FR 2000923 A1 19690919 FR 6901752 A 19690129 69 01752 i 2000923 La présente invention est relative à de nouveaux steroïdes possédant une activité hormonale. Dans les denances de breveta déposées en France, les 2* Juillet ,et 2J- Octobre 1 sous les n° 116 1^5 et 125 405, la demanderesse 5 ,a décrit de non/eaux 11^> -chlorc-lÇ-nor-stéroïdes 9^-insubstitués ,a;rant des propriétés hormonales utiles, par exemple une activité 'progestative ou anabolique. Dans la demande de brevet déposée ce jour pour "Nouveaux stéroïdes, leur procédé de préparation et leurs applications!* elle décrit les 11 _-^ramo«sfcéro3*des eorrç&ppn^ants. a Demanderesse a maintenant découvert que cette activité hor- 10 raonale est présentée par des stéroïdes à ^ 9 que compris entre 30 et 85, c'est—à—dire des llj?—bromo et 11^2-chloro stéroïdes 9^,12-insubstitués ayant un atome de carbone en 19, par exemple des stéroïdes possédant le groupe méthyle angulaire présent 15 dans les androstanes et les prégnanes, par opposition aux 19-nor- stéroïdes n'ayant pas d'atome de carbone en 19. Il s'agit là d'une nouvelle classe de composés qui, de manière surprenante, peuvent être préparés par le procédé principal de chloration ou de broma— tion décrit dans lesdites demandes de brevets malgré l'empêchement 20 stérique dû au substituant en position 10, Les nouveaux stéroïdes selon l'invention peuvent porter divers substituants sur lenqyau» par exemple, en position 17, un groupe hydroxyle, un groupe hydroxyle protégé, un groupe oxo ou un groupe oxo protégé, ou bien un groupe aliphatique, araliphatique, acyle ou 25 acyloxyacyle en présence ou en l'absence d'un groupe hydroxyle ou hydroxyle protégé; en position 16, un groupe méthyle, méthylène ou méthoxy; en position 6, un atome de chlore ou de fluor ou un groupe méthyle; en position 3, tin groupe oxo, oxo protégé, hydroxyle ou hydroxyle protégé. Les atomes de carbone en positions 16 et 17 peu-30 vent porter un groupe époxyde ou méthylène ou faire partie d'un groupement l'-pyrazolino-(4' ,3 ' :l6d(, 17^) ou 2 '-pyrazolino-(4 ', 5 ' s 16^,17^). Les stéroïdes peuvent présenter des doubles liaisons; par exemple, le cycle A peut présenter des doubles liaisons en position 1,2 et/ou 4,5. Le cycle B peut également être insaturé, par exemple 35 avec une double liaison en position 5,6 ou 6,7. Le cycle D peut aussi présenter une double liaison en position 16,17. Les expressions groupes "hydroxyle protégé" ou "oxo protégé" englobent des groupes tels que les groupes acyloxy, alcoxy, cétal 69 01752 2000923 ou éther énolique qui peuvent être ultérieurement transformés en groupes oxo ou hydroxyle, ou bien qu'on peut laisser inchangés dans le produit final» Lorsque des groupes acyloxy sont présents sous forme de grou-5 pes hydroxyle protégés, ils peuvent être des groupes acyloxy ali— phatiques, cycloaliphatiques, araliphatiques ou aryle, par exemple des groupes acétoxy, valéryloxy, propionyloxy, hexahydrobenzoyloxy, |^-phénylpropionyloxy, benzoyloxy ou isobutyryloxy. Comme autres groupes hydroxyle protégés on citera des éthers, 10 par exemple des groupes alcoxy de 1 à 5 atomes de carbone, ou des groupes aralcoxy ou aryloxy, particulièrement des groupes arylmé— thoxy tels que des groupes benzyloxy. Comme groupes oxo protégés, on citera les groupes cétal, par exemple les groupes éthylène dioxy ainsi que des groupes éther énolique, par exemple méthyl énolique. 15 Les groupes aliphatiques qui peuvent etre présents en position 17 contiennent de préférence de 1 à 9 atomes de carbone et peuvent, par exemple, être substitués et/ou contenir une insaturation. Comme exemples de substituants pouvant être présents, on citera des atomes d'halogène (par exemple de chlore) ou des groupes hydroxy ou acyloxy 20 C'est ainsi que les substituants aliphatiques utiles sont, par exemple, les groupes méthyle, éthyle, propyle, vinyle, 2-méthyl—prop— 2-ényle, 1-méthyl-prop-2-ényle, but-2-ényle, allyle, éthynyle ou chloroéthynyle. Tous les stéroïdes selon la présente invention présentant une 25 double liaison en 4,5 ont une activité progestative. Parmi les stéroïdes particulièrement utiles, selon l'invention, on citera les stéroïdes ayant un groupe 3-oxo et une double liaison en 4,5 ou des doubles liaisons à la fois en 4,5 et en 6,7 ou bien un gtfoupe 3-acyloxy ou 3-éther et des doubles liaisons en positions 30 3,4 et 5,6. D'une façon générale, ce type de composés possède une activité progestative et antioestrogénique, avec ou sans activité antiaridrogénique. Un substituant 6-méthyle ou 6-chloro exalte souvent cette activité. Comme composés de ce type on citera, par exemple, la liy^-chloro 35 prégn-4-ène-3,20-dione, la 17oi-acétoxy-ll^-chloro-prégn-4-ène-3,20— dione et la 17ai[-acétoxy-lly^-chloro-6-méthylprégn-4,6-diène-3,20-dione. Un autre groupe de composés particulièrement utiles, selon 1* 200092 ~4~.• . --i^edunt un groupe 3~oxo et des doubles liaisss: en positions 1,2 œt 4,5, et particulièrement les 1,4-diènes possédant un groupement 17-et/ou 21 -ester ou un groupement 17,21 -ortlio ? ïtter ou ce-tonide. Los composés de ce type possèdent en plus d'une S certaine activité progestative une précieuse activité anti-inflammatoire topique qui, d'une façon générale, est supérieure à celle des composés 11-insubstitués correspondants. Le rapport d'activité topique à activité générale indésirable est bon et s'est révélé dépasser celui de l'acétonide de 6o(-fluorotriamcinolone avec les com-10 posés qui ont été essayés. Un groupe 16-inéthyle ou 16-méthylène s' avère exalter cette activité. Les groupements ester qui peuvent avantageusement être présents aux positions 21-et/ou 17- comprennent des groupements acyloxy, par exemple des groupes acyloxy aliphatiques tels que des groupes acé-15 toxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy ou valéryloxy qui peuvent porter des substituants tels que des groupes carboxyle, ainsi que des groupements acyloxy araliphatiques et aromatiques. Câmme autres groupes ester on citera les groupes phosphate qui, d'une façon générale, confèrent une plus grande hydrosolubilité au produit. 20 Les groupements 17,21-ortho ester peuvent, par exemple, être des groupes alcoyl(inf.)-ortho-acyle aliphatique inférieur Comme exemples de 17,21-cétonides on peut citer les acétonides, les méthyléthylcétonides, etc.. Comme exemples de composés anti—inflammatoires particulièrement intéressants on citera la ll^-chloro-21-25 hydroxy-17c Les nouveaux composés selon l'invention peuvent être préparés 30 de n'importe quelle manière appropriée. Selon une autre de ses caractéristiques l'invention a pour objet un procédé de préparation de stéroïdes à C^g 9o(, 12-insubstitués portant en position 11/3 un atome d'halogène ayant un poids atomique compris entre 30 et 85, dans lequel on fait réagir un lltf.-hydroxy stéroïde à Cf 9tf, 1 2-in— 1 3 5 35 substitué correspondant sur un R R R V » » 7 composé de formule générale ^N-C-C— R I ^■2 »4 '6 R R R 1 2 dans laquelle R et R , qui peuvent être identiques ou différents, 6° 01752 t 2000923 sont des groupes alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone, ou des groupes aralcoyle ou aryle ou, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment un radical hétérocyclique qui peut éventuellement contenir d'autres hétéroatomes, 3 4 5 H et R étant tous deux des atomes de chlore, de brome ou de avec g fluor ou un atome de fluor / un atome de chlore ou de brome, et R 4 5 est l'hydrogène, ou bien K et R représentent ensemble une liaison carbone—carbone, . R est un atome de chlore, de brome ou de fluor, et J 10 R est un atome de chlore, de brome ou de fluor ou un groupé trifluorométhyle, la réaction étant effectuée en présence d'ions 3 4 chlorure ou bromure lorsque ni R ni R n'est le chlore ou le brome. Lorsque R"^ et/ou R^ sont le chlore ou le brome, le composé de 15 formule I agit directement comme agent de.chloration ou de bromation. 3 4 , mais, lorsque ni R ni R n'est le chlore ou le brome, il est nécessaire d'effectuer la réaction en présence d'ions chlorure ou bromure Bien qu'on ne désire pas etre lié par des considérations d'ordre î théorique, on pense que le réactif de formule I réagit avec le grou— 20 pe llal-hydroxy en donnant un éther intermédiaire avec libération de 3 4 3—4— HR ou HR , après quoi les ions nucléophiles R ou R attaquent le groupement éther en séparant le résidu du réactif I et en introduisant un halogène en position 11. Les ions chlorure et bromure sont plus fortement nucléophiles que l'ion fluorure de sorte que même 3 4 25 lorsque ni R ni R n'est le chlore ou le brome, la réaction en présence d'ions chlorure ou bromure a pour résultat l'introduction de chlore ou de brome en position 11. La réaction selon l'invention est particulièrement utile, car on n'a pas décrit précédemment de procédé de préparation de 11 30 chloro- ou bromo-stéroïdes a ^ 12-insubstitués présentant un atome d'hydrogène en 9(X at le procédé antérieurement proposé pour préparer les 11^-fluorostéroïdes analogues de la série ayant un atome d'hydrogène en 9o( a tendance à donner le produit 9,11—insatu— ré. 35 La source d'ions chlorure ou bromure dans la variante de la ré- 3 4 action dans laquelle ni R ni 1 n'est le chlore ou le brome est de préférence un sel soluble dans les solvants organiques, mais la portion cationique doit être inerte vis-à-vis du réactif de formule I, 69 01752 2000923 par exemple le cation d'une base azotée tertiaire ou quaternaire comme la triéthylamine, la triméthylaminé, la pyridine, la colli-dine ou l'hydroxyde de tétrabutyl ammonium. D'une façon générale, cependant, la source préférée d'ions chlorure ou bromure est le 5 chlorure ou le bromure de lithium. 3 Comme exemples de réactifs de formule I dans lesquels ni ii ni 4 , R n'est le chlore ou le brome, on citera: la N—(2-chIoro—1,1,2— trifluoroéthyl)-diéthylamine, la N-(l,1,2,2-tétrafluoroéthyl)-dié~ thylamine, la N-(2-chloro-l,l,2-trifluoroéthyl)-diméthylamine, la 10 N-(2-chloro-l,l,2-trifluoroéthyl)-dipropylamine, la N-(2-chloro-l,l,2-trifluoroéthyl)diisobutylamine, la N-(2-chloro-l,1,2-tri-fluoroéthyl)-dioctylamine, la N-(2-chloro-l,1,2-trifluoroéthyl)-méthyléthylamine, la N-(2,2-dichloro-l,1,-difluoroéthyl)—diéthy1 aminé, la N-(l,l,2,3,3,3-hexafluoropropyl)-diéthylamine et la N-15 (1,1,2,2—tétrafluoroéthyl)diisopropylamine» Le réactif de choix es4 la N-(2-chloro-l,l,2-trifluoroéthyl)-diéthylamine» Comme exemple des réactifs de formule I dans lesquels l'un' 3 4 ou l'autre des radicaux R et R , ou les deux, sont le chlore, on citera en particulier la N,N-diéthyl-trichlorovinylamine. 20 II est préférable d'effectuer la réaction dans un solvant iner te, c'est-à-dire n'importe quel solvant qui ne réagit pas avec le réactif de formule I. Ces solvants sont, par exemple, des hydrocarbures aromatiques et aliphatiques, des hydrocarbures halogénés, des esters, des cétones, des nitriles, des éthers et des alcools ter-25 tiaires. Comme exemples de ces solvants on citera le benzène, le toluène, le chlorobenzène, le chlorure de méthylène, le pentane, 1' hexane, le cyclohexane, l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle, 1' acétonitrile, l'acétone, la méthyl éthyl cétone, le tétrahydrofura-ne, 1'éther diéthylique, l'éther diméthylique du diéthylène glycol, 30 l'alcool t.butylique, l'alcool t.amylique, etc.. Comme les substances de départ ne sont souvent que légèrement solubles dans les solvants non polaires, il est préférable d'utiliser un solvant polaire tel que le tétrahydrofurane. A moins que d'autres substituants chlorés ou bromés soient né-35 cessaires, les groupes hydroxyle réactifs initialement présents dans le stéroïde doivent être protégés, par exemple par-estérification, estérification, etc.. Des composés de départ particulièrement préférés sont les Ilot- 69 01752 /•-r- 2000923 hydroxy-3-oxo-/£-C -stéroïdes Les llct-hydroxy-stéroïdes a 9°(-insubstitués peuvent être préparés de n'importe quelle manière appropriée. C'est ainsi, par exemple, qu'on peut introduire le groupe lW-liydroxy dans un sté-5 roïde à n'ayant pas de substituant en 11 par des méthodes mi crobiologiques, par exemple à l'aide d'organismes tels qu'Aspergil-lus ochraceus et Rhizopus nigricans. La réaction précédente, permettant d'introduire l'atome de chlore ou de brome en llj?> peut être effectuée sur un llc(-hydroxy-10 stéroïde qui possède les divers substituants désirés dans le produit final, ou bien ces substituants peuvent être introduits lors de stades réactionnels ultérieurs. Dans ledit brevet antérieur ainsi que dans les trois demandes de brevets precitees. on décrit l'introduction d'un atome de chlore ou de brome en liy3 15 dans des 3-oxo-û^-19-nor-stéroïdës ainsi qu'une série de réactions ultérieures qui permettent d'introduire d'autres groupements dans les cycles A, B et D, par exemple des groupements 3—éther énolique, 4 6 des groupements 3-oxo-û ' > des groupements 17o(-acyloxy ou des groupements 17d-hydrocarbo-17/3-hydroxy , par exemple des groupements 20 17o(-éthynyle ou alcoyle. On décrit également des procédés permettant d'introduire des groupements 16-méthyle, 16—méthylène, 16-méthoxy*-16 û , 16,17-époxy et 16,17-méthylène, l*1-pyrazolino-(41,3 ' :l6o(, 17°() et 2'-pyrazolino-(4' ,5 ' :16d(,17oO . Pour la préparation des 17—esters ainsi que des 17,21-diesters, 25 ortho esters et ♦étonides de la série du prégnane, on ^peut faire réagir un llc^-hydroxy-stéroïde ayant les groupements ester requis avec le réactif de formule I. Ou bien, on peut profiter du fait que le groupement alcool tertiaire des 17o(—hydroxy— stéroïdes n'entre pas dans cette réaction de sorte qu'un llo(, 17o(-dihydroxy prégnane réagi-30 ra en donnant un ll^î—chloro—17o(—hydroxy—prégnane qu'on peut ensuite faire réagir avec un agent estérifiant. Cependant, lorsqu'on veut obtenir un 17,21—diester, il est préférable que le groupement ester en 21 soit présent initialement. Le groupe 17-hydroxy peut être ensuite estérifié,. par exemple par réaction avec des réactifs estéri- 35 fiants tels que des halogénures ou des anhydrides d'acyle comme, par ou le chlorure exemple, 1'anhydride/acétique, propionique ou benzoïquèrSi 119 grou- 4 pement 3-oxo ou 3-oxo-û est présent, on peut' obtenir 1'ester énolique ou diénolique correspondant, c'est—à—dire un groupement 3— 69 01752 2000923 acyloxy—ou ^ ou un groupement 3-acyIoxy-A3» 5. Le stéroïde résultant peut, cependant, facilement être hydrolysé, afin de régénérer le groupement 3-oxo sans éliminer le groupe 17-acyloxy, par exemple à l'aide d'alcali méthanolique. Comme exemple de réactif utile pour 5 1'acétylation, on citera l'acétate d1isopropényle avec un catalyseur acide. Il est également possible d'acyler un 17c(-hydroxy stéroïde sans 4 affecter un groupement 3-oxo-& en utilisant comme agent acylant 1' anhydride trifluoracétique et l'acide approprié, par exemple un aci-10 de aliphatique inférieur tel que l'acide acétique ou propionique. Une voi» d'accès particulièrement utile aux 17—acyloxy—21—hydroxy stéroïdes consiste à faire réagir un 17,21-diol avec un ortho ester de tri—alcoyle inférieur de l'acide carboxylique approprié, de préférence en présence d'un catalyseur acide, afin d'obtenir 1' * 15 orthoester correspondant. On peut ensuite hydrolyser cet ortho ester, par exemple en milieu acide, par exemple en utilisant un acide minéral dilué, afin d'obtenir le l7-acyloxy-21—hydroxy stéroïde désiré. Il est bien entendu que les 17,21-ortho esters sont eux-mêmes des composés anti-inflammatoires utiles. Cette voie évite des difficul- 20 tés lors de 1'estérification du groupe 17-hydroxy en présence du » 4 système 3-oxo —& et on peut obtenir des 17,21-diesters à partir d'un 17-hydroxy—21-ester obtenu initialement par le procédé d'halo— génation en hydrolysant d'abord le groupe 21-acyloxy, obtenant ainsi un 17,21-ortho ester, en hydrolysant ce dernier et en estérifiant le 25 groupe 21-hydroxy. On peut préparer des 17,21-cétonides en faisant réagir le 17,21 diol correspondant avec la cétone appropriée, en présence d'un catalyseur âeide , par exemple un acide de Lewis tel que le trifluorure de bore. 30 Selon une autre de ses caractéristiques, l'invention vise des compositions pharmaceutiques comprenant un ou plusieurs des stéroïdes selon l'invention associé à un véhicule ou un excipient pharmaceutique et/ou un ou plusieurs autres composés actifs. Les composés ayant une activité progestative peuvent avantageusement être formu-35 lés avec un ou plusieurs oestrogènes. Les compositions selon l'invention sont destinées à être admi* nistréestant aux humains qu'aux animaux. En conséquence, le terme "pharmaceutique" tel qu'utilisé ici pour décrire des compositions et 69 01752 2000923 des véhicules signifie qu'ils sont utilisables tant en médecine humaine qu'en médecine vétérinaire. Les stéroïdes possédant line activité anti-inflammatoire topique peuvent etre présentés dans des préparations appropriées pour 1' 5 application topique, de manière classique, à l'aide d'un ou plusieurs véhicules ou excipients. Comme exemples de divers types de préparations on citera les pommades, les lotions, les crèmes, les poudres, les aérosols, les pulvérisations, les gouttes, les suppositoires et les lavements à garder ainsi que les comprimés et pastil-10 les à mâcher et à sucer (par exemple pour le traitement des ulcères aphteux). Par exemple, on peut préparer les pommades et les crèmes avec une base aqueuse ou huileuse à laquelle on ajoute des agents appropriées d'épaississement et/ou de gélification. C'est ainsi,par exemple, que ces bases peuvent comprendre de l'eau et/ou une huile 15 telle que la paraffine liquide ou une huile végétale telle que 1' huile de paraffine ou l'huile de ricin. Comme exemples d'agents épaississants utilisables selon la nature de la base, on citera la paraffine molle, le stéarate d'aluminium, l'alcool cétostéarylique, les polyéthylène glycols, la graisse de suint, la lanoline hydrogé-20 née, la cire d'abeilles, etc.. On peut préparer des lotions avec une base aqueuse ou huileuse et, d'une façon générale, elles contiennent également un ou plusieurs des agents suivants, à savoir des agents émulsionnants, dispersants, des agents de mise en suspension, des agents épaississants 25 des agents colorants, des parfurrs, etc.. On peut préparer des poudres à l'aide de n'importe quelle base appropriée pour poudre, par exemple le talc, le lactose, l'amidon, etc.. On peut préparer des gouttes à l'aide d'une base aqueuse contenant également un ou plusieurs agents dispersants, de mise en 30 suspension, solubilisants, etc.. On peut préparer des compositions à pulvériser, par exemple sous forme d'aérosols, à l'aide d'un propulseur approprié, par exemple le dichlorodifluorométhane ou le trichlorofluorométhane. La proportion de stéroïde actif dans les compositions topiques 35 selon l'invention dépend du type précis de composition à préparer mais, d'une façon générale, est comprise entre 0,0001?o et 5%, en poids. Cependant, d'une façon générale, pour la plupart des types de préparations, la proportion utilisée sera avantageusement comprise 69 01752 2000923 entre 0,001 et 0,5/o et, mieux, entre 0,01 et 0,25/^. Pour exercer une action anti-inflammatoire interne, les composés anti-inflammatoires peuvent être administrés sous forme de préparations destinées à l'administration par voie orale, rectale, 5 vaginale ou parentérale. Les stéroïdes possédant une activité progestative ou autre activité hormonale peuvent être présentés sous forme de compositions destinées à l'administration par voie orale, vaginale, rectale ou parentérale. Ces compositions sont de préférence sous forme de doses 10 unitaires. Elles peuvent être présentées pour l'administration quotidienne par voie orale sous la foime de comprimés, gélules, sachets, etc.. à prendre soit directement soit avec un breuvage. On peut également utiliser des suppositoires pour l'absorption rectale ou vaginale. On peut préparer des compositions injectables, de préfé-15 rence pour une action plus prolongée, tandis qu'on peut préparer des pastilles à implanter ayant l'avantage de nécessiter une administration très peu fréquente. Parmi les excipients pharmaceutiques classiques pour préparations solides on citera, par exemple, les alcools de sucre, les su-20 cres, l'amidon, le stéarate de magnésium, la gélatine, les poly-éthylène glycols ainsi que des agents colorants appropriés. On peut enrober-les comprimés pour les protéger, pour permettre de les distinguer par leur couleur ou les rendre agréables à v0ir, par des procédés classiques tels qu'enrobage pelliculaire, enrobage au sucre 25 ou enrobage nacré. On peut préparer des suppositoires en utilisant des bases classiques telles que la glyco-gélatine, le beurre de cacao, ou des bases dispersables dans l'eau ayant un point de fusion supérieur à la température du corps, comme, par exemple, les poly— glycols. 30 Pour injection, on peut préparer des compositions pour l'admi nistration intramusculaire ou sous-cutanée dans des bases classiques stériles huileuses, aqueuses ou émulsionnées, en solution et/ou en suspension. Les véhicules sont de préférence des huiles végétales physiologiquement acceptables, par exemple l'huile d'arachide, 1' 35 huile de noix de coco fractionnée; des esters huileux, par exemple le myristate d'isopropyle; des solvants non aqueux, par exemple le propylène glycol; des véhicules aqueux tels que l'eau stérile ou le sérum physiologique; ainsi que des agents appropriés pour ces com 69 01752 10 2000923 positions tels que des agents de mise en suspension, par exemple le stéarate d'aluminium pour les substances huileuses, la carboxyméthyl cellulose pour les préparations aqueuses; des agents émulsionnants physiologiquement acceptables, par exemple le "Tveen" 81, des agents 5 tampon pour la régulation du pH, des anti-oxydants, d es agents stabilisants et solubilisants. Les injections peuvent être préparées pour l'utilisation immédiate, ou sous forme de poudre sèche à reconstituer avec un véhicule séparé avant utilisation. Naturellement, les injections unitaires nécessaires pour obtenir une action prolon-10 gée, par exemple d'une durée d'un mois, contiennent une quantité plus élevée de substance active. Il est préférable que chaque dose unitaire pour l'administration quotidienne à l'homme contienne de 0,05 à 5,0 mg de substance active selon l'invention, avantageusement de 0,2 à 2,0 mg. 15 D'une façon générale, les pastilles à implanter contiennent une dose bien plus élevée, afin d'assurer une activité prolongée s'étendant de préférence sur plusieurs mois. On peut préparer les implants aseptiquement, à partir de substance stérile, par fusion ou sous forte compression, de préférence sans addition d'autres substances. 20 Pour l'utilisation en médecine vétérinaire, en particulier, on peut préparer de manière classique des préparations à action prolongée à insérer dans le vagin, par exemple des tampons et des pessaires. La dose nécessaire pour le traitement des animaux dépend, bien entendu, de la taille de l'animal» 25 Les compositions selon l'invention peuvent également contenir un ou plusieurs agents conservateurs ou bactériostatiques, par exemple de 1'-hydroxy benzoate de méthyle, de l'hydroxy benzoate de propyle, du ehlorociésol ou des chlorures de benzalconium. Les compositions selon l'invention peuvent aussi contenir d'autres ingré-30 dients actifs tels qu'agents antimicrobiens, particulièrement des antibiotiques tels que la néomycine. Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration de l1 invention. Toutes les températures sont en degrés Centigrade. Exemple 1 35 ll/^-Chloroprégn-4-ène-3.20-dione On agite un mélange de lloC-hydroxy-progestérone (6 g, 0,018 mole), de chlorure de lithium anhydre (6 g, 0,14 mole), de N-(2-chlo-ro-1,1,2-trifluoroéthyl)diéthylamine (6 ml, 0,036 mole) et de tétra- 69 01752 2000923 hydrofurane sec (120 ml) à -20®, pendant 5 heures, puis à température ambiante pendant 16 heures. On répartit le mélange réactionnel entre du chlorure de méthylène et de l'eau. On évapore la couche organique, on chromatographie le résidu sur silicate de magnésium et 5 on obtient, après recristallisation dans un mélange acétone-éther de pétrole (éb. 60-80°) 0,26 g (4Jo) de llp-chloroprégn-4-ène-3,20-dione p.f. 185-188° , ZR7d + 252° (ç 1,0 ciici3), X max. (EtOH) 238 nm (£ 17.150). Exemple 2 10 ll/^-Chloro-17o<>-hydroxyprégn-4-ène-3 .20-dione On agite à 0°, pendant 2 heures, un mélange de llo^, 17^-dihydro-xyprogestérone (9,26 g, 0,027 mole), de chlorure de lithium anhydre (9,25 g, 0,22 mole), de N-(2-chloro-l,l,2-'trifluoroéthyl)diéthyl-amine (9,26 ml, 0,056 mole) et de tétrahydrofurane sec (270 ml). On 15 verse le mélange sur 2 litres d'eau glacée puis on sépare le précipité par filtration. Par chromatographie du produit sur silicate de magnésium on obtient, après recristallisation dans l'acétone, la ll^-chloro-17o(-hydroxypre/gn-4-ène-3,20 dione {6c/°), p.f. 193-196°, &JD + 149° (c 0,75, CHC13), Xmax. (EtOH) 238 nm (£16.400). 20 Exemple 3 17ot-Acétoxv-ll/^-chloroprégn-4-ène-3,20-dione On'traite 0,365 g (0,001 mole) de ll^-chloro-17iA-hydroxyprégn-4-ène-3,20-dione dans 20 ml de benzène sec au reflux , sous un courant d'azote aec, par 3 ml (0,027 mole) d'acétate d'isopropényle;et 25 0,02 g d'acide toluène p-sulfonique. On distille lentement la solution pendant 5 heures, en ajoutant un système benzène-acétate d'iso-propényle (lO-l) afin de maintenir le volume à valeur constante. On ajoute 0,3 ml de pyridine puis on répartit le mélange réactionnel entre du benzène et de l'eau. L'évaporation de la couche organique 30 fournit 0,449 g de llJÎ-chloro-3,17(*-diacétoxyprégna-3,5-diène-20-one qu'on dissout ensuite dans 40 ml de tétrahydrofurane et traite par l'hydroxyde de potassium méthanolique (il,8 ml de solution 0,085 N; 1 équivalent molaire). Au bout de 5 minutes à température ambiante, on répartit la solution entre de 1'éther et de l'eau. Par 35 évaporation de la couche organique et chromatographie préparative en couche mince du résidu on obtient, après recristallisation dans un mélange acétone-éther de pétrole (éb. 60-80°) 0,14 g (35/J) de 17"(-acétoxy-ll/^-chloroprégn-4-ène-3,20-dione, p.f. 170-173° (décomp.) 69 û 1 7* v S W "j "• 1^4 2"J V -;- 104° (c 0,-5 , GHC1-), A max. . (EtOH) 238 sun (£ 23 = 600) jj ~™ ^ Exemple 4 21 -Ac étoxy-ll/3-chloro-17o 5 On agite à 0°, pendant 2 heures 2,5 g (6 .mmol.es) de 21 — acétoxy-llo(, 17o(-dihydroxy-l6/i-méthylprégna-l ,4-diène-3 » 20-dione, 2,5-g de chlorure de lithium et 2,5 ml de N—(2—chloro—1,1,2—tri-fluor oéthyl )diéthyl aminé dans 55 ml de tétrahydrofurane sec. Puis on verse le mélange réactionnel sur 500 ml d'eau, et on recueille 10 le solide (2,62 g) par filtration. On purifie une portion du produit brut (1,34 g) par chromatographie préparative en couche mince et cristallisation dans un mélange acétone/éther de pétrole (éb. 60-80°), obtenant ainsi 0,27 g (20/o) de 21-acétoxy-ll/2-chloro-l7o(-hydroxy-l6^-niéthylprégna-»l,4— 15 diène—3,20—dione, p.f. 194° (décomp.), 7jj + 168° ( c_ 0,8, CHCl^)» >vmax. (EtOH) 241 nm (£15.300). Exemple 5 ll/S-Chloro-17.21-dihydroxy-l6/^-méthvlpre/gna-1.4-diène-3.20—dione On traite une solution de 21-acétoxy-ll/^-chloro—17-hydroxy—16^-20 méthylprégna-l,4-diène-3,20-dione (100 mg) dans le méthane! (7 ml) par l'acide perchlorique à bOc/o (0,2 ml) à température ambiante. Au bout de 24 heures, on ajoute 100 mg d'acétate de sodium et on évapore environ la moitié du solvant, sous vide. On purifie le reste de la solution par chromatographie préparative en couche mince.et 25 cristallisation dans le méthanol, obtenant ainsi la 11/^—chloro— 17,21-dihydroxy-l6/3-méthylprégna-l,4-diène-3,20-dione sous forme d' aiguilles, p.f. 202-204° (décomp.)(Kof1er). ; Exemple 6 llA-Chloro-17 »21-(1'-éthoxy—t'-éthylméthylènedioxy)—16/^-méthyl— 30 prégna-1.4-diène-3.20-dione On traite une solution de 11/^-chloro-l7,21 —dihydroxy—Ky^—méthyl prégna-1,4-diène-3,20—dione (47 mg) dans le dioxane (2 ml) par 1* orthopropionate d'éthyle (0,05 ml) et l'acide toluène p-sulfonique (5 mg) à température ambiante. Au bout de 30 minutes, on ajoute un 35 peu de bicarbonate de sodium puis on dilue le mélange à l'aide d'une solution diluée de bicarbonate de sodium. On extrait le précipité 1 huileux par 1'acétate d'éthyle, on lave à l'eau et on élimine le solvant sous vide, obtenant ainsi la ll/^-chloro-17,21-(1 '-éthoxy—1 ' — 69 01752 13 2000923 éthylméthylènedioxy)-l6^-méthylprégna-l,4-diène-3,20-dione qui présente un Ep de 0,8 à la chromatographie en couche mince sur silice dans un système chloroforme-acétone (3—1). Exemple 7 5 llft-Chloro-21-hydroxy-17-propionyloxv-l6/%-méthvlprégna-1«4-di ène-3.20-dione On traite le 17,21-éthyl orthopropionate ci-dessus dans l'acétone (2 ml) par l'acide sulfurique 0,08 N ( 0,4 ml) et on conserve le mélange à température ambiante pendant 20 minutes. On dilue la 10 solution limpide à l'eau, on l'extrait par l'acétate d'éthyle, obtenant ainsi l'ester brut en 17 sous forme d'une huile. Par cristallisation dans l'éther on obtient la ll/3-chloro-21 -hydroxy-16/3-méthyl-17-propionyloxyprégna-l,4-diène-3,20-dione sous forme d'aiguilles, p.f. 164-165° (Kofler), ~9max. ( bromoforme) 3440, 1720, 15 1655 et 886 cm""1. Exemple 8 21-Acétoxv-ll/^-chloro-l6/%-méthyl-l7-propionvloxyprégna-1.4-diène-3.20-dione On traite une solution de ll/^-chloro-21-hydroxy-l6^-méthyl-l7-20 propionyloxyprégna-l,4-diène-3,20-dione (75 mg) dans la pyridine (l ul) par l'anhydride acétique (0,2 ml), à température ambiante. Au bout de 3 heures, on ajoute 0,4 ml d'eau et on verse la solution sur de l'acide chlorhydrique dilué. On sépare le précipité solide par filtration, on le sèche, puis on le recristallise dans le méthanol, 25 obtenant ainsi le composé nommé dans le titre, p.f. 212-213° (K), + 101,1° (ç, 0,6 chloroforme),A max. 239 nm (£ 16.280)(Trouvé: C, 65,7; H, 7,0; Cl, 6,8. Calculé, pour C^ylI^^ClO^ : C, 66,0; H, 7,2 Cl, 7,2$). Exemple 9 30 ll/3-Chloro-l6/^-méthyl-17.21 -dipropionyloxvprégna-1.4-diène-3.20-dione On refroidit à 0° une solution de ll/^-chloro-21-hydroxy-l^-méthyl-17-propionyloxyprégna-1,4-diène-3,20-dione (75 mg) dans la pyridine (l ml), et on la traite, en agitant, par le chlorure de 35 propionyle (0,04 ml). Au bout de 90 minutes, on ajoute un peu d'eau et on verse la solution sur de l'acide chlorhydrique dilué. On sépare le précipité solide par filtration, on le recristallise dans le méthanol, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre, p.f. 220- 69 01752 2000923 222° (K), + 105° ( (Trouvés C, 65,9; H, 7,2; Cl, 6,7. Calculé, pour ^28^37^*^6 : 65,7; H, 7,55; Cl, 7,0$). Exemple 10 5 21-Butyryloxy-llA-chloro-l6/%-méthyl-17-propionyloxyprégna-1.4-diène—3.20-dione On traite une solution de ll/^-chloro-21 -hydroxy-l6/^-méthyl-17— propionyloxyprégna-l,4-diène-3,20-dione (75 mg) dans la pyridine (l ml), à température ambiante, par l'anhydride butyrique (0,3 ml). Au 10 bout de quatre heures, on ajoute un peu d'eau et on verse la solution sur de l'acide chlorhydrique dilué. On filtre le précipité solide, on cristallise dans le méthanol, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre, p.f. 228-229 (K), + 104,4° (£ 0,6 chlo roforme ), A max. 239 nm ( Exemple 11 11/^—Chloro—21 —hydroxy—17—isobutyryloxy— 16/%-méthylpr égna— 1.4-diène-3.20-dione On traite une solution de ll/^-chloro-17,21-dihydroxy-l6^-méthyl 20 prégna-1,4-diène-3,20-dione (214 mg) dans le dioxane (7 ml) par 1* orthoisobutyrate de triméthyle (0,22 ml) et l'acide toluène p-sulfo— nique (23 mg), à température ambiante. Au bout de 45 minutes, on ajoute un peu de bicarbonate de sodium puis on verse le mélange sur une solution diluée de bicarbonate de sodium. On extrait le produit 25 huileux par l'acétate d'éthyle et on le lave à l'eau. Par évapora-. tion du solvant on obtient une huile qu'on dissout dans l'acétone (10 ml) et traite par l'acide sulfurique 0,08 N (2,4 ml). Après avoir conservé la solution à température ambiante pendant 30 minutes, on la dilue à l'eau, on extrait le précipité solide par l'acétate d* 30 éthyle et on le lave à l'eau. Par évaporation du solvant organique on obtient le produit brut qui, après cristallisation dans un mélange éther—éther de pétrole, donne le composé nommé dans le titre, p.f. 163-164° (K), + 108,5 (£ 0,6 chloroforme) ,A max 240 nm (£ 15.460) (Trouvé: C, 67,7; H, 7,7; Cl, 7,4. Calculé pour 35 C26H35C1 05 : C, 67,45; II, 7,6; Cl, 7,65#). Exemple 12 21-Acétoxy-ll/3-chloro-l7-iSobutvryloxv-l6/%-méthylprégna-1.4-diène-3.20-dione 69 01752 000923 On ajouta : 22 ml d'anhydride acétique à une solution de 11/2-chloro—21-hydroxy-lT-isobutyryloxy-16/5-méthylprégna-l,4-diène-3,20-dione (71 mg) dans la pyridine (l ml), à température ambiante. Au bout de 3,5 heures, on ajoute un peu d'eau et on verse la solution 5 sur de l'acide chlorhydrique dilué. On filtre le précipité solide, on le cristallise dans le méthanol, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre, p.f. 204-205° (K), J^j+ 95,2 (ç^ 0,6 chloroforme) Xmax. 240 nm (£ 15.450) (Trouvé: C, 67,05; H, 7,4; Cl, 7,05. Calculé pour C28H37C1 °6 '' G' ^6,6; H, 7,4; Cl, 7,0$). 10 Exemple 13 ll/3-Chloro-17/3-isobutyryloxv-l6/2-méthyI —21—propionvloxy— prégna-1.4-diène-3.20-dione On ajoute 0,03 ml de chlorure de propionyle, en agitant, à une solution de ll/?-chloro-21 -hydroxy-17-isobutyryloxy-l6/3-méthylprégna-15 l,4-diène-3,20-dione (70 mg) dans la pyridine (l ml) à 0°. On ajoute un peu d'eau auubout d'une heure puis on dilue la solution à l'aide d'acide chlorhydrique dilué. On recueille le précipité par filtration et on le recristallise dans le méthanol, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre, p.f. 192-194° (K), + 101,5° (£ 0,62 20 chloroforme),X max. 240 nm (£. 15.460) (Trouvé: C, 66,8; H, 7,5; Cl 6,8. Calculé pour ^gH-jgCl 0^ : C, 67,1; H, 7,6; Cl, 6,8$). Exemple'14 17-Ac étoxv-llA-chloro-21-hvdroxv-16/^-méthylprégna-1.4-diène-3.20-dione 25 Préparée par le procédé décrit à l'exemple 11, mais en utilisant 1'orthoacétate de triéthyle au lieu de 1'orthoisobutyrate de trimé-thyle. 'On cristallise le produit brut dans un mélange acétone-éther de pétrole, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre, p.f. 188-190° (K), Z°L7d + 121,2° (£ 0,6 chloroforme) Amax. 240 nm (£. 30 15.280) (Trouvé: C, 65,7; H, 7,1; Cl, 8,1. Calculé pour C^tt^Cl 05 C, 66,3; H, 7,2; Cl, 8,15$). Exemple 15 17-Acétoxy-llA-chloro-l6/£-méthyl-21—propionyloxyprégna-1.4-diène-3.20-dione 35 On traite une solution de l7-acétoxy-lly$-chloro-21 -hydroxy-lôy#- méthylprégna-l,4-diène-3,20-dione (67 mg) dans la pyridine (l ml), à 0°, par le chlorure de propionyle (0,03 ml). Au bout d'une heure, on ajoute un peu d'eau et on dilue la solution à l'aide d'acide chlor- 2000923 hydrique diluéo On recueille le précipité solide et oa le rer:ristal-lise dans le méthanol, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre p.f. 213-215° (K), Z^7d + 108,4° (c 0? 6 chl oroforme)» Amax» 240 nm (£ 15.760) (Trouvé: C, 65,9; H, 7,2. Calculé pour C^Ii^Cl 0^ : C, 5 66,0; II, 7,2). Exemple 16 l7-Acétoxv-ll/3-chloro-21 -isabutyryloxy-l6/^-méthylprégna-1.4-diène-3.20-dione On. traite une solution de l7-acétoxy-ll/?-ehloro-21-hydroxy-l6/2-10 méthylprégna-1,4-diène-3,20-dione (70 mg) dans la pyridine (l ml) par l'anhydride isobutyrique (0,3 ral)sà température ambiante. Au bout de 3 heures, on ajoute un peu d'eau puis on dilue la solution à l'aide d'acide chlorhydrique dilué. On recueille le solide et on le recristallise dans le méthanol, obtenant ainsi le composé nommé 15 dans le titre, p.f. 193-194° (K), + 104,3° (ç. 0,6 chloroforme) X max. 240 nm (£. 16.020) (Trouvé: C, 66,55; II, 7,3; Cl, 7,0. Calculé pour C28H3?C1 06 : C, 66,6; H, 7,4; Cl, 7,0$). Exemple 17 1la(.17^-Dihydroxy—6—méthylprégna—4.6-diène-3.20-dione 20 On ajoute 80 mg de l7o(.-hydroxy-6-méthylprégna-4,6-di ène-3,20- dione dissoute dans 8 ml de diméthyl sulfoxyde à une culture de 24 heures d'Aspergillus ochraceus NKRL 405 en suspension dans de l'eau (320 ml) dans un flacon secoué de 2 litres. Au bout de 72 heures à 28° sur appareil à-seeouer rotatif on sépare le mycélium par filtra— 25 tion, on extrait le filtrat par l'acétate d'éthyle, on l'évaporé, obtenant ainsi une gomme (100 mg). On la soumet à une chromatographie préparative en couche mince sur gel de silice et en utilisant un système chloroforme/éthanol (^4 ); par cristallisation dans l'acétate de méthyle, on obtient la llo(, 17t*-dihydroxy-6-méthylprégna-30 4,6-diène-3,20-dione (25 mg), p.f. 210-213°, Exemple 18 ll/3-Chloro-17 On traite 0,35 g de llo^,17o(-dihydroxy-6-méthylprégna-4,6-diène-35 3,20-dione dans 6 ml de tétrahydrofurane sec, sous agitation, par 0,35 g de chlorure de lithium anhydre et 0,35 ml de N-(2-chloro-1,1,2-trifluoroéthyl)diéthylamine, à température ambiante» Au bout d'une heure, on répartit le mélange réactionnel entre de 1'eau et 69 01752 69 01752 i 2000923 du chlorure de méthylène. On. évapore la couche organique et on purifie le résidu par chromatographie préparative en couche mince, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre, sous forme d'une mousse (0,156 g, 43c/o). Par trituration avec de l'acétate de méthyle on ob— 5 tient des cristaux, p.f. 179-182° (déc.), Amax. (dans EtOH) 286,5 nm (£22.300). Exemple 19 17°(-Acétoxy-ll/^-chloro-6-méthvlprégna-4. 6-diène-3,20-dione On traite 0,148 g de ll/^-chloro-17^-hydroxy-6-méthylprégna-4,6-10 diène-3,20-dione dans 2 ml d'acide acétique eristallisable par 0,4aQ. d'anhydride trifluoracétique. Au bout de 2 heures à 80°, on répartit le mélange réactionnel entre de l'eau et du chlorure de méthylène. On évapore la couche organique et on purifie partiellement le résidu par chromatographie préparative en couche mince , obtenant ainsi i! 15 acétate brut (0,113 g, 69$), Xmax* (dans SiOIi) 286 nm (E^'* 580) 0 Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration de compositions pharmaceutiques selon l'invention (tous les pourcentages sont.en poids): A. Comprimés pour voie orale (pour administration intermittente) 20 (a) l7o(-acétoxy-ll/3-chl oro-6-méthylprégna- 4,6-diène-3,20-dione 2,0 mg (b) Ethynyl oestradiol 0^1 mg Amidon (0,251 mm) 10,5 mg Lactose (0,251 mm) 66,6 mg 25 Stéarate de magnésium (0,152 mm) 0o8 mg 80,0 mg On broie (a) et (b) séparément au broyeur à boulets avee de très petites quantités de lactose, on mélange et on dilue avec 5 portions successives de lactose, en broyant entre chaque addition. On triture 30 avec l'amidon et on incorpore le restant du lactose afin d'obtenir une poudre homogène. On forme en granulés à l'aide d'éthanol à 50$ dans l'eau, et on passo sur un tamis à mailles de 1,405 mm d'ouverture. On sèche les granulés à poids constant et on fait passer sur un tamis à mailles de 0,84 mm d'ouverture, puis on incorpore le sté-35 arate de magnésium avant de comprimer à raison de 80 mg par comprimé sur des poinçons de 5,556 mm, de préférence gravés pour permettre 1' identification du comprimé. On ajuste la pression de manière que les comprimés se désintègrent en 10 minutes. Les comprimés peuvent être 69 01752 2000923 revêtus par un enrobage pelliculaire pour les colorer. B. Pommade 17-propionate 21-acétate de ll/^-chloro-17,21 - dihydroxy-16/^-méthylpr égna-1,4-diène-3,30-dione 0,1 25?° 5 Paraffine liquide B.P. 10,0 °/o Paraffine blanche molle, pour faire 100 fo On broie le stéroïde au broyeur à boulets avec un peu de la paraffine liquide jusqu'à ce que les dimensions particulaires soient réduites à un maximum de 5 microns et, mieux, en majorité- au-dessous 10 de 2 microns. On dilue la pâte et on rince le broyeur avec le reste de la paraffine liquide, on mélange et on ajouté la suspension à la paraffine blanche molle fondue à 50®C. On agite jusqu'à refroidissement afin d'obtenir une pommade homogène. C. Crème (miscible avec l'eau) 15 17-propionate 21-acétate de ll^-chloro-17,21- dihydroxy-16/^-méthylpr égna-1,4-di ène-3,20-dione 0, lc/ô Cire d'abeilles 15,0?o Alcool pétostéarylique 7,0?î Cétomacrogol 1000 B.P.C. 3,0$ 20 Paraffine liquide 5,0$ Chlorocrésol 0,1% Eau distillée pour faire 100 fa On broie le stéroïde au broyeur à boulets avec un peu de paraffine liquide comme décrit à l'exemple B. On chauffe l'eau jusqu'à 100°C, 25 on ajoute le chlorocrésol, on agite pour dissoudre et on refroidit à 65°C. On fait fondre ensemble la cire d'abeilles, l'alcool eéto— stéarylique et le Cétomacrogol, et on maintient à 65°C. On ajoute la suspension de stéroïde en utilisant le reste de la paraffine liquide pour rincer. On ajoute la phase huileuse de stéroïde, à 60°C, 30 à la phase aqueuse de chlorocrésol à 65°C, et on agite rapidement tandis que l'émulsion refroidit au-delà du point de gélification (40-45°C). On continue à agiter lentement jusqu'à prise de la crème. , c r ~ " c W vf » $ * .t 2000923 SEVBMDX CATIONS 1. Un ■ C-| g-Stéroïde 9c^, 1 2-insubstitué portant en position 11/3 un atome d'halogène ayant un poids atomique compris entre 30 et 85 » 2. Un stéroïde suivant la revendication 1, portant sur le noyau 5 au moins l'un des substituants suivants; en position 17 un groupe hydroxyle, un groupe hydroxyle protégé, un groupe oxo, un groupe oxo protégé ou un groupe aliphatique, araliphatique, acyle ou acyloxy-acyle en présence ou en l'absence d'un groupe hydroxyle ou hydroxyle protégé , en position 16 un groupe méthyle, méthylène ou méthoxy, 10 en position 6 un atome de chlore ou de fluor ou un groupe méthyle, en position 3 un groupe oxo, oxo protégé, hydroxyle ou hydroxyle protégé, en positions 16 et 17 un groupe époxy ou un groupe méthylène. 3. Un stéroïde suivant la revendication 1, dans lequel les ato- 15 mes de carbone en positions 16 et 17 font partie d'un groupement 1 '-pyrazolino-(4 ' ,3 1 :l6o(,17o() ou 2 '-pyrazolino-(4 ', 5 ' sl6 4. Un stéroïde suivant la revendication 1, possédant des doubles liaisons en position 1,2 et/ou 4,5, en position 5,6 ou 6,7 20 ou bien en position 16,17. 5. Un stéroïde suivant la revendication 2, dans lequel les groupes acyloxy présents sont des groupes acyloxy aliphatiques, cy-cloaliphatiques, araliphatiques ou aryle. 6. Un stéroïde suivant la revendication 5, dans lequel les 25 groupes acyloxy sont des groupes acétoxy, valéryloxy, propionyloxy, hexahydrobenzoyloxy, /3-phénylpropionyloxy, benzoyloxy ou isobutyryloxy ou butyryloxy. 7. Un stéroïde suivant la revendication 2, dans lequel les groupes hydroxy protégés sont des groupes alcoxy de 1 à 5 atomes de car— 30 bone, des groupes aralcoxy ou aryloxy. 8. Un stéroïde suivant la revendication 7, dans lequel les groupes aralcoxy sont des groupes arylméthoxy. 9. Un stéroïde suivant la revendication 8, dans lequel les groupes arylméthoxy sont des groupes benzyloxy. 35 10. Un stéroïde suivant la revendication 2, dans lequel les groupes oxo protégés sont des groupes cétal ou éther énolique. 11. Un stéroïde suivant la revendication 10, dans lequel les groupes oxo protégés sont des groupes éthylènedioxy ou des groupes méthyl énolique. 12. Un stt'roïde suivant la revendication 2, dans lequel les groupes aliphatiques en position 17 contiennent de 1 à 9 atomes de carbone. 5 13. Un stéroïde suivant la revendication 12, dans lequel les groupes aliphatiques sont substitués et/ou contiennent une insaturation. 14. Un stéroïde suivant la revendication 13, dans lequel les substituants sont des atomes d'halogène ou des groupes hydroxy ou 10 acyloxy. 15. Un stéroïde suivant la revendication 13, dans lequel les groupes aliphatiques sont des groupes méthyle, éthyle, propyle, vinyle, 2-méthylprop-2-ënyle, l-méthylprop-2-ényle, but-2-ényle, allyle, éthynyle ou chloroéthynyle. 15 16. Un stéroïde suivant la revendication 1 ayant un groupe 3- oxo et une double liaison en 4,5 ou des doubles liaisons à la fois en les positions 4,5 et 6,7 ou un groupe 3-acyloxy ou 3-éther et des doubles liaisons en les positions 3,4 et 5,6. 17. Un stéroïde suivant la revendication 1, possédant un groupe 20 3-oxo et des doubles liaisons en les positions 1,2 et 4,5. 18. Un stéroïde suivant la revendication 17 possédant un groupement 17- et/ou 21-ester ou un groupement 17,21-orthoester ou céto-nide. 19. Un stéroïde suivant la revendication, 1, qui est la 11 fr-25 chloroprégn-4-ène-3,20-dione, la 17o 3 ,20-dione, la ll^-chloro-21 -hydroxy-17oi-propionyloxy-l^-méthyl— pregna-1,4-diène-3,20-dione, la ll/3-chloro-21 -acétoxy-17-propionyl-oxy-16/5-méthylprégna-l ,4-diène-3,20-dione ou la llj/^-chloro-17,21-dipropionyloxy-16^-méthylprégna-l,4-diène-3,20-dione. 30 20. Un procédé de préparation de C^ç-stérordes 9ctf» 12- insub stitués portant en position 11 un atome d'halogène ayant un poids caractérisé, atomique compris entre 30 et 85, / en ce qu on fait réagir un lM-hydroxy-stéroïde à 9o(, 1 2-insubstitué correspondant avec un composé de formule générale: 1 3 5 35 R R R \ I I 7 / N - C- - C - R I s6 14 16 R R R 12 dans laquelle R et R , qui peuvent etre identiques ou différents, 69 01752 21 2000923 sont des groupes alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone ou des groupes aralcoyle ou aryle ou forment, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, un radical hétérocyclique qui peut éventuellement con- 3 4 tenir d'autres hétéroatomes, K et K étant tous deux des atomes de 5 chlore, de brome ou de fluor ou un atome de fluor et avec un atome de 5 * ^ 5 r chlore ou de brome et E est l'hydrogène ou bien E et R représentent ensemnle une liaison carbone-carbone, R est un atome de chlore, 7 de brome ou de fluor et R est un atome de chlore, de brome ou de fluor ou un groupe trifluorométhyle, la réaction étant effectuée en 3 4 10 présence d'ions chlorure ou bromure lorsque ni R ni E n'est le chlore ou le brome. 21. Un procédé suivant la revendication 20, dans lequel la source d'ions chlorure ou bromure est un sel qui est soluble dans les solvants organiques et dont la portion cationique est inerte 15 vis-à—vis du réactif de formule I. 22. Un procédé suivant la revendication 20, dans lequel le sel est le chlorure de lithium ou le bromure de lithium. 23. Un procédé suivant la revendication 20, dans lequel le réactif de formule I est la N-(2-chloro-l,l,2-trifluoroéthyl)diéthyl 20 aminé,la N—(1,1,2,2-tétrafluoroéthyl)diéthylamine, la N-(2-chloro-1,1,2-trifluoroéthyl)-diméthylamine, la N-(2-chloro-l,1,2-trifluoroéthyl )dipropylamine, la N-(2-chloro-l,1,2-trifluoroéthyl)diisobutyl aminé, la N-(2-chloro-l,l,2-trifluoroéthyl)dioctylamine, la N-(2-chloro-1,1,2-trifluoroéthyl)méthyléthylamine, la N-(2., 2-dichloro-25 1,1-difluoroéthyl)diéthylamine, la N-(l,l,2,3,3,3-hexafluoropropyl) diéthylamine ou la N-(l,l,2,2-tétrafluoroéthyl)diisopropylamine ou la N,N-diéthyltrichloro-vinylamine. 24. Un procédé suivant la revendication 20, dans lequel la 4 substance de départ est un llcl-hydroxy-?3-ôxe—ù -Ci0-stéroide. i y 30 25. Des compositions pharmaceutiques, y compris des compositi ons vétérinaires, utilisables notamment en contraception ou pour lutter contre les carences en progesta^ènes ou antioostrogènes et , . . , . /en ce au'elles câitfienBfint . , , comme anti-inflammatoires,caractérisées'au moins un steroiae suivant la revendication 1, en association avec un véhicule ou excipient phar-35 maceutique et/un ou plusieurs autres composés actifs. 26. Compositions suivant la revendication 25, comprenant des stéroïdes possédant une activité anti-inflammatoire topique/présentées sous forme de préparations appropriées pour les applications 69 01752 c.c. 2000923 topiques, contenant de 0,0001$ à 5$, en poids, de stéroïde actif. 27. Compositions suivant la revendication 26 contenant de 0,001 à 0,5/o, en poids, de stéroïde actif. 28. Compositions suivant la revendication 25, pour l'adminis-5 tration par voie orale, vaginale, rectale ou parentérale contenant des stéroïdes possédant une activité progestative ou autre activité hormonale, lesdites compositions étant présentées sous forme de doses unitaires. 29. Compositions suivant la revendication 28 pour 1 *administra-10 tion quotidienne aux humains, contenant de 0,05 à 5,0 mg de substance active par dose unitaire. 30. Compositions suivant la revendication 28 pour l'utilisation en médecine vétérinaire, sous forme de préparations à insérer dans le vagin ayant une action prolongée.