FR 2010564 A1 19700220 FR 6918920 A 19690609 69 18920 1. 2010564 La présente invention est relative à de nouveaux stéroïdes, à un procédé pour leur préparation et à leurs applications, notamment en thérapeutique . Depuis déjà longtemps, on sait que divers stéroïdes, qu'on trouve dans la nature sous la forme de leurs glucosides, influencent l'activité du coeur, c'est pourquoi 5 on les a dénommés cardioglucosides . Ils comprennent un squelette de stéroïde portant en position 3 un ou plusieurs restes de sucre . Habituellement, ce sont les glucosides qu'on utilise en thérapeutique, mais on peut séparer les glucosides en le reste sucre et en le composé stéroïde pur, ce dernier étant alors appelé une aglycone . En général, les aglycones présentent également une activité biologique^ 10 il est également possible, après séparation de 1'aglycone à partir d'un glucoside naturel, de fixer aur celle-ci, un ou plusieurs autres sucres et de préparer ainsi des glucosides qu'on ne trouve pas à l'état naturel . L'invention est relative à la modification, par substitution sur le squelette stéroïde, de cardioglucosides et de leurs aglycones . 15 Parmi les cardioglucosides, il existe un petit nombre de glucosides naturels, qui présentent un groupe époxy en position 14, 15 du squelette stéroïde . L*aglycone de ce cardioglucoside répond à la formule générale (i) suivante : 0 R', R" et R"' ayant dans les aglycones connues les significations suivantes : Nom des a^lvcones R* R" R"' 20 Résibufogénine H CH5 H Marinobuf agénine OH CHj H Bufotalinine 0H CHO H Désac étyle inobufagine H CH„ ;> OH Cinobufagine H CEj OAc 25 Cinobufotaline 0H CH, OAc Désac étyleinobufotaline OH CH3 OH 69 18920 2. 2010564 Les composés conriBci-tiessus ou leurs glucosides n'ont eu aucun succès en cardiothérapie . L'invention .a pour ofc^et de nouveaux cardioglucosides ou leurs aglycdles de formule (III) 5 dans laquelle R* est de l'hydrogène ou le reste d'un sucre, tel que le reste d'un monosaccharide, comme le glucose ou le rhamnose, d'un disaccharide, comme le glucorhamnose, d'un trisaccharide ou d'un dérivé de sucre, comme des esters d'acides organiques ou des étherg, ou des produits de condensation avec des dérivés cairbony- 2 , liques, R est de l'hydrogène ou un groupe hydroxy, éventuellement esterifié par un 10 acide organique, en particulier par l'acide acétique, ou éthérifié par un alcool ; 3 * R est un reste alcoyle dont un atome de carbone peut être substitué par des 4 atomes d'oxygène, des groupes hydroxy, des groupes alcoxy ou des restes acyle ; R est de l'hydrogène ou un groupe hydroxy éventuellement estérifié par des acides 5 g organiques ou éthérifié par l'alcool éthylique ; et R et R représentent chacun 15 un groupe hydroxy ou forment ensemble un groupe époxy . On a découvert que ces composés ont une activité utile en thérapeutique . L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule III, caractérise en ce qu'on oxyde un composé de formule II : 69 18920 3. 2010564 O en position 4j 5 par-action d'un péracide ou d'oxygène moléculaire en présence J A 7 M d'un catalyseur, E , 1 , R et E ayant les significations précitées „ Pour mettre en oeuvre le procédé suivant l'invention, on fait appal Se préférence à des peracides organiques, tels que l'acide perbenzoïqùe ou l'acide mono-5 perphtalique; en outre, on effectue de préférence 1'oxydation dans un solvant organique, choisi surtout parmi les hydrocarbures chlorés et les alcools . A titre de catalyseurs d'oxydation par l'oxygène moléculaire, on peut utiliser par exemple les naphténatœde cobalt, de manganèse, de plomb, de fer ou de vanadium, ainsi que le vanadate de sodium ou le tungstate de sodium . 10 On peut effectuer l'oxydation dans une large gamme de températures par exemple entre 20 et 1tO°C ; on opère de préférence dans un solvant à l'ébullition, par exemple le chloroforme, le dioxane, etc. On effectue de préférence le procédé de la manière suivante : On dissout du 3/3 -rhamnosido-14/i-hydroxy-A^'^^'^-bufatriénolide dans un mé-15 lange chloroforme-méthanol, on mélange avec une solution éthérée d'acide perbenzoïqùe et on abandonne une nuit à température ambiante . L'époxyde précipite sous une forme cristalline et à peu près pure . On 1'essore, lave à-l'éther et le recristallisë dans un mélange méthanol-eau . Enfin, on peut également obtenir l'époxyde avec une solution éthérée d'acide 20 monoperphtalique sous forte agitation . On obtient les meilleurs rendements en utilisant un excès de 6 moles d'acide monoperphtalique ou d'acide perbenzoïqùe . Le cycle lactonique à six chaînons et à deux insaturations reste ainsi intact, comme le montre le spectre aux tf.V. (maximum d'absorption à 300 myUdans le méthanol). Les nouveaux époxydes donnent égalanent 25 les réactions colorées caractéristiques des bufadiénolides : réaction de Liebermann, 69 18920 réaction de Keller-Killiani . Les nouveaux glucosides actifs de l'invention présentent des propriétés pharmacologiques très bonnes, qui les rendent avantageux par rapport aux composés stéroïdiques actifs connus jusqu'ici . Surtout, ils.--présentent en général une 5 toxicité à peu près semblable ou à peine plus élevée et un pouvoir de résorption plus de deux fois aussi bon et une décroissance d'activité plus faible .Cela signifie qu'on peut utiliser les nouveaux composés en de plus faibles quantités pour une activité plus longue . C'est ainsi par exemple que l'éposyde préparé à l'exemple 1 se résorbe à 70-80 % tandis que le produit de départ n'est résorbé 10 par l'organisme qu'à 25-30 % . Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter . EXEMPLE 1 /? A °0 22 On dissout 1 g de 3.A'-rhamosido-14/#-îiy (environ 1,87 mM) dans 12 ml de chloroforme et 2 e! de méthanol et on ajoute 60 ml 15 d'une solution éthérée d'acide perbenzoïqùe (0,19 El! d'acide perbenzoïqùe par ml). Après avoir bien agité, on laisse reposer pendant une nuit à température ambiante . Le lendemain, on essore les cristaux d'époxyde qui se 3ont séparés, on- les lave à l'éther et on les sèche . Le rendement en produit brut s3élëvo à 03S g (87 % de la théorie). On dissout le produit brut dans du méthanol chaud et on ajoute 20 de l'eau jusqu'à obtention d'une faible opalescence . Après essorage et séchage sur du pentoxyde de phosphore, on obtient 0,8 g de glucoside pur (78 fo de la théorie) fondant entre 235 et 240°C avec jaunissement « Maximum d'absorption aux U.V. 300 wji dans le méthanol ; pouvoir rotatoire spécifique Elf = -45° (C = 2,0 dans le méthanol) . Analyse élémentaire : C 65,44 f°3 H : 7,86 fo . Le spectre infra-rouge 25 est illustré à la Fig. unique du dessin annexé . Par addition d'une solution éthérée d'acide perbenzoïqùe à la liqueur mère, il ne doit plus se séparer d'époxyde en une nuit » On prépare l'acide perbenzoïqùe à partir de chlorure de benzoyle et d'eau oxygénée comme indiqué dans la littérature (A. Kergomard, J. Philibert Bigou, Bull. Soc. Chim. France 1958, 334 30 voir aussi OrganiCOïïpage 404, 6ème édition BVW) . 11 vaut mieux utiliser une solution d'acide perbenzoïqùe aussi fraîchement préparée que possible, car la teneur en acide perbenzoïqùe diminue avec le temps . Il faut déterminer la teneur en acide perbenzoïqùe avant utilisation (voir Organic Réactions tomes VIl/3, page 380) . EXEMPLE 2 a 20 22 35 On dissout 50 mg de 3/â-glucci-iïaanosido-14/5-hydroxy- ^ ' 3 -bufatriénolide dans 4 ml de chloroforme et 1 ml de riéthanol et on mélange avec 4 ml d'acide perbenzoïqùe éthéré (0,19 mM/ml); on abandonne pendant une nuit à température ambiante et on sèche sous vide . On reprend le résidu à l;éther, on essore et on le recristallise dans un peu de mélange méthanol-eau, point d-u • Ion 245-250cC, avec jaunissement . 69 18920 5. 2010564 EXEMPLE 5 a 20 22 On dissout 50 mg de 3/5 -diglucorhamnosido-14/î> -hydroxy-A ' ' -bufatrienolide dans 4- ml de chloroforme et 1 ml de méthanol et on mélange avec 4 ml d'une solution éthérée d'acide perbenzoïqùe (0,19 mM/ml) puis on abandonne pendant une nuit à tempé-5 rature ambiante . Le jour suivant, on concentre sous vide3 on reprend le résidu d_ns un peu d'éther, on essore et on recristallise dans un peu de mélange méthanol-eau . Point de fusion 235-240°C avec jaunissement . EXEMPLE 4 Tous les nouveaux glucosides obtenus suivant les exemples 1 à 3 sont identiques 10 d'après leur point de fusion en mélange et leur comportement en chromatographie en couche mince à des produits qui ont été obtenus par réaction du eardioglucoside correspondant avec une solution éthérée d'acide monoperphtalique . Ce dernier est préparé d'après la littérature (L.E. Fieser et M. Fieser . Steroïde 1961;, page 215, Verlag Chemie) . Il faut déterminer la teneur en acide monoperphtalique comme dans 15 le cas de l'acide perbenzoïqùe . EXEMPLE 5 On dissout 50 ml d'aglycone (R1 = hydrogène, = hydrogène, R^ = CHO, R^ = hydrogène, double liaison entre C^ et C^) dans 10 ml de chloroforme et 2 ml de méthanol et on mélange avec 6 ml d'une solution éthérée d'acide perbenzoïqùe (0,23 20 mM/ml); on abandonne pendant une nuit à température ambiante » Le jour suivant, on concentre sous vide, on reprend le résidu dans un peu d'éther, on essore et on recristallise dans un peu de mélange méthanol-eau . Point de fusion 247-252°C avec décomposition . SffiOTLE_6 25 On dissout à l'ébullition et au reflux 1 g de 3/5-rhamnosido-14 A-hydroxy- a on oo A » ' -bufatriénolide (environ 1,37 mM) dans 12 ml de chloroforme, on ajoute environ 2 mg de naphténate de Co"'""'" et 20 mg de MgO et on maintient le mélange à l'ébullition au reflux . On envoie un courant lent d'oxygène dans la suspension bouillante pendant 3 à 4 heures à travers du verre fritté . Ensuite on filtre à 30 chaud et le jour suivant on essore les cristaux d'époxyde précipités ; on les purifie comme à l'exemple 1 . Rendement 0,6 g d'époxyglucoside (59 de la théorie). 69 18920 6. 2010564 REVENDICATIONS l.Des composés de formule (III) •1 ^ dans laquelle R est de l'hydrogène ou le reste d'un sucre, tel que le reste d'un mono- saccharide comme le glucose et le rhamnose, d'un disaccharide, comme le glucoriiamnose, d'un, trisaccharide ou d'un dérivé de sucre, comme des esters d'acides organiques 2 ou des étheî^sou des produits de condensation avec des dérivés carfconyliques, R est 5 de l'hydrogène, ou un groupe hydroxy, éventuellement estérifié par un acide organique, en particulier par l'acide acétique, ou éthérifié par un alcool ; R est un reste alcoyle dont un atome de carbone peut être substitué par des atomes d'oxygène, 4 des groupes hydroxy, des groupes alcoxy ou des restes acyle ; R est de 1'hydrogéné ou un groupe hydroxy éventuellement estérifié par des acides organiques ou éthérifié 5 6 10 par l'alcool éthylique, et R et R représentent chacun un groupe hydroxy ou forment ensemble un groupe époxy . 2. Un procédé de préparation des composés définis à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on oxyde un composé de formule s (II) 69 18920 7. 2010564 en position 4,5 par action d'un péracide ou d'oxygène moléculaire en présence d'un catalyseur, R3", R^, R^ et R2*' ayant les significations indiquées à la revendication 1 . 3. Un procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce 3 qu'on utilise comme péracide un péracide organique eta avantageusement, l'acide perbenzoïqùe ou l'acide monoperphtalique » 4. Un procédé suivant la revendication 2, ou 3, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction avec le péracide dans un solvant organique, tel qu'un hydrocarbure chloré ou un alcool . 10 5. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on ajoute le péracide organique en solution éthérée à la solution du composé de formule II . 6. Un procédé suivant l'une Quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ee qu'on effectue la réaction avec le 15 péracide à 20°C environ . 7. Un procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction avec l'oxygène moléculaire entre la température ambiante et 110°C environ, de préférance dans un «olvant bouillant, tel que le chloroforme ou le dioxane . 20, 8. Les applications thérapeutiques, notamment en thérapeutique cardiaque des composés suivant la revendication 1 .