FR 2008814 A1 19700123 FR 6912811 A 19690423 69 T2811 1 2008814 Le premier certificat d'addition n° 993 166 au brevet français n° 1.353.729 décrit des composés de formule générale : R-, R5 10 i1 / rg . y . o - CH - CHS - H (u i I i CH - CH - B6 B7 9 dans laquelle R^ et R^ sont identiques ou différents et représentent de l'hydrogène ou des groupes méthoxy ou nitro, Y est un radical phényle ou un radical aromatique à plusieurs noyaux condensés, un ou plusieurs de ces noyaux pouvant être partiellement 15 ou totalement saturés, R^ représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, R^ et Rg représentent de l'hydrogène ou un groupe méthyle, Rj représente de l'hydrogène ou un groupe hydro-xyle, Rg et R^ sont identiques ou différents et représentent de l'hydrogène ou des groupes méthyle, méthoxy ou nitro, et R^ est 20 le radical : - 0 - Alk - OH ^/R10 25 ou - 0 - Alk - N R11 Alk étant une chaîne alkylénique droite ou ramifiée à 1 - 6 atomes de carbone, éventuellement substituée par des groupes hydroxyle., 50 et R10 et R étant identiques ou différents et représentant de l'hydrogène ou des radicaux alkyle inférieurs, qui peuvent être ensemble ou avec le grouoe Alk réunis en un cycle à 5, 6 ou 7 chaînons, contenant éventuellement xm autre hétéroatome, tel que de l'oxygène, du soufre ou de l'azote, ce cycle pouvant en outre 35 être substitué par un groupe alkyle, acyle, benzyle, oxyalkyle, alkoxyalkyle, acyloxyalkyle, ester d'acide carboxylique ou amide d'acide carboxylique. Ces composés ont une action sur le coeur ét sur la circulation du sang. On a découvert suivant la présente invention que des 40 composés de formule générale : BA0 ORlG^At 69 12811 2 2008814 R1 Rc r. / 5 R0 - Y - C - CH - CHn - N ^ Rq , x 2 ' I L 2 \CH-CH (II) 3 4 II V£^.r R6 R7 8 dans laquelle les symboles R1 à R^ ainsi que R^q et R^ qui se 10 rattachent à R^ ont les significations sus-indiquées, R1Q et R pouvant en outre désigner des radicaux alkyle de bas poids moléculaire non saturés, R est un groupe hydroxy ou un groupe alkyle de bas poids moléculaire à chaîne droite ou ramifiée contenant au moins 2 atomes de carbone (2 à 6 atomes de carbone), Rn est * y 15 un atome d hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe alkyle de bas poids moléculaire à chaîne droite ou ramifiée contenant au moins 2 atomes de carbone (2 à ô atomes de carbone), l'un des radicaux Rg et R^ pouvant aussi être un.groupe méthyle, lorsque l'autre radical est un groupe hydroxy, les sels de ces composés, 20 leurs dérivés d.'-âmmonium quaternaires ainsi que leurs différentes formes stéréoisomères possèdent également une action sur le coeur et sur la circulation du sang. La préparation des composés suivant l'invention de la formule générale II peut être effectuée de la façon suivante : 25 de façon connue en soi, a) on fait réagir un composé de formule générale : î1 R0 - Y - C - CH9 (III) 2 | Il I 2 30 R? 0 R4 35 avec un cofeposé de formule générale >Kr H - N XR5 \ CH - CH - R6 R7 (IV) 40 BAD ORÏGfNAL 69 12811 3 2008814 conjointement avec du formaldéhyde ou des substances libérant du formaldéhyde, ou bien b) on fait réagir, en présence d'une substance basique, un composé 5 de formule générale : î1 R - Y - C - CH - CH_ - Z (V) 2 i il i 2 R 0 R, 10 J avec un composé de formule générale : ' R9 W - CH - CH -15 1 I 6 r7 8 (VI) Z et W étant différents l'un de l'autre et représentant soit un atome d'halogène, soit le groupe -NHR^, 20 ou bien c) on fait réagir un composé de formule générale : alk Ri 25 R0 - Y - C - C « CH0 2 I II I 2 (VII) «5 0 R4 ou la base de Manùich correspondante, de formule, générale : 30 Ri I1 R- Y - C - CH - CH„ - N (VIII) 2 i i i 2 \ R? 0 R^ alk 35 les radicaux R1 à R^ ayant les significations sus-indiquées et les groupes alk représentant des radicaux alkyle de bas poids moléculaire, avec un composé de la formule générale IV, 4o ou bien 69 12811 2008814 d) on fait réagir un composé de formule générale : î1 Rg— Y Me (IX) 10 dans laquelle Me est un métal alcalin ou le radical -MgCl, -MgBr ou -Mgl, avec un composé de formule générale : /R5 V CH - CH0 - N i d v X f=X^ 9 > ntr ytTT / X\ R4 CH - CH - A (X) 15 r6 R7 r8 20 dans laquelle V est soit un groupe cyano, soit le groupe -COHal, dans lequel Hal représente du chlore ou du brome. Les bases obtenues peuvent être transformées de façon V- connue en soi en leurs sels obtenus par addition d'un acide, ou en leurs dérivés d'ammonium quaternaires. Le mode opératoire a) est réalisé le plus souvent dans un domaine de températures compris entre 20° et 150°C. Comme 25 ■*. solvants, on peut employer dans ce cas par ëxemple des alcools, le dioxanne, l'acide acétique glacial, etc... Le mode opératoire b) est réalisé le plus souvent à température élevée, comprise de préférence entre 80° et l40°C, dans un solvant, tel que par exemple lés.alcools, l'éther, le 50 diméthylformamide, etc.. Comme substances basiques, on peut employer les alcoolates alcalins, les amidures alcalins, les carbonates alcalins, les aminés tertiaires, etc... Le mode opératoire c) est réalisé en général avec emploi d'une eétone insaturée, à des températures comprises entre 20° et 35 80°C, dans un solvant inerte, par exemple l'éther, l'acétone, le dioxanne ou le chloroforme. Lorsqu'on utilise la base de Mannich VIII correspondante, qui, au cours de la réaction, est transformée intermédiairement en le composé de la formule générale VII, la température de réaction est comprise entre 30° et 120°C, et lç> sol-40 vant employé est par exemple l'eau, le mélange alcool/èau ou un 69 12811 5 2008814 système à 2 phases comme le système eau/benzène ou eau/toluène. Le mode opératoire d) est réalisé de préférence dans un domaine de températures compris entre -20° et +80°C. Comme solvant utilisable, on peut citer par exemple l'éther, le dioxan-5 ne, le tétrahydrofuranne ou le benzène. Les composés obtenus, qui contiennent des atomes de carbone optiquement actifs, et qui sont généralement produits sous forme de racémates, peuvent être scindés en les isomères optiquement actifs, de façon connue en soi, par exemple au moyen 10 d'un acide optiquement actif. Il est cependant également possible de mettre en oeuvre dès le départ des matières premières optiquement actives ou dias-téréoi-somères, ce qui permet d'obtenir comme produit final la forme optiquement active pure correspondante ou la configuration 15 diastéréoisomère correspondante. Exemple 1 {3- [T- ( 4-Hydroxy-phényl ) -1-hydroxy-propyl- ( 2 ) -aminôj -4- j~3-dimé-thylamino-propyloxy~~j -propiophénone 20 CH, CH (OH)-/ //-OH \ /^X I v—/ N- ( CH2 -o-U" /)-co -cH2 -CH2 -NH-CH CH,^ CH, 3 ? 25 . On fait bouillir à reflux pendant 6 heures 28,2 g (0,11 mole) de chlorhydrate de 4-£ 3-diméthylamino-propyloxy ] -acétophénone, 3>9 S (0,13 mole) de paraformaldéhyde et 20,3 g (0,1 mole) de chlorhydrate de 4-hydroxynoréphédrine dans 100 ml d'isopropanol. 30 Le dichlorhydrate qui précipite au refroidissement est recristallisé dans le méthanol. F. 220°C, rendement 9*5 S» Exemple 2 p- £\-(4-hydroxy-phényl)-l-hydroxy-propyl-(2)-aminoJ -4- [~3-diméthylamino-2-méthyl-propyloxy~| -propiophénone 35 40 CH, 3 v ^N-CH2-CH-CH2-0- -C0-CH2-CH2-NH-ÇH ^ CH, CH, CH, 3 3 CH(0H)- Q -0H *3 bad original 69 12811 6 2008814 En opérant comme dans l'exemple 1, on fait réagir 29,9 g (0,11 mole) de chlorhydrate de 4- £ 3-diméthylamino-2-méthyl-propyloxy 3 -acétophénone, 3,9 g (0,13 mole) de paraformaldéhyde et 20,3 g (0,1 mole) de chlorhydrate de 4-hydroxynoréphédrine, 5 et on achève le traitement comme dans l'exemple 1. La substance qui précipite sous forme de dichlorhydrate est recristallisée dans le mélange méthanol/éthanol (1:1). F. 205°C, rendement 11,8 g. Exemple 3 {3- j^l-(4-Hydroxy-phényl)-1-hydroxy-propyl-(2)-amino^j -4-(2-dial-lylamino-éthoxy)-propiophénone CH„ = CH-CH ÇH(0H)-Q-0H 2\ /=\ I N-CH„-CH_-0- (t /> -CO-CH_-CH_-NH-CH I5 iM-on2-u«2-u- ch2 » ch-ch2 ch^ 20 gn fait réagir 32,5 g (0,11 mole) de chlorhydrate de 4-(2-dial-lylamino-éthoxy)-acétophénone avec les mêmes composants que dans l'exemple 2, et on poursuit le traitement de la même façon que dans cet exemple. Rendement 15,2'g de dichlorhydrate. P. 180 - l8l°C. Exemple 4 25 (3- j~~l-(4-hydroxy-phényl)-1-hydroxy-propyl -(2)~aminÔ~j -3-méthoxy-4-(2-diméthylamino-éthoxy)-propiophénone och^ . ch(0h)- 30 35 n - ch2-ch2-o-^ ^-cq-ch2-ch2-mh-ch ch, 3 On fait réagir 27,4 g (0,1 mole) de chlorhydrate de 3-methoxy-4-(2-diméthylamino-éthoxy)-acétophénone avec les mêmes composants que dans l'exemple 1, en opérant et en poursuivant le traitement de la même manière. Rendement 1J g de dichlorhydrate. F. 204 -205°C. Exemple 5 . ' 3- 40 5- l-(4-hydroxy-phényl)-1-hydroxy-propyl-(2)-amino^J -3-méthoxy-3-diméthylamino-propyloxyJ -propiophénone ~7 bad original 69 12811 7 2008814 CH5°V CH(OH)-Q-OH 20 25 30 ^ A-CO-CK -CH2-NH-CH CH, \—/ I 5 \ CH3 5 J>N-(CH2)3-O 5 CH,' 3 10 on fait réagir 28,8 g (0,1 mole) de chlorhydrate de 3-méthoxy-5-(3-diméthylamino-propyloxy)-acétophénone avec les mêmes composants que dans l'exemple 1, en opérant de façon analogue. Rende-• ment 13 g de dichlorhydrate. F. 162 - l65°C (après recristallisa-15 tion dans l'éthanol). Exemple 6 0- j~~l-(4-hydroxy-phényl)-1-hydroxy-propyl-(2) -amino~~| -4- |~2-diméthyl-amino-propyloxy~] -propionaphtone-(l) CH(0H) - O- 0H CO - CH2 - CH2 - NH - CH I CH, 3 0 - CH2 - CH2 - CH2 - N. CKj '"CHj On chauffe au bain-marie pendant 3 heures 11 g ,(°-»°35 mole) de chlorhydrate de 4- j~"3-diméthylamino-propyloxy| -acétonaphtone-(l), ; 1,5 g (0,05 mole) de paraformaldéhyde et 7,1 g (0,035 mole) 35 de chlorhydrate de p-hydroxynoréphédrine dans 50 ml de 2-butanol. On chasse le solvant par distillation et on fait cristalliser le résidu dans de l'éthanol. On extrait le dichlorhydrate par ébul-lition avec de l'éthanol, et on le fait cristalliser dans le mélange méthanol-éther. F. 216 - 217°C. 12811 8 2008814 L'action sur le coeur des composés suivant l'invention consiste en particulier en une augmentation du flux coronaire. En outre, certains composés provoquent aussi un accroissement de la force de contraction du coeur. Les composés suivant l'invention sont donc convenables pour améliorer l'irrigation sanguine et aussi la puissance et le rendement du muscle cardiaque. La toxicité aiguë des composés suivant l'invention pour la souris (exprimée par la DL 50) est supérieure à 5mg/'kg par voie orale. Les composés suivant l'invention conviennent pour la. préparation de compositions pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques ou médicaments contiennent un ou plusieurs des composés suivant l'invention, ou encore des mélanges de ceux-ci avec d'autres substances pharmaceutiquement actives, ainsi qu'éventuellement encore des excipients pharmaceutiques. Ces médicaments peuvent être administrés par la voie digestive, parentéra-le, orale pu perlinguale. Les indications thérapeutiques des composés suivant l'invention peuvent être : . Insuffisance coronarienne . Angine de poitrine . Infarctus du myocarde . Insuffisance du myocarde . Troublés de la circulation du sang de toute origine . Troubles de l'irrigation sanguine périphérique et centrale . Migraine . Artériosclérose Les composés peuvent être administrés sous forme de comprimés, de capsules, de cachets, de pilules, de dragées, de suppositoires, de liquides ou d'aérosols. Comme liquides, on peut mentionner : les solutions ou suspensions huileuses ou aqueuses, les émulsions, les solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses injectables. La forme pharmaceutique préférée est les comprimés contenant de 1 à 100 mg de substance active ou les solutions contenant de 0,1 à 1 fo de substance active. La dose unitaire,efficace pour l'homme, peut être comprise, suivant le mode d'administration, entre 0,5 et 100 mg, et elle peut être administrée une à plusieurs fois par jour. Par exemple, on peut prescrire trois fois par jour 1 à 2 comprimés 69 12811 9 2008814 contenant chacun 8 mg de substance active, ou une à trois fois par jour une injection intraveineuse d'une ampoule de 2 ml contenant 4 mg de substance active. 69 12811 10 2008814 REVENDICATIONS 1° Composés de la formule générale : R, R ' i1 / 5 H2 " ï " S " ÎH " CH2 " V „ (K) I R, 0 R,. ^CH - CH .5 # - en - io R6 H7 r9 dans laquelle Rg et R^ sont identiques ou différents et représentent de l'hydrogène ou dés groupes méthoxy ou nitro, Y est un radical phényle ou un radical aromatique à plusieurs~noyau -*-5 densés, un ou plusieurs de ces noyaux pouvant être partiellement ou totalement saturés, R^ représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, Rj- et Rg représentent de l'hydrogène ou un groupe méthyle, R^. représente de l'hydrogène ou un groupe hydro-xyle, Rg est un groupe hydroxy ou un groupe alkyle de bas poids 20 moléculaire à chaîne droite ou ramifiée contenant au moins 2 atomes de carbone (2 à 6 atomes de carbone), R„ est un atome _ d hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe alkyle de bas poids moléculaire à chaîne droite ou ramifiée contenant au moins 2 atomes de carbone (2 à 6 atomes de carbone), l'un des radicaux 25 Rg et R^ pouvant aussi être un.groupe méthyle, lorsque l'autre radical est un groupe hydroxy, et R^ est le radical : - 0 - Alk - OH 50 R • ✓ 10 ou - 0 - Alk - N ^Rii 55 Alk étant une chaîne alkylénique droite ou ramifiée à 1 - 6 atomes de carbone, éventuellement substituée par des groupes hydroxyle, et R1Q et R ^ étant identiques ou différents et re- . présentant de l'hydrogène ou des radicaux alkyle inférieurs saturés ou non saturés, qui peuvent être ensemble ou avec le groupe Alk réunis en un cycle à 5, 6 ou 7. chaînons, contenant éventuel 69 12811 n 2008814 lement un autre hétéroatome, tel que de l'oxygène, du soufre ou de l'azote, ce cycle pouvant en outre être substitué par un groupe alkyle, acyle, benzyle, oxyalkyle, alkoxyalkyle, acyloxyalky-le, ester d'acide carboxylique ou amide d'acide carboxylique, 5 ainsi que les formes stéréoisomères de ces composés, leurs sels formés par addition d'un acide et leurs dérivés d'ammonium quaternaires . 2° Procédé de préparation des composés de la formule générale II, caractérisé en ce que, de façon connue en soi^ XO a) on fait réagir un composé de formule générale : (III) 15 r3 0 r4 avec un composé de formule générale /R5 2° H - N /~V—-— R9 >-r-yc^R (iv) Rg Kj ■ 8 25 conjointement avec du formaldéhyde ou des substances libérant du formaldéhyde, ou bien b) on fait réagir, en présence d'une substance basique, un composé de formule générale : 30 R, . . I . . R0 - y - C - CH - CH0 - Z (V) 2 i II I 2 R-j 0 R4 35 avec un composé de formule générale : -Rc W - CH - CH - // (VI) cr-.©C R6 R? 8 69 12811 12 2008814 Z et W étant différents l'un de l'autre et représentant soit un atome d'halogène, soit le groupe -NHR,_, 5 ou bi en c) on fait réagir un composé de formule générale : 5 R-, i1 H. - Y - C - C - CH, (VII) 2 I II I 2 o 10 ou la base de Mannich correspondante, de formule générale : R. -, i1 _ alk 15 R2 ' Y - g - f ' CH2 " N ^ (VIII) R3 0 R4 ~alk les radicaux R^ à R^ ayant les significations sus-indiquées et les groupes alk représentant des radicaux alkyle de bas poids 20 moléculaire, avec un composé de la formule générale IV, ou bien d) on fait réagir un composé de formule générale : ?i 25 . «2 — y Me (IX) *3 dans laquelle Me est un métal alcalin ou le radical -MgCl, -MgBr ou -Mgl, avec un composé de formule générale : 30 R V CH - CH„ - NL ^R, r—_/^'9 ■Ht B4 |H"ÏH"V^L (X) R6 R7 8 55 dans laquelle V est soit un groupe cyano, soit le groupe -COHal, dans lequel Hal représente du chlore ou du brome, et en ce qu'on transforme éventuellement les bases obtenues en leurs sels formés par addition d'un acide ou en leurs dérivés MO d1 ammonium quaternaires. 69 12811 13 2008814 5° Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on scinde les composés de la formule générale II en leurs isomères optiquement actifs par les méthodes connues à cet effet. 4° Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on met en oeuvre, comme matières premières, des isomères optiquement actifs ou des diastéréoisomères. 5° Médicaments caractérisés en ce qu'il contiennent un ou plusieurs des composés suivant la revendication 1. 6° Médicaments suivant la revendication 5, pour le traitement du coeur et de la circulation sanguine, administrahies par la voie digestive, parentérale, orale ou perlinguale» la \ dose efficace pour l'homme étant de 0,50 à 100 mg du composé actif et étant administrable tme à plusieurs fois par jour.