FR 2008758 A1 19700123 FR 6915759 A 19690514 69 15759 i 2008758 La présente invention concerne de nouvelles 11,12-dihydro-6H-dibenzo~ /b, îj A, 4/-oxazocines 12-substituées et leurs sels J'.'Jii-tion d'acides, utiles comme antihistaminiques. Les bases libres répondent à la formule ; 0 (Rj 2 n h ï V^N CH 2\/V 10 ' R, (I) N-alk dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène et de préférence chlore, brome et fluor dans cet ordre; R£ représente un atome d'hydrogène, un des quatre halogènes, de préfé-15 rence chlore ou brome, un groupe trihalogénométhyle tel que trifluorométhyle, un groupe alkoxy inférieur à chaîne droite ou ramifiée tel que méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy et les analogues, trihalogénométhoxy, tel que trifluorométhoxy, trihalogénométhylmercapto, tel que trifluorométhyl-mercapto, et alkyle inférieur tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, 20 butyle, isobutyle, tertiobutyle, amyle et les analogues, N,N-dialkylsulfamoyle, tel que N,N-diméthylsulfamoyle, alcanoyle inférieur tel qu'acétyle, propionyle et les analogues; h est égal à 1, 2, 3 ou 4 et alk représente un groupe alkylène inférieur; les symboles R^ peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou 25 alkoxy inférieur tel que ceux indiqués ci-dessus ou bien uj-hydroxyalkyle inférieur tel qu'hydroxyméthyle, hydroxyéthyle ou les analogues. A titre R_ d'exemples de groupements R, 5\ N-, on peut citer les groupes amino, diméthyl- 30 amino, diéthylamino, dipropylamino, méthyl-éthyl-amino, di( /S-hydroxyéthyl) amino et les analogues. R„ Le groupe 3\ N- peut aussi former un radical hétéro- 35 cyclique. Les symboles R^ pris ensemble peuvent représenter les stomes de carbone (et d'hydrogène) et d'oxygène, de soufre ou d'azote qui, avec l'atome d'azote dans le groupe ci-dessus, forment un noyau hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons ne contenant pas plus d'un hstéroatome en plus de l'atome d'azote déjà indiqué dans le groupe et moins de 21 atomes dans le radical (à l'exclu 69 15759 2 2008758 sion de l'hydrogène). Les radicaux hétêrocycliques peuvent comprendre un à trois des substituants représentés par ou bien l'un des substituants suivants ; hydroxyalkyle inférieur tel qu'hydroxyméthyle, 2-hydroxyéthyle ou les analogues, hydroxy-(alkoxy inférieur)-alkyle inférieur tel que 2-5 (2-hydroxyéthoxy)éthyle ou les analogues, alkanoyloxy-alkyle inférieur (ayant jusqu'à environ 14 atomes de carbone dans le groupe alkanoyle) tel que 2-heptanoyloxyéthyle, carboalkoxy inférieur tel que carbométhoxy, carbo-éthoxy, carbopropoxy ou les analogues ou 2-(alkanoyloxyalkoxy inférieur) alkyle inférieur (ayant jusqu'à environ 14 atomes de carbone dans le groupe 10 alkanoyle) tel que 2-(décanoyloxyéthoxy)éthyle ou les analogues. A titre d'illustration de radicaux hétêrocycliques R3\ représentés par N-, on peut citer les groupements suivants :piperidino; R3 15 (alkyl inférieur)-pipéridino, par exemple 2, 3 ou 4-(alkyl inférieur)=pipé-ridino ou 4-(N-alkyl inférieur)-pipéridino; di-(alkyl inférieur)-pipéridino, par exemple 2,4-, 2,5- ou 3,5-di(alkyl inférieur)-pipéridino; (alkoxy inférieur) -pipéridino, par exemple 2-méthoxypipéridino ou 3-méthoxypipéridino; hydroxypipéridino, par exemple 3-hydroxy- ou 4-hydroxypipéridino; aminométhyl-20 pipéridino, par exemple 4-aminométhylpipéridino; pyrrolidino; (alkyl inférieur)-pyrrolidino, par exemple 3-méthylpyrrolidino; di(alkyl inférieur)pyrrolidino, par exemple 3,4-diméthylpyrrolidino; (alkoxy inférieur)pyrrolidino, par exemple 2-méthoxypyrrolidino; morpholino; (alkyl inférieur)morpholino, par exemple 3-méthylmorpholino; di(alkyl inférieur)morpholino3 par exemple 3,5-25 diméthylmorpholino; (alkoxy inférieur)morpholino, par exemple 2-méthoxy-morpholino; thiamorpholino; (alkyl inférieur)-thiamorpholino, par exemple 3-méthylmorpholino; di(alkyl inférieur)thaimorpholino, par exemple 3,5-diméthylthiamorpholino; (alkoxy inférieur)thiamorpholino, par exemple 3-méthoxythiamorpholino; pipérazino; (alkyl inférieur)pipérazino, par exemple 30 N^-méthylpipérazino; di(alkyl inférieur)pipérazino, par exemple 2,5-diméthyl-pipérazino ou 2,6-diméthylpipérazln"o; (alkoxy inférieur)pipérazino, par exemple 2-méthoxypipérazino; (hydroxy-alkyl inférieur)pipérazino, par exemple N^-(2-hydroxyéthyl)pipérazino; (alkanoyloxy-alkyl inférieur)pipé-razino dans lesquels le groupe alkanoyloxy a jusqu'à 14 atomes de carbone, 35 par exemple N^-(2-heptanoyloxyéthyl)pipérazino ou N^-(2-dodécanoyloxyéthyl) pipérazino; j_ (hydroy-alkyl inférieur)-alky inférieur/pipérazino; (carboalkoxy inférieur)pipérazino, par exemple N^-(carbométhoxy-, carboéthoxy- ou 69 15759 3 2008758 carbopropoxy)pipérazino; homopipérazino; ou N^~(hydroxy-alkyl inférieur) homopipérazino, par exemple N -(2~hydroxyéthyl)homopipérazino. Les composés particulièrement préférés sont ceux dans lesquels est un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe trifluoro-5 méthyle, R, un atome d'hydrogène et R un groupe alkyle inférieur ou bien (R^)2^ est un groupe N -(hydroxyéthyl)pipérazinyle ou N -méthylpipérazinyle et n est égal à 1. Les groupes alkylène inférieurs dans la formule I ci-dessus sont des groupes hydrocarbonés aliphatiques à chaîne droite ou ramifiée tels 10 que méthylène, éthylène, propylène, triméthylène, butylène, diméthyléthylène et les analogues. Les composés de formule I forment des sels d'addition d'acides par réaction avec divers acides minéraux et organiques. Ces sels fournissent fréquemment un moyen convenable pour séparer le produit du 15 mélange rêactionnel dans lequel il est produit ou bien du solvant dans lequel il est extrait, en raison de leur insolubilité dans divers milieux. On peut ainsi précipiter le produit sous forme d'un sel insoluble et le transformer par des techniques classiques en base libre ou en un autre sel soluble ou insolublejselon qu'on le désire. 20 A titre d'exemples de sels, on peut citer les halohydrates tels que chlorhydrate, bromhydrate et iodhydrate, en particulier les deux premiers ou bien les sels d'acides minéraux tels que phosphate, sulfate, nitrate, etc..., les sels d'acides organiques tels qu'oxalate, tartrate, malate, maléate, citrate, camphosulfonate, méthanesulfonate, benzènesulfo-25 nate, toluènesulfonate, salicylate, benzoate, ascorbate, mandélate, pamoate ou les analogues. Les nouveaux composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables sont utiles comme agents antihista-miniques, par exemple pour le soulagement des troubles allergiques et également 30 la suppression des arythmies auriculaires et ventriculaires chez diverses espèces animales parmi lesquelles les souris, les rats, les chiens et les chats. Pour l'effet antiallergique, on peut utiliser la base libre ou un sel d'addition d'acide en quantité comprise entre 0,5 mg/kg, et de préférence, environ 1 mg/kg et 3 mg/kg, 2 à 4 fois par jour, incorporé dans une forme 35 classique pour l'administration orale telle que comprimé, capsule ou élixir. Par exemple, une gamme caractéristique chez la souris est de 1 à 2 mg/kg par voie orale, 2 à 4 fois par jour. Pour supprimer l'arythmie cardiaque, 69 15759 4 2008758 10 15 on peut utiliser environ 5 à 100 mg/kg 2 à 3 fois par jour, de préférence 45 à 65 mg/kg 2 à 4 fois par jour, de la base libre ou d'un sel d'addition d'acide sous une forme classique pour l'administration orale ou sous une forme parentérale pour l'administration intraveineuse ou intramusculaire. Par exemple, une gamme caractéristique chez la souris est de 45 à 50 mg/kg par voie ôrale, 2 à 4 fois par iour On peut préparer les composés de formule I par plusieurs procédés : (1) On peut traiter un composé de formule (R.) 2 n (II) ' N-alk jar le borohydrure de sodium dans le méthanol ou l'hydrure de lithium 20 aluminium dans un solvant aprotique tel que l'éther éthylique, le diméthyl-éther de diéthylèneglycol, le dioxane ou le tétrahydrofuranne. (2) On peut traiter un composé de formule 25 (III) 30 35 par le borohydrure de sodium dans le méthanol ou l'hydrure de lithium aluminium dans un solvant aprotique tel que l'éther éthylique, le diméthyl-éther de diéthylèneglycol, le dioxane ou le tétrahydrofuranne, pour donner un composé de formule ( IV) (R,) 2 n N CH2/\7 H "*1 69 15759 5 2008758 10 que l'on fait réagir avec un hydrure alcalin ou alcalino-terreux, par exemple hydrure de sodium, tydrure de lithium ou un dérivé de formule R-M, par exemple n~nutyllithium dans un solvant aprotique ou un mélange de solvants aprotiques, par exemple N,N-diméthylacétamide, N.N-diméthylformamide, toluène ou xylène pour former l'anion de formule (RJ 2 n (-V) On fait ensuite réagir cet anion avec un halogénure d'aminoalkyle, de 15 préférence le chlorure ou bromure, pour donner un composé de structure (I). On peut également traiter l'anion de formule V avec un halogénure d'halogéno-alkyle, par exemple chlorobromure d'éthylène ou chlorobromure de triméthylène pour donner le dérivé 12-halogénoalkylé de formule 20 25 (Vn (VI) X(CH„) 2 m dans laquelle X est le chlore ou le brome et m est égal à 2, 3 ou 4; 30 et on traite ce dernier par l'ammoniac ou une aminé pour donner les composés de structure I. (3) On peut traiter un composé de formule (IV) avec un halogénure d'halogénoacyle, par exemple chlorure de chloracétyle ou chlorure 35 de 3-chloropropionyle en présence d'un accepteur d'acide halohydrique de caractère basique, par exemple triéthylamine, N-méthylmorpholine, collidine ou pyridine dans un solvant aprotique, tel que xylène, toluène ou benzène, pour donner un composé de formule 69 15759 6 2008758 (R„) 2 n (VII) N CE^\y CKCHJ -C=0 Z II 10 et traiter ce dernier par l'ammoniac ou une aminé pour donner un composé de formule 15 ✓v0 (R J 2 n \/\n R,Î VN-(CH0) -C=0 ^ £ Tl "CHzV^ I (VIII) CH 20 25 30 que l'on fait à son tour réagir avec le borohydrure de sodium ou l'hydrure de lithium aluminium dans un solvant aprotique tel que dioxane, diméthyléther du diéthylèneglycol, éther éthylique ou tétrahydrofuranne, pour donner un composé de formule (I). (4) On fait réagir un composé de formule (VII) avec Le borohydrure de sodium ou l'hydrure de lithium aluminium dans un solvant aprotique tel qu'éther éthylique, dioxane, ou tétrahydrofuranne, pour donner un composé de formule (VI) et on fait réagir ce dernier avec 1 ammoniac ou une aminé pour donner un composé de formule (i). (5) On peut faire"réagir un composé de formule (IV) avec un halogénure d'aminoacyle de formule 35 Rx 0 3 \ , . Il N-(CH_) CX ^ 2 n R. (IX) pour donner un composé de formule (VIII) et on réduit ce dernier comme dans le procédé (3) pour donner un composé de formule (i). 69 15759 7 2003758 On prépare les produits de départ de formule (II) en faisant d'abord réagir un o-halogénométhylbenzoate d'alkyle non substitué ou R^-substitué avec un sel de métal alcalin d'un o-nitrophénol non substitué ou (R_) -substituédans un solvant organique tel que N,N-diméthylformamide. 2 n 5 On hydrolyse le o-(o-nitrophénoxy)-méthylbenzoate d'alkyle résultant pour obtenir l'acide benzoîque correspondant. On réduit le groupe nitro de ce dernier en groupe amino. On cyclise ce produit par exemple par le N N'-dicyclohexylcarbodiimide dans l'acétate d'éthyle pour obtenir une 6H-dibenzo-/b", f7/l,47-oxazocine-ll-(12H)one substituée ou non au noyau, dont on fait 10 réagir l'anion avec un halogénure d'alkylaminoalkyle dans le toluène pour donner le produit de départ de formule (il); ou bien, on peut réduire la 6H-dibenzo/b,f//l,47-oxazocine-ll-(12H)one substituée ou non au noyau par le borohydrure de sodium dans le méthanol ou l'hydrure de lithium aluminium dans l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne pour donner le produit de 15 départ de formule (IV). Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Maléate de 12-_/2-0iméthylamino)éthyl/-11,12-dihydro-6H-dibenzo/b,_f//1,4/- 20 oxazocine. (a) A un mélange de 103 g de o-nitrophénolate de sodium, 103 g de bromure de sodium et 1100 ml de N N-diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte une solution de 186 g de 2-chlorométhylbenzoate de méthyle dans 450 ml de N,N-diméthylformamide et on chauffe le mélange pendant 3 25 heures à 85-90°C pour obtenir environ 147 g de o-(o-nitrophénoxy)méthyl-benzoate de méthyle, F environ 109-111°C. (b) On agite 144 g du produit obtenu sous (a) en suspension dans 3600 ml d'éthanol à 95% et on chauffe au reflux pendant 10 mn et ensuite on ajoute aussi rapidement que possible 31 g de soude dans 750 ml 30 d'eau. On continue le reflux pendant encore 10 mn, on enlève la source de chaleur et on ajoute rapidement 92 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 750 ml d'eau en agitant vigoureusement, puis 2100 ml d'eau. On agite le mélange, on refroidit et on filtre le solide pour obtenir environ 126 g d'acide o-(o-nitrophénoxy)mêthylbenzoïque, F environ 196-198°C. 35 (c) On agite 27 g du produit obtenu sous (b), 200 ml de soude 0,5N et 2,0 g de catalyseur au nickel de Raney pendant 10 mn sous atmosphère d'azote et on filtre. On ajoute au filtrat 10 g de catalyseur 69 15759 2008758 au nickel de Raney et on hydrogène le mélange sous 3,5 kg/cm pendant 3 heures pour obtenir environ 22 g d'acide o-(o~aminophénoxy)méthylbenzoîque, F environ 178-179°C. (d) On refroidit à 18°C une solution de 8,0 g du produit 5 obtenu sous (c) dans 750 ml d'acétate d'éthyle anhydre, on ajoute 7,2 g de N,N'=dicyclohexylcarbodiimide dans 50 ml d'acétate d'éthyle anhydre et on agite le mélange pendant 24 heures pour obtenir 2,7 g de 6H-dibenzo/b,f//l,4/~ oxazoc ine-11(12H)-one. (e) On ajoute goûte à goutte une solution de 4,9 g du 10 produit obtenu sous (d) dans 30 ml de N,N-diméthylformamide à une suspension agitée de 1,2 g d'hydrure de sodium à 50% dans une dispersion d'huile à la température ambiante en atmosphère d'azote. Pendant l'addition, la température de réaction s'élève spontanément à 35°G. On agite pendant 30 mn à la température ambiante la solution incolore résultante, on la chauffe ensuite à 85°C, 15 on refroidit à 28°C et on ajoute goutte à goutte une solution de 4,5 g de bromure de 2-diméthylaminoéthyle dans 30 ml de toluène. Après l'addition, on agite le mélange rêactionnel à la température ambiante pendant 1 heure, ensuite à 85°C, on filtre et on concentre le filtrat pour obtenir 11 g de résidu. On dissout le résidu dans 350 ml d'éther et on extrait la solution 20 éthérée par une solution de 3 ml de HCl concentré (37%) dans 25 ml d'eau. On refroidit la solution aqueuse acide, on'ajoute 300 ml d'éther et on neutralise à pH 11 par le carbonate de potassium solide. On sépare la solution éthérée de la base, on sèche et on élimine l'éther et on obtient 4,0 g d'un solide, F 102-104°C. On recristallise dans 35 ml de ligroine pour obtenir 25 environ 3,0 g de 12-/_2-(diméthylamino)-éthyl_/-6H-dibenzo/b, f/Aj4/-oxazocine-ll(12H)-one, F environ 105-106°C. (f) On ajoute en 1 heure sous atmosphère d'azote 7,6 g du produit obtenu sous (e) dissous dans 500 ml d'éther anhydre à une bouillie agitée de 2,7 g d'hydrure de lithium aluminium dans 100 ml d'éther anhydre. 30 Après l'addition, on chauffe le mélange rêactionnel au reflux pendant 12 heures. On ajoute goutte à goutte 6 ml d'eau, puis 9 ml de soude à 10%^ et on filtre les sels minéraux puis on extrait la solution éthérée par 100 ml d'acide chlorhydrique à 1,5%. On sépare la phase aqueuse, on la refroidit et on ajoute du carbonate de potassium solide jusqu'à un pH de 10,8. On extrait la base par 35 l'éther et on sèche la solution éthérée. L'élimination de l'éther donne environ 3,7 g de 12-_/2-(diméthylaitiino)éthyl^/-ll, 12-dihydro-6H-dibenzo/b, f_//1,4/-oxazocine sous forme d'une huile visqueuse. 69 15759 9 2008758 (g) A 3,5 g du produit obtenu sous (f) dissous dans 10 ml d'acétone, on ajoute 2,4 g d'acide maléique dans 12 ml d'acétone. On filtre la solution résultante et on ajoute 15 ml d'éther anhydre. On recristallise le sel dans 25 ml de 2-propanol pour obtenir environ 1,1 g de maléate, 5 F environ 155-157°C. EXEMPLE 2 Chlorhydrate de 12-/3-(diéthylamino)propyl/-ll,12-dihydro-6H-dibenzo/b,£//l,4/-oxazocine. (a) En utilisant le procédé de 1'exemplel(e) mais en 10 remplaçant le bromure de 2-diméthylaminoéthyle par le chlorure de 3-diéthyl-aminopropyle, on obtient après recristallisation dans le pentane la 12-/3-(diéthylamino)propyl_/-6H-dibenzo£b,f//l,47*-oxazocine-11(12H)-one, F environ 67-68°C. (b) En utilisant le procédé de l'exemple l(f), mais en 15 remplaçant le produit de l'exemple l(e) par le produit obtenu sous (a) ci- dessus, on obtient la 12-/3-(diéthylamino)propyl/-ll,12-dihydro-6H-dibenzo-f7/r,47- oxazocine. (c) On refroidit dans un bain d'eau glacée une solution de 4,2 g du produit (b) dans 200 ml d'éther anhydre et on ajoute 5,0 ml d'une 20 solution éthérée d'acide chlorhydrique 2,6N, en agitant. Le chlorhydrate se sépare de la solution et on l'isole par filtration. EXEMPLE 3 Oxalate de 12-/2-(diéthylamino)éthyl/-11,12-dihydro-6H-dibenzo/b,f//l>kj-oxazocine. 25 (a) En utilisant le procédé de l'exemple l(e) mais en remplaçant le bromure de 2-diméthylaminoéthyle par le chlorure de 2-diéthyl-aminoéthyle, on obtient la 12-/2-(diéthylamino)éthyl/-6H-dibenzo/bsf//l,4/-oxazocine-ll(12H)-one, F environ 70-72°C après recristallisation dans l'éther de pétrole (E. 20-60°C). 30 (b) En utilisant le procédé de l'exemple l(f) mais en remplaçant le produit de l'exemple 1 (e) par le produit (a) ci-dessus, on ob tient 1a 12-ll-(diéthylamino)éthy1/-11,12-dihydro-6H-dibenzo/b, ïj / 1,4/-oxazocine. (c) On ajoute une solution de 1,1 g d'acide oxalique dans 35 30 ml d'éther isopropylique à une solution de 3,7 g du produit (b) dans 200 ml d'éther isopropylique. L'oxalate se sépare de la solution et on le récupère par filtration. 69 15759 10 2008758 EXEMPLE 4 12-/3-(diméth.ylamino)propyl_/-11,12-dihydro-6H-dibenzo/b, £_/ AL, 4A-oxazocine. (a) A une solution de 5,0 g de 6H-dibenzo/b,£_/A,47-oxazocine- ll(12H)-one dans 500 ml de toluène anhydre, on ajoute une solution de 5,0 g de n-butyllithium dans 50 ml d'hexane anhydre, on agite le tout 5 pendant 1 heure à 70°C, on refroidit à 30°C et on ajoute goutte à goutte 10,0 g de bromure de 3-diméthylaminopropyle-dans 100 ml de toluène anhydre. On chauffe ensuite le mélange pendant 16 heures à 85-90°C pour obtenir environ 4,9 g de 12-/3-(diméthylamino)propyl/-6H-dibenzo/b,£.//l,4/-oxazoeine-ll(12H)-one, F environ 98-99°C, après recristallisation dans l'hexane. 10 (b) En utilisant le procédé de l'exemple l(f) mais en remplaçant le produit de l'exemple l(e) par le produit obtenu sous (a), on obtient la 12-/3-(diméthylamino)propyl_/=ll,12-dihydro-6H=dibenzoAb,f/_/l, 4/-oxazocine. EXEMPLE 5 15 11 jl2-dihydro-12/_2-(l-pyrrolidino)éthyl/-6H-dibenzo/b, f/|l, 4/-oxazocine. (a) 11,12-dihydro-6H-dibenzo/b,£/A1,4/-oxazocine. On agite sous atmosphère d'azote une suspension de 4,8 g d'hydrure de lithium aluminium dans 1200 ml d'éther et on ajoute 6,6 g de 6H-dibenzo/b,f//l,4/-oxazocine-ll(12H)-one en 1 heure. On chauffe le mélange 20 rêactionnel au reflux pendant 1 heure, on refroidit et on ajoute goutte à goutte 10 ml d'eau, puis 20 ml de soude à 10%. On séparepar filtration les matières solides minérales et on sèche le filtrat éthéré et on le concentre pour obtenir environ 6 g d'un solide, F environ 132-135°C. Par recristallisation dans 120 ml de cyclohexane, on obtient environ 5 g de produit, 25 F environ 133-135°C. (b) On ajoute une solution de 1,7 g de n-butyllithium dans 16 ml d'hexane anhydre à 5,2 g de ll,12-dihydro-6H-dibenzo/b,f/A, 4-7-oxazocine dans 250 ml de toluène anhydre, on agite le tout pendant 16 heures et on ajoute 3,6 g de N-(2-chloroéthyl)pyrrolidine dans 10 ml de toluène 30 anhydre. On chauffe ensuite le mélange pendant 3 heures à 90-95°C, on refroidit, on lave à l'eau, on sèche et on concentre. On extrait le résidu avec 150 ml d'acide chlorhydrique à 1%. On ajuste la solution acide à pH 11,5, on extrait la base dans l'éther et on concentre la solution éthérée séchée pour obtenir la 11,12-dihydro-12-/2~(l-pyrrolidino)éthyl/-6H-dibenzo/b,f/ 35 /l,4/=oxazocine. 69 15759 11 2008758 EXEMPLE 6 En utilisant le procédé de l'exemple 5 (a) avec la 6H-dibenzo/b,f7/l547-oxazocine-ll(12H)-one substituée au noyau représenté dans la partie de gauche du tableau ci-après, on obtient la ll,12-dihydro-6H-dibenzo/b,fT/l)47-oxazocine indiquée dans la partie de droite de ce tableau. En continuant ensuite comme à l'exemple 5(b) mais en utilisant le bromure de diméthylaminoêthyle, on obtient le dérivé 12=-diméthylaminoéthyl de 1'oxazocine. TABLEAU I 0 5 Produit de départ —CH„ — C H Produit final ^ ,0—CH0. h R2 n R1 R2 n H 2-CHj 1 H 2-CH3 1 H 2-CH30 1 H 2-CH30 1 H 3-ch3 1 H 3-CH3 1 H 2-CF3 1 H 2-CF3 1 H 2-SO N(CH ) 0 J 1 H 2-S0 N(CH ) iQ J z 1 H 2-GH3C 1 H 2-CH3fi 7-Cl H 1 7-Cl H 1 H 1,3-CH30 1 H 1;3-CH 0 1 7-Cl 2-CH3 1 7-Cl 2-CH3 1 H 2-GF3 1 H 2-CF3 1 :o :5 o EXEMPLE 7 12-/2-(diisopropylamino)éthyl/-ll,12-dihydro-6H-dibenzo/b, f//1,4/-oxazocint >5 (a) 12-(chloracétyl )—11,12-dihydro-6H-dibenzo/b3f_//_l,4/- oxazocine A 9,0 g de 11,12-dihydro-6H-dibenzo£b,f//l,^/-oxazocine et 9,0 g de triéthylamine dans 400 ml de toluène anhydre à 5°C, on ajoute 69 15759 12 20087 SS goutte à goutte en agitant une solution de 8,5 g de chlorure de chloracétyle dans 50 ml de toluène. Après l'addition, on agite le mélange rêactionnel à la température ambiante pendant 2 heures, on filtre et on concentre le filtrat. On recristallise le résidu dans la ligroine pour obtenir environ 8,5 g de 5 produit, F environ 123-124QC. (b) A une solution de 5,0 g de diisopropylamine dans 50 ml de benzène, on ajoute une solution de 4a0'g du produit obtenu sous (a) dans 50 ml de benzène et on chauffe à la température de reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, on filtre le mélange et on concentre le filtrat. On 10 dissout le résidu dans l'éther et on extrait par 100 ml d'acide chlorhydrique à 27°. On ajuste la solution acide à pH 11,5 avec de la soude à 20%. On extrait la base par l'éther, on sèche la solution éthérée et on la concentre. On recristallise le résidu dans l'hexane pour obtenir la 12-(N,N~diisopropyl-aminoacétyl)-ll,12-dihydro-6H-dibenzo/b, £Jj\, 4/-oxazocine. 15 (c) A une suspension de 1,7 g d'hydrure de lithium aluminium dans 500 ml d'éther anhydre, on ajoute en agitant sous atmosphère d'azote une solution de 6,0 g du produit obtenu sous (b) dans 100 ml d'éther anhydre. On agite le mélange rêactionnel pendant 8 heures à la température ambiante, on ajoute 2,5 ml d'eau et 5 ml de soude à 20% et on sépare la 20 solution éthérée des matières solides minérales. On recueille la 12-/2- (diisopropylamino)éthylT-Hjl2-dihydro-6H-dibenzo/b,fT/1,^/-oxazocine désirée par extraction acide comme dans l'exemple l(f). EXEMPLE 8 !2-/N,N-bis(l-hydroxy-2-propyl)-3-aminopropyl/-ll,12-dihydro-6H-dibenzo/b, fj 25 /l,4/-oxazocine (a) En remplaçant dans l'exemple 7 (a) le chlorure de chloracétyle par 10,6 g de chlorure de 3-chloropropionyle, on obtient la 12-( 3-chloropropiony 1 )-11,12-dihydro-6H-dibenzoAb jl, 4/-oxazocine. (b) En utilisant le procédé de l'exemple 7(b) mais en 30 remplaçant le produit de l'exemple 7(a)par 6,0 g du produit obtenu sous (a) ci-dessus et la diisopropylamine par 6,0 g de bis-(l-hydroxy~2»propyl)amine, on obtient la 12-/_N,N~bis(l-hydroxy~2-propyl)3-aminopropionyl/~ll,12~dihydro~ 6H-dibenzoAb, îj AL,4/-oxazocine. (c) En utilisant le procédé de l'exemple 7(c) mais en 35 remplaçant le produit de l'exemple (b) par le produit obtenu sous (b) ci- dessus, on obtient la 12-/_N,N-bis-(l-hydroxy~2-propyl)-3-aminopropyl/-ll,12-dihydro-6H-dibenzoAb,f//l, 47- oxazocine. 69 15759 13 2008758 EXEMPLE 9 12— / 3—( 4-hydroxypipér idi.no )propyl_/-11,12-dihydro-6H~dibenzo/_b, £_/ /1,4/-oxazocine. (a) En utilisant le procédé de l'exemple 7(c) mais en remplaçant le produit de l'exemple 7(b) par 5 0 g du produit de l'exemple 8(a), 5 on obtient la 12-(3-chloropropyl)-ll,12-dihydro-6H-dibenzo£b,£/A,4/-oxazocine. (b) En agitant au reflux pendant 18 heures 8,0 g du produit obtenu sous (a), 250 ml de méthyléthylcétone, 4,5 g d'iodure de sodium et 6,0 g de 4-hydroxypipéridine, on recueille par extraction acide la 12-/3-(4-hydroxy-pipéridino)propyl/-ll,12-dihydro-6H-dibenzo/b, f/ AL ,4/-oxazocine. 10 EXEMPLE 10 12-_/_N~méthyl ,N-( 2-hydroxyéthyl) ~2-aminoéthyl_/-6H~dibenzo/b, f_/_/l, 4/-oxazocine. (a) En traitant l'anion préparé à partir de 5,2 g de 11,12-dihydro-6H-dibenzo/b,f/A,4/-oxazocine dans le procédé de l'exemple 5(b), dans 250 ml de toluène, avec 6,3 g de chlorobromure d'éthylène et en 15 chauffant le mélange pendant 1 heure à 85°C, on obtient la 12-(2-chloroéthyl)-11,12-dihydr o-6H-dibenzo/_b, f/A,47-oxazocine. (b) En utilisant le procédé de l'exemple 9(b) mais en remplaçant le produit de l'exemple 9(a) par 7,6 g du produit (a) ci-dessus, et la 4-hydroxypipéridine par 5,0 g de 2-méthylaminoéthanol, on obtient la 20 12-/N-méthyl-N-(2-hydroxyéthyl)-2-aminoéthyl/-6H-dibenzo/b,f/_/l,4/-oxazocine. EXEMPLE 11 (a) En préparant par le procédé de l'exemple 10(a) la 12-halogénoalkyl-6H-dibenzo/b,f//l,47-oxazocine indiquée dans la partie gauche du tableau II annexé puis en faisant réagir ce produit comme dans l'exemple 25 10(b) avec 1'aminé indiquée dans ce même tableau, on obtient le produit représenté dans la partie droite du tableau. EXEMPLE 12 12-(N,N-dibutyl-3-aminopropyl)-6H-dibenzo/b,f7/l,4/-oxazocine. (a) En utilisant le procédé de l'exemple 5(b) pour 30 préparer l'anion à partir de 10,4 g de ll,12-dihydro-6H-dibenzo/b,f/A,4/-oxazocine et 3,4 g de n-butyllithium dans 500 ml de toluène anhydre mais en remplaçant la N-(2-chloréthyl)pyrrolidine par le chlorure, de 3-dibutylamino-propionyle et en agitant le mélange rêactionnel pendant 1 heure à la température ambiante, on obtient la 12-(N,N-dibutyl-3-aminopropionyl)-6H-dibenzo- 35 /b,f//l,4/-oxazocine. (b) En utilisant le procédé de l'exemple 7(c) mais en remplaçant le produit de l'exemple 7(b) par le produit obtenu sous (a) ci-dessus, on obtient la 12-(N,N-dibutyl-3-aminopropyl)-6H-dibenzo/b,f/A,4/-oxazocine. 69 15759 i" 2008758 REVENDICATIONS lm A titre de nouveaux médicaments utiles comme agents anti- histaminiques, les composés de formule : dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, R^ un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe trihalogénométhyle, alkoxy inférieur, trihalogénométhoxy, trihalogénométhylmercapto, alkyle inférieur, N,N-di-15 (alkyl inférieur)sulfamoyle ou alkanoyle inférieur, R^ un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hydroxy alkyle inférieur ou bien les deux groupes pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un radical hétérocyclique azdé ayant 5 à 7 chaînons et moins de 21 atomes de carbone, n est compris entre 1 et 4 et alk est un groupe 20 alkylène inférieur, et leurs sels d'addition d'acides. 2. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène et chaque R^ représente un groupe alkyle inférieur. 3. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce 25 que R^ représente un atome d'hydrogène, R£ un atome de chlore, chaque R^ un groupe alkyle inférieur et n est égal à 1. 4. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R^ est un atome d'hydrogène, R^ un groupe trifluorométhyle, chaque R^ un groupe alkyle inférieur et n est égal à 1. 30 5. Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que chaque groupe alkyle inférieur est un groupe méthyle et le groupe alkylène inférieur a 2 atomes de carbone. 6. Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que chaque groupe alkyle inférieur est un groupe méthyle et le groupe 35 alkylène inférieur a 3 atomes de carbone. 69 15759 15 2008758 7. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, (R^^N est un groupe hydroxyéthylpipérazino et le groupe alkylène inférieur a 3 atomes de carbone. 8. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce 5 que R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, (R^^N représente un groupe méthylpipérazino et le groupe alkylène inférieur a 3 atomes de carbone. 9. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R^ est un atome d'hydrogène, utl groupe trifluorométhyle, (R^^N un groupe hydroxyéthylpipérazino, le groupe alkylène inférieur a 3 atomes de 10 carbone et n est égal à 1. 10. Les compositions thérapeutiques contenant comme ingrédient actif l'un au moins des composés selon les revendications 1 à 9, associés à un support pharmaceutiquement acceptable. 11. Les" formes d'administration des compositions selon la 15 revendication 10, pour l'obtention de l'effet antiallergique, en comprimés, capsules ou êlixirs, à 0,5 - 3 mg/kg, 2 à 4 fois par jour. 12. Les formes d'administration des composés selon la revendication 10, pour la suppression de l'arythmie cardiaque, pour l'administration orale ou parentérale, à 5 - 100 mg/kg, 2 à 4 fois par jour.