FR 2012491 A1 19700320 FR 6923020 A 19690707 69 23020 2012491 10 15 20 25 35 La prééente inventio* est relative à des déxivés de benzodiazépine de formule générale HH (1) dans laquelle est de l'hydrogène ou an groupe alkyle et les cycles benzéniques respectifs A et B peuvent comporter un ou plusieurs substituants tels qu'un atome d'halogène ou un groupe nitro, trifluorométhyle, alkyle ou alcoxy. La présente invention est également relative à un procédé de production de dérivés de 2-iminobenzodiazépine de formule I . En ce gui concerne la formule I ei-dessus, quand le symbole désigne un groupe allçyle, le composé peut être représenté par la formule générale et, quand le symbole représente un atome d'hydrogène, ce composé peut être représenté par la formule générale 40 (I") -AD OaiGlNAtT 69 23020 15 20 25 30 35 2 2012491 Le composé I" peut également former an isomère de formule 10 Dans la suite de 1*exposé, un composé de formule (1) est simplement appelé an "dérivé de 2-iminobenzediazépine,,« Il est connu que le dérivé de 2-iminobenzediazé» pine de formule (I) dans laquelle est de l'hydrogène possède des propriétés tranquillisantes et, peur produire des dérivés de benzodiazépine de formule I dans laquelle est de l'hydrogène» on connaît déjà un proeédé qui consiste notamment : (1) à faire réagir un dérivé d'aminobenzophénene, de formule générale * (dans laquelle R» est de l'hydrogène eu du chlore, par exemple) avec un hydroxylamine, ee qui donne l'aminobenzophénone oxime correspondante, de formule 0 = S - OH (2) à faire réagir cette aminobenzophénone oxime avec du chlorure de chloraeétyle, ce qui donne l'oxyde de 2-chlorométhyl- BAP ORIGINE 69 23020 2&1249Î 4-phényl quinaaoliae, de formule ^ij-CH2CI 10 (3) à soumettre cet oxyde à une réaction d'expansion du cycle, gui donne l'oxyde de 2-a£aic0-5-pîiényl-3H-l-4-b9QZ0diazépi*« ne-4, de formule 15 20 25 35 (4) à traiter l'oxyde résultant par un agent de désexygé-nation, par exemple le triehlorure de phosphore, ce gui donne la 2-amino-5-phényl-3H-1.4-"benzodiazépine, deftsmuls 30 Il ressort de ce gui précède que le procédé connu comprend de nombreuses opérations compliquées et que le rendement en produit final est très bas, de l'ordre de 20 La mise en oeuvre de ce procédé connu à l'échelle industrielle est donc peu intéressante* De plus, le procédé connu ne convient que pour ! BAD ORIGINAL 69 23020 4 2012491 la production de dérivés de 2-iminobenzodiazépine de formule I dans laquelle le symbole R est de l'hydrogène et les dérivés dans lesquels le symbde R représente par exemple un groupe alkyle au lieu d'hydrogène ne peuvent pas Ôtre obtenus par ce 5 procédé connu» En fait, les dérivés 1-alfcylés de 2-iminobenze-diazépine (R^ de la formule X représentant un groupe alkyle) n'ont encore jamais été obtenus, à la connaissance de la demanderesse* Or, celle-ci a longuement cherché à mettre au peint un procédé de production de dérivés de 2-iminobenzodiazépine de formule I qui puisse être mis en oeuvre à 1'échelle industrielle et qui permette en outre d'obtenir des dérivés 1-alky-lés de 2-iminobenzediazépine. La présente invention est l'aboutissement de ces études. La présente invention a donc pour objet i 15 - an procédé industriel de production de dérivés de 2-imiaobenzodiazépine de formale Z ; - des dérivés de 2-iminobenzodiazépine nouveaux et avantageux ; - un procédé de production de nouveaux dérivés 1-20 alkylés de 2-aainobenzodiazépine» * Le procédé de l'invention consiste à soumettre à une cyelisation des composés de formule générale 25 (II) G»*0HoOS I 2 30 (dans laquelle R^ a la môme signification que ci-dessus et les •yclea benzéniques A et B respectifs peuvent comporter an ou plusieurs des substituants mentionnés plus haut). Les composés de départ de formule II sont des composés nouveau et peuvent ^ Ôtre préparés eh faisant réagir des composés de formule générale BAD ORIGINAL1! 69 23020 5 20124^1 10 15 (III) (dans laquelle R^ a la signification donnée plus haut et les cycles benzéniques A et B peuvent comporter chacun un ou plusieurs substituants tels que définis ci-dessus) avec des composés de fwutle générale RgHHg (IV) (dans laquelle Rg est de l'hydrogène ou bien aa groupe alkyle, hydroxyalkyle ou aralkyle), ce qui donne un composé de formule générale 20 25 30 35 (V) (dans laquelle R^ et Rg ont les significations données plus haut et les cycles benzéniques respectifs peuvent comporter un ou plusieurs substituants tels que définis ci-dessus) et à faire réagir le composé résultant, de formule T avec de lfami-noacétonitrile. En appliquant le procédé conforme à la présente invention, les dérivés de 2-amino-benzodiazépine recherchés de formule I, peuvent Ôtre facilement préparés avec un rendement beaucoup plus élevé (par exemple un rendement qui n'est pas inférieur à environ 50 et qui, dans la plupart des cas, est supérieur à 70 f>) avee un nombre d'opération beaucoup moins élevé que dans le procédé connu utilisant au départ le môme dérivé d'aminobenzophénone et, de ce fait, 1® procédé conforme à la présente invention est très avantageux au point de vue d'une mise en oeuvre industrielle» BAD ORIGINAL 23020 6 2012491 De plus, conformément au, procédé de la présente invention, il est possible de former des dérivés 1-alkylés de 2-= iminobenzodiazépine (c'est-à-dire des composés de formule 1 dans laquelle R^ est on groupe alkyle), qui sont des composés nouveaux et qui n'ont jamais été obtenus par des procédés connus» les dérivéf ainsi formés sont doués de propriétés anti-convul-sives, relaxantes, sédatives et apaisantes très supérieures à celles des dérivés de 2-iminobenzodiazépine (o*est-à-dire des composés de formule I dans lesquelles R^ est de l'hydrogène)• 10 En ce qui concerne le groupe alkyle représenté par dans les formules précitées, des groupes alkyle inférieurs ayant 1 à 6 atomes de carbone sont préférables, comme par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, butyle secondaire, tertiobutyle, amyle, hexyle, cyclopentyle, 15 oyclohexyle, etc©. Parmi les groupes alkyle inférieurs, lee groupes méthyle et éthyle sont les plus désirables. Les cycles benzéniques A et B respectifs peuvent comporter un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, tels qu'un atome d'halogène ou bien un groupe nitro, trifluerométhyle, alkyle en nal-20 coxy, fixés en une position facultative^ L'halogène qui peut Ôtre fixé aux cycles benaéni-ques A et/ou B est le chlore, le brome, l'iode ou le fluor. le groupe alkyle qui peut ôtre fixé aux cycles benzéniques A et/ou B est par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropy-25 le, butyle , butyle secondaire, etc. Le groupe alcoxy peut ôtre fixé au cycles benzéniques A et/ou B est par exemple un groupe aéthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, etc® Dans les composés répondant aux formules 17 et Y, qui 3@nt utilisés pour la production des composés de départ do 30 formule II utilisés dans le procédé de la présente invention, le groupe alkyle représenté par Rg peut Ôtre un groupe à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou un groupe cyclique, comme par exemple un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 6 atomes de carbone, tel que les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, 35 butyle secondaire, tertiobutyle, hexyle, cyelohexyle, cyclopen-tyle, ete.o, le groupe hydroxyalkyle représenté par Rg est par exemple un groupe hydroxyalkyle inférieur ayant 2 à 4 atomes de carbone, comme un groupe hydroxyéthyle, hydroxypropyle, hydro-xybutyle, etc.* et le groupe aralkyle représenté par Rg est par 40 exemple aa groupe benzyle, un groupe phénéthyle, eto® 8ad orlglnm. 69 23020 t 2012491 On ra maintenant décrire es détail le précédé de la présente invention, y compris la production des composés de for-mole II, qui sont les matières de départ utilisées dans ce procédé, à partir des composés de formule III en passant par les 5 composés de formule 7. On fait réagir les dérivés d'aminoben-zophénone de formule III et les aminés primaires de formule 17 en chauffant ces oomposés, facultativement en présence d'un solvant» la température de chauffage est généralement comprise entre environ 120 et 130*C. lia quantité des aminés de formule 17 10 n'est généralement pas inférieure à 1 mole et est de préférence comprise entre environ 5 et 10 moles, par mole du composé do formule III. Le., composé, de formule III ou l'amine de formule 17 peuvent ôtre utilisés sous la forme de leurs sels avec un acide (comme par exemple un chlorhydrate, un sulfate, ete..). 15 II est recommandé d'exécuter la réaction en présence de 2-méthylimidazole ou de ses sels avec un acide minéral (par exemple un chlorhydrate, un sulfate, etc..), à titre de catalyseur. La quantité du catalyseur n'est généralement pas in-20 férieure à 1 mole et est de préférence comprise entre environ 1 mole et 5 moles, par mole du composé de formule III. Ensuite, on fait réagir les composés de formule 7" obtenus dans l'opération précédente avec de l'aminoacétonitrilo, ee qui donno des dérivés d'a-phénylbenzylidène-aminoacétonitrile 25 de formule II avec des rendements presque quantitatifs. La réaction est généralement mise en oeuvre en présence d'un solvant anhydre. Les solvants préférables sont des solvants polaires tels que le méthanol, l'éthaaol, la pyridine, le diméthylformamide, 1'acétonitrile, etc. 30 L'aminoacétonitrilo est de préférence utilisé sous forme d'un sel avec un acide, comme par exemple un chlorhydrate, un sulfate, un sulfate acide, etc.. et il est préférable d'exécuter la réaction on présence d'un agent de désacidification comme la triéthylamine, la pyridine, la N-méthylpipéridine, 35 la N-éthylpipéridine et le 2-méthylimidazolo, etc. La réaction est généralement mise en oeuvre près du point d'ébullition du solvant choisi, mais, si nécessaire, on peut utiliser une température plus élevée ou plus basse# La quantité d'aminoacétonitrile uti-40 lisée n'est généralement pas inférieure à 1 mole et est prati- 0&d original 69 $3020 8 2012491 queutent comprise entre environ 2 et 5 moles, par mole du composé de formule V. les dérivés d'a-phénylbenzylidène-aminoacétoaitrile de formule II ainsi obtenus sont des composés nouveaux et sent 5 utilisés comme matières de départ dans le procédé conforme à la présente invention. les dérivés précités peuvent être obtenus d'une manière connue, par exemple en éliminant le solvant du mélange de réaction par distillation et en soumettant le résidu à une ^0 extraction par un solvant approprié, suivie d'une évaporation du solvant. Toutefois, le mélange de réaction peut Ôtre utilisé tel quel comme substance de départ dans le procédé de la présente invention. le composé de formule II et le composé de formule Y 35 peuvent forme? deux isomères, dont l'un est de la forme sya et l'autre de la forme anti et ces deux composés peuvent donc être obtenus sous forme d'un mélange des deux isomères. Bien que ces mélanges de deux isomères puissent être séparés en isomères individuels par des procédés connus, par exemple par cristalli-20 sation fractionnée du mélange, dans le procédé de la présente invention et également dans la production de la matière de départ utilisée dans ce procédé, la séparation de ces deux isomères est sans importance au point de vue industriel , du fait que cba* eun des composés de formule II et de formule Y peut Ôtre utilisé 25 dans l'opération suivante, quelle que soit sa forme. Toutefois, on peut évidemment utiliser n'importe lequel des isomères séparés, c'est-à-dire la forme anti ou la forme sya pour le produit intermédiaire* Dans le procédé de la présente invention, les déri-30 T^s d'a-phénylbenzylidène aminoacétonitrile de formule II sont soumis à une réaction de cyclisation» En général, oa exécute aisément cette cyclisation en maintenant le composé de formule II dans un solvant en présence d'un acide ou d*un alcali servant de catalyseuro l'acide pouvant Ôtre utilisé dans la réaction de cy-35 clisation peut Ôtre un acide minéral comme l'acide cblorliydriqae l'acide sulfurique, l'aeide pbespïierique, etc.. ou un acide organique comme un acide carboxylique aliphatique tel que l'acide acétique, l'aeide propionique, l'acide trifluoracétique, ou encore un acide sulfonique organique tel que l'acide benzène- 4Q sulfonique, l'acide p-toluènesulfonique* BAD ORIGINAL e 69 23020 9 2012491 l'alcali convenant dans la présente invention est par exemple au hydroxyde alcalin tel que l'iiydroxyde de sodium ou 1'hydroxyde de potassium. les acides sont préférables aux alcalis* Parmi 5 les acides, les acides forts sont préférables et on atilise de préférence an aeide minéral comme l'acide ehlorhydriqae* On atilise généralement u.n excès de l*aeide , et de préférence au moins 2 moles de cet acide, de préférence environ 26 moles, par mole des a-phénylbenzylidène-amlnoaeétenitriles de formule III. 10 la quantité d'alcali utilisée n'est pas inférieure à environ 1 mole et est pratiquement d'environ 1 mole par mole d'a-phénylbenzylidène-aminoaeétonitrile de formule II* Un solvant approprié est par exemple un aleeol inférieur tel que le méthanol, l'éthanol, le propanol, le butanol, 15 etc.. ou us acide oarbexylique aliphatique tel que l'aeide aeé-tiqae, l'acide propioaique, etc. la température de la réaction est comprise entre environ 0 et 30°0 mais, si nécessaire, on peut utiliser des températures supérieures ou inférieures à celles qui sont comprises 20 dans cet intervalle. les dérivés de benzodiazépine de formule I ainsi obtenus peuvent ôtre isolés sous la forme de leurs bases libres oa de leurs sels avee un aeide approprié, par exemple sous ferme d'un chlorhydrate, d'un sulfate, d'un acétate, etc.. par un pre-25 eédé connu, par exemple par distillation du solvant contenu dans le mélange de réaction, extraction du résidu par un solvant approprié et, finalement, évaporation de ce solvant. Parmi les dérivés de benzodiazépine de formule I, les dérivés 1-alkylés de 2-iminobenzodiazépine, c'est-à-dire les 30 composés de formule I dans lesquels est un groupe alkyle, sont des composés nouveaux et possèdent des propriétés anti-con-vulsives, relaxantes, sédatives et apaisantes très supérieures à celles des dérivés connus de benzodiazépine, c'est-à-dire les composés de formule I dans laquelle est de l'hydrogène, et 35 on peut donc les utiliser beaucoup plus avantageusement comme agents anti-convulsifs, relaxants, sédatifs et apaisants * les dérivés de benzodiazépine de formule I ainsi que leurs sels avec un acide, peuvent ôtre administrés par voie bucale ou parenté-raie ou sous une forme appropriée, telle qu'une poudre, des 40 granules, des comprimés ou des solutions pour injections , en BAD ORIGINAL M1* 23020 10 2012491 mélange avec ujb excipient convenant en pharmacie• les doses de dérivés de benzodiazépine de formule I à administrer varient avec les composés respectifs» mais elles sont généralement comprises entre environ 1 et 30 tag par jour pour an® 5 administration par voie bucale et entre environ 0,5 et enviroa 10 m g par jour peur une administration par voie parenté-raie, pour an adulte« De plus, les dérivés de benzodiazépine de foraula I obtenus par le procédé conforme à la présente invention p©&= vent §tra transformés par alcoolyse ou hydrolyse en dérivés connus de b@nzodiazépiti©»2-one, «§ai soat également utiles oom° m.0 agents tranquillisants,relaxants, anti-convulsifs et narcotiques» On comprendra mieux la présente invention à la 15 lecture d@s exemples qai vont suivie, dass lesquels les parties s'entendent en poids sauf mention contraire et 1® relation entre les parties en poids et les parties en velus© est identique à celle qui existe entre les graisses et les millilitres 0 20 EXEMPLES « Parti© I-l. Production du composé de départ 25 30 0 «5 ÎS®- 35 On chauffe à 125«»130®C, pendant 2 heures, an mélange de 2,3 parties de 2-a®ino-5-chlorob®nzopkéaonQ, 6,1 parties en volua®. de monoéthanolamine et 1,2 parti® de chlorhydrate &© 2-©étMyliaidazolee iprès refroidissement, on ajout© 200 parties d'eau au mélang© résultant, ce qui détermine la précipitation du 2-aiaiGo-5~ehloro- COPY 69 23020 ii 2012491 peuvent être utilisés tels quels comaa matière âe départ dans la réaction ultérieure, sans autre purification. Afin d'identifier de façon plus précise 1® composé, on a déterminé le poiat de fusioa et l'analyse élémentaire d'une 5 petite quantité de ces ci'istaux, après recristallisation dans us mélange de benzèae et d'hexane, ce qui a donné les résultats suivants i P.3?e 125-126°C . Analyse élémentaire Calculé pour G^H^GlîîgO i 10 G 65,57 J H 5,50 i ÎT 10,20 TRouvé i G 65,32 ; H 5,47 ; E 10,14 On chauffe à 120®0, pendant 2 heur©®, an mélaag© da 2,4 parties de 2-amino-5~Bitro'b®nsopfeénoQQ, S*3. parties sa 15 volume de aonoétitanolamiaa et 1,2 partie d@ chlorhydrate de 2-méthylimidazole» Lorsque le sélangs dâ réaetioa sst refroidi., ©a y ajoute 50 parties en volume d'eau» ce qui détermine la précipitation de cristaux de 2-aiaing-5itro- Analys© élémentaire s Calculé pour ^15-^x5^303 G î 63,15 î H 2 5,30 $ H Ï I4p73 ÎEreuvé G : 62,94 ? H î 5,08 ; I s 14*56 30 Exemple g On chauffe un mélange de 30 parties de 2-ami0o-5-chlorobenzophénone» 150 parties en volume de oycloiiaxylamiae et 60 parties de chlorhydrate de 2->saéthyliîaidazol6 à use température comprise entre 130 et 140°C, pendant 9 heures» Après 55 refroidissement, on introduit le mélange résultant dans 300 parties en volume d'eau, pais on extrait le. mélange par l'acétate d'éthyleo On chasse le solvant de l'extrait' par distillation» ce qui permet ds obtenir le 2-=amino=5-ehloro-œ=phéiayl-benzylidène aminocyclohexaBQ avec un rendement quantitatif o COPY 69 23020 12 2012491 le produit peut ôtre utilisé tel quel comme matière de départ dans le procédé ultérieur sans autre purificatioa. Peur identifier le composé, on en recristallise une petite quantité dans le n-hexane, ce qui donne le 2-ami-5 no-5-chloro-a-phénylbenzylidène aminocyclohexane sous forme do paillettes incolores fondant à 136-138°G, ee qui correspond à l'un des deux isomèreso Analyse élémentaire : Calculé pour ®igH21G'1J2 10 G : 72,94 % H : 6,77 } 5 î 8,96 ïrouvé G : 72,92 ; H s 6,60 ; 1 t 8,72 Exemple 4 On chauffe à 130°C pendant 7 heures un mélaage de 2,4 parties de 2-amine-5-nitro"benzophéBene, 12 partios on 15 volume de cyelohoxylamine et 3,6 parties de ehlorhydrato do 2-méthylimidazole. Après refroidissement, en introduit le mélaage résultant dans 50 parties en volame d'eau, ce qui détermine la précipitation du 2-aaiao-5-nifcro-a-phénylfceneylidène amiae-cyclohexane sous forme do cristaux fendant à 131-137*0. lie ron- 20 demeat est de 3 parties (ou 94 £). ies cristaux ainsi obtenu peuvent $tre utilisés tels quels comme matières do départ daaa l'opération ultérieure, sans autre purification. Afin do permettre une identificatioa plus précise, on rocristallise une fraction des cristaux dans du méthanol, ce qui donae des al-25 guilles jaunes fondant à 158-159*0, qui correspondent à l'on des deux isomères* res un mélange de 4,6 parties de 2-amino-5-ohlorohenzophéaone, 40 parties en volume de n-butylamine'et 7,2 parties de chlorfcy-35 drate de 2-méthylimidasole, dans un récipient fermé do façon étanehe. On élimine la butylamine par distillation sous pression réduite. On partage le résidu de distillation entre 200 parties en volume d'eau et 200 parties en volume d'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle avec de l'eau Analyse élémentaire i Calculé pour G-, qEL-, ÎUQ vaxuvixv pour 19 21J 2 G i 70,56 t H : 6,55 î I : 13,0© ïrouvé G z 70,32 ; H : 6,58 ; ï : 12,87 Exemple 5 On chauffe entre 130 et 140°G, pendant 4 heu- 30 69 5 10 15 20 25 30 35 40 23020 13 2012491 et on la sèche sur du. sulfate de sodium, puis on chasse le solvant par distillation. Ce procédé donne le ln2-amiao-5-ohloro-a-phénylbenzylidène amino)butane avec un rendement quantitatif» sous forme d'une substance huileuse de couleur jaune« Cette substance peut ôtre utilisée telle quelle comme matière de départ dans la réaction ultérieure, sans autre purification. La chromât©graphie en couche mince ainsi que les spectres d'absorption infra-rouge et de résonance magnétique nucléaire confirment que cette substance huileuse est un mélange des formes anti et syn. Exemple 6 On chauffe à 130-C,pendant 6 heures, dans un récipient obturé de façon étanche, un mélange de 4»8 parties de 2-amino-5-nitrobenzophénone, 40 parties en volume de n-butylamine et 7»2 parties de chlorhydrate de 2-méthylimidazole. On ehasse la buty-laaine par distillation sous pression réduite, puis on ajoute 200 parties d'eau en volume. On extrait l'huile ainsi séparée par l'acétate d'éthyle, après quoi on élimine l'acétate d'éthyle par distillation, ce qui donne 5»9 parties (ou 99 £) de l-(2-ami-no-5-nitro-a-phénylbenzylidène amino)butane, sous forme d'une substance huileuse de couleur jaune. Cette substance huileuse ainsi obtenue peut Ôtre utilisée telle quelle eomme matière de départ dans la réaction ultérieure, sans autre purification. La chromâtegraphie en couche mince et les spectres d'absorption infra-rouge et de résonance magnétique nucléaire confirment que cette substance huileuse est un mélange des formes syn et anti» Exemple 7 On chauffe à 150*0 pendant 2 heures, un mélange de 10 parties de 2-méthylamino-5-chlorobenzophénone , 25 parties de monoéthanolamine et 4»8 parties de chlorhydrate de 2-méthylimida-zole. Après refroidissement du mélange, on y ajoute 100 parties d'eau. On extrait le mélange aqueux par l'acétate d'éthyle et on élimine le solvant par distillation, ce qui donne 11 parties (ou 96 f>) de 2-méthylamino-5-chloro-a-phénylbenzylidène aminoéthanol, Le produit ainsi obtenu peut Stre utilisé tel quel comme matière de départ dans la réaction ultérieure, sans autre purification» Afin d'identifier le produit, on en recristallise une petite quantité dans du n-hexane, ce qui donne des bâtonnets jaunes fondant à 98-99°C. bad original 69 23020 14 2012491 Analyse élémentaire : Calculé pour C^H-j^SgOCl C : 66,54 } H î 5,93 ; 5 i 9,70 Trouvé : C : 66,65 5 H : 5,82 ; F : 9,48 Exemple 8 On chauffe à 160*C, pendant 1 heure, un mélange de 10 parties de 2-aminobenzophénone, 50 parties de monoéthaE®*» lamine et 5,7 parties de chlorhydrate de 2-méthylimidazole. 1-près refroidissement, on ajoute 200 parties d'eau au mélange résultant, oe qui détermine la précipitation du 2-amino-a-phé-nylidèaeaminoéthanol sous forme de cristaux. Le rendement est quantitatif. Les cristaux ainsi obtenus sont utilisables tels quels dans la réaction ultérieure, sans autre purificaties. Poux identifier le produit, en reeristallise une petite quantité de cristaux dans un mélange de benzène et d'he-15 xane, ce qui donne des cristaux incolores fondant à 116*C. Analyse élémentaire : Calculé pour ^15^5*2® é : 74,97 1 H : $,71 j 5 : 11,66 Trouvé : C : 75,00 ; H : 6,72 } I : 11,39 20 Le produit cristallisé est un mélange des formes syn et anti et, quand on l'a soumis à plusieurs reprises à une cristallisation fractionnée, il se sépare en ses isomères individuels, à savoir d'une part sous forme d'aiguilles incolores fondant entre 118 et 119*G, et d'autre part sous ferme de 25 paillettes incolores fondant à 116,5®Co L'analyse élémentaire de chacun des isomères coïncide avec la valeur calculée« Exemple 9 Oa chauffe à 130-14G#C, pendant 7 heures, un mélange de 2,4 parties de 2-méthylamino-5-chlorobenzophénone, 30 10 parties de cyelohexylamine et 4,8 parties de chlorhydrate de 2-méthylimidazole• Après refroidissement du mélangf-résultant, on y ajoute 100 parties d'eau, puis on l'extrait par l'a- » cétate d'éthyle. On élimine l'acétate d'éthyle par distillation^ ce qui donne le 2-méthylamino-5-chlore-a-phénylbenzylidèae 35 aminocyclohexane avee un réndement quantitatif sous forme d'un« BAD ORIGINAL 23020 15 2012491 substance huileuse. Cette substance peut 8tre utilisée telle quelle comme matière de départ dans la réaction ultérieure, sans autre purification* A des fins d'identification, on traite une petite 5 quantité de la substance huileuse par l'éthanol, ce qui donne des cristaux* On recristallise ces cristaux dans l'éthanol et an obtient un produit sous forme d'aiguilles de couleur jaune pâle fondant à 126-127®C, qui correspond à l'un des deux isomères» 10 Analyse élémentaire t Calculé pour C20H23G1,2 0 : 73,49 ? H : 7,09 ï H : 8,57 Trouvé : C : 73,53 I H : 7,20 ; îf î 8,77 15 On ajoute une petite quantité d'eau à la liqueur mè re résultant de la recristallisation ci-dessus et on laisse le mélange au repos, ce qui donne l'autre isomère. Après recristallisation du produit dans l'éthanol, on obtient des granules incolores fondant entre 101,5 et 102,5°C. 20 Analyse élémentaire : Calculé pour CggHg^Cll^ C : 73,49 ;1 : 7,09 Ï H Ï 8,57 25 Trouvé : C : 73,27 î H : 7,15 ï H : 8,74 69 23020 16 2012491 EXEMPLE 10 On chauffe à 180°C pendant 30 minutes, un mélange de 4,6-parties de 2-amino-5-chlorobenzophénone, 7 parties de n-propanol-amine et 2,4 parties de chlorhydrate de 2-méthylimidazole. On ajoute 5 10 parties d'eau, au mélange résultant puis on l'extrait par du chlorure de méthylène. Après avoir chassé le solvant par distillation, on obtient le 2-amino-5-chloro-a -phénylbenzylidène amino-propane-3-ol avec un rendement quantitatif. Le produit ainsi obtenu peut être utilisé tel quel comme matière de départ dans la réaction 10 ultérieure, sans autre purification. A des fins d'identification, on traite une petite quantité du produit avec du n-hexane, ce qui donne des cristaux fondant à 102-105°C «t correspondant à l'un des deux isomères. Analyse élémentaire : 15 Calculé pour H17cur20 C : 66,53 ; H s 5,93 -, H Ï 9,70 Trouvé C ï 66,52 ; H î 5,97 î H ï 9,65 EXEMPLE 11 A 100 parties en volume de méthanol, on ajoute 10 parties 20 d'acide sulfurique concentré, puis on ajoute encore 16,4 parties de 2-méthylimidazole. On concentre ce mélange sous pression réduite, ce qui donne le sulfate de 2-méthylimidazole. On ajoute au résidu 42,3 parties de 2-amino-5-méthyl-benzophénone et 122 parties de monoéthanolamine, après quoi on chauffe à 130°C pendant 3 heures 25 et demie. Lorsque le mélange est refroidi, on le verse dans 1000 parties d'eau glacée puis on l'extrait par le chloroforme* On sèche l'extrait chloroformique sur du sulfate de àodium, on élimine le solvant par distillation et on traite le résidu avec de l'éther de pétrole. On obtient ainsi 40 parties (ou 80 %) de 2-amino-5-méthyl-30 a -phénylbenzylidène aminoéthanol sous forme de cristaux jaunes pâles. Les cristaux ainsi obtenus peuvent être utilisés tels quels comme matière de départ dans la réaction, ultérieure, sans autre purification* Pour identifier le produit, on recristallise une petite quaa-35 tité des cristaux dans un mélange de benzène et de n-hexane, ce qui donne des prismes incolores fondant à 72-73°C. Analyse élémentaire : BAD original" 69 23020 17 "2012491 Calculé pour C^ 0 Ï 75,66 ; H : 7,13 ? N : 11,02 Trouvé C ; 75,73 ; H s 7,08 ; N î 11,08 EXEMPLE 12 5 On chauffe à 130°C, pendant 2 heures et demie, un mélange homogène de 9,1 parties de 2-amino-5-méthoxybenzophénone, 49 parties dçôionoéthanolamine et 10,5 parties de sulfate de 2-méthylimidazole. Après refroidissement, on Introduit le mélange dans 500 parties d'eau glacée, puis on l'extrait par l'éther éthylique. 10 On lave l'extrait éthéré avec de l'eau et on le sèche sur du sulfate de sodium, après quoi on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. Ce produit donne du 2-amino-5-méthoxy-a -phénylbenzylidène aminoéthanol sous forme d'une substance huileuse, avec un rendement quantitatif. lia suspension huileuso^eut être uti-15 lisée telle quelle comme matière de départ dans la réaction ultérieure, sans autre purification. EXEMPLE 13 Dans 100 parties en volume de méthanol, on introduit 5,9 parties d'acide sulfurique concentré, puis on ajoute graduellement 20 9,8 parties de 2-méthylimidazole. On concentre le mélange à siccité sous pression réduite. On ajoute au résidu 15 parties de 2-amino-5-trifluorométhylhenzophénone et 10 parties en volume '.de monoéthano lamine, puis on chauffe le mélange à 130°C pendant 2 heures. Lorsque le mélange est froid, on le verse dans 200 parties d'eau froide 25 puis on l'extrait par du tétrachlorure de carbone. On lave l'extrait résultant à fond avec l'eau et on le sèche sur du sulfate de sodium, après quoi on élimine le solvant par distillation. Ce procédé donne le 2-amino-5-trifluorométhyl- a -phénylbenzylidène aminoéthanol sous forme d'une substance huileuse de couleur jaune-rou-30 geâtre, avec un rendement sensiblement quantitatif. La substance huileuse résultante peut être utilisée telle quelle comme matière de départ dans la réaction ultérieure, sans autre purification. Partie 1-2 - Production de la matière de départ Réaction : 69 23020 18 2012491 Bans une solution de 5,5 parties des cristaux préparés dans l'exemple 1 (à savoir les cristaux de 2-amino-5-chloro-o -phénylbenzylidène aminoéthanol=) et de 9,8 parties de 2-méthylimidazole dans 150 parties en volame de méthanol, on introduit 9,2 parties 15 de sulfate acide d'aminoacétonitrile, puis on porte le mélange au reflux pendant 1 heure et on élimine le solvant par distillation* On ajoute 100 parties en volume d'eau au résidu et on extrait le mélange par l'acétate d'éthyle* On lave la couche d'extrait avec de l'eau et on la sèehe sur du sulfate de sodium, après quoi on 20 élimine le solvant par distillation* Ce procédé donne le 2-amino-5-chloro-a -phénylbenzylidène aminoacétonitrile sous forme d'une substance huileuse Jaune, avec un rendement quantitatif. Le produit ainsi obtenu peut être utilisé tel quel comme matière de départ dans la réaction ultérieure, sans autre purification. 25 A des fins d'identification, on recristallise une petite quantité du produit dans l'éther isopropylique, ce qui donne des cristaux qui, après recristallisation dans de l'éther isopropyliqu®» forment des prismes Jaunes fondant à 110-112°C, qui correspondent à l'un des deux isomères. 30 Analyse élémentaire :. Calculé pour C^H^ClE^ C s 66,79 ; h : 4,48 j JST ï 15,58 ïrouvé C s 66,54 ; H : 4,50 ; H 15,47 EXEMPLE 15 35 Dans une solution de 8,4 parties de l'huile préparée dans l'exemple 7 (2-méthylamino-5-chloro- a -phénylbenzylidène amino-éthanol) et de 14,7 parties de 2-méthylimidazole dans 150 parties en volume d'éthanol, on introduit 13,8 parties de sulfate acide 6*9 23020 19 2012491 d'aminoacétonitrile, puis on porte le mélange au reflux pendant une demi-heure et on élimine le solvant par distillation» On ajoute de l'eau au résidu et on extrait le mélange aqueux par l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'extrait avec de l'eau et on la sèche 5 sur du sulfate de sodium, après quoi on élimine le solvant par distillation. Ce procédé donne 8,2 parties (ou 99 f°) de 2-méthylamino-5-chloro-a -phénylbenzylidène aminoaeétonitrile sous forme d'une substance huileuse jaune, l'huile ainsi obtenue peut être utilisée telle quelle comme matière de départ dans la réaction ultérieure, ^ sans autre purification. A des fins d'identification, on recristallise line petite quantité du produit dans du méthanol, ce qui donne des paillettes jaunes fondant à 127-128°C. Analyse élémentaire : ^ Calculé pour C^gH^ClNj C Î 67,72 ; H Ï 4,97 ; ï : 14,81 Trouvé C î 67,78 ; H : 4,91 ; ï : 14,73 Ces paillettes correspondent à la forme anti. Après concentration de la liqueur-mère, elle cristallise au repos sous forme d'aiguilles incolores, fondant à 103-104°C. Analyse élémentaire : Calculé pour °16H14C1N3 C : 67,72 ; H : 4,97 ; H Î 14,81 Trouvé C s 67,72 ; H : 4,93 ; H : 14,88 ^ Ces aiguilles correspondent à la forme syn. exemple 16 Dans une solution de 14,3 parties des cristaux préparés dans l'exemple 2 (2-amino-5-nitro-a -phénylbenzylidène amino-éthanol) et de 24,6 parties de 2-méthylimidazole dans 400 parties en volume d'éthanol, on introduit 23,1 parties de sulfate acide d'aminoacétonitrile, puis on porte le mélange au reflux pendant 1 heure et on élimine le solvant par distillation. On ajoute 500 parties en volume d'eau au résidu et on extrait le mélange par l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'extrait avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium, après quoi on élimine le solvant par distillation. Ce procédé donne le 2-aminof'5~nitro- a -phénylbenzylidène aminoccétonitrile sous forme d'une substance huileuse rouge, avec un rendement quantitatif. Le produit ainsi obtenu 69 23020 20 2012491 peut être utilisé tel quel comme matière de départ dans la réaction ultérieure, sans autre purification.. A des fins d'identification, on ajoute une petite quantité de méthanol à l'huile ci-dessus, ce qui donne des cristaux jaunes 5 qui, après recristallisation dans l'éthanol, forment des prismes jaunes fondant à 154-155°C. Analyse- élémentaire : Calculé pour C^H^glî^Og C : 64,27 Î H : 4,32 -, H : 19,99 10 Trouvé C : 64,56 ; H : 4,54 ; ïî : 19,95 Ces prismes correspondent à l'un des deux isomères. EXEMPLE 17 Bans une solution de 1,3 partie de l'huile préparée dans l'exemple 3 (2-amino-5-chloro-^-phénylbenzylidène aminocyclo-15 hexane) et de 1,6 partie de v 2-méthylimidazole dans 40 parties en volame de^iéth*aol -, on introduit 1,5 partie de sulfate acide d'aminoacétonitrile, puis on porte le mélange résultant au reflux pendant 4 heures et demie et on chasse ensuite le solvant par distillation* En utilisant de l'acétate d'éthyle,*on traite le résidu dt la 20 même manière que dans l'exemple 14, ce qui donne le 2-amino-5-chloro--phénylbenzylidène aminoacétonitrile sous forme d'une substance huileuse de couleur jaune, avec un rendement quantitatif. Le produit ainsi obtenu peut étire utilisé tel quel comme matière de cf-part dans la réaction ultérieure, sans autre purification* 25 A des fins d'analyses, on rècristallise une petite quantité du produit dans l'éther diisopropylique, de Igkèae manière que dans l'exemple 14, ce qui donne des prismes jaunes de l'un des isomères. Le pointée fusion et le spectre d'absorption infra-rouge de ce produit sont identiques à ceux du produit final de l'exemple 14. 30 EXEMPLE 18 Bans 10 parties en volume de méthanol, on dissout 2,4 parties de 2-amino-5-nitrobenzophénoneimine, 5 parties de 2-méthylimidazole et 4,6 parties de sulfate acide d'aminoacétonitrile, puis on porte le mélange résultant au reflux pendant 1 heure et BAD ORIGINAL* 69 23020 21 2012491 L'iruile ainsi obtenue peut être utilisée telle quelle comme matière de départ dans la réaction ultérieure, sans autre purification. A des fins d'identification, on recristallise une petite 5 quantité du produit dans du toluène ce qui donne des cristaux de couleur rouge-jaunâtre de l'un des isomères« 1s point de fusion le spectre d'absorption infra-rouge de ce produit sont identiques à ceux du produit final de l'exemple 16. "RYRMPT.E 19 10 Dans une solution de 2,4 parties des cristaux préparés dans l'exemple 8 (2-amino-a-phénylbenzylidène amiaoéthanol) et de 4,9 parties de 2-méthylimidazole dans 50 parties en volume d'éthanol, on introduit 4,6 parties de sulfate acide d'aminoacét^^'.-trile. On porte le mélange au reflux pendant 30 minutes, puis on 15 chasse le solvant par distillation. On ajoute de l'eau au résidu, puis on l'extrait par l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium, après quoi on chasse le solvant par distillation. Ce procédé donne le 2-amino-a-phénylbenzylidène aminoacétonitrile sous 20 forme d'une substance huileuse, avec un rendement quantitatif» Le produit ainsi obtenu peut être utilisé tel quel comme matière de départ dans la réaction ultérieure, sans autre purification., "ETEMPIS 20 Dans une solution de 68,5 parties de sulfate acide d'amino-25 acétonitrile et de 74 parties de 2-méthylimidazole dans 700 parties en volume de méthanol, on dissout 38,2 parties des cristaux préparés dans l'exemple 11(2-amino-5-®éthyl-a-phénylbenzylidène-amino-éthanol. On porte le mélange au reflux pendant 30 minutes, puis on élimine le méthanol par distillation sous pression réduite. On 30 ajoute de l'eau au résidu, puis on l'extrait par l'acétate d'éthyle. On lave à fond la couche d'acétate d'éthyle avec de l'eau et on la sèche sur du sulfaye de sodium, après quoi on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. Ce procédé donne le 2-amino-5-méthyl-a-phénylbenzylidène aminoacétonitrile sous forme 35 d'une substance huileuse, avec un rendement quantitatif. L'huile peut être utilisée telle quelle comme matière de départ dans la réaction ultérieure, sans autre purification. EXEMPLE 21 Dans une solution de 20 parties de la substance huileuse 40 préparée dans l'exemple 13 (2-amino-5-trifluorométhyl-a-phényl- 69 23020 22 201249î benzylidène aiainoéthanol) dans 350 parties en volume de méthanol, on introduit 28 parties de 2-méthylimidazole et 26,3 parties de sulfate acide d'aminoacétonitrile® On porte le mélange au reflux pendant 1. heure, puis on élimine le solvant par distillation. On 5 ajoute de l'eau au résidu, puis on l'extrait par l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium, après quoi on élimine l'éther éthylique par distillation. Ce procédé donne le 2-amino-5-trifluorométhyl-a-phénylbenzylidène aminoacétonitrile sous forme d'une substance 10 huileuse, avec un rendement sensiblement quantitatif. L'huile ainsi obtenue peut être utilisée telle quelle comme matière de départ dans la réaction ultérieure, sans autre purification. 15 substance huileuse préparée dans l'exemple 8 (2-amino-5-méthoxy-a-phénylbenzylidène aminoéthanol), de»'2,4-6 parties de 2-méthylimidazole et de 2,3 parties de sulfate•acide d'aminoacétronitrile dans 10 parties en volume de méthanol et on porte le mélange au reflux pendant 20 minutes, puis on élimine le solvant par distil-20 l&tion« On ajoute 50 parties en volume d'eau au résidu, puis on extrait le mélange par le chloroforme. On lave l'extrait chloro-formique avec de l'eau et on le sèche sur du sulfate de sodium, après quoi ©11 élimine le solvant par distillation. Ce produit donne le 2-asiino-5-iaétho:xy-a-phénylbenzylidène aminoacétonitrile sou» 25 fox*®© d'une smistanee huileuse, avec un rendement quantitatif. L'huile aimai obtenue peut être utilisée telle quelle comme matière d® départ dans l'opération ultérieure, sans autre purification. Partie II - Production du composé recherché 30 Réaction : ffiTRMPTÏB P? On prépare une solution à partir de 1,35 partie de la 35 69 23020 23 201.2491 EXEMPLE 2g On utilise une solution de 2,7 parties de la substance huileuse préparée comme décrit dans l'exemple 14 (2-amino-5-chloro-a-phénylbenzylidène aminoacétonitrile) dans 20 parties en volume 5 de méthanol et on la sature d'acide chlorhydrique gazeux sec, tout en refroidissant avec de la glace, puis, après 30 minutes, on recueille les cristaux résultants. On verse les cristaux dans une solution d'ammoniaque à 10 %, Ce procédé donne des granules "blancs de 2-amino-7-chloro-5-phényl-3H-1,4-"benzodiazépine fondant 10 à 235-235°C, avec un rendement de 71 %• Dans une solution de 270 parties de la substance huileuse préparée dans l'exemple 14 (2-amino-5-chloro-a-phénylbenzylidène aminoacétonitrile) dans 6 parties en volume d'éthanol, on introduit 1 partie en volume d'une solution éthanolique de KOH. On 20 laisse le mélange reposer pendant la nuit à la température ambiante. On élimine l'éthanol par distillation sous pression réduite à environ 40°C. On extrait le résidu par l'acétate d'éthyle et on lave l'extrait avec de l'eau, puis on le sèche sur du sulfate de sodium. Après avoir éliminé le solvant par distillation, 25 on recristallise le résidu dans le méthanol. Ce procédé donne la 2-amino-7-chloro-5-phényl-3H-1.4-henzodiazépine, avec un rendement de 45 %. Le point de fusion et l'analyse élémentaire de ce produit sont identiques à ceux du produit final obtenu dans l'exemple 23. 30 EXEMPLE 25 On sature une solution de 2,3 parties de la substance huileuse préparée dans l'exemple 19 (2-amino-(x-phénylbenzylidène aminoacétonitrile) dans 25 parties en volume de méthanol avec de l-'acide chlorhydrique gazeux sec, tout en refroidissant avec de 35 la glace, puis on laisse la solution reposer pendant 1 heure. On concentre la solution jusqu'à la moitié de son volume initial sous pression réduite, à une température égale ou inférieure à 30°C. On verse le produit concentré dans une solution d'ammoniaque à 15 % et on recueille les cristaux résultants par filtra-40 tion. Ce procédé donne la 2-amino-5-phényl-3H-1«4-benzodiazépine. Analyse élémentaire : Calculé pour °15H12C1N3 C s 66,79 ; H : 4,48 5 N ï 15,58 Trouvé C : 66,77 5 H : 4,06 ; N : 15,53 15 EXEMPLE 24 69 23020 24 2012491 la recristallisation de ce produit dans l'acétone donne des aiguilles incolores fondant à 217-218°C (avec décomposition), avec un rendement de 70 %. ... Analyse élémentaire : 5 Calculé pour °15H13N3 C : 76,57 i H : 5,57 ; N : 17,86 Trouvé G': 76,^7 ; H : 5,^5 ; N î 17,79 EXEMPLE 26 On sature une solution de 2,8 parties de la substance hui-10 leuse préparée dans l'exemple 16'(2-amino-5-nitro-a-pliénylbenzy-lidène aminoacétonitrile) dans 30 parties en volume d'éthanol avec de l'acide chlorhydrique gazeux sec, tout en refroidissant avec de la glace. Après 1 heure, on recueille les cristaux résultants par filtration et on les lave avec de l'acétone. Ce procédé donne 15 le dichlorhydrate de 2-amino-7-nitro-5-phényl-3H-1.4-benzodiazé-pine fondant à 234—235°C (avec décomposition). Quand on verse les cristaux dans une solution d'ammoniaque à 10 %, on obtient des cristaux de 2-amino-7-ni tro-5-phényl-3H-1.4—benzodiazépine libre. La recristallisation dans le tétrahydrofurane donne des granules 20 jaunes fondant à 227-228°C (avec décomposition), avec un rendement de 93 %• * Analyse élémentaire î Calculé pour C^^H^gîî^Og C : 64-,27 ; .H : 4,32 ; N : 19,91 25 Trouvé C î 64,48 ; H : 4,47 » N s 19,77 rniffra P7 On ajoute 1,4 partie de la substance huileuse préparée l'exemple 15 (2-méthylamino-5-ch^.oro-o-phénylbenzylidène aminoacétonitrile) à de l'éthanol contenant 10 % d'acide chlorhydrique 30 gazeux sec, tout en refroidissant, puis on laisse le mélange reposer pendant 1 heure. Ce procédé donne le dichlorhydrate de 7-chloro-2-imino-1-méthy1-5-phèny1-2,3-dihydro-1H-1.4-benzodiazé-pine fondant à 198-200°C (avec décomposition)^ avec un rendement de 79 ' « 35 Anzlyse élémentaire : Calculé pour C^H^Cl^ (C^H^CIN^ 2HC1) C : 53,87 ; H ; 4,52 ; N s 11,79 Trouvé C : 53,92 ; H : 4,88 ; N : 11,27 TC1TEMPT.-E 40 On dissout 37 parties de la substance huileuse préparée 69 23020 25 2012491 dans l'exemple 20 (2-amino-5-méthyl-a-phényrbenzylidène aminoacétonitrile) dans 200 parties en volume de méthanol» On sature la solution avec de l'acide chlorhydrique gazeux sec tout en refroidissant avec de la glace, puis on laisse reposer pendant 5 1 heure. On concentre la solution sous pression réduite jusqu'à environ 1/3 du volume initial. On verse le produit concentré dans 700 parties d'une solution concentrée d'ammoniaque. On recueille le précipité résultant par filtration5 on le vage à l'eau et on le sèche sur du sulfate de sodium. Ce procédé donne 10 le 2-amino-7-méthyl-5-phényl-3H-1.4-benzodiazépine sous forme de cristaux qui, après recristallisation dans l'éthanol, donnent 23,5 parties de prismes de couleur jaune pâle fondant à 222-223°C (avec décomposition), avec un rendement de 63 Analyse élémentaire : 15 Calculé pour G16H15N3 C : 77,08 ; H : 6,06 ; N : 16,86 îrouvé C î 77,24 ; H : 6,08 ; H : 16,67 EXEMPLE 29 On sature une solution de 16,6 parties de la substance 20 huileuse préparée dans l'exemple 21 (amino-5-trifluorométhyl-a-phénylhenzylidène aminoacétonitrile) dans 60 parties en volume d'éthanol avec de l'acide chlorhydrique gazeux sec, tout en refroidissant avec de la glace, ce qui détermine la précipitation du dichlorhydrate de 2-amino-5-phényl-7-trifluorométhyl-3H-1.4-25 benzodiazépine? On filtre le mélange pour séparer le précipité, on le lave avec de l'acétone et on le sèche. On laisse la liqueur-mère reposer pendant un moment ce qui permet d'obtenir une nouvelle quantité de cristaux du dichlorhydrate. Le procédé ci-dessus donne 13 parties au total du dichlorhydrate, qui fond à 30 215-223°C (avec décomposition). On verse ce dichlorhydrate dans une solution d'ammoniaque à 10 tout en agitant. Après 30 minutes, on filtre le mélange pour séparer les cristaux précipités de 2-amino-5-phényl-7-tri-fluorométhyl-3H-1.4-benzodiazépine. La recristallisation des 35 cristaux dans un mélange d'acétone et de n-hexane donne des paillettes incolores fondant à 190-193°C (qui deviennent marron à 180°C), avec un rendement de 9,7 parties (ou 58 °/o)* Analyse élémentaire : Calculé pour C16H12F3N3 40 C : 63,36 ; H : 3,99 ; H" : 13,86 69 23020 26 2012491 Trouvé C : 63,25 ; H : 3,99 ; H" : 13,79 EXEMPLE 30 On sature une solution de 10 parties de la substance huileuse préparée dans l'exemple 22 (2-amino-5-méthoxy-a-phényl-5 "benzylidène aminoacétonitrile) dans 50 parties de méthanol avec de l'acide ch.lorh.ydrique gazeux sec, tout en refroidissant avec de la glace, après quoi on laisse reposer à la même température pendant .1 heure. On concentre le mélange sous pression réduite jusqu'à environ 1/3 du volume initial, on verse le produit concen-10 tré dans une solution aqueuse d'ammoniaque et on extrait par le chloroformée On lave à l'eau l'extrait chloroformique, puis on le sèche sur du sulfate de sodium, après quoi on élimine le chloroforme par distillation sous pression réduite. Ce procédé donne des cristaux jaunes de 2-amino-7-méthoxy-5-phényl-3H-1.4-benzo-15 diazépine. La recristallisation de> ces cristaux dans le chloroforme donne des aiguilles de couleur jaune pâle fondant à 184-185°C, avec un rendement de 80 %. Analyse élémentaire : Calculé pour °16H15ïr3° 20 0 : 72,43 ; H : 5,70 ; H 1*15,84 Trouvé C : 72,47 ; H : 5,87 ; N î 15,69 69 23020 27 2012491 betoniioatiohs 1 - Procédé de production de dérivés de 2-iminobenzodia-' zépine de formule générale (dans laquelle R^ est de l'hydrogène ou un groupe alkyle et les cycles "benzéniques respectifs A et B peuvent porter un ou plu-15 sieurs substituants tels qu'un halogène ou "bien un groupe nltro, trifluorométhyle, alkyle ou alcoxy), ce procédé étant caractérisé par le fait qu'on soumet un composé de formule générale 20 =N0H20N 25 30 (dans laquelle R^ a la même signification que ci-dessus et les cycles "benzéniques A et b peuvent porter un ou plusieurs des substituants précités) à une réaction de cyclisation. 2 - Procédé conforme à la revendication 1, dans lequel le symbole R^ désigne un groupe alkyle. 3 - Procédé conforme à la revendication 1, dans lequel on obtient le composé de formule générale =noh2cît 35 (dans laquelle R^ désigne de l'hydrogène ou un groupe alkyle et 40 les cycles benzéniques respectifs a et b peuvent porter un ou 69 23020 28 2012491 plusieurs substituants tels qu'un atome d'halogène, un groupe nitro, xm groupe trifluorométhyle, un groupe alkyle ou un groupe alcoxy) en faisant réagir un composé de formule générale =N-R. 10 dans laquelle a la même signification -que ci-dessus et Rg désigne de l'hydrogène ou bien un groupe alkyle, hydroxyalkyle ou aralkyle) avec de 1'aminoacétonitrile. 4- - Procédé conforme à la revendication 1, dans lequel on 15 obtient le composé de formule générale 20 *NCH2CJf (dans laquelle R^ est de l'hydrogène ou un groupe alkyle et les cycles benzéniques respectifs A et B peuvent porter un ou plu-25 sieurs substituants tels qu'un halogène ou bien un groupe nitro, trifluorométhyle, alkyle ou alcoxy) en faisant réagir un composé de formule générale 30 35 (dans laquelle R^ a la mêa# signification que ci-dessus) avec un composé de formule générale RgEHg (dans laquelle Rg est cle l'hydrogène ou bien un groupe alkyle, hydroxyalkyle ou aralkyle), ce qui donne un composé de formule 40 générale 69 23020 29 2012491 20 (dans laquelle R^ et Rg ont les mêmes significations que ci-dessus et les cycles "benzéniques respectifs A et B peuvent porter-un ou plusieurs des substituants ci-dessus), après quoi on fait 10 réagir le composé ainsi obtenu avec de 11aminoacétonitrile. 5 - Dérivés de 2-iminobenzodiazépine de formule générale b 15 25 (dans laquelle R^ est un groupe alkyle et oes cycles benzéniques respectifs A et B peuvent porter un ou plusieurs substituants tels qu'un halogène ou bien un groupe nitro, trifluorométhyle, alkyle ou alcoxy). 6 - Composé de formule générale =NCH2CU 30 (dans laquelle R^ est de 1'hydrogène'ou un groupe alkyle et les cycles benzéniques respectifs A et B peuvent porter un ou plusieurs substituants tels qu'un halogène ou bien un groupe nitro, trif luorométhyle, alkyle ou alcoxy).