FR 2011310 A1 19700227 FR 6920545 A 19690619 69 20545 - 1 - 2011310 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de p-arairLo-aliyl-benzène-sulfonamides j elle concerne également des procédés permettant de les préparer, les compositions pharmaceutiques renfermant ces nouveaux composés ainsi que leur applica-5 tion thérapeutique. Il s'agit des composés répondant à la formule générale I dans laquelle m est égal à 2 ou 3, représente 1'hydrogène ou un groupe méthyle, 15 R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle porteur de 1 ou 2 substituants pouvant être des atones d'halogène ou des groupes alkyles ou alcoxy inférieurs, ou représente un groupe trifluorométiiyl-pliényle, ainsi que des sels d'addition que forment ces composés avec des 20 bases minérales ou organiques. La Demanderesse a trouvé que ces nouveaux composés possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques tout en ayant un indice thérapeutique élevé. Administrés par la voie orale ou parentérale ils ont une action hypoglyeénïante : ils sont des-25 tinés,pour cette raison,à être utilisés pour le traitement du diabète sucré. L'activité hypoglycémiante a été déterminée à l'aide d'essais normalisés effectués sur des homéothermes. Dans la formule générale I, le symbole R, peut avoir,en tant que groupe alkyle, les significations 30 sui-vantes : méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec.butyle, tert.butyle, isobutyle, pentyle, isopentyle, 2,2-diméthyl- protyle, 1-méthyl-butyle, 1-éthyl-propyle, 1,2-dimé-thyl-propyle ou hexyle. Le substituant ou les substituants de au cas où R2 35 contient un groupe phényle, peuvent occuper la position ortho, méta ou para. Ce substituant ou ces substituants peuvent être les groupes suivants: en tant qu'halogène, le chlore, le fluor ou le brome, en tant que groups alkyles inférieurs: le groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec. bad original; 69 20545 - 2 - 2011310 butyle ou tert. butyle et, en tant que groupes alcoxy: le groupe méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec. butoxy ou tert.butoxy. On prépare les composés de formule générale I selon le 5 procédé conforme à la présente invention en faisant réagir un sulfonamide répondant à la formule générale II R2 _ ~ ~ Cm B2m "O" S0S ^2 (II) 10 0 «1 W dans laquelle m, R-^ et ^ ont les significations indiquées à propos de laformule X» ou un dérivé de métal alcalin d'un tel composé avec l'isocyanate 15 octahydro-1,2,4-méth.énopen.talényle-(5) ou avec un dérivé fonctionnel réactif de l'acide octahydro-1,2,4-méthénopentalène-5-cartanii-que et on transforme éventuellement le produit réactionnel en un sel avec une base minérale ou organique. On envisagera comme dérivés fonctionnels réactifs de 20 l'acide octahydro-1,2,4-méthénopentalène-5-carbamique, par exemple ses halogénures, en particulier le chlorure et ses esters alkyles inférieurs, en particulier l'ester méthylique au éthyliaue, ainsi que l'ester phénylique. De plus, conviennent les amides, le ni-troamide, les alkylamides inférieurs, les dialkylamides, les di-25 phénylamides, en particulier le N-méthylamide et le N,N-diméthyl-amide, de plus les N-acylamides, comme par exemple 1'acétylamide ou le benzoylamide. La réaction se réalise par exemple à la température ambiante ou par chauffage dans un solvant organique inerte. Les 30 solvants organiques appropriés sont par exemple les hydrocarbures, comme le benzène, le toluène ou le xylène, les liquides du type éther, comme l'éther diéthylique, le dioxanne ou le té-trahydrofuranne, les hydrocarbures chlorés, comme le chlorure de méthylène et les cétones inférieures, ccmme l'acétone ou la 35 méthyléthyleétone. La réaction d'un isocyanate, d'un ester d'acide carba-mique ou d'une urée peut également s= réalisçr sans la présence d'un solvant ou d'un agent de dilution. En général, elle ne nécessite pas d'agent de condensation; éventuellement on peut aus-40 si utiliser comme tel, par exemple un alcoolate de métal alcalin. BAD ORIGINAL 69 20545 3 2011310 Comme'autres agents de condensation dans la réaction d'un isocyanate on peut utiliser des bases organiques tertiaires ; on peut également envisager les isocyanates sous la forme d'un produit d'addition, par exemple avec une base organique tertiaire. 5 On fait réagir un halogénure d'acide carbamique confor mément à la présente invention avec les sulfonamides de formule II, de préférence en présence d'un accepteur d'acides. En tant que tels on peut utiliser des bases ou des sels minéraux, comme par exemple un hydroxyde de métal alcalin, un acétate de métal 10 alcalin, un hydrogénocarbonate de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin et un phosphate de métal alcalin, comme l'hydroxyde de sodium, l'acétate de sodium, 1'hydrogénocarbonate de sodium, le carbonate de sodium et le phosphate de sodium ou les composés potassiques correspondants. De plus, on peut également utiliser 15 l'oxyde de calcium, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le carbonate de magnésium. A la place des bases ou des sels minéraux les bases organiques, comme par exemple la pyridine, la triméthylamine ou la triéthylamine, la N.N-di-isopropylamine ou la .collidine conviennent également. Un excès de ces bases peut 20 également jouer le rôle de solvant. A la place des sulfonamides de formule générale II on peut utiliser, pour la réaction conforme à la présente invention avec un chlorure d'acide carbamique, les dérivés de métaux alcalins de ces composés, comme par exemple les dérivés du sodium, du potassium ou du lithium. 25 Les corps de départ de formule générale II sont décrite dans la littérature. L'ester octahydro-1,2,4-méthénopentalène-5-ylique de l'acide isocyanique utilisé comme corps de départ n'a encore jamais été décrit jusqu'à ce jour. On l'obtient en dégradant selon 30 Curtius ou Hofmann les dérivés fonctionnels réactifs de l'acide 1,2,4-méthénopentalène-5-carboxylique. On envisagera, comme dérivés fonctionnels réactifs, par exemple l'azide ou l'amide. Pour préparer l'ester de l'acide isocyanique on utilise de préférence la décomposition selon Curtius. Pour cela on trans-35 forme l'acide carboxylique en chlorure d'acide carboxylique, que l'on fait réagir ensuite avec un azoture de métal alcalin, par exemple 1'azoture de sodium, afin d'obtenir l'azide de l'acide carboxylique, ou bien on convertit un ester, comme l'ester méthy-lique ou éthylique, avec l'hydrate d'hydrazine et l'acide nitreux 20545 - 4 - 2011310 en passant peP l'hydrazide en présence d'un solvant ou d'un agent de dilution en azide d'acide carboxylique. La transformation de l'azide en isocyanate a lieu par-décomposition thermique dans on. solvant inerte'à l'égard des cq&posants réactioonels," comme par exemple des hydrocarbures,tels que le benzène*; le toluène, les xylènes, le cyclohexane ou des éthers de point d'ébullition; plus élevé, comme le dioxanne. La température de décomposition se situe en tre 20 et 180°. On peut préparer d'autres corps de départ à partir de l'ester de l'acide isocyanique. L'ester de l'acide isocyanique fournit par exemple avec un alcanol inférieur, comme le méthanol, les esters alkyliques inférieurs de l'acide (octahydro-1, 2,4-méthé-nopentalène-5-yl)-carbamique, comme par exemple l'ester méthyli-que et aussi avec de l'ammoniaque dans du tétrahydrofuranne, l'octahydro-l,2,4-méthénopentalène-5-yl)-urée. On peut préparer en opérant de manière analogue d'autre dérivés d'urée de ce type, par exemple en utilisant à la place de l'ammonique une al-kylamine : ou une dialkylamine inférieure, comme la méthylamine ou la diméthylamine. Selon un second procédé conforme à la présente invention on prépare les composés de formule générale I en faisant réagir un dérivé fonctionnel réactif d'un acide carbamique répondant à la formule générale III Ro — C t H 0 dans laquelle m, et RgOnt les significations indiquées à propos de 3a formule I, avec 1'octahydro-1,2,4-méthénopentalène-5-yl-amine et en transformant, si cela est nécessaire, le produit réactionnel en un sel avec une base minérale ou organique. On envisagera, comme dérivés fonctionnel réactifs d'acides carbamiques de formule générale -III, par exemple leurs ha-logénures, en particulier les chloruresfet leurs esters alkyli-ques inférieurs, en particulier l'ester méthylique ou éthylique, et encore l'ester phénylique . En outre , conviennent les amides, les nitroamides, les alkylamides inférieurs, les dialkylamides, — îl — C, 1 m a2m // *~cC H OH (III) 69 20545 - 5 - 2011310 les diphénylamides, en particulier les N-méthylamides,les N,N-diméthylamides ou les N-acylamides, comme par exemple les acé-tylamides et les benzoylamid^ ainsi que 1'isocyanate de sulfony-le correspondant, qui est considéré comme l'anhydride interne 5 de l'acide carbamique. On prépare 1'octahydro-1,2,4-méthénopentalène-5-yl-amine citée comme corps de départ, qui n'a jamais été décrite jusqu'à ce jour, , à partir de l'ester de l'acide isocyanique, dont la préparation a déjà été décrite plus haut. On fait réagir cet XO ester d'abord a) avec de l'acide acétique glacial ex 1'anhydride de l'acide acétique ou b) avec un alcanol. Dans le premier cas a) on obtient l'acétamide comme produit réactionnel, que l'on transforme par saponification alcaline en aminé libre. Dans le cas b) on obtient les esters de l'a-X5 cide carbamique correspondants aux alcanols utilisés, que l'on peut convertir en aminé mentionnée par hydrolyse acide ou alcaline. On envisagera pour l'hydrolyse acide par exemple les hy-dracides halogénés, l'acide acétique glacial, les acides acétiques halogènes ou des mélanges de ces acides entre eux; pour 20 l'hydrolyse basique conviennent des hydroxydes de métaux alcalins et des hydroxydes alcalino-terreux. On peut réaliser aussi bien l'hydrolyse dans l'eau que dans un alcanol, comme le méthanol ou l'éthanol ou dans du diéthylène-glycol. On peut aussi obtenir 1'aminé mentionnée ci-dessus par 25 dégradation de l'amide selon Hofmann. Pour cela on chauf fe l'amide par exemple en présence d '■un donneur de bro me ou de chlore, en présence d'un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'un acide. On utilisera comme solvant approprié aussi bien l'eau qu'un alcalnolr dans le cas où la dégrada-30 tion se réalise dans un alcanol, par exemple le méthanol ou l'éthanol, on utilisera à la place des hydroxydes cités les alcoo-lates correspondants. Les nouveaux composés ou leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être administrés, de préférence, 35 par la voie orale. Pour la formation de sels on peut utiliser des bases minérales ou organiques, comme par exemple les hydroxydes alcalins ou alcalino-terreux, les carbonates ou les bicarbonates, la triéthanolamine, la choline, le N^-diméthyl ou le Ni-(p-phénéthyl)-biguanide. Les doses quotidiennes s'échelon-40 nent entre 10 et 200 mg pour un patient adulte. Les unités de BAD ORIGINAL 69 20545 - 6 - 2011310 prise, telles que les dragées et les comprimés,contiennent de préférence de 10 à 200 mg d'un corps actif conforme à la présente invention, à savoir 20 à 80 % d'un composé de formule générale I. Pour les préparer on associe le corps actif avec, par 5 exemple, des supports solides pulvérulents, tels que le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol, des amidons, comme la fécule de pomme de terre, l'amidon de maïs ou 1'amylopectine, la poudre de laminaires ou la poudre de pulpe d'agrumes, des dérivés de la cellulose ou la gélatine, éventuellement avec addi-10 tion de lubrifiants, comme le stéarate de magnésium ou de calcium ou des polyéthylène-glycols de poids moléculaire approprié, et, avec ce mélange, on fait des comprimés ou des noyaux de dragées. On enrobe ces derniers, par exemple, avec des solutions concentrées de sucre qui peuvent contenir, en outre, de la gom-15 me arabique, du talc et/ou du bioxyde de titane, ou avec une laque dissoute dans un solvant ou un mélange de solvants volatils. On peut ajouter des colorants à ces enrobages, par exemple pour caractériser les différents dosages de corps actif. Les exemples suivants illustrent la préparation de com-20 primés et de dragées: a) On mélange 100 g de 1-[p-[2-(2-méthoxy-5-chloro-ben-zamido)-éthylj-phénylsulfonylJ-3-(octahydro-1,2,4-méthénopen-talène-5-yl)-urée avec 436 g de lactose et 380 g de fécule de pomme de terre, on humecte le mélange avec une solution aqueuse 25 de 4,0 g de gélatine et on granule à travers un tamis. Après séchage on ajoute et on mélange 30,0 g de fécule de pomme de terre, 30,0 g de talc, 10,0 g de stéarate de magnésium et 10,0 g de bioxyde de silicium colloïdal et on comprime le mélange afin d'obtenir 10.000 comprimés pesant chacun 100 mg et contenant 30 10 mg de substance active;, les comprimés peuvent être munis.d'entailles de partage permettant un dosage plus précis. b) On prépare un granulé à partir de 100 g de l-[p-[2-(2-méthoxy-5-chloro-benzamido)-éthyl]-phénylsulfonyl]-3-(3-oc-tahydro-1,2,4-méthénopentalène-5-yl)-urée, 200 g de lactose, 35 130 g de fécule de pomme de terre et d'une solution aqueuse de 20 g de gélatine et lOgde glycérine; on fait sécher ce granulé , on le mélange avec 35 g de talc et 5,0 g de stéarate de magnésium et on comprime en 10.G00 noyaux de dragées. On enrobe ces derniers avec un sirop concentré constitué de 150 g de sac-40 eharose cristallisé, 10,0 g de snellac, 7,0 g de gomme arabique, BAD ORIGINAL 69 20545 - 7 - 2011310 25 g de talc, 5 g de bioxyde de silicium colloïdal et 3,0 g de colorant et on fait sécher. Les dragées obtenues pèsent chacune 70 mg et contiennent 10 mg de substance active. Les composés présentant un intérêt pharmacologique par-5 ticulier sont les suivants: 1. le semi-hydrate de l-[p-(2-acétamido-éthyl)-phényl-sulfonyl]-3-(octahydro-1,2,4-méthénopentalène-5-yl)-uréeî 2. la l-[p-(2-propionaraido-éthyl)-phénylsulfonyl]-3-(octahydro-1,2,4-méthénopentalène-5-yl)-uréej 10 3. le semi-hydrate de 1-[p-(2-"butyramido-éthyl)-phényl- sulfonyl]-3-(octahydro-1,2,4-méthénopentalfene-5-yl)-urée. L1 activité hypoglycéraiairté des composés en question a été montrée à l'aide du test suivant: on administre la substance à expérimenter à 5 rats mâles lig^r siv pesant chacun de 15 160 à 200 g. On effectue ensuite un prélèvement de sang dans le plexus veineux rétroorbital sous légère narcose (CO2/O2 1:1)• On détermine finalement, la valeur de la glycémie. „ - à l'aide de 1'autoanalyseur (a.éthode au ferricyanure selon H0FFMAN, J.Biol. Chem. 120. 51 (1937). 20 Composé 1 t Dose mg/lîg Temps après 1'administ. en heures Glycémie en mg % Nombre de rats 1 2 3 • 4 5 Moyenne 20 0 114 110 105 114 101 109 2 55 57 51 66 58 57 4,5 53 73 51 78 54 62 7,5 61 60 49 75 58 61 100 0 109 113 104 110 115 110. 2 46 59 58 63 50 55 4,5 52 60 52 69 52 57 7,5 75 63 58 61 53 62 20545 Composé 2 - 8 - 2011310 Dose rag/kg Temps après 1'administ. en heures Glycémie en mg/kg % Nombre de rats 1 2 3 4 5 Moyenne 20 0 116 105 109 111 104 109 2 49 52 48 55 58 52 4,5 92 62 69 70 64 71 7,5 126 71 122 72 90 96 100 0 113 109 112 112 117 113 2 60 56 49 52 55 54 4,5 63 55 60 56 58 58 7,5 65 53 69 61 58 61 20545 Composé 3 - 9 - 2011310 Dose mg/kg Temps après 1'administ. en heures Glycémie ■ eD- mg/kg % Nombre de rats 1 2 3 4 5 Moyenne 20 0 112 122 121 129 .. 111 119 2 78 63 72 81 60 71 4,5 80 94 86 80 99 84 7,5 70 81 87 99 72 78 100 0 117 110 113 109 120 114 2 74 58 66 53 60 62 4,5 85 69 86 82 89 82 7,5 76 65 72 75 78 73 69 20545 10 2011310 Les exemples suivants illustrent la préparation des nouveaux composés de formule générale I ainsi que celle des produits intermédiaires qui n'ont encore jamais été décrits jusqu'à ce jour, sans aucunement limiter la portée de l'invention. Les 5 températures sont exprimées en degrés centigrades. EXEMPLE 1 : a) On fait bouillir à reflux pendant 4 heures 56,8 g de p-/2~(2-méthoxy-5~chloro-benzaraido)éthyl7-benzène-sulfonamide et 6 g d'hydroxyde de potassium pulvérisé dans 500 ml de dioxanne 10 avec 16,0 g d'ester octahydro-1,2,4-méténopentalène-5-ylique de l'acide isocyanique. Puis on concentre le mélange réactionnel sous vide, on y ajoute de l'eau et on le filtre pour éliminer ce qui est resté insoluble. On acidifie le filtrat avec précaution avec de l'acide chlorhydrique binormal : après quoi le produit 15 brut cristallise. On filtre le produit brut, on le traite avec une solution binormale d'ammoniaque, on le filtre pour en éliminer une petite quantité de matière insoluble et on acidifie le filtrat avec précaution avec de l'acide chlorhydrique binormal. On filtre 20 les cristaux précipités, on les lave à fond avec de l'eau et on les sèche ensuite sous vide. La 1-/p-^2-(2-méthoxy-5-chloro-benzamido)-éthyl7_phénylsulfony1^-3-(octahydro-1,2,4-méthénopentalène-5-yl)-urée se décompose à 158-161°, On prépare l'ester octahydro-1,2,4-méthénopentalène-5-25 ylique de l'acide isocyanique, utilisé comme corps de départ, de la manière suivante : b) on mélange 3312 g d'ester p-éthoxy-éthylique de l'acide acrylique, stabilisé avec 0,2 % d'éther monométhylique de l'hy-droquinone, 1852 g de 2,5-norbornadiène et 148 g de nickel-tri- 30 carbonyl-triphénylphosphine. On chauffe 500 ml de ce mélange à 170° dans un ballon muni d'un tube d'écoulement jusqu'à ce qu'une forte réaction exothermique se déclenche. Immédiatement après la fin de la réaction (diminution de la température intérieure de 180 à 170°) on ajoute le mélange catalyseur ester-diène de ma-35 nière que la température intérieure s'élève à 170-180o. L'alimentation et l'élimination sont réglées de façon que le récipient réactionnel contienne toujours 1500 ml du mélange réactionnel. La réaction du mélange est terminée au bout de 2,5 à 3 heures. Pour purifier l'ester on le fractionne sous vide, son pt. d'éb. est 40 de 115° sous 0,5 toir (température, non corrigée) et 100 sous 0,005 torr. 20545 - 11 2011310 c) Dans un ballon à réaction on chauffe à 115° 1000 g d'hydrate d'hydrazine et 90 g de 2-éthoxyéthanol et on ajoute goutte à goutte en § heures, tout en remuant énergique-ment > 2360 g de l'ester p-éthoxyéthylique de l'acide octahy- 5 dro-1,2,4-méthénopentalène-5-carboxylique obtenu selon b). On chauffe le mélange réactionnel à reflux en agitant pendant 10 heures, puis on distill^la plus grande partie de l'hydrate d'hydrazine qui n'a pas réagi", d'eau et du solvant (pression normale ) et on verse le résidu sur un mélange de glace et d'eau (1:2). 10 Après avoir agité pendant deux heures on filtre le précipité, on le lave avec de l'eau glacée et on le sèche sous vide pendant 24 heures. L'hydrazide brute a un pt. de f. de 74-96° d) On dissout 178 g de l'hydrazide obtenu sous c) dans 1780 ml de 1,2-dichloroéthane bouillant. Puis'on refroidit la 15 solution à 0° et on lgfaaintient à cette température pendant quelques minutes. On sépare le précipité obtenu. L'hydrazide ainsi obtenu est, selon le spectre de résonance magnétique nucléaire, l'hydrazide de l'acide octahydro-1,2,4-méthénopentalène-5-exo-carboxylique dont le pt. de f. est de 126°. 20 e) On obtient une solution du chlorhydrate d'hydrazide correspondant à partir de 178 g de l'hydrazide de l'acide octahydro-1, 2,4-méthénopentalène-5-carboxylique obtenu selon d), 130 ml d'eau et 140 g d'acide chlorhydrique concentré. On verse la solution en même temps, en agitant énergiquement à une tem-25 pérature de 0 à 5°, avec une solution préparée à partir de 170 ml d'eau et 85 g de nitrite de sodium dans un mélange constitué de 600 ml d'eau, 160 g d'acide chlorhydrique concentré et 625 g de cyclohexane. L'introduction des deux solutions est réglée de fa PAO ORIGINAL 20545 - 12 - 2011310 Exemple 2 En opérant de manière analogue à lrexemple 1 on obtient à pari ir de l'ester octahydro-1,-2,4-méthénopentalène-5-yli abne-sulfonaîr-iae, la 1- [p- [2- (2-méthoxy-benzamido)-éthyl]-phényl-sulfonyl ]-3- (octahydro-1, 2, 4- 10 zbne-sulf onarJde, la 1- [p-[2-(2-chloro-benzamido)-éthyl-]-phér«ylsul- fonyl]-3-(octshydro-1, 2, 4-méthénopentalène-5-yl)-urée, pt. de f. 187-189° j c) avec 33,8 g de p-[l-(2-chloro-benzamido)-éthyl]-ben-zène-sulfcnauide, la 1-[p-[l-(2-chloro-benzamido)-éthyl]-phénylsul- 15 foiîyl]-3-('cctahydro-l, 2, 4-méthénopentalèno-5-yl)-uréef pt. de f. 201-204° s d) avec 40,1 g de p-[l-(3-trifluorométhyl-benzarnido)--éthyl]-bensbne-sulf onamide,la l-[p-[l-(3-trifluorométhyl-benza-mido)-éthyl ]-phénylsulfonyl]-3- (octahydro-1, 2, 4-méthéncpentalè- 20 ne-£-yl)-urée, pto de décomposition 135-I40ci e) avec 24, C g de p-(2-aeétamidG-éthylî-benzbne-sulJJenaniâe, le semi-hydrate de la 1-[p-(2-acétamido-éLhyl)-phénylsulfonyl]-3-(octahydro-1s 2,4-méthénopentalène-5-yl)-urée, pt. de décomp. 105-120°j . . 25 f) avec 25,6 g de p-(2-propionamido-éthyl)-benzène-suif ona- mide, l-[p-(2-propionamido-éthyl)-phénylsulfonyl]-3-(octahydro-1, 2, 4-méthénopentalène-5-yl)-urée, pt. de f. 163-165°; g) avec 27,0 g de p-(2-butyramido-éthyl)-benzène-salfonamifi le semi-hydrate de la 1-[p-(2-butyramido-éthyl)-phénylsulfonylj- 30 3-(octahydro-1,2,4-méthénopentalène-5-yl)-urée, pt. de f. 185-188 (dans l'acétate d1éthyle); h) avec 27,0 g de p-/~2-(ïHnét:hyl-acétanddo)-propyl_7- beuzène-sulfonamide,la 1- [p- [2- (N-méthy 1-acétamido)-propyl]-phényIsul- 35 fonyl]-3-(octahydro-1,2,4-méthénopentalène-5-yl)-urée, pt. de décomp. 102-110°; i) avec 28,4 g de p-(2-valéramido-éthyl)-benzène-SulfoBa-mide, la 1-[p-(2-valéramido-éthyl)-phénylsulfonyl]-3-(octahydro-1,2,4-méthénopentalène-5-yl)-urée, pt. de f. 199-200° (dans l'acé 40 tone; bad original 69 20545 ' 13 " 2011310 j) avec 31,8 g de p-[2-(2-méthylbenzamido)-éthyl^benzène-suif onamide, la l-[p-[2-(2-méthylbenzaniido)-éthyl]-phényl-sulfonyl]-3-(octahydro-1,2,4-méthénopentalène-5-yl)-urée, pt. de f. 154-157° (dans l'acétate d1éthyl#; 5 k) avec 33,4 g de p-[2-(3-méthoxy-benzamido)-éthyl]-ben- zène-sulfonamide, la 1- [p- [2-(3-méthoxy-benzamido)-éthyl]-phényl-sulfonyl]-3-(octahydro-1,2,4-méthénopentalène-5-yl)-urée, pt. de f. 174-176° (dans l'acétate d'éthyle); 1) avec 40,1 g- de p-[2-(3-trifluorométhyl-benzamido)-10 éthylj-benzène-suifonamide, la 1-[p-[2-(3-trifluorométhyl-benza-mido)-éthyl]-phénylsulfonyl]-3-(octahyaro-l,2,4-méthénopentalè-ne-5-yl)-urée, pt. de f. 150-153° (dans du benzène); m) avec 25,6 g de P-(2-acétamido-propyl)-benzène-sulfona-mide, la l-[p-(2-acétamido-propyl)-phénylsulfonyl]-3-(octahydro-15 1,2,4-méthénopentalène-5-yl)-urée sous forme de semi-hydrate dont le pt. de décomp. est de 110-117°. Exemple 3 On chauffe à reflux en agitant énergiquement 28,5 g de l-[p-(2-acétamido-éthyl)-phénylsulfonyl]-urée et 13,5 g d'octa-20 hydro-1,2,4-méthénopentalène-5-amine dans 800 ml de dioxanne absolu jusqu'à ce que le dégagement d'ammoniac soit terminé. Puis on concentre le mélange réactionnel sous' vide. On recristallise le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on obtient le semi-hydrate pur de la 1-[p-(2-acétamido-éthyl)-phénylsulfonyl]-25 3-(octahydro-l,2,4-méthénopentalène-5-yl)-urée qui se décompose à 105-120-., Exemple 4 En opérant de manière analogue à l'exemple 3 on obtient à partir de 13,5 g d'octahydro-1,2,4-méthénopentalène-5-amine 3q les produits finals suivants: a) avec 37,6 g de l-[p-[2-(2-méthoxy-benzamido)-éthyl]-phénylsuifonyl-urée, la l-[p-[2-(2-méthoxy-benzamido)-éthyl]-phénylsulfonyl]-3-(octahydro-1,2,4-méthénopentalène-5-yl)-urée, pt. de f. 199-200° i b) avec 36,0 g de l-[p-C2-(2-méthyl-benzamido)-éthyl]-phénylsuifonyl]-urée, la l-[p-[2-(2-méthyl-benzamido)-éthyl]-phénylsulfonyl]-3-(octahydro-1,2,4-méthécopentalène-5-yl)-urée dont le point de fusion est de 154-157/ ; c) avec 29,9 g de l-[p-(2-propionamido-éthyl)-phénylsul-fonyl]-:trée, la l-[p-(2-propionamido-éthyl)-phériylsulfonylJ-3- BAD ORIGINAL | 69 20545 - 14 - 2011310 (octahydro-1,2,4-méthénopentalène-5-yl)-urée, pt. de f. 163-165°. Exemple 5 On chauffe à ébullition en agitant énergiquemsnt 30,0 g aQ lï-^-p-(2-acétamido-étîiyl)-pliéî3ylsulfoiiylJ/l-carbamate de méthyle et 5 13,5 g droctahydro-1,2,4-méthénopentalène-5-amine dans 800 ml de dioxanne» en distillant en même temps l'alcool éthylique qui s'est formé. Au bout d'une heure on distille le dioxanne sous vide. On recristallise la l-[p-(2-acétamido-éthyl)-phényl-sulfonyl]-3-(octahydro-1,2,4-méthénopentalène-5-yl)-urée brute 10 restante dans de l'acétate d'éthyle; elle fond à 105-120° (se-mi-hydrate). Exemple 6 En opérant de manière analogue à 1'exemple 5 on obtient à partir de 13,5 g d'octahydro-1,2,4-méthénopentalène-5-amine 15 les produits finals suivants: a) avec 34,2 g de N-[p- (2-valéramido-éthyl)-phénylsulf ony^T"-cârbamate de méthyle, la l-[p-(2-valéramido-éthyl)-phénylsulfonyl]-3-(octahydro-1,2,4-méthénopentalène-5-yl)-urée, pt. de f. 199-200°; avec 39,6 g de N-[p-[2-(2-chloro-benzamido)-éthyl]-phéoyl-20 sulfonyl_/-earbamate de méthyle , la l-[p-[2-(2-chloro-benzamido)-é-thyl]-phénylsulfonyl]-3-octahydro-l,2,4-méthénopentalène-5-yl)-urée, pt- de f. 187-189°. Exemple 7 On mélange énergiquement 26,4 g de sodium de p-(2-acé-25 tamido-éthyl)-benzène-suifonamide, 20 g de carbonate de potassium et 40 g d'ester méthylique de l'acide octahydro-1,2,4-méthéno-pentalène-5-yl)-carbamique et on chauffe à 130-140° pendant 3 heures. Après refroidissement on ajoute de l'eau au mélange réactionnel et on extrait l'excès d'ester méthylique de l'aci-30 de carbamique dans de l'éther. On sépare la phase aqueuse et on la délaie dans de l'acide chlorhydrique binormal froid. On filtre le précipité formé, on le lave bien avec de l'eau et on le recristallise dans de l'acétate d'éthyle. Le semi-hydrate de la l-[p-(2-acétamido-éthyl)-phénylsulfonyl]-3-(octahydro-1, 35 2,4-méthénopentalène-5-yl)-urée se décompose à 105-120°. Exemple 5 En opérant de manière analogue.à l'exemple 7 on obtient, â.partir de 39,0 g du aérivé sodique dup-[2-(2-méthoxy-5-chloro-benza-mido)-éthylJ-benz^ne-sulf onamide, 20 g de carbonate de calcium 40 et 40 g d'ester méthylique de l'acide octahydro-1,2,4-méthéno7 BAD ORIGINAL 69 20545 - 15 - 201 1310 pentalfene-5-yl)-carbamique, la 1-[p-[2-(2-méthoxy-5-chloro-ben-zamido)-éthyl]-phénylsulfonyl]-3- (octahydro-1,2,4-méthénopenta-lène-5-yl)-urée, qui se décompose à 158-161°. i i BAD ORIGINAL i 69 20545 - 16 - 2011310 REVENDICUTTONS 1. "Des dérivés de p-amino-alkyl-benzène— suifonamides, caractérisés en ce qu'ils répondent a la formule générale X /~—\ 6 I H2 _■ c _ N —_ /J- so2 -H-Ç-K -fjYp] (D 0 R, V ' H O H H I 1 K 3 dans laquelle 10 m est égal à 2 ou 3, représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle porteur de 1 ai 2 substituants pouvant être des atomes d'halogène ou desgroupes alkyles ou al-15 coxy inférieurs ou représente ua groupe trifluorométhyl-phén^a, ainsi que les sels d'addition que forment ces composés avec des' bases minérales ou organiques. 2. Les composés principaux définis par la formule générale I, spécifiés à la revendication 1., à savoir: 20 a) le semi-hydrate de la l-[p-(2-acétamido-éthyl)-phényl- sulfonyl]-3-(octahydro-1,2,4-méthénopentalène-5-yl)-urée; b) la 1-[p-(2-propionamido-éthyl)-phénylsulfonyl]-3-(oc-tahydro-1,2,4-méthénopentalène-5-yl)-uréej c) le semi-hydrate de la l-[p-(2-butyramido-éthyl)-phé-25 nylsulfonyl]-3-(octahydro-1,2,4-méthénopentalène-5-yl)-urée. 3. Un procédé de préparation des composés définis par la formule générale I , spécifiés aux revendications 1. et 2., procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un sulfonamide répondant à la formule générale II 30 R2 - J - °aH2m —1Çjh Sa2 «Ij ' 0 Rx 35 dans laquelle m, R-^ et R2 ont les significations indiquées à la revendication i, avec 1'isocyanate 8AD ORIGINAL 69 20545 - 17 - 2011310 méthénopentalène-5-yl)-carbamique et en ce que l'on transforme éventuellement le produit réactionnel en un sel avec une base minérale ou organique. 4. Une variante du procédé spécifié à la revendication 5 3., caractérisée en ce que l'on fait réagir un dérivé fonctionnel réactif d'un acide carbamique répondant à la formule générale III OH 10 / ■ ' R2 - S - ? - Va- \J- ~S2 - «H \ 0 ^ N xo dans laquelle m, R-^ et R2 ont les significations indiquées à la revendication 1, 15 avec 1'octahydro-1,2,4-méthénopentalène-5-yl-amine et en ce que l'on transforme éventuellement le produit réactionnel en un sel avec une base minérale ou organique. 5. Les médicaments pour le traitement du diabète sucré, 20 caractérisés en ce qu'ils contiennent un des composés définis par la formule générale I, spécifiés aux revendications 1. et 2.. BAD ORIGINAL