FR 2002683 A1 19691031 FR 6904914 A 19690226 69 04914 1 2002683 La présente Invention a trait à un procédé pour la préparation de chromanols et à de nouvelles substances intermédiaires utiles dans ce procédé. Les chromanols de formule générale ; CH2-°VA-i—°H3 5 dans laquelle A représente le groupe -CH2-ÇH- ou -CH=C- ; CH^ CH, 12 3 n représente un chiffre de 0 à 9» et R , R et R représentent un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, comprenant des composés tels que la vitamine Et représentent dea 10 additifs importants et précieux pour les aliments et les préparations vitaminées. Du fait de cette application, ces produits doivent en général être de haute pureté. Jusqu'ici, les chromanols de formule générale I étaient généralement préparés par condensation d'un isoprénol et d'une 15 hydroquinone à température élevée en présence de chlorure de zinc et d'acide chlorhydrique. En effectuant la réaction sous ces conditions, on obtenait des produits secondaires contaminant le produit final. Il semble que les hautes températures utilisées dans cette réaction causent la formation de produits secondaires, tels que des 20 composés ayant noyau de 5 membres condensé au noyau de benzène, ainsi que des composés dont le groupement méthyle est transféré de la position 2 du noyau de chromane à une position différente de ce noyau. La formation de ces produits secondaires indésirables est très désavantageuse, car il est très difficile et coûteux de les 25 éliminer afin d'obtenir le chromanol de formule générale I sous 69 04914 2002683 10 forme purifiée et non-contaminée, comme elle est nécessaire pour l'utilisation comme additif pour les aliments. Un autre désavantage dudit procédé pour la préparation de chromanols de formule générale 1 réside dans le fait que l'eau formée durant la réaction doit être éliminée afin que cette réaction se déroule normalement. De ce fait, il est nécessaire d'utiliser des moyens onéreux et coûtant du temps, tels que la distillation azéotropique, afin d'éliminer l'eau formée durant la réaction. La présente invention a donc trait à un procédé pour la préparation de chromanols de formule générale ï SA .£0H2-CH2-Aj- -CH, CH, dans laquelle A représente le groupe -CH„-CH- ou -CH=C- ; , ^ H n représente un chiffre de 0 à 9, et R , R et R représentent ion atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, caractérisé par le fait qu'on condense un complexe de formule géné-15 raie : OH 12 3 dans laquelle R , R et R ont la même signification que bad original j 69 04914 3 2002683 ci-dessus et ÎIX^ représente une molécule de trifluorure de "bore ou de trichlorure d'aluminium, avec un isoprénoïde de formule ; CH, j 3 CH2=CH2-C j^CH2-CH2-A^J —CH3 B ou CH, B-CH2-CH=C £-CH2-CH2-A-J— -CH_ B représentant un atome d'halogène, un groupe hydroxy ou 5 un groupe sortant, et A et n ayant la même signification que ci-dessus, afin de former le chromanol désiré. Les nouveaux complexes de formule générale V représentent un autre aspect de la présente invention et peuvent être séparés 10 par un procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir, en présence d'un solvant organique contenant un groupement nucléophilique ayant une capacité donatrice d'électrons inférieure à celle du phénol, une hydroquinone de formule générale : ÔH 12 3 dans laquelle R , R et R ont la même signification que ci-15 dessus, avec du trichlorure d'ammonium ou du trifluorure de bore. Par le procédé de l'invention, on peut préparer des chromanols de formule générale I avec de hauts rendements et pratiquement sans formation de produits secondaires non-désirés et difficiles à éliminer, qui étaient obtenus en travaillant à haute tempé 69 04914 4 2002683 rature. De cette manière, des chromanols, tels que la vitamine E, sont produits à hauts rendements et pureté, évitant ainsi les procédures onéreuses d'isolation et de purification. En outre, on a trouvé qu'au moyen du procédé de l'invention, il n'était pas néces-5 saire d'éliminer l'eau formée durant la réaction, ce qui épargne les onéreuses techniques de séparation d'eau. Le terme "halogène", dans le présent contexte, doit comprendre les 4 halogènes, le "brome, le chlore et l'iode étant préférés. Le terme "alcoyle inférieur" comprend les groupes alcoyles 10 linéaires et ramifiés contenant 1-7 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, propyle et isopropyle. Le terme "alcoxy inférieur" comprend les groupes alcoxy contenant 1-7 atomes de carbone, tels que méthoxy, éthoxy, propoxy et isopropoxy. Le terme "aryle" comprend des groupes aryle monocycliques, tels que phényle et phényle substi-15 tué en -une ou plusieurs positions par un atome d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur, un groupe donateur d'électrons, un groupe alcoxy inférieur, amino, nitro, monoalcoylamino ou dialcoylamino ; et des groupes aryle polycycliques, tels que naphtyle, anthryle, phénanthryle et asulyle, pouvant être non-substitués ou substitués 20 par un ou plusieurs substituants du groupe phényle. Le terme "alca-noyloxy inférieur" comprend de tels groupes avec 1-7 atomes de carbone, tels que formyloxy, acétoxy et butyroxy. Lorsque B représente un groupe sortant, n'importe quel groupe sortant approprié est inclus dans cette définition, tel que 25 les groupes alcoxy inférieurs (de préférence méthoxy ou éthoxy), alcanoyloxy inférieur (de préférence formyloxy ou acétoxy), aryl-alcoxy inférieur (de préférence benzyloxy), aryl-alcanoyloxy inférieur (de préférence benzoyloxy), alcoyl inférieur-suifonyloxy (de préférence mésyloxy) et aryl-sulfonyloxy (de préférence tosyloxy). 30 Le procédé de l'invention peut être illustré par le sché ma suivant : 69 04914 5 2002683 OH 1 2 3 dans ces formules, R , R , R , MX^» n et A ont la même signification que ci-dessus. La réaction de l'hyaroquinone avec le trifluorure de "bore ou le trichlorure d'aluminium pour former le complexe de formule 5 générale V peut avantageusement être mise en oeuvre à la tempéra ture au-dessous d'environ 402. En général, la réaction de l'éche lon (a) est mise en oeuvre à une température d'environ 252 à envi ron -1002, une température d'environ 259 à environ -802 étant pré férée. 10 Dans l'échelon (a), la réaction doit être mise en oeuvre en présence d'un solvant organique contenant un groupe nucléophi- 69 04914 6 2002683 lique ayant une capacité donatrice d'électrons inférieure à celle du phénol. En général, il est préférable d'utiliser ce solvant nucléophilique en quantités d'environ 1 à environ 5 moles par mole du trifluorure de bore ou de trichlorure d'aluminium. Le cas éché-5 ant, on peut utiliser un solvant organique inerte additionnel pour former le milieu de réaction. Dans une autre alternative, le solvant nucléophilique peut être utilisé en quantités suffisantes pour former le milieu de réaction de l'échelon (a). N'importe quel solvant organique conventionnel contenant un groupe nucléophilique 10 ayant une capacité donatrice d'électrons inférieure à celle du phénol peut être utilisé dans l'échelon (a) ; des exemples de groupes nucléophiliques pouvant être contenus dans ces solvants sont les groupes amino, nitro, phosphonate, nitrile, phosphine, amido et sulfate. 15 Les solvants nucléophiliques préférés sont des nitroalcanes contenant de 1 à 7 atomes de carbone, et les composés de nitroaryle. Cn peut utiliser n'importe quel nitroalcane ou nitroaryle conventionnel, tels que le nitrométhane, le nitropropane et le nitropen-tane. Le groupement aryle du composé nitroaryle peut être un grou-20 pement aryle à noyau unique, par exemple le phényle ou un phényle substitué, tel que le tolyle, xylyle ou le mésityle, ainsi qu'un groupement aryle à plusieurs noyaux, tel que le groupe naphtyle. Les composés de nitroaryle généralement préférés sont le nitroben-zène et 1'o-nitrotoluène. 25 Dans la mise en oeuvre de l'échelon (a), on utilise environ une mole de trifluorure de bore ou de trichlorure d'aluminium par mole d'hydroquinone de formule générale XV. Cependant, un excès molaire de 1'hydroquinone peut également être utilisé, c'est-à-dire d'environ 0,5 à une mole du composé d'halogénure métallique peut 30 être utilisé par mole de 1'hydroquinone de formule générale IV. Coniûc mentionné ci-dëssus, des solvants additionnels peuvent être utilisés avec le solvant nucléophilique pour former le milieu de réaction. II'importe quel solvant organique inerte peut être utilisé à cette fin, y compris par exemple le toluène, l'hexane, le 35 benzène, le pentane et le chlorure de méthylène. Une fois le complexe de formule V formé dans l'échelon (a), il est mis en réaction avec un isoprénoïae de formule II ou II-A 69 04914 7 2002683 afin de forner un composé de formule générale I. Le cas échéant, cette réaction peut être mise en oeuvre en présence d'un solvant nucléophilique, tel que ceux mentionnés ci-dessus en relation avec l'échelon (a). Cet échelon de réaction peut également être mis en 5 oeuvre en présence de n'importe quel solvant organique conventionnel, tel que ceux mentionnés ci-dessus. Tandis qu'une température allant jusqu'à 402 peut être utilisée dans la mise en oeuvre de l'échelon (b), il est préférable d'utiliser une température d'environ 252 à -802. Cependant, on peut également utiliser des tempé-10 ratures allant jusqu'à -1002 suivant la température de solidifca-tion du solvant. Dans l'échelon de réaction (b), une mole du complexe de formule V est généralement condensée avec environ une mole de composé de formule II ou II-A. Le cas échéant, on peut utiliser un ex-15 ces molaire du complexe de formule V ou de 1'isoprénoxde de formule II -ou II-A. Parmi les isoprénols de formule II et II-A pouvant être condensés avec le complexe de formule V, le phytol et l'isophytol sont préférés. Cependant, le composé isoprénoïde peut comprendre 5 20 atomes de carbone, ou cette chaîne peut être agrandie par des multiples de 5 atomes de carbone jusqu'à un total de 50 atomes de carbone. L'agrandissement de la chaîne peut être effectuée par incorporation de blocs à 5 atomes de carbone saturés ou non saturés. Comme exemples d'autres alcools utilisables dans cet échelon, on 25 peut mentionner le linalool, le géranyl-linalool et le farnésylné-rolidol. Exemple 1 Préparation et isolation du complexe triméthylhydroquinone/ chlorure d'aluminium. 30 6,64 g de chlorure d'aluminium en poudre sont placés dans un ballon de 100 ml sec, puis 20 ml de chlorure de méthylène sont ajoutés sous refroidissement à la glace et un léger courant d'azote. La température est d'environ 52, à laquelle on ajoute goutte à goutte, avec agitation magnétique, 4,54 g (4,0 ml) de nitrométhane. La 35 solution incolore obtenue contient de minimes quantités de substance insoluble, que l'on élimine par filtration sous azote au moyen d'une colonne remplie de laine de verre. Au filtrat totalement clair, on 69 04914 2002683 ajoute 7,6 g de triméthylhydroquinone à line température d'environ 5e, puis on agite jusqu'à ce que toutes les substances soient dissoutes (sous azote, couleur tournant au vert). Après environ 2 minutes, on observe une cristallisation rapide du complexe. Le mé-5 lange de réaction est laissé au repos pendant 3 heures à la température ambiante avant que les cristaux soient récoltés sous azote. Après deux lavages des cristaux avec 10 et 15 ml de chlorure de méthylène (toujours sous azote), les cristaux sont séchés directement dans le vide poussé. On obtient ainsi un complexe cris-10 tallisé de triméthylhydroquinone/chlorure d'aluminium dans une proportion de 1 mole de chlorure d'aluminium pour 1 mole de triméthylhydroquinone, les cristaux fondant au-dessus de 2102 avec décomposition. Exemple 2 15 Préparation et isolation du complexe triméthylhydroquinone/ trifluorure de bore. 5,00 g de triméthylhydroquinone sont mis en suspension dans 50 ml de chlorure de méthylène sec et 2,6 ml (2,95 g) de nitromé-thane. Sous refroidissement à l'eau, on passe un lent courant de 20 trifluorure de bore gazeux à travers la solution. D'abord,la suspension devient légèrement verdâtre, puis, après environ une minute, un précipité blanc commence à cristalliser. L'addition de trifluorure de bore est arrêtée dès que le point de saturation est atteint, ce qui se manifeste par les vapeurs blanches se dégageant de la 25 trappe de chlorure de.calcium. Le précipité est remué pendant encore 15 minutes. Après filtration sous azote, les cristaux sont lavés 2 fois avec 25 ml de chlorure de méthylène chaque fois. Après avoir séché directement dans une pompe à vide poussé, on obtient 5,9 g de cristaux blancs fondant à 116-1182 30 Exemple 3 Préparation de dl-g-tocophérol Dans un tricol fermé (sous azote sec), on place 33,7 g de chlorure d'aluminium en poudre, après quoi on immerge le ballon dans un bain refroidissant à 02. Ensuite, on ajoute 250 ml de chlo-35 rure de méthylène, puis la suspension remuée est refroidie à 02 (un léger courant d'azote étant maintenu pendant cette procédure). 33,7 ml de nitrométhane sont alors ajoutés, tout le chlorure d'alu- 69 04914 2002683 niniun allant en solution et la température montant à 122. Une fois que la température est de nouveau tombée à 02, on arrête de remuer et ajoute 51,4 g de triméthylhydroquinone au moyen d'un tube d'introduction de poudre. Cn continue de remuer et la substance solide 5 entre en solution, la couleur passant au vert foncé (aucune élévation de température est observée). En remuant continuellement, le contenu du ballon est refroidi à -202. Après environ 5 à 5 minutes, une substance intermédiaire très fine commence à cristalliser, ce qui nécessite l'augmentation de la vitesse de remuage. La tempéra-10 ture de cristallisation augmente la température d'environ 2-3s. La couleur du mélange est maintenant légèrement jaunâtre et son apparence est celle d'une bouillie facilement remuable. Dès que la température atteint -202, une pompe péristaltique est utilisée afin d'introduire graduellement 100 g d'isophytol (GLC, 95,7 °A) dans le 15 cours de 3 à 4 heures, la vitesse d'addition étant maintenue constante et la température à -202. Au fur et à mesure de la réaction, la bouillie devient plus liquide. Il faut ajuster le rythme d'agitation de temps en temps afind 'éviter 1'éclaboussement. A la fin de l'addition, le mélange de réaction a une couleur de caramel. On 20 continue de remuer pendant encore une heure à -202 avant d'évacuer le flacon (vide de la trompe à eau), puis le bain refroidissant est remplacé par tin bain d'eau chaude (température environ 502) afin d'éliminer le chlorure de méthylène (le gaz chlorhydrique est éliminé simultanément). La température intérieure est de 202. x>a dis-25 tillation est arrêtée lorsque le résidu devient visqueux, ce qui se manifeste par la formation de grosses bulles (après environ 35'minutes). Cn ajoute 100 ml d'hexane au résidu visqueux refroidi à 02 et on ajoute, en une fois, 50 ml d'eau. La température monte de 02 à 252. Une fois que la température a de nouveau atteint 202, on 30 ajoute une quantité additionnelle de 50 ml d'eau, éloigne le bain refroidissant et transfère le contenu du flacon (une émulsion brunâtre épaisse contenant un précipité floconneux) dans un décanteur, et le flacon est rincé avec 150 ml de méthanol et 50 ml d'hexane. Après séparation des deux couches, la solution d'hexane (couche su-35 perieure) est lavée 4 fois avec 50 ml d'une solution méthanol/eau (LG c,i - 20 en volume). Les couches aqueuses sont à leur tour lavées 2 fois avec 75 ml d'hexane dans tin second et troisième décan- 69 04914 10 2002683 teur. Tous les trois extraits d'hexane sont alors combinés et éva-pores dans vin évaporateur rotatif (température du bain environ CC-), ce qui donne du dl- . Zxenple 4 Préparation de dl-oc-tocophérol. Dans un tricol formé ( sous azote), on place 51,4 g de -t^-10 méthylhydroquinone, 33,7 ml de nitrométhane et 250 ml de chlorure de méthylène. Après refroidissement à 02, on fait passer un lent courant de trifluorure de bore gazeux à travers la suspension jusqu'à ce que 23 g de gaz soient absorbés. En remuant continuellement, la bouillie de couleur beige est refroidie à '-2Q2, après quoi, on y 15 ajoute 100 g d'isophytol dans le cours de 3 heures. Après avoir remué pendant encore une heure, on élabore suivait les indications de l'exemple 3. Après distillation du produit brut, on obtient 111,2 g de dl-a-tocophérol pur, ce qui représente un rendement d'environ 77 basé sur l'isophytol. 20 Exemple 5 152 g (1 mole) de triméthylhydroquinone, 300 ml d'o-nitro-toluène et 150 ml d'hexane sont placés dans un ballon. En refroidissant légèrement, on ajoute en remuant 67 g (0,SSS mole) de trifluorure de bore, en veillant à ce que la température ne dépasse pas 25 202. Une fois qu'environ 3/4 du trifluorure de bore ont été absorbés^ le mélange de réaction devient une solution brun-foncé à 2 phases. Après 20 minutes, la totalité du complexe triméthylhydroquinone/. trifluorure de bore est absorbée. Simultanément, la cristallisation de ce complexe intervient. Le mélange de réaction se présente sous 30 forme d'une bouillie jaunâtre pouvant toujours être remuée au moyen d'un moteur à grande capacité. Après refroidissement à -102, 296 g (1 mole) d'isophytol sont introduits dans le cours de 2 heures à l'aide d'une pompe péristaltique, afin de maintenir le rythme d'approvisionnement constant. La température est maintenue à environ 35 -'>5-' "Jne fois environ les 2/3 d'isophytol introduits, le mélange de réaction devient brun foncé et visqueux. Une fois l'addition d-'iso» phyûol terminée, on continue de remuer à -15s pendant i heure. BAD 69 04914 n 2002683 Le mélangé de réaction froid est transféré dans un décan-tour de 2 litres en utilisant 150 ml d'hexane pour rincer. La phase organique est lavée deux fois avec 300 ml d'eau, séparée et filtrée sur coton-laine (filtre de Buchner). La phase organique est trans-5 férée à un décanteur, puis lavée 4 fois avec des portions de 300 ml d'eau. Chaque couche aqueuse est lavée deux fois avec des portions de 150 ml d'hexane. Apres avoir combiné toutes les couches organiques, l'hexane est éliminé par évaporation. Le nitrotoluène est éliminé sur une colonne de Vigreux de 30 cm en utilisant le vide 10 d'une trompe à eau et un manchon électrique. En appliquant un vide poussé, un peu de substance solide sublime dans la colonne de Vigreux. Le ballon de distillation est refroidi, la colonne de Vigreux éloignée et la substance solide est reprise dans de l'acétone. Le résidu dans le ballon de distillation est distillé dans une 15 colonne de Vigreux et donne 387 g de dl-a-tocophérol pur (99 à. 100$ pur), ce qui représente un rendement de 90 69 04914 12 2002683 Revendications 1. Procédé pour la préparation de chromanols de formule oh CH2-CH2-A-] -CH n 3 dans laquelle A représente le groupe -CK2-CH- ou -Cn=C- ; ch5 CH^ 1 p "5 n représente un chiffre de 0 à 9 et R , R , et R représentent un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, caractérisé par le fait qu'on condense un complexe de formule générale : 12 3 dans laquelle r , r et r ont la même signification que ci-dessus et KX^ représente une molécule de trifluorure de bore ou 10 de trichlorure d'aluminium, avec un isoprénoïde formule : CH, ch0=ch0-c-2 2 | b ■[- ch2-ch2-a-J -ch, n ou 69 04914 13 2002683 B-CH2-CH=C [-CH2-CH2-A^n CH^ L représentant un. atome d'halogène, un groupe hydroxy ou un groupe sortant, et A et n ayant la même signification que ci-dessus, afin de former le chronanol désiré. 5 2. Procédé pour la préparation d'un dérivé de chroraanol de formule générale : OH ch5 dans laquelle A représente le groupe -CH2-ÇH- ou -CK=G- ; Cii_ uK_ 12 3 n représente un chiffre de 0 à 9, et R , R et R représentent 10 un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir, en présence d'un solvant organique contenant un groupe nucléophilique ayant une capacité donatrice d'électrons inférieure à celle du phénol, une hydroquinone de formule générale : 69 04914 14 2002683 12 3 dans laquelle R , R et R ont la cerne signification que ci-, avec du trifluorure de bore ou du trichlorure d'alu-:iij;iur.i afin de forraer un complexe hydroquinone/halogOnure de ;.;'tulf et condense ensuite ce complexe avec un isopronoïde de formule : f3 ch2=ch2-c E=h2-ch2-^- ch5 ou B CH, 3 B-CH2-ch=C [1CH2-CH2-A^ CH3 3 représentant un atome d'halogène, un groupe hydroxy Vui groupe sortant, et n et a ayant la même signification que ci-dessus , afin de former le chromanol désiré. 10 3. Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que 3 représente un groupe hydroxy. 4. Procédé suivant la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé par le 1 2 3 fait que R , R et R représentent un groupe méthyle. 5. Procédé suivant la revendication 3 ou 4, caractérisé par le 15 fait que le composé isoprénoïde utilisé est l'isophytol. 6. Procédé suivant la revendication 3 ou 4, caractérisé par le fait que le composé isoprénoïde est le phytol. 7. Procédé suivant les revendications précédentes, caractérisé par le fait que la condensation est effectuée à une température 20 d'environ 25- à -802. 8. Procédé suivant l'une des revendications 2 à 7, caractérisé par le fait que la réaction est effectuée à une température d'environ 252 à -802. 9. Procédé suivant les revendications 2 à 8, caïuo ûéi-isé par le 25 fait qu'environ 1 mole d'halogénure de métal est employée par mole d'hydroquinone. 10. Procédé suivant les revendications 2 à 9, caractérisé par le 69 04914 15 2002683 fait que le solvant organique est un nitroalcane ou le nitro-bensène. 11 . Procédé suivant les revendications 2 à 9, caractérisé par le fait quo le solvant organique est un composé de nitroaryle. 5 12. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé par le fait que le composé de nitroaryle est l'o-nitrotoluène. 13* Procédé pour la préparation d'un complexe de formule OH 12 3 dans laquelle R , R et R ont la même signification que ci-dessus et représente une molécule de trifluorure de bore 10 ou de trichlorure d'aluminium, caractérisé en ce qu'on fait réagir, en présence d'un solvant organique contenant un groupement nucléophilique ayant une capacité donatrice d'électrons inférieure à celle du phénol, une hydroquinone de formule générale : OH 15 dans laquelle R^, R^ et R^ ont la même signification que ci- dessus, avec du trichlorure d'ammonium ou du trifluorure de bore. 14. Procédé suivant la revendication 13, caractérisé par le fait 1 2 3 que R , R et R représentent un groupe méthyle. 15. Procédé suivant la revendication 13 ou 14, caractérisé par le 20 fait qu'environ 1 mole d'halogénure de métal est utilisé par BAD ORIGINAL1 69 04914 16 200268 3 mole d'hydroquinone. 1b. Procédé suivant; la revendication 13» 14 ou 15» caractérisé par le fait que le solvant organique est tin nitroalcane ou le nitrobenzène. 5 17. Procédé suivant la revendication 13, 14 ou 15» caractérisé par v le fait que le solvant organique est un composé de nitroaryle. 16. Procédé suivant la revendication 17, caractérisé par le fait que le composé nitroaryle est l'o-nitrotoluène. 19. Procédé suivant les revendications 13 à. 18, caractérisé par le 10 fait que la réaction est effectuée à une température d'environ 252 à -802. 20. un complexe de formule générale : OH 12 3 dans laquelle H , R et R ont la même signification que ci-dessus et ï'JCj représente une molécule de trifluorure de bore 15 ou de trichlorure d'aluminium. 21. Le complexe selon la revendication 20, caractérisé par le fait que r\ R^ et R^ représentent un groupe méthyle. 22. Le complexe selon la revendication 20 ou 21, caractérisé par le fait que I-IX^ représente une molécule de trichlorure d'alu- 20 mini ora. 23. Le complexe selon la revendication 20 ou 21, caractérisé par le fait que représente une molécule de trifluorure de bore. BAD ORIGINAL