FR 2008620 A1 19700123 FR 6915925 A 19690516 69 15925 1 10086204 La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation d'acide (1) et (-) (cis-1 ,2-époxypropyl)phosphonique et des sels et esters qui en dérivent, par cyclisation d'un acide 1,2-disubstitué n-propylphosphonique. 5 L'acide (i) et (-) (cis-1 ,2-époxypropyl)phosphonique obtenu par le présent procédé, ainsi que ses sels, sont des agents anti-bactériens utiles pour empêcher la croissance de bactéries pathogènes tant gram-positi-ves que gram-négatives. Sous la forme (-), ce produit, et notamment ses sels tels que les sels de 0 sodium et de calcium, sont actifs contre les bactéries pathogènes Bacillus. Bscherichia. Staphvlococci. Salmonella et Proteus. et contre leurs souches résistant »it antibiotiques» A titre d'exemple de telles bactéries pathogènes, on peut citer Bacillus aubtilis. Escheriohia coli. Salmonella schottmuelleri. Saimranftiia 5 gallinarum. gai rumina pullorum. Proteus vulgarls. Proteus mirabilis. Proteus morganii. Btaphvlococous aureus et Staphvlococeas pyogenes. Ainsi, on peut utiliser l'acide (1) et (-) (cis-1.2-époxypropyl)phosphonique et ses sels comme agents antiseptiques pour éliminer des organismes qui leur sont sensibles sur des ins-0 truments pharmaceutiques, dentaires et médicaux, ainsi que dans d'autres zones sujettes à Infection par de tels organismes# On peut aussi les utiliser pour séparer certains micro-organismes de mélanges de micro-organismes. Les sels d'acide (-) (cis-1,2--époxypropyl)phosphonique sont particulièrement intéressants parce 5 qu'ils sont non seulement applicables au traitement de maladies causées par des infections bactériennes chez l'homme et les animaux, mais encore actifs contre des souches pathogènes résistantes» Ces sels constituent un aspect préféré de l'invention, car ils sont efficaces lorsqu'ils sont administrés par voie orale, bien 0 qu'on puisse aussi les administrer par voie parentérale. Suivant la présente invention, on obtient l'acide (i) et (-) (cis-1f2-époxypropyl)phosphonique et les sels et esters qui en dérivent (I, ci-dessous), en traitant un acide 1 ,2-disubstitué n-propylphosphonique ou un de ses sels ou esters (II, ci-dessous) 5 dans des conditions propres à assurer une cyclisation du type époxyde. Il faut que l'un au moins des substituants occupant la position 1 et/ou 2 dans l'acide n-propylphosphonique (II) soit un radical hydroxy ou un autre- substituant oxygéné fonctionnellement 69 15925 2 2008620" équivalent, susceptible de subir une cyclisation pour former le noyau époxyde; l'autre substituant peut être tout groupe de nature à s'éliminer qu'on puisse déplacer dans les conditions de la réaction pour obtenir le produit époxyde désiré (i). l'équation 5 suivante illustre ce procédé de préparation : 0 •> GH--GH CH-P (Ofi) « I où les deux radicaux R peuvent être identiques ou différents et représenter de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle et analogues, un 15 radical alcényle inférieur tel qu'allyle et analogues, un groupe aryle mononucléaire tel que phényle ou aralcoyle mononucléaire tel que benzyle, phénéthyle et analogues, et quand E est de l'hydrogène, des sels de l'acide résultant, par exemple les sels dérivés des métaux des groupes la, lia, Ib et Ilb de la classifi-20 cation périodique tels que les sels de métaux alcalins et alcalino-terreux, par exemple les sels mono- et disodiques, mono-et dipotassiques, les sels mono- et di- d'argent et les sels de calcium, de magnésium et de cadmium, ainsi que les sels d'aminés tels que ceux dérivés de l'œ-phénéthylamine, la quinine, la 25 brucine, la lysine, la protamine, l'arginine, la procaïne, l'éthanolamine, la morphine, la benzylamine, 1'éthylènediamine, la NjN'-dibenzyléthylènediamine, la glycine et analogues, et les sels dérivés d'amides biologiquement actifs tels que la tétracydine et la novobiocinej X et sont des groupes hydroxy, halogéno, peur 30 exemple chloro, bromo, iodo et analogues, azo&û, alcanoyloxy inférieur, par exemple acétoxy, propionyloxy et analogues, alca-noyloxy inférieur trihalométhyl-substitué, tel que trichloracétoxy, trifluoroacétoxy, 3,3,3-trifluoropropionyloxy, 3,3,3-trichloro-propionyloxy et analogues, hydrocarbylsulfonyloxy tel que alcane-35 sulfonyloxy inférieur, par exemple méthanesulfonyloxy, éthane-sulfonyloxy et analogues, arylsulfonyloxy, par exemple phényl-sulfonyloxy et analogues, alcarylsulfonyloxy, par exemple tolyl-sulfonyloxy et analogues, aralcoylsulfonyloxy, par exemple 0 * CH5-0HX1 -CHX-P (OR) 2 10 II 69 1592S ï 2008620 ' benzènesuifonyloxy et analogues, aroyloxy, par exemple benzoyloxy, 4-toluyloxy, 2-naphtoyloxy et analogues, aralcanoyloxy, par exemple benzylcartonyloxy, naphtylcarbonyloxy, et analogues, tri-alcoyl» inférieur-ammonium, par exemple trimé thylammonium, tri-5 éthylammonium. et analogues, lJ-cycloalcoyl-di-alooyl.inférieur-ammonium dans lequel le radical cycloalcoyle est un cycloalcoyle mononucléaire contenant 5 à 6 atomes de carbone nucléaires tels que cyclopentyle, cyclohexyle et analogues, et di-alcoyl. inférieur-suifonium, par exemple diméthylsulfonium, diethylsulfo-10 nium, di-n-butylsulfonium et analogues, aryloxy, par exemple phénoxy «t analogues, aralcoxy, par exemple benzyloxy et analogues, dialcoxyphoaphino, par exemple di-alcoxy«inférieur-phosphino tel que diéthoxyphosphino et analogues, ïï-(alcane-sulfonyl)alcoyl-amino ou N-(alcarylsulfonyl)oycloalcoylamina dans lequel le 15 radical cycloalcoyle est un cycloalcoyle mononucléaire contenant 5 à 6 atomes de carbone nucléaires, par exemple N-(p-toluènesulfo-nyl)cyclohexylamino et analogues, l'un au moins desdits radicaux I «t X* étant un radical hydroxy ou autre radical oxygéné fonc-tionnellement équivalent, par exemple un groupe acyloxy tel 20 qu1alcanoyloxy inférieur, alcanoyloxy inférieur trihalométhyl- substitué, aroyloxy, aralcanoyloxy et analogues, de nature à former dans les conditions de cyclisation le cycle époxyde désirée Outre les cele de teétaux et aminés pkarmaeologiquGiaent acceptables d'acide (cis-1 t2-épo::ypropyl)phcsphonique décrits 25 ci-dessus, l'invention vise encore d'autres sels dérivés dudit acide dans la mesure où ils sont utilisables comme intermédiaires dans la sjmthèse par métathèee de l'acide (cis-1 f 2-époxypropyl)-phosphoni que libre et de ses sels pliarmacologiquement acceptables« De plus, l'invention s'étend encore au sel de toute aiaine cptique-50 ment active dans la niesure où il est utile comme corps intermédiaire pour la résolution de l'acide (ciE-1 f2-épci4rprop5l}phoapho-nique racémique en ersi stéréo-i soœères optiquement actifsc Mixb±s par exemple, en i r a résoudre 31 soi de (£) ( cis-1 jâ-dpoyrx-ï'1'-'- 3-phcspLonique en ;;;; cnoiti csic-iT-?- ( dif:pi•:>£r-t&n rc- ôh.âit .! •- ••îat:?'.-;3- de.* -^--iA :■ H) et («»} û 'ncj de (g3: • î,2~£j-c ';rLcsx:!iciiiqut.f Ecalemcn : ;:i a* .1- .?f 1 * sel de- (*} bad original 69. 15925 4 2008620 ' époxypropyl)phosphonique obtenu par le procédé ci-dessus ou un de ses dérivés convenablement estérifié peut être transformé en l'acide (-)(cis-1.2-é poxyprop.vl)phosphonlaue actif comme agent antibactérien ou en l'ester correspondant, par traitement dudit 5 stéréo-isomère (+) avec Tin réactif capable d'ouvrir le cycle époxyde comme par exemple avec un acide alcanoïque inférieur approprié ou avec un acide alcanoïque inférieur polyfluoré, pour donner l'acide thréo /"l-hydroxy-2-(acyloxy)propyl_>7pliosphonique correspondant ou son ester, lequel composé intermédiaire est 10 ensuite traité avec un halogénure d'aloanesulfonyle inférieur comme le chlorure de méthaneaulfonyle, oe traitement étant suivi d'une transformation de l'acide 1-alcane inf.-sulfonyloxy- 2 (acyloxy)propyl_7p3aosphonique, ou le phosphonate correspondant, ainsi obtenu en le sel stéréo-isomère (-) désiré" par le procédé 15 selon l'invention. Le choix d'un réactif approprié pour ouvrir le -noyau époxyde est déterminé dans une large mesure par la nature du réactif époxyde; ainsi, par exemple, quand le réactif est l'acide (+) (çis-1t2-époxypropyl)phosphonique, l'ouverture est obtenue le plus avantageusement avec un acide alcanoïque inférieur 20 comme l'acide acétique, alors que, si le réactif utilisé est un ester du même acide, l'ouverture est effectuée le plus commodément par l'intermédiaire de l'acide formique ou d'un acide alcanoïque inférieur comportant plusieurs substituants fluoro, comme l'acide trifluoracétique et analogue. Oe procédé pour transformer l'acide 25 (+) (cis-182-époxypropyl)phosphonique inactif en le stéréomère (-) correspondant constitue un aspect préféré de l'invention et est illustré avec plus de détails par les exemples spécifiques donnés ci-après. Du fait que les carbones du noyau de l'acide (eis-1.2-30 éposypropyl)phosphonique (I) sont des carbones asymétriques (affectés ci-dessus d'un astérisque), il s'ensuit que le produit (I) peut exister sous la foime d'un ou plusieurs de quatre isomères optiquement actifs, comme indiqué par les formules suivantes : 69.1592$ 5 2008620 ' 0 0 -P(QH)2 (R0)2P 3 1Sî2R cis 1Rï2S ois 1R:2R trans 10 1S:2S trans 15 Des quatre isomères, l'isomère 1R:2S, c'est-à-dire l'acide (-) (cis-1, 2-époxypropyl) phosphonique s * est révélé le plus efficace pour s'opposer à la croissance de bactéries pathogènes et c'est donc la préparation de ce dérivé particulier qui constitue le mode préféré de mise en oeuvre de l'invention. Pour opérer la synthèse 20 de cet isomère ou de tout autre isomère en dérivant, il suffit de choisir comme réactif dans le procédé, la matière de départ convenablement résolue. En principe, on opère suivant l'invention par déplacement intra-aoléculaire des substituants X ou j} attachés aux carbones 25 asymétriques de l'acide phosphonique (II) sous l'action du substituant oxygéné voisin. En conséquence, le processus se traduit par une inversion nette de la configuration du corps de départ au niveau soit de l'un, soit de l'autre desdits centres asymétriques, cela dans une grande mesure selon la nature des substituants X et 30 X* attachés à la chaîne alcylénique de l'acide n-propylphosphonique de départ (II), Cette inversion de configuration est illustrée le plus clairement par les formules ci-dessous, d'après lesquelles on voit que les deux carbones asymétriques des réactifs (II) sont orientés de manière à être situés dans le plan de projection, 55 l'hydrogène et les fractions X et X^ étant au-dessus ou au-dessous ' de ce plan « Du fait aussi de la présence des deux carbones asymétriques, on peut représenter les réactifs comme deux séries de composés contenant dans chaque série, deux paires de diastéréo- 69.15925 6 2008620 ; isomères énantiomères. Ainsi, dans la série A ci-dessous, le radical oxygéné est lié au carbone-2 de la molécule d'acide n-propylphosphonique et il existe dans cette série deux paires de diastéréo-isomères énantiomères; à savoir les énantiomères 1R;2E 5 érythro et 1S:2R érythro. d'une part, et les 1S:2S thréo et 1R:2R thréo. d'autre part, chaque paire d'énantiomères ayant les mêmes propriétés physiques et chimiques, sous réserve du sens dans lequel ils font tourner le plan de la lumière polarisée. De même, dans la série B ci-dessous, où la fraction oxygénée de la molécule 10 est liée au carbone-1 de l'acide n-propylphosphonique actif, il existe deux paires d*énantiomères, à savoir les isomères 1R:2S érythro et 1Ss2R érsrthro et les isomères 1S:2S thréo et 1R:2R thréo. A titre d'exemples, le radical oxygéné est porté dans les formules ci-dessous sous la forme d'une fraction 0® ; toutefois, 15 cette indication n'a aucun caractère limitatif et il est évident pour le technicien que la fraction pourra en fait être l'un quelconque des substituants oxygénés cités ci-dessus dans la définition de î et de : 20 25 1R:2S érythro 1S:2R érythro 1S:2S thréo 30 1R:2R thréo 69 15925 7 2008620 " 10 P(OR)2 H—-I P(0R)2 1R:2S érythro 1S;2R érythro 1S:2S thréo 15 1Rï2R thréo oà 0® , R, I et 1^ sont tels que définis plus haut. On assure la formation d*époxyde en traitant l'acide 1,2-disubstitué n-propylphosphonique de départ (II) soit (1) à l'aide d'un acide convenable, par exemple l'acide sulfurique, peracétique 20 ou nitreux et analogues ou d'un acide de Lewis tel que le trifluo-rure de bore ou le pentoxyde de phosphore et analogues ou avec de l'hexafluoracétone en présence d'un acide protonique approprié tel que l'acide p-toluènesulfonique ou d'un acide minéral comme l'acide sulfurique, chlorhydrique ou analogue; soit (2) à l'aide 25 d*un métal ionisable en solution neutre ou acide, par exemple à l'aide d'acétate d'argent dans un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique et analogue, soit (3) à l'aide d'une base ayant un pH égal ou supérieur à 7j parmi les bases convenables, on peut citer, par exemple, les hydroxydes de métaux alcalins ou alcalino-terreux 30 tels que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydro-xyde de calcium, l'hydroxyde de magnésium, etc..., les carbonates ou bicarbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux tels que le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le carbonate de calcium, le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, 35 etCec, les oxydes de métaux basiques tels que l'oxyde de sodium, l'oxyde de potassium, l'oxyde de calcium, l'oxyde de cadmium, l'oxyde d*or, l'oxyde d'argent, etc..., les bases organiques tertiaires, par exemple les alcoylamines tertiaires telles que la 69 15925 8 2008620 * triméthylamine, la triéthylamine, la pyridine, etc..., les bases d'ammonium, quaternaire, par exemple les alcoxydes de trialcoyl. inférieur-ammonium tels que le méthoxyde de triméthyl-ammon1um, l'éthoxyde de triéthylammonium, etc..., les alcoxydes de métaux 5 alcalins ou alcalino-terreux tels que le métlioxyde de sodium, 1'éthoxyde de sodium, l'éthoxyde de potassium, le butoxyde tertiaire de potassium et analogues, ou des bases de Levis dans des solvants neutres, telles qu'un ion peroxyde dans de 1'acétonitrile, soit (4) par passage d'une solution du corps de départ à travers 10 une colonne échangeuse d'ions sur le cycle basique. Lorsqu'on, soumet un corps de départ optiquement actif choisi dans la série À ou B ci-dessus à une formation d'époxyde dans un milieu alcalin, acide ou neutre, la réaction évolue avec une nette inversion de la configuration à l'atome de carbone portant le substituant X ou 15 qui s'élimine. Ainsi, lorsqu'on désire obtenir 1!isomère acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique optiquement actif 1Ri2B érythro. il suffit de choisir comme corps de départ le précurseur 18x23 thréo de la série A (ci-dessus) ou le précurseur 1Ri2R thréo de la série B (ci—dessus), car ces isomères fournissent, après inver-20 sion, le produit 1R:2S érythro désiré. Il en résulte un processus entraînant une seule inversion nette de configuration au niveau de l'atome de carbone qui porte le groupe X ou j} « L'équation oi-dessous, dans laquelle le corps de départ est un acide 13:2S 2-hydroxy substitué n-propylphosphonique ou un sel ou ester en 25 dérivant (ïla, ci-dessous) Illustre cette réaction; toutefois, il est bien entendu qu'on peut substituer à ce eorps l'isomère acide 1R:2R thréo-1-hydroxy substitué n-propylphosphonique, ou tout autre corps actif oxygéné fonctionnellement équivalent, dans une réaction par ailleurs analogue pour obtenir Tin produit 1R:23 30 érythro identique (la, ci-dessous), et, éventuellement, tout autre isomère dérivé ou mélange racémique d'isomères pour obtenir le produit racémique présentant l'inversion correspondante i 35 H— — P(0R)2 (R0)„P ' Inversion OH 1Sî2S thréo (lia) 1Ri2S cis (la) 69 15925 9 200862*0' où R et ï sont tels que définis ci-dessus et quand R est, dans le corps de départ (lia), de l'hydrogène, on obtient le produit (la) sous forme du eel correspondant. Outre l'inversion en un seul stade, la présente invention 5 vise encore des synthèses opérées en deux stades ou davantage au cours desquels on peut préparer in situ l'acide 1,2-disubstitué n-propylphosphonique actif et convertir le précurseur ainsi obtenu en le produit époxyde (I) désiré par le procédé suivant l'invention» Ainsi, par exemple, dans la préparation de l'acide 1(2)-hydroxy-10 2(1)-halo -substitué-n-propylphosphonique de départ suivant l'invention, on peut d'abord préparer par synthèse un acide 1(2)-hydroxy-2(1)-chloro-n-propylphosphonique constituant un corps intermédiaire initial, puis transformer le précurseur ainsi obtenu en acide 1 (2)-hydroxy-2(1 )-iodo-n-propylphc-sphGnique analogue correspondant 15 et transformer ce dernier intermédiaire en l'acide (cis-1,2-époxy-propyl)phosphonique désiré, constituant le produit (I) suivant le procédé visé par l'invention. On obtient commodément les acides 1,2-disubstitué n-propylphosphoniques actifs suivant le procédé objet de l'invention, 20 ainsi que les sels et esters qui en dérivent, par l'une ou l'autre de diverses voies, l'un de ces modes de préparation, indiqué pour la préparation de réactifs dans lesquels la fraction de molécule oxygénée est liée au carbone-1 de la molécule dIacide n-propylphosphonique, consiste à traiter l'acide phosphoreux ou un sel ou 25 ester d'acide phosphoreux à l'aide d'un propionaldéhyde qui est substitué au niveau du carbone-2 par un groupe à éliminer convenable (III ci-dessous)# l'équation ci-dessous illustre ce mode de préparation : 0 0 30 , * 1 * CH^-GHZ -CHO + HP (OR) 2 > CH^-CHX -CH-P (OR) ^ OH III Ilb 35 où. R et X^ sont tels que définis plus haut. En variante, au lieu d!un propionaldéhyde et des dérivés d'acide phosphoreux décrits ci-dessus, on peut obtenir les dérivés d'acide /~1-hydroxy-2-(X^-substitué)-n-propyl_7phosphonique par réaction d'un halogénure de 69 15925 10 '2008620' propionyle convenablement substitué, avec un phosphite, et l'on réduit le (2-X^-propionyl substitué)phosphonate ainsi obtenu, par exemple par traitement avec un borohydrure d'un métal alcalin, comme le borohydrure de sodium, pour obtenir l'acide /~1-hydroxy-5 2-(X -substitué)-n-propyl_7phosphonique désiré. On peut utiliser directement l'acide 1,2-disubstitué-n-propylphosphonique (ilb), ou le sel ou ester en dérivant ainsi obtenu comme corps de départ dans le procédé suivant l'invention ou, éventuellement, traiter ledit acide 1-hydroxy-2-(X^-substitué)-n-propyl^phosphonique (Ilb) à 10 l'aide d'un estérifiant convenable, par exemple un halogénure d'alcanoyle, un halogénure d'alcanoyle inférieur-trihalométhyl substitué, un halogénure d'aroyle, un halogénure d'aralcanoyle, un lialogénure a'alcanesulfonyle inférieur, etca.., pour obtenir 1 ' acide J~ 1 -acyloxy-2- (l} -substitué) -n-propyl_7piiosphoniq.ue ou 4 15 l'acide £" 1 -al cane suif onyloxy inférieur-2-(X -substitué )-n-propyl_7 phosphonique correspondant ou les sels et esters qui en dérivent a L'équation ci-dessous illustre un tel procédé pour la préparation d'un dérivé acide £ 1 -alcanesulfonyloxy inférieur-2-(X^ -substitué)-n-propyl_yphosphonique (Ile) par réaction de l'acide £ 1 -hydroxy-20 2-(X^-substitué )-n-propyl_7phosphonique (Ilb) correspondant avec un lialogénure d'alcanesulfonyle inférieur; toutefois, il est bien entendu que cette équation n'est donnée qu'à titre d'exemple et qu'on pourra aussi obtenir les autres acides £ 1-acyloxy-2-(X^-substitué)-n-propyl_7phosphonique analogues correspondants et leurs 25 sels et esters d'une manière analogue en substituant simplement 1'halogénure d'acyle convenable à 1'halogénure d'alcanesulfonyle inférieur décrit comme en constituant le corps de départ : 0 1 * ^ GH3-0HX1-GH-P(0R)2 OSOgR1 .Ilb Ile où R^ est un radical alcoyle inférieur tel que méthyle, éthyle, 35 n-propyle, etc..., un groupe aryle tel que phényle, tolyle et analogue, ou aralcoyle tel que benzylej Z est un radical halo, par exemple chloro, bromo* fluoro, etc... et R et X^ sont tels que définis plus haut. 0 * 30 CH^-GHX^ -CH-P (OR) g + R1 so2z OH 69 15925 n 2008620" On peut préparer les acides (1-hydroxy-2-sulfonyloxy-propyl ) -phosphonique s de départ en traitant un halogénure de 2-sulfonyloxypropionyle convenablement substitué, à l'aide d'un phosphite, puis en faisant réagir le (2-sulfonyloxypropionyl)phos-5 phonate intermédiaire résultant ainsi obtenu, avec un agent réducteur convenable, tel que le borohydrure de sodium : 0 0 0 OH 0 1 , 8 * NaBH, I H CH3-OH-CIJ> + P(OR)3 0H5-CH-0-P(0E)2 CH5-CH-CH-P(OR)2 10 OSOgR1 OSOgR1 •il l' est un halogfcno tel que du chlore, du brome, etc... et R et sont tels que définis précédemment. On obtient commodément les halogénures de 2-sulfonyloxypropionyle utilisés comme corps de 15 déport dans le procédé précité en faisant réagir un ester d'acide lactique arec un halogénure de suif onyle convenable, puis en halo-fénant le 2-sulfenyloxy-propionate intermédiaire résultant pour obtenir l'halogénnre de 2-culfonyloxypropicnyle désiré* On obtient ccamodément les dérivés d'acide 1,2-disubsti-20 tué n-propylphosphonique dans lesquels un radical dialcoylBulfo-aim oot lié au earbone-2 de la fraction de molécule acide g-propylphosphonique (Ile ci-dessous} en traitant un £ 1-hydroxy-2-(alcoylthio)propyl_7phosphonate (Ild, ci-dessous) à l'aide*d'un halogénure d'alcoyle. l'équation ci-dessous illustre ce procédé de 25 préparation, y compris le stade de synthèse du £ 1-hydroxy-2- (alcoylthio)propyl_7phosphonate intermédiaire (Ild) par traitement, par le procédé décrit plus haut, d'un propionaldéhyde convenablement substitué (Illa, ci-dessous) à l'aide d'acide phosphoreux ou des phoophites corre spondant a : 30 0 0 ' OHj-GH-OHO + HP (OR) g » C^-GH CH-P(0R)2 SE2 SR2 0H 35 Illa Ild R M 69 15925 12 2008620 * o A CH^-CH CH-P(OR), z@ g© (R2^ OH 2 Ile 2 où R est un radical alcoyle inférieur tel que méthyle, éthyle, n-propyle et analogue, R*Z est un halogénure d*alcoyle inférieur tel que de l'iodure de méthyle, du fluorure de méthyle, de' l'iodure 10 d*éthyle, du chlorure d*éthyle, du "bromure d1éthyle, de l'iodure de n-propyle, etc..., et où est l'an ion, dérivé d'un radical halogéné tel que chloro, bromo, fluoro ou iodo et où R est tel que défini oi-dessus. En variante, on peut obtenir les réactifs acides 1,2-15 disubstitués n-propylphoephonique a dans lesquels le radical suifo-niom est lié au carbone-1 de l'acide n-propylphosphonique (Ilg, ci-dessous) en traitant de l'acide (1-propényl)phosphonique ou l'un de ses sels ou esters à l'aide d'un halogénure de sulfényle, puis en faisant réagir l'halogénure de £ (1-phosphinyl)1 f2-20 propylène_7-alcoylsulfonium intermédiaire (17, ci-dessous) ainsi obtenu, à l'aide du sel métallique d'un acide alcanoïque pour obtenir 1'acide /~1-(alcoylthio)-2-alcanoyloxypropyl_7phosphonique correspondant ou un phosphonate qui en dérivé (Ilf, ci-dessous), qu'on trait© alors à l'aide d'un halogénure d*alcoyle pour obtenir 25 l'acide /~1-hydr©ay-2-(dialcQyl3ulfonium)propyl_7phosphonique désiré (Ilg). l'équation ci-dessous illustre ce mode de préparation: 0 0 30 CH5-CH=GH-P(OR)2 + R2SZ =5- C^-C^aa-PfORjg I l (IV) R2 R3G00M 35 I 69 15925 13 2008620 o t CH,-CH-CH-P(0R)o -'Il & 1 ' 2 RCOO SR R2X I (Hf) O * 10 CH^-CH-CH-P (OR) g OR S©(R2)2Ï® (Ilg) o 15 où £ î est un halogénure d*alcoyle inférieur tel que l'iodure de méthyle, l'iodure d*éthyle, l'iodure de n-propyle, l'iodure de a-butyle, le chlorure de méthyle, lé chlorure de n-propyle, etc..; R2SZ est un halogénure d'alcoyl-sulfényle inférieur tel que le ■* chlorure de n-butylsulfényle et analogues; R est un radical alcoy- 20 le inférieur tel que méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, etc..; 3 ~ R COOM est le sel métallique d'un acide alcanoïque inférieur tel que 1*acétate d'argent, le n-propionate de sodium, le n-butyrate d'argent, etc...; X® est l'anl.on dérivé d'un halogène tel que chloro, "bromo, fluoro ou iodo; et R et R2, Z et Z © sont tels que 25 définis ci-dessus. Un autre procédé encore permettant la synthèse des réactifs acides 1,2-disubstitués n-propylphosphonique s (II), et qui convient pour préparer les dérivés dans lesquels xm radical oxygéné est lié au carbone-2 de la molécule d'acide n-propylphosphonique 30 (Ilh, ci-dessous), consiste à traiter l'acide 1-propénylphosphoni-que ou l'un de ses sels ou esters (V, ci-dessous) à l'aide d'un réactif de nature à ajouter une fraction de molécule oxygénée et un groupe qui s'élimine en travers de la double liaison vinylène du radical 1-propényl®. le processus de réaction, qu'il soit par 35 addition directe ou par synthèse en plusieurs stades, dépend dans une grande mesure de la nature du substituant oxygéné et du groupe qui s'élimine dans le composé d'acide 1,2-disubstitué n-propylphosphonique. Par exemple, on peut préparer tout acide 1,2- 69.15925 14 2008620 disubstitué n-propylphosphonique dans lequel les substituants oxygénés sont un hydroxy et un alcanoyloxy ou un alcanoyloxy tri-halométhyl-substitué en traitant simplement l'acide 1-propényl-phosphonique ou un de ses sels ou esters à l'aide d'un peracide 5 alcanoïque et d'un acide minéral anhydre ou à l'aide d'un acide alcanoïque-trihalométhyl substitué convenable en présence d'un peracide tel que l'acide perbenzoïque. De plus, dans l'équation qui suit tant le radical hydroxy que les fractions de molécules alcanoyloxy et trihalométhylalcanoyloxy jouent le rôle de substi-10 tuants oxygénés; en conséquence, le procédé suivant l'invention constitue un mode efficace de préparation de corps de départ qui peuvent contenir jusqu'à deux fractions de molécules oxygénées dans la molécule d'acide n-phosphonique et, quand ledit réactif ne contient qu'une seule de ces fractions oxygénées, ce radical est 15 lié au carbone-2 dudit acide : 0 0 * A ♦ OH^-CHsCH-P (OE.) g + R^COgOH ^ CH^-CH-CH-P(OR)2 R4C00 OH 20 00 (Hh) où. R4 est un radical alcoyle inférietir tel que méthyle, éthyle, etc..., trihalométhyle tel que trifluorométhyle, trichlorométhyle, etc..., ou alcoyle inférieur-trihalométhyl-substitué tel que 2,2,2-25 trifluoréthyle, 2,2,2-trichloréthyle, etc..., et où. H est tel que ' défini ci-dessus. Quand le groupe qui s'élimine dans l'acide 1,2-disubstitué nrpropylphosphonique actif (II) est un halogène et que le substituant oxygéné est fixé au carbone-2, on peut obtenir ledit 30 corps de départ du type halohydrine en traitant un 1 -propényl- phosphonate à l'aide d'une solution aqueuse d'un agent halogénant. L'équation ci-dessous, dans laquelle les réactifs utilisés sont du n-bromosuccinimide et de l'acide sulfurique aqueux, illustre ce processus; toutefois, il est évident qu'on pourra substituer à ces 35 réactifs d'autres agents halogénants fonctionnellement équivalents, dans -un procédé par ailleurs analogue, pour obtenir le dérivé (1-halo-2-hydroxypropyl)phosphonate (Ili, ci-dessous) correspondant : 69 15925 15 2008620 O CH^-CO O * R i \ * «ï CH^-CH^OH-PfOR^Jg + H-Br + HgSO^/HgO— CH5-CH-CH-P(0R5)2 OHg-CO OH Br 5 (ni) g où £ est -oa radical hydrocarbyle tel qu'alcoyle inférieur, alcény-le inférieur, aryle mononucléaire, aralcoyle mononucléaire ou un cation dérivé d'un métal alcalin ou alcalino-terreux* Un autre procédé de préparation de la chlorhydiine de 10 départ qui convient tout particulièrement pour la préparation de la série d'acides (1) thréo (1-halo-2-hydroxypropyl)phosphoniques des réactifs (IIj, ci-après) consiste à traiter un acide cis-1-propénylphosphonlque arec une solution d'un hypohalite. I*e dérivé d'acide (!) thréo (1-halo-2-hydroxypropyl) phosphonique (IIj) ainsi \5 obtenu peut alors soit être isolé pour être utilisé lui-même comme matière de départ dans le procédé selon l'invention, soitj^i on le désire, être soumis à la résolution pour donner l'acide thréo ( 1 -halo-2-hydrosypropyl)phosphonique (lia, ci-dessous) qui, par cyclisation selon 1!invention, donne l'acide (-)(cis-1,2-époxy~ ?0 propyl)phosphonique ou un Bel ou un ester de celui-ci* Les équations qui suivent illustrent ce procédé de préparation} 1?équation (1) représente la méthode par laquelle l'acide (î) thréo (1-halo-2-hydroxypropyl)phosphonique (IIj) peut être obtenu par traitement de l'acide ois-1 -propénylphosphonique avec une solution d?un hypcî-5 halite, et Inéquation (2) représente la méthode par laquelle le dérivé racémique (IIj) peut être résolu par traitement avec un agent de résolution approprié peur donner le sel correspondant (H3c, ci-après) qui, par passage à travers une colonne d'échange d'ions sur le cycle hydrogène, donne le dérivé désiré (Ilm) 0 d'acide (+) thrée ( 1 -halo-2-hydrozypropyl) phosphonique • On notera dans l'équation (2) que l'agent de résolution employé est la (-)tt-phénéthylaminej toutefois, il apparaîtra à l'homme de l'art qu'on peut remplacer ce réactif par un autre fonctionnellement équivalent et obtenir le même dérivé (Ilm) • 69 15925 16 2008620 o o ^ 4 (1) GH3-CH=GH^P(0H)2 HyPohal:Lte > (1) GÏÏ^-OH—CH-P(QH)2 OH Z4" E* Xlj . - 0 fr.) (+) DK,-on— oii-fcoH)-. Jd-^35âËSi^z25BiB2_r. -il,' OH X4 ^ . ' 10 e„ s-. o oiuî-caw 4 • s X c-n; V— \> OH C IIL f Seiiaii;ir- I -V (ri-*.- "-j.-" ' -i f \. ' ■ vit A" IIïE 2-iB.n 2-.s &guitln;J p~'-U-d&LÙc X**' cùi ■>&. ~>xï..ï-c- LcJoc i>-~x-•.I;iorc? IrouCf !"> -u -vcj' . «i Jî4-n ï c-ir est C ■ usil:.-.-vù-t- p-ur xu ..—potion dfc E ^.Ic-ïiscSU*p 3 f r.';iâc. ihréG ( 1™iialu«î,--î>" uroryi.rcpïiii'hcîcîtLijr-içr-r „ nort. t*-t cr.ta.piej Ifc.- ïiyf-oliftl Hfc& :-«i L:ieaIi.K;; c-1 ic.r Jr-ptlLiSI'', .-. d*alcoyle jxl^risar corn:.jp par oi: 'aple £ les lapo-"Hf >;iiee «le tr--. et ce potc^aiuœ eu l'Lyj.c -lilcrite de 1-ert«î3utr?c r-v niKlpiVo^c les r-cactiis ec^ôés 1 f ;«dibul:;.:tii-acu îj-pî-f.-]'ylp^oeplsoil-r.noft âaas l^aqucl:- le groupe q-ii s8e.j«LsJ:ifc 69 15925 17 2008620' hydrolyse ensuite le (1-amino primaire-2-méthyl-3-aziridinyl)-phosphonate intermédiaire (71, ci-dessous) ainsi obtenu en le traitant à l'aide d'une solution aqueuse d'un acide pour obtenir le n -(amino primaire)-2-hydroxypropyl_7phosphonate (Un). 5 L'équation suivante illustre ce procédé de préparation : 0 R 0 ♦ E°HHp + CH3-CH=CH-P(0a)2 + Xg + CH013 =-s- CH^-CH-CH-P (OR) 2 u I 0 n6 R h®/H2O (71) 1 5 0 0 t CH--CH-CH-P (OR)0 ' 1 fi OH MHR° (lin) où. R^ est un radical alcoyle ou cycloalcoyle mononucléaire tel que cyclopentyle, cyclohexyle, etc..., X un agent haïogénant tel que du chlore, du brome, etc..., et H© le cation dérivé d'un acide organique ou minéral tel que l'acide para-toluènesuifonique, cblor-5 hydrique, sulfurique et analogues. En variante, au lieu de traiter le 1-amino primaire-2-aéthyl-3-aziridinyl)phosphonate intermédiaire (71) du procédé précité à l'aide d'une solution aqueuse d'acide, on peut traiter ce corps intermédiaire (71) à l'aide du sel de métal alcalin d'un 0 acide alcanoïque convenable, par exemple à l'aide d'acétate de sodium, en milieu acide, pour obtenir le 1-(aminoprimaire)-2-alcanoyloxy propyl_7phosphonate (7X1, ci-dessous) correspondant, et l'on peut alors traiter ce corps intermédiaire à l'aide d'un halogénure de suifonyle convenable, dans un solvant approprié tel 5 que la pyridine, pour obtenir le £~ 1-£ N-(hydrocarbylsulfonyl)-amino-primaire J -2-alcanoylozypropyl_7-phosphonate (IIp, ci-dessous). L'équation ci-d.essous, dans laquelle l'halogénure de suifonyle actif utilisé est du chlorure de p-toluènesulfonyle, 69 1S92S 18 2008620 illustre ce procédé de préparation ; 0 t GH^-CH-CH—P(OR)2 Xl/ R YI R5C00M O * CH,-CH-CH-P(OR)« ^ ' 1 fi R5000 NHR° VII 10 S0201 15 20 0 + OH^-ŒH-GH-P (OR) 2 R5C00 N-SO, If ' / \ IIp ■z c oîi R, R 000M et R sont tels que définis ci-dessus» L'acide (cis-1,2-époxypropyl) phosphonique (-) cité fait tourner la lumière polarisée dans un plan dans le sens anti-horaire (vers la gauche pour l'observateur) lorsqu'on mesure la rotation de 25 son sel disodique dans de l'eau (concentration 5 #) à 405 milli-microns0 La désignation cis appliquée aux composés d'acide 1,2-époxypropylpho sphonique signifie que chacun des atomes d'hydrogène fixés aux atomes de carbone 1 et 2 de l'acide propylphosphonique 30 sont situés du même côté du noyau oxyde. Les exemples ci-dessous illustrent le procédé permettant d'obtenir l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique et les sels et esters qui en dérivent (I). Toutefois, ces exemples sont dépourvus de tout caractère limitatif, étant donné qu'on pourra substituer 35 aux corps actifs cités d'autres corps fonctionnellement équivalents pour obtenir un acide ( cis-1 ,2-époxypropyl)phosphonique identique et les sels et esters dérivés correspondants. 69 15925 19 2008620 Exemple 1 - Acide (cis-1.2-époxypropyl)phosphonique et l'ester diméthyligue et le sel disodigue de cet acide - Stade A : ffhréo diînéthyl (l-hydroxy-2-chloropropyl)phosphonate. On ajoute du 2-cîilor opropionaldéliy de (5 millimoles) à du diméthylphosphite (5 millimoles) et l'on cliauffe le mélange à 50-fc0c0. Au bout de 24 heures, on distille- le produit de réaction. pour obtenir du tl^rso ( 1 «hydï e2y-2-o!iloropropyl)pîiospho- nate. Ctade B t Diméthyl (jgl£»1,2-épGzyisropyl)pkospIi©aate. On titre «ne solution de thi-'éc dlcétbyl- ( 1 -hjârosj-â*» duc.rcpropyî )pkcrj-l-( n&te (Gv1c4 c) âaac du Eétlîfcaol (S qs?) à !'.raf d'hrdrcr^c iC- crnînzï 1S0C K (Q?S en utilisant cGsrae et:; r-^r n 0.': tT.r" r. r tl-.'-.i-ol & Zbc'~- ét- t ; " ;xi - ■" ' . vît ; 2îv" ;•: i «hieu'- léeinixic essuie étant (su fcliyj (gif., ? -.ifnor;v-:» !-l-a r'-r t-cniqM'-- et fou rcO : ' - -"itrUfc. « (In i;-. - «i pri^rr i -x i.c~T~c i?nc eclutio» âo sim'tuyl- £«'- s " '* fC3} r&'-J - t: il î.-'t.iliaolc} «ans du ■' Y-- >Aleiilt-ï '»r;I.ï . « H' es"')» On scr^ei kXoï « le. en - îivw û 'ùîsfc >.-•*. " . » • 1 c-t: i- • fwe,u v^-,r e bioair uu© col'uiie» uyuetifïc ;.z âe ('«n-. 5:; r'î^Sr;"-- -le. aaàiKa» puis ca cTvnprre a ? roar g» •"••a « ï-1m~=' - ' • - > .-iT-WonrlfphosTolîensto J ; - C 'i-2 UÏîC Ci l'on !v.nplacG le pkuspLSic- p&5? fia dial-lyl * iicophite et rai on r.de.ptu procc-ssus décrit tîaas l'eremplG 1e ou t ûrleut 3c Uiréo diaIïyl(1-îi3"âro:^r-=^«GljlcïoprGpTl)plioeplionat© imprmédiiJ.rc âCEiief après traitement à l^liyàroisy&e de ecdiim le précédé ïétiit dons l'esemplt 1f stade Bf te âiallyi (cic-1.2-é].c-2.,.,prcp5'3.)ihcrîpkcuai-ec Ca peut sotisx-ttre l'ester de dialljle ain-i obtenu à une LyArogéiiCiyee eu à mi traitement au triraétbyl-chlcroBllane et à l'hydroxyde de lithi-OE suivant le procédé décrit dans l'exemple 1# stade C, pour obtenir» respectivement„ me solution aqueuse d'acide (cis-1.2-éuoxypropyl)phosphonique et du original 69 15925 20 ♦ I 2008620 dilithium (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate. Exemple 2 - Diéthvl (cis-1.2-époxypropyl)phosphonate - Stade A i Thréo diéthyl 1-hydroxy-2-(acétozypropyl)ph.osphonate 5 On traite une solution de 2-acétoxypropionaldéhyde (5 mil- limoles) dans du "benzène (5 cm ) à l'aide de diéthylphosphite (5 millimoles) et de deux gouttes de triéthylaml.ne. Au tout de 20 heures, on ajoute du benzène et on lave la solution organique à l'acide chlorhydrique dilué, puis à l'eau et on la dessèche sur 10 du sulfate de magnésium. L'évaporation du solvant, suivie de distillation du résidu, donne du thréo diéthyl (1-hydroxy-2-acéto:xy-propyl)phosphonate. Stade B : Thréo diéthyl £ 1-(méthanesuifonyloxy)-2-acétoxy-pr opyl_7 pho sphonat e. 15 On dissout du thréo diéthyl ( 1 -liydroxy-2-acétoxypropyl) - phosphonate (2 millimoles) dans de la pyridine (10 cm) et l'on traite la solution à l'aide de 1,1 équivalent de chlorure de méthanesuifoayle et on laisse séjourner pendant 12 heures à température ambiante. Au bout des 12 heures, on évapore Ifct sous 20 vide et l'on dissout le résidu dans de l'éther, puis on lave à l'oau la solution d'éther, on la dessèche et on l'évaporé pour obtenir du diéthyl £ (mét hanesul fony 1oxy)-2-acétoxypropyl_7phoapho-nate brut. Stade G : Diéthyl (cis-1.2-époxvpropyl)phosphonate. 25 On titre une solution de diéthyl £ l-(méthanesulfonyloxy)- 2-acé"soxyprepyl_7phosphonate (1 millimole) dans du méthanol (2 cm ) à l'aide d'hydroxyde de sodium 1N en utilisant comme indicateur de la phénolphtaléina. La quantité totale de base consommée est de 2,0 millimoles. Après évaporation du méthanol à 25°C, extraction du 30 résidu à lféther et concentration.de l'éther sous vide, on identifia le produit obtenu comme étant du diéthyl (cis-1,2-époxypropyl)-phosphonate. Exemple g - Diméthyl (cis-1.2-époxypropyl)phosphonate -35 Etade JL ï Diméthyl £ 1-hydroxy-=2-(metlianesulfonyloxy)-propylj- phosphonate. On traite entre 0 et 5°0 une solution de 2-hydroxy- ■2 propionaldéhyde (0,01 mole) dans'de la pyridine (10 cm ) à l'aide 69 15925 21 2008620 de chlorure de méthanesulfonyle (0,012 mole) et on laisse séjourner pendant 18 heures entre 0 et 5°C. On décompose ensuite le mélange en réaction à la glace et on opère une extraction à l'éther» On lave l'extrait obtenu à l'éther, pour le débarrasser 5 de la pyridine, à l'aide d'acide chlorhydrique dilué et finelement à l'aide d'une solution saline saturée, puis on le dessèche sur du sulfate de magnésium» L'évaporation du solvant donne l'ester mésylate de 2-hydroxypropionaldéhyde et on traite 5 millimoles du produit ainsi obtenu à l'aide de phosphite de diméthyle (5 millimo 10 les), on porte entre 50 et 60°C et on laisse séjourner pendant un jour, après quoi on obtient du thréo diméthyl £ 1-hydroxy-2-(méthanesulf onyloxy) propyl_7phosphonate » Stade B : Diméthyl (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate. Si 1'on substitue du thréo diméthyl £ 1-hydroxy-2-15 méthane suif onyloxy ) propyl_7 pho sphonat e au diméthyl £ 1-(méthane-suif onyloxy )-2-acétoxypropyl_7phosphonate de l'exemple 2, stade C, et qu'on adopte le processus décrit dans cet exemple en utilisant un milli-équivalent d'alcali*. on obtient comme produit du diméthyl (cia-1,2-époxypropyl)phosphonate. 20 Exemple 4 - Di-n-propyl (cis-1«2-époxypropyl)phosphonate - Stade A : Thréo di-n-propyl (1-hydro2y-2-aminopropyl)phosphonate. On laisse séjourner pendant 18 heures une solution de 25 2-aminopropionaldéhyde (5 millimoles) et de di-n-propylphosphite (5 millimoles) dans du benzène (5 cm^). On évapore le solvant et l'on distille le résidu pour obtenir du thréo di-n-propyl (1-hydroxy-2-aminopropyl) phosphonate. Stade B : Iodure de (1-di-n-propyloxyphosphinyl)-1-hydrozy-2-50 propyl)triméthylammonium. On traite une solution de thréo di-n-propyl (1-hydroxy-2 amino-propyl)phosphonate (2 millimoles) dans 20 cm de méthanol à l'iodure de méthyle (10 millimoles) et l'on ajoute goutte à goutte sous agitation, de l'hydroxyde de potassium aqueux à 10 # (12 mil-35 ljmoles). On évapore l'alcool et on le remplace par du benzène qu'on évapore pour dessécher le mélange en réaction en régime azéotrope» On traite le résidu en suspension dans du benzène (20 cm') à l'iodure de méthyle (10 millimoles) et on chauffe au 69 15925 22 2008620 reflux pendant 2 heures. Au "bout des deux heures, on dessèche par évaporation le mélange en réaction pour obtenir de l'iodure de £ (1-di-n-propyloxyphosphinyl)-1-hydroxy-2-propyl_7triméthylammonium.,, 5 Stade C : Di-n-propyl (cia-1,2-épozypropyl)phosphonate. On met lîiodure de £ (1-di-n-propyloxyphosphinyl)-1-hydroxy-2-propyl_7triméthylammonium obtenu au stade B en suspension dans du méthanol et on le traite à l'aide d * oxyde d'argent fraîchement préparé (50 millimoles). On agite pendant 2 heures le mélange 10 en réaction à température ambiante, on filtre et l'on dessèche le filtrat par évaporation. On dissout le résidu dans de l'éther et on lave l'éther à l'aide d'une solution à 5 ^ de bicarbonate de sodium, on dessèche sur du sulfate de magnésium, on filtre et on concentre pour obtenir du di-n-propyl (cis-1,2-époxypropyl)phos-15 phonate• Exemple 5 - Di-n-butyl (cis-1.2-époxrpropyl)phosphonate - Stade A : Thréo di-n-butyl £ 1-hydroxy-2-(éthylthio)-propyl_7-phosphonate - 20 On traite du 2-(éthylthio)propionaldéhyde (5 millimoles) et du di-n-butylphosphite à l'aide de deux gouttes de triéthylamine et on laisse séjourner à 30°C pendant 20 heures» On porte le mélange en réaction entre 50 et 60°C pendant une heure, on ramène à température ambiante, on reprend"à l'éther et l'on élimine la 25 triéthylamine par extraction à l'acide chlorhydrique dilué. On dessèche la solution dans de l'éther lavé sur du sulfate de magnésium, on concentre et l'on distille le résidu sous dépression pour obtenir du thréo di-n-butyl £ 1-hyûroxy-2-(éthylthio)propyl_7 -phosphonate. 30 Stade B : Iodure de thréo £ (1-di-n-butyloxyphosphinyl)-1- hydroxy-2-propyl_7diéthylsulfonium. On dissout dans du benzène du di-n-butyloxy £ 1-hydroxy-2-(éthylthio)propyl_7phosphonate (3 millimoles) et l'on traite la solution à l'iodure d'éthyle (10 millimoles). On porte alors le 35 mélange en réaction à 80°C pendant 2 heures et l'on évapore le benzène sous vide pour obtenir de l'iodure de thréo £ (1-di-n-butyloxyphosphinyl)-1-hydroxy-2-propyl_J7 diéthylsulfonium0 69 15925 23 2008620 Stade G : Di-n-butyl (cis-1.2-époxypropyl)phosphonate. On dissout de l'iodure de thréo £ (1-di-n-butyloxyphos-phinyl)-1-hydroxy-2-propyl_7diéthylsulfonium (3 millimoles) dans de l'éthanol et on traite le mélange en réaction à l'oxyde d'argent 5 (5 millimoles) en un temps d'une demi-heure. On concentre sous vide le mélange en réaction essentiellement neutre et l'on reprend le résidu à l'éther. On lave alors à l'eau la solution dans de l'éther, on la dessèche sur du sulfate de sodium et on la concentre pour obtenir du di-n-butyloxy (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate. 10 Exemple 6 - (Ois-1.2-époxvpropyl)phosphonate disodique - Stade A. : Acide thréo-/" 1-hvdroxy-2-(trichloroacétoxy )propyl 7-phosphonique. On laisse séjourner pendant 2 heures à 25°C une solution 15 d'acide cis-1 -propénylphosphortique (0,05 mole), d'acide perbenzoï-que (0,06 mole) et d'acide trichloroacétique (0,06 mole) dans du benzène (100 cm'). On lave le mélange en réaction à l'aide d'une solution de carbonate de sodium diluée, on dessèche sur du sulfate de magnésium et l'on concentre pour obtenir de l'acide thréo-/"1-20 hydroxy-2- ( tri chloroacétoay) -propyl_7phosphonique • Stade B : Sel de pyridine d'acide 1 - (méthane suif onyloxy) -2-acétoxypropyl_7phosphonique. On dissout de l'acide thréo-/"1-hydroxy-2-(trichloro-acétoxy)-propyl_7phosphonique (2 millimoles) dans de la pyridine 25 (10 cm'), on traite la solution à l'aide de 1,1 équivalent de chlorure de méthane-suifonyle et l'on laisse séjourner pendant 12 heures à température ambiante. Au bout des 12 heures, on évapore la pyridine sous vide et l'on triture le résidu en présence d'éther pour obtenir un sel de pyridine brut d'acide £ 1-(méthanesuifonyl-30 oxy)-2-acétoxypropyl_7phosphonique. Stade G : (0is-1.2-époxypropyl)phosphonate disodique. On titre une solution du sel de pyridine d'acide £ 1-(mé thane suif onyloxy)-2-acétoxypropyl_7 phos phonique (1 millimole) •Z dans du méthanol (2 cm ) à l'aide de 4 équivalents â8hydroxyde de 35 sodium 1lï en utilisant comme indicateur de la phénolphtaléine „ Après évaporation du méthanol à 25°C, extraction du résidu à l'éther et concentration de l'éther sous vide, on identifie le produit obtenu comme (cis-1,2-époxypropyl)-phosphonate disodique. 69 15925 24 2008620 Exemple 7 - Diméthyl (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate — Stade À : Thréo diméthyl (1-bromo-2-hydroxypropyl)phosphonate. On traite une solution de diméthyl cis-1-propénylphos- . phonate (5 millimoles) dans de l'eau (12 cm ) à l'aide de H-bromo-5 succinimide (6 millimoles) à 0°C, puis on ajoute de l'acide sulfurique aqueux à 0,211 froid (1,5'ml). Après agitation pendant 4 à 5 heures à 0°C, on détruit l'excès de N-bromosuccinimide par addition de quelques gouttes de solution de bisulfite de sodium. On sature la solution aqueuse à l'aide de chlorure de sodium, on 10 extrait à l'éther, on dessèche sur du sulfate de magnésium et on concentre pour obtenir du thréo diméthyl (1-bromo-2-hydroxypro-pyl)phosphonate. Stade B : Diméthyl (çis-1,2-époxypropyl)phosphonate. Si l'on substitue du thréo diméthyl (1-bromo-2-hydroxy-15 propyl)phosphonate au diméthyl £ 1-(méthanesulfonyloxy)-2-acétoxy-propyl_7phosphonate de l'exemple 2, stade B, et qu'on adopte le processus décrit dans cet exemple, on obtient comme produit du diméthyl (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate. Exemple 8 - 20 Thréo diméthyl(cis-1.2-époxypropyl)phosphonate - Stade A : Diméthyl thréo J~ 1-(cyclohexylamino)-2-hydroxy-propyl__7pho sphonat e. On ajoute goutte à goutte du brome à une solution de diméthyl cis-1-propénylphosphonate diméthylique (5 millimoles) dans 25 du chloroforme (25 cm') à la vitesse voulue pour que la vitesse d'absorption du brome corresponde à celle d'addition du brome. Une fois l'absorption du brome terminée, on évapore le solvant et l'on traite le mélange en réaction à l'aide d'une solution de cyclo-hexylamine (10 millimoles) dans du benzène sec (10 cm') et on 30 laisse séjourner pendant 6 heures à 30°0. On débarrasse par filtration le mélange en réaction de 1*hydrobromure de cyclohexylamine et l'on évapore le solvant pour obtenir du diméthyl (1-cyclohexyl-2-méthyl-3-aziridinyl)phosphonate. On dissout alors l'ester intermédiaire ainsi obtenu dans de l'acide sulfurique 2N à 40°G pour 35 assurer une hydrolyse, après quoi on obtient le diméthyl thréo L 1-(cyclohexylamino)-2-hydroxypropyl_7phosphonate. Stade B s lodure de £ ( 1 -dimétlxozyphosphinyl) -2-hydroxy-2-propyl_7-N-cyclohexyl diméthylammonium. 69 15925 25 2008620 Si l'on substitue du thréo diméthyl £ 1-(cyclohexyl-amino)-2-hydroxypropyl_7phosphonate au thréo di-n-propyl (1 -h.ydroxy-2-aminopropyl) phosphonate de l'exemple 4» stade B, et qu'on adopte le processus décrit dans cet exemple, on obtient de 5 l'iodure de £( 1 -diméthoxyphosphinyl)-2-hydroxy-2-propyl_7-N-cyclohexyl diméthylammonium» Stade C : Thréo diméthyl (çis-1,2-époxypropyl)phosphonate» Si l'on substitue de l'iodure de £ (1-diméthoxyphosphi-nyl)-2-hydroxy-2-propyl_7-N-cyclohexyl diméthylammonium à l'iodure 10 de £ (1-di-n-propyloxyphosphinyl)-1-hydroxy-2-propyl_7triméthylammonium suivant l'exemple 4, stade C, et qu'on adopte le processus décrit dans cet exemple, on obtient comme produit du thréo diméthyl (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate. Exemple 9 - 15 Diméthyl (cis-1 .2-ét)0xypr0t)vl)phosphonate - Stade L s Thréo diméthyl (1-hydroxy-2-aminopropyl)phosphonate. On traite une solution d'ester p-nitrophénylique de carbobenzoxyalanine (0,5 millimole) dans 25 cm de diméthylformami.de à lfaide de diméthyl phosphonate de sodium (1,0 millimole) dans 20 10 cm' de diméthylformamide et l'on porte le mélange à 50°0 pendant ■une heure. On dilue ensuite le mélange en réaction à l'eau et on extrait à l'éther. On concentre la solution d'éther-, on la reprend dans 25 cm' de méthanol, on la traite à l'aide de 50 mg d'un-catalyseur à 10 ^ de palladium sur du charbon et on l'hydrogène 25 jusqu'à fixation de deux équivalents molaires d'hydrogène» On débarrasse du catalyseur par filtration et l'on élimine le solvant sous vide. On distille ensuite le résidu sous dépression pour obtenir du thréo diméthyl (1-hydroxy-2-aminopropyl)phosphonate} Stade B î Diméthyl (eis-1,2-époxypropyl)phosphonate. 30 On traite une solution de 0,1 millimole de thréo diméthyl (1-hydrozy-2-aminopropyl)phosphonate dans de l'acide acétique aqueux à 50 # (50 cm ) à l'aide de 0,1 millimole de nitri-te de sodium dissous dans 5 cm d'eau. Une fois le dégagement d'azote terminé, on extrait le produit organique à l'éther et l'on 35 lave la solution d'éther à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium, on dessèche sur du sulfate de sodium et l'on concentre pour obtenir le diméthyl (çis-1,2-époxypropyl ) phosphonate. 69 15925 26 2008620 Exemple 10 - Thréo diméthyl (cis-1,2-époxvpropyl)phosphonate - Stade A : Thréo diméthyl £ 1-(phénylimino)-2-hydroxypropyl_7-phosphonate. 5 On laisse séjourner à 25°C pendant 24 heures un mélange équimoléeulaire de diméthyl cis-1-propénylphosphonate et d'azoture de phényle, puis on chauffe jusqu'à ce que cesse le dégagement d'azote. On dissout alors le diméthyl (1,2-U-phényliminopropyl)-phosphonate ainsi obtenu dans de l'acide sulfurique 2N à 40°C, 10 après quoi on obtient le composé thréo diméthyl £ 1-(phénylimino)-2-hydroxypropyl_7phosphonate. Stade B s Iodûre de £ (1-diméthoxyphosphinyl)-2-hydroxy-2-propyl_7-H-phényl diméthylammonium. Si l'on substitue du thréo diméthyl £ 1-(phénylimino)-2-15 hydroxypropyl_7phosphonate au thréo di-n-propyl (1-hydroxy-2-amino-propyl)phosphonate suivant l'exemple 4» stade B, et qu'on adopte le processus décrit dans cet exemple, on obtient de l'iodure de £ (\-diméthoxy-phosphinyl)-2-hydroxy-2-propyl_7-N-phényl diméthylammonium 0 20 Stade 0 : Thréo diméthyl (çis-1,2-époxypropyl)phosphonate. Si l'on substitue de l'iodure de £ (1-diméthoxyphosphi-nyl)-2-hydroxy-2-propyl_7-N-phényl diméthylammonium à l'iodure de £ (1-di-n-propyloxyphosphinyl)-1-hydroxy-2-propyl_7triméthylammo-nium suivant l'exemple 4, stade C, et qu'on adopte le processus 25 décrit dans cet exemple, le produit obtenu est du thréo diméthyl (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate. Exemple 11 - Diméthyl•(cis-1.2-épozypropyl)phosphonate - Stade A : Thréo diméthyl £ 1-(n-butylthio)-2-acétoxypropyl_7-30 phosphonate « On ajoute goutte à goutte du bromure de n-butylsulfonyle (0,01 mole) à une solution de diméthyl çis-1-propénylphosphonate (0,01 mole) dans du chlorure de méthylène (20 cm') à 20°C pour obtenir du bromure de £ (1-diméthoxyphosphi nyl)-1,2-propylène_7-n-35 butylsulfonium» On ajoute alors de l'acétate d'argent (0,076 mole) "2 dans du nitrométhane (10 cm ); on agite le mélange en réaction et on le porte à 50°C. Par concentration du solvant et extraction du résidu à 1'étherj on obtient, après concentration sous vide, du 69 15925 27 2008620 thréo diméthyl /" 1 -(n-butylthio) -2-acétoxypropyl_7phosphonate « Stade B : Iodure de thréo £ ( 1 -diméthoxyphospTii nyl) -1 -hydroxy-2-propyl_7 di-n-butyl suif onium • Si l'on substitue du thréo diméthyl £ 1-(n-butylthio)-2-5 acétozypropyl_7phosphonate et de l'iodure de n-butyle au diméthyl £ 1-hydrozy-2-(éthylthio)propyl_7phosphonate et à l'iodure d'éthyle cités dans l'exemple 5, stade B, et qu'on adopte le processus décrit dans cet exemple, on obtient comme composé de l'iodure de thréo (1-diméthoxyphosphinyl)-2-hydroxypropyl_7-di-n-butylsulfo-10 niiuu Stade C : Diméthyl (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate. Si l'on utilise de l'iodure de thréo £ (1-diméthoxyphos-phinyl)-1-acéto:xy-2-propyl_7-di-n-butylsulfonium et du chlorure de sodium à la place de l'iodure de thréo £ 1 -di-n-butyloxyphosphiny3)-15 1-hydroxy-2-propyl__7diéthylsulfonium et de l'oxyde d'argent cités dans l'exemple 5» stade C, en suivant le même mode opératoire on obtient le diméthyl (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate. Exemple 12 - Ssl de calcium d'acide thréo (-) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique 20 monohrdraté Stade A : Thréo 1R:2R diméthyl (1-hydroxy-2-aminopropyl)-phosphonate. On traite une solution de thréo diméthyl (1-hydroxy-2-aminopropyl)phosphonate (1) (5 millimoles) dans de l'acétone 25 (25 Stade B ; Iodure thréo 1R:2R de £ (1-diméthoxyphosphinyl)-1-35 hydroxy-2-propyl_7triméthylammonium« Si l'on substitue du thréo 1K:2R diméthyl (1-hydroxy-2-aminopropyl) phosphonate au thréo di-n-propyl ( 1 -hydroxy-^amino-propyl)-phosphonate de l'exemple 4, stade B, et qu'on adopte le 69 15925 28 2008620 processus décrit dans cet exemple, on obtient comme produit de l'iodure thréo 1R:2R de £ (1 -diméthoxyphosphinyl) -1 -hydroxy-2-propyl_7 trimé thylammonium. Stade 0 t Thpfo 1Rï2R diméthyl (çis-1,2-époxypropyl)phosphonate 5 Si l'on substitue de l'iodure thréo 1R:2R de £"(1- diméthoxyphosph 1 nyl) -1 -hydroxy-2-propyl_7triméthylammoni um, à 1*iodure de £" (1-di-n-propyloxyphosphinyl)-1-hydroxy-2-propylJ7~tri-méthylammonium suivant l'exemple 4, stade C, et qu'on adopte le processus décrit dans cet exemple, on obtient comme produit du O 1R:2R diméthyl (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate. Stade D : Sel de calcium d1acide (-) (cis-1.2-époxypropyl)-phosphonique monohydraté. On chauffe au reflux pendant 8 heures une solution de 1R:2S diméthyl (çis-1,2-épozypropyl)phosphonate (1 millimole) et """""" T 15 de triméthylchlorosilane (10 cm )» On soumet alors le mélange réactionnel à une extraction à l'eau pour obtenir "une solution aqueuse d'acide 1R:2S (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique et l'on traite ce produit à l'aide de 1 équivalent d'hydroxyde de calcium, puis on évapore la solution pour obtenir un solide cristallin qu'on 20 identifie comme étant le sel de calcium d'acide (-) (cis-1,2-époxypropyl) phosphonique monohydraté. Exemple 13 - Ethiay rtiméthyliaue d'acide (-) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique -Stade À i Thréo 1R:2R diméthyl ( 1 -hydroxy-2-éthylthiopropyl)-25 phosphonate. On traite une solution de (1) thréo diméthyl (1-hydroxy- •2 2-éthylthiopropyl)phosphonate (5 millimoles) dans 10 cm de pyridine à l'aide dJun équivalent d'anhydride succinique et l'on chauffe sur bain de vapeur» Après 2 heures de chauffage, on évapore la pyridine 30 et l'on extrait l'hémisuccinate à.l'aide de bicarbonate de sodium duquel on le libère par acidification à l'acide chlorhydrique, puis contre-extraction à l'éther. l'évaporation du solvant donne le 2-hémisuccinate de (i) thréo diméthyl (1-hydroxy-2-éthylthiopropyl) phosphonate, qu'on transforme alors en son sel à l'aide d'une 35 solution de quinine dans de l'acétone pour obtenir après isolation le sel de quinine de thréo 1R:2R diméthyl (1-succinyloxy-2-éthyl-thiopropyl)phosphonate. On traite le sel diastéréo-isomère ainsi obtenu pour obtenir du thréo 1R:2R diméthyl (1-succinyloxy-2- 6.9 15925 29 2008620 éthylthiopropyl)phosphonate et l'on dissout le corps intermédiaire ainsi obtenu dans une solution de carbonate de sodium dilué, on porte entre 50 et 60°0, on l'extrait à l'éther de la solution aqueuse et on isole le produit résultant par évaporation de la 5 solution pour obtenir du thréo 1H:2R diméthyl (1-hydroxy-2-éthylthiopropyl)phosphonate. Stade B : Iodure de thréo 1R:2R £ (1 -diméthoxyphosphinyl)-1 -hydroxy-2-propyl_7dié thylsulf onium . On dissout dans du benzène du thréo 1R:2R diméthyl £ 1-10 hydroxy-2-(éthylthio)propyl_7phosphonate (3 millimoles) et l'on traite la solution à l'iodure d?éthyle (10 millimoles)« On porte alors le mélange en réaction à 80°C pendant 2 heures et l'on évapore le benzène sous vide pour obtenir de l'iodure de thréo 1Rî2R ( 1 -diméthoxyphosphinyl) -1 -hydroxy-2-propyl diéthylsulfonium. 15 Stade 0 : Ester diméthylique d'acide (-) (cis-1,2-époxy- propyl)phosphonique• Si l'on substitue de l'iodure de thréo 1R:2R £ (1-diméthoxyphosphinyl)-1 -hydroxy-2-propyl_7diéthylsulfonium à 1!iodure de £ (1-diméthoxyphosphinyl)-1-hydrcxy-2-propyl_7diéthyl-20 suif onium cité dans l'exemple 5, stade C, et qu'on adopte le processus décrit dans cet exemple, le produit obtenu est l'ester (-) diméthylique d'aeide thréo (-) (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique. Exemple 14 - Di-n-propvl (cis-1 i2-époxy"propyl)phoBpV>em«tft -25 Stade A. t (1) thréo di-n-propyl (1-hydroxy-2-cyclohexylamino- propyl)phosphonate. On laisse séjourner pendant 18 heures une solution de 2-(cyclohexylamino)propionaldéhyde (5 millimoles) et de dipropyl-phosphite (5 millimoles) dans du benzène (5 cm )• On évapore le 30 solvant et l'on distille le résidu pour obtenir du (i) thréo di-n-propyl ( 1 -hydroxy-2-cyclohexylaminopropyl ) phosphonate. Stade B : Iodure de thréo £ (1-di-n-propyloxyphosphinyl)-1-hydroxy-2-propyl_7 -H-cy clohesyldiméthylammonium • Si l'on substitue du thréo di-n-propyl (1-hydroxy-2-35 cyclohexylaminopropyl)phosphonate au thréo di-n-propyl (1-hydroxy- , 2-aminopropyl)phosphonate suivant l'exemple 4, stade B, et qu'on adopte le processus décrit dans cet exemple, le produit obtenu est de l'iodure de thréo /"(1-di-n-propyloxyphosphinvl)-1-hydroxy-2- 69 15925 30 20.08620 propyl_7 -K-cyclohexyldimé thylammonium. Stade 0 : Di-n-propyl(cis-1,2-époxypropyl)phosphonate. Si l'on substitue de l'iodure de thréo £ (1-di-n-propyl-phosphinyl)-1-hydroxy-2-propyl_/-U-cyciohexyldiméthylammoniuro à 5 l'iodure de Z" d -di-n-propyloxypho sphinyl)-1-hydroxy-2-propyl_7 -triméthylammonium suivant l'exemple 4, stade C, et qu'on adopte le processus décrit dans cet exemple, le produit obtenu est du di-n-propyl (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate. Exemple 15 - 10 Ester diméthylique d'acide (-) (cis-1.2-époxypropyl)phosphonique -Stade A s Thréo diméthyl £1-hydr°xy-2-(trifluoro-acétoxy)-propyl_7phosphonate « On laisse séjourner à température ambiante pendant 6 heure B et demie une solution de l'éther diméthylique d'acide 15 (+) 1Rî2R (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique (0,249 g) dans de l'acide trifluoroacétique (2 ml). On élimine sous vide à température ambiante l'acide trifluoroacétique n'ayant pas réagi et l'on chauffe alors le résidu au reflux en présence de chloroforme et de benzène pour obtenir 0,447 g de thréo 1S:2S diméthyl £1-hydroxy-20 2-(trifluoroacétoxy)propyl_7phosphonate, 3,04 et 5,59 j-t • Stade B : Thréo 1S:2S diméthyl £ 1-(méthanesulfonyloxy)-2-trifluoroacétoxy)propyl_7 phosphonate. On ajoute du chlorure de méthanesulfonyle (0,26 ml) dans du chlorure de méthylène (0,5 ml) à une solution brassée d'acide 25 thréo 1S:2S diméthyl £ 1-hydroxy-2-(trifluoroacétoxy)propyl_7-phosphonique (0,366 g) dans du chlorure de méthylène anhydre (0,5 ml) et de la pyridine anhydre (0,6 ml) à 0°0. Un solide cristallin se sépare immédiatement par précipitation. Après séjour de 16 heures à 0°C, on ajoute de la glace au mélange en réaction et l'on 30 agite ce dernier pendant 45 minutes. On sépare la couche organique et l'on soumet la couche aqueuse à trois extractions au chlorure de méthylène. On lave ensuite les extraits organiques combinés à l'aide d'une solution saturée de chlorure de sodium, on dessèche sur du sulfate de sodium et l'on évapore pour obtenir 0,236 g de 35 thréo 1S:2S diméthyl £ 1-(méthanesulf onyloxy)-2-(trifluoroacétoxy)-propyl 7phosphonate, À5,59 et 7,36 u . TliflZ • 1 Stade C t Ester diméthylique d'acide (-) 1R:2S (cis-1,2-époxypropyl )phosphonique. 69 15925 31 2008620 A une solution brassée de thréo 1Sî2S diméthyl £ 1-(méthanesulfonylozy)-2-(trifluoroacétoxy)propyl_7phosphonate (0,224 g) dans du méthanol (15 ml), on ajoute de l'hydroxyde de sodium 1,082 N (95 ml)• Après élimination du méthanol à tempéra-5 ture ambiante sous vide, on sature le résidu de chlorure de sodium, puis on opère trois extractions à l'éther. Après évaporation, les extraits desséchés obtenus à l'éther donnent 0,085 g d'un produit huileux qu'on identifie comme ester diméthylique d'acide (-) 1E:2S (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique. Après distil-10 lation, on obtient 0,66 g d'ester diméthylique de (-) (cis-1,2-époxypropyl )phosphonate £ En substituant l'acide (+) (cis-1,2-époxypropyl)phospho-nique et l'acide acétique respectivement à l'ester diméthylique de l'acide (+) (cis-1,2-époaqrpropyl)phosphonique et à l'acide tri-15 fluoracétique cités dans l'exemple 15, stade JL et en suivant le même mode opératoire, on obtient 1!acide thréo £ 1-hydroxy-2-(acétoxy)propyl_7phosphonique qui, par traitement avec le chlorure de aéthanesulfonyle selon le procédé décrit au stade B de l'exemple 15» donne l'acide thréo £ 1-(méthanesulfonvloxv)-2-(acétoxv)propvl7 20 phosphonique; cet intermédiaire traité selon la méthode décrite dans le stade C de l'exemple 15 donne l'acide (-) (çis-1,2-époxypropyl) phosphonique fondant à 170°C (déc.) £= -16° (0, 3 JÉ, HgD). * Exe»pie 16 - 25 Sel de aonobengyiwmin» d'acide (cis-1.2-époxypropyl)phogTïhon-inuft -On traite à la pyridine (1 millimole) une solution d?acide oiB-1-propénylphosphonique (1 millimole) dans de l'eau (10 cm ) et l'on ajoute sous agitation le sel de monopyridinium d'acide çis-1-propénylphosphonique (2 millimoles) ainsi obtenu à 30 2,5-équivalents de N-bromosuccinimide et à un équivalent molaire d'acide sulfurique à 10 jusqu'à dissolution totale. On traite alors le sel de monopyridinium d'acide thréo (1-bromo-2-hydroxy-propyl)phosphonique ainsi obtenu, comportant aussi une certaine quantité d'acide (l-bromo-2-hydroxypropényl)phosphonique, à 13aide 35 de trois équivalents de benzylamine pour obtenir le sel de mono-benzylamine d'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique. Exemple 17 - (Cis-1.2-époxypropyl)phosphonate disodique - 6.9 15925 3t 2008620 Oa traite une solution d'acide çis-1-propénylphosphonique (1 millimole) dans de l'eau (15 cm) et l'on ajoute sous agitation le sel disodique d'acide (cis-1-propényiphosphonique (2 millimoles) ainsi obtenu à 2,5 équivalents de K-bromosuccinimide et à un 5 équivalent d'acide sulfurique à 10 jusqu'à dissolution totale» On traite ensuite la solution de sel disodique de (1-bromo-2-hydroxypropyl)phosphonate ainsi obtenue à l'aide de 2 équivalents d'hydroxyde de sodium 1N pour obtenir du (cis-1«2-époxypropyl)phos-phonate disodique. 10 Si l'on substitue une millimole d'hydrozyde de calcium aux deux moles d'hydroxyde de sodium citées dans l'exemple précé-dent, oa obtieat le sel de calcium d'acide cis-1-propénylphospho-nique, ce sel donnant après traitement au N-bromosuccinimide et à la solution d'acide sulfurique à 10 par le procédé décrit dans 15 l'exemple 1, le sel de calcium d'acide (1-bromo-2-hydroxypropyl)-phosphonique, et le corps intermédiaire ainsi obtenu pouvant être traité à l'aide d'un équivalent d'hydroxyde de calcium pour donner du (çis-1 ,2-époxypropyl)phosphonate de calcium monohydraté. Exemple 18 - 20 Ester di-isopropylique d'acide (-) 1Rz2S (cis-1.2-époxypropyl)-phosphonique - Stade A : 2R di-isopropyl (2-chloropropionyl)phosphonate. A line solution de 0,1 mole de chlorure de 2R chloropro-pionyle dans 80 ml de toluène anhydre, on ajoute goutte à goutte 25 0,1 mole de phosphite de tri-isopropyle «a un temps de 30 minutes, entre 20 et 30°C« Une fois 1? ad dit ion terminée, on porte le mélange à 70°C jusqu'à'ce que cesse le dégagement de chlorure d'isopropyle. Oa élimine ensuite le solvant sous vide et l'on utilise directement au stade suivant le résidu, qui est du 2R di-isopropyl (2-chloro-30 propionyl ) phosphonate • Stade B s 1R:2R di-isopropyl (1-hydroxy-2-chloropropyl)-phosphonate» A une suspension brassée de 0,05 mole d'hydrure de lithium tri-tert-butoxyal umi ni um dans 60 ml de mélange solvant 35 éther-diglyme (1/1) à moins 30°C, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,045 mole de 2R di-isopropyl (2-chloropropionyl) phosphonate dans 30 ml d'éther» On laisse le mélange reposer une nuit à 0°C, puis on hydrolyse le complexe résultant et on. détruit 69 15925 33 2008620 * tout excès de réactif eu versant le mélange en réaction sur 150 ml d'acide acétique à 2 Par évaporation de l'extrait obtenu à l'éther, lavé et desséché, on obtient du 1E.:2R di-isopropyl (1-hydroxy-2-chloropropyl)phosphonate. 5 Stade 0 : Ester di-isopropylique d'acide (-) 1R:2S (çis- 1,2-époxypropyl)phosphonique. A une solution de 0,05 mole de 1R:2R di-isopropyl (1-hydroxy-2-chloropropyl)phosphonate dans 100 ml d'isopropanol, on ajoute 0,05 mole d'isopropoxyde de potassium dans 80 ml d'isopro-10 panol anhydre. On laisse séjourner le mélange une nuit à température ambiante, puis on élimine par filtration le chlorure de potassium précipité. Par évaporation du filtrat sous vide, on obtient l'ester di-isopropylique d'acide (-) 1R:2S (çis-1,2-époxypropyl)-phosphonique* 15 Exemple 19 - IXnKS-fchjyl - (cis-1 .2-époxypropyl)TVHnanhnnatp - Stade A : Diméthyl (O-benzyllactoyl)phosphonate - A une solution de 0,1 mole de chlorure de O-benzyllactoy-le, dans 80 ml d'éther anhydrej on ajoute goutte à goutte 0,1 mole 20 de triméthylphosphite en un temps d'environ une heure, à température ambiante» Après addition du triméthylphosphite, on porte le mélange entre 30 et 35°C jusqu'à ce que cesse le dégagement de chlorure de méthyle. On élimine ensuite l'éther par distillation et l'on utilise directement le diméthyl (O-benzyllactoyl)phospho-25 nate au cours du stade suivant. Stade B : Diméthyl thréo (2-benzyloxy-1-hydroxypropyl)-phosphonate» A une solution de 0,1 mole de diméthyl (0-benzyllactoyl)-phosphonate dans 80 ml de méthanol, on ajoute une solution de 30 0,03 mole de borohydrure de sodium dans du méthanol, sous agitation entre 5 et 10°C» On laisse séjourner le mélange 10 heures, puis on ajuste le pH de la solution à 6,0 par addition goutte à goutte d'acide chlorhydrique IN. Après élimination du solvant sous vide, on obtient du diméthyl thréo (2-benzyloxy-1-hydroxypropyl)-35 phosphonate. Stade 0 : Diméthyl thréo (2-benzyloxy-1-mésyloxypropyl)-phosphonate. On dissout du diméthyl thréo (2-benzyloxy-1-hydroxy- 69 ÎS925 34 2008620 propyl)phosphonate (0,1 mole) dans 160 ml d'éther anhydre contenant 0,105 mole de pyridine. On ramène la solution à 10°C et l'on ajoute goutte à goutte 0,1 mole de chlorure de méthanesulfonyle en maintenant la température entre 5 et 10°C. Après avoir laissé 5 séjourner le mélange une nuit à la température ambiante, on sépare par filtrage 1'hydrochlorure de pyridine précipité et l'on élimine le solvant sous vide pour obtenir du diméthyl thréo (2-benzyloxy- 1-mé syloxypropyl)phosphonate. Stade D ; Diméthyl (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate. • 10 On hydrogène une solution de 0,1 mole de diméthyl thréo (2-benzyloxy-1-mésyloxypropyl)phosphonate dans 250 ml de dioxane sur Id/C 5 (8,0 g) jusqu'à absorption de la quantité théorique d'hydrogène, puis on traite à l'aide de 0,1 mole de méthoxyde de sodium dans 200 ml de méthanol anhydre. On filtre 15 ensuite le mélange pour éliminer le catalyseur et le méthanesulfo-nate de sodium» On lave le résidu au dioxane et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir du diméthyl (cis-1,2-époxypropyl)-phosphonate. Exemple 20 - 20 Ester diéthylique de (cis-1«2-époxypropyl)phosphonate - Stade A : Benzyl-2-tosyloxypropionate. On dissout du lactate de benzyle (0,1 mole) dans 150 ml de benzène anhydre contenant 0,105 mole de pyridine. On ramène la solution à 10°C et l'on ajoute par fractions 0,1 mole de chlorure 25 de p-toluènesuifonyle, sous agitation et refroidissement extérieur. Quand le mélange a séjourné 10 heures à température ambiante, on sépare par filtration 1'hydrochlorure de pyridine et l'on élimine le solvant sous vide pour obtenir du benzyl-2-tosyloxypropionate. Stade B : Acide 2-tosyloxypropionique. 30 On hydrogène à 25°C une solution de 0,1 mole de benzyl- 2-tosyloxypropionate brut dans 225 ml de dioxane sur 5 g d'un catalyseur à 5 de palladium sur du charbon» Après absorption de 0,1 mole d'hydrogène, on élimine le catalyseur par filtration et l'on concentre le filtrat sous vide pour obtenir de l'acide 2- 35 tosyloxypropionique. Stade 0 s 2-tosyloxypropionylchlorure» On porte à 40°C pendant 4 heures un mélange de 0,1 mole d'acide 2-tosyloxypropionique et de 0,2 mole de chlorure de- 69 15925 35 2008620 thionyle. Une fois la réaction terminée, on élimine sous vide l'excès de chlorure de thionyle et l'on utilise directement le 2-tosyloxypropionylchlorure résiduel brut au cours du stade suivant. 5 Stade D i Diéthyl (2-tosyloxypropionyl)phosphonate. p-rfimife-re méthode : A une solution de 26,25 g (0,1 mole) de 2-tosylozypropionylchlorure dans 60 ml de benzène anhydre, on ajoute goutte à goutte 16,6 g (0,1 mole) de triéthylphosphite en un temps d'environ 45 à 50 minutes, en maintenant par refroidisse-10 ment extérieur la température entre 20 et 25°C. Après l'addition de triéthylphosphite, on laisse le mélange séjourner une heure à 25°0» puis on le porte entre 50 et 55°C jusqu'à ce que cesse le dégagement d'éthylchlorure• On peut utiliser directement au stade E le diéthyl (2-tosyloxypropionyl)phosphonate résiduel ainsi 15 obtenu* «me méthode : A une solution de 69 g (0,5 mole) de diéthylphoephite acide dans 50 ml d'éther anhydre, on ajoute 4»6 g de sodium, sous agitation et refroidissement extérieur. Quand le sodium a réagi en totalité, on ajoute par fractions 52,5 g de 2-20 tosylozypropionylchlorure en maintenant par refroidissement extérieur la température entre 20 et 25eC. On agite alors le mélange pendant 5 heures et l'on sépare par-filtration le chlorure de sodium précipité. On élimine l'éther par distillation pour obtenir du. diéthyl (2-tosyloxypropionyl)phosphonate. 25 Stade B » Diéthyl thréo (1-hydroxy-2-tosyloxypropyl)phospho- ■ jaate. A une solution brassée de 11,16 g de diéthyl (2-tosyloxypropionyl) phosphonate dans 45 ml de méthanol, on ajoute en 30 minutes une solution de 1,2 g de borohydrure de sodium dans du 30 méthanol, sous agitation entre 5 et 10°0. On poursuit l'agitation pendant 6 heures encore, puis on ajoute de l'acide chlorhydrique 1H, en refroidissant et en agitant, pour ajuster le pH entre 5,5 et 6. On obtient le produit brut après avoir éliminé le solvant sous vide. Une fois le solvant éliminé, on obtient du diéthyl thréo (1-35 hydroxy-2-tosyloxypropyl)phosphonate brut. Stade F : Ester diéthylique de (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate. On dissout du diéthyl thréo (1-hydroxy-2-tosyloxypropyl)- BAD ORIGINAL 69 15925 36 2008620 phosphonate brut (37»4- g) dans 200 ml de dioxane anhydre» A cette solution, on ajoute goutte à goutte, entre -5 et 0°0, 2,3 g de sodium dans 200 ml d1 isopropanol« On laisse séjourner le mélange en réaction à 0°C pendant 12 heures, sous agitation, et l'on sépare 5 par filtration le p-toluènesulfonate de sodium précipité, puis on lave le résidu au dioxane et l'on concentre sous vide les produits combinés de filtration et de lavage pour obtenir de l'ester diéthylique de (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate brut. Exemple 21 -10 Diméthyl (cis-1.2-époxypropyl)phosphonate - Stade A : Diméthyl thréo (1-hydroxy-2-phénoxypropyl)-phosphonate. On agite pendant 2 heures une solution de 0,2 mole de 2-chloropropionaldéhyde et de 0,25 mole de phénoxyde de sodium dans 15 50 cm de diméthylsulfoxyde, on verse dans de la glace fondante èt on extrait à l'éther. On lave la solution d'éther à l'hydroxyde de sodium dilué, puis à l'eau, et l'on dessèche sur du sulfate de magnésium. Par concentration du solvant, on obtient du 2-phénoxy-propionaldéhyde brut qu'on traite directement a l'aide de 0,2 mole 20 de diméthylphosphite et deux gouttes de triéthylamine. Après séjour de 18 heures, on distille le mélange en réaction pour obtenir du diméthyl thréo (1-hydroxy-2-phénoxypropyl)phosphonate. Stade B : Diméthyl (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate. On titre une solution de diméthyl thréo (1-hydroxy-2-25 phénoxypropyl)phosphonate (1 millimole) dans du méthanol (2 cm') à l'aide d'hydroxyde de sodium 1H" en utilisant comme indicateur de la phénolphtaléine. le total de base consommé est de 2,0 millimoles. Après .évaporation du méthanol à 50°C, extraction du résidu à l'éther et concentration de l'éther sous vide, on identifie le produit 30 obtenu comme diméthyl (çis-1,2-époxypropyl)phosphonate. Exemple 22 - Diméthyl (cis-1.2-époxypropyl)phosphonate - Stade A : Diméthyl thréo (1-hydroxy-2-azidopropyl)phosphonate. On porte pendant 2 heures à 50°C une solution de 0,2 mole 35 de 2-chloropropionaldéhyde et de 0,2 mole d'azothydrore de sodium dans 50 cnr de diméthylsulfure, on arrête la réaction à l'eau et on extrait à l'éther. En concentrant l'éther, on obtient du 2-azido-propionaldéhyde et l'on traite le corps intermédiaire ainsi obtenu 69 15925 37 2008620 à l'aide de diméthylphosphite et de triéthylamine, puis on distille comme décrit dans l'exemple 21 pour obtenir du diméthyl thréo (1-hydroxy-2-azidopropyl)phosphonate. Stade B : Diméthyl (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate. 5 Si l'on substitue du diméthyl thréo (1-hydroxy-2-azido- propyl)phosphonate au diméthyl thréo (1-hydroxy-2-phénozypropyl)-phosphonate cité dans l'exemple 21, stade B, et qu'on adopte le processus décrit dans cet exemple, on obtient du diméthyl (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate. 10 Exemple 25 - Diéthyl C cis-1.2-époxypropyl)phosphonate - Si l'on utilise du chlorure d'acide 3»3-diméthylbutanoï-que à la place du chlorure de méthanesulf onyle cité dans l'exemple 2, stade B, et si l'on adopte le processus décrit dans cet exemple, 15 le composé obtenu est du thréo-diéthyl £ 1 -(3,3-diméthylbutanoyl — oxy)-2-acétoxypropyl_7phosphonate qui, par traitement par le procédé décrit au stade C de cet exemple, donne du diéthyl (çis-1,2-époxypropyl) phosphonate. Exemple 24 -20 Diéthyl (cis-1.2-époxypropyl)phosphonate - Si l'on substitue du chloro-diéthylphosphite au chlorure de méthanesuifonyle cité dans l'exemple 2, stade B, et qu'on adopte le processus décrit dans cet exemple, on obtient comme composé du diméthyl £ 1-(diéthoxyphosphino)-2-acétoxypropyl_7phosphonate qui, 25 par traitement suivant le procédé décrit au stade C de cet exemple, donne du diéthyl (çis-1,2-époxypropyl)phosphonate. Exemple 25 - -• • Pim^-hViyi (cis-1 «2-époxypropyl)phosphonate - On traite une solution de thréo diméthyl (1-hydroxy-2-30 chloropropyl)phosphonate (0,05 mole) dans du méthanol (2 cm ) à l'aide de 10 équivalents molaires d'acétate d'argent dans 25 cm d'acide acétique, entre 5 et 10°C, pendant 3 à 4 heures, puis on filtre et l'on extrait le produit à l'eau. On soumet ensuite le produit ainsi obtenu à une extraction à l'éther et on le neutralise 35 par lavage à l'aide d'une solution de bicarbonate pour obtenir le diméthyl çis-1,2-époxypropyl)phosphonate. Ireaple 26 - • iwrH*iTi. ( cia-1. 2-époxypr opyl ) pho s phona t e - 69 15925 38 2008620 Stade A : Diméthyl thréo £ 1 - Q N- (p-toluènesulf onyl) cyclo-hexylamino 3-2-acétoxypropyl_7phosphonate -On chauffe au reflux pendant 3 heures une solution de diméthyl çis(1-cyclohexyl-2-méthyl-3-aziridinyl)phosphonate (5,0 5 millimoles) dans 20 cm' d'acide acétique contenant de l'acétate de sodium (5»0 millimoles), on refroidit, on traite à l'eau et on extrait à l'éther. On élimine par lavage au bicarbonate de sodium l'acide de l'extrait obtenu à l'éther, on dessèche et on évapore le solvant pour obtenir du diméthyl thréo £ 1-(cyclohexylamino)-2-10 acétoxypropyl_7phosphonate. On ajoute alors ce phosphonate à de la pyridine (15 cm'), on traite au chlorure de p-toluènesulfonyle (5»0 millimoles) et on laisse reposer pendant 12 heures. On traite alors le produit de réaction à l'eau et on extrait à l'acétate d*éthyle. On lave successivement la couche organique à l'acide 15 chlorhydrique dilué et à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium, on dessèche sur du sulfate de magnésium et l'on concentre pour obtenir du diméthyl thréo /T 1_ CN-(p-toluèneeulfonyl)cyclo-hexylamino 3 -2-acétoxypropyl_7phosphonate . Stade B ï Diméthyl (cis-1.2-époxypropyl)phosphonate. 20 Si l'on substitue du diméthyl thréo £ 1-£N-(p-toluène- sulfonyl)-cyclohexylamino 3-2-acétoxypropyl_7phosphonate à l'iodure de £(1-di-n-propyloxyphosphinyl)-1-hydroxy-2-propyl_7triméthylammonium suivant l'exemple 4» stade C, et qu'on adopte le processus décrit dans cet exemple, on obtient comme produit du diméthyl 25 (çis-1,2-époxypropyl)phosphonate. Exemple 27 - Diméthyl ( cis-1. 2-époxypropyl) phosphonate - Stade A : Diméthyl thréo (1,2-dihydroxypropyl)phosphonate. On traite une solution de 2-hydroxypropionaldéhyde 30 (10 millimoles) dans du benzène (5*0 cm') à l'aide de diméthylphosphite (10 millimoles) et de deux gouttes de triéthylamine, puis on laisse reposer 20 heures. On débarrasse par lavage la phase organique de la triéthylamine à l'aide d'acide chlorhydrique dilué, puis on lave au bicarbonate de sodium et à l'eau# On dessè-35 che alors la solution résultante sur du sulfate de magnésium et l'on évapore le solvant pour obtenir du diméthyl thréo (1,2-dihydroxypropyl) phosphonate. Stade B : Diméthyl (çis-1 ,2-époxypropyl)phosphonate. 69 15925 39 2008620 On agite pendant 3 heures une solution de diméthyl thréo (1 ,2-dihydroxypropyl)phosphonate (5,0 millimoles) dans du chloroforme anhydre (35 cm') à 50°C, en présence de pentoxyde de phosphore (1,0 g). On décante alors la solution, on la lave à l'aide d'une 5 solution de bicarbonate de sodium et on la concentre pour obtenir du diméthyl (cis-1 ,2-époxypropyl)phosphonate. Exemple 28 ■■ ■ Diéthyl 6cis-1 .2-époxypropyl) phosphonate - On traite une solution de diméthyl thréo (1-hvdroxv-2-10 acétoxypropyl)phosphonate (5,0 millimoles) dans 25 cm de dimétho-xy-éthane à l'aide de butylate tertiaire de potassium (5,0 millimoles)» à 30°C, pendant 5 heures. On filtre ensuite le mélange en réaction et on lave la phase organique à l'eau, on la dessèche sur du sulfate de magnésium, puis on la concentre pour obtenir du 15 diéthyl (çis-1,2-époxypropyl)phosphonate. Bxemple 29 - • Sel disodique d'acide (cis-1.2-époxypropyl)phosphonique - On traite à 25°C "une solution d'acide çis-1-propényl-phosphonique (0,1 mole) dans 40 cm -d'acide acétique-à l'aide 20 d'acide peracétique (0,1 mole). Au bout de 6 heures, on traite le mélange en réaction à l'aide de bisulfite de sodium (0,01 mole), on le concentre jusqu'à le dessécher et on le chauffe au reflux: en présence de benzène. On dissout le résidu dans de la pyridine 7 (30 car) et on le traite au chlorure de thionyle (0,3 aole), puis 25 on le laisse reposer 16 heures. Après avoir éliminé la majeure - ^ partie des corps volatils sous dépression, on traite le résidu 7 à l'hydroxyde de sodium (0,5 mole) dans 50 cm d'eau. Après avoir laissé reposer une heure, on obtient un produit solide qu'on identifie comme étant du sel disodique d'acide (çis-1,2-époxypropyl)-30 phosphonique. Bxemple 30 - Sel disodique d'acide (cis-1.2-époxypropyl)phosphonique - On dissout de l'acide thréo (2-acétoxy-1-hydroxypropyl)- 7 phosphonique (0,05 mole) dans de l'hexafluoroacétone (20 cm ) con-35 tenant une quantité catalytique d'acide p-toluènesulfonique T —• (20 cm ) et on laisse reposer 12 heures. On élimine sous vide l'excès d'hexafluoracétone et l'on traite le résidu à l'aide de 0,2 mole d'hydroxyde de sodium dans 20 cm d'eau pour obtenir le 69 15925 40 2008620 sel disodique d'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique. Exemple 31 - (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de calcium -Stade A : Acide (±) thréo (1-chloro-2-hydroxypropyl)-5 phosphonique - (a) A une solution agitée d'acide çis-1-propénylphospho-nique (0,599 g» 0,00491 mole) dans de l'eau (2 cm') refroidie au bain d'eau glacée, on ajoute de l'hypochlorite de t-butyle (0,585 cm , 0,00491 mole). Après une demi-heure à 0°C environ, le 10 bain refroidissant est retiré et en 10 minutes le mélange réaction-nel hétérogène devient homogène? le cas échéant, on refroidit pour contrôler la réaction exothermique. Après une durée totale de quatre heures, le mélange réactionnel est évaporé, ce qui donne un produit semi-cristallin qu'on met en bouillie dans de l'éther et 15 on filtre; on obtient l'acide (i) thréo (1-chloro-2-hydroxypropyl)-phosphonique (0,610 g, 71,3 4>) fondant à 149-152°C. (b) A une solution agitée d'acide çis-1-propénylphospho-nique (1,220 g, 0,01 mole) dans de l'eau (2,5 cm') refroidie dans un bain d'eau glacée on ajoute de l'hypochlorite de sodium 20 (0,01006 mole, 5 $>) » à line vitesse telle (environ en 10 minutes) que la température du mélange réactionnel se maintienne à 10-15°C, après quoi on retire le bain réfrigérant et on agite pendant 1,5 heure. Pour enlever l'excès d'hypochlorite, on ajoute à la solu-tion du t-butanol (10 cm) et on évapore la solution jusqu'à ce 25 qu'elle soit exempte de t-butanol. On fait passer la solution aqueuse à travers une colonne contenant 60 cm d'une résine échan-geuse d'ions de polystyrène sulfonique £Dovex 50(H+)J7, puis on ajoute de 1âeau (180 car5), les éluats réunis sont séchés par congélation, ce qui donne un produit cristallin qu'on reprend dans 30 de l'acétonitrile froid (5 cm ), on filtre et on lave avec de l'acétonitrile froid (5 cm') pour donner l'acide (1) thréo (1-chloro-2-hydroxypropyl)phosphonique (1,492 g, 85,5 f°) $ fondant à 151-153°C. Stade B î (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de calcium. 35 A une solution agitée d'acide (i) thréo (1-chloro-2- hydroxypropyl)phosphonique (0,246 g, 0,00141 mole) dans de l'eau (0,5 cm ) refroidie dans un bain d'eau glacée, on ajoute de l'hydroxyde de sodium approximativement 16N (1,1 cm , 0,0176 mole). 69 15925 +1 2008620 On laisse reposer à la température ambiante pendant environ 25 "Z minutes, on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau (0,7 cm ), on refroidit à 0°C environ, puis on ajuste le pH à 8-9 en ajoutant goutte à goutte de l'acide chlorhydrique concentré. A la solution 5 alcaline claire, on ajoute à la température ambiante de l'acétate de calcium monohydraté (0,249 g, 0,00141 mole)» Le mélange réactionnel est ensemencé avec du (±) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de calcium, on gratte et on agite la solution pendant une demi-heure» On sépare le solide par filtration, on le lave à l'eau T 10 (12 cm ) et finalement on sèche à 40°0 dans le vide pendant une nuit. On obtient 0,153 g (61,5 ^) de (1) (cis-1,2-époxypropyl)-phosphonate de calcium» Exemple 32 - Sel disodique (-) de l'acide (cis-1 a2-époxypropyl)phosphon-i t»**- -15 Stade A : Acide (+) thréo (1-chloro-2-hydroxypropyl)phospho- nique » A une solution agitée d'acide (1) thréo (1-chloro-2-hydroxypropyl) phosphonique (4,363 g, 0,025 mole) dans de l'eau (5 cm'), on ajoute une solution de (-) a-phénéthylamine (3,03 g, 20 0,025 mole) dans de l'isopropanol (5 cm')» l'évaporation de la solution claire donne un solide, fondant à 145-146°0, qui par cristallisation dans une solution isopropanolique à 80 # en présence d'une amorce de (+) thréo ( 1 -chloro-2-hydrozypropyl)phosphonate de mono-(-) a-phéné thylammonium, donne 2,625 g (71 $>) d'un produit 25 solide fondant à 173-176°0. Par cristallisation, la liqueur mère fournit en deux fois encore 0,274 g de produit, ce qui porte le rendement total en produit à 78,5 ¥>• Par recristallisation, le solide fond à 174-177°C; un échantillon de 1,660 g est dissous dans .de l'eau (15 ml) et envoyé à travers une colonne contenant 3 30 25 cm d' une résine échangeuse d'ions de polystyrène sulfonique £"Dovex 50 (H )J7, puis on ajoute de l'eau (75 cm ). les éluats réunis sont alors séehés par congélation, ce qui donne un produit partiellement cristallin qui, par addition d'éther puis évaporation, donne un produit complètement solide identifié comme étant l'acide 35 (+) thréo ( 1 -chloro-2-hydroxypropyl)phosphonique (0,975 g) fondant à 106-107°C, = +19,03 (C=3,415ï HgO)» Une cristalli sation dans l'éther élève le point de fusion à 107-108°C» 69 15925 42 2008620 Stade B : Sel disodique de l'acide (-) (çis-1,2-époxypropyl)-phosphonique. A une solution agitée d'acide (+) thréo (1-chloro-2-hydroxypropyl)phosphonique (0,229 g) dans de l'eau (0,5 ml) refroi-5 die au bain d'eau glacée, on ajoute de l'hydroxyde de sodium 16H -Z (1,06 cm). On enlève le bain réfrigérant, on agite le mélange réactionnel pendant 25 minutes, on refroidit à nouveau, on dilue avec de l'eau (0,7 cnr) et on ajuste le pH de la solution à 8-9 par addition goutte à goutte d'acide chlorhydrique concentré. On sèche 10 alors le mélange par congélation, ce qui donne le sel disodique (-) de l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique souillé avec du chlorure de sodium. Sans élimination de cette impureté la rotation est C*Jm mu = -a'°9 (0=4.76, Hj,0). Exemple - 15 (Ois- et trans-1.2-époxypropyl)phosphonate de dibenzyle - Stade À : (1-hydroxy-2-chloropropyl)phosphonate de dibenzyle thréo et érythro. Du 2-chloropropionaldéhyde fraîchement distillé (2,78 g, 0,03 mole) et du dibenzylphosphite (7,86 g) sont mélangés et chauf-20 fés au bain d'huile à 65°0 pendant 66 heures, le produit ainsi obtenu est identifié comme étant un mélange isomère des isomères thréo et érythro du (1-hydroxy-2-chloropropyl)phosphonate de dibenzyle. Stade B : (cis- et trans-1,2-époxypropyl)phosphonate de 25 dibenzyle. le mélange des isomères thréo et érythro (3,54 g, 0,01 mole) obtenu selon le stade A est agité avec une solution d'hydroxyde de potassium à 85 $ (0,66 g, 0,01 mole) dans 25 cm' d'eau pendant 7,5 heures, le pH du mélange passe de 11,81 à 9,25; 30 on ajoute alors de l'hydroxyde de potassium (0,07 g) pour obtenir un pH de 10,9 et on agite le mélange pendant une nuit pour avoir un. pïï de 8. le mélange est alors extrait avec deux portions de 25 cm de chloroforme, lavé avec du bicarbonate de sodium, séché sur du sulfate de magnésium et évaporé à sec sous vide pour donner 2,25 g 35 d'un produit huileux qui, soumis à l'analyse infra-rouge, indique la présence d'un époxyde (8 p. ) et un peu d'alcool benzyliquep le produit est alors soumis à la chromatographie en colonne sèche eur une colonne faite de 80 g de gel de silice et on dévalpppe Tin 69 15925 43 2008620 10 chromât ogramme par un mélange de 88 # de chloroforme et 12 # d'acétone (en volume). En évaporant une portion à sec et en alaly-sant par résonance magnétique nucléaire on obtient la confirmation de la présence de trans- et cis-1,2-époxypropylphosphonate de dibenzyle, dans un rapport 4:1. Données de résonance magnétique nucléaire : G—P: trans. twin doublet S 2,72, J: 32 cps., 2,8 cps. 0 H eis. doublet J: 4 cps. GgHg-GH^-OP : doublet 5,1 ppm Jï 8,5 cps. CgHj. : single t 7,37 ppm. GHjî trans. twin doublet S 1,27 ppm. J: 7 cps., 1,5 cps. eis. doublet S = 1,55 ppnu Jî 5,5 cps. On peut obtenir l'acide 1R:2S (çis-1,2-époxypropyl)phos-15 phonique racémique et (-) et les sels et esters correspondants qui en dérivent (I) en substituant simplement les corps de départ voulus à ceux cités dans l'exemple 1, stades A, B et G. Ainsi, par exemple, si l'on utilise un phosphite convenable, un aldéhyde convenablement substitué et la base désirée à la place du diméthyl-20 phosphite, du 2-chloropropionaldéhyde et de l'hydroxyde de sodium utilisés comme réactifs dans l'exemple 1, stades A, B et G et qu'on adopte le processus décrit dans cet exemple, on peut obtenir tous les 1,2-disubstitués n-propylphosphonates intermédiaires indiqués ci-dessous en Ilb, l'acide (cis-1,2-évoxypropyl)phosphonique 25 désiré et les sels et esters qui en dérivent. L'équation ci-dessous illustre la réaction suivant l'exemple 1, stades A, B et C et indique, conjointement avec le Tableau I ci-dessous les diverses variétés de phosphites et de propionaldéhydes de départ qu'on peut utiliser suivant le procédé visé par l'invention, ainsi que les 30 1,2-disubstitués n-propylphosphonates intermédiaires (Ilb, ci-dessous), l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique produit (le) et les phosphonates analogues (Ib et Id) qui en dérivent. 15925 44 2008620 o 0 •f -tv CH3-GHX1-GH0 + KP(0R)2 > Cïïj-GH-GH-P(OR) g *1 1 X1 OH Ilb Base O * CH-P(OR), Ib Hydrolyse ï ' • O + , S CH,-CH CH-P (OH) - 5 2 le métallique O * GH--QH CH-P. OM Id 69 15925 45 2008620 . faBT.mn T Ex. 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 -OR -O -O -OCH, r© -oovvO -OCH^ -GHCCSHjJg -°C2H5 -OOTj -OGH^ -°-C -OCOHg^CH^ -(CHg)^ -OLi X1 -OSO2C2ÏÏ5 Br I -OC-OHg-O^ 0 -0C-GH2-CP3 0 il -00 HG> 0 H -OC-CH2-CCI3 0 n -OC-@~ 0H3 0 11 -00- ~°^-CH2""0 0 II ^ /s -OO-OH, 2 uu -OSOgC^ M K M' K -Ca- Na Ua Ha H a -Mg--Mg- ii Li -Cd- Li E K Fa Li K K Na Base Pyridine Pyridine ÏTaOH HaOH AgO NaOH AgO 3îaOC2H5 Pyridine NaOOH Pyridine HaOH 69 15925 46 2008620 On peut administrer les produits suivant l'invention à des doses thérapeutiques très variées dans des véhicules classiques, par exemple par voie buccale, soit sous forme de capsule ou de comprimé, soit en solution ou suspension dans un liquide» Des' 5 formules convenables pourront comporter des diluants, agents de granulation et de conservation, liants, parfums et agents d'enrobage bien connus du technicien en la matière et l'on pourra faire varier les doses de produit dans une large gamme, allant par exemple d'environ 500 mg à environ 4,0 g de corps actif par jour pour 10 un adulte afin d'ajuster par voie symptomatique la dose au patient traité. En variante, on peut administrer les produits suivant l'invention (I) par voie parentérale dans un excipient stérile et, à cette fin, il est très avantageux d'utiliser un sel d'acide (çis-15 1,2-époxypropyl)phosphonique soluble dans le véhicule liquide» On pourra aussi, sans sortir du cadre de l'invention, combiner deux ou plusieurs des produits suivant l'invention dans une dose unitaire ou les combiner avec d'autres agents antibactériens connus » 20 les exemples ci-dessous .illustrent la préparation d'une dose-type, mais il est bien entendu qu'on pourra substituer d'autres sels d'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique et d'autres véhicules pharmaceutiques au composé actif et aux excipients cités dans ces exemples, pour obtenir d'autres doses actives convenables. 25 Exemple 46 - Capsules remplies à sec, contenant 330 mg de principe actif par capsule - Par capsule (-) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate disodique anhydre 330 mg 30 Lactose (q0s.p. remplir une capsule U° 0) 145 mg Capsule de grosseur U° 0 475 mg On réduit le (1) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate disodique anhydre en poudre d'une granulométrie de 250 |4 9 puis on fait tomber sur cette poudre, à travers un tamis en tissu à mailles de 35 250 du lactose et du stéarate de magnésium et l'on mélange les ingrédients combinés pendant 10 minutes. Quand le mélange est uniforme, on broie les solides pour ramener leur granulométrie en deçà de 10 |4 , puis on en remplit des capsules en gélatine sèche n°0. Si l'on substitue 352,5 mg de (±) (cis-1,2-époxypropyl)- 69 15925 47 2008620 phosphonate de calcium monohydraté au (1)Ccis-1,2-époxypropyl)phosphonate disodique anhydre selon l'exemple ci-dessus et qu'on adopte par ailleurs le processus décrit, on obtient une capsule analogue, remplie à sec, indiquée pour l'administration par voie orale. 5 Exemple 47 - Comnrimés contenant 552.5 mg de principe actif p«->* nnmp-rimé - Par comprimé (i) (cis-1 ,2-époxypropyl)phosphonate de calcium 552,5 mg Phosphate dicalcique 180 mg 10 Lactose q.s.p. 179,5 mg imidon de céréales 80 mg Stéarate de magnésium 8 mg 800,0 mg On mélange le (1)(çis-1 ,2-épozypropyl)phosphonate de cal-15 cium avec le phosphate dicalcique, le lactose et 40 mg d'ami don de céréales* On met alors le mélange sous forme de granulés en lui ajoutant 15 i> d'empois d'amidon de céréales, on tamise grossièrement, on dessèche à 45°G et on fait passer au tamis à mailles de 1,19 aa* On ajoute encore dé 1?amidon de céréales (40 mg) et du até-20 arate de magnésium, puis on. transforme par compression le mélange «R. compriffiâB £• 12,7 aa de dlitoètre, pesant chacun environ 800 mg. Exemple 48- Potion contenant 152 g de principe actif - Pb.t 1QQQ ml. 25 (-) (ois-1.2-époxypropvl)phosphonate disodique 132,0 g Sucrese *• * 600,0 g Glucose 250,0 g Acide citrique 15,0 g Benzoate de sodium • 1,0 g 30 Essence d'orange concentrée ©,2 ml Eau purifiée G.s.p. 1000,0 ml Qz. dissout on chauffant le sucrose et le - glucose dans environ 400 al d'eau. On refroidit ensuite la solutica et l!@a ajoute de l'acide citrique, du benzoate de soditsm et de l'essance- d*cr&n-35 ge. On porte par addition d'eau le volume de la solution aux environs de 900 ml et l'on ajoute le (1)(çis-1,2-époxypropyl)phospho-nate disodique. On filtre la solution et l'on porte son volume à 1000 ml. 69 15925 48 2008620 BETMDICATIONS 1, Procédé de préparation, de l'acide (cis-1.2-époxypro-pyl)phosphonique et de ses sels et esters, dans lequel on traite un acide n-propylphosphonique 1 ,2-di«ibstitué ou un de ses sais ou 5 esters dans des conditions de cyclisation, l'un au moins des substituants étant un groupe hydroxy ou un radical oxygéné fonctionnellement équivalent et l'autre substituant étant un groupe capable de se séparer, qui peut être déplacé pour donner le produit époxyde désiré. 10 2. Procédé de préparation d'un composé de formule t O * CH -CH CH-P (oa) « 15 où R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle inférieur, aryle ou aralcoyle et, quand R est de l'hydrogène, les sels de 1?acide résultant dérivés d'aminés ou des métaux des groupes la, lia, Ib et Ilb de la classification périodique, ce procédé consistant essentiellement à traiter un composé d'acide n-propylphospho-20 nique de formule : à l'aide d'un réactif propre à assurer une cyclisation époxyde, 25 X et X® représentant des radicaux hydroxy, halo, azido, alcanoyloxy inférietir, alcanoyloxy.inférieur-trihalométhyl-substitué, alcanesulfonyloxy inférieur, arylsulfonyloxy, alcarylsulf onyloxy, aralcoylsulfonyloxy, aroyloxy, aralcanoyloxy, tri-alcoyl inférieur, ammonium, ïf-cycloalcoyl di-alcoyl inférieur-ammonium, di-alcoyl 30 inférieur-suif onium, aryloxy, aralcoxy, di-alcoxyphosp1ii.no, U-(alcanesulfonyl)alcoylamine ou N-(alcarylsulfonyl)cycloalcoyl-amino, l'un au moins des radicaux X et X^ étant un radical hydroxy-le ou autre radical oxygéné fonctionnellement équivalent et R étant tel que défini ci-dessus. 35 3. Procédé selon la revendication 2 pour la préparation de l'acide (-) (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique et des sels et esters qui en dérivent, dans lequel on traite un composé d'acide 1S:23 thréo n-propylphosphonique de formule : 69 15925 49 2008620 à l'aide d'un réactif propre à assurer une cyclisation époxyde, R étant de l'hydrogène, un radical alcoyle, alcényle inférieur, aryle ou aralcoyle et, quand R est de l'hydrogène, des sels de 10 l'acide résultant dérivés d'aminés ou des métaux; des groupes la, lia, Ib et Ilb de la classification périodique, X et X^ représentant un radical hydroxy, halo, azido, alcanoyloxy inférietir, alcanoyloxy«inférieur-trihalométhyl substitué, alcanesulfonyloxy inférieur, arylsulfonyloxy, alcarylsulfonyloxy, aralcoylsulfonyl-15 oxy, aroyloxy, aralcanoyloxy, tri-alcoyl inférieur-ammonium, N-cycloalcoyl-di-alcoyl.inférieur-ammonium, di-alcoyl.inférieur-suif onium, aryloxy, di-alcoxy.inférieur-phosphinyle, N-(alcanesulfonyl) alcoylamino ou lî- (alcarylsulfonyl) -cycloalcoylamino et S? étant un radical hydroxy ou autre radical oxygéné fonctionnelle-20 ment équivalent. 4« Procédé selon la revendication 2 pour la préparation de l'acide (-) (cis-1,2-époxypropyI)phosphonique et des sels et des esters qui en dérivent, dans lequel on traite un composé d'acide 1Rï2R thréo n-propylphosphonique de formule t 25 30 à l'aide d'un réactif capable d'assurer une cyclisation époxyde, R étant de l'hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle Inférieur, axyle ou aralcoyle et, quand R est de l'hydrogène, des sels de l'acide résultant dérivés d'aminés ou des métaux du groupe la, lia, Ib et Ilb de la classification périodique et X et X^ représentant 35 un radical hydroxy, halo, azido, alcanoyloxy inférieur, alcanoyloxy. inférleur-trihalométhyl-substitué, alcane-sulfonyloxy inférieur, arylsulfonyloxy, alcarylsulfonyloxy, aralcoylsulfonyloxy, aroyloxy, aralcanoyloxy, tri-alcoyl}inférieur-ammonium, E-cyeloalcoyl- 69 15925 50 2008620 dialcoyl•inférieur-ammonium, di-alcoyl»inférieur-sulfonium, aryloxy, aralcoxy, di-alcoxy®inférieur-phosphino, H-(alcanesulf onyl)alcoylamino ou ÏT-(alcarylsulf onyl)cycloalcoylamino et X étant un radical hydroxy ou autre radical oxygéné fonctionnelle-5 ment équivalent. 5. Procédé selon la revèhdication 2, dans lequel R est un radical alcoyle inférieur et le produit est un di-alcoyl. inférieur (cis-1.2-époxypropyl)phosphonate. 6„ Procédé selon la revendication 2, dans lequel R est 10 le cation dérivé d'un métal alcalin ou alcalino-terreux et le produit est un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux d'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique. 7. Procédé selon la revendication 2, dans lequel R est de l'hydrogène ou un sel d'aminé de l'acide résultant, et le pro- 15 duit est un sel d'aminé d'acide (cis-1.2-époxypropyl)phosphonique. 8. Procédé selon la revendication 6, dans lequel R est un cation sodium et le produit est le sel disodique d'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique. 9. Procédé selon la revendication 2, dans lequel l'un des 20 X et X® est un groupe hydroxy. 10. Procédé selon la revendication 2, dans lequel X et 2^ sont tous deux des groupes hydroxy. 11. Procédé selon la revendication 2, dans lequel on traite du diméthyl (1,2-dihydroxypropyl)phosphonate dans du chloro- 25 forme à l'aide de pentoxyde de phosphore pour obtenir du diméthyl (cis-102-époxypropyl)phosphonateo 12. Procédé selon la revendication 2, dans lequel X est un groupe alcanesulfonyloxy inférieur. 13. Procédé selon la revendication 2, dans lequel le 30 réactif utilisé pour assurer la cyclisation est une base à pH supérieur à 7, un acide ou un métal ionisable en solution neutre ou acide. 14. Procédé selon la revendication 2, dans lequel le réactif utilisé pour assurer la cyclisation est un acide de Lewis 35 ou une base de Lewis. 15. Procédé selon la revendication 13, dans lequel le réactif est une base choisie parmi les hydroxydes de métal alcalin ou alcalino-terreux. 69 15,925 51 2008620 16* Procédé selon la revendication 13» dans lequel le réactif est un oxyde métallique. 17. Procédé selon la revendication 13, dans lequel le réactif est un alcoxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux. 5 18. Procédé selon la revendication 13» dans lequel le réactif est de l'acide nitreux. dans/ 19» Procédé selon la revendication 4» dans lequel/11acide 1R:2R thréo n-propylphosphonique, R est un radical alcoyle inférieur, I est un groupe hydroxy et j} est un groupe tri-alcoyl» 10 inférieur-ajamoniu*. «t dans lequel on transforme l'ester de di-aleoyle inférieur d'acide (-) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique ainsi obtenu en acide (-) (cls-1,2-époxypropyl)phosphonique, puis en sel correspondant par traitement à l'aide d'une hase» 20» Procédé selon la revendication 19, dans lequel on 15 transforme l'ester de di-alcoyle Inférieur d'acide (-) (cis-1,2-époxypropyl )phosphonique en l'acide libre corres pondant par traitement au tri^étggrlchlorosilane et à l'eau, puis en sel de métal alcalin ou alcalino-terreux correspondant par traitement de l'acide à l'aide d'une solution aqueuse d'une base convenable» 20 21'» Procédé selon la revendication 4» dans lequel, dans 1!acide thréo 1R:2R n-propylphosphonique, R est un radical alcoyle inférieur, I un groupe hydroxy et X^ un groupe di-alcoyl. inf érieur-sulf onium et le produit est un (-) (cis-1^2-époxypropyl)phosphonate de di-alcoyle inférieur» 25 22» Procédé selon la revendication 4, dans lequel, dans lîacido thréo 1R:2R n-propylphosphonique actif, R est un radical alcoyle inférieur, X un groupe hydroxy et X® un groupe ÏT-cyclo-hexyl di-alcoyl»i nférieur-ammonium et le produit est un (-) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de dialcoyle inférieur. 30 23» Procédé selon la revendication 4» dans lequel dans le réactif acide thréo 1R:2R n-propylphosphonique, R est un radical alcoyle inférieur, X est un groupe al cane suif onyloxy inférieur et X^ un groupe trifluoroacétoxy et le produit est un (cis-1,2-époxypropyl) phosphonate de di-alcoyle inférieur. 35 24* Procédé de préparation de l'acide (-) (cis-1,2- époxypropyl) phosphonique ou d'un ester de l'acide (-) (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique, dans lequel on traite l'acide (+) (cis-1 ,2-époxypropyl)phosphonique ou un ester de celui-ci, par un acide 69 15925 52 2008620 aleanoïque inférieur ou par un acide alcanoïque inférieur poly-halogéno-substitué pour obtenir l'acide thréo /"1-hydroxy-2-(alcanoyloxy inférieur ou alcanoyloxy inférieur polyhalogéno-substitué)propyl_7phosphonique correspondant ou un ester correspon-5 dant qui, par traitement avec un halogénure d'alcanesulfonyle inférieur, donne comme intermédiaire l'acide thréo £ 1-(alcane-suif onyloxy inférieur)-2-(alcanoyloxy inférieur ou aleanoyloxy inférieur polyhalogéno-substitué)propyl_7phosphonique correspondant ou le dérivé ester, cet intermédiaire étant ensuite traité.avec un 10 réactif capable d'effectuer la fermeture du noyau époxyde. 25. Procédé selon la revendication 24» pour la préparation de l'acide (-) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique, dans lequel on traite l'acide (+) (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique avec un acide alcanoïque inférieur pour obtenir l'acide thréo £ 1-hydroxy-15 2-(alcanoyloxy inf éri eur ) pr opyl_7phosphonique correspondant qui, par traitement avec un halogénure d'alcanesulf onyle inférieur, donne l'acide thréo /~1-(alcanesulf onyloxy inf éri eur ) 2- ( al canoyloxy inférieur)propyl_7phosphonique, l'inteimédiaire ainsi obtenu étant ensuite traité avec une base pour donner le produit voulu. 20 26. Procédé selon la revendication 25, dans lequel l'aci- d.e alcanoïque inférieur est de l'acide acétique. 27« Procédé selon la revendication 23, pour la préparation de l'ester dialcoylique inférieur de l'acide (-) (cis-1.2-époxypropyl)phosphonique, dans lequel on traite l'ester dialcoyli-25 que inférieur de l'acide (+) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique avec de l'acide formique ou avec un acide alcanoïque inférieur trihalo-géno-substitué pour obtenir comme intermédiaire lè thréo dialcoyl inférieur C1 -hydroxy-2-(formyloxy ou alcanoyloxy inférieur tri-halogéno-substitué)propyl_7phosphonate correspondant qui, par 30 traitement avec un halogénure d'alcanesulfonyle inférieur, donne le thréo dialcoyl inférieur £ 1-(alcanesulfonyloxy inférietir) -2-(formyloxy ou trihalogénoacétoxy)propyl_7phosphonate, cet intermédiaire étant ensuite traité par une base. 28. Procédé pour la préparation de l'ester diméthylique 35 de 1?acide (-) (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique consistant à traiter l'éther diméthylique de l'acide (+)(çis-1,2-époxypropyl) phosphonique à l'aide d'acide trifluoracétique pour obtenir un thréo diméthyl £ 1-hydroxy-2-(trifluoracétoxy)-propyl7phosphonate 69 15925, 53 2008620 intermédiaire qu'on fait alors réagir avec du chlorure de méthanesulf onyle, après quoi on traite le thréo diméthyl £ 1-méthane-sulf onyloxy)-2-(trifluoracét oxy) propyl_7phosphonate ainsi obtenu à l'aide d'une base pour obtenir le produit désiré# 5 29. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation du sel de calcium de l'acide (i) (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique, qui comporte le traitement de l'acide (i) thréo (1-chloro-2-hydroxypropyl)phosphonique par du monohydrate d'acétate de calcium. 30, Procédé selon la revendication 3 pour la préparation 10 du sel disodique (-) de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique qui comporte le traitement de l'acide (+) thréo (1-chloro-2-hydroxypropyl)phosphonique par de la soude. 31» Un composé de formule : 0 15 * CH_-CH-CH-P(0R)o •i 1 X1 Z où R est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, aryle ou aralcoyle et, quand R est de l'hydrogène, les 20 sels de l'acide résultant dérivés d'aminés des métaux des groupes la, lia, Ib et Ilb de la classification périodique, où. X et j} représentent un radical hydroxy, halo, azido, alcanoyloxy inférieur, alcanoyloxy.inférieur-trihalométhyl-substitué, alcanesulf onyloxy inférieur, arylsulfonyloxy, alcarylsulfonyloxy, aral-25 coylsulfonyloxy, aroyloxy, aralcanoyloxy, amino, di-alcoyl. inférieur-mercapto, H-cycloalcoylami no, aryloxy, di-alcoxy. inférieur-phosphino, N- (alcanesulfonyl) alcoylamn.no ou U- (alcarylsulf onyl)cydoalcoylamino, l'un au moins des X et X® étant un radical hydroxy ou un radical oxygéné fonctionnellement équivalent. 30 32» Un composé selon la revendication 31, dans lequel R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et, quand R est de l'hydrogène, les sels de métaux alcalins et alcalino-terreux de l'acide résultant. 33. Un composé selon la revendication 31 dans lequel R 35 est le cation dérivé d'un métal alcalin ou alcalino-terreux. 34-. Un composé selon la revendication 31, dans lequel R est un radical alcoyle inférieur, X est un groupe hydroxy et X^ ux groupe di-alcoyl.inférieur-suifonium ou N-cyclohexyl-di-alcoyl. 69 15925 54 2008620 inf éri eur-ammonium. 35. Un composé selon la revendication 31 > dans lequel R est un radical alcoyle inférieur, X un groupe alcane sulfonyl- •j oxy inférieur et X un groupe trifluoraeétoxy. 5 36. Un composé selon la revendication 31» dans lequel R est un radical méthyle et X un groupe méthanesulfonyloxy. 37. Un composé selon la revendication 31 ; dans lequel R est un radical alcoyle inférieur et X et X^ sont des groupes hydroxy. 10 38, Un composé selon la revendication 31» dans lequel R est un radical alcoyle inférieur, X est un groupe di-alcoxy in-férieur-phosphino et X^ un groupe alcanoyloxy inférietir. 39. Un procédé de préparation d'un composé d'acide (1-hydroxypropyl)phosphonique de formule : 15 O î CH_-CH-CH-P(OR)0 ^ I. I 2 X1 OH où. R est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, alcényle 20 inférieur, aryle ou aralcoyle et, quand R est de l'hydrogène, des sels de 1!acide résultant dérivés d'aminés ou des métaux des groupes la, lia, Ib et Ilb de la classification périodique et où. X® est un radical hydroxy, halo, azido, alcanoyloxy inférieur, alcanoyloxy .inf éri eur-trihalométhyl-substi tué , alcanesulf onyloxy inférieur, 25 arylsulf onyloxy, alcarylsulfonyloxy, aralcoylsulfonyloxy, aroyloxy, aralcanoyloxy, amino, di-alcoyl.inférieur-mercapto, H-cycloalcoyl-amj.no, aryloxy, aralcoxy, di-alcoxy,inférieur-phosphino, N-(alcanesulf onyl)alcoylamino ou N-(alcarylsulfonyl)cycloalcoylami no, procédé dans lequel on traite un propionaldéhyde de formule : 30 CH^-CEDC®-CH0 à l'aide d'un phosphite de formule : HP0(0R)g, où X® et R sont tels que définis ci-dessus. 40« Procédé selon la revendication 39, dans lequel R est un radical alcoyle inférieur et X^ est un radical hydroxy, halo, alcanoyloxy inférieur, alcanoyloxy.inférieur-trihalométhyl-35 substitué, alcanesulfonyloxy inférieur, arylsulfonyloxy, alcarylsulf onyloxy, aralcoylsulfonyloxy, aroyloxy, aralcanoyloxy, amino, di-alcoyl> i nférieur-mercapto ou N-ey eloalcoylami.no. 41. Procédé selon la revendication 39, dans lequel R est 69 15925 55 2008620 un. radical alcoyle inférietir et j} est un radical halo, alcanoyloxy, inférieur, alcanesulf onyloxy inférieur, amino, di-al coyl. inf érieur-mercapto ou N-cycloalcoylamino. 42, Procédé selon la revendication 39, dans lequel on 5 opère la mise en oeuvre en assurant un chauffage. 43« Procédé selon la revendication 39, dans lequel R est un radical alcoyle inférieur et X* un groupe alcanoyloxy inférieur et l'on traite le (1-hydroxypropyl-2-alcanoyloxypropyl)phosphonate de di-alcoyle inférieur ainsi obtenu, à l'aide d'un halogénure 10 d'alcanesulf onyle inférieur pour obtenir un £ 1-(alcanesulf onyloxy inf érieur)-2-alcanoyloxy inférieur_7phosphonate de di-alcoyle inférieur. 44. Procédé selon la revendication 39, dans lequel R est un radical alcoyle inférieur et X^ un radical amino ou di-alcoyl. 15 inférieur-mercapto et l'on peut traiter le (1-hydroxy-2-amino-propyl)phosphonate de di-alcoyle Inférieur ou le (1-hydroxy-2-di-alcoyl.inférieur-aereapto)phosphonate de di-alcoyle inférieur intermédiaire ainsi obtenu, à l'aide d'un halogénure d*alcoyle inférieur pour obtenir, respectivement, un halogénure de/1 *-di° 20 alcoxy inférieur-phosphinyl)-1 -hydroxy-2-propylJ trimé thylammonium ou un halogénure de £ (1 -di-alcopcy inf érieur-phosphinyl) -1 -hydro xy-2-propyl_7 di-alcoyl.inférieur-suifonium. 45. Procédé de préparation d'un composé de formule ..s 0 25 * ce3-ch-ch-p(or)2 0HS®(R2)gXô où R est de l'hydrogène, un radical alcoyle, alcényle inférieur, 30 aryle ou aralcoyle et, quand R est de l'hydrogène, des sels de l'acide résultant dérivés d'aminés ou des métaux des groupes la, p lia, Ib et Ilb de la classification périodique, R est un radical alcoyle inférieur et ï® un anion halo, ce procédé consistant essentiellement à traiter un composé de formule : 35 0 * CHj-Cifc^-PtORjg où R est tel que défini ci-dessus, à l'aide d'un halogénure 69 15925 56 2068620 d'alcoyl.inférieur-sulfényle pour obtenir un halogénure de £ (1-phosphinyl)-1,2-propylène_7alcoylsulfonium, puis à faire réagir 1* halogénure de suif onium avec le sel métallique d'un acide alcanoïque et à traiter l'acide £1-(alcoylthio)-2-alcanoyloxy-5 propyl_7phosphoniq.ue intermédiaire ainsi obtenu avec un halogénure d'alcoyle pour obtenir le produit désiré. 46. Procédé selon la revendication 45» dans lequel R est un radical alcoyle inférieur. 47» Procédé de préparation d'un composé de formule : 10 0 4 CH,-CH-0H-P(0R)o ? « « 2 R 000 OH où R est de l'hydrogène, un radical alcoyle, alcényle inférieur, 15 aryle ou aralcoyle et, quand R est de l'hydrogène, des sels de 1?acide résultant dérivés d'aminés ou des métaux des groupes la, lia, Ib et Ilb de la classification périodique, et où R^ est un radical alcoyle inférieur, alcoyle.inférieur-trihalométhylé ou trihalométhyl-substitué, ce procédé consistant essentiellement à 20 traiter un composé de formule t 0 * CHj-CH=CH-P (OR) g où R est tel que défini ci-dessus, à l'aide d'un acide alcanoïque 25 et d'un acide minéral ou à l'aide d'un acide alcanoïque trihglo-méthyl-substitué en présence d'un peracide. 48. Procédé selon la revendication 47, dans lequel R est un radical alcoyle inférieur, R^" un groupe trihalométhyle et l'acide utilisé comme réactif est un acide trihaloacétique en présence 30 d'acide perbenzoïque. 49» Procédé de préparation d'un composé de formule : 0 GHJ-CH ■ CH-P(0R)2 35 ? R6 où R est de l'hydrogène, un radical alcoyle, alcényle inférieur, aryle ou aralcoyle et, quand R est de l'hydrogène, des sels de 69 1592$ 57 2008620 l'acide résultant dérivés d'aminés des métaux des groupes la, lia, Ib et Ilb de la classification périodique, Hf* est un radical alcoyle ou cycloalcoyle, ce procédé consistant essentiellement à traiter le dérivé d'acide 1-propénylphosphonique correspondant à l'aide 5 d'un agent halogénant, en présence de l'alcoyl-amine ou cyclo-alcoylamine appropriée, 50« Un composé de formule : 0 4 t0 CBy-CH-CH-PCOE^ r3coo r7 oîi R est de l'hydrogène, un radical alcoyle, alcényle inférieur, aryle ou aralcoyle et, quand R est de l'hydrogène, les sels de l'acide résultant dérivés d'aminés ou des métaux des groupes la, 15 lia, Ib et Ilb de la classification périodique, R est un radical alcoyle inférieur et R^ un radical alcoyl,inférieur-thio, U-(alcanesulf onyl)alcoylamino ou N-(alcarylsulfonyl)cycloalcoylamino, 51• Procédé de préparation d'un composé de formule : 0 «0 t CHj-CH-CH-P (OR) g R5C00 SR2 où R est de l'hydrogène, un radical alcoyle, alcényle inférieur, aryle ou alcaryle et, quand R est de l'hydrogène, des sels de 25 l'acide résultant dérivés d'aminés ou des métaux des groupes la, lia 2 Ib et Ilb de la classification périodique, R est un radical al- 3 coyle inférieur et R un radical alcoyle inférieur, ce procédé consistant essentiellement à traiter un composé de formule : 0 30 * CH,-CH CH-P(0R),> Z © '2 R A 2 où Z ^ est l'anion dérivé d'un halogène et où R et R sont tels 35 que définis ci-dessus, à l'aide du sel métallique d'un acide alcanoïque* 52* Procédé de préparation d'un composé de formule : 69 15.925; 58 2008620 0 * CH,-CH-CH-P(0R)o * 1 1 fi RCOO ÏÏÏÏR où R est de l'hydrogène, un radical alcoyle, alcényle inférieur, 5 aryle ou aralcoyle et, quand R est de l'hydrogène, des sels de l'acide résultant dérivés d'aminés ou des métaux des groupes la, 3 lia, Ib et Ilb de la classification périodique, R est un radical alcoyle inférieur et R^ un radical alcoyle ou cycloalcoyle, ce procédé consistant essentiellement à traiter un (1-amino primaire- 10 2-méthyl-3-aziridinyl)phosphonate de formule : 0 4 CH^-CH CH-P-(0R)2 R6 15 où R et R6 sont tels que définis ci-dessus, à l'aide du sel de métal alcalin d'un acide alcanoïque convenable» 53. Procédé de préparation d'un composé de fomule : S CH^-CH-GH-P(0R)g 20 R3COO ÏJ-SO2-^3~ CH3 É6 où R est de l'hydrogène, un radical alcoyle, alcényle inférieur, aryle ou aralcoyle et, quand R est de l'hydrogène, des sels de 25 1?acide résultant dérivés d'aminés ou des métaux des groupes la, lia, Ib et Ilb de la classification périodique, R est un radical alcoyle inférieur et R^ un radical alcoyle ou cycloalcoyle, ce procédé consistant essentiellement à traiter un /~1-(amino-primaire)-2-alcanoyloxypropyl_7phosphonate de formule : 1 CH3-CH-CH-P(OR)2 3 ' I fi RCOO NHR 3 S où R, R et R sont tels que définis ci-dessus, à l'aide d'un 35 halogénure de p-toluènesulfonyle. 30 69 15925 59 54* A titre de médicaments nouveaux les composés obtenus par la mise en oeuvre d'un procédé selon l'une des revendications 1 à 30 et les composés selon l'une des revendications 31 à 38. 55» Les compositions pharmaceutiques contenant l'un au 5 moins des composés selon la revendication 54» conditionné au poids médicinal*