FR 2000562 A1 19690912 FR 6901142 A 19690122 69 01142 2000562 la présente invention concerne la préparation d'un composé chimique connu, la j3-collidine, qui est utile notamment dans la fabrication de médicaments» La p-collidine est par exemple utile dans la prépara-5 tion de dihydroquinine et de dihydroquinidine £Eabe et col», Chem. Bere 64. 2487 (1931 )_7, de 3,4-diétliylpyridine £Taub et col©, J. Org. Chem» 30, 3229 (1965)_7 et de 6,7-benzomorphanes diastéréoisomères /7^laHer"f:orL e"k col»f J. Org. Oheui,, 27, 2554 (1962)_7. 10 le procédé selon l'invention pour la préparation de p-collidine est caractérisé en ce qu'on effectue les étapes suivantes : (a) on condense une aminé, telle que l'ammoniac, la benzylamine ou une benzylamine substituée avec la méthyl-vinyl- 15 cétone et on déshydraté le produit réactionnel; (b) on aromatise le produit de l'étape (a) et, lorsque E. n'est pas un atome d'hydrogène, on débenzyle simultanément le produit de l'étape (a) de manière à obtenir la 3-acétyl-4-méthylpyridine; et 20 (c) on réduit le produit de l'étape (b) de manière à obtenir la |3-collidine. lorsque l'amine utilisée dans l'étape (a) est la benzylamine ou une benzylamine substituée, un autre aspect de l'invention est caractérisé en ce qu'on effectue les étapes suivantes : 25 (d) on réduit le produit de l'étape (a); et (e) on deshydrate,' débenzyle et aromatise simultanément le produit de l'étape (d) de manière à obtenir la (3-collidine. Dans un autre aspect, l'invention est caractérisée en ce qu'on effectue les étapes suivantes : 30 (f) on aromatise le produit de l'étape (d) ; (g) on débenzyle le produit de l'étape (f); et (h) on réduit le produit de l'étape (g) de manière à former la j3-collidine; Dans un autre aspect, l'invention a trait à un procédé 35 comprenant les étapes suivantes : (i) on deshydrate le produit de l'étape (d); et (j) on débenzyle et aromatise simultanément le produit réactionnel de l'étape (i) de manière à former la |3-collidine. Selon un. autre aspect, l'invention a trait à un procédé 40 comprenant les étapes suivantes : £9 01142 2 2000562 10 15 20 25 30 (k) on réduit le produit de l'étape (b) avec un hydrure de métal; et (1) on hydrogène catalytiquement le produit de l'étape (k) de manière à former la p-collidine. D'autre part, l'invention a trait aux intermédiaires décrits ci-après ayant les formules III, VI, VII, VIII et IX, Tel qu'il est utilisé ici, le terme "alcoyle inférieur" désigne un groupe hydrocarbure à chaîne droite ou ramifiée contenant 1-7 atomes de carbone, par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, butyle tertiaire, etc.; on préfère le groupe méthyle. le terme "alcoxy inférieur" désigne un groupe éther alcoylique inférieur dans lequel le groupe alcoyle inférieur a la signification précitée; on préfère le groupe méthoxy. Le terme "halogène" désigne les atomes de chlore, de brome, de fluor et d'iode; on préfère le chlore. La préparation de p-collidine suivant la présente invention peut être décrite par les schémas réactionnels suivants : Schéma I 35 II IV V où R est un atome d'hydrogène, un groupe benzyle, un groupe benzyle substitué par un groupe alcoyle inférieur, un groupe benzyle subs-40 titué par un groupe alcoxy inférieur ou un groupe benzyle halogéné. 69 01142 2000562 Dans le schéma I, réaction (a), on effectue la préparation du composé de la formule III en condensant l'aminé de la formule I et la méthyl vinyle cétone, de préférence en présence d'un solvant inerte, tel qu'un alcanol, par exemple, le méthanol, 5 l'éthanol, etc., et en deshydratant ensuite le produit réactionnel obtenu, par enemple avec un acide, tel que l'acide chlorbydrique, -l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide p-toluène-sulfonique, etc., de préférence dans un solvant inerte approprié, par exemple, dans le méthanol, l'isopropanol, etc.. On fait réa-10 gir, de préférence, une proportion molaire de l'amine avec deux proportions molaires de la méthylvinylcétone. La réaction est effectuée commodément à une température entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange. Cependant, on peut aussi utiliser des températures supérieures ou inférieures. Le cas 15 échéant, le produit réactionnel brut peut être recueilli à partir du mélange réactionnel par des méthodes conventionnelles, par exemple par extraction avec l'éther ou avec d'autres solvants organiques appropriés. Cependant, une purification ultérieure de ce produit brut n'est pas essentielle dans le procédé. Le produit 20 brut peut être utilisé dans l'étape réactionnelle suivante. Parmi les aminés de la formule I pouvant être utilisées dans le procédé de l'invention, on peut citer l'ammoniac, la benzylaruine, la p-méthoxy-bensylamine, la p-chlorobenzylamine » la p-méthylbenzylamine, etc.. 25 On effectue la réaction (b), à savoir la transformation du composé de la formule III, dans laquelle R est un groupe benzyle ou benzyle substitué, en le composé de la formule IV en débenzylant et en deshydrogénant simultanément le produit de la réaction (a), dans lequel E. est un groupe benzyle ou benzyle 30 substitué, en utilisant un catalyseur tel que le charbon rhodié, le nickel Eaney, le charbon palladié, du platine, du rhénium, du ruthénium, de l'osmium, du thallium, de l'iridium, du cuivre, etc., dans un acide organique, tel que l'acide propionique, l'acide acétique, etc., seul ou avec un solvant tel qu'un hydro-35 carbure aromatique, par exemple, le benzène, le toluène, le xylè-ne, etc... La réaction est effectuée commodément à une température entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel. Lorsque la réaction est terminée, le catalyseur peut être éliminé par des méthodes conventionnelles, par exemple, par 40 filtration, décantation, etc... Le cas échéant, on peut récupérer 69 01142 2000562 10 15 20 le produit réactionnel comme décrit ci-dessus dans l'étape (a). La récupération n'est pas essentielle et le mélange réactionnel peut être soumis tel quel à l'étape (c). La transformation du composé de la formule III, dans laquelle R est un atome d'hydrogène, est effectuée comme ci-dessus, mais la débenzylation n'est pas effectuée. On effectue la réaction (c), à savoir la transformation du composé de la formule IY, à savoir de la 3-acétyl-4-méthyl-pyridine, en le composé de la formule Y, c'est-à-dire la (3-colli-dine, en réduisant le produit de la réaction (b) avec de l'hydro-gène sous pression, par exemple à une pression de 7-14 kg/cm , en présence d'un catalyseur de réduction, tel que du charbon palla-dié, du nickel Raney, du charbon rhodié, du platine, du rhénium, du ruthénium., de l'osmium, du thallium, de l'iridium, du cuivre, etc.. On peut récupérer la J3-collidine en employant des méthodes conventionnelles, par exemple, la transformation en le sel d'addition d'acide, et la cristallisation. Schéma II R1Î HHg (a') 25 30 35 ,1 YI S îî' *1 R1 0 (e) en, Illa Y 40 où R est un groupe benzyle, benzyle substitué par de 1'alcoyle 69 01142 2000562 inférieur, benzyle substitué par de 11alcoxy inférieur ou benzyle halogéné. Dans le schéma II, la réaction (a') est effectuée dans les conditions décrites ci-dessus pour la réaction (a)„ 5 On effectue la réaction (d), à savoir la transformation du composé de la formule Illa en le composé de la formule VI, en utilisant un agent réducteur, tel qu'un hydrure de métal, par exemple, le borohydrure de sodium, 1'hydrure de lithiuia-aluminium le borohydrure de lithium, l'hydrure de lithium-aluminium-tri-t-10 butoxy, l'hydrure de diisobutyl-aluminium, le borohydrure de potassium, etc., dans un solvant organique inerte, par exemple, le borhydrure de sodium dans le méthanol ou dans l'isopropanol, l'hydrure de diisobutyl-aluminium dans le toluène, l'hydrure de lithium-aluminium-tri-t-butoxyde dans le tétrahydrofurane, 15 l'éther, le diglyme, etc..» la réaction est effectuée avantageu-, sement à une température entre environ 0° et 100°, de préférence entre environ 20° et environ 75°. De produit réactionnel peut être séparé par des méthodes conventionnelles. On effectue la réaction (e),' à savoir la transformation 20 du composé de la formule VI en (3-collidine, en utilisant un acide, tel que l'acide propionique, l'acide acétique glacial, etc.., pris seul ou avec un solvant tel qu'un hydrocarbure aromatique, par exemple, le benzène, le toluène, le xylène, etc.., et un catalyseur tel que le charbon rhodié, le nickel Raney, 25 le charbon palladié, le platine, le rhénium, le ruthénium, l'osmium, le thallium, l'iridium, le cuivre, etc... La réaction est effectuée avantageusement à la température de reflux. Cependant, on peut utiliser des températures entre la température ambiante et la température de reflux. La récupération de la 30 [3-collidine peut être effectuée comme décrit pour la réaction (c) 69 01142 6 2000562 Schéma III OH3 OH 10 15 20 25 I,® | x© VIII 4 où R est un groupe benzyle, benzyle substitué par de 1'alcoyle inférieur» benzyle substitué par de 1*alcoxy inférieur ou benzyle halogéné et X est un anion d'un acide inorganique, tel que l'acicis-30 chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, etc... Dans le schéma III, on effectue la réaction (f), à savoir la transformation du composé de la formule VI en le composé de la formule VIII, en utilisant de l'acétate mercurique, du tétra-acétate de plomb, du triacétate de tliallium, du dioxyde de 35 sélénium, etc... dans une solution aqueuse d'acide acétique. On effectue avantageusement la réaction à une température entre la température ambiante et 100°, de préférence entre 50° et 90°. Le produit est récupéré sous forme d'un sel d'un acide inorganique tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, etc... 40 On réalise la réaction (g), à savoir la transformation 69 01142 2000562 du composé de la formule YIII en le composé de la formule IZ (c'est-à-dire la 3- ( 1 -hydroxyéthyl)-4-raétiiylpyridine) en utilisant un catalyseur tel que, par exemple, le charbon palladié, le charbon rhodié, le nickel Baney, etc.., en présence d'un solvant inerte, 5 par exemple, en présence d'alcanols tels que l'éthanol, le propa-nol, le butanol, etc.., des éthers tels que le dioxane, le tétrahydrofurane, etc., et des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène, etc.., et en hydrogénant à la pression atmosphérique. 10 On réalise la réaction (h), à savoir la transformation du composé de la formule IX en ^-collidine, en utilisant un catalyseur, tel que, par exemple, le charbon palladié, le charbon rhodié, le nickel Baney, le platine, le chromite de cuivre, etc.., en présence d'un solvant inerte, par exemple» en présence d'alca-15 nol tel que l'éthanol, le propanol, le butanol, etc.., d'éthers tels que le dioxane, le tétrahydrofurane, etc., et d'hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène, etc.., et avec de l'hydrogène sous pression, par exemple sous une pression de 7 à 14 kg/cm . On effectue avantageusement la réaction à des 20 températures entre 0° et 100°, de préférence entre 25° et 75°« On réalise la réaction (i), à savoir la transformation du composé de la formule YI en le composé de la formule VII (c'est-à-dire la 1-benzyl-3-éthylidène-1,2,3,6-tétrahydro-4-méthylpyridine) en utilisant un agent deshydratant, tel que le 25 pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou un acide, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide phosphorique ou un autre acide. On réalise avantageusement la réaction à la température de reflux. Cependant, on peut utiliser des tempéra-30 tures entre 0° et la température de reflux. On réalise la réaction (j), à savoir la transformation du composé de la formule VII en (3-collidine, en utilisant un catalyseur tel que le charbon rhodié, le nickel Eaney, le charbon palladié, le platine, le rhénium, le ruthénium, l'osmium, le 35 thallium, l'iridium, le cuivre, etc... dans un mélange d'un acide tel que l'acide propionique, l'acide acétique glacial, etc.., et avec un solvant tel qu'un hydrocarbure aromatique, par exemple, le benzène, le toluène, le xylène, etc... On réalise avantageusement la réaction à une température entre environ 0° et la tempéra-40 ture de reflux, de préférence aux températures de reflux. La 69 01142 2000562 10 15 20 25 30 35 récupération peut être effectuée comme décrit pour la réaction (c). Schéma IV IY IX 40 Y Dans le schéma IY, on réalise la réaction (k), à savoir la transformation du composé de la formule IY en le composé de la formule IJ (c'est-à-dire la 3-( 1-hydroxyéthyl)-4-méthylpyridine), en utilisant un catalyseur de réduction, comme décrit pour la réaction (d), dans un solvant inerte. On réalise la réaction (h) comme décrit ci-dessus. D'une manière avantageuse, les divers composés intermédiaires susmentionnés peuvent être mis en réaction sous forme de la base libre ou sous forme du sel d'addition d'acide avec, par exemple, des acides pharmaceutiquement acceptables tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfarique, etc.. les sels d'addition d'acide ou la base libre correspondante peuvent être préparés selon des méthodes conventionnelles. D8autre part, les intermédiaires pouvant former des mélanges racémiques peuvent être utilisés comme tels ou peuvent être dédoublés. les exemples suivants illustrent l'invention sans en 69 01142 2000562 limiter la portée. Exemple 1 - Préparation d'oxalate de 3-acétyl-1-benzyl-1,2,5,6-tétrahydro-4-méthylpyridine - 5 A une solution contenant 107 g de benzylamine dans 500 ml de méthanol, agitée et refroidie sur un bain de glace, on ajoute goutte à goutte une solution contenant 154 g de méthyl-vinyl-cétone fraîchement distillée dans 500 ml de méthanol» On laisse le mélange réactionnel atteindre la température ambiante et on 10 l'agite jusqu'au lendemain» Après évaporation à sec sous vide, on obtient 236,5 g d'un résidu huileux® Le résidu est dissous dans 800 ml d'isopropanol saturé avec du gaz chlorhydrique» La solution résultante est chauffée à 60° pendant 1 -g- heure, puis évaporée à sec sous vide. Les 267,5 g de résidu huileux obtenus sont dissou.s 15 dans 300 ml d'eau, rendus alcalins avec du carbonate de sodium aqueux 2N (600 ml) et extraits avec 5 portions de 500 ml d'éther. Les extraits combinés sont lavés avec 2 portions de 100 ml d'eau, desséchés sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporés sous vide; on obtient ainsi 144 g de 3-acétyl-1-benzyl-1,2,5,6-tétra-20 hydro-4-méthylpyridine huileuse brute. Le produit brut est distillé sous pression réduite (0,025 mm) et 3 fractions sont recueillies : la première fraction distille à 50-144° et pèse 34,2 g: la seconde fraction distille à 144-1470 et pèse 123 g; et la troisième fraction distille à 143-144° et pèse 9,9 g» On 25 dissout la seconde fraction dans 200 ml de méthanol et on y ajoute 48,9 g d'acide oxalique; on obtient ainsi 98 g d'oxalate fondant à 143,8-144,8°» Exemple 2 - Préparation de 1-benzyl-3-(1-hydroxyéthyl)-1,2,5,6-tétrahydro-4-30 méthylpyridine - A une solution contenant 6,5 g de 3-acétyl-1-benzyl-1,2,5,6-tétrahydro-4-méthylpyridine (préparée à partir de l'oxala-te de l'exemple 1) dans 50'ml d'isopropanol, on ajoute 1,074 g de borhydrure de sodium» Le mélange réactionnel est agité pendant 35 1 heure à la température ambiante, puis pendant 3 y heures à 60°. Ensuite, le mélange réactionnel est neutralisé avec 2 ml d'acide acétique et évaporé à sec. On ajoute 75 ml d'eau au résidu. La suspension résultante est extraite avec 6 portions de 250 ml a'éther. Les extraits d'éther sont combinés, lavés avec 3 portions 40 de 50 ml de carbonate de sodium aqueux 21T et une fois avec 50 ml 69 01142 10 2000562 d'eau, desséches sur du sulfate de magnésium, anhydre ei; à sec, Cn obtient ainsi 6,23 g de 1-b ens y1-3-(1-hydïQî^êtliylJ— 1,2,5»6-tétrahydro-4-aéthylpyridine racémique huileuse. Exemple 3 - 5 Préparation de chlorhydrate de 3-acétyl-4-méthTlT)y3n.«lâ.Trae — une solution contenant 3*2 g d1 oxalate de 3—afistyi.—1 -benzyl-1,2,5,6-tétrahydro-4-Eiéthylpyridine dans 50 ml d'eau est rendue alcaline avec 12 ml d'une solution de carbonate de sodium aqueuse 2:îy puis extraite avec 5 portions de 100 ml d'éther. les 10 extraits d'éther sont combinés, lavés avec 25 ml d'eau, desséchés sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporés à sec sous vide -Les 2^64 g de résidu huileux obtenus sont dissous dans 100 ml de mélange acide acétique/benzène (1:1 en volume) et 2 g de charbon palladié à 10 sont ajoutés„ La suspension résultante est chauf-15 fée pendant 3 heures au reflux» Ensuite, le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu est dissous dans 50 ml d'isopropanol saturé de gaz chlorhydrique. Après évaporation, on obtient en 2 fois, 0,834 g et 0,109 g de chlorhydrate de 3-aoétyl-4-méthylpyridine cristallisé (rendement 20 de 55 5»); qui après recristallisation dans l'isopropanol fond à 180-132° c D'une manière analogue à celle décrite dans 1*exemple 1 3 la methyl-vinyl-cétone est traitée avec de l'ammoniac au lieu de la bensylamine„ Le produit brut contenant la 3-acétyl-1 ,2,5,6-25 tétraIr/dro-4~méthylpyridine est aromatisé à l'aide d'acide acétique et de benzène (1:1 en volume) et du charbon palladié à 10 fo9 d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 3; on obtient ainsi le chlorhydrate de 3-acétyl-4-métfcylpyridine. Exemple 4 - 30 Préparation de chlorhydrate de 6-collidine - A une solution contenant 1,7 g de chlorhydrate de 3-acétyl-4-méthylpyridine dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 1 ml d'acide chlorhydrique concentré et 1,5 g de charbon palladié à 10 fc, La suspension résultante est' hydrogénée sous 14 atmosphères 35 et à une température entre 50° et 60°0 Ensuite, on filtre le mélange réactionnel et on obtient 1,6 g de chlorhydrate de j3-collidine cristallisé qui, après recristallisation dans l'acétone, fond à 158-166°. 69 01142 2000562 Exemple 5 - Préparation de chlorure de N—benzyl—3-( 1 —hydroxyéthyl)-4-méthyl-pyridiniun racémique - A une solution contenant 2,31 g de 1-benzyl—3—(1-5 hydroxy-éthyl)-1,2,5,6-tétrahydro-4-méthylpyridine dans 168 ml d'acide acétique aqueux à 50 fot on ajoute 25,5 g d'acétate mercu-rique et on agite le mélange réactionnel à 75-80° pendant 17 heures» Après refroidissement à la température ambiante, les 8,62 g d'acétate mërcurique formés sont séparés par filtration. le 10 filtrat est saturé avec de l'hydrogène sulfuré pendant 20 minutes et le précipité noir obtenu est éliminé par filtration0 Le filtrat résultant est évaporé à sec, et le résidu formé est dissous dans 100 ml d'isopropanol saturé d'acide chlorhydrique. On évapore la solution résultante et on obtient 2,38 g (90,4 $) de chlorure de 15 ïï-benzyl-3-(1-hydroxyéthyl)-4-méthylpyridinium anhydre. Exemple 6 - Préparation de chlorhydrate de 3-(1-hydroxyéthyl)-4-méthylpyridine racémique - A une solution contenant 2,33 g de chlorure de H-benzyl-20 3-(1-hydroxyéthyl)-4-méthylpyridinium dans 50 ml d'éthanol, on ajoute 1 ml d'acide chlorhydrique concentré et 1,5 g de charbon palladié à 10 le mélange résultant est hydrogéné sous la pression atmosphérique (la consommation d'hydrogène est de 0,0103 mole)» Ensuite, le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat 25 est évaporé à sec; on obtient ainsi 1,43 g de chlorhydrate de 3~( 1 -hydroxyéthyl)-4-niéthylpyridine cristallisé qui, après re-cristallisatxon dans l'acétone, fond à 142,5-144°. Exemple 7 - Préparation de chlorhydrate de 3-(1-hydroxyéthyl)-4-méthyl-30 pyridine racémique - Une solution contenant 1,71 g de chlorhydrate de 3-acétyl-4-méthylpyridine dans le chloroforme est secouée avec une solution aqueuse saturée dé carbonate de potassium, puis évaporée de manière à fournir 1 g de base libre„ La base libre est dissoute 35 dans 50 ml d'isopropanol et réduite avec 0,378 g de borhydrure de sodium à 60° pendant 1 heure. Le milieu réactionnel est acidifié avec 2 ml d'acide acétique glacial et évaporé à sec. Le résidu est dissous dans l'eau et son pH est ajusté à la valeur 8 avec du carbonate de sodium 2H* La suspension résultante est extraite avec 40 4 portions de 80 ml de chloroforme. Les extraits sont combinés, 69 01142 2000562 lavés avec 50 ml d'isopropanol, saturés avec de l'acide chlorhydrique et la solution résultante est évaporée à sec; on obtient ainsi 1,53 g (£8,5 $) de chlorhydrate de 3-( 1 -hydroxyéthyl)-4-méthylpyriaine qui, après recristallisation dans l'acétone, fond 5 à 147-145°. Exemple 8 - Préparation de chlorhydrate de p-collidine - A une solution contenant 1,74 g de chlorhydrate de 3-(1-hydroxyéthyl)-4-méthylpyridine dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 10 1 ml d'acide chlorhydrique concentré et 1,5 g de charbon palladié à 10 io» Ce mélange est hydrogéné sous une pression de 14 atmosphères et à une température entre 50° et 60°. Le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est évaporé; on obtient ainsi 1,5 g (95,5 $>) de chlorhydrate de (3-collidine cristallisé 15 qui, après recristallisation dans l'acétone, fond à 150-166°. Exemple 9 - Préparation de chlorhydrate de (3-collidine - A une solution contenant 23 g de 1 -benzyl-3-(1-hydroxy-éthyl)-1,2,5,6-tétrahydro-4-méthylpyridine dans 1 litre d'un 20 mélange (1:1) d'acide acétique glacial et de benzène, on ajoute 10 g de charbon palladié à 10 fa. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 22 heures. Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est évaporé. Les 21,6 g d'huile restante brune foncée sont dissous dans 100 ml d'isopropanol saturé avec 25 de l'acide chlorhydrique et ils sont laissés au repos pendant 2 jours à la température ambiante. Après évaporation, 22,3 g de résidu solide brun foncé cristallisent dans l'acétone; on obtient ainsi 7,6 g de chlorhydrate de (3-collidine (48,5 $)• Exemple 10 - 30 Préparation de chlorhydrate de 1-benzyl-3-éthylidène-1,2,5,6-tétrahydro-4-méthylpyridine - Une solution contenant 1,61 g de 1-benzyl-3-(1-hydroxyéthyl )-1,2,5,6-tétrahydro-4-méthylpyridine racémique dans de l'isopropanol saturé de gaz chlorhydrique est chauffée au reflux 35 pendant 3,5 heures. Le mélange résultant est évaporé à sec; on obtient ainsi 1,073 g de chlorhydrate de 1-benzyl-3-éthylidène-1,2,3,6-tétrahydro-4-méthylpyridine brut qui, après recristallisation dans l'acétone fond à 212-214°. Exemple 11 -40 Préparation de chlorhydrate de [3-collidine - 69 01142 2000562 A -une solution contenant 2,13 g (0,01 mole) de 1 -benzyl-3-éthylidène-1,2,3,6-tétrahydro~4-méthylpyridine (base libre fraîchement préparée à partir de chlorhydrate) dans 100 ml d'un mélange 1:1 d'acide acétique glacial et de benzène, on ajoute 2 g 5 de charbon palladié à 10 Après avoir chauffé au reflux le mélange réactionnel pendant 16 heures, on sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat à sec; on obtient ainsi 1 g de résidu huileux» Le résidu huileux est dissous dans 8 ml d'acide chlorhydrique concentré et 80 ml de méthanol et la solu-10 tion résultante est évaporée à sec» Le résidu restant est dissous dans l'acétone, purifié avec du charbon de bois, refroidi et concentré; on obtient ainsi 0,33 g de chlorhydrate de p-collidine cristallisé. 69 01142 2000562 KS YEIIDIG AT ICITS 1 s- Un procédé pour la préparation de S-colli-dlaas3 caractérisé en ce qu'on effectue les étapes suivantes s A) on condense une aminé de formule 5 aim2 i dans laquelle R est un atone d'hydrogène, un groupe bsazyls, benzyle substitué par de 1'alcoyle inSirisar, benzyle substitué par de 1'alcoxy inférieur du benzyle halogéné, 10 avec la aéthyl-vinyl-cétone en présence d'un solvant iîiexte et on traite le produit réactionnel avec un agent âeshydratant 3 B) on traite le produit de l'étape (A) avec un agent d ' aroniatisation et, lorsque R n'est pas un atome d'hydrogène, en traite simultanément le produit de 18 étape (A) avec un agent de 15 débenzylation de manière à former la 3-acétyl-4-méthylpyridine5 et G) on traite le produit réactionnel de l'étape (B) avec de l'hydrogène sous pression en présence d'un catalyseur de rédaction de manière à former la {3-collidine. 2.- Un procédé pour la préparation de |3-collidine 20 caractérisé en ce qu'on effectue les étapes suivantes ; A) on condense une aminé de formule R,iffi0 la 1 dans laquelle R est un groupe benzyle. benzyle substitué par de 13alcoyle inférieur, bensyle substitué par de 25 1'alcoxy inférieur ou benzyle halogéné, avec la méthyl-vinyl-cétone en présence d'un solvant inerte et on traite le produit réactionnel avec un agent de deshydratation ; B) on traite le produit réactionnel de l'étape (A) avec un hydrure de métal; et 50 C) on traite le produit de l'étape (B) avec un agent ds deshydratation, un agent de débenzylation et un agent d'aromatisation de manière à former la 8-collidine» 3o- Un procédé pour la préparation de 3-collidine caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule 35 CH, 0H 71 40 69 01142 2000562 10 15 dans laquelle B."' est un groupe benzyle, benzyle substitué par de l'alcoyle inférieur, benzyle substitué par de 1'alcoxy inférieur ou benzyle halogéné, avec un agent de deshydratation, un agent de débenzylation et un agent d'aromatisation, de manière à former la (3-collidine. 4»- Un procédé pour la préparation de [3-collidine, caractérisé en ce qu'on effectue les étapes suivantes î A) on traite un composé de formule OH 71 dans laquelle R* est un groupe benzyle, benzyle substitué par de l'aleoyle inférieur, benzyle substitué par de 1*alcoxy inférieur ou benzyle halogéné, avec de l'acétate mercurique, du tétra-acétate de plomb, du tri-20 acétate de thallium, ou du dioxyde de sélénium dans l'acide acétique aqueux; B) on traite le produit de 1* étape (A) avec un agent de débenzylation; et 1 C) on traite le produit de l'étape B) avec de 1'hydrogène 25 sous pression en présence d'un catalyseur de réduction de manière à foiaer la f3-collidine, 5»- Un procédé pour la préparation de ^-collidine, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule 30 il nu IX "N- avec de l'hydrogène sous pression en présence d'un catalyseur de 35 réduction, de manière à former la j3-collidine. 6.- Un procédé pour la préparation de (3-collidine, caractérisé en ce qu'on effectue les étapes suivantes i A) on traite un composé de formule 69 01142 16 2000562 YI 10 15 20 daas laquelle R^ est un groupe benzyle, benzyle substitué par de l'alcoyle inférieur, benzyle substitué par de 1'alcoxy inférieur ou benzyle halogéné, avec un agent de deshydratation ; B) on traite le produit de l'étape A) avec un agent de débenzylation et un agent d'aromatisation de manière a former la [3-collidine. v 7.- Un procédé pour la préparation de (3-collidine, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule VII ■j 25 dans laquelle R est un groupe benzyle, benzyle substitué par de l'alcoyle inférieur, benzyle substitué paï de 1'alcoxy inférieur ou benzyle halogéné, avec un agent de débenzylation et un agent d'aromatisation. 8»- Procédé pour la préparation de (3-collidine, caracté-30 risé en ce qu'on effectue les étapes suivantes : A) on traite un composé de formule 35 if 1 ^ IY 'N' avec un hydrure de métal; et B) on traite le produit de l'étape A) avec de l'hydrogène sous pression en présence d'un catalyseur de réduction, de manière 40 à former la (3-collidine, 69 01142 2000562 9.- Un procédé pour la préparation de [3-collidine, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule : avec de 1'hydrogène sous pression en présence d'un catalyseur de réduction. 10 10„- Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractéri sé en ce qu'une proportion molaire d'aminé est condensée avec 2 proportions molaires de méthyl-vinyl-cétone. 11.- Procédé suivant l'une des revendications 1 à 4, 6 ou 7, caractérisé en ce que R ou R^ représente un groupe benzyle. 15 12.- Procédé suivant les revendications 1, 6 ou 7, ca ractérisé en ce que l'agent d'aromatisation et l'agent de débenzylation est du charbon palladié dans un mélange d'acide acétique et de benzène. 13.- Procédé suivant l'une des revendications 1, 4» 5» 20 8 ou 9» caractérisé en ce que le catalyseur de réduction est le charbon palladié. 14.- Procédé suivant la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que l'agent de deshydratation est un acide inorganique et l'agent de débenzylation et l'agent d'aromatisation est du charbon 25 palladié dans un mélange d'acide acétique et de benzène. 15.- Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que l'agent de deshydratation est un. acide inorganique. 16.- Procédé suivant la revendication 4» caractérisé en ce que l'agent de débenzylation est l'hydrogène à la pression 30 atmosphérique en présence de charbon palladié. 17.- les produits obtenus suivant le procédé des revendications 1 à 16. 18.- Un composé de formule générale R 40 69 01142 2000562 dans laquelle R est un atone d'hydrogène, un groupe benzyle, benzyle substitué par de l'alcoyle inférieur, benzyle substitué par de 1'alcoxy inférieur ou benzyle halogéné, 5 et ses sels d'addition d'acide. 19. - ha 3-acétyl~1 -benzyl-1,2,5,6-tétrahydro-4-niéthyl- pyridine. 20.™ Un composé de formule générale gel, oh 10 ■ 3 ch3 il 15 •] dans laquelle R est un groupe benzyle, benzyle substitué par de l'alcoyle' inférieur, benzyle substitué par de I'alcoxy inférieur ou benzyle halogéné, et ses sels d'addition d'acide. 20 21.- la 1-benzyl-3-(1-hydroxyéthyl)-1,2,5,6-tétrahydro- 4-méthylpyridine. 22.- Un composé de formule générale 25 30 dans laquelle R^ est un groupe benzyle, benzyle substitué par de l'alcoyle inférieur, benzyle substitué par de 1'alcoxy inférieur ou benzyle halogéné, et ses sels d'addition d'acide. 23.- la l-benzyl-3-éthylidène-t,2,3,6—tétrahydro-4-35 méthylpyridine. 24.- Un composé de formule générale 69 01142 2000562 1 CH^ OH CH, isr* i,® R X © ,1 10 dans laquelle R1 est un groupe benzyle, benzyle substitué par de l'alcoyle inférieur, benzyle substitué par de l'alcoxy inférieur ou benzyle halogéné, et est l'anion d'un acide inorganique. 25•- Le chlorure de N-benzyl-3-(1-hydroxyéthyl)-4-méthylpyridinium. 26.- Le composé de formule X 15 20 et ses sels d'addition d'acide» 27.- Le composé de formule 25 et ses sels d1addition d'acide*