FR 2005190 A1 19691205 FR 6909635 A 19690331 69 09635 i 2005190 L'invention a pour objet des sels d1acylamino-alkyl-benzène-suifonyl—urées avec des échangeurs d'anions, ainsi qu'un procédé de préparation de ces sels. Elle concerne également des médicaments hypoglycémiants contenant les com-5 posés en question comme substance active. Les acylamino-alkyl-benzène-sulfonyl-urées mises en jeu dans la présente invention sont, avant tout, des benzamido-alkyl-benzène-sulfonyl-urées douées d'une puissante action hy-poglycémiante, dont la dose seuil d'activité (quantité de sub-10 stance qui, administrée en une seule fois à des sujets à métabolisme normal, à jeun, provoque une baisse de la glycémie d'au moins 10%) est, aussi bien chez diverses espèces animales que chez l'homme, dans le domaine des pg/kg. La structure de ces acylamino-alkyl-benzène-sulfonyl-urées peut être représentée 15 par la formule générale \ y- C0-lïH(CH2)n NH—00—NH—R 20 OCH, ù dans laquelle Z représente l'hydrogène, un groupe méthyle ou mé— thoxy, le fluor, le chlore ou le brome, n est égal à 2 ou 3 et 25 R représente un groupe cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, 3-mét hyl-cyc1opentyle ou 4-méthyl-cyclohexyle. Comme exemples de suifonyl-urées de ce genre, on citera la 2-mé thoxy- 5-mé thyl-b en z ami do^> - é thy 1 ) -b en z ène-30 sulfonyl7—N*-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée et la ÎT'-cycloheptyl-urée correspondante, ainsi que la N-/?-((3- Comme échangeurs d'anions, on peut utiliser les résines échangeuses d'anions fortement basiques existant dans le commerce, c'est-à-dire des résines à base de polystyrène portant, comme groupes actifs, des groupes ammoniums quaternaires, comme les groupes triméthyl-benzylammonium et diméthyl-éthanol-ben-zylammonium. 69 0*635, 2 2005190 Pour préparer les sels conformes à l'invention, on met en jeu les sulfonyl-urées dissoutes dans un solvant organique n'attaquant pas la résine échangeuse d'ions. On peut citer, comme exemples de tels solvants, convenant particulièrement bien, 5 des alcools inférieurs, comme le méthanol, l'éthanol, le pro-panolj l'isopropanol ; des chlorométhanes, comme le chlorure de méthylène et le chloroforme ; des éthers, comme le tétra— hydrofuranne, le dioxanne et l'éther diméthylique du dié-thylène-glycol ; des cétones, comme l'acétone et la méthyl— 10 éthyl-cétone. On utilise l'échangeur, soit sous forme de la base libre, soit sous forme d'un sel avec un acide plus faible que la benzène-suifonyl-urée utilisée, par exemple sous forme de carbonate. 15 Pour préparer les sels de suifonyl-urée, un mode opé ratoire avantageux consiste à mettre 1'échangeur d'ions en suspension dans un solvant - de préférence le même solvant que celui dans lequel la sulfonyl-urée utilisée est mise en solution - et à introduire lentement goutte à goutte la solu-20 tion de sulfonyl-urée dans la suspension mise sous agitation rapide. Il se forme dans ces conditions le sel de la sulfonyl-urée avec la résine échangeuse d'ions, que l'on isole ensuite du milieu de suspension, puis que l'on sèche. On obtient de cette manière une répartition régu-25 lière de la substance active sur la résine échangeuse d'ions, même dans les cas où on renonce à utiliser pleinement la capacité de cette dernière, de sorte qu'une partie des centres acz-tifsde la résine échangeuse d'ions reste sous la forme de la base libre ou sous la forme du sel de l'acide initialement 30 lié. Pour préparer les sels on peut encore, conformément à la présente invention, faire réagir d'abord la résine échangeuse d'ions avec des précurseurs acides qui, sous forme de leurs sels avec la résine échangeuse d'ions, peuvent être facile-35 ment transformés en sels conformes à l'invention, puis effectuer, grâce à des réactions convenables, la transformation des sels ainsi obtenus en les sels de sulfonyl-urée souhaités. C'est ainsi qu'on peut, par exemple, fixer sur une résine échangeuse d'anions des composés insaturés, comme la H-/£-(P—2-méthoxy-40 5-chloro-benzanjido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-cyclohexényl- 69 09635 3 2005190 urée, et hydrogéner ensuite, de manière oonnue, le sel obtenu, ce gui donne le sel correspondant de la ïï-/ï-(p- -éthyl)-benzène-suif ony!/-!!'-cyclohexyl-urée. 5 Un autre procédé de préparation des sels de sulfonyl- urées et de résines échangeuses d'ions consiste à préparer, selon des procédés connus, dans un de suivants indiqués, l'acy-lamino-alkyl-benzène-sulfonyl-urée, puis à réaliser directement la réaction de ce composé avec la résine échangeuse 10 d'ions au sein de la solution réactionnelle, sous isolement préalable. On peut déterminer la concentration de la sulfonyl-urée dans le sel de la résine échangeuse d'ions en libérant d'une quantité déterminée de sel la sulfonyl-urée qui y est 15 contenue, par exemple à-l'aide d'acide chlorhydrique méthano-lique, en l'isolant, puis en déterminant son importance,par exemple pair gravimétrie ou par volumétrie. La salification avec des résines échangeuses d'ions basiques permet d'influencer l'action hypoglycémiante des 20 acy1amino-alkyl-benzène-sulfony1-urées, en ce qui concerne son déclenchement et/ou sa durée. La concentration de la sulfonyl-urée dans le sel de résine échangeuse d'ions, ainsi que la granularité, la nature chimique et la configuration spatiale de l'échangeur 25 d'ions mis en jeu déterminent dans une large mesure le moment du déclenchement, l'évolution et la durée de l'effet hypo— glycémiant du sel de sulfonyl-urée et de résine échangeuse d'ions. En faisant varier ces paramètres, il est possible de réaliser des préparations qui diffèrent par leur mode d'action 30 des sulfonyl-urées libres des sels de celles-ci avec des bases à bas poids moléculaire en ceci que la vitesse d'abaissement de la glycémie est considérablement ralentie et/ou que la durée de l'action est prolongée. C'est ainsi, par exemple, qu'en salifiant la 35 ((3- -éthyl)-benzène-sulfonyl7-If'-cyclopentyl-urée avec un échangeur d'anions à base de polyvinyl-benzène, réticulé à 1 ' aide de 8%de divinyl-benzène et dont les particules ont une granularité de 0,4 - 0,5 mm, on obtient une préparation qui, pour une concentration en 40 substance active de 38,1 mg par g d'échangeur d'anions, déter 69 09635 4 2005190 mine chez le lapin, à la dose de 10 mg/kg, la baisse deTLa glycémie avec un retard de plusieurs heures sur celle provoquée par une dose égale du sel sodique de la sulfonyl-urée en question» 5 Pour agir sur le ralentissement du déclenchement de l'action et/ou sur le prolongement de la durée de celle-ci, on peut faire varier les paramètres critiques indiqués plus haut. On peut déterminer les valeurs à donner auxdits paramètres, de manière simple, au moyen d'essais.en série, ceci 10 à peu de frais. La toxicité des sels de résines échangeuses d'ions conformes à l'invention est très faible. La résine échangeuse insoluble est éliminée sans avoir subi de modifications. L'excellente tolérance des benzène-suifony1-urées n'est donc 15 nullement altérée par la résine échangeuse insoluble. Les sels conformes à l'invention serviront de préférence 4 fabriquer des préparations administrables par voie orale, ayant une action hypoglycémiante et destinées au traitement du diabète sucré ; on pourra les mettre sous forme de 20 présentations pharmaceutiques courantes, convenant pour l'administration perorale. Si on le désire, on peut incorporer, lors de l'élaboration, des adjuvants et véhicules habituels. Les capsules constituent la forme de présentation la plus appropriée. Le dosage des sels d'échangeurs d'ions de l'invention 25 par unité de prise va en général de 1 à 100 mg de substance active (sulfonyl-urée), mais on peut aussi fractionner ou multiplier ces quantités, et, dans des cas particuliers, dépasser, d'un côté comme de l'autre, les limites indiquées. Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer la 30 présente invention. Les températures y sont indiquées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 : Résinate de N-/Ç-((3-^2-méthoxy-5-chloro-benzamido ^-éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée (résine échangeuse 35 d'ions à base.de polystyrène, portant comme groupement actif basique -le groupe triméthylammonium). A) Préparation de la résine échangeuse d'ions : On traite 20 ml de la résine échangeuse d'anions, pendant 30 minutes, par un excès de lessive de soude tinormale, 40 on la lave à l'eau, dans un tube à chromatographie, jusqu'à 69 09635 5 2005190 ce que l'eau de lavage soit exempte d'ions Cl" et OïF", puis on la laisse reposer, sous une couche d'eau, jusqu'au lendemain. Cn essore, on plonge à deux reprises pendant 15 minutes dans l'éthanol absolu, puis on essore de nouveau. 5 B)Charge î On met en dispersion l'échangeur, encore humecté d'alcool, dans 40 ml d'éthanol absolu et on agite à grande vitesse» On ajoute ensuite lentement, goutte à goutte, une solution presque saturée de 267 mg de N-y^-(6- -éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-cyclohexyl-urée dans 80 ml d'éthanol absolu (solubilité : 420 mg/100 ml d'éthanol). Une fois l'addition terminée, on agite jusqu'à ce que le solvant ne contienne plus de substance dissoute (pour le vérifier, on évapore un échantillon sur un verre de montre). On essore, on 15 ajoute à la résine échangeuse chargée 100 ml d'éthanol absolu, on laisse reposer 10 minutes, on essore de nouveau, on laisse la résine échangeuse sécher sur l'essoreuse, puis on pèse (poids ; 11,5 g). On évapore les filtrats alcooliques et on de substance vérifié s'il n'y a pas éventuellement une fraction restante/dis-20 soute. La concentration de la ÎT-/^î-(p- -éthyl)-benzène-sulfonyl7-N,-cyclo£iexyl-urée est de 23,6 mg par g de résine échangeuse. On peut également obtenir la même préparation en traitant la résine échangeuse préparée de la manière décrite sous A, 25 en solution dans l'éthanol absolu, pendant 9 heures à une température de 10 à 15°, par un courant de CO2, en lavant à l'alcool absolu, puis en chassant l'anion d'échange HCO^ qui s'est formé, de la manière décrite, par la sulfonyl-urée. EmiPLE 2 : 30 En utilisant le mode opératoire décrit à l'exemple 1 on obtient, à partir de 20 ml d'une résine échangeuse d'anions à base de polystyrène, dont le groupement actif est le reste triméthyl-benzyl-ammonium, résine que l'on charge de 565 mg de N-/^p- ~éthyl) -benzène-suif onyl/— 35 N'-cyclohexyl-urée, un résinate ayant une concentration de 68,5ng de substance active par g de- résine échangeuse. EXEMPLE 3 : En utilisant le mode opératoire décrit à l'exemple 1, on obtient à partir de 20 ml d'une résine échangeuse d'ions à 40 bas© âe polystyrène, dont le groupe actif est le reste diméthyl- t BAD ORIGINAL 69 09635 6 2005190 éthanol-benzyl-ammonium, en la chargeant de 800 mg de N-^f- (P- -éthyl)-benzène-sulfonyl7- ÏT'-cyclohexyl-urée, un résinate ayant une concentration de 78,3 mg de substance active par g de résine âchangeuse. 5 EXEMPLE 4- : Résinate de R-/^-(P- -éthyl)—benzène-sulfonylT-N'-cyclohexyl-urée (résine échangeuse d'ions à base de polystyrène, portant comme groupe actif basique le groupe ammonium-, activée seulement en partie). 10 A) Préparation de la résine échangeuse d'ions. On fait gonfler pendant 8 heures dans l'eau 20 ml d'une résine échangeuse d'ions contenant 21,6 milliéquivalents d'ions de chlore échangeables, on essore et on met en dispersion dans 100 ml d'eau» Tout en agitant énergiquement, on in— 15 troduit lentement goutte à goutte, en une heure, au moyen d'une ampoule à brome à tube d'écoulement capillaire, une solution de 260 mg de NaOH (6,5 milliéquivalents) dans 80 ml d'eau. On agite pendant encore 1 heure, on essore et on lave l'échangeur dans une colonnet avec 1 litre d'eau, jusqu'à ce que l'eau de la-20 vage ne contienne plus d'ions Cl" ou 0H~. On réunit le filtrat et l'eau de lavage, et on détermine la quantité d'ions de chlore contenue dans le tout, par analyse gravimétrique selon Vollhard. Comme il s'établit un équilibre des ions Cl" et 0H~-entre le liquide des pores et la solution environnante, tant 25 que l'on n'utilise pas un excès de NaOH, on ne peut doser que les ions de la solution. On trouve une quantité d'ions de chlore égale à'l05ag, soit 3 milliéquivalents, ce qui correspond à une répartition à peu près égale à 1 : 1. Le traitement complémentaire de l'échangeur, ainsi que la charge 30 à l'aide de 267 mg de sulfonyl-urée (0,5^ milliéquivalent), s'effectuent de la manière décrite à l'exemple 1. EXEMPLE 5 : "^ésinate de N-/^-(P- -éthyl)-benzène-sulfonyl7-N!-cyclohexyl-urée (résine échangeuse 35 d'ions à base de polystyrène portant comme groupe actif basique le groupe ammonium), préparé par hydrogénation catalytique du résinate de ïï-/^-((3- -éthyl)-benzène-sulfonyl7-W—(cyclohexène-( ^)-yl-urééy De la manière décrite à l'exemple 1, on applique sur 4-0 l'échangeur 266 mg de la sulfonyl-urée insaturée et on hydrogène BAD ORIGINAL 69 09635 7 2005190 dans 100 ml d'éthanol absolu, à l'aide de Pd/I^, pendant 9 heures à la température ambiante, dans un récipient monté sur se-coueuse. On sépare l'échangeur par passage à travers un tamis de Perlon. A l'aide d'acide chlorhydrique méthanolique, on effec-5 tue sur -un échantillon la libération de la sulfonyl-urée qui est maintenant saturée, on filtre et on évapore le filtrat. Après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau, la substance présente un spectre infra-rouge identique à celui de la N-^Ç-((3- -éthyl)—benzène— 10 sulfonyl/1—N'-cyclohexyl-urée préparée par un autre procédé. EXEMPLE 6 : En utilisant le mode opératoire décrit à l'exemple 1, on obtient, à partir de 20 ml d'une résine échangeuse d'ions à base de polystyrène, dont le groupe actif est le reste tri-15 méthylammonium, en la chargeant de 263 mg de N-/2f-(p- EXEMPLE 7 ; 20 En utilisant le mode opératoire décrit à l'exemple 1, on obtient, à partir de 20 ml d'une résine échangeuse d'ions à base de polystyrène, dont le groupe actif est le reste trimé-thylammonium, en la chargeant de 267 mg de N-/?-((3— -éthyl)-benzène-sulf ony 17-N ' -cyclohep-25 tyl-urée, un résinate ayant une concentration de 38,1 mg de substance active par g de résine échangeuse. EXEMPLE 8 î En utilisant le mode opératoire décrit à l'exemple 1, on obtient, à partir de 20 ml d'une résine échangeuse d'ions 30 à base de polystyrène, dont le groupe actif est le reste trimé thyl-ammonittm, en la chargeant de 250 mg de N-/ï-(f3- -éthyl)-benzène-sulfonyl7-N'-cyclopentyl-urée, un répinate ayant une concentration de 25,9 mg de substance active par g de résine échangeuse. 35 EXEMPLE 9 : En utilisant le mode opératoire décrit à l'exemple 1, on obtient, à partir de 20 ml d'une résine échangeuse d'ions, à base de polystyrène, dont le groupe actif est le reste trimêi thyl-ammonium, en la chargeant de 236 mg de N-/ï-(f3- -éthyl)-benzène-sulfonyl7-ÎT'-(4-méthy 1-cyclohexyl)- urée) -r| BAD ORIGINAL i 69 09635 8 2005190 urée, un résinate ayant une concentration de 25,7 Œg de substance active par g de résine échangeuses EXEMPLE 10 î En utilisant le mode opératoire décrit à l'exemple 1, on 5 obtient,.à 'partir de 20 ml d'une résine échangeuse d'ions à base de polystyrène, portant comme groupe actif le reste triméthyl-ammonium, en la chargeant de 217 mg de 5-chloro—benzamidc-^> -propyl )-benzène-sulf onyl7-N' -cyclohexyl-urée, un résinate ayant une concentration de 23,4 mg de substan-10 ce active par g de résine échangeuse. 69 09635 9 Î2005190 REVENDICATIONS 1.- Des sels de benzamido-alkyl-"benzène-suifony 1-urées répondant à la formule Z 0 \")- C0-NH(CH2)B- (/ -SOp-NH-CO-NH-E \ ogh3 dans laquelle 10 Z représente l'hydrogène, un groupe méthyle ou méthoxy, le fluor, le chlore ou le brome, n est égal à 2 ou 3 et R représente un groupe cyclopentyle, cyclohexyle, cyclo- heptyle, 3-méthyl-cyclopentyle ou 4-méthyl-cyclohexyle 15 avec des échangeurs d'anions. 2.- Des sels de la N-/¥-(|3- -éthyl)-benzène-sulfonyl7-lT' -cyclohexyl-urée avec des échangeurs d'anions. 3.- Des sels tels que spécifiés à la revendication 1, 20 caractérisés en ce qu'une partie seulement des centres actifs est sollicitée pour la salification avec la sulfonyl-urée. 4.- Un procédé de préparation des sels spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite la for me -OH de l'échangeur d'anions par une solution de la suifony1 25 urée, au sein d'un solvant inerte. 5.- Un procédé tel que spécifié à la revendication 4, caractérisé en ce que l'on met en jeu l'échangeur chargé d'un acide plus faible que la sulfonyl-urée. 6.- Un procédé tel que spécifié à la revendication 4, 30 caractérisé en ce que l'on fixe sur l'échangeur d'ions un précurseur acide de la sulfonyl-urée et que l'on transforme le sel obtenu en un sel de la benzène-sulfonyl-urée souhaitée. 7.- Des médicaments hypoglycémiants, convenant pour le traitement pérorai du diabète sucré, caractérisés en ce 35 qu'ils contiennent un sel d'échangeur d'ions tel que spécifié à la revendication 1.