FR 2007354 A1 19700109 FR 6909597 A 19690331 69 09597 i 2007354 La présente invention concerne la préparation de nouveaux dérivés d1hydroxylamine à action hypotensive sur la pression sanguine. Les dérivés connus jusqu'à ce jour d'hydroxylamine présentent 5 des propriétés biologiques extraordinairement variées, qui sont fonction des différents substituants des atomes d'hydrogène réactifs de la molécule d1hydroxylamine„ Certains dérivés de ce genre sont connus pour leur importance en raison de leur action d'abaissement sur le niveau sanguin en cholestérol ; dans ces dérivés, 10 les trois atomes d'hydrogène actif de la molécule de base sont substitués /cf. F. M. BERGER et al, Proc. Soc. Expc Biol. Med. 114 337 (1963) ; J. F. DOUGLAS et al, J. Atheroscl. ResB 6, 90 (196£î B. J/ LUDWIG et al, J. Med. Chem. 10, 556 (1967) ? brevets des Etat Unis d'Amérique n° 3.245.878 et 3.278.583/* Certains autres déri-15 vés, tels que par exemple la N-isopropy1idèn- ou la M-benzal-O-aralkyl-hydroxylamine, agissent sur différents systèmes enzymati-ques ^cf. E. L. SCHUMANN et al, J3 Medc Chemc T., 329 (1964) ; J. Med. Pharm, Chem. 5_, 464 (1952\Ji CHOMOT.GW et ses collaborateurs (Iswest. Akad. Nauk SSSR, 1967, pages 1820 et 1823) ont entre au» 20 très préparé les dérivés N-acylés par les restes aeyles de certains acides aminés aliphatiques, à savoir l'alanine, la valine et la leucine, et recherché (sans succès) leurs propriétés anti-enzy-matiques. D'autres dérivés encore de cette catégorie, par exemple les N-carbobensoxy—, N-aralkyl— ou H™al]syl-0-&ralkyl~hydroxylanii 25 nés, ont été décrits comme des composés à action diurétique, anal« gésique, hypoglycémique et anti-rhumatismale /cf. par exemple, l'étude globale de A. D. ILVESPfiA et A. MARXER, dans Chimia, 18, 1 (1964)7. M On a fait maintenant la découverte surprenante que les nou-30 veaux dérivés d'hydroxylamine qui n'ont encore jamais été décrits dans la littérature, et qui ne sont pas substitués sur un atome d'hydrogène du groupe NH^, et répondant à la formule générale I : Ac - NH - 0 - X (I) dans laquelle Ac représente le reste acyle d'un acide carboxylique 35 contenant 1 ou plusieurs atomes d'azote basique, à l'exception de^j, 69 09597 2 ,2007354 aminoacides aliphatiques que sont l'alanine, la valine et la leu-cine, et X représente un groupe arallcyle substitué par un alkyle inférieur, un âlkoxy inférieur ou un groupe nitro, ainsi que les sels d'addition de ces composés avec des acides organiques ou miné™ 5 raux thérapeutiquement utilisables, présentent des "propriétés phar^ macologiques très avantageuses et en premier lieu une action hypotensive durable sur la pression sanguine, tandis qu'au surplus certains de ces composés présentent également des effets sédatifs et hypnotiques avec une toxicité très faible„ L'action hypotensive 10 de ces composés intervient d'une manière différente que dans l'action semblable des agents hypotenseurs actuellement connus, ce que l'on peut expliquer par le fait que l'action hypotensive de ces nouveaux composés n'est pas accompagnée des effets de blocage des neurones sympathiques, ni des effets adrénolytiques spasmolytiques 15 et de blocage ganglionnaire. Le groupe acyle contenant un ou plusieurs atomes d'azote basique des nouveaux composés de formule générale I, peut être le groupé acyle d'un acide carboxy1ique organique contenant les atomes d'azote basique dans une chaîne aliphatique, dans un cycle arô-2G matique ou alicyclique, ou dans des chaînes de ce genre ou des cy- V clés de ce genre constituant des substituants sur d'autres groupes. Comme acides cârboxyliques répondant à cette définition et contenant des atomes d'azote basique, on peut citer en premier lieu la glycine, puis les acides aminés cycliques ou substitués dans leur 25 chaîne et contenant des chaînes carbonées ramifiées (à l'exception de la Valine et de la leucine précitées), ainsi que les acides cârboxyliques arômatiques hétérocycliques, tels que par exemple 1'acide nicotinique ou l'acide isonicotinique. Le substituant X fixé sur le groupe hydroxy le de la molécule d'hydroxy l'aminé peut en 30 premier lieu être un reste benzyle ou encore un réste benzylè substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle, alkoxy ou nitro, mais à cet emplacement peuvent être fixés d'autres restes aralkyle non substitués ou substitués sur le cycle. Les nouveaux composés de formule générale I peuvent être pré- S. 35 parés de manière telle que l'on fait réagir une hydroxylamine O— BAD ORIGINAL 69 09597 3 2007354 substituée, de formule, générale II : H2N - 0 - X (II) dans laquelle X a la signification précédente, de manière, à en provoquer l'acylat ion avec un acide carboxylique organique contenant 5 au moins un atome d'azote basique, de formule générale III : dans laquelle Ac représente le reste acyle d'un acide carboxylique organique contenant au moins un atome d'azote basique, à l'exception des acides aminés aliphatiques que sont l'alanine, la valine 10 et la leucine, ou avec un dérivé d'un tel acide carboxylique protégé sur l'azote par un groupe scindable et/ou modifié sur le groupe carboxylique réactif (par exemple par transestérification ou transformation en azide), on scinde éventuellement les groupes de protection présents dans le produit réactionnel, par des moyens 15 connus et, si on le désire, on transforme le composé obtenu de formule I en un sel d'addition d'acide utilisable thérapeutiquemént. Comme matières de départ de formule générale III, on peut citer en premier lieu la glycine et le_s alpha-aminoac ides cycliques ou substitués dans la chaîne aliphatique, tels que la sérine, la 20 méthionine, la phénylalanine, la cystéine, la lysine, la proline, etc., ainsi que les acides carboxyliques arômatiques contenant les atomes d'azote basique, ou dont le groupe aminé est protégé de manière connue, par exemple par les dérivés N-acylés usuels, tels que l'acide nicotinique ou l'acide iso-nicotinique, ainsi que les 25 dérivés activés sur le groupe carboxyle, comme les esters réactifs par exemple les esters p-nitrophényliques ou pentachlorophényli-ques, les halogénures ou les azides de ces acidescarboxyliques. La N~acylation des dérivés d'hydroxylamine O-substitués de formule générale II avec les composés de formule générale III peut 30 être conduite selon des méthodes connues, dans des conditions dépendant de la nature du composé de formule III utilise. Ainsi, la N-acylation du dérivé d'hydroxylamine par utilisation d'aminoacides libres sur le groupe carboxyle mais protégés sur l'atome d'azote se produit en présence de dicyclohexylcarbodi-imide. Si l'on 35 utilise des halogénures des acides carboxyliques de formule III Ac - OH (III) 69 0959/ 4 2007354 comme agents d'acylation, la réaction peut alors être conduite en présence d'agents fixateurs d'acide. Selon un mode de réalisation avantageux du procédé _ci-dessus décrit, on prépare les nouveaux composés de formule I, de manière 5 telle que l'on réalise la N~acylation du dérivé d'hydroxylamine O-substitué de formule II avec un acide aminocarboxylique protégé sur l'azote ou non protégé mais activé sur le groupe carboxyle, de formule IV : Y - Ac' - Z (IV) 10 dans laquelle le groupe Y - Ac1 représente un groupe acyle correspondant à la définition précédente de Ac, et dans lequel un atome d'hydrogène fixé sur l'atome d'azote basique est éventuellement remplacé par un groupe protecteur scindable Y, et Z représente un groupe approprié pour l'activation de manière connue du groupe car- • 15 boxyle, par exemple un groupe p-nitrophénoxy, pentachlorophénoxy ou azide, et, l'onscinde d'une manière en soi connue le groupe protecteur éventuellement présent Y du produit de réaction obtenu de formule V : Y - Ac' - NH - O - X (V) 20 dans laquelle Y - Ac' et X ont les significations précédentes et s. on transforme si on le désire le dérivé d'hydroxylamine N-acylé obtenu de formule I en un sel d'addition d'acide thérapeutiquement utilisable. Dans les substances de départ de formule générale IV, dans 25 lesquelles le groupe Ac' porte des atomes d'hydrogène substitua-bles sur l'atome d'azote basique (et dans lesquelles Ac' est donc un groupe acyle provenant d'un acide aminé), le groupe protecteur Y peut avantageusement être un groupe carbobenzoxy, benzyloxycar-bonyle ou tertiobutoxycarbonyle, 30 Les nouveaux composés de formule I peuvent encore être prépa rés de manière telle que l'on fait réagir uneaeiëe-eas?feeHyiéq«e hydroxylamine acylée sur l'atome d'azote par le reste acyle d'un acide carboxylique contenant 1 ou plusieurs atomes d'azote basique, de formule générale VI : fr- 35 Ac - NH - OH (VI) 69 0959/ 5 2007354 dans laquelle Ac a la signification précédente, ou un dérivé de celle-ci protégé sur l'atome d'azote par un groupe protecteur sein-dable, avec un halogsnure d'aralkyle de formule VIX s liai - X (VII) 5 dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et X a la signif! Comme agents de fixation d'acide, on utilise avantageusement dans la réaction précédente les métaux alcalins, les alcoolates alcalins et les hydroxydes alcalins. 10 Les nouveaux composés de formule générale I sont obtenus con~ formément aux méthodes qui viennent d'être décrites, sous forme des bases libres ou des sels d'addition d5acide, selon les matidios premières utilisées et les conditions de réaction,, Les bases peuvent être libérées de manière connue des sels obtenus ; de même, 15 elles peuvent être de manière connue, avantageusement par réaction avec des acides pharmaceutiquement acceptables, transformées en sels d'addition d'acide,, Les nouveaux dérivés du typa ïï-acyl-O^aralkyl-hydroxylamine de formule générale I et leurs sels d'addition d'acide pharmaceuti-20 quement acceptables présentent des propriétés hypotensives de la pression sanguine avantageuses en thérapeutique et en outre des actions sédatives et hypnotiques. Les propriétés hypotensives sont particulièrement marquées chez les composés de formule I dans lesquels X représente un reste benzyle substitué de la manière indi — f 35 et Ac représente un reste acyle azoté arômatique ; ainsi, l'action ™ SAD ORIGINAL •-> ifra 69 09597 6 2007354 endormante de la N-nicotinoyl-O-benzyl-hydroxylamine sur les souris est évaluée par voie intraveineuse par une DE de 38 mg/kg 50 tandis que, dans les mêmes conditions, la DL est de 140 mg/kg. 50 Le réveil après la narcose intervient rapidement et sans symptôme 5 post-narcotique. En outre, l'excitation que l'on constate au début de la narcose avec de nombreux autres composés à action hypnotique ne s'observe pas avec ces composés„ Les nouveaux composés à action hypotensive de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique par voie orale, rectale ou pa~ 10 rentérale, sous forme de comprimés, de dragées, de suppositoires, d'injection ou d'infusion, tandis que les composés à action sédative et hypnotique peuvent être administrés principalement sous for^ me d'injection intraveineuse, mais également par voie orale, sous les formes orales précitées.. La posologie quotidienne chez 1 ' adul*» 15 te par voie orale est d'environ 25 à 300 mg, et par voie parenté-raie d'environ 5 à 150 mg. Les unités dosées orales et rectales (comprimés, dragées, suppositoires) peuvent avantageusement contenir 5 à 100 mg de substance active, et les ampoules pour injection 1 à 50 mg. 20 On va maintenant illustrer par des exemples la préparation de ces nouveaux composés. EXEMPLE 1 Chlorhydrate de N-L-prolyl-Q-benzyl-hydroxylamine a) On dissout 1,6 g (0,01 saole) de chlorhydrate d'0-benzyl-25 hydroxylamine dans 25 ml de diméthyiformamyde absolve et on fait réagir cette solution à 0°C en agitant avec 1,39 ml (0,01 mole) de triéthylamine absolue. Après 15 mn. d'agitation, on sépare par fil' tration le sel de triéthylamine et on fait réagir le filtrat avec 4,64 g (0,01 mole) de l'ester pentachlorophénylique de la N-tertio-30 butyloxycarbonyl-L~proline„ On agite le mélange réactionnel pendant 2 h. à température ambiante, puis on distille le solvant sous pression réduite à une température maximum de 50°C. Le résidu sec obtenu est recristallisé dans l'acide acétique. On obtient 2,65 g (77,5 % de la théorie) de N—(tertiobutyloxycarbonyl)—L—prolyl—O— 35 benzyl-hydroxylamine ? F. = 175-176°C. On contrôle par chromâtogra BAD ORIGINAL 69 09597 7 2007354 p"hie l'unité du produit (R^ = 0,85 dans un mélange ester acétique-pyridine-acide acétique glacial-eau à 30 : 2,5 : 0,75 : 1,4). b) On met en suspension 2,42 g (0,0071 mole) de N-(tertiobu-tyloxycarbonyl)-L-prolyl-O-benzyl-hydroxylamine dans 10 ml d'ester 5 acétique absolu, on refroidit à 0°C et on fait réagir en agitant avec 10 ml d'une solution d'acide HCl préparée avec de l'acide acétique 4 N„ On agite encore le mélange pendant 20 mn, à température ambiante, puis on le fait réagir avec 60 ml d'êfer sec. Après 20 mn0 encore d'agitation, on filtre les cristaux qui se séparent. 10 On recueille 1,80 g (99 % de la théorie) de chlorhydrate de N-L-prolyl-O-benzyl-hydroxylamine ; F = 179°C. Le chlorhydrate recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther fond à 183-184°C. On contrôle par chromatographie l'unité du produit (Rf =0,2 dans un mélange ester acétique-pyridine-acide acétique glacial-eau à 18 : 15 12 Î 3,6 : 6,6) . Analyse : calculé : C 56,2 % ; H 6,7 % ; N 11,0 % ; Cl 13,8 % ; trouvé : C 56,2 % ; H 6,9 % ; N 11,2 % ; Cl 13,8 % ; EXEMPLE 2 20 Chlorhydrate de N-L-prolyl-O-p-nitrobenzyl-hydroxylamine a) On dissout 1,44 g (0,007 mole) de chlorhydrate d'O-p-nitro-benzyl-hydroxylamine dans 20 ml de diméthylformamide absolue et on' fait réagir la solution en refroidissant et en agitant avec 0,98 mL (0,007 mole) de triéthylamine absolue. Après 15 mn. d'agitation, 25 on filtre le sel de triéthylamine et on fait réagir le filtrat avec 3,24 g (0,007 mole) de l'ester pentachlorophénylique de la N-tertiobutyloxycarbonyl-proline. On laisse le mélange réactionnel reposer jusqu'au lendemain, puis on l'évaporé sous pression réduite jusqu'à siccité. On cristallise le résidu dans un mélange d'ester 30 acétique et d'hexane. On recueille 2,13 g (83,2 % de la théorie) de N-(tertiobutyloxycarbonyl)-L-prolyl-0-p-nitrobenzyl-hydroxyla-mine ; F = 145°C. On contrôle par chromatographie l'unité du produit : R^ = 0,82 (ester acétique-pyridine-acide acétique glacial-eau à 30 : 2,5 : 0,75 : 1,4). 35 h) On fait réagir 2,13 g (0,0058 mole) de N-(tertiobutyloxy- 69 09597 8 2007354 carbonyl)-L-prolyl-O-p-nitrobenzyl-hydroxylamine avec 8 ml d'une /préparée solution d'acide chlorhydrique 4 N avec de l'ester acétique et on agite le mélange pendant 15 mn. à la température ambiante. On ajoute alors 16 ml d'éther sec et après'encore 10 mn. d'agitation 5 on filtre les cristaux qui se séparent, on les=lave à l'éther sec et on les sèche. On obtient 1,66 g (94,0 % de la théorie) de chlorhydrate de N-L-prolyl-O-p-nitrobenzyl-hydroxylamine ; F =143-147°C, Après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther, le chlorhydrate fond à 152-153°C, On contrôle par chromatographie IO l'unité du produit ; R = o,2 (ester acétique-pyridine-acide acétique glacial-eau à 18 : 12 : 3,6 : 6,6), Analyse : calculé : C 47,8%; H 5,4 % ; N 13,9 % ; Cl 11,7 % r trouvé : C 47,7%; H 5,4 % ; N 13,7 % ; Cl 11,6 % ; 15 EXEMPLE 3 Chlorhydrate de N-L-seryl-O-p-chlordbenzyl-hydroxylamine a) On dissout 0,74 g (0,0038 mole) de chlorhydrate d'O-p-chlorobenzyl-hydroxylamine dans 10 ml de diméthylformamide et on libère la base de cette solution de chlorhydrate de la manière dé- 20 crite à l'exemple 1. On ajoute alors 1,75 g (0,038 mole) d'ester pentachlorophénylique de la N-tertiobutyloxycarbonyl-L-sérine et on laisse reposer le mélange réactionnel jusqu'au lendemain. On distille alors le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu dans un mélange d'ester acétique et d'hexane. On ob-25 tient 1,01 g (77 % de la théorie) de N-(tertiobutyloxycarbonyl)-L~ séryl-O-p-chlorobenzyl-hydroxylamine ; F = 129-131°C, On contrôle par chromatographie l'unité du produit ; R^ = 0,85 (ester acéti-que-pyridine-acidé acétique glacial-eau à 30 : 2,5 : 0,75 : 1,4), b) On fait réagir 1,0 g (0,0029"mole) de^^N-(tertiobutyloxy-30 carbonyl)-L-séryl-O-p-chlorobenzyl-hydroxylamine en refroidissant avec de la glace avec 3,0 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 4M préparée avec de l'ester acétique. On agite le mélange réactionnel pendant 15 mn., puis on y ajoute 6 ml d'éther sec. Après encore 15 mn, d'agitation;' on filtre les cristaux qui se séparent, 35 on les lavé à l'éther sec étonles sèche. On recueille 0,74 g 69 09597 9 2007354 de chlorhydrate de N-L-séryl-O-p-chlorobenzylhydroxylamine (91 % de la théorie)„ Le produit recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther fond à 183-185°C, On contrôle par chromatographie l'unité du produit ; = 0,08 (ester acétique-pyridine, acide acétique glacial-eau à 18 : 12 : 3,6 : 6,6)0 5 Analyse : calculé : C 44,5 % ; H 5,1 % j Cl" 12,1 % ; Cl 24,2 % r trouvé : C 44,2 % ; H 5,2 % ; Cl" 12,1 % Cl 24,0 % 0 EXEMPLE 4 Bromhydrate de N-L-séryl-O-benzylhydroxylamine 10 a) On dissout 0,6 g (0,0038 mole) de chlorhydrate d'O'-benzyl^ hydroxylamine dans 10 ml de diméthylformamide et on libère la base de cette solution de chlorhydrate de la manière décrite à l'exemple I. On ajoute alors 1,75 g (0,0038 mole) d'ester pentachlorophénylique de la N-tertiobutyloxycarbonyl-L-serine et on laisse 15 reposer le mélange réactionne! jusqu'au le.nâemain0 On distille le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu dari» un mélange ester acétique et d'hexane. On obtient 0,95 g (80,5 % de la théorie) de N-(tertiobutyloxycarbonyl)-L-séryl-O-benzylhy-droxylamine, F = 134-136°C. On contrôle par chromatographie l'uni-20 té du produit ; Rf = 0,90 (ester acétique-pyridine-acide acétique glacial-eau à 30: 2,5: 0,75: 1,4). b) A partir du produit protégé sur l'azote obtenu ci-dessus, on prépare le chlorhydrate de N~L— séryI-O-bensylhydroxylamine de la manière décrite à l'Exemple 3b ? F = 145—146°C. 25 Analyse : calculé : C 48,7 % ; H 6,2 % ; N 11,4 % ; Cl"*~14,4 % ; trouvé : C 48,9 % ; H 6,3 % ; N 11,3 % ; Cl 14,4 %. c) De la manière décrite ci-dessus en b), mais en utilisant une quantité équivalente d'une solution d'acide bromhydrique à 30 25 %, préparée avec de l'acide acétique glacial à la place de la solution d'acide chlorhydrique 4 M préparée avec de l'ester acétique, on prépare, à partir du produit intermédiaire protégé sur l'azote correspondant, le bromhydrate de N-L-séryl-O-benzylhydroxylamine ; F = 138-140°C. 69 09597 10 2007354 Analyse : calculé : C 41,2 % ; H 5,2 % ; N 9,6 % ;"Br~ 27,5 % ? trouvé : C 4l,5 % ; H 5,2 % ; N 9,9 % ; Br~ 26,8 % . EXEMPLE 5 5 Bromhydrate de N-L-phénylalanyl-O-benzylhydroxylamine 2,5 g (0,0062 mole)de N-carbofoenaoxy-L-phénylalanyl-O-benzyl— hydroxylamine préparée de la manière décrite à l'exemple 1 à partir de O-benzylhydroxylamine et de 'N-carbobenzoxy-L-phénylalanine (F = 145-146°C), sont traités par une solution à 25 % d'acide 10 bromhydrique dans l'acide acétique glacial (10 ml) en l'absence d'humidité. On laisse reposer le mélange pendant 1/2 h. à la température ambiante, puis on précipite le produit par addition de 100 ml d'éther sec, on le filtre, le lave à l'éther sec et le sèche, On obtient 1,56 g (72 % de la théorie) de bromhydrate de N-L-15 phénylâlanyl-O-benzylhydroxylamine ; F = 174-176°C. Analyse : calculé : C 54,7 % ? H 5,5 % 7 H 8,0 % ; Br~ 22,8 % ; trouvé : C 54,2 % ; H 5,4 % ? 2Ï 7,8 % ; Br~ 22,9 % . EXEMPLE 6 20 Bromhydrate de N-glycylglycyl-O-benzyl-hydroxylamine s. 2,25 g (0,0061 mole) de N-carbobenzoxy-glycylglycyl-O-benzyl-hydroxylamine, préparée de la manière décrite à l'Exemple I à partir de O-benzylhydroxylamine et de N-carbobenzoxy-glycylglycine (F = 169-170°C), sont traités par 9 ml d'une solution à 25 % d'aci-25 de bromhydrique dans l'acide acétique glacial comme 1'Exemple 5» On obtient 1,9 Gramme (99 % de la théorie) de bromhydrate de N-gly— cyl-glycyl-O-benzylhydroxylamine, F = 163-164°C. Le produit recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther fond à 167°C0 Analyse : 30 calculé : C 41,5 % ; H 5,0 % ; N 13,2 %■ ; Br~ 25,1 % ; trouvé : C 41,5 % ; H 5,3 % ; N 13,0 % ; Br~ 25,0 % . De la manière décrite aux Exemples I à 6 ci-dessus, on prépare également les amino-acyl-O-benzylhydroxylamines protégées sur l'azote ainsi que les sels d'amino-acyl-O-benzylhydroxylamines non S - 35 protégés, à partir des matières de départ correspondantes : 69 09597 2007354 N-(carbobenzoxy)-L-séryl-O-benzylhydroxylamine F = 124-126°C0 Analyse : calculé : C 62,8 % ; H 5,8 % ; N 8,1%; trouvé : G 63,2%;H 6,2%;N 8,3%. 5 N—(carbobenzoxy)-DL-séry1-O-benzylhydroxylamine F = 105°C (éthanol), Analyse : calculé : C 62,8 % ; H 5,8 % ; N 8,1 % ; O 23,2 % ; trouvé : C 62,8 % ; H 5,8 % ; N 8,2 % ; 0 22,7 % . N-(carbobenzoxy)-glycyl-O-benzylhydroxylamine 10 F. = 127-128°C. Analyse : calculé : C 65,0 % ; H 5,7%;N 8,9 % ; ^ trouvé : C 65,4 % ; H 6,0 % ; N 9,1 % . N—(p—chlorocarbobenzoxy)-L-méthionyl-O-benzylhydroxylamine F = 155—156°C. Analyse : 15 calculé : C 55,7 % ; H 5,1 % ; N 7,0 % ; Cl 8,7 % ; S 7,8 % trouvé : C 56,1 % ; H 5,5 % ; N 7,0 % ; Cl 8,5 % ; S 7,6 % N»- (di-p-chlorocarbobenzoxy)-L-lysyl-O-benzylhydroxylamine F = 145-146°C. Analyse : calculé : C 59,2 % ; H 5,3 % ; N 7,2 % ; Cl 12,0 % ; 20 trouvé : C 59,2 % ; H 5,7 % ; N 7,3 % ; Cl 11,6 % . benzyl N- ( carbobenzoxy-S-benzyl) -L-cy sté inyl-L-tyr osyl-O-hydr oxylanrine F = 171-172°C. Analyse : calculé : C 66,5 % ; H 5,1 % ; N 6,8 % ; S 5v2 % ; trouvé : C 66,1 %; H 5,9 % ; N 6,6 % ; S 4,9 % . 25 N-L-séryl-O-p-nitrobenzylhydroxylamine,HCl F = 193-194°C. Analyse : calculé : C 41,3 % ; H 4,7 % ; N 14,5 % ; Cl 12,2 % ; trouvé : C 41,4 % ; H 4,6 % ;• N 14,5 % ; Cl 12,3 % ; N-g^cyl-O-benzylhydroxylamine,HBr 30 F = 125—128°C. Analyse : calculé : C 41,3 % ; H 5,0 % ; N 10,7 % ; Br~ 30,6 % ; trouvé : C 41,3 % ; H 5,2%;N lO,8%;Br 3o,6%. N-(S-benzyl)-L-cystéinyl-L-tyrosyl-O-benzylhydroxylamine,HBr F = 200—201°C. Analyse : . 36 calculé : C 55,9 % ; H 5,2 % ; N 7,5 % ; Br" 14.,3. % ; 69 09597 " 2007354, trouvé ï C 55,7 % ; H 5,6 % ; N 7,4 % ,- Br"" 14,4 % . EXEMPLE 7 , Chlorhydrate de N-isonicotinoyl-O-p-chlorophényl-hydroxylamine On dissout 0,97 g (0,005 mole) de chlorhydrate d'O-p-chloro-5 benzylhydroxylamine dans 15 ml de pyridine sèche, on refroidit la solution à 0°C et on la fait réagir avec 0,70 ml (0,005 mole) de triéthylamine, sous agitation. On filtre le sel de triéthylamine qui se sépare et on fait réagir le filtrat avec une solution de 2,67 g (0,015 mole) de chlorhydrate du chlorure d'isonicotinoyle 10 dans 15 ml de pyridine sèche, puis avec 2,10 ml (0,015 mole) de triéthylamine. On agite le mélange réactionnel pendant 2 h. à 80°C, puis on le laisse reposer jusqu'au lendemain. Le jour suivant, on filtre le sel qui s'est séparé, on évapore le filtrat jusqu'à sic-cité sous pression réduite, et on soumet le résidu à une séparation 15 entre 25 ml d'ester acétique et 25 ml de lessive de soude, La phase organique séparée est lavée à l'eau, séchée et évaporée, le résidu est traité par 7 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 3 N préparée avec de l'ester acétique et, dans la solution obtenue, on précipite le chlorhydrate de N-isonicotinoyl-O-p-chlorobenzylhydro-20 xylamine par addition d'hexane. Le produit recristallisé dans l'é- - . , " ... - - V thanol chaud par addition de quelques gouttes d'hexane fond à 212-214°C. > On contrôle par chromatographie l'unité du produit ; = 0,70 (ester acétique-pyridine-acide acétique glacial-eau à 30 : 2,5 : 25 0,75 : 1,4).. , Analyse : calculé : C 52,2 % ; H 4,5 % ,- N 9,4 % ; Cl 24,7 % ; trouvé : C 52,4 % ; H 4,6 % ; N 9,6 % ? Cl 24,7 % . D'une manière analogue, on prépare également les composés sui-30 vants à partir des matières de départ correspondantes : N-nicotinoyl-O-benzylhydroxylamine F = 75—78°C. Analyse : calculé : .C 68,5 % ; H 5,3 % ; N 12,3 % ; 0 14,1 % ; trouvé : C 68,3 % ; H 5,0 % ; N 12,3 %, ; 0 14,0 % . 3 5 N-nicotinoyl-O-p-chlorobenzylhydroxylamine 69 0959V 13 2007354 F = 142-144°C0 Analyse î calculé : C 59,3 % ; H 4,3 % N lO,6 % ; O 12,2 % ; Cl 13,3% trouvé : C 59,3 % ; H 4,1 % ; M 1G,7 % ; O 12,2 % ; Cl 13,1% N-nicotinoyî-O-p-nitrobenzylhydroxylamine 5 F = 182-184°C. Analyse : calculé : C 56,6 % ; H 4,0 % ; N 15,3 % ; O 23,2 % ; trouvé : C 56,6 % ? H 4,0 % ; N 15,2 % ? O 23,1 % . EXEMPLE 8 Chlorhydrate de N-L-proly1-0-benzyIhydroxylamine IO a) On dissout 0,95 g (0,0041 mole) d'acide Jî-tertiobuty 1 oxyca:c~ bonyl-L-prolin-hydroxamique dans une solution de 0,23 g (0,0041 le) de potasse dans 20 ml d'éthanol absolu. On fait réagir la solution avec 0,50 ml (0,0043 mole) de chlorure de benzoyle, puis on porte à ébullition et on fait bouillir pendant 1 h. sous refluxa 15 Le mélange réactionnel présente alors une réaction négative vis-à-- 3+ vis des ions Fe . Après refroidissement, le chlorure de potassium qui s'est séparé est filtré et le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu cristallin obtenu est recristallisé dans l'ester acétique, ce qui permet de filtrer une nouvelle portion de chlorure de 20 potassium (la quantité totale de chlorure de potassium éliminée par filtration représente 0,28 g, soit environ 93 % de la théorie)a On dissout le produit recristallisé dans de l'acide acétique à 90% puis on le précipite à nouveau par addition d'eau. On filtre le produit et on le sèche sous vide sur dû pantoxyde de phosphore. Cto 25 obtient 0,58 g (42 % de la théorie) de M—(tertiobutyloxycarbonyl)— L-prolyl-O-benzylhydroxylamine ; F = 175-176°C. On contrôle par chromatographie l'unité du produit ; = 0,85 (ester acétique-pyridine-acide acétique glacial-eau à 30 t 2,5 : 0,75 : 1,4). b) A partir du produit précédent, on prépare selon la manière 30 décrite à l'Exemple I b, le chlorhydrate de N-L-prolyl-O-benzylhy-droxylamine ; F = 184°C. EXEMPLE 9 N-benzyloxycarbonyl-glycyl-O-benzylhydroxylamine De la manière décrite à l'Exemple 8 a, mais en employant de 35 la soude dissoute dans l'éthanol (au lieu de KOH), on prépare la 69 09597 14 2007354 N-benzyloxycarbonyl-glycyl-O-benzylhydrox^âamine à partir de l'acide N-benzyloxycarbonyl-glycin-liydroxamique et du chlorure de ben-zoyle ; F = 122-128°C (dans l'ester acétique), rendement : 34 %, EXEMPLE IO 5 Bromhydrate de N-glycyl-O-benzylhydroxylamine On dissout 0,90 g (O,01 mole) d'acide glycin-hydroxamique daa IO ml dreau et on fait réagir la solution avec 1,06 g (0,01 mole) 4e carbonate de sodium et 1,54 ml (0,013 mole) de bromure de benzyle. Après 24 h. d'agitation à température ambiante, le mélange 10 présente une réaction colorée faible mais positive avec FeCl^. On traite le mélange réactionnel par 10 ml d'ester acétique et on agi te pendant 5 mn., puis on filtre le produit qui s'est séparé (Of25 g) . Du filtrat, on sépare la phase éster acétique, on sature la phase aqueuse par du chlorure de sodium, puis on 1'extrait 4 fois 15 par 10 ml d'ester acétique. Les extraits organiques sont réunis avec la phase ester acétique séparée précédemment, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et évaporés sous vide. Comme résidu, on obtient 0,25 g supplémentaires de ïï-çlycyl-O-benzylhydr oxy lamine. Les deux portions de N-glycyl^G-fceiisyihydroxylamine obtenues sont 2û réunies, dissoutes dans 8 rai Si " 6AQ0R1G1NAL 69 Q959y 15 2007354 REVENDICATIONS I - Procédé pour la préparation de nouveaux dérivés d'hydroxy-lamine à action hypotensive sur la pression sanguine, et répondant à la formule générale I : 5 Ac - NH - O - X (I) dans laquelle Ac représente le reste acyle d'un.ou plusieurs acides carboxyliques contenant 1 ou plusieurs atomes d'azote basique, à l'exception des amino-acides aliphatiques que sont 1'alanine, la valine et la leucine, et X représente un groupe aralkyle substitué 10 par des atomes d'halogène, des groupes alkyle, alkoxy ou nitro, procédé caractéf'isé en ce que 1 ' on fait réagir une hydroxylamine O-substituée de formule générale II : H2N - O - X (II) dans laquelle X a la signification précédente, avec,un acide car-15 boxylique organique contenant au mahs un atome d'azote basique, de formule générale III : Ac - OH (III) dans laquelle Ac représente le reste acyle d'un acide carboxylique organiquè contenant au moins un atome d'azote basique, à l'excep-20 tion de 1'alanine, de la valine et de la leucine, ou avec un dérivé d'un tel acide carboxylique protégé sur l'atome d'azote par un groupe éventuellement scindable et/ou un dérivé modifié sur le groupe carboxylique réactif, ou encore avec une hydroxylamine acylée de formule générale VI : 25 Ac - NH - OH (VI) dans laquelle Ac a la signification précédente ou encore un dérivé de cette dernière protégé sur l'atome d'azote par un groupe protecteur scindable, avec un halogénure d'aralkyle de formule générale VII : 30 Hal - X (VII) dans laquelle HAl représente un atome d'halogène et X a la signification précédente, en présence d'un agent de fixation d'acide, puis, le cas échéant, on scinde de manière connue le groupe protecteur présent dans le produit réactionnel, et si on le désire on transfor-35 me le composé obtenu de formule I en un sel d'addition d'acide 69 09597 16 2007354 avec un acide minéral ou organique. 2 — Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que l'on soumet à iine N-acylation le dérivé d'hydroxylamine O-substitué de formule générale II au moyen d'un dérivé d'acide amino-carboxy- 5 lique protégé sur l'atome d'azote ou non protégé et comportant un groupe carboxyle activé, de formule générale IV : Y - Ac' -z (IV) dans laquelle le groupe Y - Ac' représente un groupe acyle correspondant à la définition précédente de Ac et dans lequel un atome IO d'hydrogène lié à un atome dfeeote basique est éventuellement remplacé par un groupe protecteur scindable Y, et Z représente un groupe approprié pour l'activation d'une manière connue du groupe carboxyle, par exemple un groupe p-nitrophénoxy, pentachloropheno-xy ou azide, et le produit réactionnel a la formule générale V : 15 Y - Ac' - NH - O - X (V) dans laquelle Y - Ac' et X ont les significations précédentes, on scinde de manière en soi connue le groupe protecteur éventuellement présent Y et si on le désire, on transforme le dérivé d'hydroxylamine N-acylé obtenu de formule générale I en un sel d'addition 20 d'acide thérapeutiquement acceptable. 3 - Nouveaux dérivés d'hydroxylamine à action hypotensive sur la pression sanguine, caractérisés par la formule générale I : Ac - NH - O - X (I) dans laquelle Ac représente le reste acyle d'un acide carboxylique 25 contenant 1 ou plusieurs atomes d'azote basique, à l'exception de 1'alanine, de la valine et de la leucine, et X représente un groupe aralkyle, non substitué ou substitué par des atomes d'halogène, des groupes alkyle, alkoxy ou nitro, ainsi que leurs sels d'addition d'acide.