FR 2001655 A1 19690926 FR 6902936 A 19690207 6<> 02936 1 2001655 10 La présente invention concerne de nouvelles amidines cycliques, des procédés pour préparer ces composés et des compositions thérapeutiques les contenant. les composés de 1*invention ont notamment un effet antidépressif sur les animaux à sang chaud quand on administre une quantité thérapeutiquement efficace de ces composés® De plus, on a trouvé que les composés essayés ont un effet anti-inflammatoire» Les nouveaux composés de la présente invention sont ceux ayant la formule développée générale suivante : U Y ^ \ » 0 0 Y \1T/ I R, Kr 2^*lï J (i) 1 U 3 *2—O-(CH2)1 R3 et les sels correspondants? dans cette formule, n = 0, 1 ou 2; 20 U représente le groupement d'atomes nécessaire pour compléter un noyau de pyridine, de pyrimidine, de pyrazine au de thiazole, noyau qui peut être substitué par des radicaux alcoyles inférieurs, tri-fluorométhyle, alcoxy inférieurs et des halogènes; Y représente un noyau de phényle, thiényle ou pyridyle, noyau qui peut être 25 substitué par des radicaux alcoyles inférieurs, trifluorométhyle, alcoxy inférieurs, des halogènes et des groupements dialcoylamino; Y représente l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, hydroxy, alcoxy ou acyloxy; représente l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, aminoalcoyle, hydroxyalcoyle, aralcoyle ou acyle; et Rg, 30 Rj, R^ et R^ représentent chacun l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, ou deux d'entre eux, avec le groupement d'atomes les séparant, peuvent former un noyau carbocyclique saturé ayant de 5 à 7 atomes de carbonea Pour faciliter les références, les trois portions cycli-35 ques de la formule I sont quelquefois appelées ci-après "cycle U" (c'est-à-dire le cycle représenté dans la formule I ci-dessus comme contenant la lettre U), "cycle V" (c'est-à-dire le cycle représenté dans la formule I ci-dessus par la lettre V) et "cycle ¥" (c'est-à-dire le cycle de la formule I ci-dessus dans lequel la structure 40 d'amidine cyclique, par exemple d'imidazoline, est représentée)» 69 02936 2 2001655 ïelle qu*elle est utilisée ici, l'expression "radical alcoyle inférieur" comprend les radicaux d'hydrocarbures à chaîne droite et ramifiée ou cyclique ayant de préférence jusqu'à 6 atomes de carbone, en particulier le radical méthyle, mais comprenant 5 aussi des résidus tels que, par exemple, éthyle, propyle, isopro-pyle, n-butyle, t-butyle et cyclohexyle. D'une manière similaire, 1'expression "radical alcoxy inférieur" comprend de préférence les radicaux ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, en particulier le radical méthoxy, mais aussi, par exemple, les radicaux éthoxy et 10 propoxy; et l'expression "radical aminoalcoyle", qui doit être comprise comme englobant aussi des radicaux mono- et di-alcoyl-aminoalcoyles, les radicaux diméthylaminoalcoyles en général, et diméthylann nopropyle et diméthylaminoéthyle en particulier étant préférés, comprend des groupements contenant les radicaux alcoyles 15 inférieurs correspondants. Le terme "halogène" englobe les quatre éléments, bien que le chlore et le brome soient préférés# Les radicaux aralcoyles préférés sont les radicaux benzyle et phénéthyle. L'expression "groupement acyle" comprend tous les groupements acyles organiques, les radicaux alcanoyles inférieurs, comme par exemple 20 formyle, acétyle et propionyle, étant préférés; et l'expression "radical acyloxy" comprend de même tous les types de résidus d'acides organiques, ceux dérivés d'acides alcanoïques comportant de 2 à 6 atomes de carbone étant préférés. Quand Y représente un groupement pyridyle, on préfère les isomères 2-pyridyle et 4-25 pyridyle. Les sels pharmaceutiquement acceptables parmi les composés de la présente invention comprennent les sels d'addition d'acides formés avec des acides inorganiques, comme par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et phosphorique, 30 ou avec des acides organiques carboxyliques et sulfoniques, comme par exemple les acides formique, acétique, propionique, glycolique, malonique, succinique, maléique, fumarique, malique, tartrique, citrique, benzoïque, ciimamique-, salicylique, 4-aminosalicylique, 2-phénoxybenzoïque, 2-acétoxybenzoïque, méthanesulfonique, éthane-35 sulfonique, 2-hydroxyéthanesulfonique, éthane-1,2-disulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique et naphtalêne-2-sulfonique. D'autres sels d'addition d'acides peuvent être utilisés comme produits intermédiaires, par exemple dans la purification des composés libres ou dans la préparation d'autres sels pharmaceuti-40 quement acceptables, ainsi que dans des buts d'identification et de 69 02936 caractérisation; des exemples de ces autres sels étant ceux dérivés de certains acides inorganiques, par exemple 12acide perchlorique, de composés nitrès organiques acides, par exemple les acides picrique, picrolonique et flavianique, ou dsacides complexes de métaux, 5 par exemple les acides phosphotungstique 9 phosphomolybdique g ehloro platinique et de Reinecke* Tous les composés de la présente in~ention contiennent au moins un atome de carbone asymétrique, c'est-à-dire celui sur lequel les trois portions cycliques (cycles Y et W) sont fixées, 10 cet atome de carbone étant quelquefois appelé ci-après "atome de carbone central", et ces composés peuvent donc être présents sous la forme d'isomères optiques et de mélanges de tels isomères, par exemple des racémates. Chaque fois qu'on parle ici de composés ayant une structure définie, c'est sans tenir compte de l'isomérie 15 optique, et cette structure doit être comprise comme englobant tous ces isomères optiques ainsi que leurs mélanges. Sn raison de différences d'activité, il peut être avantageux de séparer les isomères optiques individuels à partir de ces mélanges. les composés nouveaux de la présente invention peuvent 20 être préparés par des méthodes connues pour la préparation de composés décrits antérieurement ayant une structure similaire. Une méthode fondamentale pour préparer les composés de la présente invention comprend la condensation d*im composé contenant l'atome de carbone central du composé particulier désiré, et 25 comportant, fixés sur cet atome de carbone centraig deux des cycles U, Y et ¥ et un premier groupement réactif, avec un composé contenant le troisième ces cycles U, Y et W et sur lequel est fixé un deuxième groupement réactif, de façon à former le composé particulier désiré en éliminant les deux groupements réactifs. 30 Par exemple, tua composé ayant les cycles U et ¥ ou les cycles Y et ¥ fixés sur l'atome de carbone central (par exemple la 2-benzylimidazoline), sous la forme de son dérivé sodique? peut être mis à réagir avec un dérivé réactif de la portion TJ ou Y manquante, respectivement (par exemple la 2-bromo-pyridine), pour 35 donner le produit final désiré (par exemple la 2-/"cc-(2-pyridyl)-benzyl_J-imidazoline), comme représenté par le schéma de réaction suivant : 2001655 BAD ORIGINAL 69 02936 4 2001655 k l H I H— G + 2Uaffiî, 2 ÎHj liquide ^ 4? - MH 1 L 1 i 10 + Br 15 i l D'une manière similaire, la bromopyridine peut être remplacée, par exemple, par un bromothiazole ou une bromopyrilidine, pour donner le produit final correspondant, par exemple la 2 -£ec-20 (2-thiazolyl ) -benzyl_7- ou 2-£~g- ( 2-pyrimidyl) -benzyl_/ -imidazol jne, respectivemente Evidemment, les groupements réactifs (c'est-à-dire les substituants ïfa et Br dans l'exemple ci-dessus) peuvent varier entre de larges limites, comme suggéré par la technique antérieure relative aux composés de structure similaire» La méthode fondamen-25 taie peut être utilisée aussi pour ajouter le cycle ¥ à un composé ayant déjà les cycles U et ï fixés sur l'atome de carbone central. Une autre méthode fondamentale pour préparer les composés de la présente invention consiste à soumettre un composé qui diffère du composé désiré en ce que l'un, des cycles U, Y et W est ouvert 30 à un endroit seulement, les atomes du cycle voisins de cette ouverture étant substitués par des groupements réactifs, à une condensation intramoléculaire de façon à fermer ce cycle ouvert5 les groupements réactifs étant éliminés. Par exemple9 le cycle U peut être fermé par des réactions 35 comme celles représentées par le dernier stade de l'un ou l'autre des deux schémas de réaction suivants donnés à titre d'exemples ï • .1 . ORIGINAL 69 02936 2001655 B ï h / 0 h20 ch TT 2i I HH^ .C l_L /CH. E -7> /CH C X® 1 I. oh. 0 : h0s + c — c 2 •# N ho' II ho \ oh wsf X\2) 1 i + C1CH ou un acétal de ce composé h , >2/ N^^NH I l /0H2 ho h « 0 C W I \ 1 ^ m De même, un cycle V ou ¥ ouvert peut être fermé par des méthodes connues de condensation intramoléculaire, comme celle représentée par le dernier stade du schéma de réaction suivant donné à titre d'exemple : 69 02936 6 2001655 1 L Une autre méthode fondamentale encore pour préparer les composés de la présente invention comprend la condensation d'un composé contenant 1*atome de carbone central et deux des cycles U, Y et ¥ et contenant aussi une partie des éléments structuraux du 5 troisième cycle, deux groupements réactifs étant fixés sur ces éléments structuraux, avec un corps en réaction fournissant le reste des éléments structuraux de ce troisième cycle et comportant deux autres groupements réactifs de façon à compléter le troisième cycle avec élimination des quatre groupements réactifs. 10 Par exemple, le cycle U peut être complété par le dernier stade du schéma de réaction suivant donné à titre d'exemple ï 69 02936 7 2001655 E î S H i • a H2S H"' . G - V* ïï„0 îEg H *1 HO % I "■ ! C —C 0 M 1 1 l H > .0-0 ✓ ' S^+xih2 ir 1 Hg0. 1) HCl/CoHc0H 2) ÎJH^ EŒL OH, V si-© 1 l 1 i Une comparaison du dernier stade du sciiéma de réaction E précédent avec le schéma de réaction B comme spécifié ci-dessus fait apparaître une similitude étroite : les composés de départ et les produits finals sont en fait les mêmes dans les deux cas, mais 5 alors que le dernier stade du schéma de réaction E est formulé comme une condensation d'un composé comportant sur l'atome de carbone central les cycles ¥ et ¥ ainsi qu'une partie des éléments structuraux du cycle U, avec un composé fournissant le reste- des éléments structuraux du cycle U, de façon à compléter le cycle U, 10 le dernier stade du schéma de réaction B est formulé comme une condensation intramoléculaire d'un composé différent du produit final en ce que le cycle U est ouvert, de façon que ce cycle U soit fermé, le composé à cycle U ouvert ayant été obtenu à son tour 69 02936 8 2001655 par condensation des mêmes composés de départ que ceux utilisés dans le dernier stade du schéma de réaction E. (De même» par exemple, le deuxième et le troisième stade du schéma de réaction G ci-dessus peuvent être formulés comme un seul stade, c*est—à-dire 5 comme une condensation avee un deuxième corps en. réaction plutôt que comme une condensation intramoléculaire)• On suppose en fait, bien que ce ne soit pas prouvé, que le dernier stade de réactions comme celles représentées par le schéma de réaction E passe par des produits intermédiaires comme ceux du schéma de réaction B, et 10 il peut dépendre seulement des conditions de réaction que ces produits intermédiaires puissent être isolés ou non. Ceci montre que les méthodes fondamentales illustrées par les schémas de réaction B et E, bien que complètement différentes dans.leur conception, ne sont pas tellement différentes dans la réalité, ees deux 15 méthodes faisant intervenir la formation du troisième cycle dans un progéniteur contenant l'atome de carbone central et les deux premiers cycles. du cycle U, la méthode fondamentale de préparation des composés 20 de l'invention par achèvement du troisième cycle dans ua composé contenant une partie de ses éléments structuraux fixés sur l'atome de carbone central, sur lequel sont fixés aussi les deux autres cycles complets, peut être suivie aussi en complétant le cycle Y ou W. Une méthode basée sur le même principe, qui est en 25 fait la méthode particulièrement préférée pour préparer les composés de la présente invention dans lesquels Y est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, comprend la condensation d'un composé contenant l'atome de carbone central du composé particulier désiré, et comportant, fixés sur cet atome de carbone central, les cycles 30 U et Y ainsi que le substituant Y approprié, et comportant aussi sur cet atome de carbone central un groupement carboxyle ou un dérivé fonctionnel dâun tel groupement, avec un composé approprié de la formule générale : Bien que le schéma de réaction E ait montré l'achèvement ma. (ni) 40 m2 BAD ORIGINAL 69 02936 9 2001655 10 20 ou avec un dérivé fonctionnel d'un tel composé (par exemple un sel ou un dérivé N-acyle), de façon à fermer le cycle W„ Dans vin mode de mise en oeuvre préféré de cette dernière méthode, comme illustré dans le schéma de réaction 3? ci-après, un nitrile substitué de façon appropriée (II) est condensé avec une diamine (III) par chauffage des corps en réaction ensemble en présence d'un catalyseur, comme le soufre, à des températures de 80 à 190°C environ» La réaction est conduite dans une atmosphère de gaz inerte comme d'azote. Le chauffage est généralement poursuivi pendant 2 à 10 heures environ, bien que la réaction puisse durer jusqu'à 20 heures. Cette étape peut être représentée comme suit : I : "HHR, I L1 U 15 Z \ I C—C -* JT CU (II) Rr •Y + Rr (f2>n (m) A (IA) où TJ, Y, Rj , Rg, R^, R^, R^ et n sont tels que définis précédemment 25 dans la formule I et Z représente l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur. Dans les cas où on désire préparer l'imidazoline substituée de façon appropriée (c'est-à-dire quand n dans la formule IA est zéro), la diamine (III) représente une 1,2-éthylène-diamine, tandis que dans les cas où on désire produire la 1,4,5,6-30 tétrahydropyrimidine substituée d'une façon appropriée (c'est-à-dire quand n dans la formule IA est 1), la diamine (III) représente une 1,3-propylène-diamine, et quand on désire produire un dérivé 4,5,6,7-tétrahydrodiazapine (n=2), on utilise une 1,4-butylène-diamine. 35 Evidemment, dans les cas où on désire préparer l'imida zoline ou la 3,4,5,6-tétrahydropyrimidine portant les substituants R,j , Rg, R^, R^ ou Rj-, les diamines en réaction portent les substituants appropriés. Par exemple, pour préparer une imidazoline substituée de façon appropriée de formule IA dans laquelle R^ 40 représente un radical H ,ET-diméthylami.noéthyle, la diamine utilisée 69 02936 10 2001655 somme oorps en réaction est la H,ïï-diméthyl-diéthylènetriamine. De même, si on désire préparer des composés de formule IA, où Rg» F_2» R^ et Rç sont chacun un radical méthyle, alors la diamine utilisée comme corps en réaction sera la 2,3-diméthyl--2,3-butylène-5 diamine. De même, dans les cas où on désire produire les composés imidazolines dans lesquels deux des substituants Rg, R^» R^ ou R^, en même temps que le groupement d'atomes les séparant, forment un. noyau carbocyclique, par exemple quand Rg et R^, en même temps que la chaîne d'atomes de carbone les séparant, forment une portion 10 cyclohexyle, la diamine utilisée comme corps en réaction est le 1,2-diamino-cyclohexane (sous la forme d'un mélange de ses isomères cis et trans)• En variante, la diamine de départ (III) peut être utilisée sous la forme de ses sels d'acides sulfoniques pour donner 15 des dérivés qui, par hydrolyse, donnent le produit désiré (IA). Par exemple, en utilisant un tosylate d'éthylène-diamine et en effectuant la réaction précédente, on produit le tosylate d'imida-zoline substitué d'une façon appropriée, produit qui, par des techniques normales bien connues de l'homme de l'art, par exemple 20 par réaction avec l'hydroxyde de sodium, est transformé en la base désirée (IA). En variante, et comme on le préfère souvent,les produits désirés (IA) peuvent être préparés à partir des nitriles (II) substitués d'une façon appropriée en formant d'abord, comme produit 25 intermédiaire, un autre dérivé fonctionnel de l'acide carboxylique duquel dérive ce nitrile, qui est ensuite chauffé avec la diamine appropriée ou un dérivé fonctionnel de cette diamine, pour former le produit désiré (IA). Par exemple, par réaction du nitrile (II) avec l'hydrogène sulfuré, ou un sulfure se comportant d'une manière 30 équivalente, il se forme -un produit intermédiaire thioamide substitué d'une façon appropriée (VI) qui, quand on le chauffe ensuite avec une diamine de formule III, est transformé en produit désiré (IA). Quand on effectue cette réaction de condensation modifiée, les corps en réaction sont de préférence mis à réagir en 35 présence d'un catalyseur basique, comme par exemple la triéthyl-amine et la N-méthylpipéridine, dans un solvant organique inerte, comme par exemple le diméthylformamide. Cet ensemble de réactions peut être représenté comme suit : 69 02936 n 2001655 Z ) G -1 CET (II) h2S (C2h5)3N U x s \ « G G- / 1 w c=s / l H&. (VI) 10 15 VI H Rc HHR, I 1 -0 — I (GHp) I ^ -C I ÏÏH_ R„ ■R. A s .G N Z I G R, Rc ff- H*** I I ,a-(oaj)-c •R1 r2 R. 20 (III) 25 30 (IA) 35 40 Essentiellement, le schéma de réaction précédent passe par l'intermédiaire d'un dérivé fonctionnel qui est un équivalent du groupement cyano représenté dans la formule II» D'autres dérivés fonctionnels équivalents de ce genre sont des imido-éthers, de préférence sous la forme de leurs sels halogènhydriques, des imido-thioéthers, des imido-halogénures, des amidines, des ami,des, des thioamides,des esters ou des halogénures de l'acide carboxylique duquel dérive le nitrile intéressé» Les groupements réactifs de ces dérivés fonctionnels sont illustrés par les formules : m -CSï, -C-0-alcoyle inférieur, IGÏ 0 S 0 ,0 // N tf // // -G-HHR1, -G-HHR', -G-HHR', -C-Q-alcoyle inférieur et G-halogéno, où l'halogène est de préférence le chlore, mais peut être aussi le brome ou un autre halogène, et R1 représente l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur» Selon la définition donnée ci-dessus pour les composés de la présente invention, le cycle W ne contient qu'une seule double liaison, c'est-à-dire celle entre les positions 2 et 3 du cycle W qui est essentielle pour la structure amidine. Dans toutes m HH // // -G-S-alcoyle inférieur, -G-halogéno, 69 02936 12 200î655 les méthodes de préparation dont il a été question. cx-dessust ce cycle W à une seule liaison non saturée existait clans les composés de départ et subsistait durant la réaction, ou était introduit, complété ou fermé au cours de cette réaction, sans modification de 5 son degré de saturation. Il semble donc qu'une variante évidente à toutes les méthodes ci-dessus consisterait à préparer d'abord un, analogue d'rai composé de l'invention contenant deux ou. trois douilles liaisons dans le cycle W, avec ensuite réduction sélective de la double liaison ou des doubles liaisons en excès par rapport à la 10 double liaison en 2(3) désirée« Une autre méthode de base pour préparer les composés de la présente invention peut ainsi être définie comme consistant à soumettre un analogue du produit final désiré qui contient au moins une double liaison supplémentaire dans le cycle W a une hydrogénation sélective de façon à former le 15 composé désiré» Une autre méthode encore par laquelle sont accessibles les composés de l'invention dans lesquels Y est un radical hydroxy,, alcoxy et acyloxy, et qui est en fait généralement préférée quand on prépare ces derniers composés, comprend l'oxydation, à 1®atome 20 de carbone central d'un composé correspondant dans lequel 7 est l'hydrogène 9 de façon qu'un groupement hydroxy soit introduit sur cet atome de carbone central, groupement hydroxy qui peut être ensuite éthérifié ou estérifié de façon que l'on obtienne le composé alcoxy ou acyloxy correspondant. 25 L'oxydation à l'atome de carbone central peut être réali sée facilement par des techniques normales d'oxydation.» En général, on effectue l'oxydation en exposant simplement une solution, du composé respectif dans lequel Y est l'hydrogène à une atmosphère oxydante, par exemple l'air, à la température ambiante. En fait, 30 dans les cas où on désire préparer les composés de formule I dans lesquels Y représente l'hydrogène, il est recommandé de les préparer sous la forme d'un sel d'addition d'acide de façon à empêcher 1'auto-oxydation« En variante, on peut effectuer l'oxydation en chauffant 35 ces composés dans des solvants inertes, comme le bensène, des alcools et le toluène. L'oxydation des composés dans lesquels est autre que l'hydrogène est effectuée avantageusement dans des conditions telles qu'en exposant les composés à l'air tandis qu'ils sont chauffés (dans des conditions de reflux) en présence d'un 40 alcoolate de métal alcalin, de préférence le t-butylate de BAD ORIGINAL 69 02936 13 2001655 potassium.» L'estarification des composés hydroxy susceptibles d'être obtenus comme indiqué ci-dessus peut être effectuée facilement par des techniques normales, comme par exemple le traitement de ces 5 composés par des halogénures d,acyles ou des anhydrides. De même, l,éthérification peut être effectuée facilement par des techniques normales bien connues de l'homme de l'art pour produire les composés alcoxylés désirés. En général, les composés de départ pour les méthodes 10 préférées illustrées par les schémas de réaction P et &, c'est-à-dire les nitriles de formule (II), sont des composés connus, mais, dans les cas où un nitrile particulier est inconnu, alors sa préparation peut être effectuée facilement par des techniques d'aryla-tion normales et connues d'une manière analogue dans lesquelles 15 l'halogénure d'aryle approprié, de préférence le chlorure d'aryle, est condensé avec des dérivés sodés des nitriles appropriés. Par exemple, la préparation de l'oc-(2-thiényl)-a-(2-pyridyl)-acéto-nitrile peut être effectuée par réaction du 2-thiénylacétonitrile et de la 2-chloropyridine en présence d'amidure de sodium, la 20 condensation est de préférence effectuée dans un solvant inerte, par exemple le toluène, l'ammoniac liquide, le benzène et les solvants du même genre, à des températures comprises entre la température ambiante et le voisinage de la température de reflux du mélange de réaction, sauf quand on opère dans l'ammoniac, auquel 25 cas on opère à une température au-dessous de sa température de reflux, avantageusement au voisinage de -40°0. les exemples 1 à 4 suivants illustrent des méthodes pour l'obtention de certains nouveaux composés de départ essentiels pour le procédé préféré de préparation représenté dans les schémas de 30 réaction P et G; les exemples 5 à 20 illustrent les méthodes décrites ci-dessus pour la préparation de composés englobés par la présente invention. Exemple 1 - a-(2-thiényl)-oc-(2-pyridvl)-acétonitrile -35 A une solution bien agitée contenant 61,5 g d'oc-(2- thiényl)-acétonitrile et 56,5 g de 2-chloropyridine dans 400 cm de toluène, on ajoute lentement une suspension agitée de 40 g d'amidure de sodium dans 300 cm de toluène en maintenant la température de réaction à 60-65°C par refroidissement à l'aide d'un 40 bain de glace. Après achèvement de l'addition, on maintient la 69 0?936 14 2001655 3 température à 60°G pendant 2 heures, après quoi on ajoute 200 cm d'eau au mélange de réaction refroidi, on sépare par décantation les sous-produits goudronneux et on isole la couche aqueuse. On évapore sous vide la solution résultante et on dilue le résidu 5 noir épais à l'aide de 300 cm d'éther. On filtre toute impureté non dissoute ou séparée et on évapore le filtrat. Le produit désiré est distillé à 145-150°C sous 1 Torr et est recristallisé à partir d'alcool pour donner-l*a:-(2-thiényl)-oc-(2-pyridyl)- acétonitrile, point de fusion 48-50°C. 10 Exemple 2 - oc- (p-chlorophénvl) -oc- (2-thiazolvl) -acétonitrile - A 0-5°C, on ajoute une suspension de 28,5 g d'amidure 3 de sodium dans 500 cm de toluène à une solution agitée contenant 50 g de p-chlorophényl-acétonitrile et 40 g de 2-chloro-thiazole 15 dans 400 cm de toluène. On maintient la température à 20°C pendant 2 heures et finalement à 60°C pendant 1 heure. On ajoute consécu- 3 3 tivement 100 cm d'eau et 35 cm d'acide acétique et on filtre le mélange résultant. On sépare la couche de toluène, on la concentre sous vide et on distille le résidu pour obtenir l'oc-(p-chlorophényl) 20 oc—(2—thiazolyl)—acétonitrile sous la forme d'une huile jaune mobile, point d'ébullition 155-160°C sous 1 Torr. Exemple 3 - oc-phényl-cc- ( 6-chloro-2-pyridyl ) -acétonitrile - On ajoute une suspension de 9,2 g d'amidure de sodium 3 25 dans 100 cm de toluène à 23,5 g de cyanure de benzyle et 65 g de 2,6-dichloropyridine dans 300 cm de toluène à la température ambiante. On chauffe lentement le mélange résultant à 85-90°C et on agite le mélange à cette température pendant 4 heures et demie. On refroidit le mélange au-dessous de 10°C et on ajoute avec 3 30 précaution 100 cm d'eau. On sépare le toluène et on évapore le toluène sous vide. On distille le résidu, en recueillant la fraction bouillant à 145-160°C sous 2 Torr et on cristallise le produit intermédiaire désiré, l'oc-phényl-oc-(6-chloro-2-pyridyl)-acétonitrile à partir d'éther, point de fusion 71-73°C. 35 D'une manière similaire, en substituant les corps en réaction appropriés à ceux utilisés dans les réactions précédentes et en suivant essentiellement les mêmes modes opératoires que dans les exemples ci-dessus, on peut préparer les nitriles suivants : oc-(2-thiényl)-oc- (6-chloro-2-pyridyl)-acétonitrile ; oc-(2-thiényl)-40 oc-(6-chloro-2-pyridyl)-propionitrile ; oc-(2-thiényl)-oc-(6-méthyl- 69 02936 15 2001655 2-pyridyl ) -propionitrile j a- ( 6 -méthyl-2-pyridyl ) -a- ( 2-pyriàyl) -acétonitrile; a-phényl-a- (2-p5rr.i mldinyl) —propionitrile ; a-(p-chlorophényl)-oc-(2-pyrazinyl)-acétonitrile; cc-(2,3-dichlorophényl)-oc-(6-méthyl-2-pyridyl)-propionitrile % a-(2-thiényl) -a-(2-pyrazi-5 nyl)-acétonitrile; a-(p-trifluorométhylphényl)-a-(2-pyridyl)-acétonitrile; a-(p -méthoxy-phényl)-oc-(2-pyridyl)-propionitrile; a-phényl-oc-(6-méthyl-2-pyridyl)-acétonitrile; oc-phényl-(3-méthyl-2-pyridyl)-acétonitrile; a-phényl-a-(6-méthyl-2-pyridyl)-propionitrile ; a-(p-chlorophényl)-a-(3-méthyl-2-pyridyl)-acétonitrile; 10 a-phényl-a- ( 2-thiazolyl) -acétonitrile ; a-phényl-a- ( 2-pyrimidinyl) -acétonitrile; a-phényl-a-(2-pyrazinyl)-propionitrile; a-(2-pyridyl) -a- ( 6-méthyl-2-pyridyl) -propionitrile ; se- (2-pyridyl ) -oc- ( 3-méthyl-2-pyridyl)-acétonitrile; a-(2-thiényl)-oc-(2-pyrazinyl)-propionitrile; a-(2-thiazolyl)-a-(2-pyridyl)-propionitrile; a-(p-15 chlorophényl) -oc- (2-pyrimidinyl) -acétonitrile ; a-phényl-a- (2- pyridyl)-propionitrile ; oc-(p-méthoxyphényl) -ce-(2-pyridyl) -acéto-nitrile; a-(o-chlorophényl)-a-(2-pyridyl)-acétonitrile; ac-(p-diméthylamino-phényl)-oc-(2-pyridyl)-acétonitrile; œ-(p-chloro-phényl) -oc- ( 6-chloro-2-pyridyl) -acétonitrile ; oc-phényl-oc- ( 6-mé thyl-20 2-pyrimidinyl)-acétonitrile; a-phényl-a-(6-méthyl-2-pyrazinyl)-propionitrile » Exemple 4 - OC-phénvl-OC- ( 2-pyridvl ) -thiOPr pp-i nnann ri g» - En agitant continuellement, on soumet un mélange conte-25 nant 6 g d'a-phényl-a-(2-pyridyl)-propionitrile et 5 cm'' de triéthylamine dans 60 car de diméthylformamide à un courant d'hydrogène sulfuré pendant 24 heures» On verse la solution résultante dans 200 cm d'eau glacée, on sépare par filtration les matières solides formées, on les lave et on les sèche. On recristallise les 30 matières solides à partir d*acétonitrile pour obtenir 13oc-phényl-oc- (2-pjrridyl) -tbiopropionamide , point de fusion 186—188°C. D'une manière similaire, en substituant les corps en réaction appropriés à ceux utilisés dans la réaction précédente et en suivant le même mode opératoire que décrit dans lsexemple ci-35 dessus, on peut préparer les thioamides suivants s œ-(2-thiényl)— cc—(6-chloro-2-pyridyl)-thio-acétaraide; a-(2-thiényl)-a-(6-chloro-2-pyridyI)-thiopropionamide; cc-(2-thiényl)-oc-(6-méthyl-2-pyridyl)-thiopropionamide; a-(6-méthyl-2-pyridyl) hx-(2-pyridyl)-thio-acétamiàe; a-phényl-a-(2-pyrimidinyl)-thiopropionamide; a-(p-40 chlorophényl)-a-(2-pyrazinyl)-thioacétamide; oc-(2,3-dichloro- 69 02936 16 phényl) -oc- ( 6-méthyl-2-pyridyl ) -thiopropionamide ï oc- £2-tM.ényI ) -a— (2-pyrazinyl) -thioacétamide ; a-(p-trifluoro-méthyl-phényX);-û&-(2-pyridyl) -thioacétamide ; a- (p-méthoxyphényl) -a— (2-pyridyl) -thiopropionamide; oc-phényl-a-(6-méthyl-2-pyridyl)-thioacétamide? 5 a-phényl-a-(3-méthyl-2-pyridyl)-thioacétamide; a-phényl-Kt—(6-méthyl-2-pyridyl)-thiopropionamide; a-(p-chlorophényl)-a— (3-méthyl-2-pyridyl)-thioacétamide; a-phényl-a-(2-thiazolyl)-thioacétamide ; a-phényl-a-(2-pyrimidinyl)-thioacétamide} a-phényl-œ-(2-pyrazinyl)-thiopropionamide; a-(2-pyridyl)-a-(6-méthyl-2- 10 pyridyl)-thiopropionamide; a-(2-pyridyl)-a-(3-méthyl-2-pyridyl)-thioacétamide ; a- (2-thiényl) -a-(2-pyrazinyl) -thiopropionamide;; a-(2-thiazolyl)-a—(2-pyridyl)-thiopropionamide; a-(p-chlorophényl)-a-(2-pyrimidinyl)-thioacétamide; a-phényl-oc-(2-pyrazinyl)-thiopropionamide ï a-(p-méthoxyphényl)-a-(2-pyridyl)-thioacétamide ; 15 a-(o-chlorophényl)-a-(2-pyridyl)-thioacétamide; a-(p-diméthyl-aminophényl)-a-(2-pyridyl)-thioacétamide; a-(p-chlorophényl)-a-(6-chloro-2-pyridyl)-thioacétamide; a-phényl-a-(6-méthyl-2-pyrimidinyl)-thioacétamide; et a-phényl-a-(6-méthyl-2-pyrazinyl)-thiopropionamide• 2 —£ûl-(2-pyridyl) -benzyl_7~j midazoline - Sous une atmosphère d?azote, on chauffe au reflux avec précaution (température de bain de 125°C) un mélange contenant 19,4 g de cyanure d'à-(2-pyridyl)-benzyle, 6f6 g d'éthylènediamine 25 ©t 0,2 g de soufre pendant 5 heures. On refroidit le mélange de * "5 reaction et sous une atmosphère d3azote on dissout dans 300 cm. de benzène, et on lave à l'eau, on sèche (sur du carbonate de potassium aahydre) et on filtre la solution benzénique. On concentre le filtrat à un. petit volume, après quoi le produit cristallise. On 30 sépare les cristaux par filtration pour obtenir la 2-/~cc-(2— pyridyl)-benzyl-imidazoline, point de fusion 134-136°C. le sel méléate (point de fusion 132-135°G) est préparé à partir d'acide maléique et est cristallisé à partir d'isopropanol. Exemple 6 - 35 2-£°a-(2-thiazolyl)-p-chlorobenzyl_7-imidazoline - Sous une atmosphère d1azote, on chauffe (à 110-115°C), dans des conditions de reflux, un mélange contenant 2:3,5 g dla-(p-chlorophényl)-a-(2-thiazolyl)-acétonitrile, 7 g d1éthylènediamine et 0,2 g de soufre pendant 3 heures. On extrait le produit goudron- 3 40 neux noir à lsaide de 200 cm de benzène chaud, on refroidit BADORIÔINAL 60 02936 17 2001655 l'extrait et on le lave à l'aide de 50 cm? d'eau. On traite l'extrait benzénique par une solution refroidie de 4 cm^ d'acide chlorhydrique concentré dans 25 cïïP d'eau et on sépare la phase aqueuse foncée du benzène. On rend basique l'extrait aqueux à 5 l'aide de carbonate de sodium et on extrait l'huile précipitée à l'aide de deux portions de 100 cm? d'éther. On sèche l'extrait éthéré et on évapore l'éther pour obtenir la 2-£"a-(2-thiazolyl)-p-chlorobenzyl_7-imidazoline, un produit rouge visqueux qui est dissous dans 1'acétonitrile et transformé en sel maléate qui fond 10 à 145-1470C Exemple 7 • - 2-£"a-(2-pyrazinyl)-p-chlorobenzyl_7-imidazoline - Sous une atmosphère d'azote, on chauffe (à 130-140°C), dans des conditions de reflux, un mélange contenant 7j5 g d'œ-(p— 15 chlorophényl)Ht-(2-pyrazinyl)-acétonitrile /pouvant être obtenu à partir de 2-chloro-pyrazine, d'à-(p-chlorophényl)-acétonitrile et d'amidure de sodium dans du toluène chauffé au reflux_7, 4 g d*éthylènediamine et 0,2 g de soufre pendant 8 heures. On refroidit le mélange, on ajoute 100 cm^ d'éther/acétonitrile (50:50) 20 et on filtre le mélange résultant pour éliminer les impuretés gommeuses. On évapore à sec le filtrat, on traite le résidu par 3 3 600 cm d'éther bouillant et on concentre l'extrait à 100 cm pour obtenir 6 g de 2-£oc-(2-pyrazinyl)-p-chlorobenzyl_7-à m idazoline sous la forme de plaques jaune-orangé, point de fusion 113-115°C. 25 Le sel maléate est cristallisé à partir d'acétonitrile et fond' à 146-148°C. Exemple 8"- 1 -m.éthyl-2-/]"cc- (2-pyridyl) -benzy 1_7-imidazoline - Sous une atmosphère d'azote, dans des conditions de 30 reflux, on chauffe lentement (130°C) un mélange contenant 40 g d'a-phényl-a-(2-pyridyl)-acétonitrile, 17 g de F-méthyl-éthylène-diamine et 0,4 g de soufre pendant 2 heures, et pendant une période supplémentaire de 2 heures à 140°G. On refroidit et on dissout 3 le mélange résultant dans 500 cm- de benzène. On lave à l'eau, on 35 sèche (sur du carbonate de potassium) et on filtre la solution 3 benzénique résultante. On concentre le filtrat à 75 cm environ, après quoi le produit cristallise au refroidissement. On filtre le précipité et on le recristallise à partir d'acétate d'éthyle pour obtenir la 1-méthyl-2-/~a-(2-pyridyl)-benzyl_7-imidazoline, point 40 de fusion 120-124°C. Le sel maléate est cristallisé à partir 69 02936 18 2001655 d'acétate d'éthyle et fond à 116-118°C. Exemple 9 - 2-£'a-(2-pyridyl)-a-(méthyl)-benzyl_7-imidazoline - Sous une atmosphère d'azote, on chauffe (bain à 140°C) 5 dans des conditions de reflux 2 g à1a-(2-pyriâyl)-a-(phényl)- thiopropionamide et 20 cm d'éthylènediamine. On chasse par évapo-ration la diamine en excès, on dissout le résidu dans du benzène, on filtre, on lave, on sèche et on évapore la solution benzénique. On cristallise l'huile vert pâle résiduelle à partir d'oxyde 10 d'isopropyle pour obtenir la 2-/7cc- (2-pyridy])-a:- (méthyl)-benzyl_7-imidazoline, point de fusion 102-103°0. Le sel maléate, cristallisé à partir d'acétonitrile, fond à 156,5-1 58°G. D'une manière similaire, en substituant les corps en réaction appropriés à ceux utilisés dans les réactions précédentes 15 (exemples 5 à 9) et en suivant essentiellement les mêmes modes opératoires que décrits, on peut préparer les autres composés suivants ï 2-/7cc- (6-chloro-2-pyridyl)-a-(2-thiényl)-méthyl_7-imidazoline; a-(6-chloro-2-pyridyl)-a-(2-thiényl)-éthyl_7-imidazoline; 2-/7a-(2-thiényl)-a-(6-méthyl-2-pyridyl)-éthyl_7-20 imidazoline; 2-/7oc-(5-méthyl-2-pyriàyI)-oc-(2-pyridyl)-méthyl_7-imidazoline; 2-/7cc- (2-pyrimidinyl) -benzyl_J7-imidazoline ; 2-£ a-(2-pyrazinyl)-m-chlorobenzyl_7-imidazoline; 2-/7cc-(6-méthyl-2-pyridyl)-a-(méthyl)-2,3-dichlorobenzyl_7-imidazoline; 2-/"oc-(2-thiényl)-oc-(2-pyrazinyl)-méthyl_7-imidazoline ; Z-['cc-(2-pyridyl)-25 p-trifluorométhyl-benzyl_7-imidazoline; 2-/7a-(2-pyridyl)-a-(méthyl)-p-méthoxybenzyl_7-imidazoline; 2-/" £0 H9Q36 19 2001655 pyrazinyl) -a-(méthyl)-benzyl_7-imidazoline ; 2-/7a-(2-pyridyl)-benzyl_7-3,4,5»6-tétrahydropyrimidine, et les 4,5,6,7-tétrahydro-1,3-diazépines respectives. Exemple 10 - 5 1 -( j3-diméthylamino-é thyl) -2-/7 cc- ( 2-pyridyl ) -p-chl or ob enz yl_7 - imiflaKO'Hrif; - Sous une atmosphère d'azote, on chauffe (135-140°C) dans des conditions de reflux un mélange contenant 11,4 g d'cc-(p-chlorophényl)-oc-(2-pyridyl)-acétonitrile, 6,6 g de U,îl-diméthyl- 10 diéthylènetriamine et 0,2 g de soufre pendant 5 heures. On refroi- 3 dit le mélange, on ajoute 150 cm de benzène, on lave à 15aide de 40 cm d'eau glacée, on sèche (sur du carbonate de potassium anhydre), on filtre et on chasse le solvant par distillation. On distille le résidu sous vide pour obtenir la 1-(ft-diméthylanri.no-15 éthyl)-2-/7tt-(2-pyridyl)-pTchlorobenzyl)-imidazoline sous la forme d'une huile jaune dorée, point d'ébullition 195-200°C sous 1 Torr. Exemple 11 - 2-/7oc-(2-pyridyl)-benzyl_7-imldazoline - On ajoute 16 g (0,1 mole) de 2-benzylimidazoline, par 20 portions, à une suspension agitée de 8,5 g (0,22 mole) dsamidure 3 de sodium dans 300 cm d'ammoniac liquide„ Au bout de 10 minutes, on transfère le mélange à un autoclave refroidi, on ajoute 15s8 g (0,1 mole) de 2-bromo-pyridine et l'autoclave est fermé et chauffé, avec agitation, pendant 6 heures à 50° C„ L'autoclave est refroidi 25 à -40°C, on ajoute 5 g de chlorure d'ammonium par petites portions et on-laisse évaporer l'ammoniac, le résidu est maintenu dans une atmosphère d'azote et est dissous dans 300 cm de benzène, on ajoute de l'eau avec précaution, et le benzène est séparé, séché (KgCOj), filtré et évaporé. le produit est cristallisé à partir 30 d'acétone, point de fusion 135-136°C. Sxeiu'ole 12 — (2-pyridyl) -p-chlorobenzyl_7-iiaidazoline - On chauffe au reflux 25 g d3a-(2-pyridyl)-=p-chIorophényl-acltat-3 et 50 g d1 éthylènediamine pendant 10 heures • La diamine en 35 exeës st. le méthanol sont éliminés sous vide et le résidu de Ef-(|3-aminoétiiyl)-cc-(2-pyridyl)-p-chlorophénylacétaiaicLe est dissous dans 500 cm de xylène 0 Cette solution est chauffée au reflux sous azote, avec utilisation d'un piège à eau pour élimination de l'eau à mesure qu'elle se forme. Quand il ne se sépare plus d°eau, le 40 xylène est éliminé sous vide et le résidu visqueux est dissous dans BAD ORIGINAL 69 02936 20 2001655 11acétonitrile et transformé en sel maléate acide, point de fusion. 156-158°G. Exemple'15 - 2-/7 a-(2-pyrimidinyl)-p-chlorobenzyl_7-imidazoline — 5 (1 ) Un mélange de 15 g d'ami.dure de sodium finement pulvéri- 3 sé et 10 g de méthylaniline dans 400 cm d'éther est chauffé au reflux pendant 1 heure, puis on ajoute 14 g de N-méthyl-I—phényl-cyanamide et 15 g de cyanure de p-chlorobenzyle et on chauffe au reflux en agitant pendant une autre heure, on ajoute avec précaa-10 tion 200 cm d'eau au mélange "bien refroidi et on sépare la couche éthérée. La solution aqueuse est acidifiée à l'acide acétique et donne le p-chlorophényl-malononitrile. (2) On dissout 20 g du dinitrile ci-dessus et 20 g de tri- éthylamine dans 200 cm de diméthylformamide et on ajoute 8 g 15 d'hydrogène sulfuré sec à 20-25°C. Au bout de 5 heures, on verse le mélange dans 500 cm d'eau glacée, et 11 a-(p-chlorophényl)-oc—(cya- no)-thioacétamide est filtré et lavé à l'eau. (5) On chauffe au reflux 20 g du thioamide ci-dessus et 3 6,6 g d'éthylènediamine dans 500 cm de benzène pendant 6 heures,. 20 puis on refroidit le mélange et on le lave à l'eau» Le benzène est évaporé, laissant la 2-(oc-cyano-p-chloro-benzyl)-imidazoline sous la forme d'une huile épaisse. (4) L'huile ci-dessus, dissoute dans 200 cm.^ d'alcool absolu, est saturée d'acide chlorhydrique sec à 0°0 et maintenue à 20-25°G» 25 pendant 24 heures. L'alcool et l'acide chlorhydrique sont éliminés 3 sous vide au-dessous de 30°C et le résidu est dissous dans 100 cm d'éthanol anhydre et ajouté à 200 cm d'éthanol anhydre saturé d'ammoniac. Le mélange est agité à 20-25°G pendant 2 heures, débarrassé par filtration du chlorure d'ammonium et évaporé sous 30 videj laissant la 2-(a-carbamidino-p-chlorobenzyl)-imidazoline. (5) LBamidine ci-dessus dans 100 cm^ d'éthanol est ajoutée à une solution alcoolique aqueuse de malondialdéhyde (préparée en hydrolysant le malonaldéhyde tétraméthylacétal à l'aide d'acide chlorhydrique à 1 ?<> à 20-25°G) et chauffée au reflux sous azote 35 pendant 3 heures. Le mélange de réaction est rendu basique à l'aide de carbonate de sodium et le produit est extrait au benzène. La solution benzénique est lavée à l'eau glacée, séchée (EgCO^), filtrée et évaporée. Le produit est cristallisé à partir d'éthanol, point de fusion 180-183°C. ÉAD ORIGINAL 69 02936 21 2001655 Exemple 14 - 2-£g-(2-thiazolyl)-p-chlorobenzyl_7-imidazoline - On dissout 20 g de 2-(a-cyano-p-chlor obenzyl)-imidazoline /"pouvant être obtenue comme dans l'exemple 13 (!) à (3)_7 dans 5 200 cm^ de diméthylformamide, on ajoute 10 g de triéthylamine et ensuite 10g d'hydrogène sulfuré sec» Oe mélange est maintenu à 20-25°C pendant toute une nuit, puis il est versé dans 500 g d'eau glacée» l'huile visqueuse qui précipite est extraite par 300 cm^ de benzène, lavée à l'eau et immédiatement évaporée sous vide, pour 10 élimination du solvant et de la triéthylamine» Le résidu de 2-(a-thiocarbamjdo-p-chlorobenzyl)-imidazoline est dissous dans 100 cm d'alcool, on ajoute un équivalent de chloro-acétaldéhyde en refroidissant, et après une demi-heure à 10°G le mélanggfest chauffé au reflux pendant une demi-heure. Le solvant est éliminé sous vide, le 3 3 15 résidu est agité avec 100 cm d'eau glacée et 200 cm de benzène, séparé, et la solution aqueuse glacée est rendue basique à l'aide de carbonate de sodium. Le précipité goudronneux résultant est secoué avec 150 cm d'éther, ne se dissout pas complètement, et l'éther est séché (K^CO^), filtré, et le produit rouge brut est 20 transformé en maléate dans un peu d'acétonitrile. Le sel fond à 145-1470c. Exemple 15 - 2—£g-(2-pyridyl)- On dissout 20 g de 2-/"a- (2-pyridyl-benzyl_7-imidazoline 25 dans 500 cm de benzène sec et on agite énergiquement la solution dans un courant d'air sec pendant 20 heures. On filtre la solution et on concentre le filtrat à environ un tiers de son volume initial. On filtre les cristaux formés lors du refroidissement du filtrat concentré, et on recristallise le produit désiré à partir d'alcool 30 pour obtenir la 2-/"g-(2-pyridyl)-g-hydroxy-benzyl_7-imidazoline, point de fusion 152-154°C. Le sel chlorhydrate, point de fusion 206-208°C, est préparé avec un équivalent d'acide chlorhydrique sec dans l'isopropanolc Exemple 16 - 35 2-/"g-(2-pyridyl)-g-(2-thiényl)-g-hydroxyméthyl_7-imidaz oline - Sous une atmosphère d'azote, on chauffe (115-120°C), dans des conditions de reflux, un mélange contenant 10 g d'g-(2-thiényl)-g-(2-pyridyl)-acétonitrile, 3,3 g d'éthylènediamine et 0,1 g de soufre pendant 2 heures. On ajoute une quantité supplémen- . 40 taire de 0,5 cm d'éthylènediamine et on continue à chauffer pendant 69 09936 22 2001655 encore 2 heures. On refroidit le mélange à 80°0 et on ajoute 500 cnP de benzène» On lave à l'eau, on sèche (sur du carbonate de potassium), on filtre le mélange résultant et on soumet le filtrat à un. courant d'air sec pendant 20 heures» On filtre, on concentre 5 à sec le filtrat et on dissout le résidu dans l'isopropanol chaud. On filtre la solution tandis qu'elle est chaude, on refroidit le filtrat pour obtenir des cristaux brun clair de 2-£ec-(2-pyridyl)-oc-(2-thiényl)-cc-hydroxy-méthyl_7-imidazoline, point de fusion 151-152°C. Le maléate est cristallisé à partir d'acétonitrile, point 10 de fusion 156-157°C« Exemple 17 - 2-/"cc- (6-chloro-2-pyridyl) -oc-hydroxy-benzyl_7-imidazoline - Sous une atmosphère d'azote, on chauffe (135-145°C), dans des conditions de reflux, un mélange contenant 9 g d'cc-15 phényl-a-(6-chloro-2-pyridyl)-acétonitrile, 2,7 g d*éthylènediamine et 0,1 g de soufre pendant 7 heures. On refroidit le mélange et on 3 le soumet à une extraction par 200 cm d'éther. On lave à l'eau l'extrait à l'éther et on soumet le mélange à une extraction par 3 40 cm d'acide chlorhydrique 1ÏT. On rend basique l'extrait aqueux 20 a l'aide d'un exces de carbonate de sodium et on extrait l'huile 7 précipitée à l'aide de 200 cm de benzène. On sèche (sur du carbonate de potassium anhydre) et on filtre l'extrait, et on agite l'extrait séché dans l'air sec pendant 24 heures. On filtre et on concentre le filtrat pour obtenir un résidu qui est cristallisé 25 à partir d'acétonitrile pour donner la 2-/~ac-(6-chloro-2-pyridyl )-a-hydroxy-benzyl_7-imidazoline, point de fusion 154-156°C. Exemple 18 - 2-/" oc-(2-pyridyl) -oc-hydroxy-benzyl_7-4,5,6,7,8,9-hexahydro-benzimidazole - 30 Sous une atmosphère d'azote, on chauffe (180-190°C), dans des conditions de reflux, un mélange contenant 21 g d'cc-phényl-cc-(2-pyridyl)-acétonitrile, 25 g de 1,2-diamino-cyclohexane (un mélange des isomères cis et trans) et 0,2 g de soufre pendant 7 heures. On refroidit le mélange et on le dissout dans 500 cm 35 d'éther, on filtre la solution et on traite le filtrat par extrac- 3 tion par des portions de 50 cm d'acide chlorhydrique IN» On rend basique l'extrait aquetix à l'aide d'un excès de carbonate de sodium et on extrait l'huile précipitée à l'aide de 200 cm d'éther pour obtenir le produit cristallin, le 2-/7oc-( 2-pyridyl )-oc-hydroxy-40 benzyl_7-4,5,6,7,8,9-hexahydrobenzimidazole, qui est dissous dans 6° 02^36 23 2001655 •* 100 cm de benzène, et la solution résultante est agitée dans l'air sec pendant 20 heures, filtrée et concentrée à sec. le 2-/" a-(2-pyridyl)-a-hydroxybenzyl_7-4,5,6,7,8,9-hexahydrobenzimidazole, quand on le transforme en sel maléate à partir d1acétonitrile, 5 fond à 152-154°0» Exemple 19 - 1 -acétyl-2-/7cc- (2-pyridyl) -ac-hydroxy-benzyl_7-imidazoline - On dissout 12,8 g de 2-/7oc-(2-pyridyl)-a-hydroxybenzyl 7~ imidazoline dans 25 cm de dioxanne et, en agitant énergiquement, 10 on ajoute lentement goutte à goutte 2,4 cm^ d'anhydride acétique. Après chaque addition de 0,5 cm"', on chauffe la solution à 60°G pendant 5 minutes et ensuite on refroidit la solution à 20°G avant l'addition d'anhydride supplémentaire. On continue lsagitation pendant 20 heures, on filtre le sel acétate précipité et on concen-15 tre le filtrat résultant à, 10 crn^ environ. On recristallise le produit désiré à partir d'alcool pour obtenir la 1-acétyl-2 -/7a-(2-pyridyl) -a-hydroxy-benzyl_7-imidazoline, point de fusion 150-153°C. Exemple 20 - 20 1 —mé lhyl-2-/7cc- ( 2-pyridyl ) -oc-hydroxy-benzyl_7-imidazoline - On ajoute 5 g de 1-méthyl-2-/7tt-(2-pyridyl)-benzylj7-imidazoline et 25 enr de diméthylsulfoxyde à une solution de t-bu.tylate de potassium (préparée à partir de 1,4 g de potassium et 200 cm de t-butanol) et on agite la solution résultante dans """ 3 25 un courant d'air sec pendant 30 heures. On ajoute 2,1 cm d'acide acétique au mélange résultant et on élimine l'alcool sous vide. On 3 3 secoue le résidu avec 200 cm de benzène et 50 cm de carbonate de sodium à 5 # refroidi. On sépare la phase benzénique, on la lave à l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évaporé sous vide. On 30 recristallise le résidu à partir d'acétate d'isopropanol pour obtenir la 1-méthyl-2-/7œ- (2-pyridyl)-a-hydrosy-benzylJ£imidazoli-ne, point de fusion 105-108°C. De même, en suivant essentiellement les techniques d'oxydation décrites ci-dessus avec les corps en réaction appropriés, 35 on peut produire aussi les composés suivants : 2-/7^-(2-thiazolyl)-a-hyûroxy-p-chloro-benzyl_7-imidazoline; 2-/7a-(2-pyrimidinyl)-cc-hydroxy-m-chloro-benzylJ7-imidazoline; 1-éthyl-2-/7 oc-(2-pyridyl)-a-hydroxy-benzyl_7-imidazolinej 2-/7oc-(6-chloro-2-pyridyl)-a-(2-thiényl)-cc-hydroxy-méthyl_7-imidazoline; 2-/7a-(6-méthyl-2-40 pyridyl ) -oc- ( 2-pyridyl ) -oc-hy dr oxy-mé thyl_7-imidaz oline j 2-/7a- ( 2- 69 02936 24 2001655 pyrazinyl) -oc-hydroxy-benz yl_7-imidazoline ; 2-/~£E-C2-pyrazinyl} -t£-hydroxy-p-chlorobenz yl_7-imidazoline ; 2-£cc— (6-méthyi—2-pyriâyl.)-ac-hydroxy-2 ,3-dichlorobenzyl_7-imidazoline y 2—£~Œ— (2—■fé&iényXÎ-Œ-(2-pyrazinyl) -cc-hydr oxy-méthyj^-imi dazoline y 2-/7cc-(2-p.yridyi)-û£— 5 hydroxy-p-tri fluor omé thylb enzyl_7 imidazoline y 2-/7 cc—(2—pyridyl)— cc-hydroxy-p-méthoxybenzyl_7-imidazoline y 2-/7œ-(6HœétïjyX-2-pyridyl)-oc-hydroxy-benzyl__7-imidazoliney 2-/"oc-(3-méthyl-2-pyridyl ) - 10 oc-hydroxy-benzyl 7-imidazoline : 2—£et- (2-pyrimidinyl) -ot—(2-tM.ény3)-a-ixydroxy-méthyl_J-imidazoline ; 2-/7oc.-(2-pyrazinyl):-œ-hydroxy-benzyl_7-imidazoline ; 2-/7 a- (2-pyridyl) -cc-(6-métiiyl-2-pyridyl)- thiaz olyl ) -oc-hydr oxy-p-chlor obenzyl_7 -3,4, 5 »6-tétrahydropyrimidine y 2-/~ a- ( 2-pyrimidinyl ) -oc-hydroxy-p-cblorobenzyl_7-3,4,5,6-tétra— hydropyrimidine y 1 -mé thyl-2-/~ a- ( 2-pyridyl) -œ-hydroxy-benzyl_7 -3,4,5»6-tétrahydropyrimidiney 2-/7oc-(6-ehlora-2-pyridyi)-oc-(2-thiényl ) -cc-hydr oxy-mé thyl_7-3,4,5,6-tétrahyâropyrimidiHe y 2-/7ce— (6-méthyl-2-pyridyl) -a- (2-pyridyl) -a-hydroxy-ffiéthyl_7-5 ,4*5*6-tétrahydropyrimidine y 2-/7oc-(2-pyrimidinyl) -cc-hy droxy-benayl_J-3,4,5 » 6-tétrahydropyrimidine y 2—£cc-(2-pyrazinyl)-QC-hydroxy-p-chlorobenzyl__7 -3,4,5» 6-tétrahydropyrimidine y 2-£ cc—( 6HBiéthyl-2~ pyridyl) -oc-hydroxy-2,3-dichlorobenzyl_7 -3,4,5, 6-tétrahyàra.pyriini-diney 2-/7ce-(2-thiényl)-cc-(2-pyrazinyl)-oc-hydroxy-raéthyl_^-3,4,5»6— tétrahydropyrimidine y 2-/7oc-(2-pyridyl)-a-hydroxy—p-triflnoro-métliyl-benzyl_J-3,4,5,6-tétrahydropyrimidine y 2—£oc-(2-pyridyl)-oc-hydroxy-p-méthoxybenzyl_7-3,4,5,6-tétrahyàropyrimMine; 2-£oc-(6-35 méthyl-2-pyridyl ) -cc-hydr oxybenzyl_7 -3 » 4 » 5 » 6-tétrahydropyrxmidixLe y 2-/7 a-(3-méthyl-2-pyridyl)-oc-hydroxybenzyl_J -3,4,5*6-tétrahydropyrimidine ; 2-/7oc-(3-méthyl-2-pyridyl)-tt-hydroxy-p—chlaro'benzyl_J-3 *4 » 5 » 6-tétrahydropyrimidine y 2-/7 oc- (2-thiazolyl ) -œ-hyâraxyhensylj2-3 »4,5 ,6-tétrahydropyrimidine y 2-/7oc-(2-pyrimi dinyl)-ee-hydroxy-4Û benzyl_7-3,4,5»6-tétrahydropyrimidiney 2-/7cc-(2-pyrazirf yl)-oc- 69 02936 25 2001655 hydroxy-benzyl_7-3,4,5 > 6-tétrahydrcpyrimidine ; 2-/*«x-(2-pyridyl)-oc-(6-méthyl-2-pyridyl)-a-3a.ydroxy-!aétiiyl_7-3,4,5» 6-tétrahydro-pyrimidine ; 2-/"a-(2-pyridyl)-a-(3-méthyl-2-pyridyl)-a-hydroxy-méthyl_7-3,4,5» 6-t étrahydro-pyrimidine; 2-/~a-(2-pyrimidinyl)-a-5 hydroxy-p-chlorobenzyl_7-3,4,5,6-t etrahydropyrimidine; 2-/~ hydropyrimidine ; 2-/~a- (2-pyridyl) -a-(2-thiényl) -a-hydrosy-mé thyl_7-3,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 2-/"oc- (6-chloro-2-pyridyl) -oc-hydroxy-benzyl_7 -3,4,5,6-tétrahydropyrimidine; 1-acétyl-2-/" a-(2-pyridyl)-15 a-hydroxy-benzyl_7 -3,4,5,6r-t ét rahydropyrimidine; 1-mé thyl-2-/" oc-(2-pyridyl) -cc-hydroxy-benzyl_7-3,4,5,6-tétrahydropyrimidine; et les dérivés diazapines respectifs0 Comme spécifié ci-dessus, pour obtenir une action antidépressive chez des animaux à sang chaud, on administre une quanti-20 té thérapeutiquement efficace d'un composé de la présente invention (les composés de la formule I et leurs sels thérapeutiquement acceptables)# la quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de la présente invention peut se déterminer facilement par des techniques normales et bien connues de l'homme de l'art. Une telle 25 technique de laboratoire pour la détermination de l'activité antidépressive est un essai d'antagonisme avec la tétrabénazine similaire à celui décrit par V.G-. Vernier et autres dans "Psychoso-matic Medecine", page 683, édité par J.HC ÎTodine et J„H0 Moyer, 1962, comme suit % on prend un groupe de 10 souris mâles de 30 Carworth Farm (CP N° 1) et on administre oralement à chacune le composé à essayer, et 30 minutes après l'administration du médicament essayé, on injecte aux souris par la voie intrapéritonéale 30 milligrammes par kilogramme de poids du corps de méthane-suif onate de tétrabénazine. Au bout de 30 minutes, on évalue le 35 composé essayé en ce qui concerne le degré de ptôse produit chez les souris. On utilise une échelle de cotation de 0 à 4, 4 représentant une ouverture palpébrale normale, et les cotations 3, 2, 1 et 0 représentant une fermeture légère, modérée, prononcée et complète de l'ouverture palpébrale (ptôse). En se basant sur des 40 évaluations avec des composés connus comme ayant des effets anti- 6Q 02936 26 2001655 dépressifs notables, ainsi qu'avec des composés connus comme ne présentant pas d'effets anti-dépressifs, un résultat de 2 ou plus est considéré comme indiquant une activité anti-dépressive notable. D'après les méthodes d'essai précédentes et par d'autres techniques 5 normales de laboratoire, ainsi que par comparaison avec des agents anti-dépressifs bien connus, les doses thérapeutiquement efficaces pour que les composés de la présente invention aient tin effet anti-dépressif sont comprises entre 0,5 et 30 mg/kg de poids du corps. Bien qusil soit prévu qu'une dose thérapeutiquement 10 efficace soit administrée oralement en trois ou quatre doses divisées, la dose journalière totale réelle dépendra du degré de sévérité de la dépression de l'animal à sang chaud, de sa cause et d'autres fracteuis concernant la santé. Ainsi, dans chaque cas particulier, le médecin traitant déterminera la fréquence réelle 15 d'administration et le degré d'effet anti-dépressif à rechercher. Ainsi qu'il est vrai pour la plupart des classes de composés thérapeutiquement efficaces, certaines sous-classes se révèlent plus efficaces que d'autres. les sous-classes préférées de composés de la présente invention qui sont particulièrement 20 utiles sont celles dont les composés suivants sont des membres particuliers : chlorhydrate de 2-/"a-(2-pyridyl)-a-hydroxy-benzyl_7-imidazoline; maléate de -pyridyl)-a-(2-thiényl)-a-hydroxy- méthyl_7-imidazoline; maléate de 2-/7a-(2-pyridyl)-p-chlorobenzyl_7-imidazoline; maléate de 2-/7oc-(2-pyridyl)-a-hydroxy-p-chloroben-25 zyl_7-imidazoline; maléate de 2-/7a-(2-pyridyl)-ct-hydroxy-m-chloro-benzyl_7-imidazoline; maléate de 2-/7a-(2-pyridyl-benzyl_7~ imidazoline; maléate de 2-/7* -(2-pyridyl)-a-hydrozy-p-méthoxy-benzyl_J7-imidazoline ; maléate de 2-/"a ,oc- ( bis-2-pyridyl ) -cc-hydr oxy-mé thylJ7-imi dazoline; maléate de 2-/7oc-(2-pyrimidinyl)-oc-30 hydrosy-p-chlorobenzyl_7-imidazoline; maléate de 2-/7a-(6-chloro-2-pyridyl)-a-hydroxy-benzyl_7-imidazoline, les cinq premiers étant particulièrement préférés. Selon une autre particularité de la présente invention, les composés de l'invention exercent aussi un effet anti-inflamma-3? toire sur les animaux à sang chaud quand on administre une dose thérapeutiquement efficace de ces composés. La quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de la présente invention pour l'obtention d'un effet anti-inflammatoire peut se déterminer facilement par l'essai bien connu d'inflammation provoquée par la 40 carraghénine (Carrageenin Paw), ainsi que par comparaison avec BAD ORIGINAL 69 02936 27 2001655 d'autres agents anti-inflammatoires connus non-stéroïdes» Une autre méthode particulière utilisée est celle dite "acute Carrageenin Paw assay", qui est une variante de la méthode décrite par G.A. Winter, E.A. Eisley et G-.W» ÏTuss dans " Anti-inflajnmatory and 5 Antipyretic Activities of Indomethacin, 1-(p-chlorobenzoyl)-6-methoxy-2-meth.ylindole-3-acetic acid", J» Pharm. and Exptl» Therap. 141 « 369-376, (1963), comme suit : des rats femelles (race Charles River CD), pesant 140 à 150 g, sont traités oralement par le composé essayé. Une heure plus tard, on injecte dans 10 la surface plantaire de la patte postérieure droite 0,05 cm"* d'une solution à 1 # de carraghénine et on détermine le volume de la patte» Trois heures plus tard, on détermine de nouveau le volume de la patte» la différence de volume de la patte entre les deux déterminations est définie comme étant le degré d'inflammation. On 15 mesure les volumes des pattes, exprimés en grammes (de mercure déplacé) en plongeant le pied dans un "bain de mercure taré sur une balance jusqu'à une marque à l'encre qui a été placée au niveau de la malléole externe, l'immersion de la patte jusqu'au point spécifié a pour effet que la balance enregistre un changement de poids 20 qui est directement proportionnel au mercure déplace (principe d'Archimède). Ainsi, le poids en grammes du mercure déplacé est en relation directe avec le volume de la patte» D'après ces essais, on détermine que la quantité thérapeutiquement efficace pour l'exécution d'un essai anti-inflammatoire est de 30 à 100 mg/ 25 kg de poids du corps» Dans leur rôle comme composés thérapeutiquement utiles, les composés sont avantageusement administrés à l'animal hôte en mélange avec un véhicule pharmaceutique acceptable approprié pour administration entérale ou parentérale, ce véhicule constituant une 30 portion majeure du mélange. Ces préparations peuvent être, par exemple, sous la forme de comprimés, de capsules et de suppositoires, ou sous une forme liquide telle que, par exemple, un élixir, une émulsion ou un liquide injectable. Dans la préparation de compositions pharmaceutiques, on peut utiliser des substances qui 35 ne réagissent pas avec la substance active, comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, les amidons, le stéarate de magnésium, le carbonate de calcium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, des polyalcoylèneglycols ou de la vaseline» l'ingrédient actif de ces préparations pharmaceu-40 tiques est de préférence présent dans la préparation dans des 69 02936 28 2001655 proportions en poids telles que la proportion en. poids dans la composition, à administrer soit comprise entre Of1 et 50 $>. Les exemples suivants illustrent des compositions typiques selon l'invention. 5 A. Composition en comprimés - Maléate de 2-/~ cc-(2-pyridyl)-cc-hydr oxy—p~ chlorobenzyl_y-iiaiâazoline 25 g Lactose, U.S«P. 181 g Amidon de maïs, U.S.P. 92t5 g 10 Stéarate de magnésium t,5 g On granule soigneusement un mélange de 72»,5 g d*amidon de maïs et du lactose avec une pâte préparée en dissolvant 20 g d'amidon de maïs dans 100 cm d'eau distillée chaude. On sèche le granulé résultant à 40-45° C et on le fait passer à travers un. 15 tamis de 1,19 mm d'ouverture de mailles» Au. granulé séché et tamisé, on ajoute un mélange brassé de l'ingrédient actif et de stéarate de magnésium. On mélange soigneusement et ensuite on presse en comprimés de 300 mg chacun. B. Composition en capsules -20 Les constituants suivants permettent la préparation de 100 capsules : Maléate de 2-£cc.- ( 2-pyridyl ) -cc-hydroxy-p— chlorobenzyl_7-imidazoline 25 g Lactose 273»5 g 25 Stéarate de magnésium 1,5 g On mélange l'ingrédient actif avec le lactose et on mélange l'ensemble avec le stéarate de magnésium. On remplit des capsules en gélatine dure avec chacune 300 mg du mélange» pour produire des capsules contenant chacune 25 E£g de maléate de 2—£"oc— 30 2-pyridyl)-a-hydroxy-p-chlorobenzyl_7-imidazoline. G» Composition parentérale - Les constituants suivants permettent la préparation de 1000 fioles contenant chacune 10 mg d'ingrédient actif : Maléate de 2-£"a-(2-pyrimidinyl)-oc-hydrosy—g—chloro— 35 benzyl_7-imidazoline 10,0 g Phosphate monobasique de potassium 6,0 g Eau pour injection, U.S.P. complément h 1 litre On dissout les ingrédients solides dans environ 80 fa du volume d'eau et on filtre la solution résultante. On ajoute au 40 filtrat assez d'eau pour porter le volume à 1000 an. . On filtre 6Q 02936 29 2001655 la solution dans des conditions stériles et on introduit aseptique- ment des portions de 1 cm^ de la solution ainsi préparée dans des 3 fioles de 2 cm. , puis on lyophilise. Une fois que le gâteau lyophilisé est sec, on bouche aseptiquement les fioles avec des bouchons 5 en caoutchouc et on les scelle. 60 02°?6 30 2001655 BEVfflDICAIIOHS 1Un procédé pour la préparation de nouvelles amidines cycliques ayant la formule générale I : (I) 10 et de sels de ces composés, n dans la formule étant zéro, un ou deux; U représentant le groupement d'atomes nécessaire pour com-15 pléter un noyau de pyridine, pyrimidine, pyrazine ou thiazole, noyau qui peut être substitué par des radicaux alcoyles inférieurs, trifluorométhyle, alcoxy inférieurs et des halogènes; V représentant un noyau de phényle, thiényle ou pyridyle, noyau qui peut être substitué par des radicaux alcoyles inférieurs, trifluoromé-20 ihyie, alcoxy inférieurs, des halogènes et des groupements dialcoyl-amino; Y représentant l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, hydroxy, alcoxy ou acyloxy; représentent l,hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, aminoalcoyle, hydroxyalcoyle, aralcoyle ou acyle; et Rg, Rj, R^ et R,- étant chacun l'hydrogène ou un 25 radical alcoyle inférieur, ou deux d'entre eux pris en même temps que le groupement d'atomes qui les sépare pouvant former un noyau carbocyclique saturé ayant de 5 à 7 atomes de carbone, ce procédé étant caractérisé par l'utilisation de méthodes connues pour la préparation de composés décrits antérieurement ayant une structure 50 similaire. 2,- Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on condense un composé de départ contenant l'atome de carbone central (c'est-à-dire celui sur lequel doivent être fixés la portion cyclique contenant la lettre U, la portion cyclique représen-35 tée par la lettre V et la portion de noyau d'amidine cyclique représentée dans la formule I) et comportant sur cet atome de carbone central deux de ces trois portions cycliques et un premier groupement réactif, avec tm composé contenant la troisième des trois portions cycliques et comportant -un deuxième groupement 40 réactif, de façon à former un composé de formule I ou un sel 69 02936 31 2001655 correspondant, tandis que les deux groupements réactifs sont éliminés, et, si on le désire, on transforme un sel ainsi obtenu en la base libre correspondante et/ou on transforme une base libre ainsi obtenue en un sel* 5 3.- Un procédé selon la revendication. 2, caractérisé en ce qu'un composé de la formule générale i 15 20 est condensé avec un composé de la formule générale s t I Q 0 Y I R1 3ST *2 — ° :E4 R* E.[- où n, U, V, Y, E,j, Rg, R^f R^ et R,_ sont tels que définis en 1 , et P et Q sont des groupements réactifs susceptibles d'être éliminés dans les conditions de réaction utilisées» 4»- ïïn procédé selon la revendication 2, caractérisé 25 en ce qu'un composé de la formule générale î P - Y est condensé avec un composé de la formule générale : 30 35 où n, U, V, Y, Rj, Rg, R^, R^ et R^ sont tels que définis en 1, et P et Q sont tels que définis à la revendication 3» 5«- Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en 40 ce qu'un composé de la formule générale : BAD ORIGINAL 69 02936 32 2001655 5 est condensé avec un composé''de la formule générale s Q I R1 ^ U 10 *2 — Rj R^ où n, U, Y, Y, , Rgt R^t R^ et R,- sont tels que définis à la revendication 1, et P et Q sont tels que définis à la revendica— 15 tion 3. 6a- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 59 caractérisé en ee que parmi P et Q# l'un, est un résidu organométallique et l'autre est un résidu réactif &•ester organique ou inorganique. 2U 7»~ Un procédé selon la revendication 6f caractérisé en ce que parmi P et l'un est un atome de métal alcalin, et l'autre est un halogène. 8®- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 79 caractérisé en ce qu'un composé de la formule générale s 25 (/-" m 30 est condensé avec un composé de la formule générale ; Y t Ha G Y 8 XK R1 E 1T 35 1 « « Bjj-Ç-CO^-O— E, 4 R~ Rr- J 0 ou avec un sel correspondant, où n, Y, Y, R^ , 3^, R^ et 4-0 sont tels que définis dans la revendication 1 et u représente BAD ORIGINAL 69 02936 33 2001655 les groupements d'atomes nécessaires pour compléter un noyau de pyridine, de pyrxmidine ou de thiazole. 9.- Un procédé selon la revendication 1, selon lequel on soumet un. composé de départ contenant l'atome de carbone cen- 5 tral (c'est-à-dire celui sur lequel la portion cyclique contenant la lettre U, la portion cyclique représentée par la lettre V et la portion de noyau d'amidine cyclique représentée sur la formule I doivent être fixées), et comportant sur cet atome de carbone central deux de ces trois portions cycliques et une partie ou la 10 totalité des éléments structuraux de la troisième portion cyclique, avec au moins un groupement réactif qui est fixé à son tour sur ces éléments structuraux, à une réaction de condensation de façon que la troisième portion cyclique soit complétée pour former un composé de formule I ou un sel correspondant, tandis que les grou-15 pements réactifs sont éliminés, et, si on le désire, on transforme un sel ainsi obtenu en la base libre correspondante et/ou on transforme une base libre ainsi obtenue en un sel. 10.- Un procédé selon la revendication 9» caractérisé en ce que le composé de départ est un composé qui diffère d'un 20 composé de formule I ou d'un sel d'un tel composé seulement en ce que l'une des portions cycliques est ouverte à un point seulement, les atomes du cycle adjacents à cette ouverture étant substitués par un groupement réactif chacun, et en ce que ce composé de départ est soumis à une condensation intramoléculaire de façon à fermer 25 ce cycle ouvert, tandis que les groupements réactifs sont éliminés. 11.- Un procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le cycle ouvert est celui contenant la lettre U. 12.- Un procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'un composé de la formule générale : ou un tautomère ou sel correspondant, où n, U, 7, Y, , R2, R^, R^. 40 et Rcj sont tels que définis dans la revendication 1, et Z est un 69 02936 34 2001655 groupement réactif qui, dans les conditions de réaction utilisées, est éliminé en même temps que l'hydrogène du groupement imino adjacent, est soumis à une condensation intramoléculaire. 13.- Un procédé selon la revendication 10, caractérisé 5 en ce que Z est vin groupe hydroxy. 14«- Un procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que le cycle ouvert est celui représenté par la lettre Y. 15.- Un procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le cycle ouvert est celui contenant la structure d'aml- 10 dine cyclique représentée dans la formule I. 16.- Un procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'un composé de la formule générale : Uv Y / \ i o 0 V R1 H • °HgN E^—— R4 20 Rj fil ou un sel ou dérivé ïï-acyle correspondant, où. n, U, Y, Y, , R^, , R^ et R^ sont tels que définis dans la revendication 1, est soumis à une condensation intramoléculaire. 25 17»- Un procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le composé de départ est un composé comportant sur l'atome de carbone central deux des trois portions cycliques et un groupement contenant une partie seulement des éléments structuraux de la troisième portion cyclique, deux groupes réactifs étant fixés 30 sur ce groupement, et en ce que ce composé de départ est condensé avec un deuxième corps en réaction fournissant le reste des éléments structuraux du troisième cycle et ayant deux autres groupes réactifs fixés à lui, de façon à compléter le troisième cycle, tandis que les quatre groupes réactifs sont éliminés. 35 18.- Un procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que le composé de départ est un composé comportant sur l'atome de carbone central la portion cyclique représentée par la lettre Y, la portion de noyau d,amidine cyclique représentée dans la formule I et un groupement contenant une partie seulement des 40 éléments structuraux de la portion cyclique contenant la lettre U. 69 02936 35 2001655 19.- Un procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce qu'un composé de la formule générale î HgBT T L1 ! ! G C Gv R, M"" 10 .i_(CH^-C— R4 S_ Ec 3 5 ou un sel correspondant, où n, U, V, Y9 , Rg, R^9 et R^ sont tels que définis dans la revendication 1, est mis à réagir avec le malondialdéhyde ou un dérivé réactif correspondant. 20«- Un procédé selon la revendication 17» caractérisé en 15 ce que le composé de départ est un composé comportant sur l'atome de carbone central la portion cyclique contenant la lettre U, la portion de noyau d'amidine cyclique représentée dans la formule I, et un groupement contenant une partie seulement des éléments structuraux de la portion cyclique représentée par la lettre V. 20 21.- Un procédé selon la revendication 17f caractérisé en ce que le composé de départ est un composé comportant sur l'atome de carbone central la portion cyclique contenant la lettre U, la portion cyclique représentée par la lettre V et un groupement contenant une partie seulement des éléments structuraux 25 de la portion de noyau d'amidine cyclique représentée dans la formule I. 22.- Un procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce qu'un acide carboxylique de la fozmule générale II : .U X 3° ^ \ } | C C Y (II) il ^ ï N C00H ou un dérivé fonctionnel d'un tel acide au groupe carboxy, est condensé avec un composé de la formule générale III î 35 R,. 1 UH 1 î 1 H G (CH ) C R (III) d 1 * n 1 4 =3 Rr 40 ou avec un dérivé fonctionnel d'un tel composé à l'un ou l'autre 69 02936 36 2001655 des groupements amino ou aux deux, a, U, ¥t Y, r B^,,, R?» et Rp. dans les formules étant tels que définis dans la revendication, t « 23e- Un procédé selon la revendication 22, caractérisé en ce que la lettre Y dans la formule générale III représente un 5 atome d'hydrogène ou un groupement alcoyle inférieur'. 24e- Un procédé selon la revendication 22 ou 239 caractérisé en ce que comme composé de départ on utilise un nitrile d'un acide carboxylique de la formule générale II. 25®- Un procédé selon la revendication 24» caractérisé 10 en ce que la condensation est effectuée par chauffage des corps en réaction en présence de soufre comme catalyseur, à une température comprise entre 80 et 190°C. 26.- Un procédé selon la revendication 22 ou 23* caractérisé en ce que comme composé de départ on utilise un. tfriaamiâe 15 d'un acide carboxylique de la formule générale II. 27®- Un procédé selon la revendication 26, caractérisé en ce que la condensation est effectuée en présence d'un, catalyseur basique, de préférence une aminé tertiaire, dans un solvant organique inerte» 20 28„- Un procédé selon la revendication 1, selon, lequel on soumet un composé de départ qui diffère d'un composé de formule I ou d'un sel d'un tel composé seulement en ce qu'il contient une ou plusieurs doubles liaisons supplémentaires dans la portion de noyau d'amidine cyclique représentée dans la formule I, à une 25 réduction sélective, de façon à saturer toutes les doubles liaisons dans cette portion de noyau d'amidine cyclique sauf celle représentée dans la formule I. 29.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 28? pour la préparation des composés de formule I dans 30 lesquels Y est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, ou de sels de ces composés, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en l'absence à peu près complète d'oxygène moléculaire. 30.- Un procédé selon la revendication 29* caractérisé en ce que la réaction est effectuée dans une atmosphère d'azote. 35 31s- Un procédé selon la revendication 1, pour la prépa ration des composés de formule I dans lesquels Y est un. radical hydroxy, alcoxy ou acyloxy, ou de sels de ces composés, caractérisé en ce qu'un composé de départ correspondant dans lequel Y représente l'hydrogène est oxydé à l'atome de carbone central de façon à 40 introduire un groupe hydroxy à cet atome, que, si on le désire, le BAD ORIGINAL 69 02936 37 2001655 composé hydroxy!é ainsi obtenu est transformé en l'éther alcoylique ou 1*ester d'acyle correspondant, et que, si on le désire, un sel ainsi obtenu est transformé en la base libre correspondante et/ou une base libre ainsi obtenue est transformée en un sel. 5 32.- Un procédé selon la revendication 31, caractérisé en ce que l'oxydation est effectuée par exposition d'une solution du composé de départ sous la forme de la base libre à une atmosphère oxydante, à une température pas sensiblement plus élevée que la température ambiante. 10 33®- Un procédé selon la revendication 31, caractérisé en ce que l'oxydation est effectuée par exposition d'une solution du composé de départ à une atmosphère oxydante tandis qu'on la chauffe. 34<>- Un procédé selon la revendication 33» caractérisé 15 en ce que le chauffage est-effectué en présence d'un catalyseur basique, de préférence un alcoolate de métal alcalin. 35«- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 32 à 34, caractérisé en ce que l'atmosphère oxydante est l'air. 36•- les amidines cycliques ayant la formule générale I, 20 préparées par un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 35. 37»- De nouvelles amidines cycliques ayant la formule générale I : UT 25 \ » l y .c. ^ H ^ 30 *2—;a4 *3 R, dans laquelle n est zéro, un ou deux; U représente le groupement d'atomes nécessaire pour compléter un noyau pyridine, de pyrimi-35 dine, de pyrazine ou de thiazole, noyau qui peut être substitué par des radicaux alcoyles inférieurs, trifluorométhyle, alcoxy inférieurs et des halogènes; Y représente un noyau de phényle, thiényle ou pyridyle, noyau qui peut être substitué par des radicaux alcoyles inférieurs, trifluorométhyle, alcoxy inférieurs, 40 des halogènes et des groupements dialcoylamino; Y représente 69 02936 38 2001655 l'hydrogène, ou un radical alcoyle inférieur, hydroxy, alcoxy ou acyloxy; représente l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, aminoalcoyle, hydroxyalcoyle, aralcoyle ou acyle; et Bg, R^, R^ et R^ représentent chacun l'hydrogène ou un radical alcoyle 5 inférieur, ou deux d'entre eux, pris en même temps que le groupement d'atomes les séparant, peuvent former un noyau carbocyclique saturé ayant de 5 à 7 atomes de carbone. 38.- Des composés selon la revendication 37, dans lesquels Y représente un groupe hydroxy. 10 39«- Des composés selon la revendication 37» dans les quels Y représente un atome d'hydrogène. 40.- Des composés selon l'une quelconque des revendications 37 à 39» dans lesquels U représente le groupement d'atomes nécessaire pour compléter un noyau de 2-pyridine. 15 41•- Des composés selon la revendication 40, dans les quels le noyeu de 2-pyridine contient un substituant méthyle, méthoxy ou chloro supplémentaire. 42.- Des composés selon l'une quelconque des revendicatioES 37 à 39» dans lesquels U représente le groupement d'atomes néces-20 saire pour compléter le noyau de 2-pyrimidine. 43»- Des composés selon l'une quelconque des revendications 37 à 39» dans lesquels U représente le groupement d'atomes nécessaire pour compléter un noyau de 2-pyrazine. 44.- Des composés selon l'une quelconque des revendica-25 tions 37 à 39» dans lesquels U représente le groupement d'atomes nécessaire pour compléter un noyau de 2-thiazole. 45.- Des composés selon l'une quelconque des revendications 37 à 39# dans lesquels V représente un noyau phényle. 46.- Des composés selon la revendication 45, dans les-30 quels le noyau phényle contient un substituant halogène, méthyle, méthoxy ou dialcoylamino supplémentaire. 47.- Des composés selon la revendication 46, dans lesquels le substituant halogène supplémentaire est un substituant chloro en position 2 et/ou 3. 35 48.- Des composés selon la revendication 46, dans les quels le substituant dialcoylamino supplémentaire est un substituant p-diméthylamino. 49.- Des composés selon l'une quelconque des revendications 37 à 44» dans lesquels V représente un noyau pyridyle. 40 50.- Des composés selon l'une quelconque des revendica- 6 39 2001655 tions 37 à 49» dans lesquels n est zéro» 51.- Des composés selon la revendication 50s dans lesquels R.|, Rg, Rj, R^ et R^ sont chacun de l'hydrogène0 52.- les sels des amidines cycliques de l'une quelconque 5 des revendications 37 à 51» 53s- les sels pharmaceutiquement acceptables des amidines cycliques de l'une quelconque des revendications 37 à 51 » 54.- La 2-/~ûC-(6-pyridyl)-a-hydroxy-p-chlorobenzyl_7- imidazoline et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement 10 acceptables. 55.- La 2-fcc - ( 2-pyridyl ) -oc-hydr osy-m-chlor obenzyl_J -imidazoline et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 56«- La 2-^f*a-(2-pyridyl)-a-hydrozy-p-diméthylamino-15 benzyl_/-imidazoline et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 57„- La 2-/7oc— (2—pyridyl)-a—hydrosy—p-méthosybenzyl_7-imidazoline et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 20 58.- La 2—£~a-(2-pyridyl)-a-hydroxy-benzyI_7-imidazoline et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 59.- La 2-/7oc-(2-pyridyl)-benzyl_7-imidazoline et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 60.- La 2-/_~a-(2-pyrimidinyl)-cc-hydroxy-p-chlorobenzylj-25 imidazoline et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 61»- Une composition thérapeutique ayant une activité anti-dépressive, comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 37 à 51 et 53 à 61 comme ingrédient actif, en mélan-30 ge avec un véhicule thérapeutique approprié. 62o- Une composition selon la revendication 61, sous la forme d'une unité de dosage solide. 63o- Une composition selon la revendication 62, caractérisée en ce que l'unité de dosage est un comprimé. 35 64.- Une composition selon la revendication 629 caracté risée en ce que l'unité de dosage est line capsule. 65.- Une composition selon la revendication 61 » sous la forme d'une solution ou suspension liquide. 66.- Une composition selon la revendication 65» dans 40 laquelle le liquide est stérile, pour utilisation comme médicament BAD ORIGINAL 69 02936 40 2001655 injectable. 67o- Un procédé de préparation d'une composition thérapeutique ayant une activité anti-dépressive, caractérisé en ce qu'un composé tel que défini à l'une quelconque des revendications 5 37 à 51 et 53 à 60 est mis sous une forme appropriée pour administration thérapeutique. 68.- Un procédé selon la revendication 67» caractérisé en ce que le composé tel que défini à l'une quelconque des revendications 37 à 51 et 53 à 60 est mélangé avec un véhicule thérapeu-10 tique approprié. 69«- les compositions thérapeutiques ayant une activité anti-dépressive préparées par un procédé selon la revendication 67 ou 68. 70.- Une composition thérapeutique selon l'une quelconque 15 des revendications 61 à 66 et 69» caractérisée en ce qu'elle possède aussi une activité anti-inflammatoire. BAD ORIGINAL.