FR 2008560 A1 19700123 FR 6915291 A 19690512 69 15291 1 200856.Q La présente invention concerne, à titre de produits industriels nouveaux, les composés hétérocycliques répondant à la formule I 5 S N 10 CICHgCH (I) R dans laquelle les deux symboles R, qui sont identiques ou diffé-15 rents, représentent chacun l'hydrogène, le fluor, le chlore ou un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, n représente le nombre 1 ou 2, A représente un atome d'hydrogène et B un groupe hydroxylique, ou représentent, pris ensemble, une seconde liaison carbone/carbone, 20 et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. tion des composés et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne également un procédé de prépara- 25 Selon le procédé de l'invention, a) on fait réagir des composés de formule III R, (III) 35 dans laquelle R a la signification déjà donnée et X représente le chlore ou le brome, avec des composés de formule II (formule II voir page suivante) 69 15291 a 2008560 3 HN (CVn (II) 10 15 20 25 dans laquelle n a.la signification déjà donnée, ce qui fournit les chlorhydrates ou les bromhydrates des composés de formule Ib (Ib) CICHgCHg dans laquelle R et n ont les significations données ci-dessus, à partir des sels ainsi obtenus on libère éventuellement les bases, et b) le cas échéant, on soumet les composés de formule Ib, sous forme de bases libres ou de sels, à une élimination d'eau en les traitant par des acides, ce qui fournit les composés de formule la „ , T (la) 30 35 ClCHgCHg dans laquelle R et n ont les significations déjà données, sous forme de leurs sels, à partir de ceux-ci on libère éventuellement les bases, et si on le désire, on transforme ensuite les composés de formules la et Ib ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides -minéraux ou organiques. " - •• • 69 1^291 3 2008560 Les composés de formule Ib peuvent également exister sous une forme tautomère qui est représentée par la formule Ibt Cl cir (ibt) I 2 ?H2 J1 (GHo), 1 H \N- CH2 I ^ v~"2yn C—S- 10 dans laquelle R et n ont les significations données ci-dessus. La présente invention concerne aussi bien les composés de formule Ibt que les composés de formule Ibj cependant, pour des raisons de simplification, on se référera dans la suite de la description 15 uniquement à la formule Ib. Le procédé décrit sous a) peut avantageusement être effectué de la manière suivante: On fait réagir les composés de formule III avec les composés de formule II, qui peuvent également se présenter sous 20 forme d'énols, dans un solvant organique inerte, par exemple.dans un alcanol contenant de 1 à 5 atomes de carbone comme l'isopropa-nol,ou dans une cétone aliphatique telle que l'acétone; on peut cependant choisir librement le solvant. On effectue la réaction de préférence à une température comprise entre 20 et 50°, en par-25 ticulier à une température comprise entre 25 et 35°; la réaction dure de préférence entre 3 et 48 heures. On isole et on purifie ensuite les chlorhydrates ou les bromhydrates des composés de formule Ib ainsi obtenus et, si on le désire, on libère les bases par exemple en traitant une suspension ou une solution aqueuse du 30 sel par une base telle que le carbonate de sodium. Le cas échéant, on transforme ensuite les composés de formule Ib en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. Le procédé décrit sous b) peut avantageusement être effectué de la manière suivante: 35 On traite les composés de formule Ib, sous forme de bases libres ou de sels, par un acide tel que l'acide chlorhydri- i 69 15291 2008S6Q que, l'acide bromhydrique ou l'acide acétique. On peut effectuer la déshydratation soit sans solvant, soit dans un solvant organique inerte. Comme solvant organique inerte, on peut utiliser ^par exemple un alcanol contenant de 1 à 5 atomes de carbone, tel que 5 l'éthanol ou 1'isopropanol, une cétone, telle que. l'acétone, ou un éther cyclique, tel que le tétrahydrofuranne. On opère avantageusement à des températures comprises entre la température ambiante (15-25°) et environ 100°, de préférence cependant à des températures comprises entre 50 et 70°. Un mode d'exécution pré-10 féré consiste à traiter les composés de formule Ib, sous forme de bases libres ou de sels, par l'acide acétique qui, lorsqu'on l'ajoute en excès, peut jouer le rôle du solvant. On obtient ainsi des sels des composés de formule la qu'on isole ensuite et qu'on purifie de manière connue. Si on le désire, on peut libérer les 15 bases en traitant une suspension ou une solution aqueuse du sel par une base telle que le carbonate de sodium. Le cas échéant, on transforme ensuite les composés de formule la en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. Les composés de formule II, utilisés comme corps de 20 départ dans le procédé décrit sous a), sont des composés connus. Les composés de formule III, également utilisés comme corps de départ dans le procédé décrit sous a), sont en partie connus, ou peuvent être préparés,dans la mesure où ils ne sont pas connus, en traitant des composés de formule IV 25 30 \Xch2-ch2-ch2ci ■(") dans laquelle R a la signification déjà donnée, par du chlore ou du brome dans un solvant organique inerte, tel que le dichloro-méthane, le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone, à une température comprise entre 0 et 50°, de préférence comprise entre 35 20 et 35°, pendant 1 à 8 heures. Les composés de formule IV utilisés comme corps de départ sont connus, ou peuvent être préparés 69 15291 200856Q selon des procédés connus. A la température ambiante, les composés de formule I sont des bases cristallines, amorphes ou huileuses qui forment des sels bien cristallisés avec des acides organiques ou minéraux 5 appropriés. Pour la formation de sels on utilisera, comme acides minéraux, en particulier l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique, et, comme acides organiques, en particulier l'acide succinique, l'acide benzoïque, l'acide acétique, l'acide p-toluène-suifonique et l'acide benzène-10 sulfonique. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures y sont exprimées en degrés centigrades et sont données corrigées. EXEMPLE 1: 15 2-(2-chloro-éthyl)->-hydroxy-3-phényl-2,3,5,6-tétrahydro- imidazo[2,1-bJ thiazole Dans un ballon muni d'un agitateur et d'une ampoule à brome, on introduit 60 g (0,3 mole) de 4-chlorobutyrophénone et 250 ml de chloroforme, on agite la solution ainsi obtenue et on 20 ajoute goutte à goutte une solution de 48 g (0,3 mole) de brome (soit 16 ml) dans 250 ml de chloroforme, à une vitesse telle que la température du mélange ne dépasse pas 35°• On agite ensuite le mélange réactionnel pendant encore une heure, puis on évapore le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu, c'est-à-dire 25 la 2-bromo-4-chlorobutyrophénone, dans 150 ml d'isopropanol et on ajoute la solution en une portion à un mélange de 30,6 g (0,3 mole) de 2-imidazoline-thione et de 500 ml d'isopropanol. La réaction est exothermique. On obtient d'abord une solution et après environ une heure un précipité solide. On agite pendant 24 30 heures à la température ambiante et on sépare le précipité par filtration. On obtient ainsi le brômhydrate du 2-(2-chloro-éthyl)-3-hydroxy-3-phényl-2,3,5»6-tétrahydro-imidazo[2,1-b]thiazole fondant à 162-163°; après resolidification, le sel fond à 208-209°. EXEMPLE 2: 35 2-(2-chloro-éthyl)-3-phényl-5,6-dihydro-imidazo[2,i-b} thiazole 69 15291 200856Q On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 15 heures, un mélange de 30 g de 2-(2-chloro-éthyl)-3-hydroxy-3-phényl-2,3, 5,6-tétrahydro-imidazo[2,1-b]thiazole et de 250 ml d'acide acétique. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite et on 5 agite le résidu avec 100 ml d'isopropanol.' On sépare par filtra-tion le précipité solide: on obtient ainsi le bromhydrate du 2-(2-chloro-éthyl)-3-phényl-5,6-dihydro-imidazo[2,1-b J thiazole fondant à 195-200°. EXEMPLE 3: 10 2-(2-chloro-éthyl)-3-(4-fluoro-phényl)-3-hydrbxy-2,3*5, 6-tétrahydro-imidazo[2,l-b]thiazole On introduit 60 g (0,3 mole) de 4-chloro-4'-fluoro-butyrophénone et 250 ml de chloroforme dans un ballon muni d'un agitateur et d'une ampoule à brome. On agite la solution ainsi ob-15 tenue et on ajoute goutte à goutte une solution de 48 g (0,3 mole) de brome (soit 16 ml) dans 250 ml de chloroforme à une vitesse telle que la température du ballon ne dépasse pas 35°. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant encore une heure et on évapore le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu, 20 c'est-à-dire la 2-bromo-4-chloro-4'-fluoro-butyrophénone, dans 150 ml d'isopropanol et on ajoute la solution en une portion à un mélange de 30,6 g (0,3 mole) de 2-imidazoline-thione et de 500 ml d'isopropanol. La réaction est exothermique. On obtient d'abord une solution et après environ une heure un précipité soli-25 de. Après avoir agité pendant 24 heures à la température ambiante, on sépare le précipité par filtration: on obtient ainsi le bromhydrate du 2-(2-chloro-éthyl)-3-(4-fluoro-phényl)-3-hydroxy-2,3, 5,6-tétrahydro-imidazo[2,1-b]thiazole fondant à 148-149°; après resolidification, le sel fond à 221-223°. 30 On dissout le bromhydrate de 2-(2-chloro-éthyl)-3-(4- fluoro-phényl)-3-hydroxy-2,3,5> 6-tétrahydro-imidazo[2,1-b]thiazole (0,1 mole) dans l'eau et on refroidit la solution dans un bain de glace. On ajoute ensuite une solution aqueuse à 5$ de carbonate de sodium (0,1 mole de carbonate de sodium) et on agite le 35 mélange ainsi obtenu pendant 12 heures à la température ambiante. Il se forme un précipité que l'on sépare par filtration et que I S 69 15291 7 2008560 l'on sèche: on obtient ainsi le 2-(2-chloro-éthyl)-3-(4-fluoro-phényl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo f 2,1-b J thiazole. EXEMPLE 4: un mélange de 30 g de bromhydrate de 2-(2-chloro-éthyl)-3-(4-fluoro-phényl)-3-hydroxy-2,3,5,6-1 étrahydro-imidazo[2,1-b1 thiazole et de 250 ml d'acide acétique. On évapore ensuite le 10 solvant sous pression réduite et on agite le résidu avec 100 ml d'isopropanol. Après avoir séparé le précipité par filtration, on obtient le bromhydrate du 2-(2-chloro-éthyl)-3-(4-fluoro-phényl)-5,6-dihydro-imidazo[2,l-b]thiazole fondant à 221-223° (avec décomposition). On obtient la base libre selon le procédé décrit 15 à l'exemple 3' EXEMPLE 5: 20 butyrophénone et 250 ml de chloroforme dans un ballon muni d'un agitateur et d'une ampoule à brome. On'agite la solution et on ajoute goutte à goutte une solution de 48 g (0,3 mole) de brome (soit 16 ml) dans 250 ml de chloroforme, à une vitesse telle que la température du ballon ne dépasse pas 35°. On agite ensuite le ~25 mélange réactionnel pendant encore une heure et on évapore le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu, d'est-à-dire la 2-bromo-4-chloro-3',4'-diméthyl-butyrophénone, dans 150 ml d'isopropanol et on ajoute la solution ainsi obtenue en une portion à un mélange de 3°>6 g (0,3 mole) de 2-imidazoline-thione et 30 de 500 ml d'isopropanol. La réaction est exothermique. On obtient d'abord une solution et ensuite un précipité solide. Après avoir agité pendant 24 heures à la température ambiante, on sépare le précipité par filtration: on obtient ainsi le bromhydrate du 2-(2-chloro-éthyl)-3-(3» 4-diméthyl-phényl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tétra-35 hydro-imidazo[2,1-b]thiazole fondant à 176-177°. 5 2-(2-chloro-éthyl)-3-(4-fluoro-phényl)-5,6-dihydro-imidazo[2,1-b]thiazole On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 15 heures 2-(2-chloro-éthyl)-3-(3,4-diméthylphényl)-3-hydroxy-2,3, 5,6-tétrahydro-imidazo[2,l-b]thiazole On introduit 60 g (0,3 mole) de 4-chloro-3',4'-diméthyl- 69 15291 2008560 EXEMPLE 6 s 2-(2-chloro-éthyl)-3-(3* 4-diméthyl-phényl)-5,6-dihydro-lraidazo[2,1-b]thiazole On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 15 heures 5 un mélange de 30 g de bromhydrate de 2-(2-chloro-éthyl)-3-(3,4-diméthylphényl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo[2,1-b] thiazole et de 250 ml d'acide acétique. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite et on agite le résidu avec 100 ml d'isopropanol. Après avoir séparé le précipité par filtration, 10 on obtient le bromhydrate du 2-(2-chloro-éthyl)-3-(3,4-diméthyl-phényl ) -5, 6-dihydro- imidazo [ 2,1-b]thiazole fondant à l8l-l82°. EXEMPLE 7: 2-(2-chloro-éthyl)-3-hydroxy-3-phényl-2,3,6,7-tétra-hydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine 15 On introduit 60 g (0,3 mole) de 4-chloro-butyrophénone et 250 ml de chloroforme dans un ballon muni d'un agitateur et d'une ampoule à brome. On agite la solution et on ajoute goutte à goutte une solution de 48 g (0,3 mole) de brome (soit 16 ml) dans 250 ml de chloroforme, à une vitesse telle que la températu-20 re du ballon ne dépasse pas 35°. On agite ensuite le mélange ré-actionnel pendant encore une heure et on évapore le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu, c'est-à-dire la 2-bromo-4-chloro-butyrophénone, dans 150 ml d'isopropanol et on ajoute la solution ainsi obtenue en une portion à un mélange de - 25 30,6 g (0,3 mole) de 3*4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidine-thiol et de 500 ml d'isopropanol. La réaction est exothermique. On obtient d'abord une solution et après environ une heure vui précipité solide. Après avoir agité pendant 24 heures à la température ambiante, on sépare le précipité par filtration: on obtient ainsi 30 le bromhydrate de la 2-(2-chloro-éthyl)-3-hydroxy-3-phényl-2,3,6, 7-tétrahydro-5H-thiazolo[3*2-a]pyrimidine fondant à 167-168°; après resolidification le sel fond à 210-211°. EXEMPLE 8: 2-(2-chloro-é thyl)-3-phényl-6,7-dihydro-5H-thiazolo 35 [3,2-a]pyrimidine On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 15 heures 69 15291 2008560 un mélange de 30 g de bromhydrate de 2-(2-chloro-éthyl)-3-hydroxy-3-phényl-2,3,6,7-tétrahydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine et de 250 ml d'acide acétique. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite et on agite le résidu avec 100 ml d'isopro-5 panol. Après avoir séparé le précipité par filtration, on obtient le bromhydrate de la 2-(2-chloro-éthyl)-3-phényl-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3*2-a]pyrimidine fondant à 208-209°. EXEMPLE 9: 2-(2-chloro-éthyl)-3- (4-fluoro-phényl)-3-hydroxy-2,3* 10 6,7-tétrahydro-5H-thiazolo[3*2-a]pyrimidine On introduit 60 g (0,3 mole) de 4-chloro-4'-fluoro-butyrophénone et 250 ml de chloroforme dans un ballon muni d'un agitateur et d'une ampoule à brome. On agite la solution et on ajoute goutte à goutte une solution de 48 g (0,3 mole) de brome 15 (soit 16 ml) dans 250 ml de chloroforme,à une vitesse telle que la température au ballon ne dépasse pas 35°. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant encore une heure et on évapore le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu, c'est-à-dire la 2-bromo-4-chloro-4'-fluoro-butyrophénone, dans 150 ml d'iso-20 propanol et on ajoute la solution ainsi obtenue, en une portion, à un mélange de 30,6 g (0,3 mole) de 3>4,5,6-tétrahydro-2-pyrimi-dine-thiol dans 500 ml dfisopropanol. La réaction est exothermique. On obtient d'abord une solution et après environ une heure un précipité solide. Après avoir agité pendant 24 heures à la tempé-- 25 rature ambiante, on sépare le précipité par filtration: on obtient ainsi le bromhydrate de la 2-(2-chloro-éthyl)-3-(4-fluoro-phênyl)-3-hydroxy-2,3,6,7-tétrahydro-5H-thiazolo[3j2-a]pyrimidine fondant à I85-I860. EXEMPLE 10: 30 2-(2-chloro-éthyl)-3-(4-fluorophényl)-6,7-dihydro-5H- thiazolo[3,2-a!pyrimidine On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 15 heures un mélange de 30 g de bromhydrate de 2-(2-chloro-éthyl)-3-(4-fluoro-phényl)-3-hydroxy-2,3,6,7-tétrahydro-5H-thiazolo(3,2-a] 35 pyrimidine et de 250 ml d'acide acétique. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite et on agite le résidu avec 100 ml 69 15291 2008560 d'isopropanol. Après avoir séparé le résidu"solide par filtration, on obtient le bromhydrate de' la -2-{2-chloro-éthyl)-3-- (4-flùôro-phényl)-6,7-dihydro-5H-thiazolû[3,2-ajpyrimidine-fondant* a 185-186°. • : :- - 5 EXEMPLE 1-1: ' ' ' ' ' i ' > 2-(2-chlor o-é thyl )-3-(3 j ^-dimé thyl phényl ) - 3-hydr oxy-• 2,3>6,7-tétrahydro-5H-thiazolo[3>2-a]pyrïmidihèi* On introduit 60 g (0,3 mole) de 4-chl'or"6-3' ,4'-diméthyl-butyrophénone et 250 ml de chloroforme dans un ballon muni d'un 10 agitateur et d'une ampoule à brome. On agite la solution et on ajoute goutte à goutte une solution de 48 g (0,3 mole) de brome (soit 16 ml) dans 250 ml de chloroforme, à une vitesse telle que la température au ballon rie dépasse pas 35°. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant encore une heure et on évapore le 15 solvant sous pression réduite. On dissout le résidu, c'est-à- dire la 2-bromo-4-chloro-3*,4'-diméthylbutyrophénone, dans 150 ml d'isopropanol et on-ajoute la solution ainsi obtenue, en une portion,.à un mélange' de. 30>6 g. (0,-3 mole) de 3*4,5,6-tctrahydro-2-pyrimidine-thiol et de 500 ml d'isopropanol. La réaction est 20 exothermique. On obtient d'abord .une solution et après environ -une heure un précipité solide. "Après avoir agité pendant 24 heures à la température ambiante, on sépare le précipité par filtration: on obtient ainsi le bromhydrate de la 2-(2-chloro-éthyl)-3-(3,4-diméthyïphényl)-3-hydroxy-2,3,6,7-tétrahydro-5H-thiazolo[3,2-a] 25 pyrimidine fondant à I86-I870. EXEMPLE 12: 2-(2-chloro-éthyl)-3-(3>4-diméthylphényl)-6,7-dihydro-5H-thiazolof 3,2-a]pyrimidine On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 15 heures 30 un mélange de 30 g de bromhydrate de 2-(2-eh'lorô-ëthyl)-3-(3,4- ' d im é thylphény1 ) -3-hydroxy-2,3,6,7 -1 é tr ahydrô-5H-thiazolo[3,2-a] pyrimidine et de 250 ml d'acide acétique. On évaporé ensuite le solvant sous pression réduite et on agite le résidu avec 100'ml d'isopropanol. Après avoir séparé le précipité par filtration, on 35 obtient le bromhydrate de la'2-(2-chloro-éthyl)-3-(3,4-diméthyl-phényl ) -6, 7-dihydro-5H-thiazolo[ 3, 2-a] pyrimidine fondant à l82-l84.° 69 1S291 2008560 Les composés de formule I et leurs sels n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature; ils se signalent par de précieuses propriétés pharmacodynamiques comme il ressort de l'exposé suivant. 5 a) l'açtion_sur_le_SYst|me_nerveux_central peut être mise en évidence, chez le rat ou la souris, par les modifications que présente le comportement spontané de l'animal après administration de la substance par voie orale ou intrapéritonéale. Le principe de cette méthode a été décrit par S. Irwin (Gordon Research 10 Conférence, Médicinal Chemistry, 1959} et K.K. Chen (Symposium on Sedative and Hypnotic Drugs, Williams and Wilkins, Baltimore, 195^). Elle met en jeu une liste de 30 adjectifs définissant les formes et degrés divers de dépression ou d'excitation que manifestent les animaux. Les composés exercent un effet stimulant sur 15 le système nerveux central; les doses administrées sont indiquées dans le tableau I. TABLEAU I Substance Effet stimulant sur le système nerveux central Dose administrée en mg/kg. (mode d'administration et espèce animale) ♦ Composé de l'exemple 3 10G (voie intrapéritonéale, souris) Composé de l'exemple 4 100 (voie orale, rat) Composé de l'exemple 7 50 (voie intrapéritonéale, souris) b) Inhibition_de_l^hypothermie_provoguée_gar_la_réserpine 30 La réserpine administrée par voie intrapéritonéale à la dose de 5 mg/kg, provoque chez la souris une baisse de la température rectale de 6,79° - 0,22 qui peut être inhibée par les substances agissant sur le système nerveux central, en particulier ' par les antidépresseurs. On mesure la température rectale 2 heures 35 et 1 heure avant administration de la réserpine, puis au moment de son administration. Une heure plus tard on administre la subs 69 15291 12 2008560 tance à essayer, également par voie intrapéritonéale, et on détermine la température rectale aussitôt, ainsi que 2 et 4 i heures après administration de la substance. On considère qu'une substance exerce un effet sur le système nerveux central lors-5 qu'elle inhibe de 50$ au moins l'hypothermie provoquée par la réserpine, par rapport aux animaux témoins traités uniquement avec la réserpine. Les composés inhibent l'hypothermie provoquée par la réserpine; les doses administrées sont indiquées dans le tableau II. 15 25 30 Les composés de formule I, dans laquelle n représente le nombre 1, possèdent également une action anorexigène comme il ressort de l'essai suivant. On a déterminé, chez le rat mâle Wistar, l'effet que ces composés exercent sur la consommation de nourriture. La 35 méthode utilisée est décrite, entre autres, par L.O. Randall et coll. [J. Pharmacol.exp.Therapeut., 129, 163 (i960)]. Les animaux, TABLEAU II Substance Inhibition de l'hypothermie provoquée par la réserpine Dose administrée en mg/kg (voie intrapéritonéale) Composé de 1'exemple 1 6,4 Composé de l'exemple 3 • 6,4 Composé de l'exemple 5 6,4 Composé de l'exemple 6 7,5 Composé de l'exemple 7 6,4 Composé de 11 exemple 9 8,2 Composé de l'exemple 12 11,0 69 15291 2008560 répartis par groupes de 10, sont privés de nourriture pendant 20 heures mais peuvent boire de lreau "ad libitum". On administre le composé à essayer par voie orale, on fournit à nouveau dé la nourriture et on détermine, pendant une période de 1 et 4 heures, 5 la quantité de nourriture consommée. On compare la consommation des animaux soumis à l'essai à celle d'animaux témoins, traités uniquement avec le véhicule utilisé pour dissoudre la substance à essayer. On constate que les composés exercent une action anorexigène; les doses administrées sont indiquées dans lé tableau 10 III. T A B L E A U III Substance : Action anorexigène Dose administrée en mg/kg (voie orale) Composé de 11 exemple 1 25 Composé de l'exemple 3 25 Composé de l'exemple 4 25 Composé de l'exemple 5 25 - 25 Pour déterminer la toxicité aigë chez la souris, on ad ministre le composé, dissous dans un volume de 0,1 ml/10 g de poids corporel, par voie intrapéritonéale. Le calcul de la dose létale 50# s'effectue selon la méthode décrite par L.J. Reed et H. Muench et par H.N. Wright [Amer.J.Hyg. 27, 493 (1938), respec-30 tivement J.Amer.Pharm.Assoc. 30, 177 (1941)]. La DL^Q ainsi obtenue est de 162,5 mg/kg pour le composé de l'exemple 3 et de 81,3 mg/kg pour le composé de l'exemple 7- La toxicité aiguë a été déterminée également chez le rat après administration de la substance par voie orale. La DL^ ainsi 35 obtenue est supérieure a 400 mg/kg pour le composé de l'exemple 3 et elle est de 177 mg/kg pour le composé de l'exemple 4. 69 15291 2008560 En résumé, les composés de formule I et leurs- sels se signalent par des propriétés propres aux substances antidépressives. Ils peuvent donc être employés en thérapeutique, en particulier comme agents antidépresseurs. Ils seront prescrits 5 à des doses quotidiennes comprises entre 35 et 750. mg,. de préférence réparties en 2 à h prises ou sous forme de préparation retard. „ Les composés de formule I, dans laquelle n représente le nombre 1, et leurs sels exercent en outre une action anorexi-10 gène. Ils peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme frénateurs de l'appétit (anorexiants). Les doses a administrer dans ce cas sont les mêmes que celles indiquées pour l'utilisation comme antidépresseurs. Les composés de formule I, ainsi que leurs sels, peuvent 15 être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes de présentation pharmaceutique appropriées, pour l'administration par la voie orale, entérale ou parentérale. Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du 20 point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra envisager par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique, etc., pour des sirops : des solutions de saccharose, 25 de sucre inverti, de glucose, etc., pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales, etc., pour des suppositoires : des huiles naturelles ou 30 durcies, des cires, etc.. Les préparations peuvent, en outre, contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcoraints, des colorants, des aromatisants, etc., appropriés. 35 La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant 69 15291 2008560 la composition approximative suivante: de 1 à 3# d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10# d'amidon, de 2 à 10# de talc, de 0,25 à 1# de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active et, pour le reste, c'est-à-dire jusqu'à 100#, une matière de charge qui peut être, par exemple, le lactose. Exemgle_de_comgosition_pharmaceutique^ comprimés Bromhydrate du 2-^-chloro-éthyl)-3-(4-fluoro-phényl)- 5,6-dihydro-imidazo[2,1-b]thiazole 10 g Gomme adragante 2 S Lactose 79,5 g Amidon de maïs 5 g Talc 3 g Stéarate de magnésium 0,5 g Alcool SD-30 ) en qUantités requises Eau distillée } pour la granulation Le poids des comprimés préparés dépend de la quantité de substance active à administrer. 69 15291 16 2008560 REVENDICATIONS 1.- Les nouveaux composés hétérocycliques répondant à la formule I h n 5 Ï s N (D CICHgCHg 10 R dans laquelle les deux symboles R, qui sont identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, le fluor, le chlore ou 15 un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, n représen te le nombre 1 ou 2, A représente un atome d'hydrogène et B un groupe hydroxylique, ou A et B représentent, pris ensemble,, une seconde liaison carbone/carbone et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou 20 organiques. 2.- Les nouveaux composés hétérocycliques répondant II la formule I, représentée à la. revendication 1, et plus particulièrement a) le 2-(2-chloro-é thyl)-3-hydroxy-3-phényl-2,3,5,6-té trahydro-imidazof2,1-b]thiazole, 25 b) le 2-(2-chloro-éthyl)-3-phényl-5,6-dihydro-imidazo[2,l-b] thiazole, c) le 2-(2-chloro-éthyl)-3-(4-fluoro-phényl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo [2,1-b]thiazole, d) le 2-(2-chloro-éthyl)-3-(4-fluoro-phényl)-5,6-dihydro-imidazo 30 [2,1-b]thiazole, e) le 2-(2-chloro-éthyl)-3-(3,4-diméthylphényl)-3-hydroxy-2,3,5,6 tétrahydro-imidazo[2,1-b]thiazole, f) le 2-(2-chloro-éthyl)-3-(3,4-diméthyl-phényl)-5,6-dihydro-> imidazo[2,l-b]thiazole, 35 g) la 2-(2-chloro-éthyl)-3-hydroxy-3-phényl-2,3,6,7-tétrahydro-5B thiazolo[3,2-a]pyrimidine, 69 15291 17 2008560 h) la 2-(2-chloro-éthyl)-3-phényl-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a] pyrimidine, i ) la 2- (2-chloro-éthyl)-J>- (4-fluoro-phényl )-3-hydroxy-2.,3i6,7-tétrahydro-5H-thiazolof 3,2-a]pyrimidine, 5 j) la 2-(2-chloro-éthyl)-3-(4-fluorophényl)-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3* 2-a]pyrimidine, k) la 2-(2-chloro-éthyl) -3-(3*4-diméthylphényl)-3-hydroxy-2,3,6,7 tétrahydro-5H-thiazolo[3*2-a]pyrimidine, 1) la 2-(2-chloro-éthyl)-3-(3,4-diméthylphényl)-6,7-dihydro-5H-10 thiazolo[3,2-a]pyrimidine, ou un sel que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Un procédé de préparation des .composés de formule I, spécifiés à la revendication 1 et 2, caractérisé en ce que 15 a) on fait réagir des composés de formule III 20 0 H \ -c-c-ch2-cii2ci X (III) dans laquelle R a la signification donnée à la revendication 1 et X représente le chlore ou le brome, avec des composés de formule II ( , -25 I I HN "NH (II) dans laquelle n a la signification donnée à la revendication 1 30 ce qui fournit les chlorhydrates ou les bromhydrates des composés de formule Ib 35 (formule Ib voir page suivante) 69 15291 200856Q 10 15 20 25 30 C1CH2CH2 n (Ib) dans laquelle R et n ont les significations données ci-dessus, à partir des sels ainsi obtenus on libère éventuellement les bases, et b) le cas échéant, on soumet les composés de formule Ib, sous forme de bases libres ou de sels, à une élimination d'eau en les traitant par des acides, ce qui fournit les composés de formule la CICHgCHg (la) 35 dans laquelle R et n ont les significations déjà données, sous forme de leurs sels, à partir de ceux-ci on libère éventuellement les bases, et si on le désire, on transforme ensuite les composés de formules la et Ib ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec dès acides minéraux ou organiques. 4.- Un médicament utilisable, notamment, comme antidépresseur et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau composé hétérocyclique répondant à la formule I 69 15291 2008560 dans laquelle les deux symboles R, qui sont identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, le fluor, le chlore ou un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, n représente le nombre 1 ou 2, A représente un atome d'hydrogène et B un 15 groupe hydroxylique, ou A et B représentent, pris ensemble, une seconde liaison carbone/carbone ou un sel que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques acceptables du point de vue pharmaceutique. 5.- Un médicament utilisable comme antidépresseur et comme ano-20 rexiant ., caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau composé hétérocycliqve répondant à la formule R 30' dans laquelle les symboles R, qui sont identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, le fluor, le chlore ou un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un sel que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques acceptables du point de vue pharmaceutique. 35 6.- Un médicament utilisable comme antidépresseur et comme ano-rexiant, caractérisé en ce qu'il contient, à. titre de principe ? ■ 69 15291 2008560 actif, le 2-(2-chloro-éthyl)-3-phényl-5,6-dihydro-imidazo[2,l-b] thiazole, le 2-(2-chloro-éthyl)-3-(4-fluoro-phényl)-5,6-dihydro-imidazo[2,1-b]thiazole ou le 2-(2-chloro-éthyl)-3-(3,4-diméthy1-phényl)-5,6-dihydro-imidazo[2,l-b]thiazole, ou un sel que ces 5 composés forment avec des acides minéraux ou organiques acceptables du point de vue pharmaceutique. 7-- Un médicament utilisable comme antidépresseur et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau composé hétérocyclique répondant à la formule dans laquelle les symboles H, qui sont identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, le fluor, le chlore ou un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un sel que ces 20 composés forment avec des acides minéraux ou organiques acceptables du point de vue pharmaceutique. 8.- Un médicament utilisable comme antidépresseur et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 2-(2-chloro-éthyl)-3-phényl-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine, la 25 2-(2-chloro-éthyl}-3-(4-fluorophényl)-6,7-dihydro-5H-thi azolo [3*2-a[pyrimidine ou la 2-(2-chloro-éthyl)-3-(3»4-diméthylphényl)-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3>2-a]pyrimidine, ou un sel que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques acceptables du point de vue pharmaceutique. 30 9-- Un médicament utilisable comme antidépresseur et comme ano-rexiant, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau composé hétérocyclique répondant à la formule 35 (formule voir page suivante) 69 15291 21 2008560 LJ c1-ch2-ch2- oh 5 r R dans laquelle les symboles R, qui sont identiques ou différents, 10 représentent chacun l'hydrogène, le fluor, le chlore ou un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un sel que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques acceptables du point de vue pharmaceutique. 10.- Un médicament utilisable comme antidépresseur et comme ano-15 rexiant, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 2-(2-chloro-éthyl)-3-hydroxy-3-phényl-2,3,5,6-tétra-hydro-imidazo[2,l-b]thiazole, le 2-(2-chloro-éthyl)-3-(4-fluoro-phényl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo[2,1-b]thiazole ou le 2-(2-chloro-éthyl)-3-(3,4-diméthylphényl)-3-hydroxy-2,3,5,6-20 tétrahydro-imidazo[2,1-b]thiazole, ou un sel que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques acceptables du point de vue pharmaceutique. 11.- Un médicament utilisable comme antidépresseur et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau com- 25 posé hétérocyclique répondant à la formule R dans laquelle les symboles R, qui sont identiques ou différents, 35 représentent chacun l'hydrogène, le fluor, le chlore ou un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un sel que ces ci-ch2-ch2 ■oh 30 69 15291 2008560 composés forment avec des acides minéraux ou organiques acceptables du point de vue pharmaceutique. 12.- Un médicament utilisable comme antidépresseur et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 2-(2-5 chloro-éthyl)-3-hydroxy-3-phényl-2,3,6,7-tétrahydro-5H-thiazolo [3,2-a]pyrimidine, la 2-(2-chloro-éthyl)-3-(4-fluoro-phényl)-3-hydroxy-2,3,6,7-tétrahydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine ou la 2-(2-chloro-éthyl)-3-(3,4-diméthylphényl)-3-hydroxy-2,3,6,7-tétrahydro-5H-thiazolo[3j2-a] pyrimidine, ou vin sel que ces com-10 posés forment avec des acides minéraux ou organiques acceptables du point de vue pharmaceutique.