FR 2004789 A1 19691128 FR 6908959 A 19690326 69 03959 i 2004789 La présents invention jo.icerng des s i ,/j :lyoxai et le traitement ~e -1T sn s I asr.c-s chez ie •••-. 13:1 -ecyen de ces substances. le brevet anglais l'.° 1 097 333 a déjà décrit une 5 cat?ç;cr:.>? rivé 3 de dithio-ser.icarfcazones du glyoxal eux ont une action efficace contre 1'anaplasmose du bétail. Cette maladie est très répandue dans de vastes contrées de l'Asie, de l'Afrique, de l'Amérique et de 1'Australasie ainsi que dans certaines parties méridionales de l'Europe qui ont un climat 10 du type méditerranéen. L'organisme infectieux, Anaplasma marginale, s'attaque aux hématies du bétail en provoquant, d'une manière caractéristique, une anémie, une débilité générale, la fièvre et souvent la mort des animaux. La Demanderesse a trouvé que deux corps de cette 15 catégorie, qui n'avaient pas été décrits jusqu'à présent, à savoir la 1-(4'-méthylthio-semicarbazone)-2-thi&semicarbazone de 11 oc-éthoxyéthyl-glyoxal et la 1-thio-semicarbazone-2-(4'-méthylthio-semicarbazone) de 1'c-éthoxyéthyl-glyoxal, administrés au bétail par la voie intraveineuse, exerçaient une très forte 20 action, tout à fait inattendue, contre 1'anaplasmose. Le second composé indiqué manifeste aussi une activité exceptionnelle lorsqu'il est donné par voie hypodermique et il supprime bien l'anémie. En plus de ces avantages, ces deux composés sont moins toxiques que le meilleur composé du groupe précédemment décrit. 25 Les homologues également non symétriques les plus voisins en ce qui concerne les restes de thio-semicarbazone, à savoir la 1-thic-semicarbazone-2-4t-éthyl thio-semicarbazone de l'a-éthoxyéthyl-glyoxal, la 1-4'-méthylthio-semicarbazone-2-thio-semicarbazone de 1'c-méthoxyéthyl-glyoxal, la 1-thio-semicarbazone-30 2-4'-méthylthio-semicarbazone de 1 ro;-méthoxy-éthyl-glyoxal, la 1-thio-semicarbazone-2-4'-méthylthio-semicarbazone du méthoxy-méthyl-glyoxal et la 1-thio-semicarbozone-2-4'-méthylthio-semicarbazone de l'éthoxyméthyl-glyoxal, sont également avantageux à cet égard. 35 Ainsi, la présente invention comprend les composés de formule 1^2 1 I 3 R 0 - CH - C = N.NH-CS.NH.R t 4 (I) HC = N.NH.CS.NH.R 4a 69 08959, a 2004789 1 dans laquelle R représente un groupe méthyle ou éthyle, ^ A R un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R et R , qui sont différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle. Elle comprend en particulier les 5 composés qui sont énumérés ci-dessus et, plus spécialement, la 1 -thio«emicarbazone-2-4'-méthylthio-semicarbazone de l'cc-éthoxyéthyl-glyoxal et la 1 -4'-méthylthio-semicarbazone-2-thio-semicarbazone de l'cc-éthoxyéthyl-glyoxal. L'invention comprend aussi les médicaments qui 10 contiennent comme matières actives les composés de formule (I)j énumérés ci-dessus, associés avec un véhicule pour usages thérapeutiques? en vue du traitement de 11anaplasmose chez le bétail, par la voie parentérale ou par la voie orale. Les présents composés peuvent être facilement 15 préparés par l'adaptation de méthodes connues, appliquées ou décrites dans la littérature pour l'obtention de substances de ce type. Ces méthodes comprennent les techniques usuelles de synthèse de dithio-semicarbazones non symétriques par 20 réaction du glyoxal correspondant avec un équivalent du thio-semicarbazide puis avec un équivalent d'un autre thio-semicarbazide, ou de formation des chaînes de thio-semicarbazone par étapes successives a partir d'autres matières premières. Le composé recherché doit évidemment être isolé, également par 25 des méthodes de séparation connues, du mélange du composé symétrique et de divers composés non symétriques qui est obtenu. La Demanderesse a également trouvé que l'on pouvait très avantageusement utiliser des mono-thio-semicarbazones d'acétals dialkyliques de formule II ci-dessous pour préparer 30 les dithio-semicarbazones non symétriques recherchés, par réaction d!un tel dérivé avec un thio-semicarbazide substitué ou non, différent de celui qui a été utilisé pour la préparation du composé de formule II. Ces nouveaux composés de départ, de formule II Q 35 f ' ~ : r1o - Ah - c = n.nh.cs.nh.r3 ' "1 1 ■ HC ■ . ■ : . V0Z2 . ■ - ■ ■ , d'ans laquelle- et , qui peuvent être identiques ou . 40 dif£ei:eni;s* représentent chacun un groupe alkyle, de préférence 69 08959 3 2004789 un groupe alkyle inférieur ayànt de 1 à 5 atomes de carbone, peuvent être obtenus par réaction de l'acétal dialkylique de 11 a-alcoxyalkyl-glyoxal correspondant avec le thiœemicarbazide, le 4-méthyl-thio-semicarbazide ou le 4-éthyl-thio-semicarbazide^ 5 de préférence au sein d'un solvant polaire tel que l'éthanol. On fait ensuite réagir la 1-dialkylacétal-2-thio-semicarbazone ou,la 1-dialkylacétal-2-(4'-méthyl- ou éthyl-thio-semicarbazone) de l'c-alcoxy-alkyl-glyoxal ainsi formée avec le 4-méthyl-thio-semicarbazide, le 4-éthyl-thio-semicarbazide ou le thio-10 semicarbazide, respectivement, dans le méthanol et en présence d'un acide.fort. Les composés ainsi formés sont peu solubles et ils se séparent du mélange de réaction. On peut les obtenir a l'état pur par recristallisation, par exemple dans de l'eau contenant un peu d'alcool, 15 Les produits obtenus par ces méthodes sont des produits homogènes mais ils peuvent être contaminés par de petites quantités des deux dithio-semicarbazones symétriques correspondantes. Si l'on veut, on peut éliminer ces impuretés par des méthodes de purification spéciales, méthodes qui sont 20 connues mais cela n'est guère nécessaire car ces dithio- semicarbazones ont des propriétés semblables a celles du produit préparé et leur effet est insignifiant. Les composés selon cette invention peuvent être présentés sous forme de préparations pharmaceutiques appropriées 25 pour l'administration par la voie orale ou par la voie paren-térale. Les préparations pour l'administration orale peuvent être par exemple des comprimés, des capsules, des granulés, des'poudres, des suspensions ou des solutions, qui peuvent contenir des diluants, des liants, des dispersants, des agents 30 tenëio—actifs, des lubrifiants, des .matières d'enrobage, des colorants, des solvants, des -épaississants, des agents de mise en suspension ou autres additifs pour usages pharmaceutiques et ces .préparations peuvent être présentées, sous forme de doses unitaires ou sous une forme comprenant plusieurs doses-pu encore 35 comme additifs à des aliments. Les formes injectables peuvent être, des solutions non aqueuses, par exemple dans le diméthyl-sulfoxyde ou le diméthylacétamide ou des suspensions dans un liquide ou dans un mélange de liquides pour usages thérapeutiques, qui peut contenir des agents bactériostatiques, des antir 40 oxydants, des tampons, des solutés destinés a rendre la.solution "COPY .4 69 08959 4 2004789 isotonique avec le sang, des épaississants, des agents de mise en suspension ou autres additifs pour usages thérapeutiques. De telles préparations sont présentées sous forme de doses unitairesj par exemple en ampoules ou dans des emballages 5 d!injection perdus ou bien sous une forme comprenant plusieurs doses, par exemple un flacon d'où l'on peut prélever les doses voulues. Toutes oes préparations seront de préférence rendues stériles. Pour les injections, les composés peuvent être 10 présentés sous la forme d'une suspension stérile pouvant contenir jusqu!à 20 % de la matière active finement dispersée dans un milieu convenable. La préparation contiendra de préférence 10 % de matière active dispersée, les particules ayant une dimension moyenne inférieure à 10 Uni. 15 En général, une dose d'environ 20 mg/kg pour la voie orale ou de 10 mg/kg pour la voie intraveineuse ou hypodermique, est suffisante et on peut même parfois obtenir des améliorations importantes avec des doses beaucoup plus faibles^ par exemple 5 mg/kg environ ou même 2,5 mg/kg. 20 De préférence JfîS composés selon 1 ' invention en particu lier la 1 -thio-semicarbazone-2-4'-méthylthio-semicarbazone de l'cc-éthoxyéthyl-glyoxal, sont présentés pour les injections en solutions dans du diméthylsuifoxyde ou du diméthylacétamide, auquel a été ajouté du propylène-glycol. On peut par exemple 25 obtenir une solution contenant de 10 à 20 % du composé actif en dissolvant celui-ci dans 2 à 8 parties en volume de diméthylsulfoxyde ou de diméthylacétamide et en complétant avec du propylène-glycol pour obtenir la concentration voulue. La période d'incubation naturelle pour l'anaplasmose 30 chez le gros bétail est d'environ 20 à 50 jours. Le plus petit animal que l'on peut avoir à traiter sera donc un veau.de 7 semaines pesant environ 40 à 50 kg ou plus et le traitement d'un tel animal nécessitera 200 à 500 mg de matière active à une "dose d'environ 5 à 10 mg/kg, mais des animaux adultes 35 nécessiteront naturellement des doses beaucoup plus importantes. Pour le traitement prophylactique de l'anaplasmose chez le gros bétail, on effectue des administrations répétées des corps actifs, par la voie intramusculaire, hypodermique ou orale, à une dose d'environ 1 mg/kg par jour, pendant au 40 moins 10 jours. Pour stériliser des animaux porteurs de A.margnnalet 03959 5 2004789 on administre les corps actifs à la dose d'environ 1 mg/kg pendant une longue période. Exemples de préparation des composés actifs et s„.cr.pies i-3 :rz^ oamen s . 5 EXEinr LE 1 ; A 61,2 g d'acétal diéthylique de 1'a-éthoxyéthyl— glyoxal (préparé par la méthode de Tiffany et al., J. Amer. Chem. Soc., (1957) 79j 1687) dans 300 ml d'éthanol absolu on ajoute 27,3 g de thio-semicarbazide finement broyé et on agite 10 le mélange à la température ordinaire pendant 3 jours. Au bout de 48 heures, la totalité du thio-semicarbazide est passée en solution. A la solution ainsi obtenue du diéthylacétal et 2—thio-semicarbazone de 1'a-éthoxyéthyl-glyoxal on ajoute 31,5 g 15 de 4-méthylthio-semicarbazide finement broyé, on agite le mélange et on le refroidit dans un bain glacé. On ajoute ensuite goutte à goutte 30 ml d'acide chlorhydrique concentré, en 30 minutes et puis on continue à agiter le mélange à 0°C pendant encore 6 heures. Le mélange s'épaissit progressivement et la di— 20 thio-semicarbazone formée se sépare. On 1*isole par filtration , on la lave avec un mélange d'éthanol et d'essence minérale légère et on la sèche sous vide sur de 1!hydroxyde de sodium. On obtient 62 g de matière brute fondant à 190°CJque l'onieœistellise dans de l!eau contenant un peu d'éthanol, ce qui donne la 25 1-(4,-méthyl-fchio-semicarbazone)-2-thio-semicarbazone de l'a- -éthoxyéthy1-glyoxal sous forme d'aiguilles jaune pâle (51 g)j point de fusion : 192-193°C. Après évaporation sous vide, jusqu'à siccité, d'une solution de diéthylacétal et 2-thio-semicarbazone de 30 1'a-éthoxyéthyl-glyoxal obtenue selon le paragraphe précédent, il reste une matière huileuse qui se solidifie quand on l'agite avec de l'essence minérale. Par recristallisation de la matière solide dans un mélange d'éther et d'essence , on obtient le composé sous fQime de cristaux incolores, point de fusion 68°C. 35 EXEMPLE 2 : On met en agitation à la température ordinaire, pendant 3 jours, un mélange de 61,2 g d'acétal diéthylique de 1'a-éthoxyéthyl-glyoxal et de 31,5 g de 4-méthyl-thio-semicarbazide finement broyé dans 100 ml d'éthanol absolu, 40 le semicarbazide passant rapidement en solution. On ajoute à 6"' 089S9 2004739 la solution 27,3 g de thio-semicarbazide finement broyé, on agxte et on refroidit à 0°G , tout en ajoutant goutte à goutte, en 15 minutes, cO ml d'acide chlorhydrique concentré puis on contenue à agiter à 0°C pendant encore 6 heures. On sépare ensuite 5 par filtration la dithio-semicarbazone précipitée, on la lave avec un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole et on la recristallise dans un mélange de parties égales d'éthanol et d'eau, ce qui donne la l-thio-semicarbazone-2-(4'-méthylthio-semicarbazone) de 1'a-éthoxyéthyl-glyoxal sous la forme d'une 10 poudre jaune cristallisée ( 35 g),point de fusion 186-187°C avec décomposition. On peut également, après avoir agité pendant 6 heures, neutraliser l'acide chlorhydrique en ajoutant une solution aqueuse saturée de carbonate jusqu'à ce que le mélange ait 15 une réaction juste alcaline sur un papier au Jaune Brillant. On sépare alors par filtration la matière solide qui a précipité, on la lave avec de l'éthanol aqueux à 50 % puis avec de l'eau jusqu'à ce qu'elle ne contienne plus de matière minérale , on la sèche sous pression réduite et on la recristallise pour obtenir 20 le composé décrit ci-dessus. EXEMPLE 3 : On a également préparé la 1-thio-semic£rbazone-»2 EXEMPLE 4 s Suivant la méthode de 1'exemple 2 et en utilisant 30 le 4-éthylthio-semicarbazide à la place du 4—méthylthio- semicarbazide , on obtient la 1 -thio-semicarbazone-2-4'-éthylthio-semicarbazone de 1'a-éthoxyéthyl-glyoxal sous forme de cristaux jaune pâle, qui fondent à Î75-176°C en se décomposant. EXEMPLE 5 : 35 On fait réagir l'acétal diéthylique de l'cc— méthoxyéthyl-glyoxal (préparé à partir de l'a-méthoxy-éthyl-glyoxai par la méthode de Tiffany et al., point dsébullition 100-105®C/14 mm Hg) , successivement, avec ces proportions 5^ui-moléculaires de thio-semicarbazide et de 4—néthy1thio-semicer-40 bazide , suivant la méthode décrite dans 1?exemple 1, BAD ORIGINAL 69 08959 7 2004789 pour obtenir la 1-4*-méthylthio-semicarbazone-2-thio-semicarbazone de l'a-méthoxy-éthyl-glyoxal,sous forme de cristaux jaune pâle, point de fusion 186°C avec décomposition. EXEMPLE 6 : 5 On fait réagir l'acétal diéthylique de l'cwnéthoxy- éthyl-glyoxal décrit dans l'exemple 5, successivement, avec des proportions équimoléculaires de 4-méthylthio-semicarbazide et de thiosemicarbazide, suivant la méthode de 1*exemple 2, ce qui donne la 1-thio-semicarbazone-2-4'-méthylthio-semi-10 carbazone de l'a-méthoxyéthyl-fcflyoxal sous forme de cristaux jaune pâle, point de fusion 205°C avec décomposition. EXEMPLE 7 ï On fait réagir l'acétal diéthylique du méthoxy-méthyl-glyoxal (préparé par la méthode de Tiffany et al. 15 à partir du méthoxy-méthyl-glyoxal, point d'ébullition 95-100°C/l2 mm Hg), successivement, avec des proportions équimoléculaires de 4-méthylthio-semicarbazide et de thio-semicarbazide ,suivant la méthode de l'exemple 2, ce qui donne la 1-thio-semicarbazone-2-4'-méthylthio-semicarbazone -du méthoxy-20 méthyl-glyoxal sous forme de cristaux jaune pâle qui fondent à 189°C en. se décomposant. EXEMPLE 8 : On fait réagir l'acétal diéthylique de l'éthoxy-méthyl-glyoxal (préparé par la méthode de Tiffany et al. à partir 25 de l'éthoxyméthyl-glyoxal, point d'ébullition 104-108°C/12 mm Hg), successivement, avec des proportions équimoléculaires de 4-méthylthio-semicarbazide et de thio-semicarbazide,suivant la méthode de l'exemple 2, pour obtenir la 1-thio-semicarbazone-2-4'-méthylthio-semicarbazone de l'éthoxyméthyl-glyoxal sous 30 forme de cristaux jaune pâle qui fondent a 180°C en se décomposant. EXEMPLE 9 ï On prépare une solution injectable avec les matières suivantes : 35 1-thio-semicarbazone-2~4'-méthylthio- semicarbazone de 1'a-éthoxyéthyl-glyoxal 10 g Diméthylsulfoxyde pour analyse 50 ml Propylène-glycol du codex pour 100 ml. On dissout le corps actif dans le diméthylsulfoxyde 40 en agitant et on complète le volume à 100 ml avec le 69 08959 8 2004789 10 propylène-glycol. On stérilise la solution par filtration à travers une membrane Solvinert dans des conditions aseptiques et on répartit aseptiquement la solution stérile dans des flacons de 50 ml stérilisés, que l'on ferme avec des bouchons de latex transparents,stérilisés. EXEMPLE 10 : On prépare une solution pour injection comme dans l'exemple 9 avec les matières suivantes: 1-thio-semicarbazone-2-4'-méthylthio- semicarbazone de 1'a-éthoxyéthyl-glyoxal 10 g Diméthylsulfoxyde pour analyse 80 ml Propylène-glycol du codex pour 100 ml, . EXEMPLE 11 ; On prépare une solution pour injection comme dans l'exemple 9 avec les matières suivantes : 1-thio-semicarbazone-2-4'-méthylthio- semicarbazone de 1'a-éthoxyéthyl-glyoxal 20 g Diméthylacétamide pour analyse 40 ml Propylène-glycol du codex pour 100 ml. EXEMPLE 12 : 20 ^ ' On préparé des comprimés de 1-thio-semicarbazone- 2-41 -méthylthio-semicarbazone de 1*a-éthoxyéthyl-glyoxal en granulant 0,5 g de cette substance à l'état de poudre fine avec de la gélatine dans de l'alcool et de l'eau puis en ajoutant 0,005 g de stéarate de magnésium comme lubrifiant et en corn-primant directement le mélange. EXEMPLE 13 : On prépare des comprimés de 1-thio-semicarbazone-2-4'— méthylthio-semicarbazone de lfa-éthoxyéthyl-glyoxal en mélangeant ce composé avec du lactose comme diluant, de l'amidon comme 30 agent dispersant et du monolaurate de polyoxyéthylène-forbitanne comme agent tensio-actif. On granule le mélange avec un mucilage d'amidon à 5 %, on le sèche et on lui mélange du stéarate de magnésium comme lubrifiant puis on fait les comprimés : 1-thio-semicarbazone-2-4'-méthylthio-35 semicarbazone de 1'a-éthoxyéthyl-glyoxal 0,25 g Lactose 0^25 g Amidon 0,05 g Monolaurate de polyoxyéthylène-sorbitanne 0,005 g Stéarate de magnésium. 0,0C5 g 69 08959 9 2004789 EXEMPLE 14 j A trois veaux auxquels on. a pratiqué la splénectomie on injecte par voie intraveineuse 5 ml de sang infecté de A. marginale. Le taux d'érythrocites est de 24 à 37 % chez les 5 animaux donneurs. 5 jours après, on administre aux veaux, toujours par la voie intraveineuse, 10 mg/kg de -1-(4'-méthyl-thio-semicarbazone)-2-thio-semicarbazone de 11 oc-éthoxy-éthyl-glyoxal. On obtient les résultats suivants : •]Q Animal Dose Voie % dférythro- Infection Hb g/lOOml Mort jsjo q cites max. % Jour D Min. jour D 15 2812 10 i/v 3,4 3,4 9,8 9,0 2836 " » 3,5 3,4 9,8 8,1 2810 " " 21 25 11,2 10,1 On observe un très haut degré d'action, avec une chute minimale de l'hémoglobine. EXEMPLE 15 : A trois veaux sur lesquels on a pratiqué la 2q splénectomie on injecte par la voie intraveineuse 5 ml de sanf infecté de A. marginale, 'le "baux d1 érythrocitres est de 21 à 24 % chez les animaux donneurs. 5 à 6 jours après, on injecte aux veaux,par la voie sous-cutanée, 10 mg/kg de 1-thio-semicarbazone-2-(4'-méthylthio-semicarbazone) 25 de lrc:-éthoxyéthyl-glyoxal» On obtient les résultats suivants : Animal Dose Voie % d'érythro- Infection Hb g/100 ml Mort N° D cites max. % Jour D Min. jour D 30 2824 10 s/c 2,3 9 11,2 9,8 2807 11 " 3,2 4,5 12,2 10,9 2819 " " 22 30 10,5 6,7 On observe un haut degré d'action et une bonne suppression de l'anémie. 35 EXEMPLE 16 ; A trois veaux sur lesquels on a pratiqué la splénectomie on injecte par la voie intraveineuse 5 ml de sang infecté de A. marginale. Le taux d'érythrocites est de 18 % chez les animaux donneurs. 5 à 7 jours après,. 40 on injecte aux veaux par la voie intraveineuse 10 mg/kg 69 08959 10 2004789 de 1-thio-semicarbazone-(4'-méthyl-thio—semicarbazone) de l'a— éthoxyéthyl-glyoxal. Les résultats sont les suivants. Animal N° Dose D Voie % d'érythrocites jour D Infection max. % Hb g/100 ml Mort Jour D Min. 2822 10 i/v 2 j 4 7,6 10,5 9,2 2825 n " 2j2 3,8 11,9 9,5 2827 il ,r 23 31 8,8 3,2 10 On observe un haut degré d'action et une suppression satisfaisante de l'anémie. EXEMPLE 17 s De nouveau, à trois veaux sur lesquels on a ^ pratiqué la splénectomie on injecte par voie intraveineuse 5 ml de sang infecté de A» marginale, ces animaux servant de témoins de comparaison pour les essais des exemples 14 à 16. La proportion d'érythrocites est de 13 à 24 % chez les animaux donneurs. ^ Les résultats obtenus sont les suivants. Animal Dose Voie % d'érythro- Infection Hb g/100 ml Mort jjo Q cites max, % Jour D Min. jour D 2809 non ^ 78 3,2 + 25 2808 92 4,2 + 2826 " 95 3,6 + Les trois veaux meurent. EXEMPLE 18 : 30 Comme dans l'exemple 16, on parasite trois veaux sur lesquels on a pratiqué la splénectomie et on injecte ensuite par la voie intraveineuse la 1-4?-méthylthio-semicarbazone-2-thio-semicarbazone de 11a-méthoxyéthyl-glyoxal en solution dans un mélange de propylène-glycol et de diméthylsulfoxyde. 35 Les résultats obtenus sont les suivants : Animal D Dose D Voie % d'érythro-cites j our D Infection max. % Hb g/100 ml Mort Jour D Min. 3193 10 i/v 3 3 10,9 10,5 3185 10 «* 5,6 7,6 12,9 10,5 3184 10 I! 18 19 12,2 9,8 69 08959 « 2004789 On observe un haut degré d'activité contre les anaplasmes et une bonne suppression de l'anémie. L'autopsie des animaux 3185 et 3184 ne montre aucun signe de persistance du médicament à l'endroit de 1?injection. 5 EXEMPLE 19 î Comme dans l'exemple 16> on infecte trois veaux sur lesquels on a pratiqué la splénectomie puis on leur injecte par la voie intraveineuse la 1-thio-semicarbazone-2-4!-méthylthio-semicarbazone de l'a-méthoxyéthyl-glyoxal. 10 Les résultats obtenus sont les suivants : Animal Dose Voie % d'érythro- Infection Hb g/100 ml Mort 15 N° D cites max. % Jour D Min. j our D 3100 10 i/v 6 7,2 11,2 10,5 3141 « » 7,5 13 14,3 10,5 3171 » " 21 29 15,3 8,8 On observe un haut degré d'activité contre les anaplasmes» 69 08959 12 2004789 R E V E NDICATIONS 1.- Les composés, répondant à la -formule I R2 , 3 5 R 0 - CH — C = N.NH.CS.NH.R i - d) . HC s= N.NH.CS.NH.R - •] dans laquelle le symbole R représente un groupe méthyle ou éthyle., R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle 1 g et R.3 et. R4. , qui sont différents, représentent chacun un; atome d'hydrogène ou bien un groupe méthyle où éthyle, en particulier les composés suivants s , . 'i-thio-semicarbazone-2-4 '-méthylthio-semicarbazone de 1'a-éthoxyéthyl-glyoxal, -j 5 1 -4'-méthylthio-semicarbazone-2-thio-semicarbazone de l'c-éthoxyéthyl-glyoxal; 1-thio-semicarbazone-2-4'-éthylthio-semicarbazone de 1'a-éthoxyéthyl-glyoxal, 1-4!-méthylthio-semicarbazone-2-thio-semicarbazone 20 de l'a-méthoxyéthyl-glyoxal, 1-thio-semicarbazone-2-4î-méthylthio-semicarbazone de l'ct-méthoxy-éthyl-glyoxal, 1—thio-semicarbazone-2-4'-méthylthio-semicarbazone du méthoxyméthyl-glyoxal et 25 1-thio-semicarbazone-2-4'-méthylthio-semicarbazone de 1'éthôxyméthyl-glyoxal. 2.- Un procédé de préparation dès composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un'composé de formule II 1 i a R 0 - CH — C = N.NH.CS.NH.R l/OZ-] HC 1 . - xoz2 35 ■ ' dans laquelle et 7^, qui peuvent être identiques ou différents,représentent chacun un groupe alkyle, de préférence un groupe alkyle inférieur ayant, de 1 à 5 atomes de carbone , avec un composé de formule IV 40 ' H2N,NH.CS.NH.R4 (IV) 69 08959 13 2004789 3.- Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on prépare la t—'thio-semicarbazone—2-4?-méthylthio-semicarbazone de 1'a-éthoxyéthyl-glyoxal par réaction du 1— diéthylacétal—2-4'-méthylthio-semicarbazone de 1'a-éthoxyéthyl— 5 glyoxal avec le thio-semicarbazide. 4.- Un procédé selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que la réaction est effectuée dans de l'éthanol en présence d'un, acide fort. 5.— Un procédé selon l'une quelconque des revendica- 10 "tions 2 à 4r caractérisé en ce que le composé de formule II est préparé par réaction du 1-dialkylacétal de l'alcoxy-alkyl-glyoxal correspondant avec un thio-semicarbazide de formule III h2n.nh.cs.nh.r3 (III) 15 6.— Un médicament utilisable notamment pour le traitement de l'anaplasmose chez le bétail, présenté sous une forme administrable par la voie orale ou parentérale (en particulier intraveineuse ou hypodermique), médicament 20 caractérisé en ce qu?il contient comme corps actif un composé selon la revendication 1, notamment la l-thio-semicarbazone-2-4'— méthylthio-semicarbazone de l'a-éthoxyéthyl-glyoxal ou la 1-4!— méthylthio-semicarbazone—2-thio-semicarbazone de 1 'c-:-éthoxy— éthyl-glyoxal. 25 7.- Médicament injectable selon la revendi cation 6, caractérisé en ce que le véhicule est constitué par du diméthylsulfoxyde ou du diméthylacétamide. 8.- Médicament selon la revendication 7, caractérisé en ce que le véhicule contient 10 à 60 % en poids de propylène- 3q glycol. 9.- Médicament selon la revendication 7 ou S, caractérisé en ce que la concentration du corps actif est d ' environ 10 à 20 % en poids par volume. 10.- Médicament selon l'une quelconque des reven- 35 dication 6 à 9, caractérisé en ce qu'il contient une dose unitaire d'environ 200 à 500 mg du composé actif. 11.- Un procédé de traitement de l'anaplasmose chez le "bétailjcaractérisé en ce qu'on administre par la vaie orale aux animaux infectés une dose d'environ 20 mg/kg d'un 40 composé selon la revendication t eu bien on administre par la 69 08959 14 2004789 voie parentérale un médicament selon l'une quelconque des revendications 6 à 10. 12.- Un procédé pour le traitement prophylactique de l'anaplasmose chez le bétail, caractérisé en ce qu'on 5 effectue des administrations répétées, par la voie intramusculaire j sous-cutanée ou orale, d'un composé selon la revendication 1. 13.- Un procédé de stérilisation du bétail porteur d1anaplasmes, caractérisé en ce qu'on administre a ce bétail 10 un composé selon la revendication 1, à une dose d'environ î,mg/kg, pendant une longue période. 14.- Les composés répondant à la formule II définie dans la revendication 2.