FR 2010637 A1 19700220 FR 6918162 A 19690603 69 18162 2010637 La présente invention est relative-a dés .agents'de contraste pour les rayons X, en cholécystogfapMé j'■•tûM t>\ .'•* Lors de la visualisation aux rayons X de la véhicule biliaire, il est souhaitable d'administrer un agent de contras-5 te qui se concentre dans,1'organe à vi^u-aliser, y demeure pendant une période suffisânte pour permettre l'examen aux rayons X et est ensuite excrété en une. période de temps relativement courte. L'agent" dé- contraste?, doit être lïbn ;tJxique et nei doit pas entraîner d'effets secondaires indésirables, tels que nausées 10 et diarrhées et convient particulièrement bien s'il peut être administré par la voie orale. • *• - ' " *- On a déjà proposé antérieurement- de nombreux agents cholécystographiques, mais ces agents ne sont que médiocrement V absorbés lors d'une administration orale, présentent une toxi- . 15 cité indue et de? effets secondaires indésirables ou"'bien "ils -perturbent la. çholécystographie ,par des ombres provénant de la région intestinale. On a souvent constaté que des"essais pour accroître la vitesse d'excrétion ont donné naissance à des composés de toxicité accrue. 20 La demanderesse a découvert à présent que les acides N-hydroxyalkyl-2 ,.4,6-triiodo.suceinani 1 ique s- .répondent, de ipanière particulièrement satisfaisante aux exigences que l'on impose à ' un bon agent cholécystographique -et qU''ils.-,aont en g.én,éra3L -.supé^ rieurs aux composés N^^alkyl'-non. s®bsfeifeuék,--étaîït- d'onnéïsqu'ils" 25 sont moins toxiques tout en conservant approximativement le même taux d'excrétion biliaire. Par conséquent, la présente invention a pour-objet des composés de formule générale: 30 C0CHoCHaG00H I 35 . dans laquelle R^" est un groupe alkyle possédant- un ou plusieurs groupes hydroxyle, ainsi que leurs sels avec des bases. R^" possède de préférence de 1 à 5 atomes de carbone et est avantageusement le groupe hydroxyéthyle ou dihydroxypro-40 pyle. 69 18162 2 2010637 Les nouveaux.composés selon la présente invention peuvent s'administrer sous la forme des acides ou des sels de ceux-ci.. Les sels convenant à l'administration doivent être évidemment physiolqgiqueme'nt acceptables aux'doses normal en ent utili-5 sées dans le' mode d'administration' particulier choisi' et cës sels englobent,,, par ^exemple, les sels des métaux alcalins, par exemple, le sodium ou le potassium, les sels de métaux alcalino terreux, par exemple, le calcium ou le magnésium, mais d'autres sels peuvent aussi être utilisés lors de l'isolement ou de la pûr'ifi-10 cation des acides et font donc partie"de la présenté invention. Les nouveaux composés selon la présente invention peu-, vent être formulés de manière à pouvoir les administrer de toute façon convenable, normalement en combinaison avec un véhicule ou excipient .radiologique. .Bien que les compositions orales soient 15 les compositions les plus appropriées du point de vue pratique, • •• - ' * ■ ,• • "i *' >' ; - les substances efficaces peuvent aussi s'administrer par la voie rectale lorsque cela se révèle souhaitable, en compositions appropriées, comme des suppositoires. s : . .. Les. compositions orales, peuvent, par exemple, prendre 20 . la forme de .comprimés, de comprimas, enrobés, dé capsules, dé granules, .dç granules',effervescents et analogues, "lès excipients ,ou véhicules englobant., par exemple, 'des véhicules tels que l'amidon., le" sucre ou le talc; des lubrifiants, tels que le A stéarate de magnésium; des agents liants, tels que ïa càrboxy-25 méthyl cellulose; des ageijt.su.effervescents, tels que l'acide tartrique et le. .carbqnat"e'*Se''*s6dium; des huiles, des agents mouîl- 5-xj'OS. i.jI;' i-■ ; .** .- 1 . j,^ ' lant § » , d§|T^|fënj^ analogues'*. '' *" .."'d'i substance, activé" pour un "adulte est-de 2 à 6 g de substance de ,cpntraste. Les compositions prennent, de 30 .préférence, ..la forme de doses unitaires telles que des comprimés, des granules effervescents ou des cappulés, dont chacun contient de 0,25 à 3 g de substance activé, fies "comprimés contenant de .0,4. à. 0,6 g cle substance, active constituent là forme de. do se, unit aire préférée. 35 - Les nouveaux composés selon la présente invention pe.uvent.se préparer de.n'importe quelle manière convenable. Selon une autre caractéristique de la présente invention,. .la demanderesse a découvert un procédé pour préparer les nouveaux composés d'à formule I comme définie plus haut, caracté-40 risé en ce que de l'acide 2,4,6 -triiodosuccinanilique est mis 69 18162 3 2010637 en réaction avec un agent hydroxyalkylant.. L'agent hydroxyalkylant peut,-par exemple, être un ester réactif, par exemple, un halogénure, un sulfate ou un hydrocarbure sulfonate d'un hydroxyalcane; des groupes hydroxy-5 alkyle peuvent aussi être introduits de manière appropriée par réaction avec des époxydes, tels que l'oxyde d'éthylène ou le gly- ' cide. L'hydroxyalkylation se déroule aisément, en milieux aqueux, dans des conditions.basiques, par exemple, en présence d'un hy-droxyde de métal alcalin, par exemple, l'hydroxyde de sodium ou 10 de potassium; des milieux alcooliques peuvent aussi être employés, dans des conditions neutres basiques, par exemple, en utilisant •un alcanolate .de métal alcalin. On peut aussi utiliser des milieux alcooliques aqueux. Ainsi, par exemple, des réactifs appropriés englobent l'oxyde d'éthylène, le glycide, le 2-chloroéthanol et 15 le 3-chloro-propanediol-l,2. Des esters halogénoalkyliques, tels que l'acétate de p-chloro-éthyle peuvent aussi être employés, le groupement ester étant normalement hydrolysé dans les conditions réactionnelles. Les exemples qui suivent illustrent la présente inven-20 tion sans pour autant la limiter. Les spectres infrarouges ont été enregistrés sur un spectromètre Perkin Elmer Modèle 21 à double faisceau, dans des pastilles de KBr. Les points de fusion ne sont pas corrigés". Toutes les températures sont dbnnés en degrés centigrades. 25 . EXEMPLE 1 Acide N-(6-hydroxvéthvl)-2,4.6-trii odo suc ci na nili que Méthode A» Acétate de B-chloroéthvle comme agent alkvlant. De l'acide 2,4,6-triiodosuccinanilique (11,4 g, 20 mmoles) est mis en suspension dans du méthanol (120 ml) et dis-30 sous en partie par l'addition de méthylate de sodium 4,9 M (16 ml, 79 mmoles). De l'acétate de p-chloroéthyle (4,1 ml, 2 éq.) est ajouté à la température ambiante et sous agitation. Après 29 heures, du méthylate de sodium 4,9 M (8 ml) et de l'acétate de 3-chloroéthyle (4,1 ml) sont ajoutés. Après agitation pendant 35 21 heures, le mélange est dilué avec de l'eau (200 ml)- et de petites quantités de matière non dissoute sont séparées par fil-tration. Le produit est précipité sous forme de cristaux blancs par l'addition ménagée d'acide chlorhyctrique 6N. Rendement; 10,6 g (87$). Après deux recristallisations dans de l'acétate 40 d'éthyle, l'acide fond à 152-166°. (Trouvé: C: 23,66; H: 2,13; 69 18162 4 2010637 I: 61,6; N: 2,38; E: 6l6o Calculé pour ^i2^12"'"3^4* ^3,45t H: 1,96; I: 61,9; N: 2,28; E: 615)0 Méthode 33. 2-chloroéthanol comme agent alkylant; méthylate de sodium comme solvant. : De l'acide 2,4,6-triiodosuc.cinanilique (5,7 g, 10 5 mmoles) est mis en suspension dans du méthanol (60 ml) et partiellement dissous par l'addition de méthylate de sodium 4,9 M (8 ml, 39 mmoles).- Du 2-chloroéthanol (1,35 ml, 2 équiv.) est ajouté tout en agitant* Après 4,5 heures, du méthylate de sodium 4,9 M (4 ml) et du 2-chloroéthanol (1,35 ml) sont ajoutés. Après agitation 10 jusqu'au lendemain, on répète la dernière addition. Après 4 heures, le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau (100 ml), Sltré et acidifié avec précautions en utilisant de l'acide chlorhydrique 6N. Le produit de réaction précipite sous forme de cristaux blancs. Rendement: 5,3 g (877o)« Après deux recristallisations dans de 15 l'acétate d'éthyle, l'acide fond à 152-156°., Son spectre infrarouge est identique au spectre de l'acide préparé par la méthode A. (Trouvé: C: 23,66; H: 2,01; I: 60,7; N: 2,45« Calculé pour G12H12I3N04° G: 23fI*5' H: 1,96; I: 6l,9î N: 2»28^* Méthode C. 2-chloroéthanol comme agent alkylant. Un mélange . 20 d'éthanol et d'hydroxyde de sodium 5N comme solvant . De l'acide 2,4,6-triiodosuccinanilique (5,7 g, 10 mmole) est dissous dans un mélange d'éthanol (15 ml) et d'hydroxyde de sodium 5N (15 ml, 75 mmoles) et chauffé à 60° (au bain). On ajoute ensuite du 2-chloroéthanol (2,37 ml, 35 mmoles).' Après 25 l/2 heure, la solution est diluée avec de l'eau (70. ml) et acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 6N. Le produit précipite sous forme d'une huile jaune qui cristallise en quelques heures. Rendement: 6g. Après deux recristallisations dans de l'acétate d'éthyle, le produit & nd à 141-152°. Son spectre 30 infrarouge est identique aux spectres des acides préparés par les méthodes A et B. EXEMPIE 2. Acide N-(dihydroxvprôpyl)-214.6-triiodo succinaniiique. De l'acide 2,4,6-triiodosuccinanilique (5,7 g; 0,01 35 mole) est mis en suspension dans du méthanol (25 ml) et transformé en son sel de sodium par addition de méthylate de sodium 4,6 M. (2,35 ml; 0,01 mole)» Du glycide (1,9 ml; 0^03 mole) est ensuite ajouté et le mélange est agité pendant 4 jours à la température ambiante. Après fiItration, on évapore le filtrat jusqu'à siccité. 69 18162 5 2010637 Le résidu est dissous dans de l'eau (20 ml) et l'acide libre est précipité sous forme d'un produit visqueux par Ï'additiorï d'acide chlorhydrique 6N. Trouvé: I: 55>8%; Calculé pour C^H^I^NO^ : I: 59,1$. . , ' 'V" " '' - ' 5 ■ • Par chromâtographie sur papier, êlution avec du buta- nol: éthanol: ammoniaque:.eau (.4:1:2:1), la valeur est de_ 0,38° La valeur R^de la matière de départ-est de 0,59* .t.-. .... Les exemples suivants illustrent, sans pour autant s'y limiter, des compositions pharmaceutiques appropriées: 10 Composition 1 : Granulés 3 g de sel de sodium de l'acide N-(p-hydroxyéthyl)--2,4»6-triioàosuccinanilique, 4,8 g de sucre-fin, 0,05 g de carboxyméthyl cellulose, _ 15 0,025 g de stéarate, de polyhydroxyméthylène, 0,08 g d'agent aromatisant. Les substances susmentionnées■sont pesées dans les proportions susindiquées, humidifiées avec de l'alcool et ensuite granulées dans une machine à., granuler. = 20 Composition 2: Granulés effervescents. . : .. 3 g de sel de sodium de l'acide.N-(p,^'r-dihydrox3rpropyl) 2,4,6-triiodosuccinanilique., . - 3,375 g d'acide' tartrique - . . . . .. . 0,0122 g de stéarate de polyhydroxy méthylène, - ■. 25'0,0122 g de l'auryl sulfonate de .sodium., , ... . _• 3' g de sucré''fin c . .... - 2,25 g de carbonate" de sodium. . Les substance susmentionnées sont pesées dans les proportions indiquées, humidifiées avec un alcool et.granulées. 30 Composition 3 : Comprimés • 0,75 kg d'amidon de maïs est mélangé..à 5>0 kg de sel de sodium de l'acide N-(p-hydroxyéthyl)-2,4,6-triiodosu,ccinanili-que et à 0,75 kg de saccharose. • Le mélange est humidifié, avec 1000 cc d'éthanol aqueux 35' à 50;'' et il est ensuite granulé dans la machinee'sst-à-dire séché dans un courant d'air à une température d&40 à 50°C. Les granulés secs sont tamisés, puis .additionnés de, 0}70 kg d'amidon de maïs, de 0,05 kg de talc et de 0,05 kg de stéarate de magnésium et comprimés de façon à obtenir 10.000 comprimés.• . 40 Composition 4 : Capsules 69 18162 6 2010637 0,5 g du sel de sodium de 1"acide N-( p, y-dihydroxy- propyl)—2,4,6-triiodosuccinanilique est introduit dans une demi capsule de gélatine et l'autre moitié de la capsule est ensuite ajustée sur la partie supérieure de la première demi eapsule. Les 5 deux demis capsules sont ensuite unies et scellées de façon à former une capsule de gélatine. 5 : Capsules sont agités de façon à fbrmer une pâté et"introduits dans 1000 capsules en gélatine. - . • " ... 750 g de sèï de sodium de l'acide N-(p-hydroxyéthyl)- 2,4,6-triiodosuccinanilique 10 600 g dfhuile de sésame et 100 g de lécithine végétale 69 18162 7 2010637 REVENDICATIONS 1„- Procédé de préparation de composés de formule générale I I dans laquelle R"'" est un groupe alkyle possédant un ou plusieurs groupes hydroxyle, et de leurs sels avec des bases, caractérisé en ce qu'on fait réagir de lfacide 2,4,6-triiodosuccinanilique 5 avec un agent hydroxyalkylant. 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydroxyalkylation s'effectue par réaction avec un époxyde ou un ester réactif. 3..- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce 10 que l'ester réactif est uji halogénure, un sulfate ou un hydrocarbure sulfonate d'un hydroxyalcane ou acyloxyalcane. ^ - Composés de formule générale 1 ^COCE-CH-COOH I I £ d dans laquelle R"*" est un groupe alkyle possédant un ou plusieurs groupes hydroxyle, ainsi que les sels de ces composés avec des 15 bases. 5- Composés selon la revendication 4, caractérisé en ce que R* possède de 1 à 5 atomes de carbone. 6 - Composés selon la revendication 4, caractérisé en ce que R1 est le groupe hydroxyéthyle ou dihydroxypropyle. 20 7 - Composés suivant la revendication 4 sous la forme de leurs sels physiologiquement acceptables. 8 - Composés selon la revendication 7, sous la forme de leurs sels de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux. 9 - Compositions de contraste aux rayons X contenant au moins 25 un composé suivant la revendication 4, en combinaison avec un véhi 18162 -8- 2010637 cule ou excipient radiologique 10 - Compositions selon la revendication 9, sous la forme de doses unitaires. 11 - Compositions selon la revendication 10, contenant de 0,25 à 3 g dudit composé, et en particulier 0,4 à 0,6g dudit composé.