FR 2007552 A1 19700109 FR 6913599 A 19690429 69 1359° 2007552 La présente Invention a pour objet de nouveaux acides phényl-acétiques substitués et leurs esters; elle concerne également un procédé permettant de les préparer, les compositions pharmaceutiques renfermant ces nouveaux composés ainsi que leur application thérapeutique. Il s'agit des acides phényl-acétiques substitués et de leurs esters répondant à la formule générale I 10 CH - CO - 0 - R- (I) dans laquelle R. 15 S, R 20 25 30 35 représente l'hydrogène, le groupe méthyle ou le groupe éthyle, représente l'hydrogène ou un halogène de numéro atomique au plus égal à 35 et représente l'hydrogène, le groupe méthyle_ou le groupe éthyle, ainsi que des sels des acides carboxyliques couverts par la formule générale I. Ces composés n'ont encore jamais été décrits jusqu'à ce jour. La Demanderesse a trouvé que ces composés possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques; ils exercent en particulier une action analgésique, antipyrétique et anti-inflammatoire tout en ayant un bon indice thérapeutique. Ces propriétés les destinent à être utilisés comme substances actives pour calmer et supprimer les douleurs d'origines diverses et pour le traitement d'affections rhumatismales et inflammatoires. Ils peuvent être administrés par la vois orale, rectale ou parentérale. On prépare les composés de formule générale I d'une manière industrielle avantageuse en faisant réagir un composé répondant à la formule générale II 0 = N H CH - CO - 0 - E_ (II) 40 dans laquelle Rj' représente un groupe méthyle ou éthyle et R,, et R0 ont les significations indiquées à propos de la formu-1 * le I, 1 359° 2 2007552 10 15 avec le butadiène, en traitant par un acide le dérivé 1,2-oxazinique répondant à la formule générale III (III) ou le dérivé 1,2-oxazinique obtenu par hydrolyse répondant à la formule générale ÏV CN—/T~^S—CH - CO - OH (IV) 2 formules dans lesquelles R^, R£ et R^! ont les significations indiquées à propos des formules I ou II, et/ou en soumettant ces dérivés à des conditions de température déshydratantes, en hydrolysant, le cas échéant, le produit réactionnel direct entièrement en acide couvert par la for-20 mule générale I ou en Tin de ses sels ou en le transformant entièrement en ester alkylique inférieur couvert par la formule générale I, dont le composant alcoolique correspond à celui du corps de départ de formule générale II. On réalise le premier stade réactionnel, c'est-à-dire 25 l'addition du composé nitroso de formule générale II au butadiène, par exemple à des températures s'échelonnant entre 0 et 80°, dans un solvant organique, comme le chloroforme, le benzène ou l'acide acétique, ou encore dans un excès de butadiène qui jouera le rôle de milieu réactionnel et, le 30 cas échéant, en vase clos. On effectue l'hydrolyse ultérieure de la manière connue, par exemple en faisant réagir le composé de formule générale III obtenu, dans une lessive alcaline alcanolique, comme la lessive de soude éthanolique, de préférence à la température ambiante. La déshydratation et la trans-35 formation des dérivés 3,6-dihydro-2H-1,2-oxaziniques de formule générale III ou IV en dérivés pyrroliques correspondants de formule générale I a lieu par exemple par une ,assez longue ébullition dans un acide alcanoïque inférieur, comme l'acide acétique ou l'acide propionique, en présence ou non 40 d'un solvant supplémentaire, tel que le toluène, les xylènes 13599 3 2007552 ou le chloro-benzène. On préférera utiliser comme corps de départ pour cette variante les esters répondant à la formule générale III. On envisagera également, comme traitement par un acide, 5 l'action d'une solution d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique glacial ou d'un mélange d'acide bromhydrique aqueux concentré et d'acide acétique glacial, à la température ambiante ou à des températures élevées. Comme déshydratation thermique dans des conditions neutres, on envisagera par exemple la 10 distillation ou la sublimation des composés de formule III ou IV, à des températures s'échelonnant de 160 à 240° environ et sous des pressions de 0,001 à 15 torr environ. Lorsqu'on soumet les esters de formule générale III à la déshydratation et au rapetissement du noyau au moyen 15 d'acides alcanoîques inférieurs ou d'un acide bromhydrique aqueux, il se produit ainsi une solvolyse partielle du groupe ester: on obtient comme produits réactionnels directs des mélanges d'un ester alkylique inférieur couvert par la formule générale I et de l'acide libre correspondant. On transforme 20 ces mélanges entièrement, par hydrolyse de la manière connue, par exemple par ébullition dans une lessive alcaline alcano-lique comme la lessive de soude, en acide libre ou en ses sels alcalins, ou bien on les convertit, selon les méthodes d'esté-rification connues, entièrement en esters alkyliques inférieurs 25 correspondants, par exemple par ébullition ou chauffage dans un alcanol inférieur correspondant, en présence d'acide sulfu-rique concentré de 1 à 3 % environ, à des températures s'échelonnant de 65 à 80°. Les esters alkyliques de l'acide 2-(p-nitroeo-30 phényl)-alcanoïque de formule générale II portant comme substituant, le cas échéant, un halogène, utilisés comme corps de départ pour la suite de réactions du procédé conforme à la présente invention, sont de leur côté des nouveaux composés. On peut les préparer, par exemple, par réduction des composés 35 p-nitro correspondants, par exemple au moyen de poudre de zinc dans de l'ethanol pour obtenir des composés p—hydroxy—amino— et par réoxydation de ceux-ci, par exemple au moyen de chlorure fsrrique dans une solution aqueuse éthanolique. Comme il a déjà été mentionné les nouveaux 40 composés de formule générale I ainsi que les sels des acides 69 13599 4 2007552 litres couverts par cette même formule peuvent être adminis- _ très par la voie orale, rectale ou parentérale. Les doses quotidiennes s'échelonnent entre 50 et 5000 mg pour un patient adulte. Les unités de prise appropriées, telles que dragées, 5 comprimés, suppositoires ou ampoules, renferment de préférence, comme corps actif, de 10 à 500 mg d'un composé de formule générale I ou d'un sel d'un acide libre couvert par cette - formule avec une base minérale ou organique acceptable du point de vue pharmaceutique. Parmi les composés de formule 10 générale I dans lesquels est différent de l'hydrogène, et leurs sels correspondants, on peut utiliser, comme corps actif, aussi bien le racémique qu'un énantiomorphe optiquement actif. ~ Les unités de prise à administrer par la f voie orale renferment de préférence de 10 à 90 % de corps actif. ^ 15 Pour les préparer on associe le corps actif avec, par exemple, des supports solides pulvérulents, tels que le lactose, le ^ saccharose, le sorbitol, le mannitol; des amidons, comme la j- fécule de pomme de terre, l'amidon de maïs ou l'amylopectine, —j la poudre de laminaire ou la poudre de pulpe d'agrumes, des 20 dérivés de la cellulose ou la gélatine, éventuellement avec addition de lubrifiants, comme le stéarate de magnésium ou de ; calcium ou des polyéthylène-glycols, et, avec le mélange on I fait des comprimés ou des noyaux de dragées. On enrobe ces derniers par exemple avec des solutions concentrées de sucre 25 qui peuvent contenir, en outre, de la gomme arabique, du talc •• et/ou du bioxyde de titane, ou avec une laque dissoute dans i un solvant ou un mélange de solvants volatils. On peut ajou- -f ter des colorants à ces enrobages, par exemple pour caracté- •• riser les différents dosages de corps actif. Comme autres -* 30 formes de dosage unitaire, on peut envisager les capsules 1 emboîtées en gélatine ainsi que les capsules moitiés fermées ^ constituées de gélatine et d'un agent amollissant tel que la glycérine. Les capsules emboîtées contiennent le corps s actif, de préférence, sous forme de granulé associé à des 35 lubrifiants, comme le talc ou le stéarate de magnésium, et f éventuellement des agents de stabilisation, comme le métabi- -i HT sulfite de sodium (Na2S20^) ou l'acide ascorbique. Dans les j capsules molles le corps actif est dissous ou mis en suspen- | sion, de préférence, dans des liquides appropriés, comme 3 40 des polyéthylène-glycols liquides, et dans ce cas également $. -- . , f -w 69 13599 5 2007552 on peut ajouter des stabilisants. Gomme unités de prise pour l'application rectale, on peut envisager, par exemple, des suppositoires constitués d'une association d'un corps actif avec une matière 5 grasse de "base formée par des triglycérides naturels ou synthétiques (par exemple le "beurre de cacao), des polyéthylène-glycols ou des alcools gras supérieurs appropriés, et des capsules rectales gélatinisées contenant une association du corps actif avec des polyéthylène-glycols. 10 Les solutions d'ampoules pour l'administration parentérale, en particulier intramusculaire ou intraveineuse, contiennent un corps actif en une concentration comprise, de préférence, entre 0,5 et 5 sous forme de dispersion aqueuse préparée avec des unisseurs et/ou des émulsionnants usuels, et 15 éventuellement des agents de stabilisation, ou sous forme de solution aqueuse d'un sel hydrosoluble, acceptable du point de vue pharmaceutique, d'un acide libre couvert par la formule générale I. On peut également envisager pour l'application 20 parentérale, par exemple, des lotions et des teintures contenant des adjuvants usuels et, pour l'application par la voie percutanée, des pommades. Les exemples suivants illustrent la préparation de différentes formes d'administration: 25 a) On mélange 1000 g de corps actif, par exemple l'acide 2-[p-(1-pyrryl)-phényl]-butyrique, avec 550 g de lactose et 292 g de fécule de pomme de terre, on humecte le mélange avec une solution alcoolique de 8 g de gélatine et on granule à travers un tamis. Après séchage on mélange 60 g de fécule de 30 pomme de terre, 60 g de talc, 10 g de stéarate de magnésium et 20 g de bioxyde de silicium hautement dispersé et on comprime le mélange afin d'obtenir 10.000 comprimés pesant chacun 200 mg et contenant 100 mg de corps actif; les comprimés, si on le désire, peuvent être munis d'entailles de partage permettant 35 un dosage plus précis. b) On mélange bien 200 g de corps actif, par exemple l'acide 2-[p-(1-pyrryl)-phényl]-butyrique, avec 16 g d'amidon de maïs et 6 g de bioxyde de silicium hautement dispersé. On humecte le mélange avec une solution de 2 g d'acide 40 stéarique, 6 g d'éthylcellulose et 6 g de stéarine dans environ 13599 6 2007552 70 ml d'alcool isopropylique et on granule à travers un tamis III (Ph. Helv. V). On sèche le granulé pendant environ 14 heures et on le passe à travers un tamis IlI-IIIa. Puis on le mélange avec 16 g d'amidon de maïs, 16 g de talc et 2 g de stéarate 5 de magnésium et on comprime afin d*obtenir 1000 noyaux de dragées. On enrobe ces noyaux avec un sirop concentré constitué de 2 g de laque, 7,5 g de gomme arabique, 0,15 g de colorant, 2 g de bioxyde de silicium hautement dispersé, 25 g de talc et 53,35 g de sucre et on sèche. Les dragées obtenues 10 pèsent chacune 360 mg et contiennent 200 mg de corps actif. c) On dissout 50,0 g d'acide 2-[p-(1-pyrryl)-phényl]-butyrique dans un mélange de 218 ml de lessive de soude normale et 500 ml d'eau bouillie apyrogène et on complète la solution avec de l'eau semblable jusqu'à 2000 ml. On filtre 15 la solution, on remplit 1000 ampoules à 2 ml et on stérilise. Une ampoule à 2 ml contient 50 mg d'acide 2-[p-(1-pyrryl)-phényl3-butyrique comme corps actif sous forme de sel de sodium. d) On mélange bien 50 g d'acide 2-[p-(1-pyrryl)-phényl]-butyrique et 1950 g d'une masse de base pour supposi- 20 toires finement broyée (par exemple du beurre de cacao) et on la fait fondre. On coule 1000 suppositoires de 2,0 g à partir de la masse fondue rendue homogène par agitation. Ils contiennent chacun 50 mg de corps actif. e) On fait fondre ensemble 60,0 g de monostéa-25 rate de polyoxyéthylène-sorbitanne, 30,0 g de monostéarate de sorbitanne, 150,0 g d'huile de paraffine et 120,0 g d'alcool stéarylique, on ajoute 50,0 g d'acide [p-(1-pyrryl)-phényl3-acétique (finement pulvérisé) et on fait une émulsion avec 590 ml d'eau préalablement chauffée à 40°. On remue 1'émulsion 30 jusqu'à refroidissement à la température ambiante et on en remplit des tubes. Les exemples suivants illustrent la préparation des nouveaux composés de formule générale I ainsi que celle des corps de départ et des produits intermédiaires de 35 formule II, III ou IV, sans aucunement limiter la portée de l'invention. Les températures sont exprimées en degrés centigrades. EXEMPLE 1 : a) On dissout 58,0 g (0,30 mole) d'ester 40 éthylique de l'acide (p-nitroso-phényl)-acétique et 50 ml 69 13599 7 2007552 (0,60 mole) de "butadiène dans 300 ml de chloroforme et on laisse reposer la solution à 0° pendant 30 heures. Puis on évapore le mélange réactionnel sous 10 torr sur un bain-marie de 20°. On fait cristalliser le résidu huileux dans 550 ml d'un 5 mélange (3 : 2) d'éther de pétrole (pt. d'éb. 50°) et d'éther, en refroidissant la solution à -25° pendant environ 15 heures. On obtient l'ester éthylique de l'acide [p-(3,6.dihydro-2H-1,2-oxazine-2-yl)-phényl]-acétique, pt. de f. 32-34°. Un échantillon distillé pour l'analyse (pt. d'éb. 128-130°/0,1 torr) 10 fond à 35-36°, njp = 1,5448. b) On fait bouillir à reflux pendant 5 jours 1,0 g d'ester éthylique de l'acide [p-(3,6-dihydro-2H-1,2-oxazine-2-yl)-phényl]-acétique avec 7,5 ml de toluène et 2,5 ml d'acide propionique. On évapore à siccité le mélange réactionnel, de 15 couleur foncée sous 10 torr et on sublime le résidu à 200° en une heure. On fait bouillir à reflux pendant une heure le sublimé à demi-cristallin, contenant aussi bien l'acide [p-( 1-pyrryl)-phényl3-acétique que son ester éthylique, avec 5,2 ml de lessive de soude normale et 5 ml d'éthanol afin 20 de le transformer entièrement en acide. Après refroidissement on ajoute à la solution alcaline 13,6 ml d'acide chlorhydrique 0,57N. On filtre les cristaux précipités, on les lave et on les sèche; on obtient ainsi l'acide Cp-(1-pyrryl)-phényl]-acétique, pt. de f. 180-182°. 25 L'ester éthylique utilisé comme corps de départ pour a) se prépare de la manière suivante: c) On dissout 31,5 g d'ester éthylique de l'acide (p-nitro-phényl)-acétique et 6,0 g de chlorure de calcium dans 420 ml d'éthanol à 99 et 150 ml d'eau. On chauffe la solu-30 tion à 1 'ébullition en remuant et on ajoute, à cette température, en 10 minutes, 50 g (0,77 mole) de poudre de zinc. Puis on fait bouillir à reflux le mélange réactionnel pendant 15 minutes et on le filtre à chaud. On lave le produit de filtra— tion à deux reprises avec chaque fois 75 ml d'éthanol. On 35 traite ensemble le filtrat et le liquide de lavage encore chauds avec 375 ml d'eau. On refroidit rapidement à 5° la solution claire obtenue contenant l'ester éthylique de l'acide (p-hydroxyamino— phényl)—acétique et on la verse, en remuant énergiquement, dans 40 uae solution de 90 g de chlorure ferrique hexahydraté dans 69 13599 8 2007552 375 ml d'eau, ceci à la température ambiante. Il se forme une solution verte dans laquelle l'ester éthylique de l'acide (p-nitroso-phényl)-acétique précipite presque instantanément sous forme de cristaux jaunes. On sépare les cristaux par fil-5 tration au bout de 5 minutes, on les lave bien avec de l'eau et on les fait sécher à 50° pendant 14 heures environ. On obtient ainsi l'ester éthylique de l'acide (p—ni troso—phényl)— acétique, pt. de f. 71-72°, et de là, par cristallisation dans un mélange d'eau et d'acide acétique, la substance analy-10 tiquement pure qui fond à 72°. EXEMPLE 2 : On fait bouillir à reflux pendant 4 heures 0,5 g d'ester éthylique de l'acide [p-(3,6-dihydro-2H-1,2-oxazine-2-yl)-phényl]-acétique (cf. exemple 1a))àvec 5 ml 15 d'acide propionique. On hydrolyse le mélange réactionnel et on le travaille de manière analogue à l'exemple 1b). On obtient ainsi l'acide Cp-(1-pyrryl)-phényl-acétique. EXEMPLE 3 ï . - - ' On dissout 10,0 g d'ester éthylique de l'acide 20 (p-nitroso-phényl)-acétique [cf. exemple 1c) 3 et 35 ml de butadiène dans 50 ml de chloroforme et on laisse reposer la solution en vase clos pendant 24 heures à la température ambiante. Puis on évapore le mélange réactionnel au bain-marie à 90° sous pression réduite en terminant sous 10 torr. 25 On fait bouillir à reflux pendant 17 heures le résidu huileux, constitué de 13,0 g d'ester éthylique brut de l'acide [p-(3,6-dihydro-2H-1,2-oxazine-2-yl)-phényl3-acétique, avec 60 ml d'acide acétique. On distille le mélange réactionnel et on sépare la fraction qui passe sous 0,5 à 1,8 30 torr à une température de 160 à 220°. On fait bouillir à reflux cette fraction, contenant aussi bien l'acide Cp-(1-pyrryl)-phényl3-acétique que son ester éthylique, avec 2,6 g d'hydroxyde de sodium dans 35 ml d'éthanol et 35 ml d'eau, ceci pendant une heure. On acidifie la solution réactionnelle 35 claire et on travaille l'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique précipité comme dans l'exemple 1 : on obtient l'acide [p—(1— pyrryl)-phényl3-acétique, pt. de f. 180-182°. EXEMPLE 4 r a) On dissout 15,5 g d'ester méthylique de 40 l'acide 2-(p-nitroso-phényl)-butyrique et 18 ml de butadiène 13599 9 2007552 dans 75 ml de chloroforme et on laisse reposer la solution à 0° pendant 17 heures. Puis on évapore le mélange réactionnel à siccité au "bain-marie de 75° sous 10 torr. On fait cristalliser par refroidissement à -25° pendant 30 minutes, le produit 5 d'addition cristallin restant, pt. de f. 53-55°, dans un mélange d'eau et de méthanol (1 : 10): on obtient l'ester méthylique de l'acide 2—[p—(3,6-dihydro—2H—1,2—oxazine—2—yl) — phényl]-butyrique, pt. de f. 57-59°• Une nouvelle recristallisation d'un échantillon dans un mélange d'eau et de méthanol livre la substance analytiquement pure, pt. de f. 59-60°. b) On fait bouillir à reflux pendant 3 heures 1,0 g d'ester méthylique de l'acide 2-[p-(3,6-dihydro-2H-1,2-oxazine-2-y1)-phényl]-butyrique avec 6 ml d'acide propionique. On hydrolyse le mélange réactionnel contenant l'acide 2—[p- 15 (1-pyrryl)-phényl]-butyrique et son ester méthylique et on le travaille de manière analogue à 1'exemple 1. On obtient ainsi l'acide 2-[p-(1-pyrryl)-phényl]-butyrique, pt. de f. 101-110°. Une nouvelle recristallisation dans tm mélange de benzène et de cyclohexane (1 : 1) fait monter le point de fusion à 2"0 112-113°. On prépare l'ester méthylique utilisé comme corps de départ de la manière suivante: c) On fait bouillir à reflux pendant 4 heures 41,8 g d'acide 2-(p-nitrophényl)-butyrique dans un mélange 25 de 200 ml de méthanol et 5 ml d'acide sulfurique concentré. On concentre fortement le mélange réactionnel sous 11 torr, on le refroidit à 0° et on le verse en remuant sur de l'eau glacée. On filtre l'ester méthylique de l'acide 2-(p-nitrophényl)-butyrique qui a précipité, on le lave avec de l'eau et on le 30 sèche sous 11 torr, pt. de f. 33-35°. d) On dissout 33,5 g d'ester méthylique de l'acide 2-(p—nitrophényl)—butyrique et 48,0 g de chlorure d'ammonium dans 720 ml de méthanol et 225 ml d'eau. On ajoute en 20 minutes, en remuant énergiquement à la température ambiante, sous atmosphère d'azote, 50 g (0,77 mole) de poudre de zinc en petites portions, en refroidissant légèrement. On remue le mélangé reactionnel pendant 15 minutes à la température ambiante et on le verse à 0°, en le faisant passer à travers un filtre, dans 53 ml d'acide chlorhydrique 3N que l'on remue. 40 On lave le produit de filtration avec 80 ml d'un mélange de 13599 10 2007552 méthanol et d'eau (1 : 3). On ajoute goutte à goutte à 7° le filtrat et le liquide de lavage, contenant le chlorhydrate "brut de l'ester méthylique de l'acide 2-(p-hydroxyamino-phényl)-"butyrique,ceci 5 en 10 minutes et tout en remuant, à une solution de 90 g (0,33 mole) de chlorure ferrique hexahydraté dans 375 ml d'eau à 5°« La solution se colore en vert et l'ester méthylique de l'acide 2-(p-nitro so-phényl)-butyri que commence immédiatement à précipiter sous forme d'huile ou de cristaux (en particulier 10 lorsqu'on amorce). L'addition terminée, on continue à remuer pendant 5 minutes à 5% on refroidit la suspension à -15° et on la filtre. On lave le produit réactionnel filtré avec 30 ml d'un mélange d'eau et de méthanol (1 : 1), puis avec de l'eau. On 15 sèche les cristaux pendant 15 heures à 30-40°; on obtient l'ester méthylique de l'acide 2-(p-nitroso-phényl)-butyrique* pt. de f. 45-48°, à l'état brut. En dissolvant le produit dans 210 ml de méthanol, en remuant à la température ambiante, en filtrant une petite quantité de substance non dissoute et 20 en laissant reposer pendant 17 heures à -25°, on obtient l'ester méthylique de l'acide 2-(p-nitroso-phényl)-butyriquet pt. de f. 48-52°, qui est suffisamment pur pour un traitement ultérieur. Une nouvelle cristallisation dans du méthanol fournit la substance analytiquement pure, pt. de f. 51-55° • 25 EXEMPLE 5 : a) On ajoute une solution de 37,1 g d'ester éthylique de l'acide [p-(3,6-dihydro-2H-1,2-oxazine-2-yl)-phényl]-acétique Ccf. exemple 1 a)] dans 900 ml d'éthanol et 700 ml d'eau à une solution de 7,4 g d'hydroxyde de sodium 30 dans 200 ml d'eau. On remue 1'émulsion obtenue à la température ambiante; il se forme une solution claire au bout d'environ 3 minutes. Après avoir remué pendant une heure, on ajoute de l'acide chlorhydrique 0,1N jusqu'à obtention d'un pH de 3,8 (environ 1860 ml) et on extrait le mélange quatre fols 35 avec de l'éther (500 + 300 + 300 + 300). On lave chaque extrait avec 100 ml d'eauv Puis on réunit les extraits, on les sèche sur sulfate de magnésium et on les évapore §. siccité au bain-marie de 50° sous pression réduite, en terminant sous 10 torr. Le résidu cristallisé pt. de f. 124-130° (avec décomposition), est constitué par de l'acide [p-(3,6-dihydro-2H-1,2-oxazine-2-yl)- 40 69 13599 n 2007552 phényl]-acétique brut. En le recristallisant dans un mélange de méthanol et d'eau (3 : 2) et deux fois dans du benzène on obtient la substance pure, pt. de f. 134-135° (avec décomposition). 5 b) On sublime 2,0 g de l'acide obtenu sous a), à une température de 150-200°, sous 0,03 à 0,50 torr. On recristallise le sublimé cristallin deux fois dans de l'acide acétique glacial; on obtient l'acide [p-(1-pyrryl)-phényl]-acétique, pt. de f. 180-182°. 10 EXEMPLE 6 : a) On dissout 2,61 g d'ester méthylique d'acide 2-[p-(3,6-dihydro-2H-1,2-oxazine-2-yl)-phényl]-buty-rique C cf. exemple 4a)] dans 55 ml d'éthanol et 57 ml de lessive de soude 0,39N et on laisse reposer la solution à la 15 température ambiante pendant 24 heures. Puis on ajoute de l'acide chlorhydrique 0,18N jusqu'à pH 2,2 (122 ml env.). On filtre le précipité cristallin formé, on le lave avec 10 ml d'un mélange éthanol et d'eau (1 : 3) et deux fois avec de l'eau, puis on le sèche à 50° sous 1 torr pendant 20 une heure. On obtient ainsi l'acide 2-[p-(3,6-dihydro-2H-1,2-oxazine-2-yl)-phényl]-butyrique. Un échantillon recristallisé dans un mélange de méthanol et d'eau (7 : 3) fond à 112-113°• b) On sublime 1,0 g de l'acide obtenu sous a) à 150° sous 0,2 torr. On recristallise le sublimé cristallin 25 deux fois dans de l'acide acétique aqueux, puis une fois dans de l'acide acétique glacial: on obtient l'acide 2-[p-(1-pyrryl)-phényl]-butyrique, pt. de f. 112- 113°. EXEMPLE 7 : On fait bouillir à reflux pendant 4 heures 30 0,50 g du mélange d'acide 2-[p-(1-pyrryl)-phényl]-butyrique et de son ester éthylique obtenu selon l'exemple 4b) sous forme de produit réactionnel brut avec 5 ml de méthanol et environ 0,1 ml ;d'acide sulfurique. On concentre le mélange réactionnel sous 11 torr jusqu'à la moitié de son volume, 35 on le refroidit à 0° et on le verse sur de l'eau glacée. On filtre l'ester méthylique brut précipité de l'acide 2-[p-(1-pyrryl)-phényl]-butyrique, on le lave avec une solution glacée de carbonate de sodium, puis avec de l'eau et on le sèche pendant une heure sous 11 torr à la température ambiante. 40 Après une recristallisation dans du méthanol, l'ester méthylique 13599 12 2007552 fond.à 56-58°. EXEMPLE 8 : On chauffe à reflux 0,5 g d'ester méthylique de l'acide 2-[3-chloro-4—(3,6-dihydro-2H-1,2-oxazine-2-yl)-5 phényl]-propionique pendant 8 heures et demie avec 3,0 ml d'acide propionique. On évapore le mélange réactionnel à siccité sous 10 mm et on distille le résidu sous 0,02 torr dans un "bain d'huile (115-210°). On chauffe à reflux pendant 40 minutes 0,42 g 10 de l'huile jaune claire distillée, qui contient l'acide 2-(3-chloro-4-(1-pyrryl)-phényl]-propionique ainsi que son ester méthylique, avec 3,2 ml d'une solution normale d'hydroxyde de sodium et 3,0 ml d'éthanol. On ajoute 3,2 ml d'acide chlorhydrique normal à la solution refroidie. On extrait l'huile 15 séparée avec 15 ml d'éther. On lave l'extrait éthéré avec 5 ml d'eau, 10 ml d'acide chlorhydrique normal puis encore avec 5 ml d'eau et oïl extrait avec 6 ml d'hydroxyde de sodium normal. On lave l'extrait alcalin aqùëux~avec" 10 ml d'éther et on T'aei-™" difie avec 4 ml d'acide chlorhydrique 3N. On extrait l'huile 20 qui s'est formée avàc 15 ml d'éther. On sèche l'extrait éthéré sur sulfate de magnésium, on le filtre et on l'évapoiJe sous pression réduite à siccité au bain-marie (80°). On fait bouillir 0,23 g de l'huile de couleur brun clair qui s'est formée avec 10 ml de cyclohexane. On décante la solution formée 25 de l'huile foncée et on l'évaporé à siccité sous pression réduite. On dissout l'huile jaune claire formée dans 3 ml d'éther. On chromatographie la solution sur une couche de 1,50 mm de gel de silice Werck sur une plaque en verre (hauteur 200 mm, largeur 450 mm), que l'on active par chauf-30 fage à 120° pendant 30 minutes. On réalise le développement avec un mélange d'acide acétique et de tétrachlorure de carbone (1 : 28); on peut ainsi séparer quatre composés au moins. On éloigne de la plaque le bord supérieur incolore large de 5 mm du chromâtogramme et on extrait avec de l'éther dans 35 un Soxhlet. On évapore à siccité l'extrait éthéré sous pression réduite et on distille le résidu dans un tube à sublimation (150-180°/0,05 torr). On cristallise l'huile jaune clair formée dans du cyclohexane et on obtient l'acide 2-C3-chloro-4-(1-pyrryl)-phényl]-propionique, ,pt. de f. 75-77°• 40 Après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle le point 69 13599 13 2007552 de fusion, s'élève à 78-80°. On prépare le corps de départ de la manière suivante: a) On ajoute goutte à goutte en remuant, à -une 5 température de 25-30° pendant 30 minutes sous atmosphère d'azote 101 g d'ester diéthylique de l'acide méthyl-malonique à une suspension de 13,9 g d'hydrure de sodium dans 1300 ml de N,N-diméthylformamide anhydre. On chauffe la suspension à 95° et on la maintient à cette température pendant une heure. 10 Le dégagement d'hydrogène terminé, on refroidit la solution presque claire du dérivé sodique du méthyl- manolate de dié-thyle à la température ambiante. On ajoute en une fois 129 g de 2,4--dichlorc-nitro-benzène et on chauffe la solution rouge formée à 95° pendant 3 heures (la réaction est exothermique). 15 On évapore à siccité la solution trouble de couleur brune sous 10 torr. On chauffe à reflux pendant 3 heures le résidu huileux avec 1160 ml d'éthanol, 580- ml d'eau et 93 g d'hydroxyde de sodium. Après avoir ajouté 900 ml d'eau on distille le mélange sous 70 mm jusqu'à une température de distillation 20 de 50°. On distille environ 2100 ml. On refroidir le résidu exempt d'éthanol à 20° et on l'extrait à deux reprises avec chaque fois 250 ml d'éther. On porte le pH de la phase aqueuse à 2 avec 180 ml d'acide chlorhydrique concentré et on extrait 1'huile brune formée à deux reprises avec chaque fois 500 ml 25 d'éther. On lave les extraits éthérés réunis à deux reprises avec chaque fois 100 ml d'eau, on les sèche sur sulfate de magnésium et on les évapore à siccité sous pression réduite. On fait bouillir à reflux pendant 4 heures le résidu huileux de couleur foncée avec 525 ml de méthanol et 20 ml d'acide 30 sulfurique concentré. On refroidit le mélange à -10° et on le verse sur 900 g d'eau placée. On extrait 1'émulsion formée avec de l'éther (600 +150 ml), on extrait l'extrait éthéré à deux reprises avec 150 ml d'une solution à 20 '/o de carbonate de potassium et deux fois avec 100 ml d'eau, puis on le sèche 35 sur sulfate de magnésium. Après évaporation de l'éther et distillation du résidu on obtient l'ester méthylique de l'acide 2-(3-chloro-4—nitrophényl)-propionique sous forme d'huile jaune orange, pt. d'éb. 125-1zJ-0°/0,2 torr, n^p = 1,5448. b) On dissout 85 g d'ester méthylique de l'acide 40 2-(3-chloro-4-nitrophényl)-propionique et 113 g de chlorure 13599 14 2007552 d'ammonium dans 1620 ml de méthanol et 375 ml d'eau. On ajoute, en remuant, par portions de 5 g, sous atmosphère d'azote, en 15 minutes, à une température de 20-25°, 116 g de poudre de zinc. L'addition terminée, on continue à remuer le mélange 5 pendant 15 minutes, à une température de 20-25°, on refroidit à 10° et on filtre à travers Gélite dans 117 ml d'acide chlorhydrique 3n refroidi à une température de -5 à -10°. On lave le gâteau de filtration avec 250 ml d'un mélange d'eau et de méthanol, à une température de 0°', et on ajoute 10 en remuant fortement, à une température de 0 à 5° en 15 minutes, le filtrat limpide de couleur jaune clair (pH 1,5-2,0), contenant le chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 2-(3-chloro-4-hydroxylamino-phényl)-propionique, à une solution de chlorure ferrique [210 g de chlorure ferrlque hexa-15 hydraté dans 685 ml d'eau]. On extrait la suspension verte trois fois avec du "benzène froid (1500 + 500 + 500 ml). On lave les extraits "benzéniques réunis, à une température de 0°, deux fois avec chaque fois 450 ml d'acide chlorhydrique normal, 400 ml d'eau, deux fois avec chaque fois 450 ml d'une solution 20 à 20 % de carbonate de potassium et finalement deux fois avec chaque fois '+00 ml d'eau. On sèche l'extrait benzénique lavé sur sulfate de magnésium et on l'évaporé à siccité au bain-marie (30°) sous 10 mm. On utilise immédiatement l'ester méthylique de l'acide 2-(3-chloro-4-nitroso-phényl)-propio-25 nique obtenu sous forme d'huile verte pour le prochain traitement . On dissout 43 g de l'ester méthylique de l'acide 2-(3-chloro-4-nitroso-phényl)-propionique, à une température de -10°, dans un mélange de 48 ml de butadiène et 190 ml de 30 chloroforme et on laisse reposer la solution à 0° pendant 16 heures. Après évaporation du solvant sous pression réduite il reste une huile rouge. On distille cette huile dans un tube à boules à 140°/0,001 torr. En recristallisant ensuite dans de la ligroïne, on obtient l'ester méthylique de l'acide 35 2-[3-chloro-4-(3,6-dihydro-2H-1,2-oxazine-2-yl)-phényl]- propio nique sous forme de cristaux incolores, pt. de f. 45-46,5°. L'acide 2-[3-chloro-4-(3,6-dihydro-2H-1,2-oxazine-2-yl)-phényl]-propionique obtenu par hydrolyse de l'ester au moyen de lessive de soude fond à 116-117° (dans un mélange de 40 méthanol et d'eau). 13599 15 2007552 EXEMPLE 9 : On dissout en chauffant 6,9 g d'acide 2—[(1-pyrryl)-phényl]-"butyrique dans 20 ml de "benzène et on ajoute une solution de 2,7 g de 2-diméthylamino-éthanol dans 2 ml de 5 "benzène. Le sel cristallise lorsqu'on gratte. On l'essore, on le lave avec 5 ml d'éther froid et on le sèche. Après recristallisation dans 30 ml de benzène et séchage à la température ambiante sous vide poussé, le sel 2-diméthylamino-éthanol de l'acide 2-[p-(1-pyrryl)-phényl]-butyrique fond 10 à 96-100°, après suintement à 91°. EXEMPLE 10 : On dissout 6,0 g d'acide 2-[p-(l-pyrryl)-phényl]-butyrique dans 10 ml de lessive de potasse, on filtre la solution et on l'évaporé sous pression réduite. On recristal-15 lise le résidu cristallin dans un mélange de dioxanne et d'iso-propanol.10 : 1. Le sel de potassium de l'acide 2-[p-(1-pyrryl) -phényl]-butyrique fond à 255°, décomposition à partir de 230°. 69 13599 16 2007552 10 15 REVENDICATIONS 1.- Des acides phényl-acétiques substitués et leurs esters qui répondent à la formule générale I CH - CO - O - R^ (I) —2 R1 dans laquelle R^ représente l'hydrogène, le groupe méthyle ou le groupe éthyle, Rp représente l'hydrogène ou un halogène de numéro atomique au plus égal à 35 et R, représente l'hydrogène, le groupe méthyle ou. le groupe éthyle, ainsi que leurs sels. 2.- Les composés principaux définis par la formule générale I, spécifiés à la revendication 1, à savoir: a) l'acide 2-[p-(1-pyrryl)-phényl]-butyrique; b) 1'acide 2-[3-chloro-4-(1-pyrryl)-phényU-propionique. 20 3„- Un procédé de préparation des composés de formule générale I, spécifiés aux revendications 1 et 2, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé répondant à la formule générale II 25 (II) dans laquelle •Rj' représente le groupe méthyle ou éthyle et 30 R. et Rp ont les significations indiquées à propos de la formule I, avec le butadiène, on traite par un acide le dérivé 1,2-oxazinique formé répondant à la formule générale III 35 (III) ou le dérivé 1,2-oxazinique obtenu par hydrolyse répondant à la formule générale IV -=É V; 69 13599 17 2007552 ►—CH CO OH (IV) H. "2 1 formules dans lesquelles 5 , Eg on^ les significations indiquées à propos des formules I ou II, et/ou on soumet ces dérivés à des conditions de températures déshydratantes, on hydrolyse entièrement, le cas échéant, le produit réactionnel direct en acide couvert par la formule 10 générale I ou en un de ses sels ou on le transforme entièrement en ester alkylique inférieur couvert par la formule générale I, dont les composants alcooliques correspondent à ceux des corps de départ répondant à la formule générale IIv 15 ment des affections rhumatismales et infla imatoires, caractérisés en ce qu'ils contiennent un des composés de formule générale I, spécifiés aux revendications 1 et 2. 4-.- Les médicaments destinés notamment au traite