FR 2004000 A1 19691114 FR 6907281 A 19690314 69 07291 1 2004000 La présente invention est relàtive à de nouvelles Dans la demande de brevet en France déposée ce jour par la Demanderesse pour " 4-Carbolines substituées, leur préparation et 5 leurs applications", on décrit de nouvelles o^-carbolines antivira— les portant, en position 2, le résidu d'un nucléophile ou un atome d'halogène-. Il s'est avéré qu'une grande variété d' o(-carbolines substituées en 2 possèdent une activité antivirale substantielle. La Demanderesse a également découvert que si le noyau de l1 o(-car-10 boline est substitué en position 4, plutôt qu'en position 2, par un atome d'halogène ou le reste d'un nucléophile, les composés possèdent également une activité antivirale. Les nouvelles substances antivirales peuvent être définies 15 (dans laquelle H est un atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique, araliphatique, aromatique ou acyle substitué ou insubstitué, X est un atome d'halogène ou le reste d'un nucléophile, par exemple d'un nucléophile carboné, oxygéné, azoté ou soufré , et dans laquelle le noyau peut encore être substitué par des groupes aliphatiques, ara-20 liphatiques, aromatiques, carboxy, ester carboxylique, acylamino, hydroxy, acyloxy, éther, nitro, amino ou acide sulfonique ou des atomes d'halogène) ainsi que leurs sels physiçlogiquement compatibles. Dans ladite demande de brevet précitée on décrit, entre autres, 25 des d-carbolines substituées en position/par un atome d'halogène ou le résidu d'un nucléophile et, en outre, en position 4, par un atome d'halogène ou le reste d'un nucléophile. Ces composés n'entrent pas dans le cadre de la présente invention. Sont particulièrement intéressants les composés dans lesquels 30 X représente un groupe hydroxy ou le résidu d'un alcool ou d'un phénol, d'ammoniac ou d'un dérivé d'ammoniac "tel qu'une aminé primaire ou secondaire , linéaire ou ramifiée, ou une hydrazine, d'un 69 07281 2 ^004000 thiol ou d'un thiophénol, d'un cyanure ou d'une méthine réactive, par exemple un acétylacétate ou un malonate, 1'acétylacétone ou le malondinitrile ou un groupe, en dérivant. Comme exemples particulièrement intéressants de résidus de 5 nucléophiles en position 4 on citera des groupes amino, des groupes éther ou thioéther portant un ou, dans le cas des groupes amino, un ou deux, substituants aliphatiques saturés ou insaturés, linéaires, ramifiés ou cycliques, ayant de préférence de 1 à 10 atomes de carbone, par exemple des groupes alcoyle, alcényle, alcynyle ou 10 cycloalcoyle, ou des substituants araliphatiques ou aryle, de préférence des groupes monocycliques tels que les groupes benzyle, phénéthyle, phényle ou tolyle. Les substituants N-, 0- ou S- peuvent eux—mêmes porter des substituants, par exemple des groupes hydroxy, amino ou amino substitué ou des groupes éther, thioéther 15 ou acyloxy, par exemple des groupes mono— ou dialcoylamino, alcoxy, alcoylthio ou acyloxy aliphatiques (ayant de préférence 1 à 6 atomes de carbone). Les groupes amino peuvent aussi, utilement, être des groupes hétérocycliques fixés sur l'azote qui peuvent porter d'autres hétéroatomes, par exemple des groupes pipéridino, pipéra— 2D zino, morpholino, pyrrolidino ou 2-méthylpyrrolidino. Les substituants halogénés en 4 sont de préférence des atomes de chlore ou de brome. Le substituant H est de préférence l'hydrogène, un groupe alcoyle, un groupe dialcoylamino alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone 25 dans chaque groupement alcoyle, ou un groupe aralcoyle, par exemple un groupe méthyle, éthyle, butyle, hexyle, diméthylaminopropyle ou benzyle. Les composés dans lesquels R est l'hydrogène donnent des sels avec les métaux alcalins, par exemple des sels sodiques et potas— 30 siques et ces sels entrent également dans le cadre de l'invention. On peut les utiliser pour préparer d'autres dérivés substitués en 9, par exemple par réaction avec des esters alcoyliques, alcoyli— ques substitués ou aralcoyliques, tels que des halogénures ou des toluène p-sulfonates. 35 Les composés selon l'invention peuvent donner des sels d' addition avec des acides, par exemple avec des acides minéraux tels que l'acide sulfurique, bromhydrique, chlorhydrique, phosphorique ou nitrique, ou avec des acides organiques tels que des acides 69 07281 3 2004000 alcoylsulfoniques ou arylsulfoniques ou l'acide tartrique, citrique,, maléique ou fumarique. Comme dit ci-dessus, le noyau peut être substitué de manière variable. C'est ainsi, par exemple, que la position 2 peut être 5 substituée par un groupe aliphatique, par exemple un groupe méthyle. Comme substituants en position 6 on citera, par exemple, un groupe nitro, amino, amino substitué ou acylamino, ou un atome d'halogène, par exemple de chlore ou d'iode. Le groupe amino substitué peut, par exemple, être l'un de ceux décrits ci-dessus à propos de la po— 10 sition 4. On rapporte au tableau I l'activité antivirale, en culture tissulaire, d'un certain nombre de composés préférés, en se référant à la formule suivante: Les valeurs numériques rapportées au tableau sont en rapport 15 avec l'activité antivirale. Les valeurs numériques les plus élevées indiquant une activité antivirale plus élevée. Le préfixe A signifie activité dans deux essais. On peut voir, ainsi, que les nouveaux composés ont présenté une activité prononcé contre le virus de l'IIeïpes Simplex, 1' 20 Adénovirus SV17, le virus de l'Influenza A2, le virus I de la Parainfluenza, le Rhinovirus type I, le Ehinovirus type 5 ainsi que le virus COXSACKIE A 21. Les composés selon l'invention possèdent une toxicité qui est ê— torfftamment faible, tant par les voies orale que sous—cutanée et, 25 par exemple, la 4-(6-hydroxyhexylamino)—9-méthyl-Cr-carboline a présenté, chez la souris, une DL^0 de 3,5 g/kg (voie orale) et de 4,5 g/kg (voie sous-cutanée). o sO o K> OQ Substituants Harpes Sinplex Adenovirus SV17 Influenza A2 Para- Influenza Rhinovirua Type 1 Hhlnovirus ïype V Virua Coxuokie A21 R1 H2 R3 R4 -HH £ -H H H 0 0 2 A2 3 A3 3 -HH n C^Hg -CH, 3 H H 3 4 ' A3 2 0 0 0 "'(OgHjJg -H H H 0 3 A2 A2 0 A3 0 2-mâthylpyrrolidino -CHj H H 0 2 2 0 0 A2 -NHCCHgJjOH -H H H A2 A2 0 Al 0 A2 0 -NHCCHgJçOH -H H H A2 A2 Al A2 0 A2 0 -HHÉCH^OH -CH, 5 H H A2 0 2 1 2 2 2 -HHCCH^gOH -H H H A2 2 1 A2 A2 0 0 -NHCCHgJgOH -CHj H H 1 0 2 A2 A3 A3 A2 -BHÉCH^jOCHJ -H H H 0 3 2 A2 0 2 A3 -MHCCHgJjOCHj -CH3 H H A2 0 2 2 0 A3 A2 -HH(CH2)JJ n -H H H 4 4 0 3 0 0 4 -HHCHgCH ^ -H H H A2 0 2 0 Al 2 0 -^(0^)^(0^)2 -H H H 0 0 A2 0 0 0 0 -HHCC^JgHHg -H H H 0 2 0 0 2 0 A2 -° s. °An9 -H H H 0 0 0 0 Al 2 0 "O^CÎHgJgOCCHgJgOCCHgJgOH -H H H 1 2 1 0 Al 0 0 -HH n -CHgPh H H AI 0 2 0 2 3 A2 I i G M to o o -fc» o o o 1 ît-tjcdtiÈSlb'** iéA a-»o o -»4 N> aa Substituants Herpes Adenovirus Influonza Paxa- Hhlnovirus Rhinovirus Virus Coxsackie' i R" R2 R' R4 Simplex SV17 A2 Influenza Type 1 Ttype V A21 -NH(CHg)gOH -CHgPh H H A2 0 0 0 A2 0 0 -OCC^JOH -CHgPh H H A2 0 0 0 A2 A3 0 ->(0^)2 -CHj H H 0 0 1 1 A3 2 2 -NHCCHg)jOH H Cl H 1 0 0 0 0 0 A2 -HH n C^Hg CH? Cl H 0 0 . 0 0 A2 1 Al -NBtCHgJgOH H CHj H 0 3 0 0 0 2 A2 -NH n C4H9 H CH? H 1 0 A2 0 1 1 1 -HH n CHj CHj H A2 0 A2 1 A2 A2 0 -HHCCHgJgOH CH, 5 CHj H A2 0 0 0 A2 A2 2 -NH n H H Cl A4 0 0 0 A2 A3 Al -HH n H H I 0 4 0 0 0 4 A3 -HHCCHgJgOH H H I A3 0 1 0 A2 A3 A3 -NH(CH2)2HEt2 H H I ' 0 0 A2 0 2 2 3 -NH n C4H9 H H N02 0 A2 0 ' 0 0 0 0 -NH n C,Ha — 49 H H NH2 0 0 A2 1 2 3 0 01 CH5 H . H 1 1 Al 0 Al 1 0 Cl CHgPh H H 2 0 0 0 A2 0 1 01 H H I • 0 0 1 0 1 A3 A2 .3 bJ cj H a c H" Ct (t) 69 072â1 6 2004000 La 4-diéthylaminoéthylamino-9-méthyl-«(-carboline s'est avérée posséder, in vitro, une activité antimycoplasma. La nouvelle substance antivirale peut être présentée, pour être administrée, associée, si on le désire,avec un ou plusieurs véhicu— 5 les ou excipients pharmaceutiques ou vétérinaires et/ou autres agents médicamenteux appropriés, par exemple, à l'administration par voie orale, topique, rectale, intravaginale ou parentérale. On peut l'utiliser en même temps que d'autres agents médicamenteux, par exemple des agents anti-inflammatoires tels que des stéroïdes (par 10 exemple le 21-phosphate de bêtaméthasone) ou des antibiotiques tels que la tétracycline, par exemple. Les préparations solides destinées à la consommation par voie orale sont habituellement présentées sous forme de doses unitaires et comprennent, par exemple, des comprimés, des gélules, des pas~ 15 tilles, de la gomme à.mâcher et des bonbons médicamenteux. Chaque dose unitaire contient de préférence de 0,05 à 4 g de substance antivirale active, avantageusement de 0,1 à 1,0 g. La substance peut être administrée, par exemple, de 1 à 3 fois par jour, mais il est préférable que la dose quotidienne totale ne dépasse pas 7 g» Les 20 véhicules classiques pour ces préparations sont, par exemple, des sucres, des amidons, des alcools de sucres, la gélatine, la gosane de chiclé, le beurre de cacao, ainsi que d'autres agents nécessaires pour obtenir des compositions, tels que liants, lubrifiants, stabilisants , enrobages, arômes et- colorants. Les compositions peu— 25 vent également prendre la forme de préparations liquides à ingérer pac voie orale, telles que solutions, suspensions, sirops, élixirs, émulsions, granulés pour reconstitution avant utilisation, etc.. qui peuvent contenir des agents de mise en suspension, des agents émulsionnants, stabilisants et conservateurs, ainsi que des agents 30 édulcorants, aromatisants ou colorants acceptables. Les composés peuvent être préparés pour application locale sur les muqueuses du nez et de la gorge et peuvent prendre la forme de pulvérisations liquides ou d'insufflations pulvérulentes, de gouttes ou pommades pour le nez, de badigeons pour la gorge, de gargarismes ou prépara— 35 tions similaires. Les compositions topiques pour le traitement des yeux et des oreilles et pour les applications externes peuvent être préparées en milieux huileux, aqueux ou pulvérulents, sous la forme àe préparations ophtalmiques et collyres classiques, de badigeons 69 07281 7 2004000 pour la peau, de lotions, crèmes, pommades, poudres à saupoudrer, pansements médicamenteux, gouttes et lotions pour les yeux, etc.. Il peut également être avantageux de présenter les préparations sous forme d'aérosols pour les applications locales. Les suppositoires et 5 pessaires peuvent contenir une base classique, par exemple de 1' huile de théobroma, des polyglycols, des bases glyco-gélatineuses ainsi que, le cas échéant, des agents tensio-actifs. Les préparations injectables peuvent prendre la forme de solutions aqueuses ou huileuses, d'émulsions ou de Suspensions aqueuses ou huileuses ou 10 de solides aux fins de reconstitution avant utilisation. Comme véhicules appropriés on citera, par exemple, l'eau stérile apyrogène, les huiles acceptables par voie parentérale, des esters huileux ou autres milieux non aqueux tels que le propylène glycol, contenant éventuellement des agents de mise en suspension, dispersants, sta— 15 bilisants, conservateurs, solubilisants, émulsionnants ou tampon. Les nouveaux composés de formule I peuvent être préparés de n1 importe quelle manière appropriée, avantageusement par les procédés suivants qui constituent une ai^tre caractéristique de l'invention. On peut préparer une ci-carboline portant un résidu d'un nucléo-20 phile en position 4 en faisant réagir une dl-carboline portant un atome d'halogène en position 4 avec un réactif nucléophile, afin de remplacer l'atome d'halogène par le résidu du nucléophile. L'halogène préféré est le chlore. Le nucléophile réactif peut être, par exemple, l'eau, un alcool, un phénol, l'hydrogène sulfuré, un thiol, 25 un thiophénol ou l'ammoniac ou une aminé primaire ou secondaire. Il est préférable d'effectuer la réaction avec le nucléophile en milieu basique. Souvent, le nucléophile lui-même est basique, par exemple, l'ammoniac ou la méthylamine ou un alcoolate ou un mercaptide de métal alcalin , mais, lorsque le nucléophile est neu-30 tre, on peut ajouter une base, par exemple un hydrure de métal alcalin tel que 1'hydrure de sodium ou de potassium, ou un hydroxyde de métal alcalin tel que 1'hydroxyde de sodium ou de potassium. Ou bien, on peut ajouter un métal alcalin, par exemple le sodium ou le potassium. 35 II est préférable que le milieu solvant soit polaire et il peut être constitué, par exemple, par de l'eau, un alcool, un solvant amidique substitué, un éther cyclique, etc..; cependant, dans bien des cas, on peut utiliser un excès de nucléophile lorsqu'il est li 69 07281 8 2004000 quide à la température de la réaction. Lorsque le groupe X doit être le résidu d'un alcool ou d'un thiol, un excès de l'alcool ou du thiol utilisé comme réactif peut servir de solvant. Il faut opérer en présence d'une base, par exem-5 pie d'une base inorganique telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, ou, dans le cas d'alcools, l'alcoolate, ou d'une base organique telle qu'une aminé tertiaire. Lorsque le réactif porte à-la fois des groupes hydroxyle et des groupes amino, les groupes amino réagissent préférentiellement en 1' 10 absence de base. Il est préférable que la température de la réaction soit élevée, par exemple la température de reflux du milieu réactionnel, ou même plus élevée. Lorsqu'on fait réagir des aminés secondaires, il est préférable que la température de la réaction soit de l'ordre de 15 250°C (autoclave) et la Demanderesse a découvert qu'il se produit une certaine dismutation, donnant des aminés primaires qui réagissent préférentiellement. Il est préférable de préparer les 4-hydroxy-c4-carbolines en faisant réagir le composé 4-halogéno avec un hydroxyde de métal al-20 câlin, par exemple KOH, sous forme de masse fondue inerte avec un sel tel que l'acétate de sodium. Par dissolution à l'eau de la masse fondue refroidie on obtient le composé 4-hydroxylique désiré. On peut préparer les 4-halogéno-c^-carbolines en faisant réagir un 1-oxyde d'tf-carboline insubstituée en 4 avec un oxyhalogénure de 25 phosphore, par exemple l'oxybromure ou, mieux, 1'oxychlorure. Le milieu solvant pour la réaction est, de préférence, soit un solvant amidique, imidique ou hydantoïnique substitué, par exemple un dialcoylformamide ou acétamide , particulièrement le diméthylforma-mide, soit un excès d'oxyhalogénure avec addition d'eau, de préfé-30 rence de 0,5 à 5,0fi en volume, dans l'un ou l'autre cas avec addition d'un halogénure de métal alcalin ou alcalino-terreux, par exemple le chlorure et, de préférence, le chlorure de lithium. On a obtenu des rendements élevés et on n'a virtuellement pas décelé d' isomère halogéné en 2. 3 5 On peut préparer des composés 2-halogéno, substitués en 4, se lon l'invention, par exemple des composés 2—chloro—, par substitution sélective à la position 4 dans des 2,4—dihalogéno—g(— carbolines (préparées comme décrit dans la demande de brevet précitée). D'une 69 07281 9 2004000 façon générale, la position 4 est plus réactive que la position 2. On peut préparer des dérivés 2-alcoyliques, substitués en 4, selon l'invention, à partir de 1-oxydes de 2-alcoyl-o(-carbolines (préparés à partir de 2-alcoyl-c Lorsqu'un substituant R est requis en position 9, celui-ei peut être présent dans le 1-oxyde d'd-carboline insubstituée en 4 utilisé comme matière première, ou peut être introduit ultérieurement dans 10 une «4-carboline substituée en 4, par exemple en faisant réagir un dérivé de métal alcalin du composé insubstitué en 9, de préférence le dérivé sodique, avec un réactif RT approprié dans lequel Y est un atome ou groupement qui se sépare en donnant un sel avec le métal alcalin, par exemple un atome d'halogène ou un groupe hydrocarbo-15 sulfonyle. On peut effectuer cette réaction sur des 4-halogénures ou sur les dérivés ayant un résidu nucléophile en position 4. C'est ainsi qu'on peut obtenir des dérivés 9-méthyliques en faisant réagir un dérivé de métal alcalin d'une 4-halogéno-o(-carboline avec de 1' iodure de méthyle. ■ 20 Comme autres modes de substitution en 9 on citera celui consis tant à faire réagir une dl-carboline insubstituée en 9 et substituée en 4 avec du formaldéhyde et une aminé secondaire (réaction de Man— nich), obtenant ainsi des composés 9-tert.aminométhyliques. On peut, par exemple, effectuer la réaction en milieu aqueux. (Cette réaction 25 est particulièrement décrite dans ladite demande dè brevet précitée) On peut préparer les composés substitués en 6 par substitution nucléophile d'une 4-halogéno—ct-carboline possédant déjà le substituant désiré en 6, ou un substituant en 6 qui peut fournir le substituant désiré par une réaction ultérieure, par exemple un groupe 30 nitro qui peut fournir un groupe amino par réduction et un groupe amino substitué ou acylamino par une réaction ultérieure, par exem-pla par acylation ou alcoylation. On peut effectuer la transformation d'un groupe nitro en un groupe amino, amino substitué ou acylamino avant ou après réaction 35 sur la position 4 pour introduire le résidu d'un nucléophile. On peut effectuer la réduction du groupe nitro par un certain nombre de procédés, par exemple par réduction à l'aide d'halogénure stanneux ou titaneux, réduction métal/acide ou hydrogénation catalytique, 69 07281 10 2004000 par exemple \in utilisant un catalyseur du groupe du platine ou du nickel Raney. On peut effectuer la substitution du groupe amino, par exemple par réaction avec un anhydride ou halogénure d'acyle. On peut également préparer les 4-halogéno-c*-carbolines substi-5 tuées en 6 par substitution électrophile directe de, 4-halogéno—c&-carbolines insubstituées en 6, par exemple par nitration ou halogé— nation. On peut effectuer la nitration en utilisant le mélange classique d'acides nitrique et sulfurique. On peut effectuer l'halogéna-tion en utilisant une source d'halogène positif, par exemple du 10 chlore, du brome ou de 1'iode, moléculaire. Ou bien, on peut préparer la substance de départ à partir d'un 1-oxyde d' tf-carboline substituée en 6, par le procédé à 1'oxyhalogénure de phosphore décrit ci-dessus. Ces réactions peuvent être effectuées en présence ou en l'absence d'un substituant en 9. 15 Les 1—oxydes utilisés comme substances de départ dans le procès: dé d'halogénation précité peuvent être préparés par le procédé décrit dans la demande de brevet déposée par la Demanderesse pour "Dérivés d'azacarbazoles, leur préparation et leurs applications". C'est ainsi qu'on peut préparer les 1-oxydes par réaction d oigte 20 (i-carboline correspondante, insubstituée en 4, sur un peracide. Le peracide utilisé pour la N-oxydation peut être organiquef par exemple un peracide aliphatique tel que l'acide peraeétique eu trifluoro— ou trichloro-peracetique, ou un peracide aromatique tsj que l'acide perbenzoïque ou m—chloroparbenzoïque. On peut aussi uti— 25 liser des peracides inorganiques tels que l'acide permonosulfurique ou l'acide de Caro. On peut effectuer l'oxydation dans une gamme de températures étendue, par exemple comprise entre -20 et 120°C. Alors que l'acida m-chloroperbenzoïque oxyde rapidement à température ambiante, 1' 30 acide peracétique oxyde le mieux à environ 60°C. On peut préparer le peracide séparément, ou l'obtenir in situ, en ajoutant l'acide carboxylique correspondant, par exemple l'acide acétique associé à du peroxyde d'hydrogène. Dans ce dernier cas, il est souvent nécessaire d'ajouter une quantité supplémentaire de peroxyde d'hydrogène 35 au cours de la réaction. Lorsqu'on utilise un acide liquide.et du peroxyde d'hydrogène comme source de peracide, l'acide peut servir de solvant réactionnel. Cependant, un solvant inerte peut également être présent, par exemple 69 07281 n 2004000 un solvant hydrovarboné, ou hydrocarboné chloré tel que le dichloro-éthylène, le benzène ou le toluène. Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration de 1' invention (toutes les températures sont en degrés Centigrade). 5 Exemple 1 4-Chloro-Cic-carboline Procédé A On ajoute 0,5 ml d'eau à 50 ml d1oxychlorure de phosphore fraîchement distillé. On ajoute 5,0 g de chlorure de lithium anhydre et, 10 lorsque le dégagement de chlorure d'hydrogène s'est calmé, on ajoute 5,0 g de 1-oxyde d' o(-carboline et on chauffe le mélange sur im bain de vapeur pendant 5 heures. On évapore la majeure partie de 1' oxychlorure de phosphore sous pression réduite et on traite le résidu par un excès de solution de carbonate de sodium. On recueille 15 le'produit quelque peu collant et on le lave à 1'éther (3,77 g). On cristallise le produit brut dans le diméthoxyéthane (environ 80 ml) et on obtient deux récoltes de 4-chloro-ct-carboline î (l. 68 g), p.f. 231,5 - 3,5° et (0,945 g) p.f. 231-3° (Trouvé: Cl; 17,3. Calculé pour C^IIyClN^ : Cl , 17,5$). Le spectre de RMN dans le diméthyl 20 suifoxyde présente deux doublets centrés à 1,55 et 2,66 Y(J = 5 cps) attribués à des protons sur les positions 2 et 3. La chromatographie gaz-liquide identifie également ce produit avec celui obtenu ci-dessous. Bgocédé B 25 On agite une suspension de 1-oxyde d'c^-carboline (18,6 g) dans le diméthylformamide et on la traite par 1'oxychlorure de phosphore (20 ml). On obtient ainsi une solution rouge limpide qu'on laisse reposer pendant 16 heures à température ambiante puis qu'on verse sur 800 ml d'eau. On ajoute iin excès de carbonate de sodium et on 30 recueille le précipité solide. Par cristallisation dans le diméthoxy éthane on obtient 15,2 g (75$) de 4-chlor o-ot-carboline. p.f. 232-5° (Trouvé: C, 65,0; H, 3,5;C1, 17,5; N, 13,7. Calculé pour C^H^Cl^ : C," 65,2; H, 3,5; Cl, 17,5; N, 13,5$) A max (EtOIl) 238, 260, 291, 327 nm (£ 32.300, 22.200, 21.380 et 4.170). 35 Exemple 2 4-Chloro—9-méthyl-cl-earboline (a) A partir de 4-Chloro-4-carboline On ajoute 0,53 g d'hydrure de sodium, en agitant, à une suspen— 69 07281 2004000 12 sion de 4-chloro-o(-carboline (4,05 g) dans du diméthoxyéthane sec (100 ml). Au bout d'une heure, on ajoute 3,12 g d'iodure de raéthyle et on laisse le mélange reposer pendant 16 heures à température ambiante. On élimine la majeure partie du solvant sous pression rédui-5 te et on répartit le résidu entre du chloroforme et une solution de carbonate de sodium. Par évaporation de la solution chloroformique on obtient un résidu (4,38 g) qui recristallise dans 1'isopropanol (30 ml) en donnant 3,285 g- (76$) de 4—chloro—9—méthyl—c(-carboline p.f. 108-109°. Un échantillon recristallisé dans 11isopropanol donne 10 la 4-chloro-9-méthyl-6l-carboline pure. p.f. 108,5-10°. (Trouvé : C, 66,4; H, 4,3; Cl, 16,35; N, 13,2. Calculé pour c12U9ClN2 '' C, 66,5; H, 4,15; Cl, 16,4; N, 12,95$). (b) A partir du 1-oxyde de 9-méth.yl-^-carboline On ajoute 1,0 ml d'oxychlorure de phosphore , en agitant, à une 15 suspension de 1-oxyde de 9-méthyl-c^-carboline (1,0 g) dans le dimé-thyl formamide (10 ml). Au bout de 3 heures 1/2 à température ambiante, on mène la réaction à bonne fin en chauffant le mélange pendant une heure sur le bain de vapeur. On verse le mélange réaction— nel refroidi sur de l'eau (50 ml) et on le traite par un excès de 20 carbonate de sodium. On recueille le précipité solide (0,72 g), on le cristallise dans l'éthanol, obtenant ainsi 0,53 g de 4—chloro—9— méthyl-ct-carboline, p.f. 103-105°, légèrement moins pure que celle obtenue par le procédé ci-dessus. La chromatographie gaz-liquide confirme cette structure. 25 Exemple 3 4—Hydroxy—d On chauffe un mélange de 4-chloro-c*-carboline (2,0 g) et d1 acétate de sodium anhydre (5,0 g) jusqu'à 230°. On ajoute avec précaution des pastilles d'hydroxyde de potassium (2,0 g) et on agite 30 le mélange à la main tout en élevant la température jusqu'à 270° en 15 minutes. On dissout le mélange réactionnel refroidi dans de l'eau, on le filtre afin de séparer une substance amorphe et on acidifie le filtrat à l'aide d'acide acétique, obtenant ainsi le produit brut (l,8 g), p.f. 295-299°. Par cristallisation dans 1' 35 éthanol on obtient 0,796 g de 4-hydroxy-ot-carboline. p.f. 300-302° ^max*246' 265' 290' 326 11111 ^ 40.300, .11.100, 10.500, 10.500) (Trouvé: C, 68,2; II, 5,0; N, 13,5. Calculé pour C.j .jHg^O .^H^O : C, 68,4; H, 4,65; N, 14,5$). 69 07281 13 2004000 Réaction des 4-chloro-9-II- et 4-ch.loro-9-méthyl-oC-car =~-îlines avec des aminés (TABLEAU II) Procédé général On chauffe ensemble le composé 4-chloro et l'excès de 1'aminé 5" appropriée, au reflux (Procédé A) ou dans un tube scellé (Procédé B) à la température et pendant le temps indiqués au tableau. On isole les produits par des procédés classiques.. Procédés spéciaux Ammoniaque 10 - On utilise de l'ammoniaque aqueuse (densité 0,88) dans un auto clave à 280°. Méthylamine On utilise tme solution éthanolique de méthylamine (à 33$). Aminés secondaires 15 "On utilise la température de 250°, ce qui produit un certain degré de dismutation de 1'aminé accompagné de formation du dérivé correspondant à 1'aminé primaire. On sépare aisément le- mélange de produits par chromatographie préparative en couche épaisse. 2-Amino-5-diéthylaminopentane' 20 Lorsqu'on fait réagir cette aminé sur la 4—chlorô-oi-carboline on obtient deux produits séparés par chromatographie préparative en couche épaisse. Ces produits s'avèrent être le dérivé cherché (exemple 38) de l'amine d'origine et la 4-(2-méthyl-pyrrolidino)-ct-carboline (exemple 15). 25 Une réaction similaire sur la 4-chloro-9-méthyl-c(-carboline permet d'obtenir les deux dérivés correspondants, méthylés en 9 (respectivement exemples 39 .et 16). Au Tableau II ci—dessous, les composés sont identifiés en se référant à la formule : X R o vO SsAgple No. X R Procédé Tempe Ilr. Temp, p.f.* .. U.V. '( éthanol ) X nuix (nai) t Formule Analys e Trouvé Calculé Remarque* 4 -NHg -H voir texte 21 280° 237.5» 239,5 24b 265 290 328 48,000 13,800 14,000 7.750 ciiV3 C, H, N, 71,75 5,1 22,8 72,1 4,95 22,95 5 -NHCHj -H voir texte 17 220° >300° 248 263 ' 30} 41,400 30,000 23,000 C12H12N3 HDl.HgO C, 57,9 H, 5,8 N, 16,8 01,14,6 57,3 5,6 16,7 14,1 Isolé sovs forme de chlorhydrate 1 6 -NHCH- 5 -CH3 voir texte 17 215° 144~0 145,5 251 26B 299 334 41,500 13,300 12,400 11,500 °13H15N3 èHgO c, H, H, 70,7 6,5 19,0 7 0,9 6,4 19,1 7 -NHCgHjj -CH3 sous-iroduit c le 1 Ex.13 169-171° 253 300 336 40,000 11,200 10,000 C14H15N3 c, H, N, 74,6 6,6 18,8 C, 74,6 H, 6,7 N, 18,65 8 -NHnC^Hg -H B 17 200° 192-195° 24e 267 295 329 40,200 11,590 14.030 12,550 °15H17N3 C, H, N, 74,9 7,15 17,4 75,2 7,15 17,55 9 -NlfaC^Hg -CH3 B 16 205° 84-&5° 257 300 335 43.300 12,840 12,000 g16b19H3 c, H, N, 75,e 7,5 16,5 75,6 7,6 16,6 o ■^1 K> Cû o* vO o ^1 K> CD Eaanple No. X R procëdë Temps Ilr. Temp, p.f. ■ U.V. £. ^thanol) Xnax (nm)£ Formai0 Analyse Trouvé calculé neiiiwr 10 -HHnCgE^j -H B 16 200° 183-166° 250 269 298 332 39.500 11,100 13.350 12,000 c17H21N3 c, H, N, 76.3 8,0 15.4 76,4 7,9 15,7 11 -NBnGeH17 -H B 16 200° 1755 174 249 296 332 40,700 13,100 11,750 C19H25N3 c, H, N, 77,4 8,2 14,35 77,25 8,5 14,2 12 /C2H5 -N Nc2H5 -H B 16,5 250° 156-158° 254 274 304 340 29,500 9,400 13,660 7,300 .C15V3 c, H, N, 74,9 7,2 17,5 75,2 7,2 17,6 13 -N NC2H5 "CH3 B 16 250° 221° (décomp) 260 310 30,000 11,400 °16h19H3 HBr c, 57,2 H, 5,8 N, 12,6 Br,23,7 57.5 6,0 12.6 23,9 lS3lé SOUS fonr.e de brsmhydrate 14 /ÛC4H9 -N NH°4H9 -H B 16,0 250° li7~o 139 256 305 342 27,900 12,500 . 8,300 C19H25N3 C, H, N, 76,8 18,5 14,2 77,2$ 8,5 14,2 15 /CH2"f2 1 -H "OUS- tauuuit de 1 Ex. 58 228-231° 254 304 342 33,250 14,920 11,130 C16H17N3 0.25 H20 c, H, N, 75,1 6,75 15,9 75,1 6,9 16,4 v_n KJ O O ■fc» O o o 69 07281 d JL> *+4 cL (D U Oi • e ^ o s VI) TJ O O o u X «a 16 TÀBLKAU II (suite) 2004000 Q) n 4) s « O 4) W w *0 *0 >1 vu or •-1 ** ? O M c w o w *H »M tfN IfN t— ON vO NO U"\ rH lf\ «H O W fe ro o wo sf cm ir\ W f— C— • rH ON VO H m >vjd O ir\ KO ts""- rH o w a COi/N CD v4D rH ON iT\ CD VO rH O w a CN -O N VO r-» C\i KNKN ON KO p— » m LTV H O N*N & a '-"N t— o *c O *0 f-- »-H o~vû\ÉT o « s o MA Ï5 f-»-H W O vo f"— M LTN MD rH O NO VO O W S a ir\ o « o l CV1 fr » -m w O VO CM w to £8 8 CM ON rH CM ON C-— LfN ON ro CM CM KN 8 0 O O O UN ir\ lAO NNin ONOHO N"N rH rH O ON t— rH ITNVO ON rO CM CM CM >0 O C O Q o ^- O rH ïO r-t H H H CO CO C— rH ■^J-VO ON ro CM CM CM fO 8 0 O O O O CM t-— ON KN *3- CM CO Q LT\ LTN VO O rO CM CM rO KN O O O O O O CD O lO rH CO CM * m • • O M W H H H H ON CD VO H VO CN "O CM CM CM fO ITN CO rH rH CM CM IO CD O lT\ vO CM CM JO LTN t— CO CD I O "d-vo vO vO S O LTN rH O o CM o CD O O CD a T3 3 3 o u c/j a ro W O W i W I w I ro W o I w I txf o— I o \ CM n -o 1 *r W W o-o O o I c. R o CM W O 1 Sif o V i SE} ra te O o o CM ro ro W y-—N /—s o CM CM CM W W W O o Q y •J-J* ON rH O CM W o t3* X CM W O rH CM 69 07281 17 2004000 TABLEAU II (suit») O p u u o H P O i-H U Q) rO CM CM a VD >> > i—i r— LT\ □ S* t— rH a o •5- n u ffl s ÊH KNi-ÏC rH F— UN O KN dT1 vO i—i O rH vO rH f—UN O W H f-lA uns o KN S on H W VO CVJ r— r-f UN co co o wa o KN » ta* LP» rH "*3" CO iT\ CJNfAKN O W a O KN c— rH O D— © r-f CM CM p-KN t"— rH U W Si o kn Sa* O VO VO C— r-H iT\ rf 0*v0 VO O W 12 CO o KN 55 C— bT1 u) t3^0 8oog tj- r— o lAH f^O 8 000 ir\ on o UN CV1 UN ON • • • « CM ^t*KN CM H rl H KNffliDir* On On C— rH IAVOOKN tvO ONKN CVJ CVl KN rO CM CM CM KN O O O O O VO CM CD HlOOS • • • • Tj-KNKNH rl rl H CM CD ON ITN UTVVO ON KN CM CM CM KN 8 0 O O CM KN ON UNH K\ON O r-î KNrH ^î" r"H r—1 i-H BOOO O CD CD O VO O CM rtKNWNCM ^ H rH H 8o o c C— ON C CM rH ON C ON CD f-- O rO CD Q vO CO CD C**~ O "^fVO ON KN LTWO o KN VO ON KN CM CM CM KN CM CM rO KN CM CM CM KN • IO 1 O IO IO IO 4- O rH CM KN UN t— ON O O ro CD O ITN ITN vO VO CM CM C*- CD p— CD cu rH rH rH rH rH i-H iH rH rH rH i—1 rH Qi O O O O O S O LT\ _r\ O UN O ON CD CD CD CO o. B* rH rH f-H rH rH CM VI C« • LT\ UN e ^ CM KN V» VO o c CM KN t* *y Cm ta o I w o JxP1 o w I w o O KN w O i W o af O CM tu I W o vO CM W o UN CM KN W o I w o VO O w w I KN m o o ro CM W 0 1 I vO CM tx%apl* Ho. X R Procédé Temps Ilr. Temp, p.f. l U.V. ( ^thenol) max (rua) C Formule Analys e Trouve Ca 1 ni 1 £ Remar çfUGE 28 -HH(CH2)30CH3 -CHj B 16 200° îea- 190° 255 304 51.140 14» 870 ci6W •HBr C, 54;3 H, 5,7 Br.22,6 N, 12,0 54,8 5,75 22,8 12,0 CïOlé sous Forme de î >romhydrat e 29 -HHtcH^ocHCcHj),, -H B 16 200° 1925 194 250 269 294 .331 41.500 11.840 15.720 12,400 C17H21N5° c, H, N, 71,8 7,7 14,4 72,1 7,45 14,8 30 -NHCCHgJjOnC^ -H B 16 200° 161-166° 250 269 297 552 40,600 11, 48O 15,220 12,030 C18H25H5° c, H, N, 72,7. 7,7 14,5 72,7 7,8 14,1 31 OH -HHCH0CH / . N CH? -H B 16 200° 1985 200 248 ■ 268 296 332 44,200 12,400 14,800 12,200 VW c, H, N, 69.8 6,3 16.9 69,6 6,3 17,4 32 OH -NHOEjCH^ * xCH3 -CH3 B 16 200° 168-171° 252 ;.u0 337 41,800 12,500 10,200 °15W c, H, N, 70,2 6,7 16,25 70,55 6,7 16,5 33 OH -NHCHgCHjCH^ -H B 16 200° 219-222° 249 297 351 40,700 12,900 11, 800 c, H, N, 70,9 6,75 16,7 70,55 6,7 16,4 69 07281 19 2004000 TABLEAU II (suite) 0) H D O H a a -u .u tu W •w Mm • 3 M 'O r- C* 0 O *T5 SifM & ci M >. x: 0 u • u t) *H 0 MH VJ i-4 E. 0 rH • rQ C) SH «H -c c,w CO 0 ,c ; 0 H O rZ O U rO "J ai" c Ê U O O U P d O C M K 'U 'O s. va G Jz «H fcs G O U O W O U „T O if\ ir\ on m- osvo CM vo CM tr\ VO ON^- ONVO CM VO CM O W S? W ^vosT M KN W cr ^3* ir\ rH rH a LfN iiN lt\ iPi 'O CO CD •0 en cd iAO r«i •H r-—H *— 2- "C cm r-- ON CM r— ON co r— CN _P, r- 0 /H '—' CD C O _ C— rH 1—1 i0 -H *T 'O rH T -H LfN i_r\ rH rH VO CM CD nr ^■mcN ■«c CN CN O rH 10 ,-r CM CD ON - CM C— O • CD C— CD C"— lT\ CM rH 00 '-C H O t— rH C— CM LfN «H rH •^r "O rH 'TT V\,-| * » » «. « *. •> •» tH ^ » - 0 w a 0 a & 0 a 0 S 0 a cq îs 0 a 2; •sT ■«3- T 0 îs 0 5=5 & s É5 CM O OJ CM CM ■"3* «H 00 CM CM CM O CM • |*r* • W W w a W U rH î-t r— Cr- CO CM O B CM R . rH rH rH CM S O 2 O O O O CM CM- o o o o O K\0 CD CO rH ^ro o o o o OO'OiTi 8 CD O d LTN O IT\ ir\r— cm t— » • • > fO CM "^CM •«sT-H «-H i—t S o o o CD O to ►O O O LO ON ON ITWO •O rH r-H O O O O C -o O O O O O -r- CO CD VO o ONCDVÛ H • ON GO vû O OOCOVÛ •tfVD ONK\ tfN VO ON fO CM CM CM fO CM CM CM to zd r— o cv O CM CM ^ s-, co ^r CM CM *0 cû IO CM ITN ON ON ON rO VO C— rH rH IO O «a- CM CM O4 IO S cm irx> t—- t-o CM CVftj XI I o OD O O O P, ? S •OO 00 CJO xi B O & O O *5f O o o s~ cv tu • 0 U o s Ê* LTN CM O *4) O O u &4 Pi w l w td r o 1 te I 33 O CM » o w o w CVJ o s w o C\! lT\ X CM O CM W O 33 CM O PC o m « 0—0 *r w o » « w 0—0 I O « 69 07281 20 2004000 Exemple 40 4-Hydroxy-9-méthyl-c>—car bo line On chauffe un mélange de 4-chloro-9-méthyl-e>(-carboline (2,0 g) et d'acétate de sodium (5,0 g) jusc.u'à 230°, sur un bain métallique. 5 On ajoute avec précaution 2,0 g de pastilles d'hydroxyde de potassium et on agite le semi-solide à la main, au fur et à mesure qu' on élève la température jusqu'à 260°, en 20 minutes. On répartit la masse fondue refroidie entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On acidifie légèrement la phase acide à l'aidé d'acide acétique et 10 on recueille le précipité solide (1,326 g). Par cristallisation dans le méthanol on obtient 0,877 g de 4—hydroxy—9-méthyl—^-carboline , p.f. 211-213°, XE+0H 240, 260, 275, 285 nm (£35.700, 17.850, 9.800, ni8iX 15.490) (Trouvé: C, 70,1; II, 5,0; N, 13,5? Calculé pour ^12^10^2^* 0,5 II20 : C, 69,6; H, 5,3; N, 13,55°). 15 Exemple 41 4-n-butoxv-oC-c ar bo line On dissout 0,25 g d'hydrure de sodium dans 10 ml de n-butanol. On ajoute 0,50 g de 4-chloro-c^-carboline et on chauffe le mélange, dans un tube scellé, jusqu'à 200°, pendant 15,5 heures. Une fois 20 refroidi, on retire le mélange réactionnel semi-solide du tube, par lavage à l'éthanol, et on évapore à sec. On traite l'huile résiduelle à l'eau et on cristallise le solide brut (0,514 g) dans 1'isopropanol, obtenant ainsi 0,33 g de 4-butoxy- 22°, Xrj"un 238, 258, 288 nm (£ 39.600; 11 .900; 18.700) (Trouvé: C, max ' 25 75,0; H, 6,6; N, 11,5. Calculé pour ^15H16N20 : C> 75»°ï H> 6»7? N, 11,7%). Exemple 42 4-j_ 2-(2'-/ 2"-hydroxyéthoxy7-éthoxy)-éthoxv/-ok-carboline On chauffe un mélange de 4-chloro-ot-carboline (1,0 g), d'hydro-30 xyde de potassium (1,8 g), de triéthylène glycol (5 ml) et d'eau (1,0 ml) sur un bain métallique, à 170-180°, pendant 8,5 heures. On répartit le mélange réactionnel refroidi entre de l'acétate d' éthyle et de l'eau. Par évaporation de l'acétate d'éthyle on obtient une gomme qu'on transforme en brornhydrate à l'aide de bromure d' 35 hydrogène éthanolique (l,l g). Par cristallisation dans 1'isopropanol on obtient 0,57 g de brornhydrate de j_ 2—(2^ 2"—hydroxyéthoxy_^- éthoxy)-éthoxy7- (£31.800, 15.300, 16.700) (Trouvé; C, 50,35; H, 5,2; Br, 20,1; N, 69 07281 21 2004000 6,9. Calculé pour C.j• 0,5 II^O : C, 50,3; II, 5,4; Br, 19,7; N, 6,9£). Exemple 43 4-(3'-Hydroxypropyloxy)-d-carboline 5 On dissout 2,72 g d'hydroxyde de potassium dans un mélange de propane-l,3-diol (10 ml) et d'eau (l,0 ml). On ajoute 1,5 g de 4-chloro- propyloxv)-c*.-carboline, p.f. 200—3°, A 239, 258, et 288 nm (£ max 40.000, 12.224 et 19.100) (Trouvé: C, 69,5; II, 5,6; Lî, 11,2. Calculé 15 pour Ci4Hi4N2°2 '' Cf 11,6/°). Exemple 44 4-(3'-Hydroxypropyloxy )-9-méthvl-çk-carboline On dissout 0,20 g d'hydrure de sodium dans 5 ml de propane-1,3-diol; on ajoute 1,5 g de 4-chloro—9-méthyl-o(—carboline et on chauffe 20 le mélange pendant 2 heures f, à 180°. On verse le mélange réactionnel refroidi sur de l'eau (30 ml),on l'acidifie par l'acide chlor-hydrique dilué et on l'extrait par l'acétate d'éthyle. On alcalinise la phase aqueuse à l'aide d'un excès de solution de carbonate de sodium et on extrait par l'acétate d'éthyle. Par évaporation de 1' 25 acétate d'éthyle on obtient une huile brune (0,82 g). La chromatographie préparative en couche épaisse sur silice donne un produit brut (0,643 g) qu* on cristallise dans 1'éther puis le benzène, obtenant ainsi 0,402 g de 4-(3 '-hvdroxypropyloxy)-9-méthyl-o 30 (Trouvé: C, 70,0; II, 6,2; N, 11,0. Calculé pour C^II^N^0^ : C,70,3; II, 6,3; N, 10,9/ô). Exemple 45 Benzvlation de la 4-chloro-dr-carboline On agite 5 g de 4—chloro—d—carboline et 0,7 g d'hydrure de so— 35 dium, pendant 0,5 heure , dans 120 mlde 1,2-diméthoxyéthane. On ajoute 3,55 ml de bromure de benzyle et on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant une heure. On élimine le solvant et on obtient un solide qu'on répartit entre du chloroforme et de l'eau. On 69 07281 22 2004000 extrait la couche cliloroformique à l'acide chlorhydrique N. Par évaporation du chloroforme, on obtient 3,48 g de 9—benzvl-4-chloro— d-carboline. p.f. 101,5-102,5° (alcool isopropylique), ^tOII 239, ■ max 264, 296 nm (£ 28.200, 19.600, 16.600) (Trouvé: C, 74,0; II, 4,6; 5 Cl, 12,4; N, 9,4. Calculé pour C ! 12,1; K, 9,6JÔ). Exemple 46 9— Bonzyl—4—but y 1 amino-ot—carboline On chauffe 0,5 g de 9-benzyl-4-chloro- ^* nicLX (£36.700, 12.800, 13.700) (Trouvé: C, 80,5; H, 7,1; N, 12,7. Calculé pour C22H N : C, 80,2; H, 7,0; N, 12,7%). 15 Exemple 47 9-Benzyl-4-(6 ' -hydroxyhex.ylamino )-c(-carboline On chauffe 055 g de 9— benzyl-4—chloro—o(— carboline et 0,93 g de 6—hydroxyhexvlamine, à 185% pendant 5 heures. Par dilution à l'eau on obtient 0,44 g de 9—bensyl—4—(6'-hydroxyhexylamino)-0V-cagboliEe 20 p.f. 113,5-115° (méthanol), XEt0H 251, 299, 333 nm (£ 44.000, 13.sOC * 7 7 inax 14.100) (Trouvé: C, 76,7; II, 7,2; N, 1.1,3. Calculé pour C^H^N^C ; C, 77,2; II, 7,3; N, 11,3%). Exemple 48 9—Benzyl-4—(3 ' —hydroxypropox.y)—carboline 25 On chauffe 0-5 g de 9—benzyl—4—chloro—dL—carboline et une solu tion d'hydrure de sodium (90 mg) dans le 1,3-propane-diol (5 ml)s à 170°, pendant 4 heures. Par dilution à l'eau on obtient 0,4 g de 9-benzyl-4-(3 -hydroxypropoxy)- ne),X Et°H 241, 261, 288 nm (£43.200, 15.400, 19.300) (Trouvé: C, m&x 30 76,2; H, 6,0; N, 8,5. Calculé pour C^H N 02 ; C, 75,9; II, 6,1; N, 8,4%). Exemple 49 4—Chloro—9—(3 '— diméthylaminopropyl)—oL— carboline A une suspension du dérivé sodique de 4-chloro- 69 07281 23 2004000 les solvants sous vide. On dissout le résidu dans le chloroforme et on 1'extrait par l'acide chlorhydrique N. On rend la phase acide basique, à l'aide d'une solution de carbonate de sodium et on isole le produit à l'aide de chloroforme. Par élimination du chloroforme 5 on obtient une gomme qu'on dissout dans l'éthanol et acidifie à 1' aide d'une solution éthanolique de bromure d'hydrogène, obtenant ainsi 1,17 g de brornhydrate de 4-chloro—9-(3'-diméthvlaminopropvl)-^.-carboline. p.f. 255-256° (méthanol ), X 240,-264, 297 nm (£ 27.900, 26.500, 16.960) (Trouvé: C, 52,3; H, 5,1; Br, 21,8; Cl, 9,4, 10 N, 11,0. Calculé pour C^gClN^HBr : C, 52,1; H, 5,2; Br, 21,7; Cl, 9,6; N, 11,4%). Exemple 50 4-Chloro-2-méthvl-t{-carboline On traite 5,27 g de 1-oxyde de 2-méthyl-t*-carboline dans 45 ml 15 de diméthylformamide par 5 ml d'oxychlorure de phosphore. On chauffe le mélange réactionnel sur le bain de vapeur , pendant 2 heures. On dilue à l'eau, on rend basique à l'aide de carbonate de sodium et. on obtient un solide qu'on met en ,suspension dans l'hydroxyde de sodium éthanolique et qu'on chauffe au reflux pendant 10 minutes. On filtre 20 la suspension refroidie, obtenant ainsi 3,42 g de 4-chloro-2-méthvl--carboline. p.f. 273-274,5° (2-méthoxyéthanol), \237, 262, 300 nm (£ 27.100, 19.100, 19.300) (Trouvé: C, 66,5; H, 4,3; Cl, 16,2 N, 13,1. Calculé pour C^HgCl^ : C, 66,5; H, 4,2; Cl, 16,4; N, 12,9 %). 25 Exemple 51 4-Chloro-2.9-diméthyl-ri-carboline On agite une suspension de 4—chloro—2—méthyl-^—carboline (2,16 g) dans._le 1 ,2-diméthoxyéthane (40 ml) et d'hydrure de sodium (0,288 g) pendant 1,5 heure, à température ambiante. On ajoute 0,69 30 ml d'iodure de méthyle et on continue à agiter le milieu Teaciiion-nel pendant encore 3 heures* Par élimination du solvant et dilution à l'eau on obtient 1,52 g de 4-chloro-2,9-diméthvl-o(-carboline, p.f. 119-121° (alcool isopropylique), A 238, 266, 300 nm {£ 26.500, nicix 21.700, 17.700) (Trouvé: C, 67,7; H, 4,7; Cl, 15,4; N, 12,1. Calculé 35 pour C^H^Cl^ : C, 67,7; II, 4,8; Cl, 15,4; N, 12,1%). Exemple 52 4— ( 6-IIydroxyhexvl amino )-9-méthyl—^—carboline On chauffe 5 g de 4-chloro-9-méthyl-A-çarboline et 10,8 g de 69 07281 24 2004000 6-aminohexanol à 190°, pendant 4 heures. Par dilution à l'eau et filtration on obtient 5 g de 4— (6—hvdroxvhexvlamino)—9— méthvl— pj. QTT carboline. p.f. 141-142° (éthanol),/ (éthanol) 253, 268, 300, ^ max 336 nm) (£ 44.000, 13.600, 13.080, 12.300) (Trouvé: C, 72,2; H, 7,8; 5 N, 13,5. Calculé pour (-'ig^23^3^ : 1^,1%). Exemple 53 4.6-Dichloro-À-carboline Pour préparer le composé nommé dans le titre on utilise deux synthèses. 10 (1) On ajoute 0,3 ml d'oxychlorure de phosphore à 216 mg de 1-oxyde de 6-chloro-tf-carboline dans 3 ml de N,N-diméthylformamide et on agite la solution chaude ainsi obtenue, pendant 4 heures. Oiï ajoute un excès de carbonate de sodium 2N et quelques gouttes d'éthanol, et on fait bouillir lë mélange. Par cristallisation du solide résultant 15 dans l'acétate de n—butyle on obtient 61 mg de 4,6-dichloro-oJ—car— F+OH boline, p.f. 305° (se sublime à environ 265°), A- 238, 264, 300, ' r ' max 330-338 nm (£28.900, 18.700, 20.400, 2.960) (Trouvé: C, 55,1; H, 2,7; Cl, 29,3; N, 11,8. Calculé pour ^H^Cl^^ : C, 55,7; H, 2,55; Cl, 29,9; N, 11,8%). 20 (2) On ajoute goutte à goutte du chlore dans du tétrachlorure de carbone ( 1,9 N; 10 ml) à 2,02 g de 4-chloro—« Exemple 54 30 4,6-Dichloro-9-méthyl-^-carboline On ajoute du chlore dans du tétrachlorure de carbone (3,9 N, 7,5 ml) , à 10°, à 2,4 g de 4-chloro-9-méthyl-o(-carboline dans 40 ml de tétrachlorure de carbone. Au bout de 2 heures, on ajoute un excès d'hydroxyde de sodium 2N et du chloroforme et on évapore la phase 35 organique à sec. Par cristallisation du résidu dans l'éthanol on obtient 420 mg de 4,6-di chloro-9-méthyl-c<>-car boline. p.f. 130-133° , ^EtOH 238^ 269^ 3Q1 ^ (£ 28.600; 21 .600, 19.300) (Trouvé: C, 57,2, max H, 3,2; Cl, 29,0; N, 11,0. Calculé pour C1 2II8C12N2 : C, 57,4; H, 69 07281 25 2304000 3,2; Cl, 28,2; N, 11,2%). Exemple 55 4-Chloro-6-iodo-tf.-carboline On ajoute 20 ml d'oxychlorure de phosphore à 14,3 g de 1-oxyde 5 de 6—iodo-ol-carboline dans le N,N-diméthylformamide. On obtient ainsi une solution chaude qu'on agite pendant 30 minutes, on ajoute un excès de carbonate de sodium 2N et on fait bouillir le mélange. Par cristallisation du solide résultant, dans l'acétate d'éthyle, on obtient 3,9 g de 4-chloro-6-iodo-c 40,3; H, 1,9; Cl, 10,6; I, 38,2; N, 8,5. Calculé pour C H6C1IN2 : C, 40,2; II, 1,84; Cl, 10,8; I, 38,6; N, 8,53%). Exemple 56 4-Chloro-6—ni tro-c^-car boline 15 On utilise les procédés suivants pour préparer le composé nommé dans le titre: (1) On ajoute 1 ml d'oxychlorure de phosphore à 600 mg- de 1—oxyde de 6-nitro-d-carboline dans le H,N-diméthylformamide, et on agite la solution ainsi obtenue pendant 4 heures. On ajoute un excès de 20 carbonate de sodium 2N et on recristallise le produit résultant dans le N,N-diméthylformamide, obtenant ainsi500 mg de 4-chloro-6-nitro- ■A-car boline , p.f. supérieur à 330°. X 231 , 282 et 330 nm (f ^■ max 23.200, 27.400, 11.800) (Trouvé: C, 53,6; II, 2,5; Cl, 14,3; N, 17,0 Calculé pour C.j^ClN^ : C, 53,4; II, 2,44; Cl, 14,3; N, 17,0%). 25 (2) On chauffe 500 mg de 4-chloro-c{-carboline à 70° avec 10 ml d1 acide nitrique concentré, pendant 4 heures. On dilue le mélange à l'eau et on obtient ainsi un solide qu'on cristallise dans le di— méthylformamide, ce qui donne 417 mg de 4-chloro-6-nitro- 30 Exemple 57 6-Amino-4-butvl amino-qt,-c ar bo line On chauffe 500 mg de 4-butylamino—6—nitro—olf-carboline, pendant une heure, avec 2,5 g de chlorure stanneux dihydraté dans 4 ml d' acide chlorhydrique concentré et 11 ml d'eau. On obtient ainsi un 35 précipité qu'on recueille, traite par le carbonate de sodium 2N et cristallise enfin dans l'acétate de n—butyle, obtenant ainsi 179 mg de 6-amino-4-butvlamino-at-carboline, p.f. 208-210° . 249. 1 i »/ max » 301, 345-350 nm (£26.400, 13.200, 5.870) (Trouvé: C, 70,1; H, 6,9; 69 07281 26 2 0 0 4 0 0 0 N, 21,7. Calculé pour C^H^gN^ : C, 70,8; II, 7,13; N, 22,05o). Les Exemples 58 à 77 sont résumés au tableau III. Les composés, préparés suivant les procédés généraux décrits à propos du tableau II, répondent à la formule générale: E 5 Les substituants X, X', lt et A sont définis dans le tableau, pour chaque composé. Un certain nombre d'd. -carbolines substituées en 2 ou en 6 figurent au tableau. On trouvera le tableau III à la fin de la présente description Exemple 78 1 0 2.4-Dichl oro-ci-car boline A partir de i-oxyde de 2—chloro-d— carboline On ajoute 85/'5 ml d ' oxychlorure de phosphore , en agitant, a une suspension de 1-oxyde de 2-chloro-o(f-carboline (8,75 g) dans le diméthyl formamide (100 ml) et on laisse le mélange reposer pendant 15 16 heures à température ambiante. On verse le mélange réactioïuiel sur 700 ml d'eau, on neutralise à l'aide de carbonate de sodium et on recueille le précipité solide (9,51 g). Par cristallisation dans le 2-méthoxyéthanol (100 ml) on obtient un solide (5,96 g) qu'on fait digérer par chauffage sur bain de vapeur, au reflux, pendant 20 une heure, avec un mélange d'éthanol (40 ml) et de solution d'hydroxyde de sodium 2N (40 ml). On dilue le mélange refroidi à l'eau, obtenant ainsi un précipité de 2,.4-dichloro-cL-carboline (5,5 g) , p.f. 301—304°, identifié par chromatographie gaz-liquide. 25 Exemple 79 Comprimé 4-(6'-hydroxyhexylamino)-9-méthyl-o(-carboline 250 mg Lactose 30 mg Gomme d'acacia 15 mg Stéarate de magnésium 5 mg On dissout l'ingrédient actif dans une quantité suffisante d' 69 07281 27 2004000 eau pour obtenir un fluide permettant de mettre la composition sous forme de granulés, et on ajuste le pli à une valeur d'environ 5,0 à l'aide d'acide citrique. On dissout la gomme d'acacia dans la même solution et on utilise cette solution pour mettre le lactose 5 sous forme de granulés. On fait passer les granulés sur un tamis à mailles de 0,78 mm d'ouverture, on sèche, on lubrifie à l'aide du stéarate de magnésium et on comprime. Exemple 80 Gélules de gélatine dure 10 4-(6'-hydroxyhexylamino)-9-méthyl-o{-carboline 250 mg On mélange l'ingrédient actif et le lactose, de manière à obtenir un mélange homogène. On incorpore également le stéarate de mag-15 nésium, de manière à obtenir de bonnes propriétés d'écoulement, et on répartit la poudre dans des gélules de gélatine dure de manière que chacune contienne 250 mg de l'ingrédient actif. Exemple 81 Pulvérisation pour le nez 20 4-(6'-hydroxyhexylamino)-9-méthyl-^-carboline 250 mg Lactose Stéarate de magnésium 47 mg 3 mg Citrate monosodique Chlorure de sodium, q.s. pour obtenir un 1,25 mg mélange isotonique Sel de sodium de p-hydroxybenzoate de méthyle 25 Sel de sodium de p—hydroxybenzoate de propyle 0,25 mg 0,125 mg 69 07281 2004000 TABLEAU III vu 3 u ON KN rH r- CM ON UN «sî- CN VO CM H ^ CM •H *"3" K\ rH - - U •. ». p - O = cû O K pp s Cyj OMD VÛ ® H KN ON F— oT P-^KN VO ITV OJ " (Dt-CO^t m H H • ^ • p OWZPÎ o a o w o a o Ph ON CM O CD fAfA^fA UN U"N CD ^ CNo CM i—i Lpvr—o LTN CM r—I *3* KN rl C"— I—I o x: k - » ftj •» - - OKWZ OJC. 8! 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Un composé répondant à la formule R (dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique, araliphatique, aromatique ou acyle substitué ou insubstitué, X est 5 un atome d'halogène ou le résidu d'un nucléophile, et dans laquelle le noyau peut encore être substitué par des groupes aliphatiques, araliphatiques, aromatiques, carboxy, ester carboxylique ,acylamino, hydroxy, acyloxy, éther, nitro, amino ou acide sulfonique ou des atomes d'halogène) ainsi que ses sels physiologiquement compati— 10 bles. 2. Un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le nucléophile est un nucléophile carboné, oxygéné, azoté ou soufré. 3. Un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que X représente un groupe hydroxy ou le résidu d'un alcool ou d'un phé- 15 nol, d'ammoniac ou d'un dérivé d'ammoniac ou d'un thiol ou d'un thio-phénol ou d'un cyanure ou d'une méthine réactive. 4. Un composé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que le dérivé d'ammoniac est une aminé primaire ou secondaire, linéaire ou ramifiée ou une hydrazine. 20 5. Un composé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que X représente le résidu d'un alcool ou thiol saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique, aliphatique, araliphatique ou aromatique. 6. Un composé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu' il présente en position 4 un groupe amino portant un ou deux substi— 25 tuants aliphatiques saturés ou insaturés, linéaires, ramifiés ou cycliques, ou araliphatiques ou aryle. 7. Un composé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que les substituants aliphatiques ont de 1 à 10 atomes de carbone." 8. Un composé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que 30 les substituants sont des groupes alcoyle, alcényle,.-alcynyle, cy- cloalcoyle, benzyle, phénéthyle, phényle ou tolyle. 9. Un composé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que 69 07281 32 2004000 le groupe amino est le groupe 6-hydroxyhexylamino. 10. Un composé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que les substituants sur l'azote portent des substituants choisis parmi les groupes hydroxy, amino, amino substitués, éther, thio- 5 éther et acyloxy. 11. Un composé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que le groupe amino est un groupe hétérocyclique fixé sur l'azote qui peut porter d'autres hétéroatomes. 12. Un composé suivant la revendication 11, caractérisé en ce 10 que le groupe hétérocyclique est un groupe pipéridino, pipérazino, morpholino, pyrrolidino ou 2-méthyl-pyrrolidino. 13. Un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce alcoyle que R est l'hydrogène, un groupe alcoyle, un groupe dialcoylamino / ayant de 1 à 6 atomes de carbone dans chaque groupement alcoyle ou 15 un groupe aralcoyle. 14. Un composé suivant la revendication 13, caractérisé en ce que R est un groupe méthyle, éthyle, butyle, hexyle, diméthylamino propyle ou benzyle. 15. Le sel sodique ou potassique d'un composé suivant la re-20 vendication 14 dans lequel R eit l'hydrogène. 16. Un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi la 4-n-butylamino-o£-carboline, la 4-n-butyl amino-9-méthyl-ot-carboline, la 4-diéthylamino-o 25 carboline, la 4-(5'-hydroxypentylartiino)-tf-carboline, la 4-(5'-hydro xypentylamino )-9-méthyl-o(-carboline, la 4-(6 ' -hydroxyhexylamino )-o 69 07231 33 2004000 butylamino-^-carboline, la 2,9-diméthyl-4^(6'-hydroxyhexylamino)- -carboline, la 4-n-butylamino-6-chloro-o 17. Un composé suivant la revendication 16 caractérisé en ce qu'il est sous forme d'un sel physiologiquement compatible dudit composé. 18. Un composé suivant la revendication 17, caractérisé en ce 15 qu'il est sous forme de sulfate, brornhydrate, chlorhydrate, phosphate, nitrate, alcoylsulfonate, arylsulfonate, tartrate, citrate, maléate ou fumarate. en particulier pour le traitement ,des infections virales 19. Compositions pharmaceutiques ou véterinaires/caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un composé suivant la revendica-20 tion 1 en association avec un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques ou vétérinaires et/ou autres agents médicamenteux. 20. Compositions suivant la revendication .19, caractérisées en ce qu'elles contiennent des agents anti-inflammatoires ou des antibiotiques. 35 21. Compositions suivant la revendication 20, caractérisées en ce qu'elles sont présentées sous forme de doses unitaires. 22. Compositions suivant la revendication 21, caractérisées en ce qu'elles contiennent de 0,05 à 4 g de substance antivirale active par dose unitaire. 30 23. Compositions suivant la revendication 21, caractérisées en ce qu'elles contiennent de 0,1 à 4,0 g de substance antivirale active par dose unitaire. 24. Un procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1, dans lequel X est le résidu d'un nucléophile, caractérisé 35 en ce qu'on fait réagir une 4-halogéno-ol-carboline avec un réactif nucléophile de manière à remplacer l'atome d'halogène par le résidu du nucléophile. 25. Un procédé suivant la revendication 24, caractérisé en ce 69 07281 2004000 que l'halogène est le chlore. 26. Un procédé suivant la revendication 24, caractérisé en ce que le réactif nucléophile est l'eau, un alcool, un phénol, l'hydrogène sulfuré, un thiol, un thiophénol, l'ammoniac ou une aminé pri- 5 maire ou secondaire. 27. Un procédé de préparation de 4-halogéno-«t-carbolines suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir Tin 1-oxyde d' dt-carboline insubstituée en 4 avec un oxyhalogénure de phosphore. 10 28. Un procédé suivant la revendication 27, caractérisé en ce que 11oxyhalogénure de phosphore est l'oxybromure ou 1'oxychlorure. 29. Un procédé suivant la revendication 27, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un solvant constitué par un amide, un imide ou une hydantoïne substitués, ou dans un excès de l'oxyha— 15 logénure, avec addition d'eau et d'un halogénure de métal alcalin. 30. Un procédé suivant la revendication 27, caractérisé en ce qu'on fait réagir 1' d-carboline avec un agent halogénant ou nitrant grâce à quoi un atome d'halogène ou un groupe nitro est introduit en position 6 avant ou après introduction de l'atome d'halogène en 20 4. 31. Un procédé suivant la revendication 30, caractérisé en ce qu'une 4— chloro—6—nitro-dt—carboline ainsi obtenue est réduite en le composé 6-amino correspondant.