FR 2012173 A1 19700313 FR 6922302 A 19690702 69 22302 1 2012173 La présente invention, a trait à des 14 0-hydroxy-3-OXO-5 Ces énolides s'obtiennent par un procédé consistant à cétaliser des 3-oxo-5a-carda-l4.20(22)-diénolides, à trans-5 former les 3-cétals ainsi obtenus, avec des N-halogéno-anides, en milieu faiblement acide, en 3-cétals de 3-°xo-14 0 -hydroxy-15 ol -bromo-5 a -carda-20(22)-énolides, à soumettre ceux-ci à une hydrogénation catalytique à un pH compris entre 4,5 et 7 et à décétaliser par hydrolyse les 3-cétals des 3-O3C0-l4 P -10 hydroxy-5 a -carda-20(22)-énolides ainsi obtenus, dans des conditions de faible acidité. Le procédé selon l'invention peut être représenté 69 22302 La cétalisation des 3-oxo- 5 a- carda-14.20(22)-diénolides, dans la première phase du procédé, est effectuée de la manière usuelle, par réaction avec des glycols, avantageusement par ébullition avec un séparateur d'eau et un agent 5 d'entraînement de l'eau, tel que le benzène, en présence de quantités catalytiques d'un acide, par exemple d'acide p-tô-luène-sulfonique• On peut aussi effectuer la cétalisation en éliminant lentement le glycol par distillation sous pression réduite à une température élevée sans utiliser un entraîneur 10 d'eau» mais également en présence de quantités catalytiques d'un acide. % On fait réagir ensuite les cétals ainsi obtenus avec des N-halogéno-amides, lesquels sont de préférence des N-brono-amides, à savoir aussi bien des N-bromo-carboxylarti-15 des, tels que le N-bromo-acétamide ou le N-bromo-succinimide, que des N-bromo-sulfonamides, de préférence ceux d'acides gulf oniques « aromatiques, tels que le N.N-dibromo-amide de l'acide benzène-suif onique. 11 est bon d*effectuer la réac-tion dans une solution acétique en présence de solvants iner-20 tes, tels que des éthers, par exemple le' dioxanne, le tétra-hydrofurazme ou 1 ' éther disséthylique du diéthylène-glycol • Il est surprenant que, dans ces conditions» le groupement cétal ne soife pas éliminé» Les halogénhydrines brutes obtenues n'ont pas besoin d'être purifiées davantage \ elles sont sou-25 mises directement à l'hydrogénation. Pour l'hydrogénation sélective conformément à la présent© invention, le pH du milieu réactionnel doit être maintenu à une valeur comprise entre 4S5 et 7» On effectue l'hydrogénation avec de l'hydrogène activé par Tin catalyseur. 30 Des catalyseurs appropriés à cette fin sont surtout des métaux nobles, que l'on utilise dans les conditions usuelles» . soit sous la forme d'une fine suspension, soit déposés sur un support. Il est particulièrement avantageux d'utiliser du nickel de Raney activé par un métal noble approprié» par exem-35 pie par du palladium. Il convient de débarrasser ce catalyseur . de l'excès d'alcali en le traitant au préalable par un acide . faible dilué, tel que I''acide aeé. • oo'js??? .4® c" nsiatiest le pE du ^ -** 1-j^ - ^--,4-»,-.-». /: £ * , a, ry. >--- -j -v >7.jL«?Ur3t - • s? 'j/- • ( jv j . 40 de ®33ir?§-.ç-îÇ-.st m?,© 2012173 ÔAD ORIGINAL 69 22302 3 2012173 solution tampon appropriée, par exemple un mélange d'acétate de sodiun et d'acide acétique glacial dans du néthanol. Après absorption d'un équivalent molaire d'hydrogène, l'hydrogénation cesse. Comme solvants, on utilise ceux auxquels on a 5 ordinairement recours pour les hydrogénations, par exemple les alcools inférieurs, le tétrahydrofurarme ou le dioxanne ainsi que des mélanges de ces solvants. La décétalisati. n, qui constitue la dernière étape du procédé, est effectuée en milieu faiblement acide afin que 10 le groupe hydroxylique en position 143 ne risque pas d'être éliminé. Il est avantageux d'effectuer cette réaction par chauffage dans de l'acide acétique aqueux à 70 % en poids, par exemple pendant 30 à 60 minutes, à une température comprise entre 90 et 100°0. 15 Le résultat de l'hydrogénation effectuée conformé ment à l'invention est assez surprenant. Sachant que la doubla liaison en position 20(22) du noyau la:otonique est hydrogénée ■à la pression normale et à la température ambiante par l'hydrogène en présence de. nickel de Raney (Helv. Chin. Acta 24, 20 716 (1941))ou de palladium (J. biol. Chemistry 54, 253 (1922)^ on ne pouvait en aucune manière s'attendre à ce que 1'élimination par hydrogénolyse du brome en position 15 avec de l'hydrogène activé catalytiquement fut passible sans une attaque de cette double liaison, comme c'est le cas dans le présent 25 procédé. - 1." -- U.P réparer le 3-3x0-5 et -carda- 14.20(22)-diéno-lide utilisé comme corps de départ, corps qui peut contenir d'autres substituants, par exemple des groupes acyloxy ou alkyliques, aux positions 1,2,4,7,11,12,16 ou -17, on procède 30 de. la manière suivante : . : On prépare d'abord la 5a -prégnane-15 20-diane (c'est-à-dire la 15a -hydroxy-4,5 -dihydro-corte-xon ) par hydrogénation catalytique de la A ^-prégnène-15CXi - 21-diol-3,20-dione (ou 15 a—hydroxy-cortexoh) en présence 35 d'un catalyseur constitué de palladium déposé sur un support approprié, par exemple sur charbon actif, sulfate de barium-strontium ou carbonate de calcium, à la suite de quoi on sépare,par cristallisation fractionnée ou par chromatographie, la 53 -prégnane-15 a* 21-diol-3.20-dione qui s'est formée en même 40 temps. Puis on transforme- la 5a -prégnane-15 oc. 21-diol-3.20- -i* r— BAD ORIGINAL 69 22302 4 2012173 dione en son dinésylate en 15 a . 21, de préférence au noyen du chlorure de l'acide méthane-suifonique dans la pyridine, on fait réagir ce dinésylate avec le sel potassique de 1'hémi-ester benzylique ou méthylique de l'acide malonique dans le 5 dinéthylformamide pour obtenir , à l'état brut, le benzoxy carbonyl-acétate ou le néthoxy carbonyl-acétate en 21 mésy-late en n de la 5 a-prégnane-15 . 21-diol-3,20-dione, que l'on fait bouillir, sans autre purification, dans de la colli-dine, à laquelle on ajoute avantageusement,au cours de la réac-10 tion, un peu d'acide p-toluène-sulfonique contenant l'eau. On obtient ainsi le 3-oxo-5 a-carda-1lJ-„20(22)-diénolide. Les produits conformes à l'invention ont de précieuses propriétés pharmacologiques : par exemple, en plus d'une action inotrope et d'une action sur le système cardio-vascu-15 laire, ils ont une activité diurétique et, en particulier, une action antispasmodique spécifique sur la musculature lisse. On peut lest utiliser aussi comme produits intermédiaires pour la préparation de médicaments : par exemple on peut transfor-. ner l'uzarigénone obtenue suivant l'invention, par réduction 20 du groupe oxo en 3, en l'uzarigénine connue dont les hétéro-sides en 3a , en raison de leur faible action inotrope positive jointe à une.activité antispasmodique spécifique sur la musculature lisse, peuvent servir de médicaments intéressants pour supprimer des spasmes, des diarrhées et des ténesmes. 25 l'exemple qui suit illustre la présente invention sans en limiter la portée. EXEMPHC . : a) Néopentyl-cétal du 3-oxo-5 oc-carda-14- .20(22)-diénolide. 30 On chauffe à 1 ' ébullition pendant 2 hevtr.es, avec un séparateur d'eau, une solution de 3 g de 3-oxo-5 a-carda-14.20 (22)-diénolide, 1,3 g de néopentyl-glycol et JO mg d'acide p-toluène-sulfonique dans 25 ml de benzène. Après refroidissement on verse, le mélange réactiormel dans un excès d'une solu-35. tion aqueuse de bicarbonate de sodium, on y ajoute du chlorure de méthylène, on sépare la phase organique, an la lave avec de l'eau contenant de la pyridine, on élimine les solvants par distillation et on recristallise le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther. On obtient 2,65 g de 40 3-(2.2-diméthyl-1.3-propane-dioxy)-5 a -carda-l4-.20(22)-diéno- BAD ORlG'NAU 69 22302 20T21T3 lide qui fond à 200-202°C. b) 3-(2.2-diméthyl-1.3-prop ane-dioxy) -15 £ -bromo-14 P -hydroxy-5 a -carda-20(22)-énolide. On dissout 1,2 g du 3-(2.2-dinéthyl-1.3-propane-5 dioxy)-5a-carda-14.20(22)-diénolide obtenu dans 33 ni de dioxanne et on ajoute, à 10°C, un mélange de 0,78 ni d'acide acétique glacial et 6,5 ni d'eau» Puis on ajoute, à 0°0, 445 ng de N.N-dibrono-amide de l'acide "benzène-suifonique et on agite la solution claire qui en résulte pendant une heure à 0°C. 10 On verse ensuite le mélange réactionnel dans 150 ni d'eau contenant un peu de bisulfite de sodium. On sépare par fil-tration les cristaux qui ont précipité, on les lave et on les sèche. On obtient 1,42 g de 3-(2.2-diméthyl-1.3-propane-dioxy)- 15 a-bromo-14 3-hydroxy-5 a-carda-20(22)-énolide qui 15 fond à 180°0 (non caractéristique). Essai de Beilstein fortement positif. c) 3-(2.2-diméthyl-1.3-propane-dioxy)-l4 3 -hydroxy-5 a-carda-20(22)-énolide. On ajoute une solution de 1,21 g du 3-(2.2-dinéthyl-20 1.3-propane-dioxy)-,15 a-bromo-14 P-hydroxy-5 a-carda-20(22)-énolide obtenu suivant b) dans 10 ni de chlorure de méthylène et 20 ni de néthanol à une suspension préhyclrogénée d'un catalyseur nixte constitué de 4,2 g de nickel de Raney et 420 mg de chlorure de palladiun-(II) dans 40 ml de méthanol et 1 ml 25 d'eau et on soumet le nélange à l'hydrogénation catalytique. En même tenps, on naintien le pH du nélange réactionnel entre 6,0 et 6,6 en ajoutant continuellement goutte à goutte une solution de 4,62 g d'acétate de sodium contenant de l'eau de cristallisation dans 4 ml d'acide acétique glacial et 23 ml 30 de méthanol. Au bout de 5 heures environ, un équivalent molaire d'hydrogène est absorbé et l'hydrogénation s'arrête. On sépare ensuite le catalyseur par filtration, on concentre le filtrat sous vide, on fait digérer le résidu cristallisé avec de l'eau et on sèche. La matière brute cristallisée est chro-35 matographiée sur alumine Woelm, neutre, second degré d'activité (h = 10 cm, 0 = 2 cm). On élue d'abord avec 400 ml de benzène et ensuite avec 450 ml de chlorure de méthylène. A partir de l'éluat du chlorure de méthylène on obtient, après séparation du solvant par distillation, 870 mg de résidu cris- « - . . a 40 tallisé que l'on recristallise dans un mélange de chlorure de 69 22302 . 6 2012173 méthylène et d1éther. On obtient 551 ng du produit, qui fond à 203-205°C. Bandes infrarouges typiques : 3 500, 1 780,1 730 -1 740, 1 610, 1 100 en""1. Le catalyseur utilisé pour l'hydrogénation se pré-5 pare de la nanière suivante : On agite pendant 5 minutes 4,2 g de nickel de Raney avec 20 ni d'eau. On décante l'eau et on net en suspension le résidu dans 50 ni d'eau. On ajoute peu à peu, à la suspension agitée, une solution de 420 ng de dichlorure de palladiun 10 dans 100 ni d'eau et 1,0 ni d'acide chlorhydrique concentré, tout en veillant à c« que le pH ne s ' abaisse pas au-dessous de 3,1. On sépare le catalyseur par essorage, on le lave soigneusement à 1 ' eau et on le sonnet à un traitenent conplénentaire consistant à l'agiter avec du néthanol puis à décanter , cela 15 trois fois de suite. d) Uzarigénone. On chauffe au bain-narie, pendant 40 ninutes, sous azote, une solution de 7^0 ng de 3-(2.2-diméthyl-1.3-propane-dioxy)-14 P-hydroxy-5 a-carda-20(22)-énolide obtenu suivant 20 c) dans 6,6 ni d'acide acétique glacial et 2,8 ni d'eau. Après refroidissenent on verse le nélange réactionnel dans un excès d'une solution de bicarbonate de sodium et d'eau et on sépare par filtration les cristaux qui ont précipité. Après lavage et séchage des cristaux on obtient 510 ng d'uzarigénone brute 25 qui fond à 232-241-°0 et qui, après avoir été recristallisé dans un nélange de chlorure de méthylène et d'éther, fond à 271-274o0. Bandes infrarouges caractéristiques : 3 500, 1 775, 1 740-1 720, 1 700 - 1710, 1 610 cm""1. 30 Spectre TJV : ^.nax = 216 - 217 nu, £ = 18 100 î fjàJ 2°°_ + 35j8o (HC01,). D ^ Préparation du composé de départ. o$ 15 « -hydroxy-4.5 a -dihydro-cortexon.. On soumet à l'hydrogénation, à la tenpérature an-35 biante, tout en secouant vigoureusement," 25 g du 15 ot-hydrpxy-cortexon très pur dans 500 ml de tétrahydrofuranne et 550 ni de méthanol, en présence de 12 g d'un catalyseur constitué de palladium sur OaCO^ (à 10= % de Pd), préalablement hydrogéné. Après une absorption totale" de 1 510 ml d'hydrogène en 40 40 minutes l'hydrogénation s'arrête. On sépare le catalyseur 69 22302 ? 2012173 par filtration, on élimine les solvants par distillation et on dissout l'huile obtenue dans du méthanol chaud. Après refroidissement et trituration il apparait un produit cristallisé que l'on recristallise dans un mélange de chlorure de mé-5 thylène et de méthanol. On obtient 10,5 g de 15a -hydroxy-4.5-dihydro-5 a -cortexon qui fond à 215-216°C. P) 3-oxo-5oc -carda-14 .20(22)-diénolide. On ajoute goutte à goutte, à 0°C, 15 ml de chlorure de l'acide méthane-suif onique à une solution de 8,5 g de 10 15 a-hydroxy-4.5 a-dihydro-cortexon dans 100 ml d'acétone et 60 ml de pyridine et on agite le mélange pendant 5 heures à cette température. On introduit ensuite le mélange réactionnel dans 1 litre d'eau, où le dinésylate cristallise lentement. Après filtration, on lave bien les cristaux avec de l'eau et 15 on les sèche. Le dinésylate en 15.21 de la 5 oc-prégnane-15 a» 21-diol-3f20-dione brut ainsi obtenu (8,5 g)êst soumis, sans autre purification, à la réaction suivante : On ajoute au dinésylate 55 al de dinéthylformamide et 7,5 g du sel potassique de l'ester monoéthylique de l'aci-20 de malonique et on chauffe ensuite le mélange, sous azote, pendant une heure et demie à 25-50 °C et pendant 3 heures à 55-58°0. On verse le mélange réactionnel dans 500 ml d'eau, on sépare par filtration les cristaux qui ont précipité, on les lave à l'eau et on les sèche ». L'éthoxycarbonyl-acétate 25 en 21 mésylàte en 15 de la 5 a-prégnane-15 a* 2l-diol-3.20-dione brut ainsi obtenu (7v^ s) est dissous, sans autre traitement, dans 80 ni de collidine et est abandonné au repos pendant une heure à 20°0. Après avoir ajouté 8 gouttes d'eau et 20 g d'acide p-toluène-sulfonique, on fait-bouillir à re-30 flux le mélange réactionnel pendant 2 heures à 205°C bous " azote, chauffage au cours duquél un fort dégagement d'anhydride carbonique a lieu. Puis on verse le mélange réactionnel dans 500 ml d'acide chlorhydrique normal, on sépare par filtration les cristaux bruns qui ont précipité, on les lave et 35 on les sèche. Pour la purification on chromatographie le produit cristallisé brut sur gel de silice (h = 6, ^ = 2 cm). Après passage de 3 litres de benzène, 1 litre d'uri"mélange de benzène et de chlorure de méthylène dans le rapport 1 : 1 , 1 litre d'un mélange de benzène et de chlorure de méthylène 40 dans le rapport 1 : 4 et 2 litres de chlorure de méthylène 69 22302 8 2012173 on obtient, après évaporation du solvant, 4,6 g de 3-oxo-5a-carda-l4.20(22)-diénolide comme résidu cristallisé qui, après recristallisation dans un nélange d'éther et de néthanol, fond à 259-260°C. 5 Bandes infrarouges typiques : 1 775, "1 740, 1 700, 1 620 en"1 /aJr§D° = + 6° (CHCl^). lorsqu'on ne chronatographie pas le produit brut obtenu nais qu'on le recristallise directenent dans un nélange de néthanol et de chlorure de méthylène, on obtient le ■ 10 même produit réactionnel ayant un pouvoir rotatoire de + 4° (HCOÏ3). « \ BAP ORIGINAL 22302 9 2012173 BEVEHDICAIION Un procédé de préparation de 14 P -hydroxy-3-oxo-5 a-carda-20(22)-énolides, caractérisé en ce qu'on cétalise des 3-OXO-5 a-carda-14 .20(22)-diénolides, on transfome les 3-5 cétals ainsi obtenus, avec des N-halogéno-amides, en milieu faiblement acide, en 3-cétals de 3-°xo-14 P-hydroxy-15 a-bro-no-5a -carda-20(22)-énolides, on soumet ceux-ci à une hydrogénation catalytique à un pH compris entre 4,5 et 7 et on décétalise par hydrolyse les 3-cétals des 3-oxo-14 P -hydro-10 xy-5 a-carda-r20(22)-énolides ainsi obtenus, dans des conditions de faible acidité.