FR 2008122 A1 19700116 FR 6914411 A 19690506 69 14411 1 2008122 La présente invention-se.rapporte à un: produit pour injection sous force solide à base d'un dérivé d'acide indolylaliphatique ainsi qu'à un procédé de préparatioft^fe ce produit» Plus particulière-ment, l'invention concerne uh^p^oSùixJstable pour injection sous 5 forme solide à base d'un dérivé d'acide indolylaliphatique représenté par la formule générale- - ; R3 CHCOOR4 -03C«: 1 0 I co 1 M . dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 15 3 atomes de carbone, un - groupe, alçoxy inférieur contenant 1 à 2 atomes ....... ^ de- carbone, un atome d'hydrogène ,ou un atome d'halogène ; R représente un groupe alkyle inférieur •contenant' 1 à 3 atomes de carbone ; R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 3 atomes de carbone ; R4 représente un atome de métal alcalin ; 20 et A représente un groupe phényle, un groupe phényle substitué par des halogènes, un groupe styryle, ou un groupe pyridyle, et elle concerne également un procédé de préparation dudit produit„ Les dérivé d'acides indolylaliphatiques utilisés dans la présente invention sont connus en tant que médicaments antirhumatismaux non-25 stéroïdaux, ayant de puissants effets anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques. Certains des dérivés d'acides indolylaliphatiques, lorsqu'ils sont administrés par la voie orale, provoquent des troubles gastro-intestinaux. De plus, l'administration par la-voir orale de ces dérivés 30 a des effets pharmacologiqjie.s à..p,eine satisfaisants». Par conséquent, l'administration parentérala •sous- forme d'une injection est un mode d'administration très avantageux» Cependant, non seulement les dérivés d'acides indolylalipha-tiques ayant une faible acidité de l'ordre de pKa 4- ont une solubilité 35 dans l'eau extrêmement faible, mais encore ils sont hydrolysés par suite d'une réaction du premier ordre engendrée par un catalyseur acide ou basique. On a donc considéré que la préparation à partir de ces dérivés de produits pour injection sous forme solide par un procédé le lyophilisation était un moyen efficace» Il est toutefois difficile bad origi^AI- 69 14411 ■ 2 2008122 de préparer tua produit pour injection sous forme solide par un tel - = procédé,"du fait que les sels solubles des dérivés d'acides indolyla-liphatiques ont tendance à perdre leur faculté de redissolution à la suite d'une opération de lyophilisation ordinaire et ils forment alors 5 -des'précipités ou similaires. Il est connu d'une façon générale que l'on-peut améliorer l'aptitude à la redissolution en ajoutant un tampon composé d'un ion minéral. Cependant8 dans le cas des dérivés d'acides indolylalipha-tiques suivant la présente invention, l'emploi d'un tampon composé 10 d' un"ion minéral diminue l'effet pharmaceutique^ parce qu'il entraine l'hydrolyse' du groupe acylé du dérivé d'acide indolylaliphatique » L'emploi d'un tel-tampon fait en outre apparaître une coloration due à une décomposition par oxydation» , La Demanderesse a recherché un procédé de préparation d'un 15 produit pour injection sous forme solide à "base d'un dérivé d'acide ihdolylaliphatique, qui soit stable, qui ait une excellente aptitude ■ à la redisssolution et qui ait une faible toxicitéo Elle a découvert • que l'on peut obtenir un produit pour injection sous forme solide ayant" une bonne aptitude à la redissolution et une bonne stabilité en 20 lyophilisant une solution aqueuse.contenant un dérivé d'acide indolylaliphatique, une aminé organique, à savoir une alcanol aminé, comme la • morpholine, la choline9 1'éthylènediamine, l'urotropine, la glucosa- • mine, la diéthanolamine, la triéthanolamine ou le diéthylaminoéthanol, ou un amino-acide basique, comme l'histidine, la lysine ou l'arginine, 25 une substance accroissant le volume. Elle a en outre découvert que les aminés organiques ayant un pKa d'environ 8 à environ 11 sont convenables pour les dérivés d'acides indolylaliphatiques ayant un pKa d'environ 4. Elle a complémentairement encore découvert que, parmi ces aminés organiques, l'histidine et la lysine, qui sont des amino-30 acides basiques, sont particulièrement excellentes. '• ' Un but de la présente invention ,est de fournir un produit ■stable* pour injection sous forme solide à base d'un dérivé d'acide . - 'indolylaliphatique » "! ^ - ' Un autre but de 1'invention_est de fournir un procédé de 35 "préparation d'un produit stable pour injection sous forme solide à basé d'un dérivé d'acide indolylaliphatique» ' ' " " Ces buts et d'autres ressortiront de la description et des revendications ci-après. Pour réaliser ces buts, la présente invention fournit ëÂô original ! 2008122 un produit pour injection sous forme solide obtenu par lyophilisation d'une solution consistant essentiellement en un sel de métal alcalin d'un dérivé d'acide indolylaliphatique de la formule susindiquée, en une aminé organique ayant un pKa compris entre 8 et 11 et pouvant être 5 utilisée comme l'un des composants d'un produit pour injection, en une quantité à laquelle son effet pharmaceutique en tant que médicament ne se manifeste pas, en une quantité convenable d'une substance augmentant le volume et en eau, la présente invention fournit également un procédé de prépara 10 tion d'un produit pour injection sous forme solide à base d'un dérivé d'acide indolylaliphatique de la formule susindiquée, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on' lyophilise une solution consistant essentiellement en un sel de métal alcalin d'un dérivé d'acide indolylalipha-. tique de la formule susindiquée, en une aminé organique telle que 15 définie précédemment, en une substance augmentant le volume et en eau. Dans la présente invention, des exemples des atomes d'halogène représentés par le symbole dans la formule susindiquée sont les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode. Des exemples du métal alcalin que représente le symbole R4 dans la formule susindiquée 20 sont le lithium, le sodium et le potassium. Des exemples du groupe phényle substitué par des halogènes et représenté pa.r le symbole À dans la formule susindiquée sont les radicaux o-, m- ou p-chlorophé-nyle, o-, m- ou p-bromophényle, et o-, m ou p-iodophényle. r ■ Des exemples de 1'aminé organique utilisée dans la présente 25 invention sont la morpholine, la choline, 11éthylènediamine, l'urotro-pine, la glucosamine, une alcanolamine comme 1'éthanolamine, la diétha-nolamine, la triéthanolamine, le 2-diméthylaminoéthanol et le 2-diéthy-laminoéthanol, les amino-acides basiques comme l'histidine, la lysine et l'arginine ou similaires. Parmi tous ces composés, un amino-acide 30 basique est préférable. Des exemples de la substance augmentant le volume employée suivant la présente invention sont la marmite, le glucose, le dextrose, le chlorure de sodium, la glycine, le glutamate de sodium ou similaires Suivant la présente invention, la quantité de 1'aminé orga-55 nique à employer est de 5 à 50 ^ en poids, de préférence d'environ 10 à environ 20 $ en poids, par rapport au sel de métal alcalin du dérivé d'acide indolylaliphatique„ En outre, les aminés organiques peuvent être utilisées seules ou en mélange de deux ou plusieurs d'entre elles. 1441 14411 ■ 4 2008122 La quantité de la substance augmentant le volume employée dans la présente invention n'est pas particulièrement limitée et peut être la même que lorsque l'on prépare un produit pour injection sous forme solide par le procédé de lyophilisation ordinaire» En général, 5 la quantité de la substance augmentant le volume est d'environ 5 à 10 fois le poids du sel de métal alcalin du dérivé d'acide indolylaliphatique o Suivant la présente invention, d'autres médicaments ayant des actions antipyrétique et analgésique, à savoir 11aminopyrine, la 10 sulpyrine, la phénylbutazone, le salicilate de sodium et la caféine peuvent être employés simultanément avec les dérivés d'acidesindolyla-liphatiques. Le procédé de lyophilisation suivant l'invention est identique au procédé, ordinaire utilisé pour la préparation d'un produit 15 pour injection sous forme solide ; par exemple, le procédé de lyophilisation employé dans la présente invention peut être réalisé à une température comprise entre -20° et -40°0, sous une pression de 10"^ à _3 10 mm Hg et pendant un temps de 5 à 24 heures. Dans la présente invention, lorsque l'on emploie un dérivé 20 d'acide indolylaliphatique libre et insoluble dans l'eau, comme matière de départ, à la place d'un sel d'un .dérivé d'acide indolylaliphatique, on dissout l'acide libre dans un alcool aqueux tel que l'éthanol aqueux et on chauffe la solution alcoolique résultante à.laquelle on a ajouté-un carbonate ou un bicarbonate alcalin. L'alcool est éliminé 25 au cours du chauffage et, s'il en reste, il ne cause aucun trouble. Le ■ produit pour injection sous forme solide obtenu par le procédé suivant l'invention est redissous dans une quantité convenable d'eau au moment de l'injection et le liquide pour injection résultant est le produit qui est administré. 30 II faut bien comprendre qu'un point important de la présente invention est l'emploi d'une aminé organique dans le procédé de lyophilisation» Le produit pour injection sous forme solide à base d'un dérivé d'acide indolylaliphatique ne peut devenir stable et ne peut avoir une bonne aptitude à la redissolution que du fait de l'emploi 35 de cette aminé organique. Le tableau ci-après montre les résultats d'essais de stockage effectués avec les produits pour injection sous forme solide obtenus par le procédé suivant l'invention. On a obtenu chaque produit pour injection sous forme solide en diluant 10 g de chacun des sels de ii 5 2008122 sodium des divers dérivés d'acides indolylaliphatiques, 1" g de chacune des diverses aminés organiques et 90 g de manrite dans chaque cas avec de l'eau, en filtrant la solution aqueuse résultante, en ajoutant en outre à certains des filtrats obtenus 10g dans chaque cas d'agents 5 ayant un effet antipyrériaue et analgésique, puis en lyophilisant le mélange obtenu. En outre, dans ledit tableau, les valeurs indiquées dans la colonne " dérivé d'acide indolylaliphatique résiduel " représentent le rapport de la quantité du dérivé d'acide indolylaliphatique après le stockage à sa quantité avant le stockage, la marque (-) signifie que le dérivé -d'acide indolylaliphatique se redissout en donnant une solution transparente et la marque (+) signifie que le dérivé d'acide indolylaliphatique se redissout incomplètement et forme un précipitée ^DORIG'N^- o vO -t=» - TABLEAU - ~1 —TToment des observations Composition du mé?H p.amsrit w. [ Immédiatement après lyophilisation Après 2 'mois de stockage à 50°C Après 4 mois de, ' stockage à 50°C • • Dérivé d'acide indolylaliphatique résiduel Apparence Dérivé Apparence Dérivé d'acide indolylaliphatique résiduel Apparence 1 '1 -(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétate de sodium Mnnnite , - * (+) * (+L '' " * i (+). 2 1-(p-chloro benzoyl)-2-méthyl- 5-méthoxy-3-indolylacétate de sodium Histidine Mannite 100 i» ' (-) 99,0 1. (-) 96,7 1» (-) 3 , 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl- 5-méthoxy-3-indolylacétate de sodium Lysine Mannite 100 (-) 99,5 io C-) 95,0 * 4 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthy1-5-méthoxy-3-indolylacétate de sodium Diéthanolamine Mannite 100 io (-) » 95,0 % (-) 91,0 (-) o s0 -fc» 5 1 —cinnamoyl—2—méthyl—5—inéthozy— 3-indolylacétate de sodium Histidine Mannite 10($ • (-) 99,5% (-) 99f (-) 6 1 -nie o t inoy1-2-raéthy1-5-méthoxy-3-indolylacétate de sodium Histidine Mannite 10C$ (-) 9Q,Ofo (-) « 95}Vf= (-) 7 1 -(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétfite de sodium Histidine Salicylate de sodium Mannite 10($ (-) 99 r$o (-) ' 95,3# (-) 3 1 -(p-chlorobenzoyl)-2~méthy1-5- méthoxy-3-indolylacétate de sodium Histidine Aminopyrine Mannite 10C$ (-) 98, (-) 97 rC# (-) 9 1 -(p-chlorobenzoyl)-2-raéthyl-5- méthoxy-3-indolylacétate de sodium Histidine Caféine. Mannite 100# (-) 96,2?S (-) 96, (-) O * Ce produit pour injection sous forme solide ne-se redissout pas dans l'eau. CD hO NJ 14411 . 8 2008122 Comme cela ressort clairement du tableau précédent, un produit pour injection sous forme solide suivant la présente invention est extrêmement stable et a une aptitude à la redissolution tout à fait excellente même après une longue période de stockage» 5 La présente invention est expliquée plus en détail en référence aux exemples suivants, auxquels elle n'est toutefois aucunement limitée o Exemple 1 10 On filtre une solution aqueuse de 10 g de 1-(p-=chlorobenzoyl)- 2-méthyl-5~méthoxy-3-indolylacétate de sodium, 1 g d'histidine et 90 g de mannite. On soumet le filtrat à une lyophilisation à une température _? de -35°Cj, sous une pression de 10 ~ mm Hg pendant 12 heures, pour obtenir un produit pour injection sous forme solide. 1 5 Exemple 2 On chauffe et on agite un mélange de 10 g d'acide 1-(p-chlorobenzoyl) -2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique, 2f47 g de bicarbonate de sodium, 90 g de mannite et 100. ml d'éthanol aqueux (à environ 70 ?£) » 20 lorsque la réaction est achevée, on chasse l'éthanol par distillation et on dilue convenablement à l'eau le résidu. On aj.oute 1 g d'histi-dine à la solution diluée et on filtre le mélange résultant,, Le filtrat présente un pH de 7,7 et on le soumet à une lyophilisation de la même manière que dans l'exemple 1, pour obtenir un produit pour injection 25 sous forme solide. Exemple 3 En opérant de la même roanière que dans l'exemple 1, sauf que l'on emploie 1 g de lysine à la place de 1 g d'histidine, on obtient 20 un produit pour injection sous forme solide à base de 1-(p-chlorobenzoyl) -2~méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétate de sodium,, Exemple 4 En opérant de la même manière que dans l'exemple 1, sauf que 35 .l'on utilise 1 g de diéthanolamine à la place de 1 g d'histidine8 on obtient un produit pour injection sous forme solide à base de 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétate de sodium,, Exemple 5 14411 . 9 2008122 En opérant de la même manière que dans l'exemple 1, sauf que l'on utilise 10 g de 1-cinnamoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyla-cétate de sodium à la place de 10 g de 1 -(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3~indolylacétate de sodium, on obtient un produit pour 5 injection sous forme solide0 Exemple 6 En opérant de la même que dans l'exemple 1, sauf que l'on emploie 10 g de 1-nicotinoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétate de 10 sodium, à la place de 10 g de 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétate de sodium, on obtient un produit pour injection sous forme solide» Exemple 7 •J5 Au filtrat obtenu dans l'exemple 1 ou dans l'exemple 2, on ajoute 10 g d1 aminopyrine, pour obtenir un mélange ayant un pH de 7S4. On-soumet le mélange obtenu à une lyophilisation de la même manière que dans l'exemple 1, pour préparer deux sortes de produits pour injection sous forme solide» 20 Exemple 8 On filtre une solution aqueuse constituée de 10 g de 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétate de potassium, cLe 1 g d'histidine, de 90 g de mannite et d'eau. On soumet le filtrat 25 obtenu à une lyophilisation suivant le même processus que dans l'exemple 1, pour préparer un produit pour injection sous forme solide» 14411 10 2008122 - REVENDICATIONS - 1o - Produit pour injection sous forme solide, obtenu par lyophilisation d'une solution consistant essentiellement en un sel de métal alcalin d'un dérivé d'acide indolylaliphatique représenté par la formule générale : R A dans laquelle R^ représente un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcoxy inférieur contenant 1 à 2 atomes 2 •j 5 de carbone, un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, R représente un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 3 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 3 atomes de carbone, R4 représente un atome de métal alcalin, et A représente un groupe phényle, un groupe phényle substitué par des 20 halogènes, m groupe styryle ou un groupe pyridile, -une aminé organique choisie dans le groupe des aminés organiques ayant une valeur de pKa comprise entre 8 et t1 et pouvant être utilisée comme l'un des composants d'un produit pour injection en une quantité à laquelle son effet pharmaceutique ne se manifeste pas, en une substance augmentant 25 le volume et en eau. 2. - Produit pour injection sous forme solide suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le dérivé d'acide indolylaliphatique est l'acide 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyla-cétiquè, l'acide 1-nicotinoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique ou 30 l'acide 1-cinnamoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique0 3» - Produit pour injection sous forme solide suivant la revendication 1, caractérisé en ce que 1'aminé organique est un amino-acide basique. 4. - Produit pour injection sous forme solide suivant la reven-35 dication 3, caractérisé en ce que 1'amino-acide basique est Hhistidine la lysine ou l'arginine. 69 14411 " 2008122 5» - Produit pour injection sous forme solide suivant la revendication 1, caractérisé en ce que 1'aminé organique est 1*éthylènediamine, la glucosamine, la diéthylanolamine ou le 2-diéthylami-noéthanol. 5 6. - Produit pour injection sous forme solide suivant 3a revendication 1, caractérisé en ce que la quantité de-.l'aminé organique est de 5 à 50 ^ en poids par rapport au sel de métal alcalin du dérivé d'acide indolylaliphatique0 7. - Produit pour injection sous forme solide suivant Ha tO revendication 1, caractérisé en ce que la quantité de 1'aminé organique est de 10 à 20 $ en poids par rapport au sel de métal alcalin du dérivé d'acide indolylaliphatique,, 8„ - Produit pour injection sous forme solide suivant la revendication 1, caractérisé en ces que la substance augmentant le 15 volume est la mannite, le glucose, le dextrose, le chlorure de sodium9 la glycine ou le glutamate de sodium. . 9. - Produit pour injection sous forme solide suivant .'3. revendication 1,caractérisé en. ce que la quantité de la substance augmentant le volume est de 5 à 10 fois le poids de sel de métal alca-20 lin du dérivé d'acide indolylaliphatique. 10. - Produit pour injection sous forme solide suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la lyophilisation est effecttiée • à une température comprise entre -20° et -40°G, sous une pressioiî de -1-3 10 a tO ^ mm Hg, pendant un temps de 5 à 24 heures. 25 1 1 o - Procédé de préparation d'un produit pour injection sous forme solide, caractérisé en ce qufon lyophilise une solution consistant essentiellement en un sel de métal alcalin d'un dérivé d'acide indolylaliphatique représenté par la formule générale indiquée et définie au paragraphe 1? en une aminé organique choisie dans le groupe 30 des aminés organiques ayant une valeur de pKa comprise entre-8 et 11 et pouvant être utilisée comme l'un des composants d'un produit pour injection en une quantité à laquelle son effet pharmaceutique ne se manifeste pas, en une substance augmentant le volume et en eau. 12o - Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce 35 que le sel de métal alcalin du dérivé d'acide indolylaliphatique est obtenu par réaction d'un dérivé d'acide indolylaliphatique libre correspondant avec un carbonate alcalin ou un bicarbonate alcalin, en présence d'un alcool aqueux.