FR 2005129 A1 19691205 FR 6909467 A 19690328 69 09467 , 2005129 La présente invention a pour objet de nouveaux agents non stéraniques anti-inflammatoires utiles dans le traitement de l'arthrite, des rhumatismes et autres maladies inflammatoires chez les mammifères, ainsi qu'un procédé de préparation de ces 5 nouveaux agents. Elle concerne plus particulièrement certains 2-(4,4f-dihalo)benzhydrjrl-3-quinuclidincls et leurs sels non toxiques acceptables en phsmacie. les agents non stéraniques anti-inflammatoires actuellement disponibles provoquent l'irritation de l'estomac et même 1.0 son ulcération. Un des buts de l'invention est de produire de nouveaux agents non stéraniques anti-inflammatoires qui ne présentent pas ces effets secondaires graves. La présente invention fournit un procédé de préparation de comnosés de formule : 15 30 35 20 25 1 2 dans laquelle R et S sont tous les deux des groupes bromo oi fluoro, ainsi que.leurs sels non toxiques acceptables en pharmacie, consistant à réduire une quinuclidinone substituée de formule 1 2 dans laquelle P. et K , sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant organique inerte, avec au moins un équivalent d'un agent de réduction. bad original 69 09467 2 2005129 1g fragment, quinuclidinol (a) des composés décrits dans la présente invention est désigné dans .la description qui suit par (b). 5 ^VN-OH 10 20 25 2 - (a) CH0 (b) / Les agents de réduction qui peuvent être utilisés pour réduire les composés de foimule II en vue de produire les composés désirés de formule I, comprerœenfc 1 ' hydrure de lithium et d1aluminium ou le borchy&rure de lithium dans un solvant inerte tel que l'stlier, le tétrahydrofuranno, le diméthoxyéthane ou jç. l'éther diéthyliquq&e l'éthylène-glycol ; le borohydrure de sodium dans un solvant inerte tel que le méthanol, l'éthanol le chlorure do méthylène, le tétrahydrofuranne ou le diméthoxyétha-nc ; 11isopropylate d'aluminium dans un solvant inerte tel que le benzène, le toluène, l'alcool butylique secondaire ou l'alcool isopropylique ; le butylatn tertiaire d'aluminium dans l'acétone on peut également procéder par hydrogénation catalytique en présence de platine ou de nickel de Raney comme catalyseur. Les spécialistes comprendront au1 c - peut utiliser dans la réaction des solvants inertes autres que ceux mentionnés ci-dessus. 'Toutefois, étant donné que le. solubilité de l'agent de réduction est souvent limitée dans ces autres solvants, on préfère utiliser les solvants cités ci-dessus. Les sels non toxiques acceptables en pharmacie mentionnés ci-dessus comprennent les sols d'addition d'acides organiques et inorganiques, par exemple, ceux préparés à partir d'acides tels que l'acide chlorhydrique, sulfuxique, sulfamique, tartarique, fumarique, broahydrique, iodhydrique, glycolique, citrique, ma-léique, phosphorique, succinique, acétique, nitrique, etc. Ces sels sont préparés par des méthodes classiques. Les composés préférés de l'invention sont représentés par le composé de formule : rao ORIGINAL 69 09467 3 2005129 CH 10 15 20 25 30 III et ses sels non toxiques acceptables en pharmacie. " les composés produits dans l'invention ont plus d'un centre asymétrique et peuvent donc être présents sous la forme d'un mélange de diastéréoisoiaèr.es£e racémates ou d'antipodes optiquement actifs. On sépare un mélange de diasteréoisomères comme indiqués ci-après .en ses composés racémiques individuels en se basant sur des différences physico-chimiques, telles que la solubilité, par exemple par une cristallisation fractionnée. On dédouble les racémates en leurs isomères optiques en utilisant des techniques de résolution bien connues, par exemple par un dédoublement au moyen d'un acide optiquement actif, tel que l'acide mandélique, par la technique utilisée sur les aminés, par exemple l'alpha-phénéthylamine ou l'amphétamine. Les produits obtenus par réduction sont normalement un mélange d'isomères cis et trans, bien que le rapport des isomères dans le produit puisse être influencé par la température de la réaction et l'agent de réduction particulier utilisé. Pour obtenir une quantité maximale de l'isomère cis des composés de formule I, on réduit de préférence les cétones de formule II avec l'isopropylate d'aluminium à une température supérieure à la température ambiante, le solvant préféré est l'alcool isopropylique et la gamme de températures préférée est 30 à 85°C ; on utilise plus particulièrement la température de reflux de l'alcool isopropylique. Pour obtenir une quantité maximale de l'isomère trans dos composés de formule I, on réduit de préférence les cétones de formule II avec du borohydrure de sodium à une température inférieure à la température ambiante. la température préférée se situe entre 0 et 10°G et le solvant préféré est un mélange d'éthsnol et bad original 69 09467 2005129 do chlorure de nathvlèn^. Quand on transforme en sels, les isomères optiques individuels des bases libres de formule I, les sels ont la forme i-somère opposés, c'est-à-dire, quand on transforme le d-cis-2-5 (4,4'-difluoro)benshydryl-3-quinuclidinol en son sel chlorhydrate, on obtient l'isomère 1-cis et quand on transforme le l-cis-2-(4,4'-difluoro)benzhydryl-3-quinuolidinol en son sel chlorhydrate, on obtient l'isomère d-cis. Les matières de départ de formule II peuvent être pré-10 parées par les séries de réactions suivantes : 15 OE IV 20 25 V MgBr \\ // \/ 30 ^*"->0. BAD ORIQ!Nal 69 09467 _ 2005129 5 On fait réagir la 3-q'-ïinuclidinone (IV) conformément à • la technique générale décrite par G-.R.Clemo et coll., J.Chem. Soc. 1959. 1241 et V.Braschler et coll. Helv. Chim. Acta 46, 2646 (1963) avec le bonzaldéhyde substitué dans un solvant par 5 exemple l'éthanol et en présence d'une hase, par exemple 11hy-droxyde de sodium, en vue de produire une 2-benzylidényl-3-qui-nuclidinone (V). On soumet la 2-benzylidényl-3-quinucli les composés de l'invention ont un haut degré d'activité anti-inflammatoire et sont donc des agents anti-inflammatoires puissants ; ils sont intéressants pour traiter chez; les mammifères , l'arthrite, les rhumatismes et autres maladies inflammatoi-15 res. les tests anti-inflammatoires des composés de la présente invention ont été réalisés sur des rats en utilisant l'essai de l'oedème du pied provoqué par la carrageenine de Charles A. Wintei-et coll., Oedème provoqué par la carrageenine sur la patte posté-20 rieure du rat pour l'épreuve des médicaments anti-inflammatoires, "Proceedings of the Society for Expérimental Biology and Medecine", 111, 544 (1962). On administre les composés à un rat par voie orale ou intrapéritonéale et une heure plus, tard on injecte dans une patte du rat do la carrageoniru;- par voie sous-cutanée. Trois jours plus 25 tard, on mesure volumétriqueaent l'importance de l'oedème par déplacement de liquide, et on compare son volume avëc celui de la patte témoin, afin de donne;? un résultat exprimé en ^ d'inhibition de l'oedème. Tout résultat supérieur à 30 $ d'inhibition est supérieur à trois fois l'écart type- du résultat obtenu ch.es' les animaux té-30 moins, et démontre clairement; l'activité anti-inflammatoire des composés de l'invention. Dans l'essai décrit ci-dessus, le composé préféré (III) de la présente invention ayant la formule : 0ADORK38Ï8L 69 09467 2005129 /YN OH 10 sous la forme du racémiquc- cis, des deux enantiomères cis et 5 i racémique trans. donne les pourcentages d'inhibition d'oedème suivant : 15 Composé Chlorhydrate de dl-cis-2-(4,4'-difluoro)-benzhydryl—3-quinuclidinol Dose mg/kg 32 16 8 2 jo d'inhibition voie intra-péritonéale 49 46 31 20 Chlorhydrate de l-cis-2-(4,4'- difluoro)-benzhydryl-3-quinuclidi-nol 32 16 8 2 65 52 29 64 65 46 Chlorhydrate de d-cis-2-(4,41-difluoro)-benzhydryl-3-quinuclidi- nol Chlorhydrate de dl~tre.ns-2-(4,4'■ . difIuoro)-benzhydryl-3-quinucli- :iol 32 16 8 2 32 16 8 2 35 32 23 58 26 25 51 25 0 ! ; î ] Ls dose léthnli qui tue 50 f° des animaux (souris) DL,_„ pu t." voie intrapérit onealc- est approximativement de 70 mg/kg pour -s él-cis-2-( 4 * 48-difluoro)-ben^yhydryl-3-Quinuclidinol et les isomères d et 1, et 110 mg/kg pour le dl-trans-2-(4.4'-difluoro) ^•aru8yhy4rryl-3r quinuc 1idinol • rao original 69 09467 7 2005129 Quand on utilise le dl-eis-2-(4,4'-dibrono)benzhydryl-3-quinuclidinol dans l'essai précédent, le pourcentage d'inhibition d'oedème obtenu à des doses orales de 64 mg/kg et 32 mg/kg est respectivement de 46 fo et de 23 fo. la ^1^^ (par voie intra-5 péritcnéale) chez les souris est approximativement de 110 mg/kg. Les composés de l'invention ne provoquent aucun signe d'irritation gastro-intestinale. les composés de l'invention peuvent être administrés sous la forme de bases libres ou sous la forme de leurs sels d'addi-10 tion non toxiques. Ils peuvent être mélangés e"^formulés en préparations pharmaceutiques à la dose unitaire pour administration par voie orale ou parentérale, avec des matières solides organiques ou inorganiques ou des liquides qui sont des supports acceptables en pharmacie. .Ces supports qui peuvent être utilisés sont par exem-15 pie les capsules de gélatine, les sucres, les dérivés de la cellulose, tels que la carboxyméthylcellulose, la gélatine, le talc, le stéarate de magnésium, une huile végétale, telle que l'huile d'arachides, etc., le pétrole liquide, la glycérine, le sorbitol, l'é-thanol, l'agar-agar, les élixirs, les sirops et l'eau y compris 20 l'eau stérilisée, les compositions peuvent être préparées sous la forme de comprimés, de poudres, de granulés, de capsules, de suspensions, de solutions, etc. les composés de l'invention, quand ils sont administrés par voie orale ou parentérale, en une quantité anti-inflammatoire, 25 sont efficaces pour traiter les maladies inflammatoires chez les mammifères. Des doses par voie orale comprises entre environ 1 et 100 mg/kg par jour, conviennent,et elles peuvent être administrées en plusieurs fois, par exemple deux, trois ou quatre fois par jour. Il convient de commencer à administrer les composés à l'espèce 30 particulière de mammifère, à la dose efficace minimale (DEM). En général, toutefois la dose particulière qui convient le mieux pour une application particulière, peut varier, comme on peut s'y attendre, avec l'âge, 1g poids et l'état général du mammifère traité et avec le degré d'effet anti-inflammatoire désiré. Après 35 avoir considéré ces facteurs et tous autres facteurs, les spécialistes pourront facilement déterminer la dose appropriée à administrer. l'invention est illustrée par les exemples suivants, don- 8AD ORIGINAL 69 094Ô7 2005129 S 113 s S. ilOll Ixill GO, Gif • Exemple 1 Préparation du c.l-cis-2-(4,4'-difluoro)~b enzhydryl-3-quinuclidino 1. P A- 2-(4-fluoro)bonzylidényl-3-quinuclidinone. On chauffe au reflux pondant deux heures et demie une solu-tion de 3-quinuclidincne (12,50 g, 0,10 mole), 12,40 g (0,10 mole) de p-fluor:benzaldéhyde, 25 al d'éthanol et une pastille d'hydroxyde de sodiumy puis on l'agite à la température ambiante pondant environ 16 heures. On recueille le précipité jaune qui se forme, on le lave avec une faible quantité d'éthanol, puis avec do l'eau, et on PO obtient 20,90 g de substance (90,5 °/° du rondement théorique) ; point de fusion : 118,5 - 120,5°0. B- 2-(4,4'-difluoro)b enzhydryl-3-q uinuclidinone. On préparc lo réactif de Grigrisrd de nanière classique en utilisant 175 g (1,0 mole) de 4—bronofluorobenzènc dans environ P R 900 ml d'éther anhydre, 26,7 g (1,1 noie) de tournure de magnésium et dos traces d'iode. On refroidit cette solution avec un bain de glace et on ajoute goutte à goutte en six heures et demie, 151 g (0,65 noie) de 2-(4-xluûro)be-nzylidényl-3-quinuclidinone dissous dans 1900 ml de benzène, l'addition terminée, on continue à agiter 30 à la température du bail", de glace pendant une heure, puis pendant 16 heures à la température ambiante. On refroidit ensuite le mélange réactionnel avec un bain de- glace, on ajoute goutte à goutte-5C ml d'eau, puis en l'agite à le température ambiante pendant une heure. On sépare les sels de uagnésiun en les filtrant à la ponce 35 sur "Celite" tout en lavant soigneusement les sels avec du tétra-hydrofuranne . Après avoir concentré le filtrat.sous vide, on reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, et on le sèche sur BAQ original 69 09467 9 2005129 du sulfate de magnésium. Par élimination du sulfate de magnésium et du chlorure de méthylène, on obtient un semi-solide jaune, que l'on cristallise dans de l'éthanol en le dissolvant dans 1,8 litres d'éthanol chaud et on le concentrant jusqu'à 1 litre. On ob-5 tient deux; récoltes de solide blanc : (1) 129,9 g, fondant à 162-164°C ; (2) 13*24 g, fondant à 160,0 - 162,5°C. Rendement total : 143,1 g (67^15$ de la théorie). 0- d.l-cis-2-(4.4*-difluoro)bqnzhydryl-3-Quinuclidihol. On chauffe au reflux une solution.de 120 g (0,367 mole) de 10 2-(4,4'-difluoro)benshydryl-3-q.uinuclidinone, 200 g (0,98 mole) d'-isopropylate d'aluminium et 1 litre d'isopropanol anhydre, en faisant passer un lent courant de Kg dans le mélange réactionnel. Quand elle commence à bouillir au reflux, la solution est homogène, mais quelques minutes plus tard un solide blanc comm-once à se for-15 mer et augmente pendant le reste de la réaction. On ajoute de temps en temps de l'isopropanol pour maintenir le volume et on continue à chauffer au reflux jusqu'à ce qu'on ne décèle plus d'acétone dans le distillât (au moyen de 2,4-dinitrophénol). la durée totale du reflux est de quatre heures. On concentre alors sous vide le mélan-20 ge réactionnel, on obtient un solide blanc, auquel on ajoute environ 500 ml d'eau et environ 250 ml de HaOH à 50 %. Après avoir agité ce mélange pendant environ 1 heuro avec un agitateur mécanique, on l'extrait avec du chlorure de méthylène, on rassemble les phases organiques et on les sèche sur MgSO^. Après élimination de 25 MgSO^ et on obtient 118,1 g (98 % de la théorie) d'un soli de blanc duveteux fondant entre 196,5 et 197,5°C. Par recristallisation dans du méthanol (charbon) (dissolution dans 2 litres de mé-thanol, puis concentration à un litre), on obtient trois récoltes de solide blanc : (1) 77,2 g fondant à 198,5 - 199°C ; (2) 15,7 g, 30 fondant à 198 - 198,5°C ; (3) 8,8 g fondant à 197 - 198°C. On rassemblera deuxième et la troisième récoltes et on les recristallise à nouveau dans du méthanol (dissolution dans 650 ml de méthanol, puis concentration 1 à 300 ml). On obtient 20,96 g de solide blanc fondant à 197,5 - 198,0°C. l'analyse chromatographique en couche" 35 mince (-T1C) des récoltes de 77,2 g et de 20,96 g sur des plaques de microalumine,développées avec CH^Cl^. (décelé) montre seulement une tâche dans chaque cas. Après séchage d'un échantillon de 1,00 g de la récolte pesant 77,2 g dans un appareil de séchage Abderhalden, le point de fusion de l'échantillon n'a pas changé. bad original 69 09467 10 15 20 io 2005129 Exemple 2 Chlorhydrate de d.I-cis-2-(4.4'-dif luoro )benzhydryl-3-quinuclidinol. On dissout 1,0 g de cis-2-(4,41 -difluoro)benzhydryl-3-qui-nuclidinol dans environ 175' ml d'éther anhydre. On fait passer du gaz chlorhydrique dans la solution, il se fomo un précipité blanc qu'on recueille par uijfessorage à la trompe, et qu'on sèche ; on obtient 1,02 g, de produit fondant à 298°C (décomposition). Par re— cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther, on obtient 0,98 g de cristaux en plaquettes blanches, fondant à 297 - 300°C (décomposition). Après séchage de l'échantillon sur du méthanol chauffé au reflux dans un appareil Abderhalden, le point de fusion est de 295®C (décomposition).Tous les points de fusion sont mesurés sur un appareil de détermination du point de fusion de type "Mel-Temp". Exemple 3 d et 1-cis-2 ( 4.41 -dif ltioro) benzhydryl-3-quinuclidinol. On effectue un dédoublement avec 2,00 g de* d.l-cis-2-(4,4*-difluoro)benzhydryl-3-quinuclidinol avec respectivement 0,924 g d'acides d- et 1-mandeliques. Oh prépare chaque sel dans de l'acétone et on le sépare par cristallisation fractionnée dans le même solvant. Acide 1-mandéligue 25 Récolte gel Point de fu- Rotation sion °C. (CH,0H) Base Point de fusion °C Rotation (CHCl^) 1 2 3 4 30 220-222 (déc) . -28° 222,5-227,5 (déc) -29,1° 226-228 (déc) -27,1° 228-230 (déc) -30,3° 182-187 +6,18° 183-235(trouble) +9,68° 185-187 +11,05° 184-185 +9,08° BA0 69 09467 fl 2005129 AcicL, d-mandelique Récclte Sel 5? se Peint d-si-Mi c0 . fu- R-~ ta tien (Cïï,0H) j Peint de fu-si~r. °0 Rotation (CHCl^) 1 21 5-21 - (d'e) +28° 198-199- G0 2 223-226 (dée) +30° 181-163 (trouble) -7° 3 230-232 (dJc) +27° 184-186 -10,7° A T 228-229 (doc) +26,3e 185-196 -13,5° 10 Cr: r-cristallise le base libre obtenue dans la quatrième récolte, dons chaque cas, dans du methancl j on ..bti.nt 166 mg (rendement 16,6 jt) de d-cis-2-(4,4'-difiur>r^)benzhydryl-3-quinu-clidinel, point d- fusion : 185 - 186°G, La]^ + 20° (0 = 1, méthanol) e-t 99 ng (rondement 0,9 c/°) d-, l-cis-2-(4,4'-difluoro)ben-15 zhydryl-3-quinuclidinol, pcânt de fusion : 185 - 186°C, [a]^-20° (C = 1, méthanol). Par traitement du d-cis-2-(4.4'-diflucre)benzhydryl-3-qui-nuclidin:! avec HC1, en obtient le chlorhydrate de l-cis-2-(4,4-difluore)benzhydryl-3~quinuclidinel [oc]^p-27° (O = 1, HC1 0,06 ÏT), 20 et par traitaient du l-cis-2-(4,4'-diflucre-)benzhydryl-3-quinu-clidincl avec E01, en obtient le chlorhydrate de d-çis-2-(4,41-difluoro)bonzhydryl-3-quinuclidinol [a]^+ 27° (0 = 1, HC1 0,06 N). ExgixpIo 4 d. l-trans-2- (4.4' -diflir re ) benzhydryl-3-q uinuclidinc-1 25 On refroidit ru. bain de glace une solutirn de'5,00 g (0,0153 noie) do 2-(4,4'-diflucro)benzhydryl-3-quinuclidincno dans 175 ni d'éthanol et 25 ni de chlorure de méthylène, et on ajoute goutte à goutte par portions en 10 minutes, 1,16 g (0,0306 noie) de borohydrure de sodium. L'addition terminée, on agite lé nélange réaction-30 nc-1 à la température du bain de glace pondant 30 minutes, puis à la tenpérature ambiante pendant 30 minutes, puis on élimine les solvants se us vide, ^.t on obtient un résidu solide blanc. On ajoute au résidu de l'e-ru ot une faible quantité d'hydrexyde d'annoniun, puis en 1'essore à la tr:mpe "fin de récupérer le précipité blanc. 35 On dissout le solide blanc dons du chlorure de méthylène et on le .sèche sur MgSO^. Par élimination de l'agent de séchage et du solvant, on obtient 5,31 g d'un solide blanc, l'analyse chromategra-phique on couche nince (TIC) (plaque de nicro-alunine- j éthor ; Ig) BA0 omaiHAi 69 09467 12 2005129 r.v-ntri. que le sclido "brut est constitué- d'un n&lango d'isonères cis et trans et ne contient aucune trace de la cétono do départ. On oxyde le nélange d'alcools on dissolvant dans 45 r--l de benzène anhydre chaud et on ajoutant rrpidenont la solution au noyon d'une an-5 poule à brone à an nélange dofî 1,56 s (0,0635 riclo) do bonzophénone, 1,42 g (0,0354 r-i'. 1^) c'hydruro do potassiun ot 35 ni de benzène anhydre. On chauffe au r fiox lo nélange réactionnel pendant 0,75 heure, puis on lo refroidit avec un bain do glace. On ajoute avec précaution une faible- quantité d'éthanol, et quand on voit que la 10 réaction est teminéo, en ajoute do l'eau puis on concentre sous vide. On ajoute nu résidu do l'acide chlorhydriquo 211, puis on l'extrait avec do l'éther. On lave une fois la phase d'éther avcc de l'eau ot, les phases aqueuses embinées une fois avec do l'éther. On alcaliniso la phase aquousc avec do 11hydroxyde de sodiun à 50 $ 15 et on l'extrait avec du chlorure de néthylène. Après séchage de la phase organique sur MgSO^ on la concentre sous vide, et on obtient 4,69 g d'un solide jaune. On réduit à nouveau ce produit brut, un nélange de trans-2-(4.4*-difluoro)bonzhydryl-3-quinuclidinol et de 2-(4,41-difluoro)bonzhydryl-3-quinuclidinone (déterminé par chroma-20 tographie en ccucho mince) en utilisant 1,16 g (0,0306 noie) de borohydrure de sodiun, et on lo traite corme décrit ci-dessus en vue d'obtenir 4,47 g d'un nélange d'alcools cis et trans. On oxyde lo nélange conne décrit ci-dossus en utilisant 12,20 g (0,0671 nc-le) de bonzophenono, 1,20 g (0,0299 noie) d'hydruro de potassiun, et 25 70 ni do benzène anhydre, et on obtient 4,20 g d'un nélange d'alcool trans et do cétone. On réduit cc- nélange conne décrit ci-dessus on utilisant 1,0 g (0,0291 noie) de borohydrure de sodiun et on le traite conne décrit ci-dessus, ot on obtient 3,94 g d'un nélange des alcools cis et trans. On uxydo le produit brut en uti-30 lisant 1,06 g (0,0265 noie) d'hydruro de potassiun, 6,60 g (0,0362 noie) de benzophénone, et 60 ni de benzène anhydre. On traite conne décrit ci-dessus et en obtient 3,42 g d'un nélange d'alcool trans et de cétone. On sépare la cétono de l'alcool par chronato— graphie en utilisant 100 g d'alunine neutre. On ëlinino la cétono 35 de l'alunino par élution avec un nélange d'éther de pétrole et do benzène à 50 fo, on obtient 1,01 g do cétone brute, puis 0,32 g d'un nélange de cétonc et d'alcool. On élinine l'alcool par élution avec du benzène, puis avec un nélange de benzène ot d'éther à 10 BÂD ORIGINAL 69 09467 13 2005129 et finalenent avec de l'éther, et en obtient 1,85 g d'uu solide brut jaune. Par r~cristallisation ô.o la cétone dans le cyclohexane, en obtic-nt 0,85 g do l'isonère trans, fondant à 190 - 192°C. On prépare l'échantillon pour l'analyse en séchant ce produit dans 5 un appareil Abderhalclen sur du néthane1 au reflux. Analyse : p Calculé : C : 72,92 ; H : 6,42 ; j : 4,26 • Trouvé : 0 : 73,29 ; H : 6,40 ; E" : 4,08 Exonple 5 10 On procode conne décrit dans l'exonple 3, exccpté que- l'on renplace le d,l-cis-2-(4,41-difluoro)benzhydryl-3-quinuclidinol par une quantité molaire égale de d, 1-trans-2-(4,4'-difluero)benzhy-dryl-3-quinuclidinol et on obtient le d-trans-2-( 4.41 -difluoro )benzhydryl-3-quinuclidinol et 1^ l-trans-2-(4.41-difluoro)bonzhydryl-15 3-quinuclidinol. Bxenple 6 Préparation du d.l-cis-2-(4.4'-dibrono)benzhydryl-3-quinuclidinol 25 A - 2-(4-brono)bensylidènc-5-quinuclidinone On chauffe au reflux pendant trois heures ot dcnic une solution de 7,10 g (0,0566 rcle) de 3-quinuelidinone, 10,48 g (0,0566 nolo) do 4-bronc—benzaldébydo7 30 ni d'éthanol ot deux pastilles de NaOH. Par rofroidissenont un précipité jaune se forne, que l'on 30 recueille par essorage à la tronpe, on le lave à l'éthanol, puis à l'eau et on le sèche ; on obtient 13,96 (84,5 /S) de solide jaune fondant à 125 - 126°C. On prépare l'échantillon pour l'analyse on recristallisant 2,00 g dans 10 ni environ d'éthanol, ot on obtient 1 ,'76 g d'un solide jauno fondant à 125 - 126°C. Par séchage dans 35 un appareil Abderhaldon sur du néthanol au reflux, son point de fusion ne change pas. BAD ORIGINAL —t r* 69 09467 H 2005129 Analyse : pour O'^H^BrlïO (292,18) Calculé : C : 57,55 ; H : 4,83 ; N : 4,80 ; Br : 27,35 Trouvé : C : 57,37 ; H : 4,90 ; H : 4,59 ; Br : 27,25 B - 2-(4.4'-dibromo)benzhydryl-3-guin.uclidinone 5 On prépare le réactif .de G-rignard de le façon classique, en utilisant 7,25 g.(0,0307 mole) de p-dibromobenzène dans 100 ml d'éther anhydre, 0,82 g (0,0338 mole) de tournure de magnésium, des traces d'iode et quelques gouttes de 1,2-dibronoé1ïhane à£in d'amorcer la réaction. Après avoir chauffé au reflux pendant deux 10 heures trois quarts, on refroidit le mélange réactionnel avec un bain de glace, tandis qu'on ajoute goutte à goutte pendant deux heures et demie 6,00 g (0,0205 mole) de 2-(4-bromo)benzylidène-3-quinuclidinone dissous dans 200 ml de benzène. Après agitation à la température ambiante pendant 16 heures on ajoute goutte à • 15 goutte quelques ml d'eau, puis on agite à la température ambiante pendant une demi heure. On filtre ensuite le mélange réactionnel sur Celite, et on lave avec soin les sels de magnésium avec du té-trahydrofuranne. Par concentration du filtrat sous vide, on obtient un résidu liquide jaune que l'on reprend dans du chlorure de méthy-20 lène et que l'on sèche sur MgSO^. Par élimination du MgSO^ et du chlorure de méthylène, on obtient 10,1 g d'une matière à consistance de caramel qui cristallise par trituration avec de l'éthanol, en donnant doux récoltes de solide jaune clair : (1) 3,72 g, point de fusion 186 - 188°C, trouble ; (2) 0,08 g, point de fusion : 25 182 - 189°C. En recristallisant la première récolte dans de l'éthanol (charbon), on obtient deux récoltes de solide jaune pâle : (1) 2,94 g, point de fusion : 191 - 193°C ; (2) 0,21 g, point de fusion : 183 - 189°C. Le rendement total est de 32 fo. On prépare l'échantillon pour analyse en séchant la première.récolte dans un 30 appareil Abderhalden à la température ambiante pendant 16 heures, le point de fusion étant alors de 191,0 - 192,5°C. Analyse : pour C^H^Er^TC (449,19) : Calculé : C s 53,48 ? H : 4,26 ; N s 3,12 ; Br : 35,59. ïv.uvé : G ï 53,78 ; H : 4,32 % N : 3,04 ; Br : 34,6 (produit un 35 plus grand encrassement). G - cU_--cis-2- (4.4' -dibromo)benshydryl-3-quinuclidinol On chauffe au bain de vapeur pendant une heure et demie, une solution de 1,50 g (0,00334 mole) de 2-(4,41-dibromo)benzhydryl-3- bad original 69 09467 _15_ 2005129 quinuclidinene, 2,00 g (0,0098 mole) d'isopropyl?te d'aluminium, et 25 ml d'isopropanol anhydre, tout en faisant passer de l'azote dans le mélange réactionnel, pour favoriser la distillation de l'acétone (déctlée avoc le 2,4-dinitrophénol). Pfî.r concentration 5 sous vide le mélange réactionnel refroidi, on obtient un résidu. solide blanc auquc-1 ou ajoute de l'eau et un excès de F^.OH à 50 fi plis on l'extrait avec du chlorure de méthylène. Après avoir lavé une fois la phase organique avec uns solution saturée- de IfeCl, on la sèche sur MgSO^. Par élimination de l'agent de séchage et du sol-10 vant, on obtient 1,7 g de solide brut blanc, point de fusion : 173,5 - 185°C. Par recristallisation dans du méthanol (charbon) on obtient une première récolte de 0,78 g, point de fusion : 205 - 206°C Le rendement total est de 1,03 g (68,3 7°) • L'analyse chromatogra-phique en couche mince en utilisant une plaque de microalumine dé-15 veloppée avec de l'éther anhydre (décelé) montre seulement une che avec des valeurs de identiques pour chaque récolte. On utilise la première récolte comme échantillon d'rnalyse. Analyse : pour CgQHg^BrgNO (451,21) : Calculé : C : 53,24 ; H : 4,69 ; H : 3,11 20 Trouvé : C : 53,11 S H : 4,91 ;.U : 2,90 Exemple 7 En procédant comme décrit dans l'exemple 3, excepté qu'on remplace le d,l-cis-2-(4.4*-difluoro)benzhydryl-3-quinuclidinol par une quantité molaire égale de d.l-cis-2-(4.4'-dibromo)benzhvdrvl-25 3-quinuclidinol, on obtient le- d-cis-2- ( 4.4 '-dibromo )benzhvdrvl-3-quinuclidinol et le 1-cis-2-(4.4'-dibromo)benzhvdrvl-5-a uinucli-dinol. Exemple 8 En procédant comme décrit dans l'exemple 4, excepté qu'on 30 remplace la 2-(4,4'-difluoro)benzhydryl-3-quinuclidinone par une quantité molaire égale de 2-(4,4'-dibromo)benzhydryl-3-quinuclidi-none, on obtient le d.l-trans-2-(4.41-dibromo)benzhvdrvl-^-auinu-clidinol. Exemple 9 35 En procédant comme décrit dans l'exemple 3, excepté qu'on remplace lejfo,l-cis-2-(4,4'-difluoro)benzhydryl-3-quinuclidinol par une quantité molaire égale de d.l-trans-2-(4.4*-dibromo)benzhvdrvl-3-quinuclidinol, on obtient le d-trans-2-(4.4'-dibromo)benzhvdrvl-3-quinuclidinol et le l-trans-2-(4,4'-dibromo)benzhydryl-3-quinu-40 clidinol. Il va do soi que la présente invention n'a été décrite et représentée qu'à titre explicatif, mais nullement limitatif, et qu' elle est susceptible de diverses "variantes sans sortir •BADORH31NAL 69 09467 16 2005129 KaVEKDICATIOffS 1. Procédé de préparation de composés de formule : 5 12 dans laquelle; S et 3 sont des groupes bromo ou fluoro, ainsi quo leurs sels non toxiques acceptables en pharmacie, caractérisé par le fait qu'on réduit une quinuclidinone substituée ds formule : 10 ' 2 R 1 2 dans laquelle E et R sont tels que décrits ci-dessus, dans un solvant organique inerto avec au moins un équivalent d'un agent de réduction. 15 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait quu l'agent de réduction est l'hydrurc de lithium et d'aluminium, le borohydrure de lithium, le borohydrure de sodiuia, 11 isopropylate d'aluminium, le butylate tertiaire d'aluminium ou l'hydrogène en présence de platine ou de nickel de Raney en tant que catalyseur. 20 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'agent de réduction est 1'isopropylate d'aluminium et que la réduction est réalisée à une température supérieure à la température ambiante. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le fait 25 que lo réaction est conduite dans l'alcool isopropylique à la température de reflux. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'agent de réduction est le borohydrure de sodium et que la réduction est conduite à une température inférieure à la température bad original 69 09467 ,7 2005129 ambiante. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que la réaction est conduite dans un mélange d'éthanol et de chlorure de méthylène à une température comprise entre O et 10°C. 5 7. Composé caractérisé on ce qu'il répond à la formule : 1 2 10 dans laquelle B. ot R sont des groupes bromo ou fluoro et en ce qu'il peut se présenter sous la forme de ses sels non-toxiques acceptables en pharmacie. 8. Composé caractérisé en ce qu'il a la foimule : et en ce qu'il peut se présenter sous la forme de ses sels non toxiques acceptables en pharmacie. 20 9. Composé caractérisé en ce qu'il a la formule : 25 et 'en ce qu'il peut se présenter sous la forme de ses sols non toxiques acceptables en,pharmacie. 10. Composé suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'il est l'isomère cis. baq original 69 09467 1B 2005129 11, Composé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'il est l'isomère optique dextrogyre. 12, Composé suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'il e-st l'isomère trans. 5 13. Composé suivant la revendication 12, caractérisé en ce qu'il est l'isomère optique dextrogyrc. 14. Composé suivant la revendication 9, caractérisé en ce qu'il est l'isomère cis. 15. Composé suivant la revendication 14, caractérisé en ce 10 qu'il est l'isomère optique d.extrogyre. . 16. Composé suivant la revendication 9, caractérisé en ce qu'il est l'isomère trans. 17. Composé suivant la revendication 16, caractérisé en ce qu'il est l'isomère optique dextrogyre. 15 18. Composé suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'il est sous la forme chlorhydrate. 19. Composé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'il est sous la forme chlorhydrate. 20. Composé caractérisé en ce qu'il est le chlorhydrate de 20 l-cis-2-(4,4*-difluoro)benzhydryl-5-quinuclidinol. BAS original