FR 2008458 A1 19700123 FR 6914806 A 19690508 69 14806 -1- 2008458 la présente invention se rapporte aux composés de .formule générale ; _ o il CHO-C-R' dans laquelle R est choisi parmi le groupe consistant de hydrogène, hydroxy, alkoxy inférieur comprenant jusqu'à 8 atomes de carbone, 5 alkyle inférieur comprenant jusqu'à 8 atomes de carbone, et alkyl inférieur aniline comprenant jusqu'à 4 atomes de carbone; R' est choisi parmi le groupe consistant de alkyle et alkényle comprenant jusqu'à 20 atomes de carbone, cycloalkylalkyle inférieur comprenant jusqu'à 3 atomes de carbone dans la partie alkyle, adamantyle, 10 pyridyle, furyle, alkyl inférieur acides carboxylique s et leurs sels de métaux alcalins, esters et carbamates; et R" et R'" sont choisis parmi le groupe consistant en alkyle inférieur comprenant jusqu'à 3 atomes de carbone. Les composés de la présente invention sont apparentés 15 aux composés décrits dans le brevet U. S. 3. 344. 147 et dans mes demandes de brevets Ser. Nr. 662. 310; 662. 311; 662. 295; et 560. 116. Les composés du brevet et ds mes demandes de brevets sont reconnus n^oir une activité comme agents de la suppression de la reproduction lorsqu'ils sont administrés aux animaux par la voie orale. Les 20 composés de la présente invention sont actifs comme suppresseurs de la reproduction non seulement lorsqu'ils sont administrés par voie orale, mais aussi lorsque donnés par la voie parentérale et certains des composés de la présente invention peuvent supprimer la reproduction sur une longue période de temps lorsque donnés en une 25 injection unique sous-cutanée. Ces composés sont tous des esters de 2-(alkyl inférieur)-3-(alkyl inférieur)-4-phénylcyclohexane carbinol et analogues et pour ce motif peuvent être préparés généralement par l'estérification du carbinol approprié avec les acides (R'COOH), des halogénures d'acides 30 (R'COCl), des anhydrides (R'COOCOR1) et cétènes (0=C=zCHR 69 14806 -2- 2008458 De plus, les composés peuvent être préparés par la mono-acétylation du diol primaire-tertiaire et déshydratation subséquente en conformité avec le schéma réactionnel suivant: OH ch2oh ch2ocor' R1" R" h2ocor' R"' R" Les exemples suivants illustrent la préparation de certains des composés de l'invention. Malgré qu'une méthode de préparation seulement est décrite pour chaque composé, il est entendu que chacune des méthodes exposées ci-avant peut être utilisée. 69 14806 -3- 2008458 Esters alkyliques 1. R = Hydrogène ou alkyle inférieur. - Le produit de départ des Exemples de I à YI est (2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4- ou 3-cyclohexényl-l)-méthanol qui est convenable-5 ment préparé comme décrit dans le brevet U.S. 3. 344. 147. Exemple I Acétate de (2 -méthyl-3 -éthyl-4 -phényl-3 -cyclohexényl-1 ) -méthyle Un mélange de 0. 35 gr de (2-méthyl-3 -éthyl-4-phényl-3-cyclohexényl-l)-méthanol et 50 mg d'acide p-toluène sulfonique dans 10 10 ml d'acide acétique est chauffé sous reflux durant 15 minutes et ensuite dilué dans l'eau et extrait à l'hexane. La solution d'hexane est lavée à deux reprises au carbonate de potassium dilué, séché et évaporé. Le résidu huileux est distillé en donnant 0. 30 g de l'acétate, une huile incolore qui bout à 85-90°C sous 0. 001 mm. 15 Cale, pour CjgH^O,, : C, 79. 37 ; H, 8.88 Trouvé : C, 79. 14 ; H, 8. 64 XXmax: 5. 75, S. 09.. 9. 71, 13. 17, 14. 26 ji (pur). Exemple II Caproate de (2-méthyl-3-éthyl-4 -phényl-3-cyclohexényl-l)méthyle 20 Une solution de 4 g de /\ ^-cyclohexénylcarbinol dans 15 ml de pyridine séchée est agitée à 0-5°C pendant qu' 1 l/2 équivalents moléculaires de chlorure de caproyle sont ajoutés. Le mélange pâteux qui en résulte est agité à 25°C durant 15 minutes, chauffé à 90-95°C durant 15 minutes, et ensuite refroidi. Cinq ml d'eau sont ajoutés et 69 14806 -4- 2008458 le mélange est agité vigoureusement durant 2 heures. Après dilution par 150 ml d'éther, la phase éthérique est lavée deux fois à l'acide chlorhydrique froid 5% en vue d'éliminer la pyridine, et ensuite deux fois pair l'hydroxyde dé sodium froid à 5%. La solution d'éther est 5 ensuite S'échée et évaporée. L'huile résiduelle est développée sur une colonne d'oxyde d'aluminium (neutre, W-i) préparée dans le benzène-hexane. L'élution au benzène et éther donne l'ester libre d'alcool et d'acide carboxylique. L'ester huileux est distillé sous vide poussé en livrant le produit purifié, une huile qui bout à 138-140°C 10 sous 0. 002 mm. Cale, pour : C, 80.44 ; H, 9.83 Trouvé: C, 80. 25 ; H, 9.81 XX max: 5.76, 8.01, 8.51, 9.07, 9.92, 13,14, 14. 22 p. (pur), Exemple III 15 Octanoate de (2-mëthyl-3-éthvl-4-phénvl-4-cvclohexényl-l)méthyle Ce composé est préparé selon le procédé de l'Exemple II en utilisant le chlorure d'octanoyle. Le composé est une huile qui bout à 150-155;C sous 0. 001 mm. Cale, pour C-^H^O^ ; c, 80.85 ; H, 10.18 20 Trouvé : C, 80. 66 ; H, 10.28 XX max: 5.74, 8.56, 9.01, 11.79,. 13. 14, 14. 25 p. (pur). Exemple IV Eicosanoate de (2-méthyl-3 - éthyl-4-phényl-4- cyclohexényl-l)méthyle Utilisant le chlorure d'eicosanoyle et en suivant à nouveau 25. la méthode de l'Exemple II et recristallisant l'ester solide brut de 69 14806 2008458 l'hexane, l'eicosanoate de (2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4-cyclohexényl-l)-méthyle est préparé sous forme de flocons fondant à 47-48°'C. Cale, pour C^gH^O^ : C, 82.38 ; H, 11.52 Trouvé : C, 82,25 ; H, 11.38 XX max. 5.74, 8. 62, 11.88, 13.21, 13.90, 14. 22 p (KBr). Exemple Y 2 -Ethylhexanoate de (2 -méthyl -3 -éthyl-4 -phényl-4-cyclohexényl-1 )méthyle Un mélange de 2. 0 g de (2-méthyl-3 -éthyl-4-phényl-4-cyclo-hexényl-l)méthanol et 6. 3 ml d'une solution à 20% de butyléthyleétène 10 dans le toluène est maintenu durant une heure à 25°C et ensuite durant une heure à 100°C. Après l'addition de méthanol en vue de détruire l'excès de cétène» la solution de toluène est évaporée et le résidu huileux est chromatographié sur oxyde d'aluminium (élution au benzène-hexane) en vue d'isoler l'ester brut. L'ester est ensuite purifié plus 15 avant par deux distillations qui produisent 1.7 g d'une huile incolore mobile qui bout à 150-154°C sous 0. 001 mm. Cale, pour : C, 81.76 ; H, 10.29 Trouvé : C, 81.16 ; H, 10.24 20 X X max. 5.77, 8. 52, 8.71, 10.00, 11.80, 13.17, 14. 28 p. (pur) N'importe quel ester alkylique du carbinol de base peut être préparé par le choix de l'acide approprié, le chlorure d'acide, l'anhydride ou le cétène. L'analogue ou /S est préparé en utilisant le 25 carbinol approprié. 148.06 -6- 2008458 Exemple VI Benzoate de (2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4-cyclohexényl-l)méthyle Ce composé est préparé utilisant le chlorure de benzoyle dans le procédé de l'Exemple II. Crest une huile incolore visqueuse qui bout à 180-185°C sous 0. 001 -mm. Cale, pour ^23^26^2 ! ^2" ^ 7* Trouvé : C* 82. 38 ; H, 7.71 XX max: 5. 81, 7. 85, 9. 00, 9.32, 9. 72, 11. 81, 13. 18, 14. 00 ji (pur). 10 Exemple YII Octanoate de (Z -méthyl-3 -éthyl-4-(m-tolyl) -4-cyclohexényl-Jméthvle Ce composé est formé par le £2-méthyl-3-éthyl-4-(m-tolyl) 4-cyclohexéiiyl-ljméthanol et le chlorure d'octanoyle en suivant le procédé de l'Exemple II. Le carbinol de départ est préparé de la 15 manière décrite dans ma demande de brevet Ser. Nr. 662. 311. Le composé est une huile jaune pâle qui bout à 155-165=C sous 0. 001 mm. Cale, pour : C, 81.03 ; H, 10.34 Trouvé : C, 81.05 ; H, 10.36 20 XX max: 5. 77, 8. 58, 9. 03, 11.81, 12.83, 14, 19 p (pur). Des esters ayant d'autres substitutions alkyles inférieurs en position méta du noyau phénylique peuvent être préparés en suivant le procédé de l'Exemple II au départ du carbinol approprié. Les analogues ortho et para peuvent également être préparés en suivant le 25 même procédé. Les carbinols de départ sont préparés comme décrit dans la demande de brevet sus-mentionnée et ma demande de brevet Ser. Nr. 662. 310. . 69 14806 -7- 2008458 2. R = Alkoxy inférieur Exemple VIII Hexanoate de [2. -méthyl-3-éthyl-4-(o-anisyl) -4-cyclohexényl-r/méthyle A une solution agitée de 3. 1 g d'acide. 2,-méthyl-3-éthyl -5 4-hydroxy-4-(o-anisyl)cyclohexanecarboxylique (dont la préparation est découverte dans ma demande de brevet Ser. Nr. 662.295) dans 100 ml de tétrahydrofuranne sont ajoutés prudemment 4. 0 g d'hydrure de lithium et d'aluminium. Le mélange réactionnel est chauffé sous reflux et agité durant une heure et ensuite hydrolyse dans un grand 10 volume d'eau. Après acidification à l'acide chlorhydrique dilué, le mélange est filtré, la matière recueillie sur filtre étant lavée à l'éther et à l'eau. Les produits organiques dans le filtrat sont séparés par une extraction répétée à l'éther; la solution combinée éthérique est ensuite lavée à l'hydroxyde de soude, séchée et évaporée. Le résidu 15 est distillé; on recueille 3. 0 g d'une matière vitreuse jaune pâle ayant un point d'ébullition de 140-145°C sous 0.001 mm. Ceci est le 1,4-diol: /2 -m.éthyl-3 - éthyl-4 -hydroxy-4 -(o -anisyi) cyclohexanyl- l/méthanol. Cale. : C, 73.34 ; H, 9.41 Trouvé: C, 73. 20 ; H, 9. 53 20 A A max: 2.92, 8. 10, 9. 70, 11.00, 12.51, 13. 24 ;i (KBr). » - Une solution de 2. 6 g du 1,4-diol décrit ci-de s sus et 6 ml d'anhydride hexanoi'que dans 20 ml de pyridine est chauffée à 85°C durant 1 heure et demie, 2 ml d'eau sont ajoutés et le chauffage à 85°C est maintenu durant une l/2 heure encore. La solution est diluée 25 à l'hexane et cette solution est lavée à l'eau, deux fois à l'acide chlorhydrique dilué, et deux fois au carbonate de potassium dilué. Après séchage et évaporation de la solution d'hexane, le résidu huileux est distillé en donnant 3. 0 g d'une huile jaune ayant un point d'ébullition de 160-165°C sous 0.001 mm. Ceci est l'ester-monoalcool: Hexanoate 30 de [Z -méthyl-3 - éthyl-4-hydroxy-4 -(o-anisyl) - cyclohexanyl-l/méthyle. 69 14806 -S- 2008458 Cale. : C, 73. 36 H, 9. 64 Trouvé : . C, 74.32 ; H, 9.76 . XX max: 2.83, 5. 78,-8. 10, 8. 50, 9. 70, 12.51 13. 23 p. (pur). . 5 Une solution de 1. 0 g de l'ester-monoalcool et 4 ml d'éthérate de trifluorure de bore dans 20 ml d'éther est maintenue à 20-25°C durant 5 heures et ensuite diluée à l'éther et lavée à deux reprises par une solution aqueuse de carbonate de potassium. La solution éthérique est séchée et évaporée et le résidu huileux est distillé en donnant 0. 8 g 10 de Hexanoate de /2-méthyl-3-éthyl-4-(o-anisyl)-4-cyclohexényl-l/-méthyle, une huile jaune qui bout à 140-145°C sous 0. 001 mm. Cale. : C, 77. 05 ; H, 9.56 Trouvé : C, 76.86 ; H, 9.39 X X max: 5. 75, 8,02, 8. 50, 11. 82, 13. 28 p (pur). 15 D'autres esters de la série d'ortho-anisyle peuvent être préparés par le choix d'anhydrides appropriés. En formant les esters p-substitués le carbinol de départ est convenablement préparé selon le procédé divulgué dans ma demande de brevet Ser. Nr. 560. 116. 3. R = Hydroxy et Acyloxy 20 Exemple IX Acétate de Z2-méthyl-3 - éthyl -4- (p-a cétoxyphényl) -4-cyclohexényl-1_7-méthyle A une solution agitée de 4. 0 g d'acide /2.-méthyl-3-éthyl-4-(p-hydroxyphényl)-4-cyclohexène7carSx>xylique (préparé comme 25 décrit dans ma demande de brevet Ser. Nr. 560. 116) dans 250 ml de 69 14806 5 10 15 20 2008458 tétrahydrofuranne sont ajoutés prudemment 7. 0 g d'hydrure de lithium et d'aluminium. Le mélange épais est agité' à 2Q-25°C durant 20 heures ët ensuite hydrolysé dans un grand volume de glace et d'eau. Après acidification du mélange à l'acide chlorhydrique dilué, il est filtré et le produit recueilli sur filtre est lavé à fond à l'éther et à l'eau. Les produits organiques du filtrat sont séparés par deux extractions à l'éther et ensuite la solution éthérique combinée est lavée deux fois par une solution aqueuse de bicarbonate de potassium, séchée, et évaporée. Le résidu solide est recristallisé d'éther et donne 2. 5 g de prismes blancs qui fondent à 166-167°C. Ceci est le carbinol, /2 -m éthyl - 3 - éthyl -4 - (p -hydr oxyph ényl) -4-cyclohexényl-l/méthanol: Cale, pour C, : C, 78.01 ; H, 9.00 ——io ùù L Trouvé : C, 78.01 H, 9.06 max: 2.92, 6.61, 8.00, 8. 17, 9.97, 11.76, 12. 10 yi (KBr) Une solution de 1.5 g du carbinol et 7. 0 ml d'anhydride acétique dans 20 ml de pyridine est chauffétà 70°C durant 1/2 heure et ensuite hydrolysée dans un mélange de glace et d'eau. Le mélange hydrolysé est extrait deux fois à l'éther et la solution éthérique' combinée est lavée deux fois par une solution diluée d'acide chlorhydrique et ensuite par une solution aqueuse de bicarbonate de potassium. Après séchage et évaporation de la solution éthérique, le résidu huileux est distillé en donnant 1. 6 g d'acétate de /2-méthyl-3-éthyl-4-(p-acétoxy-phényl)-4-cyclohexényl-l7méthyle, une huile incolore qui bout à 135-140°C sous 0.001 mm. Cale, pour C,„H.,,C>„ : C, 72.70 ; H, 7.93 —— ± Q ^4 3 Trouvé : C, 72.44 ; H, 8.00 XXmax: 5.68, 5.74, 7.30, 8.33, 9.68, 9.80, 10.97» 11.83}i (pur). 30 D'autres di-esters du para-hydroxy phényl carbinols peuvent être préparés en choisissant le chlorure d'acide approprié. 69 14806 -10- 2008458 Exemple X Acétate de /2-méthyl-3- éthyl-4-(p-hydroxyphényl)-4-cyclohexényl-\J-méthyle Celui-ci et d'autres dérivés hydroxylés sont obtenus 5 ' au-départ des di-esters appropriés qui sont à leur tour préparés comme décrit dans l'Exemple IX. Un mélange de 1.0 g du diacétate, 0. 8 g de bicarbonate de potassium, 10 ml d'eau, et 17 ml de méthanol est chauffé sous reflux durant cinn minutes et ensuite dilué à l'eau froide. Le produit organique 10 est extrait avec un mélange éther-hexane qui est séché et évaporé jusqu'au résidu huileux qui cristallise lentement. Ce monoacétate brut est recristallisé de l'hexane contenant 5% d'éther en donnant 0. 5 g d'acétate de /2-méthyl-3-éthyl-4-(p-hydroxyphényl)-4-cyclohexényl-l7-méthyle sous forme de prismes blancs qm fondent à 67-72°C. 15 Çalç^ pour ClgH2403 : C, 74.97 ; H, 8. 39 Trouvé : C, 75. 74 ; H, 8. 68 \\ max: 2.89, 5.'81, 6.61, 7.90, 9. 68, 11.76, 11.91 u (KBr) Exemple XI Acétate de /2 -méthyl-3 - éthyl-4-(p-isobutyryloxyphényl) -4-cyclohexényl-20 méthyle Au cas où le groupe acyloxy diffère du groupe ester, le composé est produit au départ de p-hydroxyphénylmono-ester obtenu comme décrit dans l'Exemple X. Une solution de 0. 35 g du monoacétate phénolique et 2. 5 ml 25 d'anhydride isobutyrique dans 15 ml de pyridine est.maintenue à 25°C durant 3 heures et ensuite hydrolysée en agitant avec l'eau durant une heure. Le produit est extrait à l'hexane et la solution d'hexane est lavée à l'acide chlorhydrique dilué et au carbonate de potassium. Après séchage et évaporation de la solution d'hexane, le résidu est distillé 30 en donnant l'acétate de /2-méthyl-3-éthyl-4-(p-isobutyryloxyphényl)- 4-cyclQhex|nyl-1_7méthylej une huile incolore qui bout à 145-150°C s,ûu 69 14806 -i 1- 2008458 Cale, pour Trouvé: C, 73.58 ; H-, 8.48 \\ max: 5. 70, 5. 75, 8. 10, 8. 31, 8. 57, 8. 81, 9. 69, 10.90, 11.48, 11. 80 ji (pur). 5 4. R = Anilino Exemple XII Valérate de /2-méthyl-3-éthyl-4-(p-diméthylanilino)-3- et 4-cyclo-hexényl - l/mé thyle Ce composé est préparé au départ de l'acide /2-méthyl-10 3-éthyl-4-(p-diméthylanilino) -3 et 4-cyclohexène/carboxylique qui est préparé comme décrit dans ma demande de brevet 662. 311. A une solution de 3. 0 g du mélange inséparable des acides /2-méthyl-3 - éthyl-4 - (p -diméthylanilino) -3 et 4 - cyclohexène/carboxy-liques dans 120 ml de tétrahydrofuranne sont ajoutés avec précaution 15 3. 0 g d'hydrure de lithium et d'aluminium. Le mélange est agité à 25°C durant 20 heures et ensuite il est hydrolysé dans un grand volume de gla.ee et d'eau. Ce dernier mélange est filtré et le produit recueilli sur le filtre est isolé par deux extractions du filtrat à l'éther et les solutions éthériques combinées sont séchées et évaporées. Le résidu 20 huileux ainsi obtenu est distillé en donnant 2. 5 g d'une huile très visqueuse jaune, qui bout à 140-145°C sous 0. 001 mm. Ceci est le mélange carbinol, /2-méthyl-3-éthyl-4-(p-diméthylanilino)-3 et 4-cyclohexényl-l/méthanol: Cale, pour C^H^ON : C, 79.07 ; H, 9. 95 25 Trouvé: C, 79. 08 ; H, 9.91 XX max: 2.99, 6.20, 6.59, 7.40, 9.42, 9.70, 9.91, 10.58, 12. 29 (pur). . 69 14806 -l2 - 2008458 Une solution de 1. 0 g de mélange de carbinols décrit ci-dessus et 20 ml de pyridine est agitée refroidie dans un bain de glace pendant que 3 ml de chlorur é-de valéryle sont ajoutés. Le mélange de couleur foncée est maintenu à 20° durant 3 heures et est 5 ensuite hydrolysé en agitant avec l'eau et l'hexane durant une heure. La couche hexane est séparée et est lavée deux fois à l'hydroxyde de sodium dilué, séchée et évaporée. Le résidu huileux est développé sur colonne chromatographique d'oxyde d'aluminium neutre; l'élution à l'éther donne l'ester brut. La distillation de l'ester donne 10 le mélange de valérates de /2-méthyl-3-éthyl-4-(p-diméthylanilino)-3 et 4-cyclohexényl-l/méthyle qui est une huile jaune qui bout à 160-165°C sous 0.001 mm. Cale, pour C_H^O,N : C, 77.26 ; H, 9.07 L5 Trouvé: C, 77. 82 ; H, 9. 95 15 X A max: 5.77, 6. 20, 6. 59, 7.41, 8. 57, 10. 56, 12. 28 ji (pur). Esters Adamantoates Exemple XIII 1 -Adamantoate de (Z -méthyl-3 - éthyl-4-phényl-3 - cyclohexényl-l)mcthy-lc Ce composé est prépar.é aux dépens de (2~méthyl-3-éthyl-20 4-phényl-3-cyclohexényl-l)méthanol et le chlorure de-l'acide adamantane carboxylique en suivant le procédé de l'Exemple II. .Cale, pour Ç2 H 6Oz : C, 82.60 ; H, 9.24 Trouvé : Ç, 82. 37 ; H, 9.41 A A max: 5. 80, 8.07, 8.45, 9.25, 13.19, 14.28, 14. 74 ji (KBr 25 Point de fusion: 75-76°C. 14806 -13- 2008458 Exemple XIV 1-Adamantoate de /2-méthyl-3-éthyl-4-(p-anisyI)-4-cyclohexényI-l3 méthyle Ce composé est préparé au départ de /É-méthyl-3-éthyl-5 4-(p-anisyl)-4-cyclohexényl-l/méthanol et du chlorure de l'acide adamantanecarboxylique en suivant le procédé de l'Exemple II. C'est une huile visqueuse qui bout à E00-220°C sous 0. 002 mm. Cale, pour C28H38°3 : C' 58 ; H' 9* Trouvé : C, 79.23 ;; H, 9.09 10 X\ max: 5.80, 8.01-8.12, 8.42, 9.02, 9.24, 9.60, 11.93, 13. 50 y. (pur). Esters d'acides (cycloalkylalkyl inférieur)carboxyliques Exemple XV P-Cyclopentylpropionate de /z -méthyl-3-éthyl-4 -(p-anisyl)-3 -cyclo-15 hexényl-l/méthyle Ce composé est formé du chlorure de l'acide cyclopentyl-propionique et /2-méthyl-3-éthyl-4-(p-anisyl)-3-cyclohexényl-l7-méthanol en suivant le procédé de l'Exemple II. Le composé est une huile qui bout à 160-170°C sous 0.001 mm. 20 Çalç, pour C25H3603 : C, 78.08 ; H, 9.44 Trouvé : C, 78.04 ; H, 9.49 X\max: 5.75, 8.01, 8.49. 9.61, 12.04 p. (pur). NMR (CDCI3) : 0. 73, 0. 84, 0. 96, 0. 90» 1. 01 -14- 14806 2008458 Furoates et Nicotinates. Exemple XVI Nicotinate de (2 -méthyl-3 - éthyl-4-phényl-4-cyclohexényl - l)méthyle Ce composé est préparé utilisant le chlorure de nicotinoyle 5 et en suivant la méthode de l'Exemple II, mais en omettant le lavage à l'acide chlorhydrique. C'est une huile jaune qui bout à 175-180°C sous 0. 001 mm. Cale, pour C_,H_cO_N : C, 78.77,; H, 7.51 - LÙ CD L Trouvé : C, 78.54 ; H, 7.57 10 XXmax: 5. 79, 7.78, 8. 81, 8. 95, 9.73, 11. 80, 13. 15, 13.50, 14. 27 ji (pur). Exemple XVII 2-Furoate de (2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4-cyclohexénvl-l)méthyle Ce composé est préparé généralement en suivant le 15 procédé de l'Exemple II et. utilisant le chlorure de 2-furoyle en donnant des granules blancs fondant à 70-72°C. Cale, pour 3 " ^.46 Trouvé : C, 77.81 ; H, 7.54 \ X max: 5. 86, 7. 70, 8. 56, 9.00, 11.83 20 12.92, 13. 17, 14. 30 ji (KBr). Autres Esters Divers des Carbinols comprenant des esters avec les Acides Bibasiques, Acides non-saturés, etc. Exemple XVIII Hémisuccinate de (2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4-cyclohexényl-l)m.éthyle 25 Une solution de 3. 1 g du carbinol et 9. 0 g d'anhydride succinique dans 60 ml'de pyridine est chauffée à 90-95°C durant une 69 14806 2008458 heure, ensuite 9 ml d'eau sont ajoutés et le chauffage est poursuivi durant 15 minutes encore. Le mélange est dilué à l'hexane et la solution d'hexane est lavée quatre fois à l'eau en vue d'éliminer l'acide succinique, séchée et évaporée. La distillation du résidu huileux donne 3.4 g d'hémisuccinate, une huile visqueuse incolore qui bout à 180-190°C sous 0.001 mm. Cale, pour C2QH2604 : C, 72.70 ; H, 7. 93 Trouvé : C, 72.61 ; H, 8.05 XX max: 5.77, 5.83, 8. 57, 10.03, 11.82, 13.17, 14. 28 ji (pur 10 Exemple XIX Succinamate de (2 -méthyl-3 - éthyl-4 -phényl-4 - cyclohexényl- l)méthyle 1. 0 g du composé de l'Exemple XVIII et 8 ml de chlorure de thionyle sont chauffés sous reflux durant 20 minutes, dilués avec 20 ml de toluène, et évaporés en donnant un résidu huileux de l'ester 1 5 chlorure d'acide. Le dernier est dissous dans 20 ml de dioxanne froid et cette solution est traitée par 4 ml d'une solution aqueuse 28% d'ammoniac. Après une période de 1 l/2 heures à 20 "C, le mélange réactionnel est dilué à l'eau et extrait à l'éther. La solution éthérique est lavée à l'eau, séchée et évaporée. Le résidu est recristallisé 20 d'éther en donnant 0. 68 g de l'ester amide, prismes blancs qui fondent à 90-91°C. Cale, pour C^qH^O^N : C, 72. 92 ; H, 8. 26 Trouvé: C, 72.77 ; H, 8.44 A À max: 2.95,-3. 11, 5.78, 5. 97, 7.42, 8.49, 10. 12, 25 11.88, 13.20, 14. 23 y- (KBr) _l6~ 2008458 Exemple .XX ■ Ethylsuccinate de (2-méthyl-3-éthyl-4-phénvl-4-cvclohexényl-l)méthyle Le c-omposé-de l'Exemple'XVIII et lë chlorure de thionyle sont soumis aux conditions réactionnelles décrites dans l'Exemple XIX en vue d'obtenir le chlorure d'acide. Le dernier est dissous dans 10 ml de pyridine contenant 3 ml d'éthanol. Le produit est isolé, comme décrit dans des exemples antérieurs, sous forme d'huile jaune pâle qui bout à 145-150°C sous 0. 001 mm. Cale, pour C22H30O4 : C, 73.71 ; H, 8.44 Trouvé : C, 74.23 ; H, 8.54 XX max: 5. 77, 8. 60, 9. 72, 11. 70, 11. 80, 13. 16, 14. 27 ji (pu: Exemple XXI Succinate de (2-méthyl-3 - éthyl-4-phényl-3 - cyclohexényl-l)méthyle Ce composé est préparé en utilisant le chlorure de succinyle et en suivant le procédé de l'Exemple II. Le produit est purifié par chromatographie sur oxyde d'aluminium en donnant une huile jaune. Cale, pour C36H46C>4 : C, 79. 66 ; H, 8. 54 Trouvé: C, 80. 61 ; H, 9. 06 XXmax: 5. 75, 8.60, 9. 96, 10. 13, 13. 17, ; 14. 27 ji (pur). Exemple. XXII 10-Undéçénoate de (2 -méthyl-3 -éthyl-4-phényl-3 - cyclohexényl-l)méthyle Ce composé est préparé utilisant le chlorure d'undécénoyle et en suivant le procédé général de l'Exemple II en donnant une huile incolore qui bout à 175-180°C sous 0. 001 mm. ' ' Çalc^ pour C27H40O2 : C, 81.76 ; H, 10.17 Trouvé : C, 81.68 ; H, 10.23 X X max: 5.75, 8. 52, 10. 00, 11. 00, 13.18, 14. 27 ji (pur). 69 14806 5 10 15 20 ~l7~ 2008458 Malgré que la préparation de certains seulement des composés de cette invention ont été spécifiquement décrits, quiconque versé dans l'art devrait être capable de préparer le restant des composés en suivant la technique générale décrite. Comme mentionné antérieurement, les composés de cette invention montrent des effets anti-conceptionnels lorsqu'ils sont administrés par la voie orale ou parentérale et sont des agents estrogènes à des degrés variables. Les effets estrogéniques sont mesurés en comparaison avec les effets estrogéniques de l'estradiol comme standard. En effectuant le test, des rattes dérivées d'une souche "Wistar sont ovariectomisées bilatéralement sous une légère anesthésie à l'éther. Environ une semaine après l'intervention chirurgicale tous les animaux reçoivent une dose amorce de 2-10 ug d'estradiol-17(3 par injection sous-cutanée et des prélèvements vaginaux sont faits chacun des deux jours suivants. Les animaux qui ne montrent pas de cornifi- • cation vaginale sont laissés au repos durant une semaine et réinjectés. Les rattes qui répondent positivement à l'injection amorce sont laissées au repos durant une semaine et ensuite elles reçoivent une injection unique sous-cutanée du matériel examiné dans l'huile de sésame. Les prélèvements vaginaux sont faits journellement en vue d'établir la durée de la réponse estrogénique (cornification vaginale) dans chaque animal en comparaison avec la cornification induite par l'amorçage. Les résultats du Tableau I, pour certains des composés préparés en suivant les exemples exposés ci-avant, montrent que les composés de cette invention ont une activité estrogénique substantielle. Les propriétés parentérales anti-conceptionnelles des composés sont mesurées par administration à des rattes adultes dérivées de souche "Wistar d'une injection scus-cutanée unique du 69 14806 -18- 2008458 matériel expérimental dans l'huile de sésame. Les animaux témoins reçoivent l'huile de sésame seulement. Ordinairement chaque groupe se compose de 20 animaux. Les deux groupes sont soumis à cohabitation avec des 5 rats mâles adultes dans la proportion de 3 mâles pour 5 femelles à partir du jour du traitement. Les rattes sont examinées deux fois par semaine pour des signes apparents de gravidité. Les animaux gravides sont éloignés jusqu'après la mise-bas de façon à permettre le comptage des jeunes et d'enregistrer, leur condition. L'intervalle moyen entre 10 l'administration de la drogue (et cohabitation) et la conception est calculée pour chaque groupe en utilisant une durée de gestation moyenne de 21 jours. La cohabitation est maintenue durant 90 jours ou jusqu'à ce que 80% des femelles deviennent gravides, selon ce qui se produit 15 plus tôt. La dose minimum en mg/kg de poids corporel requise pour prévenir la conception chez les rats pour divers composes, dont la préparation est spécifiquement décrite dans les exemples, figure dans le Tableau I. L'effet actuel de certains des composés 20 sur la conception à des niveaux de doses différents est exposé dans le Tableau II. 69 14806 -.19- tableau i 2008458 ch-oc-r' 2 II ch, f Activité pharmacologique Anti Exemple R R1 A Estrogène (N^e fois ÊE) conceptionnel parentéral I H -ch3 3 IA H -ch3 4 2.4 . 2-5 mg II H ~C5H11 3 1/4 mg IIA H -C5H11 4 III H -C7H15 4 .1.7 1 mg IV H -C19H39 4 0.50 V H :ch(c2h5)-c4h9 4 o • o ~ 2. 5 mg VI m1-ch3 -C7H15 4 0. 20 VII H -C6H5 4 1.2' 5 mg VIII o-OCH3 •C5Hn 4 0. 07 IX p-ococh3 -ch3 4 1.7 X p-OH -ch3 4 XI p-oco-ch(ch3)2 -ch3 4 XII p-n(ch3)2 -c4h9 3 & 4 0.001 XIII H adamantyl-1 3 1.2 1 mg XIIIA H adamantyl-l 4 2/3 2. 5 mg (> 90 j. ) XIV p-OCH3 adamantyl -1 4 4/3 1 mg XV p-och3 -ch2ch2 3 2 XVI H pyridyl-3 4 o • f 00 0 XVII H furyl-2 4 0 00 q XIX h -ch2ch2conh2 A ""i 1.4 XXII h ~(ch2)8ch=ch2 4 0 00 0 1 mg o >o TABLEAU II. fc» QO O O OMPOSE.DE l'EXEMPLE II III XV XIIIA XIII XIV DOSE mg/kg 0. 1 0. 25 0. 5 1. 0 0.1 1. 0 .0.1 0.25 0. 5 0. 5 1. 0 2. 5 5. 0 0. 5 1.0 2. 5 0. 1 1.0 NOMBRE DE NICHEES / # RATS TEMOIN EXPERIMENTAL VALEUR MOYENNE JOUR DE DEBUT DE GRAVIDITE TEMOIN EXPERIMENTAL 10/10 15/16 15/16 22/26 10/10 10/10 10/10 16/16 15/16 16/20 16/20 19/20 10/10 9/10 16/20 7/10 10/10 10/10 7/10 4/16 0/16 0/26 9/10 5/10 7/10 2/16 0/16 15/20 U/20 3/20 0/10 8/10 10/20 0/10 10/10 3/10 10/3 4.4. 10. 3 10. 3 10. 3 5.4 4. 7 4. 7 5.9 6. 2 5. 6 10. 3 10. 3 14. 7 8.8 7.3 50. 5 10. 0 9. 0 7. 9 7. 1 ■ 15.0 6. 8 12.7 8. 9 33. 7 JOURS DE COHABITATION 35 13. ; lS h 15 - 90 27. ;• 99 : 27 15 15 33 - 34 33 - .62 90 15 27 27 - 90 90 27 90 K>-O O 00 UT 00 9 O 5 21 69 14806 2008458 REVENDICATIONS 1 - Procédé pour l'obtention de composés de formule : S CHo0-C-H» O R»' R" I 10 15 20 25 50 dans laquelle R est hydrogène, hydroxy, alkoxy inférieur comprenant jusqu'à 8 atomes de carbone, alkyle inférieur comprenant jusqu'à 8 atomes de carbone ou (alkyl inférieur) anilino comprenant jusqu'à 4 atomes de carbone ; R' est alkyle ou alké-nyle comprenant jusqu'à 20 atomes de carbone, cycloalkylalkyle inférieur comprenant jusqu'à 5 atomes de carbone dans la partie alkyle, adamantyle, pyridyle, furyle, ou acides alkyl inférieur carboxyliques et leurs sels de métaux alcalins, esters et carba-mates ; et R" et R,M sont alkyle inférieur comprenant jusqu'à 3 atomes de carbone et sont identiques ou différents, caractérisés par 1'estérification d'un composé de la formule ; arec des acides de la formule R'COOH, halogénures d'acides de la formule R-CO-halogénure, anhydrides d'acides de la formule R'-C-O-C-R' ou cétènes de la formule 0=C=CHR" ou par la tr u 0 0 déshydratation d'un composé de la formule ï en présence d'un acide de Lewiso 2 — Procédé suivant la revendication- 1-, caractérisé par la réaction du 1-méthanol correspondant avec indifféremment, l'acide acétique, le chlorure de caproyle, le chlo- R il _CH2-0-C-R» 69 14806 22 2008458 10 15 20 25 30 rure d'octanoyle, le chlorure d'eicosanoyle, le butyléthylcé-tène, le chlorure de benzoyle, l'anhydride hexanoi'que, l'anhydride acétique, le chlorure de Valéry le, le chlorure de l'acide adaman-toïque, le chlorure de l'acide cyclopentylpropionique, le chlorure de 2-furoyle, le chlorure de nicotinoyle, le chlorure de undécénoyle l'anhydride succinique. dans laquelle R est choisi parmi le groupe formé par hydrogène, hydroxy, alkoxy inférieur comprenant jusqu'à 8 atomes de carbone alkyle inférieur comprenant jusqu'à 8 atomes de carbone, et alkyl inférieur aniline comprenant jusqu'.à 4 atomes de carbone; R' est choisi parmi le groupe formé par alkyle et alkényle comprenant jusqu'à 20 atomes de carbone,cycloalkylalkyle inférieur comprenant jusqu'à 3 atomes de carbone dans la partie alkyle, ada-mantyle, pyridyle, furyle, acides alkyl inférieur carboxyliques et leurs sels de métaux alcalins, esters et carbamates et R" et R'" sont choisis parmi le groupe formé par alkyle inférieur comprenant jusqu'à 3 atomes de carbone et sont les mêmes ou différents» 4 - Composé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'il consiste indifféremment en : l'acétate de (2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-3-cyclohexényl-1)méthyl, le caproate de (2-mé-thyl-3-éthyl-4-phényl-3-cyclohexényl-1)méthyle, le caproate de (2-méthyl-3-éthyl-4phényl-4-cyclohexényl-1)méthyle, 1'octanoate de (2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4-cyclohexényl-1)méthyle, 1'octanoate de (2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-3-cyclohexényl-1)méthyle, l'eicosanoate de (2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4-cyclohexényl-1) méthyle, le 2-éthylhexanoate de (2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4-cyclohexényl-1)-méthyle, le benzoate de (2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4-cyclohexényl-1)méthyle, 1'octanoate de /2-méthyl-3-éthyl-4-(m-tolyl)-4-cyclohexényl-l7méthyle, 1'hexanoate de ^2-méthyl-3-éthy1-4-(o-anisyl)-4-cyclohexényl-l/méthyle, l'acétate de -méthyl-3-éthy1-4(p-acétoxyphényl)-4-cyclohexényl-l/méthyle, 3 - Composé caractérisé en ce qu'il répond à la formule : 69 14806 23 2008458 1 ' ac étate de "/2-m3thyl-3-éthyi-4- (p-hydroxyphényl)-4-cyclohexé-nyl-l/méthyle, l'acétate de /2-méthyl-3-éthyl-4-(p-isobutyryl-oxyphényl)-4-cyclôhëxényl-l/méthyle, le valérate de /2-méthyl-3-éthyl-4-(p-diméth.ylanilino)-3 et 4-cyclohexényl-l7méthyle, le 5 1-Adamantoate de (2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-3-cyclohexén.yl-1 ) méthyle, le 1-adamantoate de (2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4-cyclo-hexényl-1)méthyle, le 1-adamantoate de ^2-méthyl-3-éthyl-4-(p-anisyl)-4-cyclohexényl-l/méthyle, le (3-cyclope.ntylpropio.nate de /2-méthyl-3-éthyl-4-(p-anisyl)-3-cyclohexényl-l/méthyle, le 2-10 furoate de (2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4-cyclohexényl-1)méthyle, le nicotinate de (2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4-cyclohexényl-1) méthyle, le 1O-undécénoate de (2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-3-cyclo-hexényl-1)méthyle, l'hémisuccinate de (2-méthyl-3-éthy1-4-phényl-4-cyclohexényl-1)méthyle, le succinamate de (2-méthyl-3-éthyl-4-15 phényl-4-cyclohexényl-1)méthyle, 1'ethylsuecinate de (2-méthyl-3-éthyl-4-phényl-4-eyclohexényl-1)-méthyle, le succinate de (2-mé-thyl-3-éthyl-4-phényl-3-cyclohexényl-1)méthyle * 5 — Agent pour la suppression de la reproduction comprenant un composé de la formule I décrite ci—avant et un 20 excipient approprié pharmaceutiquement acceptable.