FR 2008314 A1 19700116 FR 6914973 A 19690509 69 14973 1 2008314 L'invention concerne des nouveatuc dérivés du thiamphénicol, particulièrement utiles pour obtenir des préparations antibiotiques à activité prolongée. En particulier, elle concerne des nouveaux composés répondant à la formule générale suivante ï où. E est un radical alipliatique comportant 13 à 17 atomes de carbone; elle concerne également les procédés pour la préparation de ces composés, ainsi que des compositions thérapeutiques qui les contiennent. spectre étendu, largement utilisé. Toutefois, du fait que le chloramphénicol est doté d'une saveur assez désagréable et persistante, on en a préparé les esters, en estérifiant l'hydroxyle en position 3 avec des acides aliph.atiq.ues à poids moléculaire 15 élevé. Par rapport au chloramphénicol, ces esters (Brevet È.ÏÏ.Â. n° 2 662 906) présentent le setil avantage d'être dépourvus de saveur, tout en conservant intacte l'activité du composé de baseo Glazko A.J. & coll., Antibiotics « Chemiotherapy, 8, 516, 20 (1958), ont en effet démontré que les taux sanguins obtenus après administration buccale de chloramphénicol et de palmitate de chloramphénicol sont presque superposables et atteignent leur niveau maximal dans les 2 premières heures» pour disparaître ensuite presque totalement au bout de 8 heures® Le palmitate est 25 l'ester qui a trouvé le plus large emploi. On sait d'autre part que le thiamphénicol est actuellement largement utilisé, grâce aux avantages qu'il présente en comparaison du chloramphénicol ; Kunin C.F. et Finiand M., Proc. Soc» Exp. Biol. Chem., 103t 246, (i960), (dans cette publication, le 30 thiamphénicol est mentionné sous le nom de Thiocymetin, qui est la marque déposée de la fointhrop Labts.) Or, on a découvert avec surprise que l'activité exercée par les esters du thiamphénicol, obtenus par estérification de l'hydroxyle en position 3 avec des acides aliphatiques à poids 35 moléculaire élevé, est beaucoup plus prolongée que celle du - thiamphénicol. 5 10 Le chloramphénicol est, on le sait, un antibiotique à En particulier, on a observé que, tandis que les taux san- 1 BAD ORIGINAL 69 14973 2 2008314 guins obtenus après administration buccale de thiamphénicol atteignent, de manière tout à fait analogue à ce qui se produit avec le chloramphénicol et avec les esters de chloramphénicol, léur valeur maximale au bout de 2 heures, pour décroître ensuite 5 rapidement, l'administration àe quantités équivalentes d'un ester d'acide gras supérieur du thiamphénicol selon l'invention donne lieu à une élévation plus lente des taux sanguins qui sont encore assez faibles au bout de 2 heures,, potir atteindre ensuite leur maximal entre la quatrième et la huitième heure et se maintenir 0 encore a une valeur modérée au 00ut de 12 neures. L'avantage offert par une telle drogue à action prolongée est manifeste : il est en effet possible de remplacer les trois ou quatre administrations journalières requises par le thiamphénicol par une seule administration. 5 Les expériences ont été menées sur deux groupes de 20 rats mâles blancs, de souche Wistar, d'un poids moyen ae 200 traités par sondage gastrique au thiamphénicol ou m. palmitate de thiamphénicol9 sous forme de miorosuspensions sirupeuses contenant 2 fi d'un agent de suspension approprié, en l'occurrence le ïvveen 80. Le premier groupe reçut une dose orale de 200 mg/kg de thiamphénicol, tandis que 1s second groupe recevait 333 mg/kg de palmitate de thiamphénicolt c'est-à-dire la dose équivalente à 200 mg de thiamphénicol. Cinq rats de chaque groupe furent sacrifiés par saignée à blanc à 2, 4> 8 et 12 heures à partir de 11 administration et le sang était coagulé a + 4°C. Le do3âge de l'antibiotique dans chacun des échantillons de sérum obtenus était effectué par voie microbiologique, selon la méthode des dilutions de oouillon fractionnées, en utilisant comme micro-organisme témoin la Pasteurella boviseptica Harvard, sensible à 0,25de thiamphénicol. La lecture de la C.li.I. (concentration minimale inhibitrice) était effectuée par turbidimëtrie directe après 18 heures d'incubation à 37°C. Les données obtenues ont été réunies dans le Tableau I. bad original 69 14973 3 2008314 TABLEAU I Concentrations sériques de thiamphénicol, enyug/ml, après administration orale de "chiaaphénicol et ae palmitate de thiamphénicol au rat. Rats Thiamphénicol, 200 mg/kg Temps du prélèvement (h) 2 4 8 12 Palmitate de thiamphénicol, 333 mg/kg Temps du prélèvement (h) 2 4 8 12 1 13 6 1.5 0,5 4,5 4,5- 6 1,5 2 13 6 •3' 0,7 6' 6' 4,5 -y 3 13 6 1,5 0,8 3 4,5 6 3 4 13 5 3 0,5 3 4,5 4,5 1,5 5 13 6 1,5 0,5 3 6 6 3 moyenne 13 6 2,1 0,6 3,9 5,1 5,4 2,4 I * "0 0 0,37 0,06 0,6 0,37 0,37 0,37 15 Les expériences cliniques conduites sur l'homme ont confir mé les résultats ci-dessus rapportés. Les composés faisant l'objet de l'invention peuvent être préparés en faisant réagir le thiamphénicol avec un composé de formule : R-CO-X, où R est un radical aliphatique à 13-17 atomes 20 de carbone et 2 est un groupe OH, O-CO-R, Cl, Br, O-COOCgH,-, dans des conditions convenables, et notamment dans des conditions telles que l'estérification porte seulement sua: l'hydroxy-le en position 3» sans modification de l'hydroxyle en position 1. De préférence, la réaction est effectuée en faisant réagir' 25 le thiamphénicol avec un léger excès du chlorure de l'acide aliphatique voulu, dans un milieu anhydre et en présence-de bicarbonate alcalin ou alcalino-terreux, de pyridine, de trialkyl-amine, de N-alkylaniline ou de H,H-âialkylaniline, à une température comprise entre 15° et 50°C. 30 : L'exemple suivant illustre* sans le limiter le procédé de préparation des nouveaux produits faisant l'objet de'l'invention. EXEMPLE Préparation du palmitate de thiamphénicol. Dans un ballon de 3 litres à quatre tubulures, muni de 35 moyens de refroidissement à recyclage, d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un entonnoir séparateur, on introduit 1000 g (2,8 moles) de thiamphénicol, 780 g de pyridine et 2500 g de diméthyl- 69 14973 4 2008314 formamide. En agitant énergiquement, on obtient une solution limpide et incolore. Toujours sous agitation, on fait tomber goutte à goutte en 1 h et 15 nrn, 780 g(2,84 iaoles) de chlorure de palmitoyie; pres-5 que aussitôt, un précipité blanc commence à se séparer et augmente progressivement au fur et. à mesure de l'addition du chlorure; la température s'élève de 22° à 36°C. A la fin de.l'addition, on verse le mélange dans un verre contenant 3 litres d'eau. Il se sépare un produit blanc qui est recueilli par filtra-1° tion sous vide et lavé à l'eau jusqu'à la disparition du Cl" et de l'odeur de pyridine. On sèche à i*étuve à l'air pendant 18 h et l'on obtient 1435 g de produit brut, p.f. 105-109°C. le produit brut.ainsi obtenu est introduit dans un ballon de 6 litres avec 840 g d'alcool méthylique et 3860 g d'éther 15 isopropylique; on chauffe au reflux jusqu'à dissolution complète puis on refroidit à 5°C et on laisse cristalliser pendant 16-18 heures. le précipité cristallin est recueilli par filtration sous vide et séché à 50°0 à l'étuve a circulation d'air. 20 On obtient ainsi 1040 g de palmitate de thiamphénicol, contenant 59,9 de thiamphénicol î -p.f. = 11O-113°0, poids moléculaire = 594-, 66. CqL-Jzqo - + 18,5° + 0,5° (c = 1 cfo dans l'éthanol absolu) Caractéristiques spectrophotométtiques : la solution dans l'al-25 cool éthylique à 95 $> présente les maximums suivants : 225 m/tt} 226 m/i (É1 = 15,0); et 273 m/a (s] = 13,5) et les minimums suivants : 251 + 1 nyu et 271 + 1 nyu. Il s'agit d'une poudre microcri3talline, de couleur blanche 30 ou légèrement ivoire, inodore et sans saveur. Très soluble dans le diméthylformamide et le tétrahydrofurane; soluble dans le chloroforme, l'acétone, l'acétate d'éthyle et l'éthanol; insoluble dans l'eau. A l'état sec, il est stable à l'air et à la lumière. En suspension aqueuse, il est stable à un pH voisin de ia neutralité. APPLICATIONS ET DOSES THERAPEUTIQUES " Les composés faisant l'objet de l'invention peuvent être administrés par voie orale sous l'une des formes pharmaceutiques ordinairement utilisées pour cette voie d'administration, par 69 14973 5 2008314 exemple sous forme de dragées, de capsules, de comprimés, de sirop, etc. Ils peuvent être administrés une seule fois par jour en une dose équivalente à 30 mg de thiamphénicol par kg de poids 5 corporel du sujet traité. On citera, a titre a'exeuple et sans portée limitative, une composition typique pour 11 administration par voie ûuccale; aose par flacon de 60 mlo Palmitate de thiamphénicol 2,5 g 10 Monooléate de polyoxyéthylone-sorbitame 1,2 g Bensoate de sodium 0,24 g p-oxybenzoate ae métnyle 0,07 g p-oxybenzoate de propyle 0,01 g Citrate bisodique (anhydre) 0,06 g 15 Saccharose 38,4 g Matières aromatiques 0,3 g Eau distillée, q.s.p. 60 ml L'oiéate de polyoxyéthylène-sorbitame jo-ue le r51e d'agent de suspension, tandis que les benzoates sont des agents de 20 conservationJappropriés. Le procédé pour la préparation de 45 litres de suspension (correspondant à 750 flacons de 60 ml chacun) de la composition ci-dessus formulée peut être décrite ae la manière suivante. Dissoudre l'oléate de polyoxyéthylène-sorbitan (900 g) 25 dans l'eau distillée (7 Icg); verser la solution dans un bac de porcelaine de 50 litres; y ajouter le palmitate de thiamphénicol passé au tamis de 196 mailles/cm (1,8765 kg) et environ le tiers en poids du p-oxyoenzoate de métnyle et de propyle, ainsi que des petites perles de verre, de 3,5-5 vm de diamètre® 30 Placer le bac dans un mélangeur à'rouleaux prévu a cette fin et faire tourner jusqu'à l'obtention d'une Donne pulvérisation (diamètre moyen des cristaux Dans tin récipient gradué de 45 litres, verser 15 litres d'eau"distillée, dissoudre le sucré (28,8 kg), faire'oouiliir 35 pendant quelques minutes, y ajouter lé reste de p-oxybenzoate de méthyle et de propyle, le benzoate de sodium, filtrer à travers un filtre approprié pour éliminer les çorps étrangers éventuellement présents; extraire du bac la suspension en la filtrant par buchner ou sac de treillis et l'introduire directement dans 69 14973 6 2008314 le sirop additionné des matières aromatiques; lav3r les perles de verre et le bac à l'eau distillée et incorporer les liqueurs de lavage dans le sirop. Contrôler le pH qui doit se trouver entre 5,6 et 5,8 et, si nécessaire., le régler à cette valeur au 5 moyen d'acide citrique uiononyoraté. Ajouter le citrate tampon; amener au volume de 45 litres ou au poids de 5.6S475 kg avec de l'eau distillée et soumettre la suspension â une homogénéisation appropriée. Doser 60 ml de sirop par flacon. _ r 69 14973 7 2008314 ilhivefl dig al' iuk 5 1Composés répondant a la formule générale : HHCOCHOJ-g h5c-so2-^ \-ch-ce-ch2oco-r \p=s/ 0H d-treo où. R est un radical aliph&tique comprenant 13 à 17 atomes de carbone ; 5 2.- Composé selon la revendication 1), dans lequel R est un radical aliphatique à 15 atomes de carbone; 3.- Procédé pour préparer les composés selon la revendication 1), caractérisé par le fait que le thiamphénicol est mis en réaction, dans des conditions appropriées, avec un composé de formule 10. R-COX, où R est un radical aliphatique à 13-17 atomes de carbone et X est OH, O-CO-R, Cl, Br, O-COOCgHç,' 4.- Procédé selon la revendication 3)» caractérisé par le fait que le thiamphénicol est mis en réaction avec le chlorure d'un acide aliphatique à 14-18 atomes de carbone, en léger excès par 15 rapport à la quantité stochiométrique, dans un milieu anhydre, en présence d'une substance alcaline, à une température comprise entre 15° et 50°C; 5-.- Procédé selon la revendication 3), caractérisé par le fait que la substance alcaline est choisie dans le groupe comprenant 20 des bicarbonates alcalins et aicalino-terreux, la pyridine, la trialkylamine, la iî-alkylaniline, la ïï-,U-dialkylaniline ; 6.- Composition thérapeutique antibiotique à action prolongée, caractérisée par le fait qu'elle contient au moins un ester-3 du thiamphénicol, obtenu par estérification avec un acide alipha-25 tique à 14-18 atomes de carbone.