FR 2000922 A1 19690919 FR 6901751 A 19690129 69 017S 1 2000922 La présente invention est relative à de nouveaux stéroïdes substitués par du brome ainsi qu'à un procédé pour leur préparation. deriandes_de brevet déoosées en France les 28 Juillet 1967 et 23 OctoBre 1557 sous , N«*u6 145 et 125 405 la Demanderesse a décrit des 1 l^-chloro-19-nor-steroides 9=(—insubs- 5 titués ayant une activité hormonale,..particulièrement une activité progestative ou anabolique. La Demanderesse a maintenant découvert que les iy3_bromo_^9_ nor—stéroïdes 9 En conséquence, la présente invention i pour but de fournir des ll^-bromo-19 -nor-stéroïdes 9^-insubstitués. Les nouveaux stéroïdes selon l'invention pejivent porter divers substituants sur le noyau, par exemple: en position 17, un groupe 15 hydroxyle, un groupe hydroxyle protégé, un groupe oxo.ou un groupe' oxo protégé, ou bien un groupe aliphatique, araliphatique, acyle ou" acyloxyacyle en présence ou en l'absence d'un groupe.hydroxyle ou hydroxyle protégé; en position 16, un groupe méthyle, méthylène ou : méthoxy; en position 6, un atome de chlore ou de fluor ou un groupe 20 méthylej en position 3, un groupe oxo, oxo protégé, hydroxyle ou hydroxyle protégé. Par "groupe hydroxyle protégé" et "groupe oxo protégé" on entend désigner des groupes tels que des groupes acyloxy, éther, cétal ou éther énolique qui peuvent être à nouveau transformés en groupes hydroxyle ou oxo. Ou bien, ces groupes, protégés peu— 25 vent être nécessaires dans le produit final et peuvent donc être conservés. Les atomes de carbone en positions 16 et 17 peuvent porter un groupe époxyde ou méthylène ou faire partie d'un groupement 1'-pyrazolino-(4 ', 3 ' : 16q(, 17o0 ou d'un groupement 2 ?-pyrazolino— (4 ', 5 1 x16o^,17oO . Les stéroïdes peuvent comporter des doubles liai— 30 sons; par exemple, le cycle A peut être entièrement aromatique ou peut présenter des doubles liaisons en position lt2/J^^en position •4,5,» Le cycle B peut également être insaturé, par exemple par line j peuz présenter une double liaison en position 1-, 1*7 double liaison en position 5,6 ou 6,7/ D'une façon générale, il est préférable que les positions 4 et 16 soient insubstitués et que les 35 cycles A, B et C ne soient pas condensés avec d'autres cycles. Lorsque des groupes acyloxy sont présents, ils peuvent être des grirapss aliphatiques, cycloaliphatiques, araliphatiques ou aryl acyloxy substitués ou insubstitués, par exemple des groupes acétoxy, 69 01751 2000922 propionyloxy, valéryloxy, hexahydrobenzoyloxy, j6-phénylpropionyloxy ou benzoyloxy. Comme autres groupes hydroxyle protégés on citera des groupes éther, par exemple des groupes alcoxy de 1 à 5 atomes de carbone, ou '■5 des groupes aralcoxy ou aryloxy, particulièrement des groupes aryl— méthoxy tels que les groupes benzyloxy. Comme exemples de groupes oxo protégés on citera des groupes cétal, par exemple éthylènedioxy et des groupes éther énolique tels que des groupes éther méthyléno— lique ou éther éthyl énolique . 10 II est préférable que les group-es aliphatiqiies éventuellement présents en position 17 contiennent de 1 à 9 atomes de carbone et, par exemple, ils peuvent être substitué ou contenir une insatura— tion. Comme exemples de substituants pouvant être présents on citera des atomes d'halogène (par exemple de chlore) ou des groupes hy— 15 droxy ou acyloxy. C'est ainsi que les substituants aliphatiques utiles comprennent les groupes méthyle, éthyle, propyle, vinyle, 2— méthyl-prop—2-ényle, l-méthyl-prop-2-ényle, but-2-ényle, allyle, éthynyle ou chloroéthynyle. Les stéroïdes particulièrement utiles selon l'invention cou? 20 prennent les 3—oxo—A —11^—bromo-19-nor—stéroïdes et la llj^-bromo— oestr—4-ène-3,17-dione, /tout en possédant une activité hormonale, est particulièrement utile comme intermédiaire pour la préparation de composés apparentés ayant d'autres substituants en positions 3 et/ou 17. 25 Comme autres composés particulièrement intéressants, on citera la 17^-acétoxy-ll^-bromo—19—nor-prégn-4-ène-3,20—dione et la llfi-b r o mo-17cl-é t hy ny 1-17^-hy dr o xy-o e s t r-4-ène-3-one. Ces composés ont présenté une activité progestative et anti— oestrogénique, par voie orale, du même ordre que celle des composés 30 llj?-chloro correspondants• Les nouveaux stéroïdes selon l'invention peuvent être préparés • - - ♦ • * de n'importe quelle manière appropriée. Selon une autre de ses caractéristiques, l'invention vise également un procédé de préparation de 11^—bromo—19—nor—stéroïdes 9o(—insubstitués, dans lequel on fait 35 réagir un liy3-hydroxy—19— no] réactif de formule générale R1 B3 R5 " \ 1 - C - CT- R7 I é '4 R È6 ■' ; 59 01751 2000922 R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents,- des grou pes alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone ou des groupes aralcoyle ou aryle ou formant, avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un radical hétérocyclique qui peut éventuellement contenir d'autres hé-5 téroatomes, 3 R est un atome de brome ou de fluor, 4 R est un atome de brome ou de fluor, 5 , 4 5, et R est l'hydrogène, ou bien R et R représentent ensemble une liaison carbone—carbone, £ 10 R est un atome de chlore, de brome ou de fluor, et r' est un atome de chlore, de brome ou de fluor ou un groupe triflu— orométhyle, la réaction étant effectuée en présence d'ions bromure 3 4 lorsque ni R ni R n'est le brome; ou (b) avec une source de brome positif, une forme anhydre d'anhydride sulfureux étant présente ou 15 étant ajoutée ultérieurement; ou (c) avec une triaryl-phosphine ou un triaryl—phosphite et du brome ou un bromoalcane. Bien que l'on ne désire pas être limité par des considérations d'ordre théorique, on pense que le réactif de formule I réagit avec le groupe lltf-hydroxy en formant un éther intermédiaire avec libé- 3 4 20 ration de HR ou Ifli et, par conséquent, d'un ion bromure ou fluorure. L'ion bromure présent est plus fortement nucléophile que 1* 3 4 ion fluorure de sorte que, meme lorsque ni R ni R n'est le brome, la réaction en présence d'ions bromure a pour résultat l'introduction de brome à la position 11. 25 En ce qui concerne la réaction (b), on pense que la réaction initiale du réactif fournissant du brome positif consiste à transformer le groupe llol-hydroxy eri un groupe llcX-hypobromite. L'anhydride sulfureux réactif réagit ensuite avec l'hypohalite en donnant un groupe llc(-bromosulf onate et une transposition par un mécanisme 30 provoquant une inversion à la position 11, par exemple une réaction SN2 avec des ions bromure négatifs libérés par décomposition du groupe bromosulfonate, ou une transposition intramoléculaire de ce dernier groupe^ remplace le groupe llc^-bromosulfonate par un atome de brome en 11 fi . Lorsqu'une base est présente, il est également 3 5 théoriquement possible que le groupe ll« 9 11 nate s'élimine avec l'hydrogène en 9o 69 01751 4 2000922 lieu dans la série 19-nor des stéroïdes est surprenant, car elle a été rapportée à propos de stéroïdes ayant un substituant carboné en 19. Les réactions selon l'invention sont particulièrement utiles 5 car on n'a pas précédemment décrit de procédé de préparation de ll|3-bromo-19—nor—stéroïdes avec un atome d'hydrogène en 9o( , et le procédé précédemment proposé pour la préparation des lly(?-fluoro- stéroïdes analogues dans la série 10—méthyle ayant un atome d'hy— N 9 x , drogène. en/o[ a tendance à fournir le produit 9,11-insaturé. 10 La source d'ions bromure dans la variante de la réaction (a) 3 4 dans laquelle ni R ni R n'est le brome est de préférence un sel soluble dans les solvants organiques, mais la portion cationique doit être inerte vis—à—vis Su réactif de formule I, par exemple, doit être le cation d'une base azotée tertiaire ou quaternaire, par exem-15 pie la triéthylamine, la triméthylamine, la pyridine, la collidine? l'hydroxyde de tétrabutylammonium, etc.. D'une façon générale, toutefois, la source préférée d'ions bromure est le bromure de lithium. 3 i Parmi les réactifs préférés de formule I dans lesquels ni R ni 4 la N-X2-chloro-lJl,2-rrifluoroét'hyl5-diétliylamxneî . R" n'est le brome on eitera:/la N—(1,1,2,2—tétrafluoroéthyl)diéthyl 20 aminé, la N-^2-chloro-l,l,2-trifluoroéthyl)diméthylamine, la N-(2- chloro-1,1,2-trifluoroéthyl)dipropylaminé, la N—(2—ehloro-1,1,2- trifluoroéthyl)diisobutylamine, la N-(2-chloro-l,1,2-trifluoroéthyl) dioctylamine, la N-(2-chloro—1,1,2—trifluoroéthyl)méthyléthylamine, la N-(2,2-dichloro-1,1-difluoroéthyl)diéthylamine, la N-(l,1,2,3,3, 25 3-hexafluoropropyl)diéthylaminé et la N—(l,1,2,2-tétrafluoroéthyl)- diisopropylareineo L© réactif de choix est la N-(2-chloro-l,1,2-tri- fluoro éthyl)-di éthylaminé. Il est préférable d'effectuer la réaction dans un solvant inerte, c'est—à—dire n'importe quel solvant qui ne réagit pas avec le 30 réactif de formule I, par exemple un hydrocarbure aromatique ou ali-phatique, un hydrocarbure halogéné, un ester, une cétone, un nitrile ou un éther, ou bien un alcool tertiaire. Gomme exemples de ces solvants on citera le benzène , le toluène, le chlorobenzène, le chlorure de méthylène, le pentane, l'hexane, le cyclohexanë, l'acétate 35 d'éthyle, l'acétate de butyle, 11acétonitrile, l'acétone, la méthyl éthyl cétone, le tétrahydrofurane, 1'éther diéthylique, 1'éther di-méthylique du diéthylène glycol, l'alcool t.butylique ou l'alcool t—amylique, etc.. Les solvants de choix sont le chlorure de méthy— 69 01751 2000922 lène et le tétrahydrofurane. . Sauf lorsque la présence d'autres substituants bromés est nécessaire, les groupes hydroxyle primaires ou secondaires initialement présents dans le stéroïde doivent être protégés, par exemple par es-5 térification, éthérification, etc.. La source d'ions bromure positifs dans la réaction (b) est avantageusement un N-bromo-amide, -imide ou -hydantoïne cycliques ou acycliques comme, par exemple, le N—bromoacétamide, la 3—bromo— diméthylhydantoïne, la 3,5-dibromodiméthylhydantorne, le N-bromo-10 phtalimide ou de préférence le N-bromosuccinimide. Comme autres sources de brome positif on citera le brome élémentaire ainsi que les hypobromites d'alcoyle tertiaire. La réaction est avantageusement effectuée en milieu anhydre (car l'eau réagit avec 1'hypobromite intermédiaire en régénérant le 15 groupe llcH-hydroxy), de préférence en l'absence de lumière. Le solvant utilisé pour la réaction doit être inerte vis-à-vis des conditions réactionnelles et, ainsi, doit ne réagir ni- avec la source de brome positif ni avec l'anhydride sulfureux. C'est ainsi qu'un solvant approprié est, par exemple, un hydrocarbure aromatique ou un 20 hydrocarbure aliphatique saturé, un hydrocarbure halogéné, un éther, un solvant amidique substitué et une aminé tertiaire, particulièrement dans laquelle l'atome d'azote fait partie d'un cycle aromatique. Comme exemples de ces solvants on citera le benzène , le toluène, le chlorobenzène, le chlorure de méthylène, le pentane, 1' 25 hexane, le cyclohexane, le dioxane, le tétrahydrofurane, 1'éther diéthylique, 1'éther diméthylique du diéthylène glycol, le diméthyl acétamide, le diméthyl formamide ainsi que la quinoléine, la colli-dine et la pyridine. On peut faire barboter l'anhydride sulfureux dans le mélange réactionnel sous forme de gaz sec ou bien on peut 30 ajouter de l'anhydride sulfureux liquide ou une substance qui produit in situ de l'anhydride sulfureux, par exemple un hyposulfite de métal alcalin. Il est préférable d'effectuer la réaction avec la source de brome positif avant l'addition de l'anhydride sulfureux anhydre. C'est 35 ainsi qu'on peut faire réagir le llct—hydroxy stéroïde avec le N— bromosuccinimide et ensuite faire barboter l'anhydride sulfureux dans le mélange réactionnel. Ou bien, on peut ajouter les deux réactifs ensemble. C'est ainsi, par exemple, qu'on peut ajouter le sté- 69 01751 2000922 roïde à un mélange de N-bromosuccinimide e*t d'anhydride sulfureux dans un solvant inerte, la réaction entre les deux réactifs étant bien plus lente que la réaction selon l'invention. Il est avantageux d'utiliser un excès de la source de brome po-5 sitif, de préférence au moins un excès molaire. La quantité d'anhydride sulfureux utilisée est ensuite réglée de manière qu'elle rejré-sente un excès par rapport à la quantité requise non seulement pour réagir^avec tous les groupes hypobromite mais également avec tout excès d'agent oxydant présent tel qu'un excès de N-bromosuccinimide. 10 En'pratique, il convient d'ajouter l'anhydride sulfureux jusqu'à ce qu'on obtienne un essai négatif au papier acidifié amidon/iodure de potassium. Après réaction avec l'anhydride sulfureux, il est très avantageux de reprendre le mélange réactionnel par addition d'un solvant 15 ionisant, de préférence l'eau. On peut cependant utiliser d'autres composés hydroxyliques, par exemple des alcools tels que le métha-nol ou l'éthanol ou des amides substitués tels que le diméthyl for-mamide ou le diméthylacétamide. La réaction avec la source de brome positif ainsi que la réac-20 tion avec l'anhydride sulfureux sont de préférence effectuées à une température basse ou modérée, par exemple comprise entre —40 et +50 °C. La limite inférieure est déterminée par la solubilité des réactifs et/ou le point de fusion du solvant ainsi que par la durée du temps de réaction; la limite supérieure est déterminée par la quan-25 tité de réactions secondaires ayant lieu. Avantageusement, la température de la r éaction est comprise entre 10 et 40°C. Le temps nécessaire pour les réactions dépend, bien entendu, de la température de réaction. En raison des réactions possibles du groupe llc(-hypobromite, il est préférable d'ajouter l'anhydride sul-30 fureux à un stade de début et, d'une façon générale, pas plus tard qu'après la fin de la réaction avec le réactif de bromation. Le mi-*.* eux est de déterminer les temps et températures optinals par des essais. Comme exemple particulier de réaction (c) on citera celle 35 utilisant la triphénylphosphine dans le bromotrichlorométhane. Les composés de dép«rt particulièrement préférés sont les 114— 4 *4 6 hydroxy-3-oxo-^ — ou ' -19-nor-stéroïdes; parmi ceux-ci, la llo(-hydroxyoestr—4—ène—3,17-dione est particulièrement intéressante en 69 01751 ' 2000922 raison de l'importance du composé 11^-bromo correspondant. On peut préparer les llo(-hydroxy-19-nor-stéroïdes 9^-insubsti-tués de n'importe quelle manière appropriée. C'est ainsi» par exemple, qu'on peut introduire le groupe ll°(-hydroxy dans un 19-nor-5 stéroïde n'ayant pas de substituant en 11 par des méthodes microbio— logiques, par exemple en utilisant des organismes tels qu'Aspergilhug ochraceus et Rhizopus nigricans. Le mode de préparation préféré des lltf-hydroxy-stéroïdes utilisés comme composés dé départ consiste à faire réagir un 9-déhydro-10 stéroïde sur le diborane, puis à faire réagir ensuite le complexe de bore ainsi obtenu avec, par exemple, du peroxyde d'hydrogène alcalin .demande, comme décrit dans la / néerlandaise No. 6611525 de la Demande resse. Une autre matière de départ particulièrement utile est la llc^,~ 15 17o(-dihydroxy-19-norprégn-4-ène-3,20-dione qu'on peut préparer par le procédé décrit dans la demande de brevet précitée de la Demanderesse. On remarquera que le groupe lldt-hydroxyle étant fixé à un atome de carbone tertiaire, il n'est pas remplacé par le brome dans la réaction avec le réactif de formule I. 4 20 On peut ensuite traiter les ^ -llp-bromo-19-nor—stéroïde-3,17— diones préparées par le procédé ci-dessus afin d'introduire divers groupements en position 17, si nécessaire après protection sélective du groupe 3-oxo. C'est ainsi, par exemple, qu'il est possible de le transformer en 1'éther 3—énolique correspondant, par exemple par 25 réaction avec un agent éthérifiant énolique tel qu'un gem-dialcoxy alcane comme, par exemple, le 2,2-diméthoxypropane ou un orthofor-miate d'alcoyle, par exemple 1'orthoformiate de méthyle ou d'éthyle, en présence d'acide, par exemple d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique ou d'un acide organique tel que 30 l'acide toluène-p-sulfonique, l'acide suifosalicylique ou l'acide benzène sulfonique. Les doubles liaisons dans 1'éther énolique sont en positions 3 et 5(6). Comme autres modes de protection du groupe oxo on citera la formation d'un cétal tel qu'un cétal éthylénique, propylénique ou butylénique, ou d'une hydrazone telle que la semi-35 carbazone, la phénylhydrazone, etc.. Il est évident qu'on doit choisir la nature du système protecteur en tenant compte des réactions ultérieures à effectuer. Les éthers 3-énoliques peuvent ensuite, par exemple, être ré 69 01751 8 2000922 duits, par exemple à l'aide d'un agent réducteur de type borohydrure tel qu'un borohydrure de métal alcalin, par exemple le borohydrure . de sodium, de potassium ou de lithium, afin de transformer le groupe 17-oxo en hydroxyle. L'éther 17-hydroxy-3—énolique peut ensuite être 4 5 transformé en le 3-oxo-â -stéroïde correspondant par hydrolyse, par exemple à l'aide d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique ou sulfurique. Si on le désire, on peut acyler le groupe 17-hydroxy avant ou après hydrolyse du groupement éther énolique, par exemple à l'aide d'un réactif acylant tel qu'un halogénure ou 10 un anhydride d'acyle comme, par exemple, l'anhydride acétique ou propionique, ou le chlorure ou le bromure de propionyle. On peut également faire réagir les éthers 17-oxo-3-énoliques avec des réactifs organo-métalliques, afin d'introduire un substituant 17c/-hydrocarboné en même temps qu'un groupe 17y#-hydroxy. C'est 15 ainsi, par exemple, qu'on peut utiliser un acétylure, par exemple un acétylure de métal alcalin tel que l'acétylUi?e de sodium ou de po— -ment tassium afin d'obtenir les dérivés 17c/-éthynyl-17^-hydroxy extrême-/ utiles ou bien qu'on peut faire réagir avec un réactif de Grignard, par exemple un chlorure, tmi> brontura ou un iodure de magnésium alipha-20 tique afin d'obtenir le composé l7 25 Les 3-oxo stéroïdes peuvent être transformés en les esters éno lique s correspondants par réaction avec un agent acylant, tel qu'un anhydride comme, par exemple, l'anhydride acétique ou propionique, en présence d'un acide, par exemple l'acide perchlorique, l'acide toluène-p-sulfonique ou l'acide suifosalicylique. On peut effectuer 30 la réaction dans un solvant organique inerte, par exemple dans un solvant hydrocarboné, hydrocarboné halogéné ou dans un ester, ou on peut utiliser un excès d'anhydride comme solvant. Cette réaction, 4 telle qu'appliquée aux 3-oxo—4 -stéroïdes, conduit aux 3—acyloxy— 3 5 û ' -stéroïdes correspondants. Lorsqu'il y a présence d'un groupe 35 hydroxyle libre, par exemple en position 17, celui-ci peut être acylé simultanément. Si on le désire, on peut réduire le groupe 3-oxo et/ou le groupe 17—oxo en hydroxyle, par exemple à l'aide d'un borohydrure comme 69 01751 9 2000922 agent réducteur, par exemple le borohydrure de sodium, de potassium ou de lithium, et l'acylation effectuée à l'aide d'un anhydride ou d'un halogénure d'acyle approprié fournit le dérivé 3- ët/ou 17-acyloxy correspondant, par exemple l'acétate ou le benzoate. On peut 5 effectuer la réduction par le borohydrure en présence d'une double 4 liaison conjuguée et, par exemple, les A -3-cétones peuvent être réduites de cette manière. composés Lorsqu'on désire obtenir les/3- et/ou 17-acyloxy selon l'invention, ou les éthers én 3 et/ou 17 correspondants, on peut préparer 10 ceux—ci par réaction des 3- et/ou 17-hydroxy stéroïdes correspondants ou des 3-oxo-stéroïdes avec un agent acylant, par exemple un halogénure ou un anhydride d'acyle, par exemple l'anhydride ou le chlorure acétique, propionique ou benzoxque, ou un agent éthérifiant, par exemple un halogénure, un sulfate ou un arylsulfonate d'alcoyle ou 15 d'aralcoyle. Il est bien évident que les 3-oxo stéroïdes peuvent donner les éthers ou esters énoliques ou diénoliques correspondants, comme indiqué ci-dessus. 4 On peut préparer les 6y^-chloro-3-oxo-.d —stéroïdes selon l'invention par les procédés décrits dans ladite demande de brevet pré-20 citée* 4* 6 On peut préparer les 3-oxo-A ' -stéroïdes selon l'invention par 3 5 réaction d'un 3-acyloxy ou 3-alcoxy-A ' -stéroïde correspondant avec un réactif capable de transformer un éther ou un ester énolique en une cétone conjuguée, par exemple le chloranile ou lei bioxyde de 25 aanganèse* 4 On peut obtenir les 17c(-acyloxy-3-céto—-û -stéroïdes selon l'in- 3 5 vention h partir des 3y3,17at.-diacyloxy-A ' -stéroïdes correspondants par hydrolyse sélective sur la position 3, par exemple à l'aide d'un réactif basique tel qu'un hydroxyde de métal «Icalin comme, par 30 exemple, 1'hydroxyde de sodium ou de potassium, ou un réactif acide, par uxemple un acide organique ou minéral, de préférence dans un milieu solvant polaire tel que le méthanol, l'éthanol, le dioxane, le tétrahydrofurane, etc.. 4 Ou bien, on peut transformer les l7-hydroxy-3-céto-A-stéroïdes 4 35 selon l'invention en les 17-acyloxy-3-céto-A -stéroïdes sans attaque sur la position 3, par réaction avec l'anhydride trifluoracétique et 1'acide approprié, par exemple un acide aliphatique inférieur tel que l'acide acétique ou propionique. 69 01751 10 2000922 On peut préparer les 17/?— acyl-4?6_stéroïdes selon l'invention par le procédé décrit dans la demande de brevet en France déposée ce jour par la Demanderesse pour " Nouveaux stéroïdes, leur procédé de préparation et leurs applications". 3 5 L'utilisation de réactifs de formule I dans lesquels ni R ni 4 R n'est le brome, en présence d'ions bromure, pour le remplacement d'un groupe hydroxyle par du brome est, à notre connaissance, nouvelle.En conséquence, selon une autre caractéristique, la présente invention a pour objet ~ un procédé général de préparation de stéro— 10 ïdes substitués par du brome, dans lequel on fait réagir un alcool stéroïde primaire ou secondaire avec un composé de formule générale *1 2 5 6 7 I (dans lequel R , R , R , R et B ont les significations préci— 3 4 5 tées, R est le fluor et R est le fluor où forme, avec R , une liaison carbone-carbone) en présence d'ions bromure. La source des 15 ions bromure ainsi que les autres conditions réactionnelles sont de préférence celle^trécisés ci-dessus à propos de la réaction avec les llef-hydroxy-19-nor-stéroïdes. On peut appliquer la réaction au remplacement du groupe hydroxyle par le brome dans des alcools stéroïdes très divers et ainsi, par exemple, on peut obtenir le 3 Selon une autre de ses caractéristiques, l'invention vise é— gaiement des compositions pharmaceutiques comprenant un ou plusieurs llyî-bromo-19-nor-stéroïdes 9 Les compositions selon l'invention sont destinées à être administrées à la fois à l'homme et aux animaux. Par l'adjectif "phar— 30 maceutique" utilisé ici pour décrire les compositions et les véhicules on veut donc dire que ceux-ci sont utilisables à la fois en médecine humaine et en médecine vétérinaire. Les compositions sont de préférence présentées sous fovme de doses unitaires et peuvent être préparées pour l'administration 35 journalière, par voie orale, sous forme de comprimés, gélules, sachets, etc.. soit à prendre directement ou avec un breuvage. On peut également utiliser des suppositoires pour l'adsorption par voie rectale. On peut préparer des préparations pour injection^ de préfé 69 01751 ii 2000922 rence lorsqu'on veut obtenir une action plus prolongée, tandis qu'on peut préparer des pastilles à implanter ayant l'avantage de nécessiter une administration très peu fréquente. Comme excipients pharmaceutiques classiques pour préparations 5 solides on citera, par exemple, les alcools de sucre , les sucres, l'amidon, le stéarate de magnésium, la gélatine, les polyéthylène glycols et des agents colorants appropriés. On peut enrober les comprimés pour les protéger, permettre de les distinguer par leur couleur ou pour des raisons d'élégance, par des procédés classiques, 10 par exemple d'enrobage pelliculaire ou d'enrobage par du sucre ou un revêtement nacré. On peut préparer des suppositoires, en utilisant des bases classiques telles que la glyco-gélatine, le beurre de cacao, ou des bases dispersables dans l'eau ayant un point de fusion supérieur à la température du corps, par exemple des polyglycols. 15 Pour injection, on peut préparer des préparations pour l'admi nistration par voie intramusculaire ou sous-cutanée, dans des bases classiques, huileuses, aqueuses ou émulsionnées , , en solution et/ou en suspension. Les véhicules comprennent, de préférence, des huiles végétales physiologiquement acceptables, par exemple l'huile 20 d'arachide, l'huile de noix de coco fractionnée5 des esters huileux, par exemple le myristate d'isopropyle; des solvants non aqueux, par exemple le propylène glycol; des véhicules aqueux tels que l'eau stérile ou le sérum physiologique; en association avec des agents appropriés pour ces préparations tels que des agents de mise en sus-25 pension (par exemple le stéarate d'aluminium pour les substances huileuses, la carboxyméthyl cellulose pour les préparations aqueuses); des agents émulsionnants physiologiquement acceptables, par exemple le "Tveen" 81, des agents tampon pour la régulation du pH, des anti-oxydants, des agents stabilisants et solubilisants. Les in-30 jections peuvent être présentées pour l'utilisation immédiate, ou sous forme de poudre sèche à reconstituer avant utilisation à l'aide d'un véhicule séparé. Il est bien évident que les injections unitaires nécessaires à une action prolongée, par exemple d'une durée d'un mois, contiendraient naturellement une plus grande quantité de subs-35 tance active. Chaque dose unitaire destinée à l'administration quotidienne aux humains contient, de préférence, de 0,05 à 5,0 mg de substance active selon l'invention, avantageusement de 0,2 à 2,0 mg. 69 01751 12 2000922 D'une façon générale, les pastilles à implanter contiennent une dose bien plus élevée, afin de permettre une activité prolongée pendant, de préférence, plusieurs mois. On peut préparer les implants aseptiquement, à partir de substance stérile, par fusion ou forte 5 compression, de préférence sans addition d'autres substances. Pour l'utilisation vétérinaire, en particulier» on peut préparer des produits à action prolongée, à insérer dans le vagin, tels que tampons ou pessaires, de manière classique. Il est bien entendu que la dose nécessaire pour le traitement des animaux varie selon 1' 10 animal. Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration de 1' invention. Toutes les températures sont en degrés Centigrade. Exemple 1 11Ê -Bromo-oestr-4-ène-3,17-dione 15 (a) En utilisant le chlorure de méthylène comme solvant. On traite une solution de llc(-hydroxy-oestr-4-ène-3,17-dione (576 mg, 2 mmoles) et de bromure de lithium sec (650 mg, 7,6 mmoles) dans le chlorure de méthylène (10 ml), à 0°, sous azote, par la N-(2-chloro-l,1,2— trifluoroéthyl)-diéthylamine (0,5 ml, 3,1 mmoles). On agite le mé-20 lange pendant 40 minutes, au cours desquelles on laisse la température s'élever jusqu'à 20°, Puis on verse le mélange sur de l'eau froide, et on extrait le produit par le chloroforme. On lave l'extrait à 1'eau, on le sèche, puis on l'évaporé à moins de 40°» sous Tidc. et enfin à 20°/0s05 mm» On réunit l'huile rouge ainsi obtenue 25 (1,1 g) ainsi que celle provenait d'un autre essai (2,2 g). On purifie par ehromatographie préparative en couche mince sur gel de silice, dans un système benzène-acétate d'éthyle 7/3, obtenant ainsi 792 mg (57?°) de ll^-bromo-oestr-4-ène-3,17-dione qui cristallise dam l'éther sous forme de plaques (545 mg), p.f. 134-135°, + 211° P-frOTT 30 (c 0,98, CHC1,), Al™ 238 nm (£ 17.750) (Trouvé: C, 61,4; H, 6,8} a* IQ&3C Br, 22,4$. Calculé pour gH23Br02 : C, 61,5; H, 6,55; Br 22,8%). (b) En utilisant le tétrahydrofurane comme solvant. On chauffe 500 mg (1,74 mmole) de ll$-hydroxy-oestr-4-ène-3,17-dione et 650 mg (7,6 mmoles) de bromure de lithium dans 12,5 ml de tétrahydrofurane, 35 à 0°, sous azote, avec 0,5 ml (3,1 mmoles) de N—(2—chloro—1,1,2— trifluoroéthyl)-diéthylamine. Puis on retire le bain réfrigérant, et on agite le mélange à température ambiante pendant 90 minutes. On ajoute encore 300 mg de bromure de lithium et 0,25 ml de réactif d* 69 01751 ir 2000922 halogénation. Après avoir continué à agiter, on isole le produit comme décrit sous (a) et on purifie partiellement l'huile rouge ainsi obtenue (558 mg) par chromatographie préparative en couche mince, obtenant ainsi 131 ml de ll^-bromo-oestr-4-ène-3,17-dione brute, 5 X 236, 298 nm (e! 409, 63) (Trouvé: Br, 15,4?ô). max i cwt* Exemple 2 ll/3—bromo-3-éthoxyoestra-3.5-diène-17-one On agite une solution de lly£-bromo-oestr-4-ène-3,17-dione (1,2 g, 3,4 mmoles) s l'orthoformiate d'éthyle (l,25 ml, 7,5 mmoles) 10 et l'acide toluène p-sulfonique monohydraté (16 mg) dans le dioxane (7 ml), sous azote, à 20°, pendant 80 minutes. On ajoute de la py-ridine (0,5 ml), de l'eau (70 ml) et une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium (l ml) et on extrait le produit par l'é-ther On lave l'extrait à l'eau, on le sèche, on l'évaporé, et on 15 obtient un solide jaune (1,2 g) qu'on cristallise dans un mélange éther-éther de pétrole, obtenant ainsi 1'éther énolique brut (431 mg) ^EtOH 244 nm (£ environ 20.000). max Exemple 3 ll^-Bromo-3-éthoxv-17Q Exemple 4 llA-Bromo-17c 35 On traite l1éther énolique de l'exemple 3 (347 mg) par le mé- thanol (20 ml) et l'acide fchlorhydrique N aqueux (2 ml) pendant 1 heure, à 20°. Puis on concentre la solution sous vide, on ajoute de l'eau et on isole le produit à l'aide de chloroforme. On cristallise 69 01751 2000922 le produit brut (326 mg) dans 1'éther, obtenant ainsi la ll/^-bromo-17o(-éthynyl-17y3-hydroxyoestr-4-ène-3-one (198 mg), p-f. 145-I50°de'c. Lorsqu'on recristallise ensuite 17Gmg de produit dans le méthanol aqueux, on obtient l'échantillon analytique (109 mg), p.f. 145-149° 5 IKJr, + 95,5°, J|Et0H 238 nm (£ 17.000) (Trouvé: C, 63,7; II, 6,7; "™ U IQ &X Br, 19,3. Calculé pour C2q^2^t^2: ^»7; Br, 21,2fo). Exemple 5 ll/3-Bromo-17o(-h.ydroxy-19-norprégn-4-ène-3,20-dione On traite 390 mg (1,2 mmole) de llc(,I7o(-dihydroxy-19-norprégn-10 4-ène-3,20-dione dans 8 ml de chlorure de méthylène par 400 mg (4,8 mmoles) de bromure de lithium et 0,38 ml (2,4 mmoles) de N—(2-chloro-l , 1 , 2-trif luoroéthyl )-diéthylamine , à uûe température de 0 à 20°, pendant 25 minutes. On isole par le chlorure de méthylène, ce qui donne une huile brune qu'on triture avec de 1'éther, obtenant ainsi 15 des cristaux jaunes (315 mg). On purifie par chromatographie préparative en couche mince sur gel de siliCe, en utilisant un système benzène-acétate d'éthyle, obtenant ainsi 270 mg (57?0 de 11^-bromo— 17 Br, 19,8. Calculé, pour C2QH2yBr03 : C, 60,8; H, 6,9; Br, 20,2?é). Exemple 6 17c(-Acétoxy-ll/3-bromo-19-norprégn-4-ène-3 .20-dione On traite 600 mg (1,5 mmole) de ll^-bromo-l7tf-hydroxy-19-nor- 25 prégn-4-ène-3,20-dione dans 20 ml de chlorure de méthylène par 12 ml d'anhydride acétique et 600 mg d'acide toluène p-sulfonique monohy— draté, et on agite le mélange à 20°, pendant 5 heures. On ajoute 1,8 ml de pyridine et 40 ml d'eau, et on extrait le produit par l'éther. On lave l'extrait à l'eau, on le sèche et on l'évaporé, obtenant i. 30 ainsi 780 mg de 3 ,l7o(-diacétoxy-lL#-bromo-19-norprégn-3r5-diène—20— brute one/qu'on sèche, sous vide, sur hydroxyde de sodium* On agite une solution du diacétate brut dans le tétrahydrofurane (30 ml) et le méthanol (15 ml), sous azote, et on traite, goutte à goutte, par 1'hydroxyde de sodium aqueui N (environ 1,3 ml), pen-35 dant 10 minutes, jusqu'à environ pH 8. Au bout de 20 minutes, on a-joute 40 ml d'eau et on isole le produit à l'aide d'éther. On purifie le produit brut (613 mg) par chromatographie préparative en couche mince sur gel de silice, dans un système benzène-acétate d'éthy— 69 01751 15 2000922 le, obtenant ainsi 316 mg de 17^-acétoxy-ll^-bromo-19~norprégn~4- ène—3,20-dione. L'échantillon analytique présente un p.f. de 164— 166° ( produit de solvatation, dans l'acétate d'éthyle), + 92° (c 0,89, CHCl,),AEt0H 238 nm (£ 18.850) (Trouvé: C, 59,4, H, 6,5; i max 5 Br, 17,0. Calculé pour C20HOgBr04. 0,5 C^HgO^ : C, 59,9; H, 6,9; Br, I6,8?ô). Exemple 7 3oL-Br omo-5o(-ehole st ane On traite 250 mg de 5o(-cholestan-3/î-ol dans 5 ml de tétrahydro— 10 furane, par 1,25 g de bromure de lithium et 0,5 ml de N-(2-chloro-1,1,2-trifluoroéthyl)-diéthylamine, et, au bout de 75 minutes, on verse le mélange sur de l'eau. On isole le produit à l'aide de chloroforme et on le purifie par chromatographie en couche mince, obtenant ainsi 86 mg de 3o(-bromo-5o(-cholestane p.f. 88-93°. 15 Exemple 8 11^-Broao—17ot-hvdroxy-l9-norprégn-4-fene-3.20-dione On traite 0,664 g (2 mmoles) de lld»17o^—dihydroxy-19-norprégn— 4-ène-3,20-dione dans 10 ml de pyridine par 0,464 g (2,6 mmoles) de N-bromosuccinimide, à 15°C, sous azote, en l'absence de lumière. Au 20 bout de 45 minutes, on refroidit le mélange à 10° et on le traite par l'anhydride sulfureux jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de réaction au papier à l'iodure de potassium acidifié. On ajoute lentement de l'eau et on extrait le mélange par le chloroforme. On lave l'extrait à l'acide chlorhydrique dilué puis à l'eau. On le sèche (MgSO^), on 25 l'évaporé et on purifie le résidu (0,339 g) par chromatographie préparative en couche mince et cristallisation dans un système acétate de méthyle/éther de pétrole (éb. 60-80°), obtenant ainsi le composé nommé dans le titre (0,079 g, lOJô) , p.f. 138-145°, À max (EtOIl) 238 nm (£ 16.750). 30 Exemple 9 11^—Bromo-17c^-hvdroxy-19—norprégn-4-ène—3.20-dione On traite 0,332 g (l mmole) de llo(,17o(.-dihydroxy—19-norprégn-4-ène-3,20-dione par 0,18 g (1,3 mmole) de N—bromoacétamide, comme à l'exemple précédent, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre 35 (0,04 g, 10fo) A max. (EtOH) 237 nm (£13.900). Exemple 10 llA-Bromo—17"{-hydroxy-19-norprégn-4-ène-3.20-dione On chauffe 166 mg (0,5 mmole) de ll 69 01751 !•: 2000922 4-ène-3,20-dione, aù reflux avec 0,1 ml (1 mmole) de bromotrichloro— méthane, 524 mg (2 mmoles) de triphényl phosphine, 0,1 ml de chloroforme et 5 ml de tétrahydrofurane, pendant 6 heures, sous azote, On refroidit le mélange et on ajoute de l'eau. Par extraction à 1'éther 5 on obtient un solide jaune pâle (574 mg). Par chromatographie préparative en couche mince sur Kieselgel PF, utilisant un système benzè— ne-acétate d'éthyle (3-7) on obtient un produit semi-cristallin (37 mg) constitué par de la lly$-bromo-l7o(.-hydroxy-19-norprégn-4-ène-5,20 dione et de la l7 Exemple 11 1H.17 o(-Dihydroxv-19-norprégna-4.6-diène-3,20-dione 15 On dissout 6 g de lî«(,17o(-dihydroxy—19-norprégn—4-ène-3,20- dione dans 100 ml d'alcool isopropylique et on ajoute 120 mg d'acide p-toluène sulfonique et 6 ml d^rthoformiate d'éthyle. On laisse la solution reposer à température ambiante, sous azote, pendant 20 minutes, puis on la verse dans une solution de bicarbonate de sodium 20 et on l'extrait par 1'éther, on la lave à l'eau, on la sèche (MgSO^) et on l'évaporé, obtenant ainsi 1'éther isopropyl énolique sous forme d'une mousse (7 g), On dissout cet éther isopropyl énolique dans 1'acétonitrile (100 ml) et on l'ajoute à 30 g de bioxyde de manganèse dans 50 .'ml de 25 chlorure de méthylène. On agite le mélange sous azote pendant 45 minutes, puis on le filtre sur Kieselguhr, on lave le Kieselguhr à ls acétate d'éthyle et à l'éthanol et on évapore la filtration totale. Par trituration avec de l'acétate de méthyle et cristallisation dans un système acétone/éther de pétrole (éb. 40-60°) on obtient la llof, 30 17$-dihydroxy-19-norprégna-4,6-diène-3,20-dione (l,3 g), p.f. 238— 2410, lp*J-q -66° (c_ 0,7 dans le dioxane) ^ max. (dans EtOH) 284,5 nm. Exemple 12 ll/3-Bromo-170c-hvdroxv-19-norprégna-4.6-diène-3 « 20-dione On traite 0,5 g de llo(,I7o\-dihydroxy-19-norprégna-4,6-diène-35 3,20—dione dans 10 ml de tétrahydrofurane sec sous agitation, à température ambiante, par 0,5 g de bromure de lithium anhydre et 0,5 ml de N—(2—chloro—1,1,2—trifluoroéthyl)—diéthylamine. Au bout de 2 heures, on répartit le mélange entre de l'eau et du chlorure de méthy 69 01751 x 2000922 lène. On évapore la couche organique et on purifie le résidu par chromatographie préparative en couche mince, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre (0,25 g, 42^>), p.f. 154° (déc.), \ max.(dans EtOH) 280 nm (£ 26.700). 5 Exemple 13 I7o(-Acétoxy—ll^-bromo-19-norprégna-4.6-diène-3.20-dione On traite 0,23 g de lly£-bromo-17o(-hydroxy-19-norpregna-4,6-diène-3,20-dione dans 2,3 ml d'acide acétique cristal]isable par 0,46 ml d'anhydride trifluoracétique. Au bout de 2 heures à 80° on 10 répartit le mélange réactionnel entre de l'eau et du chlorure de méthylène. On évapore la couche organique et on purifie partiellement le résidu par chromatographie préparative en couche mince, obtenant ainsi l'acétate brut (0,17 g, 66>î) »-A max (dans EtOH) 279 nm (E^/0 x cm 604). 15 Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration de compositions pharmaceutiques selon l'invention. A. Comprimés pour voie orale (administration quotidienne continue) (a) l7ûf-acétoxy-liy3-bromo-19-norprégn- 4-ène-3,20-dione (microfine) 0*25 mg 20 Aaidon (0,251 mm) 10,0 mg Lactose (0,251 mm) 64,0 mg Stéarate de magnésium (0,152 mm) 0,75 mg On broie (a) dans un broyeur à boulets avec deux fois le poids de lactose jusqu'à obtention d'une poudre très fine ayant une granulo-25 métrie entièrement inférieure à 5 microns. On dilue avec 5 portions successives de lactose, en broyant entre chaque addition. On triture avec l'amidon et on incorpore le restant du lactose afin d'obtenir une poudre homogène. On transforme en granulés à l'aide d'étha-ncl à 50?a dans l'eau, et on fait passer à travers un t amis à mailles 30 de 1,405 mm d'ouverture. On sèche les granulés à poids constant, puis on fait passer sur un tamis à mailles de 0,84 mm d'ouverture et on incorpore le stéarate de magnésium avant de comprimer à 75 mg par comprimé sur des poinçons de 5,556 mm, de préférence sur poinçons gravés de manière à identifier les comprimés. On ajuste la pression 35 de manière que les comprimés se désintègrent en 10 minutes. On peut recouvrir les comprimés d'un enrobage pelliculaire pour les colorer et ils ne doivent être distribués au public que dans des emballages spécialement conçus pour rigoureusement régler l'utilisation des com 69 01751 Ie 2000922 primes* B. Comprimés pour voie orale (pour administration intermittente) (b) 17p(-acétoxy-ll|^-bromo-19—norprégn-4- ène-3,20-dione (microfine) 2,0 mg 5 (c) Ethynyl oestradiol (microfin) 0,05 mg Amidon (0,251 mm) 10,5 mg Lactose (0,251 mm) 66,65 mg Stéarate de magnésium (0,152 mm) 0,8 mg On broie (b) et (c) au broyeur à boulets avec de très petites quan-10 tités de lactose, on mélange et traite comme à l'exemple A, en traitant le mélange de (b) et (c) comme décrit pour (a) à l'exemple A. Bien entendu, on comprime les comprimés sur des pointons différents, à 80 mg par comprimé, et on peut ensuite éventuellement les enrober. 15 C. Injection à action prolongée (intra-musculaire profonde) (a) l7y-acétoxy-ll^-bromo-19-norprégn-4- ène-3,20-dione 10,0 mg Stéarate d'aluminium à 1,55» pds/pds, gélifié dans de l'huile d'arachide traitée par le froid 20 ("vinterised*) pour faire 0,5 ml On prépare la base en chauffant ensemble le stéarate d'aluminium dispersé dans l'huile d'arachide jusqu'à ce que la solution soit obtenue et qu'elle épaississe à environ 90°C. Fermer le récipient et, en continuant à agiter, on stérilise la base en chauffant à 150°C 25 pendant une heure. On refroidit rapidement à 55°C. On triture (d) aseptiquement avec la base et on fait passer dans un broyeur pour affinage, afin d'obtenir une dispersion homogène. Emballer en cartouches unitaires. D. Injection aqueuse (à action prolongée) 30 (e) ll|l-bromo-l7o(-éthynyl-17y^-hydroxyoestr-4-ène-3-one 10,0 mg (f) Carboxyméthylcellulose sodique 10 mg (g) Nonex 52 (oléate de polyéihylène glycol fourni par Union Carbide, Grafton St., Londres,V.1) . 0,03$ pds/ y61. (dans l'in- 35 jection finale) (h) Amidon formolé 20 mg Véhicule (dans un récipient séparé) Solution stérile de sorbitol à 10?o pds/pds 1 ml 69 01751 19 2000922 On stérilise (f) et (h) séparément à la chaleur sèche. On dissout (g) dans un peu de chloroforme, on stérilise par filtration et on disperse sur les poudres (f) et (h) mélangées et stérilisées. On élimine le chloroforme et on mélange les poudres dans un broyeur à 5 boulets afin d'obtenir un mélange homogène. On prépare des cristaux stériles de (e) dans 2 gammes de dimensions particulaires, d'environ 15 à 25 microns et 30 à 40 microns, .en prenant des proportions environ égales de chaque. On mélange ces cristaux avec la base et on ré>= partit aseptiquement 55 mg de mélange sec résultant dans des fioles 10 stériles qu'on ferme hermétiquement. On reconstitue l'injection immédiatement avant utilisation, en ajoutant 1 ml du ^véhicule au sor-bitol au mélange sec et en secouant pour obtenir une suspension. E. Comprimés pour implants ( j ) 17c(-acétoxy-l]^-bromo-19-norprégn-4-ène-15 3,20-dione (microfine) 60 mg On peut préparer les comprimés pour implants par des procédés classiques, par exemple sous forte compression de la substance stérile pure, ou par fusion, en faisant fondre et en mnulant en forme dans un moule. On conditionne les implants dans des récipients stériles 20 étanches à l'humidité. La quantité d'ingrédient contenue dans un implant est fonction de la durée requise, de la forme, de la superficie et de l'absorption moyenne requise pour la composition. F. Pessaire intravaginal pour usage vétérinaire |our brebis) 25 (k) lX(-acétoxy-ll^-bromo-19-norprégna-4- ène-3,20-dione 20,0 mg On dissout (k) dans une quantité suffisante d'éthanol et on stérilise par filtration. On peut préparer les pessaires ou tampons de manière classique, en faisant absorber la quantité requise de solution 30 éthanolique par des rouleaux de gaze stérile ou sur de fines éponges poreuses en matière plastique, en évaporant l'éthanol sous vide et en protégeant le produit à insérer dans le vagin dans un emballage stérile approprié à l'administration. Il est bien entendu que la dose requise pour Ces préparations vétérinaires est fonction de l'ani-35 mal traité. 69 01751 20 2000922 REVENDICATIONS 1« Un ll^-bromo-I9-nor-stéroïde 9o(-insubstitué. 2. Un stéroïde suivant la revendication 1 portant, en position 17, un groupe hydroxyle, un groupe hydroxyle protégé^ un groupe oxo 5 ou un groupe oxo protégé ou un groupe aliphatique, araliphatique, acyle ou acyloxyacyle en présence ou en l'absence d'un groupe hydroxyle ou hydroxyle protégé. 3. Un stéroïde suivant la revendication 1, portant un substituant choisi parmi les substituants suivants: en position 16 lui 10 groupe méthyle, méthylène ou méthoxy, en position 6 un atome de chlore ou de fluor ou un groupe méthyle ou, en position 3, un groupe oxo,oxo protégé, hydroxyle ou hydroxyle protégé. 4. Un stéroïde suivant la revendication 1, dans lequel les positions 16 et 17 portent un groupe époxyde ou méthylène ou font 15 partie d'un groupement 1 '-pyrazolino-(4' ,3 1 îl6o(,17o() • 5. Un stéroïde suivant la revendication 1, dans lequel le cycle A est entièrement aromatique ou possède des doubles liaisons en les positions 1,2 et/ou 4,5. 6. Un stéroïde suivant la revendication 1, ayant des doubles 20 liaisons en les positions 3,4 et 5,6 ou en les positions 4,5 et 6f7« 7. Un stéroïde suivant la revendication 1, possédant une double liaison en position 16,17. 8. Un stéroïde suivant la revendication 2, dans lequel les groupes liydroxyle protégés sont des groupes acyloxy ou éther. 25 9. Un stéroïde suivant la revendication 2, dans lequel les groupes oxo protégés sont des groupes cétal ou éther ou ester énolique . 10. Un stéroïde suivant la revendication 7, dans lequel les groupes éther sont des groupes alcoxy de 1 à 5 atomes de carbone ou 30 des groupes aralcoxy ou aryloxy» 11. Un stéroïde suivant la revendication 9, dans lequel les groupes cétal sont des groupes éthylènedioxy et dans lequel les groupes éther énolique sont des groupes éther méthyl énolique ou éther éthyl énolique . 35 12. Un stéroïde suivant la revendication 2, dans lequel le grou pe aliphatique contient de 1 à 9 atomes de carbone* 13. Un stéroïde suivant la revendication 2-, dans lequel le groupe aliphatique est substitué par un atome d'halogène ou un grou 69 01751 2000922 pe hydroxy ou acyloxy ou est insaturé. 14. Un stéroïde suivant la revendication 2, dans lequel le groupe aliphatique est un groupe méthyle, éthyle, propyle, vinyle, 2-méthyl-prop-2-ényle, 1-méthyl-prop-2-ényle, but-2-ényle, allyle, 5 éthynyle ou chloroéthynyle. 15. Un stéroïde suivant la revendication 1, qui est in 3-oxo-Û^-ll|5-bromo-19-norstéroïde 9ot-insubstitué, la 11^-bromo-oestr-4-ène-3,17-dione, la 17o(-acétoxy-ll^-bromo-19-norprégn-4-ène~ 3,20-dione ou la lly3-bromo-17o(-éthynyl-iy^-hydroxyoestr-4-ène-3-one. 10 16. Un procédé de préparation de ll^-bromo-19-nor-stéroïdes 9o(- insubstitués, /Cenaceeq\f^on fait réagir un llo(-hydroxy-19-nor-sté-roïde 9dL— insubstitué (a) avec un réactif répondant à la formule générales 1 3 5 K1 R R 15 - A - C - R7 I S E4 A6 1 2 dans laquelle R et R , qui peuvent être identiques ou différents, sont des groupes alcoyle. de 1 a 5 atomes de carbone ou des groupes aralcoyle ou aryle ou forment, avec l'atome d'azote sur lequel ils 20 sont fixés, un radical hétérocyclique qui peut éventuellement con- 3 tenir d'autres hétéroatomes, R est un atome de brome ou cle fluor. 4 5 bien 4 ' R est un atome de brome ou de fluor et R est l'hydrogène ou/R et R"* représentent ensemble une liaison carbone—carbone, B? est un ato— 7 me de chlore, de brome ou de fluor et R est un atome de chlore, de 25 brome ou de fluor ou un groupe trifluorométhyle, la réacti on étant 3 4 effectuée en présence d'ions bromure lorsque ni R ni R n'est le brome, ou (b) avec une triaryl phosphine ou un phosphite de triaryle et du brome ou un bromoalcane. 17. Un procédé suivant la revendication 16, dans lequel la 30 source d'ions bromure dans la réaction (a) est un sel soluble dans les solvants organiques mais ayant une portion cationique inerte vis-à-vis du réactif de formule I. , ,, , . chez 1 homme et X animal 18. Des compositions pharmaceutiques utilisables^ notamment èn contraception ou pour traitement,des carences en progestaeènës -risees en ee qu elles contiennent 35 ou en anti-oestrogènes,ôaracté-/^ un ou plusieurs llA-bromo-19—nor— stéroïdes 9o(-insubstitués en association avec un véhicule ou excipient pharmaceutique et/ou un ou plusieurs autres composés actifs. 19. Des compositions suivant la revendication 18, dans lesquel— 69 01751 22 2000922 les l'autre composé actif est une hormone» 20. Des compositions suivant la revendication 18, sous forme de doses unitaires destinées à l'administration quotidienne aux humains contenant de 0,05 à 5,0 mg de stéroïde actif tel que revendiqué 5 ■ à la revendication 1.