FR 2009275 A1 19700130 FR 6916973 A 19690523 69 16973 i 2009275 Cette invention concerne une méthode pour favoriser la croissance du poisson d'élevage, ainsi qu'un aliment pour poissons contenant une quantité promotrice de croissance d'au moins un antibiotique de type macrolide. 5 L'invention fournit plus particulièrement un aliment pour poissons contenant une quantité promotrice de croissance d'au moins un antibiotique de type macrolide choisi entre l'oléandomycine, la triacétyl oléandomycine, 1'érythromycine, la leucomycine, la carbomycine, la pikromycine, la spiramycine, la tylosine, leurs 10 dérivés du premier ordre, et leurs sels d'addition d'acides. L'invention fournit en outre une méthode pour favoriser la croissance des poissons d'élevage, qui consiste à leur administrer une quantité promotrice de croissance d'au moins un antibiotique de type macrolide choisi entre l'oléandomycine, la triacétyl 15 oléandomycine, l1érythromycine, la leucomycine, la carbomycine, la pikromycine, la spiramycine, la tylosine, leurs dérivés du premier ordre, et leurs sels d'addition d'acides. Dans les dernières années, la culture du poisson d'eau douce, comme la truite, la carpe, l'anguille ou la truite de montagne, 20 ainsi que celle du poisson d'eau de mer, comme le Hamachi, le poisson-lune, la castagnole, la crevette ^crevette ros^, etc, a pris une grande importance commerciale. Le type d'aliments pour poissons utilisé dépend de l'espèce de poissons élevés, des différentes exigences de nutrition des diverses espèces, ainsi 25 que de considérations économiques qui déterminent le type d'aliments employés dans un cas donné. Par suite, on a utilisé comme aliments pour le poisson d'élevage, diverses combinaisons de produits comme le poisson cru, la farine de poisson, la farine d'huile végétale, la farine de blé, le"lait écrémé en poudre, 30 la levure, le son, les viscères de poisson, des vitamines, et diverses sortes d'huiles et de graisses. On a maintenant découvert de façon inattendue que l'adminis- A tration aux poissons d'antibiotiques de type macrolide, de préférence par addition de ces antibiotiques aux aliments pour pois-35 sons, améliore le rendement nutritif et favorise la croissance du poisson d'élevage. Un avantage de cette invention est qu'elle iournit une méthode pour favoriser la croissance du poisson d'élevage par addition d'une quantité suffisante d'un antibiotique de type 40 macrolide aux aliments pour poissons. Un autre avantage de cette 69 16973 2 2009275 invention est qu'elle fournit des mélanges promoteurs de croissance d'aliments pour poissons,contenant un antibiotique de type macrolide et une sorte quelconque d'aliments destinés à être administrés aux poissons d'élevage. 5 Des substances promotrices de croissance convenant à l'emploi- dans cette invention comprennent l'oléandomycine, la. triacétyl oléandomycine, 1'érythromycine, la leucomycine, la carbomycine, la pikromycine, la spiramycine, et la tylosine, ainsi que les dérivés du premier ordre et les sels des antibiotiques précédents. 10 On prépare facilement les dérivés du premier ordre des an tibiotiques de type macrolide par des méthodes bien connues dans la technique, par exemple, par acylstion, par hydrogénation, ainsi que par préparation des dérivés bien connus des groupements car-bonyle présents dans la molécule de l'antibiotique de type macro-15 lide, par exemple de dérivés comme les oximes, les hydrazones, les semicarbazones, les thiosemicarbazones, les produits d'addition du bi-sulfite, etc. Ces méthodes conduisent à des produits comme la diacétylleucomycine, la propionylleucomycine, la tétra-hydroleucomycine, le propionate d'érythromycine, etc, tous utiles 20 dans la pratique de la présente invention. On prépare de même des sels d'addition d'acides des antibiotiques de type macrolide par des méthodes bien connues dans la technique en utilisant des acides organiques ou des acides minéraux choisis pour donner des sels d'addition d'acides des antibiotiques de type macrolide 25 possédant des toxicités comparables à la toxicité que possèdent habituellement les bases libres des antibiotiques. Des acides convenant à l'emploi dans la préparation des sels d'addition d'acides sont illustrés par les acides chlorhydrique, iodhy-drique, broirihydrique, sulfurique, nitrique, tartrique, glucohepto-30 nique, stéarique, lactobionique, maJéique, benzoïque, adipique, laurylsulfonique, etc. Il conviént d'utiliser ces antibiotiques de type macrolide, leurs dérivés ou leurs sels, isolément ou bien sous la forme de combinaisons d'un ou plusieurs des antibiotiques purs; sous la 35 forme d'un extrait concentré du mélange de fermentation dans lequel 3'antibiotique a été formé; sous la forme du microorganisme qui produit l'antibiotique de type macrolide particulier; ou bien sous la forme de produits bruts contenant les antibiotiques de type macrolide. 40 La dose efficace d'antibiotique de type macrolide variera 69 16973 3 2009275 avec l'espèce de poisson , avec la méthode d'administration de l'antibiotique au poisson, avec le type d'aliments employés lorsqu'on administre l'antibiotique dans la ration alimentaire, et avec la consommation d'aliments de l'espèce de poisson . Il con-5 vient d'employer une dose de l'antibiotique de type macrolide allant d'environ 1 milligramme à environ 500 milligrammes par kilogramme de poids corporel de poisson, et de préférence d'environ 2 mg à environ 100 mg par kilogramme de poids corporel de poisson, pour favoriser un gain de poids optimal. Bien qu'une 10 dose d'antibiotique de type macrolide inférieure à la limite basse soit généralement moins efficace pour favoriser le gain de poids, une dose supérieure à celle qui est nécessaire pour donner un gain de poids optimal ne produit pas d'effet contraire qur le poisson. 15 On peut facilement incorporer les antibiotiques de type macrolide utiles dans cette invention à l'aliment pour poisson en prémélangeant un ou plusieurs des antibiotiques dans un aliment commercial pendant sa préparation et son traitement habituels; ou bien en ajoutant des quantités mesurées d'un ou plusieurs des 20 antibiotiques à l'aliment, préparé immédiatement avant chaque repas. Dans les deux cas, l'incorporation se fait de préférence par simple mélange ou en trempant l'aliment dans une solution de l'antibiotique de type macrolide; ou encore en dispersant sur l'aliment une préparation liquide de l'antibiotique de type 25 macrolide. Pour minimiser la possibilité de perte des antibiotiques de type macrolide dans l'eau par suite de leur solubilité, on préfère mélanger ou recouvrir les antibiotiques avec des véhicules et des substances adhésives non toxiques pour ajouter du volume 30 ou former un revêtement relativement insoluble dans l'eau. On peut employer à cet effet des substances comme le lactose, le carbonate de calcium, les phospholipides de soja, la cellulose, la méthyl-cellulose, la carboxyméthyl cellulose, l'acide polyacry-lique, la polyvinylpyrrolidone, etc. On peut aussi préparer à 35 l'emploi de façon convenable les antibiotiques de type macrolide sous la forme de poudres, de granulés ou de boulettes. Pour que la pratique de cette invention puisse être plus clairement comprise, on fournit les exemples suivants. Le champ de l'invention ne doit pas cependant être considéré comme étant 40 limité par ces exemples. 69 16973 s 4 2009275 EXEMPLE 1 L'effet de la tylosine sur la croissance du poisson Hamachi d'élevage a été déterminé comme décrit ci-dessous (Hamachi est une désignation spécifique pour les jeunes poissons de la varié-5 té Seriola quincmeradiata) . On a divisé un total de 1000 poissons en deux groupes de 500 poissons chacun et on les a maintenus dans de l'eau de mer dans des filets d'élevage de poissons. L'un des groupe servait de groupe témoin et l'autre a reçu de la tylosine incorporée IO à sa ration alimentaire. La ration standard se composait d'un aliment sec pour poisson et de poisson surgelé broyé, comme la sardine ou le maquereau. On a mélangé la ration avant chaque repas et on l'a jetée dans l'eau de mer à l'intérieur des filets d'emprisonnement. On a calculé la quantité totale de ration né-15 cessaire par jour pour qu'elle représente environ 30 pour cent du poids corporel total des poissons d'élevage. Le groupe témoin a reçu la ration standard, tandis que le groupe traité a reçu la ration standard avec de -la tylosine mélangée ou incorporée à raison de 226 mg de tylosine base par kg de poids corporel 20 de poisson et par jour. La tylosine utilisée était sous la forme de phosphate de tylosine gélatinisé, dont 1000 mg correspondent à 226 mg de tylosine base. On a réalisé l'expérience pendant un total de 21 jours. Les résultats sont indiqués dans le Tableau I. 25 Début de l'essai Nb de poissons Poids moyen/poisson Poids total TABLEAU I Groupe traité à la tylosine Groupe témoin 500 10,7 g 5,35 kg 500 10,6 g 5,3 kg 30 Nb de poissons morts pendant 1'essai 33 28 Mb de poissons recueillis pour autopsie A la fin de l'essai 40 40 35 Nb de poissons Poids moyen/poisson Poids total Gain de poids total Poids total d'aliments utilisé 427 37.6 g 16,05 kg 10.7 kg 71,81 kg 432 35,1 g 15,15 kg 9,85 kg 71;81 kg e © © ^ « e ffl 69 16973 5 2009275 Rendement nutritif 5 (kg gagnés/kg utilisés x 100) Aliments nécessaires (kg utilisés/kg gagnés) Gain quotidien moyen/ 10 poisson TABLEAU I (SUITE) Groupe traité à la tylosine 14,9 pour cent 6,71 1,28 g EXEMPLE 2 Groupe témoin 13,7 pour cent 7,29 1,17 g Dans cet exemple, on a déterminé l'effet de la tylosine sur la croissance du poisson d'élevage en utilisant 300 poissons de même taille, le total étant composé de 150 poissons du groupe. 15 traité et de 150 poissons du groupe témoin de l'Exemple 1. On a réalisé l'étude pendant 11 jours en utilisant une dose de tylosine de 22,6 mg/kg de poids corporel de poisson et par jour. La tylosine utilisée était sous la forme de phosphate de tylosine gélati-nisé, dont 100 mg correspondent à 22,6 mg de tylosine base. Les 20 résultats sont indiqués dans le Tableau 2. TABLEAU 2 Au début de l'essai Nb de poissons 25 Poids moyen/poisson Poids total A la fin de l'essai Nb de poissons Poids moyen/poisson 30 Poids total Gain de poids total Poids total d'aliments utilisé Rendement nutritif (kg gagnés/ kg utilisés x 100) 35 Aliments nécessaires (kg utilisés/kg gagnés) Groupe traité la tylosine 150 55,3 g 8,3 kg 150 92,3 g 13,85 kg 5,55 kg 33,0 kg 16,8 pour cent Groupe témoin 150 54,7 g 8,2 kg 150 85,0 g 13,75 kg 4,55 kg 32,6 kg 5,95 Gain quotidien moyen/poisson 3,36 g EXEMPLE 3 14,0 pour cent 7,15 2,75 g On a étudié Ifeffet d'antibiotiques de type macrolide sur la 40 promotion de la croissance de la carpe (Cyprinus carpio). 69 16973 6 2009275 On a maintenu les carpes, ayant un poids moyen de 10 g, dans des cuves à eau courante, la température de l'eau étant maintenue à 24°C environ. Chacune des 9 cuves contenait 2 5 carpes à qui on a donné une ration standardisée composée des ingrédients suivante : 5 farine de poisson blanc (70 pour cent), farine de blé (16 pour cent), gluten actif (3 pour cent), farine de maïs (5 pour cent), ainsi qu'un prémélange commercial contenant de multiples vitamines et de la nitrofurazone. Les poissons de chaque cuve ont reçu un mélange alimentaire comprenant la ration décrite ci-dessus et 10 le produit d'essai spécifique à administrer aux poissons dans cette cuve, comme indiqué dans la liste suivante : Cuve Substance d'essai Dose (pour 100 g de ration) 1 Néant (témoin négatif) 0,23 g (202 mg) „ Tylocine 2 Pre-melange/AF-40 1,14 g (100 mg) Tylocine 15 3 Pré-mélangeAAF-40 4 Néant (témoin négatif) Tylocine 5 Pré-mélange/AF-40 0,12 g (10,6 mg) 6 Pré-mélange^AF~40 0,29 g (2 5,5 mg) 7 Tylosine puissance 100 g 20 8 Acétyl-spiramycine puissance 100 g 9 Erythromycine puissance 100 g Note : Les valeurs entre parenthèses représentent la puissance On a réalisé l'administration en humidifiant ou en mouillant 3 à 4 g de l'aliment sec juste avant chaque repas puis en donnant à 2 5 la carpe la ration ainsi préparée. L'administration avait lieu deux fois par jour pendant une durée de 25 jours. Les résultats sont indiqués dans le Tableau 3. « * o / ... BAD ORIGINAL 69 16973 7 2009275 TABLEAU 3 Cuve 1 2 3 4 5 6 7 8 Au début Pds total 5 des poissons en g 268 270 264 268 263 263 268 257 253 Poids moyen/ poisson 10,75 10,80 10,56 10,75 10,52 10,52 10,75 10,38 10,12 10 En cours Pds total des poissons" en g 292 308 308 296 306 298 306 302 293 Pds moyen/ 15 poisson 11,68 12,32 12,32 11,84 12,24 11,81 12,24 12,08 11,72 Gain de pds en g 24 38 44 26 43 35 38 45 40 A la fin Pds total 20 des poissons en g 332 361 364 334 350 358 357 358 352 Pds moyen/ poisson en g 13,28 14,45 14,56 13,36 14,00 14,32 14,28 14,32 14,08 25 Gain total de pds en g 64 91 100 66 87 95 89 101 99 Consommation tota-30 le d'aliments** 151 151 151 151 151 151 151 151 151 Rendement alimentaire (pour- 35 centage) 42 60 66 44 53 63 59 67 66 Note : Sous forme d'aliments secs EXEMPLE 4 On a déterminé l'effet des antibiotiques de type macrolide comme promoteurs de croissance en utilisant des carpes (Cyprinus 40 Carpio) pesant à peu près 20 g chacune. On a divisé quatre-vingt 69 16973 8 2009275 10 15 quatre carpes en sept groupes de 12 carpes chacun, chaque groupe étant maintenu dans une cuve distincte avec des installations de même type que dans l'Exemple 3. On a utilisé dans l'Exemple 4 la même ration de base décrite à l'Exemple 3 en ajoutant à la 5 ration de base les produits d'essai spécifique : Groupe Substance d'Essai 1 et 2 3 suivants pour chaque groupe Dose pour 100 g de ration 107 mg (puissance) 150 mg (puissance 13,2 mg) 600 mg (puissance 52,8 mg) 50 mg (puissance) 100 mg (puissance) Néant (témoin négatif) Auréomycine 4 Pré-mélange Tylocine AF-40 5 Pré-mélange Tylocine AF-40 6 Oléandomycine 7 Leucomycine On a réalisé l'administration en humidifiant ou en mouillant à peu près 2 g des aliments secs juste avant chaque administration. On a donné au poisson cette préparation deux fois par jour. Pendant une durée de 11 jours (période de non-traitement), 20 on a administré aux poissons la ration de base à laquelle on n'avait pas ajouté d'antibiotiques. A la fin de la période de non-traitement, on a incorporé les antibiotiques aux aliments et on a alimenté les poissons pendant encore 11 jours. Les résultats sont indiqués dans le Tableau 4. \ \ 69 16973 2009275 TABLEAU 4 Groupe Période de non-traitement Pds total des poissons 5 au début en g à la fin en g Gain de poids en g Période de traitement Pds total des poissons 10 au début en g à la fin en g Gain de poids Consommation totale d'aliments 15 Pourcentage en gain de poids 234 253 19 253 273 20 36 100 242 260 18 260 281 21 36 105 239 259 20 259 278 19 36 95 244 262 18 262 283 21 36 105 242 260 18 260 289 29 36 145 236 256 20 2 56 279 23 36 115 240 259 19 259 286 27 36 135 \ \ 69 16973 10 2009275 REVENDICATIONS 1. Un aliment pour poissons contenant une quantité promotrice de croissance d'au moins un antibiotique de type macrolide choisi erire l'oléandomycine, la triacétyl oléandomycine, 1'érythromycine, la leucomycine, la carbomycine, la pikromycine, la spiramycine, 5 la tylosine, leurs dérivés du premier ordre, et leurs sels d'addition d'acides. 2. U^e méthode pour favoriser la croissance des poissons d'élevage, qui consiste à leur administrer une quantité promotrice de croissance d'au moins un antibiotique de type macrolide choisi 10 entre l'oléandomycine, la triacétyl oléandomycine, 1'érythromycine, la leucomycine, la carbomycine, la pikromycine, la spiramycine, la tylosine, leurs dérivés du premier ordre, et leurs sels d'addition d'acides. 3. La méthode de la revendication 2, dans laquelle l'antibio-15 tique de type macrolide est la tylosine. 4. La méthode de la revendication 2, dans laquelle l'antibiotique de type macrolide est l'oléandomycine. 5. La méthode de la revendication 2, dans laquelle l'antibiotique de type macrolide est la leucomycine.