FR 2010397 A1 19700213 FR 6918808 A 19690606 69 18808 1 2010397 La présente invention concerne de nouveaux stérbîdes-" utilisés en thérapeutique de la série du prégnane, leur procédé de préparation et les compositions pharmacologiques les contenant. L'invention-a pour objet les nouveaux dérivés du 14W , 17tf» 5 méthylènedioxypregnane de formule générale selon la figure 1, dans laquelle les lignes en pointillé des positions 1-2 et 6-7 indiquent, comme c'est classique, la présence facultative d'une autre liaison, et dans laquelle-R^ représente un groupe hydrocarboné aliphatique à chaîne droite ou ramifiée, lequel groupe contient moins de 9 atomes de carbone et peut être substitué par un 10 groupe (alcoxy inférieur)-carbonyle ou un groupe aryle, lequel groupe possède moins de 11 atomes de carbone et peut être substitué par des atomes d'halogène, des groupes alkyle inférieur ou alcoxy inférieur ou un groupe aryl— (alky]e inférieur), un groupe cycloalkyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, le groupe furyle ou le groupe thiényle, représente un atome d' -hydrogène 15 ou un atome d'0( -halogène, R^ représente un atome d'o Comme il apparaît selon-la formule de la figure 1, les atomes de carbone 14 et 17 du squelette de stéroîde sont reliés par un atome 20 de carbone et 2 atomes d'oxygène qui sont disposés de manière à former un système de noyau 1,3-dioxane avec les atomes de carbone 14,13 et 17 du squelette de stéroîde. Les dérivés de pregnane de formule générale selon la figure 1 sont des composés thérapeutiquement utiles possédant une activité 25 antiinflammatoire. Ces propriétés rendent les composés de l'invention utiles dans le traitement des troubles allergiques et rhumatismaux et de différentes maladies de la peau. On peut appliquer ces composés chez l'homme ainsi que chez les animaux; on peut les administrer par voie orale ainsi que parentérale, on peut également les appliquer localement, par exemple sur la 30 peau. Comme composés préférés de formule générale selon la figure 1, on peut citer ceux dans lesquels R^ représente un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée, lequel groupe contient moins de 5 atomes de carbone ou un groupe phényle, lequel groupe peut être substitué (de préfé-35 rence en position para) par un atome d'halogène (de préférence le chlore), un groupe alkyle inférieur ou un groupe alcoxy inférieur (de préférence méthoxy), ou un groupe phényL»-(alkyleinférieur), un groupe cyclopropyle, 69 18808 2 2010397 le groupe furyle ou le groupe thiényle, représente un atome d'-hydrogène ou un atome d1Ci -halogène (de préférence le chlore ou le brome), R^ représente un atome d1 %-hydrogène et un groupe /J-hydroxy ou5quand R^ représente un atome de chlore, R^ représente un atome d' «( -hydrogène et un atome de 5. /î-halogène (de préférence le chlore), R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle organique. On peut préparer les dérivés 14&,17fl( -méthylènedioxy- pregnane de formule générale selon la figure 1 par des procédés connus pour la préparation de composés analogues. 10 Selon un procédé de l'invention, les dérivés du pregnane de formule générale selon la figure 1 sont préparés par réaction d'un dérivé ! * * 14o( ,17o( -dihydroxypregnane de formule générale selon la figure 2, dans laquelle les divers symboles sont définis comme ci-dessus avec un aldéhyde de formule générale R^CHO ou son acétal de formule générale R^CH(OR^) 15 dans laquelle R^ est défini comme ci-dessus et R^ représente un groupe alkyle inférieur. Quand R^ dans la formule selon la figure 2 représente un atome d'hydrogène, le groupe 21-hydroxy est de préférence protégé, par exemple par estérification avant de réaliser ces réactions. La réaction d'un dérivé 14û( ,17 o( -dihydroxypregnane de 20 formule selon la figure 2 avec un aldéhyde de formule R^CHO est de préférence effectuée à température ambiante en utilisant un acide fort comme catalyseur et si nécessaire dans un milieu organique inerte (Chem. & Ind. (London) 1961, 465); dans le cas où l'on utilise un acétal de formule R^ClKOR.^, ou a constaté qu'il convenait de réaliser la réaction à une 25 température entre 20 et 100°C en présence d'un acide fort comme catalyseur; on élimine par distillation l'alcool inférieur au fur et à mesure.qu'il se forme si nécessaire sous pression réduite (Tetrahedron Letters 1961, 448). Les catalyseurs préférés sont l'acide perchlorique, l'acide paratoluènesulfonique, l'acide sulfurique et l'acide chlorhydrique. 30 Les acides Lewis tels que éthérate-BF^ ou des sels tels que SO^Cu ou Cl^Zn conviennent également. Comme solvants, on peut utiliser par exemple des alcanes halogènes, l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, le dioxane, le tétrahydrofuranne, le benzène ou le diméthylformamide. Quand on obtient un composé de formule générale selon la 35 figure 1 avec l'un.de ces procédés, on peut le transformer si nécessaire en un autre dérivé appartenant à la classe de composés définis par la formule générale de la figure 1 en opérant de manière bien connue. 69 18808 3 2010397 On peut transformer des composés de formule générale selon la figure 1, dans laquelle la position 6-7 est saturée, dans les dérivés correspondants 6 déshydrogénés avec la chloranile ou la 2,3-dîchloro-5,6-dicyanobenzoquinone. Dans le cas où l'on utilise la chloranile, on réalise 5 de préférence la réaction dans un solvant bouillant entre 30 et 150°C; en général, on chauffe les réactifs à la température d'ébullition de la solution (J.A.C.S. 81_ (1959), 5991 et 82 (1960), 4293). Comme solvants convenables, on peut utiliser par exemple l'éthanol, le tr—butanol, le t—pentanol, l'acétate de méthyle, le dioxane, le tétrahydrofuranne, l'acide acétique glacial, le 10 benzène et l'acétone. On peut utiliser les mêmes solvants en effectuant la réaction avec la 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone au lieu de la chloranile; puis on préfère effectuer la réaction en présence d'un acide fort, tel que l'acide p-toluènesulfonique; on chauffe en général les réactifs à la température d'ébullition de la solution (Chem. & Ind. 1962, 211). 15 On peut transformer les dérivés de pregnane de formule générale de la figure 1 dans laquelle la position 1-2 est saturée, en dérivés correspondants 1-déshydrogénés selon les procédés habituels chimiques ou microbiologiques. Comme agents de déshydratation chimique convenables, on peut citer la 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone et le 20 bioxyde de sélénium. On peut effectuer la 1,2-déshydrogénation à l'aide d'une 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone dans les mêmes solvants que ceux utilisés dans la 6-7-déshydrogénation avec la chloranile. Il est utile d'ajouter au mélange réactionnel une petite quantité de nitrophénol. Selon le solvant appliqué et la matière première utilisée, la réaction prend 25 1,5 à 48 heures pour se terminer (Proc. Chem. Soc. 1960, 14). En utilisant l'oxyde de sélénium } les solvants les plus convenables sont le t^—butanol, l'acétate d'éthyle et/ou le tr-pentanol. On peut accélérer la réaction par l'addition de faibles quantités d'acide acétique glacial. De même, on effectue de préférence cette conversion à la température d'ébullition de la 30 solution. On achève la réaction en 10 à 48 heures environ (J.A.C.S. 81 (1959), 1235 et 5991). On peut provoquer la 1-déshydrogénation microbiologique par des micro-organismes convenables, tels que Corynebacterjuin simplex (J.A.C.S. 7Z (1955), 4184), Bacillus sphaerlcus (Arch. Bioch. 59_ (1955), 35 304), et Fusarium solani (Helv. Chim. Acta 38 (1953), 835). On ajoute la matière première à une culture immergée du micro-organisme utilisé, qui pousse dans un milieu nutritif convenable avec une intense aération. A la 69 18808 4 2010397 place de cette culture de fermentation, on peut utiliser des suspensions des micro-organismes en solution tamponnée. On suit la conversion selon un procédé chromatographique et on extrait le fluide de fermentation, par exemple avec du dichlorométhane, lors de la conversion complète de la 5 matière première. On peut également effectuer certaines des réactions de déshydrogénation ci-dessus avec des dérivés de 14 oc ,17^-dihydroxypregnane de formule générale de la figure 2, dans laquelle les divers symboles sont définis comme ci-dessus et les positions 1-2 et/ou 6-7 sont saturées, 10 Cependant, on effectue de préférence les réactions qui sont réalisées dans des conditions fortement acides après avoir transformé les dérivés de 14 15 Par conséquent, on effectue de préférence la réaction de 6-déshydrogénation avec la 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinonesqui est réalisée en présence d'un acide fort après avoir transformé les groupes 140(- et 17ûf -hydroxy des dérivés de pregnane de formule générale de la figure 2 en un groupe 14c( ,17o( -méthylènedioxy en opérant selon les procé-20 dés ci-dessus. Il se produit la même chose quand on introduit d'autres substituants pour préparer les dérivés de pregnane de formule générale de la figure 1. Par exemple, on peut introduire un groupe hydroxy de manière bien connue dans un dérivé de 14o( ,17o(-dihydroxypregnane de formule générale de la figure 2 ainsi que dans un dérivé de 14&( ,17$ -méthylènedioxy-25 pregnane de formule générale de la figure 1, dans laquelle la position 11 n'est pas substituée et les autres symboles sont définis comme ci-dessus. La même chose s'applique à la plupart des autres réactions ci-dessous, dans lesquelles,à des fins de commodité, on considère seulement des matières premières dans lesquelles le groupe 14o(,17e(-méthylènedioxy substitué est 30 déjà présent. On peut introduire un groupe hydroxy en position 11 des dérivés 140( ,17o( -méthylènedioxypregnane de formule générale selon la figure 1, dans laquelle la position 11 n'est pas substituée et les divers autres symboles sont définis comme ci-dessus, par l'intermédiaire de micro-35 organismes appropriés. Comme micro-organismes convenables, on peut citer Curvularia blakesleeana (J.A.C.S. 77 (1955), 763), Cunninghamella blakesleeana (J.A.C.S. 7_5 (1953), 5369), Aspergillus ochraceus (Mycologia 47 (1955), 464) et Rhizopus nigricans (J.A.C.S. 7j5 (1953), 408) 69 18808 5 2010397 Dans le cas où la matière première fest "un 21-ester, on peut éliminer le groupe acyle puisque des micro-organismes qui ont des propriétés d'hydroxylation tendent à avoir une activité d'hydrolyse également. Pour réaliser la 11-hydroxylation, on ajoute à une culture immergée du 5 micro-organisme utilisé la matière première mise en suspension dans -l'eau ou en solution dans un solvant convenable comme par exemple l'acétone ou le diméthylformamide, le micro-organisme poussant dans un milieu nutritif' convenable à une température optimum avec une aération intense. On suit la conversion par voie chromatographique. Lors de la transformation complète 10 de la matière première, le fluide de fermentation est filtré et on extrait, le filtrat, par exemple avec de la méthylisobutylcétone. On peut utiliser comme matières premières les dérivés de 11-hydroxypregnane ainsi formés dans la préparation des dérivés 11-oxo correspondants; les composés H-hydroxyïé?, dans lesquels la position 21 doit 15 être protégée, par exemplè par estérification, dans le cas où représente un atome d'hydrogène, peuvent être oxydés par exemple à l'aide de CrO^ dans l'acide acétique. On peut également utiliser les dérivés de 11-hydroxy-prégnane préparés selon les procédés ci-dessus dans la préparation de com-20 posés 9t D'abord, on transforme un composé de 11-hyd'roxypregnane de formule générale de la figure 1, dans laquelle la position 9 n'est pas substituée, en dérivé 9(ll)-déshydrogêné correspondant par élimination d'une molécule d'eau. Des composés dans lesquels le groupe 11-hydroxy est ên 25 position f) réagissent avec le chlorure de thionyle ou avec le chlorure de méthanesulfonyle dans la pyridine (Helv. Chim. Acta 43 (1960), 145 et J. Org. Chem. 25 (1960), 295). Quand le groupe 11-hydroxy de la matière première est -l en ■ position o( , on transforme d'abord le groupe hydroxy en un groupe ester, par exemple avec l'acide paratoluènesulfonique ou avec 30 l'acide méthanesulfonique. On élimine ensuite le groupe ester à nouveau à l'aide d'acétate de sodium dans l'acide acétique glacial ou de .chlorure de lithium dans le diméthylformamide; on obtient ainsi en même temps une double liaison entre les atomes de carbone en position 9 et 11 (J.A.C.Si 7_9 (1957), 1130 et Helv. Chim. Acta 42 (1959), 2548). 35 On a avantage à protéger par exemple par estérification pendant ces réactions le groupe 21-hydroxy dans les dérivés dè pregnane de formule générale de la figure 1, dans laquelle R^ représente ûn groupe hydroxy. • 69 18808 6 2010397 En faisant réagir les composés de 9(ll)-déshydrppregnane ainsi formés avec par exemple HClO ou HBrO, on peut alors préparer les dérivés de 9 K-halogéno- 11 fi -hydroxypr gnane correspondants (J.A.C.S. _77 (1955), 4181 et 80 (1958), 2338). 5 .De la même manière, on peut transformer les composés de 9(U)- Les dérivés de 14û( ,17i^ -méthylènedioxypregnane de formule générale selon la figure ls dans laquelle.R^, R£ et R^ sont définis comme ci-dessus et R^ représente un atome d'hydrogène, peuvent être trans-15 formés en 21-esters correspondants selon l'un des procédés d'estérification usuels Par exemple, on peut préparer les esters de l'acide carbonique par réaction du dérivé 21-hydroxyié avec un anhydride de l'acide carbonique ou un chlorure de l'acide carbonique dans la pyridine (Helv. Chim. Acta 34 (1951), 354); on peut préparer les esters de 1'acide phosphorique par 20 réaction avec le phosphate de$-cyanoéthyle et le dicyclohexylcarbodiimide dans la pyridine et les esters de l'acide sulfurique par réaction avec (CH^^NSO^ dans la pyridine (Sterofds 6 (1965), 247). Autre possibilité: les dérivés de 14o( ,17o( -méthylènedioxypregnane de formule générale de la figure 1, dans laquelle R^, R£ et R^ sont définis comme ci-dessus et R^ 25 représente un groupe acyle, peuvent être transformés en dérivés 21-hydroxylés correspondants selon des procédés bien connus en eux-mêmes, par exemple par alcoolyse à l'aide de méthanolate de sodium et de méthanol. Quand on prépare les dérivés de 14°(,17 "C-méthylènedioxypregnane de formule générale selon la figure 1 à partir des composés 14 , 30 17of-dihydroxylés correspondants de formule selon la figure 2, on peut s'attendre en théorie à obtenir un mélange de 2 stéréoisomères, puisque le pontage des atomes de 14 0( — et 17 o( -oxygène par un groupe méthylène substitué introduit un- atome de carbone nouveau symétrique. Jusqu'à maintenant, on n'a pas cependant démontré l'existence de 2 isomères. Si l'on 35 juge d'après les données de la chromatographie sur papier et en couche mince, les points de fusion, pouvoir rotatoire optique et les spectres N.M.R. des produits obtenus, les 2 isomères ne semblent pas s'être formés. 69 18809 7 2010397 Comme composés typiques de l'invention, on peut citer : la 11 P, 21-dihydroxy-14 Ct,17 Cl-éthylidènedioxy-4~pregnène-3,20-dione le 21-acétate de 11 p,21-dihydroxy-14 Ot ,17Œ -éthylidènedioxy-4-pregnène-3,20-dione 5 la 11 p,21-dihydroxy-14a,17a -(3'-méthylbutylidènedioxy)-4-pregnène-3,20-dione le 21-acétate de 11 p, 21-dihydroxy-14ci ,17 OC-hexylidènedioxy-4-pregnène-3.20-dione la 11 P,21-dihydroxy-14 a,170t -(2'-penténylidènedioxy)-4-pregnène-3,20-dione la 11 P,21-dihydroxy-14 a,17a -(4'-mêthoxycarbonylbutylidènedioxy)-4-pregnène-10 3,20-dione le 21-acétate de 11 P ,21-dihydroxy-14Œ ,17CX -benzylidènedioxy-4-pregnène-3,20-dione la 11P ,21-dihydroxy-14ct, 1701-(2 '-phényléthylidènedioxy)-4-pregnène-3,20- dione le 21-isonicotinate de 11 p,21-dihydroxy-14ct, 17 a-(2 '-furylméthylènedioxy)-4-15 pregnène-3,20-dione le 21-(3 '-phényl)-propionate de 11 P,21-dihydroxy-140!.317a-(2 '-furylmêthylène-dioxy)-4-pregnène-3,20-dione le 21-(1 '-adamantyl)-carboxylate de 11 P,21-dihydroxy-14Cl ,170t-(2'-furylméthy-Iènedioxy)-4-pregnène-3,20-dione 20 le 21-pivalate de 11 P,21-dihydroxy-14a, 170t-(21 -furylméthylènedioxy)-4-pregnène-3,20-dione le 21-décanoate de 11 p,21-dihydroxy-14a ,17a-(2 '-furylméthylènedioxy)-4-pregnène-3,20-dione le 21-isonicotinate de 11 P,21-dihydroxy-I4a , 17 a-cyclopropylméthylènedioxy-25 4-pregnène-3,20-dione le 21-(3'-phényl)-propionate de 11 p,21-dihydroxy-14a ,17a-cyclopropylméthy-lènedioxy-4-pregnène-3,20-dione le 21-(1'-adamantyl)-carboxylate de 11 P,21-dihydroxy-140t,17a-cyclopropyl-méthylènedioxy-4-pregnène-3,20-dione 30 le 21-pivalate de 11 p,21-dihydroxy-14a,l7CX-cyclopropylméttiylènedioxy-4-pregnène-3,20-dione le 21-décanoate de 11 P,21-diliydroxy-14 a, 17 0t -cyclopropylméthylènedioxy-4-pregnène-3,20 dione la 21 hydroxy-14a , 17 Ct-éthylidènedioxy-9 a, 11 P-dichloro-1,4-pregnadiène- 35 3,20-dione 69 18808 8 2010397 le 21-isonicotinate de 21—hydroxy-14 a, 17 a-éthylidènedioxy-9a , 11 p-dichloro-l,4-pregnadiène-3>20-dione le 21=(3 1 -phényD-propionate de 21-dihydroxy-14a,17a-éthylidènedioxy-9a,llfi-dichloro~l,4-pregnadiène-3,20-dione 5 le 21-pivalate de 21-hydroxy-14a,17a~éthylidènedioxy-4-pregnène-3,ll,20-trione le 21—( 1 '-adamantyD-carboxylate de 21-hydroxy-140t, 170t-éthylidènedioxy-4-pregnène-3, 113 20-tione. la 11 (3 3 21-dîhy droxy-9a-chloro-14a, 17a -éthylidènedioxy-l ,4-pregnadiène-10 3,20 dione le 21-isonicotinate de 11 fi321-dihydroxy-9a-chloro-14a, 17 OUéthylidènedioxy-1,4~pregnadiène-3;20-dione. Les composés de 14 a, 17a-dihydroxypregnène de formule générale selon la figure 2 utilisés comme matières premières dans les procédés de 15 l'invention sont des composés connus ou on peut les préparer selon des procédés connus pour la préparation des composés analogues. Par exemple, le composé de formule générale de la figure 2, dans laquelle et représentent chacun un atome d ' Cl-hydrogène et R^ représente un atome d'hydrogène, c'est-à-dire la 14a, 17Ct ,21-trihydroxy-4-pregnène-20 3,20-dione, peut être obtenu par conversion microbiologique du composé S de Reichstein, c'est-à-dire la 17 a ,21-dihydroxy-4-pregnène-3,20-dione. Comme micro-organismes convenables, on peut citer par exemple Absidia regnieri (Chem. & Pharm. Bull, Japon j) (1961), 59), Cunninghamelia blakesleeana (Vit. & Horm. 14 (1956), 359), et Helminthosporium avenae (J. Agr. Chem. 25 Soc. Japon 34; (i960), 762 et 35 (1961), 521). On peut citer une autre matière première convenable dans le procédé de l'invention, il s'agit du produit connu, la 14a-hydroxyhydrocortisone (brevet hollandais n° 95-601), On peut obtenir le lia-isomère de la 14 a-hydroxyhydrocortisone par conversion microbiologique du composé S 30 14a-hydroxylé, dérivé dont la préparation a été mentionnée ci-dessus. Par traitement de ce dérivé avec par exemple Aspergillus ochraceus, on obtient le composé recherché, c'est-à-dire la lia ,14a ,17a ,21-tétrahydroxy-4-pregnène-3,20-dione, On peut transformer à nouveau ces composés de 14a,17a-dihydroxy-35 pregnène ainsi préparés en d'autres dérivés de formule générale de la figure 2, généralement de la même manière que celle décrite ci-dessus pour les conversions correspondantes des composés de 14 et, 17 a-mêthy 1 ènedioxy-pregnène de formule générale de la figure 1, 69 18808 2010397 On peut également appliquer en général comme déjà indiqué ci-dessus les diverses réactions de substitution et de déshydrogénation décrites précédemment pour la conversion de composés de formule générale de la figure 1 en d'autres composés de cette formule en dérivés de 14 0(,170( -5 dihydroxypregnène de formule générale de la figure 2. Dans certaines réactions, on préfère protéger le groupe 21-hydroxy par estérification avant d'effectuer la réaction de substitution ou de déshydrogénation. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. 10 EXEMPLE 1 On maintient pendant 46 heures à la température ambiante un mélange de 5,0 g de 21-acétate de 14X-hydroxyhydrocortisone, 5 ml de paraldéhyde, 1,3 ml d'acide perchlorique (70%), 3 ml d'eau et 30 ml de dioxane purifié. On ajoute au mélange réactionnel 500 ml de méthylisobutyl-15 cétone et on lave successivement la solution résultante avec 100 millimoles d'une solution de carbonate de potassium dans l'eau et ensuite 3 fois avec 50 ml d'eau. On élimine complètement par distillation le solvant à pression réduite. On cristallise le résidu dans le méthanol, ce qui donne 3,2 g de 21-acétate de 11 A,21-dihydroxy-14e( ,170( -éthylidènedioxy-4-pregnène-20 3,20-dione. La recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthane donne un produit pur. Le point de fusion est de 183°C; /. (C = 0,5, dans CHCljA (dans CHo0H) = 242 m,u; E*7" = 381 \3 max 3 / 1 cm - I. R. (dans CHClJ Y = 3610, 1745, 1730, 1663, 1615, 1138 et 1110 cm 3 max 9-9993 N.M.R. (dans CDCl3) £ = 1,11, 1,30 (doublet), 1,42, 2,15, 4,47, 4,84, 5,13 25 (quadruplet), 5,67 ppm Analyse élémentaire = Calculé pour C25H3407 : C 67,26% ; H 7,62% Trouvé : C 67,56 et 67,59%; H 7,83 et 7,77% EXEMPLE 2 30 On transforme de manière analogue au mode opératoire de l'exemple 1 le 21-acétate de 14°(-hydroxyhydrocortisone avec le cyclopropyl-formaldëhyde en 21-acétate de 11$,21-dihydroxy—14 ,17 "{-cyclopropylméthylidène-dioxy-4-pregnène-3,20-dione. Point de fusion ; 120-135°C; L°U-q = + 146° (C = 0,5 dans CHCl^) 35 S (dans CH„0H) = 240 m,u; E^ = 305 max 3 / 1 cm I.R. (dans CHC13)^max = 3612, 1745, 1730, 1660, 1615, 1130, 1102, 1012 cm N.M.R. (dans CDC13) & = 0,3 - 0,6 (multiplet), 1,12, 1,44, 2,15, 4,50, 4,67 (doublet), 4,90, 5,72 ppm 69 18808 10 2010397 Analyse élémentaire : Calculé pour C„^H 0 : C 68,64% ; H 7,63 Jb / Trouvé : C 68,75 et 68,71%; H 7,51 et 7,55% EXEMPLE 3 5 On transforme de manière analogue au mode opératoire de l'exemple 1 le 21-acétate de 14û(-hydroxyhydrocortisone avec le propanai en 21-acétate de 11J3 ,21-dihydroxy 14of ,17 °(-propylidènedioxy-4-pregnène~ 3,20-dione. Point de fusion: 110 - 112°C = + 173° (C = 0,5 dans CHCl^) 10 À (dans CH.OH) = 242 m.u; E*7" = 296 . max 3 x / 1 cm , I.R. (dans CHClJ V = 3610, 1743, 1729, 1612, 1140 cm 3 max a.» 9 9 N.M.R. (dans CDCl^S = 0,92 (triplet), 1,12, 1,45, 2,16, 4,45, 4,86, 4,91 (triplet), 5,68 ppm Analyse élémentaire : 15 Calculé pour C26H3607 : C 67,83% ; H 7,83% Trouvé : C 67,87 et 67,89%; H 8,00 et 8,00 EXEMPLE 4 On transforme de manière analogue au mode opératoire de l'exemple 1 le 21-acétate de 14of-hydroxyhydrocortisone avec le butanal en 20 21-acétate de 11$ ,21-dihydroxy-14V,17 Point de fusion ; 95 - 10l°C; = + 174° (C = 0,5 dans GHCl^) X (dans CH.0H) = 242 m.u; e]"7° = 336 max 3 a / 1 cm I.R. (dans CHCl.)V = 3613, 1745, 1730, 1665, 1618, 1375, 1128 cm 3 max 3 3 ' ' ' ' 25 N.M.R. (dans CDCl-j) S = 0,90 (triplet), 1,12, 1,43, 1,58, 2,16, 4,47, 4,83, 4,96 (triplet), 5,67 ppm Analyse élémentaire : Calculé pour C„-,H_o0_, : C 68,35%; H 8^02%, 2.1 io I Trouvé : C 68,45 et 68,52%; H 8,06 et 8,04% 30 EXEMPLE 5 On transforme de manière analogue au mode opératoire de l'exemple 1 le 21-acétate de 14fl(~hydroxyhydroxycortisone avec le pentanal en 21-acétate de 11J& , 21-dihydroxy—14(X ,17 Df-pentylidènedioxy—4-pregnène-3,20-dione, 35 Point de fusion : 106,5 - 108°C; = + 156° (C = 0,5 dans CHCl.^) X (dans CH 0H) = 242 m.u; E*7" = 283 max 3 n / 1 cm I.R. (dans CHClJ \) = 3612, 1743, 1730, 1664, 1614, 1130 cm 3 v max 3 3 3 3 5 N.M,R. (dans CDCl) 3= 0,90 (triplet), 1,11, 1,43, 2,16, 4,45, 4,84,5,69 ppm 69 18808 11 2010397 Analyse élémentaire : Calculé pour ^28^40^7 " ^ ® 8,20 Trouvé : C 68,61 et 68,63%; H 8,16 et 8,14% EXEMPLE 6 5 On agite pendant 6 heures et on chauffe au reflux un mélange de 7,2 g de 21-acétate de 14^ -hydroxyhydrocortisone, 40 ml de nonanal, 160 ml de chlorure de méthylène et 2 ml d'acide perchlorique (70%). On lave successivement le mélange réactionnel avec des solutions de sulfite de sodium et dé carbonate de sodium dans l'eau et avec de l'eau. On évapore à sec la couche 10 de chlorure de méthylène ainsi purifiée et on cristallise le résidu dans l'éther diéthylique. On sépare par filtration le précipité qui consiste en 3,9 g du sous-produit, 21-acétate de 14-déshydrohydrocortisone. Après éva-poration du filtrat, on cristallise le résidu dans l'éthane. On obtient ainsi 1,2 g d'un produit presque pur qui est 15 le 21-acétate de 1# ,21-dihydroxy-14tf ,17fl( -nonylidènedioxy-4-pregnène- 3,20-dione. La recristallisation dans l'éthanol donne 0,60 g du produit pur. Point de fusion : 158 - 161°C; /jRT- = + 165° (C = 0,5 dans CHCl ) To/~ D j ^ (dans CH-OH) = 241 m.u; E, = 262 *max 3 / 1 cm 1 I.R. (dans CHCl,)0 = 3612, 1745, 1738, 1665, 1618, 1130 cm 3 xmax * ' ' ' ' 20 N.M.R. (dans CDC13) £ = 0,88 (triplet), 1,12, 1,29, 1,44, 2,17, 4,50, 4,85, 4,96 (triplet), 5,70 ppm. Analyse élémentaire : Calculé pour C32H4807 : C 70,59%; H 8,82% Trouvé : C 70,56 et 70,51%; H 8,85 et 8,90% 25 EXEMPLE 7 On agite pendant 7 jours à la température ambiante un mélange de 5,0 g de 21-acétate de 14®(-hydroxyhydrocortisone, 5,0 ml de diméthylsuifoxyde, 1,6 ml d'acide perchlorique (70%) et 40 ml de p-iso-propylbenzaldéhyde. On dilue le mélange réactionnel avec 150 ml de chlorure 30 de méthylène et on lave successivement avec des solutions de bisulfite de sodium et de carbonate de sodium dans 1'eau et avec de 1'eau. On évapore la couche organique à sec. On soumet le résidu à une chromatographie sur colonne (gel de silice,, éluant benzène/acétone 3:1). On obtient 0,50 g d'un produit presque pur qui est le 21-acétate de 11/g ,21-dihydroxy-14o{'-35 17c(-(p-isopropylbenzylidènedioxy)-4-prégnène-3,20-dione. On applique la chromatographie sur alumine, d'activité III (éluant benzène/acétone 7:1). On évapore à sec les fractions contenant le dérivé approprié et on cristal 69 18809 12 2010397 lise le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther de pétrole (point d'ébullition 40-60°C) : 0,25 g de produit pur précipité. Point de fusion : 144 - 146°C; /pWp = + 157° (C = 0,5 dans CHCl^) \ (dans CHo0H) = 241 m,u; EiH° - 240, 217 m,u; E. = 245 max 3 v / 1 cm / i cm, 5 I.R. (dans CHClJ ^ = 3610, 1742, 1729, 1662, 1614cm" j max N.M.R. (dans CDC13> S = 1»20, 1,27 (doublet), 1,46, 2,15, 4,50, 4,88, 5,67, 5,92, 7,31 ppm Analyse élémentaire : Calculé pour £33^42^7 ' ^ ^2,00% ; H 7,64% 10 Trouvé : C 71,91 et 71,89%; H 7,70 et 7,72% EXEMPLE 8 On maintient pendant 3 jours à la température ambiante un mélange de 8,0 g de 21-acétate de 14^ -hydroxyhydrocortisone, 24 g de 3-(méthoxycarbonyl)-propanai, 1,0 ml d'acide perchlorique (70%) et 80 ml 15 de chlorure de méthylène. On traite le mélange réactionnel comme d'habitude et on purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie (alumine -inactivité III, éluant benzène/acétate d'éthyle 2:1). On isole 0,75 g de 212 acétate de 11^ , 21-dihydroxy 14 4-pre'gnène-3, 20-dione. 20 Point de fusion : 128 - 131 °C; /RJ'-q = + 171° (C = 0,5 dans CHCl^ X (dans CH_0H) = 242 m,u; E*7° = 298 max 3 \ / 1 cm - I.R. (dans CHClJ ^ = 3612, 1730, 1663, 1615, 1140, 1040 cm" 3 max N.M.R. (dans CDC13) & = 1,13, 1,44, 2,18, 3,68, 4,50, 4,83, 5,04 (triplet), 5,68 ppm. 25 Analyse élémentaire : Calculé pour : C 64,86%; H 7,347» Trouvé . : C 65,00 et 65,01%; H 7,35 et 7,34% EXEMPLE 9 On maintient pendant 29 heures à la température ambiante 30 un mélange de 5,0 g de 21-acétate de 14^-hydroxyhydroco-rtisone, 10 ml de crotonaldéhyde, 0,25 ml d'acide perchlorique (70%) et 70 ml de dioxane. On ajoute 250 ml de méthylisobutylcétone. On lave la solution avec 50 ml d'une solution molaire de carbonate de potassium dans l'eau et avec de l'eau jusqu'à la neutralité. On évapore la couche organique 35 à sec et on cristallise le résidu huileux dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'heptane. Il précipite 1,1 g de 21-acétate de 14-déshydrohydrocortisone. On concentre la liqueur-mère à un faible volume et on soumet le résidu à la 69 18808 13 2010397 chromatographie (100 g d'alumine d'activité III, éluant 57» d'acétone dans le benzène). On mélange les fractions 3-12 (consistant chacune en 25 ml) et on évapore à sec. On cristallise le résidu dans un mélange d'acétone et de benzène; rendement 1,5 g de 21-acétate de 11^3 ,21-dihydroxy-14o( ,17o{ -(2- 5 buténylidènedioxy)—4-pregnène-3,20-dione. Point de fusion : 130 - 133°C; l&_/^ = + 159° (G = 0,5 dans CHCl^) X (dans CH_0H) = 242 m.u; E?"% =313 max 3 \ / 1 cm - I.R. (dans CHCIJV = 3612, 3092, 1743, 1728, 1662, 1615, 1035 cm j max N.M.R. (dans CDC13) $ = 1,12, 1,43, 1,59, 1,73 (doublet), 2,15, 4,45, 4,86, 10 5,0-6,0 (multiplet), 5,62 ppm. Analyse élémentaire : Calculé pour : C 68,6470 ; H 7,637» Trouvé : G 68,80 et 68,747»; H 7,78 et 7,707» EXEMPLE 10 15 On transforme de manière analogue au mode opératoire de l'exemple 9 le 21-acétate de 14o(-hydroxyhydrocortisone avec le furfural en 21-acétate de 11/3 ,21-dihydroxy—14o(, , 17o(-( 2 '-furylméthylidènedioxy)— 4-pregnène-3,20-dione. Point de fusion : 122 - 123°C; = + 161° (C = 0,5 dans CHCl^) 20 X (dans CHo0H) = 217 et 242 m,u; eY/o = 290 et 275 max 3 x / 1 cm - I.R. (dans CHGlJxJ = 3612, 1743, 1729, 1660, 1613, 1130 cm 3 max 9 ' 2 N.M.R. (dans CDC13) % = 1,17, 1,45, 2,14, 4,52, 4,85, 5,64, 5,95, 6,40 et 7,34 - 7,47 (multiplet) ppm. Analyse élémentaire : 25 Calculé pour C^H^Og : C 67,477»; H 6,837» Trouvé : C 68,67 et 68,637»; H 6,71 et 6,747» EXEMPLE 11 On transforme de manière analogue au mode opératoire de l'exemple 9 le 21-acétate de 14 Point de fusion : 231 - 237°C; ISiJ-q = + 174° (C = 0,5 dans CHCl^) À. (dans CH„0H) = 220 et 242 m,u; E*7" = 304 et 283 max 3 x / 1 cm - I.R. (dans CHCIJV = 3612, 1742, 1730, 1662, 1615, 1600, 1489, 1090 cm j max 35 N.M.R. (dans CDCl^ %= 1,20, 1,46, 2,17, 4,48, 4,87, 5,68, 5,93, 7,37 ppm. Analyse élémentaire : Calculé pour C3()H3507C1 : C 66,377»; H 6,477»; Cl 6,537» Trouvé : C 66,39 et 66,50%; H 6,60 et 6,587»; Cl 6,70 et 6,537» 69 18808 14 2010397 EXEMPLE 12 On transforme de manière analogue au mode opératoire de l'exemple 9 le 21-acétate de 14*^-hydroxyhydrocortisone avec le p-méthoxy- benzaldéhyde en 21-acétate de 11/S , 21-dihydroxy-14Q*' , 170^-(p-méthoxybenzyl- idènedioxy)-4-pre giène-3,20-dione. -> Point de fusion : 184,5 - 187°C; = + 174° (C = 0,5 dans CHClJ 17 (L (dans CH„0H) = 228 et 240 m.u; E, = 448 et 312 max 3 \ / 1 cm I.R. (dans CHCIJV = 3611, 2843, 1745, 1729, 1663, 1612, 1600, 1578, 3, max 3 3 1505 et 1130 cm" N.M.R. (dans CDCl^ S= 1,20, 1,46, 1,70, 2,15, 3,82, 4,50, 4,87, 5,64, 5,90, 10 6,92 et 7,32 (spectre AB) ppm. Analyse élémentaire : Calculé pour O^H^gOg : C 69,157»; H 7s067o Trouvé : C 69,25 et 69,24%; H 7,21 et 7,26% EXEMPLE 13 15 On transforme de manière analogue au mode opératoire de l'exemple 9 le 21-acétate de 14c(-hydroxyhydrocortisone avec 1'o(-naphtal-déhyde en 21-acétate de lljî ,21-dihydroxy-140( ,17-(11-naphtylméthylène-dioxy )— 4-pr egnène-3,20-dione. Point de fusion : 175 - 180°C; /o(_/D = + 132° (C = 0,5 dans CHCl^) 20 À (dans CHo0H) = 223, 238, 242, 270, 280 et 290 m.u; E*7° = 1576, 259, max 3 / 1 cm 267, 96, 112, 85 I.R. (dans CHClJ V = 3612, 1744, 1730, 1663, 1615, 1130, 1110 cm-1 3 max N.M.R. (dans CDC13) %= 1,24, 1,45, 1,87, 2,12, 4,45, 4,8 et 4,9 (spectre AB) 5,62 et 7,1 - 8,1 (multiplet) ppm. 25 Analyse élémentaire : Calculé pour C 0? "■ C 73,12%; H 6,81% Trouvé : C 73,35 et 73,40%; H 6,94 et 6,99% EXEMPLE 14 On transforme de manière analogue au mode opératoire de 30 l'exemple 9 le 21-acétate de 14(^-hydroxyhydrocortisone avec le cyclohexyl-formaldéhyde en 21-acétate de llj3 , 21-dihydroxy-14cs^,17 -(cyclohexyl-méthylènedioxy)-4-pregnêne-3,20-dione. Point de fusion : 139 - 141°C; ]_ \ (dans CHo0H) = 241 m.u; E*7" = 326 max 3 ^ / 1 cm 35 I.R. (dans CHCl3)\Jmax = 3610, 1743, 1728, 1660, 1614, 1130 cm N.M.R. (dans CDCl^ $ = 1,12, 1,44, 2,16, 4,43, 4,67, 4,83, 5,68 ppm. 69 18808 15 2010397 Analyse élémentaire : Calculé pour C3qH42®7 : C ^0,04%; H 8,17% Trouvé : C 69,82 et 69,80%; H 8,28 et 8,32% EXEMPLE 15 5 On transforme de manière analogue au mode opératoire de l'exemple 9 le 21-acétate de 14*^-hydroxyhydrocortisone avec le 3-phényl-propanal en 21-acétate de 11J3 ,21-dihydroxy-14°(,17C Point de fusion : 113 - 116°C; /,«(./D = + 142° (C= 0,5 dans CHCl^) 10 X (dans CH„0H) = 242 m.u; E*7" = 270 max 3 . / 1 cm - I.R. (dans CHCIo)0 = 3615, 1745, 1730, 1662, 1616, 1490, 1450, 1130 cm 3 Vmax 5 9 3 3 5 3 5 N.M.R. (dans CDC13) 1,12, 1,43, 2,17, 4,50, 4,82, 4,97 (triplet), 5,68, 7,22 ppm. Analyse élémentaire : 15 Calculé pour C^H^^O^ : C 71,64%; H 7,46% Trouvé : C 71,69 et 71,63%; H 7,56 et 7,51% EXEMPLE 16 On transforme de manière analogue au mode opératoire de l'exemple 9 le 21-acétate de 14 Point de fusion : 131 - 134°C; JdÇÏ-Q = + 198° (c = °'5 dans CHG13) X (dans CH.0H) = 238 m,u; E,7" = 384 max 3 x / 1 cm 1 I.R. (dans CHCl3)Nmqy = 3610, 1740, 1728, 1660, 1612 cm 25 N.M.R. (dans CDCl3) S = 1,19» 1,45, 2,13, 4,5, 4,85, 5,60, 6,20, 7,3 - 7,5 (multiplet) ppm. Analyse élémentaire : Calculé pour C^H^O S : C 65,37%; H 6,61%; S 6,23% Trouvé : C 65,46 et 65,50%; H 6,73 et 6,65%; S 6,21 et 6,21% 30 EXEMPLE 17 On transforme de manière analogue au mode opératoire de l'exemple 9 le 21-acétate de 14o(-hydroxyhydrocortisone avec 11isovaléraldé- hyde en 21-acétate de 11/3 ,21-dihydroxy-14o( ,17o(-(3'-méthylbutylidènedioxy) — 4-pregnène-3,20-dione. 35 Point de fusion : 148 - 149°C; /pL/p = + 179° (C = 0,5 dans CHCl3) X (dans CH 0H) = 242 m.u; eY/o = 295 max 3 \ / 1 cm - I.R. (dans CHClJ v = 3612, 1743, 1728, 1665, 1615, 1370, 1128 cm 3 max 3 3 5 3 3 3 N.M.R. (dans CDCl^ ^=0,91 (doublet), 1,10, 1,43, 2,17, 4,48, 4,83, 5,01 (triplet), 5,67 ppm. 69 18800 16 2010397 Analyse élémentaire : Calculé pour C2gH4o°7 : C 68,85%; H 8,20% Trouvé : C 68,90 et 68,84%; H 8,26 et 8,24% EXEMPLE 18 S On transforme de manière analogue au mode opératoire de l'exemple 9 le 21-acétate de 14o( -hydroxyhydrocortisone avec le benzaldéhyde en 21-acétate dé 11^ , 21-dihydroxy-14c>( ,17 Point de fusion : 186 - 189°C; /o( /n = + 170° (C = 0,5 dans CHC1-) 10 X (dans CH„0H) = 240 m-,u; E =310 max 3 v / 1 cm , I.R. (dans CHCIJV = 3612, 1745, 1732, 1663, 1617, 1028 cm 3 v max N.M.R. (dans CDC13) % = 1,21, 1,48, 2,14,env. 4,5, 4,91, 5,62, 5,93, 7,35 -7,45 (multiplet) ppm. Analyse élémentaire : 15 Calculé pour C3()H3607 : C 70,87%; H 7,09% Trouvé : C 70,92 et 70,96%; H 7,10 et 7,15% EXEMPLE 19 On agite à 95°C une solution de 22,0 g de 21-acétate de lljï , 21-dihydroxy-14o( , 17o( -éthylidènedioxy_4-pregnène-3a 20-dione préparée 20 selon le procédé de l'exemple 1 et 14,3 g de 2,3-dichloro~5,6-dicyanobenzoquinone dans 200 ml de dioxane. Après 1 heure et demie, le précipité obtenu, à savoir 12,9 g de la benzoquinone, est séparé par filtration et on le lave parfaitement avec du chlorure de méthylène. On agite le filtrat pendant 30 mn avec 40 g d'oxyde d'aluminium que l'on a acidifié ,(30 ml 25 d'acide acétique (10%)/kg d'oxyde d'aluminium). On sépare par filtration l'oxyde d'aluminium et on agite à nouveau le filtrat avec 40 g d'oxyde d'aluminium acidifié. On répète ce mode opératoire 5 fois; la dernière fois, on ajoute 6 g de charbon. On évapore à sec une solution du stéroîde, ainsi purifiée, dans le chlorure de méthylène et le dioxane. On cristallise le 30 résidu dans l'éther diéthylique. Il précipite 14,4 g de 21-acétate de II, 21-dihydroxy-14o 11Ji ,21-dihydroxy—14c( ,17$ -éthylidènedioxy-1,4-pregnadiène-3,20-dione. 35 Point de fusion : 115 - 119°C; = + 146° (C = 0,5 dans CHC13) 2 (dans CH.0H) = 242 m,u; E?"7" = 288 -'max 3 v / 1 cm I.R. (dans CHC1-H = 3610, 1745, 1730, 1658, 1622, 1602, 1109 cm j max 69 18808 17 2010397 N.M.R. (dans CDCl^) & = 1,16, 1,28 (doublet), 1,47, 2,16, 4,5, 4,88, 5,17 (quadruplet), 6,04, env.6,32 et environ 7,41 (multiplets) ppm. Analyse élémentaire : Calculé pour ^ ^7,57%; H 7,217» 5 Trouvé : C 67,59 et 67,557»; H 7,24 et 7,18% EXEMPLE 20 On part d'une suspension de 2,0 g de 21-acétate de 11fi , 21-dihydroxy-14c( ,17t^-ëthylidènedioxy-4-pregnène-3,20-dione préparée selon le procédé de l'exemple 1, de 6,0 g de cHoranile et de 140 ml de t-r—butanol; 10 on agite cette suspension et on la chauffe au reflux pendant 1 heure et demie. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 15 heures à la température ambiante et on le filtre. On évapore le filtrat à sec et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne, avec comme adsorbant de l'alumine d'activité III et comme éluant 4% d'acétone dans le benzène. Après 15 évaporation à sec des fractions appropriées, le résidu cristallise dans l'éther diéthylique avec un rendement de 0j56 g de 21-acétate de 11 jB ,21-dihydroxy—14ol ,17 di-éthylidènedioxy— 4,6-pregnadiène-3,20-dione. Point de fusion : 204 - 205°C; M/q = + 221° (C = 0,5 dans CHC13) X (dans CH 0H) = 282 m,u; e}7° = 570 max 3 v / 1 cm 20 I.R- (dans CHCIJV = 3610, 1740, 1728, 1650, 1618, 1580, 1403, 1109 cm j max N.M.R. (dans CDCl^ % =1,17, 1,30 (doublet), 1,37, 2,18, 4,48, 4,85, 5,20 (quadruplet), 5}63, 6,15 ppm. Analyse élémentaire : Calculé pour C25H320y : C 67,577»; H 7,21% 25 Trouvé : C 67,47 et 67,517=; H 7,28 et 7,22% EXEMPLE 21 On obtient de manière analogue au mode opératoire de l'exemple 19 le 21-acétate de 11J3 ,21-dihydroxy—14o( ,17o| -éthylidènedioxy-1,4,6-pregnatriène-3,20-dione à partir du 21-acétate de 11J2,21-dihydroxy-30 14 «sUl?^ -éthylidènedioxy-4, 6-pregnadiène-3, 20-dione (préparé selon le procédé de l'exemple 20) par réaction avec la 2,3-dichloro 5,6-dicyanobenzoquinone . Point de fusion : 186 - 188°C; /o (dans CH OH) = 220, 254 et 298 m.u; E*7° = 298, 222 et 287 max 3 . ' / 1 cm 1 1 35 I.R. (dans CHClJg = 3610, 1740, 1728, 1648, 1627, 1600, 1580 em 3 v max ' 5 5 N.M.R. (dans CDC13) S= 1,18, 1,25 (doublet), 1,43, 2,17, 4,52, 4,85, 5,18 (quadruplet), 5,95,- 6,40 (multiplet ) ppm. 69 18808 18 2010397 Analyse élémentaire : Calculé pour C25H3o°7 : C 67,87%; H 6,79% Trouvé : C 67,62 et 67,58%; H 6,83 et 6,88% EXEMPLE 22 5 A„ On refroidit jusqu'à -10°C une solution de 4,3 g de 21- acétate de 11 ^3,21-dihydroxy 14(^ ,17Qf-éthylidènedioxy-1,4-prégnadiène- 3,20-dione préparée selon le procédé de l'exemple 19 dans 30 ml de tétra- hydrofuranne et 22 ml de pyridine. On ajoute soigneusement goutte à goutte 2,9 ml de chlorure de thionyle en ajoutant et en refroidissant en continu. 10 On amène rapidement à 0°C la suspension qui en résulte. Après 15 mn, on verse le mélange réactionnel dans 600 ml d'eau, auquel on a ajouté 5 g de chlorure de sodium. On obtient 4,0 g d'un produit amorphe, le 21-acétate de 21-hydroxy-14c(,17of-éthylidènedioxy-1,4,9(ll)-pregnatriène-3,20-dione. A- (dans CH OH) = 239 m.u; E*7" = 350 max 3 » / 1 cm . 15 I.R. (dans CHCIJV = 1749, 1732, 1665, 1625, 1609, 1409, 1110 cm"1 3 max B. On traite avec 0,62 g de dibromantine une solution de 1,0 g du composé ainsi obtenu et 0,5 ml d'acide perchlorique (0,68N) dans 10 ml de dioxane (95%). On agite ce mélange réactionnel pendant 2 heures et demie à l'obscurité à la température ambiante et on le verse ensuite 20 dans une solution de 1,7 g de pyrosulfite de sodium dans 120 ml d'eau. Il précipite 1,2 g d'un solide qui, après cristallisation dans le méthanol, donne 0,2 g d'un produit pur, le 21-acétate de llfi 3 21-dihydroxy-9 o( -bromo 14ct,17e* -éthylidènedioxy-1,4-pregnadiène-3,20-dione. Point de fusion : 172 - 173°C (décomposition); ~ + 162° (C=0,5 dans 25 CHC13) (\- (dans CH 0H) = 241 m.u; E, ^ = 242 max 3 / 1 cm . I.R. (dans CHciJv) = 3608, 1745, 1731, 1662, 1122 - 1112 cm 3 max N.M.R. (dans CDC13) 1,16, 1,37 (doublet), 1,74, 2,17, 3,4, 4,92, 5,22 (quadruplet), 6,05, 6,30 (doublet), 7,53 (doublet) ppm» 30 Analyse élémentaire : Calculé pour c25H31°7Br : C 57,36%; H 5,93%; Br 15,30% Trouvé : C 57,26 et 57,29%; H 5,82 et 5,79%; Br 15,19 et 15,22% EXEMPLE 23 On ajoute successivement à une solution refroidie dans 35 la glace de 5,5 g de 21-acétate de 21-hydroxy-14°Ê,17o( -éthylidènedioxy — 1,4,9(11)-pregnatriène-3,20-dione préparée selon le procédé de l'exemple 22A et de 22 g de chlorure de Hthium dans 220 ml d'acide acétique, 1,9 g 69 18808 19 2010397 de N-chlorosuccinimide et 3,9 ml d'une solution T d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane. On agite le mélange réactionnel pendant encore 1 heure à 0°C et on le verse dans 1,75 1 d'eau. On cristallise le solide précipité dans un mélange de méthanol et d'eau. On purifie 2,9 g de la matière 5 cristalline ainsi obtenue par chromatographie sur une colonne de 150 g de gel de silice avec un éluant éther diéthylique à 10% dans le benzène. Après évaporation à sec des fractions appropriées, on obtient un résidu qui cristallise dans 1'éther diéthylique avec un rendement de 1,0 g de 21-acétate de 21-hydroxy-rl4c Point de fusion : 195° - 196,5°C; /o(/ = 4- 223°C (C = 0,5 dans CHCl„) VI A. Cdans CH.OH) = 238 m,u, épaulement à 265 m,u; E. = 295 et 100 max 3 \ / / 1 cm y I.R. Cdans CHCIJV = 1743, 1730, 1665, 1625, 1608, 1402, 1110 cm" 3 max N.M.R. (dans CDC13) S = 1,23, 1,37 (doublet), 1,71, 2,19, 3,3 - 3,7 15 Cmultiplet), 4,87, 5,11 Cquadruplet), 6,09, 6,40 et 7,40 quartet AB) ppm. Analyse élémentaire : Calculé pour ^25^30^6^'2 • ^ 60,36%; H 6,04%; Cl 14,28%, Trouvé : C 60,11 et 60,08%; H 6,16 et 6,20%; Cl 14,39 et 14,37% 20 EXEMPLE 24 On part d'une solution balayée par de l'azote constituée par 15,6 g de 21-acétate de 11/5 ,21-dihydroxy-14of ,17 o(-éthylidènedioxy_ 4-fregnène-3,20-dione préparée selon le procédé de l'exemple 1 dans un • mélange de 125 ml de chlorure de méthylène et 125 ml de méthanol; on la 25 traite par 1,4 ml de méthoxyde de sodium 1,0N dans le méthanol. On laisse au repos pendant 45 mn à la température ambiante dans le mélange réactionnel; on le neutralise ensuite avec 0,2 ml d'acide acétique et on l'évaporé à sec. On cristallise le résidu dans le méthanol pour obtenir 9,4 g de 11J3,21- dihydroxy 14dL,17 0(-éthylidènedioxy-4-pregnène-3,20-dione. On isole de 30 la liqueur-mère 1,7 g de ce composé. Point de fusion : 251° - 253°C; fjiJ-Q = + 220° (C = 0,5 dans CHCl^ A (dans CH OH) = 242 m,u; eÎ"% = 404 max 3 / 1 cm I.R. (dans CHClJ^ = 3616, 3500, 1713, 1665, 1619, 1110 cm" 3 ^max ' N.M.R. (dans CDCl^) = 1,15, 1,31 (doublet), 1,43,environ 3,1 (disparaît 35 après lavage avec D20), 4,4 (large), 5,20 (quadruplet), 5,70 ppm. Analyse élémentaire : Calculé pour CooHoo0, : C 68,31%; H 7,92% Zj 3Z b Trouvé : C 68,24 et 68,26%; H 7,93 et 7,94% 69 18808 20 2010397 EXEMPLE 25 On opère de manière analogue au mode opératoire de l'exemple 24; on transforme le 21-acétate de lljS , 21-dihydroxy-14^\',17c^- butylidènedioxy-4-pregnène-3,20-dione préparé selon le procédé de l'exemple 4 en llj3 ,21-dihydroxy—14c^ ,17c( -butylidènedioxy-4~pregnène=3, 20-dione„ 5 Point de fusion : 94,5° - 97°C; = + 190° (C = 0,5 dans CHC1_) 1% \ (dans CH OH) = 242 m,u; E = 328 'vmax 3 x / 1 cm 1 I.R. (dans CHC1„)\J = 3615, 3500, 1711, 1665, 1615, 1129 cm 3 max ' N.M.R. (dans CDCl^)^ = 0,93 (triplet), 1,16, 1,49, 4,18, et 4,68 (quartet AB), 4,48, 5,00 (triplet), 5,72 ppm. 10 Analyse élémentaire : Calculé pour C^H 0& : C 69,44%; H 8,33% Trouvé : C 69,29 et 69,25%; H 8,33 et 8,35% EXEMPLE 26 On opère de manière analogue au mode opératoire de 15 l*exemple 24; on transforme le 21-acétate de 11J3 ,21-dihydroxy-14o( ,-17o{ -éthylidènedioxy-1,4-prégnadiène-3,20-dione préparé selon le procédé de l'exemple 19 en llji ,21 -dihydroxy-14 Point de fusion : 209° - 212°C; /"ôç7D = + 171° (C = 0,5 dans CHCl^ 20 X (dans CHo0H) = 242 m.u; E*^ = 356 max 3 / 1 cm 1 I.R. (dans CHCl,)^ = 3613, 3500, 1714, 1663, 1622, 1603, 1089 cm j n max 3 7 3 N.M.R. (dans CDCl^)^ = 1,18, 1,29 (doublet), 1,47, 4,15 et 4,60 (quartet-AB), 4,5, 5,13 (quadruplet), 6,03, 6,28 et 7,37 (quartet-AB) ppm. Analyse élémentaire : 25 Calculé pour C.QH_0. : C 68,66%; H 7,46% £.3 JU O Trouvé : C 68,53 et 68,60%; H 7,56 et 7,62% EXEMPLE 27 On obtient de manière analogue au mode opératoire de l'exemple 24 la 11J3 ,21-dihydroxy 14o On isole ce composé à l'état d'une huile. Lk.JD = + 181 ° (C = 0,5 dans CHCl ) 35 (dans CH,0H) = 217 et 242 m.u; E*7" = 330 et 320 'max 3 / 1 cm * I.R. (dans CHClq)v) = 3612, 3500, 1712, 1660, 1612, 750 cm o v max N.M.R (dans CDCl^) 1,17, 1,45, 4,17 et 4,62 (quartet-AB), 4,52, 5,64, 5,94, 6,40, 7,3 - 7,5 (multiplet) ppm. 69 18808 21 2010397 Analyse élémentaire : Calculé pour : G 68,427»; H 7,02% Trouvé ; C 68,19 et 68,22%; H 6,85 et 6,91% EXEMPLE 28 On maintient pendant 2 heures à la température ambiante i une solution de 5,0 g de 11/3 ,21-dihydroxy-14o^,l7c(-butylidènedioxy-4-pregnène-3,20-dione préparée selon le procédé de l'exemple 25 et de 3,7 g d'anhydride butyrique dans 25 ml de pyridine. On verse ensuite le mélange réactionnel dans une solution de 15 g de chlorure d'ammonium dans 300 ml d'eau. On sépare par filtration le précipité et on le cristallise dans le 10 méthanol, ce qui donne 3,0 g de 21-butyrate de 11/3 ,21-dihydroxy 14o Point de fusion : 175° - 177°C; = + 184° (C = 0,5 dans CHCl ) 1 «y U J A. (dans CH„0H) = 242 m.u; E, ° = 303 'max 3 \ / 1 cm , I.R. (dans CHClJ 0 = 3615, 1740, 1729, 1665, 1618, 1165 cm" 3 max 9 3 9 9 3 15 N.M.R. (dans CDCl^) S = 0,95 (multiplet), 1,10, 1,43, 2,38 (multiplet), 4,45, 4,85, 4,97 (triplet), 5,68 ppm. Analyse élémentaire : Calculé pour C29\2°7 1 C 69'32%5 H 8,37% Trouvé : C 69,17 et 69,22%; H 8,33 et 8,39% 20 EXEMPLE 29 On prépare de manière analogue au mode opératoire de l'exemple 28 le 21-(11-adamantyl)—carboxylate de 11^ , 21-dihydroxy-14 °(, 1 7 14tf ,17o(-butylidènedioxy-4-pregnène-3,20-dione préparée selon le procédé 25 de l'exemple 25 par réaction avec le chlorure de 1-adamantylcarbonyle. Point de fusion : 276° - 277°C; = + 177° (C = 0,5 dans CHC13) À (dans CHo0H) = 242 m.u; E*7" = 289 max 3 v / 1 cm I.R. (dans CHCl-)\J = 3610, 1720, 1662, 1617, 1110 cm j max N.M.R. (dans CDCl^ $= 0,92 (triplet), 1,10, 1,42, 1,73, 1,97, 4,48, 4,83, 30 4,95 (triplet), 5,67 ppm. Analyse élémentaire ; Calculé pour C^H^^O : C 72,737»; H 8,427» Trouvé : C 72,65 et 72,69%; H 8,49 et 8,53% EXEMPLE 30 35 On prépare de manière analogue au mode opératoire de l'exemple 28 le 21-(3'-phényl)-propionate de 11/S,21-dihydroxy-14o(,170( -butylidènedioxy—4-pregnène-3,20-dione à partir de la IlyS,21-dihydroxy 69 18808 22 2010397 14o( ,17c Point de fusion : 163° - 165°C; = + 167° (C = 0,5 dans CHCl.) X (dans CH OH) = 242 m.u; E, = 266 * max 3 / 1 cm - 5 I.R. (dans CHClJ s) = 3612, 1728, 1664, 1615, 1160, 1153, 1128, 1112 cm 3 max - ' 5 ' N.M.-R, (dans CDC13> % =0,93 (triplet), 1,13-, 1,44, 4,50, 4.88, 4,98 (triplet), 5,69 ppm. Analyse élémentaire - Calculé pour C,,H, ,0_ * C 72-34%; H 7.80% 34 44 7 10 Trouvé C 72,04 et 72.07%: H 7.89 et 7,90% - EXEMPLE 31 On prépare de manière analogue au mode opératoire de l'exemple 28 le 21-décanoate de 11J3,21=dihydroxy-14 Point de fusion : 148 » 150°C; /p X (dans CH 0H) = 242 m.u; eM" = 265 max 3 . / 1 cm - I.R. (dans CHC1.,)\J = 3610, 1740. 1725, 1660. 1614,1110 cm" 3 max 1 ' 20 N.M,R. (dans CDCl3)V = 0,8 - 1,0 (multiplet), 1,12, 1,30, 1,43, 4,48, 4,86, 4,98 (triplet)j 5,69 ppm Analyse élémentaire Calculé pour C,cH. ,0-, C 71,67%; H 9.22% Trouvé : C 71,51 et 71,55%; H 9,21 et 9,29% 25 EXEMPLE 32 On prépare de manière analogue au mode opératoire de l'exemple 28 le 21-pivalate de 11J3,21-dihydroxy-14o(,17c^-butylidènedioxy- 4-pregnène-3,20-dione à partir de la 11/3 ,21~dihydroxy-14.17o( -butylidène- dioxy-4»pregnène=3>20-dione obtenue selon le procédé de l'exemple 25 par 30 réaction avec le chlorure de pivaloyle. Point de fusion 175 - 177°C; = + 181° (C = 0.5 dans CHC13) A (dans CH.0H) = 242 m.u; = 293 max 3 / 1 cm I.R. (dans CHCl )^ = 3612, 1735, 1723. 1663, 1615 1158 1125, 1110 cm"1 j ma x N.M.R. (dans CDCl.J^ = 0.93 (triplet). 1.13 1.27, 1,45. 4.50. 4,85, 4,98 35 (triplet), 5.69 ppm. Analyse élémentaire Calculé pour C,nH..0_ C 69,77% , H 853% JU "-4 / Trouvé . C 69;53 et 69,57%: H 8.50 et 8,51% 69 18808 23 2010397 EXEMPLE 33 On prépare de manière analogue au mode opératoire de l'exemple 28 le 21-isonicotinate de 11/3,21~dihydroxy-14o( ,17 o^-butylidène- dioxy-4-prègnène-3j20-dione à partir de la 11/3 ,21-dihydroxy-14o( ,17^- butylidènedioxy-4-prègnène-3,20-dione obtenue selon le procédé de l'exemple 5 25 par réaction avec l'anhydride â'isonicotinique. Point de fusion : 156 - 158°C; /SX, = + 219° (C = 0,5 dans CHCl ) 17 X (dans CH-OH) = 242 et 285 (épaulement) m.u; E, ' = 349 et 50 max • 3 , r / 1 cm I.R. (dans CHCl^ \J max = 3612, 1740, 1726, 1660, 1615, 1599, 1559, 1280, 1125 cm"1 10 N.M.R. (dans CDCl^)S = 0,93 (triplet), 1,17, 1,47, 4,51, 5,02 (triplet), 5,15, 5,68, 7,88 et 8,80 (spectre AB) Analyse élémentaire : Calculé pour C3]H3907N : C 69,277=,; H 7,26; N 2,617o Trouvé : C 69,39 et 69,237°; H 7,37 et 7,357,; N 2,61 et 2,627, 15 EXEMPLE 34 On transforme selon le procédé de l'exemple 1 le 21-acétate de 14c^ ,17^v-trihydroxy-4-prègnène-3,20-dione avec le paraldéhyde en 21-acétate de 21-hydroxy-14 c( ,17o( -éthylidènedioxy-4-prègnène-3,20-dione. Point de fusion : 177 - 179°C; /c U J-i 20 I.R. ('ans CHClJ ^ = 1747, 1730, 1665, 1612, 1112, 1070 cm 3 max . 3 3 3 3 N.M.R. (dans CDC13) ^ = 0,88, 1,19, 1,37 (doublet), 2,17, 4,90, 5,15 (quadruplet), 5,75 ppm. . Analyse élémentaire Calculé pour C^H^Og : C 69,777.; H 7,917, 25 Trouvé : C 69,49 et 69,537»; H 7,89 et 7,887, B. Selon le procédé de l'exemple 24, on transforme le composé ainsi obtenu en 21-hydroxy-14o(,17°(-éthylidènedioxy-4-prègnène-3,20-dione. Point de fusion : 211 - 215°C; = + 158° (C = 0,5 dans CHCl ) I.R. (dans CHCl jC) = 3505, 1715, 1668, 1618, 1113, 1092 cm" 3 v max ' ' 5 30 N.M.R. (dans CDCl^ S= 0,89, 1,17, 1,35 (doublet), 3,13 (triplet), 4,4, 5,17 (quadruplet), 5,75 ppm. Analyse élémentaire : Calculé pour C23H32°5 : C 71,107»; H 8,307, Trouvé ; C 70,89 et 70,837,; H 8,29 et 8,347» 69 18808 24 2010397 C. On inocule 10 1 d'un milieu nutritif consistant en 0,5% de glucose et en 0,5% de liqueur de trempage de maîs avec 500 ml d'une culture agitée de Curvularia lunata. Le micro-organisme pousse à 26°C avec agitation intense et 5 aération. Après 24 heures, on ajoute une solution de 3 g de 21-hydroxy-14c( , 17d -éthylidènedioxy-4~pregnène-3,20-dione préparée selon le procédé ci-dessus dans 150 ml de diméthylformamide. Dans les 48 heures, la transformation est complète. On sépare par filtration le mycélium et on le lave à l'eau. On mélange le filtrat et l'eau de lavage et on extrait trois fois avec 2 1 de 10 méthylisobutylcétone. On évapore l'extrait à sec à pression réduite, et on cristallise le résidu dans un mélange de méthanol et d'eau. Point de fusion : 251 - 253°C; /R7D = + 218° (C = 0,5 dans CHCl^ À (dans CH 0H) = 242 m.u; E,17" = 400 max 3 / 1 cm . I.R. (dans CHCljO = 3616, 3500, 1713, 1665, 1619, 1110 cm 3 N max 3 > 5 > 3 15 N.M.R. (dans CDCl^) $ = 1,15, 1,31 (doublet), 1,43, 3,1 (disparaît après lavage avec , 4,4, 5,20, 5,70 ppm. Analyse élémentaire : Calculé pour C23^32^6 ' C 68,317=; H 7,92% Trouvé : C 68,29 et 68,28%; H 7,90 et 7,94% 20 EXEMPLE 35 A. De manière analogue au mode opératoire de l'exemple 34C, on transforme la 21-hydroxy-14ok ,170{-éthylidènedioxy-4-pregnène-3,20-dione préparée selon les procédés 34A et B avec Aspergillus ochraceus; on obtient la llo( ,21-dihydroxy-14o^,17o^ -éthylidènedioxy-4-pregnène-3,20-dione. 25 Point de fusion : 210 - 214°C; /c£/_ = + 159° (C =0,5 dans CHCl ) ■v 17 A (dans CH.0H) = 242 m,u; El" = 393 max 3 / 1 cm I.R. (dans CHCljO = 3600, 3490, 1712, 1662, 1612, 1402, 1110, 1090 cm 3 max 99*999* N.M.R. (dans CDCl^) % = 0,91, 1,31, 2,62 (doublet), environ 4,1, environ 4,3, et 435 (quartet AB), 5,18 (quadruplet), 5,74 ppm. 30 Analyse élémentaire = Calculé pour C23H3206 : C 68,13%; H 7,92% Trouvé : C 68,20 et 68,187»; H 7,92 et 7 , 947» Selon le procédé de l'exemple 28, on transforme le composé ainsi obtenu avec l'anhydride acétique en 21-acétate 69 18808 25 2010397 B. On part de 12 g de 21-acétate de 11o(,21-dihydroxy—14°( , iM -éthylidènedioxy—4-piegnène-3,20-dione selon le procédé ci-dessus; on les agite dans une solution de 4 g de CrO^ dans 140 ml d'acide acétique et 40 ml d'eau. La conversion est complète en 10 mn (chromatographie en couche 5 mince). On ajoute après 15 mn une solution de 12 g de bisulfite de sodium dans 120 ml d'eau pour décomposer l'excès de réactif. On dilue le mélange réactionnel à l'eau et on l'extrait avec du méthylisobutylcétone. ' On lave l'extrait avec une solution aqueuse de gaz carbonique et avec de 10 l'eau et on évapore à sec sous vide. On reprend le résidu dans un peu de benzène et on le sépare sur une colonne de gel de silice (700 g de gel de silice, éluant benzène/acétone 11:1). On mélange les fractions contenant le produit et on les évapore à sec sous vide. On cristallise le résidu dans du méthylisobutylcétone; rendement : 5,2 g de 21-acétate de 21-hydroxy-15 14o Point de fusion : 243 - 245°C; = + 252° (C = 0,5 dans CHCl,.) Tm 1/ J A (dans CH_0H) = 237 m,u; E, = 357 max 3 / 1 cm , I.R. (dans CHCl_)-w = 1745, 1730, 1705. 1664, 1615, 1406, 1372, 1109 cm 3 v max * N.M.R. (dans CDCl^ § = 0,84, 1,40, 1,45 (doublet), 3,29 - 3,51 (spectre AB), 20 4-81-4,83 (spectre AB), 5,31 (multiplet), 5,73 ppm. Analyse élémentaire : Calculé pour ^ ^7,57%; H 7,21% Trouvé : C 67,34 et 67,29%; H 7,35 et 7,33% EXEMPLE 36 25 On sature avec de l'azote pendant 30 mn une solution de 4 g de 21-acétate de 21-hydroxy-14o( ,17c( -éthylidènedioxy-4-pregnène-3,11,20-trione selon les procédés de l'exemple 35 dans 40 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 1 ml d'une solution normale de méthoxyde de sodium dans le méthanol et on agite le mélange à la température ambiante en atmosphère d'azote. La 30 conversion est complète en 20 mn (chromatographie en couche mince). On neutralise le mélange et on l'évaporé à sec. Après cristallisation dans un mélange de méthylisobutylcétone et d'éther diéthylique, le résidu donne 2,2 g de 21-hydroxy-14o(,17c^'-éthylidènedioxy-4-pregnène-3,ll,20-trione. Une cristallisation répétée dans le méthanol et dans 1'éther éthylique donne 35 url produit fondant à 205 - 208°C; /_ X (dans CH.0H) = 238 m,u; E*7" = 397 max 3 / 1 cm I.R. (dans CHCl,)^ = 3480, 1708, 1665, 1616, 1405, 1111 cm o v max 7 3 69 18808 26 2010397 N.M.R, (dans CDCl^)& = 0,94, 1,39, 1,44 (doublet), 3,28 - 3,48 (spectre AB), 4,31 - 4,45 (spectre AB), 5,32 (multiplet), 5,73 ppm. Analyse élémentaire : Calculé pour ^23^30^6 : ^ 68,66%; H 7,467o ? Trouvé : C 68,55 et 68,507=; H 7,47 et 7,44%. L'invention vise des préparations pharmaceutiques contenant comme ingrédient actif au moins l'un des composés thérapeutiquement actif de formule générale selon la figure 1 en combinaison avec un support pharma-ceutiquement acceptable. Les préparations peuvent avoir toutes les formes 10 que l'on utilise habituellement pour l'administration de substances thérapeutiquement actives, mais les types préférés sont ceux qui conviennent pour l'administration orale, en particulier comprimés, dont les comprimés à émission ininterrompue, pilules et capsules contenant la substance; les types préférés sont également ceux qui conviennent pour l'administration 15 parentérale et ceux qui conviennent pour l'application locale. La formulation de.s comprimés et des pilules peut s'effectuer de la manière habituelle avec un ou davantage diluants ou excipients pharmaceutiquement acceptables; ils comprennent des matières de nature lubrifiante. Les capsules en matière absorbable, telles que la gélatine, peuvent 20 contenir la substance active seule ou en mélange avec un diluant solide ou liquide. Les préparations liquides peuvent être sous la forme de suspensions ou d'émulsions, de sirops ou d'élixirs de la substance activé dans l'eau ou autre milieu liquide communément utilisé pour préparer des formulations pharmaceutiques acceptables par voie orale. On peut également préparer la 25 substance active sous une forme qui convienne à l'administration parenté-raie, c'est-à-dire sous la forme d'une suspension ou d'une émulsion dans l'eau stérile ou.dans un liquide organique généralement utilisé pour des préparations injectables, par exemple une huile végétale telle qu'une huile de maîsou une huile d'olive ou une solution stérile dans l'eau ou 30 dans un solvant organique. On peut également préparer la substance active sous forme de crèmes, de po.nmades et de lotions qui conviennent à l'application locale. On peut formuler ces préparations de la manière habituelle avec un ou davantage diluants ou excipients pharmaceutiquement acceptables. L'exemple sui-35 vant décrit la préparation d'une crème convenable pour l'application locale; 69 18808 27 2010397 EXEMPLE 37 Ingrédients : 21-isonicotinate de 11/3,21-dihydroxy 14 o( ,17t^ -butylidènedioxy—4-pregnène-3, 20-dione 25 mg 7 3 2 g 1,8 g 6,0 g 15,0 g 5 lanette 0 cétomacrogrol 1000 paraffine liquide vaseline p-chloro—m-crésol 0,1 g 10 benzoate de sodium acide citrique (anhydre) citrate de sodium 0,25 g 0,4 g 0,1 g eau complément à 100,0 g 15 Préparation : On agite à 80°C jusqu'à l'homogénéité un mélange de lanette 0, cétomacrogol 1000 (= éther monocétylique de polyéthylèneglycol 1000), de paraffine liquide et de vaseline. On dissout ensuite dans 68 ml d'eau l'acide citrique, le citrate de sodium et le benzoate de sodium. On 20 ajuste le pH de 1 ml de cette solution (il doit être de 5 environ) et on met de côté ce ml de solution. On ajoute le p-chloro-m-crésol à la solution aqueuse et on chauffe le mélange à 70°C environ. Puis,tout en continuant de manière intense l'agitation, on ajoute le premier mélange (si néces-25 saire à travers une toile filtrante), On refroidit la crème ainsi obtenue tout en poursuivant l'agitation à la température ambiante. On met en suspension le stéroîde(dimension de particule inférieure à lO^u) dans la solution aqueuse de 1 ml que l'on a mis de côté, et on ajoute ce mélange à la crème obtenue. On homogénéise le mélange pendant 30 mn dans un appareil à 30 homogénéisation. centration du composé actif de formule générale selon la figure 1 dans les crèmes, pommades et lotions peut varier entre 0,01 et 1%. Pour l'utilisation orale, sous la forme de comprimés par exemple, chaque comprimé peut contenir 35 de 0,25 mg à 25 mg de substance active. Les dosages journaliers convenables pour l'homme consistent en 1 à 4 comprimés. Quand l'utilisation en administration parentérale, par exemple suspensions pour l'administration intraLors de l'utilisation pour l'application locale, la con- 69 18808 28 2010397 musculaire ou solutions pour l'administration intraveineuse, les concentrations peuvent varier entre 5 et 25 mg/ml, alors que le dosage journalier en application chez l'homme varie de 1 à 2 ml. Dans le cas de l'utilisation dans le domaine vétérinaire, la concentration de la substance active dans les préparations injectables (suspensions ainsi que solutions) peut varier de 0,1 à 10 mg/ml. Dosages journaliers : 1 à 2 ml pour les chiens et les chats 1 à 3 ml pour les porcs 10 à 15 ml pour les vaches et les chevaux 69 18808 29 2010397 REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de 14 cK 317^-méthylènedioxypregnane, utiles comme produits antiinflammatoires de formule générale : 10 CH-OR. I 2 4 C = 0 •CHR. 15 dans laquelle les lignes en pointillés en position 1-2 et 6-7 indiquent la présence facultative d'une autre liaison, et dans laquelle R^ représente un groupe hydroôarboné aliphatique à chaîne droite ou ramifiée, lequel groupe contient moins de 9 atomes de carbone et peut être substitué par un groupe (alcoxy inférieur)-carbonyle ou un groupe aryle, lequel groupe contient 20 moins de 11 atomes de carbone et peut être substitué par des atomes d'halogène, des groupes alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, ou un groupe aryl-("alkyle inférieur), un groupe cycloalkyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, le groupe furyle ou le groupe thiényle, R^ représente un atome d' «^-hydro gène ou un atome d'o 4 2. Composés selon la revendication 1 qui sont des dérivés de 14o£,,17t*-méthylènedioxypregnane, dans lesquels R^ représente un groupe alkyle à chaine droite ou ramifiée contenant moins de 5 atomes de carbone. 30 3. Composés selon les revendications 1 et 2 qui sont des dérivés de 14^?,17 35 d'o -hydroxy. 69 18808 30 2010397 5. Composés selon la revendication 1 qui sont des dérivés de 14 6. Composés selon la revendication 1 qui sont des dérivés 5 de 14c 7. 11 ,21-dihydroxy-14 8. 21-acétate de 11jà,21-dihydroxy-14o(,17a^-éthylidènedioxy-10 4-pregnène-3,20-dione. 9. 11P j21-dihydroxy-14o^jl7oÇ-éthylidènedioxy-l,4-pregnadiène-3,20-dione. 10. 21-acétate de 11 (b, 21-dihydroxy-14«*k ,17^-éthylidènedioxy-l,4-pregnadiène-3,20-dione. 15 11. 21-acétate de lljî , 21-dihydroxy-14£X,17o 4J 6-pregnadiène-33 20-dione; 12. 21-acétate de 11 J^,21-dihydroxy-14o^,17»4-éthylidènedioxy-1,4,6-pregnatriène-3,20-dione. 13. 21-acétate de 11 (5 ,21-dihydroxy-9 14. 21-acétate de 11 j3 ,21-dihydroxy-14o(,17o(-propylidène-dioxy-4-pregnène-3,20-dione. 15. 11 J^),21-dihydroxy-14^,17 o(-butylidènedioxy-4-pregnène-3,20-dione. 25 16. 21-acétate de 11 , 21-dihydroxy-14°^, 17^-butylidènedioxy- 4-pregnène-3,20-dione. 17. , 21-butyrate de 11 21-dihydroxy-14e* , 17«^-butylidène-dioxy-4-pregnène-3,20-dione. 18. 21-(l'-adamantyl)-carboxylate de 11 p>, 21-dihydroxy-14o(, 30 17^,-butylidènedioxy-4-pregnène-3,20-dione. 19. 21-(3'-phényl)-propionate de 11J3,21-dihydroxy-14o( ,17^, -buty1idèned ioxy-4-pregnène-3,20-d ione. 20. 21-décanoate de 11 ,21-dihydroxy-14o(,17oi-butylidène-dioxy"-4-pregnène-3,20-dione. 35 21. 21-pivalate de 11 |^,21-dihydroxy-14£K,17y^-butylidène- dioxy-4-pregnène-3,20-dione. 69 18808 31 2010397 22. 21-isonicotinate de 11 , 21-dihydroxy-14s(, 17 e 23. 21-acétate de 11 (^, 21-dihydroxy-14« 5 24. 21-acétate de 11^,21-dihydroxy-14**>,17oi-(2'-butényl- idènedioxy)-4-pregnène-3,20-d ione. 25. 21-acétate de 11 , 21-dihydroxy-14o(, 17 26. Composés selon la revendication 1 qui sont des dérivés 10 de 14et ,17«*-méthylènedioxypregnane, dans lesquels R^ représente un groupe phényle, lequel groupe peut être substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe alcoxy inférieur. 27. Composés selon les revendication 1 et 26 qui sont des dérivés de 14 15 sur le groupe phényle sont en position para. 28. 21-acétate de 11P ,21-dihydroxy-14s\,17eK-benzylidène-dioxy-4-pregnène-3,20-dione. 29. 21-acétate de 11 j^,21-dihydroxy-14ot,17e(-(p-chloro-benzylidènedioxy)-4-pregnène-3,20-dione. 20 30. 21-acétate de 11 (5, 21-dihydroxy-14o benzylidènedioxy)-4-pregnène-3j20-dione. 31. 21-acétate de 11 fb,21-dihydroxy-14(* ,17 o(-(p-méthoxy-benzylidènedioxy)-4-pregâène-3,20-dione. 32. Composés selon la revendication 1 qui sont des dérivés 25 de 14c 33. 21-acétate de 11^ ,21-dihydroxy-14oc,17 o 30 34. 21-acétate de 11 ,21-dihydroxy-14dX,17f(-cyclopropyl- méthylènedioxy-4-pregnène-3,20-dione. 35. 11 , 21-dihydroxy-14o<> ,17 0Ç,-(2'-furylméthylènedioxy)- 4-pregnène-3,20-dione. 36- 21-acétate de 11 ^, 21-dihydroxy-14 «X, 17^(.-(2'-furyl- 35 méthylènedioxy)-4-pregnène-3,20-dione. 37. 21-acétate 11 ^, 21-dihydroxy-14ot,17o dioxy)-4-pregnène-3,20-dione. 69 18808 32 2010397 38. 21-acétate de 11 ,21-dihydroxy-14 39. 21-acétate de 11 (^,21-dihydroxy-14o(,17cK-CS'méthoxy-carbonylpropylidènedioxy)-4-pregnène-3,20-dione. 5 40. 21-acétate de 11 , 21-dihydroxy-14(X ,17o(-(l'-nap!Ttyl- méthylènedioxy)-4-pregnène-3, 20-dione. 41. 21-acétate de 11(3,21-dihydroxy-14o 42. 21-acétate de 21-hydroxy-14o 43. 21-hydroxy-14c*,,17 44. 21-acétate de 21-hydroxy-140(,17®^-éthylidènedioxy-4-pregnène-3,11,20-trione. 15 45. Les compositions thérapeutiques contenant comme ingrédient actif l'un au moins des composés selon les revendications 1 et 26 en combinaison avec un support pharmaceutiquement acceptable, utiles comme médicament pour le traitement de troubles allergiques et rhumastismaux et de différentes maladies de la peau. 20 46. Les formes d'administration des compositions selon la revendication 45, notamment pour l'administration en application locale, telle que crèmes, pommades et lotions, la concentration en substance active étant dans ce cas de 0,01 à 17» pour l'administration par voie orale telle que comprimés, la concentration en substance active étant dans ce cas de 25 0,25 à 25 mg par comprimés, que l'on utilise à raison de 1 à 4 par jour chez l'homme, pour l'administration parentérale telle que suspensions pour injection intramusculaire ou solutions pour injection intraveineuse, les concentrations en substance active étant de 5 à 25 mg/ml, l'application chez l'homme s'effectue à raison de 1 à 2 ml par jour. 30 47. Nouveaux composés utiles comme produits intermédiaires dans la préparation des composés selon la revendication 1, répondant à la formule : 0H II 69 18808 33 2010397 dans laquelle les divers symboles sont définis comme ci-dessus. 48. Procédé de préparation de dérivés de 14o( , 17c( -méthylènedioxypregnane de formule.générale selon la revendication 1, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de 14fl£,17^-dihydroxy- 5 pregnane de formule générale selon la revendication 47 avec un aldéhyde de formule générale R^CHO ou son acétal de formule générale R^CHCOR,-^, dans laquelle R^ est défini comme ci-dessus et R,. représente un groupe alkyle inférieur, et en ce que l'on transforme facultativement selon des procédés bien connus un composé ainsi obtenu en un autre composé de formule• 10 générale selon la revendication 1. 49. Procédé selon la revendication 48, qui consiste à faire réagir un dérivé de lhc( ,11 o( -dihydroxypregnane de formule générale selon la revendication 47 , dans laquelle les divers symboles sont définis comme dans la revendication 1 et la position 1-2 est saturée, avec un aldéhyde de 15 formule générale R^CHO ou son acétal de formule générale R^CH(OR^)dans laquelle R^ et R^ sont définis comme dans la revendication 1 et à introduire selon des procédés bien connus dans un composé ainsi obtenu une double liaison en position 1-2. 50. Procédé selon la revendication 48 qui consiste à faire 20 réagir un dérivé de 14 ûf,17"f-dihydroxypregnane de formule générale selon la revendication 47 , dans laquelle les divers symholes sont définis comme dans la revendication 1 et la position 6-7 est saturée, avec un aldéhyde de formule générale R^CHO ou son acétal de formule générale R^ClKOR^)^, dans laquelle R^ et R,. sont définis comme dans la revendication 1 et à 25 introduire selon des procédés bien connus dans un composé ainsi obtenu une double liaison en position 6-7. 51. Procédé selon la revendication 48 qui consiste à faire réagir un dérivé de 14 30 et les autres symboles sont définis comme dans la revendication 48 avec un aldéhyde de formule R^CHO ou son acétal de formule R^CH(0R^)2, dans laquelle R^ et R^ sont définis comme dans la revendication 48 et à introduire selon des procédés bien connus dans un composé ainsi obtenu un groupe 11 fi-hydroxy et à transformer facultativement selon des procédés bien connus 35 un composé ainsi obtenu en un autre composé de formule générale selon la revendication 1. 69 18808 34 2010397 52. Procédé selon les revendications 48 et 51 , qui consiste à faire réagir un dérivé de 14°C,17o(-dhydroxypregnane de formule générale sel onla revendication#, dans laquelle la position 11 n'est pas substituée et les autres symboles sont définis comme dans la revendication 48 avec un aldéhyde 5 de formule générale R^CHO ou son acétal de formule R^CH (OR^^j dans laquelle R^ et R,_ sont définis comme dans la revendication 48 et à introduire selon des procédés bien connus dans un composé ainsi obtenu un groupe 11/?-hydroxy et à oxyder selon des procédés bien connus ce groupe hydroxy en un groupe oxo. 53. Procédé selon les revendications 48 et 51 , qui consiste 10 à faire réagir un dérivé de 14