FR 2009103 A1 19700130 FR 6916603 A 19690521 69 16603 i 2009103 La présente invention est relative à dé nouveaux composés eMiiiiqu.es,à de nouveaux procédés pour les produire*, ainsi qu'à de ' nouveaux intermédiaires chimiques utilisables dans ces procédés. La présente invention est en particulier relative à de nouveaux composés de la formule : , ^ " COOR^ 10 dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de là 8 atomes*de carbone inclusivement, ou un cation acceptable du point de vue pharmacologique,^ et R^ représente de l'hydrogène ou un alkanoyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement. 15 Le nom systématique du composé de la formule I, dans la quelle R^ et R2 représentent de l'hydrogène, est l'acide 3ot-hydroxy-2p-j/3 (R) -hydroxy-trans-l-octényl7-5-oxo-lcc-cyclopëntana-heptanoîque. Ce nom est compliqué et on préfère désigner par 15(R)-PGE^ le composé de la formule I dans laquelle R^ et R£ sont 20 donc de l'hydrogène. Des exemples d'alkyles de 1 à 8 atomes de carbone sont : méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, oc-tyle et leurs formes isomères. Des exemples d'alkanoyles de 1 à 8 atomes de carbone 25 sont : formyle, acétyle, propionyle, butyryle, valéryle, hexa-noyle, heptanoyle, octanoyle et leurs formes isomères. Des cations acceptables du point de vue pharmacologique, pouvant être utilisés pour R. dans la formule I, sont constitués d* , par la forme cationique d'un métal, de l'ammoniac ou une aminé, 30 ou encore des ions d'ammonium quaternaire. Des cations métalliques particulièrement préférés sont ceux qui dérivent des métaux alcalins, par exemple le lithium, le sodium et le potassium, et des métaux alcalino-terreux, par exemple le magnésium, le calcium, le strontium et le baryum, bien 35 que la forme cationique d'autres métaux, par exemple l'aluminium, le zinc, le fer et l'argent, entrent également dans le cadre de la présente invention. Des cations d'aminés acceptables du point de vue pha^jma- ,V-' BKÛ Or^-" 69 16603 2 2009101 cologique et pouvant être utilisés pour R^ dans la formule I sont ceux qui dérivant, des aminés primaires , secondaires et tertiaires. Des exemples -d.'aminés convenables sont : méthylamine, di-'.méthylaminej; triméthylamine* éthylamine, dibutylamine, triisopro-5 pylamine,. N-méttiylhexylamina, dodécylamine, allylamine, crotyl-amine, cyclopentylamine> dicyclofrexylamine, b'enz y lamine, diben-zylàmine, et-phényléthylamine,- fî-phénylé.thylamine, éthylènediamine, diéthylènetriamine, et les aminés- aliphatiques inférieures, ami- » nés'cycloaliphatiques inférieures et aminés araliphatiques infé-10 rieures du même genre, contenant jusqu'à et y compris 18 atomes-de carbone, ainsi que les aminés hétérocyliquës, telles que : pipéridine, morpholine, pyrrolidine, pipérazine, leurs dérivés alkyliques inférieurs, tels que 1-méthylpipéridine, 4^-ëfehy'lmorpho-line, 1-isopropylpyrrolidine, 2-méthylpyrrolidine, 1,4-diméthyl-15 pipérazine, 2-méthylpipéridine, etc, ainsi que des aminés contér-nant des groupes de solubilisation dans l'eau ou hydrophiles, tels que les mono-, di- et triéthanolamines, l'éthyldiéthanol-amine-, la N-butyléthanolamine, le 2-amino-l-butanol, le 2-amino-2-éthyl-l,3-propaneaiol, le 2-amino-2-méthyl~l-propanolr le tris 20 (hydroxyméthyl)aminométhane, la N-phényléthanolamine, la N-(p-ter-amylphényl)diéthanolamine, la galactaminë, la N-méthylgluca-mine, la N-méthylglucosamine, l'éphédrinë, la phényléphrine, la procaïne, etc. Des exemples de cations d'ammonium quaternaire accepta-25 bles du point de vue pharmacologique et pouvant être utilisés pour R^' dans la formule I sont : tétraméthylammonium,- tétraéthylammo-nium, benzyltr iméthylammonium^ phényléthylammofiium> etc. - ,Le' nouveau composé de l'invention 15(R)-PGE^ (formule I dané•laquélle R^ et R^ désignent de l'hydrogène) ' est d'une struc-30 ture assez semblable à celle du composé naturel formé par la pros- Uhe comparaisôn'de la formule I avec la formule II montre que'lés nouveaux composés de la présente invention diffèrent/ en 5ÂD ORIGINAL^ 69 16603 3 .2009103 structure du PGE^ et de ses esters et sels en ce que dans ces derniers, le fragment hydroxy ou alkanoyloxy"de la chaîne latérale est attaché dans la configuration S, tandis que* dans les nouveaux composés de la formule I de l'invention, ces fragments sont atta-5 . chés dans la configuration R. Voir Nature, 212, 38 (1966) pour line discussion de la stéréochimie du PGE^ naturel. Pour éviter . une confusion ci-après, on désignera le PGE^ par 15 Il y a des différences frappantes et totalement inattendues , • en ce qui concerne les propriétés,entre .les composés nou-ÎO veaux de la formule I de 1*invention et le 15(S)-PGE^ et ses.sels et esters. A titre d'exemple, ces derniers composés sont extrêmement puissants-.pour abaisser la pression sanguine artérielle lors-: qu'on les injecte par voie intraveineuse . Voir, par exemple Horton, Eîîperientia- 21, 113 (1965). Par contre, les composés de la 15 formule I de l'invention ne provoquent qu'un léger abaissement • de la pression sanguine artérielle comparativement aux composés de la formule II, comme on l'a mesuré par exemple sur des rats traités'au pentolinium et anesthésiés (pentobarbital sodium), avec des canules mises en place dans l'aorte et dans le ventricu-20 le droit. A titre d'exemple, le 15(R)-PGE^ n'a que 1% de l'activité du 15(S)-PGE^ au cours de cet essai* "Voir Pike et consort, Proc. Nobel Symposium II, Stockholm (1966); Interscience Publis-hers, New York, pages 161-172 (1967), pour les méthodes de mesure. De.plus, le 15(S)—PGE^ et ses sels et esters sont des 25 antagonistes puissants de la mobilisation , provoquée par l'épi-néph'rine, des acides gras libres. Voir* par exemple, Horton, citation précédente. Par contre, les composés de la formule I de l'invention n'ont qu'une légère activité sous ce rapport. A titre d'exemple, le 15(R)-PGE^ a moins de 1% de l'activité du?15(S)-30 PGE^ sous ce rapport. Il est également connu que le 15(S)-PGE^ et ses sels et esters sont extrêmait puissants pour provoquer une stimulation des muscles lisses, ce "qui est démontré par exemple par des essais sur des lamelles d*iléon de cobaye , de duodénum de lapin et de 35 colon de gerbille. Voir, par exemple, Horton,supra. Ses mêmes composés connus sont également très actifs pour renforcer d'autres agents de. stimulation connus-des fmuscles lisses, par- exemple l'oxytocine et la vasppressine. Pour ces raisons, ces composés 69 16603 2009103 connus de la formule II sont, utiles au lieu ou en combinaison avec des quantités inférieures aux quantités habituelles de ces agents connus de stimulation des muscles lisses, pour empêcher ou lutter contre des saignements utérins atoniques après avorte-5 ment ou accouchement. Voir Bergstrom et consort, Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) et les références citées précédemment. Les nouveaux composés de la formule I de l'invention sont également très actifs comme agents de stimulation des muscles lisses et on peut les utiliser pour les mêmes besoiris que le 10 15(S)-PGE^ et ses sels et esters. Cependant, les nouveaux composés de la formule I sont.supérieurs sous ces rapports à cause de la scissiox^urprenante et inattendue dans leurs activités biologiques. Comme mentionné précédemment,le 15(S)-PGE^ et ses sels et esters sont des dépressifs puissants et empêchent une libération 15 des acides gras libres , et ces influences biologiques se produi-. sent donc lorsque ces composés connus sont employés comme agents de stimulation des muscles lisses. Le composé 15(R)-PGE.. de la Iflfc formule I et ses sels et esters ,par contre, ne montre pas d'activité dépressive importante ou d*inhibition importante de la libé-20 ration des acides gras libres , et de ce fait ils sont de loin plus intéressants comme agents"de stimulation des muscles lisses car ils sont de loin plus spécifiques dans leur action et provoquent beaucoup moins d'effets physiologiques ou d'effets secondaires indésirables. 25 Pour la stimulation des muscles lisses, les nouveaux composés de la formule I de l'invention sont administrés dans le système, par exemple par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, buccale, rectale, intravaginale , et sous la forme de transplantations stériles en vue d'une action prolongée. Pour 30 un effet rapide, en particulier dans les cas d'urgence, la voie intraveineuse est préféréec L'injection intramusculaire constitue également une voie préférée d'administration, en particulier pour venir après une administration intraveineuse initiale. Pour une injection ou une infusion intraveineuse, on pré-35 fère des solutions ou suspensions isotoniques aqueuses stériles. A cet effet, on préfère que R^ dans la formule I soit de l'hydrogène ou un cation acceptable du point de vue pharmacologique, à cause de leur solubilité accrue dans l'eau. Pour une injection 69 16603 2009103, par voie sous-cutanée ou intra-musculaire, on utilise des solutions ou suspensions stériles de l'acide, du sel ou de l'ester dans des milieux aqueux ou non aqueux. On utilise, pour l'administration par voie buccale, des tablettes, dès capsules et des pré-5 parations liquides, telles que des sirops, des élixirs et des solutions simples, avec les véhicules pharmaceutiques habituels. Pour une administration par voie rectale ou vaginale, on utilise des suppositoires préparés de façon connue en.pratique. Pour des implantations dans les tissus, on utilise une tablette stérile ou 10 une capsule en caoutchouc de silicone, ou encore un autre objet contenant la substance ou imprégné de celle-ci; On utilise des doses de l'ordre d'environ 0,002 à environ 10 ,mgr par leg de poids cfe corps par jour, l^dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du patient, ainsi que de la 15 fréquence et de la voie d'administration. Le nouveau composé de la formule I, dans laquelle R^ et R2 représentent de l'hydrogène, à savoir le 15(R)-PGE^ ,est préparé par hydrolyse du 15(R)-formiate correspondant, c'est-à-dire un:composé de la formule : 20 COOH III 25 On prépare ce nouveau 15-formiate de 15(R)-PGE^ en main tenant le 15(S)-PGE^ dans de l'acide formique tamponné avec un formiate de métal alcalin, à une température de l'ordre de 10 à 50°C, jusqu'à ce qu'une quantité importante du 15(S)-PGE^ ait été transformée en le 15-formiate. On obtient ainsi un mélange du 15-30 formiate de 15(R)-PGE^ de la formule III et du 15-formiate de 15 (S)-PGE^ correspondant. La formule de structure de ce dernier composé est : > H 35 COOH IV jjq ^ ■ " * OCHO Ces deux nouveaux 15-formiates,15(R)- et 15 (S) ,sont sé» ORIGNAL \ 69 16603 6 2009103 pares par des procédés connus, par exemple par chromatographie . On peut réhydrolyser le nouveau 15-formiate de 15(S)-PGEj- en 15(S)-PGE^ ,que l'on peut alors transformer comme précédemment en un mélange des 15-formiates de 15(R) • et de 15 (S) . De la sorte, 5 le rendement de 15(R)-PGE^ à partir du 15(S)-PGE^ est accru. Du reste, le 15-formiate de ÎSCSJ-PGE^^ ,ses esters et ses sels acceptables du point de vue pharmacologique sont également intéressants pour des besoins pharmacologiques. Ils ont la formule générale : • dans laquelle R^ est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de 15 carbone inclusivement ou un cation acceptable du point de vue .pharmacologique. . • Comme décrit précédemment, le 15(S)'-PGE^ est extrêmement puissant dans la stimulation des muscles lisses et pour abaisser la pression sanguine artérielle du système. En contraste frappant 20 et de façon tout à fait inattendue, les nouveaux 15-formiates de 15(S)-PGE^ (formule V) ont moins d,e 1% de Inactivité de stimulation des muscles lisses du 15(S)-PGE^ , et entre 1 et 10% de l'activité dépressive du 15(S)-PGE^. Il est également connu que le 15(S)-PGË^ est trës actif 25 pour inhiber l'agglomération des plaquettes du sang et la formation de thrombus provoqués par diverses incitations physiques, par exemple une lésion artérielle, ét par diverses incitations biochimiques, par exemple du collagène, du ADP et de la thrombine, ce composé étant également très actif pou'r amener les thrombus à 30 se désagréger, à la fois in vivo et in vitro. Voir, par exemple, Emmons et consort, British Médical Journal, 2, 468 (1967) et Kloeze, Proc. Nobel Symposium II, Stokholm (1966); Interscience Publishers, New York, pages 241-252 (1967). 'Les nouveaux composés de la formule V de l'invention sont 35 également très actifs sous ce rapport. Cependant, comme signalé précédemment, le léîSj-PGE^ est également un agent puissant de stimulation des muscles lisses et un agent dépressif puissant. Ces propriétés biologiques provoquent évidemment des effets gAD ORIGINAL 69 16603 7 2009103 physiologiques indésirables pour le patient durant l'administration de la substance pour empêcher et pour lutter contre la formation des thrombus, ainsi que pour la suppression de ces derniers. De façon surprenante et inattendue, ces effets physiologiques in-5 désirables ne se produisent pas durant l'administration des nouveaux composés de la formule V de l'invëntion utilisés pour le même but. Par conséquent, ces nouveaux composés de la formule V sont intéressants lorsqu'on désire empêcher l'agglomération des pilaquettes, réduire le caractère adhésif de ces plaquettes et 10 supprimer ou empêcher la formation de thrombus cheà les êtres humains, les mammifères, les lapins et les rats. A titre d'exemple, les nouveaux composés de la formule V de l'invention sont intéressants dans le traitement et la prévention de 1 *infarctus du myo-• carde, ainsi que pour traiter et empêcher la thrombose post-opé-15 ratoire , pour promouvoir la compatibilité des greffes vasculaires .après intervention chirurgicale, et pour traiter des états tels que l'athérosclérose, l'artériosclérose, les déficiences de coagulation du sang dus à la lipémie, et d'autres états cliniques dans lesquels l'étiologie sous-jacente est associée à un déséquilibre 20 des lipides ou une hyperlipidémie. Pour les besoins ci-dessus, les nouveaux composés de 1' invention sont administrés dans le système, par exemple par voie intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire, buccale, rectale et sous la forme d'implantations stériles en vue d'une action 25 prolongée. Pour un effet rapide, en particulier dans des cas d'urgence, la voie intraveineuse est préférée. Pour une injection ou infusion intraveineuse, on préfère les solutions ou suspensions isotoniques aqueuses stériles. Pour une injection sous-cutanée ou intramusculaire, on utilise des eo-30 lutions ou suspensions stériles dans des milieux aqueux ou non aqueux. On utilise pour l'administration par voie buccale des tablettes, des capsules et des préparation liquides, telles que des sirops, des élixirs et des solutions simples, avec les véhicules pharmaceutiques habituels. Pour une administration par voie recta-35 le, on utilise des suppositoires préparés de façon connue. Pour des implantations dans les tissus, on utilise une tablette stérile ou une capsule en caoutchouc de silicone, ou encore un autre objet imprégné de la substance ou contenant celle-ci. 69 16603 8 2009103 On utilise des doses de l'ordre d'environ 0,004 à environ 20 mgr par-kg de poids de corps par jour, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du patient, ainsi que de la fréquence et de la voie d'administration. 5 Comme on l'a mentionné , on prépare le 15(R)-PGE^ par hydrolyse du 15(R)-formiate correspondant. Comme on l'a mentionné également, on prépare ce dernier en faisant réagir du 15(S)-PGE^ avec de l'acide formique. Pour cette dernière réaction, l'acide formxque devrait 10 être pratiquement exempt d'eau et d'acides plus puissants que lui. Les acides puissants constituent des impuretés fréquentes dans l'acide formique et il est avantageux d'ajouter une base, de préférence un hydroxyde, un carbonate ou un bicarbonate de métal alcalin, en une quantité suffisante pour transformer une partie de 15 l'acide formique en le formiate de métal alcalin correspondant. En se faisant, on assure que tous les acides quelconques plus puissants que l*acide formique seront neutralisés. Si les acides puissants sont séparés suivant d'autres méthodes, il n'est pas nécessaire de tamponner l'acide formique ue cette manière avant 20 sa réaction avec le 15(S)-PGE^. La réaction de l'acide formique avec le 15(S)-PGE^ est réalisée à une température de l'ordre de 10 à 50°C. A une température plus faible, la production désirée du formiate est anormalement lente. A des températures plus élevées, des réactions 25 secondaires indésirables réduisent la production des formiates désirés. Il est également avantageux d'exclure l'oxygène durant cette réaction, avantageusement par balayage de l'air hors du récipient de réaction par un gaz inerte, par exemple de l'azote, de l'hélium ou de l'argon, et par maintien ensuite d'une légère 30 pression positive de ce gaz dans le récipient durant toute la réaction. Un mélange de 15-formiate de 15(R)-PGE^ et de 15-formiate de 15(S)-PGE^ est produit par cette réaction entre le 15(S)-PGE^ et l'acide formique. Ce mélange de formiates est ensuite hydroly-35 sé directement en le mélange correspondant de 15(S)-PGE^ et de 15 (R)-PGE^ , que l'on sépare ensuite. A titre de variante, le mélange de formiatés est d'abord séparé, puis le 15-formiate de 15(R)-PGE^ est hydrolysé en 15(R)-PGE^. Lorsque le 15(R)-PGE^ 69 16603 9 2009103 est le seul produit désiré, on préfère la première méthode car le 15(S)-PGE^ également produit est alors disponible après la séparation à titre de réactif pour produire une nouvelle quantité du même mélange de formiates R et S. Si le 15-formiate de 15(S)-PGE^ 5 est un produit désiré, on utilisera alors évidemment la seconde méthode. Une séparation du mélange de formiates R et S ou du mélange de 15 (R)-PGE^ et de 15(S)-PGE^ est réalisée par des procédés de séparation connus. Une chromatographie , avantageusement sur 10 gel de silice, est particulièrement intéressante. On préfère un gel de silice lavé à 1*acide pour réduire au minimum la déformy-lation ou d'autres changements moléculaires durant la chromato-graphie. On réalise l'hydrolyse du formiate R ou du mélange de 15 formiates R et S par réaction avec une base sous des conditions modérées. Des bases convenables sont les bicarbonates et carbona^ tes de métaux alcalins. Des hydroxydes de métaux alcalins sont également utilisables mais peuvent provoquer des réactions secondaires indésirables. On utilise, comme solvant, un mélange d'eau 20 et d'une quantité suffisante d'un diluant organique miscible à l'eau pour obtenir une hydrolyse homogène. Des exemples de diluants de ce genre sont les alkanols inférieurs, par exemple le tné-thânol et l'éthanol, et les alkanones inférieures, par exemple ' l'acétone. Il est également avantageux d'exclure l*oxygène comme 25 dans la réaction avec l'acide formique. Pour cette hydrolyse avec une base, on utilisera une température de l'ordre de 10 à 50°C. A des températures plus basses, l'hydrolyse est anormalement lente. A des températures plus élevées, des réactions secondaires indésirables, en particulier avec 30 hydroxydes de métaux alcalins, réduisent la production des produits désirés. Un autre procédé d'hydrolyse emploie une quantité cata-lytique d'un acide sulfonique organique, par exemple de l'acide p-toluènesulfonique ou de l'acide méthanssulfonique, en présence 35 d'un diluant organique, par exemple du méthanol. Les produits désirés sont isolés de l'acide formique et/ ou des mélanges de réaction d'hydrolyse et purifiés par des procédés courants, par exemple par séparation des solvants et des T $AD ORIGINE 69 16603 10 2009103 diluants par évaporation, avec ensuite une extraction et une chromatographie. L'estérification du 15 (R)-PGE^ ou de l'un quelconque de ses diacylates (formule I, R^ = H) ou du formiate de 15(S)-PGE^ 5 (formule V , R^ = H) est réalisée par interréaction de l'acide avec le diazohydrocarbure approprié. A titre d'exemple, lorsqu'on utilise du diazométhane, on produit les esters méthyliques. Une utilisation similaire de diazométhane, de diazobutane et de 1-diazo-2-éthylhexane , par exemple, donne respectivement les es-1C ters diéthylique , butylique.' et 2-éthylhexylique . Une estérification avec des diazohydrocarbures est"réalisée par mélange d'une solution du diazohydrocarbure dans un solvant inerte convenable, de préférence de l'éther diéthylique, avec le réactif de la formule I ou de la formule V, avantageusement 15 dans le même diluant inerte ou dans un diluant inerte différent. Après la réaction d '■ estérif ication , le solvant est séparé par évaporation et laester est purifié, si on le désire, par des procédés courants, de préférence par chromatographie. On préfère que le contact des réactifs acides avec le diazohydrocarbure ne soit 20 pas plus long que nécessaire pour réaliser 1'estérification désirée, cette durée étant de préférence d'environ 1 à environ 10 minutes, pour éviter des changements moléculaires indésirables. Les diazohydrocarbures sont connus en pratique ou peuve être préparés par des procédés connus en pratique. Voir, par exemple, Organic 25 Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., volume 8, pages 389-394 (1954). Un autre procédé d'estérification du fragment carboxyle des réactifs de la formule I ou de la formule V comprend la transformation de l'acide libre en le sel d'argent correspondant,avec 30 ensuite interréaction de ce sel avec un iodure d'alkyle. Des exemples d'iodures convenables sont 1!iodure de méthyle, 1*iodure d 1 d'éthyle, lsiodure de butyle, 1®iodure isobutyle, 1*iodure de bu-tyle tertiaire, etc. On prépare les sels d'argent par des procédés courants, par exemple par dissolution de l'acide dans de l'ammo-35 niac aqueux dilué froid, évaporation de l®excès d'ammoniac à une pression réduite, et ensuite addition de la quantité stoechiomé-trique de nitrate d'argent. La carboxyacylation des deux fragments hydroxy dans le BAD ORIGINAL 11 69 16603 2009103 15(R)-PGE^ et ses esters alkyliques (formule I dans laquelle est l'hydrogène) est réalisée par interréaction du composé hydroxy avec un agent de carboxyacylation, de préférence l'anhydride d'un acide alkanoïque de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement. A titre 5 d'exemple, l'utilisation d'anhydride acétique donne le diacétate correspondant. Une utilisation similaire d'anhydride propionique, d'anhydride isobutyrique et d'anhydride d'acide hexanoïque donne les dicarboxyacylates correspondants. On réalise avantageusement la-carboxyacylation par mélan-10 ge du composé hydroxy et de l'anhydride d'acide, de préférence en présence d'une aminé tertiaire, telle que de la pyridine ou de la triéthylamine. Il faudrait utiliser un excès important de l'anhydride, de préférence environ 10 à environ 10.000 moles d'anhydride par mole du réactif formé par le composé hydroxy. L'excès d' 15 anhydride sert de diluant et de solvant de la réaction. Un diluant organique inerte, par exemple du dioxane, peut également être a-jouté. On préfère utiliser suffisamment d'aminé tertiaire pour neutraliser l'acide carboxylique produit par la réaction, ainsi que tout groupe carboxyle libre quelconque présent dans le réactif 20 hydroxy. On réalise de préférence la réaction de carboxyacylation à une température d'environ 0 à environ 100°C. La durée nécessaire de' réaction dépendra de facteurs , tels que la température de ré-• action et la nature ,de l'anhydride et de l'amine tertiaire . Avec 25 de l'anhydride acétique, de la pyridine et une température de réaction de 25°C, on utilise une durée de réaction de 12 à 24 heures. On isole le produit carboxyacylé du mélange de réaction par des procédés courants. A titre d'exemple,l'excès d'anhydride est décomposé avec de l'eau et le mélange résultant est acidifié 30 et ensuite extrait avec un solvant, tel que de l'éther diéthylique. On récupère le carboxyacylate désiré à partir de l'extrait dans l'éther diéthylique, par évaporation. On purifie alors le carboxyacylate par des procédés courants, avantageusement par chromatographie. 35 Les acides de formule I ou de formule V (R^ = hydrogène) sont transformés en sels acceptables du point de vue pharmacologique par neutralisation avec des quantités appropriées de la base inorganique ou organique correspondante, dont des exemples ORIGINAL 69 16603 " 2009103 correspondent aux cations et aux aminés énuraérés précédemment. Ces transformations sont réalisées par une série de procédés connus en pratique comme intéressants d'une manière générale pour la préparation de sels inorganiques, par exemple d'un métal ou d'ammo-5 nium, de sels d'addition décide aminé , et dé sels d'ammonium quaternaire. Le choix du procédé dépend en partie'des caractéristiques de solubilité du sel particulier•à'préparer. Dans le cas de sels inorganiques, il,convient habituellement de dissoudré l'acide de formule I ou de formule V dans de l'eau contenant la quan-10 tité stoechiomëtrique d'un hydroxyde, carbonate ou bicarbonate correspondant au sel inorganique désiré,, A titre d'exemple, une telle utilisation d'hydroxyde de sodium, de carbonate de sodium ou de bicarbonate de sodium donne une solution du sel de sodium du dérivé d'acide prostanoïque. Une évaporation de l'eau ou l'ad-15 dition d'un solvant miscible à l'eau d'une polarité modérée,par exemple un alkanol inférieur ou une alkanone inférieure, donne le sel inorganique solide si on désire cette forme. Pour produire un sel aminé, on dissout l'acide de formule I ou de formule V dans un solvant convenable d'une polarité 20 modérée ou faible. Des exemples des premiers sont l'éthanol, 1* acétone et l'acétate d'éthyle. Des exemples des seconds sont l1 éther diéthylique et le benzène. On ajoute alors au moins une quantité stoechiométrique de 1*aminé' correspondante au cation ôÊsiré , à cette solution. Si le sel résultant ne précipite pas, 25 on l'obtient habituellement sous forme solide par addition d'un diluant miscible de basse polarité ou par évaporation. Si 1*aminé est relativement volatile, on peut aisément séparer tout excès quelconque par évaporation. On préfère employer des quantités sto-r: echiométriques des aminés les moins volatiles. 30 On' produit des sels dans lesquels le cation est l'ammo nium quaternaire par mélange de l'acide de formule î ou de formule V avec la quantité stoechiométrique dé l'hydroxyde d'ammonium quaternaire correspondant en solution aqueuse, avec ensuite une évaporation de l'eau. 35 - L'invention sera mieux comprise encore grâce aux exemples suivants. ' . EXEMPLE 1 15-formiate de 15(S)-PGE^ et 15-formiate de 15(R)-PGE^ On ajoute une solution de carbonate de sodium (50 mgr) 69 16603' 13 2009103 dans 7,5 ml d'acide formique sec, à 250 mgr de 15(S)-PGE^. On agite ce mélange sous azote à 25°C pendant 2 heures. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite. On ajoute du benzène au résidu et on évapore à nouveau le mélange sous pression rédui-5 te. On chromatographie alors le résidu sur 50 gr de gel de silice (lavé à l'acide jusqu'au pH 4; 100 à 200 mailles U.S.; Mallin-ckrodt Silicar CC-4), en éluant avec 2,5 litres d'un gradient de 25 à 75% d'acétate d'éthyle-mélange d'hexanes isomères (Skelly-solve B), et en récoltant des fractions de lOO ml. 10 On combine les fractions d'éluat 7 et 8 et on les évapo re jusqu'à siccité sous pression réduite pour obtenir 68 mgr de 15-formiate de 15(R)-PGE^. On combine les fractions d'éluat 9, 10 et 11, on les évapore jusqu'à siccité sous pression réduite pour obtenir 99 mgr de 15 15-formiate de 15(S)-PGE^. Le spectre de résonance magnétique nucléaire, enregistré sur un spectrophotomètre Varian A-60 avec une solution de deutérochloroforme avec du tétraméthylsilane comme standard interne, montre des pics à 8,15, 6,1, 5,75, 5,45 et 4,18 cT. 20 Le 15-formiate de 15(R)-PGE^ se déplace légèrement plus rapidement que le 15-formiate de 15(S)-PGE^ sur une plaque de gel de silice en couche mince avec le système solvant A-IX. EXEMPLE 2 15(R)-PGE1 En suivant le procédé de I®exemple 1 mais en combinant 25 et en évaporant les fractions 7 à 11, on obtient 100 mgr d'un mélange de 15-formiate de 15(S)-FGE^ et de 15-formiate de 15(R)-PGE^. On dissout ce mélange dans un mélange de 10 ml de méthanol et de 2,5 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On agite la solution sous azote à 25eC pendant 2 heures et 30 demie. Ensuite, on ajoute 5 ml d'eau et 2 ml d'acide chlorhydri-que IN, puis on sépare le méthanol sous pression réduite» On règle alors le résidu aqueux au pH de 2-3 et on extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits combinés à l'eau, puis on sèche et on évapore. On chromatographie le résidu sur 35 20 gr du même gel de silice que celui utilisé dans l'exemple 1, on élue avec des portions successives de 100 ml de cyclohexane-60% d'acétate d'éthyle, de cyclohexane-80% d'acétate d'éthyle, de cyclohexane à 100%, et d'acétate d'éthyle-5% de méthanol, et on . I BAD 69 16603 W 2009103 récolte des fractions d'éluàt de 15 ml. On combine les fractions 13 à 17 et on évapore jusqu'à siccité pour obtenir 13 mgr de 15 (R)-PGE^ = Le spectre de résonance magnétique nucléaire, enregistré comme dans l'exemple 1, mon-5 tre des pics à 5,7, 5,35 et 4.15 (multiplet) £ . Le spectre de masse (spectromètre de masse Atlas CH-4; source TO-4; tension d' ionisation : 70 ev) est le même que pour le 15 (S)-PGE^. On combine les fractions 23, 24 et 25 et on évapore jusqu'à siccité pour obtenir 47 mgr de 15(S)-PGE^. i 10 EXEMPLE 3 15 (R)-PGE1 On ajoute une solution de bicarbonate de sodium (300 mgr) dans 15 ml d'acide formique (point de fusion de 7,25°C) à 500 mgr de 15(S)-PGE^. On agite le mélange sous azote à 25°C pendant 2 ' heures. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite. 15 On ajoute du benzène au résidu et on évapore à nouveau le mélange sous pression réduite. A ce résidu, on ajoute alors un mélange de 25 ml de méthanol et de 5 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On agite ce mélange sous azote à 25°C pendant 1 heure. Après repos à 5°C pendant 15 heures, on évapore la 20 solution pour obtenir un résidu aqueux que l'on règle au pH de 2-3 et que l'on extrait 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits combinés à lseau, on sèche et on évapore. On chromatographie le résidu sur 100 gr du même gel de silice que celui utilisé dans l'exemple 1, on élue avec 3 litres d'un gra-25 dient de 25 à 100% d'acétate d'éthyle-mélange d'hexanes isomères (Skellysolve B), et on récolte des fractions d'éluat de 100 ml. On combine les fractions 22, 23 et 24 et on évapore pour obtenir 84 mgr de lSfRj-PGE^. On combine les fractions 27 à 33 et on évapore pour ob-30 tenir 259 mgr de 15(s)-PGE^. EXEMPLE 4 Ester méthylique de 15(R)-PGE^ On dissout 2 mgr de 15(R)-PGE^ dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique. On ajouts une solution de diazométhane dans de l'éther diéthylique (environ 200 mgr) et on laisse 35 reposer le mélange à environ 25°C pendant 5 minutes. On évapore alors le mélange de réaction jusquîà siccité pour obtenir l'ester méthylique de 15(R)-PGE^. En suivant le procédé de cet exemple 4 mais en utilisant, ORiginaî ^ 69 16603 15 2009103 au lieu du diazométhane, du diazoéthane, du diazobutane et du 1-diazo-2-éthylhexane, on obtient respectivement les ëstêrs éthylique, butylique et 2-éthylhexylique de 15(R)-PGE^. En outre, en suivant le procédé de cet exemple 4, on 5 transforme le 15-formiate de 15 (S)-PGE^ en les esters méthylique, éthylique, butylique et 2-éthylhexylique correspondants. EXEMPLE 5 llct, 15 (R) -diacétate de 15 (R)-PGE1 On mélange 2 mgr de 15 (R)-PGE^ avec 0,5 ml d'anhydride acétique et 0,5 ml de pyridine, et on laisse reposer*le mélange à 10 25°C pendant 18 heures. On refroidit ensuite le mélange de réaction avec de la glace , on dilue à l'eau et on acidifie avec de 1'acide.chlorhydrique dilué jusqu'au pH de 1. On extrait ce mélange trois fois avec de l'éther diéthylique. On combine les extraits à l'éther diéthylique et on. lave successivement avec de l'acide 15 chlorhydrique dilué, une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et de l'eau. On évapore ensuite l'éther diéthylique pour obtenir le lia,15(R)-diacétate de 15(R)-PGE^, En suivant le procédé de i'exemple 5, mais en remplaçant l'anhydride acétique par l'anhydride propionique, l'anhydride iso-20 buytrique et l'anhydre d'acide hexanoïque, on obtient les dérivés lia,15(R)-dicarboxyacyles correspondants de 15(R)-PGE^, En suivant également le procédé de l'exemple 5 ,les esters méthylique, éthylique, butylique et 2-éthylhexylique de 15(R)-PGE^ sont transformés chacun en le lia,15(R)-diacétate 25 correspondant. EXEMPLE 6 Sel sodique de ÎSCRJ-PGE^^ On dissout 2 mgr de 15(R)-PGE^ dans 3 ml d'eau-éthanol (1/1). On refroidit la solution jusqu'à environ 10°C et on neutralise avec une quantité équivalente d'une solution aqueuse 0,1N 30 d"hydroxyde de sodium. Une évaporation jusqu'à siccité donne le sel sodique de 15(R)-PGE^. En suivant le procédé de l'exemple 6, le 15-formiate de 15(S)-PGE^ et le lia,15(R)-diacétate de 15 (R)-PGE^ sont transformés chacun en le sel sodique correspondant. 35 En suivant également le procédé de l'exemple 6 mais en utilisant de l'hydroxyde de potassium, de l'hydroxyde de calcium, de l'hydroxyde de tétraméthylammonium et de l'hydroxyde dé bén-zyltriméthylammonium, au lieu de l'hydroxyde de sodium, on obtient 69 16603 16 2009103 les sels correspondants de l'5 (R)-PGE^ , de 15-formiate de 15 (S)-PGE^ et de lia,15(R)-diacétate de 15(R) -PGE^. BAD ORIGINAL 69 16603 17 2009103 REVENDICATIONS 1. Un composé de la formule : dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement ou un cation acceptable du point 10 de vue pharmacologique, et R2 représente de l'hydrogène ou un al-kanoyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement. 2, Un composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel R^ et représentent de l'hydrogène. 3. Un composé de la formule : 15 H 20 4. Un composé de la formule : dans laquelle représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement ou un cation acceptable du point de vue pharmacologique. 5. Un composé suivant la revendication 4, dans la formule 30 duquel R^ représente de l'hydrogène. 6. Un procédé de production d'un composé de la formule : H qui comprend les phases suivantes: (1> le mélange de PGE^ avec un mélange d'acide formique et d'un formiate de métal alcalin à une 18 69 16603 . 2009103 température de l'ordre de 10. à 50°C? (2) la séparation des formiates isomères résultants ; et (3)l'hydrolyse du formiate(R) 7 7. Un procédé de production d'un composé de la formule : H dans laquelle -^2— désigne soit la configuration S, soit la configu-10 ration R pour le fragment -OCHO, ce procédé comprenant le mélange de PGE^ avec un mélange d'acide formique et d'un formiaté de métal alcalin à une température de l'ordre de 10 à 50°C.