FR 2007420 A1 19700109 FR 6910893 A 19690409 69 10893 : 2007420 L'invention a pour objet de nouveaux :dép%vé's formatai di-niques de la diphényl-sulfone, présentant.une. activité ànti-palustre, ainsi qu'un procédé permettant de préparer ces composés» Elle concerne également un médicament antipalustre contenant les 5 nouveaux composés comme substance active. Les composés de-1'invention répondent à la formule dans laquelle Z forme, avec l'atome drazote adjacent, un reste pyrrolidino, pipéridino. ou morpholino. 10 Conformément à l'invention, on obtient les. nouveaux composés en faisant réagir la 4.4r-diamino-diphényl-sulfone -3VQNH2 avec des composés N-formyliques répondant à la formule 15 0 =• CH -1 ,Z dans laquelle Z a les significations indiquées plus haut, en présence d'halogénures d'acides, et en mettant éventuellement en liberté les bases dont dérivent les sels ainsi obtenus. Les composés N-formyliques utilisés comme substances 20 de départ sont la N-formyl-pyrrolidine, la N-forray1-pipéridine et la N-formyl-morpholine. Leur préparation est connue. Comme halogénures d'acides, on peut envisager, pour la réaction, les halogénures d'acides minéraux et organiques les plus courants. On en citera cpmrae exemples : le chlorure de 25 thlonyle, l'oxychlorure de phosphore, l'acide chloro-sulfonique, le chlorure de l'acide benzène-suifonique, le chlorure de l'acide p-toluène-sulfonique, le phosgène, des esters de l'acide chioroformique, le chlorure d'oxalyle. On fait réagir les composantes réactionnelles, avanta-30 geusement en proportions équimolaires, c'est-à-dire que, pour une mole de 4.4'-diamino-dighényl-sulfone, on mot en jeu 2 moles des composés N-formyliques et 2 moles d*halogenure dracide ; on peut cependant utiliser un excès des deux partenaires réaction-* nels cités en dernier lieu. Il est généralement avantageux d'u-35 tiliser aussi un diluant ou un dispersant. La quantité du milieu 69 10893 2 2007420. .réactionnel représentera, de préférence, de 5 à 20 fois celle ... des.composantes à faire réagir .Conviennent auci'i titre ^"'dés sol-. .. , vMits organiques inertes, en ]terticulïiër':Hes ^théfe,*; comme . „1.' éther di-isopropylique, lé tétraliydrofUraiine/ Lië'dfoxàimië, 5 des éthers ,dialkyliques de 1 'éthylène-g^ycol: et ~dëss^t]Séi*s di-alkyliques du diéthylène-glycol. Un milieu rëactionnèl sation particulièrement avantageuse est constitué-par un excès du composé N-formylique. Cet excès peut être récupéré après le traitement complémentaire du mélangé résultant de la réactièn. 10 La réaction est, dans la plupart des cas, exothermique. On opère à des températures allant de 0 à 100° et, avantageusement, à la température ambiante, qurbn peut obtenir en refroidissant ou en réglant 11 addition des partenaires réactionnels. ; Suivant les conditions dans lesquelles elle s*effectue, la réac-15 tion dure de quelques minutes à plusieurs heures. En général, on procède de la manière suivante : on dissout la 4.V-diamino-diphényl-sulfone dans un solvant approprié et on. ajoute le composé N-formylique, ou bien on dissout simplement la sulfone dans un excès du composé N-formylique, après 20 quoi on introduit goutte à goutte lfhalogénure d*acide, tout en agitant. Dans ces conditions, un refroidissement extérieur permet de maintenir le mélange réactionnel à la température ambiante. Quand on utilise un solvant, les produits de la réaction préci-25 pitent sous forme de sels et peuvent être isolés par essorage. En introduisant les sels ou la solution réactionnelle (dans le cas où lron a utilisé comme solvant un excès de composé N-formy-lique) dans des solutions aqueuses d'alcalis, en particulier dans des solutions ammoniacales, on obtient les bases libres. 30 Celles-ci sont solides et on peut les isoler par essorage ou en secouant avec un solvant non miscible à lreau, et, éventuellement, les recristalliser dans un solvant' approprié, par exemple un alcool tel que le butanol. Les nouveaux produits peuvent être utilisés comme mé-35 dicaments. Ils conviennent, en particulier,* pour"lë traitement et la prophylaxie de maladies provoquées par dés" plasmodiums ' -r (paludisme) et des mycob^ctéries (tuberculose et' lèpifè) .'"Dans lrépreuve chez la souris, on constate "que leur acticih contre , - .**. . c Plasmodium berghei,. même contre des souches résistantes 'à' 40 1'antipalustre bien connu qu'est le diphosphate' de T-chloro-4- '69 10893 2007420 (4r-diéthylamino-1'-raéthylbutylaraino}-quinoléine (connu sous la dénomination commune de diphosphate de chloroquiné),est remarquablement efficace, même à de faibles doses, et s'accompagne d'une faible toxicité. Ils sont supérieurs aux composés connus 5 ayant une structure voisine, au point de vue de l'efficacité et/ou de la toxicité. Les animaux d'épreuve sont infectés par vole intrapéri-tonéale, à l'aide d'un mélange constitué d'une partie de sang, dont plus de 30 # des hématies contiennent Plasmodium berghei» 10 et de 99 parties de soluté physiologique. On compare le cours de l'infection chez les animaux témoins, où il aboutit, en général, au bout de 6 à 8 jours après l'inoculation (p.i.) à la mort de l'animal, avec d'importantes lésions hématologiques, et celui qu'elle a chez les animaux traités pendant une durée 15 de plus de 21 jours, ceci à l'aide de frottis de sang colorés au Giemsa. On suit le schéma thérapeutique ci-dessous : 1er traitement 2 heures p.i. en sous-cutanée 2ème " 1 jour p.i. " 3ème " 2 jours p.i. " 20 4ème " 4 jours p.i. ' * 5ème " 5 jours p.i. " La première recherche de Plasmodium berghei sur frottis de ssmg colorés s'effectue 6 jours après l'inoculation ; d'autres suivent à des intervalles de 3 jours pendant une durée de 25 21 jours pour dépister les animaux qui rechutent. Au bout de ce délai, on arrête les examens. On désigne par "dose curative minimum" (d.c.m.), la dose qui a pour effet de maintenir pendant l'épreuve de 21 jours l'absence de parasite dans le sang des animaux (par contre une."dose à rechute" a pour résultat, 30 après Une négativation hématologique initiale, un retour à la -positivité à un moment assez difficile à déterminer avec précision. Les animaux succombent généralement à l'infection). Les résultats des recherches sont exposés dans les tableaux I et II. 35 Dans l'épreuve chez la souris, on utilise les composés suivants . !" • - ILa .4.4'-bis-(N.N-tétraméthylène-formamidino)-diphényl-sulfone , ; .. II. La 4,4 ' -bis- (N. N^3-oxa-pentaméthylène-formamidino) -40 diphényl-sulfone. 4 2007420 TABLEAU I Action chimiothérapique chez la souris contre une souche de Plasmodium berghei résistante au diphosphate de chloroquiné. 5 10 TABLEAU II Toxicité pour 1s souris. Composé Dose maximum tolérée en Kg/kg* per os 15 Diphosphate de chloroquiné I II Les produits conformes à lfinvention peuvent être administrés, éventuellement en mélange avec les excipients couramment utilisés en pharmacie, par voie parentérale ou, de préférence, par voie orale. Dans le cas d'administration perorale, on peut envisager, comme formes de présentation, de préférence des comprimés, des dragées, ou encore des capsules-, dans lesquels les composés sont incorporés en tant que substance active en association avec les excipients habituels, cotrane le lactose, l'amidon, la gomme adragante, le talc, le stéarate de magnésium La dose de prise unitaire sera avantageusement comprise à peu près entre 25 et 100 mg, mais on peut également utiliser des unités de prise nettement en dehors de ces limites, qui peuvent éventuellement, avant administrationêtre scindées ou, au contraire, groupées. Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer la présente Invention. Les températures y sont indiquées en 'degrés Celsius. . 69 10893 Composé Diphosphate de chloroquiné I II Dose en mg/kg, per os Action 5 x Î10 5 x 20 5 x 40 Rechute d.c.m. d.c.m. 1 x 500 1 x 1500 1 x > 5000 20 25 30 35 5 69 10893 2007420 . EXEMPLE 1 : 4.4' -bis- (N.N-tétraméthylène-formamidino.)- diphényl-sulfone.. "/ A 60 g (0,6 mole) de N-formyl-pyrrblidine, en solution 5 dans 200 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute goutte à goutte, tout en refroidissant et en agitant, à une température allant de 10 à 20°, 46 g (0,3 mole) d'oxychlorure de phosphore, en solution dans 100 ml de tétrahydrofuranne sec. Dans cette, solution on introduit goutte à goutte, tout en refroidissant et en agitant 10 bien, à une température comprise entre '20 et 3024,8 g (0,1 mole) de 4.4 '-diamino-diphényl-sulfone, en solution dans J0 ml de l'éther diméthylique de 1'éthylène-glycol. Vers la fin de la réaction, le produit final commence à précipiter sous forme de sel ; on continue à agiter pendant encore line heure à la tempé-15 rature ambiante. On sépare le sel par essorage, on le lave au tétrahydrofuranne, on le sèche à l'air, puis on l'introduit, tout en refroidissant et en agitant bien, à la température ambiante, dans ri000 ml d'ammoniaque binormale. Après cela, la réaction présente encore une réaction nettement alcaline. On 20 sépare par essorage la base libre qui a précipité, on la lave à 1'eau et on la recristallise dans le n-butanol. On obtient 24 g, soit 58 % du rendement prévu par la théorie, de 4.4'-bis-(N.N-tétraméthylène-formamidino)-diphényl-sulfone, sous forme de cristaux jaunes fondant à 198-199°• 25 On obtient de la même manière : - la 4.4'-bis-(N.N-pentaméthylène-formamidino)-diphényl-sulfone, avec un rendement, de 81 % ; point de fusion : 203-204°. la 4.4'-bis-(N.N-3-oxa-pentaméthylène-formamidino)-diphényl-sulfone, avec un rendement de 62 % \ point de fusion : 30 200-202°. EXEMPLE 2 : 4.4'-bis-(N.N-tétraméthylène-formamidino)-diphényl-suifone. A 24,8 g (0,1 mole) de 4.41-diamino-diphényl-sulfone en solution dans 99 g (1 mole) de N-formyl-pyrrolidine, on 35 ajoute goutte à goutte, à une température de 30 à 40°, tout en refroidissant et en agitant, 34 g (0,22 mole) d'oxychlorure de phosphore. On continue à agiter pendant encore une heure à la température ambiante, puis on ajoute, tout en poursuivant l'agi-tation, 500 ml d'acétone sèehe ou de chlorure de méthylène. 40 On sépare par essorage le sel qui a précipité, on le lave à 6 69 10893 2007420 * î l'acétone, on le sèche à 1'air et on 1'introduit, sous bonne . agitation, dans 1000 ml d' ansnoniaqi«e binox?aiale (après cela, la réaction présente encore une réaction .nettement ^câline).. . On sépare par essorage la base ainsi libérée, on la 5 lave à l'eau et on-la-recristallise dans le n-butanol. On obtient 26 g, soit 64 % dû rendement prévu par la théorie, de la 4.4*-bis-(M.K-tëtrardétliylène-formainidino)-diphé-nyl-sulfone, qui fond à 200®. 69 10893 2007420 REVENDICATIONS 1.- Des dérivés formamidiniques de la diphényl-sulf one, répondant à la formule générale Z N - CH= N 5 dans laquelle Z forme, avec l'atome d'azote adjacent, un reste pyrrolidino, pipéridino ou morpholino. , - 2.- La 4.4'-bis-(N.N-tétraméthylène-forraamidino)-diphényl- suifone. 3.- La 4.4'-bis-(N.N-pentaméthylène-formamidino)-diphé-10 nyl- sul f one. 4.- La 4.4'-bis-(N.N-3-oxa-pentaméthylène-formamidino-di phény1-sulfone. 5.- Un procédé de préparation de dérivés formamidiniques de la diphényl-sulfone, tels que spécifiés à la revendica- 15 tion 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 4.4'-diamino-diphényl-suifone. iyj-f V>-so2- NH2 avec des composés N-formyliques répondant à la formule /""N 0=CH — N^£ 20 dans laquelle N Z a la signification indiquée plus haut, en présence d1halogénures d'acides, et on met éventuellement en liberté les bases dont dérivent les sels ainsi obtenus. 6.- Un médicament agissant contre le paludisme, caractérisé en ce qu'il contient un des dérivés formamidiniques de la 25 diphényl-sulfone spécifiés à la revendication 1, 7.- Un médicament tel que spécifié à la revendication 6, caractérisé en ce qu'il contient, outre la substance active, des excipients et qu'il est présenté sous une forme destinée à la voie orale.