FR 2001126 A1 19690926 FR 6902045 A 19690131 69 02045 -1- 2001126 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés alcoylés en 16a des séries du pregnane et du 19-nor-pregnane, ainsi qu'un procédé pour leur préparation. La présente invention vise plus particulièrement les produits correspondant à la formule générale ; d5«-. dans laquelle est un atome d'hydrogène ou un groupe CH^ j Eg est un groupe OH, OAcyle ou un atome de fluor ; E^ est un groupe H(OH), H(OAcyle) ou un radical céto j E^ est un groupe alcoyle avec 2 à 4 atomes de carbone, la liaison entre les atomes de carbone en posi- 10 tions 6 et 7 étant saturée ou non. Les nouveaux produits mentionnés ci-dessus se sont avérés très précieux du fait de leurs intenses activités progestatives, inhibi- trices de l'ovulation et de maintien de la grossesse. Il est particulièrement surprenant que les présents dérivés al- 15 coylés en 16a aient une activité progestative très prolongée qui, jusqu'à maintenant, ne pouvait être obtenue que par estérification d'un hydroxystéroïde ayant une activité semblable à celle de la progestérone, par exemple par estérification de la 17-«.-hydroxy- progestérone par un acide aliphatique earboxylique supérieur. De 20 plus, il est également étonnant que les dérivés méthyliques en 16- cc- des composés mentionnés ci-dessus n'aient qu'une activité progestative modérée ou de courte durée et soient également moins actifs en ce qui concerne les autres activités mentionnées, La présente invention vise également la préparation des dérivés 25 alcoylés en 16a des séries mentionnées ci-dessus, dont le groupe alcoyle en 16a comporte deux à quatre atomes de carbone. On peut, pour la préparation de ces produits, partir d'une 16a- alcoyle-progestérone, de son homologue 19-nor ou du composé A —3-c hydroxy ou A —3-acyloxy correspondant, dont le groupement est trans— 30 formé ultérieurement en un groupe A^-3-céto- de manière connue et en introduisant dans un tel produit de départ le groupe Eg en position 21 par un procédé déjà connu, opération suivie, si on le désire, d'une réduction du groupe céto en position 20, d'une estéri- 69 02045 -2- 2001126 fication du groupe hydroxyle en position 20'ainsi obtenu et/ou d'une introduction d'une double liaison entre les atomes de carbone numéros 6 et 7. Le groupe hydroxyle en position 21 peut être introduit de diver-5 ses manières, par exemple par acétoxylation directe en position 21 par du tétra-acétate de plomb en présence de trifluorure de bore, opération suivie d'une saponification. Un meilleur procédé consiste à préparer tout d'abord le dérivé 21-di-iodo- en traitant la 19-nor-progestérone par de l'iode en présence de chlorure de calcium, 10 après quoi ce produit est traité par un sel de métal alcalin d'un acide gras aliphatique inférieur, opération suivie d'une saponification du dérivé 21-acyloxy obtenu. Un autre procédé, souvent mis en oeuvre, consiste à partir d'un 5 A -3-hydrosy-stéroïde que l'on transforme ultérieurement de manière 15 classique en A^-3-céto-stéroïde désiré, et il se rapporte à la réaction d'un 20-céto-19-nor-prégnane avec un dérivé alcoylo-oxalyle, par exemple l'oxalate d'éthyle, pour préparer le dérivé 21-éthox-alyle correspondant à partir duquel on prépare, de manière connue,le mono-iodo-21-stéroïde; ledit stéroïde est transformé ensuite en dé-20 rivé 21-acétoxy par traitement avec, par exemple, de l'acétate de potassium ; ce dernier dérivé est transformé, le cas échéant, en dérivé hyaroxylé en position 21, libre. Le dérivé 21-iodo peut également être préparé par bromuration directe d'un A''-3-acy loxy-20-céto-19-nor-prégnène de manière à obte-25 nir le dérivé 5-6-21-tribromo correspondant qui est transformé en dérivé A"*-3-acyloxy-20-céto-21-iodo par traitement par un iodure de métal alcalin. Si la bromuration est réalisée en présence de bromure cuivrique, seul du brome est introduit en position 21. On peut également uti-30 lisé le dérivé bromé en position 21 ainsi obtenu pour la préparation du dérivé 21-acyloxy correspondant. Les dérivés 16cc-alcoyl-21 -hydroxy selon la présente invention peuvent être estérifiés par un procédé déjà connu en utilisant un acide organique ou minéral ou bien un dérivé fonctionnel du dit 35 acide. On utilise de préférence un acide earboxylique organique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone. L'introduction d'un atome de fluor en position 21 peut également être exécutée de diverses manières. Un procédé préféré consis-40 te à traiter tout d'abord le dérivé hydroxylé en position 21 appa- 6° 02045 -3- 2001126 rente par un halogénure d'acide sulfoniaue, en général le chlorure, après quoi le 21-sulfonate ainsi obtenu est traité par un iodure de métal alcalin et l'on fait réagir le dérivé 21-mono-iodo obtenu sur du fluorure d'argent ou un autre fluorure métallique tel que le 5 fluorure de potassium. le dérivé 21-iodo peut également être préparé par bromuration suivie d'un traitement avec, par exemple, l'iodure de sodium. Il est également possible de transformer le 21-sulfonate, par exemple le 21-tosylate ou le 21-mésylate, directement en le dérivé 10 21-fluoro par traitement par un fluorure métallique Un autre procédé utilise la réaction du dérivé 21-alcoyl-oxali-que, dont la préparation a été décrite ici, sur FOIO-. 6 A L'introduction de la liaison A peut être réalisée avant ou après l'introduction du substituant en position 21, par exemple en 15 traitant le stéroïde apparenté par une quinone tel que le ehloraniHe, la 1-2-naphtoquinone et la 1-4-naphtoquinone, éventuellement en présence d'un acide. Un procédé analogue au procédé décrit ci-dessus est celui dans lequel on prend comme matière de départ un dérivé A -3-hydroxy ou 5 * 4» 20 A -3-acyloxy à la place d'un dérivé A -3-céto, dont le groupement est transformé de manière coimue en un groupe A^"-3-céto ou en un groupe A^'^-3-céto par une oxydation selon le procédé Wettstein-Oppenauer après introduction du substituant en position 21• Les dérivés 20-hyàroxy ou 20-acyloxy selon la présente inven-25 tion peuvent être préparés par réduction partielle du groupe céto en position 20 dans les dérivés A^-3-20-dicéto-16cc-alcoyle, substitués en position 21, préparés par le procédé décrit ci-dessus et, si on le désire, par estérification du groupe hydroxyle en position 20 ou réduction du groupe céto en 20 après introduction du 30 substituant désiré en 21 sur un composé A -3-acyloxy-16oc-alcoyl-2Q-céto, et estérification du composé hydroxyle en 20 résultant après quoi le groupe A -3-acyloxy est transforme, de maniéré classique, le cas échéant, après hydrolyse partielle du groupe 3-acyle en le groupe A^-3-céto, après quoi le groupe 20-acyloxy peut être hydro-35 xylé puis, le cas échéant, à nouveau estérifiéo Un autre procédé caractéristique des 16a.-alcoyl-19-nor-pregna-nes selon la présente invention consiste à utiliser comme matière de départ le A5=3*=acylozy-16a-alcoyle-20-céto-prégnène, que l'on transforme par un procédé déjà connu pour la préparation des 19— E^D ORIGINAL 6° 020i! 5 -4- 2001126 nor-stéroïdes en un 3-acyloxy-5a:-halo-16-19-oxydo-16a:-alcoyl-20-céto-prégnane, que l'on convertit en dérivé 21-acétoxy correspondant par "bromuration en position 21 et traitement par, par exemple, l'acétate de potassium, après quoi le groupement 3-acyloxy-5a.-halo— 5 6,19-oxydo est transformé de manière classique en un groupement 4 A -3-ceto-19-nor. On peut obtenir par une hydrolyse, suivie, si nécessaire, d'une estérification, les dérivés désirés du A^-3,20-dicéto-16ct-alcoyl-21-hydroxy (ou acyloxy)19-nor-prégnène que l'on peut transformer par les procédés décrits ci-dessus en les dérivés 10 20-hydroxy (ou acyloxy), 21-fluoro et/ou A^ correspondants. l'invention sera mieux comprise en se référant aux exemples non limitatifs suivants : - 'TOrRlvrPLE 1 - On ajoute, à une solution de 5 g de 16ct-éthyl-progestérone et 2,5 g de chlorure de calcium dans 50 ml de méthanol, 15 5 g d'hydroxyde de calcium. On ajoute doucement à ce mélange, dans une atmosphère d'azote et à une température de 25 °C, une solution de 8,1 g d'iode et 2,5 g de chlorure de calcium dans 25 ml de méthanol. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant 15 minutes, on 20 le verse dans une solution de 3 >75 g dè'thio sulfate de sodium dans 7,5 ml d'acide acétique et 375 ml d'eau glacée. Le précipité obtenu est séparé par filtration, lavé à l'eau et dissous dans 260 ml d'acétone. On ajoute ensuite une solution de 15 g d'acétate de potassium dans 20 ml d'eau et 10 ml d'acide acé-25 tique tout en agitant et dans line atmosphère d'azote. On agite le mélange pendant 3 heures et on chauffe sous reflux et l'on refroidit ensuite. La couche de produit organique est séparée. Cette couche est agitée énergiquement pendant une heure avec 1,25 g de poudre de zinc. Le zinc est séparé et le filtrat est réduit par évapo-30 ration à 200 ml. On ajoute ensuite 100 ml d'eau et l'on chasse l'acétone par évaporation. On'ajoute une solution de 25 g de carbonate de potassium dans 300 ml de méthanol à line solution de 12,4 g du produit brut ainsi obtenu dans 100 ml de méthanol, après quoi on agite le mélange pen-35 dant 30 minutes dans une atmosphère d'azote et à une température de 40 °C. On refroidit ensuite le mélange, l'acidifie avec de l'acide acétique au pH 6,5 et on le dilue ensuite avec 750 ml d'eau. Le méthanol est séparé par distillation dans le vide et le précipité séparé par filtration est lavé à l'eau jusqu'à ce qu'il soit neu- Vt 6° non/15 -5- 2001 126 tre^ les cristaux obtenus dont dissous dans le benzène et chroma-tographiés sur 100 g de gel de silice. Les éluats obtenus avec un mélange de benzène et d'éther dans le rapport 7/3 contiennent la 16cc-éthyl-21 -hydroxy-progestérone qui, après recristallisation dans 5 un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, a un point de fusion compris entre 171 et 172,5 °C, un pouvoir rotatoire [ocj ^ de + 144,7 0 (en solution à 1 fo dans le chloroforme). On prépare de la même manière la 16 - EXEMPLE II - On ajoute, à une solution de 4,5 g de 16a.-éthyl-21-hydroxy-progestérone dans 45 ml de pyridine, 22,5 ml d'anhydride acétique. On maintient le mélange pendant 8 heures à la température ambiante et on le verse ensuite dans de l'eau glacée. On essore le 15 précipité et on le recristallise dans l'éther pour obtenir l'acétate en 21 de la 16oc-éthyl—21-hydroxy-progestérone qui a un point de fusion entre 132,5 et 133 °G î un pouvoir rotatoire £aj D de + 148,7 0 (en solution à 1 ^ dans le chloroforme). On prépare de la même manière les esters en 21 de la 16a.-éthyl-20 21-hydroxy-progestérone, dérivés de l'acide valérique, l'acide trimé thylacétique et l'acide succinique, ainsi que les esters en 21 de la 16a.-propy 1—21-hydroxy-progestérone, préparés à partir de l'acide acétique et de l'acide caproïque, les esters en 21 de la 16 •ETPiMPT.Ti: JXT - On ajoute 4 ml du chlorure de l'acide phényl-30 propionique à une solution de 4 g de 16cc-éthyl-21-hydroxy-proges-térone dans 20 ml de pyridine à 0 °C. On agite le mélange pendant 4 heures, ensuite on le dilue avec 5 ml d'eau, puis on l'agite à nouveau pendant 45 minutes. Ensuite on verse le tout dans 200 ml d'eau glacée et on l'extrait avec du chlorure de méthylène0 L'ex-35 trait est lavé avec une solution étendue de NaOH, puis avec une solution étendue d'acide sulfurique et, enfin, de l'eau jusqu'à neutralité. On dessèche l'extrait sur du sulfate de sodium, après quoi le solvant est éliminé par distillation dans le vide. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice. On obtient, après 69 02045 -6— 2001126 dissolution dans un mélange de 9 parties de benzène et une partie d'éther, le 21-phénylpropionate de 16oc-éthy1-21-hydroxy-progestérone dont le point de fusion est compris entre 104 et 107 °C ; pouvoir rotatoire : jjxJ D = 123,5 0 ( en solution à 1 % dans le chloro-5 forme)» On prépare de la même manière les esters en position 21 à partir de l'acide oenanthylique, l'acide caprique, l'acide palmitique et l'acide cyclohexylpropionique. On prépare ensuite les esters de la 16o:-propyl-21-hydroxy-progestérone à partir de l'acide phényl-0 propionique et de l'acide caprique, les esters de la 16a-éthyl-21-hydroxy-19-nor-progestérone à partir de l'acide phénylpropionique et de l'acide laurique et les esters de la I6a-butyl-21—hydroxy-19-nor-progestérone à partir de l'acide caprylique, l'acide phénylpropionique et l'acide palmitique. 5 - EXEMPLE IY - On chauffe sous reflux une solution de 5 g de 16a-éthyl-21-acétoxy-progestérone, 5 g de chloranile et 80 ml de t-butanol pendant 1 heure puis on évapore sous vide pour la réduire à un petit volume. On récupère le résidu dans du chlorure de méthylène, on lave avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium puis 0 avec de l'eau jusqu'à neutralité. On élimine le solvant par distillation sous vide et on chroma-tographie le résidu sur gel de silice de manière à obtenir la A^-16cc-éthyl-21 -acétoxy-progestérone . On transforme de la même manière la 16a.-éthyl-21 -hydroxy-19-5 nor-progestérone et le 21-phénylpropionate de la 16oc-"butyl-21 -hydroxy-19-nor-progestérone en les dérivés A^ correspondants. — TirravrPLE V - On ajoute, à une solution de 20 g de 16 On-ajoute une solution de ^11,1 5 g d'iodure de sodium dans 400 ml d'acétone à une solution/23,9 g du produit brut ainsi obtenu dans 750 ml d'acétone, puis on chauffe le mélange sous reflux •5 pendant 10 minutes. On essore le précipité et on réduit le filtrat par évaporation à 600 ml et on dilue ensuite avec 1,2 1 d'eau chaude à 50 °C pour obtenir des cristaux que l'on lave à l'eau et sèche. On ajoute à une solution de 9,8 g dudit produit brut dans 130ml 69 02045 -7- 2001126 d'acétonitrile, 16 ml d'une solution de fluorure d'argent à 25 Après avoir agité le mélange réactionnel pendant 22 heures à 65 °C dans une atmosphère d'azote, on le laisse refroidir et on essore le fluorure d'argent. 5 On lave ensuite le filtrat avec 1,5 1 d'eau et on l1extrait au chlorure de méthylène. L'extrait est lavé à l'eau et séché sur sulfate de sodium. Le solvant est éliminé par évaporation dans le vide. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur gel de silice de manière à obtenir la 16cc-éthyl-21-fluoro-progestérone ayant un 10 point de fusion compris entre 156 et 156,5 °C ; un pouvoir rotatoire H P = + 166,9 0 ( en solution à 1 fo dans le chloroforme). Qn transforme de la même manière la 16a-propyl-21 -hydroxy-progestérone, la 16a-éthyl-21-hydroxy—19-nor-progestérone, la 16a-butyl-21-hydroxy-19-nor-progestérone et la A^-16a-éthyl-21-hydroxy-15 19-nor-progestérone en les fluorures correspondants, en position 21. - EXEMPLE VI - On refroidit une suspension de 73 g de A^-3P-acétoxy-16a.-éthyl-20-céto-prégnène dans 1,3 litre d'éther diéthyli-que à 13 °C, on ajoute ensuite, en agitant, 42 g de dibromo-dimé-thyl-hydantoïne. Ensuite on ajoute 16,7 ml d'une solution à 70 fo 20 d'acide perchlorique dans l'eau, en maintenant la température au-dessous de 20 °G. On agite ensuite le mélange pendant une demi-heure, puis on ajoute une solution aqueuse de sulfite de sodium à 10 %, On sépare la phase organique et on lave successivement avec du sulfite de sodium à 5 $, de l'eau, du bicarbonate de sodium à 25 5 /& et de l'eau jusqu'à neutralité. On obtient, après réduction par évaporation à 250 ml de la solution éthérée suivie de l'addition d,e 75 ml d'hexane ; 68 g de l'acétate en 3 du 3P»6P-dihydroxy-5a-bromo-16a-éthyl-20-céto-prégnane. On chauffe sous reflux line suspension de 158 g de tétra-acétate 30 de plomb et 18 g d'iode dans 2,5 1 de cyclohexane pendant 10 minutes, puis on ajoute 74 g du stéro.ïde préparé ci-dessus et 4,6 g d'azo-diiso-butyronitrile• On chauffe le mélange sous reflux pendant 2 heures, puis le refroidit et le filtre. On lave le filtrat, le sèche avec du sul-35 fate de sodium et l'évaporé à siccité dans le vide. On ajoute du chlorure de méthylène au résidu après quoi on réduit par évaporation la solution obtenue à 300 ml. Ensuite, on remplace le chlorure de méthylène par du méthanol sous pression normale puis on maintient la solution pendant 16 heures à -10 °C. 69 02045 2001126 On essore les cristaux obtenus, on lave au méthanol et on sèche sous vide à 45 °C de manière à obtenir 49 g de 3P-acétoxy-5a-bromo-6P, 19-époxy-1 6cc-éthyl-20-céto-prégnane. On hydrolyse une solution de 45 g de ce produit dans 330 ml de 5 dichloroéthane et 640 ml de méthanol avec 7 g d'hydroxyde de potassium dans 56 ml de méthanol à 12 °C pendant 3 heures 30, dans le dérivé 3P-hydroxy-correspondant. On traite une suspension de 40 g de ce produit dans 320 ml de méthanol par 12,5 ml d'une solution 4H d'acide bromhydrique dans le 10 méthanol puis on ajoute goutte à goutte 105 ml d'une solution 0,82 M de brome, en agitant. On continue à agiter pendant 15 minutes supplémentaires, puis on ajoute une solution à 20 fo d'acétate de sodium dans l'eau. On ajoute ensuite 800 ml d'eau de ma,ni,ère à obtenir le 3P-hydroxy-5a.,21-dibromo-6P,19-époxy-16cc-éthoxy-prégnane 15 sous forme d'un précipité. On ajoute à une solution de 30 g de ce bromure en position 21, dans 330 ml d'acétone, 12 g d'acétate de potassium, 12 g d'iodure de potassium et 4 ml d'acide acétique. On agite le mélange à la température ambiante pendant 15 minutes puis on le chauffe au re-20 flux pendant 4 heures. Après refroidissement jusqu'à 5 °C, on précipite le stéroïde avec 0,65 1 d'eau glacée contenant 0,5 g de sulfite de sodium. Le précipité est séparé par filtration et lavé à l'eau. On sèche le produit solide de manière à obtenir 28 g de 21-acétate de 25 3P, 21-dihydroxy-5a-bromo-6,19-époxy-16a-éthyl-20-céto-prégnane. On ajoute à une solution de 29 g de ce composé dans 400 ml de chloroforme 110 ml d'une solution 4N de CrO^ à 40 °C. Ensuite le mélange est agité pendant 4 heures 30 puis refroidi jusqu'à 20 °C. On ajoute ensuite 150 ml d'eau. On neutralise la couche organique 30 séparée avec 10 g de bicarbonate de sodium, on sèche avec du sulfate de sodium et on filtre. On ajoute à ce filtrat 8 ml de pyridine puis on l'évaporé à siccité dans le vide. Le résidu est recueilli dans 120 ml de pyridine, chauffé dans un bain de vapeur pendant 30 minutes et ensuite versé dans de l'eau. Après extraction par le 35 chloroforme, évaporation de l'extrait et recristallisation du résidu à l'aide d'un mélange d'acétone et d'éther de pétrole on obtient 17 g de A^-3-20-dicéto-6(3,19-époxy-16a-éthyl-21-acétoxy-prégnène. On ajoute une solution bouillante de 17 g du stéroïde mentionné ci-dessus dans 80 ml d'acide acétique à une suspension activée -. 69 02045 -9' 2001126 et "bouillante de 80 g de zinc dans 235 ml d'acide acétique et 80 ml d'eau. Le mélange réactionnel est chauffé sous reflux pendant 5 minutes en agitant énergiquement, puis le zinc est séparé par filtra-5 tion. Le filtrat est déversé dans de l'eau glacée puis le mélange aqueux est extrait au chloroforme, l'extrait est lavé à l'eau et évaporé à siccité et le résidu est recristallisé dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole de manière à obtenir 12 g de 21-acétate de A^-3,20-dicéto-16 puis on ajoute 30 ml d'une solution 4îî de .CrO^ dans une atmosphère d'azote. Ensuite, on agite le mélange pendant 3 heures à 40 °0, puis on le refroidit à la température ambiante, puis on ajoute 35 ml d'eau et on sépare la phase organique que l'on neutralise par 15 3 g de bicarbonate de sodium. On ajoute ensuite du sulfate de sodium et on essore. On évapore le filtrat à siccité sous vide et on fait recristalliser le résidu dans du méthanol à -20 °C de manière à obtenir 8 g de A^-3»20-dicéto-10-formyl-16 20 On met en suspension 7,5 g de ce produit dans 40 ml de méthanol après quoi on ajoute 150 ml d'une solution à 5 % d'hydroxyde de sodium dans le méthanol. On neutralise ensuite la solution avec 12 ml d'acide acétique et on la déverse dans de l'eau glacée puis on sépare par filtration 25 le précipité obtenu, on le chromatographié sur du gel de silice et on le fait recristal 1 iser dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole de manière à obtenir 5 g de A^-3»20-dicéto-16a-éthyl-21-hydroxy-19-nor-prégnène dont le point de fusion est compris entre 130 et 133 °0 j pouvoir rotatoire H £ = +99° (chloroforme). 30 On prépare de la même manière la 1 6cc-propyl et la 16ct-butyl-21- hydroxy-19-a.or-progestéroneo Ces produits sont transformés par le procédé décrit dans les exemples II et III en un certain nombre d'esters en position 21 préparés à partir d'acides aliphatiques, aromatiques et arylaliphati-35 ques, par exemple le 21-acétate, le 21-oenanthylate, le 21-laurate, le 21-phénylpropionate, le 21-cyclopentylpropionate et le 21-hexa-hydrobenzoatec - •RY'EIVTPT.'E VII - On ajoute à une solution de 4 g de I6a-éthyl-21-hydroxy-19-nor-progestérone dans 28 ml de pyridine, 1,6 ml de 69 02045 -10- 2001126 chlorure -de méthane-sulfonyle puis on agite le mélange pendant deux heures 30 à -20 °C, le déverse dans 280 ml d'eau glacée et on l'extrait avec du chloroforme. L'extrait ainsi obtenu est lavé avec une solution 2ET d'acide sulfurique puis de l'eau. On obtient après 5 séchage avec du sulfate de sodium suivi d'une évaporation à siccité 5 g de A4-3,20-dicéto-16a-éthyl-21-mésylo:xy-19-nor-prégnène brut. On fait passer ce produit dans une solution de 3,2 g d'iodure de sodium et 70 ml d'acétone puis on chauffe le mélange sous reflux pendant 30 minutes dans une atmosphère d'azote et ensuite on le 10 concentre dans le vide, à 45 °C, de manière à réduire son volume à 95 ml. En agitant, on ajoute, à 50 °G, 675 ml d'eau. On refroidit ensuite le mélange à 20 °C et l'on sépare les cristaux obtenus par filtration et on sèche dans le vide de manière à obtenir 4,8 g de A4-3,20-dicéto-16cc-éthyl-21 -iodo-19-nor-prégnène . 15 On ajoute à 16 ml d'une solution de fluorure d'argent à 25 % dans l'eau une solution de ce produit dans 125 ml d'acétonitrile. On agite ensuite le mélange pendant 24 heures à 65 °C sous atmosphère d'azote. Puis on refroidit le mélange à 20 °C et on sépare par filtration le fluorure d'argent. On concentre le filtrat dans 20 le vide de'manière à réduire son volume à 120 ml et on verse le résidu dans de l'eau glacée. On sépare le précipité par filtration, le lave à l'eau, le sèche et le dissout dans 75 ml d'acétone, le filtre et le soumet à une évaporation puis on ajoute 12g d'acétate de potassium et 2 ml d'acide acétique. On chauffe le mélange au reflux 25 pendant 4 heures tout en agitant puis on le verse dans de l'eau, on l'extrait puis on l'évaporé à siccité. On récupère le résidu dans 75 ml de méthanol, puis on ajoute un mélange contenant 0,3 g d'hydroxyde de sodium, 0,6 ml d'eau et 12 ml de méthanol. On maintient ensuite le mélange à 10 °G pendant 30 minutes puis on le traite de 30 la manière décrite ci-dessus de manière à obtenir un résidu qui' après chromatographié et cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole fournit du A^-3,20-dicéto-16P-éthyl-21-fluoro-19-nor-prégnène qui fond entre 157 et 159 °C ; pouvoir rotatoire H D = + 122° (chloroforme). 35 On transforme de la même manière la 1 6oc-propyl et la 16oc-butyl- 21-hydroxy-19-nor-progestérone en les dérivés fluorés en position 21 correspondants. - P/SfBMPT.T? vttt - On agite une suspension de 5 g de 16oc-éthyl-21 hydroxy-A^-19-nor-prégnène-3,20-dione dans 5 ml d'éthanol, 4,2 nfl. 69 02045 -11- 2001126 d'ortho-formiate triéthylique et 20mg d'acide p.toluène suifonique pendant 60 minutes à 5 °C. On décompose le produit de cette réaction avec 0,2 ml de pyridine. On essore les cristaux et on lave avec de l'éthanol renfermant quelques gouttes de pyridine. 5 On dissout 4,5 g du 3-énoléther brut dans 170 ml de méthanol et on le réduit chimiquement avec 0,5 g de HaBH^ à 2 °C pendant 1 heure 30. On décompose l'excès de HaBH^ avec de l'acide acétique et on verse le mélange réactionnel dans de l'eau. Le mélange est extrait avec du chloroforme, lavé à l'eau jusqu'à neutralité et soumis à 10 une évaporation de façon à obtenir un résidu qui est repris dans 50 ml d'acétone et 0,5 ml d'acide chlorhydrique concentré. On agite le mélange réactionnel pendant 45 minutes à la température ambiante, le dilue avec de l'eau et on sépare par filtration le mélange brut d'isomère 20-hydroxy. On obtient par cristallisation de ce mélange 15 la 16a.-éthyl-20P-21-dihydroxy-A^-19-nor-prégnène-3-one, à partir de laquelle on prépare le 20,21-diester correspondant par estérification par le chlorure de phénylpropionyle dans la pyridine. On transforme de la même manière le A^-16a-éthyl-20-fluoro~pré-gnène et le 19-nor-prégnène en les dérivés 20-hydroxy correspon-20 dants puis on les transforme en esters en position 20, préparés à partir de l'acide acétique, l'acide oenanthylique et l'acide phényl-propionique. 69 02045 -12- 2001126 - RETENDICAÏIONS -1.- Procédé de préparation de nouveaux stéroïdes alcoylés en 16a correspondant à la formule générale : CH2R2 dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un radial CH^ ; R2 est un radical OH, OAcyle ou un atome de fluor ; R^ représente H 5 (OH), H(OAcyle) ou un groupe céto ; R^ est un groupe alcoyle comportant 2 à 4 atomes de carbone, et la liaison entre les atomes 06 et C7 est saturée ou non,en partant d'une 16a-alcoyl-progestérone, de 5 son homologue 19-nor ou du composé correspondant A -3-hydroxy(ou acyloxy) ledit groupement étant ensuite transformé en un groupe 10 A^-J-céto de manière connue, procédé caractérisé par le fait que l'on introduit dans le produit de départ, en position 21, le groupe R2 par un procédé déjà connu, opération suivie, le cas échéant, d'une réduction du groupe céto en position 20, d'une estérification du groupe hydroxyle en position 20 ainsi obtenu et/ou de l'intro-15 duction d'une double liaison entre les atomes de carbone en positions 6 et 7» 2,- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, pour préparer des produits représentés par la formule de la revendication 1, dans laquelle R. = H, on choisit comme matière de départ C « 20 un A -3-hydroxy(ou acyloxy)-16a-alcoyl-20-céto-prégnène, qui est transformé en un A^-3»20-dicéto-16a-alcoyl-21-hydroxy(ou acyloxy)-19-nor-prégnène par un procédé déjà connu, par l'intermédiaire du 3-acyloxy-5a-halo-6,19-oxydo-16a-alcoyl-20-céto-prégnène, à savoir une bromuration en position 21, suivie d'une acyloxylation en 21 et 25 d'une transformation en un A^-3-céto-19-nor-prégnène. 3.- Procédé selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on prépare de nouveaux composés représentés par la formule : 69 02045 -13- 2001126 CH2R2 dans laquelle R^ et R2 ont les significations précitées. 4.- Les nouveaux stéroîdes alcoylés en 16 représentés par la formule selon la revendication 1, dans laquelle R^ , R2 et R^» R^ ont les significations précitées, la liaison entre les atomes de 5 carbone en positions 6 et 7 étant saturée ou non. 5»- Le A^-3-20-dicéto-16cc-éthyl-21 -hydroxy-prégnène et ses esters en 21. 6.- Le A^-3»20-dicéto-16 8.- Les A^-3,20-dicéto-l6oc-alcoyl-20-fluoro-19-nor-prégnènes, le groupe alcoyle en 16 renfermant de 2 à 4 atomes de carbone.