FR 2011073 A1 19700227 FR 6919965 A 19690616 69 19965 -1- 2011073 La présente invention permet de combattre et de réduire l'hyperchlolestérolémie ..chez les mammifères qui en sont atteints, par exemple les êtres humains; des animaux comme les chiens; et des oiseaux comme les poulets, en leur 5 administrant par voie orale une quantité efficace d'un polymère non toxique préparé à partir de (1) une poly éthy1èneirnine et une substance bifonctionnelle comme l'épichlorobydrine ou le 1,2:3,4-diépoxybutane et de (2) une polyéthylèneimine et un époxyde tel que l'époxyéthane (oxyde d'éthylène) ou le 2,J-époxy-1-propanol 10 (glycidol). On peut administrer par voie orale une quantité suffisante d'un agent d'abaissement du taux de cholestérol à des mammifères et des oiseaux en étant atteints pour obtenir des effets bénéfi-15 ques dans la réduction du taux de cholestérol chez les mammifères, par exemple les êtres humains ; des animaux comme les chiens; et des oiseaux, comme des poulets. L'agent d'abaissement du taux de cholestérol peut être administré tel quel, ou d'une façon appropriée après mixtionnage sous formes dosées avec un véhicule 20. non toxique, compatible, comestible à absorber par voie orale. Les polyéthylèneimines utilisées pour obtenir les polymères ont pour formule NHg-CCHgCH^H^-H 0ù n est un nombre compris entre 4 et 1000 environ. Elles présentent le faible poids d'équivalent de 43 environ. Parmi ces polyéthylèneimines, on préfère la tétra-25 éthylènepentamine et une polyéthylèneimine ayant une viscosité d'environ 15.000 cps (à l'état anhydre). Les polyéthylèneimines sont décrites dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N° 2.644.760 ; N° 3.152.188 ; N° 3.308.020 et N° 3.332.841. On peut se procurer les polyéthylèneimines à la Dow Chemical Company et 30 à la Industrial Chemical and Dye Company. Afin d'obtenir les copolymères convenant à l'invention, ces polyéthylèneimines sont rétifiées avec des composés bifonctionnels ayant des groupes époxy et/ou des atomes-d'halogène; par exemple l'épichlorohydrine, la glycérol-1,3-3J dichlorohydrine, le 1,2:3»4-diépoxybutane, l'éther de bis-époxy-propyle, l'éther bis-époxypropylique d'éthylène-glycol et l'éther bis-époxypropylique de 1,4-butanediol suivant des procédés connus; par exemple ceux décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 5.002.823 ; dans "J. Am. Chem. Soc.,r, 78:751-755 69 19965 -2- 2011073 (1956) de Feterson et Sober, et dans "Chemistry and Industry", du 21 Novembre (1959), pages 1490-1491 de McKernan et Ricketts. A titre illustratif, avec 11épichlorohydrine comme agent de réfci-fication, le copolymère contient des rétifications représentées 5 par -GH2OHOHCH2- ; avec le 1,2:3,4-diépoxybutane, le copolymère contient des rétifications représentées par -CHgCHOHCHOHGHg- î avec l'éther de bis-époxypropyle, le copolymère contient des réti— ' fications représentées par -C^CHOHC^OC^CHOHCEk,-• D'une façon analogue, avec l'éther bis-époxypropylique d'éthylène glycol, 10 le copolymère contient des rétifications représentées par -CHg"-CHOHCI^OCI^C^OCI^CHOHCI^-, et dans le cas de l'étlier bis-époxypropylique de.1,4-butanediol, les rétifications sont représentées par -CHgCHOHCHgO^Hg^OC^-CHOHCHg-• Par suite, ces produits copo-lymères rétifiés contiennent un reste d'un radical aliphatique 15" ayant de trois à dix atomes de carbone inclusivement. La teneur en fragment de rétification exprimée en pour cent en poids du polymère est d'au moins 10 %\ de préférence d'au moins 14 %\ et atteint dans certains cas 47 % ou plus. En outre , la présente invention utilise des 20. polymères à greffe des polyéthylèneimines et un époxyde de formule : - S°\ CH2—CH—R dans laquelle R est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe 25 hydroxyméthyle, alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement; par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, buty-le, isobutyle, pentyle et hexyle; et phényle. Des exemples de ces époxydes sont: 1'époxyéthane (oxyde d'éthylène), le 2,3-époxy-1-propanol (glycidol), le 1,2-époxypropane, le 1,2-époxybutane,' le 30 1,2-époxypentanô, le 1,2-époxyhexane-et l'oxyde de styrène (oxyde de phényléthylène). A titre illustratif, les groupes azote substitués des polymères à greffe de polyéthylèneimine par l'oxyde d'éthylène peuvent être représentés par la formule ; (NCH2CH2) 55 0Ho • l 2 CH^OH et par le glycidol, par la formule 69 19965 -3- 2011073 Otch2CH2 )— CH, I 2 GHOE I 5 ch2oh Le polymère préparé d'une façon appropriée nécessaire ou voulue avec un véhicule comestible à absorber par voie orale sous une forme dosée est administré en diverses quantités suivant le poids des mammifères et des oiseaux soumis au traitement. Dans le 10 cas de sujets humains atteints d'hyperchlolestérolémie, la dose journalière se situe entre 2 et 100 g environ, de préférence entre 10 et 15 g environ. La fréquence préférée de l'administration par voie orale est de quatre fois par jour. Chaque quantité dosée est comprise entre 0,5 et 25 S environ, de préférence entre 2,5 15 et 3»75 S environ. D'une façon appropriée, l'ingrédient actif peut être réduit jusqu'à une dimension particulaire ne dépassant pas 50 microns environ. Les formes base libre et sel d!addition d'acide des polymères sont utilisables, par exemple le chlorhydrate, le sulfate, le phosphate, le citrate, etc. L'administration par 20 voie orale des polymères fournit un procédé de liaison des acides de la bile et de lutte contre l'hypercholestérolémie ne présentant pas le goût et/ou l'odeur indésirable et inacceptable qui accompagnent habituellement les procédés utilisant, par exemple, des véhicules trop huileux ou des échangeurs d1ions ammonium 'quaternaire 25 à base de polystyrènes avec des fragments de divinylbenzène» L'expression "véhicule comestible à absorber par voie orale" désigne les diluants, excipients, véhicules aqueux, véhicules huileux, liants, agents de désagrégation, et lubrifiants utilisés par les spécialistes de la technique de préparation des formes et pro-50 duits dosés à administrer par voie orale, comme des capsules, des gels, des magmas, des poudres, des solutions,, des émulsions, des suspensions, des granuless et des comprimés„ L'expression concerne également les rations pour mammifères et oiseaux contenant les ingrédients alimentaires habituelss c'est-à-dire les hydrates de 35 carbone, les matières grasses, les matières minérales, les protéines et .les vitamines; par exemple, la régime des jeunes coqs, de Tenant et ses oollaboratetirs, "Proc0 Soc. Bxp. Biol» Med.", 96:679 (1957) et des rations analogues pour chiens. On peut j ajouter d'une façon appropriée d'autres ingrédients BAD ORIGINAL 69 19965 -4- 2011073 actifs, "bien que cela ne soit pas indispensable dans les forr.?,y de réalisation conformes au principe de l'invention, par ex3FiOl^ des acides gras non saturés comme l'acide linoléique, l'acide ax-acliidonique et l'acide linolénique; des huiles vétégales 5 tibies comme l'huile de maïs et l'huile de carthame; des agei-.us cholérëtiques comme le toeamphyle et la florantyrone ; des âge: v-i de ramollissement des matières fecales comme le poloxalkol et dioov3rl-3ulfosuccxnate de sodiuif:; à! autres agents hypocholestt^-> lémiquas comme l'isomère I) de 3,3" ,5-triiodothyronine, 1 • acids 10 triiodothyropropionique; des composés analogues à la thyroxine comme la L-thyroxine de sodium et la D-thyroxine de sodium; lzac\-= de nicotinique, le clofibrate, le chlorhydrate de nafoxidine, l'acide 5-inéthylpyrasole-3-oarboxylique, et l'acide 3Haéthy.'i»>--. isoxazolecarboxylique. 15 Préparation 1 A une solution froide de 38 g (0,20 mole) de tétraéthylènv . pentamine et de 4-00 ml d'eau sous une atmosphère d'azote on en agitant 39 ml (46,2 g, Q,50 mole) d'épichlorohydrine. On „• le mélange à la température ambiance pendant 16 heures, puis ls 20 chauffe sur un bain-marie bouillant pendant 2 heures et demi ,, On refroidit le mélange (pH de 6 environ), et Gn ajuste le pH 5a la solution à 4,0 avec de l'acide chlorhydrique concentré. Oi.l dialyse ensuite la solution résultante pendant 17 heu'vJ Biuu une enveloppe de cellulose vUnion Carbide Corp.). L'isolas :n 3|5 eu produit par. séchage par eoiigéiation donne 32 g de chlorh^ûv*: -.oopolyaèr-e. Le eopoly-Bère aèelié. présente une faible solubilité donc l°saus sais gonfle au contact da l'eau. La teneur en fraga^ii^. de rétifieation est d? "4 Analyse î Trouvé : C = 44,59 H - 3*02 ; Cl = 20,73 ; £ « 14^3;.. 50 -Préparation 2 • Av.' cours d'une autre préparations on traite 114 g de tétrs.-éthylènepentamine dans 1000 ai. d,e?.u par 117 ml d'épicîilorohy±-.viac à la température ambiante pende;at' '» heure et à 95°C pendant 3 .-■as et demie. On ajuste le pH du mélange refroidi'à 4—4,5 avec •-?'f- ml d3 acide chlorhydrique concentré et après concentration de i# solution dialysée, on obtient 2$ù. g de solution, copolymère ^ nant 49,4 % de copolymère en poids. ■Préparalïioa 3 Ca ohauffs soigneusement un mélange de 38 g de tétraéthyl.;.-:.- » BAD OBlGïWAL 69 19965 -5- 2011073 pentamine, de 400 ml d'eau et de 19 ml d1épichlorohydrine jusqu'à ce que la réaction exothermique se calme. On ajoute goutte à goutte 19 ml supplémentaires d'épichlorohydrine et on chauffe le mélange résultant et l'agite à 60°C pendant 2 heures. On refroidit 5 le mélange et le rend basique jusqu'à pH 8,5 en utilisant une solution aqueuse concentrée d'hydroxyde de sodium, puis on chauffe de nouveau pendant 1 heure. On refroidit le mélange, le rend basique jusqu'à pH 11 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium, puis on le dialyse dans des enveloppes de cellulose pendant 10 un jour et demi. On acidifie la solution résultante jusqu'à pH 6 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On concentre le mélange sur un évaporateur rotatif et on sèche le résidu résultant sous vide à 70°C. On réduit en poudre le produit dans tan mélangeur de Waring, pour obtenir 51 g. Cette matière gonfle en présence d'eau, 15 mais ne se dissout pas. Préparation 4 On polymérise un mélange de tétraéthylènepentaminé et drépi-chlorohydrine dans -une solution aqueuse comme dans la Préparation 3. On ajuste le pH du mélange à 12 avec une solution aqueuse d'hy-20 droxyde de potassium et on dialyse la solution résultante comme décrit ci-dessus. Pour obtenir un sel d'addition d'acide, on ajuste le pH d'une partie aliquote de la solution aqueuse de base libre de copolymère à pH 7 environ avec de l'acide suifurique. On peut également utiliser d'autres acides tels que l'acide phospho-25 rique et l'acide citrique. On isole les produits de la façon habituelle. Les formes base libre et sel d'addition d'acide sont utiles comme formes de réalisation de l'invention pour obtenir des effets hypocholestérolémiques. Préparation 5 30 A un mélange de 246 g d'une solution aqueuse de polyéthylène- imine, d'une viscosité d'environ 15.000 cps (à l'état anhydre), Industrial Chemical and Dye Co., Inc., contenant 82 g de polymère, et 750 ml d'eau, on ajoute 19,5 ml d'épichlorohydrine en agitant. On chauffe le mélange.gélatineux à 70°C pendant 2 heures avant de 35 le disperser avec un mélangeur de TFaring. On chauffe de nouveau le mélange à 70°C pendant 2 heures, puis le laisse reposer pendant 16 heures à la température ambiante. On neutralise partiellement le mélange -avec 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et le dilue jusqu'à un poids de 1490 g avec de l'eau. La préparation aqueuse 69 19965 -6- t 2011073 résultante contient environ 10 % en poids de copolymère. La teneur en fragment de rétification est de 14 % environ. Préparation 6 A une solution de 189 g (1 mole) de tétraéthylènepentaminé 5 dans 1500 ml d'eau on ajoute 2 moles de 1,2:3,4-diépoxybutane par portions de façon à contrôler la réaction exothermique. On chauffe ensuite la solution à 80-100°C pendant 2-5 heures. On refroidit le mélange et le dialyse pour enlever la matière indésirable à bas poids moléculaire. On ajuste le pH de la solution aqueuse à 7 10 environ avec de l'acide chlorhydrique pour préparer le chlorhydrate copolymère. Préparation 7 D'une façon analogue à celle utilisée dans la Préparation 6, on remplace la tétraéthylènepentamine par un poids équivalent de 15 pentaéthylènehexamine, et on copolymérise cette dernière avec 2,5" moles de 1,2:3:4-diépoxybutane pour obtenir le copolymère corres-■ pondant. Préparation ST On agite à la température ambiante pendant line heure et à 20 90°C pendant une heure supplémentaire une solution de 76 g de tétraéthylènepentamine, de 800 ml d'eau et de 39 ml d*épichlorohydrine, puis ori la refroidit jusqu'à 30-40°G. On ajoute 15 g d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'eau, puis 39 ml d1épichlorohydrine. On agite de nouveau le mélange à la température ambiante 25 pendant une heure, et à 90°C pendant une heure, puis on ajoute 15 g d'hydroxyde de sodium-dans 30 ml d'eau. On chauffe le mélange, sur le bain-marie bouillant pendant 2 heures pour obtenir une gelée épaisse. On ajuste le pH du mélange à 6 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on précipite le chlorhydrate copolymère en 30 utilisant de l'éthanol. On triture le. produit caoutchouteux avec de l'éthanol (à deux reprises), le sèche sous vide à 80°C., et on. broie le solide résultant jusqu'à l'obtention d'une poudre fine en utilisant un mélangeur de Waring ; on obtient un rendement de 110. g. 35 Préparation 9 A une solution tiède de 5,78 kg (20 moles) de tétraéthylènepentamine dans 40 litres d'eau, on ajoute 4,6 kg (50 moles) d'épichlorohydrine. .Après que la réaction exothermique s'est calmée (environ une heure), on ajoute 4 kg (50 moles) d'une solution 69 19965 -7- 2011073 aqueuse à 50 °M d'hydroxyde de sodium. On transfère le gel résultant neutralisé sur des plateaux plats et le sèche à l'air à 80°C. On met en suspension le solide sec dans l'eau, on filtre la sus- . pension, et on lave le gâteau de filtre, avec de l'eau. Oh sèche 5 le gâteau à l'air à 80oC jusqu'à 18obtention de 6,8 kg de copolymère que l'on broie ensuite pour obtenir un solide granulaire uniforme convenant pour être formulé» Généralement, le mode de préparation des polymères de poly~ éthylèneimine et des époxydes de formule ci-dessous : 1° A CH2—CH—E dans laquelle H est comme défini plus haut, consiste à commencer avec une solution aqueuse de polyéthylèneimine. A 100 à 300 ml de cette solution aqueuse contenant environ 42 g de la polyéthylène-15 imine, on ajoute, en agitant, 0,1 à 1 mole de 1 'époxyde par portions de façon à contrBler la réaction exothermique. Après que la réaction exothermique initiale s5 est oalaée, on chauffe le Etélange à 50-100°C pendant une demi-heure à 5 heures» On refroidit le mélange -et' le dialyse si on le désire pour enlever la matière en 20 excès à bas poids moléculaire. On acidifie ensuite la solution polymère avec un acide approprié jusqu'à ce que le pH de la solution atteigne une valeur appropriée, puis on concentre la solution si on le désire (ou la dilue)s Des acides appropriés comprennent les acides chlorhydrique, bromliydrique, sulfurique, ac.étique, nicoti-25 nique, phosphoriques etc. Des valeurs appropriées de pH sont comprises entre 2 et 9. On peut conduire le stade de concentration jusqu'au point d'obtenir le produit sous la forme d2une solution aqueuse ou d'un solide que lson peut broyer ou réduire en poudre et formuler. Dans le cas des époxydes insolubles, il est avanta-30 geux de conduire la polymérisation dans une solution éthanolieras ou éthanolique-aqueuse, puis d'éliminer l'éthanol dans.le stade de concentration. Préparation 10 À un mélange de 125 E de solution aqueuse de polyéthy1èna-35 laine s,contenant 41 g de polymère; et de 250 ml d'eau, on ajoute 37 g dfe glyoidolc On. a^ite - le ssélangs (exothermique) à la température jç, pendant 13 hauras, puis le chauffe à 85-90°0 pendant 2 heures 0 On dialyse le mélange rsfr-cidi dans des enveloppes de cellulose pendant 3 jour-s ; ce qui donne la base libre de polymère t » bad original 69 19965 8- 2011073 (pH de la solution, 11,5)» On acidifie le mélange jusqu'à pH 5 avec 70 ml environ d"acide chlorhydrique concentré, et ou le concentre sous vide pour obtenir 254- g d'une solution aqueuse conte-s.ant 56 % de chlorhydrate polymère. On obtient le polymère sous f-T i&x-sie 48-on solide soluble dans l'eau en éliminant l°eau restante. A 200 ml d'une solution aqueuse de polyéthylèneimine (contenait 41 g de polymère) dans une bombe en acier chemisé de verre à environ 0®C9 on ajoute 30 ml d8oxyde d'éthylène froid. On ferme 10 la bombe dsune façon étanche et on secoue le mélange à la température ambiante pendant plusieurs heures, puis à 100°0 pendant 4—5 -heures. On refroidit le mélange, puis le dialyse dans des enveloppes de cellulose pendant 24 heures pour obtenir la base libre de polymère (pHtde la solution, 12)„ On acidifie le mélange jusqu'à 15 pH 5 avec de 1sacide chlorhydrique concentré, puis on le concentre sous vide pour obtenir 233 g d'une solution aqueuse contenant 4-3 %' de chlorhydrate polymère. Les matières et les procédés permettant d'évaluer le nouveau procédé de la présente invention sont décrits par Parkinson dans 20 Cl«î. of Lipid Eeseareh", 8s24—29 (1967). Dans cet ouvrage, par exemple, on peut déterminer la capacité de liaison des acides de la bile en ajoutant une quantité dosée d'un polymère à une solution à 1 ^ d'acide de la bile dans une solution saline à 0,9 % à pH 6,2. On secoue bien le mélange, le centrifuge, et on sépare 25 le liquide surnageant pour déterminer la teneur en acide cholique. Des diminutions de la teneur en acide cholique montrent un pouvoir efficace d© liaison des acides de la bile. D'une façon analogue, de jeunes coqs atteints d'hyperoholestérolémie à la suite d'un régime auquel on a ajouté 2 % de cholestérol, sont utilisés pour dé-30 . terminer les effets d'abaissement de stérol du sérum lorsque le :?êgiae alimentaire est accompagné de quantités connues des polymères • actifs.. Les Exemples suivants sont donnés à titre illustratif, mais non limitatif, de 15invention. 35 EXEMPLE 1 11 Effet du chlorhydrate de copolymère de tétraéthylène- •jentamine et d'épichlorohydrine siïr de jeunes coqs alimentés en clio les té roi. bad original 69 19965 -9- 2011073 5 Gain de poids (g/oi- Régime seau) Absorption de nourriture (g/oiseau) Gain de poids Absorption de nourriture Srérols du sérum (nig/1Û0 ml) Bégime de base 86 176 0,49 * 146 + 2% de Cholestérol 87 195 0,45 307 + 0,5% de Copolymère (143A) 85 183 0,46 197 10 + 0,5% de Copolymère (142A) — 242** + 0,5% de Copolymère (142B) 91 205 0,44 283 15 _2_ 1%. de Copolymère (143A) 91 • 186 0,49 140 + 1% de Copolymère (142A) 85 179 0,47 166 + 1% de Copolymère .( 142B ) 83 187 0,44 219 20 + 3% de Copolymère (143A) 84 171 0,49 113 + 3% de Copolymère (142A) 73 151 0,48 130 25 + 3% de Copolymère (142B) 80 .190 0,42 126 * 6 oiseaux/groupe dans tous les groupes excepté ** 5 oiseaux/groupe. Copolymère (143A) (Préparation 8) utilisé sous forme de poudre de chlorhydrate. Copolymère (142JÊ) (Préparation 1) utilisé sous forme de 50 % 30 de chlorhydrate dans l'eau. Copolymère (142B) (Préparation 1) utilisé sous forme de poudre de chlorhydrate» EXEMPLE 2 Capsule 35 On prépare 1000 capsules de gélatine dure en deux parties pour une administration par voie orale, contenant chacune 500 mg de copolymère de tétraéthylènepentamine et d*épichlorohydrine (Préparation 1), à partir des ingrédients suivants : Copolymère de tétraéthylènepentamine et 40 d'épichlorohydrine 500 g Talc, qualité du Codex 50 g Stéarate de magnésium, qualiré du Codex 2g 69 19965 -10- 2011073 On mélange intimement les ingrédients en poudre fine, puis on les charge dans des capsules de gélatine dure de dimension appropriée. On prend deux capsules quatre fois par jour aux quatre repas 5 pour abaisser le cholestérol du sang chez des malades atteints d'hypercholestérolémie. EXEMPLE 5 Sachets de poudre On prépare 10.000 sachets de poudre, contenant chacun 3,75 g 10 d'un copolymère de tétraéthylènepentamine et d1épichlorohydrine (Préparation 9) à partir de s Copolymère de'tétraéthylènepentamine et d1épichlorohydrine 37.500 g On administre le contenu d,un ou deux sachets versé et agité 15 dans l'eau, des jus de fruits ou de légumes, du lait écrémé, ou mélangé avec des céréales, de la compote de pommes ou autre aliment, trois fois par jour au moment des repas pour réduire des prurits importants associés à la stase de la bile comme dans le cas de la cirrhose biliaire avec une obstruction ciliaire incom-20 plète. EXEMPLE 4 Suspension dans l'huile On prépare 1000 ml d'une suspension pour voie orale contenant 750 mg de copolymère de tétraéthylène pentamine et de diépoxybuta-25 ne (poudre sèche) pour chaque quantité de 5 ml, à partir des ingrédients suivants : Copolymère de tétraéthylènepentamine et de diépoxybutane 150 g Base d'huile, complément jusqu'à 1.000 ml 30 La base d'huile consiste en parties égales d'huile de soja ' et d'huile de graines de lin purifiée., gélifiée avec 1 % de mono- stéarate d'aluminium. Chaque quantité de 5 ml de base fournit 1,1 ml d'acide linolénique. Une ou deux cuillerées à thé (5 ou 10 ml)., administrées trois fois par jour au moment des repas sont utiles 35 dans le traitement de l'athérosclérose. EXEMPLE 5 Suspension aqueuse On prépare une»suspension aqueuse pour voie orale, de façon que chaque.cuillerée à soupe (10 ml) contienne 1.000 mg de copoly-40. mère de polyéthylèneimine et d'épichlorohydrine (Préparation 5), 69 19965 -n- 2011073 à partir des matières suivantes ; Copolymère de polyéthylèneimine et cl'épichlorohydrine 1o000 g Pectine 5 ÏT»G. 100 g 5 Eau dé s ionisée 3 complément jusqu'à 10» 000. ml On administre une cuillerée à soupe (10 ml) trois fois par jour, au moment des repas, pour abaisser le cholestérol du sang chez des sujets atteints d'hypercholestéroïémie. - EXEMPLE 6 10 Sachets de poudre On prépare 5»000 sachets, contenant chacun 25 g de "polymère à. greffe de polyéthylèneimine et de glycidol, à partir de 125*000 g du polymère (Préparation 10)= On administre le contenu d'un- sachet versé et agité dans 15 l'eau, un jus de fruit ou de légume non calorique, du lait écrémé, etc..., quatre fois par jour afin de réduire les taux de stérol du sérum chez des malades atteints d'hypercholestérolémie. BAD ORIGINAL 69 19965 -12- 2011073 notamment 1. Forme dosée à administrer par voie orale, destinéeyà combattre l'hypercholestérolémie, caractérisée en ce qu'elle comprend un véhicule comestible pour voie orale et de 2 à 100 g envi— 5 ron, de préférence de 10 à 50 g environ, d'un produit réactionnel polymère digestible non toxique de (1) une polyéthylèneimine de formule m^-CCHgCHpNH^-H où n est un nombre compris entre 4 et 1000 et de.(2) un composé choisi dans le groupe comprenant 1'épichlorohydrine, la glycérol-1,3-dichlorohydrine, le 1,2:3:4-diépo- 10 xybutane, l'éther de bis-époxvpropyle, l'éther bis-époxypropylique d'éthylène glycol, l'éther bis-époxypropylique de î,4-butane-diol, et un époxyde de formule : y\ CH0—-GR- R CL 15 dans laquelle R est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyméthyle5 alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, et phényle. 2» Forme dosée selon la Revendication 1, caractérisée en ce que la polyéthylèneimine est la tétraéthylènepentamine. 20 3. Forme dosée selon la Revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'élément est 1'épichlorohydrine ou la glycérol-1,3-dichlorohydrine; BAD ORIGINAL \—