FR 2007569 A1 19700109 FR 6913615 A 19690429 69 13615 i 2007569 La présente invention est relative à=de nouveaux, composés et aux procédés pour les préparer, et se rapporte plus- particulièrement à des 7-mercapto-7-désoxylincomycines, à leurs analogues, aux procédés pour les produire, ainsi qu'aux intermédiaires formés au cours de ces procédés. On peut représenter les noueaux composés de l'iiwen-tion par la formule développée suivante : - CH, io r4-c-nh- 15 dans laquelle R représente un alkyle de 20 atomes de carbone au plus, avantageusement de 8 atomes de carbone au plus, un cycloal-kyle de 3 à 8 atomes de carbone au plus et uh arâlkyle de 12 atomes de carbone au plus , avantageusement de 8 atomes de carbone au plus, et R^-"- est le radical acyle d'un acide L-2-pyrrolidi-20 necarboxylique substitué en position 4, répondant .à la formule : 25 (a) oh r_ t3 N ou hr 54 (b) -oh formules dans lequelles R^ et R2 représentent un alkylidëne de 20 atomes de carbone au plus (notamment du méthylène), avantageusement de 8 atomes de carbone au plus, un cycloalkylidène de 3 à 8 30 atomes de carbone au plus et un aralkylidène de 12 atomes de carbone au plus, avantageusement de 8 atomes de carbone au plus, et R^ représente de l'hydrogène ou HR£. On peut estêrifier ou éthé-rifier l'un quelconque ou tous les groupes 2-, 3- et 4- hydroxy, ainsi que le groupe -SH„ 35 Des exemples d'àlkyles ne comportant pas plus de 20 atomes de carbone (R, HR^, et HR2) sont : mêthyle, éthyle, propy-le, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, un-décyle, dod£cyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexadécyle. 69 13615 2 2007569 heptadécyle, octadécyle, nonadécyle, et eicosyle et leurs formes isomères. Des èxemples de cycloalkyles sont : cyclopropyle, cyclo-butyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooatyle, 2-méthylcyclopentyle, 2,3-diméthylcyclobutyle, 4-méthylcyclobutyle 5 et 3-cyclopentylpropyle. Des exemples d'aralkyles sont : benzyle, phénétyle, a-phénylpropyle et a-naphtylméthyle. Des exemples de groupes d'alkylidène, de cycloalkylidène et d*aralkylidène (R^ et R2) sont : méthylène, éthylidène, propylidène, butylidène, penty-lidène, hexylidène, heptylidène, octylidène, nonylidène,.décyli-lo dène, undécylidène, dodécylidène, tridécylidène, tétradécylidène, pentadécylidène, hexadécylidène, heptadécylidène, octadécylidène, nonadécylidène, eicosylidène et leurs formes isomères, cyclopro-pylidène, cyclobutylidène, cyclopentylidène, cyclohexylidène, cycloheptylidène,cycloocty1idène, 2-cyclopropyléthylidène, 3-cy-15 clopentylpropylidène, benzylidène, 2-phényléthylidène, 3-phériyl-propylidène.et a-naphtylméthylène. On peut préparer les nouveaux composés de 1*inventiôn, répondant à la formule I, ainsi què d'autres composés apparentés, par chauffage d'un composé de la formule : 20 CH. - ■ _ h - Hal R.-C-NH-4 25 II avec de l'eau dans laquelle R^-C- est l'isologue S- de R^-C-dans du diméthylformamide, ou par chauffage d'un nouveau composé de la formule : 30 CH. HN 35 III avec de l'hydrogène sulfuré dans un solvant inerte4 pour former un nouveau composé de la formule : •• 69 13615 3 2007569 iv qui, par acylation, donne des composés de la formule I. Le premier procédé donne principalement des composés ayant la configuration 10 7(R)- ou L-thréo , tandis que le second procédé donne, principalement des composés ayant la configuration opposée, 7 (S)- ou D-érythro . Le groupe HR^- peut être dans la position cis ou trans comme montré par les formules suivantes : 15 20 et C MH- cas 25 Si on le désire, on peut séparer les isomères cis et trans par une distribution à contre-courant ou une chromatographie ,avant ou après le remplacement du groupe ' r7-hydroxy . Lorsque R^ est de l'hydrogène dans la formule B, il peut être remplacé par une alkylation convenable ou autre procédé approprié. Ce remplacement est avantageusement réalisé par mise en réaction du composé suivant la formule IB ou XIB, dans laquelle R^ est de l'hydrogène, avec un composé oxo (aldéhyde ou cétone) et 30 hydrogénation du produit d'addition résultant avec un catalyseur efficace pour saturer une double liaison oléfinique. On peut utili-se.r du platine ou du palladium comme catalyseur. Des composés oxo convenables ont la formule R^R^CO, dans laquelle R,_RgC= a la valeur de R2 donnée précédemment. Des 35 exemples de composés oxo convenables sont : formaldéhyde, ; acétal-déhyde, propionaldéhyde, butyraldéhyde, acétone, isobutyl méthyl cétone, benzaldéhyde, phénylacétaldéhyde, hydrocinnamaldéhyde, acétophénone, propiophénone, butyrophénone, 3-méthyl-4-phényl-2- 13615 4 2007569 butanone, 2-méthyl-5-phényl-3-pentanone, 3-:cyclopentanepropional-déhyde, cyclohexaneacétaldéhyde, cycloheptanecarbox^&ldéhyde, 2,2-diméthylcyclopropylacétaldéhyde, 2,2-diraéthylcyclopropyl mé-thyl cétone, cyclopentyl raéthyl cétone, cyclobutyl méthyl cétone, cyclobutanone, cyclohexanone, 4-méthylcyclohexanone, etc. On prépare les composés de départ de la formule II par une N-acylation d'un composé de la formule : CH. 10 Halo VII 15 dans laquelle R a la signification donnée précédemment, avec un acide L-2-pyrrolidinecarboxylique substitué en position'4, répondant à la formule A ou B, en protégeant les positions 2-, 3-, et 4- par un groupe de blocage, et en chauffant ensuite le composé résultant de la formule : 20 CH3 „ Halo î R.-C-NH-4 AcO 25 VIII OAc avec du pentasulfure de phosphore dans un solvant inerte ,Ac représentant un groupe de blocage, par exemple le radical acétyle. Cette acylation et des N-acylations similaires dont il est ques-30 tion ici peuvent être réalisées par des procédés bien connus en pratique pour 1'acylation des sucres aminés. On peut également réaliser le blocage des positions 2 ,' 3 et 4 par des groupes bien connus dans la technique de la chimie des sucres. On peut préparer les composés de départ de la formule 35 VII par remplacement du groupe 7-OH d'un composé de. la formule : 69 13615 5 2007569 IX par un halogène, et ce grâce à des procédés développés ci-après, qui ne font pas partie de l'invention, avec ensuite une N-acyla-10 tion avec l'acide approprié." La N-acylation peut aussi être réa^ lisée avant 1'halogénation pour donner un composé de la formule CH'i OH 15 R4-C-NH- X que l'on peut ensuite convertir en composés de la formule t 20 CH^ Hal -NH- 25 XI qui,, à leur -tour, après que les rosit ions 2 , 3 et 4 ont été protégées, sont convertis en composés de la formule II par traitement avec du pentasulfure de phosphore. 30 On peut également préparer les composés de départ de la formule X, comme décrit dans le brevet n° 3.380.992 des Ëtats-Unis d'Amérique, en partant de composés de départ de la formule X dans laquelle R^-8- est un acide pyrrolidinecarboxylique substitué en position 4, répondant à la formule : • 69 13615 formules dans lesquelles Z est un groupe protecteur séparable par solvolyse ou hydrogénolyse, par exemple comme décrit dans le brevet n° 3.380.992 cité ci-dessus. L'un quelconque ou tous les com-10 posés ainsi cêcrits dans lé brevet susdit peuvent être convertis en les composés correspondants de la formule I par les procédés de la présente invention et tous ces composés doivent être considérés comme' inclus dans le cas présent, exactement comme s'ils avaient ét^iommément cités. 15 On peut préparer le composé de départ de là, formule VII et son N-acylate par chauffage d'un composé de la formule IX ou X avec un réactif de Rydon. On ne connaît pas parfaitement le mécanisme suivant lequel le réactif de Rydon réalise la substitution du groupe: 7-hydroxy par un halogène. Le mécanisme est tel 20 qu'une modification de configuration en résulte. C'est ainsi qu'un composé 7(R)rhydroxy de la configuration D-érythro donne un composé 7(S)-halo de la configuration L-thréo . A titre d'exemple, la 7 (S)-chloro^7r-désoxylincomycine qui dérive de la lincomycine (la • lincomycine a une' cohfiguration D-érythro ) a une configuration 25 L-thréo» .a On forme des réactifs de Rydon par l'addition d'un halogène à de la triphénylphosphine ou du triphénylphosphite ou par addition d'un halogénure d'alkyle à du triphénylphosphite, et on peut les représenter par les formules suivantes : 30 35 69 13615 ? 2007569 5 o—* o—° O—0 2 XXIII 10 Vy PCH3x XXIV Dans ces formules X .représente un halogène, par exemple du chlore, du brome et de l'iode (Rydon et consort, J. Chem. Soc, 2224 ,1953; 15 Ibidem , 2281, 1954; Ibidem, 3043, 1956J. On peut former le réactif de Rydon in situ par addition d'un halogène ou d'halogénure de mé-thyle à une solution de la triphénylphosphine ou du triphénylphos--phite dans un solvant inerte, par exemple de 1'acétonitrile ou du diméthylformamida, ou bien on peut l'isoler sous forme d'une enti-20 té séparée. Dans l'un ou l'autre cas, la réaction avec la lincomy-cine ou le composé apparenté est réalisée par mise en ccrt^ct avec cette lincomycine ou autre composé,du réactif de Rydon dans un solvant inerte, par exemple de 1'acétonitrile ou du diméthylforma-mide, jusqu'à obtention de la substitution désirée du groupe 7-25 hydroxy. La réaction s'effectue à la température ordinaire, bien qu'on puisse employer, si on.le désire, un chauffage modéré. La température est avantageusement maintenue entre environ 20 et environ 55°C. On peut récupérer le produit du mélange de réaction par des techniques bien connues, par exemple une filtration, une ex-30 traction par solvant, etc. On traite avantageusement le mélange de réaction avec du méthanol pour détruire tout excès de réactif de Rydon, on filtre pour séparer tout solide quelconque , tel que de l'oxyde de triphénylphosphine, formé durant la réaction, et on traite ensuite pour récupérer le produit. On peut ajouter le métha-35 nol avant ou après la filtration. Le mélange de réaction traité et filtré est avantageusement évaporé jusqu'à siccité et purifié par une extraction par solvant et/ou une chromatographie . Pour réaliser la substitution du groupe 7-hydroxy 69 13615 s 2007569 par du chlore grâce au procédé au chlorure de thionyle, le composé de départ de la formule IX ou X, avantageusement sous la forme d'un sel d'addition d'acide, par exemple le chlorhydrate, est mélangé avec du chlorure de thionyle , avantageusement en présence d'un 5 solvant inerte, avec un chauffage modéré, avantageusement à la température de reflux, jusqu'à ce que soit réalisée la substitution désirée du groupe 7-hydroxy par du chlore. La réaction est avantageusement réalisée dans une atmosphère.inerte, par exemple sous azote. On peut utiliser du tétrachlorure de carbone de maniè-10 re efficace comme véhicule solvant mais on peut aussi employer d'autres solvants inertes, tels que le chloroforme, le chlorure de méthylène, le chlorure d'êthylène, l'éther, le benzène, etc. Un procédé satisfaisant consiste à agiter le mélange de réaction à la température ambiante pendant une période de temps importante, 15 par exemple pendant environ 1 à 18 heures ou aussi longtemps que nécessaire.pour obtenir une solution raisonnablement claire, avec ensuite élévation de la température jusqu'à une valeur comprise entre environ 50 et 100°C, par exemple jusqu'à la température de reflux (77°C pour le tétrachlorure de carbone). A la fin de la 20 réaction, habituellement après chauffage au reflux pendant environ 1 à 5 heures, on laisse refroidir le mélange de réaction, avanta-.jeusement sous azote. Toute matière quelconque qui se sépare au refroidissement est récoltée et séchée. Le solvant est séparé par distillation sous vide à une température d'appareil de distilla-25 tion, qui se situe avantageusement en dessous d'environ 35°C, et la matière qui précipite est récoltée et séchée, puis traitée à l'éthanol.pour convertir tous les intermédiaires sulfites résidu-aires quelconques en le produit désiré. On peut encore purifier alors la matière récoltée par une extraction par solvant et/ou une 30 recristallisation ,et on peut la récupérer sous forme de la base libre ou sous forme d'un sel par addition d'acide. Les proportions des réactifs peuvent varier largement. Cependant, du point de vue stoechiométrique, il faut au moins 3 moles de chlorure de thionyle pour chaque mole de composé de dé-35 part. On peut employer une quantité plus importante quelconque mais ordinairement il n'est pas nécessaire ou désirable d'employer un excès supérieur à environ 10 fois. De façon avantageuse, on utilise un excès d'environ 2 à 3 fois. La quantité de solvant n* 69 13615 9 2007569 est pas critique et peut varier largement suivant la pratique. Habituellement, il suffit de prévoir environ 15 à environ 30 volumes de solvant pour chaque partie du. composé dé départ solide. Le rapport solvant/chlorure de thionyle est cependant"important à .5 cause de la solubilité du produit dans le chlorure de thionyle. Si le rapport solvant/chlorure de thionyle (volumes/vôlume) est élevé, le produit désiré précipite au refroidissement du mélange de réaction et le traitement du produit est simplifié. A titre d'exemple, avec du tétrachlorure de carbone, un mélange de pro-10 duits précipite directement au refroidissement du mélangé de réaction si la proportion en volumes/volume du tétrachlorure de carbone par rapport au chlorure de thionyle est maintenue au-dessus d' environ 10 pour 1. Une substitution du groupe 7-hydroxy par l'iode est 15 réalisée par une modification du procédé au réactif de Rydon.Dans ce procédé, on réalise la substitution désiréè par halogène de façon simple par mélange du composé de départ de la formule IX ou X avec de la triphénylphosphine ou du tétraiodure de carbone dans un solvant inerte. La réaction s'effectue à la température ambian-20 te (25°C) mais on peut prévoir un chauffage modéré allant jusqu'à une température de reflux de 50 à 60°C. L*acétonitrile et le nitrométhane constituent des exemples de solvants. La triphénylphosphine et le tétraiodure de carbone sont utilisés ,de façon particulièrement avantageuse, en pro-'25 portions équimolaires et avantageusement en un excès molaire important par rapport au composé de départ. De façon optimale, on utilise environ 4 moles de triphénylphosphine et 4 moles de tétraiodure de carbone pour chaque mole du composé de départ de la formule IX ou X. On peut également utiliser le procédé pour réaliser 30 une chloration et une bromation par substitution du tétrachlorure de carbone ou du tétrabromure de carbone au tétraiodure de carbo-ne . On pèut estérifier l'un quelconque ou tous les groupes 2~, 3-^ et 4- hydroxy et le groupe 7-SH, avant ou après les halo- 35 génations, par exemple avec des acides carboxyliques hydrocarbu-rés, ne comportant avantageusement pas plus dé 18 atomes de carbone, ou des acides carboxyliques hydrocarbures halo-, nitro-, hydroxy-, amino-, cyano-, thiocyàno- ou aflkoxy- substitué s, ne 13615 10 2007569 comportant avantageusement pas plus de 18" atomes de'carbone. Des exemples de radicaux acyles d'acides carboxyliques sont les radicaux acyles des acides suivants : (a) les acides carboxyliques aliphatiques' à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, sa-5 turés ou non saturés, par exemple les acides acétique, propioni-que, butyrique, isobutyrique, tert-butylacétique/ valérique, iso-valérîqùé, caproïque, caprylique, décanoïque, dodécanoîque, lau-rique, tridécoïque, myristique, pe'ntadécanoîqûe, palmitique, mar-garique, stéarique, acrylique, crotonique, undëcylénique, oléique, 10 hexynoïque," heptynoîque, octynoïque, etc; (b) les acides carboxy-lique§ê.licycliqués s*a turés ou non saturés, par exemple les acides cyclobutanecarboxyliquë, cyclopentanecarboxylique, cyclopentène-carboxylique, méthyrcyclopentènecarboxylique, cyclohexanecarboxy-lique, diméthylcyclohexènecarboxylique, dipropylcyclohexanecarbo-15 xylique, etc; (c) les acides carboxyliques aliphatiques alicycli-ques,saturés ou non saturés, par exemple les acides cyclopentane-acétique, cyclopentanepropionique, cyclopentaneacétique, cyclohe-xariébutyrique, méthylcyclohexaneacétique, etc; (d) les acides car-bo^-xyliques aromatiques, par exemple les acides benzoîque, iso--20 butylbenzoîque, méthylbutylbenzoîque, etc; et (e) les acides carboxyliques arômatiques-aliphatiques, par- exemple les acides phé-nylacétique, phénylpropionique, phénylvalérique, cinnamique, phé-nylpropiolique et naphtylacétique, etc. Des acides carboxyliques hydrocairburés halo-, nitro-, hydroxy-, amino-, cyano-, thiocyano-25 et alkoxy inférieur-substitués,' qui conviennent ,englobent les acides carboxyliques hydrocarburés énumérés ci-dessus et qui sont substitués par un ou plusieurs radicaux halogène, nitro, hydroxy, amino, cyano, ou thiocyano, contenant un total non supérieur à 18 atomes de carbone, ou des acides carboxyliques hydrocarburés 30 substitués par alkoxy, ne comportant pas plus de 18 atomes de carbone. Des groupes "alkoxy convenables de ce gerire sont les groupes, méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, amyloxy, hexyloxy, dodécyloxy, hexadécyloxy et leurs formes isomères. Des exemples d'acides carboxyliques hydrocarburés substitués de ce genre sont , les acides 35 mono-, di-, et trichloracétiques; les acides a- et p-chloropro-pioniques,* les acides a- et Y-bromobutyriques ; les acides cl- et p- iodovalériques; 1' acide mévalonique; les acides 2- et 4-chlo-rocyclohexanecarboxyliquesf l'acide shikimique; l'acide 2-nitro- 13615 ii 2007569 1-méthylcyclobutanecarboxylique; 11 acide 1,2,3,4,5,6-hexachloro-cyclohexanecarboxylique; l'acide 3-bromo-2-méthylcyclohexanecar-boxyliquej les acides 4- et 5-bromo-2-méthylcyclohexanecarboxyli-ques; les acides 5- et 6-bromo-2-méthylcyclohexanecarboxyliques; 5 l'acide 2,3-dibromo-2-méthylcyclohexanecarboxylique; l'acide 2,5-dibromo-2-méthylcyclohexanecarboxylique; l'acide 4,5-dibromo-2-méthylcyclohexanecarboxylique; 1'acide 5,6-dibromo-2-méthylcyclo-hexanecarboxylique; l'acide 3-bromo-3-méthylcyclohexanecarboxyli-que; l'acide 6-bromo-3-mét"hylcyclohexanecarboxylique; l'acide 1,6-10 dibromo-3-méthylcyclohexanecarboxylique; l'acide 2-bromo-4-méthyl-cyclohexanecarboxylique; 11acide 1,2-dibromo-4-méthylcyclohexane-carboxylique; 1'acide 3-bromo-2,2,3-triméthylcyclopentanecarboxy-lique; l'acide l-bromo-3,5-diméthylcyclohexanecarboxylique; l'acide homogentisique, les acides o-, m-, et p-chlotobenzoîques; l'a-15 cide anisique; l'acide salicyclique; l'acide p-hydroxybenzoïque; l'acide (3-résorcylique; l'acide gallique? l'acide vératrique; 1' acide triméthoxybenzoïque; l'acide triméthoxycinnamique; l'acide 4,4'-dichlorobenzilique; les acides o-, m-, et p-nitrobenzoîques; l'acide cyanoacétique; les acides 3,4- et 3,5-dinitrobenzoîques; 20 l'acide 2,4,6-trinitrobenzoîque; l'acide thioc^yanoacétique; 1' acide cyanopropionique et l'acide lactique. Des exemples d'acides carboxyliques hydrocarburés substitués par alkoxy sont l^acide éthoxyformique (carbonate acide d'éthyle); l'acide butyloxyformi-que;" l'acide pentyloxyformique; l'acide hexyloxyformique; l'acide 25 dodécyloxyformique; l'acide hexadécyloxyformique, etc. On peut également éthérifier l'un quelconque ou tous les groupes 2-, 3- et 4-hydroxy et les groupes 7-SH , par exemple avec un alkyle, ne comportant avantageusement pas plus de 20 atomes de carbone, un cycloalkyle, comportant avantageusement de 3 à 30 12 atomes de carbone au plus, ou un groupe vlidène (par exemple 3,4-0-ylidène) tel qu'un'alkylidène ne comportant avantageusement pas plus de 20 atomes de carbone , un araméthylidène,et leurs vi-nylogues, ne comportant avantageusement pas plus de 12 atomes de carbone. Des exemples d'alkylidènes sont donnés précédemment ,tan-35 dis que cfes exemples d'aralkylidènes sont : furfurylidène, 5-méthyl-furfurylidène, benzylidène, m-tolylidène, o-tolylidène, p-tolyli-dène,o-chlorobenzylidène, m-chlorobenzy1idène, m-bromobenzylidène, p-bromobenzylidène, p-méthoxybenzylidène, -m—méthoxybenzy1idène, 69 13615 12 2007569 o-méthoxybenzylidène, 3,4~diméthoxybenzylidène, salicylylidène, p-hydroxybenzy'lidène, 3,4, 5-triméthoxybenzylidène, pipéronylidène, o-nitrobenzylidène, p-chlorobenzylidène, m-nitrobenzylidène, p-nitrobenzylidène, f3-naphtylidène, p-bromobenzylidène,m-bromoben-5 zylidène 2,4-dichlorobenzylidène, 3-méthoxy-4-hydroxybenzylidène, téréphtylidène, 3,4-dihydroxybenzylidène et cinnamylidène. Des composés de départ de la formule III sont préparés par déhalhydratation de composés de la formule VII. Ceci est réalisé de façon convenable par chauffage d'un composé de la formule 10 VII avec un accepteur d'acide dans un solvant .Les accepteurs d* acide convenables sont le carbonate de sodium anhydre, le carbonate de potassium, la triéthylamine, la collidine et l'hydroxyde de potassium. Des solvants appropriés sont le diméthylformamide, le sulfoxyde de diméthyle, l'éthylène glycol, le benzène et l'alcool. 15 La température peut aller d'environ.25°C jusqu'aux environs du point d'ébullition du. solvant. Suivant une forme de réalisation de 1*invention, on chauffe un composé de départ de la formule II avec de l'eau dans du diméthylformamide. Les groupes 2-, 3- et 4-hy3roxy sont avan- -20 tageusement protégés , bien que pas nécessairement, par des groupes protecteurs. Ces groupes protecteurs résultent parfois du procédé de préparation des composés de la formule II, auquel cas il n'est pas nécessaire de les séparer à ce stade. La quantité d'eau n'est pas critique aussi longtemps qu'il y en a un excès important 25 et pour autant qu'une solution essentiellement homogène soit produite. Le rapport eau/diméthylformamide est avantageusement de 1/9 à 1/1. La solution est avantageusement chauffée au reflux . On peut cependant utiliser des températures supérieures ou inférieures. Ordinairement,.cependant, il n'est pas nécessaire ou désira-30 ble d'aller en dessous d'environ 25°C ou au-dessus d'environ 160°C. Suivant une autre forme de réalisation ,un composé de départ de la formule III est converti en un composé de la formule IV par chauffage dans un solvant inerte sous une pression d'hydrogène sulfuré. On mélange de façon convenable le composé de la 35 formule III avec du 2-propanol ou un solvant similaire, on sature avec de l'hydrogène sulfuré et on chauffe à la bombe à une température d'environ 100°C. On peut utiliser des températures plus élevées ou plus basses, par exemple des températures allant d'en 69 13615 13 2007569 10 viron 25 à environ 150°C. On peut alors soumettre le composé résultant , de la formule IV ,à une N-acylation pour former des composés de la formule I. Ce procédé produit principalement des composés ayant la configuration 7 (S)- ou L-thréo ; le procédé décrit précédemment produit principalement la configuration opposée. Un autre procédé part d'un composé de la formule VII et le fait réagir avec un agentacylant pour former un composé de ■la formule : - cni . Halo AcNH- A— (oAc^ XII 15 OAc On peut réaliser 1'acylation d'une manière connue avec de l'anhydride acétique ou du chlorure d'acétyle ,ou bien des. anhy drides d'acide et des halogénures d'acide de l'un quelconque des acides carboxyliques énumérés précédemment. On fait alors réagir . 20 le composé de la formule XII avec du pentasulfure cfe phosphore , comme décrit précédemment, pour former un composé de la* formule: CH,( Halo 25 R-C-NH- O XIII dans laquelle R -C- est le S-isologue de Ac. Le composé de la for- . O 30 mule XIII est alors chauffé en contact avec de 1'ëaucb.ns du diméthylformamide ,comme décrit précédemment, pour former un composé de la formule : CH_ 35 AcNH- AcO / "Q . OAc XIV 69 13615 14 2007569 qui, par hydrazinolyse (chauffage avec l'hydrazine dans, un solvant inerte) donne un composé de la formule : 10 décrit précédemment pour, former un composé de la formule I. Ce pro cédé donne principalement des composés ayant la configuration 7(R) ou D-érythro . Les composés et intermédiaires des formules IA, IB, III et IV existent sous la forme protonée ou sous la forme non pro 15 tonée suivant le pH de l'ambiance. Lorsque la forme protonée est en cause, le composé est qualifié comme étant un sel d'addition d'acide et, lorsque la forme non protonée est en cause, le composé est qualifié, comme étant la base libre. On peut convertir les bases libres en sels d'addition d'acide stables en neutralisant 20 ces bases libres avec l'acide approprié jusqu'à un pH inférieur à environ 1,0, avantageusement jusqu'à un pH d'environ 2à €. Des acides convenant à cet effet sont les acides : chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, thiocyanique, fluosilicique, hexafluoro-arsénique, hexafluorophosphorique,. acétique, succinique, citri-25 que, lactique, maléique, fumarique, pamoîque, cholique, palmiti-que, mucique, camphorique, glutarique, glycolique,phtalique, tar^-trique, laurique, stéarique, salicylique, 3-phénylsalicyclique, 5-phénylsalicyclique, 3-méthylglutarique, orthosulfobenzoîque, cyclopentanepropionique, 1,2-cyclohexanedicarboxylique, 4-cyclo-30 hexanecarboxylique, octadécénylsuccinique, octénylsviccinique, mé-thanesulfonique, benzènesulfonique, hélianthique, de Reinecke, diméthyldithiocarbamique, cyclohexylsulfamique, hexadécylsulfami-que, octadécylsulfamique, sorbique, monochloroacétique, undécylé-nique, 4'-hydroxyazobenzène-4-sulfonique,octyldécylsulfurique, pi-35 crique, benzoîque, cinnamique, etc. On peut utiliser des .sels "d'addition d'acide pour les mêmes besoins que ceux prévus pour les bases libres ou bien on peut les utiliser pour améliorer ces dernières. A titre d'exemple, 69 13615 ■« 15 2007569 on peut convertir la base libre en un sel insoluble, tel que le picrate, que l'on peut soumettre à des procédés de purification, par exemple par des extractions par solvant et des lavages, une r-chromatographie, des extractions fractionnées liquide-liquide et 5 une cristallisation, pour l'utiliser ensuite pour régénérer la forme de base libre par traitement avec un alcali ou pour préparer un sel différent par métathèse. On peut aussi convertir la base libre en un sel soluble dans .l'eau, tel que le chlorhydrate ou le sulfate, et on peut extraire la solution aqueuse du sel avec di-10 vers solvants non miscibles à l'eau avant régénération de là forme de base libre par traitement de la solution d*acide ainsi extraite ou bien on peut prévoir la conversion dans un autre sel par métathèse. On peut utiliser les bases libres des formules IA, IB, III • et IV à titre tamp—ons ou d'anti-acides. Les composés de formule 15 I, II, III et IV réagissent avec des isocyanates pour former des uréthanes et on peut les utiliser pour modifier les résines de polyuréthane . Les composés à longue chaîne, c'est-à-dire dans le cas où HR2 est un alkyle de 8 atomes de carbone et plus, ont des propriétés tensio-superficielles et on peut les utiliser comme 20 agents mouillants et émulsionnants. Le sel par addition d'acide thiocyanique , lorsqu'il est condensé avec du formaldéhydc, forme des matières résineuses intéressantes comme agents inhibiteurs d'attaque suivant les brevets Nos 2.425.320 et 2.606.155 des Etats-Unis d'Amérique. Les bases libres forment de bons véhicules 25 également pour les acides toxiques. A titre d'exemple, les sels par addition d'acide fluosilicique sont intéressants comme agents anti-mites suivant les brevets Nos 1.915.334 et 2.075.359 des • Etats-Unis d'Amérique, et les sels par addition d'acide hexafluoro arsénique et d'acide hexafluorophosphorique sont intéressants 30 comme parasiticides suivant les brevets Nos 3.122.536 et 3.122.552 des Etats-Unis d'Amérique. Les composés des formules I et IV sont des pièges pour radicaux libre et on peut les utiliser pour ache ver des réactions à radicaux libres. La 7-mercapto-7-désoxylincomycine et ses analogues 35 proches, à savoir lorsque -R^H est un alkyle cis ou trans ne comportant pas plus de 8 atomes de carbone, R^ est de l'hydrogène, le méthyle ou 1'éthyle, R est un alkyle de 8 atomes, de carbone au plus, ont des propriétés antibactériennes quelque peu inférieures 69 13615 16 2007569 à celles de la lincomycine mais on peut les utiliser pour les mêmes besoins que celle-ci. Les autres analogues et isomères ont des propriétés antibactériennes similaires mais à un degré moindre et on peut les utiliser pour les mêmes besoins que la lincomy-5 cine, lorsque des quantités plus élevées ne constituent pas un désagrément. Les exemples suivants illustrent le procédé et les produits de l'invention mais ne constituent pas une limitation quelconque de celle-ci. Les parties et les pourcentages sont don-10 nés en poids et les rapports de solvants sont donnés en volumes, à moins de spécifications contraires. exemple 1 7 (S)-rbfercapto-7-désoxylincomycine/méthyl 7-mercaptô-6,'7,8-tridéso-xy—6—(trans-l-méthyl-4-_propvl-L-2-pyrrolidinecarboxamido)-1-thio-15 L-thréo-a-D-gâlacto-octopyranoside? ÇH_ 20 nh .sh sch3 h Partie A-l - Méthyl 6, 7-aziridino-7-désoxy-a-thiol'incosaminide ch. 25 h2n 3 ho y —0 Cl hn XVII 30 XVIII oh oh On chauffe au reflux pendant 5 minutes un mélange de 1 gr de méthyl 7(S)-chloro-7-désoxy-a-thiolincosaminide et de 3 gr de carbonate de sodium anhydre dans 40 ml de diméthylformamide. Le solvant est distillé sous vide . Le résidu est cristallisé dans 35 du méthanol, ce qui donne 370 mgr (rendement de 45,2%) de méthyl 6,7-aziridino-7-dêsoxy-ct-thiolincosaminide., d'un point de fusion de 192-198°C. On obtient une seconde récolte de cristaux, d'un point de fusion de 182-189°C, en une quantité de 160 mgr (rende 69 13615 17 2007569 ment de 18,5%) par concentration des liqueurs-mères. Deux recristallisations dans du méthanol-acétone donnent des cristaux ,d'un point de fusion de 203-220°C, Ay^ le). Analyse : Calculé pour C^H^NO^S C: 45,94; Trouvé : C: 45,97; = +320° (sulfoxyde de diméthy- H: 7,28; N: 5,95 H: 7,44; N: 6,19 Partie B-l - Méthyl 7 (S) -mercapto-7-désoxy-a-thiolincosa.minide 10 hn XVIII 0H XIX 15 Un mélange de 1,5 gr de méthyl 6,7-azârîdino-7-désoxy- a-thiolincosaminide dans 30 mi de 2-propanol est saturé avec du HgS, tout en refroidissant dans un bain de glace-méthanol. On chauffe le mélange de réaction dans une bombe au bain-marie pendant 5 heures. Durant cette période, ie méthyl 6,7-azaridino-7-désoxy-cc-20 thiolincosaminide se dissout graduellement en formant une solution à partir de laquelle le méthyl 7(S)-mercapto-7-désoxy-a-thiolincosaminide cristallin commence à précipiter. Une filtration du mélange refroidi donne 1,6 gr dé méthyl 7 (S)-mercaptro-7-désoxy-a-thiolincosaminide d'un point de fusion de 190—197°C. On recris-25 tallise une portion dans du méthanol pour former l'échantillon analytique, d'un point de fusion de 195-198°C. Analyse : Calculé pour CgH^gN0^S2: C: 40,13; H: 7,11; N: 5,20; S: 23,80 Trouvé : C: 40,36; H: 7,12; N: 5,03;' S: 24,21 30 Partie C-l - Chlorhydrate de 7(S)-mercapto-7-désoxylincomycine CH. SH PHA-NH > h2n 35 3 HO / SMe XIX XX 13615 18 2007569 A une solution de 5,2 gr (25,2 mM) de chlorhydrate de trans-l-méthyl'-4-n-propyl-L-proline et'de 7,16 ml (51 mM) de tri-éthylamine dans 250 ml d'acétonitrile , refroidie dans un bain de glace-mëthanol, on ajoute 3,42 ml (25,2 mM) de chloroformiate d' 5 isobutyle. Après agitation pendant 20 minutes, on ajoute une solution de 6,8 gr (25,2mM) de méthyl 7(S)-mercapto-7-désoxy-a-thio-. 1 incosaminide dans, 100 ml d'eau, * On agite le mélange de réaction résultant à; la température ambiante pendant 2 heures. Le solvant organique est distillé sous vide et le résidu est extrait avec du 10 chlorure de méthylène. Après séchage, le chlorure de méthylène est distillé, ce qui laisse un résidu de 10,2 gr . Oh dissout l'huile brute dans 50 ml d'acétone et on ai joute un excès de HCl dilué. On ajoute-2.50 ml supplémentaire d'acétone, ce qui amène la précipitation d'un solide gomnjeux. Ce précipité durci lorsqu'on le tri- . 15 ture avec 250 ml d"acétone fraîche. On le récolte par filtration . On chromato.graphie une portion de 1- gr sur gel de silice en utilisant du méthanol-chloroforme 1/4 pour l'élution. Les fractions montrant une activité antibactérienne sont rassemblées et évaporées jusqu'à siccité. Cette matière (307 mgr) est dissoute dans de l'a-20 cétone et acidifiée. Une évaporation du solvant donne le chlorhydrate de 7(S)-mercapto-7-désoxylincomycine sous forme d'un solide vitreux. Analyse : Calculé pour C^H^^O^S^.HCl C: 47,09; H: 7,69; N: 6,10 25 Trouvé : C: 47,25; H: 7,87; N: 5,60 Spectre antibactérien : Mcg./ml x Staphylococcus aueus 1,6 Streptococcus hemolyticus 0,8 Streptococcus faecalis 1,6 30 Bacillus subtilis 6,4 Gram-négatif j>200 x Points limites de dilution de deux fois dans bouillon d'infusion coeur-cervelle à 20 heures. EXEMPLE 2 35 Chlorhydrate de 7(R)-mercapto-7-désoxylincomycine 69 13615 19 2007569 CH NS--NH- hq/ XXII 3 ch. ' CH Partie A-2 - Méthyl 7(S)-chloro-7-désoxy-a-thiolincosaminide CH. 10 HO- h2n- XVII 15 S Me "OH XXI11 ' OH A une suspension de 197,2 gr de triphénylphosphine dans 1,2 litre dfacétonitrile anhydre, on ajoute 52,5 gr de chlore Avec agitation, on ajoute 18,75. gr de méthyl a-thiolincosaminide (brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.179.565). Après 2 heures 20 et demie à la température ambiante, on ajoute 50 ml de méthanol. On concentre le mélange jusqu'à obtention d*un sirop épais. Le concentré est dilué avec du chlorure de méthylène et extrait trois fois avec de l'eau. On lave deux fois les extraits aqueux avec du chlorure de méthylène. On rend les extraits alcalins avec de l'hy-25 droxyde de sodium et on extrait de façon répétée avec du chlorure de méthylène. On dessèche l'extrait organique et on évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur 1,1 kg de gel de silice en utilisant du chloroforme-méthanol (4/1) pour élution. La fraction principale choisie sur la base de son profil de chromatographie 30 en couche mince pèse 4,4 gr. Une recristallisation dans du métha-nol-eau donne 2,73 gr de méthyl 7(S)-chloro-7-désoxy-a-thiolinco-saminide, d'un point de fusion de 178-181°C. Analyse : 35 Calculé pour C H.,-.C1N0.S: g 18 4 C: 39;77; H: 6,67; N: 5,16; Trouvé C: 39,91; H: 7,02; N: 5,57; S;11,80 O: 13,05 S: 11,99 0Î 13,33 69 13615 20 2007569 Partie B-2 - 2-0, 3-0, 4-0,N-tétraacétate de méthyl 7(S)-chloro-7-désoxy-a-thiolincosarainide CH. CH. h2n- Cl AcNH- AcO Cl S Me XVII S Me XXIV OH OAc 10 On maintient à 26°C pendant 5 heures une solution de 2 gr de méthyl 7(S)-chloro-7-désoxy-a-thiolincosaminide dans 5 ml d'anhydride acétique et 5 ml de pyridine. Une dilution avec de 1* eau glacée donne un produit cristallin que l'on récolte par filtra tion. La production du produit brut, d'un point de fusion de 174-15 198°C (décomposition), est de 2,17 gr. Une chromatographie sur gel de silice en utilisant du cyclohexane/acétate d'éthyle (1/2) pour l'élution mène à la séparation de 1,08 gr de tétraacétate de méthyl 7(S)-chloro-7-désoxy-a-thiolincosaminide qui, après plusieurs recristallisations dans de l'acétone-eau, fond à 249-252°C 20 et a une valeur /§/D de +235°. Partie C-2 - N-thioacétyl-2,3,4-tri-0-acétyl-7(S)-chloro-?-désoxy-a-thiolincosaminide ch. 25 CH, J-HH- AcO -Cl ch3c-nh- XXV AcO XXVI Me ÔAc 30 On chauffe au reflux pendant une heure un mélange de 4,63 gr dç tétraacétate de méthyl 7(S)-chloro-7-désoxy-a-thiolin-cosaminide et de 2,22 gr de pentasulfure de phosphore dans 55 ml de dioxane. On évapore le solvant sous vide et on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène. Après lavage deux fois avec de 35 l'alcali dilué, puis lavage à l'eau et séchage sur sulfate de sodium, on distille le solvant , ce qui."laisse un résidu cristallin de 4,7 gr. On recristallise ce résidu dans de l'acétate d'éthyle-.-_.__Skellyjsolve B _ (hexanes techniques)-pour donner 1,73 gr d'une pre- 13615 21 2007569 10 mière récolte de cristaux , d'un point de fusion de 208-216°C, et 0,83» gr d'une 'seconde récolte de cristaux, d'un point de fusion de 206-212°C, la production totale étant de 2,54 gr (53,2%). On recristallise une portion successivement dans de 1* acétate d'éthyle-Skellysolve B, de l'acétone-eau", et de l'acétate d'éthyle-Skellysolve B, pour fournir un échantillon analytique. Celui-ci fond à 208-210°C, une petite quantité de solide restant jusqu'à 218°C, la rotation optique étant de -259° (CHCl^). Analyse: Calculé pour C,„H„„N0„S : xy y y C: 47,58; H: 6,10; N: 2,92; S: 13,37 Trouvé C: 47,60; H: 6,06; N: 3,05; S: 13,05 Partie D-2 - 2-0, 3-0, 4-0,N-tétraacétate de méthyl 7(R)-mercap-to-7-dêsoxy-cx-thiolincosaminide CH. 15 ch3c-hn- •AcO Cl AcHN- 20 ,0Ac j Me : xxvî OAc XXVII On chauffe au reflux pendant une heure et demie une solution de 870 mgr du thioamide de la Partie C-2 dans 20 ml de diméthylformamide et 10 ml d'eau. On distille le solvant sous vide, On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice ,en 25 utilisant du cyclohexane-acétone (2/1) pour l*élution. La fraction de produit de 619 mgr est recristallisée dans de l'acétate d'éthyle. On obtient. 300 mgr de tétraacétate de méthyl 7(R)-mer-capto-7-désoxy-a-thiolincosaminide, d'un point de fusion de 245-247 °C, /â/D = + 212° (CHC13). 30 Analyse : Calculé pour C^^H2^N0gS2 ; C:46,66; H: 6,22; N: 3,20; S: 14,66 . Trouvé : C: 46,44; H:6,22; N: 3,18; S; 14,38 Partie E-2 - Méthyl 7(R)-mercapto-7-désoxy-a-thiolincosaminide 35 AcHN- CH. hs-h„n~ H XXVII vOH Me OH XXVIII 69 13615 22 2007569 On chauffe au reflux dans 70 ml .d'hydrate d'hydrazine pendant 2 heures, 8 gr du tétraacétate de -la Partie D-2. On évapore la solution jusqu'à siccité sous une pression de 1 mm .Au résidu, on ajoute 50.ml de 2-propanol avec chauffage et agitation.Les 5 cristaux se forment rapidement. La solution est refroidie et filtrée. Après, dessiccation, on obtient un solide gxis bleuâtre en une quantité de 5,2 gr, d'un point de fusion de 152-165°C,.qui fonce.- graduellement (en suintant) et se décompose. à 186°C. Une chromatographie en couche mince sur gel & silice,en utilisant -10 dee systèmes chloroforme-méthanol de 4/1 ou de 2/1 montre deux produits principaux et une trace seulement d'une matière se déplaçant avec l'acétyl hydrazine. Le plus petit des deux produits principaux à la chromatographie en couche mince se déplace avec l'isomère 7 (S)- (Partie B-l), le plus grand (l'isomère 7(R) ) se 15 déplaçant légèrement plus lentement. Le produit, ainsi que les liqueurs-mères, ont une forte odeur de ^S. Un essai de chromatographie mène à une décomposition et à une faible récupération. En conséquence, on utilise ce produit dans la phase suivante où une séparation d'un produit pur s'avère moins compliquée. 20 Partie F-2 - Chlorhydrate de 7(R)-mercapto-7-désoxylincomycine 25 HS- OH " ^ L H0/ o 3Me XXVIII \J KSMe XXIX ÔH 0H On ajoute 2,72 ml de chloroformiate d'isobutyle (20mM) à -5°C à une solution de 4,14 gr (20 mM) de trans -l-méthyl-4-n-30 propyl-L-proline et de 5,6 ml (40 mM) de triéthylamine dans 250 ml d'acétonitrile. Après 10 minutes d'agitation, on ajoute une solution de 5,2 gr du méthyl 7 (R) -mercapto-7-désoxy-ct-thiplincosa-minide de la Partie E-2 dans 130 ml d'eau. On agite le mélange résultant pendant 2 heures. On sépare 1'acétonitiile par distilla-35 tion et on extrait la solution aqueuse avec du chlorure de méthylène. On obtient un résidu de 6,26 gr par évaporation du solvant. Une chromatographie en couche mince (CHCl^-MeOH t 4/1) montre deux matières principales actives vis-à-vis du S^. lutea . La plus peti- 69 13615 23 2007569 te tache n'est pas séparée par chromatographie en couche mince à partir de l'isomère 7 (S). La plus grande tache présente un Rf légèrement inférieur. Une chromatographie sur gel de silice en utilisant du méthanol-chloroforme 1/4 pour l'élution donne une frac-5 tion de 5,96 gr de chlorhydrate de 7 (R)-mercapto-7-désoxylincomy-cine de bonne qualité. Une coupe centrale de cette fraction est séchée à 50°C pour l'analyse élémentaire. Elle donne une valeur /§/D de +125° (H20). " Analyse : '10 Calculé pour cigH34N2°5S2 1 C: 5o,15; H: 8,11; N: 6,63 Trouvé : C: 51,18; H: 8,16; N: 6,96 Spectre antibactérien : Mcg/ml x Staphylococcus aureus 3,2-6,4 15 Streptococcus hemolyticus 6,4 Streptococcus faecalis 6,4 Bacillus subtilis 50 Gram-négatif ^200 * Points limites de dilution de deux fois dans bouillon à infusion ào coeur-cervelle à 20 heures. EXEMPLE 3 Chlorhydrate de 7(R)-mercapto-7-désoxylincomycine Partie A-3 - Chlorhydrate de 7 (S)-chloro-7-désoxylincomycine On refroidit au bâin de glace dans un ballon de 3 li-25 très pourvu d'un dispositif d'agitation, une solution de 50 gr de lincomycine^de 120 gr de triphénylphosphine et de 500 ml d'acétonitrile, et on ajoute en une portion 500 ml de tétrachlorure de carbone. On agite ensuite le mélange de réaction pendant 18 heures sans addition de glace au bain de refroidissement. On évapore jus-30 qu'à siccité sous vide au bain-marie de 50-60°C, ce qui donne une huile visqueuse claire, jaune pâle. On ajoute un volume égal d'eau et on secoue le mélange jusqu'à dissolution totale de l'huile. La suspension résultante de solide blanc (0^PO) est filtrée à.travers une pièce de verre fritté et rejetée. On règle le filtrat 35 au pH de 11 par addition de soude caustique aqueuse 6N. Un solide précipite. La pâte résultante est extraite avec 4 portions de 300 ml de chloroforme. On rejette la phase ; aqueuse . Les extraits _au chloroforme combinés sont lavés une fois avec 100 ml d'une so 13615 2007569 lution aqueuse saturée de chlorure de sodium et la phase au chlorure de sodium est rejetée. La phase au chloroforme est évaporée jusqu'à siccité sou^-ide au bain-marie de 50-60°C et on ajoute un volume égal de méthanol au résidu ,puis on chauffe la solution ré-5 alitante au reflux pendant une heure. La solution au méthanol est évaporée jusqu'à siccité sous vide au bain-marié de 50-60°C. Le résidu est une huile visqueuse claire, jaune pâle. On ajoute un volume égal d'eau e£ 10 ml de HCl aqueux à 37%, et on secoue le mélange résultant jusqu'à dissolution de l'huile et jusqu'à ce 10 qu'un solide blanc (quantité supplémentaire de 0^0) reste en s\b -pension. La suspension est filtrée à travers une pièce de verre fritté à un pH de 1-2 et on rejette le solide. On extrait le filtrat deux fois avec 100 ml de tétrachlorure de carbone. La phase au tétrachlorure de carbone est rejetée. On règle la phase aqueuse 15 au pH de 11 par addition de soude caustique aqueuse 6N et on extrait 4 fois avec des portions de 300 ml de chloroforme. Les extraits au chloroforme combinés sont lavés trois foie avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on rejette la phase au chlorure de sodium. L'extrait au chloroforme est 20 desséché sur du sulfate de magnésium anhydre, filtré ,et le filtrat est évaporé jusqu'à siccité sous vide au bain-mari* d« 50-60°C. Le résidu est un verre incolore, limpide, pesant 45 gr et titrant à l'analyse environ 95% de 7(S)-chloro-7-désoxylincomyci-ne. Au produit brut, on ajoute 100 ml d'éthanol avec chauffage 25 jusqu'à obtention d'une solution claire. Ensuite, on ajoute 150 ml d'acétate d'éthyle et on filtre le mélange résultant à travers une pièce de verre, le filtrat étant réglé au pljâe 1 par l'addition de HCl éthanolique saturé. Une cristallisation se produit rapidement. On laisse reposer le mélange à 8°C pendant 18 heures, puis 30 on filtre à travers une pièce de verre fritté .- On sèche le solide sous vide à 60°C pendant 18 heures, ce qui donne 35 gr (rendement de 67%) de chlorhydrate de 7(S)-chloro-7-désoxylincomycine sous forme d'un produit de solvatation éthanolique. Par recristallisation dans de l'acétone aqueuse (7 ml d'eau pour 300 ml d'acétone), 35 on obtient un échantillon analytique présentant l'analyse suivante Analyse : Calculé pour C^gH^Clî^Oj-S-.HCl.H^ C: 45,18; H: 7,37; S: 6,70; H20Î 3,77 Trouvé : C: 45,09; H: 7,74; S: 6,45; H20: 4,24 13615 25 2007569 /§/^2° « +145 Partie B-3 - Triacétate de 7 (S)-chloro-7-désoxylincomycine On dissout 25 gr de chlorhydrate de 7(S)-chloro-7-désoxylincomycine avec chauffage dans 125 ml de pyridine et 125 ml 5 d'anhydride acétique. Après 17 heures à la température ambiante, on ajoute de lteau tout eiyfcefroidissant, jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'effet exothermique. On concentre la solution sous vide. On dissout le résidu dans 250 ml d'eau et on ajoute de la soude caustique aqueuse à 20% avec refroidissement et agitation, jusqu'à ce 10 que la solution donne une réaction dcaline au papier réactif. On récolte le solide par filtration, on lave à l'eau et on'dessèche à 50°C sous vide. La production est de 28 gr de triacétate de 7(S)-chloro-7-désoxylincomycine. Par chauffage dans un bain à point de fusion, ce produit se liquéfie à 116-120°C. En substitu-15 ant la lincomycine dans les exemples 1 et 2 par d'autres alkyl , cycloalkyl ou aralkyl 6,8-didésoxy-6-(trans-l-méthyl-4-propyl-L- 2-pyrroiid inecarboxamido)-1-th io-D-érythro-a-D-galacto-octopyrano-sides où l'alkyle est par exemple, l'éthyle, le propyle, lë butyle, le pentyle, l'hexyle, l'heptyle, l'octyle, le nonyle, le décyle, 20 l'undécyle, le dodécyle, le tridécyle, le tétradécyle, le penta-décyle, 1'hexadécyle, 1'heptadécyle, 1'octadécyle, le nonadécyle et l'eicosyle, ainsi que leurs formes isomères; le cycloalkyle est par exemple, le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle, le cyclohexyle, le cycloheptyle, le cyclooctyle, le 2-méthylcyclopen-25 tyle, le 2,3-diméthylcyclobutyle, le 2-méthylcyclobutyle, et le 3-cyclopentylpropyle; et l'aralkyle est, par exemple, le benzyle, le phénéthyle, le 3-phénylpropyle, et le 1-naphtylméthyle, on obtient les alkyl, cycloalkyl et aralkyl 6-acylamino- et 6-thioacyl-amino-6,8-d id é soxy-1-th io-D-érythro-a-D-galacto-octopyranosides 30 correspondants. Par exemple, en substituant la lincomycine par les éthyl, propyl, butyl, pentyl et hexyl 6,8-didésoxy-6-acylamino-et 6-thioacvlamino-l-thio-D-érvthro-a-D-galacto-octopvranosides, on obtient les éthyl, propyl, butyl, pentyl et hexyl 6-acylamino- et 6-thioacylamino-6,8-didésoxy-l-thio-D-érythro-a-D-galacto-octo- 6— 35 pyranosides et les/acylamino- et 6-thioacylamino-7-halo-6,7,8- tridésoxy-l-thio-L-thréo-a-D-qalacto-octopyranosides correspondants. Les groupes acylamino et thioacylamino peuvent être les groupes L-7-pyrrolidinecarboxamido substitué en 4 et L-2-pyrro- 13615 26 2007569 lidinethiocarboxamido substitué en 4, répondant à la formule HR, 10 HR ou HR, Dans ces formules, R^ -, R2 et R^ ont la signification donnée anté-15 rieurement. R^ et peuvent avantageusement être du méthylène, de l'éthyl-ène, du propylène, du butylène, du pentylène, ou de 1" hexylène, et R^ peut être de l'hydrogène ou HR2 en toute combinaison quelconque. En substituant les lincomycines par des 7-épilincomy-20 cines, on obtient des composés similaires avec la configuration opposée à la position 7. Partie C-3 - Triacétate de 7(S)-chloro-7-désoxythiamidolincomy-cine On mélange 4 gr de triacétate de 7(S)-chloro-7-désoxy-25 lincomycine avec 100 ml de benzène et on distille 25 ml du solvant. On clarifie le mélange par filtration, ce qui sépare un léger-précipité trouble. Le benzène est séparé par distillation. On dissout le résidu dans 100 ml de dioxane et on ajoute 4 gr de pentasulfure de phosphore. On chauffe le mélange au reflux pendant une heure 30 et demie . On ajoute 4 gr supplémentaires de pentasulfure de phosphore, puis on fait une troisième addition de 4 gr de pentasulfure de phosphore après 4 heures de reflux supplémentaire . On chauffe finalement le mélange au reflux pendant 2 heures supplémentaires, puis on distille le solvant sous vide. On dissout le résidu dans 35 du dichlorure de méthylène et on lave deux fois avec une solution diluée de soude caustique. La phase organique est séchée et le solvant est distillé. On chromatographie le résidu de 8,6 gr sur 500 gr de gel de silice en utilisant du cyclohexane-acétone (2/1) pour 13615 27 2007569 llélution. On obtient une fraction dë 880 mgr qui contient du triacétate de 7(S)-chloro-7-désoxythiamidolincomycine ainsi que d'autres matières. On rechromatographie cette matière sur 100 gr de -gel de silice en utilisant du chloroforme-méthanol (40/1) pour 5 l'élution. On obtient une fraction de 320 mgr qui, après cristallisation dans du méthanol, fond à 178-181°C. La production est de 120 mgr de triacétate de 7 (S)-chloro-7-désoxythiamidolincomycine. On obtient des résultats analytiques pour un échantillon préparé comme décrit ci-dessus, qui fond à 179-180°C. 10 Analyse : Calculé pour : C24H3gClN207S2: C: 50/82; H: 6,93; N: 4,94; S: 11,31 Trouvé Ï C: 50,75; H: 7,08; N: 4,88; S: 11,55 Partie D-3 - 7(R)-mercapto-7-désoxylincomycine 15 En suivant le procédé de la Partie C-2, et en substi tuant le tétraacétate de 7 (S)-chloro-7-désoxy-oc-thiolincosaminide par le tétraacétate de 7(S)-chloro-7-désoxythiamidolincomycine, on obtient le 2-0, 3-0, ,4-0-tétraacétat^de 7(R)-mercapto-7-désoxylincomycine qui, par saponification avec de l'hydroxyde de potassium aqueux, à un pH de 10,5, donne de la 7(R)-mercapto-7-désoxylincomycine identique à celle de la Partie F-2. Au lieu de la trans-l-méthyl-4-propyl-L-proline ,on peut substituer d'autres prolines 4-substituées des formules A et B. En outre, on peut également substituer d'autres a-thiolincosa-minides de la formule IX. 69 13615 28 2007569 REVENDICATIONS 1. Un composé de la formule : ch3 SH Ac'NH- OAc 10 dans laquelle R représente un alkyle de 20 atomes de carbone au plus, un cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone au plus ou un aral-kyle de 12 atomes de carbone au plus, Ac représente l'hydrogène ou le radical acyle d'un acide carboxylique ne comportant pas plus de 18 atomes de carbone, 'et Ac' représente de l'hydrogène, Ac ou un 15 radical acyle d'un acide L-2-pyrrolidinecarboxylique substitué en position 4. • 2. Un composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel Ac et Ac" représentent le radical acétyle et R représente un alkyle inférieur. 20 3. Un composé suivant la revendication 1, dans la for mule duquel R représente un alkyle inférieur, Ac représente de 1' hydrogène et Ac' est un acyle de la formule : HR, 25 0 formules dans lesquelles R^ et R2 représentent un alkylidène de 20 atomes de carbone au plus, un cycloalkylidène de 3 à 8 atomes de 30 carbone au plus ou un aralkylidène de 12 atomes de carbone au plus, et R^ représente l'hydrogène ou HR2. 4. Un composé suivant la revendication 3, dans la formule duquel Ac' est le radical l-méthyl-4-propyl-L-2-pyrrolidine-carboxacyle et R représente le méthyle ou. l'éthyle. 35 5. Le composé 7(S) suivant la revendication 3, dans la formule duquel Ac1 est le radical trans-l-méthyl-4-propyl-L-2-pvr-rolidinecarboxacyle et R représente le méthyle. 6. Le composé 7(R) suivant la revendication 3, dans la 1361 5 29 2007569 formule duquel Ac' est le radical trans-l-méthyl-4-propyl-L-2-pyr-rolidinecarboxacyle et R représente le méthyle. 7. Un composé de la formule : CH. hn 10 dans laquelle R a la signification donnée dans la revendication 1, en étant par exemple du méthyle ou de l'éthyle. 8. Procédé de préparation d'un composé de la formule : ch. 15 SR 20 OAc qui comprend le chauffage d'un composé de la formule : R S J-, 25 j I AcO/ —0 Cl dans laquelle R est le radical d'un mercaptan, Ac est le groupe 30 acyle d'un acide carboxy1ique, R^-S- est le groupe acyle d'un acide ca.rboxylique, et R^-^- est le S-isologue de R^-^- , avec de l'eau dans du diméthylformamide. 9. Procédé de préparation d'un composé de la formule : ch_ HS 35 %0y Q " • OH 69 13615 30 2007569 qui consiste à soumettre un composé de la formule : CH. ÎBS" R4-C-NH- AcO OAc dans laquelle R est le radical d'un mercaptan ,Ac est le groupe O 10 acyle d'un acide carboxylique et R^-C- est le groupe acyle d'un acide carboxylique, à une hydrazinolyse. 10. Le procédé de préparation d'un composé de la formule : CH. 15 O HS-R-I-NH— J- 20 OH dans laquelle R est le radical d'un mercaptan et R-t- est le groupe acyle d'un acide pyrrolidine—carboxylique substitué en position 4, qui consiste à acyler un composé de la formule : CH. 25 1 30 avec un agent d'acylation formé par un acide pyrrolidinecarboxyli- que substitué en position 4. 11. Procédé de préparation d'un composé de la formule CH_ 35 HN HOy 0 - -OH 69 13615 31 2007569 dans laquelle R est le radical d'un mercaptan, qui consiste à chauffer une solution d'un composé de la formule : CH3 Cl NH„ HO y O N SR OH 10 en présence d'un accepteur d'acide, par exemple du carbonate de sodium anhydre. 12. Procédé de préparation de composés de la cormule 15 NH. HO à SH 20 dans laquelle R est le radical d'un mercaptan, qui consiste à chauffer une solution d'un composé de la formule : CH. HN 25 sous une pression d'hydrogène sulfuré.