FR 2007491 A1 19700109 FR 6912460 A 19690421 69 12460 1. 2007491 la présente invention concerne de nouveaux dérivés cy- » dopentanopolyhydroph.énanthréniques et leurs procédés de préparation. la présente invention a trait plus particulièrement à 5 des 9a,113,21-tricliloro-16a,r7a-alcoylidènedioxyprégn-4~ène-3>20-diones à substitution fluoro ou chloro en position C-6oc et à leurs prégna-l,4-diènes, -4,6-diènes et 1,4,6-triènes correspondants. Les composés conformes à l'invention sont représentés par la formule de constitution suivante s 10 15 20 dans laquelle chacun des A et B est de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur ou A et B pris ensemble sont un tétraméthylène ou un pentaméthylène; dans laquelle Z^ est une simple liaison carbone- 2 carbone ou une double liaison carbone-carbone; Z est une simple liaison carbone-carbone ou une double liaison carbone-carbone et X 25 est un radical fluoro ou chloro. Le terme "alcoyle inférieur* englobe les radicaux mé-thyle, éthyle, propyle, butyle et pentyle. Les composés précédents possèdent un degré d'activité anti-inflammatoire topique extrêmement élevé avec un degré d'ac-30 tivité systémique plus faible. Ces composés peuvent par conséquent être employés pour le traitement d'allergies et d'états dermatologiques inflammatoires tels que dermatose de contact, dermatose eczémateuse, prurit anal et similaires, avec un trouble et/ou un effet systémique minimal. Ces composés peuvent être ap-35 pliqués localement sous forme de solutions, de suspensions, de crèmes, de pommades, de poudres et similaires. ii 69 12460 2' 2007491 do zones étendues ou le traitement par bandage occlusif, on préfère des compositions renfermant jusqu'à environ 0,01 % ou moins en poids. Divers autres agents thérapeutiques tels que par exemple des antibiotiques comme la néomycine peuvent évidemment être in-5 corporés à des compositions appropriées. Les composés de la présente invention peuvent être préparés de nombreuses façons par voie chimique. C'est ainsi qu'un 21-acétate de 16a, 17a-alcoylidènedioxyprégna-4,9(ll)-diène-21-ol-3,20 dione à substitution fluoro ou chloro sur le C-6a ou le 10 -l,4,9(ll)-triène, -4,6,9(ll)-triène ou le -l,4,6,9(ll)-tétraène correspondant est chloré avec du;chlore dans de la pyridine et du chloroforme pour fournir le composé 9a,113-dichlôro correspondant. La position C-21 est chlorée après l'hydrolyse basique du groupe 21-acétoxy en donnant le produit intermédiaire 9a,110-dichloro-15 21-hydroxy qui est transformé en le 21-alcoyl ou--arylsulfonate correspondant tel que le mésylate ou le tosylate qui, lorsqu'il est traité par du chlorure de lithium, conduit à la 9a,110,21-trichlbro-16a-17a-alcoylidènedioxyprégn-4—ène-3,20 dione à substitution fluoro ou chloro en C-6a correspondante ou, dans les cas 20 où un -l,4,9(ll)-triène, un-4,6,9(ll)-triène ou un -1,4,6,9(11)-tétraine est employé comme substance de départ, on obtient respectivement les 9a,110,21-trichloro-16a,17a-alcoylidène-dioxypré-gna-1,4-diène-3,20-dione, 9«,113,21-trichloro-16a,17a-alcoylidè-nedioxyprégna-4,6-dièneT3,20-dione ou 9a-110,21-trichloro-16at 25 I7a-alcoylidènedioxyprégna-l,4,6-triène-3,20 dione à substitution fluoro ou chloro en G-6a. Dans une variante, une 16a,17a-alcoylidènedioxyprégna-• 4,9(ll)-diène-20-ol-3,20-dione à substitution fluoro ou chloro en position C-6a ou un l,4,9(ll)-triène, un -4,6,9(ll)-triène ou tua 30 -l,4,6,9(ll)^tétraène de celle-ci est d'abord transformé, par le processus de 21-chloration décrit plus haut, en le dérivé 21-chloro et le dérivé 21-chloro-4,9(ll)-diène, le -l,4,9(ll)-triène, le -4,6,9(ll)-triène ou le -l,4,6,9(ll)-tétraène résultant est sélectivement chloré en positions C-9 et C-ll pour fournir la 9a, 35 113,21-trichloro-16a,17a-alcoylidènedioxyprégn-r4-ène-3,20-dione à substitution fluoro ou chloro en position C-6a ou ses -1,4-diène, -4,6-diène ou -1,4,6-triène. Les procédés sont illustrés par les schémas réaction-nels suivants : 69 12460 3. 2007491 10 15 -A -B Cl, 1) tosylation 2) LiCl 1) OH" 2) tosylation 3) MOI 20 25 30 CHo-Cl I 2 C-0 ,0-x»r^A 0^G—B 35 1 2 Dans ce qui précède, A, B, Z , Z et X sont tels que définis précédemment et B est soit de l'hydrogène, soit un acyle, par exemple un acétyle, B étant H dans la suite II XV —> I et 40 E étant un acyle dans la suite II —> III —» I. 69 12460 4. 2007491 Le nouveau procédé décrit ci-dessus relevant de la présente invention est illustré par le schéma réactionnel suivant relatif à la préparation d'un stéroïde de formule I : CHo-0H i 2 10 15 .... .ÇL/A . ... .0-^B dans laquelle A, B, Z, Z et Z sont tels que définis précédemment 12 12 et chacun des H et B est un chloro ou E et fi pris ensemble 20 sont une double liaison carbone-carbone entre les atomes de carbone C-9 et 0-11. Un stéroïde de formule Y est traité par un chlorure d'alcoyl sulfonyle ou un chlorure d'aryl suifonyle en donnant le dérivé 21-alcoyl sulfonate ou 21-aryl sulfonate correspondant; le dérivé 21-alcoyl sulfonate ou 21-aryl sulfonate ainsi 25 préparé est traité à température élevée par du chlorure de lithim dans un solvant organique aprotique ayant une constante diélectrique supérieure à 29 pour fournir la dérivé 21-chloro correspon-1 2 dant; lorsque R et S pris ensemble sont une double liaison carbone-carbone, le dérivé 21-chloro, à savoir le dérivé 21-chloro-50 A^^^^-stéroïdique,, doit être ultérieurement traité par àu chlore dans un solvant hydrocarboné halogéné inerte et dans un solvant à base d*aminé tertiaire en vue de l'introduction des groupes 9a-chloro et 110-ehloro. Dans le procédé décrit plus haut, les composés de formule "V" sont traités à l'aide d'au moins un équivalent 35 molaire d'un chlorure d'alcoyl sulfonyle ou d'un chlorure d'aryl sulfonyle; les dérivés 21-alcoyl sulfonate ou 21-aryl sulfonate ainsi obtenus sont traités à température élevée, de préférence entre 100°C et la température d© reflux, à l'aide d'au moins un é-quivaleût scolaire de chlorure de lithium dans au moins un équiva-40 lent molaire d'im solvant organique aprotique ayant une constante 12460 5' 2007491 diélectrique supérieure à 29, seul ou en association avec une cé- * 1 2 tone organique et lorsque R et E pris ensemble sont une double liaison carbone-carbone, le dérivé 21-chloro est traité à l'aide d'au moins un équivalent molaire de chlore à environ 0°0« 5 Parmi les solvants organiques aprotiques typiques ayant des constantes diélectriques supérieures à 29, on peut citer des diaieoylsuifoxydes comme le diméthylsuifoxyde et analogues; des amides d'acides M,iV-dialcoylcarboxyliques comme le N,iir-diméthyl- formamide, le M,iV-diméthylacétamide et similaires; des alc-2-ène- 10 nitriles tels que le propènenitrile et similaires; des alc&neni- triles tels que 1'acétonitrile et similaires et des hexaalcoyl- phosphoramides tels que l'hexaméthylphosphoramide et similaires. Le solvant organique aprotique préféré pour le présent procédé est le N,N-diméthylformamide. 15 Les cétones organiques sont celles des cétones alipha- tiques et cycliques possédant de 3 à 10 atomes de carbone. Des cétones organiques représentatives sont l'acétone, la 2-butanone, la 2-pentanone, la 3-pentanone, la 2-hexanone, la 2-heptanone, la 4-décanone, la cyclopentanone, la cyclohexanone et similaires. La 20 cétone organique préférée est l'acétone. Gomme solvants hydrocarbonés halogénés inertes typiques utilisés dans la dernière phase, on peut citer le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichlorobenzène, le dichloréthane et analogues; les solvants typiques à base d'aminé tertiaire eaplo-25 yés sont la pyridine, la triéthylamine, la quinoléine et similaires; la phase de traitement par du chlore s'effectue de préférence dans le chloroforme et la pyridine. Comme composés particulièrement préférés de la présente invention, on peut citer ; les 6a-fluoro-9a,110,21-trichloro-16a, 30 17a,isopropylidène-dioxyprégn-4-ène-3,20-dione, 6a-fluoro-9a,110, 21-trichloro-16a,17a-isopropylidènedioxyprégna-l,4-diène-3,20-dione, 6oc-fluoro-9a, 110,21-trichloro-16a, 17a-isopropylidènedioxy-pré gna-4,6-diène-3 ^ 20-dione, 6a-fluoro -9oc ,110,21-trichloro -15a, 17a-isopropylidènedioxyprégna-l,4,6-triène-3,20-dione, 5a,9a,110, 35 21-tétrachloro-15a,l7a-isopropylidènedioxyprégn-4-ène-3,20-dione, 6a,9a,110,21-tetrachloro-16a,17a-is opropylidènedioxyprégna-1,4-diène-3,20-dione, 6a,9a,110,21-tetrachloro-16a,17a-isopropylidène-dioxyprégna-4,6-diène-3,20-dione, et 6a,9a,110,21-tetrachloro-16a,l7a-isopropylidènedioxyprégna-l,4,6-triène-3,20-dione et leur» 40 dérivés 16a,17a-cyclopentylidènedioxy et 15a,17a-cyclohexylidène- 69 12460 6" 2007491 dioxy. les exemples suivants servent à caractériser davantage la nature de l'invention. Ces exemples ne sont présentés qu'à titre d'illustration et ne devront, en aucune façon, être considé-5 rés comme limitant la portée de cette invention. I» A. Dix neuf grammes de 6oc-fluoro-16a,17a-isopropylidè-nedioxy-21-acétoxyprégna-l,4,9(ll)--triène-3,20-dione sont mis en suspension dans 152 ml de métlianol additionnés de 475 mg. de so- 10 dium dans 38 ml. de métlianol. Ce mélange réactionnel est agité pendant 45 minutes entre environ .20° et 25°C et ensuite neutralisé avec de l'acide acétique. Après évaporation jusqu'à siccité, le résidu est dissous dans du chlorure de méthylène et cette solution est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et coneen-15 trée. L'addition de méthanol au concentré, suivie d'une nouvelle concentration fournit une bouillie qui est filtrée. Le solide ainsi recueilli est lavé avec du méthanol froid et séché en donnant de la 6a-fluoro-16a,17a-isopropylidènedioxyprégna-l,4,9(H)-triène-2l-ol~3,20-dione; ptj de fusion 245°C (se décompose), [®Jp 20+24°. B. A une solution refroidie de 3,4 g. de 6a-fluoro-16a, 17oc-isopropylidènedioxyprégna-1,4,9(11)-triène-21-ol--3,20-dione -dans 20 ml. d'un mélange de chloroformespyridine 9:1 on ajoute, par petites fractions, 1,4 g. de chlorure de tosyle. On laisse re- 25 poser le mélange réactionnel pendant 14 heures à 0°C et le lave ensuite avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau et une solution de bicarbonate de sodium. Le chloroforme est éliminé par évaporation sous pression réduite et le résidu est dissous dans de l'acétone. Cette solution acétonique est introduite dans une sus-30 pension de 10 g. de chlorure de lithium dans 50 ml de diméthyl-formamide maintenue au reflux. Après chauffage au reflux pendant 5 heures, le mélange est refroidi et versé dans de l'eau. Le solide qui se forme est recueilli par filtration, séché et recristallisé dans un mélange d'acétone et d'hexane en donnant de la 35 6a-fluoro-16a,17 C. Cinq grammes de 6a-fluoro-16oc-17a-isopropylidènedio-xy-21-chloroprégna-l,4,9(ll)-triène-3,20 dione sont dissous dans 50 ml. de chloroforme-contenant 5 ml. de pyridine. On maintient 40 le mélange à 0° pendant 15 minutes tout en y faisant barboter un 69 12460 7- 2007491 courant de chlore. On verse ensuite le mélange dans une solution à 10 % d'acide suifurique aqueux et sépare la couche organique. Cette couche est lavée jusqu'à neutralité avec du bicarbonate de sodium aqueux à 5 % et de l'eau, séchée sur sulfate de sodium et 5 évaporée jusqu'à siccité en fournissant de la 6a-fluoro-9a-110, 21-trichloro-16oc, 17a-is opropylidènedioxyprégna-1,4—diène-3,20-dione . On obtient de la aime manière les 6a-fluoro-9a,110-21-trichloro-16a,17a-isopropylidènedioxyprégn-4-ène-3,20-dione, 6a-10 fluoro-9a,110-21-trichloro-16a,17a-isopropylidènedioxyprégna-4$6-diène-3,20-dione, 6a-fluoro-9a,110,21-trichloro-16a,17a-isopropy-lidènedioxyprégna-1i4,6-triène-3,20-dione, 6a,9a,110-21-tétra-chloro-16a,17a-isopropylidènedioxyprégn-4-ène-3i20-dione, 6a,9a, 110,21-tétrachloro—16a,17a-isopropylidènedioxyprégna-1,4-diène-15 3,20-dione, 6a,9a,110j21-tétrachloro-16a,17a-isopropylidènedioxy-prégna-^-jô-diène^,20-dione, et 6a,9a,110,21-tétrachloro-16a,17a-isopropylidènedioxyprégna-1,4,6-triène-3,20-dione à partir de 6a-fluoro-16a,17a-isopropylidènedioxy-21-acétoxyprégna-4,9(ll)-diè-ne-3,20-dione, 6a-fluoro-16a,I7a-isopropylidènedioxy-2l-acétoxy-20 prégna-4,6-9(11) ■••triène-3,20-dione, 6a-fluoro-16a ,17a-isopropyli-dènedioxy-21-acétoxyprégna-l,4,6,9(H)-tétraène-3,20-dione, 6a-chloro-16a,17a-isopropylidènedioxy-21-acétoxyprégna-4,9(ll)-dièn»-3,20-dione, 6a-chloro-16a,17a-isopropylidènedioxy-2l-aeétoxypré-gna-1,4,9(11)-triène-3,20-dione, 6a-chloro-l6a,l7a-isopropylidè-25 nedioxy-21-acétoxyprégna-4,6,9(H)-triène-3,2G-dione, et 6a-chlo-ro-16a,17a-isopropylidènedioxy-2l-acétoxyprégna-l,4,6,9(11)-té-traène-3,20-dione, respectivement. marais u. JSn soumettant la 6a-fluoro-16a,l7a-isopropylidènedioxy-30 2l-acétoxyprégna-l,4,9(ll)-triène-3,20-dione au processus de la partie C de l'exemple I, on obtient la 6a-fluoro-9a,110-dichloro-16a,17a-isopropylidènedioxy-2l-acétoxyprégna-l,4-diène-3,20-dione• Ce composé est ensuite soumis aux processus des parties A et B de l'exemple I en donnant de la 6a-fluoro-9a,110-2l-trichloro-16a, 35 17a-isopropylidènedioxyprégna-l,4-diène-3,20-dione identique, quant à toutes les propriétés physiques, à celle obtenue d'après l'ordre de l'exemple L. On prépare de la même manière les 6a-fluoro-9a,110,21-trichloro-16a, l7a-cyclopentylidènedioxyprégna-"-l ,4-âiène's'3,20-dio-40 ne, 6a-fluoro-9ajll0-21-trichloro-16a,17a-cyelohexylidènedioxy- 69 12460 8- 2007491 prégna-l,4-diène-3,20-dione, 6a-fluoro-9a,113,21-trichloro-16a, 17a-isopropylidènedioxyprégna-l,4, 6-triène-3,20-dione, 6a,9a,113-2l-tétrachloro-16a, 17a-isopropylidènedioxyprégn-4-ène-3,20-dione, 6a,9a,113, 21-tétrachloro-16a, 17a-isopropylidènedioxyprégna-1,4-5 diène-3»20-;-dione, 6a,9a,113i21-tétrachloro-16a,l7a-eyclohexylidè-nedioxyprégna-1,4-diène-3,20-^dione, 6a,9a, 113i2l-tétraehloro-16a, 17a-cyclopentylidènedioxyprégna-4,6-diène-3,20-dioner et 6a,9a,-110,2l-tétrachloro-16a,17a-isoprQpylidènedioxyprégna-l,4,6--triène-3,20-dione à partir des 6a-fluoro-16a,l7a-cyclopentylidènedioxy-10 21-acétoxyprégna-l,4,9(H)-triène-3,20-dione, 6a-flu©ro-16a,17a-cyclohexylidènedioxy-21-acétoxyprégna-l ,4,9(11) -tr iène-3,20-dione, 6a-fluoro-16a,17a-is opropylidènedioxy-21-ac ét oxyprégna-l,4,6,9 (ll)-tétraène-3,20-dione, 6a-chloro-16a,17a-isopropylidène~dioxy-21-acétoxyprégna-i4,9(ll)-diène-3,20-dione, -6a-chloro-16a, 17a-iso-15 propylidènedioxy-21-acétoxyprégna-l,4,9(ll)-triène-3,20-dione, 6a-chloro-16a,17a-cyclohexylidènedioxy-2l-acétoxyprégna-l,4,9(11)-triène-3,20-dione, 6a-chloro-16a,17a,cyclopentylidènedioxy-21-a-cétoxyprégna-4,6,9(ll)-triène-3ï20-dione, et 6a-chloro-16a,17a-isopropylidènedioxy-21-acétoxyprégna-l,4,6,9(ll)-tétraène-3,20-20 dione» EXEMPLE III. En soumettant la 6a-chloro-16a, 17a-éthylidènedioxy-21-acétoxyprégna-4,6,9(H)-triène-3,20-dione au processus de l'exes-ple I, on obtient la 6a,9a,113,21-tétrachloro-16a,17a-éthylidène-25 dioxyprégna-4,6-diène-3,20-dione. EXEMPLE IY. On a repris l'exemple I avec cette différence que sous ' B, une fois que la solution acétonique avait été ajoutée à la suspension de 10 g. de chlorure de lithium dans 50 ml de diméthyl-30 formamide maintenue au reflux, on a poursuivi le chauffage au reflux pendant une demi-heure, après quoi le mélange a été refroidi et versé dans de l'eau en donnant des résultats sensiblement identiques à ceux de l'exemple I. EIKMPLE Y. 35 On a repris l'exemple I avec cette différence que sous B la solution acétonique a été ajoutée à une suspension de 10 g. de chlorure de lithium dans 50 ml. de diméthylformamide chauffée à 150°C et maintenue à 150°C pendant 10 heures, après quoi le mélange' a été refroidi et versé dans de l'eau en donnant des résul-( 40 tats sensiblement identiques à ceux de l'exemple I. 69 12460 9. 200749î "FiY KMPLE YIo On a repris l'exemple I avec cette différence que sous B la solution acétoniquë a été ajoutée à une suspension de 10 g. de chlorure de lithium dans 50 ml. de diméthylformamide chauffée 5 à 100°C et maintenue à 100°C pendant 18 heures, après quoi le mélange a été refroidi et versé dans de l'eau en donnant des résultats sensiblement identiques à ceux de l'exemple I. KX" KMFLK VII « ' - 1 ' Soixante quinze milligrammes de ôa-fluoro-9a,113,21-10 trichloro-16a,17ct-isopr opylidènedioxyprégna~l ,4-diène~3,20-dione «ont dissous, sous agitation à 80°C, dans 39,38 g. de propylène glycol» On ajoute ensuite, sous agitation, un mélange fondu filtré de 75 g* d'acide stéarique, de 39 g* de Span 60, de 7,5 g* de Span 80, de 21 g. de Tween 60 et de 375 »g. de propylparaben. On 15 incorpore ensuite une solution de 1,35 g» de méthylparaben dans 555 g* d'eau déionisée stérile. On laisse refroidir le mélange jusqu'à une température de 25 à 30°C tout en poursuivant l'agitation, la solidification se produisant à environ 50°0. On ajoute ensuite doucement, sous agitation, line solution de'75 Rg* d'acide 20 citrique anhydre dans 15,5 g« d'eau déionisée stérile. Le poids de ce mélange est alors ajusté à 750 g. avec de l'eau déionisée stérile en donnant une crème à 0,01 % efficace pour 1© traitement d'entretien et le traitement par bandage occlusif de diverses dermatoses. 25 utilisant 187,5ng» d* stéroïde dans le mode opéra toire précédent, on obtient une crème à 0,025 % convenant au traitement complémentaire de dermatoses aiguës ou chroniques* EXKMPLE VIII. Vingt cinq milligrammes de 6a,9a,113,21-tétrachloro-16a, 30 17a-isopropylidènedioxyprégna-l,4-diène-3i20-dione qui ont été broyés dans un broyeur à billes jusqu'à une taille de particule inférieure à 10 microns et 575 mg» de sulfate de néomycine micro-nisés de la même façon ont été incorporés à 3,4 g* de pétrolatum blanc UfcsP (pharmacopée des Etats Unis) que l'on a fait fondre à 35 une température de 50 à 55 °C. Ce mélange a été mélangé à fond et on l'a fait passer à travers un broyeur colloïdal Jippenbach. On rince ensuite le broyeur avec 96 g. de pétrolatum blanc fondu qui a été séparé en quatre fractions. On combine ces produits de rinçage au mélange principal et agite l'ensemble de la masse jusqu'à 40 ce qu'elle atteigne la température ambiante. La pommade résultante 69 12460 2007491 à 0,05% convient au traitement de dermatoses inflammatoires compliquées d'une infection où un effet émollient ou lubrifiait est désirableso EXEMPLE IX 5 Quatre vingt quinze millilitres de propylène glycol UBP sont chauffés pendant 20 minutes à 90°C et ensuite refroidis à 60°0. Dans ce liquide on dissout, sous agitation, lOmg . de 6a-fluoro-9a,11p,21-triohloro-16a,17a-is opropylidènedioxyprégna-1,4 6-triène-3,20-dione et 10" mg d'acide citrique anhydre U.S.P. Le 10 volume de la solution résultante est ajusté à 100 ml. avec du propylène glycol additionnel et mis à refroidir jusqu'à la température ambiante. La solution résultante à 0,01% peut être employée pour le traitement de dermatoses inflammatoires aux endroits irrités ou chevelus. 3.5 EXEMPLE X On reproduit la partie B de l'exemple I à ceci près que l'on remplace le diméthylf ormamide par du diméthylsulf oxyde et l'on obtient les mêmes résultats. EXEMPLE XI 20 On reprend le processus, décrit dans la partie B de l'e xemple I à ceci près que le résidu n'est pas dissous dans de l'a cétone mais est de préférence dissous dans 100 ml de diméthylfor mamj.de et que la solution de diméthylformami.de résultante est chauffée au reflux g.vec une suspension de 10 g de chlorure de li 25 thium dans 50 ml de diméthylformamide en donnant des résultats sensiblement identiques. 69 12460 ii. 2007491 mule t 10 BEMPICATIONSo 1. Un procédé pour la préparation d'un stéroïde de for- — O^^-B dans laquelle chacun des A et B est de l'hydrogène ou un alcoyle 15 inférieur ou A et B pris ensemble sont un tétraméthylène ou un pentaméthylène ; dans laquelle est une simple liaison carbone- 2 carbone ou une double liaison carbone-carbone; Z est une simple liaison carbone-carbone ou une double liaison carbone-carbone et X est un radical fluoro ou chloro, qui consiste 20 a) à traiter un stéroïde de formule : 25 30 dans laquelle A, B, X, 1 2 et chacun des E et E O A O'^B sont tels que définis précédemment 1 2 est un chloro ou E et E pris ensemble sont une double liaison carbone-carbone entre les atomes de carbone C-9 et 0-11, à l'aide d'un chlorure d'alcoylsulfonyle ou d'un 35 chlorure d'arylsulfonyle pour fournir le dérivé 21-alcoyl sulfonate ou 21-aryl sulfonate correspondant et b) à traiter le dérivé 21-alcoyl sulfonate ou 21-aryl sulfonate ainsi préparé à température élevée avec du chlorure de lithium dans un solvant organique aprotique qui possède une cons-40 tante diélectrique supérieure à 29 pour fournir le dérivé 21-chlo- 12460 12- 2007491 1 2 ro correspondant; à condition que, lorsque fi et R pris ensemble sont une double liaison carbone-carbone, le dérivé 21-chloro soit 'i ultérieurement traité par du chlore dans un solvant hydrocarboné halogêné inerte et .dans un solvant à base d'aminé tertiaire. 5 2. Le procédé selon la revendication 1 dans lequel, au cours de la phase a), le stéroïde de formule V est traité à l'aide d'au moins 1 équivalent molaire d'un chlorure d'alcoyl sulfonyle ou d*un chlorure d'aryl sulfonyle; au cours de la phase b), le dérivé 21-alcoyl sulfonyle ou 21-aryl sulfonyle ainsi obtenu 10 est chauffé au reflux avec au moins un équivalent molaire de chlorure de lithium dans au moins un - équivalent molaire de diméthyl- formamide, seul ou en association avec une cétoné organique et 1 2 dans lequel, lorsque fi et fi pris ensemble sont une double liaison carbone-carbone, le dérivé 21-chloro est traité par au moins 15 un équivalent molaire de chlore dans du chloroforae et de la pyridine à environ 0°C. 3. Le procédé selon la revendication 2 dans lequel, dans la formule V, A et B sont des méthyle; X est un fluoro; et 2 12 Z sont des simples liaisons carbone-carbone et fi et fi sont des 20 chloro. 4. Le procédé selon la revendication 2 dans lequel, dans la formule V, A et B sont des méthyle; X est un fluoro; 7?~ 2 est une double liaison carbone-carbone; Z est une simple liaison 1 2 carbone-carbone et fi et fi sont des chloro. 25 5* Le procédé selon la revendication 2 dans lequel, dans la formule V, A et B sont des méthyle; X est un fluoro; Z 2 est une simple liaison carbone-carbone; Z est une double liaison 1 2 carbone-carbone et fi et R sont des chloro. 6. Le procédé selon la revendication 2 dans lequel, 30 dans la formule V, A et B sont'des méthyle; X est un fluoro; Z1 2 12 et Z sont des doubles liaisons carbone-carbone et fi et fi sont des chloro. *?. Le procédé selon la revendication 2 dans lequel, dans la formule "V, A et B sont des méthyle; X est un chloro; 2 12 35 et Z sont des simples liaisons carbone-carbone et S et R sont des chloro. 8. Le procédé selon la revendication 2 dans lequel, dans la formule V, A et B sont des méthyle; X est un chloro ; Z^" 2 est une double liaison carbone-carbone; Z. est une simple liaison ' 12 40 carbone-carbone et fi et R sont des chloro. 69 12460 13. 2007491 9. Le procédé selon la revendication 2 dans lequel, * i dans la formule V, A et B sont des methyle; X est un chloro} Z ? est une simple liaison carbone-carbone; Z est une double liaison 12 carbone-carbone et.S et fi sont des chloro. 5 10. Le procédé selon la revendication 2 dans lequel, dans la formule V, A et B sont des méthyle ; X est un chloro; Z"*" 2 12 et Z sont des simples liaisons carbone-carbone et S et fi sont des chloro. 11. Le procédé selon la revendication 2 dans lequel, 10 dans la formule V, A et B sont des méthyle; X est un fluoro, Z^ 2 12 et Z sont des simples liaisons carbone-carbone et fi et fi pris ensemble sont une double liaison carbone-carbone. 12. Le procédé selon la revendication 2 dans lequel, dans la formule V, A et B sont des méthyle; X est un fluoro, Z"*" 2 15 est une simple liaison carbone-carbone ; Z est une double liaison 12 carbone-carbone et E et B pris ensemble sont une double liaison carbone-carbone. 13* Le procédé selon la revendication 11 à ceci près que X est un chloro à la place d'un fluoro. 20 14. Le procédé selon la revendication 12 à ceci près que X est un chloro à la place d'un fluoro. 15» 3b composé de formule r OBg-Cl G«0 X dans laquelle chacun des A et B est de l'hydrogène ou tin alcoyle inférieur ou A et B pris ensemble sont un tétraméthylène ou un 35 pentaméthylène ; dans laquelle Z^" est une simple liaison carbone- p carbone ou une double liaison carbone-carbone; Z est une simple liaison carbone-carbone ou une double liaison carbone-carbone et X est un fluoro ou un chloro. 16. Le composé selon la revendication 15 dans lequel A 40 et B sont des méthyle ou A et B pris ensemble sont un tétraméthy- 1 il 69 12460 2007491 lène ou m pentaméthylène» 17« A titre de composé selon la revendication 15, de la 6ct-f luoro-9et, 11(3,21-tric3alore~16ûd, 17«-isopropylidènedioxy-prégû-4-ène-3,20-dione « 5 18. A titre de composé selon la revendication 15, de la 5a-f luoro~9a ,lip,21-trichloro-I6a, 17oi-isopropylidëaedio3Ey-prégna-1,4-diène-3,20-dione» - X9<> A titre de composé selon la revendication 15, de la 6a-fluoro-9a, 110,21-triehloro-16a, 17a-isopropylidènedioxy-prégn®.-10 4^ 6-diène-3,20-dione. 20. A titre de composé selon la revendication 15, de la 6a-fruora-9a,llf3,2l-triehlQro~16a,17a-isopropylidènedioxy-prégna-1j 4,6-triène-3,20-dione. 21. A titre de composé selon la revendication 15» de la 15 6a, 9a, 113,21-tétracîiloro-16a, 17a-isopropylidènedioxy-prégn-4-ène- 3i20-dione* 22. A titre de composé selon la revendication 15, de la 6a, 9a, 11P, 21-tétrachloro~16a, I7 20 23. A titre de composé selon la revendication 15, de la 6a, 9a, 110,21-tétraclilor o-16a, 17a-isopropylidènedioxy-prégna--4,6-di ène-3,20-dione « 24. A titre de composé selon la revendication 15, de la 6a,9a,113,2l-tétrachloro-16a »l7a-isopropylidènedioxy-prégna-l,4, 25 6-triène-3,20-dione. 25* Une composition pharmaceutique renfermant un composé selon la revendication 15 conjointement avec un support phar-. maceutiquement acceptable a