FR 2000414 A1 19690905 FR 6900891 A 19690120 1 2000414 69 00891 , la présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, en l'espèce des anilides d'acides 2.6—dihydroxy-benzoïques substitués, qui peuvent constituer les substances actives de médicaments destinés plus particulièrement à 5 la médecine vétérinaire. On connaissait déjà des anilides résorcyliques (ou anilides de l'acide 2.6-dihydroxy-benzoïque) ; en revanche on ne connaissait pas l'acide 3-nitro- Y-résorcylique ni aucun de ses dérivés simples. 10 La- présente invention a pour objet des anilides d'aci des 3-nitro-Y -résorcyliques ayant une activité anthelminMque et répondant à la formule générale I R OH X OH Z 20 dans laquelle R désigne l'hydrogène, le chlore, le brome ou l'iode, X désigne un atome d'halogène, un groupe nitro ou trifluorométhyle, 25 Y désigne un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, trif luorométhyle ou méthoxy ou un atome d'halogène et Z désigne l'hydrogène ou, si Y désigne le groupe méthoxy ou un halogène, Z peut avoir la même signification que Y. L'invention a également pour objet un procédé de 30 préparation des anilides d'acides 3-nitro- Y -résorcyliques de la formule générale I donnée ci-dessus, selon lequel a) on fait réagir un ester d'acide 3-nitro-Y-résorcyli-que répondant à la formule générale II 35 ^ -CO-OR» (II) OH dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus et R' 40 désigne un reste phényle qui peut porter des substituants, , 2000414 69 00891 avec une aniline de la formule générale III H~U—(III) 2 z dans laquelle X, Y et Z ont les significations données ci-dessus» ou b) on nitre un anilide d1 acide Y—résorcylique répondant /|q à la formule générale IV 15 20 o_im—(iv) z dans laquelle S, X-, Y et Z ont les mêmes significations que celles données ci-dessus, ou c) on traite avec des agents dissociant les éthers et/ou on hydrolyse des composés répondant à la formule générale V 25 no2 OH2 z dans laquelle S, X, Y et Z ont les significations données ci-dessus et 2^ et Rg chacun désignent des groupes alkyles, aralkyles ou acyles à bas poids moléculaire, et, le cas échéant, on halogène les composés de formule générale I ainsi obtenus pour lesquels R désigne l'hydrogène. Selon le mode opératoire indiqué sous a), on obtient ^ les anilides d'acides 3-nitro-Y-résorcyliques par réaction des esters phényliques d'acides 3-nitro-Y-résorcyliques de formule générale II avec des anilines. Pour cette réaction, on peut utiliser, à côté des esters phényliques non substitués, des esters qui dérivent de phénols substitués. Comme exemples, 3 2000414 69 00891 ^uuu4n on citera les esters d'acides 3-nitro-Y -résorcyliques avec des crésols, l'anisol, le phénétol, le 4-nitrophénol, le 2-chlorophénol, le 3-chloroph.énol, le 4—chlorophéno1 ou le 4-bromophénol. Ces esters peuvent être aisément préparés à 5 partir d'esters correspondants de l'acide Y -résorcylique par nitration, par exemple avec de l'acide nitrique à 65 % dans de l'acide acétique glacial, à 5-15°C. Si3 dans les esters de formule générale II, R désigne un halogène, les matières de départ peuvent a-ussi être obtenues par halogénation des esters 10 phényliques d'acides nitro-résorcyliques (II, R = H). Pour le mode opératoire a), on utilise comme matières de départ de formule générale III des anilines dont le noyau benzénique porte au moins un atome d'halogène, un groupe nitro ou trifluorométhyle. Comme atomes d'halogène, on peut utiliser 15 tous les halogènes, le chlore et le brome cependant étant particulièrement préférés. A côté des substituants mentionnés, les anilines peuvent porter à toutes les positions libres d'autres substituants, par exemple des atomes d'halogène, ou des groupes méthoxy, méthyle, ou trif luorométhyle. 20 On effectue la réaction décrite sous a) des esters d'acides 3—nitro- Y-résorcyliques avec des anilines substituées, en chauffant un mélange des corps participant à la réaction à des températures comprises entre 150 et 200°C. Il est avantageux de travailler en présence d'un solvant inerte à haut 25 point d'ébullition. A cette fin sont particulièrement appropriés, par exemple le 1.2-dichlorobenzène, le 1.2.4-trichlorobenzène ou le 2-méthyl-naphtalène. En général, la réaction est terminée au bout de 10 à 30 minutes. Après refroidissement du mélange réactionnel, les anilides cristallisent dans la plupart des cas 30 et peuvent être isolés par filtration à la trompe. Selon le mode opératoire décrit sous b), les anilides d'acides 3—nitro^ —résorcyliques peuvent aussi être préparés par nitration d'anilides d'acides Y-résorcyliques correspondants. On effectue cette nitration en faisant réagir par exemple 35 l'acide nitrique ayant une densité de 1,4 à une température comprise entre 0 et 40°C, avec les anilides d'acides Y-résor— cyliques. Il est avantageux de maintenir la température entre 20 et 30°C. Il est aussi possible d'effectuer la réaction en présence de diluants, tels que l'acide sulfurique ou l'acide 40 acétique glacial. Cependant, ce mode opératoire n'a guère d'avan— 69 00891 4 2000414 tages. la réaction, terminée, on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau, les anilides peuvent ensuite être isolés de manière habituelle. Les anilides d'acides y -résorcyliques utilisés comme substances de départ peuvent être préparés, par 5 exemple, selon le procédé décrit dans le "brevet français î?° 1 507 958. Les anilides d'acides 3-nitro-Y -résorcyliques peuvent aussi être préparés conformément à l'invention selon le mode opératoire décrit sous c) î on part alors d'anilides dans les-10 quels les groupes hydroxyliques de l'acide 3-nitro-Y-résorcylique sont protégés par des groupes alkyles, aralkyles ou acyles à "bas poids moléculaire et on élimine ces groupes protecteurs par un traitement avec des agents dissociant les éthers et/ou par hydrolyse. De tels anilides d'acides 3-nitro- Y—résorcyliques 15 protégés peuvent être préparés, par exemple, par réaction d'anilines substituées avec des dérivés réactifs d'un acide 3-nitro-Y -résorcylique dont les groupes hydroxyliques sont protégés. Il est aussi possible de nitrer des anilides d'acides Y-résorcyliques portant des groupes protecteurs par l'action 20 de l'acide nitrique. L'élimination des groupes protecteurs se fait par des méthodes usuelles , qui varient suivant leur nature. Les restes acyles peuvent être séparés par hydrolyse, par exemple par traitement avec des alcalis dilués ; les restes alkyles ou aralkyles 25 peuvent être séparés, par exemple, par chauffage avec de l'acide bromhydrique ou de l'acide iodhydrique. Si les anilides d'acides 3-nitro- Y-résorcyliques préparés conformément à la présente invention ne portent pas d'atome d'halogène en position 5 (R = H), ce dernier peut être 30 introduit plus tard. A cette fin, on dissout les anilides dans des solvants appropriés, par exemple l'acide acétique glacial, des hydrocarbures chlorés aliphatiques ou des éthers cycliques, et on les fait réagir avec le chlore, l'iode ou tin autre agent d'halogénation, par exemple le chlorure de sulfuryle. Il est 35 bon de travailler à des températures élevées. Après la réaction, les produits réactioruiels cristallisent dans beaoucoup de cas directement et peuvent être isolés et purifiés de manière habituelle. Les anilides d'acides 3-nitro- Y-résorcyliques obtenus 40 selon la présente invention sont des corps cristallins, de 69 00891 5 2000414 couleur faiblement jaune ; ils sont très difficilement solubles l'eau. Ils peuvent, en général, être purifiés pair recristallisation dans des solvants appropriés. 5 se distinguent par une activité anthe 1min tiaque marquée, qui est dirigée en particulier contre les douves du foie, plus particulièrement contre la grande douve du foie Fasciola hepatica. On peut montrer cette activité an t he 1 minibique en utilisant des rats ou des lapins comme animaux d'essai. Dans la pratique, 10 1'infestation par des douves du foie a une certaine importance surtout chez les moutons. Pour cette indication, les produits de la présente invention ont prouvé qu'ils étaient des excellents agents chimiothérapeutiques. Les produits peuvent être administrés par la voie orale ou sous-cutanée, le mode 15 d'administration dépendant de chaque cas particulier. de l'invention, les doses dont l'administration unique à des moutons fortement infestés naturellement provoque une complète cessation de l'excrétion des oeufs et conduit pour ces animaux 20 à une complète élimination des douves du foie. Les nouveaux anilides d'acides 3-nitro— J—résorcyliques Le tableau suivant indique, pour quelques produits TABLEAU 25 Essais chimiothérapeutiques Hôte : mouton Parasite : Fasciola hepatica 30 Substance Voie d'admi— Dose thérapeuti— nistration que (mg/kg poids corporel) 4'-nitro-anilide de l'acide 3-nitro-2.6-dihydroxy-benzoïque orale j4'-chloroanilide de l'acide 35 |5-chloro-3-nitro-2.6-di— jhydr oxy-b enzoïquo orale Il ' acide 3-nitro-2.6-dihydroxy- p'.5\-bis-(trifluorométhyl)-ianilide do l'acide 3-nitro- orale sous-cutanée 40 p.6-dihydroxy-benzoxque 69 00891 e 2000414 Les animaux tolèrent les doses indiquées sans réactions secondaires. Les produits de la présente invention constituent donc des médicaments précieux en médecine vétérinaire pour 5 la lutte contre 11infestation par des douves du foie. Les exemples suivants illustrent la présente invention» EXEMPLE 1 î 41-chloro-anilide de l'acide 3-nitro-2.6—dihydroxy—benzoxque. On chauffe, pendant 30 minutes, à 180*0, un mélange 10 composé de 26 g de 4-chloro-aniline, 55 g d'ester phénylique de l'acide 3-nitro-2.6-dihydroxy-benzoxque et 120 ml de 1.2.4-trichlorobenzène. Après refroidissement, on sépare les cristaux par essorage, on les lave avec 80 ml de benzène et on les recristallise dans du dioxanne. On obtient 51 g de 4'— 15 chloro-anilide de l'acids 3-nitro-2.6~dihydroxy-benzoxque« Point de fusion 198-200°C. Préparation de l'ester phénylique de l'acide Y—résorcylique, utilisé comme substance de départ : On ajoute goutte à goutte, en agitant et en refroidis-20 sant, pendant une demi-heure, 62 ml de EENO^ à 65 % à 46 g d'ester phénylique de l'acide 2,6-dihydroxy—benzoxque dans 160 ml d'acide acétique glacial, de manière que la température interne reste inférieure à +10°C. On agite encore pendant 20 minutes à une température inférieure à 10°CÎ on sépare par ^5 essorage, les cristaux précipités, on les lave avec 50 ml d'acicfe acétique glacial et 180 ml d'eau et on les sèche à la température ambiante. Rendement : 40 g ; point de fusion 119—121 °C. L'ester phénylique de l'acide 3-nitro~2.6-dihydroxy-benzoxque pur fond, après recristallisation dans du CGl^, à 121—123°G. 50 EXEMPLE 2 : 4'—bromo-anilide de l'acide 3~nitro-2.6-dihydroxy— benzoxque. On chauffe pendant 25 minutes à 185°C un mélange composé de 26 g de 4—bromo-aniline, 41 g d'ester phénylique 35 de l'acide 3-nitro-2.6-dihydroxy-bensoxque et 120 ml de 1.2.4-trichlorobenzène. Après refroidissement, on sépare les cristaux par filtration à la trompe, on les lave avec 50 ml de benzène et on les recristallise deux fois dans du dioxanne. On obtient 41 g de 4'-bromo-anilide de l'acide 3-nitro-40 2.6-dihydroxy-benzoxque. Point de fusion : 201—203°C. 69 00891 2000414 EXatELE 3 - 4'-chloro-anilide de l'acide 3-nitro—2.S-dihydroxy- benzoïque. On introduit en 5 minutes, tout en agitant, 13,1 g 5 de 4'-chloro-anilide de l'acide 2.6-dibydroxy-benzoxque dans 120 ml de HNO^ (d=1,40) de sorte que la température interne ne dépasse pas 30°C. On agite encore pendant 2 heures à 25-30°C, on dilue, en refroidissant, avec 120 ml d'eau, on sépare les -cristaux par filtration à la trompe et on les lave avec 80 ml 10 d'eau. Après recristallisation dans du dioxanne, on obtient 8,0 g de 41-chloro-anilide de l'acide 3-nitro-2.6-dihydroxy-benzoxque. Point de fusion z 198-200°C. EXEMPLE 4 ; 4'~bromo-anilide de l'acide 3-nitro-2.6-dihydroxy-15 benzoxque. On introduit en 5 minutes, tout en agitant, 15,4 g de 4'-bromo-anilide de l'acide 2.6-dihydroxy-benzoxque dans 125 ml de HNO^ (d=1,40) de sorte que la température interne ne dépasse pas 30°C. On agite encore pendant 2 heures à 25-50°C, on dilue, 20 en refroidissant avec 125 ml d'eau, on sépare les cristaux par filtration à la trompe, on les lave avec 130 ml d'eau et on les recristallise dans du dioxanne. On obtient 10,2 g de 4'-bromo-anilide de l'acide 3-nitro-2.6-dihydroxy-benzoxque. Point de fusion 201°C. 25 De manière analogue, on obtient selon, les méthodes décrites dans les exemples 1 à 4, les composés suivants ï -le 31.4'-dichloro-anilide de 1'acide 3-nitro-2.6-dihydroxy-benzoxque P. = 205-aDS°C -le 2!.4'.6'-trichloro-anilide de l'acide 3-nitro-2.6-dihydroxy—benzoxque P. — 206-2D7°C -le 2 '. 4 ' • 61 -taribromo-anilide de l'acide 3-nitro-2.6-dihydroxy-benzoxque P. 212-21^0 —le 2'-méthoxy-41-chloro-anilide de 1'acide 3-nitro-2.6-dihydroxy-benz oxque P. sz 225-226°C -le 41-nitro-anilide de l'acide 3-nitro-2.6-dihydroxy-benzoxque P. = 248°C décomposition) -le 2'.5'-diméthoxy-4*-chloro-anilide de 1'acide 3—nitro-2.6-dihydroxy-benzoxque P. 200° 0 -le 3'.5'-bis-trifluorométhyl-anxlide de 1'ac ide 3-nitro-2.6-dihydroxy-benzoxque P. 178-179°G 69 0089, ' 20004,4 EXEMPLE 5 Ï 4'-chloro-anilide de l'acide 5-chloro-3-nitro-2.6-dihydr oxy-benzoxque • On chauffe pendant 10 minutes, à 180°C, 10,5 S d'ester 5 phénylique de l'acide 5-chloro-3-nitro-2.6-dihydroxy-benzoxque, 5,0 g de 4-chloro-aniline et 25 ml de 1.2,4-trichlorobenzène. Après refroidissement, on sépare par filtration à la trompe les cristaux formés, on les lave avec 30 ml d'éthanol et on les recristallise dans du dioxanne. On obtient 8,6 g de 10 4'-chloro-anilide de l'acide 5-chloro-3-nitro~2.6-dihydroxy-benzoxque. Point de fusion 210°C (décomposition). Préparation de l'ester de l'acide Y-résorcylique utilisé comme substance de départ : On chauffe, pendant 5 minutes, à 70°C, 14 g d'ester 1? phénylique de l'acide 3-nitro-2.6-dihydroxy-benzoxque dans 25 ml d'acide acétique glacial avec 7,5 ml de chlorure de sulfuryle. Puis on laisse reposer le tout pendant 15 heures à la température ambiante, on sépare les cristaux par filtration à la trompe et on les lave avec 15 ml de benzène. Après recristallisation 20 dans du benzène, on obtient 10,7 g d'ester phénylique de l'acide 5-chloro-3-nitro-2.6-dihydroxy-benzoxque. Point de fusion î145°C. EXEMPLE 6 : 4'-chloro-anilide de l'acide 5-chloro~3-nitro-2.6-dihydroxy-b enz oïque. 25 On chauffe en agitant, pendant 90 minutes, à 80°C, 21 g de 4'-chloro-anilide de l'acide 3-nitro-2.6-dihydroxy-benzoxque, 105 ml d'acide acétique glacial et 12 g de chlorure de sulfuryle. Après refroidissement, on sépare les cristaux par filtration à la trompe, on les lave avec 40 ml d'éthanol 30 et on les recristallise dans du dioxanne. On obtient 18 g de 4'—chloro-anilide de l'acide 5-chloro-3—nitro—2.6-dihydroxy-benzoxque. Point de fusion î 209-210°C (décomposition). EXEMPLE 7 • 4'-chloro-anilide de l'acide 5-bromo-3-nitro—2,6— 35 dihydroxy-benzoxque. On chauffe 30,8 g de 4'-chloro-anilide de l'acide 3-nitro-2.6-dihydroxy-benzoxque dans 100 ml de dioxanne à 95°C. On ajoute ensuite, en une fois, une suspension du complexe de brome et de dioxanne (préparée à partir de 17 g de brome et 40 de 55 ml de dioxanne) et on chauffe pendant 2 minutes à 69 00891 2000414 11ébullition ; il se forme alors une solution en nene temps qu'il se dégage du gaz bromhydrique. Après refroidissement, on sépare les cristaux par filtration à la trompe, on les lave avec 35 ml de dioxanne et on obtient 32 g de 4-'-chloro-anilide de l'acide 5-bromo-3-nitro-2.6-dihydroxy-benzoxque. Point de fusion 201°C (décomposition). 2000414 69 00891 10 REVENDICATIONS 1.- Les anilides d'acides 3-nitro- Y -résorcyliques répondant à la formule générale I CO-NH (I) 10 dans laquelle R désigne l'hydrogène, le chlore, le "brome ou l'iode, X désigne un atome d'halogène ou un groupe nitro ou trifluorométhyle, Y désigne l'hydrogène, un groupe méthyle, trifluorométhyle 15 ou méthoxy ou un atome d'halogène et Z désigne l'hydrogène ou lorsque Y désigne le groupe méthoxy ou un halogène, Z peut avoir la même signification que Y. 2.~ Un procédé de préparation des anilides d'acides 3-nitro- Y-résorcyliques définis à la revendication 1, caracté-20 risé en es que a) on fait réagir un ester d'acide 3-nitro- Y —résorcylique répondant à la formule générale II 25 00 - OR' (II) OH dans laquelle R a la signification donnée à la revendication 1 et R' désigne un reste phényle éventuellement porteur de 30 substituants, avec une aniline de la formule générale III 35 (III) dans laquelle X, Y et Z ont les significations données à la revendication 1 , ou b) on nitre un anilide de l'acide Y-résorcylique 69 00891 répondant à la formule générale 17 2000414 (IV) dans laquelle S, X, Y et Z ont les significations données ci-dessus, ou 10 c) on traite par des agents dissociant les étliers et/ou on hydrolyse des composés répondant à la formule Y 15 (v) 2 w"2 dans laquelle R, X, Y et Z ont les significations données ci-dessus et R^ et chacun désignent des groupes alkyles, 20 aralkyles ou acyles à bas poids moléculaire, et, le cas échéant, on halogène les composés de formule générale I ainsi obtenus lorsque, dans cette formule, R désigne l'hydrogène. 3«-Des médicaments ayant notamment une activité 25 anthelminthique, médicaments qui sont caractérisés, par le fait qu'ils contiennent, comme matières actives, des anilides d'acides 3-nitro- y-résorcyliques tels que spécifiés à la revendication 1•