FR 2011659 A1 19700306 FR 6921113 A 19690624 69 21113 1 2011659 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide dihydrolysergique répondant à la formule I 10 15 CH, CH.. nv 5 CH (I) dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, ainsi que les sels que ces composés forment avec des 20 acides minéraux ou organiques. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. Selon le procédé de l'invention, pour préparer les 25 composés de formule I et leurs sels, on fait réagir un sel du composé répondant à la formule II ,CH- 30 35 (II) 69 21113 2 2011659 par exemple le chlorhydrate de (2R,5S,10aS,10bS)-2-amino-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-n-propyl-octahydro-8H-oxazolo [3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazine, avec des dérivés fonctionnels réactifs d'acides répondant à la formule III 5 î C-OH (III) ■i 15 dans laquelle R^ a la signification déjà donnée, dans un solvant inerte ou un mélange de solvants inertes et en présence d'un agent de condensation basique, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réac-20 tion avec des acides minéraux ou organiques. Pour la condensation on peut utiliser, comme dérivés fonctionnels réactifs d'acides de formule III, leurs chlorhydrates de chlorures d'acid^ les anhydrides mixtes qu'ils forment avec l'acide sulfurique ou leurs azides. 25 La condensation du sel du composé de formule II avec les dérivés fonctionnels réactifs des acides de formule III est effectuée de préférence de la manière suivante: on met en suspension par exemple les chlorhydrates de chlorures d1 acides répondant , /tel que le chlorure de méthylène,/ a la formule III dans un servant iTîeirtë-",/et on" les "f"alr""reagir 30 avec un sel du composé de formule II à des températures comprises entre -10 et 0° et en présence d'une base organique tertiaire ou d'une base minérale faible. Un autre mode d'exécution préféré consiste par exemple à opérer de la manière suivante: 35 On condense 1'anhydride"mixte dérivant d'un acide de formule III et de l'acide sulfurique, dans un solvant inerte, tel BAD ORIGINAL 69 21113 3 2011659 10 que le diméthylformamide, et en présence d'une base organique tertiaire, à une température, comprise entre -10 et 0°, avec tin sel du composé de formule II. Selon une autre forme de réalisation de la présente invention, on fait réagir la solution d'un azide dérivant d'un acide de formule III, en présence d'une base organique tertiaire, à des températures allant d'environ 0° à la température ambiante, dans un solvant inerte, avec un sel du composé de formule II. Le composé de formule I, dans laquelle R^ représente le groupe méthyle, peut également être préparé par méthylacion du composé de formule IV 15 20 H-N. CH, CH, (IV) 25 en présence d'un agent de condensation basique; le cas échéant, on transforme ensuite le produit de méthylation ainsi obtenu en ses sels. Comme agents de condensation basiques, on utilise par exemple un alcoolate de métal alcalin ou un amidure de métal alcalin. 30 Selon line forme d'exécution préférée de cette méthyla tion, on ajoute par portions du sodium ou du potassium métalliques à une solution d'un alcool aliphatique inférieur, tel que l'éthanol, dans de l'ammoniac liquide et on attend que la solution soit décolorée. A la solution de 1'alcoolate métallique que l'on 35 obtient ainsi, on ajoute, à une température comprise entre -60 et -30' tout en agitant bien, le composé de formule IV et* lorsque 69 21113 4 2011659 10 celui-ci est passé en solution, on ajoute de l'iodure de méthyle. On chasse ensuite l'ammoniac par évaporation sous pression réduite, on soumet le résidu à un partage entre une solution aqueuse de carbonate de métal alcalin et du chlorure de méthylène, on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on élimine le chlorure de méthylène. Pour cette réaction on utilise, par mole du composé de formule IV, de préférence environ 5 moles d'alcoolate de métal alcalin et à peu près le même excès d'iodure de méthyle. Selon l'invention, on peut également préparer les composés de formule I par hydrogénation catalytique de la 2'0-isb-propyl-5 ' a-n-propyl-ergopeptine ou de la l-méthyl-2'/3-isopropyl-5'a-n-propyl-ergopeptine répondant à la formule XIII 15 20 25 CH CK, ^ /5 r CH OH (XIII) dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, respectivement le groupe méthyle. L'hydrogénation catalytique est effectuée de préférence de la manière suivante: on dissout les composés de 50 formule XIII dans un solvant inerte, on ajoute le catalyseur, par exemple du chlorure de palladium ou du palladium sur alumine, et on hydrogène à la température ambiante ou à une température légèrement plus élevée et sous des pressions comprises entre la pression atmosphérique et environ 80 atmosphères. L'absorption 35 d'hydrogène terminée, on élimine le catalyseur par filtration, on isole mélange réactionnel les composés de formule I ainsi ob- 69 21113 5 2011659 10 15 20 25 30 tenus et on les purifie. La 2'0-isopropyl-5'a-n-propyl-ergopeptine, respectivement la l-méthyl-2'/3-isopropyl-5'a-n-propyl-ergopeptine, sont obtenues sous les mêmes conditions que celles indiquées à l'exemple 1, à partir d'acide lysergique, respectivement d'acide 1-méthyl-lysergique, et de chlorhydrate de (2R,5S,10aS,10bS)-2-amino-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-n-propyl-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazine. r N La (2R,5S,lOaS,lObS)-2-amino-3,6-dioxo-lOb-hydroxy-2-isopropyl-5-n-propyl-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c] pyrazine (répondant à la formule II), utilisée comme produit de départ, est un composé nouveau. Ce composé fait également partie de la présente invention de même que son procédé de préparation qui est décrit ci-après. Pour préparer la (2R,5S,10aS,10bS)-2-amino-3,6-dioxo- 10b-hydroxy-2-isopropyl-5-n-propyl-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a] pyrrolo[2,1-c]pyrazine, on condense l'ester méthylique de la L-norvaline avec la N-benzyloxycarbonyl-L-proline à l'aide d'un réactif approprié favorisant la création de liaisons peptidiques, .d ' a,cides/ comme les anhydrides mixte^ JTethoxyacétylène etc., de préférence cependant le di-cyclohexylcarbodiimide, dans un solvant Inerte ou un mélange de solvants inertes. On soumet l'ester méthylique de la N-benzyloxycarbonyl-L-prolyl-L-norvaline ainsi obtenu, à l'état brut, à line hydrogénation catalytique, ce qui provoque l'élimination du groupe protecteur benzyloxycarbonyle Sous l'action d'un catalyseur acide, comme par exemple l'acide benzoïque, l'ester di-peptidique qui s'est formé réagit en donnant la(3S,8aS)-l,4-dioxo-3-n-propyl-octahydropyrrolo[l,2-a]pyrazine répondant à la formule V (V) CH 69 21113 6 2011659 On acyle ensuite le composé de formule V avec le monoester éthylique monochlorure de l'acide S(+)-2-benzyloxy-2-isopropyl-malonique, en présence d'une aminé tertiaire, telle que la pyridine ou la N-éthyl-diisopropylamine, et dans un solvant 5 inerte, tel que le dioxanne, de préférence à des températures comprises entre -10° et +90°. On dissout le composé ainsi obtenu qui répond à la formule VI 20 dans un solvant inerte ou un mélange de solvants inertes,comme l'acétate d'éthyle, le méthanol, l'éthanol, un mélange d'acide acétique glacial et d'eau etc., et on élimine ensuite le groupe 0-benzyle par hydrogénolyse, de préférence au moyen d'un catalyseur au palladium préhydrogéné, ce qui provoque une cyclisation 25 spontanée qui engendre la (2R,5S,10aS,10bS)-2-é.thoxycarbonyl- 3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-n-propyl-octahydro-8H-oxazolo-[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazine répondant à la formule VII (formule VII voir page suivante). On saponifie ensuite ce composé par action d'une solution alcoolique aqueuse diluée d'hydroxyde alca-30 lin ou d'une solution aqueuse diluée d'hydroxyde alcalin dans un solvant inerte, tel que le dioxanne, ce qui fournit, par l'intermédiaire des sels alcalins, la (2R,5S,10aS,10bS)-2-carboxy-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-n-propyl-octahydro-8H-oxazolo {j5,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazine répondant à la formule VIII que 35 l'on transforme ensuite, avec le pentachlorure de phosphore ou le pentabromure de phosphore dans un soivant inerte, tel que l'éther, 15 10 (VI) 69 21113 7 2011659 Cw nw 5 VII- A = -jp°~C2H5 0 VIII A = -C-OH II 0 10 IX A = -C-Hal I! X A = -Ç-N, il 3 $> 15 XI en halogénure d'acide correspondant de formule IX, dans laquelle Hal signifie le chlore ou le brome. 20 peut également se faire par l'intermédiaire d,es sels de métaux alcalins de l'acide carboxylique de formule VIII, par réaction de ces sels avec le chlorure d'oxalyle.La réaction de l'halogénure/ /d'acide de formule IX dissout dans un solvant inerte, comme le chlorure de méthylène, avec de l'azoture de sodium conduit à 25 l'azide*répondant à la formule X,qui est relativement instable. En chauffant l'azide avec un léger excès d'alcool benzylique dans un solvant inerte, comme par exemple le chloroforme, pendant un court instant à la température d'ébullition,on arrive à la (2R,5S,lOaS,lObS)-2-benzyloxycarbonyl-amino-3,6-dioxo-lOb-hydroxy-30 2-isopropyl-5-n-propyl-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]-pyrazine de formule XI, réaction qui se fait avec dégagement d'azote et qui passe par l'intermédiaire de l'isocyanate correspondant. On élimine ensuite le groupe benzyloxycarbonyle qui se trouve dans le composé de formule XI, par hydrogénolyse en solu-35 tion acide, ce qui donne un sel de la (2R,5S,10aS,10bS)-2-amiiio-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-n-propyl-octahydro-8H-oxazQlQ- La préparation de l'halogénure d'acide de formule IX 69 21113 8 2011659 10 15 20 [3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazine de formule II. * "" A la température ambiante les nouveaux composés de formule I sont des substances cristallisées. Ils sont capables de- former, avec des acides minéraux ou avec, des acides? organiques, des sels qui sont cristallisés à la température ambiante. Comme acides pour la formation de sels on pourra utiliser des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou-l'acide sulfurique,.ou des acides organiques,tels que l'acide oxalique, l'acide maléique, l'acide tartrique et l'acide méthane-sulfonique.^ Adoptant une terminologie analogue à celle qui est ordinairement employée pour les autres alcaloïdes peptidiques connus de l'ergot de seigle, on désignera les composés de formule I par des noms triviaux précédés du préfixe "9,10-dihydro". Pour le composé de formule I, dans laquelle R^ représente le groupe méthyle, on accolera le préfixe "1-méthyl" au- nom correspondant. Les noms triviaux dérivent du nom ergopeptine, l'ergo-peptine étant le composé répondant à la formule XII représentée ci-dessous 25 (XII) 30 Les exemples suivants illustrent la présente Invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures y sont toutes exprimées en degrés centigrades et sont données non corrigées. 35 69 21113 9 2011659 EXEMPLE 1: 21p-isopropyl-51a-n-propyl-9,10-dihydro-ergopeptine On met en suspension 39 g (120 millimoles) de chlorhydrate du chlorure de l'acide 9,10-dihydrolysergique et 20 g 5 (58 millimoles) de chlorhydrate de (2R,5S,10aS,10bS)-2-amino~3*6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-n-propyl-octahydro-8H-oxazolo [3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazine dans 300 ml de diméthylformamide et on agite à -10°. En l'espace de 15 minutes, on ajoute goutte à goutte 12 ml de pyridine anhydre, la suspension passant alors 10 peu à peu en solution. On agite pendant encore 90 minutes à 25°, ce qui provoque la formation d'un précipité cristallisé. Après addition de 10 ml d'une solution 4N de carbonate de sodium, on « évapore à siccité sous pression réduite à une température de 30°, on dissout le résidu dans un mélange de 100 ml de chlorure de 15 méthylène et de méthanol dans le rapport 8:2 et de 20 ml d'une solution 4N de carbonate de sodium et on sépare les phases. On lave la phase organique à trois reprises avec chaque fois 20 ml d'une solution de carbonate de sodium 4N, on extrait les phases aqueuses réunies à quatre reprises avec chaque fois 50 ml d'un 20 mélange de chlorure de méthylène et de méthanol dans le rapport 8:2, on sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium et sur noir animal et on évapore à siccité. Après cristallisation du résidu dans de l'acétate d'éthyle, on obtient la 2'j3- isopropyl-5'a-n-propyl-9,10-dihydroergopeptine fondant à 218-221° 20 25 (avec décomposition), [ EXEMPLE 2: l-méthyl-2 ' /3-isopropyl-5 ' a-n-propyl-9,10-dihydro-ergopeptine 30 On dissout, à -30°, 7*5 g (13*4 millimoles) de 21j3- isopropyl-5'a-n-propyl-9,10-dihydro-ergopeptine séchée sous vide poussé dans une solution de 1,6 g de sodium métallique dans 1000 ml d'ammoniac liquide et on .ajoute goutte à goutte, à -30°, une solution de 11,3 g (80 millimoles) d'iodure de méthyle dans 35 10 ml d'éther diéthylique anhydre. On laisse réagir la suspension obtenue pendant 1/2 heure à -40°, tout en agitant. Pour le traite 69 21113 10' 2011659 ment complémentaire, on élimine 1'ammoniac par distillation sous pression réduite, on traite le résidu par une solution de carbonate de potassium refroidie à 0° et on extrait le mélange à trois reprises avec du chlorure de méthylène. On lave ensuite 5 les phases organiques à l'eau, on les sèche et on élimine les parties volatiles sous pression réduite. Le résidu est recristallisé à chaud dans de l'acétate d'éthyle. Après plusieurs recristallisations dans l'acétate d'éthyle, on obtient la 1-méthyl-2'/3-isopropyl-51a-n-propyl-9,10-dihydro-ergopeptine pure 10 d'après la chromatographie en couche mince; le produit fond à 20 * 256°, [a]p = -31° (c = 0,5, dans la pyridine) réaction colorée de Keller: bleu violet. EXEMPLE 3: ( 2R, 5S,lOaS,lObS)-2-amino-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-15 isopropyl-5-n-propyl-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo [2,l-c]pyrazine a) (^SjSaSj^l^-dioxo-^-n-propyl-octahydropyrrolof 1,2-a] pjrrazine On dissout 24,9 g (0,1 mole) de N-benzyloxycarbonyl-L-20 proline et 13*3 g (0,1 mole) d'ester méthylique de la L-norvaline fraîchement distillée dans 100 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute goutte à goutte, à une température comprise entre 5 et 10°, tout en agitant, 22,6 g (0,11 mole) de dicyclohexylcarbodiimide dans 25 ml d'acétate d'éthyle. On agite le mélange réactionnel pendant 25 une heure à 40°, on sépare par filtration la dicyclohexylurée qui a précipité et on lave le filtrat d'abord avec de l'acide chlorhydrique IN puis avec une solution d'hydroxyde d'ammonium IN. Après concentration de la solution d'acétate d'éthyle, on ajoute de l'éther de pétrole et on sépare par filtration l'ester méthy-30 lique de la N-benzyloxycarbonyl-L-prolyl-L-norvaline qui s'est séparé à l'état cristallin. Le produit fond à 98°, [°1^ = +8° (c = 1 dans l'acide acétique). On dissout 36,2 g (0,1 mole) d'ester méthylique de la N-benzyloxycarbonyl-L-prolyl-L-norvaline dans 400 ml de méthanol 35 et on hydrogène, à la température ambiante et sous la pression atmosphérique, en présence de 2 g d'un catalyseur au palladium sur 69 21113 ii 2011659 charbon actif (à 10# de Pd). Après élimination du catalyseur par filtration, on évapore le filtrat sous pression réduite, on dissout le résidu huileux dans 100 ml de m-xylène et on ajoute 40 mg d'acide benzoïque. On élimine par distillation environ 20 5 ml de solvant et ensuite on fait bouillir au reflux le mélange réactionnel pendant 5 heures. Après refroidissement de la solution on laisse cristalliser. Après avoir abandonné pendant quelques jours à environ 0°, on obtient la (3S,8aS)-l,4-dioxo-3-n-propyl-octahydropyrrolo[l,2-a}pyrazine à l'état cristallisé; le PO 4- 10 "produit fond à 134°, [a]D = -135° (-2°), c = 1# dans l'éthanol. b) i2R,5S,10aS,10bS)-2-carboxy-3,§-dioxo-10b-hydrox£-2-isopropyl-5^n2grop^l-octahydro-8H-oxazolo£3,2-a]pYrrolo£2,1-c}pyrazine On dissout 78,4 g (400 millimoles) de (3S,8aS)-l,4-dioxo-3-n-propyl-octahydropyrrolo[l,2-a]pyrazine dans 200 ml de 15 dioxanne, on ajoute 144 g de N-éthyl-diisopropylamine et 120 g (400 millimoles) de monoester-éthylique monochlorure de l'acide d-2-benzyloxy-2-isopropyl-malonique et on chauffe pendant 3 heures à 70° sous agitation. On dissout la masse épaisse ainsi obtenue, qui contient le composé de formule VI, dans 600 ml d'acide acéti-20 que glacial et on hydrogène, à 50° et sous la pression atmosphérique, en présence de 25 g d'un catalyseur au palladium sur charbon (à 10# de Pd). Lorsque l'absorption d'hydrogène est terminée, on ajoute à nouveau 5 g de catalyseur et on continue à hydrogéner. On sépare le catalyseur par filtration, on évapore le 25 filtrat à siccité à une température de 30° et on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On lave la solution d'acétate d'éthyle avec de l'acide chlorhydrique IN puis avec une solution IN de bicarbonate de sodium et on évapore la solution organique à siccité. On dissout la (2R,5S,10aS,10bS)-2-éthoxycarbonyl-3,6-30 dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-n-propyl-octahydro-8H-oxazolo [3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazine de formule VII ainsi obtenue, dans un mélange de 100 ml de dioxanne et de 550 ml d'hydroxyde de sodium 2N et on conserve pendant-4 heures à 25°. Après refroidissement à 0°, on ajuste le pH à 7*5 avec de l'acide sulfurique 4N, 35 on évapore à la moitié de son volume, on lave avec de l'acétate d'éthyle, on acidifie la phase aqueuse à pH 1 avec dé l'acide 69 21113 12 2011659 sulfurique 4n et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche, cet extrait d'acétate d'éthyle sur sulfate de sodium, on l'évaporé à siccité et on recristallise le résidu dans de l'éther. La (2R,5S,lOaS,lObS)-2-carboxy-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl- 5 5-n-propyl-octahydro-8H-oxazolo[3*2-a]pyrrolo{2,1-c]pyrazine PO ainsi obtenue fond à 147-149° (avec décomposition), [a]D = +29° (c= 1 dans le diméthylformamide). c ) l^R^S^lOaS, lObS )-2-chlorof orm^l-3,6-dioxo-10b-hydrox^2- isopropyl-5-n-propyl-octahydro-8H-oxazolo[ 3*2-a] pyrrolof 2,1-c] pyrazine On met en suspension 27 g (130 millimoles) de penta-chlorure de phosphore dans un mélange de 320 ml d'éther diéthylique anhydre et de 320 ml d'éther de pétrole, on agite pendant 60 minutes à 25°, on refroidit à 10°, on ajoute 34 g (100 millimoles) de (2R,5S,10aS,10bS)-2-carboxy-3*6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-n-propyl-octahydro-8H-oxazolo[3*2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazine et on agite la suspension pendant 4 heures à 25°. Après filtration, on lave la masse cristalline avec un mélange à parts égales d'éther diéthylique et d'éther de pétrole et on sèche sous vide à l'abri de l'humidité. On obtient ainsi la (2R,5S,10aS,10bS)-2-chloroformyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-n-propyl-octa-hydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazine (formule IX, dans laquelle Hal désigne le chlore) fondant à 115-117° (avec décom- 20 position), [a]D = +33° (c = 1 dans le chlorure de méthylène). Le composé est instable et est utilisé aussi vite que possible pour la réaction suivante. Lorsqu'on utilise le pentabromure de phosphore comme agent d'halogénation, on obtient la (2R,5S,10aS,10bS)-2-bromoformyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-n-propyl-octa-hydro-8H-oxazolo[3j2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazine correspondante (formule IX, dans laquelle Hal désigne le brome). d) i^R^S, 10aS, 10bS)-2-benzyloxycarbonyl-amino-3, ô-dioxo-lOb-hydroxy^-isopropyl-S-n-propyl-octahydro-SH-oxazoloÇ 3,2-a]_ A un mélange de 250 ml de chlorure de méthylène, de 35 34 ml d'eau et de 11,3 g (173 millimoles) d'azoture de sodium, on ajoute peu à peu, à -5° et sous vive agitation, 23,5 g (67 milli- 10 15 20 25 30 69 21113 13 2011659 moles) de (2R,5S,lOaS,lObS)-2-chloroformyl-3*6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-n-propyl-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[ 2,1-c] pyrazine et on agite pendant encore 6 minutes. Après avoir séparé les phases, on extrait la phase aqueuse avec 100 ml de 5 chlorure de méthylène, on lave les phases organiques réunies avec une solution IN de bicarbonate de sodium, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore à siccité. On dissout le résidu, qui contient le composé de formule X, dans 130 ml de chloroforme anhydre exempt d'alcool, on 10 ajoute 10,3 g (96 millimoles) d'alcool benzylique, on chauffe au reflux pendant 90 minutes, on évapore et on cristallise le résidu dans de l'éther diéthylique. On obtient ainsi la (2R.,5S,10aS, 10bS)-2-benzyloxy-carbonylamino-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-n-propyl-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazine fon- PO 15 dant à 204-205°, [a]D = +35° (c = 1 dans la pyridine). En procédant de manière analogue on obtient, à partir' de la (2R,5S,10aS,10bS)-2-bromoformyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-n-propyl-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c] pyrazine, le même produit intermédiaire de formule X et ensuite 20 le produit final mentionné dans le titre. f e) i2Ri5Si10a§,10bS)-2-amino-3i6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl- 5i5iEE2Pyli2£tahydro-8H;Oxazolo£3,2-a2pyrrolo[2,1-c]pyrazine On dissout 49,5 g (11.1 millimoles) de (2R,5S,10aS,10bS)- 2-benzyloxycarbonylamino-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-n- 25 propyl-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazine dans un mélange de 200 ml de diméthylformamide et de 500 ml de dioxanne, on ajoute 3^ ml d'une solution d'acide chlorhydrique 4N dans du dioxanne et 12 g d'un catalyseur au palladium sur charbon (à 10# de Pd) et on hydrogène à la température ambiante et sous la pres- 30 sion atmosphérique. Lorsque l'absorption d'hydrogène est terminée, on filtre, on lave le catalyseur au chlorure de méthylène et on évapore le filtrat à siccité. Après cristallisation du résidu dans 100 ml de tétrahydrofuranne; on obtient le chlorhydrate de la (2R,5S,lOaS,lObS)-2-amino-3»6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl- 35 5-n-propyl-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazine fon- 20 dant à 142° (avec décomposition), [a]D = +15° (c = 1 dans le 69 21113 14 2011659 diméthylformamide). Le monoester-éthylique monochlorure de l'acide d-2-benzyloxy-2-isopropylmalonique, utilisé comme produit de départ dans le stade b), peut être préparé de la manière suivante: 5 . a ' ) 2-benzyloxy-2-isopropyl-malonate de diéthyle" On introduit dans un récipient 133 g (0,5 mole) de 2-benzyloxy-malonate de diéthyle et 110 g (0,6 mole) de sulfate de diisopropy]e et on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 90 minutes, une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 10 15 g de sodium et 300 ml d'éthanol absolu, tout en agitant et en •« refroidissant légèrement (à environ 35-45°). On agite ensuite, pendant 2 heures à 45°, puis pendant 1 heure à 60°. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante, on neutralise avec de l'acide acétique glacial et on ajoute 1,5 litre d'eau. 15 Pour le traitement complémentaire, on extrait à plusieurs reprises avec de l'éther, on lave les phases éthérées réunies avec une solution aqueuse diluée de carbonate de sodium puis avec de l'eau. On sèche l'extrait éthéré sur sulfate de sodium et on évapore le solvant. Afin de la purifier, on distille l'huile jaune ainsi 20 obtenue sous 0,1 mm de mercure et à une température du bain de 200°. Le 2-benzyloxy-2-isopropyl-malonate de diéthyle peut être préparé également de la manière suivante: On ajoute lentement goutte à goutte, en l'espace de 25 2 heures et demie, à une température de 45° tout en faisant passer un courant d'azote et en agitant vigoureusement, une solution de 5,75 g (0,25 mole) de sodium dans 125 ml d'éthanol absolu à un mélange de 53,2 g (0,2 mole) de 2-benzyloxy-malonate de diéthyle et de 51 g (0,3 mole) d'iodure d'isopropyle et on 30 agite ensuite la solution réactionnelle visqueuse jaune or pendant 2 heures et demie à 45°. Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute environ 50 ml d'eau glacée, on ajuste le pH à 5 avec de l'acide phosphorique ION et on extrait à l'éther. On lave à neutralité la phase éthérée avec une solution 35 saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. Le résidu restant est soumis à une distillation 69 21113 15 2011659 sous vide poussé: après séparation d'une faible quantité de têtes, on obtient une huile incolore qui passe à 125-127°/0,03 mm de PI mercure, n^ = 1,4827. Le 2-benzyloxy-2-isopropyl-malonate de diéthyle peut 5 être préparé selon un autre procédé qui est décrit ci-après: On introduit dans un récipient 6,3 g (1,3 mole) d'une dispersion à 50# d'hydrure de sodium dans de l'huile de paraffine et, tout en refroidissant à 20-30°, on ajoute goutte à goutte 218 g (1 mole) de 2-hydroxy-2-isopropyl-malonate de diéthyle. 10 Lorsque le dégagement d'hydrogène est terminé, on chauffe le mélange réactionnel à 70° et on y ajoute goutte à goutte 205 g (1,2 mole) de bromure de benzyle, en refroidissant^légèrement (70-75°)• On chauffe ensuite à 75° pendant 2 heures, on ajoute 130 ml d'alcool absolu et on maintient la température à 75° pen-. 15 dant encore 30 minutes. Après refroidissement à la température ambiante, on neutralise le mélange réactionnel avec de l'acide acétique glacial, on y ajoute 4 litres d'eau, on extrait à l'éther et on lave l'extrait éthéré avec de l'eau et avec une solution de bicarbonate de sodium. On sèche la phase éthérée sur sulfate de 20 sodium, on chasse l'éther par distillation et on distille le 1 résidu sous vide poussé à une température du bain de l8o°. On obtient ainsi le 2-benzyloxy-2-isopropyl-malonate de diéthyle pur dont le point d'ébullition est de 120-l40°/0,2 mm de mercure. b1) Ester monoéthylique de l'acide 2-benzyloxy-2-isopropyl-25 malonique. On dissout 924 g (3,0 millimoles) de 2-benzyloxy-2-isopropyl-malonate de diéthyle dans 2400 ml d'éthanol, on ajoute, tout en agitant, 4400 ml (6,15 millimoles) d'une solution 1,40n d'hydroxyde de potassium dans de l'éthanol et on agite le mélange 30 réactionnel à 25° pendant 16 heures. Après avoir ajouté 3000 g de glace on porte le pH à 8,0 au moyen d'environ 120 ml d'acide phosphorique concentré et on chasse l'éthanol à 30-40° sous pression réduite. Après avoir ajouté-3000 ml d'eau distillée, on ajuste le pH à 8-9 avec environ 180 ml d'une lessive 4n d'hydroxy-35 de de sodium. On extrait la solution jaune clair ainsi obtenue à 3 reprises avec chaque fois 1000 ml d'éther, chaque extrait 69 21113 16' 2011659 éthéré étant soumis à une contre-extraction avec 60 ml d'une solution à 10# de bicarbonate de sodium et les extraits de bicarbonate de sodium réunis étant joints à la solution aqueuse. On refroidit à -5° la solution aqueuse alcaline, on la recouvre 5 par 3000 ml d'éther, puis on porte lentement son pH à 2, sous vive agitation, en ajoutant environ 840 ml d'acide phosphorique concentré. On sépare les deux phases et on extrait la phase aqueuse encore deux fois avec chaque fois 600 ml d'éther. On réunit les solutions éthérées et on lave la solution globale 10 avec 600 ml d'eau, en répétant ce lavage 4 à 5 fois jusqu'à ce que le pH de l'eau de lavage ait atteint la valeur 4, l'eau de lavage étant extraite chaque fois avec 100 ml d'éther. On réunit les phases éthérées, on lave la solution éthérée globale à deux reprises avec chaque fois 600 ml d'une solution à 30$ de chlorure 15 de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium, on filtre, on concentre le filtrat et on sèche le résidu sous vide poussé jusqu'à poids constant. Il reste une huile épaisse, légèrement jaunâtre qui se révèle homogène sur le chromatogramme en couche mince (gel de silice); éluant: méthanol et mélange de chloroforme PO 20 et de méthanol dans le rapport 7:3, nu = 1,^988. c1) Monoester éthylique de l'acide R(+)-2-benzyloxy-2-isopropyl-malonique A une solution de 2330 g (8,32 moles) de 2-benzyloxy-2-isopropyl-malonate de monoéthyle racémique dans 15 litres d'éther 25 conservé sur fil de sodium on ajoute, en agitant énergiquement et à l'abri de l'humidité, 1460 g (8,83 moles) de 1-pseudo-éphédrine séchée pendant 16 heures à 50° sous vide poussé, on ensemence avec 1 gramme du diastéréo-isomère formé à partir de la JL-pseudo-éphédrine et du S(-)-2-benzyloxy-2-isopropyl-malonate de 30 mono-éthyle et on laisse reposer pendant 2 jours à 0°. Il se forme une croûte cristalline qu'on sépare du liquide par décantation et qu'on lave avec 1000 ml d'éther anhydre. On ajoute 3000 g de glace à la solution éthérée et, tout en agitant très énergiquement, on acidifie prudemment avec de l'acide phosphorique con-35 centré. Après avoir séparé les phases on extrait encore la phase aqueuse avec 3 fois 1000 ml d'éther. On réunit les phases éthérées, 69 21113 17 2011659 on lave la solution éthérée globale avec 5 fois 2000 ml d'eau et on extrait chacune des eaux de lavage avec 500 ml d'éther qui sont ajoutés à la phase éthérée globale. Le pH de la dernière eau de lavage doit être d'environ 4. Après avoir lavé la phase 5 éthérée avec 2000 ml d'une solution à 30# de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore la solution à siccité. Il reste un produit huileux épais que l'on sèche à 30° sous vide poussé pendant 16 heures, dans un évaporateur rotatif tournant lentement, jusqu'à poids constant. On dissout l'huile 10 restante, qui est enrichie en monoester éthylique de l'acide R(+)-2-benzyloxy-2-isopropyl-malonique, dans 12 litres d'éther conservé sur fil de sodium et on ajoute, à l'abri,de l-'humidité et sous vive agitation, 1127 g (6,8l moles) de d-pseudo-éphédrine séchée à 50° pendant 16 heures sous vide poussé. Après passage 15 en solution (2 à 3 minutes) et ensemencement avec le diastéréo-isomère formé à partir de la d-pseudo-éphédrine et du R(+)-2-benzyloxy-2-isopropyl-malonate de mono-éthyle, on laisse reposer la solution à 0° pendant 2 jours. On sépare la croûte cristalline du liquide par décantation et on lave la masse cristalline avec 20 5 fois 1000 ml d'éther anhydre. Le diastéréo^isomère ainsi formé à partir du R(+)-2-benzyloxy-2-isopropyl-malonate de monoéthyle et de la d-pseudo-éphédrine est mis en suspension dans 5000 ml d'éther. Tout en agitant, on ajoute à la suspension 3000 g de glace et 685 ml d'acide phosphorique concentré, on sépare les 25 phases, on extrait la phase aqueuse avec 3 fois 1000 ml d'éther, on réunit les phases éthérées et on lave la solution éthérée globale avec 5 fois 1000 ml d'eau, chacune des fractions aqueuses étant soumise à un contre-lavage avec 300 ml d'éther chaque fois. Le pH de la dernière eau de lavage doit être de 4. On réunit les 30 phases éthérées, on lave la solution éthérée globale avec 1000 ml d'une solution à 30# de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium, on la concentre à siccité et on la sèche sous I pression réduite dans un évaporateur rotatif tournant lentement. Le produit ainsi obtenu se révèle homogène sur le chromatogramme 35 en couche mince sur gel de silice dans un mélange de chloroforme et de méthanol dans le rapport 7:3 (développement avec du perman i 69 21113 18 2011659 20 ganate de potassium), [a]^ = +8,2° (c = 5,0 dans l'éthanol). d') Monoester éthylique monochlorure de l'acide S(+)-2-benzyl-oxy-2-isopropyl-malonique On dissout 981 g (3,5 millimoles) de monoester-éthylique 5 de l'acide R(+)-2-benzyloxy-2-isopropyl-malonique dans 1500 ml de chlorure de méthylène, on-refroidit à -20°, on ajoute une solution de 560 ml (3,85 millimoles) de diméthylformamide dans 530 ml de chlorure de méthylène, puis on ajoute goutte à goutte, en agitant énergiquement, une solution de 328 ml (4,55 millimoles) 10 de chlorure de thionyle dans 328 ml de chlorure de méthylène, on éloigne le bain de refroidissement et on agite le mélange réac-tionnel pendant encore 16 heures à 25°. On évapore le chlorure de méthylène à 30° sous le vide de la trompe à eau et on élève ensuite la température du bain de 30 à 70°. Dès que la distilla-15 tion cesse, on la poursuit sous vide poussé pendant 3 heures supplémentaires à une température du bain de 70°: on observe alors la sublimation d'un produit secondaire blanc qui réagit très vivement avec l'eau. Il reste un mélange hétérogène brun foncé que l'on conserve à -15° pendant la nuit. Il se forme une 20 masse cristalline foncée. On décante le liquide à l'abri de l'humidité et on le distille à l'abri de l'humidité, sous vide poussé, à deux reprises sans fractionnement à une température du bain de 140°, chaque distillation ne devant pas durer plus de 3 heures (température de distillation: 120° sous 0,3 torr. et 105° 25 sous 0,05 torr.). On obtient ainsi un liquide légèrement jaunâtre 20 20 présentant un indice de réfraction nD égal à 1,5008; [a]D = +51,3° (c = 5,0 dans le benzène). EXEMPLE 4: 21 j3-isopropyl-5 1 a-n-propyl-9,10-dihydro-ergopeptine 30 On dissout 5,64 g de 2'0-isopropyl-5'a-n-propyl-ergo- peptine dans 50 ml d'un mélange à parts égales de chlorure de méthylène et de méthanol et on hydrogène, à la température ambiante et sous la pression atmosphérique, dans 15 ml de méthanol et en présence de 2,5 g d'un catalyseur préhydrogéné constitué 35 de palladium sur alumine, jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène soit terminée, ce qui demande environ 2 heures, la quantité 69 21113 19 2011659 d'hydrogène absorbée étant alors de 220 rai. On filtre le catalyseur, on le lave avec du chlorure de méthylène, on évapore les filtrats jusqu'à formation d'une mousse et on recristallise le produit dans de l'acétate d'éthyle. Après séchage pendant 4 5 heures sous vide poussé à 100°, la 2'j3-isopropyl-5 'a-n-propyl- 9,10-dihydro-ergopeptine ainsi obtenue fond à 218-221° (avec 20 décomposition), [a]D = +18° (c = 1 dans le diméthylformamide). Les composés de formule I n'ont jamais été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Ils se signalent par d'inter-10 réssantes propriétés pharmacodynamiques comme il ressort de l'exposé suivant. Action sur les réflexes circulatoires On a déterminé l'action exercée par les composés de l'invention sur les réflexes circulatoires du chat. On narcotise 15 l'animal au moyen du mélange chloralose-uréthane et alternativement à 5 minutes d'intervalle, on occlut les deux carotides pendant 20 à 40 secondes, respectivement on excite électriquement le nerf sciatique, ce qui provoque, dans chaque cas, une augmentation brusque de la pression sanguine. On infuse ensuite, par 20 voie intraveineuse, la substance à essayer à une concentration déterminée et on répète l'essai en mesurant les variations de la pression sanguine, à partir de l'artère fémorale, au moyen d'un manomètre à mercure. Les valeurs obtenues pour les variations de la pression sanguine sont exprimées en % par rapport à l'effet 25 presseur initial obtenu avant l'administration de la substance. Pour la réaction d'occlusion des carotides, on calcule la moyenne des quatre valeurs obtenues 5, 35, 70 et 120 minutes après le début de l'infusion, et pour la réaction d'excitation centrale du nerf sciatique la moyenne des quatre valeurs obtenues 10, 40, 30 75 et 125 minutes après le début de l'infusion. A la dose de 1 mg/kg, la 2'/3-isopropyl-5'a-n-propyl-9,10-dihydro-ergopeptine inhibe de 46# l'effet presseur provoqué par l'occlusion des carotides. L'effet presseur provoqué- par excitation centrale du nerf sciatique n'est que faiblement inhibé par la 2'j3-isopropyl-5'a-n-35 propyl-9,10-dihydro-ergopeptine à la dose de 0,01 à 1 mg/kg. La 1-méthyl-2'0-isopropy1-5'a-n-propyl-9,10-dihydro- 69 21113 20 2011659 ergopeptine inhibe nettement la- réaction provoquée par 1'occlusion des carotides à la dose de 1 mg/kg (60$). La réaction d'excitation centrale du nerf sciatique est influencée de manière irrégulière (renforcement et inhibition). 5 Action sur la pression sanguine L'action sur la pression sanguine des composés de l'invention a été déterminée chez, le chat spinal. La suppression de la connexion avec les centres vasomoteurs supérieurs abaisse le tonus vasculaire et permet, de ce fait, de déceler les subs-10 tances exerçant un effet vasopresseur. On effectue la comparaison avec la dihydroergotamine. On injecte la substance, par voie intraveineuse, dans la veine fémorale à des intervalles de 45 minutes et on enregistre, à partir de la carotide, les variations de la pression sanguine au moyen d'un manomètre à mercure. 15 Dans 6 essais (analyse en 4 points et comparaison di recte avec la dihydroergotamine) la 2'0-isopropyl-5'a-n-propyl-9,10-dihydro-ergopeptine exerce, à des doses comprises entre 5 et 20 jig/kg, un effet presseur comparable à celui de la dihydroergotamine. La l-méthyl-2 '/3-isopropyl-5'a-n-propyl-9,10-dihydro-20 ergopeptine exerce ion effet presseur beaucoup plus faible que celui de la dihydroergotamine. Chez le chien narcotisé à l'aprobarbital, on a étudié l'effet exercé par les composés de l'invention sur la pression sanguine après administration de la substance par voie intravei-25 neuse. La 2'0-isopropyl-5'a-n-propyl-9,10-dihydro-ergopeptine exerce un faible effet presseur; à la dose de 1 mg/kg on constate une baisse modérée de la pression sanguine. La l-méthyl-2'/3-isopropyl-5'a-n-propyl-9,10-dihydro-ergopeptine, à la dose de 0,1 à 3 mg/kg, provoque une baisse de la pression sanguine. JO Effet adrénolytique 1°) Essai in vitro L'effet adrénolytique a été déterminé in vitro sur la vésicule séminale isolée du cobaye. On prend comme substance de référence la dihydroergotamine. La 2'0-isopropyl-5'a-n-propyl-35 9,10-dihydro-ergopeptine et la l-méthyl-2 '/3-isopropyl-5'a-n-propyl-9, 10-dihydro-ergopeptine exercent un effet adrénolytique 69 21113 21 2011659 comparable à celui de la dihydroergotamine. 2°) Essai_in vivo On a déterminé également l'inhibition de l'effet presseur provoqué par l'adrénaline et la noradrénaline chez le 5 chien sous narcose à 1'aprobarbital. On administre le composé à essayer par voie intraveineuse; on enregistre la pression artérielle au moyen d'un manomètre à mercure relié à l'artère carotide. La DEçjQ est la dose qui inhibe de 50# l'effet presseur de l'adrénaline ou de la noradrénaline. Les résultats obtenus sont 10 rassemblés dans le tableau I. TABLEAU I 15 20 Substance Inhibition de 1' par l'adrénaline DEj_q en mg/kg (v inhibition de 1'adrénaline effet presseur provoqué et la noradrénaline oie intraveineuse) inhibition de la noradrénaline 2'0-isopropyl-5'a-n-propyl-9, 10-dihydro-ergopeptine 0,22 0,5 l-méthyl-2 ' 0-iso;-propyl-5'a-n-propyl-9,10-dihydro-ergopeptine 0,2 1,3 En_résumé, les composés de formule I se signalent par 25 d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, en particulier par une Inhibition centrale des reflexes circulatoires, par une diminution du tonus vasomoteur et par une action sympathicolyti-que avec vasodilatation. Ils peuvent être utilisés par conséquent en thérapeutique pour lé traitement de nombreuses maladies cir-30 culatoires, comme par exemple les troubles circulatoires cérébraux ou périphériques,ainsi que pour le traitement prophylactique des céphalalgies d'origine vasculaiie. Ils conviennent en particulier pour le traitement de l'hypertension artérielle, en influençant favorablement les symptômes subjectifs du patient. Les 35 composés de formule I se signalent également par une action diurétique. La dose quotidienne à administrer sera comprise 69 21113 2011659 entre 0,1 et 0,5 mg par voie parentérale et entre 0,5 et 10 mg par voie orale. Les nouveaux composés, ainsi que leurs sels, peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des 5 formes médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie orale, entérale ou parentérale. Pour préparer ces formes médicamenteuses, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmaco-logique. Comme excipients on pourra envisager par exemple: 10 pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc.; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc.; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou 15 durcies, des cires etc.. Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc., appropriés. 69 21113 23 2011659 REVENDICATIONS 1.- Les nouveaux dérivés de l'acide dihydrolysergique qui répondent à la formule I 5 V/ ' , CH lia' q1 nu Z. 10 15 l l dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, ainsi que les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 20 2.- Le nouveau dérivé de l'acide dihydrolysergique qui répond à la formule I, représentée à la revendication 1, dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, en l'espèce la 2'/3-isopropyl-5'a-n-propyl-9*10-dihydro-ergopeptine ainsi que les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 25 3«- Le nouveau dérivé de l'acide dihydrolysergique qui répond à la formule I, représentée à la revendication 1, dans laquelle représente le groupe méthyle, en l'espèce la l-méthyl-2'/3-isopropyl-5*a-n-propyl-9*10-dihydro-ergopeptine ainsi que les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 30 4.- La (2R,5S,10aS,10bS)-2-amlno-3*6-dioxo-10h-hydroxy-2-iso-propyl-5-n-propyl-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c] pyrazine répondant à la formule II 35 (formule II voir page suivante) 69 21113 24 ' 2011659 10 15 20 25 H3CX//CH3 CH (II) et ses sels d'addition d'acides. 5.- Un procédé de préparation des nouveaux dérivés de l'acide dihydrolysergique répondant à la formule I, spécifiés aux revendications 1, 2 et 3* ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que a) on fait réagir un sel du composé répondant à la formule II, représentée à la revendication 4, avec des dérivés fonctionnels réactifs d'acides répondant à la formule III (III) 30 dans laquelle a la signification donnée à la revendication 1, dans tin solvant inerte ou un mélange de solvants inertes et en présence d'un agent de condensation basique, ou b) on hydrogène catalytiquement des composés répondant à la formule XIII 35 (formule XIII voir page suivante) ^original 69 21113 25 2011659 10 15 CH_ CK CH OH (XIII) dans laquelle a la signification donnée à la revendication 1, ou c) pour préparer le composé de formule I, représentéeà la revendication 1, dans laquelle R1 représente le groupe méthyle, on méthyle le composé répondant à la formule IV 20 25 H-N CH, CH, nj/ 3 CH (IV) 30 en présence d'une base forte, et on transforme éventuellement les composés ainsi obtenus, qui répondent à la formule I, en leurs sel's par réaction avec des a'cides minéraux ou organiques. 6.- Un procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce 35 qu'on utilise, comme dérivés fonctionnels réactifs d'acides de formule III, leurs chlorhydrate de chlorures d'acides, les 69 21113 26 2011659 anhydrides mixtes qu'ils forment avec l'acide sulfurique ou leurs azides. 7.- Un procédé de préparation de la (2R,5S,10aS,10bS)-2-amino-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-n-propyl-octahydro-8H-5 oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-cJpyrazine,répondant à la formule II représentée à la revendication k, caractérisé en ce qu'on condense l'ester méthylique de la L-norvaline avec la N-benzyloxy-carbonyl-L-proline, qu'on élimine par hydrogénolyse le groupe benzyloxycarbonyteà partir de l'ester méthylique de la N-benzyl-10 oxycarbonyl-L-prolyl-ïi-norvaline ainsi obtenu, ce qui provoque une cyclisation spontanée engendrant la (3S,8aS)-l,4-dioxo-3-n-propyl-octahydro-pyrrolo [1,2-a] pyrazine répondant à la formule V, 15 20 (V) qu'on acyle cette dernière avec le monoester-éthylique monochlorure de l'acide S(+)-2-benzyloxy-2-isopropyl-malonique en présence d'une aminé tertiaire afin d'obtenir le composé de 25 formule VI, 30 35 (VI) 69 21113 27 2011659 qu'à partir de ce dernier on élimine le groupe benzyle par hydro-génolyse, hydrogénation qui se fait avec cyclisation stéréospéci-fique spontanée fournissant la (2R,5S,10aS,10bS)-2-éthoxycarbonyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-n-propyl-octahydro-8B-5 oxazolo[3,2-aJpyrrolo[2,1-cJpyrazine répondant à la formule VII 10 20 CH, XH, .y X ? 15 VII A = -C-O-C^ 0 VIII A = -C-0H li 0 IX A = -Ç-Hal II O X A - -C-Nj XI A = -HH-tj-0-CHg- ^ \ 25 qu'on saponifie cette dernière en (2R,5S,10aS,10bS)-2-carboxy-3*6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-n-propyl-octahydro-8H-oxazolo [3i2-a]pyrrolo[2,1-cJpyrazine répondant à la formule VIII, que l'on transforme au moyen de pentachlorure de phosphore ou de pentabromure de phosphore en composés de formule IX, dans la-30 quelle Hal signifie le chlore, respectivement le brome, qu'on fait réagir ceux-ci avec l'azoture de sodium, réaction qui fournit l'azide de formule X, qu'on transforme c.e dernier par réaction avec l'alcool benzylique en (2R,5S,10aS,10bS)-2-benzyl-oxycarbonylamino-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-n-propyl-35 octahydro-8H-oxazolo[3,2-aJpyrrolo[2,1-cJpyrazine répondant à la formule XI,et qu'à partir de cette dernière on élimine le 69 21113 28' 2011659 groupe benzyloxycarbonyle par hydrogénolyse en solution acide. 8.- Médicament utilisable en particulier pour le traitement des troubles circulatoires cérébraux ou périphériques, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau 5 dérivé de l'acide dihydrolysergique répondant à la formule I 10 15 20 ch, ch, ch - NH n-ch (D 25 30 dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle,ou ion sel que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques, acceptables du point de vue pharmaceutique. 9.- Médicament utilisable en particulier pour le traitement des troubles circulatoires cérébraux ou périphériques, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 2'/3-iso-propyl-5'a-n-propyl-9*10-dihydro-ergopeptine ou un sel que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques, acceptables du point de vue pharmaceutique. 10.- Médicament utilisable en particulier pour le traitement des troubles circulatoires cérébraux ou périphériques, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 1-méthyl-2 '/3-isopropyl-5!a-n-propyl-9,10-dihydro-ergopeptine ou un sel que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques, acceptables du point de vue pharmaceutique.