FR 2000571 A1 19690912 FR 6900649 A 19690116 69 00649 1 2000571 La présente invention concerne un procédé pour la préparation de 17a-monoesters de lip,17a,21-trihydroxystéroïdes. On sait déjà que l'estérification en conditions douces des 11(3,17ct* 21-trihydroxystéroïdes conduit à la formation 5 de 21-monoesters tandis que dans des conditions plus vigoureuses, on obtient des 113,21-diesters. Des conditions encore plus vigoureuses conduisent à la formation de llfï, 17a, 21-triesters des llp,17a,21-trihydroxystéroldes. Les 17a-monoesters de ces stéroîdes ne peuvent pas 10 être préparés de cette manière. On sait que la préparation par hydrolyse sélective desdits lip,17a,21-triesters donne lieu aussi à des difficultés. Dans des conditions d'hydrolyse douces, le groupe 21-ester est facilement éliminé. Si on effectue l'hydrolyse 15 dans des conditions plus vigoureuses, le groupe 17a-acyle se réarrange en un groupe 21-acyle, après quoi, il est facilement éliminé. Après hydrolyse du groupe 17a-acyle et du groupe 21-acyle, le groupe lip-acyle est éliminé seulement dans des conditions plus vigoureuses. 20 Selon le brevet anglais n° 1.097.164, on acyle un 110,17a-dihydroxy-21-acyloxystéroîde en position 110 avec formation du lip-trihalogénoacétoxy-17a-hydroxy-21-acyloxystéroîde, en utilisant un anhydride trihalogénoacétique dans la pyridine à une température d'environ -20°C. Le stérolde de départ pour 25 ce procédé, à savoir le 110,17a-dihydroxy-21-acyloxystéroIde, peut être préparé selon le brevet anglais n° I.O97.I65, par traitement d'un 110,17a,21-trihydroxystérolde par un anhydride d'acide ou un halogénure d'acide en présence d'une base organique tertiaire à une température de 0~j50°C pendant 1 à 24 heures. 30 On acyle ensuite le 110-trihalogénoacétoxy-17a- hydroxy-21-acyloxystéroîde en position 17a, en le traitant par un acide alcanolque inférieur ou son anhydride à la température ambiante,en utilisant un acide fort comme catalyseur. Selon ce procédé, on peut aussi effectuer l'acylation avec un acide 35 alcanolque comme agent acylant à une température d'environ 80°C en présence d'anhydride fluoracétique. On élimine ensuite sélectivement le groupe 110-triha-logénoacétyle par traitement du 110-trihalogénoacétoxy-17a,21-dlacylstérôîde par un sel d'un.acide ayant un pKa compris entre 69 00649 s 2000571 2,3 et 7*3* dans un alcool inférieur. On transforme enfin le 110-hydroxy-17a,21-diacylstéroîde ainsi obtenu en 110,21-dihydroxy-17a-acyloxystéroîde, par exemple, par hydrolyse par l'acide perohlorique dans le méthanol à 0°C. 5 II est possible aussi de préparer des 110,21-dihy- droxy*-17oi-acyloxystéroîdesen utilisant en partie le procédé selon la demande de brevet hollandais n° 67.OI919. Selon cette demande de brevet, on peut transformer les 110,17a,21-trihydroxystéroîdes en 21-méthanesulfonatè 10 correspondant par le chlorure de méthanesulfonyle dans la pyridine anhydre à une température de 0°C. On peut ensuite transformer le 21-méthanesulfonate en 110-nitrate-17a-hydroxy-21-méthanesulfonylstéroîde par réaction avec le nitrate d'acé-tylei après quoi, on acyle le groupe 17a-hyàroxy avec un 15 anhydride ou un halogénure d'acide carboxylique en présence d'un acide fort comme catalyseur. Selon ce procédé, on peut également effectuer l'acylation- avec un acide carboxylique en présence d'anhydride fluoracétique. On réduit ensuite sélectivement le groupe 110-nitrate 20 en utilisant la poudre de zinc et l'acide acétique comme agent réducteur et on obtient le 110-hydroxy-17a-acyloxy-21-méthane-sulfonylstérotde. Les 110-hydroxy-17a-acyloxy-21-méthanesulfonystéroîdes qui sont selon cette description de brevet, utilisés comme 25 produits de départ pour la préparation des 110-hydroxy-17a-acyloxy-21-désoxystéroîdes, peuvent aussi être transformés en 110,2l-dihydroxy-17ct-acyloxystéroîdes par hydrolyse douce du groupe 21-méthanesulfonyle. Les procédés ci-dessus pour la préparation des 30 17a-monoesters de 110,17a,21-trihydroxystéroîdes par hydrolyse sélective de leurs 110,17a,21-triesters impliquent la nécessité d'effectuer l'hydrolyse des groupes ester en position 11 et en position 21 respectivement, en deux étapes différentes. Selon le brevet anglais n° 996.080, on prépare 35 des 17a-monoesters de 110,17a,21-trihydroxystéroîdes par réaction de 110,17c,21-trihydroxystéroîdes avec un orthoester dans un solvant organique en présence d'un acide comme catalyseur. On obtient un 17a,21-(l'-alkoxy-méthylidènedioxy l-substitué)stéroîde que l'on transforme en 17a-acyloxy-21- 69 00649 3 2000571 hydroxystéroîde par traitement par un acide organique ou minéral. Cependant, il s'est révélé que ce procédé ne peut pas être utilisé pour la préparation de 17a-monoesters ayant un groupe acyle qui contient plus de 9 atomes de carbone. 5 Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on protège le groupe 110-hydroxy d'un 110,17a-dihydroxy-21-acyloxystéroIde par transformation en un groupe silyloxy ou silyloxy substitué. Le groupe l7a-hydroxy du 110-silyloxy ou 110-silyloxy substitué-17a-hydroxy-21-acyloxystéroîde peut 10 alors être acylé avec le groupe acyle désiré, après quoi, on élimine le groupe silyle en position 11 et le groupe acyle en position 21 par alcoolyse ou hydrolyse en conditions douces. On peut obtenir le 21-monoester par acylation du 110,17a,21-trihydroxy-stérolde au moyen d'un anhydride d'acide alcanolque 15 inférieur, de préférence l'acide acétique, en présence d'une aminé tertiaire telle que la pyridine. On obtient les 11-siïyléthers jusqu'à présent inconnus en traitant le 110,17a-dihydroxy-21-acyloxy-stéroîde par des agents connus de silylation, tels que triméthylchloro-20 silane, hexaméthyldisilazane, triéthylehlorosilane ou triéthyl-bromosilane. D'autres agents que l'on peut utiliser sont les silylamides, tels que triméthylsilylacétamide ou bis-(triméthyl-silyl)-acétamide. On effectue la réaction de silylation avec un halogénosilane, de préférence en présence d'une aminé 25 tertiaire, telle que la pyridine. La silylation n'affecte pas en général le groupe 17-hydroxy. L'estérification du groupe 17a-hydroxy dans le 110-siloxy-17a-hydroxy-21-acyloxy-stéroîde peut s'effectuer par des procédés connus, par exemple avec un anhydride d'acide 30 carboxylique et un acide fort;, tel que l'acide p-toluènesulfo-nique ou l'anhydride trifluoracétique et un acide carboxylique. La réaction d'acylation ne doit pas être effectuée en présence d'un acide halohydrique pour éviter la coupure du groupe silyléther. 35 Après 1'acylation du groupe l7a-hydroxy, on soumet les groupes protecteurs en positions 11 et 21 à l'hydrolyse ou à 1'alcoolyse, de préférence en conditions douces pour éviter un réarrangement possible du l7a-monoester résultant en 21- 69 00649 2000571 monoester isomère. On effectue l'hydrolyse ou l'alcoolyse de préférence en présence d'eau ou d'un alcool inférieur tel que l'éthanol et d'un acide minéral, par exemple l'acide chlorhy-drique. De préférence, on combine la réaction d'acylation en 5 position 17 et l'hydrolyse suivante. Donc, on contrôle de préférence la réaction d'acylation par chromatographie en couche mince. Lorsque la réaction est terminée, on peut effectuer l'hydrolyse ou 1'alcoolyse en ajoutant de l'eau ou un alcool inférieur et un acide fort. Le nouveau procédé de pré-10 paration des 17a-monôesters de stéroîdes selon l'invention présente deux avantages : il permet l'introduction en position 17 d'un groupe acyle dérivé d'ion acide carboxylique de poids moléculaire élevé tel qu'un acide carboxylique aliphatique ayant plus de 10 atomes de carbone tandis que simultanément, 15 on peut obtenir un 17a-monoester en deux étapes, à partir d'un 21-ester de 11(3,17a, 21-trihydroxystéroîde. Par exemple, on a préparé de cette manière le 17a-monoester de l'acide myristique. Selon le procédé de l'invention, on peut utiliser comme produit de départ divers 11(3,17a, 21-trihydroxy-stéroîdes, 20 en particulier des composés tels que les 21-esters de 1'hydrocortisone (le produit de départ pour le 17a-butyrate d'hydrocortisone), la 0-méthansone et la dexaméth sone. Plusieurs des 17a-îTionoesters des 110,17a, 21-trihydroxy-stéroîdes obtenus par le procédé selon l'invention sont doués de propriétés 25 pharmacologiques intéressantes telles qu'une activité antiinflammatoire extrêmement puissante par voie topique. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1 30 P£éparation_du_12a=butYrate_de_dexaméthasone. On chauffe au reflux 15a 2 g de 9a-fluoro-ll(3,17a-dihydroxy-21-acétoxy-l6a-méthyl-pregna-l, 4-diène~3,20-dione (21-acétate de dexaméthasone) et 7 ml de triméthylchlorosilane dans 35 ml de pyridine anhydre. Après 3 heures, on ajoute 35 encore 7 ml de triméthylchlorosilane. La réaction est complète après 6 heures. On dilue alors le mélange réactionnel par la méthylisobutylcétone, on lave successivement par l'acide sulfurique dilué, par line solution de bicarbonate de sodium et par l'eau. 69 00649 s 2000571 Après évaporation sous vide, on obtient le 21-acétate de lip-triméthylsilyléther de dexaméthasone cristallisé. Rendement : 4,6 g. Spectre I.R. (CHCl^) : 3615, 1745, 1728, 1665, 1628, 1608, 5 1073 et 840 cm'1. Spectre de R.M.N. (CDCl^) : 0,25, 0,92 (doublet), 1,02, 1,48, 2,17, 2,94 (multiplet), 4,38 (multiplet), 4,93 (doublet), 6,1, 6,34 et 7,07 (structure ^fe) ppm. 10 ' On ehauffe au reflux en agitant et à l'abri de l'humidité un mélange de 5g de 21-acétate de lip-triméthyl-silyléther de dexaméthasone, 3,75 ml d'anhydride butyrique, 100 mg d'acide p-toluènesulfonique (monohydrate) et 10 ml de benzène anhydre. On ajoute encore deux portions de 50 mg 15 d'acide p-toluènesulfonique après 2 heures et demie et 5 heures et demie d'ébullition respectivement. La réaction se révèle terminée après 7 heures. On dilue alors le mélange réactionnel refroidi avec 90 ml.de méthanol, puis on ajoute 15 ml d'acide chlorhydrique 20 6N. On abandonne le mélange à la température ambiante pendant 24 heures,après quoi, on le neutralise par l'acétate de sodium et on distille le méthanol sous vide. On extrait le résidu par la méthylisobutylcétone et on évapore l'extrait à siccité • sous vide. On dissout alors le résidu dans le benzène et on le 25 soumet à la chromâtographie sur gel de silice. On combine les fractions d'éluat et on évapore à siccité. On recristallise le résidu dans un mélange méthanol/eau. Rendement : 0,890 g de 17a-butyrate de dexaméthasone. F î 188,5° - 190°C, /~a_7d « + 0,5°(oi,0; CHCl^); 30 Z~a_7D - + 2,6°(C=l,0; dioxane); fE = 238,5nyuj E1^ =325. Spectre I.R. (CHCLj) : 3610, 3500, 1728, 1665, 1630, 1608 et 1175 cm"1. Spectre de R.M.N. (CDCl-j) : 0,93 (triplet), 0,99 (doublet), 1,04, 1,56, 2,28 (quartet), 2,87, * 35 4,30, 6,14, 6,35 et 7,29 (structure A/B) ppm. Analyse : Calculé pour C2gH^0gF(462) : C 67,51$; H 7.» 63# Trouvé : C 67,62#; H 7,72# 69 00649 2000571 Exemple 2 On prépare de manière analogue le l7a-myr'istate de dexaméthasone. F Î 138°C-142°Cj Z~a_7 = -2° (C = 1,0; CHCi,) ACH30h = 239 mai; E}^ = 246 max / 1 cm 5 Spectre I.R.(CHC1 ) : 3615, 3500, 1729, 1709, 1667, 1630, 1609 et 1175 cm"1. Spectre de R.M.N. (CDCl^) : 0,90, 1,04, 1,28, 1,59, 2,29 (quartet), 4,30, 6,15, 6,35 et 7»28 (structure pJb) ppm. 10 Analyse : Calculé pour 0^^0^(602) : C 71,73#; H 9,20# Trouvé ^ 5 C 71,59#; H 9,17# Exemple 3 A - Préparation du llg-triméthylsilyl-éther 15 On ajoute 1,5 ml de triméthylchlorosilane à une solution de 3,4 g de 21-acétate- d'hydrocortisone dans 8 ml de pyridine et on agite le mélange à la température ambiante pendant 90 minutes. On dilue le mélange réactionnel avec 100 ml de méthylisobutylcétone et on ajoute 16 ml d'acide sulfurique 20 6N en agitant et en refroidissant. On sépare la couche organique et on la lave à l'acide sulfurique dilué, puis par le bicarbonate de sodium aqueux à 10# et ensuite par l'eau. On concentre la solution sous vide à un faible volume et on recueille le 21-acétate de 110-triméthylsiloxyhydrocortisone 25 cristallisé. Rendement : 4,0 g; F 195~197°C, /~ol7d = +145°(C=1,0 dans CHCl^). Analyse : Calculé pour c26H40°6si(476'7) : c 65>51#; H 8,46$ Trouvé : C 65,70#; H 8,43# Spectre I.R. (CHCl^) : 3610, 1743, 1724, 1660, 1612, 30 1060 et 838 cm-1. Spectre de R.M.N. (CDCl^) : 0,15, 0,90, 1,37, 2,16, 3,33, 4,46, 4,80, 5,80 et 5,66 ppm Spectre de masse = pic molaire à 476. B - Estérification du groupe l7a-hydroxy 35 A un mélange de 3*65 ml d'anhydride butyrique, 10 ml de benzène anhydre et 50 mg d'acide p-toluènesulfonique, on ajoute 5 g de 21-acétate de lip-triméthylsiloxyhydrocortisone et on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 60 à , 2000571 69 00649 7 90 minutes. On le refroidit ensuite et on le dilue avec 100 ml de benzène. On lave la solution par le bicarbonate de sodium aqueux à 10% et ensuite par l'eau. On sèche la solution obtenue sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre à 5 siccité sous vide. Le rendement est de 7,0 g de ll(3-triméthyl-siloxy-17a-butyryloxy-21-acétoxy-hydrocortisone amorphe. C - Solvolyse de la 116-trlméthylsiloxy-17a-butyryloxy-21-acétoxy-hydrocortisone. A une solution de 7 g de 110-triméthylsiloxy-17a-10 butyryloxy-21-acétoxy-hydrocortisone amorphe dans 15 ml de méthanol, on ajoute 2 ml d'acide chlorhydrique 6N et on agite le mélange à température ambiante pendant 42 heures. On verse ensuite le mélange réactionnel dans 100 ml d'eau et on décante les liquides. On dissout les Insolubles dans le chlorure de 15 méthylène, on lave la solution à l'eau et on la sèche sur sulfate de magnésium. On concentre la solution à siccité sous vide. On recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle contenant une trace d'acide acétique. Le rendement est de 3,1 g de I7a-butyrate d'hydrocortisone ne contenant qu'une trace de 20 21-butyrate d'hydrocortisone. Le 17a-butyrate d'hydrocortisone pur a les propriétés suivantes : ?:204-207°C, /~a_7D = -f 49° (G = 1,0 dans CHCl^) Analyse : Calculé pour C^H-^gOg : c 69,42$; H 8,39# 25 Trouvé : C 69,62& H 8,38# Spectre I.R. (CHCl^) : 3612, 3500, 1725, 1665, 1614, 1725 et 1175 cm"1. Spectre de R.M.N. (CDCl^) : 0,96, 1,47, 3#15 (multiplet), 4,29, 4,5 (multiplet) et 5,7 ppm. 30 Exemple 4 On chauffe au reflux pendant 7 heures un mélange de 1 g de 21-acétate de 110-triméthylsilyléther d'hydrocortisone, 1*54 g d'anhydride adamantylcarboxylique, 10 mg d'acide p-35 toluènesulfonique dans 2 ml de benzène anhydre. On dilue le mélange réactionnel avec 20 ml de benzène et on neutralise par NaHCO^. On sépare par filtration l'adamantylcarboxylate de sodium cristallisé et on évapore le filtrat à siccité sous S 2000571 69 00649 8 vide. On dissout le résidu dans un mélange consistant en 20 ml de méthanol et 1,5 ml d'acide chlorhydrique 6N et on fait bouillir pendant 3 heures. Après refroidissement, on neutralise le mélange par l'acétate de sodium et on précipite 5 le stéroïde par addition d'eau. On sépare le précipité par filtration, on le sèche et on le soumet à la chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange benzène/acétone 10:1. Après combinaison des fractions positives d'éluat 10 et concentration sous vide, on obtient 100 mg de 17a-adamantyl-carboxylate d'hydrocortisone. Par recristallisation dans l'heptane, on obtient un produit fondant entre 224 et 229°C; /-a_7p»+48,5°(C«l,0; CHCl^). Spectre I.R. (CHCl^) : 3615* 3500, 1715, 1665, 1615 et 1270 cm"1, 15 Spectre de R.M.N. (CDCl-j) : 0,94, 1,46, 1,72, 1,86, 4,22, 4,55 et 5,72 ppm. Exemple 5 A) On fait bouillir au reflux pendant 2 heures un mélange 20 consistant en 3 g de 21-acétate de lip-triméthylsilyl-éther d'hydrocortisone, 5,92 g d'anhydride myristique, 30 mg d'acide p-toluènesulfonique et 6 ml de benzène anhydre. On dilue le mélange réactionnel par 20 ml de benzène et on le lave d'abord avec une solution aqueuse diluée de carbonate de sodium et 25 ensuite par l'eau. On évapore l'extrait sous vide à siccité et on le redissout dans une faible quantité de méthanol, après quoi, le myristate de sodium cristallise. On sépare par filtration le précipité et on dilue le filtrat par le méthanol jusqu'à 60 ml. On ajoute à cette 30 solution 5 ml de chlorure de méthylène et 10 ml d'acide chlorhydrique 6N. On abandonne le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 24 heures et ensuite on le neutralise par une solution aqueuse concentrée d'acétate de sodium. 35 On évapore le solvant organique sous vide le plus complètement possible et on extrait le résidu aqueux par la méthylisobutylcétone. On évapore l'extrait à siccité sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne 69 00649 9 2000571 de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange benzène/ acétone 10:1. On combine les fractions contenant le 17a-myristate d'hydrocortisone et on les évapore sous vide. On obtient 580 mg de 17a-myristate d'hydrocortisone amorphe 5 chromatographiquement pur. Spectre I.R. (CHCl^) : 3620, 3500, 1720, 1663 et 1615 cm"1. Spectre de R.M.N. (CDCl^) : 0,88, 0,95, 1,26, 1,47» 3»32, 4,3 et 4,5 ppm. B - Procédé à l'anhydride mixte. 10 On agite à la température ambiante pendant 1 heure tin mélange consistant en 1 g de 21-acétate de 110-triméthyl-silyl-éther d'hydrocortisone, 1,14 g d'acide myristique, 2,5 ml d'anhydride trifluoracétique et 2 ml de chlorure de méthylène anhydre. On dilue le mélange réactionnel par 50 ml 15 de chlorure de méthylène, on le lave avec une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau et on évapore à siccité sous vide. On traite le résidu avec un mélange de 50 ml de méthanol, 7,5 ml d'acide chlorhydrique 3N et 10 ml de chlorure de méthylène à la température ambiante. Après 1 heure, on neutra-20 lise le mélange par une solution aqueuse d'acétate de sodium, on concentre sous vide et on extrait le résidu par la méthylisobutylcétone. . On évapore l'extrait à siccité sous vide et on soumet le résidu à une ohromatographie sur colonne de gel de 25 silice en éluant avec un mélange benzène/acétone 20:1. On obtient 470 mg de 17a-myristate-21-acétate d'hydrocortisone. F : 122-126°C, rojn =+59,7o(C=l,0j CHCl^). On ajoute 190 mg dudit ester à un mélange de 20 ml de méthanol, 3 ml d'acide chlorhydrique 6N et 2,5 ml de 30 chlorure de méthylène et on agite à la température ambiante pendant 24 heures. Après neutralisation par une solution • aqueuse d'acétate de sodium, on évapore le solvant organique sous pression réduite et on extrait le résidu aqueux par la méthylisobutylçétone. On évapore l'extrait à siccité sous vide 35 et on purifie le résidu par chromatographie comme décrit sous A. On obtient 160 mg du produit amorphe. Ce produit est identique,d'après ses spectres I.R. et de R.M.N., au produit obtenu selon le procédé décrit sous A. 69 00649 2000571 Exemple 6 Prégaratlon_du_lJg-ç;£2loE£0£Ylçarbox£late_d^h;£drocortisone. On chauffe au reflux en conditions anhydres un mélange de 5 g de 21-acétate de lip-triméthylsilyl-éther d'hydrocortisone, 50 mg d'acide p-toluènesulfonique monohydraté, Ç 3,5 ml d'anhydride cyclopropanecarboxylique et 10 ml de benzène anhydre. On arrête la réaction après 1 heure et demie, on refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et on dilue par 90 ml de méthanol0 Après addition de 5 ml d'acide chlorhydrique 6N, on laisse reposer le mélange réactionnel à An la température ambiante pendant 48 heures. On le neutralise ensuite en utilisant une solution de 5*5 g d'acétate de sodium dans 30 ml d'eau. On concentre sous vide le mélange ainsi obtenu jusqu'à un volume d'environ 30 ml et on extrait le résidu par la méthylisobutylcétone. On évapore l'extrait orga-4S" nique à siccité sous vide. On purifie le résidu -par chromatographie sur une colonne contenant 500 g de gel de silice et on élue avec un mélange benzène/acétone 10:1. On combine les fractions positives et on évapore à siccité sous vide. On recristallise le résidu «U cristallin dans un mélange acétone/heptane. On obtient 1,86 g de 17a-cyclopropylcarboxylate d'hydrocortisone pur, F' : 213°-215°C; Z~a_7D = + 69° (C = 1,0; CHCl^). Spectre I.R. (CHCl^) : 3612, 3500, 1718, 1664, 1617 et 1178 cm"1. Spectre de R.M.N* (CDCl^) : 0,9, 1,45, 4,25, 4,52 et 5*72 ppm. iX Analysé ; Calculé pour Cg^H^^Og : C 69,77#; H 7,90# Trouvé : C 69,67# et 69,62# H 8,03# et 7,99# Exemple 7 30 A un mélange de 3*65 ml d'anhydride butyrique, 10 ml de dioxane anhydre et 50 mg d'acide p-toluènesulfonique, on ajoute 5 g de 21-acétate de 110-triméthylsiloxy-hydrocortisone et on chauffe le mélange réactionnel à environ 100°C pendant 2 heures. On refroidit ensuite" et on ajoute 10 ml de méthanol et !Mf 3 ml d'acide chlorhydrique 3N. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant environ 50 heures et on ajoute • 100 ml d'eau. On décante le liquide et on recristallise le précipité huileux dans l'acétate d'éthyle contenant une trace d'acid'e acétique. Le rendement est de 2,7 g de I7a-butyrate d'hydro-J-vO cortisone. 69 00649 n 2000571 R_E_V_E_N_D_I_Ç_A_T_I_0_N_S 1 - Un procédé pour la préparation de 17a-monoesters de 110,17a,21-trihydroxystéroîdes, caractérisé en ce que l'on protège le groupe 110-hydroxy d'un 110,l7a-dihydroxy-21-aeyloxy-stéroîde par silylation du groupe 110-hydroxy en un groupe 5 silyloxy, puis on estérifie le groupe 17a-hydroxy avec le groupe acyle désiré par acylation et on élimine le groupe silyle en position 11 et le groupe acyle en position 21 par hydrolyse ou alcoolyse en conditions douces. 2 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en 10 ce que l'on effectue la silylation du groupe 110-hydroxy par un trihalogénosilane en présence d'une aminé tertiaire.