FR 2010924 A1 19700220 FR 6919769 A 19690613 69 19769 i 2010924 La présente invention concerne un procédé, industriellement et économiquement intéressant, de préparation de l'acide aminométhyl-4-cyclohexane carboxylique-1, utilisant l'acide p-toluylique comme produit de départ. L'invention concerne plus 5 particulièrement un procédé nouveau, industriellement et économiquement intéressant, de préparation de l'acide amino-méthyl-4-cyclohexane carboxylique-1 comportant comme opération successive : la chloration photochimique de l'acide p-toluylique dans un solvant, fournissant l'acide p-chloro-méthylbenzoï-10 que ; 1'amination de l'acide p-chloro-méthylbenzoïque par l'ammoniaque en solution aqueuse, éventuellement en présence de carbonate d'ammonium, de façon à obtenir l'acide p-amino-méthylbenzolque ; enfin l'hydrogénation sur le noyau de l'acide p-aminométhylbenzolque ainsi préparé, en présence d'un cata-15 lyseur au ruthénium, en utilisant comme solvant l'eau ou l'ammoniaque. Le procédé de la présente invention est donc caractérisé par les réactions suivantes : 20 CH ch2ci V -> acide p-chlorométhyl- benzolque (composé II) NBU aq. —2 ► acide p-toluylique (composé I) ch2nh2 A CH2HN2. 30 H COOH acide p-aminoraéthylbenzoîque (composé III) COOH 35 acide aminomëthyl-4-cyclohexane carboxylique-1 (compose IV) 69 19769 2 2010924 On sait que l'acide aminométhyl-4-cyelohexane-carboxylique-1 (IV) est un produit de départ extrêmement intéressant pour l'obtention de certains composés à poids moléculaire élevé, ou pour des médicaments. Cependant, ce composé n'a pas encore 5 été produit jusqu'ici industriellement en conditions vraiment économiques. On trouve, cependant décrit, dans la littérature et dans les brevets, un procédé de production du composé IV par hydrogénation de l'acide p-cyanobenzolque avec formation de l'acide p-aminométhylbenzoïque (III), puis hydrochlora-10 tion ou acétylation ou nouvelle estérification du composé III, de façon à éviter des réactions secondaires comme la désamination par hydrogénation, avec hydrogénation du produit sur le noyau, le produit ainsi obtenu étant ensuite soumis à divers traitements. Ce procédé présente des inconvénients 15 sérieux. En particulier, l'acide p-cyanobenzoïque utilisé comme produit de départ est coûteux. D'autre part, l'opération est compliquée du fait que l'hydrogénation sur le noyau du composé III est effectuée comme il est indiqué plus haut, après conversion du composé III en un dérivé de celui-ci. 20 Un premier objet de la présente invention est donc un procédé nouveau et économique pour la production de l'acide aminométhy1-4-cyc1ohexane carboxylique-1 dans des conditions industriellement intéressantes. Un second objet de l'invention est la production de 25 l'acide aminométhyl-4-cyclohexane carboxylique-1 en utilisant comme produit de départ l'acide p-toluylique, qui est moins coûteux que le produit initial du procédé ci-dessus mentionné. Enfin, un troisième objet de l'invention est un procédé nouveau et économique pour la production de l'acide aminométhyl-30 4-cyclohexane carboxylique-1, évitant la succession des opérations compliquées indiquées précédemment. Les recherches de la demanderesse sur la production économique de l'acide aminométhyl-4-cyclohexane carboxylique-1 dans des conditions industriellement intéressantes, ont montré 35 que cet objectif pouvait être atteint, en utilisant comme point de départ l'acide p-toluyliques par des opérations de chloration, amination, efe hydrogénation sur le noyau. 69 19769 3 2010924 Chacune des opérations dont l'ensemble constitue le procédé de la présente invention va maintenant être exposée en détail. Pour obtenir, dans la première opération, l8aeide p-5 chlorométhy1benzolque (II) à partir de l'acide p-toluylique, on doit éviter, au cours de la chloration, la formation de- sous-produits comme les dérivés dichlorés et trichlorés, et arrêter la réaction lorsque seul le produit monochloré a été formé. Il a été trouvé que, en utilisant un solvant dans lequel 10 le composé I, c'est-à-dire l'acide p-toluylique, est soluble mais dans lequel le composé II est insoluble ou peu soluble, par exemple le tétrachlorure de carbone, le chloroforme, le dichloréthane, le trichloréthylène, le perchloréthylène, etc... le composé II résultant de la chloration du composé I se 15 dépose immédiatement sous forme de eristaux qui peuvent être séparés du milieu réactionnel, se qui permet la préparation parfaitement sélective du composé II. Les solubilités du composé I et du composé II dans le tétrachlorure de carbone sont indiquées dans le tableau suivant, 20 dans lequel les solubilités sont indiquées, à diverses températures par le poids du composé pouvant se dissoudre dans 100 g de tétrachlorure de carbone, TABLEAU_I Température °C 30 40 50 » 60 70 75 78 I 0,65 1,36 2,08 2,80 3,50 3s 85 4,10 II 0,008 0,046 0,092 0,165 0,32 0,42 0,48 I/II • 81 30,2 22,7 17 10,9 9,2 8,5 Pour la préparation du composé II à partir du composé I, on utilise de préférence une solution saturée, ou même avec un excèdent du composé I dans le solvant a la température considérée, par exemple de 650 à 3000 g pour 10 litres de tétra-35 chlorure de carbone. Si la concentration est faible, la formation d'un dérivé dichloré est favorisée„ La température de réaction est en générale comprise entre 20 et 80°C, mais elle est de préférence voisine de la température d'ébullltion du solvant utilisé. 69 19769 2010924 Dans la première opération du procédé de l'invention, la réaction est effectuée par introduction de chlore gazeux dans une solution ou une suspension du composé I dans le solvant employé, sous une irradiation par des radiations ultravio-5 lettes. Au fur et à mesure de la réaetion, le composé II commence à se déposer. En séparant ce composé, on peut donc préparer très facilement l'acide p-chlorométhylbenzoïque (composé II) dans un état de haute pureté. Si la réaction est effectuée dans les conditions indiquées, le composé II est obtenu 10 de façon extrêmement économique avec un rendement supérieur à 90# - La seconde opération du procédé, c'est-à-dire la préparation de l'acide p-aminométhylbenzoïque (III) à partir de l'acide p-chlorométhylbenzoïque (II) va maintenant être exposée. 15 L'amination du groupe CH2C1, qui constitue une partie de la structure du composé II, par l'ammoniaque en solution aqueusQskecompagne généralement de la formation prépondérante d'aminés secondaires et tertiaires, la formation d'aminé primaire étant relativement faible. C'est ainsi par exemple que lorsque 20 l'on effectue l'amination du composé par l'ammoniaque en solution alcoolique ou aqueuse, le rendement en aminé primaire est d'environ-9#. En recherchant les conditions d'une production économique du composé III, la demanderesse a découvert que ce composé 30 se formait très facilement lors du traitement du composé II par l'ammoniaque en solution aqueuse, éventuellement en présence de carbonate d'ammonium. Il a été ainsi trouvé qu^ lorsque le composé II est aminé par l'ammoniaque en solution aqueuse, en l'absence de carbonate d'ammonium, on obtient dans les meil-35 leures conditions, le composé III avec un rendement de 70#. Au contraire, si cette amination, est effectuée en présence de carbonate d'ammonium et dans les conditions optimales, le composé III est obtenu avec un rendement supérieur à 90#. 25 69 19769 5 2010924 Le fait n!a jamais été décrit, ni dans la littérature ni dans les brevets connus. Il va donc être expliqué plus en détail. Tout d'abord, le groupe-COOH entrant dans la structure du composé II ou du composé III facilite la suppression des 5 réactions secondaires, lors de l'amination du composé. On peut considérer d'autre part que le carbonate d'ammonium a un effet qui s'ajoute à son action comme produit tampon, lorsqu'il est ajouté au milieu réactionnel. Lorsque l'amination du composé II est effectuée en l'ab-10 sence de carbonate d'ammonium, le rendement en composé III est de 45 à 70# dans les conditions suivantes ; rapport molaire NH^/ composé II compris entre 4 et 60, et de préférence entre 6 et 40 ; concentration en ammoniaque comprise entre 10 et 28# en poids ; température de réaction comprise entre 10 15 et 60°C et de préférence entre 20 et 50°C. Par contre, lorsque l'amination est effectuée en présence de carbonate d?ammonium, le rendement en composé III est augmenté dans des proportions importantes. C'est ainsi que le composé III est obtenu avec un rendement compris entre 72 et 91# dans les conditions sui-20 vantes s rapport molaire NHy'eomposé II compris entre 4 et 50#, et de préférence entre 6 et 10# ; concentration en ammoniaque comprise entre 8 et 28# en poids ; rapport molaire du carbonate d'ammonium au composé II compris entre 1 et 6 et de préférence entre 2 et 5 ; température de réaction 25 comprise entre 30 et 60°C. On obtient des résultats voisins en remplaçant le composé II par son sel d'ammonium. La troisième opération du procédé, c'est-à-dire.la production de 15 acide aminométhyl-4-cyclohexane carboxylique-1 (IV) à partir de l'acide p-aminométhylbenzoïque (ill), va maintenant 30 être exposée. Lorsque l'on cherche à hydrogéner sur le noyau le composé III en utilisant un catalyseur de réaction courant, il se produit une désamination qui diminue le -rendement en composé IV. Aussi a-t-on déjà proposé diverses méthodes pour remédier à 35 ce défaut. Dans la plupart des procédés déjà proposés,-le composé III est soumis à une acétylation ou à une hydrochloration pour empêcher la désamination du composé III et du composé IV, de façon à obtenir le composé IV avec un bon rendement, La 69 19769 6 2010924 composé ainsi acétylé ou hydrochloré est ensuite soumis à une hydrogénation sur le noyau. Ces procédés connus ne sont pas intéressants au point de vues industriel et économique, comme il a été indiqué précédemment. 5 Les études de la demanderesse concernant la production du composé IV ont montré que celui-ci pouvait être préparé facilement et avec un rendement élevé, en sôumettant le composé III à une hydrogénation sur le noyau en présence d'un catalyseur au ruthénium, et en utilisant l'eau ou l'ammoniaque 10 en solution aqueuse comme solvant pour le système réactionnel. C'est ainsi qu^ en opérant dans des conditions appropriées, on peut obtenir le composé IV à partir du composé III en une seule opération, à l'état de haute pureté et avec un rendement presque quantitatif. Le composé IV ainsi obtenu est utilisable 15 pour des réactions de polymérisation, et le coû^ du catalyseur nécessaire est faible. Dans la préparation du composé IV par hydrogénation sur le noyau du composé III, conformément au procédé de la présente invention, on peut utiliser l'eau comme solvant du 20 système réactionnel, mais l'emploi de l'ammoniaque en solution aqueuse permet une production plus économique. En effet, le composé III est faiblement soluble dans les solvants organiques ainsi que dans l'eau. Pour son obtention à partir du composé III dans des conditions industriellement économiques, on 25 doit donc utiliser un solvant peu coûteux dans lequel le composé III soit facilement soluble. La demanderesse a étudié la solubilité du composé III dans l'ammoniaque en solution aqueuse. Le tableau ci-après montre que la solubilité du composé III est notablement 30 augmentée par la présence d'ammoniaque. TAHLEAy_II Température °C Concentration en NH-j (# en poids) 20 40 60 80 100 0 1,1' 1,2 1,6 2,5 4,2 14 12,0 15,0 17,0 20,5 23,5 28 23,0 24,5 26,2 27,8 29,2 69 19769 7 2010924 On sait que l'hydrogénation d'un noyau benzénique avec emploi d'un catalyseur classique de réduction, dans un système réactionnèl dans lequel on utilise l'ammoniaque en solution aqueuse comme solvant, est une opération très difficile, 5 le catalyseur de réduction étant empoisonné par l'ammoniaque. Mais il a été découvert que lorsque l'hydrogénation nucléaire du composé III est effectuée sous l'effet d'un catalyseur au ruthénium, une solution aqueuse d'ammoniaque servant de solvant, le taux d'hydrogénation du composé III et le rendement en com-10 pose IV sont augmentés par rapport au cas où l'on utilise l'eau comme solvant, et sans que l'activité du catalyseur en soit réduite. Cette découverte est assez surprenante et, d'autre part, en ce qui concerne les effets de l'ammoniaque, on constate que celui-ci, non seulement augmente la solubilité 15 du composé III mais encore réduit la désamination. Pour la réalisation de 1"hydrogénation sur le noyau du composé III, le catalyseur au ruthénium est préparé en déposant de l'oxyde de ruthénium ou du ruthénium métallique sur un support, par exemple du charbon actif, en concentration 20 comprise entre 0,2 et 15# en poids environ. Comme solvant pour la réaction, on utilise soit l'eau, soit l'ammoniaque en solution aqueuse. Si l'on emploie la solution aqueuse d'ammoniaque, la concentration doit être inférieure à 28# en poids et de préférence 25 comprise entre 5 et 10#. L'hydrogénation du noyau est de préférence effectuée sous une pression d'hydrogène comprise entre 20 et 20C bars 3t à une température comprise entre 70 et 150°C. Le procédé suivant l'invention va être illustré par quelques exemples de mise en oeuvre qui ne doivent pas être consi-30 dérés comme limitatifs. Exemgle_l Dans un récipient de réaction équipé d'un serpentin de refroidissement, on introduit 1000 ml de tétrachlorure de car-35 bone et 100 g d'acide p-toluylique. Après avoir mis le récipient sous atmosphère d'azote, on porte à l'ébullition pour dissoudre l'acide p-toluylique. On introduit alors 62 g de chlore gazeux, sous un rayonnement ultraviolet venant d'une lampe à vapeur 69 19769 8 2010924 de mercure à haute pression, de façon à chlorer l'acide p-toluylique. La chloration étant achevée, on refroidit à la température ambiante, on sépare par filtration les cristaux formés, et les purifie par un traitement par le tétrachlorure 5 de carbone et l'acétone. On obtient 120 g de cristaux brillants d'acide p-chlorométhylbenzoïque, fondant l87-197°C. Le rendement s'élève à 96#. L'analyse élémentaire du produit est la suivante Calculé s C 56,30# H 4,11# Cl 20,82# 10 Trouvé : C 56,09# H 4,05# Cl 20,49# Exemple_2 On effectue la chloration comme dans l'exemple 1, en utilisant 1000 ml de chloroforme et 150 g d'acide p-toluylique. 15 On obtient 178 g (rendement = 95#) d'acide p-chlorométhylbenzoïque cristallisé. Exemgle_3 A 200ml de solution aqueuse concentrée d'ammoniaque 20 (28# de NHj) maintenue à 0-5°C, on ajoute 30 g de l'acide p-chlorométhylbenzoïque préparé conformément à l'exemple 1 ou à 1'exemple 2. >0n agite le mélange pendant une heure de façon à former le sel d'ammonium de l'acide. Le mélange est ajouté^goutte à goutte à 200 ml d'ammoniaque concentrée (28#) 25 et on fait réagir pendant 30 minutes à 50°C. La réaction étant terminée, la solution est concentrée par chauffage sous pression réduite, de façon à éliminer l'excès d'ammoniaque. On ajoute 600 ml d'eau et on acidifie le produit résultant par l'acide chlorhydrique. On sépare par filtration les cris-30 taux formés et on concentre le filtrat sous pression réduite, de façon à précipiter une nouvelle quantité de cristaux. Ceux-• ci sont séparés par filtration, lavés par une petite quantité d'eau froide, lavés à l'acétone, et enfin séché. On obtient 23 g du chlorhydrate de l'acide p-aminobenzoïque, d'un point 35 de fusion de 280°C. 69 19769 9 2010924 Exemple_4 Dans 200 ml d'eau, on dissout 100 ml d'ammoniaque concentrée (28# de NH^) et 60 g de carbonate d'ammonium. On ajoute 30 g d'acide p-chlorométhylbenzoïque et on fait réagir le système 5 pendant une heure environ en maintenant la température à 50-55°C. On concentre par chauffage sous pression réduite, ce qui amène la précipitation de cristaux blancs. Ces cristaux sont séparés par filtration, lavés avec un peu d'eau froide, puis à l'acétone. On recueille 23 g d'acide p-aminométhyl-10 benzolque fondant à 3^5°G. Exemjjle_5 On chauffe à 50°C un mélange de 4>û ml d'ammoniaque concentrée (28# de NH^), 60 ml d'eau ,ét 40 g de carbonate u'am-15 monium. On ajoute 20 g.du sel d'ammonium•de l'acide p-chloro-méthylbenzoïque et on fait réagir le système pendant une heure environ, en maintenant la température à 50°C. En concentrant par chauffage sous pression réduite, on obtient la préfe précipitation de cristaux blancs. Ceux-ci sont filtrés, lavés 20 avec un peu d'eau froide, puis à l'acétone. Par séchage on obtient 14,5 g d'acide p-aminométhylbenzoïque, d'un point de fusion de 245°C. Exemple_6 25 On introduit dans un autoclave en acier inoxydable 30 g d'acide p-aminométhylbenzoïque, et 9 g d'un catalyseur obtenu par dépôt de 5# de ruthénium métallique sur du charbon activé, ainsi que 200 ml d'eau. Ce catalyseur dans ce qui suit sera désigné par "Ru-C (5#)". On effectue la réduction de l'acide 30 p-aminométhylbenzoïque sous une pression initiale d'hydrogène de 100 bars tout en chauffant à 8o°C pendant environ 9 heures. Lorsque le système a absorbé la quantité théorique d'hydrogène, la réaction est terminée. On sépare le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite, jusqu'à 35 dépôt de cristaux. On ajoute de l'acétone et on laisse le mélange résultant au repos. Par filtration et séchage^ on obtient 29,5 g (soit un rendement de 95#) d'acide aminométhyl-4-cyclo-hexane carboxylique-1, d'un point de fusion de 232°C. 19769 10 2010924 Par polymérisation du produit pendant 10 heures à 260°c on obtient un polymère cristallin blanc d'un point de fusion de 4-10°C. ExemgIe_J On charge dans un autoclave 30 g sd'acide p-aminométhylbenzoïque, 200 ml d'eau et 3 g du catalyseur "Ru-C (^)" On met l'autoclave sous pression d'hydrogène de 100 bars et on effectue l'hydrogénationde l'acide p-aminométhylbenzoïque pendant 3 heures à 130°C. On sépare le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient une poudre blanche qui est purifiée par traitement à l'acétone. On obtient 21 g d'acide aminométhyl-4-cyclohexane carboxylique-1, d'un point de fusion de 232°C. Exemple_8 On charge dans un autoclave 30 g d'acide p-aminométhylbenzoïque, 150 ml d'eau, 50 ml d'ammoniaque concentrée et 3 g du catalyseur On met l'autoclave sous pression d'hydrogène de 100 bars et on effectue l'hydrogénation pendant une heure à 130°C. En traitant le produit de la réaction comme dans l'exemple 7, on obtient 24 g.d'acide aminométhyl-4-cyclohexane carboxylique-1, d'un point de fusion de 232°C. Exemgle_2 Par réutilisation du catalyseur séparé par filtration dans l'exemple 8 et sans le soumettre à aucune opération de purification, on hydrogène 30 g d'acide p-aminométhylbenzoïque dans les mêmes conditions que dans l'exemple 8, pendant 1 heure. On obtient 24 g d'acide aminométhyl-4-cyclohexane carboxylique-1, fondant à 232°C0 Exemgle_10 On charge dans un autoclave 30 g d'acide p-aminométhylbenzoïque, 150 ml d'eau, 50 ml d'ammoniaque concentrée et 3 g du catalyseur Ru-C(5$). On met l'autoclave sous une pression d'hydrogène de 100 bars et on effectue l'hydrogénation pendant 3 heures à 100cC. On obtient 26 g d'acide aminométhyl-4-cyclo-hexane carboxylique-l, d'un point de fusion égal à 232°C. 69 19769 ii 2010924 5JLÏJL0-Ï_2JL!LÏ_2_0 1°- Procédé de préparation de l'acide amino-méthyl-4-cy-clohexane carboxylique-1, caractérisé en ce que l'on soumet l'acide p-aminométhylbenzoïque à une hydrogénation sur le noyau en présence d'un catalyseur au ruthénium, en utilisant comme solvant l'eau ou une solution aqueuse d'ammoniaque» 2°- Procédé pour la préparation de l'acide amino-méthyl-4-cyclohexane carboxylique 3°- Procédé pour la préparation de l'acide aminométhyl-4-cyclohexane carboxylique-1 comportant la chloration de l'acide p-toluylique dans un solvant sous l'effet de radiations, de façon à obtenir l'acide p-chlorométhylbenzoïque, l'amination de l'acide p-chlorométhylbenzoïque en présence d'ammoniaque en solution aqueuse et éventuellement de carbonate d'ammonium de façon à obtenir l'acide p-aminométhylbenzoïque et enfin l'hydrogénation sur le noyau de l'acide p-aminométhylbenzoïque en présence d'un catalyseur au ruthénium, en utilisant comme solvant l'eau ou une solution aqueuse d'ammoniaque. 4°- Procédé conforme à la revendication 3 dans lequel le solvant utilisé dissout facilement l'acide p=toluylique à la température de réaction, mais dissout relativement peu l'acide p-chlorométhylbenzoïque résultant de la réaction de chloration sous l'effet de radiations. J>C. 5°~ Procédé conforme à la revendication 4, dans lequel le solvant est le tétrachlorure de carbone. 6°- Procédé eonforme à la revendication 1, dans lequel le solvant est le chloroforme. 7°- Procédé conforme à la revendication 3, dans lequel 33 la température de photochloration de l'acide p-toluylique est comprise entre 20 et 80°C. 69 19769 12 2010924 8°- Procédé conforme à la revendication 2, dans lequel on utilise comme produit de départ pour l'obtention de l'acide p-aminométhylbenzoïque, un sel d'ammonium de l'acide p-chlorométhylbenzoïque . 5 9°- Procédé conforme à la revendication 2, dans lequel l'amination de l'acide p-chlorométhylbenzoïque est effectuée en l'absence de carbonate d'ammonium à une température comprise entre 10 et 60°C, avec une concentration en ammoniaque comprise entre 10 et 28# en poids, et avec un rapport molaire 10 de l'ammoniaque à l'acide p-chlorométhylbenzoïque compris entre 4 et 60. 10°- Procédé conforme à la revendication 2, dans lequel l'amination est effectuée en présence de carbonate d'ammonium, à une température comprise entre jJO et 60°C, avec une concertra 15 tion en ammoniaque de 8 à 28# en poids, un rapport molaire de l'ammoniaque à l'acide p-chlorométhylbenzoïque compris entre 4 et 30, et avec un rapport molaire du carbonate d'ammonium à l'acide p-chlorométhylbenzoïque compris entre 1 et 6. 11°- Procédé conforme à la revendicationl, dans lequel 20 le catalyseur est à base d'oxyde de ruthénium. 12°- Procédé conforme à la revendication 1, dans lequel le catalyseur est à base de ruthénium métallique déposé sur un support inerte, en proportion comprise entre 0,2 et 15# en piids.