FR 2007970 A1 19700116 FR 6914421 A 19690506 69 14421 i 2007970 la présente invention a trait à des dérivés de benzodiazépine de la formule générale d'hydrogène, d'halogène ou un groupe nitro et R représente un groupe halogéno alcanoyle inférieur, alcoxy inférieur-alcanoyle inférieur, aroyle, aralcanoyle inférieur, le radical monoacyle d'un acide dicarboxylique et de ses sels, le radic.al acyle d'un acide alcénoïque inférieur, un radical carbamate, un radical sulfate,-ou un radical phosphate, le groupe -CO-alcoyle inférieurg ou le groupe -CmHpmOH, R^ et R^ représentent un atome d'hydrogène ou un groupe al-coyle inférieur ou, pris ensemble avec l'atome d'azote, un radical hétérocyclique contenant au plus un atome d'azote ou d'oxygène supplémentaire et n et m sont des nombres entiers de 2 à 7, et à leurs sels. le terme "alcoyle inférieur", tel qu'il est utilisé ici, désigne des groupes hydrocarbure à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 7 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4' atomes de carbone, tel que les groupes méthyle, éthyle, isobutyle, isopropyle etc. Le terme "alcoxy inférieur" désigne, d'une manière semblable, des groupes hydrocarbonoxy à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 7 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tels que les groupe méthoxy, éthoxy etc. Le terme "halogène" ou "halogénure", tel qu'il est utilisé ici, désigne les 4 formes, c'est-à-dire, le chlore, le brome, le fluor et l'iode, sauf autre indication. Le terme R I dans laquelle R"*" représente un atome d'hydrogène, d'halogène, 2 un groupe nitro ou trifluorométhyle, R représente un atome 69 14421 2 2007970 "alcanoyle inférieur" désigne un radical contenant 1 à 7 atomes de carbone à chaîne droite ou ramifiée, tel que les groupes méthyle carbonyle, éthyl—carbonyle, isopropyl—carbonyle etc. 'Le terme "acide alcénoïque inférieur" désigne un acide contenant 4 à 7 atomes 5 de carbone et une double liaison éthylénique. Le radical - peut être un groupement alcoylène inférieur à chaîne droite ou ramifiée, tel que le groupe éthylène, propylène, éthyl-éthylène, pentaméthylène etc. Gomme exemples de groupes R de la formule I on peut citer des 10 groupes alcanoyle inférieurs substitués' (par exemple par halogéno, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur), tels que les groupes halogéno acétyle, halogéno-propionyle, par exemple 3-chloro-propionyle, halogéno -but yr y le , par exemple 41-chlorobutyryle, des groupes alcoxy inférieur—alcanoyle inférieur , tels que les groupes méthoxyacétyle, 15 éthoxyacétyle etc. Comme exemples de groupes aroyle on peut citer, de préférence, le groupe benzoyle ou benzoyle substitué, tel qu'un groupe alcoyle inférieur-benzoyle (p-alcoyle inférieur-benzoyle), un groupe dialcoxy inférieur-benzoyle, tel que le groupe diméthoxy-benzoyle, un groupe 20 tri-alcoxy inférieur-benzoyle, tel que le groupe triméthoxy benzoyle etc; des groupes acyle d'acides hétérocycliques, tels que l'acide picolinique, isonicotinique, nicotinique etc, qui peuvent être non substitués ou substitués par un groupe alcoxy inférieur, halogéno, alcoyle inférieur etc. Comme exemples d'acides hétérocycliques 25 substitués appropriés on peut citer, par exemple, un acide alcoxy inférieur nicotinique, tel que l'acide 2-méthoxy-nicotinique, un acide halogéno-nicotinique, tel que l'acide 2,4- ou 5-bromonicotini-que, un acide 3-alcoyle inférieur-isonicotinique etc. Le terme "ar-alcanoyle inférieur" désigne des groupes, tels que, par exemple, JO le groupe phényl-acétyle. L'expression "groupe monoacyle d'un acide dicarboxylique contenant 3 à 7 atomes de carbone" désigne le groupe monoacyle d'un acide alcanoïque inférieur dicarboxylique, tel que l'acide succinique etc, et le groupe monoacyle d'un acide alcénique inférieur-dicarboxylique, tel que 35 lhcide maléique , glutarique etc. On peut préparer des sels de ces derniers avec des bases appropriées, par exemple avec des alcoxydes de métal alcalin, tels que le méthoxyde de sodium. Un groupe carba-mate, c'est-à-dire-CONH-alcoyle inférieur, peut être introduit à 69 14421 5 2007970 l'aide d'un isocyanate d'alcoyle inférieur, par exemple 1'isocyanate■ de méthyle, comme composante d'estérification. Un groupe phosphate ou sulfate peut être introduit par estérification avec l'acide polyphosphorique, 1'oxychlorure de phosphore, le thiophosphate d'é-5 thyle, l'acide sulfurique concentré etc. Dans un mode d'exécution préféré, R"1" désigne un atome d'halo- 2 gène ou un groupe nitro, de préférence le chlore. Lorsque R est différent d'un atome d'hydrogène, il représente de préférence un atome d'halogène, de manière particulièrement appropriée, un atome 10 de fluor ou de chlore et il se trouve en position 2 du noyau 5-phényle. Selon un autre aspect préféré de l'invention, n désigne 2; en "!_ 2 outre R représente de préférence du chlore, R du fluor en position 2' , n désigne 2 et R est un groupe aroyle, de préférence -G0^^~~^. -, 15 ar-alcanoyle inférieur ou un groupe carbamate ou le radical d'un acide dicarboxylique et de sels correspondants. Le procédé de la présente invention est,caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule générale R ÇnH2n0H il R 20 dans laquelle R , R et n ont la même signification que ci- dessus, avec un agent acide contenant un groupe halogéno-alcanoyle inférieur, alcoxy inférieur-alcanoyle inférieur, aroyle, ar-alcanoyle inférieur, un radical monoacyle d'un acide dicarboxylique, un radical acyle 25 d'un acide alcanoïque inférieur, un radical carbamate, sulfate ou phosphate ou avec un diol de la formule générale 69 14421 .4 2007970 HOC H0 OH .III m 2m dans laquelle m a la même signification que ci-dessus, le cas échéant, on traite un composé obtenu dans lequel R représente un groupe halogéno-alcanoyle inférieur avec une aminé de la formule 5 générale 5 6 dans laquelle R et R ont la même signification que ci-dessus, et, le cas échéant, on transforme un produit obtenu en un sel. Comme agents acides appropriés à 1'estérification de composés 10 de la formule II on peut utiliser, par exemple, le chlorure d'iso-nicotinoyle, le chlorure de benzoyle, le chlorure de 4-méthyl benzoyle, le chlorure de 3»4>5-triméthoxybenzoyle, l'anhydride succini-que, l'acide isonicotinique, l'acide picolinique, l'anhydride maléi-que, l'anhydride de l'acide glutaconique, 1'isocyanate de méthyle, 15 l'isocyanate d'éthyle-, des acides inorganiques forts tels que des phosphates acides, par exemple l'acide polyphosphorique, le thio-phosphate d'éthyle, 1'oxychlorure de phosphore, des acides sul-furiques, tels que l'acide sulfurique concentré etc. Il ressort de ce qui précède, qu'on peut aussi employer comme 20 agents d'estérification des acides organiques substitués par de l'halogène, un groupe, alcoyle inférieur ou alcexy inférieur'. Comme exemples on peut citer, par exemple, des acides halogéno-acétique, tels que l'acide chloracétique, un anhydride alcoxy inférieur-acé-tique, tel que l'anhydride méthoxy-acétique, l'anhydride éthoxy-acéti-25 que etc., un chlorure de 4-alcoyle inférieur-benzoyle tel que le chlorure de 4-méthyl-benzoyle, le chlorure de 3,4,5-triméthoxy-ben-zoyle, un acide 2,4 ou 5-halogénonicotinique, tel que l'acide 5-bromonicotinique, un acide 2,4 ou 5-alcoxy inférieur-nicotinique, tel que l'acide 2-méthoxynicotinique etc. 30 La réaction d'estérification se fait selon des méthodes 69 14421 -5 2007970 connues. Par exemple, avec un agent acide tel qu'un anhydride d'acide ou avec un halogénure d'acyle, par exemple un halogénure de "benzoyle tel que le chlorure de 3>4,5-triméthoxy-benzoyle, ou un halogénure de 5 nicotinoyle, la réaction peut fournir l'ester désiré lorsqu'on laisse le milieu réactionnel à la température ambiante, en particulier lorsque la pyridine etc. est utilisée comme solvant. De ce qui précède, il ressort que les conditions réactionnel-les pour 1'estérification d'un composé de la formule II ne sont pas 10 critiques et qu'elles peuvent être choisies par le spécialiste selon l'agent d'estérification utilisé. Lorsqu'un groupe acide libre terminal est présent en position 1 d'un composé de la formule I (lorsqu'un acide-dicarboxylique ou un dérivé de celui-ci est utilisé comme agent fournissant le groupe 15 acyle), il peut être transformé par traitement avec une base appropriée, telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate de potassium, les alcoxydes de métal alcalin, tels que le méthoxyde de sodium, en la benzodiazépine correspondante de la 'formule I portant un groupe -G00A à l'extrémité de la chaîne latérale en posi-20 tion 1, A étant le ca.tion de la base utilisé. A désigne de préférence du sodium, du potassium etc. Comme il ressort de ce qui précède, 1'estérification peut être effectuée dans un solvant organique conventionnel, tel que le diméthylformamide, la pyridine, un hydrocarbure tel que le toluène 25 etc. Cependant on préfère effectuer 1'estérification si possible en présence de pyridine. En outre, on a trouvé que, lorsqu'on utilise \xn anhydride d'acide comme agent fournissant le groupe acyle, un tel anhydride d'acide peut servir lui-même de milieu réactionnel tout en participant à la réaction. La réaction est effectuée de préférence 30 à la température ambiante, mais elle peut aussi se faire à une température supérieure ou inférieure selon l'agent acide utilisé. Les esters particulièrement préférés sont ceux qui présentent une hydrosolubilité particulièrement bonne. On a trouvé que les esters contenant comme groupe R dans la formule I le radical nico-35 tinoyle, succinoyle ou phosphate, sont particulièrement utiles du fait de leur grande hydrosolubilité qu'ils présentent lorsqu'ils se trouvent sous forme de sels d'addition d'acide pharmaceutiquement .acceptables. On prépare ces esters particulièrement préférés par 69 14421 6 2007970 estérification de composés de la formule II avec un réactif contenant un groupe nicotinoyle, succinoyle ou phosphate. la réaction drun composé de la formule I dans laquelle R est un groupe halogéno-alcanoyle inférieur, c'est-à-dire un composé de la 5 formule t f nH2noc* R ■alcoyle inférieur X V 1 2 dans laquelle n, R et R ont la même signification que ci-dessus et X est un atome d'halogène, de préférence de chlore ou de brome, 10 avec une aminé de la formule IV est effectuée de préférence dans un ou plusieurs solvants organiques inertes, tels que l'acétone, la méthyl-éthyl-cétone, les alcanols inférieurs, tels que le méthanol, l'éthanol etc., le diméthylformamide, le benzène, le nitrométhane et la N-méthyl-pyrrolidone etc. la température et la pression ne sont 15 pas des facteurs critiques et la réaction peut être effectuée à la température ambiante ou à une température inférieure et à la pression atmosphérique ou à des températures plus élevées et/ou à des pressions élevées. On préfère cependant utiliser des températures élevées telles que, par exemple, la température de reflux du mélan-20 ge réactionnel. Le cas échéant, on peut effectuer la réaction en présence d'un halogénure de métal alcalin, tel que l'iodure de sodium. Chaque aminé primaire ou secondaire de 3a formule IV peut être employée de manière appropriée. Lorsqu'on utilise une aminé secon-25 daire, les deux atomes de carbone qui sont reliés à l'atome d'azote peuvent faire partie de deux autres groupes. Ces atomes de 'carbone peuvent comprendre une partie d'ùn groupe alcoyle inférieur à 69 14421 7 2007970 chaîne droite ou ramifiée, tels que les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle etc. D'autre part, ces atomes de carbone peuvent former une partie d'un radical divalent et ces ra,dicaux peuvent être reliés directement ou par l'intermédiaire d'un autre hétéroatoire, au plus,de 5 manière à former un groupe tel que les groupes pentaméthylène, tétra-méthylène, éthylèneoxyéthylène et éthylèneazaéthylène qui peuvent être substitués ou non. 5 6 Ainsi, R et R , lorsqu'ils sont pris ensemble avec l'atome d'azote et, au plus, un autre atome d'azote ou d'oxygène, peuvent 10 représenter un groupe N-alcoyle inférieur-pipérazinyle, N-hydroxy-alcoylène inférieur-pipérazinyle, N-alcoxy inférieur-alcoylène in-férieur-pipérazinyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle, morpholinyle ou pipéridinyle. On peut préparer les composés de la formule I dans laquelle 15 R représente le groupe C^H^OH en faisant réagir les alcools de la formule II avec un diol de la formule III. Selon un aspect préféré de l'invention, on utilise le diol comme solvant. Le diol en excès sert à la fois de réactif et de solvant. La température n'est pas unfacteur critique de cet aspect du procédé; ainsi la réaction peut 20 être effectuée à la température ambiante ou à des températures supérieures. Cependant, on préfère utiliser des températures élevées, par exemple entre environ 70° et 180°, de préférence entre environ 130° et environ 180°, d'une manière particulièrement appropriée à la température de reflux du mélange réactionnel. De manière avanta-25 geuse, un promoteur sera présent dans le système réactionnel, par exemple l'acide chlorhydrique concentré, l'acide polyphosphorique, le chlorure de thionyle etc. Comme exemples de diols appropriés, on peut citer l'éthylène-glycol, le 1,3-propylène glycol, le 1,4-butylèneglycol, le 1,3-âi-30 hydroxy butane, le 1,2-dihydroxy propane etc. Les composés de la formule I sont utiles comme agents sédatifs, étant donné leurs aptitudes à provoquer le sommeil. Lesdits 'composés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés à des dosages ajustés auxbesoinsindividuels et aux exigences pharma-35 ceutiques de la situation. Par exemple, ils peuvent être administrés par voie interne, c'est-à-dire entérale ou parentérale sous forme de comprimés, suspensions, solutions, capsules, dragées etc selon des •procédés pharmaceutiques conventionnels. 69 14421 8 2007970 Les composés de la formule I forment des sels pharmaceutique-ment acceptables (dépendant., naturellement, de la nature du substituant en position l) avec des acides inorganiques ou organiques phar-maceutiquement acceptables et des bases, telles que les acides chlor-5 hydrique, bromhydrique ,rtitriqie, sulfurique,phosphorique, citrique, formique, acétique, succinique, méthane suifonique, pâratoluène sulfonique; l'ammoniac; des aminés telles que des aminés tertiaires, par exemple la triéthylamine ; des hydroxydes de métal alcalin tels que l'hydroxy-de de sodium et de potassium; des alcoxydes de métal alcalin tels que 10 le méthoxyde de sodium etc. Les. spécialistes n'auront aucune difficulté à former de tels sels. ■ « 69 14421 9 2007970 Exemple 1 Une solution de 5 g (0,0151 mole) de 7-chloro-5-(2-fluoro-phényl)-1-(2-hydroxyéthy1)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiaz épin-2-one dans 60 ml de toluène sec est traitée avec 2,95 g (0,0302 mole) 5 d'anhydride maléique et le mélange résultant est chauffé au reflux sous agitation pendant 5 heures. le mélange réactionnel est refroidi et versé dans 40 ml d'éther et 100 ml d'hydroxyde d'ammonium dilué. Les couches sont séparées et la couche "basique est acidifiée avec de l'acide acétique. Le produit "brut est extrait avec 2 fois 100 ml de 10 dichlorométhane et évaporé à sec. L'huile restante est dissoute dans 100 ml de dichlorométhane qui est lavé avec 2 fois 100 ml d'eau 100 ml de saumure saturé, desséché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé à sec. Le produit est cristallisé dans l'isopropanol, puis recris-15 tallisé 2 fois dans un mélange de dichlorométhane et d'hexane; on obtient ainsi le maléate de 2-[7-chloro-5-(2-fluorophényl)-2,3-cLihy-dro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-l-yl] d'éthyle sous forme de prismes j aune s fondant à 15 3-1570. La substance de départ peut être préparée comme suit : 20 A) Une solution de 10 g (0,0346 mole) de chlorhydrate de 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 25 ml de lT,N-diméthylformamide est traitée avec 10,6 ml d'une solution contenant 0,0415 mole de méthoxyde de sodium dans le méthanol. La solution est agitée à la température ambiante pendant 30 minutes et 25 8,7 g (0,0692 mole) de 2-bromoéthanol sont ajoutés. Le mélange réactionnel est chauffé à P0° pendant 2 heures, puis versé dans 200 ml d'eau. Les produits réactionnels sont éliminés par filtration, dissous dans 100 ml de dichlorométhane qui est alors lavé avec de l'eau (2 x 100 ml), de la saumure saturée, desséché sur du sulfate de so-30 dium et évaporé. L'huile lésidueLle (10,5 g) est cristallisée dans l'éther et le milieu éthéré est filtré. Les liqueurs-mères sont évaporées, dissoutes dans le benzène et filtrées sur 200 g de silice. La silice est éluée avec l'éther jusqu'à ce que toutes les impuretés aient été éliminées; ensuite, avec tout le méthanol comme éluant, on 35 obtient la 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-l-(2-hydroxyéthyl)-l,3-d.ihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one. fer élimination du sabrant on obtient le produit sous forme d'une huile. On ajoute un excès d'acicfe ddlortydrique éihanolique, puis de l'éter pour précipiter le sel. Après 69 14421 10 2007970 3 recristallisations du sel dans un mélange de méthanol et d'éther, on obtient le chlorhydrate de 7-chloro-l-(2-hydroxyéthyl)-5-(2-fluoro-phényl)-l,3-dihydro-2H~l,4-benzodiazépin-2-one sous forme de prismes jaunes pâles fondant à 194-196° (déc.). 5 B) Une solution de 1 g (0,00346 mole) de 7-chloro-5-(2-fluoro-phényl)-3H-l,4-"benzodiazépin-2(lH)-one dans 15 ml de F,N-diméthyl-formamide sec est traitée avec 0,9 ml (0,00415 mole) d'une solution 4,69 N de méthoxyde de sodium dans le méthanol. Le mélange est agité pendant 1/2 heure après addition d'une solution de 0,45 g (0,0105 mole) 10 d'oxyde d'éthylène dans 5 ml de ÎT,ïï-diméthylformamide sec. Le mélange réactionnel est agité à la température-ambiante pendant 2 heures, - puis à 60° pendant une heure. Le solvant est éliminé sous pression réduite et le résidu est traité avec 1,5 g (0,015 mole) d'anhydride succinique et 50 ml de toluène. La solution est chauffée sous reflux 15 pendant 3 heures, puis refroidie dans un bain de glace, réndue basique (pH 9) avec de l'hydroxyde d'ammonium et les couches sont séparées. La couche aqueuse est traitée avec 5 ml d'une solution d'hy-droxyde de sodium 3®T et, après 30 minutes, le mélange est d'abord acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré, puis rendu basique 20 avec de l'hydroxyde d'ammonium. Le produit est; extrait dans 100 ml de dichlorométhane qui est alors lavé avec 50 ml de saumure saturée, desséchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. L'huile restante est dissoute dans 15 ml de benzène et filtrée à travers 50 g de gel de silice. Le gel de silice est élue avec 25 200 ml de benzène, puis avec 250 ml d'acétate d'éthyle. La fraction d'acétate d'éthyle est évaporée à sec, dissoute dans 5 ml d'éthanol et traitée avec un excès d'acide chlorhydrique éthanolique. L'éther est ajouté et le chlorhydrate de 7-chloro-l-(2-hydroxyéthyl)-5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one est séparé 30 par filtration sous forme de prismes jaunes pâles fondant à 195-197° (en tube scellé). Exemple 2 Une solution de 1,6 g (0,00371 mole) de maléate de 2-[7-chloro-5-(2-fluorophényl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-35 l-yl]-éthyle brut dans 10 ml de métïmol est traitée avec 0,7 ml (0,00328 mole)de méthoxyde dé sodium 4,69 N dans le méthanol et la solution est évaporée à sec. L'huile restante est triturée dans' 69 14421 xi 2007970 de l'éther et le résidu est cristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther. Après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther, on obtient le sel de sodium du maléate de 2-[7-chloro-5-( 2-fluorophényl )-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l, 4-benzodiazépin-l-yl] éthyle 5 sous forme de prismes jaunes fondant à 143-147°. Cet échantillon retient le méthanol à 100°, mais après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'acétone', on obtient le produit sans méthanol * sous forme de prismes jaunes pâles fondant à 220-222°. Exemple 3 10 Une solution de 4 g (0,0121 mole) de 7-chloro-5-(2-fluoro phényl )-l-(2-hydroxyéthyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 40 ml de pydridine sèche est traitée avec 8,2 g (0,0362 mole) de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle et le mélange est laissé au repos à la température ambiante pendant 16 heures. Le solvant est éli-15 miné.par distillation et le résidu est dissous dans 100 ml de dichlorométhane . La solution est,lavée avec 100 ml d'une solution de carbonate de potassium à 5 50 ml de saumure saturée, desséchée sur du. sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. Après recristallisation du résidu dans le méthanol, puis dans un mélange de di-• 20 chlorométhane et. d'hexane, on obtient le 3,4,5-triméthoxy-benzoate de 2-[7-chloro-5-(2-fluorophényl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,.4-benzodia-zépin-l-yl]éthyle sous forme de prismes blancs fondant à 161-163°. Exemple 4 Une solution de 4 g (0,012 mole) de 7-chloro-5-(2-fluoro-25 phényl)-l-(2-hydroxyéthyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 15 ml de pyridine sèche est traitée avec 20 ml d'isocyanate de méthyle et le mélange réactionnel est chauffé sur le bain de vapeur pendant 2 heures. Les solvante sont "éliminés sous pression réduite et le résidu est dissous dans 50 ml de dichlorométhane. La solution 30 est lavée avec 50 ml d'hydroxyde d'ammonium dilué, 25 ml de saumure saturée, desséchée sur du sulfate de sodium anhydre et év^orée à sec; on obtient ainsi le carbamate de ÎT-méthyl-2-[7-chloro-5-(2-fluoro-phényl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-l-yl]-éthyle sous forme d'une huile. 35 L'huile résultante est dissoute dans 10 ml d'éthanol et un excès d'acide chlorhydrique éthanolique est ajouté. La solution est •évaporée à sec et le résidu est cristallisé, d'abord dans un mélange 69 14421 « 2007970 d'isopropanol et d'éther, ensuite dans un mélange de méthanol et d'éther; on obtient ainsi le chlorhydrate sous forme de prismes jaune pâle fondant à 175-80° dans un tube scellé. Exemple 5 5 Dans un ballon de 2 litres, équipé d'un-thermomètred'un agi tateur, d'un condenseur à reflux, d'un_tube desséchant, d'un tube d'entrée d'azote, et d'un entonnoir à robinet,on introduit 100 g (0,346 mole) de chlorhydrate de 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-l,3— dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one et 400 ml de N,ÎT-dimétfrylf ormamide 10 sec. La solution est agitée sous un-courant lent d'azote et. 33,2 g (0,692 mole) d'une dispersion à 50 tfo d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale sont ajoutés. Après 30 minutes on refroidit la solution .dans un bain de glace à 5° et on ajoute goutte à goutte pendant 20 minutes 130 g (l,04 moles) de 2-bromoéthanol dans 100 ml de ]J,N-15 diméthylformamide sec. Le courant d'azote est coupé et le mélange réactionnel est chauffé à 100° pendant 5 heures; ensuite on le verse dans un ballon de 3 litres avec du benzène et on distille à sec sous pression réduite. La 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-l-(2—hydroxyéthyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one ainsi obtenue est transférée 20 dans un tricol de 3 litres avec 750 ml de benzène, ensuite 100 ml (0,719 mole) de triéthylamine et 100 g (l mole) d'anhydride succini-que sont ajoutés et le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans un ballon de 3 litres avec du benzène et on évapore à sec sous vide. 25 L'huile foncée est dissoute dans 750 ml de benzène qui est alors traitée avec 450 ml d'eau sous agitation, et ensuite avec un mélange de 550 ml de glace et d'eau de manière à amener la température à environ 10°. La solution est rendue basique (environ pH 8,5) avec 175 ml d'une solution de carbonate de potassium à 50 % (poids/volume) 30 sous agitation de manière à éviter la formation d'écume. On amène le tout dans un entonnoir séparateur et on sépare les couches; la couche aqueuse est extraite avec 3 x 600 ml de benzène. Les solutions de benzène sont combinées et lavées avec 200 ml d'une solution de saumure saturée, desséchées sur du sulfate de sodium anhydre et éva-35 porées à sec sous vide; on obtient ainsi une huile contenant le sel de potassium du succinate de 2-[7-chloro-5-(2-fluorophényl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-l-yl]éthyle. 69 14421 2007970 Exemple 6 Une solution de 5 g (0,0151 mole) de chlorhydrate de 7-chloro- 1-(2-hydroxy-éthyl)-5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydr0-2H-1,4-benzodia-zépin-2-one dans 60 ml de pyridine est traitée avec 8 g (0,044 mole) 5 de chlorhydrate du chlorure de nicotinoyle et la solution est chauffée sur- un bain de vapeur sous agitation pendant 2 heures. la pyridine est éliminée sous vide. Le résidu est dissous dans 100 ml de dichlorométhane, lavé avec une solution de carbonate de potassium à 10' fo (2 x 75 ml), "75 ml d'une solution de saumure saturée, desséché 10 sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. L'huile est cristallisée dans l'éther, puis recristallisée dans le méthanol; on obtient ainsi la l-(2-nicotinoyloxyéthyl)-7-chloro-5-(2-flucrophényl)-l, 3-dihydr o-2H-l,4-ben.zodiazépin-2-one sous forme de prismes blancs fondant à 138-140°. 15 Exemple 7 Une solution de 0,5 g (0,00151 mole) de 7-chloro-5-(2-fluorophényl )-l-(2-hydroxyéthyl)-l,3-dihydr0-2H-1,4-benzodiazépin-2-one dans 15 ml d'éthylène glycol est traitée avec 2 gouttes d'acide sul-furiquë concentré. Le mélange réactionnel est chauffé à 160° pendant 20 4 heures avec agitation, puis refroidi, versé dans 100 ml d'eau glacée et filtré de manière à éliminer la substance goudronneuse. Les filtrats sont extraits avec 100 ml de dichlorométhane qui est alors lavé avec 100 ml d'eau, desséchés sur du sulfate de sodium anhydre et évaporés à sec; on obtient ainsi la 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-25 l,3-dihydro-l-[2-(2-hydroxyéthyl)-oxoéthyl]-2H-l,4-benzodiazépin- 2-one. On dissout le résidu dans 10 ml d'éthanol, on ajoute 1 ml d'acide chlorhydrique éthanolique 7,8N et on évapore la solution à sec. Le chlorhydrate de 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydiG-l- [2-(2-hydroxy-éthyl)oxoéthyl]-2H-1,4-benzodiazépin-2-one est cris-30 tallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther, puis recristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther; on obtient ainsi le produit sous forme de prismes jaune pâle fondant à 180-185° avec décomposition (en tube scellé). Exemple 8 35 Une solution de 10 g (0,03 mole) de 7-chloro-5-(2-fluoro phényl )-l-( 2-hydroxy éthyl )-l, 3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2-one 69 14421 14 2007970 dans 100 ml de benzène est traitée avec 4 g d'anhydride succinique et 4 ml de triéthylamine. Après 18 heures à la température ambiante, les solvants sont éliminés sous pression réduite, le résidu est dissous dans 100 ml d'une solution de carbonate de potassium dilué, lavé avec 5 100 ml d'éther et la couche aqueuse est acidifiée avec l'acide acétique. Le liquide est décanté et l'huile résiduelle est dissoute dans 100 ml de dichlorométhane. La solution est lavée avec 100 ml d'eau, desséchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. Le succinate de 2- [7-chloro-5-(2-fluorophényl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-10 1,4-benzodiazépin-l-yl]-éthyle cristallise dans l'éther. Après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther, le produit est obtenu sous forme de prismes blancs fondant à 152-156°. Exemple 9 Une solution de 15 g (0,045 mole) de 7-chloro-5-(2-fluoro-15 phényl)-l-(2-hydroxyéthyl)-'l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-^2-one dans 200 ml de xylène est traitée avec 12,8 g (0,135 mole) d'acide chloracétique et la solution est chauffée sous reflux pendant 4 heures en présence d'un séparateur d'eau. Le mélange réactionnel est refroidi, lavé avec une solution de carbonate de potassium à 10 fo (3 x 20 75 ml), de 1' eau (3 x 75 ml), desséché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé à sec. Le résidu est dissous dans le dichlorométhane (50 ml), filtré sur 100 g de florisil, 500 ml d'éther étant utilisé comme éluant. On évapore le solvant et on recristallise le résidu 2 fois dans un mélange de dichlorométhane et d'éther de pétro-25 le; on obtient ainsi la 7-chloro-l-(2-chloroacétoxyéthyl)-5-(2-fluoro-phényl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one sous forme de prismes blancs fondant à 135-137°. Exemple 10 Une solution de 3 g (0,00733 mole) de 7-chloro-l-(2-chloro-30 ac étoxyéthyl)-5-(2-fluoroph ényl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 25 ml de benzène et traitée avec 5 ml de diéthylamine et la solution est chauffée sous reflux pendant 12 heures. Le solvant est éliminé sous pression réduite et le résidu"est trituré avec un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Le précipité est recristalli-35 sé dans un mélange de dichlorométhane, d'éther et d'éther de pétrole; on obtient ainsi la 7-chloro-l-(2-diéthylaminoacétoxyéthyl)-5-(2-'fluorophényl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one sous forme de 69 14421 15 2007970 prismes blancs fondant à 84,5-88°. Exemple 11- Une solution de 15 g (0,045 mole) de 7-chloro-5-(2-fluorophényl )-l-(2-hydroxyéthyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 5 dans 170 ml de xylène est traitée avec 11,1 g (0,09 mole), d'acide isonicotinique'et la' solution est chauffée sous reflux pendant 36 heures en présence d'un séparateur d'eau. Le mélange réactionnel est refroidi, lavé avec 100 ml d'une solution de carbonate de potassium à 10 fo, puis avec 100 ml d'eau. La solution de xylène est ex-10 traite avec de l'acide chlorhydrique' IN (2 x 75 ml). Les couches acides sont combinées, lavées avec 100 ml d'éther, puis rendues basiques avec de l'hydroxyde d'ammonium. Le produit est extrait avec 100 ml de dichlorométhane qui est alors lavé avec 50 ml de saumure saturée, desséché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé à sec. 15 L'huile est cristallisée dans l'éther et'recristallisée dans un mélange de dichlorométhane et d'éther de pétrole; on obtient ainsi la 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-l-(2-isonicotinoyloxyéthyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one sous forme de plaquettes blanches fondant à 138-142°. 20 "Exemple 12 Une solution de 5 g (0,0122 mole) de 7-chloro-l-(2-chloro-acétoxyéthyl)-5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 75 ml de benzène est traitée avec 1,8 g (0,0305 mole) de propylamine et chauffée sous reflux pendant 20 heures. Le mélange est 25 refroidi, traité avec 75 ml d'eau et-assez d'acide chlorhydrique pour amener le pH à 5. La couche acide est séparée, rendue basique avec de l'hydroxyde d'ammonium et extraite avec 100 ml de dichlorométhane. La couche organique est lavée avec de la saumure saturée, desséchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec; on 30 obtient ainsi la 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-l-(2-propylaminoacéto-xyéthyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one. Une solution de 3 g du résidu dans 10 ml d'éthanol est traitée avec un équi'valent d'acide chlorhydrique éthanolique (0,6 ml d'une solution 7,8N) et la solution est évaporée à sec. Le monochlorhydrate est cristallisé 35 dans l'isopropanol et recristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther; on obtient ainsi le chlorhydrate de ,7-chloro-5-(2-fluorophényl )-l-( 2-propylaminoac étoxy éthyl )-l, 3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin- 69 14421 16 2007970 2-one sous forme de prismes blancs fondant à 219-222° avec décomposition (tube scellé). Exemple 13 4 g (12 mmoles) de 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-l-(2-hydroxy-5 éthyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one sont dissous dans 21 ml de pyridine anhydre et 150 ml d'éther sec et la solution est refroidie à -10°. On ajoute sous agitation pendant 1/2 heure une deuxième solution de 1,2 ml d'oxychlorure de phosphore dans 75 ml d'éther à l'aide d'une ampoule à brome avec équilibreur de pression.la 10 température est maintenue sous 0° pendant 2 heures, ensuite on la laisse montée, à la température ambiante. Après encore une heure, on ajoute 300 ml de glace broyée et 150 ml d'éther, et après 1 heure, on sépare les couches. • - La-portion aqueuse est concentrée sous vide à 30° et le pH est 15 amené à la valeur 3 >2. Le dérivé organique est absorbé dans 100 ml d'une suspension aqueuse à 30 f» de norite lavé avec de l'acide. La phase liquide est éliminée et le charbon de bois est lavé avec 4 x son volume d'eau amené au pH d'acidité moyenne de la solution originale. On effectue alors la désorption du phosphate avec un mélange 20 1:1 d'éthanol et d'eau contenant 0,3 fo de concentré dans 5 bacs de 100 ml. ■ Les filtrats combinés sont concentrés en une huile fortement hygroscopique, reconcentrés une fois avec de l'éthanol absolu et triturée finalement avec plusieurs portions d'éther éthylique. La 25 poudre résultante est maintenue dans un dessicateur sous vide; on obtient ainsi le sel de diammonium du o-phosphate de 7-chloro-l-(2-hydroxyéthyl)-5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiaz épin-2-one. Exemple 14 30 Une solution contenant 4»4 g (0,0131 mole) de 7-chloro-5- (2-fluorophényl)-1-(2-hydroxyéthyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one et 2 g (0,0131 mole) d'acide 2-méthoxynicotinique dans 100 ml de xylène est chauffée sousreflux pendant 58 heures en présence d'un séparateur d'eau. Le mélange réactionnel est refroidi et lavé avec 35 75 ml d'acide chlorhydrique 1ET qui est ensuite extrait avec 50 ml d'éther. L'éther est combiné avec la fraction de xylène et lavé avec 100 ml d'hydroxyde d'ammonium dilué, 50 ml de saumure saturée, 69 14421 17 2007970 desséché sur du sulfate de sodium anhydre et distillé à sec sous vide; on obtient ainsi la 7-chloro-l,3-dihydro-5-(2-fluorophényl)-l-(2-mé-thoxynicotinoyloxyéthyl)-2H-l,4-benzodiazépin-2-one. l'huile est dissoute dans 100 ml de "benzène et 5 ml (0,039 mole) d'une solution 5 d'acide chlorhydrique éthanolique 7,8N et la solution est distillée à sec sous vide. Le résidu est cristallisé dans un mélange d'acétone et d'éther, puis recristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther; on obtient ainsi le dichlorhydrate de 7-chloro-l,3-dihydro-5-(2-fluorophényl)-l-(2-méthoxynicotinoyloxyéthyi)-2H-l,4-benzodiazépin-10 2-one sous forme de prismes jaune pâle fondant à 154-158° (tube scellé). Exemple 15 Une solution de 3,3 g (0,01 mole) de 7-chloro-5-(2-fluorophényl )-l-(2-hydroxyéthyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 15 et 2 g (0,01 mole) d'acide 5-bromonicotinique dans 100 ml de xylène est chauffée sous reflux pendant 48 heures en présence d'un séparateur d'eau. Le mélange réactionnel est refroidi et lavé avec 75 ml d'acide chlorhydrique IN de manière à éliminer la substance de départ n'ayant pas réagi. On extrait la couche aqueuse avec 50 ml d'éther 20 qui est combiné avec la solution de xylène et lavé avec 100 ml d'hydroxyde d'ammonium dilué, 50 ml de saumure saturée, desséché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé à sec sous vide. Le résidu est cristallisé dans l'éther et recristallise à partir d'un mélange de dichlorométhane et d'hexane; on obtient ainsi la 7-chloro-25 l-(5-bromonicotinoyloxyéthyl)-l,3-dihydro-5-(2-fluorophényl)-2H-l,4-benzodia zépin-2-one sous forme de prismes blancs fondant à 140-143°. Exemple 16 Une solution de 10 g (0,030 mole) de 7-chloro-5-(2-fluoro- phényl)-l-(2-hydroxyéthyl)-l,3-dihydr0-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 30 dans 100 ml de benzène sec est traitée avec 6 ml (0,0428 mole) de triéthylamine et 6,3 g (0,033 mole) d'anhydride éthoxyacétique. Après 18 heures à la température ambiante, les solvants sont éliminés sous vide et le résidu est dissous dans 100 ml de dichlorométhane qui est lavé avec 100 ml d'une solution de K„C0„ à 10 50 ml de ^ 3 35 saumure saturée, desséché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé à sec; on obtient ainsi la 7-chloro-l,3-dihydro-l-(2-éthoxy-acéto-"xyéthyl)-5-(2-fluorophényl)-2H-l,4-benzodiazépin-2-one sous forme 69 14421 18 2007970 d'une huile. L'huile est dissoute dans 100 ml de benzène qui est traité avec 6 ml (0,0468 mole) d'une solution d'acide chlorhydrique éthanolique 7,8N, puis évaporé à sec. Le résidu est recristallisé (feis un mélange d'acétone et d'éther; on obtient ainsi le chlorhydrate de 5 7-chloro-l,3-dihydro-l-(2-éthoxy-acétoxyéthyl)-5-(2-fluorophényl)-2H-l,4-benzodiazépin-2-one sous forme de prismes jaune pâle fondant à 154-158° (tube scellé). Exemple 17 4 g (12 mmoles) de 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-l-(2-hydroxy-10 éthyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one sont dissous dans 21 ml de pyridine anhydre et 150 ml dréther sec et la solution est refroidie à -10°. Une deuxième solution de 1,2 ml d'oxychlorure de phosphore dans 75 ml d'éther est ajoutée sous agitation pendant 1/2 heure à l'aide d'une ampoule de brome avec équilibreur de presacnJa 15 température est maintenue sous 0° pendant encore 2 heures; ensuite on la laisse monter à-la température ambiante. Après encore une heure, on ajoute 300 ml de glace broyée et 150 ml d'éther et, après une heure, on sépare les couches. La portion aqueuse est concentrée sous vide à 30° (soigneuse-20 ment, en évitant des éclaboussures) et le pH est amené à la valeur 3,2. Le dérivé organique est absorbé dans 100 ml d'une suspension aqueuse à 30 % de charbon actif lavé avec de l'acide. La ptese liquide est éliminée et le charbon de bois est lavé avec 4 fois son volume d'eau, amené au pH acide moyen de la solution originale. On effectue alors la 25 désorption du phosphate avec un ménage 1:1 d'éthanol et d'eau contenant 0,3 f° de concentré dans 5 portions de 100 ml. Les filtrats combinés sont concentrés en une huile fortement hygroscopique, reconcentrés une fois avec de l'éthanol absolu et triturés finalement avec plusieurs portions d'éther éthylique. La poudre résultante est main-30 tenue dans un dessiccateur sous vide. On obtient ainsi le sel de diammonium de l'acide o-phosphorique de la 7-chloro-l-(2-hydroxy-éthyl)-5-(2-flucrophényl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (poids moléculaire 447,1; 2,7 mmoles). Exemple 18 35 Une solution de 0,332 g (l mmole) de 7-chloro-5-(2-fluoro phényl )-l-(2-hydroxyéthyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 'dans 6 ml de pyridine sèche est mélangée avec 0,795 g (5 mmoles) de 69 14421 19 2007970 SO^-pyridine et la suspension est agitée à la température ambiante jusqu'au lendemain. Le résidu restant après élimination du solvant sous vide à 25° est dissous dans l'eau et amené au pH 7 avec une solution de Ba(OH)2 saturée. On ajoute un volume égal d'éthanol et on 5 élimine BaSO^ par centrifugation. La partie surnageante et le liquide de lavage du précipité (avec C^H^OH à 50 f°) sont combinés, concentrées sous vide à sec, et le résidu est dissous dans 95 % d'éthanol. Après centrifugation pour éliminer la substance insoluble, la solution d'éthanol est évaporée et le résidu est dissous dans 1 ml d'eau. 10 On effectue la chromatographie sur une colonne DEAE de cellulose (bicarbonate, 2 x 20 cm) en utilisant un gradient liniaire d'eau -0,3M, pH 7, TEABIC (bicarbonate de triéthylammonium) d'un volume total de 1500 ml. Les fractions 161-235 contiennent le sel de triéthyl-amine du sulfate acide de 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-2,3~dihydro-15 2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-l-éthyle et les fractions 201-235 sont évaporées de manière à fournir le produit sous forme d'un verre jaune; "\ EtOH A = 311 m|i; E ,n - 400 densité optique, correspondant à environ m ax .jjll 0,18 mmole (basé sur I Exemple 19 20 Une quantité de 300 mg (2 mmoles) de phosphorothioate de dilithium S-(éthyl) est transformée en son sel de pyridinium par passage sur Dowex-50 (pyridinium). On rend le sel de pyridinium anhydre par concentration fréquente sous vide en utilisant de la pyridine anhydre. Au résidu sec, on ajoute 332 mg (l mmole) de 7-chloro-25 5-(2-fluorophényl)-l-(2-hydroxyéthyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazé-pin-2-one, 800 mg (4 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide et 10 ml de pyridine anhydre. Le mélange réactionnel est secoué-à l'abri de la lumière pendant 24 heures. On ajoute 3 ml d'eau et on laisse le mélange réactionnel au repos jusqu'au lendemain. La dicyclohexylurée 30 est filtrée et lavée avec de la pyridine aqueuse. On concentre le filtrat de manière à éliminer la pyridine et on dissout le résidu dans l'eau (2 ml) et on amène le pH à 8 à l'aide d'une solution-diluée d'hy-droxyde dlammonium. la solution est placée sur une colonne de DEAE-cellulose DE-23 (4 x 40 cm, bicarbonate) et la colonne est lavée 35 avec un gradient linéaire consistant en 2 litres de bicarbonate de triéthylammonium dans le réservoir (0,2 M, pH 7,2) et 2 litres d'eau dans le récipient mélangeur. On recueille des fractions de 20 ml. à 69 1.4421 50 2007970 un débit de 3 ml/minute. La fraction 100-220 contient le produit comme cela ressort de la chromatographie sur papier .(70 parties d'acétonitrile, 30 parties de chlorure d'ammonium, 0,1 N, pH 9, ascendante). Les fractions sont 5 combinées et concentrées en un résidu huileux, puis dissoutes dans 10 ml d'eau. Une solution contenant 1,2 g d'iode dans l'acétone (10 ml) est ajoutée et le mélange est laissé au repos pendant 3 heures. La solution est extraite avec 6 x 30 ml d'éther, la portion aqueuse' est concentrée et le pH est "amené à 3,2. La norite activée 10 (70 ml d'une suspension à 30 f°) est ajoutée et le mélange est laissé à 0° pendant 15 minutes. On filtre le charbon de bois et le lave à l'eau. On effectue 2 fois la désorption du produit avec un mélange de 100 ml d'eau, 100 ml d'éthanol et 0,6 ml d'ammoniac concentré. Le filtrat est concentré et reconcentré avec de l'éthanol en une huile. 15 Le sel de diammonium de l'acide o-phosphorique de la 7-chloro-l- (2-hydroxyéthyl)-5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one est obtenu après trituration à l'éther sous forme d'une poudre jaunâtre. Exemple 20 20 De la manière décrite ci-après,.on prépare des comprimés con tenant les ingrédients suivants: Par comprimé succinate de 2-[7-chloro-5-(2-fluorophényl)- 2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-l-yl]- 25 éthyle 25 mg phosphate dicalcique dihydraté, non moulu 175 mg amidon de maïs " 24 mg stéarate de magnésium 1 mg Poids total 225 mg 30 On mélange le succinate de 2-[7-chloro-5-(2-fluorophényl)- 2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-l-yl]éthyle et l'amidon de maïs et on peut passer le tout à travers un tamis avec des marteaux. Ce prémélange est alors mélangé avec du phosphate dicalcique et une moitié du stéarate de magnésium, fait passer à travers un 35 tamis avec des couteaux et granulé. On fait passer les granules à travers une plaques à petite vitesse et on ajoute le stéarate de magnésium restant. 69 14421 21 2007970 Le mélange est mélangé et pressé sous forme de comprimés. Exemple 21 De la manière décrite ci-après, on prépare des capsules contenante les ingrédients suivants: 5 Par capsule succinate de 2-[7-chloro-5-(2-fluorophényl)- 2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-l-yl]- éthyle 10 mg lactose 165 mg 10 amidon de maïs 30 mg talc 5 mg Poids total 210 mg Dans un mélangeur approprié, on mélange le succinate de 2-[7~ chloro-5-(2-fluorophényl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-henzodiazépin-l-15 yl]éthyle, le lactose et l'amidon de maïs. On mélange davantage le mélange en le iàisant passer à travers une broyeuse avec un tamis et des couteaux. On ramène la poudre mélangée dans le. mélangeur, on ajoute le • talc et on mélange vigoureusement. 20 On verse le mélange dans des capsules de gélatine dure à l'aide d'une machine de capsulation. Exemple 22 De la manière décrite ci-après, on prépare une formulation parentérale contenant les ingrédients suivants: 25 • Par ml succinate de 2-[7-chloro-5-(2-fluorophényl)- 2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-l-yl]- éthyle 10,2 mg diéthanolamine 2,904 mg 30 alcool benzylique 0,01 ml acide chlorhydrique IN" q.s. à pH 7,3 eau pour injection q.s. 1,00 ml Une formulation parentérale de 10 litres est préparée comme suit: 29,04 g de diéthanolamine et 100 ml d'alcool benzylique sont dissous dans 8 litres d'eau pour injection. On ajoute 102 g de succi- 35 nate de 2-[7-chloro-5-(2-fluorphényl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-l-yl] éthyle et on agite le mélange jusqu'à dissolution 69 14421 22 2007970 complète du médicament. On ajoute doucement, goutte à goutte, de l'acide chlorhydrique IN tout en agitant constamment jusqu'à un pH de 7,3. La solution est amenée au volume final de 10 litres avec de l'eau pour injection. La solution est filtrée, versée dans des ampoules ambrées de grandeur appropriée, celles-ci sont gazéifiées avec de l'azote et scellées. Les ampoules scellées sont alors mises à l'autoclave à 0,7 atmosphère pendant 30 minutes. 69 14421 23 2007970 Revendications 1.Procédé pour la préparation de dérivés de benzodiazépine de la formule ÇnH2n0R dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, d'halogène, p 5 un groupe nitro ou trifluorométhyle, R représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe nitro et R représente un groupe halogéno-alcanoyle inférieur, alcoxy inférieur-alcanoyle inférieur, aroyle, aralcanoyle inférieur, le radical monoacyle d'un acide dicarboxylique et de ses 10 sels, le radical acyle d'un acide alcénoïque inférieur, un radical carbamate, un radical sulfate ou un radical phosphate, R^ le groupe -GO-alcoyle inférieur g ou le groupe -CmHpm0H, R^ et R^ représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou, pris ensemble avec l'atome d'azote, un radical hétérocyclique contenant au plus un atome d'azote ou d1 oxygène supplémentaire et n et m sont des nombres entiers de 2 à 7, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule générale q jj qjj n 2n 15 20 II 69 1.4421 24 2007970 1 2 " * dans laquelle R , R et n ont la meme signification que ci-dessus, avec un agent acide contenant un groupe halogéno-alcanoyle inférieur, alcoxy inférieur-alcanoyle inférieur, aroyle, ar-alcanoyle inférieur, 5 un radical monoacyle d'un acide dicarboxylique, un radical acyle d'un acide alcénoique inférieur,, un radical carbamate, sulfate ou phosphate ou avec un diol de la formule générale HOC H0 OH III m 2m dans laquelle m a la même signification que ci-dessus, 10 le cas échéant, on traite un composé obtenu dans lequel R représente un groupe halogéno-alcanoyle inférieur avec une aminé de la formule générale , , 5 6 dans laquelle R et R ont la même signification que ci-dessus, 15 et, le cas échéant, on transforme un produit obtenu en un sel. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R^~ représente un groupe nitro ou un atome d'halogène. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que R"'" représente un atome de chlore. 20 4. Procédé suivant l'une des revendications 1-3> caractérisé 2 en ce que R représente un atome d'halogène. 5. Procédé suivant l'une des revendications 1-4, caractérisé 2 en ce que R représente 4in atome de fluor ou de chlore en position 2 du noyau 5-phényle. 25 6. Procédé suivant l'une des revendications 1-5, caractérisé en ce que n désigne 2. 7. Procédé suivant l'une des revendications 1-6, caractérisé 1 2 en ce que R est un atome de chlore et R est un atome de fluor en position 2'. 30 8. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que la 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-l-(2-hydroxyéthyl)-l,3-dihydr0-2H-1,4-benzodiazépin-2-one est traitée avec un agent acide contenant un 69 14421 25 2007970 groupe aroyle, ar-alcanoyle inférieur ou carbamate ou le radical d'un acide carboxylique contenant 3 à 7 atomes de carbone et, le cas échéant, un produit obtenu est transformé en un sel. 9. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que 5 le groupe aroyle est un groupe -CO—f^^jl " 10. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que ¥ T?10 10 17 1 ? R est un groupe ' -00-^^ ^> ^C^R12 présentent un atome d'hydrogène, un groupe alcoxy inférieur, méthyle ou un atome d'halogène. 10 11. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce 71 12 que R et R représentent de l'hydrogène. 12. Procédé suivant l'une des revendications 1-9, caractérisé en ce que R représente un groupe nicotinoyle ou succinoyle. 13. Procédé suivant l'une des revendications 1-7, caractérisé 15 en ce que R représente un groupe phosphate. 14. Procédé suivant l'une des revendications 1-8, caractérisé en ce qu'on prépare le maléate de 2-[7-chloro-5-(2-fluorophényl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-l-yl]éthyle ou le sel de sodium du maléate. 20 15. Procédé suivant l'une des revendications 1-8, caractérisé en ce qu'on prépare le carbamate de ÏF-méthyl-2-[7-chloro-5-(2-fluoro-phényl)-2,3-dihydr o-2-oxo-lH-l, 4-benzodiazépin-l-yl] éthyle .- 16. Procédé suivant l'une des revendications 1-9 et 12, caractérisé en ce qu'en prépare la 1-(2-nicotinoyloxyéthyl)-7-chloro-5- 25 (2-fluorophényl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one . 17. Procédé suivant l'une des revendications 1-8 et 12,.caractérisé en ce qu'on prépare le succinate de 2-[7-chloro-5-(2-fluoro-phényl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-l-yl]éthyle. 18. Procédé suivant l'une des revendications 1-7 et 13, carac-30 térisé en ce qu'on prépare 1'o-phosphate acide de la 7-chloro-l- (2-hydroxyéthyl)-5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one. 19. Procédé suivant l'une des revendications 1-7, caractérisé en ce qu'on prépare la 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-l-(2-propylami- 35 noacétoxyéthyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one. 20. Procédé suivant l'une des revendications 1-7, caractérisé 69 14421 26 2007970 en ce qu'on prépare la 7-ch.loro-l-(2-diéthylaminoacétoxyéthyl)-5— (2-flurophényl)-l,3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazépin-2-one. 21. Procédé suivant l'une des revendications 1-7, caractérisé en ce qu'on prépare la 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-l- 5 [2-hydroxyéthyl)-oxyéthyl]-2H-l,4-benzodiazépin-2-one. 22. Les produits obtenus suivant le procédé des revendications 1 à 21. 23. Dérivés de benzodiazépine de la formule générale hH2n0R " 10 dans laquelle R represente un atome d'hydrogène, d'halogène, 2 un groupe nitro ou trifluorométhyle, R représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe nitro et R représente un groupe halogéno-alcanoyle inférieur, alcoxy inf érieur-alcanoyle inférieur, aroyle, aralcanoyle inférieur, 15 le radical monoacyle d'un acide dicarboxylique et de ses sels, le radical acyle d'un acide alcénoïque inférieur, un radical carbamate, un radical sulfate ou un radical phosphate, r5 le groupe -GO-alcoyle inférieur N-" .ou le groupe -G H0 OH, 5 6 ******* ^ m. R et R représentent un atome d'hydrogène ou un groupe al- 20 coyle inférieur ou, pris ensemble avec l'atome d'azote, un radical hétérocyclique contenant au plus un atome d'azote ou d'oxygène supplémentaire et n et m sont des nombres entiers de 2 à 7, et leurs sels. 25 24. Dérivés de benzodiazépine suivant la revendication 23,' caractérisés en ce que R1 représente un groupe nitro ou un atome d'halogène. 25. Dérivés de benzodiazépine suivant la revendication 24, caractérisé en ce que R"'" représente un dôme de chlore. 30 26. Dérivés de benzodiazépine suivant les revendications 2 23 à 25, caractérisés en ce que R représente un atome d'halpgène. 69 14421 27 2007970 27. Dérivés de benzodiazépine suivant la revendication 26, 2 caractérisé en ce que R se trouve en position 2' du noyau 5-phényl et représente du fluor ou du chlore. 28. Dérivés de benzodiazépine suivant les revendications 23-5 27, dans lesquels n désigne 2. 29» Dérivés de benzodiazépine suivant les revendications 23-28, 1 2 caractérisés en ce que R est un atome de chlore et R est un atome de fluor en position 2'. 30. Dérivés de benzodiazépine suivant la revendication 29, 10 caractérisés en ce que R^" représente un groupe aroyle, ar-alcanoyle inférieur, carbamate ou le groupe monoacyle d'un acide dicarboxylique contenant 3 à. 7 atomes de carbone et des sels correspondants. 31. Dérivés de benzodiazépine suivant la revendication 30, caractérisé en ce que le groupe aroyle est un groupe -C0- 15 32. Dérivés de benzodiazépine suivant la revendication 29, caractérisés en ce que R est un groupe -C0 , dans lequel R"^, R"'""'" et R"*"2 représentent de l'hydrogène, un groupe alcoxy inférieur, méthyle ou halogéno. 33- Dérivés de benzodiazépine suivant la revendication 32, 11 12 N 20 caractérisés en ce que R et R représentent de l'hydrogène. 34. Dérivés de benzodiazépine suivant les revendications 23-31, caractérisés en ce que R représente un groupe nicotinoyle ou succinoyle. 35. Dérivés de benzodiazépine suivant les revendications 25 23-29, caractérisés en ce que R est un groupe phosphate. 36. Le maléate de 2-[7-chloro-5-(2-fluorophényl)-2,3-d.ihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-l-yl]éthyle ou le sel de sodium du maléate . 37. Le carbamate de N-méthyl-2-[7-chLoro-5-(2-fluorophényl)-30 2,3-âihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazépin-l-yl]éthyle. 38. La l-(2-nicotinoyloxyéthyl)-7-chloro-5-(2-fluoro-phényl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one. 39. Le succinate de 2-[7-chloro-5-(2-fluorophényl)-2,3- 35 40. L'o-phosphate acide de 7-chloro-l-(2-hydroxyéthyl)-5-(2- fluorophényl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one. 69 14421 23 2007970 41. La 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-l-(2-propylaminoacétoxy-éthyl)-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiasépin-2-one. 42. La 7-cfcloro-l-(2-diéthylaminoacétoxyéthyl)-5-(2-fluorophényl )-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazépin-2-one . 5 43. La 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-l-[2-hydroxy- éthyl)oxyéthyl]-2H-l,4-benzodiazépin-2-one. 44. A titre de médicaments nouveaux, les composés suivant les revendications 23-43. 45. Compositions ayant une action sédative, caractérisées en ce 10 qu'elles comprennent un composé suivant les revendications 23-43 ainsi-qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 46. Compositions suivant la revendication 45, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unité de dosage contenant 2 à 200 mg de substance active par unité de dosage. 15 47. Compositions suivant la revendication 46, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules etc. 48. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action sédative caractérisé en ce qu'un composé selon les revendi-20 cations 23-43 est mélangé, en tant que substance activé, avec des supports solides ou liquides, non toxiques, inertes et thérapeuti-quement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. 49o Utilisation des composés suivant les revendications 25 23-43 comme agent sédatif.