FR 2000512 A1 19690912 FR 6900894 A 19690120 6e "0894 1 2000512 La présente invention, a pour objet des composés répondant à la formule I NH GH=N-NH C (I) dans laquelle et Rp ont une signification identique ou cjffé-30 r-ante et représentent un atome d:hydrogène3 de chlore ou de fluor, l'un au moiu Les composés spécifiés ci-dessus peuvent se présenter également sous des formes tautomères répondant aux formules It1 20 et It" NIL —CH=M-N=C ÏHGH (It') 25 30 35 H=N-NH- (it") L'invention a aussi pour objet les composés sous ces formes tautomères. Dans la suite du mémoire descriptif, on représentera les composés par la. formule I. quelle que soit la forme tautomère sous laquelle ils se trouvent. Pour préparer les composés de formule I et leurs sels, a) on traite des composés de formule II SAQ ORIGINAL ov 00894 2 2000512 15 .CHO (II) dans laquelle et R,, ont la signification donnée ci-dessus, par la l-amino-3-hydroxy-guanidine, comme base libre ou sous forme d'un sel, dans un solvant organique inerte ou c) on traite des composés de formule III mi l] C1Î=M-ÎÏH —- (III) SU, s dans laquelle R^ et R^ ont la signification donnée ci-dessus et R.,. représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, par 1'hydroxylamine. comme base libre ou sous forme d'un sel, dans un solvant inerte, 20 à partir des sels éventuellement obtenus, on met en liberté les bases de formule I et on transforme celles-ci, le cas échéant, en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. Selon le procédé a), on opère à des températures comprises entre 20 et 70°, de préférence entre 25 et 45°; on emploie 25 comme solvant organique inerte un alcool inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone, par exemple le méthanol, 1'éthanol ou l'iso-propanol. Si l'on met en jeu la l-amino-J-hydroxy-guanidine sous forme d'un sel, on obtient les composés de formule I sous forme de sels; à partir de ceux-ci, on peut obtenir les bases de formule j50 I selon les procédés connus, par exemple par traitement avec des solutions aqueuses d'hydroxyde alcalin. Le procédé défini sous b) peut être effectué à une température comprise entre 10° et la température d'ébullition du mélange réactionnel, de préférence cependant entre 20 et 50°. 35 Comme solvant inerte, on emploie ion mélange d'eau et d'un alcool contenant 1 à 4 atomes de carbone, par exemple le méthanol ou 3AD ORIGINAL t/ 00894 3 '00051 2 l'éthanol, ou un mélange d'eau et de tétrahydrofuranne. Si l'on met en jeu 1'hydroxylamine scus forme d'un sel, par exemple sous f rme de chlorhydrate, on obtient les sels ces composés de 1 ci mule I à partir desquels on peut obtenir les bases de manière 5 connue, par exemple par traitement avec des solutions aqueuses g hydroxyde c'ammonium. Les indications de températures et les solvants mentionnés sous les alinéas a) et b) ne sont pas déterminante pour j' sur-ces du procédé. Les composés obtenus peuvent être isolés 1C du mélange réactionnel de manière connue, par exemple en évaporant le solvant ou par décantation; on peut ensuite les purifier- de manière connue, par exemple par cristallisation, et les transformer er. leurs sels. Des composés de formule II employés comme produits de 15 départ dans le procédé a), beaucoup sont connus, respectivement, on connaît les procédés permettant de les préparer; quant à ceux qui n'ont pas encore été décrits, on peut les préparer selon les procédés connus à partir ue produits de départ connus. La l-amino-3-hydroxy-guanidine, mise en jeu conformément 20 au procédé a), est un composé nouveau et forme, de même que son procédé de préparation, une partie de la présente invention. On l'obtient en faisant réagir des sels de composés de .formule IV 25 NHg-NH-C (IV) SR4 dans laquelle représente un .groupe allcyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe benzyle, avec des sels de 1'hydroxylamine dans un solvant inerte en présence d'une base et en 30 transformant, le cas échéant, la l-amino-3-hydroxy-guanidine ainsi obtenue en ses sels. Comme composés de formule IV ci-dessus, on emploie de préférence les sels que le S-méthyl-iso-thiosemicarbazide forme avec des acides forts, par exemple avec l'acide chlorhydrique, 35 l'acide iodhydrique ou des acides alcane-sulfoniques, par exemple l'acide méthane-sulfonique; comme sels de 1'hydroxylamine, on BAD ORIGINAL 0894 » 2000512 emploie de préférence les sels formés avec les mêmes acides. Comme solvant inerte, on emploie de l'eau, éventuellement en mélange avec un alcool Inférieur tel que 11éthanol ou l'isopro-panol. La réaction est effectuée en présence d'hydroxyde alcalin 5 ou alcalino terreux, par exemple de 1'hydroxyde de sodium ou de potassium. On obtient les meilleurs rendements en mettant en jeu un équivalent moléculaire de la base. La réaction peut être effectuée à des températures comprises entre 20 et 60°, de préférence cependant entre 25 et 35°. 10 On peut isoler la l-amino-3-hydroxy-guanidine du mélange réactionnel de manière connue, par exemple en évaporant la solution, la purifier ensuite selon les méthodes connues et, le cas échéant, la transformer en ses sels. Des composés de formule IV employés ci-dessus, certains 15 sont connus; les autres peuvent être préparés de manière connue. Les composés de formule III, employés comme produits de départ dans le procédé b), sont nouveaux et constituent également, de même que leur procédé de préparation, une partie de la présente invention. 20 Pour préparer ces composés et leurs sels, a) on traite des composés de formule V . NH, 25 30 ">^iî / 2 (V) CH=N-NH— R2 dans laquelle et R2 ont la signification donnée précédemment, par un halogénure d'alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou b) on traite des composés de formule II avec des sels de composés de formule VI ^NH NH2-NH-C (VI) 35 SR^ BAD ORIGINAL 6° 00894 5 2000512 dans laquelle a la signification donnée précédemment, dans un solvant organique inerte, à partir des sels obtenus on libère , le cas échéant, les bases de formule III et on transforme éventuellement ces dernières 5 en leurs sels. L'halogénure d'alkyle mis en jeu selon le procédé a), est, de préférence, un bromure ou un iodure d'alkyle, par exemple l'iodure ou le bromure de méthyle ou 1'iodure d'éthyle. On peut effectuer la réaction soit dans un solvant organique inerte, par 10 exemple le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne, le benzène, un alcool inférieur tel que le méthanol, 11éthanol ou 1'isopropa-nol, soit dans un mélange de ces solvants ou dans un excès de l'halogénure d'alkyle mis en jeu. Il est avantageux d'opérer à une température comprise entre la température ordinaire et celle 15 d'ébullition du mélange réactionnel, de préférence cependant à tme température comprise entre 50 et 80°. Ce procédé conduit aux sels des composés de formule III, le composant acide correspondant à l'halogénure d'alkyle mis en jeu. Dans le procédé défini ci-dessus sous b), on emploie, 20 de préférence, comme sels des composés de formule VI, les halogéno-hydrates, les sulfates ou les nitrates. La réaction est effectuée à des températures comprises entre 20 et 100°, de préférence cependant entre 50 et 70°. Comme solvant organique inerte, on peut employer des alcools inférieurs, tels que le méthanol, 25 1'éthanol ou 1'isopropanol. Ce procédé conduit aux sels des composés de formule III, le composant acide correspondant à celui des composés de formule VI mis en jeu dans le procédé. Les sels des composés de formule III peuvent ensuite être isolés selon les procédés connus, par exemple par précipitation et filtration ., et 30 être purifiés de manière connue. A partir des sels obtenus selon les procédés a) et b), on peut mettre en liberté les bases de formule III, de manière connue, par exemple par traitement avec des solutions aqueuses ou aqueuses-alcooliques de carbonate de sodium à des températures 35 comprises entre 0 et 50°, de préférence à la température ordinaire. Les bases de formule III peuvent ensuite être transformées en BAD ORIGINAL 69 00894 6 2000512 leurs sels. Des composés de formule V employés comme produits de départ, certains sont connus. Ceux qui n'ont pas encore été décrits peuvent être préparés selon des procédés connus, en trai-5 tant des benzaldéhydes substitués de manière correspondante par le thiosemicarbazide dans 1'éthanol à la température d'ébullition du mélange réactionnel. Les composés de formule I sont des substances basiques, qui peuvent être transformées en leur sel cristallisant bien par 10 réaction avec des acides organiques ou minéraux appropriés. De tels acides sont, par exemple, l'acide succinique, l'acide benzoï-que, l'acide acétique, l'acide p-toluène-suifonique et l'acide benzène-suifonique, d'autre part l'acide ohlcrhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique. Ces 13 derniers acides peuvent être employés aussi pour former les sels des composés de formule ÏII et de la l-amino-3-hydroxy-guanidine. Les exemples suivants doivent servir à illustrer l'invention, sans en réduire aucunement la portée; les températures y sont données en degrés centigrades et sont corrigées. 20 EXEMPLE 1: 1-(2,6-dichlorobenzylidène-amino}-3-hydroxyguanidine a) ii^iBOi^hydroxyguanidir16 On ajoute 5 ml d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium a une suspension de 2-33 S de -iodhydrate de S-méchyl-> 25 iso-thiosemicarbazide et de 0,7 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 6 ml d'eau, en agitant?, on continue d'agiter le-mélange réactionnel pendant 48 heures à la température ordinaire (25°). On évapore ensuite à siccité à pression réduite, ce qui fournit la l-amino-3-hydroxyguanidine. 30 b) 1-(2,6-dichlorobenzylidène-aKiino)-3-hydï,oxyguanidine On dissout dans 16 ml d'éthanol 1/3 du résidu obtenu sous a), consistant en l-amino-3-hydroxyguanidine, et on traite la solution obtenue par 0,6 g de 2,6-dichlorobenzaldéhyde. On agite le mélange réactionnel pendant 48 heures, puis on évapore 35 à siccité à pression réduite et on répartit le résidu, en agitant, entre 30 ml d'éther et 30 n?l d'acide chlorhydrique. On sépare la 3AD original ^ 00894 7 2000512 phase aqueuse, on la rend alcaline au moyen d'une solution aqueuse 2N de carbonate de sodium et on extrait à l'éther. On sèche la phase d'éther sur du sulfate de sodium, on évapore le solvant, on reprend le résidu dans de l'éther et on fait passer un courant de 5 gaz chlorhydrique anhydre dans la solution d'éther. On évapore ensuite à siccité, on traite le résidu par du chlorure de méthylène et on cristallise le produit impur ainsi obtenu dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique (1:3); on obtient ainsi le composé mentionné dans le titre, sous forme de chlorhydrate 10 fondant à 173-175°• En traitant le chlorhydrate par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, on obtient la 1-(2,6-dichlorobenzylidène-amino)-3-hydroxyguanidine. En employant le iodhydrate de S-benzyl-iso-thiosemi-15 carbazide, au lieu du iodhydrate de S-méthyl-iso-thiosemicarbazide dans l'alinéa a) ci-dessus, on obtient également la l-amino-3-hydroxyguanidine. EXEMPLE 2: l-(2,6-dichlorobenzylidène-amino)-3-hydroxyguanidine 20 a) Thiosemicarbazone_du 2,6-dichlorobenzaldéhyde On chauffe à l'ébullition au reflux, pendant 2 heures et en agitant, un mélange de 87*5 g de 2,6-dichlorobenzaldéhyde, 45,5 g de thiosemicarbazide et 400 ml d'éthanol. On refroidit ensuite le mélange réactionnel et on isole par filtration la 25 thiosemicarbazone du 2,6-dichlorobenzaldéhyde qui a précipité. Le composé fond à 236-237° avec décomposition, b) Méthyl-isothiosemicarbazone_du_2,6=dichlorobenzaldéhjrde (1) On chauffe à l'ébullition au reflux, pendant 3 heures et en agitant, un mélange de 118,5 g de la thiosemi-30 carbazone du 2,6-dichlorobenzaldéhyde, 70 g de iodure de méthyle et 500 ml d'éthanol. On refroidit ensuite le mélange réactionnel et on sépare par filtration le iodhydrate de la méthyl-isothiosemi-carbazone du 2,6-dichlorobenzaldéhyde qui a précipi-35 té. Le composé fond à 209-211° avec décomposition. 0 ; J0894 8 2000512 (2) On chauffe à l'ébullition au reflux, pendant 3 heures, un mélange de 4 g de 2,6-dichlorobenzaldéhyde, 4,6 g de iodhydrate du S-méthyl-iso-thiosemicarbazide et 50 ml d1éthanol. On refroidit 5 ensuite et on sépare par filtration le iodhydrate de la méthyl-iso-thiosemicarbazone du 2,6-dichlorobenzaldéhyde qui a précipité. Le composé fond à 209-211° avec décomposition. On agite pendant 1 heure un mélange de 214 g du composé 10 obtenu ci-dessus et 1000 ml d'une solution aqueuse 2N de carbonate de sodium. Le précipité qui se forme est séparé par filtration et lavé avec 800 ml d'eau. On obtient ainsi le composé mentionné dans le titre, fondant à 77-79°• c) oli.l-ortiydra.fce (2,6-dichlorobenzylidène-amino)-3- 15 lî^drox^guanidine On ajoute 119 g du composé obtenu ci-dessus sous b), à l'état solide, à une solution de 62,8 g de chlorhydrate d'hy-droxylamine dans 150 ml d'eau et 1000 ml d1éthanol et on agite le mélange ainsi obtenu à la température ordinaire (25°) pendant 20 18 heures. On évapore le mélange à siccité à pression réduite et reprend le résidu dans un mélange de 1500 ml d'eau et 200 ml d'une solution 2N d'acide chlorhydrique et 1500 ml d'éther. On sépare la phase aqueuse et on la rend alcaline par 200 ml d'ammoniaque concentrée. On agite ensuite pendant 1/2 heure à la 25 température ordinaire, on sépare par filtration le précipité qui s'est formé, on le lave à l'eau et on sèche. On obtient ainsi la 1-(2,6-dichlorobenzylidène-amino)-3-hydroxyguanidine qu'on suspend dans 800 ml de méthanol. On fait passer un courant de gaz chlorhydrique dans la suspension, on évapore à siccité à pression 30 réduite et on cristallise le résidu dans un mélange d1isopropanol et d'éther (1:2), ce qui donne le chlorhydrate impur. Après une nouvelle cristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther (1:1), on obtient le chlorhydrate pur de la l-(2,6-dichlorobenzyl-idène-amino)-3-hydroxyguanidine, qui fond à 173-176°. 35 d) l-(2i6-dichlorobenzylidène-amino)-3-hydroxyguanidine On dissout dans l'eau le chlorhydrate obtenu ci-dessus * 69 00894 9 2000512 sous c) et l'on traite la solution par du carbonate de sodium. On obtient ainsi la l-(2,6-dichlorobenzylidène-amino)-3-hydroxy-guanidine fondant à 125-127° avec décomposition. EXEMPLE 3: 5 l-(2-chlorobenzylidène-amino)-3-hydroxyguanidine On opère selon le procédé décrit à l'exemple 2, mais en remplaçant le 2,6-dichlorobenzaldéhyde par une quantité équivalente de o-chlorobenzaldéhyde qu'on fait réagir avec le thiosemicarbazide. A partir de la thiosemicarbazone du 2-chlorobenzal™ 10 déhyde et d3Iodure de méthyie (procédé 1 du paragraphe b), on obtient le iodhydrate de la méthyl -iso-thiosemicarbazone correspondante qui, après traitement par des bases, donne la méthyl-iso-thiosemicarbazone du 2-chlorobenzaldéhyde. Après réaction avec le chlorhydrate d'hydroxylamine et traitement du produit de 15 la réaction par une base, on obtient la 1-(2-chlorobenzylidène-amino)-3-hydroxyguanidine; le chlorhydrate correspondant, préparé selon le procédé décrit à l'exemple 2, fond à 216° avec décomposition. EXEMPLE 4: 20 1-(2,4-dichlorobenzylidène-amino)-3-hydroxyguanidine. On opère selon le procédé décrit à l'exemple 2, mais en remplaçant le 2,6-dichlorobenzaldéhyde par une quantité équivalente de 2,4-dichlorobenzaldéhyde. On traite cet aldéhyde par le thiosemicarbazide et la thiosemicarbazone ainsi obtenue, par 25 du iodure de méthyie (procédé 1 du paragraphe b); on obtient ainsi le iodhydrate de la méthyl-iso-thiosemicarbazone du 2P4-dichloro-benzaldéhyde, qu'on traite par des bases pour mettre en liberté la méthyl-iso-thiosemicarbazone. On soumet cette dernière à un traitement par le chlorhydrate d'hydroxylamine, puis par une base 30 et l'on obtient ainsi la l-(2,4-dichlorobenzylidène-amino)-3-hydroxyguanidine. Le chlorhydrate correspondant, préparé selon le procédé décrit à l'exemple 2. fond à 225° avec décomposition. Les composés de formule I,ainsi que leurs sels, se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, en 35 particulier par un effet hypotenseur marqué. La présente invention concerne également un médicament T T* "~ c; 00894 10 2000512 comprenant, comme substance active, une nouvelle guanidine de formule I ou un sel que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. On a déterminé lseffet_h£goteïiseur en se servant de 5 chiens ou de chats sous narcose, qu'on prépare selon une technique dérivant de celle décrite par Markowitz (Expérimental Surgery, Williams and Wilkins, Baltimore 19^9); le composé à essayer est administré par voie intraveineuse. On mesure la pression sanguine au moyen d'un manomètre à mercure ou d'un système de transmission, 10 à partir d'un cathéter placé dans l'artère carotide ou l'artère fémorale de l'animal; l'enregistrement se fait au moyen d'un appareil électrique approprié. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau I. TABLEAU I ■ Substance Effet hypotenseur Dose administrée en mg/kg par voie intraveineuse (espèce animale utilisée) 1-(2,6-dichiorobenzyli-dène-amino)-3-hydroxyguanidine 0,1 (chien) 1-(2-chlorobenzylidène-amino ) - 3-hydroxyguanidine 1,0 « 3,0 (chat) 1-(2,4-dichlorobensyli-dène-amino)-3-hydroxyguanidine 3s0 ™ 10,0 (chat) On a déterminé l'effet anti-hyperfcensif de la l-(2,6-dichlorobenzylidène-amino ) -• 5-hyûr o-ryguanidine chez le rat rendu hypertendu selon une modification de la méthode de Goldbla'cfc, c'est-à-dire par étranglement bilatéral des artères rénales. La 30 1-(2,6-dichlorobenzylidène-arnino)-3-hydroxyguanidine, administrée par voie orale, exerce un effet anti-hypertensif; la dose administrée a été de 1 mg/kg. La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris. On administre le composé, dissous dans un volume de 0,1 ml/10 g de 35 poids corporel, par voie intrapéritonêale. Le calcul de la dose létale 50$ s'effectue selon la méthode décrite par L.J. Reed et original 6v 00894 11 2000512 H.N. Wright [Amer.J.Hyg. 27/ 493(1938)* respectivement J. Amer. Pharm.Assoc. jJO, 177(19^1)]. La DL^Q ainsi obtenue est de 75,1 mg/ kg pour la l-(2,6-dichlorobenzylidène-amino)-3-hydroxyguanidine. Grâce aux propriétés qui viennent d'être exposées, les 5 composés de formule I, ainsi que leurs sels, peuvent être utilisés pour le traitement médicamenteux de l'hypertension artérielle. Ils seront administrés à des doses quotidiennes comprises entre 0,1 et 40 mg, de préférence en 2 à 4 fractions, ou sous une forme retard. 10 Les nouveaux composés peuvent être utilisés comme médi caments, soit seuls, soit mis sous des formes de présentation pharmaceutique appropriées pour l'administration par la voie orale, entérale ou parentérale. Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la substance active avec des excipients 15 minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra envisager par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique, etc; pour des sirops : des solutions de saccharose, 20 de sucre inverti, de glucose, etc.; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycé- rol, des huiles végétales, etc.; pour des suppositoires : des huiles naturelles ou 25 durcies, des cires, etc.. Les préparations peuvent, en outre, contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants, etc., appropriés. 30 La substance active peut être mise par exemple, pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition approximative suivante: de 1 à 3$ d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10$ d'amidon, de 2 à 10$ de talc, de 0,25 à 1$ de stéarate de 35 magnésium, la quantité voulue de substance active et, pour le reste, c'est-à-dire jusqu'à 100$, une matière de charge qui peut ov 30894 12 2000512 être, par exemple, le lactose. Exemple de composition pharmaceutique: comprimés Chlorhydrate de la 1-(2,6-dichlorobenzylidène- amino)-3-hydroxy-guanidine 10 g Gomme adragante 2 g Lactose 79,5 g Poudre d'amidon de maïs 5 g Talc 3 g Stéarate de magnésium 0,5 g Alcool SD 30 ) ( en quantités requises pour Eau distillée j la granulation Le poids d'un comprimé dépend de la quantité de corps actif à administrer. 69 00894 13 2000512 20 30 REVENDICATIONS 1°) Les dérivés de la guanidine répondant à la formule I RSL NH ^ (D ■H=N-NH——C ^Niho iH dans laquelle R^ et R2 ont une signification identique ou différente et représentent un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor, 10 l'un au moins des symboles et R2 devant avoir une signification différente de l'hydrogène, et les sels que ces composés forment avec les acides minéraux et organiques» 2°) La l-amino-3-hydroxyguanidine et les sels qu'elle forme avee les acides minéraux et organiques. 15 3°) Les composés répondant à la formule III CH=N-NH- m ^ (III) *sr3 dans laquelle R., et Rg ont une signification identique ou différente et représentent un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluora l'un au moins des symboles R^ et Rg devant avoir une signification, différente de l'hydrogène, et R., représente un groupe alkyle con-25 tenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les sels que ces composés forment avec les acides minéraux et organiques. 4°) Un procédé de préparation des dérivés de la guanidine spécifiés sous 1°) et de leurs sels, caractérisé en ce que a) on traite des composés de formule II 35 (II)' BAD ORIGINAL c9 00894 14 2000512 dans laquelle R^ et R^ ont la signification donnée ci-dessus, par la 1-amino-3-hydroxyguanidine, comme base libre ou sous forme d'un sel, dans un solvant organique inerte ou b) on traite"des composés de formule III (III) 10 dans laquelle R^ et R2 ont la signification donnée ci-dessus et Rj représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, par 1'hydroxylamine, comme base libre ou sous forme d'un sel, dans un solvant inerte, 15 à partir des sels éventuellement obtenuss on met en liberté les bases de formule I et on transforme celles-ci, le cas échéant, en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 5°) Un procédé comme spécifié sous 4°a), caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un alcool inférieur contenant de 1 à 4 20 atomes de carbone, à une température comprise entre 25 et 45®. 6°) Un procédé comme spécifié sous 4°b), caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un mélange d'eau et d'alcool ou d'eau et de tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 20 et 50°. 25 7°) Un procédé de préparation de la l-aiaîno-3-hydroxyguanîdine et de ses sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir des sels de composés de formule IV NK 30 dans laquelle R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe benzyle, avec des sels de 1 1hydro-35 xylamine dans un solvant inerte en présence dsune base et on transforme, le cas échéant, la i-aiiiîno-3-nydroxyguanidine ainsi sad original ov 00894 15 2C00512 25 obtenue en ses sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 8°) Un procédé comme spécifié sous 1°), caractérisé en ce qu'on emploie, comme sels de composés de formule IV, ceux que le S-méthyl-iso-thiosemicarbazide forme avec les acides forts. 9°) Un procédé de préparation des composés spécifiés sous j5°) et de leurs sels, caractérisé en ce que a) on traite des composés de formule V 10 m0 / CH=N-NH G (V) 15 dans laquelle R^ et R^ ont la signification donnée précédemment, par un halogénure d'alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou b) on traite des composés de formule II par des sels de composés 20 de formule VI NH2-NK-C NH ^ (VI) SR^ dans laquelle R^ a la signification donnée précédemment, dans un solvant organique inerte, à partir des sels obtenus on met en liberté, le cas échéant, les bases de formule III et on transforme éventuellement ces dernières 30 en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 10°) Un procédé comme spécifié sous 9°a), caractérisé en ce qu'on emploie cte l'iodure ou du bromure de méthyie ou de l'iodure d'éthyle. 11°) Un procédé comme spécifié sous 9°t»), caractérisé en ce qu'on met en jeu les halogénohydrates, les sulfates ou les nitrates 35 des composés de formule VI. BAt> ORIGINAL 00894 16 Ub 1 12°) Un médicament utilisable, en particulier, comme agent antihypertenseur et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, au moins l'un des composés spécifiés sous 1®)» BAD ORJGJIS3AL