FR 2004188 A1 19691121 FR 6907745 A 19690318 '69 07745 1 2004188 la présente invention se rapporte à des dérivés de 18-méthyl-2a.,3a.-épithio-5a>androstane, Plus particulièrement, elle se rapporte à des dérivés de 18-méthyl-17-oxygéné-2a:,3a:-épithio-5ct-androstane (dérivés de 18-méthyl-17-oxygéné-2(x,3 n OR où X représente le groupe oxo ou le groupe '--.R1 , dans lequel R 15 est l'atome d'hydrogène, un groupe acyle ou ufi. groupe cyclo- alkyle inférieur et R' est l'atome d'hydrogène ou un. groupe hydrocarboné inférieur. Le composé selon.des caractéristiques de la présente invention est le 2a,3oc-épithio-18-méthyl-5 20 modifications à la position 17. le groupe hydrocarboné inférieur en position 17a représenté par R' peut être un groupe hydrocarboné ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, par exemple le groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, isobutyle, vinyle, éthynyle, propynyle, etc... le groupe hydroxyle en position 17|ï peut être 25 acylé ou éthérifié. Les groupes acylates ou éthers représentés par RO peuvent être des acylates aliphatiques, par exemple le formiate, l'acétate, le propionate, le valérate, l'énanthate, le triméthylacétate, le tertiobutylacétate, des cycloalkylaloa-noates, 1'adamantoate, le crotonate, le succinate, le glutamate, 30 le camphorate, etc..., un acylate aromatique, par exemple un benzoate substitué ou non substitué, un sulfobenzoate, un furoate, Tin nicotinate, un phtalate, un phénoxyacétate substitué ou non substitué etc... et un acylate minéral, par exemple un sulfate, un phosphate, un carbonate, etc... et les éthers peuvent être 35 un éther tétrahydropyranylique, un éther tétrahydrofuranylique, un éther 1-cycloalkénylique, un éther 1-alcoxycycloalkylique substitués ou non substitués et analogues. A titre d'illustration des composés selon des caractéristiques de la présente invention, on peut citer : le 2oc,3 69 07745 2 2004188 diméthyl-5a-androstan-17(3-ol, un alcanoate de 2 méthoxycyclopentyl)oxy-5 les composés selon des caractéristiques de la présente invention comprennent également un composé utile pour la préparation du composé représenté par la formule I. Un tel composé est représenté par la formule générale : 10 H,, 20 dans laquelle A représente 1*atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe YO ou ZS ; B représente le groupe oxo, le groupe hydroxyle, un groupe YO ou ZS, ou A et B combinés ensemble représentent un groupe époxy ou un groupe épithio formant un pont entre les positions 2 et 3, où . Y représente l'atome d'hydrogène ou 25 un groupe acyle, Z représente un groupe acyle ou un groupe nitrile, pourvu que ZS contienne un atome de soufre actif qui peut être transformé en un groupe épithio par traitement avec une base, en présence du groupe YO à l'atome de carbone adjacent, X étant tel que désigné ci-dessus. A titre typique d'atome d'halogène 30 représentéparAouB, on peut citer le chlore, le brome et l'iode. A titre d'illustration des groupes acyles représentés, par Y, on peut citer un groupe alcanoyle inférieur, par exemple le groupe acétyle, propionyle, butyryle, valéryle, un groupe acyle aromatique inférieur, par exemple le groupe benzoyle substitué ou non 35 substitué, un groupe sulfonyle aliphatique inférieur, par exemple le groupe méthanesulfonyle, éthanesulfonyle, propanesulfonyle, et analogues, et un groupe sulfonyle aromatique inférieur, par exemple le groupe benzènesulfonyle, toluènesulfonyle, p-bromo-benzènesulfonyle et analogues, le groupe acyle représenté par Z 40 implique un groupe alcanoyle, par exemple le groupe acétyle, 69 07745 3 2004188 propionyle, butyryle et analogues, un groupe thioalcanoyle, par exemple le groupe thioacétyle, thiopropionyle et analogues, un groupe alcoxycarbonyle, par exemple le groupe méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle et analogues, un groupe aryloxycarbonyle, par 5 exemple le groupe phénoxycarbonyle, un groupe alcoxythiocarbonyle, par exemple le groupe méthoxythiocarbonyle etc..., un groupe aryloxythiocarbonyle, par exemple le groupe phénoxy^thiocarbonyle, alkylthiothiocarbonyle,- arylformimidoylthio, un groupe amidino et analogues. Les composés ayant la formule II sont des composés 10 inconnus dans la littérature et sont utilisés pour la préparation des composés ayant la formule I par la demanderesse. Des détails de ces composés sont donnés ultérieurement en rapport avec le procédé selon des caractéristiques de la présente invention. 25 où X, Y et Z sont tels que définis ci-dessus, est traité avec un composé basique pour préparer un composé ayant la formule I. Le composé basique de cette réaction peut être.une base organique ou minérale, allant d'une base forte à une base faible. Le tels composés basiques impliquent une base faible telle que des car-30 bonate de métaux alcalins,-par exemple le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, le carbonate de calcium, l'alumine, l'ammoniac ou la pyridine, une base forte telle que des hydroxydes de té-traalkylammonium, des hydroxydes de métal alcalin, par exemple 3 5 la soude, la potasse, etc..,, des alkylates de métaux alcalins, des hydroxydes de métaux alcalino-terreux, par exemple la chaux, la baryte, etc..., des hydrures de métaux alcalins, par exemple l'hydrure d'aluminium et de lithium, le borohydrure de sodium, etc... Ces agents peuvent être employés dans un solvant tel que 40 le méthanol, l'éthanol, le tertiobutanol, 1'éther, le tétrahydro- Un procédé de la présente invention comprend la réaction 15 dans laquelle un compesé ayant la formule : 20 (III) H 69 07745 4 2004188 furane, le dioxane, le benzène, le toluène, le chloroforme, le chlorure de méthylène et analogues. La réaction peut être réalisée à la température ambiante mais des températures élevées, généralement non supérieures à 100°C, peuvent être choisies pour 5 faciliter la réaction. Le composé ayant la formule III peut avoir un groupe Y autre que l'hydrogène. Ces groupes peuvent être introduits avant la réaction par un procédé classique pour faciliter la réaction. Cependant, l'acylation ou la sulfonylation du groupe alcool en position 2 ou 3 n'est pas une exigence néces-10 saire pour cette réaction, parce que la formation du groupe épithio en position 2 et 3 se déroule de manière plus régulière que celle à d'autres positions du noyau de stéroïde, et les composés ayant un groupe hydroxyle en 2 ou 3P sont suffisamment réactifs pour la production du composé épithio avec des composés 15 basiques cités ci-dessus. Quand le composé recherché selon des caractéristiques de la présente invention a un substituant autre que le groupe oxo ou le groupe hydroxyle et que le produit de cette réaction a un groupe hydroxyle ou oxo en position 17, la conversion des groupes peut être réalisée par oxydation avec un 20 oxydant, par exemple le trioxyde de chrome, la N-bromoacétamide etc... pour préparer le composé 17-oxo, et le composé oxo peut être traité par un procédé classique avec un composé organométal-lique tel qu'un composé organique de lithium, par exemple le méthyllithium, 1'éthyllithium, le propyllithium, le phényllithium, 25 le butyllithium, l'acétylure de lithium, l'acétylure de potassium, le vinyllithium, etc..., un produit réagissant de G-rignard, par exemple un halogénure de méthylmagnésium, un halogénure d'éthyl-magnésium, un halogénure de propylmagnésium, un halogénure de vinylmagnésium, un halogénure d'éthynylmagnésium, un halogénure 30 de butylmagnésium, un halogénure de buténylmagnésium, un halogénure de phénylmagnésium, un halogénure de thiénylmagnésium, etc... ou leurs homologues, le diméthylcadmium, le diéthylzinc etc... pour obtenir un composé ayant la formule I où R' est un groupe hydrocarboné„ 35 D'autres procédés selon des caractéristiques de la présente invention se rapportent à la préparation d'une matière de départ du procédé cité ci-dessus, à.savoir un composé avant la formule III. La matière de départ du procédé peut être préparée à partir du 3-oxo-18-méthyl-17-oxygéné-androst-4-ène (IV) décrit dans 40 Journal of Médicinal Chemistry, Volume 10, page 783 (1967) ou le 69 07745 5 2004188 10 15 18-méthyl-prégn-5-ène-3f3,20-diol décrit dans Journal of thé Organic Chemistry, Volume 31, page 1026 (1966). le premier composé est hydrogéné par un procédé classique, par exemple l'hydrogénation sur un catalyseur au palladium, pour donner le 18-méthyl-3-oxo-5a-androstan-17P-ol, qui est la matière de départ du procédé selon des caractéristiques de la présente invention, le dernier composé est partiellement acylé, par exemple avec du chlorure de benzoyle, pour donner le 3-acylate, par exemple le benzoate, hydrogéné par un procédé classique, par exemple hydrogénation sur un catalyseur au palladium, puis oxydé avec un oxydant pour donner le composé 20-oxo, et la chaîne latérale est éliminée par un procédé convenable, par exemple la réaction de Baeyer-Villiger et hydrolyse pour donner le 18-méthyl-3-oxo-5cc-androstan-17(3-ol qui est le composé de départ du procédé selon des caractéristiques de la présente invention, le procédé de la présente invention comprend 5 ou 4- étapes présentées par la réaction indiquée ci-dessous, schématisée dans-le diagramme. 20 (V) 25 H 30 Hal. Hal. 35 (VII) (VI) H H V 69 07745 6 2004188 15 20 V i o (VIII) H ZS.. YO- ZS-. (IX) H -> S (III) (I) H H 25 Dans la première étape, la 18-méthyl-17-oxygéné-5K-androstan-3-one ayant la formule V est traitée par un agent d'halogénation pour préparer le 2 69 07745 7 2004188 10 donner un composé ayant la formule III décrit ci-dessus. Dans la première étape, la 18-méthyl-l7-oxygéné-5(x-andros-tan-3-one ayant la formule : (V) H où. X est tel que défini ci-dessus, est traitée avec un agent d'halogénation pour préparer des composés de 2a-halo-3-oxo-18-15 méthyl-17-oxygéné-5a-androstane ayant la formule : 20 Hal (VI) H 25 où hal représente un atome d'halogène et X est tel qu'indiqué ci-dessus. Un tel agent d'halogénation implique un halogène, par exemple le brome, le chlore, un mélange d'halogènes, par exemple le chlorure de brome, l'iodure de brome, etc..., des N-haloimides, par exemple la N-halosuccimide, des N-haloamides, par exemple 30 la N-haloacétamide, un complexe d'halogène et d'halogénure d'aminés quaternaires, par exemple le complexe chlore-chlorhy-drate de pyridine, le complexe de bromhydrate de pyridine et de brome, le perbromure de phényltriméthylammonium, etc... un ter-tioalcoxyhalogénure, par exemple l'hypohalite de tertiobutyle, 3 5 etc... et analogues, des bromates, des chlorates, le chlorite de cuivre, ou d'autres produits réagissants qui introduisent un atome d'halogène sur un groupe méthylène adjacent au groupe céto peuvent être utilisés de manière équivalente. Cette réaction 40 peut être réalisée en présence de carboxylates de métaux alcalins, 69 07745 8 2004188 par exemple l'acétate de potassium, l'acétate de sodium etc..., l'acide bromhydrique, l'acide p-toluènesulfonique, la pyridine, l'acide sulfurique, là lumière, etc... Si on l'exige, la réaction peut être réalisée dans un solvant, par exemple l'acide acétique 5 glacial, l'acide propionique, le tertiobutanol, le dioxane, le tétrahydrofurane, 1'éther, la diméthylformamide, le diméthyl-sulfoxyde, le tétrachlorure de carbone, l'alcool benzylique, l'eau ou leurs mélanges. Si on l'exige, la matière de départ peut être préalablement traitée avec de l'acétate d'isopropényle, 10 de l'acide p-toluènesulfonique et de l'anhydride acétique, etc0,0 pour donner l'énolester, l'énoléther ou l'énamine du groupe 3-oxo, et puis traitée avec un agent d'halogénation pour donner le composé halogéné désiré„ La réaction peut être réalisée à la température ambiante, à une température plus basse ou à une tempé-15 rature élevée pour contrôler la vitesse et les produits de la réaction. Le produit de cette étape est formé de dérivés de 18-méthyl-2-halo-17-oxygéné-5 20 Dans la seconde étape, le composé de 18-méthyl-2-halo-17- oxygéné-5 H où X et hal sont tels.que désignés ci-dessus. Quant à l'agent réducteur, on peut employer tous les agents pouvant réduire une 35 a-halocétone en cx-halohydrine correspondante„ Cependant, le produit réagissant ne doit pas éliminer l'atome d'halogène de l'halocétone ou de 1'halohydrine placé en position 2. Un tel réducteur implique des hydrures d'aluminium et de métaux alcalins, par exemple l'hydrure d'aluminium et de lithium, l'hydrure 40 d'aluminium et de sodium, l'hydrure de lithium et d'alkylalumi- 69 07745 9 2004188 10 15 nium, l'hydrure d'aluminium etc..., des borohydrures de métaux alcalins, par exemple le borohydrure de sodium, le borohydrure de lithium, le borohydrure de potassium, le borohydrure de calcium etc..., des complexes de borane, par exemple le pyridine-borane, 1'éthylènediamineborane, un alkylamineborane, un hydrure d'alkylbore, etc... ou par hydrogénation catalytique, par le procédé de Meerwein-Pondorf etc... et d'autres agents réducteurs de réactivité comparable. Ces procédés peuvent être réalisés à la température ambiante, à de faibles tempér res ou à des températures élevées, dans un solvant approprié t; . que l'eau, le méthanol, l'éthanol, 1'éther, le dioxane, le tétrahydrofurane, le benzène et analogues. Dans la troisième étape de la présente invention, des composés de 2oc-halo-3-hydroxy- 18-méthyl-17-oxygéné-5 20 25 (VIII) H où X est tel que défini ci-dessus. Le composé basique de cette étape implique tous les composés basiques allant de bases fortes à faibles, tels qu'une base faible, par exemple l'alumine, l'am-30 moniac, une alkylamine, des bicarbonates de métal alcalin, par exemple le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, etc... des carbonates de métaux alcalins, par exemple le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, etc..., des hydroxydes de métaux alcalino-terreux, la pyridine, etc..., 35 jusqu'à une base forte, telle la potasse, la soude, l'hydroxyde de lithium, la chaux, la baryte, un hydroxyde d'ammonium quaternaire etc... pour autant que le produit réagissant élimine l'acide halogénhydrique à partir de 1'halohydrine pour former le groupe époxy. Spécialement, on préfère des hydroxydes alcalins, 4-0 des carbonates alcalins et l'alumine. La réaction peut être 69 07745 10 2004188 réalisée dans un solvant tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isobutanol, le butanol, l'acétone, le dioxane, le tétrahydrofurane, le diméthylsulfoxyde, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le benzène, le toluène ou 1'éther de 5 pétrole, d'une température faible à une température élevée. Les produits ainsi préparés sont des dérivés de 18-méthyl-2|3,3P-époxy- 17-oxygéné-5tt-androstane (dérivés de 10-méthyl-13-éthyl-2p,3|3-époxy-17-oxygéné-5&, 14-a-gonane) „ Si on l'exige, le groupe hydrocarboné en position 17 peut être introduit sur le produit de 10 cette étape. Dans la quatrième étape de la présente invention, le composé ayant la formule VIII est mis à réagir avec un composé contenant du soufre actif, tel que l'acide thiocyanique,'un acide thio-alcanoîque, par exemple l'acide thioacétique, l'acide thiopro-15 pionique, l'acidè xanthogénique, le sulfure de carbone, l'acide thiocarbonique, l'acide thiobenzoïque etc..» et analogues, où le composé est de préférence un composé acide, pour obtenir les composés de 3a ou 2a-substitué par du soufre-2p ou 3P-hydroxy- 18-méthyl-17*oxygéné-5 H où X est tel que défini ci-dessus, ZS représente un groupe acyl-30 thio contenant un atome de soufre actif, qui peut être transformé en groupe épithio par traitement avec une base. Des exemples du groupe contenant du soufre représenté par ZS sont le groupe thio-cyanato, le groupe alcanoylthio, le groupe thioalcanoylthio, le groupe alcoxycarbonylthio, le groupe aryloxythiocarbonylthio, le 35 groupe alcoxythiocarbonylthio, le groupe arylformimidoylthio, le groupe amidinothio et analogues,, La réaction peut être réalisée en présence d'un solvant tel'que la benzine de pétrole, l'hexane, le pentane, le benzène, le toluène, le xylène, le cyclohexane, le tétrachlorure de carbone, le chloroforme, le chlorure de 40 méthylène, le dichloroéthane, le chloroforme, 1'éther, le tétra- 69 07745 2004188 10 hydrofurane, le dioxane, 1'éthylèneglycol, l'acétate d'éthyle, l'acétone, la cyclohexanone, le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide formique, la pyridine, la diméthylformamide, l'ammoniac, l'eau,,l'acide thio-acétique, l'acide thiopropionique, et analogues ou leurs mélanges, à des températures allant de basses températures à des températures élevées. Une voie à titre de variante pour la préparation du composé IIIcomprend la réaction du composé ayant la formule "71 avec un agent contenant du soufre, tel qu'un éthylxanthate de métal alcalin, l'acide thiocyanique etc..., en présence d'un solvant approprié et d'un catalyseur tel que l'éthylate de sodium ou la soude, pour préparer un composé ayant la formule : 15 20 (IX) 25 H où. X et Z sont tels que désignés ci-dessus, suivi du traitement du composé IX avec un réducteur cité dans 1' ■. explication de la seconde étape. Les composés ayant la formule : 50 35 (III) H où X et Z sont tels que définis ci-dessus, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, dans lesquels Y n'est pas l'atome d'hydrogène, peuvent être préparés par action d'un agent d'acylation sur le composé III1 avant la réaction de la dernière étape, pour faciliter cette réaction. Quant au groupe acyle 69 07745 12 2004188 représenté par Y, dans ce but, on peut utiliser de manière équivalente un groupe carbonyle aliphatique, par exemple le groupe acétyle, propionyle etc..., un groupe carbonyle aromatique, par exemple le groupe benzyle etc..., un groupe sulfonyle aliphatique, 5 par exemple le groupe méthanesuifonyle, éthanesulfonyle etc... ou un groupe sulfonyle aromatique, par exemple le groupe benzène-sulfonyle, p-toluènesulfonyle etc..., et l'agent d'acylation peut être leur halogénure d'acide, leur anhydride d'acide, etc... Comme on l'a indiqué ci-dessus, la formation du groupe épithio 10 en position 2 et 3 se déroule de manière plus régulière qu'a d'autres positions du noyau de stéroîde et l'acylation n'est pas une exigence nécessaire pour la réaction de la dernière étape par rapport à la réaction à d'autres positions du noyau du stéroîde. 15 Dans n'importe quelle étape du procédé de la présente inven tion, un substituant en position 17 peut être modifié, par exemple par hydrolyse, oxydation etc... Les substituants modifiés peuvent être traités ensuite par acylation, cétalation, éthérification, réduction etc... pour récupérer la structure désirée en position 20 17. Lorsqu'un produit a un groupe hydroxyle libre en position 17, on peut le traiter de manière facultative avec un énoléther ou un dialkylènecétal d'une cétone alicyclique pour obtenir le 1-alcoxy-cyclcgilky éther, ou avec le dihydropyrane ou le dihydrofurane pour 25 donner le tétrahydropyranyléther ou le tétrahydrofuranyléther, ou avec un agent d'acylation pour obtenir des acylates définis dans l'explication du produit de la présente invention, ou avec un oxydant pour obtenir le composé 17-oxo. Lorsqu'un-produit a un groupe cétonique en position 17, il peut être réduit en 30 groupe hydroxyle ou traité avec un composé organométallique pour obtenir le composé 17P-hydroxy-17oc-hydrocarboné. Lorsqu'un produit a un groupe acyloxy ou un groupe cétal en position 17, il peut être hydrolysé avec un acide ou une base. Lorsqu'un produit a une insaturation sur la chaîne latérale en position 17a, il peut 35 être hydrogéné par un procédé classique pour obtenir un composé saturé ou non saturé. Les produits et les intermédiaires du procédé selon des caractéristiques de la présente invention peuvent être isolés ou purifiés par un procédé classique tel que la décomposition 40 du produit réagissant et du produit d'addition intermédiaire, 69 07745 13 2004188 la précipitation avec ion solvant insoluble, la filtration, la dilution, l'extraction avec un solvant non miscible avec-l'eau, le lavage, le séchage, 1'évaporation du solvant, l'absorption et l'élution, la neutralisation, l'acidification ou une combinai-5 son de ces procédés, les produits isolés peuvent être purifiés par un procédé classique, tel que la chromatographie sur des produits d'absorption, par exemple l'alumine, le gel de silice etc... chromatographie sur couche mince, recristallisatiôn, absorption avec des produits d'absorption etc... ou une combinaison de ces 10 procédés. Si on l'exige, les produits et les intermédiaires peuvent être soumis à la réaction de l'étape suivante sans autre purification. 1'estérification, l'hydrolyse, etc..„ peuvent être appliquées pour la purification et l'utilisation. Des études endocrinologiques des composés ayant la formule I 15 ont montré que ces composés possédaient des propriétés utiles métaboliques, hormonales et antihormonales. En particulier, ils présentent une forte activité anti-estrogène accompagnée de moindres effets secondaires, le composé apparenté, auquel il manque un groupe méthyle en position 18, à savoir un composé de l 20 2oc,3oc-épithio-5tt-androstane, a été utilisé comme agent anabolique et anti-estrogène potentiel. Cependant, il possédait encore à peu près la moitié de l'activité androgène de la testostérone. En conséquence, lorsque le composé est administré à une femme ou lorsque l'effet androgène n'est pas souhaitable pour le patient 25 des effets secondaires tels que le virilisme étaient des problèmes sérieux à résoudre avant 1'utilisation clinique. Par opposition, les composés selon la formule I de la présente invention présentent une activité anti-estrogène du même ordre que le composé apparenté et des activités apparentées, par opposition, 30 qui sont 1/5 à 1/20 . de l'activité androgène et 1/4- à 1/20 de l'activité myogène du composé apparenté, par estimation sur des rats à une dose quotidienne de Ijig à 500 mg par kilogramme de poids corporel. Ainsi, le composé ayant la formule I de la présente invention est utile pour le traitement de masthopatie, 35 de gynécomastie, de tumeur des glandes mammaires, de cancer des glandes mammaires et le traitement de maladies exigeant des agents anti-estrogènes, avec moins d'effets secondaires, pour l'utilisation pour les être humains et l'utilisation vétérinaire . 40 les composés ayant la formule I de la présente invention 69 07745 H 2004188 peuvent être préparés sous des formes de doses orales ou paren-térales, séparément ou mélangés avec d'autres substances coagis-santes. Ils peuvent être administrés avec un support pharmaceutiques qui peut être une matière solide ou une matière liquide 5 dans laquelle le composé est dissous, mis en suspension ou dispersé. les compositions solides peuvent avoir la forme de tablettes ou de comprimés, de poudres, de granulés, de capsules ou de pilules» les compositions liquides peuvent avoir la forme d'injections, d'onguents, de dispersions, de suspensions, de 10 solutions, d'émulsions, de sirops ou d'elixirs. Les compositions peuvent être parfumées, colorées et les tablettes et les granulés peuvent être revêtus. On peut utiliser des diluants, des agents de coloration, des substances aromatiques, des substances donnant de la saveur, des agents de masse, des liants, des pro-15 duits de désintégration, des lubrifiants, des bases d'onguents, des solvants, des agents de solubilisation, des tampons et des agents de stabilisation, si les agents n'exercent pas d'effet contraire sur les composés. les exemples suivants ne sont donnés qu'à titre d'illustra-20 tion et non pas de limitation, les abréviations ont leurs significations classiques. 69 07745 15 2004188 Préparation de matières de dé-part 1 - A une solution de 200mgde T8-«ëiigrlpf^i-5-ène-3.^,20p-diol dans 5ml de pyridine, on ajoute 0,09ml de chlorure de benzoyle (1,27 équivalent molaire) et le mélange est maintenu à la tempé- 5 rature ambiante toute la nuit. Le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau glacée et la matière solide est rassemblée par filtration. La matière solide est lavée à l'eau, dissoute dans du % chlorure de méthylène, séchée et évaporée sous vide. La purification de 264 mg de résidu par chromatographie sur couche mince 10 donne 32 mg de dibenzoate (9,85#), 191 œg de 3-benzoate (72,8# , point de fusion 170-172°C, 8 mg de 20-benzoate (3,05#) et 26 mg de matière de départ (13,0#). 2 - L'hydrogénation de 16,037 g de 3P-benzoyloxy-18-méthyl-prégn-5-én-20|3-ol dans un mélange de 100 ml d'acide acétique gla- 15 cial et de 100 ml de chlorure de méthylène sur un catalyseur au platine, préparé à partir de 1,6 g d'oxyde de platine, a absorbé 3360 ml d'hydrogène durant 650 minutes à la pression atmosphérique, Après la réaction, le catalyseur est retiré par filtration et le filtrat est concentré jusqu'à 60 ml. La solution concentrée 20 est déversée dans un mélange glace-eau et les cristaux séparés sont rassemblés par filtration. la matière solide est lavée avec de l'eau pour obtenir 16,533 g de 3P-cyclohexylearbonyl-oxy-18-méthyl-5tt-prégnan-20p-ol dont le point de fusion est 183-184°C. [oc]|3 -5,5° (c = 1,004, chloroforme)l 25 3 - A une solution de 15,909 g de 3P-cyclohexylcarbonyloxy- 18-méthyl-5tt-prégnan-20fî-ol dans 900 ml d'acétone, on ajoute par parties 18 ml de réactif de Jones (2 équivalents) et le mélange est agité pendant 15 minutes. Ensuite, on ajoute dans le mélange réactionnel une solution de 15 g d'acide oxalique dans 200 ml 30 d'eau. Le mélange est agité pendant 45 minutes et concentré sous pression réduite pour retirer la moitié du volume du solvant. La solution concentrée est diluée à l'eau et des cristaux séparés sont rassemblés par filtration. Les cristaux sont dissous dans le chlorure de méthylène, lavés avec une solution aqueuse à 10# de carbonate de sodium et de l'eau, tour à tour, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et évaporés sous vide, la recristallisation du résidu à partir d'un mélange d'acétone et d'hexane donne 15,5g de 3P-cyclohexylcarbonyloxy-18-méthyl-5oc-prégnan-20-one dont le point de fusion est 129-130°C. [a]jp +71,5° (o = 0^997, chloroforme) 40 4 - A une solution de 15,3 g de 3P-cyclohexylcarbonyloxy-18- 69 07745 16 2004188 méthyl-5a-prégnan-20-one dans 300 ml de méthane»!, on ajoute 30 g de potasse et on chauffe à reflux pendant 30 minutes. Le mélange est maintenu à la température ambiante toute la nuit et puis dilué avec de l'eau. Les cristaux séparés sont rassemblés par fil-5 tration, dissous dans du chlorure de méthylène, lavés à l'eau, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et évaporés sous vide» Le résidu est formé de 11,1g de cristaux de 3|3-hydroxy-18-méthyl-5a-prégnan-20-one (mélange d'isomères 17a et 17(3). 5 - A une solution de 11,1g de 3P-hydroxy-18-méthyl-5a-pré-10 gnan-20-one (mélange d'isomères 17a et "17(3) dans 150ml de chlorure de méthylène, on ajoute 17,3g d'acide m-chloroperbenzoîque (3 équivalents molaires) et 6 ml d'une solution à 10 ^ d'acide sulfurique dans l'acide acétique glacial. Le mélange est maintenu à la température ambiante pendant 9 jours. Le mélange réaction-15 nel est dilué à 1*éther et lavé avec une solution aqueuse à 10 # de carbonate de sodium, une solution saline saturée et de l'eau, tour à tour, séché et évaporé sous vide pour donner 14,3 g de 17P-acétyloxy-18-méthyl-5a-androstan-3P-ol (l'isomère 17a pouvait être isolé avec un faible rendement). 20 6 - A une solution de 13,8 g de 17|3-acétyloxy-18-méthyl-5a- androstan-3p-ol dans 200ml de méthanol, on ajoute 20g de potasse et le mélange est chauffé à reflux pendant 80 minutes. Après refroidissement, l'eau est ajoutée au mélange réactionnel et les cristaux séparés sont rassemblés par filtration et lavés à l'eau. 25 Les cristaux sont dissous dans un mélange de chloroforme et de tétrahydrofurane et lavés à l'eau, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et évaporés sous vide pour donner 5,8 g de 18-méthyl-5a-androstane-3f3,17P-diciL 7 - A une solution de 5,8 g de 18-méthyl-5a-androstane-3p, 30 17P-diol dans un mélange de 300 ml d'acétone et de 300 ml de tétrahydrofurane, on ajoute goutte à goutte 14 ml de réactif de Jones (2,5 équivalents molaires) et le mélange est agité pendant 10 minutes. Le mélange réactionnel est dilué à l'eau et est extrait au chlorure de méthylène. La solution extraite est lavée 35 avec une solution aqueuse à 10 # de carbonate de sodium et avec de l'eau, tour à tour, séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé sous vide. Le résidu (6,63 g) est chromâtographié sur 150 g d'alumine et les fractions éluées avec un mélange d'éther de pétrole et de benzène (1:1) jusqu'au benzène sont rassemblées 40 et recristallisées à partir de l'acétone pour donner 4,634 g de 69 07745 17 2004188 18-méthyl-5o:-androstane-3,17-dione dont le point de fusion est 129,5 - 130°C. [a]^4 +73,5° (c =0,974, chloroforme) 8 - A une solution de 0,1 g de 17P-acétyloxy-18-méthyl-5oc-androstan-3P-ol dans 4 ml d'acétone, on ajoute deux équivalents 5 molaire de réactif de Jones et le mélange est agité pendant 10 minutes. Le mélange réactionnel est dilué à l'eau et les cristaux séparés sont rassemblés par filtration. La recristallisation des cristaux à partir de l'acétone donne la 17P-acétyloxy-18-méthyl-5oc-androstan-3-one. 10 9 - Un mélange de 4,533 g de 18-méthyl-5 dione, de 100 ml de méthanol anhydre et de 230 mg d'acide p-toluènesulfonique est chauffé à reflux pendant 255 minutes au bain-marie. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué à l'eau contenant du carbonate de sodium à 10 # et extrait au chlo-15 rure de méthylène. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée sous vide. La recristallisation du résidu à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol donne 4,888 g de 3,3-diméthyloxy-l8-méthyl-5 10 - A une suspension de 4,791 g de 3,3-diméthoxy-18-méthyl-5cc-androstan-17-one dans 50 ml de méthanol, refroidie à l'extérieur avec un mélange glace-eau, on ajoute 535mg de borohydrure de sodium et 20 ml de tétrahydrofurane. Après agitation à la tempé- 25 rature ambiante pendant deux heures 1/2, le mélange réactionnel est dilué à l'eau et extrait au chlorure de méthylène. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée et évaporée pour donner le diméthylcétal de 17(3-hydroxy-18-méthyl-5 11 - Une solution du résidu obtenu ci-dessus dans de l'acide 30 acétique dilué à 75# est chauffée au bain-marie pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est dilué à l'eau et extrait au chlorure de méthylène. La solution extraite est lavée avec une solution aqueuse à 10# de carbonate de sodium et d'eau tour à tour, séchée et évaporée. La recristallisation du résidu à partir d'un mélange 35 d'acétone et d'hexane donne 4,080 g de 17P-hydroxy-18-méthyl-5a- pi androstan-3-one dont le point de fusion est 165-167°C. [oc3-^ + 32,7° (c= 1,044, chloroforme)o 12 - Une solution de 0,5 g de 3,3-diméth.oxy-l8-méthyl-5a-androstan-17-one dans 50 ml d'éther sec est ajoutée goutte à 40 goutte dans une solution de réactif de Grignard, préparée à par 69 07745 18 2004188 tir de 0,1 g de magnésium et de 0,5 g d'iodure de méthyle. Le mélange est agité pendant 30 minutes et puis chauffé à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec de l'acide chlorhydrique à 10 # et extrait au 5 chlorure de méthylène„ La solution extraite est lavée à l'eau, séchée et évaporée pour donner 0,45 g de 17a,18-diméthyl-3-oxo-5a-androstan-17|3-ol. D'une manière semblable, le 17a.-éthynyl-18-méthyl-3-oxo-5a-androstan-17P-ol est préparé à partir de la 3,3-diméthoxy-18-mé-10 thyl-5 Exemple 1 Préparation du 2a-bromo-3-oxo-18-méthyl-5 Dans une solution agitée refroidie de 3,934 g de 18-méthyl--3-oxo-5a-androstan-17(3-ol dans 70 ml de tétrahydrofurane, on 15 ajoute 1,1 équivalent molaire de perbromure de phényltriméthylam-monium (5,355g)» Après 25 minutes, le mélange réactionnel est dilué avec une solution aqueuse à 10# de carbonate de sodium et extrait avec un mélange d'éther et de chlorure de méthylène. La solution extraite est lavée avec une solution aqueuse à 10 # de 20 carbonate de sodium et d'eau tour à tour, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée sous vide. La recristallisation du résidu à partir d'un mélange d'acétone et d'hexane donne 5,294 g de 2a-bromo-3-oxo-18-méthyl-5a-androstan-17p-ol dont le point de fusion est 144,5-145,5°C. [a]|4 +45,1 ±0,8° (c =0,994, chloro-25 forme). IR:^Ï^01 3463, 1724, 1076, 1060, 1048, 817 cm-1. Analyse ïïlciX calculée pour CgQH^-jOgBr : Br. 20,84; trouvé : Br. 20,85. Exemple 2 Préparation du 2a-bromo-18-méthyl-5tt-androstan -3|3,17f3-diol A une solution de 4,863 g de 2a-bromo-3-oxo-18-méthyl-5a-30 androstan-17P-ol dans 50 mg de tétrahydrofurane, on ajoute une solution de 9,9g d'hydrure de lithium et de tri(tertio-bu toxy) aluminium (3 équivalents molaires) peu à peu, et le mélange est agité pendant 1 heure. Ensuite, le' mélange réactionnel est déversé dans le mélange glace-eau, neutralisé avec de l'acide, chlorhy-35 drique à 10# et extrait au chloroforme. La solution extraite est lavée avec une solution aqueuse à 10 # de carbonate de sodium et d'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée sous vide. Le résidu est le 2a-bromo-18-méthyl-5oc-androstane-3P, 17(3^-diol. 69 0774S 19 2004188 Exemple 3 Préparation du 2£,3P-époxy-18-méthyl-5tt-androstan-17(3-ol Le résidu de l'exemple indiqué ci-dessus est dissous dans 20 ml d'isopropanol et on ajoute au mélange une solution de 5 g 5 de potasse dans 50 ml d'isopropanol. Après une nuit, le mélange est chauffé à reflux pendant une heure et puis déversé dans le mélange glace-eau et extrait au chlorure de méthylène. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée sous vide. Le résidu (4g) est chromato-10 graphié sur 80 g de produit dit Plorisil et la fraction éluée avec du "benzène jusqu'au chlorure de méthylène est combinée et recristallisée à partir d'un mélange d'acétone et d'hexane pour donner 2,029 g de 2£,3P-époxy-18-méthyl-5 QlaX lyse calculée pour C20®32°2 : C* ?8»90; H. 10,59- Trouvé : C. 78,61; H. 10,57. Exemple 4 Préparation du 3 A une suspension de 1 ,539 g de 2(3,3j3-époxy-18-méthyl-5 IucljC 3 5 Analyse calculée pour C2iH^^02NS : C. 69,38; H. 9,15; N. 3,85; S. 8,82. Trouvé : C. 69,58; H. 9,28; N. 3,67; S. 8,89. Exemple 5 Préparation du 2(3-3oc-épithio-18-méthyl-5 69 07745 20 2004188 dioxane, de 15 ml de méthanol et de 7 ml d'eau est agité toute la nuit à la température ambiante. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau et extrait au chlorure de méthylène, la solution extraite est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhy-5 dre et évaporée sous vide. La recristallisation du résidu à partir de l'éther de pétrole donne le 2a,3a-épithio-18-méthyl-5a-androstan-17(3-ol dont le point de fusion est 70-72°C. [a]^p + 21,5 + 0,6° (c = 1,007, chloroforme). IR s/?**01 3476, 3240, • * ZQaX 1077, 1063 cm" . Analyse calculée pour CgQH^OS : C. 74,94; 10 H. 10,06; S. 10,00. (Trouvé : G. 74,76; H. 10,30; S. 9,85. Exemple 6 Préparation de l'acétate de 2a,3a-épithio-18-méthyl-5a-andros tan-17P-ol Le 2oc,3tt-épithio-18-méthyl-5tt-androstan-17P-ol es"t dissous 15 dans 6 ml de pyridine et mélangé avec 2 ml d'anhydride acétique, puis maintenu à la température ambiante toute la nuit. Le mélange réactionnel est évaporé sous vide à sec et le résidu est dissous dans le chlorure de méthylène, lavé avec une solution aqueuse à 10# de carbonate de sodium etdel'eau, séché sur du sulfate de so-20 dium anhydre et évaporé sous vide à sec. La purification du résidu par chromatographie sur 39g d'alumine donne 1,254 g d'acétate de 2oc,3a-épithio-18-méthyl-5a-androstan-17P-ol. Le rendement est 85,0# et le point de fusion est 110-111,5°C0 + 26,3 - 0,7° (c = 0,969, chloroforme). IR:/^^01 1733, 1251 , 1240, 1220, 1045cm max 25 Analyse calculée pour C22H^^02S: C. 72,77; H. 9,45; S. 8,84. Trouvé : C. 73,02; H. 9,48; S. 8,59. Exemple 7 Préparation du 2a,3 drarstan-17P-ol dans 10 ml de dichlorométhane a été additionnée de 0,7 ml de 1,1-diméthoxycyclopentane et de 3 mg de sel de pyridine d'acide p-toluènesulfonique; le mélange est chauffé pendant trois heures au bain-marie (température de bain 50°C) avec dis-35 tillation azéotropique. Après addition de deux gouttes de pyridine au mélange réactionnel, ce dernier est évaporé sous pression réduite. La purification du résidu par chromatographie sur de l'alumine donne le 2a,3a-épithio-17P-(1-méthoxycyclopentyl)oxy-18-méthyl-5a-androstane pur. 69 07745 21 2004188 Exemple 8 Préparation du 2 1a - A une solution de 299 mg de 2f3,3p-époxy-18-méthyl-5oc.-5 androstan-17P-ol dans 6 ml de pyridine, on ajoute 300 mg de trioxyde de chrome et le mélange est maintenu à la température ambiante toute la nuit. le mélange réactionnel est dilué avec un mélange d'eau et d'acide chlorhydrique à 10 # et extrait avec un mélange d'éther et de chlorure de méthylène. La solution ex-10 traite est lavée avec de l'acide chlorhydrique à 10#, de l'eau, une solution aqueuse à 10 # de carbonate de sodium et de l'eau, tour à tour, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée. Le résidu est dissous dans du benzène, passé à travers un tampon de filtration formé de 4 g d'alumine pour retirer le produit de 15 contamination et évaporé à sec pour donner 197 mg de résidu formé par la 2P,3P-époxy-18-méthyl-5a-androstan-17-one. IR:^™oi4 1730 cm"" . 1b - Le résidu est dissous dans du benzène et mélangé avec une solution de méthyllithiuni dans 1'éther, préparée à partir 20 de 500 mg de lithium, et maintenu à la température ambiante pendant deux jours. Le mélange réactionnel est travaillé comme d'ha-■ bitude pour donner un résidu qui est purifié par chromatographie sur couche mince pour donner 61 mg de 2p,3p-époxy-17oc, 18-diméthyl-5oc-androstan-17P-ol qui est dissous dans l'éther et traité avec 25 une solution éthérée d'acide thiocyanique pour dorer SCtagde 3oc-thio-cyanato-17 ^ TticLg- 2160 cm"" . Ce dernier produit est dissous dans un mélange de 1 ml de dioxane et de 1 ml de méthanol et mélangé avec une solution de 70 mg de carbonate de potassium dans 0,5 ml d'eau. La so-30 lution mélangée est agitée toute la nuit à la température ambiante. Le mélange réactionnel est dilué à l'eau et extrait au chlorure de méthylène. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée sous vide. La purification du résidu par chromatographie sur couche mince et recristallisa-35 tion à partir d'un mélange d'acétone et d'hexane donne 30 mg de 2oc., 3cr- épithio-17oc, 18-diméthyl-5a-androstan-17P-ol dont le point de fusion est 133-134°C. + 1,6 £ 0,8° (c = 0,491, chloroforme). IR :i}Nu3o1 3458, 1147, 1107, 1098, 943, 904 cm"1. Analyse calculée msLX pour C21H34OS : C. 75,39; H. 10,24; S. 9,58. Trouvé C. 75,55; 40H. 10,34; S. 9,57. 69 07745 22 2004188 2 - A une solution de 300 mg de 2a,3a-épithio-18-méthyl-5a-anàrostan-17|3-ol dans 6 ml de pyridine, on ajoute 300 mg de tri-oxyde de chrome et on agite toute la nuit à la température ambiante. Le mélange réactionnel est dilué à l'eau avec de l'acide 5 chlorhydrique à 10 # et extrait à l'eau, séché et évaporé sous vide pour donner 278 mg de 2a,3a-épithio-18-méthyl-5a-androstan- 17-one qui est dissous dans 5 ml de dioxane, mélangé avec une solution d'iodure de méthylmagnésium dans 1'éther préparée à partir de 500 mg d'iodure de méthyle et chauffé à reflux pendant 1 10 heure. Le mélange réactionnel est mélangé avec une solution aqueuse à 10 io de chlorure d'ammonium et extraite à l'éther. La solution extraite est lavée à l'eau, séchée et évaporée sous vide. La recristallisation du résidu à partir d'un mélange d'acétone et d'hexane donne 143 mg de 2oc,3a-épithio-17a,18-diméthyl-5a-andros-15 tan-17P-ol dont le point de fusion est 133-135°C." D'une manière semblable, le 2a,3oc-épithio-17a-éthynyl-18-mé-thyl-5a-androstan-17P-ol est préparé à partir du 2a,3a-épithio- 18-méthyl-5a-androstan-17p-ol par l'intermédiaire du composé 17-oxo. 20 Exemple 9 Préparation du 2oc,3a-épithio-18-méthyl-5a-androstan-17p-ol Un mélange de 240 mg de 2cr-bromo-3-oxo-18-méthyl-5a-androstan-17P-ol et de 160 mg de thiocyanate de potassium dans 640 ml d'acétone est chauffé à reflux sur un bain-marie pendant 5 heures. 2 5 Le mélange réactionnel est refroidi et filtré pour retirer la matière solide et concentré à sec. Le résidu est dissous dans du chlorure de méthylène et lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé sous vide. Le recristallisation du résidu à partir de 1'éther donne le 2oc-thiocyanato-3-oxo-18-méthyl-30 5a-androstan-17P-ol, et ce dernier est dissous dans du méthanol et mélangé avec une solution de 60 mg de borohydrure de sodium dans le méthanol„ Le mélange est maintenu à la température ambiante pendant 3 heures, puis dilué à l'eau, extrait au chlorure de méthylène et lavé à l'eau. La solution est séchée sur du sulfate de 35 sodium anhydre et évaporée à sec» Le résidu est dissous dans 10 ml de méthanol et mélangé avec une solution de 50 mg de carbonate de potassium dans 5 ml de méthanol. Après repos à la température ambiante toute la nuit, le mélange est dilué à l'eau, extrait au chlorure de méthylène et lavé à l'eau. La solution lavée est sé-40 chée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. La re 69 07745 23 2004188 cristallisation du résidu à partir d'un mélange d'acétone et d'éther donne 89 mg de 2cr,3 Exemple 10 5 Préparation d'injection Une solution dans l'huile pour injection intramusculaire, composée de 10 mg de 2a,3œ-épithio-18-méthyl-5 Exemple 11 Préparation de comprimés ou de tablettes 10 comprimés ou tablettes sont préparés à partir de 25 mg 15 de 2a,3 La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à 25 l'homme de l'art. 69 07745 24 2004188 REVENDICATIONS 1 - Composé caractérisé en ce qu'il a la formule X 10 H - où A représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe YO ou ZS ; B représente le groupe oxo, le groupe hydroxy, un groupe YO ou ZS ; ou "bien A et B combinés ensemble représentent un groupe hydroxy ou un groupe épithio formant un pont entre 15 les positions 2 et 3, où Y représente l'atome d'hydrogène ou un groupe acyle, Z représente un groupe acyle ou un groupe nitrile, X représente le groupe oxo ou le groupe -"OR , où R est l'atome Ml» d'hydrogène, un groupe acyle ou un groupe cycloalkyle inférieur et R' est l'atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné inférieure 20 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A et B combinés ensemble représentent le groupe épithio, c'est-à- dire qu'on obtient un composé ayant la formule : X 25 30 où X représente le groupe oxo ou le groupe ^-OR, où R est un atome d'hydrogène, un groupe acyle ou un groupe cycloalicyle inférieur et R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné inférieur. 3 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que X est le groupe j--0H, c'est-à-dire qu'on obtient le 2oc,3 35 18-méthyl-5 4 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que X est le groupe ç^O-alcanoyle inférieur, c'est-à-dire qu'on obtient NH un alcanoate inférieur de 2 40 5 - Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que 69 07745 25 2004188 le groupe alcanoyle inférieur e& le groupe aaétyle,c'est-à-dire qu'on obtient l'acétate de 2a,3a-épithio-18-méthyl-5a-androstan-17|3-ol. 6 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que 5 X est le groupe^^O-cycloalkyle, c'est-à-dire qu'on obtient le 2a,3a-épithio-18-Séthyl-17P-cycloalkyloxy inférieur-5a-androstanee 7 - Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le groupe cycloalkyle inférieur est le groupe 1-méthoxy-cyclo-pentyle^c 'est-à-dire qu'on obtient le 2a,3a-épithio-17f3-(méthoxy-10 cyclopentyl)oxy-18-méthyl-5a-androstane. 8 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que X est le groupe ^OH , c'est-à \hydrocarboné inférieur tient le 2a,3a-épithio-18-méthyl-17a-substitué par un groupe hydrocarboné inf érieur-5a-androstan-17(3-ol. 15 9 - Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le groupe hydrocarboné inférieur est le groupe méthyle, c'est-à-dire qu'on obtient le 2a,3a-épithio-17a,18-diméthyl-5a-androstan-17[3-ol, ou est le groupe éthynyle, c'est-à-dire qu'on obtient le 2a,3a-épithio-17a-éthynyl-18 11 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que B est le groupe oxo et A est l'atome d'hydrogène, c'est-à-25 dire qu'on a un composé ayant la formule : 35 d'hydrogène, un groupe acyle ou un groupe cycloalkyle inférieur et R' étant l'atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné inférieur. 12 - Composé selon la revendication 11, caractérisé en ce que R est l'atome d'hydrogène et R' est l'atome d'hydrogène, 40 c'est-à-dire qu'on obtient le 3-oxo-18-méthyl-5a-androstan-17|3- 69 07745 26 2004188 ol, ou bien R est l'atome d'hydrogène et R' est le groupe méthyle, c'est-à-dire qu'on obtient le 3-oxo-17 13 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que B est le groupe oxo et A est un atome d'halogène, c'est-à-dire qu'on obtient le composé ayant la formule t 10 15 m où X représente le groupe oxo ou le groupe ^£)R, où R est l'atome \Et' d'hydrogène, un groupe acyle ou un groupe cycloalkyle inférieur et R1 est l'atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné inférieur, hal représentant un atome d'halogène, 20 14- - Composé selon la revendication 13» caractérisé en ce que R et R' représentent des atomes d'hydrogène et hal représente l'atome de brome, c'est-à-dire qu'on obtient le 2 15 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce 25 que A représente l'atome d'hydrogène et B représente le groupe hydroxyle, c'est-à-dire qu'on obtient le composé ayant la formule: 30 H où X représente le groupe oxo ou un groupe —-OR, R étant l'atome \R» 35 d'hydrogène, un groupe acyle ou un groupe cycloalkyle inférieur et R* est l'atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné inférieur, hal représentant un atome d'halogène» 16 - Composé selon la revendication 15, caractérisé en ce 4-0 que hal est l'atome de brome et X est -"OH, c'est-à-dire qu'on 9 07745 27 2004188 obtient le 2 17 - Composé selon la :revendication 1, caractérisé en ce que A et B se combinent ensemble pour représenter un groupe épo- -xy, c'est-à-dire qu'on obtient un composé ayant la formule : où X représente Tin groupe oxo ou un groupe 15 18 - Composé selon la revendication 17, caractérisé en ce que X est^OH, c'est-à-dire qu'on obtient le 2{3,3|3-époxy-18- méthyl-5oc-aldrostan-17|3-ol, ou bien X est le groupe oxo, c'est-à- dire qu'on obtient la 2f3,3£-époxy-18-méthyl-5oc-androstan-17-one, ou bien X est le groupe ^OH , c'est-à-dire \hydrocarboné inférieur 20 qu'on obtient la 2f},3P-époxy-17 . boné inférieur-18-méthyl-5a-androstan-17P-ol et, en particulier lorsque le groupe hydrocarboné inférieur est le groupe méthyle, on obtient le 2p,3{3-époxy-17 19 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce ^ qu'un des A et B représente le groupe YO et l'autre représente le où X représente un groupe oxo ou le groupe ^"OR, où R représente 35 l'atome d'hydrogène, un groupe acyle ou cyci§alkyle inférieur et R' est l'atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné inférieur, Y est l'atome d'hydrogène ou un groupe acyle, Z est le groupe acyle ou un groupe nitrile, pourvu que ZS contienne un atome de soufre actif qui peut être transformé en un groupe épithio par 40 traitement avec une base, en présence du groupe YO à l'atome de 69 07745 28 2004188 carbone adjacent. 20 - Composé selon la revendication 19, caractérisé en ce que Y est l'atome d'hydrogène, Z est un groupe nitrile et X est le groupe ^-OH, c'est-à-dire qu'on obtient le 3a-thiocyanato-18- 5 méthyl-5oc-androstane-2p, 17P-diol et le 2oc-thiocyanato-18-méthyl-5 est un groupe nitrile et X est ç^OH , c'est- s-hydrocarboné inférieur à-dire qu'on obtient le 3oc-thiocyanato-17a-substitué par un groupe hydrocarboné inférieur- 18-méthyl-5a-androstane-2|3.*.170-diol et, 10 quand le groupe hydrocarboné est le groupe méthyle, on obtient le 3a-thiocyanato-17oc, 18-diméthyl-5tx-androstane-2p, 17P-diol. 21 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que où X représente le groupe oxo ou un groupe ---OR, ouù R et R* sont tels que définis précédemment dans la revendication 19- et Z est un groupe acyle ou un groupe nitrile. 25 22 - Composé selon la revendication 21, caractérisé en ce que Z est le groupe nitrile, X est-rOH, c'est-à-dire qu'on obtient le 2cc-thiocyanato-3-oxo-18-mét>Syl-5cc-androstan-17|3-olo 23 - Procédé de préparation du composé tel qu'indiqué dans la revendication 2, c'est-à-dire xm composé ayant la formule : où X représente le groupe oxo ou le groupe -"OR, où R est l'atome NR' d'hydrogène, un groupe acyle ou un groupe cycloalkyle inférieur 40 et R' est l'atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné inférieur, 69 07745 29 2004188 caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé ayant où X est tel qu'indiqué précédemment, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, Z représente un groupe acyle ou un groupe nitrile, pourvu que ZS contienne un atome de soufre actif qui puisse être transformé en groupe épithio par traitement avec 15 une "base, en préôence du groupe YO à l'atome de carbone adjacent, par traitement avec un composé basique» 24 - Procédé de préparation du composé indiqué dans la revendication 2, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un dessus, qui est traité par un réducteur pour obtenir un composé ayant la formule : i 69 07745 30 2004188 où X est tel que défini ci-dessus, ce dernier étant traité avec un composé contenant du soufre actif pour préparer un composé où X est tel qu'indiqué ci-dessus, Z représente un groupe acyle ou un groupe nitrile, Y représente l'atome d'hydrogène ou un 30 groupe acyle, qui est alors traité par un composé "basique pour obtenir le composé désiré. 25 - Procédé de préparation du composé indiqué dans la revendication 2, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un 69 07745 2004188 où X est tel que défini précédemment dans la revendication 23, hal représente un atome d'halogène, par traitement avec un agent contenant du soufre actif pour préparer un composé ayant la formule t 10 où Z est un groupe acyle ou un groupe nitrile, X est tel qu'indi-15 qué ci-dessus, qui est traité avec un réducteur pour préparer un composé ayant la formule : X 20 25 où X et Z sont tels que définis précédemment, qui est alors traité avec un composé "basique pour obtenir le composé recherché. 26 - Procédé de préparation du composé ayant la formule : 30 35 où X représente un groupe oxo ou le groupe/OR , où R est le groupe \R' acyle ou un groupe cycloalkyle inférieur et R* est un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné inférieur,qui consiste à faire réagir un composé ayant la formule : 69 07745 32 2004188 OH 5 S. H 10 où R1 est tel que défini cir&essus, avec un agent d'acylation ou un agent formant un cycloalkyléther„ 27 - Procédé de préparation du composé ayant la formule : où A représente l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe YO ou ZS j B représente le groupe oxo, le groupe hydroxyle, un groupe YO ou ZS, ou A et B combinés ensemble représentent un groupe époxy ou un groupe épithio formant un pont entre les po-25 sitions 2 et 3, où Y représente l'atome d'hydrogène ou un groupe acyle, Z représente un groupe acyle ou un groupe nitrile, R' représente l'atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné inférieur, dans lequel R' est un groupe hydrocarboné inférieur, qui consiste à traiter un composé ayant la formule : 15 20 35 A B H où A et B sont tels que définis précédemment, avec un composé 40 organométallique„ 69 07745 13 2004188 28 - Préparation pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif un composé tel qu'indiqué dans la revendication 2. 29 - Préparation anti-estegène accompagnée d'effets secondaires 5 moindres androgène et myogène, caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif un composé indiqué dans la revendication 2C 30 - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle renferme un composé indiqué dans la revend!cation 2 sous forme 10 convenant à l'injection, sous forme de tablettes ou de comprimés ou en solution.