FR 2012387 A1 19700320 FR 6922777 A 19690704 69 22777 2012387 La présente invention concerne des composés de 4-imino-1,4-dihydropyridine et leurs sels de préférence pharmaceutiquement acceptables, ayant en position 1 Ton groupe hétérocyclique choisi parmi les groupes 2-pyrimidinyle et 2-pyrazinyle, ainsi que des procédés pour préparer ces composés. les nouveaux composés selon l'invention peuvent être représentés par les formules' I et I-A pour les composés libres et pour leurs sels physiologiquement acceptables respectivement : 10 15 Hétéro-U Hétéro-N I-A •H-Z 25 dans lesquelles le substituant hétéro est choisi parmi les groupes 2-pyrimidinyle et 2-pyrazinyle ayant les structures II et III ci-après : 20 1 R -ÏT H- ■R II III 30 35 et dans lesquelles chacun des radicaux variables R , R , R, R 7 et R' représentent séparément de l'hydrogène ou un radical alcoyle 3 6 inférieur et R et R représentent de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou phényle et HZ est l'acide formant le sel« Les radicaux alcoyle inférieurs ont avantageusement de 1 à 3 carbones et peuvent être à chaîne droite ou ramifiée comme les radicaux méthyle, éthyle, propyle et isopropyle. Il doit être reconnu que la formule structurale I-Â ne représente qu'une des formes de résonance dont les sels selon l'invention sont hybrides» Les composés selon l'invention peuvent être préparés par de nombreuses méthodes, l'une d'elles étant la condensation qui 69 22777- a 2012387 est décrite ci-après. PROCEDE 1 - Selon le procédé principal, une 2-X-pyrimidine ou une 2-X-pyrazine.est condensée avec la 4-aminopyridine choisie, ^e 5 substituant Z est de préférence un halogène, avantageusement. chloro ou brome, quoique fluoro et iodo ne soient pas exclus. D'autres substituants représentés par.Z sont les groupes sulfonyle (-SO^H), alcoylthio inférieur, alcoylsulfinyle inférieur, alcoyl-sulfonyle inférieur, alcoxy inférieur,,phénoxy, benzyloxy, sel de 10 tri-alcoyle inférieur ammonium ou nitroo La réaction est avantageusement conduite en présence d'un solvant organique polaire comme l'acétonitrile, les alcanols inférieurs comme le méthanol, l'étha-nol, le butanol et analogues ou en présence de dioxanne, le diméthylformamide (HO1) et/ou le diméthylsulfoxyde (DMSO). Bien 15 qu'on préfère utiliser un solvant, la réaction peut être conduite sans solvant ou bien un excès de l'un des réactifs peut être employé pour ses propriétés solvantes. La réaction est facilitée par chauffage entre environ, 60°0 et 200°C soit dans des réacteurs habituels, soit en autoclave si on doit opérer au-dessus de la 20 température d'ébullition du mélange réactionnel ou si on veut raccourcir la durée de la réaction» La réaction dure d'environ une • heure à plusieurs jours selon la réactivité des produits de départ et les conditions de pression et de température appliquées» Ou bien les produits selon l'invention cristallisent du mélange 25 réactionnel chaud ou bien le produit cristallin peut être obtenu en refroidissant le mélange réactionnel, ou bien on peut faciliter la cristallisation en ajoutant de l'éther au mélange refroidi. Si le produit ne cristallise pas par refroidissement, le milieu de réaction est éliminé par évaporation ou distillation et le produit 30 obtenu peut être purifié par recristallisation dans un solvant convenable, avantageusement de l'alcool» Quand le substituant 2-X est autre qu'un halogène ou le sel halogénure. de tri-alcoylammonium inférieur, on forme l'halohydrate par addition de 11acide désiré en traitant le mélange réactionnel pour isoler le. .produit final» 35 Le.produit obtenu sous la forme de son halohydrate .peut • -être.^transformé en. la base libre par deç, méthodes ^connues. dç, neutralisation» La base libre peut, bien entendu, être.transformée • en tqut-sel'désiré, par addition, d'un,acide.choisi, soit seul, 69 22777 3 2012387 soit dans -un solvant approprié comme un alcanol. Le sel halohydrate peut être remplacé par tout#autre sel d'acide par interéchange d'anions sur résine, par métathèse ou autres méthodes connues. Des sels d'intérêt spécial du point de vue pharmacologique sont les 5 halohydrates, sulfate, citrate, œaléate, fumarate, acétate, furoate, phénylacétate, propionate et succinate. De nombreux autres sels peuvent être préparés et entrent dans le domaine de l'invention» Les composés 2-X-pyrimidine et 2-X-pyrazine dans lesquels 10 X est un halogène, ou un groupe alcoxy inférieur, phénoxy, benzyl-oxy, alcoylthio inférieur, alcoylsulfinyle inférieur et alcoyl-sulfonyle inférieur sont des composés connus. Les 2-nitropyrimidines sont préparées à partir de 2-aminopyrimidine par réduction avec le nitrite de sodium en 15 présence d'acide fluoroborique et de poudre de cuivre à la température ambiante. Les 2-alcoyle inférieurs sulfonylpyrimidines sont obtenues à partir des 2-alcoyl inférieurs thiopyrimidines par emploi du chlore en solution aqueuse ou par emploi d'eau oxygénée a 30 % 20 dans de l'acide formique à la température ambiante. On peut également préparer les 2-alcoyl inférieurs sulfinylpyrimidines à partir des 2-alcoyl inférieurs thiopyrimidines en utilisant de l'eau oxygénée à 30 % dans de l'acétone à reflux pendant environ 3 heures ou en utilisant de l'acide perben-25 zoïque dans du chloroforme à la température ambiante. Les méthodes d'oxydation conduisent parfois à des mélanges de suifoxydes et de sulfones qui peuvent être séparés par des méthodes connues et, si on le désire, tous les suifoxydes peuvent être transformés en sulfones par une oxydation plus poussée. 30 Le sel de 2-pyrimidinyl-tri-alcoylammonium inférieur est préparé par chauffage de la 2-halop3rri.1nj.dine et de la trialcoyl-amine inférieure en autoclave ou autre récipient fermé. En plus du procédé ci-dessus (Procédé I) qui comporte la condensation d'une 2-X-pyrimidine ou d'une 2-X-pyrazine avec 35 une 4-aminopyridine, les produits nouveaux selon l'invention, en particulier la 1-pyrimidinyl-4-imino-1,4-dihydropyridine, peuvent être préparés par Procédé 2 î Génération du substituant 4-imino relié à la partie 69 22777 4 2012387 pyridine ; Procédé 3 s Formation du noyau pyridine, du noyau pyrimidine ou des deux noyaux; Procédé 4 : Aromatisation par oxydation de dérivés dihydro à 5 dodécahydro ; Procédé 5 ; Elimination de groupes extérieurs liés à l'un ou l'autre des noyaux hétérocycliques ; Procédé 6 ; Accroissement de cycle pour former le noyau 1,4-dihydropyridine| et 10 Procédé 7 s Interéchange des radicaux quaternaires. Ces variantes de réalisation sont décrites plus en détail ci-après « PROCEDE 2 - Formation du substituant 4-imino - 1 p rz 15 Le substituant imino d'une 1 ~(4~R -5-R -6-R -2-pyrimidi- nyl)-4-imino-l,4-dihydropyridine peut être engendré par a) élimination d'un groupe susceptible d'être scindé par hydrolyse ou b) formation du groupe imino par 20 i) transposition dégradante, ii) réduction, iii) remplacement, ou iiii) déplacement. 2-a : Formation du substituant 4-imino par hydrolyse : 25 L'hydrolyse d'un composé de structure : ,1 30 dans laquelle Y^ est un groupe scindable par hydrolyse donne les 35 produits selon l'invention. Des groupes Y^ qui sont facilement éliminés par hydrolyse sont (1) des groupes acyle de structure î 69 22777 5 2012387 a8 — c—R9 g dans laquelle R est de l'oxygène, du soufre ou un groupe imino g et R est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, cyclo-alcoyle inférieur, phényle, alcoxy inférieur, amino, mono- ou di-alcoylamino inférieur ou (2) un groupe aldimine ou cétimine de structure ,10 10 =c R* R11 dans laquelle R^ est de l'hydrogène, tua groupe alcoyle inférieur, 15 phényle, phényle substitué dans lequel les substituants sont des radicaux alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur ou phénylalcoyle inférieur et r"* ^ est un groupe alcoyle inférieur, phényle ou phényl-alcoyle inférieur ou R^ et R^ pris ensemble représentent un groupe polyméthylène comme pentaméthylène, hexaméthylène et 20 analogues. La scission des groupes ci-dessus est effectuée par des méthodes d'hydrolyse bien connues, ^'hydrolyse peut être effectuée à la température ambiante par addition d'un acide minéral bien que le chauffage du mélange réactionnel jusqu'à son point d'ébullition 25 accélère la scission. Un solvant n'est pas nécessaire, mais, si on le désire, on peut utiliser tout solvant organique polaire comme ceux qui ont été identifiés à propos du procédé 1• 5 16 De nombreux composés 3-R'-4-NY R -pyridine intermédiaires ayant un groupe scindable. des types indiqués ci-dessus lié à 30 l'azote amino et spécialement ceux ayant un substituant acyle ou thioacyle sont décrits dans la littérature ou peuvent être préparés par des méthodes décrites pour la préparation de composés analogues. On prépare les U-4-pyridylamidines en chauffant à Q reflux un R -iminoéthyléther avec la 4-aminopyridine choisie dans 35 un solvant organique polaire pendant plusieurs heures et, après refroidissement, en séparant le produit solide.- On prépare les intermédiaires N-4-pyridylguanidine en chauffant à reflux la 4-aminopyridine désirée avec du bromure de 69 22777 S 2012387 cyanogène dans tin solvant organique polaire » en refroidi s sani; et en séparant le produit formé* Ce produit est alors mis en "bouillie dans tin solvant organique polaire avec de l'ammoniac ou avec une mono- ou di-alcoylamine inférieure et chauffé, de préférence en 5 autoclave, à 100-150°G environ pendant 1-5 heures, puis on refroidit et on chasse le solvant. Le résidu est dissous dans de l'eau, la solution est rendue alcaline, extraite au chloroforme, l'extrait chloroformique est évaporé et le résidu recristallisé dans du méthanes! pour donner la 4-pyridylguanidine désirée. 10 Les aldimines et cétimines sont obtenues par réaction de l'aldéhydè ou de la cétone choisi avec la 4-aminopyridine. 9 16 La 3-R-4-NÏ R -pyridine ayant tua groupe scindable des types décrits précédemment lié à son azote amino est alors amenée à réagir avec une 2-X-pyrimidine substituée ou non substituée pour 15 R8 Q n donner la 1 -(2-pyrimidinyl)-4-(R -C-ÏÏH)pyridine ou la 1-(2-pyrimi-dinyl)-4-(R-G=^=)-1,4-dihydropyridine correspondantes qui l'une et l'autre par hydrolyse donnent la 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine substituée ou non substituée désirée. 20 2-b-i : Formation du substituant 4-imino par transposition dégradante - La transposition dégradante pour donner le groupe 4-imino peut être effectuée par la transposition bien connue de Hofmann ou par les réactions de transposition de Curtius. 25 D'une façon générale, la transposition de Hofmann com prend la décomposition de la fonction ami.de dans un sel de 1-(4-1 2 3 ' R -5-R -6-R -2-pyrimidinyl)-4-carboxamidopyridinium par le brome ou le chlore en présence d'une base pour donner le 4-isocyanate correspondante En solution aqueuse, le 4-isocyanate est transformé 30 en la 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine désirée» 4 2 ^ On prépare le sel de 1-(4-R -5-R -6-R -2-pyrimidinyl)-4- 1 2 3 carboxamidopyridinium en condensant une 4-R -5-R -6-R -2-X-pyrimi- 5 dine avec une 3-R -4-carboxamidopyridine avantageusement en chauffant dans un solvant organique polaire à l'abri de l'humidité. 35 Selon la transposition de Curtius, le sel de 1-(4-R^- 2 3 5-R -6-R -2-pyrimidinyl)-4-carboxypyridinium choisi est d'abord transformé en son âzide par réaction avec le chlorure de thioïiyle ' puis addition d'un' azide de métal alcalin» ^'azide obténu par 69 22777 7 2012387 chauffage au voisinage du reflux donne l'isocyanate. L'isocyanate en présence d'eau donne la 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine . On prépare le sel de 1-(2-pyrimidinyl)-4-carboxypyridi-12 3 5 ninm en condensant la 4-R -5-R -6-R -2-X-pyrimidine choisie et l'acide 3-R -4-pyridinecarboxylique par le même procédé décrit ci-dessus pour préparer les 1 -(2-pyrimidinyl)-4-arainopyridines» 2-b-ii : Formation du substituant 4-imino par réduction - La réduction d'un sel de 1-(4-R^-5-R^-6-R^-2-pyrimidi-10 nyl)-3-R^-4-Y^-pyridinium, étant un groupe réductible, peut être effectuée par réduction chimique ou catalytique ou au moyen d'élec-trolyse, toutes ces opérations étant effectuées selon des méthodes bien connues. Le groupe réductible Y2 peut avantageusement être 15 nitro (-NOg)» nitroso (-N0), hydroxylamino (-HH0H) , hydrazo (-NH-NHR12), azo (-1t-nbr12), azoxy (-M-R ou -N=H-R12), hydrazino 0 Ô (-ÏÏH-ÏTÏÏp), une oxime (=N0H ou =ïfQAlcoyl) , ou un hydrazono (=N-NïbT3)# p^2 dans les groupes ci-dessus peut être tout substi-20 tuant comme les groupes alcoyle inférieur, phényl-alcoyle inférieur, phényle, aryle hétérocyclique, mais de préférence de 13 l'hydrogène ou un groupe pyridyle et R- est avantageusement de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, phényle, acyle dérivé d'un acide alcanoïque inférieur ou d'un acide phénylalcanoïque. 25 Des agents chimiques spécialement utiles dans le proces sus de réduction sont l'étain ou le chlorure stanneux dans de l'acide chlorhydrique, les catalyseurs qui sont préférés sont le nickel Raney ou le palladium. Pour la réduction par électrolyse, on peut appliquer les méthodes connues. 30 La 3-R^-4-nitropyridine est un composé connu à partir duquel on peut obtenir la 3-R -4-hydroxylaminopyridine par réduction avec des fils d'aluminium amalgamé dans l'éther sec à 0°0, puis décomposition à l'eau et chromâtographie sur alumine pour éliminer la 4-aminopyridine plus basique produite également. 5 5 35 La 3-R -4-nitrosopyridine est obtenue à partir du 3,-R - 4-nitrosopyridine-4-oxyde par traitement avec le trichlorure de phosphore dans le chloroforme à 80°C, traitement à l'eau glacée, alcalinisation, extraction au chloroforme, séchage, concentration 69 22777 8 2012387 et distillation. La condensation de la 3-R''-4-Y2-pyridine avec la 4-E-'' -5- 2 3 R -6-R -2-X-pyrimidine choisie, par la méthode décrite pour la préparation des sels de 1-(2-pyrimidinyl)-4-aminopyridinium donne 12 3 5 la matière de départ désirée» le sel de 1 ~(4-R -5-R -6-R -2-pyrimidinyl)-3 _r5„4_Y2 -pyridinium® 2-b-iii : Formation du groupe 4-imino par remplacement - La réaction d'une 1-(4-5- -5-R^-6-R^~2-pyrimidinyl)-4-X^-1,4-dihydropyridine, Yv représentant un groupe oxo (=0), thio (=S), 10 dichloro , dialcoxy inférieur9 alcoylènedioxy inférieur, alcoylène-thioxy inférieur, alcoylènedithio inférieur aussi "bien que d'autres cétals, avec l'ammoniac liquide ou une alcoylamine inférieure en vase clos comme un autoclave à 50-125°G puis traitement avec un acide minéral donne le sel d'acide de la 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-15 1,4-dihydropyridine correspondante. 3 On prépare la matière de départ quand Y est le groupe oxo (=0), en chauffant à reflux de la gamma-pyrone et la 2-ami.no-pyrimidine appropriée dans de l'acide chlorhydrique« Après refroidissement le solide formé est séparé par filtration et recristal-20 lisé dans l'eau par addition d'une base. Les autres intermédiaires sont préparés à partir de la 1-(2-pyrimidinyl)-4-oxo-1,4-dihydropyridine. Le traitement avec le pent asulfure de phosphore donne l'analogue 4-thioo Le traitement avec le pentachlorure de phosphore donne le chlorure de 4-chloro-25 pyridinium. Le traitement avec le 2,2-di-alcoxypropane inférieur ou d'autres cétals comme ceux qui sont mentionnés plus haut donne les 4,4-dialcoxy inférieurs, 4,4-alcoylènedioxy inférieurs, 4,4-alcoylènethioxy inférieurs, 4»4-alcoylènedithio inférieurs correspondants, et analogues. 30 2-b-iiii : Formation du groupe imino par déplacement - Les 1 - (4-R^ -5-R2-6-R^-2-pyrimidinyl)-3-R^-4-imino-1 ,4-dihydropyridine s peuvent être obtenues à partir du sel de 1 -(2-pyrimidinyl)-3-R^-4-Y^-pyridinium correspondant, Y^ étant un groupe qui, en présence d'ammoniac liquide, est déplacé en donnant 35 le groupe 4-imino. La réaction est avantageusement effectuée en employant soit un excès d'ammoniac, soit d'autres solvants organiques polaires et en chauffant le mélange réactionnel à environ 60-160°C. Des groupes Y^" qui peuvent être facilement déplacés pour 69 22777 9 2012387 donner le substituant 4-imino sont les halogènes, de préférence les chloro et "bromo, les groupes hydroxy, alcoxy inférieur, sulfhydryle (-SH), alcoylthio inférieur, alcoylsulfonyle inférieur, alcoylsulfinyle inférieur, phénoxy, phénylalcoxy inférieur et 5 nitro. On prépare la matière de départ en chauffant un. mélange 12 3 de quantités équimolaires de 4-E- -5-E. -6-R -2-X—pyrimidine et de S A 3-R -4-Y -pyridine à 60-160°G environ dans un solvant organique polaire. 10 Les 4-ï^-pyridines sont connues sauf la 4-alcoylsulfinyle inférieur qui peut être préparée facilement en traitant une 4-alcoylthiopyridine inférieure avec de l'acide perbenzoique dans du chloroforme en refroidissant. Le mélange réactionnel est alors lavé au bicarbonate de sodium, séché et concentré à sec pour 15 donner le produit désiré• PROCEDE 3 - Formation du novau pyridine et/ou du noyau pyrimidine - 3-a : Formation du noyau pyrimidine - La partie pyrimidinyle de la 1-(4-R^-5-R2-6-R^-2- g 20 pyrimidinyl)-4-(R N=)-1,4-dihydropyridine peut être formée par réaction de la U-amidino-4-imino-l,4-dihydropyridine avec le dialdéhyde malonique ou avec un de ses dérivés comme l'acétal ou l'hémiacétal, par exemple un alcoyle inférieur acétal, de préférence le méthyl ou éthyl acétal ou les dérivés éthylènedioxy, 25 éthylènethioxy ou éthylènedithio ou un cétal ou hémicétal d'une 13 12 dicétone ayant la stracture R -G-CH-G-R^ dans laquelle R , R et Mi l! - 0 R2 0 R ont les mêmes significations que précédemment. La réaction est conduite avantageusement avec chauffage à 60-160°G environ et, 30 si on le désire, le sel de la 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine ainsi formée peut être obtenu par neutralisation avec un acide. r La matière de départ, la lT-amidino-4-(R ÎJ=)-1 ,4-dihydropyridine est elle-même préparée à partir de la gamna-pyrone qui, 35 par chauffage avec de la guanidine ou un de ses sels dans un solvant organique polaire, donne la.ïï-amidino-1,4-dihydropyridine- 4-one. Par traitement de ce composé avec, de l'oxychlorure.de phosphore et du pentachlorure de phosphore en chauffant à 130°C environ 69 22777 io 2012387 et réaction du composé formé avec de 1'amsoniac liquide ou une alcoylamine inférieure en vase clos comme un autoclave à 100°C environ pendant à peu près une heure, on obtient la matière de départ désirée. 5 2=b ï Formation du noyau dihydropyridine - La portion 1,4-dihydropyridine peut avantageusement être 12 3 formée par réaction d'une 4-R -5-R -6-R -2-aminopyrimidine avec un 3-iminoglutaraldéhyde tétra-alcoyl inférieur-bis-acétal ou un 3,3*-azino bis-(glutaraldéhyde tétra alcoyl inférieur-bis-acétal)o 10 Quand on utilise ce dernier composé, il se forme une bis-/]* 1 -(2-pyrimidinyl)-4-imino-1 ,4-dihydropyrimidineJ qui, par hydrogénoly-se, donne le sel désiré de la 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine correspondante. La réduction du bis-composé peut avantageusement être effectuée par des moyens chimiques ou cataly-15 tiques ou par électrolyse. Avantageusement la réduction est effectuée chimiquement avec de l'étain et de l'acide chlorhydrique, ou du chlorure stanneux et de l'acide chlorhydrique et la réduction catalytique est avantageusement effectuée avec de l'hydrogène et du nickel Raney, un catalyseur au palladium sur support ou de 20 l'oxyde de platine. électrolyse par des méthodes connues trans- 1 p ^ forme de façon convenable le bis-composé en la 1-(4-R -5-R -6-R -2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine désirée. On prépare la matière de départ utilisée dans la formation de la portion dihydropyridine en chauffant à reflux du céto-25 glutaraldéhyde avec un acide chlorhydrique alcanoïque0 Après une courte période de reflux, on laisse reposer le mélange réactionnel à la température ambiante en l'absence de lumière pendant 2 à 4 jours, on agite avec de l'oxyde d'argent jusqu'à neutralité puis on sèche et on distille sous vide pour obtenir le cétoglutaraldéhy-30 de tétra-alcoyl inférieur-bis-acétal« Par réaction de ce produit avec l'ammoniac liquide en vase clos, de préférence en autoclave, on obtient la 3-iminoglutaraldéhyde tétra-alcoyl inférieur-bis-acétal o En variante, on peut faire réagir le cétoglutaraldéhyde-tétra "alcoyl inférieur-bis-acétal avec de l'hydrazine dans le 35 rapport de 2 parties de cétoglutaraldéhyde. à une partie d'hydrazine sous reflux en présence d'éthanol absolu pendant environ 30 minutes à. une heure.. Le 3,3'-azino bis-(glutaraldéhyde tétra-alcoyl inférieur-bis-acétal) peut alors être obtenu en éliminant le solvant, 69 22777 n 2012387 avantageusement par concentration sous pression réduite0 3-c : Formation simultanée des portions pyrimidinyle et dihydro- pyridine - On peut préparer les produits selon l'invention en chauf-5 fant un mélange réactionnel contenant du chlorure de (3-chloropro-pionyle, de l'acétate de guanidine, de la gamma-pyrone et de l'ammoniac en vase clos comme un autoclave. On peut appliquer des températures d'environ 120-200°C. Un solvant n'est pas nécessaire, mais on peut employer des solvants organiques polaires non aqueux 10 comme le méthanol, l'acide acétique, le diméthylsulfoxyde et analogues. Au lieu du chlorure de j3-propionyle et de la guanidine, on peut aussi employer le p-chloropropionamide et l'urée bien que cette réaction doive être effectuée à la limire supérieure de l'intervalle de températures, c'est-à-dire à 200°C environ. 15 PR0CED5 4 - Aromatisation par oxydation ou réarrangement - 4-a : Aromatisation par oxydation - les sels de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine peuvent aussi être préparés par oxydation ou aromatisation de 20 dérivés dihydro ou autres dérivés partiellement hydrogénés jusqu'au dérivé dodécahydro complètement hydrogéné. Une telle oxydation est effectuée au moyen de soufre, de trioxyde de chrome, d'iode, de permanganate alcalin ou acide, de peroxydes, d'oxygène, de palladium et analogues. L'oxydation est avantageusement effectuée en 25 chauffant à une température comprise entre environ 60 et 200°0 et en continuant jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène soit suffisant pour aromatiser un et/ou deux noyaux suivant les matières de départ utilisées» Les matières de départ dans lesquelles le noyau pyrimi-30 dinyle est hydrogéné sont obtenus par réaction de la 2-hydroxy- 1,4,5»6-tétrahydropyrimidine qui, lorsqu'elle est chauffée à reflux avec de l'oxychlorure de phosphore, est transformée en le composé 2-chloro correspondant. La réaction de ce composé avec la 4-aminopyridine selon le mode opératoire décrit dans le procédé 1 donne 35 le chlorhydrate de 1-^~2-(1,4,5,6-tétrahydro)pyrimidinyl_7-4-imino-1,4-dihydropyridine. Les autres produits partiellement ou totalement hydrogénés peuvent de même être préparés par réaction des dérivés hydrogénés 69 22777 12 2012387 appropriés de la pyrimidine et de la 4-amino-pyridine. 4-b : Aromatisation par réarrangement - L'aromatisation par réarrangement peut être effectuée avec ou sans catalyseur comme un catalyseur en métal noble. Par 5 exemple, le réarrangement d'un halohydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,2,3,4-tétrahydropyridine donne l1halohydrate de 1-(2-pyri-raidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine plus 11halohydrate de 1 —(2— pyrimidinyl)-4-imino-hexaliydropyridine. Comme le dérivé hexahydro-est plus soluble dans le méthanol, il est séparé par cristallisa-10 tion fractionnée. La matière de départ pour ce procédé peut être préparée, entre autres, par hydrogénation, de la 4-aminopyridine sur du palladium sous pression jusqu'à absorption d'une mole d'hydrogène par mole de composé de départ, condensation de ce produit avec une 1 5 2-X-pyrimidine, purification du produit par chromâtographie sur du gel de silice et concentration de l'éluat. PROCEDE 5 - Elimination de groupes extérieurs attachés à l'une et/ou l'autre des portions hétérocvcliques -20 5-a î Elimination d'un ou plusieurs groupes carboxyles - Un à quatre groupes carboxyles attachés à la portion pyrimidinyle et/ou pyridine de 1'halohydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine peuvent être éliminés par pyrolyse et un à quatre groupes identiques ou différents choisis parmi les 25 groupes halo, thio et alcoylthio inférieurs attachés à l'un ou l'autre des noyaux hétérocycliques peuvent être éliminés par réduction pour donner 1'halohydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine. On effectue avantageusement la pyrolyse en chauffant le 30 composé acide mono- ou polycarboxylique entre environ 150°C et 225°C en présence d'un solvant à point d'ébullition élevé. On élimine avantageusement un substituant carboxy attaché en position 5 du noyau pyrimidinyle en le transformant d'abord, par réaction avec le chlorure de thionyle, en chlorure d'acide qui par réaction 35 avec un peroxyde d1alcoyle inférieur tertiaire donne le perester d'alcoyle inférieur tertiaire. La pyrolyse du perester à une température située entre 180 et 200°C environ donne un mélange d'isobutylène, de gaz carbonique et de produit selon l'invention, un 69 22777 13 2012387 halohydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine. 5-b î Elimination de groupes extérieurs par réduction - L'élimination de groupes extérieurs comme les groupes halo, thio et/ou alcoyl thio des noyaux pyrimidinyle et/ou pyridine 5 par réduction, peut avantageusement être effectuée par hydrogénation en présence d'un catalyseur en métal noble comme le palladium pour éliminer les ions halogénures des noyaux pyrimidinyle et/ou pyridine, ou par hydrogénation en présence de nickel Raney pour éliminer un ou plusieurs substituants thio et/ou alcoylthio infé-10 rieurs. Ces réactions sont avantageusement conduites en présence d'un alcanol inférieur et quand il faut éliminer des halogènes il faut ajouter au milieu réactionnel, pour le maintenir à un pH neutre ou légèrement alcalin, un accepteur d'acide comme l'oxyde de magnésium, l'oxyde de calcium, le carbonate de calcium et analogues. 15 PROCEDE 6 - Accroissement de cycle pour former le noyau 1 ^-dihydropyj-Trïinft _ La portion 1,4-dihydropyridine des produits selon l'in- 1 o 3 vention peut être préparée à partir de 1-(4-R -5-R -6-R -2-pyrimidinyl) pyrrole en faisant passer la base libre dans du chloroforme 20 à travers un tube chaud à une température comprise entre 500 et 600°C environ. Dans cette réaction qui est essentiellement une réaction carbène, il se forme du dichlorocarbène qui se fixe sur la double liaison du pyrrole et le composé formé s'isomérise en donnant le chlorure de 1-(2-pyrimidinyl)-3-chloropyridinium corres-25 pondant. A ce composé dans de l'ammoniac liquide, on ajoute 1,1 mole/mole d'un amidure de métal alcalin, avantageusement de l'amidure de potassium dans de l'ammoniac liquide en refroidissant. Le mélange est alors chauffé en autoclave à 80°C pendant une heure. Pendant cette réaction, il se forme un intermédiaire pyridine qui 30 réagit avec l'ammoniac pour donner les produits selon l'invention en même temps que le chlorure de 1-(2-pyrimidinyl)-3-aminopyridi-nium. Après refroidissement, dégazage et élimination du solvant, le résidu est extrait du chlorure de potassium avec du méthanol chaud et les deux produits sont séparés par cristallisation frac-35 tionnée dans des alcanols inférieurs ou d'autres solvants appropriés. PROCEDE 7 - Interéchange de portions quaternaires - 69 22777 14 2012387 On peut préparer les produits selon l'invention en chauffant un mélange d'un halohydrate de 1-(nitro-phényl substitué )- 12 3 4-imino-1,4-dihydropyridine et de la 2-amino-4-R -5-R -6-R -pyrimidine choisie à une température comprise entre 60 et 160°G 5 environ, la réaction est avantageusement conduite en présence d'un solvant organique polaire et les produits de la réaction sont séparés par élimination partielle du solvant et action de l'eau pour précipiter la nitroaniline. En chassant le liquide par concentration dans le vide, on obtient le produit désiré. 10 On prépare la matière de départ pour ce procédé en condensant un ehloro ou fluoro benzène substitué par un nitro avec 5 6 une 3-R-4-H. UH-pyridine en suivant substantiellement le mode opératoire décrit dans 1'exemple 1„ les composés selon l'invention ont une activité hypo-15 glycémiante et sont donc utiles pour abaisser les taux anormalement élevés de sucre dans le sang chez les animaux à sang chaud. De plus, quand on les administre par voie orale à des rats ou des cobayes normaux ou à des rats rendus diabétiques par traitement préalable avec la sfcreptozotocine, les taux de sucre dans le sang 20 sont nettement abaissés» Un abaissement marqué du taux de sucre sanguin est aussi obtenu par administration sous-cutanée ou orale des produits selon l'invention à des animaux adrénalectomisés. Dans chaque cas, l'abaissement du sucre sanguin est effectué à des dosages qui ne produisent pas de symptômes toxiques importants. 25 Les études de toxicité aiguë montrent qué les produits ont un indice thérapeutique satisfaisant. Par exemple le produit de l'exemple 1, la 1-(2-pyrimidyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine, qui a une DE^q orale et sous-cutanée d'environ 25 mg/kg, a une DL^q orale aigttë de 107 mg/kg et une DL^q aiguë par voie intra-30 veineuse de 68 mg/kg chez la souris» Des études avec les produits selon l'invention montrent qu'ils ont une excellente absorption orale et qu'ils sont utiles pour le traitement de 1'hyperglycémie. Les composés selon l'invention peuvent être administrés sous des formes contenant d'environ 5 mg à environ 25 mg par unité 35 pour administration orale ou parentérale, de préférence orale. Comme exemples de présentation pour administration orale, on peut citer les comprimés, gélules, pilules, poudres, granulés, cachets, etc.. qui peuvent être préparés par les méthodes habituelles 69 22777 15 2012387 connues de l'homme de l'art. la préparation, des composés selon l'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent qui sont donnés pour illustrer les meilleurs modes opératoires connus 5 par la demanderesse pour la préparation des nouveaux produits hypo-glycémiants. PROCEDE 1 - Condensation d'une 2-X-pyrimidine ou d'une 2-X-pyrazine et de 4-aminopyridine -10 Exemple 1 - Chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1.4-dihydropyrldine - Un mélange de 4-aminopyridine (14,12 g; 0,15 mole), de 2-chloropyrimidine (17,18 g, 0,15 mole) et d'éthanol absolu (80 ml) est chauffé à reflux sous agitation pendant une heure, le mélange 15 est ensuite refroidi à la température ambiante et le solide blanc résultant est recueilli et séché, donnant 26,53 g (86 fo) de chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine fondant à 308-309°C (déc.). Analyse î 20 Calculé pour CgHgClN4 : C 51,81 ; H 4,35 ; N 26,85 Trouvé : C 51,70 ; H 4,25 ; il 26,97. En remplaçant la 2-chloropyrimidine utilisée dans l'exemple 1 par une quantité équimoléculaire de 2-chloro-5-méthyl-pyrimidine ou de 2-chloro-4-éthylpyrimidine, on obtient respective-25 ment le chlorhydrate de 1-(5-méthyl-2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine et le chlorhydrate de 1-(4-éthyl-2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine. De même, en» suivant substantiellement le mode opératoire de l'exemple 1 ; mais en remplaçant la 4-aminopyridine utilisée dans 30 cet exemple par une quantité équimoléculaire de 4-anilinopyridine ou de 2-méthyl-4-aminopyridine, on obtient respectivement le chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-phénylimino-1,4-dihydropyridine et le chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-2-méthyl-4-imino-1,4-dihydropyridine . 35 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en em ployant les réactifs 2-chloropyrimidine et 4-aminopyridine identifiés dans le tableau qui suit, on obtient les chlorhydrates de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridines ayant les substituants r\ R2, B?, R^, R^ et R^ identifiés dans le Tableau I. o •O R* TABLEAU I + -jf .R R4 H5 r4 r5 Exemple R1 R2 R3 R4" R5 R6 Point de fusion Analyse 0 H N. 2 CH3 H H H H H 279-280°G (déc)« Cale, trouvé 53.94 53.95 4,98 4,95 25,16 25,02 3 OHj H GH~ 3 H H H 340°C (déc.) Calc0 trouvé 55,81 55,61 5,54 5,34 23,67 23,76 4 H H H H H OH, 3 296,5-297,5°C (déc.) GalCc Trouvé 53,94 53,80 4,98 4,62 25,16 25,30 5 GH3 H H H H OH3 289,5-290.5°G (décoj . Gale. Trouvé 55,81 55,87 ■ 5,54 5,47 23,67 23,49 6 0H3 H C6H5 H H H 269,5-270,5°G (déc.; Gale. Trouvé 64,32 62,98 5,06 5,11 18,75 17,96* 7 H . H H H GH3 H 300-302°C (déc.) Cale» Trouvé 53,94 53,73 4,98 5,03 25,16 25,27 * Le spectre de résonance magnétique nucléaire confirme la structure, l'échantillon contient de l'alcool isopropylique de solvation. Ki k» s| •>4 SI en K> O K> UJ 00 69 22777 17 2012387 L'exemple qui suit illustre la préparation des chlorhydrates de 1-(2-pyrazinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine selon l'invention. Exemple 8 - 5 Chlorhydrate de 1-(2-pyrazinyl)-4-imino-1.4-dihydropyridine - Une solution de 4-aminopyridine (3,8 g, 0,04 mole) et de 2-chloropyrazine (4,6 g, 0,04 mole) dans l'éthanol (20 ml) est chauffée à reflux pendant 65 heures. La solution est alors refroidie pour faire cristalliser le produit, donnant, après recristal-10 lisation dans l'éthanol, 3,6 g (43 $) de chlorhydrate de 1-(2-pyrazinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine fondant à 260,5-262,5°C. Analyse : Calculé pour CgH8N4.HCl : C 51,80 ; H 4,35 ; N 26,85 Trouvé : C 52,00 ; H 4,31 ; M" 26,80. 15 En suivant substantiellement le même mode opératoire, mais en remplaçant la 2-chloropyrazine par une quantité équimoléculaire de 5-méthyl-2-chloropyrazine on obtient le chlorhydrate de 1-(5-méthyl-2-pyrazinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine. Exemple 9 - 20 Chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1.4-dihydropyridine - Un mélange de 2-chloropyrimidine (17,18 g; 0,15 mole) et de tétrafluorure de soufre (30 g; 0,275 mole) est chauffé dans une bombe en acier inoxydable pendant des périodes successives de 3 heures à 50°C et à 100°C. La bombe est refroidie et dégazée et 25 le résidu est lavé dans un bêcher en polyéthylène avec du diéthyl-éther. Le mélange est chauffé à reflux pendant 15 minutes puis distillé sous vide. Un mélange de 2-fluoropyrimidine ainsi obtenue (14,71 g; 0,15 mole), de 4-aminopyridine (14,12 g, 0,15 mole) et d'éthanol 30 absolu (80 ml) est chauffé à reflux sous agitation pendant 6 heures. Le mélange est refroidi à la température ambiante et le solide est recueilli et séché. Le fluorure brut est dissous dans une quantité minimale d'eau et la solution passée sur une résine échan-geuse d'anions réticulée à 1 $ sur le cycle chlorure. Ltéluat est 35 concentré à sec sous vide et le résidu est cristallisé dans du méthanol pour donner le chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine. 69 22777 2012387 Exemple 10 - Chlorhydrate de 1 - ( 2-pyrimidinyl ) -4-imino-1 « 4-dihydropyridine -Un mélange de 4-aminopyridine (14,12 g; 0,15 mole), de 2-sulfopyrimidine (24,02 gj 0,15 mole) et d'éthanol absolu (100 ml) 5 est chauffé à reflux sous agitation pendant 2 heures, -^e mélange est refroidi à la température ambiante et la solide blanc est séparé par filtration. le résidu contenant le bisulfite de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine est dissous dans un minimum d'eau et passé sur une résine échangeuse d'anion réticulée 10 à 1 fo sur le cycle chlorure (Cl™). L'éluat est concentré à sec et le résidu est cristallisé deux fois dans du méthanol donnant des prismes blancs de chlorhydrate de 1—(2-pyrimidinyl-4-imino-1 ,4-dihydropyridine 0 Exemple 11 - 1 5 Chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imTno-1.4-dihydropyridine - On mélange dans du méthanol des quantités équimoléculai-res de 2-méthylthiopyrimidine et de 4-aminopyridine et on chauffe à 190°C pendant 16 heures. Après refroidissement du mélange réactionnel, on ajoute de l'acide chlorhydrique pour précipiter le produit 20 qui est recueilli par filtration et séché. D'autres 2-aie oylthiopyr.imi.dines peuvent être substituées à la 2-méthylthiopyrimidine dans le processus ci-dessus pour donner le même produit. Exemple 12 - 25 Chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1.4-dihydropvridine -On traite de la 2-méthylthiopyrimidine avec de l'eau oxygénée à 30 i<> dans de l'acide formique à la température ambiante pour obtenir la 2-méthylsulfonylpyrimidine. Ce composé est combiné avec de la 4-aminopyridine dans du diméthylsulfoxyde et chauffé 30 à 130°C pendant une heure. Après refroidissement, le mélange réactionnel est traité avec de l'acide chlorhydrique pour précipiter le produit sous forme d'un solide blanc. D'autres alcoylthiopyrimidines peuvent être transformées de façon analogue en 2-alcoylsulfonylpyrimidines et être utilisées 35 dans le processus ci-dessus pour donner le même produit final. Exemple 13 - Chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1.4-dihydropyridine On mélange dans de l'acétone de la 3-méthylthiopyrimidine 69 22777 19 2012387 et de l'eau oxygénée, à 30 #, et on chauffe à reflux pendant 3 heures pour obtenir la 2-méthylsulfinylpyrimidine. le produit est séparé du mélange réactionnel et combiné avec une quantité équimoléculaire de 4-aminopyridine dans du diméthylformamide, puis 5 est chauffé à 160°C pendant 3 heures. Après refroidissement du mélange réactionnel et addition d'acide chlorhydrique, le produit se sépare et est recueilli sous forme d'un solide blanc. D'autres 2-alcoylthiopyrimidines peuvent de façon analogue être oxydées en les 2-alcoylsulfinylpyriiiiidines correspon-10 dantes et être utilisées dans le processus ci-dessus pour donner le même produit final. En remplaçant les 2-alcoylthiopyrimidines utilisées dans les exemples 11, 12 et 13 par la 4-méthyl-2-alcoylthiopyrinidine, 15 la 4»6-diméthyl-2-alcoylthiopyrimidine, et la 4-méthyl-6-phényl-2-alcoylthiopyrimidine et en suivant les modes opératoires décrits dans les exemples 11-13, on obtient respectivement : le chlorhydrate de 1-(4-méthyl-2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydro-20 pyridine, le chlorhydrate de 1-(4»6-diméthyl-2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4- dihydropyridine , et le chlorhydrate de 1-(4-niéthyl-6-phényl-2-pyriniidinyl)-4-iiiiino-1,4-dihydropyridine. 25 Quand on remplace le réactif pyridine des exemples 11-13 par la 4-(méthylamino)pyridine et la 3-méthyl-4-aminopyridine, on obtient respectivement : le chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-méthylimino-1,4-dihydropyridine et 30 le chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-3-méthyl-4-imino-1,4-dihydropyridine . Exemple 14 - Chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1.4-dihydropyridine -Un mélange de 4-aminopyriaine (14,12 g, 0,15 mole) et 35 de 2-méthoxypyrimidine (16,52 g, 0,15 mole) dans 80 ml d'éthanol absolu est chauffé en autoclave pendant 18 heures à 150°C. Le mélange est refroidi à la température ambiante, acidifié à pH 4 avec de l'acide chlorhydrique 2ET et concentré pour chasser 69 22777 20 2012387 l'éthanol» Le concentré est extrait à l'éther et la phase aqueuse est concentrée à sec sous pression réduite. Après avoir chauffé à reflux le résidu avec de l'éthanol, on refroidit le mélange à la température ambiante et on sépare le produit brut par filtration. 5 Une recristallisation dans du méthanol donne le produit. En remplaçant la 2-méthoxypyridine employée dans l'exemple 14 par une quantité équivalente d'autres 2-alcoxypyrimidines ou par des 2-phénoxypyridines ou la 2-benzyloxypyrimidine ou d'autres 2-(phényl alcoxy inférieurs) pyrimidines, on obtient 10 le même produit final» De même, en employant la 4-méthyl-2-méthoxypyrimidine, la 4»6-diméthyl-2-méthozypyrimidine et la 4-méthyl-6-phényl-2-méthoxypyrimidine dans le procédé de l'exemple 14, on obtient les mêmes produits finals que dans les exemples 2, 3 et 6, respective-15 ment» La substitution de la 4-(méthylamino)pyridine et de la 3-méthyl-4~aminopyridine dans l'exemple 14 donne les mêmes produits obtenus dans les exemples 4 et 7, respectivement. Exemple 15" Chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1.4-dihvdropvridine 20 a de la 2-chloropyrimidine (17,18 g, 0,15 mole) dans un autoclave, on ajoute un poids égal de triméthylamine gazeuseo Le mélange est chauffé à 100°C pendant 2 heures, refroidi, additionné d'eau et le mélange dilué est extz'ait au chloroforme. La couche aqueuse est filtrée sur terre de diatomées et concentrée à sec 25 pour donner le chlorure de 2-pyrimidinyltriméthylammonium (I). Le sel d'ammonium (I) est chauffé avec une quantité équimolàire de 4-aminopyridine à 150°C pendant 6 heures. Le mélange est refroidi à la température ambiante et le produit solide est cristallisé deux fois dans du méthanol pour donner le chlor-30 hydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine pur. D'autres trialcoylamines inférieures, dans lesquelles les radicaux alcoyle sont identiques ou différents, peuvent être utilisées dans le procédé ci-dessus pour donner le chlorure de 2-pyrimidinyl-tri-alcoylaminonium correspondant qui, soumis comme 35 ci-dessus à l'action de la 4-aminopyridine, donne le même produit final. En remplaçant la 2-chloropyrimidine dans l'exemple 15 par la 4-méthyl-2-chloropyrimidine, la 4,6-diméthyl-2-chloropyrimi-dine et la 4-méthyl-6-phényl-2-chloropyrimidine, on obtient les 69 22777 21 2012387 les mêmes produits que dans les exemples 2, 3 et 6, respectivement. La substitution de la 4-(méthylamino)pyridine et de la 3-méthyl-4-aminopyridine dans l'exemple 15 donne les mêmes produits que dans les exemples 4 et 7, respectivement. 5 Exemple 16 - Chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-iïïd no-1.4-dihydropyridine - A du chlorhydrate de 2-aminopyrimidine (19,74 g, 0,15 mole) dans 90 ml d'acide fluoborique à 40 tfo on ajoute lentement, en agitant, du nitrite de sodium (10,4 g, 0,15 mole) dans de l'eau 10 (26 ml). Le mélange est versé dans une suspension agitée de poudre de cuivre (31,21 g) dans de l'eau (312 ml) contenant 156 g de nitrite de sodium et on continue d'agiter pendant une heure à la température ambiante. Après addition d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 2, la suspension est extraite avec de l'acétate 15 d'éthyle. L'extrait est séché sur du sulfate de magnésium, filtré et concentré pour donner le produit qui est recristallisé dans de l'éthanol absolu. En remplaçant la 2-chloropyrimidine dans l'exemple 1 par une quantité équivalente de 2-nitropyrimidine et en suivant 20 substantiellement le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on obtient le chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine . En remplaçant la 2-aminopyrimidine employée ci-dessus par une quantité équivalente de 4-méthyl-2-aminopyrimidine, 4,6-25 diméthyl-2-aminopyrimidine et 4-méthyl-6-phényl-2-aminopyrimidine, on obtient respectivement les produits des exemples 2, 3 et 6, Exemple 17 - Bromhvdrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1.4-dihydropyridine -A du chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-30 dihydropyridine (31,29 g, 0,15 mole) dissous dans le minimum de méthanol à 50°C on ajoute 150 ml de méthoxyde de sodium 1N dans du méthanol. Le mélange est filtré, et au filtrat on ajoute 150 ml d'acide bromhydrique méthanolique 1N. Le mélange est concentré jusqu'à cristallisation commençante à reflux et le concentré est 35 refroidi à 0°C et filtré, -^e bromhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine solide est séparé par filtration et purifié par recristallisation dans le méthanol. Des sels d'autres acides peuvent être préparés par le 69 22777 22 2012387 même mode opératoire en remplaçant l'acide bromhydrique par tout autre acide désiré» PROCEDE 2 - Formation d'un substituant 4-imino 5 2-a : Formation de groupe 4-imino par hydrolyse Exemple 18 - Chlorhydrate de 1 -(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine Un mélange de 4-acétylaminopyridine (20,42 g, 0,15 mole) et de 2-chloropyrimidine (17,18 g, 0,15 mole) dans 80 ml d'éthanol 10 absolu est chauffé à reflux avec agitation pendant une heure» Le mélange est refroidi à la température ambiante et le solide est séparé par filtration» he produit brut est recristallisé dans de l'éthanol absolu pour donner le chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-acétylimino-1,4-dihydropyridine pur, noircissant à 280°C, 15 fondant à 293°C (déc.). Le produit est alors chauffé dans l'acide chlorhydrique à 5 i» (10 ml/g) pendant 15 minutes à 100°C. Le mélange est concentré à sec sous pression réduite et le produit est recristallisé dans du méthanol» 20 En remplaçant la 4-acétylaminopyridine employée dans l'exemple ci-dessus par une quantité équivalente d'une autre 0 S 9 " 9 " 4-(R-C-amino)pyridine ou 4-(R -C-amino)pyridine et en suivant substantiellement le même mode opératoire, on obtient le même 25 produit final. De même, en faisant réagir une 4-acylaminopyridine ou une 4-thioacylaminopyridine avec une 2-X-4»6-diméthylpyrimidine ou une 2-X-4-méthy1-6-phénylpyrimidine avec le mode opératoire décrit dans l'exemple précédent, on obtient les mêmes produits que 30 dans les exemples 2, 3 et 6. Exemple 19 - Chlorhydrate de 1 -(2-pyrimidinyl)-4-méthylimino-1.4-dihydropyridine On prépare la 4- (ïT-acétyl-U-méthylamino ) pyridine à partir de 4-méthylaminopyridine et d'anhydride acétique en chauf-35 fant à reflux pendant environ 6 heures# En faisant réagir ce composé avec la 2-chloropyrimidine selon le mode opératoire de l'exemple précédent, on obtient le chlorure de 1-(2-pyrimidinyl)-4-(N-acétyl-N-méthylamlno)pyridinium. L'hydrolyse de ce produit 69 22777 23 2012387 avec de l'acide chlorhydrique à 100°C environ pendant environ 4 heures donne le chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-méthylimino-1,4-dihydropyridine. En remplaçant la 4-méthylaminopyridine employée dans 5 l'exemple qui précède par la 3-méthyl-4-aminopyridine et en suivant substantiellement le même mode opératoire, on obtient le produit de l'exemple 7. Exemple 20 - On chauffe à reflux pendant 30 minutes de la 4-aminopyri-10 dine (14,12 g, 0,15 mole) et du bromure de cyanogène (15,89 g, 0,15 mole) dans de l'éthanol absolu. Après refroidissement à la température ambiante, le précipité est séparé, lavé et séché puis mis en suspension dans de l'éthanol absolu (80 ml). On ajoute de la méthylamine (5,0 g) à la suspension refroidie et on chauffe le 15 mélange en autoclave à 130°G pendant 1 heure. Après refroidissement et dégazage, l'alcool est chassé sous vide, le résidu est repris dans l'eau, alcalini,sé avec de l'hydroxyae de sodium 11 et extrait avec du chloroforme. Le chlorofome est évaporé et la ÏTf-(4-pyridyl)guanidine est purifiée par recristallisation dans du 20 méthanol. Ep. remplaçant la méthylamine employée ci-dessus par de l'ammoniac ou d'autres mono- ou di-alcoylamines inférieures, on obtient respectivement la 4-pyridylguanidine ou des et-(mono- ou di-alcoyl inférieur)-II' - (4-pyridyl) guanidine. 25 En faisant réagir selon le mode opératoire de l'exemple 18 la îï-mé thyl-M1 -4-pyridylguanidine (ou les analogues 4-pyridyl-guanidine ou ïï-(mono- ou di-alcoyl inférieur)-il' -4-pyridylguanidine) avec une 2-X-pyrimidine, 2-X-4-méthylpyrimidine, 2-X-4,6-diméthyl-pyrimidine et 2-X-4-méthyl-6-phénylpyrimidine, on obtient respec-30 tivement : le chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine, le chlorhydrate de 1-(4-méthyl-2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine , le chlorhydrate de 1-(4,6-diméthyl-2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-35 dihydropyridine, et le chlorhydrate de 1-(4-méthyl-6-phényl-4-imino-1,4-dihydropyridine. 69 22*77 24 2012387 Exemple 21 - Chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1«4-dihydropyridine et produits analogues - On ohauffe à reflux pendant 3 heures, en agitant, de - 5 l'acétiminoéthyl éther (18,46 g, 0,15 mole) et de la 4-aminopyridine (14,12 g, 0,15 mole) dans de l'éthanol absolu (80 ml). On laisse reposer une nuit à la température ambiante, on sépare la 4-pyridylaeétamidine et on la recristallise dans du méthanol. Ce produit est alors condensé avec une 2-X-pyrimidine, une 2-X-4-10 méthylpyrimidine, une 2-X-4,6-diméthylpyrimidine et une 2-X-4-méthyl-6-phénylpyrimidine puis hydrolyse comme décrit dans l'exemple 18 pour donner respectivement les produits des exemples 1,2, 3 et 6. Exemple 22 - 15 Chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1.4-dihydropyridine A de la benzaldéhyde (15,92 g, 0,15 mole) et 10,0 g de chlorure de calcium anhydre dans 80 ml de dioxane, on ajoute progressivement en une demi-heure à la température ambiante, de la 4-aminopyridine (14,12 g; 0,15 mole). On continue d'agiter pendant 2 heures, après quoi on filtre le mélange8 A la 4-(benzylidèneamino)pyridine ainsi obtenue, on ajoute de la 2-chloropyrimidine (17,18 g, 0,15 mole) et on chauffe le mélange à 80°C pendant une heure. On refroidit à la température ambiante, on ajoute un égal volume d'acide chlorhydrique à 5 fo et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. On chasse le dioxanne et l'eau sous pression réduite et on triture le mélange avec de 1'éther pour éliminer le benzaldéhyde. Le produit brut est purifié par deux recristallisations dans du méthanol pour donner le chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1 ,4-dihydropyridine . Exemple 23 - Chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1.4-dihydropyridine et produits analogues - On prépare une base de Schiff de façon habituelle comme 35 décrit dans l'exemple 22 en condensant de la 4-aminopyridine avec un aldéhyde, comme le tolualdéhyde, l'anisaldéhyde, le propional-déhyde, le butyraldéhyde, le caproaldéhyde pour former l'aldimine correspondante, ou une cétone comme la benzophénone, l'acétone, la 20 25 30 69 22*77 25 2012387 phényl-méthyl-cétone ou autre phényl-alcoyl-cétone pour'donner la cétimine correspondante. L1aldimine ou cétimine ainsi préparée est condensée selon le mode opératoire de l'exemple 22 avec une 2-X-pyrimidine, une 5 2-X-4-méthylpyrimidine, une 2-X-4,6-diméthylpyrimidine et une 2-X-4-niéthyl-6-phénylpyrimidine, puis on hydrolyse selon la méthode de l'exemple 18 pour obtenir les mêmes produits que ceux des exemples 1, 2, 3 et 6. Bien qu'on ait employé de l'acide chlorhydrique comme 10 agent d'hydrolyse dans les exemples qui précèdent, on peut utiliser avec le même succès n'importe quel autre acide minéral. 2-b-i : Formation de 4-"î™inn par transposition dégradante Exemple 24 - Chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine 15 Un mélange de pyridine-4-carboxamide (18,32 g, 0,15 mole) et de 2-chloropyrimidine (17,18 g, 0,15 mole) dans 80 ml d'éthanol absolu est chauffé pendant 6 heures à reflux en l'absence d'humidité. Le mélange est refroidi à la température ambiante et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu, qui est du chlorure de 20 1-(2-pyrimidinyl)-4-carboxamidopyridinium, est pulvérisé et gardé pour l'opération suivante. En refroidissant on dissout 105 g d'hydroxyde de potassium dans 1,5 1 d'eau et on ajoute 27,0 g de brome à la solution alcaline. Au résidu pulvérisé, on ajoute en agitant à 10°C la 25 solution d'hypobromite alcalin. Le mélange est chauffé avec précaution à 70°C sous agitation et maintenu à cette température jusqu'à cessation du violent dégagement gazeux, ^e mélange est acidifié avec de l'acide chlorhydrique dilué et concentré sous pression réduite jusqu'à un volume de 100-120 ml; le solide est 30 séparé par filtration, lavé à froid avec de l'alcool et de 1'éther et séché. Après recristallisation dans du méthanol, on obtient le chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine sous forme de prismes blancs. En remplaçant la 2-chloropyrimidine de l'exemple 24 par 35 une quantité équivalente de 2-X-pyrimidine, 2-X-4-méthylpyrimidine, 2-X-4,6-diméthylpyrimidine et 2-X-4-méthyl-6-phénylpyrimidine et en suivant substantiellement le même mode opératoire, on obtient respectivement les mêmes produits que dans les exemples 1, 2, 3 et 6. 69 22111 26 2012387 2-b-ii : Formation du groupe 4-imino par réduction Exemple 25 - Chlorhydrate de 1 - C 2-pyrimidinyl ) -4-imino-1,4-dihydr opyridine On dissout dans du méthanol des quantités équimoléculai-5 res de 4-nitropyridine et de 2-chloropyrimidine et on chauffe à reflux en agitant pendant 3 heures, ^e mélange est alors concentré sous vide pour éliminer le solvant et on ajoute de l'étain et de l'acide chlorhydrique à 25 i°I on chauffe le mélange à reflux pendant une heure. On refroidit à 90°C, on sépare l'étain par 10 filtration, on concentre le filtrat à sec sous vide à 40°C, on extrait le résidu avec de l'acétone chaude et on recristallise le résidu deux fois dans du méthanol pour avoir le produit. En remplaçant la 4-nitropyridine utilisée ci-dessus par line quantité équivalente de 4-nitrosopyridine, 4-hydroxylamino-15 pyridine, 4 , 4s-azoxypyridine, 4,4'-azopyridine, 4,4'-hydrazopyridine ou 4-hydrazinopyridine et en suivant substantiellement le même mode opératoire, on obtient le chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl) -4-imino-1,4-dihydroxypyridine De façon analogue, en faisant réagir l'une quelconque des 20 4-T2 -pyridines ci-dessus avec une 2-X-méthylpyrimidine, une 2-X-4,6-diméthylpyrimidine ou une 2-X-4-méthyl-6-phénylpyrimidine et en suivant substantiellement le même mode opératoire pour la condensation et la réduction, soit avec l'étain, soit avec le chlorure stanneux, ou en réduisant par hydrogénation en présence 25 de palladium sur charbon ou de nickel Raney, ou en employant des techniques électrolytiques on obtient respectivement les produits des exemples 2, 3 et 6. Quand, dans l'exemple précédent, on remplace la 4-nitro-pyridine par la 3-méthyl-4-nitropyridine, on obtient le produit de 30 l'exemple 7. 2-b-iii : Formation du groupe 4-imino par remplacement Exemple 26 - Chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine On chauffe à reflux pendant 2 heures des quantités 35 équimoléculaires de gamma-pyrone et de 2-aminopyrimidine dans de l'acide chlorhydrique 6N. Après refroidissement, le solide est séparé par filtration, puis est dissous dans de l'eau. Par addition d'hydroxyde d'ammonium, on obtient la 1-(2-pyrimidinyl)-4-oxo- 69 22777 27 2012387 1,4-dihydropyridine fondant à 195-198°0o En chauffant ce dernier produit avec de l'ammoniac liquide en autoclave à environ 100°G puis en traitant avec de l'acide chlorhydrique, on obtient le chlorhydrate de 1-(2-pyrimi-5 dinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine. En remplaçant l'ammoniac liquide par la méthylamine dans l'exemple ci-dessus, on obtient le produit de l'exemple 4. Exemple 27 - Chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1.4-dihydropyridine 10 On chauffe à reflux de la 1 -(2-pyrimidinyl)-4-oxo-1,4- dihydropyridine dans de la pyridine avec un excès molaire de 20$ de pentasulfure de phosphore pendant 2,5 heures, la solution est ensuite versée dans 1,25 volume d'eau chaude et on laisse refroidir. la 1-(2-pyrimidinyl)-4-thio-1,4-dihydropyridine solide qui se 15 forme est séparée par filtration et purifiée par recristallisation dans de la pyridine. la substitution de ce produit à la 1-(2-pyrimidinyl)-4-oxo-1,4-dihydropyridine dans le procédé de l'exemple 26 donne le produit désiré, le chlorhydrate de 1-(2-pyrimidi-nyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine. 20 Exemple 28 - Chlorhydrate de 1 -(2-pyrimidinyl) -4-i mi.no-1 .4-dihydropyridine On mélange de la 1-(2-pyrimidinyl)-4-oxo-1,4-dihydropyridine avec de 1'oxychlorure de phosphore et une quantité équi-molaire de pentachlorure de phosphore et on chauffe le mélange au 25 bain d'huile à 125°C jusqu'à dissolution complète. Après refroidissement, la masse cristalline est extraite à fond à 1'éther. le produit est dissous dans de l'alcool absolu, traité au noir décolorant et filtré. Par dilution à 1'éther on obtient le chlorure de 1-(2-pyrimidinyl)-4-chloropyridinium cristallin. 30 En substituant ce composé à la 1-(2-pyrimidinyl)-4-oxo- 1,4-dihydropyridine dans le procédé de l'exemple 26, on obtient le produit désiré, le chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine . Exemple 29 - 35 Chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine On chauffe à reflux avec une quantité catalytique d'acide benzènesulfonique, pendant 40 heures, de la 1-(2-pyrimidinyl)-4-oxo-1,4-dihydropyridine -(1 mole) et du 2,2-diméthoxypropane (2 moles). 69 22777 28 2012387 le mélange est concentré sous vide à 40°C et le résidu est cristallisé dans du méthanol pour donner la 1-(2-pyrimidinyl)-4,4-dimé-thoxy-1,4-dihydropyridine. Ge procédé n'est pas limité à la préparation du composé 5 diméthoxy mais inclut d'autres dialcoxy inférieurs et d'autres cétals comme les composés éthylènedioxy, éthylènethioxy, éthylène-dithio et analogueso ^e composé diméthoxy et les autres cétals ci-dessus sont transformés en 1-(2~pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine par le procédé décrit dans l'exemple 26 pour le déplace-10 ment du substituant 4-oxo- par le 4-imino. En remplaçant la 2-aminopyrimidine employée dans l'exemple 26 par une quantité équivalente de 2-amino-4-méthylpyriiaidine, de 2-amino-4,6-diïïiéthylpyrimidine ou de 2-amino-4-méthyl-6-phényl-pyrimidine on obtient initialement les produits suivants : 15 la 1 -(4-méthyl-2-pyrimidinyl)-4-oxo-1,4-dihydropyridine, la 1 -(4»6-diméthyl-2~pyrimidinyl)-4-oxo-1,4-dihydropyridine, et la 1-(4-mé thyl-6-phényl-2-pyrimIdinyl)-4-oxo-1,4-dihydropyridine. Quand on substitue chacun de ces co mposés au composé 4-oxo utilisé dans les exemples 26 à 29, on obtient respective-20 ment les produits des exemples 2, 3 et 60 2-b-iiii î Formation du groupe 4-imino par déplacement Exemple 30 - Chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1.4-dihydropyridine TJn mélange de 2-chloropyrimidine (17,18 g, 0,15 mole) 25 et de 4-pyridinethiol (16,68 g, 0,15 mole) dans de l'éthanol absolu (100 ml) est chauffé à reflux pendant 3 heures sous agitation; après refroidissement, le produit est séparé par filtration et séché pour donner le chlorure de 1-(2-pyrimidinyl)-4-mercapto-pyridinium. Ge sel est placé dans un autoclave; on y ajoute de 30 l'ammoniac liquide et on chauffe le mélange à 100°C pendant 3 heures. Après refroidissement et dégazage le bisulfure d'ammonium, est éliminé par trituration avec de l'alcool. Le résidu est recristallisé dans du méthanol pour donner le chlorhydrate de 1 •— (2— pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine. 35 Exemple 31 - Chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino—1.4-dihydropyridine De la 4-méthylthiopyridine (18,53 g, 0,15 mole) dans du chloroforme (20 ml) est ajoutée à de l'acide perbenzoïque (20,72 g, 69 22777 29 2012387 0,15 mole) dans du chloroforme (100 ml) en refroidissant. Quand le peracide a réagi, la solution chloroformique est lavée avec du carbonate de sodium, puis elle est séchée et concentrée jusqu'à un résidu cristalline -^e résidu est recristallisé dans de l'acétate 5 d'éthyle et de 11hexane pour donner la 4-méthylsulfinylpyridine. En remplaçant le 4-pyridinethiol employé dans l'exemple 30 par une quantité équivalente de 4-méthylsulfinylpyridine et en suivant substantiellement le mode opératoire décrit dans l'exemple 30, on obtient le chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydro-10 pyridine• En remplaçant le 4-pyridinethiol employé dans l'exemple 30 par une quantité équivalente de 4-chloropyridine, de 4-bromô-pyridine, de 4-méthylthiopyridine, de 4-méthylsulfonylpyridine, de 4-hydroxypyridine, de 4-éthoxypyridine, de 4-phénoxypyridine, 15 de 4-benzyloxypyridine ou de 4-nitropyridine et en suivant substantiellement le mode opératoire de l'exemple 30, on obtient le même produit final, le chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine . En remplaçant le 4-pyridinethiol par une quantité équiva-20 lente de 3-méthyl-4-pyridinethiol, on obtient le produit de l'exemple 7. De même, en remplaçant la 2-chloropyrimidine employée dans l'exemple 30 par une 2-X-4-méthylpyrimidine, une 2-X-4,6-diméthylpyrimidine ou une 2-X-4-méthyl-6-phénylpyrimidine et en 25 suivant substantiellement le mode opératoire de l'exemple 30 et en utilisant soit le 4-pyridinethiol qui y est employé soit toute autre des 4-Y4-pyridines identifiées précédemment, on obtient respectivement les mêmes produits que ceux qu'on obtient dans les exemples 2, 3 et 6. 30 PROCEDE 3 -, Cyclisation du noyau pyrimidine et/ou du noyau pyridine 3-a : Formation du noyau pyrimidine Exemple 32 - Chlorhydrate de 1-(2-pyriinidinyl)-4-imino-1.4-dlhydropyridine 35 Dans 80 ml d'éthanol, on dissout de la gamma-pyrone (14,41 g, 0,15 mole) et de l'acétate de guanidine (17,87 g, 0,15 mole) et on chauffe le mélange à reflux pendant 2 heures. Le mélange est refroidi et le solide séparé par filtration. Le solide 69 22777 30 2012387 est dissous dans le minimum d'eau, on ajoute de l'acide chlorhydrique. jusqu'à pH 3 et on concentre le mélange à sec sous pression réduite. Des traces d'humidité sont éliminées à 110°C sous vide. Au sel solide obtenu qui est du chlorhydrate de N-amidi-5 no-1,4-dihydropyridine-4-one, on ajoute 10 ml d'oxychlorure de phosphore, puis une quantité équimolaire de pentachlorure de phosphore et on chauffe le mélange dans une hotte bien ventilée à 130°C pendant une heure*. Après refroidissement, le mélange est dilué avec 200 ml de glace et eau en agitant pour décomposer l'oxy-10 chlorure de phosphore. La solution est passée sur une résine échangeuse d'anions sur le cycle chlorure et l'éluat est concentré sous vide à pression réduite. Le chlorhydrate séché (34,28 g, 0,15 mole) est ajouté à 300 ml d'éthanol absolu et le mélange est placé dans un autoclave; on ajoute de l'ammoniac gazeux pour satu-15 rer le mélange à la température ambiante et on chauffe le mélange ammoniacal à 100°G sous sa propre pression pendant une heure pour obtenir la H-amidino-4-imino-1,4-dihydropyridine. Le mélange est abandonné au refroidissement jusqu'à 50°C, dégazé et chauffé à reflux pour chasser l'ammoniac. Après refroidissement à la tempé-20 rature ambiante, on ajoute du 1,1,3-triéthoxy-3-méthoxypropane (40,94 g, 0,15 mole) et 20 ml d'acide chlorhydrique éthanolique à 5 /», on chauffe ce mélange à reflux pendant 2 heures en agitant et en concentrant jusqu'à un volume total de 100 ml environ. Après refroidissement à la température ambiante, le produit est filtré 25 et le précipité séché est recristallisé deux fois dans du méthanol pour donner le chlorhydrate de 1 -(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine . En remplaçant l'ammoniac liquide utilisé ci-dessus par la méthylamine, on obtient le produit de l'exemple 4. 30 En remplaçant le 1,1,3-triéthoxy-3-méthoxypropane employé dans le précédent exemple par une quantité équivalente de malon-dialdéhyde, malondialdéhydetétraméthylacétal, malondialdéhyde-tétraéthylacétal, malondialdéhydebiséthylènedioxyacétal, malon-dialdéhydebiséthylènethioxyacétal, malondialdéhydebiséthylènedi-35 thioacétal et analogues et en suivant substantiellement le même mode opératoire que décrit ci-dessus pour la réaction du 1,1,3-triéthoxy-3-méthoxypropane avec-la N-amidino-4-imlno-1,4-dihydropyridine, on obtient le même produit final, chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine. 69 22777 31 2012337 Egalement, en remplaçant le 1,1 ,3-triéthoxy-3-méthoxy-propane par une quantité équivalente de 1-méthylpropane-1,3-dione, 1,3-diméthylpropane-1,3-dione et 1-méthyl-3-phénylpropane-1,3-dione et en suivant substantiellement le même mode opératoire 5 décrit dans l'exemple 32, on obtient respectivement les produits des exemples 2, 3 et 6. 3-b : Formation du noyau dihydro-pyridine Exemple 33 - Chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1.4-dihydropyridine 10 On chauffe à reflux du 3-cétogluiaraldéhyde (17,12 g, 0,15 mole) avec 200 ml d'acide chlorhydrique éthanolique a. 2 fo pendant 10 minutes, amené à la température ambiante par refroidissement et abandonné dans l'obscurité pendant 3 jours, le mélange est agité avec de l'oxyde d'argent jusqu'à neutralité, séché sur 15 sulfate de magnésium et distillé sous vide. le 3-cétoglutaraldéhyde tétraéthylacétal ainsi obtenu (26,24 g, 0,15 mole) est chauffé à reflux avec de l'hydrazine (95 ?°) (2,5 g, 0,075 mole) dans 80 ml d'éthanol absolu pendant 0,5 heure, ^e mélange est concentré sous vide à pression réduite, 20 le résidu est dissous dans le diméthoxyéthane et la solution séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration le mélange est concentré et on distille le 3,3*-azino bis-(glutaraldéhyde tétra-éthyl-bis-acétal). A de la 2-aminopyrimidine (14,12 g, 0,15 mole) dans 25 100 ml d'acide acétique glacial on ajoute goutte à goutte en agitant à la température ambiante l'azine ci-dessus (19,53 g, 0,075 mole), le mélange est chauffé à reflux et maintenu 4 heures, le mélange est concentré sous vide pour chasser l'acide acétique. On ajoute de l'oxyde de platine (0,5 g) et 500 ml d'éthanol absolu 30 et le mélange est hydrogéné à 3,15 kg/cm à la température ambiante pendant 3 heures. le mélange est filtré et concentré à 100 ml environ, le concentrât est dilué avec 100 ml d'acide, chlorhydrique 2ÏÏ" et concentré à nouveau pour chasser la majeure partie de l'alcool. 35 Après refroidissement le mélange est extrait avec de 1'éther et la phase aqueuse est concentrée à sec. le résidu est cristallisé deux fois dans le méthanol pour donner le chlorhydrate de 1-(2-pyri.mi.dinyl) -4-imino-1,4-dihydropyridine sous forme de prismes blancs. 69 22777 22 2012337 En remplaçant la 2-aminopyrimidine employée dans l'exemple 33 par une quantité équivalente de 2-amino-4-méthylpyrimidine, 2-amino-4,6-diméthylpyrimidine et 2-amino-4-méth.yl-6-phénylpyrimi-dine et en suivant substantiellement le mode opératoire décrit 5 dans l'exemple précédent» on obtient respectivement les produits des exemples 2, 3 et 6. 2=ç : Formation simultanée des noyaux pyrimidinyle et dihydro- pyridine Exemple 34 - 10 Chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4~imino-1.4-dihydropvridine A du chlorure de (3-chloropropionyle (19,05 g, 0,15 mole) dans un autoclave, on ajoute de la gamma-pyrone (14,41 g, 0,15 mole) et de l'acétate de guanidine (17,87 g, 0,15 mole), "^e mélange est refroidi et on ajoute de l'ammoniac jusqu'à ce que l'augmen-15 tation de poids soit de 9 à 10 g. le mélange est chauffé à 150°C en autoclave pendant 2 heures, refroidi, dégazé et chauffé à 90°C pour chasser l'excès d'ammoniac. le mélange est dissous dans la quantité minimale d'eau et chromatographié sur gel de silice. Le produit est élué de la 20 colonne dans des déplacements de 2 à 4 volumes avec du butanol, de l'acide acétique et de l'eau dans le rapport 3:1:1» Après recristallisation dans le méthanol, on obtient le produit, 1-(2-pyrimidinyl)-4-iffllno-1,4-dihydropyridine. En remplaçant le chlorure de 3-chloropropionyle et 25 l'acétate de guanidine utilisés dans l'exemple 34 par des quantités équivalentes de (3-chloropropionamide et d'urée et en suivant le même mode opératoire sauf que le mélange réactionnel est chauffé à 200°C, on obtient le même produit final. PROCEDE 4 - 30 Aromatisation par oxydation ou réarrangement -: Aromatisation par oxydation Exemple 35 - Chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine On chauffe à reflux de la 2-hydroxy-1,4,5,6-tétrahydro-35 pyrimidine (15,02 g, 0,15 mole) avec de 1'oxychlorure de phosphore (50,0 g) pendant 12 heures. Le mélange est concentré sous.pression réduite, versé sur de la glace, neutralisé avec de l'hydroxyde de sodium 2N en refroidissant et extrait avec de 1'éther. L'extrait 69 22777 33 2012387 éthéré est séché sur sulfate de sodium et concentré et le résidu est distillé sous vide pour donner la 2-chloro-1,4,5,6-tétra-hydropyri midine. Un mélange de 4-amino-pyridine (14,12 g, 0,15 mole) et 5 de 2-chloro-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine (31,90 g, 0,15 mole) dans l'alcool absolu (80 ml) est chauffé à reflux sous agitation pendant une heure. Le mélange est refroidi à la température ambiante et on sépare par filtration le produit blanc, chlorhydrate de 1 -£~ 2-(1,4,5,6-tétrahydro)-pyrimidinyl_7-4-imino-1,4-dihydropyri-10 dine. Le chlorhydrate de 1-£"2-(1 ,4,5,6-tétrahydro)pyrimidinyi/£-4-imino-1,4-dihydropyridine (31,90 g, 0,15 mole) est pulvérisé, mélangé intimement avec deux fois son poids de soufre en poudre et chauffé à 175-185°C pendant 4 heures. Le mélange est refroidi 15 à la température ambiante, le soufre n'ayant pas réagi est extrait avec du sulfure de carbone et le résidu dissous dans le méthanol et traité au noir. On concentre le filtrat à reflux jusqu'à commencement de cristallisation et laisse le mélange refroidir spontanément à la température ambiante. Le produit, chlorhydrate 20 de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine, est séparé par filtration et recristallisation dans le méthanol. En remplaçant la 4-aminopyridine par une quantité équivalente de 4-méthylaminopyridine et de 3-méthyl-4-aminopyridine et en suivant le mode opératoire ci-dessus, on obtient respectivement 25 les produits des exemples 4 et 7. Exemple 36 - Chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1.4-dihydropyridine En remplaçant la 4-aminopyridine employée dans l'exemple 22 par une quantité équimoléculaire de 4-aminopipéridine et en 30 suivant substantiellement le mode opératoire décrit dans l'exemple 22, on obtient d'abord la 4-(benzylidèneamino)pipéridine puis le chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-aminopipéridine. Ce composé est alors chauffé avec de l'iode (4 mole/mole) dans le méthanol à reflux pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est alors refroidi, 35 filtré et lavé avec de l'éthanol froid, ^e produit solide est alors dissous dans l'eau et passé sur une résine échangeuse d'ion sur le cycle chlorure pour homogénéiser l'anion. Après concentration de l'eluat aqueux, le résidu est recristallisé dans le méthanol pour 69 22777 34 2012387 donner le chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine. En condensant la benzylidèneaminopipéridine avec la 4-méthyl-2-chloropyrimidine, la 4,6-diméthyl-2-chloropyrimidine 5 et la 4-iaéthyl-6-phényl-2-chloropyrimidine par le procédé de l'exemple 22 et en suivant le mode opératoire de l'exemple 36, on obtient respectivement les mêmes produits que dans les exemples 2, 3 et 6. Exemple 37 - 10 Chlorhydrate de 1 -(2-pyrimidinyl)-4-imino-1.4-dihydropvridine On hydrogène de la 4-aminopyridine sur palladium sous 2,8 kg/cm jusqu'à absorption de deux moles d'hydrogène par mole du produit de départ. Le composé formé est condensé avec la 2-chloropyrimidine comme décrit dans l'exemple î et le produit est 15 purifié par chromâtographie sur gel de silice. La concentration de l'éluat donne le chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-tétràhydropyridine. Ce produit est mélangé avec du noir de palladium et du méthanol et chauffé à reflux pendant 2 heures pour donner le chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)~4-imino~1,4-dihydropyridine et 20 la 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-pipéridine qui est séparée par cristallisation fractionnée dans le méthanol. En remplaçant la 2-chloropyrimidine utilisée ci-dessus par une 4-méthyI-2-X-pyrimidine, une 4,6-diméthyl-2-X-pyrimidine et une 4-méthyl-6-phényl-2-X-pyrimidine et en suivant substantiel-25 lement le mode opératoire décrit dans l'exemple précédent, on obtient respectivement les produits des exemples 2, 3 et 6. De même, en remplaçant la 4-aminopyridine par la 4-méthylaminopyridine dans le processus ci-dessus, on obtient le produit de 1'exemple 4. 30 PROCEDE 5 - Elimination de groupes extérieurs reliés aux noyaux pyrimidinyle et/ou dihydropyridine 5-a : Elimination d'un ou plusieurs groupes carboxyl Exemple 38 - 35 Chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1.4-dihydropyridine Un mélange de 2-aminopyrimidine (14,27 g, 0,15 mole) et de diéthylchelidonate semicarbazone (44,59 g, 0,15 mole) dans 80 ml d'éthanol absolu est chauffé à reflux pendant une heure. Le mélange 69 22777 35 2012397 est refroidi à 25°C, on ajoute 1 g d'oxyde de platine et hydrogène le nouveau mélange pendant 5 heures à 80°C. le catalyseur est séparé par filtration du mélange chaud, lavé avec de l'éthanol à 95 °/° et le filtrat est dilué avec 500 ml d'acide chlorhydrique à 5 5 /£«. Le mélange est chauffé à reflux pendant 4 heures, concentré à 100 ml environ pour chasser l'éthanol puis concentré à sec sous vide donnant ainsi le chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-2,6-dicarboxy-4-imino-1,4-dihydropyridine. Ce résidu est trituré avec 10 de l'éthanol pour extraire l'urée, séché et chauffé à 180°C dans le p-diméthoxybenzène pendant une heure pour effectuer la décar-boxylation. Le résidu est refroidi à la température ambiante et cristallisé deux fois dans le méthanol donnant le produit, chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine. 15 Exemple 39 - Chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1 .4-dihydropyridine On fait réagir l'acide 2-hydroxy~5-pyrimidine carboxyli-que avec 11oxychlorure de phosphore et le pentachlorure de phosphore dans le diméthoxyméthane en chauffant à 130°C pendant environ 20 une heure. Après une légère hydrolyse, on obtient l'acide 2-chloro-5-pyrimidine carboxylique. Cet acide est condensé avec la 4-aminopyridine substantiellement par la méthode décrite dans l'exemple 1 pour donner le chlorhydrate de 1-(5-carboxy-2-pyrimi-dinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine. Ce sel est séparé et séché puis 25 on le fait réagir avec du chlorure de thionyle pour donner le chlorure d'acide correspondant. On fait alors réagir le chlorure d'acide avec 1'hydroperoxyde de tert.butyle pour former le sel per ester de butyle qui pyrolyse à 180-200°C donne le chlorhydrate de 1 - (2-pyrimidinyl)-4-imin.o-1 , 4-dihydropyridine. 30 5-b : Elimination de groupes extérieurs par réduction. Exemple 40 - Chlorhydrate de 1 -(2-pyrimidinyl)-4-imino-1.4-dihydropyridine Un mélange de 4-aminopyridine (14,12 g, 0,15 mole), 2,5-dichloropyrimidine (22,35 g, 0,15 mole) et éthanol absolu 35 (80 ml) est chauffé à reflux sous agitation pendant une heure formant ainsi le chlorhydrate de 1-(5-chloro-2-pyrimidinyl)-4-imino-1 ,4-dihydropyridineo Le mélange est refroidi à la température ambiante et additionné d'oxyde de magnésium (6,1 g) et de sulfate 69 22777 36 2012387 de baryum palladié à 5 c/°\ le mélange est hydrogéné sous . agitation 2 sous 3,15 kg/cm . Le solide y compris le catalyseur est séparé par filtration et lavé» Le résidu est dissous dans le méthanol, filtré pour 5 séparer le catalyseur et la solution est concentrée à reflux jusqu'à cristallisation, âpres recristallisation on obtient le chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine purifié o La méthode ci-dessus peut être utilisée pour éliminer 10 des groupes bromo et iodo aussi bien qufun ou plusieurs halogènes à d'autres positions dans les noyaux pyrimidine et/ou pyridine et donne le même produit final» Egalement en remplaçant la 4-aminopyridine utilisée dans l'exemple ci-dessus par une quantité équivalente de 4-méthyl-15 aminopyridine et en suivant substantiellement le même mode opératoire, on obtient le même produit que dans l'exemple 4» Exemple 41 - Halohydrate de 1-(2-pyrimidinylJ)-4-imino-1,4-dihydropyridine On dissout de la 3-mercaptoisonicotinylhydrazide 20 (25,38 g, 0,15 mole) dans de l'acide chlorhydrique 1N et on ajoute goutte à goutte en agitant un poids égal de nitrite de sodium dans 25 ml d'eau» Le mélange est alcalinisé avec du carbonate de sodium et refroidi. Le bis-azide du bisulfure précipite et est séparé par filtration, lavé et séché à l'air. On chauffe à reflux le bis-25 azide séché avec de l'éthanol (10 ml/g) jusqu'à cessation du dégagement d'azote. Par refroidissement, la bis-uréthane, 3,3'-dithiobis(carbéthoxyaminopyridine) cristallise. Le solide est séparé par filtration et séché. Un mélange de 2-chloropyrimidine (17,18 g, 0,15 mole), 30 3,3'-dithiobis-(carbéthoxyaminopyridine) (29,59g, 0,075 mole) dans 100 ml d'éthanol absolu est chauffé à reflux pendant 6 heures sous agitation. Le mélange est concentré à sec sous pression réduite, repris par l'eau et extrait avec de 1'éther. L'extrait aqueux est filtré, acidifié à pH 2 par l'acide chlorhydrique et chauffé à 35 reflux jusqu'à cessation de dégagement de dioxyde de carbone. On ajoute de la poudre de zinc (5,0 g) et continue de chauffer à reflux pendant 2 heures» ^e mélange est filtré pour séparer le zinc et le composé de zinc et le filtrat contenant la 1~(2-pyrimidinyl-3- 69 22777 37 2012387 mercapto-4-imino-1 ,4-dihydropyridine est concentré à la moitié de son volume. A la solution concentrée on ajoute du nickel Haney (200 g) dans 200 ml d'éthanol. En agitant et à l'abri de l'air, 5 on chauffe le mélange à reflux pendant 1,5 heure. Le mélange est refroidi à la température ambiante, filtré, le catalyseur nickel est lavé à l'eau et les filtrats et lavages réunis sont évaporés à sec sous vide. Après deux recristallisations dans le méthanol, on obtient le chlorhydrate de 1~(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-10 dihydropyridine. En remplaçant la 2-chloropyrimidine employée dans cet exemple par une quantité équivalente de 4-méthyl-2-chloropyrimidi-ne, 4,6-diméthyl-2-chloropyrimidine et 4-méthyl-6-phényl-2-chloropyrimidine et en suivant substantiellement le même mode 15 opératoire, on obtient respectivement les produits des exemples 2, 3 et 6. "Rrepplfi 42 - Chlorhydrate de 1 -(2-pyrimidinyl)-4-imino-1 .4-dihydropyridine On fait réagir de la 2-hydroxy-4-méthylthiopyrimidine 20 avec de 1'oxychlorure de phosphore et du pentachlorure de phosphore en présence d,éthanol et on chauffe à une température de 130°C pendant une heure pour donner la 2-chloro-4-méthylthiopyrimidine. Ce composé est alors condensé avec la 4-aminopyridine substantiellement par le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 pour donner 25 le chlorhydrate de 1-(4-méthylthio-2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine . La désulfuration de ce composé avec un grand excès de nickel Baney substantiellement comme décrit dans l'exemple 41 donne le chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine. 30 Plusieurs groupes alcoyl thio liés à l'un ou aux deux noyaux hétérocycliques peuvent être éliminés par la méthode décrite dans l'exemple 42 pour donner le même produit final. De même, en remplaçant la 4-aminopyridine utilisée ci-dessus par la 4-méthylaminopyridine et la 5-méthyl-4-a.mi nopyridine 35 et en suivant substantiellement le même mode opératoire, on obtient respectivement les produits des exemples 4 et 7. PROCEDE 6 - Accroissement de cycle pour former la portion 1.4-dihydropyridine 69 22777 38 2012387 Exemple 43 - Chlorhydrate de 1-(2-pyrimidin:vl)-4-imino-l.4-dihydropyridine Des quantités équimoléculaires de pyrrole , 2-chloropyrimidine et méthoxyde de sodium dans le méthanol sont condensées 5 pour donner le 1-(2-pyrimidinyl)pyrrole. Ce composé est alors dissous dans le chloroforme et passé à travers un tube chauffé à 550°C pour donner le chlorure de 1-(2-pyrimidinyl)-3-chloropyridi-nium» Ce composé est alors ajouté à de l'ammoniac et de l'amidure de potassium (1,1 mole/mole) dans l'ammoniac liquide qu'on y 10 ajoute en refroidissant» Ce mélange est alors chauffé en autoclave à 80°C pendant une heure, refroidi, dégazé, et le solvant est alors chassé par évaporation. Le chlorure de potassium est éliminé du résidu par extraction avec du méthanol chaud et le chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine est séparé par cris-15 tallisation fractionnée du chlorure de 1 -(2-pyrimidinyl)-3-amino-pyridinium qui est plus soluble et.passe dans les liqueurs mères. En remplaçant la 2-chloropyrimidine employée dans l'exemple précédent par une quantité équimoléculaire de 2-chloro-4-méthylpyrimidine, 2-chloro-4,6-diméthylpyrimidine et 2-chloro-4-20 méthyl-6-phénylpyrimidine et en suivant substantiellement le mode opératoire décrit dans l'exemple précédent, on obtient respectivement les produits des exemples 2, 3 et 60 PROCEDE 7 - Interéchange de portions quaternaires -25 Exemple 44 - Chlorhydrate de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1.4-dihydropyridine Des proportions équimoléculaires de 2,4-dinitrochloro-benzène et de 4-aminopyridine sont condensées en suivant substantiellement le mode opératoire de l'exemple 1 pour donner le chlor-30 hydrate de 1-(2,4-dinitrobenzène)-4-imino-1,4-dihydropyridine. Un mélange de ce produit (34P90 g, 0,15 mole) et de 2-aminopyrimidine (14,27 g, 0,15 mole) et d'éthanol absolu (500 ml) est chauffé à reflux avec agitation pendant 24 heures» Un essai du liquide avec dilution à l'eau ne montre pas de réaction de sel dinitro n'ayant 35 pas réagi par addition d'alcali. Le mélange est distillé à moitié de son volume, refroidi et additionné d'une grande quantité d'eau pour précipiter la dinitroaniline. Le mélange est extrait avec du chloroforme et la phase aqueuse est traitée avec du noir, chauffée 69 22777 39 2012387 et filtrée. La phase aqueuse est concentrée à sec sous vide et le résidu est cristallisé deux fois dans le méthanol pour donner la 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine. Le produit de départ qui reste est plus soluble dans le méthanol et va dans les liqueurs 5 mères pour être recyclé. En remplaçant la 2-aminopyrimidine employée dans l'exemple qui précède par une quantité équimoléculaire de 2-amino-4-méthylpyrimidine, 2-amino-4,6-diméthylpyrimidine et 2-amino-4-méthyl-6-phénylpyrimidine et en suivant substantiellement le même 10 mode opératoire, on obtient respectivement les composés des exemples 2, 3 et 6. De même, en remplaçant la 4-aminopyridine dans l'exemple ci-dessus par la 4-méthylaminopyridine et la 3-méthyl-4-aminopyridine et en suivant substantiellement le même mode opératoire 15 on obtient respectivement les produits des exemples 4 et 7. L'exemple qui suit décrit une formulation type pour administration orale des produits selon l'invention. Chacun des produits peut être formulé de la façon décrite ci-après en employant par comprimé environ 5 à 25 mg de substance active. Dans la 20 formulation suivante le produit de l'exemple 1, c'est-à-dire le chlorhydrate de 1-(2-pyridinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine, est employé comme ingrédient actif. Exemple 45 - mg/comprimé 25 Ingrédient actif 25 Amidon de maïs 100 Talc 14 Stéarate de magnésium 2 Hydro xyp ro pyImé thylcellulose 4 30 Dioxyde de titane 4 Propylèneglycol 1 On ajoute suffisamment d'eau à l'amidon pour préparer une pâte épaisse qui est alors intimement mélangée avec l'ingrédient actif. Si nécessaire, on ajoute une petite quantité supplémentaire 35 d'eau pour bien mélanger les ingrédients et ultérieurement l'eau est éliminée par chauffage dans une étuve. Après séchage à fond, le produit est broyé, on ajoute le stéarate de magnésium et le talc, on mélange intimement et on passe le mélange sur un tamis 69 22777 40 2012387 11° 10 et on presse en comprimés. ^'hydroxypropylméthylcellulose et le bioxyde de titane sont mis en suspension dans le propylèneglycol, puis mélangés avec un mélange d'alcool et de chloroforme (50:50) qui est utilisé comme matière d'enrobage. Ge mélange est 5 versé ou pulvérisé dans un drageoir dans lequel les comprimés tournent et sont enrobés. D'autres formulations comprenant plus ou moins d'ingrédient actif peuvent être préparées par des méthodes connues pour l'administration par voie orale ou parentérale0' 69 22777 4-1 2012387 REVBHIIICATIONS " 1• Procédé dans lequel on condense une 4-aminopyridine de structure VIII par chauffage avec un composé de structure VI ou VII pour donner un composé de structure I ; 10 ET C/ a4 r5 -ÎTHR R 1 R ) N / \V •H R" I VIII VI VII 15 = ÏEHR6 20 formules dans lesquelles hétéro est un groupe ayant la structure II ou III R1 25 R' 30 R R' II III et dans lesquelles R^, R^, R4, et sont choisis séparément 3 6 parmi l'hydrogène et les radicaux alcoyle inférieur; R et R sont 35 choisis séparément parmi l'hydrogène et les groupes alcoyle inférieur ou phényle; et X est un halogène ou un groupe sulfonyle, alcoylthio inférieur, alcoylsulfinyle inférieur, alcoylsulfonyle inférieur, alcoxy inférieur, phénoxy, "benzyloxy, un sel de tri- 69 22777 « 2012387 10 alcoyl (inférieur) ammonium ou un groupe nitro. 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le mélange réactionnel comprend les réactifs VI et VIII formant ainsi un composé de structure > r R& R N M6-HZ IV 3» Procédé selon la revendication 2, dans lequel les radicaux variables R**, R^, f r4, R*' et B.^ sont tous de l'hydro-15 gène pour donner un halohydrate de 1 - (2-pyrimidinyl) -4-imino-1 ,4-dihydropyridine . 4» Procédé de préparation d'un produit de structure IV-a >1 20 25 30 IV-a comportant l'hydrolyse d'un composé de structure Re 1 N-Y" Z *1 ' ^ *5 ^5 6 35 dans laquelle R , R , R , R et R ont la même signification que dans la revendication 1, Z est l'anion de l'acide fornant le sel •t et Y est -un groupe scindable par hydrolyse et, si on le désire, la formation d'un dé ses sels pharmacologiquement acceptable. 69 22777 43 2012387 5. Procédé selon la revendication 4, dans lequel R , R^ R , R et R sont tous de l'hydrogène donnant ainsi la 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine ou un de ses sels pharmacologiquement acceptable. 6. Procédé de préparation d'un composé de structure R1 J-* R 10 lY-b 12 3 5 15 dans laquelle R , R , R et R ont la même signification que dans la revendication 1, comportant l'hydrolyse d'un composé de structure 20 ïT=C=0 • Z " 1 ? 25 7. Procédé selon la revendication 6, dans lequel R , R , "Z [T R et R sont tous de l'hydrogène formant ainsi un sel de 1 — (2— pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine. 8. Procédé de préparation d'un produit de structure IV-b selon la revendication 6, comportant la réduction d^i composé de 30 structure : .1 35 dans laquelle R^, R^, R3 et R4 ont la même signification que dans 69 22777 44 2012387 10 la revendication 1, Z est l'anion d'un acide formant le sel et est un groupe transformable en un groupe imino par réduction. 9. Procédé selon la revendication 8, dans lequel chacune 12 3 5 des variables R , R , R et R est de l'hydrogène donnant ainsi la 1-(2-pyrimidinyl) —4-imino-l,4-dihydropyridine. 10. Procédé de préparation d'un produit de structure dans lequel on chauffe un mélange d'ammoniac liquide ou d'une 15 alcoylamine Inférieure et d'un composé ayant la structure ,1 20 dans laquelle R , R , R et R ont la même signification que dans 3 la revendication 1 et Y est un groupe remplaçable choisi parmi les 25 groupes oxo, thio, dialcoxy inférieur, alcoylènedioxy inférieur, alcoylènethioxy inférieur et alcoylènedithio inférieur. 1 2 11» Procédé selon la revendication 10, dans lequel R , R, 3 6 R et R sont chacun de l'hydrogène donnant ainsi la 1-(2-pyrimi-dinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine. 30 12. Procédé de préparation d'un composé de structure IY-b selon la revendication 6, dans lequel on chauffe un mélange réactionnel contenant de l'ammoniac et un composé ayant la structure 35 69 22777 45 2012387 12 3 5 dans laquelle R , R , R et R ont la même signification que dans la revendication 1, Z est l'anion d'un acide formant.un sel et Y4 est choisi parmi les groupes chloro, bromo, hydroxy, alcoxy, sulfhydryle, alcoylthio inférieur, alcoylsulfonyle inférieur, 5 alcoylsulfinyle inférieur, phénoxy, phénylalcoxy inférieur et nitro. 13. Procédé selon la revendication 12, dans lequel R^, 2 3 5 R , R et R sont chacun de l'hydrogène donnant ainsi un sel de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine. 14» Procédé de préparation d'un composé ayant la 10 structure : ■N 35 g 15 où R a la même signification que dans la revendication 1, dans lequel on chauffe un mélange réactionnel contenant de la F-amidino- C 4-(R 11=)-1 ,4-dihydropyridine et du dialdéhyde malonique ou un de ses acétals ou hémiacétals. 15. Procédé selon la revendication 14, dans lequel les 20 réactifs sont la H-amidino-4-imino-1,4-dihydropyridine et le dialdéhyde malonique ou un de ses acétals ou hémiacétals, donnant ainsi la 1 - (2-pyrimidinyl ) -4-i rni.no-1, 4-dihydropyridine. 16. Procédé dans lequel un mélange réactionnel contenant Ç. une H-amidino-4-(R U=)-1 ,4-dihydropyridine et un cétal ou hémi-25 cétal d'une dicétone de formule 0=C OH 0=0 est chauffé Il j 1 ! 2 3 ' R' • R R pour donner un composé ayant la structure 30 1 ' 2 dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur; R est de l'hy- 3 ' drogène ou un radical alcoyle inférieur; et R est un groupe alcoyle inférieur ou phényle. 69 22777 46 2012387" 17® Procédé de préparation d'un composé de structure IV-b selon la revendication 6, dans lequel on chauffe un mélange 12 3 reactionnel contenant une 2-amino-4-R -5-R -6-R -pyrimidine et un composé choisi parmi le 3-iminoglutaraldéhyde tétra-alcoyl infé- 5 rieur-bis-acétal et le 3,3'-azino "bis-(glutaraldéhyde tétra-alcoyl inférieur-bis-acétal) et, quand on emploie de dernier, on transfor- 1 2 3 me la bis/~1-(4-R -5-R -6-R -2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydro-pyridine/ obtenue par réduction» en tua. sel de la 1-(4-R -5-R -6-R -2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine. 10 18« Procédé selon la revendication 17, dans lequel on emploie la 2-aminopyridine et le 3,3'-azino bis-/"glutaraldéhyde tétra-alcoyl inférieur-bis-acétal_7 pour obtenir un sel de 1-(2-purimidinyl)-4-imino-1, 4-dihydropyridine. 19» Procédé selon la revendication 18, dans lequel 15 l'hydrogénolyse est effectuée par hydrogénation en présence d'oxyde de platine, puis neutralisation avec un acide minéral pour obtenir le sel de l'acide minéral de la 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine. 20. Procédé de préparation du chlorhydrate de 1 —(2— 20 pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine par chauffage d'un mélange réactionnel contenant du chlorure de p-chloropropionyle, de la ~ guanidine, de la gamma-pyrone et de l'ammoniac. 21 « Modification du procédé selon la revendication 20, suivant laquelle on chauffe un mélange réactionnel contenant du 25 (3-chloropropionamide, de l'urée, de la gamma-pyrone et de l'ammoniac à 200°C pour obtenir le produit. 22. Procédé dans lequel un dérivé partiellement ou totalement hydrogéné de la 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine est oxydé par chauffage avec un agent oxydant choisi parmi 30 le soufre, le trioxyde de chrome, l'iode, les permanganates alcalins, les permanganates acides, les peroxydes, l'oxygène ou le palladium jusqu'à dégagement de la quantité suffisante d'hydrogène pour donner la 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine. "12 23. Aromatisation par réarrangement d'une 1-(4-R -5-E - 3 6 35 6-R -2-pyrimidinyl)-4-(R N=)-1,4-dihydropyridine dans laquelle la portion pyridine est partiellement hydrogénée, comportant le chauffage dudit composé én présence d'un catalyseur. 24. Procédé selon la revendication 23, dans lequel 69 22777 47 2012387 15 R1 , R2, 7 /" R et R sont chacun de l'hydrogène donnant ainsi la 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine. 25o Procédé de préparation d'un halohydrate de 1 — (2— pyrimiainyl)-4-imino-1 ,4-dihydropyridine dans lequel on pyrolyse un composé de structure 10 EH* halogénure (-C00H) où n est un nombre de 1 à 4, par chauffage dudit composé-à une température comprise entre 150 et 225°C environ. 26, Pyrolyse d'un perester alcoylique inférieur tertiaire de la 1-(5-carboxy-2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine pour donner la 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine. 27» Procédé de préparation d'un halohydrate de 1-(2-pyrimidinyl )-4-imino-1,4-dihydropyridine dans lequel un composé de structure 20 :/=\_ N V= ÎJH • halogénure ^\i i M# (halo) n 25 30 dans laquelle n est un nombre de 1 à 4, est hydrogéné en présence d'un catalyseur en métal noble dans un solvant alcanol inférieur, le milieu réactionnel étant maintenu à un pH neutre ou légèrement alcalin. 28, Procédé de préparation d'un halohydrate de 1-(2-pyri- C midinyl)-4(R N=)-1,4-dihydropyridine dans lequel un composé de structure 35 /=\ \= ■=î£R «Halogénure -R ■14 n -R, 15 0—(4-n) où R a la même signification que dans la revendication 1, chacune des variables R^4 et R^ est choisie dans le groupe formé par les groupes thiol et alcoylthio et n est un nombre de 1 à 4, est 69 22777 48 2012387 désulfuré en présence de nickel Raney. g 29o Procédé selon là revendication 28, dans lequel R est de l'hydrogène donnant ainsi un halohydrate de 1-(2-pyrimidi-nyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine» 30„ Procédé dans lequel un composé de structure A 10 est chauffé dans du chloroforme à 500-600°G environ, puis amené à réagir avec de l'ammoniac sous pression et avec chauffage pour 15 donner un composé ayant la structure 20 12 3 dans laquelle R , R et R ont la même signification que cans la revendication 1. 25 31® Procédé selon la revendication 30, dans lequel R^, 2 3 R et R sont chacun de 1*hydrogéné donnant ainsi le chlorhydrate de 1 -(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine. 32. Procédé de préparation d'un composé de structure IV-a selon la revendication 4, dans lequel un mélange contenant un 30 halohydrate de 1-/7 (N05)n-phényl_7-3-R^-4-(R^ÎÎ=:)-1 ,4-dihydropyridi- 1 2 3 ne, une 2-amino-4-R -5-R -6-R pyrimidine et un solvant organique polaire est chauffé pour donner le produit désiré. 1 2 33o Procédé selon la revendication 32, dans lequel R , R , >2 r g R , R5 et R sont tous de l'hydrogène donnant ainsi un halohydrate 35 de 1-(2-pyrimidinyl)-4-imino-1,4-dihydropyridine. 34o 1 -hétéro-4-imino-1,4-dihydropyridine de structure 69 22777 49 2012387 /T= hétéro —ii V= \ 10 a4 R5 et ses sels pharmacologiquement accéptables, hétéro étant choisi parmi les structures II et II ,1 V H 15 a3 II ni a1 , a2, a4, a^ et a^ étant choisis séparément parmi l'hydrogène ■7 C et les radicaux alcoyle inférieurs et a^ et a étant choisis séparément parmi l'hydrogène et les groupes alcoyle inférieurs et 20 phényle. 35. Composé de structure 25 IV et ses sels pharmacologiquement acceptables, a\ a2, a3, a4, R*3 30 et a ayant les mêmes significations que dans la revendication 34. 36.- Composé selon la revendication 35, dans lequel 1 p ^ / ET £ chacune des variables a , a , a , a , a et a est de l'hydrogène. 37» A titre de médicaments nouveaux, les composés selon l'une des revendications 34 à 36. 35 38„ Les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé selon la revendication 37, conditionné au poids médicinal.