FR 2007535 A1 19700109 FR 6913240 A 19690425 69 13240 , 200753? La présente invention se rapporte-à un nouveau procédé de fabrication de dérivés de la benzodiazépine substitués en position 1. Plus particulièrement, l'invention concerne un nouveau procédé de préparation de dérivés de la benzodiazépine substitués en position 5 1, et de sels de ces dérivés, représentés par la formule générale : 10 : (I) dans laquelle R^ désigne un groupe alcanoyl amino inférieur ou un 15 groupe benzoyl amino ; désigne un groupe phényle, un groupe pyri-dyle, ou un groupe halogéno- ou trifluorométhyl-phényle ; et R^ représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle. Bans le composé de.la formule (I) susindiquée,1'atome 20 d'halogène peut être un atome de chlore, de bromes d'iode ou de fluor et le groupe alcanoyl amino inférieur peut être un groupe acétylamino, propionylaminos butyroylamino ou isobutyroylamino0 la présente invention a pour objet un procédé de fabrication de dérivés de la benzodiazépine substitués en position t, et de sels 25 de ces dérivés, représentés dans ladite formule (I), ce procédé consistant à traiter par un agent oxydant convenable un dérivé de 2-aminomé-thyl-indole substitué en position 1, ou un sel d'un tel dérivé, représenté par la formule 2 30 (II) f x GH2NH2 R1 35 dans laquelle , R^ et R^ ont les mêmes significations que dans la formule (I). . " les dérivés de benzodiazépine substitués en position 1, représentés par la formule (I),• ont dos effets remarquables comme 09 1.3240 2 200753S tranquillisants, relaxants musculaires, antispasmodiques et hypnotiques, et ils ont une- grande, importance comme médicaments. Quelques procédés de préparation de ces dérivés de benzodiazépine ont déjà été. décrits antérieurement. Par exemple, il est 5 connu d'obtenir les dérivés de benzodiazépine substitués en position 1 en mettant" en contact la 1-amino-1 ,3-d.ihydro-2H-"1 ,4-benzodlazénine-2-one avec un halogénure d'acyle (Brevet japonais publié 6.055/1968). . Erf- opposition avec -ces procédés , là .Demanderesse a ' découvert, de .façon, inattendue, que l'on peut préparer facilement et ■JO économiquement-les dérivés de benzodiazépine de la formule (I), avec des rendements élevés et à l'état de haute pureté, en faisant réagir •un dérivé de 2-aminométhyl-indole de la .formule (II), ou un sel d'un tel dérivé, avec un 'agent oxydant approprié. Un tel.procédé de conversion d'un composé cyclique à cinq chaînons en un composé cyclique à 15 sept 'chaînons par'une réaction d'expansion du cycle n'a jamais encore été décrit - ou suggéré dans la littérature. Ce procédé nouveau et utile diffère donc-considérablement des méthodes connues et représente xxn perfectionnement important. les dérivés de 2-aminométhyl-indole employés dans la 20 présente invention sont des composés nouveaux. Un but de -la présente invention est de fournir un procédé nouveau et économiquement avantageux pour .produire des dérivés de benzodiazépine et leurs sels. ? % - D'autres buts de l'invention apparaîtront dans la description 25 qui va suivre» . ' Pour réaliser- les buts, ci-dessus, la présente invention fournit un procédé, de préparation._çie. dérivés de la benzodiazépine ' : représentés p-ar la- formule. (I).,- suivant lequel' on fait réagir un • - dérivé, .de 2-aminométh.yl-indple représ en tét par. la formule.,.(11), ou un •30'-' sel ,d'un-tel-dérivé, .ave.c..un,, agent ..oxydant,. . lie ;prqcédé. .sjaivrmt li^i^ent^on^cQnsiste'^cï1 ^une réaction '• :'d'expansion-.de-cycle . .permettant .de .passer .du^ cycle de l'indole au cycle de la benzodiazépine. Une telle^réaction est nouvelle et n'a 'jamais encore.été décrite dans.la.littérature. 35 ' " Pour préparer-'les 'dérivés de. benzodiazépin*i-;.suiyant l'inven- "• tion,. on fait réagir, des' dérivés ' de 2-amiriométhyl-indolè ' représentés . par' la formule- (II), ; ou'des sels- de-ces-, dérivés,avec un agent oxydant approprié. Des exemples desdits.'sels sont le: chlorhydrate-, le "bromhy-' «irâtej le-sulfate ou le .phosphate. L'agent oxydant employé dans le • ,* ——-t «•'■v.n. ^rr -, l'or.on*3, l'eau srénée, un neracide CÔPY J 13240 3 2007535 (par exemple l'acide perf onirique, l'acide peracétique et l'acide perbenzoïaue), l'acide chromique, le permanganate de potassium et le dioxyde de manganèse, mais il n'est aucunement limité à ces composés. Généralement, la réaction progresse rapidement à la température 5 ambiante, mais la température peut être plus élevée ou .inférieure si nécessaire pour régler convenablement la réaction. L'agent oxydant est de préférence l'acide chromique ou l'ozone. La réaction est de préférence effectuée en-présence d'un solvant. Le choix du solvant dépend de l'agent oxydant employé eir il est choisi, dans le groupe 10 consistant en l'eau, l'acétone-, le tétrachlorure de carbone, l'acide acétique, l'acide sulfurique et similaires » L'agent oxydant est employé en une quantité égale ou supérieure à la quantité stoechiomé-trique. La température de réaction varie en fonction de l'agent oxydant employé. 15 Lorsque l'oxydation est effectuée par l'acide-chromique en présence d'acide acétique, il est préférable que l'acide chromique soit utilisé en une quantité qui est 2 à 3 fois la quantité équimo-laire et la réaction peut être effectuée à la température ambiante. Un dérivé de 2-aminométhyl-indole est dissous ou mis en suspension 20 dans le solvant, et l'agent oxydant est ajouté à la solution ou suspension, sous agitation. Généralement, la réaction'est achevée en environ 24 h. Lorsque- l'oxydation est effectuée par l'ozone, la réaction a lieu de préférence à la température ambiant'e. Un dérivé de 2-aminô-25 méthyl-indole est dissous ou mis en suspension dans le solvant, qui est par exemple l'acide formique, l'acide acétique, le ■ tétrachlorure de carbone ou similaires, et on fait barboter de l'oxygène ozonisé dans la solution ou suspension, sous agitation.-. Le dérivé de benzodiazépine désiré peut.être séparé du 30 mélange rëactionnel à l'état brut par extraction, avec, ou sans neutra- — • .lisation préalable, et par• évaporation jusqu'à, sicoité. On purifie ensuite éventuellement le produit, par-recristallisation dans un solvant convenable, "tel que l'éthanol, l'isopropanol ou similaires, de la manière habituelle. 35 On peut aussi isoler-le dérivé de-benzodiazépine substitué "en-position 1', obtenu, par le .procédé, décrit ci-dessus, sous forme d'u: sel._formé par addition d'un acide, par'traitement par un acide, par-exemple un acide minéral comne l'acide chlorhydrique, l'acide sulfu— rique, l'acide nitrique-,.-l'acide.-phosphorique ou l'acide chromique, ho au un acide.organique comme l'acide mal'éique, l'acide-fumarique, l'ac .de ^uccinique, l'acide fornique "ou l'acide" acétique « ; • Le procédé- suivant la présente invention permet. de produire 13240 4 2007535 des dérivés de benzodiazépine et des sels de ces dérivés formés par addition d'un acide, tels qu'indiqués ci-dessous : • t-Acétamido-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazépine-2-one. 1-Acétamido-5-phényl-7-chloro-t,3-dihydro-2H-1,4benzodiazépine-2-one. 5 1 -Acétamido-5-phényl-7-breino-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. 1-Acétamido-5-phényl-7-trifluoromé thyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazé-pine-2-one. 1-Acétamido-5-phényl-6-(ou 8)chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine- 2-one. 10 1 —Acétaniido—5~(Cr~o.hloropîiényl) —7—chloro—t, 3—dihydro—2H—1,4—benzodiaze— pine-2-one. 1-Acétamido—5-(o-fluorophényl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodia-zépine-2-one. - t-Propionylamino-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro—2H-1,4-benzodiazépine— 15 2-one. 1-Acétamido-5-(2'-pyridyl)-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine- 2-one. 1-Acétamido-5-(2'-pyridyl)-7-bromo-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine- 2-one. 20 .t-Acétamiâo-5-(o-trifluorométhylphényl)-7-chloro-î,3-dihydro-2H-t,4- benz odiaz ép ine-2-one. l'invention est décrite plus en détail dans l'exemple suivant qui en indique tnmode de mise en oeuvre préféré. Cet exemple est toutefois donné à titre purement illustratif et ne limite aucune- 25 ment la portée de l'invention.- Exemple On ajoute goutte à goutte une solution de 3 g d'anhydride chromique dans. 3 ml d'eau à un mélange de 3,4 g de t-acétamido-2-aminométhyl-3-(o-chlorophényl)~5-chloroindole et de 40 ml d'acide 30 acétique glacial, à une température inférieure à 20°C. lorsque l'addition est terminée, oh agite le mélange toute la nuit» Ensuite8 on verse le mélange réactionnel dans de l'eau et on l'alcalinise avec une solution ammoniacale aqueuse, puis on le soumet à une extraction par l'éther. la couche étherée est lavée à l'eau, séchée sur suifate 35 de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite jusqu'à obtention d'un résidu huileux, que l'on fait cristalliser dans 1'éther pour obtenir la 1-acétamido-5-(o-chlorophényl)-7-chloro~t,3-dihydro» 2H-Î,4-benzodiazépine-2-one de point de fusion 222° - 224°C» Sa employant le même procédé que dans l'exemple ci-dessus3 aais en .remplaçant le 1-acétamido-2-aminométhyl-3-(o-chlorophényl)- 13240 5 .2007535 5-chloroindole employé comme matière de départ dans l'exemple par le 1-acëtamido-2-aminométhyl-3-phényl-5-chloroindole, le 1-propionyla-mido-2-aminométhyl-3-phényl-5-chloroindole, et le 1-acétamido-2-aminométhyl-3-phényl-'5-trifluorométlïylindole, on obtient respective-5 ment la 1-acétamidô-5-phényl-7— 13240 6 2007535 - REVENDICATIONS - 1. - Nouveau procédé de préparation de dérivés de la benzodiazépine substitués en position 1, et de sels de ces dérivés, représentés par la formule r v 10 dans laquelle désigne un groupe alcanoyl amino inférieur ou un groupe benzoyl amino ; R2 désigne un groupe phényle, un groupe pyridyle, ou un groupe halogéno- ou trifluorométhyl-phényle ; R^ représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe 15 trifluorométhyle, caractérisé en ce qu'on met en contact avec un agent oxydant un dérivé de 2-aminométhyl-indole substitué en position 1, ou un sel d'un tel dérivé, représenté par la formule : 25 dans laquelle Rj, R2 et R^ ont les significations susindiquées. 2." - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent oxydant est l'ozone, l'eau oxygénée, l'acide performique, l'acide peracétique, l'acide perbenzoïque ou l'acide chromique„