FR 2004145 A1 19691121 FR 6907586 A 19690317 69 07586 2004145 La. présenta invention concerne les. acides seco-I3,I4-tétra-hydro-I,2,3,4-phénanthrène-2-earboxyliques et ses dérivés. Plus particulièrement la présente invention concerne les acides seco-13,14-tétrahydro-I,2,3»4-phénanthr ène-2-ca.rbo'xrylique3 et ses dérivés de férieur, un oxycyclopentyl, un oxycyclohexylep un tétrahydropyranyl-2'-oxy-ou un tétrahydrofuranyl-2'-oxy? 15 Ri est un. méthyle ou un éthyle; R2 est un f ormyle, un -CH^OR^1 ou un -G00R5 dans lequel nfi' est un hydrogène, un aleoyle inférieur ou un acyle carboxylique et R5 est un hydrogène, un aleoyle inférieur, un métal alcalin ou un métal alcalino terreux; 20 R^ est un méthyle ou un éthyle; et X est un méthylène, un difluorométhylène, un dicfrlor©méthylène ou un oxa. le terme "oxyacyle carboxylique" et "acyle carboxylique" , utilisé ici, se rapporte à des groupes oxyacyle carboxyligue et acy-25 le utilisés par convention dans le domaine des hormones synthétiques contenant de I à 12 atome3 de carbone. Les esters classiques caractéristiques ainsi compris dans le cadre du terme et l'invention présente sont l'acétate, le propionate, le butyrate, le valériate, le caproate, l,énanthate, le trifluoroacétate, le benzoate, le di-30 phénylacétate, le diëthylacétatë, le triméthylacétate9 et similaire. Le terme ïalcoyle inférieur" se rapporte à des groupes ali-phatiques saturés linéaires et ratifiés contenant de I à environ 6 atomes de carbone tels que un méthyley isopropyle et similaire. Le terme "alcoxy inférieur" se rapporte à des groupes alcoxy en chaîne 35 linéaire et ramifiée contenant de I à enviroa 6 atoEss de carbone tels que un méthoxy, un éthoxy, un propice? ~sy et similaire. Les lignes en sinusoide (£) en position-I & noyau phénanthrène indiquent une configuration alpha ou bêta9 cses" à dire les isomères 69 07586 2004145 dl—ois et dl-tr-aas de la formule ci-dessus» les composés âe formule A de la présente invention possèdent une activité oestrogène et anti-fécondante et sont-utiles dans le traitement des insuffisances oestrogènes et- dars le-contrôle et le 5 réglage de la fécondités Sn raison de leur activité anti-fécondante, ils sont utiles dans la. lutte contre les animaux nuisibless par exemple les rongeurs tels que les rat s 3 souris 3 loutres3 lapins et similaire©*. Dans ce buts on mélange les composés avec un appat convenable tel'que du geain, du saumon e.t similaire, et on les place 10 dans un endroit accessible aux rongeurs « Saquantité d'agent anti-fécondant incorporé dans l'appât n'est pas eéseatiells aussi loeg-temps qu'elle ne dépasse pas la. limite au dessus de la Des supports comestibles appropriés comme appât cor cannent des liquides, des solides et des mélanges de ceux-ci tels âe 20 l'eau, du lait s de la mélasse, de l'huile de blé « de d'ara chide, de l'huile de graines de coton, du sucres du bourre d*arachide , du mélange de poulet, des mélanges de laiteries du blé, de l'avoines du maïs, du son, de la viande, du poissons, du lard9 de l'herbe couple ou du foin, du fromage5 du sel ou similaire® 2£n plus, 25 on peut ajouter des produits attirant,? pour les animaux et .d'autres additifs normalement utilisés dans 3s s appâts» On peut préparer les compositions d'agent anti-fécondant et ds appât, par exemple sous forme d'un mélange granulé, d'une pâte, d'un sirop, sous forme de comprimés pour la facilité de l'application,, et similaire® On peut 30 aussi utiliser d'autres formes de support telle qusune solution,-par exemple une solution saline, ou un mélange, contenant une petite quantité d5agent anti-fécondant, et on imprègne un. support approprié tel que des substances cellulosiques par exemple du bois, avec la solutions 35 lies nouveaux composés seco-15*^4 de la présente invention dans lesquels R est. de 18_hydro gè ne, ■ ' c9 e s t à dire les composés déso-xy-»7«sec0-I3 „ 14,, peuvent etre préparés. suiva-nt le procédé écrit ci-dessous d'ans lequel chacun des groupes. S1 et E? méthyle ou ■ un ;éthyle et -R2 est. le groupe.;-GHg0H ou -GOGH •: bao original^ 69 07586 3 2004145 2,3»4»5»8,9fI2-phénanthrène (II) par traitement avec un métal alea-20 lin comme le sodium, le potassium ou le lithium dans l'ammoniaque liquide en présence d'un alcool inférieur comme l'éthanol, le t-bu-tanol et similaire» ïïn composé de formule II est ensuite transformé en un déso-• xy-7-décahydro-I,2,3,4,5»8,9,I2, 13,I4-phénanthrène (III) dans ^lequel 25 x est du méthylène, dichlorométhylène, difluorométhylène ou un oxa. On peut obtenir un composé de formule III dans lequel X est un oxa en traitant un désoxy-7-octahydro-I,2,3,4,5,8,9,I2-phénanthrène (II) avec un paraeide comme l'acide perbenzoïque, l'acide perphta-lique, l'acide m-chloroperbenzo"*ique et similaire, de préférence 30 l'acide m-chloroperbenzoïque, dans un solvant organique inactif pour la réaction tel que le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone, l'hexane et similaire. On peut obtenir un composé de formule 'III dans lequel X est du dichlorométhylène ou du difluorométhylène en faisant réagir un 35 composé de formule II avec un dihalocarbène produit à partir du tri-chloroacétate de sodium et du chlorodifluoroacétate de sodium respectivement,. Cette réaction peut être réalisée dans un solvant organique tel que la diglyme ou la monoglyme, à température élevée cornue par chauffage à reflux. 4-0 Les composés méthylène-5-10 de formule III (X est du méthylène) 69 07586 4 N 2004145 peuvent être préparés en traitant un dichlorométhylène-5,10 avec du sodium ou du lithium dans 1'ammoniaque liquide en présence d'un alcool inférieur. ïïn composé de formule III est ensuite transformé en un tétra-5 bromo-6,7,I0,II-tétradécahydro-I,2,3,4,5,6,7,8,9»I0,II,I2,I3,I4-phénanthrène -IY) par traitement avec le brome dans un solvant inactif tel que chloroforme, tétrachlorure de carbone et similaire» Le composé tétrabromé (IV), par traitement avec une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, un alcoolate alcalin et similaire, par 10 exemple de 1'hydroxyde de sodium, du méthoxyd» de sodium, du t-buto xyde de sodium, ou du t-butoxyde de potassium, dans un solvant organique tel que éther, diglyme, dioxane, hexaméthylphosphoramide, diméthylsulfoxyde, tétrahydrofurane et similaire, est transformé en composés seco-5,10 de formule 7. Ce traitement avec une base dans 15 le cas des acides phénanthrène-2-earboxyliques de formule 17 aboutit à 1a, formation d'un sel acide de formule 7. Si on le désire, le sel acide peut être transformé en acide libre (7) par un traitement doux avec un acide. lies composés de formule A de la présente invention dans lesquels R est autre que de l'hydrogène peuvent être préparés suivant le procédé décrit ci-dessous : 69 07586 2004145 Dans les formules ci-dessus, R1 est un aleoyle inférieurp S:2 est un aleoyle inférieur, un cyclopentyle, un cyclohexyle, un groupe acyle carboxylique, un tétrahydropyranyl-2' ou un tétrahydroîsra-nyl-2* et X1 est du méthylène, du dichlorométhylène ou du difluoro-20 méthylène et R-*-, r2* et r3 sont les mêmes que ceux définis ci-dessus. Bans la pratique du procédé indiqué ci-dessus, un alcoolate 7 inférieur de tatréb.ydro-I,2,3,4-phénanthrène (I}) est réduit en utilisant un métal alcalin et de l'ammoniaque liquide pour donner un alcoolate-7 inférieur de octahydro-I,2,3,4,5,8,9SfI2-phénanthrène 25 (II*) qui est traité avec un acide faible comme l'acide oxalique9 l'acide acétique dilué et similaire, pour donner un oxo-7-décaiiydro I,2,3,4,5»6,7,8,9,I2-phénantteène (III*). Un composé de formule III# est ensuite réduit par traitement avec le borohydrure de sodium, le tri-(t-butoxyde) de lithium aluminium, et similaire, ers un hydroxy-30 7-décàhydro-I,2,3,4,5,6,7,8,9,I2-phénanthrène (IV) qui est transformé en difluorométhylène-13,14 correspondant, en dichlorométhylène 13,14 ou en dérivé méthylène-13,14 (Vr) en utilisant les procédés décrits ci-dessus. Un composé hydroxy-7 de formule Yff est ensuite oxydé comme par traitement avec le trioxyde de chromep le réactif 35 de Jones, ou similaire, pour obtenir un composé oxo-7 de formule YI. Dans cette réaction, si R2' est un hydroxyméthyle en position I, il est transformé en groupe aldéhyde (c'est à dire est un formyle) durant le cours de la réaction. Un compose oxo-7 de formule YI est ensuite transformé en dérivé déhydro-5 9S (flll)- correspondant par 40 traitement avec le dioxyde de sélénium,. la ûichloro-2,3™dicyano-5, 69 07586 6 2004145 6-bena oq.uinone-124 $> ou similaire « Ou encore f mi o::o-7 de formule 71 est traité a.vec 1© !uomure cuivrique pour donner on composé bremo~6 (711) auquel on enlève ensuite le BrH par traitement avec un halcgé-nure alcalin et tœ carbonate' de métal alcalin ou un bicarbonate ou 5 un sel alcalino terreus tel que le bromure da lithium et le bicarbonate de sodium,, le chlorure de lithium et 1© carbonate de sodiusiç. le bromure de lithium et le carbonate de calciœag et similaire9 pour fournir le dérivé déhydro-5s6 (7III)» he traitement d'un composé oxo-7 de formule YIÏI avec un anhydride d'acide carboxylique? par 10 exemple 16anhydride acétique® 1'anhydride propionique, l'anhydride butyrique$ lfanhydride benzoïques lrsnhflriâe triohloroacétiqjzej en présence d'ua catalyseur acide conaae l'acide p-toluèu» suifonînu©, et similaires, d oasis un composé séc@-I5814-oxyacyle-7 de formula JE (IX s PJ'î * est l°e,cyle)# D'une autre façon, un composé oxo-7 S® 15 formule 7III est mis à réagir avec un alsool inférieur ou un lisooi de cycloaleoyle tel que méthanolj, éthanc-l„ pentanol, cycloper* -^îqi ou cyclohexanol en présence d'un catalyseur aciâe somme 1*k"p-toluènesuifonique pour donner un seca-KJd14-oxyalcoyl-7 ou m; seco-I3»I4-cyclooxy6lcoyle-7 de formule IX® Un composé seco-I3j Dans le cas d'un composé de formule A dans lequel X est un 25 oxa et R est autre que de l'hydrogènef on peut utiliser le procédé tracé ci-dessous dans lequel R211 est -COOH ou -OHO» et E" , Ri et BAD original 69 07S86 7 2004145 Dans la pratique de ce procédé, le composé céto-7 de formule YI* est transformé en dérivé bromo-6 (YII*) par traitement avec lé "bromure cuivrique. Un composé oxydo-13,14 de formule YI1 est obtenu en traita.nt un composé de formule "IV1'avec un peracide 5 puis par oxydation comme par traitement avec le trioxyde de chrome dans la pyridine, ou similaire. Un dérivé bromo-6 (YII1) est traité avec du zinc entre environ 50° et 60°0 pour former l'énolate de zinc de celui-ci qui est ensuite traàté a,vec un anhydride d'acide carboxylique pour obtenir 1'oxydo-13,14 de formule YIII» dans la-10 quelle R" est un groupe acyle carboxylique.. Pour obténir des composés de formule YIII1 dans lesquels r" est un cycloalcoyle ou un aleoyle inférieur,'ôn traite l'énolate de zinc avec le sulfate de dicycloaleoyle ou le' sulfate de dialcoyle correspondant. On obtient les composés de formule VIII1, dans lesquels r" est le tétrahydro-15 pyranyle ou le tétrahydrofuranyle en tra.ita.nt -l'énolate de zinc un halogénure de tétrahydropyranyle ou de t ét rahydr ofuranyle. Un composé de formule VIII* est ensuite bromé en utilisant la ÏT-bromosuc-einimide, ou similaire, en dérivé dibromo-5,9 (IX*) qui perd une molécule de HBr par traitement avec la pyiidine'ou une autre base 20 faible pour donner le seeoîI3,I4-oxydo-I3,I4 (X*). les composés de lâ'"présente invention de formule A, dans lesquels r^ est le groupe —C00R5 et r ^ est un aleoyle inférieur, c'est à dire les esters d'acidë, peuvent être préparés à partir de l'acide correspondant (r2 est -C00H) par traitement avec un diazo 25 alcane tel que le diazométhane,-le'diazoéthane et similaire, ou en traitant le sel acide de métal alcalin correspondant avec un halogénure d*aleoyle inférieur tel que le bromure de méthyle, l'iodure de méthyle et similaire, dans un solvant organique tel que le dimé-thylaeétamide, le diméthylformamide et similaire. 30 On peut obtenir des composés de 1a, présente invention de formule A, dans lesquels R^ est un'hydroxyméthyle, en traitant un ester d'acide (r2 est -C00r5 et r5 un aleoyle" inférieur) avec, par exemple, le t-butoxyde dë lithium aluminium, dans un solvant inerte comme le tétrahydrofurane. Le dérivé hydroxyméthyle peut ensuite 35 être tra.nsformé en composés formyle-2 correspondants par traitement "" avec, par exemple, le trioxyde de chrome"dans la pyridine, et similaire. On peut aussi obtenir les composés formyle-2 (A: r2 est -CH0) en transformant l'acide (A; r.2 es-{; —qqoh) en chlorure d'acide comme par traitement av.ee le chlorure d'oxalyle et en traitant le chloru-40 re d'acide avec l'hydrogène en présence de palladium "comme 69 07586 8 2004145 catalyseur, en utilisant la technique du brevet des Etats-Unis d1 Amérique n°2.494.253» Le composé formyle-2 peut ensuite etre soumis à la. réduction'ën utilisant du pa,lladium, du platine, ou similaire, pour donner des composés hydroxyméthyle-2 (A: R^ est -CHgOH) 5 On peut traiter les composés hydroxyméthyle-2 avecun diazoalcàne" comme le dia.zométhane, le diazoéthane et similaire, pour obtenir les dérivés correspondants alsoxyméthylène inférieurs 2 (Aî r2 est -CïïgOR^" dans lequel R^ est un aleoyle inférieur) ou avec un agent d*esterification tel qu'un anhydride carboxylique ou un halogénure 10 pour obtenir les esters correspondants (A: R^ est -CHgOR^ dans lequel R^ est un acyle carboxylique). ' Les composés formyle-2 de la présente invention (A: R^ est —CHO) peuvent aussi, etre préparés à partir des acides carboxyli-quës-2 de la présente invention (A: r2 est -C00H) par traitement I5Vavee tin carbo&ximxàe en utilisant le procédé de'H.A. Staab et Coll. ' Ann. Chem., 654,119, (1962). ... Des composés convenables comme produits de départ pour la préparation des composés de la. présente invention sont disponibles dans le commerce ou peuvent etre préparés par une synthèse connue 20 dans 1a. question, voir par exemple les brevets des Etats-Unis d'Amérique suivants : 2.429,166; 2.259,834; 2.459,949; 2.459,950; 2.469,173; 2.493,773; . ët '2.494,253* " '" "" " Lés exemples suivants sont fournis pour illustrer la prati-25 que de la présente invention. EXEMPLE I. Une solution de lOgï d1acide désoxy-7-diéthyl-I,2-tétrahydro 1,2,3,4-phénanthrène carboxylique-2 cis dans 100 ml. d'éthanol-éther (Iïl) est ajouté à I5g. de sodium dans 500 ml;-d'ammoniaque liquide 30 à-78°. Après environ une heure, on laisse"le mélange réactionnel s'élèver à la température ambiante et ensuite on ajoute 200 ml. d* ea.u puis environ 400 ml0 d'éther. La. couche éthérée est séparée, la-vée, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner 11ac ide dé s oxy47-diéthyl-1,2-octahydro-I,2,3,4,5,8,9,I2-phénanthrè-35 ne ca.rboxylique-2 çis (II; R1 est OgHç, R^'est -CQ0H, R? est GgH^) que l'on peut, purifier par chromâtogrâphie. - 33n répétant le procédé ci-dessus-en utilisant comme produit de départ l'acide é t hy 1- I-mét hy 1-2 -t é t r ahydr 0 -1, g ,3 ,4-phé nant h-rène carboxylique-2, cis, l'éthyl-I-méthyl-2-hydroxyméthyl-2-tétra- 69 07586 o. 2004145 hydro-I,2,3»4-phénanthrène cis, l'acide méthoxyè7-éthyl-I-méthyl-2-tétrahydro-I,2,'3,4-phénanthrène carboxylique-2 cis, ou lé métlioxy-7-diéthy 1-1,2 -hydr oxymé t hy 1-2 -t é t rahydr o -1, 2 ,3,4-phénanthrène cis et leurs isomères trans, on obtient l'acide'éthyl-I-méthyl-2-octa-5 hydro-I,2,3,4,5,8,9,I2-phénanthrène xarboxyliq.ue-2"cis, l'éthyl-I-méthyl-2-hydroxyméthyl-2-octahydro^I,2,3,4 5 5,8,9 ,12-phénanthr ène" cis, l'acide méthoxy-7-éthyl-I-méthyl-2-octàhydro-I,2s3,4»5,8,9,12-phénanthrène carboxylique-2 cis et le méthaxy-7-diéthyl-I,2-hydrôxyî-mé t hy 1-2-o et ahydro-1,2,3,4,5 ,8,9,12-phénanthr èhe.cis,et leurs iso-10 mères trans, respectivement' '' EXEMPLE II A une solution de 5g» d*acidë"diéthyl-I,2~octahydro-I,2,3>4, 5,8,9,12-phénanthr ène carboxylique-2 cis dans ' 100 ml de diglyme'' ' chauffé"à environ 135°, on ajoute lentement uné-solution de 1,5 é-15 quivalents de trichlôroacétate de sodium dans lOB ml. de diglyme ' ' pendant environ une heure. On laisse refroidir "lé mélange réactioii-nel à environ la température ambiante et ensuite on le dilue avee de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La couche acétate d'éthyle est séparée, lavée, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour 20 donner l'acide dichlorométhylène-I3»I4-diéthyl-I,2-déeahydro-I,2,3, " " 4 , 5^8 , 9» 12,13,14-phénant hr ène carbôxylique-2 cis (III ; R-1- est est C00H,' R? est , X est OCI2) qui peut etre purifié par ' • chromât ogrâphie. . En utilisant du chlorodifluoroacétate de sodium au lieu du 25 trichloracétate de sodlxim dans le procédé ci-dessus, on obtient l'acide difluorométhylène-I3,I4-diéthyl-I,2-décahydro-I,2,3,;4,5,8, 9,I2,I3»I4-phénanthrène carboxylique-2 ciso EXEMPLE 3 Une solution de 0,75g» d'acide dichlorométhylène-13,I4-dié-30 thyl-1,2-^décahydro-I,2,3 ï4,5,8,9,12,13,14-phénanthrène carboxylique ' 2- cië dans 50 ml» d'éther est ajôûtéfe'*à "Une solution de 175 mg. de sodium dans 150 ml. d'ammoniaque liquide avec agitation»'Après-deux heures, on ajoute du chlorure d'ammonium jusqu'à la disparition de la coloration bleue et on laisse s'évaporer 1'ammoniaque » L'extrac™ 35 tion à l'éther et la. recristallisation dans le méthanol donne de l'acide mé t hy lène -13,14 -d ié t hy 1-1,2 -d é c ai)-/dr 0 -1,2,3,4,5,8,9,12,13, 14-phénanthr ène carboxylique-2 cis,' (III, R3- est r2*' eg^ qooh R5 est C2^,' X est 69 07586 10 sxeicpls 4 A une solution de Ig®dTacide méthylène-I3j!l4-diéthy 1-1,2-dé cahydr o4-I »2,3j4,5,8,9,I2jI3, I4-phénant hr ène êarb ûxylique -2 " cis dans 100 ml»"de tétrachlorure de carbone contenant une tracé de 5 pyridine, on ajoute 2 équivalents de brome dans 50 ml de tétrachlorure de carbone» Ls mélange réactionnel est laissé reposer à la température ambiante pendant 20 heures, le mélange réactionne1 est lavé, séché et évaporé pour donner l'acide t ét rabr omo -6,7 »10,11-méthylène-I3,14-diéthyl-1,2-tétradé caJaydro-I,2*3,4,5,6,7,8,9,10,11, 10 12,13,14-phénanthrène car bôxy li que -2 cis (iYf "E3- est G/yÊjj, B^'est CÔOH, R^ est X est CHg)» Un gramme du dérivé té-trabromé ainsi obtenu est dissous dans 15 ml« de tétrahydrofurane sec et ensuite on ajoute environ 2 g® de t-butoxyde de potassium, le mélange réactionnel est abandonné au 15 repos pendant environ 3 heures et ensuite il est dilué a,vee de l^eau et de l'éther et acidifié à environ pH 4» la couche éthérée esfe séparée, lavée, séehée et évaporée pour'donner l*acide seco-r- ,.1*4— méthylène-I3,I4-diéthyl~I,2-tétrahydro-I,2,3,4-phénanthrène"eâïbo-xylique-2 6is'(V; R1 esfC^, r2* est COÔH, R? est CgHj, lest CH^} 20 En répétant l'opération de cet exemple en utilisant de'l'acide dicji lor omethylène-15,14-diéthyl-1,2-dé cahydro-1,2,3,4j5»8,9,I2,I3»14-phénanthrène carboxylique-2 cis et de l8acidé dif lûorométhylènè~I3j' ' I4-diéthyl-I,2-décahydro-I,'2,3,4,5,8,9,I2,I5,I4-phénanthrène carboxylique-2 cis "comme produit "dë départ, ôri obtient de l'acide seco-25 13,14-dichlor ométh.ylène-13,14-diéthyl-1,2-t étrahydr o-I, 2,3,4, -phé-nanthrène carboxyliq.ue-2 " Sis ' et l'acide sec o-I3,I4-dif liiorométhylè-ne-I3,14- EXEMPIE 5 30 Une solution de 20g*. "diacide méta-chloroperbenzoîque (75*) dans 300 ml. de chloruré d'éthylène est ajouté lentement à I équivalent d'acide diéthyl-I,2-octahydro-Iî2,3»4,5»8,9,I2-phénanthrène carboxylique-2 cis dans "environ 400 ml® "dë chlorure "de méthylène à -78° pendant une période d'environ une-heure. Quand l'addition est 35 complète, on laisse réchauffer le mélange réactionnel à la température ambiante, le mélange réactionnel est ensuite lavé à l'eau, séché sur sulfate"de. magnésium, et évaporé>paur donner l'acide oxydo-13,14-diét hyl-I, 2-dé cahydr o-I, 2 ,5,4,5,8,9,12,13 ,'I4-phénanthrène carboxylique-2 exs (III? R1 est SgHj r2 »■ COOH, R? est Ogi^, 69 07586 2004145 X est O) que l'on peut purifier par choratographie« •SYflMPT.y; fi A une solution de 5g* d'acide oxydo-13,14-diéthyl-1,2-décahyd-r 0-1,2,3,4,5,8,9,12,13,14-phénanthr ène carboxylique-2 cis dans 100 5 ml» de chloroforme, on ajoute goutte à goutte 2 équivalents de brome dans 100 ml» de chloroforme à une température d'environ 15 à 20°C» On abandonne le mélange réactionnel à la température ambiante pendant environ 0,1 heure et on le lave ensuite à l'eau et on l'é-ïapore pour obtenir l'acide tétrabromo-6,7,I0,II-oxydo-I3,I4-dié-10 thyl-1,2-tétradécahydro-I, 2,3 » 4,5 » 6 , 7,8 , 9,10, II, 12,13,I4-phénanth-rène carboxylique-2 cis» le dérivé éétrabromé 6,7,10,11 ci-dessus est traité avec le t-butoxyde de potassium comme c'est décrit dans l'exemple 4 pour donner 1'acide seco-I3,14-oxydo-I5 >14-diéthyl-1,2-tétrahydro-1,2,3, 15 4-phénanthrène carboxylique-2 cis de formule suivante : i 3 EXEMPLE 7 Une solution de Ig» d'acide dichlorométhylène»I3,I4-diéthyl-I,2-décahydro-1,2 ,3 ,4 ,5 ,8,9,12,13 »14-phénanthr ène carboxylique-2 cis dans le tétrahydrofurane sec est chauffé à reflux pendant envi-25 ron 48 heures avec un excès molaire d'hydrure de lithium aluminium. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau et de l'acétate d'é-thyïw La couche acétate d'éthyleest séparée, lavée, séchée et évapo rée pour donner le méthylène-I3,I4-diéthyl-I,2-hydroxyfliéthyl-2-dé-cahydro-I,2,3,4»5,8,9fI2,I3,I4-phénanthrène cis. 30 ' EXEMPLE 8 Une solution de Ig» d'acide diméthyl-I,2-tétrahydro-I,2,3,4-phénanthrène carboxylique-2 cis dans 50 ml. d'alcool t-butylique : tétrahydrofurane (iîi) est ajoutée à 10g. de lithium dans 250 ml. d'ammoniaque liquide. On abandonne le mélange au repos pendant en-35 viron quatre heures et on laisse ensuite l'ammoniaque s'évaporer» Le résidu est extrait à l'éther et on évapore ces extraits. Le résidu résultant est chromâtographié sur alumine pour donner l'acide diméthyl-1,2-oct ahydr o-I, 2,3,4,5,8, 9,12 -.phé nant br ène .carboxylique- 69 07586 2004145 2 cis» En utilisant le procédé ci-dessus, on peut transformer d'autres tétrahydro-1,2,3, 4-phénanthr ène de formules I et I* en octahydro-I, 2 » 3,4,5,8,9,12-phénanthr ènes. Un méla.nge de 2g. d'acide méthoxy-7-méthyl-2-éthyl-T-octahydro-I, 2,3,4,5,8,9»12-phénanthrène carboxylique-2 cis et de 35 ml* de mé-thanol est chauffé à reflux pendant environ 15 minutes et ensuite on le laisse refroidir, le mélange est ensuite dilué avec de l'eau suite dans un mélange âcétone-éther de pétrole pour donner l'acide oxo-7-méthyl-2-éthyl-I-décahydro-I,2,3,4,5,6,7,8,9,12-phénanthrène c a.r b oxy 1 i qu e -2 cis de formule suivante î A un mélange de 2g. du composé oxo-7 ainsi obtenu et de 30 ml. de 20 méthanol, on ajoute un mélange de I équivalent molaire de borohydru re de sodium dans 25 ml. de méthaaiol. On laisse reposer le mélange réactionnel à la. température ambiante pendant environ 3 heures et on filtre. le filtrat est acidifié à environ pH 6 avec de l'acide acétique aqueux dilué et ensuite il est dilué âvec de l'eau et fil-25 tré. Le produit brut est cristallisé dans le méthanol aqueux et ensuite dans le mélange benzène/hexane pour donner l'acide hydroxy-7-méthyl-2-éthyl-I-décahydro-I,2,3,4,5,6,7,8,9,12-phénanthrène carboxylique-2 cis qui est utilisé comme produit de départ dans le procédé de l'exemple 2 pour conduire à l'acide dichlorométhylène-13,14-3 0 hydr oxy-7-mét hy1-2-ét hyl-I-d odé c ahydrof1,2,3,4,5,6,7,8,9,12,13,14-phénanthr ène ca.rboxylique-2 cis (V"'; Ri est CH^,' R2' est COOH, R3 est-C2H5 et X» est CCI2). EXEMPLE 10 Une solution de 6g. de dichlôrométhylène-13,14 de l'exemple 9 35 dans 120 ml. de pyridine est ajoutée à un mélange de 6g. de trioxyde de chrome dans 20 ml. de pyridine. On abandonne au repos le;mélan-ge réactionnel à 1a. température ambiante pendant 15 heures, on le ■ dilue avec de l'acétate d'éthyle et on le filtre à travers de la terre d'infusoire. Célite. Le filtrat est bien lavé a l'eau, séché 5 EXEMPLE 9 10 et filtré. Le produit brut est cristallisé dans le méthanol et en- 69 07586 2004145 et évaporé à sec pour donner l'acide dichlorométhylène-I3,I4-oxo-7-méthyl-2-éthyl-I-dodéea.hydro-I,2,3 , 4, 5 »6 , 7,8,9,12,13,I4-phananthr è- ne earbôxylique-2 cis. - Un mélange de 0,5g. du composé dichlorométhylène-13,14-5 oxo-7 cis ainsi obtenu, de 10 ml. de dioxane et de 0,35go dë dich.-loro 2,3-dieyano-5,6-benzoqûinone-I,4 est chauffé à reflux pendant 10 h. "lie mélange est ensuite refroidi, filtré et éva,poré à sec» le résidu est dissous dans l'acétone et cette solution est ensuite filtrée sur 10g. d'a,lumine et concentrée pour donner l'acide dichloro-10 méthylène-I3,I4-oxo-7~méthyl-2-éthyl-I-déeahydro-I,2,3j4,7,8,9,I2, 13 j 14-phénanthr ène carboxylique-2 cis ' (VIII; R"*" est'GH^y r2 ' es-§' CÔOH, ~B? est C2H5 et X* est CClg):.* EXEMEnE'II 15 Un mélange de Ig. d'acidé"diehlorométhylène-I3,I4-oxo-7- méthyl-2-éthyl-I-décahydro-s-I,2,3 ,4,7 >8,9,12,13,14»I5-phénanthrènè carboxylique-2 cis, de 20 ml.'d1anhydride'acétique'ét de 100 mg. d'acide p-tolûène suifonique-est chauffé au reflux pendant une heure. le mélange réactionnel est ensuite vërsé dans une solution de 20 carbonate de sodium pour hydrolyser tout excès d'anhydride. Ce mélan ge est extrait avec du chlorure de méthylène, les extraits-au chlorure de méthylène sont lavés, séchés et évaporés pour donner l'acide acétoxy-7-seco-I3,I4-dichlorométhylène-I3,I4-méthyl-2-éthyl-I-he xahydr o -1,2,3 j4,9", 12 -phé nant hr ène carboxylique-2 cis (IX; R-*- ést 25 OH,.^ R est CÔOH, R? est CgH^, X*- est CClg et R" est un acétoxy). Un mélange de 0,5 -gi du composé ci-dessus, de 10 ml. de" dioxane et de 0,35 g. de dichloro-2,3-dicyano-5,6 benzoqùinone-1,4 est chauffé à reflux-pendant 10 heures, le mélange est ensuite refroidi, filtré et évaporé à sëc. le résidu est disBOUs dans l'acé-30 tone et cette solution est ensuite filtrée sur 10g. d'alumine et concentrée pour donner l'acide acétoxy-7-seco-I3» ^-dichlorométhylène-^ ,I4-inéthyl-2-éthyl-I-tétrahydro-I,2,3»4-phéna.nthrène carboxylique-2 ' cis qui est ultérieurement purifié par ehromatogra.ph.ie. 35 EXEMPLE 12 Un mélange de 3g. ~ d1acide diehlorométhylène~I3,I4-oxo-7-méthyl-2-éthyl-I-dé ca,hydr o-I, 2,3 ,4 , 7} 8,9,? 12,,13,14-phénânthr.ène câr-boxyliqûe-2 cis, de 250 ml. "dë méthanol et "dè"300 mg. d'a,cide p-to-luène suifônique est "chauffé au reflux pendant':environ 30 minutes, le mélange est refroidi, dilué avec de l'eau et extrait "à l'éther; 40 l'ensemble des extraits à l'éther sont lavés à l'eau, séchés et 69 07S86 2004145 évaporés. Le résidu est cristallisé dans le méthanol pour donner l'acide méthoxy-7~seco-I3 , 14-d ichlorometiiylène-13 ; I4-méthyl-2-éthyl I-hexa,hydr o-I, 2,3,4,9-, 12-phénanthr ène ca;rboxyli est CH5, r2* est COOH, R3 est C2H5,. X' est CC12I r« est OCH^) qui 5 est traité selon le procédé du second paragraphe de l'exemple II pour donner l'acide méthoxy-7-seco~I3,I4~dichlorométhylène-I3,14-méthyl-2-éthyl-I-t étrahydro-1,2,3 s 4-phénanthr ène carboxylicLûë-g ' cis (X; Ri est CH5, r2* est C00H, R3'eBt ^ ^ ^ Rn ^ och3);0 • ■ - 10 " EXEMPLE 13 Un mélange de I,7g» d'aèide dichlorométhylène-13,I4-oxo-7-méthyl-2-éthyl-I~dodécahydro-I,2,3,4,5*6,7,8,9»12,I3?I4-phénan.thrè~ ne carboxylique-2, de 2P3g» dë brGmûré cuivrique "et "dé " 200 ml® de méthanol est chauffé à'reflux pendant 24 heures. Le mélange rëac-15 tionnel est versé dans l'eau et le mélange résultant est extrs.it au chloroforme. Les extraits organiques sont séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés. Le résidu est chromâtographié sur du gel de silice en éluant avec un mélange éther/benzène pour donner l'acide bromo-6-dichlorométhylène-I3»I4-oxo-7-àéthyl-2-éthyl-I-dodécahydro-20 1,2,3,4,5,6,7,8,9,12,13,14-phénanthrène carboxylique-2 cis (YII; R est CH^, R2 est CÔOH,' R^ est CgH^ et X*- est CClg) qu.e l'on peut ensuite purifié par chromatogra,phië. ' • Un mélange de Ig. du composé-bromo-6 ci-dessus, de I,2g. de carbonate de lithium, "de 1,2g. de bromure de lithium et de-" 100-ml. 25 de diméthylformainide est âgité à environ 90°C pendant 20 heures. Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau1faiblement"acide et-entrait à l'éther. Les extraits à l'éther sont bien'lavés à l'eau, séchés et évaporés. Le résidu est chromâtographié sur alumine pour donner l'acide dichiôrométhylène-I3}I4-oxo-7-ÎÊthyl-2-éthyl-I-déca-30 hydro-1,2,3,4,7,8,9,12,13/I4éphénânthrène carboxylique-2 cis» EXEMPLE 14 Une solution de 20g» d'àôide méta-chloroperbenzoïç[Ue (75*) dans 300 ml® de chlorure'de-méthylène est ajouté lentement à I"é-quivalent d'acide hydroxy-7-méthyl-2-éthyl-I-décahydro-I,2,3,4,5,6, 35 7,8,9,12-phénanthrène carbôxylique-2 cis dans environ 400'ml."dé chloruré de méthylène à -78°C pendant environ une heure. Quand l'addition est complète, on'laisse réchauffer à la température ambiante le mélange réactionnel. Le mélange réactionnel est ensuite lavé avec de l'eau et séché sur du sulfate de magnésium et évaporé 69 07586 15 2004Î45 pour donner l'acide oxydo-I3,I4-hydroxy-7-méthyl-2-éthyl-I-dodéca-hydr o-I ,253,4,5,6,7,8,9» 12-, 13,I4-phé nant hr ène carb oxyliqué -2 cis qui peut "êtré purifié par "chromâtographié. On traite ee composé avec du trioxyde de chrome dans la pyridine en utilisant le procédé 5 de l'exemple 10 pour obtenir l'acide oxydo-I3,I4-oxo-7-méthyl-2-éthyl-I-dodéca,hydro-i,2,3,4,5,6,7,8,9,12,13,I4-phënanthrène ca£bo-xyliquë-2 cis (VI»; R^est'CH^, r2" est'cÔ'ÔH et R^/est C2H5). EXEMPIE 15 / En faisant réagir l'acidé 'oxydo-I3,I4-oxo-7rméth.yl-2~éthyi-I-10 d ode cahydr o-I ,2,3,4,5 , 6,7,8,9 ,.I2,13,14-phénant hr ène carb oxyliqué ^-2 cis avec le brômiiré cuivrique sëlôîi lê procédé dë l'exemple 13, on obtient l1acide bromo-6-oxydo-I3,I4-oxo-7-méth.yl;-2-éth.yl-I-dûdécahydr o-I ,2,3,4,5,6,7,8,9,12,13,14-phénanthrène carboxyliqué-2 cis. 15 " EZEHPIiE' 16 Un mélange de 3g» diacide bromo-6-oxo-7-oxydo-I3,I4-méthyl-2 ét hyl-I-d od é c ahydr o -1, 2,3 , 4 , 5 » 6 , 7,8,9 ,12,13 ,14-phénanthrène carb o-xyliq.ue-2, d*environ 2 "équivalents de poudre de zinc et de 200 ml. de tétrahydrofurane sëc est agité pendant environ deux heures entre 20 50 et 60°C. On poursuit l'agitation jusqu'à formation d'énolate de zinc complète que l'on vérifie par chromatogra,phie sur couche mince le mélange est laisse au repos et refroidi puis il est décanté dans des conditions anhydrès. A la solution ainsi obtenue on ajoute environ 50 ml. d'anhydride acétique et on agite le mélange, le mélan-25 ge réactionnel est ensuite laissé au repos à la. température ambiante jusqu'à ce que la formation de l'acétate d'énol-soit complète comme c'est prouvé par chromâtographié sur couche mince, le mélange réactionnel est ensuite dilué avec la pyridine et versé-dans l'ea,u. Ce mélange est extrait au chlorure de méthylène, les extraits au 30 chlorure de méthylène sont lavés," séchés et évaporés pour donner l'acide acétoxy-7-oxydo-I3,I4-méthyl-2-éthyl-I-décahydro~I,2,3,4,5, 8,9,12,13,14-phénanthrènê"ea,rboxyliqué-2 cis (VIII*; R-1- est'CH^, R^ est COÔH, B? est CgHcj et R" est un acétoxyT* - En utilisant ri£'autres -anhydrides d'acide carboxyliques, par 35 exemple les anhydrides propionique, butyrique, trif luoroacétique, benzoique et similaire, au lieu d'anhydride acétique dans le procédé ci-dessus, on obtient les dérivés oxyacycle-7 correspondants. En répétant le procédé ci-dessus, avec l'exception qu'on utilise une quantité équivalente de sulfate de diméthyle, de sulfate de dicyclopentyle, de chlorure de tétrahydropyranyle et de chlo 69 07586 2004145 rure de tétrahydrofuranyle au lieu de l'anhydride acétique, on obtient les éthers énoliques correspondants, c'est à dire, l'acide méthoxy-7-oxyd o-I3,I4-méthyl-2-éthyl-I-dé cahydro-I,2,3 » 4 ,5 ,8,9,12, 13,14-phënanthrèhë càrboxyliqûe-2 cis, l'acide (tétrahydrôpyranyl-5 ôxy-2')-7-oxydo-I3,I4-méthyl-2-éthyl-I-décahydro-I,2,3,4,5,9,12,13 » I4-phénahthrène càrbôxylique-2 cis, et l'acide (tétrahydrôfurâhylb-xy-2 ' ) -7-oxydo-I3,I4-méthyl-2-éthyl-I-dé ca.hydro-1,2,3,4,5,8,9,12, 13,14-phénant hr èîle "ôarboxylique-2 cis, respectivement." De même, en répétant cet "exemple en utilisant-l'acide 10 bromo-6-ôxo-7-méthylène-I3,I4-méthyl-2-éthyl-I-dodécahydro-I,2,3,4» 5,6,7,8,9,12,13,14-phénanthrène carboxylique-2 cis comme produit de départ, on'dbtieût les acylates d'énol et les'éthers énoliques correspondants, par exemple, l'acide acétoxy-7-méthylène-I3,14-méthyl-2-éthyl-I-dé cahydro-1,2,3,4,5 »8,9,12,13,I4~phénanthrèné"carboxyli-15 que-2 cis, l'acide méthoxy-7-méthylënè-I3,I4-méthyl-2-éthyl-I-décahydr 6-1,2 ,3,4,5,8,9,12,13,14-phénanthrène carboxylique-2 cis; l'acide cyclopehtyloxy-7-méthylène-I3,I4-méthyl-2-éthyl-I-décahydro-1,2,3,4,5,8,9,:I2,13,14-phénanthrëne "carboxylique-2 cis, l'acide (tétrahydropyrànylOxy-2 ' ) -7méthylène-I5,14-méthyl-2-éthyl-I-décahy-20 dro-I,2,3,4,5,'8,9,12,13,14-phénanthrènë carboxylique-2 cis; et 1'acidë (tétrahydrôfuranyloxy-21)-7-méthylène-I3,I4-méthyl-2-éthyl-I-dé cahydr o-I, 2,3 ,4,5 ,8,9,12,13 » 14-phénanthr èné'" cârb oxyliqué-2 cis. ÈKEMPIE 17 25 Un mélange de 2g. d'acide méthoxy-7-oxydo-I5,I4-méthyl-2- éthyl-I-déca,hydro-1,2,3,4*5,8,9,12,13,14-phénanthrèfië carboxylique 2 cis ët de 2 équivalents de H-brdmô'âuccinimide dans 50 ml. de té-tra chlorure"de carbone est chauffé à reflux pendant énviron une heure. le mélange Bat ensuite filtré et évaporé à sec sous pression 30 réduite pour donner l'aeide méthoxy-7-oxydo-I5,I4-dibromo-5,9-mé-'" t h.yl-2-éthyl-I-dé cahydr o-I j2,3,4,5,8,9,12,13,14-phénanthrèhe carbo- . xyliqùe-2 cis." (IX*.; R1 est Cffj, "r2" est "COÔH, "r3 est CgHç R« est OCH-j) qui peut être purifié par chromâtogré.phië Un gramme du dérivé dibromo-5,9 ainsi-obtenu, IO ml. de 35 pyridine sèche et 20 ml. de tétrahydrofurane sec sont ensuite - chauffés à reflux sous azote-pendant environ trois heures. lie mélange réactionnel est ensuite dilué avec de l'eau et de l'éther. La couche organique est séparée, lavée, séchée et évaporée sous-pression réduite pour donner l'acide méthoxy-7-sécô-B3,I4-oxydo-I3-I4-méthyl 40 2-éthyl-I-t étrahydr o-I ,2,3, 4^phé nant hr ène carboxylique *-2 "cis 69 07586 17 2004145 (S'! El est CHj, E2" est c00h, bP est C2H5 et E" est OCH3) que l'on peut ensuite purifié par chromâtographié»' On répète le procédé de cet exemple en utilisant de l'acide acét oxy-7-oxydo-I3,I4-méthyl-2-éthyl-I-dé eahydro-Is2 ,3,4-j 5 y8,9,12, 5 13,14-phénanthrèhë êàrboxyliqûe-2 cis "comme produit 'dë départ et ' on obtient de l'acide acétoxy-7-seco-I3,I4-oxydo-I5,14-méthy1-2-éthyl-I-décahydro-I,2,3,4,'5 ,8,9,12,13,14-phénanthr "èné ' carboxylique 2 cis. " ' " - De même, en utilisant les autres décahydro-I,2,3*4,5,8,9, 10 12,13»14-phénanthrènes de l'exemple 16 dans le procédé ci-déssus, ôri obtient les seco-I3,I4-tétrahydro-I,2,3*4-phénanthrènes correspondants. EXEMPLE 18 Un mélange de 2gv -d'aeide méthylène-13,14-oxo-7-méthy 1-2-15 éthyl-l-dé cahydro-I,2,3,4j7»8,9,I2,I3,14-phénânthr ène carboxylique '' 2 cis."d'environ 2"équivalents de "poudre de zinc et de 100 ml de tétrahydrofurane sec est agité à 50-60°C. pendant environ deux heures. On laisse le mélange au répos,'on le refroidit et ensuite on le décante. 3ja solution ainsi obtenue est traitée avec un excès 20 de chlorure de tétrahydropyranyle, agitée et laissée au repos à la température ambiante pendant plusieurs heures jusqu'à ce que la réaction soit complète, comme c'est vérifié par chromâtographié sur . couche mince. Le mélange est versé dans une solution aqueuse diluée de carbonate "de sodium, neutralisé puis extrait au chlorure de mé-25 thylène. Les extraits a.u chlorure de méthylène sont lavés, séchés et évaporés pour donner l'acide (tétrahydropyranyloxy-2')-7-seco-I3,I4 méthylène-13,I4-méthyl-2-éthyl-I-hexahydro-I,2,3*4*9,12-phénanthr è-ne carboxyliqué-2 cis qui peut etre ensuite"purifié par chromato-graphie. 30 -En utilisant le chlorure de tétrahydrofuranyle ou le bromu re de tétrahydrofuranyle dans le procédé précédent à la place du chlorure de tétrahydropyranyle, on obtient l'acide (tétrahydrofura-nyloxy-2 ' )-7-seco-I3,14-méthylène-13 » I4--iréthyl-2-éthyl-I-hexahydro-1,2,3>4*9»12-phénanthrène carboxyliqué-2 cis. 35 '" ' En'répétant le procédé ci-dessus, mais en utilisant l'acide difluorométhylène-13,I4-oxo-7-méthyl-2-éthyl-I-décahydro-I,2,3 » 4,7, 8,9,12,13,14-pbénafithrène carboxyliquë-2 cis ôu l'acide dichloromé-th.ylèrie-13 » I4-oxo-7-méthyl-2-éthyl-I-dé cahydro-1,2 ,3 * 4> 7 *8,9,12,13 » 14-phénanthrène carboxylique-2 cis comme produit de"dépàrt, cn'ob-40 tient l'acide (tétrahydropyranyloxy-2t)-7-seco-X3,I4-difluorométhy- 69 07586 004145 lène-IJ, 14-mét hvl-2-éthyl-I-hexaIiydr o-I, 2,3 » 4 « 9 ? 12 ? phé nant hr ène carboxylique-2 cis "et l'acide (tétrahydrQftiranylôzy-S')-7~seco-I3, 14-dichlorométhylène-13,14 -m 5 sxemeete 19"' A une solution de Ig. d'acide (tétrahydropyranyloxy-2*)-7-s e co-13,14-mét h.ylène-13 s 14-cié t hyl-2-ét hyl- I-ha xahydr o-I,2,3,4 > 9 » 12 phénanthrène carboxyliqué^2 cis daiis 100 ml. de -cétraehlôrUrê ae" caroone, on ajoute environ"I équivalent-de "brome dans 50 ml. de 10 tétrachlorure de carbone o On abandonne à la températuré ambiante le mélange réactionnel pendant environ I heure. lie mélange est ensuite lavé s séché et évaporé pour donner l'a.cide (têtrahydropyr anyloxy-2*j 7-dibromo-IO,II-seco-I3 9I4-iaéthylène-I3,14-méthyl-2-éthyl-I-ocl;a~ " hydro-Iî2,3,4j9,IOjII j 12-phénanthr ène "carbozylique-2 cis auquel on 15 enlève"une"molécule"de'HBr en utilisant de Sa pyridine sèche dans du tétrahydrofuran^ en chauffant à reflux -sous azote pendant ■•vaTi-ron 3 heures; on obtient de l'acide (tétrahydropyranyloxy-21 »-7-se co-13,14-méthylène-I3,14-méthyl-2èéthyl-I-tétrahydro-I,2 jf: 9'4-~ phénanthrène carboxyliquê-2 cis. " ' ' " " ' 30 En utilisant les autres acides se co-13 j I4-hexahydro-I,2,3 j!4, phénanthrène carboxyliqué-2 de l'exemple•18'dans le procédé"ci-" " dessus on obtient les acides seco-I3,I4-tétrahydro-I,2,3,4-phénanth rêne ca.rboxyliques-2 correspondant s'; " ' Ou encore, oh peut traiter les seco-13,I4-hexahydro-I,2,3,4, 25 9,12-phénanthrènes avec de la dichloro-2 ,3-d'ic';^no-£,.6-benzoquxno'-ne-I,4 ou du palladium comme catalyseur"pOur obtenir les seco-13, SMHE 20 30 A une solution de 5"g~» d'acide hydr o xy-7 -mé t hy 1-2-é,t hy 1-1- décahydro-I,2,3,4,5j6,7»S,9j12-phénanthrène carboxylique-2 cis'dans 100 ml. de diglyùe chauffée à'enviroi^vI350G, on ajoute lentement Une solution de 1,5 équivalents de chlôrôdifluoroacétate de sodium dans 100 ml. de diglyme pendant environ une heure. On laisse-ensui-35 te refroidir le mélange réactionnel à environ la température ambiante et on dilue ensuite avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. lia couche acétate d'éthyle est séparée, lavée, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée pour donner l'acide difluorométhylène-13,14-hydr oxy-7-mét hy1-2-é thy1-I-dodé cahydr o-1, 2,3 » 4,5 ,6,7,8,9,12,13,14-40 phénanthrène carboxyliqué-2 cis qui est traité avec'du trioxyde'de 69 07586 2004145 chrome dans la pyridine, par le procédé de l'exemple 10, pour donner l'a.cide difluorométhylène-I3,I4-oxo-7-méthyl-2-éthyl-I-dodéca-hydro-I,2,3,4,5,6,7,8,9,I2,I3,I4-phénanthrène carboxylique-2 cis (VI; Ri est CHj, r2* est COOHj £3 est et s, est CF2yo ' 5 Le procédé ci-dessus est répété mais on utilise"comme pro duit de départ l'hydroxy-7-méthyl-2-éthyl-I-hydroxyméthyl-2-décahy-dro-1,2,3,4,5,6, 7, 8,9,12-phéna,nthr ène cis ët on obtient du'difluoro méthylënë-I3,I4-oxo-7-ffléthyl-2-éthyl-I-f ormyl-2-dodéca,hydro-I,2,3 » 4,5,6,7,8,9,12,13,14-phénanthrène (VI1; R1 est'CH5, r2* est CHÛ," 10 R3 est O2H5 et X* est CPg), "les composés dxfluorométhylène-I3>14 ci-dessus sont soumis à l'opération de l'exemple 10 (second paragraphe) ou 13 pour fournir leurs dérivés déhydro-5,6. En répétant cét exemple et en utilisant du trichloroacétate 15 de sodium à 1a. place de chlorodifluoroacétate de sodium, on obtient les dérivés dichlorométhylène-13,14» EXEMBUE" 21 On répète le procédé de"l'exemple II en utilisant l'acide 20 difluorométhylène-I3,I4-oxo-7-méthyl-2-éthyl-I-décahydro-I,2,3,4,7, 8,!9,12,13,14-phénanthr ène carb oxyliquë-2 cis comme produit de'dé-' part ét on obtient l'acide a.cétoxy-7-seco-I3,14-dif luorométhylène-13 JI44méth.yl-2-éthyl-I-t étrahydr o-I, 2 ,3 ,4-phénanthr ène carboxylique-2 cis. 25 " De même, en utilisant les autres diha.lométhylène-13,14-décahydro-I,2,3,4,7,8,9,I2,I3,I4-phéna.nthrènesde l'exemple "20"dans le procédé"dé l'êxëmple II, "On'Obtient les acétoxy-7-seco-13,14-dihalométhylène-I3,I?'-tétrahydro-I,2,3,4-phénanthr ène s , par" exemple 11acétoxy-7-s e c o-13,14-difluor omé thylèné -13,14-méthyl-2-éthyl-I-30 formyl-2-tétrahydro-Ij2,3,4,phénanthrène cis"êt l'acxdé a,cétoxy-7-seco-I3,14-dichlorométhylène-I3,14-méthyl-2-éthyl-I-tét r ahydro-1,2, 3,4-phénanthrène carboxylique-2 cis» En répétant le procédé de l'exemple 12 et en utilisant le s d ihalométhylène-13,14-dé cahydr o-I,2,3,4,7,8,'9,12,13,14-phénan-35 thrènes de l'exemple"20 comme produit de"départ, on'abtiëht les dérivés méthoxy-7-seco-l3,I4-dihalométhylène-I3,I4-tétrahydro-I,2,3¥' 4-phéna.nthrènes, par exemple l'acide méthoxy-7-seco-13,^-difluorométhylène-^ ,14-méthyl-2-éthyl-I-tétrahydro-I,2,3,4-phénanthr ène carboxylique-2 cis» En utilisant d'autres alcools tels que étha.no 1 40 cyclopentanol, cyclohexanol et similaire, à la place du méthanol 69 07586 2004145 dans le procédé de l'exemple 12, on obtient les dérivés correspondants éthoxy-7, cyclopentyloxy-7 et cyclohexyloxy-7» EXEMPLE 22 On répète le procédé de l'exemple 7 en utilisant comme pro-5 duit de départ le dichlorométhylène-I5,I4-hydroxy-7-inéthyl-2-é.thyl-I- .hydroxyméthyl-2-décéhydro-I,2,5 , 4, 5 ,8 ,9,12 ,13 , 14-pbénantIirène cis, et on obtient le méthylène-13,I4-hydroxy-7-méthy 1-2-éthyl-I-hydroxyméthyl-2-décahydro-I,2,3,4'j 5 ,8 ,9,12 ,13,14-phénanthrène cis qui est oxydé,'en utilisant du "trioxyde dë chrome dans la pyridine, 10 en méthylène-I3,I4-oxo-7-méthyl-2-éthyl-I-formyl-2-décahydrorI,2,3, 4,5,8,9,12,13,14-phénanthrène cis qu'on soumet ensuite aux procédés des exemples'10 (second paragraphe) et II pour obtenir l*acétoxy-7-seco-13,I4-méthylsne-I3,I4-méthyl-2-éthyl-I-formyl-2-tétra-I,2,3,4-phénanthrène cis. ' ' 15 En soumettant le méthylène-I5,I4-oxo-7-méthy1-2-éthyl-I- formyl-2-déca,hydro-I,2,3,4,5,8,9,I2,I3,I4-pbéhanthrène "çis_ au procédé de' l'exemple 12," on" obtient "le métîioxy-7-Se co-13,14-méthylène 13,14-niéthyl-2-éthyl-I-formylè2-tétrahydro-I,2,3,4-phënânthrène cis. EXEMPTE 25 20 A une solution de Igi dfàcide méthoxy-7-seco-I5,14-difluo- rométhylène-I3,14-méthyl-2-éthyl-I-tétraÈ.ydr o-I, 2,3, 4-phénanthr ène carboxylique-2 cis dans 25 ml. de "benzène, on ajoute j avec agitation, un équivalent molaire de bicarbonate de potassium. Ce mélange est agité jusqu*à cessation du dégagement du gaz carbonique, et 25 ensuite le mélange est éva,poré pour fournir le sel de potassium de l'acide met hoxy-7-se co-13,14-dif luor ométhylène-I3,I4-niéthy 1-2-éthyl I-tétrahydro-I,2,3,4-phéilajxthrène carboxylique-2"cis. En utilisant le "bicarbonate de sodium dans le procédé ci- dessus, on obtient le sel acide de sodium correspondant. # 50 Ou encore, on peut préparer les sels a.cides en titrant une solution dra,cide libre avec une solution alcoolique de l'alcoolate de métal a.lca.lin approprié jusqu'à neutralité. EXEMPTE 24 Une solution de 2g. de *méthoxy-7-seco-I3,I4-I1iéthylène-I3, 55 I4-Eiéthyl-2-éthyl-I-formyl-2-tétrahydro-l,2,5,4-pbénanthrène cis" dans 20 ml. de tétrahydrofurane sec est refroidie à -75°C dans un bain carboglace-acétone et traitée avec une solution préalablement refroidie de 0,6g® de t-butoxyde de lithium aluminium dans 20 ml. de tétrahydrofurane sec. Après avoir maintenu le mélange réactionnel 69 07586 21 2004145 à -75°C pendant environ une heure et ensuite à la température am-"biantè pendant environ 30 minutes, on le verse dans l'eau gla,eée et on l'extrait plusieurs fois à 1'a.eéta.te d'éthyle. Ces extraits sont lavés à l'eau jusqu'à la neutralité, séchés et évaporés,. le résidu 5 est chromâtogra.phié pour donner du méthoxy-7-seco-I3~îI4-1"éthylène-13,14-méthyl-2-éthyl-I-hydroxyméthyl-2-tétràhydro-I'j2,3 ,4-phénan-thrène cis» Ou encore, on peut hydrogéner les composés formyle-2 en présence de platine comme catalyseur jusqu'à ce que I mole d'hydrogène 10 soit absorbée pour obtenir les dérivés hydroxyméthy1-2» EXEMPTE 25 A une solution de 3g. de méthoxy-7-seco-I3,I4-méthylène-I3, I4-méthy 1-2-éthyl-I-hydr oxyméthy 1-2-tétrahydr o-I", 2,3, 4-phénanthr ène 15 cis dans 50 ml. de chlorure de méthylène, on ajoute'un excès de diazométhàne dans l'éther et quelques gouttes de méthanol. Le mélan ge réactionnel est maintenu à la température ambiante pendant environ 18 heures et le réactif en excès est ensuite décomposé par addition d'acide acétique. Le mélange réactionnel est versé dans 20 l'eau et la couche organique est séparée, lavée et évaporée pour donner le méthoxy-7-seeo-I3,I4-méthylène-I3jI4-méthy1-2-éthyl-I-méthoxyméthyl-2-tétrahydrô-Ii2,3,4-phénanthrèùe cis» KÎŒMPIE 26 25 Un mélange de 300 mg-. du sel de sodium de l'acide méthoxy-7- seco-13,14-difluorométhylène-I3 ,I4-ét hy1-I-mét hyl-2-tétrahydro-1,2, 3,4-phénâ.nthrène carboxylique-2 cis, de l'ml. de iôdure de méthy lé ët'de 7 ml. de diméthylacétamide est agité à-1'obscurité pendant 5 heures. Ensuite, on élimine l'iodure de méthyle en excès par éva-30 porationsous pression réduite. Le mélange réactionnel est ensuite "versé dans l'eau et le mélange"est extrait plusieurs fois à l*éther. Les extraits à l'éther sont mélangés, lavés, séchés et évaporés pour donner l'ester méthylique de l'acide méthoxy-7-seco-I3,^-difluorométhylène-^ ,I4-ethyl-I-méthyl-2-tétrahydro-I,2,3,4-phénan-35 thrène carboxylique-2 cis. " ' ' " "" " EXEMPLE 27 Un mélange de Ig. de l'ester méthylique de l'acide méthoxy-7-seco-I3,14-difluoromethylène-13,I4-éthyl-I-méthyl-2-tétrahydro-I, 2,3,4-phénanthrène carboxylique-2 cis dans 20 ml. de'tétrahydrofurane sec est refroidi à -75°C dans un bain carboglace-acétone et traité avec une solution préalablement refroidie de 0,6g. d'hydrure 69 07586 22 2004î45 de lithium aluminium dans 20 ml. de tétrahydrofurane sec. On laisse ensuite réchauffer le mélange réactionnel à 1a, température ambiante et on le chauffe ensuite à reflux pendant environ 15 minutes» le mélange réactionnel est ensuite refroidi, versé dans l'eau glacée 5 puis extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. On mélange les extraits à l'acétate d'éthyle, on les lave? les sèche et les évapore pour obtenir le méthoxy-T-seco-IJ,14-difluorométhylène-I^j I4-ét hyl-I-méthy 1-2-hydr oxyméthy 1—2-tétrS.hyâr o-I ,2,3,4-phénanthrëne cis. ' " " ' XO Un mélange de I g. du composé ci-dessus, de 4 ml. de pyricLuie. et de 4 ml. d'anhydride-acétique est abandonné à là température ambiante pendant 15 heures® le mélange est ensuite versé dans l*eac et extrait plusieurs fois à l'acéta.te d'éthyle. les extraits a l'acétate d'éthyle sont mélangés, lavés9 séchés et évaporés pour dcnns 15 le méthoxy-7-seco-I3,14-difluorométhylène-I3?I4-éthyl-I-méthyl-2-acétoxyméthyl-2-tétïahydro-I,2,3,4—phénanth3?ènê cis (Aî R-*- est, CE* 1 " 1 . cp' R^ est CH2OCOCH3, R est OCH3, X est ŒFg)» ©ad original 69 07586 2004145 -EETEIIICAIIOES- I. Un composé répondant à la formule générale suivante : 5 dans laquelle, R est un hydrogène, un oxyacyle carboxylique, un aleoyle inférieur, un oxyeyelohexyle, un oxytétrahydropyrany 1-2* ou un oxyté-10 trahydrofprany1-2*; R1 est un'méthyle ou un éthyle; R2 est un formyle, un -CHjOR^- ou -C00R5 dans lequel R4- est de l*hydrogène, un aleoyle inférieur ou un acyle carboxylique et R5 est de l'hydrogène, un aleoyle inférieur un métal alcalin ou alcali-15 no-terreux; R? est un méthyle ou un éthyle; et X est un méthylène, difluorométhylène, dichlorométhylène ou un oxasm 2. Des composés suivant la revendication I dans lesquels R 20 est un "alcoxy inférieur et R2 est le groupe -C00R5 (r5 est un hydrogène ou un aleoyle inférieur). 3» Des composés suivant la"revendication 2 dans lesquels R est un'méthoxjr. 4» Des composés suivant la revendication 2 dans lesquels R 25 est un méthoxy, R^ un méthyle et R3 un éthyle. " 5• Des composés selon la revendication 2 dans lesquels R est un méthoxy et R5 un méthyle. 6. Des composés selon-la, revendication 2 dans lesquels R est un méthoxy et R5 un hydrogène. 30 7. Des composés selon la revendication I dans lesquels R est un oxycyclopentyle et R2 ie groupe -C00R5 (R5."est un hydrogène ou un a.lcoyle inférieur). 8. Des composés-selon la revendication I dans lesquels R est un oxyacyle carboxylique et R2 est le groupe -C00R5 (R5 est un hy-35 drogène ou un aleoyle inférieur). 9» Des composés selon la revendication 8, dans lesquels R est un acét 0x3* 10. Des composés selon la revendication 8, dans lesquels R est un acétoxy et R3 un éthyle. 69 07586 2004145 11. Des composés selon 1a, revendication I, dans lesquels R est de l'hydrogène et R2 est le groupe -C00R5-, (R5 est de l'hydrogène ou un a,lcoyle inférieur). 12. Des composés selon 1a, revendication I dans lesquels X est un méthylène, un difluorométhylène ou un dichlorométhylène. - 13. Des composés selon la. revendication I dans lesquels X est un méthylène. 14. Des composés selon la revendication 2 dans lesquels X est un méthylène.