FR 2004770 A1 19691128 FR 6908875 A 19690326 69 08875 2004770 L'invention a pour objet de nouvelles 3-amino-4-halogéno-sydnonimines substituées de formule générale : R1 R2 i N C - Hal (I). \®, . HX w 10 Dans cette formule, - et Rg» qui peuvent être égaux ou différents, représentent des groupes aleoyle, cyeloalcoyle ou aralcoyle, les groupes aralcoyle pouvant être substitués par dss radicaux raé-thyle ou par des atomes d'halogène, un noyau hétérocyclique re- 15 lié à l'atome d'azote du groupe amino en position 3, par l'intermédiaire d'une chaîne àicoylèrae ou, conjointement avec l'atome d'azote, un système hétérocyclique qui, le cas échéant, peut renfermer d'autres hétéro-atomes et être substitué par des groupes méthyle, 20 - R3 représente un atome d'hydrogène ou le groupe COR^, - R^ un groupe aleoyle, cyeloalcoyle, phényle ou halo-génophényle, un noyau hétérocyclique coraportant un atome d'azote et qui est, le cas échéant, substitué ou encore un groupe alco- xy» 25 - Hal représente un atome d"halogène, et - X représente le reste d8un eeide salifiabla, par exemple d'un hydracide halogéné, de l'acide sulfurique ou de 1'acide nitrique• On peut fabriquer les nouveaux composés, en traitant 30 un composé de formule générale : R1 R2 \ / N I N CH CXI) 35 I " i N~ C\ 0' N - COR4 dans laquelle R^, R2 et R4 ont les significations sus-indiquéess ou un sel d'addition de ces composés avec un acide, airee des 69 08875 2 2004770 agents d'halcgénation habituels, par exemple le brome élémentaire , le N-chloro-, -brorao- ou -iodosuccinimide ou des composés s« nalogues. L'halogénation peut être mise en oeuvre dans les solvants habituels, comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, 5 le tétrachlorure de carbone, l'éther et également l'eau» Lorsqu'on effectue l'halogénation avec du brome élémentaire, l'addition de sels faiblement basiques, comme le bicarbonate de sodiuis ou l'acétate de sodium, qu'on peut utiliser aussi bien eh solution qu'en suspension, est recommandée. On peut effectuer la ré-10 action à une température modérément accrue, à la température ©bb~ biante ou même avec réfrigération. L'halogénation au moyen d'un N-halogéno-succinimide nécessite, dans la plupart des cas, l'addition de peroxyde de dibenzoyle ou d'azo-isobutyronitrile et, le cas échéant, l'application de températures accrues. On opère 15 l'halogénation du produit initial en le mettant en oeuvre à l'état de suspension ou de solution. On peut ensuite désacyler les 3-amino-4-halogéno-sydno-niraines ainsi formées, si on le désire, de façon connue en soi, à l'aide d'acides minéraux aqueux dilués, comme les hydracides 2© halogénés9 l'acide sulfurique, l'acide nitrique ou l'acide phos-phorique. En raison de l'Instabilité des sydnonimines libres, on isole les produits finals û Selon le procédé expliqué ci-dessus en détail, on peut fabriquer par exemple les produits finals suivants sous la forme 35 de leurs sels avec les acides sus-indiqués : la 4-bromo-3-diméthy1amino-sydnonimine, la 4-bromo-3-diméthyla- 6 6 mino-N -nicotinoyl-sydnonimine, la N -o-chlorobenzoyl-3-méthyl- benzylamino-4-bromosydnoniraine, la N^-acétyl-4-bromo-3-méthyl-a- méthylbenzyl-amino-sydïïonimine, la N^-acétyl-4—chloro-3—he%amé-40 thylèae-iruiao-sydnoEsiaisie, la H^-acétyl-4-bromo-3-pipéridino- 69 08875 3 2004770 sydnonimine, la 4-bromo-3-pipéridino~sydnonimine, la 4-bromo-N^-cyclohexylcarbonyl-3-morpholino-sydnonimine, la 4-bromo-3-morpholino-sydnonimine, la N^-acétyl-4-bromo-3-(1,2,3,4-tétra- g hydro-isoquinoléino)-sydnonimine, la N -benzoyl-4-bromo-3-dimé-5 thylamino-sydnonimine, la 4-bromo-3-hexaméthylène-imino-sydnoni- g mile, la 4-chloro-3-morpholino-sydnonimine, la 4-chloro-N -cy- g clohexylcarbonyl-3-morpholino-sydnonimine, la N -acétyl-4-chloro- 3-hexaméthylène-imino-sydnonimine, la 4-chloro-3-diméthylamino- 6 6 N -nicotinoyl-sydnonimine, la N -éthoxycarbonyl-4-bromo-3-pipé- g 10 ridino-sydnonimine, la N -éthoxycarbonyl-4-chloro-3-pipéridino-sydnonimine, la N^-cyclohexylcarbonyl-4-iodo-3-morpholino-sydno-nimine• On peut synthétiser les composés de formule générale II, utilisés comme produits initiaux, par exemple en traitant un com-15 posé de formule : Il R2 \„/ 20 N j (III) N CH2 NO CN avec des agents de cyclisation habituels et en acylant le produit résultant. Les nouveaux composés présentent des effets pharmacolo-25 giques très intéressants 5 ils abaissent par exemple, même à de faibles doses, la tension sanguine et cela durant.une période exceptionnellement prolongée. Comparativement à l'action d'un produit connu de constitution semblable, à savoir la 3-benzyl-sydnonimine (voir brevet Grande-Bretagne n° 962.293) celle du 30 composé selon l'invention se déclenche moins brutalement et persiste plus longtemps. Ce dernier composé se distingue en outre par l'absence de l'effet stimulateur du système nerveux central souvent indésirable, qui est propre à la 3-benzyl-sydnonimine. Il est encore à signaler que pour un même effet hypotensif, les 35 nouveaux composés nécessitent l'administration d'environ 1/10 jusqu'à 1/5 seulement de la dose nécessaire dans le cas de la 3-benzyl-sydnonimine. Pour des applications thérapeutiques, on mélange les nouveaux composés, sous forme de leurs sels d'addition, avec des 40 acides appropriés, avec des adjuvants et/ou excipients pharma ceutiques habituels, permettant une administration par voie enté-rale ou parentérale, tels que charges ou supports., produits de dilution, désintégrants, liants, produits facilitant le glissement, épaississants ou fluidifiants, solvants ou diluants ou a-5 gents pour l'obtention d'un effet de dépôt ou de retard» Comme modes de présentation pharmaceutique entrent en ligne de compte, par exemple, des tablettes, dragées, pilules, capsules, solutions, suspensions ou émulsions, qui peuvent contenir, outre les. nouvelles substances actives, des antiseptiques, des émulgateurs des 10 produits-tampon et également d'autres produits thérapeutiques, par exemple des salurétiques. Il est indiqué d'utiliser des préparations pharmaceutiques contenant, en général, de 1 à 200 mg, de préférence de 5 à 50 mg de substance active par dose. Les exemples suivants servent à expliquer l'invention 15 avec plus de détails. Exemple 1.- Le bromhydrate de 4-bromo-3-diméthylamino-sydno-nimine. 6 On met en suspension 55 g de chlorhydrate de N -acétyl-3-diméthylamino-sydnonimine en présence de 120 g de bicarbonate 20 de sodium dans un mélange de 100 ml de chloroforme et de 1500 ml d'éther et on ajoute à reflux, dans l'espace de 2 heures et en agitant, 20 ml de brome. On chauffe le mélange à reflux durant 3 heures, on élimine l'insoluble par filtration et on évapore le filtrat sous vide. On fait cristalliser et on recristallise 25 la résine qui forme le résidu dans un mélange éthanol/éther de pétrole. P.F. 159*C (avec décomposition) ; rendement 48 g (67% de la théorie). 6 Exemple 2.- Le bromhydrate de N -acétyl-4-bromo-3-pipéridino- sydnonimine. 30 On met en suspension 30 g de chlorhydrate de N^-acétyl- 3-pipéridino-sydnonimine en présence de 48 g d'acétate de sodium dans 1000 ml d'étheç puis on ajoute à cette suspension à reflux, dans l'espace de 2 heures, goutte à goutte et en agitant, 48 g de brome dans 75 ml de chloroforme. On maintient le mélange du-35 rant 6 heures à .la température de reflux et ensuite durant une nuit à la température ambiante. Ensuite, on évapore le solvant sous vide, on partage le résidu entre l'eau et le chloroforme, on réunit les extraits chloroforraiques, on les sèche sur du sulfate de sodium et on enlève le solvant sous vide. On dissout 40 le résidu dans de l'acétone et on ajoute de l'acide bromhydrique, 69 08875 5 2004770 en refroidissant avec de la glace. Par addition d'éther, on pro- voque la séparation du bromhydrate de N -acétyl-4-b -romo-S-pi- péridino—sydnonimine, qu'on recristallise dans un mélange éthanol /éther. P.F. 98*C (avec décomposition) ; rendement 27,5 g (61% 5 de la théorie). Exemple 3.— Le bromhydrate de 4—bromo—3—pipéridino—sydnonimine* 6 On dissout 22 g de bromhydrate de N -acétyl-4—bromo—3-pipéridino-sydnonimine dans 400 ml d'acide chlorhydrique 1 N et on laisse la solution reposer durant 3 jours à la température 10 ambiante* On extrait la solution acide avec de l'éther, on neutralise la phase aqueuse avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et on l'extrait plusieurs fois avec du chloroforme. On sèche les extraits chloroforraiques réunis sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant sous vide* On dissout le 15 résidu dans de 1'isopropanol et on introduit dans la solution, refroidie avec de la glace, un courant de gaz bromhydrique. On recristallise les cristaux qui se séparent après addition d'é-ther dans un mélange isopropanol/éther. P.F. 140*C (avec décomposition) ; rendement 13 g (67% de la théorie). 20 Exemple 4.- Le bromhydrate de N®-acétyl-4-bromo-3-(l,2,3,4-tétrahydroisoqûinoléino )-sydnonimine. g a) Le chlorhydrate de N -acétyl-3-(1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléino-sydnonimine• A un mélange de 200 ml de pyridine et de 200 mi d'anhy-25 dride acétique, on ajoute, à la température ambiante et par portions, 25,3 g de chlorhydrate de 3-(l,2,3,4-tétrahydro-iso-quinoléino)-sydnonimine et on agit© le mélange durant la nuit. On enlève ensuite la pyridine et l'anhydride acétique sous vide. On fait cristalliser le résidu par addition d'éther et on re-30 cristallise les cristaux dans un mélange acétone/éther. Rendement 29,5 g (87% de la théorie). b) Le bromhydrate de N^-acétyl-4-bromo-4-(1,2,3,4-té-trahydro-isoquinoléino>-sydnonimine. On met en suspension 29,5 g du dérivé acétylé ci-dessus 35 dans 800 ml d'éther en présence de 32 g d'acétate de sodium et on ajoute dans l'espace de 2 heures, à la température de reflux, goutte à goutte et en agitant, 32 g de brome dans 50 ml de chloroforme. On fait bouillir le mélange avec reflux durant 4 heures et on le laisse reposer à la température ambiante durant la nuit. 40 On enlève ensuite le solvant sous vide et on partage le résidu 69 08875 6 2004770 entre une solution diluée d'acétate de sodium et du chloroforme* On réunit les extraits chloroformiques, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore jusqu'à siccité. On dissout le résidu dans de l'acétone et on introduit du gaz bromhydrique, en re-5 froidissant avec de la glace. On recristallise les cristaux, qui se séparent lorsqu'on ajoute de l'éther, dans un mélange a-cétone/éther. P*F. 124*C (avec décomposition) ; rendement 12,5 g (34% de la théorie). 6 Exemple 5.- Le chlorhydrate de 4-bromo-N -cyclohexylcarbonyl-3-10 morpholino-sydnonimine. 6 On met en suspension 47,5 g de chlorhydrate de N -cy-clohexyl-carbonyl-3-morpholino-sydnonimine dans 600 ml d'éther en présence de 32 g d'acétate de sodium. On ajoute à reflux dans l'espace de 2 heures, goutte à goutte et en agitant, 45 g de 15 brome dans 75 ml de chloroforme. On fait bouillir le mélange à reflux durant 4 heures, puis on le,laisse reposer durant 3 jours à la température ambiante. On enlève ensuite le solvant sous vide et on partage le résidu entre de l'eau et du chloroforme. On réunit les extraits chloroformiques, on sèche sur du 20 sulfate de sodium et on évapore sous vide jusqu'à s-±ccité. On dissout la réaine formant le résidu dans du méthanol et, en refroidissant avec de la glace, on introduit du gaz chlorhydrique dans la solution» Après acMition d'éther, des cristaux se séparent ; on les recristallise dans un mélangenéthanol/éther. P.F* 25 150*C (avec décomposition) ; rendement 44 g (74% de la théorie). Exemple 6à- Le bromhydrate de 4-bromo-3-morpho1ino-sydnoniminé. On dissout 26 g de chlorhydrate de 4-bromo-N^-cyclo-hexyl-carbonyl-3-raorpholino-sydnonimine dans 400 ml d'acide chlorhydrique 1 N et on,laisse reposer le mélange durant 3 jours 30 à la température ambiante. On extrait ensuite la solution acide avec de l'éther, on neutralise la phase aqueuse avec une solution saturée de bicarbonate dé'sodium et on l'extrait plusieurs fois avec du chloroforme. On sèche les extraits chloroformiques réunis sur du sulfate de sodium et on évapore sous vide. On 35 dissout le résidu dans du méthanol et on introduit dans la solution, refroidie avec de la glace, un courant de gaz bromhydrique. Par addition d'éther, on provoque la séparation de cristaux qu'on recristallise dans un mélange méthanol/éther. P.F. 170*C C avec décomposition) ; rendement 7,6 g (35% de la théo-40 rie)a 69 ubô/5 7 2004770 g Exemple 7,- Le bromhydrate de 4-bromo-3-diméthyl-amino-N -ni— cotinoyl-sydnonimine• On met en suspension 15,5 g de dichlorhydrate de 3-di- g méthyl-araino-N -nicotinoyl-sydnonimine dans 700 ml d'éther en 5 présence de 24 g d'acétate de sodium. A reflux et en agitant, on ajoute, dans l'espace de 2 heures et goutte à goutte, 24 g de brome dans 50 ml de chloroforme. On fait bouillir le mélange à reflux durant 4 heures, puis on le laisse reposer à la température ambiante durant la nuit. On enlève ensuite le solvant 10 sous vide et on partage le résidu entre de l'eau et du chloroforme. On réunit les extraits chloroformiques, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore sous vide jusqu'à siccité. On dissout le résidu dans du méthanol et on introduit dans la solution, refroidie avec de la glace, un courant de gaz bromhy-15 drique. Par addition d'éther, on provoque la séparation de cristaux qu'on recristallise dans un mélange méthano1/éther. P.F. 171°C (avec décomposition) ; rendement 12,2 g (61% de la théorie) • g Exemple 8.- Le bromhydrate de N -acétyl-4-bromo-3-(méthyl-a-20 méthylbenzyl)-amino-sydnonimine hydraté. g ^ a) Le chlorhydrate de N -acétyl-3-(méthyl-a-méthyl-benzyl)-amino-sydnonimine. Dans un mélange de 270 ml d'anhydride acétique et de 270 ml de pyridine, on introduit, à la température ambiante et 25 par portions, 27 g de chlorhydrate de 3-(méthyl-a-méthylbenzyl)-amino-sydnonimine. On agite le mélange à la température ambiante dwrant la nuit, on enlève ensuite la pyridine et 1'anhydride a-cétique sous vide. b) Le bromhydrate de N^-acétyl-4-bromo-3-(méthyl-a— 30 méthylbenzyl)-amino-sydnonimine hydraté. On dissout le dérivé acétylé sus-indiqué (37 g) dans 100 ml d'éther en présence de 48 g d'acétate de sodium et on a-joute à reflux dans l'espace de 2 heures, goutte à goutte et en agitant, 48 g de brome dans 75 ml de chloroforme. On fait bouil-35 lir le mélange à reflux durant 6 heures,puis on le laisse reposer à la température ambiante durant la nuit. Ensuite, on enlève le solvant sous vide et on partage le résidu entre de l'eau et du chloroforme. On réunit les extraits chloroformiques, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore jusqu'à siccité. 40 On dissout le résidu dans du méthanol et, en refroidissant avec 69 08875 8 2004770 de la glace, on introduit un courant de gaz bromhydrique dans la solution. Par addition d'éther, on provoque la séparation de cristaux qu'on recristallise dans un mélange acétone/éther. P.F. 104-105°C (avec décomposition) ; rendement 12 g (26% de la théo-5 rie). g Exemple 9.- Le chlorhydrate de 4-bromo—N -cyclohexylcarbonyl-3— (1-morpholino)-sydnonimine. g On met en suspension 10 g de N -cyclohexylcarbonyl-3-(1-morpholino)-sydnonimine dans 75 ml de tétrachlorure de carbo-10 ne. On ajoute 17,8 g de N-bromosuccinimide par petites portions et en agitant à la température ambiante. L'addition terminée, on élimine le précipité formé par filtration et on le lave avec du tétrachlorure de carbone. On évapore le filtrat sous vide jusqu' à siccité. On dissout le résidu dans une petite quantité de mé-15 thanol et on acidifie la solution avec une solution éthérée de gaz chlorhydrique. Par addition d'une nouvelle quantité d'éther, on provoque la séparation de cristaux, qu'on recristallise dans un mélange méthanol/éther. P.F. 150°C ; rendement 12 g (85% de la théorie). 20 Exemple 10.- Le chlorhydrate de 4-bromo-3-(l-hexamé- thylène-imino)-sydnonimine. On met en suspension 11,2 g de N^-acétyl-3-(l-hexamé-thylène-imino)-sydnonimine dans 100 ml de tétrachlorure de carbone. On ajoute 26,7 g de N-bromosuccinimide par petites por-25 tions et en agitant à la température ambiante. L'addition terminée, on élimine le précipité formé par filtration et on le lave avec du tétrachlorure de carbone. On évapore le filtrat sous vide jusqu'à siccité. On dissout le résidu dans une très petite quantité d'isopropanol et on acidifie la solution avec une solu-30 tion éthérée de gaz chlorhydrique. On sépare les cristaux formés et on les recristallise dans un mélange isopropano1/éther. P.F. 142*C j rendement 13,1 g (77% de la théorie). g Exemple 11.- Le bromhydrate de N -benzoyl-4-bromo-3-diméthyl-amino-sydnonimine. 35 On met en suspension 11,2 g de N^-benzoyl-3-diméthyl- amino-sydnonimine dans 150 ml de tétrachlorure de carbone. On y ajoute, à la température ambiante, 15,1 g de N-bromosuccinimide par petites portions et en agitant. L'addition terminée, on é-limine le précipité formé par filtration et on le lave aeec du 40 tétrachlorure de carbone. On évapore le filtrat sous vide et on 69 08875 9 2004770 dissout le résidu dans une ',i.!ës petite quantité de méthanol, puis on acidifie la solution avec une solution éthérée de gaz chlorhydrique. Par une nouvelle addition d'éther, on provoque la séparation de cristaux qu'on recristallise dans un mélange métha-5 nol/éther. P.F. 138-139*C ; rendement 15,7 g (83* de la théorie), Exemple 12»- Le bromhydrate de 3-(N-benzylméthylamino)-4-bromo- g N -(o-chlorobenzoyl)-sydnominine. On met en suspension 19,0 g de chlorhydrate de 3-(N-ben-zylméthylamino)-N6-(o-chlorobenzoyl>sydnonimine dans 750 ml d'é-10 ther en présence de 16 g d'acétate de sodium. On chauffe le mélange à reflux et on ajoute, dans l'espace d'une heure et goutte à goutte, 16 g de brome dissous dans 50 ml de chloroforme» Au bout de 5,5 heur®"- d'ébtsllition avec reflux, on élimine par filtration le précipité formé et on le lave avec du chloroforme 15 jusqu'à ce que le filtrat devienne incolore. On concentre le filtrat sous vide jusqu'à un très petit volume qu'on dilue avec du méthanol et, en refroidissant antérieurement, on introduit dans le mélange un courant âe gaz bromhydriqsaa• Après addition d'un mélange isopropanol/éther, la substance se sépare par cristalli-20 sation et on la recristallise dans un mélange méthanol/éther. P.F. 98-99*C (avec décomposition) ; rendement 16,1 g (64% de la théorie). Exemple 13t- Le chlorhydrate de 4-bromo-N®-éthoxycarbonyl-3-(l-pipéridino)-sydnonimine. 25 On met en suspension 24,0 g de N®-éth©3cycarbonyl-3-(l- pipéridino)-sydnonimine dans 500 ml de tétrachlorure de carbone et on ajoute 53,4 g de N-bromosuccinimide par petites portions» On laisse reposer 1* mélange à la température ambiante durant 3 heures. On élimine les substances solides par filtration et on 30 les lave avec du tétrachlorure de carbone. On réunit les liqueurs de lavage avec le filtrat et on évapore sous vide. On dissout le résidu dans de l'éthanol et on acidifie la solution avec une solution éthérée de gaz chlorhydrique. On recristallise les cristaux qui se séparent alors dans un mélange éthanol/éther. 35 P.F. 137*C (avec décomposition) ; rendement 19,3 g (54% de la théorie). Exemple 14.- Le chlorhydrate de 4-bromo-3—(1-hexaméthylène-iraino) -sydnonimine. On met en suspension 11,3 g de N6-acétyl-3-(l-hexamé-40 thylène-imino)-sydnonimine dans 100 al de tétrachlorure de car 69 08875 10 2004770 bon® «t on ajoute, par petites portions, 26,7 g de ïï-bromosucci-nimide. On laisse reposer le mélange à la température ambiante durant 1 heure, puis on élimine par filtration les substances solides, qu'on lave plusieurs fois avec du tétrachlorure de carbone. 5 On réunit le filtrat avec les liqueurs de lavage et on évapore sous vide jusqu'à siccité. On dissout le résidu dans de l'isopro-panol et on acidifie avec une solution éthérée de gaz chlorhydrique. On recristallise le produit formé dans un mélange iso-propanol/éther. P.F. 142*C (avec décomposition) ; rendement 6,3g 10 (42% de la théorie). Exemple 15.- Le chlorhydrate de 4-chloro-N^-cyclohexylcarbonyl— 3-C1-morpholino)-sydnonimine. On met en suspension 34 g de N^-cyclohexylcarbonyl-3-(1-aorpholino)-sydnonimine dans 175 ml de tétrachlorure de car-15 bone chaud* Qa ajoute 33,2 g de N-chlorosuccinimide par petites portions et ensuite 0,4 g de peroxyde de benzoyle. On chauffe le mélange avec reflux durant 15 minutes, puis on le refroidit dans un bain de glace et on élimine par filtration les substances solides. On évapore le filtrat sous vide jusqu'à siccité. On dis-20 sout le résidu dans une petite quantité de méthanol et on acidifie la solution avec une solution éthérée de gaz chlorhydrique. On recristallise les cristaux formés dans un mélange méthanol/ éther. P.F. 135*C (avec décomposition) ; rendement 28,9 g (68% de la théorie)• 25 Exemple 16.- Le chlorhydrate de 4-ehloro-3-(1-morpholino)-syd-nonimlna. On dissout 44 g de chlorhydrate de 4-chloro-N^-cyclo-hexylcarbonyl-3-(1-morpholino)-sydnonimine dans 175 ml d'acide chlorhydrique aqueux 2 N et on laisse reposer la solution à la 30 température ambiante durant 3 jours* On extrait le mélange plusieurs fois avec de lséther ; on rejette les extraits éthérés ; on neutralise la phase aqueuse.et on l'extrait plusieurs fois avec du chloroforme. On évapore les extraits chloroformiques réunis sous vide jusqu'à siccité. On dissout le résidu dans une 35 petite quantité de méthanol et on acidifie avec une solution é-thérée de gaz chlorhydrique. On recristallise le produit formé dans un mélange méthanol/éther. P.F. 163*C (avec décomposition); rendement 16,1 g (53% de la théorie). Exemple.17.- Le chlorhydrate de 4-chloro-3-diméthylamino-N®-40 nicotinoyl-sydnonimine. 69 08875 ii 2004770 6 On met en suspension 5,0 g de 3-diméthylamino-N -nicotinoyl-sydnonimine dans 100 ml de tétrachlorure de carbone chaud On ajoute, par portions, 5,8 g de N-chlorosuccinimide et ensuite 0,15 g de peroxyde de benzoyle. On chauffe le mélange à reflux 5 durant 15 minutes et on refroidit ensuite dans un bain de glace. Après addition de 200 ml d'eau, on extrait le mélange plusieurs fois avec du chloroforme. On rejette les extraits chloroformiques. On neutralise la phase aqueuse avec une solution aqueuse de carbonate de sodium et on l'extrait 3 fois avec du chlorofor-10 me. On sèche les extraits chloroformiques réunis sur du sulfate de sodium et on les évapore sous vide jusqu'à siccité. On dissout le résidu dans de 1'acétonitrile et on acidifie la solution avec une solution éthérée de gaz chlorhydrique. On recristallise les cristaux formés dans un mélange acétonitrile/éther. 15 P.F. 190°C (avec décomposition) ; rendement 3,8 g (58% de la théorie). 6 * Exemple 18.- Le chlorhydrate de N -acétyl-4-chloro-3-(l-hexa-méthylène-imino)-sydnonimine. On met en suspension 20 g de N^-acétyl-3-(1-hexaméthylè 20 ne-imino)-sydnonimine dans 300 ml de tétrachlorure de carbone. On ajoute, par portions, 24,6 g de N-chlorosuccinimide et ensuite 0,6 g de peroxyde de benzoyle. On chauffe le mélange avec reflux durant 15 minutes, on refroidit ensuite dans un bain de glace et on élimine par filtration les substances solides. On 25 évapore le filtrat sous vide jusqu'à siccité. On dissout le résidu dans une petite quantité d'acétonitrile et on acidifie la solution avec une solution éthérée de gaz chlorhydrique. On recristallise les cristaux formés dans un mélange acétonitrile/ éther. P.F. 147*C (avec décomposition) ; rendement 16,1 g (61% 30 de la théorie). Exemple 19.- Le chlorhydrate de 4-chloro-N^-éthoxycarbonyl-3-(1-pipéridino)-sydnonimine. On met en suspension 48 g de N®-éthoxycarbonyl-3-(l-pipéridino)-sydnonimine dans 1000 ml de tétrachlorure de carbone 35 chaud. On y ajoute, par petites portions, 53,4 g de N-chlorosuccinimide et ensuite 1,2 g de peroxyde de benzoyle. On chauffe le mélange avec reflux durant 15 minutes, on le refroidit ensuite dans un bain de glace et on élimine par filtration les substances solides. On évapore le filtrat sous vide jusqu'à sic-40 cité. On dissout le résidu dans une petite quantité d'éthanol et 69 08875 12 2004770 on acidifie avec une solution éthérée de gaz chlorhydrique. On recristallise les cristaux isolés dans un mélange éthanol/éther. P.P. 131°C (avec décomposition) ; rendement 14,9 g (48% de la théorie). 6 5 Exemple 20.- Le chlorhydrate de N -cyclohexylcarbonyl-4-iodo-3- (1-morpholino)-sydnonimine. 6 On met en suspension 14 g de N -cyclohexylcarbonyl-3-(1-morpholino)-sydnonimine dans 100 al de tétrachlorure de carbone. On y ajoute 19,6 g de N-iodosuccinimide et ensuite 0,5 g 10 de peroxyde de benzoyle. On fait bouillir le mélange avec reflux durant 1 heure. Après refroidissement, on élimine par filtration le précipité et on le lave plusieurs fois avec du tétrachlorure de carbone. On réunit le filtrat avec les liqueurs de lavage et on évapore sous vide jusqu'à siccité. On dissout le 15 résidu dans une petite quantité de méthanol et on acidifie avec une solution éthérée de gaz chlorhydrique. On isole les cristaux et on les recristallise dans un mélange méthano1/éther. P.F. 158-160°C (avec décomposition) ; rendement 10,8 g (49% de la théorie). 20 Ci-après,on donne quelques exemples de formulations pharmaceutiques mettant en oeuvre les stibstances selon l'invention. Exemple A. - Dragées a) bromhydrate de 4-bromo-3-diméthy1araino- 25 sydnonimine 10 mg lactose 80 ng amidon de maïs 110 mg phosphate dicalcique 40 rag amidon soluble „ 3 mg 30 stéarate de magnésium 3 mg silice colloïdale 4 mg 250 mg b) bromhydrate de 4-bromo-3-pipéridino- sydnonimine 30 mg 35 lactose 55 ag amidon de maïs 75 mg phosphate dicalcique 30 mg amidon soluble 3 mg stéarate de magnésium 3 rag 40 silice colloïdale 4 mg 200 ag 69 08875 13 2004770 chlorhydrate de N -cyclonexylcarbonyl-4-iodo- 3-morpholino-sydnoniraine 10 mg lactose 60 mg amidon de maïs 90 mg phosphate dicalcique 30 mg amidon soluble 3 mg stéarate de magnésium 3 mg silice colloïdale 4 »q 200 mg 10 Exemple B.- Tablettes à) bromhydrate de N -acétyl-4-bromo-3-(1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléino)- sydnonimine 20 rag lactose 60 mg 15 amidon de maïs 35 mg amidon soluble 4 mg stéarate de Magnésium . 1 mer 120 rag b) chlorhydrate de 4-chloro-N^-cyclohexyl- 20 carbonyl-3-raorpholino-sydnonimine 15 mg lactose 55 mg amidon de maïs 25 mg amidon soluble 3 mg stéarate de magnésium 2 mg 25 100 mg Exemple C.- Gouttes (20,0 mg dans 1 ml = 20 gouttes) chlorhydrate de 4-bromo-N^-cyclohexyl- carbonyl-3-morpholino-sydnonimine 2,00 g p-benzoate de méthyle 0,07 g 30 p-benzoate d'éthyle 0,03 g éthanol à 96% 2 ml eau déminéralisée q.s.p. f. 100 ml Exemple P.- Ampoules bromhydrate de 4-bromo-3-diméthylatnijno- 35 sydnonimine 10,0 mg chlorure de sodium 18,0 mg eau distillée q.s.p.f® 2 ml 69 08875 14 2004770 Exemple E«- Capsules Composition du contenu des capsules : g chlorhydrate de N -cyclohexylcarbonyl- 4-iodo-3-morpholino-sydnonimine 15 mg 5 amidon de maïs 185 mg 200 rag 69 08875 15 2004770 REVENDICATIONS 1« Nouvelles 3-amino-4-halogéno-sydnonimines substituées, caractérisées par la formule générale : R1 R2 5 (I) \h/ I N C - Hal I - I N\ /Cv X 0^ ^ 10 w NR3 . HX dans laquelle - et R2, qui peuvent être égaux ou différents, représentent des groupes aleoyle, cyeloalcoyle ou aralcoyle, les groupes aralcoyle pouvant être substitués par des radicaux mé- 15 thyle ou par des atomes d'halogène, un noyau hétérocyclique relié à l'atome d'azote du groupe araino en position 3 par l'intermédiaire d'une chaîne alcoylène ou, conjointement avec l'atome d'azote, un système hétérocyclique qui, le cas échéant, peut renfermer d'autres hétéro-atomes et être substitué par des grou-20 pes méthyle, - Rj représente un atome d'hydrogène ou le groupe COR^, - R^ un groupe aleoyle, cyeloalcoyle, phényle ou halogéno- phényle, un noyau hétérocyclique comportant un atome d'azote et qui est, le cas échéant, substitué ou encore un groupe alcoxy, 25 - Hal représente un atome d'halogène, et - X représente le reste d'un acide salifiàble. 2." La 4-bromo-3-diméthylamino-sydnonimine. 3. La 4-bromo-3-pipéridino-sydnonimine. C 4. La N -acétyl-4-bromo-3-(1,2,3,4-tétrahydro-isoquinolé-30 ino)-sydnonimine. 5. La 4-bromo-N^-cyclohexylcarbonyl-3-aorpholino-sydno-nimine. 6. La N^-cyclohexylcarbonyl-4-iodo-3-morpholino-sydnonimi-ne. 35 7. La 4-chloro-N®-cyclohexylcarbonyl-3-niQrpholino-syd- nonimine. 8. Les sels d'addition des composés selon les revendications 1 à 7. 9. Procédé de fabrication des nouvelles 3-amino-4-halogé-40 no—sydnonimine s substituées selon la revendication 1., de formule 69 08875 16 2004770 générale R1 R2 \n / 5 n C - Hal i 1 I N\ ^ % O x NR3 . HX dans laquelle - R^, Hal et X ont les significations sus-in-10 diquées, lequel procédé est caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule générale : R1 R2 \n/ 15 ' N CH (IX) I ± I N C \ O/^ N " C0R4 dans laquelle R^, R2 et R^ ont les significations sus-indiquées, 20 ou un sel d'addition de ces composés avec un acide, avec des agents d'halogénation habituels, et qu'on désacyle, si on le désire de façon habituelle, sur l'atome d'azo£e en position 6, le composé halogéné en position 4 ainsi obtenu, et qu'on fait réagir le composé résultant avec un acide HX* 25 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on utilise comme agent d'halogénation du brome élémentaire. 11. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on utilise comme agent d'halogénation un N-halogénosuccini-mide. 30 12. Des préparations pharmaceutiques contenant, en tant que substance active, au moins l'un des composés selon les revendications 1 à 8, en mélange avec des adjuvants et/ou excipients pharmaceutiques habituels, la dose posologique unitaire étant comprise entre 1 et 200, de préférence entre 5 et 50 mg. 35 13. Procédé de fabrication de préparations pharmaceutiques selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'on prépare, à partir de mélanges comprenant au moins l'une des substances actives, selon les revendications 1 à 8, ainsi que des adjuvants et/ou excipients pharmaceutiques habituels, des formes d'appli-40 cation galéniques usuelles. 69 08875 •i? 2004770 H. Des préparations pharmaceutiques contenant, en tant que substance active, au moins l'un des composés selon les revendications 1 à 8, en mélange avec d'autres substances antihyperten-sives et/ou diurétiques» 5 15. Procédé pour le traitement de l'hypertension sanguine, caractérisé en ce qu'on administre des préparations pharmaceutiques selon les revendications 12 ou 14.