FR 2010183 A1 19700213 FR 6918370 A 19690604 69 18370 i 2010183 La présente invention est relative, à de.s. chromenone oximes substituées, à des éthers méthyliques de chromanone oximes substituées et à leur utilisation en tant que diurétiques. Plus particulièrement, la présente invention est rela-5 tive à des 4-chromanone oximes substituées en position 7, à des 4-chromanone oximes bisubstituées en positions 6,7, à des 4-chromanone oximes bisubstituées en positions 7,8, à des éthers méthyli-ques de 4-chromanone oximes substituées en position , à des étheis méthyliaues de 4-chromanone oximes bisubstituées en positions 6,7 10 et à des éthers méthyliques de 4-chromanonê oximes bisubstituées en positions 7,8. Selon la présente invention, on a découvert une nouvelle classe de composés qui sont intéressants dans le domaine pharmaceutique. En particulier, ce sont des agents diurétiques, ainsi 15 que le démontre leur aptitude à accroître le volume d'urine et à augmenter l'excrétion dTélectrolytes chez des rats et des chiens. Ces nouveaux composés exercent également une activité pharmacolo-gique à titre d'agents anti-hypertension. Les composés selon la présente invention répondent à 20 la formule suivante: R 25 dans laquelle R est de l'hydrogène ou le radical méthyle; R^ et R2 peuvent être identiques ou différents et sont chacun choisis dans le groupe formé par l'hydrogène, le brome, le fluor ou le chlore, avec comme condition 30 qu'au moins l'un des substituants R-^ et Rg doit être de l'hydrogène; et. X.est du brome ou du chlore. _ -Parmi l'ensemble des composés selon la présente invention, on préfère les composés de formule (1) dans laquelle R est 35 le radical méthyle, parce que la plus grande stabilité chimique de ces éthers procure aux compositions selon la présente invention des caractéristiques de conservation améliorées et une plus longue durée de vie en pot. Les composés selon la présente invention que l'on pré-40 fère en raison de leur activité diurétique remarquable sont l'éther 69 18370 2 2010183 méthylique de 7-chloro-6-fluoro-4-chromanone oxime .et ,l'éther méthylique de 7-chloro-8-fluoro-4-chromanone oxime.. Les chromanone oximes substituées ou les éthers de chromanone oximes substituées se préparent eu faisant réagir la 5 chromanone substituée de manière appropriée avec de l'hydroxyl-amine ou de là méthoxyamine dans un solvant convenable, tel que l'eau, l'acide acétique aqueux, les alcanols inférieurs aqueux, 'le dioxanne, le diméthylformamide, etc.., à des températures allant de 20 à 100°G. 10 - Les chromanones substituées de manière appropriée se préparent par cyclisation des acides 3-phénoxypropioniques substitués de manière correspondante, habituellement en utilisant un acide fort, tel que l'acide sulfurique, l'acide fluorhvdrique ou l'acide polyphosphorique à une température allant de 0°C à environ 15 180°Co Les acides 3-phénoxypropioniques servant de matières de départ peuvent^trp aisément préparés par la condensation de phé-nolates âe rr.étfcux/substitués de manière appropriée avec de la (3-propiolactone dans un solvant, de préférence le diméthylformamide, ou l'eau, ou— "par d'autres réactions convenables que l'on 20 peut utiliser pour préparer des composés de cette classe générale. A titre d'illustration des substances selon la présente invention, on peut citer les composés suivants: 7-chloro-4-chromanone oxime 7-bromo-4-chromanone oxime 25 7,8-dichloro-4-chromanone oxime 6,7-dichloro-4-chromanone oxime 7-chloro-6-fluoro-4-chronanone oxime 7-bromo-6-fluoro-4-chromanone oxime 7-chloro-8-fluoro-4-chromanone oxime 30 éther méthylique"de 7-chloro-4-chromanone oxime éther méthylique de 7-bromo-4-chromanone oxime. "éther méthylique de 7-chloro-8-fluoro-4-chromanone oxime éther methyliquè de 7,8-dichloro-4-chromanone oxime éther méthylique de 6,7-dichloro-4-chromanone oxime 35 éther méthylique de 7-chloro-6-fluoro-4-chromanone oxime éther méthylique. de 7-bromo-6-fluoro-4-chromanone oxime -éther méthylique de 8-bromo-7-chloro-4-chromanone. oxime éther -méthylique de 6-bromo-7-chloro-4-chroma.none oxime» *=•"" " Afin dé mieux illustrer la .présente invention, on 40 idô'rme rci-dessous les exemples suivants qui illustrent les ..diverses 69 18370 3 2010183 caractéristiques de la présente invention, sans peurautant limiter celle-ci. EXEMPLE 1 6,7-dichloro-4-chromanone oxime B ^"1 "h ° 0 5 A une suspensiofr/de 1 mole d'hydrure de sodium dans 1 1 de diméthylformamide, on ajoute une solution de 1 mole de 3>4-di-chlorophénol dans 800 ml de diméthylformamide. Lorsque le dégagement d'hydrogène est terminé, on chauffe la solution jusqu'à 100°C et on ajoute 1 mole de {3-propiolactone. On maintient le 10 mélange réactionnel à 100°C pendant 2 heures. On le refroidit ensuite et on le verse sur un mélange de 1 kg de glace et de 1,2 mole d'acide chlorhydrique concentré. On dissout le produit qui se sépare dans de 1'éther. On lave la solution éthéréeà quatre reprises avec un égal volume d'eau, puis on l'extrait avec une 15 solution de carbonate de sodium. On acidifie la solution aqueuse du sel de sodium de l'acide 3-(3,4-dichlorophénoxy)propionique avec de l'acide chlorhydrique. On recueille le produit par fil-tration et on le sèche. Après recristallisation dans du benzène on obtient 124 g d'acide possédant un point de fusion de 112-114°C. 20 Analyse: C fa H $ ' Cl% Calculé 46,0 3,43 30,18 Trouvé 46,13 3,45 29,52 5 g du produit ci-dessus, à savoir l'acide 3-(3»4-25 dichlorophénoxy)propionique, sont agités dans 50 ml d'acide fluor-hydrique liquide.refroidi par un bain anhydride carbonique solidg/ acétone. On agite cette suspension jusqu'au lendemain, sans regarnir le bain de refroidissement. On chasse l'acide fluorhydrique par un courant d'air. On reprend le résidu solide dans dé 1'éther 30 et on le lave avec une solution aqueuse à 10fo de earbonate de sodium. On sèche la couche organique sur du- sulfate de magnésium anhydre et on chasse le solvant. On recristallise le produit brut dans de l'éthanol à l'aide de charbon de bois décolorant, de façon à obtenir 3,5 g de 6,7-dichloro-4-chromanone, P.-F. 131-132,-5°C. 35 Analyse: C $ 01% Calculé 49,80 2,79 32,68 Trouvé 50,04 2,90 31,90 On ajoute 9 g- de~"6,7-dichloro-4-chromanone à une salu-40 tion d'hydroxylamine-, préparée en mélangeant 13,5 ml d'une solutian 69 18370 4 2010183 « aqueuse 5N de chlorhydrate d'hydroxylamine, 13,5 ml d'une solution aqueuse 5N d'acétate de sodium et 10 ml d'éthanol, et on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 2 heures. On recueille le produit par filtration et on le recristallise dans de l'éthanol à 5 l'aide de charbon de bois décolorant, de façon à obtenir 8,7 g de 6,7-dichloro-4-chromanone oxime, P.F. 194-5°C. Analyse : C fo Ufo Cl fo N9Ê Calculé 46,59 3,04 30,56 6,04 10 Trouvé 46,52 3,01 31,07 5,98 En utilisant les réactifs suivants au lieu de 3,4- dichlorophénol dans le mode opératoire décrit ci-dessus, on obtient les substances suivantes: Réactif Produit 15 2-bromo-3-ehlorophénol 8-bromo-7-chloro-4-chromanone oxime 3-chloro-4-fluorophénol 7-chloro—6-fluoro-4-chromanone oxime EXEMPLE 2 7,8-dichloro-4-chromanone oxime A une solution agitée de 0,5 mole d'hydroxyde de so-20 dium dans 200 ml d'eau, on ajoute 0,5 mole de 2,3-dichlorophénol et on chauffe la solution à 100°C„ On ajoute 36 g de p-propio-lactone en l'espace de 1 minute et l'on maintient la solution à 100°C P-P-3S l'addition. On refroidit ensuite la solution jusqu'à la température ambiante et l'on ajoute goutte à goutte 25 50 ml d'une solution aqueuse concentrée diacide chlorhydrique, l'addition se faisant sous agitation. On extrait le mélange ainsi obtenu par de 1'éther. On extrait la solution éthérée à 3 reprises avec 300 ml d'une solution à 10 fo de bicarbonate de sodium. On acidifie l'extrait aqueux avec de l'acide chlorhydrique et on 30 recueille le solide précipité par filtration et on le sèche. La matière brute, après recristallisation dans du benzène, donne 60,0 g d'acide 3-(2,3-dichlorophénoxy)propionique, P.F» 145,0-14ô,5°Co On agite 5 g d'acide 3-(2,3-rdichlorophiénoxy ïpropioni--35 que ainsi obtenu dans 50 ml- d'acide fluorhydrique liquide,., refroidi par un bain anhydride carbonique soiide/acétone. On agite la suspension, jusqu'au lendemain, sans regarnir le bain de refroidissement. On chasse l'acide fluorhydrique par un courant d'air. On reprend le solide résiduel dans de 1'éther et on le 40 lave avec une solution aqueuse à 10 fa- de carbonate de sodium» On 69 18370 5 2010183 sèche la couche'organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on chasse le solvant. On recristallise le produit brut dans de l'éthanol, en s'aidant de charbon de bois décolorant. Le produit ainsi obtenu, à savoir la 7,8-dichloro-4-chromanone fond à 87-88°Co 5 Analyse: Cfo Wfo Calculé 49 i80 2,85 Trouvé 50,08 3,05 On ajoute 3,85 g de 7,8-dichloro-4-chromanone obtenue 10 de la manière susmentionnée, à une solution d'hydroxylamine préparée en mélangeant 13,5 ml d'une solution aqueuse 5N de chlorhydrate d'hydroxylamine, 13,5 ml d'une solution aqueuse _5N d'acétate de sodium et 10 ml d'éthanol et on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 2 heures. On recueille le produit par filtration 15 et on le recristallise dans de l'acétonitrile, de façon à .obtenir 2,6 g de 7,8-dichloro-4-chromanone oxime, P.F. 215-216°C. Analyse: Cfo Rfo Nfo Cl fo Calculé 46,59 3,04 6,04 30,57 20 Trouvé 46,66 3,07 6,00 30,34 - EXEMPLE 3 7-bromo-6-fluoro-4-chromanone On prépare une solution d'acide trlfluoroperoxyacéti-que par l'addition goutte à goutte de 100 ml d'anhydride tri-25 fluoroacétique à une solution glacée de 16,4 ml de peroxyde d'hydrogène à 90 fo dans 100 ml de chlorure de méthylène. On ajoute cette solution en l'espace de 1 heure à une suspension agitée et refroidie de 260 g de phosphate acide bisodique finement broyé, sec dans un mélange de 300 ml de chlorure de méthylène et de 61,8 30 g de 3-bromo-4-fluoroacétophénone. A la fin de l'addition, on chauffe le mélange lentement au reflux, sous agitation vigoureuse et on poursuit le chauffage au reflux pendant 1 heure. Après refroidissement et filtration, on lave le filtrat avec une solution à 10 fo de carbonate de sodium 'et on sèche la couche organique 35 sur du MgSO^o On chasse "le "solvant et on chauffe le résidu jusqu'à l'ébullition avec une solution de 20 g de NaOH dans 250 ml d'eau "et 50 ml d'éthanol. Après refroidissement, on acidifie ïa solution avec de l'acide chlorhydrique aqueux et l'on opère une distillation par entraînement â la Vapeur. Le distillât obtenu 4Û par entraînement à la vapeur est extrait par" de' l'éther et la 69 18370 6 2010183e couche organique est séchée -sur- du sulfate de magnésium anhydre. Après -l'élimination de 1'éther, on distille -1e résidu semi-solide à travers une colonne hélicoïdale et la fraction bouillant à 78°C/0,5 mm/Hg est le 3-bromo-4-fluorophénol. 5 Analyse: C % ' Calculé 37,73 2,11 Trouvé 36,88 2,60 Le 3-bromo-4-îluorophénol est transformé en acide 3-(3-bromo-4-10 fluoroph^noxy)propionique de la manière décrite à l'exemple 1, en utilisant ce 3-bromo-4-fluorophénol au lieu de 3,4-dichloro-phénol. On traite l'acide brut par de l'acide fluorhydrique liquide de la manière susmentionnée et on recristallise le produit obtenu dans du méthanol de façon à obtenir de la 7-bromo-6-fluoro-15 4-chromanone, P.F. 147-149°C. EXEMPLE.4 ' 7-bronao-6-fluoro-4-chromanone oxime La 7-bromo-6-fluoro-4-chromanone oxime se prépare de la manière décrite à-1'exèmple 1, en utilisant de la 7-bromo-20 6-fluor'o-4-chroraahone au lieu de 6,7-dichloro-4-chromanone. On recristallise le produit brut dans du benzène, P.F. 187-188°C. Analyse: C % H % Brfo Nfo 25 Calculé 41,56 2,71 30,73 5,39 Trouvé 41,59 2,93 30,24 5.,20 EXEMPLE 5 Bther méthylique de 7)8-dichloro-4-chronanone oxime On dissout 6,2 g de chlorhydrate de méthoxyamine et 30 6,1 g d'acétate de.sodiùm anhydre dans 20 ml d'eau. On ajoute 10 g de 7,8-dichloro-4-chromanone et 20 ml d'éthanol et on chauffe lë mélange au reflux pendant 2 heures. On refroidit le mélange, on l'extrait par de l'éther-'e;tr'on lave l'extrait, éthéré avec de ~ -• " -l'-eau-«t- on • l^;^èe^:è"-enstri"fc""é-''sttr 'dû~"Sulf atë ''de' 'm'âgné sium anhydre .. 35 On chassé le solvant sous pression réduite et on recristallise lé résidu dans du méthanol'de façon à obtenir 7,9 g..d'éther méthylique dé "7,8-dicKloro-4-Chromâh6në oximé," P.F. 110-liloÇ. Analyse: - - — - - - ^ — ; - Ofo-- ' r î$ •*- ■ . ..Calculé.,.-.,., .v- „48,-7-9---:~.':'' 3,jf69 . *>.„ *i^5'',69: v- 40 ' 'Trouve " ' 48*76' 3,73 " 5,69 69 18370 7 2010183 EXEMPLE 6 Ether méthylique de 7-chloro-4-chromanone oxime On dissout 2,75 g de chlorhydrate de méthoxyaminé dans 10 ml d'eau et on ajoute cette solution à une solution de 4,5 g 5 d'acétate de sodium trihydraté dans 10 ml d'eau. A la solution ainsi obtenue, on ajoute 9,2 g de 7-chloro-4-chromanone et 20 ml d'éthanol et on chauffe lé mélange obtenu au- reflux pendant 2 heures. Après refroidissement on extrait le mélange par de l'éthar. On lave l'extrait éthéré par de l'eau, et on le sèche sur du 10 siifate de magnésium anhydre. On chasse le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu dans du méthanol à l'aide de charbon décolorant. Les 3,6 g d'éther méthylique de 7-chloro-4-chromanone oxime obtenus de cette manière, fondent à 72-72,5°C. Analyse: 15 tfo Hfo Cl $ Nfo Calculé 56,74 4,7.6 16,75 6,62 Trouvé 56,49 4,91 16,27 6,60 EXEMPIE 7 Ether méthylique de 6,7-dichloro-4-chromanone oxime 20 On dissout 3,52 g de chlorhydrate de m,éthoxyamine dans 15 ml d'une solution aqueuse 5N d'acétate de sodium et l'on ajoute 5 g de 6,7-dichloro-4-chromanone, puis on ajoute 15 ml d'éthanol. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures. On extrait le mélange refroidi par de l'éther. On lave l'extrait éthéré 25 par de l'eau, et on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On chasse le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu dans de l'éthanol de façon à donner 4,82 g d'éther méthylique de 6,7-dichloro-4-chromanone oxime, P.F. 112-113°C. Analyse: 30 Cfo Ufo Clf» Nfo Calculé 48,79 3,69 28,81 5,69 Trouvé 48,74 3,60 28,59 5,68 EXEMPIE 8 Ether méthylique de 7-bromo-6-fluoro-4—chromanone oxime 35" On prépare de l'éther méthylique de 7—bramo-6-fluoro- 4-chromanone oxime, de la manière décrite à- l'exemple 7, en utilisant de la 7-bromo-6-fluoro-4-chromanone. au lieu cte 6,7-di-chloro-4-chromanone. On recristallise le produit brut dans du méthanol. 40 L'éther méthylique de 7—bromo-6—fluoro-4-chromanone oxime fond 69 18370 8 2010183 à 73-75°C. Analyse : Cfo E% Br% Nfo Calculé 43,82 3,31 29,16 5,11 5 Trouvé 44,17 3,49 28,07 4,99 EXEMPLE 9. Préparation d'éther méthylique de 7-bromo-4-chromanone oxime Ce composé se prépare par le même procédé que celui décrit à l'exemple 7 pour la préparation d'éther méthylique de JO 6,7-dichloro-4-chromanone oxime, si ce n'est que l'on utilise de la 7-bromo-4-chromanone au lieu de 6,7-dichloro-4-chromanone0 On recristallise le produit brut dans-de l'hexane, P.F. 77-78°C. Analyse : 15 E% Br% N fo Calculé 46,89 3,94 31,21 5,47 Trouvé 46,67 3,92 29,84 5,43 EXEMPLE 10. 7-bromo-l4.-chromanone oxime 20 La 7-bromo-4-chromanone oxime se prépare de la manière décrite à l'exemple 1, si ce n'est que l'on utilise de la 7-bro-mo-4-chromanone, au lieu de 6,7-dichloro-4-chromanone. Le composé fond à 149-150°C, après recristallisation dans du méthanol» Analyse : 25 C% Wfo Br 1o Nfo Calculé 44,65 3,33 33,01 5,79 Trouvé 44,51 3,55 31,89 5,65 EXEMPLE 11, Ether méthylique de 7-chloro-6-fluoro-4-chroffianone oxime 30 On dissout 3,52 g de chlorhydrate de méthoxyamine dans t 15 ml d'une solution aqueuse 5 M d'acétate de sodium.et l'on ajoute 4 g de 7-chloro-6-fluoro-*24.-chromanone, puis on ajoute 10 ml d'éthanol. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures, puis on le refroidit et on l'extrait par de l'éther. On lave l'extrait 35 éthéré avec de l'eau et on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On chasse le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu dans du méthanol de façon à. donner 3,26 g d'é-ther méthylique de 7-chloro-6-fluoro-4-chrornancne oxime possédant un point de fusion de 85,5-87°C. 69 18370 9 2010183 Analyse : Cfo H fo Cl % N% Calculé 52,30 3,95 15,44 6,10 Trouvé 52,52 4,07 15,65 6,12 5 Les composés selon la présente invention peuvent s'ad ministrer par n'importe quel moyen approprié à des animaux a sang chaud, afin d'obtenir l'effet diurétique et anti-hypertension selon la présente invention. Le mode d'administration préféré consiste à administrer les composés selon la présente in-10 vention par la voie orale bien que, dans certaines circonstances, il puisse être plus souhaitable d'administrer le composé actif par la voie rectale ou intramusculaire. La dose administrée dépend de l'âge, de la santé et du poids du patient, de la nature du traitement éventuel en cours, 15 de la fréquence du traitement et de la nature de l'effet souhaité. En général, la dose quotidienne d'ingrédient actif s'étend d'environ 0,1 à 60 mg par kg de poids du corps, bien que des quantités supérieures ou inférieures, telles que 0,05 mg/kg, d'ingrédient actif puissent être employés. D'ordinaire, de 1 à 20 40 mg/kg et, de préférence de 2 à 20 mg/kg, par jour, en une ou plusieurs applications par jour, permettant d'obtenir le résultat souhaité. L'activité diurétique des composés selon la présente invention est démontrée par un essai effectué de la manière dé-25 crite ci-dessous : Les sujets utilisés pour réaliser l'essai sont des rats CFE, des Carworth Farms, mâles, pesant entre 80 et 130 g (moyenne + 10 g dans n'importe quel essai). Les animaux ne sont pas soumis au jeûne avant de procéder à l'expérience mais sont 30 privés de nourriture et d'eau au cours de l'essai. La quantité de composé à tester nécessaire à l'administration est dissoute ou mise en suspension dans un milieu constitué d'alcool polyvinylique et de gomme d'acacia. Ce milieu contient lf> d'alcool polyvinylique, 5fo de gomme d'acacia répondant 35 aux normes de la pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique, 0,1% de méthyl paraben, le reste étant constitué par de l'eau. La concentration du composé actif dans le milieu d'alcool polyvinylique et de gomme d'acacia est ajustée de façon que la dose souhaitée soit présente dans un volume de 1 ml de composition par 100 g de 40 poids du corps. 69 18370 10 2010183 Les composés soumis à l'essai sont administrés par intubation à des groupes de 6 rats en trois doses croissantes (accroissement de 3X)„ De plus, 2 ml d'eau par 100 g de poids du corps sont également administrés à chaque animal soumis à .l'essai de façon à 5 obtenir une hydratation uniforme du sujet soumis à l'essai. Les animaux sont ensuite introduits dans des cages à métabolisme (trois par cage), immédiatement après l'administration du composé soumis à l'essai et de l'eau. Les cages sont suspendues au-dessus d'entonnoirs équipés de séparateurs de fèces et l'urine to-XI taie excrétée par chaque groupe de six rats est recueillie sur une période de 4 heures. Les volumes d'urine sont notés et le pH en est déterminé (pH mètre Bekcman Modèle G). Les échantillons d'urine sont conservés dans des tubes en verre à 5°C jusqu'à leur analyse pour déter-15 miner les concentrations en ions sodium, potassium et chlorure. Le sodium et le potassium se déterminent par un photomètre Baird-Ato-mic KY-1 à flamme. La teneur en ions chlorure est déterminée par un appareil de titrage de chlorure du type Aminco-Cotlove. Lés résultats sont exprimés sous forme de milliéquiva-20 lents par échantillon. Les résultats d'un certain nombre d'essais d'excrétion d'urine et d'électrolytes sur une période de 4 heures, effectués avec un milieu constitué d'alcool polyvinylique et de gomme d'acacia, avec du chlorothiazide et avec de l'acétazolamide, sont 25 résumés dans le tableau I. Les résultats d'un essai d'excrétion d'urine et d'électrolytes sur une période de 4 heures, effectué avec les composés indiqués selon la présente invention, sont donnés dans le tableau II qui suit. Une comparaison des résultats indiqués dans le ta-30 bleau II et des résultats obtenus avec des agents diurétiques connus et des résultats obtenus avec le véhicule utilisé pour administrer les composés soumis à l'essai comme indiqué dans le tableau I, démontre l'activité diurétique des composés selon la présente invention. 69 18370 ii 2010183 D 15 20 25 30 35 TABLEAU- I. Excrétion d'urine et d'électrolyte sur une Composé testé Chloro-tiazide Acétazol-amide Milieu alcool poly-vinylique-gomme d'acacia Dose orale mg/kg période de 4 heures A Vnlnmp Meq./ Groupe ml pH Na K Cl 10 9 + 5 6,3 + 0,2 0,6 ± 0,3 1,1 + 0,6 1,1 + 0,6 30 11 + 4 6,4 + 0,2 0,8 + 0,5 i,1 + 0,6 1,4 ± 0,6 100 16 + 4 6,4 + 0,3 1,6 + 0,5 1,9 + 0,9 2,5 4- 0,7 1 10 + 5 7,7 + 0,3 0,9 + 0,6 1,3 + 0,3 0,8 + 0,2 -3 > 11 + 3 8,0 + 0,2 1,1 + 0,4 1,2 + 0,4 0,7 + 0,2 10 15 + 6 8,0 + 0,3 1,7 + 0,6 1,6 + 0,5 0,9 4- 0,2 - 5 + 3 6,2 + 0,2 0,2 + 0,1 0,7 + 0,4 0,5 + 0,2. A Les données obtenues incluent la moyenne + la déviation normale, TABLEAU II. Excrétion d'urine et d'électrolyte sur une période de 4 heures Composé testé 7-chloro-4-chroma-none oxime orale mg/kg 30 100 300 Volume ml 40 7,8-di-chloro-4-chromano-ne oxime 7-chloro- 6-fluoro-4-chroma-none oxime Ether méthylique de 7-chloro-6-fluoro-4-chromanone oxime Ether mé- 30 thylique de100 7-chloro-6-fluoro-4- 300 chromanone oxime 30 100 300 1 3 10 1 3 10 21 37 46 24 47 49 4 6 21 3 7 5 25 40 47 Meq 0/ Groupe PH Na K CI 6,0 2,1 1,4 4,7 6,2 3,7 1,7 5,5 6,3 5,2 1,9 6,7 6,1 2,4 2,0 4,0 6,3 6,0 2,6 7,4 6,4 5,4 2,7 7,8 6,5 0,3 0,7 0,5 6,1 0,3 1,7 0,9 5,8 1,4 1,5 2,6 6,7 0,3 0,6 0,4 6,7 0,5 0,9 0,6 6,6 0,4 0,9 0,7 6,4 ' 2,7 2,1 3,4 6,3 4,5 2,4 5,2 6,5 5,3 2,7 6,0 69 18370 12 2010183 15 25 30 Composé testé 10 Ether méthylique de 6,7-dichioro-4-chromanone oxime Dose orale mg/kg. 1 3. 10 10 30 Ether méthylique de 6,7-di-chloro- 100 4-chromanone oxime 30 100 Ether méthylique de 7-chlo-ro-4-chro- 300 manone oxime 20 30 100 7-bromo-4-chromanone oxime 300 Ether mé- 30 thylique deinn 7-bromo-4= chromanone 300 oxime 7-bromo-6-fluoro-4 chromanone oxime 10 30 100 TABLEAU II (suite) Excrétion d'urine et d'électrolyte sur une période de 4 heures . . Meq./Groupe Ether mé- 1 thylique de , 7,8-dichloro-4-chromanone10 oxime Ether mé- 30 thylique de 1nn 7,8-dichloro^" 4-chromanone3 00 oxime 300 Ethei/méthy- 10 lique de 7- 30 bromo-6- .nn fluo.ro-4- oqo chromanone oxime Volume ml -1 3 5 5 10 27 10 19 33 2 4 15 33 45 23 41 60 8 23 40 23 42 60 64 22 35 47 58 Na K Cl 6,6 0,1 0,3 0,1 7;o 0,0 0,0 0,0 6,6 0,1 0,2 0,2 6,7 0,3 0,8 0,6 6,6 0,9 1,2 1,4 6,3 2,8 1,5 3,5 6,2 1,0 1,4 1,7 6,2 2,2 1,7 3,1 6,7 3,8 2,1 4,4 6,5 0,1 n n v, i 0,3 6,6 0,2 0,5 0,3 6,5 0,4 1,0 ■ 0,8 6,3 1,9 i,9 2,5 6,3 4,0 2,4 4,8 6,3 5,0 2,5 5,9 6,1 1,8 1,6 2,8 6,4 3,8 2,0 5,1 6. '+ 6,5 6,4 0,8 2,5 1,3 7,9 1,4 6,6 2,5 2,6 3,5 6,6 4,7 3,o 5,9 6,1 1,7 2,3 2,9 6,2 3,9 . 2,4 5,6 6,6 5,9 2,8 7,7 6,6 6,5 2,7 8,4 6,5 1,6 2,6 .2,9 6,3 6,1 6,6 2,7 4,5 6,0 2,0 2,3 3,3 6,2 -7,9 69 18370. 13 2010183 L'ingrédient actif selon la présente invention peut être employé en compositions intéressantes selon la présente invention, sous des formes de dosage telles que des comprimés, des capsules, des sachets de poudre, des élixirs, des suspensions ou des so-5 lutions liquides pour l'administration orale ou des solutions liquides pour l'utilisation parentérale et, dans certains cas, des suspensions pour l'utilisation parentérale (à l'exception de l'utilisation intraveineuse). Il faut noter que dans de telles compositions l'ingrédient actif est ordinairement présent en une 10 quantité d'au moins 0,02% en poids par rapport au poids total de la composition et que sa proportion n'y dépasse pas 99% en poids. En raison de la nature insoluble des composés selon la présente invention, en particulier, des composés de formule (1) dans laquelle R est le radical CH^, la granulométrie du composé 15 en vrac doit être prise en considération avant de procéder à la préparation de la forme de dosage. Par exemple, on a observé que pour certains de ces composés, l'activité biologique s'accroît lorsque le diamètre moyen des particules est réduit. L'utilisation d'agents tensio-actifs pour faciliter le 2$ "mouillage des particules individuelles contribue à maintenir la relation calibre des particules-activité. En général, pour des composés insolubles dans l'eau selon la présente invention, le diamètre moyen des particules doit être réduit jusqu'à 5 microns ou moins encore. 25 Outre l'ingrédient actif selon la présente invention, la composition contient un véhicule ou excipient pharmaceutique liquide, non toxique pour l'ingrédient actifo Dans une forme de réalisation d'une composition pharmaceutique selon la présente invention, le véhicule solide est 30 constitué par une capsule qui peut être du type en gélatine ordinaire. Dans la capsule se trouvent d'environ 1 à 50% en poids d'un composé de formule (1) et de 99 à 50% d'un excipient tel que l'amidon, le lactose, le mannitol, le sulfate de calcium, la cellulose microcristalline, le talc, le stéarate de magnésium et le 35 bioxyde de silicium finement divisé. Selon une autre forme de réalisation de la présente invention, l'ingrédient actif se présente sous forme de comprimés. Selon une autre forme encore de la présente invention, l'ingrédient actif est introduit dans des sachets à poudre et employé. Ces capsules^comprimés et poudres con-40 tiennent en général d'environ 1% à environ 95% et, de préférence, 69 18370 14 2010183 d'environ 1% à 50%, en poids d'ingrédient actif. Ces formes de dosage contiennent, de préférence, d'environ 5 à environ 1000 mg d'ingrédient actif, la proportion préférée étant d'environ 10 à environ 250 mg d'ingrédient actif„ 5 Selon une autre forme d'exécution encore de la présente invention, l'ingrédient actif peut être, mis sous la forme de suppositoires pour l'utilisation rectale. Ces suppositoires contiennent en général d'environ 1% à 50% et, de préférence, d'environ 1% à 25%, en poids d'ingrédient actif, en mélange à une base convena-10 ble. Comme bases convenables, on peut citer l'huile de théobroma, les mélanges de polyéthylène glycols, les mélanges cire-huile (à utiliser pour préparer des capsules rectales en gélatine), et des mélanges de triglycérides d'acides gras végétaux saturés avec diverses proportions de glycérides partiels» 15 Le véhicule pharmaceutique peut être, comme précédemment indiqué, un liquide tel que l'eau et les huiles, y compris les huiles de pétrole, animales, végétales ou d'origine synthétique, par exemple, l'huile d'arachides, l'huile de soja, l'huile minérale, l'huile de sésame et analogues» En général, l'eau, une. solu-20 tion isotonique, du dextrose (glucose) aqueux et des solutions de sucres apparentés et des glycols, tels que le propylène glycol ou des polyéthylène glycols, sont des véhicules liquides préférés, en particulier pour des préparations injectables.. Comme mentionné plus haut, 1?administration orale peut 25 se faire sous forme d'un sirop ou d'une suspension convenable où l'ingrédient actif est ordinairement présent à raison d'environ 0,02 à 10% et, de préférence, à raison d'environ 0,1 à 1% en poids Le véhicule pharmaceutique dans une telle composition peut être un véhicule aqueux, tel qu'une eau aromatique.,un sirop ou un mucilage 30 pharmaceutique. Des véhicules pharmaceutiques convenables sont décrits dans l'ouvrage "Remington's Pharmaceutical Sciences" par E.W. Martin, qui est un ouvrage de référence bien connu dans ce domaine. En plus des exemples illustratifs susmentionnés, les 35 Exemples qui suivent illustrent un aspect de la présente invention EXEMPLE 12. On prépare un grand nombre de capsules unitaires pour l'administration orale en remplissant des capsules en gélatine dure en deux pièces, normales, pesant environ 80 mg chacune, de 40 50 mg d'éther méthylique de 6,7-dichloro-4-chromanone oxi&e pul 69 18370 15" " 2010183 vérulent et de 400 mg d'un mélange constitué de 89 parties de lactose anhydre, de 8 parties de talc, de 2 parties de stéarate de magnésium et de 1 partie de polyoxyl 1+0 stéarate „ EXEMPLE 13. 5 On prépare un grand nombre de capsules unitaires pour l'administration orale en remplissant des capsules en gélatine molle d'une suspension de 6,7-dichloro-4-chromanone oxime dans un mélange d'huile de soja et de polysorbate 80 (95:5). EXEMPLE 14. 10 Une autre dose unitaire contient 50 mg d'ingrédient actif, 8 mg de gélatine, 6 mg de stéarate de magnésium, 150 mg de mannitol, 12 mg d'un agent, tensio-actif et 20 mg d'amidon de maïs, mélangés et transformés en un comprimé par des procédés classiques de fabrication de comprimés. Des comprimés à libéra-15 tion lente de la substance active peuvent également être employés, en appliquant des enrobages convenables. EXEMPLE 15. Un sirop aromatisé contenant 1 mg de 6,7-dichloro-4-chromanone oxime dans 5 ml peut être préparé en dissolvant le 20 composé dans une solution aromatisée de sorbitol contenant jusqu'à 50% d'alcool éthylique répondant aux normes de la pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique, si bien que la concentration finale obtenue soit de 0,02% de composé actif en poids/volume. EXEMPLE 16. 25 On prépare des suppositoires en dispersant 50 mg d'éther méthylique de 6-fluoro-7-chloro-4-chromanone oxime pulvérulent dans un mélange de 2,25 g de polyéthylène glycol 1.000 et de 0,75 g de polyéthylène glycol 4.000, en versant la composition ainsi obtenue dans un moule convenable et en procédant à un refroidis-30 sement de façon à obtenir le suppositoire. EXEMPLE 17. On introduit de la 6,7-dichloro-4-chromanone oxime de manière appropriée dans un mélange d'alcool éthylique répondant aux normes de la pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique et d'eau, .. 35 en une concentration de 0,1% en poids pour l'administration orale, avec et sans agent aromatisant, avec et sans agent colorant, etc„.; et on introduit aussi le composé actif en quantités de 100 mg dans des capsules en gélatine dure en deux pièces, avec, un diluant tel que l'amidon, le mann-itol ou le lactose, pour l'administra-40 tion orale. Dans des applications pharmacologiques, il est admi 69 18370 16 2010183 nistré en ces formes dé dosagè^ en doses allant de 10 à 250 mg pour le traitement d'états ou de troubles physialogioues comme décrit plus haut» On peut ainsi préparer un grand nombre de compositions 5 selon la présente invention en utilisant au lieu des composés qui ont été spécifiquement nommés ci-dessus d'autres composés qui entrent dans le cadre de la présente invention. Les composés seront utilisés dans les quantités indiquées compatibles.avec les procédés bien connus et décrits dans le texte de Martin susmentionné. 10 II est évident que la description détaillée qui précède n'a été donnée que dans le but d'illustrer et de faciliter la compréhension de la présente invention et que par conséquent on peut apporter à celle-ci de nombreuses modifications et variantes sans que l'on sorte pour autant de son cadre et de son esprit. 69 18370 17 2010183 REVENDICATIONS 1.- Composés de formule NOR dans laquelle R est de l'hydrogène ou le radical méthyle; 10 . R^ et Rg peuvent être identiques ou différents et sont chacun choisis dans le groupe formé par l'hydrogène, le brome, le fluor ou le chlore, avec comme condition qu'au moins un des substituants R-^ et Rg doit être de l'hydrogène; et ■ 15 X est du brome ou du chlore. 2«- Composés suivant la revendication 1, Caractérisés en ce que R est le radical méthyle. 3Composés suivant la revendication 2, caractérisés en ce que X est du chlore» 20 4.- Composés suivant la revendication 2, caractérisés en ce que X est du brome. 5.- 6o- oxime 25 7o-8„-oxime o._ 7-chloro-6-fluoro-4-chromanone oxime. Ether méthylique de 7-chloro-6-fluoro-4-chromanone 7-chloro-8-fluoro-4-chromanone oxime. Ether méthylique de 7-chloro-8-fluoro-4-chromanone Procédé pour produire un effet diurétique chez un animal à sang chaud, caractérisé en ce qu'on administre .à cet 30 animal une quantité efficace d'un composé suivant l'une ou 1.'autre des revendications 1 à 8. 10.- Composition pharmaceutique destinée à provoquer une diurèse chez un animal à sang chaud, caractérisée en ce que cette composition pharmaceutique contient, à titre d'ingrédient actif, 35 au moins un composé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 8. 11.- Procédé de préparation d'un composé répondant à la f ormule suiv ant e: 69 18370 18 2010183 iû 30 dans laquelle R^ et R2 peuvent être identiques ou différents et sont chacun choisis dans le groupe formé par l'hydrogène, le brome, le fluor ou le chlore, avec comme condition qu'au moins un des substituants R^ et R^ doit être de l'hydrogène; et X est choisi parmi le brome et le chlore, caractérisé en ce qu'on traite un acide 3-phénoxypropionique substitué de manière appropriée par un acide fort à une tempéra-15 ture élevée, ce traitement étant suivi d'un traitement avec de 1'hydrcxylamine » 12.- Procédé de préparation d'un composé de formule: P NOCH -, K1 ..3 20 25 dans laquelle R^ et R^ les significations indiquées dans la revendication 11, caractérisé en ce qu'on traite une chromanone substituée de manière convenable par de la méthoxyamine. 13°- Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule suivante: NOCH, 35 dans laquelle R^ et R2 possèdent les significations indiquées dans la revendication 11, caractérisé en ce qu'on traite une chromanone substituée de manière appropriée par de la méthoxyamine. ' 69 18370 19 2010183 14.- Procédé de préparation d'un composé de formule : R, NOR » dans laquelle R est choisi parmi l'hydrogène ou le radical méthyle 10 R1 et R„ possèdent les significations indiquées dans la revendication 11; et X est choisi parmi le brome ou le chlore, caractérisé en ce qu'on traite une chromanone substituée de manière appropriée par de l'hydroxylamine ou.de la méthoxyamine. e