FR 2002284 A1 19691017 FR 6904336 A 19690220 69 04336 i 2002284 Cette invention concerne certains acides et esters 1-indole-alcanoîquesinférieurs 3-substitués, ayant la formule : Y-COOR^ dans laquelle est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur; Rj est l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, carboxy, carbo-10 alcoyle inférieur,ou hydroxyméthyle; R^est un radical phényle, phénji-alcanoyle inférieur, benzoyle, phênylbenzoyle (c'est-à-dire, biphényi?. carbonyle), thiophènecarbonyle, furancarbonyle, pyridinecarbonyle, isoxazolecarbonyle, thiazolecarbonyle, isothiazolecarbonyle, cyclo-alccfiflcarbonyle, adamanthanecarbonyle, phényl-alcoyle inférieur, 15 3-phényl-3-oxo-l-propényie iOU bien phényl-alcènoyle inférieur;-R^ est l'hydrogène ou bien un à quatre substituants halogène,alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, mercapto-alcoyle inférieur, sulfinyle-alcoyle inférieur, sulfonyle-alcoyle inférieur, nitro, aminé, amino-alcanoyle inférieur, imino-di-alcoyle inférieur, trifluorométhyle, 20 méthylènedioxy, éthylènedioxy, alcanolyoxy inférieur, ou bien hydro-xy, il y a un maximum de deux substituants méthylènedioxy ou éthylènedioxy, et le groupement alcoxy inférieur est exclu comme substituant unique, et le substituant benzenoîde sur le noyau phényle de soua forme de groupement phényle, phényl-alcanolyle inférieur, 25 benzoyle, phényl-alcoyle inférieur, phényl-alcènoyle inférieur, ou 3-phényl-3-oxopropènyle est substitué facultativement par un à quatre desdits substituants, avec un maximum de deux substituants méthylènedioxy ou éthylènedioxy; et Y est un radical alcoylène inférieur. L'halogène peut être le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. 30 Cette invention embrasse également les dérivés 4,5,6,7-tétra- hydro des composés de formule.I, et les premiers sont représentés par la formule la : 35 la Y-COORj^ Les composés de formulesI et la sont utiles comme agents anti-inflammatoires, ainsi qu'on le précisera plus en détail ci-après. 40 Le terme "alcoyle inférieur" tel qu'il est utilisé ici signifie ! 64 Ô4336 2 2002284 un radical aliphatique monovalent saturé, comprenant les radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, dont des exemples sont, sans que 11 on s'y limite, le groupement méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, tert-butyle, aiayle, hexyle 5 et les groupements semblables. Le terme "alcoylène inférieur" tel qu'il est utilisé ici signifie un radical aliphatique saturé bivalent comprenant les radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, dont les exemples sont, sans que l'on s'y limite, le radical méthylène, 10 1-1-éthylène, 1,2-éthylène, 1,3-propylène, 1,2-propylène, 1,6-hexy-lène, et les radicaux semblables. Le terme "phényl-alcancyle inférieur" tel qu'il est utilisé ici signifie un radical monovalent dérivé d'un acide phényle-alca-noîque inférieur par élimination du groupement hydroxyle de sa par-15 tie carboxylique. Ce terme comprend donc les radicaux alcanoyles inférieurs à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone dans la fraction alcanoyle inférieur. Le terme "phényl-alcanoyle inférieur" comprend donc, inter alia, les radicaux phényl-acétyle, /3 -phénylpropionyle, ^-phénylpropionyle, ^ -phénylbutyryle 20 et les radicaux semblables. Le terme "phényl-alcènoyle inférieur" tel qu'il est utilisé ici signifie un radical monovalent dérivé d'un acide phényl-alcènoîque inférieur par élimination du groupement hydroxyle de sa partie carboxylique. Le terme "phényl-alcènoyle inférieur" comprend les 25 radicaux alcènoyles inférieurs à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone dans la fraction alcènoyle inférieure, et il comprend donc, inter alia, les radicaux cinnamoyle,o Le terme "cycloalcoyle" tel qu'il est utilisé ici signifie un 30 radical contenant trois à sept atomes de carbone cycliques, des exemples comprennent le radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclo-pentyle, cyclohexyle et cycloheptyle. Les composés de formule I sont préparés par réaction d'un indole 3-substitué approprié avec un acide halo-alcanoîque inférieur 35 ou un ester d'alcoyle inférieur de cet acide, en présence d'un accepteur d'acides qui sert à capter l'halogénure d'hydrogène produit au cours de la réaction. La réaction est représentée par l'équation : 69 Ô4336 3 2002284 + X-Y-CCX)^ 5 H II où R^, R^, et Y ont les significations données ci- dessus, et X représente un halogène. La réaction est menée à une température allant de 20°C à environ 150°C, dans un solvant organi-10 que inerte dans les conditions réactionnelles, par exemple, le benzène, le toluène, le xylène, le diméthylformamide, et les solvants semblables. Un solvant préféré est le diméthylformamide, et un accepteur d'acides préféré est l'hydrure de sodium. Les composés de formule I dans lesquels R^ est l'hydrogène peu-15 vent également être préparés par saponification des esters correspondants dans lesquels R^ est un radical alcoyle inférieur, par chauffage d'une solution de ce dernier dans un alcanol inférieur, par exemple le méthanol, l'éthanol, 1'isopropanol, etc. et contenant un excès molaire d'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydro-2Oxyde de sodium ou de potassium. Les composés de formule I dans lesquels R£ est le radical hydro-xyméthyle sont préparés par réduction des acides ou esters indole-2-carboxyliques correspondants (R£ est un radical aarboxy ou carbo-alcoxy inférieur)., de formule II, avec de l'hydrure de lithium-alu-25 minium, donnant ainsi les composés correspondants de formule II dans lesquels R2 est le radical hydroxyméthyle, que l'on fait ensuite réagir avec un acide halo-alcanoîque inférieur ou un ester d*alcoyle inférieur de cet acide, comme cela est décrit ci-dessus, pour donner les composés de formule I. La réduction par de l'hydrure de lithiunt-30 aluminium est menée à une température allant de 10°C à environ 70°C dans un solvant inerte dans les conditions de la réaction, par exemple le diéthyléther ou le tétrahydrofuranne. Un solvant préféré est le tétrahydrofuranne. Les indoles 3-substitués intermédiaires de formule II dans les-35 quels Rg est le radical phényle sont préparés par cyclisation des indoles de Fischer d'une R2~benzyl cétone (ou aldéhyde) phénylhy-drazone, selon la réaction : 69 04336 2002284 CHj -phényle phényle •I —* E'r~^jlVN J- ^ H III II dans laquelle est tel qu'on l'a défini ci-dessus. La réaction est menée par chauffage de l'hydrazone III en présence d'un acide, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide p-toluène-10 sulfonique, l'acide acétique glacial, on un acide semblable , dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, par exemple le mêthanol, l'éthanol, 1'isopropanol., le benzène, le toluène, etc. Quand on utilise l'acide acétique glacial comme agent de condensation, il peut être utilisé tout aussi bien comme milieu solvant. 15 Les hydrazones de formule III sont à leur tour préparées par réaction d'une phénylhydrazine de formule IV avec une I^-benzyl-cé-tone (ou aldéhyde) appropriée de formule V. La réaction est représentée par l'équation : CH_-phényle 20 S, —L A + » III ' °% IV V et s'effectue en général à température ambiante. Comme pour la cycli-25 sation des hydrazones de formule III pour donner les indoles de formule II, la réaction est menée de façon avantageuse dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, par exemple le méthanol, l'éthanol, 1'isopropanol, et les solvants semblée bles, et en présence d'un acide, par exemple l'acide chlorhydrique, 30 l'acide sulfurique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide acétique glacial, et les acides semblables. Les hydrazones de formule III ainsi formées peuvent, si on le désire, être isolées du mélange réactionnel avant cyclisation pour donner les indoles de formule II, mais on préfère mener la réaction 35 jusqu'au stade final, sans isoler les hydrazones intermédiaires, par chauffage du mélange réactionnel contenant l'hydrazone qui se forme elle-même à des températures .plus faibles. intermeaiaires Les indoles 3-substitués/Ge formule II où est un radical benzoyle, biphénylylcarbonyle, thiophènecarbonyle, furancarbonyle. 69 04336 5 2002284 pyridinecarbonyle, isoxazolecarbonyle, thiazolecarbonyle, isothiazole-carbonyle,cycloalcoylcarbonyle, adamantanecarbonyle, phényl-alcanoyle inférieur, ou phényl-alcènoyle inférieur, sont prépares par réaction de l'halogénure d'acide correspondant aux acides définis par les 5 groupements précédents, avec un organomagnésien d*indole approprié qui est prépara par réaction d'un indole approprié avec un organomagnésien d'alcoyle inférieur. La réaction est représentée par 1'équation : dans laquelle et R^ °nt les significations données ci-dessus, R représente un radical alcoyle inférieur, et X représente un halogène. La réaction est menée à une température de 20°C à environ 100°C, dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, 25 par exemple le diéthyléther, le tétrahydrofuranne, le dioxane, et les solvants semblables. Les indoles 3-substitués intermédiaires de formule II dans lesquels R^ est un radical phényl-alcoyle inférieur sont préparés par réduction, par un hydrure d* aluminium et de métal alcalin, des 30 composés correspondants dans lesquels Rg est un radical benzoyle ou phényl-alcanoyle inférieur. La réaction s'effectue aux températures dans l'intervalle d'environ 20°C" à environ 80°C, dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, par exemple le diéthyléther ou le tétrahydrofuranne. On préfère effectuer la 35 réaction dans du tétrahydrofuranne au point d'ébullition de ce dernier. Les indoles 3-substitués intermédiaires de formule II dans lesquels Rg est le radical 3-phényl-3-oxopropènyle sont préparés par réaction d'un 2-R2-3-indolecarboxaldéhyde avec un ç>v benzoylacétate 40 d'alcoyle inférieur en présence d'un catalyseur basique, dans des 15 10 > 20 H 6P 64336 6 2002284 conditions de condensation des aldols , et saponification et décar-boxylation du 2-1^-3-(3-phényl-3-oxo- 2-carbo-alcoxy inférieur-pro-penyl) indole résultant. Des catalyseurs basiques convenables comprennent la pyridine, les alcoxydes de métaux alcalins, ou les tri-5 alcoyl inférieur-aminés. La réaction est de préférence menée dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, par exemple la pyridine ou les alcanols inférieurs. La méthode est représentée par les équations : 0 Les composés de formule la dans lesquels est un radical phényl-alcanoyle inférieur, benzoyle, diphénylylcarbonyle, thiophéne-carbonyle, furancarbonyle, pyridinecarbonyle, isoxazolecarbonyle, 20 thiazolecarbonyle, isothiazolecarbonyle, cycloalcoylecarbonyle, adamantanecarbonyle, ou phényl- alcènoyle inférieur sont préparés par réaction d'une 2-(2-R2~2-oxoéthyl)cyclohexanone avec un ester d'un amino acide, NK^-Y-COOR^ dans de l'acide acétique glacial, et réaction du 4,5,6,7-tétrahydro-l—indole-alcanoate inférieur d'alcoyle 25 inférieur résultant avec l'halogénure d'acide correspondant (R^-X) en présence d'un acide de Lewis, par exemple, le chlorure stannique ou le trifluorure de bore, dans un solvant organique inerte dans les conditions delà réaction, par exemple, le diéthyléther, le tétrahydrofuranne, ou le dioxane. Les réactions sont représentées par les 30 équations; 69 04336 7 2002284 10 OÙ Rl' R2i R3, et Y ont les significations données. Les composés de Formule la dans lesquels R2 est un radical alcoyle inférieur et R^ est un radical phényle sont préparés par 15 réaction d'une 2-(l-phényl-2-oxo-alcoyle inférieur) cyclohexanone ayant la formule : 20 VII avec un amino acide ayant la formule 25 E^N-Y-COORjl VIII où R^ est l'hydrogène, R2 est un radical alcoyle inférieur, et R^ est le radical phényle. La réaction est menée dans un milieu acide, par exemple l'acide acétique glacial. 30 Les 2-(l-phényl-2-oxo-alcoyle inférieur)cyclohexanes sont pré parés par la méthode de Baumgartner et al., J.Am. Chem. Soc. 80, 6611 (1958) , par réaction d'une cyclohocsjaB-pyrrolidine ênamine avec la o(.-bromo- -phényl-acétone appropriée et hydrolyse du produit d'addition résuitant,énamine-halo-cétone. 35 Les composés de formules I et la dans lesquels R^ est l'hydro gène peuvent être transformés en les composés dans lesquels est un radical alcoyle inférieur, et vice versa, et de plus les acides peuvent être transformés en les sels, par exemple, les sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux, ou les sels d'ammonium ou d'aminé, 40 par exemple de H-méthylglucamine, et vice versa, et les sels sont 69 04336 8 2002284 considérés comme étant absolument équivalents aux acides et esters revendiqués ici. Donc, les acides (R^ est l'hydrogène) sont préparés à partir des esters (R^ est un radical alcoyle inférieur) par saponification de ces derniers par de 1' alcali,.Les sels sont obtenus à 5 partir des acides correspondants par réaction de ces derniers avec un équivalent molaire d'une base appropriée, par exemple un hydro-xyde d'un métal alcalin, un hydroxyde d'un métal alcalino-terreux, l'ammoniac ou une aminé, et isolement du produit du milieu neutre ou basique. Les esters d'alcoyle inférieur (R^ est un radical alcoyle 10 inférieur) sont obtenus à partir des acides correspondants par es-térification de ces derniers par un alcanol inférieur en présence d'un acide minéral. Les composés de formule II dans laquelle R£ est le groupement méthyle, est le groupement 4-trifluorométhylbenzoyle, 3,4-dichlo-15 robenzoyle, 2,6-dichlorobenzoyle, cinnamoyle, ou 4-chlorophényle, et R^, est l'hydrogène r ou bien R^ est le groupement benzoyle ou 4-chloro-phényle, et R4 est le groupement 5-méthoxy ou 5,6-diméthoxy, sont nouveaux. Les composés de formules I et II sont des agents anti-inflam-20 matoires, comme cela est déterminé dans des tests pharmacologiques standard et qui font autorité, comme cela sera décrit ci-dessous. L'activité anti-inflammatoire des composés était déterminée par l'inhibition d'un oedème local au pied induit par la carraga-heen chez des rats ayant jeûné , en général par la méthode décrite 25 par Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Mèd. 111, 544 (1962). Les tests étaient éffectués pour des rats mâles de Sprague-Dawley, pesant approximativement 100 à 115 g, et auxquels on avait retiré toule nourriture dans les 24 heures précédent la médication. Les rats étaient divisés en groupes d'au moins cinq rats par groupe, et une 30 suspension des composés dans de la gomme tragacanthe était administrée au moyen d'une sonde pour le tubage gastrique, avec un volume" de 1ml pour 100 g de poids d'individu. Un groupe témoin d'animaux recevait seulement de la gomme tragacanthe. Ce traitement était suivi une heure plus tard d'une injection dans le tissu plantaire 35 sur la patte arrière droite de tous les animaux à essayer et de r.ous les animaux témoins, de 0,05 ml d'une suspension aqueuse à 1% de carragaheen. Comme témoin, on faisait de la même façon une injection de sel dans la patte arrière gauche. Le gonflement de la un pic patte dans laquelle on avait injecte la carragaheen atteignait /ainsi 40 en 3 à 5 heures, et l'augmentation du gonflement 3 heures après 69 04336 9 2002284 l'injection de carragaheen était adoptée comme mesure de l'effet. On tuait les rats 3 heures après l'injection de carragaheen et on coupait leurs pattes postérieures au- joint tibio-calcaneo-talaire et on les pesait sur une balance de Mettler H5. On prenait la dif-5 férence de poids entre la patte ayant subi l'injection de carragaheen et la pattte ayant subi l'injection saline comme poids de l'oedème. La différence entre les poids moyens de l'oedème des groupes traités et du groupe témoin, ou non traité , était exprimée en inhibition en pour cent d'oedème induit par la carragaheen par le composé 10 d'essai administré. Les résultats étaient exprimés soit en pourcentage d'inhibition à la dose de 100 mg par kg soit en DME aq, dose moyenne efficace produisant une inhibition à 40% de l'inflammation, cette dernière valeur étant calculée à partir de la courba de réponse à la dose. On constatait ainsi que les composés avaient une DME^q 15 dans l'intervalle de 17 à 110 mg/kg. On trouvait que les toxicités des -composés, exprimées en terme de dose mortelle approximative,.^ (LD^qA), déterminées au cours de l'administration orale chez les rats, était dans l'intervalle de 800 à ^>1000 mg/kg. Bien que les composés soient moins actifs sur une base poids 20 sur poids que l'agent anti-inflammatoire connu, l'acide /î-r(4-chloro-benzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-3-indolç/acétique (indométhacine), ils sont relativement moins toxiques, c'est-à-dire qu'ils ont un rapport dose toxique sur dose active plus favorable. Les composés peuvent être préparés pour une utilisation dans 25 laquelle seront dissous ou mis en suspension dans une solution aqueuse d'alcool, de glycol ou d'huile, ou bien en émulsions huile dans l'eau de la mène façon que l'on prépare les substances médicales classiques. Autrement, ils peuvent être incorporés dans une forme de dose unitaire comme comprimés ou capsules pour une administration 30 orale, soit seuls, soit combinés avec d'autres adjuvants convenables tels que le carbonate de calcium, l'amidon, le lactose, le talc, le stéarate de magnésium, la gamme arabique, etc. Les composés sont administrés à n'importe quel sujet mammifère convenable, avec un intervalle de dose de 2-100 mg/kg. 35 Les structures chimiques des composés de 1'invention sont établies par leur mode de synthèse et on les vérifie par spectromé-trie infrarouge et ultra-violette, et par la correspondance entre les valeurs calculées pour les éléments et les valeurs trouvées par analyse chimique. 40 Les exemples suivants illustreront plus en détail des modes 69 04336 10 2002284 de réalisation spécifiques sans que l'invention leur soit limitée. Les points de fusion ne sont pas corrigés. Exemple 1 A. 3-Benzoylindole /ÎI; est H; R^ est CgH,-C0; R4 est ïj7. .5 A une solution de 160 ml de bromure d1 éthyl-magnésium 3M dans de l'éther dilué par 100 ml d'éther absolu, on ajoutait, tout en agitant, en 45 minutes, une solution de 50 g (0,43 mole) d'indole dans 300 ml d'éther absolu tout en maintenant la température à 0-5°C. 3 aune c On laissait la suspension/résultante s1échauffer à 15°C pendant 30 minutes et on la refroidissait ensuite à 0-5°C, et on la traitait 10 par une solution de 60 g (0,43 mole) de chlorure de benzoyle dans 90 ml d'éther absolu. On mettait ensuite le mélange au reflux pendant 2 heures 1/2, on le laissait reposer à température ambiante pendant la nuit, on le traitait par 400 ml de chlorure d'ammonium aqueux saturé, et le produit solûble dans l'éther était extrait par 15 1500 ml de tétrahydrofuranne. Les enctraits étaient séchés sur du sulfate de sodium anhydre et évaporés à sec sous vide, pour donner un solide rose clair que l'on recristallisait dans l'acétate d'éthyl^V on obtenait 50 g de 3-benzoylindole, point de fusion 237-239°C. B. e Un mélange de 20 g (0,09 mole) de 3-benzoyl-indole et 5,1 g (0,11 mole) d'une suspension à 52% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale dans 250 ml de diméthylformamide sec était agité à tempéra- résultante ture ambiante pendant 45 minutes. La solution orange/,presque lim-25 pide, était traitée tout de suite par 17,9 g (0,11 mole) de broma-cétate d'éthyle, et la solution résultante était agitée pendant 2 heures et on la laissait ensuite reposer pendant 6 heures. La solution claire rouge brun était diluée par 2 litres d" acëtate d'éthyle,lavée par 3 portions de 500 ml d'eau, une fois par de la saumure saturée, 30 séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec sous vide pour donner 30,2 g de c C. Acide f>C -(3-benzoyl-l-indole)acétique /î: R^ et Rj sont H; est CgH5C0; R4 est H; Y est CH^. Une solution de 30,2 g( 0,10 mole) de d- (3-benzoyl-l-indol^-35 acétate d'éthyle dans 400 ml d'éthanol et 105 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 10 % était mise au reflux pendant 2 heures, et le solvant était chassé par évaporation sous vide. La gomme résultante jaune était dissoute dans 2 litres d'une solution éthanol-eau à 50% 40 et la solution était acidifiée jusqu'à pH 1 par de l'acide chlorhy- 69 04336 11 2002284 drique à 33%. Le précipité floculant était recueilli, séché, et recristallisé deux fois dans l'éthanol donnant 18,1 g d* acideo^-(3-benzoyl-l-indole)acétique, point de fusion 216-218°C. Anal.calculée pour C^H^NO^: C: 73,11? H: 4,69; N: 5,03; 5 trouvé : C: 73,34; H: 4,82; N: 5,15. Exemple 2 A. 3-Benzoyl-2-méthylindo 1 e jS.1 : est CH3 ; R3 est CgHçCO ; est Ii7, était préparé par réaction de 103 g(0,73 mole) de chlorure de benzoyle avec le réactif de Grignard préparé à partir de 96 g (0,73 10 mole) de 2-méthylindole et 275 ml (0,82 mole) d'une solution éthérée 3I-I de bromure d'éthyl-magnésium dans un volume total égal à environ 950 ml de diéthyl éther, en utilisant le procédé décr;.t ci-dessus dans l'Exemple 1A. Le produit brut était recristallisé dans l'acétate d'éthyle, donnant 93,5 g de 3-benzoyl-2-méthylindole, point de fu-15 sion 183-184°C. B. (3-benzoyl-2-métIiyl-l-indole) acétate d'éthyle /J. ; est R2 est CHg ; R^ est CgH^CO; R^ est H; Y est CH^ était préparé par réaction de 20,0 g (0,085 mole) de 3-benzoyl-2-méthylindole avec 17,0 g (0,10 mole) de Isromacétate d'éthyle dans 250 ml de diméthyl-20 formamide sec, en présence de 4,85 g (0,103 mole) d'une suspension à 52% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple 1B. On obtenait ainsi 35,2 g deo^-(3-benzoyl-?-méthyl-l-indole)acétate d'éthyle sous forme d'une huile brune. 25 C. Acide dL - (3-benzoyl-?--méthyl-l-indole) acétique /ï: R^ est H; R£ est CH3; R^ est CgH^CO; S^est H; Y est CH^Z, était préparé par saponification de 35,2 g (0,11 mole) de Anal, calculée pour ciqh^5N®3: C: 73,70; H: 5,15; H: 4,78. trouvéeiC: 74,85; H: 5,24; N: 5,07. 35 Exemple 3 A. A -(3-benzoyl-2-méthyl-l-indole)propionate d'éthyle /ï: R1 est C2H5; R2 est CH3 ; R3 est C^CO; R4 est H; Y est C^CH^ était préparé par réaction de 20,0 g (0,085 mole) de 3-benzoyl-2-méthylindole avec 18,5 g (0,102 mole) de -bromopzopionate d'éthyle 40 dans 250 ml de diméthylformamide sec, en présence de 4,8 g (0,103 69 04336 12 2002284 mole) d'une suspension à 52% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple 1B. On obtenait ainsi 34,0 g de 0- (3-benzoyl-2-méthyl-l-indole) -propionate d'éthyle, sous forme d'une huile brune. 5 B. Acide Mi -bensoyl-2-méthyl-l-indole)propionique /I: est H; R2 est CH^ ; est C^H^CO; R^ est H; Y est CI^CH^7, était préparé par saponification de 34,0 g (0,10 mole) de (3-benzoyl-2-méthyl-l-indole)propionr.te d'éthyle dans une solution de 400 ml d'éthanol et 100 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 10%, en utilisant le pro-10 cédé décrit ci-dessus dans l'Exemple 1C. Le produit brut était recristallisé deux fois dans l'éthanol, donnant 13,5 g d'acide /5-(3-benzoyl-2-méthyl-l-indole)propionique, point de fusion 205-207°C. Anal.calculée pour C^H^NO^ C: 74,25; H: 5,58; H: 4,56. trouvée: C: 74,85; H: 5,80; N: 5,07. 15 Exemple 4 A. 3-(4-chlorobenzoyl)indole /il : R est H; R_ est 4-ClCcH.C0; R. 2 «3 o ^ 4 est H/ était préparé par réaction de 74,0 g (0,43 mole) de chlorure de 4-chlorobenzoyle avec le réactif de Grignard préparé à partir de 50,0 g (0,43 raole) d'indole et 160 ml (0,49 mole) d'une solution 20 éthérée 3M de bromure d'éthyl-magnésium dans un volume total égal à environ 450 ml de diéthyléther, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple 1A. Le produit brut était recristallisé dans l'acétate d'éthyle, donnant 52,6 g de 3-(4-chlorobenzoyl)indole, point de fusion 180-200°C. 25 B. .oC -/3- (4-chlorobenzoyl) -l-indole/acétate d'éthyle /X: R^ est C^H^; R2 est H; est -ClCgH^CO; est H; Y est CH^Z était préparé par réaction de 15,7 g (0,94 mole) de bromoacécate d'éthyle avec 20,0 g (0,078 mole) de 3-(4-chlorobenzoyl)indole dans 25D ml de diméthylformamide anhydre en présence de 4,5 g(0,094 mole) d'une 30 suspension à 50% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple 1B. On obtenait ainsi 31,7 g de e ~ (4-chlorobenzoyl)-l-indole7acétate cFéthyle, sous forme d'un solide blanchâtre. C. Acide C*» ~/3~ (4-chlorobenzoyl) -l-indolg/acétique /ï; R^ et R^ 35 sont H; R^ est 4-ClCçH^CO; R^ est H; Y est CH^; était préparé par saponification de 31,7 g (0,093 mole) de -/3-(4-chlorobenzoyl)-1-indole/acétate d'éthyle dans une solution de 400 ml d'éthanol et 100 ml d'hydroxyde de sodiun aqueux à 10%, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple le. Le produit brut était recris-40 tallisé une fois dans un mélange éthanol-benzène et une fois de è9 04336 13 2002284 l'éthanol, donnant 13,6 g d'acide 0^-/5-(4-chlorobenzoyl)-1-indole/ acétique, point de fusion 235-236°C. Anal, calculée pour C^H^ClNOg: N: 4,47; Cl: 11,30. trouvée; N: 4,72; Cl: 11,09. 5 Exemple 5 A. 3- C4-chlorobenzoyl)-2-méthvlindole /il: Rj est CR^î R3 est 4-ClCg-H4C0; R4 est H// était préparé par réaction de 133,5 g(0,96 mole) de chlorure de 4-chlorobenzoyle avec le réactif de Grignard préparé à partir de 100 g (0,70 mole) de 2-méthylindole et 300 ml (0,90 mole) 10 d'une solution éthérée 3M de bromure d'éthyl-magnésium dans un volume total égal à environllOO ml de diéthyléther absolu, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple lA. Le produit brut était recristallisê dans l'acétate d'éthyle, donnant 157 g de 3-(4-chlorobenzoyl) -2-méthylindole, point de fusion 181-183°C. 15 B. c/-Z3-(4-chlorobenzoyl)-2-méthyl-l-indols7acétate d'éthyle /î:R^ est C2H5;. est CH^ ; est 4-ClCgHjCO; R4 est H; Y est CH^7, était préparé par réaction de 74,3 g (0,45 mcle) de bromoacétate d'éthyle avec 100 g (0,37 mole) de 3-(4-chlorobenzoyl)-2-méthylindole dans 1 litre de diméthylformamide anhydre, en présence de 21,0 g (0,46 20 mole) d'une suspension à 52% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple 1B. On obtenait ainsi 146,4 g de produit brut sous forme d'un solide couleur pêche, dont on recristallisait 25 g dans l'éthanol, on obtenait 15,1 g de o(-/3- (4-chlorobenzoyl)-2-méthyl-l-indole7acétate d'éthyle 25 sous forme d'un solide blanc, teinté de rose, point de fusion 145-146°C. Anal.calculée pour C2QH18C1N03: C: 67,51; H: 5,10; N: 3,94; Cl: 9,97. trouvée : C: 67,74; H: 5,19; N: 3,93; Cl: 9,84. C. Acide Anal.calculée pour C^H^ClNO^ C: 65,95; H; 4,30; N: 4,27; Cl:10,82. TrouvéesCï 65,70; H: 4,48; N: 4,62; Cl:ll,05. 40 69 04336 2002284 Exemple 6 A. fi-/3- (4-chlorobenzoyl) -2-méthvl-l-indole/propionate d1 éthyle lT ; R1 est C2H5; R2 est CH3; R3 est 4-ClCgH^O? R4 est H? Y est CH2CH2_/i était préparé par réaction de 20,8 g (0,115 mole) de 5 (1 -bromopropionate d'éthyle avec 28 g (0,104 mole) de 3-(4-chlorobenzoyl)-2-méthylindole, en présence de 5,3 g (0,12 mole) d'une suspension à 52 % d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale, dans un volume total de 250 ml de diméthylformamide, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple 1B. On obtenait ainsi 36 g 10 de p-/3-(4-chlorobenzoyl)-2-méthyl-l-indole7 propionate d'éthyle sous forme d'une huile jaune visqueuse. B. Acide /ï": est H; R2 est CH3; R3 est 4-ClC^CO; R4 est H; Y est CH2CH2_7 était préparé par saponification de 36 g (0,098 mole) de 0-/3-(4-15 chlorobenzoyl)-2-méthyl-l-indole/propionate d'éthyle dans une solution de 800 ml d'éthanol et 200 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 10 %, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple 1C. Le produit brut était recristallisé deux fois dans du tétrahydrofuranne donnant 11,0 g d'acide p-/3-(4-chlorobenzoyl)-2-méthyl-l-20 indole/-propionique, point de fusion 224-227° C. (se décompose). Anal, calculée pour C^gH^^ClN03: N: 4,10; Cl : 10,37. trouvée: N: 4,34; Cl : 10,48. Exemple 7 A. 3-(3,4-dichlorobenzoyl)-2-méthylindole Jïï : R2 est CH3; R3 est 25 3,4-Cl_CcH_C0; R. est H/, était préparé par réaction de 100 g(0,48 4 o j 4 — mole) de chlorure de 3,4-dichlorobenzoyle avec le réactif de Grignard préparé à partir de 62,5 g (0,48 mole) de 2-méthylindole et 191 ml (0,57 mole) d'une solution éthérée approximativement 3M de bromure de méthyl-magnésium dans un volume total de 800 ml de diéthyl-30 éther anhydre, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple 1A. On obtenait ainsi 20,8 g de 3-(3,4-dichlorobenzoyl)-2-méthyl-indole, point de fusion 229-230° C. Anal.calculée pour C^gH^jC^NO; C : 63,17; H:3,64; N: 4,60;C1:23,32. Trouvée : C : 62,95; H:3,45; N: 4,46;Cl:23,09. 35 On a étudié le 3-(3,4-dichlorobenzoyl)-2-méthylindole dans des tests de modifications électrolytiques des excrétions chez les rats, et on a constaté que ce composé était actif comme agent kalurétique (excrétion urinaire d'ions potassium) à mie dose de 30 mg/kg(s.c.). Les tests de modifications électrolytiques des excrétions étaient 40 effectués de la manière suivante : des rats mâles de Charles River CD pesant 180 à 195 g étaient mis .../... 69 04336 2002284 en laboratoire pendant une semaine afin de les équiliher , pendant ce temps on leur fournissait de l'eau et de la nourriture ad libitum. On enlevait toute nourriture des cages des animaux à tester approximativement 18 heures avant l'essai, et on enlevait l'eau 2 heures 1/2 5 avant l'essai. On vidait les animaux à tester de leur urine en appliquant une pression avec les doigts sur la région de la vessie, et après pesage, on les divisait en deux groupes expérimentaux et on les plaçait dans des cages de métabolisme individuelles munies d'un moyen de collection d'urine. On faisait ensuite à tous les rats une administration intrapéritonéale de 10 ml de solution de phosphate de Krebs Ringer, et le composé à tester, préparé sous forme d'une suspension éthanol-huile de lin à 10% était injecté de façon sous-cutanée immédiatement après l'administration de la solution de Krebs Ringer. On administrait une seconde et une troi-sième injection du composé à tester deux et quatre heures plus tard, en prenant bien soin à chaque fois d'empêcher une perte d'urine en maintenant l'animal sur un entonnoir de collection pendant l'injection. Vingt quatre heures après l'injection de la solution Krébs Ringer, on vidait à nouveau les animaux de leur urine tout en les 20 maintenant au-dessus de l'entonnoir de collection. On tuait ensuite les animaux par injection de pentobarbital avant le pesage final. On notait les volumes d'urine dans chaque cas, et les cages de métabolisme étaient lavées par de petites quantités d'eau distilliée, et les échantillons d'urine ainsi que les eaux de lavage étaient 25 dilués jusqu'à un volume de 50 ml, par de l'eau distillée. On analysait des quantités convenables pour déterminer la teneur en sodium, potassium, chlorure, magnésium, phosphore, calcium, et azote, par des procédés analytiques standard. B. ÇK-/3- (3,4—dichlorobenzoyl)-2-méthyl-l-indole7acétate d'éthyle 30 S- Ri est C2H5; est CH3 ; R3 est 3 ,4-Cl2CgH3C0 > R4 est H; Y est CH^ était préparé par réaction de 23,0 g (0,1 te d'éthyle avec 35,0 g (0,12 mole) de 3-(3,4-dichlorobenzoyl)-2- anhydre méthylindole dans 250 ml de diméthylformamide/et en présence de 5,92 g (0,138 mole) d'une suspension à 56% d'hydrure de sodium dans 35 de l'huile minérale, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple 1B. On obtenait ainsi 48 g de (X"-/3-(3,4-dichlorobenzoyl)-2-méthyl-l-indole/acétate d'éthyle, sous forme d'une huile jaune. C. Acide oi =&=. (3,4-dichlorobenzoyl)-2-méthyl-l-indole/acétique /ï: R^ est H; est CH3; R3 est 3,4-Cl2CgH3C0; est H; Y est CH^7, 40 était préparé par saponification de 48 g (0,12 mole) de cK-Z3(3,4- 69 04336 16 2002284 dichlorobenzoyl)-2-mét-.hyl -1-indole acétate d'éthyle dans une solution de 500 ml d'éthanol et 125 ml d'liydro:cyde de sodium aqueux à 10%, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple 1C. Le produit brut était recristallisé trois fois dans l'éthanol, donnant 5 19,5 g d'acide Anal.calculée pour C18H^3C12N03: C: 59,68; H: 3,61; N: 3,87. trouvée: C: 59,72; H: 3,70; N: 3,63. 69 04336 17 2002284 Exemple 8 A. 3- (4-Méthvlbenzovl) -2-méthvlindole /ÏI: R2 est CH^. R^ est 4-CH3CgH4CO; R^ est était préparé par réaction de 59g. (0,38 mole) de chlorure de 4-méthylbenayl avec le réactif de Grignard 5 préparé à partir de 50 g. (0,38 mole) de 2-méthylindole et 140 ml. mole? (0,42/ d'une solution éthérée 3M de brcrure d'éthyl-magnésium dans un volume total égal à environ 550 ml. de diéthyl-éther absolu, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'ëxemple 1A. Le produit brut était recristallisé dans l'acétate d'éthyle, donnant 67 g. de 10 3-(4-méthylbenzoyl)-2-méthylindole, point de fusion 202-204,5°C. B. ac -/3-(4-méthvlbenzovl)-2-méthvle-l-indole7 acétate d'éthyle /Îî R^ est CjHg ; Rj est CH^ ; R^ est 4-CH3CgHjC0 ; R^ est H ; Y est CH^, était préparé par réaction de 23,4 g. (0,14 mole) de bro-moacétate d'éthyle avec 32 g. (0,13 mole) de 3-(4-méthyl-benzoyl)— 15 2-méthylindole, en présence de 5,4 g (0,14 mole) d'une suspension à 62% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale dans 250 ml. de diméthylformamide, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'exemple 1B. On obtenait ainsi 62 g. de -/3-(4-méthylbenzoyl)-2 -méthy1-1-indole/ acétate d'éthyle, sous forme d'un solide jaune. 20 c. Acide -/3-(4-méthvlbenzovl) -2-méthvl-l-indole7 acétique /Ïï R. est H R_ est CH, î R_ est 4-CH (VH.CO ; R. est H ; Y est i ; 2 3 3 364 4 C&2?, était préparé par saponification de 62 g. (O,19 mole) de ■x -/5-(4-méthylbenzoyl)-2-méthyl-l-indole/ acétate d'éthyle dans une solution de 450 ml. d'éthanol et 125 ml. d'hydroxyde de sodium 25 aqueux à 35%, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'exemple 1C. Le produit brut était recristallisé trois fois dans l'éthanol donnant 21,5 g. d'acide^—/3-(4-méthylbenzoyl)-2-méthyl-l-indole7~ acétique, point de fusion 226-229,5°C. (se décompose). Analyse calculée pour ClgH1^N03 : C: 74,25 ? H: 5,58 ; N: 4,56. 30 trouvée : C: 74,52 ; H: 5,68 ; N: 4,57. Exemple 9 A. 3-(4-Méthoxvbenzoyl)-2-méthvlindole /II; R2 est CH^ ; R^ est 4-CHgOCgHjCO ; R4 est était préparé par réaction de 75,9 g. (0,45 mole) de-chlorure de 4-méthoxybenzole avec le réactif de Gri-35 gnard préparé £ partir de 50 g. (0,38 mole) de 2-méthylindole et 150 ml. (0,45 mole) d'une solution éthérée 3M de bromure d'éthyl-magnésium dams un volume total égal à environ 550 ml. d'éther absolu, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'exemple 1A. On obtenait ainsi 111,4 g. de 3-(4-méthoxybenzoyl)-2-méthylindole. 40 B. cK -/3-(4-méthoxybenzoyl)-2-méthvl-1-indole7 acétate d1éthvle 69 04336 la 2002284 £ï.i Rj^ est CjHg y R2 est CHg ; R^ est 4-CH30CgH4C0 7 R^ est H 7 Y est CHétait préparé par réaction de 18,9 g. (0,113 mole) de bro-moacétate d'éthyle avec 25 g. (0/09 mole) de 3-(4-méthoxybenzoyl)-2-méthylindole en présence de 5,3 g. (0,11 mole) d'une suspension 5 à 52% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale, dans 250 ml. de diméthylformamide anhydre, en utilisant le procédé décrit cinv-dessus dans l'exemple 1B. On obtenait ainsi 41 g. de « -/3-4-méthoxybenzoyl) -2-méthyl-l-indol§7 acétate d'éthyle, sous forme d'une huile rouge. 10 c. Acide « -/3-(4-Méthoxvbenzovl)-2-méthvl-l-indolë7acétique /ï: Rx est H ? R2 est CH3 7 R3 est 4-CH3OC6H4CO ; R4 est H 7 Y est CH^ était préparé par saponification de 41 g. (0,12 mole) de Analyse calculée pour cigHi7N04 : C: 70,57 7 H: 5,30 7 N: 4,33. 20 trouvée : C: 70,74 7 H: 5,33 7 N: 4,69. Exemple 10 A. 3-(4—Trifluorométhvlbenzovl)-2-méthvlindole /ils R2 est CH3 7 R3 est 4-CP3CgH4C0 7 R4 est était préparé- par réaction de 50,0 g (0,24 mole) de chlorure de 4-trifluorométhylbenzoyle avec le réactif 25 de Grignard préparé par réaction de 32,2 g. (0,24 mole) de 2-méthylindole avec lOO ml. (0,30 mole) d'une solution éthérée 3M de bromure de méthyl-magnésium dans un volume total égal à environ 375 ml. de diéthyl-éther absolu, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'exemple 1A. Le produit brut était recristallisé deux fois dans 30 l'acétate d'éthyle, donnant 42 g. de 3-(4-trifluorométhylbenzoyl)-2-méthylindole, point de fusion 195-197°C. Dans des tests anti-bactériens de dilution en série standard, on constatait que le 3-(4-trifluorométhylbenzoyl)-2-méthylindole était bactériostatique contre l'organisme Staphvlococus aureus, à 35 une concentration de 0,075 mg/ml..L'activité antibactérielle était déterminée en utilisant les tests de dilution en série standards tels qu'ils sont décrits, par exemple, par Bailey et al., J.Am. Pharm. Assn.,Se. Ed., 48, 212 (1959). B. 69 04336 2002284 est H ; Y est était préparé par réaction de 10,95 g (0,099 mole) de bromoacétate d1éthyle avec 25,0 g (0,083 mole) de 3-(4-trifluo-rométhylbenzoyl)-2-méthylindole en présence de 4,25 g (0,099 mole) d'une suspension à 56% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale 5 dans 500 ml de diméthylformamide, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'exemple 1B. Le produit brut était recristallisé trois fois dans l'éthanol, donnant 3,5 g de OC -(/3-(4-trifluoromé-thylbenzoyl)-2-méthyl-l-indole7 acétate d'éthyle, point de fusion 128-132°C. 10 Analyse calculée pour C2iHi8F3N03 : C: 64,77 '• H: 4'66 ; F: 14,64 trouvée : C: 64,96 ? H: 4,43 ; F: 14,11 C. Acide tique /ï: R, est H ; R„ est CHL r R_ est 4-CF_C_H.C0 ? R. est H ; 1 2 33 3 6 4 4 Y est CH^ était préparé par saponification de 28 g (0,72 mole) de 15 CX. -/3- (4-trif luorométhylbenzoyl) -2-méthyl-l-indole7acétate d ' éthyle dans une solution de 400 ml d'éthanol et 100 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 10%, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'exemple le. Le produit brut était recristallisé dans l'éthanol, donnant 2,7 g d'acide-c Analyse calculée pour ci9Hjl4F3N03 ; Cî 63,15 ; H: 3,90 ,* N: 3,88 ; F: 15,77 trouvée : C: 63,43 ; H: 4,05 ; N: 3,99 F: 15,50 25 Exemple 11 A. /? -jr3-Benzovl-l-indole) propienate d'éthyle /I: R. est C-H_ ; — ± 2, 3 R2 est H ; R^ est CgH^CO^; R^ est H ; Y est CE^CH.^ était préparé par réaction de 19,0 g (0,086 mole) de 3-benzoyl-indole avec 20 g (0,12 mole) de -bromopropionate d'éthyle dans 250 ml de diméthyl-30 formamide, en présence de 5,0 g d'une suspension à 52% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'exemple 1B* On obtenait ainsi 27,7 g de ^-(3-benzoyl-l-indole) propionate d'éthyle sous forme d'une huile brune. B. Acide /B -(3-benzovl-l-indole) propionique /T: R^ et R^ sont H; 35 R^ est CgH,.C0 ; R^ est H ; Y est était préparé par saponification de 27,7 g (0,086 mole) de yf -(3-benzoyl-l-indole) propionate d'éthyle dans 400 ml d'éthanol et 100 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 10%, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'exemple 1C. Le produit brut était recristallisé deux fois dans l'éthanol, 40 donnant 6,5 g d'acide (3-benzoyl-l-indole) propionique, point de 69 04336 20 2002284 fusion 190-193°C. Analyse calculée pour ci8H15N03 : C: 73'10 trouvée : C: 73,42 ; H: 5,14 ; N: 4,61 Exemple 12 5 A. 3-Cinnamovl-2-méthy1indole /ÏI: R2 est CH3 ; R3 est C6H5CH=CHCO R4 est lÇ( était préparé par réaction de 64 g (0,38 mole) de chlo.-rure de cinnamoyle dans 200 ml d'une solution 1/1 d'éthyl-éther et de tétrahydrofuranne avec le réactif de Grignard préparé à partir de 50 g (0,38 mole) de 2-méthylindole et 138 ml (0,41 mole) d'une 10 solution éthérée 3M de bromure d'éthyl-magnésium, dans un volume total égal à environ 350 ml d'éther absolu, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'exemple 1A. Le produit brut était recristallisé dans l'acétate d'éthyle, donnant 36,5 g de 3-cinnamoyl-2-méthyl indole, point de fusion 153,5-156,5°C. (se resolidifie et fond à 15 166-168°C). Analyse calculée pour C^gH^NO : C: 82,73 ? H: 5,79 ; N: 5,36 trouvée : C: 83,06 ; H: 6,07 ; N: 5,09 B. 20 était préparé par réaction de 16,6 g (G,062 mole) de 3-cinnamoyl-2-méthylindole avec 11,3 g (0,068 mole) de bromoacétate d'éthyle dans 125 ml de diméthylformamide sec en présence de 2,68 g (0,069 mole) d'une suspension à 62% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'exemple 25 1B. On obtenait ainsi 20 g de »X -(3-cinnamoyl-2-méthyl-l-indole) acétate d'éthyle, point de fusion 110-112°C. C. Acide 30 cinnamoyl-2-méthy1-1-indole) acétate d'éthyle dans une solution contenant 30 g d'hydroxyde de potassium dans 25^ ml de méthanol, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dan? l'exemple le. Le produit brut était recristallisé dans l'éthanol, donnant 9,6 y d'acide -(3-cinnamoyl-2-méthy1-1-indole) acétique, point de fusion 220-35 225°C. Analyse calculée pour C2QH17N03 : C: 75,22 ; Hî 5,37 ; N: 4,39 trouvée : c: 75,52 ; H: 5,47 ; Ns 4,20 Exemple 13 A. (3-cinnamovl-2-méthvl-l-indole) propinnate d'éthyle /ï.-. 40 RL est C2H5 ; R2 est CH3 ; R3 est C6H5CH=CHC0 ; R4 est "H ; Y est 69 04336 21 2002284 CHjCH^ était préparé peu: réaction de 14, 5 g (0,056 mole) de 3-cin-naraoyl-2-méthylindole avec 11,05 g (0,061 mole) de y3 -bromopropio-nate d'éthyle dans 100 ml de diméthylformamide sec en présence de 2,42 g (0,061 molé) d'une suspension à 61% d'hydrure de sodium dans 5 de l'huile minérale, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'exemple 1B. On obtenait ainsi 20 g de -3 -(3-cinnamoyl-2-méthyl-l-indola) propionate d'éthyle, sous forme d'une gomme jaune. B. Acide ✓S -(3-cinnamovl-2-méthvl-l-indole) propionique /î: R^ est H ; R2 est CH3 ; R3 est CgH5CH=CHCO ; R4 est H ; Y est CI^CH^ 10 était préparé par saponification de 20 g (0,063 mole) de é2 -(3-cin-naraoyl-2-méthyl-l-indole) propionate d'éthyle dans une solution contenant 30 g d'hydroxyde de potassium dissous dans 200 ml de métha nol# en utilisant lé précédé décrit ci-dessus dans l'exemple le. Le produit brut était recristallisé dans 1'éthanol, donnant 7,5 g 15 d'acide jj> -(3-cinnamoyl-2-méthyl-1-indole) propionique, point de fusion 164-166*C. (se-resolidifie et fond à 190-191#C.). Analyse calculée pour C21HigN03 : Cî 75,65 ; H: 5,74 ; N: 4,20 trouvée : C: 75,66 ; H: 5,66 ; N: 3,93 Exemple 14 20 a. 3-Benzoyl-2-méthvl-5,6-diméthoxyinâole ,/îiï r2 est ch3 ; r3 est CgHgCO ; R^ est 5, était préparé par réaction de 14,0 g (0,1 mole) de chlorure de benzoyle avec le réactif de Grignard préparé à partir de 19,1 g (0,1 mole) de 2-méthyl-5,6-dimé-thoxyindole et 37 ml (0,11 mole) d'une solution éthérée 3m de bro-25 mure d'éthyl-magnésium dans un volume total de 150 ml de tétrahydrofuranne, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'exemple 1A. Le produit brut était recristallisé dans l'éthanol, donnant 6,1 g de 3-benzoyl-2-méthy1-5,6-dimethoxyindole, point de fusion 210-212#C. 30 Analyse calculée pour C]_8H17N03 1 C: 73»2° ' H: 5/80 ; Ni 4,74 trouvée : Cî 73,21;; Hs 5,82 ; N: 4,57 B. ov -(3-Benzovl-2-méthy1-5.6-Diméthoxy-1-indole) acétate d'éthyle /%'. R, est C-H- ; R0 est CH, ; R, est C^-HLCO ; R. est 5,6-(CH,0)o x i o & J J oo 4 3 2; Y est CHj y était préparé peu: réaction de 15 g (0,051 mole) de 35 3-benzoyl-2-méthyl-5,6-diméthoxyindole avec 9,35 g (0,056 mole) de bromoacétate d'éthyle dans 120 ml de diméthylformamide sec en présence de 2,23 g (0,056 mole) d'une suspension à 61% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'exemple lB. On obtenait ainsi de lf 4X -(3-benzoyl-40 2-méthyl-5,6-diméthoxy-l-indole)- acétate d'éthyle sous forme d'un 69 04336 2002284 solide jaune pâle. C. Acide -(3-benzovl~2-méthvl-5.6-diméthoxv-l-indole) acétique /l: Rx est H ; Rj est CH3 ; R3 est CgH^O ; R4 est 5,6-(CH30)2 ; Y est CH2 était préparé par saponification de 1' c.*. -(3-benzoyl-2-5 méthy 1-5, 6-ditttë'thoxy-l-indole) acétate d'éthyle décrit ci-dessus dans l'exemple 14B, dans une solution contenant 30 g d'hydroxyde de potassium dans 200 ml d'éthanol, en utilisant lè procédé décrit ci-dessus dans l'exemple le. Le produit brut était recristallisé dans l'éthanol et séché sous vide à 100°C., donnant 11,5 g d'acide 10 Analyse calculée pour C20HigN05 : Cî 67,98 ; Hï 5,58 y Nî 3,96 trouvée : C: 60,23 ; Hî 5,58 ; Nî 3,76 15 Exemple 15 A. S - (3-Benzovl-2-méthvl-5,6-diiaéthoxv-1-indole) propionate d ' éthyle ^Ïî Rj^ est C2H5 ; R2 est CH3 y R3 est CgHgCO y R4 est 5,6-(CH30)2 y Y est C^CHj^ était préparé par réaction de 16 g (0,054 mole) de 3-benzoyl-2-méthyl-5, 6-diméthoxyindole avec 10,3 g 20 (0,057 mole) de . ~ -bromopropionate d'éthyle dans lOO ml de diméthylformamide sec en présence de 2,36 g (0,06 mole) d'une suspension à 61 % d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'exemple 1B. On obtenait ainsi du /b -(3-benzoy1-2-méthyl-5,6-diméthoxy-l-indole) propio-25 nate d'éthyle sous forme d'une gomme brun clair. B. Acide -i? -(3-benzovl-2-méthvl-5.6-diméthoxv-j-indole) propionique /ji Rx est H y R2 est CH3 ; R3 est CgHgCO ; R4 est 5,6-(CH30)2 ; Y est CHjCHjJ? était préparé par saponification du ,3 -(3-benzoyl-2-méthy 1-5, 6-diraéthoxy-1-indole) propionate d'éthyle obtenu ci-dessus 30 dans l'exemple 15A dans une solution contenant 30 g d'hydroxyde de potassium dans 200 ml de méthanol, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'exemple le. Le produit brut était recristallisé dans de l'éthanol, donnant 12,7 g d'acide /?-(3-benzoy1-2-méthy1-5,6-diméthoxy-l-indole) propionique, point de fusion 198-2Ô1°C. 35 Analyse calculée pour 1 Cî 68,65 y Hï 5,76 ? N: 3,81 trouvée î Cî 6G,92 ; Hî 5,87 y Nî 3,62 Exemple 16 A. .. •-* -/3- (4-Méthvlbeïizovl) -2 -mé t hvl -1 - ind o 1 e7 propionate d ' éthyle /ï: R. est C_H_ ; R- est CH. y R_ est 4-CH,C^H„C0 ; R. est H ; Y ^ ± 2 5 2 33 364 4 40 est CHjCHj était préparé par réaction de 32 g (Q, 13 mole) de 69 04336 23 2002284 3-(4-méthylbenzoyl)-2-méthylindole avec 25,4 g (0,14 mole) de yj -bromopropionate d'éthyle dans 250 ml de diméthylformamide en présence de 5,4 g (0,14 mole) d'une solution à 62% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale, en utilisant le procédé décrit ci-5 dessus dans l'exemple 1B. On obtènait ainsi du jô -^3-(4-méthylbenzoyl) -2 -méthyl-l-indolpropionate d'éthyle sous forme d'une gomme jaune. B. Acide .'3 -/3- (4-méthvlbenzovlî -2-méthvl-l-indoleT'uropioniaue /ï": R, est H ; R- est CH. ; R, est 4-CH,GcH.C0 ; R- est H ; Y est - 1 2 3 3 364 4 10 était préparé par saponification du ff-/5-(4-méthylbenzqy3)- 2-méthyl-l-indole7propionate d'éthyle obtenu ci-dessus dans l'exemple 16A^ dans une solution contenant 30 g d'hydroxyde de potassium dans 200 ml de métlianol, en utilisant le procédé manipulatoire décrit ci-dessus dans l'exemple le. Le produit brut était recristal-15 Usé dans l'éthanol, donnant 19 g d'acide /9 ~/3~(4-méthylbenzoyl)-2-méthyl-l-indole7 propionique, point de fusion 210,5-213°C. Analyse calculée pour C20H^gN03 : C: 74,74 ; H; 5,96 ; N: 4,36 trouvée : C: 74,57 ; H: 6,11 ; N: 4,00 69 04336 24 2002284 Exemple 17 A. 3-(4-Chlorobenzoyl)-2-méthvl-5,6-diméthoxyindole /j.1 : R2 est CH3; R3 est 4-ClCgH^CO; R4 est 5,6- (CH30) 2J , était préparé par réaction de 112 g (0,64 mole) de chlorure de 4-5 chlorobenzoyle avec le réactif de Grignard préparé à partir de 58 g (0,30 mole) de 2-méthyl-5,6-diméthoxyindole et 11 ml (0,33 mole) d'une solution éthérée 3M de bromure d'éthyl-magnésium dans un volume total de 650 ml de tétrahydrofuranne, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'exemple 1A. Le produit brut était recris-10 tallisé dans l'éthanol, donnant 49 g de 3-(4-chlorobenzoyl)-2-méthy 1-5,6-diméthoiryindole, point de fusion 223,5-225,5° C. Analyse Calculée pour C-^gH^gClNO^ C:65,55; H: 4,89; N: 4,25; Cl s 10,75. Trouvée : C: 65,59; H: 4,95; N: 4,00; 15 Cl; 10,71. B. -/ 3-(4-chlorobenzoyl)-2-méthvl-5,6-diméthoxy-l-indole_/-propionate d'éthyle / I-. R^ est C2H5' R2 est CH3: R3 est 4-ClCgH4C07 R4 est 5,6-(CHjO)2 ; Y est CHjCH__/, était préparé par réaction de 19,5 g (Cf 059 mole) de 3-(4-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5,6-dimétho- 20 xyindole avec 11.2 g (0,062 mole)de -bromopropionate d'éthyle dans 100 ml de diméthylformamide sec en présence de 2,58 g(0,065 mole) d'une suspension à 61% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'exemple 1B. On obtenait ainsi de 1^-/. 3-(4-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5,6-25 diméthoxy-lindole_/ propionate d'éthyle. C.Acideû(-^ 3-(4-Ch3.orobenzoyl) -2-méthyl-5,6-diméthoxy-l-indole__/-propionique / I: Rx est H; R2 est CH3; R3 est 4-ClC6H4C0; R4 est 5, 6- (CH30) 2 ; Y est CH3CHétait préparé par saponification de l'a(-2L 3-(4-chlorobenzoyl) - 2-méthyl-5,6-diméthoxy-l-indole/ propio- 30 nate d'éthyle obtenu ci-dessus dans l'Exemple 17B dans une solution contenant 35 g d'hydroxyde de potassium dans 250 ml de méthanol, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple IC. Le produit brut était recristallisé une fois dans l'éthanol et une fois dans l'acétate d'éthyle, donnant 13,5 g d'acide Cf" 3-(4-chlorobenzoyl)-35 2-méthyl-5,6-diméthoxy-l-indole __/-propionique, point de fusion 174-176,5° C. Exemple 18 A. £(_-/. 3- (4-chlorobenzoyl) -2-méthyl-5,6-diméthoxy-l-indole__/-acétate d'éthyle R1 est C2H5; R2 est CH3; R3 est 4-ClCg- 40 H4C0; R4 est 5,6-(CH30)2; Y est CH2_/,était préparé par réaction de 69 04336 25 2002284 19,5 g (0,059 mole) de 3-(4-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5,6-diméthoxyindole avec 10,4 g (0,062 mole) de bromoacétate d'éthyle dans 100 ml de diméthylformamide sec en présence de 2,58 g (0,065 mole) d'une solution à 61% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale, en 5 utilisant le procédé décrit ci-dessus dans 1'Exemple 1B. On obtenait ainsi de 1* 3-(4-chlorobenzoyl) -2 -méthyl-5,6-diméthoxy-l-indoleJ acétate d'éthyle sous forme d'un solide blanchâtre. B. Acide -/ 3-(4-Chlorobenzovl)-2-méthvl-5,6-diméthoxy-l-indole 7-acéticrue / I: est H; R2 est CH3; R3 est 4-ClC6-H4CO; R4 est 5,6-10 (CH30) j ; Y est CH2_/était préparé par saponification de lVP-Z~3-(4-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5,6-diméthoxy-l-indole_J acétate d'éthyle obtenu ci-dessus dans l'Exemple 18A dans une solution de 30 g d'hydroxyde de potassium dans 300 ml de méthanol, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple 1C. Le produit était re-15 cristallisé dans l'éthanol, donnant 16 g d'acideO^ 3-(4-chloro-henzoyl)-2-méthyl-5,6-diméthoxy-l-indole_/acétique sous forme d'aiguilles jaunes, point de fusion 157-159° C. Anal. Calculée pour C^pî^gClNOg : C: 61,93; H: 4,68; Ni 3,61; Cl: 9,14. 20 Trouvée : C: 61,62; H: 4,53; N: 3,39; Cl: 9,02. Exemple 19 A. 3- (2,6-Diméthoxvbenzovl) -2-méthvlindole II: R2 est CH3; R3 est 2,6-(CH30)2CgH3C0; R4 est H _Jêtait préparé par réaction . 25 de 76 g (0,38 mole) de chlorure de 2,6-diméthoj#benzoyle avec le réactif deGrignard préparé à partir de 50 g (0,138 mole) de 2-méthylindole et 138 ml (0,38. mole) d'une solution éthérée 3M de bromure d ' éthyl-magnésium dans un volume total égal à - environ 500 ml de diéthyl-éther et 100 ml de tétrahydrofuranne,en utilisant le 30 procédé décrit ci-dessus dans 1'Exemple 1A. Le produit brut était recristallisé une fois dans l'acétate d'éthyle et une fois dans l'éthanol, donnant 46,5 g de 3-(2,6-diméthoxybenzoyl)-2-méthylindole point de fusion 199-200® C. Anal. Calculée pour C^gH17N03 : C: 73,20; H: 5,80; N: 4,74; 35 Trouvée :C: 73,14; H: 5,84; N: 4,45. B. **C -/ 3- (2,6-diméthoxvbenzovl) -2-méthvl-l-indole /acétate d'éthyle £~h R1 est C2H5 40 (0,068 mole) de bromoacétate d'éthyle dans 150 ml de 69 04336 26 2002284 diméthylformamide sec en présence de 3 g (0,068 mole) d'une suspension à 54%d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale, en utilisait le procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple 1B. On obtenait ainsi de 1' 3-(2,6-diméthoxybenzoyl)-2-méthyl-1-indole_/acétate 5 d'éthyle. C. Ethanolate de 1 'acide -/ 3- (2,6-Diméthoxvbenzovl) -2-méthvl-1-indole / acétique /_ I; R.^ est H? R2 est CH3; R3 est 2,6- (CH30)~2 CgH^CO; R4 est H; Y est CH2__/ .était préparé par saponification de 11 ~l_ 3-(2,6-diméthoxybenzoyl)-2-méthyl-1-indole_/ acétate 10 d'éthyle obtenu ci-dessus dans l'Exemple 19B dans une solution contenant 60 g d'hydroxyde de potassium dans 450 ml de méthanol, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple 1C. Le produit brut était recristallisé dans de l'éthanol, donnant 18 g d'éthanol ate de l'acide 3- (2,6-diméthoxybenzoyl) -2-méthyl- 15 1-indole_/ acétique sous forme d'un solide cirstallin blanc, point de fusion 250° C (se déc.). Anal. Calculée pour C2{)HlgN05,C2H60: C: 66,15; H: 6,31; N: 3,51. Trouvée : C: 66,39; H: 6,22; N: 3,28. Exemple 20 20 A. fà -/ 3-(2,6-diméthoxybenzovl)-2-méthvl-l-indole/propionate d'éthyle / I. R1 est C2H5; R2 est CH3; R3 est 2,6-(CH20)2-CgH3CO; r4 est H; Y est CH2CH2_/Tétait préparé par réaction de 18 g (0,06 mole) de 3-(2,6-diméthoxybenzoyl)-2-méthyl-indole avec 12,1 g (0,067 mole) de -bromo-propionate d'éthyle dans 150 ml de di-25 méthylformamide en présence de 2,3 g (0,061 mole) d'une suspension à 62% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple 1B. On obtenait ainsi 20 g 3-(2,6-diméthoxybenzoyl)-2-méthyl-l-indole_7- propio nate d'éthyle sous forme d'un solide blanchâtre. 30 B. Acide & -/ 3-(2.6-Diméthoxybenzoyl)-2-méthyl-1-indole/propionique /"I: Rx est H; R2 est CHj; R3 est 2,6-(CH30) .jC^CO; R4 est H; Y est CH2CH2_/, était préparé par saponification de 20 g (0,051 mole) de /3 ~l_ 3-(2,6-diméthoxybenzoyl) -2-méthyl-l-indole__/propiona-te d'éthyle dans une solution contenant 75 g d'hydroxyde de potas-35 sium dans 500 ml de méthanol, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple 1C. Le produit brut était recristallisé dans de l'éthanol, donnant 9 g d'acide 3-(2,6-diméthoxybenzoyl)-2- méthyl-1-indole_/ propionique sous forme d'un solide blanchaâtre, point de fusion 195-197° C. 40 Anal. Calculée pour CgjH^NOgi C: 68,65; H: 5,76: N: 3,81 69 04336 27 2002284 Trouvée : C: 68,54; H: 5,85; N: 3,63, Exemple 21 A. 3-(4-nitrobenzovD-2-méthylindole /.II: R2 est CH^? R3 est 4-N02CgH4C0; R^ est H_/ était,préparé par réaction de 71 g (0,38 5 mole ) de chlorure de 4-nitrobenzoyle avec le réactif de Grignard préparé à partir de 50 g (0,38 mole) de 2-méthylindole et 138 ml (0,41 mole) d1unesolution éthérée 3M de bromure d'éthyle magnésium dans un volume total de 400 ml d1éther absolu en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple 1A. Le produit brut était 1C recristallisé dans l'éthanol, donnant 96 g de 3-(4-nitrobenzoyl)-2-méthylindole, point de fusion 230-232° C. Anal. Calculée pour cigHi2N2°3: C: 68,56; H: 4,32; N;10,00. Trouvée: C. 68,82; H: 4,46; N:10,09. B. Acide ^ -/ 3- (4-Nitrobenzovl) -2-méthvl-l-indole /acétique /_ I : 15 Rx est H; R2 est CH3; R3 est 4-N02C6H4C0; R4 est H; Y est CH2_/ était-préparé par réaction de 7,5 g (0,027 mole) de 3-(4-nitrobenzoyl)-2-méthylindole avec 4,5 g (0,025 mole) de bromoacétate d'éthyle dans 70 ml de diméthylformamide en présence de 1,05 g (0,027 mole) d'une suspension à 60% d'hydrure de sodium dans de 20 l'huile minérale, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple 1B, et saponification de l'o^ 3-(4-nitrobenzoyl)-2-méthyl-1-indole__/- acétate d'éthyle résultant, point de fusion 156-158,5° C (non corrigé) (recristallisé dans l'éthanol), dans une solution contenant 20 g d'hydroxyde de potassium dans 200 ml de méthanol, 25 en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple le. Le produit brut était recristallisé dans 1'acétonitrile, donnant de l'acide^ 3-(4-nitrobenzoyl) -2-méthyl-l-indole_/acétique sous forme d'un solide jaune. Exemple 22 30 Acide -(3-Benzovl-2-méthyl-1-indole)propionique / I : R^ est H; R2 est CH3; R3 est CgH^CO; R4 est H; Y est CU^CH_/> était préparé par réaction de 23,5 g (0,1 mole) de 3-benzoyl-2-méthylindole avec 18,1 g (0,1 mole) d'eK -bromo-propionate d'éthyle dans 200 ml de diméthylformamide sec en présence de 3,94 g(0,1 mole) d'une suspen-35 sion à 61% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple 1B, et saponification de 1'• 69 04336 2002284 absolu, donnant 8,5 g d'acide^-(3-benzoyl-2-méthyl-l-indole)-propionique, point de fusion 225-227° C. Anal. Calculée pour C: 74,25; H: 5,58; N: 4,56 Trouvée : C-. 74,16; H: 5,58; N: 4,30. 5 Exemple 23 Acide -/ 3-(4-Chlorobenzovl)-2-méthvl-1-indole /propionique / I: est H; R2 est CH^; es*- 4-ClCgH^CO; R^ est H; Y est CH^CH_Jt était préparé par réaction de 20 g (0,074 mole) de 3-(4-chlorobenzoyl)-2-méthylindole avec 13,3 g (0,074 mole) de-bromo-10 propionate d1 éthyle dans 200 ml de diméthylformêimide en présence de 3,0 g (0,075 mole) d'une suspension à 61% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple 1B, et saponification de l'o( 3-(4-chlorobenzoyl)--2-méthyl-l-indole_/ propionate d'éthyle résultant dans une solution 15 de 50 g d'hydroxyde de potassium dans 400 ml de méthanol, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple 1C. Le produit brut était recristallisé dans un mélange éthanol-eau, donnant de l'acide G( 3-(4-chlorobenzoyl)-2-méthyl-l-indole_/ propionique, point de fusion 116° C. 20 Anal. Calculée pour C^gE16ClN03: C: 66,76; H: 4,72; N. 4,10; Cl; 10,37. Trouvée :C: 66,93; H: 5,08; N: 3,78 Cl s 10,51. Exemple 24 25 Acide $ -/ 3- (4-MéthoKvbenzovl) -2-métnvl-l-indole/propionique Rx est H; R2 est' CH3; R3 est 4-CH30C6H4C0; R4 est H; Y est CH2CH2_/, était préparé par réaction de 16 g (0,06 mole) de 3-'(4-méthoxybenzoyl)-2-méthylindole avec 11,5 g (0,06 mole) de-bromopropionate d'éthyle dans 150 ml de diméthylformamide en présence 30 de 2,5 g (0,063 mole) d'une suspension à 60% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple 1B, et saponification du^ ~l_ 3- ( 4-méthoxybenzoyl-2-méthyl-l-indole__/-propionate d'éthyle résultant par de l'hydro-xyde de potassium méthanolique en utilisant le procédé décrit ci-35 dessus dans l'Exemple le. Le produit brut était recristallisé une fois dans de l'acétate d'éthyle et une fois dans de 1'acétonitrile, donnant 10,3 g d'acide 3-(4-méthoxybenzoyl)-2-méthyl-l-indole_/• propionique, point de fusion 177-178,5° C. Anal. Calculée pour C2QHlgN04: C: 71,20; H: 5,68; N: 4,15. 40 Trouvés C: 71,39; H; 5,66; N: 4,08. 69 04336 29 2002284 Exemple 25 A. 0 -/ 3-(4-chlorobenzovl)-2-méthvl-5,6-diméthoxy-l-indole/propionate d'éthyle /_ I: R^ est C2H5; R2 est CH3; R^ est 4-ClCgH4CO; R4 est 5,6-(CH30)2î Y est CH2CH2_/,était préparé par réaction de 5 5,5 g (0,03 mole) de/S -bromopropionate d'éthyle avec 9,5 g (0,03 mole) de 3-(4-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5,6-diméthoxyindole dans 100 ml de diméthylformamide en présence de 1,25 g (0,03 mole) d'une suspension à 61% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans 1'Exemple 1B. On obte-10 nait ainsi du/3 3-(4-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5,6-diméthoxy-l- indoleJ propionate d'éthyle sous la forme d'une gomme couleur crème. 3. Acide & -/ 3-(4-Chlorobenzoyl)-2-méthvl-5,6-diméthoxy-l-indole_/ propionique / I: R1 est H; R2 est CH3; R3 est 4-ClCg- H4C0; R4 est 5,6—(CH30)2; Y est CH2CH2_/,était préparé par saponification du 15 P -£ 3-(4-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5,6-diméthoxy-l-indole_/ propionate-d* éthyle obtenu ci-dessus dans l'Exemple 25A dans une solution d'hydroxyde de potassium dans de l'éthanol, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple lC. Le produit brut était recristallisê dans de l'acétate"d'éthyle, donnant 5,1 g d'acide/3-/~3-(4-20 chlorobenzoyl)-2-méthyl-5,6-diméthoxy-l-indole_/propionique, point de fusion 193,5-195,5° C. Anal. Calculée pour C^H^ClNOg : Cs 62,76; Hî 5,01; N: 3,48; Cl: 8,82; Trouvée : C: 62,57; H: 5,22; N: 3,22; 25 Cl: 8,5S. Exemple 26 A. 3-(4-Chlorobenzoyl)-2-méthvl-5-fluoroindole /.II: R2 est CH3; R3 est 4—ClCgH4CO; R4 est 5-Fpétait préparé par réaction de 25 g (0,14 mole) de chlorure de 4-chlorobenzoyte avec le réactif de Gri- 30 gnard préparé à partir de 12 g (0,08 mole) de 2-méthyl-5-fluoroindole et 30 ml (0,09 mole) d'une sçlution éthérée 3M de bromure d'éthyl -magnésium dans un volume total égal à environ 100 ml de tétrahydrofuranne,en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans 11 Exemple 1A. On obtenait ainsi 8 g de 3-(4-chlorobenzoyl)-2-méthyl-35 5-fluoroindole, point de fusion 231-233° C. B. Acide *( -/ 3-(4-Chlorobenzovl) -2-méthvl-5-fluoro"-l-indole 7-acétique /_ I: R^ est H; R2 est CH3; R3 est 4-ClCgH4C0; R4 est 5-F; Y est CH2_/,était préparé par réaction de 2,4 g (0,014 roole) de bromoacétate d'éthyle avec 4 g (0,015 mole) de 3-(4-chlorobenzoy3)- 40 2-méthyl-5-fluoroindole dans 40 ml de diméthylformamide en présence 69 04336 30 2002284 de 0,6 g (0,015 mole) d'une suspension à 60% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale, et saponification de 1' 3-(4-chloro- tenzoyl)-2-méthyl-5-fluoroindole_/acétate d'éthyle résultant dans une solution contenant 10 g d'hydroxyde de potassium dans 100 ml 5 de méthanol, toutes ces opérations selon le procédé décrite ei-dessus dans les Exemples 1B et C. On obtenait ainsi 4,8 g d'acide/. 3-(4-Chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-fluoro-l-indole_/ acétique. Exemple 27 Acide & -/ 3- (4-Chlorobanzovl) -2-méthyl-'ï-fluoro-l-indôle/proPioni-10 que /_ I: R^ est H; R2 est CH^; R^ est 4-ClCgH4CO; est 5-F; Y est CH2CH2_7, était préparé par réaction de 2,5 g (0,014 mole) de bromopropionate d'éthyl avec 3,8 g (0,14 mole) de 3-(4-chlorobenzoyl) -2-méthyl-5-fluoroindole dans 35 ml de âiméthylformamide en présence de 0,58 g (0,15 mole) d'une suspension à 60% d'hydrure 15 de sodium dans de l'huile minérale, et saponification du -/3-(4-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-fluoro-l-indole7propionate d* éthyle résultant âans une solution contenant 12 g d'hydroxyde de potassium dans 100 ml de méthanol, toutes ces opérerions selon le procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple 1B et C. Le produit brut a été 20 recristallisé deux fois dans l'acétonitrile, donnant 3,3 g d'acide -/3-(4-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-fluoro-l-inâole7propionique, point de fusion 205-207°C. Exemple 28 A. 3-Benzovl-2-méthyl-5-fluoroindole /II : R2 est CH^, R^ est 25 CgH^CO; R4 est 5-f7 «était préparé par réaction de 22,5 g (0,16 mole) de chlorure de benzoyle avec le réactif de Grignard préparé à partir de 12 g (0,08 mole) de 2-méthyl-5-fluoroindole et 30 ml (0,09 mole) d'une solutionéthérée 3M de bromure d'éthyl-magnésium dans un volume total égal à environ 100 ml de tétrahydrofuranne, en utili-30 sant le procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple 1A. Le produit brut était recristallisé dans le méthanol, donnant 8,6 g de 3-benzoyl-2-méthyl-5-fluoroindole, point de fusion 232-234°C. B. Acide -(3-Benzovl-2-méthvl-5-fluoro-l-indole) acétique /ï : Rx est H; R2 est CH3; R3 est CgHgCO; R4 est 5-F; Y est CH2_7» 35 était préparé par réaction de 2,9 g (0,017 mole) de bromoacétate d'éthyle avec 4 g (0,017 mole) de 3-benzoyl-2-méthyl-5-fluoroindole dans 40 ml de âiméthylformamide en présence de 0,68 g (0,017 mole) d'une suspension à 60% d'hydrure de sodium dans l'huile minérale, et saponification de l'o( -(3-benzoyl-2-méthyl-5-fluoro-l-indole)-40 acétate d'éthyle résultant dans une solution contenant 10 g 69 04336 31 2002284 d'hydroxyde de potassium dans 100 ml de âiéthanol, toutes ces opérations selon le procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple 1B et C. Le produit brut était recristallisê deux fois dans 1'acétonitrile, donnant 2,2 g d'acide o( -(3-benzoyl-2-méthyl-5-fluoro-l-indole)-5 acétique, point de fusion 253-255° C. Exemple 29 Acide & - (3-Benzovl-2-méthyl-5-fluoro-l-indole) propionique /_ I : R^ est H; R2 est CH3; R3 est CgHgCO; R4 est 5-F; Y est CH2CH2_/, était préparé par réaction de 3,05 g (0,017 mole) de jô -bromopro-10 pionate d'éthyle avec 4,0 g (0,17 mole) de 3-benzoyl-2-méthyl-5-fluoroindole dans 35 ml de diméthylformamide en présence de 0,68 g (0,018 mole) d'une suspension à 60% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale, et saponification du fi -(3-benzoyl-2-méthyl-5-fluoro-l-indole) propionate d'éthyle résultant dans une solution 15 contenant 12 g d'hydroxyde de potassium dans 100 ml de méthanol, toutes ces opérations selon le procédé décrit dans l'Exemple 1B et C. Le produit brut était recristallisa deux fois dans 1'acétonitrile donnant 3,4 g d'acideyB -(3-benzoyl-2-métayl-5-fluoro-l-indole)propionique, point de fusion 228-230° C. 20 Exemple 30 A. 3-(2,6-Dichlorobenzovl)-2-méthylindola / II: r2 est CH3; R3 est 2,6-Cl2CgH3C0; R4 est était préparé par réaction de 105 g (0,5 mole) de chlorure de 2,6-dichlorobenzoyle avec le réactif de Grignard préparé à partir de 65,5 g (0,5 mole) de 2-méthylindole et 25 180 ml (0,54 mole) d'une solution éthérée 3K de bromure d'éthyl-magnésium dans un volume total égal à environ 600 ml de diéthyléther absolu et 100 ml de t.étrahydrofuranne, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple 1A. Le produit brut était recristallisé dans de l'éthanol, donnant 50 g de 3-(2,6-dichlorobenzoyl)-2-30 méthylindole, point de fusion 232-234° C. B. Acide°( -/ 3-(2,6-Dichlorobenzoyl) - 2-méthyl-l-indole Tacétique £~ïi Rl est H; R2 est CH3; R3 est 2,6-Cl2C6H3CO; R4 est H; Y est CH2_/, était préparé par réaction de 9,8 g (0.-057 mole) de bromoacétate d'éthyle avec 17 g (0,056 mole) de 3-£,6-dichlorobenzoyl)- 35 2-méthylindole dans 150 ml de diméthylformamide en présence de 2,2 g (0,054 mole) d'une suspension à 60% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale, et saponification de l'6( ~/3-(2,6-dichlorobenzoyl) -2-méthyl-l-indole__/ acétate d'éthyle résultant dans une solution de 30 g d'hydroxyde de potassium dans 400 ml de méthar.nl 40 chaud, toutes ces opérations selon le procédé décrit dans l'Exemple 69 04336 32 2002284 1B et C. Le proâuit brut était recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane, donnant 8,9 g d'acide0^ 3-(2,6-dichloro-benzoyl)-2-méthyl-l-indole__/acétique, point de fusion 242-243° C. Exemple 31 5 Acide f* -/ 3-(2,6-Dichlorobenzovl)-2-méthyl-1-indole /propionique /_ I: R^ est H; R2 est CH^; R^ est 2, ô-CljCgH^CO; R^ est H; Y est CH2CH2_/, était préparé par réaction de 10,1 g (0,056 mole) de^S -bromopropionate d'éthyle avec 17 g (0,56 mole) de 3-(2,6-dichloro-benzoyl)-2-méthylindole dans 150 ml de diméthylformamide anhydre 10 en présence de 2,2 g (0,055 mole) d'une suspension à 60% d'hydrure de sodiuia dans de l'huile minérale, et saponification du 3- (2,6-dichlorobenzoyl)-2-méthyl-l-indole_/propionate d'éthjle résultant dans une solution contenant 30 g d'hydroxyde de potassium dans 350 ml de méthanol , toutes ces opérations selon le pro- 15 cédé décrit ci-dessus dans l'Exemple 1B et C. Le proâuit brut était recristallisé dans un mélange acétate â'êthyle/cyclohexane, donnant 12 g d'acide y?-/ 3-(2, ô-dichlorobenzoyl)-2-méthyl-l-indole_/ propionique , point de fusion 194-196° C. Exemple 32 20 Acide & -(3-Benzoyl-2-méthyl-l-indole)- °( -méthylpropionique Z~I: est H; R2 est CH3>- R3 est CgHgCO; R4 est H; Y est CH2~ CH(CH3)_/,était préparé par réaction de 8,4 g (0,043 mole) de -bromoisobutyrate d'éthyle avec 10 g (0,043 mole) de 3-benzoyl-2-méthylindole dans 100 ml de dimétliylformamide anhydre en présence 25 de 1,7 g (0,043 mole) d'une suspension à 60% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale, et saponification du £ -(3-benzoy!-2-méthyl-1-indole)-C^ -méthylpropionate d'éthyle résultant dans une solution contenant 30 g d'hydroxyde de potassium dans 300 ml de méthanol, toutes ces opérations selon le procédé décrit ci-dessus 30 dans l'Exemple 1B et C. Le produit était recristallisé une fois dans 1'isopropanol et une fois dans l'acétate d'éthyle, donnant 3,5 g d'acide 8 -(3-benzoyl-2-méthyl-l-indole)-c^ -méthylpropionique point de fusion 194-196° C. Anal. Calculée pour C20HlgNO3:C: 74,74; H: 5,96; N: 4,36; 35 Trouvée : Ci 75,03; H: 5,94; N: 4,05. Exemple 33 A. 3-(2-Thénovl)-2-méthylindole / II: R2 est CH3; R3 est 2-C4H3S-CO; R4 est H_y,était préparé par réaction de 57 g (0,38 mole) de chlorure d'acide thiophène-2-carboxylique avec le réactif de 40 Grignard préparé à partir de 50 g (0,038 mole) de 2-méthylindole 69 04336 33 2002284 et 138 ml {0,41 mole) d'une solution éthérée 3M de bromure d'éthyl-magnésium dans un volume total de 600 ml de diéthyl-éther absolu, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple 1A. Le proâuit brut était recristallisé âans l'éthanol, âonnant 37 g de 3-5 (2-thénoyl)-2-méthylinâole, point âe fusion 165-167° C (non corrigé). B. Acide -/ 3-(2-Thénovl)-2-méthyl-l-indole /acétique £~I: est H; R2 est CH3; R3 est 2-C4H3S-CO; R4 est H; Y est CH2_/était préparé par réaction de 6,7 g (0,04 mole) de bromoacétate d'éthyle avec 10 g (0,04 mole) de 3-(2-thénoyl)-2-méthylindole dans 100 ml 10 de diméthylformaniiâe anhydre en présence de 1,65 g (0,04 mole) d'une suspension à 60% d'hydrure de sodium âans de l'huile minérale, et saponification de 1* 3- (2-thénoyl) -2-méthyl-l-indole_/- acétate d'éthyle résultant dans une solution d1hydroxyde de potassium dans du méthanol, toutes ces opérations selon le procéâé 15 âécrit ci-âessus âans l'Exemple 1B et C, on obtenait un corps ayant un pçint âe fusion âe 227-229° C (non corrigé) (recristallisê âans un mélange acétate d'éthyle/benzène). Exemple 34 Acide-/ 3-(2-Thénovl)-2-méthvl-l-indole /propionique / I: est 20 B; R2 est CH3; R3 est 2 -C^S-CO; R4 est E; Y est CH3CH Jetait préparé par réaction de 7,5 g (0,04 mole) d'«4 -bromopropionate d'éthyle avec 10 g (0,04 mole) de 3- â'une suspension à 60% d'hyârure âe soâium âans de l'huile minérale, 25 et saponification de l'of 3-(2-thénoyl)-2-méthyl-l-inâole_/pro-pionate â'éthyle résultant dans une solution contenant de 1'hydroxyde de potassium dans du méthanol, toutes ces opérations selon le procéâé décrit ci-dessus dans l'Exemple 1B et C. Exemple 35 30 Acide jÇ--/ 3-(2-Thénovl)-2-méthyl-l-indole 7 propionique £~I : est H; R2 est CH3; R3 est 2-C4H3S-C0; R4 est H; Y est CH2CH2_7, était préparé par réaction âe 7,5 g (0,42 mole) âe /3 -bromopropionate â'éthyle avec 10 g (0,042 mole) âe 3- (2-thénoy3)-2-méthylinâole dans 100 ml de diméthylformamide sec en présence de 1,75 g (0,045 35 mole) d'une suspension à 61% â'hyârure âe soâium âans âe l'huile minérale, et saponification âu jR 3-(2-thénoyl)-2-méthyl-1-inâole_/-propionate â'éthyle résultant âans une solution contenant de 1'hydroxyde âe potassium âans âu méthanol, toutes ces opérations selon le procéâé âécrit ci-âessus âans l'Exemple 1B et C, on 40 obtenait un corps ayant un point âe fusion âe 169-171° C 69 04336 34 2002284 (non corrigé) (recristallisé dans 1*acétonitrile). Exemple 36 J3L-Z 3-(3-nitrobenzoyl)-méthvl-l-indole 7 acétate d'éthyle / I: est C2H5; R2 est CH3; R3 est 4-N02CgH4C0; R4 est H; Y est 5 CH2_/ ,était préparé par réaction de 28t5 g (0,17 mole) de bromoacétate d'éthyle avec 45,5 g (0,16 mole) de 3-(4-nitrobenzoyl)-2-méthylindole dans 300 ml de diméthylformamide sec en présence de 7,05 g(0,18 mole) d'une suspension à 61% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale, en utilisant le procédé décrit ci-âessus dans 10 l'Exemple 1B. Le produit était recristallisé dans du méthanol, donnant 36 g de Exemple 37 A.^ -/ 3-(4-aminobenzovl)-2-méthyl-l-indole/acétate â'éthyle 15 Z~I: Rx est C2H5; R2 est CH3; R3 est 4-NH2C6H4CO; R4 est H; Y est CH 2—/ 10 grammes (0, 027 mole) de Q^-/_ 3-(4-nitrobenzoyl)-2-méthyl-l-indole_/acétate d'éthyle étaient dissous dans 200 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml âe méthanol et réâuits par âe l'hyârcgène à tem-20 pérature ambiante dans un agitateur de Parr sur 1 g d'un catalyseur composé de palladium à 10% sur du noir de charbon, en utilisant une pression initiale de l'hydrogène égale à environ 3,5 Kg/cm2. Quand la réduction était terminée, on enlevait le catalyseur par filtration, le filtrat était repris à sec, et le résidu 25 était recristallisé dans un mélange chloroforme-hexane, donnant 10 g de °( 3-(4-aminobenzoyl)-2-méthyl-l-indole_/ acétate d'éthyle, point de fusion 85-88° C. B.Acide -/ 3-(4-Aminobenzovl)-2-méthyl-l-indole/acétique Z~I: RL est H; R2 est CH3; R3 est 4-NH2C6H4CO; R4 est H; Y est CH2_/ 30 est préparé par saponification de l'Of 3-(4-aminobenzoyl)-2-méthyl-l-indole__/acétate d'éthyle obtenu ci-dessus dans 1'Exemple 31A dans de l'hydroxyâe de sodium éthanolique, en utilisant le produit décrit ci-dessus âans l'Exemple le. Exemple 38 A.3-Benzoyl-2-tert-butylinâole f~II: R2 est (CH3)3C; R3 est CgHgCO; 35 R4 est H_7. Un mélange âe 54 g (0,5 mole) âe phénylhydrazine et 50 g (0,5 mole) de pinacolone dans 300 ml de benzèné était mis au reflux pendant sept heures dans un séparateur de Dean-Stark, pendant ce 40 temps on recueillait 6 ml d'eau. Le liquide brun clair résultant 69 04336 2002284 était chauffé lentement jusqu'à 100° G avec 400 g (2,93 moles)de chlorure de zinc anhydre. On enlevait alors le bain de chauffage, et la température du mélange réactionnel s'élevait rapidement jusqu'à 150° C. Le mélange était refroidi dans un bain d'eau jusqu'à 5 130° C et ensuite chauffé pendant 20 minutes à 19C° C. Après refroidissement la mélange était mélangé à de l'eau et de 1:acétate d'éthyle, la phase organique était séparée, lavée une fois par de l'acide dilué, une fois par du bicarbonate de sodium dilué, et une fois par de la saumure saturée. Après séchage de la solution orga-10 nique sur du sulfate de sodium anhydre, la solution était reprise à sec, et l'huile résiduelle brune était distillée sous vide, le produit étant recueilli à 85-95°C /0,05 mm. On obtenait ainsi 46 g de 2-tert-butylindole sous forme d'un solide incolore, point de fusion 65-69° C. 15 La réaction de 31 g (0,22 mole) de chlorure de benzoyle avec le réactif de Grignard préparé à partir de 19 g (0,11 mole) de 2-tert-butylindole préparé ci-dessus et 40 ml (0,12 mole) d'une solution éthérée 3M de bromure d'éthyl-magnésium dans un volume total de 210 ml de tétrahydrofuranne anutilisant le procédé décrit 20 ci-dessus dans l'Exemple 1A, et la recristallisation du produit brut résultant dans de 1 ' éthanol Monnaie: .: du 3--benzoyl-2-tert-butylindole, point de fusion 215-220° C. B. Acide -(3-Benzovl-2-tert-butyl-1-indole) acétique /_ I: R^ est H; P2 est (CHg) ^C; est CgH^CO; R^ est H; Y est est prépa- 25 ré par réaction du 3-benzoyl-2-tert-butylindole obtenu ci-dessus dans 1'Exemple 42A ave:: du bromoacétate d'éthyle dans du diméthylformamide en présence d'hydrure de sodium, et saponification de i - (3-benzoyl-2-tert-bu4*.yl -1-indole) acétate d'éthyle résultant, toutes ces opérations selon le procédé décrit ci-dessus dans les 30 Exemples 1B et c. Exemple 39 Acide ffi-(3-Benzovl-2-tert-butvl-1-indole)propionique £ I : R^ est H; ît2 est (CH^; R3 est CgHgCO; R4 est H; Y est CH2CH2_7est Préparé par réaction de 3-benzoyl-2-t-^rt-butylindole avec du ,3 -bromo-35 propionate d'éthyle dans du diméthylformamide en présence d'hydrure de sodium, et saponification du ^3 -(3-benzoyl-2-tert-butyl-1-indoleh propionate d'éthyle résultant, toutes ces opérations selon le procédé décrit ci-dessus dans lès Exemples 1B et C. Exemple 40 40 A. 3-(4-Chlorobenzoyl)-2-tert-butvlindole / II: R2 est (CK^) 3C;R3 est 69 04336 36 2002284 est 4-ClCgH^CO; R4 est H_/, est préparé par réaction, dans du tétrahydrofuranne ou de l'éther anhydre, du chlorure de 4-chlorobenzoyle avec le réactif de Grignard préparé à partir de 2-tert-butylindole et de bromure de méthylmagnésium,en utilisant le procéâé âécrit 5 ci-âessus âans l'Exemple 1A. B. Aciâe°( -/~3-(4-Chlorobenzoyl)-2-tert-butvl-l-inâole/acétique /~I: Rx est H; R2 est (CH3)3C; R3 est 4-ClCg^CO; R4 est H; Y est CH2_// est préparé par réaction âe bromoacétate â'éthyle avec âu 3-(4-chlorobenzoyl)-2-tert-butylinâole âans âu âiméthylformamide 10 sec en présence â'hyârure âe soâium, et saponification âe l'"Q^ 3-(4-chlorobenzoyl)-2-fcert-butyl-l-inâole_/ acétate d'éthyle résultant, toutes ces opérations selon le procéâé âécrit ci-âessus âans l'Exemple 1B et C. Exemple 41 15 Aciâe & ~/~3-(4-Chlorobenzovl)-2-tert-butvl-l-inâole /propionique £~Ii Rx est H; R2 est (CH3)3C; R3 est 4-ClC6H4CO; R4 est H; Y est CH2CH2_y.-est préparé par réaction âu /^-bromopropionate â'éthyle avec âu 3-(4-chlorobenzoyl)-2-tert-butylinâole âans âu âiméthyl-formamiâe sec en présence â'hyârure âe soâium, et saponification 20 âu /3 ~l_ 3-(4-chlorobenzoyl)-2-tert-butyl-l-inâole_7propionate â'éthyle résultant, toutes ces opérations selon le procéâé âécrit ci-âessus âans l'Exemple 1B et C. Exemple 42 Acide /3-/ 3-(4-Nitrobenzovl)-2-méthyl-l-inâole /propionique 25 /. I; es- H; R2 est CH3; R3 est 4-N02CgH4C0? R4 est H; Y est CH2CH2_y»est préparé par réaction âu /2>-bromopropionate â*éthyle avec âu 3- (4-n:\i:robenzoyl) -2-méthylindole âans âu diméthyl forma-mide sec en présence â'hyârure âe soâium et saponification âu 3-(4-nitrobenzoyl)-2-méthyl-l-inâole_/propionate d'éthyle 30 résultant, toutes ces opérations selon le procédé décrit ci-dessus dans 1'Exemple 1B et C, pour donner un corps ayant un point de fusion de 244-246° C (non corrigé)(recristallisê dans l'acétoni-trile). Exemple 43 35 Acide &-/ 3-(4-Aminobenzovl)-2-méthyl-l-indole/ propionique Z_I- est H; R2 est CH3; R3 est 4-NH2CgH4CO; R4 est H; Y est CH2CH2_y,est préparé par réâuction par âe l'hyârogène, sur un catalyseur à base âe pallaâium sur âu noir âe charbon âe l'acide pD ~Z 3-(4-nitrobenzoyl)-2-méthyl-l-indole__/propionique âécrit 40 ci-âessus âans l'Exemple 42, en utilisant le procéâé âécrit ci-âessus 69 04336 37 2002284 dans l'Exemple 42, en utilisant le procéâé décrit ci-âessus âans l'Exemple 37A, pour donner un corps ayant un point âe fusion âe 228-231® C (non corrigé) (recristallisê âans âe 1'acétonitrile). Exemple 44 3-(4-Diméthvlaminobenzovl)-2-méthvl-l-inâole/ acétique ZTR-L est H; Rj est CH3; R3 est 4-(CH3)2NCgH4CO; R4 est H; Y est CH2_/est préparé peu: chauffage âe l'acide o( 3-(4-aminobenzoyl) - 2-méthyl-l-inâole_/ acétique avec âu fomtalâéhyâe en excès âans âe l'aciâe formique, et isolaient âu produit d'un milieu neutre. 10 Exemple 45 Acide & -/ 3- (4-Diïuéthvlaminobenzoyl) -2-méthvl-l-inâole /propionique /~I; Rx est H; R2 est CH3; R3 est 4-(CH3)2NCgH4CO; R4 est H; Y est CH2CH2_/, est préparé par chauffage âe 11 aciâe 3- (4- aminobenzoyl)-2-méthyl-l-indole_/ propionique avec du formaldê- 15 hyâe en excès âans âe l'aciâe formique, et isolement âu produit â'un.milieu neutre. Le corps ainsi obtenu était recristallisé âans du chloroforme, pour donner un corps ayant point de fusion de 169-171,5® C (non corrigé). Exemple 46 20 A. 3- (4-tert-butvlbenzovl) -2-méthvlinâoie II: R2 est CH3; R3 est 4-(CH3)3CCgH4CO; R4 est H_/, est préparé par réaction, âans du •tétrahydrofuranne ou de l'éther sec, du chlorure âe 4-tert-butylbenzoyle avec le réactif de Grignard préparé à partir de 2-s*ê-thylindole et âe bromure âe méthyl-magnésium, en utilisant le 25 procédé âécrit ci-dessus dans l'Exemple 1A. B. Acide*4 -/ 3-(4-tert-Butvlbenzovl)-2-méthyl-1-indole/ acétique £îz Rjl est H; R2 est CH3; R3 est 4-(CH3) 3CG6H4CO; R4 est H; Y est CH2_/' est préparé par réaction du bromoacétate d'éthyle avec âu 3-(4-tert-butylbenzoyl;-2-méthylindole âans âu âiméthylformamiâe 30 sec en présence â'hyârure âe soâium, et saponification âe 1* 3- (4-tert-butylbenzoyl)-2-méthyl-1-inâcle_/ acétate d'éthyle résultant, toutes ces opérations selon le procéâé âécrit ci-dessus âans l'Exemple 1B et C. Exemple 47 35 Acide^ -( 4-tert-Butylbenzoyl)-2-méthvl-1-indole/ propionique Ii est H; R2 est CH^; R3 est 4-(CHj)3CCgH4CO; R4 est H; Y est CH2CH2_/ est préparé par réaction du /2> -bromopropionate d'éthyle avec du 3-(4-tert-butylbenzoyl)-2-méthylindole dans du diméthylformamide sec en présence â'hyârure âe soâium, et saponification âu 40 ~i_ 4-tert-butylbenzoyl) -2-méthyl-l-inâole_/propionate â'éthyle 69 04336 3G 2002284 résultant, toutes ces opérations selon le procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple 1B et C, pour donner un corps ayant un point de fusion de 165,5-168° C (non Corrigé) (recristallisê dans du benzèné). 5 A. 3-Benzoyl-2.5-dimêthylindole /_ II; R2 est CH^; R^ est CgHjjCO; R4 est 5-CH3_/ B. Acide-(3-Benzoyl-2.5-diméthvl-1-indole)acétique / I: est H; R2 est CH^; R^ est CgH^CO; R4 est S-CH^; Y est CH2_/ est préparé par réaction du bromoacétate d'éthyle avec du 3-benzoyl-2,5--dimêthylindole dans du diméthylformamide sec en présence d'hydrure 15 de sodium, et saponification de l1 ®( -(3-benzoyl-2,5-diméthyl-l-indole)acétate d'éthyle résultant, toutes ces opérations selon le procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple 1B et C. Exemple 48 69 04336 39 2002284 Exemple 49 Acide -(3-benzovl-2,5-diméthvl-l-indole) propionique R^ est H î R2 est CH3 ; R3 est CgHgCO ; R4 est 5-CH3 ; Y est est préparé par réaction du J? -bromopropionate d'éthyle avec du 55 3-benzoy1-2,5-diméthylindole dans du diméthylformamide sec en présence d'hydrure de sodium, et saponification du /3 -(3-benzoyl-2,5-diméthyl-1-indole) propionate d'éthyle résultant, toutes ces opérations selon le procédé décrit ci-dessus dans l'exemple 1B et 1C, on obtenait un corps ayant un point de fusion de 212-214°C. (non 10 corrigé) (recristallisé dans de l'acétonitrile). Exemple 50 A. 3-(2-Furovl)-2-méthvl-6-hvdroxvindole R2 ®st CH3 ' 15 avec le réactif de Grignard préparé à partir de 2-méthyl-6-hydro-xyindole et de bromure de méthyl-magnésium, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'exemple 1A. B. Acide V -/3-(2-furovl)-2-méthvl-6-hvdroxv-l-indole7butyrique /ï: Rx est H ; R2 est T2I3 ; R3 est 2-C4H30-C0 ; R4 est 6-HO ; Y 20 est (CH2) 317» est préparé par réaction du "jf-bromobutyrate d'éthyle avec du 3-(2-furoyl)-2-méthyl-6-hydroxyindole dans du diméthylformamide sec en présence d'hydrure de sodium, et saponification du îT (2-furoyl) -2 -méthyl- 6-hydr oxy-1- indo le/but yr a t e d1 éthyle, résultant, toutes ces opérations selon le procédé décrit ci-dessus 25 dans l'exemple 1B et C. Exemple, 51 A. 3-(2-Pvridinecarbonvl)-2-éthvlindole /lit R2 est C2H,. ; R3 est 2-CgH4N-CO ; R4 est HJ7, est préparé par réaction, dans du tétrahydrofuranne ou de l'éther sec, du chlorure de 2-pyridine-30 carbonyle avec le réactif de Grignard préparé à partir de 2-éthyl-indole et de bromure de méthyl-magnésium en utilisant le procédé décrit ci-âessus dans l'exemple 1A. Exemple 52 A. 3-(3-Pvridinecarbonvl)-2-méthvl-6-trifluorométhvlindole /%1' 35 R2 est CH3 ; R3 est 3-C^H^-CO ; R4 est 6-CF3 J7, est préparé par réaction dans du tétrahydrofuranne ou de l'éther sec, du chlorure de 3-pyridinecarbonyle avec le réactif de Grignard préparé à partir de 2-méthyl-6-trifluorométhylindole et d'iodure de méthyl-magnésium, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'exemple 40 1A. 69 04336 40 2002284 B. Acide -/3- ( 3-Pvridinecarbonvl) -2 -méthvl- 6-t r if luorométhvl-1-indole7" acétique est H ; R2 est CH^ ; R3 est 3-C5H4N-C0 ; est 6-CF^ ; Y est est préparé par réaction du bromoacé tate d'éthyle avec le 3-(3-pyridinecarbonyl)-2-méthyl-6-trifluoro-5 méthylindole c'ens du diiaéthylformamide sec en présence d'hydrure de sodium et saponification de l'ot -/5-(3-pyridinecarbonyl)-2-méthyl- S-1r ifluorométhyl-1-indolê/ acétate d'éthyle résultant, toutes ces opérations selon le procédé décrit ci-dessus dans l'exemple 1B et C. 10 Exemple 53 A. 3-(4-Pvridinecarbonvl)-2-méthvl-5,6-méthvlènëdioxyindole /ils R2 est CH^ ; R^ est 4-CgH^N-CO ; R^ est 5,6-0CH20_^ est préparé par réaction, dans du tétrahydrofuranne ou de l'éther sec, du chlorure de 4-pyridinecarbonyle avec le réactif de Grignard préparé 15 à partir de 2-méthyl-5,6-raéthylènodioxyindole et de bromure de méthyl-magnésium, en utilisant un procédé décrit ci-dessus dans l'exemple 1A. B. Acide -/3-(4-Pvridinecarbonvl)-2-méthvl-5,6-méthvlènedioxv-l-indole7 acétique /I: R^ est H ? R2 est CH3 ? R3 est 4-CgH^N-CO ; 20 est 5,6-001^0 ; Y est CH2 ~J, est préparé par réaction du bromoacétate d'éthyle avec le 3-(4-pyridinecarbonyl)-2-méthyl-5,6-méthyl-ènedioxyindole dans du diméthylformamide sec en présence d'hydrure de sodium, et saponification de l1^ -/%- (4-pyridinecarbonyl) -2-méthyl-5,6-méthylènedioxy-l-indole7 acétate d'éthyle résultant, 25 toutes ces opérations selon le procédé décrit ci-dessus dans l'exemple lB et C. Exemple 54 A. 3-(4-Isoxazolecarbonvl)-2-méthvl-5.6-éthvlènedioxvindole fé-1: R2 est CH3 ; R3 est 4-C3H2NO-CO ; R4 est 5,6-0CH2CH20_£ est préparé 30 par réaction dans du tétrahydrofuranne ou de l'éther sec, du chlorure de 4-isoxazolecarbonyle avec le réactif de Grignard préparé à partir de 2-méthyl-5,6-éthylènedioxyindole et du bromure de méthy 1-magnésium, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'exemple 1A. 35 B. -/3-(4-Isoxazolecarbonvl)-2-méthvl-5.6-éthvlènedioxv-l- indole7 acétate d'éthyle /ï: R^ est H ; R2 est CH3 j R3 est 4-C3~ H2N0-C0 ; R^ est 5,6-0CH2CH20 est CH2 J, est préparé, par réactien du bromoacétate- d'éthyle &veâ le3-(4-isoxazo!ecarbonyl)-2-méthyl-5, 6-éthylènedioxyindole dans du diméthylformariiide sec en présence 40 d'hydrure de soâium et saponification de l'c*W.-/3-(4-isoxazolecar- 69 04336 2002284 bonyl)-2—méthy1—5,6—éthylènedioxy—l-indole7 acétate d1éthyle résultant, toutes ces opérations selon le procédé âécrit ci-dessus dans 1'exemple 1B et C. Exemple 55 5 A. 3-(4-Thiazolecarbonvl)-2-méthvlinâole /ÏIs R2 est CH^ î Rg est 4-C3H2NS-CXD ; R^ est HJ7 est préparé par réaction, âans âu tétrahydrofuranne ou de l'éther sec, du chlorure de 4-thiazolecarbonyle avec le réactif de Grignarâ préparé à partir âe 2-méthylinâole et âe bron&re de méthyl-magnésium,en utilisant le procéâé décrit ci- 10 dessus dans l'exemple 1A. B. Acide -/%-(4-thiazolecarbonvl) -2-méthvl-l-indole7 acétique /X' est H ; R2 est CHg y R3 est 4-C3H2NS-C0 ; R4 est H ; Y est CHjJZ est préparé par réaction du bromoacétate d'éthyle avec le 3-(4-thiazolecarbonyl)-2-méthylindole dans du diméthylformamide sec 15 en présence d'hydrure de soâium, et saponification de 1,£X -/3-(4-thiasolecarbonyl)-2-méthyl-l-indol§7 acétate d'éthyle résultant, toutes ces opérations selon le procédé âécrit ci-âessus âans l'exemple lB et C. Exemple 56 20 A. 3-(5-Thiazolecarbonvl)-2-méthvlinâole /il: R2 est CH3 ; R3 est 5-CjHjNS-CO ; R^ est Hest préparé par réaction dans âu tétrahydrofuranne ou de l'éther sec, âu chlorure âe 5-thiazolecarbonyle avec le réactif âe Grignarâ préparé à partir âe 2-méthylinâole et âe bromure de méthyl-magnésium, en utilisant le procédé âécrit ci- 25 âessus âans l'exemple 1A. B. Acide c* -/5-(5-thiazolecarbonvl)-2-méthvl-l-indole7aCétique /ï: Rx est H t R2 est CH3 ; R3 est S-C^NS-CO r R4 est H j Y est est préparé peu: réaction du bromoacétate d'éthyle avec du 3-(5-thiazolecarbonyl)-2-mëthylindole dans du dimêchylformamide sec 30 en présence â'hyârure de soâium, et saponification âe 1' c Exemple ZI 35 A. 3-(4-Isothiazolecarbonvl)-2-méthvlindole /il* R2 es*" GH3 7 R3 est 4-C3H2NS-CO ; R^ est Hest préparé par réaction, âans âu tétrahydrofuranne ou de l'éther sec, du chlorure âe 4-isothiazole-carbonyle avec le réactif âe Grignarâ préparé à partir de 2-méthylindole et de bromure de méthyl-magnésium, en utilisant le procéâé 40 décrit ci-dessus dans l'exemple -1A. 69 04336 42 2002284 B, Acide -/3-(4-isothiazolecarbonyl) -2-méthvl-l-indole7acétique /î: R^ est H ; R2 est CH3 ; R3 est 4-C3H2NS-CO y R4 est H y Y est CHjJ^ est préparé par réaction, du bromoacétate d'éthyle avec du 3-(4-isothiazolecarbonyl)-2-méthylindole dams du diméthylformamide 5 sec en présence d'hydrure de sodium, et saponification de 1'X-/5-(4-isothiazolecarbonyl)-2-méthyl-1-indo1§7 acétate d'éthyle résultant, toutes ces opérations selon le procédé décrit ci-dessus dans l'exemple lB et C, Exemple 58 10 3-(5-Isothiazolecarbonvl)-2-méthvlindole /fi: Rj est CH3 : R3 est S-Cj^NS-CO y R^ est est préparé peu: réaction, dans du tétrahydrofuranne ou de l'éther sec, du chlorure de 5-isothiazole-carbonyle avec le réactif de Grignard préparé à partir de 2-méthyl-indole et de bromure de méthyl-magnésium, en utilisant le procéâé 15 âécrit ci-âessus dans l'exemple 1A. Exemple 59 A. 3- ( -Phénvlacétvl)-2-méthvlindole /JI: R2 est CH3 y R3 est CgHgCHjCO y R^ est H est préparé par réaction, dans du tétrahydrofuranne ou de l'éther sec, du chlorure de phénylacétyle avec 20 le réactif de Grignard préparé à partir de 2-méthylindole et de bromure de méthyl-magnésium, en utilisant le procéâé âécrit ci-dessus dans l'exemple 1A. B. Acide ^ -/3-( oC -phénvlacétvl)-2-méthvl-1-indolé7 acétique A. 2-Méthvl-3-phénvlinâole /ÏIï R2 est CH3 y R3 est ; R4 est h7. Un mélange âe 21,6 g (0,2 mole) âe phénylhyârazine, 26,8 g (0,2 mole) âe phénylacétone, et 50 ml â'une solution â'açiâe chlo-35 rhyârique aqueux concentré âans 100 ml â'éthanol absolu, le tout âissove âans 300 ml d'éthanol absolu, était mis au reflux sur un bain-marie pendant 2 heures, le mélange était concentré sous vide jusqu'à un petit volume, et la boue verte résultante était reprise dans un mélange eau-éther. La phase organique était lavée deux fois 40 par de l'eau, et la solution orange résultante était séchée et 69 04336 43 2002284 traitée par du noir d-a charbon. Le filtrat jaune pâle était repris à sec sous vide, et la gomme visqueuse jaune résiduelle est distillée sous vide à O,5 mm, le produit étant recueilli à 143-152°C. On obtenait ainsi 34 g de 2-méthyl-3-phénylindole sous forme d'une 5 huile visqueuse jaune. B. s* -(2Méthyl-3-phénvl-l-indole) acétate d'éthyle /ï: R^ est C2Hg ; R2 est CH^ ; R^ est C^H,. ; R^ est H ; Y est CH2_^ était préparé par réaction de 33,6 g (0,20 mole) de bromoacétate d'éthyle avec 37 g (O,18 mole) de 2-méthyl-3-phénylinâole en présence de 10 7,8 g (0,20 mole) d'une suspension à 62% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale dans 250 ml de diméthylformamide, en utilisant le procédé âécrit ci-dessus dans l'exemple lB. On obtenait ainsi 47 g de -(2-méthyl-3-phényl-l-indole) acétate â'éthyle, sous forme â'une huile jaune claire. 15 C. Aciâe -(2-méthvl-3-phénvl-l-inâole) acétique /îi R^ est H ; R2 est CH3 ; R3 est C^H^. ; R^ est H ; Y est CH2^ était préparé par saponification âe 47 g (O,16 mole) âe -(2-méthyl-3-phényl-l-inâole) acétate â'éthyle âans une solution contenant 400 ml d'éthanol et lOO ml â'hyâroxyde de sodium aqueux à 35%, en utilisant le 20 procédé décrit ci-âessus âans l'exemple le. Le proâuit brut était recristallisé âans âu benzène, âonnant 26 g â-'aciâe e Analyse calculée pour C^7H15N02 : C: 76,96 ; H: 5,70 ; N: 5,28 25 trouvée : C: 77,08 ; Hï 5,67 ; Nî 4,91' Des études â'activité psychomotrice chez les souris âe l'aciâe Ci -(2-méthyl-3-phényl-l-inâole) acétique révélaient qu'il abaissait 74% de l'activité motrice â'animaux testés à une âose âe 300 mg/kg (P.o.). L'activité âe âiminution psychomotrice était âé-30 terminée âans âes cages â'activité stanâarâ en utilisant la méthoâe âe Dsws, Brit. J. Pharmacol. 8,46 (1953) dans laquelle des souris, traitée*par le composé à essayer, étaient placées âans âes cages grillagées équipées â'une cellule photoélectrique ajustée âe telle façon qu'une souris coupant le faisceau active un compteur âigital 35 magnétique. Donc, le nombre âe fois où le faisceau lumineux est coupé penâant un certain laps âe temps est une inâication de l'activité motrice chez les animaux, et une diminution du nombre du comptage chez des groupes âe souris traitées par rapport à des souris témoins, testées simultanément, est une preuve de l'activité 40 de diminution psychomotrice. La âose à laquelle on observait une 69 04336 44 2002284 telle diminution était enregistrée comme étant la dose active. Exemple 61 A. 3-(4-Chlorophénvl)-2-méthvlindole /II: R2 est CH3 y R3 est 4-ClCçH4 y R4 est HJJ était préparé par réaction de 54 g (0,5 mole) 5 de phénylhyârazine avec 84 g (0/5 mole) de o B. -/3-(4-Chlorophénvl)-2-méthvl-1-indole7 acétate d'éthyle /I: Ri est CjHg y R2 est CH3 y R3 est 4-ClCgH4 y R4 est H y Y est CH2_7^ était préparé par réaction de 25 g (0,15 mole) de bromoacétate d'éthyle avec 30 g (0,12 mole) de 3-(4-chlorophényl)-2-méthylindole 15 en présence de 5,8 g (0,15 mole) d'une suspension à 62% d'hydrure de soâium dans de l'huile minérale dans 250 ml de diméthylformamide, en utilisant le procéâé âécrit ci-âessus âans l'exemple lB. On obtenait ainsi 45 g de 20 C. Acide a»C -/5-(4-chlorophénvl) -2-méthvl-l-indole?' acétique /ï: Rx est H y R2 est CH3 y R3 est 4-ClCgH4 y R4 est H y Y est CH^/ était préparé par saponification de 46 g (o,14 mole) de ^ -/3-(4-chlorophényl)-2-méthy1-1-indole7 acétate d'éthyle dans une solution de 400 ml d'éthanol et 125 ml d'hyâroxyâe âe soâium aqueux à 35%, 25 en utilisant le procéâé décrit ci-dessus dans l'exemple 1C. Le proâuit brut était recristallisé âeux fois âans âe l'éthanol, donnant 11,0 g d'acide X-/3-(4-chlorophényl)-2-méthyl-l-indole/acé-tique, point de fusion 188-202°C. (se décompose). Analyse calculée pour Cl7H14ClN02 : Cî 68,11 y H: 4,71 y Nï 4,67 30 Clî 11,83 trouvée : C: 68,24 y Hî 4,76 y Nï 4,62 Cl : 11,61 Exemple 62 A. -(3-Phénvl-2-méthvl-l-indole) propionate â'éthyle /ï: R^ 35 est C2H5 y R2 est CH3 y R3 est CgHg y R4 est H y Y est CH2CH2_^ était préparé par réaction âe 33 g (0,20 mole) âe /S -bromopropionate â'éthyle avec 31,4 g (0,15 mole) âe 3-phényl-2-méthyl-l-inâole en présence âe 7,1 g (0,18 mole) â'une suspension à 62% d'hydrure de soâium âans âe l'huile minérale âans 250 ml âe âiméthylformamiâe 40 en utilisant le procédé manipulatoire décrit ci-âessus âans l'exemple 69 04336 45 2002284 1B. On obtenait ainsi 46 g de -(3-phényl-2-méthyl-l-indole) propionate d'éthyle, sous forme d'une huile jaune. B. Acide ^ -(3-phényl-2-méthvl-l-indole) propionique est H ; R2 est CH3 ; R3 est CgH5 ; R4 est H ; Y est CI^CHj J7 était 5 préparé par saponification de 46 g (0,27 mole) de -(3-phényl-2-méthyl-1-indole) propionate d'éthyle dans une solution de 500 ml d'éthanol et 160 ml d'hydroxyde dç sodium aqueux à 10%, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'exemple 1C„ Le produit brut était recristallisé dans un mélange éthanol-eau, on obtenait 21 g d'acide 10 /? -(3-phényl-2-méthyl-l-indole) propionique, point de fusion 135-137,5°C. Analyse calculée pour ci8Hl7N02 : Cî '7,39 ; Hï 6,13 ; Ni 5,01 trouvée î Ci 77,75 ; Hï 6,28 ; Ni 4,87 Quand on testait l'acide J2 -(3-phényl-2-méthyl-1-indole) pro-15 pionique comme agent de diminution psychomotrice de la manière décrite ci-dessus dans l'exemple 60C, on constatait qu'il diminuait 75% de l'activité motrice chez des animaux d'essai à une dose de 300 mg/kg (p.o.). Exemple 63 20 A. 3 -/3-(4-Chlorophénvl)-2-méthvl-l~indole7 propionate d'éthyle /x ï est C2H5 ; R2 est CH3 ; R3 est 4-ClCgH4 ; R4 est H ; Y est CHjCHjy^ était préparé par réaction de 20 g (0,083 mole) de 3-(4-chlorophényl)-2-méthylindole avec 16,5 g (0,091 mole) de ,3-bromopropionate â'éthyle dans 150 ml de diméthylformamide sec en pré- _ 25 sence de 3,62 g (0,092 mole) d'une suspension à Gl%'d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale, -en utilisant le procédé âécrit ci-âessus dans l'exemple 13. On obtenait ainsi du -/3-(4-chlorophényl) -2-raéthyl-l-inâole7 propionate â'éthyle. B. Aciâe (4-chlorophényl) -2-méthvl-l-inâole7 propionique 30 fax Rx est H ; R2 est CH3 ; R3 est 4-ClCgH4 ; R4 est H ; Y est CHjCHj était préparé peu: saponification âu J' ~/3- (4-chlorophényl) -2-méthyl-l-inâole/ propionate â'éthyle obtenu ci-âessus âans l'exemple 63A, âans une solution contenant 30 g â*hydroxyde âe potassium âissous âans 200 ml âe méthanol, en utilisant le procéâé 35 âécrit ci-âessus âans l'exemple le. Le produit brut était recristallisé dans du benzène,-âonnant 8,4 g d1aciâe fi-/3-(4-chlorophényl) -2-méthyl-l-inâole7 propionique, point âe fusion 143.-5-145,5*C. Exemple 64 40 A. 3- ( 3,4-Méthvlènedioxvphénvl) -2 -Ccirbéthoxv- 6-mé thvlmer c apt o indo le 69 04336 2002284 /îï : R2 est COOC2H5 ; R3 est 3,4-ÔCH20fc6H3 - R4 est 6-CH3S 7, ëst préparé par réaction du 3,4-méthylènedioxyphénylpyruvate d'éthyle avec de la 3-méthylmercaptophénylhydrazine dans de l'éthanol en présence d'acide chlorhydrique, en utilisant le procédé décrit ci-5 dessus dans l'exemple 60A. B. Acide oC -/3- (3.4-roéthvl&nedioxvphénvl) -2-carboxv-6-méthvlmer-capto-l-indole7 acétique /tt Rj^ est H ; Rj est COOH ; R3 est 3,4*-6œ^Ô&6h3 * R4 est 6-CH3S ; Y est CIL, ~j[t est préparé par réaction du bromoacétate d'éthyle avec du 3-(3,4-raéthylènedioxyphényl)-2-10 carbéthoxy-6-méthylmercaptoindole dans du diméthylformamide sec en présence d'hydrure de sodium, et saponification de 1» oC -/3-(3,4-méthylènedioxyphényl)-2-carbéthoxy-6-méthylmercapto-1-indolê7 acétate d'éthyle résultant /ï: R^ est ^2^5 ' R2 est °®OC2H5 ' est 3,4- Exemple 65 A. 3- {3.4-Méthvlènedioxvphénvl) -2-hvdroxvméfchvl-6-méthvlmercapto-indole /II * R2 est ca^OH ; R3 est 3, 4-6cH^ÔbgH3 ; R4 est 6-CH^Ç, est préparé par réduction du 3-(3,4-méthylènedioxyphényl)-2-carbé- 20 thoxy-6-méthylmercaptoindole avec de l'hydrure de lithium-aluminium au reflux dans du tétrahydrofuranne, et isolement du produit, après décomposition du complexe résultant et de l'hydrure n'ayant pas réagi avec l'eau. B. Acide -/3-(3,4-méthvlènedioxvphénvl)-2-hvdroxvméthvl—6- 25 méthvlmercapto-l-indolë7acétique /ï: R^ est H ; R2 est CH^OH ? R^ est 3,4-0CH20fcgH3 ; R4 est 6-CHjS ; Y est CELj.T'/ est préparé par réaction du bromoacétate d'éthyle avec du 3-(3,4-méthylènedioxy-phényl)-2-hydroxyméthyl-6-méthylmercaptoindole dans du diméthylformamide sec en présence d'hydrure de soâium, et saponification 30 de 1' ©C -/3-(3,4-raéthylènedioxyphényl) -2-hydroxyméthyl-6-méthy 1-mercapto-l-indole7 acétate d'éthyle, toutes ces opérations selon le procédé âécrit ci-dessus dans l'exemple 1B et C. Exemple 66 A. 3-Benzvl-2-méthvlindole /lis R2 est CH3 ; R3 est CgHgCHj ; 35 R4 est IÇ, est préparé par réaction âe la 2-phényléthyl-méthyl- cétone avec âe la phénylhyârazine âans l'éthanol en présence d'acide chlorhydrique, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'exemple 65A. B. Acide ^ -(3-benzvl-2-méthvli>l-indole) acétique /ï: R^ est H ; 40 R2 est CH3 ; R3 est CgHgCHj ; R4 est H ; Y est , est préparé 69 04336 47 2002284 par réaction du bromoacétate d'éthyle avec le 3-benzyl-2-méthylindole dans du diméthylformamide sec en présence d'hydrure de soâium et saponification âe l'os-(3-benzyl-2-méthyl-l-indole)acétate d'éthyle résultant, toutes ces opérations selon le procédé décrit 5 ci-âessus âans l'exemple lB et C. Exemple 67 A. 3-(4-Chlorobenzvl)-2-méthvlindole /Il : R2 est CH^ ï R3 est 4-ClC6H4CH2; R4 est H/. Dans deux essais séparés, 25 g (0,093 mole) et 40 g (0,15 mole) 10 âe 3-(4-chlorobenzoyl)-2-méthylinâole, âissous respectivement dans des portions de 250 ml et 350 ml de tétrahydrofuranne, étaient ajoutés dans chaque cas à une solution contenant 0,25 mole de dibo-rane dans 250 ml de tétrahydrofuranne- Les mélanges réactionnels étaient mis au reflux dans chaque cas pendant une heure et demie, 15 refroidis jusqu'à la température ambiante, et le diborane en excès était âétruit par aââition â'une petite quantité â'eau. Les âeux solutions étaient ensuite combinées, reprises à sec sous vide, et le produit résiduel était repris âans environ 1,5 1 d'acétate d'éthyle, la solution-organique était lavée par de l'eau, ensuite 20 par âe la saumure, séchée, et reprise à sec, donnant 64 g de 3-(4-cblorobenzyl)-2-méthylindole. B. ot-/3-(4-Chlorobenzvol)-2-méthyl-l-indole7 acétate d'éthyle /Ë: Rx est C^; R2 est CH3; R3 est 4-ClC6H4CH2? R4 est H; Y est CH2_7, était préparé par réaction de 18,4 g (0,11 mole) de bromo- 25 acétate d'éthyle avec 28,1 g (0,11 mole) de 3-(4-ahlorobenzyl)-2-méthylinâole en présence âe 5,1 g (0,11 mole) d'une suspension à 52 % d'hyârure âe soâium âans âe l'huile minérale âans 250 ml âe âiméthylformamiâe sec, en utilisant le procéâé décrit ci-dessus dans l'exemple 1B. On obtenait ainsi 30 g âe a-/3-(4-chlorobenzyl)-2-30 méthyl-l-inâole7 acétate â'éthyle sous forme â'une huile rouge-brun. C. Aciâe 35 tion âe 800 ml â'éthanol et 200 ml â'hydroxyde de sodium aquer.x à 10 %t en utilisant le procéâé âécrit ci-âessus âans l'exemple le. Le proâuit brut était recristallisé âans du bensëne donnant 7,3 g d*aciâe a-^3-(4-chlorobenzyl)-2-méthyl-l-inâole/ acétique, point âe fusion 202-205° C. 40 Analyse calculée pour ClgH16ClE02: C: 68,89; Hï 5,14; N ï 4,46 69 04336 48 2002284 Clî 11,30 trouvée ï C: 69,02; H: 5,20; Nï 4,42 Clî 11,49 Exemple 68 5 & -(3-Benzovl-2-méthvl-l-indole) propionate de sodium Jl s R^ est Na ; R2 est CH3 ; R3 est CgHgCO ; R4 est H ; Y est , Sapt grammes (0,023 mole) d'acide / -(3-benzoy1-2-méthyl-l-indole) propionique étaient dissous dans la quantité minimale de diméthylformamide, le pH de la solution était ajusté à 10 avec de 10 l'hydroxyde de sodium aqueux à 1056, le mélange était chauffé à 50°C, et dilué par ÎOO ml d'eau chaude. Au cours du refroidissement, le produit se séparait sous forme d'un solide cristallin qui était recueilli, lavé par de 11 eau,ensuite par de l'acétone et recristallisé dans un mélange méthanol-acétone, donnant 3,6 g de - (3-ben-15 zoyl-2-méthyl-l-indole) propionate de sodium. Exemple 69 A. 2-Méthvl-3-(3-phénvl-3-oxo-i-propénvl)indole /ils R2 est CH3 ; R3 est CH=CHCOCgH^ ; R^, est h7, est préparé pair réaction de la 2-nvéthyl-3-indolecarboxaldéhyde avec de 1* c 20 âans de le. pyriâine, et saponification et âécarboxylation du 2-mé-tyl-3-(3-phényl-3-oxo-2-carbéthoxy-l-propényl)indole résultant. B. Aciâe -/3-(3-phénvl-3-oxo-l-propénvl) -2-méthvl-l-inâolê7 acétique /ls R^ est H ; R2 est CH3 ; R3 est CH=CHCOCgHg ; R^ est H; Y est CHj ~y, est préparé par réaction âu bromoacétate d'éthyle avec 25 âu 2-méthyl-3-(3-phényl-3-oxo-l-propényl)indole dans âu diméthylformamide sec en présence d'hydrure de sodium, et saponification de 1' o 30 Exemple 70 Acide J3 -/3-(4-acétvlaminobenaovl)-2-méthvl-l-indolê7propionique /%-. Rl est H ; R2 est CH3 ; R3 est 4-CH3CONHCgH4CO ; R4 est H ; Y est ch2ch2J7. Un mélange de 6,3 g. (0,018 mole) de /3 -^3-(4-aminobenzoyl)-2-35 méthyl-l-indolë7 propionate â'éthyle et 25 ml d'anhydride acétique était chauffé à 60°C..sur un bain-marie. Le mélêmge, qui laissait déposer un précipité abondant, était traité par de l'eau, chauffé au reflux, refroidi, etle solide qui se séparait était recueilli et lavé par de l'eau donnant 11 g d'un solide couleur crème. Ce 40 dernier était recristallisé dans de l'éthanol, donnant 6,0 g de 69 04336 49 2002284 -/3- (4-acétylafP-f ncbenzoyl? -2-raéthyl-l-indolé/ propionate d1 éthyle point de fusion 188-190°C. Ce dernier était saponifié dans de l'hydroxyde de soâium, en utilisant'le procédé décrit ci-âessus dans l'exemple le, et le produit brut était recristallisé dans de 11acé-5 tonitrile, pour donner de l'acide fi -/3-(4-acétylaminobenzoyl)-2-méthyL-l-inâole/propionique, point de fusion 215-218°C. Exemple 71 Acide -(3-benzovl-2-méthvl-4.5.6,7-tétrahvâro-l-inâole) acétique /ÎA% R^ est H ; R2 est CHg ; R3 est CgHgCO ; R4 est H ; Y 10 est CHj/. La réaction de la 2-(2-oxopropyl)cyclohexanone avec de la glycine dans de l'aciâe acétique glacial à température ambiante donne l'acide -(2-méthy 1-4, 5, 6,7-tétrahydro- 1-indole) acétique» Ce dernier, lors de l'estérification par l'éthanol en présence d'acide 15 sulfurique et réaction du produit avec âu chlorure âe.benzoyle eh présence âe chlorure stannique ou trifluorure âe bore âonne lTc^-(3-benzoyl-2-méthyl-4,5,6,7-tétrahydro-l~indole) acétate â'éthyle, qui après saponification en utilisant le procédé âécrit ci-âessus âans l'exemple 1C, âonne l'aciâe o(-(3-benzoy1-2-méthyl-4,5,6,7-tétra-20 hydro-l-inâole) acétique. Exemple 72 Aciâe /-'■ - ( 3 -benzo vl-2 -méthvl-4,5.6,7-tétrahvâro-l-inâole) propionique /ÏAi R^ est H ; R2 est CH^ ; Rg est C^H^CO ; R^ est H ; Y est CHjCHj^/, est préparé par réaction âe la 2-(2-oxo-l-propyl)-25 cyclohexanone avec la -alanine âans âe 1facide acétique glacial; estérification par âe l'éthanol en présence â'aciâe sulfurique et réaction âu J} -(2-méthy1-4,5,6,7-tétrahyâro-l-inâole) propionate â'éthyle résultant avec âu chlorure âe benzoyfe en présence âe chlorure stannique ou âe trifluorure âe bore;jet saponification âu 30 yi -(3-benzoy1-2-méthy1-4,5,6,7-tétrahyâro-l-inâole) propionate â'éthyle résultant, toutes ces opérations selon le procéâé âécrit ci-âessus âans l'exemple 71. Exemple 73 Aciâe -/5-(4-chlorobenzovl)-2-méthvl-4.5.6.7-tétrahvâro-l-35 indolë7 acétique /ïa: R^ est H ; R2 est CH^ ; Rg est 4-ClCgH^CO ; est H ; Y est CH^^Z, est préparé par réaction âu bromoacétate â'éthyle avec l'o^. -(2-méthy 1-4,5, 6,7-tétrahydro-l-inâole) acétate â'éthyle âécrit ci-âessus âans l'exemple 71, en présence âe chlorure stannique ou âe trifluorure âe bore, en utilisant le procéâé 40 âécrit ci-âessus dans l'exemple 71, et saponification âe 69 04336 50 2002284 (4-chlorobenzoyl) -2-méthyl-4,5,6,7-tétrahydro-l-indole) acétate d'éthyle résultant, en utilisant le procéâé décrit ci-dessus dans l'exemple 1C. Exemple 74 5 Acide & -/5-(4-chlorobenzovl) -2-méthvl-4> 5.6.7-tétraVtydrn-l-indole 7propionique /las est H ; R^ est CH^ ; est 4-ClCgH^CO; R^ est H y Y est CE^CH^J', est préparé par réaction âu chlorure d« 4-chlorobenzoy3e avec du /}- (2-méthy 1-4,5, 6,7-tétrahydro- 1-indole) -propionate â'éthyle âécrit ci-âessus dans l'exemple 72 en présence 10 de chlorure stannique ou de trifluorure de bore, en utilisant le procéâé âécrit ci-âessus dans 11 exemple 71;;et saponification du a? -^5-(4-chlorobenzoyl)-2-méthy1-4,5,6,7-tétrahydro-1-indole^ propionate â'éthyle résultant, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'exemple 1C. 15 Exemple 75 Acide -/3-(4-méthvlbenzovl-2-raéthvl-4,5.6.7-tétrahvdro-l-indole7 acétique a: R^ est H ; R2 est CH^ ; R^ est 4-CH3CgH4CO y R4 est H ; Y est CH^7, est préparé par réaction âu chlorure âu ' -méthylbenzoyle avec 1* -(2-méthy1-4, 5,6,7-tétrahydro-l-indole)-20 acétate â'éthyle âécrit ci-âessus âans l'exemple 71, en présence âe chlorure stannique ou âe trifluorure âe bore, en utilisant le procéâé décrit ci-âessus âans l'exemple 71; et saponification de 1'c Exemple 76 Acide -/%-(4-méthvlhenzovl)-2-méthvl-4.5.6.7-tétrahvdro-l-indole7 propionique /Iat Rj^ est H ; R2 est CH3 ; R3 est 4-CH3Cg-H^CO ; est H i Y est CH2CH2 7, est préparé par réaction âu 30 chlorure âe 4-chlorobenzoyl avec âu /S -(2-méthy1-4,5,6,7-tétrahyâro-l-inâole) propionate d'éthyle décrit ci-âessus âans l'exemple 72, en présence âe chlorure stannique ou âe trifluorure âe bore, en utilisant le procéâé âécrit ci-âessus dans l'exemple 71; et saponification âu /3 -/3-(4-méthylbenzoyl)-2-méthyl-4,5,6,7-tétra-35 hydro-l-inâole? propionate â'éthyle résultant, en utilisant le procéâé âécrit ci-âessus âans l'exemple 1C. Exemple 77 Aciâe X -(3-benzovl-2-méthvl-l-indole) butyrique £j.s R^ est H ; R2 est CH3 ; R3 est CgHgCO ; R4 est H ; Y est (CHj) ^7, était pré-40 peiré par réaction âe 9,6 g (0,05 mole) âe ~~i> -bromobutyrate â'éthyle 69 04336 51 2002284 avec 11 g (0,05 mole) de 3-benzoyl-2-méthylindole dans 80 ml de diméthylformamide en présence de 2,06 g (0,05 mole) d'une suspension à 60% d'hydrure de sodium, en utilisant le procédé décrit ci-âessus dans l'exemple 1B, et saponification du Y -(3-benzoy1-2-méthyl-1-5 indole) butyrate d'éthyle résultant, obtenu sous forme d'une gomme brune, dans 100 ml de méthanol contenant 15 g d'hydroxyde de potassium, en-.utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'exemple le. Le produit brut était recristallisé deux fois dans de l'acétate d'éthyle, donnant 6,1 g d'acide Y -(3-benzoyl-2-méthyl-l-indole)-10 butyrique, fondant partiellement à 132-135°C., fondant complètement à 151-153°C. Exemple 78 Acide V -/3-(2-furovl) -2-méthvl-6-acétoxv- 1-indole"7 butyr ique est H ; R2 est CH3 ; R3 est 2-C4H30-C0 î R4 est 6-CH3COO ; 15 Y est (CHj)3 y t est préparé par réaction de l'acide T-/3-(2-furoyl)-2-méthyl-6-hydroxy-l-indole7 butyrique avec de l'anhydride acétique en présence de pyridine. Exemple 79 Acide -/3-(3,4-fliéthylènedioxyphényl)-2-carboxy-6-méthylsulfi-20 nyl-1-indole^ acétique /ïs R^ est H ; R2 est C00H î R3 est 3,4-OCH2OCgH3 ; R4 est 6-CH3SO ; Y est CI^_7, est préparé par réaction 1'acide -^-/3-(3,4-méthylènedioxyphényl)-2-carboxy-6-méthylmercapto-l-indol§7 acétique avec une mole de peroxyde d'hydrogène dans de l'aciâe acétique glacial à température ambiante. 25 Exemple 80 Acide oC -/5-(3.4-méthvlènedioxyphénvl)-2-carboxv-6-méthvlsulfo-nvlindolé7 acétique R^ est H ? R2 est C00H ; R3 est 3,4- ÔCÏ3^5fcgH3 ; R4 est 6-CH3S02 ? Y est CH2J7» est préparé par réaction de 1'acide c 69 04336 52 2002284 Exemple 81 Acide 4W-/3- (4-méthoxybenzoyl) -2-méthyl-l-indolei7heptanogque /î: ^ est H; est CH3 ; R est 4-01^0^^00; R4 est H; Y est (CH2)g/' est préparé par réaction de 1' ^-bromoheptoate d'éthyle 5 avec le 3- (4-métho:rybenzoyl) -2-méthylindole dans du diméthylformamide sec en présence d'hydrure de sodium , et saponification de 1» tv -/%- (4-méthoxyfeenzoyl)-2—méthyl-1—indol§7heptoate d'éthyle résultant avec de l'alcali alcoolique, toutes ces opérations selon le procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple lB et C. 10 Exemple 82 R. 3- (3,4,5-triraéthoxyphényl) -2-méthvlindole ^1: R2 es*- ^3-? R3 est 3,4,5-(CH^O) ; R^ est §7» est préparé par réaction de la phénylhydrazine avec la méthyl-3,4,5-triméthoxybenzylcétone en présence d'un acide minéral, en utilisant le procédé décrit ci-dessus 15 dans l'Exemple 60A. B. Acide jâ -ù>- (3,4 ;5-triméthoxyphénvl)-2-méthyl-l-indole7propio-nique j5-% est H; R2 est CH3 ; R3 est 3,4,5- (CH30) 3-Cgï^; RA est H; Y est CE^CELj7, est préparé par réaction du yS -bromopropionate d* éthyle avec le 3-(3,4,5-triméthoxyphényl)-2-méthylindole dans du dimé-20 thylformamide sec en présence d'hydrure de sodium, et saponification dans l'alcali alcoolique à.uy^-/3- (3,4,5-triméthoxyphényl) -2-méthyl-l-indolo/prûpionate d'éthyle brut ainsi produit, toutes ces opérations selon le procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple lB et C-, on obtenait un corps ayant un point de fusion de 174-176°C 25 (non corrigé) (recristallisé dans de 11acétonitrile). Exemple 83 Acide /S-(3-phényl-2-méthyl-4,5,6,7-tétrahydro-l-indole)propionique ^îa: R-^ est H; Rj est CH3 ; R3 est C^H,.; R4 est H; Y est CI^ÇHj-T, est préparé par reflux, dans un collecteur de Dean Stark, d'une 30 solution dans le benzène de cyclohexanone et de pyrrolidine; réaction de la cyclohexanone pyrrolidine-ênamine résultante avec de la O^-bromo-0( -phénylacétone dans du méthanol au reflux, opération suivie de l'hydrolyse par de l'eau; et réaction de la 2-(l-phényl-2-oxopropyl)cyclohexanone résultante avec de la glycine, en utilisant 35 le procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple 71. Exemple 84 Acide C 69 04336 53 2002284 de diméthylformamide sec en présence de 1,65 g d'une suspension à 60% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale et saponification du produit brut, l' âe fusion 185-189°C. Exemple 85 10 A. 3-Benzoyl-2,4-âiméthylinâole /ÎI: 1*2 est CH3; ®3 est cgH5C0; R4 est 4-CE^/,était préparé par réaction âe 14,0 g (0,1 mole) âe chlorure âe benzoyle âans 50 ml â* éther avec le réactif âe Grignarâ préparé à partir âe 14,52 g (0,1 mole) âe 2,4-âiméthylinâole et 33 ml (0,099 mole) â'une solution éthérée 3M âe bromure â'éthyl-magnésium 15 âans un volume total égal à environ 150 ml â'éther absolu, en utilisant le procéâé âécrit ci-âessus âans l'Exemple 1A. On obtenait ainsi 14,2 g âe 3-benzoyl-2,4-diméthylindole, point âe fusion 174-175°C. (non corrigé). B. Aciâe jô - (3-benzoyl-2,4-âiméthyl-l-inâole)propionique /ï: 20 est H; R2 est CH^ R3 est CgHgCO; R4 est 4-CH3; Y est était préparé par réactionâe 9 g (0,036 mole) âe 3-benzoyl-2,4-âiméthyl-inâole avec 6,5g (0,06 mole) âe /ô -bromopropionate â' éthyle âans 100 ml âe âiméthylformamiâe sec en présence âe 1,6 g (0,04 mole) â'une suspension à 60% â'hyârure âe soâium âans âe l'huile minérale 25 et saponification âu proâuit brut résultant, le^ -(3-benzoyl-2,4^ âiméthyl-l-inâole)propionate â'éthyle, par âe l'alcali méthanolique, en utilisant le procéâé âécrit ci-dessus dans l'Exemple lB et le. Le proâuit ainsi obtenu était recristallisé deux fois âans âe 1'acétonitrile, donnant 6,64 g d'aciâe^3-(3-benzoyl-2,4-diméthyl-l-30 inâole)propionique, point âe fusiôn 187-188°C (non corrigé). Exemple 86 A. 3- (3,4-âiméthylbenzoyl) -2-méthylinâole ^ÏI : Rj est CHg ; Rg est 3,4-(CHg^CglljCO; RA est S/* était préparé par réaction âe 25,2 g (0,15 mole) âe chlorure âe 3,4-âiméthylbenzoyle âans 50 ml â'éthyl-35 éther avec le réactif âe Grignarâ préparé à partir de 19,6 g (0,15 mole) de 2-méthylindole et 52,5 ml (0,16 mole) d'une solution éthérée 3M de bromure d'éthyl-magnésium dans un volume total égal à environ 200 ml d*éther absolu, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans 1'Exemple 1A. Le proâuit brut était recristallisé âans de 40 l'acétate â'éthyle, âonnant 18,9 g âe 3-(3,4-âiméthylbenzoyl)-2- 69 04336 54 2002284 méthylinâole, point de fusion 204-207°C (non corrigé). B. Acide jô - (3,4-diméthvlbenzoyl) -2-méthvl-l-indolel propionique /CI: Rx est Hî Rj est CH3; R3 est 3,4- (C^) gCg^CO ; R4 est H? Y est CI^CH2^7/ était préparé par réaction de 16 g (0,06 mole) de 3-(3,4-5 âiméthylbenzoyl)-2-méthylindole avec 11,6 g (0,064 mole) de-bromopropionate d'éthyle dans 150 ml de diméthylformamide en présence de 2,66 g (0,067 mole) d'une suspension à 61% d'hydrure de soâium dans de l'huile minérale et saponification du produit, ley#-/3-(3,4-diméthylbenzoyl)-2-méthyl-l-indole/propionate â'éthyle, par de l'hy-10 droxyâe de sodium méthanolique, en utilisant le procédé âécrit ci-âessus âans l'Exemple lB et le. Le corps ainsi obtenu était recristallisê âans âe l'acétonitrile, donnant 10,5 g d1aciâeyd?-/3-(3,4-âiméthylbenzoyl)-2-méthyl-l-inâole/propionique, point âe fusion 182-185°C (non corrigé). 15 Exemple 87 A. 3-(3,5-diméthylbenzoyl)-2-méthvlindole /"il: Rj est CHj; R3 est 3,5-(CHgîjCgHjCO; Rj est était préparé par réaction de 37,6 g (0,2 mole) de chlorure de 3,5-âiméthylbenzoyle dans 100 ml d'éther avec le réactif de Grignarâ préparé à partir âe 26,2 g (0,2 mole) de 20 2-méthylindole et 70 ml (0,21 mole) de solution éthérée 3M de bromure d'éthyl-magnésium dans un volume total égal à environ 270 ml d'éthér absolu, en utilisant le procédé décrit ci-âessus âans 1'Exemple 1A. Le proâuit brut était recristallisé dans de l'acétate d'éthyle, donnant 30 g de 3-(3,5-diméthylbenzoyl)-2-mêthylindole, point 25 de fusion 256-258°C (non corrigé). B. Acide -/3- (3,5-diméthylbenzoyl) -2-ntéthyl-l-indole/propionique I: RjL est H; R2 est CH3 ; R3 est 3,5-(CHj) 2^^007 est H; Y est CH2CH2 JT, était préparé par réaction âe 26 g (0,1 mole) âe 3-(3,5-diméthylbenzoyl)-2-méthylinâole avec 19 g (0,11 mole) âe-bromo-30 propionate d'éthyle dans 150 ml de diméthylformamide en présence de 4,35 g (0,11 mole) d'une suspension à 61% â'hyârure âe soâium âans âe l'huile minérale et saponification âu proâuit brut, le^-/3-(3,5-âiméthylbenzoyl)-2-méthyl-l-indole/propionate d'éthyle, par de l'hy-droxyde de sodium méthanolique, en utilisant le procéâé âécrit 35 ci-âessus âans l'Exemple 1B et le. Le corps ainsi obtenu était recristallisé âans âe 1'acétonitrile, âonnant 14 g d'acide(3,5-âiméthylbenzoyl)-2-méthyl-l-inâole/propionique, point de fusion 152-154°C (non corrigé). Exemple 88 40 A. 3- (4-méthyl-3-fliiorobenzoyl)-2-méthylinâole Z~II: R2est CH3; 69 04336 55 2002284 Rj est 4-CH3-3-FCgH3C0; R^ est H J, était préparé par réa-tion de 27, 2 g (0,16 mole) de chlorure de 4-méthyl-3-fluorobenzoyle dans 100 ml d'éther avec le réactif de Grignard préparé à partir de 20,7 g (0,16 mole) de 2-méthylindole et 55 ml (0,17 mole) d'une so-5 lution 3M de bromure d'éthyl-magnésium dans de l'éther absolu, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple 1A. Le produit brut ainsi obtenu était recristallisé dans de l'acétate d'éthyle, donnant 15,7 g ds 3-(4-méthyl-3-fluorobenzoyl)-2-méthylindole,point de fusion 209-210,5°C (non corrigé). 10 B. Acide /ô - /3- (4-méthyl-3-fluorobenzoyl)-2-méthyl-l-indole/propio-nicrue CI: et R4 sont H; R2 est CH3; R3 est 4-CH3-3-FC6H3C0; Y est CI^CE^ était préparé par réaction de 19,55 g (0,073 mole) de 3-(4-méthyl-3-fluorobenzoyl)-2-méthylindole avec 13,9 g (0,077 mole) de yS -bromopropionate d'éthyle dans 100 ml de diméthylformamide 15 sec en présence de 3,2 g ( 0,08 mole) d'une suspension à 60% d'hydrure de soâium dans de l'huile minérale et saponification du produit brut, le jQ -/3-(4-méthyl-3-fluorobenzoyl)-2-méthyl-l-indole/propionate â'éthyle, par de l'alcali méthanolique, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans -11Exemple lB et le. Le produit brut était isolé 20 du miliea aciâe et recristallisé dans de 1'acétonitrile, donnant 17,3 g d'acide y$-/3-(4-méthyl-3-fluorobenzoyl)-2-méthyl-l-indole/ propionique, point de fusion 193-196°C (non corrigé). Exemple 89 A. 3-(4-fluorobenzoyl)-2-méthylindole £IX : R£ est CH3; R3 est 25 4—FCgK^CO; est g7,était préparé par réaction de 25 g (0,16 mole) de chlorure de 4-fluorobenzoyle dans 150 ml d!éther absolu avec le réactif de Grignard préparé à partir de 20,7 g (0,16 mole) de 2-méthylindole et 55 ml (0,17 mole) â'une solution éthérée 3M âe bromure â'éthyl-magnésium dans un volume total égal à environ 250 ml d'éther. 30 Le produit brut était recristallisé dans de l'acétate d'éthyle, donnant 17 g de 3-(4-fluorobenzoyl)-2-méthylindole, sous forme de cristaux roses. B. Acide yô -/3-(4-fluorobenzoyl)-2-méthyl-l-indole/propionique /"Is et R4 sont H; est CI^ ; R3 est 4-FCg^CO; Y est CH^CHg./, 35 était préparé par réaction de 16,5 g (0,065 mole) de 3-(4-fluorobenzoyl) -2-méthylindole avec 12,4 g (0,068 mole) de ^-bromopropionate d'éthyle dans 75 ml de diméthylformamide sec en présence de 2.84 g (0,072 mole) d'une suspension à 61% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale et saponification du produit brut, le -/3- (4-40 fluorobenzoyl)-2-méthyl-l-indol§7propionate d'éthyle, par de 1'alcali 69 04336 55 2002284 méthanolique, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple lB et le. Le produit était isolé du milieu acide et recristallisé dans 1 ' acétcnitrile, donnant 14,5 g d'acide (4-fluorobenzoyl)- 2-méthyl-l-indole/propionique, point de fusion 215-219°C (non cor-5 rigé). Exemple 90 A. 3- (3-Fluorobenzoyl) -2-méthvlindole /"IX: R, est CH, ; R est _ ^-3 3 3-FCqH4C0; R4 est H/ , était préparé par réaction de 31,6 g (0,20 mole) de chlorure de 3-fluorobenzoyle dans 100 ml d'éther absolu 10 avec le réactif de Grignard préparé à partir de 26,2 g (0,20 mole) de 2-méthylindole et 70 ml (0,21 mole) d'une solution éthérée 3M de bromure d'éthyl-magnésium dans un volume égal à environ 270 ml d1éther absolu, en utilisant le procédé décrit ci-âessus dans l'Exemple 1A. Le proâuit brut était recristallisé âans l'acétate â'éthyle, 15 donnant 22 g de 3-(3-fluorobenzoyl-2-méthylindole, sous forme de cristaux couleur crème. B. Aciâe J*. -/3- (3-fluorobenzoyl) -2-méthyl-l-indole7>propionigue rI-ï \ et R4 sont H; R2 est CH3ï R3 est 3-FC6H4C0; Y est CH^CHg T, était préparé par réaction de 22,5 g (0,089 mole) de 3-(3-fluoro- 20 benzoyl)-2-méthylindole avec 16,9 g (0,093 mole) de ^-bromopropionate d'éthyle dans 100 ml de diméthylformamide sec en présence de 3,9 g (0,098 mole) d'une suspension à 61% d'hydrure de soâium dans de l'huile minérale et saponification du produit, le (3-fluoro benzoyl) -2-méthyl-l-indole/propionate d'éthyle, par de l'alcali mé-25 thanolique, en utilisant le procédé âécrit ci-dessus dans l'Exemple lB et 1C. Le produit était isolé du milieu acide et recristallisé dans de 1'acétonitrile, donnant 15,7 g d'aciâe ^5-/5-(3-fluorobenzoyl) -2-méthyl-l-indolç/propionique, point de fusion 179-181,5°C (non corrigé). 30 Exemple 91 A. 3- (2,4.6-Triméthylbenzoyl)-2-méthylindole /"il: Rj est CHj; R3 est 2,4,6-(CH3) ^gE^CO; R4 est Hj, était préparé par réaction de 40 g (0,22 mole) de chlorure de 2,4,6-triméthylbenzoyle dans 50 ml d'éthyl-éther avec le réactif âe Grignarâ préparé à partir âe 28,8 g 35 (0,22 mole) de 2-méthylindole et 77,5 ml (0,23 mole) d'une solution 3M de bromure d'éthyl-magnésium dans un volume total égal à environ 275 ml d'éther absolu, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple 1A. On obtenait ainsi 54 g de 3-(2,4,6-triméthylbenzoyl)-2-méthylindole, dont on recristallisait un petit échantillon dans 40 l'acétate d'éthyle, obtenant un corps ayant un point de fusion de 69 04336 57 2002284 2S1-268°C (non corrigé). B. Acide -25-(2,4,6-triméthylbenzovl)-2-méthyl-l-indole/propioniaue Cl.-. Rj^ et R4 sont H; est ; R3 est 2,4,6-(CH3); Y est CEjCHj J, était préparé par réaction de 20 g (0,073 mole) de 3-(2,4, 5 6-triméthylbenzoyl)-2-méthylindole avec 13,8 g (0,76 mole) de -bromopropionate d'éthyle dans 200 ml de diméthylformamide sec, en présence de 3,16 g (0,079 mole) d'une suspension à 61% d'hydrure de soâium dans de l'huila minérale et saponification du produit, le^ -/§- (2,4,6-triméthylbenzoyl) -2-méthyl-l-inâole/propionàte â' é-10 thyle, par âe l'alcali méthanolique. Le proâuit brut était isolé âu milieu aciâe et recristallisé âans âe 1'acétonitrile, donnant 14,8 g d* aciâe (2,4,6-triméthylbenzoyl) -2-méthyl-l-indole7propionique, point de fusion 150-152,5°C (non corrigé). Exemple 92 15 A. 3- (3-Méthoxy-4-méthvlbenzovl) -2-méthvlindole Z~II: Rj est CEL^; Rj est S-CHjO-^-CHgCgHgCO; R^ est H_7, était préparé par réaction âe 31,3 g (0,17 mole) de chlorure de 3-mêthoxy-3-méthylbenzoyle avec le réactif de Grignard préparé à partir de 22,2 g (0,17 mole) de 2-méthylindole et 62,5 ml (0,19 mole) d'une solution éthérée 3M de 20 bromure â'éthyl-magnésium âans un volume total égal à environ 265 ml â'éther absolu, en utilisant le procéâé âécrit ci-âessus âans l'Exemple 1A. Le produit brut était recristallisé dans l'acétate d'éthyle, donnant 22,6 g de 3-(3-méthoxy-4-méthylbenzoyl)-2-méthyl-. indole, sous forme d'un solide rose pale. 25 B. Acide /S -/3- (3-méthoxy-4-méthylbenzovl) -2-méthyI-l-inâole7- propionique /~I: 3^ et R4 sont H; R£ est CHj; R3 est S-CI^ 0-4-01^-CgHgCOr Y est CH^CF^_7, était préparé par réaction de 22,6 g (0,081 mole) de 3-(3-méthoxy-4-méthylbenzoyl)-2-méthylinâole avec 15,4 g (0,085 mole) âe-bromopropionate â'éthyle dans 100 ml âe dimêthyl-30 formamiâe sec en présence âe 3,53 g (0,089 mole) â'une suspension à 61% d'hydrure de sodium âans âe l'huile minérale et saponification âu proâuit, leyS -/3- (3-méthoxy-4-méthylbenzoyl) -2-méthyl-l-inâole7-propiorate â'éthyle, par âe l'alcali méthanolique, en utilisant le procéâé âécrit ci-âessus dans l'Exemple 1B et le. Le proâuit brut 35 était isolé âu milieu aciâe et recristallisê âeux fois dans de 1*acétonitrile, donnant 13,7 g d'acide/ô -/3-(3-méthoxy-4-méthylbeiizoyl)-2-méthyl-l-indole7'propionique, point âe fusion 173-175°C. Exemple 93 A. 3- (4-Ethvlbenzoyl) -2-méthvlinâole /"il : Rj est CH^j R3 est 40 4-C2H5CgH4CC ; R4 est H J, était préparé par réaction de 29,7 g 69 04336 58 2002284 (0,18 mole) de chlorure de 4-éthylbenzoyle dans 150 ml d*éther absolu avec le réactif de Grignarâ préparé à partir de 27,8 g (0,211 mole) de 2-méthylinâole et 71- ml (0,21 mole) â'une solution éthérée 3M âe bromure â1éthyl-magnésium âans un volume total égal à environ 5 270 ml d* éther absolu, en utilisant le procéâé âécrit ci-âessus dans l'Exemple 1A. Le proâuit brut était recristallisé âans de l'acétate â'éthyle, âonnant 24 g âe 3-(4-éthylbenzoyl)-2-méthylinâole. B. Aciâe /3 -Z5- (4-éthylbenzoyl) -2-méthvl-l-inâole7propionique 10 /~I: et R4 sont H; Rj est CH^; Rg est 4-C2H5C6H4C0 ; Y est , était préparé par réaction de 23 g (0,088 mole) de 3-(4-éthylbenzoyl) -2-méthylinâole avec 16,6 g (0,092 mole) âe-bromopropionate d'éthyle âans 150 ml de diméthylformamide sec, en présence âe 3,48 g (0,096 mole) â'une suspension à 60% â'hyârure âe soâiûm dans de 15 l'huile minérale et saponification du proâuit, le -/3- (4-éthyl-benzoyl)-2-méthyl-l-indole7propionate â'éthyle, par de l'alcali méthanolique, en utilisant le procédé décrit ci-âessus âans l'Exemple lB et le. Le proâuit brut était isolé du milieu aciâe et recristallisé âans âe l'acétate â'éthyle, âonnant 13,7 g â'acide (4-20 éthylbenzoyl)-2-méchyl-l-indole7propionique, point de fusion 174-177°C (non corrigé). Exemple 94 A. 3-Cyclohexylcarbonyl-2-méthvlindole ^"il: Rj est est CgH^iCO; R4 est H_7, était préparé par réaction de 29,2 g (0,2 mole) 25 de chlorure de cyclohexnnecarbony1e avec le réactif de Grignard préparé à partir de 26,2 g( 0,2 mole) de 2-méthylindole et 73,5 ml (0,22 mole) d'une solution éthérée 31-1 de bromure d* éthyl-magnésivn» dans un volume total égal à environ 275 ml d*éther absolu. Le proâuit brut était recristallisé dans du benzène, donnant 20,5 g âe 3-cyclo-30 hexylcarbonyl-2-méthylindole, sous forme â'un soliâe couleur crème. B. Aciâe/? -/5-cyclohexylcarbonvl-2-méthyl-l-inâole7propionique /~I: R1 et R4 sont H; R2 est CH3? R3 est CgHj^CO; Y est CHjCE^ J, était préparé par réaction âe 20,5 g (0,085 mole) de 3-cyclohexyl-carbonyl-2-méthylindole avec 16,2 g (0,089 mole) de -bromopropio- 35 nate â'éthyle âans 150 ml âe diméthylformamide en présence de 3,73 g (0,094 mole) d'une suspension à 60% â'hyârure âe sodium dans de l'huile minérale et saponification du produit résultant, le /S -/3-cyclohexylcarbonyl-2-mêthyl-1-indole^propionate d'éthyle par âe l'alcali méthanolique, en utilisant le procéâé âécrit ci-âessus âans 40 l'Exemple lB et 1C. Le proâuit ainsi obtenu était recristallisé âans 69 04336 59 2002284 de lracétonitrile, donnant 18 g d'acide ^ -/3-cyclohèxylcarbonyl-2-méthyl-l-indol^propionique, point de fusion 163-165°C (non corrigé) \ • • • /« • • 69 04336 60 2002284 Exemple 95 A. 3-(3-Méthvlbenzov1)-2-méthvlindole /El : R2 est CH^î R3 est 3-CH3CgH4CO; R^ est g7, était préparé par réaction de 38,6 g (0,25 mole) de chlorure de 3-méthylbenzoyle dans 100 ml de diéthyl-5 éther avec le réactif de Grignard préparé à partir de 32,9 g (0,25 mole) de 2-méthylinâole et 92 ml (0,28 mole) â'une solution éthérée 3M de bromure d'éthyl magnésium dans un volume total égal à environ 300 ml de diéthyl-éther. Le produit brut était recristallisé dans de 1'acétonitrile, donnant 39 g de 3-(3-méthylbenzoyl)-2-10 méthylindole. B. Acide $ -/3-(3-Méthylbenzovl)-2-méthvl-l-indole7propionique /ï : R1 et R4 sont H ; R2 est CH3; R3 est 3-CH3C6H4CO; Y est CH2CH2_7, était préparé par réaction de 38 g (0,15 mole) de 3-(3-méthylbenzoyl)-2-méthylindole avec 29 g (0,16 mole) de -bro- 15 mopropionate d*éthyle dans 200 ml de diméthylformamide en présence de 6,7 g (0,17 mole) d'une suspension à 60% d'hydrure de soâium dans de l'huile minérale et saponification de l'ester résultant, le P] -^3-(3-méthylbenzoyl)-2-méthyl-l-indole/propionate d'éthyle-par de l'alcali méthanolique, en utilisant le procéâé décrit 20 ci-âessus âans l'Exemple 1B et 1C. La recristallisation âu proâuit brut ainsi obtenu dans 1'acétonitrile donnait 24,6 g d'acide $r -£■ -(3-méthylbenzoyl) -2-méthyl-l-indole/-propionique, point âe fusion 170-173°C (non corrigé). Exemple 96 25 A. 3-(3.4-Diméthoxvbenzovl)-2-méthvlinâole /ÊI: R2 est CH3? R3 est 3,4-(CH30)2CgH3CO; R4 est g7# était préparé par réaction âe 90 g (0,45 mole) âe chlorure âe 3,4-âiméthoxybenzoyle âans 150 ml âe tétrahyârofuranne avec le réactif âe Grignarâ préparé à partir âe 59 g. (0,45 mole) âe 2-méthylindole et 165 ml (0,50 mole) une /3M 30 solution éthérée ae bromure d'éthyl-magnésium dans un volume total égal à environ 565 ml d'éther absolu. Le produit brut était recristallisé une fois dans de l'éther et une fois dans du benzène, donnant 47 g de 3- (3,4-dimétho3 B. Acide B -fi- ( 3,4-Diméthoxvbenzovl) -2-méthvl-i-indole7propionique 35 /J. : R-l et R4 sont H; R2 est CH3; R3 est 3,4-(CH30) 2CgH3CO: Y est CH2CH2_7« était préparé par réaction de 47 g (0,16 mole) de 3-(3,4-diméthoxybenzoyl)-2-méthylindole avec 30,8 g (0,17 mole ) de fè ~ -bromopropionate d'éthyle dans 150 ml de diméthylformamiâe sec en présence âe 7 g (0,18 mole) â'une suspension à 60% â'hyârure 40 âe soâium dans âe l'huile minérale et saponification âe l'ester 69 04336 61 2002284 résultant, le B —/3 -(3,4-dimathoxybenzoy1)-2-méthyl-l-indole/— propionate d'éthyle, par de l'alcali méthanolique, en utilisant le procéâé âécrit ci-âessus âans l'Exemple lB et le. Le proâuit brut ainsi obtenu était recristallisé dans du benzène, âonnant 5 11,3 g d'aciâe /$ -i/3-(3,4-dimé thoxybenzoy 1) -2-méchyl-1-indole^-propionique, point âe fusion 143-145,5°C (non corrigé). Exemple 97 A. 3-(1-Aâamantanecarbonvl)-2-méthvlinâone ^ÎX : R2 est CH^; Rg est 1-adamantane-CO; est H/,était préparé par réaction de 25 g 10 (0,13 mole) de chlorure de l'aciâe 1-adamantane-carboxylique âans 150 ml â'éther avec le réactif âe Grignarâ préparé à partir de 20,7 g (0,16 mole) de 2-méthylindole et 55 ml (0,17 mole) d'une solution éthérée 3M de bromure d'éthyl-magnésium dans un volume total égal à environ 300 ml d*éther absolu, en utilisant le procéâé 15 âécrit ci-âessus âans l'Exemple 1A. Le proâuit brut était recristallisê une fois dans un mélange éther-hexane et une fois dans le benzène donnant 6,9 g de 3-(1-aâamantanecarbonyl)-2-méthylinâole, point âe fusion 155-158°C (non corrigé). B. Aciâe îh -fi-(1-Adamentanecarbonvl)-2-méthvl-l-indole7propionique 20 fi. : Ej et Rj sont H; Kg est CRj ; R^ est 1-adamantane-CO; Y est CH^CH^A était préparé par réaction de 11,5 g (0,039 mole) de 3-(1-aâaaantanecarbonyl)-2-méthylinâole avec 7,45 g (0,041 mole) de (b -bromopropionate â'éthyle âans 100 ml âe âiméthylformamiâe sec en présence âe 1,72 g (0,43 mole) â'une suspension à 60% 25 d'hydrure de soâium âans âe l'huile minérale et saponification âe l'ester résultant, le fb -fi-(1-aâamantanecarbonyl) '-2-méthyl-l-indole/ipropionate â'éthyle, par âe l'alcali méthanolique,en utilisant le procéâé âécrit ci-âessus dans l'Exemple lB et 1C. Le proâuit brut ainsi obtenu était recristallisé âans âu benzène, âonnant 30 4,6 g â*aciâe $ -fi~(1-adamantanecarbonyl)-2-méthy1-1-indole/pro-pionique, point âe fusion 169-171°C. (non corrigé). Exemple 98 A. 3-(4-Biphénvlvlcarbonvl)-2-méthvlinâole fil : R2 est CH^; R3 est 4—CgHg—CgH^CO; R4 est H/,était préparé par réaction âe 35 43,2 g (0,20 mole) âe chlorure âe 4-biphénylylcarbonyle âans 200 ml âe tétrahyârofuranne avec, le réactif âe Grignarâ préparé à partir âe 26,2 g (0,2 mole) âe 2-méthylinâole et 73,5 ml (0,22 mole) â'une solution 3M âe bromure â'éthyl-magnésium dans un volume total égal à environ 275 ml d'éther sec. Le proâuit brut était recristallisé 40 dans 1'acétonitrile, donnant 22 g de 3-(4-biphénylylc^rbonyl)-2- 69 04336 62 2002284 méthylindole, point de fusion 222-224°C (non corrigé). B. Acide —^3 — (4-Biphénvlvlcarbonvl) -2-méthvl-l-indole7propionicme y! ; R. et R. sont H; est Œ, ; R, est 4-C_H -C-H.CO; Y est 1_ 4 2 33 6564 CH-CH / était préparé par réaction de 21 g (0,068 mole) de 3-(4-bi- /") 5 phénylylcarbonyl)-2-méthylinâole avec 12,8 g (0,071 mole) de 75 -bro-mopropionat^^afis1^."^) ml de diméthylformamide en présence de 2,96 g (0,074 mole) d'une suspension à 60% d'hydrure de soâium dans de l'huile minérale et saponification de l'ester résultant, le-/3~ (4-biphénylylcarbonyl)-2-méthyl-l-indole/propionate d'éthyle, par 10 de l'alcali méthanolique, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple lB et 1C. Le proâuit ainsi obtenu était recristallisé deux fois dans de 1'acétonitrile, âonnant 1'acide -/3-(4-biphényl-ylcarbonyl) -2-méthyl-l-indole/propionique, point de fusion 171,5- .4 *. : 174°C. (non corrigé). 15 Exemple 99 A. 3-Cvclopentvlcarbonvl-2-méthylindole /Lis est CHj? R^ est CgH^CO; R4 est h7,était préparé par réaction de 34 g (0,26 mole) de chlorure de l'acide cyclopentane-carboxylique avec le réactif de Grignard préparé à partir de 40 g (0,31 mole) de 2-méthyl:.ndole et 20 107 ml (0-32 mole) d'une solution éthérée 3M de bromure d'éthyl-magnésium dans un volume total égal à environ 300 ml d*éther absolu, eïi utilisant le procéâé âécrit ci-âessus âans 11Exemple 1A. Le produit brut était recristallisé dans du benzène, donnant 15 g de 3-çyclopentylcarbonyl-2-méthylindole, sous forme d'un solide 25 blanchStre. . B. Acide B -/3-Cyclopentylcarbanyl-2-méthyl-l-indole/propionique /Tz R1 et R4 sont H; R2 est CH3; R3 est CgHgCO; Y ëst CH2CH2_7, était préparé par réaction de 22,1 g (0,097 mole) de -3-cyclopentyl-carbonyl-2-méthylindole avec 18,5 g (0,102 mole) de Q -bromopro- 30 pionate â'éthyle dans 150 ml de âiméthylformamide en présence âe 4,27 g (0,107 mole) â'une suspension à 60% â'hyârure âe soâium âans âe l'huile minérale et saponification âe l'ester résultant, le là -/3 —çyclopentylcarbonyl-2-méthyl-l-inâole7propionate â'éthyle, âans âe l'alcali méthanolique, en utilisant le procéâé âécrit ci-35 âessus dans l'Exemple 1B et le. Le produit brut ainsi obtenu était recristallisé dans un mélange benzène-hexane, donnant 8,5 g d'aciâe $) -^3-cyclopentylcarbonyl-2-méthyl-l-inâole7propionique, point âe .fusion 138-140,5°C. (non corrigé). Exemple 100 40 A. 3-(2.4-Diméthoxybenzovl) -2-méthvlinâole ZËI : est CH., 7 69 04336 63 2002284 est 2,4-(CH30) ^CgH^CO; R^ est ét^.it préparé par réaction de 83 g (0,42 mole) de chlorure de 2,4-diméthoxybenzoyle avec le réactif de Grignard préparé à partir de 54,5 g (0,42 mole) de 2-méthylindole et 152 ml (0,46 mole) d'une solution éthérée 3M de bromure 5 d'éthyl magnésium dans un volume total égal à environ 550 ml d'éther absolu en utilisant le procédé décrit ci-dessus à l'Exemple 1A. Le produit brut était recristallisé dans 1'acétonitrile* donnant 50 g de 3-(2,4-diméthoxybenzoy1)-2-méthylindole. B. Acide f3 -/'3- (2,4-Diméthoxvbenzovl) -2-m^thvl-l-indole/propionique 10 : R1 et R4 sont H; R2 est CH3 ; R3 est 2,4-(CH30) ^g^CO; Y est CH2CH2_7» était préparé par réaction de 49 g (0,17 mole) de 3-(2,4-diméthoxybenzoy 1) -2-méthylindole avec 22,3 g (0,17 mole) de -bromopropionate d'éthyle dans 20C ml de diméthylformamide sec en présence de 7,3 g (0,18 mole) d'une suspension 60% d'hydrure de so-15 dium dans de l'huile minérale et saponification de l'ester résultant,. le f}) -/3- (2,4-diméthoxybenzoy 1) -2-méthyl-l-indole/propionate d'éthyle, par de l'alcali méthanolique, en utilisant le procédé décrit ci-âessus dans l'Exemple lB et 1C. Le produit brut ainsi obtenu était recristal-lisé dans 1'acétonitrila, donnant 10,5 g 20 d'acide [j) ~/3-(2,4-diméthoxybenzoyl) -2-méthyl-l-indole7propionique, point de fusion 194-196,5°C (non corrigé). Exemple 101 A. 3-(4"Mëthvlbenzovl)-2.5-diméthvlindole est CH3; R3 est 4—CH3C^H^CO; R^ est 5-CH3_7, était préparé par réaction 25 de 26,6 g (0,17 mole) de chlorure de 4-méthylbenzoyle avec le réactif de Grignard préparé à partir 3e 25 g (0,17 mole) de. 2,5-di-méthylindole et 51,7 ml d'une solution éthérée 3M de bromure d'éthyl-magnésium dans un volume total égal à environ 350 ml d'éther anhydre., en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple 1A. 30 Le produit brut était recristallisé dans 1'isopropanol, donnant 27,2 g de 3-(4-méthylbenzoyl)-2,5-diméthylindole, point de fusion 231-232°C. (non corrigé). B. Acide fh -/3-(4-Méthylbenzoyl)-2,5-diméthvl-l-indole/propionique R^ est H; R2 est CH3; R3 est 4-CH.jCgH^CO: R^ ast 5-CH3; Y est 35 CH2CH2_/ était préparé par réaction de 26,33 g (0,1 mole) de 3-(4-méthylbenzoyl)-2,5-diméthylindole avec 18,2 g (0,1 mole) de -bromopropionate d'éthyle dans 150 ml de diméthylformamide sec en présence de 4,4- g (0,11 mole) d'une suspension 60% d'hydrure de soâium dans de l'huile minérale et saponification de l'ester résul-40 tant, le (i (4-méthylbenzoyl) -2,5-diméthyl-l-indole7propionate 69 04336 64 2002284 d'éthyle, par de l'alcali méthanolique, en utilisant le procéâé décrit ci-dessus dans l'Exemple 1E. Le produit brut était purifié par dissolution dans de 1'hydroxyde d'ammonium dilué et reprécipitation dans un milieu acidifié. On obtenait ainsi 10 g d'aciâe 5 h -^3-(4-méthylbenzoyl)-2,5-âiméthyl-l-indole7propionique, point de fusion 215-216°C (non corrigé). Exemple 102 A. 3-(4-Isopropylbenzovl) -2-méthvlindole /TLt R2 est CH^ '• R3 est 4-(CH3)^CHCgH^CO; est h7# était préparé par réaction de 10 45,6 g (0,25 mole) de chlorure de 4-isopropylbenzoyle dans 100 ml d1éther absolu avec le réactif de Grignard préparé à partir de 32,9 g (0,05 mole) de 2-méthylindole et 92 ml (0,28 mole) d'une solution éthérée 3M de bromure d'éthyl-magnésium dans un volume total égal à environ 300 ml d'éther absolu, en utilisant le 15 procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple 1A. Le proâuit brut était recristallisé dans 11acétonitrile, donnant 36,5 g de 3-(4-isopro-pylbenzoyl)-2-méthylindole. B. Acide P) -^3-(4-Isopropvlbenzoyl)-2-méthvl-l-indole/propionigue £Ls et sont H; est CH^ ; R^ est 4-(CH3) jCHCgH^CO; Y est 20 CH2CH2_7» était préparé par réaction de 36 g (0,13 mole) de 3-(4-isopropylbenzoyl)-2-méthylindole avec 24,7 g (0,14 mole) de $ -bromopropionate dans 150 ml de diméthylformamiâe, en présence âe 5,7 g (0,14 mole) â'une suspension à 60% d'hydrure de soâium âans âe l'huile minérale et saponification de l'ester résultant, le 0 -/3-25 (4-isopropylbenzoyl)-2-méthyl-l-indole/propionate dséthyle, par âe l'alcali méthanolique, en utilisant le procéâé âécrit ci-dessus dans l'Exemple 1B et 1C. Le produit brut était recristallisé deux fois dans de 1'acétonitrile, donnant 18,1 g d'aciâe ^ -^3-(4-isopropylbenzoyl) -2-méthyl-l-indole7propionique, point de fusion 30 174,5-176,5°C (non corrigé). Exemple 103 A. 3-(4-Méthoxvbenzovl)-2,4-âiméthvlinâole ^ÏI: R2 est CH^; R3 est 4-CH30CgH4C0; R^ est 4-CH3_7, était préparé par réaction de 26,42 g (0,155 mole) de chlorure de 4-méthoxybenzoyle avec le 35 réactif de Grignard préparé à partir de 22,5 g (0,155 mole) de 2,4-diméthylinâole et 52 ml â'une solution éthérée 3M âe bromure â'éthyl-magnésium âans un volume total égal à environ 300 ml â'éther absolu, en utilisant le procédé décrit ci-dessus dans l'Exemple 1A. Le proâuit brut était recristallisé âeux fois âans âe l'éthanol et 40 une fois âans âe 1'isopropanol, âonnant âeux jets faisant au total 69 04336 65 2002284 23 g de 3-(4-méthoxybenzoyl)-2,4-diméthylinâole, point de fusion 76-77°C (non corrigé). B. Acide d-/3-(4-Méthoxvbenzovl)-2,4-diméthvl-l-indole7propionique ^1: R^ est H; R2 est CH^; R^ est 4-CH2CCgH4CO; R^ est 4-CH2; Y est 5 CH2CH2_7/ était préparé par réaction de 10,75 g (0,036 mole) de 3-(4-méthoxybenzoyl)-2,4-diméthylindole avec 5,1 g (0,04 mole) de -bromopropionate d'éthyle dans 50 ml de diméthylformamide sec en présence de 1,6 g (0,04 mole) d'une suspension à 60% d,hydrure de sodium dans de l'huile minérale et saponification 10 de l'ester résultant, le Çj -/3-(4-méthoxybenzoyl)-2,4-diméthyl)-1-indole_7p3;opionate d'éthyle, par de l'alcali méthanolique, en utilisant le procéâé âécrit ci-âessus âans l'Exemple lB et 1C. Le proâuit brut était recristallisé dans 1*acétonitrile, donnant 7,15 g d'aciâe /I -^3-(4-méthoxybenzoyl)-2,4-âiméthyl-l-inâole7propionique, point 15 de fusion 179-180°C (non corrigé). 69 04336 66 2002284 REVEMDICATIQHS 1. Un composé ayant la formule I ou ia 5 Y-COORj^ I 10 R "4 I—R, R. '2 3 la 15 où R^ est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur; Rg est l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, carboxy, carbo-alcoxy inférieur, ou hydroxy-méthyle; R^ est le radical phényle, phényl-alcanoyle inférieur , benzoyle, phénylbenzoyle, thiophènecarbonyle, furancarbonyle, pyridine-carbonyle, isoxazolecarbonyle, thiazole-20 carbonyle, isothiazolecarbonyle, cycloalcoyl-carbonyle, adamantane-carbonyle, phényl-alcoyle inférieur, 3-phényl-3-oxo-1-propènyle, ou phényl-alcènoyle inférieur; R^ est l'hydrogène ou 1 à 4 subatitu anta hnlogèrBalcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoyl inférieur-mercapto, alcoyl inférieur-suifinyle, alcoyl. inférieur-s lfonyle, 25 nitro, aminé, alcanoyl inférieur-amine, di-alcoyl inférieur-amine trifluorométhyle, méthylènedioxy, éthylènedioxy, alcanoyloxy inférieur, ou hydroxy, avec un maximum de deux substituants méthylène-dioxy ou éthylènedioxy, et le radical alcoxy inférieur étant exclu comme unique substituant, et le substituant benzènoîde sur le cycle 30 phényle de sous forme de radical phényle, phényl-alcanoyle inférieur, benzoyle, phénylbenzoyle, phényl-alcoyle inférieur, phényl-alcènoyle inférieur, ou 3-phényl-3-oxopropènyle étant substi tué de manière facultative par 1 à 4 desdits substituants, avec un maximum de 2 substituants méthylènedioxy ou éthylènedioxy; et Y 35 est un radical alcoylène inférieur; ou un sel basique de l'aciâe libre (âans lequel R^ est l'hyârogène). 2. Un composé selon la revenâication 1, âans lequel R^ est l'hyârogène, R2 est un raâical alcoyle inférieur, et R3 est un raâical benzoyle. 69 04336 67 2002284 3. Un composé de formule I selon la revendication 1, dans lequel R^ et Rj sont tous deux un raâical alcoyle inférieur, et R^ est un raâical benzoyle. 4. L'aciâe ^ (4-méthylbenzoyl)-2-méthyl-l-indolje7-5 propionique. 5. L'acide p> -(3-benzoyl-2-méthyl-l-inâole) propionique. 6. L'aciâe y? -jfô- (4-méthoxybenzoyl)-2-méthy 1-1-inâoleT-propionique. 7. L'aciâe-/X-(4-chlorobenzoyl)-2-méthyl-l-inâole/-10 propionique. 8. L'aciâe -j/3"- (4-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-fluoro-l-inâole7-propionique. 9. L'aciâe ^-/T- (4-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-fluoro-l-inâole7-acétique. 15 10. L'aciâe p -(3-benzoyl-2-méthyl-5-fluoro-l-inâole)-propionique. 11. L'aciâe -(3-benzoyl-2-méthyl-l-inâole)butyrique. 12. Un procéâé pour préparer un composé âe formule I selon la revendication 1, comprenant la réaction d'un composé ayant la for- 20 mule X-Y-COOR, avec un composé ayant la formule II II où R1# R2, R^» R^ et Y ont les significations données ci-âessus, et X est tin halogène, et, si on le âésire, la saponification â'un 30 composé obtenu âans lequel R^ est un raâical alcoyle inférieur pour âonner les composés corresponâants dans lesquels R^ est l'hydrogène et si on le désire, la réaction d'un acide libre obtenu dans lequel R^ est l'hydrogène avec un alcanol inférieur ou une base pour obtenir, respectivement, un ester d'alcoyle inférieur (dans lequel R^ 35 est un radical alcoyle inférieur) ou un sel basique. 13. Un procédé pour préparer un composé de formule la 69 04336 68 2002284 /X R. I t 10 Y-COOR^ où , R2, Rj et Y sont tels qu'on les a définis dans la revendication 1# et R3 est un radical phényl-alcanoyle inférieur, benzoyle, phénylbenzoyle, thiophènecarbonyle, furancarbonyle, pyridinecarbonyle, isoxazolecarbonyle, thiazolecarbonyle, isothiazolecarbonyle, cycloalcoylcarbonyle, adamantanecarbonyle, ou phényl-alcènoyle inférieur, ccanprenant la réaction, en présence d'un acide de Lewis, d'un composé ayant la formule VI 15 20 Y-COOR, avec l'halogénure d'acide correspondant, R3X, dans lequel R^ a la signification donnée ci-dessus et X est un halogène, et, si on le désire, la saponification d'un composé obtenu dans lequel R^ est un radical alcoyle inférieur pour donner les composés correspondants 25 où R^ est l'hydrogène, et, si on le désire, la réaction d'un acide libre obtenu dans lequel R^ est l'hydrogène avec un alcanol inférieur ou une base pour obtenir, respectivement, un ester d'alcoyle inférieur (dans lequel R^ est un radical alcoyle inférieur) ou un sel basique. 30 14. Un procédé pour préparer un composé de formule la 35 Y-COOR, où R^, R4 et Y sont tels qu'on les a définis dans la revendication 1 ? R2 est un radical alcoyle inférieur et R^ est le radical phényler comprenant la réaction, dans un milieu acide, d'une 2-40 (l-phényl-2- oxo-alcoyl inférieur)cyclohexanone de formule VII 69 04336 69 2002284 avec un amino acide ayant la formule VIII h2n-y-coor1 10 où R^, Rg, R3, et Y ont les significations données ci-dessus, et, si on le désire la saponification d'un composé obtenu dans lequel R^ est un raâical alcoyle inférieur pour donner les composés correspondants dans lesquels R^ est l'hyârogène, et, si on le désire, la réaction d'un acide libre obtenu dans lequel R^ est 1 'hydro-15 gène avec un alcancl inférieur ou une base pour obtenir, respectivement, un ester d*alcoyle inférieur (dans lequel R^ est un sadi-cal alcoyle inférieur) ou vui sel basique. 15. Une composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, et un excipient phar- 20 maceutique. 16. Un composé de formule II H dans laquelle R2 est le radical méthy le, R3 est le radical 4-trif luo-rométhylbenzoyle, 3,4-dichlorobenzoyle, 2,6-diméthoxybenzoyle, 2,6-30 dichlordbenzoyle, cinnamoyle, ou 4-chlorophényle, et R4 est l'hydrogène; ou bien R3 est le radical benzoyle ou 4-chlorobenzoyle, et R4 est le raâical 5-méthoxy ou 5,6-âiméthoxy.