FR 2002882 A1 19691031 FR 6904938 A 19690226 69 04938 1 2002382 10 20 25 50 55 L'invention a pour objet de nouveaux composés sté-roïdiques qui sont apparentés à la progestérone et possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques. Elle concerne également la préparation de ces nouvelles substances et les médicaments qui en contiennent. Les nouveaux composés sont des 16a.17-alkylidène-dioxy-l8-méthyl-19-Eor-progestéronesqui répondent à la formule générale dans laquelle les symboles ïLj et Rg, Peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène» un radical alkyle contenant de 1 à 4- atomes de carbone, un radical aralkyle ou un radical phényle et dans laquelle les noyaux phényliques éventuels peuvent également porter des substituants. Ces substituants possibles du noyau phénylique seront surtout des atomes d'halogène, des radicaux alkyles inférieurs ou des groupes hydroxy, alcoxy, nitro ou amino. Les composés qui viennent d'être définis ont une activité gestagène extrêmement puissante, ainsi que le montrent les résultats expérimentaux consignés dans le tableau I ci-dessous, pour lequel on a utilisé la 16oc. 17-isopropylidène— dioxy-18-méthyl-19—nor— A2*"—prégnène-3. 20-dione (composé IV) comme exemple de composé de l'invention que l'on a comparé aux composés bien connus que sont la 6-chloro-l7 ^'^-prégnadiène-J.20-dione (composé I), la 17a-éthynyl-17(3-hydroxy-19-Bor— A ^-androstëne—3—one (composé II) et la 6oc-méthyl-17«-acétoxy- A^—prégnène—3-20-dione (composé III), La dose liminaire gestagène s'obtient par l'essai usuel de Clauberg, sur le lapin immature, après administration de la substance active par la voie orale. 69 04938 s 2002882 TABLEAU I ET" Composé Dose liminaire 5 r 6-chloro-17oc-acétoxy- A^'^-prégnadiène -3.20-dione 10 - 30 10 II 17oc-éthynyl-173-bydroxy-19-sor- AZf-androstène-3-one 125Y in 6a-métliyl-17a-acétoxy- A -prégnène-3.20-dione 100y ï5 rv 16a.17-isopropylidène- dicxy-1 S-métliyl-T9-nor-A4-prégnène-3•20-dione 3T De plus, l'action gestagène des composés de l'invention pour lesquels et/ou K2 désignent un radical aralkyle ou phényle dure extrêmement longtemps, ainsi que 20 le montrent les résultats expérimentaux donnés dans le tableau II ci-dessous qui contient, comme composé de 1Tinvention, la 16a.17-C1'-mêthyl-11-phényl-méthylèn e-dioxy]-18-méthyl-19— nor- A4-prégnène-3.20-dione (composé VII) prise pour exemple et, comme composés de comparaison, les stéroïdes connus à ef-25 fet retard que sont la 17-kexanoyloxy-19-Eor- A ^-prégnène- 3.20-dione (composé Y) et la 17-kexanoyloxy- A^-prégnène-3.20-dione (composé VI). TABLEAU II ET° Composé Dose [mg] Valeur de Me. Phail V 17-hexanoyloxy-19-n or- A prégnène-3.20-dione y 4 3ème jour 2,3 7ème Jour 3,3 10ème jour 3,8 13ème jour 2,5 17ème jour 1,8 69 04938 3 TABLEAU II(suite) 2002882 N* Composé Dose Valeur de Me. [mg] Phail 5 VI 17-hexanoyloxy- A ^-prégnène-3.20- 4 3ème jour 2,8 dione 7ème jour 3,2 10ème jour 1,5 I3ème jour 1,0 10 VII 16oc.17-[1 '-méthyl-1 '-phényl-méthylène- 0,8 3ème jour 2,5 dioxy J-18-méthyl-19-nor- A ^-prégnène- 7ème jour 3,6 3.20-dione 10ème jour 3,8 13ème jour 3,4 17ème jour 1,5 15 ' Le composé de l'invention (VII) a •une durée d'action beaucoup plus longue que celle des deux substances de comparaison (V) et (VI). Les valeurs figurant dans la dernière colonne du 20 tableau ijônt été obtenues sur des lapines immatures castrées, pesant chacune de 400 à 700 g, de la manière exposée ci-dessous. Les animaux d'essai reçoivent chaque jour, pendant 6 jours consécutifs, par la voie sous-cutanée, 5 ^ig d'oestra-25 diol. Le septième jour on administre en une seule fois la substance à essayer et on injecte en outre, quotidiennement, à partir de ce moment, 0,5 ^*g d'oestradiol. Le troisième le septième, le dixième, le treizième et le dix-septième jour, après l'injection de la substance à étudier on 30. sacrifie deux aminauxo On évalue, d'après l'échelle de Mc.Phail, la transformation de l'enûomètre en type sécrétoire sur des préparations histologiques des cornes utérines. Les composés de l'invention, éventuellement associés à des oestrogènes, conviennent très bien en particulier pour 35 le traitement par la voie orale de troubles gynécologiques, par exemple d'oligoménorrhées et d'hyperménorrhées, de. cycles oans ovulation,de douleurs prémentruelles, de dysménorrhées, d'endométrioses, de saignements disfonctionnels etc. Pour les usages médicaux on mélange les composés de 4-0 l'invention avec les excipients couramment utilisés en phar 69 04938 4 2002882 macie, puis on met les mélanges -, obtenus sous les formes de présentation finales voulues, telles que dragées, pilules, comprimés, capsules etc. Naturellement les composés de l'invention peuvent aussi être appliqués sous forme de prépa-5 rations injectables. Celles-ci se fabriquent également par les méthodes usuelles de la pharmacie, par exemple par dissolution de la substance active dans des huiles, en particulier dans l'huile de sésame ou l'huile de ricin. Si on le désire, on peut en outre ajouter aux solvants, dans le but d'augmenter 1C la solubilité, des diluants ou des auxiliaires de dissolution appropriés, par exemple du benzoate de benzyle. La préparation des composés de l'invention fait appel à des méthodes connues, par exemple à l'une des méthodes a) et b) exposées ci-dessous. 15 a) On condense la 16 nor- A4-prégnène-3.20-dione, en présence d'un acide fort, de préférence d'un acide de Lewis, avec un composé carbonylique répondant à la formule générale /R1 20 0 = C^ 2 dans laquelle et R^ ont les significations indiquées au début de la présente description. b) Pour préparer des produits dans lesquels et 25 R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone on condense une 16a»17-dihydroxy-3-alcoxy-18-méthyl-19-nor- A ^ prégnatriène-20-one, de la manière décrite sous a) ,avec un composé carbonylique répondant à la formule générale 30 O = c ^R'2 dans laquelle R'^ et R'^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène ou un radical alkyle 35 contenant de 1 à 4- atomes de carbone, on réduit le groupe oxo en 20, de préférence au moyen du tétrahydruro—aluminate de lithium ou du borohydrure de sodium, puis, éventuellement après avoir protégé intermédiairement le groupe hydroxylique en 20, de préférence par transformation en éther tétrahydro-40 pyrannylique, on réduit le noyau A par la méthode de Birch, on 69 04938 5 2002882 traite le produit réactionnel par un acide et enfin on réoxyde le groupe hydroxylique en 20 en groupe oxo. Lors de la condensation du 16a.17-diol avec l'un des composés carbonyliques définis ci-dessus , ce dernier sert 5 généralement aussi bien de partenaire réactionnel que de solvant, ce qui n'interdit pas d'ailleurs d'effectuer la réaction en présence d'un solvant, d'un diluant ou d'un auxiliaire de dissolution supplémentaire inerte, comme par exemple le dioxan-ne, le tétrahydrofuranne, le glyme (c'est-à-dire l'éther mono-tOméthylique de l'éthylène-glycol) ou de diglyme. Comme composés carbonyliques on peut utiliser, selon l'invention, plus particulièrement le formaldéhyde, 1'acétaldéhyde, l'acétone, la méthyléthyl-cétone, la méthyl-butyl-cétone, l'éthyl-butyl-cétone, 1'acétophénone, la l^diphényl-cétone, la méthyl-benzyl-cétone, la cyc1ohexanone,1e benzaldéhyde, la p-fluoro-acétophénone, la p-chloro-acétophé-none, la p-hydroxy-acétcphénone etc. Comme catalyseurs on utilisera, pour la condensation souhaitée, des acides forts, plus particulièrement des acides de Lewis. On citera par exemple 20l'acide chlorhydrique concentré, l'acide suifurique, l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide perchlorique, l'éthérate de trifluorure de bore etc. Il suffit généralement de quelques gouttes de ces acides à action catalytique pour pouvoir effectuer la réaction de la manière voulue. La condensation elle-25même a alors lieu, en général, dans des conditions très douces. Le plus souvent il suffit d'opérer à la température ambiante ou à tine température légèrement supérieure, pendant une durée d'environ 1 à 8 heures. Si l'on prépare les composés de ,1'invention par la 30méthode b), c'est-à-dire à partir d'un corps de départ dans lequel le noyau A est encore aromatique, on soumet le noyau aromatique à une réduction effectuée par la méthode de Birch, puis on traite le composé formé par un acide, de manière à créer le groupement A ^"-3-oxo voulu. Pour cela, il est bon d'ajouter 35 goutte à goutte la solution du stéroïde à réduire dans un solvant organique inerte, tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, à de l'ammoniac liquéfié par refroidissement à une température d'environ -50 à —70°, puis d'ajouté?au mélange réactionnel, par portions, un métal alcalin, de préférence du 40 lithium métallique. Pour que cette réduction se fasse de la 69 04938 6 2002882 manière voulue, il est nécessaire de réduire au préalable le groupe 20-oxo présent en groupe- 20-hydroxylique, ce qui se fait également de manière connue, de préférence au moyen du tétra-hydruroaluminate de lithium ou du borohydrure de sodium. 5 Pour la réduction de Birch, il est en outre recom- . mandé que le groupe hydroxylique en 20 soit protégé. En principe cette protection peut être réalisée par estérification, par exemple au moyen d'un acide carboxylique faible, tel que l'acide acétique, ou par éthérification. Il est très avantageux 10 d'éthérifier ce groupe hydroxylique en 20 avec le dihydropyrarme car l'éther tétrahydropyrannylique, une fois la réduction de Birch effectuée, est particulièrement facile à éliminer. La réoxydation du groupe hydroxylique en 20 se fait par les méthodes connues d'oxydation des groupes hydroxyliques secondaires. 15 Une méthode particulièrement élégante consiste à avoir recours au mélange suifochromique dans l'acétone ou encore à l'acide chromique dans la pyridine. La 16a. 17-dihydroxy-t8-méthyl-19-nor-A4"-prégnène- 3.20-dione (A) et la 16a. l7-dihydroxy-3-méthoxy-18-méthyl-l9-20 nor-^-prégnatriêne-20-one (B), qui servent de corps de, départ dans le procédé de l'invention, n'ont encore jamais été décrites dans la littérature. On les prépara par des méthodes connues, par exemple comme décrit ci-dessous. A) On dissout 800 mg de 17^-hydroxy-18-méthyl-17a-25 éthynyl- A^ -oestrène-3-one dans 8,5 ml de 2,4—lutidine, on ajoute à la solution, en l'agitant, 0,81 ml de POCl^ et on chauffe sous azote, en agitant, pendant 7 heures à environ 70"• On laisse ensuite reposer le mélange pendant la nuit à la température ambiante, on le verse sur de la glace, on l'acidifie 30 avec de l'acide sulfurique dilué et on extrait à l'éther. On lave l'extrait éthéré à neutralité avec de l'eau, on le sèche, on l'évaporé et on chromatographie le résidu sur gel de silice. On obtient 330 mg de l8-méthyl-17-éthynyl- A^*^-oestradiène-35 3-one. BAD ORIGINAL 69 04938 7 2002882 On dissout 500 mg de 18-métliy"l-17-étliynyl-A oestradiène-3-one dans un mélange de 9,9 ml de tétrahydrofuranne et 35 ml de méthanol. A la solution bouillante, on ajoute 1 ml d'une solution de sulfate mercurique (que 5 l'on a préparée en chauffant à 65° pendant une heure et demie 93 mg de HgO, 1,75 ml d'eau et 0,08 ml d'acide sul-furique concentré), on maintient le mélange à reflux pendant une heure et enfin on concentre la solution sous pression réduite. On verse la solution concentrée dans une 10 solution saturée de chlorure de sodium et on extrait à l'éther. On lave l'extrait éthéré avec de l'eau, on le sèche, on l'évaporé et on chromatographie le résidu sur gel de silice. On obtient 250 mg de 18-méthyl-19-nor-A^'^-prégnadxène-3 • 20-dione. 15 A une solution de 100 mg de ce composé insaturé en 16.17 dans 6 ml d'acétone on ajoute, tout en refroidissant par de la glace, 0,04 ml d'acide acétique et, en agitant bien, une solution de 59 mg cLe KMnO^ dans 1 ml d'eau et 2 ml d'acétone. Au bout de 10 minutes, on ajoute une solution 20 de sulfite de sodium, on filtre la solution sur célite, on la concentre sous pression réduite et on reprend le résidu par du chlorure de méthylène On lave la phase organique avec une solution d'hydrogéno-carbonate de sodium et avec de l'eau jusqu'à neutralité, on la sèche et on l'évaporé. On obtient 25 70 mg de 16a. !7-*dihydroxy-18-méthyl-19-nor A^-prégnène-3.20-dione. B) Pour préparer le composé B), on part d'un composé nouveau, en l'espèce la 3-méthoxy-18-méthyl-19-ïior- *5*5(10).16 prégnatétraène-20-one. Ce composé, qui fond à 142,5-143,5°^ 30 peut se préparer par des méthodes connues, par exemple de la manière exposée dans le paragraphe suivant : BAD ORK3MNÀL 69 04938 s 2002882 A partir du 3-méthoxy-18-méthyl-17a-éthynyl-^ "3'5(^)-oestratriène-17[3-ol (corps qui fond à 99,5-102° et que l'on prépare à partir du 3-méthoxy-18-méthyl- ^ *3.5(10)_ oestratriène-17(3-ol par oxydation chromique et réaction de la 5 17-cétone obtenue, dont le point de fusion est de 144—14-5°, dans l'éthylène-diamine avec l'acétylène en présence de lithium dissous), on obtient; par action de POCl^, à 70° pendant 8 heures, dans la 2.4-lutidine comme solvant, le 3-méthoxy-18-méthyl-17-éthynyl-A ^ •5*5(10).1 ^_oes-t;ratétraène 10 (fondant à 94-96°) et on transforme le groupe éthynyle en 17 de ce dernier, par fixation d'eau, en présence de sulfate mer— curique comme catalyseur, en groupe acétyle en 17? d'où obtention du prégnatétraène cherché. A une solution de 1,05 g de cette 3-méthoxy-18— 15 méthyl-19-nor- A ^ *5•5(10).1 ^_prégnatétraène-20-one dans 55 ml d'acétone on ajoute, à 0°, sous azote 0,49 ml d'acide formique et une solution, refroidie à 0°, de 520 mg de KMnO^ dans 3 ml d'eau et 16,5 ml d'acétone. Au bout de 10 minutes on détruit l'excès de KMnO^ par addition de 750 mg d'hydrogéno-carbonate 20 de sodium dans 5 ml d'eau, on élimine le bioxyde de manganèse par filtration sur célite, on secoue le filtrat avec du chlorure de méthylène, on lave la phase organique à neutralité, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé. On obtient ainsi 350 mg de 16a.17-dihydroxy-3-méthoxy-18-méthyl-19-nor-25 A 1•3-5Cl0)-prégnatriène-20-One qui, après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, fond à 157-159° et qui est le composé B) cherché. On voit, d'après la description qui précède, que l'introduction des groupes hydroxyliques en 16a et 17a a lieu 30 au cours du dernier stade (fixation de ^2^2 sur "^a ^e liaison ^ au moyen du permanganate de potassium). Les 16a. 17tic- Naturellement, le corps de départ, c'est-à-dire la 16a.17-dihydroxy-18-méthyl-19-nor- A* -prégnène-3-20-dione, peut aussi se préparer par la méthode -dont on ne parle ici que pour mémoire - consistant à préparer d'abord, par la variante 69 04938 9 2002882 b) du procédé de l'invention, par exemple la 16a.17-isopropy-lidène-dioxy-18-méthy1-19-nor- A^-prégnène-3.20-dione et à éliminer de celle-ci le radical 16a.17-isopropylidène, comme décrit ci-dessous. 5 On dissout 800 mg de 16ct .17-isopropylidène-dioxy- 18-méthyl-19-nor- A^-prégnène-3.20-dione dans 15 ml d'acide formique à 100%, à la température ambiante, et on ajoute lentement 10 ml d'eau. On chauffe ensuite pendant environ 20 heures à 42°. Après cela on évapore le mélange réactionnel 10 à siccité sous pression réduite et on reprend le résidu par de l'éther. On lave la phase organique à l'eau jusqu'à neutralité, on la sèche sur sulfate de sodium et on chasse l'éther par distillation jusqu'à siccité. La 16cx.17-dihydroxy-18-méthyl-19-nor-A4 -prégnène-3-20-dione peut être utilisée,sans autre purifi-15 cation, dans le procédé conforme à l'invention. Les exemples suivants illustrent la présente invention. Les températures y sont données en degrés centigrades. EXEMPLE 1 : On ajoute/fjuelques gouttes d'acide perchlorique * 20 à une solution de 11 g de 16oc.17-dihydroxy-3-méthoxy-18~méthyl-- 19-nor- A1-3-5O0)_prégnatriène_20_oBe £ans 300 ml d'acétone, on laisse reposer pendant 5 heures à la température ambiante et on ajoute ensuite 1 ml de pyridine. Après avoir chassé le solvant par évaporation sous pression réduite, on dissout le 25 résidu dans du chlorure de méthylène, on lave la solution avec de l'eau jusqu'à neutralité on la sèche et on 1'évapore.Après purification du résidu par chromatographie de gradients sur gel de silice on obtient 6,8 g de 3-méthoxy-16a.17-iscpropyli-dène-dioxy-18-méthyl-19-nor- A'' "3prégnatriène-20-one 30 qui, après recristallisation dans un mélangçâ-'hexane et d'acétone, fond à 186-188°. A une suspension de 1,2 g de LiAlH^ dans 45 ml de tétrahydrofuranne absolu on ajoute goutte à goutte, tout en refroidissant par de la glace, une sulution de 1,5 g de 3-35 méthoxy-16a. 17-isopropylidène-dioxy-18-méthy 1-19-nor-A'1 • 3 • 5 (10 )_ prégnatriène-20-one dans 60 ml de tétrahydrofuranne absolu. On continue d'agiter pendant 30 minutes en refroidissant par de la glace, on ajoute de l'acétate d'éthyle goutte à goutte afin de détruire l'excès de tétrahydruroaluminate de lithium, BAD ORIGINAL 69 04938 2002882 on ajoute du méthanol et, pour finir,de l'eau. On extrait le pfécipité obtenu avec de l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau la solution d'acétate d'éthyle séparée, on la sèche et on l'évaporé. On obtient ainsi, à l'état de produit brut ,1,7 g 5 de 3-niéthoxy-16cc.17-isopropylidène-dioxy-18-méthyl-19-nor-A 1 -3-5('10)_pr^griatr^|rie_20|3-oi. On recristallise dans du méthanol une prise d'essai (200 mg) de ce composé; le produit recristallisé fond à 137-138°. On sèche par distillation azéotropique une sulu-10 tion de 1,6 g de ce produit brut dans 50 ml de benzène absolu et on ajoute successivement, en refroidissant par de la glace, 3 ml de dihydropyranne distillé et 11 mg d'acide p-toluène-sulfonique. On agite le mélange réactionnel pendant environ 90 minutes au voisinage de la température ambiante et on 15 ajoute ensuite, pour neutraliser, quelques gouttes depyridine. Après cela on lave la solution benzénique à neutralité avec de l'eau, on la sèche et enfin on l'évaporé à siccité. On recristallise le résidu dans du méthanol. On recueille ainsi 1,2 g de 3-méthoxy-16a. 17-isopropylidène-dioxy-20(3-tétrahydro-20 pyrannyloxy-18-méthyl-A^ -prégnatriène fondant à 95- 97°. On dissout 500 mg de ce composé 20(3-tétrahydro-pyrannyloxy dans 50 ml de tétrahydrofuranne absolu et on introduit cette solution dans 50 ml d'ammoniac liquéfié à -70°. 25 On ajoute alors au mélange réactionnel 500 mg de lithium en petits morceaux. Après cette addition on agite pendant 3 heures, puis on ajoute goutte à goutte 24 ml d'éthanol. On évapore ensuite l'ammoniac et on reprend le résidu par de l'éther. On lave la solution éthérée à plusieurs reprises avec de l'eau, 30j on la sèche et on l'évaporé à siccité. Pour couper la fonction éther on laisse reposer le résidu dans 50 ml de méthanol et 15 ml de chlorure de méthylène avec 0,1 ml d'-acide chlorhy-drique trinormal pendant 3 jours à lâ température ambiante, puis on reprend par du chlorure de méthylène, on lave la so-35 lution à neutralité avec de l'eau et on l'évaporé. La 20(3-hydroxy-16a. 17-isoprç>pylidène-dioxy-18-méthyl-19-nor- A^- prégnène-3—one ainsi obtenue est dissoute dans 50 ml d'acétone et est additionnée de 1 ml du réactif de Jones. On agite le mélange réactionnel pendant environ 5 à 10 40 minutes à 0-5°, puis on le verse dans de l'eau et on extrait BAD ORIGINAL 69 04938 n 2002882 à l'éther. On lave la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche et on l'évaporé à siccité. On purifie le résidu peu? chromatographie de gradient^éur gel de silice. On recueille ainsi 120 mg de 16a.17-isopropylidène-dioxy-18-méthyl-19-5 nor-A^-prégnène-5.20-dione qui, après recristallisation dans un mélange d'hexane et d'acétone, fond à 204—205°. Spectre ultraviolet : £ 239 =^7 400. EXEMPLE 2 : On dissout 5 g de 16a.17-dihydroxy-18-méthyl~19-10 n or-A^-prégnène-5.20-dione dans 50 ml d'acétophénone distillée, on ajoute 0,7 ml d'acide perchlor'ique à 70% et nn agite pendant 5 heures à la température ambiante. Ensuite on ajoute 1 ml de pyridine et on chasse l'excès d'acétophénone par entraînement à la vapeur d'eau. Le résidu de distillation ainsi 15 obtenu est alors extrait à l'éther, la solution éthérée est lavée à l'eau, elle est séchée et enfin elle est évaporée à siccité. On purifie le résidu par chromatographie de gradients sur gel de silice et on obtient ainsi 0,8 g de 16a.17-('ï-méthyl-1 phényl-méthylène-dioxy)-18-méthyl-19-nor- A^-20 prégnène-5.20-dione fondant à 177-^79°, après recristallisation dans un mélange d'hexane et de chlorure de méthylène, spectre ultraviolet : £ = 16 800. EXEMPLE 3 : A une suspension de 400 mg de 16œ.17-dihydroxy-l8-25 méthyl-19-nor-A^-prégnène-3.20-dione dans un mélange de 15 ml de dioxanne et 2t5 g de nitro-acétophénone on ajoute 0,05 ml d'acide perchloiique à 70%, puis on agite le mélange pendant 4 heures à la température ambiante. Ensuite on le neutralise avec 1 ml de pyridine et on l'évaporé à siccité sous pression 30 réduite. On élimine l'excès de p-nitro-acétophénone par entraînement à la vapeur d'eau sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice et on le recristallise sur un mélange d'hexane et de chlorure de méthylène. On obtient ainsi la 160c .17-(1'-méthyl-1'-p-55 nitrophényl-méthylène-dioxy)-18-méthyl-19-Eor- A^-prégnène-5.20-dione. On fait réagir de manière analogue 450 mg de 16a. 17-dihydroxy-18-méthyl-19-nor-A^-prégnène-5.20-dione avec 5 g de p-hydroxy-acétophénone. On obtient la 16a.17-(1r- 69 04938 12 2Ô02882 Biéthyl-1 ' -p -hy dr oxyph ény 1-mé thyl èn e-di oxy ) -18-mé thyl-19-nor- A* -prégnène-3.20-dione. EXEMPLE' 4- Î A une suspension de 550 mg de 16oc.17-dih.ydroxy-5 18-méth.yl-19-nor-A^-prégnène-3.20-dione dans 15 ml de chloro-acétophénone on ajoute 0,075 ml d'acide perchloriçLua à ?Q%. Au bout de 2 heures d'agitation à la température ambiante on neutralise avec 1 ml de pyridine, on reprend par du chlorure de méthylène, on lave à l'eau et on sèche sur sulfate de sodium. 10 On chasse ensuite le solvant et l'excès d'hydrcxy-acétophénone par distillation sous vide poussé, on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice et on obtient la 16cc«17~ (1 ' -méthyl-11 -p-chlorophényl-méthylène-dioxy)-18-méthyl-19-nor-A ^"-pr égn èn e -3 • 20-di on e. 69 04938 13 2002882 REVENDICATIONS 1.- Des 16ct. 17-alkylidène-dioxy-18-mé thyl-19-nor-progestérones/iui répondent à la formule QH^ N, ÇO 10 dans laquelle R-j et Rg,qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical aralkyle ou un reste phényle et dans laquelle les noyaux phényliques, s'il y en a, peuvent également porter des substituants, 15 2.- Des composés stéroxdiques tels que spécifiés à la revendication 1, composés qui ont les noms suivants : a) la 16. ce. 17-isopropylidène-dioxy-18-méthyl-19-nor-A4-prégnène-3•20-dione; b) la 16ct.17-(1 ' -méthyl-1 ' -phényl-méthylène-dioxy)-20 18-mêthyl-19-nor- A^-prégnène-3.20-dione; c) la 160c. 17-(11 -méthyl-1 ' -p-nitrophényl-méthylène-dioxy)-18-méthyl-19-nor-A4-prégnène-3•20-dione; d) la 16 oc. 17- (1 ' -méthyl-1 '-p-hydroxy-phényl-méthylène)-18-méthyl-19-nor-A^-prégnène-3.20-dione; 25 e) la 16 dioxy)-18-méthyl-19-nor- A4-prégnène-3.20-dione. 3.- Un procédé de préparation des 16a.17-alkylidène-dioxy-18-méthyl-19-nor-progestérones spécifiées à la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on condense la 16cx.17-dihydroxy-30 18-méthyl-19-nor-A^-prégnène-3.20-dione, en présence d'un acide fort, de préférence d'un acide de Lewis, avec un composé carbonylique répondant .à la formule ■ O = C 35 R, 69 04938 2002882 dans laquelle R>j et Rg ont les significations données à la revendication 1. 4.- Un procédé de préparation de certainsdes stéroïdes spécifiés à la revendication 1, en l'espèce ceux 5 pour lesquels R^ et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, procédé caractérisé en ce qu'on condense une 16c.17— dihydroxy-3-alcoxy-18-mé thyl-19-nor- A1 • 3 • 5O0)_prégnatriène-20-one, de la manière indiquée à la revendication 3? avec un 10 composé carbonylique répondant à la formule générale R'l O = C \r'2 dans laquelle R'^ et R!2, qui peuvent être identiques ou diffé-15 rents, représentent chacun l'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, on réduit le groupe oxo, de préférence au moyen du tétrahydruroaluminate de lithium ou du borohydrure de sodium, puis, éventuellement après avoir protégé intermédiairement le groupe hydroxylique 20 en 20, de préférence par conversion en éther tétrahydro-pyrarmylique, on réduit le noyau A par la méthode de Birch, on traite le composé obtenu par un acide et enfin et réoxyde le groupe 20-hydroxy en-groupe 20-oxo. 5.- Un médicament utilisable pour le traitement de 25 troubles gynécologiques, médicament caractérisé en ce qu'il renferme, à titre de substance active,nn ou plusieurs des dérivés de la 18-méthyl-19-nor-progestérone spécifiés aux revendications 1 et 2 avec, éventuellement,des excipients et adjuvants courants.