FR 2011149 A1 19700227 FR 6920173 A 19690617 69 20173 1 2011149 La présente invention est relative à un procédé-de production de 2'-désoxyuridine à partir d'uridine et d'un composé intermédiaire approprié, ce procédé permettant en particulier la synthèse de la 2*-désoxyuridine à partir d'uridine grâce à la réduction d'une 5 2' -halo-2' -désoxyuridine. De nombreux procédés de synthèse de la 2'-désoxyuridine à partir d'uridine sont connus et le procédé de synthèse le plus pré- 2 férable est celui au courz duquel on forme un composé d'O -21-cy-clouridine, comme mentionné par exemple dans "Journal or Organic 10 Chemistry", Vol. 29» p. 288 (1964) ou dans "Journal o? Chemical Society", 1958, p. 4242. Toutefois, dans les procédés.connus, les réactions comprennent de nombreuses phases et l'isolement des composés intermédiaires est assez compliqué, ce qui fait que le rendement global en 2'-désoxyuridine à partir d'uridine est faible. 15 Or, la demanderesse a constaté qu'on, peut iittrodui^é un bromure d'alcanoyle dans l'uridine en vue d'obtenir la 3'a5'-di-O-alcanoyl-2 ' -désoxyuridine avec un bon rendement,' supérieur à 80 et que l'atome de brome en position 2' du produit ainsi obtenu peut être facilement remplacé par un atome d8hydrogène, grâçe à 20 une réduction classique, en vue d'obtenir la 3',5*-di-O-aicanoyl-2'-désoxyuridine correspondante qui, après hydrolyses donne la 2S-désoxyuridine avec tin rendement net satisfaisant. La présente invention a donc pour objet un procédé perfectionné permettant d'obtenir la 2*-désoxyuridine avee un rendement 25 net satisfaisant à partir d'un composé d'uridine de formule générale (l) grâce à une réaction simplifiée. Pour atteindre l'objet précité, on fait réagir de l'uridine ou son alcanoate inférieur aux positions 3 3 et/ou 3 8, cosaae représenté par la formule générale (l) 30 «1, R 0-CHg 0 Uracile |R2 w t s (dans laquelle chacun des symboles S et R représente de l'hydro-35 gène ou un groupe alcanoyle inférieur ayant au maximum 7 atonies de carbone) avec un bromure d'alcanoyle inférieur dont le groupe alcanoyle contient au maximum 7 atomes de carbone, ce qui donne la 3! » 51-di-0-(alcanoyl inf.)-2s-bromo-25-désoxyuzidine (il). Quand la matière de départ est de l5uridine ou bien de la 40 3'- ou 5'-mono-O-alcanoyluridiiîe, le groupe alcanoyl© correspondait. ^'C : "•/ 'O » : ,BAD ORIGINAL,,,, 69 20173 2 2011149 au bx-uœuee d8alcanoyle utilisé passe «assis le produit de réaction et, dans n'importe quel cas, on obtient la 3'jS'-di-O-àlcanoyl-S'-broEio-2'-désoxyuridine (il)» Pour conduire cette réaction, on «set généralement le bromure iî d1 alcanoyle en contact avec le composé d'uridine de formule (i) au sein d'un solvant, avantageusement à on© température "d'environ 50 à 200- G. Le solvant susmentionné peut être lia solvant inerte qui ne participe pas à la rsaccion. Par exsmple, on peut utiliser des 2d.tri.los (par exemple i 'acéionitrile},. des esters d'acide carboxy-iC lique (par exemple l'acétate d'étkyle)» des phosphates organiques (par exemple le triaié-chy! phosphate), des hydrocarbures (par exemple 1© bensène, le xylène).3 etss éthers (par exemple le dioxane, le iétraMydrof-arane), des acides organiques (par exemple l'acide acétique), etc.. 15 Le bromure d'clcaaoyle qui doit être utilisé est par exemple le fcremure d'acétyle, le bromure de -propionyle» le bromure de n— butyryles le bromure de n~heptanoyl@, et©®»» et on préfère particu- lièr-GH»sa.t le bromur-î? de propionyle«. La quantité és feressure d8alcanoyle et de solvant est fonc- £v- tio2î. ds. type de la aatièrs tf© départa do la température de réaction et d'asatrés facteurs.. B'une -sanièrs générale., toutefois, il est préférable que la ças-ntité d® broEars d*alcanoyle soit comprise ents-e environ 2 et '.]€ 25 d'uridine de départ srépa&dant à la formule (l). La 3 * » 58 -di-0=( alcanoyl iaf.o ) =2 ' -feromo-2 * -désoxyuridine (II) ain si obtenue est ensuite soumise à la réaction ultérieure de réduction, après aveir été facultativement isolée du mélange de réaction. Pour isoles.- la 2*-broaio-2'désoxyuridine (il), on peut jii faire appel à n'importe quelle technique classique connue d'isolé— :z&nb. et d . . .. lange de réaction par distillation, cm dissout le résidu dans l'acétate d.séthyle du du. chloroforme et», après lavage à l'eau, on v*.âasae .le solvant pas,* distillation.-. . 2,5.-.. . .La 3 * » 58 -di-0-»aiçaacyl-2 * -ba-omo-2 * -d^soxy111'^*11® (lïî obte- .. nue coisme ci-dessue £st ensuite soumise à une réduction donnant la . .3 * *5 ?.-di-0-(?J.canoyl JUif ? )-2 ? -désosyurid.l^ie . (m) correspondante. La réduction est de p-i,étérena.e .une -réduction ca^talyiique de type . .bien coïiîïu, effectuée su atmosphère d'hydrogène, sous la pression ... .. . ;.>• ? ;-.,rî lîj. s„r «-a.- . i ; atEîssoliërinus ou ua„ prsssi&si plus élevée pouvant atteindre environ •'1 ' -• •'- ••• - -t-, . - - bad original 69 20173 3 2011149 3 atmosphères, et à une température d'environ 10 à 40*C et en présence d'un catalyseur approprié tel que le nickel de Raney, le palladium, l'oxyde de palladium ou tin produit analogue. On peut également effectuer cette réduction en utilisant un agent réducteur 5 tel que la poudre de zinc avec de l'acide acétique ou avec un alca-nol inférieur tel que le métlianol ou l'éthanol,, On a observé d'une manière générale que l'élimination par réduction de l'atome d'halogène d'une halogéno-uridine est nécessairement accompagnée d'une scission partielle de la liaison entre 10 la base et le sucre, ce qui détermine la production concomitante d'uracile, et que la présence de l'uracile ainsi formé rend souvent difficile l'isolement de la 2'-désoxyuridine désirée à partir^des produits de la réduction. Toutefois, on notera également que le procédé de la présente invention ne présente pas de telles diffi-15 cultés parce que le produit de la réduction, c'est-à-dire la 3'»5' -di-0-(alcanoyl inf. )-2'-désoxyuridine, est beaucoup plus lipophile que l'uracile et que, de ce fait, l'uracile contenu dans une solution des produits de réduction dans un solvant organique non miscible à l'eau, tel que le chloroforme ou l'acétate d'éthyle, peut 20 être facilement extrait avec de l'eau. La 3'»5'-di-0-(alcanoyl inf.)-2'-désoxyuridine (ill) ainsi obtenue et de préférence purifiée est ensuite soumise à une hydrolyse dans des conditions moyennes qui permet d'obtenir le produit final» c'est-à-dire la 2'-désoxyuridine. On peut hydrolyser le 25 composé d'une façon classique, par exemple par réaction avec une solution méthanolique d'ammoniaque, avec de l'alcoxyde de sodium ou avec un produit analogue. Le procédé de la présente invention qui vient d'être décrit permet d'obtenir le produit final désiré, à savoir la 2'-désoxyuri-30 dine, à partir de l'uridine, par tin procédé simple et avec un rendement net élevé, égal ou supérieur à 5O $ La 2'-désoxyuridine ainsi obtenue est utile, par exemple, comme matière de départ dans la syntèse de la 5-iodo-2'-désoxyuridine qui peut être utilisée comme radio-sensibilisateur ou dans 35 d'autres applications. La transformation de la 2'-désoxyuridine en 5-iodo-2'-désoxyuridine peut être facilement effectuée, par exemple par le procédé décrit dans "Journal of the American Chemical Society», Vol. 77r pages 736 à 738 (1955). On comprendra mieux la description qui précède à la lecture 40 des exemple s suivants qui sont donnés uniquement à titre indicatif 69 20173 4 2011149 et non limitatif de la portée de la présente invention, les pourcentages s*entendant en poids sauf mention contraire. Exemple 1 On introduit goutte à goutte 40 ml de bromure de propionyle, 5 ce qui demande environ 30 minutes, dans line suspension chaude de 20 g d'uridine dans 1 litre d'acétonitrile à 120*C, tout en agitant vigoureusement. On porte encore le mélange au reflux pendant deux heures, puis on chasse 1*acétonitrile par distillation. On dissout le résidu dans 600 ml de chloroforme et on lave la solution avec 10 500 ml d'eau. L1évaporation du chloroforme laisse un résidu cristallin incolore qui, après recristallisation dans 300 ml d'éthanol, donne 24,5 g de 3'» 51-di-0-propionyl-21-bromo-21-désoxyuridine sous forme de paillettes incolores fondant à 133-134*0. Ce produit donne Une réaction de Beilstein positive et possède les caractéristiques 15 suivantes : Résonance Magnétique nucléaire ^valeur ; (ppm)J 60 mégacycles, dans ClCl^) : 1,2 (2CH3); 2,4 (2-CH3-) ; 4,4-4,6 ; 5,2 (2H4,), 2Q 5,8 (H5) ; 6,22 (Hxl), 7,46 (h6) et.9,7 (HN3>. Analyse élémentaire pour : C^H^O^N^Br C H N Br Calculé : 42,97 4,54 6,69 19,07 Trouvé : 42,94 4,67 6,69 18,88 25 On secoue 3 g d'un catalyseur à 5 $ de palladium supporté sur du sulfate de baryum, en atmosphère d'hydrogène et pendant 30 minutes, puis on y ajoute une solution de 20 g de 3*»5'-di-O-pro-pionyl-2 '-bromo-2'-désoxyuridine dans 150 ml de méthanol ainsi qu'une solution de 12 g d'acétate de sodium anhydre dans 100 ml 30 d'eau. On effectue la réduction catalytique en atmosphère d'hydrogène, sous la pression atmosphérique. Lorsque la quantité stoechio— métrique d'hydrogène gazeux a été absorbée, on filtre pour séparer le catalyseur et on concentre le filtrat jusqu'à vin volume de 50ml sous pression réduite. On ajoute 100 ml d'eau et on extrait le mé-35 lange à deux reprises en utilisant chaque fois 200 ml de chloroforme. On combine les extraits chloroformiques et on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On dissout le résidu laissé par la distillation dans 300 ml d'une solution méthanolique à 20 % d'ammoniaque, puis on laisse la 40 solution reposer pendant la nuit à 5®C. On concentre le mélange de 69 20173 5 2011149 réaction sous vide et on cristallise le résidu dans kO ml de métîia-nol, ce qui donne 7 >6 g de 2!-désG2rsruriaine- sous fons de eristaus fondant à l6©-'l6îeC. Exemple 2 5 Sans uae su sp@atsi.os- de 4©- g d'iœLdiss dans 3 litsas d8 acé tonitrile, on introduit 5© ml ûé tenmrâ de a-BeptssH.eyl©. et on - porte le mélange as raflas penâasrà S feeeres, tout en agitant. Après avoir classé 15acétonitrile par- distillatiflas. on obtisat une huile, visqueuue qiî'an disseiEt alors &aas 600 ml de chlorofssae« On lave 10 la solution avee 400 ail dJeau et oh la eosceatre. Osa -verse le profit coassas dans 200 ml -d'issi* solution aqueuse à 50 p de snét&anol en saêae- t-esaps que 25 g d^aeét^te de sodium anliydre et t© g &sisa. catalyseur à 5 5» d'onde de palladium déposé ssr guî sulfate été Ibaryïsaî, qu^oaa a activé aû préalable avec 15 de l'hydrogène. On exésute la réduction satalytique ©s utilisant de l'Iiydrogens sous la pressiaa at-aospliér-iqtie. Quand la quantité stoechiométrique (3 l) u'li'ydr-ogèîie gazaus est absorbées on filtre pour séparer le catalyseur et on ecacewre le filtrat jusqu^à usa volume de Z&Q ml. 'Ga ajout© 200 e! dressa au produit &-ysseentré et 20 on extrait le sielaage avee bQQ al de cliXor-of©asne. Ga eîaasse ensuite le chlorcfoxsao pas" di s Sillatica. Or. obtient ainsa mss résidu dissent dass wm solution méthanolique à 20 ^ Exemple 3 Gu met en suspension 20 g' d 'uridine dans un litre d8acétonitrile et, tout en enauïf'snt la suspension, à 120®Û et en l'agitant 35 constamment, on y ajoute 4û ail de brosare d5acétyi«s, gcuite à goutte, en 20 minutes. On fait encore bouillir le mélange de réaction pendant trois Meures et on cEsasse ensuite 1 ^acétoni-trile par distillation. Ga dissout ie résidu dans 1 litre de chlero£osas et on lave la solution avec » litre d'eau, après quoi" ah. la "'concentre ia 40" situ sous vide.' 'Ce' j^roeédé" âC£Sz& 29s7"' g «âe 3'2 î5's-di-.L.-"àejëtyl—2®— BAD ORIGINAL 69 20173 6 2011149 broiao-2 '-désoxyuridiiie brute, sous n'une poudre incolore (pureté de 87 /&). Ga soumet alors- la poudre bruts à. une réduction" catalytlque* ûe la même manière qu-j dans l'exemple 2, après quoi on la traite 5 avec un© solution métiia23.oli.que à 20 ^ d'asmoniaque, et on obtient sensife-leiaiSEt les mises- résultats qim dans l'exemple 2. Exemple 4 On met en suspension 10 g d'îiridiaa dans 2 1 d'acétate dsétîayle, puis on ajoute 40 al de bromure d'acétyle. On porte le te mélange au r-efluz, £©ut es. 3.agitait-, pendant 5 heures. On chasse ensuite 1®acétate d'é-ïïijrie par distillati«m et on traite le résidu, de la même manière qn-a dans 1*exemple 1, ee qui donne 14,1 g de 3-' »59--dl-O-acétyl-2*-3>jL»©Bio-2*-désœcyurldizie, sous forme d'une poudre brute (pureté et - e*ivà3fOia 8û $)« 1.':- La réduction eaialytiqae de cette pondre brute, de la même manière que dans l!ex's.&ple 2, suivis du traitement avec une solution iaêtïkiiîolique à 20 $3 ds asaaoaiaepi© â doase sensiblement les même a résultats que dans i2 exemple 2. gg.eaple 5 feC On Introduit goatte à gontt© £.£> elî. de bromure d'acétyle cîans un ffielsnge de 4 e «le 3s ^-aeét'jflairi«t:l33© et de 500 ml d'acéto-ïd,ti;.-ile, pais on por-t^ le Bialeiige jT'lsal ssi reflux pendant 3 heures. On ti-aite le mélange ,S g de 3*»5î-di-0~acétyl-2'-bromo-2'-déso-2:? xyuridiae sous fo«6 d'une poudre î»rute (pureté d'environ 60 $). On soumet cette poudre bruts au iiâa® traitement que dans les-exemples 2 et on obtient sensiblement les mimes résultats que dans cet exemple. bad- original 69 20173 7 zul1149 REVENDICATIONS 1. Procédé de production de 2'-désoxyuridine, caractérisé par le fait qu'un bromure d'alkanoyle inférieur, dont le groupe alcanoyle contient au maximum 7 atomes de carbone, est mis en contact avec un composé d'uridine, de formule Uracile 10 OR2 OH (dans laquelle cliacun des symboles R et R représente de l'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur) , dans des conditions anhydres et à une température comprise entre environ 50 et 200*G, après quoi on réduit la 3'f5'-di-0-(alcanoyl inf.)-2*-bromo-2'-désoxy-15 uridine résultante et on hydrolyse la 3*>5*-di-0-(alcanoyl inf.)-2'-désoxyuridine ainsi formée, le groupe alcanoyle inférieur comportant au maximum 7 atomes de carbone. 2. Procédé conforme à la revendication 1, dans laquel la réduc tion est une réduction catalytique par l'hydrogène gazeux. 20 3• Procédé conforme à la revendication 1, dans lequel le groupe alcanoyle inférieur est un groupe propionyle. 4. Procédé conforme à la revendication 1, dans lequel le composé d'uridine de départ est 1'uridine. 5. Procédé conforme à la revendication 1, dans lequel la quan-25 tité de bromure d'alcanoyle inférieur est comprise entre environ 2 et 10 moles par mole du composé d'uridine de départ. 6. 3',5'-di-0-propionyl-2'-bromo-2'-désoxyuridine obtenu par un procédé conforme à l'une quelconque des revendications précédentes.