FR 2011239 A1 19700227 FR 6920551 A 19690619 69 20551 7 2011239 La présente invention concerneles prëgnanes de formule : dans laquelle R est un atome d'hydrogène, R' est un groupe nyaroxy, acyloxy ou trifluorae étoxy,et R et R* représentent ensemble un atome d'oxygène, le radical acyle dérivant d'un acide carboxyli-X5 que, de préférence radical acyle d'un acide carboxylique contenant moins de 12 atomes de carbone, par exemple les acides alcanolques ( comme les acides acétique, propionique, butyrique, oenantique et laurique), les acides alcénoîques, les acides arylcarboxyliques monocycliques (acides benzolque et m-tolu£que), 20 les acides (aryl monocyclique ï-ralcanolques inférieurs (comme les acides phénylacétique et £-phénylpropionique), les acides cycloalcanecarboxyllques et les acides cycloalcènecarboxyliques. On constate que les produits finals de l'invention sont utilisés comme antiandrogènes en médecine vétérinaire. On 25 peut traiter le porc mâle dont la viande a en général un goût désagréable du fait de l'odeur caractéristique qui se dégage chez l'animal adulte, odeur qui pénètre dans la viande, avec les produits finals de l'invention, ce qui permet de supprimer l'odeur et par conséquent de rendre la viande plus agréable 30 au goût0 De même on peut châtrer les poulets mâles sans avoir recours à la castration par administration des produits finals de l'invention, A cet effet, on peut les administrer par voie orale à raison de 10 à 200 mg/kg environ de poids de corps et par jour, ou par voie parentérale à raison'de 2 à 60 mg/kg envi-25 ron de poids de corps et par jour. Oh peut préparer les produits finis de l'invention en utilisant comme matières? premières la A-norprogestérone ou 69 20551 2011239 la 20P-hydroxy-A-norprégn-3-èn-2-one. Quand on utilise somme matière première la A-norprogestérone, on constate que l'on peut réduire sélectivement oe pr otliii t* en 20p-hydroxy-A-norpregn-3-èn-2-one en utilisant le borohydrure de sodium ou 5 le borohydrure de potassium comme agent réducteur à la température de 0°C. Ces agents réducteurs réduisent de manière sélective le groupe carbonyie en position 20 de la A-norprogestérone sans affecter l'atome d'oxygène en position 2» On fait ensuite réagir le produit une fols réduit 10 avec du cyanure de potassium pour obtenir un nouveau produit . intermédiaire de l'invention, la SP-oyano^OP-hydroxy-Jl-norpregnan* 2-one de formule : 15 20 On peut ensuite acyler ce nouveau produit intermédiaire en le faisant réagir avec 18anhydride d'acide recherché en présence d'une base organique, telle que la pyridine, ou on peut le sou-25 mettre à une réaction de Baeyer-Villiger peur obtenir les nouveaux composés 2-oxa de l'invention. Ainsi si l'on traite la 5P-cyano-20£-hydroxy-A-norpregnan-2-one avec un psracide, tel que 1'acide peroxytrifluor ac étique, on obtient la 2-oxa-5p-cyano-20f3-trifluo rac; étoxypregnan-3-one correspondante. Si cependant on 30 utilise le dérivé acyloxylé, le produit obtenu est la 2-oxa-5£-cyano-20£-acyloxypregnan-3-one correspondante. L'hydrolyse des dérivés acyloxylés ou trifluovu»géfcoxylé3 de l'invention donne les composés 20-hydroxy-2-oxa correspondants d» l'invention. On peut réaliser 1'hydrolyse par des techniques connues, par 35 exemple en faisant réagir le dérivé &eylo>:ylé ou trif luoracétcsylé avec des ■ hydroxydes alcalins, par exemple hydroxyde de sodium ou hydroxyde de potassium. 69 20551 3 :201 1239 On peut ensuite oxyder le produit hydrolysé, à savoir ]a 2-oxa-5P-cyano-20p-hydroxypregnan-3-one, avec le réactif de Jones (mélange d'anhydride ohromique et d'acide sulfurique) pour obtenir un autre produit final de l'invention, la 2-oxa-5P~cyano-5 pregnaaa-3,20-dione. Les exemples suivants illustrent l'Invention sans toutefois- en limiter la portée. Dans ces exemples les 'températures s'entendent en °C. EXEMPLE 1 10 203-hydroxy-A-norpregn-3-èn-2-one. Ofi traite à 0°C une solution de 2,0g de A-riorpro-gestérone dans 200 ml de méthanol avec 380 mg de borohydrure de sodium, et on agite à cette température pendant 1 h. On ajoute de l'acide acétique (3 gouttes) et on évapore la solution à sec, 15 on la dilue à l'eau et on l'extrait au chloroforme. On lave les extraits chloroformiques avec une solution saline à 8$; on les sèche et on les évapore. On cristallise le résidu dans un mélange de chloroforme et d'éther isopropylique pour obtenir 1,68 g de 20P-hydroxy-A-norpregn-3-èn-2-one, de point de fusion de 210-212°C. 20 EXEMPLE 2 5fi-cyano-20g-hydroxy-A-norpregnan-2-one. On chauffe au reflux pendant 70 h un mélange de 300 mg de 20p-hydroxy-A-norpregn-3-èn-2-one, 130 mg de cyanure de potassium et 80 mg de chlorure d'ammonium dans 1 ml d'eau et 5 ml de 25 méthanol. On concentre le mélange, on le dilue à l'eau et on l'extrait au chloroforme. On lave les extraits chloroformiques avec une solution saline à 8$, on les sèche et on les évapore. La chromatographie de plaque du résidu sur gel de silice, à l'aide d'un mélange d'acétate d'éthyle et de chloroforme (3:2) comme 30 solvant de développement et l'élution de la bande la plus polaire k 1 'acétate;&hétliylè donnent un résidu que l'on cristallise dans un mélange d'éther et d'éther isopropylique; on obtient ainsi 93 mg de 5P-cyano-20p-hydroxy-A-norpregnan-2-one, de point de fusion 188-189°C. On prépare l'échantillon d'analyse par recris-35 tallisation dans un mélange de chloroforme et d'éther isopropylique; le point de fusion de ce produit est de l89-190°C;J/a_7D =-83°. fEtQH)j * ^ » 2,82, 4,49 et 5,74 >u ; 7"™^ - 9,22 (s, 18-Me), 3 69 20551 4 2011239 8,87 (d, J=6 c/s,, 21-Mé),,8,79: (s, 20p-0H), 8,62 (s, 19-Me), 7,55 (s, 3-CH2) et 6,29 (m, 20c*-H), Analyse : calculé; pour C21H31?2^ (329, 47) : ■ 5 C 7"6i55i H SABî N'4,25; ^ ' trouvé C 76,30; H 9,27J N; 4,'17. ' EXEMPLE 3 5&-cyano-20&-aoétoxy-A-norpregiian-2-oné. - On abandonne à température ambiante pendant toute la 10 nuit une solution de 749 mg de 50-cyano-2O$-hydroxy-A-norpregnan-2-one dans 0,75 ml d'anhydride aoétique "et T,5 ml deL pyridine. On dilue le mélange à l'eau et on l'extrait au chloroforme. On lave les extraits chloroformiques avec une solution-saline à 8on les sèche et on les évapore. On cristallise le résidu 15 dans un mélange de chloroforme et d'éther*isopropylique poiar obtenir 610 mg de 50-cyano-2OP-acétoxy-A-norpregnan-2-one,de point de fusion 159-160*0; ^™ci&9,5:5 (s, 18-Me), 8,86 (d> J«6 c/s, 21-Me), 8,63 (19-Me), 8,00 (I, 20P-acétate) et 7,64 (s,3-CH2) EXEMPLE 4 20 2-oxa-5g-cyano~20P-trlfluor ge,étoxypregnan-3-one.. On traite un mélange de 400 mg. de 5{5-cyano-2O0-hydroxy- A-norpregnan1— 2-one et 300 mg de phosphate disodique dans 10 ml . de chlorure de méthylène avec un excès de peroxytrifluoracétiquej et on agite à température ambiante pendant 5 jours. On dilue 25 le mélange avec du chloroforme et on le lave avec une solution d'iodure de potassium à 5#, une solution de bisulfite de sodium à 10#; on le sèohe et on l'évaporé à sec. Une chromatographie de plaque du résidu sur gel de silice à l'aide de chloroforme comme solvant de développement-et lïélution de la bande la plus 30 polaire à l'acétate d'4thyledônnœtun résidu que l'on cristallise dans tm mélange d'éther et d'éther isopropylique; on obtient ainsi 138 mg de 2-oxa-5P-oyano-20P-trifluor affétoxypregnan-3-one, de point de fusion 162-163°C. On prépare l'échantillon de l'analyse par recristalli- 35 sation dans un mélange dîéther et d'éther isopropylique; son point de fusion est .de 166,5 à 167>5°C;/~**J7jj » +-65" (EtOH); ■h KBr =4,44, .-.5,69 et-5,73/u; - 9,33 (s, 18-Me) 3 COP^ 69 20551 5 2011239 8,83 (s, 19-Me) 8,70 (d, J=6 c/s, 21-Me), 7,05 (s, 4-CH2),S,77 (s, 1-CH2) et 4,97 (m, 20a-H)." Analyse : calculé pour C^H^qF^NO^ (441,50): 5 C 62,57; H 6,85; N 3,18; F 12,91. trouvé C 62,49; H 7,10; N 3*30; F 13,26. EXEMPLE 5 2-oxa-5&-eyano-203-acétoxypregnan-3-one. On obtient ce composé es suivant le mode opératoire 10 de l'exemple 4 mais en substituant la 5£-cyano-203-acétoxy-A-norpregnan-2-one à la 5P-cyano-2O0-hydroxy-A-norpregnan-2-one. EXEMPLE 6 2-oxa-53-cyano-20g-hydroxypregnan-3-one. a) - On agite à température ambiante pendant 5 h 15 une solution de 100 mg de 2-oxa-5P-cyano-2O0-trifluor acétoxypregnan- 3-one dans 8 ml de dioxane et 13 ml d'hydroxyde de sodium à 5& on l'acidifie à l'acide acétique et on la concentre. On ajoute de l'eau et on extrait la phase aqueuse au chloroforme. On lave les extraits avec une solution saline à 8^; on les sèche et on 20 les évapore pour obtenir la 2-oxa-5(â-cyano-2O0-hydroxypregnan-3-one: T* cjjçji - 9,34 (s, 18-Me), 8*84 (d, J=6 c/s, 21-Me), 8,82 (s, 19-Me) et 6;'29 (m, 20a-H). b) - On obtient le composé de l'exemple 4 en suivant le mode opératoire de l'exemple 6a mais en substituant la 2-oxa- 25 5f5-cyano-20P-acétoxypregnan-3-one à la 2-oxa-5P-cyano-20P-tri-f luôp &eé toxypregnan-3-one. EXEMPLE 7 2-oxa-5(3-cyanopreKnan-3j 20-dione. On traite une solution de 180 mg de 2-oxa-5f3-cyano-30 20f3-hydroxypregnan-3-one dans 6 ml d'acétone avec tin léger excès d'un mélange d'anhydride chromique et d'acide sulfurique. On ajoute du méthanol et on filtre le mélange sur Hyflo et on évapore. On soumet le résidu à une chromatographie de plaque sur gel de silice en utilisant le chloroforme comme solvant de déve-35 loppement. L'élution de la bande principale à l'acétate d'éthyle, 1'évaporation et la cristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther isopropylique donne f0 mg de 2-oxa-5(3-cyanopregnane-3,20-dionei de point de fusion 150>5 à 151,5ffC. On prépare COP* 69 20551 6 2011239 l'échantillon de l'analyse par reerisfcalllsation dans un. mélange d'acétone et d'éther isopropylique; son point de fusion est de 151,5 à 152°C;/~q_7D=+ 113° ' (EtOH); f- - 9,35 (s, l8-Me> 8,82 (s, 19-Me), 7,88 (s, 21-Me), 7,03 (s, 4-CH2) et 5,72 5 (s, l-CHg). Analyse : calculé pour C^iH^NQ^ (343,45 ) C 73,43; H 8,51; N 4,08» trouvé C 73,18; H 8,73; N 4,17. 69 20551 2011239 K S 10 15 20 25 REVENDICATIONS 1 - Nouveauxcomposés utiles comme agentsantiandrogènes de formule générale : CH, i3 R1 - C - R dans laquelle R est un atome d'hydrogène, R' est un groupe hydroxy, acyloxy ou trifluoracét'ôxy et R et R' représentent ensemble un atome d'oxygène, le groupe acyle correspondant à un acide carboxylique ayant moins de 12 atomes de carbone,- 2 - Composé selon la revendication 1 qui est la 2-oxa-5f3-cyano-20f3-trifluora cé toxypregnan-j5-one c 3 - Composé selon la revendication ls qui est la 2-oxa-5f3-cyano-20|3-acétoxypregnan-j5-one. 4 - Composé selon la revendication 1, qui est la 2-oxa-5P-cyano-20p-hydroxypregnan'-3-one, 5 - Composé selon la revendication 1, qui est la 2-oxa-5P-cyanopregnane-3,20-dione „ 6 - Les compositions vétérinaires contenant comme ingrédient actif l'un au moins des composés selon la revendication 1 en combinaison avec un support acceptables utiles pour lutter contre le goût désagréable de la viande du porc mâle et pour châtrer les poulets mâles. 7 - Les formes d'administration des compositions selon la revendication 6, notamment pour l'administration par \roie orale à la dose de 10 à 200 mg/kg de poids de corps et par leur, eu par voie parentérale à la dose de 2 à 60 mg/kg de peids de corps et par jour» '3 - Hcuveei# BAD ORIGINAL ô9 20551 8 2011239 ch5 Ri—A— H dans laquelle R' est un groupe hydroxy ou acyloxy, le groupe acyle 10 étant défini comme dans la revendication 1. 9 - Composé selon la revendication 8 qui est la 5P-cyano-20fi-acétoxy-A-norpregnan-2-one. 10 - Composé selon la revendication 8 qui est le 5f3-cyano-20p-hydroxy-A-norpregnan-2-one. 15 11 - Procédé de préparation du composé selon la revendi cation 1, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir la A-norprogestérone avec le borohydrure de sodium ou de potassium pour former la 20P-hydroxy-A-norpregn-3-èn-2-one, on fait réagir cette dernière avec du cyanûre de potassium pour 20 former la 5f3-cyano-20p-hydroxy-A-norpregnan-2-one et : on acyle cette dernière pour former la 2-oxa-5p-cyano-20p-acylpregnan-3-one. 12 - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la 2-oxa-5P-cyano-20P-acylpregnan-3-one est la 2-oxa-5^-cyano-20P-trif luor«Ptré toxy-pregnan-3-one.