FR 2003438 A1 19691107 FR 6906462 A 19690307 69 06462 1 2003438 Cette invention concerne de nouvelles imidoylurées et' imidoyl-"thiourées, leur préparation, et les compositions auxquelles elles sont incorporées, lesdits composés étant efficaces pour combattre les infestations helminthiques chez les animaux. 5 Un aspect de cette invention concerne de nouvelles 1-phényl- 3-alcanimidoylurées ayant la formule : N-R' O R'1' n n i y " \ R - C - NHC - N - jS/ > 10 Formule I n où R est un radical alcoyle ou R^R^N-Y-, où Y est un radical alcoy-lène et chacun des radicaux R^ et R^ est un radical alcoyle inférieur ou benzyle, ou bien R^ et R2 pris ensemble avec l'azote forment un noyau hêtérocyclique morpholine, thiomorpholine, pipéridine, 15 pyrrolidine, pipérazine, N-(alcoyl inférieur)pipérazine, ou N- phénylpipérazine; R' est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur R''' est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur; Q est un radical alcoyle, alcoxy inférieur, phényl-alcoxy inférieur, alcanoyl oxy inférieur, hydroxyle, di(alcoyl inférieur)aminé, alcanoyl 20 inférieur-amine, aminé, (alcoyl inférieur)suifonyle, (alcoyl inférieur) suif inyle, (alcoyl inférieur)thio, trihalométhyle, nitro, cyano ou halogène; et n est un nombre entier de 0 à 5„ Un autre aspect de cette invention est la fourniture de nouvelles alcanimidoylthiourées ayant la formule : 25 NH S n M y 1 1 s. R - C - NHC - NH - ^Q' n Formule II où R est un radical alcoyle; Q' est un radical alcoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur, di(alcoyl inférieur)aminé, (alcanoyl infé-30 rieur)aminé, trihalométhoxy, trihalométhyle, nitro, ou halogène; et n est un nombre entier de 1 à 5. Un autre aspect de cette invention est la fourniture de nouvelles imidoylurées ayant la formule : NH O Il II 35 R3 - C - NHC - NH - R4 Formule III où R^ est un radical alcoyle, phényle ou 5-nitro-2-furyle et R^ est un radical, alcoyle, halophényle, nitrophényle, 2 thiényle, ou cyclohexyle, mais les radicaux halophényle ou nitrophényle 40 étant exclus quand R^ est un radical alcoyle. 69 06462 2 2003438 Les. composés de Formule I sont préparés par les méthodes suivantes s En faisant réagir, dans.un solvant approprié, c'est-à-dire dans un solvant qui, est sensiblement inerte dans les conditions de 5 la réaction, une ami.dine de formule : NH R - C - NHR VI avec un isocyanate de formule : 10 // -N=C=0 Q VII ou sinon, quand R' ' ' est un radical alcoyle inférieur, avec vin chlorure de carbamyle de formule : 15 R' " O I » - N - C - Cl Vlla où R/R1 et n ont la signification définie ci-dessus pour R, R' et n de la formule I et Q est un radical alcoyle, alcoxy inférieur, 20 phényl-alcoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur, di(alcoyl inférieur) -aminé, (alcanoyl inférieur)aminé, (alcoyl inférieur)suifonyle, (alcoyl inférieur)suifinyle, (alcoyl inférieur)thio, trihalométhyle, nitro, cyano ou halogène. La réaction s'effectue de préférence en faisant réagir une 25 amidine de formule VI avec une quantité équivalente d'un isocyanate de formule VII dans un solvant non hydroxvlé, ou sinon avec une quantité équivalente d'un chlorure de carbamyle de formule VIIa,dans l'acétone ou le benzène par exemple, à des températures allant d'environ 5°C à environ 15° C, pendant environ une demi-heure, puis 30 en laissant la température du mélange réactionnel atteindre la température ambiante. La réaction se termine d'habitude au bout d'une heure environ . Quand le produit réagissant est un chlorure de carbamyle de formule Vlla, il vaut mieux ajouter au moins un équivalent. d'un accepteur d'acide approprié, par exemple la triéthyla-35 mine ou la pyridine, afin de capter l'acide chlorhydrique formé au cours de la réaction. On peut cependant exécuter la réaction avec succès en l'absence dudit accepteur d'acide, si on le désire. La réaction exothermique peut s'effectuer à des températures allant d'environ o°c à environ 80° C. Cependant, les composés vou-40 lus obtenus de formule I, où R' est l'hydrogène, peuvent réagir 69 06462 3 2003438 encore avec 1'isocyanate non réagi, représenté par la formule VII, surtout à température élevée, pour former des produits parasites indésirés. Afin d'éviter ou de minimiser une telle réaction plus poussée, on commence de préférence par effectuer la réaction à des 5 températures inférieures à la température ambiante en utilisant des quantités à peu près équimolaires de l'amidine et de 1'isocyanate appropriés. Les composés de formule I où Q comprend un ou plusieurs substituant s aminé et/ou hydroxyle sont préparés, par des méthodes bien ÎO connues d'hydrogénation catalytique, à partir des composés correspondants où Q comprend respectivement un ou plusieurs substituants nitro et/ou benzyloxy, de façon que lesdits substituants soient transformés en substituants aminé et/ou hydroxyle. L'hydrogénation catalytique s'effectue à la température am-15 biante dans un solvant inerte, par exemple dans l'alcool éthylique, dans des conditions pratiquement neutres en présence d'un catalyseur approprié, par exemple le nickel Raney ou le palladium sur charbon, et au voisinage de la pression atmosphérique, et on arrête l'hydrogénation après qu'une quantité stoechiométrique d'hydrogène 20 ait réagi. Il sera entendu que les substituants représentés par Q et Q' tels qu'ils sont définis ci-dessus peuvent être fixés au noyau phényle sur n'importe lesquelles des positions disponibles et que, quand il y a plusieurs substituants Q et/ou Q', ces substituants 25 Q et/ou Q' peuvent être respectivement identiques ou différents et apparaître sur n'importe lesquelles des combinaisons de position les vins par rapport aux autres. L'amidine, sous sa forme base libre, employée comme produit de départ dans le procédé décrit ci-dessus,est préparée à partir de 30 son sel correspondant, le chlorhydrate par exemple, en faisant réagir ce sel avec une quantité stoechiométrique d'une base appropriée dans un solvant convenable, par exemple l'acétonide de sodium dans l'acétone, la triéthylamine dans le chloroforme, ou le méthoxyds de sodium dans le benzène. Il vaut mieux utiliser directement la 35 solution d'amidine obtenue dans l'étape suivante mais on peut isoler l'amidine par des techniques conventionnelles avant de l'utiliser. Les sels d'amidine appartiennent à une catégorie de composés généralement connue et peuvent être aisément préparés à partir des nitriles par des méthodes bien connues dans l'art de la chimie. 40 Ainsi, on peut obtenir l'amidine voulue en transformant le nitrile 69 06462 4 2003438 correspondant de formule s R-C£N viii en sel de 1'imino-éther correspondant, transformation suivie d'un 5 traitement par une aminé de formule : r'-nh2 IX où r et r' ont la signification définie ci-dessus pour r et r* de la formule I. 10 La méthode générale suivante illustre la méthode que l'on peut utiliser pour préparer le sel de l'amidine de formule VI. On fait passer du gaz chlorhydrique sec à travers une solution, refroidie dans un bain de glace, de 2 moles du nitrile intermédiaire dans 100 ml d'éther absolu et 2,1 moles d'alcool méthylique sec 15 jusqu'à ce que 2,6 moles aient été absorbées, et on laisse reposer la solution obtenue à environ 5° C pendant environ trois jours. On broie le chlorhydrate d'imino-méthyléther solide obtenu en une pâte sous alcool éthylique absolu et on l'ajoute à une solution de 2,2 moles de 1'aminé intermédiaire dans 400 ml d'alcool éthylique abso-20 lu, et on agite la solution à la température ambiante pendant trois heures puis on la maintient à environ 5° C pendant environ seize heures, temps pendant lequel le chlorhydrate d'amidine précipite généralement sous forme cristalline et peut être isolé par filtra-tion et être utilisé sans autre purification dans l'étape suivante. 25 Sinon on peut recristalliser le chlorhydrate d'amidine dans un solvant approprié avant de l'utiliser. Les nitriles R^^N-Y-C — N (Formule XVTII) employés comme produits de départ dans le procédé décrit ci-dessus sont préparés par des méthodes conventionnelles à partir des halonitriles corres-30 pondants ayant la formule X-Y-CEH (XIX a), où X est l'iode, par réaction avec une aminé appropriée de formule R-^R^NH. Les aminés de formule R-j^NH appartiennent à une catégorie de composés bien connus et sont faciles à obtenir. Les iodonitriles de formule (XIX a) sont obtenus par une mé-35 thode conventionnelle à partir des halonitriles correspondants ayant la formule X-Y-C^.N(XIX b), où X est le brome ou le chlore, par réaction avec l'iodure de sodium. Les nitriles de formule XIX b sont généralement des composés connus ou sont préparés à partir de composés connus par des méthodes 40 conventionnelles. Par exemple, les acides haloalcanoïques , 69 06462 5 2003438 O 11 de formule X-Y-C-OH, où X est le brome ou le chlore, sont transformés par des méthodes conventionnelles en amides correspondants de r\ formule x-Y-C-NH^, lesquels sont ensuite déshydratés par des méthodes connues, par exemple à l'aide de pentachlorure de phospho-5 re, en nitriles de formule XIX b. L1isocyanate de formule VII et le chlorure de carbamyle de formule Vlla employés comme produits de départ dans le procédé décrit ci-dessus, appartiennent à une catégorie bien connue de composés et peuvent être facilement préparés par des méthodes con-10 ventionnelles, par exemple en condensant une aminé de formule : II! R' S? ^ - HH Qa où Q et n ont les significations définies ci-dessus pour la formule VII et R' 11 est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, avec 15 un équivalent de phosgène dans un solvant convenable, le toluène par exemple, et, quand R''' est l'hydrogène, en chauffant ou en distillant le chlorure de carbamyle obtenu pour éliminer l'acide chlorhydrique. L'isocyanate (VII) ou le chlorure de carbamyle (Vlla où R''' est un radical alcoyle inférieur) correspondants 20 obtenus peuvent être isolés et purifiés par des techniques courarfces. D'autres méthodes bien connues que l'on peut utiliser pour préparer 1'isocyanate de formule VII sont les réarrangements de Hoffman, Curtius, ou Lossen, d'un acide carboxylique de formule : ^ IX 25 Qn où Q et n ont les significations definies ci-dessus pour la formule VII. NH NH Il II Les amidines de formules R-C-N^ et R^-C-NH^ (XVI) em ployées comme produits de départ dans le procédé décrit ci-dessus, 30 sont préparées à partir des nitriles correspondants, c'est-à-dire R1R2-N-Y-C= N (Formule XVIII) , R-C^ N (VIII) et R^C^EN respectivement, en utilisant la méthode décrite ci-dessus pour la préparation des amidines de Formule VI. Les nitriles de formule R^-C~ N utilisés comme produits de 35 départ dans le procédé ci-dessus sont des composés connus. Les isocyanates de formule R^-N=C=0 (XVII) employés comme produits de départ dans le procédé décrit ci-dessus sont généralement connus ou sont préparés à partir des aminés ou des acides carboxyliques connus correspondants par les méthodes convention-40 nelles décrites ci-dessus pour la préparation des isocyanates de 69 06462 e 2003438 formule VII. Les isocyanates de formule - y ÎT=C=S (XV) . Qn 5 employas comme produits de départ dans le procédé décrit ci-dessus sont des composés généralement connus et peuvent être préparés par des méthodes conventionnelles, par exemple par réaction d'une aniline appropriée avec le thiophosgène, d'une manière semblable à celle décrite ci-dessus pour la préparation de 1'isocyanate de 10 formule VII. Les carbimidoylurées de la présente invention existent sous des formes tautomères représentées par les formules : r" r" N-R' OR'" I m NHR' OR'" | m 15 (i t * " v \ i r: i —v R-C - NHC-N - ^ R-G = N-C-N - Qn Qn I IA Comme avec tous les systèmes tautomères, la vitesse de transformation I ■■■■ ^ IA et le rapport I/IA dépendent du milieu thermodynamique, y compris de l'état d'agrégation, de sorte que les mesures effectuées selon une quelconque technique particulière n'ont 20 pas nécessairement de validité sauf dans les conditions de la mesure, ce qui entraîne, entre autres conséquences, des problèmes pour toute désignation simple des modes de réalisation physiques. Ainsi, la mesure des spectres infrarouges en mélange avec le bromure de potassium et la mesure des spectres de résonance magnétique nuclé-25 aire ne sont pas d'un grand secours pour déterminer quelle forme tautomère I ou IA est présente ou prédomine, et on préfère donc les noms basés sur la structure I bien qu'il soit entendu que l'une ou l'autre des structures I et IA, ou les deux, sont comprises. De même, les carbimidoylurées de Formules II et III existent 30 aussi sous des formes tautomères semblables mais on préfère les noms basés sur les structures II et III. Dans l'ensemble de cette description il sera entendu que le terme "alcoyle" désigne un groupement ayant de préférence de un à quatorze atomes de carbone qui peuvent être disposés en chaîne 35 droite ou ramifiée, tel qu'il est illustré, sans limiter le caractère général de ce qui précède, par les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, heptyle, nonyle, décyle ou tétradécyle. Dans l'ensemble de cette description, le terme "alcoylène" 69 06462 7 2003438 désigne une chaîne hydrocarbonée divalente, qui peut être droite ou ramifiée, et, sans limiter le caractère général de ce qui précède, il est illustré par les radicaux méthylène, 1,2-éthylène, 1,3-propylène, 1,2-(1-méthyléthylène) , 1,4-butylène, 1,12-dodécylè-5 ne, 1,14-tétradécylène, et les radicaux de ce genre. Ici, et par ailleurs dans l'ensemble de cette description,il sera entendu que les termes "alcoyle inférieur", "a.lcoxy inférieur" et "alcanoyle inférieur" désignent chacun un groupement contenant de préférence de un à six atomes de carbone qui peuvent être dis-10 posés en chaîne droite ou ramifiée, tel qu'il est illustré, sans limiter le caractère général de ce qui précède, par les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, pentyle, ou hexyle pour 1*alcoyle inférieur, méthoxy, éthoxy, isopropoxy ou hexyloxy pour 1'alcoxy inférieur, et acétyle, propionyle, triméthyl-15 acétyle ou caproyle pour 1'alcanoyle inférieur. Tel qu'il est utilisé dans l'ensemble de cette description, le terme "halogène" englobe le chlore, le brome, le fluor et l'iode. Les nouvelles carbimidoylurées de la présente invention peuvent exister soit sous forme de base soit sous forme de sel d'addition 20 acide. Les composés de formules I, XI et III sous forme de base libre, sont transformés en forme sel d'addition acide par interaction de la base avec un acide. De même, les bases libres peuvent être régénérées de la forme sel d'addition acide de la manière conventionnelle, c'est-à-dire en traitant les sels par des bases 25 aqueuses fortes, par exemple par des hydroxydes de métaux alcalins, des carbonates de métaux alcalins, ou dés bicarbonates de métaux alcalins. On peut faire interagir les bases ainsi régénérées avec le même acide ou avec un acide différent pour retrouver le même sel d'addition acide ou un sel différent. Ainsi les nouvelles bases 30 et tous leurs sels d'addition acide sont facilement inter-converti-bles, et sont absolument équivalents les uns aux autres. On se rendra ainsi compte que les formules I, II et III non seulement représentent la configuration structurelle des bases de formules I, II et III mais sont également représentatives de l'en-35 tité structurelle qui est commune à tous les composés de formules I, II et III, qu'ils soient sous la forme des bases librœ ou sous la forme des sels d'addition acide des bases. On a constaté qu'en vertu de cette entité structurelle commune, les bases et leurs sels d'addition acide avaient une action pharmacodynamique intrinsèque 40 d'un type qui sera décrit plus complètement ici. On peut profiter 69 06462 8 2003438 de cette action pharmacodynamiaue intrinsèque de façon utile pour des usages pharmaceutiques en employant les bases libres elles-mêmes ou bien les sels d'addition acide formés à partir d'acides pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire d'acides dont les 5 anions sont inoffensifs pour les organismes animaux dans des doses actives des sels, de sorte que les propriétés bénéfiques intrinsèques de l'entité structurelle commune représentée par les bases libres ne soient pas dénaturées par des effets parasites imputables aux anions. 10 Pour utiliser cette action pharmacodynamique des sels des com posés de formules I, II et III, on préfère bien entendu employer des sels pharmaceutiquement acceptables. Bien que leur insolubilité dans l'eau, leur forte toxicité, ou leur manque de caractère cristallin puissent rendre certaines espèces particulières de sels 15 inappropriées ou moins souhaitables pour servir telles quelles dans une application pharmaceutique donnée, les sels insolubles dans l'eau ou toxiques peuvent être transformés en bases correspondantes pharmaceutiquement acceptables par décomposition du sel avec une base aqueuse comme expliqué ci-dessus, ou sinon ils peuvent être 20 transformés en un quelconque sel d'addition acide pharmaceutiquement acceptable voulu par des réactions de double décomposition mettant en jeu l'anion, par exemple par des méthodes d'échange d'ions. En outre, à part leur utilité dans les applications pharmaceu-25 tiques, les sels de l'invention sont utiles comme dérivés de caractérisa t ion ou d'identification des bases libres ou bien dans les méthodes d'isolement ou de purification . Comme tous les sels d'addition acide, de tels dérivés salins de caractérisation ou de purification peuvent, si on le désire, être utilisés pour régéné-30 rer les bases libres pharmaceutiquement acceptables, par réaction des sels avec une base aqueuse, ou sinon ils peuvent être transformés en un sel d'addition acide pharmaceutiquement acceptable, par exemple par des méthodes d'échange d'ions. On se rendra compte d'après ce qui précède que tous les sels 35 d'addition acide des nouvelles bases sont des composés utiles et intéressants, indépendamment des considérations de solubilité, de toxicité, de forme physique, et de considérations de ce genre, et ils entrent donc dans le cadre de la présenté invention. La caractéristique nouvelle des composés de l'invention résiês 40 donc dans le concept des bases et des formes cationiques dés 69 06462 9 2003438 nouvelles l-phényl-3-alcanimidoylurées et non dans de quelconques parties acides ou anions acides particuliers associés aux formes salines des composés de l'invention; au contraire, les parties ou les anions acides qui peuvent être associés dans les formes salines 5 ne sont en eux-mêmes ni nouveaux ni essentiels et peuvent donc être tout anion acide ou toute substance du genre acide susceptible de former des sels avec les bases. En fait, en solution aqueuse, la forme base et la forme sel d'addition acide soluble dans l'eau des composés de 1'invention possèdent toutes deux un cation protonique 10 ou un ion ammonium communs. Ainsi les sels d'addition acide discutés ci-dessus et revendiqués ici sont préparés à partir de n'importe quel acide organique, acide minéral (y compris les acides organiques contenant un groupement minéral), ou acide organo-métallique, par exemple à partir 15 des mono- et poly-acidescarboxyliques organiques, tels ceux que l'on trouve par exemple dans Beilstein, Organische Chemie, 4ème éd., Volumes III, IV, IX, X, XIV, XVII, XIX, XXI, XXII, çt.XXV; et -suifiniques à partir d'acides organiques mono- et poly- suifoniques/rtels ceux que l'on trouve par exemple dans les Volumes VI, XI, XVI et XXII 20 de Beilstein; à partir des acides organiques phosphoniques et phos-phiniques,tels ceux que l'on trouve par exemple dans les Volumes XI et XVI de Beilstein; à partir des acides organiques d'arsenic et d'antimoine, tels ceux que l'on trouve par exemple dans le Volume XVI de Beilstein; à partir des acides organiques hétérocycliques 25 carboxyliques, sulfoniques, et suifiniques, tels ceux que l'on trouve par exemple dans les Volumes XVIII, XXII et XXV de Beilstein; à partir de résines acides échangeurs d'ions; et à partir d'acides minéraux de n'importe quel élément ou n'importe quelle combinaison d'éléments formant un acide, tels ceux que l'on trouve dans Mellor, 30 Comprehensive Treatise on Inorganic and Theoretical Chemistry, Longman's, Green and Co., New York, N.Y., Volumes I-XVI. De plus, d'autres composés formateurs de sels qui sont acides par leurs propriétés chimiques mais qui ne sont pas généralement considérés comme des acides dans le même sens que les acides carboxyliques ou 35 sulfoniques sont aussi considérés comme faisant partie des nombreux acides que l'on peut utiliser pour préparer des sels d'addition acide des composés de l'invention. Ainsi, sont également compris les composés phénoliques acides, tels ceux que l'on trouve par exemple dans le Volume VI de Beilstein, les composés acides conte-40 nant des atomes d'hydrogène "activés" ou acides, comme par exemple 69 06462 10 2003438 l'acide picrolonique ou les dérivés d'acide barbiturique portant un proton acide, tels ceux que l'on trouve par exemple dans Cox et al., Médicinal Chemistry, Vol. IV, John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y. (1959). Sont également compris comme agents formateurs 5 de sels les acides dits de Lewis qui manquent d'une paire d'électrons dans leur "couche électronique" externe et qui réagissent avec les composés basiques ayant une paire d'électrons non partagée pour former les sels, par exemple le trifluorure de bore. Des acides représentatifs pour la formation des sels d'addition 10 acide comprennent l'acide formique, l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique, l'acide isobutyrique, l'acide alpha-mercapto-propionique, l'acide malique, l'acide fumarique, l'acide oxalique, l'acide succinique, l'acide succinamique, l'acide glutamique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide pamoxque, l'acide lactique, 15 l'acide glycolique, l'acide gluconique, l'acide saccharique, l'acide ascorbique, la pénicilline, l'acide benzoïque, l'acide 4-méthoxy-benzoîque, l'acide phtalique, l'acide salicylique, l'acide acétylsalicylique, l'acide anthranilique, l'acide 1-naphtalène-carboxyli-que, l'acide cinnamique, l'acide cyclohexanecarboxylique, l'acide 20 mandélique, l'acide tropique, l'acide crotonique, l'acide acétylène dicarboxylique, l'acide sorbique, l'acide pyromucique, l'acide cholique, l'acide pyrènecarboxylique, l'acide 2-pyridinecarboxylique, l'acide 3-indole-acétique, l'acide quinique, l'acide sulfamique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide isé-25 thionique, l'acide benzènesuifonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide benzènesuifinique, l'acide butylarsonique, l'acide diéthyl-phosphinique, l'acide p-aminophénylarsinique, l'acide phénylstibni-que, l'acide phénylphosphineux, l'acide méthane-phosphonique, l'acide phénylphosphinique, les résines acides, l'acide fluorhydrique, 30 l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide perchlorique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide cyanhydrique, l'acide phosphotungstique, l'acide molybdique, l'acide phosphomolybdique, l'acide pyrophospho-rique, l'acide arsénique, l'acide picrique, l'acide picrolonique, 35 l'acide barbiturique, le trifluorure de bore, et les acides de ce genre. Les sels d'addition acide se préparent soit en dissolvant la base libre dans une solution aqueuse contenant l'acide approprié et en isolant le sel par concentration de la solution, soit en faisant 40 réagir la base libre et l'acide dans un solvant organique, auquel 69 06462 11 2003438 cas le sel se sépare directement ou peut être obtenu par concentration de la solution. On a essayé les composés de cette invention chez les chiens par des méthodes courantes d'évaluation chimiothérapeutique décrites 5 ci-dessous et on a constaté qu'ils possédaient une action anthel-mintique, en particulier une action anti-ankylostomes. Ils sont donc utiles comme agents anthelmintiques, en particulier comme agents anti-ankylostomes. METHODE D'ESSAI 10 POUR LA DETERMINATION DE L'ACTION AMTHELMINTIQUE Action anti-arikylostomes : on a utilisé dans les essais des chiens bâtards infectés naturellement et des chiens bâtards infectés artificiellement. Les chiens infectés naturellement étaient porteurs de deux sortes d'ankylostornes (Uncinaria stenocephala et Ancylostoma 15 caninum). On a traité les chiens infectés artificiellement par une quantité suffisante de larves d"ankylostome (Ancylostoma caninum) à peu près un mois avant le traitement par un agent d'essai, pour s'assurer qu'une infection mûre serait présente au moment de l'essai. Les chiens ont été privés de nourriture pendant un 20 minimum de cinq heures avant chaque administration de l'agent d'essai et pendant trois à cinq heures après. On a administré par voie buccale des doses égales de l'agent d1essai à deux ou trois chiens, infectés naturellement ou artificiellement, à raison d'une à deux doses par chien et par jour pendant un à cinq jours consé-25 cutifs. On a sacrifié les chiens cinq à huit jours après la première médication et on a recherché les vers dans leurs intestins. On peut aussi utiliser la méthode d'essai décrite ci-dessus pour déterminer l'activité anthelmintique quand le sujet est infecté par d'autres parasites vermiformes intestinaux, par un té-30 nia par exemple. On a constaté que les carbimidoylurées de cette invention réduisaient ou éliminaient le degré d'infestation helminthique chez les chiens infestés par des ankylostomes quand on les administrait dans l'intervalle de doses de 10 à 25 mg/kg (dose calculée en 35 se basant sur la base libre). Le nombre de doses administrées allait de une à deux par jour pendant un à cinq jours consécutifs, suivant la gravité de 1*infestation helminthique. La détermination réelle des données biologiques numériques définitives pour un composé particulier est aisément effectuée, 40 selon des méthodes courantes d'essai, par les techniciens versés 69 06462 12 2003438 dans les méthodes pharmacologiques d'essai, sans qu'il soit besoin d'une expérimentation extensive. Un autre aspect de cette invention fournit une composition, conçue pour éliminer 1'infestation helminthique des mammifères in-5 festés par lesdits helminthes, composition qui contient comme ingrédient actif essentiel une quantité, toxique pour ledit helminthe, d'un composé de formule I, XI ou III ci-dessus défini, conjointement avec un excipient pharmaceutique acceptable par l'intestin. Un autre aspect de cette invention fournit la composition dé-10 finie ci-dessus,sous forme de dose unitaire, par exemple en comprimés ou en capsules destinés à l'administration buccale soit isolément soit en combinaison avec des adjuvants appropriés tels que le carbonate de calcium, l'amidon, le lactose, le talc, le stéarate de magnésium, la gomme acacia, ou un adjuvant de ce genre. 15 En outre, si l'on veut élargir le domaine d'activité et/ou s'assurer les avantages d'une action renforcée, on peut incorporer aux formulations, en plus des composés de formules I, II et III, un ou plusieurs autres agents anthelminthiqueset/ou de renforcement à action buccale. De tels agents, sans limiter le caractère général 20 de ce qui précède, peuvent être illustrés par exemple par la pipé-razine dans le cas de 1'ascaridiose et de l'oxyurose; par le thia-bendazole dans le cas de 1'ascaridiose, de la strongyloïdose, de la trichocéphalose et de la trichinose; par le pyrvinium dans le cas de l'oxyurose et de la strongyloïdose; par la quinacrine, l'as-25 pidium, le bithionol et le niclosamide dans le cas des infections par ténia; par le bithionol dans le cas des infections par tréma-todes, et par le biphënium dans le cas de 1'ascaridiose et de la trichocéphalose. Plus encore les compositions peuvent être formulées en vue de 30 l'administration buccale dans des solutions aqueuses d'alcool, de glycol, ou d'huile, ou dans des émulsions huile-dans-1'eau, de la même manière que dans la préparation des substances médicinales conventionnelles; les compositions destinées à un usage buccal englobent aussi les formulations avec les aliments ou les formula-35 tions à mélanger avec les aliments pour l'utilisation vétérinaire» Les composés de formules I, IV et V et les compositions définies ci-dessus sont de préférence administrés par voie buccale, et la quantité de ces composés à administrer, soit isolément soit comme ingrédient actif essentiel dans lesdites compositions, va 40 d'environ 10 à environ 125 mg (dose calculée en se basant sur la 69 06462 13 2003438 base libre) par kilogramme de poids corporel de l'animal infesté par les helminthes, et le nombre de doses à administrer va de une à deux par jour pendant un à cinq jours consécutifs, suivant la gravité de 1'infestation helminthique. 5 Les structures moléculaires des composés de cette invention ont été attribuées en se basant sur leur méthode de synthèse et sur l'étude de leurs spectres infrarouges, et ont été confirmées par la correspondance entre les valeurs calculées et trouvées pour l'analyse élémentaire des exemples représentatifs. ÎO Les exemples suivants vont illustrer plus en détail l'inven tion sans toutefois la limiter : Exemple 1 1-(4-Chlorophénvl)-3-(pentanimidoyl)urée A un mélange agité, préparé en faisant réagir 4,6 g de sodium 15 avec 300 ml d'acétone sèche à la température ambiante, on a ajouté 27 2 g de chlorhydrate de valéramidine d'un seul coup et on a continué l'agitation pendant vingt minutes. Au mélange obtenu on a ajouté goutte à goutte, pendant une heure et demie, une solution de 30,7 g d'isocyanate de 4-chlorophényle dans 100 ml d'acétone 20 sèche, en agitant et en refroidissant extérieurement afin d'empêcher la réaction exothermique de porter le mélange au-delà de la température ambiante. On a continué l'agitation à la température ambiante pendant 18 heures et on a concentré le mélange à sec sous pression réduite. On a repris le résidu dans l'éther et on a séparé 25 le chlorure de sodium par filtration„ On a refroidi le filtrat et on l'a traité par du gaz chlorhydrique éthéré jusqu'à ce qu'il soit acide et on a recueilli par filtration le solide obtenu, on l'a lavé à l'éther, et on l'a recristallisé dans l'alcool éthylique pour obtenir 34,6 g du chlorhydrate de 1-(4-chlorophényl)-3-30 (pentanimidoyl)urée; p.f. 202-204° C. On a traité une suspension de 10 g du chlorhydrate dans 100 ml d'éther sec par 3 ml d'isopropylamine en agitant. On a laissé reposer le mélange pendant une heure à la température ambiante, on a séparé le solide par filtration, et on a concentré le filtrat à 35 sec sous pression réduite. On a fait cristalliser le résidu dans le mélange benzène-hexane pour obtenir la 1-(4-chlorophényl)-3-(pentanimidoyl)-urée, p.f. 82-84° C. Le traitement d'une solution benzënique de la base libre par une quantité stoechiométrique d'acide lactique, 1'évaporation à sec 40 sous pression réduite, et la trituration avec de l'éther ont donné 69 064Ô2 14 2003438 le lactate de 1-(4-chlorophényl)-3-(pentanimidoyl)urée, p.f. 100 103°C. Le traitement d'une solution de la base libre dans l'alcool isopropylique par une solution aqueuse d'une quantité stoechioiïiétri 5 que d'acide sulfamique, 11évaporation à sec sous pression réduite» et la recristallisation dans l'alcool isopropylique, ont donné le sulfamate de 1-(4-chlorcphényl)-3-(pentanimidoyl)urée; p.f. 143,5-145° C. A 300 ml d'eau agitée, refroidie à 5° C et avec refroidisse-10 ment continu à 5-15° C, on a ajouté simultanément, et goutte à goutte, pendant quarante minutes, une solution de 30 g de chlor" drate de 1-(4-chlorophényl)-3-(pentanimidoyl)urée dans 600 ml d'sr:: et une solution de 23,3 g de 4,4'-méthylène-bis-(3-hydroxy-2-naphtoate) disodique, appelé ci-dessous pamoate, dans 600 ml d'em.? 15 de façon à maintenir un léger excès du pamoate sur le chlorhydrate au cours de l'addition. On a agité le mélange pendant encore vir-rr;, minutes et on a recueilli par filtration les solides, dont la recristallisation dans l'alcool éthylique absolu a donné le pamoate de 1-(4-chlorophényl)-3-(pentanimidoyl)urée, p.f. 164-169° C. 20 En suivant une méthode semblable à celle décrite dans l'Exem ple 1 mais en substituant au chlorhydrate de valéramidine une quantité équivalente des chlorhydrates des amidines suivantes : a. acétamidine b. i sobutyramidine 25 c. 3,7-diméthyloctanamidine d. tridécanamidine e. pentadécanamidine on peut obtenir respectivement les chlorhydrates des urées suivantes : 30 a. 1-(4-chlorophényl)-3-(acétimidoyl)urée b. 1-(4-chlorophényl)-3-(isobutyrimidoyl)urée c. 1-(4-chlorophényl)-3-(3,7-diméthyloctanimidoyl)urée d. 1-(4-chlorophényl)-3-(tridécanimidoyl)urée e. 1-(4-chlorophênyl)-3-(pentadécanimidoyl)urée. 35 Exemple 2 1- (4-Méthoxyphényl)-3- (pentanimidoyl) urée En suivant une méthode semblable à celle décrite dans l'Exemple 1 mais en utilisant 3,39 g de sodium dans 200 ml d'acétone sèche, 20 g de chlorhydrate de valéramidine et 21,9 g d'-isocyanate 40 de 4-méthoxyphényle dans 100 ml d'acétone sèche, on a obtenu, apr§ BAD ORIGINAL 69 06462 15 2003438 recristallisation dans l'alcool éthylique, 15,5 g du chlorhydrate de 1-(4-méthoxyphényl)-3-(pentanimidoyl)urée, p.f. 143,5-145° C. Exemple 3 1- (4-Chlorophényl)-3-(nonanimidoyl)urée 5 En suivant une méthode semblable à celle décrite dans 1'Exemple 1 mais en utilisant 3,9 g de sodium dans 300 ml d'acétone sèche, 28,9 g de chlorhydrate de nonanamidine et 23 g d1isocyanate de p-chlorophényle dans 100 ml d'acétone sèche, on a obtenu, après recristallisation dans l'acétonitrile, 40,5 g du chlorhydrate de 10 1-(4-chlorophényl)-3-(nonanimidoyl)urée, p.f. 155-157° C. Le chlorhydrate de nonanamidine (p.f. 113°C) utilisé ci-dessus a été préparé en suivant la méthode générale décrite dans l'Exemple 11B mais en substituant au valéronitrile et à la méthylamine des quantités respectivement équivalentes de nonanenitrile et d'ammoniac. 15 Exemple 4 1-(4-Chlorophényl)-3-(octanimidoyl)urée En suivant une méthode semblable à celle décrite dans l'Exemple 1 mais en utilisant 2,2 g de sodium dans 200 ml d'acétone sèche, 17,8 g de chlorhydrate d'octanamidine et 15,3 g d'isocyanate 20 de 4-chlorophényle dans 100 ml de benzène, on a obtenu, après recristallisation dans l'acétonitrile, 19,7 g du chlorhydrate de 1-(4-chlorophényl)-3-(octanimidoyl)urée, p.f. 156-165° C. Exemple 5 1-(2-Chlorophényl)-3-(pentanimidoyl)urée 25 En suivant une méthode semblable à celle décrite dans l'Exemple 1 mais en utilisant 2,3 g de sodium dans 250 ml d'acétone sèche, 13,6 g de chlorhydrate de valéramidine, et 15,3 g d'isocyanate de 2-chlorophényle dans 100 ml d'acétone sèche, on a obtenu, après recristallisation dans le mélange alcool isopropylique-éther, 15,4 30 g du chlorhydrate de 1-(2-chlorophényl)-3-(pentanimidoyl)urée, p.f. 132-134° C. Exemple 6 1- (4-Chloro-2-nitrophényl)-3-(pentanimidoyl)urée A. En suivant une méthode semblable à celle décrite dans 35 l'Exemple 1 mais en utilisant 3,4 g de sodium dans 300 ml d'acétone sèche, 20,2 g de chlorhydrate de valéramidine, et 29,3 g d"isocyanate de 4-chloro-2-nitrophényle dans 100 ml d'acétone sèche, on a obtenu, après recristallisation dans l'alcool éthylique absolu, 21 g du chlorhydrate de 1-(4-chloro-2-nitrophényl)-3-(pentanimidoyl) 40 urée, p.f. 170-174° C. 69.06462 16 2003438 B. L'isocyanate de 4-chloro-2-nitrophényle utilisé ci-dessus a été préparé comme suit : on a refroidi une solution de 181 g de phosgène dans 640 ml de chlorobenzène, on a ajouté petit à petit 40 g de 4-chloro-2-nitroaniline en agitant, et on a porté lentement 5 le mélange obtenu à sa. température de reflux en atmosphère de phosgène et on a continué le chauffage pendant trois heures. On a concentré la solution à sec sous pression réduite et on a recristallisé le résidu dans l'hexane pour obtenir 1'isocyanate de 4-chloro-2-nitrophényle, p.f. 54-56° C. 10 En suivant une méthode analogue à celle décrite dans l'Exemple 6B mais en substituant à la 4-chloro-2-nitroaniline une quantité équivalente des anilines suivantes : 4-hexyloxyaniline 5-(phénylpentyloxy)aniline 4-acétoxyaniline 4-acétamidoc-Riline 4—butyramidoaniline 3-méthylsulfinylaniline 4-hexy1suifony1aniline 3-i sobutylsulfonylaniline 3-hexylthioaniline peut obtenir respectivement les isocyanates suivants : isocyanate de 4-hexyloxyphényle isocyanate de (5-phénylpentyloxy)phênyle isocyanate de 4-acétoxyphényle' isocyanate de 4-acétamidophényle isocyanate de 4-butyramidôphényle isocyanate de 3-méthylsulfinylphényle isocyanate de 4-hexylsuifonylphényle isocyanate de 3-isobutylsulfonylphényle isocyanate de 3-hexylthiophênyle. En suivant une méthode analogue à celle décrite dans l'Exemple 6A mais en substituant à i'isocyanate de 4-chloro-2-nitrophényle une quantité équivalente des isocyanates suivants : 35 a. isocyanate de 4-hexyloxyphényle b. isocyanate de 5-(phénylpentyloxy)phényle c. isocyanate de 4-acétoxyphényle d. isocyanate de 4-acétamidophényle e. isocyanate de 4-butyramidophényle 40 f. isocyanate de 3-méthylsulfinylphényle" a. b. 15 c. d. e. f. g. 20 h. i. on a. b. 25 c. d. e. f. g. 30 h. i. 69 06462 17 2003438 g. i socyanate de 4-hexylsuifonylphényle h. isocyanate de 3-i sobutylsuifonylphényle i. isocyanate de 4-méthylsuifonylphényle j. i socyanate de 3-hexylthiophényle 5 isocyanate de 4-méthylthiophényle 1. i socyanate de 4-diéthylaminophényle m. isocyanate de pentachlorophényle n. isocyanate de 2,4-diiodo-5-méthoxyphényle o. i socyanate de 4-bromo-2-méthylphényle 10 on peut obtenir respectivement les chlorhydrate suivantes : a. 1-(4-hexyloxyphényl)-3-(pentanimidoyl)urée b. 1-^/5- (phénylpentyloxy)phényT7-3- (pentanimidoyl) urée c. 1-(4-acétoxyphényl)-3-(pentanimidoyl)urée 15 d. 1-(4-acétamidophényl)-3-(pentanimidoyl)urée e. 1-(4-butyramidophényl)-3-(pentanimidoyl)urée f. 1-(3-méthylsulfinylphényl)-3-(pentanimidoyl)urée g. 1-(4-hexylsulfonylphényl)-3-(pentanimidoyl)urée h. 1-(3-isobutylsulfonylphényl)-3-(pentanimidoyl)urée 20 i. 1-(4-méthylsulfonylphényl)-3-(pentanimidoyl)urée j. 1-(3-hexylthiophényl)-3-(pentanimidoyl)urée k. 1-(4-méthylthiophényl)-3-(pentanimidoyl)urée 1. 1-(4-diéthylaminophényl)-3-(pentanimidoyl)urée m. 1-(pentachlorophényl)-3-(pentanimidoyl)urée 25 n. 1-(2,4-diiodo-5-méthoxyphényl)-3-(pentanimidoyl)urée o. 1-(4-bromo-2-méthylphényl)-3-(pentanimidoyl)urée Exemple 7 1-(3.4-Dichlorophényl)-3-(pentanimidoyl)urée En suivant une méthode semblable à celle décrite dans l'Exem-30 pie 1 mais en utilisant 3,39 g de sodium dans 200 ml d'acétone sèche, 20 g de chlorhydrate de valéramidine, et 27,6 g d*isocyanate de 3,4-dichlorophényle dans 100 ml d'acétone sèche, on a obtenu, après recristallisation dans l'acétone, 10,5 g du chlorhydrate de 1-(3,4-dichlorophényl )-3-(pentanimidoylJurée, p.f. 177-179° C. 35 Exemple 8 1-(4-Chlorophénvl)-3-(hexanimidovl)urée En suivant une méthode analogue à celle décrite dans l'Exemple 1 mais en utilisant 3,2 g de sodium dans 200 ml d'acétone sèche, 21 g de chlorhydrate, d'hexanamidine, et 21,4 g d'isocyanate 40 de 4-chlorophényle dans 100 ml d'acétone sèche, on a obtenu, après 69 06462 Ï8 2003438 recristallisation dans l'acétone, 13,9 g du chlorhydrate de 1-{4=. chlorophényl)-3-(hexanimidoyl)urée, p.f. 175-179° C. Exemple 9 1-(4-Nitrophényl)-3-(pentanimidoyl)urée 5 En suivant une méthode analogue à celle décrite dans l'Exemple 1 mais en utilisant 3,39 g de sodium dans 200 ml d'acétone sèche, 20 g de chlorhydrate de valéramidine, et 21,9 g d'isocyanate de 4-nitrophényle dans 100 ml d'acétone sèche, on a obtenu, après cristallisation dans l'alcool méthylique, 10,8 g du chlorhydrate 10 de 1-(4-nitrophényl)-3-(pentanimidoyl)urée, p.f. 187-191°C. Exemple 10 1-(4-Aminophényl)-3-(pentanimidoyl)urée On a traité une solution de 30 g de chlorhydrate de 1-(4-nitrophényl)-3-(pentanimidoyl)urée (voir l'Exemple 9) dans 300 mi 15 d'eau glacée, par 8 g d'hydroxyde de sodium dans 40 ml d'eau. Q» a extrait le mélange à l'éther et on a séché la solution éthérée sas sulfate de calcium et on l'a concentrée à sec. On a repris le rêsic-ss dans 400 ml d'alcool absolu et on l'a hydrogéné sur nickel Raney sous une pression effective de 27,5 kg/cm2 et à la température a&v-20 biante jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène soit complète. On a séparé le catalyseur par filtration et on a chassé le solvant soïia pression réduite à 50° C pour obtenir, après des recristallisatioïis successives dans l'éther et le benzène, 13,5 g de 1-(4-amino-pliiiajl! -3-(pentanimidoyl)urée, p.f. 102-103° C. 25 Exemple 11 1-(4-Chlorophényl)-3-(N-méthylpentanimidoyl)urée A. En suivant une méthode analogue à celle décrite dans l'Exemple 1 mais en utilisant 5,25 g de sodium dans 200 ml d'acétone sèche, 37,8 g de chlorhydrate de N-méthy1valéramidine, et 30 38,4 g d'isocyanate de p-chlorophényle dans 100 ml d'acétone sëebe„ on a obtenu, après recristallisation dans l'alcool éthylique, 15,0 g du chlorhydrate de 1- (4-chlorophényl)-3- (N-méthylpentamisi-doyl)urée, p.f. 154-158° C. B. Le chlorhydrate de N-méthyIvaléramidine utilisé ci-desst?® 35 a été préparé comme suit : on a traité 20,8 g de valéronitrile dsas 8 g d'alcool méthylique sec et 12 ml d'éther absolu, avec refroidissement dans un bain de glace, par le gaz chlorhydrique jusqu'à ce que 9,1 g aient été absorbés, et on a laissé reposer à 5° C pendant soixante heures. On a recueilli 1'imino-méthyléther solide 40 obtenu et on l'a ajouté à 7,8 g de méthylamine dans 50 ml d'alccal BAD ORIGINAL 69 06462 19 2003438 éthylique absolu, et on a agité la solution à la température ambiante pendant 20 heures, on l'a filtrée et on a concentré le filtrat à sec. On a délayé le résidu dans l'éther et on a fait décanter l'éther. On a utilisé la N-méthy 1 valéramidine obtenue sans autre 5 purification dans l'étape suivante. En suivant une méthode analogue à celle décrite dans l'Exemple llB mais en substituant à la méthylamine une quantité équivalente des aminés suivantes : a. isopropylamine 10 b. hexylamine on peut obtenir respectivement les chlorhydrates des amidines suivantes : a. N-isopropylvaléramidine b. N-hexylvaléramidine. 15 En suivant une méthode analogue à celle décrite dans l'Exemple 11A mais en substituant à la N-méthy1valéramidine une quantité équivalente des chlorhydrates de : a. N-isopropylvaléramidine b. N-hexylvaléramidine 20 on peut obtenir respectivement les chlorhydrates des urées suivantes a. 1- (4-chlorophény]}-3- (N-isopropylpentanimidoyl) urée b. 1-(4-chlorophényl)-3-(N-hexylpentanimidoyl)urée. Exemple 12 1-(3-Chlorophényl)-3-(pentanimidoyl)urée 25 En suivant une méthode analogue à celle décrite dans l'Exemple 1 mais en utilisant 6,9 g de sodium dans 300 ml d'acétone sèche,. 41,1 g de chlorhydrate de valéramidine, et 46,2 g d'isocyanate de 3-chlorophényle dans 200 ml d'acétone sèche, on a obtenu, après recristallisation dans l'acétone, 27,1 g du chlorhydrate de l-(3-30 chlorophényl)-3-(pentanimidoyl)urée, p.f. 135-137° C. Exemple 13 1-(4-Chlorophényl)-3-(butanimidoyl )urée En suivant une méthode analogue à celle décrite dans l'Exemple 1 mais en utilisant 2,5 g de sodium dans 150 ml d'acétone sèche,14 g 35 de chlorhydrate de butyramidine, et 16,8 g d'isocyanate de 4-chlorophényle dans 70 ml d'acétone sèche, on a obtenu, après recristallisation dans l'alcool éthylique, 20,6 g du chlorhydrate de 1-(4-chlorophényl)-3-(butanimidoyl)urée, p.f. 206-208° C. Exemple 14 40 1-(4-Chlorophényl)-3-(heptanimidoyl)urée 9 06462 20 2003438 En suivant une méthode analogue à celle décrite dans l'Exemple 1 mais en utilisant 3,9 g de sodium dans 300 ml d'acétone sèche, 24,6. g de chlorhydrate d'heptanamidine, et 23 g d'isocyanate de 4-chlorophényle dans 100 ml d'acétone sèche, on a obtenu, après 5 recristallisation dans l'acétonitrile, 29,8 g du chlorhydrate de 1-(4-chlorophényl)-3-(heptanimidoyl)urée, p.f. 168-169° C. Exemple 15 1-(3-Nitrophényl)-3-(pentanimidoyl)urée En suivant une méthode analogue à celle décrite dans l'Exemple 10 1 mais en utilisant 2,3 g de sodium dans 150 ml d'acétone sèche, 13,6 g de chlorhydrate de valéramidine, et 16,4 g d'isocyanate de 3-nitrophényle dans 300 ml de benzène, on a obtenu, après recristallisation dans le mélange alcool éthylique-éther, 11,6 g du chlorhydrate de 1-(3-nitrophényl)-3-(pentanimidoyl)urée, p.f. 15 161-163° C. Exemple 16 1- (2-Nitrophényl)-3-(pentanimidoyl)urée En suivant une méthode analogue à celle décrite dans l'Exemple 1 mais en utilisant 2,3 g de sodium dans 150 ml d'acétone sèche, 20 13,6 g de chlorhydrate de valéramidine, et 16,4 g d'isocyanate de 2-nitrophényle dans 300 ml de benzène, on a obtenu, après recristallisation dans l'alcool éthylique, 9,1 g du chlorhydrate de 1-(2-nitrophényl)-3-(pentanimidoyl)urée, p.f. 130-132° C. Exemple 17. 25 1-/2-(Trifluorométhyl) phényj.7-3-(pentanimidoyl)urée En suivant une méthode analogue à celle décrite dans l'Exemple 1 mais en utilisant 2,3 g de sodium dans 250 ml d'acétone sèche, 13.6 g de chlorhydrate de valéramidine, et 18,7 g d'isocyanate de 3-(trifluorométhyl)phényle dans 100 ml d'acétone sèche, on a obte-30 nu, après recristallisation dans l'acétonitrile, 17,9 g du chlorhydrate de 1-/T-(trifluorométhyl)phényl7-3-(pentanimidoyl)urée, p.f, 167-169° C. Exemple 18 1-^2-(Benzyloxy).phényl/-3-(pentanimidoyl) urée. 35 En suivant une méthode analogue à celle décrite dans l'Exemple 1 mais en utilisant 2,9 g de sodium dans 300 ml d'acétone sèche, 17.7 g de chlorhydrate de valéramidine, et 29,3 g d'isocyanate de 2-(benzyloxy)phényle dans 200 ml d'acétone sèche, on a obtenu, après recristallisation dans l'alcool isopropylique, 33,9 g du 40 chlorhydrate de 1-/2"-(benzyloxy)-phényl7~3-(pentanimidoyl) urée, BAD OBfGîNAL 69 06462 21 2003438 p.f. 145-147° C. Exemple 19 1-(2-Hydroxyphényl)-3-(pentanimidoyl)urée On a traité une suspension de 9,65 g du chlorhydrate de 5 1-,/2-benzyloxy)phényl7-3-(pentanimidoyl)urée (voir l'Exemple 18) dans 20 ml d'eau glacée, par 5 ml d'une solution concentrée d'hydro-xyde d'ammonium, on l'a extraite à l'éther et on a séché la solution éthérée sur du sulfate de calcium et on l'a concentrée à sec sous pression réduite. On a hydrogéné une solution de la base libre 10 résiduelle dans 80 ml d'alcool éthylique absolu, sur 1,2 g de palladium-charbon sous une pression effective de 5,75 kg/cm2 à la température ambiante. Quand l'absorption requise d'hydrogène a été terminée, on a filtré le mélange et on a concentré le filtrat à sec sous pression réduite. On a refroidi une solution du résidu 15 dans l'éther et on l'a traitée par du gaz chlorhydrique éthéré jusqu'à ce qu'elle soit acide. On a recueilli le solide obtenu par filtration et on l'a recristallisé dans le mélange alcool éthylique -éther pour obtenir 4,5 g du chlorhydrate de 1-(2-hydroxyphényl)-3-(pentanimidoyl)urée, p.f. 173-175° C. 20 Exemple 20 1-(4-Bromophényl)-3-(pentanimidoyl)urée En suivant une méthode analogue à celle décrite dans l'Exemple 1 mais en utilisant 2,3 g de sodium dans 300 ml d'acétone sèche, 13,6 g de chlorhydrate de valéramidine, et 19,8 g d'isocyanate 25 de 4-bromophényle, on a obtenu, après recristallisation dans l'alcool éthylique, 21 g du chlorhydrate de 1-(4-bromophényl)-3-(pentanimidoyl)urée, p.f. 210-212°C. Exemple 21 1-(4-Fluorophényl)-3-(pentanimidoyl)urée 30 En suivant une méthode analogue à celle décrite dans l'Exemple 1 mais en utilisant 8,4 g de sodium dans 600 ml d'acétone sèche, 49,6 g de chlorhydrate de valéramidine, et 50 g d'isocyanate de 4-fluorophényle dans 150 ml d'acétone sèche, on a obtenu, après recristallisation dans l'alcool isopropylique, 61,3 g du chlorhy-35 drate de 1-(4-fluorophényl)-3-(pentanimidoyl)urée, p.f. 167-172°C. Exemple 22 1- (4-Chlorophényl) -3- (propanimidoyl) urée A un mélange agité et refroidi de lO,8 g de méthoxyde de sodium dans 100 ml de benzène sec on a ajouté 21,6 g de chlorhy-40 drate de propionamidine d'un seul coup et on a continué l'agitation 69 06462 22 2003438 pendant vingt minutes. A ce mélange on a ajouté à la température ambiante une solution de 30,6 g d'isocyanate de 4-chlorophényle dans lOO ml de benzène, goutte à goutte pendant quinze minutes, et on a continué l'agitation pendant dix-huit heures. On a filtré 5 le mélange et on a concentré le filtrat à sec sous pression réduite. On a refroidi une solution du résidu obtenu dans l'éther et on l'a traitée par du gaz chlorhydrique éthéré jusqu'à ce qu'elle soit acide. On a recueilli le solide par filtration pour obtenir, après recristallisation dans l'acétonitrile, 22 g du chlorhydrate de 10 1-(4-chlorophënyl)-3-(propanimidoyl)urée, p.f. 191-192° C. 69 06462 23 20G343& Exemple 23 l-Ph.énvl-3- (hept animidoyl ) urée. A un mélange agité, préparé en faisant réagir 4,5 g de sodium avec 350 ml d1acétone sèche à la température ambiante, on a ajouté 5 32,8 g de chlorhydrate d'heptanamidine d'une seul coup, et on a continué l'agitation pendant 20 minutes. Au mélange obtenu on a ajouté goutte à goutte, en une heure et demie, une solution de 23,8 g d'isocyanate de phényle dans 100 ml d'acétone sèche, en agitant et en refroidissant extérieurement afin d'empêcher la réaction 10 exothermique de porter le mélange au-delà de la température ambiante. On a continué l'agitation à la température ambiante pendant dix-huit heures et on a concentré le mélange à sec sous pression réduite. On a repris le résidu dans l'éther et on a séparé le chlorure de sodium par filtration. On a refroidi le filtrat et on l'a 15 traité par du gaz chlorhydrique éthéré jusqu'à ce qu'il soit acide, et on a recueilli par filtration le solide obtenu, on l'a lavé à l'éther, et on l'a recristallisé dans l'acétonitrile pour obtenir 25,3 g de chlorhydrate de l-phényl-3-(heptanimidoyl)urée, p.f. 151-152° C. 20 En suivant une méthode analogue à celle décrite dans l'Exemple 23, mais en substituant au chlorhydrate d'heptanamidine une quantité équivalente des chlorhydrates des amidines suivantes : a. N-méthylvaléramidine b. N-isopropylvaléramidine 25 c. N-hexylvaléramidine on peut obtenir respectivement les chlorhydrates des urées suivantes : a. 1-(phényl)-3-(N-méthyIheptanimidoyl)urée b. 1-(phényl-3-(N-isopropylheptanimidoyl)urée 30 c. 1-(phényl)-3-(N-hexylheptanimidoyl)urée. En suivant une méthode analogue à celle décrite dans l'Exemple 23 mais en substituant au chlorhydrate d'heptanamidine une quantité équivalente des chlorhydrates des amidines suivantes ; a. acétamidine 35 b. isobutyramidine c. 3,7-diméthyloctanamidine d. tridécanamidine e. pentadécanamidine on peut obtenir respectivement les chlorhydrates des urées sui-40 vantes : 69.06462 24 2003438 a. l-phényl-3-(acétimidoyl)urée b. l-phényl-3-(isobutyrimidoyl)urée c. l-phényl-3-(3,7-diméthyloctanimidoyl)urée d. l-phényl-3-(tridécanimidoyl)urée 5 e. l-phényl-3-(pentadécanimidoyl)urée. Exemple 24 l-Phényl-3-(pentanimidoyl)urée. En suivant une méthode analogue à celle décrite dans l'Exemple 23 mais en utilisant 6,9 g de sodium dans 300 ml d'acétone sèche, 10 41,1 g de chlorhydrate de valéramidine, et 35,7 g d'isocyanate de phényle dans 200 ml d'acétone sèche, on a obtenu, après recristallisation dans l'alcool éthylique, 40,3 g de chlorhydrate de 1-phényl- 3-(pentanimidoyl)urée, p.f. 155,5-156° C. Exemple 25 15 1- (4-Tolyl)-3-(pentanimidoyl)urée. En suivant une méthode analogue à celle décrite dans l'Exemple 23 mais en utilisant 2,3 g de sodium dans 300 ml d'acétone sèche, 13,6 g de chlorhydrate de valéramidine et 13,3 g d'isocyanate de 4-tolyle dans 100 ml d'acétone sèche, on a obtenu, après recristal-20 lisation dans l'acétonitrile, 10,6 g du chlorhydrate de l-(4-tolyl)- 3-(pentanimidoyl)urée, p.f. 159-160° C. En suivant la méthode générale décrite ci-dessus pour la préparation des isocyanates de phényle à partir des phénylamines correspondantes et illustrée dans l'Exemple 6B, on peut obtenir res-25 pectivement, à partir des aminés suivantes s a. 4-hexylaniline ... b. 2,3,4,5-tétraméthylaniline c. 2-éthyl-6-isopropylaniline d.4-tert-pentylaniline - ' 30 les isocyanates suivants : a. isocyanate de 4-hexylphényle b. isocyanate de 2,3,4,5-tétraméthylphényle • c. isocyanate de 2-éthyl-6-isopropylphényle d. isocyanate de 4-tert-pentylphényle 35 En suivant une méthode analogue à celle décrite dans l'Exemple 23 mais en substituant à 1'isocyanate de phényle une quantité équivalente des isocyanates de phényle énumérés (â) à (d) "inclus ci- dessus, on peut obtenir respectivement les chlorhydrates des urées % suivantes : ■ - 40 à. 1-(4-hexylphényl)-3-(heptanimidoyl)urée 69 06462 25 20Q3438 b. 1-(2,3,4,5-tétraméthylphényl)-3~(heptanimidoyl)urée c. 1-(2-éthyl-6-isopropylphényl)-3-(heptanimidoyl)urée d. 1-(4-tert-pentylphényl)-3-(heptanimidoyl)urée. Les composés énumérés ci-dessous, outre leur action anti-5 ankylostorties, se sont aussi révélés avoir une action anti-ténias vis-à-vis du Taenia pisiformis et du Dipylidiunt caninum, quand ils étaient administrés à des chiens infectés par de tels ténias, dans l'intervalle de doses allant de 85 à 90 mg/kg, une fois par jour pendant trois jours consécutifs : 10 1-(4-Chlorophényl)-3-(pentanimidoyl)urée (Exemple 1) 1-(2-Chlorophényl)-3-(pentanimidoyl)urée (Exemple 5) 1-(4-Chlorophényl)-3-(hexanimidoyl)urée (Exemple 8) 1-(2-Nitrophényl)-3-(pentanimidoyl) urée (Exemple 16) 1-/3- (Trifluorométhyl) phényl_/-3-(pentanimidoyl) urée (Exemple 17 ) 15 l-/2-fèenzyloxy)phényl_/-3-(pentanimidoyl)urée (Exemple 18) 1-(4-Bromophényl)-3-(pentanimidoyl)urée {Exemple 20). Exemple 26 l-Phénvl-3-(acétimidoyl)urée. En suivant une méthode analogue à celle décrite dans l'Exemple 20 23 mais en utilisant 4,6 g de sodium dans 500 ml d'acétone sèche, 18,8 g de chlorhydrate d1acétamidine, et 23,8 g d'isocyanate de phényle dans 100 ml d'acétone sèche, on a obtenu, après recristallisation dans l'alcool isopropylique, 27,1 g du chlorhydrate de 1-phény1-3-(acétimidoyl)urée, p.f. 204-206° C. 25 Exemple 27 1-(4-Tolvl)-3-(acétimidoyl)urée En suivant une méthode analogue à celle décrite dans l'Exemple 23 mais en utilisant 4,6 g de sodium dans 500 ml d'acétone sèche, 18,8 g de chlorhydrate d'acétamidine, et 26,6 g d'isocyanate de 30 4-tolyle dans 120 ml d'acétone sèche, on a obtenu, après recristallisation dans 1"alcoolisopropylique, 27,1 g de chlorhydrate de 1-(4-tolyl)-3-(acétimidoyl)urée, p.f. 210-212° C. Exemple 28 1-(3-Chloro-4-cvanophényl)-3-(propanimidoyl)urée. 35 A. En suivant une méthode analogue à celle décrite dans 1' Exem ple 1 mais en utilisant 1,22 g de sodium dans 150 ml d'acétone sèche, 6,5 g de chlorhydrate de propionamidine' et 9,5 g d'isocyanate de 3-chloro-4-cyanophényle dans 150 ml d'acétone sèche, on a obtenu, après concentration du mélange réactionnel à sec sous pression ré-40 duite, un résidu qui a été partagé entre l'eau et l'éther. On a 69 .06462 26 2003430 concentré l'extrait éthéré à sec pour obtenir, après recristallisation dans l'alcool isopropylique, 5,1 g de 1-(3-chloro-4-cyano~ phényl)-3-(propanimidoyl)urée, p.f. 164-166° C. B. On a obtenu le chlorhydrate d'isocyanate de 3-chloro-4- 5 cyanophényle, p.f. 89-91° C,.par une méthode analogue à celle décrite ci-dessus (Exemple 6B), à partir du chlorhydrate de 4-amino-2-chlorobenzonitrile. C. Le chlorhydrate de 4-amino-2-chlorobenzonitrile a été préparé comme suit : 10 On a réchauffé jusqu'à 50° C une suspension de 25 gde chlorhy drate de 2-chloro-4-nitrobenzonitrile et de 3 g d'étain granulaire dans 147 ml d'acide chlorhydrique concentré, et quand un vigoureux dégagement d'hydrogène a commencé, on a ajouté 56 g d'étain par portiors de 3 à 6 g, en refroidissant pour maintenir la réaction 15 à 90-100° C. On a chauffé le mélange à reflux pendant 45 minutes, on a séparé l'étain non réagi par décantation, et on a concentré la solution obtente sous pression réduite jusqu'à ce qu'on ait .recueilli environ 80 ml d'eau, on a rendu la solution résiduelle fortement alcaline à l'aide de 130 ml d'une solution d'hydroxyde 20 de sodium à 35%, et on a recueilli les solides par filtration, on les a dissous dans l'éther et on les a traités par du gaz chlorhydrique éthéré pour obtenir, par filtration, du chlorhydrate de 4-amino-2-chlorobenzonitrile, p.f. 170-180° C. D. Le 4-Nitro-2-chlorobenzonitrile a été préparé comme suit : 25 On a chauffé lentement un mélange de 18,2 g de 2-chloro-4- nitrobenzamide, de 20,9 g de pentachlorure de phosphore et de 20 ml de tétrachlorure de carbone, jusqu'à ce qu'un dégagement énergique de gaz apparaisse (40° C). On a enlevé des calories jusqu'à ce que le dégagement de gaz devienne doux et on a chauffé la solution à 30 reflux pendant 20 minutes. On a concentré la solution à sec et on a chauffé le résidu obtenu jusqu'à ce que la température interne atteigne 135° C, moment où une ébullition énergique a commencé. On . a enlevé des calories jusqu'à ce que 1'ébullition devienne douce et on a chauffé le mélange réactionnel à 140-145° C (température 35 interne) pendant trente minutes. On a distillé le mélange sous pression pour éliminer 1'oxychlorure de phosphore et on a fait cristalliser le résidu obtenu dans l'alcool éthylique pour obtenir 9,6 g de 4-nitro-2-chlorobenzonitrile, p.f. 80-81° C. 69 06462 27 2003438 Exemple 29 1-(3-Chloro-4-cvanophénvl)-3-(acétimidoyl)urée En suivant une méthode analogue à celle décrite dans l'Exemple 1 mais en utilisant 2,06 g de sodium dans 250 ml d'acétone sèche, 9,2 g de chlorhydrate d' acétamidine, et 16 g d'isocyanate de 3-5 chloro-4-cyanophényle dans 250 ml d'acétone sèche, on a obtenu, après filtration du mélange réactionnel, un solide qui, par lavage à l'eau et recristallisation dans l'alcool méthylique, a donné la 1-(3-chloro-4-cyanophényl)-3-(acétimidoyl)urée, p.f. 182-183° C. Exemple 30 10 1-(3-Chloro-4-cvanophényl)-3-(pentanimidoyl)urée En suivant une méthode analogue à celle de l'Exemple 1 mais en utilisant 2,38 g de sodium dans 275 ml d'acétone sèche, 14,9 g de chlorhydrate de valéramidine, et 18,5 g d'isocyanate de 3-chloro-4-cyanophényle, on a obtenu 24,5 g de chlorhydrate de l-(3-chloro-15 4-cyanophényl)-3-(pentanimidoyl)urée, p.f. 198-201° C. On a traité une solution de 1 g du chlorhydrate dans 75 ml d'éther par 0,33 g de triéthylamine dans 10 ml d'éther. On a filtré le mélange refroidi et on a concentré le filtrat à sec sous pression réduite pour obtenir, après recristallisation dans l'acétoni-2o trile, la 1-(3-chloro-4-cyanophényl)-3-(pentanimidoyl)urée, p.f. 154-156° C. Exemple 31 1-Méthvl-l-phényl-3-(pentanimidoyl)urée A. A un mélange agité, préparé en faisant réagir 2,3 g de 25 sodium avec 400 ml 'd'alcool tertiobutylique sec, on a ajouté 13,6 g de chlorhydrate de valéramidine, 11 ml de triéthylamine et 13 g de chlorure de N-phény1-N-méthy1carbamyle dans 300 ml d'alcool tertiobutylique sec. On a continué l'agitation pendant quatre heures on a filtré le mélange et on a concentré le filtrat à sec sous pres-30 sion réduité pour obtenir, par recristallisation dans l'alcool méthylique, 4 g de 1-méthyl-l-phényl-3-(pentanimidoyl)urée, p.f. 82-84° C. On :a traité dans l'eau le chlorhydrate, préparé par traitement de l'urée avec du gaz chlorhydrique éthéré, par une quantité 35 équimolaire de 4,4'-méthylènebis-(3-hydroxy-2-naphtoate) disodique (pamoate disodique) pour obtenir, après filtration et recristallisation des solides obtenus' dans l'alcool isopropylique, le pamoate de 1-méthyl-l-phényl-3-(pentanimidoyl)urée, p.f. 201-202° C. 69 06462 28 2003438 B. Le chlorure de N-phényl-N-méthylcarbamyle a été préparé comme suit : A une solution agitée de 29,4 g de phosgène dans 350 ml de chloroforme sec à 5" C on a ajouté une solution de 32,1 g de N-5 méthylaniline et de 23,7 g de pyridine sèche dans 80 ml de chloroforme sec, goutte à goutte pendant 45 minutes, et on a laissé reposer la solution obtenue à 5° C pendant trois heures. On a concentré la solution à sec sous pression réduite et on a dissous le résidu obtenu dans l'éther. On a chauffé la solution éthérée avec du sul-10 fate de magnésium, on l'a filtrée,on a concentré le filtrat à sec sous pression réduite et on a délayé le solide obtenu dans le n-hexane et on l'a filtré pour obtenir 31,5 g de chlorure de N- phényl-N-méthyl-carbamyle, p.f. 90-91° C. Exemple 32 15 1-Méthyl-l-(4-chlorophényl)-3-(pentanimidoyl)urée A. En suivant une méthode analogue à celle décrite dans l'Exemple 31A mais en utilisant 2,3 g de sodium dans 400 ml d'alcool tertiobutylique sec, 13,6 g de chlorhydrate de valéramidine, 10 ml detriéthylamine et 20 g de chlorure de N-(4-chlorophényl)-N-méthyl-20 carbamyle dans 300 ml d'alcool tertiobutylique sec, on a obtenu, après transformation du produit brut en pamoate par la méthode décrite dans l'Exemple 31A, puis par recristallisation dans l'alcool isopropylique, 7 g de pamoate de 1-méthyl-l-(4-chlorophényl)-3-(pentanimidoyl)urée, p.f. 180-182° C. 25 B. On a préparé le chlorure de N-(4-chlorophényl)-N-méthyl- carbamyle,p.f. 59-61° C, à partir de la N-méthyï-p-chloroaniline, par une méthode analogue à celle décrite dans l'Exemple ,31B. En suivant une méthode analogue à celle décrite dans l'Exemple 31B mais en substituant à la N-méthylaniline une quantité équivalen-30 te des anilines suivantes : a. N-hexylaniline b. N-isopropylaniline on peut obtenir respectivement : a. le chlorure de N-phényl-N-hexylcarbamyle 35 b. le chlorure de N-phényl-N-isopropylcarbamyle. En suivant une méthode analogue à celle décrite dans l'Exemple 31A mais en substituant au chlorure de N-phényl-N-méthylcarbamyle une quantité équivalente des chlorures de carbamyle (a) et (b) ci-dessus on péut obtenir respectivement : 40 a. La l-hexyl-l-phényl-3-(pentanimidoyl)urée 69 06462 29 2003438 b. La l-isopropyl-l-phényl-3-(pentanimidoyl)urée. Exemple 33 1-(4-Chlorophénvl)-3-/ 4-(diméthylamino)butanimidoyl/urée A. A un mélange agité, préparé en faisant réagir 1,35 g de 5 sodium avec 50 ml d'acétone sèche, on a ajouté 4,9 g de dichlorhy-drate de 4-(diméthylamino)-butyramidine d'un seul coup et on a continué l'agitation pendant trente minutes. Au mélange obtenu, refroidi à 5° C, on a ajouté, goutte à goutte en trente minutes, une solution de 4,52 g d'isocyanate de 4-chlorophényle dans 50 ml d'acé-10 tone sèche. On a continué l'agitation à la température ambiante pendant 18 heures et on a concentré le mélange à sec sous pression réduite. On a traité une solution agitée du résidu dans 100 ml d'alcool isopropylique, refroidie à 5° C, par du gaz chlorhydrique éthéré jusqu'à ce que le mélange soit acide. On a recueilli le soli-15 de par filtration et on l'a fait cristalliserdans 1'alcool isopropylique pour obtenir 6 g de dichlorhydrate de 1-(4-chlorophényl)-3-4-(diméthylamino)butanimidoyl_/urée, p.f. 197-199° C. B. Le dichlorhydrate de 4-(diméthylamino)butyramidine a été préparé comme suit : 20 À une solution, préparée en saturant 200 ml d'alcool méthylique à 5° C par du gaz chlorhydrique, on a ajouté goutte à goutte en vingt minutes, en refroidissant continuellement, 10 g de 4-(diméthyl-amino)butyronitrile et on a continué l'agitation à 5° C pendant quarante-cinq minutes. On a séparé la couche huileuse obtenue du 25 mélange, on l'a lavée à l'éther, et on l'a dissoute dans 50 ml d'alcool éthylique absolu. On a refroidi la solution obtenue, on a ajouté de l'ammoniac jusqu'à ce que la solution soit basique, et on a laissé reposer la solution pendant douze heures à 5°C. • On a filtré le mélange et on a concentré le filtrat à 20 ml, 30 on l'a traité à l'éther jusqu'à ce qu'il devienne trouble et on l'a refiltré. On a ensuite traité le filtrat par du gaz chlorhydrique éthéré jusqu'à ce qu'il soit acide et on a recueilli le solide par filtration et recristallisation dans l'alcool isopropylique pour obtenir 4,9 g de dichlorhydrate de 4-(diméthylamino)butyramidine, 35 p.f- 184-186° C. C. On prépare des composés de formule R^I^N-(CH^)n~CE N par une méthode illustrée comme suit pour la préparation du 5-(diméthylamino) valéronitrile : On a agité, à la température ambiante pendant 18 heures, une 40 solution de 52,5 g d'iodure de sodium et de 50 g de 5-bromovaléronitrii 69 06462 30 2003433 dans175 ml d'acétone, puis on l'a chauffée à reflux pendant deux heures. On a filtré le mélange et on a concentré le filtrat à sec sous pression réduite. On a dissous le résidu dans l'éther et on a lavé la solution à l'eau, on l'a séchée et on l'a concentrée à 5 sec. On a ajouté l'huile obtenue à une solution de 53 g de diméthyl aminé dans 150 ml de benzène, en refroidissant. On a agité la solution pendant dix-huit heures à la température ambiante puis on l'a chauffée à reflux pendant deux heures. On a filtré le mélange refroidi et on a traité le filtrat par 35 ml d1acide chlorhydri-10 que concentré. On a séparé la couche aqueuse, on l1a traitée par une solution de 20 g d'hydroxyde de sodium dans 40 ml d'eau, et on l'a extraite à l'éther. On a séché l'extrait éthéré et on l'a concentré à sec pour obtenir, après distillation sous pression réduite 31,2 g de 5-(diméthylamino)valéronitrile, p.e. 78-80° C (9 mm), 15 n25B- 1,4318. En suivant les méthodes décrites dans l'Exemple 33B et dans l'Exemple 33C on a obtenu, à partir des nitriles suivants : a. 6-bromohexanenitrile b. 11-bromoundécanenitrile 20 c. 5-bromovaléronitrile les dichlorhydrates des amidines suivantes : a. 6-(diméthylamino)hexanamidine b. 11-(diméthylamino)undécanamidine c. 5-(diméthylamino)valéramidine. 25 En suivant la méthode décrite dans l'Exemple 33A mais en substituant au chlorhydrate de 4-(diméthylamino)butyramidine des quantités équivalentes des dichlorhydrates des amidines énumérées de (a) à (c) inclus ci-dessus, on obtient respectivement les dichlo rhydrates des urées suivantes : 30 a. 1-(4-chlorophényl)-3-/ 6-(diméthylamino)hexanimicfoyl_yurée b. l-(4- chlorophényl)-3-/ 11-(diméthylamino)undécanimidoyl_/urée c. 1- (4-chlorophényl)-3-/ 5-(diméthylamino)pentanimidoyl/urée. En suivant une méthode analogue à celle décrite dans l'Exemple 33C mais en substituant une quantité équivalente de 4-bromobutyroni 35 trile au 5-bromovaléronitrile et à la diméthylamine des quantités équivalentes des aminés suivantes : a. diéthylaminé b. di-n-hexylamine c. diben2ylamine 40 d. N-méthyl-n-hexylaminé 69 06462 31 2003438 e. morpholine £» thiomorpholine g. pipéridine h. pyrrolidine 5 i. pipérazine j. N-méthylpipérazine k. N-phénylpipérazine on peut obtenir respectivement les nitriles suivants s a. 4-(diéthy1amino)butyronitrile 10 b. 4-(di-n-hexylamino)butyronitrile c. 4-(dibenzylamino)butyronitrile d. 4-(N-mêthyl-n-hexylamino)butyronitrile e. 4-(1-morpholinyl)butyronitrile f. 4-(1-thiomorpholinyl)butyronitr ile 15 g. 4-(l-pipéridinyl)butyronitrile h. 4-(1-pyrrolidinyl)butyronitrile i. 4-(1-pipérazinyl)butyronitrile j. 4-(4-rriéthyl-1-pipérazinyl) butyronitrile k. 4-(4-phényl-1-pipérazinyl)butyronitrile. 20 En suivant une méthode analogue à celle décrite dans l'Exemple 33B et en substituant au 4-(diméthyl)butyronitrile des quantités équivalentes des butyronitriles énumérés de (a) à (h) inclus ci-dessus, on obtient respectivement les dichlorhydrates des amidines suivantes . 25 a. 4-(diéthylamino)butyramidine b. 4-(di-n-hexylamino)butyramidine c. 4-(dibenzylamino)butyramidine d. 4-(N-méthyl-n-hexylamino)butyramidine e. 4-(1-morpholinyl)butyramidine 30 f. 4-(1-thiomorpholinyl)butyramidine g. 4-(l-pipéridinyl)butyramidine h. 4-(1-pyrrolidinyl)butyramidine. En. suivant une méthode analogue à celle décrite dans l'Exemple 33B et en substituant au 4-(diméthyl)butyronitrile des quantités 35 équivalentes des butyronitriles énumérés de (i) à (k) inclus ci-dessus et en substituant à 1'ammoniac respectivement des quantités équivalentes de méthylamine, d'isopropylaminé et d1hexylaminé, on obtient les dichlorhydrates des amidines suivantes : i. 4-(1-pipérazinyl)-4-méthylbutyramidine 40 j. 4-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-îj-isopropylbutyramidine 69 06462 32 2003438 k. 4-(4-phényl-1-pipérazinyl)- N-hexylbutyramidine. En suivant une méthode analogue à celle décrite dans l'Exempl 33A mais en substituant au dichlorhydrate de 4-(diméthylamino) butyramidine des quantités équivalentes des dichlorhydrates des 5 amidines énumérées de (a) à (k) et en substituant à 1'isocyanate de 4-chlorophényle respectivement des quantités équivalentes des isocyanates suivants : a. isocyanate de phényle b. isocyanate de 4-méthoxyphényle 10 c. isocyanate de 4-nitrophényle d. isocyanate de 3-(trifluorométhyl)phényle e. isocyanate de 2-benzyloxyphényle f. isocyanate de 4-tolyle g. isocyanate de 4-fluorophényle 15 h. isocyanate de 4-hexyloxyphényle i. isocyanate de 5-(phénylpentyloxy)phényle j. isocyanate de 4-acétamidophényle k. isocyanate de 4-diéthylaminophényle et en suivant une méthode analogue à celle décrite dans l'Exemple 20 33A mais en substituant à 1"isocyanate de 4-chlorophényle des quantités équivalentes des isocyanates suivants : 1. isocyanate de 3-méthylsulfinylphényle m. isocyanate de 4-hexylsulfonylphényle n. isocyanate de 4-méthylsulfonylphényle 25 o. isocyanate de 3-hexylthiophényle p. isocyanate de pentachlorophênyle q. isocyanate de 4-bromo-2-méthylphényle r. isocyanate de 4-acétoxyphényle on obtient respectivement les dichlorhydrates des urées suivantes 30 a. l-phényl-3-(4-diéthylaminobutyrimidoyl)urée b. 1-(4-méthoxyphényl)-3-(4-di-n-hexylaminobutyrimidoyl)urée c. l-(4-nitrophényl)-3-(4-dibenzylaminobutyrimidoyl)urée d. 1 3-(trifluorométhyl) phényl4-(N-méthyl-n-hexylamino) . butyrimidoyl_/urée 35 e. 1- (2-benzyloxyphényl) 4-(1-morpholinyl) butyrimidoyl_yurée f. 1-(4-tolyl)-3-/4-(1-thiomorpholinyl)butyrimidoyl_/urée g. 1 - (4-fluorophényl) -3~/_ 4- ( 1 -pipéridinyl) butyr imidoyl__/urée • h. 1-(4-hexyloxyphényl)-3-/ 4-(1-pyrrolidinyl)butyrimidoyl_/urée i. 1-(5-phénylpentyloxyphényl)-3-/, 4-(1-pipérazinyl)-N-. . 40 méthylbutyr imidoyl __/urée 69 06462 33 2003438 j. 1- (4-acétamidophényl) -3~/_ 4- (4-méthyl-1-pipérazinyl) -N- isopropyl butyrimidoyl_/urée k. 1-(4-diéthylaminophênyl)-3-/_ 4-(4-phényl-l-pipérazinyl)-N-hexylbutyrimidoyl_/urée 5 1. 1-(3-méthylsulfinylphényl)-3-/, 4-(diméthylamino) butyrimidoyl_/ urée m. 1- (4-hexylsuifonylphényl) -3-/_ 4-(diméthylamino) butyrimidoyl_J urée n. 1- (4-méthy3.sulfonyl) -3-/. 4-diméthylamino)butyrimidoyl_/urée 10 o. 1-(3-hexylthiophényl)-3-/ 4-diméthylamino)butyrimidoyl_/urée p. 1- (pentachlorophényl) -3-/. 4-diméthylamino) butyrimidoyl__/urée q. 1-(4-bromo-2-méthylphényl)-3-/ 4-(diméthylamino)butyrimidoyl_/ urée r. 1- (4-acétoxyphényl) -3-/, 4-diméthylamino) butyrimidoyl_/ urée. 15 Exemple 34 1-(4-Chlorophényl)-3-(pentanimidoyl)-2-thiourée On a refroidi à 5° C un mélange agité, préparé en faisant réagir 4,6 g de sodium avec 300 ml d'acétone sèche à la température ambiante, et on a ajouté d'un seul coup 27,3 g de 20 chlorhydrate de valéramidine. Au bout de vingt minutes on a ajouté goutte à goutte, en trente minutes, une solution de 33,8 g d'isothiocyanate de 4-chlorophényle dans 200 ml d'acétone sèche tout en maintenant la température à 5-10° C. On a agité le mélange pendant dix-huit heures è la tem-25 pérature ambiante, on l'a filtré et on a concentré le filtrat à sec sous pression réduite. On a refroidi une solution du résidu dans 300 ml d'éther et on l'a traitée par du gaz chlorhydrique éthéré jusqu'à ce qu'elle soit acide, et on a filtré le solide obtenu pour obtenir, après recristallisation dans l'acétonitrile, 51,1 g de 30 chlorhydrate de 1-(4-chlorophényl)-3-(pentanimidoyl)-2-thiourée, p.f. 164-166° C. Exemple 35 1- (4-Chlorophényl) -3- (heptanimidoyl) -2-thiourée En suivant une méthode analogue à celle décrite dans l'Exemple 35 34 mais en substituant au chlorhydrate de valéramidine une quantité équivalente de chlorhydrate d'heptanamidine on a obtenu, après filtration du mélange réactionnel et concentration à sec du filtrat obtenu, un solide qu'on a recristallisé dans le mélange benzène-(n-hexane), pour obtenir 9,1 g de 1-(4-chlorophényl)-3-heptanimidoyl)-40 2-thiourée, p.f. 112-113° C. , 69 06462 34 2003438 En suivant une méthode analogue à celle décrite dans 1'Exemple 34 mais en substituant au chlorhydrate de valéramidine une quantité équivalente des chlorhydrates des amidines suivantes : a. acétamidine 5 b. isobutyramidine c. pentadécanamidine on obtient respectivement les chlorhydrates des urées suivantes ; a. 1-(4-chlorophényl)-3-(acétamidoyl)-2-thiourée b. 1-(4-chlorophényl)-3-(isobutyrimidoyl)-2-thiourée 10 c. 1-(4-chlorophényl)-3-(pentadécanimidoyl)-2-thiourée. En suivant une méthode analogue à celle décrite dans l'Exemple 34 mais en substituant à 1'isothiocyanate de 4-chlorophényle les isothiocyanates suivants : a. isothiocyanate de 4-fluorophényle 15 b. isothiocyanate de 4-méthoxyphényle c. isothiocyanate de 2,4-dinitrophényle d. isothiocyanate de 4-diméthylaminophényle e. isothiocyanate de 4-hexyloxyphényle f. isothiocyanate de 3,4-dichlorophényle 20 g. isothiocyanate de 3-acêtamidophényle h. isothiocyanate de 4-acétoxyphényle i. isothiocyanate de 2-isopropoxyphényle j. isothiocyanate de 4-trifluorométhoxyphényle k. isothiocyanate de 4-trifluorométhylphénylè 25 on obtient respectivement les chlorhydrates des urées suivantes : a. 1-(4-fluorophényl)-3-(pentanimidoyl)urée b. 1-(4-méthoxyphényl}-3-(pentanimidoyl)urée c. 1-(2,4-dinitrophényl)-3-(pentanimidoyl)urée d. 1-(4-diméthylaminophényl)-3-(pentanimidoyl)urée 30 e. 1-(4-hexyloxyphényl>-3-(pentanimidoyl)urée f. 1- (3,4-dichlorophényl}-3-(pentanimidoyl)urée g. 1-(3-acétamidophényl)-3-(pentanimidoyl)urée h. 1-(4-acétoxyphényl)-3-(pentanimidoyl)urée i. 1-(2-isopropoxyphényl)-3-(pentanimidoyl)urée 35 j- 1-(4-trifluorométhoxyphényl)-3-(pentanimidoyl)urée k. 1-(4-trifluorométhylphényl)-3-(pentanimidoyl)urée. Exemple 36 1-f4-Nitrophénvl)-3-benzimidovlurée En suivant une méthode analogue à celle décrite dans l'Exemple 40 1 mais en utilisant 2,3 g de sodium dans 150 ml dTacétone sèche, 69 06462 35 2003438 en concentrant le mélange à 0,15 ml et en ajoutant 15,6 g de chlorhydrate de benzamidine dans 150 ml de benzène et 16,4 g d'isocyanate de 4-nitrophényle dans 250 ml de benzène, on a obtenu, après recristallisation dans le benzène, 13 g de 1-(4-nitrophényl)-3-5 benzimidoylurée, p.f. 188-191° C. . Exemple 37 1-(2-Nitrophénvl)-3-benzimidoylurée A une solution de 28,9 g de chlorhydrate de benzamidine dihy-draté dans 50 ml d'eau on a ajouté, en refroidissant, 8 g d'hydro-10 xyde de sodium dans 100 ml d'eau. On a extrait la solution à l'éther et on a séché et concentré l'extrait à sec sous pression réduite. Au résidu obtenu, dissous dans 150 ml de p-dioxane, on a ajouté 16,4 g d'isocyanate de 2-nitrophényle dans 50 ml de p-dioxane en une demi -heure. Après repos pendant dix-huit heures, on a concen-15 tré la solution à sec sous pression réduite pour obtenir, après recristallisation dans le mélange benzène-(n-hexane), 14,4 g de 1-(2-nitrophényl)-3-benz imidoylurée, p.f. 14 3,6-14 6,0° C. Exemple 38 1-(4-Chlorophényl)-3-(5-nitro-2-furylcarbimidoyl)urée 20 A une suspension de 7,6 g de chlorhydrate de 5-nitrofuramidine dans 100 ml de chloroforme on a ajouté 4,05 g de triéthylamine, on a agité la suspension pendant 15 minutes, puis on a ajouté goutte à goutte une solution de 6,12 g d'isocyanate de 4-chlorophényle dans 50 ml de chloroforme. On a agité le mélange pendant dix-huit 25 heures, on l'a refroidi et filtré pour obtenir, après recristallisation dans l'alcool éthylique, 8,6 g de 1-(4-chlorophényl)-3-(5-nitro-2-furylcarbimidoyl)urée, p.f. 189° C (décomposition). Exemple 39 l-Cyclohexyl-3-(pentanimidoyl)urée 30 En suivant une méthode analogue à celle décrite dans 1'Exemple 23 mais en utilisant 8,4 g de sodium dans 1100 ml d'acétone sèche, 50 g de chlorhydrate de valéramidine, et 46,4 g d'isocyanate de cyclohexyle dans 300 ml d'acétone sèche, on a obtenu, après recristallisation dans l'alcool isopropylique, 58,4 g de chlorhydrate 35 dé l-cyclohexyl-3-(pentanimidoyl)urée, p.f. 146-148° C. Exemple 40 l-Butyl-3-(benzimidovl)urée En suivant une méthode analogue à celle décrite dans l'Exemple . 23 mais en utilisant 7,7 g de sodium dans 1100 ml d'acétone sèche, 40 52,4 g de chlorhydrate de benzamidine, et 33,1 g d'isocyanate de 69 06462 36 2003438 butyle dans 400 ml d'acétone sèche, on a obtenu, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 62,2 g de chlorhydrate de 1-butyl-3-(benzimidoyl)urée, p.f. 139-141° C. Exemple 41 5 1-(2-Thiény])- 3-(pentanimidoyl)urée En suivant une méthode analogue à celle décrite dans l'Exemple 38 mais en utilisant 21,8 g de chlorhydrate de valéramidine dans 40 ml d'acétone sèche, 1162 g de triéthylamine, et 2 g d'isocyanate de 2-thiényle dans 40 ml d'acétone sèche, on a obtenu, après extrac-10 tion du mélange réactionnel dans un mélange d'éther et d'eau et traitement de l'extrait éthéré sec par du gaz chlorhydrique éthéré, filtration et recristallisation dans l'alcool isopropylique, 2 g de chlorhydrate de 1-(2-thiényl)-3-(pentanimidoyl)urée, p.f. 174-176° C 69 06462 37 2003438 REVENDICATIONS 1. Un composé de formule I : N-R' O R'»' II 5 R - C - NHC - N 3 1 \ \ . \ • Qn où R est un radical alcoyle ou R^R^N-Y-, où Y est un radical alcoylène et R^ et R^ sont chacun un radical alcoyle inférieur ou benzyle, ou bien R^ et R2 pris ensemble avec l'azote forment un 10 noyau hêtérocyclique morpholine, thiomorpholine, pipéridine, pyr-rolidine, pipérazine, N-(alcoyl inférieur)pipérazine, ou N-phényl-pipérazine; R' est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur; R'1' est l'hydrogène ou un radical alcoyfe inférieur; Q est un radical alcoyle, alcoxy inférieur, phényl-(alcoxy inférieur), alcanoyl-15 oxy inférieur, hydroxyle, di(alcoyl inférieur)aminé, (alcanoyl inférieur)aminé, aminé, (alcoyl inférieur)sulfonyle, (alcoyl inférieur)suifinyle, (alcoyl inférieur)thio, trihalométhyle, nitro, cyano ou halogène; et n est un nombre entier de O à 5; ou bien un de ses sels d'addition acide. 20 2. La 1-(4-chlorophényl)-3-(pentanimidoyl)urée, la 1-(4-bromophé-nyl) -3- (pentanimidoyl) urée, la 1- (4-fluorophényl) -3-(pentanimidoyl) urée, la 1-(4-chlorophényl)-3-(propanimidoyl)urée, la l-(4-chloro-phényl)-3-(butanimidoyl)urée, la 1-(4-chlorophényl)-3-(hexanimidoyl) urée, la 1-(4-tolyl)-3-(pentanimidoyl)urée, la l-phényl-3-(penta-25 nimidoyl)urée, la l-phényl-3-(heptanimidoyl)urée ou la 1-(4-chlorophényl) -3-/. 4-(diméthylamino) butanimidoyl_/urée. 3. Un composé ayant la formule II : où R est un radical alcoyle ,-Q' est un radical alcoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur, di-(alcoyl inférieur)aminé, (alcanoyl inférieur) aminé, trihalométhoxy, trihalométhyle, nitro ou halogène; 35 et n est un nombre entier de 1 à 5. 4. La 1-(4-chlorophényl)-3-(pentanimidoyl)thiourée ou la 1-(4-chlorophényl)-3-(heptanimidoyl)thiourée. 5. Un composé ayant la formule III : NH S 30 / 69 0.6462 2003430 NH II R, - C - NHC - NH-R, 3 4 5 où Rj est un radical alcoyle, phényle ou 5-nitro-2-furyle, et R^ estun radical alcoyle, halophényle, nitrophényle, 2-thiényle ou cyclohexyle, maisles radicaux halophényle ou nitrophényle étant exclus quand R^ est un radical alcoyle. 10 6. I»a 1-(4-nitrophényl) -3-(benzimidoyl) urée,- la 1- (2-nitrophényl) -3-(benzimidoyl)urée, la 1-(4-chlorophényl)-3-(5-nitro-2-furylcarbimi-doyDurée, la l-cyclohexyl-3- (pentanimidoyl) urée, la l-butyl-3-(benzimidoyl) urée ou la 1- (2-thiényl) -3-£>entanimidoyl)urée. 7. Un procédé pour préparer un composé selon la Revendication 1, 15 comprenant la réaction d'un composé de formule VI : NH M R - C - NHR' avec un composé de formule 20 ^ X X -N--C--0 X / Q« ..VII n 25 °U R' ' 'O f // ^-N-C-Cl =— .. Vlla où R, R', R''1 et n ont les significations données dans la Revendi-cation 1, et Q est un radical alcoxy inférieur, phényl -(alcoxy inférieur), alcanoyloxy inférieur, di(alcoyl inférieur)aminé, (alcanoyl inférieur)aminé, (alcoyl inférieur) sulfonyle, (alcoyl inférieur)sulfinyle, (alcoyl inférieur) thio, trihalométhyle, nitro, cyano ou halogène; et, si on le désire, 35 l'hydrogénation du composé obtenu, dans lequel Qn comprend un ou plusieurs substituants nitro et/ou benzyloxy, pour réduire respectivement lesdits substituants en substituants aminé et/ou hydroxyle, et si on le désire, la transformation de la base libre obtenue en un de ses sels d'addition acide. 40 8. Un procédé pour préparer un composé selon la Revendication 3, 69 06462 39 2003438 comprenant la réaction d'un composé de formule NH ..XIV R C NH2 // Nn -N-C- S 5 >" XV avec un compose de formule ; o n où R et Q' sont comme dans la Revendication 3, et si on le désire, la transformation de la base libre obtenue en un de ses sels d'addition acide. 10 9. Un procédé pour préparer un composé selon la Revendication 5, comprenant la réaction d'un composé de formule : NH 11 R3 C NH2 . .XVI 15 avec un composé de formule ; R N^C -O . .XVII où R3 et sont comme définis dans la Revendication 5, et si on le 20 désire, la transformation de la base libre obtenue en un de ses sels d'addition acide. 10. Une composition, conçue pour éliminer 1'infestation helminthique des animaux à sang chaud, contenant comme ingrédient actif essentiel une quantité, toxique pour lesdits helminthes»d'un composé 25 selon n'importe laquelle des Revendications 1 à 6, conjointement avec un excipient pharmaceutique acceptable par l'intestin, par exemple sous forme de dose unitaire.