FR 2009110 A1 19700130 FR 6916642 A 19690522 69 16642 -1- 2009110 ' La présente invention a pour objet des composés 4~/~"3-(amino substitué)-2-hydroxypropoxy_7-1,2,5-thiadiazole éventuellement substitués eu. position 3 du noyau thiadiazole. Ces composés possèdent des propriétés de blocage p-adrénergique et ont 5 le grand avantage d'avoir une longue durée d'action et d'être efficaces à de très faibles doses. Les composés particulièrement intéressants sont les composés 1,2,5-thiadiazole ayant sur le carbone en position 4- un groupe 3-(amino-substitué)-2-hydroxy-propoxy dans lequel le groupe hydroxy peut éventuellement être 10 présent sous la forme d'un groupe ester, et dans lequel les hydrogènes attachés sur la chaîne propyle peut éventuellement être remplaçée par des substituants alcoyle inférieur. Toutefois, il est préférable que le substituant en position 4 soit le groupe 3-(amino substitué)-2-hydroxypropoxy. Les composés, en particu-15 lierquand ils sont en outre substitués en position 3 du noyau 1,2,5-thiadiazole, présentent des propriétés de blocage p-adré-nergiques avantageuses et, en général, bien que non obligatoirement ceux ayant un substituant non volumineux attaché en position 3 présentent des propriétés p-adrénergiques puissantes et 20 à court effet, tandis que ceux ayant un substituant volumineux attaché en cette position présentent en général des propriétés de blocage p-adrénergique puissantes mais à long effet. Les nouveaux agents de blocage (3-adr énergique s de l'invention sont des composés de structure i 25 13 4 E1 OE^ E E n n O-C—CH—CH-HE^E6 !! J 3° ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle E représeiice (1) de l'hydrogène, (2) un halogène, et de préférence du chlore ou du brome, (3) un radical alcoyle inférieur contenait 1 à 5 atomes de carbone à chaîne droite ou 35 ramifiée tel que les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropy3§ butyle, iso-butyle secondaire ou i;ertiaire ou amyle comprenant toutes ses formes à chaîne ramifiée, (4) un radical alcényle inférieur contenant 2 à 5 atomes de carbone tels que les groupes 69 16642 -2- 2009110' vinyle, allyle, méthallyle, etc0. (5) un groupe ayant la structure Y-X-Z dans laquelle J est un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone et éventuellement substitué par un groupe phényle ou phényle éventuelle-5 ment substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, en particulier du chlore, du brome, du fluor, un groupe hydroxy, un radical alcoyle inférieur en alcoxy inférieur en > X est de l'oxygène ou du soufre, et Z est un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone, (6) un groupe carbamoyle ayant 10 la structure R^'HNCO dans laquelle R^ est un radical alcoyle inférieur contenant 1 à 5 atomes de carbone, (7) un groupe cyclo-alcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone nucléaires tels que les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc., (8) un groupe alcoxy inférieur contenant 1 à 5 atomes de 15 carbone à chaîne droite ou ramifiée et comprenant les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy et pentoxy, ces derniers groupes existant sous forme linéaire ou ramifiée, (9) un groupe phényle ou phényl-substitué dans lequel les substituants sont un ou plusieurs halogènes, de préférence du chlore 20 ou du fluor, un radical alcoyle inférieur contenant 1 à 3 atomes de carbone, ou alcoxy inférieur contenant 1 à 3 atomes de carbone, ,O0) un groupe phényl-alcoyle inférieur dans lequel la fraction alcoyle inférieur est une chaîne droite ou ramifiée et contient de 1 à 4 atomes de carbone, la fraction phényle 25 pouvant être non substitué ou substitué avec un ou plusieurs halogènes, de préférence du chlore, du fluor ou du lrome, un radical alcoyle inférieur contenant 1 à 3 atomes de carbone, ou alcoxy inférieur contenant 1 à 3 atomes de carbone, (11) un 7 8 7 groupe amino ayant la structure -NR'R dans laquelle R' est de 30 l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoyle inférieur hydroxy-substitué contenant 2 à Q 4 atomes de carbone, R est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyle inférieur ou phényle hydroxy-substitué, ou bien R? et R8 peuvent être liés 35 ensemble soit directement afin de donner un noyau à 3 à 7 chaî-nons avec l'azote auquel ils sont attachés, formant ainsi un groupe aziridinyl'e, azétidinyle, pyrrolidyle, pipéridyle, ou hexahydr 0 a z ép inylé, ces noyaux à 3-7 chaînons étant non substi- 6 -5- 2009110 ' J tués ou substitués de préférence avec un ou plusieurs radicaux alcoyle inférieur contenant 1 à 5 atomes de carbone, ou hydroxy-alcoyle infériexir ayant des substituants en ou encore E7 et E® peuvent être liés par un atome d'oxygène, d'azote ou de 5 soufre en vue de former un noyau penta- ou hexagonal et avantageusement un groupe morpholino, hexahydropyrimidyle, thiazoli-dinyle, p-thiazinyle, pipérazinyle, et tout autre groupe analogue éventuellement substitué par un radical alcoyle inférieur en (12) E peut encore être un noyau hétérocyclique penta- 10 ou hexagonal possédant un oxygène, un azote ou un soufre comme hétéroatome, et de préférence le groupe 2-furyle, 2- ou 3-thié-nyle, 2-pyrryle, ou o-, m- ou p-pyridyle; E^ est un hydrogène ou un radical alcoyle inférieur contenant 1 à 3 atomes de carbone; p E est un hydrogène ou un alkyle inférieur contenant lê. 3 atomes 15 de carbone; E^ est un hydrogène, un benzoyle ou un alcanoyle inférieur dans lequel le groupe alcanoyle contient 2 à 4 atomes de iL carbone; E est un hydrogène ou un alkyle inférieur contenant 1 à 3 atomes de carbone; E^ est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 5 20 atomes de carbone, phényl-alcoyle inférieur dans lequel la fraction alcoyle contient 1 à 3 atomes de carbone, alcanoyle infé- g rieur contenant 2 à 5 atomes de carbone; E représente (1) un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 20 atomes de carbone environ, mais de préférence alcoyle à chaîne 25 ramifiée contenant 3 à 6 atomes de carbone tel que le groupe isopropyle, butyle tertiaire, 2,2-diméthylpropyle, etc. (2) un radical alcoyle non saturé à chaîne droite ou ramifiée tel que les groupes alcényle ou alcinyle contenant de préférence 2 à 6 atomes de carbone, tels que les groupes allyle, butynyle, pro-30 pargyle, etc, ce radical alcoyle saturé ou non saturé à chaîne droite ou à chaîne ramifiée étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes, de préférence (a) un groupe hydroxy, (b) un halogène en particulier le chlore ou le brome, (c) un groupe carboxyle ou un de ses esters d'alcoyle inférieur (0^_^), 35 (d) un radical alcoxy inférieur ou alcoylthio dans lequel la fraction alcoyle est à chaîne droite à ramifiée et contient 1 à 4 atomes de carbone, (e) un groupe di-alcoyl-inf.(G^_j)amino, dans lequel les radicaux alcoyle peuvent être éventuellement 69 16642 -4- 2009110 * liés ensemble soit directement, soit par un hétéroatome, en particulier un atome d'oxygène, d'azote, ou de soufre en vue de former un groupe hétérocyclique en particulier les groupes pyrro-lidinyle, pipérazinyle, pipéridinyle, morpholino, thiazolidinyle, 5 ou thiazinyle, chaque groupe étant de préférence attaché à une fraction alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, (f) le groupe phényle ou phénoxy éventuellement substitué par un à trois groupes semblables ou différents tels qu'un groupe alcoxy (C^ ,)» un halogène (de préférence du chlore) ou un groupe hydroxy, (g5 10 un hétérocycle penta- ou hexagonal attaché par un carbone nucléaire, et ayant comme hétéroatome un oxygène, un azote, ou tm soufre, tel que le groupe tétrahydrofuryle, furyle, thiécyle, g pyrrolidyle, pipéridinyle etc.., (3) E peut également représenté un groupe phényle éventuellement alcôyl inférieur 15 substitué ou un hatérocycle azoté penta- ou hexagonal tel que le groupe pyrrolidyle, pipéridinyle etc., (4) un groupe cyclo-alcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone nucléaires, éventuellement alcoyl inférieur en ^-substitué, tel que le groupe cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, 2-niéthyicyeioheïyle, 20 etc., ou ayant un substituant hétérocyclique tel qu'un hét;éro-cycle penta- ou hexagonal contenant comme hétéro-atome(s) de l'azote ou de l'oxygène, (5) un hétérocycle penta- ou hexagonal contenant comme hétéroatome de l'oxygène, de l'azote ou du soufre, et étant attaché par un atome de carbone nucléaire, éven-25 tuellement substitué par un alcoyle inférieur en ou ayant un substituant hétérocyclique penta- ou hexagonal contenant comme hétéroatome(s) un atome d'azote ou d'oxygène, tels que les groupes pyrrolidyle, 2-méthylpyrrolidyle, morpholino, pipéridino, pyridyle, morpholino-pyridyle, pipérizinyl-pyridyle, etc; et 30 quand et E^ représentent séparément un radical alcoyle inférieur ou alcényle inférieur ils peuvent en outre être liés ensemble, soit directement soit par l'intermédiaire d'un ou de deux hétéroatomes tels qu'un oxygène, un azote et un soufre en vue de former un noyau tétra- ou hexagonal avec l'azote auquel 35 ils sont attachés, ces hétérocycles pouvant être éventuellement alcoyl inférieur (C^_^)-substitués en vue de former, par exemple, le groupe pyrrolidyle, pipéridino, morpholino, hexahydroazépi-nyle, pyrimidyle, p-thiazinyle, A5- ou A2-pipéridéinyle, 1,2-dihydropyridyle, etc. 69 16642 -5- 2009110 Les sels pharmaceutiquement acceptables appropriés du produit I sont les sels d'addition acides dérivés d'acides minéraux, par exemple les chlorhydrames, les bromhydrates, les phosphates, ou les sulfates, ou des sels dérivés d'acides organiques, 5 par exemple, les oxalates, les lactates, les malates, les ma-léates, les formiates, les acétates, les succinates, les tar-trates, les salicylates, les citrates, les phényl-acétates, les benzoates, les p-toluènesulfonates et autres sels tels que ceux qui donnent des produits relativement insolubles qui libèrent 10 lentement de la matière active par exemple, un 1,1'-méthylène-bis(2-hydroxy-3-naphtoate), etc. Les nouveaux composés 4-,/~3-(amino-substitué)-2-hydroxy-propoxy_7-1,2,5-thiadiazole de structure I, ainsi que leurs intermédiaires qui contiennent un atome de carbone assymétrique 15 dans la chaîne propylène sont obtenus sous forme de composés ra-cémiques qui peuvent être séparés en isomères optiquement actifs par des méthodes connues, par exemple, en formant un sel avec un acide optiquement actif, de nombreux acides étant connus des spécialistes dans ce domaine, tels que les acides tartarique, mandé-20 lique, cholique, 0,0-di-p-toiuoyl-tartarique, 0,0-dibenzoyl-tartrique, optiquement actifs, ou autres acides habituellement utilisés à cette fin. Ces nouveaux produits et leurs composés intermédiaires qui contiennent deux ou plusieurs atomes de carbone assymétriques dans la chaîne propylène sont obtenus sous 25 forme de diastéréoisomères, et chaque diastéréoisomère, étant bien entendu également obtenu sous la forme d'un composé racé-mique qui peut être séparé en ses isomères optiquement actifs par des méthodes connues telles que décrites ci-dessus. Le dédoublement de certains produits finals et intermédiaires repré-30 sentatifs sera déait dans les exemples détaillés ci-après. Tous les produits peuvent être similairement dédoublés et les revendications englobent les produits sous forme de composés racé-miques ou sous forme de diastéréoisomères, ainsi que sous forme d'isomères optiquement actifs, quand ils conviennent. 35 Bien que tous les composés inclus dans la définition ci-dessus possèdent des propriétés de blocage {3-adrénergiques du type décrit ci-dessus, on a constaté que les produits de 1 2 3 4 ' 5 structure I; dans laquelle fi , R , fi ■ , ±i et H. sont des atomes 69 16642 -6- 2009110 10 ..d'hydrogèneprésentent des propriétés de blocage (3-adrénergiques marquées, et dans ce sous-groupe, de produits ceux dans lesquels R^ est un radical alcoyle à chaîne ramifiée contenant 3 à 6 atomes de carbone, de préférence saturé, non substitué ou ayant un substituant hydroxy ou alcoxy attaché à la fraction alcoyle, ainsi que les groupes alcynyle inférieur à chaîne ramifiée, se sont révélés&évoir des propriétés de blocage (3-adrénergiques marquées. Un groupe préféré de produits peut aonc être illustré par la structure : OH r n jj 0-ch2-ch-ch2-nhr6 ' 15 N N S I-a g i ■ dans laquelle R a la signification la plus limitée donnée dans le paragraphe précédent. Dans chaque sous-groupe de produits mentionné ci-dessus, 20 ceux dans lesquels le substituant R en position 3 est un groupe non volumineux tel que l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou alcoxy inférieur, sont en général des agents de blocage p-adrénergique à court effet, tandis que lorsque le substituant R est un substituant plus volumi-25 neux tel qu'un groupe cycloalcoyle, phényle, phénalcoyle ou le n g 7 8 groupe -HR'R et en particulier quand Er et R sont liés ensemble soit directement, soit par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre pour former un noyau hétérocyclique avec l'azote auquel ils sont attachés, ou quand R est un noyau 30 hétérocyclique penta- ou hexagonal du type décrit ci-dessus en (12) définissant cette variable, les produits présentent en général des propriétés de blocage p-adrénergique à long effet, et qui sont pratiquement dénués de propriétés sympathomimétiques. Ces agents de blocage P-adrénergique à court et à long 35 effet sont intéressants en thérapeutique et sont chacun utiles dans le cas de malades nécessitant d'être traités avec des agents possédant ces propriétés. On évalue les propriétés de blocage {3-adrénergiques d'un 69 16642 -7- 2009110 produit, de façon classique, de la manière utilisée pour évaluer les propriétés de p-blocage des composés thiadiazoliques de l'invention. Cette méthode consiste à administrer une dose mesurée du composé choisi à des rats ayant reçu une dose standard 5 d'isoprotérénol, produit connu comme étant un (3-stimulant. La DE^q concernant les produits représentatifs de l'invention testés conformément à cette méthode est donnée dans certains des exemples ci-après. L'application clinique des agents de blocage p-adréner-10 gique est bien connue des médecins. Une des utilisations des nouveaux produits de l'invention, et une des plus efficaces connues par la demanderesse jusqu'à présent, est le traitement de la tachycardie qui peut être occasionnée par des médicaments (comme par l'isoprotérénol) ou par un état physiologique. Etant 15 donné le grand nombre d'articles concernant l'utilisation des agents de blocage p-adrénergiques, les médecins utiliseront les produits de l'invention pour tous les cas connus où un agent à court effet ou à long effet est nécessaire, tel que pour le traitement de 1*angine de poitrine. 20 Les produits peuvent être préparés sous forme de présen tations pharmaceutiques appropriées pour être administrés par voie orale ou parentérale, sous forme de comprimés, solutions, suspensionsou émulsions. Les 1,2,5-thiadiazoles peuvent être formulés sous la forme de bases libres ou de leurs sels conjointe-25 ment ou mélangés à des excipients pharmaceutiques liquides ou solides organiques et/ou inorganiques. Aucune difficulté particulière ne se rencontre pour préparer des formulations appropriées de ces produits, et les méthodes en général utilisées à cet effet qui sont connues des spécialistes dans ce domaine, con-30 viennent particulièrement bien. Si on le désire, les composés peuvent être administrés, ou formulés, avec d'autres ingrédients actifs. On peut préparer des doses unitaires de 2 à 10 mg afin que le médecin puisse ajuster symptomatiquement la dose à administrer en fonction de lrâge et de l'état du malade. 35 On peut préparer les nouveaux produits thiadiazolique I de l'invention par une ou plusieurs des méthodes suivantes : 69 16642 -8- 200911.0 METHODE I E- FT N N V E 'A' OH + H2C- A E- OH-CH2Halo. "B* OH -jj jpO-0H2-C!H-CH2-NE5E6 \ï 'hne5e6 OH 0-CH2-CH-CH2Halo N ÏT V e- Alcali FT -HHE5e6 + N N V 0-GHo-GH-CH. 2 \/ ' 0 I_b "E" "D" On traite le 3-R-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole (A) avec l'épi-chlorhydrine ou 1'épibromhydrine (B) en vue de former le produit "C" que l'on peut séparer du mélange réactionnel par extraction avec de l'éther. Dans le cas idéal, on utilise un excès d'épichlorhydrine pour ses propriétés solvantes et on réalise la réaction à la température ambiante ou par chauffage jusqu'à 90°C environ, les résultats optimaux étant obtenus par un chauffage à une température comprise entre environ 55 et 70°0« La réaction de "A" et de "B81 est en outre facilitée par la présence d'une trace de base qui sert de catalyseur, les catalyseurs préférés étant la pipéridine, le chlorhydrate de pipéridine, la py-ridine ou autres bases hétérocycliques. Après extraction, on agite le produit intermédiaire "G" avec une solution aqueuse d'alcali afin de fournir 1'époxyde (D). Pour obtenir des résultats maximaux, il est préférable d'utiliser une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium ou d'hydroxyde de potassium à une concentration de 20 % environ. En traitant l'époxyde "D" avec 1'aminé "E", on obtient le produit thiadiazolique désiré X-b. On utilise avantageusement un excès d*aminé pour ses propriétés solvantes, bad original 69 16642 -9- 2009110 des quantités d'aminé comprises entre 3 et 5 moles convenant pour donner des rendements très bons en produit désiré. On peut, bien entendu, si on le désire, utiliser des quantités plus importantes. Ce stade peut être réalisé à une température comprise entre envi-5 ron la température ambiante et 90°C, bien qu'on préfère utiliser des températures comprises entre environ 60 et 70°C. On a également constaté que certaines aminés, en particulier les mono-alcoyl-amines à chaîne ramifiée, telles que la néopentylaminé, peuvent être chauffées au reflux avec le produit intermédiaire 10 "C* afin de donner directement le produit désiré I-b. 12 4- Quand une ou plusieurs des variables E , E et E sont des radicaux alcoyle inférieur, on peut préparer le produit I en faisant réagir la matière de départ "A" avec un acide a-halo-alcanoîque de structure : 15 E1 halo-C-C00H '2 E en vue de produire un 3-E-4~a-carboxyalcoxy-1,2,5-thiadiazole que l'on transforme en chlorure d'acide par des méthodes classiques. 20 En faisant réagir le chlorure d'acide avec un diazoalcane de 4- 4- structure E CH-JN0, on obtient le 3-E-4-(3-chloro-3-E -2-oxo-1- *1 2 E -1-E -propoxy)-1,2,5-thiadiazole qui par réduction, de préférence avec le borohydrure de sodium, donne l'intermédiaire "C" que l'on transforme en thiadiazole I-c par les techniques dé- 25 crites ci-dessus. Cette autre méthode peut, naturellement, être 12 4- utilisée pour préparer des produits dans lesquels E , E et E sont l'hydrogène. 14-E1 OH E ' ' ' 5 6 0-C—CH—CH-ÏÏE E •2 E I-c 35 Quand R du produit I est un groupe benzoyle ou alca noyle inférieur, on fait réagir le composé I-b ou X-^c avec l'anhydride d'acide ou le chlorure désiré à la température ambiante ou par un chauffage rapide à 100°C environ, ce qui donne un bon rendement en produit désiré I. 30 E TT H" N V 69 16642 -10- 2009110 10 15 Dé nombreuses matières premières thiadiazoliqu.es, "am, sont des composés connus ou peuvent être produites à partir de matières premières connues. En général, le procédé de production des thiadiazoles"A" consiste à faire réagir un R-C1CH-C0NH2 avec l'hydroxyde d'ammonium en vue de produire le chlorhydrate de a-R-a-amino-acétamide correspondant, ce produit, quand on le fait réagir avec SC12, S2C12, S0C12 ou la thionylaniline, produit le thiadiazole "a" désiré. Quelquefois il est plus facile de préparer le produit a-amino-acétamide à partir d'un acide a-aminé, tel que R-CH(NH2)-C02H par traitement avec du chlorure d'acétyle dans du méthanol pour former l'ester qui par traitement avec un excès important d'hydroxyde d'ammonium donne l'a-amino-acétamide désiré qui peut ensuite être traité par Scl2, S2C12, S0C12 ou la thionylaniline en vue de former le thiadiazole "a". On peut préparer les nouveaux composés de l'invention par une autre méthode comme illustré ci-après. METHODE II 20 25 R7R8NH + "I" 01- (Br) R1 OH R 0-C—CH—CH-HR^R6 '2 R R7R%- V I-d r' oh r 1 ' ' S 6 -o-c—ch-ch-ketr '2 R U Y I-e Dans cette deuxième méthode, on obtient en traitant le thiadiazole, I-d, (préparé de la façon décrite dans la méthode I) 30 avec une amiûe "F", le produit judicieusement substitué en position 3 I-e. Quand 1'aminé "F" est une aminé primaire ou secondaire, on réalise avantageusement la réaction sous pression; toutefois, quand 1'aminé est un hétérocycle du type défini ci-dessus, la réaction se produit facilement sans pression, en 35 chauffant les réactifs à une température comprise entre environ 100 - 150°C, mais de préférence à une température comprise entre environ 125 - 135°C. On utilise en général un léger excès d'aminé "F" pour ses propriétés solvantes, et on a déterminé qu'on ob- 69 16642 -11- 2009110 tient les meilleurs résultats avec 3 à 5 moles environ d'aminé. On peut bien entendu utiliser si on le désire des quantités plus importantes d'aminé. De nombreuses modifications peuvent être apportées aux 5 procédés préférés ci-dessus pour préparer les produits de l'invention. Par exemple, quand la&atière première "A" dans la méthode I est le 3-chloro(ou bromo)-4-h.ydroxy-1,2,5-thiadiazole, on peut le faire réagir avec le produit "F" (voir méthode II), *7 8 ce qui permet d'introduire le groupe -ÎIE'E désiré en position 3 10 du noyau thiadiazolique. De même, quand R dans le produit "D" (voir méthode I) est du chlore ou du brome, on peut faire réagir le produit WD" avec l'aminé "S1", et ainsi lraminé réagira d'abord avec la partie époxyde du produit, puis, en augmentant la température, remplacera le groupe chloro ou bromo en formant un 15 produit de structure : R1 OH R4 R7R8N —n n O-C—CH—CH-HR7R8 fl iï 20 \ / I S R2 I-f 5 ô Il est clair qu'on peut utiliser une aminé de structxire HEŒKR à la place du réactif "F". Comme réalisé couramment, on utilise 25 un excès d'aminé poxir ses propriétés solvantes, et le deuxième stade de la réaction est avantageusement réalisé à une température comprise entre environ 110 et 150°C, bien qu'on préfère procéder à une température comprise entre environ 125 et 135°C pour introduire le groupe amino en position 3» Dans certains 30 cas, il peut être avantagexix de réaliser la réaction dans xin récipient scellé. On peut préparer les produits 3-carbamoyl-substitués d'xxne troisième façon particulièrement intéressante, comme illustré ci-après. 35 69 16642 -12- 2009110 methode iii 15 oh t H02C -jj j|-0-CH2-GH : GH2 AlkylOgC-jj-jj- O-CHgOH-GHgBr îf K a) N-bromosucciP-imicLev N ÏT „jjn \g/ b) estérification Ng ll/l M +h2ne5' 10 OH r5 ' hnog -||—-j- o-g^-ch-chguhr5 ' H / I-g Cette troisième méthode convient tout particulièrement pour préparer des produits ayant en position 3 un substituant carbamoyle. Par traitement de l'acide 4-allyloxy-1,2,5-thiadiazole-3-carboxy-lique "G" avec lé U-bromosuccinimide, suivi d'une estérification, 20 on obtient la bromohydrine "H". On utilise avantageusement une solution aqueuse de N-bromosuccinimide, et la réaction se produit à une température voisine de la température ambiante. La réaction étant exothermique, on refroidit le mélange réactionnel afin de maintenir la température entre une température légèrement 25 en dessous et légèrement au-dessus de la température ambiante pour obtenir les meilleurs résultats. L1estérification peut être réalisée avec n'importe quel alcool, avantageusement le méthanol, on autres alcanols inférieurs contenant avantageusement 1 à 4 atomes de carbone ou un phényl-alcanol inférieur, tel que par 30 exemple le phényléthanol, et on maintient de préférence la température de la réaction dans une gamme comprise entre une température inférieure et légèrement supérieure à la température ambiante, telle que comprise entre environ 10 et 30°C. On condense ensuite la bromhydrine "H" obtenue avec de bons rendements, avec c* 35 une aminé de structure KçJiïRr pour former le produit thiadiazo-lique I-g. On effectue avantageusement la réaction avec 1'aminé à la température de reflux, ou si on le désire sous pression à des températures supérieures. On utilise eu général un exeès 69 16642 -13- 2009110 d'aminé pour ses propriétés solvantes. Une quatrième façon de préparer les nouveaux produits de l'invention consiste à former in situ le groupe amino-substitué par une alcoylation réductive, en procédant comme illustré dans 5 le schéma suivant : mm'hode iv oh R T r 0gh2ch-gh2hh2 \ ,0ch2ch-ch2 K yt „ 10 H H JâL s S t ^ \ / V 8 R6halo 15 ii 0gh2ch-gh2nh(ghyz) r och2gh-ch2hh-r' AlC ÔH A \\ OH N N N N ^S Ns/ 0 OH X est -0-CH2-C-CHN2 -O-TCHg-CH-CHg-lsrOg 0 OH -0-CH2-C-GN5 -O-CHg-GN-CN ou 0 0 -0-CH2-C-0H-N0H -0-GH2-0-CNw ; 0 -o-oh2-o-oh2-uo2 6 20 25 T est de préférence un radical alcoyle inférieur saturé ou non saturé en bydroxy-alcoyle inférieur (C2_^), cycloalcoyle 30 (0^6), ou phényle; Z est un radical alcoyle inférieur et quand T et Z sont chacun un radical alcoyle inférieur ils peuvent être liés ensemble afin de former un noyau Carbocyclique tri- à hexagonal avec le carbone auquel ils sont attachés; 35 R est tel que défini ci-dessus. ^ On utilise avantageusement eomme catalyseur, -du palladium fixé sur du charbon ou de l'hydrure de lithium et d'aluminium Gomme agent de réduction. 69 16642 -14- 2009110 Les exemples suivants' illustrent les produits représentatifs de l'invention préparés par les méthodes décrites ci-dessus. II est clair que ces composés peuvent; être préparés par la méthode I ou II ou en combinant ou en modifiant ces méthodes 5 comme décrit ci-dessus, bien que pour préparer les composés 3-carbamoyle on utilise de préférence la méthode III. Les exemples suivants ne limitent donc aucunement la préparation de n'importe quel composé particulier à la méthode décrite dans.l'exemple, car les exemples sont donnés seulement pour illustrer les 10 meilleurs modes connus par la demanderesse pour préparer les nouveaux thiadiazoles de l'invention. .ttXtikPLE 1 3-Chloro-4-(3-butyl tert amino-2-hydroxy- propoxy)-1,2-,5-thiadiazole 15 Stade A : Préparation du 3-chIoro-4- (2,3-époxypropoxy)- 1,2«5-thiadiazoIe On maintient à 65 - 70°C pendant deux heures, un mélange de 30 g (0,22 mole) de 3-chloro-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole, de 71 g(0,7? mole) d'épichlorhydrine, et de 0,6 ml de pipéridine. 20 On élimine l'excès d'épichlorhydrine à 95°0 environ en faisant le vide avec une pompe à eau. On dissout la gomme visqueuse résiduelle, 55»5 g» dans de l'éther diéthylique et on la met au réfrigérateur. On chasse la liqueur éthérée surnageante et on l'évaporé jusqu'à siccité, on obtient 20,2 g d'une huile vis-25 queuse que l'on agite ensuite pendant une demi-heure avec 150 ml d'une solution a'Jiydroxyde de sodium à 10 %. Le mélange pendant ce traitement se réchauffe légèrement. On extrait ensuite le mélange avec de l'éther diéthylique, on le lave à l'eau, et on l'évaporé jusqu'à ce qu'on obtienne 20,2 g de 3-chloro-4—(2,3-époxy-30 propoxy)-1,2,5-thiadiazole brut. Stade B : Préparation du chlorhydrate de 3-chloro-4-(3-butyl tert amino-2-hydrdx.ypropoxy)-1,2,5-thiadiazole On chauffe un mélange de 40,2 g (0,21 mole) de 3-ckloro- 4-(2,3-époxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole et de. 76 g (1,05 mole) 35 de butylamine tertiaire, et on l'agite à 60 - 70°C pendant deux heures et demie. On élimine sous vide l'excès de butylamine tertiaire et on obtient 42,4 g de produit brut, résiduel. On dissout ce dernièr en l'agitant avec un mélange d'éther diéthylique 69 16642 -1.5- 2009110 et d'eau contenant 2,5 g d'hydroxyde de sodium. On sépare la phase éthéxée et on extrait la phase aqueuse arec plusieurs fractions d'éther diéthylique. On combine les extraits éthérés, on les lare avec de faibles volumes d'eau, puis on les traite 5 avec un excès d'acide chlorhydrique 3U. On sépare la couche aqueuse, on l'évaporé jusqu'à siccité, et on sèche le résidu résultant par une distillation azéotropique du mélange benzène-éthanol. On recristallise le solide cristallin dans de l'éthanol et de l'éther diéthylique, et on obtient 31,3 g (4.9,5 %) de 10 chlorhydrate de 3-chloro-4-(3-butyl-ter-c.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole, qui font à 159-161°C. Par recristallisation dans le même mélange de solvants, on obtient un produit qui fond à 161-163°C (DE50 . 0,093 mg/fcg). Analyse : Calculé pour C^H^yClgN^OgS : 15 o 35,77; H 5,67; Cl 23,46; N 13,90; Trouvé : C 36,11; H 5,37; Cl 23,33ï W 13,82. Stade C : Préparation du 3-cîiloro-4-(3-butyl-tert.amino-2- hydroxypr opoxy ) -1,2,5-thiadiazole On neutralise le chlorhydrate de 3-chloro-4-(3-butyl-t;ert. 20 amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole obtenu dans le stade B avec une solution aqueuse de carbonate de sodium et on extrait la base libre avec de l'éther diéthylique. Après élimination du solvant, on recristallise le résidu dans l'éther di-isopropyli-que et on obtient la base libre sous forme de prismes incolores 25 qui fondent à 78 - 79°C. Analyse : Calculé pour C^H^gClN^OgS : C 40,66; H 6,07; Cl 13,34; N 15,81; S 12,07ï Trouvé : C 40,80; H 6,18; Cl 13,80; H" 16,00; 30 S 11,80. Dans les paragraphes suivants dans lesquels on décrit des méthodes de dédoublement de certains des produits racémiques de l'invention, on n'a nullement tenté d'utiliser une forme absolue des composés. Les isomères (-)- et (+)- des agents de 35 dédoublement se réfèrent à la rotation optique de l'agent parent (-) ou (+) utilisé. Toutes les valeurs (-)et (+) données pour les composés se réfèrent à la rotation réelle de la base libre, c'est-à-dire qu'en se référant au sel lévogyre, le ma- 69 16642 -16- 2009110 léate acide de (+)-3-morpholino-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxy-propoxy)-1,2,5-thiadiazole, le signe (+)- se réfère au signe de rotation de la base libre, le (+)-3-morpholino-4- (3-butyl-tert.-amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole. 5 Dédoublement du produit de l'exemple 1 Paragraphe 1 Séparation du (+)-3-chloro-4-(3-but;yl-tert.amino-2-hydroxypropoxy) -1.2T5-thiadiazole par l'intermédiaire du 0,0-di-p-toluoyl-(-)-tartrate. 10 Stade A : On ajoute une solution chauffée de 26,5 g (0,1 mole) du 3-chloro-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydr oxypr op oxy )-1,2,5-thiadia-zole racémique de l'exemple 1, stade C, dans 100 ml d'éthanol, à une solution chauffée de 38,6 g (0,1 mole) d'acide 0,0-di-p- 15 toluoyl-(-)-tartarique dans 225 ml d'éthanol et on abandonne le mélange à 5°C pendant 16 heures* On recueille le solide précipité, on le lave avec 25 ml d'éthanol et on le sèche' en vue de donner 4-9,8 g de produit cristallin, qui fond à 160 - 162°C (décomposition), /~ct_7j2 + 77» 5% c = 2,9 dans OH^OH)1. On recristallise 20 le sel brut 5 fois avec 5 volumes en poids d'éthanol et on obtient 21,0 g de 0,0-di-p-toluoyl-(-)-tartrate acide de (+)-3- chloro-4-(3-butyl-tert>amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole — pp® enrichi, qui fond à 166,5 - 167°C (décomposition), /"a_7p + 80,6°, c = 2,5 dans CH^OH). 25 * Les légendes utilisées ici et dans la description ci-après — pp o ont les significations suivantes. "/ a_/-D + 77»5" signifie la rotation spécifique à 22°C (ou autre température donnée), à la ligne "D" du sodium. "c = 2,9 dans CH^OH" signifie la concentration du produit 30 (2,9 % ou autre concentration donnée) dans le méthanol (ou autre solvant indiqué). Stade B : On agite le sel ci-dessus (21,0 g, 0,0323 mole) avec un mélange de 100 ml d'eau,, 14 ml (0,07 mole) d'une solution d'hy-35 droxyde de sodium 5^ et 100 ml d'éther diéthylique. On réalise deux autres extractions avec l'éther (2 x 50 ml) et on extrait l'extrait éthéré combiné avec 1 fois 30 ml (environ 0,04- mole) d'acide chlorhydrique 1,38 H". On extrait la couche acide une fois avec une faible quantité d'éther diéthylique, puis on la bad original 69 16642 -17- 2009110 rend basique avec 10 ml (0,05 mole) d'une solution d'hydroxyde ae sodium 5N. On extrait la base libérée avec 100 ml d'éther diéthylique, puis avec deux fois 25 ml d'éther. On combine les extraits éthérés et on leglave avec 20 ml (2 x 10 ml) d'eau, puis 5 on les sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, eu on les évapore jusqu'à siccité sous pression réduire, on obtient 7,9 g de (+)-3-chloro-4- (3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thia- _ _po° diazole sirupeux ( / a_7jj + 6,5°» c = 2,4 dans CH^OH). On dissout le sirop (7,9 g) dans 115 ml de "Skellysolve B" chaud (es-10 sentiellement du n-hexane bouillant à 60-68° ) on laisse la solution refroidir à la température ambiante, on l'ensemence avec une trace de base racémique, et on la laisse pendant 18 heures à la température ambiante. On récupère les solides cristallins, on les lave avec un faible volume de "Skellysolve B" eu on les 15 sèche, on obtient 0,92 g de (i)-3-chloro-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole contaminé avec une faible quantité d'énantiomorphe (+), point: de fusion : 59-68°C. Le filurau fournit 5*6 g de (+)-3-chloro-4-(3~butyl-terf.amino- 2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole, point de fusion : 58,5- 20 62,5°0. ( ^~a_7j0° + 6,7°, c = 2,5 dans CH^OH). On recristallise ce dernier dans du "Skellysolve B", le produit fond à 58,5-60,0°C, (£~ Analyse : Calculé pour C^H^gClNjOgS : 25 C 40,68; H 6,07; Cl 13,34; H 15,81; S 12,06; Trouvé:C 41,15; H 6,08; Cl 13,76; F 16,13; S 12,04. Paragraphe 2 Préparation du chlorhydrate de (+)-3-chloro-4-(3-butyl-tert.~ amino-2-hydroxypropox.y-1,2,5-thiadiazole 30 On traite une solution de (+)-3-chloro-4-(3-butyl-tert.- amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole (1,45 g, point de fusion ? 59-60°C) dans 20 ml d'éther diéthylique_anhydre, avec un excès d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol. On récupère le solide précipité et on le lave avec de l'éther 35 diéthylique anhydre, on obtient 1,43 g de -chlorhydrate de (+)- 3-chloro-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole qui fond à 148-151°0* En précipitant cette matière dans l'éthanol avec de l'éther diéthylique, on obtient le produit qui fond à 148-149,5°C, 7,65°, c = 2,75 dans GHjOH). 69 16642 -18- 2009110 Analyse : Calculé pour C^HxjgC13S[j02S.HCl : C 35,77; H 5,67; Cl 23,46; ST 13,90; S 10,60. Trouvé : C 35,88; H 5,74; Cl 23,61; N 14,06; S 10,34. Paragraphe 3 5 Séparation du (-)-3-chloro-4-(3-butyl-tert.amino- 2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole On combine toutes les liqueurs et les solutions de lavage résultant de la séparation du 0,0-di-p-toluoyl-(-)-tartrate acide de (+)-3-chloro—4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-10 1,2,5-thiadiazole (voir paragraphe 1), on les évapore jusqu'à siccité, et on traite le résidu avec une solution d'hydroxyde de sodium 5N, comme décrit dans le paragraphe 1. On extrait ensuite le mélange trois fois avec de l'éther diéthylique. On lave à l'eau les extraits éthérés combinés, on les sèche, et on 15 les évapore jusqu'à siccité, on obtient 14,3 g de (-)-3-chloro-4_(3_butyl-tert,amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole enrichi, qui fond à 58-76°C. On dissout le produit brut (14,3 g) dans 210-ml de "Skellysolve B", on le laisse refroidir à la température ambiante, on l'ensemence avec une trace de base racé-20 mique, et on l'abandonne à la température ambiante pendant 24 heures. On récupère les cristaux et on les sèche, on obtient 5,9 g de (i)-3-chloro-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)- — _pn° 1,2,5-thiadiazole qui fond à 78,5-79,5°C. ( / a_7jj 0°); et les liqueurs mères donnent d'autres récoltes de produit racémi-25 que cristallin. Par évaporation des liqueurs mères restantes on obtient un total de 6,9 g de (-)-3-chloro-4-(3-butyl-tert.-amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole qui fond à 57_60°C. (/~*a_7^ - 7,31°, c = 2,5 dans CH^OH). En le purifiant davantage, le produit fond à 59-60°C, (DE^Q =0,056 mg/kg, testé sous forme 30 de chlorhydrate). Analyse : Calculé pour : C 40,68; H 6,07î, Cl 13,34; N 15,81; S 12,06. Trouvé: C 40,46; H 6,21; Cl 13,31; N 15,96; S 11,90. Paragraphe 4 • 35 Préparation du chiorhydrate.de (-)-3-chloro-4-(3-butyl tert.- aminô-2-hydrùxypropoxy)-1-,2,5-thiadiazole- . On ajoute lentement un léger excès de solution d'acide chlorhydrate dans l'éthanol, à une solution maintenue sous agi- 8ad original 69 16642 -19- 200911.0 tation de (-)-3-chloro-4- (3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole (1,66 g; 6,26 millimoles, point de fusion : 59~60°C, obtenu comme dans le paragraphe 3) dans 50 ml d'éther diéthylique sec. On recueille le solide précipité résultant, on 5 le lave avec de l'éther diéthylique anhydre, et on le sèche, on obtient 1,8 g de chlorhydrate de (-)-3-chloro-4-(3-butyl-tert.-amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole, point de fusion. : 146-147*0. _7j°° + 7,9°, c = 2,8 dans C^OH). Paragraphe 5 10 Séparation du (-)-3-chloro-4-(3-butyl-tert.amino- 2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole Stade A î On procède comme décrit dans le paragraphe 1, excepté qu'on remplace l'acide 0,0-d-p-toluoyl-(-)-tartarique par l'a-15 cide 0,0-di-p-toluoyl)-(+)-tartarique. On mélange ainsi des solutions de 25,75 g (0,0972 mole) de (±)-3-chloro-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole dans 100 ml d'éthanol anhydre et de 37,5 g (0,0972 mole) d'acide 0,0-di-p-toluoyl-(+)-tartarique dans 225 *1 d'éthanol anhydre, et on les 20 refroidit pendant deux heures à 5°C, on obtient 49,1 g (77,6 %) du sel, qui fond à 159-161°0. On recristallise le produit cristallin 5 fois dans de l'éthanol anhydre et on obtient 24 g de 0,0-di-p-toluoyl-(+)-tartrate acide de (-)-3-chloro-4-(3-butyl-tert.-amino-2--hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole qui fond à 165-25 166°C, ( Analyse : Calculé pour-CgH^gClîT^OgS.CgQH^gOg : C 53,3; H 5,25; ci 5,44; U 6,44; S 4,91. Trouvé :C 53,1; H 4,99? Cl 5,86; ÎT 6,94; S 4,93-Stade B : 30 On procède comme décrit dans le paragraphe 1, stade B, pour traiter le sel afin d'obtenir la base libre. Ainsi, en traitant le 0,0-di-p-toluoyl-(+)-tartrate acide de (-)-3-chlo-ro-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole, puis par extraction avec de l'éther diéthylique, on obtient 35 une base libre qui par cristallisation fractionnée avec du "Skellysolve B" pour éliminer les faibles quantités de base racémique, on obtient 7 g de (-)~3-chloro-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole, qui fond à 59-60°C. 69 16642 -20- 2009110 Analyse : Calculé pour : C 40,68; H 6,07; Cl 13>34; N 15>81; S 12,06. Trouvé : C 40,50; H 6,21; Cl 13,30; N 16,00; S 11,90. Paragraphe 6 5 Séparation au (+)-3-cbloro-4-(3-butyl-tert.amino-2- hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole En procédant comme décrit dans le paragraphe 3» on traite par un alcali les liqueurs mères et les solutions de lavages provenant; de la séparation du 0,0-ai-p-toluoyl-(+)-tar-10 trate acide de (-)-3-chloro-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxy-propoxy)-1,2,5-thiadiazole (provenant du stade A du paragraphe 5), puis on extrait la base organique libre avec de l'éther diéthylique, et on élimine l'éther afin de produire la base libre enrichie au (+)-3-chloro-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-15 1,2,5-thiadiazole. Par une cristallisation fractionnée minutieuse de la base brute dans le "Skellysolve B", on élimine le (-)-3-chloro-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole qui fond à 78-79°C. On combine les fractions restantes et on les recristallise, on obtient le (+)-3-chloro-4-(3-butyl-tert.amino-20 2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole, qui fona à 59-60°C). Paragraphe 7 Séparation au (-)-3-chloro-4-(3-butyl-tert.amino- 2-h.yaroxypropoxy ) -1,2,5-t;hiadiazole On procède comme décrit dans le paragraphe 1, excepté 25 qu'on remplace l'aciae 0,0-di-p-t;oluoyl-(-)-tartarique par l'acide (-)-tartarique. On recristallise le sel résultant à plusieurs reprises dans ae l'éuhanol et on obtient le (-)-tartrate ae di-/~(+)-3-chloro-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiaaiazoleJ7 qui fona à 130-132°C. ( £~a_7^ -15»3°> 30 c = 2,6 dans CH^OH). On transforme le tartratepar la méthode décrite aans le stade B du paragraphe 1, en base libre, et on soumet la base à une cristallisation fractionnée, on obtient le (+)-3-chlor o-4-(3-butyl--cer-c. amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole. En traitant les solutions de lavages et les li-35 queurs mères du (-)-tartrate de ai-^~(+)-3-chloro-4-(3-buuyl-•cer-D.amino-2-hyaroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole_7 par le procédé aécrit dans le paragraphe 3» on obtient le (-)-3-chloro-4-(3-butyl-ueri;. amino-2-hyaroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole. 69 16642 -21- 2009110 paragraphe 8 Séparation au (+)-3-chloro-4-(3-butyl-tert.amino- 2-hyaroxypropoxy)-1,2,5-thiaaiazole Stade A : 5 On procèae comme aécrit aans le paragraphe 1, excepté qu'on remplace l'acide 0,0-di—p-toluoyl-(-)-tartarique par l'acide (+)-tartarique. Le sel résuitant ae plusieurs recristallisations, est le (+)-tartrate de di-/r-)-3-cbloro-4-(3-bucyl-teri;. amino-2-hyd.roxypropoxy) -1,2,5-thiaaia zoie_7, point 10 de fusion : 130 - 132°C ( £a_722° + 15,6°, c « 2,3 dans CH^OH). Analyse : Calculé pour (C^ E16C1N302S)2-C4H6°6 : C 38,7; H 6,51; ci 10,4; N 12,3; s 9,39. Trouvé : C 38,5; H 5*70; Cl 10,7; N 12,2; S 9,18. 15 Stade B : On transforme le tartrate en base libre en procédant comme décrit dans le parsgraphe 1, stade B, puis on recristallise la base, on obtient le (-)-3-chloro-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole qui fond à 58-60°C. 20 Stade C : En traitant les liqueurs mères et les solutions de lavages provenant du (+)-tartrate de di^~(-)-3-chloro-4-(3-butyl-. tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole_7 par le procédé décrit dans le paragraphe 3, on obtient le (+)-3-chloro-4— (3-25 butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole. Paragraphe 9 Séparation du (-) et du (+)-3-chloro-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole par l'intermédiaire de l'a- cide 0,0-dibenzoyl-(+)-tartarique. 30 Stade A : On procède comme décrit dans le paragraphe 1, excepté qu'on remplace l'acide 0,0-di-p-toluoyl-(~)-tartarique par l'a cide 0,0-dibenzoyl-(+)-tartarique. Ainsi, on mélange des solu tions de 5,3 g (0,02 mole) de (-)-3-chloro-4—(3-butyl-tert.amino 35 2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole dans 20 ml a'éthanol .anhydre et de 7,5 g (0,02 mole) d'acide 0,0-dibenzoyl-(+)-tartarique dans 45 ml d'éthanol anhydrê, et on les abanaonne pendant; deux.jours à la température ambiante, on obtient 1 »7 g de produit., • point de 69 16642 -22- 2009110 fusion : 177-178°C (^"o:^7j°°-42,9°, c = 1,55 dans CH^OH). Par recristallisation de ce proauit aans de l'éthanol anhydre on obtient 1,35 S 0,0-dibenzoyl-(+)-tartrate de di^ (-)-3-chloro-4_ ( 3-buty 1-rert ..amino-2-hydr.oxypropoxy ) -1,2,5-thiadia zole_7 qui 5 fond à 177,7-178,2°C (décomposition). (^~a_720°-44,6°, c = 1,24 daus'OHjOH). Stade B : On partage le sel entre 50 ml d'éther diéthylique et 50 ml d'eau contenait 1 g de carbonate de sodium, on sépare les 10 couches après les avoir secouées fortement et on extrait la phase aqueuse quatre fois avec de l'éther diéthylique. On lave à l'eau les extraits éthérés combinés et on les évapore, on obtient la base libre. On recristallise ce produit dans du "Skellysolve B" et on obtient 600 mg de (-)-3-chloro-4-(3-butyl-tert<>-15 amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole qui fond à 59,5-60,5°C. (Z~a_7§°°-7,16°, c = 3,5 dans CH^OH). En traitant les liqueurs mères provenant du tartrate de dibehzoyle par le procédé du paragraphe 3, on obtient le (+)-3-chloro-4-(3-butyl-tert.-amijao-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole, qui fond à 59-60°C. 20 Paragraphe 10 Séparation au (-) et du (+)-3-chloro-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole par l'intermédiaire de l'a- cide QtO-dibenzo.yl-(+)-tartarique D'une façon semblable, en procédant comme décrit dans le 25 paragraphe 1, excepté qu'on remplace l'acide 0,0-di-p-toluoyl- (-)-tartarique par l'acide 0,0-dibenzoyl-(+)-tartarique, on ob tient des échantillons de (-)- et de(+)-3-chloro-4-(3-butyl- tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2-j-5-thiadiazole. Exemple 1A 30 Maléate acide de 3-morpholino-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxy- propoxy;-1,2,5-thiadiazole On traite-une solution de 5,0 g de 3-kydroxy-4-morpho- lino-1,2,5-thiadiazole (26,7 millimoles) dans 18,95 ml de mé- thylate de sodium 1,41 N dans du méthanol, avec 10,5 ml d'épi- 35 chlorhydrine (134 millimoles) et on agite le mélange à 25°0 pendant 16 heures. On filtre le chlorure de sodium précipité et on le lave avec du méthanol. On évapore sous vide le filtrat en un résidu huileux. On chauffe au reflux le résidu pendant 69 16642 -23- 2009110 12 heures dans 15 ml de butylamine tertiaire et on évapore sous vide l'excès d'aminé. On transforme le résidu de la base libre, le 3-morpholino-4—(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole brut (6,1 g) en maléate et on le recristallise dans 5 l'éthanol, il fond à 214~215°C. EXEMPLE 1B Maléate acide de 3-morpholino-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxy- propoxy)-1,2,5-thiadiazole On maintient à 65~70°C pendant deux heures", un mélange 10 de 0,22 mole de 3-morpholinoi-4—hydroxy-1,2,5-thiadiazole, 71 g (0,77 mole) d'épichlorhydrine, et 0,6 ml de pipéridine. On éli mine l'excès d'épichlorhydrine à 95°C environ sous vide. On dissout la gomme résiduelle dans de l'éther diéthylique et on la met au réfrigérateur. On sépare la liqueur éthérée surnageante 15 et on l'évaporé en une huile visqueuse. On ajoute de la butylamine tertiaire en excès et on chauffe le mélange à 100°C pendant 10 heures dans un récipient scellé. On isole le produit par la méthode décrite dans l'exem ple 1A, qui est le maléate acide de 3-morpholino-4—(3-butyl- 20 tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole. Eu procédant pratiquement comme décrit dans l'Exemple 1, 1A ou 1B, mais en remplaçant le 3-chloro-4—hydroxy-1,2,5-thia diazole de l'exemple 1, stade A, et 1'aminé utilisée dans l'exem ple 1, stade B, par les réactifs "A" et "E" identifiés dans le 25 tableau suivant, on obtient les thiadiazole I-b également identifiés dans le tableau I. Les groupes représentant les radicaux variables E, E^ et E^ dans les réactifs "A" et "E" restent inchangés pendant la réaction et sont identiques à ceux des produits thiadiazole I-b. TABLEAU I 0. OH NaOH ou I KOH \ / \ / "D" + R R lïH N N H v./ S "E" I-b "E" ex. t) -n5 p6 R R^ R empirique Formule Point de Analyse cr- E-TT-ir3H + H,C^OH-OH2Cl^B-nrOOH2-OH-OE2°1 » E1 n-0"0^" Y°H2 g: lî M" Ns/ V 's' ^ "A" "B" "C" 0H "D" R~n n—0-CH2-é GH2-NR5R6 5R6Iffl > '' ]' Jr i i fusion . °C en C H Cl N" mg/êg 94-6 0: T : 43,70 43,21 6,93 7,13 16,99 16,66 4,8 150-2 Oî 38,86 5,72 12,58 14,91 3,1 Ti 38,55 6,02 12,78 14,88 155-5 0: 32,65 5,25 24,60 14,58 0,12 T: 33,20 5,65 24,56 14,43 O O 0 2 H H -C(OH5)2OH2OH C9H17N503S 3 H »— (0H2)2-0-(CH2)2-J ,OgH15N$05S. H01 4 01 H -GH(0H5)2 CgH^ClN^OgS. HC1 ex. n° e e5 e6 TABLEAU I Formule empirique (Suite) Point de fusion en °0 c Analyse h 01 n de50 mg/kg 5 °2h5 h -ch(ch5)2 ®1oh19^3®2^' hc1 144,5-145,5 0: t: 42,62 42,50 7,15 6,93 12,58 12,66 14,91 14,81 0,04 6 c2h5 h -o(ch5)3 c, • hg1 137-8 0: t: 44,63 44,67 7,49 7,81 11,98 12,23 14,20 13,96 0,05 7 c2h5 h -c(ch5)2gh20h G11H2lV¥- h01 125-7 cs T: 42,37 42,88 7,11 6,95 11,37 11,71 13,47 13,26 0,3 8 9. c2h5o c2h5o h h -0h(0h3)2 -c(gh5)3 c10h19w?°3s-°11h21n303s* hc1 hg1 167-70 147-9 0: T: G: t : 40,33 40,44 42,37 42,80 6,77 6,82 7,11 7,08 14,11 13,87 13,47 13,02 0,035 0,057 10 c2h50 h -oh2o(gh5)5 c12h25n3°3s- h01 168-9 c: T: 44,23 43,99 7,42 7,45 10,88 11,36 12,89 13,08 5,3 11 o2h5o h -c(ch5)2g=0h c12h19n3°3s- hg1 130-1 g: T: 44,79 44,79 6,26 6,65 11,02 11,33 13,06 12,98 0,08 12 g2h50 (CH2)2-0-(uh2)2_i c^h^o^s. h01 124-6 0: T: 40,55 41,13 6,19 6,17 10,88 11 ,24 12,90 12,28 1,95 15 °6h5- h -0h(0h5)2 c/| • h01 165-7 c: T: 50,98 51,09 6,12 6,33 10,75 11,05 12,74 12,92 0,08 o sD O O -fc> ho i ro vn I K> O O -O Ex. s R' r TABLEAU I (Suite; Formule empirique Point de fusion en °G Analyse C H cl N ^50 mg/kg o vO o o -o k> 14 :C6H5 H -C((JH,), C.t-Hp.N^OpS. HG1 168-170,5 0: 52,39 6,45 10,39 12,22 0,02 5 p T: 52,12 6,40 10,57 12,35 15, Q6H5CH2 H ' . -C(GH,), C^H-J^O-S. H01 122-3 C: 53,42 6,76 9,90 11,74 0,12 0 o T: 53,59 6,79 10,36 11,66 i r\-> en i 0 « Calculé T = Trouvé k> o o o 69 16642 -27- 2009110 JgYRITPXE 16 3-Morpholino-4—(3-butyl-tert. amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5- thiadiazole On chauffe un mélange de 11,8 g (39 millimoles) de 5 chlorhydrate de 3-chloro-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole ae l'exemple 1, stade B, et de 65,5 ml (752 millimoles) de morpholine, et on l'agite à 125-135°C pendant quatre heures. On met au réfrigérateur ce mélange pendant 16 heures, et on recueille le chlorhydrate de morpholine précipité 10 et on le sèche; on obtient 8,55 S de proauit (88,5 %) » point de fusion : 175-180°G. On élimine l'excès de morpholine par distillation sous vide, et on obtient 16,8 g d'huile résiduelle. On agite le résidu avec 10 ml d'eau contenant 1,6 g d'hydroxyde de sodium et on l'extrait avec de l'éther diéthylique. On lave 15 avec une faible quantité d'eau les extraits éthérés combinés et on les évapore jusqu'à siccité, on obtient 11,7 g de résidu. On dissout le produit dans de l'éther diéthylique anhydre et on le traite avec un excès d'acide chlorhydrique dans de l'éther diéthylique, on obtient 10,3 g de produit cristallin, point de 20 fusion : 151-161°C. Par recristallisation de ce produit dans un mélange anhydre d'éther diéthylique et d'acétone, on obtient le chlorhydrate de 3-morpholino-4—(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypro-poxy)-1,2^5-thiadiazole, point de fusion : 161-163°C, (DE= 0,013 mg/kg). 25 Analyse : Calculé pour C^H^ClïT^O^S : C 44,25; H 7,14; 'Cl 10,05; S 15,88; S 9,08; Trouvé : C 43,95; H 7,50; Cl 10,52; N 15,82; S 9,34. Dans une autre préparation en procédant comme décrit ci-dessus, on isole la base libre, le 3-morpholino-4—(3-butyl-30 tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole, avec un rendement de 50,6 %■, point de fusion 72-75°C. Par recristallisation dans de l'éther diisopropylique, le produit fond à 71,5~72,5°C. Analyse : Calculé pour C^H^N^O^S : C 49,34; H 7,64; F 17,71; s 10,13; 35 Trouvé : C 49,36; H 7,51; N 17,50; S 10,11. En traitant les liqueurs mères provenant de la base libre recristallisée, avec de l'acide chlorhydrique, on obtient encore 25 % de chlorhydrate de 3-morpholino-4—(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole. 69 16642 -28- 200911.0 Dédoublement; du produit de l'exemple 16 Paragraphe 11 Préparation du maléate acide de (~)-3-morpholino-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydrox.ypropoxy)-1,2,5-thiadiazole optiquement actif. 5 On dissout dans 200 ml d'acétone chaude contenant 20 ml d'eau, le 3-morpholino-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole racémique de l'exemple 16 (11,7 S, 0,038 mole), et 2,8 g (0,0187 mole) d'acide (+)-tartarique Qfoc_7p8 +12,9°, c = 20, dans H^O) et on le soumet à un vieillissement tout en 10 l'agitant à la température ambiante pendant un week-end, Par filtration du précimité cristallin, on obtient 9,6 g de (+)-tartrate de di-/~3-morpholino-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxy-propoxy)-1,2,5-"bhiadiazole_7, point de fusion : 181-183°C (^~a_7p8 +12,9°, c = 1 dans CH^OH). En recristallisant 9,2 g 15 de ce tartrate dans 125 ml d'acétone chaude contenant 12,5 ml d'eau, on obtient; 6,4 g de matière solide, point de fusion : 179,5-181°C. (Z~a_7p8° +13,5°, c = 2,32 dans Cïï^OH). On secoue dans un entonnoir à décantation un échantillon de 6,3 g de ce solide avec 45 ml d'hydroxyde d'ammonium'1H" et 100 ml d'éther, 20 pendant 10 minutes. On extrait la couche aqueuse avec deux fois 100 ml d'éther. On lave les extraits éthérés combinés avec deux fois 20 ml d'eau, on les sèche sur du sulfate de magnésium on les filtre et on les concentre sous vide, on obtient 5 S °Le 3-morpholino-4-(3-bntyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thia-25 diazole non cristallin, (^ a_7jj -1,82°, c = 2,45 dans CH^OH). On dissout dans 240 ml d'alcool éthylique chaud un mélange de cette base et de 1,84 g d'acide maléique, et on le soumet à un vieillissement à la température ambiante tout en agitant, pendant 18 heures. Par filtration du solide cristallin, on obtient 30 4,96 g de maléate acide de 3-morpholino-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole, point de fusion : 211-214°0. (/~a_7^8 +0,45°, c = 2,8 dans CH^OH). On chauffe au reflux les liqueurs mères avec 100 mg de charbon décolorant "Darco" pendant 5 minutes, puis on le filtre à chaud, et on le concentre jusqu'à 35 30 ml. On soumet cette solution à un vieillissement à la température ambiante tout en agitant, pendant 18 heures, on obtient 1,029 g de maléate acide de (-)-3-morpholino-4-(3-tert.butyl-amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole cristallin, point de 69 16642 -29- 2009110 fusion : 205-207°C, _7pS° +4,17°, c = 2,99 dans CH^OH). On dilue les liqueurs mères avec 100 ml d'éther, dont on récupère par filtration encore 350 mg de produit, point de fusion : 203-204°C. On recristallise un échantillon de 321 mg dans 3 ml d'al-5 cool éthylique, et on obtient 270 mg de maléate acide de (-)-3-morpholino-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thia-diazole, point de fusion : 202-203°C, a_7D +5,0°, c = 3,02 dans CH^OH). Le spectre infrarouge'de cet échantillon est identique à celui du maléate acide racémique. 10 Analyse : Calculé pour C^^HggN^O^S : C 4-7,21 ; H 6,53; H" 12,95; S 7,41; Trouvé : C 47,57; H 6,56; H" 12,86; S 7,48. Paragraphe 12 Préparation du (-)-3-morpholino-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxy-15 propoxy)-1,2,5-"bhiadiazole optiquement actif à partir de son sel maléate acide dextrogyre. On secoue dans un entonnoir à décantataion pendant 5 mi-nutes, 100 mg (paragraphe 11) du maléate acide de (-)-3-morpho-lino-4- (3-butyl-tert. amino-2-hydroxypropoxy)-1,2.5-thiadiazole, 20 (Z""a_7j8 +5,0°, c = 3,02 dans CH^OH), 100 ml d'éther et 20 ml d'hydroxyde d'ammonium 1N. On extrait la couche aqueuse avec encore 50 ml d'éther et on lave les extraits éthérés combinés avec deux fois 20 ml d'eau, puis on les sèche sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on les concentre sous vide; on 25 obtient 70 mg de (-)-3-morpholino-4— (3-butyl-tert.amino-2-hydro- — pQ° xypropoxy)-1,2,5-thiadiazole huileux, (/ a_7D -4,32°, c = 5,13 dans CÏÏ^OH). Paragraphe 13 Dédoublement avec l'acide (-)-tartarique 30 En procédant au moyen de la méthode de dédoublement dé crite dans le paragraphe 11 ci-dessus, mais en remplaçant l'a cide (+)-tartariqus£ar une quantité égale d'acide (-)-tartari- que, on dédouble le 3-morpholino-4-(3-butyl-tert;.amino-2-hydro- xypropoxy)-1,2,5-thiadiazole et; on obtient le maléate acide de 35 (+)-3-morpholino-4—(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole, (/~a 7?8° -4,4°, c = 2,56 dans CH^OH). Par une re- — JJ . _OQO O ?28e -XJ-tsauxuii ixauuxuiuiec / u_/ à -5,0e cristallisation fractionnée / a_7jf du maléate acide s'élève 69 16642 -30- 2009110 Paragraphe 14 Préparation au (+)-3-morpholino-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxy-propoxy)-1,2,5-thiadiazole à partir ae son sel maléate acide lévogyre. ; ~ 5 En remplaçant le maléate acide de (-)-3-morpholino-4-(3- butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole utilisé dans le paragraphe 12, par le maléate acide de (+)-3-morpholino-4-( 3-butyl-tert;.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole préparé comme décrit dans le paragraphe 13 ci-dessus, et en procédant 10 comme aécrit dans le paragraphe 12, on obtient le (+)-3-morpho-lino-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole, (/~a_7j}8° +4,32°, c = 5,13 dans OI^OH). Autre procéaé ae préparation des isomères optiquement actifs au produit ae l'exemple 16 15 Transformation du (+)-3-chloro-4-(3-butyl-tert.amino-2-hyOroxy-propoxy)-1,2,5-thiadiazole en (+)-3-morpholino-4-(3-butyl-tert.-amino-2-h.ydroxypropox.y)-1,2,5-thiadiazole. Paragraphe 15 Préparation du (+)-3-jnorphoiino-4-( 3-butyl-tert .amino-2-hydroxy- 20 propoxy)-1,2,5-thiadiazole. On chauffe pendant quatre heures à 135-140°C un mélange de 5,3 g (20 millimoles, point de fusion : 58,5-62,5°C) de (+)-3-chloro-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole et 26,5 ml.de morpholine fraîchement distillée. On refroidit 25 le mélange au réfrigérateur pendant 16 heures puis on recueille les solides précipités, on les lave avec de l'éther aiéthylique anhyare et on le sèche, on obtient 2,18 g (88,3 %) de chlorhydrate ae morpholine. On combine le filtrat et les solutions de lavages et on les évapore, on obtient un produit huileux. On 30 dissout ce proauit dans 150 mi a'éther aiéthylique, on le lave plusieurs fois avec ae l'eau et on l'évaporé jusqu'à siccité, on obtient 5,7 S de (+)-3-morpholino-4-(3-butyl-tert.amino-2-hyaroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole sous la forme a'une huile légèrement jaune. 35 Paragraphe 16 préparation au maléate aciae ae (+)-3-morpholino-4-(3-butyl- tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole. On traite une solution chaude de 5*7 S (10 millimoles) bad original 69-16642 -31- 300911.0 de (+)-3-morpholiiio-4-(3-l3Utyl-t:ert:. amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole dans 10 ml d'isopropanol, avec une solution chaude de 2,09 g (18 millimoles) a'acide maléique dans 10 ml d'isopropanol. On laisse refroidir la solution, on l'abandonne 5 pendant deux heures à 5°C, et on récupère les solides, on obtient 6,7 g (86 %) de maléate acide de (+)-3-morpholino-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole, point de fusion : 192 - 194°C (décomposition) (/~a_7|p -4,3°, c = 3,3 dans OH^OH). Par cristallisation de ce produit dans de l'éthanol 10 anhydre, on obtient 3,85 g de maléate acide de (+)-3-morpholino-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole, point de fusion : 201-202°C (/"a_7j°° -5,57°, e = 3,35 dans CH,0H), Conversion du (-)-3-chloro-4-(3-butyl-tert.amino-2-15 hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole en (-)-3-morpholino- 4— (3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole paragraphe 17 Préparation du (-)-3-morpholino-4~(3-butyl-tert .amino^-hydroxy- propoxy)^ .,2,5-thiadiazole. ; - 20 En procédant comme décrit dans le paragraphe 15» on chauffe à 135-140*0 pendant quatre heures un mélange de 6,9 g (26 aillimoles de-produit qui fond à 57-60°C) de (-)-3-chloro-4- (3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole et 34,5 ml de morpholine fraîchement distillée et on isole le pro- 25 duit, on obtient 7»2 g de (-)-3-morpholino-4—(3-butyl-tert.amino- 2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole sons la forme d'une huile légèrement jaune. Paragraphe 18 Préparation du maléate acide de (-)-3-morpholino-4~(3-butyl- 30 tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole. On traite le (-)-3-morpholino-4—(3-butyl-tert.amino-2-hy- droxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole huileux (7,2 g) dans 13 ml d'iso propanol avec une solution de 2,65 g (22,8 millimoles) d'acide météique dans 13 ml d'isopropanol, et on obtient 9,04 g (80 %) de 35 maléate acide de (-)-3-morpholino-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydro-xypropoxy)-1,2,5-thiadiazole brut qui fond à 190-193,5°C; Par une cristallisation fractionnée minutieuse de ce produit dans de l'éthanol, on obtient 5»0 g de maléate acide de (-)^-3-morpholino- 69 16642 -32- 200911.0 4—(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole, qui Op° fond à 201,5-202,5°C (décomposition), {/_ ct_7J +5,50°, c « 3,2 dans OH^OH). Par une autre recristallisation dans le même solvant, le produit fond à 201-202°C (décomposition). (/~a_7^p 5 +5î56°» c = 3»2 dans CH^OH, (DE^0 = 0,088 mg/kg). D'autres produits de l'invention qui ont été préparés avantageusement par la méthode décrite dans l'exemple 16, sont indiqués dans le tableau II, ci-après. On synthétise ces produits comme décrit dans l'exemple 16, mais en remplaçant le 10 chlorhydrate de J-chlor o-4— (3-butyl-tert. aiaino-2-hydr oxypr opoxy ) -1,2,5-thiadiazole par le réactif I-d dans lequel le substituant fi E est indiqué dans le tableau et en remplaçant la morpholine utilisée dans l'exemple 16 par le réactif aminé "F" ayant les n g substituants indiqués dans le tableau suivant sous E' et E . fi 7 fi 15 Les groupes E , E' et E dans les matières de départ "F" et I-d sont conservés dans le produit final I-a et lui confèrent des propriétés physiques. TABLEAU II OH OH I 01 1 1|—0-CH2-CH-CH2-NHR6 E7R8H p n 0-0H2-0H-CH2-NHEÉ \N H B" / \g/ "F" I-d I-a — : ■ : ?Sëonde ■ ^ N° E' E E empirique 0 H 01 N S mg/gg 0 = Calculé T = Trouvé O sO e7e8nh + 11 11 * Il II o HliaE + "H H IT o -ti» K> 17 »-(CHo)o-0-(CHQ)o-» (aH,)0CH- C.oHooN,0,S. HC1 168,5- Cs 42,54 6,84 10,46 16,53 9,46 0,13 * ^ ^ ^ d* 170,5 T: 42,36 7,48 10,64 16,70 9,60 18u(CHo)o-N (CHo)oJ (CH,),C- G.,HP9MoS.2H01.Hp0 205 Cs 40,00 7,43 1 6,87 16,75 7,63 CH Tî 39,92 7'56 16>80 15'65 7'62 v* 3 VM 19 i (CHp). 1 (CH,)pCH- C.xHpJ*L0pS. HCl 169- 0: 46,35 7,48 10,52 16,63 9,52 0,13 ' * ? p ^ 170,5 T: 46,71 7,32 10,58 16,40 9,42 20 « (CHq)c- • (0H,),C- C^Hp^ïLOpS. HCl 171-2 Cs 47,92 7,76 10,10 15,97 9,14 0,03 ^ 5 tfo * d. «j;- 48,06 8,29 10,29 16,04 9,40 21 ^(CHp)p-CH-(CHp)p—1 (CH,),C- 0.^^*0,8. CJBL0, 171-3 Cs 48,42 6,77 12,55 7,18 0,033 0H T: 48'55 6»85 12,34 7,21 NJ O O sO o 69 16642 -34- 2009110 La préparation par la méthode 3 des produits ayant un substituant carbamyle en position 3 &u thiadiazole est illustrée par les deux exemples suivants : EXEMPLE 22 5 3-N-butyl-tert.carbamoyl-4— (3-butyl-tert.amino- 2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole Stade A : Acide 4-allyloxy-1,2,5-thiadiazole-3-carboxylique On chauffe au reflux pendant deux heures, un mélange de 1 mole de 4— allyloxy-3-cyano-1,2,5-thiadiazôle dans 10 par-10 ties (volume/grammes) d'éthanol à 80 % contenant 4 équivalents d'hydroxyde de sodium par équivalent de thiadiazole. On élimine sous vide l'éthanol et on dissout le résidu restant dans une quantité minimale d'eau puis on l'acidifie (pH 2) avec de l'acide chlorhydrique. On élimine par filtration l'acide 4-allyl-15 1,2,5-thiadiazole-3-carboxylique précipité et on le lave à l'eau, le produit obtenu avec un rendement de 90 % fond à 138-139°C. Stade B : Acide 4-(3-bromo-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole 3-carboxylique On met en suspension dans 50 ml d'eau, un mélange de 20 9,3 g (50 millimoles) d'acide 4-allyloxy-1,2,5-thiadiazole-3-car-boxylique et 8,9 g (50 millimoles) de ïT-bromo-succinimide. Le mélange devient d'abord marron et dégage de la chaleur, mais au bout d'une minute, on obtient une solution incolore. On récupère les cristaux blancs qui se déposent par refroidissement, on les 25 lave à l'eau, et on les sèche, on obtient 8,0 g (56,5 %) d'acide 4-(3-bromo-2-hydroxypropoxy)-1,2,5~'thiadiazole-3-carboxylique. Par recristallisation du produit dans l'acétate d'éthyle. On obtient la bimrihydrine purifiée qui fona à 175,0-177,5°C. Analyse : Calculé pour CgH^BrNgO^S : 30 C 25,45; H 2,49; Br 28,23; N 9,89; S 11,32; Trouvé: C 25,29; H 2,38; Br 28,14; N 9,79; S 11,28. Stade C : 3-Carbométhoxy-4-(3-bromo~2-hydroxypropoxy)-1,2,5- thiadiazole. On ajoute à une solution de 5 ml (excès) de chlorure 35 d'acétyle dans 40 ml de méthanol anhydre, 5,66 g (20 millimoles) d'acide 4-(3-bromo-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole-3-carbo-xylique et on agite la suspension pendant 18 heures à la'température ambiante. On évapore la solution résultante jusqu'à sic- 69 16642 -35- 2009110 cité et on obtient une huile incolore dont le spectre infrarouge est conforme à la structure proposée du 3-caïbométhoxy-4— (3-bromo-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole que l'on utilise dans le stade suivant sans autre purification. 5 Stade D : 3-N-butyl-tert. carbamo.yl-4—(3-but.yl-tert. amino- g-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiaaiazole On chauffe au reflux pendant 90 heures, un mélange de 1)4-9 g (5 millimoles) de 3-carbométhoxy-4~(3-bromo-2-hydroxy-propoxy)-1,2,5-thiadiazole dans 6 ml (excès) de butylamine ter-10 tiaire. Une quantité importante de bromhydrate de butylamine tertiaire précipite par addition de 100 ml d'éther aiéthylique. On récupère le sel et on concentre le filtrat afin d'éliminer l'éther diéthylique et l'excès de butylamine tertiaire. On dissout l'huile résultante dans du chloroforme et on la lave avec un 15 peu a'eau. On évapore la couche de chloroforme et on obtient une huile que l'on dissout dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique, puis on la traite avec un courant d'acide chlorhydrique jusqu'à ce que la précipitation soit complète. On élimine sous vide le solvant et l'excès d'acide chlorhydrique. On dis-20 sout l'huile résiduelle dans de l'acétate d'éthyle chaud, on la refroidit et on obtient 1,2 g de cristaux. Par recristallisation du produit dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther diéthylique, puis avec un mélange de méthanol et d'éther diéthylique, on obtient le chlorhydrate de 3-ÏT-butyl-tert.carbamoyl-4— (3-25 butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole pair qui fond à 14-5-14-7°C. Analyse s Calculé pour C14H2?C1N403S : Cl 9,66; H 15,27; S 8,74-Trouvé : Cl 9,69; H" 15,61; S 8,75-30 EXEMPLE 23 3-îT-isopropylcarbamoyl-4—(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole On chauffe au reflux un mélange de 1,4-9 g (5 millimoles) de 3-carbométhoxy-4— (3-bromo-2-hydr oxypr opoxy )-1 ,2,5-thiadiazole 35 (préparé comme décrit dans l'exemple 22, stade B) et 10 ml d'iso-propylamine et on l'agite pendant 7 jours. On élimine sous vide l'excès d1isopropylamine, et on dissout le résidu dans l'éther diéthylique. On lave à l'eau la solution éthérée, on la sèche, 69 16642 -36 2009110 et on l'évaporé, on obtient 0,4 g d'huile. On dissout l'huile dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique et on la traite avec un excès d'acide chlorhydrique. Par évaporation du solvant et traitement du résidu avec un mélange d'acétate d'é-5 thyle,de méthanol et d'éther diéthylique, on obtient 0,4 g de produit cristallin. Par recristallisation du produit dans un mélange d'acétate d'éthyle, de méthanol et d'éther diéthylique, on obtient le chlorhydrate de 3-ïT-isopropylearbamoyl-4-(3-iso-propylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole qui fond à 10 96-99°Go Analyse : Calculé pour : Cl 10,46; N 16,53; S 9,46; Trouvé : Cl 10,46; N 16,11; S 9,25. Les exemples suivants illustrent les méthodes de prépara- 15 tion des produits de l'invention de structure I ci-dessus, dans 12-54 laquelle R , R , RJ et/ou R sont des groupes autres que l'hydrogène. EXEMPLE 24 3-Morpholino-4-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxybutoxy)-1,2,5- 20 thiadiazole • . Stade A * Préparation du 3-chloro-4-(3-oliloro-2-hydroxybutoxy)- 1,2,5-thiadiazole ■ On traite le '3-chloro-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole avec 25 de l'acide 2-chloroacétique en présence d'une solution d'hydro--xyde de sodium dans l'éthanol en vue d'obtenir le 3-chloro-4-carboxyméthoxy-1,2,5-thiadiazole. En traitant cet acide,avec du chlorure de thionyle ou du chlorure d'oxalyle, on obtient le chlorure d'acide. On traite le chlorure d'acide (1 partie) 30 dans 20 parties d'éther diéthylique, à -10 à -15°C, goutte à goutte, avec un léger excès de diazoéthane dans 30 parties d'éther diéthylique et on agite le mélange pendant une heure de plus à -10°C. On abandonne la solution à la température ambiante pendant 16 heures, on la refroidit entre -10 et -15°C et 35 on la traite avec de l'acide chlorhydrique anhydre jusqu'à-ce que le dégagement d'azote soit terminé» On.lave-la solution successivement avec de l'eau,, avec une solution de carbonate de sodium à 5 % et avec de l'eau. On évapore la solution séchée 69 16642 -37- 2009110 en un résidu et on obtient le 3-chloro-4-(3-chloro-2-oxobutoxy)-~~ 1,2,5-thiadiazole. On traite le 3-chloro-4-(3-chloro-2-oxobutoxy)-1,2,5-thiadiazole brut (1 partie) dans 5 parties d'isopropanol à 0-5°0 avec une solution contenant un excès de borohydrure de so-5 dium dans 5 parties d'isopropanol. On laisse le mélange pendant 3 à 5 heures à la température ambiante, puis on le verse sur un mélange de glace et d'acide acétique, on extrait le mélange avec de l'éther, et on le travaille afin d'obtenir le 3-ckloro-4- (3-chloro-2-hydroxybutoxy)-1,2,5-thiadiazole. 10 Stade B : Préparation du chlorhydrate de 3-chloro-4-(3-butylamino- 2-hydroxybutoxy)-1,2,5-thiadiazole On chauffe pendant 10 heures à 100°0 dans un récipient scellé un mélange de 1 partie de 3-chloro-4-(3-chloro-2-hydroxy-15 butoxy)-1,2,5-thiadiazole et 7»5 parties de butylamine. On isole le produit par la méthode décrite dans l'exemple 1, stade B, et on obtient le 3-chloro-4-(3-butylamino-2-hydroxybutoxy)-1,2,5-thiadiazole, On dissout la base dans de l'éther diéthylique anhydre et on la traite avec de l'acide chlorhydrique anhydre 20 en vue d'obtenir le chlorhydrate de 3-chloro-4- (3-butylamino-2-hydroxybutoxy)-1,2,5-thiadiazole. Stade 0 : Préparation du 3-morpholino-4- (3-butylamino-2-hydroxy- butoxy)-1,2,5-thiadiazole ~ ; 25 On chauffe pendant 4 heures à 135-140°C un mélange de 1 partie de chlorhydrate de 3-chloro-4-(3-butylamino-2-hydroxy-butoxy)-1,2,5-thiadiazole dans 5 parties de morpholine fraîchement distillée. On isole le produit par la méthode décrite dans l'exemple 16, et on obtient le 3-m°rPï10lino-4-(3-butylamino-30 2-hydroxybutoxy)-1,2,5-thiadiazole que l'on transforme en chlorhydrate. EXEMPLE 25 3-Morpholino-4-(3-butylamino-2-hydr oxy-1-mé thylp r op oxy)-1,2,5- thiadiazole 35 Stade A : Préparation du 3-chloro-4-(3-chloro-2-hydroxy~1-méthyl- propoxy)-1,2,5-thiadiazole - " - - On prépare le 3-chloro-4-(3-chloro-2-hydroxy-1-méthyl- 69 16642 -38- 2009110 propoxy)-1,2,5-thiadiazole par une suite de réactions semblable à celles décrites dans l'exemple 24, stade A. On condense ainsi le 3-Qhloro-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole avec de l'acide 2-bromo-propionique et on obtient le 3-chloro-4-(1-méthylcarboxyméthoxy)' 5 1,2,5-thiadiazole. On transforme l'acide par des méthodes classiques, en chlorure d'acide, et on traite le chlorure d'acide avec du diazométhane dans de l'éther diéthylique à -10 à -15°C. On traite la solution éthérée séchée avec de l'acide chlorhydrique anhydre et on réduit la chlorocétone résultante avec du 10 borohydrure de sodium en vue de donner le 3-chloro-4-(3-chloro-2-hydroxy-1-méthylpropoxy)-1,2,5-thiadiazole. Stade B : Préparation du 3-morpholino-4- (3-butylamino-2-hydroxy- 1-méthylpropoxy)-1,2,5-thiadiazole 15 On procède comme décrit dans l'exemple 24, stade B, ex cepté qu'on remplace le 3-chloro-4-(3-chloro-2-hydroxybutoxy)-1,2,5-thiadiazole par le 3-chloro-4-(3-chlor'o-2-hydroxy-1-méthyl propoxy)-1,2,5-thiadiazole. On obtient ainsi le 3-cbloro-4- (3-. butylamiij.o-2-hydroxy-1-méthylpropoxy)-1,2,5-thiadiazole et on 20 l'isole sous la forme de chlorhydrate. En traitant le 3-chloro-4-(3-butylamino-2-hydroxy-1-méthylpropoxy)-1,2,5-thiadiazole ou son chlorhydrate avec de la morpholine, comme décrit dans l'exemple 16, on obtient le 3-morpholino-4-(3-butylamino-2-hydroxy-1-méthylpropoxy)-1,2,5-thiadiazole que l'on isole sous 25 forme de chlorhydrate. .&3QSMPLE 2b Chlorhydrate de 3-morphoiino-4-(3-butylamino-2-acétoxypropoxy)- 1,2,5-thiadiazole. . - . . - On abandonne pendant 24 heures à la température ambiante 30 un mélange de 1 partie de 3-morpholino-4-(3-butylamino-2-hydroxy propoxy)-1,2,5-thiadiazole, 5 parties d'acide acétique, et 1 par tie d'anhydride acétique. On verse la solution sur de la glace, on la rend alcaline avec de l'hydroxydè d'ammonium, on l'extrait avec de l'éther éthylique, et on sèche la solution éthérée sur 35 du sulfate de magnésium anhydre. On traite la solution éthérée avec de l'acide chlorhydrique anhydre, et on recristallise le produit précipité dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique, on obtient le chlorhydrate de 3-morpholino-4-(3-butylamino-2-acétoxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole. 69 16642 -39- 2009110 EXEMPLE 27 Chlorhydrate de 3-morphoiino-4—(3-butylamino-2-be;azoyl oxypr opoxy)- 1 ,2,5-thiadiazole - - - - On chauffe pendant 4-6 heures à 100°C un mélange de 1 par-5 tie de 3-morpholino-4-(3-bu-cylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole et 2,5 parties de chlorure de benzyle. On refroidit le mélange et on l'ajoute à 25 parties d'éther aiéthylique. On décante l'éther, on transforme en bouillie le solide restant avec encore 25 parties d'éther diéthylique, et on filtre le mélange. 10 On lave le produit récupéré plusieurs fois avec de nouvelles additions d'éther diéthylique. On recristallise le solide dans «n mélange d'éthanol et d'éther diéthylique et on obtient le chlorhydrate de 3-morpholino-4-(3-butylamino-2-benzoyloxypropoxy) -1 , 2 , 5-thiadiazole . 15 On reconvertit facilement les composés représentés par ceux préparés dans les exemples 26 et 27» c'est-à-dire ceux dans lesquels le groupe 2-hydroxy de la chaîne latérale sont estéri-fiés, en composés 2-hydroxy de départ par déestérification, soit avec une solution diluée d'alcali, soit avec une solution alca-20 line d'acide, en utilisant des conditions expérimentales types. exemple 28 Benzoate de 3-morpholino-4-(3-butylamino-2-hydroxypropoxy)- 1,2,5-thiadiazole On ajoute une solution de 1 partie de 3-morpholino-4-25 (3-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole dans 50 parties d'acétate d'éthyle, à une solution de 1 partie d'acide benzoïque dans 40 parties d'éther diéthylique. On récupère le solide résultant aur un plateau de filtre et on le lave plusieurs fois avec de l'éther diéthylique. On recristallise le 30 produit dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique et on obtient le benzoate de 3-morpholino-4-(3-butylamino-2-hydroxy-proppxy)-1,2,5-thiadiazole. Préparation des 3-B-4-h.ydr oxy-1,2,5-thiadiazoles On prépare les nouvelles matières premières 3-R-4-hydro-35 ay-1,2,5-thiadiazole utilisées dans la méthode I, en estéri-fiant l'a-aminoacide, E-ClKiŒ^COgH par réaction avec un alca-nol inférieur approprié en vue de produire l'ester, le H-CHClïHg^Og-alkyle, qui traité avec de l'ammoniac est transfor 69 16642 -40- 2009110 mé en amide, B-C^ïïH^CGEffiLj. Par réaction de l'amide avee du monochlorure de soufre, on.obtient le 3-B-4-hydr oxy-1,2,5-thiadiazole désiré. Le tableau ci-après donne d'autres 3-E-4-hydroxy-1,2,5-5 thiadiazoles qui sont représentatifs des matières premières que l'on prépare et que l'on peut préparer par la méthode décrite ci-dessus, en utilisant l'a-aminoacide E-CHÇMHg^OgH ayant le groupe E tel qu'indiqué dans le tableau suivant, que l'on esté-xifie avec du méthanol (bien que d'autres alcanols inférieurs 10 peuvent être utilisés, tels que l'éthanol, le propanol, l'isp-propanol, etc) en vue de produire lrester méthylique ou d'autre alkyle inférieur, que l'on convertit ensuite par traitement avec de l'ammoniac, en amide. Par réaction de l'amide avec le mono-chlorure de soufre, on obtient le 3-E-4-hydroxy-1,2,5-thiadia-15 zole (produit "A") dont le groupe E attaché au carbone en position 3 est indiqué dans le tableau. En substituant les produits thiadiazole ainsi obtenus dans la méthode I, par exemple, en remplaçant le 3-chloro-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole de l'exemple 1 par une quantité équi-20 valente du 3-E-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole indiqué dans le tableau suivant, et en utilisant un excès d'une aminé de structure C g HNE-^E (également identifié dans le tableau) au lieu de la butylamine tertiaire utilisée dans le stade B de l'exemple 1, mais autrement en procédant comme décrit, on obtient les produits C Ç. 25 thiadiazole I-b dont les substituants E, E et B sont indiqués dans le tableau III. ro i i\ i ro ro ro ro ro o > oc ^ • J i i ( 0ï_ Q WK> O Q^I\nr>^|l)QOWQQQ VN W W W O O O OVJ1 (Ti 4* VN *oj ro fcrj v->Vjl v» V>J -f=- ovm ro w o w m ^ w ww V» i i w m w W wvjn \d r\) nTvji j q o o ro vo vm -o vn i ro i i o i i en I I 1 O I I I CQ I CQ RI H 09 CD I 0 O Q W CQ l\) CQ W w CQ I I I I I O 1 KWO^Qw^C I Q Q CQ O Q W ororo WQWaoroowwiwwro. tu i iroru iruro w wro ro proro i i\i i w en in W4* w i i w i i i t» -f1 i -fs- i i ro i i \i i i i \i a a ro J* $ 4* i i WWW r r wwwwwwwwwww 0 Q w w ru M _ _ v-' w w ro ro o o o ^ 1 I I I W Q ^-n/~n^-no o o o iii ^-n W a q q i i w W o ovn q o q q o o w w w /-> r\> ro iw^wwwwww v» v>j v>j o o i i ov>i w vu yi w w w w •s-/ W W o o '"n o ' *>—' <>—' ^ *w/ v>j v» ro ro ro ^ ^~S /—\ /"N I I w ro ro w wvn vm vu »- v^ro ru tv i i i i w IV) I F I p Ijtl 1 3 I*" W w Vjl / tel l o" 3 ►* 3 W 0 1 o p § o w ro vn W en CQ \ tej W j o W ! CQ ru 0 H rv> + w 1 S w /"N S ro \ ' i a o ro ? o ro w a o rv> w w vw o w w i q W ro ^—' o o ro a . w \>l vu rz ci H H H OS -o o o KO i ■F so o o sO -4-2- 2009110 TABLEAU III (Suite) R5 R6 69 16642 R C,-G t-CHp -O-CHp 2-(GH3-0)G2H4-2-(G2H5-0)-C2H4-2-(G3H7-0)C2H4-2—( O ) G2ïï4- 2-Z"(CH3)5C-0_7C2H/r 2-(G6H5-0)C2H4- 2-C (4-CI-C5H4) -O_7C2H4- 2-Z"(2,4-Cl2-06H3)-0_7C2H4- 2.-C (3-F-C6H4) -O_7G2H4- • ' 2-^-(4-CH3-C6H4)-0_7C2H4-2-/"(4-OH-C6H4)-0_7G2H4- 2- \Çi> ,4-(OH)2-G6H3_7-O} G2H4-2- [c 3,4-- ( ch3O)2C6H3_7-O] C2H4- 2~l~(3-H0-4-GH30-C5H3)-0_7C2H4- 2-f (4-CH30-C6H4) -O_7G2H4- 2-(C6H5)C2H4-2-(4-Cl-C6H4)C2H4-2-(2-Br-C6H4)C2H4-2-(4-H0-C6H4)C2H4-2-(4--GH30-06H4)C2H4- 2-Z'3,4,5-(CH3O)3-C6H2_7C2H4- 3-C6VC3H6- °2h5 c6h5-ch- CpHR I 5 /'3,4-(ÏÏO)2G6ïï3_7-CH- °{2E5 /-3,4-(CH3O)2C6H3_7-CH-3_(4_GI_C6H4)-C3H6- 3-(4_Br-C6H4)-C5H6- 3-(4-ch3-c6h4)-c3h6- 3-Z"2,4--(Cl)2-C5H3_7-C3H6- 4-CI-C6H4-^-0H3-g6V h (ch3)2gh- h (gh3)3c- h (ch3)30- H (CH3)3C- h (0h3)20h- h (ch3)3c- h h0-gh2-c(ch3)2- h (ch3)2ch- h (ch3)2ch- H (CH3)3C- H (GH5)2GH-- h (ch3)2ch- h (ch,)0ch- h ,(gh5)2ch- h (ch3)2ch- s (gh3)3c- h (ch3)2ch- H (CH3)3C- h (ch3)2ch- h (0h3)2gh- h (ch3)3g-ch2- h (ce3)3c-ch2- h (gh3)20h- H (CH3)3C- H (CH3)3C- h (ch3)3c- H (CH3)2CH- h (ch3)3c- h (ch3)3c- h (ch3)3c- h . (cn3)3c- 69 16642 -43- .2009110 TABLEAU III (Suite) e' R 10 4-CH50-C6H4- Ûr h h (ch5)$c-(ch3)3c- h (oh3)30- (oh2)2-n-(gh2)2 * H 15 (ch2)2-|-(ch2)2 h 20 (gh2)2-m—(oh2)2- ch-, 25 •—(gh2)2-n-(ch2)2-h 30 D'autres produits de l'invention qui ont été préparés comme décrit dans les méthodes I et II et plus particulièrement comme illustré dans les exemples 1 à 16, sont indiqués dans le tableau suivant. Les composés indiqués dans le tableau IV dans 7 8 lesquels E est un groupe ayant la structure E'E U- sont avanta-35 geusement préparés à partir du composé : 01- 0h -o-ch0-ch-ch0kr5s6 N lï 69 16642 -44- 2009110 gui a été synthétisé pratiquement comme décrit dans l'exemple 1, 7 8 puis en remplaçant le groupe 3-chloro par le groupe R'R N- par réaction avec 1*aminé choisie en procédant pratiquement comme décrit dans l'exemple 16. On prépare les produits suivants conformément à la technique décrite dans les exemples 1 et 16, excepté qu'on peut préparer les matières premières 3-R-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole, quand nécessaire, par la méthode décrite ci-dessus pour les produits indiqués dans le tableau III. TABLEAU IV E_inr V I-b R R5 ' R6 -c(ch5)2-c?h15 ch5 "9 °7H/I5 ch5-ch-ch5 -ch(ch5)-c2h5 . -ch2-ch(ch5)2 -ch(gh3)-g3h7 -C6H13 -°8H17 -ch(ch3)-c6h13 -CH(C2H5)-C2H5 ~ch(c2h5)-c3h7 -oïï(chj)-ch(ch5)-ch5 -ch(02h5)-c4h9. -gh(ch3)-0(ch3)2-ch5 oh -0-ch2-ch-gh2-ne5r6 c-1 h Cl h °2h5-c2h5o- c2h5o- c2h5o- c6h5-ch2- c2h5o- °2h5-G2H50- • /—\ 0 h mï- \__/ h h h h h h h h h h 01 h 69 16642 -45- 2009110 e TABLEAU IV (Suite) ï? E h "So^-i / \ chj-n h n- H -ch(ch5)-c7h15 HO- h -ch(ch5)-c5h11 °6V °6H5- h h -ch2-ch=ch2 -gh2-c(gh5)=ch2 h h °2H5- c2H5O- A~\ o h n- " N / h h h h ch. 01 °2H5- h h -(ch2)3-o-c2h5 -(ch2.)3-o-ch5 Q o - Q tel ■ 4* w en ro W H tel n v£> 1 Vn o 1 te! . i o H Q H W W W M W W m « m I o ru I o o tel VN I I I O o /-> w w 0 i ^ ^ tel o o o ro wro w ^ro wvn ro i vn *—/ 1 o v—' i O CTi I O en a q tel Kvn tel ro vn ro i i o Q CTi ■ o> tu mvn VJ1 i o tel 0 . W VW 1 /-N 0 tel ro 4—' ro 1 o °W VJ1 o o tel ro 0 m ro^ 1 o ro tel VJ1 i o /—\ o tel V>J i o tel /—\ O tel w vx ro ^ i i o o tel tel 0 tel v_/" 1 Q tel vn 0 tel ^—' 1 o G\ m vn ,!zL I' O o ro ro te! tel vn vn 0 i 1 CD 0 ro o w H Vn 1 W o -o o 0* -Cs. hO H3 tel M M M tel tel tel tel tel W-, vri g § H I 4* (T> I I O tel ✓"N 0 tel VM Vw' 1 a tel 0 tel 1 Q W VN i S~*\ S i ro /-n w Q ro tel i ro 0 ^ 1 ro i o o w L ro o v-^VM Wi- 0 1 Q Ifl vD CQ (3 H- et CD W CTt ho o o sO o 69 16642 -*>- 2009110 TABLEAU IV (Suite) R R5 R5 och3 h -(ch2)2> -ogh, 0k- h -gh(gh3)-ch(gh3)-gïï2- -i 01 h-h—^ y—\ ^h ^n- h -gh(gh3)-gh2- -OH 0" h -ch(cïï3)-gh2- o- 8~Ë\- H -(CH0),- ^~VcH och3 2'3 \-/S AGE. 3 \ / -ch(ch3)-(ch2)2- -°gh3 ch3 02h50- h -gh(ch3)-(ch2)2-( -gh3 c2h5o- h -ch(ch3)-(ch2)2- o -och3 cl h -c(ch3)2-gh2-g1 gh- h -(gh2)3-h(ch3>2 ho- ( h f- h -(ch2)2-1ï(g2h5)2 69 16642 -48- 2009110 e TABLEAU IV (Suite) ~ï? R O H I- H -CH( ch3 ) - ( CH2 ) 2-ir( ch3 ) 2 cT^- h -(CH2)3-ÏÎ^ H p °6H5- h GHX Vl -N H \ f c2H5- h h -(CH2)3-s-GH3 -CH(CH3)-CH2-C0202H5 c2H5- (gh3)2ch-(ch3)2gh- (f)" ho^)- h -ch(ch3)2 -gh, -gh(cïï3)2 -c2H5 -ch, -gh(ch3)2 -ch(ch3)2 -ch2-g6h5 ■c2h5 r~\ g h n-\ / -C4ÏÏ9 -04H9 Cl Cl r~\ 0. h k- -ch3 -c2h5 -CoHc 2 5 -ch3 -(ch2)2-0 . / Vn •g1 ch2=ch- -CH2-C6H5 -CH(CH3)-C=CH 69 16642 "49~ 2009110 TABLEAU IV (Suite) E E5 R6 G Z ch3 g6h5- -gh2-g6h5 -ch(ch3)2 c2h5- -oggh3 -ch(gh3)2 h JST- I (gh2)5 /—\ O h N- i (ch2)2-0-(ch2)2- ^s H N- i (ch2)4 ho- h h- » ch=ch-(gh2)3- g2h50- t ch2-0h=ch-ch=0h S—> |h V * (ch2)2-s-(ch2)2. C4hghh- h -g(ch3)3 (c^)^- h -c(ch3)3 /-(ch3)2gh_72n- h -g(oh3)3 (h0-gh2ch2)2u- h -c(ch3)3 h s- h -g(ch3)3 ch3 -£y h -ch(ch3)2 69 16642 "5°- 2009110 TABLEAU IV (Suite) E Ë5" E6 h n- h -c(ch5)5 °2s5 ch3 ch2ch2oh ch, 3 °3h7' °3h7 ■Hf c4H9 h -c(ch3)3 h)j- h -ch(ch5)2 [j h -ch(ch5)2 h | h -c(ch3)3 ch., I 3 cphc-o- h -ch-chp-ït o 2 5 2 ^ CgH^O- H CD c2h5°- h —( h > c:) 69 16642 "51~ 2009110 TABLEAU IV (Suite) e5 e6 c6h5- h ch-, I 3 c6h5- h -oh-çh-n^ 0 C6H5- C^Hn i3 7 c0hr- h -c-cha-ït o 2 5 | 2 ^^ S3? ' /"A- oij-i i s- h -ch^hg-k $3 /~\ °v_/H- 0,- h -ch2ch2,0 d/" h -ch2-ch- ■G) G3H7 - h -ch2ch2i/b^) S /~a ?h3 3, n- h -c-oh^-hcch,);, \ / ,232 > ' nn ch, 3 5 10 69 16642 -52- 2009110 TABLEAU IV" (Suite) R ï? R6 /"""N OU- H W ON- H -CH2CH2. La préparation des nouveaux produits de l'invention à partir du 3-R—4-(3-amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole est décrite dans les exemples suivants. 15 EXEMPLE 29 3-Chloro-4-(3-isopropylamino-2-hydroxy- propoxy)-1,2,5-thiadiazole On traite le chlorure d'acide, le 3-ckloro-4-chlorocarbo-nylméthoxy-1,2,5-thiadiazole, de l'exemple 24, stade A, avec du 20 cyanure de potassium de façon classique, en vue de donner la cyanocétone, la 3-chloro-4-cyanocarbonylméthoxy-1,2,5-thiadiazole. On hydrogène ensuite ce produit en présence d'un catalyseur tel que du palladium sur du charbon ou on réduit le produit avec l'hydrure de lithium et d'aluminium,.en vue d'obtenir le 25 3-chloro-4-(3-amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole. Cette aminé, quand elle est alkylée par réduction avec l'acétone, donne le 3-chloro-4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole. En remplaçant les réactifs, lacyanocétone et l'acétone, 30 utilisés dans l'exemple 29 par les produits identifiés dans le tableau suivant, on obtient d'autres composés 3-R—4-■{ 3-/~(CHYZ) îfH_7-2-hydroxypropoxy }-1,2,5-thiadiazole dans lesquels les groupes R, X, Y et Z sont ceux indiqués. 69 16642 -53- 2009110 iSJ O v. ' § I CM M O I M a o-o I a^ o I q — jz; ta =-^ « tq \ X O n o M 02 M N M f*i fC\ M O K\ W o KN M O KN a O ro\ ir\ a M O Ol O LA OJ a o a o m 0 1 OJ W o I K\ a o i a o a4 0 OJ g 1 V V" a u> o i m a VO 0 1 IS\ a OJ o I OJ â 0 1 m a o 1 a ê ii a o CVJ o s OJ a o CM O S OJ a o r o ! i a a a a o = o oso o = o o=o o-o o-o i OJ g I 0 1 I OJ a o i o ! I OJ g I 0 1 1 OJ a o i 0 1 a 0 1 0 1 I CVJ a 0 1 0 1 o o=o I a^ 0 1 0 1 69 16642 -54- 2009110 30 5- (3-Amino-2-hydroxypropoxy) -4-morpholinQ-1,2,5-thiadiazole Oxi traite une solution de 5,0 g. de 3-hydroxy-4-morpholi-no-1,2,5-thiadiazole (26,7 millimoles) dans 18,95 ml d'une solu-5 tion de méthylate de sodium 1,41 .N dans du méthanol, avec 10,5 ml d'épichlorhydrine (134 millimoles) et on agite le mélange à 25°0 pendant 16 heures. Ou. filtre le chlorure de sodium précipité et on le lave avec du méthanol. On évapore sous vide le filtrat en un résidu huileux. Ou. fixe l'huile dans 50 ml de méthanol et on 10 la traite avec 5 ml d'une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium. Après l'avoir abandonnée pendant 48 heures, on concentre jusqu'à siccité la solution. EXEMPLE 31 3-(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-4-morpholino-1,2,5-thia-15 diazole On traite lentement avec 0,4 mole de chlorure de butyle tertiaire à 50-60°C en agitant fortement, une solution de 260 g (1 mole) de 3-(3-amino-2-hydroxypropoxy)-4-morpholino-1,2,5-thiadiazole obtenu dans l'exemple 30 dans au dioxane. On ajoute 20 ensuite une solution de 23 g (0,4 mole) d'hydroxyde de potassium dans 20-25 ml d'eau, puis on élimine par filtration le sel précipité. On concentre jusqu'à siccité le filtrat et on purifie le produit par recristallisation, on obtient ainsi le 3-(3_butyl-amino-2-hydroxypropoxy)-4-morpholino-1,2,5-thiadiazole. 25 En utilisant la méthode de l'exemple 31, mais en rempla çant le chlorure de butyle tertiaire par une quantité équivalente ae (1) bromure d'isopropyle (2) chlorure de 1,1-diméthylpropyle, ou 30 (3) bromure de 2,2-diméthylpropyle oxl obtient respectivement (1) le 3-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-4-morpholi-no-1,2,5-thiadiazole, (2) le 3-^~3-(1 ,'i-diméthylpropyl)amino-2-hydroxypropoxj7- 35 4-morpholino-1,2,5-thiadiazole, (3) le 3-Z~3-(2,2-diméthylpropyl)amino-2-hydroxypropox^7- 4-morpholino-1,2,5-thiadiazole. L'invention fournit en outre des compositions pharmaceu 69 16642 -55- 2009110 tiques comprenant, comme ingrédient actif, au moins un des composés selon l'invention, associé à un support ou à un excipient pharmaceutique. Les composés peuvent se présenter sous une forme administrable par voie orale, rectale ou parentérale. Ainsi, les 5 compositions pour administration orale peuvent, par exemple, être solides ou liquides et peuvent avoir la forme de capsules, ae comprimés, de comprimés enrobés, de suspensions, etc. ces compositions comprenant des supports oudes excipients utilisés normalement en pharmacie. Les excipients appropriés pour produire 10 des comprimés comprennent le lactose, l'amidon de pomme de terre et de mais, le talc, la gélatine, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, la polyvinyl-pyrrolidone, ou autres substances connues pour former des comprimés. Pour l'administration parentérale, le support ou l'exci-15 pient peut être tin liquide stérile acceptable par voie parenté-raie, par exemple de l'eau exempte de pyrogène, une solution aqueuse de polyvinyl-pyrrolidone, ou une huile acceptable par voie parentérale, par exemple, l'huile d'arachide, contenus dans des ampoules. 20 Dans les compositions administrables par voie rectale, le support peut comprendre une base de suppositoire, par-exemple le beurre de cacao ou un glycéride. Les compositions peuvent être avantageusement formulées sous forme de doses unitaires, chaque dose unitaire étant adaptée 25 pour fournir une dose fixée d'ingrédient actif. Les formes de doses unitaires selon l'invention sont par exemple les comprimés, les comprimés enrobés, les capsules, les ampoules, ou les suppositoires. Chaque dose unitaire adaptée pour être administrée par voie orale peut judicieusement contenir 1 à 20 mg, et de préfé-30 rence 2 à 10 mg d'ingrédient actif; et celle pour voie parentérale 0,1 à 5 mg, et de préférence 0,1 à 1 mg a'ingrédient actif. Les exemples suivants illustrent les compositions pharmaceutiques selon l'invention; a'autres sels a'aadition aciaes, ou autres composés actifs peuvent remplacer, si on le aésire, 35 ceux inaiqués. Les compositions pharmaceutiques des exemples suivants contiennent comme ingrédient actif le chlorhydrate ae 3-morpho-lino-4—(3-butyl-tert.amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole. 69 16642 -56- 2009110. EXEMPLE, 30 On prépare une solution injectable par des méthodes classiques contenant : Composé actif 1 mg 5 Chlorure de sodium 9 mg Eau bidistillée q.s. pour 1,0 ml JEXafliPm 31 On prépare des capsules par des méthodes classiques, contenant : 10 Composé actif 5 mg Stéarate de magnésium 2,0 mg Lactose U.S.P. 19»3 mg Il va de soi que la présente invention n'a été décrite et représentée qu'à titre explicatif, mais nullement limitatif, 15 et qu'elle est susceptible de diverses variantes sans sortir de son cadre. 69 16642 57- 200911-0 - EETEMICAIIOMS - 1 - Procédé de préparation de composés de 1,2,5-tliia-diazole de formule R- R1 OH R4 I ' 1 5 6 -0-0 CH-CH-HR R tt tt V '2 R 10 dans lequel on fait réagir un époxyde de formule : ,1 R- in y 15 V R ' 4 -O-C OH CHR fe2 Nso/ 5 6 avec une aminé de formule HttR 7 8 7 301' amino ayant la structure -ÏÏR'R (dans laquelle R' est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur, Q R est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, hydroxy- 7 8 alcoyle inférieur et phényle, R' et R peuvent être liés ensemble directement pour former un noyau à 3-7 chaînons avec l'azote au-35 quel ils sont attachés, éventuellement; substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle inférieurs ou hydroxy-alcoyle inférieurs, 7 8 et R' et R peuvent être liés ensemble par un oxygène, un azote ou un soufre pour former un noyau penta- ou hexagonal avec l'a 69 16642 -58- 2009110 zote auquel ils sont attachés), R en outre est un noyau hétérocyclique penta- ou hexagonal lié par un atome de carbone et ayant comme hétéroatome un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre, et un 5* S1 groupe ~Rr HRCO dans lequel R-' est un radical alcoyle inferxeur; 1 2 5 R est del'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur; R est de Z). l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur; R est de l'hydro-gène,ou un radical alcoyle inférieur; Ry est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, phényl-alcoyle inférieur, ou alcanoyle inférieur; R® est un radical alcoyle saturé ou non saturé (éven-10 tuellement substitué par un ou plusieurs groupes parmi les groupes hydroxy, halogéno, carboxy, alcoxycarbonyle, alcoxy inférieurs, alcoylthio, di-alcoyl-inf.amino, pyrrolidinyle, pipérazinyle , pipéridinyle, morpholino, thiazolidinyle, thiazinyle, phényle éventuellement substitué par un à trois groupes semblables 15 ou différents tels qu'un alcoxy inférieur, un halogène, un hydroxy, un phénoxy- éventuellement substitué par un ou trois groupes semblables ou différents tels qu'un alcoxy inférieur, un halogène, ou un hydroxy, un noyau hétérocyclique penta- ou hexagonal attaché par un atome de carbone nucléaire, et ayant comme 20 hétéroatome un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre), phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle inférieurs, pyrrolidyle, ou pipéridinyle, cycloalcoyle inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle inférieurs, ou un noyau hétérocyclique azoté ou oxygéné penta-25 ou hexagonal ayant, comme hétéroatome, un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre et étant attaché par un atome de carbone nucléaire et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle inférieurs ou par un noyau hétérocyclique azoté 5 6 ou oxygéné penta- ou hexagonal, et quand R^ et R représentent 30 des radicaux alcoyle inférieurs ou alcényle inférieurs, ils peuvent être liés directement entre eux pour former un noyau tétra- à hexagonal avec l'azote auquel ils sont attachés, et 5 6 quand R et R représentent des radicaux alcoyle inférieurs ou alcényle inférieurs, ils peuvent être liés ensemble par l'inter-35 médiaire d'un ou deux hétéro-atomes tels qu'un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre en vue de former un noyau tétra- à hexagonal avec l'azote auquel ils sont attachés, ces hétérocycles pouvant être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyle inférieurs. 69 16642 -59- 2009110 2 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel E est du chlore ou du brome, et on fait réagir le produit final obte- 7 8 7 8 nu avec une aminé de structure -HE'R dans laquelle E' et E sont tels que définis dans la revendication 1. 3 - Procédé de préparation.d'un composé 4-carbamoyl-substitué-1,2-r5-thiadiazole de formule : OH 10 e5 'hnoc-jj jj o-ch^-ch-ch^kr5 ' n h V comprenant la réaction d'un 3-allyloxy-4-carboxy-1,2,5-thiadiazole avec le ïï-bromosuccinimide, suivie d'une estérification, 15 pour former le produit bromohydrine de structure : OH I 0-CHoCH-CHoBr Aikyi-o2c—p—1|—o-ch2ch-ch2: N ÏT 20 V puis d'une condensation de cette bromohydrine avec une aminé 5 ' de formule E-' MIL, pour donner le produit thiadiazolique désiré dans lequel dans chacune des formules précédentes E^ est tel 25 que défini ci-dessus. 4 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel on fait réagir le produit obtenu, de formule : 1 4 S' OH E 30 E—p p——O-C—CH—CH—NE^E6 N U V •2 E avec un halogénure ou un anhydride d'acide alcanolque, ou un ha-35 logénure ou un alxbydride de benzoyle pour former le produit E1 OE5 E4 R—n n—o-c—CH—CH—INE5E6 Il II £2 H " y 69 16642 -60- 2009110 dans lequel R, r\ R2, R4, R^ et R6 sont tels que définis ci-dessus dans la revendication 1, et dans laquelle R3 est un radical alcanoyle inférieur ou benzoyle. 5 - Procédé de préparation d'un 1,2,5-thiadiazole de formule : R- OH t n -0-CH2-CH-CH2-NH( CHYZ) 10 xs/ dans lequel on réduit un 3-R-4-1,2,5-thiadiazole » puis qu'on alcoyle par réduction le produit ainsi obtenu avec une cétone de formule 0=CYZ dans laquelle I. est un des groupes O 15 - O-CH2-G-OBI"2 , O - 0-GH2-C-CU5 , 0 - 0-CH2-C-CH=ET0H , 20 - 0 - 0-GH2-C-CH2H'02 y QH - 0-CH2-CH-CH2N02 , OH 25 - 0-0H2-CH-Cir, et O - 0-CH2-C-CN ; Y est un radical alcoyle inférieur saturé ou non saturé, hydroxy-alcoyle inférieur, cycloalcoyle inférieur ou phényle; Z est 30 un radical alcoyle inférieur; et quand Y et Z sont chacun un radical alcoyle inférieur ils peuvent être liés ensemble en vue de former avec le carbone auquel ils sont attachés un noyau carbocyclique tri- à hexagonal; et R est tel que défini dans la revendication 1. 35 6 - Procédé selon l'une des revendications 1, 2, 4 ou 5» caractérisé par le fait que dans, chacune des formules, R est 12 4 5 6 du chlore, R , R , R et R^ sont chacun de l'hydrogène et R est le groupe isopropyle ou butyle tertiaire. 69 16642 -61- 2009110 7 - Procédé selon l'xine des revendications 1, 2, 4- ou 5i caractérisé par le fait que, dans chacune des formules, S est 12 4 5 le groupe morpholino, H , E , R et Rr sont chacun de l'hydrogène et est le groupe isopropyle ou butyl-tertiaire. 8 - Procédé de préparation d'un composé de formule : 1 4 E1 E^ .E' ^ OC-CE-CE-ft 6 tt tt S 0ÏÏ 10 Ns^ dans lequel on fait réagir un composé de formule : E1 S4 15 E OC—OE-OH—Halo N-—s* ip ! O ^ fr- oh jj tt 12 4 avec une aminé de formule E^E~Jm, dans laquelle E, E , E , R , C /* 20 R. et E sont tels que définis dans la revendication 1, et; le terme halo représente du chlore ou du brome. 9 - Procédé de préparation d'un composé optiquement actif de formule : 25 n ? ^ tt OGHQGHUHoiM-t;-buôyl 2 30 (~) dans lequel on fait réagir un composé optiquement actif de formule s Ci CGHpCiicng-N-butyl-tert;, 35 "ÔH (») avec la morpholine. BAD ORIGINAL 69 16642 -62- 2009110 10 - Procédé de préparation d'an composé de formule E 0-0—CH-CH-JKH-H6 î s OH dans lequel on fait réagir ua composé de formule : ,1 S O-G"=OH-Offiui o i n s d. I o s N * N S*" OH 1, et dans laquelle le terme halo est au chlore.ou du brome. 11 - 1,2,5-thiadiazole de formule et ses sels acceptables en pharmacie, eLauè laquelle E est de l'hydrogène, ou au chlore, au brome, xvn radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, le groupe Y-y-Z- (dans lequel Y est un rgdical alcoyle inférieur-; phényl-alccyle inférieur, ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis pariai les halogènes, les groupes hydroxy, alcoyle inférieurs, ou alcoxy inférieurs, x est de Ieoxygène ou au soufre, et Z est un radical alcoyle inférieur), cycloaleoyie, alcoxy inférieur, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs halogèness alcoyle inférieur, et alcoxy inférieur^ pfeényi-alcoyle' inférieur, phényl-substitué-alcoyle inférieur (dans lequel la fraction phényle est substituée avec un ou pltisis^rs halogènes9 ou radicaux alcoyle inférieur ou alcoxy iyfériei-r), et amino ayant 7 8 * 7 la structure ~sMrH (dans laauelle i-t "33 fe de l'hydrogène, 'un ra- \q/ '0 BAD ORIGINAL 69 16642 -63- 2009110 o dical alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur, E est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle infé- n o rieur et phényle, E' et E peuvent être liés ensemble directement pour former un noyau à 3-7 chaînons avec l'azote auquel ils 5 sont attachés, éventuellement substitué par un ou plusieurs radi- 7 eaux alcoyle inférieurs ou hydroxy-alcoyle inférieurs, et E' et 0 E peuvent être liés ensemhle par un oxygène, un azote ou un soufre pour former un noyau penta- ou hexagonal avec l'azote auquel ils sont attachés), E en outre est un noyau hétérocyclique 10 penta- ou hexagonal lié par un atome de carbone et ayant comme hétéroatome un atome droxygène, d'azote ou de soufre, et un Cl Cl groupe E^ HNCO dans lequel E^ est un radical alcoyle inférieur; 1 2 E est de l'hydrogène ou m radical alcoyle inférieur; E est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur; E^ est de l'hydro-15 gène ou un groupe benzoyle ou alcanoyle inférieur; E est de l'hydrogène, ou un radical alcoyle inférieur; E^ est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, phényl-alcoyle inférieur, ou C alcanoyle inférieur; E est un radical alcoyle saturé ou non saturé (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes parmi 20 les groupes hydroxy, halogéno, carboxy, alcoxycarbonyle, alcoxy inférieurs, alcoylthio, di-alcoylxinf.amino, pyrrolidinyle, pipérazinyle, pipéridinyle, morpholino, thiazoliainylé, thiazi-nyle, phényle éventuellement substitué par un à trois groupes semblables ou différents tels qu'un alcoxy inférieur, un halo-25 gène, un hydroxy, un phénoxy- éventuellement substitué par un ou trois groupes semblables ou différents tels qu'un alcoxy inférieur, un halogène, ou un hydroxy, un noyau hétérocyclique penta- ou hexagonal attaché par un atome de carbone nucléaire, et ayant comme hétéroatome un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre), 30 phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle inférieurs, pyrrolidyle, ou pipéridinyle, cycloalcoyle inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle inférieurs, ou un noyau hétérocyclique azoté ou oxygéné penta- ou hexagonal ayant, comme hétéroatome, un atome d'oxygène, 35 d'azote ou de soufre et étant attaché par un atome de carbone nucléaire et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle inférieurs ou par tin noyau hétérocyclique azoté 5 6 ou oxygéné penta- ou hexagonal, et quand et E représentent Bf0D owe\NN- 69 16642 -64- 2009110 aes radicaux alcoyle inférieurs ou alcényle inférieurs; ils peuvent être liés directement entre eux pour former un noyau tétra- à hexagonal avec l'azote auquel ils sont attachés, et quand ïP et E^ représentent des radicaux alcoyle inférieurs ou 5 alcényle inférieurs, ils peuvent être liés ensemble par l'intermédiaire d'un ou deux hétéro-atomes tels qu'un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre en vue de former un noyau tétra- à hexagonal avec l'azote auquel ils sont attachés, ces hétérocycles pouvant être éventuellement substitués par un ou plusieurs ra-10 dieaux alcoyle inférieurs. 12'- 1,2,5-thiadiazole de formule oh ( i 15 20 E—[] [j 0-CH2-CH-CH2-^HR5 N M g dans laquelle E et E sont chacun tels que définis dans la revendication 11. 13 - 1,2,5-thiadiazole de formule OH 25 • 6' e • -jj—|—o-ch2-ch-ch2-nhrd NE' V dans laquelle e' est de l'hydrogène, du chlore, du brome, un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, ou alcoxy infé-6' rieur; et e est tin radical alcoyle inférieur à chaîne ramifiée, hydroxy- alcoyle inférieur à chaîne ramifiée, alcoxy in-30 férieur-alcoyle inférieur à chaîne ramifiée ou alcinyle inférieur à chaîne ramifiée. 14 - Produit selon la revendication *13, caractérisé par 6 ' le fait que e est le groupe isopropyle ou butyle tertiaire. 15 - 1,2,5-thiadiazole de formule 35 oh ' 6« E" —rr n 0-CH~-CH-CH~-JSiHR° n N N- V 2 ^ bad original 69 16642 -65- 2009110 dans laquelle E" est un-groupe cycloalcoyle infériexir, phényle,, phénalcoyle, morpholino, pipéridyle, hydroxy-pipéridixio, 4-aI- coyl-inf .pipérazinyle, furyle, thienyle, pyrryle, et pyridyle3 fi • et E est un radical alcoyle inférieur à chaîne ramifiée, 5 hydroxy-alcoyle inférieur à chaîne ramifiée» alcoxy-inférieur- alcoyle inférieur à chaîne ramifiée3 ou alcinyle inférieur à chaîne ramifiée. 16 - Produit selon la revendication 15) caractérisé par 6 ' le fait que E est le groupe isopropyle ou butyle tertiaire„ 10 17 - Composé 1,2,5-thiadiazole selon la revendication 12, caractérisé par le fait que S est de l'hydrogène et E^ est tel que défini dans la revendication 110 18 - Composé 1,2,5-thiadiazole selon la revendication g 12, caractérisé par le fait que R est de l'hydrogène et E est 15 un radical alcoyle inférieur à chaîne ramifiée, 19 - Composé 1,2,5-thiadiazole selon la revendication 6 12, caractérisé par le fait qu-s R est de l'hydrogène et que R est un hydroxy-alcoyle inférieur à chaîne ramifiée * 20 - Composé 1,2,5-thicaiazole selon la revendication 20 11, dans lequel E, e'' , R2, et S4 sont chacun de l'hydrogène C et -KErE est le groupe morpholino. 21 - Composé- 1,2,5-thiadiazole selon la revendication 6 12, dans lequel E est du chlore et E est un radical alcoyle infériexir à chaîne ramifiée. 25 22 - Composé 1,2,5-thiadiazole selon la revendication 6 12, dans lequel E est du chlore et E le radical butyle tertiaire. 25 - Isomère (+) d'un 1 •J2,5Œ'Chiad.ia2Qle selon la reven- 6 dication 12, dans lequel R est lu chlore, et R est le radical butyl-tertiaire. . • 30 24 - Isomère {-} d'un 1,2,5-thiadiazole selon la--reves- G dication 12, dans lequel R est du chlore et H est le radical butyle tertiaire.' 25 - Composé 1,2,5-thiadiazole selon la revendication 12, dans lequel E est du chlore et le radical isopropyle. 35 26 - Composé 1,2,5-thiadiazole selon la revendication 12, dans lequel E est xin radical alcoyle inférieur et est en radical alcoyle inférieur â chaîne ramifiée. 27 - Composé 1,2,5-thiadiazole selon la revendication 12, a® owûvh^ 69 1664-2 -66- 2009110 G» dans lequel E est le radical éthyle E est 1© radical isopropyle . 28 - Composé-1.92,5-thiadi!asole «selon la revendication 12s dans lequel R est le radical éthyle et 5® le radical butyle tertiaireo 29 - Composé "s2 s5-thiadis3Cle se.!/?n la revendication 6 12 s dans lequel H- est un radical alcosy ±yîf4*±evœ et R est un ..radical alcoyle inférieur à chaîne ramifiée 3C - Composé 1 ,2,5-thicdias.ole -sslia la revendication 12} dans lequel H est le radical éthoy;?/ 31 - Composé 1 »295-t!ii£âiasoXe g3Ion la revendication 12; dans lequel R est le radical éthory et if le radical butyle tertiaire0 - ' 32 - Composé 1,2,5-thiadiazole selon la revendication . ÇL 12 ; sans lequel E est un radiosa alcoxy inférieur et H un radical alcinyle inférieur à sheine .rsiuifié^ 33 — Composé. -î j2,5"thiadia.sol-3 selon la revendication 12 j dans lequel E est le radias" ' éthosy 26 est le radical 1v1-diméthyI-2-pr opyayle. • . . -34 --Composé 1.,2«^thisliaaois la revendication S 12 dans lequel & est le radical morpholino et R est un radical alcoyle inférieur à chaîne ramifiée. 35 - .Composé. 1,2,5-thiadiazole selon la revendication 12s g ■dans.lequel S est 1s radical morpholinc st H' est le radical butyle ter-claire0 36 - Composé 1,2,5-tMaîiâi.ol^ i-âïon la revendication 12; daus lequel E est le radical aorphclinc. -si; que &6 est le radical.isopropyle. . 37 - Composé 1,2 s 5-thiadiasol; selon la revendication 6 12, dans lequel H est le radical pipéridyle et R. est un radical .alcoyle inférieur à chaîne ramifiée. , 3&.- Composé .1r2,B-fehi&ttiazole scion la revendication 6 12 5 dans lequel & est le radies! pipér:.cylô et R est le radical butyle tertiairec 39 - Composé 15295-thi&'liaaol6 - c;'.=•.•■ la revendication S 12 = • -Sans lequel Jx est le. radieux pip.érlv.y.'l* ^t E est le radical isopropyle * . ; . . - ^ OFUOINAL ' 69 16642 -67- 2009110 .40- Composé 1,2,5-thiadiazole selon la revendication 12, dans lequel E est le radical 4-hydroxypipéridino et E^ est un radical alcoyle inférieur à chaîne ramifiée. 4-1 - Composé 1,2,5-thiadiazole selon la revendication 12, 5 dans lequel E est le groupe 4-hydroxypipéridino et E^ est le radical butyle tertiaire. 42 - Composé 1,2,5-thiau.iazole selon la revendication 12, dans lequel E est le radical phényle et E® est un radical alcoyle inférieur à chaîne ramifiée. 10 43 - Composé 1,2,5-thiadiazole selon la revendication 12, g dans lequel E est le radical phényle et E est le radical isopropyle. 44 - Composé 1,2,5-thiadiazole selon la revendication 12, ✓T dans lequel E est le radical phényle et E est le radical butyle 15 tertiaire. 45 - Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle comprend un support acceptable en pharmacie et 1 à 20 mg par dose uni,taire d'un produit 1,2,5-thiadiazole tel que revendiqué dans la revendication 11. 20 46 - Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend un support acceptable en pharmao-ie et de 1 à 20 mg environ par dose unitaire d'un produit 1,2,5-thiadiazole tel que revendiqué dans la revendication 12. 47 - Composition pharmaceutique caractérisée par le fait 25 qu'elle comprend un support acceptable en pharmacie et de 1 à 20 mg environ par dose unitaire d'un produit 1,2,5-thiadiazole tel que revendiqué dans la revendication 13. 48 - Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle comprend un support acceptable en pharmacie et de 1 à 30 20 mg environ par dose unitaire d'un produit 1,2,5-thiadiazole tel que revendiqué dans la revendication 15. 49 - Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle comprend un support acceptable en pharmacie et de 1 à 20 mg environ par dose uni taire d'un produit 1,2,5-thiadiazole 35 tel que revendiqué dans leRevendications 22, 23 et 24. 50 - Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle comprend un support acceptable en pharmacie et de 1 à 20 mg environ par dose unitaire d'un produit 1,2,5-thiadiazole tel que revendiqué dans la revendication 34. 69 16642 -68- 2009110 51 - Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle comprend un support acceptable en pharmacie et de 1 à 20 mg environ par dose unitaire d'un produit 1,2,5-thiadiazole tel que revendiqué dans la revendication 55. 52 - Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle comprend un support acceptable en pharmacie et de 1 à 20 mg environ par dose unitaire d'un produit 1,2,5-thiadiazole tel que revendiqué dans la revendication 36. 53 - Isomère (+) d'un 1,2,5-thiadiazole tel que revendiqué dans la revendication 12 dans lequel E est le radical mor- g pholino et E est le radical butyle-tertiaire. 54 - Isomère (-) d'un 1,2,5-thiadiazole tel que revendiqué dans la revendication 12, caractérisé par le fait que E est le radical morpholino et E est le radical butyle tertiaire. 55 - A titre de médicament nouveau un composé selon l'une des revendications 11 à 44 et 53 et 54.