FR 2008585 A1 19700123 FR 6915696 A 19690514 69 15696 1 2008585 On connaît de nombreux antibiotiques précieux dans le traitement d'affections diverses, mais de tels antibiotiques ne sont en général actifs que contre un nombre limité d'agents pathogènes, et certaines souches d'agents pathogènes manifestent sou-5 vent de la résistance à l'égard d'un antibiotique particulier. Ces limitations ont stimulé de nouvelles recherches en vue de découvrir de nouveaux agents antibactériens, et tout particulièrement des agents qui soient actifs contre une large gamme d'agents pathogènes et contre les souches de tels agents résistant aux antibio-10 tiques connus. On a déterminé récemment que l'acide (-)(çis-1,2-époxypro-pyl)-phosphonique et ses sels présentent une activité antibactérienne marquée contre un grand nombre d'agents pathogènes. Ce sont de précieux agents antimicrobiens, actifs dans l'inhibition de la 15 croissance de bactéries pathogènes gram-positives et.' gram-néga-tives, et efficaces contre diverses variétés d'agents pathogènes des types Bacillus, Escherichia, Staphylococci, Salmonella et Proteus et les souches résistantes aux antibiotiques de tels agents pathogènes. Des exemples de ces agents sont les suivants : Bacillus 20 subtilis, Escherichia coli, Salmonella schottmuelleri, Salmonella gallinarum, Salmonella pullorum, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Staphylococcus aureus et Staphylococcus pyo-genes. Ainsi, l'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)-phosphonique et ses sels sont utiles comme agents antiseptiques pour éliminer les or-25 ganismes infectants de matériels pharmaceutiques, dentaires ou médicaux ainsi que d'autres endroits exposés à l'infection par de tels organismes. Ces composés peuvent également être employés pour séparer certains micro-organismes de mélanges de micro-organismes. Ils sont utiles dans le traitement d'infections bactériennes chez 30 l'homme et chez les animaux. Les sels.de l'acide (-)(cis-1.2-époxypropyl)phosphonique sont utiles comme agents de protection dans des applications industrielles, du fait qu'ils inhibent efficacement la croissance bactérienne indésirable dans les eaux blanches de papeterie ainsi que dans les peintures (peintures au 35 latex d'acétate de polyvinyle, par exemple) utilisation pour laquelle ils sont incorporés aux eaux blanches ou aux peintures de manière connue. 69 15696 2008585 Lorsque l'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique ou ses sels sont utilisés pour combattre les bactéries.chez l'homme ou chez les animaux, on peut les administrer par voie buccale sous forme de doses unitaires telles que cachets ou comprimés, ou en 5 solution ou suspension liquide. Ces formes dosées peuvent être préparées avec utilisation de diluants, agents de granulation, stabilisants, liants, produits aromatisants et agents de revêtement, de manière connue des personnes compétentes dans cette technique particulière. 10 L'un des objets de la présente invention est de fournir de nouveaux esters de l'acide (-) (cis-1.2-étioxvT3ropvl)rihost)ho-nique. De tels esters sont utiles comme intermédiaires dans certaines synthèses chimiques de l'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl) phosphonique et de ses sels. En outre, ceux de Ges esters qui sont 15 facilement hydrolysés par voie chimique, ou convertis par voie biologique, en l'acide libre ou ses sels présentent eux-mêmes une activité antibactérienne marquée, analogue à celle manifestée par l'acide libre et ses sels. De tels esters sont appelés ici "esters lâbilês". Dans "de nombreux cas, l'activité antibactérienne des es-20 ters labiles est la même que celle d'un sel acide et, dans quelques cas, le spectre antibactérien est, d'autre part, modifié. Un autre objet de la présente invention est de fournir des procédés pour la préparation des esters de l'acide (-)(cis-1.2-époxypropyl)phosphonique. D'autres objets apparaîtront au cours de 25 la description qui suit. L'acide "(-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonique considéré ici fait tourner le plan de polarisation de la lumière en sens inverse " des aiguilles d'une montre (vers la gauche de l'observateur) lorsque la rotation de son sel disodique est mesurée dans î'eau 30 (concentration : 5 %) pour une longueur d'onde de 405 mji . " " - La désignation cis employée dans la description des déri vés de l'acide 1,2-époxypropyl-phosphonique signifie que les deux atomes d'hydrogène liés aux atomes de carbone 1 et 2 de l'acide propylphosphonique sont du même côté du cycle époxydique. La struc-35 ture des nouveaux esters conformes à la présente invention peut être représentée par la formule I ci-dessous : 69 15696 2008585 H,C - 0 C - P OR I Dans cette formule, R représente un groupe hydrocarboné ou un groupe hydrocarboné substitué (qui peut être aliphatique, cy-cloaliphatique, araliphatique, aromatique) ou un radical hétéro-cyclique, ces radicaux pouvant, si on le désire, être à nouveau 5 substitués. Ainsi, par exemple, R peut être un radical alcoyle, alcényle, alcynyle ou alcynyle substitué ou non substitué, dont des exemples représentatifs sont les radicaux alcoyle (tels que méthyle propyle, isopropyle, t.butyle, hexyle, octyle, décyle, dodécyle), halo-alcoyle (tels que chloroéthyle, fluoropropyle, brométhyle et 10 dichloréthyle), acyloxyalcoyle (tels que acétoxyméthyle, propio-noxyéthyle et benzoyloxyéthyle), acylalcoyle (tels que phénacyle) ou acétonylméthyle, hydroxypropyle, aminométhyle, aminoéthyle, al-coylaminoalcoyle (tels que diméthylaminométhyle ou diéthylamino-propyle), ja-nitrobenzoylaminométhyle, carbalcoxyméthyle, cyanéthyle 15 suifonamido-éthyle, phtalimidométhyle et méthoxyméthyle, alcényle (tels que allyle, méthallyle, vinyle, propényle, hexényle, octa-diényle), alcynyle (tels que propargyle, éthynyle ou chloréthynyle) cyclo-alcoyle (tels que cyclohexyle, cyclohexényle ou cyclopro-pyle. Si R est aliphatique, il possède de préférence 1 à 6 atomes 20 de carbone, c'est-à-dire que R est un alcoyle ou alcényle inférieur substitué ou non. Des exemples de R représentant un radical araliphatique sont les aralcoyles tels que benzyle, phénéthyle, phénylpropyle, jD.halobenzyle et o-, m- ou ^-alcoxybenzyle, nitrobenzyle, amino-25 phénéthyle, pyridyléthyle, furylméthyle, thiénylpropyle et analogues . R peut aussi représenter un radical aryle tel que phényle, naphtyle ou phényle ou naphtyle substitué, par exemple jo-chloro-phényle, o-nitrophényle, o,jj-dihalophényle, cyanophényle, méthoxy-30 phényle, aminophényle et tolyle. Le radical aryle est, de préférence, un radical aromatique mononucléaire. Lorsque R est hétéro-cyclique, il peut être hétéro-aromatique (tel que pyridyle, furyle, thiényle, thiazolyle ou pyrazinyle) ou encore, représenter un 69 15696 2008585 acétique. Comme indiqué précédemment, les esters labiles dont il est question plus haut possèdent une activité antibactérienne marquée. Tous les esters sont également utiles comme intermédiaires dans la 5 préparation de sels de l'acide (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonique. les esters sont souvent obtenus comme intermédiaires dans les synthèses chimiques, l'une d'entre elles étant la formation d'un di-ester de l'acide (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonique par traitement d'un di-ester de l'acide 1-chloro-2-hydroxypropylphos-10 phonique par une base. Des méthodes de conversion des di-esters d'acide phosphonique en sels correspondants sont décrites plus en détail ci-après. Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et en aucune façon limitatif. 15 Exemple 1 A - On fait passer une solution de 1,5 g de sel de benzyl-amine de l'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique dans 20 cm3 de méthanol à travers une colonne de 20 g de résine Dowex 50H+ préalablement lavée au méthanol. On ajoute à l'effluent acide, 20 contenant l'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique, une solution de diazométhane dans l'éther jusqu'à ce qu'un léger excès soit présent. On élimine ensuite les solvants et on distille l'huile résiduelle. Le (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonate diméthy-lique passe à 70-72^0 sous 0,5 mm Hg. 25 Si l'on traite l'effluent acide sortant de la colonne par un excès de diazoéthane ou de diazophénylméthane, on obtient, respectivement, les esters diéthylique et dibenzylique de l'acide (-) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique. B - A une solution de 242 mg de l'ester diméthylique ci- 30 dessus dans 10 cm3 d'eau, on ajoute goutte à goutte, en agitant, 14,6 cm3 de solution 0,1 N d'hydroxyde de sodium, en 5 heures, le pH étant maintenu entre 8,5 et 11,0. La solution est abandonnée à la température ordinaire pendant 18 heures, et ensuite évaporée pour donner un résidu solide. On dissout ce résidu dans le métha- 35 nol, et on précipite le (-} (çis-1,2-époxypropyl)phosphonate de sodium-méthyle par addition d1éther. Le produit est récupéré par 28 filtration ; pouvoir rotatoire ( a)^Q^ = + 64,4 (dans un mé 69 15696 2008585 lange méthanol-eau 9:1). On obtient les (-) (çis-1,2-époxypropyl) phosphonates de sodium-éthyle et sodium-benzyle en traitant, de la même manière, les diesters correspondants par l'hydroxyde de sodium. 5 Exemple 2 A- On agite pendant 2 jours une suspension de 20 g de (-) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de calcium et 38,6 g de nitrate d'argent dans 100 cm3 d'eau, dans un glaçon protégé de la lumière au moyen d'une feuille d'aluminium. On filtre alors le mélange ; 10 le résidu est lavé avec une petite quantité d'eau, puis d'acétone, et séché à l'air. Ce résidu est constitué par le (-)(çis-1,2-époxypropyl )phosphonate di-argentique. B- A un mélange de 1,38 g (0,01 mole) d'acide (-)(cls-1.2-époxypropyl)phosphonique, 20 cm3 de benzène et 1,6-cm3 de pyridine, 15 refroidi à 09C, on ajoute en agitant, en 10 minutes, 2,4 g (0,020 mole) de chlorure de thionyle. Après avoir agité à la température ordinaire pendant 3 heures, on sépare par décantation la solution d'avec le précipité gommeux, et on la concentre dans le vide, à la température ordinaire. Le résidu est soumis à la distillation 20 éclair. Le dichlorure (-) (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique distille à 32-339C sous 0,5 mm Hg, indice de réfraction n^® = 1,5055-Exemple 3 On ajoute 2,0 g de (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonate di-argentique et 0,2 g de bicarbonate de potassium à une solution de 25 1,95 g de bromure d'acétoxyméthyle dans 8 cm3 de diméthoxy-éthane sec. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant 18 heures, puis filtré. Par concentration dans le vide, le filtrat donne un résidu huileux de (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonate bis-acétoxyméthylique. 30 Si l'on répète ce procédé en utilisant une quantité équi- moléculaire de bromure de propionoxyméthyle ou de chlorure de ben-zoyloxyméthyle au lieu du bromure d'acétoxyméthyle, on obtient, respectivement, les esters bis-propionoxyméthylique et bis-benzoyl-oxyméthylique de l'acide (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonique. 35 Exemple 4 On ajoute 4 g de (-) (çisj-1,2-époxypropyl)phosphonate di-argent ique et 0,5 cm3 de triéthylamine à une solution de 3 g de 69 15696 2008585 pivalate de chlorométhyle dans 20 cm3 d'alcool butylique tertiaire, le mélange est agité à 802C pendant 18 heures, puis filtré, et le filtrat évaporé à siccité sous pression réduite. Le résidu est repris par l'éther, agité avec du carbonate de calcium, et la solu-5 tion éthérée versée sur une courte colonne de gel de silice. La colonne est éluée à l'éther. L'évaporation des premières fractions d'élution donne 1,4 g de (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonate bis-pivalyloxyméthylique pratiquement pur. Exemple 5 10 Un mélange de 1,75 g de (-)(cis-1.2-époxypropyl)phosphonate di-argentique et 1,36 g de chlorure de diéthylamino-éthyle dans 10 cm3 de diméthoxy-éthane est agité à la température ordinaire pendant 18 heures, puis à 602C pendant 24 heures. Le mélange est alors filtré et le solide extrait à l'éther. On réunit le filtrat 15 et les liquides de lavage et on les évapore jusqu'à obtention d'un sirop que l'on extrait à l'éther. L'évaporation de l'extrait éthé-ré donne 1 g de (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonate bis-diéthyl-amino-éthylique sous -forme d'une huile. Si l'on utilise, dans ce procédé, une quantité équimolé-20 culaire de chlorure de morpholinométhyle ou de bromure de t.butyle au lieu de chlorure de diéthylamino-éthyle, on obtient le (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonate bis-morpholinique ou le (-)(cis-1,2-époxypropyl)-phosphonate bis-t.butylique. Exemple 6 25 Un mélange de 0,005 mole de (-)(çis-1,2-époxypropyl)phos phonate di-argentique et 0,01 mole de £-nitrochlorobenzène dans 15 cm3 de diméthoxyéthane est agité à la température ordinaire pendant 12 heures, puis à 602C pendant 15 heures. Le mélange est alors filtré pour éliminer le chlorure d'argent, et le solide extrait 30 avec deux fois 5 cm3 d'éther. On réunit les extraits éthérés et le filtrat et on évapore à consistance sirupeuse. On extrait ce sirop avec trois fois 10 cm3 d'éther, on réunit les extraits éthérés et on évapore à siccité ; on obtient ainsi le (-)(çis-1,2-époxypropyl) phosphonate bis-ja .nitrophénylique. 35 Si l'on répète cette méthode en utilisant une quantité équimoléculaire de jD.iodochlorobenzène, jd. (méthane-sulfonyl)chloro-benzène ou m.sulfonamido-chlorobenzène, on obtient, respective 69 15696 2008585 ment, les esters di-(p.iodophénylique, di-(p.méthane-suifonyl) phénylique et di-p..suifonamidophénylique de l'acide (-) (cis-1,2-époxypropyl) phosphonique . Exemple 7 5 On ajoute 3,25 g de (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonate di- argentique et 2,4 g de bromure d'allyle à 40 cm3 de butanol tertiaire. On agite le mélange à 752C pendant 20 heures. Au bout de ce temps, on filtre le mélange et on évapore le filtrat, dans le vide, à siccité. Le résidu ainsi obtenu est extrait trois fois avec 10 10 cm3 d'éther. Les extraits éthérés sont réunis et l'éther éliminé sous vide, ce qui donne le (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonate di-allylique. On obtient les esters di-méthallylique et di-propar-gylique en répétant cette technique avec emploi d'une quantité équimoléculaire de bromure de méthallyle ou de bromure de propargy-15 le. Exemple 8 On refroidit, à 520» 0,1 mole de dichlorure (-)(cis-1«2-époxypropyl)phosphonique et 0,2 mole de triéthylamine dans 100 cm3 de benzène. On y ajoute ensuite 0,1 mole d1éthylèneglycol à une 20 vitesse telle que la température se maintienne à 5-15fiC. Le mélange est alors agité à 302C pendant 90 mm, filtré pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine, et on concentre le filtrat à siccité, dans le vide, ce qui donne l'ester cyclique de l'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl) phosphonique avec 1'éthylèneglycol. L'es-25 ter cyclique avec la pyrocatéchine s'obtient de façon analogue en substituant la pyrocatéchine à 1'éthylèneglycol. Exemple 9 Si l'on répète le procédé de l'exemple 8 en utilisant 0,2 mole de chlorure de ja.méthoxybenzyle ou de chlorure de p-méthoxy-30 éthyle au lieu d'éthylèneglycol, on obtient les esters bis-j>.- méthoxybenzylique et bis-P -méthoxyéthylique de l'acide (-)(cis-1, 2-époxypropyl)pho sphonique. Exemple 10 Lorsqu'on répète la méthode de l'exemple 5 en remplaçant 35 le chlorure de diéthylamino-éthyle par 0,01 mole de 2-chloromé-thylpyridine ou de 4-chlorométhylthiazol, on obtient, respectivement, les (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonates di-pyridylméthy- 69 15696 2008585 lique ou di-thiazolylméthylique. Exemple 11 On ajoute 3 g de (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonate di-benzylique à 25 cm3 de méthanol aqueux à 50 et on amène le mé-5 lange à un pH de 13 au moyen d'hydroxyde de sodium aqueux 1N. Le mélange obtenu est agité à 50SC pendant 4 heures. La solution est filtrée, extraite deux fois par 10 cm3 d'éther, puis on concentre la couche aqueuse jusqu'à la moitié de son volume et on la fait passer dans une colonne de 25 g de résine Dowex 50 à l'état "hy-10 drogène". L'effluent, contenant du (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonate de benzyle, est traité par un excès d'oxyde d'argent. Le mélange est agité à la température ordinaire pendant 10 heures, et, au bout de ce temps, est concentré à la moitié de son volume ; le solide est recueilli par filtration et séché à l'air, ce qui 15 donne le (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonate d'argent-benzyle. Ce sel d'argent est traité par un excès de bromure de t.butyle, conformément au procédé de l'exemple 3» Le produit résultant est le (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de benzyle-t.butyle. Exemple 12 20 Lorsqu'on répète la méthode de l'exemple 8 en utilisant 0,1 mole de (3-diéthylamino-éthanol à la place de 1 'éthylèneglycol, et en traitant par l'hydroxyde de potassium aqueux le (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonochlorurate de diéthylamino-éthyle qui en résulte, on obtient le (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonate de po-25 tassium- (3 -diéthylamino-éthyle. Exemple 13 Un mélange de 1,75 g de (-) (çis-1,2-époxypropyl)phosphonate di-argentique et 1,5 g de chlorure de phénacyle dans 15 cm3 de diméthoxy-éthane est agité à la température ordinaire pendant 30 12 heures et ensuite à 602C pendant 24 heures. Au bout de ce temps, le mélange est filtré ; le solide lavé à l'éther, le filtrat et les liquides de lavage rassemblés et évaporés à consistance sirupeuse. Le sirop est extrait deux fois par 10 cm3 d'éther, et les extraits éthérés évaporés, donnant un résidu de (-)(çis-1,2-époxy-35 propyl)phosphonate di-phénacylique. Lorsque ce procédé est répété en utilisant une quantité équimoléculaire de bromoacétone au lieu de chlorure de phénacyle, 69 15696 2008585 on obtient le (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonate bis-acétonyl-méthylique. Exemple 14 Lorsqu'on répète la méthode de l'exemple 8 en utilisant 5 des quantités équimoléculaires de dichlorure (-)(cis-1.2-époxy-propyl)phosphonique et d'alcool allylique, on obtient le (-)(cis-1,2-époxypropyl)-phosphonochlorurate d'allyle. Le traitement de ce produit, dans le dioxane aqueux, par une quantité équimolécu-laire de bicarbonate de sodium, à 40SC, pendant 6 heures, donne 10 le sel de sodium du (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonate mono-al-lylique. Exemple 15 A un mélange de 18,2 g du sel disodique de l'acide (-) (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique dans 110 cm3 de pyridine, on 15 ajoute goutte à goutte, en agitant, à 0-5sC, en une heure, 24,0 g de chlorure de thionyle. Le mélange est laissé au repos pendant une heure de plus, puis on y ajoute, en agitant, 100 cmj5 d'alcool isopropylique. Après une heure encore, à O^C, le mélange est concentré dans le vide jusqu'à obtention d'une bouillie qui est triturée 20 à l'éther et filtrée ; les matières solides sont lavées à l'éther. Le filtrat est concentré et distillé sous vide ; on obtient l'ester di-isopropylique de l'acide (-) (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique, Eb. 88-902C sous 0,5 mm Hg. Exemple 16 25 A une bouillie de 3,0 g de (-)(çis-1,2-époxypropyl)phos phonate disodique dans 30 cm3 de pyridine, on ajoute en un temps de 10 mm, en agitant, 4,85 cm3 de chlorure de thionyle, la température étant maintenue à 0-5sC. Le mélange réactionnel, contenant le dichlorure (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique est abandonné 30 au repos pendant -£• heure, puis on y ajoute goutte à goutte 25 cm3 de n-propanol, en 10 minutes environ. Le mélange obtenu est agité pendant -g heure et filtré afin d'éliminer une petite quantité de produit insoluble. Le filtrat est concentré dans le vide jusqu'à formation d'une bouillie qui est délayée avec 30 cm3 d'éther éthy-35 lique et filtrée, les matières solides étant lavées à plusieurs reprises, et les liquides de lavage ajoutés au filtrat. La solution éthérée est alors évaporée, donnant une huile qui est distil 69 15696 2008585 lée sous une pression de 0,5 mm Hg. Le (-)(cis-1,2-époxypropyl) phosphonate di-n-propylique (Eb. 110—115SG sous 0,5 mm Hg. 28 27 (a )ç)qQ = -3,9 et = 1,437/8) est isolé par distillation frac tionnée sous vide. 5 Exemple 17 En suivant les méthodes décrites dans l'exemple 16, on fait réagir 2,73 g de (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonate disodique avec 4,35 cm3 de chlorure de thionyle et on traite le produit de cette réaction par 25 cm3 d'éthanol. Le (-) (cis*-1,2-époxypropyl) 10 phosphonate diéthylique ainsi produit (Eb. 75-76-0 sous 0,5 mm Hg, n^8 = 1,4325 et ( oc )5^8 = en S0lu'ti011 chloroformique à 3 #) est isolé par distillation fractionnée sous vide. Exemple 18 En suivant les méthodes décrites dans l'exemple 16, on 15 fait réagir 4,0 g de (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonate disodique avec 3,2 cm3 de chlorure de thionyle, et on traite le produit ob-ténu par 25 cm3 de méthanol. Le (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonate diméthylique qui en résulte (Eb. 70-722C sous 0,5 mm Hg, n^8 = 1,4360 et (oc) §^8 = + 4,7 en solution chloroformique à 3 20 est isolé par distillation fractionnée sous vide. Exemple 19 En suivant les méthodes décrites dans l'exemple 16, on traite 4,0 g de (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonate disodique par 3,2 cm3 de chlorure de thionyle et on fait réagir le dichlorure 25 phosphonique qui en résulte avec 25 cm3 d'alcool allylique. Le (-) (çis-1,2-époxypropyl)-phosphonate diallyïique ainsi obtenu (Eb. 105-115*0 sous 0,5 mm Hg, n^7 = 1,4595 et ( oc )= + 418 en solution chloroformique à 3 $) est isolé par distillation fractionnée sous vide. 30 Si l'on désire convertir en sel (-)(çis-1,2-époxypropyl) phosphonique les esters conformes à la présente invention, on peut utiliser les méthodes indiquées ci-dessous. Si R et/ou R.j, dans la formule I ci-dessus, sont des groupes alcényle, alcynyle ou aralcoyle, la méthode préférée pour 35 leur élimination est l'hydrogénolyse, effectuée par exemple selon le procédé suivant : Une solution de 3,2 g de (-)(çis-1,2-époxypropyl)phospho- 69 15696 2008585 nate dibenzylique dans 250 cm3 de méthanol est hydrogénée sous 2,8 kg/cm2, à la température ordinaire, pendant 15 minutes, en présence de 800 mg d'un catalyseur palladium sur charbon à 10 ^ et de 2 g de bicarbonate de potassium. 5 La solution est alors débarrassée du catalyseur par fil- tration et évaporée à siccité sous vide, ce qui donne le (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de potassium. Si R et/ou R.j, dans la formule I, sont des radicaux alcoyle inférieur ou aryle, la méthode préférée, pour l'élimination 10 de ces groupes, est l'irradiation par lumière ultraviolette en pré sence d'une base, ou l'hydrolyse alcaline, comme, par exemple, selon les procédés ci-dessous : On irradie, au moyen d'une source de lumière ultraviolette 4 g de (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonate diphénylique, dans un 15 flacon en quartz, à 25-302C, pendant 4 heures. La solution est alors évaporée à siccité et le résidu extrait avec du méthanol sec On fait passer la solution sur une colonne de résine type acide sulfonique (résine Amberlite IR 120 préalablement deshydratée au méthanol) au stade hydrogène, à 0-52C. L'effluent est recueilli 20 et rapidement ajusté à pH 5 au moyen de cyclohexylamine. La concentration de la solution jusqu'à siccité donne le sel mono-(cyclo-hexylaminique) de l'acide (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonique. On ajoute 7 g de (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonate dié-thylique à 75 cm3 d'une solution de carbonate de triméthylammonium 25 dans une fiole en quartz. On irradie la solution au moyen d'une source de lumière ultraviolette, pendant 2 heures, à 25-302C. On ajoute 5 cm3 de triméthylamine, et on évapore la solution à siccité, dans le vide; on fait recristalliser dans l'alcool le produit obtenu, ce qui donne le (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonate bis-30 ( triméthylammonique ). Les esters alcoyliques substitués et les esters aryliques sont, de préférence, hydrolysés au moyen d'une base telle qu'un hydroxyde ou un oxyde d'un métal alcalin ou alcalino-terreux. Des conditions typiques sont les suivantes : 35 On dissout 0,1 mole de (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonate bis-(acétoxyméthylique) dans 50 cm3 d'eau, et on ajoute ensuite 0,1 mole d'oxyde de calcium. La solution est chauffée, sous agi 69 15696 K tation, à 20-3020, pendant 2 heures. Elle est ensuite concentrée à siccité, dans le vide, ce qui laisse un résidu de (-)(çis-1,2-époxypropyl) phosphonate de calcium. On chauffe à l'ascendant une solution de 50 millimoles de 5 (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonate diphénylique dans 10 cm3 de mélange éthanol-eau à 30 i<> avec un excès double d'hydroxyde de baryum, en atmosphère d'azote, pendant 1 heure •£-. Le produit de la réaction est refroidi, ajusté à pH 8 au moyen d'acide sulfurique N, et extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle. La bouillie aqueuse res-10 tante est malaxée pendant une nuit, à la température ordinaire, avec 30 g de sulfate de so_dium. Les matières solides sont éliminées par filtration et le filtrat est évaporé à siccité, ce qui donne le (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonate disodique. Si R et/ou R.j représentent un radical aryle ou aryle subs-15 titué, la conversion en sels est avantageusement effectuée par traitement par le sodium dans une aminé tertiaire. Exemple : On ajoute 5 g de (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonate diphénylique, dans 5 cm3 de méthanol, à 100 cm3 de triméthylamine. On y ajoute peu à peu du sodium en menus morceaux, jusqu'à un total 20 de 2 g. Les solvants sont éliminés par concentration, et le résidu repris au méthanol. On fait passer la solution méthanolique sur une colonne de résine IR 120 au stade hydrogène, préalablement refroidie à 52C. L'effluent est alcalinisé à pH 8,2 au moyen de phénÉfchyl-amine et concentré, donnant ainsi l'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl) 25 phosphonique sous forme de sel bis-(phénéthylaminique). L'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique et ses sels, qui constituent les produits de départ pour le procédé selon la présente invention, se préparent comme suit : On dissout du propynylphosphonate di-n-butylique (10 g, 30 soit 0,043 mole) dans 50 cm3 de méthanol, et on l'hydrogène en présence de 3 g de palladium sur carbonate de calcium à 5 % empoisonné à l'acétate de plomb, sous 2,8 kg/cm2, dans un appareil de Farr. Lorsque l'on a observé une absorption d'hydrogène de 943 cm3 (calculé à la pression normale ; théorie 992 cm3), on filtre le mélange 35 pour éliminer le catalyseur, et on lave ce dernier au méthanol. On concentre le filtrat sous pression réduite, obtenant ainsi le cis—propénylphosphonate di-n-butylique sous forme d'un résidu 69 15696 2008585 jaune pâle. On distille ce résidu sous pression réduite, et on recueille le çis-propénylphosphonate (8,49 g) "bouillant à 722C sous 0,12 mm Hg. L'analyse de ce produit répond à la formule brute CiiH2505P ; le spectre infrarouge montre l'absence de la bande à 5 4,5 ]J- des acétyléniques et la présence de la bande à 6,12 p. caractéristique des cis-oléfines. Le spectre de résonance magnétique nucléaire montre également que le produit présente la configuration cis. Le propynylphosphonate utilisé dans cet exemple se prépare 10 en ajoutant goutte à goutte, sous agitation, une solution de bromure de méthylacétylène-magnésium (0,5 mole), dissous dans un mélange de 2 litres de benzène et 300 cm3 de tétrahydrofuranne, à une solution de 96,1 g (0,5 mole) de chlorophosphonate di-n-butylique dans 1 litre de benzène. On ajoute le réactif de Grignard méthyl-15 acétylénique en un temps de 3 heures, et on agite énergiquement le mélange réactionnel pendant cette addition, tout en maintenant la température au-dessus de 282C environ. Lorsque l'addition est achevée, on abandonne la solution au repos à la température ordinaire pendant environ 16 heures. On ajoute au mélange 1 litre d'une solu-20 tion aqueuse de chlorure d'ammonium, on sépare la couche aqueuse et on l'extrait deux fois au benzène. Les extraits benzéniques sont réunis à la couche benzénique, et on évapore le solvant sous pression réduite, ce qui fournit le propynylphosphonate di-b-buty-lique sous forme d'une huile d'un poids de 61,5 g ; on distille 25 cette huile sous pression réduite, ce qui donne une fraction de tête de point d'ébullition 11120 sous 0,5 mm Hg et une fraction principale liquide jaune clair consistant en propynylphosphonate di-n-butylique pesant 47,3 g et bouillant à 1022C sous 0,15 mm Hg. On chauffe à l'ascendant du çis-propénylphosphonate di-n-30 butylique (9,7 g) dans 80 cm3 d'acide chlorhydrique concentré (12,4 N), pendant 15 heures, dans un bain d'huile maintenu à 108-1179C. On laisse refroidir le mélange à la température ordinaire, après quoi la solution est concentrée par chauffage sous vide. On ajoute de l'eau (50 cm3) au résidu, et on répète 1'évaporation, ce 35 qui donne 6,19 g d'un résidu brun visqueux. On dissout ce résidu dans 25 cm3 d'éther éthylique, et on extrait la solution éthérée par trois fois 10 cm3 d'eau. L'évaporation sous vide des extraits i i . : L 69 15696 2008585 aqueux donne 3>43 g d'une huile visqueuse jaune pâle. Le résidu obtenu à partir de l'extrait aqueux est purifié par dissolution dans 25 cm3 d'éther et extraction de la solution éthërée avec 12 cm3 d'eau. L'évaporation de l'extrait aqueux par chauffage sous 5 vide donne l'acide çis-propénylphosphonique, huile visqueuse jaune pâle. Le spectre infrarouge de cette huile jaune présente la bande oléfinique caractéristique à 6,1 ji. On fait dissoudre de l'acide cis-propénylphosphonique (0,50 g, soit 0,041 mole) dans 0,5 cm3 d'eau, et on ramène la solu-10 tion à pH 5,5 par addition ménagée d'ammoniaque. On ajoute du tung-state de sodium (10 mg, soit 0,00034 mole) et on chauffe le mélange à 552C au bain-marie. On ajoute de l'eau oxygénée (0,5 cm3) et on poursuit le chauffage pendant 1 heure On refroidit alors le mélange à la température ordinaire, et on élimine le solvant par 15 lyophilisation. On dissout le résidu dans 50 cm3 de méthanol, et on élimine par filtration la matière minérale insoluble. Par concentration de la solution, on obtient à l'état cristallisé le sel d'ammonium de l'acide (+)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique. Oe produit est identifié par ses spectres infrarouge et de résonance 20 magnétique nucléaire. On traite le sel d'ammonium de l'acide (+).(çis-1,2-époxypropyl) phosphonique (0,5 g, soit 0,0032 mole) par la (+) a-phényl-éthylamine (0,35 g, soit 0,0028 mole) dans 20 cm3 de méthanol. La solution est évaporée à consistance sirupeuse, on fait redissoudre 25 le résidu dans un petit volume de méthanol et on l'ensemence avec des cristaux de sel de (+) 2-phénéthylamine, P.P. 139-14Ô2C. Quelques cristaux se séparent de la solution lors du repos. On ajoute de l'acétone (5 cm3) et on laisse la cristallisation se poursuivre. Les cristaux sont alors séparés par filtration et lavés 30 à l'acétone, ce qui donne le sel de (-) oc-phényléthy lamine de l'acide (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonique, P.F. 131-1322C. Après deux recristallisations dans le méthanol, on obtient 30 mg de ce sel, P.P. 140-14220„ L'acide libre est obtenu en faisant passer une solution du 35 sel sur une résine échangeuse d'ions telle que la Dowex 50 ou l'Amberlite IR-120 au stade H+. L'éluat contient l'acide libre, qui peut être converti en sel par traitement avec une base. 69 15696 19 200858S Les esters mono-alcoyliques conformes à la présente invention (facilement obtenus à partir des esters di-alcoyliques par chauffage avec une base à un pH d'environ 11) peuvent également être scindés, par voie enzymatique, en donnant l'acide 5 (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique ou ses sels, comme suit : On chauffe en autoclave pendant 15 mn, dans une fiole d'Erlenmeyer de 250 cm3, à 121°G, sous 1,0 kg/cm2f 40 cm3 d'un milieu de culture contenant 0,8 # de bouillon nutritif, 0,2 # d'extrait de levure, 3 % de céréalose et 3 i° d'extrait de malt, 10 ajusté à pH 7,0. Ce milieu est alors inoculé avec le contenu d'une boucle standard de 4 mm d'inoculât provenant d'une culture en tube incliné, sur agar-agar, d'Aspergillus niger, et on fait incuber le contenu de la fiole, sur un agitateur mécanique (220 . tours/mn), à 28°C, jusqu'à ce que la culture soit bien développée 15 (2 à 4 jours). On transfère alors, sous conditions aseptiques, 10 cm3 du bouillon de fermentation dans un tube de centrifugeuse, les cellules étant ainsi agglomérées sous une accélération de 25o000 g. La liqueur surnageante est éliminée, et les cellules remises en suspension dans 4 cm3 d'eau distillée. On transfère 20 2 cm3 de cette suspension de cellules, sous conditions aseptiques, dans un tube à essai stérile de 20 x 200 mm contenant 2 ï de (-) (çis-1,2-époxypropyl)-phosphonate de sodium-méthyle dans 2 cm3 d'eau. Le tube est soumis à l'incubation pendant 20 heures, à 28°C, sur agitateur mécanique (220 tours/mn). Les cellules sont 25 alors séparées par centrifugation (25.000 g). Le liquide surnageant est évaporé sous vide à siccité, ce qui donne le (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonate de sodium. Les esters de l'acide (-)(çis-1,2-époxypropyl)phospho-nlque sont obtenus comme produits intermédiaires dans la prépa-30 ration de l'acide libre par la voie d'autres synthèses, qui ne font pas partie de la présente invention ; l'une de ces méthodes est décrite ci-dessous, dans le cas d'un ester di-alcoylique inférieur. A - (1-hydroxy-2-chloropropyl)phosphonate thréo-dimé-35 thylique On ajoute du 2-ehloropropionaldéhyde (5 mm0fflole) à du phosphite diméthylique (5EMiomole) et on chauffe le mélange à 50-60°C.Au bout de 24 heures, on distille le produit de la réaction, ce qui donne le (l-hydroxy-2-chloropropyl)phosphonate thréo-40 diméthylique. 15696 2008585 B - (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate diméthylique - On titre par la soude caustique 1,06]J (0,5 cm3) une solution de (l-hydroxy-2-chloropropyl)phosphonate thréo-diméthylique (0,124 g) dans le méthanol (2 cm3), en utilisant la phtaléine comme indicateur. La quantité totale de "base consommée est de 0,5 cm3. Far évaporation du méthanol à 25-0 et extraction du résidu au moyen d'éther, la solution donne, après évaporation de l'éther sous vide, un produit qui est identifié comme (cis-1,2-époxypropyl) phosphonate diméthylique. G - Acide (cis-1.2-époxypropyl)phosphonique et son sel de sodium - On chauffe à l'ascendant, pendant 8 heures, une solution de (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate diméthylique (1 mm.mole) dans le triméthylchlorosilane (10 cm3) . Le mélange réactionnel est alors extrait à l'eau, donnant une solution aqueuse d'acide (cis-1.2-époxypropyl)phosphonique et, ce dernier produit est ensuite traité par deux équivalents de soude caustique, ce qui fournit le (cis-1,2-époxypropyl)-phosphonate disodique. En substituant le phosphite diallylique au phosphite diméthylique mentionné dans le stade A ci-dessus et en suivant la méthode qui y est décrite, on obtient le (1-hydroxy-2-chloropropyl) phosphonate thréodiallylique qui, par traitement par la soude conformément à la méthode décrite dans le stade B ci-dessus, donne le (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate diallylique. L'ester diallylique ainsi obtenu est ensuite traité par le triméthylchlorosilane ou par l'hydroxyde de lithium, conformément à la méthode décrite au stade C, pour donner, respectivement, une solution aqueuse d'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique ou le (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate di-lithique. Ainsi qu'il ressort de la description qui précède de la présente invention, les sels des mono-esters s'obtiennent en traitant le monoester de l'acide (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonique par une base minérale ou organique en solution aqueuse ou hydroalcoolique. De cette façon, tout mono-sel désiré peut être obtenu avec la base appropriée. Etant donné que les esters selon la présente invention ne cristallisent généralement pas, on peut les identifier par spectros- 69 15696 2008585 copie de résonance magnétique nucléaire, par leur point d'ébulli-tion, leur mobilité sur bande de papier, etc... Ainsi, sur une couche mince de gel de silice G-, le (-) (cis-1,2-époxypropyl)phos-phonate bis-acétoxyméthylique présente un facteur de rétention de 5 0,45, en utilisant l'éther éthylique, et le (-)(cis-époxypropyl) phosphonate bis-piyaloyloxyméthylique un facteur -de rétention de 0,6 dans un mélange éther-éther de pétrole. Ces composés possèdent une activité antibactérienne marquée du type décrit plus haut pour l'acide libre et ses sels. 10 L'invention concerne donc également les compositions phar maceutiques contenant au moins un ester selon l'invention. Les diesters conformes à la présente invention sont également utiles comme intermédiaires dans la préparation de dérivés mono-amidiques de l'acide (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonique et 15 de sels de tels dérivés, lesquels sont des antibiotiques de valeur, actifs vis-à-vis de micro-organismes gram-positifs et gram-néga-tifs divers. Ainsi, les di-esters peuvent être hydrolysés par traitement par un alcali, de façon à obtenir le mono-ester qui, par réaction avec le chlorure de thionyle, est converti en chlorure 20 de mono-ester ; ce dernier produit, en réagissant avec une aminé, forme le monoester-monoamide qui, par hydrolyse au moyen d'un alcali tel que la soude caustique, donne un sel de la mono-amide. 69 15696 2008585 Revendications 1. Un ester de l'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique. 2. Un ester de l'acide (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonique de formule : 0 h H y H„C - C C - P^- OR N/ \ ORj 5 où R représente un radical alcoyle inférieur, alcoyle infé rieur substitué, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, aryle, aryle substitué, aralcoyle ou aralcoyle substitué, R^ représente de l'hydrogène ou R ; R et R^ sont réunis par un pont hydrocarbylène ; ainsi que les sels de ce composé quand R^ 10 est de l'hydrogène. 3- Un ester selon la revendication 2, dans lequel R représente un groupe acyloxyméthyle, acylaminométhyle, alcényle inférieur, dialcoyl.inférieur-amino-alcoyle inférieur, phényle substitué ou arylméthyle. 15 4. Le bis-diéthylaminoéthyl (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonate. 5. Un ester selon la revendication 2, dans iequel R représente un groupe alcanoyloxy inférieur-alcoyle inférieur ou benzoyl-oxy-alcoyle inférieur ; 6. Le bis-acétoxyméthyl (-)(cis-1.2-époxypropyl)phosphonate ; 20 7c Un ester selon la revendication 2S dans lequel R représente un. groupe benzyle on pyridylméthyle = 8c Un ester selon la revendication 29 dans lequel R représente un. groupe alcanoyl-inférieur-amino-alcoyle inférieur. 9. Le dibenzyl (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonate» 25 10. Le t-butyl (-)(cis-1.2-époxvpropvl)phosphonate. 11. Un ester selon la revendication 2, dans lequel R est un radical alcoyle inférieur et R^ est un métal alcalin. 12. Un ester selon la revendication 2, dans lequel R et R^ sont réunis par un radical hydrocarbylène ponté. 30 13- Un procédé de préparation d'un ester de l'acide (-)(cis-1.2- 69 15696 2008585 époxypropyl)phosphonique, dans lequel on fait réagir un sel d'un métal lourd de l'acide (-) (çij3-1,2-époxypropyl)phospho-nique avec un composé de formule : R-X 5 où R représente un radical hydrocarbyle, substitué ou non, et X est un halogène. 14» Un procédé selon la revendication 13, dans lequel le sel de métal lourd est le sel di-argentique„ 15» Un procédé selon la revendication 14, dans lequel R repré-10 sente un groupe acyloxyméthyle, acylaminométhyle, alcényle inférieur, di-alcoyl inférieur-amino-alcoyle inférieur, phényle substitué,ou arylméthyle et X est du chlore ou du brome. 16. Un procédé selon la revendication 14, dans lequel R est un groupe acétoxyméthyle et X est du chlore ou du brome. 15 17. Un procédé de préparation d'un alcoyl inférieur ou aralcoyl ester de l'acide (-) (çi.s-1,2-époxypropyl)phosphonique, dans lequel on fait réagir de l'acide (-)(çis-1,2-époxypropyl) phosphonique avec un diazo-alcane ou un diazo-aralcane. 18. Un procédé selon la revendication 17, consistant à faire réa-20 gir de l'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique et du diazométhane, pour obtenir l'ester diméthylique. 19. Un procédé de préparation d'un ester de l'acide (-)(cis-1.2-époxypropyl)phosphonique, dans lequel on fait réagir du dichlorure (-)(cis-1.2-époxypropyl)phosphonique avec un alcool 25 de formule s R - OH où R représente un radical alcoyle inférieur, alcoyle inférieur substitué, alcényle inférieur, alcynyle inférieur aryle, aryle substitué, aralcoyle ou aralcoyle substitué. 30 20. Un procédé de préparation d'un monoester de l'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique qui consiste à traiter un di-ester de cet acide, avec une base dans des conditions d'hydrolyse modérées. 21. Un procédé de préparation d'un ester mixte de l'acide (-)(cis-35 1,2-époxypropyl)phosphonique qui consiste à faire réagir le sel d'argent d'un mono-ester avec un halogénure d'hydrocarbyle, dont le radical hydrocarboné est différent de celui du mono-ester. 22. Un procédé de préparation d'un ester de l'acide (-)(cis-1,2- 69 15696 2008585 époxypropyl)phosphonique qui consiste à faire réagir un (-) (çis-1,2-époxypropyl)phosphonohalogénate avec un alcool. 23. Un dérivé de l'acide (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonique, de formule : 0 î T H_C - GH CH - P v 5 où. Y représente -OR ou un halogène, et Y^ est un halogène, et R représente un groupe alcoyle inférieur, alcoyle inférieur substitué, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, aryle, aryle substitué, aralcoyle ou aralcoyle substitué. 24. Un procédé de préparation d'un dihalogénure (-)(cis—1,2- 10 époxypropyl)phosphonique qui consiste à faire réagir de l'acide (-) (çis.-1,2-époxypropyl)phosphonique avec un agent halogénant. 25. Un procédé selon la revendication 24, dans lequel l'agent halogénant est un halogénure de thionyle et, de préférence, du chlorure de thionyle. 15 26. A titre de médicament nouveau, un ester selon l'une des revendications 1 à 12.- 27 - Les préparations pharmaceutiques contenant comme principe actif l'un au moins des composés selon la revendication 26.-