FR 2000467 A1 19690905 FR 6900945 A 19690120 69 00945 2000467 La présente invention concerne une nouvelle famille de composés chimiques, utiles notamment comme médicaments ayant en particulier des propriétés anti-inflammatoires, des procédés de préparation de ces composés et les compositions pharmaceutiques 5 contenant de tels composés. Les nouveaux composés selon l'invention contiennent un radical tétrazolyle lié par un radical méthylène, substitué ou non, à un cycle p-cyclohexylphényle« L'invention s'étend aussi aux sels, de préférence pharmaceutiquement acceptables, de ces compo-10 sés. En particulier, les composés envisagés répondent à la formule de structure I : 15 20 dans laquelle h et r' sont de l'hydrogène, ou des radicaux alcoyle (de préférence aie oy le inférieurs comme méthyle, éthyle, propyle, etc..) ou, pris ensemble, fî et H' représentent un groupe méthylène ou 25 éthylidène ; X est un halogène, ou un groupe hydroxy, alcoxy (de préférence alcoxy inférieur comme méthoxy, éthoxy, propoxy, etc..), mercapto, alcoylthio (de préférence aleoylthio inférieur comme méthylthio, éthylthio, etc..), nitro, amino, mono- et 30 dialcoylam3.no (de préférence mono- et dialcoylamiho inférieur comme méthylamino, éthylamino, diméthylamino, méthyléthylami-no, diéthylamino, etc..), alcanoylamino (de préférence alca-noylamino inférieur comme acétamido, propionamido, etc..), 3-trihalométhyle (de préférence trifluorométhyle), alcoyl-35 sulfonyle (de préférence alcoylsulfonyle inférieur comme méthylsulfonyl% etc..), et alcoylsulfinyle (de préférence alcoylsulfinyle inférieur comme méthylsulfinyle, etc..). Le radical X peut être substitué en toute position sur le cycle phényle, de préférence, toutefois, en position 3. 40 Y est de l'hydrogène, ou un groupe hydroxy, alcoxy (de préfé- 69 00945 2000467 rence alcoxy inférieur conme méthoxy, éthoxy, etc..), iso-nitroso, amino, mono- et dialcoylamino (de préférence mono-et dialcoylamino inférieur comme méthylamino, éthylamino, méthyléthylamino, diéthylamino, etc..) ou céto, qui peut 5 être substitué en toute position du cycle cyclohexyle (de préférence en position 4*)» Les composés plus préférentiels de l'invention sont les 5-(p-cyclohexylbenzyl)-tétrazoles et leurs sels de formule I dans laquelle : 10 R est de l'hydrogène î R' est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, pris ensemble, R et R1 sont un groupe méthylène ; X est un halogène ; Y est de l'hydrogène ou un groupe hydroxy. 15 Des composés représentatifs de l'invention sont les suivants : le 5-f 3-chloro-4-(4'-hydroxycyclohexyl)-a-méthylbenzyl_7-tétrazole ; le 5-(3-chloro-4-cyclohexyl-a-méthylbenzyl)-tétrazole ; 20 le 5-(3-chloro-4-cyclohexyl-a—méthylènebenzyl)—tétrazole ; le 5-(3-chloro-4-cyclohexyrbenzyl)-tétrazole ; le 5-Z~3-chloro-4-(4l-hydroxycyclohexyl)benzyl_7-tétrazole ; le 5-£3-chloro-4-(4'-hydroxycyclohexyl)-a-méthylènebenzyl_7-tétrazole. 25 Selon un autre aspect , l'invention a pour objet,à titre de médicaments nouveaux, utiles notamment pour le traitement de l'inflammation, les composés de formule structurale I ï 30 35 dans laquelle R et R' sont de l'hydrogène, ou des radicaux alcoyle (de préférence alcoyle inférieurs comme méthyle, éthyle, propyle, etc.) ou, pris ensemble, R. et R' représentent un groupe méthylène 40 ou éthylidène ; 69 00945 3 2000467 X est un halogène, ou un groupe hydroxy, alcoxy (de préférence alcoxy inférieur comme méthoxy, éthoxy, propoxy, etc.), mercap-to, alcoylthio (de préférence alcoylthio inférieur comme aéthyl-thio, éthylthio, etc.), nitro, amino, mono- et dialcoylaraino 5 (de préférence mono- et dialcoylamino inférieur comme iaéthyl- amino, éthylamino, diméthylamino, méthyléthylamino , diéthylamino, etc.), alcanoylamino (de préférence alcanoylaicino inférieur comme acétamido, propionamido, etc.), 3-trihalométhyle (de préférence trifluorométhyle), alcoylsulfonyle (de préféren-10 ce alcoylsulfonyle inférieur comme méthylsulfonyle, etc.); et alcoylsulfinyle (de préférence alcoylsulfinyle inférieur comme méthylsulfinyle, etc.). Le radical X peut être substitué en toute position sur le cycle phényle, de préférence, toutefois, en position 3« 15 Y est de l'hydrogène ou un groupe hydroxy, alcoxy (de préférence alcoxy inférieur comme méthoxy, éthoxy, etc.), isonitroso, ami.no, mono- et dialcoylamino (de préférence mono- et dialcoylamino inférieur comme méthylamino, éthylamino, méthyléthylamino, diéthylamino, etc.) ou céto, qui peut être substitué en toute 20 position du cycle cyclohexyle (de préférence en position 4' ) • L'aspect de l'invention qui a plus particulièrement la préférence est le traitement de l'inflammation par 1 ""administration à un patient des composés préférentiels de formule I dans laquelle : 25 R est de l'hydrogène ; R' est un groupe hydroxy, ou alcoxy et, pris ensemble, R et R' sont un groupe méthylène ; X est un halogène y Y est de l'hydrogène ou un groupe .hydroxy„ 30 La demanderesse a déterminé que les 5-(p-cyclohexyl- benzyl)-tétrazoles de l'invention ont un degré utile d'activité anti-inflammatoire et sont efficaces dans le traitement d'affections arthritiques et dermatologiques et affections analogues qui peuvent être traitées par des agents anti-inflammatoires» Ces 35 composés possèdent aussi une activité anti-pyrétieue et analgésique. Ils ont une utilité considérable en raison de leur bonne solubilité, du peu d'effets secondaires et d'un index thérapeutique favorable. Ces composés sont normalement administrés aux patients par voie orale sous forme de comprimés ou de capsules, le 40 dosage optimum dépendant naturellement du composé particulier bM> owemM- o9 00945 4 2000467 utilisé et du type et de la gravité de l'état à traiter. Sous cette réserve, pour le traitement d'affections arthritiques, on peut utiliser des doses orales des composés préférentiels dans l'intervalle de 0,05 à 30 mg/kg du patient par jour (de préférence 5 entre 1 et 10 mg/kg par jour), selon l'activité du composé spécifique et la sensibilité du patient. On a effectué divers tests pour montrer les réactions des produits de l'invention qui peuvent avoir une relation avec' une activité anti-inflammatoire chez l'homme. L'un de ces tests 10 est la méthode à la Garrageenine qui est bien connue pour avoir une relation avec l'activité anti-inflammatoire chez l'homme et qui est un test standard pour déterminer les activités anti-inflamnatoires . Ce test montre si des composés ont la possibilité d'empêcher l'oedème produit par l'injection d'un agent inflarama-15 toire dans le tissu de la patte postérieure d'un rat par comparaison avec des témoins non enflammés. Ce test est décrit en détail par C.A. Winter, Proc. Soc. Exptl. Biolog. & Med., 1962, III, 544. Cette corrélation a été montrée par les activités de composés connus pour être cliniquement actifs comme l'aspirine, 20 indocine, butazolidine, tandéaril, cortone, hydrocortone et décadron. Les résultats obtenus dans ce test montrent que les produits de l'invention peuvent être considérés comme étant des agents anti-inflammatoires actifs. Un autre test utilisé pour montrer l'action des composés de l'invention dans l'inhibition de 25 l'oedème est le test adjuvant arthrite. Il est connu que ce test est en relation avec l'activité anti-inflammatoire chez l'homme. Les résultats de ce test montrent aussi que les composés de l'invention peuvent être considérés comme des agents anti-inflammatoires actifs. 30 Les 5-(p-cyclohexylbenzyl)-tétrazoles de l'invention peuvent être commodément préparés par le procédé suivant ; a) Par des méthodes connues, on peut réaliser l'amida-tion d'un acide p-cyclohexylphényl-acétique convenablement substitué. "une de ces méthodes est la réaction de l'acide avec du 35 chlorure de thionyle, 1'oxychlorure de phosphore ou le tétrachlorure de phosphore, qui peut être conduite dans un solvant inerte (comme l'étiier, le benzène, le toluène, etc..) pour former l'halogénure d'acide. On fait ensuite réagir avec un excès d'ammoniac pour former les aaides désirés III» 40 b) On fait réagir les p-cyclohexylphényl-acétamides BAD ORIGINAL 69 00945 2000467 10 15 30 substitués III avec un agent déshydratant convenable (comme le pentoxyde de phosphore, le chlorure de thionyle ou l'oxychlorure de phosphore) selon des méthodes classiques„ On obtient ainsi les p-cyclohexylbenzylnitriles convenablement substitués II. c) Ces nitriles peuvent alors être traités avec un composé azido (de préférence de l'azide de sodium) pour donner les 5-(£-cyclohexylbenzyl)-tétrazoles I„ La transformation des nitriles en tétrazoles peut être effectuée dans un solvant (de préférence un solvant polaire comme le diméthylformamide, l'acide acétique, le butanol, etc..) en présence d'un halogénure d'ammonium ou d'ammonium substitué, à température élevée (de préférence entre 100 et 125°C) pendant une durée allant de quelques heures à plusieurs jours, selon les substituants présents et la température de la réaction» Les équations suivantes illustrent cette méthode de préparation : 20 25 dans lesquelles R, R', X et Y sont comme définis ci-dessus. 35 On peut préparer tous produits finals désirés ayant divers substituants X et Y en utilisant des réactions convenables pour transformer un groupe en un autre» Il est souvent commode de préparer les dérivés en cause d'utiliser un substituant nitro et de le transformer en groupe désiré car, de cette façon, on peut 40 préparer un grand nombre de produits substitués. Cela peut se faire BAD ORIGINAL oV 00945 2000467 réduisant le groupe nitro en groupe amino, puis en utilisant des réactions du type Sandmeyer pour introduire des groupes chlore, "brome, xanthate, hydroxyle ou alcoyle. Le xanthate peut alors conduire au mercapto par hydrolyse. Ce dernier, à son tour, peut 5 être alcoylé en groupe alcoylthio qui peut être oxydé en alcoylsulfinyle et alcoylsulfonyle» Le groupe amino peut aussi être alcoylé ou acétylé. Ces réactions peuvent être effectuées à n'importe quel stade de la synthèse. Les matières de départ utilisées dans le procédé précé-10 dent ont déjà été préparées antérieurement. Les différents p-cydo-hexylphényl-acétamides substitués peuvent être préparés par les procédés décrits dans le brevet britannique K"0 1 «041 - 691 ou les demandes de brevets néerlandais 66.14157, 65.07505 15 La préparation des p-cyclohexylphényl-acétyl-nitriles est décrite dans les brevets français n° 1.483.221 et 1.463.840. Les exemples non limitatifs qui suivent illustrent la préparation de composés préférentiels de la présente invention. Exemple 1 - 20 A 3,1 g (0,021 mole) de pentoxyde de phosphore, on ajoute 5,6 g (0,02 mole) d'oc-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)propiona-raide. Les corps sont mélangés intimement et le récipient de réaction est chauffé au bain d'huile à 200°C. On fait passer un léger courant d'azote sur le mélange réactionnel. 4 heures plus tard, 25 on refroidit le mélange et on extrait à quatre reprises avec du benzène. Le benzène est alors lavé à l'eau et évaporé jusqu'à siccité, et l'a-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)propionitrile est distillé sous pression réduite. Quand on répète le mode opératoire de l'exemple 1, mais 30 en remplaçant l'cc-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)propionamide par les amides connus correspondants, on obtient les amides du Tableau I. TABLEAU I oc- (3-nitro-4-c2rclohexylphényl) acétonitrile, 35 oc-(3-nitro-4-cyclohexylphényl)propionitrile, oc- (3-nitro-4-cyclohexylphényl) -oc-méthylèneacétonitrile, oc-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)acétonitrile, oc-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)propionitrile, g9 00945 7 2000467 a> a-cc-oc-5 a> cc-a-a-a- 10 cc-a-a-oc-cc- 15 oc-oc-a-cx-a- 20 cx- oc-, a- 25 oc-a- cc-a- 30 cc-a-a-cc-a> oc-a-a:- oc- 40 a- 35 2-chloro-4-cyclohexylphényl)propionitrile, 2-chloro-4-cyclohexylphényl)-ct-mé thylèneacétonitrile, 3-brorao-4-cy clohexylphényl) acétonitrile, 3-brorao-4-cyclohexylphényl) propionitrile, 3-hydroxy-4-cyclohexylphényl)propionitrile, 3-nié thoxy-4-cyclohexylphényl) propionitrile, 3-mercapto-4-cy clohexylphényl ) propionitrile, 3-méthylthio-4-cyclohexylphényl)propionitrile, 3-amino-4-cyclohexylphényl)propionitrile, 3-Kié thylamino-4-cyclohexylphényl ) propionitrile , 3-àiaéthylamino-4-cyclohexylphényl)propionitrile, 3-acétamido-4-cyclohexylphényl)propionitrile, 3-trifluorométhyl-4-cyclohexylphényl)propionitrile, 3-alcoylsulfonyl-4-cyclohexylphényl)propionitrile, 3-alcoylsulfinyl-4-cyclohexylphényl)propionitrile, •£3-nitro-4-(2,-acétoxycyclohexyl)phényl_7acétonitrile, ■[" 3-nitro-4-(31-acétoxycyclohexyl)phényl_7propionitrile, ■[" 3-nitro-4-(21-acétoxycyclohexyl)phényl_7propionitrile, ■[" 3-nitro-4-(3'-acétoxycyclohexyl)phényl_7acétonitrile, •£ 3-nitro-4-(2'-acétoxycyclohexyl)phényl_7-a-méthylèneacéto-nitrile, •£ 3-nitro-4- (3 ' -acétoxycyclohexyl ) pliényl_7 -tt-méthylène-acétonitrile, •£" 3-nitro-4-(4'-acétoxycyclohexyl)phényl_7acétonitrile, •£ 3-nitro-4-(4'-acétoxycyclohexyl)phényl_7propionitrile, •£3-nitro-4-(41-acétoxycyclohexyl)phényl_7-a-méthylène-acétonitrile, •£3-chloro-4-(4 *-acétoxycyclohexyl)phényl_7 propionitrile, •£3-chloro-4-(4'-méthoxycyclohexyl)phényl_7propionitrile, ■£" 3-chloro-4-(41-cétocyclohexyl)phényl_7propionitrile, ■£ 3-chloro-4-(41-isonitrosocyclohexyl)phényl_7propionitrile, •£ 3-chloro-4- ( 4 ' -aninocyclohexyl) phényl__7pr opionitrile, •£ 3-chloro-4- ( 41 -nié thylaminocyclohexyl) phényl_7propionitrile, •£ 3-chloro-4-(4'-ainiéthylarainocyclohexyl)phényl_7propionitrile, •£ 2-nitro-4-(41 -acétoxycyclûhexyl)phényl_7acétonitrile, •£2-nitro-4- (4 * -acé toxycyclohexyl)pliényl_7propionitrile s •£ 2-ni tro-4- (4! -acétoxycyclohexyl) phényl_7 -oc-mé thylène-acétonitrile, •£3-hydroxy-4-(4'-acétoxycyclohexyl)phényl_7propionitrile, ■£3-méthoxy-4-(4'-ac ét oxycyclohexyl)phényl_7pr opi onitri1es BAD ORIGINAL 69 00945 s 2000467 ol-£ iaercapto-4- (43 -acétoxycyclohexyl)phényl_7propionitrile, cc-£ 3-raéthylthio-4-(4,-acét oxycy clohexyl )phényl_7propionitrilef cc-£ 3-amino-4-(4' -acétoxycyclohexyl)phényl_y propionitrile, cc-£ '3-méthylamino-4-(4'-acétoxycyclohexyl)phényl_7propionitrile, 5 oc-/]" 3-â-iméthylariino-4-(4 '-acétoxycyclohexyl) phényl_J7propionitrile, a-/"3-acétamido-4-(41-acétoxycyclohexyl)phényl_7propionitrile, oc-/~ 3-trixluorométhyl-4-(41-acétoxycyclohexyl)phényl_7 -propionitrile, (t-£ 3-méthylsulfonyl-4-(41-acétoxycyclohexyl)phényl_7propionitrile, 10 *-£ 3-méthylsulfinyl-4-(4'-acétoxycyclohexyl)phényl_7propionitrile, cc-£ 3-chloro-4-(4'-acétoxycy clohexyl) phényl_7acétonitrile , cl-£ 3-chloro-4- ( 4 *—acétoxycyclohexyl) phényl_7-ai-m.éthylène- acétonitrile. Exemple 2 - 15 A 0,4 g d'hydroxyde de sodium dissous dans 100 ml d'étha- nol à 80 on ajoute 2,75 g (0,01 mole) d,a-/"3-chloro-4-(4'-acétoxyeyclohexyl)phényl_7acétonitrile. On agite à la température ambiante pendant une heure, on neutralise avec de l'acide chlor-hydrique dilué et on concentre jusqu'à siccité sous vide. Le 20 résidu est réparti entre du chloroforme et de l'eau0 Quand le chloroforme est séparé et séché sur du sulfate de sodium et concentré à sec, on obtient comme produit lI Quand on répète le mode opératoire de l'exemple 2 en 25 remplaçant 1l Exemple 3 - Un mélange de 3,1 g (0,013 mole) d'a:-(3-chloro-4-cyclo-30 hexylphényl)propionitrile, 1,1 g (0,017 mole) d'azide de sodium et 0,9 g (0,16 mole) de chlorure d'ammonium dans 35 ml de diméthylformamide sec est 'chauffé pendant 16 heures à 120°G sous azote» Le mélange réactionnel est concentré sous vide et le résidu est dissous dans 50 ml de soude caustique 2,5 iï, puis est dilué 35 avec 100 ml d'eaua La solution aqueuse est lavée à l'éther puis acidifiée (ou neutralisée quand on emploie un composé 3-amino substitué ou non). Le mélange acidifié est extrait avec du chlorure de méthylène et les extraits chlorométhyléniques réunis sont sé-chés sur du sulfate de sodium et concentrés» Le résidu est dissous 40 dans du benzène bouillant, traité au noir de charbon, filtré et fr-~ BAD ORIGINE 69 00945 9 2000467 la solution benzénique est concentrée. Une recristallisation dans un mélange benzène-étiier de pétrole donne 2,8 g de 5-(3-chloro-4-cy clohexyl-fx-raéthylphényl)tétrazole fondant à 161-162°0. Quand on répète le mode opératoire de l'exemple 3 mais 5 en remplaçant 11a-(3-chlor0-4-cyclohexylphényl)propionitrile par chacun des nitriles du tableau 1, exemple 1, et les produits de l'exemple 2, on obtient les tétrazoles correspondants du Tableau II. Tableau II 10 5-(3-ni"tro-4-Gyclohexylbenzyl) tétrazole 5-( 3-ni tro-4-cy clohexyl-cc-mé thylbenzyl ) t é traz oie 5-(3-nitro-4-cyclohexyl~a-méthylènebenzyl)tétrazole 5-(chloro-4-cyclohexylbenzyl)tétrazoie 5- (3-chloro-4-cyclohexyl-a:-mé thylbenzyl) tétrazole 15 5-(3-chloro-4-cyclohexyl-a-*néthylènebenzyl)tétrazole 5-(2-chloro-4-cyclohesylbenzyl)tétrazole 5- (2-chloro-4-cyclohexyl- 5—(3Hnéthylamino-4-cyclohexyl-a-méthylbenzyl)tétrazole 5-(3-diméthylami no-4-cyclohexyl-cc-méthylbenzyl)tétrazoie 5-(3-acétamido-4-cyclohexyl-a-méthylbenzyl)tétrazole 5-(3-trifluorométhyl-4-cyclohexyl-cc-méthylbenzyl)tétrazole 30 5-(3-alcoylsulfonyl-4-cyclohexyl-cc-méthylbenzyl)tétrazole 5-(3-alcoylsulfinyl-4-cyclohexyl-a-méthylbenzyl)tétrazole 5-/" 3-nitro-4-(2'-acétoxycyclohexyl)benzyl_7tétrazole 5-/~ 3-nitro-4-(31-acétoxycyclohexyl)-a-méthylbenzyl_7tétrazole 5-/"3-nitro-4-(2'-acétoxycyclohexyl)-a-méthylbenzyl_7tétrazole 35 5-/~ 3-nitro-4-(3,-acétoxycyclohexyl)benzyl__7tétrazole 5-r 3-ni tro-4-(2 ' -a c é t o xy cy clohe xyl ) -cc-mé thyl èneb enz yl_7 tétrazole 5-/~ 3-nitro-4-(31-acétoxycyclohexyl)-a-méthylènebenzyl_7té trazole 5-/~ 3-nitro-4-(4 ' -acétoxycyclohexyl)benzyl__7tétrazole 5 -£ 3-nitro-4-(4'-acétoxycy clohexyl)-oc-mé thylbenzyl_J7t étrazole 40 5-/"3-nitro-4-(4'-acétoxycyclohexyl)-oc-méthylènebenzyl7tétrazole EA.D ORIGINAL 69 00941 2000467 5-/73-chloro-4-(4'-acétoxycyclohexyl)-a-méthylbenzyl/tétrazole 5-/7 3-chloro-4-(41-hydroxycyclohe xyl)-a-mé thylbenzyl_/1étrazole 5-/7 3-chloro-4-(41-méthoxycyclohexyl)-a-méthylbenzyl_7tétrazole 3-chloro-4-( 4'-cétocyclohexyl)-a-méthylbeïizyl_7t étrazole 5 5-/73-chloro-4-(4 '-isonitrosocyclohexyl)-oc-méthylbenzyl7tétrazole 5-/7 3-chloro-4-(4 *-amino oyclohexyl)-a-méthylbenzyl_7 tétrazole 5-/7 3-chlor o-4- ( 41 -méthylamino cyclohexyl ) -a-méthylbenzyl_7tétrazole 5-/7 3-chlor o-4- (41 -diméthylami no cyclohexyl ) -a:-méthylberizyl_7 -tétrazole 10 5-/72-nitro-4-(41-acét oxycyclohexyl)benzyl_7tétrazole 5-/7 2-nitro-4- ( 4 ' -acétoxycyclohexyl ) -a-mé th.ylbenzyl_7 tétrazole 5-/7 2-nitro-4-(4 *-acétoxycyclohexyl)-a-méthylènebenzyl_7tétrazole 5-/7 3-hydroxy-4-(4'-hydroxycyclohexyl)-a-méthylbenzylj7 tétrazole 5-/7 3-méthoxy-4-(4'-hydroxycyclohexyl)-a-méthylbenzyl_/tétrazole 15 5-/~ 3-mercapto-4-(41-hydroxycyclohexyl) -a-mé thylbeiizyl_7tétrazole 5-£3-méthylthio-4-(4'-hydroxycyclohexyl)-a-méthylbenzyl_7 -tétrazole 5-/7 3-nitro-4-(4 '-hydr oxy cyclohexyl)-a-mé thylbenzyl__/t étrazole 5-/~ 3-amino-4- ( 41 -hydroxycyclohexyl) -a-méthylbenzyl_7 tétrazole 20 5-/73-méthylamino-4- ( 41 -hydroxycyclohexyl) -a-mé thylbenzyl/ -tétrazole 5-/~ 3-dimé thylamino-4- ( 41 -hydroxycyclohexyl ) -oc-mé thylbenzyl_7 -tétrazole 5-/7 3-acétamido-4-(4'-hydroxycyclohexyl)-a-méthylbenzyl7tétrazole 25 5-/7 3-trifluorométhyl-4-(4'-hydroxycyclohexyl) -a-méthylbenzyl_7-tétrazole 5-/7 3-méthylsulfonyl-4-(41-hydroxycyclohexyl) -tt-méthylbenzyl_7— tétrazole 5-/7 3-méthylsulfinyl-4-(41-hydroxycyclohexyl)-a-méthylbenzyl_7-30 tétrazole 5-/7 3-chloro-4-(4'-hydroxycyclohexyl)benzyl_7tétrazole 5 3-chloro-4-(4 *-hydroxycyclohexyl) -a-méthylènebenzyl_/- tétrazole. Exemple 4 - 35 Les compositions selon l'invention sont illustrées par l'exemple suivant relatif à des comprimés„ 5.000 comprimés pour usage oral, contenant chacun 10 mg de 5-(3-chloro-4-cyclohexyl-a-méthylbenzyl)tétrazole sont préparés à partir des substances suivantes, avec les quantités 40 indiquées : g9 00945 11 2000467 5-(3-chloro-4-cyclohexyl--a:~mé thylbenzyl)tétrazole Lactose U0S.P<> Suerose pulv. U»SttP. Amidon de maïs, U.S.P. 50 g 600 g 600 g 150 g Les produits finement pulvérisés sont bien mélangés et le mélange est granulé avec une pâte d'amidon à 10 ?o, La masse humide est envoyée à travers un tamis de 2,4 mm d1ouverture de mailles, séchée à 45°C dans une étuve à circulation d'air forcée puis passée à travers un tamis de 1 ,7 mm d'ouverture de mailles. Gomme lubrifiant on ajoute 15 g de stéarate de magnésium avant de comprimer en tablettes. De façon analogue, on peut réaliser des comprimés avec les 5-(p-cyclohezylbenzyl)tétrazoles de l'exemple 2, tableau II„ BAD orignal 69 00945 2000467 REYEHDIGATIONS 1 - Un procédé de préparation de composés de formule î dans laquelle : 10 R et R' sont de l'hydrogène ou des radicaux alcoyle ou# pris ensemble, R et H' représentent un groupe méthylène ou éthylidène ; X est un halogène, ou un groupe hydroxy, alcoxyle, mercapto, alcoylthio, nitro, amino, mono- ou dialcoylamino, alcanoyl-15 amino, trihalométhyle, alcoylsulfonyle, ou alcoylsulfinyle, Y est de l'hydrogène, ou un groupe, hydroxy, alcoxy, isonitroso, amino, mono- ou dialcoylamino ou céto, dans lequel on fait réagir un nitrile de formule : 20 ■ CET 25 où R, R*, X et Y sont comme définis ci-dessus, avec un composé azido. 2 - Un procédé de préparation de composés de formule : 50 dans laquelle : 35 R et R' sont de l'hydrogène, ou des radicaux alcoyle ou, pris ensemble, R et R' représentent un groupe méthylène ou éthylidène î X est un halogène, ou un groupe hydroxy, alcoxy, mercapto, alcoylthio, nitro, amino, mono- ou dialcoylamino, alcanoyl-40 amino, 3-trihaloniéthyle, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfinyle; 69 00945 13 2000467 Y est de l'hydrogène, tin groupe alcoxy, isonitroso, amino, mono- ou dialcoylamino ou céto, dans lequel on deshydrate un composé de formule : coiîïï2 10 où R, R', X et Y sont comme définis ci-dessus» 3 - Un procédé de préparation de composés selon 1, dans lequel on fait réagir le nitrile avec de l'azide de sodium dans un solvant polaire entre 50 et 150°Co 4 - Un procédé de préparation d'un composé selon 1, 15 dans lequel : R est de l'hydrogène, R1 est de l'hydrogène, ou un radical alcoyle ou méthylène, X est un halogène, 20 Y est de l'hydrogène ou un groupe hydroxy. 5 - Un procédé de préparation d'un composé selon 1, dans lequel : R est de l'hydrogène, R' est de l'hydrogène, 25 X est le groupe 3-chloro, Y est de l'hydrogène. 6 - Un procédé de préparation d'un composé selon 1, dans lequel : R est de l'hydrogène, 30 R' est le radical méthyle, X est le groupe 3-chloro, Y est de l'hydrogène. T - Un procédé de préparation d'un composé selon 1, dans lequel : 35 R est de l'hydrogène, R' est un radical méthyle, X est le groupe 3-chloitj Y est le groupe 4®-hydroxy. 8 - Un procédé de préparation d'un composé selon 1, 40 dans lequel : 0.AD OBîGlWAL 69 00945 14 2000467 R est de l'hydrogène, S1 est de l'hydrogène, X est le groupe 3-chloro, Y est le groupe 4'-hydroxy, 5 9 - Un procédé de préparation d'un composé selon 1, dans lequel ï R et R' pris ensemble sont un groupe méthylène, X est le groupe 3-chloro, Y est de l'hydrogène. 10 10 - Un procédé de préparation d'un composé selon 1, dans lequel : R et R' pris ensemble sont un groupe méthylène ; X est le groupe 3-chloro, Y est le groupe 41-hydroxy. 15 11 - À titre de produit industriel nouveau, tin composé de formule : 20 dans laquelle R et R' sont de l'hydrogène ou des radicaux alcoyle ou, pris ensem-25 ble, représentent un groupe méthylène ou éthylidène ; X est un halogène, ou un groupe hydroxy, alcoxy, mercapto, alcoylthio, nitro, amino, mono- ou dialcoylamino, alcanoyl-amino, 3-trihalométhyle, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfinyle, Y est de l'hydrogène, ou un groupe hydroxy, alcoxy, isonitroso, 30 amino, mono- ou.dialcoylamino ou céto. 12 - A titre de produit industriel nouveau, un composé de formule : 35 î GH dans laquelle : 40 R et R' sont de l'hydrogène ou des radicaux alcoyle ou, pris BAD QRî.GW- 00945 2000467 ensemble, E et R1 représentent un groupe méthylène ou éthylidène ; est un halogène, ou un groupe hydroxy, alcoxy, mercapto, alcoylthio, nitro, amino, mono- ou dialcoylamino, alcanoyl-amn.no, 3-trihalométhyle, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfinyle ; est de l'hydrogène, ou un groupe hydroxy, alcoxy, isonitroso, amino, mono- ou dialcoylam1.no ou céto. 13 - Un composé selon 11 * dans lequel : R est de l'hydrogène ; R1 est de l'hydrogène, ou un groupe alcoyle ou méthylène, X est un halogène, Y est de l'hydrogène ou un groupe hydroxy. 14 - Un composé selon 11 ou 13, dans lequel : R est de l'hydrogène, R' est de l'hydrogène, X est le groupe 3-chloro, Y est de l'hydrogène. 15 - Un composé selon 11 ou 13, dans lequel ; R est de l'hydrogène, R» est un radical méthyle, X est le groupe 3-chloro, Y est de l'hydrogène. 16 - Un composé selon 11 ou 13, dans lequel : R est de l'hydrogène, R' est un groupe méthyle, X est le groupe 3-chloro, Y est le groupe 41-hydroxy. 17 - Un composé selon 11 ou 13, dans lequel î R est de l'hydrogène, R' est de l'hydrogène, X est le groupe 3-chloro, Y est le groupe 4'-hydroxy. 18 - Un composé selon 11, dans lequel : R et R' pris ensemble représentent un groupe méthylène, X est le groupe 3-chloro, Y est de l'hydrogène# 19 - Un composé selon 11, dans lequel : R et R' pris ensemble représentent un groupe méthylène, X est le groupe 3-chloro, BAD ORIGINAL 69 00945 16 2000467 Y est le groupe 4'-hydroxy. 20 - A titre de médicament nouveau, un composé selon la revendication 11 ou selon l'une des revendications 13 à 19. 21 - Une composition pharmaceutique qui contient comrie 5 principe actif au moins un des composés selon la revendication 11 ou selon l'une des revendications 13 à 19, avec un support, véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable., 22 - Un procédé de traitement de l'inflammation chez un patient, qui comporte l'administration de 0,5 à 30 mg/kg par 10 jour d'un nédicaiaent selon la revendication 20. SAD ORIGINAL