FR 2011901 A1 19700313 FR 6918611 A 19690605 69 18611 i 2011901 La présente invention concerne des produits de la classe des diazépinoindoles, elle a trait, notamment, aux 2,3,4,5-tétrahydro-l-oxo-lH-l,4-diazépino- £l,2-a_/-indoles et à leurs dérivés réduits correspondants ainsi qu'à leurs dérivés 2-alca-noyle inférieur. Les 2,3,4,5-tétrahydro-lH-1,4-diazépino- -indoles de l'invention peuvent être représentés par les formules suivantes, à savoir : 10 et b b' ■CM / N - E" (1-a) (1-b) dans lesquelles E est choisi dans le groupe comprenant l'hydro-15 gène, un radical alcoxy inférieur, un chlore et un fluor, B' est choisi dans le groupe comprenant un hydrogène, un radical alcoyle inférieur at phényle, B^ est choisi parmi le groupe renfermant de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical dial-coyle inférieur aminoalcoyle inférieur, un radical dialcoyle in-20 férieur amidométhyle, benzyle et p-tolylméthyle, B" étant choisi parmi un hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical dialcoyle inférieur aminoalcoyle inférieur, benzyle, p-tolylméthyle et un radical alcanoyle inférieur. L'invention s'étend également aux sels d'addition acide non toxiques, actifs théra-25 peutiquement des composés contenant l'azote de base mentionné plus haut ainsi qu'à plusieurs intermédiaires utiles dans les synthèses des composés (i-a). On entazid, par "alcoyle inférieur", "alcoxy inférieur" @t "alcanoyle inférieur" des hydrocarbures saturés à chaîne droite 30 ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, comme par exemple, des radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle 9 butyle, pan-ty lo 3 ivasyla et d'autres radicaux alcoyles analogues ainsi qu®, respae^i vexent» les groupements alcoxy correspondants tels que les radicaux aéthoxy, étho-xy, propoxy, isopropoxy, butoxy, etc.. 35 et les groupements alcanoyles comme les radicaux formyle , acéty-le, propionyle, isopropionyle, butyryle, etc ... Les sels d'addition acide non toxiques actifs thérapeuti-quement des composés contenant l'azote de base sont préparés par traitement avec un acide approprié comme un acide minéral tel bad orignal 69 18611 2011901 que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acida iodhy-drique, l'acide sulfuxique, l'acide nitrique, l'acide phosphori-que, et les acides analogues, ou un acide organique comme l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide lacti-5 que, l'acide pyruvique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide pamoîque, l'acide citrique, l'acide benzoîque, l'acide mandélique, l'acide cinnamique, l'acide cyclohexylsul-famique, l'acide méthane sulfonique, l'acide benzène sulfonique, 10 l'acide salicylique, l'acide 2-phénoxy-benzoïque et les acides analogues. A titre de variante, la forme saline peut être transformée de la manière usuelle en base libre par traitement avec une substance alcaline. Les 1-oxo-diazépinoindoles de formule (i-a) montrent des 15 propriétés d'abaissement de la pression artérielle lors de l'administration intraveineuse à des chiens anesthésiés. On observe généralement une diminution de la pression artérielle d'environ 30 à 70 mm de Hg lors de l'administration intraveineuse de lOog^g de poids corporel. 20 Les composés de formule (i-a) dans laquelle R^ représente l'hydrogène peuvent être obtenus par les modes opératoires suivants. On peut cycliser, par exemple, un carboxylate d'alcoyle l-(3-acétamidopropyl)-indole-2 de formule (il) en présence d'urs base appropriée comme l'hydrure de sodium dans un solvant à 25 point d'ébullition convenable tel que le xylène, de préférence, sous des conditions de reflux pour obtenir les composés correspondants de formule (i-a) avec R^ égal à l'hydrogène. A titre de variante, ces composés peuvent être préparés par cyclisation d'un carboxylate d'alcoyle inférieur l-(3-aminopropyl)-indole-2 30 de formule (lll) en utilisant une base, telle que l'éthoxyde de sodium, dans un solvant comms l'éthanol. Les schémas réaction-nels précédents peuvent être illustrés par les réactions suivantes dans lesquelles les symboles R et R' ont la même signification qu'indiqué précédemment. iAÙ ÛRftâiNAL 69 18611 3 2011901 * Y^__r r' CCOalcoyle ch2ch2ch2nhcoch3 NaH xylène (II) H (III) R ' N>-^OOalcoyle I CH2gh2ch2nh2 E NaOEt EtOH 1 ne L'alcoylation classique du 1-oxo-diazépinoîndole non subs-10 titué en position 2 ainsi obtenu avec un agent d'alcoylation approprié donne les autres composés de formule (l-a) dans laquello E^ est différent de l'hydrogène. L'alcoylation est facilement obtenue en produisant tout d'abord l'anion correspondant par un traitement avec une base convenables par exemple un hydi'urc de 15 métal alcalin, un amide ou un alcoxyde comas l'hydrurs de sodiuai, l'amidure de sodium et, respectivement, le t-butosyde de potassium puis en effectuant un traitement avec un agent d'alcoylation approprié de formule J - E ' ' ', dans laquelle X est un chlore ou Tan brome et H!,î est identique à sauf pour 1f hydrogès© 9 il 20 peut s'agir par exemple, d'un halogénure d'alcoyle inférieur, d'un hélogéitux'e de dialcoyle inférieur aminoalcoyle inférieurs d'un halogénure de dialcoyla inférieur aâinoétiiyle, d'un haloge-nure de bon^yle ou d'un halogénure de p-1oly 1 méthyle. L'aleojla-tion peut ê^re mise en oeuvre dans de nombreux solvants polaîsas 25 ou lion polaires eosase les alcanols inférieurs èels que le mâl'iia=-nol, l3étiianol et 3e s composés analogues, des itheïs comme l'J£— ther dé ûiéwfayle , le Siosazia9 otc . 9 le diiaêtliylforœaraida c-". des fcyGicearbures aromatiques comme 1s beasèue, le .toluèno s " s xylène st les composés analogues. Le processus d^aleoylatioa 30 précédent peut I Rv^-N. ,--E8 illustré de la façon suivants base X-E» ? î BAD 69 18611 4 2011901 Les composés de formule (i-b) dans laquelle R" représente l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical dialcoyle inférieur aminoalcoyle inférieur, un radical benzyle ou p-tolylméthyle sont facilement obtenus par réduction de la fonc-5 tion oxo des composés correspondants de formule (i-a) dans laquelle R^ est différent d'un dialcoyle inférieur amidométhyle. La réduction est conduite suivant un mode opératoire classique, par exemple en traitant un composé approprié de formule (i-a) avec un agent réducteur convenable comme l'hydrure d'aluminium 10 et de lithium, de préférence sous des conditions de reflux pendant 5 à 24 heures dans un solvant organique approprié tel que le 1,2-diméthoxy-éthane (monoglyme). Il est évident que les composés précédents de formule (i-a) dans laquelle R^ est différent d'un dialcoyle inférieur amido-15 méthyle sont utiles comme composés intermédiaires de synthèse en plus de leur utilité comme agents d'abaissement de la pression artérielle. Une acylation classique des composés de formule (i-b) dans laquelle R" représente l'hydrogène donne les composés correspon-20 dants de formule (1-b) dans laquelle R" est un radical alcanoyle inférieur. On utilise comme agent d'acylation un halogénure d'acide alcano'ique inférieur, de préférence le chlorure ou l'anhydride. Avec le premier (c'est-à-dire le chlorure), on peut avantageusement utiliser, comme accepteur de l'acide halo-25 géné produit pendant la réaction, une base appropriée comme un carbonate de métal alcalin. Les composés de fomule (i-b) possèdent des propriétés intéressantes et utiles» A titre d'exemple, èes composés dans lesquels R et R1 ont la ni-ame signification que ci-dessus et E" 30 est un alcanoyle inférieur, se sont révélés posséder une activité sédative vis-à-vis du. système nerveux central pour do s animaux de laboratoire, comme ee.'a est déterminé chez les souris par une diminution d© l'activité motrice pour des dosos scminirtrées par vois intsapIritoBêals ô:g 30 à 300 sg/kg et une 35 100 mg/Sg administrés voie intrapéritonéals» Oq? composés 'iàBs lesquels S K; s*»: la défiaiSion. donnée i S" sst aB îfadicDi. aleoyi.- inférieur3 un radical infé rions affli.Eoelccîjiç» inférieur, beasyle ou p-tol;?l-i4sirrl©9 possédât des propriétés d'eteiacoment do la pression ^térialle 4 w ûRî'-iâihitiiL, 69 18611 5 2011901 comme cala est démontré par une diminution d'environ 40 à 180 mm de Hg lors d'une administration par voie intraveineuse à deâ chiens anesthésiés suivant une dose de 10 mg/fcg de poids corporel. Ces composés dans lesquels R et B' ont été décrits précé-5 demment et où E" représente l'hydrogène, sont utiles comme matières de départ pour les dérivés de 2-alcanoyle inférieur correspondants de formule (i-b). En outre, plusieurs de ces composés non substitués en position 2 ont des propriétés pharmacolo-giques utiles. Lorsque E est l'hydrogène ou un radical alcoxy 10 inférieur et lorsque B' et E" représentent chacun un hydrogène, on observe des propriétés vasodilatatrices pulmonaires, analogues et égales à une activité d'environ 50 à 70$ de l'activité vasodilatatrice pulmonaire de 1'aminophylline lors de l'administration intraveineuse à des chiens anesthésiés suivant une dose 15 de 5 œg/kg de poids corporel et lorsque E est un hydrogène ou un chlore, E' un radical alcoyle inférieur et E" un hydrogène, on observe un abaissement de la pression artérielle chez le 3 chiens anesthésiés d'environ 60 à 80 mm de Hg lors de l'administration intraveineuse de 10 mg/kg de poids corporel. 20 En raison de leur utilité dans les synthèses mentionnées ci-dessus, les composés intermédiaires de formule (il) constituent un autrs aspect de l'invention ainsi que les composés intermédiaires de formule (ill) dans laquelle E' est un radical phényle. 25 Les composés de formule (il) peuvent être obtenus par ami- dation réductrice d'un carboxylate correspondant d'alcoyle inférieur l-(p-cyano-éthyl)-indole-2 (IV), par exemple, par hydrogénation de ce dernier en présence d'anhydride acétique en utilisant un catalyseur comme le nickel de Eaney. Les composés in-30 termédiaires de formule (iii) peuvent être préparés par réduction de la fonction nitrile dans les composés de foroule (.iv), par exemple, avec du borane dans un solvant organique approprié, tel que le tétrahydrofurane ou par hydrogénation en utilisant nn catalyseur comme le niokel de Eaney dans un solvant tel que 35 l'éthanol en présence d'une petite quantité d ' ammoiîiaiçue. Le>s composés de formule (iY) dans laquelle E' est un. radical phényle, peuvent être obtenus en faisant réagir un carboxylate d'al-*-coyle inférieur indole-2 de formule (v) avec 1'acrilonitrile sous des conditions de cyanoéthylation classiques,par exemple, BAD ÔFUGINAt 69 18611 2011901 dans tme solution de dioxane de présence d'une base comme l'hy-droxyde de benzyXtriméthylammonium. Les réactions précédentes peuvent être illustrées par le schéma suivant dans lequel R et R' ont la signification mentionnée plus haut : (V) COOalcoyle ch2=chcn dioxane base r -> I H R1 pOQalcoyls ŒF^CHgCN (iv) 10 H2/de Raney N^anhydride acétique borane *v r r ' b _ .r ' tTL ^^N^COOalcoyle ^^N^COOalcoyle f I CH2CH2CH2NHC0CH3 CHgCH^CHgNHg (II) (III) 15 On connaît plusieurs des composés de formule (V), par exem ple, ceux dans lesquels B représente un hydrogène, un chlore ou un radical alcoxy et E' un hydrogène. En général, les composés de formule (V) peuvent être préparés suivant les synthèses classiques d'indoles. A titre d'exemple, on diazote une solution 20 acidifiée d'une aminé phényle appropriée (VI) avec l'acide ni-treux sous des conditions classiques de diazotation pour obtenir le sel de diazonium correspondant (VII) qui est ensuite traité avec un composé de formule : ch.-r ' I 25 GH^CO-CH-COOalcoyle (VIII) ctans de l'éthanol aqueux à la température ambiante pendant 2 heures en présence d'une base telle que l'acétate de sodium ou l'hydroxyde de sodium. Le composé de formule (IX) ainsi obtenu est «xtrait avec un solvant à base d'un hydrocarbure aromatique, 8AD ORlGtNAL 69 1861t 7 2011901 de préférence le benzène, ce solvant étant ensuite évaporé sous vide, pour donner un ré«idu huileux de formule (IX) qui eBt ensuite dissous dans de l'éthanol absolu et traité avec une solution de chlorure d'hydrogène gazeux dans de l'éthanol absolu, de préférence au reflux, pendant environ 1 à 5 heures afin d'obtenir l'indole désiré de formule (V). Les réactions précédentes peuvent être illustrées de la façon suivante, à savoir : diazotation ££\Q(VIIl), EtOHaqueux S , > ^ ux«ziu o ao j.uii S=\ 10 > E- * NaN0_, HCl —J * NaOAc (VI) 2 - (VII) CH.-R ' I HC1 B' 15 B ~/=\~ îfcN-C-COCH, > l ]T~0 \_/ j 3 abs.EtOH Bn COOalcoyle COOalcoyle h (IX) (V) L'invention est représentée, à titre non limitatif aux exemples 20 suivants î EXEMPLE 1 On dissout dans 150 ml de dioxane 9,84 g (0,052 mole) da carboxylate d'éthylindole-2. On ajoute 3,11 g (0,058 mole) d'acrylonitrile et 2 ml d'hydroxyde de benzyltriméthylammoniuni 25 (Triton B) et on chauffe le mélange sous agitation entre 50 at 55°C. pendant 3/4 d'heure. La solution est refroidie à la température ambiante et agitée toute une nuit. On ajoute au mélange réactionnel 500 ml d'eau contenant 3 œl d'acide acétique cristallisable. Le mélange est extrait 30 avec du chlorure de méthylène, la phase organique ast lavée avec 2 fois 25 si d'eau at séchée sur du sulfate de magnésium*, Le solvant ast éliminé sous pression réduite. L'huile restante est dissoute dans de l'éthsr et filtrée sur de l'alumine avec l'éther comme éluant. L'évaporation de 1'éthsr donne un pro-35 duit solide. Le produit obtenu est 1® carbosylat® d'éthylo bad original 69 1861f 8 2011901 N-((3-cyanoéthyl)-indole-2 ayant un point de fusion compris entre 84 et 86°C. EXEMPLE 2 On met en suspension dans 20 ml d'anhsdride acétique 2,42 g 5 (0,01 mole) de carboxylate d'éthyle N-(p-cyanoéthyl)-indole-2. Le composé mis en suspension est hydrogéné dans un agitateur de Parr en présence de nickel de Raney. L'absorption d'hydrogèœ est terminée au bout de 1,5 heure. Le produit récupéré est recristallisé dans du benzène et de l'hexane. Le produit obtenu 10 est le carboxylate d'éthyle l-(3-acétamidopropyl)-indole-2 ayant . un point de fusion compris entre 83,5 et 84,5°C. EXEMPLE 3 On cyclise en présence de 0,30 g d'hydrure de sodium (0,00625 mole dans l'hydrure), dans le xylène au reflux, 1,44 g 15 (0,005 mole) de carboxylate d'éthyle l-(3-acétamidopropyl)-indole-2. On ajoute après 1 heure au reflux quelques gouttes d'éthanol absolu. La durée totale au reflux est de 2 heures. le produit récupéré est cristallisé dans du benzène et de l'heran®. Le produit obtenu est la 2,3*4»5-tétrahydro-lH-l,4-diazépino-20 ^l^-a^-indol-l-one ayant un point de fusion compris entre 181 et 183° C. EXEMPLE 4 On dissout dans 200 ml de tétrahydrofurane et on traite avec 90 ml (0,09 mole) d'uœ solution de borane 1M dans le tétrahy-25 drofurane 29 g (0,12 mole) de carboxylate d'éthyle N-(0-cyano-éthyl)-indole-2. Le mélange réactionnel est agité pendant plusieurs heures à la température ambiante et le borane en excès est décomposé par addition minutieuse d'éthanol absolu. Le mélange réactionnel est évaporé jusqu'à siccité sous 30 vide et le résidu huileux est dissous dans de l'éthanol absolu. La solution est traitée avec du chlorure d'hydrogène éthéré et chauffée au reflux pendant 1 heure. La solution est évaporée jusqu'à siccité et le résidu est dissous dans l'eau. La solution acide aqueuse est extraite plusieurs fois avec da l'éther 35 et les solutions organiques sont rejetées. La solution aqueuse est rendue alcaline avec du bicarbonate de sodium et est extraite avec du chloroforme. Les extraits de chloroforme sont séché» sur du sulfate de magnésium at le solvant est éliminé pour donner une huile dont le spectre infrarouge ne montre pas d'abaorp- ®ad original 69 18611 g 2011901 tion de nitriles. Le produit obtenu est le carboxylate d'éthyle 1-(3-aminopropyl)-indole-2 A titre de variante, on met en suspension dans 900 ml d'éthanol ammoniacal à 5% et on hydrogène dans un agitateur de 5 Parr en présence de nickel de Eaney 35,2 g (0,145 mole) de carboxylate d'éthyle N-(p-cyanoéthyl)-indole-2. Le produit est récupéré sous la forme d'une huile qui ne montre pas d'absorption de nitriles dans le spectre infrarouge. Le produit est le carboxylate d'éthyle l-(3-aminopropyl)-indole-2. 10 EXEMPLE 5 On dissout 25 g de carboxylate d'éthyle 1-(3-aminopropyl)-indole-2 dans de l'éthanol absolu et on chauffe au reflux pendant plusieurs heures en présence de traces d'éthoxyde de sodium. La solution est évaporée jusqu'à siccité sous vide et le résidu est 15 mis en suspension dans de l'eau contenant suffisamment d'acide chlorhydrique pour donner une réaction acide au papier pH. Le mélange est extrait avec trois fois 50 ml de chloroforme, les extraits combinés sont lavés une fois à l'eau, séchés sur du sulfate de magnésium et le solvant est éliminé sous vide. Le résidu 20 est cristallisé dans de l'hexane et du chloroforme pour donner la 2,3»4,5-tétrahydro-lH-l,4-diaasépino- [l,2-aj -indol-l-one ayant un point de fusion compris entre 181 et 183°C. EXEMPLE 6 On ajoute 3,8 g (0,040 mole) d'une solution d'iodure de 25 méthyle dans 15 ml de diméthylformamide à un mélange sous agitation de 7»2 g (0,036 mole) de 2,3,4,5-tétrahydro-lH-l,4-diazépi-no- [lf2-§] -indol-l-one et de 5,3 g de t-butoxyde de potassium dans 45 ml de diméthylformamide. Le mélange est agité pendant 2 heures supplémentaires et est dilué avec 150 ml d'eau. Le so-30 lide est séparé par filtration. Là recristallisation dans l'acétone donne la 2,3,4,5-tétrahydro~2-méthyl-lH-l,4-diazépino^l,2-j^ -indol-l-one ayant un point de fusion compris entre 145 et 147°C. EXEMPLE 7 On dissout dans 125 ml de dioxane, 11 g (0,05 mole) de car-35 boxylate d'éthyle 5-méthoxyindole-2 et 3,0 g d'acrylonitrile. On ajoute 2 ml de Triton B et le mélange est agité à 55°C pendant 45 minutes, refroidi à la température ambiante et agité toute une nuit. La solution est introduite dans 500 ml d'eau contenant 2 ml d'atcide acétique cristallisable. Le mélange aqueux est BAD OSlGfHAL i I 69 1861T 10 2011901 extrait avec 3 fois 150 ml de chlorure de méthylène, les phases organiques combinées sont lavées une fois à l'eau et séchées sur du sulfate de magnésium. Le solvant est éliminé sous pression réduite. On effectue une cristallisation dans du benzène et de 5 l'hexane (point de fusion compris entre 108 et 109°C.). Le produit qui est le carboxylate d'éthy3e 5-méthoxy-N- (P-cyanoéthyl)-indole-2 passe sur de l'alumine et est recristallisé dans du chloroforme et de l'éther. Son point de fusion est compris entre 112 et 112,5°C. To EXEMPL1T8 1 — : On met en suspension, dans 125 ml d'anhydryde acétique et on hydrogène dans un agitateur de Parr sur du nickel de Eaney 15»0 g (0,055 mole) de carboxylate d'éthyls 5-méthoxy-N-(p-cyanoéthyl)-indole-2. L'absorption dJhydrogène cesse au bout de 15 5 heures, le catalyseur est éliminé par filtration et lavé avec 200 ml d'éthanol absolu. Le filtrat est évaporé jusqu'à «iccité sous vide. Le résidu est dissous dans du chloroforme et est lavé avec une solution d'hydroxyde de sodium et de l'eau. La solution est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et le sol-20 vant est éliminé sous vide. Le résidu est cristallisé dans du benzène et de l'hexane et donne le carboxylate d'éthyle l-{3-acétamidopropyl)-5-méthoxyindole-2 ayant un point de fusion compris entre 99»5 et 101°C. EXEMPLE 9 25 On ajoute à une suspension sous agitation d'environ 0,65 g d'hydrure de sodium à 50$ (0,0137 mole dans l'hydrure) dans 40ml de xylène anhydre 3,18 g (0,01 mole) de carboxylate d'éthyle 1-(3-acétamidopropyl)-5-méthoxyindole-2. Le mélange sous agitation est chauffé au reflux pendant 6 heures et est refroidi à la 30 , température ambiante pendant une nuit. On ajoute un volume égal de chloroforme et la solution est lavée deux fois avec de l'eau, une fois avec de l'acide chlorhydrique 2N et de nouveau à l'eau. La solution organique séchée est évaporée sous pression réduite. La cristallisation du résidu à partir de chloroforme et d'hexane 35 donne la 2,3,4,5-tétrahydro-9-méthoxy-lH-l,4-diazépino [l,2-a/ -indol-l-one ayant un point de fusion compris entre 174 et 176°C EXEMPLE 10 On dissout dans 35 ml de tétrahydrofurane 5,44 g (0,02 mole) de carboxylate d'éthyle N-(p-cyanoéthyl)-5-méthoxy-indole-2. bad original' *r . —■ 69 18611 n 2011901 On ajoute lentement une solution de 16 ml de borane 1M dans une solution de tétrahydrofurane et le mélange résultant est agité pendant plusieurs heures à la température ambiante. Le borane en excès est décomposé par addition minutieuse d'éthanol abso-5 lu. La solution est évaporée jusqu'à siccité sous vide. Le ré*idu huileux est dissous dans de l'éthanol absolu. La solution est traitée avec du chlorure d'hydrogène éthéré et est chauffée au reflux pendant une heure. La solution est évaporée jusqu'à siccité. Le résidu est dissous dans l'eau et la solu-10 tion aqueuse est extraite avec de l'éther. Les extraits organiques sont rejetés. La solution aqueuse est rendue alcaline avec du bicarbonate de sodium et est extraite avec du chloroforme. Les extraits de chloroforme sont séchés sur du sulfate de magnésium et le solvant est éliminé sous vide. Le spectre in-15 frarouge ne montre pas d'absorption de nitriles. Le produit obtenu est le carboxylate d'éthyle l-(3-aminopropyl)-5-niéthoxy-indole-2. EXEMPLE 11 On dissout dans 25 ml d'éthanol absolu 2^76 g.(0,01 mole) 20 de carboxylate d'éthyle l-(3-aminopropyl)-5-méthoxy-indole-2 et on ajoute une solution d'éthoxyde de sodium dans l'éthanol. Le mélange est chauffé âu reflux pendant 3 heures, le solvant est éliminé sous pression réduite et le résidu est mis en suspension dans de l'eau contenant suffisamment d'acide ehlorhydrique 25 pour donner une solution acide.- Le mélange aqueux est extrait avec du chloroforme et les produits organiques sont séchés sus du sulfate de magnésium. Le solvant est éliminé . La recristallisation dans du chloroforme et de l'hexane donne la 2,3,4, 5-tétrahydro-9-méthoxy-lH-l,4-diazépino ; 1,2-a . -indol-l-ons 30 ayant un point de fusion compris entre 175 et 177®C. EXEMPLE 12 On mélange avec 30 ml de dioxane 5 g (0,0224 mole) de carboxylate d'éthyle 5-chloroindole-2 et 1,5 g (0,028 mole) d'acry-lonitrile . On ajoute 0,5 nil de Triton B et la solution est agi-35 tée entre 50 et 55°C pendant 1 1/2 heure, refroidie à la température ambiante e ta gi té e toute une nuit. Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau et acidifié avec de l'acide acétique cristallisable. Le mélange aqueux est extrait avec du chloroforme, les extraits sont lavés avec une solution de bicarbonate 69 18.611 12 2011901 de sodium, d'eau, séchés sur du sulfate de magnésium et le solvant est éliminé sous vide. Le résidu est cristallisé dans de l'éthanol absolu rour donner le carboxylate d'éthyt 5-chloro-N-(p-cyanoéthyl)-indole-2 ayant un point de fusion compris entre 5 91,5 et 93°C. "EXEMPLE 13 On met en suspension dans 20 ml d'anhydride acétique 2,76 g (0,01 mole) de carboxylate d'éthyle 5-chloroindole-N-((3-cyano-éthyl)-2. La suspension est hydrogénée dans un agitateur de Parr 10 en présence d'un catalyseur au nickel de Raney. L'absorption d'hydrogène est terminée au bout de 2 1/2 heures. La matière récupérée est cristallisée dans du benzène et de l'hexane. Le produit obtenu est le carboxylate d'éthyle l-(3-acétamidopropyl)-5-chloroindole-2 ayant un point de fusion compris entre 130,5 et 15 131,5°C. EXEMPLE^ 14 On cyclise en présence de 0,30 g (0,00625 mole dans l'hydrure) l'hydrure de sodium dans du xylène au reflux 1,63 ê (0,005 mole) de carboxylate d'éthyle l-(3-acétamidopropyl)-5-20 chloroindole-2. On ajoute après une heure au reflus quelques gouttes d'éthanol. La durée totale du reflux est de 2 heures. La matière récupérée est cristallisée dans du chloroforme et de l'hexane. Le produit obtenu est la 9-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-diazépino -indol-l-one ayant un point de fusion 25 compris entre 222 et 223°C. ETEîilPLE 15 On dissout dans 20 ml de tétrahydrofurane et on traite avec 10 ml de borane 1M dans une solution de tétrahydrofurane 2,76 g (0,01 mole) de carboxylate d'éthyle N-(p-cyanoéthyl)-5- chloïo-30 indole-2. Le mélange est agité pendant deux heures supplémentaires et le borane en excès est décomposé avec de l'éthanol absolu. La solution est évaporée -jusqu 'à siccité sous vide, dissoute dans l'eau et extraite avec de l'éther. Les extraits "organiques sont rejetés. La solution aqueuse est rendue alca-35 line avec du bicarbonate de sodium et est extraite avec du chloroforme. Les extraits de chloroforme" sont séchés sur du sulfate de magnésium et le solvant est éliminé sous vide. Le spectre "infrarouge ne montre pas d'absorption de nitrils . Le produit obtenu est le carboxylate d'éthyle l-(3-aminopropyl)-5- 69 18611 is 2011901 chloroindo1b-2. EXEMPLE 16 On dissout dans de l'éthanol absolu et on chauffe au reflux pendant plusieurs heures en présence de traces d'éthoxyde de so-5 dium 50 g (0,18 mole) de carboxylate d'éthyle l-(3-aminopropyl)-5-chloroindole-2. La solution est évaporée jusqu'à siccité sous vide et le résidu est mis en suspension dans de l'eau contenant suffisamment d'acide chlorhydrique pour donner une réaction acide au papier pH. Le mélange est extrait avec trois fois 10 50 ml de chloroforme, les extraits combiné-s-sont lavés une—fais., à l'eau, séchés sur du sulfate de magnésium et le solvant est éliminé sous vide. La recristallisàtion dans le chloroforme et l'hexane donne la 9-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-lH-l,4-diazépino--indol-l-one pure ayant un point de fusion compris entre 15 221 et 223°C. EXEMPLE 17 On ajoute 3 ml (4,5 g) d'iodure de méthyle dans 20 ml de diméthylformamide à une suspension sous agitation de 4,69 g (0,02 mole) de 9-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-lH-l,4-diazépino-20 -indol-l-one et 3,0 g (0,0267 mole) de t-butoxyde de potassium dans 50 ml de diméthylformamide. Il est nécessaire de maintenir la température du mélange réactionnel en dessous de 35°C en refroidissant dans un bain contenant de l'eau. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 2 heures et 25 versé dans 250 ml d'eau. Le solide qui se sépare est éliminé par filtration. La recristallisation dans l'acétone donne la 9-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-2-méthyl-lH-l,4-diazépino-^~1,2-âj -indol-l-one ayant un point de fusion compris entre 188 et 189»5°C. 30 EXEMPLE' 18 On dissout dans 30 ml de diméthylformamide anhydre et on traite avec 1,8 g de t-butoxyde de potassium 2,82 g (0,012 mole) de 9-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-lH-l,4-diazépino- £l,2-&J -indol -1-one. On ajoute une so-lution de 2,6 g (0,0167 mole) d'iodure 35 d'éthyle dans 10 ml de diméthylformamide- de façon à maintenir la température en dessous de 35°C. Le mélange est agité pendant une heure supplémentaire jusqu'à ce que l'addition soit terminée. Le mélange réactionnel est introduit dans 100 ml d'eau et le solide qui se sépare est éliminé par filtration et COPY 69 1861T 201 190 î recristallisé dans l'acétone. On obtient la 9-chloro-2-éthyl-2,3,4,5-tétrahydro-lH-l,4-diazépino- -indol-l-one ayant un point de fusion compris entre 183 et 185°C. EXEMP3E 19 5 On dissout dans 25 ml de diméthylformamide anhydre et on traite avec 1,5 g de t-butoxyde de potassium 2,35 g (0,01 mole) de 9-chloro-2,3*4,5-tétrahydro-lH-l,4-diazépino- -indol- l-one. On ajoute lentement* tout en agitant, à une température inférieure à 35°C 2,5 g (0,0135 mole) d'a-bromo-p-xylène dans iO 20 ml de diméthylformamide. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est agité pendant 3 heures à la température ambiante, introduit dans de l'eau et filtré. Le solide résultant est dissous dans le chloroforme, la solution est séchée sur du sulfata de magnésium et le solvant est éliminé. Le résidu est recristal-15 lisé dans l'acétone pour donner la 9-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-2-(p-tolyl)-méthyl-lH-l,4-diazépino- ^*l,2-aJ -indol-l-one ayant un point de fusion compris entre 147 et 149°C. EXEMPLE 20 On ajoute à une boue de 2,4 g d'hydrure de sodium à 50$ 20 (environ 0,05 M dans l'hydrure de sodium),dans 200 ml de toluène 9>4 g (0,04 mole) de 2,3»4»5-tétrahydro-9-méthoxy-lH-l,4-diazé-pino- [±,2-aJ -indol-l-one. Le mélange est agité au reflux pendant 2 heures et on ajoute une solution de 7»29 g (0,06 mole) de chlorure de diméthylaminopropyite fraîchement distillé dans 50 ml 25 de toluène. On continue le chauffage pendant 3 heures et le mélange est refroidi à la température ambiante et agité toute une nuit. Le précipité est séparé par filtration et le filtrat est évaporé jusqu'à siccité. L'huile formée est transformée en hexamate. Ce composé est recristallisé, dans de l'éthanol abso-30 lu et de l'éther.' Le produit est l'hexamate de 2-(diméthyl-aminopropyl)-2,3»4,5-tétrahydro-9-méthoxy-lH-l,4-diazépino-[l-indol-l-one ayant un point de fusion compris entre 132 et 134°C. EXEKP3E 21 35 On agite à la température ambiante un mélange de 5,3 g (0,023 mole) de 9-chloro-2 ,3,4,5-tétrahydro-lH-l,4-diazépino-[ 1,2-aJ -indol-l-one, de 3,4 g (0,03 mole) de t-butoxyde de potassium èt de 30 ml de diméthylformamide. On ajoute, goutte à goutte, à la solution sous agitation 3,6 g (0,03 mole) de » i *COPY 69 1861t 15 2011901 N-N-diméthylchloroacétamide dans 25 ml de diméthylformamide. Le mélange est agité pendant 1 1/2 heure supplémentaire et est ensuite traité avec de l'eau. Le solide est filtré et recristallisé dans du chloroforme et de l'hexane. Le produit obtenu est 5 l'acétamide de 9-chloro-2,3»4,5-tétrahydro-N,N-diméthyl-l-oxo-lff-l,4-diazépino£î ^-a/' -indole-2 ayant un point de fusion compris entre 183 et 185°C. EXEMPLE 22 On agite au reflux pendant 2 heures une suspension de 4*69 g 10 (0,02 mole) de 9-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-lH-l,4-diazépino- {ï»2-aj -indol-l-one et de 1,2 g d'hydrure de sodium à 50$ dans 120 ml de toluène. On ajoute 3»22 g (0,03 molle ) de chlorure-de diméthylaminoéthyle fraîchement distillé dans 10 ml de toluène. Le mélange est chauffé au reflux pendant 3 heures supplémentai-15 res. Le mélange est refroidi à la température ambiante, filtré et le solvant est éliminé sous vide. On ajoute du chlorure d'hydrogène éthéré à une solution éthanolique de ce solide. On effectue plusieurs recristallisations à partir de l'éthanol éthéré. Le produit obtenu est le chlorhydrate de 9-chloro-2-dimé-20 thylaminoéthyl-2»3»4»5-tétrahydro-lH-l,4-diazépino-/^l,2-ay7- indol-l-one ayant un point de fusion compris entre 236 et 237°C . EXEMPLE 2 3 ■ En substituant une quantité équivalente de 1-oxo-diazépinoin-dole obtenu à l'exemple 5 fit à l'exemple 11 par le 9-chloro-l-25 oxo-diazépinoindole utilisé aux exemples 21 et 22 et en répétant les modes opératoires de ces deux derniers exemples, on obtient respectivement les produits suivants, à'savoir : - l'acétamide da 2,3,4, 5-tétrahydr o-N,N-diraéthyl-l-oxo-lH-l, 4-diazépino- -indols-2, 30 - l'acétamide de 9-méthoxy-2,3,4,5-tétrahydro-N,N-diméthyl-l-oxe-lH-1,4-diazépino- ^1,2-ay7-indole-2, - la chlorhydrate de 2-diméthylaminoéthyl-2,3,4,5-tétrahydro~ lH-l,4-diazépino- /1,2-ay7-indol-l-one, et - le chlorhydrate de 9-méthoxy-2-diméthylaminoéthyl-2,3,4,5-35 tétrahydro-lH-l,4-diazépino- /1,2-ay7-indol-l-one. EXEMPLE 24 On répète le mode opératoire de l'exemple 19 sauf qu'on utilise une quantité équivalente de bromure de benzyle comme agent d'alcoylat^ofli à la place de 1'a-bromo-p-xylène et une quantité copy 69 18611 16 2011901 équivalente de diazépinoindole approprié comme matière destinée à être alcoylée afin d'obtenir les produits suivants : - la 2,3,4,5-tétrahydro-2-benzyl-lH-l,4-diazépino-/"1,2-ay7-indol-l-one, 5 - la 9-méthoxy-2,3,4,5-tétrahydror2-benzyl-lH-l,4-diazépino-/l,2-&J -indol-l-one, et - la 9-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-2-benfcyl-lH-l,4-diazépino-£,2-a7 -indol-l-one. EXEMPLE 25 10 A - On dissout dans 300 ml d'acide chlorhydrique à 15 $ et 300 g de glace 27»9 g (0,3 mole) d'aniline et on effectue une diazotation avec une solution de 22,5 g de nitrite de sodium dans 60 ml dfeau glacée. La solution du sel de diazonium est ajoutée rapidement à un mélange sous agitation de 50,6 g (0,32 15 mole) d'éthyle a-éthylacétoacétate, de 300 g de glace, de 300ml d'éthanol absolu et de 246 g d'acétate de sodium anhydre. Le mélange est agité pendant 2 heures et est extrait avec du benzène. L'extrait de benzène est lavé avec de l'eau, séché sur du sulfate de magnésium et le solvant est éliminé sous vide. 20 L'huile résiduelle est dissoute dans 60 ml d'éthanol absolu et est traitée avec 150 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique. Lorsque la réaction exothermique eat dissipée, le mélange est chauffé au reflux pendant 2 heures et est refroidi à la température ambiante. Le mélange est dilué avec de l'eau et le so-25 lide est séparé par filtration et trituré avec du chloroforme. Le mélange de chloroforme est séché et évaporé pour donner le carboxylate d'éthyle 3-méthylindo3e-2 ayant la forme d'un solide blanc et un point de fusion compris entre 134,5 et 136°C. B- On répète le mode opératoire de l'exemple 25A sauf qu'une 30 quantité équivalente d'éthyle a-benzylacétoacétate et d'éthyle a-propylacétoacétate est substituée à 1'éthyle a-éthylacétoacétate afin d'obtenir les produits respectifs suivants, à savoir : le carboxylate d'éthyle 3-phénylindole-2 et le carboxylate d'éthyle 3-éthylindole-2. 35 EXEMPLE 26 A - On dissout 39»! g (0,192 mole) de carboxylate d'éthyle-3-méthylindole-2 dans 250 ml de dioxane puis on effectue l'addition de 12 g (0,22 mole) d'acrylonitrile et de 5 ml de Triton B. Le mélange est agité entre 50 et 60°C pendant 7 heures et ~~t 69 1861! 17 2011901 laissé ensuite à la température ambiante pendant une nuit. Le mélange réactionnel est introduit dans de l'eau rendue acide avec de l'acide acétique. Ce mélange est extrait avec du chloroforme et les extraits de chloroforme sont lavés avec du bicarbonate de 5 sodium et de l'eau, séchés sur du sulfate de sodium et évaporés sous vide. L'huile résultante est cristallisée et recristallisée dans de l'éthanol aqueux pour donner le carboxylate d'éthyle-N-(f3-cyanoéthyl)-3-méthylindole-2 ayant la forme d'un solide jaune pâle et un point de fusion compris entre 56,5 et 58°C. 10 B - En substituant une quantité équivalente de chacun des esters obtenus à l'exemple 25 B dans le processus de cyanoéthy-lation décrit à l'exemple 26 A, on obtient les produits respectifs suivants, à savoir : les dérivés de 3-phényle et de '3-éthy-le du carboxylate d'éthyle N-(|3-cyanoéthyl)-indole-2. 15 EXEMPLE 27 A - On met en suspension dans 400 ml d'anhydride acétique et on hydrogène dans un agitateur de Parr sur du nickel de Raney 58,0 g (0,22 mole) de carboxylate d'éthyle 3-méthyl-N-(|3-cyano-éthyl)-indole-2. Lorsque l'absorption d'hydrogène cesse, le cata--20 lyaeur est séparé par filtration et lavé avec de l'éthanol absolu. Les filtrats combinés sont évaporés jusqu'à siccité sous vide. Le résidu est dissous dans du chloroforme, lavé avec de l'hydroxyde de sodium pour éliminer tout l'anhydride acétique résiduel et est de nouveau lavé à l'eau. La phase de chlorofor-25 me est séchée sur du sulfate de magnésium et le solvant est é-liminé sous vide. La matière résiduelle est dissoute dans 50 ml de benzène et on effectue une chromatographie de cette substance sur de l'alumine neutre Woelm. L'élution avec du benzène et du chloroforme dans le rapport de 1 : 1 donne le carboxylate 30 d'éthyle l-(3-acétamidopropyl)-3-méthyl-2 ayant l'aspect d'un solide blanc et un point de fusion compris entre 110 et 113°C. B - Le processus d'amidati --n réductrice de l'exemple 27 A est répété en utilisant une quantité équivalente de chacun des produits obtenus à l'exemple 26 B pour donner les produits res-35 pectifs suivants, à savoir : les dérivés de 3-phényle et de 3-éthyle du carboxylate d'éthyle l-(3-acétamidopropyl)-indole-2. EXEMPLE 28 A - On ajoute 20 g (0,066 mole) de carboxylate d'éthyle 1-(3-acétylaminopropyl)-3-niéthylindole-2 à une suspension de 3,9g \ bad original 69 18611 18 2011901 (0,16 mole) d'hydrure de sodium dans 28 0 ml de xylène anhydre et le mélange est chauffé au reflux pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est introduit dans de l'eau et le précipité jaune résultant est séparé et dissous dans du chloroforme. La solu-5 tion de chloroforme est lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous vide. Le solide résultant est recristallisé dans du chloroforme et de l'hexane pour donner la 2,3,4,5-tétrahydro-ll-méthyl-lH-l,4-diazépino- 1,2-ay?-indol-l-one ayant la forme d'un solide blanc et un point de fu-10 sion compris entre 221 et 222°C. B- En suivant le mode opératoire de cyclisation de l'exemple 28 A et en remplaçant le carboxylate d'éthyle l-(3-acétyla-minopropyl)-3-méthylindole-2 de cet exemple par une quantité équivalente de chacun des esters obtenus à l'exemple 27 B, on 15 obtient les produits suivants :1a 2,3,4,5-tétrahydro-ll-phényl-lH-l,4-diazépino- /fl,2-a~J -indol-l-one et la 2,3,4,5-tétrahydro-ll-éthyl-lH-l,4-diazépino- £l,2-aJ -indol-l-one. EXEMPLE 29 En répétant le mode opératoire de l'exemple 25 A et en 20 remplaçant par une quantité équivalente de p-chloroaniline, l'aniline utilisée dans cet exemple, on obtient le carboxylate d'éthyle 5-chloro-3-méthylindole-2 ayant un point de fusion c compris entre 163 et 165°C. EXEMPLE 30 25 On dissout 38 g (0,16 mole) de carboxylate d'éthyle 5- chloro-3-méthylindole-2 dans 300 ml de dioxane, puis on effectue l'addition de 10,8 g (0,19 mole) d'acrylonitrile et de 5 ml de Triton B. Le mélange est agité entre 50 et 60°C pendant 4 h 30 et laissé toute une nuit à la température ambiante. Le mélange 30 réactionnel est introduit dans de l'eau rendue acide par de l'acide acétique. Le solide résultant est séparé par filtration et dissous dans du chloroforme. La solution de chloroforme est lavée avec du bicarbonate de sodium et de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous vide. Le résidu hui-35 leux obtenu est cristallisé et recristallisé dans de l'éthanol pour donner le carboxylate d'éthylle 5-chloro-N-((3-cyanoéthyl)-3-méthyl-indole-2 sous la forme d'un solide blanc ayent un point de fusion compris entre 103 et 105°C. EXEMPLE 31 SÀD 69 18611 19 2011901 Oïl répète le mode opératoire de l'exemple 27 A sauf que 24 g (0,083 mole) de carboxylate d'éthyle 5-chloro-N-(|3-cyanoé-thyl)-3-méthylindole-2 sont mis en suspension dans 250 ml d'anhy-dfide acétique. L'absorption d'hydrogène est terminée au bout de 5 5 h 30. Le traitement du mélange réactionnel donne une huile qui est cristallisée à partir d'éthanol aqueux pour donner le carboxylate d'éthyle l-(acétamidopropyl)-5-chloro-3-niéthylindole-2 sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 80 % et d'un point de fusion compris entre 112 et 114°C. 10 EXEMPLE 32 On ajoute 13,7 g (0,041 mole) de carboxylate d'éthyle 1-(acétamidopropyl)-5-chloro-3-méthylindole-2 à une suspension de 2,1 g (0,045 mole) d'hydrure de sodium dans 150 ml de xylène anhydre et le mélange est chauffé au reflux pendant 6 h. Le mé-15 lange réactionnel est filtré et le filtrat est évaporé. La résidu obtenu est agité avec de l'eau et est extrait au chloroforme. Les extraits de chloroforme sont lavés avec de l'acide chlorhy-drique 2N, puis à l'eau, séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés sous vide. Le solide ja un s obtenu est recristallisé 20 dans de l'éthanol aqueux pour donner la 9-chloro-2,3,4,5-'^tra-hydro-ll-méthyl-lH-i,4-diazépino- ^"1,2-ay7-indol-l-one ayant un point de fusion compris entre 154 et 155,5°C. EXEMPIE 33 On peut utiliser le procédé de synthèse des indoles décrit 25 à l'exemple 25 A pour préparer les composés de formule (V). Sa utilisant des quantités équivalentes d'aniline convenablement substituée et d'un acétoacétate substitué, de façon appropriées on obtient les indoles suivants s - le carboxylate de méthyle 5-fluoroindole-2 > 30 - le carboxylate d'éthyle 5-fluoro-3-méthylindole-2 ; - le carboxylate d'éthyle 5-chloro-3-phénylindole-2 ; - le carboxylate de méthyle 5-éthoxy-3-éthylindole-2 ; - le carboxylate d'éthyle 5-méthoxy-3-phénylindole-2 et - le carboxylate de méthyle 5-fluoro-3-éthylindole-2. 35 EXEMPLE 34 En utilisant .une quantité équivalente de chacun des indoles préparés à l'exemple 33 aveç4e processus da cyanoéthylation décrit à l'exemple 26 A, on obtient les produits respectifs suivants : bad orfuinal 69 1861t 20 201190T - le carboxylate de méthyle N-(3-cyanoéthyl)-5-fluoroindo]« -2 - le carboxylate d'éthyle N-((3-cyanoéthyl)-5-fluoro-3-méthylin-dole-2 - le carboxylate d'éthyle N-(0-cyanoéthyl)-5-ehloio-3-phénylin-5 dole-2 - le carboxylate de méthyle N-((3-cyanoéthyl)-5-éthoxy-3-éthy-lindole-2 - le carboxylate d'éthyle N-((3-cyanoéthyl)-5-méthoxy-3-phénylin-dole-2, et - le carboxylate de méthyle N-(0-cyanoéthyl)-5-:fluoro-3-éthylin-dole-2 -EXEMPLE 35 Le procédé d'amidation réductrice de l'exemple 27 A peut être suivi pour préparer les acétamidopropyl-indoles de formule 15 (il). A titre d'exemple, en partant d'une quantité équivalente de chacun des esters d'indoles obtenus à partir de l'exemple 34, on obtient les produits respectifs suivants : - le carboxylate de méthyle l-(3-acétamidopropy])-5-fluoroindole- 2 20 - le carboxylate d'éthyle l-(3-acétamidopropyl)-5-fluoro-3-méthylindole-2 - le carboxylate d'éthyle 1- ( 3-ac é tarai do pro py 1 ) -5-chlo ro -3-phénylindole-2 - le carboxylate de méthyle l-(3-acétamidopropyl)-5-éthoxy-3-25 éthylindole-2 - le carboxylate d'éthyle l-(3-acétamidopropyl)-5-méthoxy-3-phénylindole-2, et - le carboxylate de méthyle l-(3-acétamidopropyl)-5-fluoro-3-éthylindole -2 30 EXEMPLE 36 On répète le processus de cyclisation de l'exemple 28 A avec une quantité équivalente de chacun des esters d'indoles obtenus à partir de l'exemple 35 pour obtenir les produits respectifs suivants : 35 - la 2,3,4,5-tétrahydro-9-fluoro-lH-l,4-diazépino ^"l,2-ay^ indol-l-one - la 2,3,4',5-tétrahydro-9-fluoro-ll-méthyl-lH-l,4-diazépino £l,2-&y indol-l-one - la 2,3,4,5-tétrahydro-9-chloro-ll-phényl-lH-l,4-diazépino 69 18611 21 2011901 25 30 £i.,2-a^indol-l-one ; - la 2,3»4,5-tétrahydro-9-éthoxy-ll-ét]iyl-lH-l,4-diazépino f\,2-a^indol-l-one ; - la 2,3,4,5-tétrahydro-9-méthoxy-ll-phényI--lH-l»4-diazépino 5 ^"l,2-a^ indol-l-one , et - la 2,3»4,5-tétrahydro-9-fluoro-ll-éth.yl-lH"-l,4-diazépino £l,2-ej indol-l-one. EXEMPLE 37 Le processus d'alcoylati on décrit aux exemples 17 à 22 peut 10 être suivi pour préparer les dérivés N-alcoylés de formule (î-a). En utilisant des quantités équivalentes d'un agent d'alcoylation approprié et d'un diazépino-indole-l-oxo-2 non substitué, convenable comme matière de départ à alcoyler, on obtient les dérivés suivants de 2,3,4,5-tétrahydro-lH-l,4-diazépino-/~l,2-a7-indol-15 1-one, de formule : H E (l-a) dans laauelle les substituants sont les suivants pour les dif-20 férents composés : 35 composé B R' !i 37 a MeO H Et t! b H Me Me n c H Me Be n d H Ph Me M e H Me (Me )2Iî-Pr n f It js-toly-I-Ms t! g "h1 H (Me2|îî-C0-3îe t! la Me Ma u 1 Cl Ph Et ;t i Ito Et B® H le MeO Ph CEe)2N-Et It X F Et (Ha ) gN-CO-Me ît ai Cl Me Be 11 n. 01 M® £-tolyl-Ke 11 0 H * u Et n p J EXEMPLE 38 îî Bu t IAD ORIGINAL l 69 1861T 22 2011901 On ajoute 7,7 g (0,036 mole) de 2,3,4,5-tétrahydro-ll-méthyl-lH-1,4-diazépino-/~l,2-a_y -indol-l-one à une suspension de 1,6 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 250 ml de 1,2-diméthoxy-éthane anhydre et on chauffe au reflux pendant 23 heu-5 res. On ajoute de la glace pour décomposer tout l'hydrure de lithium et d'aluminium restants. Le précipité est séparé par filtration et lavé, avec du chloroforme. Le filtrat est évaporé sous vide en formant.un solide qui est recristallisé dans du méthanol aqueux pour donner 6,5 g (92/è) d'une base libre, à savoir 10 le 2,3,4,5-tétrahydro-ll-méthyl-lH-l,4-diazépino-/~l,2-a_^-indole (point de fusion = 92 à 94°C). Le sel d'hydrobromure, lors de la recristallisation dans de l'éther et dans du méthanol, a un point de fusion compris entre 258 et 259°C. EXEMPLE 39 15 On ajoute, goutte 4 goutte, 6,0 g (0,03 mole) de 2,3,4,5- tétrahydro-lH-1,4-diazépino-/"lt2-&J -indol-l-one dans 200 ml de 1,2-diméthoxy-éthane à une suspension sous agitation de 2,8 g (0,08 mole) d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 200 ml de 1,2-diméthoxy-éthane et on chauffe le mélange au reflux toute 20 une nuit. On ajoute de l'eau au mélange refroidi et on le filtre. Le filtrat est séché avec du sulfate de magnésium anhydre et est concentré sous vide en donnant une huile qui se solidifie au repos pour donner environ 85$ de la théorie d'une aminé libre, à savoir le 2,3,4 5 5-tétra.hydro-lH-l ,4-diazépino- f 1,2-a.J-indole 25 (point de fusion = 75 à 77°C).L'hexa mate recristallisé dans du méthanol et de l'éther est un solide blanc ayant un point de fusion compris entre 170 et 172°C* EXEMPLE 40 En répétant le processus de réduction de l'exemple 39 sauf 30 qu'une quantité équivalente de chacun des dérivés de 2-méthyle, de 9-chloro, de 9-méthoxy et de 9 chloro-ll-méthyle de la 2,3,4, 5-tétrahydro-lH-l,4-diazépino-[ 1 t2-sij -indol-l-one est utilisée comme matière de départ à réduire, on obtient les produits respectifs suivants s 35 - le 2,3s4,5-tétrahydro-2-méthyl-lH-l,4-diazépino- fl,2-a-J indole (point de fusion = 98 à 100°C)$ - le 9-chloro-2,3»4,5-tétrahydro-lH-l,4-diazépino- /l,2-a-7 in- «aï» ûole (point de fusion = 88 à 90°ç) et son hexamate correspondant lors de la recristallisation dans l'éthanol (point de fusion = 170 a 1720C)o IÂ§ ©SîG!N*i 18611 23 2011901 - le 9-méthoxy-2,3»4,5-tétrahydro-lH~l,4-diazépino- Zl»2-a_/ -indole (point de fusion = 110 à 112°C) et son hexamate correspondant (point de fusion = 163 à 165°C lors de la recristallisation dans l'éthanol), et 5 - le 9-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-ll-méthyl-lH-l,4-diazépino-/l,2-a/-indole (point de fusion du sel HCl = 269 à 271°C) EXEMPLE 41 On ajoute, goutte à goutte, une solution de 3 g (0,00952 mole) de 2-(diméthylaminopropyl)-2,3,4,5-tétrahydro-9-méthoxy-10 ÎH-I»4-diazépino-/*l,2-a^-indol-l-one, dans 25 ml de 1,2- .diméthoxy-éthane à une suspension de 1,14 g (0,03 mole) d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 100 ml de 1,2-diméthoxy-éthane Le mélange est agité au reflux pendant 18 heures, refroidi à la température ambiante et l'hydrure en excès est décomposé par 15 addition minutieuse d'eau. Les phases inorganiques sont séparées par filtration et le filtrat est évaporé jusqu'à un petit volume qui est dissous dans le chloroforme. L'eau résiduelle est séparée, la couche organique est séchée sur du sulfate de magnésium et le solvant est éliminé sous vide pour donner un 20 résidu huileux ambre du produit réduit à savoir ; le 2- /~3-(diméthylamino)propylJ -2,3,4,5-tétrahydro-9-méthoxy-lH-1,4-diazêpino-/"l,2-a.7-indole. La transformation en hexamate et une recristallisation deux fois dans l'acétone, donnent des cristaux blancs de dihexamate hydraté de 2- /3-(diméthylamino) 25 propylj? 2,3,4,5-tétrahydro-9-méthoxy-lH-l,4-diazépino- fljO-àJ -indole ayant un point de fusion compris entre 132 et 134°C. EXEMPLE 42 A - Le mode opératoire précédent des exemples 38 à 41 démontre la réduction des composés de formule (i-a) en composés 30 correspondants de formule (l-b). En suivant ce mode opératoire, et enitilisant comme matière à réduire une quantité équivalente d'un l-oxo-diazépinoindo3e approprié, on obtient les dérivés respectifs suivants de 2,3,4,5-tétrahydro-lH-l,4-diazépino-[ 1.2-aj -indole de formule : 35 E r*' kxx, a-*) ^ N-R" 3ÀD ORIGINAL 69 18611 24 2011901 dans laquelle les substituants ont les diverses significations données ci-dessous : 10 15 20 25 N° du composé 43 a » b » c d e f g h i i k 1 m R H 01 Cl MeO H Cl MeO F F Cl EtO MeO F âi H H H H H H H H Me Ph Et Ph. Et Me js-tolyl-Me (Me)gN-Et (Me)2N-Et Be Be Be H H H H H H 30 35 B- En suivant le mode de réduction des exemples 38 à 41, sauf qu'on utilise comme matière de départ à réduire une quantité équivalante de chacun des l-oxo-2-B^-9~B-H-H '-dlazépinoindoles préparés à l'exemple 37 (à l'exclusion de ceux dans lesquels R^ est un substituant dialcoyle inférieur amidométhyla), on obtient somma produits respectifs les dérivés correspondants de 2-E""*9^ R-ll-R® de £,3,4,5-tétrahydro-lH-l,4-diazépino- [lf2-aJ -indcls (l-b), EXEMPLE 43 On dissout 3 g (0,015 mole) de 2,3,4,5-tétrahydro-ll-méthyl-lH-l,4-diazépino-/*l,2-a_7 -indole dans 10 ml d'anhydride acétique et on chauffe au bain-marie pendant une heure. Le mélange réactionnel est alors introduit dans de l'hydroxyde de sodium dilué et est agité, le solide résultant est filtré et absorbé dans du chloroforme. La solution de chloroforme est séchée sur du sulfate de magnésium et est évaporée sous vide. La recristallisation .du résidu dans du benzène et de l'hexane donne le 2-acétyl-2,3,4,5-tétrahydro-ll-méthyl-lH-l,4-diazépino- ifl,2-aJ -indole ayant un point de fuston compris entre 160 et 162°C. EXEMPLE 44 On chauffe au bain-marie pendant 3 heures 6,6 g (0,03 mole) de 9-ohLlor°-2,3,4»5-tétrahydro-lH-l ,4-diazépino- [ 1,2-a_7 -indole avec 50 ml d'anhydride acétique. Le mélange réactionnel est O ORIGINAL 69 18611 25 2011901 concentré sous pression réduite, dissous dans du chloroforme et lavé avec une solution d'hydroxyde de sodium. La phase organique est lavée avec de l'eau et séchée 3ur du sulfate de magnésium anhydre. L'élimination du solvant sous vide et la cristal-5 lisation de l'huile obtenue à partir d'éthanol aqueux donnent le 2-acéty1-9-chloro-2,3,4,5-té±rahydro-lH-1,4-diasépino- Z"l, 2-aJ -indole ayant un point de fusion compris entre 135 et 136,5°C. EXEMPLE 45 On dissout 4,0 g (0,0181 mole), de 9-chloro-2,3,4»5-tétra-10 hydro-lH-l,4-diazépino- [ l,2-a_7 -indole dans 200 ml d'acétone contenant 20 g de carbonate de potassium anhydre. On ajoute 2,0 g (0,0192 mole) de chlorure de butyryle et le mélange est agité toute une nuit à la température ambiante. Le précipité est éliminé par filtration et lavé avec du chloroforme. Les eaux J5 de lavage et le filtrat d'acétone sont combinés et évaporés sous vide. Le résidu est dissous dans le chloroforme et la solution eat lavée successivement avec de l'acide chlorfaydrique dilué, de - l'®au, de l'hydroxyde de sodium dilué r de l'eau et eat ensuite aéché sur du sulfate de magnésium. L'élimination du solvant 20 donne une huile ambre qui est purifiée par filtration sur de l'alumine (avec du chloroforme at de l'éther dans le rapport de 1 : 1 comme éluant) et est cristallisée à partir de benzène et d'hexane sous la forme d'un solide jaune pâle, on obtient le 2-butyryl-9-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-lH-1,4-diazépino- [ 1,2-aJ -25 indole ayant un point de fusion compris antre 114 et 115°C. EXEMPLE 46 On dissout 4 g (0,017 mole) de 9-chloro-2,3,4»5-tétrahydfo-ll-méthyl-lH-l,4-diazépino- [ 1,2-aJ -indola dans 20 ml d'anhydride acétique et on chauffe au bain-marie pendant une heure. Le 30 mélange réactionnel est introduit dans de l'hydroxyde de sodium dilu£ et act agité. Ce mélange est extrait avec du chloroforme et l5.: s irait de chloroforme est séché sur du sulfate de magnésium et évaporé sous vide pour donner une huile noire. L'huile est dissoute dans 5 ml de benzène et subit une chromatographie 35 sur 50 g d'alumine neutre Woalm (qualité de l'activité =1), l'élution étant mise an oeuvre avec du benzène. Le solide obtenu est recristallisé dans de l'éthanol aqueux pour donner le 2-acétyl-9-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-ll-méthyl-lH-l,4-diazépino-/"l,2-aJ -indole sous la forme d'une poudre blanche ayant un point BAD ORIGINAL 69 186H 26 2011901 de fusion compris entre 120 et 122°C. EXEMPLS 47 Les modes opératoires des exemples 43 à 46 montrent le procédé général d'acylation des composés 9-B-11-R-2 non substitués 5 de formule (l-b) pour donner les dérivés d'alcanoyle inférieur en position 2 correspondants. Par conséquent, en suivant ces modes opératoires, en utilisant des quantités équivalentes d'un agent d'acylation approprié et d'un composé de formule (I—b) convenable non substitué en position 2 à acyler, on obtient les produits respectifs suivants de formule : inférieur) dans laquelle les substituants ont pour signification s H N° du composé 47 a " b " G « d » e SJ f " g H si ^ s j M k n i R h H MeO MeO H Cl F F Cl EtO MeO F il H H H H Me Me H Me Ph Et Ph Et Alcanoyle acétyle isopropiçnyle acétyle n-butyiyle n-butyryle isopropionyle atsétyle acétyle n-propionyle acétyle acétyle n-butyryle bad original 69 18611 27 2011901 BE7ENDICATIONS -1 - Produit à base de diazépinoindoles, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe comprenant les 2, 3, 4, 5-té-trahydro-1H-1,4-diazépino-^~1,2-a_7-indoles ayant les formules 5 suivantes, à savoir : dans lesquelles H est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, un radical alcoxy inférieur, un chlore et un fluor, E* est choisi dans le groupe comprenant un hydrogène, un radical al 15 coyle inférieur et phényle, est choisi parmi le groupe renfer mant de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical dialcoyle inférieur aminoalcoyle inférieur, un radical dialcoyle inférieur amidométhyle, benzyle et p-tolylméthyle, B." étant ehoi si parmi un hydrogène, un radical alooyle inférieur, un radical 20 dialcoyle inférieur aminoalcoyle inférieur, benzyle, p-tolylmé-thyle et un radical alcajwylie inférieur* et les sels d'addition acide actifs thérapeutiqueœent des composés précédents contenant l'azote de base* 2 - Produit à base de diazépinoindoles suivant la revendi-25 cation 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule s - de la 2, 3, 4, 5-tétrahydro-1H-1,4-diazépino- 1 ,2-a_7-indoi-» 1-one, - de la 2, 3, 4, 5-tétrahydro-2-méthyl-1H-1,4-àiazépi.ao-Z7'ï ,2-â7-indol-1-one, 30 - de la 2, 3, 4-, 5-tétrahydro-9-méthoxy-1H-1,4-diazépino-/~1,2-$7-ind ol-1-one• - de la S-chloro-2, 3, 4, 5-tétrahydro-1H-1,4-diazépino-^~1,2-a7-inaol-1-one, - de la 9-chloro-2, 3, 4, 5-tétrahydro-2-méthyl-1H-1,4-diazépino 3 5 £~1,2-à/-ind ol-1-one, - de la 9-chloro-2-éthyl-2, 3, 4, 5-tétrahydro-1H-1,4-diazépino-C1,2-a7-indol-1-one, - de la 9-chloro-2, 3, 4, 5-tétrahydro-2-(p-tolyl)méthyl-1H-1,4-diazépino-/" 1,2-a7-indol-1-one, 1 bad original, v# 28 2011901 69 18611 - de la 2-diméthylaminopropyl-2, 3, 4-, 5-tétrahydro-9-méthoxy- 1h-1,4-diazép±no-Z~ 1,2-a7-indol-1~one, - de l'acétamide de 9-chloro-2, 3, 4, 5-tétrahydro-ïï,ïï-diméthyl-1-oxo-1H-1,4—diazépino-/-1,2-a7-indole-2 f - 5 - de la 9-chloro-2-diméthylaminoéthyl-2, 3, 4, 5-tétrahydro-1H-1,4-diazépino-Z~1,2-a7-indol-1-one, - de la 2, 3, 4, 5-tétrahydro-11-méthyl-1H-1,4-diazépino-Z~1,2-a/-indo1-1-one, - de la 9-chloro-2, 3, 4, 5vtétrahydro-11-méthyl-1H-1,4-diazépi-10 no-/71 » 2-a7-ind ol-1-one, - du 2, 3, 4, 5-tétrahydro-11-méthyl-1H-1,4-diazépino-Z~1»2-a7- indole, - du 2, 3, 4, 5-tétrahydro-1H-1,4-diazépino-Z~1 »2-a7-iûdole, - du 2-(3-dimétJiylaminopropyl)-2, 3, 4, 5-tétrahydro-9-méthoxy-15 1H-1,4-diazépino-ZTl,2-a7-indole, - du 2-acétyl-2, 3, 4, 5-tétrahydr*-11-méthyl-1H-1,4-diazépino-c1,2-a7-indole, - du 2-aoétyl-9-chloro-2, 3. 4, 5-tétrahydro-1H~1,4-diazépino-Z*~1,2-^-inod©le, 20 - du 2-butyryl-9-chloro-2, 3, 4, 5-tétrahydro-1H-1,4-diazépino-/T,2-a7-indole, - du 2~acétyl-9-chloro-2, 39 4, 5-tétrahydro-11-méthyl-1H-1 ,4» diazépino-Z~ 1,2-§7-i.ndole « 3 - Carboxylate d'alcoyle inférieur 1-(3-aeétamidopropyl)-25 3-R'-5~R-indole-2, caractérisé en ce qu'il répond à la formule suivante, à savoir : dans laquelle R est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, un radical alcoxy inférieur, un chlore et un fluor, R' 35 étant choisi dans le groupe renfermant de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur et un radical phényle. 4 - Carboxylate d'alcoyle inférieur 1-(3-acétamidopropyl)-3-R,-5-R-.indole-2 suivant la revendication 3, caractérisé en ce que le groupement alcoyle inférieur est un radical éthyle. Y C00-(alcoyle inférieur) ch2ch2ch2nhcoch3 •r» Q 8A0 ORIGINAL 69 18611 29* 2011901 5 - Carboxylate d'alcoyle inférieur 1-(3-aminopropyl)-3-phényl-5-R-indole-2, caractérisé en ce qu'il répond à la formule t ' Onf~" 000- (alcoyle inférieur) CHgCHgCHgHHg 10 dans laquelle H est choisi dans le group© comprenant l'hydrogène, tin radical alcoxy inférieur, un chlore et un fluor» 6 - Carboxylate d'alcoyle inférieur 1-(3-asinopropyl)-3-phényl-5-B.-indole-2 suivant la reTendi cation 5, ca^actéricé en ce que le radical alcoyle inférieur est un groupement éthyleo 15 7 - Carboxylate d'alcoyle inférieur î-eyaaoéthyl-3-phényl- 5-R-indoXs 2 suivant la revendication. 3, caractérisé en cg qu' répond à la formule t phényle XXX 20 ® C00- (alcoyle inférieur) ch?gh2ch dans laquelle E est choisi dans le groups comprenant l'hydrogènes un -?ad.iciJL alcoxy inférieur, un chlore et un fluor® 25 8 - Carboxylate d'alcoyle inférieur l^cyanoéthyl-3-phéayl- 5-E-indole-2- suivant- la revendication 7, caractérisé en ce que le groupement alcoyle inférieur est un radical éthyle. 9 - Produit à base de diazépinoindolea suivant la revendication 1S oar-aetérisé en ce qu'il répond à la formule g 30 ■= te 2, 3, 4, 5-tétrahydro-2-méthyl-1H-1 s4-diasépia©-/™''»2-â7- iMole- 8 - t'i. ?-=shIaro-=2, 3, 4 s 5-tétrahydro-1H=1,4-diasépino-/-'1,2-§7- - du 9-méthoxy->2s 3, 4, 5-tétrahydro-1H~1,4-diasépiiîo-ZT,2-â7-35 indole , et - du 9-chloro-2, 3, 4S 5-tétrahydro-11-méthyl-1H«=154-diasépino-C1,2-a7-indole. 1 BAD CRtGtNAt