FR 2000159 A1 19690829 FR 6900295 A 19690110 69 00295 1 2000159 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la pipéridine doués de remarquables propriétés pharmaco-logiques, des procédés de préparation de ces nouveaux composésj elle concerne également les compositions pharmaceutiques ren-5 fermant ces nouveaux composés ainsi que leur application thérapeutique. La Demanderesse a trouvé que les dérivés de la pipéridine répondant à la formule générale I 10 ™ 5 20 r2 . go - n; *4 h2c 15 t fH2 (X) h2c /ch2 ïf *1 dans laquelle ^ ^ - - représente un groupe pïiényl-alkyle contenant au plus 9 atomes de carbone, Rg représente le groupe allyle ou le groupe pro- 25 pynyle et et R^ représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un groupe alkyle ou alcé-nyle inférieur, ou forment ensemble, avec l'atome d'azote contigu, un groupe polyméthylène-imino 30 contenant de 5 à 7 maillons de cycle ou le groupe morpholino, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques : ils exercent en particulier une activité antitussive tout en 35 ayant un indice thérapeutique favorable; leur activité analgésique est pour ainsi dire nulle. L'activité antitussive des composés de formule générale I, par exemple du chlorhydrate du N-méthyl-1-(3-phénylpropyl)-/)— allyl-isônipécotamide, du N-isopropyl-1-(3-phénylpropyl)—4-40 allyl-isonipécotamide, du morpholide de l'acide 1-(3-phényl- 69 00295 2000159 propyl)-4-allyl-isonipécotique et du méthylamide de l'acide 1 —(3-phénylpropyl)-4-(2-propynyl)-isonipécotique, a été mise en évidence par exemple par administration en intraveineuse à des chats, selon la méthode de R. Domenjoz, Arch. exp. Path. 5 et Pharmacol. 215 , 19-24 (1952). Une autre méthode pour montrer l'activité antitussive est de déterminer l'inhibition, produite à l'aide des substances à expérimenter, administrées par la voie sous-cutanée ou par la voie orale, de la toux d'irritation provoquée par 10 l'anhydride sulfureux chez le cobaye î dans un essai préliminaire permettant de sélectionner les animaux d'expérimentation on expose, dans -une chambre en Plexiglas, des cobayes mâles à un mélange S02-C02~air passant rapidement sous pression atmosphérique dans un rapport de mélange constant de 20 ml ï 15 1,5 litre : 10,5 litres par minute jusqu'à l'apparition de l'accès de toux, ou au plus pendant 120 secondes. On observe le début d'accès de toux. On réunit les cobayes qui réagissent en toussant (environ 2/3 de l'ensemble des animaux) en groupes de 6 animaux. Environ 24 heures après l'essai préliminaire. 20 on administre aux animaux d'expérimentation, par la voie sous-cutanée ou orale, la substance à expérimenter en dosages différents appropriés afin de déterminer la DE^q en mg/kg. L'exposition au gaz irritant a lieu de la même manière que dans l'essai préliminaire, 30 et 90 minutes après l'administration 25 des substances à expérimenter. On observe à nouveau le début de l'accès de toux. On obtient le dosage inhibant l'accès de toux sur 50 % des animaux (DE^q) par interpolation avec le graphique de probabilité Scfaleicher et Schull 298 1/2 en se 'hasao.t sur les pourcentages d'animaux ne réagissant plus au S02, aux 30 différents dosages des substances à expérimenter. Les nouveaux dérivés de la pipéridine de formule générale I ainsi que leurs sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique conviennent comme substances actives de médicaments destinés au traitement de la tous en particulier pour 35 calmer et supprimer l'irritation provoquée par la toux. Ils peuvent être administrés par la voie orale, rectale ou paren-térale. Dans les composés de formule générale I et dans les corps de départ apparentés cités plus loin, le symbole peut 40 représenter un groupe phényl-alkyle, par exemple le groupe -y bad original 1 69 00295 3 2000159 benzyl-2-phényléthyle ou le groupe 3-phénylpropyle • Les symboles Rj et R^ indépendamment l'un de l'autre peuvent représenter par exemple l'hydrogène, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.butyle, n-5 pentyle, isopentyle", néopentyle, n-hexyle, allyle, crotyle, 1-méthylallyle, 2-méthylallyle. Avec l'atome d'azote contigu Rj et R^ peuvent représenter par exemple le groupe 1-pyrro-lidinyle, pipéridino, hexahydro-1H-1-azépinyle ou morpholino. Pour préparer les nouveaux dérivés de la pipéridine 10 répondant à la formule générale I ainsi que leurs sels d'addition, on fait réagir un acide carboxylique répondant à la formule générale II R2 .00 - OH 15 c' / 20 30 h2c ch2 (II) h2c ch2 ^IT E1 dans laquelle R^ et R2 ont les significations indiquées à propos de la 25 formule I, ou un dérivé fonctionnel réactif d'un tel acide, avec une base répondant à la formule générale III. m (m) *4 dans laquelle R^ et R^ ont les significations indiquées à propos de la formule I, ou avec un dérivé fonctionnel réactif ou un sel d'addi-35 tion de celui-ci, et on convertit, si on le désire, le composé de formule générale I obtenu en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. On réalisera ce procédé, par exemple, en faisant réagir un acide de formule générale II avec une base de formule générale III en présence d'un carbodi-imido, 40 comme par exemple le dicyclohexyl-carbodiimide, dans un solvant ^ ? «AD V 69 00295 2000159 inerte, comme par exemple le tétrahyd.rofuranne. Comme dérivés fonctionnels réactifs d'acides de formule générale II conviennent en particulier les halogénures, les anhydrides, par exemple les anhydrides mixtes avec des 5 semi-esters de l'acide carbonique. On fera réagir ces dérivés fonctionnels avec un composé de formule générale III, de préférence en présence d'un excès du composant réactionnel de formule générale III en présence ou non d'un solvant organique inerte, comme par exemple le chlorure de méthylène, le ben-10 zène, le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide. On peut également utiliser à la place d'un excès du composé de formule générale III un accepteur d'acides, par exemple une base organique tertiaire forte, comme la triéthylamine, la pyridine ou la s-collidine, éventuellement utilisée en excès afin 15 qu'elle joue aussi le rôle de milieu réactionnel. Les esters activés des acides de formule générale II sont par exemple leurs esters p-nitro-phényliques et cyano-méthyliques, que l'on peut faire réagir avec des composés de formule générale III dans des solvants inertes, au besoin 20 en chauffant. On fera réagir dans les mêmes conditions les 1-imidazolides des acides cités avec des composés de formule générale III. Comme autres dérivés fonctionnels réactifs d'acides répondant à la formule générale II on envisagera leurs esters 25 alkyliques inférieurs et phényliques. Comme dérivés fonctionnels réactifs de composés de formule générale III, que l'on peut faire réagir directement avec des acides de formule générale II, on mentionnera les isocyanates et les isothiocyanates dérivés de composés de 30 formule générale III ayant un atome d'hydrogène comme R^. On les fera chauffer avec les acides de formule générale II jusqu'à libération de la quantité équimolaire d'anhydride carbonique ou d1oxysulfure de carbone. Les réactions avec les isocyanates et les isothiocyanates peuvent se réaliser en présen-35 ce ou non d'un solvant organique inerte dont le point ou domaine d'ébullition est suffisamment élevé, A la place des isocyanates on peut également utiliser leurs stades antérieurs. En outre, on fera réagir par exemple les dérivés N~ chloro-carbonyliques de composé de formule générale III, dans 40 laquelle aucun des deux symboles R^ et R^ ne représentent bao orfâ'imal 69 00295 5 2000159 l'hydrogène, avec des sels, par exemple des sels alcalins, d'acides de formule générale II, en présence ou non d'un solvant organique inerte, et on chauffera les mélanges réaction-nels jusqu'à libération de la quantité équimolaire d'anhy-5 dride carbonique à partir des anhydrides d'acides carboxyliques-acides carbamiques tout d'abord formés. On peut également faire dériver des amides-monoesters alkyliques de l'acide sulfureux et des amides-diesters d'o-phénylène de l'acide phosphoreux à partir de composés de formule générale III ayant un 10 reste alkyle inférieur comme symbole ceux-ci par réaction avec des acides de formule générale II dans des solvants organiques inertes, comme par exemple la pyridine, le dioxanne ou le diméthylformamide ou le benzène, livrent les amides désirés répondant à la formule générale I. 15 Selon un second procédé conforme à la présente inven tion, on prépare les dérivés de la pipéridine de formule générale I ainsi que leurs sels d'addition en faisant réagir un composé répondant à la formule générale IV 20 25 CO - ET "R3 % (IV) dans laquelle 30 Rg, Rj et R^ ont les significations indiquées à propos de la formule I, avec un ester réactif d'un composé répondant à la formule générale V 35 R1 - OH (V) dans laquelle R^ a la signification indiquée à propos de la formule I, et on convertit, si on le désire, le composé de formule géné-40 raie I obtenu en un sel d'addition avec un acide minéral ou bad original 69 00295 2000159 organique. La réaction se réalise à la température ambiante ou à une température modérément élevée dans un solvant organique approprié, comme par exemple l'éthanol, l'acétone, la diéthyl-cétone ou le diméthylformamide. Si on le désire, on peut accé-5 lérer la réaction en ajoutant un accepteur d'acides, comme par exemple le carbonate de potassium, et/ou des catalyseurs, comme par exemple l'iodure de potassium. Comme esters réactifs de composés de formule générale V conviennent en particulier les esters d'hydracides halogénés, comme les bromures, les 10 chlorures et les .iodures, de plus les esters d'acides arène-suif oniques, par exemple l'ester de l'acide p-toluène-sulfonique. Les corps de départ de formule générale IV sont de nouveaux composés dont la préparation est expliquée plus loin. 15 On obtient les acides isonipécotiques 1,4-disubstitués répondant à la formule générale II nécessaires comme corps de départ directs ou indirects, par exemple par quaternisation des esters alkyliques d'acides isonicotiques avec des esters réactifs de composés de formule générale V, hydrogénation 20 catalytique des produits réactionnels quaternaires, par exemple en présence de catalyseurs de rhodium et d'oxyde d'aluminium afin d'obtenir les esters alkyliques inférieurs substitués en position 1 de l'acide isonipécotique, allylation ou propynylation de ces esters en position 4 et enfin hydrolyse. 25 L'allylation ou propynylation s'effectue en transformant les esters alkyliques inférieurs substitués en position 1 de l'acide isonipécotique en leurs composés de métaux alcalins et en faisant réagir ceux-ci avec des esters réactifs de l'alcool allylique ou du 2-propynol-1, comme par exemple les 30 bromures, les iodures ou les chlorures. On envisagera comme milieu réactionnel, par exemple un mélange constitué par de l'éther diéthylique absolu ou du tétrahydrofuranne et le 1,2-diméthoxyéthane (éther diméthylique de 1'éthylène-glycol). Les composés de métaux alcalins des esters alkyliques sunsti-35 tués en position 1 de l'acide isenipécotique se préparent in situ à partir d'autres composés de métaux alcalins organiques appropriés. Le triphénylméthyllithium particulièrement approprié comme composé de métal alcalin se forme de préférence également in situ à partir d'un autre composé lithique orga-40 nique, soit le phényllithium, en ajoutant par exemple au bad original 69 00295 7 2000159 phényllithium présent dans l'étlier diéthylique, préparé de la manière connue, line solution de triphénylméthane dans du 1.2-diméthoxyéthane. Etant donné que le triphénylméthyllithium produit des solutions très colorées, on peut suivre sa forma-5 tion et sa consommation par les esters alkyliques substitués en position 1 de l'acide isonipécotique que l'on ajoute ensuite. A la place de triphénylméthyllithium on peut également utiliser du triphénylméthylsodium ou du triphénylméthyl-potassium. Les stades du procédé conforme à l'invention sont 10 en général légèrement exothermiques et peuvent se réaliser à la température ambiante ou à des températures légèrement élevées; selon les corps de départ et la quantité utilisés, le mélange réactionnel doit pouvoir être, le cas échéant, refroidi. 15 Les dérivés fonctionnels réactifs des acides de for mule générale II peuvent être préparés de la manière connue, les chlorures d'acides, par exemple seront préparés de préférence au moyen de chlorure d'oxalyle. Les esters alkyliques inférieurs substitués en position 1 de l'acide isonipécotique 20 présents comme produits intermédiaires dans la suite de réactions précédentes peuvent être aussi préparés , par exemple, par réaction des esters alkyliques inférieurs de l'acide isonipécotique avec les esters réactifs de composés de formule générale V. 25 Pour préparer les corps de départ de formule générale IY, on fait réagir par exemple des esters alkyliques inférieurs de l'acide isonipécotique avec l'ester benzylique de l'acide chloroformique afin d'obtenir les esters alkyliques inférieurs de l'acide 1-benzyloxycarbonyl-isonipécotique, on 30 introduit le groupe allyle ou 2-propynyle dans leur position 4- de la même manière que celle indiquée précédemment pour les esters alkyliques inférieurs substitués en position 1 par de l'acide isonipécotine, on soumet les produits réaction-nels à une hydrolyse alcaline douce, on transforme l'acide 35 1-benzyloxycarbonyl-4-allyl-isonipécotique ou'l'acide 1-benzyl-oxycarbonyl-4-(2-propynyl)-isonipécotique qui s'est formé en chlorure d'acide, on fait réagir ce dernier, de manière analogue à celle du premier procédé de préparation des composés de formule générale I, avec une base de formule générale 40 III et on élimine le groupe 1-benzyloxycarbonyle de l'amide 3AÛ 69 00295 8 2000159 obtenu en faisant agir de l'acide bromhydrique dans de l'acide acétique glacial, ceci à la température ambiante. Les 1-benzyl-oxycarbonyi-4—allyl-isonipécotamides ou les l-bennyloxycarbonyl-4~(2-propyriy 1 )-iaonipécotamides substitués à l'azote présents 5 comme derniers produits intermédiaires dans cette suite de réactions peuvent être aussi préparés par réaction des 1-méthyl-ou 1-b enzyl-4-allyl-i sonipé cotamide s ou -4-(2-propyny1)-isonipécotamides correspondants substitués à l'azote avec l'ester benzylique de l'acide chloroformique. 10 Si on le désire, on transforme de manière usuelle les dérivés de la pipéridine de formule générale I obtenus selon le procédé conforme à la présente invention en leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. On traite par exemple une solution d'un dérivé de la pipéridine de formule 15 générale I dans un solvant organique, tel que l'éther diéthylique, le méthanol ou l'éthanol, avec l'acide désiré comme composant de sel ou avec une solution de celui-ci et on sépare le sel qui précipite aussitôt ou après addition d'un second liquide organique, comme par exemple l'éther diéthylique 20 à du méthanol. Pour l'application thérapeutique, on peut utiliser, à la place des bases libres, des sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, c'est-à-dire les sels que forment ces bases avec des acides dont les anions, 25 aux doses envisagées, n'ont pas d'activité pharmacologique propre ou alors une activité désirée0 De plus, il est avan=» tageux que les sels à utiliser comme substances actives de médicaments cristallisent bien et soient peu hygroscopiques ou ne le soient pas du tout. Comme acides utilisables pour la 30 formation de sels avec des dérivés de la pipéridine de formule générale I on mentionnera les acides chlorhydrique» bromhydrique, sulfurique, phosphorique, méthane—suifonique, éthane— suifonique, (3-hydroxy-éthaiie-sulf onique , acétique, nalique, tartrique, citrique, lactique, suceinique, fumarique, maléique, 55 benzoïque, salicylique, phényl-acétique, mandélique, embonique, 1,5-naphtalêne-disuifonique ou cyclohexylanino-sulfonique. Les nouveaux dérivés de la pipéridine de formule générale I ainsi que leurs sels peuvent être administrés par la voir orale, rectale ou parentérale. Les doses quotidiennes 40 des bases libres ou de leurs sels acceptables du point de vùe~~ iAû ORIGINAL 69 00295 2000159 pharmaceutique s'échelonnent de 0,1 à 3 mg/kg pour les homéo-thermes. Les unités de prise, telles que les dragées, les capsules, les comprimés, les suppositoires ou les ampoules, contiennent de préférence 1 à 100 mg d'un dérivé de la pipé-5 ridine répondant à la formule générale I ou d'un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Les unités de prise à administrer par la voie orale renferment de préférence, comme corps actif, de 1 % à 90 % d'un dérivé de la pipéridine de formule générale I ou d'un de 10 ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Pour les préparer on associe le corps actif avec, par exemple, des supports solides pulvérulents, tels que le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol, des amidons, comme la fécule de pomme de terre, l'amidon de maïs ou 1'amylopectine, la 15 poudre de laminaire ou la poudre de pulpe d'agrumes, des dérivés de la cellulose ou la gélatine, éventuellement avec addition de lubrifiants, comme le stéarate de magnésium ou de calcium ou des polyéthylène-glycols, et, avec le mélange, on fait des comprimés ou des noyaux de dragées. On enrobe ces 20 derniers, par exemple avec des solutions concentrées de sucre qui peuvent contenir, en outre, de la gomme arabique, du talc et/ou du bioxyde de titane, ou avec une laque dissoute dans tin solvant ou un mélange de solvants volatils. On peut ajouter des colorants à ces enrobages, par exemple pour caractériser 25 les différents dosages de corps actifs. On peut aussi envisager comme autres unités de prise à administrer par la voie orale les capsules en gélatine dure ainsi que les capsules fermées molles en gélatine additionnée d'un plastifiant , comme la glycérine. Les capsules en gélatine dure contiennent 30 la substance active, de préférence sous forme de granulé mélangé avec des lubrifiants, comme le talc ou le stéarate de magnésium, et éventuellement des agents de stabilisation, comme le métabisulfite de sodium ou l'acide ascorbique. Dans les capsules molles la substance active est dissoute ou mise 35 en suspension dans des liquides appropriés, comme des poly-éthylène-glycols liquides, auxquels on ajoute des agents de stabilisation. On peut également envisager pour le traitement dé la toux, par exemple, des pastilles ainsi que des produits qui 4-0 ne sont pas sous forme de dosages unitaires, comme par exemple BAD ORIGINAL 1 69 00295 2000159 les sirops et les gouttes béchiques préparés avec les adjuvants usuels. Comme unités de prise pour 1'application rectale on peut envisager par exemple des suppositoires constitués d'une 5 association d'un dérivé de la pipéridine de formule générale I ou d'un de ses sels appropriés avec une matière grasse de base neutre, ou également des capsules de gélatine contenant une association du corps actif avec des polyéthylène-glycols. Les ampoules pour l'administration parentérale, en 10 particulier intramusculaire ou intraveineuse, contiennent de préférence un sel hydrosoluble d'un dérivé de la pipéridine de formule générale I dans une concentration allant, de préférence, de 0,5 à 5 %, éventuellement associé à des agents de stabilisation appropriés et des substances tampons, en solution 15 aqueuse. Les exemples suivants illustrent la préparation des formes d'administration telles que comprimés, dragées, capsules, sirops, gouttes, suppositoires et ampoules : a) Comprimés 20 On mélange 10 g de substance active, par exemple le chlor hydrate de 1-(3-p&énylpropyl)-4- allyl-U-isopropyl-isonipécota-inide, 30 g de lactose et 5 g d'acide silicique fortement dispersé, on humecte le mélange avec une solution de 5 g de gélatine et 7,5 g de glycérine dans de l'eau distillée et on 25 granule à travers un tamis. On sèche le granulé, on tamise et on mélange avec soin à 3,5 g de fécule de pomme de terre, 3,5 g de talc et 0,5 g de stéarate de magnésium. On comprime le mélange afin de former 1000 comprimés de 65 mg chacun et contenant 10 mg de substance active. 30 b) Dragées .On mélange 5 g de substance active, par exemple le chlorhydrate du morpholide de l'acide 1-(3-phénylpropyl)-4-allyl-isonipécotique, 15 g de lactose et 20 g de fécule, on humecte le mélange, avec une solution de 5 g de gélatine et 7,5 g de 35 glycérine dans de l'eau distillée et on granule à travers un tamis. On sèche le granulé, on le tamise et on le mélange avec soin avec 3,5 S de talc et 0,5 g de stéarate de magnésium. On comprime le mélange en 1000 noyaux de dragées. On enrobe ces derniers d'un sirop concentré constitué par 26,66 g de saccha-40 rose cristallisé, 17,5 g de talc, 1 g de shellac, 3,75 g cLe SAD ORIGINAL 69 00295 2000159 gomme arabique, 1 g d'acide silicique hautement dispersé et 0,090 g de colorant et on sèche. Les dragées obtenues pèsent chacune 'i 10 mg et contiennent 5 mg de substance- active. c) Capsules 5 Afin de préparer "1000 capsules contenant chacune 10 mg ou 25 mg de substance active, on mélange 10 g ou 25 g de chlorhydrate de 1-(3-phénylpropyl)-4—allyl-N-méthyl-isonipécotamide avec 263 g ou 248 g de lactose, on humecte uniformément le mélange avec une solution aqueuse de 2 g de gélatine et on le 10 granule à travers tin tamis (par exemple le tamis III selon Ph. Helv. V). On mélange ensuite ce granulé à 10 g d'amidon de maïs séché et 15 g de talc et on remplit uniformément 1000 capsules de gélatine dure de grosseur 1. d) Sirop béchique 15 Afin de préparer un sirop à 0,5 % de substance active, on dissout dans 3 litres d'eau distillée 1,5 litre de glycérine, 42 g d'ester méthylique de l'acide p-hydroxy-benzoïque, 18 g de p-hydroxy-benzoate de n-propyle et, en chauffant légèrement, 50 g de chlorhydrate de morpholide de l'acide 1-(3-phénylpropyl)-20 4-allyl-isonipécotique; on ajoute 4 litres d'une solution à 70 % de sorbitol, 1000 g de saccharose cristallisé, 350 g de glucose et une substance aromatique, par exemple 250 g de "Orange Peel Soluble Pluid" de Eli Lilly et Cie., Indianapolis, ou 5 g d1arôme de citron naturel et 5 g d'essence "Halb und 25 Halb", les deux produits fabriqués par la firme Haarmarm. et Reimer, Holzminden, Allemagne, on filtre la solution obtenue et on complète avec de l'eau distillée jusqu'à 10 litres. e) Sirop béchique On prépare un sirop à 0,25 % de substance active de la ma-30 nière suivante : On dissout en chauffant 25 g de chlorhydrate de morpholide de l'acide 1-(3-phénylpropyl)-4-allyl-isonipéce-tique dans un mélange de 2,5 litres d'eau et 0,5 litre d'étha-nol (96 %). D'autre part, on prépare un sirop en faisant bouillir 30 litres d'eau, 1 litre d'une solution à 70 % de 35 sorbitol, 3000 g de saccharose cristallisé, 42 g d'ester méthylique de l'acide p-hydroxy-benzoïque et 18 g d'ester n-propy-lique de l'acide p-hydroxy-benzoïque, sirop que l'on mélange soigneusement avec la solution de substance active. Après addition de substances aromatiques, par exemple celles mention-40 nées sous d) et, le cas échéant, après filtration, on complète f 3ad original 1 69 00295 2000-159 le sirop obtenu avec de l'eau distillée jusqu'à 10 litres. f) Gouttes béchique Pour préparer des gouttes béchique à 2,5 % de substance active, on dissout 250 g de chlorhydrate de morpholide de l'aci-5 de 1-(3-phénylpropyl)-4-allyl-isonipécotique et 30 g de cy-clamate de sodium dans un mélange de 4 litres d'éthanol (96 %) et 1 litre de propylène-glycol. D'autre part, on mélange 3,5 litres d'une solution à 70 c/o de sorbitol avec 1 litre d'eau et on ajoute le mélange à la solution de substance acti-10 ve sus-mentionnée. Puis on ajoute une substance aromatique, par exemple 5 g d'arôme pour bonbon béchique ou 30 g d'essence de pamplemousse, les deux fabriqués par la firme Haar-mann et Heimer, Holzminden, Allemagne. On mélange le tout, on filtre et on complète avec de l'eau distillée jusqu'à obte-15 nir 10 litres. g) Suppositoires On prépare une masse constituée de 2,5 g de chlorhydrate de morpholide de l'acide 1-(3-phénylpropyl)-4-allyl-isoni-pécotique et 167,5 g d'adeps solidus et on fabrique 100 suppo-20 sitoires contenant chacun 25 mg de substance active. h) Ampoules On dissout 2 g de chlorhydrate de morpholide de l'acide 1—(3-phénylpropyl)-4-allyl-is onipé cotique et 2,2 g de glycérine dans de l'eau distillée et, avec cette solution, on remplit 25 1CC ampoules contenant chacune 1 ml et 20 mg de substance active. Partie pharmacologique. Les composés présentant un intérêt particulier par leur activité antitussive sont les suivants : 30 1. le chlorhydrate du IT-méthyl-1-(3-phénylpropyl )-it—allyl-isonipéco tamide ; 2. le chlorhydrate du U-isopropyl-1-(3-phénylpropyl)-4-allyl-isonipécotamide; 3- le chlorhydrate du morpholide de l'acide 1-(3-phényl-35 propyl)-4-allyl-isonipécotique et 4. le méthylamide de l'acide 1-(3-phénylpropyl)-it— (2-propy-ny1)-is onipé cotique. Le tableau suivant indique les valeurs obtenues à l'aide de l'essai effectué sur des chats selon la méthode de 40 Domenjoz. 69 00295 2000159 Composés Doses (mg/kg) Animaux 1 1-3 3/3 2 1,0 3/3 3 1,0 3/3 5 4 1-2 2/2 La toxicité aiguë (DL^q) s'élève pour le composé 1 à 65 mg/kg en application intraveineuse chez la souris. Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de formule générale I sans aucunement limiter la 10 portée de l'invention. Les températures sont exprimées en degrés centigrades. EXEMPLE 1 : On fait bouillir à reflux pendant 8 heures 6,3 g d'ester éthylique de l'acide 1-(3-phénylpropyl)-4-allyl-isonipécoti-15 que dans 20 ml de lessive de potasse à 20 % et 30 ml d'éthanol. On acidifie la solution réactionnelle avec de l'acide chlor-hydrique concentré et on évapore à siccité. On dissout, dans la mesure où c'est possible, le résidu dans du chlorure de méthylène, on filtre la solution et on 1'évapore : il reste le 20 chlorhydrate brut de l'acide 1-(3-phénylpropyl)—4-allyl-iso-nipécotique. On dissout à nouveau le chlorhydrate d'acide précédent dans 40 ml de chlorure de méthylène et on ajoute goutte à goutte en remuant, ceci pendant 15 minutes à la température ambiante, 25 un mélange de 30 ml de chlorure d'oxalyle et 20 ml de chlorure de méthylène. On continue à remuer le mélange réactionnel pendant 30 minutes et on évapore sous vide à siccité, à une température de 30° : le chlorhydrate-chlorure de 1-(3-phényl-propyl)—4-allyl—isonipécotoyle cristallise. 30 On dissout le chlorhydrate-chlorure brut obtenu dans 50 ml de chlorure de méthylène. On ajoute goutte à goutte à cette solution, en remuant et en refroidissant avec de la glace, un mélange de 30 ml de méthylamine et 20 ml de chlorure de méthylène, ceci en 15 minutes. On remue encore le mélange réac-35 tionnel pendant une heure et on l'évaporé sous vide. On ajoute au résidu 20 ml d'eau et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche la solution de chlorure de méthylène, on l'évaporé, puis on ajoute au résidu -un faible excès par rapport à l'ester introduit au début, d'une solution éthérée d'acide 40 chlorhydrique. On filtre le chlorhydrate de IT-méthyl-1t ( 3- ™ - - * 69 00295 2000159 phénylpropyl)-4-allyl-isonipécotamide cristallisé, point de fusion 204-206°. On purifie, le cas échéant, avant la formation de sel le résidu de l'extrait de chlorure de méthylène, constitué par 5 le ïï-méthyl-1-(3-phénylpropyl)-4-ally1-i scnipé cotamide brut, par chromatographie sur Silicagel dans un mélange de chloroforme et d'éthanol 95:5» En opérant de manière analogue mais en utilisant de l'ammoniaque ou les aminés correspondantes à la place de la 10 méthylamine, on prépare les amides suivants et leurs chlorhydrates : le chlorhydrate de 1-(3-phénylpropyl)-4-allyl-isonipécot-amide, point de fusion 214-215°; le chlorhydrate de N-éthyl-1-(3-phénylpropyl)-4-allyl-iso-15 nipécotamide, point de-fusion 178-179°; le chlorhydrate de N-n-propyl-1-(3-phénylpropyl)-4-allyl-isonipécotamide, point de fusion 178-179°; le chlorhydrate de N-isopropyl-1-(3-phénylpropyl)—4-allyl-isonipécotamide, point de fusion 146-147°; 20 le chlorhydrate de N-n-butyl-1-(3-phénylpropyl)-4-allyl-isonipécotamide, point de fusion 175-176°; le chlorhydrate de H".H-diméthyl-1-(3-phénylpropyl)-4-allyl-isonipécotamide, point de fusion 140-141°; le chlorhydrate de H-allyl-1-(3-phénylpropyl)-4-allyl-25 isonipécotamide, point de fusion 173-174°. On prépare l'ester éthylique de l'acide 1-(3-phényl-propyl)-4-allyl-isonipécotique nécessaire comme corps de départ, de la manière suivante : a) On fait bouillir à reflux pendant 5 heures, 20 g 30 d'ester éthylique de l'acide isonicotique avec 75»5 g de bromure de 3-phénylpropyle dans 100 ml d'éthanol. Puis on évapore l'éthanol sous vide, on dissout le résidu dans de l'eau et on extrait la solution aqueuse trois fois avec de l'éther. Par évaporation de la solution aqueuse sous vide, puis sous vide 35 poussé, il reste l'ester éthylique du bromure de 4-carboxy-1-(3-phénylpropyl)-pyridinium. b) On hydrogène sous une pression de 3 à 4 atmosphères, à la tempéra-tore ambiante 24,1 g du sel quaternaire ci-dessus en présence de catalyseur de rhodium-oxyde d'aluminium (à 5 % 40 de Bh"5 dans 200 ml d'éthanol. On filtre le catalvseur et on pss*?" " y l-? >10295 15 2000159 évapore le filtrat. On recouvre le résidu de chloroforme et on le rend alcalin au moyen de lessive de soude concentrée. On sépare le chloroforme et on extrait la phase aqueuse entièrement avec du chloroforme. On lave les solutions chloroformi-5 ques réunies avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche et on les évapore, puis on distille le résidu sous vide poussé. L'ester éthylique de l'acide 1-(3-phényl-propyl)-isonipécotique bout à 130-132°/0,08 torr. c) Dans un ballon à quatre tubulures, d'une capacité 10 de 350 ml, sous atmosphère d'azote, on ajoute à 11,0 g de bromobenzène dans 100 ml d'éther absolu, ceci en remuant, 0,98 g de fil de lithium coupé en petits morceaux et lavé avec de 1'éther de pétrole; l'éther se met alors à bouillir. La réaction ayant cessé, on fait encore bouillir le mélange à reflux 15 pendant 2 heures et demie. A la solution de phényllithium obtenue on ajoute en une fois 17?1 g de triphénylméthane dans 80 ml de 1.2-diméthoxyéthane absolu; par la formation de tri-phényllithium la solution se colore en rouge foncé et bout légèrement. Après avoir remué pendant 20 minutes à la tempéra-20 ture ambiante, on ajoute, à une température de 28°, 18,3 g d'ester éthylique de l'acide 1-(3-phénylpropyl)-isonipécotique dans 20 ml d'éther absolu. En même temps que la température s'élève légèrement, la solution perd sa couleur rouge foncé. On la remue pendant 10 minutes à la température ambiante, 25 puis on y ajoute en une fois 8,45 g de bromure d'allyle dans 20 ml d'éther absolu. On remue le mélange pendant 2 heures et demie à la température ambiante ; la solution prend une teinte jaunâtre et le bromure de lithium précipite. On décompose le mélange réactionnel avec 20 ml d'eau et on l'évaporé à l'éva-30 porateur rotatif. On ajoute de l'éther au résidu et on extrait la solution éthérée, quatre fois, avec de l'acide chlorhydrique dilué. On alcalinise les extraits acides et on épuise au chloroforme. On sèche les extraits chloroformiques et on les évapore. On reprend le résidu dans de l'éther, on sèche la solution 35 éthérée, on l'évaporé et on distille le résidu. L'ester éthylique de l'acide 1-(3-phénylpropyl)-4-allyl-isonipécotique bout à 178° sous 0,01 torr; son fumarate fond à 138° (dans 1'isopropanol). EXEMPLE 2 : - 40 Selon le procédé indiqué dans les deux premiers bad original 69 00295 is 2000159 paragraphes de l'exemple 1, on transforme 6,3 g d'ester éthylique de l'acide 1-(3-phénylpropyl)allyl-isonipécotique (cf. l'exemple 1a), b) et c)) en chlorhydrate-chlorure d'acide; brut. On dissout celui-ci dans 50 ml de chlorure de méthylène 5 et on ajoute goutte à goutte en 15 minutes à la solution obtenue, ceci en remuant et en refroidissant, 25 ml de morpholine dans 50 ml de chlorure de méthylène. On remue encore le mélange réactionnel pendant 1 heure et on l'évaporé sous vide. On ajoute 4-0 ml d'eau au résidu et on l'extrait avec du chlorure de mé-10 thylène. On sèche la solution de chlorure de méthylène et on l'évaporé, puis on traite le résidu avec un faible excès d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique. On filtre le chlor-hydrate-morpholide de l'acide 1-(3-phénylpropyl)-4-allyl-isonipécotique qui sjest formé et on le recristallise éventuel-15 lement dans un mélange-d'acétone et d'éther, point de fusion 184-185°. On obtient de manière analogue ï le chlorhydrate-pyrrolidide de l'acide 1-(3-phénylpropyl)~ 4-allyl-isonipécotique, point de fusion 173-174°; 20 le chlorhydrate-pipéridide de l'acide 1-(3-phénylpropyl)-4-allyl-isonipécotique, point de fusion 123-124°, EXEMPLE 3 : En opérant de la même façon que dans le premier par-a-graphe de l'exemple 1, on transforme 6,0 g d'ester éthylique 25 de l'acide 1-(3-phénylpropyl)-4-(2-propynyl)-isonipécotique (voir plus bas) en chlorhydrate brut de l'acide correspondante. On dissout ce chlorhydrate dans 40 ml de chlorure de méthylène et on ajoute goutte à goutte en 15 minutes, ceci en remuant, à la température ambiante, un mélange de 25 ml de chlorure 30 d'oxalyle et 50 ml de chlorure de méthylène. Après 30 minutes d'agitation, on évapore le mélange réactionnel sous vide, à une température de 30°, ceci à siccité s il reste le chlorhydrate■ -chlorure de l'acide 1-(3-phénylpropyl)-4~(2-propynyl)-iso- , T'y-i nipeco tique. ^ 35 On dissout le chlorhydrate-chlorure d'acide.obtenu dans 50 ml de chlorure de méthylène et on ajoute goûf?te à goutte en 15 minutes, à la solution obtenue, ceci en remuant et en refroidissant avec de la glace, 25 ml de morpholine de. - -, 50 ml de chlorure de méthylène. On remue encore le mélange 40 réactionnel pendant une heure et on l'évaporé sous vide. On BAD ORIGINAL 69 00295 2000159 ajoute 40 ml d'eau au résidu et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche la solution de chlorure de méthylène et on l'évaporé; on traite le résidu avec un faible excès d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique. On filtre le chlor-5 hydrate-morpholide de l'acide 1-(3-phénylpropyl)-4-(2-propynyl)-isonipécotique qui s'est formé et on le recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène, d'acétone et d'éther, point de fusion 186-187°. On obtient en opérant de manière analogue, en utilisant 10 la méthylamine ou la diméthylamine à la place de morpholine : le chlorhydrate de N-méthy1-1-(3-phénylpropyl)-4-(2-propynyl)-isonipécotamide, point de fusion 203-204°; le chlorhydrate de ÏF .ÏT-dimé thyl-1-(3-phénylpropyl)-4-(2-propynyl)-isonipécotamide, point de fusion 179-181°. 15 On prépare l'ester éthylique de l'acide 1—(3-phényl- propyl)-4-(2-propynyl)-isonipécotique nécessaire comme corps de départ, point d'ébullition 170-172°/0,05 torr, fumarate, point de fusion 153° (dans 1'isopropanol), en opérant de manière analogue à l'exemple 1 a), b) et c) mais en utilisant 20 dans c), à la place du bromure d*allyle, la même quantité de bromure de propargyle (3-bromo-propyne). EXEkPLE 4 a On chauffe à reflux pendant 8 heures, 15 g d'ester éthylique de l'acide 1-(3-phénylpropyl)-4-allyl-isonipécotique 25 avec 50 ml de lessive de potasse à 20 % et 70 ml d'alcool. Puis on évapore sous vide, on neutralise l'excès de lessive de potasse avec de l'acide chlorhydrique binormal et on évapore à siccité. On met en suspension 7*65 S â-u mélange mentionné ci-dessus, constitué par le sel de l'acide isonipécotique et le 30 chlorure de sodium, dans 50 ml de toluène et on ajoute en l'espace de 5 minutes, 6,45 g de chlorure de diméthyl-carbamoyle dans 50 ml de toluène. Puis on chauffe lentement, nn observe un dégagement de gaz à 90°. On fait encore bouillir à reflux pendant 30 minutes, on évapore sous vide, on ébouil-35 lante le résidu avec de l'éther, on le sèche et on l'évaporé. On prépare le chlorhydrate à partir de l'huile résiduaire selon la manière usuelle. Le chlorhydrate-diméthylamide de l'acide 1-(3-phénylpropyl)-4-allyl-isonipécotiquee fond à 140-141 °. 69 00295 2000159 EXEMPLE 5 ï On chauffe à reflux pendant 6 heures 1 g d'ester éthylique de l'acide 4-allyl-isonipécotique avec 6 ml de lessive de potasse à 20 % et 6 ml d'éthanol. Puis on évapore à 5 siccité sous vide et on élimine 1rhumidité en distillant à plusieurs reprises avec du benzène. On reprend le résidu dans 10 ml de chlorure de méthylène et on y ajoute une solution de 15 ml de chlorure d'oxalyle dans 15 ml de chlorure de méthylène. On laisse réagir pendant 15 minutes, on évapore l'excès 10 de chlorure d'oxalyle et le chlorure de méthylène à la température ambiante, on évapore une fois sous vide avec du benzène et on dissout le résidu une nouvelle fois dans 10 ml de chlorure de méthylène. A cette solution on ajoute une solution de 10 ml de morpholine dans 15 ml de chlorure de méthylène, on 15 laisse remuer pendant 15 minutes et on évapore sous vide. On reprend le résidu avec un peu d'eau, on ajoute un peu d'ammoniaque concentrée et on extrait trois fois avec du chlorure de méthylène. On sèche le chlorure de méthylène et on l'évaporé : 11 reste le morpholide de l'acide 4-allyl-isonipécotiquee On 20 reprend ce résidu dans 10 ml de diéthylcétone et on chauffe à reflux avec 5 ml de chlorure de 3-pb.énylpropyle et 0,5 g de carbonate de potassium, ceci pendant 12 heures. On filtre ensuite, on évapore le filtrat et on chromatographie l'huile restante sur Silicagel avec un mélange de chloroforme et de méthanol 95:5» 25 On prépare le chlorhydrate-morpholide.de l'acide 1-(3-phényl-propyl)-4-allyl-isonipécotique avec de l'acide chlorhydrique éthéré et on le recristallise dans un mélange d'acétone et d'éther. Son point de fusion est de 184-185°. On prépare les amides suivants et leurs chlorhydrates 30 en opérant de manière analogue : le chlorhydrate de 1-(3-phénylpropyl)-4-allyl-isonipécotamide, point de fusion 214-215°î le chlorhydrate de ÎT-éthyl-1-(3-phénylpropyl)-4-allyl-iso-nipécotamide, point de fusion 178-179°; 35 le chlorhydrate de N-n-propyl-1-(3-phénylpropyl)-4-allyl-isonipécotamide, point de fusion 178-179°; le chlorhydrate de N-isopropyl-1-(3-phénylpropyl)-4-allyl-isonipéeotamide, point de fusion 146- 147°; le chlorhydrate de N-n-butyl-1—(3-phénylpropyl)-4-40 allyl-isonipécotamide, point de fusion 175-176°; BÂQ oaiôMAL 69 00295 -i9 2000159 le chlorhydrate de îJ, Iv-diaé thyl-l -( 3-phénylpropyl ) -4—allyl-isonipécotariiide , point de fusion 14-0-141°; le chlorhydrate de IT-allyl-1-{3-phénylpropyl)-4-allyl-isonipécctamide, point de fusion 173-174-° * BAD ORIGINAL 6e ^0295 20 onnnico /. -J V - ■' REVENDICATIONS 1. Un procédé de préparation des nouveaux dérivés de la pipéridine répondant à la formule générale I 5 „ „/-R3 10 30 R2 ÇO - N" \ X / \ H2C CH2 • (x) h2c ch2 lï i R, 15 dans laquelle R,j représente un groupe phényl-alkyle contenant au plus 9 atomes de carbone, R2 représente le groupe allyle ou le groupe propy- 20 nyle et Rj et R^_ représentent chacun, indépendamment l'un, de l'au tre 1'hydrogène, un groupe alkyle ou alcényle inférieur ou forment ensemble, avec l'atome d'azote contigu, un groupe polyméthylène-imino 25 contenant de 5 à 7 maillons de cycle ou le grou pe morpholino, ainsi que de leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide carboxylique répondant à la formule générale II R2 CO - OH • C 35 /\ (II) h2c ch2 h2c ch2 40 ' R1 BAD ORIGINAL 69 00295 2000159 dans laquelle E^ et Eg ont les significations indiquées à propos de la formule I, ou un dérivé fonctionnel réactif d'un tel acide carboxylique, 5 avec une base répondant à la formule générale III HN (III) ^4 10 dans laquelle E^ et E^ ont les significations indiquées à propos de la formule I, ou avec un dérivé fonctionnel réactif ou un sel d'addition de 15 celle-ci, et que l'on convertit, si on le désire, le composé de formule générale I obtenu en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique 2. Une variante du procédé selon la revendication 1, caractérisée par le fait que 1'on fait réagir un composé de 20 formule générale IV / 3 E0 00 - N N,/ 25 ^ ^2 (IV) HpC CHp \ ' 30 N t H dans laquelle ^3 oirk ^es significations indiquées à propos de la formule I, avec un ester réactif d'un composé répondant à la formule 35 générale V E1 - OH (V) dans laquelle 40 a la signification indiquée à propos de la formule I, SAD ORIGINAL 69 00295 2000159 et que l'on convertit, si on le désire, le composé de formule générale I obtenu en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 3. Les dérivés de la pipéridine répondant à la for-5 mule générale I 10 - 3 -r„ S2s -G0 ~ X - « Ho0 0Ho 2i i 2 H DC CH0 N • . I 15 R1 dans laquelle R^| représente un groupe phényl-alkyle contenant au plus 9 atomes de carbone, 20 R^ représente le groupe allyle ou le groupe propyle et Rj et R^ représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, tm groupe alkyle ou alcényle inférieur ou forment ensemble, avec l'atome d'azote contigu, un groupe polyméthylène-imino conte-25 nant de 5 à 7 maillons de cycle ou le groupe mor- pholino, ainsi que les sels d'addition que forment ces composés avec des acides minéraux ou organiques. 4. Les compositions pharmaceutiques pour l'application 30 thérapeutique, caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un des composés de formule générale I spécifiés dans la revendication 1. ou un de ses sels non toxiques, associés avec les adjuvants usuels en vue de'l'administration perorale, rectale ou parentérale. ÏAD