FR 2007524 A1 19700109 FR 6911972 A 19690417 69 11972 ' 1 2007524 La présente invention a pour objet de nouvelles îT,]tf'-bis-(diphénylalkyl)-alkylènediamines thérapeutiauement précieuses de formelle générale ï H R H .R. IV I I /"3 \c-At -MÎ-B-NH-A„-G/ (I) / Nî. R2" . iU4 dans laquelle R^, R^, R^ et R^ sont des radicaux phényle non substi-10 tués, l'un de ces radicaux.phényle ou deux radicaux phényle placés en vis à vis aux extrémités opposées de la formule pouvant toutefois être substitués une ou deux fois par des groupes alkyle ou alcoxy contenant . 1 à 3 atomes de. carbone, par des groupes hydroxyle ou par des atomes d'halogène ou une fois par un groupe -ÏT(R^)Rg, dans lequel R,- et Rg 15 sont identiques ou différents et représentent des radicaux alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, l'un des symboles R^, et R^ pouvant aussi représenter un radical cycloaliphatique contenant 5à 7 atomes de carbone, et A^ peuvent être identiques ou différents et désignent des chaînes alkyléniques droites ou ramifiées contenant 1 à 20 4 atomes de carbone ou représentent simplement une liaison directe, et B représente une chaîne alkylénique droite ou ramifiée contenant 2 à 4 atomes de carbone, un atome d'hydrogène du groupe CHg médian, dans le cas où B désigne -une chaîne à 3 atomes de carbone, pouvant être éventuellement remplacé par un groupe OH, ainsi que les sels de 25 ces composés formés par addition d'un acide et physiologiquement compatibles. Les nouveaux composés de la formule (I) suivant l'invention et leurs sels formés par addition d'un"acide se distinguent par une forte action ûoronaro-dilatatrice » En œ qui concerne leur activité, 30 ils se sont révélés dans les essais sur les animaux nettement supérieurs à lfaminé connue qu'est la N-[31-phényl-propyl-(2'^-t,1-diphé-nyl-propyl-( 3 )-aminé (désignation abrégée internationale : Prénylamide), dont la constitution est analogue et qui est également active en tant que dilatateur coronarien» 35 L'effet coronaro-dilatateur des nouveaux composés suivant l'invention est extrêmement sélectif et n'est pas amoindri par une composante hypotensive allant de pair. Le mécanisme de l'action coronaire en tant que tel ne correspond pas à une augmentation des ) 1 1972 . 2 : 2007524 ■ " >* ' échanges organiques du coeur, comme cela est admis pqui- d'autres 5 agents cardiaques à; effet similaire„ la'dose efficace ^minimale pour, le chat, permettant d'obtenir encore une augmentation du débit sanguin coronaire, est'seulement, pour les nouvelles substances; de "0,25 mg/kg 5 de poids corporel, -dans le cas de l'administration par voie intraveineuse. Cette valeur minimale de la dose efficace n'est pas atteinte • -par les dilatateurs coronariens connus ,du- commerce-ou n'est atteinte d'une façon approchante que dans quelques cas isolfs. Par administra-10 tion intraduodénale des nouvelles substances, on obtient également . une augmentation de l'irrigation coronaire.. On n'a pas observé d""effets secondaires de nature centrale des substances suivant-1'invention, même lorsqu'elles ont été administrées pendant un temps prolongé0 La supériorité des nouvellesH,]^-bis-(diphénylalkyl)-alkylè-15 nediamines suivant l'invention par rapport à la N- £j5/propyï- (21TJ-Î st — diphényl-propyl-(-3)-aminé connue et de constitution analogue ressort du tableau ci-après, quii , indique les résultats d'essais comparatifs sur des chats ayant un système circulatoire coeur-vaisseaux parfai-temént intact , après administration intraveineuse et intraduodénale 20 des substances à essayer et de 1'aminé susindiquée. L'examen comparatif de l'action sélective sur les vaisseaux des substances coronaro-actives a été effectué par la mesure en continu, die l'irrigation coronaire (irrigation du ventricule gauche) par voie calorimétrique, suivant le procédé décrit dans Naunyn-Schmiedebergs Archiv fur Pharmako-25 logie und experimentelle Pathologie, tome 255 (1966), page 3. BADOB6* - TABLEAU - - Substance - Dose m g/kg 0,250 0,500 1 ,000 2,000 (voie intrave Augmentation maximale du débit coro' naire (?S) Temps jusqu'à l'obtention de la cirbu-. latipn sanguine de commencement (mn) Diminution maximale de la pression sanguine (mm Hg) Temps jusqu'à l'obtention de la pression sanguine de commencement (mn) O -O O ro V o ' "O- w ; CH. CHL. 0Ho • WH. 0Ho, 0Ho, JRH. CH0 • 0Ho. OH ' Ç3/ 82 2 2 2 2 \r\ x 2 HC1 \af I)i chlorhydratede N/N'-bis- £3,3-diphényl-p!*opyl-(1 ) ~|~éthylènediamine 60 120 100 80 ineuse) 7 10 >30 >50 40-50 40-50 60 60 1 4 10 18 nw nïïnj . MÎT . ftff _ /""X c/ K~ C.5 ' -phényl-propyl- ( 21 ) J -1,1 -diphényl-pro- ]' y 1-- ( 3 ) -aminé (substance de comparaison) 0,250. 0,500 1,000 2,000 (voie intrave 0 10 15 25 ineuse) 0 1 8 4 20 25 20 Diminution } de la press: 2 1 1 persistante Lon sanguine wA CH.CH0.NH.CH..0Ho.HH.0Ho.0Ho,CH^^x2H01 wtÊKtr ^ «m» Dichlorhydrate de N- [j5,3~dipJiényl-propyl-(1 )J~ iî ' - ( 2,2-àipbényl-ê th.yl- ( 1 ) )-« thylènediamine 10,000 20,000 (voie intradu 25 40 odénale) 60 85 0 15 0 1 s=/x CH.CH..CH.,.|JH.OH.OH, — ( .U~ [|'-phény1-propy1-(2')]-1,1-diphéhyl-propyl- 1 , (3)-amine. ' (substance de comparaison) 30,000 (yoie intradu 0 tâénalè) 0 0 . 0 u o -~4 69 11972 ♦ ,2007524 Les NfïT'-bis-(diphénylalky Ij)-alkylènediamines "suivant T' invention peuvent être employées telles quelles„ Cependant, con Hes utilise de préférence sous forme de leurs sels formés par addition d'un acide et qui cristallisent. bien. Eventuellement, on peut les employer en 5 mélange avec des excipients solides ou liquides thérapeutiquement acceptables, habituellement utilisés pour préparer des ssdELufions • injectables ou des préparations pharmeutiques administrables par la voie orale, telles que des dragées, pilules ou comprimés. Les nouveaux composés de la formule (I) peuvent être préparés 10 suivant des procédés connus en soi de différentes manières : t ) On fait réagir un dihalogénure d1 alkylène avec ".une d'iphé-nylalkylamine de formule générale : 15 >GH-At-lffl2 (II) r2/ dans laquelle R^, R^ et ont les significations susindiquées, dans un rapport molaire de 1, : 2 à 1 s 4. Il est avantageux d'effectuer la 20 condensation sans accepteur d'acide halogénhydrique, en présence ou en l'absence d'un solvant organique, à la température ambiante ou à une température supérieure. On emploie avantageusement, comme .solvants organiques, les alcools inférieurs. 2) On réduit un compos.é de la formule (I), dans .laquelle 25 toutefois un ou plusieurs des groupes CH^ voisins des atomes . d'azote sont remplacés par des groupes GO. On utilise à cet effet, comme agent de réduction, l:'hydrure de lithium et d'aluminium en un excès d'environ 4 fois la proportion molaire et on effectue la réduction de préférence dans un solvant 30 organique approprié, tel que par exemple l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, en ajoutant goutte à goutte et tout -.en refroidissant la solution de l'amide d'acide à la suspension .de IL-'i^hyiiriire ode lithium et d'aluminium dans le solvant choisi, après oquoi con Sïait bouillir à reflux pendant plusieurs heures le mélange irrationnel. 35 3) On fait réagir un halogénure de diphénylalkylie ode formule générale : ,CH-At-Hal ' ' ' (III) Rg/ 11972 s 200752 4 dans laquelle , R^ et A^ ont les significations susindiquées et Haï représente un atome d'halogène, avec une alkylènediamine de 'formule générale HgN-B-NHg, dans laquelle B a également la signification susindiquée, en présence ou en l'absence d'un solvant organique, 5 tel que l'éthanol par exemple, en chauffant pendant plusieurs heures à la température de reflux du solvant choisi, lorsque la réaction est-effectuée en présence d'un solvant organique, ou à une température comprise entre 50 et 150°C, lorsqu'on opère .sans,solvant. aliphatiques 4) On fait réagir des composés/contenant dans leur molécule {0 deux groupes 00 et au total 2 à 4 atomes de carbone avec une aminé dé la formule (II), dans des conditions réductrices, de préférence en employant le borohydrure de sodium (NaBH^) comme agent réducteur0 On commence par chauffer le mélange du composé cétonique et de 1'aminé à une température d'environ 100 à 1300CÏ on dissout dans un alcool •J5 inférieur l'azométhine qui se forme comme produit intermédiaire au cours de cette réaction, on ajoute à cette solution l'agent réducteur tout en refroidissant et on fait ensuite bouillir à reflux pendant quelques heures le mélange réactionnel ainsi obtenu® 5) On fait réagir un composé de formule générale : 20 R, T *2^ CH-A.J -NH-B-NELj (IV) 25 dans laquelle R^, Rg, A^ et B ont les significations susindiquées, avec un composé contenant un groupe C0 du type *. a./ *NSsSJH-Y-CHO? ^-CO OU CH-Y-CQGH5 30 - .*2 "r- f,:"ëtaht>-,uii groupe alkylëne à chaîne droite ou ramifiée ou repré-—* éfeirtaift une liaison directe, la réduction de l'azométhiné qui se forme iiit-ërmédiairement dans cette réaction peut être effectuée-avec du 35 sodium et de l'alcool, de préférence toutefois avec du borohydrure de sodium,comme agent réducteur, lorsqu'on emploie le -borohydrure de sodium, on effectue avantageusement la réduction comme décrit sous 4) j si par contre la réduction est effectuée avec le.sodium, 69-11972 6 20Q7524 les conditions de travail les plus favorables consistent' à employer' le métal en grand excès et à opérer-à la. température d1 ébullitioii de l'alcool» On peut employer comme alcools pour réaliser cette réaction des alcools inférieurs, dont la molécule contient -2\à 5 5 atomes de carbone. 6) Dans le cas où B dans la formule (i) représente le -groupe —C^-CHOH-CB^-y on fait réagir-une aminé de'-là formule (II) avec l'épichlorhydrine, la condensation pouvant -être effectuée ert-une seule étape, sans isolement du produit intermédiaire.formé, avec ou 10 sans addition d'un accepteur d'halogène et à température élevée. Il est favorable d'opérer de la façon suivante-*' : on ajoute l'épichlorhydrine- goutte à goutte'en un excès d'environ.'4 fois la-quantité molaire de l'aminé, à'température élevée-(ënvirôn 100°C) et on continue ensuite de chauffer le mélange réactionnel pendant plusieurs 15 heures „ ... 7) On réduit un composé de la formule (I)-, dans laauella. toutefois, contrairement'à la formule de constitution indiquée- et aux significations qui sont données pour les symboles -intervenant dans cette formule, il y a dans les chaînes , A^ et B dés liaisons non satu- 20 rées et éventuellement en outre des groupes CO voisins des atomes d'azote,, en employant le . nickel de Raney, des catalyseurs à base de métaux nobles ou l'hydrure de lithium et d'aluminium. lorsqu'il y a simultanément dans la molécule de la substance de départ des groupes carbonylé et des liaisons non saturées, il est nécessaire d'employer. 25 l'hydrure de lithium et d'aluminium pour effectuer là réduction on choisit alors de préférence les mêmes"conditions opératoires que celles indiquées sous 2)« la réduction au moyen du nickel de Raney est par contre 'avantageusement effectuée à. des températures"'comprises entre environ 20 et 100°C et sous une pression d'environ 50 à 100 „30 atmosphères effectives-. ' ■ le traitement subséquent du produit de " la réaction quel, qu'il soit a lieu de la manière habituelle- et n'offre-" aucune diffi-* culte technique. ' ' les nouvelles F,îfl.-bis-(diphéhylaik3rl)-a3iylèhe la préparation des nouveaux composés suivant l'invention est r ' COPY 69 11972 7 2007524 décrite plus en détail ci-après à titre illustratif. Exemple 1 Dichlorhydrate de U",îP-bis—(3»3-diph.ényl-propyl-(l ))-éthy— 5 lènediamine. On chauffe à 110°C 42 g (0,2 mole) de 3,3-diphénylpropyl-àmine ' et on y ajoute goutte à goutte tout en agitant, en 80 minutes, 9,4 g (0,05 mole) de bromure d'éthylène. On ajoute à ce mélange 50 ml d'éthanol et on chauffe ensuite le mélange réactionnel jusqu'à 1Q dissolution complète» On ajoute sous agitation à la solution obtenue 4 g d'hydroxyde de sodium en poudre et on sépare par filtration le bromure de sodium qui a précipité. On évapore ensuite sous pression réduite le solvant, puis on chasse par distillation du résidu obtenu. 1'aminé en excès sous le vide de la pompe à huile. Ensuite, on 15 dissout dans l'éther le résidu débarrassé de 1'aminé en excès et on soumet à une extraction en la secouant avec de l'eau la solution éthérée. On sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium, puis on chasse le solvant par distillation sous vide et on dissout le résidu dans du méthanol,, Après addition d'acide chlorhydrique éthé-20 ré à cette solution, la bouillie de cristaux qui précipite dans le méthanol est séparée par fractions par filtration sous vide, est lavée, séchée et, si nécessaire, est recristallisée dans un mélange de méthanol et de peu d'eau. On obtient du dichlorhydrate de ïr,îP- •» jr bis- (3,3-diphényl-propyl-( T ) -)-éthylènediamine de point de fusion 25 232 - 233°0 (avec brunissement préalable). Rendement : 31 Exemple 2 Dichlorhydrate de ÏT,N'/-(4,4-diphényl-butyl-(2))-éthylènedia- mine. 30 On ajoute goutte à goutte tout en refroidissant une 'solu tion de 22,1 g (0,0465 mole) de lf,IJT-bis-(4|4-diphénylbutyl-(2))-. glycinamide dans 120 ml d'éther absolu à une suspension de 3*8 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans' 280 mi d'éther absolu* On fait ensuite bouillir à reflux le mélange réactionnel pendant 35 6 heures. Après décomposition de lragent réducteur en excès par l'acétate d1éthyle et peu d'eau, les composants minéraux sont séparés par filtration, puis lavés plusieurs fois à l'éther. On rassemble les phases éthérées, on les sèche sur sulfate de sodium et on en chasse * le solvant -par évaporation. Le résidu ainsi obtenu est tout d'abord 69 11972 8 2007524 dissous dans l'alcool droù on le précipite à l'état de phosphate,. La base libérée du précipité par traitement de celui-ci avec de la lessive de soude est ensuite transformée de la façon habituelle en le dichlorhydrate de ÎT,fr,-bis-(4,4-diphényl-butyl-(2))-éthylène-5 diamine,. qui présente, après recristallisation dans le mélange iso- .propanol/éther et dans l'eau, un point de fusion de 230 à 232°0. • Rendement : 20 " En opérant de la manière décrite dans l'exemple précédent," on peut préparer les nouvelles IT,K',-bis-(diphényl-alkyl)-alkylènedia-10 mines suivantes et les isoler sous forme de leurs chlorhydrates qui cristallisent facilement : Dichlorhydrate de Iir-(3,3-diphényl-propyl-(1 ) )-N'-(diphé-nyl-méthyl)-éthylènediamine. F. = 226 à 227°C. 15 Rendement r 26 Dichlorhydrate de N-(diphényl-méthyl)-N1-(3-p-chlorophényl-3-phényl-propyl-(t))-éthylènediamine. F. = 214 à 215°C. Rendement : 18 $. 20 Dichlorhydrate de K,N,-bis-(3-p-ch2orophényl-5-phényl-propyl- (1))-éthylènediamine « F» « 224 à 225°C. Rendement î 17 "A • Trichlorhydrate de N-(3-p-diméthylamino-3-phényl-propyl-25 (1))-N'- ( 3 » 3-diphényl-propyl-(1))-éthylènediamine. F. = 219 à 220°C. Rendement : 58 $ • Dichlorhydrate de N-(3-p-méthyl-phényl^3-phényl-propyl-(1))-N,-(3»3-diphényl-propyl—(1))-éthylènediaminë« 30 . F. = Î96 à 197°C. Rendement : 38 fa • Dichlorhydrate de N-(3-cyclohexyl-3-phényl-propyl-(1))-N'~ (313-diphényl-éthyl-(1))—éthylènediamine . F* = 207 à 209°C . 35 Rendement : 12 $> ■' Exemple 3 Dichlorhydrate de N-(o-chlorophényl-phényl-méthyl)1-(3,3- BAD 11972 ' 9 -2007524 dip.hényl-propyl-( 1 ) )-éthylènediamine. On' ajoute goutte à goutte tout en refroidissant une solution de 23,4 g (0,05 mole) de M-(3,3-diphényl-propyl-(1))-(o-chloro-phényl-phényl-méthylamino)-acétamide dans le tétrahydrofuranne à une 5 suspension de 3,8 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 ml de tétrahydrofuranne o Après avoir fait bouillir à reflux le mélange . réactionnel pendant 5 heures, on décompose avec peu d'eau l'hydrure de lithium et d'aluminium en excès, on sépare par filtration la fraction minérale et on la lave à l'éthanol» On concentre le filtrat, •JO puis on dissout dans l'éthanol le résidu restant, et on l'additionne d'acide chlorhydrique éthéré- On recueille le précipité qui se forme alors et on le fait recristalliser dans le mélange éthanol/éther. Le composé obtenu a un point de fusion de 234 à 2380Co Rendement : '18 io% 15 Exemple 4 Dichlorhydrate de M-('3(3,4-diméthoxy-phényl-3-phényl)-propyl-(1))-N'-(3,3-diphényl-propyl-( 1))-éthylènediamine. On dissout dans 100 ml de tétrahydrofuranne 26,1 g (0,05 mole] 20 de- N-(3,3-diphényl-propyl-(1))-(3,4-diméthoxy-phényl-3-phényl-propyl-(1)-amino)-acétamide et on verse goutte à goutte la solution obtenue, tout en refroidissant, dans une suspension de 3,8 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 ml de tétrahydrofuranne. Après avoir fait bouillir à reflux le mélange réactionnel pendant 5 heures et 25 avoir décomposé ensuite l'hydrure.de lithium et d'aluminium en excès, on filtre et on chasse par distillation le solvant» On dissout le . résidu ainsi obtenu dans de l'éthanol et on précipite le chlorhydrate dans la solution par addition d'acide chlorhydrique éthéré jusqu'à réaction nettement acide„ Après sa séparation et sa recristallisation 30 dans le mélange éthanol/éther, le dichlorhydrate de lî-(3(3,4-dimétho-xy-phényl-3-phényl)-propyl~(l ) ) -H1 - ( 3 ,.3-diphényl-pr opyl- ( 1 ) ^éthylènediamine présente, un point de fusion de ,214 à 215°C. Rendement : 48 ' ' ' • • 35 Exemple 5 ' Dichlorhydrate de lf,Iï,-bis-(3,3-diphényl-propyl-(l ))-2,3-diaminobutane. On chauffe à 120°C pendant 2 heures un mélange de 10,5 g (0,05 mole) de 3,3-diphényl-propylamine et de 2,6 g (0,03 mole) de 11972 10, 2007 5 24- diacétyle..On ajoute ensuite au mélange réactionnel 50 ml de méthanol et on chauffe le tout jusqu'à dissolution de la masse sirupeuse qui se forme tout d'abord» On ajoute par. portionsà-la solution refroidie 5 g de borohydï'ure de sodium tout en agitant, on poursuit l'agita-5 tion pendant 1 heure à la température ambiante et on chauffe ensuite pendant 2 heures à la température de reflux. Au refroidissement, il se sépare de la solution méthanolique" une huile brune. Après décantation de l'huile, on chasse. 3e solvant par évaporation sous vide et on traite le résidu obtenu par un mélange eau/éther. On sépare ensuite 10 la phase éthérée, on la sèche sur carbonate de potassium et'on l'additionne d'acide chlorhydrique éthéré» On sépare par filtration sous vide le précipité qui se forme alors (cristaux légèrement janes) et on le fait recristalliser dans un mélange alcool/éther-. On obtient le dichlorhydrate de ÎT,lT,-bis-(3»3-diphényl-propyl-(1))-2,3-diamino-15 butane de point de fusion 248 à 249°C. A partir de l'huile brune précédemment séparée-par décantation, on peut obtenir de la même manière d'autres fractions du composé de même point de fusion „ Rendement total : 37 20 Exemple 6 Dichlorhydrate de N,Nf-bis-(3,3-diphényl-propyl-(1))-1,3-diamino-propanol(2) » .. On chauffe à une température de 110°C pendant 20 heures un mélange de 22,2 g (0,105 mole) de 3,3-diphényl-propylamine, 3,2 g 25 (0,035 mole) d'épichlorhydrine, 6,9 g (0,05 mole) de carbonate de potassium et 60 ml de n-butanol. Au bout de ce temps, on sépare par filtration le carbonate de potassium et on châsse le solvant par évaporation sous vide. Du résidu ainsi obtenu, on chasse d'abord par distillation sous le vide de la pompe à huile 1'aminé en excès9 puis 30 on reprend le résidu par l'éthanol et on additionne la; solution éthanolique d'acide chlorhydrique éthéré jusqu'à réaction nettement acide. On sépare par filtration les cristaux de dichlorhydrate de U,N'-bis-(3,3-diphényl-propyl-( 1 ) )-t,3.-diaminopropanol(2) qui se forment alors et on les fait recristalliser dans le mélange éthanol/ 35 éther. Point de fusion : 217 à-218°C. Rendement : 15 f°o Exemple 7 Dichlorhydrate de N-(3»3-diphényl-propyl-(1))-N'-(3-cyclohexyl-3-phényl-propyl-( t ) )-éthylènediâmin&". 1 11972 ,1 2007524 On ajoute goutte à goutte et tout en refroidissant une solution de 5,8 g (0,017 mole) de N-(3>3-diphényl-propyl-(1))-(3-cyclohexyl-3-phényl-propyl-( 1))-acétamide dans 65 ml d'éther absolu à une suspension de 1,3 g (0,035 mole) d'hydrure de lithium et 5 d'aluminium dans 75 ml d'éther absolu et on chauffe à reflux pendant 6 heures le mélange réactionnel résultante Après avoir- ajouté peu d'eau pour décomposer l'hydrure de lithium et d'aluminium en excèss on sépare par filtration la matière minérale qu'on lave ensuite à l'éthanolo On chasse du filtrat par évaporation le solvant et on 10 dissout le résidu dans le méthanolo Pour transformer la base en chlorhydrate on ajoute de l'acide chlorhydrique éthéré à la solution méthanolique, on sépare les cristaux qui'se sont déposés et on les fait recristalliser deux fois dans le mélange méthanol/éther» \5 Lé composé obtenu a un point de fusion de 192 à 193°C. Rendement 17 Exemple 8 Dichlorhydrate de N,lT,-bis-(3»3-diphényl-propyl-(l ^-éthylènediamine. 20 On ajoute goutte à goutte tout en refroidissant et tout en agitant constamment une solution de 13,3 g (0,029 mole) de H",ÏT'-bis-(3>3-diphénylpropén ( 2 )y])-glycinamide dans 75 ml de tétrahydrofuranne à une suspension de 2,2 g (0,058 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 75 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe ensuite à reflux 25 le mélange réactionnel pendant 5 heures et on décompose ensuite l'agent réducteur en excès en ajoutant avec précaution de l'eau et en refroidissant avec de la glace0 Après avoir séparé par filtration les fractions minérales qu'on lave à l'éthanol, on évapore le solvant sous vide, on dissout le résidu dans l'éthanol et on ajoute à la 30 solution de l'acide chlorhydrique éthéré pour former un sel» Après quelques heures, le nouveau composé se sépare par cristallisation. Fi s= 230 à 231 °C. Rendement : 18 Exemple 9 35 Dichlorhydrate de N9N' -bis- (3 ,3-diphényl-propyl- ( 1 ))-éthylè- nediamine. . On dissout 2,7 g (0,01 mole) de bromure de 3,3-diphénylpro-pyle ri ans 10 ml dréthanol et on les fait bouillir à reflux pendant '8 heures avec 0,6 g (0,01 mole) d'éthylènediamine. Après avoir ajouté 20 ml de lessive de soude 2N au mélange réactionnel, on le soumet à une extraction par l'éther, on chasse du résidu le solvant et-- 69 11972 2007524 on élimine le produit de départ en excès par évaporation sous le vide de la pompe à huile. On reprend ensuite le résidu par l'éthanol et on acidifie la. solution obtenue avec de l'acide chlorhydrique éthéré. On sépare par filtration sur buchner les cristaux qui ont précipité 5 et on les fait recristalliser dans l'éthanol. On obtient., avec un rendement de 21 %, du dichlorhydrate de N, N' -bis-'( 3,3-diphényl-propyl) -(1))-éthylènê diamine de point de fusion 230 à 231°C. Exemple 1O 10 Dichlorhydrate de N- ( 3,3-diphényl-propyl-(1))-N'-(2,2-diphé- nyl-éthyl-(1))-éthylènediamine. On chauffe pendant 1,5 heure à une température de 120 à 130°C un mélange de 2,5 g (0,01 mole) de N-(3,3-diphényl-propyl-(1))-éthylènediamine et de 1,96 g (0,01 mole) de diphényl-acétaldéhyde. 15 Après le refroidissement, on ajoute 25 ml de méthanol et on agite jusqu'à dissolution. On ajoute ensuite sous agitation au mélange réactionnel» par petites fractions, 1,5 g de borohydrure de sodium, puis on le fait bouillir à reflux pendant 3 heure s « Après avoir ajouté au mélange 40 ml d'acide chlorhydrique 20 2N, on chasse lfalcool par distillation sous vide et on soumet deux fois à une extraction par l'éther la phase aqueuse restante. On alca-linise ensuite avec du carbonate de potassium et on dissout dans l'éthanol la base formée. On précipite le chlorhydrate en ajoutant de l'acide chlorhydrique éthéré à la solution de la base dans l'étha-25. nol et, après avoir séparé le précipité, on le soumet à un.e recristallisation fractionnée. On obtient du dichlorhydrate de lî-(3,3-diphényl-propyl- (1))-N *-(2,2-diphényl-éthyl-(1))-éthylènediamine de point de fusion 206 à 207° C. Rendement : 16 °fo. 30 Exemple 11 ' Dichlorhydrate de N-(3(3 > 4-dihydroxyphényl)-phényl-propyl-(1))-W1 —(3,3-diphényl-propyl-(1})-éthylènediamine. On fait bouillir à reflux en atmosphère d1anhydride carbonique 2 g (0,0039 mole) de N-(3(3,4-diméthoxyphényl-3-phényl-propyl-35 (1 ))-K"'-(3,3-diphényl-propyl-(1 ))-éthylènediamine dans 12 ml d'acide acétique glacial, qui contient 40 d'acide bromhydrique« Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec 50 ml d'eau, est alcalinisé avec du carbonate de potassium et est ensuite soumis deux fois à une extraction par le chloroforme. On sèahe ensuite la 69 11972 " 13 2007524 phase chloroformique sur carbonate de potassium et on chasse" le solvant par évaporation. Après avoir dissous le résidu dans le méthanol, on précipite le dichlorhydrate par addition d'acide chlorhydrique éthéré à la solution méthanolique.- Ce précipité, après sépara-5 tion et recistallisation dans le mélange éthanol/éther^ présente un point de fusion de 182 à 184°C/. Rendement : 32. fa. 11972 t4 2007524 - REVENDICATION - N, N '-Bis-(diphénylalkyl)-alkylènediamine s de formule générale : R ? ? Tî 5 ^C-A, -HÏÏ-B-HH-A^-C ^ dans laquelle R^, R^, R^ et R^ sont des radicaux phényle non substi-10 tués» l'un de ces radicaux phényle ou deux radicaux phényle placés en vis à vis aux extrémités opposées de la formule pouvant toutefois être substitués une ou deux fois par des groupes alkyle ou alcoxy contenant 1 à 3 atomes de carbone, par des groupes hydroxyle ou par des atomes d'halogène ou une fois par un groupe -N(R,-)Rg, dans lequel 15 R^ et Rg sont identiques ou différents et représentent des radicaux alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, l'un des symboles R^, R^, Rj et R^ pouvant aussi représenter un radical cycloaliphatique contenant 5 à 7 atomes de carbone, A| et A^ peuvent être identiques ou différents et désignent des chaînes alkyléniques droites ou ramifiées 20 contenant 1 à 4 atomes de carbone ou représentent simplement une liaison directe, et B représente une chaîne alkylénique droite ou ramifiée contenant 2 à 4 atomes de carbone, un atome d'hydrogène du groupe CH^ médian, dans le cas où B désigne une chaîne à 3 atomes de carbone, pouvant être éventuellement remplacé par un groupe OH, 25 et les sels de ces aminés formés par addition d'un acide et physiolo-giquement compatibles» tous ces composés étant efficaces notamment comme dilatateurs coronariens»