FR 2011161 A1 19700227 FR 6920335 A 19690618 69 20335 i 20Ï1161 La présente invention concerne des androstanes ayant les formules suivantes : R 5 rrS .0 o 0 10 CN CN I II dans lesquelles R' est atome d'hydrogène, R est un groupe hydroxy et acyloxy, et R et R' représentent ensemble un atome 15 d'oxygène (0=)„ l'invention se sont avérés utiles en médecine vétérinaire» On peut traiter avec les produits finals de l'invention le porc mâle dont la viande devient en général désagréable au goût du 20 fait d'une odeur caractéristique qui se produit chez l'animal adulte et quL pénètre dans la viande; cela permet de supprimer cette odeur et par conséquent de rendre la viande plus agréable au goût. De même on peut châtrer les poulets mâles sans avoir recours à la castration par l'administration des produits 25 finals de l'invention. A cet effet, on peut les administrer par voie orale à raison d'un dosage de 10 à 20 mg/kg environ de poids de corps et par jour ou parole parentérale à raison 2 à 60 mg/kg environ de poids de corps et par jour. 30 lisant comme matière première la 5P-cyano-17(3-hydroxy-A-norandrostan-2-one. On soumet cette matière première à une réaction de Baeyer-Villiger en utilisant comme peracide l'acide peroxytrifluo r a cétique. Le nouveau composé intermédiaire obtenu à l'aide de cette réaction est la 2-oxa-5£-cyano-17P-35 trifluoracétoxyandrostan—3-oneo On soumet ensuite ce nouveau produit intermédiaire à l'hydrolyse en utilisant une base telle que l'hydroxyde de sodium dans le dioxane ou le-carbonate de potassium ou de sodium dans le métanol. Comme antiandrogènes, les produits finals de On prépare les composés de l'invention en uti- 69 20335 2 2011161 On oxyde ensuite le produit hydrolysé, la 2-oxa-5P-cyano-17(3-hydroxyandr ostan —3-one, avec un oxydant tel que le réactif de Jones (par exemple, mélange d'anhydride ehromique et d'acide sulfurique). Cette réaction donne le produit oxydé, 5 la 2-oxa-5P-cyanoandrostane-3»17-dione , que l'on soumet ensuite à une réaction de Baeyer-Villiger, pour former la 2,17a-dioxa-5P-cyano-D-homoaïidrostane-3^17-dione, l'un des produits finals de 1'invention. Comme peracidesqui conviennent pour cette réaction, on peut citer l'acide perbenzoîque, l'acide peracétique 10 l'acide m-chloroperbenzoîque et l'acide peroxytrifluoracétique. Si l'on veut obtenir le dérivé 17-acyloxylé, on peut astérifier de la manière habituelle -le -produit hydrolysé, la 2-oxa-50-cyano-l7(3-hydroxyandrostan-3-one, par exemple par traitement avec 1 ' anhydride d'aaide ou l'halogénure d'acyle voulu 15 dans un solvant organique (de préférence dans une base organique telle que la pyridine). Ainsi, pour préparer les dérivés 17-acyloxylés dans lesquels le radical acyle correspond au radical acyle d'un aeide carboxylique, contenant moins de 12 atomes de carbone, 20 on utilise comme réactif l'halogénure d'acide ou l'anhydride d'acide d'un acide alcanoîque Inférieur (par exemple acide acétique, propionique et tertiobutyrique), ion acide aryloarboxy-lique monocyclique (par exemple acide benzolque et toluique), un aeide (arylmonocyelique)-alcanoîque inférieur (par exemple 25 acide phénacétique et P-phénylpropionique), un acide alcanoîque inférieur, un acide cycloalcanecarboxylique ou un acide cyclo-alcènecarboxylique. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée» Dans ces exemples les tempéra-30 tures s'entendent en °C sauf indication contraire. EXEMPLE 1 2-oxa-5fi-cyano-17P-trifluoraoétoxyandrostan-3-one. On traite avec un excès d'acide peroxytrifluoracétique un mélange de #00mg de 5P-cyano-17P-hydroxy-A-noran-35 drostan-2-one et 250 mg de phosphate disodique dans 15 ml de chlorure de méthylène, et on agite à température ambiante pendant 3 jours. On lave le mélange avec une solution saline à 8$, une solution d'iodure de potassium à 5$, une solution 69 20335 3 2011161 de bisulfite de sodium à 10on le sèche et on l'évaporé à sec. On cristallise le résidu dans un mélange de chloroforme et d'éther isopropylique pour obtenir 318 mg de 2-oxa-5P-cyano- 17f5-trifluoracétoxyandrostan-3-one de point de fusion 161-163°C. 5 On prépare l'échantillon d'analyse par recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éther isopropyliquej le point de fusion est de 168,5-169°cs/âf |5-+ 20° (EtOH)i A KBr 4,48; 5,62 et 5;75 m aïs = 9,13 (s, 18-Me), 8,81 (s, 19-Me), 3 10 7,06 (s, 4-CHg), 5,75 (s, 1-CH2) et 5,25 (m, 170-H). Analyse : calculé pour C21H26F^°4 C 61,01s H 6,34; N 3,39; F 13,78 Trouvé C 60,90; H 5,90; N 3,35; F 13*91. EXEMPLE 2 15 2-oxa-56-oyano-17g-hydroxyandrostan-3-one. On traite une solution de 150 mg de 2-oxa-5P-cyano-17(B-trifluoracétoxyandrostan-3-one dans 15 ml de méthanol avec 1,5 ml de solution de carbonate de potassium à 10$, et on agite à température ambiante pendant 4 h 30. On acidifie le mélange 20 à l'acide acétique, on le concentre et on le dilue à l'eau. On extrait la phase aqueuse au chloroforme. On lave les extraits chloroformique avec une solution saline à 8$, on les sèche et on les évapore pour obtenir la 2-oxa-5P-cyano-17(3-hydroxyandros-tan-3-one, T - 9,23 (s, 18-Me), 8,80 (s, 19-Me), 7,03 25 (s, 4-CHg), 6,34 (m, 17a-H) et 5,71 (s, 1-CH2). EXEMPLE 3 2-oxa-5S-cyanoandrostan&-5.17-dione. On traite line solution de 2,9g de 2-oxa-5P-cyano-17P-hydroxyandrostan-3-one dans 70 ml d'acétone avec un excès 30 d'un mélange d'anhydride chromique et d'acide sulfurique. On ajoute du méthanol, et on filtre la suspension sur Hyflo. On concentre le filtrat, on le dilue à l'eau et on recueille le précipité par filtration pour obtenir 1,8g de 2-oxa-5P-cyano-androstane-3,17-dione de point de fusion 232-234°C. On prépare 35 l'échantillon de l'analyse par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther isopropylique; le point de fusion est de 69 20335 4 2011161 237-238°C;/âJ724 = +-132° (EtOH)jA KBr . 4,49 et 5,76/u; T » 9,12 (s, 18-Me), 8/79 (s, 19-Me), 7,05 (s, 4-CH2) et 5,75 (s, 1-CH2). •• > ; Analyse : Calculé pour c19h25no3 (315,40); 5 c 72,35; H 7,99; N 4,44;, trouvé s C 72,29; H 7,83; N 4,44. . EXEMPLE 4. 2,17a-dloxa-53-oyano-D-h6moandrostane-3»17-dione » On traite une solution de 200 mg de 2-oxa-5P-cyano-10 androstane-=3,17-dione dans 3 ml de chlorure de méthylène avec 200 mg d'acide m-chloroperbenzoïque et on agite à température ambiante. Après 24 h, on ajoute encore 300 mg d'acide m-chloro-perbenzoïque. On agite le mélange à température ambiante pen-dans quatre jours et on évapore ensuite à sec. Une chromato-15 graphie de plaque du résidu sur du gel de silice, à l'aide d'acétate d'éthyle comme solvant de développement, donne une bande principale que l'on détecte avec de l'iode. L'élution à l'acétate d'éthyle, l'évaporation et la cristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éther isopropylique donne 20 75 mg de 2,17a-dioxa-5p-cyano-D-homoandrostane-3,17-dione de point de fusion 280-28l°C, On prépare l'échantillon de l'analyse par recristallisation dans le méthanol; le point de fusion est de 282-283°C; \ KBr=4,48, 5,72 et 5,80^u;^ « 8,85 (s, 19-Me), 8,68 (s, 18-Me), 7,03 (s, 4-CH2) et 5,73 25 (s, 1-CH2). Analyse - Calculé pour C^H^NO^ (331,^0)! C 68,86; H 7,60; N 4,23. trouvée: C 69,10; H 7,82; N 4,23. EXEMPLE 5 3C 2-oxa-50-cyano-176-acétoxyandro s tan-3-one On abandonne à température ambiante, pendant 4 h une solution de 135 mg de 2-oxa-5p-cyano-17P-hydroxyandrostan-3-one dans 0,5 ml d'anhydride acétique et 1,0 ml de pyridine. On dilue le mélange à l'eau et onextrait la phase aqueuse 35 au chloroforme. On lave les extraits chloroformiques avec une solution saline à 8%, on les sèche et on les évapore à sec pour obtenir la 2-oxa-5P-cyano-17P-acétoxyandrostan-3-one. 69 20335 2011161 REVENDICATIONS 1 - Nouveau composé utile comme agent antiandrogène de formulesgénérales: R R' 10 0" ou dans lesquelles R' est un atome d'hydrogène, R est un groupe hydroxy et acyloxy et R et R' représentent ensemble un atome 15 d'oxygène. 2 -Composé selon la revendication 1, qui est la 2-oxa-5P-cyano-17P-hydroxyandrostan-3-one. 3 - Composé selon la revendication 1, qui est la 2-oxa-5P-cyanoandrostane-j5,17-dione. 20 4 - Composé selon la revendication 1 qui est la 2,17a-dioxa-5P-cyano-D-homoandrostane-3,17-dione. 5 - Composé selon la revendication 1, qui est la 2-oxa-5P-cyano-17P-trifluoracétoxyandrostan-3-one„ 6 - Composé selon la revendication 1, qui est la 25 2-oxa-5P-cyano-17P-acétoxyandrostan-3-one. 7 - Les compositions vétérinaires contenant comme ingrédient actif l'un au moins des composés selon la revendication 1, en combinaison avec un support acceptable, utiles contre les odeurs désagréables de la viande de porc et pour châtrer 30 les poulets mâles. 8 - Les formes d'administration des compositions selon la revendication 7, notamment pour l'administration par voie orale à la dose de 10 à 200 mg environ par kg de poids de corps et par jour, ou par voie parentérale à la dose de 2 à 55 60 mg environ par kilogramme de poids de corps et par jour- 9 - Procédé de préparation de la 2,17ct-dioxa-5f3-cyano-D-homoandrostane-3*17-dione qui consiste à faire réagir 69 20335 6 2011161 la 5f3-cyano-l7f3-hydroxy-A-norandrostan-2-one avec l'acide peroxytrif luo ra cétique pour former la 2-oxa-5P-cyano-l7P-trifluoracé-toxyandrostan-3-one, à hydrolyser cette dernière pour former la 2-oxa-5P-cyano-17P-hydroxyandrostan —3-one, à oxyder cette 5 dernière avec un oxydant pour former la 2-oxa-5P-cyanoandrostane-3-17-dione et à faire réagir cette dernière avec l'acide m-chloro-perbenzolque. 10 - Stade du procédé de préparation de la 2,17Œ-dioxa-5P-cyano-D-homoandrostane-3,17-dione qui consiste à faire réagir 10 la 5P-cyano-l7p-hydroxy-A-noràndrostan-2-one, avec l'acide pero-xytrifluoracétique pour former la 2-oxa-5P-cyano-17fJ-trifluoracé-toxyandrostan-3-one. 11 - Le stade du procédé de préparation de la 2,17a-dioxa-5P-cyano-D-homoandrostane-3,17-dione, qui consiste à 15 hydrolyser la 2-oxa-50-cyano-17f5-trifluoracétoxyandrostan-3-one pour former la 2-oxa-5P-cyano-17P-hydroxyandrostan-3-one. 12 - Stade du procédé de préparation de la 2,17a-dioxa-5P-cyano-D-homoandrostane-3,17-dione qui consiste à oxyder la 2-oxa-5P-cyano-17P-hydroxyandrostan-3-one pour former la 20 2-oxa-5P-cyanoandrostane-3,17-dione. 13 - Stade du procédé de préparation du 2,17a-dioxa-5p-cyano-D-homoandrostane qui consiste à faire réagir là 2*oxa-5P-cyano-androstane-3,17-dione avec l'acide m-chloroperbenzoîque.