FR 2004949 A1 19691205 FR 6909117 A 19690327 69 09117 1 2004949 la présente invention a pour objet "^BSrèlléè 3-aryl-5- méthylhydantoïnes, en particulier les^n^hêïLyl-^méthyi-hydantoïnes substituées sur le noyau phényle î elle concerne également un procédé permettant de les préparer, les compo-5 sitions pharmaceutiques renfermant ces nouveaux composés ainsi que leur applicattion thérapeutique. Il s'agit des composés répondant à la formule I V/ 10 ,—> / \ // s\ H 3 1.m (i) * 0 dans laquelle 15 R représente le fluor, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alcoxy inférieur, La Demanderesse a trouvé que ces composés possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques. les expériences phar-macologiques ont révélé que ces composés excercent une action 20 anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique qui les rendent indiqués pour le traitement d'états douloureux, inflammatoires ou fiévreux. De plus, ils sont indiqués dans les cas de maladies dont la séméiologie est caractérisée par une combinaison des symptômes précédemment mentionnés, tels que les der-25 matites, l'inflammation articulaire, l'arthrite et le rhumatisme. • Ils sont bien tolérés et ne provoquent pas d'effets secondaires, en particulier d'origine allergique. Les termes "alcoxy inférieur" ef'alkyle inférieur" 30 utilisés dans la description et dans les revendications définissent les groupes contenant au plus 6 atomes de carbone. Des exemples de tels groupes sont les groupes méthyle, éthyle, propyle et isopropyle, ainsi que les groupes butyle5 pentyle, hexyle et leurs isomères à chaîne ramifiée. Les groupes alcoxy 35 sont par exemple les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy et iso-propoxy, de plus les groupe butoxy, pentyloxy, hexyloxy et leurs isomères à chaîne ramifiée. On donnera la préférence aux groupes méthyle et méthoxy. Certaines 3-phényl-5-alkylhydantoïnes sont décrites 4-0 dans la littérature. Ainsi la 3-phényl-5-méthylhydantoïne est 69 09117 2004949 bien connue et les 3~phénylàydântoïnes portant comme substituants en cinquième position des groupes alkyles contenant au plus 8 atomes de carbone sont décrits dans le brevet français IT° 1 389 84-1, laonatsheft 85» 1060 - 1076 (195*0 et 5 J. Chine se Chem i Soc. 1_5, 46-54- (194-7) ° les publications ci-dessus mentionnées ne révèlent aucune propriété biologique en ce qui concerne les hydantoïnes en question. De plus, les 3-phényl—5-2iéthylhydantoxnes et les 3-phényl-5-isobutylhydan-toïnes contenant tin substituant chloro ou méthyle sur le noyau 10 phényle ont été décrites dans J. Chem. 21 97 ~ ^01 (1964), aucune propriété pharmacologique n'a été découverte au cours des essais effectués en vue de démontrer une activité hypogly-cémiante. Ainsi, aucune 3-(phényle substitué)-5-méthylhydan-toïne possédant des propriétés pharmacologiques utiles ne 15 semblait être connue à ce moment. On prépare les composés de formule X par cyelisation d'un composé répondant à la formule II CHj -NHCONHCH - COOalkyl (II) 20 S dans laquelle R et le terme "alkyle" ont les significations mentionnées précédemment. La cyclisation des composés de formule II se réalise 25 à des températures modérément élevées. Cependant, il est avantageux d'effectuer la cyclisation en question en présence d'un acide et dans une solution homogène. Les acides appropriés sont les acides minéraux, de préférence des hydracides halo-génés aqueux, en particulier 11 acide chlorhydrique. Il est 30 nécessaire pour obtenir une solution homogène d'ajouter un solvant organique, comme un alcanol inférieur, par exemple le méthanol, l'éthanol ou le propanol. On peut également utiliser d'autres solvants miscibles à l'eau,' par exemple le dioxanne, le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde. On réalise l'o-35 pération à des températures s'échelonnant-de la température ambiante à la température d'ébullition pendant plusieurs heures. Le produit cristallise au refroidissement et peut être isolé par simple filtration. On effectue sa purification ultérieure selon les méthodes connues. 40 On prépare les composés de départ de formule II 69 09117 3 2004949 selon les procédés connus à partir d'un isocyanate de phényle substitué conformément à la définition de R et d'un ester alkylique de l'alanine. Les 3-pb.ény 1-5-méthylhydantoxnes conformes à la 5 présente invention existent sous forme d'isomères optiques : les racémiques ainsi que chacun des isomères isolés font partie de la présente invention. Alors qu'on utilise en général le racémique on peut obtenir les isomères particuliers en utilisant l'isomère optique correspondant de l'ester alkylique 10 de l'alanine comme corps de départ. Les composés présentant un intérêt particulier sont lessuivants î 1. la 3-(p-fluorophényl)-5-mé thylhydantoïne 2. la 3-(p-méthoxyphényl)-5-méthylhydantoïne 15 3« la 3-(m-trifluorométhylphényl)-5-méthyldantoïne. On détermine les diverses activités des composés de formule I dans des essais normalisés dont les résultats sont indiqués dans les tableaux mentionnés plus loin. Par exemple, l'activité anti-inflammatoire a été déterminée chez les ron-20 geurs, en particulier chez le-rat, en provoquant une inflammation et un oedème au moyen de carraghénlne /cf. J. Pharmacol. 16, 810 - 816 (1964) ainsi que les essais usuels connus^ L'activité analgésique a été déterminée dans le test dit "stretch", dans lequel on peut observer une diminution de la 25 crispation qui a été provoquée par administration d'acide acétique /cf. Fed. Proc. 18, 412 (1959J7. L'activité anti- pyrétique a été observée dans le test bien connu de SMITH et HAMBURGER, J. Pharmacol. Exp. Therap. 54,34-6 (1935). TABLEAU 1 30 Test à la carraghénine Composés Dose mg/kg Diminution de p.o. 11 oedème % 35 1. 100 - 46 50 - 31 25 - 30 12,5 - 24 40 2. 100 - 27 69 09117 4 2004949 Les résultats montrent que les composés étudiés, administrés par la voie orale, réduisent l'oedème provoqué par la carraghénine et font preuve ainsi, d'une intéressante activité anti-inflammatoire. ■ 5 TABLEAU 2 Test dit "stretch" Composés Dose mgAg p.o. Diminution de la crispation % Evaluation 1. 6,25 - 85 2 2. 12,5 - 77 2 3. 25 12,5 i i -F VJl 2 1 20 Liévaluation exprimée par le chiffre 2 indique une activité au moins égale à celle de l'aspirine à une dose de 200 mg/kg p.o. . L'évaluation exprimée par le chiffre 1 indique une activité inférieure à celle de l'aspirine à une dose de 25 200 mg/kg p.o. . Ces résultats montrent que les composés essayés, administrés par la voie orale, réduisent considérablement les crispations qui ont été provoquées par une injection d'acide acétique et font ainsi preuve d'une remarquable activité anal-50 gésique. L'action antipyrétique du composé 1, administré par la voie orale à une dose de 50 mg/kg, s'est traduite par une baisse de température de 5,1° C (A t= 9,1°îl). Comparativement, l'effet de 1'antipyrine, administrée à une dose 35 de 200 mg/kg p.o., s'est traduit par une baisse de température de 3,2°C (A t = - 5,7°!'). Pour l'application thérapeutique les composés .. de formule I sont associés à des compositions appropriées pour l'administration orale sous forme de dosages unitaires solides 40 ou liquides, tels que comprimés, capsules, poudres, granulés 69 09117 5 2004949 sirops, élixirs etc... On prépare les poudres en pulvérisant.un.composé de formule I de manière à obtenir une poudre fine et.en le mélangeant avec un diluant pulvérisé de façon similaire. Le 5 diluant peut être un glucide comestible comme l'amidon. On ajoutera un édulcorant ainsi qu'une essence aromatique. On prépare les granulés à prendre dans une préparation liquide orale en utilisant des diluants hydrosolubles. On humecte un mélange pulvérulent constitué par le composé fine-10 ment divisé et un diluant hydrosoluble, tel que le saccharose, le glucose etc., avec un liant comme la gomme arabique, une solution de gélatine, une solution de méthylcellulose et on passe au tamis pour former des granulés que l'on laisse sécher. On •ajoute un agent de suspension comme la gomme adragante. 15 On fait des capsules en préparant un mélange pul vérulent, comme il a été décrit précédemment, et en remplissant des gaines en gélatine. Gomme ^ adjuvant pour l'opération de remplissage on peut ajouter, avant celle-ci, un lubrifiant, tel que le talc, le stéarate de magnésium et le stéarate de cal-20 cuim. On fait des comprimés en préparant un mélange pulvérulent, en granulant ou en grumelant, en ajoutant un lubrifiant et en compressant. On prépare le mélange pulvérulent en mélangeant le composé broyé convenablement, avec un diluant 25 ou pie base, comme l'amidon, le saccharose, du kaolin, du phosphate dicalcique etc.. . On peut granuler le mélange pulvérulent en humectant avec un liant comme le sirop, la pâte d'amidon ou la gomme arabique et en passant au tamis. On peut aussi granuler, en grumelant le mélange pulvérulent, par 30 exemple en le faisant passer dans une machine à comprimés et en brisant les comprimés malformés en morceaux (grumeaux). Ces grumeaux peuvent être lubrifiés afin d'éviter qu'ils ne collent au moule en ajoutant de l'acide stéarique, un sel stéarate, du talc ou line huile minérale. Puis on compresse le 35 mélange lubrifié afin d'obtenir des comprimés. On peut les recouvrir par une couche protectrice constituée par une couche isolante de shellac, une couche de sucre et de méthylcellulose et une couche polie de cire de carnauba. On prépare les liquides à prendre par la voie orale 4-0 sous forme de dosages unitaires^ tels que sirops et élixirs 69 09117 s 2004949 contenant par cuillerée à thé une quantité déterminée du composé à administrer. les exemples suivants illustrent la préparation de formes de dosages unitaires : 5 Capsules Constituants Quantité/capsule 3- (p-f luorophényl )-5-mé thyhydan- 100 mg toïne Amidon de maïs 200 mg 10 On mélange les constituants et on les introduits dans des capsules en gélatine dure 1 comprenant 2 parties. Comprimés Constituants Quantité/comprimé 3-(m-trifluorométhyl-phényl)-5- 50 mg ^ méthylhydantoxne Amidon de Liais 130 mg Lactose 160 mg Bioxyde de silicium (colloïdal) 4 mg Gélatine 5 mg 20 Stéarate de magnésium 1 mg On mélange soigneusement les constituants et on les compresse afin d'obtenir des comprimés pour l'administration par la voie orale contenant 50 mg de substance active. Les comprimés peuvent être munis d'entailles permettant d'adminis- 25 trer des doses fractionnées. Dragées Constituants ^ Quantité/dragée 3- (p-mé thoxyphényl )-5-méthylhydantoïne 250 mg. Lactose 80 mg 30 Amidon de Maïs 70 mg Amidon soluble 15 mg Stéarate de magnésium 5 mg On mélange soigneusement les trois premiers constituants et on granule avec une solution d'amidon soluble.On sèche 35 le granulé, on le mélange avec du stéarate de magnésium et on compresse en noyaux de dragées que l'on .recouvre de sucre. Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de formule I sans pour cela être limitatifs. Les températures sont exprimées en degrés centigrades. 40 EXEMPLE 1 : On ajoute 16,48 g d'isocyanate de p-fluorophényle 69 09117 7 2004949 (0,12 mole) à une suspension de 16,74 g de chlorhydrate ester méthylique de D.L-alanine (0,12 mole), 10,08 g de bicarbonate de sodium (0,12 mole) dans 120 ml de benzène anhydre. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 5 heures et on le refroi-5 dit. On filtre le mélange réactionnel, on lave bien le solide recueilli avec de l'eau pour éliminer les sels et on sèche, pt. de f. 155 — 168°. On chauffe à reflux pendant 4 heures une solution consistant en ester méthylique de D.L-IT-(p-fluorophényl)-carbamoyl-alanine dans 150 ml d'acide chlo-10 rhydrique 3N et 150 ml d'éthanol. On refroidit le mélange réactionnel et on recueille la 3-(p-fluorophényl)-5-méthyl-hydantoïne par filtration. Une cristallisation dans l'éthanol et trois dans de l'isopropanol (avec clarification au charbon) livrent le 15 produit pur, pt. de f. 183 - 186°. HXMlETÏE 2 : A une suspension de 18,09 g de chlorhydrate ester méthylique de D.L-alanine (0,13 mole) et de 10,94 g de bicarbonate de sodium (0,13 mole) dans 130 ml de benzène anhydre on 20 ajoute 19,3 g d'isocyanate de p-méthoxyphényle (0,13 mole). On chauffe le mélange à reflux pendant 10 heures et on refroidit. On recueille le produit par filtration, on le lave avec de 11 eau et on le recristallise deux fois dans du méthane! (200 ml) et une fois dans de l'éthanol. On dissout le 25 produit dans 165 ml d'une solution hexanormale bouillante d'hydroxyde de sodium et on élimine le produit insoluble par'filtration de la solution chaude à travers un filtre en verre fritté. On refroidit le filtrat et on recueille le sel de sodium qui précipite par filtration, on le lave avec une 30 solution hexanormale d'hydroxyde de sodium et on le redissout dans de l'eau. On ajuste le pH de la solution à 4 au moyen d'acide acétique à 50 % et le solide précipite. On chauffe à reflux pendant 4 heures une suspension de ce solide dans de l'éthanol (110 ml) et 110 ml d'acide chlorhydrique normal et on re-35 froidit afin d'obtenir la 3-(p-méthoxyphényl)-5-méthylhydsntoï-ne qui fond, après recristallisation dans de l'éthanol, à 179-' 180°G. EXEMPLE.3 : a) On chauffe à reflux pendant 5 heures 16,8 g d'iso-40 cyanate de m-trifluorométhyl-phényle (0,09 mole) dans 12,4 g 69 09117 2004949 de chlorhydrate ester méthylique de D.L-alanine (0,09 mole) et 7,56 g de "bicarbonate de sodium (0,09 mole) dans 90 ml de benzène anhydre et on refroidit. On filtre le mélange réactionnel et on lave le solide recueilli avec de l'eau. On évapore la. 5 liqueur-mère à siccité et on dissout le résidu dans du chloroforme et de l'eau. On sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé à siccité afin d'obtenir l'ester méthylique de D.L-(m-trifluorométhyl-phényl)-carbamoyl-alanine sous forme d'huile. 10 On chauffe à reflux pendant 4 heures une solution de cette huile dans 112,5 ml d'acide chlorhydrique 3N et on refroidit. On recueille le produit par filtration et on refiltre la liqueur-mère pour obtenir une seconde récolte. On met le solide combiné en suspension dans de l'éther, on agite à la 15 température ambiante et on filtre. On recueille ainsi la 3-(m-trifluorométhyl-phényl)-5-méthyl-hydantoïne, pt. de f« 135-137°C et on le purifie ensuite par recristallisation dans du benzène. " b) De manière analogue on obtient, à partir de l'ester 20 méthylique de U-(p-trifluorométhyl-phényl)-carbamoyl-alanine, pt. de f. 127 - 130°, la 3-(p-trifluorométhyl-phényl)—5-méthylhydantoxne, pt. de f. 180 - 181°C. 69 09117 R=ï3;DIC!iTIOKS 1«~ Les composés répondant à la formule I (I) dans laquelle R représente le fluor, un groupe trifluorométhyle ou 10 un groupe alcoxy inférieur. sous leur forme racémique ou optiquement active. 2.- Les composés principaux définis par la formule I spécifiés à la revendication 1, à savoir : a) la 3-(p-fluoroph.ényl)-5-métlaylhydantoïne ; 15 b) la 3- (p-mé thoxypliényl ) - 5-mé thylhydan toïne ; e) la 3-(m-trifluorométhylphényl)~5-métliyIhydantoïne 3.- Un procédé de préparation des composés définis par la formule I, spécifiés aux revendications 1 et 2, procédé caractérisé en ce que l'on cyclise un composé répondan-t à la 20 formule II CHZ 3 • KHCOHE - CH - COOalkyl ^II') 25 ^ ^ dans laquelle le terme "alkyle" représente un groupe alkyle contenant au plus 6 atomes de carbone et R a la signification indiquée à propos de la formule I ceci à une température modérément élevée, de préférence en 30 présence d'un acide fort dans un solvant inerte. 4-.- Les médicaments pour le traitement d'états douloureux, inflammatoires et fiévreux, caractérisés en ce qu'ils contiennent un des composés définis par la formule I, spécifiés aux revendications 1 et 2.