FR 2007974 A1 19700116 FR 6914440 A 19690506 69 14440 1 2007974 10 La présente invention est relative à de nouveaux composés et aux procédés pour les préparer, et elle se rapporte plus i particulièrement aux sulfoxydes de 7-halo-7-désoxylincomycines, c'est-à-dire aux sulfoxydes de 7 (S) -halo-7-désoxylincomycine et de 7 (R)-halo-6-désoxylincomycine et à leurs analogues ainsi qu'à leurs esters et éthers, ainsi qu'aux procédés par lesquels on produit ces dérivés. Les nouveaux composés de l'invention peuvent être représentés par la formule structurale suivante : CH, Halo Ac-NH- 15 dans laquelle Halo désigne le chlore, le brome ou l'iode; R représente un alkyle de 20 atomes de carbone au plus, avantageusement 20 de 8 atomes de carbone au plus, un cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone au plus pu un aralkyle de 12 atomes de carbone au plus, avantageusement de 8 atomes de carbone au plus; et Ac représente l'hydrogène ou le radical acyle d'un acide L-2-pyrrolidinecar-boxylique substitué en position 4, ayant la formule : 25 ou 30 Dans ces formules ,R^ et R2 représentent un alkylidène ne comportant pas plus de 20 atomes de carbone (notamment le méthylène), avantageusement de 8 atomes de carboné au plus,un cycloalkylidene de 3 à 8 atomes de carbone au plus, ou un . aralkylidène de 12 ato-35 mes de carbone au plus, avantageusement de 8 atomes de carbone au plus; et R3 désigne l'hydrogène ou HR2. L'un quelconque ou tous les groupes 2-, 3- et 4-hydroxy peuvent être estérifiés ou éthé-rifiés. 69 14440 2 2007974 Des exemples d'alkyles ne comportant pas plus de 20 atomes de carbone (R, HR^ et HR2) sont : méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyl'e, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécy-le, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexadécyle, 5 heptadécyle, octadécyle, nonadécyle, et eicosyle, ainsi que leurs formes isomères. Des exemples de cycloalkyles sont : cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, 2-méthylcyclopentyle, 2,3-diméthylcyclobutyle, 4-méthylcyclobuty-le et 3-cyclopentylpropyle. Des exemples d'aralkyles sont : 10 benzyle, phénéthyle, a-phénylpropyle et a-naphtylméthyle. Des exemples de groupes d'alkylidène, de cycloalkylidène et d'aralkylidène (R^ et R2) sont : méthylène, éthylidène, propylidène, butylidène, pentylidène, hexylidène, heptylidène, octylidène, nonylid'ène, dé-cylidène, undécylidène, dodécylidène, tridécylidène, tétradécyli-15 dène, pentadécylidiène, hexadécylidène, heptadécylidène, octadé-cylidène, nonadécylidène, eicosylidène et leurs formes isomères, cyclopropylidène, cyclobutylidène, cyclopentylidène, cyclohexyli-dène, cycloheptylidène, cyclooctylidène, 2-cyclopropyléthylidène, 3-cyclopentylpropylidène, benzylidène, 2-phényléthylidène, 3-phé-20 nylpropylidène et a-naphtylméthylène. Les nouveaux composés de l'invention ,répondant à la formule I, ainsi que d'autres composés apparentés, peuvent être préparés par sulfoxydation d'un composé de la formule : dans laquelle X représente le radical hydroxy ou un halogène,et le remplacement de X par un halogène, lorsqu'il désigne le radical hydroxy. Le symbole Ac peut'signifier de l'hydrogène ou n'importe 35 quel radical acyle basique- et R peut être le radical d'un mercap— tan quelconque. Le remplacement de 7-OH par du chlore ou du brome est avantageusement réalisé par mélange du composé de départ de la formule IX avec un réactif de Rydon et chauffage. Lorsque Halo 69 14440 3 2007974 représente le chlore, on peut réaliser le remplacement par chauffage avec-du chlorure de thionyle. Lorsque Halo représente de 1' iode (de même aussi lorsqu'il s'agit de chlore ou de brome), on peut réaliser le remplacement par un procédé modifié à réactif de 5 Rydon. On peut également préparer les nouveaux composé de l'invention par acylation d'un composé de la formule I dans laquelle Ac représente de l'hydrogène. On peut préparer ces derniers composés par remplacement des groupes 7-hydroxy d'un composé de la for-10 mule : par le procédé développé ci-dessus. La sulfoxydation dont il est question dans le présent 20 cas est un procédé dans lequel on expose un mercaptan ou un composé du type mercaptan à des conditions d'oxydation suffisamment modérées pour former un sulfoxyde sans pratiquement d'autre oxydation. On a trouvé suivant l'invention que, à l'encontre des 1-thioglucosides en général, qui s'oxydent en la sulfone (Horton et 25 Hutson, Recent Advances in Carbohydrate Chemistry, Vol.18, pages 144-147, 1963), les 1-thioglucosides qui font l'objet de la présente invention, c'est-à-dire les composés de la formule II dans laquelle Ac représente de l'hydrogène ou un groupe acyle basique, forment essentiellement des sulfoxydes à l'exclusion de sulfones, 30 lorsqu'on réalise la sulfoxydation dans une solution aqueuse pratiquement neutre. Sous ces conditions, les 1-thioglucosides de la formule II sont essentiellement sous la forme d'un sel d'addition d'acide. De cette manière, on évite une attaque sur les groupes amino primaires et secondaires, par exemple lorsque Ac est 1 hy-35 drogène ou le groupe 4-propyl-L-2-pyrrolidinecarboxacyle comme dans le cas de la lincomycine D (N-déméthyllincomycine) ou de la 7(S)-chloro-7-désoxylincomycine).En outre, lorsque le groupe acyle basique est tertiaire, comme dans le cas de la lincomycine et de 69 14440 4 2007974 la 7 (S) -chloro-7-désoxylincomyci.ne, on évite la formation du N-oxyde. De la sorte, les procédés de l'invention, bien qu'utili- l sant des agents bien connus de sulfoxydation,ne sont pas analogues car on n'obtient pas de résultats typiques (on obtient des sul-5 foxydes alors que l'oxydation d'autres 1-thioglucosides donne des sulfones), et du fait aussi que les fonctions basiques sont protégées par formation des sels d'addition d'acide. Le brevet n° 3.382.230 des Etats-Unis d'Amérique décrit la préparation de sulfoxydes de 1-thio-a-lincosaminide de la for-10 mule III : CH, NH. 15 HO OH CYi YL/E OH en utilisant du périodatede sodium commé agent oxydant. Cet. agent 20 oxydant est cependant si puissant qu'il en résulte pratiquement une oxydation en la sulfone, avec les complications qui en résultent lors de la récupération du sulfoxyde désiré. De plus, le procédé ne peut pas être appliqué au sucre libre mais uniquement au sucre totalement, acylé. 25 De plus, une oxydation en utilisant du périodate cons titue un moyen analytique connu, couramment utilisé pour déterminer la structure des sucres, notamment des 1-thioglucosides (Horton et Hutson,supra). Par conséquent, une oxydation en utili-, sant un: périodate ne peut pas être considérée comme une. sulfoxy-30 dation ,même si, sous les. conditions spéciales définies dans le brevet n° 3.382.230 ci-dessus, une certaine quantité de sulfoxyde est formée. Le symbole Ac peut également être un radical d'un acide L-2-pyrrolidinecarboxylique substitué en position 4,répondant à 35 l'une des formules suivantes : 69 14440 5 2007974 M (C) OH, dans lesquelles Z est un groupe protecteur pouvant être enlevé par hydrogénolyse ou solvolyse (brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 10 3.301.871), auquel cas, avant ou après la sulfoxydation, on peut traiter les acylates résultants suivant les enseignements du brevet n° 3.380.992 des Etats-Unis d'Amérique, pour former un produit dans lequel les groupes acyles correspondent aux acides A et B. Le groupe HR^- peut être dans la position cis ou trans, 15 comme montré dans les formules suivantes : Halo Halo 20 et Si on le désire, les isomères cis et trans peuvent être séparés par une distribution à contre-courant ou une chromatogra-25 phie, avant ou après la sulfoxydation, ou avant ou après le remplacement du groupe 7-hydroxy. Lorsque R^dans les formules B, IB et IIB , représente de l'hydrogène (les formules IB et IIB sont respectivement les formules I et II, dans lesquelles Ac est l'acyle de l'acide B), il 30 peut être remplacé par une alkylation convenable ou un processus similaire. On peut réaliser avantageusement ce remplacement en faisant réagir le composé suivant la formule B, IB ou IIB, dans laquelle R3 représente de l'hydrogène, avec un composé oxo (un aldéhyde ou une cétone) , et hydrogénation du produit d'addition résul-35 tant avec un catalyseur efficace pour saturer une double liaison oléfinique. On peut utiliser comme catalyseur du platine ou du palladium. Des composés oxo convenables ont la formule R^R^CO, dans laquelle R R C= correspond à R„ défini précédemment. Des exemples 4 5 ^ 69 14440 6 2007974 de composés oxo convenables sont le formaldéhyde, 1'acétaldéhyde, le propionaldéhyde, le butyraldéhyde, l'acétone, 1'isobutyl méthyl cétone, le benzaldéhyde, le phénylacétaldéhyde,1'hydrocinnamaldé-hyde, l'acétophénone, la propiophénone, la butyrophénone, la 3-5 méthyl-4-phényl-2-butanone, la 2-méthyl-5-phényl-3-pentanone, le 3-cyclopentanepropionaldéhyde, le cyclohexaneacétaldéhyde, le cy-cloheptanecarboxaldéhyde, le 2,2-diméthylcyclopropylacétaldéhyde, la 2,2-diméthyl cyclopropyl méthyl cétone, la cyclopentyl méthyl cétone, la cyclobutyl méthyl cétone, la cyclobutanone, la cyclo-10 hexanone, la 4-méthylcyclohexanone, etc. Les nouveaux composés de l'invention ont in vitro et in vivo une activité antibactérienne et on peut les administrer par voie buccale ou par voie parentérale aux êtres humains et aux animaux pour soulager des' infections ba^t'érienneç, en particulier celles 15 provoquées par des bactéries prenant le Gram, comme le Staphylo-coccus aureus et le Streptococcus hemolyticus. A titre d'exemple, le sulfoxyde de 7(S)-chloro-7-désoxylincomycine a une activité antibactérienne in vivo comparable à celle de là lincomycine et on peut l'employer in vivo pour les mêmes besciins et de la même ma-20 nière que la lincomycine. Les composés de l'invention sont particulièrement intéressants à cause de leur toxicité relativement basse et de leur efficacité pour provoquer rapidement des taux sanguins élevés. L'activité jln vivo élevée est inhabituelle et , inattendue du fait du manque d'activité antibactérienne importante 25 sulfoxyde de lincomycine. Les composés de départ de la formule II, dans laquelle X représente le radical hydroxy, sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.380.992. L'un quelconque ou tous les composés décrits dans ce brevet peuvent être convertis en les com-30 posés correspondants de la présente invention par le procédé défini ici et tous ces composés doivent être considérés comme décrits ici ,exactement comme s'ils avaient été nommément cités. On prépare les composés de départ de la formule II dans laquelle X représente un halogène, par acylation d'un composé de 35 la formule r 69 14440 7 2007974 NH, CH, HO Halo \°H % ->13 2|/s~r ÔH VI 10 dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus, avec un acide L-pyrrolidinecarboxylique substitué en position 4, répondant à la formule A, B, C, D ou E, ou par acylation de composés de la formule II, dans laquelle Ac est de l'hydrogène, avec des acidés des formules A, B, C, D, ou E, cette acidation étant réalisée grâce 15 aux procédés du brevet 3.380.992_cité ci-dessus. Les composés de départ de la formule III : CH1 OH NH 20 2 HO III /s-R OH sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3382230. 25 Ces composés de départ peuvent être acylés avec des acides A, B, C, D, ou E par les procédés définis dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.380.992, avant ou après le remplacement du groupe 7-hydroxy par un halogène. On peut remplacer le groupe 7-hydroxy de l'un quelconque 30 des composés de départ ci-dessus par un halogène grâce à l'un ou l'autre des procédés mentionnés antérieurement ,impliquant du chlorure de thionyle ou un r éactif de Rydon, ou grâce encore à un procédé modifié à réactif de Rydon. Le mécanisme grâce auquel le réactif de Rydon réalise 35 la substitution du 7-hydroxy par l'halogène n'est pas parfaitement compris. Ce mécanisme est tel qu'un changement de configuration en résulte. C'est ainsi qu'un composé 7(R)-hydroxy de la configuration D-erythro donne un composé 7(S)-halo de la configuration 69 14440 8 2007974 L-threo . A titre d 2exemple, la 7 (S) ~eiïioro-7-désoxylincomycine qui dérive de la lincomycine (la lincomycine a la configuration D-erythro ), a la configuration L-threo. On forme les réactifs de Rydon par l'addition d'un halogène à de la triphénylphosphine ou du triphénylphosphite ,ou par l'addition d'un halogénure d'alkyle à du triphénylphosphite, et on peut les représenter par la formule; 10 15 vii viii 20 25 pch3x ix : Dans ces formules, X représente un halogène , par exemple du chlore ou du brome /Rydon et consort, J. Chem. Soc. 2224 (1953); 30 Ibidem, 2281 (1954); Ibidem, 3043 (1956^/. On peut former le réactif de Rydon in situ par addition d'un halogène ou d'un halogénure de méthyle à une solution de la triphénylphosphine ou du triphénylphosphite dans un solvant inerte, tel que de 1"acétonitrile ou du diméthylformamide, ou bien on peut l'isoler sous forme d'une enti- 35 té séparée. Dans l'un ou l'autre cas, la réaction avec la lincomycine ou le composé apparenté est réalisée en mettant celle-ci ou celui-ci en contact avec le réactif de Rydon dans un solvant inerte, par exemple de 1'acétonitrile ou du diméthylformamide, jusqu'à 6$ 14440 9 2007974 obtention de la substitution désirée du radical 7-hydroxy. La réaction se réalise à la température ordinaire, bien que l'on puisse utiliser un chauffage modéré, si on le désire. On maintient avantageusement la température' entre environ 20°C et environ 55°C. 5 On récupérer le produit du mélange de réaction par des techniques bien connues, par exemple une filtration, une extraction par solvant, etc. On traite avantageusement le mélange de réaction avec du méthanol pour détruire l'excès de réactif dé Rydon, on le filtre pour séparer tout solide quelconque , tel que de l'oxyde de 10 triphénylphosphine, formé au cours de la réaction, et on le traite ensuite pour récupérer le produit. On peut ajouter le méthanol avant ou après la fi-ltration. On évapore avantageusement le mélange de réaction traité et filtré jusqu'à, siccité et on purifie par une extraction par solvant et/ou une chromatographie . 15 Pour réaliser la substitution du radical 7-hydroxy par du chlore grâce au procédé avec chlorure de thionyle, le composé de départ de la formule II ou V, avantageusement sous la forme d' un sel d'addition d'acide, par exemple le chlorhydrate, est mélangé avec du chlorure de thionyle ,avantageusement èn la présence 20 d'un solvant inerte, avec un chauffage modéré, avantageusement à la température de reflux, jusqu'à ce qu'on réalise la substitution désirée du groupe 7-hydroxy par le chlore. On réalise avantageusement la réaction dans une atmosphère inerte, par exemple sous azote. On peut employer du tétrachlorure de carbone de façon effi-25 cace comme véhicule solvant mais on peut aussi utiliser d'autres solvants inertes, tels que le chloroforme, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, l'éther, le benzène, etc. Un procédé satisfaisant consiste à agiter le mélange cfe réaction à la température ambiante pendant une période de temps importante, par exem-30 pie pendant environ 1 à 18 heures, ou en tout cas aussi longtemps que nécessaire pour obtenir la solution raisonnablement claire, avec ensuite élévation dPe la température jusqu'à une valeur comprise entre environ 50 et 100°C, par exemple jusqu'à la température de reflux (77°C pour le tétrachlorure de carbone). A fin de 35 réaction, habituellement après chauffage au reflux pendant environ 1 à 5 heures, on laisse refroidir le mélange de réaction ,avai-tageusement sous azote. Toute matière quelconque qui se sépare au refroidissement est récoltée et séchée. On sépare le solvant par 69 14440 2007974 une distillation sous vide à une température de distillation qui est avantageusement inférieure à environ 35 °C, et on récolte la matière qui précipite, puis on la sèche et on la traite à l'étha-nol pour convertir tous les intermédiaires sulfites résiduaires 5 quelconques en le produit désiré. On peut alors purifier encore la matière récoltée par une extraction par solvant et/ou une recristallisation ,et on peut,la récupérer soit sous la forme de la hase libre, soit sous forme d'un sel d'addition d'acide. Les proportions des réactifs peuvent varier largement. 10 Du point de vue stoechiométrique, cependant, il faut au moins 3 moles de chlorure de thionyle pour, chaque mole de composé de départ. On peut employer une quantité plus importante quelconque mais ordinairement il n*est pas nécessaire ou il n'est pas désirable d'employer un excès supérieur à environ 10 fois. Avantageuse-15 ment, on utilisera un excès d'environ 2 à 3 fois. La quantité du solvant n'est pas critique et peut varier largement suivant la pratique. Habituellement, il suffira de prévoir environ 15 à environ 30 volumes de solvant pour chaque partie de composé de départ solide. La proportion du solvant par rapport au chlorure de thio-20 nyle est cependant importante à cause de la solubilité du produit dans le chlorure de thionyle. Si le rapport du solvant au chlorure *» I • de thionyle(en volumes/volume) est élevé, le produit désiré précipite au refroidissement du mélange de réaction et le traitement du produit est simplifié. A titre d'exemple, avec du tétrachlorure 25 de carbone, un mélange de produits précipite directement lors du efroidissement du mélange de réaction si la proportion en volumes/ volume du tétrachlorure de carbone par rapport au chlorure de thionyle est maintenue au-dessus d'environ 10 pour 1. On réalise la substitution du radical 7-hydroxy par de 30 l'iode grâce à une variante du procédé à réactif de Rydon. Dans ce procédé, la substitution désirée par halogène est réalisée simplement par mélange du composé de départ de la formule II ou V avec de la triphénylphosphine et du-tétraiodure de carbone dans un solvant. inerte. La réaction s'effectue à la température ambiante 35 (25°C) mais on peut utiliser un chauffage modéré jusqu'à une température de reflux de 50 à 60°C. L'acétonitrile et le nitrométhane' sont des exemples de solvants. On utilise la triphénylphosphine et le tétraiodure de 69 14440 2007974 carbone de la façon la plus avantageuse en proportions équimolai-res, et avantageusement dans un excès molaire important du composé de départ. On utilise de la manière la plus avantageuse environ 4 moles de triphénylphosphine et 4 moles de tétraiodure de carbone 5 pour chaque mole de composé de départ de la formule II ou V. On peut également utiliser le procédé pour réaliser une chloration et une bromation par substitution du tétrachlorure de carbone ou du tétrabromure de carbone au tétraiodure de carbone. Dans la mise en oeuvre de la sulfoxydation de la présen-10 te invention, on dissout le composé de départ, sous la forme d'un sel d'addition d'acide, par exemple le chlorhydrate, dans du pero~ xyde d'hydrogène aqueux, avec ou sans solvant miscible à l'eau, tel que le méthanol, et on laisse reposer à la température ambiante jusqu'à obtention d'une sulfoxydation importante. Les propor-15 tions ne sont pas critiques mais ordinairement on utilise un excès important de peroxyde d'hydrogène. On peut varier la température mais ordinairement il n'est n:vfiécessaire ni désirable de chauffer au-dessus d'environ 25°C. Au lieu du peroxyde d'hydrogène, on peut utiliser soit des agents d'oxydation modérés ,par exemple du bio-20 xyde de manganèse ,soit des acides peroxyalkanoïques, comme les acides peroxyacétique et peroxypropionique. Les composés peroxy ayant une constante de dissociation supérieure à 1,0 x 10 sont indésirables. En outre, il est avantageux que le pH du milieu de réaction ne soit pas inférieur à environ 5. Ce pH est avantageu-25 sement maintenu au pH ou au voisinage du pH du sel d'addition d' acide . On peut estérifier l'un quelconque ou tous les groupes 2-, 3-- et 4-hydroxy, avant ou après les halogénations, par exemple avec des acides carboxyliques hydrocarburés, ne comportant 30 avantageusement pas plus de 18 atomes de carbone, ou des acides carboxyliques hydrocarburés substitués par un radical halo,nitro, hydroxy, amino, cyano, thiocyano ou alkoxy, ces acides ne comportant avantageusement pas plus de 18 atomes de carbone. Des exemples de radicaux acylés d'acides carboxyliques 35 sont les radicaux acylés des acides suivants : (a) les acides carboxyliques aliphatiques à chaîne droite ou ramifiée, saturés ou non saturés, par exemple les acides acétique, propionique, butyrique, isobutyrique, tert-butylacétique, valérique, isovalérique, 69 14440 2007974 caproîque, caprylique, décanoîque, dodécanoîque, laurique, tri-décoïque, myristique, pentadécanoîque, palmitique, margarique, stéarique, acrylique, crotonique, undécylénique, oléique, héxy-noïque, heptynoïque, octynoîque, etc ; (b)les acides carboxyliques 5 alicycliques, saturés ou non saturés, par exemple les acides bu-tanecarboxy1ique, cyclopentanecarboxyIique, cyclopentènecarboxyli-que, méthylcyclopentènecarboxylique, cyclohexanecarboxylique, di-méthylcyclohexënecarboxylique, dipropylcyclohexanecarboxylique, etc; (c) les acides carboxyliques aliphatiques alicycliques sa'tu-10 rés ou non saturés, par exemple les acides cyclopentaneacétique, cyclopentanepropionique, cyclopentaneacétique, cyclohexanebutyri-que, méthylcyclohexaneacétique, etc; (d) les acides carboxyliques aromatiques, par exemple les acides benzoïque, toluique, naphtoïque, éthylbenzoîque,• isobutylbenzoîque, méthylbutylbenzoïque, etc, et 15 (e) les acides carboxyliques aromatiques-aliphatiques, par exemple les acides phénylacétique, phénylpropionique, phénylvalérique, cinnamique, phénylpropiolique et naphtylacétique, etc. Des acides carboxyliques hydrocarburés , substitués par un radical halo, nitro, hydroxy, amino, cyano, thiocyano et alkoxy inférieur sont 20 les acides carboxyliques hydrocarburés tels que cëfinis ci-desBus, qui sont donc substitués par l'un quelconque ou plusieurs des radicaux halo, nitro, hydroxy, amino, cyano, ou thiocyano, contenant un total non supérieur à 18 atomes de carbone, ou les acides carboxyliques hydrocarburés substitués par alkoxy, ne comportant 25 pas plus de 18 atomes de carbone. Des groupes alkoxy convenables de ce genre sont les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, amyloxy, hexyloxy, dodécyloxy, hexadécyloxy, et leurs formes isomères. Des exemples d'acides carboxyliques hydrocarburés substitués, dont il est question ci-dessus, sont les acides mono-, di-30 et trichloracétiques ; et- et (3-chloropropioniques ; et- et y-bromo-butyriques ; a- et p-iodovalér iques ; mévalonique; 2- et 4-cïilo-rocyclohexanecarboxyliques; shikimique; 2-nitro-l-méthylcyclobuta-necarboxylique; 1,2,3,4,5,6-hexachlorocyclohexanecarboxylique; 3-bromo-2-méthylcyclohexanecarboxylique; 4- et 5-bromo-2-méthyl-35 cyclohexanecarboxyliques; 5- et 6-bromo-2-méthyl-cyclohexanecar-boxyliques; 2,3-dibromo-2-méthylcyclohexanecarboxylique; 2,5-di-bromo-2-méthylcyclohexanecarboxylique; 4,5-dibromo-2-méthylcyclo-hexanecarboxylique; 5,6—dibromo—2—méthylcyclohexanecarboxylique; 69 1444C 13 2007974" 3-bromo-3-méthylcyclohexanecarboxylique ; 6-bromo-3-méthylcyclo-hexanecarboxylique; 1,6-dibromo-3-méthylcyclohexanecarboxylique; 2-bromo-4-méthylcyclohexanecarboxylique; 1,2-dibromo-4-méthylcy-clohexanecarboxylique; 3-bromo-2,2,3-triméthylcyclopentanecarbo-5 clique; l-bromo-3,5-diméthylcyclohexanecarboxylique; homogentisi-que ; les acides o-, m- et p-chlorobenzoïques; anisique; salicy-clique; p-hydroxybenzoïque; (3-résorcy--lique; gallique; vératrique, triméthoxybenzoîque, triméthoxycinnamique, 4,4'-dichlorobenzili-que; les acides o-, m- et p-nitrobenzoîques; cyanoacétique; les. 10 acides 3,4- et 3,5-dinitrobenzoïques; 2,4,6-trinitrobenzoïque; thiocyanoacétique; cyanopropionique et lactique. Des exemples de tels acides carboxyliques hydrocarburés substitués par alkoxy sont l'acide éthoxyformique (carbonate acide d'éthyle); les acides butyloxyformique, pentyloxyformique, hexyloxyformique, dodécyl-15 oxyformique, hexadécyloxyformique, etc. On peut également éthérifier l'un quelconque ou tous les groupes 2-, 3- et 4-hy3roxy, par exemple avec un alkyle ne comportant avantageusement pas plus de 20 atomes de carbone; un cyclo-alkyle, avantageusement de 3 à 12 atomes de carbone au plus; ou 20 un groupe ylidène (par exemple 3,4-O-ylidène), tel qu'un alkylidène ne comportant avantageusement pas plusde 20 atomes de carbone et un' araméthylidène ou ses vinylogues, ne comportant avantageusement pas plus de 12 atomes de carbone. Des exemples d'alkyli-dènes ont été donnés' précédemment et des exemples d'aralkylidènes 25 sont :furfurylidène, 5-méthylfurfurylidène, benzylidène, m-tolyli-dène, o-tolylidène, p-tolylidène, o-chlorobenzylidène, m-chloro-benzylidène, m-bromobenzylidène, p-bromobenzylidène, p-méthoxy-benzylidène, m-méthoxybenzylidène, o-méthoxybenzylidène, 3,4-di-méthoxybenzylidène, salicylylidène, p-hydroxybenzylidène, 3,4,5-30 triméthoxybenzylidène, pipéronylidène, o-nitrobenzylidène, p- chlorobenzylidène, m-nitrobenzylidène, p-nitrobenzylidène, p-naph-tylidène, m-bromobenzylidène, p-bromobenzylidène, 2,4-dichloro-benzylidène, 3-méthoxy-4-hydroxy-benzylidène, téréphtylidène, 3,4— dihydroxybenzylidène et cinnamylidène. 35 Les composés de la formule I dans laquelle Ac représente de l'hydrogène ou un groupe amino basique existent sous la forme protonée ou sous la forme non protonée suivant le pH de l'ambiance. Lorsque la forme protonée est en cause, le composé est quali- 69 14440 •2007974 .fié comme étant un sel d'addition d'acide et, lorsqu'il s'agit de la forme non protonée, on le qualifie de base libre. On peut convertir les bases libres en sels d'addition d'acide stables par neutralisation de la base libre avec l'acide approprié jusqu'à 5 une valeur de pH inférieure à environ 7,0 , avantageusement d'environ 2 à.6. Des acides appropriés à cet effet sont les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, thiocyanique, fluosili-cique, hexafluoroarsénique, hexafluorophosphorique, acétique, succinique, citrique, lactique., maléique, fumarique, pamoïque, • 10 cholique, palmitique, mucique, camphorique, glutarique, glycoli-que, phtalique, tart-'rique, laurique, stéarique, salicylique, 3-phénylsalicyclique', 5-phériylsalicyclique, 3-méthylglutarique, orthosulfobenzoïque, cyclopentanepropionique, 1,2-cyclohexanedi-carboxylique, 4-cyclohexanecarboxylique, octadécénylsuccinique, 15 octénylsuccinique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, hélian-thique, de Reinecke, diméthyldithiocarbamique, cyclohexylsulfami-que, hexadécylsulfamique, octadécylsulfamique, sorbique, monochlo-roacétique, undécylénique, 4'-hydroxyazobenzène-4-sulfonique, oc-tyldécylsulfurique, pic'rique, benzoîque, cinnamique, etc. 20 On peut utiliser des sels d'addition d'acide pour les mêmes besoins que les bases libres ou bien on peut les employer pour améliorer ces dernières. A titre d'exemple, on peut convertir la base libre en un sel insoluble, tel que le picrate, que l'on peut soumettre à des processus de purification, par exemple des 25 extraction par solvant et des lavages, une chromatographie, des extractions fractionnées liquide-liquide et une cristallisation , et on peut alors utiliser ce sel pour régénérer la forme de base libre par traitement avec un alcali ou pour préparer un sel différent par métathèse. On peut aussi convertir la base libre en un 30 sel soluble dans l'eau, tèl que le chlorhydrate ou le sulfate, et on peut extraire la solution aqueuse du sel avec divers solvants non miscibles à l'eau avant régénération de la forme de base libre par traitement de la solution acide ainsi extraite, ou bien on peut la convertir en un autre sel par métathèse. On peut utiliser 35 les bases libres correspondantes comme tampons ou comme anti-acides. Les composés de la formule I réagissent avec les isocyanates pour former des uréthanes et on peut les utiliser pour modifier les résines de polyuréthane. Les composés à longue chaîne, c'est- 69 14440 " ■ 2007974 à-dire lorsque est alkyle de 8 atomes de carbone -et plus, ont des propriétés tensio-actives et on peut les utiliser comme agents mouillants et émulsionnants. Le sel d'addition d'acide-thiocyani-que, lorsqu'il est condensé avec du formaldéhyde, forme des matiè-5 res résineuses intéressantes comme inhibiteurs d4attaque suivant les brevets Nos 2.425.320 et 2.606.155 des Etats—Unis d'Amérique. Les bases libres constituent également'd^bons véhicules pour les acides toxiques. A titre d'exemple, les sels d'addition d'acide fluosilicique sont intéressants comme agents anti-mites suivant-10 les brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 1.915.334 et 2.075.359, et les sels d'addition d'acide hexafluoroarsenique et d'acide hexafluorophosphorique sont intéressants comme parasiticides suivant les brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 3.122.536 et 3.122.552. 15 Les analogues proches des sulfoxydes de 7-halo-7-désoxy- lincomycine , c'èst-à-dire lorsque -R^H est un alkyle cis ou trans ne comportant pas plus de 8 atomes de carbone, R^ est le méthyle ou l'éthyle, R est un alkyle de 8 atomes de carbone au plus, ont des propriétés antibactériennes in vivo et on peut les utiliser 20 iri vivo pour les mêmes besoins et de la même manière que la lincomycine. Les composés correspondants, dans lesquels R3 représente de l'hydrogène, ont également des propriétés antibactériennes in vivo et ont en plus une activité Gram-négative améliorée. Les autres analogues et isomères ont des propriétés antibactériennes 25 _in vivo similaires et on peut les utiliser pour les mêmes besoins que la lincomycine, en particulier lorsque des quantités plus élevées ne sont pas préjudiciables. Les exemples suivants illustrent encore le procédé et les produits de la présente invention mais ils n'ont cependant 30 aucun but limitatif. Les parties et les pourcentages sont donnés en poids et les proportions des solvants sont données en volumes à moins d'indications contraires. EXEMPLE 1 Sulfoxyde de 7(S)-chloro-7-désoxylincomycine' /sulfoxyde de méthyl 35 7-chloro-6,7,8-tridésoxy-6-(trans-l-méthyl-4-propyl-L-2-pyrrolidi-np.fiarhnxamido) -l-thio-L-threo-a-D-cralacto-octopyranoside/ 69 14440 16 2007974 x ÎO Partie A-1 - On dissout 30 gr (0,065 mole) de chlorhydrate de 7(S)-chloro-'7~désoxylincomycine dans 100 ml d'eau, on refroidit à 25° et on ajoute en une seule fois 30 ml de peroxyde d'hydrogène à 30%. Après repos à 25° pendant 20 heures, on détruit l'excès de 15 peroxyde d'hydrogène par l'addition d'oxyde de platine. On filtre la solution ,on règle au pH de 11 par l'addition d'hydroxyde de potassium ,et on extrait au chloroforme. Les extraits au chloroforme sont séchés et évaporés jusqu'à siccité sous vide pour donner 22 gr d'un solide blanc. On chromatographie la matière solide 20 sur 2 "kg de gel de silice dans un système solvant composé de méthanol et de chloroforme (1/6 en volumes). Après rejet d'une tête de 3350 ml* on récolte des fractions de 60 ml. On combine les fractions 61 à 95 et on évapore sou^ide pour obtenir 16,5 gr de sulfoxyde de 7(S)-chloro-7-désoxylincomycine, c'est-à-dire un rende-25 ment de 58%. On dissout une partie de cette matière dans de l'eau, on filtre, on dessèche totalement et on analyse. Analyse : Calculé pour C^gH^ClN^QgS : C: 49,22? H: 7,54; N: 6,35; S: 7,27; Cl; 8,04 Trouvé : C: 49,02; H: 7,87; N: 6,78; S: 7,38; Clj 8,20 30 /â/^2° = +108°, (c : 0,700). Lorsqu'il est administré par voie orale à des souris, le sulfoxyde de 7(S)-chloro-7-désoxylincomycine est d'une efficacité d'environ 1/2 à 1 par rapport à la lincomycine. On prépare le chlorhydrate de 7(S)-chloro-7-désoxylincomycine de la façon sui-35 vante : Partie B-l - Base libre On agite convenablement à 25° sous azote, une suspension de 221,0 gr (0,5 mole) de chlorhydrate de lincomycine dans 5 litres 69'14440 2007974 de tétrachlorure cë carbone. On ajoute 900 ml de chlorure de thiony le en une seule fois et on poursuit l'agitation pendant 2 heures. Durant cette période, le solide se dissout et on obtient une solution claire. On chauffe le mélange de réaction au reflux pendant 5 2 heures , la source de chaleur est alors supprimée et on fait barboter de l'azote dans la solution de couleur ambre, jusqu'à ce que la température de distillation tombe à 25°. On sépare environ 4 litres de liquide par une distillation sous vide à une température de distillation inférieure à 35°. Le solide jaune qui pré-10 cipite durant cette distillation est récolté et séché. Ce solide est dissous dans environ 30Ô ml de méthanol, refroidi à 25°, rendu basique (pH de 11) avec une .solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium (2N), dilué à environ 1200 ml avec de l'eau, et extrait con " venablement à l'éther. On combine les extraits éthérés, on les la-15 ve avec une petite quantité d'eau, on dessèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on filtre. Lors de l'évaporation d'une petite quantité de l'extrait éthéré combiné, on obtient la 7(S)-chloro-7-désoxylincomycine en base libre sous forme d'un solide amorphe jaune. 20 Parties C-l - Chlorhydrate L'addition de gaz chlorhydrique au filtrat de la Partie B—1 a pour résultat la précipitation de chlorhydrate de 7(S)-chloro 7-désoxylincomycine qui est séparé • et recristallisé, dans de l'é-thanol et de l'acétate d'éthyle. On obtient un rendement de 32% 25 de chlorhydrate de 7(S)-chloro-7-désoxylincomycine cristallin blanc, solvaté avec environ une proportion moléculaire d'eau. Analyse : Calculé pour C^gH^Cl^Oj-S.HCl.H^O C: 45,18; H: 7,37; Cis 14,82; N: 5,86; S: 6,70 H20 Ï 3,77 30 Trouvé : C: 44,70; H: 7,65; Cl: 14,27; N: 5,78; Sr 6,45 H20 : 3,85 /57g20 = +130° (c : 0,9858 gr/100 ml). EXEMPLE 2 Sulfoxyde de 7(S)-bromo-7-désoxylincomycine 35 Partie,. A-2 En substituant le chlorhydrate de 7(S)-chloro-7-désoxy-li!>comycine de l'exemple 1 par du chlorhydrate de 7 (S)—bromo-7-désoxylincomycine, on obtient le sulfoxyde de 7(S)-bromo-7-désoxy- 69 14440 18. 2007974 lincomycine. On prépare de la façon suivante le chlorhydrate de 7(S)-bromo-7-désoxylincomycine. Partie B-2 On prépare une solution de réactif de Rydon par agita-5 tion d'une solution sèche de 52,6 gr (0,2M) de triphénylphosphine et de 800 ml d'acétonitrile à 30° sous azote et on ajoute 10 ml (0,19 M) de brome sur une période de 20 minutes. Après agitation pendant 10 minutes supplémentaires, on ajoute 8,2 gr de lincomycine et on agite le mélange de. réaction à 30° pendant 18 heures. 10 II y a alors un solide blanc. On filtre et on rejette le solide. On ajoute 100 ml de méthanol au filtrat et on évapore alors les solvants sous vide. On dissout le résidu visqueux dans 100 ml de méthanol, on dilue avec 1800 ml d'eau et on extrait 6 fois avec des portions de 200 ml d'éther. Les extraits éthérés sont rejetés 15 la phase aqueuse est rendue basique (pH de 11) avec du KOH aqueux et on extrait ensuite 4 fois avec des portions de 200 ml de chlorure de méthylène. Les extraits sont séchés et évaporés, ce qui laisse 11 gr d'un solide jaune qui est chromatographié sur un kg de gel de silice en utilisant du méthanol/chloroforme (1/9 en vo-20 lumes/volume) comme système solvant. Après rejet d'une tête de 1200 ml, on récolte 22 fractions de 56 ml. Les 6 dernières (fractions 17 à 22) sont rassemblées et évaporées jusqu'à siccité,ce qui donne 2,8 gr de 7(S)-bromo-7-désoxylincomycine. Celle-ci est convertie en le bromhydrate par dissolution dans de l'eau, addi-25 tion de HBr jusqu'au pH de 1, filtration et lyophilisation du filtrat.Le bromhydrate a une valeur de +114° (c = 0,9314,^0) et l'analyse suivante : Calculé pour : C^gH^B^^Oj-S : C: 39,28; H: 6,23; N: 5,09; S: 5,83; Br; 29,04 30 Trouvé : C: 39,64; H: 6,19; N: 5,07; Si 6,04; Br: 28,59 EXEMPLE 3 Sulfoxyde de 7(S)-iodo-7-désoxylincomycine PartigA-3 En remplaçant le chlorhydrate de 7(S)-chloro-7-désoxy-35 lincomycine de l'èxemple 1 par le chlorhydrate de 7(S)-iodo-7- désoxylincomycine, on obtient le sulfoxyde de 7(S)-iodo-7-désoxy-lincomycine. La 7(S)—iodo—7—desoxylicomycine est preparee de la façon suivante : 69 14440 19 2007974 Partie B-3 On agite à 25° pendant 18 heures un mélange de chlorhydrate de lincomycine (20 gr; 0,045 mole), de 200 ml d'acétonitrile, de 100 gr de tétraiodure de carbone (0,192 mole) et de 51 gr 5 de triphénylphosphine (0,195 mole), on filtre et on évapore le filtrat jusqu'à siccité sous vide. On secoue convenablement l'huile résiduelle avec 1 litre de CCl^ plus 1 litre d'une solution aqueuse de HC1 0,1N. On rejette la phase au CCl^ . On extrait la phase aqueuse avec du CCl^ et on rejette les extraits. On filtre 10 la phase aqueuse, on la rend basique (pH de 11) par addition d'une solution aqueuse de NaOH 4N et on extrait ensuite avec du CHCl^. On combine les extraits au CHCl^ et on évapore jusqu'à siccité sous vide pour obtenir 12,5gr d'un solide blanc. On purifie cette matière par une chromatographie répétée sur gel de silice en uti-15 lisant un système solvant composé de CHCl^ et CH^OH (7/1 en volumes) . On convertit le produit purifié en son chlorhydrate et on recristallise dans de l'éthanol pour obtenir 100 mgr (rendement de 0,5%) de chlorhyfcate de 7(S)-iodo-7-désoxylicomycine sous forme de cristaux blancs. 20 En substituant le chlorhydrate de lincomycine des exem ple 1, 2 et 3 par du chlorhydrate de 7-épilincomycine (brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.380.992), on obtient les sulfoxydes de 7(R)-chloro-, 7(R)-bromo- et 7(R)-iodolincomycine. En substituant le chlorhydrate de lincomycine des exemples 1, 2 et 3 par les 25 analogues de lincomycine décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.380.992, on obtient les sulfoxydes des 7(S)-chloro-, 7 (R)-chloro-, 7(S)-bromo, 7(R)-bromo, 7(S)-iodç/fet 7 (R)-iodolincomycines correspondantes. EXEMPLE 4 30 Chlorhydrate de sulfoxyde de 7(S)-chloro-7-désoxylincomycine Partie A-4 On agite un mélange de 45,98 gr(0,l mole) de chlorhydrate de sulfoxyde de lincomycine, de 1 litre de tétrachlorure de carbone et de 150 ml de chlorure de thionyle,et on chauffe au 35 reflux pendant 3 heures. On distille le solvant et l'excès de chlorure de thionyle sous une pression réduite. On dissout le solide jaune résiduaire dans 100 ml de méthanol , on refroidit dans un bain de glace et on ajoute suffisamment de solution d'hydro- 69 14440 2007974 •xyde de potassium 6N pour amener le pH à 10. On ajoute alors un litre d'eau et on extrait le mélange au chloroforme. On lave les i extraits au chloroforme trois fois avec des portions de 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on dessèche et on 5 évapore sous pression réduite. On purifie le résidu solide par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant un système solvant composé de méthanol et de chloroforme (1/9). Les fractions de produit ,telles que déterminées par une chromatographie en couche mince, sont combinées et évaporées pour donner du 10 sulfoxyde de 7 (S)-chloro-7-dés'oxylincomycine pur," caractérisé comme suivant lfexemple 1. On prépare le chlorhydrate de sulfoxyde de lincomycine de la façon suivante . Partie B-4 15 On dissout 2,2 gr de chlorhydrate de lincomycine dans 10 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% et on laisse-reposer le mélange de réaction à la température ambiante pendant 5 heures. On ajoute de petites portions d'oxyde de platine au mélange de réaction avec agitation et on agite la suspension pendant 20 heures 20 pour détruire l'excès de peroxyde d'hydrogène. On sépare le catalyseur par filtration et on lyophilise le filtrat pour obtenir 2,3 gr d'un solide blanc, à savoir le chlorhydrate de sulfoxyde de lincomycine. En suivant les procédés des exemples 2-B et 3-B, on con-25 vertit le chlorhydrate de sulfoxyde de lincomycine en sulfoxydes de 7(S)-bromo-et de 7(S)-iodolincomycine. En substituant le sulfoxyde de lincomycine par le sulfoxyde de 7-épilincomycine (brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.380.992, on obtient les sulfoxydes de 7(R)-chloro-, de 7(R)-30 bromo- et de 7(R)-iodolincomycines. En substituant le sulfoxyde de lincomycine par le sulfoxyde des analogues de lincomycine décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.380.992, on obtient le sulfoxyde des analogues correspondants de-7(S)-chloro-, 7(R)-chloro-, 7(S)-35 bromo-, 7(R)-bromo-, 7(S)-iodo et 7(R)-iodolincomycine. EXEMPLE 5 Sulfoxyde de 7(S)-chloro-7-désoxylincomycine Partie A-5 69 14440 21 2007974 Sulfoxyde de méthyl 7-chloro-7-désoxy-l-thio-a-lincosaminide Cl h2N — 5 HC XI OH 10 A une suspension de 197,2 gr de triphénylphosphine dans 1,5 litre d*acétonitrile anhydre, on ajoute 52,5 gr de chlore. ' Avec agitation , on ajoute 19,05 gr de sulfoxyde de méthyl 1-thio-ct-lincosaminide (brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.382.230). Après 2 heures et demie à la température ambiante, on ajoute 50 ml 15 de méthanol. On concentre lé mélange en un sirop épais. On dilue le concentré avec du chlorure de méthylène et on extrait trois fois avec de l'eau. On lave les extraits aqueux deux fois avec du chlorure de méthylène. On rend alcalin les extraits avec de l'hy-droxyde de sodium et on extrait de façon répétée avec du chlorure 20 de méthylène. On sèche l'extrait organique et on évapore sous vide On chromatographie le résidu sur 1,1 kg de gel de silice en utilisant du chloroforme-méthanol (4/4) pour l'élution. La fraction principale , choisie sur la base de son profil de chromatographie en couche mince ,donne, par cristallisation dans du méthanol-eau, 25 du sulfoxyde de méthyl 7-désoxy-7'(S)-chloro-l-thio-a-lincosaminide Partie B-5 Sulfoxyde de 7-désoxy-7(S)-chlorolincomycine 35 30 XII 14440 22 2007974 On agite à -5° pendant 15 minutes un mélange de 915 mgr d'acide trans.-4-propyl.-L-hygrique (brevet des Etats-Unis t d'Amérique n° 3.282.956), de 1,23 ml de triéthylamine et de 600 mgr de chloroformiate d1isobutyle dans 80 ml d'acétonitrile. On 5 ajoute une solution de 1,53 gr de sulfoxyde de méthyl 7-désoxy-7 (S)-chloro-l-thio-a-lincosaminide dans 20 ml d'eau et 20 ml d'acétone. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. On évapore le mélange et on extrait le résidu avec du chlorure de méthylène. L'évaporation du solvant donne une huile 10 qui est chromatographiée sur gel de silice en utilisant du chlo-roforme-méthanol (7/1)pour l'élution. La fraction principale est, par une chromatographie en couche mince, reconnue comme étant le sulfoxyde de 7-désoxy-7(S)-chlorolincomycine. On dissout ce produit dans 1 'acétone, on acidifie avec du HC1 dilué et on évapore. 15 On cristallise le résidu dans de l'éthanol absolû pour obtenir le sulfoxyde de 7-désoxy-7(S)-chlorolincomycine. En substituant le chlore dans la Partie A-5 par du brome ou du tétraiodure de carbone, on obtient les sulfoxydes de 7(S)-bromo- et de 7(S)-iodo-7-désoxylincomycine, ainsi que les 20 sulfoxydes intermédiaires de 7(S)-bromo- et de 7(S)-iodo-7-déso-xy-l-thio-a-lincosaminide. En substituant le sulfoxyde de méthyl 1-thio-a-lincoâaminide par les sulfoxydes d'autres alkyl 1-thio-a-lincosaminides (brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 3306892 et 3316243), on obtient les sulfoxydes correspondants d'alkyl 25 7 (S)-chloro-, 7(S)-bromo- et 7 (S)-iodo-7-désoxy-l-thio-cx-lincosa-minide, et les lincomycines correspondantes. En substituant les épimères 7-hydroxy correspondants, on obtient les sulfoxydes des composés alkyl 7(R)-chloro-, 7(R)-bromo- et 7(R)-iodo- correspondants. 30 En substituant l'acide trans-4-propyl-L-hygrique par d'autres acides L-2-pyrrolidinecarboxyliques substitués en position 4, décrits dans le brevet des Eats-Unis d'Amérique n° 3.301.871, on obtient les sulfoxydes des 7(S)-chloro-, 7(R)-chlo-ro-, 7 (S)-bromo-, 7 (R)-bromo.-, 7(S)-iodo, et 7 (R) - .iodolincomycir.- 35 nés correspondantes. On peut administrer les composés de l'invention (formule I) par voie orale aux êtres humains et aux animaux, pour soulager les infections provoquées payQes organismes Gr ara-positif s, par exemple le fifcanhvlococcus aûreus, et le Streptococcus 69 14440 23 2007974 hem°lyticus t en des dosages comparables à ceux prévus pour la lincomycine ou l'analogue correspondant de lincomycine. On peut aussi administrer ces produits par voie parentérale. 69' 14440 24 2007974 REVENDICATIONS 1. Un composé de la formule : CH. Ac-NH- Halo 10 dans laquelle Halo représente le chlore, le brome ou l'iode; R est un alkyle de 20 atomès de carbone au plus, un cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone au plus ou un aralkyle de 12 atomes de carbone au plus; et Ac représente l'hydrogène ou le radical acyle d'un 15 acide L-2-pyrrolidinecarboxylique substitué en position 4, répondant à l'une des formules : HR 20 ou HRr dans lesquelles R et R, représentent un alkylidène de 20 atomes 1 ^ de carbone au plus, un cycloalkylidène de 3 à 8 atomes de carbone au plus ou un aralkylidèrie de 12 atomes de carbone au plus, et R^ 25 représente l'hydrogène ou HR2« 2. Un.composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel Ac est le radical acyle d'un acide L-2-pyrrolidine-carboxylique suhstitué en position 4. 3. Le composé suivant la revendication 2, dans la for-30 mule duquel Halo est le chlore, le brome ou l'iode; R et HR^ représentent des alkyles identiques ou différents de 8 atomes de carbone au plus, et R^ représente l'hydrogène ou un alkyle de 8 atomes de carbone au plus. 4. Un composé suivant la revendication 3, dans la for-35 mule duquel R représente le méthyle ou l'éthyle; R^ représente l'hydrogène, le méthyle ou l'éthyle; et HR-j^ est l'éthyle , le pro- pyle, le butyle, le pentyle ou l'hexyle. 5. Un composé suivant la revendication 4, dans la for- 69 14440 2007974 •mule duquel Halo est de la configuration (S). 6. Un composé suivant la revendication 5, dans la formule duquel R et R^ représentent le méthyle et HR^ est le trans-propyle. 5 7. Un composé suivant la revendication 6, dans la for mule duquel Halo représente le chlore. 8. Un composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel Ac est l'hydrogène. 9. Un composé suivant la revendication 8, dans la formu-10 le duquel Halo est le chlore, le brome ou 11 iode et R représente un alkyle de 8 atomes de carbone au plus. 10. Un composé suivant la revendication 9, dans la formule duquel R représente le méthyle ou l'éthyle. 11. Un composé suivant la revendication 10, dans la for-15 mule duquel Halo est de la configuration (S). 12. Un composé suivant la revendication 11, dans la formule duquel Halo est le chlore et R est le méthyle. 13. Un procédé de préparation d'un composé de la formule CH, 20 Ac-NH 25 dans laquelle X représente le radical hydroxy, le chlore, le brone ou l'iode; R est un alkyle de 20 atomes de carbone au plus, un cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone au plus ou un' aralkyle de 12 atomes de carbone au plus; et Ac représente l'hydrogène ou un 30 groupe acyle basique , ce procédé comprenant la sulfoxydation d'un composé de la formule : CH. Ac-NH 35 26 69 14440 2007974 dans laquelle X, R et Ac ont la signification donnée précédemment, .dans une solution aqueuse pratiquement neutre. 14. Le procédé de la revendication 13, dans la formule duquel X représente le chlore, le brome ou l'iode. 5 15. Le procédé de la revendication 13, dans la formule duquel X représente le radical hydroxy et dans lequel le groupe 7-hydroxy .du composé résultant est remplacé par le chlore, le brome ou 11 iode pour former un composé de la formule : dans laquelle Halo est le chlore, le brome ou l'iode, et R et Ac ont la définition donnée précédemment. 16. Le procédé de la revendication 13, dans lequel l'agent de sulfoxydation est le peroxyde d'hydrogène. 20 17. Le procédé de la revendication 14, dans lequel l'a gent de sulfoxydation est le peroxyde d'hydrogène. 18. Le procédé de la revendication 15, dans lequel l'agent de sulfoxydation est le peroxyde d'hydrogène. 19. Le procédé de la revendication 14, dans lequel Ac 25 représente le radical acyle d'un acide L-2-pyrrolidinecarboxyli- que substitué en position 4. 20. Le procédé de la revendication 15, dans lequel Ac est le radical acyle d'un acide L-2-pyrrolidinecarboxylique substitué en position 4.