FR 2000854 A1 19690912 FR 6900962 A 19690120 69 00962 i 2000854 La présente invention a pour objet un nouveau procédé de. préparation des dérivés 1, o-dîaicoyio-7-hydroxypropyiiques de la xanvhlne, utilisées principalement comme produits intermédiaires au cours de îa synthèse de diverses substances, particulièrement des produits pharmaceutiques refs que le nlcofînats de 7- (-3-5 méthyl hydroxyâîfïy!aminc^-2-hydroxy'"propylo "théophylline ou 7, 3-(a'ihydroxy-propylo)-théophyHine. Selon l'art antérieur, îs est possible de préparer les produits cités cî-des-sus par condensation des épioxydes al coyl iques, halogènosubstitués avec des substances xanthînïques basiques, contenant., dans un noyau imidazol ique, un hydro-10 gène pouvant être remplacé. Par exemple,. la théophylline est chauffé à la température de 130° pendant pl usieurs heures, avec un excès d'épichlorhydrine, ce qui permet d'obtenir 7-(3I-chloro-2l-hydroxypropy!o)-théophyllîne, mais si impure, que, après recrystallisatîon, le point de fusion est situé seulement entre 141° et 143°. 15 L'art antérieur décrit aussi un procédé de préparation de la 7-(3'-cHoro- 2'-hydroxypropylo)-théophylline par chauffage durant pl usieurs minutes de la théophylline dans un milieu d'alcool n-propylique, et en présence de traces de pyridlne, avec un léger excès d'épichlorhydrine, il se forme un produit final très impur, dont le point de fusion est compris entre 146° et 147°» 20 Un autre procédé de l'art antérieur pour la préparation des dérivés 1,3- dialcoylo-7-hydroxypropyliques de la xanthine, consiste à condenser le sel sodi-que de la dialcoyle-xanthlne convenable, avec l'alpha-monochlorhydrine glycé-rinique. Un autre procédé de préparation des dérivés de la xanthine cités ci-dessus, 25 peut se faire par condensation des dialcoylo-xanthines convenables avec un gly-cide. Les auteurs de la présente Invention ont constaté que les procédés mentionnés plus haut sont coûteux, parce qu'ils requièrent, comme produit de base, une 1,3-dîaIcoyIo-xanfhine (par exemple la théophylline), et que le produit final, 30 obtenu selon lesdlts procédés, contient une substance contaminante : le 1,3—bis/ 1,3-dlaIcoylo-7-xanthino/-2-hydroxypropane dans une proportion de 1 O %. La présence de cette substance rend impossible l'utilisation du produit final comme médicament, particulièrement pour préparer des solutions injectables, même après de fréquentes purifications . 69 00962 2 2000854 Les auteurs ont découvert qu'il était possible de préparer le dérivé 1,3-dial-coylo-7-hydroxypropyl ique de la xanthine, exempt de produits contaminants, et de façon économique, par condensation d'épichlorhydrine avec du 1,3-dialcoy-Io-4,5-diaminouracîle, substance facile à obtenir. îl sé forme le 1,3-dialcoylo-5 4-amino-5-/3- chloro-2I-chlorhydroxypropy!o/-aminouracîle, substance inconnue jusqu'à présent, qui peut réagir avec de l'acide formîque. En îfiême temps que cette réaction, à lieu non seulement la formylation, mais aussi la cyclisa-tion d'un noyau imidazol ique, ce qui donne îa 1,3-dîalcoylo-7-(3,-chIoro-2l-hydroxypropylo)-xanthine, et, par hydrolyse de ladite substance, 51 se forme 10 q uantitativement la 1, 3-dïalcoylo-7-(2', 3'-dihydroxypropylo)-xanthine . - Selon la présente invention, on condense le 1,3-dialcoylo-4,5-diarriinou-racile avec de l'épichlorhydrine, par chauffage dans un milieu de solvants organiques alcanoliques contenant, dans une molécule, 1 à 6 atomes de carbone, par exemple dans l'alcool méthylique, l'alcool propylique ou d'autres, et de façon 15 avantageuse, à la température d'ébullition d'un mélange réactîonnel. Ensuite, on laisse refroidir le mélange de la réaction, ce qui provoque la cristallisation du 1, 3-dialcoylo-4-amino-5-(3'-chloro-2'-hydroxypropylo)-aminouracile . Après avoir séparé ce produit par filtration, on le chauffe pendant plusieurs heures avec de l'acide formîque, avantageusement â la température d'ébuilition du mélange, 20 et on élimine l'acide formîque en excès par distillation sous pression réduite. Le résidu contient un dérivé de la 1,3-diaIcoyl o-xanthine, qui peut être hydrolîsé également dans un milieu aqueux, ainsi que dans un milieu d'eau et d'alcool, au moyen d'alcalis, et de carbonates alcalins ou alcalîno-terreux, à une température comprise entre 80° et 100°, avantageusement entre 95° et 96°, et pendant 10 25 à 60 minutes, et de façon avantageuse pendant 15 minutes'. On obtient la 1,3 -dialcoylo-7-(2', 3'-dîhydroxypropylo)-xanthîne de haute pureté, et d'un rendement élevé qui est au minimum de 90% dans des étapes de formylation, cyclisa-tion et hydrolyse/. Les exemples donnés ci-dessous n'ont aucun caractère limitatif ni restrictif, et servent à expliquer plus en détail l'objet de l'invention. Dans 30 ces exemples, les points de fusion indiqués non-corrigés sont exprimés en °C. Exempl e 1 . On place 8,6 g de 1 ,3-dîméthylo-4,5-diamînouracile et 13,8 g d'épichlorhydrine dans un milieu d'alcool méthylique, on porte à ébullition, et on maintient cette ébullition pendant quelques heures. Après refroidissement, le dépôt 35 cristallin est séparé par filtration et séché, ce qui permet d'obtenir 9,82 g de 69 00962 3 2000854 1,3-diméthylo-4-amino-5-(3'-chloro-2'-hydroxypropyro)-aminouracîle dont le rendement est de 75 %, et dont le point de fusion est compris entre 158° et 160°. On chauffe 5,24 g de ce produit dans un milieu de 30 ml d'acide formîque pendant 2 à 3 heures à la température d'ébuilition du mélange, ensuite, on 5 distille un excès d'acide formîque sous pression réduite, et le résidu est recrîstal-lisé dans l'alcool méthylique. On obtient 4,99 g de 7-(3'-chloro-2'-hydroxypro-pylo)-théophyllîne, dont le rendement est de 92 %, et dont le point de fusion est compris entre 148,5° et 150°. La totalité de cette substance est ajoutée, en une seule fois, à la solution de 1,996 g de carbonate de soude dans 49,9 ml d'eau, et 10 le tout est mélangé et porté à la température de 95° - 96°. Après 15 minutes de chauffage, la réaction est terminée, et on obtient le produit final : 7-(2,,3'-dî-hydroxypropylo)-théophylline en quantité théorétique. Le contrôle de la pureté de ce produit au moyen de la chromatographie sur papier à démontré l'absence d'impuretés. 15 Exemple 2. On prépare une suspension de 20 g delà 7-(3'-hydroxy-2'-chloropropyIo) -théophylline (obtenue selon l'exemple 1) dans 100 ml d'eau, on porte le tout à fa température de 90° à 95° en mélangeant continuellement, et on ajoute goutte à 250 mf goutte/de la lessive de soude 1/2 n. Ensuite, on chauffe le mélange réactîonnel 20 pendant 15 minutes, et on obtient la 7-(2',3' - dihydroxypropylo)-théophylline, dont te rendement est de 90 % environ. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux termes de fa description qui précède, mais elle en comprend, au contraire, toutes les variantes à la portée d'un homme de métier. 69 00962 4 ::ooô854 REVENDICATIONS 1°/ Procédé de préparation des dérivés 1,3-dial coyIo-7-hydroxypropyli-ques de la xanthine, caractérisé en ce que l'on chauffe du 1,3-dial coyl o-4,5-diamino-uracile avec de l'épichl orhydrine dans un milieu d'alcool, possédant 1 à 6 atomes de carbone dans sa molécule, par exemple dans du méthanole, de l'iso-5 propanole, ou éventuellement dans un mélange de ces alcools, avantageusement à la température d'ébuilition d'un mélange de la réaction ; ensuite, le mélange est refroidi, ce qui provoque la précipitation du 1,3-dialcoyIo-4-amîno-5-(3'-hydroxypropylo)-aminouracile, qui, après séparation par filtration, est chauffé avec de l'acide formîque, avantageusement à la température d'ébuilition d'un 10 mélange réactionnel, et enfin, après distillation so_us pression réduits d'un excès de l'acide formîque, on obtient la 1,3,-dîalcoylo^(3'-chloro-2'-hydroxypropylo) -xanthine, et on la soumet à l'hydrolyse, avec une purification préalable, ou sans purification. 2°/ Procédé sel on la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrolyse 15 est effectuée dans un milieu aqueux ou dans un milieu d'eau et d'alcool, au moyen d'alcalis et de carbonates alcalins ou al calino-terreux, à une température comprise entre 80° et 100°, avantageusement entre 95° et 96°, et pendant 10 à 60 minutes, de façon avantageuse pendant 15 minutes.