiazine-3(4H)-one. 11. Un composé selon la revendication 1 qui est le chlorhydrate de 4-(2-diméthylaminoéthyl)-2-cinnamylidène-2H-1,4-benzothiazine-3(4H)-one. 20 12. Un composé selon la revendication 1 qui est la 2-benzylidène-4-(2-diéthylaminoéthyl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzothiazine. 13. Les compositions pharmaceutiques comprenant comme ingrédient actif l'un au moins des composés selon la 25 revendication 1, associé à un support pharmaceutiquement acceptable. 14. Les formes d'administration des compositions selon la revendication 13, par voie orale ou parentérale, notamment en comprimés, capsules, élixirs, solutions ou suspensions 30 injectables. 15. Un procédé pour la préparation de composés de formule (y1\ m C=CH-(CR=CR) -R1 (x)n \/\ N-^^R-5 1 NB dans laquelle X représente un atome d1hydrogène ou d halogène ou un groupement trifluorométhyle, alkoxy, alkylthio, amino, dialkylamino, hydroxy, cyano ou nitro, Y représente un atome -r2 BAD ORIâMAL1 69 05409 19 2003038 d'ox;pjçène ou de soufre ou un groupement sulfone ou sulfoxyde; R un^atome d'hydrogène ou un groupement alkyle Inférieur, R1 un groupement alkyle Inférieur, X-phényle, 4-phénylphényle, pipéronyle, 3j4-méthylènedioxyphényle, X-thiényle, X-furyle, 5 pyridyle, X-phénylalkyle, naphtyle, cycloalkyle, cyclo- alkényle, alkyl» polycyclique ou alkényle polycyclique, 2 3 * R et R^ pris séparément représentent chacun un atome d'hydrogène et pris ensemble forment un reste oxo, m est égal à O ou à 1, p est égal à O ou à 1 et n est compris entre 1 et 4, 10 A représente un gin lUpe alkylène inférieur et NB un radical basique azoté, et îeurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir un 2-aminobenzènethiol de formule 15 sh (X)n r H (II) \/\ NH, 2 20 dans laquelle X et n sont tels que définis ci-dessus avec l'acide chloracétique pour former un composé de formule (x) 25 n \A N-k CH„ (m) on fait réagir ce dernier avec un aldéhyde de formule : R'-(CR=CR) -CHO P 30 dans laquelle R, R' et p sont tels que définis ci-dessus, - ,v en présence d'un anhydride acétique et d'une aminé organique pour obtenir un composé de formule * 35 C=CH-(CR=CR)p~R' .0=0 (IV) BAD ÔRIGINAI 69 05409 20 2003038 dans laquelle R, R', X, n et p sont tels que définis ci-dessus, on fait réagir le composé de formule IV dans un solvant inerte en pr§£enee d'une base avec un halogénure basique de formule : Hal-A-NB dans laquelle Hal représente vin halogène et A et NB sont tels que définis ci-dessus, pour obtenir les composés de formule 3 10 c=ch-(cr=cr)p-r' N/ À-nb c=0 (v) dans laquelle R, R', X, A, NB, n et p sont tels que définis ci-dessus et si on le désire, on prépare les sulfones et sulfo-15 xydes correspondants en oxydant les composés de formule V avec des quantités équivalentes de permanganate de potassium, d'eau oxygénée, d'acide m-chloroperbenzoîque, d'acide périodique et de réactifs semblables. 1$. Un procédé pour la préparation de composés de 20 formule : 25 c=ch-(cr=cr) -r1 l-'R dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène 30 ou un groupement trifluorométhyle, alkoxy, alkyl|g|i.o, amino, dialkylamino, hydroxy, cyano ou nitro, Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupement sulfone ou sulfoxyde, r un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, r' un groupement alkyle inférieur, X-phényle, 4-phénylphényle, 35 pipéronyle, 3,4-méthylènedioxyphényle, X-thiényle, X-furyle, pyridyle, X-phénylalkyle, naphtyle, cycloalkyle, cyclo- alkényle, alkyle polycyclique ou alkényle polycyclique, 2 3 : , r et r pris séparément représentent chacun un atome d'hydro- ,✓/ » bad original" '' 69 05409 21 2003038 gène et pris ensemble forment un reste oxo, m est égal à O ou à 1, p est égal à O ou à 1 et n est compris entre 1 et 4, A représente un groupe alkylène inférieur et NB un radical basique azoté, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on traite un composé nitro de formule n A/ (Y)m-CH2-C00H C X (vi) n/ \ no, 10 2 dans laquelle Y représente un atome d'oxygène et X, m et n sont tels que fféfinis ci-dessus, avec un agent réducteur pour cycliser le composé en un composé de formul' 15 00, 'n ÇH2 (VII) S/nN- 0=0 I H 20 on fait réagir ce dernier avec un aldéhyde de formule : R'-(CR=CR)p-CHO dans laquelle R, R' et p sont tels que définis ci-dessus> en présence d'anhydride acétique et d'une aminé organique pour 25 obtenir un composé de formula «n /Y ™C=CH- ( CR-CK ) -R ' " 1 è-0 V\N^ 30 h dans laquelle R, R', X, Y, m, n et p sont tels que définis ci-dessus, on fait réagir le composé de formule IVa dans un solvant inert-e en présence d'une base avec un halogénure 35 basique de formule : Hal-A-NB dans laquelle Hal représente un halogène et A et NB sont tels que définis ci-dessus, pour obtenir les composés de formule 69 05409 2? 2003038 (Y) m (x) n V\ C=CH-(CR=CR) -R' I p ,C=0 (VIII) I A I n-b dans laquelle R, R1, X, Y, m, n et p sont tels que définis 10 ci-dessus. I7. Un procédé selon les revendications 15 ou 16, caractérisé en ce que l'on fait réagir des composés de fo mule IV avec un dihalogénure de formule : Hal-A-Hal 15 dans laquelle Hal représente un halogène pour obtenir un composé de formult 20 (x) n- .f|X V\ m C=CH- I ^ C=0 |=CR)p-R1 (IX) I A-Hal 25 dans laquelle R, R', X, Y, Hal, m, n et p sont tels que définis ci-dessus, on fait réagir cet halogénure avec un composé aminé de formule : H-NB dans laquelle NB est tel que défini ci-dessus dans un solvant 30 inerte pour former les composés de formule V. 18. Un procédé selon l'une des revendications 15 ou 16, caractérisé en ce que l'on fait réagir des composés de formule III avec un halogénure basique de formule Hal-A-NB pour obtenir dss composés de formule BAD ORIGINAL^ 69 05409 23 2003038 (x) 'n A/ CH î ? § (x) SA À-NB dans laquelle A, X, Y, NB et n sont tels que définis ci-dessus, 10 et on chauffe ce dernier avec un aldéhyde de formule : R ' - ( CR==CR ) p-CH0 dans laquelle R, R' et p sont tels que définis ci-dessus pour obtenir le composé de formule V. 19. A titre de produits industriels nouveaux, M utiles notamment comme désinfectants, les composés selon la revendication 1 ainsi que leurs intermédiaires formés dans le procédé selon l'une des revendications 15 à 18. 20. Une composition antibactérienne par la désinfection des murë et des sols, constituée par une solution ou 20 suspension aqueuse à environ 0,5-5% d'un composé selon la revendication 19, contenant aussi de préférence ion détergent.