FR 2012867 A1 19700327 FR 6923721 A 19690711 69 23721 i 2012867 15 25 35 L'invention a pour objet de nouvelles 5-aryl-lH-l,5-benzo-diazépine-2,4-diones formant un groupe de composés de formules générales : ÏL 10 20 II Dans ces formules III 30 40 - représente un radical alcoyle rectiligne ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, qui peut être substitué par tin" groupe hydroxy, alcoxy ou acyloxy, par un groupe dialcoylamino ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou par un noyau hétér©cyclique azoté penta- ou hexagonal relié à la chaîne alcoyle par 1 ' atome d*azote, le radical allyle qui peut être substitué le cas échéant par un ou deux groupes méthyle ou par un atome de chlore, le radical cyclohexyle, un radical cycloalcoyl-méthyle ou cycloal-cénylméthyle ayant de 4 à 7 atomes de carbone ; un radical phényle qui peut être substitué le cas échéant une ou deux fois par le groupe méthyle ou méthoxy ou par un atome d'halogène, un radical phénylalcoyle ayant de 7 à 8 atomes de carbone ou un radical pyridyle , - R^ représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, - R3 reDrésente le radical naphtyle, pyrimidinyle, thiényle ou pyridyle, ce dernier pouvant être substitué le cas échéant par le groupe méthyle ou par un atome d'halogène, - R4 représente un atome d'hydrogène, le groupe méthyle, méthoxy, trifluorométhyle ou cyano, un atome d'halogène ou un groupé acy-le ou alcoxycarbonyle inférieurs ayant 1 ou 2 atomes de carbone» £ab onmnM. 69 23721 2 2012867 - Rg représente un atome d'hydrogène, le groupe méthyle, éthyle, méthoxy, trifluorométhyle, cyano ou nitro, un atome d'halogène ou ton groupe acyle ou alcoxycarbonyle inférieurs, -Rg représente un atome d'hydrogène, le groupe méthyle, éthyle 5 ou méthoxy ou un atome d'halogène, - R^ représente le groupe cyano ou un groupe acyle ou alcoxycarbonyle inférieure, - Rg représente le groupe cyano ou nitro ou un groupe acyle , ou alcoxy-carbonyle inférieurs, 10 - Rg représente un atome d'hydrogène, le groupe méthyle, éthyle ou méthoxy ou un atome d'halogène et - R1q représente un atome d'hydrogène, le groupe méthyle, méthoxy ou trifluorométhyle ou un atome d'halogène. On peut fabriquer les nouveaux composés par introduction 15 d'un radical aryle ou hétéroaryle sur l'atome d'azote en position 5 d'une 1H-1,5-benzodiazépine-2,4-dione de formule générale : 20 CH - R„ IV Y dans laquelle : 25 - et R2 ont les significations susindiquées, - R représente l'un des radicaux R4> R? ou R1Q et - Y représente un atome d'hydrogène, un métal alcalin ou un groupe acyle, au moyen d'un composé de formule générale : X - R V m 30 dans laquelle Rm représente l'un des radicaux 5 fe R^» W ou ^6 et X un atome d'halogène. 35 On effectue l'introduction du radical aryle en présence de cuivre en poudre, de sels de cuivre-I ou de cuivre-II ou de mélanges de ces substances, en utilisant comme solvant soit un excès de l'halogénure d'aryle de formule générale V, soit un solvant aprotique polaire tel que le diméthylformamide, le diméthylsul-40 foxyde ou 1'hexaméthylphosphoramide. Lorsqu'on travaille dans un solvant r on ajoute seulement la quantité théorique d'halogé- BAD ORIGINAL 69 23721 3 2012867 nure d'aryle. La température de la réaction dépend de la nature des produits initiaux, mis en oeuvre dans chaque cas particulier elle est comprise en général entre 90 et 180°C. Lorsque les produits initiaux sont constitués par des composés de formule générale II, dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, il est nécessaire de fixer l'hydracide halogé-né naissant par addition d'une quantité moléculaire ou d'un excès d'une base organique ou minérale appropriée, par exemple un carbonate, un bicarbonate ou un alcoolate d'alcali ou, de préférence, un acétate alcalin. Lorsque représente, dans un composé de formule générale I, le groupe hydroxyle, on peut convertir celui-ci ultérieurement en un groupe alcoxy par traitement avec un diazoalcane en présence d'éthérat de fluorure de bore. Lorsque R^, dans un composé de formule généralé I, représente un groupe dialcoylaminoalcoyle, il est possible d'introduire dans le radical alcoyle une double liaison par quaterni-sation et élimination de trialcoylamine. Par ailleurs, dans un composé de formule générale I, dans laquelle R^ représente le reste alcényle, on peut hydrogéniser celui-ci de façon connue en soi. Les 1H—1,5—benzodiazépine—2,4—diones de formule générale II, utilisées comme produits initiaux, sont nouvelles. On peut les fabriquer par exemple par la réaction d'une 2-nitroaniline substituée de façon appropriée avec un halogénure d'un malonate de monoalcoyle,suivie de la réduction du 2-nitroanilide de malonate d'alcoyle formé et de la cyclisation du 2-aminoanilide de malonate d'alcoyle selon le mécanisme de réaction suivant : R R. 1 1 0 R? 0 Il | H Hal-O-CH-C-QAlcoffi N-C-CH-R, N02 Q.Alcoyle 0=0 "2 69 23721 4 2012867 R i-Alcoyle 15 20 25 30 35 Par le procédé décrit ci-dessus, on peut fabriquer par exemple les produits finals suivants : la 7-chloro-l-méthyl-5-(2-pyridyl)-lH-l,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione, la 7-chloro-l-méthyl-5-(1-naphtyl)lH-l,5-benzodiazépine-2,4-(3H, 5H)-dione, la 7-chloro-l-méthyl-5-(2-thiényl)-lH-l,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione, la 7-chloro-l-méthyl-5-(3-pyridyl)-lH-l,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione, la 7-chloro-5-(5-chloropyridyl-(2))-1-méthyl-lH-1,5-benzodiazé-pine-2,4-(3H,5H)-dione, la 7-chloro-l-méthyl-5-(4-méthyl-pyridyl-(2))-lH-l,5-benzo-diazépine-2,4-(3H,5H)-dione, la 7-chloro-l-méthyl-5-(2-nitrophényl)-lH-l,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)—dione, la 7-chloro-5-(2-cyanophényl)-l-méthyl-lH-l,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione, la 7-chloro-5-(2-méthoxy-carbonyl-phényl)-1-méthyl-1H-1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione, la 5-(2-a,eétylphényl)-7-chloro-l-méthyl-lH-l ,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione, 1a 1-méthyl-5-(2-pyridyl)-7-tri f1uorométhyl-1H-1,5-benzodiazé-pine-2,4-(3H,5H)dione, j u- la 7-bromo-l-méthyl-5-(2-pyridyl)-lH-l,5-benzodiazépine-2,4-(3H, 5H) dione, la 7-chloro-l-méthyl-5-(2-pyrimi(ÏJi^.)-lH -l,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione, la 7-cyano-l-méthyl-5-phényl-IH-l,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione, 1a 1-éthy1-8-chloro-5-(2-pyr idyl)-1H-1,5-benzodiazépine-2,4-(3H, 5H)-dione, la l-éthyl-7-chloro-5-(2-pyridyl)-lH-l,5-benzodiazépine-2,4- 69 23721 5 2012867 (3H,5H)-dione, la l-éthyl-7-chloro-5-(3-pyridyl)-lH-l,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione, 1a 7-chloro-l-n-propyl-5-(2-pyridyl>-1H-1,5-benzodiazépine-2,4-5 (3H,5H)-dione, la l-n-butyl-7-chloro-5-(2-pyridyl)-lH-l,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione, la 7-chloro-l-cyclohexyl-5-(2-pyridyl)-lH-l,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione, 10 la 7-chloro-l-(|3-hydroxyéthyl)-5-(2-pyridyl)-lH»l,5-benzodiazé-pine-2,4-(3H,5H)-dione, la 7-chloro-l-méthoxyéthyl -5-(2-pyridyl)-lH-l,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione, la 7-chloro-l-diméthylaminoéthyl-5-(2-pyridyl)-lH-l,5-benzodia-15 zépine-2,4-(3H,5H)-dione, la 8-chloro-l -phényl-5-(2-pyridyl)-lH-l,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione, la 8-chloro-l-phényl-5-thiényl-lH-l,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H) -dione, 20 la 7-bromo-5-(2-cyanophényl)-l-méthyl-lH-l,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)dione, la 7-bromo-l-méthyl-5-(2-nitrophényl)-lH-l,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione, la l-méthyl-5-(2-nitrophényl)-7-trifluorométhyl-lH-l,5-benzodia-25 zépine-2,4-(3H,5H)-dione, la 5-(2-cyanophény3)-l-méthyl-7-trifluorométhyl-lH-l,5-benzodia-zépine-2,4-C3H,5H)-dione, la 5-(2-cyanophényl )-7-fluoro-l-méthvl-lH-l,5-benaodiazépine-2 ,4 (3H,5H)-dione, 30 la 7-fluoro-l-méthyl-5-(2-nitrophényl)-lH-l,5-benzodiazépine-2,4 (3H,5H)-dione, la 7-chloro-1 -isopropyl-5-( 2-pyridyl)-.1 H-1 - 5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)~dione, la 7-acétyl-1 -méthyl-5-phényl-1 H-1,5-l>ensodiazépine=2 g 4-(3H, 5H)-dione, la 7~cïilorOf-1 ^lméth7l«ainiacétiigîi-5-»(2->nitr-ophéayl)«=1 ïï«î, 5-"benzo=» 35 diazépine-2,4-(3H,5Hj-dione, la 7-chloro-1-cyclohexyl-5-(2-nitroïhénv 1}«1H~1,5-benzodiazépine 2,4-(3H,5H)-dione, 1a 1-acé toxyéthyl-5-{2-nitrophényl)-7~trifluorométhyl«-1H-1,5- benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione, et 40 la 1-acétoxyéthyl-7-chloro-5-(2-pyridyl)-lH~l,5-benzodiazépiner 2 ,4-( 3H,5H)-dione, et BAD ORIGINAL ' 69 23721 6 2012867 10 la 7-méthoxycarbony1 -1-méthyl-5-phény 1-1H-1 ,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione. Les nouveaux • composés des'formules générales I, XI et III présentent des propriétés psychosédatives et anticonvulsives très prononcées, alors que la toxicité d'un certain nombre parmi eux est extrêmement faible. En tant que composés particulièrement intéressants,on cite ceux dans.Ja formule desquels représente un groupe alcoyle rectiligne ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou une chaîne alcoyle substituée par un groupe hydroxy et ayant 2 ou 3 atomes de carbone, R^ représente un atome d'hydrogène, R3 un radical pyridyle et un atome d'halogène ou le groupe trifluorométhyle ou cyano en position 7 de la molécule, ou encore Rg un radical phényle substitué en position ortho par- le groupe trifluorométhyle, nitro ou cya-15 no, ou par un atome d'halogène, Rfi un atome d'hydrogène et R? le groupe cyano en position 7 de la molécule, ou encore Rg le groupe cyano ou nitro, Rg un atome d'hydrogène «t R^Q un atome d'halogène ou le groupe trifluorométhyle en position 7 de la molécule.• 20 La posologie qu'on propose pour l'application des nouveaux composés des formules I, II et III prévoit des doses unitaires de 0,5-50 mg, de préférence de 1-25 mg, et des doses journalières de 5-150 mg. On peut appliquer les nouveaux composés selon l'invention, 25 soit seuls, soit en combinaison avec d'autres substances actives selon l'invention, soit, le cas échéant, encore en combinaison avec des substances actives produisant un effet pharmacologique différent, comme des produits spasmolytiques ou des médicaments psychopharmacologiques. Comme formes d'administration appropriées 30 on peut nommer par exemple les tablettes, capsules, suppositoires, solutions, potions, émulsions ou poudres dispersables. On peut fabriquer des tablettes correspondantes par exemple par mélange de la ou des substances actives avec des adjuvants connus , par exemple des diluants inertes comme le carbonate de cal-35 cium, le phosphate de calcium ou le lactose, des désintégrants comme l'amidon de maïs ou l'acide alginique, des liants comme I3 amidon ou la gélatine, des agents facilitant le glissement comme le stéarate de magnésium ou le talc et/ou des produits capables de produire un effet de dépôt comme le carboxypolyméthylène, la 40 carboxyméthylcellulose, 11 soéiatophtelate de cellulose ou 1 ' acétate da poly%"irtyl© » oAD ORIGINAL "TTVf 69 23721 7 2012867 Les tablettes peuvent aussi être constituées de plusieurs couches. D'une façon analogue, on peut fabriquer des dragées par enrobage de noyaux , fabriqués comme les tablettes, avec des 5 produits utilisas habituellement pour recouvrir des dragées, par exemple le collodion ou la gomme-laque, la gomme arabique, le talc, le dioxyde de titane ou le sucre. Pour réaliser un effet de dépôt ou pour éviter des incompatibilités, on peut également constituer le noyau en plusieurs couches. De même, l'enrobage 10 des dragées peut, en vue d'un effet de dépôt, être constitué en plusieurs couches qu'on réalise à l'aide des adjuvants cités plus haut lors de la description des tablettes. Aux potions contenant les substances actives ou combinaisons de substances actives selon l'invention, on peut encore 15 ajouter un produit édulcorant comme la saccharine, le cyclamate, la glycérine ou le sucre, ainsi qu'un produit améliorant la saveur, par exemple des produits aromatisants comme la vanilli-ne ou l'extrait d'oranges. Ces potions peuvent contenir en outre encore des agents facilitant la mise en suspension ou des agents 20 épaississants comme la carboxyméthylcellulose sodique, des-agents mouillants , par exemple des produits de condensation d'alcools gras et d'oxyde d'éthylène et des antiseptiques comme des p-hydroxybenzoates. On fabrique des solutions injectables de la façon habituel-25 le, par exemple en leur additionnant des agents de conservation comme des p-hydroxybenzoates ou des agents de stabilisation comme des sels alcalins de l'acide éthylène-diamine tétracétique (EDTA) et on les conditionne dans des flacons à injection ou dans des ampoules. 30 Pour fabriquer les capsules contenant les substances acti ves ou les combinaisons de substances actives, on peut par exemple mélanger les substances actives avec des supports inertes comme le lactose ou le sorbitol et enfermer le mélange dans des capsules de gélatine. 35 On fabrique des suppositoires par exemple en mélangeant les substances ou combinaisons de substances actives prévues à cet effet avec des excipients usuels comme des matières grasses neutres, ou le polyéthylène glycol, ou ses dérivés. L'invention pourra être bien comprise à l'aide des exem-40 pies suivants . 69 23721 8 2012867 EXEMPLE 1. - La 7-chloro-l-méthyl-5-(2-pyridyl)-lH-l,5-benzodia-zépine-2,4-(3H,5H)-dione. On chauffe durant 15 heures à 160°C et en agitant un mélange constitué par 225 g (1 mole) de 7-chloro-l-méthyl-lH-l,5-5 benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione, 147 g (1,5 mole) d'acétate de potassium, 255 g (1,6 mole) d*o-bromopyridine, 180 g de cuivre en poudre et 1300 ml de diméthylformamide. On essore ensuite le mélange à chaud sur une mince couche de terre d'infusoires et on lave le résidu sur filtre avec 200 ml de diméthylformami-10 de chaud. Dans le filtrat apparaît, lors du refroidissement, un produit cristallin. On y ajoute, en agitant, 2 litres d'ammoniaque à la concentration , on continue à agiter durant encore 15 minutes, on essore , on lave avec de l'eau jusqu'à élimination du cuivre et on recristallise le produit final formé dans de 1' ^5 acétonitrile et ensuite dans un mélange chlorure de méthylène/ éther de pétrole. Rendement : 50-55 % de la théorie. P.F. : 231-233#C. On peut préparer comme suit la matière initiale . On chauffe à reflux,durant 2-3 heures, 373 g (2 moles) de 20 2-nitro-4-chloro-N-méthylaniline avec 330 g de chlorure de malonate de monoéthyle dans 1500 ml de benzène. Après refroidissement, lavage et évaporation, on obtient 590 g de 2-nitro-4-chloro-N-méthylanilide de malonate de monoéthyle. A partir de 200 g de cet ester, on produit, par hydrogénation dans du mé-25 thanol avec du nickel Raney, sous une pression de 5 atmosphères au-dessus de la pression normale et à la température de 20*C, 137 g de 2-amino-4-chloro-N-méthylanilide de malonate d'éthyle de P.F. : 114-117°C. Dans la solution de 81,5 g de sodium dans 7,25 litres 30 d'éthanol, on introduit, à la température ambiante et en agitant, 872,2 g de 1'aminoester, à la suite de quoi le sel sodique de la 7-chloro-l-méthyl-lH-l,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione précipite. On l'essore, on le dissout dans 3 litres d'eau, on le reprécipite avec de 1'acide chlorhydrique concentré, on 35 l'essore et on le sèche sous vide à 100#C. Rendement: 596 g (82,5% de la théorie); P.F. 215-217"C. EXEMPLE 2 La l-méthyl-5-(2-nitrophényl)-7-trifluorométhyl-1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione. On chauffe 26g (0,1 mole) de l-méthyl-7-trifluorométhyl-40 1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione, avec 13 g d'acétate de 69 .23721 9 2012867 potassium, 1 g de sulfate de cuivre anhydre et 350 g de nitro-o-chloro-benzène durant une heure à 150°C. On dilue avec du chlorure de méthylène, on lave avec de l'ammoniaque diluée,avec une solution d'hydroxyde de sodium et avec de l'eau, on sèche 5 la phase organique et on évapore le solvant. En ajoutant au résidu, avec précaution, de l'éther de pétrole, on précipite le composé défini dans le titre, on le recristallise dans un mélange chlorure de méthylène/éther d'isopropyle. Rendement; 30g (80% de la théorie) ; P.F. 230-232°C. 10 Conformément au mode opératoire décrit ci-dessus, on fabri que encore les composés suivants î 20 Exemple CH-R, R n RHF. °C cb3 H ch3 H ôp o 7-Cl 7-Cl 209-211 173-174 0H, CH, OH, OECE, H H 01 CH. I «i i. IJ 7-01 7-Cl 7-C1 7-01 7-01 164-166 216-217 225-227 206-208 209-210 10 CH, H co2CH3 7-01 183-184 bad original 69 23721 10 2012867 Exemple R2 Rm p.f. «c 11 CH3 H L J O 7"C1 205-206 12 -CH2-CH2-CH3 H . 7-01 177-178 13 -CH3 H -C6H5 7-C02CH3 145-147 17 -CH2-CH3 -O 14 -CH3 H -i y 7-01 244-246 15 -CH3 H 7»CP3 164-168 16 -CH2-CH3 ' H -f\ 8-C1 194-196 N H -d S 7-Cl 194-196 N 18 -CH2-CH3 H 7"G1 196-198 "N 19 -(CH2)3-CH3 H ■O 7-Cl . 148-149 20 -C6H5 H 8-C1 203-204 21 -CH3 H —f~% 7-Br 197-198 N-=/ 22 -CH, H 7-01 243-245 23 -{H)- H 7-Cl 190 en 24 -HC C^ch3 H \J 7-Cl 165-167 25 H C,Hr 7-C0CH, 134-137 O j) J? v BAD OBlGiNAL 69 23721 11 201.2867 Exemple R-, R, R3 R4 P.P. g 26 -0Ï^-CH2-0H H 7-Cl 176-178 27 -CH2-CH5 H ■>ÎT 7-CF3 153-155 28 29 32 -CH, rQ -CH2-CH2-OH 0 -O-ft-CH, 30 -CH2-CH2 31 -(OH2)3 OH (*>- H H H H H lï :n NO, NO, 7-C1 216-218 7-OF3 149-151 7-01 196-1.98 7-01 162-163 7-Cl 182-183 33 CH, H C6H5 7-CN 260-262 Pour fixer les idées, on donne ci-après quelques exemples 10 d'application pharmaceutique. A. Dragées Un noyau de dragée contient : a) 7-chloro-l-isopropyl-5-(2-pyridyl)-lH- 15 1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione lactose amidon de maïs gélatine stéarate de m agnésium 5,0 mg 28,5 mg 15,0 mg 1,0 mg 0,5 mg 50,0 mg 69 23721 12 2012867 10 15 b) 7-chloro-l-méthyl-5-(2-nitrophényl)-1H-1,5-benzodiazépine-2 ,4-(3H-5H)-dione lactose amidon de mais gélatine stéarate de magnésium c) 7-chloro-l-méthyl-5-(2-pyridyl)-lH-l,5-benzodiazépine-2, 4 - ( 3H, 5 H )-dione lactose amidon de maïs gélatine stéarate de magnésium d) 7-chloro-l-méthyl-5-(2-cyanophényl)-1H-1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)~dione lactose amidon de maïs gélatine stéarate de magnésium 20 e) 7-bromo-l-méthyl-5-(2-pyridyl)-lH-l,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione lactose amidon de maïs gélatine stéarate de magnésium f) 1-méthyl-5-(2-pyridyl)-7-trifluorométhyl-1H—1,5—benzodiazépine—2,4-(3H,5H)-dione lactose amidon de maïs gélatine stéarate de magnésium 25 30 35 my 28 5 mg 15 0 mg 1 0 mg 0 5 mq 50 0 mg 5 0 mg 28 5 mg 15 0 mg 1 0 mg 0 5 mq 50 O rag 5 0 mg 28 5 mg 15 0 mg 1 0 mg 0 5 mq 50 0 mg 5 0 mg 28 5 mg 15 0 mg 1 0 mg 0 5 mq 50 0 mg 5 0 mg 28 5 mg 15 0 mg 1 0 mg 0 »5 mq 50,0 mg Fabrication .- On granule le mélange contenant la substance active et le lactose et l'amidon de maïs à l'aide d'une solution aqueuse de gélatine à 10 % à travers un tamis de 1 mm d'ouverture de maille, on sèche à 40°C et on fait passer à nouveau à travers un tamis. On mélange le granulat ainsi formé avec le stéarate de magnésium et on forme les noyaux par compression. On recouvre 69 23721 13 2012867 de la façon habituelle les noyaux résultants d'un enrobage qu' on applique à l'aide d'une suspension aqueuse de sucre, dioxyde de titane, talc et gomme arabique. On polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. Poids final d'une dragée: 100 mg. 5 B - Suppositoires . Un suppositoire contient : a) 7-cyano-1-méthyl-5-{phényl)-1H-1, 5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione 5,0 mg masse pour suppositoires (par exemple 10 celle connue sous la désignation WitepsolVfc^F ; un mélange de triglycérides) 1695,0 mg b) 7-chloro-l-méthyl-5-(2-cyanophényl)-lH- 1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dione 5,0 mg masse pour suppositoires (par exemple 15 Witepsol W 45 ; un mélange de triglycérides) 1695,0 mg Fabrication .- On incorpore sous agitation, à l'aide d'un homogénéisa- teur plongeant, la substance active finement pulvérisée dans la masse pour suppositoires fondue et refroidie jusqu'à 40*C. 20 A la température de 35°C, on varse la masse dans des moules légèrement refroidis au préalable. Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à celui de ses modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de 25 réalisation de ses diverses parties ayant été plus spécialement indiqués; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. 69 23721 14 2012867 • REVEHDI CATIONS 1o Nouvelles 5-aryl-1H-1,5-Benzodiazépine-2,4-diones du groupe de composés de formules générales i1 1 ïr — i R3 R 2 R1 ^ OH - R2 II oC° ^ GH - R2 HI G,_ 0 r9 dans lesquelles R^ représente un radical alcoyle rectiligne ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone qui peut être substitué par un groupe hydroxy, alcoxy ou acyloxy, par un groupe dialcoylamino 10 ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou par un noyau îié t ér o cyclique eeo=» té penta- ou hexagonal, relié à la chaîne alcoyle par l'atome d1 azote, le radical allyle qui peut être substitué le cas échéant par art ou deux groupes méthyle ou par un atome de chlore, le radical eyclohexyle, un radical cycloalcoylméthyle ou cycloalcénylméthyle 15 ayant de 4 -à -7 atomes de carbone ; un radical phényle qui peut être substitué le cas échéant une ou deux fois par le groupe méthyle ou méthoxy ou par \m atome d'halogène, un radical phénylalcoyle ayant BAD ORIGINAL 69 23721 15 2012867 de 7 à 8 atomes de carbone ou un radical pyridyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, représente le radical naphtyle, pyrimidinyle, thiényle ou pyridyle, ce dernier pouvant être substitué le cas échéant par 5 le groupe méthyle ou par un atome d'halogène, représente un atome d'hydrogène, le groupe méthyle, méthoxy, trifluorométhyle ou cyano, un atome d'halogène ou un groupe acyle ou alcozycarbonyle inférieurs ayant 1 ou 2 atomes de carbone, R^ représente un atome d'hydrogène, le groupe méthyle, éthyle, méthoxy, trifluorométhyle, cyano ou nitro, un atome d'halogène ou un groupe acyle ou alcoxycarbonyle inférieurs, Rg représente un atome d'hydrogène, le groupe méthyle, éthyle ou méthoxy ou un atome d'halogène, \ç Rj représente le groupe cyano ou un groupe acyle ou alcoxycarbonyle inférieurs, Rg représente le groupe cyano ou nitro ou un groupe acyle ou alcoxycarbonyle inférieurs, Rg représente un atome d'hydrogène, le groupe méthyle, 20 éthyle ou méthoxy ou un atome d'halogène et R10 représente un atome d'hydrogène, le groupe méthyle, méthoxy ou trifluorométhyle ou un atome d'halogène» 2; Composés de formule générale =1 1 ^ -tJ., i, ^ 25 dans laquelle R.j représente un radical alcoyle rectiligne ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone qui peut être substitué par un groupe hydroxy, alcoxy ou acyloxy, par un groupe dialcoylamino ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou par un noyau hétérocyclique azoté 30 penta- ou hexagonal relié à la chaîne alcoyle par l'atome d'azote, le radical allyle qui peut être substitué le cas échéant par un ou deux groupes méthyle ou par un atome de chlore, le radical cyclohexyle, un radical cycloalcoylméthyle ou cycloalcénylméthyle ayant de 4 à 7 atomes de carbone ; un radical phényle qui peut être 6.9 23721 16 2012867 substitué le cas échéant une ou deux fois par le groupe méthyle ou méthoxy ou par un atome d'halogène, un radical phénylalcoyle ayant de 7 à 8 atomes de carbone ou un radical pyridyle, Rg représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, 5 représente le radical naphtyle, pyrimidinyle, thiényle ou pyridyle, ce dernier pouvant être substitué le cas échéant par le groupe méthyle ou par un atome d'halogène, R^ représente un atome d'hydrogène, le groupe méthyle, méthoxy, trifluorométhyle ou cyano, un atome d'halogène ou un 10 groupe acyle ou alcoxycarbonyle inférieurs ayant 1 ou 2 atomes de carbonei 3; Composés de formule générale dans laquelle 15 R.j représente un radical alcoyle rectiligne ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone qui peut être substitué par un groupe hydroxy, alcoxy ou acyloxy, par un groupe dialcoylamino ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou par un noyau hétérocyclique azoté penta- ou hexagonal relié à la chaîne alcoyle par l'atome 20 d'azote, le radical allyle qui peut être substitué le cas échéant par un ou deux groupes méthyle ou par un atome de chlore, le radical cyclohexyle, un radical cycloalcoylméthyle ou cycloalcénylméthyle ayant de 4 à 7 atomes de carbone ; un radical phényle qui peut être substitué le cas échéant une ou deux fois par le groupe méthyle ou 25 méthoxy ou par un atome d'halogène, un radical phénylalcoyle ayant de 7 à 8 atomes de carbone ou un radical pyridyle, Rg représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle R^ représente un atome d'hydrogène, le groupe méthyle, éthyle, méthoxy, trifluorométhyle, cyano ou nitro, un atome d'halo-30 gène ou un groupe acyle ou alcoxycarbonyle inférieurs, Rg représents un atome d'hydrogène, le groupe méthyle, éthyle ou méthoxy ou un atome d'halogène, 69 23721 17 2012867 Rj représente le groupe cyano ou un groupe acyle ou alcoxycarbonyle inférieurs. 4o Composés de formule générale IL 1 0 N III 5 dans laquelle représente un radical alcoyle rectdJLigne ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone qui peut être substitué par un" groupe hydroxy, alcoxy ou acyloxy, par un groupe dialcoylamino ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou par un noyau hétérocyclique 10 azoté penta- ou hexagonal relié à la chaîne alcoyle par l'atome d'azote, le radical allyle qui peut être substitué le cas échéant par un ou deux groupes méthyle ou par un atome de chlore, le radical eyolohexyle, un radical cycloalcoylméthyle ou cycloalcénylméthy-le ayant de 4 à 7 atomes de carbone ; un radical phényle qui peut 15 être substitué le cas échéant une ou deux fois par le groupe méthyle ou méthoxy ou par un atome d'halogène, un radical phénylalcoyle ayant de 7 à 8 atomes de carbone ou un radical pyridyle, ^ représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, Rg représente le groupe cyano ou nitro ou un groupe 20 acyle ou alcoxycarbonyle inférieurs, Rg représente un atome d'hydrogène, le groupe méthyle, éthyle ou méthoxy ou un atome d'halogène et R10 représente un atome d'hydrogène, le groupe méthyle, méthoxy ou trifluorométhyle ou un atome d'halogène. 5. Composé de formule générale R^ S"— *4 I R, t j \CH - Rg I 0 69 23721 ts 2012867 dans laquelle Rj représente un radical alcoyle rectiligne ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone qui peut être substitué par un groupe hydroxy, alcoxy ou acyloxy par un groupe dialcoylamino 5 ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou par un noyau hétérocyclique azoté penta- ou hexagonal relié à la chaîne alcoyle par l'atome d'azote, le radical allyle qui peut être substitué le cas échéant par un ou deux groupes méthyle ou par un atome de chlore, le radical cyclohexyle, un radical cycloalcoylméthyle ou cycloalcénylméthy-10 le ayant de 4 à 7 atomes de carbone ; un radical phényle qui peut être substitué le cas échéant une ou deux fois par le groupe méthyle ou méthoxy ou par un atome d'halogène, un radical phénylalcoyle ayant de 7 à 8 atomes de carbone ou un radical pyridyle R 2 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle 15 représente un radical pyridyle et R^ représente un atome d'halogène ou le groupe trifluorométhyle ou cyano en position 7 de la molécule,, 6i Composés de formule générale R i1 H II 20 dans laquelle R.j représente un radical alcoyle rectiligne ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone qui peut être substitué par un groupe hydroxy, alcoxy ou acyloxy, par un groupe dialcoylamino ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou par un noyau hétérocyclique 25 azoté penta- ou hexagonal relié à la chaîne alcoyle par l'atome d'azote, le radical allyle qui peut être substitué le cas échéant par un ou deux groupes méthyle ou par un atome de chlore, le radical cyclohexyle, un radical cycloalcoylméthyle ou cycloaleényl-méthyle ayant de 4 à 7 atomes de carbone j un radical phényle qui 30 peut être substitué le cas échéant une ou deux fois par le groupe méthyle ou méthoxy ou par un atome d'halogène, un radical phénylalcoyle ayant de 7 à 8 atomes de carbone ou un radical BAD ORIGINAL 69 23721 19 2Ô12867 pyridyle, Rg représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, Rt-,représente un radical phényle, substitué le cas échéant en position ortho par le groupe trifluorométhyle, nitro ou 5 cyano, par un atome d'halogène ou par un groupe acyle ou alcoxycarbonyle inférieurs, Rg représente un atome d'hydrogène et R^ représente le groupe cyano en position 7 de la molécule. 10 7. Composés de formule générale R10 III dans laquelle Rj représente un radical alcoyle rectiligne ou ranifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone qui peut être substitué par un 15 groupe hydroxy, alcoxy ou acyloxy, par un groupe dialcoylamino ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou par un noyau hétérocyclique azoté penta- ou hexagonal relié à la chaîne alcoyle par l'atome d'azote, le radical allyle qui peut être substitué le cas échéant par un ou deux groupes méthyle ou par un atome de chlore, le radi-20 cal cyclohexyle, un radical cycloalcoylméthyle ou cycloalcényl-méthyle ayant de 4 à 7 atomes de carbone ; un radical phényle qui peut être substitué le cas échéant une ou deux fois par le groupe méthyle ou méthoxy ou par un atome d'halogène, un radical phénylalcoyle ayant de 7 à 8 atomes de carbone ou un radical pyridyle, 25 Rg représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, Rg représente le groupe cyano ou nitro ou un groupe acyle ou alcoxycarbonyle inférieurs en position ortho du noyau phénylique, Rg représente un atome d'hydrogène et R10 représente un atome d'halogène ou le groupe trifluoro-30 méthyle en position 7 de la molécule. 8. La 7-chloro-1-méthyl-5-(2-pyridyl)-1H-1,5-benzodiazépine-2,4-( 3H,5H)-dione. 9. la 7-Cyano-1-méthyl-5-phényl-1H-1,5-benzodiazépine-2,4- 69 23721 BO 2012867 (3H,5H)-dione. 10; la 5-(2-acétylphényl)-7-chloro-1-méthyl-1H-1,5-benzodia- zépine-2, 4- ( 3H, 5H)-dionei 11 i La 1-méthyl-5-(2-pyridyl)-7-trifluorométhyl-1H-1,5-5 benzodiazépine-2,4-(3H, 5H) -dione ; 12 o La 1-éthyl-7-chloro-5-(2-Pyridyl)-1H-1,5-benzodiazépine-2,4-(3H,5H)-dionei 13o La 7-bromo-1 -méthyl-5-( 2-pyridyl)-1 H-1,5-benzodiazépine- 2,4- ( 3H, 5H) -dione i 10 14a Préparations pharmaceutiques contenant, en tant que sub stance active, un ou plusieurs composés des formules générales I, II et/ou III en combinaison avec des adjuvants et/ou excipients usuels» 15; Préparations pharmaceutiques contenant, en tant que sub- 15 stance active, un ou plusieurs composés des formules générales I, II et/ou III en combinaison avec d'autres substances pharmaceutiques actives ainsi qu'avec des adjuvants et/ou excipients usuels; 16. Préparations pharmaceutiques contenant, en tant que sub stance active, un ou plusieurs composés des formules générales I, 20 II et/ou III en une quantité de 0,5 à 50mg, de préférence de 1 à 25mg, par dose; 17; Procédé de fabrication de nouvelles 5-aryl-1H-1,5- benzodiazépine-2,4-diones du groupe de composés de formules générales R. 1 69 23721 21 2Ô12867 iii dans lesquelles R.| représente un radical alcoyle rectiligne ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone qui peut être substitué par un 5 groupe hydroxy, alcoxy ou acyloxy, par "un groupe dialooylamino ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou par un noyau hétérocyclique azoté penta- ou hexagonal relié à la chaîne alcoyle par l'atome d'azote, le radical allyle qui peut être substitué le cas échéant par un ou deux groupes méthyle ou par un atome de chlore, le radical 10 cyclohexyle, un radical cycloalcoylméthyle ou cycloalcénylméthyle ayant de 4 à 7 atomes de carbone ; un radical phényle qui peut être substitué le cas échéant une ou deux fois par le groupe méthyle ou méthoxy ou par un atome d'halogène, un radical phénylalcoyle ayant de 7 à 8 atomes de carbone ou un radical pyridyle, 15 Rg représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, R^ représente le radical naphtyle, pyrimidinyle, thiényle ou pyridyle, ce dernier pouvant être substitué le cas échéant par le groupe méthyle ou par un atome d'halogène, R^ représente un atome d'hydrogène, le groupe méthyle, 20 méthoxy, trifluorométhyle ou cyano, un atome d'halogène ou un groupe acyle ou alcoxycarbonyle inférieurs ayant 1 ou 2 atomes de carbone, Rç représente un atome d'hydrogène, le groupe méthyle, éthyle,méthoxy, trifluorométhyle, cyano ou nitro, un atome d'halo-2.:: gène ou un groupe acyle ou alcoxycarbonyle inférieurs, Rg représente un atome d'hydrogène, le groupe méthyle, Jihyle ou méthoxy ou tm atome d'halogène? R^ représente le groupe cyano ou un groupe acyle ou alcoxycarbonyle inférieurs, 30 Rg représente le groupe cyano ou nitro ou un groupe aoj'le ou alcoxycarbonyle inférieurs, Rg représente un atome d'hydrogène, le groupe méthyle, éthyle ou méthoxy ou un atome d'halogène et BAD ORIGINAL 69 23721 22 2012867 R10 représente ion atome d'hydrogène, le groupe méthyle, méthoxy ou trifluorométhyle ou un atome d'halogène, lequel procédé est caractérisé par le fait qu'on introduit un radical aryle ou hétéroaryle sur l'atome d'azote en position 5 d'une 1H-1,5-benzodiazépine-2,4-dione de formule générale R, IV dans laquelle R^ et Rg ont les significations sua indiquées, R^ représente l'un des radicaux R^, R^ ou R^ et 10 Y représent* un atome d'hydrogène, un métal alcalin ou un groupe acyle, au moyen d'un composé de formule générale T dans laquelle R^ représente l'un des radicaux R5 Rg H3 ' ^R6 15 et X un atome d'halogène 18» Procédé selon la revendication 17» caractérisé par le fait qu'on effectue la réaction en présence de cuivre en poudre, de sels de cuivre—I ou de cuivre—II ou de mélanges de ces substances; 19. Procédé selon la revendication 17, caractérisé par le 20 fait que les composés de formule générale V sont mis en oeuvre en excès» 20 Procédé selon la revendication 17, caractérisé par le fait qu'on effectue la réaction avec la quantité calculée d'un composé de formule générale Y en utilisant un solvant approprié. 25 21. Procédé selon la revendication 17, caractérisé par le fait que, dans le cas d'un composé initial de formule générale IY, R.i r=^TT-" ~~ ux ï ■—' c ,»4a._o/Œ-i2 OH - R0 IV | ^0 Y BAD OFUGIN 69 23721 23 2012867 dans laquelle , Rg, Rn et T ont les significations précitées, on ajoute des quantités moléculaires ou un excès d'un acétate, carbonate, bicarbonate ou alcoolate alcalin,, 22. Procédé selon la revendication 17, caractérisé par le fait qu'on travaille à des températures comprises entre 90 et 180°C.