FR 2012964 A1 19700327 FR 6923465 A 19690710 69 23465 -I- 2012964 La présente invention concerne une nouvelle famille de dérivés du quinuclidinol, de formule générale (I) dans laquelle - R *= H, OH ou alkyle de I à 4 C 5 - Rj * phényle, thiényle - R2 = cyclohexyle, cyclopentyle, thiényle - avec, dans le cas où R = H, cyclisation entre Rj et R2 de telle sorte que (I) peut prendre la forme i -a-eo- (ii) dans laquelle X = 0,S ou CH2 10 L'invention vise ces composés eux-mêmes, leurs sels, leurs dérivés ammonium quaternaire, leur préparation ainsi que les compositions pharmaceutiques les contenant. Ces composés possèdent d'intéressantes propriétés qui les rendent utiles comme tikédicaments, notamment dans le domaine choli-15 nolytique. On peut, selon la nature du substituant R, les préparer par l'une des deux méthodes suivantes. Ainsi dans le cas où R = H ou alkyle, on peut faire réagir un chlorure d'acide de forme RI C COCl r2 r 205ùrJ...le quinuclidinol-3. Il est avantageux d'opérer au sein d'un solvant inerte (tel que le benzène ou le toluène), à la température d' 2012964 êh-u2iti.cn f'.i ssl-.-v.--*-.r.r. trssencs ou non d'un accepteur basique. En particulier :1n dérive i;ïâtaiiique alcalin du quinuclidinol-3, par exemple la dérivé socé, peut remplir le rôle d'accptaur basique „ Dans le cas où a = OH, on peut opérar par transestêrifica- vJr tion du quinuclidinol par un ester de forma —-co-qr' Il 2 OH. où R5 - mëthy la ou éthyle » On opère généralement en présence d'un alcoolate alcalin 10 à bas poids moléculaire (par exemple le méthylate de sodium ou 1" ëthylate de sodium) au reflux d'un solvant inerte permettant d'éliminer par azéotropie l'alcool R'OH formé (par exempla l'heptane ou le toluène)« Las nouveaux produits peuvent être éventuellement purifiés 15 par des méthodes physiques (telles que distillation, cristallisation, chromacographie) ou chimiques (telles que formation de sels et régénération de la base par traitement•des sels en milieu alcalin) . Les composés (l) peuvent être transformés en sels d'addi-20 tion par action d'acides minéraux et organiques au sein d'un solvant approprié (par exemple des alcools, des ëthers, des cétones ou des solvants chlorés) et en sels d'ammonium quaternaire par action d'esters minéraux ou organiques, éventuellement dans un solvant, à température ambiante ou par faible chauffage. 25 On va, grâce aix exemples ci-après, illustrer la mise en oeuvre de ces procédés appliqués à la préparation de dix huit des composés selon l'invention, ainsi que de certains de leurs sels et de leurs sels d'ammonium quaternaire. Exemple I 30 (Cyclohexyl-2 hydroxy-2 phényl-2 éthanoyloxy)-3 quinuclidine Av-o-co-ç-~^^ k} Lno 1 copY 69 23465 «3-* 2012964 A une suspension de 0,54 g de méthylate de sodium dans 160ml d'heptane anhydre on ajoute 13f2 g de cyclohexyl-2 hvdroxy-2 étha- noate de méthyle et 11,6 g de quinuclidinol-3. Le mélange est por« té au reflux pendant 4 heures et le méthanol formé est éliminé, au 5 moyen d'un "Dean-StarTc", par entraînement azéotropique. On évapore 80 ml d'heptane, au bain-marie à 50° C, sous pression réduite, et on ajoute à la suspension obtenue 200 ml d'acétate d'éthyle. Les produits insolubles sont séparés par filtration et lavés deux fois par 100 ml au total d'acétate d'éthyle. Les solutions organiques 10 réunies sont extraites trois fois par 150 ml au total d'une solu- tion aqueuse d'acide chlorhydrique normale glacée. Les solutions acides réunies sont alcalinisées au bain de glace par 90 ml d'une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium. L'huile qui relargue est extraite quatre fois par 400 ml au total d'éther. Les 15 solutions éthérées réunies sont lavées quatre fois par 400 ml au total d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et évaporées. Le résidu (11,9 g) est recristallisé sept fois dans l*a« cétonitrile bouillant. On obtient : 1,4 g de (cyclohexyl—2 hydroxy— 2 phényl—2 éthanoyloxy)-3 quinuclidine, sous forme d'un diastéréoi- 20 somère pur, fondant à 143° C» Les filtrats des recristallisations successives sont rassemblés, évaporés et le résidu est recristal« lisé dans le minimum d'acétonijjarile bouillant. On obtient : 5,8 g de (cyclohexyl-2 hydroxy-2 phényl-2 éthanoyloxy)«3 quinuclidine, sous forme d'un mélange des deux diastéréo-isomères, fondant à 25 98-100° C. - Le quinuclid^nol-3 peut être préparé par réduction cataly-tique de la quinuclidinone-3, suivant C.A. Grob et Coll., Helv. Chim. Acta, 40 (1957), 2170. « Le cyclohexyl-2 hydroxy-2 phényl-2 éthanoate de méthyle 30 peut être préparé par estérification de l'acide correspondant suivant A.B.H. Funcke et coll., Arzneim._Forsch, JL0 (i960), 767. Exemple 2 (cyclopentyl-2 hydroxv-2 phényl-2 éthanoyloxy)-3 quinuclidine C0 PY 1 69 23465 -4- 2012964 -O-CO-I /O - A une suspension de 0,47 g de méthylate de sodium dans 150 ml d' heptane anhydre on ajoute 11,0 g de cyclopentyl-2 hydroxy-2 phényl-2 éthanoate de méthyle et 10,5 g de quinuclidinol-3. Le mélange est porté au reflux pendant 4 heures et le méthanol formé est éliminé, 5 au moyen d'un "Dean-Stark", par entraînement azéotropique. On évapore XOO ml d'heptane, au bain-marie à 50° C, sous pression réduite, et on ajoute à la suspension obtenue 200 ml d'acétate d'éthyle. Les produits insolubles sont séparés par filtration et lavés par 100 ml d'écétate d'éthyle. Les solutions organiques réunies sont 10 extraites trois fois par 300 ml au total d'une solution aqueuse d' acide méthanesuifonique normale glacée. Les solutions acides réunies sont alcalinisées, au bain de glace par 150 ml d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium. L'huile qui relargue est extraite trois fois par 300 ml au total d'éther ; les solutions 15 éthérées réunies sont lavées à neutralité cinq fois par 1250 ml au total d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et évaporées. On obtient 12,5 g d'îuile dont 10 g dissous dans 20 ml d1isopropanol sont teaités par 8 ml d'une solution, dans l'éther anhydre, d'acide chlorhydrique anhydre, contenant 3,8 moles d'aci-20 de par litre de solution. Après refroidissement, 2 heures à 3° C, 1 les cristaux apparus sont essorés et dissous dans 85 ml d'isopropanol au reflux. La solution chaude est filtrée et refroidie une nuit à 3° C. Les cristaux apparus sont essorés, lavés deux fois par 30 ml au total d'isopropanol glacé et séchés sous pression réduite 25 (l mm de mercure) à 40°C. On obtient 7,7 g de chlorhydrate de (cyclopentyl-2 hydroxy-2 phényl-2 éthanoyloxy)- 3 quinuclidine, sous forme d'un mélange de deux diastéréo-isomères, fondant à 244-246° C. - Le cyclopentyl-2 hydroxy-2 phényl-2 éthanoate de méthyle peut-être préparé par estérification par le diazométhâne de l'acide COPY 69 23465 -5- 2012964 correspondant. Exemple 3 Bromure de méthyl-I (cyclohexyl-2 hydroxy-2 phényl-2 éthanoyloxy)-3 quinuclidinium. 5 A la solution de 10,4 g de (cyclohexyl-2 hydroxy-2 phényl-2 éthanoyloxy) -3 quinuclidine dans 50 ml de méthanol anhydre, on ajoute 45 ml d'une solution dans le méthanol de bromure de méthyle (contenant 2 moles de bromure de méthyle par litre de solution). La solution est conservée à l'abri de l'humidité pendant 2 h, à température am-10 biante puis évaporée à sec, sous pression réduite, au bain-marie à 50 ° C. Au résidu dissous dans 25 ml d'écétonitrile, on ajoute, goutte à goutte, et en agitant, 100 ml d'éther anhydre ; les cristaux apparus sont essorés, lavés deux fois par 50 ml au total d' éther anhydre et séchés sous pression réduite (Irnm de mercure) , à 15 40° C. On obtient 8,15 g de bromure de méthyl-I (cyclohexyl-2 hycfeto-xy-2 phényl-2 éthanoyloxy)-3 quinuclidinium sous forme d'un mélange de diastéréo-isomères fondant à 160° C. Exemple 4 Bromure de méthyl-I (cyclopentyl-2 hydroxy-2 phényl-2 éthanoyloxy) 20 -3 quinuclidinium 7,5 g de (cyclopentyl-2 phenyl-2 hydroxy-2 éthanoyloxy)-3 quinuclidine sont dissous dans 35 ml d'une solution de bromure de méthyle dans le méthanol (contenant 2^moles de bromure de méthyle par litre de solution). La solution est conservée à l'abri de l'humidité pen-25 dant 2 h, à température ambiante puis évaporée à sec, sous pression réduite, au bain-marie à 50° C at. le résidu est dissous dans 20 ml V d'isopropanol bouillant. Après refroidissement une nuit à 3° C, les cristaux apparus sont essorés, lavés par 5 ml d!isopropanol glacé puis deux fois par 40 ml au total d'éther anhydre et séchés sous 30 pression réduite (Imm de mercure à 40° C. On obtient 8,2 g de bromure de méthyl-I (cyclopentyl-2 phényl-2 hudroxy-2 éthanoyloxy)-3 quinuclidinium sous forme d'un mélange de diastéréo-isomères, fondant à 150-152° C. Exemple 5 COPY 69 23465 2012964 /Shéayl-2 Cfchiényi-"2 ) -2 hy àro2jy™â ëth£ïïoyio2rg/-3 quinuclidine Ci •=* CG -fi/ 1-3 On utilise le mime procédé que celui de l'exemple I. A partir de 2,5 g fis quinuelidinol-3 et de 5 g âe phényl-2 hycteoxy-2 (thiênyl-2) -2 éthanoate de méthyle, on obtient 3 g de base huilau-5 se. après cristallisation dans 30 ml d'aeétonitrile bouillant et séchage sous pression rôdêite (X mm de mercure) à 40° C, on obtient 2,2 g d'/hydroxy-2 phényl-2 (thiényl-2)-2 éthanoyloxy/-3 quinuclidine;, sous forme 6. 'un diastéréo-isomère pur fondant à 134° C. - Le phênyl-2 hydro3£y-2 (thiényl-2)-2 éthanoate de méthyle peut Strs 10 prépare par condensation du bromure de thiényl-2 magnésium avec le phénylglyoxylate de méthyle, suivant B.J. Marte 11 & coll., I. Pharivv Sci .52. (1963) f n° 4, 331. /Tth:Lényl-2 ) -2 cyclopentyl-2 hydroxy-2 éthanoyloxy/-3 quinuclidine 15 A une suspension de 0,85 g de quinuclidinol-3 dans 25 ml de toluène anhydret on ajoute 0,6 g d1éthylate de sodium et 2,6 g de (thiényl™ 2)-2 cyclopentyl-2 hydroxy-2 éthanoate d'éthyle. Le mélange est chauffé lentement pendant 2h30 et 1'azéotrope formé par l'éthanol libéré et le toluène est distillé „ Quand la température interne at-20 teint 110° C, on a recueilli 15 ml de distillât ; on ajoute 15 ml de toluène anhydre et on continue lentement la distillation. Le chauffage est arrêté lorsqu'on a recueilli encore 15 ml de distillât. A la solution résiduelle refroidie au bain de glace on ajoute, BAD ORIGINAL «i 69 23465 -7- 2012964 goutte à goutte, 15 ml d'eau distillée puis 15 ml d'éter. La phase aqueuse décantée est extraite deux fois par 30 ml au total d'acétate d'éthyle. Les fractions organiques réunies sont lavées deux fois par 20 ml au total d'eau distillée puis extraites trois fois par 45 5 ml au total d'une solution aqueuse d:acide méthane-suifonique N glacée. Les extraits acides réunis sont refroidis au bain de glace puis alcalinisés par addition de 12 ml d'une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium. L'huile qui relargue est extraite trois fois par 60 ml au total d'acétate d'éthyle. Les extraits or-10 ganiques réunis sont lavés deux fois par 20 ml au total d'eau distillée ; séchés sur sulfate de magnésium anhydre et évaporés sous pression réduite au bain-marie à 40° C. L'huile résiduelle (2g) est dissoute dans 2,5 ml d'éther ëfc on ajoute à la SolutîoM Obtenue 8 ml d'oxyde d'isopropyle. Après refroidissement 2 h à 3° C, les cris-J5 taux apparus sont essorés, lavés par 5 ml d'oxyde d'isopropyle froid et séchés sous pression réduite à température ambiante. On obtient 1,3 g de /Tthiényl-2) -2 cyclopentyl-2 hydro3sy-2 êthanoyloxy/-3 quinuclidine, scias forma d'un mélange d®âLastsrêo-isoaîèras fondant à 130° C. Après deux recrisfcallisafcions dans 1°ssëfcu&itrile on obfci-20 ent un diastérëo-isoaèrs pur fondant à 135° C. - Le (thiényi-2)-2 cyclopentyl-2 hyclroxy-2 ëthanoafce d'éthyle peut âtre préparé par condensation du bromure de cyelapentyl magnésium avec le (t.biényl-2) glyoxylate d'éthyle, par analogie avec la méthode de B. J. Martell & coll» ? J. Pharmc, Sci.j 52_ (ISS3) „ n° 4, 331. 25 Exemple 7 /Di (thiényl-2) -2,2 hydroxy-2 êthaaqy!o35y/-3 quinuclidine -q ' o - co - ç ^ Q On utilise 1s xaême procédé que celui de l'exemple S. h partir de 3,2 g de di(thiényl-2)-2,2 hydroxy-2 éthanoate d'éthyle et de I g de quinuclidinol-3, on obtient 1,3 g de base brute 3° cristallisée. Après recristallisation dans 13 ml d'acétonitrile \ bad original [ 69 23465 -8- 2012964 bouillant et séchage sous pression réduite à température ambiante, on obtient I g de /di (thiényl -2)-2,2 hydroxy-2 éthanoyloxy/-3 quinuclidine, sous forme d'un diastéréoisomère pur fondant à 153°C. - Le di (thiényl-2)-2»2 hydroxy-2 éthanoate d'éthyle peut être pré-5 paré par condensation de l'iodure de thiényl-2 magnésium avec le (thiényl-2) glyoxylate d'éthyle, suivant F. Léonard.& coll., J. Am. Chern. Soc., 73. (1951) , n° 5, 2216. Exemple 8 Bromure de méthyl-I ^di (thiényl-2)-2,2 propionyloxy/-3 quinucli-10 dinium A la solution de 1,7 g d'acide di(thiényl-2)-2,2 propionique dans 20 ml de chloroforme anhydre, on ajoute au bain de glace 1,3 ml de chlorure de thionyle. La solution est portée au reflux 90 minutes puis évaporées sous pression réduite au bain-marie à 40° C. La;:ré-15 sidu est répris par 20 ml de benzène anhydre et lè benzène évaporé dans les mêmes conditions. L'huile résiduelle (1,84 g) est dissoute dans 10 ml de benzène anhydre et la solution obtenue ajoutée goutte à goutte à la suspension, refroidie au bain de glace, de 3£f?g de dérivé sodé du quinuclidinol-3 dans 15 ml de benzène anhydre. Le 20 mélange réactionnel e«t porté au reflux pendant 3h30 puis refroidi au bain de glace. Après addition de 25 ml d'éther, la solution est ensuite extraite par 3 portions de 50 ml d'une suspension aqueuse d'acide chlornydrique N. Les extraits acides réunis sont lavés deux fois par 20 ml au total d'éther et alcalinisé au bain de glace par 25 addition de 6 ml de lessive de soude 10 N. L'huile qui relargue est extraite trois fois par 90 ml au total d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés trois fois par 30 ml au total d'eau distillée, séchés sur sulfate de magnésium anhydre et évaporés sous pression réduite au bain-marie à 40-50° C. On obtient I,5g COPY 69 23465 -9- 2012964 da base huileuse dont 2,3 g a si. transformé en broisâthylate par addition de 2,5 ml d'isopropanol et de 15 ml d'une solution acétonique de bromure de méthyle contenant 2 moles de bromure de méthyle par litre de solution. La solution obtenue est refroidie à 3° C et 5 les cristaux apparus sont essorés4 3a/ês par 5 ml d'acétone et séchés à température ambiante, sous pression réduite. On obtient 1,3 g de bromure de méthyl-I /di (thiényl-2)-2,2 propionyloxy/- 3 quinuclidinium fondant à 152° C. - Le dérivé sodé du quinuclidinol-3 peut être préparé par action 10 de la quantité calculée de sodium sur le quicuclidinol dans le benzène, au reflux pendant 22 h et évaporation du benzène. - L'acide di (thiényl-2)-2,2 propionique peut être préparé par action de 1'acide pyruvique sur la thiophène suivant M. Sy & coll., Bull. Soc. Chim. France, 1967, n° 1, 2609 15 Exemple 9 (Cyclohexyl-2 phényl-2 éthanoyloxy)-3 quinuclidine 5 g d'acideC\-cyclehexylc^-phênylacétique sont dissous à température ambiante dans 25 mi da chlorure de thionyle. Après 2h de reflux la solution est évaporée V de obtenu (5,4 g), dissous dans 20 inl de benzène anhydre, est ajouté goutte à goutte à une suspension de 3,4 g de dérivé sodé du quinuclidinol-3 dans 30 ml de benzène anhydre„ Le mélange réactionnsl 25 est porté au reflux pendant 2h30 puis traité par le procédé décrit dans l'exemple 8. On obtient 5,3 g d'huile dont 4,4 g sont dissous dans 20 ml d'acétate d'éthyle bouillant, La solution chaude est ajoutée à une solution chaude de 1,56 g d'acide maléique dans 15 ml d'acétate d'éthyle. Après refroidissement 4 h à 3° C, les cris-30 taux apparus sont essorés, lavés par 5 ml d'acétate d'éthyle froid C0PY " U> 2012964 rfc séchéii u -csiii^ièxâS;c.:^i.iâïi„-i;5 ^ous pression réduite» On obfc.âsït i,5 g de îaaiëafcô acids de (cyelohexyl-2 phényl-2 éthanoyloxy)-3 »|uinuclidin«,, sons, forsie d;u~ mélange de diastéréo-isomères, fondant à 105* C. Exemple 10 /P'hênyl~2 {thiêiay 1-2 ) -S éfchanoylo5sy/-3 quinuclidine • /'% — G - €0 - CH' i )ij \F5 LU ° 1,05 g d'acide©*'-Ct2'}iêsyl~2) Ol-phanylacétiqus sont dissous dans 5 ml ds chlorure de thioayle et la solution est agitée à température ambiante pendant 4 h puis évaporée sous' pression réduite au bain-maris à 45° C. La résidu est dissous dans 10 ml de benzène anhydre et la solution évaporas dans les mimes conditions. La solution du chlorure d'acide brut résiduel, dans 5 ml de benzène anhydre, est ajoutée goutta à goutte à une suspension de 0,7 g de dérivé sodé du quiïmclidinol-3,râans 10 ml de benzène, et le isêlas ge porté au reflux pendant 2h30. Après traitement suivant la procédé décrit dans 18 axesipia 8, on obtient I g da base huileuse dont 0,6 g est dissous dans 6 ai d'acétone bouillant. La solution chaude est ajoutée à uns solution bouillante de Q#XS g d'acide oxalique anhydre dans 1,7 ral d'acétone. Après refroidissement 2h à 2°C les cristaux apparus sont essores, lavés par 2 ml d'acétone et séchés à température ambiante, sous pression réduite. On obtient 0. g d1 oxslats acide de /pbSrsyl-2 (thiényl-2)-2 ëthanoyloxy/-3 quinuclidine, sous cczsie d'un mélange de diastéréo-isomères fondant à I40°C. 5 - L'acid^CK -(thiânyi-2) %-phénylacétique peut être préparé par réduction -Su chlorure jtannau" de 1 ' acide 0^- (thiényl-2 ) phénylglycc lique, suivant le brevet; U.S. 2 541 024 (I3/2/5I) . Exemple II COPY "69 23465 _I1" -• -20:129.64 (Xanthényl-9 carboxy)-^ quinuclidine A la suspension de 25 g de carboxy-9 xanthène dans 90 ml de tétrachlorure de carbone on ajoute 20 ml de chlorure de thionyle fraîchement distillé. Le mélange est porté au reflux pendant 2h30 ; 5 le tétrachlorure de carbone et le chlorure d^thionyle en excès sont évaporés au bain-marie à 40°C, sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 300 ml de benzène anhydre et le benzène est évaporé dans les mômes conditions. On ajoute au résidu 19, I g de quinucli-dinol-3 et 800 ml de benzène anhydre. Le mélange est porté au re-10 flux pendant 6 heures. Après refroidissement à 10°C, la suspension obtenue est traitée, au bain de glace, successivement pay 800 ml d'eau distillée, 70 ml de lessive de soude 10 N et 35 g de carbonate de potassium, la température intérieure ne dépassant jamais 7° C. La solution 15 aqueuse est décantée et extraite quatre fois par 2 1 au total.de benzène. Les solutions benzéniques réunies sont extraites trois fois par 1250 ml au total d'une solution aqueuse d'acide méthanesul -fonique normal. Les solutions acides réunies sont alcalinisées au bain de glace par 130 ml de lessive de soude 10 N, la température 20 intérieure ne dépassant jamais 10° C. L'huile qui relargue est extraite trois fois par 900 ml au total de benzène. Les solutions benzéniques réunies sont lavées à neutralité deux fois par 400 ml au total d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et évaporées. Au résidu (23,8 g) dissous dans 72 ml d1isopropanol 25 on ajoute, au bain de glace, 23,7 ml d'une solution dans l'éther anhydre d'acide chlorhydrique anhydre, contenant 3,8 moles d'acide par litre de solution. Après refroidissement 2 h à 3°C, les cristaux apparus sont essorés, lavés deux fois par le mélange de 20 ml d'isopropanol et de 10 ml d'éther anhydre, séchés sous pression COPY 69 23465 -12- 2012964 réduite (I mm de mercure), à 60°C. On obtient 23,1 g de chlorhydrate de (xanthényl-9 carboxy)-3 quinuclidine, fondant à 224-226°C. xanthène puis carbonation du dérivé sodé, suivant S„ Akagi et coll., 5 j. pharm. Soc. Jap., 74. (1954), 608. Exemple 12 Brométhylate du produit de l'exemple II Par décomposition en milieu alcalin de 14 g de chlorhydrate de (xanthényl-9 carboxy)-3 quinuclidine, on obtient 10,8 g de base. 10 9,7 g de cette base sont dissous dans 50 ml d'acétone anhydre. On ajoute à la solution obtenue 30 ml d'une solution de bromure de méthyle dans 1'isopropanol (contenant 2 moles de bromure de méthyle par litre de solution). Après refroidissement à 3° C pendant 2h30, les cristaux apparus sont essorés, lavés par 20 ml du mélange de 15 trois parties d'isopropanol et de cinq parties d'acétone, puis par 20 ml d'acétone et séchés à 50°C, sous pression réduite (I mm de mercure) . On obtient 11,3 g de br'omunre de méthyl-I (xanthényl-9 carboxy)-3 quinuclidinium, fondant à 222~224°C. Exemple 13 20 (Dihydro-9, 10 anthracényl-9 carboxy)-3 quinuclidine A la suspension de 44,8 g de carboxy-9 dihydro-9, 10 anthracène dans 160 ml de tétrachlorure de carbone on ajoute 36,5 ml de chlorure de thionyle fraîchement distillé. Le mélange est porté au reflux pendant 5 heures ; le tétrachlorure de carbone et le chlorure 25 de thionyle en excès sont évaporés au bain-marie à 50° C sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 200 ml de benzène anhydre et le benzène est évaporé dans les mêmes conditions. On ajoute au résidu 500 ml de benzène anhydre et 25,4 g de quinuclidinol-3. La suspension est portée au reflux pendant 5 heures „ Après refroidis- - Le carboxy-9 xanthène peut être préparé par sd dation du f N V COPY 69 23465 "I3_ 2012964 semant la suspension est traitée par 3CG ~.l -53 une solution aqueuse d'acide méthanesulfonique 2 S et 300 ml d'eau distillée. La solution acide est décantée et la solution organique est extraite deux: fois par 300 ml au total d'une solution aqueuse d'acide méthanesul-5 fonique 2 N. Les solutions acides rassemblées sont alcalinisées au bain de glace, par addition de carbonate de potassium jusqu'à obtention d'un J3H égal à 10. Le précipité apparu est extrait quatre fois par 800 ml au total d'acétate d'éthyle. Les solutions organiques réunies sont lavées à neutralité cinq fois par 2 1 d'eau au 10 total, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et évaporées. Le résidu (57,2 g) est dissous dans 80 ml d'acétonitrile bouillant en présence de 0,6 g de noir animal. Après Siltration et refroidissement du filtrat 3 heures à 3° C, les cristaux apparus sont essorés, lavés trois fois par 60 ml au total d5acétonitrile glacé et séchés 15 à température ambiante sous pression réduite. On obtient 49,7 g de (dihydro-9,10 antracényl-9 carboxv)-3 quinuclidine, fondant à ŒI4-115°C. - Le carboxy-9 dihydro-9,10 anthracène peut être préparé par lithiation puis carbonation, à partir du dihydro-9,10 anthracène, 20 suivant R.A. Heacock et coll., Ann. Appl. Biol., 46 (1958), 352. Exemple 14 Brométhylate du produit de l'exemple 13 15 g de (dihydro-9,10 anthracényl-9 carboxy)-3 quinuclidine sont dissous dans 70 ml de bromure^e mëth\ile. On ajoute, goutte à gout~ 25 te, en agitant, 90 ml d'éther anhydre. Après refroidissement à 3°C, pendant 3 heures, les cristaux apparus sont essorés, lavés par 20 v ml du mélange de 7 parties de aéthanol et da 9 parties d'éther anhydre, puis par 30 ml d'éther anhydre et séchés à 70° C, sous pression réduite. On obtient ï6,0 g de bromure de méthyl-I (dihydro-9, 30 io anthracényl-9)-3 quinuclidinium, fondant à I90°C. Exemple 15 Bromure de (xanthényl-9 carboxy)-3 butyi-l quinuclidinium 12 g de base (préparés suivant l'exemple II) sont dissous dans 30 ml de bromure de n-butyle. La solution obtenue est laissée 2 h à tempé-35 rature ambiante, à l'abri de l'humidité, puis évaporée sous presCOPY 69 23465 2012964 sion réduits s au i;.-.!.;• €C-C. La résidu est dissous dans 25 mi d •' isopropanol « Xprêss refroidissement une nuit à 3° C, les cristaux apparus sont essores, irv®s par ïG ral d5isopropanol glacé puis deux fois par 100 >rl V;.« Irc«l •i'C-tli^r anhydre et séchés sous pre-s-• ■ sion réduite (1 t-m. de mercure}„ n 50° C. On obtient 9,3 g de bromure de (x?.nthênyl-9 oarboxy'î-S butyl-r quinuclidinitam- fondant à ~5S-ISC"C, EK6l5pIfe 16 Bxoiaure de (sanfhëiïyl-â oarbcxy}-3 éthyl-I quinuclidinium 12 g îis 10 base (préparés suivant l'exemple II) sont dissous dans 30 ml de fcro-raure d'éthyle» La solution obtenue est laissée 2 h à température ambiante, à 13abri de l'humidité, puis évaporée sous pression rédite, au bain-saris à 60''G, La résidu est dissous dans 25 ml d'isopropanol glacé puis repris par 30 ml d'éther anhydre, séchés sous •3 pression réduite (I sa de mercure)» à 40° c> On obtient 11,8 g de broîaure de (icanthényi-9 carboxy)-3 êthyl-I quinuclidinium fondant à 104-105° C. Exemple 17 (Thioxanthényl-9 carbosy)~3 quinuclidine 20 A la suspension de 7,2 g d'aciûe thioxantène-9 carboxylique dans thionyle et la sf41ang (7,5 g) on ajoute 170 ml de benzène anhydre puis, par portions, 4£ç de dérivé sodé du auinuclidinol—3 «, ï.e mélange réactionnel est porté au reflux pendant 2h30 puis traité par le procédé décrit dans 1 ' exemple 8 \à l'cxcr-chxon ^oxd-.; upparatt un produit cristallisé 75 sol de tâtrachldircre ci- carbcne, on ajoute 5,,5 ml de chlorure da COPY 69 23465 -15- 2012964 insoluble qu'on élimine par filtration). On obtient 5 g d'huile qui sont dissous dans 25 ml de cyclohexane bouillant. Après refroidissement 2 h à 3°C, les cristaux apparus sont essorés, lavés par 7ml de cyclohexane à 10°C et séchés sous pression réduite à températu-5 re ambiante. On obtient 3 g de (thioxanthényl-9 carboxy)~3 quinuclidine fondant à 118° C. - L'acide thioxantène-9 carboxylique peut être préparé par carbo-natation du dérivé "lithié du thioxanthène suivant R.A. Heacock & coll., Ann. Appl. Biol., 46. (1958), 352. 10 Exemple 18 Bromure de méthyl-I (thioxanthényl-9 carboxy)-3 quinuclidinium A la solution de 1,2 g de (thioxanthényl-& carboxy)-3 quinuclidine (préparé suivant l'exemple 17) dans 2,4 ml d'isopropanol, on ajoute 17 ml d'une solution acétonique de bromure de méthyle (contenant 15 2 moles de bromure de méthyle par litre de solution). La solution est conservée à l'abri de l'humidité I h à température ambiante, puis redro.idie à 3° C. Les cristaux apparus sont essorés, lavés par 5 ml d'acétone et séchés à température ambiante, sous pression réduite . On obtient 1,5 g de bromure de méthyl-I (hioxanthényl-9 car- 20 boxy)-3 quinuclidinium fondant à 256°C. Ainsi qu'il a été indiqué, ces composés présentent des activités pharmacologiques intéressantes, singulièrement dans le domaine cholinolytique. Bien que tous ces composés possèdent ces propriétés, les résultats 25 pharmacodynamiques ont été réunis en deux groupes correspondant aux diverses significations de la formule générale. A- DERIVES DE FORMULE (i) AVEC R = OH Les essais pharmacologiques des corps de cette série ont été effectués en comparaison avec la (diphényl-2,2 hydroxy-2 éthanoyloxy) 30 -3 quinuclidine (désignée ci-après par A) et son ammonium quaternaire; le bromure de clidinium (désigné ci-après par B) toxicite aiguë La toxicité aiguë a été déterminée suivant la méthode de Diechmann 6 LeBlanc (Diechmann, W. & LeBlanc, T.J. J. Ind. Hyg. Toxicol. 25. 35(1943), 415-17. Les doses léthales approchées, en mg/kg, sont ré- copy 69 23465 sumées dans le tableau I. 16 Tableau I 2012964 compose Ex. n° i.v. Souris S.C. Souris S.C. Rat A I 1 2 B 3 4 20 67 67 67 6,7 13 16 100 620 230 230 620 280 420 265 > 940 520 1170 780 620 ETUDE IN VITRO L'étude in votro a été effectuée selon la méthode de Magnus. Les activités ont été mesurées vis-à-vis des agonistes suivants : 5 . Acétylcholine, sur le duidénum de rat . Chlorure de baryum, sur le duodénum de rat . Histamine, sur l'iléon de cobaye . Nicotine, sur 11 iléon de cobaye . Sérotonine, sur le colon de rat IOLes concentrations inhibitrices de 50 p. 100 de la contraction due à l'agoniste ont été déterminées et sont consignées dans le tableau 2. Tableau 2 COMPOSE ACETYL CHLORURE J HISTAMINE NICOTINE J^SEROTONINE Ex. n° CHOLINE D& PRRYUM A 5.10~9 8.IO~7 5.IO~7 2.IO~6 I 6.I0~9 7.I0~6 7.IO-7 6.IO~8 3.IO~5 I 8.10~8 8.10~6 7.10~? co i O H 0 00 3.I0~6 2 9.10~9 9.10~7 r-« i O H • CM -7 5.10 b 3.I0~9 7 .10~~9 -6 5.10 ë:io~8 îriàctiÉ 3 2.I0~9 3.I0~5 3.IO~6 2.IO~7 inactif 4 5.I0~9 >i.io~5 5.10~5 5.io~6 -5 }I.I0 COPY 69 23^65 17 2012964 Action sur le comportement L'action sur le comportement a été mesurée à l'aide d'un actimètre du type Dews à faisceaux électriques croisés. Les souris sont traitées par voie sous-cutanée une deïui-liaura avant d'être introduites dans l'actimètre et leur activité "est mesurée pendant 15 minutes. Chaque produit est étudié à 6 doses différentes en progression logarithmique et pour chaque dose six souris sont utilisées. Notre cotation des effets sera la suivante % -H- Augmentation importante de l'activité + Augmentatioryâe l'activité + Effet non significatif - Diminution de l'activité — Diminution importante de 11 activité Les résultats sont consignés dans le tableau 3. Tableau 3 1 1 COMPOSE Ex. n° : - DOSE : mg/kg t S •i .C. : EFFET A 2. ,1 à 30 10 -M- T : 0 t OJ a 100 30 : -f-i- ' 0 .03 à 30 " -H- - : "3 r 100 : — V '3 •s* : 0 ,03 à 10 £ 4.4. * 3 à 30 * ~T* 100 ; 3 i. à 3 r. -f 100 A Ai : 3 3. .j 0 : "T ACTIVITE- ANTICHOLINERGIQUE . L'activitë anticholinergique muscarinique périphérique est mesurée chez le rat par inhibition de la chromadacryorrhée produite par COPY 69 23465 18 2012964 administration, de méthaefeoline-,, . . - . • . - lîotre cotation sera J.a soldats .s , • • - 4- Peu a '.effet- . - - . . -, 4- Effet iiapsisr hant, - . ...... — +4- Effet très iœaortasxt . • -M-!- Effet très important et.^très .durable (atropine. par. exemple) «, 2.'activité antickolia&?@ie?ue'centrale est rassurée par 1!inifeition chez.. 1s souris de l'analgésie produite -par l'axotrémorine, . Nous exprimons l'activité par la DS„, dose oui, administrée par 3Q voie sous-cutanés 15 minutes avant l'oxotrémorins, supprime chez 50 p. 100 des animaux les tremblements ni cot inique s-,-Les résultats sont rassemblés dans le tableau 4 - . Tableau 4. - ; MfETVim s ACTIVITE : - ACTIVITE - s ; COMPOSE s ANTICHGLXSSERGÏQUE s ^STICHOLINERGIQUS: ANTIÏiICOTIKÏQUE t s Sk, n° i PERIPHERIQUE s CENTRALE' \ t s s mg/kg ; Effet s mg / kg R i ° *■ i • ! -H-+ : 0,045 0,5 : I : 0,3 ; -K-Î- s 0,037 2 ' ! i i 0,1 * +-S-4- s 0,027 0,02 : 2 : 0,03 s -î~H- : 0,015 6 ! 3 ! 1 ! s 12 2,5 s 3 s I s i 4,5 10 ; 4 • I 5 ; 11 I ACTION sm le sststsie MiBao- -VEGETATIF Cette activité a ëtë rassurée sur le chien Beagle mâle, anesthêsië au psntobarbital„ Les animaux sont bivagotomisés et la pression artérielle est enregistrée à l'artère carotide soit au moyen d'un manomètre de Ludwig, soit au moyen d'une chambre de pression Statham„ On été mesures les effets des produits sur l'hypertension adrénali-niçjue, sur l'hypot.âirs'c-^.êcê':jlchc-linique, sur l'hypotension produit: ^ VJftiGiHAL . 4 69 23465 19 2012964 par 11excitation du bout périphérique du vague dans le tableau 5 : . L'effet propre du produit administré par voie veineuse est exprimé en mm de mercure, précédé du signe + s'il s'agit d'une hypertension et du signe - s'il s'agit d'une hypotension. 5 . Les variations des effets tensionnels de 1*acétylcholine et de l'excitation vagale sont exprimées en pourcentages de la valeur de base, . L'inhibition de la motricité intestinale est cotée de la façon suivante ï 10 +++ Motricité annulée -H- Motricité fortement diminuée (plus de 50 p. IOO) + Motricité diminuée (moins de 50 p. 100) Cette activité n'a été mesurée que sur les dérivés ammonium quatere naires. 15 Tableau 5 : cDOSE i VARIATIONS-. • VARIATIONS DEiVARIATIONS DE DIMINUTION DE: :COMPOSE mg/kg TENSIONNEL-s-L ' HYPOTENSIONL ' HYPOTENSION LA MOTRICITE : : ex. n° I.V. LES mm Hg ACETYLCHOLI- VAGALE INTESTINALE : NIOUE 0,01 O - 100 - 80 + : : : 0,03 0 - 100 - 80 +++ : : B G,I O - 100 - 100 +++ : 0,3 0 - IOO - IOO ++ : I - 40 - IOO - 100 ++ : o,oi 0 - 50 - 100 ++ 0,03 0 - IOO - IOO +++ 3 0,1 - 10 - 100 - 100 4-H- 0,3 - 20 - 100 - 100 4-i-r I - 55 - 100 - 100 ++->- ] 0,01 0 - 100 — xoo . 4 0,1 0 - 100 - 100 +4- ; ACTIVITE GANGLIOPLEGIQUE ' L'activité ganglioplégique a été mesurée sur le montage ganglion cervical supérieur-membrane nictitante chez le chat, une paralysie complète dti ganglion étant notée 100 „ O /*» ~ Les résultats sont résumés dans le tableau 6„ BAD ORIGNAL 69 23465 20 Tableau 6 A '2012964 COMPOSE Ex. n° DOSE mg/kg, I.V. EFFET : A 0 : I O i I 0 : 2 o ; B 0 3 2 ,56 5,12 4 ; 12 | 4 0,08 2,56 4 : 41 : ACTION SUR LE TRANSIT INTESTINAL L'activité sur le transit intestinal a été mesurée chez la souris suivant la méthode de Janssen & Jageneau. Janssen, P.A.J. & Jageneaj A.H., J. Pharm. Pharmacol. 2 (1957), n° 6, 381-400. Cette étude n'a été faite que pour les dérivés ammonium quaternaire Les résultats sont exprimés par la dose efficace 50 (DEjq) ; dose qui inhibe le transit intestinal chez 50 p. 100 des animaux. Tableau 7 [ COMPOSE [ Ex. n0 DE50 mg/kg S.C. EiE50 ! mg/kg [ p.o. ; î B 4 58 ! : 3 0,2 12 : "" 4 0,3 20 [ B DERIVES DE FORMULE (II) Les essais pharmacologiques des corps de cette série ont été effec 69 23465 21 .2012964 tués en comparaison avec le bromure de N,if-ûiêt.'hyl EF-méthyl /(xanthényl-9 carboxy)-2 é thy l/anuno niura_ ou banthine (désignée ci-après par C) , et le chlorhydrate de la base correspondante (désigné ci-après par D) 5 TOXICITE AIGUË La toxicité aiguë a été déterminée suivant la méthode de Deichroana & LeBlanc., Deichmann, W. & LeBlanc, T.J., J. înd. Hyg. Toxicol. 25 (1943), 415-17. Les doses léthales approchées, en mg/kg, sont résumées dans le tableau I. 10 Tableau I : COMPOSE • > • H S.C. S.C. s Souris Souris Rat s : II 46 140 520 s ! 12 6,7 590 395 ; ! c ''8 395 320 J 13 12 120 . 420 . : ! 14 3,7 23.0 520 ; D 16 940 >1400 s : 15 2,2 80 350 s ETUDE IN VITRO L'étude in vitro a été effectuée selon la méthode de Magnus„ Les activités ont été mesurées vis-à-vis des agonistes suivants : . Acétylcholine, sur le duodénum de rat . 15 . Chlorure de baryum, sur le duodénum de rat . Histaminé, sur 1'iléon de cobaye . . Nicotine, sur 1'iléon de cobaye . Sérotonine, sur le colon de rat Les concentrations inhibitrices de 50 p. IOO de la contraction due 20 à l'agoniste ont été déterminées et sont consignées dans le tablesrt 2. bad owq[hal 23465 22 |01Sg64 compose MmT¥L- 5 CELinURi ?. .fïïSEÇJOTE. î JglCOTIMS s SEROTONIîîE I" ; ?cXO~St » £ ~T\_ S ZeSO""0 s S <>I0~7 T"? 4 ?-.KO*'" S T ' ?, m"7 S 5,1 s 6 ™°6 „ïO tn -"5,0 ? 7 ,-XO >5 .jrf'--1 ■ i ? 8,1©"'"' s 'î 7 ■=»€> oio - s - -S A . _G s e >m7 ' ?OB"S s -9 7„Z© s 5 o KT 7 Ï4 s 7CI0':";- 5 -3 - 4 .m""' i 2 r.îQ™7 s 5 — S 2.ïq î z 4 „ioT6 TS IS 8 S,îo""' ; ï,io"a S ? 5 2 = 10 •"b .10 * 4aZ0~r- ° • «7 s 7„io ■ : .? s : -IoI0~/ 7,10"' s .,.2, ' : 6 .ÏO"7 iUrgJOE SUR £,5 : • L'&etioa sur i.s coEsortOD^at a étâ-assurée-à l'aida '&*un actiœètre de tjgs De^s à faisceau électriques croisés. Les souris sont'traitées par voie sous-cutanée ua© desai-heure "avant ;d''-être introduites dans l'actimetre et leur activité est mesurée pendant 15 minutes» Chaque produit est étudié à S closes différentes en progression logarithmique et pe:sr chaque dos® six souris sont utilisées. Ecfcrs cotation 'des effets sèra la suivante s 4- isffet nôn significatif " '• - Diminution d® l'activité : • • •' ■ - — Sâminution importante -de l'activité - - Les résultats sont consignés 'dans le" tableau '3. - •- '• Tableau 3 's ' 5 i 1 t r compose dose EFFEï s mç/icA"î S.C.' : S'" ■' * 0,1 à 0,3 : -î- II r s % I à io : -H- î s : s 12 s : s s-o S_îOÛ : : ° IGO à 300 : ; : * : î 10 à 30 : : ? € --t- — . î ; 100 : — : s 13 ° ~_0.a3__à„IQ s ; ——; : ~>T~" " ë„àât: -t- BKo oeiavMAL 69 23465 23 2012964 Tableau 3 (suite) j COMPOSE DOSE mg/kg, S.C. EFFET[ : D 3 + 10 à 30 ++ : ! 15 10 à 30 : ACTIVITE ANTICHOLINERGIQUE . L'activité anticholinergique muscarinique périphérique est mesurée chez le rat par inhibition de la chromodacryorrhée produite" par administration de méthacholine. 5 Notre cotation sera la suivante : + Peu d'effet + Effet important ++ Effet très important 3 1 ] Effet très important et très durable (atropine par exeirple) 10 . L'activité anticholinergique centrale est mesurée par l'inhibition chez la souris de l'analgésie produite par 1'oxotrémorine. Nous exprimons l'activité par la DE__, dose qui, administrée par 50 voie sous-cutanée 15 minutes avant 1'oxotrémorine, supprime chez 50 p. 100 des animaux l'analgésie due à cette dernière. 15 . L'activité antinicotinique est mesurée par l'inhibition chez la souris des tremblemets produits par l'administration de nicotine. L'acitivé des produits ext exprimée par la DE^q; c'est à dire la dose qui, administrée par voie sous-cutanée, supprime chez 50 p. 100 des animaux les tremblements nicotiniques. 20 Les résultats sont rassemblés dans le tableau 4. 69 23465 2012964 Tableau 4 i « activite anticholinergique peripherique activite anticholinergique centrale anti§ÎÏ5¥SIque mg/kg Effet mg/kg ii 10 -H-+ 1,7 4,5 12 3 -H-f ?¥ 120 170 c 3 +++ // 400 160 13 : io +++ 2,5 12 14 10 +++ peu actif : 120 D aucune action 5 5,2 15 10 +++ inactif peu actif * ACTION SUR LE SYSTEME NEURO-VEGETATIF Cette activité a été mesurée sur le chien Beagle mâle, anesthésié eu pentobarbitalo Les animaux sont bivagotomisés et la pression artérielle est enregistrée à l'artère carotide soit au igoyen d'tm 5 Manomètre de Ludwig. soit au moyen d'une chambre de pression Stat-liam. Ont êtâ mesurés les effets des produits sur l'hypertension adrëna-1inique at noradrénalinique, sur 1'hypotension acétylcholinique, sur l'hypotension produite par l'excitation du bout périphérique 10 du vague. Dans le tableau 5 : . L'effet propre du produit administré par voie veineuse est exprimé en mm de mercure, précédé du signe + s'il s'agit d'une hypertension et du signe - s'il s'agit d'une pypotension. 15 « Les variations des effets tensionnels de 1'acêtylcholine et de 1 ' ss-'citation vagale sont ©xpriisêes an pourcentage s de la valeur de base „ . L'inhibition de la motricité intestinale est cotée de la façon suivante : BAD ORIGINAL 69 23465 25 2012964 +++ Motricité annulée +4- Motricité fortement diminuée (plus de 50 p„ 100} + Motricité diminuée (moins de 50 p. 100) Cette activité n'a été mesurée que sur les dérivés ammonium quater-5 naires. Tableau 5 DOSE : VARIATIONS VAEIATIOHS VARIATIONS DIMINUTION DE LA: :COMPOSE mg/kg:TENSION- DE L'HYPO DE L'HYPO MOTRICITE INTES-s I.V. :NELLES mm TENSION TENSION * TINALE Î Hg ACETYLCHO VAGALE : : LINIQUE s : 0,1 0 - 60 - 100 ++ : : 12 0,3 - 10 - 80 - 80 +++ s I - 20 - 100 - 100 +++ ; 0,1 0 - 50 - 100 ++ ! * C 0,3 - 20? - 100 - 100 -H-4- I - 20 ^ - IOO - 100 1111- 0,1 - 20 - 20 0 4- : ' 15 0,3 - 20 - 100 - 50 +++ I - 50 - 100 - 80 ACTION SUR LE TRANSIT INTESTINAL L'activité sur le transit intestinal a été mesurée chez la souris suivant la méthode de Janssen & Jageneau. Janssen, P,A„J. & -Jage-neau, A.H., J. Pharm. Pharmacol. 9. (1957) , n° 6, 381-400. IOCette étude n'a été faite que pour les dérivés ammonium quaternaires . Les résultats sont exprimes par la dose efficace 50 (DEçq), do se qui inhibe le transit intestinal chez 50 p. IOO des animaux. Tableau 6 : COMPOSE DE5,0 5 mg/isg s ScC„ s : 12 13 5 i C 12 i ! 15 actif à * dose to- * xique [ 8AD ORIGINAL -2012% 4 Selon les teeis* utilisas- /soit- in vitro s activité asasssnlyii-que sur organes isolés, soit, in vivo t activité anticholinergique centrale ou périphérique f•S&OTvorhêe)/0 Les activités sont de 0,5 §> 50 fois calla -d'un® cloc-s 4kjr "valsât® 5e sulfate -d'atropine„ &u point de «sua® tt^rapsmtltïae, î®s substances peuvent êfers utilisées dans ise indica.tic.ws Pour l'emploi médicinal, les nouveaux composés.sont utilisés soit à l'état de bases, soit à l'état de sels d'addition ou de sels d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toniques aux doses d * utilisation„ & titre d'exemple, on peut mentionner comme sels pfeamaceuti-quement acceptables des sais d'scida pinéraux (tels que les acides chlorhydrique, brorshydrique, n-ëthanesulfoniques, sulfurique, phos-pfeorique) ou organiques (tele que les acides acétique, propionique, succinique, mâléique, fusearique, tartrique, citrique, oxalique, benzoîque, anthranilique, salicylique) ou des dérivés de substitua tion de ces acides„ Les sels d'asBsoîsim quaternaire pharmacsutiquement acceptables peuvent être dérivé® d'esters minéraux (tels que chlorure,, bro= mare, iodure, sulfate» bensèce-sulfonate da méthyle, éthyle, pr©py~ le, fcutyl®, allyle, ou hsnsrflo} ois êss dérivés de substitution de ess esters„ Les nouveaux produitsf â l'état de base, de sel ou d® sel ôJ aEsaoniusa quaternaire peuvent être utilisés en thérapeutique sev?!s ou associes à des excipients s diluants, agents d'enrobage, agents de conservation, produits mouillants, lubrifiants, auxiliaires de dissolution, colorants,- parfums, acceptables du point de vue pharmaceutique et appropriés a la voie d ' administration. Pour 1'administration orale, on peut utiliser des comprimés, des dragés, des poudres, granulés ou gélules, des émulsions, suspensions , solutions ou sirops» Pour 1 ' adïïdn-v.rt:;:Y'-.ion , on peut utiliser des supposi- 8AP ORIGINAL 69 23465 2012964 toires, et pour l'usage externe, des solutions, émulsions, suspensions ou pommades. On donne ci-après à titre d'exemple la composition d'un, comprimé contenant comme principe actif un composé selon l'invention. 5 Bromure de méthyle-I (cyclohexyl-2 hydroxy-2 phényl-2 éthanoyloxy) -3 quinuclidinum □ .o » 10 rag Lactose ......... 60 mg Amidon de maîs 17 mg Acide stéarique 8 mg 10 Talc 5 mg pour un comprimé terminé à 100 mg J3/U3 ORDINAL 69 23465 28 2012964 REVENDICATIONS I- Nouveaux composés chimiques dérivés du quinuclidinol, caractérisé en ce qu'il répondent à la formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe hydro-xyle ou un radical alkyle de I à 4 atomes de carbones, Rj repré-5 sente un radical phényle ou thiényle et R2 représente un radical cyclohexyle, cyclopentyle ou thiényle. 2- Composés selon I, caractérisé en ce que, R représentant un atome d'hydrogène, les substituants Rj etl'Rg sont eyclisés entre eux, en donnant lieu à la formule en un groupe méthylène 3- ComJxDséë selon I, caractérisés en ce qu'ils consistent dans les composés décrits aux Exemples I à 28 4- Application des composés selon I à 3, en tant que médicaments 5- Procédé pour-: la préparation des composés selon I à 3, caractérisé en es que, R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, on fait réagir le 3-quinulidinol sur le chlorure d'acide de formule dans laquelle X représente un atome d'oxygène, un atome de souffre, 3 cliolinolytiques CO - Cl 20 dans, .laquelle les substituants ont les significations précédentes. bad original 69 23465 3012964 6- Proec-ife ï-oûr la prépara ciosi des composés selon 1 à 3 caractér sé giî ea çjfî'3, E représentant un liyârosqfie, on procède à la trans estêrifioacion du 3-quinuclidinol par un. estsr de formule Rl\ - CO - OR! X! R2 OH dans laquelle R' représente le méthyle ou l'ethyle0 BAD ORIGINAL