FR 2009109 A1 19700130 FR 6916641 A 19690522 69 16641 t 2009109 la présente invention concerne des composés 5-/ 3-(amino substitué)-2-hydroxypropox^7-2,1,3-benzothiadiazole qui présentent des propriétés de blocage P -adrénergiques qui ont l'avantage très net d'avoir une longue durée d'action et d'être efficaces à 5 des dosages relativement faibles. Les composés particulièrement intéressants sont les composés de 2,1f3-benzothiadiazole ayant, au carbone en position 5» un groupe 3-(amino substitué)-2-hydroxypropoxy dans lequel le groupe hydroxy peut, éventuellement, se trouver sous la forme d'un groupe 10 ester, et, dans lequel les hydrogènes rattachés à la chaîne propy-ï.ique peuvent être éventuellement remplacés par des substituants alcoyle inférieur. De préférence toutefois, le substituant en position 5 est le groupe 3-amino substitué-2-hydroxypropoxy. Ces composés présentent des propriétés spécialement désirables de blo-15 cage P -adrénergiques et, à la différence des produits de blocage adrénergiques précédemment connus, leur activité se prolonge pendant une longue période et, de façon surprenante, ils sont dépourvus de propriétés stimulantes P-adrénergiques. Les nouveaux agents de blocage P-adrénergiques selon l'in-20 vention peuvent être représentés par la formule : R1 OR5 CH— mr5R6 et comprennent les sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits, formule dans laquelle R^ est choisi dans le groupe constitué par l'hydrogène et les radicaux alcoyle inférieurs ayant de 1 à 3 2 atomes de carbone ; R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle in- 3 25 férieur ayant de 1 à 3 atomes de carbone ; R est de l'hydrogène ou un radical benzoyle ou alcanoyle inférieur dans lequel le groupe 4 alcanoyle contient de 2 à 4 atomes de carbone ; R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 3 atomes de car- ç bone ; S représente de l'hydrogène, un radical alcoyle ayant une 69 16641 2 2009109 chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 3 atomes de carbone» phényl-alcoyle inférieur dans lequel la partie alcoyle a de 1 à 3 atomes de carbone, ou alcanoyle inférieur ayant de 2 à 5 atomes de carbone ; représente (1) un radical alcoyle à chaîne droite ou 5 ramifiée ayant de 1 à environ. 20 atomes de carbone mais de préférence un radical alcoyl à chaîne ramifiée ayant de 3 à 6 atomes de carbone comme isopropyle, teit-butyle, 2,2-diméthylpropyle et analogues, (2) un radical alcoyle non saturé à chaîne droite ou ramifiée comme des groupes alcényle ou alcynyle ayant-de préférence de 10 2 à 6 atomes de carbone, comme allyle, butynyle, propargyle et analogues, les radicaux alcoyle saturés ou non, à chaîne droite ou ramifiée étant substitués avec Tin ou plusieurs groupes choisis de préférence parmi (a) les groupes hydroxy, (b) les halogènes spécialement le chlore et le brome, (c) les groupes carboxyle ou ester 15 d1alcoyle inférieur » (d) les groupes alcoxy ou alcoylthio inférieur dans lesquels la partie alcoyle est à chaîne droite ou ramifiée et contient de 1 à 4 atomes de carbone, (e) les groupes dialcoylamino inférieur (G^_^) dans lesquels les groupes alcoyle peuvent éventuellement être réunis entre eux soit directement, soit 20 par un hétéroatome, en particulier un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre, pour former un groupe hétérocyclique choisi en particulier parmi les groupes pyrrolidinyle, pipérazinyle, pipéridinyle, morpholino, thiazolidinyle ou thiazinyle, chaque groupe -N ^ étant de préférence relié à un reste alcoyle ayant de 1 à 8 atomes de car-25 bone, (f) les groupes phényl ou phénoxy substitués éventuellement avec de un à trois groupes identiques ou différents choisis parmi les radicaux alcoxy (C^_^), les halogènes (de préférence le chlore) ou les groupes hydroxy, (g) les hétérocycles à 5 ou 6 chaînons attachés par un carbone nucléaire et ayant de l'oxygène, de l'azote 30 ou du soufre comme hétéro-atomes, par exemple les groupes tétrahydro-furyle, furyle, thiényle, pyrrolidyle, pipéridinyië et analogues, (3) Rg peut aussi représenter un groupe phényle substitué éventuellement par un radical alcoyle inférieur (C^ ou un hétérocycle azoté à 5-6 chaînons comme les groupes pyrrolidyle, pipéridinyle 35 et analogues, ,(4) un groupe cycloalcoyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone nucléaire, portant éventuellement des substituants" alcoyle 69 16641 5 2Û09109 inférieur comme les groupes cyclopropyle, cyclopentyle, cycûLo- hexyle, 2-méthylcyclohexyle et analogues ou ayant un substituant hétérocyclique comme un hétérocycle à 5-6 chaînons contenant de l'azote et de l'oxygène comme hétéroatome(s), (5) un hétérocycle 5 à 5-6 chaînons ayant de l'oxygène, de l'azote ou du soufre comme hétéroatome et étant attaché par un carbone nucléaire, en étant éventuellement substitué par un radical alcoyle inférieur (G^_^) ou ayant un substituant hétérocyclique à 5-6 chaînons contenant de l'azote et de l'oxygène comme hétéroatome(s), tels que les groupes 10 pyrrolidyle, 2-méthyl-pyrrolidyle, morpholino, pipéridino, pyridyle, morpholino-pyridyle, pipérazinyl-pyridyle et analogues ; et, 5 6 lorsque R et R séparément représentent des radicaux alcoyle ou al-cényle inférieurs, ils peuvent être réunis l'un à l'autre soit directement soit par Tin ou deux hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, 15 l'azote et le soufre pour former tin cycle de 4 à 6 chaînons avec l'azote auquel ils sont attachés, ces hétérocycles pouvant, éventuellement, être substitués par un radical alcoyle inférieur (G. _) pour former, par exemple des groupes pyrrolidyle, pipéridino, morpholino, hexahydroazépinyle, pyrimidyle, p-thiazinyle, A - ou 2 20 A -pipéridinyle, 1,2-dihydropyridyle et analogues. Les sels pharmaceutiquement acceptables du produit I sont les sels d'addition avec des acides, préparés par traitement avec des acides minéraux ou organiques, par exemple dérivés d'acides minéraux comme les chlorhydrates, bromhydrates, phosphates ou sul-25 fates ou dérivés d'acides organiques comme les oxalates, lactates, malates, maléates, formiates, acétates, succinates, tartrates, sa-licylates, citrates, phénylacétates, benzoates, p-toluènesulfonates et autres sels comme ceux qui donnent des produits relativement insolubles qui libèrent lentement la substance active, par exemple 30 un 1,1'-méthylène-bis-(2-hydroxy-3-naphtoate) et analogues. Les nouveaux composés de 5-/ 3-(amino substitué)-2-hydroxy-propox2;7-2,1,3-benzothiadiazole de formule I qui contiennent un a-tome de carbone asymétrique dans la chaîne propylène peuvent être obtenus sous forme de composés racémiques qui peuvent être séparés 35 en isomères optiquement actifs par des méthodes connues, par exemple en formant un sel avec un acide optiquement actif, un grand nombre de tels acides étant bien connus dans la technique, comme les 69 16641 4 2009109 acides tartrique, mandélique, cholique, 0,O-di-p-toluoyl-tartrique, 0,O-dibenzoyl-tartrique optiquement actifs, ou autres acides employés couramment à cet effet. Les produits qui contiennent deux atomes de carbone, ou plus, asymétriques dans la chaîne propylène 5 seront obtenus sous forme de diastéréoisomères et chaque diastéré-oisomère peut bien entendu aussi être obtenu sous forme racémique qui peut être séparée en ses isomères optiquement actifs par des méthodes connues comme on vient de l'indiquer. La résolution de certains composés types sera décrite dans les exemples détaillés. 10 Tous les produits peuvent être résolus de façon semblable et les revendications seront comprises comme englobant les produits sous forme de composés racémiques ou de diastéréoisomères aussi bien que sous la forme des isomères optiquement actifs. Bien que tous les composés compris dans la définition ci-15 dessus possèdent des propriétés de blocage p-adrénergiques du type défini plus haut, on a déterminé que les produits répondant à la formule générale I dans laquelle R^, B?, R^, R^ et R^ représentent de l'hydrogène possèdent lesdites propriétés à ion degré marqué, et dans ce sous-groupe de produits, ceux dans lesquels R^ est un radi-20 cal alcoyle ramifié ayant 3 à 6 atomes de carbone, de préférence saturé, et soit non substitué soit substitué par un groupe hydroxy ou alcoxy attaché à la partie alcoyle aussi bien que les groupes alcynyle à chaîne ramifiée, possèdent les propriétés de blocage P -adrénergiques à un degré particulièrement net. 25 Le groupe préféré de produits peut être représenté par la formule : 0H I y • 0—Cïïg—CH CH2-HHR 6» I-a t g dans laquelle R a la signification plus limitée donnée dans le paragraphe qui précède. 69 16641 5 2009109 La valeur d'un produit comme agent de blocage p -adré-nergique est évaluée par le protocole qui a été employé pour déterminer les propriétés de "blocage p - des composés de 2,1,3-benzo-thiadiazole selon l'invention. Le protocole utilisé comporte l'ad-5 ministration par voie intraveineuse de doses déterminées des composés choisis à des rats qui sont alors traités avec une dose standard d1isoprotérénol, produit connu pour être un stimulant p .Une dose efficace DE^q de l'ordre d'environ 5 mg/kg est représentative des produits selon l'invention quand ils sont examinés selon ce 10 protocole. Les applications cliniques des agents de blocage p-adrénergiques sont bien connues des médecins, une revue de ces applications étant contenue dans The American Journal of Cardiology, ,18 : 3, 303-496 (1966) aussi bien que dans le New England Journal of 15 Medicine, : 1106-1112 et 1175-1183 (1966), Epstein et coll. et Armais of Internai Medicine, 62 : 1333-1337 (Décembre 1967), Epstein et coll. Une application thérapeutique des produits nouveaux selon l'invention qui, à la connaissance de la demanderesse, représente le meilleur mode d'utilisation des produits à l'heure présente est 20 le traitement de la tachycardie qui peut être causée par un médicament (comme 1'isoprotérénol) ou provoquée par des conditions physiologiques. En raison de la littérature considérable qui existe sur l'emploi des agents de blocage p -adrénergiques, les médecins emploieront les produits selon l'invention dans tous les cas où l'on 25 a besoin d'agents possédant cette propriété, comme le. traitement de l'angine de poitrine, à une posologie adaptée aux besoins de. chaque patient. Les produits peuvent être conditionnés pour l'usage pharmaceutique sous des formes convenant pour l'administration orale, 30 rectale ou parentérale, de préférence sous forme de comprimés, solutions, suspensions, et émulsions. Les"2,1,3-benzothiadiazoles peuvent être formulés sous forme de la base libre ou sous forme de sels en association ou mélange avec des excipients pharmaceutiques organiques et/ou minéraux liquides ou solides. La préparation de 35 formulations convenables de ces produits ne comporte aucun problème particulier et les méthodes généralement employées dans ce but et qui sont bien connues de l'homme de l'art conviennent parfaitement 69 16641 « 2009109 bien. Si on le désire, les composés peuvent être administrés en même temps que d'autres ingrédients actifs ou être formulés avec ceux-ci. On peut prévoir des dosages unitaires d'environ 1 mg à environ 20 mg pour l'ajustage symptomatique du dosage par le médecin d'après l'âge et l'état du patient» Les nouveaux produits de 2,1,3-benzothiadiazole selon l'invention sont préparés de façon commode à partir du 5-hydroxy-2,1,3-benzothiadiazole, qui est connu, par la réaction illustrée ci-après /' \, N- •GH A + H2C CH-CHgHalo h b !l S W OH I -CH2-CH-CH2Halo OH -ch2-ch-ch2-nr5r6 / \ï-=i hhr5r6+ Alcali /V-O- ■0-CH„-CH-CHo \J2 I-b M y t. D Le 5-hydroxy-2,1,5-benzothiadiazole, produit A, est traité 10 avec de 1'épichlorhydrine ou de 1'épibromhydrihe (B) pour donner le produit C. L'épihalohydrine est de préférence utilisée en excès pour profiter de sa qualité de solvant et la réaction se déroule à la température ambiante ou avec un court chauffage à 902C environ les meilleurs résultats étant obtenus en"chauffant à une tempéra-15 ture comprise entre environ 55 et 70^0. La réaction entre les produits A et D est facilitée par la présence d'une trace de base qui sert de catalyseur, les catalyseurs préférentiels étant la pipéri-dine, le chlorhydrate de pipéridine, la pyridine ou autres bases hétérocycliques. Le produit de la réaction, produit C, peut être 20 isolé soit par extraction à l'éther, soit par évaporation du milieu 69 16641 7 2009109 réactioimel. Le produit C est ensuite agité avec un alcali aqueux pour donner l'époxyde D. On utilise de préférence 1'hydroxyde de sodium ou de potassium aqueux à une concentration d'environ 20 $ pour obtenir un pH d'environ 13 à 14. Le traitement du produit D, 5 ainsi obtenu, avec une aminé E donne le composé I-b désiré, de 5-/~3- ( amino substitué)-2-hydroxypropox^r7-2,1,3-benzothiadiazole. On emploie avantageusement un excès d'aminé pour utiliser les propriétés solvantes de cette dernière ; avec 5 à 5 moles d'aminé on obtient le produit désiré avec de très bons rendements. Bien enten-10 du, on peut, si on le désire, employer des quantités supérieures d1aminé. On peut opérer à une température comprise entre la température ambiante et 902C, mais il est préférable d'opérer à des températures de l'ordre de 60 à 70^0. On a aussi déterminé que certaines aminés, en particulier des monoalcoylamines à chaîne 15 ramifiée, comme les néopenthylamines, peuvent être chauffées au reflux avec le produit G pour donner directement le produit I-a désiré. 1 2 4 Quand un ou plusieurs des symboles R , R et R sont des radicaux alcoyle inférieur, le produit I peut être préparé par 20 réaction entre la substance de départ A avec un acide a -haloalca-noïque de formule : R1 I halo — G — C0oH R.2 pour donner le 5-( a-carboxyalcoxy)-2,1,3-benzothiadiazole qui est transformé selon des méthodes classiques en chlorure d'acide. Par réaction du chlorure d'acide avec un diazoalcane de formule R^CHNg, on obtient le 5-(3-chloro-3-R^-2-oxo-1-R^-1-R^-propoxy)-2,1, 25 3-benzothiadiazole qui par réduction, de préférence avec du boro-hydrure de sodium, donne l'intermédiaire C qui est transformé en benzothiadiazole désiré I-c, par les procédés décrits précédemment. Cette variante du procédé peut aussi, bien entendu, être utilisée jj ^ A ' pour préparer des produits dans lesquels R , R et R sont de l'hy-30 drogène. 69 16641 8 20G9109 N- w R1OH R4 -C-CH-CH-NR^R6 *2 R I-c Quand R dans le produit I est un groupe benzoyle ou alcanoyle inférieur, on fait réagir le composé I-b ou I-c avec l'anhydride ou le chlorure de l'acide choisi, à la température ambiante ou en chauffant légèrement à 1002C environ, et on obtient le pro-5 duit désiré I avec un bon rendement. Lorsque les produits finals sont obtenus sous forme de chlorhydrate ou d'autre sel, ils peuvent être transformés en les bases libres par des méthodes connues, par exemple par neutralisation avec du carbonate de sodium aqueux. On peut ensuite transformer les 10 bases en sels pharmaceutiquement acceptables, en les traitant selon des méthodes connues avec l'acide organique ou minéral adéquat. Un autre moyen pour préparer les nouveaux produits selon l'invention comporte la formation in situ du groupe amino substitué, par -une alcoylation réductive illustrée par le schéma qui suit : r^V-o OH )-CH2-CH-CH2HH(CHYZ) 15 X est 0 ii -0-CH2-C-CHN2 0 II -0-CH„-C-CN, ^ 3 0 -0-GÏÏ2-G-0H=N0H 69 16641 9 2009109 o It -0-CH2-C-CH2-N02 OH -0-CH2-CH-CH2N02 OH -0-CH2-CH-CN, ou 0 -0-CH2-C-CN ; 5 Y est de préférence un radical alcoyle inférieur (C^-C,-) saturé ou non saturé, un groupe hydroxy-alcoyle inférieur (Gg-C^), cycloalcoyle inférieur (C^-Cg) ou phényle; Z est un radical alcoyle inférieur (C^-C^), et quand T et Z sont tous deux des radicaux alcoyle inférieurs, ils 10 peuvent être réunis pour former un noyau carbocyclique à 3-6 chaînons avec l'atome de carbon auquel ils sont attachés. Comme catalyseur, on emploie avantageusement le palladium sur charbon de bois et comme agent de réduction l'hydrure de lithium 15 et d'aluminium. Les exemples qui suivent illustrent la préparation de produits représentatifs de l'invention par les procédés décrits précédemment. Ces procédés sont considérés par la demanderesse comme le meilleur mode de préparation, mais il est bien évident qu'on peut 20 employer d'autres méthodes tout aussi bien. Les exemples qui suivent doivent donc être considérés comme ne limitant pas l'invention. Exemple 1 Chlorhydrate de 5-/ 3-(1 » 1-diméthyl-2-hydroxyéthylamino)-2-hydroxy- propox^;7-2,1,3-benzothiadiazole. 25 Opération A : Préparation du 5-(2.5-époxypropyl)-2.1.5- benzothiadiazole. Un mélange de 2,0 g (13 millimoles) de 5-hydroxy-2,1,3-benzothiadiazole, 4,3 g d'épichlorhydriné (46 millimoles) et 0,04ml de pipéridine est chauffé et agité à 80-902C jusqu'à dissolution 30 totale. On chauffe la solution pendant encore deux heures à 80-902C 69 16641 10 2009109 puis on évapore jusqu'à siccité sous pression de 0,03 mm, ce qui donne une huile visqueuse brune qui est du 5-(3-halo-2-hydroxypro-poxy)-2,1,3-benzothiadiazole. On agite l'huile pendant une heure à la température ambiante avec un excès de potasse aqueuse à 20 fo, 5 on sépare les solides et on extrait le filtrat avec de l'éther diéthylique. On réunit les solides et le résidu de l'extrait éthéré et on cristallise dans de l'éthanol pour obtenir 0,8 g de 5-(2,3-époxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazole fondant à 99,5-100,5-C. Opération B : Préparation du 5-/ 5-( 1.1 -diméthyl-2-hvdroxy-10 éthylamino)-2-hydroxypropoxy/-2.1.3-benzo- thiadiazole. Un mélange de 200 mg (0,96 millimole) de 5-(2,3-époxypro-poxy)-2,1,3-benzothiadiazole, 520 mg (5,8 millimoles) de 2-amino-2-méthylpropanol et 15 ml de méthanol est chauffé pendant 6 heures à 15 reflux. Le méthanol est éliminé par une pompe à aspiration et l'excès de 2-amino-2-méthylpropanol sous une pression de 0,05 mm pour donner un verre résiduaire jaune. Le verre est dissous dans un mélange éthanol-diéthyléther et soumis à un courant de gaz chlorhy-drique. Un nouveau traitement du produit huileux avec un mélange 20 éthanol-diéthyléther donne 280 mg (87 %) de chlorhydrate de 5-/ 3-(1,1-diméthyl-2-hydroxyéthylamino)-2-hydroxypropox^/-2,1,3-benzothiadiazole fondant à 191-19220. Le produit est recristallisé dans un mélange éthanol-diéthyl éther et a alors un point de fusion de 190,5-191,520. 25 Analyse : calculé pour C^H^qCIN^O^S : C : 46,77 ; H 6,04 ; 01 : 10,62 ; N : 12,59 ; S : 9,60 ; Trouvé G : 46,75 ; H 6,36 ; Cl : 10,82 ; N : 11,90 ; S : 9,87.-Exemple 2 " Chlorhydrate de 5-(3-N-morpholino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzo-30 thiadiazole. Un mélange de 1 ,76 g (20 millimoles) de morpholine, 0,7 g (3,4 millimoles) de 5-(2,3-époxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazole (préparé comme dans l'exemple 1, opération A) et 30 ml de méthanol est chauffé à reflux et agité pendant 24 heures. Les excès de mor-35 pholine et de méthanol sont chassés sous vide, ce qui laisse vin solide brun. Le solide, dissous dans ùii-mélange éthanol-diéthyl- 69 16641 u 2009109 éther, est traité par l'acide chlorhydrique pour donner tin précipité qui est cristallisé dans l'acide acétique glacial contenant line trace d'acide chlorhydrique concentré ce qui donne 0,7 g (59 °?a) de chlorhydrate de 5-(3-N-morpholino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzo-5 thiadiazole fondant à 235,5-237,520. Analyse : calculé pour C^H^gClN^O S : C 47,06 ; H 5,47 ; Cl 10,71 ; H 12,66 ; S 9,66 ; Trouvé C 46,82 ; H 5,36 ; Cl 11,00 ; H 12,67 ; S 9,90.-Exemple 3 10 53-(1,1-diméthyl-2-hydroxyéthylamino)-2-hydr oxybut ox^/-2,1, 3-benzothiadiazole. Opération A : Préparation du 5-(3-chloro-2-hydroxybutoxy)-2.1.3-benzothiadiazole. On traite du 5-hydroxy-2,1,3-benzothiadiazole avec de l'acide 2-chloracétique en présence d'hydroxyde de sodium éthanolique 15 pour obtenir le 5-carboxyméthoxy-2,1,3-benzothiadiazole. En traitant cet acide avec du chlorure de thionyle ou d'oxalyle, on obtient le chlorure d'acide 5-(chlorocarbonylméthoxy)-2,1,3-benzothiadiazole. Le chlorure d'acide (1 partie) dans 20 parties de dié-thyléther est traité goutte à goutte entre -10 et -152C avec un lé-20 ger excès de diazoéthane dans 30 parties de diéthyléther et le mélange est agité pendant encore une heure à -102C. On abandonne la solution à la température ambiante pendant une nuit, on refroidit entre -10 et -152C et on traite avec du gaz chlorhydrique anhydre jusqu'à ce que le dégagement d'azote cesse. La solution est lavée 25 successivement avec de 1'eau, une solution de carbonate de sodium à 5 # et de l'eau. La solution séchée est évaporée pour donner un résidu de 5-(3-chloro-2-oxobutoxy)-2,1,3-benzothiadiazole. Ce produit brut (1 partie) dans 5 parties d'isopropanol est traité à 0-52c avec une solution contenant un excès de borohydrure de sodium 30 dans 5 parties d'isopropanol. Le mélange est abandonné pendant 3-5 heures à la température ambiante, puis versé dans un mélange de glace et d'acide acétique, extrait à 1'éther et traité pour donner le 5-(3-chloro-2-hydroxybutoxy)-2,1,3-benzothiadiazole. Opération B : Préparation du chlorhydrate de 5-/ 3-(1.1-35 d 1 m ét.hyl-2-hydroxyé thylamino ) -2-hydr oxybut o- xy7-2.1.3-benzothiadiazole. 69 16641 12 2009109 Un mélange de 1 partie de 5-(3-chloro-2-hydroxybutoxy)-2,1 » 3-benzothiadiazole et 7,5 parties de 2-amino-2-méthyl-propanol est chauffé pendant environ 10 heures à 1002C en récipient scellé . Le produit est isolé par la méthode décrite dans 1'exemple 1, opéra-5 tion B, pour donner le 5-/ 3-(1, 1-diméthy1-2-hydroxyéthylamino)-2-hydroxybut0x^7-2,1,3-benzothiadiazole. La base est dissoute dans du diéthyléther anhydre puis est traitée avec du gaz chlorhydrique anhydre pour donner le chlorhydrate de 5-J_ 3-( 1 , 1 -diméthy 1-2-hydro-xyéthylamino)-2-hydroxybut0x^7-2,1,3-benzothiadiazole. 10 Exemple 4 •Chlorhydrate de 5-(3-N-morpholino-2-hydroxy-1-méthylpropoxy)-2,1,3-benzothiadiazole. Opération A î Préparation du 5-(5-chloro-2-hydroxy^1-méthylpropoxy)— 2.1.3-benzothiadiazole. 15 En suivant substantiellement le mode opératoire de l'exemple 3, opération A, mais en employant de l'acide 2-bromopropionique au lieu de l'acide 2-chloracétique, on obtient le 5-(3-chloro-2-hydroxy-1-méthylpropoxy)-2,1,3-benzothiadiazole. Opération B : Préparation du chlorhydrate de 5-(3-N-morpho-20 lino-2-hydroxy-1-méthylpropoxy)-2.1.3-benzo thiadiazole . On répète le mode opératoire de l'exemple 3, opération B, mais en remplaçant le 5-(3-chloro-2-hydroxybutoxy)-2,1,3-benzothiadiazole par du 5-(3-chloro-2-hydroxy-1-méthylpropoxy)-2,1,3-benzo-25 thiadiazole. On obtient le 5-(3-K-môrpholino-2-hydroxy-1-méthylpropoxy) -2, 1 , 3-benzothiadiazole qu'on isole sous forme de*chlorhydrate. Exemple 5 Chlorhydrate de 5-(3-N-morpholino-2-acétoxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazole. 30 Un mélange de 5-(3-N-morpholino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3- benzothiadiazole (préparé comme décrit dans 1'exemple 2)> '5 parties d'acide acétique et 1 partie d'anhydride acétique est abandonné pendant 24 heures à la température ambiante. La solution est versée sur de la glace, alcalinisée avec de T'hydroxyde d'ammonium et ex-35 traite a 1'éther. La solution éthérée est séchéë sur sulfate de magnésium anhydre puis est traitée par du gaz chlorhydrique anhy 69 16641 15 2009109 dre ; le produit précipité est recristallisé dans un mélange éthanol-diéthyléther pour donner le chlorhydrate de 5-(3-H-morpho-lino-2-acétoxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazole. Exemple 6 5 Chlorhydrate de 5-(3-N-morpholino-2-benzoyloxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazole. Un mélange de 1 partie de 5-(3-N-morph.olino-2-h.ydroxypropoxy)^, 1,3-benzothiadiazole et 2,5 parties de chlorure de. benzoyle est chauffé pendant environ 6 heures à 1OO^C. Le mélange est refroi-10 di et ajouté à 25 parties de diéthyléther. L1éther est décanté, le solide restant est mis en bouillie avec 25 parties de diéthyléther et le mélange est filtré. Le produit recueilli est lavé plusieurs fois avec du.diéthyléther. Le solide est recristallisé dans un mélange éthanol-diéthyléther pour donner le chlorhydrate de 5-(3-N-15 morpholino-2-benzoyloxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazole. Exemple 7 Benzoate de 5-(3-N-morpholino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothia-diazole. Une solution de 1 partie de 5-(3-N-morpholino-2-hydroxypro-20 poxy)-2,1,3-benzothiadiazole dans 50 parties d'acétate d'éthyle est ajoutée à une solution de 1 partie d'acide benzoïque dans 40 parties de diéthyléther. Le solide obtenu est recueilli sur une plaque filtrante et lavé plusieurs fois avec dû diéthyléther. Le produit est recristallisé dans un mélange éthanol-diéthyléther pour donner 25 le benzoate de 5-(3-N-morpholino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazole. Dans les "Sections " qui suivent dans lesquelles on décrit des méthodes de résolution de certains des produits racémiques selon l'invention, on n'a fait aucune tentative pour dtribuer une 30 configuration absolue aux composés. Les isomères (-) et (+) des agents de dédoublement se.réfèrent à la rotation optique de l'agent parent (-).ou (+) employé. Toutes les valeurs (-) et (+) données dans ce qui suit pour les composés se réfèrent à la rotation réelle de la base libre, c'est-à-dire en. se référant au sel lévogyre, (+)-35 5-(3-Iî-mprpholino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothadiazole 0,0-di-p-toluoyl-(-)-tartrate, le signe (+) se réfère au signe de rotation 69 16641 u 2009109 de la base libre, (+)-5-(3-liT-morpholino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazole. DEDOUBLEMENT DU PRODUIT DE L'EXEMPLE 2 Section 1 Isolement du (+)-5-(3-ÎJ-morpholino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzo-5 thiadiazole. Opération A : Une solution de 0,1 mole de 5-(•3-K-morpholino-2-hydroxypropoxy )-2,1,3-benzothiadiazole racémique, prépare.comme décrit dans l'exemple 2, dans 100 ml d'éthanol est ajoutée à une solution chauf-10 fée de 0,1 mole d'acide 0,0-di-p-toluyl-(-)-tartrique dans 225 ml d'éthanol et le mélange est abandonné pendant une nuit à 5SC. On recueille le précipité qui s'est formé, on le lave avec 25 ml d'éthanol et on le sèche pour obtenir le (+)-5-(3-N-morpholino-2-hy-droxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazole 0,0-di-p-toluoyl-(-)-tartrate 15 acide. Opération B : Le sel ci-dessus (0,03 mole) est agité avec un mélange de 100. ml d'eau, 14 ml (0,07 mole) d'une solution d'hydroxyde de sodium 5N et 100 ml de diéthyléther. On fait deux nouvelles extrac-20 tions à 1'éther (2 x 50 ml) et les extraits éthérés réunis sont extraits une fois avec 30 ml (environ 0,04 mole).d'acide chlorhydrique 1,38N. La couche acide est extraite une fois avec une petite quantité de diéthyléther puis alcalinisée avec 10 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 5N (0,05 mole). La base libérée est extraite 25 avec .100 ml de diéthyléther, puis avec deux portions de 25, ml de diéthyléther. Les extraits éthérés sont réunis et lavés avec 20 ml (2 x 10 ml) d'eau puis ils,..sont séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporés.à sec sous pression réduite pour donner le (+) . -5-(3-N-morpholino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazole. 30 Section 2 Isolement du (-)-:5-(3-Er-morpholino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazole. ; • • '• Toutes les liqueurs, y compris de lavage provenant de l'isolement du (+)-5-(3-N-morpholino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothia-35 diazole 0,0-di-p-toluoyl-(-)-tartrate acide dans la Section 1 69 16641 15 2009109 sont réunies et évaporées à sec et le résidu est traité avec une solution d'hydroxyde de sodium 5N comme décrit dans la Section 1. Le mélange est extrait trois fois avec du diéthyléther. Les extraits éthérés réunis sont lavés à l'eau, séchés et évaporés à sec 5 pour donner le (-)-5-(3-N-morpholino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazole. Section 3 Isolement du màléate acide de (-)-5-(3-N-morpholino-2-hydroxypropoxy ) -2 ,1,3-benzothiadiazole. 10 Du 5-(3-H-morpholino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadia zole racémique préparé comme décrit dans l'exemple 2 (0,04 mole) et de l'acide (+)-tartrique (0,02 mole) sont mélangés dans 200 ml d'acétone chaude contenant 20 ml d'eau et agités à la température ambiante pendant deux jours. Le di-/ 5-(3-N-morpholino-2-hydroxy-15 propoxy)-2,1,3-benzothiadiazole__7-(+)-tartrate précipité est recueilli par filtration et recristallisé dans 125 ml d'acétone chaude contenant 12,5 ml d'eau. Le produit solide est séparé par filtration puis agité dans un entonnoir à séparation avec 45 ml d'hydroxyde d'ammonium IN et 100 ml d'éther pendant 10 minutes. La N 20 couche aqueuse est extraite avec deux portions de 100 ml d'éther. Les extraits éthérés réunis sont lavés avec deux fois 20 ml d'eau, séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous vide pour donner le (-)-5-(3-N-morpholino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzo-x. thiadiazole. Un mélange de cette base et de 1,8 g d'acide maléique 25 est dissous dans 240 ml d'éthanol chaud et agité à la température ambiante pendant 18 heures. Par filtration du mélange réactionnel, on obtient le maléate acide de (-)-5-(3-N-morpholino-2-hydroxypro-poxy)-211,3-benzothiadiazole. D'autres produits selon l'invention qui sont préparés par 30 le procédé principal décrit pour la synthèse des produits nouveaux de l'invention et illustré plus particulièrement par les exemples 1 et 2 sont identifiés dans le Tableau qui suit. Les produits sont avantageusement préparés à partir du 5-(2,3-époxypropoxy)-2>1,3-benzothiadiazole (synthétisé par le procédé décrit dans l'opération 35 A de l'exemple 1) qu'on fait alors réagir avec l'aminé "E "indiquée dans le Tableau qui suit, en suivant le mode opératoire décrit 69 16641 16 2009109 dans l'exemple 1, opération B ou dans l'exemple 2« les substi- c c tuants R et R dans l'aminé E restent inchangés dans le produit final et ces substituants sont indiqués dans le lableau I«- 69 16641 200-9109 TABLEAU I N A ÎL -o-ch2-ch-ch2 V + hnr5r6 "E" OH .N- kN= -iH-CH2NR5R6 I-a R5 R6 H H H H H H H H H II H -c(ch3) 3 -CH(CH 3)z -CH2-C(CH3)3 ' -C(CH3) 2-CHCH -c (ch3) 2-c7h15 CH3 -C——C 7H ! 5 CH3-CH-CH3 —CH (CIi3) -C2Hs -ch2-ch(ch3)2 -CH (CII3) -C3H7 -C6Hi3 -Ce1117 16641 18 2009109 TABLEAU- I (suite) R5 R6 H -Cil (CH 3) -Cgil i 3 H "CH(C2H5)-C2H5 H- -CH(C2H5)-C3H7 H -CH (CH3) -CH (CH3) -CH3 H -CH(C2Hs)-Cj1H9 H -CH(CH3)-C(CH3) 2-CH3 H -Ci0H21 H - -CH(CH3) -C7H1s H -CHtCHaî-CsHn H -CH2-CH=CH2 H -CH2-C(CH3)=CH2 H H H. H H H ' /'"fi « '• — (en2) 3-O-C2H5: M -(CH2)3-0-CH3 H'' " ' • • -(CH2) 2-O-C3H7 16641 19 2009109 Tableau. I (suite-) R5 R6 H -(CH2) 2-0-(CH2) 2-0-C\H9 H -C(CH3)2-CH2-0-C6H5 H -CH(CH3)-CH2-0-C6H5 H -(Cïl2)2-0-C6H5' H -CH(CH3)-CH2-0-^^-0C2Hs H -(CH2),-0-(3-CH3 H -CH(C2H5)—CH2—OH H -CH(CH3)-CH(0H)-CH3 H -Cli (CH3) -CII (011) -C6H5 H -C(CII3)2-CH(0H)-C6H5 H " -C(CHgOH)2-C2H5 H -CH(CH3)-(CH2) 2-C6H5 H -CH(CH3)-CII2-C6H5 H . -CH(C2H5)-CIÎ2-C6H5 H , -CH2-C6H5 H -(CH2>2-C6H5 H H H -cuz-\ y-ocH3 *=/ .OCH3 -(CH2)2-C V-OCH3 -CH (CH 3 > -CH (CH 3 ) -CH 2 -/V ■C1 16641 20 2009109 Tableau I (suite) R5 R6 H -CH(CH3)-CH2-f^-OH H -CH (CH 3 ) -CH 2-^"""^) ~0CH 3 H -(CH2)3- -CH3 • \=/ ^ocHa H -CH(CH3)-(CH2)2- V0CH3 .ch3 H -CH(CH3)-(CH2) 2-P \-CH3 - H -CH (Cli 3 ) - (CH2) 2- \ V-OCH 3 H -C(CH3) 2-CH2-Cl H . -(CH2) 3-N(CH3) 2 H ' ~(CH2) 2—N(C2H5)2 H ' -CH(CII3)-(CH2)2-N(CH3)2 H -(CH2)3-N H O ch3Vs / H -N H H -(CH2)3-S-CH3 H —CH(CH3)—CH2-CO2C2H5 K 69 16641 -2009109 R' TABLEAU I (suite) R -ch (ch3) £ -ch3 -ch(ch3)2 -c2h5 -Ci,h9 -CHi -c2h5 -c2h5 -ch2-c6h5 -ch2-c6h5 -occh3 H H H -ch (ch3) 2 -ch(ch3) 2 -ch2-c6h5 -C2H5 -Ci,H9 -ch3 —cl^hg -o.rv -(ch2)2 -ch(CH3)-chch -ch(ch3}2 -ch(ch3)2 •(ch2) 5 — -Cl "(ch2} 2—o"" (ch2 ) 2 ' (ch2) if : ch2-CH=CH-(ch2)a CH=CH-(CHa)3 CHa-CH=CH-CH=CH (CHa)a-S-(CHa)2 -C(CHa)-a -CH(ch3)a CH3 / ' -CH-CHa-N O 16641 22 20091 TABLEAU -1 (suite) H P VS y»Vj X)' H H H H H H H ^0' ?Ha / V -CH-CH-N O \_/ C6H5 Ç3»7 / V -C-CHo-N O -ch2-c3h7 v_y -CH2CH2-l/ \_y .N, -ch2ch2 -3 16641 25 2009109 TABLEAU I (suite) R5 R6 ,-ch-n h > H "CHt r . . c3h7n ' ) -/7\ h -ch2ch2- h h çh3 -c-ch2-n(ch3) 2. I ch3 -CH2CH2-N(C2H5) 2 h -CH2CH2-N^ O 69 16641 24 2009109 La préparation des produits nouveaux selon l'invention à partir du 5-(3~amino-2-hydroxypropoxy)-2» 1 »3-benzothiadiazole est décrite dans les exemples qui suivent» Exemple 8 5 5-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazole. Le chlorure d'acide, 5-(chlorocarbonylméthoxy)-2,1,3-benzothiadiazole, de l'exemple 3, opération A, est traité avec du cyanure de potassium à la façon habituelle pour donner la cyano-cétone, à savoir la 5—cyanocarbonylméthoxy-2,1,3-benzothiadiazole. 10 Ce produit est alors hydrogéné en présence d'un catalyseur tel que du palladium sur charbon ou réduit avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium pour donner le 5-(3-amino-2-hydroxypropoxy)~ 2,1,3-benzothiadiazoleo Cette aminé soumise à une alcoylation réductive avec de l'acétone donne.le 5~(3-isopropylamino-2-hydro-15 xypropoxy)-2,1,3-benzothiadiazole« En remplaçant la cyanocétone et l'acétone employés dans l'exemple 8 par les produits indiqués dans le Tableau qui suit, on obtient d'autres composés 5- £ 3-/~(CHYZ)NH7-2-hydroxypropoxy^| -2,1,3-benzothiadiazole dans lesquels les groupes X, Y et Z sont 20 ceux donnés dans le Tableau II» 69 16641 25 2009109 tableau ii N-==- C, X" -x + o=c / \ H. 'N- oh I -0-cho-ch-chonh(chyz ) O N -0-gh2-c-chn2 0 » -0-ch2-c-cn3 -gh2~g=gh -ch. ch, ch, O M -0-ch2-g-ch=ïï0h -ch2ch20h ch, 0 It -0-ch2-c-ch2n02 ch, oh t ^0-ch2-ch-ch2n02 -G6H5 CH, oh I -0-ch2-ch-cn -c2h5 c2h5 -o-ch2-c»o-cn (gh2)5 69 16641 2& 2009109 L'invention englobe encore des compositions pharmaceutiques comprenant comme substance active au moins un des composés selon l'invention en association avec un support ou excipient pharmaceutique. Les composés peuvent être présentés sous une forme conve-5 nant à l'administration par voie orale, rectale ou parentérale. Ainsi, par exemple, les compositions pour l'administration par voie orale peuvent être solides ou liquides et peuvent prendre la forme de gélules, comprimés, composés enrobés, suspensions, etc., de telles compositions comportant des supports ou excipients communé-10 ment employés dans l'industrie pharmaceutique. Des excipients convenables pour la mise en comprimés sont, par exemple, le lactose, les amidons de pomme de terre et de maïs, le talc,, la gélatine, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, la polyvinylpyrroli-done et autres. 15 Pour l'administration par voie parentérale, le support ou excipient peut être un liquide stérile parentéralement acceptable, comme de 11 eau exempte de pyrogènes, ou une solution aqueuse de po-lyvinylpyrrolidone ou une huile parentéralement acceptable, par exemple de l'huile d'arachide, la composition étant contenue dans 20 des ampoules. Dans les compositions pour usage rectal, le support peut comprendre une base de suppositoire, par exemple, du beurre de cacao ou un glycéride. Avantageusement,les compositions peuvent être conditionnées 25 en doses unitaires, chaque unité fournissant une dose donnée de substance active. Les comprimés, comprimés enrobés, gélules, ampoules et suppositoires sont des exemples de dosages unitaires préférentiels selon l'invention. Chaque dose unitaire pour l'administration par voie orale peut commodément contenir 1 à 20 mg, et, de 30 préférence 2 à 10 mg de substance active ; chaque dose unitaire pour l'administration parentérale peut contenir commodément 0,1 à 5 mg et, de préférence, 0,1 à 1 mg de substance active. Les exemples qui suivent illustrent des compositions pharmaceutiques selon l'invention ; on peut, si on le désire, employer 35 d'autres sels d'addition ou d'autres substances actives que ceux qui sont nommés. Les compositions pharmaceutiques des exemples qui suivent 69 16641 " 2tlOTim contiennent comme substance active le chlorhydrate de 5-/ 3—(1,1— diméthy1-2-hydroxyéthylamino)-2-hydroxypropoxy7-2,1,3-benzothiadiazole . Exemple 9 5 On prépare selon des méthodes classiqu®une solution injec table contenant : - composé actif 1 mg - chlorure de sodium 9 mg - eau bidistillée q.s.p. 1,0 ml 10 Exemple 10 On prépare selon des méthodes classiques des capsules contenant : - composé actif 5 mg - stéarate de magnésium 2,0 mg 15 - lactose U.S.P. 19,3 mg 69 16641 .28 2009109 Revendications 1. Procédé de préparation d'un 2,1,3-benzothiadiazole de formule R1 OH r4 -c— ch-ch-hr5r6 r2 dans lequel on fait réagir un époxyde de formule / V= R1 cïï chr4 '2 ^0^ r2 0 5 6 1 2 4 avec une aminé de formule HHR R , R , R et R étant séparément 5 choisis dans le groupe constitué par l'hydrogène et les radicaux alcoyle inférieurs ; R étant de l'hydrogène ou un radical al coyle inférieur, phényl-alcoyle inférieur ou alcanoyle inférieur; R^ est un radical alcoyle saturé ou non saturé (substitué éven tuellement avec un ou plusieurs groupements choisis parmi les 10 halogènes et les groupes hydroxy, carboxy, alcoxyçarbonyle, al coxy inférieur, alcoylthio inférieur, dialcoylamino inférieur, pyrrolidinyle, pipérazinyle, pipéridinyle, morpholino, thiazo- lidinyle, thiazinyle, phényle éventuellement substitué par un à trois groupes identiques ou différents choisis parmi les groupes 15 alcoxy inférieurs, hydroxy et les halogènes, phénoxy éventuelle ment substitué par un à trois groupes identiques ou différents choisis parmi les groupes alcoxy inférieurs, hydroxy et les halo gènes, hétérocycliques de 5 à 6 chaînons reliés par un carbone nucléaire et .ayant de l'oxygène, de l'azote ou du soufre comme 20 hétéroatome), phényle éventuellement substitué par un .radical alcoyle inférieur, pyrrolidyle ou pipéridinyle, cycloaleoyle in- 6*9 16641 29 2009109 férieur éventuellement substitué par un radical alcoyle inférieur ou un hétérocycle à 5-6 chaînons contenant K ou 0, un hétérocycle à 5-6 chaînons ayant de 1'oxygène> de l'azote ou du soufre comme hétéroatome et relié par un carbone nucléaire et 5 éventuellement substitué par un radical alcoyle inférieur, par un hétérocycle à 5-6 chaînons contenant IT ou 0, et quand R et R^ représentent un radical alcoyle inférieur ou alcényle inférieur, ils peuvent être directement réunis pour former un cycle de 4 à 6 chaînons avec l'azote auquel ils sont attachés et, 5 6 10 quand R et R sont des radicaux alcoyle inférieurs ou alcényle inférieure, ils peuvent être réunis par l'intermédiaire d'un ou deux hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre pour former un cycle à 4-6 chaînons avec l'azote auquel ils sont attachés, ces hétérocycles pouvant éventuellement être substitués 15 par des radicaux alcoyle inférieurs. 2. Procédé selon la revendication 1 dans lequel on fait réagir le produit obtenu, de formule s R1 0H R4 0-C— CH-CH-NR5R6 avec un halogénure ou un anhydride d'acide alcanoïque ou d'acide benzolque pour obtenir le produit de formule : B4 CH—CH-MEpR 20 1 2 formules dans lesquelles R , R , E4 , R5 et RÉ 3 ont la meme signification que dans la revendication 1 et R"' est choisi parmi les radicaux alcanoyle inférieurs et benzoyle* 69 16641 30 2009109 3. Procédé de préparation d'un. 2,1,3-benzothiadiazole de formule oh -0-CH2-CH-CÏÏ2-NH(cHYZ) 10 comportant l'hydrogénation catalytique d'un 5-X-2,1,3-benzothiadiazole, puis 1'alcoylation réductive du produit ainsi formé avec une cétone de formule 0=cyz dans laquelle X est l'un des groupes : 0 h -0-ch2—c-chh2 0 11 -0- -ch2- -c-cn. 0 II r\ —V/- -ch2- -0-ch: 0 II -o-ch2-o-ch2no2 oh -0-ch2-ch-ch2n02 oh -0-ch2-gh-gn, et -o-chg-c-cn ; Y est un radical alcoyle inférieur saturé ou non saturé, hydroxy-alcoyle inférieur, cycloalcoyle inférieur ou phényle ; 15 z est un radical alcoyle inférieur ; et quand Y et z sont tous deux des radicaux alcoyle inférieurs, ils peuvent être reliés pour former avec le carbone auquel ils sont attachés un noyau carbocyclique de 3 à 6 chaînons. 4. Un 2,1,3-benzothiadiazole de formule : 69 16641 31 2009109 R' i i OR5 R1* 1 N- / V —o -C CH CH-NR5R6 k et ses sels pharmaceutiquement acceptables, formule dans la- 1 P A quelle R , R et R sont séparément choisis parmi l'hydrogène 3 et les radicaux alcoyle inférieurs ; R est de l'hydrogène, 5 ou un radical benzoyle ou alcanoyle inférieur ; R est de l'hy-5 drogène ou un groupe alcoyle inférieur, phényl-aleoyle infé- g rieur ou alcanoyle inférieur ; R est un groupe alcoyle saturé ou non saturé (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les halogènes et les groupes hydroxy, car-boxy, alcoxycarbonyle, alcoxy inférieur, alcoylthio inférieur, 10 dialcoylami.no inférieur, pyrroljdinyle, pipérazinyle, pipéridinyle, morpholino, thiazolidinyle, thiazinyle, phényle éventuellement substitué par à trois groupes identiques ou différents choisis parmi les halogènes et les groupes alcoxy inférieurs et hydroxy, phénoxy éventuellement substitué par un à trois groupes 15 identiques ou différents choisis parmi les halogènes et les groupes alcoxy inférieurs et hydroxy, hétérocycliques à 5-6 chaînons reliés à un atome nucléaire et ayant de 1'oxygène, de l'azote ou du soufre comme hétéroatomes), phényle éventuellement substitué par un radical alcoyl inférieur, pyrrolidyle ou pipé-20 ridinyle, cycloalcoyle inférieur éventuellement substitué par un radical alcoyle inférieur ou un hétérocycle oxygéné ou azoté à 5-6 chaînons, un hétérocycle à 5-6 chaînons ayant de l'oxygène, de l'azote ou du soufre comme hétéroatome et étant rattaché par vin carbone nucléaire et éventuellement substitué par un radical 25 alcoyle ou par un hétérocycle azoté ou oxygéné à 5-6 chaînons, c c et quand R et R sont des radicaux alcoyle ou alcényle inférieurs, ils peuvent être réunis entre eux soit directement pour former un cycle à 4-6 chaînons avec l'azote auquel ils sont liés, soit par 1'intermédiaire d'un ou deux hétéroatomes choisis par 69 16641 32 2009109 5 5. mi l'oxygène, l'azote ou le soufre pour former un cycle à 4 à 6 chaînons avec l'azote auquel ils sont liés, lesdits hétéro-cycles pouvant être substitués par des radicaux alcoyle inférieurs . Un 2,1,3-benzothiadiazole de formule : / \ n- //V-o -ch -i oh N- - .ch-ch2-hhrc dans laquelle R a la même signification que dans la revendication 4. 6. Un benzothiadiazole de formule : / V f -0-ch2-ch-ch2-hhrfc dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur à chaîne ra-10 mifiée, hydroxy-alcoyle inférieur à chaîne ramifiée, alcoxy inférieur-alcoyle inférieur à chaîne ramifiée ou alcynyle inférieur à chaîne ramifiée. 6' 7. Un produit selon la revendication 6 dans lequel R est le groupe 1,1-diméthy1-2-hydroxyéthyle. 15 8. Un 2,1,3-benzothiadiazole selon la revendication 4 dans lequel 5 6 -KR R est un groupe morpholino. 9. A titre de médicament nouveau, un benzothiadiazole selon l'une des revendications 4 à 8. 10. Les compositions pharmaceutiques contenant l'un au moins des 20 composés selon la revendication 3, conditionné au poids médici nal .