FR 2008034 A1 19700116 FR 6914410 A 19690506 69 14410 2008034 La présente invention se rapporte à un nouveau procédé de préparation de dérivés d'acides o-anilinophénylaliphatiques et de leurs sels. Plus particulièrement, l'invention concerne un nouveau procédé de fabrication de dérivés d'acides o-anilinophényl 5 aliphatiques, et de leurs sels, représentés par la formule : A-COR11 , «-fi (I) R1 dans laquelle A représente une chaîne carbonée vinylénlque non substituée ou substituée par des radicaux alkyle en à ou une chaîne carbonée éthylénique non substituée ou substituée par . l p 15 des radicaux alkyle en a C^; R, R , R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, ou un groupe alkyle en C1 à C^, un groupe alkyle en à substitué par des halogènes ou tin groupe alkoxy en à C^j et R^ représente un groupe hydroxyle ou un groupe alkoxy en à 20 En outre, la présente invention concerne de nouveaux dérivés d'acides o-anilinophénylaliphatiques représentés par la formule : - COR4 E fY"3 (ÏI) •D 1 dans laquelle A1 représente une chaîne carbonée éthylénique non ' 30 substituée ou substituée par des radicaux alkyle en C, à C, et , 12 3 • •-1- 3 R, R , R et R ont les significations aus-indiquées au sujet de la formule (I). Les nouveaux composés mentionnés dans la présente invention non seulement font preuve d'une excellente action anti-25 inflammatoire et d'une excellente activité antipyrétique, niais encore possèdent une toxicité extrêmement faible. Un procédé de préparation d'un dérivé d'acide o-anilino-cinnamique a déjà été décrit précédemment dans la demande de brevet aux Pays Bas 67/13630. Suivant cette demande de brevet, j,q on prépare un dérivé d'acide o-anilinocinnamique en faisant réa- 69 14410 2008034 gir un o-anilinobenzaldéhyde avec l'anhydride acétique (réaction de Perkin) ou avec un malônate d'alkyle (réaction de Knoévenagel ou de Doebner). Cependant, en opérant suivant la réaction de Perkin, ou de Knoevenagel ou Doebner, le dérivé d'acide o-anilino-5 cinnamique désiré ne peut être obtenu qu'aveu un rendement extrêmement faible ou même ne peut pas être obtenu du tout. Par contre, la demanderesse a trouvé un nouveau procédé de préparation des dérivés d'acides o-anilinophénylaliphatiques de la formule (I) consistant à utiliser un halogénure de triphényl-10 alkoxycarbonylméthylphosphonium, ce procédé représentant un perfectionnement important par rapport aux procédés antérieurs au point de vue commercial. Un but de la présente invention est de fournir un procédé nouveau et économiquement avantageas: pour produire des dérivés 15 d'acides o-anilinophénylaliphatiquesde la formule (I) ayant une excellente activité anti-inflammatoire et une toxicité extrêmement faible. - - - . - • - \ ' Un autre but d© la présente" invention est dé fournir de nouveaux dérivés d'acides o-anilinophenylaliphatiques ayant 20 une excellent® activité aati-inflammatoire et une toxicité extrêmement faible. Un autre but de 1'invention est de fournir une composi-• tion pharmaceutique contenant un tel dérivé d'acide o-anilinophé-nylaliphatique comme ingrédient actif. 25 D'autres buts de.l'invention apparaîtront daiiâ'l'a : description ci-après.. - ~ Pour réaliser ces buts, la présente invention fburnit un nouveau procédé de préparation de dérivés d'acides o-àrillino-phénylaliphatiques de la formule (I) ci-dessus et dé leurs sels, 30 qui est caractérisé en ce qu'on met en contact un dérivé de car-bostyrile représenté par la formule : 69 14410 3 2008034 10 15 ko 1 O -K dans laquelle A, R, R , R Br ont les significations sus-indiquées au sujet de la formule (I), avec un composé représenté par la formule : R4H (IV) 4 dans laquelle R a les significations sus-indiquées, en présence d'une base ou d'un acide, ou en ce qu'on met en contact un dérivé benzènecarbonylique représenté par la formule : ,5 (V) 12 "3 dans laquelle R, R , R et R ont les significations sus-indiquées au sujet de la formule (l)î et R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C-^ à C^, avec un halogénure de triphénylal-koxycarbonylméthylphosphonium représenté par la formule : 20 (CgH^P-ÇH-COR^ (VI) X R6 4 6 25 dans laquelle R a les significations sus-indiquées, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C^; et X représente un atome d'halogène, en présence d'un alcali, et, si nécessaire, en ee qu'on met ensuite en contact le.dérivé d'acide o-anilinophénylalipha tique obtenu de la formule (I), dans laquelle le 30 symbole A est une chaîne carbonée vinylénique non substituée ou substituée par clés radicaux alkyle en à C^, avec de l'hydrogène. En outre, la présente invention fournit de nouveaux dérivés d'acides o-anilinophénylaliphatiques de la formule (II). ^5 Ces dérivés de la formule (II) suivant la présente invention n'ont jamais encore été décrits dans la littérature, et ce sont des composés nouveaux, qui ont été produits pour la première fois par la demanderesse. Dans le nouveau procédé suivant l'invention* on produit des dérivés û'acidesalighafeitraesla formule (l) bad ORIGINAL, 69 14410 2008034 en faisant réagir un dérivé de carbostyrile de la formule (III) avec un composé de la formule (IV), par exemple l'eau, un alcool ou similaire. La réaction est effectuée en présence d'une base ou drun acide. Des exemples de la base utilisable suivant l'inven-5 tion sont les bases classiques telles que les alcalis caustiques, les métaux alcalins, les carbonates alcalins et similaires, et des exemples des acides utilisables suivant l'invention sont les acides minéraux classiques comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et similaires. 20 La réaction est effectuée à une température comprise en tre 0° et 150°C, et, éventuellement, sous pression. Bien que, dans la présente réaction, l'emploi d'un solvant ne soit pas critique, il est cependant préférable d'utiliser un solvant convenable. Des exemples de solvants convenables sont l'eau, les alcools 15 comme le méthanol ou l'éthanol, et les solvants organiques inertes usuels. Suivant le présent procédé, on produit des dérivés d'acides o-anilinophénylaliphatiques et leurs sels tels qu'indiqués ci-après : 20 Acide p- ( o-anilinophényl)propionique Acide |3—jo-(p'-toluidino)phényl|'propionique Acide p-méthyl-p--|o-(p' -toluidino )phénylj. propi oni que Acide o-(p'-toluidino)cinnamique Acide (3-méthyl-o-(p' -toluidino)cinnamique 25 Acide o-(2',3'-xylidino)cinnamique o-(2',3'-Xylidino)einnamate d'éthyle Acide j3-méthyl-o-(2' ,3' -xylidino)cinnamique Acide o-(o1 -tri fluorométhylaniline)einnami que o- (o ' -Tri fluorométhylaniliïio ) cinnasiate de méthyle 30 Acide 0~|o~(m'-toluidino)phényl^propionique p - £o-(p1-Toluidino)phénylj propionate de méthyle £«■(o»Anilinophényl)propionate d'éthyle Acide p-|o-(o'"toluidino)phényl^- propionique Acide p-méthyl«-p-{o-(2' ,3? --xylidino )phényl}- propionique 25 Acide p-|o-(2*,3'-xylidino}phényl| propionique Acide a-méthyl-P-^ o-(2',3"-xylidino)phényl| propionique j3-|o~(2' ,3' -Xylidino)phénylj- propionate de méthyle Acide p-é thyl-P-|o-( 2',3*-xylidino )phénylj- propionique H o-(2',3'-Xylidino)phényl^propionate d'éthyle Acide p-^o- ( p -anisidîae)ftîsmyl p-opi&aiqwe 6aD OBIGINAL 4o 69 14410 5 2008034 Acide p~£o-(o'-ehloranilino)phénylJr propionique P-^o-(p'-Chloranilino)phénylJ-propionate d'éthyle Acide P- j o ( p ' -bromani lino ) phénylj-propioni que Acide p- Jb-(m' -trifluororaéthylanilino)phénylj^ propionique P- jo- (m ' -Tri fluoromé thyl ani lino )phényl^- propionate d ' éthyle 30 35 Acide p-Acide p-Acide p- 5-méthyl-2-(p'-toluidino)phénylj propionique , méthoxy^-Cp1 - toluidino )phényl^ propionique 5-chlorô-2-(p'-toluidino)phényl^ propionique Acide a-méthyl-p—^o-(o,-toluidino)phénylJ- propionique 10 Acide a-méthyl-p-£o-(o1 - toluidino )phénylj butyrique et les sels de sodium, les sels de potassium, les sëls de caleiun3s les sels d'aluminium des acides libres mentionnés ci-dessus. Un dérivé de carbostyrile de la formule (III), tel qu'utilisé comme matière de départ pour ce procédé, peut être '*5 .facilement préparé par réaction d'un dérivé d'ô-anilinobenzaldé-hyde correspondant avec un acide a-halogénoacétique ou vm dérivé d'acide malonique. De plus, suivant la présente invention, on peut aussi produire vm dérivé d'acide o-anilinophénylaliphatique de la for-20 mule (I) en faisant réagir un dérivé benzènecarbonylique de la formule (V) avec tin halogénure de triphénylalkoxycarbonylméthyl-phosphonium de la formule (VI)i en présence d'un alcali, et, si nécessaire, en hydrogénant le dérivé d'acide o-anilinophénylalipha-tique obtenir dans lequel le symbole A est une chaîne carbonée 25 vinylénique non substituée ou substituée par des radicaux alkyle en à C^. - . Lorsqu'on met en oeuvre le présent procédé, le traitement d'un halogénure de triphénylalkoxycarbonylméthylphosphonium de la formule (VI) par un alcali entraîne la production du dérivé correspondant de triphénylalcoxycarbonylméthylphosphorane, qui réagit'avec un dérivé benzènecarbonylique de la formule (V) pour donner le dérivé correspondant d'acide o-anilinophénylalipha-tique de la formule (I) avec un bon rendement. Un ester de la formule (I) peut, si nécessaire, être hydrolysé pour fournir le dérivé d'acide carboxylique libre correspondant. • Des .exemples de l'alcali utilisé dans le traitement sont le phényl lithium, l'ami dure de sodium, l'ami dure de lithium, l'hydrure de sodium, l'hydrure de lithium, un alcqolate de sodium, \in hydroxyde alcalin et un carbonate alcalin. Dans le procédé suivant l'invention, la ^éaetion d'un 69 14410 6 2008034 dérivé benzènecarbonylique de la formule (V) avec un halogénure de triphénylalkoxycarbonylinéthylphosphonium peut être effectuée même en l'absence de solvant, mais il est en général préférable d'employer un solvant. Des exemples de ce solvant sont les sol-5 vants organiques inertes classiques. comme l'éther diéthylique, le benzène, le- toluène, le xylène, le tétrahydrofurarme et le dichlorométhane, et les solvants organiques, comme les alcools, le N,N-diméthylformamide et le diméthylsulfoxyâe ainsi que l'eau. La réaction est effectuée à une température comprise entre -30° jO et 150°C, de préférence entre 0° *et 100°C6 La réaction demande habituellement- environ 2 à 24 heures, Les dérivés suivants d'acides o-anilinophénylaliphatiques peuvent être aisément obtenus par le procédé mentionné ci-dessus : • -r 25 Acide o-anilinocinnamique o-Anilinocinna.mate d'éthyle o-Anilinocinnamate de méthyle ' Acide o-(o'-toluidino)cinnamique Acide o-(2',3'-xylidino)cinnamique 20 o-(21,31-Xylidino)cinnamate d'éthyle Acide o-(p1-ani sidino)cinnemique : . Acide o-(o'-anisidino)cinnamique Acide ' o- (o ' -chloranilino)cinnamique - o Acide o-(m1-chloranilino)cinnamique • ' 25 Acide o-*(p'-chloranilino)einnaîiîique • " -"i5 ■; o-(p'-Chloranilino)cinnamate d'éthyle ' r ■1 Acide o-(p'-bromanilino)cinnamique - : Acide o-(m '-trifluorométhylanilino)-cinnamique -, o-(m'-Trifluorométhylanilino)cinnamate" de méthyle ' • 3Q Acide 5-méthyl-2-(pt-toluidino)cinnaiaique Acide 5-méthyxy-2-(p ' - toluidino ) cinna?!iique ' ' ■ " ■ Acide 5-chloro-2-(p'-toluidino)cinnamique ' ' ' - • -Acide a-méthyl-o-.(21,3'-xylidinoJcimiamiQu©: -: •*: ■ Acide p-méthyl-o-(2',3'-xylidino)ciBBajïiique, - ; i ■ et les sels de sodium,., lea sels-âe potassium et-Ifea; selfi- d'aluminium de ces dérivés. .. , • ... ,. ' , j-t..": En outre, les dérivés d'acides o-aniliriocinnaàiiques obtenus suivant les méthodes mentionnées ci-dessus^peuvent être réduits en les dérivés d'acides o-anilinophénylaliphatiques correspondants de la formulé (II j. , sao oriqfnal 69 14410 7 2008034 On effectue cette réduction par hydrogénation catalytique ou en employant de l'hydrogène naissant ou une di-imine. On effectue l'hydrogénation catalytique en mettant en contact un dérivé d'acide o-anilinocinnamique avec de l'hydrogène, en présen 5 ce d'un catalyseur. Des exemples du catalyseur utilisé pour l'hydrogénation catalytique suivant la présente invention sont les catalyseurs à base de platine, de palladium, de ruthénium, de sodium, de cuivre, de nickel et similaires. La présente hydrogéna tion est effectuée à la pression atmosphérique, mais il est égale 20 ment possible d'opérer sous pression. Pour engendrer de l'hydrogène naissant, on emploie le mélange sodium-alcool ou sodium-ammoniac liquide, du sélénium ou de l'amalgame de sodium. On-peut aussi avoir recours dans la présente invention à la réduction électrolytique. La réduction par une di-imine est effectuée en présence d'un alcali .ou à chaud. Cette réaction est effectuée même en l'absence d'un solvant, mais de préférence en présence d'ion solvant approprié tel que le méthanol, l'éthanol, l'éthylèneglycol, le benzène, l'éther, le tétrahydrofurarme, le cyclohexane, le dioxanne, l'aci de acétique, l'anhydride acétique, l'acétate d'éthyle, l'eau et similaires. Par cette réduction, on peut préparer les dérivés d'acides o-anilinophénylaliphatiques suivants : Acide P-(o-anilinophényl)propionique 20 25 50 Acide p—fo-(p' toluidino)phényl*l propionique i-fo-(m' Acide p-jo-(m1 toluidino)phénylj. propionique p-|o-(p'-toluidino)phényl^. propionate de méthyle (3_ ( o-Anilinophényl ) propi onate d'éthyle Acide p-fo-(o'-toluidinoIphénylj' propionique Acide p-fo-(2',3'-xylidino)phényl} propi onique 0~{o-(2',3'-Xylidino)phényl\ propionate de méthyle P~£o-(2' ,3' -Xylidino) phényl j- propionatë d'éthyle 35 Acide p—£o-(p'-anisidino)phényl^. propionique Acide p-£o-(o '-chloranilino) phényl j- propionique p—{o-(p'-Chloranilino)phényl^ propionate ds éthyle Acide P-lo-(p'-bromanilino)phénylJ propionique Acide p-jo-(m ' - tri fluorométhylani lino ) phényl propionique IfO p- £o-(a '-lErîfluorométhylanili&o)ptiêayi.'^ pï-opio&ate d'éthyle ^ /UU.OU J"* 69 14410 Acide p- -f 5-méthyl-2-(p'-toluidino) phényl j- propionique Acide p- |5-méthoxy-2-(p'-toluidino)phénylJ propionique Acide p-•^5-chlorp-2-(p'-toluidino)phénylj- propionique Acide a-raéthyl-p-^o-(o '-toluidino)phényl }propionique 5 Acide a-méthyl-p- |o-(o'-toluidino)phényl J-bu.tyrique^ La présente invention comprend les sels de sodium, de potassium, de calcium ou d'aluminium des acides libres mentionnés ci-dessus. Les présente composés de la formule (II) font preuve 10 d'une excellente action anti-inflammatoire et d'une excellente activité antipyrétique, tout en possédant une toxicité minimale. Par exemple, l'acide p-£o-(21,3*-xylidino)phénylJ propionique et l'acide p-|o-(p'-toluidino)phénylj—propi onique ont une toxicité remarquablement faible, et "lorsque ces composés sont administrés 15 par la voie orale, à raison de plus de 1000 mg/kg, à des rats ou des souris, ceux-ci ne présentent aucun symptôme toxique et ne sont victimes d'aucune hémorragie interne, coipme on peut le constater d'après l'examen de leurs matières fécales. Cependant, les activités de ces composés sont supérieures ou égales à 20 celles de l'acide N-{2',3'-xylyl)-o-anthranilique (acide Méfénami-que). L'activité anti-inflammatoire de ces composés a été contrôlée dans le cas de l'oedème de la patte des rats provoqué par la carraghénine suivant la méthode décrite par C. A. Winter,. 25 S. A. Risley et G. M. Nuss; Proc. Exptl» Biol. Med., 111. 544 (1962). Les substances essayées ont été mises en suspension dans une solution à 0,5 % de carbocyméthylcellulose de sodium, et ont été administrées par une sonde stomacale une heure avant 1*injection de carraghénine. Pour la vérification de la toxicité de ces 30 composés, on a observé s8il y avait du sang dans les matières fécales des animaux le lendemain de 1':Injection de carraghénine, et on a contrôlé chaque jour le poids de chaque rat pendant les 4 jours qui ont suivi cette injection. Les résultats obtenus, exprimés en pourcentage d'inhibition de l'oedème,sont rapportés 35 Bâo original 69 14410 9 T A B L EAU 2008034 — - ^ Composé Dose (mg/kg) inhibition de l'oedème ($ Toxicité 5 Acide p- [o-(2',3'-xylidino )-phényl] -propioni-que 400 39,1 pas de sang dans les matières fécales; gain de poids corporel normal. Acide p- [o-(p'-toluidino )-phénylj -propioniquè 400 32,8 - d° - 10 !5 Par conséquent, les coefficients thérapeutiques des composés suivant l'invention sont supérieurs à ceux des médicaments actuellement sur le marché et, de ce fait, les présents composés de la formule (II) sont extrêmement précieux en pratique. 20 La présente invention fournit donc en outre une composi tion pharmaceutique consistant essentiellement en une quantité efficace d'un dérivé d'acide o-anilinophénylaliphatique de la formule (II) et en un support pharmaceutiquement.acceptable. La dose efficace par voie bucale pour l'homme est généralement 25 comprise entre 400 et 800 mg par Jour pour des syndromes inflammatoires primaires. Les exemples suivants sont destinés à illustrer plus en détail la présente invention, sans aucunement en limiter la portée. 50 Exemple 1 On chauffe à reflux pendant 10-15 heures Un mélange de N-(p ' -méthylphényl) -3,4-dihydrocarbostyrile (0,2 g) et d'une solution aqueuse d'hydrcxyde de potassium (l g); ensuite," on traite la couche aqueuse avec du charbon de bois actif et on l'acidifie 35 avec de l'acide chlorhydrique. On recueille par filtration le précipité produit et on le lave à l'eau pour obtenir de l'acide P~^o-(p'-toluidino)-phényl^-propionique de point de fusion 105° - 104°C. Une recristallisation dans le mélange éthanol-eau ..donne 40 des aiguilles incolores de point de fusion 105° - 107,5°C. 14410 10 2008034 En opérant de la même manière que dans l'exemple 1, on obtient les composés suivants : Q-(p'-Toluidino)cinnamate d1éthyle - ' " . P.F. 114,5° - 115,5°C o~{2'*3'-Xylidino)cinnamafc© d'éthyle P.P. 85,5° - 86°C -Acide ©-(p1-to3.uidino) cinnamique P.F. 184,5° 185°-Ç Acide o-(2',3'-xylidino)cinnamique - - P.P. 192,5° - 193,5°C Acide p-£o-(2',31-xylidino)phénylJ propionique P.F. 97° » 98°C f . Acide o-(2' -chloro-31 - trif luor osiéthylanilino)cinnamique P.P. 199° -:200-°C o-(3'-Trifluorométhyl-anilino)cinnamate df éthyle P.F. 79e - 82°C Acide 2fàailino-4-chloroeiaaaKiique P.P. 230® - 2J2°C . Exemple 2 On lav© avec du n-hexane et on sèche dans, un courant d'azote une quantité de 0,22 g d'hydrure de sodium, que l'on chauffe ensuite avec 8 mi de diméthylsulfoxyde à 75° - 80°C pendant 1/2 heure. On ajoute goutte à goutte au mélange réaction-nel une- solution de 2,3 g de bromure de triphényl-carboéthoxymé-thylphosphonium dans 6 ml de dimé thylsul l'oxyde," tout en refroidissant avec de la glace. Lorsque l'addition est terminée, on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. On ajoute à ce mélange une solution de 1 g de o-(p!-toluidino)-benzaldéhyde dans 4 ml de diméthylsulfoxyde et on abandonne le mélange à la température ambiante une nuit. On verse le mélange dans de l'eau et on le soumet à une extraction par l'éther. On sèche la couche éthérée, on concentre le solvant et on soumet à une chromatographle sur colonne et sur gel de silice et on élue au benzène pour obtenir 1,2 g (rendement 90 $) d'o-(p'-toluidino) cinnamate d'éthyle. Une recristallisatiqn dans..le- cyclohexane donne 1,1 g d'aiguilles jaunes de point de fusion 114,5° - 115î5°C En opérant de la même manière que dans l'exemple 2, on obtient les composés suivants avec de bons rendements : o-(2',3'-Xylidine)cinnamate d'éthyle ' P.F. 85,5e - 86°C, rendement 87,5 % 69 14410 2008034 o-(21-Chloro-5'-trifluorométhyl-anilino)cinnamate d'éthyie P.P. 79° - 82°C, rendement 84,3 % o-(2',6'-Dichloro-anilino)cinnamate d'éthyle P.F. 107° - 109°C, rendement 82,1 £ 5 o-(2',6'-Dichloro-3-méthylanilino)cinnamate d'éthyle P.F. 95° - 97°C, rendement 76,5 % 2-(2',6'-Dichloroanilino)-4-chlorocinnamate d'éthyle P.F. 98° - 100°C, rendement 85,3 % 2-(2',6'-Dichloroanilino)-4-méthoxycinnamate d'éthyle IO P.F. 110° - llj5&C, rendement 83,2 % o-(2',5'-Xylidino)cinnamate d'éthyle P.F. 101° - 102°C, rendement 90,1 % Exemple 3 On chauffe à reflux pendant 30 minutes un mélange de 15 1>7 g d'o-(p'-toluidino)cinnamate d'éthyle et d'hydroxyde de potassium (quantité : 1,2 équivalent) dans de l'éthanol. On chasse ensuite l'éthanol par distillation. On dissout le résidu résultant dans de l'eau et on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique. On recueille par filtration le précipité qui 20 ' s'est formé, on le lave à l'eau et on le sèche pour obtenir 1,3 g (rendement 83 $>) d'acide o-(p'-toluidino)cinnamique. La recristallisation dans le mélange éthanol-eau donne des aiguilles jaunes de point de fusion 184,5° - l85°C (avec décomposition). En opérant de la même manière que dans l'exemple 3, 25 on prépare les composés suivants : Acide o-(2',3*-xylidino)cinnamique P.F. 192,5° - 193,5°C, rendement 90 f Acide o-(2',6f-dichloro-3'-méthylanilino)cinnamique P.F. 217° - 219°C, rendement 88 % 30 Acide o-(2',6'-dichloranilino)cinnamique P.F. 222° - 223°Ci, rendement 92 % Acide o-(m'-trifluorométhylanilino)eirniaiRique P.F. 163° - l65°C, rendement 91 % Acide o-(2',5'-xylidine)cinnamique P.F. 171° - 172°C£ rendement 92 $ Acide o-(2'-chloro-5'-trifluorométhylanilino)cinnamique P.F. 199° - 200°C, rendement 86 % Exemple 4 Une solution de 0>3 g d'acide o»{p'-toluidino)cinnamique j|0 clans 10 ml l'éthanol est agitée dans vm courant d"hydrogéné, es 69 14410 12 2008034 présence d'oxyde de platine, à la température ambiante et à la pression atmosphérique. Lorsque la réaction est achevée, on chasse le solvant jusqu'à obtention d'un résidu, que l'on fait; cristalliser par traitement avec de l'éther de pétrole. La recris 5 tallisation dans le mélange méthanol-eau donne des aiguilles inco lores d'acide (3-•jo-(p'-toluidino)-phényl^- propionique de point de fusion 105° - 107,5°C. En opérant de la même manière que dans l'exemple 4, on prépare des aiguilles incolores d'acide p-i o-(2',3'-xylidino) 10 phénylJ- propionique de point de fusion 97° - 98°C, à partir de l'acide o-(2',3'-xylidino)cinnamique. 14410 i? 2008034 REVENDICATIONS 1° Procédé de préparation d'un dérivé d'acide o-anilinophénylaliphatique, ou d'un sel de ce dérivé, représenté par la formule : 4 A-COR (I) dans laquelle A représente une chaîne carbonée vinylénique non substituée ou substituée par des radicaux alkyle en C^ à C^ ou une chaîne carbonée éthylénique non substituée ou substituée 1 2 "3 par des radicaux alkyle en C1 à Cy, R, R , R et r représentent, chacun un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, ou un radical alkyle en C à C_, ou un groupe alkyle en C, à C-, substitué par 1 ^ J- ^ Jl des halogènes,ou un groupe alkoxy en C^ à Cy et R représente un groupe hydroxyle ou un groupe alkoxy en C^ à C^, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on met en contact un dérivé de carbostyrile représenté par la formule : (III) i p dans laquelle A, R, R , R et R ont les significations sus-indiquées, avec un composé représenté par la formule R^H, dans laquel ii. le R a les significations sus-indiquées, en présence d'une base' ou .d'un acide, ou en ce qu'on met en contact un dérivé benzènecar bonylique représenté par la formule : 69 14410 2008034 R5 ~€X,h-/YR" R"t IJ & (V) R2 - \=^ R1 10 dans laquelle R, R1, R2 et B? ont les significations sus-indiquéesi «5 et R représente un atome d hydrogéné ou un groupe alkyle en C, à C., avec un halogénure de triphénylalkbxycarbonylméthylphos-i ? phonium représenté par la formule : 15 (c6h5)3p-ch-cor* (vi) X R6 f J. ^ dans laquelle R a les significations sus-indiquées; R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en à Cy, et X re~ 20. présente un atome d'halogène, en présence d'un alcali et, si nécessaire, en ce qu'on met ensuite en contact le dérivé d'acide o-anilinophénylaliphatique obtenu, dans lequel le symbole A représente line chaîne carbonée vinylénique non substituée ou substituée par des radicaux alkyle en à C^, avec de l'hydrogène. 25 2° Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la base employée est un alcali caustique, un métal alcalin ou un carbonate alcalin. y Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide employé est l'acide çhlorhydrique ou l'acide 30 sulfurique. 4° Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de carbostyrile est mis en contact avec le 4 composé de formule R H, à une tempérafers comprise entre 0° et 150°c. 35 5° Procédé suivant la revendication '1, caractérisé en ce que le composé de carbostyrile est mis en contact avec le composé de formule R^h, en présence d'eau, d'un alcool ou d'un solvant inerte. 6° Procédé suivant la revendication 1, caractérisé 40 en ce que l'alcali employé est le phényl lithium, l'amidure de 69 14410 2008034 de sodium, l'amidure de lithium, l'hydrure de sodium, l'hydrure de lithium, un alcoolate de sodium, un hydroxyde alcalin ou m carbonate alcalin. 7° Procédé suivant la revendication 1, caractérisé 5 en ce que le composé benzènecarbonylique est mis en contact avec:. 1'halogénure de triphénylalkoxycarbonylméthylphosphonium, en présence d'éther diéthylique, de benzène, de toluène, de xylène, de tétrahydrofuranne, de dichlorométhane, d'un alcool, de N,N-di-méthylformamide, de diméthylsulfoxyde ou d'eau. XO 8° Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le composé benzènecarbonylique est mis en contact avec 1'halogénure de triphénylalkoxycarbonylméthylphosphonium à une température comprise entre 0° et 100°C. 9° Procédé suivant la revendication 1, caractérisé 15 en ce que le dérivé d'acide o-anilinophénylaliphatique est mis en contact avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur à base de platine, palladium, ruthénium, sodium, cuivre ou nickel. 10° Nouveau dérivé d'acide o-anilinophénylaliphatique représenté'par la formule : 20 h À1-COR «-t Y a—\/ R3 (n) NH 25 r1 dans laquelle A' représente une chaîne carbonée éthylénique non substituée ou substituée par des radicaux alkyle en C-, à C,; 1 2 3 t ^ R, R , R et Br représentent chacun un atome d hydrogène, un 30 atome d'halogène, un groupe alkyle en C^ à C^, un groupe alkyle en C^ à substitué par des halogènes, ou un groupe alkoxy en C1 ^ C3* et reP^ésente un groupe hydroxyle ou un groupe alkoxy en C1 à C^. 11° Acide p- £o-(2' ,3' -xylidino)phényl] propionique,, y- 12° Acide p- {^o-(p' -toluidino)phényl]} propionique. 13° Composition pharmaceutique consistant essentiellement en une quantité efficace d'un dérivé d'acide o-anilinophé-nylaliphatique tel que revendiqué dans la revendication 10 et en un support pharmaceutiquement acceptable.