FR 2004275 A1 19691121 FR 6907464 A 19690314 69 07464 2004275 Cette invention comprend la préparation de nouveaux 1-aroylbenzimidazoles et 1-aroylbenzotriazoles'ayant une action anti-inflammatoire. Parmi les nouveaux 1-aroylbenzimidazoles décrits ici on trouve ceux qui ont les formules de structure suivantes : N 10 15 C = O •^1 1 2 où R peut être CH3, C02H, Cl, ou Br; R peut être CFg, -NHCOCFgi 20 ou -CHjC^COgH, et R3 peut être H, Cl, ou Br; 25 C s O 30 où R peut être -CH3 ou -0CH3; R5 peut être H ou -CH3; et R6 peut être -COgH, -N(CH3)2, -0CH2C02H, ou -0CH2C02CH2C6H5, 35 pourvu que soit CH30- quand R® est H; ta* / • • • 69 074Ô4 2 200427 S s c=0 ,8 7 8 10 où R est le radical 2-pyridyle ou -CF^ et R est Cl, Br, ou -och2co2h. Les 1-aroylbenzotriazoles inclus dans la présente invention comprennent ceux gui ont la formule de structure suivante : 15 20 où R' .10 est Cl ou Br; et c=0 ,10 R peut être le radical phényle, diméthylaminophényle, 3,4,5-triméthoxyphényle ou 2,6-diméthoxyphényle. 25 On a découvert avec surprise que beaucoup des nouveaux composés décrits ici, à la différence des composés connus de la série, faisaient preuve d'un haut degré d'activité anti-inflammatoire chez les mammifères, et étaient efficaces pour empêcher et inhiber la formation de tissu granulomateux. Par conséquent, ces composés sont in-30 téressants dans le traitement des désordres arthritiques qui sont sensibles au traitement par les agents anti-inflammatoires. Les 1-aroylbenzimidazoles et 1-aroylbenzotriazoles de la présente invention sont commodément préparés en. faisant réagir le benzimidazole ou le benzotriazole approprié avec un halogénure 35, d'aroyle, de préférence avec le chlorure, dans un solvant anhydre inerte eten présence d'une base organique. Parmi les nombreux solvants qu'on peut employer on trouve le benzène, les dialcoyl éthers, et le tétrahydrofurane. On a constaté que le tétrahydrofura-ne était un solvant commode avec ces réactions. Les bases organi-40 ques préférées comprennent les trialcoylamines telles que la 69 07464 3 2004275 triéthylamine. Quand le benzimidazole ou le benzotriazole contient un groupement carboxyle dans la partie phénylique de la molécule, il vaut mieux utiliser jusqu'à 2 moles de base organique par mole d'halogénure d'aroyle utilisée; mais il doit être entendu que cet 5 aspect de la réaction n'est pas essentiel. Dans les cas où on veut préparer un 1-aroylbenzimidazole contenant une fonction carboxyle, peu: exemple -C02H ou -OCI^CC^H, dans la partie aroylique du composé/ le schéma de synthèse préféré consiste à "aroyler" le benzimidazole à l'aide d'un halogénure d'aroyle contenant l'ester benzyli-10 que de la fonction carboxyle désirée, puis à éliminer par hydrogéno-lyse le groupement benzyle du composé résultant pour obtenir le composé voulu. Ainsi, par exemple, on a utilisé la méthode du schéma I pour préparer un 1-aroylbenzimidazole contenant une fonction 15 -0CH2C02H dans "3-a partie 1-aroyle. SCHEMA I 20 OnH Préparation des Interraédic-i-r^s M oh isobutylène^ H+ ©2-t er t -Butyl e 4 -°H B-C^CO^CgHp ^îî 7 25 30 35 ^-tert-Butyle r ^ 0CH2C02CH2C6H5 C0~H >7 | OCH^CO^CH^C^Hr 2 2 2 6 5 SOC1 F3C02H s OCl 2—> B 4-°ch2CO2CH2C6H5 C » • # / » • • 40 69 07464 4 2ÔÔ427S On transforme un acide hydroxybenzoîque en ester tertio-butylique correspondant par réaction avec 1*isobutylène en présence d'un acide minéral . On fait ensuite réagir l'ester avec un haloacé-tate de benzyle en présenced'hydrure de sodium ou de potassium pour 5 obtenir le âiester A (voir le schéma I)/ qui habituellement n'est ni isolé ni purifié, mais est transformé par l'acide trifluoroacé-tique en acide benzoïque substitué B, représenté sur le schéma I. On transforme ce dernier composé en halogénure d* acide correspondant C, qu'on utilise pour "benzoyler" les benzimidazoles et 10 benzotriazoles. Si on le désire, on peut facilement éliminer par hydrogénolyse le groupement benzyle de la partie ester des composés obtenus, pour obtenir la fonction acide correspondante, c'est-à-dire -OCH^O^H. On suit une méthode analogue quand on veut préparer une partie 15 1-aroyle carboxylée. Ainsi, on transforme le monoester d'un acide phtalique en chlorure d'acide correspondant, qu'on utilise ensuite pour l'aroylation. Ici,encore, après avoir préparé le 1-aroylbenzi-midazole, on transforme aisément par hydrogénolyse le groupement carbobenzoxy en groupement carboxy correspondant. 20 De même, on préfère préparer les l-aroyl-2-(2^carboxyéthyl) benzimidazoles en "aroylant" d'abord l'ester benzylique du 2-(21-carboxyéthyl)benzimidazole puis en transformant la partie ester benzylique du composé résultant en fonction carboxyle, par hydrogénolyse. 69 07464 200427$ H2CH2C°2CH2C6H5 chlorure de benzoyle 10 15 20 ch2ch2co2ch2c6h5 vpd , ) IH2CH2C°2H 25 Dans les cas où le groupement phényle du 2-(2'-carboxyéthyl) benzimidazole contient aussi un groupement carboxyle, on préfère 30 aussi transformer ce groupement en groupement carbobenzoxy avant 1'aroylation. On élimine ensuite la partie benzyle de ce groupement dans 1*hydrogénolyse ultérieure. Tout au long de cette demande de brevet, les benzimidazoles et benzotriazoles sont numérotés conformément aux recommandations 35 de "Chemical Abstracts". Ainsi, les benzimidazoles et benzotriazoles sont numérotés comme indiqué ci-dessous, en attribuant la position N° 1 à l'azote qui porte 1'atome d'hydrogène. 69 07464 6 2004275 W 7 X H LO Le Tableau 1 contient les résultats illustrant l'action anti- inflammatoire d'un certain nombre de composés de la présente invention, telle qu'elle a été déterminée par l'inhibition de la formation d'oedème dans la patte postérieure de rats (Race Charles River; poids moyen 170 g) en réponse à une injection sous-plantaire de 15 carraghénine ("test de l'oedème du pied du rat"). Les méthodes expérimentales suivies sont celles de winter et al., telles qu'elles sont rapportées dans Proc. Soc. Exp. Biol., n.y., 111. 544 (1962) et dans J. Pharmacol. Exp. Therap., 141. 369 (1963). Dans ce test, on compte et on pèse des rats albinos mâles 20 adultes non anesthésiés de 150 g à 190 g de poids corporel, et on place une marque à l'encre sur leur malléole latéral droit. On plonge chaque patte dans du mercure exactement jusqu'à la marque à l'encre. Le mercure est contenu dans un cylindre de verre, relié à un Transducteur de Pression Statham. La sortie du transducteur 25 alimente, par une unité de contrôle, un microvoltmètre. On lit le volume de mercure déplacé par la patte immergée. On administre les médicaments par gavage. Une heure après l'administration des médicaments, on fait apparaître un oedème par injection de 0,05 ml d'une solution de carraghénine à 1% dans le tissu plantaire des pattes 30 marquées. Immédiatement après, on mesure le volume du pied soumis à l'injection. L'augmentation.du volume du pied 3 heures après 1' injection de la carraghénine constitue la, réponse individuelle. On compare l'augmentation de volume des pieds des.animaux traités par les médicaments et de ceux qui viennent de recevoir le véhicule 35 seul. Le jour même où le composé à étudier doit être testé, on conduit aussi la méthode d'essai ci-dessus avec un second groupe d'animaux en utilisant à-la place'de 1* acide acétyl-salicylique (aspirir-ne), et on exprime alors l'efficacité de chaqué composé par rapport 40 à l'aspirine. 4 69 07464 7 2004275 TABLEAU a Ac-fcivj-fcé anti-inflammatoire des composés de la présente invention Test de l'oedème du pied du rat Inhibi- ' Efficacité relative tion de Dose en l'oedème mg/kcr en % Composé 1-(3',41,5'-triméthoxy- 100 benzoyl)-benzimidazole 1-(4'-diméthylamino- 100 benzoyl)-5,6-diméthyl-benzimidazole d'Inhibition de 1' oedème par rapport à 1'aspirine 15 1-(4*-diméthylamino-benzoyl)-5,6-diméthyl-benzimidazole. 35 1-/ 4 ' - (cx-benzyloxy- 100 carbonyl)-méthoxybenzoyl/ 5,6-diméthylbenzimidazole 1-(4'-a-carboxyméthoxy- 100 20 benzoyl)-5,6-diméthylbenzimidazole 1-(4'-carboxybenzoyl)-5, loo 6-diméthylbenzimidazole 1-(4 *-chlorobenzoyl)-2- 100 25 trifluorométhyl-benzimidazole 1 - (4 ' -ct-carboxyméthoxy- 100 benzoyl)-2-trifluororaé- 33 thyl-benzimidazole 30 1-benzoyl-2-trifluoro- 100 méthyl-5-méthylbenz-imidazole l-benzoyl-2-trifluoro- lOO méthyl-5-chlorobenz-35 imidazole l-benzoyl-2-trifluoro- lOO acétamido-5-chlorobenz-imidazole 24.8 48,0 14,7 33,3 14,5 25.3 24.4 31.9 28.3 42,2 55,2 30.4 0,48 0,78 0,33 0,69 0,30 0,36 0,38 0,55 0,59 0,86 0,61 69 07464 8 2004275 TABLEAU A (suite) Activité anti-inflammatoire des composés de la présente invention Test de l'oedème du pied du rat Inhibi- Efficacité relative tion de d'Inhibition de 1' l'oedème oedème par rapport à en % 1'aspirine Dose en mq/fcq 100 Composé 1-(41-chlorobenzoyl)-2-trifluoroacétamido-5-chlorobenzimidazole 10 1-benzoyl-2-(21-carboxy- 100 éthyl)-5-chlorobenz-imidazole l-benzoyl-2-méthyl-5,6- 100 d iméthoxybenz imidazole 15 l-benzoyl-2-(2-pyridyl)- 100 benzimidazole 1(1'-naphtoyl)benz- 100 imidazole 20 1-L 4"'~("-benzyloxycar- 100 bonyl)-méthoxybenzoyl/-5,6-diméthylbenzotriazole 1- (4'-diméthyl amino- 100 benzoyl)-5-chloro- 25 benzotriazole l-benzoyl-5-chloro- lOO benzotriazole l-(3',4',5'-triméthoxy- 100 30 benzoyl)-5-chlorobenzo-triazole 16.1 13.2 30,0 22,4 18,7 19,4 19,4 44,0 28,2 0,31 0,38 0,64 0,32 0,31 0,40 0,29 0,62 0,46 0,35 1-(2 *,6'-diméthoxybenzoyl)-100 17,0 5-chlorobenzotriazole Bien que beaucoup des nouveaux composés décrits ici fassent 35 preuve d'une action anti-inflammatoire appréciable, certains des nouveaux composés préparés ne font preuve d'aucune activité. Dans le Tableau B sont énumérés des exemples représentatifs de nouveaux composés qui ont été préparés mais qui n'ont fait preuve d'aucune activité prononcée dans le test de l'oedème du pied du rat. 69 07464 9 2004275 TABLEAU B Activité anti-inflammatoire des composés de la présent-.e invention Test de l'oedème du pied du rat Composé l-benzoyl-5,6-diméthylbenzimidazole 1-(31,4',51-triméthoxy-10 benzoyl)-5,6-diméthylbenzimidazole 1-(4'-méthoxybenzoyl)-2-méthyl-5,6-diméthoxy-benzimidazole Dose en met/kg 100 100 100 100 Inhibition de 1'oedème en % 7,5 —0,06 -5,1 -2,0 Efficacité relative d'Inhibition de 1' oedème pair rapport à 1'aspirine 0,13 -0,04 10,9 0,19 15 1-(4*-chlorobenzoyl-5-chlorobenzoyltriazole 1-(41-diméthylaminobenzoyl-100 5,6-diméthylbenzotriazole Un certain nonibre de 1-aroyl benzimidazoles et de 1-aroyl 20 benzotriazoles, déjà décrits dans la technique antérieure et qui ont été testés, ne font preuve d'aucune activité prononcée, à une exception près, comme on peut le voir en examinant le Tableau C. 69 07464 10 2004275 TABLEAU C Activité anti-inflammatoire de certains Benzimidazoler et Benzotriazole s connus Composé 1-benzoylbenzimidazole 1-(4*-méthoxybenzoyl)-10 benzimidazole 1-(4'-diméthylamino-benzoyl)-benzimidazole 1-benzoylbenzotriazole 1-acétylbenzimidazole 1- ( d iphénylcarbamyl ) -benzimidazole 1-acétylbenzotriazole 1-acétyl-5-chloro-20 benzotriazole 25 Dose en mcr/kg 100 100 Test de l'oedème du pied du rat Efficacité relative d'Inhibition de 1' oedème par rapport à 100 100 100 100 100 100 Inhibition de 1*oedème en % -24,1 5,4 17,5 14,1 -16,6 9,9 -1,0 -2,4 1'aspirine -0,54+ 0,12+ 0,35 0,20 0,19 + Manifeste une action hyperglycémiante chez les rats. En fait, le 1-benzoylbenzimidazole, composé voisin connu des 1-aroylbenzimidazoles décrits ici, ainsi que plusieurs autres composés connus de la série, favorisent réellement la formation d'oedème. En outre, plusieurs 1-acyl benzimidazoles et 1-acyl benzotriazoles connus n'ont pu faire preuve d'une activité antiinflammatoire appréciable (voir le Tableau B). Ainsi, à la différence des homologues connus, beaucoup 5e nouveaux composés de la présente invention font preuve d'une activité anti-inflammatoire 30 supérieure et sont utiles pour atténuer l'enflure et l'inflammation présentées par les sujets arthritiques et rhumâtisants. Ces composés peuvent être administrés isolément ou bien en combinaison avec des excipients pharmaceutiquement acceptables. La proportion de l'ingrédient actif à l'excipient est déterminée 35 par la solubilité et la nature chimique du composé, par la voie d1administration choisie et par la pratique pharmaceutique courante. Pour l'administration par voie buccale sous forme de capsules, des excipients préférés sont le lactose et les polyéthylène glycols de haut poids moléculaire. Quand on veut avoir des suspensions 40 aqueuses, on combine les ingrédients actifs essentiels à des agents 69 07464 ix 2004275 d'émulsification et/ou de suspension. On emploie des diluants tels que l'éthanol, le propylène glycol, la glycérine, ou diverses combinaisons de diluants. Pour l'administration par voie parentérale, on utilise des solutions des ingrédients actifs en combinaison 5 avec d'autres solutés tels que le glucose ou une solution saline. 11 faut tamponner convenablement.de telles solutions aqueuses, au besoin, pour les rendre isotoniqc.es. La dose nécessaire pour réduire l'inflammation et l'enflure chez les sujets arthritiques et rhumatisants sera déterminée par 10 la nature et la gravité des symptômes et pourra aisément fttre ajustée par les hommes de l'art. En général, on commencera par administrer de petites doses en augmentant progressivement la dose jusqu'à ce que le niveau optimal soit déterminé. On constatera généralement que, lorsque la composition sera administrée par voie 15 buccale, il faudra de plus grandes quantités de l'ingrédient actif pour produire le même effet que celui produit par une plus petite quantité administrée par voie parentérale. En général, des doses d'environ 0,02 à 200 mg d'ingrédient actif par kilogramme de poids corporel, administrées par doses unitaires uniques ou multiples, 20 réduisent efficacement l'inflammation et l'enflure chez les sujets arthritiques et rhumatisants. Préparation des Benzimidazoles La plupart des benzimidazoles non substitués en 1, employés comme précurseurs dans la présente invention, ont été décrits dans 25 la technique antérieure, par exemple le 5,6-diméthylbenzimidazole ou le 2-trifluorométhylbenzimidazole. Les préparations des autres benzimidazoles précurseurs sont décrites ci-dessous. 2-Trifluoroacétamido-5-chlorobenzimidazole On prépare ce composé en faisant réagir le 2-amino-5-chloro-30 benzimidazole et l'anhydride trifluoroacétique dans la pyridine, selon la méthode de M.J. Léonard, D.Y. Curtain et K.M. Beck, J. Am. Chem. Soc., 69, 2459 (1947). Rendement 74%; p.f. 315-316° C. Anal. Cale, pour C9H5ClF3N30r C = 41,01; H 1,91; N = 15,94 Trouvée: C = 39,46; H - 1,77; N - 16,23. 35 En utilisant les produits réagissants appropriés, on peut commodément préparer par cette méthode les composés suivants, r 2-trifluoroacétamido-4-bromobenzimidazole 2-trifluoroacétamido-5-bromobenzimidazole 2-trifluoroacétamido-5-carboxybenzimidazole 40 2-trifluoroacétamido-4-méthylbenzimidazole 69 07464 12 2004275 2-trifluoroacétamido-5-méthylbenzimidazole. 2-Trifluorométhyl-5-carboxybenzimidazole Préparé à partir de l'acide 3,4-diaminobenzoîque et de l'acide trifluoroacétique, selon la méthode de M.A. Phillips, J. Chem. 5 Soc., 2393 (1928). Rendement 71%; p.f. 278-280° G. Anal. Cale, pour CgHgFgNgOj: C = 46,96; H -- 2,19; N = 12,17 Trouvée: C ^ 46,23; H - 2,28; N 12,03 (0,47% de cendres). Préparation d'autres benzimidazoles non substitués en 1 10 On peut commodément préparer des 2-trifluorobenzimidazoles contenant des groupements méthy]^ halogène, ou carboxyle sur diverses positions du noyau phény]^ par exemple le 2-trifluorométhyl-5-méthylbenzimidazole, par la méthode de E.S. Lane, J. Chem. Soc., 534 (1955lcude B.C. Bishop, A.S. Jones, et J.C. Tatlow, J. 15 Chem. Soc., 3076 (1964). Benzotriazoles Précurseurs Les benzotriazoles non substitués en 1 utilisés dans la présente invention ont tous été décrits dans la technique antérieure. Les exemples suivants sont fournis pour illustrer la présente 20 invention plus en détail, mais ils ne doivent pas être considérés comme limitant en aucune façon son champ de protection.. EXEMPLE I Dans un ballon de 100 ml à 3 cols, équipé d'un agitateur mécanique, d'une ampoule à robinet, et d'un tube de séchage, on 25 ajoute 2,36 g (0,02 mole) de benzimidazole dissous dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute de la triéthylamine (2,02 g? 0,02 mole) et on refroidit le mélange à 0° C. Tout en agitant énergiquement le mélange à 0° C, on ajoute goutte à goutte, en 15 minutes, 3,81 g (0,02 mole) de chlorure de 30 1-naphtoyle,. dissous dans une petite quantité de tétrahydrofuranne. On enlève le bain de refroidissement, et on laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante. Après avoir agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant environ 2 heures, on filtre le chlorhydrate de triéthylamine et on le lave 35 avec une petite quantité de tétrahydrofuranne. On concentre le filtrat, et on recristallise le 1-naphtoylbenzimidazole brut dans un mélange acétate d'éthyle-ligrolne. Rendement 28%; p.f. 108-110°C. Anal. Cale, pour C18H12N20: C ~ 79'39' H 4,44; N = 10,29 Trouvée: C ^ 79,32; H 4,62; N - 10,16. 69 07464 13 2004275 EXEMPLE II En employant les conditions et la méthode de l'Exemple I, on fait réagir 0,020 mole de benzimidazole avec 0,020 mole de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle. Le rendement en 1-3',4',5*-5 triméthoxybenzoylbenzimidazole est de 80%; p.f- 128-129° C. Anal. Cale, pour C17H16N204: C - 65,37; H = 5,16; N 8,97 Trouvée: C 65,45; H = 5,15; N - 9,13. EXEMPLE III En employant les conditions et la méthode de l'Exemple I, 10 on prépare les 1-benzoylbenzimidazoles répertoriés dans le Tableau I à partir des chlorures de benzoyle appropriés et des benzimidazoles non substitués en 1 appropriés. o nO TABLEAU I Analyse Elémentaire 1-Arovlbenz imidazole p.f. en °c Rendement calculée en % C H N S. Trouvé'e H N 1-41-diméthylamino-5-diméthy1-benzimidazole 205-207 41 73,69 6,53 14,33 73,83 6,54 14,05 1-4'-chlorobenzoyl-2-tr ifluoro-méthylbenzimidazole 110-120 56 55,50 2,48 8,63 56,19 2,56 6,67 l-benaoyl-2-21-pyridylbenz--imidazole 134-137 9 76,24 4,38 14,04 76,11 4,11 14,00 l-benzoyl-2-trifluorométhyl-5-méthyl-benzimidazole 91-3 26 63,15 3,65 9,21 63,12 3,68 9,29 1-benzoyl-2-trifluorométhyl-5-chlofobenzimidazole 65-8 39 55,50 .2,48 8,63 55,53 2,42 8,71 l-benzoyl-2-trifluorométhyl-5-carboxybenzimidazole 167-69 65 57,48 2,70 8,38 57,33 2,96 8,27 1-4'-chlorobenzoyl-2-trifluoro-méthyl-5-carboxybenz imidazole 157-60 61 52,14 2,19 7,59 51,96 2,18 7,69 l-benzoyl-2-trifluoroacétëimido-5-chlorobenzimidazole 228-30 46 52,27 2,46 11,43 51,97 2,80 11,29 1-41-chlorobenzoyl-2-tr ifluoro acéteimido-5-chlorobenzimidazole 233-5 40 47,78 2,01 10,45 47,93 2,C9 10,39 1-benzoyl-2-méthyl-5,6-diméthoxy- 136-37 85 68,90 5,44 9,45 68,68 5,56 9,58 benzimidazole l-benzoyl-5,6-diméthylbenzimidazole 128-129 75 76,78 5,64 11,19 76,95 5,50 11,38 1- (3',4', 51 -triméthoxybenzoyl)-5/ 6-diméthylbenzimidazole 155-157 94 67,04 5,92 8,23 66,93 5,89 8,29 1-(4'-méthoxybenzoyl)-2-méthyl-5,6-d iméthoxybenz imidazole 145-46 69 66,24 5,56 8,58 66,15 5,65 8,90 O O hO O O ■fc» ls> Cn 69 07464 15 2004275 EXEMPLE IV En employant les conditions et la méthode de l'Exemple I, on prépare aisément les 1-aroyl benzimidazoles énumérés ci-dessous, à partir des benzimidazoles non substitués en 1 appropriés et des 5 chlorures de benzoyle appropriés. 1-(2'-chlorobenzoyl)-2-trifluorométhyl-5-méthylbenzimidazole 1-(3'-chlorobenzoyl)-2-tri£luorométhyl-5-méthylbenzimidazole 1-(41-chlorobenzoyl)-2-trifluorométhyl-5-méthylbenzimidazole 1-(2*-bromobenzoyl)-2-tri£luorométhyl-5-méthylbenzimidazole 10 1-(41-bromobenzoyl)-2-trifluorométhyl-5-méthylbenzimidazole l-benzoyl-2-trifluorométhyl-4-méthylbenzimidazole 1-(4*-chlorobenzoyl)-2-trifluorométhyl-4-méthylbenzimidazole 1-(3'-bromobenzoyl)-2-tri£luorométhyl-4-méthylbenzimidazole 1-benzoyl-2-tr ifluoroacétamido-4-méthylbenzimidazole 15 1-(3'-chlorobenzoyl)-2-trifluoroacétamido-4-méthylbenzimidazole 1-(41-bromobenzoyl)-2-tri£luoroacétamido-4-méthylbenzimidazole 1-(3*-bromobenzoyl)-2-trifluorométhyl-5-carboxybenzimidazole l-benzoyl-2-tri£luoroacétamido-5-carboxybenzimidazole 1-(3*-chlorobenzoyl)-2-trifluoroacétamido-5-carboxybenzimidazole 20 1-(2 *-bromobenzoyl)-2-trifluoroacétamido-5-carboxybenzimidazole 1-(2'-bromobenzoyl)-2-trifluorométhyl-5-chlorobenzimidazole l-(2'-chlorobenzoyl)-2-trifluorométhyl-5-chlorobenzimidazole l-benzoyl-2-trifluorométhyl-4-bromobenzimidazole 1- (2'-chlorobenzoyl) -2-trifluorométhyl-4-bromobenzimidazole 25 1-(3'-bromobenzoyl)-2-trifluorométhyl-4-bromobenzimidazole 1-(31-bromobenzoyl)-2-trifluoroacétamido-5-chlorobenzimidazole 1-benzoyl-2-trifluoroacétamido-4-bromobenzimidazole 1-(4*-chlorobenzoyl)-2-trifluoroacétamido-4-bromobenzimidazole 1-(3'-chlorobenzoyl)-2-trifluoroacétamido-4-bromobenzimidazole 30 l-benzoyl-2,5,6-triméthylbenzimidazole 1-(31-diméthylaminobenzoyl)-2,5,6-triméthylbenz imidazole 1-benzoyl-5,6-diméthoxybenzimidazole 1-(4'-diméthylaminobenzoyl)-5,6-diméthoxybenzimidazole 1-(4'-diméthylaminobenzoyl)-2-méthyl-5,6-diméthoxybenzimidazole 35 1-(41-chlorobenzoyl)-2-(2 Lpyridyl)-benzimidazole 1-(2'-bromobenzoyl)-2-(21-pyridyl)-benzimidazole 1-(3'-bromobenzoyl)-2-trifluorométhylbenzimidazole. EXEMPLE V A. Préparation du p-hydroxybenzoate de tert-butvle 40 On dissout une mole (138 g) d'acide p-hydroxybenzoîque dans 1 69 07464 ie 2004275 litre de méthyl isopropyl cétone. Après avoir ajouté 10 ml d'acide sulfurique concentré, on sature la solution d'isobuylène à 0° C. On laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant 2 jours puis on le dilue avec 400 ml d'éther et on le lave successi-5 vement avec une solution de bicarbonate de sodium à 5% et avec de 1* eau. Après avoir séché la solution éthérée sur sulfate de magnésium anhydre, on la concentre et on recristallise le p-hydroxyben-zoate de tert-butyle brut dans un mélange d'éther et de ligroîne. Rendement 78 g (40%); p.f. 130-132° C. 10 Anal. Cale, pour cnHi4°3: c ~ 68,02; H - 7,27 Trouvée : C - 67,78; H - 7,28. On prépare de même l'o- et le m-hydroxybenzoate de tert-butyle à partir des acides o_- et m-hydroxybenzoîque respectivement. B. Préparation du (4-carboxyphénoxv)acétate de benzyle 15 A une solution de 3,9 g (0,02 mole) de p-hydroxybenzoate de tert-butyle dans 15 ml de diméthylformamide anhydre on ajoute, petit à petit, 1 g d'une suspension à 50% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale. On agite le mélange résultant et on le chauffe à 50° C. Quand le dégagement d'hydrogène cesse, on ajoute goutte à 20 goutte 4,2 g (0/020 mole) de bromoacétate de benzyle au mélange réactionnel agité, en 20 minutes. Après avoir agité le mélange résultant à 50° C pendant 3 heures, on le refroidit et on le filtre. On concentre le filtrat et on agite le résidu huileux de (4-carbo-t-butoxyphénoxy)acétate de benzyle avec 20 ml d'acide 25 trifluoroacétique à la température ambiante pendant 1 heure. On concentre le mélange réactionnel sous vide à l'aide d'un évaporateur rotatif et on recristallise le résidu de (4-carboxy-phénoxy)acétate de benzyle dans un mélange d'acétate d'éthyle et de ligroîne. Rendement 4,2 g (74%); p.f. 132-134° C. 30 Anal. Cale, pour ciôhx405 : C -- 67,12; H -- 4,93 Trouvée ; C 67,17; H ^ 5,08. On prépare de même le (2-carboxyphénoxy)acétate de benzyle et le (3-carboxyphénoxy)acétate de benzyle respectivement à partir de 11o-hydroxybenzoate de tert-butyle et du m-hydroxybenzoate de 35 tert-butyle. C. Préparation du (4-chlorocarbonylphénoxy)acétate de benzyle Le (4-carboxyphénoxy)acétate de benzyle préparé en B ci-dessus est mis à reflux avec du chlorure de thionyle pendant environ une heure et demie. On chasse l'excès de chlorure de thionyle sous pres-40 sion réduite à l'aide d'un évaporateur rotatif. La recristallisation 69 07464 17 2004275 dans un mélange d'éther et de ligroîne donne un rendement sensiblement quantitatif de (4-chlorocarbonylphénoxy)acétate de benzyle; p.f. 90-92° C. Anal. Cale, pour ci6H]_3Gl04 : c 63,07; H 4,30 5 Trouvée : C = 63,17; H — 4,42. On prépare de même le (2-chlorocarbonylphénoxy)acétate de benzyle et le (3-chlorocarbonylphénoxy)acétate de benzyle à partir du (2-carboxyphénoxy)acétate de benzyle et du (3-carboxyphénoxy) acétate de benzyle, respectivement. 10 D. Préparation du 1-/ 4 ' - (a-benzvloxycarbonyl)méthoxybenzoyl 7- 2-trifluorométhylbenzimidazole On fait réagir le 2-trifluorométhylbenzimidazole et le (4-chlorocarbonylphénoxy)acétate de benzyle selon la méthode générale décrite à l4Exemple I. 15 Le rendeméht en 1-/ 4'-(a-benzyloxycarbonyl)méthoxybenzoyl_/- 2-trifluorométhylbenzimidazole est de 52%; p.f. 114-115°C. Anal. Cale, pour c24Hi7F3N2°4: C 63'41' H = 3,77; N = 6,17 Trouvée : ' C - 63,85; H - 3,96; N 5,78. On prépare de même le l-/_ 2 ' - (a-benzyloxycarbonyl) méthoxy-20 benzoyl_/-2-trifluorométhylbenzimidazole et le 1-/ 31 - (a-benzyloxycarbonyl ) méthoxybenzoyl_/-2-trifluorométhylbenzimidazole respectivement à partir du (2-chlorocarbonylphénoxy)acétate de benzyle et du (3-chlorocarbonylphénoxy)acétate de benzyle. E. Préparation du 1-(4'-a-carboxvméthoxybenzovl)-2-trifluoro-25 méthvlbenzimidazole On dissout du l-/~4' - (a-benzyloxycarbonyl)méthoxybenzoyl_/-2-trifluorométhylbenzimidazole dans du tétrahydrofuranne et on le soumet à une hydrogénolyse à 25° C sous la pression atmosphérique et en présence de 5% de palladium sur du noir de fumée. On filtre 30 le catalyseur et on chasse le solvant sous pression réduite à l'aide d'un évaporateur rotatif pour obtenir un rendement de 90% en 1-(4'-a-carboxyméthoxybenzoyl)-2-trifluorométhylbenzimidazole; p.f. 162-164° C. Anal. Cale, pour ci7H]_]_F3W2°4 1 C ~ 56'05; H ~ 3»05' N -= 7,70 35 Trouvée : C - 56,36; H - 3,40; N 7,52. On prépare de même le 1-(2'-a-carboxyméthoxybenzoyl)-2-trifluorométhylbenzimidazole et le 1-(3*-a-carboxyméthoxybenzoyl)- 2-trifluorométhylbenzimidazole respectivement à partir du 1-/ 2'-(a-benzyloxycarbonyl)méthoxybenzoyl_/-2-trifluorométhyl-benzimidazole et du l-/~"3 ' - (a-benzylo^cycarbonyl ) méthoxybenzoyl_/ 69 07464 18 2004275 -2-trifluorométhylbenzimidazole. EXEMPLE VI En employant les conditions et les méthodes des Exemples V-D et V-E, on prépare les 1-aroyl benzimidazoles du Tableau II, colonne 5 B, en faisant réagir les (chlorocarbonylphénoxy)acétates de benzyle énumérés dans le Tableau II, colonne A, avec les benzimidazoles non substitués en 1 appropriés. TABLEAU II A 10 (chlorocarbonylphénoxy)acétate de benzvle (4-chlorocarbonylphénoxy)-acétate de benzyle 15 (3-chlorocarbonylphénoxy)-acétate de benzyle (4-chlorocarbonylphénoxy)-acétate de benzyle 20 (4-chlorocarbonylphénoxy)-acétate de benzyle 25 EXEMPLE VII A. Préparation du 1-/ 4'-(a-benzyloxycarbonyl)méthoxy-benzoyl ~7 -5,6-diméthylbenzimidazole On fait réagir le 5,6-diméthylbenzimidazole avec le (4-chlorocarbonylphénoxy) acétate de benzyle selon la méthode générale de l'Exemple I pour obtenir le l-/_ 41 -(a-benzyloxycarbonyl)méthoxybenzoyl _/-5,6-diméthylbenzimidazole avec un rendement de 48%; p.f. 159-160° C. Anal. Cale, pour C25H22N2°4: C ~ 72'45" H ~ 5,35; N - 6,76 Trouvée ; C - 72,42; H - 5,30; N =- 6,81. 22 On peut préparer de même les 1-aroyl benzimidazoles suivants en faisant réagir le (4-chlorocarbonylphénoxy)acétate de benzyle avec le benzimidazole non substitué en 1 approprié ; 1-/ 4'-(a-benzyloxycarbonyl)méthoxybenzoyl_/-2,5,6-triméthy1-benzimidazole 1-/ 4 ' - (a-benzyloxycarbonyl)méthoxybenzqylJ7-5, 6) diméthoxy-40 benzimidazole B 1-Arovlbenzimidazole 1-(4'-a-carboxyméthoxybenzoyl) -2-(2'-pyridyl) benzimidazole 1- (3 ' -a-carboxyméthoxybenzoyl) -2,5,6-tr iméthylbenzimidazole 1-(4'-a-carboxyméthoxybenzoyl) -5,6-diméthoxybenzimidazole 1-(4'-a-carboxyméthoxybenzoyl) -2-méthyl-5,6-diméthoxybenzimidazole 69 07464 19 2004275 1-/ 4' - (a-benzyloxycarbonyl)méthoxybenzoyl_/-2-méthyI -5,6-dimêthoxybenzimidazole B. Préparation du 1-(4'-a-carboxyméthoxybenzoyl)-5,6-diméthylbenzimidazole 5 L'hydrogénolyse du l-/_ 41 -(a-benzyloxycarbonyl)-méthoxybenzoyl/ -5,6-diméthylbenzimidazole selon la méthode de l'Exemple V-E fournit le 1-(41-a-carboxyméthoxybenzoyl)-5,6-diméthylbenzimidazole; p.f. 188-190° C. Anal. Cale, pour C^gH^g^O^ : C - 66,66; H - 4,97; N = 8/64 10 Trouvée : C - 66,26; H - 5,16; N ^ 8,64. On peut transformer de même les autres esters benzyliques énumérés en A ci-dessus en leurs acides respectifs. 69 07464 20 2004275 EXEMPLE VIII On prépare le chlorure de p-carbobenzoxybenzoyle selon la méthode de H. Fahn et B. Seidel, Makromol. Chem., 19, 71 (1959) et on le fait réagir avec le 5,6-diméthylbenzimidazole selon la métho-5 de générale de l'Exemple I pour obtenir le 1-(4'-carbobenzoxy-benzoyl)-5,6-diméthylbenzimidazole avec un rendement de 55 %; p.f. 147-150° C. L'hydrogénolyse du 1-(4'-carbobenzoxybenzoyl)-5,6-diméthylbenzimidazole selon la méthode de l'Exemple V-E donne le l-(4'-10 carboxybenzoyl)-5,6-diméthylbenzimidazole avec un rendement de 70 %; p.f. 290-308° C. Anal. Cale, pour C17H14N203 : C = 69'37? H= 4,80; N= 9,52. Trouvée : c = 69,40; H= 5,06; N= 9,02. EXEMPLE IX 15 On peut préparer les 1-aroyl benzimidazoles ci-dessous à par tir du chlorure de p-carbobenzoxybenzoyle et des benzimidazoles appropriés selon la méthode de l'Exemple VIII. 1-(4'-carboxybenzoyl)-5,6-diméthoxybenzimidazole 1-(4'-carboxybenzoyl)-2-méthyl-5,6-diméthoxy-benzimidazole 20 1-(4'-carboxybenzoyl)2,5,6-triméthylbenzimidazole. EXEMPLE X A. 2-(2'-Carbobenzoxyéthyi)-5-chlorobenzimidazole Dans un ballon de 1 litre à 3 cols, équipé d'un agitateur, d'une ampoule à robinet, d'un thermomètre à immersion, et d'un 25 réfrigérant à reflux, contenant 250 ml d'alcool benzylique, on ajoute 22,5 g (0,10 mole) de 2-(2'-carboxyéthyl)-5-chlorobenzimidazole, préparé selon la méthode de A.T. James et E.E. Turner, J. Chem. Soc., 1515 (1950). A cette suspension agitée à 10° C, on ajoute goutte à goutte 40 ml de chlorure de thionyle. Une fois 30 l'addition terminée, on chauffe lentement le mélange jusqu'à 100°C et on l'agite à cette température pendant 4 heures. On refroidit le mélange réactionnel, on ajoute 300 ml d'éther, et on entrepose le mélange au réfrigérateur pendant une nuit. On filtra les cristaux de l'ester benzylique, c'est-à-dire du 2-(21-carbobenzoxyéthyi) 35 -5-chlorobenzimidazole, et on les dissout dans du chloroforme. On lave la solution chloroformique successivement avec une solution à 5 % de carbonate de sodium et avec de l'eau, on la sèche et on la concentre. La recristallisation dans un mélange de chloroforme et de ligroîne donne 9,6 g (31%) de produit pur, p.f. 131-132°C. 40 Anal. Cale, pour C17H1(.ClN_0 : C = 64,87; H = 4,80; N = 8,90. Trovtvée : * * r. r-. 64,88; F = 4,65; F = 8,70. 69 07464 21 2004275 On fait réagir le 2-(2'-carbobenzoxyéthyi)-5-chlorobenzimidazole avec le chlorure de benzoyle selon la méthode générale de l'Exemple I pour obtenir un rendement de 74 % de l-benzoyl-2-(2*-carbobenzoxyéthyi)-5-chlorobenzimidazole; p.f. 78-82°C. 5 B. Préparation du l-benzoyl-2-(2'-carboxyéthyl)-5-chlorobenzimidazole L*hydrogénolyse du l-benzyl-2-(2'-carbobenzoxy-éthyl)-5-chlorobenzimidazole selon la méthode de l'Exemple V-E donne un rendement de 64 % de l-benzoyl-2-(2'-carboxyéthyl)-5-chlorobenzimidazole; p.f. 112-116° C. 10 Analyse Cale, pour C^7H^3C1N203 : C = 62,12; H = 3,98; N = 8,52. Trouvée : C = 62,26; H = 4,39; N = 8,72. On prépare de même le 1-4'-chlorobenzoyl-2-(2'-carboxyéthyl)-5-chlorobenzimidazole et le 1-4'-bromobenzoy1-2-(2'-carboxyéthyl)-5-bromobenzimidazole, selon les méthodes ci-dessus, en utilisant 15 respectivement du chlorure de p-chlorobenzoyle et du chlorure dë p-bromobenzoyle au lieu du chlorure de benzoyle. EXEMPLE XI On fait réagir les benzimidazoles de la Colonne A du Tableau III, préparés selon la méthode de A.T. James et E.E. Turner, J.Chem. 20 Soc., 1515 (1950), avec les chlorures de benzoyle appropriés, selon la méthode décrite dans l'Exemple X, pour obtenir les 1-aroylbenzimidazoles du Tableau III, Colonne B. TABLEAU III h B 25 2-(2'-carboxyéthyl)-5-bromo- l-benzoyl-2-(2'-carboxyéthyl)- benzimidazole 5-bromobenzimidazole 2-(2'-carboxyéthyl)-5-bromo- 1-(3'-chlorobenzoyl)-2- benzimidazole (2'-carboxyéthyl)-5- bromobenzimidazole 30 2-(2'-carboxyéthyl)-5-bromo- 1-(2'-bromobenzoyl)-2-(2'- benzimidazole carboxyéthyl)-5-bromo benzimidazole 2-(2'-carboxyéthyl)-5-méthyl- l-benzoyl-2-(2'-carboxyéthyl)- benzimidazole 5-méthylbenzimidazole 35 2-(21-carboxyéthyl)-5-méthyl- 1-(4'-chlorobenzoyl)-2- benzimidazole (2'-carboxyéthyl)-5- méthylbenzimidazole 2-(2'-carboxyéthyl)-5-méthyl- 1-(3'-bromobenzoyl)-2- benzimidazole (2'-carboxyéthyl)-5- 40 méthylbenzimidazole 69 07464 22 2004275 EXEMPLE XII On traite une solution de 0,10 mole de 2-(2'-carboxyéthyl)-5-carboxybenzimidazole, préparé selon la méthode de A.T. James et E.E. Turner, J. Chem. Soc., 1515 (1950), dans environ 200 ml d'alcool benzylique, avec environ 50 ml de chlorure de thionyle, de 5 la manière décrite dans l'Exemple X-A. Cn fait réagir l'ester dibenzylique résultant, c'est-à-dire le 2-(2'-carbobenzoxyéthyi)-5-carbobenzoxybenzimidazole, avec du chlorure de benzoyle, selon la méthode décrite dans l'Exemple I, pour obtenir le l-benzoyl-2-(2'-carbobenzoxyéthyi)-5-carbobenzoxy-10 benzimidazole. L1hydrogénolyse de ce dernier composé selon la méthode de l'Exemple V-E donne le l-benzoyl-2(2'-carboxyéthyl)-5-carboxybenzi-midazole. On peut de même préparer le 1-(4'-chlorobenzoyl)-2-(2'-carboxy-15 éthyl)-5-carboxybenzimidazole et le 1-(41-bromobenzoyl-2-(2' - carboxyéthyl)-5-carboxybenzimidazole en faisant réagir respectivement le chlorure de p-chlorobenzoyle et le chlorure de p-bromo-benzoyle avec le 2-(2-carbobenzoxyéthyl)-5-c£ibobenzoxybenzimidazole et en soumettant les produits résultants à une Lydrogénolyse selon 20 la méthode de l'Exemple V-E. EXEMPLE XIII A. Préparation des 1-aroyl benzotriazoles On prépare les 1-aroyl benzotriazoles du Tableau IV en faisant réagir les chlorures de benzoyle appropriés et les benzo-25 triazoles appropriés selon la méthode générale de l'Exemple I. TABLEAU IV p.f.en Rende- l~Aroyl Benzotriazole ° C enn% 1-(4'-carbôbenzoxyméthoxybenzoyl)- 130-31 85 5,6-diméthylbenzotriazole 1-benzoyl-5-chlorobenzotriazole 99-101 80 1-(4*-diméthylaminobenzoyl)-5- 130-32 26 chlorobenzotriazole 1—(3 *,4',5'-triméthoxybenzoyl)- 165-72 30 5-chlorobenzotriazole 1-(2', 6 '-diméthoxybenzoyl)-5- 180-81 11 chlorobenzotriazole 1-(4'-chlorobenzoyl)-5-chloro- 134-30 62 benzotriazole 1-(4*-diméthylaminobenzoyl)-5,6- 197-98 20 diméthylbenzotriazole Analyse Elémentaire Calculée Trouvée Ç , H N Ç H N 69,38 5',10 10,12 69.43 5,08 9,82 60,58 3,13 16,31 60,06 2,96 16,02 59,90 4,35 18,66 59,56 4,27 18,65 55,33 4,06 12,09 55,11 3,94 12,41 56,70 3,80 13,23 56,73 4,05 13,33 53,45 2,41 14,38 53,70 2,76 14,19 69,37 6,16 19,04 69,J5 6,01 19,05 69 07464 24 2004275 EXEMPLE XIV On prépare commodément les 1-benzoylbenzotriazoles énumérés ci-dessous en faisant réagir les benzotriazoles appropriés et les chlorures de benzoyle appropriés selon la méthode de l'Exemple I 5 l-benzoyl-5-bromobenzotriazole 1- (3 '-diméthylaminobenzoyl)-5-bromobenzotriazole 1-(31, 4 ',5'-triméthoxybenzoyl)-5-bromobenzotriazole 1-(2',61-diméthoxybenzoyl)-5-bromobenzotriazole. 07464 25 2004275 REVENDICATIONS 1. Des composés ayant les formules de constitution 10 15 oû : 20 R est CH,, CO,H, Cl, ou Br; J O II R2 est CF3, -NH-C-CF3, ou -CH2CH2C02H; et 3 R est H, Cl ou Br, ...A 25 30 où A - .B 35 R est CH3 ou OCH3; R5 est H ou CH3; et R6 est H, C02H N(CP3)2, -0CH2C02H, ou -0CH2C02CH2CgH5, pourvu que R4 soit CH30 quand R6 est H, • • • / • 07464 26 2004275 I c=o !—R 10 - . .C 15 où R est -CF- ou R est Br, Cl, ou -OCH^COjH, ; et 20 •N lî 25 C-0 L10 où R est Br ou Cl? et R^est : 30 35 CH-.QJ, } 3 n(ch3)2 X. ou CH^O -0CH-, OCH- S* ' 69 07464 2. Le composé 27 2004275 s J c^o 3. Le composé 4. Le composé .N .N- t CH3O- —OCH, I OCH, C-0 I 69 07464 28 2004275 5. Le composé ch3 CH_ 10 15 6. Le composé Cl- 20 7. Le composé *N I C=0 0CH2C02CH2C6H5 H ^ NH -CO-CF. H 25 co2h CP3 I H 3q8. Une composition pharmaceutique contenant un composé tel qu'il est défini dans les Revendications 1, 2, 3, 5, 6 ou 1f et un excipient pharmaceutiquement acceptable.