FR 2007998 A1 19700116 FR 6914616 A 19690507 69 14616 1 2007998 la présente invention concerne de nouveaux composés aromatiques hétérocycliques, des procédés pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques contenant de tels composés, les composés aromatiques hétérocycliques concernés dans la présente invention sont des furannes, des thiophènes et des 5 pyrroles substitués par deux groupes aryle et par un groupe acide aliphatique contenant 2 à 6 atomes de carbone, ou un de leurs dérivés. La présente invention fournit les composés ce formule générale : 2q où X est un atome d'oxygène ou de soufre ou bien -NY- ; Ar et Ar^ sont des radicaux aryle (ce qui englobe dans la description ci-après les radicaux hétéroaryle) qui peuvent être identiques ou différents ; R est un radical d'aoide aliphatique contenant 2 à 6 atomes de carbone ou un de ses dérivés ; T est un atome 25 d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, aralkyle, aryle ou hétéroaryle qui peut être par exemple substitué en particulier par un ou des atomes d'halogène ou des groupes nitro, trifluoro-méthyle ou alcoxy ou par un radical acyle, et Z est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle«, On doit comprendre que l'un 30 des radicaux Ar, Ar^ et R est en position 2 et que les deux autres radicaux (sur les trois) sont dans d'autres positions autour du cycle excluant la position 1 (c'est-à-dire excluant la position de 1'hétéro-atome ). Ainsi, les groupes aryle peuvent être en positions 2 et 4» aux positions 2 et 3» aux positions 35 3 et 4, aux positions 3 et 5 et aux positions 2 et 5, le radical R étant substitué sur l'un des atomes de carbone restant et Z étant substitué sur le dernier atome de carbone restant. 10 15 (I) 69 14616 2 2007998 Les composés de la formule générale ci-dessus présentent une activité pharmacologique par exemple une activité antiinflammatoire comme le montrent des essais sur des animaux à sang chaud et/ou ce sont des intermédiaires dans la prépara-5 tions d'autres furannes, thiophènes et pyrroles substitués. Des exemples de radicaux Ar et Ar^ sont des radicaux phényle non substitués ou phényle substitué par un halogène (par exemple par un atome de fluor, de chlore ou de brome ), par un groupe alkyle inférieur (par exemple méthyle, éthyle, propyle 10 ou butyle), par un groupe alcoxy inférieur (par exemple par un groupe méthoxy, éthoxy, propoxy ou butoxy), par un groupe nitro, par un groupe amino (ce qui comprend des groupes amino à substituants alkyle )en particulier par un groupe dialkylamino (par exemple diméthylamino), par un groupe trifluorométhyle, 15 par un groupe mercapto, par un groupe méthylthio ou par un groupe méthylsulfonyle ainsi que les radicaux 1- et 2-naphtyle, 2- et 3-furyle, 2- et 3- thiényle et 2-, 3- et 4-pyridyle0 Le radical R est de préférence un radical d'aeide aliphatique contenant deux à six atomes de carbone , encore mieux 2 à 4 20 atomes de carbone , ou bien il s'agit d'un dérivé approprié de celui-ci, par exemple un ester, un amide, un sel ou un dérivé d'acide hydroxamique„ Les exemples préférés de radicaux R sont les radicaux des acides acétique, n-propionique, iso-propionique, et butyrique ainsi que des radicaux d'acidesnon saturés comme l'acide 25 acrylique. Si l'acide est sous la forme d'un ester, il s'agit de préférence de l'ester alkylique comme l'ester d'éthyle „ Les groupes alkyle ou alcoxy contiennent de préférence 1 à 4 atomes de carbone. Les exemples de Z sont un atome d'hydrogène, des radicaux 30 alkyle inférieur ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, en particulier les radicaux méthyle, éthyle, propyle ou butyle„ Des exemples de Y sont des radicaux alkyle inférieur comme mentionné juste ci-dessus et des radicaux cycloalkyle tels que cyclopentyle et cyclohexyle, des radicaux aralkyle- tels que benzyle, phénéthyle 35 et 1- ou 2- phényl propyle, des radicaux aryle comme des radicaux phényle ou 1- ou 2- naphtyle et des radicaux hétéroaryle, comme 1~ ou 2-thiényle ou -furyle, 2-, 3- ou 4-pyridyle, 2- ou 3-indolyle et 1- ou 2-pyrrolyle qui peuvent être substitués par l'un quelconque des substituants mentionnés ci-dessus pour Ar et Ar^, 69 14616 3 2007998 ou bien Y peut être le reste acyle d'un oxy-acide minéral tel qu'un acide aryl-sulfonique ou un acide alkyl-sulfonique ou d'un acide organique carboxylique, en particulier Y peut être un reste alcanoyle, cycloalcanoyle, aralcanoyle, aroyle ou hétéro-5 aroyle qui peut être substitué dans les trois derniers cas comme indiqué ci-dessus pour Ar et Ar"' „ On peut préparer ces composés de formule générale (I) en cyclisant un précurseur du furanne, du thiophène ou du pyrrole avec introduction simultanée de l'hétéro-atome,, 0' est-à-dire 10 que le précurseur est généralement un 1,4-dioxobutane substitué de façon appropriée par les radicaux Ar, Ar^, Z et R1 où R1 est le même que R ou est un radical pouvant être transformé en ce radical R„ Un tel précurseur est un composé ayant la structure : 15 i I -C—CH-CH-C- 0 o 20 où le radical Ar est un substituant sur l'un des atomes de carbone, le radical Ar"' sur un autre atome de carbone, le radical R^ sur un troisième atome de carbone et un atome d'hydrogène ou un radical alkyle fixé sur le quatrième atome de carbone ;'0n. peut/composés 25 de formule générale (II) en faisant réagir une énamine avec Ton 1-halogéno-2-cétoéthane, comme décrit ci-dessous pour les isomères spéciaux individuels. R^ généralement est l'acide aliphatique, ou un de ses esters alkyliques, que l'on déaire avoir comme radical R» 3Q Afin de former un pyrrole, on peut chauffer un composé de formule générale (II) en présence d'ammoniac, d'urée ou d'une aminé primaire YNHg ou d'un de ses sels, de préférence en chauffant avec l'acétate d'ammonium. Il s'agit là d'un type classique de réaction pour la préparation des pyrroles et cela peut, par, exemple, se réaliser à des températures de 70 à 100°C „ Dans cette réaction, le radical R est de préférence un groupe acide aliphatique. Par ailleurs, afin de préparer un furanne ou un thiophène à partir du composé de formule générale (II), R^ est de préférence un ester d'acide aliphatique (par exemple l'acétate 40 d'éthyle) auquel cas ce composé peut être chauffé avec un agent 69 14616 4 2007998 de déshydratation et de cyclisation (de préférence un agent acide de déshydratation tel que l'acide sulfurique ou un acide sulfo-nique ou l'anhydride phosphorique) pour donner le furanne ou bien ce composé peut être chauffé avec un agent déshydratant et' 5cyclisant fournissant du soufre (de préférence le pentasulfure de phosphore ou un mélange d'hydrogène sulfuré et un acide fort tel qu'un hydracide halogéné ) pour donner le thiophène. Le groupe ester dans le composé résultant peut être hydrolyse de façon classique pour donner l'acide que l'on préfère davantage. 10Un solvant Organique inerte, par exemple le benzène ou le chloroforme, peut être présent lorsqu'on prépare le furanne ou le thiophène» Le procédé de préparation des composés de l'invention est illustré avec plus de détail ci-après, où Ar, Ar^, et 15ont les sens définis ci-dessus, Hal est un atome d'halogène et HtïAB est une aminé (par exemple la morpholine) servant à foîmer 1'énamine. (1) La réaction d'une énamine de formule (Illa) avec une halogénocétone de formule (Illb) donne un composé 1,3-diaryl-1,4-dicarbonylé de formule (IIIc) que l'on cyclise comme décrit ci-20dessus pour obtenir le produit 3,5-diaryl-2-R1 de formule (Illd). \ ^ a* % NCH Hal- ÇH-ÇH I ( + CO co 25 c f"° » • h* / R1 Av fi1 i B urcto) iiicc) illw) 30 (2) De façon similaire, la réaction d'une énamine de formule (iYa) avec une halogénocétone de formule (IVb) donne un composé 1,4-diaryl-1,4-dicarbonyle de formule (IVc) que l'on cyclise comme décrit ci-dessus en produit 2,5-diaryl-3-R^ de formule (iVd)» 69 14616 5 2007998 \ AY cH i) rUl- N-Q i 8 2W 10 R Co IV (Jo) JE ce) sgo Les composés 1,4-diaryl-1,4-dicarbonylés de formule (IVc), où Ar et Ar^ sont les mêmes et R^ représente le reste malonate R2 I p de diéthyle (c'est-à-dire -Co(C00Et)2 où R est un atome 15 d'hydrogène ou un reste alkyle inférieur) peuvent être préparés par l'addition de Michael du malonate approprié sur un dibenzoyl éthylène de formule (IVe)0 Celui-ci peut être cyclisé en(IVd) où R^ représente le reste malonate de diéthyle défini ci-dessus, ou bien il peut être hydrolysé et décarboxylé pour donner des 20 composés de formule (IVc) où R^ représente maintenant un reste acide acétique ou acide acétique substitué et puis ces composés peuvent être cyclisés en des composés de formule (IVd) où R^ est un reste acide acétique ou acide acétique substitué . 25 R* ? \ £U I , / SCrt- Ctf-C'CcooÉfc)^ c —CH CH«(coogfck. v I | , , Ce co. . i Co £ov , ' Vflv' 30 Av ^ fl I7(x>> 35 Les composés 1,4-diary1-1,4-dicarbonylés de formule (IVc) où Ar et Ar^ sont identiques ou différents et R^ est un reste alcoxy carbonyle peuvent être préparés par alkylation d'un benzoylacé- 69 14616 6 2007998 tate de formule (IVf) avec un bromure de phénacyle de formule (IVg) en présence de sodium métallique : C H j- cooMte 1 co . Wtf) gv- CH-2 l co •y Coofllfe l i C* Co flv ' sfl/ (3) La réaction d'une énamine de formule (Va) avec une 10 halogénocétone de formule (Vb) donne un composé 1,2-diaryl-1,4~ dicarbonylé de formule (Vc) que l'on cyclise comme décrit ci-dessus en produit 2,3-diaryl-5-R^ de formule (Vd); 15 CH Hal- B 20 JÉc i C.O * va» K cH-cH l « -co co Li ÏU) A y* a Vf& (4) La réaction d'une énamine de formule (Via) avec une halogénocétone de formule (Vlb) donne un composé 2,3—diaryl-1,4-2^ dicarbonylé de formule (Vie) que l'on cyclise comme décrit ci-dessus en produit 3,4-diary1-2-R1 de formule (VId)s Ar \ 30 / cH 1/ C*s. ~0.Ca) N-K i s Av* co 7LW A* ch-ch I » — Co co « I, WCc) 35 (5) En outre, la réaction d'une énamine de formule (Vlla) 69 14616 7 2007998 10 25 avec ion composé halogéno carbonylé de formule (YHb) donne un composé 1,2-diaryl-1,4-dicarbonylé de formule (VIIc) que l'on cyclise comme formule (Ylld) Av cyclise comme décrit ci-dessus en produit 2,3-diaryl-4-ï^ de ' ' t ^ ! ff* ^cH ÇM-'H ? 11 II II l Z a vïï W CO • co Ço z i \£Ub) vïï ce) "25 ca) (6) la réaction d'une énamine de formule YIII(a) 15 avec une halogénocétone de formule "VIII(b) donne un composé 1,3-diary1-1,4-dicarbonylé de formule YIII(c) que l'on cyclise comme décrit ci-dessus en produit 2,4-diary1-3-H^ de formule VIII(d) R 20 Av I Av I a scri _ vh- CH „ „ + I > , I * C\ CO CO Co r* Li ^ Q «V VÎÏÏCÛ) vuico "SE cal On effectue habituellement les réactions ci-dessus en solution dans un solvant organique inerte, en chauffant le mélange réactionnel. On peut utiliser des solvants et des conditions 30 de réaction connus dans la pratique pour la préparation de furannes, de thiophènes et de pyrroles,, Les matières de départ pour les procédés ci-dessus sont connues et sont disponibles à l'échelle commerciale, ou bien on peut les préparer en suivant des procédés connus dans la pratique pour la préparation de 35 composés de ce type» D*autres procédés, généralement moins préférés de préparation de composés de formule générale (1) peuvent également servir. Par exemple, un composé de formule générale : 69 14616 8 2007998 A* '^tf~ peut se préparer en suivant l'un des procédés ci-dessus (mais avec R^ remplacé par l'atome d'hydrogène ) et puis on peut introduire le radical R^ » Ainsi, on peut préparer un composé de 1Q formule générale (I) à partir d'un composé de formule générale (IX) en utilisant une réaction de Reimer-Tiemann, en traitant le composé de formule générale IX à l'aide de chloroforme dans une substance alcaline caustique (par exemple l'hydroxyde de potassium ), ce qui est suivi d'une acidification pour donner •j 5 un composé substitué par un groupe formyle 0 Le groupe formyle peut être transformé en un groupe de formule générale R de façon connue, par exemple par réduction en un groupe hydroxyméthyle suivie d'une halogénation et d'une réaction avec un cyanure (par exemple le cyanure de potassium) 20 pour obtenir un nitrile que l'on peut ensuite hydrolyser en l'amide ou en l'acide „ En variante, on peut condenser le groupe formyle avec- un ester malonique et si nécessaire effectuer une réduction subséquente. En variante également, on peut faire réagir un composé de formule générale (IX), de 2^ préférence lorsque X est un atome de S ou de 0, à des températures inférieures à la température ambiante avec l'acide cyanhy-drique dans un solvant inerte qui est saturé ou quasi saturé d'un hydracide halogéné ; l'aldéhyde formé peut ensuite être transformé en acide de façon, connue „ Un autre procédé implique 20 l'oxydation de cet aldéhyde en radical carboxyle correspondant par traitement avec un hydroxyde de métal alcalin ou de métal alcalino terreux , suivi par une réaction de Arndt-Eistert . Bien entendu, on peut appliquer tout procédé équivalent pour introduire un groupe acide aliphatique contenant 2 à 6 atomes de carbone dans un noyau furanne , thiophène ou pyrrole 0 Gomme indiqué ci-dessus, si l'on produit selon l'invention un composé dans la formule duquel R1 est un groupe nitrile, ce groupe peut être hydrolysé en groupe amide ou acide. En variante, l'acide peut être estérifié pour donner l'ester, ou bien 69 14616 9 2007998 l'ester peut être mis en réaction avec 1'hydroxylamine pour donner le dérivé d'acide hydroxamique„ Généralement, l'acide est requis de sorte que, si l'on prépare l'ester, celui-ci peut être hydrolyse. 5 5 Si 1' représente un reste malonate de diéthyle de formule : 3T -i.(COOEt)g (où R2 est un atome d'hydrogène ou un reste alkyle inférieur ), ce reste peut être hydrolysé en acide dicarboxylique qui à son tour peut être décarboxylé en acide acétique ou en 10 acide acétique substitué „ Des composés du pyrrole dans lesquels X est -NT- où Y est un radical alkyle, cycloalkyle, aralkyle, aryle ou hétéroaryle (l'un quelconque de ces radicaux pouvant être substitué), ou un reste acyle , peuvent être préparés à partir des composés dans 15 lesquels X est -NH- par alkylation ou acylation destinée à introduire le groupe Y voulu. Si on le désire, on peut protéger tout autre groupe sensible présent dans la molécule et enlever le groupe protecteur après le processus d'alkylation ou d'acylation. Il est commode de préparer les dérivés N-alkylés, cycloalkylés, 20 aralkylés, arylés ou hétéroarylés des molécules acides en protégeant tout d'abord le groupe carboxyle, par exemple en utilisant un ester d'éthyle, en effectuant la réaction d'alkylation et finalement en enlevant le groupe protecteur » Lorsqu'on prépare des dérivés N-acylés des molécules d'acides, on protège de 25 préférence le groupe carboxyle en formant l'ester de tertio-butyle ou l'ester benzylique , ces groupes étant finalement enlevés par chauffage ou par hydrogénation catalytique respectivement.. Comme les composés de formule générale (I) présentent généralement une activité pharmaceutique, par exemple une activité 30 anti-inflammatoire, l'invention fournit une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule générale (I) et un excipient acceptable du point de vue pharmaceutique 0 Lorsqu'on utilise les composés de la présente invention comme des agents ant i*-inf lammat o ire s, on peut les administrer 35 à des animaux à sang chaud , par exemple des souris, des rats des lapins, des chiens , des chats, des singes , etc., ces composés étant seuls ou sous forme d'une composition pharmaceutique en combinaison avec des excipients acceptables du point de vue pharmaceutique . L'excipient peut être solide, liquide 69 14616 10 2007998 ou oremeux et l'on peut utiliser tout excipient approprié connu en pratique e La composition peut être sous forme de doses unitaires, par exemple sous forme de comprimés ou de capsules ou bien elle peut être sous forme d'une solution. Les compositions peuvent être administrées par voie orale ou 5 parentérale par injection et la composition peut , pour l'administration parentérale , être sous la forme d'une solution ou suspension stérile contenant d'autres solutés, par exemple assez de solutions saline ou de glucose pour rendre la solution isotonique „ L'excipient particulier et 10 la proportion entre excipient et composé actif seront déterminés par la nature du composé , et le mode choisi pour l'administration , ainsi que par la pratique pharmaceutique normale. La posologie du composé actif va varier avec la forme 15 d'administration et selon le composé particulier choisis» En outre, elle variera avec le sujet particulier soumis au traitement B Généralement, on commence le traitement avec de faibles doses, sensiblement inférieures à la dose optimale du composé», Ensuite, on augmente la dose par petites aug-20 mentations jusqu'à atteindre l'effet optimal dans le cas considéré. En général, les composés de la présente invention s'administrent de façon les plus souhaitables à un niveau de concentration qui va en général donner des résultats efficaces sans provoquer d'effets secondaires nuisibles ou dangereux, 25 Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention : Exemple 1 Acide 2.5-dir>hénvlr>vrrole-3-acétiaue, (a) On chauffe 200 mg d'acide 3>4-dibenzoylbutyrique avec 1,0 g d'acétate d'ammonium à 80° à 100°C , Au début, le mélange 30 donne une masse fondue limpide mais au bout de trois minutes, il se produit une solidification et l'on arrête le chauffage. Au refroidissement, on ajoute de l'eau et l'on sépare par filtra-tion le solide résultant que l'on fait recristalliser dans l'acide acétique aqueux pour obtenir l'acide 2,5-diphénylpyrrole-3-acétique 35 sous forme de cristaux en aiguilles dont le point de fusion est de 123° à 125°C 69 14616 n 2007998 (Trouvé : C, 78,3 ; H, 5,4 ; N, 4,9» C1gH1^N02 demande C, 78,0 ; H, 5,5 ; N, 5,1 *). (b) L'acide 3,4-dibenzoylbutyrique se prépare comme suit : On chauffe 5,0 g de 1-(4,-morpholino)-styrène et 5»0 g 5 d'acide 3-benzoyl-3-bromopropionique ensemble dans 50 ml de dioxanne au reflux pendant 2 heures» On refroidit le mélange et on le verse dans l'eau , l'on acidifie ensuite avec 0,5 ml d'acide chlorhydrique concentré» Au bout de 16 heures à la température ambiante, on soumet le mélange à une extraction à 10 l'éther » On lave la solution éthérée avec une solution 2H d'acide chlorhydrique, puis à l'eau et finalement on extrait avec une/solution 2N d'hydroxyde de sodium. 69 14616 -12- 2007998 10 15 20 25 On lave la solution basique une fois à l'éther, puis on l'acidifie avec une solution d'acide chlorhydrique concentré. On filtre le solide cristallin formé et l'on sépare par chromâtographie pour obtenir un produit dont le point de fusion est 138°C. et obtenir l'acide voulu dont le point de fusion est de 148 à 150°C. De façon similaire, les matières de départ suivantes donnent les produits indiqués : Matières de départ Produits Acide 3,4-di- (j3-chlorobenzoyl) butyrique Acide 2,5-di- (]>-chlor ophényl) pyrrole-3-acétique Acide 3 » 4-di-(£-fluorobenzoyl)butyrique Acide 2,5-di-(]D-fluorophényl) pyrrole-3-acétique Acide 3,4-di-(m-trifluorométhylbenzoyl) Acide 2,5-di-(m-trifluoro-butyrique méthylphényl)pyrrole-3-acé- tique Acide 39 4-di=(£=-métîxosybenzoyI)butyïiique Acide 2,5-di-(jo-méthoxyplié- nyl)pyrrole-3-acétique Acide 3 p 4-di-(jg-méthylbenzoyl) butyrique Acide 2,5-di-(^-méthylphé- nyl) pyrrole-3-acétique . Acide >=-oeiizoyl-4-(j>-chlorobenzoyl)bu- Acide 2-phényl-5-(£-chlo-tyrique rophéayl)pyrrole-3-acétique. Acide 4-benzoyl-3-(£-chlorobenzoyl)bu- Acide 5-phényl-2-(j>-chlo-tyrique rophényl) pyr-role-3-acétique Acide 4,5-dibenzoylvalérique . Acide P-(2,5-diphénylpyr- rol-3-yl)propionique Acide 3,4-di-=(£-diméthylaiainobenzoyl)- Acide 2,5-di-(£-diméthyl-butyriqus . aminophényl) pyrrole-3-acé- Âcide 3-benzoyl-4- (naphto-l-yl)-buty- Acide 5- (napht-l-yl)-2- Acide 3-benz oyl-4-(£-nitrobenzoyl)-butyrique tique. Acide 5—(E-nitrophényl)~2' phsnyl-pyrrole-3-acétique rique Acide 3-benzoyl-4-(naphto-2-yl)- butyrique Acide 3-henzoyl-4-(furo-3-yl)"buty- phénylpyrrole-3-acétique Acide 5-(napht-2-yl) -2-phényl-pyrrole-3-acétique Acide 5-(fur-3-yl)-2-phényl-pyrrole-3-acétique 69 14616 -13- 2007998 10 Produits Acide 2-phényl-5~(thién-3-yl)-pyrrole-3-aeétique Acide 2-phényl-5-(pyrid-2-yl)-pyrrole-3-acétique Acide 2-phényl-5-(pyrid-3-yl)-pyrrole-3-acétique Acide 2-phényl-5-(pyrid-4—yl)-pyrrole-3-acétique Acide 2,5-di-(fur-2-yl)pyrrole-3-acétique Acide 2,5-di-(thién-2-yl)pyrrole-3-acétique. 15 20 25 30 (Suite) Matières de départ Acide 3-henzoyl-4~(théno-3-yl)-butyrique Acide 3-benzoyl-4-(pyrid-2-yI-c arb ony1)-butyrique Acide 3-benzoyl-4-(pyrid-3-yl-carbonyl)-butyrique Acide 3-benzoyl-4-(pyrid-4-y1-carbonyl)-butyrique Acide 3,4-di-(furo-2-yl)butyrique Acide 3,4-di-(théno-2-yl)butyrique Exemple 2 Acide 2.5-diphénylfuranne-3-acétique (a) On transforme l'acide 3,4-dibenzoylbutyrique en son ester méthylique par traitement avec du diazométhane dans l'éther. Une réaction subséquente avec l'anhydride phosphorique en solution benzénique donne l'ester méthylique de l'acide désigné dans le titre. (b) l'hydrolyse de l'ester, de la partie (a) à l'aide d'hydroxyde de sodium donne l'acide désigné dans le titre, et dont le point de fusion est égal à.134°-135°C. Be façon similaire, les matières de départ suivantes donnent les produits indiqués : Matièresfle départ Produits Acide 3,4-di-(]3-chlorobenzoyl) Acide 2,5-di-(£-chlorophényl) butyrique furanne-3-acétique Acide 3,4-di-(]>-fluorobenzoyl)bu- Acide 2,5-di-(£rfluorophényl) 35 tyrique Acide 3,4-di-(m-trifluorométhyl- benz oyl)butyrique Acide 3,4-di (jo-méthoxybenzoyl) butyrique Acide 3,4-di(^-méthylbenzoyl)butyrique furanne-3-acétique Acide 2,5-di-(m-trifluorométhyl- phényl)-furanne-3-acétique Acide 2,5-di-(j>-méthoxyphényl) furanne-3-acétique. Acide 2,5-di(ja-méthylphényl)furan- ne-3-acétique 69 14616 -14- 2007998 10 15 25 (Suite) Matières de départ Acide 3-benz oyl-4- ( ]>-chlorGbenzoyl) butyrique Acide 4-benzoyl-3-(w-chlorobenzoyl) butyrique Acide 4,5-dibenzoylvalérique Produite Acide 2-ptiényl-5« (£-chloro-phényl)furanne-3-acétique Acide 5-phényl-2-(]3-chloro-phényl)furanne-3-acétique Acide P- ( 2,5-diphénylfur-3-yl)propionique. 20 Exemple 3 Acide 2.5-diphénylthiopb.èn.e-3-acé tique (a) On transforme l'acide 3»4-dibenzoylbutyrique en son ester méthylique par traitement avec du diazométhane dans l'.éther. Une réaction subséquente de 10,0 g'de cet ester avec 20,0 g de pentasulfure de phosphore évolution dans 50 ml de benzène donne l'ester méthylique de l'acide désigné dans le titre. (b) L'hydrolyse de l'ester de la partie (a) à l'aide d'hydroxyde de sodium donne l'acide désigné dans le titre. De façon similaire, les matières de départ suivantes donnent les produits indiqués : Matières de départ Acide 3,4-di- (j>-chlorobenzoyl)buty-rique Acide 3, 4=-di- (£-fluorobenzoyl)butyrique Acide 3,4-di-(m-trifluorométhylben-z oyl)butyrique 30 35 Acide 3,4-di-(j^-méthoxybenzoyl) butyrique Acide 3,4-di-(£-méthylbenzoyl) butyrique Acide 3-benzoyl-4-(j>-chlorobenzoyl) butyrique Acide 4-benzoyl-3-(g-chlorobenzoyl) butyrique Acide 4,5-dibenzoylvalérique Produits Acide 2,5-di-(2-chlorophényl) thiophène-3-acétique. Acide 2,5-di- (]3-f luorophényl) thiophène-3-acétique. Acide 2,5-di-(m-trifluoro-méthyl-phényl)-thiophène-3-acé-tique. Acide 2,5-di-(£-méthoxyphényl)-thiophène-3-acétique Acide 2,5-di-(^-méthylphényl) thiophène-3-acétique Acide 2-phényl-5-(£-chlorophényl) thiophène-3-acé tique . Acide 5-phényl-2- (j>-chloro-phényl)-thiophène-3-acétique Acide P- ( 2,5-diphénylthién-3-yl)-propionique. 69 14616 -15- 2007998 Exemple 4 3.5-diph.ényl"pyrrole-2-acétate d ' éthyle (a) On traite la morpholino-énamine de l'acétophénone (c'est-à-dire le 1-(4'-morpholino)styrène) par du 4=bromo»4- 5 phénylacétoacétate d'éthyle de façon similaire à celle décrite dans l'exemple l(b) pour obtenir le 3,6-dioxo-4,6-âiphénylhexa-noate d'éthyle. (b) On fait réagir l'ester de la partie (a) avec l'acétate d'ajnmonium, par le mode opératoire de l'exemple l(a) , pour 10 obtenir l'ester d'acide pyrrole-acétique désigné dans le titre. Exemple 5 3.5-diphénylfuranne-2-acétate d1éthyle On chauffe au reflux durant 2 heures 1,5 g de 3,6-dioxo- 4.6-diphénylhexanoate d'éthyle avec 1,0 g d'anhydride phosphorique 15 dans 50 ml de benzène. On décante ensuite la solution organique et on l'évaporé pour obtenir l'ester f'uranne-acétique du titréee Exemple 6 3.5-diphénylthiophène-2-acétate d'éthyle On chauffe le 3,6-dioxo-4,6-diphénylh.exanoate d'éthyle 20 avec le pentasulfure de phosphore dans du benzène, pour obtenir l'ester thiophène-acétiaue du titre. Exemple 7 Acide 3.4-diphénylpyrrole-2-propionique (a) On fait réagir la pyrrolidino.énamine du phénylacétaldéhyde 25 [c'est-à-dire le 2-(1 '-pyrrolidino)styrène] avec le 5-bromo~4'=oxo-5-phényl-valérate d'éthyle, de façon similaire à celle décrite dans l'exemple l(b) pour obtenir le 4,7-dioxo-5j,6=diphényl= heptoate d'éthyle. (b) On hydrolyse l'ester de la partie (a) pour obtenir l'acide 30 correspondant, et l'on traite ensuite par l'acétate d'ammonium, comme décrit dans l'exemple l(a) pour obtenir l'acide pyrrole-propionique du titre. Exemple 8 Acide 3.4-diphénylfuranne-3-propionique 35 (a) On chauffe 8,0 g de 4,7-dioxo-5,6-diphénylh.eptoate d'éthyle au reflux durant 3 heures avec 6,0 g d'anhydride phos-phorique dans 100 ml de benzène.On décante ensuite la couche 69 14616 -16- 2007998 organique, et on l'évaporé pour obtenir l'ester éthylique de l'acide indiqué dans le titre. (b) On chauffe à 50°C. l'ester de la partie (a) dans l'éthanol et on le traite avec une solution de 3,0 g d'hydroxyde 5 de potassium dans 10 ml d'eau. L1évaporation de la solution, la dissolution du résidu dans l'eau et l'acidification donnent l'acide furanne-propionique du titre. Exemple 9 Acide 3.4-diphén.vlthiophène-3-propionique 10 On répète le procédé de l'exemple 8, mais en utilisant le pentasulfure de phosphore au lieu de l'anhydride phosphorique pour obtenir l'acide thiophène-propionique du titre. Exemple 10 Acide 2.3-diphénylpyrrole-5-propionique 15 (a) La réaction de la morpholino-énamine de la desoxy- benzoïne et du 5-bromo-4-oxo-valérate de méthyle par le procédé de l'exemple l(b) donne le 4,7-dioxo-6,7-diphénylheptoate de méthyle . (b) On hydrolyse le 4,7-dioxo-6,7-diphénylheptoate de 20 méthyle en acide correspondant, et on le chauffe ensuite avec l'acétate d'ammonium comme décrit dans l'exemple l(a) pour obtenir l'acide pyrrole-propionique du titre. Exemple 11 Acide 2.3-diphénylfuranne-5-propionique 25 (a) On chauffe le 4,7-dioxo-6,7-diphénylheptoate de méthyle à 100°C. avec l'anhydride phosphorique pour obtenir l'ester méthylique de l'acide indiqué dans le titre. (b) L'hydrolyse de l'ester de la partie (a) à l'aide d'hydroxyde de sodium donne l'acide furanne-propionique du titre. 30 Exemple 12 Acide 2.3-diphénylthiophène-5-propionique (a) On chauffe le 4,7-dioxo-6,7-diphénylheptoate de méthyle à 100°C. avec du pentasulfure de phosphore pour obtenir l'ester méthylique de l'acide indiqué dans le titre. 35 (b) L'hydrolyse de l'ester de la partie (a) à l'aide d'hydroxyde de sodium donne l'acide thiophène-propionique du titre. 69 14616 -17- 2007998 Exemple 13 2.3-diphénylpyrrole-4-acétate d'éthyle (a) On fait réagir la morpholino-énamine de la desoxy-benzoïne avec le 3-bromo-4-oxobutyrate d'éthyle, de façon similaire 5 à celle décrite dans l'exemple l(b) pour obtenir le 4,5-diphényl-3-formyl-5-oxovalérate d'éthyle. (b) On chauffe 4,0 g de 4,5-diphényl-3-formyl-5-oxovalérate d'éthyle avec 20 g d'acétate d'ammonium à 100°C. pendant un quart d'heure, l'addition d'eau à la masse fondue une fois refroidie 10 et la filtration du solid§&onnen1?l'ester pyrrole-acétique du titre. Exemple 14 2.3-diphénylfuranne-4-acétate d'éthyle On chauffe le 4,5-diphényl-3-formyl-5-oxovalérate d'éthyle avec l'anhydride phosphorique dans du benzène durant 2 heures 15 pour obtenir l'ester furanne-acétique du titre. Exemple 15 Acide 2.3-diphénylthiophène-4-acétique (a) On chauffe le 4,5-diphényl-3-formyl-5-oxovalérate d'éthyle avec le pentasulfure de phosphore pour obtenir l'ester 20 éthylique de l'acide indiqué dans le titre. (b) L'hydrolyse de l'ester de la partie (a) au moyen d'hydroxyde de sodium donne l'acide thiophène-acëtique du titre. Exemple 16 Acide 2.5-diphénylpyrrole-3-acétique 25 On chauffe au reflux durant une heure un mélange de 4,0 g d'acide 3,4-dibenzoylbutyrique, 20,0 g d'acétate d'ammonium, et 20 ml d'acide acétique cristallisable. On verse la solution dans 1' eau, on extrait à l'éther, et l'on évapore l'extrait organique pour obtenir un résidu que l'on fait recristalliser 30 dans un. mélange de benzène et d'éther de pétrole pour obtenir l'acide du titre dont le point de fusion est de 123 à 125°C. Exemple 17 Acide 2. 5-di-(p-chlorophényl)pyrrole-3-acétique (a) On prépare l'aP-di-(£-chlorobenzoyle)éthylmalonate de 35 diéthyle en chauffant au reflux durant 19 heures, un mélange de 96,3g de l,2-di-(p-chlorobenzoyl)-éthylène, 48,5 ml de malonate de diéthyle, 6,0 ml de pipéridine et 300 ml d'alcool éthylique absolu. L'évapora- 69 14616 -18- 2007998 tion sous pression réduite donne un résidu huileux de couleur rouge, qui, par dissolution dans l'éther et traitement avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique donne 104,7 g (71 i°) du diester de point de fusion 111-112°C. après recristallisation 5 dans l'alcool éthylique. (Trouvé C, 59,7 ; H, 4,6, C23H22C1206 demande C, 59,4 ; H,4,8$). (b) On prépare l'acide a|3-di-(p-chlorobenzoyl)éthyl-malonique en chauffant au reflux durant deux heures un mélange de 50 g du diester de l'exemple 17(a) et de 100 ml d'une solution 10 aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium. L'évaporation de la solution donne un résidu que l'on secoue avec un mélange d'éther et d'eau. L'acidification de la couche aqueuse donne une huile qui, après extraction dans l'éther, lavage, déshydratation et évaporation donne 59,2 g du diacide sous forme d'une huile que l'on utilise 15 pour le stade suivant sans la purifier. (c) On prépare l'acide 3,4-di-(p-chlorobenzoyl)butyrique en chauffant au reflux durant deux heures une solution de 59,2 g du diacide de l'exemple 17 (b) dans 30 ml de diméthylformamide et en versant ensuite dans 1,5 litre d'eau. Il précipite une 20 huile, qui, après extraction dans l'éther, lavage à l'eau, déshydratation (MgSO^) et évaporation donne une huile de couleur brune. Cette huile, qui cristallise au bout d'un petit nombre d'heures, donne 33,1 g (67,2 fi) de l'acide butyrique qui a un point de fusion de 96°-97°C. 25 (d) On chauffe au reflux durant une heure 10,0 g de l'acide de l'exemple 17(c) et 20,0 g d'acétate d'ammonium dans 20 ml d'acide acétique cristallisable. On verse la solution dans deux litres d'eau, ce qui donne un solide de couleur rose, que l'on fait recristalliser dans le benzène pour obtenir 30 7,08 g (74,5 f°) du pyrrole du titre, dont le point de fusion est de l63°-à 166°C. (Trouvé : 0,62,4 ; H,3,7 ; 11,3,8, C^gEL^C^NOg demande C, 62,5 ; H, 3,8 ; N, 4,1 fi). Exemple 18 35 Acide 2.5-di-(p-fluorophénvl)pyrrole-3-acétiq ue (a) On prépare le l,2-di-(p-fluorobenzoyl)éthylène en ajoutant goutte à goutte 35,2 g (25 ml) de chlorure de fumaryle 69 14616 -19- 2007998 à un mélange de 250 ml de fluorobenzène et de 80 g de chlorure d'aluminium en poudre fine, en agitant et en chauffant jusqu'à 60°C. On chauffe ensuite à 70°C. durant une demi-heure la solution de couleur rouge foncé puis on la verse dans un mélange de glace 5 et de 20 ml d'acide chlorhydrique concentré. On fait passer par extraction le solide précipité dans du chlorure de méthylène, puis on lave avec de l'acide chlorhydrique diluée, ave6 de l'eau, et on déshydrate (MgSO^)/l'on évapore, ce qui donne un résidu huileux. La cristallisation dans l'alcool éthylique donne 44,2 g 10 (69,5 fi) de l'éthylène substitué , qui a pour poini/éLe fusion 165 à 164°C. (Trouvé : C,70,7 ; H, 5,7 ; ci6H]_oî'202 demande C, 70,65 ; H, 3,7 fi ). (b) On prépare 1 'af3-di-(p-fluorobenaoyl)éthylmalonate de diéthyle par le procédé de l'exemple 17(a) en utilisant 42,3 g 15 de l,2-di-(p-fluorobenzoyl)éthylène, 24,6 ml de malonate de diéthyle, 3,0 ml de pipéridine et 150 ml d'alcool éthylique absolu. On utilise l'huile brute (50,0 g) pour le stade suivant sans purification. (c) On prépare l'acide af3-di-(p-fluorobenzoyl)éthylmalo-20 nique par le procédé de l'exemple 17(b) en utilisant 50,0 g du diester brut de l'exemple 18(b) et 100 ml de solution aqueuse 2F d'hydroxyde de sodium. On utilise le produit huileux (39,0 g) pour le stade suivant sans purification. (d) On prépare l'acide 3,4-di-(p-fluorobenzoyl)butyrique 25 par le procédé de l'exemple 17(c) en utilisant 39,0 g du diacide de l'exemple 18(c) et 30 ml de diméthylformamide. On utilise à nouveau cette huile pour le stade suivant sans purification. (e) On prépare le pyrrole du titre par le procédé de l'exemple 17( 30 l'exemple 18(d), 14,0 g d'acétate d'ammonium et 30 ml d'acide acétique cristallisable. Le produit (2,7 g) après recristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole a un point de fusion de 143 à 144°C. (Trouvé : C,68,6 ; H, 3,9 ; N, 4,3 ; C18H13Î,2^2 d-einari 69 14616 -20- 2007998 Exemple 19 Acide 2.5-di-(p-méthoxyphénvl)pyrrole-3-acétique On chauffe au reflux durant une heure, un mélange de 4,2 g d'acide 3,4-di-(jo-méthoxybenzoyl)butyrique, 10 ml d'acide 5 acétique cristallisable et 4,5 g d'acétate d'ammonium, puis on le traite comme décrit dans l'exemple 17(b) pour obtenir le composé indiqué dans le titre. (Trouvé : C,71,3 ; H, 5,65 ; N, 4,05 ; C2oH19H04 demaû 10 Exemple 20 Acide 2.5-di-(p-tolyl)pyrrole-3-acétique On chauffe au reflux durant une heure un mélange de 33,3 g d'acide 3,4-di-(js-méthylbenzoyl)butyrique, 60 ml d'acide acétique cristallisable et 34,05 g d'acétate d'ammonium, et l'on traite 15 ensuite comme décrit dans l'exemple 17(d) pour obtenir l'acide indiqué dans le titre. Exemple 21 Acide 2.5-diphénylfuranne-3-acétiq ue (a) On chauffe au reflux durant une heure un mélange de 20 10,0 g d'ap-dibenzoyléthylmalonate de diéthyle [préparé par le procédé de l'exemple 17(a)] , 50,0 g d'oxyde phosphorique et 250 ml de benzène anhydre. On décante ensuite le solvant pour le séparer de la matière solide après quoi on traite le solide avec de l'eau et du benzène. On sépare la couche benzénique, on la lave à l'eau, 25 on la déshydrate (MgSO^) et on l'évaporé, ce qui permet d'obtenir le furanne-diester (5,35g) sous forme d'une huile que l'on utilise pour le stade suivant. (b) On chauffe sur un bain de vapeur le furanne-diester ci-dessus (5,35 g) et 50 ml d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde 30 de sodium durant une demi-heure, et l'on évapore l'éthanol produit. On lave la solution aqueuse à l'éther, et après traitement avec du charbon, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. On sépare le solide par filtration, on le sèche et on le recristallise dans le benzène, ce qui donne 2,75 g du furanne-di-acide 35 dont le point de fusion est de 143° à 144°C. (Trouvé : 0,70,1 ; H,4,3 5 ^19^14^5 demande C,70,8 ; H,4,4 #). -21- 2007998 69 14616 (c) On chauffe au reflux durant une heure une solution du diacide ci-dessus (2,55 g) dans 10 ml de diméthylformamide et l'on verse ensuite dans 500 ml d'eau, ce qui donne un précipité que l'on extrait dans l'éther et,après plusieurs lavages à l'eau, 5 on extrait avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On décolore l'extrait basique avec du charbon, et après sa filtration, on l'acidifie pour obtenir un précipité incolore que l'on sépare par filtration et sèche. La recristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole (gamme des 10 points d'ébullition 40 à 60°C.) donne 0,77 g de l'acide furanne-acétique du titre, dont le point de fusion est de 134° à 135°C. (Trouvé : C ,77,2 ; H, 5,0 ; demandé C,77,4 ; H,5,1 #). Exemple 22 Acide 2.5-di-(p-chlorophényl)furanne-3-acétigue 15 On prépare ce composé par le mode opératoire de l'exemple 21, à partir de 30,0 g du diester de l'exemple 17(a)« La recristallisation de l'acide brut dans le benzène donne 16,3 g du composé indiqué dans le titre et dont le point de fusion est de 153 à 154°C. (Trouvé : C,62,6 ; H, 3,6 ; ^gH^Cl^ demande C,63,3 ; Ht3,5 $)• 20 Exemple 23 Acide 2.5-di-(p-fluorophényl)furanne-3-acétique On chauffe au reflux durant une heure une solution de 6,8 g de l'acide brut de l'exemple 18(d) dans 30 ml d'acide acétique cristallisable contenant quelques gouttes d'acide sulfurique 25 concentré, puis on refroidit. L'addition d'eau donne un solide que l'on sépare par filtration, lave à l'eau et sèche. La recria-tallisation dans le benzène donne 4,48 g de l'acide indiqué dans le titre, et dont le point de fusion est de 160° à 161°C. (Trouvé : C, 69,0 ; H, 3,85 ; ^ig®i2^2^3 demande 68,85 ; H,3,85 fi>) 30 Exemple 24 Acide 2.5-di-(p-méthoxyphénvl)furanne-3-acétique On chauffe au r eflux durant une heure un mélange de 4,0 g d'acide 3,4-di-(p-méthoxybenzoyl)butyrique, 10 ml d'acide acétique cristallisable et une goutte d'acide sulfurique concentré, 35 puis on le traite comme décrit à l'exemple 23. La recristallisation dans le benzène donne l'acide indiqué dans le titre. (Trouvé : 0,77,4 ; H, 5^5 ; C20Hlg05 demandé C, 71,1 ; H,5,4 *). 69 14616 -22- 2007998 Exemple 25 Acide 2.5-di-(p-tolyl)furanne-5-acétique On chauffe au reflux durant une heure un mélange de 15,55 g d'acide 3,4-di-(iwnéthylbenzoyl)butyrique, 60 ml d'acide 5 acétique cristallisable, et 5 gouttes d'acide sulfurique concentré, puis on traite comme décrit à l'exemple 23. La recristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole donne 2,67 g de l'acide indiqué dans le titre et-d-ent le point de fusion est de 142 à 143°C. 10 (Trouvé : 0, 78,4 ; H, 5,9 ; C20H18°3 demarLde c* 78,4 i H, 5,9 ?o) . Exemple 26 Acide 2-(p-chlorophényl)-5-phénvlfuranne-3-acétique (a) On ajoute 2,3 g de sodium à une solution agitée de 22,7 g de p-chlorobenzoylacétate d'éthyle dans 300 ml d'éther 15 en atmosphère d'azote. Après 6 heures de chauffage au reflux, on refroidit le mélange et on le traite avec 20,0 g de bromure de phénacyle puis l'on chauffe à nouveau au reflux durant une heure et demie. On refroidit à nouveau le mélange et le traite à 1' eau. On sépare la couche organique, on la déshydrate 20 (MgSO^) et on l'évaporé, ce qui donne 40,0 g de 2-(p-chlorobenzoyl)-3-benzoylpropionate d'éthyle sous forme d'une huile rouge. (b) On chauffe au reflux un mélange de 5,0 g de ..l'ester de la partie (a) et 40 ml d'acide acétique cristallisable ainsi que deux gouttes d'acide sulfurique concentré durant une heure, 25 on traite ensuite comme décrit dans l'exemple 23, ce qui donne le 2-(p-chlorophény1)-3-é thoxycarbony1-5-phénylfuranne. (c) On réduit le composé éthoxycarbonylé de la partie (b) dans de l'éther avec de l*hydrure de lithium et d'aluminium pour obtenir le composé hydroxyméthylé correspondant. Une chlora- 30 tion subséquence, un traitement avec un cyanure de métal alcalin et une hydrolyse donnent le composé indiqué dans le titre. Exemple 27 Acide 5-(p-chlorophénvl)-2-phénylfuranne-3-acétique (a) le procédé de l'exemple 27 (a) utilisant le benzoyl-35 acétate d'éthyle et le bromure de p-chlorophénacyle donne le 3-(p-chlorobenzoyl )-2-benzoylpropionate d'éthyle. (b) En chauffant au reflux un mélange de 2,0 g de l'ester 69 14616 -23- 2007998 de la partie (a) et 20 ml d'acide acétique cristallisable avec deux gouttes d'acide sulfurique concentré durant une heure et en traitant, comme décrit dans l'exemple 23, on obtient 1,5 g de 5-(]>-cïilorophényl)-3-éthoxycarbonyl-2-phényl-furanne de point de fusion 73 à 74°C., après sa recristallisation dans 5 l'éthanol. (Trouvé : 0, 69,9 J H, 4,6 ; C^gH^^ClO^ demande C, 69,8 ; H, 4,6 $). ' (c) On réduit le composé éthoxycarbonylé de la partie (b) dans 1' éther, à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium pour obtenir le composé hydroxyméthylé correspondant. Une chlora-10 tion subséquente, un traitement par un cyanure de métal alcalin et une hydrolyse donnent le composé indiqué dans le titre. Exemple 28 Acide 2.5-diphénylthiophène-3-acétique. On traite une solution de 7,84 g d'a|3-dibenzoyléthylmalonate 15 de diéthyle et de 12,0 g de chlorure stannique anhydre dans 500 ml de chloroforme par du gaz chlorhydrique anhydre durant une minute, puis on introduit simultanément de l'acide chlorhydrique et de l'hydrogène sulfuré durant deux heures. Après avoir laissé reposer le mélange durant 16 heures à la température ambiante, 20 on le lave à l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium, à l'eau, puis on le sèche. L'évaporation à siccité donne alors le 2,5-diphényl-thiophène-3-malonate de diéthyle. l'hydrolyse de cet ester dans des conditions basiques , puis la décarboxyla-tion dans le diméthylformamide donnent le composé indiqué en 25 titre. Exemple 29 3.5-diphénvlpvrrole-2-acétate d'éthyle (a) On traite la morpholino-énamine de l'acétophénone [c'est-à-dire le l-(4'-morpholino)styrène] avec le 4-bromo-4- 30 phénylacétoacétate d'éthyle, de façon similaire à celle décrite dans l'exemple l(b) pour obtenir le 3,6-dioxo-4,6-diphénylhexanoate d'éthyle. (b) En chauffant le 3,6-dioxo-4,6-diphénylhexanoate d'éthyle avec l'acétate d'ammonium dans l'acide acétique cristal- 35 lisable selon le procédé de l'exemple 17(d), on obtient le pyrrole-ester du titre. 69 14616 -24- 2007998 Exemple 30 Acide 3.5-diphénylpyrrole-2-acétique On traite 5,0 g du pyrrole-ester de l'exemple 29(b) dans 50 ml d'éthanol avec une solution de 3,0 g d'hydroxyde de 5 potassium dans 10 ml d'eau puis on chauffe jusqu'à 50°C. durant une demi-heure. On enlève l'excès d'alcool sous pression réduite et l'on dissout le résidu dans 50 ml d'eau. L'acidification à l'aide d'acide chlorhydrique précipite l*1 acide indiqué dans le titre que l'on sépare par filtration et que l'on sèche. 10 Exemple 31 3.5-diphénvlfuranne-2-acétate d'éthyle En chauffant le 3,6-dioxo-4,6-diphénylhexanoate d'éthyle [préparé par le procédé de l'exemple 29(a)] avec de l'acide acétique cristallisable et de l'acide sulfurique concentré selon le procédé 15 de l'exemple 23, on obtient le furanne-ester du titre. Exemple 32 Acide 3.5-diphénylfuranne-2-acétique On hydrolyse le furanne-ester de l'exemple 31 avec de l'hydroxyde de potassium, comme décrit à l'exemple 30 pour obtenir 20 l'acide indiqué dans le titre. Exemple 33 3.5-diphénvlthiophène-2-acétate d'éthyle On cyclise le 3,6-dioxo-4,6-diphénylhexanoate d'éthyle [préparé par le procédé de l'exemple 29(a)] en solution chloro-25 formique à l'aide d'acide chlorhydrique et d'hydrogène sulfuré, selon le procédé de l'exemple 28, ce qui donne le thiophène-ester du titre.. Exemple 34 Acide 3.5-diphénylthiophène-2-acétique 30 . L'hydrolyse de l'ester de l'exemple 33 à l'aide d'hydroxyde de potassium par le procédé de l'exemple 30 donne l'acide thiophène- • acétique du titre. Exemple 35 Acide 3.4-diphénylpyrrole-2-propionique 35 (a) On fait réagir la pyrrolidino-énamine du phénylacétal- déhyde [c'est-à-dire le 2-(l'-pyrrolidino)styrène] avec le 5-"bromo-4-oxo-5-phénylvalérate d'éthyle de façon similaire à celle décrite dans l'exemple l(b) pour obtenir le 4,7-dioxo-5,6-diphénylheptoate 69 14616 -25- 2007998 d1éthyle. (b) On hydrolyse le 4,7-dioxo-5,6-diphénylheptoate d'éthyle pour obtenir l'acide correspondant, et on le traite ensuite avec d'acétate d'ammonium dans de l'acide acétique cristallisable 5 par le procédé décrit dans l'exemple 17(b) pour obtenir l'acide pyrrole-propionique du titre. Exemple 56 5.4-diphénylf uranne-2-propionateéi.'éthyle. En chauffant le 4,7-dioxo-5,6-diphénylheptoate d'éthyle 10 [préparé par le procédé de l'exemple 55(a)] avec de l'acide acétique crisjallisable et de l'acide surlfurique concentré par le procédé de l'exemple 23, on obtient le furanne-ester du titre. Exemple 57 15 Acide 5.4-diphénylfuranne-2-propionique On hydrolyse le furanne-ester de l'exemple 56 avec de l'hydroxyde de potassium, comme décrit dans l'exemple.30, pour obtenir l'acide indiqué dans le titre. Exemple 58 20 5.4-diphénylthiophène-2-propionate d'éthyle On cyclise le 4,7-dioxo-5,6-diphénylheptoate d'éthyle [préparé par le procédé de l'exemple 35(a)] en solution chloro-formique avec de l'acide chlorhydrique et de l'hydrogène sulfuré selon le procédé de l'exemple 28, et l'on obtient le thiophène-25 ester du titre. Exemple 59 Acide 3,4-diphénylthiophène-2-propionique l'hydrolyse de l'ester de l'exemple 38, à 1'aide d'hydroxyde de potassium par le procédé de l'exemple 50 donne l'acide thiophène-50 propionique du titre. Exemple 40 Acide 2.4-diphénylpyrrole-5-acétique (a) On fait réagir la pyrrolidino-énamine du phénylacétal-déhyde [c'est-à-dire le 2-(1'-pyrrolidino)-styrène] avec l'acide 55 P-benzoyl -p-bromopropionique, de façon similaire à celle décrite dans l'exemple l(b) pour obtenir l'acide 3-benzoyl-5-oxo-4-phénylvalérique. 69 14616 -26- J 2007998 (b) On chauffe l'acide 3-benzoyl-5-oxo-4-phénylvalérique dans l'acide acétique cristallisable avec de l'acétate d'ammonium par le procédé décrit dans l'exemple 17(d) et l'on obtient l'acide pyrrole-acétique du titre. Acide 2.4-diphénylfuranne-5-acétique En chauffant l'acide 3-benzoyl-5-oxo-4-phénylvalérique avec l'acide acétique cristallisable et de l'acide sulfurique concentré par le procédé de l'exemple 23, on obtient l'acide 10 furanne-acétique du titre. Exemple 42 2.4-diphénylthiophène-5-acétate d'éthyle (a) On prépare le 3-benzoyl-5-oxo-4-phénylvalérate d'éthyle par le procédé de l'exemple l(b) en utilisant le 15 p-benzoyl-§-bromopropionate d'éthyle et la pyrrolidino-énamine du phénylacétaldéhyde (c'est-à-dire le 2-(l'-pyrrolidino)styrène). (b) La cyclisation du 3-benzoyl-5-oxo-4-phénylvalérate d'éthyle en solution chloroformique avec de l'acide chlorhydrique et de l'hydrogène sulfuré selon le procédé de l'exemple 28 donne 20 le thiophène-ester du titre. Exemple 45 2.4-diphénylthiophène-5-acétique L'hydrolyse de l'ester de l'exemple 42, à l'aide d'hydroxyde de potassium par le procédé de l'exemple 30 donne l'acide thiophène-25 acétique du titre. Exemple 44 Acide 2.5-diphénylpyrrole-4-acétique L'hydrolyse de l'ester de l'exemple 13(b) avec l'hydroxyde de potassium par le procédé décrit dangi'exemple 30 donne l'acide 3C pyrrole-acétique du titre. Exemple 45 2.5-diphénylfuranne-4-acétate d'éthyle En chauffant le 4,5-diphényl-3-formyl-5-oxo-valérate d'éthyle [préparé par le procédé de l'exemple 13(a)] avec de 35 l'acide sulfurique concentré dans de l'acide acétique cristallisable par le procédé de l'exemple 23, on obtient le furanne-acétate du titre. 69 14616 -27- 2007998 Exemple 46 Acide 2 « 5-diphén.vIfuranne-4-acétique L'hydrolyse de l'ester de l'exemple 45 avec de l'hydroxyde de potassium par le procédé de l'exemple 50 donne l'acide furanne-5 acétique du titre. Exemple 47 2.5-diphénylthiophène-4-acétate d'éthyle . En cyclisant le 4,5-diphényl-3-formyl-5-oxovalérate d'éthyle [préparé par le procédé de l'exemple 15(a)] en solution chlorofor-10 mique avec un mélange d'acide chlorhydrique et d'hydrogène sulfuré selon le procédé de l'exemple 28, on obtient le thiophène-acétate du titre. Exemple 48 Acide 2.5-diphénylthiophène-4-acétique 15 L'hydrolyse de l'ester de l'exemple 47 avec de l'hydroxyde de potassium selon le procédé de l'exemple 30 donne l'acide thio-phène-acétique du titre. Exemple 49 Acide 2.5-diphénylpyrrole-5-propionique 20 (a) La réaction de la morpholino-énamine de la desoxyben- zoïne et du 5-bromo-4-oxo-valérate de méthyle par le procédé de l'exemple 1 (b) donne 1^4,7-dioxo-6,7-diphénylheptoate de méthyle. (b) On hydrolyse le 4,7-dioxo-6,7-diphénylheptoate de méthyle pour obtenir l'acide correspondant, puis on chauffe 25 avec l'acétate d'ammonium dans de l'acide acétique cristallisable pour obtenir l'acide pyrrole-propionique du titre. Exemple 50 2.5-diphénylfuranne-5-propionate de méthyle On cyclise le 4,7-dioxo-6,7-diphénylheptoate de méthyle 30 dans un mélange d'acide acétique cristallisable et d'acide sulfurique concentré par le procédé de 1'exemple^ 25 et l'on obtient le furanne-propionate d'éthyle. Exemple 51 Acide 2.5-diphénylfuranne-5-propionique 35 L'hydrolyse de l'ester de l'exemple 50, en utilisant de l'hydroxyde de potassium par le mode opératoire de l'exemple 30 donne l'acide furanne-propionique du titre. 69 14616 -28- 2007998 Exemple 52 2,3-diphénylthiophène-5-propionate de méthyle En cyclisant le 4,7-dioxo-6,7-diphénylheptoate de méthyle en solution chloroformique à l'aide d'un mélange d'acide chlorhy-5 drique/d'hydrogène sulfuré selon le procédé de l'exemple 28, on obtient le thiophène propionate du titre. Exemple 53 Acide 2.5-diphénylthiophène-5-propionique L'hydrolyse de l'ester de l'exemple 52 en utilisant de 10 l'hydroxyde de potassium par le mode .opératoire décrit dans l'exemple 30 donne l'acide thiophène-propionique du titre. Exemple 54 Acide 5-(p-aminophényl)-2-phénylpyrrole-3-acétique On réduit le composé £-nitré correspondant de l'exemple 1 15 à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur de palladium sur charbon pour obtenir l'acide pyrrole-acétique du titre. Exemple 55 Acide af2. 5-di-(p°chlorophényl)pyrrol-3-yll-a:-méthylacétique On prépare le composé du titre de façon similaire à celle 20 décrite dans l'exemple 17 sauf que l'on utilise le méthyl-malonate de diéthyle pour la réaction de Michaël, au lieu du malonate de diéthyle. Exemple 56 2.5-di-(p-chlorophénvl)furanne-5-acétamide 25 On transforme l'acide furanne-acétique de l'exemple 22 en chlorure d'acide par traitement avec du chlorure de thionyle. Un traitement subséquent avec l'ammoniac donne l'amide du titre. Exemple 57 Acide 2.5-di-(p-chlorophényl)furanne-5-acéthydroxamique 30 On estérifie l'acide furanne-acétique de l'exemple 22 à l'aide d'acide chlorhydrique dans l'alcool éthylique, et l'on traite ensuite l'ester avec l'hydroxylamine pour obtenir l'acide hydroxamiquo du titre.. Exemple 58 35 Acide 2.5-diphényl-4-méthylpyrrole-3-acétique (a) On prépare le 1,2-dibenzoyl-l-méthyléthylène en ajoutant goutte à goutte du dichlorure de mésaconyle à un mélange de 69 14616 -29- 2007998 benzène et de chlorure d'aluminium en poudre fine tout en agitant et en chauffant jusqu'à 60°C. On chauffe ensuite la solution à 70°C. durant un^demi-heure puis on la verse dans un mélange de glace et d'acide chlorhydrique concentré. On extrait le mélange 5 à l'aide de chlorure de méthylène, et on lave l'extrait avec de l'acide chlorhydrique dilué et avec de l'eau. On déshydrate sur sulfate de magnésium, et l'on évapore pour obtenir l'éthylène substitué. (b) On prépare 1'ap-dibensoylpropylmalonate de diéthyle 10 par le procédé de l'exemple 17(a) en utilisant le 1,2-dibenzoyl- 1-méthyléthylène, le malonate de diéthyle, la pipéridine et l'alcool éthylique. (c) On prépare l'acide ag-dibenzoylpropylmalonique par le procédé de l'exemple 17(h) en utilisant le diester de la 15 partie (b) et une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. (d) On prépare l'acide 3,4-dibenzoylvalérique mr le procédé de l'exemple 17(c) en utilisant le diacide d© la partie (c) et du diméthylformamide. (e) On prépare l'acide pyrrole-acétique du titre par 20 le procédé de l'exemple 17(d) en utilisant l'acide valérique de la partie (d), l'acétate d'ammonium et de l'aoide acétique cristallisable. Exemple 59 Acide 2.5-di- ( p-chlorophényl)-N-phénylpyrrole-5-scétique 25 On chauffe au reflux durant une heure en utilisant un t séparateur d'eau de Dean et Stark, un mélange de 5,56 g du dicéto-acide de l'exemple 17(c), 1,86 g d'aniline, et 50 mg d'acide p-toluènesulfonique dans 50 ml de toluène. On refroidit ensuite le mélange et l'on sépare par filtration le solide que l'on 30 sèche pour obtenir 4,0 g de l'acide pyrrole-acétique du titre. (Trouvé : C, 68,1 ; H, 4,1 ; N, 3,4 ; C^^H^^ClgNOg demande C, 68,2 ; H, 4,3 î N, 3,3 *). De façoiyfeimilaire, les aminés suivantes donnent les produits indiqués : 69 14616 -30- 2007998 io 15 Aminé p-chloroaniline Produit m-trifluoromé thylaniline j>-mé thosy aniline 25 30 35 Acide 1,2,5-tri-(p-chlorophényl)-pyrrole-3-acétique. Acide 2,5-di- (js-chlorophényl)-N-(m-trifluorométhylphényl)pyrrole-3-acétique. Acide 2,5-di-(£-chlorophényl)-N™ (£-méthoxyphényl)pyrrole-3-acétique• Acide 2,5-di-(]>-chlorophényl)-N-(]>-tolyl)pyrrole-3-acé tique Acide 2,5-di-(£-chlorophéayl)-N-C p-nitrophényl)pyrrole-3»acétique Acide 2,5-di-(g-chlorophényl)-N-( g-timé thylaminophéuyl) pîrrpole-3-» acétique. Acide 2,5-di-(]>-chlorophényl)-N- {pyrid-4-yl)pyrrole-3-acétique• Acide N-benzyl-2,5-ài-Cj^efelorc-phényl) pyrrole-3-acétique. Acide H-cyclohexyl-2,5-di» (jj-chlo-rophényl)pyrrole-3-acétique. Exemple 60 Acide 2.5-di-Cp-ehlorophémrl)-l-méthylpyrrole-5-acétique On chauffe au reflux durant une heure et demie un mélange de 5,0 g d'acide 3,4-di-(j>-chlorobenzoyl)butyrique, 2,5 g de chlorure de xaéthylammonium, 2,5 g d'acétate de sodium, et 25 ml d5acide acétique cristallisable, et l'on sépare par filtration le chlorure de sodium après refroidissement du mélange. On verse le filtrat dans 200 ml d'eau, et, après avoir séparé par filtration le solide, l'avoir séché et recristallisé dans le benzène, on obtient 2,0 g du composé indiqué en titre. (Trouvé : C, 63,6 ; H, 4,15 î N, 3,9 ; CX9H15C12II02 demande c» 63,35ï H, 4,2 ; ÏJ, 3,9 fi). Exemple 61 Acide N- (p-chlorobenzoyl)-2.5-di-(p-fluorophényl)pyrrole-3-aoétique (a) On traite une solution d'acide 2,5-di-(j>-fluorophényl) pyrrole-3.-acétique dans le tétrahydrofuranne, avec du cyclohexyl- j>-toluidine £-nitroaniline 2-diméthylaminoaniline 4-aminopyridine Benzylsmine 20 Cyclohesylamine 69 14616 -31- 2007998 10 15 carbodiimide pour obtenir l'anhydride correspondant. La réaction de cet anhydride avec l'alcool tertio-butylique en présence de chlorure de zinc donne le 2,5-di-(£-fluorophényl)-pyrrole-3-acétate de tèrtio-butyle. (b) On transforme l'ester tertio-butylique de la partie (a) en soi)&érivé de métal alcalin, et l'on traite ensuite par le chlorure de £-chlorobenzoyle pour obtenir le N-(^-chlorobenzoyl)-2,5-di-(^-fluorophényl)-pyrrole-3-acétate de tertiobutyle. (c) On chauffe l'ester de la partie (b) Jusqu'à 200°C. avec une poudre de plaque poreuse pour obtenir l'acide indiqué dans le titre. De façon similaire, les halogénures d'acide suivants donnent les produits indiqués : Halogénure d'acide Produit Chlorure d'acétyle Chlorure de cyclohexylcarbonyle 20 Chlorure de phénylacétyle Chlorure de benzoyle 25 Chlorure de j^-méthylbenzoyle Chlorure de j^-méthoxybenzoyle 30 Chlorure de ^-nitrobenzoyle Chlorure de 2-diméthylaminoben-zoyle 35 Chlorure de m-trifluorométhylben-zoyle Acide N-acétyl-2,5-di- (]>-fluorophényl)pyrrole-3-acétique• Acide N-cyclohexylcarbonyl-2,5- di- (^-fluorophényl) pyrrole-acétique. Acide N-phénylacétyl-2,5-di- (£-fluorophényl)pyrrole-3-acétique. Acide N-benzoyl-2 f 5-di-(£-fluorophényl )pyrrole-3-acétique. Acide N- (£-méthylbenz oyl)-2,5-di-(£—fluorophényl)pyrrole—3— * acétique. Acide N-(£-méthoxybenzoyl)-2,5-di-( j>-fluorophényl)pyrrole-3-acé-tique. Acide N-(£-nitrobenzoyl)-2,5-di-(]>-fluorophényl)pyrrole-3-acétique. Acide N-(£-diméthylaminobenzoyl)-2,5-di-(£-fluorophényl)pyrrole-3-acétique. Acide N-(m-trifluorométhylben-zoyl)-2,5-di-(£-fluor ophényl) pyrrole-3-acétique• 69 14616 -32. 2007998 Produit Acide N- ( 1 '-naphtoyl) -2,5-di- (2>-f luorophényl) pyrrole-3-acétique. Acide N- ( 21-furoyl)-2,5-di-(£-fluoro-phényl)pyrrole-3-acétique• Acide N-(2'-thénoyl)-2,5-di-(]>-fluoro-phényl)pyrrole-3-acétique• Acide N-(41-pyridylcarbonyl)-2,5-di- (£-f luor ophényl) pyrrole-acétique. Acide lî-(21 -pyrrylcarbonyl)-2,5-di- (£-f luor ophényl) pyrrole-acétique . 15 Exemple 62 Acide N-(p-aminobenzoyl)-2.5-di-(p-fluorophényl)pyrrole-5-acétique. On réduit le composé j3-nitré de l'exemple 61 avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au palladium sur charbon, pour obtenir l'acide pyrrole-acétique du titre. 20 Dans l'évaluation pharmacologique des propriétés des composés de la présente invention, on vérifie les effets in vivo des composés dans le mode opératoire de Winter et ses Collaborateurs, dans Proc. Soc. Biol. Med., 111. 544 (1962) et Buttle et ses Collaborateurs dans Nature, 179. 629 (1957). 25 Les composés de formule générale I, lorsqu'ils sont ad ministrés par voie orale dans le mode opératoire d'essai ci-dessus à la dose 'de 10 à 250 mg par kg selon le composé en question, font généralement preuve d'une activité anti-inflammatoire. (Suite) Halogénure d'acide Chlorure de 1-naphtoyle 5 Chlorure de 2-furoyle Chlorure de 2-thénoyle Chlorure de 4-pyridylcarbonyle 10 Chlorure de 2-pyrrylcarbonyle 69 14616 -33- 2007998 On obtient une bonne activité avec l'acide 2,5-di-(£-fluoro-phényl) pyrrole-3-acétique, 1'acide 2,5-di-(]>-mé thoxyphényl)furanne-3-acétique, l'acide 2,5-diphénylpyrrole-3-âeétique, l'acide 2,5-diphénylfuranne-3-acétique, l'acide 2,5-di-(^-chlorophényl)-5 pyrrole-3-acétique et l'acide 2,5-di- (ja-chlorophényl)furanne-3-acétique comme le montre la tableau suivant qui présente le fo d'inhibition de l'oedème de la patte arrière de rat, ainsi que la dose soumise à essai : Composé Dose mg/kg % diinhibition 10 acide 2,5-di(£-fluorophényl)pyrrole- 3-acétique 10 70 acide 2,5-âi-(p-méthoxyphényl)furanne- 3-acétique 50 35 acide 2,5-diphénylpyrrole-3-acétique 20 53 15 acide 2,5-diphénylfuranne-3-acétique 20 40 acide 2,5-di-(jo-chlorophényl)pyrrole- 3-acétique 30 43 acide 2,5-di-(£-chlorcphényl)furanne- 3-acétique 20 - 55 20 Exemple 63 Acide 2,5-di-(p-fluorophényl)pyrrole-3-acétique 125 Eg Lactose U£0 mg Stéarate de magnésium 5 sag On fabrique des capsules du mélange ci-dessus en méXsagaaat 25 soigneusement ensemble des charges des ingrédients ci-des^uâ' en versant le mélange dans des capsules de gélatine dure (250 ag). Exemple 64 Acide 2,5-diphénylpyrrole-3-acétique 125 ag Lactose 100 mg 30 "Avicel" 30 mg Amidon de maïs séché * 40 mg Stéarate de magnésium _5 œg On prépare les comprimés de la composition ci-dessus sa broyant l'ingrédient actif jusqu'à une dimension particulaire de 35 0,37 mm, en tamisant à travers un tamis de 0,37 mm d'ouverture de maille, en mélangeant la matière broyée avec les autres composants et en comprimant le mélange pour former des comprimés. 69 14616 -34- 2007998 - RMENDIOAOÎIOlSiS - 1) Un composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule générale s où S est un atome d'hydrogène ou de soufre ou -ÏÏY- ; Ar et Ar^ sont des radicaux aryle ou hétéroaryle qui peuvent être identiques 10 ou différents ;R est un radical d'acide aliphatique contenant 2 à 6 atomes de carbone ou un de ses dérivés ; Y est un atome d'hydrogène ou uii radical alkyle, cycloalkyle, aralkyle» aryle ou hétéroaryle qui peut être substitué, ou un radical acyle ; et Z est un atome d8hydrogène ou un radical alkyle. 15 2) Composé caractérisé en ce qu'il répond à la formule i 20 où X est un atome d8 oxygène ou de soufre ou -HH- j Ar ®t Ar ^ sont des radicaux aryle ou hétéroaryle qui peuvent être identiques ou différents et R est/radical d'acide aliphatique contenant 2 à 6 atomes de carbone ou un de ses dérivés. 3) Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que 'j 25 Ar et Ar' sont des radicaux phényle non substitué ou phényle substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro, diméthylamino ou trifluorométhyle, et R est un reste d'acide acétique ou n-propionique ou un de ses dérivés. 4) Composé selon la revendication 2, caractérisé en de que «j Ar et Ar sont des radicaux phényle non substitué ou phényle 69 14616 35- 2007998 substitué par un atome d'halogène aux positions 2 et 5» et R est un reste d'acide acétique ou n-propionique fixé en position 3. 5) Un composé choisi dans la classe consistant en : l'acide 2,5-diphénylpyrrole-3-acétique ; 5 l'acide 2,5-di-(m-trifluorométhylphényl)pyrrole-3-acétique ; l'acide 5-(£-chlorophényl)-2-phénylpyrrole-3-acétique ; l'acide 2-(g_-chlorophényl)-5-phénylpyrrole-3-acétique ; l'acide 2,5-diphénylpyrrole-3-propionique ; l'acide 2,5-di-(£-chlorophényl)pyrrole-3-acétique ; 10 l'acide 2,5-di-(]3-fluorophényl) pyrr ole-3-acétique ; l'acide 2,5-di-(|>-méthoxyphényl)pyrrole-3-acé tique ; l'acide 2,5-di-(£-tolyl)pyrrole-3-acétique ; l'acide 2,5-diphénylfuranne-3-acétique ; le 2,5-diphénylfuranne-3-acétate de méthyle ; 15 l'acide 2,5-di-(]a-chlorophényl)furanne~3-acétique ; le 2,5-di-(£-chlorophényl)furanne-3-aeétate de méthyle ; l'acide 2,5-di-(£-fluorophényl)furanne-3'-acétique ; le 2,5-di- (ja-f luor ophényl) furanne-3-acétate de méthyle ; l'acide 2,5-di-(m-trifluorométhylphényl)furanne-3-acétique ; 20 le 2,5-di-(m-trifluorométhylphényl)furanne-3-acétate de méthyle ; l'acide 2,5-di-(£-méthoxyphényl)furanne-3-acétique ; le 2,5-di-(jD-méthoxyphényl)furanne-3-acétate de méthyle ; l'acide 2,5-di-(£-méthylphényl)furanne-3-acétique ; le 2,5-di-(£-méthylphényl)furanne-3-acétate de méthyle ; 25 l'acide 2-phényl-5-(jo-chlorophényl)furanne-3-acétique ; le 2-phényl-g-(jD-chlorophényl)furanne-3-acétate de méthyle ; l'acide 5-phény1-2-(£-chlorophényl)furanne-3-acétique ; le 5-phény1-2-(£-chlorophényl)furanne-3-acétate de méthyle ; l'acide 0-(2,5-diphénylfur-3-yl)propionique ; 30 le p-(2,5-diphénylfur-3-yl)propionate de méthyle ; l'acide 2,5-diphénylthiophène-3-acétique ; l'acide 2,5-di-(]3-chlor ophényl) thiophène-3-acé tique ; le 2,5-di-(£-chlorophényl)thiophène-3-acétate de méthyle ; l'acide 2,5-di-(£-fluorophényl)thiophène-3-acétique ; 35 le 2,5-di-(£-fluorophényl)thiophène-3-acétate de méthyle ; l'acide 2,5-di-(m-trifluorométhylphényl)thiophène-3-acétique ; le 2,5-di-(m-trifluorométhylphényl)thiophène-3-acétate de méthyle; 69 14616 -56- 2007998 l'acide 2,5-di-(£-méthoxyphényl)thiophène-3-acétique ; "Le/2., 5-di- (£-méthozyphényl) thiophène-3-acétate de méthyle ; l'acide 2,5-di-(£-méthylphényl)thiophène-3-acétique ; le 2»5-di-(£-méthylphényl)thiophène-3-acétate de méthyle ; 5 l'acide 2-phényl-5-(£-chlorophényl)thiophène-3-acétique ; le 2-phényl-5-(£-chlorophényl)thiophène-3-acétate de méthyle ; l'acide 5-phényl-2-(£-chlorophényl)thiophène-3-acétique ; le 5-phényl-2- (jD-chlorophényl) thiophène-3-acétate de méthyle ; l'acide p-(2»5-diphénylthièn-3-yl)propionique ; 10 le p-(2,5-diphénylthièn-3-yl)propionate de méthyle y l'acide 2,5-di-(^-diraéthylaminophényl)pyrrole-3-acétique ; l'acide 5-(jD-nitrophényl)-2-phénylpyrrole-3-acétique ; l'acide 5-(napht-1-yl)-2-phénylpyrrole-3-acétique ; l'acide 5-(napht-2-yl)-2-phénylpyrrole-3-acétique » 15 l'acide 5-(fur-3-yl)-2-phénylpyrrole-3-acétique ; l'acide 2-phényl-5-(thièn-3-yl)pyrrole-3-acétique ; l'acide 2-phényl-5-(pyrid-2-yl)pyrrole-3-acétique ; l'acide 2-phényl-5-(pyrid-3-yl)pyrrole-3-acétique ; l'acide 2-phényl-5-(pyrid-4-yl)pyrrole-3-acétique ; 20 l'acide 2,5-di-(fur-2-yl)pyrrole-3-acétique ; l'acide 2,5-di-(thièn-2-yl)pyrrole-3-acétique. 6) Un composé choisi dans la classe consistant en î l'acide 5-(£-aminophényl)-2-phénylpyrrole-3-acétique ; l'acide a-[2,5-di-(£-chlorophényl)pyrrol-3-yl]-a-méthyl8cétique ; 25 l'acide 2,5-di-(£-chlorophényl)-1-phénylpyrrole-3-acétique ; 1'acide 1,2,5-tri-(£-chlorophényl)pyrrole-3-acétique ; l'acide 2,5-di- (jo-chlorophényl) -1 - (m-trif luorométhylphényl) pyrrole-3-acétique ; l'acide 2,5-di-(£-chlorophényl)-1-(£-méthoxyphényl)pyrrole-30 3-acétique ; 1'acide 2,5-di-(£-chlorophényl)-1-(£-méthylphényl)pyrrole-3-acétique ; 1'acide 2,5-di-(£-chlorophényl)-1-(£-nitrophényl)pyrrole-3-acétique ; 1'acide 2,5-di-(£-chlorophényl)-1-(£-diméthylaminophényl)pyrrole-35 3-acétique ; l'acide 2,5-di-(£-chlorophényl)-1-(pyrid-4-yl)pyrrole-3-acétique j l'acide 2,5-di-(£-chlorophényl)-1-benzylpyrrole-3-acétique ; 69 14616 --37- 2007998 l'acide 2,5-di-(£-chlorophényl)-1-cyclohexylpyrrole-3-acétique ; l'acide 2,5-di-(£-chlorophényl)-1-méthylpyrrole-3-acétique 5 l'acide 1-(£-chlorobenzoyl)-2,5-di-(£-fluorophényl)pyrrole-3-acétique ; le 1 - (£-chloro*benzoyl) -2,5-di- (£-fluorophényl)pyrrole-3-acétate de t-butyle ; le 2,5-di-(£-fluorophényl)pyrrole-3-acétate de t-butyle. 7) Procédé de préparation d'un composé de formule générale 10 Av* R (où X est un atome d'oxygène ou de soufre ou -Nï-, Ar et Ar^ sont des radicaux aryle ou hétéroaryle,. peuvent être identiques ou différentsj R est un radical aliphatique contenant 2 à 6 15 atomes de carbone ou. un de ses dérivés ; Y est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle, aryle ou hétéroaryle qui peut être substitué ou un radical acyle ; et Z est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle) caractérisé en ce que l'on cyclise un précurseur du noyau furanne, thiophène ou pyr-20 rôle avec introduction simultanée de 1'hétéro-atome. 8) Procédé pour la préparation d'un composé de formule générale : A" 25 (où X est un atome d'oxygène ou de soufre ou -13H-, Ar et Ar^ sont des radicaux aryle ou hétéroaryle qui peuvent être identiques ou différents et R est un radical d'acide aliphatiqu§6ontenant 2 à 6 atomes de carbone ou un de ses dérivés), caractérisé en ce 30 qu'on cyclise un précurseur du noyau furanne, thiophène ou pyrrole avec introduction simultanée de 1*hétéro-atome. 9) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le précurseur est un composé ayant la formule générale : 146-16 -38- 2007998 i l — C— CH -— CH— C~ II il O O où le radical Ar est un substituant sur l'un des atomes de car- •j bone} le radical Ar sur un autre atome de carbone, le radical R sur un troisième atome de carbone et uîi atome d'hydrogène •] est fixé sur un quatrième atome de carbone ; R étant identique à R ou étant un radical pouvant être transformé en R. 10) Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le composé de formule générale : - c- CH- CH-C-u u o o est préparé par réaction d'une énamine avec un 1-halogéno-2-céto-éthane. 11) Procédé selon-la revendication 8 pour la préparation d'un pyrrole, caractérisé par le fait que l'on chauffe le composé de formule générale : -C-CH — eu — c- . " i o o en présence d8ammoniac ou d'urée. 12) Procédé selon la revendication 8 pour la préparation d'un furanne ou d'un thiophène, caractérisé en ce qu'on chauffe le composé de formule générale : t i -C-CU-CH-C- ii « o O avec un agent de déshydratation et de cyclisation pextr donner le furanne ou avec un agent de déshydratation et de cyclisation donnant du soufre pour donner le thiophène. 69 14616 -39- 2007998 13) Procédé selon la revendication 11 ou la revendication a ester 12, caractérisé en ce que R est un reste/dlacide aliphatique qui, si on le désire, est hydrolysé après la cyclisation pour donner le reste acide. 14) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu*on soumet un composé de formule générale : A (où Ar, Ar et X sont comme défini dans la revendication 2) à une 10 réaction de Reimer-Tiemann par traitement avec du chloroforme et une substance alcaline caustique, pour introduire un groupe formyle qui est ensuite transformé de façon connu§4sn le groupe R voulu. 15) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce 15 qu'on fait réagir un composé de formule générale : 1 ^ ^ (où Ar, Ar et X sont comme défini à la revendication 2) à des températures inférieures à la température ambiante avec l'acide 20 cyanhydrique dans un solvant inerte qui est saturé, ou quasi-saturé, d'un hydracide halogéné et l'on transforme le groupe aldéhyde formé en groupe acide correspondant en opérant de façon connue, ou bien l'on transforme ce groupe aldéhyde en groupe acide homologue correspondant, par la réaction d'Arndt-25 Eistert. 16) Procédé pour la préparation d'un composé de formule générale : O h- 69 14616 2007998 10 i (où X est un atome d'oxygène ou de soufre ou -NH-j Ar et Ar sont les radicaux aryle ou hétéroaryle qui peuvent être identiques ou différents et R est un radical d'acide aliphatique contenant 2 à 6 atomes de carbone), caractérisé en ce qu'on hydrolyse l'ester ou nitrile correspondant. 17) Procédé pour Impréparation d'un composé de formule générale (où X est un atome d'oxygène ou de soufre ou -NH- ; Ar et Ar^ sont les radicaux aryle ou hétéroaryle qui peuvent être identiques ou différents, et R est un radical amide aliphatique contenant 2 à 6 atomes de carbone), caractérisé en ce qu'on hydrolyse le 15 nitrile correspondant. 18) Procédé pour la préparation d'un composé de formule générale : 3: 20 ^ R (où X est un atome d'oxygène ou d.e soufre, ou -NH-, Ar et Ar1 sont des radicaux aryle ou hétéroaryle qui peuvent être identiques ou différents et R est un radical ester d'acide aliphatique contenant.2 à 6 atomes de carbone dans le reste acide), carac-25 térisé en ce qu'on estérifie l'acide correspondant. 19) Procédé pour la préparation d'un composé de formule générale : A* SX 30 (où X est un atome d'oxygène ou de soufre ou -NH- ; Ar et Ar^ sont des radicaux aryle ou hétéroaryle qui peuvent être identiques ou différents et R est un radical d'acide aliphatique contenant 69 14616 -4i- 2007998 10 2 à 6 atomes de carbone sous la forme de l'acide îiydjf®a:am.iqtts- dé-rivéi caractérisé en ce qu'on fait réagir l'ester d*aoiâe correspondant avec 1'frydroxylamine. 20) Un composé préparé par un procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 19. 21) Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le précurseur1 est un composé de formule générale : -Ç-CH-CH-C- O O 1 1 (où les radicaux Ar, Ar , R et Z sont les substituants fixés sur les quatre atomes de carbone ; R^ étant identique à R ou étant un radical capable d'être transformé en R). 22) Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce 15 qu'on prépare le composé de formule générale : 1 I - c-CH- CH-C- H II O O par réaction d'une énamine avec un 1-halogéno-2-cétoéthane. 20 23) Procédé selon la revendication 21, pour la préparation d'un composé de formule : 2 R' I 1 A * Av - C- CH- CH-C-Av il (I o o 25 caractérisé en ce qu'on soumet un diaroyléthylène de formule générale : ^ A-V - C - C — cH - C-iW t à une réaction d'addition de Michael en utilisant un ester malo-30 nique de formule : R* CH . (cooEfc); 69 14616 .-42- 2007998 2 où R est un atome d'hydrogène ou.un. radical alkyle inférieur. 24) Procédé selon la revendication 7 pour la préparation d'ion pyrrole, caractérisé en ce qu'on chauffe le composé de formule générale : i i - c— ch— ch- ç- 5 11 o O ° en présence d'ammoniac, d'urée ou d'une aminé primaire 25) Procédé selon la revendication 7 pour la préparation d'un furanne ou d'un thiophène, caractérisé en ce qu'on chauffe 10 le composé de formule générale : t j ~ c- ch-ch-c- II il O o avec un agent de déshydratation et de cyclisation pour obtenir le furanne ou bien un agent de déshydratation et de cyclisation 15 donnant du soufre pour donner le thiophène. 26) Procédé selon la revendication 24 ou la revendication 25, i caractérisé en ce que R est un reste ester d'acide aliphatique qui, si on le désire, est hydrolysé après la cyclisation pour donner le reste acide. 20 27) Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on soumet un composé de formule générale : a kS A 25 (où Ar, Ar , X et Z sont comme défini à la revendication 1) à une réaction de Reimer-ïiemann par traitement avec du chloroforme et une substance alcaline caustique pour introduire un groupe formyle qui est ensuite transformé de façon connue en le groupe voulu R. 28) Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce 30 qu'on fait réagir un composé de formule générale : 69 14616 -43- 2007998 10 4 (où Aï,' Ar , Z et T sont comme défini à la revendication 1), à des températures inférieures à la température ambiante avec l'acide cyanhydrique dans un solvant inerte qui est saturé, ou quasi-saturéj en hydracide halogéné et l'on transforme l'aldéhyde formé en groupe acide correspondant en opérant de façon connue, ou bien on transforme le groupe aldéhyde en groupe homologue correspondant par la réaction de Arndt-Eistert. 29) Procédé pour la préparation d'un composé de formule générale : • JV** X 15 25 n (où Ar, Ar , X et Z sont comme défini à la revendication 1, et R est un radical d'acide aliphatique contenant 2 à 6 atomes de carbone), caractérisé en ce qu'on hydrolyse l'ester ou nitrile correspondant ou bien on enlève un autre groupe protecteur. 30) Procédé pour la préparation d'un composé de formule générale : _ - 20 - r (où Ar, Ar , X et Z sont comme défini à la revendication 1, et R est un radical amide aliphatique contenant 2 à 6 atomes de carbone) caractérisé en ce qu'on hydrolyse le nitrile correspondant. 31) Procédé pour la préparation d'un composé de formule générale : 69 14616 -44- 2007998 a» 1 5 (où. Ar, Ar% X et Z sont comme défini à la revendication 1 et R est un radical ester,, d'acide aliphatique contenant 2 à 6 atomes de carbone dans le reste acide), caractérisé en ce qu'on estéri-fie l'acide correspondant. 32) Procédé pour la préparation d'un composé de formule 10 générale : _. 15 (où Ar, AR1, X et Z sont comme défini à la revendication 1, et R est un radical d'acide aliphatique contenant 2 à 6 atomes de carbone sous la forme de son dérivé acide hydroxamique), caracté-„ - risé en ce qu'on fait réagir l'ester d'acide correspondant avec 1'hydr oxylamine. 20 33) Procédé pour préparer un composé de formule générale : 25 (où X est -JNY-; Ar et Ar1 sont les radicaux aryle ou hétéroaryle qui peuvent être identiques ou différents ; R est un radical d'acide aliphatique contenant 2 à 6 atomes de carbone ou un dçfees dérivés ; Y est un radical alkyle, cycloalkyle, aralkyle, aryle ou hétéroaryle qui peut être substitué, ou un radical acyle, et ' 30 Z est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle), caractérisé en ce qu'on alkyle ou acyle un composé correspondant, dans lequel X est -HH-, si on le désire en protégeant le groupe R avant la réaction d'alkylation ou d'acylation et en enlevant ensuite le groupe protecteur. 69 14616 -45- 2007998 34) Composé préparé selon l'une quelconque des revendications 21 à 33. 35) Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 2 à 5 ; ou 20 en association 5 avec un excipient acceptable du point de vue pharmaceutique. 36) Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 ; 6 ; ou 34 en association avec un excipient acceptable du point de vue pharmaceutique. 37) Procédé pour préparer une composition pharmaceutique, 10 caractérisé en ce qu'on met u#6omposé selon la revendiàation 1 sous une forme convenant pour une administration médicale. 38) Procédé pour la préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on met un composé'selon la revendication 2 sous une forme convenant pour une administration médicale.