FR 2007563 A1 19700109 FR 6913713 A 19690429 13713 ~1" 2007563 . La présente- invention concerne les 3-benzazépines, et de nouveaux intermédiaires utilisés pour leur préparation.,En particulier, la présente invention se rapporte aux 2,3,4,5-tétrahydro-1,1,5» 5-tétrasubstitué-1 H-3-benzazépines présentant des substituants 5 alkyle inférieur ou alkyle inférieur en chaîne fermée (alkyle inférieur en chaîne fermée désigne un groupe alkyle inférieur pouvant faire partie d'une chaîne méthylénique reliée à chaque extrémité à un même atome de carbone du noyau azépine), dans les positions 1,1,5 et 5, facultativement substitués en position 3 par des groupes azotés, 10 oxygénés ou sulfurés ou par des groupes alkyle substitués ou non substitués, saturés ou non saturés, et en position 7 par des groupes nitro, aminé, halogéno, hydroxy (ou des dérivés; estérifiés ou éthé-rifiés de groupes hydroxy) (I) et leurs 2,4-diones (II) et leurs sels correspondant s* une nouvelle classe de composés présentant des 15 propriétés pharmacologiques inattendues et utiles. L'invention concerne également des procédés de préparation de ces composés. Les composés de la présente invention sont illustrés par les 3—benzazépines représentées par la formule générale I : 20 ' i :i ft & /vS > / P. Rl (dans laquelle H est un atome d'hydrogène, un groupe nitroso, aminé, carboxamidino, formyle, (alkyl inférieur)suifonyle, phénylsulfonyle, 25 aroyle ou aroyle substitué, cycloalkylcarbonyle ou (alkyl inférieur) carbonyle, ou est un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur non substitué ou substitué par un atome drhalo-gène, un groupe cyclo(alkyle inférieur), phényle, halogsnophéuyle, nitrophényle, aminophényle, (alcoxy inférieur)phényle, aminé, (alkyl 30 inférieur)aminé, di(alkyl inférieur)aminé, hydroxy, alcoxy inférieur, (alcanoyl inférieur)oxy ou carbo(alcoxy inférieur) ; et R^, représentent indépendamment des groupes alkyle inférieur ou lorsqu'ils sont en chaîne fermée, -(CHg )n où. n est un nombre entier valant 2 à 6, êt S? trb un atomi à'hydapogfcft», un greup» nit*o# aminé, holo&îtiê, 35 alcoxy inférieur, ou (alcanoyl inférieur)oxy) ; et leurs sels d'addition avec des acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables» T37Î3 -2- 2007563 Des composés particulièrement préférés de l'invention sont 3 * ce\ix dans lesquels R èt R représentent chacun un atome d'hydrogène, en particulier la 2, 3,4,5-tétra.hydro-1,1,5» 5-tétraméthyl-1 H-3-benza-zépine et son chlorhydrate et les autres composés mentionnés dans 5 les exemples. Les benzazépinediones de formule générale iII' (dans laquelle R est un atome- d'hydrogène, un groupe alcényle inférieur, halogéno(alcényle inférieur), alcynyle inférieur, nitroso, anine, carboxamidino, formyle, (alkyl inférieur)suifonyle, phénylsul-15 fonyle, benzoyle, cyclo(alkyl inférieur)carbonyle, (alkyl inférieur) carbonyle ou Z-(alkylène inférieur) où Z est un atome,d'hydrogène, un groupe cyclo(alkyle inférieur), phényle, halogénophényle, nitrophényle, aminophényle , (alcoxy inférieur) phényle, aminé, (alkyl inférieur)-aminé, di-(alkyl inférieur)aminé, hydroxy, 20 alcoxy inférieur, (alcanoyl inférieur) oxy ou carbo(alcoxy inférieur) 12 3 et R , R et R ont la signification donnée ci-dessusO sont des e-xemples, d'intermédiaires intéressants pour la préparation des composés de formule I. D,es intermédiaires particulièrement importants sont la 3-(3— 25 diméthylaminopropyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,1,5,5-tétraméthy1-1-H-3- benzazépine-2,4-dione et ceux de formule II où R et R sont des a- 12 tomes d'hydrogène et R et R sont comme défini, pluS; haut, en par-• ticulier la 2,3,4, 5-tétrahydro-1,1,5,5-tétraméthyl-1H-3-benzazépine-2,4-dione. . 50 Par l'expression "alkyle inférieur" et ses.,dériyés comme "al coxy inférieur", "(alcanoyl inférieur-)oixy","alcésnyle inférieur", "alkylène inférieur", "carbo(aieox;y inférieur)", "(alkyl inférieur) . suif onyle", "cyclo ( alkyl inférieur) carb onyle",. "(alkyl inférieur)— carboxy", etc., on désigne un groupe comportant, une chaîne hydro-35 carbonée droite ou ramifiée contenant environ 1 a 6 .atomes de carbone» A titre d'exemples de groupes alkyle inférieur, on peut ainsi citer les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle 69 13713 -3- 2007563 s-butyle, t-butyle, n-pentyle, isopentyle, hexyle, etc., et pour 1 2 ✓ y R et R , les groupes préférés sont les groupes n-(alkyle inférieur), en particulier méthyle» Les groupes alcoxy inférieur englobent les groupes contenant 1 à 6 atomes de carbone environ et réunis par l'in-5 termédiaire d'un oxygène faisant office de liaison éther par exemple les groupes méthoxy, éthoxy, i-propoxy, butoxy, hexyloxy, etc. Il est évident que lorsque le type de tout groupe fonctionnel particulier présent dans ces substituants, par exemple une liaison oléfinique dans un groupe alcényle, nécessite deux atomes de carbone, la 10 partie hydrocarbohée du substituant présente de 2 à 6 atomes de carbone environ» Comme exemples types de groupes "(alcanoyl inférieur) oxy", on peut citer les groupes acétoxy, propanoyloxy, butanoyloxy, pentanoyloxy, hexanoyloxy, etc., tandis que des exemples de groupes "alcényle inférieur" comprennent les groupes vinyle, allyle, 2-méthyl-15 2-propényle, 2-méthyl-2-butényle, 2-butényle, 1,3-butadiényle, 2-pen-tényle, etc. L'expression "alkylène inférieur" englobe le groupe méthylène, c'est-à-dire -OE^- et éthylène c'est-à-dire -CE^CE^-, pro-pylène, c'est-à-dire -ŒE^CI^CI^-, etc. Le terme "halogéno" englobe les atomes de chlore, brome, fluor , et iode, les atomes de chlore 20 et de fluor étant préférés. Le substituant R, comme indiqué plus haut, peut être un groupe azoté comme les groupes nitroso, aminé, carboxamidino, etc., ou un groupe oxygéné comme le groupe carboxaldéhyde (formyle), etc., ou un groupe sulfuré comme un groupe (alkyl inférieur)-sulfonyle ou 25 phénylsulfonyle, etc., mais R est de préférence un atome d'hydrogène ou un substituant drun type essentiellement hydrocarboné (ou hydrocarboné substitué). Par exemple, R peut également être un groupe alkyle inférieur, par exemple méthyle ; alcényle inférieur, par exemple vinyle, allyle, 2-méthyl-2-propényle, 2-propényle, 2-30 butényle, 2-méthy1-2-butényle, etc« ; ou alcynyle inférieur, par exemple éthynyle, propynyle, propargyle, etc. De plus, R peut être un groupe alkyle inférieur substitué dans lequel un atome d'hydrogène du groupe alkyle est remplacé par un substituant tel qu'un groupe cyclo(alkyle inférieur) de 3 à 6 atomes de carbone environ, 35 par exemple cyclopropyle ; phényle, comprenant halogénophényle, par exemple chlorophényle, iodophényle, bromophényle, nitrophényle, aminophényle, (alcoxy inférieur)phényle, ete. ; aminé oomprenant mono-et di(alkyl inférieur)aminé, et cyclo(alkyl inférieur)aminé ; des groupes hydroxy ; alcoxy inférieur ; (alcanoyl inférieur)oxy ou 40 carbo-(alcoxy inférieur)* Des exemples de ces groupes alkyle infé 69 13713 -4- 2007563 rieur substitué sont ainsi les groupes cyclopropylraéthyle, phényl-éthyle, 3,4-dichlorobenzyle, 4-aminophényléthyle, méthylaminopro-pyle, 2-pipéridinyléthyle, 2-éthoxyéthyle, 2-hydroxyéthyle, 2-acé-toxyéthyle, carbo-t-hutoxyméthyle, etc. Le symbole R englobe égale-5 ment les groupes alcényle inférieur substitués, par exemple halogé-= no(alcényle inférieur), par exemple 2-halogéno-2-propényle Les composés de formule I de la présente invention et leurs sels sont des analgésiques non toxiques ayant dans les essais pàar-macologiques classiques une activité du même ordre d'amplitude que 10 le chlorhydrate de d-propoxyphène» Ceci les rend utiles pour traiter chez les animaux domestiques utiles comme les chiens et les ehevaiss et les animaux de laboratoire comme les rats, les souris, etc.? êtes états répondant à l'administration d'agents analgésiques, par esest-pie pour obtenir un soulagement de la douleur. Lorsqu'on les.utilir 15 se dans ce but, les composés de formule I et leurs sels peuvent ôtr® administrés par voie parentérale ou par voie orale sous n'importa quelle forme pharmaceutique habituelle comprenant les compriaéss. les poudres, les suspensions, les solutions, les sirops, ete* Be? compositions particulièrement intéressantes comprennent des prépara-20 tions à libération soutenue ; toutes ces compositions peuvent: être préparées par n'importe quel processus connu0 Les doses varient avec le mode d'administration et la gravité des symptômes mais en général, elles sont conformes aux prescriptions indiquées pour les analgésiques comme le chlorhydrate de propoxyphéne (Index Merck» 25 Septième Edition, page 862 (1960))0 Du fait qu'à peu près tous les composés de formule I eoat basiques (excepté ceux dans lesquels R est le groupe oxygéné-'ou sulfuré), des formes de réalisation particulièrement intéressantes S'e l'invention sont les sels d'addition d'acide non toxiques pharsaoeu-30 tiquement acceptables de tous les composés basiques de formule I, Ces sels comprennent ceux dérivant d'acides organiques ou minéraus:» par exemple, entre autres, les acides chlorhydrique, bromhydriqia%. sulfurique, phosphorique, méthanesulfonique, acétique, lactique» succinique, malique,aconitique, phtalique, tartrique, embonique> sic® 35 par des processus classiques, par exemple en mélangeant une .solution dans l'acétone de la base avec la quantité stoechiométrique de Iea-. cide dans un solvant tel que l'acétone, si on le désire, et en évaporant les solvants pour laisser le sel voulu sous forme de résidu. Egalement, du fait que beaucoup des composés de la présente inven-40 tion présentent un groupe aminé secondaire (c'est-à-dire ceux de for 69 13713 -5- 2007563 mule I où R -est H, en particulier), on peut préparer divers dérivés évidents sans sortir du cadre et de l'esprit de la présente invention. Par exemple, on peut préparer divers sels quaternaires comme le méthiodure ou le méthochlorure. Ainsi également, les N-oxydes des présents composés présentent des propriétés importantes. On prépare les composés de formule I de la présente invention par réduction d'un composé de formule II î 10 avec un agent réducteur, comme un alumino-hydrure, en particulier l'hydrure de lithium-aluminium. Dans la formule II, on doit noter •5 15 que lorsque R et R sont comme défini plus haut, dans certains cas, il peut se produire des réactions secondaires. Par exemple, lorsque ces groupes sont des groupes alcanoyloxy, carbo(alcoxy inférieur), formyl, benzoyle, cyclo(alkyl inférieur)carbonyle, (alkyl inférieur) carbonyle, etc., il se produit une transformation en groupes réduits 20 d'une façon correspondante. Si l'on ne désire pas réduire ces groupes» il est préférable d'utiliser un. composé de formule II comportant des groupes non labiles comme l'hydrogène par exemple et d'introduire les groupes voulus par des stades ultérieurs, comme on le verra ci-après. 5 25 Bien que R de la formule II représente de préférence un atome d'hydrogène, il peut exister à la place d'autres groupes inertes entrant dans le cadre de la définition ci-dessus de R0 Par exemple au lieu d'un atome d'hydrogène, il peut exister un groupe méthyle, ou autre groupe alkyle inférieur, ou un groupe phényl(alkyl infé-30 rieur), comme benzyle. Lorsqu'un tel groupe sur l'atome d'azote est le même que le groupe R dans le composé final voulu de formule I, aucune réaction supplémentaire n'est nécessaire après la réduction. Si l'on désire un groupe R différent, par exemple alcényle", alcynyle, alcoxyalkyle, etc., on préfère-utiliser-des stades supplémentaires 35 pour porter au maximum le rendement et la pureté* Dans ce cas, on effectue de préférence la réduction avec un composé non substitué 13713 2007563 sur N de formule II pour obtenir le compose correspondant de formule I, puis en appliquant divers-processus, il est possible.d'in troduire une grande diversité de substituants (R) sur 1'atome d'azote du noyau benzazépine. Par exemple, le traitement d'un composé 5 de formule I (R=H) avec un halogénure d'alcényle ou d1 àlcynyle, par exemple un chlorure ou un ester sulfonique, fournit le composé-correspondant de formule l'où R est un groupe alcényle-ou alc-ynyle, respectivement. 'Lorsqu'on désire un groupe alkyle ou phénylalkyle, 'et que l'utilisation de 1'halogénure d'alkyle ou de' phénylalkyle 10 correspondant peut donner naissance à un sel quaternaire, le groupe est de préférence introduit par l'intermédiaire d'un réactif acylé ou aroylé avec réduction ultérieure de l'amide ainsi formé. Par exemple, on peut utiliser le traitement d'un composé de formule I (R=H) avec un halogénure ou anhydride d'acyle ou de phénacyle ou un 15 halogénure d'acide cyclo(alkyl inférieur)-carboxylique, comme le chlorure d'acide cyclopropane-carboxylique, suivie par une réduction avec l'hydrure de lithium-aluminium. En outre, certains processus sont disponibles comme variantes dans certains cas : par exemple, oh peut obtenir des composés de formule I dans laquelle R est le 20 groupe méthyle en traitant le composé de formule I dans laquelle R est un atome d'hydrogène avec du chloral anhydre, puis en effectuant une réduction, par exemple avec l'hydrure de lithium-aluminium. On peut introduire d'autres substituants (R) ayant la définition ci-dessus dans les composés de formule I (R= hydrogène) par des sta-25 des ultérieurs, qu'on expliquera en détail ci-après. Par exemple, ' le groupe 3-carboxaldéhyde (formyle) est introduit par un traitement avec le chloral anhydre ; le groupe 3-carboxamidino est introduit par un traitement avec un agent d'amidination, par exemple le ni-traite de 3-5-diméthylpyrrazole-carboxamidine ; -le groupe oméga-30 carboalcoxyalkyle est introduit par un traitement âvec 1'halogénure de carboalcoxyalkyle correspondant rle groupe oméga-àlkylaminoalky-le est introduit par un traitemënt avec 1 ' halogénure à-J'oméga-amino-alkyîe correspondant ; le groupe nitroso est introduit par un réactif comme le nitrite de sodium, et la réduction du groupe nitroso fournit les composés dans lesquels R est un groupe aminé. En utilisant les processus classiques, il est possible d'introduire le substituant R3 sur la position 7 de la benzazépine en utilisant, comme substrat, un composé de formule I dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène, pourvu naturellement que ces substituants représentés par R soient inertes à l'égard des conditions 69 1371i -7- 2007563 réactionnelies. Ainsi, la nitration fournit le composé 7-nitré ■z (R =N0p) qui, par réduction avec l'hydrogène en présence d'un -a* métal noble comme catalyseur, donne le composé 7-amino (R que l'on transforme par des processus de diazotation classiques, 5 par exemple avec de l'acide nitreux, en intermédiaire diazoïque, qui est hydrolysé en phénol (R^=0H) dans une solution aqueuse d'acide et ce phénol peut, si on le désire, être acylé ou éthéri-fié par des techniques tout à fait classiques. Les composés 7-halogénés correspondants (R^ est un atome de chlore, de brome, 10 d'iode ou de fluor) sont obtenus en faisant réagir l'intermédiaire diazoïque dans les conditions bien connues de Sandmeyer, c'est-à-dire en remplaçant le groupe diazoïque par des atomes d'halogène sous l'influence de sels cuivreux. L'hydrogénolyse des composés correspondants de formule I (R est un groupe arylalkyle, par exem-15 pie benzyle) est un processus très utile également pour obtenir des composés de formule I, dans laquelle R est un atome d'hydrogène et R est un groupe aminé, hydroxy, ou alcoxy inférieur. R peut ensuite être transformé en n'importe laquelle des valeurs définies par les opérations ultérieures mentionnées plus haut, et, si on 20 le désire, le groupe 7-hydroxy peut être estérifié et/ou éthérifié. On peut préparer les composés de formule II d'un certain nombre de façons. Par exemple, on peut traiter un anhydride d'acide o-phénylène diacétique disubstitué (III) avec de l'ammoniaque aqueuse concentrée, ce qui est suivi par l'évaporation des liqueurs-25 mères et la pyrolyse du résidu à des températures de 190° à 300°C environ pour obtenir les composés de formule II dans laquelle R est un atome d'hydrogène, de la façon suivante : 13713 -8- 2007563 N 1 ? 3 / ou R , R" et R ont la signification donnée plus haut. Si on le désire, ils peuvent être transformés en composés de formule II? dans laquelle R présente les autres valeurs définies plus hautf par- alkylation à l'aide d'un composé de formule RX où X est un groupe 5 déplaçable, comme un atome d'halogène ou un ester suifonique, en présence d'hydrure de sodium ou d'un amidure de métal alcalin. Une autre façon d'obtenir les composés de formule II consiste à traiter 1'anhydride III avec -une aminé primaire RNE^ pour former un produit de formule IV et à pyrolyser ce produit pour obtenir le 10 composé»de formule II ayant le groupe R correspondant : 15 20 Mrtft où R a une autre signification qu'un atome d'hydrogène, R est "jik 12 atome d'hydrogène, et R et R ont la signification donnée plue haut. Si l'.on désire partir d'un composé de formule II où est ■x. un atome d'hydrogène, pour obtenir des composés dans" lesquels R" 25 a les autres valeurs définies plus haut, on a recours à la nitra-tion, à la réduction en groupe 7-amino, à la diazotation, à. l'hydrolyse, à la réaction du composé diazoïque avec 1'halogénure cuivreux, à 1'estérification et à l'éthérification, par des techniques tout à fait classiques, 30 On peut obtenir les matières de départ utiles de formule III où R est un atome d'hydrogène par des processus qui sont connus des spécialistes. Ces processus suivent la succession de réactions ci-après. 69 13713 -9- 2007563 '-R1N. H1* -R' OH OH Hg ++ H^O IX VIII 10 25 35 "benzène A1C1, 15 [0] 20 30 12 ✓ où. R et R sont comme défini plus haut. Des matières de départ appropriées sont les 1,4-ditertio-glycols acétyléniques de formule IX qui sont décrits dans Kharasch et Rheinmuth "Grignard Reactions of Îfon-Metallic Substances", Prentice Hall, Inc., ÎTew York (1954), pages 1347-1362, ou qui peuvent être préparés par les spécialistes en se référant aux processus indiqués dans l'ouvrage précité. Le traitement du composé de formule IX par un seï mercurique en solution acide provoque l'hydratation de la liaison acétyléniques et la formation d'un éther interne pour former une tétrahydrofuranone 2,2,5,5-"fcétrasubstitués de formule VIII. Le composé VIII, après condensation avec du benzène en présence de AlCl^ ou de son équivalent chimique évident, fournit la bêta-tétralone de formule.Vit. Le composé VII par oxydation à l'adide de SaOg. est transformé en alpha-bêta-dicétone de formule VI. L'oxydation du composé VI.avec KMnO^, ou de préférence avec 1'acide périodique, fournit le diacide 69 13713 -10- 2007563 de formule "V. Le composé "V, dans l'anhydride acétique au reflux, subit une transformation facile en anhydride en donnant le composé de formule III» Au cours d'une estimation pharmacologique des composés con-5 cernant leur activité analgésique, on les essaie in'vivo chez des animaux inférieurs à sang chaud par des processus classiques» Dans un tel procédé d'estimation analgésique, le procédé de l'effleurement de la queue d'un rat, modifié d'après d'Amour et Smith, "J. Pharmacola" 22, 74 (1941)» on place des groupes de 10 rats mâles 10 (150 à 200 g) dans des cages individuelles . On place les cages de façon qu'un faisceau lumineux de forte intensité éclaire l'extrémité de la queue. L'intensité du faisceau lumineux est réglée de façon que les rats normaux réagissent en écartant leur queue du faisceau lumineux en 3 à 8 secondes# La moyenne de deux lectures 15 effectuées à un intervalle de 20 minutes sert de témoin avant traitement. On choisit pour l'essai des rats dont les lectures témoin correspondent à une seconde près. On administre les composés par voie orale ou intrapéritonéale (i.p.) et l'on détermine les temps de réaction toutes les 20 minutes pendant 2 heures après l'adminis-20 tration du médicament. On compare les temps de réaction agrès administration du médicament avec la moyenne témoin et on/estime la signification par le procédé de Bonnycastle et Bliss. A titre illustratif, dans ces essais, le ohlorhydrate de 2f3*4,5-tétrahydro-1,1,5»5-tétraméthyl-1H—3-benzazépine, administré 25 par voie intrapéritonéale dans un véhicule aqueux, à raison de 25 mg/kg, produit un effet analgésique à quatre rats et est actif ; et à raison de 50 mg/kg il provoque un effet analgésique chez six rats et est actif. Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif, mais 30 non limitatif, de l'invention. EXEMPLE 1 2.3*4.5-tétrahydro-1» 1. 5« 5-tétraméthyl-tH-3-benzàzépinë et son chlorhydrate- (a) 2, 3,-4, 5-tétrahydro-1, 1, 5,5-tétfaméthyl-1H-3-benzazépine-35 2,4-dione. On ajoute 18 g d'acide alpha,alpha'-o-phénylène-diiso- butyrique [préparé par le processus de L.R.C. Barclay, C.É. Milligan et N.D„ Hall, "Can. J» Chenu", £0, 1664 (1962)] à 75 ml d'ammoniaque aqueuse concentrée. On chauffe le mélange jusqu'à ébullition et il en résulte une solution limpide. On concentre la solution jus-40 qu'à un faible volume, puis la chauffe dans un bain de sel fondu 69 13713 11- 2007563 pendant une période d'une heure jusqu'à ce que la température du "bain soit de 290°C. On refroidit le résidu et le cristallise dans lracétone pour obtenir 12 g du produit ayant un point de fusion de 142-144°C. 5 Analyse s Calculé pour C^H^NOg : C, 72,70 ; H, 7,41 ; N, 6,06 Trouvé : C, 72,70 ; H, 7,21 j U, 6,15 Rayons infrarouges (KBr) 1705 et 1665 cm~^ (bande inférieure plus forte,) Resonance magnétique des noyaux (CDCl^) crêtes à 1,68 (12 H singu-10 let 4 CH^), 7,38 (centre 4H k^S>2 multiplet protons aromatiques) et 8,1 parties par million (larges crêtes 1H d'une largeur à mi-hauteur de 10 cps proton d'imide)» (b) 2.3.4.5-tétrahydro-1.1.5.5-tétraméthyl-1H-3-benzazépinel On ajoute lentement 10 g de 2,3,4,5-tétrahydro-1,1,5,5-tétraméthyl-15 1H-3—benzazépine-2,4-dione, dans 200 ml de tétrahydrofuranne .à une suspension vigoureusement agitée de 12,5 g d'hydrure de..lithium-aluminium dans un mélange de 300 ml d'éther et de 100 ml de tétrahydrofuranne «On agite le mélange réactionnel au reflux pendant 44 heures, puis le refroidit, l'agite et le traite lentement avec 62,5 20 ml d'une solution à 3 i° de UaOH (ajoutée sous atmosphère d'azote)®: On filtre le précipité et le lave avec un mélange chaud d'éther et de tétrahydrofurannei On évapore les filtrats combinés et on reprend le résidu cristallin dans de l'éther, et lave avec de la saumure, on deshydrate (HagSO^), et évapore jusqu'à obtention de 25 8,7 g d'un résidu cristallin» L'aminé se révèle être très soluble dans les solvants organiques habituels» On obtient l'échantillon a-nalytique, fondant à 77—80°C, par sublimation d'une portion. Analyse ï Calculé pour C^K^U : C, 82,70 j H, 10,41 ; ÎT, 6,89 Trouvé î C, 82,99 ; H, 10,28 ; U, 6,81 30 Spectre de résonance magnétique des noyaux (CDCl^) crêtes à 1,39 (12H singulet), 2,25 (large bosse 1H U-H), 3,02 (4H singulet) d'une largeur à mi-hauteur de 2,5 cps), 7,35 parties par million (4H centre A2B2 multiplet)» On traite lentement 8,3 g de la base résiduelle dans 200 ml 35 d'éther avec un excès de HC1 isopropanolique 6,6N. Il se forme immédiatement un précipité cristallin pesant 8,7 g, ayant un point de fusion 270-280°C, du chlorhydrate d'aminé. On obtient l'échantillon analytique, fondant à 275°C, par recristallisât ion dans un mélange dichlorométhane-acétone. 69 13713 -12- 2007563 Analyse : Calculé pour C^IL^NCl (203,32) î C, 70,2 ; H, 9,24 J N, 5,83 î Cl, 14,82 Trouvé : C, 70,01; H, 9,08 ; H, 5,84 ; 01, 14,56 EXEMPLE 2 5 2.3.4.5-tétraïivdro-1 « 1 « 5« 5-t é t rainé thy 1-1 H-3-henzazépine-3-carbo-xaldéhvde On refroidit 1,3 g (6,36 x 10"^ moles) de 2,3,4,5-tétrahy-dro—1,1,5,5-tétraméthyl-1H-3--benzazépine, base librè, dans 3 ml de CHC1, dans un bain de gLace et d'acétone, et on la traite gout-10 te à goutte pendant 20 minutes avec 0,9 ml (1,35 g) (9,2 x 10"-^mole s) de chloral anhydre. On agite le mélange à la température ambiante sous azote pendant 1 jour, le chauffe au reflux pendant 30 minutes et on enlève le solvant sous pression réduite. On lave le résidu dissous dans EtgO avec HC1 dilué, de l'eau, une solution sa-15 turée de NaHCO^, de la saumure, et l'on deshydrate sur NagSO^.L'é-vaporation du ÉtgO et la cristallisation du résidu dans l'hexane donnent 1,2 g de produit ayant un point de fusion de 96°C. On obtient l'échantillon analytique fondant à 116-117°C par recristallisation d'une portion dans l'hexane. Rayons infrarouges 1665 cm""^ #. 20 Analyse : Calculé pour C^H^NO : C, 77,88 ; H, 9,15 Trouvé s C, 78,04 ; H, 9,57 " EXEMPLE 3 2;.'3«4. 5-tétrahvdro-1.1. 3.5. 5-pentaméthyl-lH-3-benzézépine et son chlorhydrate 25 On chauffe au reflux dans un mélange EtgOiTHP (1î1, 100 ml) 1,1 g de 2,3,4,5-tétrahydro—1,1,4,5-tétraméthyl-1H—3-benzazépine-3-carboxaldéhyde avec 500 mg de LiAlH^ sous azote pendant 4 heures. On laisse le mélange réactionnel reposer à environ 23°C pendant 16 heures, on décompose l'hydrure en excès en ajoutant 2,5 ml 30 d'une solution aqueuse à 3 $ -de NaOïï« On filtre le mélange réactionnel à travers un adjuvant de filtration pour enlever les substances minérales et on évapore le filtrat. On reprend le résidu dans Et20, le lave avec de la saumure, on deshydrate sur NagSO^ et on traite la solution dans Et20 avec HC1 35 isopropanolique. On recristallise une fois le précipité cristallin dans l'acétone pour obtenir un échantillon analytique ayant un point de fusion de 216-218°C. ■Analyse : Calculé pour C,| ^ILj^NaHCl s C, 70,67 ; H, 9,44 ; S, 5,37 ; Cl, 13,83 40 Trouvé : C, 70,88 ; H, 9,53 ; H, 5,52 ; Cl, 13,97 13713 -13- 2007563 EXEMPLE 4 2r^.A.5—tétrahvdro—1.1.5.5-tétraméthyl-1H-3-benzazépine-3-carboxa-midine et son chlorhydrate On transforme 5 g d^bhlorhydrate de 2,3,4,5-tétrahydro-1,1,5,5' —2 5 tétraméthyl-1H-3-benzazépine (2,08 x 10 moles) en hase libre par traitement de sa solution aqueuse avec une solution de carbonate de potassium en excès et extraction à l'éther. On lave l'extrait avec de la saumure, on deshydrate sur NagSO^ et évapore. On chauffe le ré sidu et le nitrate de 3,5-diméthylpyrazoiecarboxamidine (3 g ; —2 10 1,5 x 10 moleê)dans un bain d1 huile à 130-132 °C pendant 25 minutes» Etant donné qu'on n'obtient pas de masse fondue limpide après ce temps de réaction, on poursuit le chauffage pendant 25 minutes supplémentaires pendant lesquelles on porte progressivement la température du bain d'huile à 180°0. On lave la masse fondue, refroidie, 15 avec de l'éther, la dissout dans l'acétone bouillante, et la reprécipite en l'ajoutant à 3-4 volumes d'éther. Le précipité cristallin, après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, fournit 3,4 g de matière fondant à 172-178°C et qui se révèle être un mélange du produit (plus soluble) et nitrate d'ami.ne, sel de départ. 20 Une cristallisation fractionnée dans l'acétone et des mélanges d'acétone et d'hexane fournit ensuite des échantillons purs de produit (0,7 g) et 1 g de nitrate de 4,5-benzo-3,3,6,6-tétraméthyl-l-azacy-cloheptène, dont l'identité est indiquée par la forte absorption de nitrate dans l'infrarouge et la transformation en son chlorhydra-25 te qui est identique à un échantillon authentique. On cristallise l'échantillon analytique dans un mélange d'acétone et d'hexane, il fond à 180-184°Co Analyse ; Calculé pour C^IL^N^O^ 1 1/4 I^O ; C, 57,70 ; H, 7,91 ï N, 17,95 30 Trouvé : C, 57,68, 57,77, 57,96 ; H, 7,91, 7,92, 7,98 N, 18,20. EXEMPLE 5 Ester tertio-butyliaue de l'acide 2.3.4.5-tétrahydro-l.1.5.5—tétra-méthyl-1 H- 3-b enzazépine-5-acé tique 35 On chauffe au reflux 1,15 g (5,65 x 10""^ moles) de 2,3,4,5- tétrahydro-1,1,5,5-tétraméthyl-1H-3-benzazépine pendant 4 heures sous azote avec 5 ml d'acétonitrile contenant 1,14 g (7,6 x 10"^ moles) d'alpha-chloroacétate de t-butyle et 0,79 g (7,7 x 10"^ moles) de triéthylamine. On enlève l'acétonitrile sous vide et l'on 40 soumet le résidu à une répartition entre l'éther et une solution 69 13713 -14- 2007563 diluée de HaHCO^. On lave l'extrait éthéré avec de l'eau (deux fois) et de la saumure, puis on déshydrate que Na^SO^. On recristallise le résidu cristallin dans du méthanol aqueux pour obtenir 1,5 g de •produit ayant un point de fusion de 50-52°C. Rayons infra^rouges 5 1715 cm-1. Résonance magnétique des noyaux (CDCl^) 9H singulet 1,38 (groupe t-butyle), 12 H singulet 1,5 (4 CH^), 4H singulet 2,93 (méthylènes de C-2 et C-4), 2H singulet 3,47 (N-CHg-COgBu"6), système 4H AgBg centré à 7,29 parties par million (protons aromatiques). Analyse - Calculé pour C2qH^N02 (317,46) : 10 C, 75,67 ; H, 9,84 ; N, 4,41 Trouvé : C, 75,31 ; H, 9,68 ; N, 4,48 EXEMPLE 6 2.3.4.5-tétrahvdro-1.1.5.5-tétraméthyl-3-nitroso-1H-3-benzazépine On refroidit jusqu'à 0°C, 2,5 g (1,2 x 10~2 mole) de 2,3,4,5-15 tétrahydro-1,t,5,5-tétraméthyl-1H-3-benzazépine dans 40 ml d'eau _2 contenant 2,4 x 10 moles d'acide chlorhydrique et on traite goutte à goutte avec une solution de 2,0 g de ÎTaNOg dans 5 ml d'eau. Il se produit une précipitation du produit au bout de 30 minutes. On retire le précipité par filtration et la recristallisation dans 20 l'acétone donne 1,15 g de produit ayant un point de fusion de 101— 103°C. Une quantité supplémentaire de 550 mg de solide cristallin, fondant à 101-103°C, se sépare des liqueurs-mères aqueuses pendant 16 heures. On recristallise l'échantillon analytique dans l'acétone, et il présente un point de fusion de 109-111ÇC. 25 Analyse - Calculé pour C^H^Ï^O : C, 72,38 ; H, 8,68 ; N, 12.06 Trouvé : C, 72,45 ; H, 8,65 ; N, 12,24 EXEMPLE 7 3-amino-2.3.4.5-tétrahydro-1.1. 5. 5-tétraméth.vl-1 H-3-benzazépine et son chlorhydrate 30 On chauffe au reflux pendant 8 heures avec 1 g de LiAlH^, 1,15 g de 1,2,4,5-tétrahydro-1,1,5,5-tétraméthyl-3-nitroso-1H-3-bën- zazépine dans 120 ml d'un mélange à 1:1 d'éther et de tétrahydro- furanne. On détruit l'hydrure en excès en ajoutant 5 ml d'une solution à 3 $ de NaOH. On filtre la solution pour séparer les substances minérales, on la rectifie et on lave le résidu dans EtpO avec de la saumure, puis on déshydrate sur NagSO^. Le traitement de la solution éthérée directement avec l'acide chlorhydrique îsopropano-lique fournit un précipité floculant cristallisant dans un mélange acétone-éther pour donner le produit sous forme de son chlorhydrate fondant à 218-220°C. La preuve de la structure repose sur le spectre 13713 -15- 2007563 de masse qui révèle l'ion de masse correcte pour la base libre et pas d'impuretés. EXEMPLE 8 5-benzoyl-2.3.4. 5-tétrahvdro-1.1.5.5-tétraméthyl-1 H-3-benzazé-pine —2 5 : On ajoute 10 g (4,2 x 10 mo3.es) de chlorhydrate de 2,3,4,5-tétrahydr0-1,1,5,5-tétraméthy1-1 E-3-benzazépine à un mélange agité de 600 m! de CHgClg et de 600 ml de MaHCO^, ce qui est suivi de 6 ml (7,2 g | 5 x 10"2 moles) de chlorure de benzoyle, et l'on agite le mélange à la température' ambiante pendant 3 heures. On sépare la 10 couche organique, la filtre pour rendre la solution limpide et la rectifie. On cristallise le résidu dans l'hexane pour obtenir 11 g du produit ayant un point de fusion de 135-137°C» Analyse : Calculé pour (307,42) s C, 82,04 ; H, 8,20 ; N, 4,56 15 Trouvé : C, 81,77 ; H,. 8,01 ; N, 4,39 EXEMPLE 9 3—benzvl-2.3.4.5-tétraméthy1—1 H-3-benzazé-pine et son chlorhydrate On chauffe au reflux 2 g (6,5 x 10"^ moles) de 3-benzoyl-2,3,4,5-tétrahydro-1,1,5,5-tétraméthyl-1H-3-benzazépine dans 160 20 ml d'un mélange à 1 :1 de tétrahydrofuranne et d'éther, avec 400 mg _2 (1,05 x 10 mole) de LiAlH^ pendant 15 heures. On détruit l'hydrure en excès en ajoutant 2 ml d'une solution aqueuse à 3 $ de NaOH, On filtre le mélange pour séparer les sels minéraux, le rectifie, et on reprend le résidu cristallin dans l'éther. On lave la solu-25 tion éthérée avec de la saumure, la déshydrate (NagSO^), et la traite avec un léger excès d'acide chlorhydrique isopropanolique, et l'on recristallise le précipité cristallin dans un mélange acétone-Ci^ Clg pour obtenir le produit fondant à 245°C. Analyse : Calculé pour Og^HggNCl (329,90) î 30 C,- 76,45 ; H, 8,55 î N, 4,25 ; Cl, 10,75 Trouvé : C, 76,18 ; H, 8,46 ; E, 4,25 ; Cl, 10,94 EXEMPLE 10 3-b.aizoyl-7-nitro-2.3.4.5-tétrahydro-1.1.5.5-tétraméthyl-1 E-3-benzazé-pine 35 On ajoute goutte à goutte, sous azote, pendant 1 heure, une so lution de 3,5 g (1,18 x 10~2 mole) de 3-benzoyl-2,3,4,5-tétrai.ydro-1»1»5,5-tétraméthyl-1H-3-benzazépine dans 5 ml d'acide acétique à un mélange agité de 11 ml d'acide nitrique fumant (densité de 1,5 ; 2,6 x 10'1 moles) et de 6 ml d'acide acétique. On maintient la tem-40 pérature entre 0 et 5°C pendant toute l'addition. Au bout de 4 heu 69 13713 -16- 2007563 res à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel sur de la glace pilée. On sépare le précipité par filtration, le lave à l'eau et le reprend dans un mélange Et20-CH2Cl2» On lave la couche organique avec une solution de NaHCO^, et de la saumure, 5 on déshydrate (Na2SO^) et rectifie.. On recristallise 4 g du résidu cristallin dans un mélange acétone-hexane pour obtenir 3,5 g du produit fondant à 168-171 °C, Analyse : Calculé pour'G21H24N2°3 71 »57 ; H, 6,86 ; N, 7,95 Trouvé s C, 71,71 ; H, 6,47 ; K, 7,60 1° EXEMPLE 11 3-benzoyl-7-amino-2,3,4,5—tétrahydro-1,1,5»5-tétraméthyl-1H-3-ben-zazépine et son chlorhydrate —2 On ajoute une solution de 7,5 g (2,1 x 10 moles) de 3-ben-z oy 1-7-nit r o-2,3,4,5-tétrahydro-1,1,5,5-tétraméthyl-1 E-3-benzazé-15 pine dans 225 ml ce MeOH à 600 mg de catalyseur préalablement réduit (5 de Pd sur charbon) dans 120 ml de méthanol en atmosphère dfhydrogène. La.réduction est terminée en une heure. Après filtration pour séparer le catalyseur, on concentre la solution jusqu'à un faible volume et la soumet à un partage entre éther et solution 20 de NaHCO^o On lave la solution éthérée de la base libre avec de la saumure, la déshydrate (Na^O^) et la traite avec de l'acide chlorhydrique isopropanolique» L'huile précipitée cristallise après une rapide trituration avec de l'acétone pour donner le produit sous la forme de son chlorhydrate (6,5 g) ayant un point de fusion 25 de 243-245°C. EXEMPLE 12 3-benzyl-7-amino-2,3,4,5-tétrahydro-1 ,1,5,5-té t rarné t hyl-1 H-3-benza-zépine et son chlorhydrate On retransforme 6,5 g de chlorhydrate de 3-benzoyl-7-amino-30 2,3,4,5-tétrahydro-1,1,54r5-tétraméthyl-1H-3-benzazépine en sa base libre et le réduit dans 160 ml de tétrahydrofuranne au reflux a-vec 3 g de LiAlH^ pendant 12 heures» On détruit l'hydrure en excès par addition minutieuse de 6 ml de solution à 3 $ de NaOH„ Après filtration pour séparer les substances minérales, on rectifie le 35 filtrat et on reprend le résidu dans, l'éther, on déshydrate (NagSO^), purifie par précipitation pour obtenir son chlorhydrate semi-cristallin, on décante les liqueurs-mères et retransforme en la base libre (5,45 g). TJn obtient un échantillon analytique, fondant à 90-92°C, par recristallisation d'une partie à deux reprises dans l'he-40 xane. 69 13713 -17- 2007563 Analyse s Calculé pour C2"\^28^2 : G' 81,77 ; H, 9,15 ; N, 9*08 Trouvé ï C, 81,93 ; H, 8,90 ; N, 8,97 EXEMPLE 15 3-benzvl-7-hydroxy-2. 3.4,5-tétrahvdro-1,1,5,5-tétraméthy1-1 H-5-5 benzazépine et son chlorhydrate On refroidit jusqu'à —5°C, 5,3 g (1,74 x 10 2 mole) de 3-ben-zyl-7-amino-2,3,4,5-tétrahydro-1,1,5,5-tétraméthyl-1E-5-benzazépine dans 56 ml (1,18 x 10~1mole) de I^SO^ 3N, et on traite goutte à goutte pendant 15 minutes avec une solution de 1,2 g (1,74 x 10""^ .|Q mole) de NaM^. On maintient la température du mélange de la réaction modérément exothermique au-dessous de 5°C pendant toute l'addition, Au bout de 2 minutes supplémentaires, on ajoute alors la solution en portions de 1 à 2 ml pendant 10 minutes environ à une solution de 25 ml de I^SO^ concentré dans 50 ml d'eau maintenue à içj 75-85°C, On maintient la solution à 85°C environ pendant 25 minutes, la refroidit et la traite avec ui^êxcès de solution de KaHCO^ et on extrait avec de l'éther. On concentre l'extrait éthéré jusqu'à un faible volume, et le filtre à travers une colonne de 40 g d*alumine Woelm (Qualité I, neutre), et l'élue avec de l'éther jus-20 qu'à ce que l'éluat produise une réaction négative avec HC1 isopro-panolique. On refroidit l'éluat éthéré et le traite avec un excès de HC1 isopropanolique. Le résidu cristallise après trituration dans l'acétone pour donner 4*9 g de produit ayant un point de fusion de 245°C (décomposition)-» On cristallise l'échantillon analytique ayant 25 un point de fusion de 250-255°C (décomposition) dans un mélange méthanol-éther. Analyse : Calculé pour Gg-jHggNOCl • C, 72,91 ; H, 8,-16 ; If, 4,05 Trouvé ; C, 72,59 ; H, 7,87 ; N, 4,02 EXEMPLE 14 50 7—acétoxy-5-benzyl-2 „5,4.5—tétrahydro-1,!,5,5-tétraméthyl—1E-5-benzazépine On chauffe jusqu'à 100°C pendant 1 heure, 8 g de 3-benzyl-7-hydroxy-2,3,4,5-tétrahydro-1,1,5,5-tétraméthyl-1 E-5-benzazépine et 50 ml d'anhydride acétique. Au bout de ce temps, on refroidit 35 la solution, la rend basique en ajoutant de l'hydroxyde de sodium dilué, et on la filtre. On dissout dans l'éther la matière solide ainsi recueillie, on filtre cette solution éthérée et la déshydra-. te sur sulfate de sodium- L'évaporation du solvant donne alors le produit. 13713 -te- 2007563 EXEMPLE 15 3-benzyl-7-méthoxv-2.3.4.5-tétrahydro-1.1.5,5-tétraméthyl-1H-5-benzazépine A une solution de 17*2 g de chlorure de phényltriméthy1-5 ammonium dans 25 ml de méthanol absolu à 25°0, on ajoute une solution de 2,25 g de sodium dans 25 ml de méthanol absolu. On enlève le chlorure de sodium formé par filtration-en l'absence d'humidité et d'anhydride carbonique,. A cette solution, on ajoute 25fC /. de 3-benzyl-7-hydroxy-2,3,4,5-tétrahydro-1,1,5,5-tétraméthyl-iB==3 = 10 benzazépine dans du toluène. On chauffe ensuite le mélange en l'agitant de façon à permettre de retirer les solvants (100-110°C)o On refroidit ensuite le mélange réactionnel, le lave avec une sol,:.--tion aqueuse diluée froide" d'hydroxyde de sodium et l'extrait avec une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique. On rend les es« 15 traits acides basiques en ajoutant de l'ammoniaque aqueuse. On dissout dans du chloroforpe la matière solide qui se forme et/6n désej= drate la solution sur du sulfate de sodium. L'élimination du sol-; vant laisse'le produit sous forme d'un résidu. L'hydrogénolyse des produits des exemples 12 et-15 fournit 20 respectivement, la 7-amino-2,3,4,5-tétrahydro-1,1,5,5-tétramétiijl^ 1H-3-benzazépine et la 7-méthoxy-2,_3,4, 5-tétrahydro-1,1,5»5-té-br-a= méthyl-1H-3-benzazépine* EXEMPLE 16 7-hydroxy-2.3.4.5-tétrahydro-1.1.5.5-tetraméthy1-1H-3-benzazépine 25 et son chlorhydrate On chauffe à 50°0, 2,6 g .(7,5 x 10"^ moles) de chlorhydrate de 3-benzyl-7-hydroxy-2,3,4,5-tétrahydro-1,1,5,5-tétraméthyl-1 benzazépine, 700 mg de catalyseur à 10 fô de Pd sur charbon et 100 ml de méthanol, dans une atmosphère d'hydrogène à 3»5 bars (hydrogena-30 tion de Parr) pendant 5 heures. Après filtration pour .^por-r le- catalyseur, on enlève le_ solvant sous pression réduite et on soumet le résidu à un partage entre l'éther et une solution de NaHCO^. On lave la solution éthérée avec de la saumure, la déshydrate (NagSO^), et l'évaporé. Le résidu cristallise dans un mélange acétone-hexane 35 pour donner 1,05 g du produit. L'échantillon analytique, fondant à 196-197°C est obtenu en recristallisant une partie dans un mélangt acétone-hexane. Résonance magnétique des noyaux (dg DMSO) 12.H singulet 1,27 (4 CE-. , 4H singulet 2,8 (méthylènes de Cg et C^) large crête 2H 3,3—4-P 4 40 (-0H et NH- échangeables avec DgO), 1H quartet 6,53 (proton de 0^:, 69 13713 -19- 2007563 Jgg 8,5 cps ; jgg 3 cps), 1H doublet 6,86 (proton Cg, Jgg 3 cps ; Jgg O cps), 1E doublet 7,2 (proton Cg, Jgg 8,5 cps) î Jgg O cps)i Analyse : Calculé pour G^IL^NO î C, 76,66 ; H, 9,65 ; H,6,39 Trouvé : C, 77,01 ; H, 9,22 ; N,6,39 5 EXEMPLE 17 3-allvl-2.2.3.5-té trahydro-1 » 1.5 « 5-tétraméthyl-1 H-3-benzazé-pine et. son chlorhydrate On laisse reposer à 23°C environ pendant 16 heures, 2,0 g (1 x 10~2 mole) de 2,3,4,5-tétrahydro-1,1,5,5~tétraméthyl-1H-3-10 benzazépine, 1,5 g (1 x 10""2 mole) de triéthylamine, et 1,45 g —2 r (1,2 x 10 mole) de bromure d'allyle dans 20 ml d'acétonitrile» On soumet le résidu à un partage entre l'éther et une solution saturée de ÏTaHCO^o On lave la couche éthérée avec de la saumure, on déshydrate (^2^0^), et traite avec un léger excès d'acide chlor-15 hydrique isopropanolique, On recristallise 1,8 g du précipité cristallin (point de fusion, 222-224,5°C) dans l'acétone pour obtenir le produit ayant un point de fusion de 224°C (effervescence) Analyse : Calculé pour C^EggNCl (279,85) C, 72,96 ; H, 9,37 ; H, 5,01 ; Cl, 12,67 20 Trouvé C, 72,72 j H, 9,31 ; N, 4,91 ; Cl, 12,79 EXEMPLE 18 ^-nronargyl^. 3.4.5-té trahydro-1.1 « 5.5-tétraméthvl-1H-3-benzazé-pi-ne et son chlorhydrate On chauffe au reflux sous azote pendant 4 heures, un mélati-25 ge de 2 g de 2,3,4,5-tétrahydro-1,1,5,5-tétraméthyl-1H-3-benzazé-pine, de 1,5 g de triéthylamine, de 900 mg de chlorure de propâr-gyle, et de 20 ml d!acétonitrile. On enlève le solvant sous pression réduite et l'on soumet le résidu à un partage entre l'éther et une solution de NaHCO^ On lave la solution éthérée avec de 3 30 l'eau, et de la saumure, on déshydrate (Ï^SO^) et traite avec un léger excès d'acide chlorhydrique isopropanolique. On recristallise le précipité à deux reprises dans un mélange acétone-dichl o-rométhane pour obtenir le produit fondant à 226-2270Co EXEMPLE 19 35 3—f 3-méthyl-2-butényl)-2.3.4.5-tétrahydro-1,1.5.5-tétraméthyl-1 E-3-benzazé-pine et son chlorhydrate On chauffe au reflux pendant 20 minutes, une solution de 2,0 g (1 x 10-2 mole) de 2,3,4,5-tétrahydro-1,1,5,5-tétraméthyl-1H-3- g benzazépine, de 1,5 g (1 x 10 mole) de triéthylamine, de 1,5 g ••2 40 (1,1 x 10 mole) de bromure de diméthylallyle. La chromâtographie 69 13713 -20- 2007563 en couches minces indique qu'on a principalement obtenu le produit, une certaine quantité de matière quaternisée plus une faible quantité de matière de départ. On ajoute 160 mg de bromure de diméthylallyle, on chauffe la solution au reflux pendant 5 5 minutes supplémentaires, et l'on enlève le solvant sous pression réduite. On soumet le -résidu d'une distribution entre l'éther et une solution saturée d'e NaHCO,. On lave la couche éthérée avec de 3 la saumure, on déshydrate (IfegSO^) et traitç&vec un léger excès d'acide chlorhydrique isopropanolique. On recristallise le préci-10 pité cirstallin dans l'acétone pour obtenir 1,4 g de produit fondant à 210-211°C (effervescence). Analyse - Calculé pour C^H^qUCI (301,9) C, 73,59 î H, 10,02 ; F, 4,64 ; Cl, 11,74 Trouvé C, 73,79 ; H, 9,60 ; N, 4,60 ; Cl, 11,54 ' 15 EXEMPLE 20 3-('3-chIoro-2-propényl)-2. 3. 4. 5-tétrahydro-1 .1.5. 5-tétraméthyl-1H-3-benzazépine On fait réagir un mélange de 8,7 g de 2,3,4,5-tétrahydro-1,1,5,5-tétraméthyl-1H-3-benzazépine et de 4,4 g de cis-1,3-dichlo-20 ro-1-propène par le processus de l'exemple 17 pour obtenir le produit . EXEMPLE 21 3-(bêta-phényléthyl)-2.3.4.5-tétrahydro-1.1.5.5-tétraméthy1-1H-3-benzazépine et son chlorhydrate 25 (a) Acide 2-méthyl-2-f"o-( 1 -méthyl-1 -rphénéthylcarbamo.vll- éthyl)phényl1-propionique. On traite 2,0 g (8,65 x 10~3 moles) d'anhydride alpha,alpha'-o-phénylènediisobutyrique dans 50 ml d'é- —2 ✓ r ther avec 2,2 g (1,8 x 10 mole) de phénéthylamine. La solution limpide devient rapidement opaque et une huile blanche se sépare. 30 On laisse le mélange reposer pendant 16 heures à la température ambiante. On acidifie l'extrait éthéré, le lave à l'eau, avec de la saumure et le déshydrate (îfegSO^). L'évaporation de l'éther donne un résidu cristallin pesant 3,2 g. On obtient l'échantillon analytique fondant à 122-123°C par recristallisation d'une portion 35 dans.un mélange acétone-hexane. Analyse - Calculé pour CggE^ITO^ (353,44) . C, 74,75 ; H, 7.70 ; H, 3,96 Trouvé C, 74,69 ; H, 7,46 ; H, 3,76 69 13713 -21- 2007563 (b) 3-(bêta-phénéthyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,1, 5,5-tétra-méthvl-1H-3-benzazépineo- On chauffe sous azote à 230°C pendant 30 minutes, 2,0 g d'acide 2-méthyl-2-[o-(méthyl-1-[phénéthylcar-bamoyl]éthyl)phényl]propionique„ On soumet la masse fondue limpj— 5 de refroidie à un chauffage au reflux sous azote avec 2 g d'un excès de LiAlH^ dans 160 ml d'un mélange à 1 :1 d'éther et de té-, trahydrofurane pendant 40 heures* On décompose l'hydrure en excès en ajoutant 10 ml de solution aqueuse à 3 de ÏTaOH et on filtre la solution pour séparer les substance Minérale s, la rectifie, et 10 on reprend le résidu dans de l'éther. On lave la couche éthérée avec de la saumure, la déshydrate (NagSO^) et la traite avec un léger excès d'acide chlorhydrique isopropanolique. Le précipité cristallise dans un mélange acétone-hexane pour donner 1,24 g du produit ayant un point de fusion de 215-218°C en deux récoltes* 15 On recristallise l'échantillon analytique, ayant un point de fusion de 214-217°0, dans un mélange acétone-hexane» Analyse s Calculé pour C^H^NCl (343,73) C, 76,82 ; H, 8,79 ; N, 4,07 ; Cl, 10,31 Trouvé C, 76,71 ; H, 8,71 ï U, 4,20 ; Cl, 10,55 20 EXEMPLE 22 êt a-( 4-rirnin ophényl')éfhyl1-2. 3.4.5-tétrahydro-1.1 .5.5-t et ramé-tliyl— l H-3-benr,asfj plne (a) 3-fbêta-(4-nitrophényl)éthyl1-2,3.4.5-tétrahydro-1.1,5» 5-•hétraméthyl-1 H-3-benzazépine,,- On agite à 95-99°C pendant 8 heu- 25 res, un mélange de 12 g de 2,3,4,5-tétràhydro-1,1,5,5-tétraméthyl-1H-3-benzazépine, de 12 g de bromure de 2-(4-nitrophényl)-éthyle, et de 8 g de carbonate de potassium dans 180 ml de diméthylforma-mide. On verse ensuite le mélange refroidi dans 1 litre d'eau, et on l'extrait dans l'acétate d'éthyle. L'évaporation de l'extrait 30 donne le produit. (b) 3-f bêt a-(4-aminophényl)éthyl1-2,3,4,5-tétrahydro-1.1.5.5-16trnrr/-thyl-1H-3-benzazépine„- On hydrogène une suspension de 4,5 g du produit provenant du stade (a) et 3 g de catalyseur à 10 fo de palladium sur charbon dans 200 ml d'éthanol, dans un appareil de 35 Parr sous une pression de 2,8 bars environ. Lorsque la quantité théorique d'hydrogène a été absorbée, on enlève le catalyseur par filtration, et on évapore le filtrat à siccité. On recristallise le résidu ainsi obtenu dans du méthanol pour obtenir le produit. 13713 "*2~ 2007563 EXEMPLE 23 3-cyclopropylméthyl-2,3,4* 5-tétrahydro-1,1, 5, 5-tétraméthyl-1 -benzazépine. En substituant une quantité stoechiométrique de chlore::-: 5 d*acide cyclopropyl-carboxylique au chlorure de "benzoyle danp processus de l'exemple 8, et en suivant le processus décrit dan:-, cet exemple 8, puis le processus de l'exemple 9, on obtient produit* D'une façon analogue, à partir de quantités équivalents 10 de chlorure de n-valéryle, de chlorure de bêta-méthûxypropienr.:,' et de chlorure de bêta-chloropropionyle, on obtient respeet..: suivant le processus des exemples 8-9, les composés suivant:-- : 3-n-pentyl-2,3,4,5-tétrahydro-1,1,5» 5-tétraméthyl-1 E-3-benzazépi r#» la 3-(3-méthoxypropyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1H~3-benzazépine ? .t \ -1 5 3~(3-chloropropyl)-2,3,4, 5-tétrahydro-1,1,5,5-tétraméthyl-1H-3-'bf11? zazépine. EXEMPLE 24 3-(3-méthylajiinopropvl')-2. 3.4, 5-t é t rahydr0-1,1, 5,5-tétramé L.- v - . 3—benzazépine 20 On chauffe 1 0 g de 3-(3-chloropropyl)-2,3»4,5-tétrahydro— 1,1 ,5, 5-té tramé thyl-1 H-3—benzazépine dans un fort excès moltu.;:1 de méthylamine liquide dans un récipient sous pression àéQ®0 pendant 8 heures.. Au bout de ce temps, on refroidit le mélange 00 u-i enlève par évaporation la méthylamine inchangée. On recristallise 25 le résidu dans l'acétone pour obtenir le produit. Un traitement drune solution acétohique de ce produit avec de l'acide chlorhydrique anhydre provoque la précipitation .au dichlorhydrateo En utilisant d'autres aminés telles que l'ammoniaque, la 30 diéthylamine, etc« » dans le processus de cet exemple, on obt.'^it les composés 3-aminopropylés substitués sur l'azote correspondant So ' EXEMPLE 2 5 3-(3-diméthylaminopropyl)-2.3.4 35 1H-3-benzazépine et son chlorhydrate (a.) 3-(3-diméthylaminopropyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,1.5.5"" tétraméthyl-1H-3-benzazépine-2,4-dionea- On traite 5»0 g (2„: : •-2 10 moles) d'anhydride alpha,alpha'-o-phénylènediisobutyri^aa —2 dans 100 ml d'éther avec 5,0 g (4,95 x 10". moles) de 3-N,".- - u«-40 thylaminopropylamine. Au bout de 2 heures à la température 13713 -23- 2007563 te , on enlève l'éther sous pression réduite, et on chauffe le résidu jusqu'à 250°C dans tm bain d'huile, on enlève une certaine quantité de 3-N,N-diméthylaminopropylamine sous pression réduite, et on maintient la réaction à 250°C pendant 20 minutes. On soumet 5 le mélange refroidi à une distribution de partage entre 1' éther et une solution saturée de NaHCO^. On lave la solution éthérée a-vec une solution de NaECO^ et de la saumure, on la déshydrate (IN^jSO^), et la rectifie pour obtenir le produit sous sa forme de base libre pesant 6 g0 Rayons infrarouges 1710 et 1660 cm"1» On 10 traite une portipn de 1 g dans l'éther avec un excès de HGl isopropanolique, et on cristallise le précipité dans l'acétone ("Norite") pour obtenir 900 mg de produit fondant à 191-192°C„ On obtient l'échantillon analytique» fondant à 191-192°C, par recristallisation dans l'acétone® 15 Analyse ï Calculé pour C^ gl^gî^OgCl (352,90) C, 64,66 ; H, 8,28 ; N, 7,94 ; Cl, 10,05 Trouvé C, 64,69 î H, 8,39 î N, 7,66 ; Cl, 10,31 0>) dichlorbvdrate hémi-hydraté de 3-(5-diméthylaminor>ro'Pvl)— 2.3«4»5-tétrahydro-1,1. 5«j5—tétraméthyl-IB-3-benzazé-pine.- la réduc- 20 tion de 4,5 g (1,43 x 10" mole) de 3-(3-diméthylaminopropyl)— 2,3,4,5-tétrahydro-1,1,5,5—tétraméthyl-1E-3-benzazépine-2r4-dione —2 avec 1,5 g (3,95 x 10" moles) de LiAlH^ dans 360 ml d'un mélange à 1:1 d'éther et de tétrahydrofuranne pendant 2 jours, suivie par l'isolement (processus de l'exemple 9) fournit le produit (4,0 g 25 de dichlorhydrate). On recristallise dans un mélange méthanol-é-ther pour obtenir l'échantillon analytique fondant à 240-241°0, Analyse : Calculé pour C^ gH^NgClgol/2 1^0 : C, 61,,61 ; E, 9,52 ; N, 7,56 ; Cl, 19,14 Trouvé C, 61,52 ; H, 9,16 ; N, 7,61 ; Cl, 18,77 30 "RTRWrPTiR 26 3-(2-hydroxyéthvl')-2t 3q4. 5-tétrahydro-1.1,5« 5-tétraméthyl-1 H-3-benzazépine On dissout 2 g de 2,3,4,5-tétrahydro-1,1,5,5-tétraméthyl-1 E-3—benzazépine dans une quantité suffisante d'éthanol absolu, et 35 on sature la solution avec de l'oxyde d'éthylène» On laisse la solution saturée reposer pendant 15 heures à 25°C, puis on l'évaporé sous vide» On recristallise le résidu solide dans l'acétone pour obtenir le produit. En traitant ce produit avec l'anhydride acétique, on obtient 40 la 3-(2-acétoxyéthyl)-2,3S4,5-tétrahydro-1,1,5,5-tétraméthyl-1E-3-benzazépine. 69 13713 -24- 2007563 exemple 27 On répète le processus de l'exemple 1, stade (a), en substituant à l'anhydride alpha,alpha-o-phénylènediisobutyrique, des quantités stoechiométriques des anhydrides suivantes : 10 «r >O0 15 CH5 ch(ch5)2 CB^CH^CEj - OH2CH2 - R CH^CHg ch(ch3)2 - CB^CB^CI^ -On obtient les imides correspondants de formule : 20 s5- j pjH p.' dv 25 ÏL ch3 ch(ch5)2 CH^CB^G^ R GH^GH^ gh(ch5)2 G^CGH^^CHj - CHgC^ - - CH^CH^CE, - On répète le processus de l'exemple 1, stade (b), en substituant à là 2,3,4,5-tétràhydro-1,1,5,5-tétraméthyl-1H-3-benzazé 69 13713 -25- 2007563 pine-2,4-dione, des quantités stoechiométriques des imides ci-dessus. On obtient les benzazépines suivantes : r1 r2 CH^ CH^Ci^ ch(ch5)2 ch(ch3)2 0^(01^ )4CH3 CH^C^ )4CH3 10 _ CH2CH2 - _ gh2(ch2)4oh2 -exemple 28 On dissout le produit basique de l'exemple 1 dans l'acétone et le traite respectivement avec des quantités stoechiométri-15 ques des acides suivants dissous dans 1'isopropanol : bromhydrique, sulfurique, phosphorique, méthanesulfonique, acétique, lactique, succinique, malique, aconitique, phtalique, tartrique et emboniquei l'évaporation des solvants laisse les sels d'addition d'acides correspondants sous forme de résidus. 69 13713 -26- 2007563 ■ BEYE RDIGATIONS 1o- Une 3-benzazépine caractérisée en ce qu' elle a peur formule générale s R1 O \i-J? ou- 1 2 dans laquelle R et R sont des substituants alkyle inférieur qui peuvent être indépendant ou en chaîne fermée ; R est un atome d'hydrogène, un groupe azoté, oxygéné ou sulfuré, ou un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle substitué ou non substitué ; et 3 10 R est un atome d'hydrogène, un groupe nitro, aminé, halogéno, hydroxy, ou un groupe hydroxy estérifié ou éthérifié, ou un de ses sels d'addition d'acides. 2.- 3-benzazépine ou sel selon la revendication 1, carac— 3 térisé en ce que R et R sont des atomes d'hydrogène. 15 3»- 3-benzazépine ou sel selon la revendication 1, carac térisé en ce que R est un atome d'hydrogène, un groupe formyle, méthyle, carhoxamidino, (alcoxy inférieur)carbonylalkyle, nitroso, aminé, benzoyle, benzyle, bêta-phényléthyle, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, (alkyl inférieur)aminopropyle, ou di(alkyl in- 1 2 r *5 20 férieur)-aminopropyle ; R et R sont des groupes méthyle et R-3 est -tua. atome d'hydrogène, un groupe nitro, aminé ou hydroxy. 40_ 3-benzazépines ou sels caractérisés en ce qu'il s'agit de la 2,-3,4,5-tétrahydro-1,1 ,5,5-tétraméthyl-1H-3-benzazépine ou son sel d'addition d'acides ; le 2a3,4,5-tétrahydro-1,1,5,5-tétraméthyl- 25 1 H-3-benzazépine-3-carboxaldéhyde ; la 2,3,4,5-tétrahydro-1,1,3,4,5-pentaméthyl-1H-3-benzazépine ou son sel d'addition d'acides ; la 2,-3,4, 5-té trahydr o-1 ,1,5, 5-tétraméthyl-1 H-3-benzazépine-3-carboxa-midine ou son sel draddition d'acide ; le 2,3,4,5-tétrahydro-1,1,5,5 tétraméthyl-1H-3-benzazépine-acétate de t-butyle ou son sel d'addition d' acides ; la 2,3,4,5-tétrahydro-1,1,5,5-tétraméthyl-3-ni- 69 13713 -27- 2007563 troso-1H-5-benzazépine ou son sel d'addition d'acides, la 5-amino-2,3,4,5-tétrahydro-1,1,5»5-tétraméthyl-1H-3-benzazépine ou son sel d'addition, d1 acides ; la 3-benzoyl-2-, 3,4, 5-tétrahydro-1,1, 5,5— tétraméthyl-1H-3-benzazépine ; la 3-benzyl-2,3,4,5-tétrahydro— 5 1 i'1, 5,5-tétramé thyl-1 H-3-benzazépine ou son sel d'addition d'acides ; la 3-benzoyl-7-nitro-2,3,4,5-tétrahydro-1,1,5,5-tétraméthyl-1H-3-benzazépine ; la 3-benzoyl-7-amino-2,3,4,5-tétrahydro-1,1,5,5— tétraméthyl-1H-3-benzazépine ou son sel d'addition d'acides ; la 3-benzyl-7-amino-2,3,4,5-tétrahydro-1,1,5» 5-tétraméthyl-1H-î-benaa-10 aépine ou son sel d'addition d'acide ; la 3-benzyl-7-hydroxy-2*3,4,5-tétrahydro-1,1,5,5-tétraméthyl-1H-3-benzazépine ou son sel d'addition d'acides î la 7-acétoxy-3-benzyl-2,3,4,5-tétrahydro-1 j'1,5,5-tétraméthyl-1H-3-benzazépine ou son sel d'addition d1 acides ; la 5-benzyl-7-méthoxy-2,3,4, 5-tétrahydro-1 ,1,5, 5-tétraméthyl-1 H—3-15 benzazépine ou son sel d'addition d'acides ; la 7-amino-2,3,4,5—tétra hydro-1,1 ,5, 5-tétraméthyl—1H-3-benzazépine ou son sel d'addition d1acides ; la 7-méthoxy-2,3,4,5-tétrahydro-1,1,5,5-tétraméthyl-1ït-3-benzazépine ou son sel d'addition d'acides ; la 7-hydroxy-2,3,4,5-tétrahydro-1,1,5,5-tétraméthyl-1H-3-benzazépine ou son sel d'addi-20 tion d1 acides ; la 3-allyl-2,3,4,5-tétrahydro-1,1,5,5-tétraméthyl— 1E-3-benzazépine ou son sel d'addition d'acides ; la 3-propargyl-2£3,4,5-tétrahydro-1,1-,5,5-tétraméthyl-1 H-3-benzazépine ou son sel d'addition d'acides ; la 3— (3-méth.yl-2-butényl)-2,3,4,5-tétrahydro-1*1 »5,5-tétraméthyl-1H—3—benzazépine ou son sel d'addition d'acides ; 25 la 3-(3-chloro-2-propényl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,1,5,5-tétraméthyl-1H-3-benzazépine ou son sel d'addition d'acide j la 3-(bêta-phényl-éthyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,1,5,5-tétraméthyl-1 H-3-benzazépine ou son sel d'addition d'acides ; la 3-[bêta-(4-nitrophényl)éthyl]— 2,5,4,5—tétrahydro-1 ,1-,5,5—tétraméthyl-1 H-3-benzazépine ou son sel 30 d'addition d'acides ; la 3-[bêta-(4-aminophényl)éthyl]-2,3,4,5—tétrahydro-1 ,1,5,5-tétraméthyl-1H-5-benzazépine ou son sel d'addition d'acides ; la 3-cyclopropylméthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1,1 ,5,5-tétra-méthyl-1H-3-benzazépine ou son sel d'addition d'acides ; la 3-n-pentyl-2,3,4,5-tétrahydro-1,1,5,5-tétraméthyl-1H-3-benzazépine ou 35 son sel d'addition d'acides, la 3-(3-méthoxypropyl)-2,3,4,5-tétra— hydro-1,1,5,5-tétraméthyl—1 H-3-benzazépine ou son sel d'addition d'acides ; la 3-(3-chloropropyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,1,5,5-tétra-méthyl-1H-3-benzazépine ou son sel d'addition d'acides ; la 3-(3-méthylaminopropyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,1,5,5-tétraméthyl-1H-3-40 benzazépine ou son sel d'addition d'acides ; la 3-(3-aminopropyl)— 69 13713 -28- 2007563 2y3,4,5-tétrahydro-1,1,5,5-tétraméthyl-1H-3-benzazépine ou son sel d'addition d'acides ; la 3-(3-diéthylaminopropyl)-2,3,4,5— tétrahydro-1 ,1,5,5-tétraméthyl-1 H-3-benzazépine ou son sel d'addition d'acides ; la 3-(3-d.iméthylaminopropyl)-2,3,4,5-tétrah.y-5 'dro-1,1,5,5-tétraméthyl—1 h—3-benzazépine ou son sel d'addition d'acides ; la 3-(2-hydroxyéthyl)2,3,4,5-tétrahydro-1,1,5,5-tétra-méthyl-1H-3-benzazépine ou son sel d'addition d'acides ; la 3-(a— cétoxyéthyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,1,5,5-tétraméthyl-1H-3-benzazé-pine ou son sel d'addition d'acides ; la 2,3,4,5-tétrahydro-1,5-10 diméthyl-1 ,5-diéthyl-1H—3-benzazépine ou son sel d'addition d'acides ; la 2,3,4,5-tétrahydro-1,1,5,5-tétraisopropyl-1H-3-benza-zépine ou son sel d'addition d'acides ; la 2,3,4,5-tétrahydro-1 ,-1 ,5,5-tétra-n-hexyl—1 H-3-benzazépine ou son sel d'addition d'acides ; la 2,3,4,5-tétrahydro-1,1-éthylène-5,5-éthylène-1 H-3-15 benzazépine ou son sel d'addition d'acides ; la 2,3,4,5-tétrahy-dro-1,1-hexaméthylène-5,5-hexaméthylène-1H-3-benzazépine ou son sel d'addition d'acides. 5 o-La"3-(3-diméthylaminopropyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,1,5,5-tétraméthyl-1H-3-benzazépine-2,4-dione 0 20 60- Procédé de préparation de 3-benzazépinegfà.e formule gé- 25 1 2 (dans laquelle R et R sont des substituants alkyle inférieur qui peuvent être indépendant ou à chaîne fermée ; R est un atome d'hydrogène, un groupe azoté, oxygéné"ou sulfuré ou un groupe alkyle, > 3 alcényle ou alcynyle substitué ou non substitué ; et R est un atome d.'hydrogène, un groupe nitro, aminé, halogéno, hydroxy, ou 30 un groupe hydroxy estérifié ou éthérifié), ou tin de ses sels d'addition d'acides, procédé caractérisé en ce qu'on réduit une 3-ben-zazépine-2,4-dione de formule générale : 69 13713 -29- 2007563 5 si on le désire, on fait réagir un produit dans la formule duquel R est un atome d'hydrogène, avec un halogénure d'alkyle, d'alcényle ou d'alcynyle substitué ou non substitué, ou un ester sul— fonique, ou avec un agent d'acylation (y compris le chloral) pour 10 introduire un groupe acyle (y compris formyle) en réduisant si on le désire ce dernier groupe ; ou lorsque la réaction s'effectue avec un groupe substitué par un-halogène, en faisant réagir avec l'ammoniac ou une aminé ; ou on fait réagir un produit dans la formule duquel R est un atome d'hydrogène avec un agent d'amidina-15 tion, un nitrite ou oxyde dréthylène, ou on réduit un produit dans la formule duquel R est un groupe nitroso en un produit dans la formule duquel R est un groupe aminé ; ou on hydrogénolyse un produit dans la formule duquel R est un groupe arylalkyle ; si on le désire, on soumet à une nitration un. composé dans la formule duquel 20 Br est un atome d'hydrogène, on réduit un composé où R est un groupaitro pour obtenir un produit dans la formule duquel R^ est un groupe aminé, on diazote un composé dans lequel R est un groupe aminé, et on l'hydrolyse ou le fait réagir dans des conditions rz de Sandmeyer pour obtenir un composé dans lequel Rv est un groupe 25 hydroxy ou halogéno respectivement, ou on estérifie ou éthérifie un composé dans lequel R est un groupe hydroxy pour obtenir un composé dans lequel R est un groupe hydroxy estérifié ou éthéri-fié ; et si on le désire, on transforme le produit en un sel d'addition dracides» 30 7o- Procédé de préparation de 3-benzazépines de formule générale : 69 13713 -30- 2007563 B' ^ ^ ' t 12 5 (dans laquelle R et R sont des substituants alkyle inférieur qui peuvent être indépendants ou à chaîne fermée ; R est un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle substitué ou non substitué, ou un groupe aroyle, cycloalkylcarbonyle ou (alkyl inférieur)carbony-3 le ; et R est un atome d'hydrogène, un groupe nitro, aminé, halo-10 géno, hydroxy, ou hydroxy estérifié ou'éthérifié), ou un de ses sels d'addition d'acides, procédé .caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé correspondant dans lequel R est un atome d'hydrogène avec un'halogénure d*alkyle, d'alcényle ou d'alcynyle substitué ou non substitué, ou un ester-sulfonique,- ou avec un agent 15 d'acylation (comprenant le chloral) pour introduire un groupe acy-le (comprenant le groupe formyle) ; on réduit si on le désire ce dernier groupe, ou dans le cas de la réaction avec un groupe substitué par un&alogène, on fait réagir avec l'ammoniac ou une aminé ; et si on le désire, on transforme le produit en un sel d'addition 20 d'acides. 8»- Procédé de préparation de' 3-benzazépines de.formule générale î 69 13713 -31- 2007563 12 ' (dans laquelle R et R sont des substituants alkyle inférieur 3 qui peuvent être indépendants ou à chaîne fermée ; R est un a-tome d'hydrogène, ion groupe nitro, aminé, halogéno, hydroxy, ou hydroxy estérifié ou éthérifié) ; procédé caractérisé - en ce qu'-5 on fait réagir un composé correspondant dans lequel R est un atome d'hydrogène avec : un agent d'amidination pour obtenir un composé dans lequel R est un groupe carboxamidino, un nitrite pour obtenir un composé dans lequel R est un grou-10 pe nitroso, ou un oxyde d'éthylène pour' obtenir un composé dans lequel R est un groupe hydroxyéthyle, ou bien on réduit un composé correspondant dans lequel R est un 15 groupe nitroso en un composé dans lequel R est un groupe aminé, ou on hydrogénolyse un composé correspondant dans lequel R est Un groupe arylalkyle pour obtenir un composé dans lequel R est un atome d'hydrogène, et si on le désire, on transforme le pro- • duit en un sel d'addition d'acides. 20 9o- Procédé de préparation d'un 3-benzazépine de formule gé nérale : fl'a2- 25 *jl 1 r* 12 x (dans laquelle R et R sont des substituants alkyle inférieur qui peuvent être indépendants ou à chaîne fermée ; R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle substitué ou non substitué, ou un groupe azoté, oxygéné ou sulfuré), procédé 30 caractérisé en ce qu'on fait subir une nitration à un composé cor- 3 respondant dans lequel R est un atome d'hydrogène pour obtenir un composé dans lequel R est un groupe nitro, ou on réduit un / 7 composé correspondant dans lequel R est un groupe nitro en un 3 composé dans lequel R est un groupe aminé, ou on diazote. un com-35 posé correspondant dans lequel R^ est un groupe aminé, et soit on l'hydrolyse pour ohtenir un composé dans lequel R est un grou- 13713 -32- 2007563 pe hydroxy, soit on le fait réagir dans des conditions de Sand-rneyer pour obtenir un composé dans lequel Ir est un atome d'halogène, ou bien on estérifie ou éthérifie un composé dans lequel 3 *3 R est un groupe hydroxy pour obtenir un composé dans lequel R^ 5 est un groupe hydroxy estérifié ou éthérifié, et si on le désire, on transforme le produit en un sel d'addition d'acides. 10o — Procédé de préparation drune 3-benzàzépine-2,6-dione de formule générale : 1 2 (dans laquelle R et R sont des substituants alkyle inférieur, qui peuvent être indépendants ou à chaîne fermée ; R est un atome d'hydrogène, un groupe azoté, oxygéné ou sulfuré, ou un groupe al%le, /■ ^ 3 alcényle ou alcynyle substitué ou non substitué, et R est un ato- t 15 me d'hydrogène, un groupe nitro, aminé, halogéno, hydroxy, ou un groupe hydroxy estérifié ou éthérifié), procédé caractérisé en - ce qu' on fait réagir un composé de formule générale 20 12 *5 (•où R , R et R ont la signification donnée plus haut), avec l'ammoniac ou une aminé primaire RKE^> où R a l'une des valeurs ci-dessus, et on pyrolyse le produit ; et si on le désire, on transforme un produit dans lequel R est un atome d'hydrogène, en un 25 produit dans lequel R est un groupe alkyle, alcényle, alcynyle substitué ou non substitué, ou un groupe aroyle, cycloalkylcarbonyle, 69 13713 -33- 2007563 ou (alkyl inférieur)carbonyle, par réaction avec un halogénure à'alkyle, d'alcényle ou d'alcynyle substitué ou non substitué ou un ester suifonique, ou avec un agent d'acylation (y compris le chloral) pour introduire un groupe acyle (y compris formyle), 5 et si on le désire, on fait subir une nitration à un composé dans rz -r - lequel B. est un atome d'hydrogène, on réduit un composé où R est un groupe nitro en un composé dans lequel R est un groupe aminé, on diazote un composé dans lequel R , est un groupe aminé, et on l'hydrolyse ou le fait réagir dans les conditions de Sand- 10 meyer pour obtenir un composé dans lequel R est un groupe hydroxy ou un atome d'halogène, respectivement, ou on estérifie ou r , 3 éthérifié un composé dans lequel R est un groupe hydroxy. 11.- Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient une 3-benzazépine ou son sel selon l'une quelconque des 15 revendications 1 à 4, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 12.- Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'une 3-benzazépine ou son sel selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 est mis sous une forme conve- 20 nant pour une administration thérapeutique.