FR 2000179 A1 19690829 FR 6900574 A 19690113 69 00574 2000179 L'invention a pour objet des produits antimicrobiens. Plus particulièrement l'invention se rapporte aux produits antimicro"biens efficaces contre les infections bactérielles de coques et de bacilles. Les bactéries telles que les coques et bacilles sont un 5 groupe d'organismes unique qui présente même aujourd'hui une quantité d'énigmes en biologie,à 11 fois fondamentales et expérimentales. Ils ont une distribution omniprésente et ont atteint un degré extrême de diversité en ce qui concerne les caractéristiques biologiques et biochimiques. Il est reconnu que la signification des infec-10 tions de staphylocoques n'est pas tellement sa sévérité, exceptée dans quelques cas, mais ce sont plutôt les subtilités de l'infection dues aux caprices imprévisibles de ces organismes. Le traitement des maladies de staphylocoques est compliqué à cause de la capacité de ces organismes de développer de la résis-15 tance. La grandeur du problème est de plus amplifiée par l'extrême difficulté d'une destruction totale, et la fréquente réapparition du même type de bactéries, même après une élimination apparemment pleine de succès. L"incapacitéF d'éliminer l'état porteur par une quelconque des méthodes connues à présent et la prédominence des nouveaux types 20 de bactéries des hôpitaux résistant aux produits antibiotiques ont ajouté une nouvelle dimension à la situation désagréable. La pénicilline G (benzyle de pénicilline) est toujours le produit pharmaceutique de choix pour le traitement des infections causées par ces types de coques susceptibles au traitement. 25 Cependant, un grand nombre de types sont connus qui élabo rent un enzyme pénicillinase en réponse au produit pharmaceutique et restent ainsi insensibles. Ceci a conduit au développement de pénicillines semi-synthétiques qui ne sont pas activées par la pénicillinase. Toutefois, une résistance des staphylocoques aux pénicillines JO plus récentes a été rapportée récemment. Il y a donc une demande interminable pour obtenir des facteurs anticoques. Beaucoup de substances ont été indiquées qui altèrent la résistance du porteur aux infections de coques. Cependant, les produits pharmaceutiques qui produisent un haut degré de résistance aux 35 infections de coques quand ils sont administréspar voie prophylactique ne sont pas d'un usage courant. Il est significatif que des produits pharmaceutiques qui confèrent une immunité aux infections de coques, pour plus d'une semaine après leur administration, sont pratiquement inconnus. 40 Cette invention fournit un produit antimicrobien qui non seulement exprime ses propriétés anticoques une heure après l'administration mais qui confère l'immunité contre les infections de staphylocoques jusqu'à quatre semaines après l'administration. Encore plus remarquable est le fait qu'une injection après le traitement donne 69 00574 2000179 une immunité complète à la réinfection juaqu1à au moins deux mois. Des résultats similaires sont obtenus dans le cas de la salmonella typhi. Le peptide gamma-aminobutyrylhistidine (iiomocarnosine ) son 5 analogue bêta-alanine, la carnosine et son précurseur, l'acide gamma-aminobutyrique ont été identifiés dans le cerveau des mammifères. Aucun rôle précis n'a été attribué à la carnosine quoi qu'elle soit déjà connue depuis plus de 60 ans. L'homocarnosine est relativement nouvelle. Il est évident que la fonction physiologique de ce peptide 10 n'a pas encore été déterminée. La présence de ces composés dans le cerveau plaide pour une fonction bien définie. Suivant cette invention il a été trouvé que l'homocarnosine donne d'excellents degrés de protection contre les infaetionaeàe bacilles et de coques. L'homocarno-sine possède une activité antistaphylocoque, qui n'est pas partagée 15 par d'autres qui lui sont étroitement apparentés. Cependant la carnosine qui diffère de l'homocarnosine parce qu'elle a seulement un atome de carbone en moins est constamment insuffisante en ce qui concerne sa résistance aux infections des coques. Bien que la fonction physiologique de l'homocarnosine est toujours spéculative, on a découvert 20 suivant la pratique de cette invention, son activité antibactérienne unique. Suivant l'invention il a été fourni donc comme antimicrobien efficace pour produire une résistance aux infections de coques et de bacilles,lorsqu'il est administré de manière prophylactique, le pe$-tide homocarnosine. Bien que l'homocarnosine peut être utilisée comme 25 tel elle est généralement administrée sous forme de sels comestibles tel que le sulfate d'homocarnosine, le chlorure d'homocarnosine le $ phosphate d'homocarnosine, le gluconate d'homocarnosine, le lactate d1homocarnosine, le salicylate d'homocarnosine, carbonate d1homocarnosine, le fluorure d'homocarnosine, l'iodure d'homocarnosine et des 30 produits semblables. Le sel d'homocarnosine est administré auxmemmi-fères en quantité pharmaceutiquement efficace dans une gamme de doses entre 150 et 250 milligrammes par jour. Les sels peuvent être purifiés plus facilement que l'homocarnosine libre et sont donc plus aisément disponibles sous cette forme. En plus les sels sont beaucoup plus 35 facilement solubles dans l'eau et ont une valeur de pH inférieure à l'homocarnosine elle-même. Le processus de l'infection conduisant à la maladie est reconnu comme présentant un problème d'ecologie du parasite. On se rend compte de plus en plus que les déterminants du porteur et des bacté-40 ries, sont étroitement reliés entre eux. La virulence des staphylocoques est dérivée de l'action combinée de plusieurs facteurs bactériens, dont l'efficacité est conditionnée par les réactions du porteur. Peut-être la caractéristique la plus surprenante de la relation porteur-parasite dans les infections par les staphylocoques est la ré 69 00574 2000179 ponse immunologique relativement non typique. Une étude des humains mena à l'évidence convainquante que la plupart des humains adultes possèdent un grend nombre d'anticorps a'anti-staphylocoques. Néanmoins 1& résistance aux staphylocoques paraît être influencée consi-5 déraillement par d'autres facteurs sans rapport entre eux. Four cette raison les tentatives d'administration par voie prophylactique n'ont pas été complètement couronnées de succès. Le haut degré de résistance aux infections de staphylocoques obtenu par l'administration de manière prophylactique de l'homocar-nosine peut être constaté le plus facilement par ses effets biologiques observés dans les études aussi bien in vivo que in vitro. Des souris suisses albinos, âgées de 12 à 14 semaines et pesant chacune approximativement 20 à 25 grammes, sont utilisées durant la plus grande partie de ce travail. Les résultats montrent 15 que les animaux de chacun des sexes donnent des résultats comparables d'où dans cette étude, les animaux n'ont pas été distingués suivant leur sexe. L'organisme provocateur ou d'inoculation était le staphylocoque aureus d'origine résistant à la pénicilline, un type maintenu 20 dans nos laboratoires pendant des années. Il est préservé sous forme lyophilisée et gardé à 0°C, et des souches de culture étaient cultivées dans un milieu SA 110, une fois tous les six mois. Pour tester l'inoculât est préparé de cultures de 24 heures sur un milieu SA 110 à 57°C. Les cellules sont lavées et suspendues dans une solution sa-25 line physiologique (solution T.C. Tyrode, Difco). En contraste avec les procédés habituels un L.D. 80-90 au lieu du L.D. 50 est utilisé dans ces recherches. Ceci a été la pratique dans nos laboratoires pour l'étude des staphylocoques, puisque des doses inférieures souvent font défaut pour donner un degré de mortalité adéquat. Le 80-90 30 est déterminé par une injection sous-cutanée de groupes de souris dans la région de l'aîne avec différentes dilutions de la suspension bactérienne et en observant la mortalité pendant une période de 5 jours. Le sulfate d'homocarnosine acheté dans une manufacture bio-35 chimique a été employé pour tous les travaux exposés ici. Il est injecté sous-cutanément comme solution de 1 par doses indiquées dans chaque test. Les recherches ont établi une activité antistaphylocoque bien déterminée pour l'homocarnosine. A cause de sa simplicité moléculaire relative et la disponibilité en forme commerciale, -une étude 40 intense a été entreprise sur ce dipeptide. Pour commencer, une série de tests de manière prophylactique ont été effectués dans lesquels chaque animal reçoit 5 mgr de sulfate d'homocarnosine en 3 jours par voie sous-cutanée. Le 4e jour (24 h. après la dernière adminisiratxon) les souris reçoivent du staphylocoque aureus comme agent d1inoculatin en utilisant des groupes de contrôle pour établir une comparaison. BAD ORIGNAL 69 00574 4 2000179 Le tableau 1 résume les résultats de 25 essais dans lesquels la mortalité des souris traitées avait une gamme allant de 0 à 30 %. Tableau 1 prophylactique: sous-cutané groupe iose par souris en mgr I7o d'essais ïïombre d'animaux; Pourcentage de mortalité en 5 jours contrôle - 25 24? 84 . homocarno 5 25 355 20 sine Durant des études il a été trouvé que l'homocarnosine disponible sous forme commerciale n'a pas une activité biologique homogène. Il a été observé que les meilleures prises abaissent la mortalité de 0 à 10 %. Certaines des prises ont montré des variations par degrés 15 d'agglomération et de décoloration. Quand de telles prises ont été utilisées la mortalité avait une gamme allant de 30 à 100 % indiquant une perte de l'activité biologique. Aucun essai n'a été fait pour contrôler l'altération chimique de ces prises par chromatographie ou quelque autre moyen, elles ont été rejetées de manière routinière. 20 Chaque prise a été essayée séparément avant d'être utilisée pour tests sur des animaux. L'homocarnosine de différents producteurs ne paraît pas avoir une activité uniforme. Une fois que la propriété an±istaphylocoque est étable il est important de déterminer la dose appropriée pour obtenir des ré-25 sultats optimum. Dans tous les tests effectués jusqu'ici une dose arbitraire de 5 mgr ps-f animal a été utilisée. Trois groupes dîanimaux sonttraités de manière prophylactique en 3 jours par voie sous-cutanée corne auparavant avec 5 nigr, 2,5 mgr et 1,5 mgr. de sulfate d'homocar-nosine par animal. L'étendue de la protection donnée par la dose res-pective peut être constatée dans les résultats après l'inoculation tel que reproduite dans le tableau 2. Tableau 2 Détermination de la dose: prophylactique groupe dose par souris Nombre d'animaux Pourcent âge de mortali- 35 en mgr. té par jour après l'ino- culation -1 2 * S 4 5 contrôle - 1C 70 80 80 80 90 homocarnosine 5 20 0 5 5 5 . 5 4-0 homocarnosine .2,5 20 1C 10 10 10 10 homocarnosine 1,5 10 10 20 20 20 20 L'étude énoncée dans le tableau 2 sug gère que même avec 1,5 mgr en prophylactique par animal, la protection contre une inoculation postérieure est comparable à celle des doses plus fortes utilisées 69 00574 2000179 auparavant. Toutefois, vu les variations des résultats obtenus avec des doses plus fortes et la possibilité d'avoir une certaine proportion de la prise dans une forme inactive, il a été jugé désirable de 5 continuer d'utiliser la dose de 5 mgr dans ces recherches. En outre, il n'y a pas d'indication de toxicité avec cette dose ce qui favorise en plus cette dose pour l'emploi ordinaire. Dans les tests effectués jusqu'ici, les animaux reçoivent l'agent d'inoculation dans les 24 h. après la fin du traitement, et 10 ainsi toutes les données se rapportent seulement à la protection dans cette gamme de temps étroite. Il était important de constater si la résistance produite par l'homocarnosine est de courte durée ou de longue durée. Un groupe de 50 souris sont traitées avec de l'homocarnosine (5 mgr par animal) en 3 injections sous-cutanées. Elles étaient 15 séparées en 5 groupes, et chaque groupe a été traité par du staphylocoque aureus par intervalles d'une semaine, utilisant un nouvel ensemble de contrôles chaque fois. Le premier groupe reçoit le produit d'inoculation 24 h. après le dernier traitement comme auparavant, la mortalité dans chaque grou-20 pe est enregistrée pendant des périodes de 5 jours (tableau 3) Tableau 3 Durée de protection: prophylactique Groupe Nombre d'animaux Pourcentage de mortalité par jours après l'inoculation 25 1 2 3 4- 5 Inoculés 24 h. après le traitement contrôle homocarnosine 10 70 70 70 80 80 10 0 0 0 10 10 Inoculés 7 jours après le traitement 30 contrôle homocarnosine 10 70 80 80 80 80 10 0 0 0 0 0 Inoculés 14 jours après le traitement contrôle 35 homocarnosine 10 70 90 90 90 90 10 20 20 20 20 20 Inoculés 21 jours après le traitement contrôle homo carno sine Inoculés 28 jours après le traitement contrôle homocarnosine 9 67 78 78 78 78 9 22 22 22 22 22 69 00574 e 2000179 Bien qu'il y a une légère chute dans le degré de protection pendant le laps de temps, les résultats indiquent que l'homocarnosine par elle-même est capable de protéger les souris contre les infections expérimentales de staphylocoques, au moins jusqu'à une période de 1 5 mois. Le tableau 3 indique clairement que même dans le dernier groupe ayant reçu l'inoculation 28 jours après le traitement le degré de protection est comparable aux résultats obtenus dans beaucoup d'essais antérieurs sur des effets immédiats. Comme corollaire aux observations de la durée de la protec-10 tion, il est important de déterminer lé minimum de temps requit après l'administration pour que l'homocarnosine exprime son activité. Cinquante animaux ont été traités chacun avec 5 mgr d'homocarnosine, par une injection sous-cutanée. Ils ont été séparés en 5 groupes de 10 chacun, et des groupes successifs ont reçu le produit provocateur par 15 intervalles d'une heure utilisant un groupe de contrôle différent chaque fois. Un inoculât frais d'une culture de 24- h. est aussi utilisé chaque fois. La mortalité dans chaque groupe est enregistrée et coms* parée au groupe de contrôle comme illustré sur le tableau 4-. 20 Tableau 4- Temps minimum pour l'apparition Groupe Nombre d'animaux: Pourcentage de mortalité par jours après l'inoculation 12 3 4-5 25 Inoculés 1 h. après le traitement contrôle 10 50 60 60 60 60 homocarnosine 10 20 20 20 20 20 Inoculés 2 h. après le traitement contrôle 10 40 50 50 50 60 30 homocarnosine 10 20 30 30 30 30 Inoculés 3 h- après le traitement contrôle 10 50 60 60 60 60 homocarnosine 10 20 20 20 20 20 Inoculés 4- h. après le traitement 35 contrôle 10 30 60 60 60 60 homocarnosine 10 10 10 20 40 40 Inoculés 5 après le traitement contrôle 10 50 50 50 50 50 homocarnosine 10 10 10 10 10 10 40 Bien que le groupe provoqué après 4- heures montre quelques non-uniformités il est évident que même aussitôt que 1 heure après le traitement, l'homocarnosine est capable d'exprimer sa propriété anti-staphylocoque. En fait, le degré de protection est bien comparable avec celui après 5 heures. 69 00574 n ( 2000179 Les infections de staphylocoques réapparaissent souvent. Il est donc important de savoir si les survivants de l'inoculation léthale, après l'administration prophylactique de l'homocarnosine sont immunisés contre une nouvelle inoculation et si tel est le cas 5 jusru'à .^uel degré. Les essais ïe nouvelle inoculation ont été effectuée à des intervalles variables, après la première inoculation jusqu'à un maximum de 55 jours, et il a été observé de façon uniforme eue les survivants étaient presque complètement immunisés au moins pour les périodes comprises, comme illustré sur le tableau 5-10 Tableau 5 Survivants inoculés de nouveau 59 jours après la première inoculation. Groupe Nombre d'animaux Pourcentage de mortalité par jours après l'inoculation _ _ _ _ _ 15 contrôle 10 100 100 100 100 ICC Survivants de l'homocarnosine S C 0 0 0 0 Une 'fois l'immunité à la nouvelle inoculation a été établie, des tests ont été faits pour voir si le transfert passif de l'immu-20 nité est possible. Des animaux prétraités avec de l'homocarnosine et survivant à l'infection sont utilisés pour ces études. Du sang d'un nombre d'animaux immunisés est soutiré à travers les yeux et le sérum est mis en commun. Le sérum est stérilisé par passage à travers des filtres stériles millipores. On administre à chacun des ani-25 maux de l'essai C,2 ml du sérum immunisant par voie intraveineuse (à travers la veine de la queue) et aux animaux de contrôle 0,2 ml de solution saline physiologique. Les résultats du tableau 6 montrent, que l'immunité qui peut être envisagée dans ces conditions n'a pas encore atteint un ordre de grandeur suffisant pour être employé tou-30 jours avec succès de manière thérapeutique. Tableau 6 Transfert du sérum immunisant Groupe Nombre d'animaux Pourcentage de mortalité par - jours après l'inoculation 35 " 1 2 3 4 5 contrôle 1C 90 100 100 100 100 animaux d'essais , 14 50 57 54 54 71 Les résultats des essais in vivo sollicitant des essais pour ^0 étudier tous les effets directs de l'homocarnosine sur l'organisme infectant lui-même. Il a été jugé important d'expliquer le mécanisme d'action de ce peptide. L'accentuation était en général sur les effets de croissance, pigmentation et les caractéristiques biochimiques com- BAD ORIGNAL 69 00574 2000179 me la fermentation du mannitol, liquéfaction de la gélatine et la production de coagulase, et de la DBase. Une solution aqueuse d'homocarnosine (1 mgr/ml) est préparée et pour chaque test 1 ml de celle-ci est ajoutée a 4 ml du milieu de croissance lequel variait 5 suivant le ûest particulier. Pour la chromogénèse et la coagulase on employait le SA. 110 (Difco) -candis que du rouge de phénol mannitol agar (Difco) et de la gelatine nutritive (Difco) sont utilisés respectivement comme milieu d'essai pour la fermentation du mannitol et la liquéfaction de la gélatine, lie bacto Daase agar (Difco) est lu utilisé pour la production de Ditfase. De ces tests il a été trouvé que lorsqu'il est incorporé dans un milieu de croissance, l'homocarnosine n'altère d'aucune manière les caractéristiques fondamentales de l'organisme et n'influence pas non plus le taux de croissance. Des disques filtre de papier imprégnés d'une solution d'homocarnosine pla-15 ces sur des plateaux, inoculés avec des staphylocoques aureus ne montrent aucune inhibition ou augmentation de croissance dans leur entourage. Bien que le même clone était continuellement exposé a l'homocarnosine en le maintenant sur l'agar nutritif contenant du sulfate d'homocarnosine (1 % en poids) pour 20 sous-cultures à des 20 intervalles de 5 d°urs chacun, pas de changements significatifs ont été enregistrés. Oomme l'homocarnosine est un dipeptide de L-histidine et de l'acide gamma-aminobutyrique, il a été décidé de comparer l'activité de l'homocarnosine avec les deux composants quand on les administre 25 en rapports equimoléculaires. Les résultats de ce travail sont exposés sur le tableau 7. 'Jableau 7 Homocarnosine, L-histidine et acide gamma-aminobutyrique : prophylactique 30 Groupe Dose par souris en FUI Nombre d'ani-maux Pourcentage de mortalité par jours après 1'inoculation 35 contrôle L-histidine plus acide gamma-amino-butyrique homocarno sine 10 1 •jO 2 3 4 5 90 90 9090 15 + 10 7 0 7 0 8 0 808 0 15 1U 20 20 3J 2Q20 40 Oes donnees indiquent clairement que tandis que l'homocar nosine est efficace en fournissant une protection contre l'infection, les composants L-histidine et l'acide gamma-aminobutyrique en combinaison (simulant les taux relatifs dans le peptide entier) sont efficaces. RAD ORIGINAL 69 00574 9 2000179 Sous ces conditionsd'essai, les animaux n'étaient pas capables de conjuguer les composants en homocarnosine. Comme il était devenu apparent que l'homocarnosine est constant pour fournir une protection contre une inoculation (administration d'un produit provc^— 5 cateur) subséquente avec le staphylocoque aureus, on a décidé de la comparer avec la L-carmosine administrée comme auparavant. Les résultats après l'inoculation sont donnés dans le tableau 8. Tableau 8 Carnosine-polylactique-sous-cutané-souris suisses-10 Groupe dose par animal Nombre d'animaux Pourcentage de en mgr mortalité par jour après l'inoculation 1 2 3 4- 5 15 contrôle - 10 50 70 80 80 90 L-carnosine 10 10 70 100 100 100 100 homocarnosine 5 10 20 30 30 30 30 Ces données comfirment aussi une valeur déterminée de l'homocarnosine pour la protection de la souris suisse albinos contre les 20 infections expérimentales par les staphylocoques. L'analyse des résultats de plusieurs tests montre que des groupes expérimentaux de souris suisses qui ont reçu de la L-carnosine n'étaient pas protégées contre l'infection. La carnosine montre quelque efficacité dans les souris CjH. Cependant, tel qu'il est illustré sur le tableau 9 l'homocarno-25 sine est néanmoins beaucoup plus efficace. Dix animaux ont été utilisés dans chaque groupe et testés contre le staphylocoque auréus. Tableau 9 Carnosine-prophylactique-sous-cutané-souris C^ïï. Groupe Dose par animal Pourcentage de mortalité par 30 en mgr. jours après l'inoculation 1 2 3 4- 5 carnosine 10 40 40 40 40 40 homocarnosine 10 0 0 0 0 0 contrôle - 60 80 80 80 80 carnosine 2,3 10 20 30 30 30 homocarno sine 3,4- 0 0 - 0 0 0 contrôle - 80 90 90 90 90 Tandis qu'il y a quelques différences à cause des différences entre les porteurs, l'homocarnosine est très efficace dans les deux 40 types de souris. La participation possible de l'homocarnosine dans l'action protectrice de l'extrait de cerveau de boeuf est indiquée. Cependant, l'homocarnosine est unique par son activité. Tel qu'il est apparent 69 00574 2000179 de ce qui précède l'administration d'homocarnosine produit une résistance aux infections par les staphylocoques, au moins pour une période de un mois, et même plus longue. Tu que les infections par les staphylocoques ont la tendance de réapparaître on croit généralement que 5 l'immunité contre cet organisme est de courte durée ou seulement partielle. L'immunité complète contre la réinfection jusqu'à deux mois après l'infection, précédée par un traitement à l'homocarnosine, est particulièrement significatif. Cette période est probablement plus longue que les périodes rapportées jusqu'ici pour les méthodes d'im-10 muni sation connues. Il est réalisé par une série de contaminations. Ainsi par ce mode de réalisation la résistance aux infections par les staphylocoques sera obtenue en administrant à l'animal par voie interne une quantité pharmaceutiquement efficace d'homocarnosine et en soumettant le sujet subséquemment pendant une période entre une heure 15 jusqu'à deux ou trois semaines à une dose de staphylocoque auréus moins que léthale. La composition de cette invention constitue ainsi un antimicrobien extraordinaire. Il est prévu qu'il peut être pris périodiquement par voie orale, tel que les vitamines, par exemple une fois par 20 semaine, ou une fois par mois, en tablettes de 200 à 500 milligrammes. Avant les périodes quand le contact avec les infections par les staphylocoques, les streptocoques, la salmonella typhi sont plus probables, par exemple avant d'aller à l'hôpital, des injections de, par exemple 150 à 500 mgr, seront administrées par le médecin. L'homocar-25 nosine ou le sulfate, le chlorure, ou d'autres sels comestibles de l'homocarnosine peuvent être combinés avec un véhicule aqueux, d'huile végétale, de monoglyceride ou du diglyceride pour être injectés, le chlorure de sodium étant utilisé le cas échéant pour rendre la solution isotonique. La solution contiendra de 0,1 à 5 %, de préférence 30 de 0,1 à 1,5 % du sel d'homocarnosine en poids. Dans le cas des tablettes, l'homocarnosine peut être utilisée au lieu du sel d'homocarnosine. Des colorants, adhésifs et lubrifiants appropriés sont incorporés dans les tablettes ensemble avec un diluant solide pharmaceutique, par exemple les amidons, la lactose, le saccha-35 rose et d'autres diluants pharmaceutiques. Ces tablettes contiennent de 0,08 à 5 % en poids d'homocarnosine, de préférence entre 0,08 et 1,3% en poids d'homocarnosine, Des capsules peuvent aussi être préparées. L'administration orale d'homocarnosine est illustrée dans les résultats suivants illustrés sur le tableau 10. Chaque animal (souris 40 suisses) reçoit une dose totale de 10 mgr de sulfate d'homocarnosine en forme de solutim aqueuse de 20 mgr de sulfate d'homocarnosine par ml d'eau,suivant le plan indiqué sur la table. Le groupe de contrôle reçoit seulement l'injection des staphylocoques auréus. 69 00574 2000179 Tableau 10 Plan de 1'administration 1. 5 mgr. administrés par voie orale (0,25 ml). 2. 6 heures après inoculation du staphylocoque auréus par voie sous-5 cutanée. 3. 6 heures après, 5 mgr (0,25 ml) par voie orale. Résultats du test Groupe Nombre de souris Dose, mg -heures après inocula tion 10 -Pourcentage de morta lité 24- 4S 72 96 contrôle 10 10 60 70 70 70 homocarno sine 8 10 0 0 0 0 15 Cette invention fournit donc pour le contrôle des infections dans les humains et autres mammifères dues aux coques et bacilles, qui comprend l'administration aux mammifères d'une quantité prophylacti-quement efficace de l'homocarnosine ou son sel comestible. Il va de soi que l'on peut apporter des modifications aux modes 20 de réalisation qui ont été décrits sans sortir pour cela du cadre de la présente invention. 69 00574 12 2000179 Revendications 1. L'emploi de l'homocarnosine et de ses sels comestibles en doses pharmaceutiques efficaces comme substance prophylactique pour produire dans les mammifères une résistance aux infections des bac- 5 téries. 2. L'emploi suivant la revendication 1 pour produire une résistance aux infections des coques bactérielles. 3. L'emploi suivant la revendication 1 pour produire une résistance aux infections des bacilles bactériels. 10 4. L'emploi suivant la revendicatinn 2 pour produire la ré sistance au staphylocoque auréus. 5. L'emploi suivant la revendication 3 pour produire la résistance au salmonella typhi. 6. Un médicament antimicrobien pour produire une résistance 15 aux infections par les coques et les bacilles administrés de mani ère prophylactique consistant en homocarnosine et / ou ses sels comestibles en combinaison avec des substances de support pharmaceutiques. 7. Le médicament antimicrobien suivant la revendication 6 consistant en un mélange d'homocarnosine et un diluant pharmaceutique 20 solide. 8. Le médicament antimicrobien suivant la revendication 6 sous forme d'une solution aqueuse d'un sel comestible de l'homocarnosine. 9. Le médicament antimicrobien suivant la revendication 7 comprenant de 0,08 à 5 % en poids d"homocarnosine par rapport au poids 25 total du médicament. 10 i Le médicament suivant la revendication 8 comprenant de 0,1 à ^ % en poids de sulfate d'homocarnosine. 11. Un procédé pour produire des anticorps dans les mammifères pour les rendre résistant aux infections des coques, caractérisé en 30 ce qu'une dose pharmaceutiquement efficace d'homocarnosine et / ou de ses sels comestibles est administrée aux mammifères et que les mammifères sont soumis à un traitement consistant en une dose non léthale d'organismes de coques et que les anticorps ainsi formés sont obtenus de manière connue dans le sérum ou le sang et y sont éven-35 tuellement enrichis. 12. Le procédé suivant la revendication 11 caractérisé en ce que le staphylocoque aureus est utilisé comme organisme de coque. 13- Un procédé pour produire des anticorps dans les mammifères contre les infections par les bacilles, caractérisé en ce que des 40 doses pharmaceuciquement efficaces d'homocarnosine sont administrées aux mammifères et / ou de ses sels comestibles, et que les mammifères sont soumis à un traitement consistant en une dose d'organismes de bacilles non léthale, et que les anticorps ainsi formés sont obtenus de manière connue dans le sérum ou le sang, et y sont éventuellement 69 00574 13 2000179 enrichis. 14-, Le procédé suivant la revendication 13, caractérisé en que la salmonella typhi est employée comme organisme de bacilles.