FR 2007496 A1 19700109 FR 6911999 A 19690417 69 11999 i 2007496 'La présente invention est relative à la préparation de nouveaux composés l-amino-alcoyl-benzo-cyclo-alcane-2-spiro-cyclo-aliphatiques de la formule générale alc2-Am (I) 10 dans laquelle Ph représente un radical 1,2-phénylène, alc-^ représente un reste alcoylénique inférieur qui participe par un à 3 atomes de carbone à la formation du cycle, B représente un reste alcoylénique inférieur ou alcénylénique inférieur qui 15 participe par 4 à 6 atomes de carbone à la formation du cycle, alc£ représente un reste alcoylénique inférieur, Am représente un groupe aminogène et R représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxy, de leurs 1-déhydro-dérivés (dans lesquels alCg est un reste alcoylidène), dérivés acylés, N-oxydes et composés 20 d'ammonium quaternaire. Le reste 1,2-phénylène Ph. est non-substitué ou est substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents. Les substituants sont, en premier lieu, des restes alcoyliques inférieurs, par exemple des restes méthyle» éthyle, 25 n-propyle ou isopropyle, n-butyle ou isobutyle, un groupe hydroxy libre éthérifié ou estérifié, tei qu'un groupe alcoxy inférieur, par exemple un groupe méthoxy, éthoxy, n-propoxy ou isopropoxy, n-butoxy ou isobutoxy, un groupe alcanoyloxy inférieur, par exemple un groupe acétoxy ou propionyloxy, ou 30 un atome d'halogène, par exemple un atome de fluor, de chlore ou de brome, un groupe trifluorométhyle, un groupe NO^ ou un groupe aminogène-, en particulier un groupe di-aieoyl ( inférieur) -aminogène, par exemple le groupe diméthylaminogène ou le groupe diéthylaminogène. 35 L'expression "inférieur" définit, en conjonction avec les restes ou composés indiqués ci-dessus ou ci-après, des restes ou composés comportant au plus 7> de préférence 4 atomes de carbone. Le reste Ph représente, en particulier, un reste 1,2- 2 69 11999 2007496 phény 1 ène, al c oyl ( inféri eur)-1,2-phényl ène, hydroxy-1,2-phény-lène, mono- ou di-alcoxy(inférieur)-1,2-phénylène, alcanoyloxy (inférieur)-l,2-phénylène, halogéno-1,2-phénylène ou trifluoro-méthyl-1,2-phénylène. 5 Le reste alcoylénique inférieur alc-^ est, en premier lieu, m reste méthylène, 1,2-éthylène ou 1,3-propylène, mais également un reste 1,1-éthylène, 1,1-propylène, 1,2-propylène ou 2,2-propylène, 2-méthyl-l,3-propylène, 1,1-butylène, 1,2-butylène, 1,3-butylène, 2,2-butylène ou 2,3-butylène, 1,1-10 pentylène, 1,2-pentylène, 1,3-pentylène, 2,2-pentylène, 2,3-pentylène, 2,4—pentylène ou 3,3-pentylène, un reste 1,3-hexy-lène ou 2,3-hexylène, ou un reste 3»5-heptylène. Le reste alcoylénique inférieur ou alcénylénique inférieur B est, de préférence, un reste 1,4-butylène, 1,5-15 pentylène ou 1,5-pent-2-énylène, mais également un reste 1,4-pentylène, 1,4-hexylène, 1,5-hexylène, 2,5-hexylène ou 1,6-hexylène, 1,4-heptylène, 1,5-heptylène, 1,6-heptylène, 2,5-heptylène ou 2,6-heptylène, un reste 1,4—but-2-énylène, 1,4—pent-2-énylène, 1,6-hex-3-énylène ou 2,6-hept-3-énylène. 20 Le reste alcoylénique inférieur alc^ représente, en premier lieu, un reste lr2-éthylène, 1,2-propylène ou 1,3-propylène, mais également un reste 2-méthyl-l,3-propylène, 1,2-butylène, 1,3-butylène, 1,4—butylène ou 2,3-butyIène, 1,5-pentylène ou 2,4—pentylène, 1,3-hexylène, 1,4—hexylène ou 25 1,6-hexylène, ou un reste 3,5-heptylène. Le groupe aminogène Am est un groupe aminogène primaire ou secondaire ou, de préférence, tertiaire, tel qu'un groupe aminogène proprement dit, un groupe mono- ou di-alcoyl (inférieur)-aminogène, par exemple un groupe méthylaminogène, 30 éthylaminogène, propylaminogène ou isopropylaminogène, n-butyl-aminogène ou n-isobutylaminogène ; un groupe diméthylaminogène, N-méthyl-N-éthylaminogène, diéthylaminogène, di-n-propylaminogène, di-isopropylaminogène ou di-n-butylaminogène ; un groupe hydroxy-alcoyl(inférieur)-aminogène libre ou éthérifié, un 35 groupe F-/~hydroxy-alcoyl(inférieur)_7-ÎT-alcoyl(inférieur)- aminogène ou un groupe di-/~hydroxy-alcoyl(inférieur)_7-aminogène, où le groupe hydroxy est séparé de l'atome d'azote aminé par 2 atomes de carbone au moins, par exemple un groupe 2-hydroxy-éthylaminogène, 3-hydroxy-propylaminogène, N-(2-hydroxy-éthyl)- 69 11999 3 2007496 N-méthylaminogène ou di-(2-hydroxy-éthyl)-aminogène ;. un groupe cyclo-alcoyl-aminogène monocyclique, un groupe cyclo-alcoyl-alcoyl (inférieur)-aminogène » N-cyclo-alcoyl-ïf-alcoyl(inférieur)-ami.nogène ou N-cyclo-alcoyl-alcoyl(inférieur)-N-alcoyl(infé-5 rieur)-aminogène,.où le-groupe cyclo-alcoyle présente, de préférence., de 3 à 7 atomes de carbone, par exemple un groupe cyclopropylaminogène, cyclopentylaminogène, cyclohexylaminogène, cyclopropylmé thylaminogène, 2-cyclopentyl-éthylaminogène, N-cyclopentyl-N-méthylaminogène, N-cyclohexyl-ÏT-mé thylaminogène, 10 N-cy'clohexyl-K-éthylaminogène, N-cyc1opentyl-mé thyl-K-éthylamino gène ou U-(2-cyclopentyl-éthyl)-U-méthyl-aminogène, un groupe aralcoylaminogène ou un groupe N-alcoyl (inférieur) -ïf-aralcoyl-aminogène, où le reste arylique, par exemple le reste phényle, est non-substitué ou est substitué comme-un reste Ph indiqué 15 ci-dessus, par exemple un groupe benzylaminogène, 2-phényl-éthylaminogène, N-méthyl-N-benzylaminogène, N-éthyl-N-benzyl-aminogène ou N-éthyl-N-(l- ou 2-phényléthyl)-aminogène ; un groupe alcoylène(inférieur)-aminogène ou un groupe hydroxy-alcoylène-aminogène libre ou estérifié, par exemple un groupe 20 éthylène-iminogène, un groupe pyrrolidino, un groupe 2-méthyl-pyrrolidino, un groupe pipéridino, un groupe 2- ou A—méthyl-pipéridino, un groupe 3- ou 4-hydroxy-pipéridino, un -groupe 3-hydroxyméthyl-rpipéridino, un groupe 1,6- ou 2,5-hexaméthylène-aminogène, un groupe 1,7- ou 2,6-heptaméthylène-aminogène, un 25 groupe mono-oxa-alcoylène-aminogène inférieur ou.un groupe mono-thia-alcoylène-aminogène inférieur* par exemple un groupe morpholino,.3-méthyl-morpholino ou thio-morpholino, un groupe, mono-aza-alcoylène(inférieur)-aminogène, JT-alcoyl( inférieur) -■ mono-aza-alcoylène(inférieur)-aminogène, un groupe N-/~hydroxy-30 alcoyl(inférieur )_7-mono-aza-alcoylène(inférieur)-aminogène, dans lequel le groupe hydroxy est libre ou estérifié, par exemple uù groupe pipérazino, K-(méthyl, éthyl, n-propyl, isopropyl, 2-hydroxy-éthyl ou 3-hydroxy-propyl)-pipérazino, un groupe N-(méthyl, 2-hydroxy-éthyl ou n-propyl)-3-aza-l,5- ou 35 3-aza-l, 6-hexylène-aminogène, ou un groupe F-méthyl-4-aza-l,7-ou -2,6-heptylène-aminogène. Le groupe aminogène Am peut aussi être relié avec le radical alc2» de manière que alC2 - Am forment ensemble par exemple un reste aza-cyclo-ralcoylique, aza-cyclo-alcoyl-alcoylique inférieur, N-alcoyl(inférieur)-aza- 69 11999 4 2007496 cyclo-alcoylique ou N-alcoyl(inférieur)-aza-cyclo-alcoyl-alcoylique inférieur, par exemple un reste 2- ou 3-pyrrolidyle, 1-méthyl- ou l-éthyl-3-pyrrol'idyle, 3- ou 4—pipéridyle ou 3-ou 4-pipéridyl-méthyle, 1-méthyl- ou l-éthyl-3- ou 4-pipéridyle 5 ou un reste 1-méthyl- ou l-éthyl-3- ou -4—pipéridyl-méthyle. Dans les composés correspondants de la formule (I), les hétéro-atomes sont, dans des groupes saturés, par exemple les hétéro-atomes présents dans le reste Am, séparés par deux atomes de carbone au moins. 10 Les dérivés acylés de la présente invention sont, de préférence, ceux d'amines primaires ou secondaires, ou de composés hydroxy-al-coylés. Le groupe acyle est, de préférence, un groupe alcanoyle inférieur, tel qu'un groupe acétyle, propio-nyle, butyryle ou pivalyle, mais également un groupe alcénoyle 15 inférieur, tel qu'un groupe acryloyle ou méthacryloyle, un groupe aryl-alcanoyle inférieur monocyclique ou un groupe aryl-alcénoyle inférieur monocyclique, par exemple un reste benzoyle, phénylacétyle ou cinnamoyle. Les composés quaternaires de la présente invention sont, de préférence, des composés quater-20 naires d'alcoyle inférieur ou d'aralcoyle inférieur, par exemple de phényl-alcoyle inférieur. Ces radicaux acyle, alcoyle ou aralcoyle sont non-substitués ou, en particulier dans la fraction aromatique, substitués comme un reste Ph. La déshydratation des composés de la formule (I)> 25 dans laquelle R représente un groupe hydroxy,- fournit les 1-déhydro-dérivés correspondants de la présente invention. Dans ces composés, la double liaison peut n'être reliée qu'au-premier atome de carbone du radical alc2» auquel cas ce dernier' devient -un reste alcoylidène. 30 Les composés de la présente invention présentent de précieuses propriétés pharmacologiques. Ils présentent en premier lieu des effets analgésiques. Ces effets peuvent être démontrés par des essais effectués sur des animaux, de préférence sur des mammifères, par exemple sur des rats, des souris 35 ou des lapins. L'existence de cet effet pharmacologique est démontrée comme suit : sur la queue de rats mâles, on dirige un rayon thermique et mesure la durée de l'irradiation. Le point final de cet intervalle de temps est le moment auquel . l'animal retire sa queue du champ d'irradiation. L'irritation 69 11999 5 2007496 thermique'n'est jamais appliquée plus de 10 secondes. On utilise habituellement 10 souris pour chaque test. La valeur de temps est déterminée à deux reprises pour chaque animal avant l'administration du médicament. Les composés conformes à l'invention 5 sont ensuite administrés par voie orale ou sous-cutanée sous la forme de solutions ou suspensions aqueuses,par exemple à des doses comprises entre un et 200 mg par kg environ et par jour, de préférence entre 10 et 100 mg par kg et par jour. Au bout de 15 minutes, 50 minutes et/ou 60 minutes, on détermine deux 10 valeurs de temps pour les animaux traités. Pour la détermination de l'existence d'effets analgésiques, on calcule la valeur moyenne des valeurs de contrôle et y associe trois valeurs standard divergentes. Après avoir administré le médicament aux animaux, on obtient des valeurs de temps qui sont au-delà de 15 cette somme et qui prouvent un effet analgésique. Dans un autre système-test, on perce des trous d'un millimètre de diamètre environ dans la pulpe des incisives de lapins anesthésiés. Le jour suivant, on met des électrodes en place dans ces trous et établit un circuit de courant. Pour une 20 tension de l'ordre de 6 volts, les animaux non anesthésiés commencent à lécher. Ce voltage est la valeur de contrôle des animaux. On administre ensuite les composés conformes à l'invention, comme indiqué ci-dessus et à peu près aux mêmes doses. Au bout de 15 minutes environ, on met à nouveau les électrodes 25 sous tension et détermine le voltage pour lequel l'animal commence à lécher. Si le voltage est supérieur à 6 volts et va jusqu'à 14- volts, il y a alors un effet analgésique. Particulièrement précieux sont les composés de la formule (I) dans lesquels Ph représente un reste 1,2-phénylène, 30 alcoyl(inférieur)-1,2-phénylène, hydroxy-1,2-phénylène, mono-ou di-alcoxy(inférieur)-l,2-phénylène, alcanoyloxy(inférieur)-1,2-phénylène, halogéno-1,2-phénylène ou trifluorométhyl-1,2-phénylène, alc-^ représente un reste alcoylénique inférieur qui participe par un à 3 atomes de- carbone à la formation du cycle, 35 B représente un reste alcoylénique inférieur ou alcénylénique inférieur qui participe à la formation du cycle par 4- à 6 atomes de carbone, alc2 représente un reste alcoylénique inférieur, R représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxy, et Am représente un groupe aminogène, mono- ou di-alcoyl(inférieur)-amino-40 gène, hydroxy-alcoyl(inférieur)-aminogène, N-/-hydroxy-alcoyl 69 11999 2007496 ( inférieur )_7-N-alcoyl(inférieur)-aminogène, un groupe cyclo-alcoyl-aminogène mono-cyclique, un groupe cyclo-alcoyl-alcoyl (inférieur)-aminogène, N-cyclo-alcoyl-N-alcoyl(inférieur)-aminogène ou N-cyclo-alcoyl-alcoyl(inférieur)-ïï-alcoyl(inférieur)-5 aminogène, dans lequel les restes cyclo-alcoyliques renferment de 3 à 7 termes cycliques, un groupe RQ-alcoyl(inférieur)-aminogène ou N-alcoyl(inférieur)-N-RQ-alcoyl(inférieur)-aminogène, un groupe alcoylène-aminogène inférieur, un groupe hydroxy-alcoylène(inférieur)-aminogène, un groupe mono-oxa-, mono-thia-10 ou mono-aza-alcoylène(inférieur)-aminogène, un groupe N-alcoyl (inférieur)-mono-aza-alcoylène(inférieur)-aminogène, un groupe N-hydroxy-alcoyl(inféri eur)-mono-aza-alcoylène(inféri eur)-aminogène, où alCg-Am forment ensemble un reste aza-cyclo-alcoylique inférieur monocyclique, un reste aza-cyclo-alcoyl-15 alcoylique inférieur, un reste N-alcoyl(inférieur)-aza-cyclo-alcoylique ou un reste N-alcoyl(inférieur)-aza-cyclo-alcoyl-alcoyliqué inférieur, dans lequel les hétéro-atomes des fractions saturées sont séparés l'un de l'autre par 2 atomes de carbone au moins et dans lequel les cycles présentent 5 ou 6 termes, 20 les alcanoyl(inférieur)-dérivés, alcénoyl(inférieur)-dérivés, RQ-alcanoyl(inférieur)-dérivés ou RQ-alcénoyl(inférieur)-dérivés d'aminés primaires ou secondaires, ou de composés hydroxy-alcoyliques, leurs composés quaternaires d1alcoyle inférieur ou de RQ-alcoyle inférieur, leurs ÏT-oxydes ou leurs 1-déhydro-25 dérivés, dans lesquels RQ représente un reste phényle, alcoyl (inférieur)-phényle, hydroxy-phényle, mono- ou di-alcoxy(infé-rieur)-phényle, alcanoyloxy(inférieur)-phényle, halogéno-phényle au trifluorométhyl-phényle. Particulièrement intéressants sont les composés de la 50 formule (I), dans lesquels Ph représente Tin reste 1,2-phénylène, alcoyl(inférieur)-l,2-phénylène, hydroxy-1,2-phénylène, mono-ou di-alcoxy(inférieur)-l,2-phénylène, halogéno-1,2-phénylène ou trifluorométhyl-1,2-phénylène, alc-^ représente un reste méthylène, 1,2-éthylène ou 1,3-propylène, B représente un reste 35 1,4-butylène, 1,5-pentylène ou l,5-pent-2-énylène, R représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxy, alcg représente un reste 1,2-éthylène, 1,2-propylène ou 1,3-propylène, et Am représente un groupe di-alcoyl(inférieur)-aminogène, un groupe alcoylène-aminogène inférieur, un groupe mono-oxa-, mono-thia ou mono- 69 11999 7 2007496 aza-alcoylène(inférieur)-aminogène, un groupe N-alcoyl(inférieur) -mono-aza-alcoylène (inférieur) -aminogène , ou un groupe N-/~~hydroxy-alcoyl (inf érieur )_7- ou f~alcanoyloxy(inférieur)-alcoyl(inférieur)_7-mono-aza-alcoylène(inférieur)-aminogène, 5 ou alc2~Am forment ensemble un reste N-alcoyl(inférieur)-aza-cyclo-alcoylique ou N-alcoyl(inférieur)-aza-cyclo-alcoyl-alcoy-lique inférieur, où les hétéro-atomes sont séparés par 2 atomes de carbone au moins, et leurs 1-déhydro-dérivés, mais également les composés de la formule (I) et leurs dérivés fonctionnels 10 indiqués dans lesquels tous les symboles ont la signification indiquée dans ce paragraphe, mais Ph.représente également un reste alcanoyloxy(inférieur)-!,2-phénylène, et B représente également un reste 1,6-hexylène. Particulièrement intéressants -sont les composés de la 15 formule générale B1 c11) » dans laquelle E représente de l'hydrogène ou un groupe hydrosy, chacun des symboles E^, Eg et E^ représente de l'hydrogène, ou l'un ou deux de ces symboles représentent un groupe alcoxy inférieur, ou l'un d'entre eux représente un groupe hydroxy, 50 un groupe alcanoyloxy inférieur ou. un atome d'halogène, et les autres représentent de l'hydrogène, A représente un reste di-alcoyl(inférieur)-amino-alcoyliqué inférieur, un reste 1-alcoyl (inférieur)-pipéridyle ou un reste 1-alcoyl(inférieur)-pipéridyl-alcoylique inférieur, B^ représente un reste 1,4—butylène, 35 1,5-pentylèn^ 1,6-hexylène ou 1,5-pent-2-énylène, et m est un nombre d'une valeur égale à l'unité, à deux ou à trois, et leurs 1-déhydro-dérivés. Particulièrement importants sont les composés de la formule générale (II), dans laquelle E représente de l'hydro- 69 11999 8 2007496 gène ou un groupe hydroxy, chacun des symboles R^, Rg et R^ représente de l'hydrogène, ou l'un ou deux .d1entre-eux représentent un groupe méthoxy, ou l'un d'entre eux représente un groupe hydroxy, un groupe acétoxy ou un atome de chlore, et 5 les autres représentent de l'hydrogène, A représente un reste 3-diméthylaminopropyle, 3-diéthylaminopropyle, 1-méthyl- ou l-éthyl-3- ou -4-pipéridyle, ou un reste 1-méthyl- ou l-éthyl-3-ou -4-pipéridyle, représente un reste 1,4—butylène, 1,5-pentylène, 1,6-hexylène ou l,5-pent-2-énylène, et n est un 10 nombre égal à l'unité, à deux ou à trois, et leurs 1-déhydro-dérivés, en particulier le l-(3-diméthylamino-propylidène)-6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène-2-spiro-cyclopentane, composés qui, administrés par exemple par voie sous cutanée à une dose de l'ordre de 50 mg par kg et par jour dans le test 15 de la queue de la souris, ou qui administré par voie orale à des doses de l'ordre de 150 mg par kg et par jour dans le test de la pulpe dentaire du lapin, présentent des effets analgésiques. Les nouveaux composés sont préparés suivant des méthodes connues en elles-mêmes, par exemple : 20 1) lorsque dans un composé l-X-benzo-cyclo-alcane-2- spiro-aliphatique de la formule générale 25 dans laquelle X représente un substituant transformable en le 30 groupe alc2-Am, on transforme ce substituant en le groupe amino-dlcoyle défini ci-dessus, ou lorsque 2) on fait réagir un composé 1-oxo-benzo-cyclo-alcane-2-spiro-aliphatique de la formule générale 35 sur un composé métallique tertiaire affiino-alcoylé et hydrolyse 9 69 11999 2007496 le produi*t d'addition obtenu, et si on désire des 1-déhydro-dérivés, transforme un 1-hydroxy-composé obtenu en son 1-déhydro-dérivé et, si on le désire, transforme un composé obtenu en un autre composé conforme à l'invention. 5 Dans une substance de départ indiquée sous l), le substituant X est par exemple a) un groupe renfermant un métal, par exemple un métal alcalin comme le lithium, ou un groupe halogéno-magnésium, ou 10 b) un groupe hydroxy-alcoyle estérifié, capable de réagir, ou un groupe phosphonium-alcoyle, par exemple un groupe (halogène, sulfonyloxy ou triaryl-phosphonium-halogénure)-alcoyle tel qu'un groupe (chloro, bromo, méthane-sulfonyloxy, éthane-sulfonyloxy, benzène-sulfonyloxy,' toluène-sulfonyloxy, 15 ou triphényl-phosphonium-chlorure)-alcoyle, ou c) un groupe (NOg, oximino, imino, -CK, -carbamoyl, -isocyanato ou carboxylamino estérifié, par exemple carbalcoxy-amino)-alcoyle, -alcényle, -alcanoyle ou -hydroxy-alcoyle, un groupe amino-alcényle, amino-alcanoyle ou amino-hydroxy-alcoyle, 20 un groupe nitrile ou, de préférence, un groupe carbamoyle, par exemple un groupe COAm, dans lequel Am a la signification indiquée ci-dessus. Une substance de départ, dans laquelle X a la signification indiquée sous a), est amenée à réagir sur un amino-alcanol 25 réactif estérifié, libre ou salifié, ou sur une éthylène-imine non-substituée ou K-substituée. Les substances de départ qui présentent comme substituant X un groupe indiqué sous b) sont, conformément au procédé, amenées à réagir sur des composés de la formule générale H-Am 30 ou sur leurs dérivés de métaux alcalins ou sur leurs dérivés acylés, par exemple leurs dérivés de phtaloyle. Si une substance de départ renferme, comme substituant X, un groupe indiqué sous c), elle est alors transformée par réduction et/ou par hydrolyse en un produit du procédé. 55 Dans la variante opératoire 1 b), la condensation du dérivé réactif de l'alcool servant de substance de départ est effectuée avec de l'ammoniac ou des aminés pour neutraliser les acides formés, de préférence en présence d'un excès de ces réactifs basiques. Ceux-ci peuvent cependant aussi être utilisés 10 69 11999 2007496 dans des quantités équivalentes, en présence d'autres agents de condensation, par exemple de bases minérales ou organiques telles que des carbonates ou bicarbonates de métaux alcalins, ou des bases tertiaires azotées telles que des tri-alcoyl 5 (inférieur)-aminés, la N,N-diméthylaniline ou la pyridine. La réduction des.nitro-composés, des nitriles, des amides, des isocyanates, des uréthanes ou des alcanoyl-composés est, conformément à la variante opératoire 1 c), effectuée de préférence avec des hydrures simples ou complexes de métaux 10 légers, par exemple avec de l'hydrure de bore ou avec des hydrures de métaux alcalins, et d'aluminium ou des hydrures de métaux alcalins et de bore, comme l'hydrure de lithium ou l'hydrure de sodium et de bore. Lors de cette réduction, les groupes nitrile et les groupes carbamoyle sont transformés en 15 groupes aminométhyle, et les groupes isocyanato ou les groupes carboxy-aminogènes estérifiés en groupes méthylaminogènes, et les groupes alcanoyle en groupes alcoyle ou en groupes a-hydroxy alcoyle. Les oximes, bases de Schiff (notamment les imino-alcoyl composés ou les amino-hydroxy-alcoyl-composés) qui sont indiqués 20 ou les produits to-amino-a-hydroxy-alc oylé s indiqués provenant de la réduction d'alcanoyl-composés, mais également les nitro-composés et les amino-alcényl-composés sont, de préférence, réduits avec de l'hydrogène naissant, qui est produit par voie électrolytique ou en faisant agir des métaux sur des acides ou 25 des alcools, par exemple du zinc ou du fer sur des acides miné-, raux ou des alcane-oïques. On peut également utiliser de l'hydro gène activé catalytiquement, par exemple de l'hydrogène en présence de catalyseurs au nickel, au palladium ou au platine. • Les isocyanates et les uréthanes peuvent aussi être hydrolysés, 30 par exemple avec des solutions aqueuses d'acides minéraux ou d'alcalis. Le composé métallique indiqué dans la variante opératoire 2) est, de préférence, un composé de G-rignard tel qu'un composé d'halogéno-magnésium, de préférence un composé de chloro 35 magnésium, mais également un composé de métal alcalin, par exemple un composé du lithium. Une telle substance de départ est amenée à réagir sur 1'oxo-composé dans des conditions usuelles, tandis qu'on obtient après hydrolyse avec de l'eau -ou avec une solution aqueuse d'acide ou d'un sel d'ammonium, 69 11999 îi 2007496 des composés de la formule (I), dans lesquels R représente un groupe hydroxy, ou dans des. conditions déshydratantes, notamment dans des milieux fortement acides, leurs 1-déhydro-dérivés. Les composés obtenus de la présente invention peuvent 5 être mutuellement transformés les uns dans les autres suivant des méthodes connues en elles-mêmes. C'est ainsi qu'on peut, par exemple, dans des 1-hydroxy-dérivés ou 1-déhydro-dérivés obtenus, ou dans des composés dans lesquels le reste B renferme une double liaison, éliminer par réduction le groupe hydroxy 10 et/ou la double liaison, par exemple avec de l'hydrogène activé catalytiquement. Un groupe hydroxy R peut aussi être éliminé par déshydratation, par exemple par pyrolyse ou avec des agents de déshydratation, par exemple des acides, leurs- halogénures ou anhydrides, par exemple l'acide sulfurique, le chlorure d'acé-15 tyle ou l'anhydride acétique. On obtient dans ce cas les 1-déhydro-dérivés. Les composés dans lesquels Am représente un groupe aminogène primaire ou secondaire peuvent être amenés à réagir sur des esters réactifs d'alcools correspondants, sur des 20 oxydes d'alcoylène inférieur, par exemple sur de l'oxyde d'éthy-lène, ou sur des aldéhydes ou des cétones et des agents réducteurs, par exemple l'acide formique, ses dérivés fonctionnels ou de l'hydrogène naissant, et être ainsi transformés en aminés secondaires ou tertiaires, ou en composés quaternaires. Les 25 aminés primaires ou secondaires obtenues peuvent aussi être acylées, par exemple avec un dérivé réactif fonctionnel d'un acide correspondant, par exemple avec ses halogénures ou ses • anhydrides-. Un dérivé acylé obtenu peut être scindé, par exemple avec des agents d'hydrolyse acides ou alcalins, ou-les composés 30 de phtaloyle avec de l'hydrazine, ou être réduits avec des hydrures simples ou complexes de métaux légers. Les aminés tertiaires obtenues peuvent être transformées en leurs N-oxydes, par exemple par traitement avec des agents d'oxydation comme l'eau oxygénée ou des peracides, par 35 exemple avec des acides percarboxyliques aliphatiques ou aromatiques. En outre, dans la fraction aromatique des produits du procédé, on peut par exemple, en faisant agir un mélange d'acide nitrique et d'acide sulfurique, ou par pyrolyse des nitrates, de préférence dans des milieux acides, par exemple dans de 69 11999 12 2007496 l'acide trifluoracétique, introduire des groupes NOg, ou bien réduire des groupes qui. sont présents,, par exemple avec de l'hydrogène naissant. Les hydroxy-c omposés obtenus conformément au procédé, 5 par exemple ceux de la formule (I), dans lesquels le reste Ph ou Am renferme un groupe hydroxy, peuvent être estérifiés et/ou éthérifiés. On utilise dans ce cas des halogénures d'acide ou des anhydrides, y compris des halogénures de thionyle ou des halogénures du phosphore ou des oxy-halogénures du phosphore, 10 le cas échéant en faisant réagir ensuite sur des alcanols inférieurs ou des alcoolates de métaux alcalins. Les composés quaternaires obtenus peuvent être transformés en aminés tertiaires. C'est ainsi qu'on peut, par exemple, dans des composés benzyliques quaternaires, éliminer le reste 15 benzyle par hydrogénation. Suivant les conditions opératoires, les substances de départ qui sont choisies, on obtient la substance finale sous forme libre ou sous la forme de ses sels d'addition avec des acides qui font également partie de la présente invention. C'est 20 ainsi qu'on peut, par exemple, obtenir des sels basiques, des sels neutres, des sels acides ou des sels mixtes, le cas échéant aussi les hémi-hydrates, mono-hydrates, sesquihydrates ou poly-hydrates desdits sels. Les sels d'addition avec des acides des nouveaux composés peuvent, d'une manière connue en soi, être 25 transformés en composés libres, par exemple avec des agents basiques tels que des alcalis ou des échangeurs d'ions. Par ailleurs, la base libre obtenue peut former des sels avec des. acides organiques ou minéraux. Pour préparer les sels d'addition avec des acides,, on utilise en particulier des acides thérapeu-30 tiquement utilisables, par exemple des acides minéraux comme les hydracides halogénés, l'acide sulfurique, les acides phos-phoriques, l'acide nitrique ou l'acide perchlorique ; des acides carboxyliques ou sulfoniques- aliphatiques, alicycliques, aromatiques ou hétérocycliques, comme les acides formique, acé-35 tique, propionique, succinique, glycolique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, hydroxy-maléique ou pyruvique ; les acides phénylacétique, benzoïque, p-amino-benzoïque, anthranilique, p-hydroxy-benzoxque, salicylique ou p-amino-salicylique, embonique, nicotinique, méthane-sulfonique, 69 11999 15 2007496 éthane-suifonique, hydroxy-éthane-sulfonique, éthylène-suifonique ; les acides halogéno-benzène-sulfoniques, toluène-sulioniques, napht alène-sulfonique s ou l'acide sulfanilique ou l'acide cyclohexyl-suifamique ; la méthionine, le tryptophane, la lysine 5 ou l'arginine. Ces sels ou d'autres sels des nouveaux composés, comme par exemple les picrates, peuvent aussi servir à purifier les composés libres obtenus, tandis qu'on transforme le composé libre en sels, qu'on sépare ces derniers et qu'on met à nouveau 10 le composé libre en liberté à partir des dits sels. Par suite du rapport étroit existant entre le nouveau composé sous forme libre et sous la forme de ses sels d'addition avec des acides, il y a lieu dans ce qui précède et dans ce qui suit, par composés libres, d'entendre dans le même sens et dans 15 le même esprit éventuellement aussi les sels d'addition correspondants avec des acides. L'invention concerne également les formes d'exécution du procédé suivant lesquelles on part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et effec-20 tue les phases encore manquantes dudit procédé, ou dans lesquelles on forme les substances de départ dans les conditions de la réaction ou dans lesquelles on utilise éventuellement les composants de la réaction sous la forme de leurs sels. C'est ainsi, par exemple, que les aminés ou alcools indiqués ci-dessus peuvent 25 être utilisés sous la forme de leurs sels de métaux alcalins, par exemple des sels de sodium ou de potassium. Dans le procédé de la présente invention, on utilise, de préférence, des substances de départ conduisant aux composés qui ont été décrits au début comme étant particulièrement 30 intéressants. Les substances de départ sont connues ou peuvent, lorsqu'elles sont nouvelles, être préparées suivant des méthodes connues en elles-mêmes. C'est ainsi, par exemple, que la substance de départ qui est utilisée dans la variante opératoire 35 1 a) est préparée en réduisant avec de l'hydrure de sodium et de bore un 1-oxo-composé indiqué dans la variante opératoire 2), en transformant le 1-hydroxy-composé obtenu, par exemple par réaction sur des halogénures de thionyle ou des halogénures de phosphore, en l'un de ses esters réactifs, puis en faisant 11999 14 2007496 réagir le 1-halogéno-composé sur du magnésium, ou sur des métaux alcalins ou leurs alliages.' La substance de départ indiquée sous 1 b) ou 1 c) est préparée d'une manière analogue à la variante opératoire 2), 5 par exemple comme suit : en faisant réagir un composé métallique aliphatique, ou un composé de Grignard, par exemple celui de formule Me~alC2-0-GH2~Cg~H^ , 10 sur l'oxo-composé de la variante opératoire 2), on obtient un produit d'addition dont l'hydrolyse et l'hydrogénation (pour éliminer le groupe benzyle et, le cas échéant, également le groupe 1-hydroxy) fournit le 1-hydroxy-alcoyl-composé correspondant. Dans les composés obtenus, le groupe 1-hydroxy-alcoyle 15 peut être modifié suivant des méthodes connues en elles-mêmes. C'est ainsi qu'il peut, par exemple, être estérifié en esters réactifs, par exemple avec des acides minéraux ou suifoniques forts. A cet effet, on utilise par exemple des halogénures de thionyle ou des halogénures du phosphore ou des oxy-halogénures 20 du phosphore, ou des halogénures de sulfonyle, comme le chlorure de thionyle, le tribromure ou le pentabromure de phosphore, ou 1'oxychlorure de phosphore, le chlorure de p-toluène-sulfonyle ou le chlorure de 4-bromo-benzène-sulfonyle. Les halogéno-alcoyl-composés obtenus peuvent ensuite être amenés à réagir sur des 25 phosphines, par exemple sur la triphényl-phosphine. Les 1-hydroxy-alcoyl-composés précédemment indiqués peuvent aussi, par exemple avec de l'eau oxygénée ou des sels de métaux lourds ou des oxydes de métaux lourds, par exemple avec des chromâtes ou des permanganates de métaux alcalins, avec 30 des sels de chrome-(III) ou de cuivre-(II), avec des oxydes de mercure-(II), de manganèse-(IV) ou d'argent, être oxydés en milieu acide ou alcalin. Les acides obtenus peuvent ensuite être transformés en halogénures d'acide, par exemple avec les dérivés d'acides indiqués ci-dessus, et ces halogénures d'acide 35 peuvent être amenés à réagir ensuite sur des aminés. Les aldéhydes obtenus peuvent être transformés en oximes ou en bases de Schiff. Les 1-halogéno-alcoyl-composés peuvent aussi être amenés à réagir sur des cyanures de métaux alcalins ou sur du nitrite d'argent, ce qui fait qu'on obtient des substances de 69 11999 15 2007496 départ comportant un groupe -CN ou un groupe nitro-alcoyle en position 1. De précieuses substances de départ, dans lesquelles X représente un groupe formyle, peuvent être obtenues en partant des cétones indiquées sous 2), par réaction sur du 5 méthylure de diméthyl-sulfonium ou sur du méthylure de dimé-thyloxy-sulfonium (obtenu à partir des sels correspondants de triméthyl-sulfonium) et par transposition en les aldéhydes correspondants des spiro-oxiranes (époxydes) obtenus par traitement avec des acides de Lewis, par exemple avec de l'acide 10 p-toluène-sulfonique ou du trifluorure de bore. Les aldéhydes indiqués peuvent soit être réduits, soit être oxydés, tandis qu'on obtient les 1-hydroxyméthyl-composés ou les 1-carboxy-composés. Ceux-ci peuvent être davantage transformés comme décrit ci-dessus, tandis que les aldéhydës, après réaction sur 15 du nitrométhane ou du cyanure de potassium, fournissent les l-(2-nitro-éthényl)-composés correspondants ou des cyanhydrines. Finalement, les isocyanates et les uréthanes servant de substances de départ peuvent être obtenus en partant des halogénures d'acide déjà indiqués et d'azot-hydrure de sodium, et par dégra-20 dation de 11azot-hydrure d'acide obtenu suivant Curtius, c'est-à-dire par pyrolyse en la présence ou en l'absence d'un alcool, par exemple d'un alcanol inférieur. La substance de départ utilisée dans la variante opératoire 2) peut être obtenue suivant les méthodes décrites 25 dans les publications intitulées "Compt. Rend." 159, page 1.805 (1954), "J. Org. Chem." 27, page 3.844 (1962), "Bull. Soc. Chim. France" 1957» page 346, et 1966, page 1.963. Les substances de départ ou les produits finals qui sont des mélanges d'isomères peuvent être scindés en les diffé-30 rents isomères suivant des méthodes connues enéLles-mêmes,. par exemple par distillation fractionnée, par cristallisation et/ou par chromâtographie. Les produits racémiques peuvent aussi être scindés en les antipodes optiques, par exemple par séparation de leurs sels diastéréo-isomères, par exemple par cristallisation 35 fractionnée des d-tartrates ou des f-tartrates. Les nouveaux composés peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme de préparations pharmaceutiques les renfermant conjointement avec des matières de support pharmaceutiques, organiques ou minérales, solides ou 69 11999 16 2007496 liquides, qui conviennent pour une administration par voie entérale, par exemple par voie orale, ou pour une administration par voie parentérale. Pour la formation de ces matières de support, on envisage des substances ne réagissant pas sur les 5 nouveaux composés, comme par exemple l'eau, la gélatine, des glucides, par exemple le lactose, le glucose ou le sucre de canne, l'amidon, l'acide stéarique ou ses sels, par exemple le stéarate de magnésium ou le stéarate de calcium, le talc» des huiles ou graisses végétales, des gommes, l'acide alginique, 10 des alcools benzyliques, des polyalcoylène-glycols ou d'autres excipients connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter, par exemple, à l'état de comprimés, de dragées ou de capsules, ou sous forme liquide, à l'état de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Le cas échéant, elles sont stérili-15 sées et/ou renferment des substances auxiliaires, telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des colorants ou des substances améliorant le goût, des sels servant à modifier la pression osmotique, ou des tampons. Elles peuvent aussi renfermer encore d'autres 20 substances thérapeutiquement précieuses. Les préparations pharmaceutiques sont préparées suivant des méthodes connues en elles-mêmes et renferment de l'ordre de 0,1 à 75 %> en particulier de 1 à 50 % de la substance active. L'invention est décrite plus en détail dans les 25 exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades. 69 11999 « 17 EXEMPLE 1 2007496 A un mélange de 2,3 g de copeaux d© magnésium, de 20 ml de tétrahydrofuranne et d'un millilitre de bromure d1 éthyle 5 (initiateur), on ajoute goutte-à-goutte, tout en agitant, une solution de 11 ,4 g de chlorure de 3-diméthyl aminopropy 1 e dans 20 ml de ^tétrahydrofuranne, tout en maintenant le mélange sous atmosphère d'azote. On. fait bouillir le mélange réactionnel au reflux pendant 45 minutes, 1© refroidit dans un bain de glace et 10 tout en agitant, y ajoute goutte-à-goutte une solution de 10 g de 1-oxo-1,2^3,4-tétrahyâro-naphtalène^-spiro-cyclohescane daas 20 ml de .tétrahydrofuranne. On agite le mélange pendant -ferois heures de plus à la température ambiante, laisse reposer pendant une nuit, débarrasse la solution des restes de magnésium par dê« 15 cantation et concentre sous vidée On reprend 1® résidu dans 150 ml de benzène et ajoute goutte-à-goutte 75 si dresu, tout en agitant ert en refroidissant dans un bain de glace ° Le mélange est chauffé et la solution qui surnage est débarrassée par dé~ cantation du résidu gélatineux. On triture le résidu .à 3 repri-20 ses avec du benzène chaud, filtre, puis lave avec 150 ml de benzène chaud. Après avoir réuni les solutions organiques, on 1ge lave à l^eau, les sèche, les filtre et les concentre sous vide c On recristallise le résidu dans de l'hexane» On obtient le 1= hydroxy-1-(3-diméthylamino-propyl)-1,2,3,4-tétr ahydro-naphtalène-25 2-spiro-cyclohexane de formule qui fond à 90 - 92°. On dissout le produit dans 100 ml d'acétate d'éthyle, 35 acidifie la solution avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'acétat» d'éthyle, sépare par filtration le précipité obtenu et le recristallise dans de 1'isopropanol. On obtient le chlorhydrate correspondant qui fond à 214° en se décomposant. 18 Ê. 69 11999 sium dans 500 ml de "benzène, on ajoute lentement, tout en refroidissant et en agitant sous atmosphère d'azotes une solution de 5 29,8 g de 1-oxo-1s2,3,4-1étrahydro-naphtaiène dans 400 ml &© benzène. On ajoute ensuite au mélange, au cours de 45 minutes, une solution de 46,9 g de 1,5-dibromopentane dans 50 ml de benzène , chauffe lentement et fait ensuite "bouillir au reflux pendant 5 heures« On laisse le mélange réactionnel reposer pendant une nuit 10 à la température ambiante et le verse sur 350 g de glace pilée et 80 ml d'acide chlorhydrique concentré. On sépare la couche organique et extrait la solution aqueuse avec de 1'éther diéthy-lique. Après avoir réuni les solutions organiques » on les lave avec une solution aqueuse à 5 % de carbonate de sodium et avec 15 de l'eau, les sèche, les filtre et les concentre sous vide. On distille le résidu et recueille la fraction bouillant à 122 -128° sous une pression de 0,3 m de mercure. On obtient le 1-oxo-1,2,3,4~tétrahydro-naphtalène-2-spiro-cyclohexane. 20 TXCTrPT.TS 9 1,71 g de magnésium, de Q?5 4e bromure d'éthyle, de 9»4- g de 1 -mé thyl-4-chl or o ™p ip ér idiae et de 5° ml de tétrahydrofuranne, 25 on ajoute goutte-à-goutte, tout en agitant et en refroidissant, une solution de 10 g de 1-oxo-l,2,3j4-tétrahydro-naphtalène-2-• spiro-cyclohexane dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange pendant 4 heures à la température ambiante, le laisse reposer pendant une nuit et le concentre sous vide. On reprend 30 le résidu dans du benzène et, tout en refroidissant, y ajoute goutte-à-goutte me solution de 25 ml d'acide acétique glacial dans 25 ml d'eau. On sépare la couche organique et la lave à 1'eau. Après avoir réuni les solutions aqueuses, on y ajoute 5 g de chlorure d'ammonium et alcalinise avec une solution 35 aqueuse d1ammoniac« On extrait le mélange avec de 1'éther diéthylique, lave l'extrait à l1 eau,, le sèche, le filtre et le concentre sous vide. On recristallise le résidu dans du méthanol aqueux. On obtient le 1-hydroxy-1-(1-méthyl-4-pipéridyl)-1,2,3, 4-1é trahydro-naphtalène-2-sp ira-cyc. 1 ohexane de formule A un réactif de Grignard qui est préparé à partir de 19 69 11999 2007496 10 qui fond à 137 - 138°. On dissout 3 S de ce produit dans 50 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'isopropanol et acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. On sépare par fil-tration le précipité obtenu et le lave à l'acétate d'éthyle. On 15 obtient le chlorhydrate correspondant, qui fond à 225° en se décomposant. "FXRMPLE 3 20 A ixn réactif de Grignard qui est préparé à partir de 1,71 g de magnésium, de 10,3 g de 1-méthyl-3-chlorométhyl-pipé-ridine, de 0,5 ml de bromure d'éthyle et de 50 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte-à-goutte, tout en refroidissant et en agitant, une solution de 10 g de 1-oxo-1,2,3,^-tétrahydro-naph-25 talène-2-spiro-cyclohexane dans 20 ml de t étr ahydr o fur arrn e. On continue d'agiter le mélange pendant 5 heures à la température ambiante, le laisse reposer pendant une nuit, le concentre ensuite sous vide, reprend le résidu dans du benzène et ajoute " goutte-à-gôutte, tout en agitant et en refroidissant, une solu-30 tion de 25 ml d'acide acétique glacial dans 25 ml d'eau. On sépare la couche organique, la lave à l'eau, réunit les solutions aqueuses et alcalinise avec une solution aqueuse d'ammoniac. On extrait le mélange avec de 1'éther diéthylique, lave l'extrait à l'eau, le sèche, le filtre et le concentre. On recristallise 35 le résidu dans du méthanol aqueux, ce qui fait qu'on obtient •une fraction A solide et la liqueur mère B. On reprend 2,4 g de la matière A solide dans 75 ml d'acétate d'éthyle chaud et ajoute au tout de 1'isopropanol jusqu'à dissolution. On acidifie 20 69 11999 2007496 ensuite la solution avec de l'acide chlorhydrique dans de l'acétate d'éthyle» sépare par filtration le précipité obtenu et le lave avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'isopropanol. On obtient le racémate à point de fusion plus élevé (à cause des deux 5 atomes de carbone asymétriques) du chlorhydrate du 1-hydroxy-1-( 1 -méthyl-3-p ip ér idylmé thyl ) -1,2,3,4-tétr ahydr o-naphtalène-2-spiro-cyclohexane de formule 10 qui fond à 288° en se décomposant On concentre sous vidé la liqueur mère B, reprend le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle, acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique dans de l'acétate d'éthyle, sépare par 20 filtration le précipité obtenu, triture avec 100 ml de chloroforme bouillant et recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'isopropanol. On obtient le racémate à plus bas point de fusion du composé ci-dessus, qui fond à 220 - 221° en se décomposant. 25 , T^rrorpLE 4 Suivant les méthodes décrites dans les exemples précédents, on prépare les composés suivants : . • 30 I) Le chlorhydrate du 1-hydroxy-1-(3-diméthylamino-propyl)-5-méthoxy-1,2,3,4-1étr ahydro-naphta1ène-2-sp iro-cyc1o-hexane qui fond à 226° en se décomposant ; II) Le 1-hydroxy-1-(3-diméthylamino-propyl)-6-méthoxy-1,2,3,4--tétrahydro-nâphtalêne—2-spiro-cyclohexane qui 35 fond à 93 - 95*. III) Le 1-hydroxy-1-(3-diméthylamino-propyl)-6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène-2-spiro-cyclohexane qui fond à 116 - 117°. 21 69 11999 2007496 ^ IV) Le chlorhydrate du 1 -hydroxy-1 -(3-diméthylamino-propyl)~5-chloro-1 ,2 ,3 ,4-tétrahydro-naphtalène=-2-spir©-cyclo-hexane. V) Le chlorhydrate du 1-hydroxy-1-(3-diméthylamino-5 propyl)-7-chloro~1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène-2-spiro-cyclo-hexane, le mélange des composés IV et V fondant à 201 - 205° \ VI) Le chlorhydrate du 1-hydroxy-1-(3-diméthylamin©-* propyl)-1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène-2-spiro-cyclopentane qui fond à 193° » et 10 VII) Le 1-hydroxy-1-(3-diméthylaaino-=propyl)-6-méthôxy= 1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène~2-spiro-cyclopeatane qui fond à 76 - 78°. Les substances de départ sont préparées comme suit ? A une suspension de 57*2 g de tertio-butylafce de potas-15 situa dans 500 ml de benzène, on ajoute au cours de 30 minutes, tout en refroidissant et en agitant sous atmosphère d®azotes une solution de 36 g de 1-oxo-6-méthoxy-1,2,3tétrahydro-naph=> talêne dans 150 ml de benzène. On ajoute au mélange réactionnel, au cours de 45 minutes, une solution de 46,9 g de 1s5-dibromo-20 pentane dans 100 ml de benzène. On laisse le mélange s'échauffer lentement à la température ambiante, le fait bouillir au reflux pendant 5 heures et le laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante. On verse ensuite le mélange sur 350 g de glaee pilée et 80 ml d'acide chlorhydrique concentré, sépare la couche 25 organique, puis extrait la solution aqueuse avec de 1'éther dié-thylique. Après avoir réuni les solutions organiques, on les lave avec une solution aqueuse à 5 % de carbonate de sodium et avec de l'eau, les sèche, les filtre et les concentre sous vide. On distille le résidu et recueille la fraction bouillant à 160 -30 163° sous une pression de 0,3 mm de mercure. On obtient le 1-oxo-6-méthoxy-1,2,3,4-tétr ahydr o-napht alène-2-spiro-cyclohexane qui fond à 70 - 71,5° après recristallisation dans le méthanol. En partant de quantités équivalentes de produits intermédiaires convenables, on prépare d'une manière analogue les 35 substances de départ suivantes : a) Le 1-oxo-5-méthoxy-1,2,3,4—tétrahydro-naphtalène-2-spiro-cyclohexane qui bout à 138 - 151° sous une pression de 0,2 mm de mercure $ 22 69 11999 2007496 b) Le 1-oxo~1 ,2s3,4-t8teahydro-naphtalè.Tie-"2-spirC'-cyclopentane qui bout à 99 - 103° sons une pression de 0,2 mm de mercure» e) Le 1-oxo~6-m&thoxy-1 î253^~tétrahydrQ-3aaphtalè.îie-2=» 5 spiro-eyclopentane qui "bout à 144- - 146° sous une pression de 0,3 m àe mercure ; d) L@ 1~oxo=2,3~dihydro-indèiie-2-spiro~cyclol3.exaiî,e qui bout à 110 - 112° squs une pression d® 0,3 mm de mercure et fond à 53 - 56** 10 On prépare comme suit me autre substance de départ î A une solution de 86 g .de butyrolactone et de 1.000 g de chlorobenzène, on ajoute sous atmosphère d'azote» par portions ? au cours de 2 heures9 500 g de chlorure d'aluminium anhydre, puis chauffe le mélange à 95° pendant 20 heuresa Après refroidis-15 sement, on le "verse sur 2.500 g de glace et 400 ml d'acide chlorhydrique concentré. On sépare la couche organique et extrait la solution aqueuse avec du toluène * Après avoir réuni les solutions organiques, on les lave avec de l'eau, avec 200 ml d'une solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde d® potassium et à nouveau avec 20 de l'eau, les sèche, les filtre et les concentre sous vide. On distille le résidu et recueille la fraction bouillant à 115° sous une pression de 0,3 ma de mercure. D'après la chromatographie en phase vapeur «, le produit est constitué pour 46 à 48 % par du 5-chloro»1~oxo-1,2,3,4-tétr ahydr o-napht alêne, pour 16 à 22 % par 25 du 6-chlopo-1-oxo-1,2,3*4~tétrahydro-naphtalène, et pour 16 à 24 % par du ?-chloro-1-oxo-1s2,3ï4-tétrahydro-naphtalène. On laisse le produit reposer pendant plusieurs jours à la température ambiante, ce qui fait quTil se forme des cristaux. On sépare ces derniers par filtration et les lave avec du pentane refroi-30 di. On obtient un mélange qui est constitué pour 56,4 % par du 5-chloro-1-oxo-1,2,3 ,4—tétrahydro-naphtalène et pour 43,6 % par du ?-chloro-1-oxo-1,2 s 3,4-tétr ahydr o-napht alêne (fraction A). On laisse le filtrat reposer pendant une semaine environ, ce qui fait qu'il se forme un autre précipité» On sépare ce dernier par 35 filtration et le lave avec du pentane refroidi. On obtient un mélange qui est constitué pour 60,9 % par du 5-chloro-1-oxo-1,2, 3,4-tétrahydro-naphtalèneg pour 2,9 % par du 6-chloro-1-oxo-1,2, 3 'tétrahydro-naphtalène et pour 33 »7 % par du 7-chloro-1-oxo- 23 69 11999 2007496 1,2,3,4-tétr ahydr o-naphtalène (fraction B). On soumet à une chromât ographie en couche mince, sur de l'oxyde d1 aluminium, une solution de la fraction A dans du pentane, l'éluat de la bande qui migre plus rapidement fournissant le 5-chloro-1-oxo-1,2,3,4-5 t étr ahydr o-napht al ène, qui fond à 65,5 - 67°. L'éluat de la bande migrant plus lentement fournit le 7-chloro-1-oxo-1,2,3,4-tétra-hydro-naphtalène, qui fond à 98 - 99*5°• Comme indiqué ci-dessus, on fait réagir la fraction B d'abord sur du tertio-butylate de potassium, puis fait réagir 10 le composé potassique obtenu sur du 1,5-dibromopentane, ce qui fait qu'on obtient e) un mélange du 5-chloro-1-oxo-1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène-2-spiro-cyclohexane et du 7-chloro-1-oxo-1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène-2-spiro-cyclohexane, mélange qui bout à 15 130 - 140° sous une pression de 0,2 mm de mercure. EXEMPLE 5 ^n fait bouillir pendant 70 minutes au reflux un mélan-20 ge de 7 g de 1-hydroxy-1-(3-diméthylamino-propyl)-6-méthoxy-1,2, , 3>4-'tétrahydro-naphtalène-2-spiro-cyclopentane (fondant à 76 -78°), de 30 ml de chloroforme et de 5 ml de chlorure d'acétyle, puis concentre sous vide. On reprend le résidu dans de l'eau, alcalinise la solution avec une solution aqueuse binormale d'hy-25 droxyde de sodium et extrait avec de l'éther diéthylique. On lave l'extrait avec de l'eau, le sèche, le filtre et le concentre sous vide. On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle, acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique dans de l'acétate d'éthyle, sépare par filtration le précipité obtenu et.le recristal-30 lise dans de l'acétone. On obtient le chlorhydrate du 1-(3-dimé-thylamino-propylidène)-6-méthoxy-'1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène-2-spiro-cyclopentane, de formule 24 >9 11999 2007496 CH—CH2—CHg—N(OH3)2 HC1 qui fond à 164 - 165°. 10 EXEMPLE'6 A un réactif de Grignard qui est préparé à partir de 1,6 g de magnésium, de 8 g de chlorure 3-diméthylamino-propyle, 15 de 0,5 ml de "bromure d'éthyle et de 50 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute une solution de 5 g de 1 -oxo-6-hydroxy-1,2,3,4-tétra-hydro-naphtalène-2-spiro-cyclohexane dans 60 ml de tétrahydrofuranne, goutte-à-goutte , en refroidissant et en agitant, puis • poursuit 1' agitation pendant trois heures à la température am-20 Mante. On laisse le mélange réactionnel reposer pendant une nuit et, tout en refroidissant et en agitant, ajoute d'abord 75 ml d'eau et ensuite 50 ml de benzène chaud. On décante la solution organique et ajoute encore à 3 reprises du benzène chaud. Après avoir combiné les solutions organiques, on les 25 lave à l'eau, les sèche, les filtre et les concentre. On recris tallise le résidu dans un mélange de chloroforme et d'hexane. O: obtient le 1-(3-diméthylamino-propylidène)-6-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène-2-spiro-cyclohexane, de formule . 50 CH—CH2—CII2—N(CH3)2 35 qui fond à 174 - 175°. 25 69 1199.9 2007496 .On reprend le produit dans de l'acétate d'éthyle chaud et acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique dans de l'acétate d'éthyle, tout en refroidissant et en agitant. On sépare par filtration le précipité obtenu et le lave à l'acétate d'éthy-5 le. On obtient le chlorhydrate correspondant, qui fond à 172 =» 174°. •rey-mPkE 7 10 Tout en agitant, on acidifie lentement une solution chaude de 2 g de 1 -hydr o:^-1 ~( 3-diméthylsmino«pr opyl )-°6-méthoxy=' 1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène->2~spiro-cyclopentane (fondant à 76 - 78°) dans une quantité minimale d'acétate d'éthyle, en y ajoutant goutte-à-goutte de l'acide chlorhydrique dans de l'acé-15 tâte d'éthyle. On sépare par filtration le précipité obtenu après refroidissement et le recristallise dans de l'acétone® On obtient le chlorhydrate du 1-(3-diméthylamino-propylidène)--6-méthoxy-1, 2,3,4-tétrahydro-naphtalène-2-spiro-cyclopentsne. Le produit est identique à celui de l'exemple 5* 20 "RMELE 8 Suivant les méthodes décrites dans les exemples 5 à 7» on prépare les composés suivants : 25 a) Le chlorhydrate du 1 -( 3-diméthylamino-propylidène )- 1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène-2-spiro-cyclohexane , qui fond à 190 -191°} b) le chlorhydrate du 1-(3-diméthy1amino-propylidène)-6-méthoxy-1,2,3,4—-1étrahydro-naphtalène-2-spiro-cyclohexane, qui 30 fond à 189 - 190° ; c) le chlorhydrate du 1 - ( 3-diméthyl amino-pr opylidène ) -6,7-diméthoxy-1,2,3,4—tétrahydro-naphtalène-2-spiro-cyclohexane, qui fond à 164 - 167° ; et d) le chlorhydrate du 1-(3-diméthylamino-propylidène)-35 2,3-dihydro-indène-2-spiro-cyclohexsne, qui fond à 211 - 212°. 69 11999 26 EXEMPLE 9 2007496 On hydrogène à la température ambiante, jusqu'a absorption de 550 ml d'hydrogène, ira. mélange de 6,2 g de 1-(3-diméthyla-5 mi:ao-pr-opyliâène)-S-mëthoxy-l ,2,3,4-têtrahydro-naphtalène-2-Bpiro-cyclohexaae d'un gramme d'o:îyde de platine et de 100 ml d'éthancl. On filtre le mélange, concentre le filtrat sous vide, reprend le résidu dans de 12éther diéthylique, lave la solution avec de 1'eau, la sèche, la filtre et la concentre. On distille le résidu 10 et recueille la fraction bouillant à 162 •» 164° sous une pression de 0,3 ans de mercure. On obtient le 1-(3"diméthylamino-pr opyl)-6-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydro~naphtalènQ-"2-spirc»cyclohexane, de formule On dissout le produit dans de l'éther diéthylique anhydre st neutralise la solution -avec de l'acide chlorhydrique dans 1'acétate d'éthyle. On filtre le précipité obtenu et le lave avec 25 de l'éther diéthylique» On obtient le chlorhydrate correspondant, qui fond à 137 - 141°. 'FXfîMPT.'R 1Q 30 A un mélange de 0,5 g d'hydrure de lithium et d'alumi nium et de 25 ml d'éther diéthylique anhydre, on ajoute goutte-à-goutte, en agitant, une solution d'un gramme de 1-(N,N"-dimé-thylcarbamoyl-éthyl)-6-»méthoxy-=1,2 s3,4-tétrahydr o-naphtalène-2-spiro-cyclohexane dans 5 d'éther diéthylique, puis agite le 35 mélange réactionnel pendant une nuit à la température ambiante. On ajoute ensuite 1,5 ml d'acétate d'éthyle, 0,5 ml d'eau, un millilitre d'une solution aqueuse à 5 % d'hydroxyde de sodium et 1,5 ml d*eau. On sépare par filtration le précipité obtenu, 27 69 11999 2007496 le lave avec de l'éther-diéthylique, sèche le filtrat et concentre. On dissout le résidu dans une quantité minimale d'éther diéthylique, neutralise la solution avec l'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle, sépare par filtration le précipité obte-5 nu et le lave à 1'éther. On obtient le chlorhydrate du 1-(3- diméthylamino-propyl)-6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydr o-naphtalène-2-spiro-cyclohexane qui fond à 136 - 139°. Le produit est identique à celui de l'exemple 9» La substance de départ peut être préparée comme suit : 10 À un réactif de Grignard qui est préparé à partir de 1,7 g de magnésium, de 50 ml de tétrahydrofuranne et de 11,9 g de chlorure de 2-benzyloxy-éthyle, on ajoute goutte-à-goutte, tout en agitant et en refroidissant, une solution de 11 g de 1-oxo-6-méthoxy-1,2,3,4-tétr ahydro-naphtalène-2-spiro-cyclohexane 15 dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel pendant 5 heures à la température ambiante, le laisse reposer pendant une nuit, le refroidit à nbuveau dans un bain de glace, y ajoute goutte-à-goutte 30 ml d'eau, puis un mélange de 15 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 75 ml d'eau, et finalement 20 100 ml d'éther diéthylique. On sépare la couche organique, extrait la solution aqueuse avec de 1'éther diéthylique, réunit les solutions organiques, les lave à l'eau, les sèche, les filtre et les concentre. On reprend 10 g du résidu dans une quantité minimale d'acide acétique cristallisable chaud, ajoute au 25 tout 3,5 g d'un charbon à 10 % de palladium et hydrogène le mélange, à une température de 25 à 70° environ et sous une pression de 3,4 atmosphères, jusqu'à absorption de la quantité théorique d'hydrogène. On filtre le- mélange réactionnel, concentre le filtrat sous vide, reprend le résidu dans de 1'éther diéthylique, 30 lave la solution avec une solution aqueuse à 10 % de carbonate de potassium, sèche, filtre et concentre. On obtient le 1-(2-hydroxy-éthyl)-6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène-2-spiro-cyclohexane. A un mélange de 13,7 g du produit indiqué en dernier 35 lieu, de 50 ml de benzène et 4 g de pyridine, on ajoute, tout en refroidissant et en agitant, une solution de 9 g de chlorure de thionyle dans 10 ml de benzène. On fait bouillir- le mélange au reflux jusqu'à cessation du dégagement de dioxyde de soufre, 28 69 11999 2007496 refroidit ensuite, lave à l'eau et avec une solution aqueuse à un pour cent de carbonate de potassium, sèche, filtre et concentre. On obtient le 1-(2-chloréthyl)-6-iiiéthoxy-1,2,3,4—tétr ahydr o-napht al ène-2-sp ir o-cyc lohexane". • 5 On ajoute par petite s portions 13 g de'ce produit à une solution de 4- g de cyanure de potassitua d'àns 4 ml d'éau "et 16 ml : d'éthanol, à 80°, en agitant. On fait botiillir le mélange réactionnel pendant 5 heures au Reflux et le concentre sous vide. On reprend le résidu dans dé l'eau, extrait le mélàngé avec de l'acé-10 tate d'éthyle, lave l'extrait avec dé 1* èâu, le séché ^•le filtre et le concentre sous vide. On obtient le 1-(2-cyanéthyl)-6-mé-thoxy-1,2,3,4-tétrahydro-nàphtalène-2-spiro-cyclohexane. On fait bouillir pendant 4 heures au reflux un mélange de 11 g de ce produit, de 12 ml d'eau, de 12 g d'hydroxyde de so-15 dium et de 40 ml d'éthylène-glycol, puis Verse ensuite dans 200 ml d'eau. On acidifie la solution obtenue avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait avec de 1'éther diéthylique» On lave l'extrait avec de l'eau, le sèche, le filtre et le concentre. On reprend le résidu dans une solution aqueuse à 10 % de carbonate de 20 potassium, lave le mélange avec de 1'éther diéthylique et acidifie avec de l'acide chlorhydrique. On extrait à nouveau avec de l'é-ther diéthylique, sèche l'extrait, filtre et concentre. On obtient le 1-(2-carboxy-éthyl)-6-méthqxy-1,2,3,4-tétr ahydr o-naphta-lène-2-spiro-cyclohexane. 25 On fait bouillir pendant une heure au reflux un mélange de 5,5 g du produit indiqué en dernier. lieu, de 25 ml de' benzène et de 2,5 ml de chlorure de thionyle, puis concentre sous vide. On ajoute du benzène au résidu et élimine le benzène par évapo-ration. On dissout le résidu dans 25 ml de benzène et, tout en 50 agitant, ajoute goutte-à-goutte la solution à un mélange de 3 g de diméthylamine dans*25 ml de benzène, en maintenant la température au-dessous de 20°. On agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante et sépare par filtration le précipité obtenu. On concentre le filtrat sous vide, reprend le.résidu 35 dans de 1*éther diéthylique, lave la solution avec de l'eau, avec une solution aqueuse binormale d'acide chlorhydrique, avec une solution aqueuse binormale d'hydroxyde de sodium et à nouveau avec de l'eau, sèche, filtre et concentre. On obtient le* 1-(3Î,N-diméthylcarbamoyl-éthyl)-6-méthQxy-1,2,3,4-tétr ahydro-napht alène-40 2-spir o-cyc lohexane que l'on utilise sans autre purification. 29 69 11999 2007496 ^ On peut également faire réagir le composé chloréthylé indiqué ci-dessus sur un excès de di-n-butylamine, de pyrrolidine, de morpholine ou de 1-méthyi-pipérazine, ce qui fait qu'on obtient le 1-(2-di-n-butylamino-, pyrrolidino-, morpholino- ou N-5 méthyl-pipérazino-é thy 1 ) -6-mé thoxy-1 ,2,3,4-tétrahydro-naphtalène-2-spiro-cyclohexane. Le composé cyané indiqué ci-dessus peut aussi être réduit comme le composé diméthylamidique indiqué ci-dessus, auquel cas on obtient le /l-(3-aminopropyl)-6-niéthoxy-1,2,3,4—tétrahydro-10 naphtalène-2-spiro-cyclohexane. KXTMPLE 11 Préparation de 10.000 comprimés renfermant chacun 100 mg 15 de la substance active ï Constituants : Chlorhvdrate de 1-hydroxy-(3-diméthylamino-propyl)-1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène-2-spiro- 20 cyclohexane 1.000 g Lactose 2.535 g Amidon de maïs 125 g Polyéthylène-glyc ol "6.000" 150 g 25 Talc en poudre 150 g Stéarate de magnésium 40 g Eau purifiée q. s. On tamise toutes les poudres à travers un tamis d'une largeur de maille de 0,6 mm. On mélange ensuite dans un malaxeur JO convenable la substance active, le lactose, le talc, le stéarate de magnésium et la moitié de l'amidon. On met le reste de l'amidon de maïs en suspension dans 65 ml d'eau et ajoute la suspension obtenue à une solution bouillante du polyéthylène-glycol dans 260 ml d'eau. On ajoute la pâte obtenue au mélange pulvéru-35 lent, puis granule, le cas échéant en ajoutant une autre quantité d'eau. On sèche la granulation pendant une nuit à 35°» la fait passer à travers un tamis d'une largeur de maille de 1,2 mm et fabrique à la presse des comprimés d'un diamètre de 10,3 mm qui sont pourvus d'une rainure de rupture. 69 11999 20 EXEMPLE -12 2007496 Préparation de 10.000 comprimés renfermant chacun 50 mg de la substance active î 5 Constituants ï Chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminô-propylidène)-6-méthoxy-1,2,3,A—tétr ahydro-naphtalène-2- spiro-cyclopentane 500 g 10 Lactose 1.706 g Amidon de maïs 90 g Polyéthylène-glycol "6.000" 90 g Talc en poudre 90 g 15 y Stéarate de magnésium 24 g Eau. purifiée q. s. Procédé 20 0n procède tout comme dans l'exemple 11, avec cette différence qu'on met l'amidon en suspension dans 45 ml d'eau et qu'on reprend l'éthylène-glycol dans 180 ml d'eau. Avec la granulation, on fabrique à la presse des comprimés d'un diamètre de 16,1 mm. 25 EXEMPLE 13 A un réactif de Grignard qui est préparé à partir de 2,11 g de magnésium, de 0,5 g de bromure d'éthyle et de 10,6 g de chlorure de 3-diméthylamino-propyle dans 40 ml de tétrahydro-30 furanne, on ajoute goutte-à-goutte au cours de 20 minutes, tout en refroidissant, une solution de 9,9 g de 1-oxo-1,2,3,4-tétra-hydro-naphtalène-2-spiro-cycloheptane dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à la température ambiante, le laisse reposer pendant une nuit, le 35 débarrasse du magnésium inchangé par décantation, concentre sous pression réduite et reprend le résidu dans 250 ml de benzène. Tout en agitant et en refroidissant dans un bain de glace, on ajoute goutte-à-goutte à la solution 75 ml d'eau, puis chauffe 51 69 11999 2007496 le mélange au bain de vapeur. On sépare la couche organique par décantation et extrait le résidu gélatineux, tout en agitant, à trois reprises avec 75 ml de benzène chaud. On filtre finalement le résidu et le lave avec 150 ml de benzène chaud. Après avoir 5 réuni les solutions organiques, on les lave à l'eau, les sèche et les concentre. On reprend le résidu dans 75 ml d'açétate d'éthyle et acidifie fortement la solution avec de l'acide chlorhydrique dans de l'acétate d'éthyle. On sépare par filtra-- tion le précipité obtenu, le lave à l'acétate d'éthyle et le re-10 cristallise dans de l1isopropanol. On obtient le chlorhydrate du 1-hydroxy-1-(3-diméthylamino-propyl)-1,2,3,4—tétr ahydr o-naphr talène-2-spiro-cycloheptane de formule 20 25 30 qui fond à 218° .en se décomposant. 0h prépare d'une manière analogue le 1-hydroxy-1-(3~ diméthylamino-propyl)-6-méthoxy-1,2,3,4--tétrahydro-2-spiro-cyclo-heptane. Il se déshydrate en milieu fortement acide, ce qui fait qu'on obtient le chlorhydrate du 1 -(3-diméthylamino-propylidène)-6-méthoxy-1,2,3,4~tétrahydro-naphtalène-2-spiro-cycloheptane de formule CH—CH2—CHg—-N ( CH j ) g. HC1 35 qui fond à 188 - 189° après recristallisation dans de l'acétone 11999 32 2007496 "FXFMELE 14 A un réactif de Grignard, qui est préparé à partir de 1,49 g de magnésium, de 0,5 ml de "bromure d'éthyle, de 7,46 g 5 de chlorure de 3-d'iméthylamino-propyle et de 40 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte-a-goutte, tout en agitant et en refroidissant, line solution de 7 S de 1-oxo-4-benzocycloheptane-2-spiro-cyclohexane dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On laisse le mélange réactionnel reposer pendant une nuit, décante la solu-10 tion et la concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans du "benzène, ajoute goutte-à-'goutte à la solution, tout en agitant et en refroidissant, 60 ml d'eau, puis chauffe le mélange dans de l'eau chaude. On décante la solution organique, triture le résidu avec du benzène chaud et:, après avoir combiné les solu-15 tions organiques, les lave à l'eau, les sèche, les filtre et les concentre. On reprend le résidu dans 200 ml d'acétate d'éthyle et acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique dans de l'acétate d'éthyle. On sépare par filtration le précipité obtenu et le recristallise dans de l'isopropanol. On obtient le chlorhy-20 drate du 1-hydroxy-1-(3-diméthylamino-propyl)-benzocycloheptane- 30 qui fond à 258° en se décomposant. . i EXEMPLE 15 A tui réactif de Grignard, qui est préparé à partir de 35 2,22 g de magnésium, de 0,5 ml de bromure d'éthyle et de 11,1 g de chlorure de 3-diméthylamino-propyle dans 40 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte-à-goutte, tout en agitant et en refroidissant, une solution de 9,7 g de 1-oxo-1,2,3,4-tétrahydro-naph-talène-2-spiro-cyclo-3-hexène. dans 20 ml de tétrahydrofuranne. 69 11999 33 2007496 10 On agite t le mélange pendant 5 heures à la température ambiante et le laisse ensuite reposer pendant une nuit. On décante la solution qui surnage, la concentre sous pression réduite, reprend le résidu dans 100 ml de benzène et ajoute goutte-à-goutte à la solution, tout en agitant et en refroidissant, 50 ml d'eau. On chauffe le mélange au bain de vapeur, sépare la couche organique et triture le résidu à trois reprises avec 75 ml de benzène chaud, puis lave finalement avec 100 ml de benzène. Après avoir réuni les solutions, on les lave à l'eau, les sèche, les filtre, les concentre, puis recristallise le résidu dans de l'hexane. On obtient le 1-hydroxy-1-(3-diméthylaminor-propyl)-1,2,3,4—té tr ahydr o-naphtalène-2-spiro—3-hexène de formule 15 20 qui fond à 93 - 95° • le chlorhydrate correspondant fond à 203 205° en se décomposant. EXEMPLE 16 25 On chauffe pendant 70 minutes au reflux un mélange de 4- g de 1-hydroxy-1-(3-dimétbylamino-propyl)-1,2,3,4—tétrahydro-naphtalène-2-spiro-cyclo-3-hexène dans 50 ml de chloroforme et 3,35 ml de chlorure d'acétyle, puis concentre ensuite sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'eau, acidifie forte-30 ment la solution avec de l'acide chlorhydrique concentré et lave à l1éther. On alealinise la solution aqueuse avec une solution aqueuse hexanormale d'hydroxyde de sodium, extrait à 1'éther, lave l'extrait avec de l'eau, le sèche et le concentre. On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle, acidifie la solution 35 avec de 1'acide chlorhydrique dans de l'acétate d'éthyle, sépare par filtration le précipité obtenu et le lave à l'acétate d'éthyle. On obtient le chlorhydrate du 1 -(3-diméthyl amino-pr opylidène )-1,2,3,4—tétrahydro-naphtalène-2-spiro-cyclo-3-hexène, de formule 11999 34 2007496 CH—0H2—CH^—-N(GH5)2 . HC1 Vyz> f 10 qui fond à 197° en se décomposant. EXEMPLE 17 On chauffe pendant 70 minutes au "bain de vapeur un 15 mélange de 42 g de 1,6-dihyâroxy-1-(3-diméthylamino-propyl)-1,2, 3,4-tétrahydro-naphtalène-2-spiro-cyclohexane, de 250 ml de chloroforme et de 38 ml de chlorure d'acétyle, puis concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'eau, lave la solution avec de lréther et alcalinise la couche aqueuse avec une 20 solution aqueuse binormale d'hydroxyde de sodium. On extrait à trois reprises avec de 1'éther, lave l'extrait avec de l'eau, le sèche et le concentre. On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle, acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique dans de l'acétate d'éthyle, sépare par filtration le précipité obtenu 25 et le recristallise dans de l'isopropanol. On obtient le chlorhydrate du 1-(3-diméthylamino-propylidène)-6-acétoxy-1,2,3,4-tétra-hydro-naphtalène-2-spiro-cyclohexane, de formule CH—CH2—CH2—N(CH3 ) 2. HC1 30 » CH^-CO O 35 qui fond à 188 - 189°. 69 11999 35 EXEMPLE 18 2007496 A un réactif de Grignard qui est préparé à partir de 1,71 g de magnésium, de 10,3 g de 1-méthyl-3-chlorométhyl-pipé-5 ridine, de 0,5 ml de "bromure d'éthyle et de 50 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte-à-goutte, tout en agitant et en refroidissant, une solution de 11,6 g de 1-oxo-6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène-2-spiro-cyclopentane dans 20 ml de tétrahyr-drofuranne, puis agite ensuite pendant 5 heures de plus à la tem-10 pérature ambiante. On laisse le mélange réactionnel reposer pendant une nuit, le concentre ensuite sous pression réduite, reprend le résidu dans du benzène et y ajoute goutte-à-goutte une solution de 25 ml d'acide acétique glacial dans 25 ml d'eau, tout en agitant et en refroidissant. On sépare la solution organique, la 15 lave à. l'eau, réunit les solutions aqueuses et alcalinise avec une solution aqueuse d'ammoniac. On extrait le mélange avec de 1'éther, lave l'extrait avec de l'eau, le sèche, le filtre et le concentre On reprend le résidu dans 100 ml d'acétate d'éthyle, acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle 20 et sépare par filtration le précipité obtenu. On triture celui-ci à plusieurs reprises avec de l'acétone chaude. On obtient le chlorhydrate du 1-hydroxy-1-(1-méthyl*-3-pipéridyl-méthyl)-1,2,3, 4-tétrahydro-naphtalène-2-spiro-cyclopentane de formule 25 30 . HC l qui fond à 219° én se décomposant. On concentre la solution acétonique sous pression ré-35 duite, réunit le résidu avec celui du filtrat obtenu à l'acétate d'éthyle, puis reprend dans de l'eau. On lave la solution avec de 1'éther, alcalinise avec une solution aqueuse binormale d'hy-droxyde de sodium et extrait à l1 éther. On lave l'extrait avec de l'eau, le sèche et le concentre sous pression réduite. On 69 11999 36 2007496 reprend 9,8 g du résidu dans 25 ml d'acétate d'éthyle, réunit la solution avec celle de 3,5 S d'acide maléique dans 25 ml d'isopropanol chaud et laisse le mélange reposer en glacière pendant une nuit. On sépare le précipité obtenu, le triture avec de l'éther, lave avec un mélange froid d'acétate d'éthyle et d'isopropanol (3 : 1), sèche, puis recristallise dans 100 ml d'acétate d1éthyle. On obt ient le malé âte du 1-(1-méthyl-3-p ip éridyl-mé thy-lidène)-6-méthoxy-1 .,2,3,4-tétrahydro-naphtalène-2-spiro-cyclo-pentane, de formule 10 CH 15 CH,0 o > -N' I CH, CH—COOH CH — COOH 20 qui fond à 144 - 146°. •FXFMPLE 19 A un réactif de Grignard qui est préparé à partir de 25 12,7 g de magnésium et de 63,5 g de chlorure de 3-diméthylamino-propyle dans 400 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte-à-goutte , tout en agitant et en refroidissant, une solution de 40 g de 1-oxo-6-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène-2-spir o-cyclohexane dans 200 ml de tétrahydrofuranne, puis continue ensuite à 30 agiter pendant 5 heures à la température ambiante. On laisse le mélange réactionnel-reposer pendant une nuit, puis, tout en refroidissant, y ajoute d'abord 200 ml d'eau, et ensuite 200 ml de benzène. On décante la solution organique et triture le résidu encore à trois reprises avec du benzène. Après avoir réuni les 35 solutions organiques, on les lave avec de l'eau, les sèche, les filtre et les concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans une quantité minimale d'isopropanol et ajoute à la 37 69 11999 2007496 solution un volume sensiblement égal d'hexane. On obtient le 1,6-dihydroxy-1-(3-diméthylamino-propyl)-'l,2,3,4-têtrahydro-naphtalène-2-spiro-cyclohexane de formule (CH2)3-Jf(CH3)2 10 HO AV qui fond à 108 - 115°« Dans ces conditions douces (si l'on n'utilise pas de benzène chaud et pas de chloroforme acide, et si l'on concentre sous pression réduite), la déshydratation indiquée dans 15 les exemples 6, 13 et 18 n'a pas lieu. EXEMPLE 20 A travers une solution de 3,5 g de 1-(3-diméthylamino-20 propylidène)-6-méthoxy-1,2,3,4-tétr ahydr o-napht alène-2-spir o-cyclopentane dans 35 ml d'éthanol, on fait passer à la température ambiante, au cours de 20 minutes, tout en agitant, du bromure de méthyle, puis laisse ensuite reposer le mélange pendant deux jours et demi. On le concentre sous pression réduite, extrait 25 le résidu avec de l'éther et recristallise dans de l'isopropanol. On obtient le bromure du 1-(3-triméthyl-ammonium-propylidène)-6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène-2-spiro-cyclopentane de formule e 30 35 CH—CE2—CH2—N(CH3)3 Br qui fond à 223 - 224° 69 11999 38 EXEMPLE 21 2007496 A un mélange de 0,7 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 17 ml d*éther, on ajoute goutte-à-goutte, tout en agi-5 tant, une solution de 3 g de 1-(2-nitro-éthényl)-1,2,3,4-têtrahy-dro-naphtalène-2-spiro-cyclopentane dans 15 ml de tétrahydrofuranne. On fait ensuite "bouillir le. mélange réactionnel au reflux pendant 6 heures, refroidit, puis ajoute dans l'ordre 0,7 ml d'eau, 1,4 ml d'une solution aqueuse à 12 % d'hydroxyde de sodium 10 et 2,1 ml d'eau. On filtre, lave le filtrat avec de l'eau, sècher concentre et reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On acidifie la solution avec de 1'acide chlorhydrique dans de l'acétate d'éthyle, sépare par filtration le précipité obtenu et le recristallise dans l'acétone. On obtient le chlorhydrate du 1-(2-15 amino-éthyl)-1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène-2-spiro-cyclopentane, de formule qui, dans le spectre infra-rouge, présente entre autres des ban-25 des à 750, 1.250, 1.600 et 2.500 cm""4. La substance de départ est préparée comme suit : On chauffe à 75° sous atmosphère d'azote, jusqu'à cessation du dégagement d'hydrogène, un mélange de 2,4 g d'hy-drure de sodium et de 80 ml de suif oxyde de diméthyle. On refroi-30 dit ensuite le mélange réactionnel à la température ambiante, le dilue avec 8O ml* de tétrahydrofuranne et réunit rapidement avec une solution de 20,4- g d'iodûre de triméthyl-sulfonium dans 80 ml de suifoxyde de diméthyle, tout en agitant à une température de -5 à 10°. A la même température, on ajoute ensuite au 35 cours de 10 minutes, tout en agitant, encore une solution de 20 g de 1-OXO-1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène-2-spiro-cyclopentane dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Quinze minutes plus tard, on agite le mélange à la température ambiante pendant 45 minutes; On le 39 69 11999 2007496 verse ensuite dans 800 ml d'eau, extrait à l1éther, lave l'extrait avec de l'eau, sèche et concentre sous pression réduite. On obtient le 1 jZ^^-tétrahydro-haphtalène-l-spiro-oxirone^-spiro-cyclopentane. 5 A une solution de 2 g d'acide p-toluène-sulfonique dans 200 ml de benzène, qui est séchée par voie azéotropique, on ajoute 10,7 g de cet époxyde et chauffe le mélange pendant 16 heures au reflux. On le laisse refroidir, le lave avec une solution aqueuse de carbonate de potassium et avec de l'eau, le sèche, le 10 filtre et le concentre sous pression réduite. On obtient le 1,2, 3 ,4-tétrahydr o-naphtalène-2-spir o-cyc lopentane-1-carboxaldéhyde. Aun mélange de 5,3 g de 1,2,3,4-tétrahydr o-naphtalène-2-spiro-cyclopentane-1-carboxaldéhyde, de 1,6 g de nitro-méthane et de 30 ml de méthanol, on ajoute goutte-à-goutte, tout en agi-15 tant et en refroidissant dans un bain dé glace, 4-,6 ml d'une solution aqueuse pentanormale d'hydroxyde de sodium. On agite le mélange pendant trois heures à 20 - 25°, acidifie ensuite fortement avec de l'acide chlorhydrique hexanormal, tout en refroidissant, puis dilue avec de l'eau. On sépare par filtration,le pré-20 cipité obtenu et le lave à l'eau. On obtient le 1-(2-nitro-éthé-nyl)-1,2,3,4—'tétrahydro-naphtalène-2-spir o-cyclopentane. EXEMPLE 22 25 En partant, de quantités équivalentes des substances de départ correspondantes, on prépare, suivant l'exemple 3, le chlorhydrate du 1-hydroxy-1-(1-méthyl-3-pipéridylméthyl)-1,2,3, 4—tétrahydro-naphtalène-2-spiro-cyclopentane qui fond à 214° ■ en se décomposant et, suivant l'exemple 9, le chlorhydrate du 1-30 ( 3-dimé thylamino-pr opyl ) -3-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène-2-spiro-cyclopentane qui fond à 174- - 176°. . " EXEMPLE 23 35 A un mélange de 14-,6 g de magnésium et de 50 ml de té trahydrofuranne, on ajoute d'abord 40 ml d'une solution qui est préparée à partir de 73 g de chlorure de 3-diméthylamino-méthyl-propyle dans 100 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute goutte-à- 40 69 11999 2007496 goutte le reste de cette solution au mélange réactionnel. On agite ce dernier, le refroidit et le fait finalement bouillir au refluoc pendant 45 minutes. On ajoute ensuite goutte-à-goutte au cours de 50 minutes, tout en agitant et en refroidissant dans 5 un "bain de glace, une solution de 70 g de 1-oxo-6-méthoxy-1,2, 3,4-tétrahydro-naphtalène-2-spiro-cyclopentane dans 100 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange pendant quatre heures à la température ambiante-, le laisse reposer pendant une nuit, le débarrasse par décantation du magnésium inchangé et le concentre 10 sous pression réduite. On reprend le résidu dans une quantité minimale de benzène, agite et refroidit dans un bain de glace, puis ajoute goutte-à-goutte 150 ml d'eau. On chauffe ensuite, le mélange au bain de vapeur, débarrasse la solution chaude d'un gel par décantation et filtre. On lave le résidu avec 150 ml de 15 benzène chaud, lave le filtrat avec de l'eau, sèche, filtre, concentre et recriatallise le résidu dans de l'hexane. On obtient le 1-hydroxy-1-(3-diméthylamino-propyl)-6-méthoxy-1,2,3,4-t^tra-hydro-naphtalène-2-spiro-cyclopehtane qui fond à - 78°. Le produit est identique au composé décrit dans l'exemple 4. 20 La substance de départ est préparée comme suit : A un mélange de 171 g de tertio-butylate de potassium et de 750 ml de benzène, on ajoute au cours de 15 minutes, tout en agitant, une solution de 107 g de 1-oxo-6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène dans 350 ml de benzène. On dilue le mélange 25 avec 150 ml de benzène, on agite pendant 5 minutes à 15°, puis ajoute ensuite, au cours de 35 minutes, une solution de 131 g de 1,4—dibromobutane dans 100 ml de benzène, tout en agitant et en refroidissant dans un bain de glace. On chauffe lentement le mélange, le dilue avec 450 ml de benzène, le fait bouiilir au re-30 flux pendant 6 heures, l'agite pendant 2 heures de plus et le laisse reposer pendant une nuit. On verse le mélange réactionnel dans un mélange de glace et de 240 ml d'acide chlorhydrique concentré, sépare la couche organique et extrait la solution aqueuse avec 250 ml d1éther. Après avoir réuni les solutions organiques, 35 on les lave avec de l'eau, avec 100 ml d'une solution aqueuse à 5 % de carbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau, filtre et concentre sous pression réduite. On distille le résidu et recueille la fraction bouillant à 137 - 140° sous une pression 41 69 11999 2007496 de' 0,2 mm c^e mercure. On obtient le 1-oxo-6-méthoxy-1,2,3,4— t é t r ahydr o-naphtalène-2-spiro-cyc1opentane. Le produit est identique au composé décrit dans l'exemple 4. 5 EXEMPLE 24 On fait bouillir pendant 80 minutes au reflux, au bain de vapeur, un mélange de 60 g de 1-hydroxy-1-(3-diméthylamino-propyl)-6-méth,oxy-1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène-2-spiro-cyclo-10 pentane, de 41 ml de chlorure d'acétyle et de 300 ml de chloroforme, puis concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'eau, alcalinise le mélange avec une solution aqueuse binormale d'hydroxyde de sodium et extrait à 1'éther. On lave l'extrait avec de l'eau, le sèche, le filtre et le concentre sous 15 pression réduite. On reprend le résidu dans une quantité minimale d'acétate d'éthyle, acidifie fortement la solution avec de l'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle, sépare par filtration le précipité obtenu, le lave à l'acétate d'éthyle et le recristallise dans 600 ml environ d'acétone. On obtient le chlorhydrate 20 du 1-(3-diméthylamino-propylidène)-6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène-2-spiro-cyclopentane qui fond à 164 - 166°. Le produit est identique à celui de l'exemple 5» 69 11999 4-2 2007496 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de nouveaux composés l-amino-alcoyl-benzo-cyclo-alcane-2-spiro-cyclo-aliphatiques de la formule générale alC2~Am 10 20 25 15 (I) dans laquelle Ph. représente un radical 1,2-phénylène, alc^ représente un reste alcoylénique inférieur qui participe par un à 3 atomes de carbone à la formation du cycle» B représente un reste alcoylénique inférieur où alcénylénique inférieur qui participe par 4- à 6 atomes de carbone à la formation du cycle, alC2 représente un reste alcoylénique inférieur, Am représente un groupe aminogène, et R représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxy, de leurs 1-déhydro-dérivés, dérivés acylés, N-oxydes et composés d'ammonium quaternaire, caractérisé par le fait que 1) dans un composé l-X-benzo-cyclo-alcane-2-spiro-aliphatique de la formule générale 30 35 dans laquelle X représente un substituant transformable en le groupe alc2-Am, on transforme ledit substituant en le groupe amino-alcoyle défini ci-dessus, ou que 2) on fait réagir un composé 1-oxo-benzo-cyclo-alcane-2-spiro-aliphatique de la formule générale 69 11999 43 2007496 10 15 sur un composé métallique tertiaire d'amino-alcoyle et qu'on hydrolyse le produit d'.addition obtenu, puis, si on le désire des 1-déhydro-dérivés, qu'on transforme un 1-hydroxy-composé obtenu en son 1-déhydro-dérivé et., si on le désire, qu'on transforme un composé obtenu en un autre composé conforme à l'invention, ou bien qu'on transforme un composé obtenu en ses sels, dérivés acylés, N-oxydes ou composés quaternaires, et/ou, si on le désire, qu'on transforme en le composé libre un sel obtenu, et/ou, si on le désire, qu'on scinde en les différents isomères un mélange d'isomères obtenu. 2. Les composés de la formule générale alC2-Am 20 (D , 25 dans laquelle Ph représente un radical 1,.2-phénylène, alc^ représente un reste alcoylénique inférieur qui participe par un à 3 atomes de carbone à la formation du cycle, B représente un reste alcoylénique inférieur ou alcénylénique inférieur qui participe par 4 à 6 atomes de carbone à la formation du cycle, 30 alc2 représenté- un reste alcoylénique inférieur, Am représente un groupe aminogène, et R représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxy, leurs I-déhydro-dérivés, dérivés acylés, ïï-oxydes et composés d1ammonium quaternaire. 3. Les composés de la formule (I) indiqués dans la 35 revendication 2, dans lesquels Ph représente m reste 1,2- phénylène, alcoyl(inférieur)-1,2-phénylène, hydroxy-1,2-phénylène, mono- ou di-alcoxy(inférieur)-1,2-phénylène, alcanoyloxy (inférieur)-1,2-phénylène, halogéno-1,2-phénylène ou trifluoro-méthyl-1,2-phénylène, alc-^ représente un reste alcoylénique 69 11999 44 2007496 inférieur qui participe par un à 3 atomes de carbone à la formation du cycle, B représente un reste alcoylénique inférieur ou un reste alcénylénique inférieur qui participe par 4 à 6 atomes de carbone à la formation du cycle, alc2 représente un 5 reste alcoylénique inférieur, E représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxy, et Am représente un groupe aminogène, mono-ou di-alcoyl(inférieur)-aminogène, hydroxy-alcoyl(inférieur)-aminogène, N-/~hydroxy-alcoyl (inf érieur )_7-N-alcoyl (inf érieur)-aminogène, un groupe cyclo-alcoylaminogène monocyclique, un 10 groupe cyclo-alcoyl-alcoyl(inférieur)-aminogène, un groupe H-cyclo-alcoyl-N-alcoyl(inférieur)-aminogène ou un groupe H-cyclo-alcoyl-alcoyl(inférieur)-N-alcoyl(inférieur)-aminogène, t dans lequel les restes cyclo-alcoyliques renferment de 3 à 7 termes cycliques, un groupe R0~alcoyl(inférieur)-aminogène ou 15 un groupe N-alcoyl(inférieur)-N~RQ-alcoyl(inférieur)-aminogène, un groupe alcoylène-aminogène inférieur, un groupe hydroxy-alc oylène(inféri eur)-aminogène, un groupe mono-oxa-, mono-thia-ou mono-aza-alcoylène(inférieur)-aminogène, un groupe N-alcoyl (inférieur)-mono-aza-alcoylène(inféri eur)-aminogène,•un groupé 20 N-hydroxy-alcoyl(inférieur)-mono-aza-alcoylène(inférieur)- aminogène, ou alC2~Am représentent ensemble un reste aza-cyclo-alcoylique inférieur monocyclique, un reste aza-cyclo-alcoyl-alcoylique inférieur monocyclique, un reste N-alcoyl(inférieur)-aza-cyclo-alcoylique monocyclique ou un reste H-alcoyl(inférieur)-25 aza-cyclo-alcoyl-alcoylique inférieur monocyclique, dans lequel les hétéro-atomes des parties saturées sont séparés les uns des autres par 2 atomes de carbone au moins et dans lequel les anneaux présentent 5 ou 6 termes cycliques, les alcanoyl(inférieur) -dérivé s, les alcénoyl(inférieur)-dérivés, les RQ-30 alcanoyl(inférieur)-dérivés ou les RQ-alcénoyl(inférieur)-dérivés d1 aminés primaires ou secondaires, ou de composés hydroxy-alcoylés, leurs composés d'alcoyl(inférieur)-ammonium ou de RQ-aieoyl(inférieur)-ammonium quaternaire, les N-oxydes ou leurs 1-déhydro-dérivés, dans lesquels RQ représente un reste phényle, 35 alcoyl(inférieur)-phényle, hydroxy-phényle, mono-alcoxy(infé-rieur)-phényle ou di-alcoxy(inférieur)—phényle, alcanoyl (inférieur)-phényle, halogéno-phényle ou trifluorométhyl-phényle. 69 11999 2007496 4. Les composés de la formule générale (II) , dans lesquels R représente de 1'hydrogène ou un groupe hydroxy, chacun des symboles R^ R2 et R^ représente de l'hydrogène, ou 5 l'un ou deux desdits symboles représentent des groupes alcoxy inférieur, ou 1'un desdits symboles représente un groupe hydroxy, un groupe alcanoyloxy inférieur ou un atome d'halogène, et les autres représentent de l'hydrogène, A représente un reste di-alcoyl(inférieur)-amino-aleoylique inférieur, un reste 1-alcoyl 20 (inférieur)-pipéridyle ou un reste 1-alcoyl(inférieur)-pipéridyl-alcoylique inférieur, représente un reste 1,4-butylène, 1,5-pentylène, 1,6-hexylène ou l,5-pent-2-énylène, et n est un nombre égal à l'unité, à 2 ou à 3, et leurs 1-déhydro-dérivés. 5. Un composé du groupe consistant en 1-hydroxy-l-(l-méthyl-4-pipéridyl)-1,2,3,4-tétrahydro-naphtalêne- 2-spiro-eyclohexane, l-hydroxy-l-(1-méthy1->-pipéridylméthyl}-1,2,3, 4-1 étrahydro-naph-talène-2-spiro-eyelohexane, l-hydroxy-l- (3-diméthyl amino-pr opyl ) -5-méthoxy-l,2,3,it—tétrahydro 20 naphtalène-2-spiro-cyclohexane, l-hydroxy-l-(3-diméthylamino-propyl)-6-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydro naphtalène-2-spiro-cyclohexane, l-hydroxy-l-(3-diméthylamino-propyl}-6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétra-hydro-naphtalène-2-spiro-eyelohexane, 25 l-hydroxy-l- (3-diméthylamino-propyl)-5-chloro-l,2,3,i'—tétrahydro-i-naphtalène-2-spiro-cyclohexane, l-hydroxy-l-(3-diméthylamino-propyl )-7-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-naphtalène-2-spiro-cyclohexane, 69 11999 46 2007496 l-hydroxy-l-(3-diméthylamino-propyl)-1,2,3,4-tétrahydro-naphta-lène-2-spiro-cyclopentane, l-hydroxy-l-(3-diméthylamino-propyl)-6-méthoxy-l,2,3,4-tétra-hydro-naphtalène-2-spiro-cyclopentane. 5 1-(3-diméthylamino-propylidène)-6-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydro-naphtalène-2-spiro-eyclohexane, 1-(3-diméthylamino-propyli dène)-1,2,3,4-1étrahydro-naphtalène- j 2-spiro-eyclohexane, I 1-(3-diméthylamino-propylidène)-6,7-diméthoxy-l,2,3,4-tétrahydro- XO naphtalêne-2-spiro-cyclohexane, 1-(3-diméthylamino-propylidène)-2,3-dihydroindène-2-spiro-eyclo- f hexane, 1-(3-diméthylamino-propyl)-6-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-naphta- 1 lène-2-spiro-cyclohexane, 15 l-hydroxy-l-(3-diméthylamino-propyl)-1,2,3,4-tétrahydro-naphta-lène-2-spiro-cycloheptane, l-hydroxy-l-(3-diméthylamino-propyl)-6-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydro- \ naphtalène-2-spiro-cycloheptane, ! 1-(3-diméthylamino-propylidène)-6-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-naph-20 talène-2-spiro-cycloheptane, t l-hydroxy-l-(3-diméthylamino-propyl)-benzosubérane-2-spiro-cyclo- ; hexane, 1-hydroxy-l-(3-diméthylamino-propyl)-l,2,3,4-tétrahydro-naphtalène- t « 2-spiro-cyclo-3-hexène, 25 1-(3-diméthylamino-propylidène}-1,2,3,4-tétràhydro-naphtalène-2- ! spiro-cyelo-3-hexëne, 1-(3-diméthylamino-propylidène)-6-acétoxy-l,2,3,4-tétrahydro-napht alêne-2-spiro-eyclohexane, j l-hydroxy-l-(1-méthyl-3-pipéridylméthyl)-6-méthoxy-l, 2,3, 4-tétra- j j50 hydro-naphtalène-2-spiro-eyclopentane, : 1-(l-méthyl-3-pipéridyl-méthylidène)-6-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-naphtalène-2-spiro-cyelopentane, 1,6-dihydroxy-l-(3-diméthylamino-propyl)-1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène -2-spiro-cyclohexane, 1-(2-amino-éthyl)-1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène-2-spiro-cyclopen-tane, 4-7 11999 2007496 l-hydroxy-l-(l-méthyl-3-pipéridyl-méthyl)-l,2,3,4-tétrahydro-naphtalène-2-spiro-cyclopentane, 1-(3-diméthylamino-propyl)-3-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-naphta-lène-2-spiro-cyclopentane. 6. Le l-hydroxy-l-(3-diméthylamino-propyl)-l,2,3,4-tétrahydro-naphtalène-2-spiro-cyclohexane. 7. Le 1-(3-diméthylamino-propylidène)-6-méthoXy-l,2,3 4-tétrahydro-naphtalène-2-spiro-cyclopentane. 8. Le 1-(3-diméthylamino-propylidène)-6-méthoxy-l,2,3 4-tétrahydro-naphtalène-2-spiro-eyclohexane. 9« Les"composés indiqués dans les revendications 2 à 8, sous la forme de leurs.sels. 10. Les composés indiqués dans les revendications 2 à-8, sous la forme de leurs sels thérapeutiquement utilisables. 11. Les préparations pharmaceutiques renfermant, conjointement avec une matière de support pharmaceutique, des com-pçsés du type indiqué dans les revendications 2 à 8 et 10.