FR 2009653 A1 19700206 FR 6917585 A 19690529 69 17585 - i- 2009653 10 La présente invention a pour objet de nouveaux acides carboxylique hétérocycliques doués de remarquables propriétés pharmacologiques ainsi que des procédés de préparation de ces acides; elle concerne également les compositions pharmaceutiques renfermant de tels acides ainsi que leur application thérapeutique . Il s'agit des acides carboxyliques hétérocycliques répondant à la formule générale I (I) 15 2 C00H dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant au plus 6 ato mes de carbone, ( 20 X représente l'oxygène ou le soufre, Y^ et Y2 représentent l'hydrogène ou le groupe méthyle et Z-^ et Z2 représentent l'hydrogène", un halogène de numéro a- tomique au plus égal à 35, un groupe alkyle ou alco-xy contenant au plus 2 atomes de carbone, 25 ainsi que les sels que forment ces acides avec des bases minérales ou organiques. La Demanderesse a trouvé que ces composés possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques tout en ayant un indi-30 ce thérapeutique favorable- C'est grâce à des essais normalisés [cf. E.G. STENGER et al.,Schweiz.med.Wochenschr. 89, 1126 (1959) que leur action diurétique et salurétique a été démontrée. Ces propriétés destinent les nouveaux composés à être utilisés pour le traitement de troubles provoqués par une élimination déficie-35 te des électrolytes, en particulier du chlorure de sodium. Ces troubles sont à l'origine d'oedèmes et d'hypertensions. Par exemple 1'acide 5-(2-méthylène-butyryl)-6-méthyl-2,3-dihydro-benzo-furanne-2-carboxylique, administré au chien à une dose p.o. de 5 mg/kg, provoque une augmentation de l'élimination des ions de 40 sodium et de chlore s'élevant de 0,04 à 0,06 milli- BAP-OR/GINAL 9 17585 2 2009653 équivalents/Minute/kg poids du corps etcfe3a quantité d'urine de 0,25 à 0,4 ml/Minut.e/kg poids du corps alors que 1'élimination de ions de potassium ne s1 élève qu'à 0,005 - 0,008 milliéquiva-lents/Minute/kg poids du corps. Dans les acides carboxyliques h^térocyliques répondant 5 à la formule générale I le symbole Z-^ occupe la position 4 ou G et Z2 occupe la position 6 ou 7. Le symbole R peut représenter le groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec.du-tyle, tert.butyle, amyle ou hexylej et Z2» en tant que groupes alkyles,peuvent représenter le groupe méthyle ou éthyle et, en 10 tant que groupes alcoxy,le groupe méthoxy ou éthoxy. Pour préparer les composés de formule générale I selon le procédé conforme à la présente invention on décompose un composé répondant à la formule générale II . 15 CH0~Am i 2 R - CH - CO (ii) 20 dans laquelle - R, X, Y^, Y2> Z1 et-'Zg ont les significations indiquées à propos - de la formule I et Am représente le reste d'une base organique . 25 secondaire, en éliminant une aminé répondant à la formule générale III H - Am (III) dans laquelle 30 Am a la signification indiquée à propos de la formule II» et on transforme, si on le désire, le produit réactionnel en un sel avec une base minérale ou organique. Am, en tant que reste d'une base organique secondaire, 35 peut être par exemple le groupe diméthylamino, diéthylamino, 1-pyrrolidinyle, pipéridino, hexahydro-lH-azépine-l-yle ou morpho-lino. On décompose un composé de formule générale II, de préférence par chauffage en présence d'une base faille dans un solvant 40 BAD ORIGINAL 17585 2009653 hydroxylé. On peut envisager en tant que bases faibles, par exemple l'acétate de sodium ou 1'hydrogénocarbonate de sodium; on les utilise de préférence dans de l'acide acétique glacial ou de l'eau. Des corps de départ appropriés répondant à la formule gé-5 nérale II sont , par exemple les composés dont les restes R, X, Y-^, Y2» et Z2 correspondent aux groupes énumérés à la suite de la formule I. Ces corps de départ peuvent être préparés par exemple de la manière suivante: on part des acides carboxyliques répondant à la formule générale IV, qui sont les corps de départ 10 du second procédé conforme à la présente invention. On condense ces composés selon Friedel-Crafts au moyen de chlorure d'aluminium dans du sulfure de carbone avec des chlorures d'acides carboxyliques répondant à la formule générale IV a s- " t • 15 R - CH2 - COCl (IV a) dans laquelle R a la signification indiquée à propos de la formule I, pour obtenir des composés répondant à la formule générale IV b ( 20 R - 0Ho - CO—^ 2 I . (IV b) 25 dans laquelle R, X, Y^, Yg» et Z2 ont les significations indiquées à propos de la formule I. On transforme ensuite les produits réactionnels obtenus au moyen de formaldéhyde- ou de paraformaldéhyde et d'une base organique 30 secondaire en dérivés de Mannich correspondants répondant à la formule générale II. Selon un second procédé on prépara les composés de formule générale I en faisant réagir selon Erie.del et Crafts un composé répondant à la formule générale IV 35 Z (IV) 4n * C00H - 7 40 bad original 17585 2009653 dans laquelle X, Y^» Y2> Z1 et Z2 ont les significations indiquées à propos de la formule I, avec un halogénure d'acide carboxylique répondant à la formule 5 générale V CH, P»ï R - C - C - Q ou avec un anhydride d'acide carboxylique répondant à la formule 10 " - i! 2 y R - C - 0 \ 15 (VI) / R - C - C. CH, 0 2 formules dans lesquelles R a la signification indiquée à propos de la formule I et 20 Q représente un halogène, et en transformant, si on le désire, le produit réactionnel en un sel avec une base" minérale ou organique. En tant qu'halogène Q est, de préférence,le chlore ou le . brome. Les catalyseurs appropriés pour la réaction selon Friedel-25 Crafts sont par exemple: en particulier le chlorure d'aluminium et le chlorure d'étain (IV), le chlorure de zinc, l'acide sulfu-rique concentré, l'acide phosphorique, l'acide polyphosphorique ou l'acide pyroph'osphorique. On donnera la préférence aux acides mentionnés lorsque l'agent d'acylation est un anhydride carboxyli-30 que. On réalisera la réaction de préférence dans un solvant. On peut utiliser comme solvants, par exemple des hydrocarbures ali-phatiques ou cycloaliphatiques, comme l'heptane ou le .cyclohexane, des hydrocarbures nitréf, comme le nitrométhane, le nitrocyclo-hexane ou"le nitrobenzène ou des hydrocarbures halogénés, comme 351e tétrachlorure de carbone, le chlorure d'éthylène, le chlorure de méthylène, 1'o-dichloro-benzène et le sulfure de carbone. En tant que corps de départ répondant à la formule générale IV ayant un atome d-' oxygène comme symbole X, conviennent par exemple les composés dont les restes Y^, Y2, Z-^ et Z2' corres-40pondent aux groupes énumérés à la suite de la formule I. Parmi ORIGINAL 69 17585 2009653 les composés de ce type l'acide 2,3-dihydrc-benzofuranne-2-car-boxylique [cf. R. FITTIG et G. EBERT, Ann.Chem.216, 116 (1883)] et l'acide 2,3-dihydro-6-méthoxy-benzofuranne-2-carboxylique [cf. W. V?ILL et P. BECK, Qiem.Ber. 19, 1783 (1886)] sont connus. 5 D'autres composés de cette série peuvent être préparés par exemple à partir de 2-allyl-phénols substitués de la manière suivante: on oxyde les 2-allyl-phénols substitués avec de l'acide peracé-tique de manière à obtenir les 2-(2,3-époxy-propyl)-phénols et on transpose ceux-ci par chauffage en 2,3-dihydro-2-hydroxyrr:éthyl-I® benzofurannescorrespondants, que l'on oxyde avec du permanganate dè potassium en acides 2,3-dihydro-benzofuranne-2-carboxyliques correspondants. Par exemple,on prépare selon ce procédé l'acide 2,3-dihydro-6-chloro-benzofuranne-2-cârboxylique à partir du 2-allyl-5-chloro-phénol en passant par le 15 2-(2,3-époxy-propyl)-5-chlorophénol et le 2,3-dihydro-2-hydromé-thyl-6-chloro-benzofuranne. De plus, on peut obtenir également les composés de formule générale IV en réduisant les acides ben-zofuranne-2-carboxyliques éventuellement substitués, par exemple avec de l'amalgame de sodium,afin d'obtenir les acides 2,3-dihydro-6-20 méthyl-benzofuranne-2-carboxyliques correspondants. Par exemple, on prépare selon ce procédé l'acide^ 2,3-dihydro-6-méthyl-benzo-furanne-2-carboxyli"que à partir de l'acide 6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique [cf. Ki von AUWERS, Ann.Chem. 408. 255 (1955)]. On prépare en opérant d-e manière analogue les'corps de 25 départ de formule générale II ayant un atome de soufre en tant que X, par réduction des acides benzo[b]thiophène-2-carboxyliques substitués de manière correspondante avec de l'amalgame de sodium. Quelques acides benzo[b]thiophène-2-carboxyliques utilisés à à cet effet sont connus, comme par ex. l'acide 6-méthyl-benzo[b] 30 thiophène-2-carboxylique [cf. Y. MATSUKI, T. KjNDA, Nippon Kaga-ku Zasshi 86, 99-102 (1965)] et les autres peuvent être préparés en opérant de manière analogue à celle utilisée pour les acides connus, par exemple par carboxylation des benzo[b]thiophènes substitués de manière correspondante. En général, on obtient les 35 acides benzo[b]thiophène-2-carboxyliques substitués par condensation des benzaldéhydes o-halogénés porteurs de substituants et Zg conformes à la définition afin d'obtenir les 5-(o-halo-géno-benzylidène)-rhodanines substituéesde manière correspondante et par ébullition de celles-ci avec de la lessive de soude et, 40 bad original 69 17585 2009653 le cas échéant, par chauffage ultérieur avec du méthylate de sodium dans du diéthylène-glycol à une température d'environ 150 à 160° C [cf. M.D. CASTLE, R.G. PLEVEY et Y.C. TATLOW, J.Chem. Soc. 1968. 1225-1227]. Selon un troisième procédé conforme à la présente invention on prépare les composés de formule générale I en déshalogénant un composé répondant à la formule générale VII 10 (VII) COOH 15 dans laquelle R, X, Y-^, Y2> et Z2 ont les significations indiquées à propos de la formule I et Q représente un halogène, et en transformant, si on le désire, le produit réactionnel en 20 un sel avec une base minérale ou organique. Le symbole Q en tant qu'halogène sera de préférence le chlore ou le brome. - On peut effectuer"' la déshalogénation au moyen de métaux, comme par exemple le cuivre, le magnésium, l'aluminium, le fer et en particulier au moyen de poudre de zinc. La désha-25 logénation étant en -général une réaction très exothermique, il sera avantageux de l'effectuer dans un solvant. Lorsqu'on utilise la poudre de zinc comme agent de déshalogénation, on envisagera par exemple des alcanols inférieurs, comme le méthanol oul'é-thanol,comme solvants appropriés. En plus des agents de déshalo-30 génation métalliques on envisagera également ceux qui ne le sont pas, comme par exemple les iodure de métaux alcalins. On mentionnera par exemple 1'iodure de sodium ou de potassium, que l'on utilisera de préférence dans un solvant. Les solvants appropriés sont, par exemple des alcanols inférieurs, comme le méthenol ou 35 l'éthanoljou des alcanones inférieures, comme l'acétone ou la méthyléthyleétone. On peut utiliser, comme corps de départ.de formule générale VII, par exemple les composés dont les groupes Q, R, X,- Y-^, Y2, Z^ et Z2 correspondent aux groupes énumérés à la suite des for-40 mules I ou VII. On obtient ces composés, Dar exemple, à pa,r-tir ' fag qriginal 17585 2009653 d'acides carboxyliques de formule générale IV, qui sont les corps de départ du second procédé conforme à la présente invention. Ces acides carboxyliques peuvent être acylés en cinquième position, par exemple selon Friedel-Crafts au moyen de chlorure 5 d'aluminium dans du nitrobenzfene avec des chlorures d'acides carboxyliques répondant à la formule générale VII a ■ pv* R - C - COCl 10 l dans laquelle R a la signification indiquées a propos de la formule I et Q représente de préférence ïe chlore ou le brome. 15 Les nouveaux composés de formule générale I ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être administrés de préférence par la voie orale. Pour la formation des sels oii peut utiliser des bases minérales ou organique, comme par exemple des hydroxydes de métafcx alcalins ou alcalino-terreux, 20 des carbonates ou des bicarbonates, la triéthanolamine ou la cho- line..Les doses quotidiennes s'échelonnent de 0,5 à 5 mg/kg pour - les homéothermes. Lés unités de prisé,telles que les.dragées et les comprimés, contiennent-de préférence 5 à 100 mg de corps actif conforme à la présente invention, et cela à une cpncen-25 tration de 20 à 90-#. Pour les préparer on associe le corps actif avec, par exemple, des supports solides pulvérulents, tels que le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol; des amidons, comme la fécule de pomme de terre, l'amidon de maïs ou l'amylopec-tine, la poudre de laminaire ou la poudre de pulpe d'agrumes, des 30 dérivés de la cellulose ou la gélatine, éventuellement avec addition de lubrifiants, comme -le stéarate de magnésium ou de calcium ou des polyéthylfene-glycols et, avec ce mélange, on fait des comprimés ou des noyaux de dragées. On enrobe ces derniers, par exemple avec des solutions concentrées de sucre qui peuvent con-35 tenir, en outre, de la gomme arabique, du talc et/ou du bioxyde de titane, ou avec une laque dissoute dans un solvant ou un mélange de solvants volatils. On peut ajouter des colorants à ces enrobages, par exemple pour caractériser les différents dosages de corps actif. Comme autres formes.de dosage unitaire'pour 1 ' ad-40 ministration nerorale, on peut envisager les capsules emboîtées' 1 bad original (VII a) 69 17585 2009653 en gélatine ainsi que les capsules molles fermées constituées de gélatine et d'un agent amollissant tel que la glycérine. Les capsules emboîtées en gélatine contiennent le corps actif, de préférence,sous forme de granulé associé à des lubrifiants,com-5 me le talc ou le stéarate de magnésium, et éventuellement des agents de stabilisation, comme le métabisulfite de sodium ou l'acide ascorbique. Dans les capsules molles le corps actif est dissous ou mis en suspension, de préférence, dans des liquides appropriés, comme des polyéthylène-glycols liquides, en ajoutant 10 également des stabilisants. Les exemples suivants illustrent la préparation des différentes formes d'administration telles que comprimés, dragées et capsules: a) On mélange 1000 g d'acide 2, 3-clihydro-5-(2-méthylène-15 butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique avec 550 g de lactose et 292 g de fécule de pomme de terre, on humecte le mélange avec une solution aqueuse de 8 g de gélatine et on granule à travers un tamis. Après séchage on ajoute et on mélange 60 g de fécule de pomme de terre, 60 g de talc, 10 g de stéarate de magné-20 sium et 20 g de bioxyde de silicium colloïdal et on comprime le mélange afin de former 10.000 comprimés pesant chacun 200 mg et contenant 100 mg de 'substance active/les comprimés peuvent être munis d'entailles de partage afin de faciliter un dosage plus précis. 25 b) On prépare un granulé à partir de 1000 g d'acide 2,3- dihydro-5-(2-méthylbne-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique, 379 g de lactose et d'une solution aqueuse de 6 g de gélatine; on fait sécher ce granulé, on le mélange avec 10 g de bioxyde de silicium colloïdal, 40 g de talc, 60 g de fécule 30 de pomme de terre et 5 g de stéarate de magnésium et on comprime le mélange afin d'obtenir 10.000 noyaux de dragées. On enrobe ces derniers avec un sirop concentré constitué de 533,5 de saccharose cristallisé, 20 g de shellac, 75 g de gomme arabique, 250 g de talc, '20 g de bioxyde de silicium colloïdal et 1,5 g de colorant 35 et on fait sécher. Les dragées obtenues pèsent chacune 240 mg et contiennent 100 mg de substance active. c) Pour .préparer 1000 capsules contenant chacune 100 mg de substance active, on mélange 100 g d'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxyliqul2 avec 40 9, 5. g de talc et 0,5 g de stéarate de magnésium , on 17585 2009653 mélange au tamis (par exemple le tamis IV selon-Ph. Helv. V) et on remplit uniformément les capsules de grosseur 0. Comme substance active pour les comprimés, les capsules et les dragées on peut également utiliser la même quantité des composés suivants: 1'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylfene-butyryl)-6-chloro-7-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique, 1'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-6-fluoro-benzofuranne-2-carboxylique, 1'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-6,7-diméthyl-benzofuranne-2-carboxylique et 1' acide 2, 3-dihydro-5- (2-méthylfene-propionyl)-6riréthyl-benzofuranne-2-carboxylique. ■' bad owgw* 69 17505 2009653 Les exemples suivants illustrent la préparation des nouveaux composés de formule générale I ainsi que celle des produits intermédiaires qui n'ont encore jamais été décrits jusqu'à ce jour, sans aucunement limiter la portée de l'invention. Les tem-5 pératures sont exprimées en degrés Centigrades. Exemple 1 a) On fait bouillir à reflux en agitant pendant 8 heures 20,0 g d'acide 2,3-dihydro-5-butyryl-6-méthyl-benzofuranne-2-car-boxylique avec 4,1 g de paraformaldéhyde et 8,2 g de chlorhydrate- 10 diméthylamine dans 125 ml de dioxanne. Puis on évapore le mélange réactionnel sous vide. A l'acide 2,3-dihydro-5-(2-diméthylami-no-méthyl-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique obtenu à l'état brut on ajoute 21,0 g d'acétate de sodium anhydre et 200 ml d'acide acétique glacial. On fait bouillir le mélange ob-15 tenu à reflux en agitant pendant 2 heures et on l'évaporé sous vide. On délaie le résidu avec 100 ml d'eau, on ajuste le pH de la suspension obtenue .à 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on agite à 20° pendant une heure. On extrait l'acide organique en secouant à trois reprises avec 150 ml d'éther. On 20 sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium et on l'évaporé. On (recristallise le résidu dans du cyclohexane et un mélange de xy-lène et d'hexane: l--''âcide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique fond à 100-102°. L'acide 2,3-dihydro-5-butyryl-6-méthyl-benzofuranne-2-25 carboxylique utilisé comme corps de départ se prépare de la man-nière suivante: b) On dissout 35,0 g d'acide 6-méthy.l-benzofuranne-2-car-boxylique [cf. K.'von AUWERS, Ann.Chem. 408, 255 (1915)] dans 500 ml d'une solution saturée aqueuse d'hydrogénocarbonate de so-30 dium et on refroidit la solution dans un bain de glace à 5°. On ajoute 500,0 g d'amalgame .de sodium à 5 %, on éloigne le mélange réactionnel du bain de glace au bout de 2 heures et on l'abandonne à 20° pendant 24 heures. Puis on sépare la solution du mercure, o'n la filtre et on ajuste le pH du filtrat sur 1 avec 35 de l'acide chlorhydrique concentré. On filtre le précipité formé, on le lave avec 300 ml d'eau et on le sèche. L'acide 2,3-dihydro-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique fond à 157° et après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau à 158°. c) On met en suspension 25,2 g de l'acide carboxylique 40 obtenu sous b) avec 135 ml de nitrobenzène et on .traite par por\Q ORIGINAL 69 17585 - ii - 2009653 tions,en l'espace de 30 minutes en agitant et en refroidissant, avec 69,5 g de chlorure d'aluminium de façon que la température ne dépasse pas 10°. On ajoute goutte à goutte à la même température en l'espace de 30 minutes 22,3 g de chlorure de butyryle. Puis 5 on continue à agiter le mélange réactionnel pendant 5 heures dans un bain de glace, on l'abandonne pendant 16 heures à la température ambiante, on le chauffe encore pendant une heure à 40° et on le verse sur 500,0 g de glace. On ajoute 50 ml d'acide chlorhydrique concentré à la suspension obtenue. Après que le 10 complexe du chlorure d'aluminium se soit décomposé, on extrait le mélange réactionnel trois fois avec chaque fois 150 ml d'é-ther. On sèche l'extrait éthéré sur sulfate de sodium et on l'é-vapore. On met le résidu en suspension"dans de l'hexane, on l'agite, on le sépare à nouveau de l'hexane et on le recristallise 15 dans du benzène. L'acide 2,3-dihydro-butyryl-6-métnyl-benzofuran-ne-2-carboxylique fond à 140-141°. Exemple 2 a) a) En opérant de manière analogue à 1'exemple 1 a) on obtient à partir de l'acide 2,3-d^hydro-5-butyryl-7-chloro-benzo- 20 furanne-2-carboxylique avec du paraformaldéhyde et du chlorhydra-te-diméthylamine, le chlorhydrate brut de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-diméthylaminométhyl-butyryl)-7-chloro-benzofuranne-2-carbo-xylique, que l'on transforme avec de l'acétate de sodium et de l'acide acétique glacial en acide 2,3-dihydro-5-(2-métKylène-25 butyryl)-7-chloro-benzofuranne-2-carboxylique pt. de f. 144° (dans du benzène). Le corps de départ, l'acide 2,3-dihydro-5-butyryl-7-chlo-ro-benzofuranne-2-carboxylique, se prépare de la manière suivante: b) On a-joute, en agitant en l'espace de 30 minutes, 112,0 g 30 de 2-allyl-6-chloro-phénol [cf. D.S. TARBELL et J.W. V/ILS0N, J. Am.Chem.Soc. .64., 1066 (1942)] à un mélange soigneusement refroidi constitué de 6,5 g d'acétate de sodium anhydre et 160,0 g d'acide peracétique à 40 %. La température réactionnelle ne doit dépasser 15-20° pendant 24 heures. On ajoute ensuite un excès d'u-35 ne solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. 0n lave la solution éthérée avec une solution saturée aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium, de chlorure de sodium et de sulfate de fer (II) de façon à décomposer tout l'excès d'acide peracétique. ( on décèle l'excès d'acide peracétique avec de 1'iodure de so- 40 dium dans de l'eau). Puis on sèche la solution éthérée sur sulfa- """* bad original 69 17585 2009653 te de sodium et on l'évaporé. On chauffe le résidu, le 6-chlcro-2-(2,3-époxy-propyl)-phénol brut pendant 20 minutes à 110° et on distille le mélange réactionnel sous vide poussé. Le 2,3-di-hydro-2-hydroxyméthyl-7-chloro-benzofuranne obtenu bout: à 101-5 108°/0,02 torr. c) On met en suspension en secouant énergiquement 15,0 g de 2,3-dihydro-2-hydroxyméthyl-7-chloro-benzofuranne dans 120 ml de lessive de soude tétranormale et on refroidit à 5°. Puis on ajoute en une fois une solution de 72,0 g de permanganate de po- ^ tassium dans 1,3 litre d'eau à la suspension et on la secoue énergiquement en refroidissant de façon que la températur; ne dépasse pas 25°. Le mélange réactionnel une.fois décoloré, on le filtre du bioxyde de manganèse et on le lave avec 300 ml d'eau chaude. On ajuste le pH de la solution sur 1 àvec de l'acide chlorhydri- 15 que concentré et on l'extrait à trois reprises avec chaque fois 500 ml d'éther. On sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium et on l'évaporé. On recristallise le résidu dans un mélange de tétrachlorure de carbone et de benzène: l'acide 2,3-dihydro-7-chloro-benzofuranne-2-carboxylique fond à 145-146°. 20 d) On acyle en opérant de manière analogue l'acide carboxylique obtenu selon c) avec du chlor.ure de butyryle afin~ d ' obtenir 11 acide 2", 3-dihydro-5-butyryl-7-chloro-benzofuranne-2-carboxylique, pt. dê f. 161° (dans du benzène). Exemple 3 05 En opérant de manière analogue à l'exemple 1 a) on obtient à partir de l'acide 2,3-dihydro-5-butyryl-benzofuranne-2-carbo-xylique avec du paraformaldéhyde et du chlorhydrate-diméthylamine le .chlorhydrate brut de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-diméthylamino-méthyl-butyryl)-benzofuranne-2-carboxylique, que l'on transforme 30 avec de l'acétate de sodium et de 1''acide acétique glacial en acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-benzofuranne-2-carboxy-lique, pt. de f. 97,5° (dans du tétrachlorure de carbone). Le corps de départ, l'acide 2,3-dihydro-5-butyryl-ben-zofuranne-2-carboxylique, pt. cfe f. 133° (dans de l'acétate d'éthy- 35 le), se prépare de manière analogue à l'exemple 1 c) à partir de 1'acide 2,3-dihydro-benzofuranne-2-carboxylique [cf. R. FIITIG et G. EBERT, Ann.Chem. 216. 166 (1833)] et du chlorure de butyryle en présence de chlorure d'aluminium dans du nitrobenzène. BAD ORIGINAL - 40 *» . 69 17585 - " - 2009653 Exemple 4 En opérant de manière analogue à l'exemple 1 a) on obtient à partir de llacide 2,3-dihydro-5-butyryl-6-méthoxy-benzofuranne-2-carboxylique avec du paraformaldéhyde et du chlorhydrate-di-5 méthylamine, le chlorhydrate brut de l'acide 2,3-dihydro-5-(2-diméthylaminométhyl-butyryl)-6-méthoxy-benzofuranne-2-carboxyli-. que, que l'on transforme avec de l'acétate de sodium et de l'acide acétique glacial en acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-6-méthoxy-benzofuranne-2-carboxylique, pt. de f. 124° (dans du 10 benzène). Le corps de départ, l'acide 2,3-dihydro-5-butyryl-f-métho-xy-benzofuranne-2-carboxylique, pt. de f. .170° (dans un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle) se prépare de manière analogue à l'exemple 1 c) à partir de l!acide 2., 3-dihydro-6-méthoxy-benzo-15 furanne-2-carboxylique [cf. W. WILL et P. BECK, Chem.Ber. 19, 1783 (1886)] et du chlorure de buryryle en présence de chlorure d'aluminium dans du nitrobenzène. Exemple 5 En opérant de manière analogue à l'exemple 1 a.) on obtient 20 1'acide 2,3-dihydro-5-butyryl-6-chloro-benzofuranne-2-carboxyli-que avec du paraformaldéhyde et du chïorhydrate-diméthylamine le chlorhydrate brut-de l'acide 2, 3-.dihydro-5-(2-diméthylaminomé-thyl-butyryl)-6-chloro-benzofuranne-2-carboxyliqu'e, que l'on transforme avec de l'acétate de sodium et de l'acide acétique glacial 25 en acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-6-chloro-benzofuran-"' ne-2-carboxylique, pt. de f. 110° (dans du benzène). Le corps de départ, l'acide 2,3-dihydrc_5_butyryl-6-chlo-ro-benzofuranne-2-carboxylique, se prépare de la manière fuivante: En opérant de manière analogue à l'exemple 2 b) on passe 30 le mélange de 2-allyl-3-chloro-phénol et de 2-allyl-5- chloro-phé-nol [cf. W.N. WHITE, C.D. SLATER, J.Org.Chem. 26, 3631 (1961)] dans le mélange de 2,3-dihydro-2-hydroxyméthyl-4-chloro-benzo-furanne et de 2,3-dihydro-2-hydroxyméthyl-6-chloro-benzofuranne, qui distille à 95-115r/0,02 torr. On sépare le distillât par 35 chromatographie par élution sur du gel de silice avec un mélange d'acétate d'éthyle et de benzène (3:100) comme éluant. Puis on oxyde en opérant de manière analogue à l'exemple 2 c) le 2,3-dihydro-2-hydroxyméthyl-6-chloro-benzofuranne en acide 2,3-dihydro-6-eh-loro-benzofuranne-2-carboxylique, pt. de f. 163° 40 (dans du benzine), que l'on acyle en opérant de manière analogue - BAD ORIGINAL ? 17585 _ 14 _ 2009653 à l'exemple 1 c) avec du chlorure de butyryle pour obtenir l'acide 2,3-dihydro-5-butyryl-6-chloro-benzofuranne-2-carboxylique pt. de f. 110° (dans du benzène). En opérant de manière analogue à l'exemple 1 a) on obtient 5 à partir des acides 5-alkyl-benzofuranne (ou benzothiophène)-2-carboxyliques (voir le tableau II), les composés répondant à la formule 10 15 Exemple 6 à 18 (voir tableau I page 15) §AO ORIGINAL 69 17585 2009653 Tableau I Ex. R X z1 ' z2 y1 y2 Point , de fusion Cristallisé dans 6 CY 0 H ch- 3 (6) H H 124 Benzène 7 ch3ck2- 0 ch- 3 (6) ch-3 (7) H H .102-104 'CC14 8 Wf 0 H ch- 3 (6) H H ' 75 Heptane 9 (ch3)2ch- 0 H cv 3 (6) H H 115-116 Acétate d'éthyle 10 CH3CV 0 h ch3" 3 (6) ch -3 f Amorphe - • 11 CH3CV 0 H f- - (6) H h 113 Cyclohexane/B enzène 12 ch3ch2- 0 H ch ch- 3 M6) H H 100-101 Cyclohexane/Bpnzène 13 w3- 0 H ch3" 3 (6) H H 79-80 Heptane 14 ch3CV 0 cite) ch3" 3 (?) H H 152-153 CCi4 15 ch3ch2- s ci- CO H H H 155 îîitrométhane 16 ch3ch2- s ck- 3 (6) h H H 105 Acétate d'éthyle 17 c[13CV s -0CH,C4 H H H 118 Nitrométhane 18 Ws" 0 cri- 3 (6) H H h 72 Hexane r •.« spinal 69 17585 2009653 On prépare les composés 5-alkyles correspondants en opérant -de manière analogue comme il a été décrit dans l'exemple 1 c) par acylation selon Friedel et Crafts r R, 10 COOH 15 (voir tableau II page 17) 20 f ' • ' bad original 69 17S8S 2009653 Tableau II R1 X 21 Z2 YI Y2 Point de fusion Cristallisé dans C¥V 0 h' cv 3 (6) H H 125 Cyelohexane/Acétate d1éthyle Wf 0 CV (6) CH-3 (7) H H 148 Acétate d'éthyle Wf 0 H 3 (6) H H -137 Cyelohexane/Acétate d'éthyle CHr •^CH-CH-CH3 0 H 3 (6) H H 132 Benzène Wf 0 • H CH-. 3 (6) CH3" /H 98-100 Benzène w 0 H F- • (6) H H, W Cyelohexane/Acétate d'éthyle wv 0 H CH CH - 3 (s) H H 88 C?14 * CH3(CH2V 0 H CH - 3 (6) H H 137 Cyelohexane/Ac étate d'éthyle C¥¥V , 0 cite) CH-3 (7) H H 151 Cyelohexane C«3CH2CH2- s Cl- (4) H H H 178 Méthanol C¥¥V s H CV 3 (6) H H 158 Cyelohexane m s H CH CH 0- 3 1 (6) H H 144 Bènzène CH3(ch2)6- 0 H CH-3 (G) H H 136 Benzène bad c^'oinal 17585 2009653 Exemple 19 On met er suspension 25,2 g d'acide 2,3-dihydro-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique avec 135 ml de nitrobenzène et on traite par portions, en l'espace de 30 minutes en agitant et en 5 refroidissant, avec 96,5 g de chlorure d'aluminium, de façon que la température ne dépasse pas 10°. On ajoute goutte à goutte à la même température, en l'espace de 30 minutes, 25 g de chlorure de 2-méthylène-butyryle. Puis on continue à agiter le mélange réactionnel pendant 5 heures dans un bain de glace, puis en-10 suite pendant 16 heures à la température ambiante. On verse le mélange sur 500 g de glace, on ajoute 50 ml d'acide chlorhydrique concentré et on extrait avec de l'éther. On extrait la solution éthérée avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium, on acidifie cette solution aqueuse en portant le pH sur 1 avec de 15 l'acide chlorhydrique. On purifie par chromatographie sur colonnes l'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-6-méthyl-benzo-furanne-2-carboxylique obtenu après 1'évaporation de l'extrait éthéré, pt. de f. 100-104°. Exemple 20 20 En opérant de manière analogue à l'exemple 19 on acyle l'acide 2, 3-.dihydro-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique dans du nitrobenzène, en" présence de chlorure d'aluminium avec l'anhydride de l'acide 2-méthyl-acrylique [cf. T.K. BR0THEAT0N, J. SMITH Jr. et J.W. LYRIN J.Org. Chem. £6, 1283-4] afin d'obtenir 25 l'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthyl-acrylyl)-6-méthyl-benzofuranne, pt. de f.. 100-102"'. Exemple 21 a) On fait bouillir à reflux pendant 10 minutes 8,7 g d'acide 2,3-dihydro-5-(2-bromo-2-bromométhyl-butyryl)-6-méthyl-ben- 30 zofuranne-2-carboxylique avec 20 g d'iodure de potassium dans 100 ml d'éthanol et on refroidit. Après refroidissement, on traite le mélange avec un excès d'unesolution aqueuse de thiosulfate de sodium; puis on acidifie avec de l'acide chlorhydrique et on épuise avec de l'éther. On concentre la solution éthérée et 35 on purifie le résidu par chromatographie sur colonne : on obtient 1'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique, pt. de f.. 100-102°. b) On prépare le composé de départ de la.manière suivante: on acyle 25,2 g d'acide 2,3-dihydro-6-méthyl-benzofuranne- •40 2-carboxylique dans 125 ml de nitrobenzène, en présence de 69,5 g BAD ORIGINAL 17585 2009653 de chlorure d'aluminium, avec 59 g de chlorure de 2-bromo-2-bro-mométhyl-butyryle afin d'obtenir l'acide 2,3-diyhdro-5-(2-bromo-2-bromométhyl-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique, pt. de f. 175° (dans un mélange de cyelohexane et d'acétate d'éthyle). 5 Exemple 22 On fait bouillir à reflux pendant 1 heure 10 g d'acide 2,3-dihydro-5-(2-bromo-2-bromométhyl-butyryl)-6-méthy1-b enzofuranne-2-carboxylique avec 3 g de poudre de zinc dans 100 ml d'éthanol,* puis on filtre la solution et on la corcentfe. On purifie par 10 chromatographie sur colonnes l'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique, pt. de-f. 100-102°. En opérant de manière analogue.on prépare: 1'acide 2,3-dihydro-5-(2-bromo-2-bromométhyl-valéroyl)-6-raéthyl-benzofuranne-2-carboxylique,'pt. de f. 179° (dans du 15 benzbne)j l'acide 2,3-diyhdro-5-(2-bromo-2-bromo-méthyl-hexanoyl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique, pt. de f. 146° (dans du benzène). Exemple 23 20 On fait bouillir à reflux pendant 8 heures en agitant 20 g d'acide 2,3-dihydro-5-butyryl-6-méthyl-benzofuranne-2-car-boxylique avec 4,1 g de paraformald'Bhydeet 12,5 g de chlorhydrate de morpholine dans 125 ml de dioxanne. Puis on concentre le mélange réactionnel sous vide. A 1 acide 2,3-dihydro-5-(2-morpho-, 25 linométhyl-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique brut on ajoute 21 g d'acétate de sodium anhydre et 200 ml d'acide acétique glacial. On fait bouillir le mélange obtenu à reflux en a-gitànt pendant 2 heures et on l'évaporé sous vide. On délaie le résidu avec 100 ml d'eau, on ajuste le pH de la suspension obte-30 nue sur 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'agite pendant 1 heure à 20°. On extrait l'acide organique en le secouant à trois reprises avec 150 ml d'éther. On sfeche la solution éthérée sur sulfate de sodium et on l'évaporé. On cristallise le résidu dans du cyelohexane et dans un mélange de xy-35 lène et d'hexane: l'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylfene-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique fond à 100-102°. Exemple 24 Onfait bouillir à reflux pendant 8 heures en agitant 20 g d'acide 2,3-dihydro-5-butyryl-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxyli- 40 qu-e avec 4,1 g de paraformaldéhyde et 12 g de chlorhydrate de bad original 69 17585 2009653 pipéridine dans 125 ml de dioxanne. Puis on concentre le mélange réactionnel sous vide. A l'acide 2,3-dihydro-5-(2-pipéridino-méthyl-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique brut on ajoute 21 g d'acétate de sodium anhydre et 200 ml d'acide acéti-5 que glacial. On fait bouillir le mélange obtenu à reflux en agitant pendant 2 heures et on évapore sous vide. On délaie le résidu avec 100 ml d'eau, on ajuste le pH de la suspension obtenue sur 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on agite pendant une heure à 20°. On extrait l'acide organique en le se-10 couant à trois reprises avec 150 ml d'éther.Qn sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium et on l'évaporé. On cristallise le résidu dans du cyclohexane et un mélange de xylèn? et d'he-xanej 1'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-6-méthyl-benzo-furanne-2-carboxylique fond à 100-102.°-. BAB ORIGINAL 17585 - 21 - 2009653 REVENDICATIONS 1. Les nouveaux acides carboxyliques hétérocycliques répondant à la formule générale I R CI) 10 dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant au plus 6 ato mes de carbone, . s X représ^ate l'oxygène ou le soufre, et Y2 représentent l'hydrogène ou le groupe méthyle et 15 Z^ et Z2 représentent l'hydrogène, un halogène de numéro atomique au plus égal à 35, un groupe alkyle ou alcoxy contenant au plus 2 atomes de carbone, ainsi que les sels que forment ces^acides avec des bases minérales ou organiques. 2o 2. Les composés principaux dé_finis par la formule généra le I, spécifiés à la revendication 1., à savoir: a) l'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxyliquej b) l'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-6-chloro-25 benzofuranne-2-carboxylique; c) l'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-3-méthyl-butyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique{ d) l'acide 2,3-dihydro-5-(2-méthylène-butyryl)-6,7-di-méthyl-benzofuranne-2-carboxyliquej 30 e) l'acide 2, 3-dihydro-5-^-méthylène-propionyl^ô-méthyl- benzofuranne^-carboxyliquei f) 1 acide 2,3-dihydro-5-(2-néthylène-butyryl)-6-fluoro-benzofuranne-2-carboxylique. 3. Un procédé de préparation des composés définis par la 35 formule générale I, spécifiés aux revendications 1. et 2., procédé caractérisé en ce que l'on décompose un composé répondant à la formule générale II . bad opuginal 40 9 17585 - 22 - 2009653 CH2-Ara R - CH - CO —^ £_H (II) 5 Z2 COOH dans laquelle R, *X, Y^ Y2, Z^ et Z2 ont les significations indiquées à propos de la formule I et 10 Am représente le reste d'une base organique secondaire, en éliminant une aminé répondant à la formule générale ÏII H - Am - • - (III) 15 dans laquelle Am ' a la signification indiquée à propos de la formule II, et en ce que l'on transforme, si on le désire, le produit réactionnel en un sel avec une base minérale ou organique. '20 4. Une variante du procédé spécifié à la revendication 3., caractérisée en ce que l'on fait réagir selon Friedel et Craf tsuacomposé répondant à ]a formul-e- générale IV .h 25 | " H (IV) COOiï dans laquelle X, Y-^, Y2, et Z2 ont les significations indiquées à propos de 30 la formule I, avec un halogénure d'acide carboxylique répondant à la formule générale V p t (V, R - C - C - Q - K J 35 ou avec un anhydride d'acide carboxylique répondant à la formule générale VI 9^2 R-S-C^ Xo (VI) R - C - y40, il \) ' ' • • . CII2 fàlNAL 69 17585 - 23 - 2009653 Çormïîles dans lesquelles R a la signification indiquée à propos de la formule I et Q représente un halogène, et en ce que l'on transforme, si on le désire, le produit réac-5 tionnel en un sel avec une base minérale ou organique. 5. Une variante du procédé spécifié à la revendication 3., caractérisée en ce que l'on déshalogène un composé répondant à la formule générale VII 10 (VII) 15 dans laquelle R, X, Y^, Y2» Z-^ et Z2 ont les significations indiquées à propos de la formule I et Q représente un halogène, et en ce que l'on transforme, si ota. le désire, le produit réac-20 tionnel en un sel avec une base minérale ou organique. 6. Les médicaments pour le traitement des troubles provoqués par une élimination déficiente" des électrolytes, caractérisés en ce qu'ils contiennent un des composés définis par la formule I, spécifiés aux revendications 1. et 2.. 25