FR 2004804 A1 19691205 FR 6906466 A 19690307 69 06466 i 2004804 Cette invention concerne une série de nouveaux composés antibiotiques qui sont actifs contre les microorganismes gr?m-positifs et gram-négatifs, ainsi que des méthodes pour les préparer. Elle concerne plus particulièrement de nouveaux esters de dérivés a -5 aryl acétylés cs-carboxyliques ou a-carbothioliques des amino-acides suivants : (a) l'acide 7-aminocépnalosporanique; (b) l'acide désacétyl 7-aminocéphalosporaniquer (c) l'acide désacétoxy 7-aminocêphalosporanique ; et (d) les dérivés d-aminé tertiaire de l'acide 7-aminocéphalosporanique, ainsi que des méthodes pour 10 les préparer, par acylation de 1'aminé appropriée par un ester d'aryl carboxy cétène ou par un ester phénylique d'aryl cétène car-bothiolique. Elle concerne aussi les sels et les acides dérivés des esters ainsi que les sels desdits acides. L'acylation de l'acide 7-aminocéphalosporanique et des acides 15 très voisins susmentionnés au moyen d'anhydrides simples ou mixtes ou d'halogénures d'acide, est bien connue dans la technique (Shull et al, Brevet E.U.A. 3.173.916, Flynn, Brevet E.U.A. 3.270.009, Brevet Belge 696,026). Bien que l'utilisation de cétènes comme agents d'acylation soit bien connue dans la technique, 1'acylation 20 de l'acide 7-aminocéphalosporanique et des acides très voisins susmentionnés par de tels agents n'a pas été signalée. On a maintenant découvert qu'une série de nouveaux esters d'acide 7-aminocéphalosporanique et de ses dérivés très voisins sus mentionnés, pouvaient être préparés facilement et commodément par 25 acylation de ces acides à l'aide d'esters d'aryl carboxy cétènes ou d'aryl cétènes carbothioliques. Les produits sont des agents anti-bactériens. Les méthodes de la technique antérieure utilisées pour introduire des groupements oi-carboxy- a -aryl acétyle dans des composés aminés tels que, par exemple, l'acide 6-aminopénicil-30 lanique, ont fait usage des anhydrides d'acide, simples ou mixtes, ou des halogénures d'acide d'acides aryl maloniques. L'utilisation de tels agents d'acylation exige des précautions extrêmes pendant les étapes de réaction et de récupération afin qu'on puisse obtenir des rendements satisfaisants et éviter la décarboxylation du grou-35 pement a -carboxy. Les agents d'acylation utilisés dans la présente invention, par contre, réagissent doucement et rapidement avec des aminés telles que l'acide 7-aminocéphalosporanique et ses dérivés susmentionnés, à basse température, et ils ne produisent pas de sous-produit's indésirables. \ 40 Selon cette invention il est fourni le procédé de préparation 69 06466 2 2004304 s ch^ ^ r, -ch-co-nh-ch ch ch„ 1 I l * I2 0=c 0=c _n c-ch-—r_ i \c^ 2 3 i coom dans laquelle est l'hydrogène ou un groupement hydroxyle, acéto-xy ou aminé tertiaire; 10 m est l'hydrogène, le sodium, le potassium ou un groupement tri(alcoyl inférieur)aminé; procédé qui comprend la réaction d'un composé d'acide 7-aminocéphalosporanique de formule : 15 h2n-ch . ch pî2 0=c ^c-ch2-r3 f coom 20 avec un composé de formule : r,—c=c=0 1 I 0=c-x dans laquelle est un radical thiényle, furyle, pyridyle, phényle ou phényle substitué dans lequel le substituant est le chlore, le 25 brome, ou un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, di(alcoyl inférieur)aminé ou trifluorométhyle; et X est —OR2 ou -SR7 où R2 est un radical ; phényle phényle substitué dans lequel le substituant est au 30 moins un des radicaux chlore, brome, fluor, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcanoyle inférieur, carbo-klcoxy inférieur), nitro, ou di(alcoyl inférieur) aminé furyle 35 quinolyle quinolyle méthyl substitué phénazinyle (L, 3-benzodioxolyle) 3-(2-méthyl-4-pyronyle) 40 3-(4-pyronyle) ou 59 06466 2004804 N- (xnéthylpyridyle) ; où 10 15 où 20 25 30 Y2 est -ch=ch-0— -ch=ch-s- -ch2-ch2-s- -ch=n-ch=ch-ou -ch=ch-ch=ch- -c(0)-ch=ch-c(0)- ou -c(0)-c(o)-ch=ch-; 40 Z est un radical alcoylène inférieur et est -(CH2)2~ ou -(CH2)4- ou un de leurs dérivés substitués dans lesquels le substituant est le méthyle, le chlore ou le brome; benzyle ou benzyle substitué dans lequel le substituant est le chlore, le brome, le fluor, ou un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcanoyle inférieur, carbo(alcoxy inférieur), nitro, ou di(alcoyl inférieur) aminé; phtalimidométhyle benzohydryle trityle cholestéryle alcényle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone; alcynyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone; (1-indânyl)méthyle ( 2-indanyl)méthyle furylméthyle pyridylméthyle (2-pyrrolidino)méthyle (4-imidazolyl)méthyle j/T, 2-di(alcoyl inférieur)-1,3-dioxolon-4-yl7méthyle cycloalcoyle ou cycloalcoyle (alcoyl inférieur) substitué ayant de 3 à 7 atomes de carbone dans la 69 06466 4 2004804 partie cycloalcoyle bicyclo ^ï.4.Ç)7ctécyle alcoyle ou alcoyle inférieur substitué dans lequel le substituant est au moins un des radicaux suivants : 5 chlore brome fluor nitro carbo(alcoxy inférieur) 10 alcanoyle inférieur alcoxy inférieur cyano (alcoyl inférieur) mercapto (alcoyl inférieur) sulfinyle 15 (alcoyl inférieur) sulfonyle ac-indanyle ou un de ses dérivés substitués dans lesquels le substituant est le méthyle, le chlore ou le brome; ac-tétrahydronaphtyle ou un de ses dérivés substitués 20 dans lesquels le substituant est le méthyle, le chlore ou le brome; -ch_-ch_-nrcr_ Z 2 5 6 -ch2-ch2-ch2-nr5r6 25 -CH2CH(CH3)-NR5R6 ou -ch (ch., ) -chr)-nrcrc 3 2 5 6 où -NRjjRg est un radical -nh (alcanoyle inférieur) , (alcoyle inférieur) -n 30 ^"^(alcoyle inférieur) où les groupements alcoyle inférieur peuvent être identiques ou différents; -N(alcoyl inférieur)aniline ou -N(alcoyl inférieur) aniline substitué dans lequel le substituant est le chlore, le brome, ou un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; 35 ou -(alcoylène inférieur)-Y^ dans lequel le radical alcoylène inférieur contient de 1 à 3 atomes de carbone; et est un radical : azétidine aziridine 69 06466 5 2004804 pyrrolidine pipéridine morpholine thiomorpholine 5 N-(alcoyl inférieur)pipérazine pyrrole imidazole 2-imidazoline 2.5-dimêthylpyrrolidine 10 1,4,5,6-tétrahydropyrimidirie 4-méthylpipéridine, ou 2.6-dimëthylpipéridine; et Ry est un radical phényle ou phényle mono-, di-, ou tri-substitué dans lequel le substituant est au moins un des radicaux 15 chlore, brome, fluor, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, ou trifluorométhyle, dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction et à une température d'environ -70° C à environ 30° C. Les nouveaux composés de cette invention sont ceux qui ont la formule : nilt, 6 2004804 69 0646o R,-CH-CO-NH-CH-CH ^-CH_ 'l M t2 ;c=o 0=C—N C-CH--R0 I \ 2 3 x - c - I COOH 5 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, formule dans laquelle R^ est l'hydrogène ou un groupement hydroxyle,acétoxy ou aminé tertiaire; dans laquelle R^ est le radical thiényle, furyle, pyridyle, phényle, ou phényle substitué dans lequel le substituant est le 10 chlore, le brome, ou un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, di(alcoyl inférieur) aminé ou trifluorométhyle; et X est -OR2 ou -SR7 où R2 est le radical : i sopropylphényle, 15 X1 X2 XX 3 20 où est le chlore, le brome, le fluor, un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, X2 est le chlore ou ion radical alcoyle inférieur, et X^ est l'hydrogène ou le radical méthyle, furyle 25 quinolyle quinolyle méthyl substitué phénazinyle (1,3-benzodioxolyle) 3-(2-mêthyl-4-pyronyle) 30 3-(4-pyronyle) ou N-(méthylpyridyle); 35 - I *5 OÙ Y2 est : -CH=CH-0--CH=CH-S- -CH=CH-CH=CH--C(0)-CH=CH-C(0)- ou 69 06466 7 2004804 -CH2-CH2-S- -C(O)-C(0)-CH=CH- —CH=N—CH=CH-ou z où Z est un radical alcoylène inférieur, -(CH^^- ou 10 -(CH2)^- ou un de leurs dérivés substitués dans lesquels le substituant est le méthyle, le chlore ou le brome; phtalimidométhyle benzohydryle trityle 15 alcényle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone alcynyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone (1-indanyl)méthyle (2-indanyl)méthyle furylméthyle 20 pyridylméthyle (2-pyrrolidino)méthyle (4-imidazolyl)méthyle /1,2-di(alcoyl inférieur)-1,3-dioxolon-4-yl7méthyle cycloalcoyle ou cycloalcoyle(alcoyl inférieur) substitué 25 ayant de 3 à 7 atomes de carbone dans la partie cycloalcoyle; bicyclo /4".4.07décyle alcoyJe inférieur substitué dans lequel le substituant est au moins un des groupements suivants : carbo(alcoxy inférieur) 30 alcanoyle inférieur (alcoyl inférieur) sulfinyle (alcoyl inférieur) sulfonyle ac-indanyle ou un de ses dérivés substitués dans lesquels le substituant est le méthyle, le chlore ou le brome; 35 ac-tétrahydronaphtvle ou un de ses dérivés substitués dans lesquels le substituant est le méthyle, le chlore ou le brome ; -CH_-CH_-NR_Rc 2 2 5 6 . ' —CH0 -CH_-CH0 -NRRC 2 2 2 5 6 69 06466 8 2004804 5 -N -ch2-ch(ch3)-nr5r6 ou -ch(ch,)-ch„-nrcrc 3 2 5 6 où -nrj-rg est un radical -nh (alcanoyle inférieur) , Jalcoyle inférieur) où les groupements (alcoyle inférieur) (alcoyle inférieur) peuvent être identiques ou différents; -N(alcoyl inférieur) aniline ou -N(alcoyl inférieur) aniline substitué dans lequel le substituant est le chlore, le brome, un radical alcoyle inférieur ou alcoxy 10 inférieur ; et -(alcoylène inférieur) -Y^ dans lequel le radical (alcoylène inférieur) contient de 1 à 3 atomes de carbone; 4-méthylpipéridine ou 2,6-diméthylpipéridine; et R^ e?t l'hydrogène ou un radical phényle, ou phényle mono-, di-ou tri-sùbstitué dans lequel le substituant est au moins un des 30 radicaux chlore, brome, fluor, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle. 15 20 25 et Y^ est un radical : azétidine aziridine pyrrolidine pipéridine morpholine thiomorpholine N-(alcoyl inférieur)pipérazine pyrrole imidazoline 2-imidazoline 2.. 5-diméthylpyrrolidine 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine 69 06466 9 2004804 Parmi les groupements alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcanoyle inférieur et carbo(alcoxy inférieur), ceux qui contiennent de un à quatre atomes de carbone dans leur partie alcoyle, alcoxy ou alcanoyle, ont la préférence car les produits réagissants 5 qui portent de tels groupements sont plus faciles à obtenir que ceux qui sont nécessaires pour de tels groupements contenant un plus grand nombre d'atomes de carbone. Le groupement aminé tertiaire -(R3)- englobe les tri(alcoyl inférieur) aminés et les bases tertiaires hétérocycliques, telles 10 que la pyridine et les pyridines substituées, par exemple la nicotine, la 2-amino-pyridine, le nicotinamide, la 2,4,6-triméthyl-pyridine, la 3-hydroxy-pyridine, l'acide isonicotinique, l'acide picolinique, la pyrimidine, la sulfadiazine, le sulfathiazole et la sulfapyridine. De plus, on peut utiliser aussi d'autres pyridines 15 substituées, telles que la 2-hydroxyméthyl-pyridine, la 2-amino-6-méthylpyridine, l'acide nicotinique, la 3-aeétylpyridine, 1 acide pyridine-2,3-carboxylique et la quinoléine, pour produire des com- . posés apparentés de céphalosporine C^. Le point de fixation du groupement aminé tertiaire (R3, Formule III) est l'atome N. On 20 pense que les dérivés de céphalosporine existent sous forme de zwitterions. Sont également inclus dans le"champ d'application de cette invention les acides (Formule I, X = OH ou -SH) obtenus par hydrolyse des esters de Formule I, et les sels pharmaceutiquement acceptables 25 des nouveaux composés de Formule I et de leurs acides, dans lesquels un groupement acide, ou les deux, est mis en jeu dans la formation du sel. Des sels tels que ceux de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, d'ammonium et d'ammonium substitué, par exemple de procaîne, de dibenzylamine, de N,N'-dibenzyléthylène-30 diamine, de N,N'-bis(déhydroabiétyl)éthylènediamine, de 1-éphènaminev de N-éthylpipéridine, de N-benzyl-|3- phénéthylamine, de trialcoyla-mines, y compris de triéthylamine, ainsi que les sels formés avec d'autres aminés qui ont été utilisées pour former des sels avec la benzylpénicilline, sont utiles pour préparer des compositions,élé-35 gantes du point de vue pharmaceutique,des antibiotiques intéressants décrits ici, dans lesquels R3 n'est pas un groupement aminé tertiaire. Sont également inclus dans l'invention les sels d'acide pharmaceutiquement acceptables des composés de Formule I, dans lesquels R3 est un groupement aminé tertiaire, avec des acides tels que les 40 acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique. 69 06466 10 2004804 phosphorique, naphtalènesulfonique ou p-toluènesulfonique. Les nouveaux composés de cette invention contiennent une par-ticularité de structure commune, le noyau -céphem, système à noyau bicyclique comprenant un cycle |i -lacteme soudé en position 5 2,3 d'un cycle 5,6-dihydro-2H-l,3-thiazine, et un groupement N-acyl aminé en position 7 du noyau de précurseur. Ils diffèrent par la partie -CH2R3 en position 3 (Formules II-V) ci-dessous. Noyau S — — 10 H N_CH CH-"' ^CH 11 R3 = -°-C-CH3 céphalosporine C 2 | i l III R., = aminé céphalosporine A 0=C N C-CH -R, J tertiaire \ ^ IV R3 = OH désacétyl | céphalosporine C COOH V R3 = H désacétyl céphalosporine C 15 Par commodité, les nouveaux composés de Formule I seront désignés globalement par le nom de céphalosporines. Pour permettre de 20 les identifier plus précisément, on les nomme en se référant à la fois à la partie spécifique R^-CH-(COX) - fixée sur le groupement CONH- (Formule I) en position 7, et au noyau spécifique présent. Ainsi, quand la partie acyle suivante CgHg-CH- (COOCHLj) -CO- est fixée sur le noyau de Formule II, le composé est appelé a-carbo-25 méthoxy benzyl-céphalosporine C. Les céphalosporines dérivées des noyaux de Formules III-V sont appelées comme si elles étaient des dérivés respectifs des séries céphalosporine Ca, désacétyl céphalos- A porine C, et désacétoxy céphalosporine C. Dans le cas de la série céphalosporine CA, un composé d'aminé 30 tertiaire remplace le groupement acétoxy en position 3 de la céphalosporine C. La série est appelée (en utilisant la pyridine comme exemple d'aminé tertiaire) de la façon suivante ; a-carbo-méthoxybenzyl pyridine céphalosporine CA. On peut aussi les appeler comme s'il s'agissait de dérivés 35 du noyau A3-céphem (Morin et al, J. Am. Chem. Soc. 84, 3400, 1962). Le composé de céphalosporine C susmentionné devient alors le 3-acétoxyméthyl-4-carboxy-7( a-carbométhoxy-a -phényl)-acétamido-ù. ^-céphem. Les composés correspondants de désacétyl céphalosporine C, de désacétoxy céphalosporine C, et de céphalosporine CA sont 40 alors désignés comme suit : 3-hydroxy-méthyl-4-carboxy-7-(a — 69 06466 ii 2004804 carbométhoxy- o/ -phényl)-acétamido- céphem; 3rméthyl-4-carboxy-7-(a -carbométhoxy-a -phényl)- acétamido-A -céphem; et 3-pyridino-méthyl-4-carboxy-7- (oc -carbométhoxy-a -phényl)acétamido-/^ ^-céphem, respectivement. Cependant, pour plus de commodité et de simplicité, 5 ces nouveaux composés seront dénommés en les considérant comme des homologues de la céphalosporine C et de ses dérivés très voisins. 69 06466 12 2004804 L'acylation de l'acide 7-aminocéphalosporanique (II) et des composés très voisins sus-mentionnés (III-V) est menée à une température d'environ -70° C à environ 50° C et de préférence à une température d'environ 0° C à environ 30° C. La durée de la réaction 5 est généralement de quelques minutes à environ 5 heures. Un solvant inerte vis à vis de la réaction tel que l'acétate d'éthyle, le dioxane, le tétrahydrofuranne, la méthyl isobutyl cétone, le chloroforme ou le chlorure de méthylène, est généralement utilisé pour faciliter l'agitation et le réglage de la température . On a cons-10 taté qu'il était particulièrement commode de former d'abord l'ester d'arylcarboxy- ou d*arylcarbothiol cétène, comme décrit ci-dessous, et d'utiliser le mélange réactionnel, sans isolement de l'ester de cétène, directement dans la réaction d'acylation de 1'aminé. Dans de tels cas une base organique, c1est-à-dire une aminé tertiaire 15 telle que la triéthylamine ou autre trialcoylamine, de préférence une tri (alcoyl inférieur)aminé, est utilisée pour séparer l'acide halogéné produit dans la formation de l'ester de cétène. D'un point de vue pratique, l'acide 7-aminocéphalosporanique ou le composé apparenté est utilisé sous la forme de son sel de triéthyla-20 mine. Pour cette raison, le chlorure de méthylène est un solvant préféré car le sel de triéthylamine y est facilement soluble. Les sels de sodium ou de potassium de l'amino acide réagissant peuvent aussi être utilisés, mais le sel préféré est le sel de triéthylamine à cause de sa plus grande solubilité dans le système dissolvant 25 utilisé. On peut bien entendu utiliser comme accepteur d'acide un excès de 1'aminé à acyler, mais on l'évite généralement/ non seulement pour des raisons d'économie mais aussi pour empêcher une ammo-niolyse possible du groupement ester. Il convient de mener la réaction sous atmosphère d'azote. 30 On peut aussi mener la réaction de N-acylation en solution aqueuse neutre ou alcaline en tirant parti - de la plus faible vitesse de réaction des esters d1arylcarboxy ou d'arylcarbothiol cétène avec l'eau à des niveaux de pH neutres ou alcalins, par rapport à lairvitesse de réaction avec le groupement aminé. On mène 35 la réaction à des températures allant d'une température très voisine du point de congélation du système aqueux jusqu* à environ 50° C, et de préférence entre 0° C et environ 20° C. Pour pouvoir atteindre de basses températures et pour faciliter la réaction, on a intérêt à employer un système de solvants mixte, c'est-à-dire 40 de l'eau plus un solvant organique miscible à l'eau et inerte 69 06466 13 2004804 vis-à-vis de la réaction, tel que le dioxane, l'acétone ou le tétrahydrofuranne. Bien entendu, il vaut mieux utiliser l'ester de cétène sous forme de solution dans le même solvant inerte vis-à-vis de la réaction, et on l'ajoute de préférence à la solution 5 aqueuse de l'acide 7-aminocéphalosporanique ou autre amino acide réagissant mentionné ici. Une autre méthode utilisée pour produire les composés de formule I dans lesquels R3 n'est pas un groupement acétoxy, comprend la transformation du composé approprié de céphalosporine C (formule 10 Ii Rj = acétoxy) en céphalosporine voulue dans laquelle est l'hydrogène ou un groupement hydroxyle ou aminé tertiaire, par des méthodes connues. Les composés de la série céphalosporine C^, par exemple, sont facilement obtenus en traitant la céphalosporine C correspondante par une aminé tertiaire du type décrit ici, selon 15 les méthodes décrites dans le brevet belge 593.777 publié le 30 Novembre 1960, ou dans le brevet E.U.A. 3.217.000 publié le 9 Novembre 1965. Ces méthodes comprennent la réaction du composé de céphalosporine C avec un excès 3 fois à 10 fois molaire de l1 aminé tertiaire choisie, à un pH d'environ 3 I 8,5 en solution aqueuse, à 20 une température d'environ 40° à 100° C, pendant une période de 4 à 8 heures. Les composés de désacétyl céphalosporine C sont produits en traitant le composé de céphalosporine C par 1'acétylestérase du citron dans un tampon aqueux à pH 6, 5-7 pendant plusieurs heures, selon la méthode décrite par Jeffery et al, Biochemical Journal 81, 25 591- Les composés de désacétoxy céphalosporine C sont préparés par les méthodes décrites par Morin et al dans les brevets E.U.A. 3.129.234 et 3.275.626 publiés respectivement le 14 Avril 1964 et 30 le 27 Septembre 1966. La première méthode comprend l'hydrogénation catalytique des composés appropriés de céphalosporine C en présence de palladium sur charbon. La seconde méthode met en jeu le réarrangement du dérivé approprié de pénicilline en composé de désacétoxy céphalosporine C, commençant par une transformation de la pénicilli-35 ne en son dérivé sulfoxyde par réaction avec un peracide organique ou une autre source d'oxygène actif, en solution aqueuse et à la température ambiante. Le sulfoxyde est ensuite chauffé en présence d'un acide fort, à une température d'environ 100° à 175° C, pendant une période pouvant atteindre une heure. Les composés de pénicilline 40 sont obtenus en acylant l'acide 6-aminopénicillanique par un ester i4 2004804 69 06466 d'aryl carboxy cétène, comme l'ester d'aryl cétène carbothiolique ou un dérivé actif de l'acide aryl malonique désiré, de la manière même qui est décrite ici.pour 1'acylation de l'acide 7-aminocéphalosporanique. Un certain nombre d' os -carboxy-3-thiénylméthyl péni-5 cillines, décrites dans la technique (brevet E.U.A. 3.142.673, publié le 28 Juillet 1964; brevet E.U.A. 3.282.926, publié le 1er Novembre 1966) sont utiles pour produire les composés correspondants de désacétoxy céphalosporine C. L'amino acide précurseur de Formule II est obtenu par diges-10 tion du composé de céphalosporine C d'origine naturelle avec un acide minéral et en l'absence de lumière, selon la méthode du brevet belge 593.777. Une méthode de rechange et préférable pour produire l'acide 7-aminocéphalosporanique (II) comprend la réaction de céphalosporine C avec le chlorure de nitrosyle dans un acide 15 formique hydraté à 20°-30° C, selon la méthode décrite dans le brevet E.U.A. 3.188.311 publié le 8 Janvier 1965. Les précurseurs connus de Formules III-V sont ensuite obtenus à partir de II par les méthodes décrites ci-dessus. Les esters d*arylcarboxy-cétène ou d'aryl cétène carbothiolique 20 nécessaires sont produits par réaction de l'aryl halocarbonyl cétène appropriée avec l'alcool ou le thiophénol désiré. On mène la réaction sur un rapport molaire de 1:1 à une température d'environ -70° C à environ 30° C, quand on veut transformer 1'arylhalocarbonyl cétène en un ester de cétène. Un solvant inerte vis à vis de la 25 réaction , tel que l'éthyl éther, le méthyl éther, le dioxane, le chlorure de méthylène, le chloroforme, est utilisé avec avantage pour permettre un meilleur mélange et un meilleur contrôle de la réaction. L'utilisation d'un rapport molaire supérieur à 1:1 de 1*arylhalocarbonyl cétène et de l'alcool ou du thiophénol, ou bien 30 de températures supérieures à 30° C, produit des diesters d'acide malonique. Par exemple, quand on utilise deux moles d'alcool par mole d'arylhalocarbonyl cétène, il se forme le diester correspondant de l'acide arylmalonique. L'isolement de l'ester intermédiaire n' est pas nécessaire. On peut utiliser une aminé tertiaire comme 35 accepteur d'acide pour séparer l'acide halogéné produit pendant la formation de l'ester. Il vaut mieux utiliser le mélange réac-tionnel dans la réaction d'acylation sans isoler l'ester de cétène, comme mentionné ci-dessus. Les arylchloro (ou bromo) carbonyl cétènessont obtenues par 40 réaction d'un acide arylmalonique avec lin agent d'halogénation 69 06466 15 2004804 choisi dans le groupe composé de P(X),., P(X)3/ PO(X).j et SOCX^# où X est comme défini ci-dessus, à des températures allant d'environ 0° C à environ 50° C, pendant des périodes allant d'environ une heure à environ 10 heures. On mène la réaction en présence 5 d'un système de solvants, de préférence un système de solvants inerte vis à vis de la réaction. Des solvants appropriés sont les dialcoyl éthers, par exemple le diéthyr éther, le dipropyl éther, les mono*-et les diméthyl éther s d'éthylène glycol et de propylène glycol, le chlorure de méthylène et le chloroforme. 10 La durée de la réaction dépend bien entendu de la température de réaction et" de la nature des produits réagissants. Cependant, pour une combinaison donnée de produits réagissants, les températures plus basses demandent des durées de réaction plus longues que les températures plus hautes. 15 Les proportions molaires de produits réagissants, c'est à dire d'acide arylmalonique et d'agent d*halogénation, peuvent varier largement, pouvant atteindre par exemple 1:10 ou davantage, mais pour donner des rendements satisfaisants elles doivent être au moins stoeçhiométriques. Dans la pratique réelle on préfère le 20 rapport stoeçhiométrique des produits réagissants. On peut ajouter les produits réagissants d'un seul coup ou séparément; si on les ajoute, séparément, l'ordre d'addition a peu d'importance. Il semble cependant que la réaction soit plus douce et sujette à moins de réactions secondaires, comme.le prouve la 25 couleur du mélange réactionnel, notamment à la distillation, quand on ajoute l'acide arylmalonique à l'agent d'halogénation. Le mélange réactionnel, dans de telles conditions, passe généralement d'une couleur jaune à une couleur rouge. Pour l'ordre d'addition inverse, c'est-à-dire pour l'addition de l'agent d1halogénation à l'acide 30 arylmalonique, le mélange réactionnel passe du jaune au noir. Les arylhalocarbonyl cétènes produites sont isolées de la réaction par distillation sous vide. A cause de leur grande réactivité on les entrepose généralement sous atmosphère d'azote, à basse température et à l'abri de la lumière. 35 On isole les céphalosporines produites par des méthodes con ventionnelles. Une méthode typique, par exemple, consiste à faire évaporer à sec le mélange réactionnel sous pression réduite, à dissoudre le résidu dans un tampon de citrate (pH 5,5), et à en extraire le produit au chloroforme. Les extraits chloroformiques 40 sont lavés avec lë tampon de citrate (pH 5,3, séchés sur sulfate 69 06466 16 2004804 de sodium anhydre et concentrés à sec. Dans une autre méthode, qui est intéressante pour isoler les produits d*acylation peu solubles dans le chlorure de méthylène ou le chloroforme, on suit la méthode précédente mais en utilisant du n-butanol comme solvant d'extrac-5 tion à la place du chloroforme. Le produit restant après élimination du solvant n-butanol par évaporation est trituré avec de 1' éther pour donner un solide amorphe. Dans une autre méthode encore, qui est essentiellement une variante des méthodes précédentes, on utilise du bicarbonate de 10 sodium (ou du bicarbonate de potassium) saturé à la place du tampon de citrate. Cette méthode donne bien entendu le sel de sodium (ou de potassium) du produit d'acylation. Au besoin, pour obtenir un produit solide, on triture le sel avec de 1'éther. Dans une autre méthode encore, le résidu restant après élimi-15 nation des matières volatiles du mélange réactionnel est repris dans l'eau à un pH d'environ 2,3 à 2,9, d'habitude à pH d'environ 2,7, et la forme acide libre du produit d'acylation est extraite de la solution acide avec du chloroforme, de 1'éther, du n-butanol ou un autre solvant approprié. On lave ensuite l'extrait chloro-20 formique, éthéré ou n-butanolique avec un acide aqueux (pH 2,3-2,9), et on récupère le produit par lyophilisation ou par transformation en un sel insoluble dans le solvant, par exemple par neutralisation avec une solution n-butanolique de 2-éthyl-hexanoate de sodium ou de potassium. 25 Les esters sont transformés par des méthodes connues en acides correspondants; par exemple, quand est un groupement benzyle ou benzyle substitué, son élimination se fait par hydrogénation catalytique dans un solvantinerte vis à vis de la réaction tel que l'eau, l'éthanol, le dioxane, à un pH d'environ 5 à environ 9 et 30 au voisinage de la pression atmosphérique at de la température ambiante. Des catalyseurs de choix sont le platine, le rhodium, le nickel et le palladium. Quand R2 n'est pas un groupement benzy]e ou benzyle substitué, son élimination se fait par traitement avec un acide faible ou bien par voie enzymatique à l'aide d'une estérase 35 telle que l'homogénate du foie. Quand on veut préparer la forme acide libre des céphalosporines décrites ici, les groupements esters préférés sont ceux dans lesquels R2 est le radical tritylQ tert-butyle ou p-diisopropyla-minoéthyle. Ces. groupements sont facilement éliminés par traitement 40 avec un acide faible, ce qui donne des rendements satisfaisants 69 06466 17 2004804 des formes acides voulues des céphalosporines. Une autre méthode utilisée pour produire la forme acide libre des composés de Formule I (X = hydroxy) comprend 1*acylation des précurseurs appropriés de Formules II-V par un dérivé actif de l'a-5 cide aryl malonique voulu, par exemple par le chlorure d'acide, le bromure d'acide ou l'anhydride, notamment par l'anhydride mixte avec les acides carboxyliques, tels que l'acide éthoxy-ou isobuto-xy-carbonique, à un pH d'environ 3 à 9 et à une température d'environ 0° C à environ 50° C. Une autre méthode encore comprend la con-10 densation des précurseurs II-V avec l'acide aryl malonique voulu en présence d'un agent de condensation, tel que le 1,3-dicyclohexyl carbodiimide, le 1,3-diisopropylcarbodiimide, ou un agent de ce genre. Les produits intéressants de cette invention sont très actifs 15 comme agents anti-bactériens industriels vis à vis de nombreux types de microorganismes et dans des milieux très divers, et ils sont caractérisés par leur résistance à la pénicillinase. Cette invention est illustrée plus en détail par les Exemples suivants, qui ne sont pas considérés comme imposant la moindre 20 limite à son champ d'application. Au contraire, on doitbien comprendre qu'on peut avoir recours à divers autres modes de réalisation, modifications et équivalents de cette invention, qui s'offrent facilement d'eux-mêmes aux hommes de l'art, sans s'écarter de l'esprit d e la présente invention et/ou du champ de protection des revendi- i 25 cations jointes. Exemple I Phénylchlorocarbonyl cétène A. A 20 g d'acide phénylmalonique dans 100 ml d'éthyl éther on ajoute 1.6 g de pentachlorure de phosphore. Il se produit une réaction 30 énergique. On met le mélange réactionnel à reflux pendant quatre heures puis on chasse une partie de 1'éther par chauffage au bain de vapeur. Le mélange réactionnel devient noir quand à peu près la moitié de 1'éther a été chassée,et on chasse le reste de 1*éther sous pression réduite (100 mm). On distille le résidu sous vide 35 et on recueille la fraction bouillant à 75°-90° C sous 1,5-4 mm. Le produit, un liquide jaune, est redistillé à 74° C sous 1,5 mm. Il présente un pic prononcé dans la région infrarouge du spectre à 4,69 .U.. / La répétition de cette méthode mais en utilisant 10 g d'acide 40 phénylmalonique au lieu de 20 g produit une réaction moins vLg-ouraise 69 06466 18 2004804 Lors de l'addition du pentachlorure de phosphore. On obtient le même produit. B. On ajoute 23 g de pentachlorure de phosphore, en 5 minutes, à une solution agitée de 10 g d'acide phénylmalonique dans 50 ml 5 d'éthyl éther, initialement à une température de 0°-5° C. La température monte jusqu'à 13° C pendant l'addition. On met ensuite le mélange à reflux pendant cinq heures et on le laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante. L'élimination de l1éther sous 20 mm produit un concentré noir que l'on distille sous vide 10 pour obtenir le produit désiré : p.e. 80°-88° C sous 1,5-2,0 mm, et 74° C sous 0,2 mm. C. A une solution agitée de 46 g de pentachlorure de phosphore dans .100 ml d'éthyl éther on ajoute 10 g d'acide phénylmalonique, en deux minutes. On agite le mélange à la température ambiante 15 pendant quatre heures puis on le met à reflux pendant quatre heures et on le laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante. On sépare par filtration l'excès de pentachlorure de phosphore et on distille 1'éther sous la pression atmosphérique. Le mélange réactionnel passe progressivement d'une couleur jaune foncé à une 20 couleur rouge. On distille le résidu sous vide pour obtenir le produit : p.e. 83°-86° C sous 1,5 mm, sous forme de liquide jaune. D. La répétition de cette méthode mais en utilisant une quantité équivalente d'oxychlorure de phosphore comme agent d'halogénation à la place du pentachlorure de phosphore, donne le même produit. 25 Exemple II On répète la méthode de l'Exemple I-C mais en utilisant le dérivé approprié d'acide malonique à la place de l'acide phénylmalonique, pour former les composés suivants : R,-C=C=0 1 I 30 0M2-C1 kull 19 2004804 69 06466 Ri Ri 2-thiényle 3-furyle 3-thiényle 2-pyridyle 2-furyle 3-pyridyle 5 o-tolyle o-bromophényle m-tolyle 4-pyridyle p-tolyle m-bromophényle o-méthoxyphényle o-chlorophényle m-méthoxyphényl e p-chlorophényle 10 p-méthoxyphényle m-chlorophényle o-t r if luor ométhylphényl e o -butoxyphényl e p-trifluorométhylphényle o-diméthylaminophényle m-tr i fluorométhylphényle o-d iéthylaminophényle o-isopropylphényle m-diméthylaminophényle 15 p-diméthylaminophényle Exemple III La répétition des méthodes des Exemples I-C et II mais en utilisant du PBr^ à la place de PCl^ donne les composés bromés correspondants. 20 Exemple IV Ester méthvlique de phénylcarboxy cétène A une solution de 0,5g de phénylchlorocarbonyl cétène dans 5 ml de chloroforme sec, on ajoute 0,1 ml de méthanol anhydre à la température ambiante. Il se dégage de l'acide chlorhydrique. 25 On agite le mélange, maintenu sous atmosphère d'azote, pendant 20 minutes, et on récupère le produit par évaporation du solvant. Exemple V Dibenzyl phényl malonate On ajoute 0,6 ml d'alcool benzylique à une solution de 1,0 g 30 de phénylchlorocarbonyl cétène dans .12 ml de chloroforme sec et exempt d'éthanol, à la température ambiante. Il se dégage de l'acide chlorhydrique presque immédiatement lors de l'addition de l'alcool benzylique. On agite le mélange pendant cinq minutes/ on ajoute un supplément de .0,6 ml d'alcool benzylique, et on continue l'agita-35 tion pendant trois heures. On fait évaporer le solvant chloroforme. Le résidu cristallise au repos. Après deux recristallisations dans l'hexane, il fond à 69°-70° C. Analyse Cale, pour C23H2004 ; c - 76,65; H - 5,59% 40 Trouvée 3 C =- 76,92; H - 5,49% 69 06466 20 2004804 Exemple VI On chauffe à reflux pendant six heures un mélange de 5 g d'acide phénylmalonique et de 30 ml de chlorure de thionyle, pour obtenir une solution jaune clair. L'élimination de l'excès de chlo-5 rure de thionyle par évaporation donne la phénylchlorocarbonyl cétène brute. On obtient le composé pur par distillation sous vide. Exemple VII Esters d'arvlcarboxv cétènes - Méthode générale de préparation 10 A une solution de 0,1 mole de l'aryl halocarbonyl cétène appropriée dans du chlorure de méthylène (quantité suffisante pour former une solution claire et généralement d'environ 5 à 10 ml par gramme de cétène), on ajoute 0,1 mole de l'alcool convenable R2OH. On maintient le mélange réactionnel sous atmosphère d'azote 15 et on l'agite pendant une période de 20 minutes à 3 heures, en prenant soin d'éviter l'humidité. La température peut aller d'environ -70° C à environ -20° C. Les composés ainsi préparés sont présentés ci-dessous : 20 O- \ / 0=C-0R„ -C=C=0 1-méthyl-2-nitroéthyle 25 4-nitrobutyle 1-méthyl-2-nitropropyle 2,2-dinitroéthyle 1-méthyl-2-chloro-2-nitroéthyle 1-trichlorométhyl-2-nitroéthyle 30 1,l-diméthyl-2,2,2-trichloroéthyle 2-méthoxyéthy1e 2-éthoxyéthyle 35 2-isobutoxyéthyle l-méthyl-4-oxopentyle 1-méthyl-3-oxobutyle 1-acéty1-1-méthylpropyle 2-acétylbutyle 2-acétylpropyle 5-oxohexyle l-méthoxy-2,2,2-trichloroéthyle l-méthoxy-2,2,2-tri- fluoroéthyle méthyle éthyle .../•.• 69 06466 21 2004804 15 R- 10 4-éthoxy-n-butyle 1,1-diméthyl-2-éthoxyéthyle 1-cyanoéthyle 4-cyanobutyle 2-cyano-l-méthyléthyle 1-chlorométhy1-2-cyanoéthyle l-cyano-2,2-dichloropropyle l-cyano-2,2,2-trichloroéthyle 1-méthyl-l-(1'-cyano-1'-méthyl-éthoxy)éthyle 2-acétoxyéthyle 2-butyryloxyéthyle 2-acétoxy-n-butyle carbornéthoxyméthoxyméthyle 2-carbéthoxyéthyle 4-carbéthoxybutyle 2-carbéthoxypropyle 20 1-carbéthoxyéthyle 1-chlorométhy1-2-carbéthoxy-éthyle l-trichlorométhyl-2-carbo-25 mé thoxyé thy1e l-carbéthoxy-2,2-dichloropropyle l-carbométhoxy-2,2,2-trichloroéthyle 1-carbométhoxyméthy1-2,2,2-tr i 30 chloroéthyle acétonyle acétonylméthyle 4-oxopentyle 35 2-fluoroéthyle 2-dibutylaminoéthyle 2-di is opropylaminoéthyle 3-diisopropylaminopropyle 3-diéthylaminopropyle 4° 2-diéthylaminoéthyle n-propyle n-butyle sec-butyle tert-butyle décyle octadécyle 2-chloroéthyle 3-chloropropyle 1-méthy1-2-chloroéthyle 1-éthy1-2-chloroéthyle 1-méthy1-2-chloropropyle 1,1-diméthy1-2-chloroéthyle 2-bromoéthyle 2-bromo-l-butyle 1,3-dichloropropyle 1,1-dichlorométhylêthyle 2-bromo-3-chloropropyle 1-bromométhy1-2-chloro-éthyle 1,1-dichlorométhyléthyle 1,1-diméthy1-2-,2-dichloro- éthyle 2 ,"3,3-tribromopropyle 2,2,3,3-tëtrabromopropyle 2,2,2-trifluoroéthyle 2-nitroéthyle 2,3 -diacé toxypr opy le 2,3-distéaroyloxypropyle (1,2,3-tricarbométhoxy)--2-propyle 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutylphé nyle O-chlorophényle p-chlorophényle m-bromophényle o-tolyle p-tolyle 69 06466 22 2004804 2-di-(n-propyl)amionéthyle 3-di-méthylaminopropyle 3-di-(n-propyl)amino-2-propylé 5 2-(2,5-diméthylpyrrolidino) éthyle 2-(4-méthylpipéridino)éthyle 3-pipér idinopropyle 3-pyrrolidino-2-propyle 10 3-pipéridino-2-propyle 2-(2-imidazolino)éthyle 3-(2-imidazolino)propyle 2-pipér idinoéthyle 2-morpholinoéthyle 15 3-morpholinopropyle 3-thiomorpholinopropyle 2-pyrrolidinoéthyle 2-pyrroloéthyle 2-N-méthylpipérazinoéthyle 20 3-N-butylpipérazinopropyle 2- (1,4,5,6-tétrahydropyrimido) -éthyle 3-dimé thylamino-2-propyle 2-diéthylamino-1-propyle 25 2,3,4.6-tétraméthylphényle 2,6-dichlorophényle 2,4,6-tr ibromophényle pentafluorophényle 2,4-dinitrophényle 30 2,3,6-tr initrophênyle 2,4-difluorophényle 3-chloro-2-fluorophênyle 2-chloro-6-méthoxyphényle 3-méthoxy-2-méthylphényle 35 2-carbornéthoxy-5-fluorophênyle 2-acéty1-4-fluorophênyle 3-bromo-5-méthylphényle 4-chloro-2,6-dimêthylphényle 3-chloro-4-fluoro-6-nitrophé-40 nyle m-éthylphényle o-isopropylphényle p-tert-butylphényle o-méthoxyphényle m-éthoxyphényle p-butoxyphényle o-fluorophênyle o-formylphényle p-acétylphényle p-butyrylphényle o-nitrophényle m-nitrophényle o-carbométhoxyphényle p-carbornéthoxyphényle m-c arbéthoxyphényle 0-diméthylaminophényle m-d i-n-pr opy1aminophényle p-méthyléthylaminophényle 2,3-diméthylphényle 3.5-diméthylphényle 2.6-diéthylphényle 5-éthyl-3-méthylphényle 2,3,4-triméthylphényle £,6-diéthyl-4-méthylphényle 7-isoquinolyle 4-benzofuryle 3-thionaphtényle cyclopropyle cyclobutyle cyclopentyle cyclohexyle cycloheptyle 1-méfehyl-l-cyclopentyle 3-méthyl-l-cyclopentyle 2,2-diméthyl-l-cyclopentyle 2-méthyl-l-cyclohexyle 69 06466 23 2004804 R, 4-indanyle 8-quinolyle 4-(6-méthylquinolyle) 5 1-naphtyle 5- (17 2,3, 4-té tr ahy dr onaph ty le ) 2-phénazinyle 3- (2-méthyl-4-pyronyle) 2- (1,4-naphtcquinonyle) 10 2-méthyl-l-indanyle 2-chloro-1-indanyle propargyle l-butyn-3-yle 1-pentyl-3-yle 15 3-méthyl-l-pentyn-3-yle 2-hexyn-1-yle 2-heptyn-1-yle 2-octyn-l-yle 3,4,4-triméthyl-5-pentyl-1-yle 20 3-éthyl-l-pentyl-3-yle 2-octén-1-yle l-octén-3-yle 4-(N-méthyl)pyridyle o-éthoxybenzyle 25 m-acétylbenzyle p-butyryIbenzyle o-carbornéthoxybenzyle p-(carbo-tert-butoxy)benzyle 0- fluorobenzyIbenzyle 30 p-diméthylaminobenzyle benzohydryle 1-indanyIméthyle 2-pyridylmêthyle 35 2-furylméthyle (2-pyrrolidono)méthyle 3,5-diméthyl-l-cyclohexyle 3-isopropyl-l-cyclopentyle 1-méthyl-l-cyclobutyle 1-indanyle 2-bicyclo^/T. 4.0/—décvle 4-cyclohexyl-l-cyclohexyle 1-méthyl-l-cycloheptyle 2-furyle 2-(1,2,3,4-tétrahydronaphtyle) allyle crotyle 3-butèn-1-yle 3-pentên-1-yle 3-pentén-2-yle 2-méthy1-3-butén-1-y1e 4-hexén-1-yle 1-hexé n-3 -y le 2,2-diméthyI~3—butén—1-yle 2-heptén-l-yle 2-heptén-4-yle 3-(N-méthyl)pyridyle benzyle o-chlorobenzyle p-butyryIbenzyle p-bromobenzyle m-méthyIbenzyle o-fluorobenzyle p-méthoxybenzyle o-nitrobenzyle trityle cholestéryle /212-diméthyl-l,3-dioxolon-4-yl/ méthyle phtalimidométhyle 69 06466 24 2004804 De la même façon, mais en utilisant, le thiophénol approprié à la place de I^OH, on prépare les composés suivants : // \\ c=c=q 0=C-SR- R. 10 phényle o-tolyle p-tolyle m-éthylphényle o-n-propylphényle 15 p-isopropylphényle p-t ert-butylphényle 2,5-diméthylphényle 2,5-diéthylphényle 2-méthyl-5-i sopropylphényle 20 m-chlorophényle o-bromophényle p-fluorophêny1e 2,4-dichlorophényle 2,4,5-trichlorophényle p-méthoxyphényle o-éthoxyphény1e 3-méthoxy-4--méthyl phényle 4-méthoxy-2,5-diméthylphényle 6-chloro-3-isopropylphênyle 4-bromo-3-méthylphênyle 2-chloro-3,5-diméthylphényle 4,6-dichloro-3-diméthylphényle o-tr ifluorométhylphényle Exemple VIII On prépare les esters de cétène supplémentaires suivants par la méthode générale de l'Exemple VII à partir des aryl-halo carbonyl 25 cétènes des Exemples II et III où R^ est ,1e radical 2-furyle, 2-thiényle, 3-thiényle, 2-pyridyle, 4-pyriàyle, p-tolyl, o-méthoxy-phényle, p-méthoxyphényle, o-trifluorométhylphényle, p-chlorophényle, o-diméthylaminophényle, ou p-diméthylaminophényle. Pour plus de commodité on n'énumère que les valeurs de Rg- 69 06466 25 2004804 méthyle n-butyle ethyle 5 tert-butyle décyle tétradécyle 2-chloroéthyle 2-chloropropyle 10 4-chloro-l-butyle 1-méthyl-3-chloropropyle 2-bromoéthyle 1-éthyl—2-bromoéthyle 15 1,3-dichloropropyle 2-br omo-3-chloropropyle 3 f4-dichloro—1-butyle 2 f2-dichloroéthyle 20 1,1-diméthy1-2,2-dichloroéthyle 2,2,3-tribromopropyle 2,2,3-trichlorobutyle 25 2,2/2-trichloroéthyle 2/2/2-trifluoroéthyle 3-nitropropyle 2-nitrobutyle 2,2-dinitroéthyle 30 2-chloro-2-nitropropyle 1-trichlorométhy1-2-nitroéthyle 1-trifluorométhyléthyle 1/l-diméthyl-2,2,2-trifluoro-35 méthyle 1,l-diméthyl-2,2,2-trifluoro-mé thyle 1-éthyl-1-méthyl-2,2,2-trichlo-roéthyle " 40 2-méthoxyéthyle benzyle 3-cyanopropyle 2-cyanoéthyle 2-cyano-l-méthylpropyle l-cyano-2-chloropropyle l-cyano-2,£-dichloropropyle l-cyano-2,2,2-trichloro-éthyle 1-méthyl-1-(11-cyano-1*-méthyléthoxy)propyle 2-acétoxyéthyle 2-butyryloxyéthyle 3-acétoxypropyle c arbomé thoxymé thyle 2-carbéthoxyéthyle 3-carbobutoxypropyle 2-carbéthoxypropyle 1-trichlorométhyl-2-carbo- méthoxyéthyle l-carbéthoxy-2/2-dichloropropyle 1-carbométhoxy-2,2,2-tri-chloroéthyle acétonyle 2-oxopentyle 4-oxopentyle 2-acétylbutyle l-méthyl-3-oxohexyle 3-oxopentyle 4-oxohexyle l-éthoxy-2,2,2-trichloro-éthyle l-méthoxy-2,2,2-trifluoroéthyle 2,3-diacétoxypropyle 2,3-distéaroyloxypropyle (1,2,3-tricarbornéthoxy)-2-propyle 69 06466 26 2004804 «2 R2 3-sec-butoxypropyle 4-mêthoxy-n-butyle 1,l-diméthyl-2-méthoxyéthyle 5 carbéthoxy éthoxyméthyle phényle o-chlorophényle m-chlorophênyle 10 p-bromophényle m-tolyle o-éthylphényle p-tert-butylphényle o-méthoxyphényle ■^5 m-isopropoxyphényle p-butoxyphényle p-acétylphényle m-buty£ylphénylê 2q o-nitrophényle p-carbométhoxyphényle o-climéthylaminophényle 2.3-diméthylphényle 3-méthyl-6-propylène 25 2,4-diméthy1-3-éthylphénylê 3.4-diméthyl-2,6-diéthylphénylê 2-diméthylaminoéthyle 2-diisopropylaminoéthyle 3-diéthylaminopropyle 2-pipéridinoéthyle 30 3-morpholinopropyle 3-thiomorpholinopropyle 2-pyrrolidinoéthyle 2- (2-imidazolino)éthyle 35 2-pyrroloéthyle 3-N-méthylpipêraz inopropyle 2-diéthylamino-l-propyle 3-diéthylamino-2-propyle 4q 3-morpholino-2-propyle 3-fluoropropy1e 4,4,4-trichlorobutyle chlorodicarbornéthoxyméthyle 1,l-dicarbéthoxyméthyl-2-éthoxyéthyle 2,6-dichlorophényle 2-chloro-4-fluorophênyle 2,3,5,6-tétrabromophényle 2,4-dinitrophênyle 5-fluoro-2-nitrophênyle 6-méthoxy-2-méthylphényle 2-acétyl-4-fluorophênyle 3-diméthylamino-4-méthylphénylê 3-chloro-4-fluoro-6-nitrophênyle 3-carbométhoxy-4-chloro-phényle 2-carbornéthoxy-4-chloro- 5-méthylphénylê 1-naphtyle 2-naphtyle 5-indanyle 6- (1,2,3,4-tétrahydronaphtyle) 3-quinolyle 7-quinolyle 5- (1,3-benzodioxolyle) 7-(1,2-naphtoquinonyle) l-chloro-2-indanyle cyclopropyle cyclohexyle 1-indanyle 7-adamantyle 3-pyr idy lmé thy le 2-méthyl-l-cyclopentyle 4-méthyl-l-cyclohexyle 3,3-dimêthyl-l-cyclohexyle 4-tert-butyl-l-cyclohexyle 1.2.4-triméthyl-l-cyclopentyle 3.3.5-triméthyl-5-cyclohexyle 1-méthyl-l-cycloheptyle 3 -bicyclo-^/4.4.07-décyle 5 r1 y«y:l| 69 06466 27 2004804 10 15 30 35 ~2- (1,4,5,6-tétrahydropyrimi-dino)-éthyle 1- (1,2,3,4-tétrahydronaphtyle) allyle crotyle 4-pentyn-l-yle 3-pentyn-1-yle 3-mê thy1-l-butén-3-yle 5-hexén-2-yle 2-méthyl-3-pentén-2-yle 4-méthyl-4-pentén-2-yle 2,2-diméthy1-3-butén-1-yle 4-heptyl-l-yle l-heptén-4-yle 4-octén-l-yle propargyle l-butyn-4—yle l-pentyn-3-yle 20 3-furylméthyl-isofenchyle 1-éthyl-l-indanyle o-chlorobenzyle m-bromobenzyle p-butyIbenzyle o-méthyIbenzyle m-nitrobenzyle o-fluorobenzyle p-méthoxybenzyle (4-imidazolyl)méthyle o-acétyIbenzyle p-carbéthoxybenzyle o-diméthylaminobenzyle benzohydryle trityle cholestéryle 2-indanylméthyle 3-pyridylméthyle 3-octyn-2-yle 3-(N-méthyl)pyridyle 25 l-hexyn-3-yle 5-méthy1-3-hexyn-2-yle 4- (N-méthyl)pyridyle La répétition de cette méthode mais en utilisant le thiophénol approprié (R^SH) à la place de R2OH donne les composés suivants 1 K7 phényle o-tolyle p-éthylphénylê m-toiyle p-butyIphényle 3,5-diméthylphényle 2,5-diêthy lphénylê 2-méthy1-5-isopropylphénylê o-chlorophényle m-bromophényle p-fluorophênyle 2,5-dichlorophényle R7 2,3,4-t.richlor ophêny le m-mêthoxyphényle 3-méthoxy-2-méthylphénylê o-êthoxyphényle 6-méthoxy-2-méthylphénylê 4-méthoxy-3,5-dimêthylphénylê 5-chloro-2-méthylphénylê 5-br omo-2-méthylphénylê 4-chloro-3,5-diméthylphényle 2,4-dichloro-3-mêthylphénylê p-tr ifluorométhylphénylê ■ « /• • ■ 69 06466 28 2004804 Exemple IX En suivant encore la méthode de l'Exemple VII, on prépare les esters d'arylcarboxycétène énumérés ci-dessous. Le groupement aryle R^, pour chacune des valeurs de est le radical 3-furyle, 5 m-tolyle, m-méthoxyphényle, p-trifluorométhylphényle, 3-pyridyle, o-isopropylphénylê, o-chlorophényle, o-bromophényle, m-bromophényle, m-chlorophényle, o-butoxyphényle, o-butylphényle, o-diéthylamino-phényle, ou m-diméthylaminophényle. 10 méthyle n-propyle tert-butyle dodécyle octadécyle 15 3-chloropropyle 3-chloro-l-butyle 1-méthyl-2-chloropropyle 1.1-diméthyl-2-chloroéthyle 20 2-bromopropyle 4-bromo-1-butyle 1.3-dichloropropyle 1.4-d ibromo-2-butyle 2.2-dichloroéthyle 25 2,2,3-trichlorobutyle 3-N- (méthyl)pyridyle 2-cyanoéthyle 3-cyanopropyle l-cyano-2-chloropropyle l-cyano-2,2,2-trichloroéthyle 1-méthyl-1-(1'-cyano-1'-méthyléthoxy)propyle 2-propionyloxyéthyle 2-acétoxy-n-butyle 4-propionyloxy-n-butyle carbométhoxyméthy1e 2-carbéthoxyéthyle 3-carbométhoxypropy1e 1-carbéthoxyéthyle 1-tr ichlorométhyl-2 — carbométhoxyéthyle 1-carbéthoxy-2-chloropropyle 69 06466 *2 2,2,2-tr ichloroéthyle 2,2-trifluorométhyl)propyle 5 2-nitroéthyle 2-nitrobutyle 4-nitrobutyle l-méthyl-2-nitropropyle 10 2-chloro-2-nitropropyle 1-trifluorométhyléthyle 2-méthoxyéthyle 2-isobutoxyéthyle 3-méthoxypropyle 15 4-éthoxy-n-butyle t phényle o-tolyle m-éthylphénylê o-n-propylphénylê 20 p-chlorophênyle m-bromophényle p-méthoxyphényle o-éthoxyphényle 25 o-fluorophényle m-nitrophényle o-carboisopropoxyphényle p-diméthylaminophényle 2,5-diméthylphényle 30 4-isopropyl—3-méthylphénylê 0-formylphénylê cyclopropyle cyclohexyle 1-méthyl-1-cyclohexyle 3 5 1-indanyle 2-méthyl-l-indanyle 4-octyn-l-yle 1-isopropyl-l-cyclohexyle 2-méthyl-6-éthyl-l-cyclohexyle 40 bicyclo-^4.4.0/-3-décyle 2004804 l-carbométhoxy-2,2,2-trichloroéthyle 1-carbométhoxyméthyl-2,2,2-trichloroéthyle acétonyle 2-oxopentyle 2-acétyIbutyle 3-oxopentyIe 4-oxohexyle 1-méthoxy-2,2,2-trichloroéthyle 2.3-diacétoxypropyle 2-fluoroéthyle 1-trifluorométhyl-2-nitroéthyle carbéthoxyéthoxyméthyle 2.4-dibromophényle pentachlorophényle 2-bromo-4-fluorophényle 5-bromo-2-méthoxyphényle 3-méthoxy—2-mêthylphénylê 2-acétyl-4—fluorophênyle 2-diméthylamino-3,5- diméthylphénylê 4-carbéthoxy-2-chlorophênyle p-(carbo-tert-butoxy)phényle 2/3-dimêthoxyphényle 5-indanyle 5-(1,2,3,4-tétrahydronaphtyle) 4-quinolyIe 2-(1-méthylimidazolyle) 1-naphthyle 2-diméthylaminoéthyle 3-diéthylaminopropyle 2-pipéridinoéthyle 3-morpholino-2-propyle 2-(4-méthylpipéridino)éthyle 3-pipéridino-2-propyle 2-diéthylamino-1-propyle 3-diéthylamino-2-propyle 2-morpholinoéthyle 69 06466 30 2004804 10 15 20 35 1-mé thy1-1-cycloheptyle 1,2,5-triméthyl-l-cyclopentyle 3-é thy1-1-pentyn-3-yle 4-chloro-l-indanyle 3-bromo—1-indanyle 1-(2-chloro-l,2,3,4-tétrahydro- naphtyle allyle 3-butén-1-yle 3-pentén-2-yle 1-pentén-5-yle 2-méthyl-3-butén-l-yle 4-hexén-1-yle 4-méthyl-3-pentén-3-yle propargyle 2-butyn-1-yle l-pentyn-3-yle l-hexyn-3-yle cholestéryle 3-thiomorpholinopropyle 2-pyrrolidinoêthyle 3-pyrrolopropyle 2-diisopropylaminoéthyle 2- (1,4,5,6-tétrahydro-pyrimidino)éthyIbenzyle 2-heptyn-1-yle o-bromobenzyle p-chlorobenzyle p-fluorobenzyle o-nitrobenzyle o-diméthylaminobenzyle m-méthylbenzyle o-àcétylbenzyle p-éthoxybenzyle benzohydryle trityle (1-indanyl) méthyle (2-pyrrolidono)méthyle Le remplacement, dans la méthode ci-dessus, de I^OH par R^SH, dgnne les composés suivants ; ^ phényle ~ 25 30 2,4,b-trichlorophênyle p-méthoxyphényle m-éthoxvphényle 2-méthoxy-4-méthylphénylê 4-méthoxy-2,5-diméthylphényle 4-chloro-2-méthylphénylê 4-bromo-3-méthylphénylê 5-chloro-2,4-diméthylphénylê 4,6-dichloro-3-méthylphénylê 40 o-tolyle p-éthylphénylê o-isopropylphénylê 2,5-diéthylphénylê 3-méthyl-5-éthylphénylê p-chlorophényle o-bromophényle p-fluorophényle p-trifluorométhylphénylê Exemple X Méthodes générales pour acyier l'acide 7-aminocéphalosporanique et ses dérivés apparentés. A une solution de 0,1 mole de l'aryl halocarbonyl cétène appropriée dans du chlorure de méthylène en quantité suffisante pour donner une solution claire et généralement d'environ 5 à 10 ml par gramme de cétène), on ajoute 0,1 mole de l'alcool convenable. 69 06465 31 2004804 On maintient le mélange réactionnel sous atmosphère d'azote et on l'agite pendant une période de 20 minutes à 3 heures, en prenant soin d'éviter l'humidité. La température peut d'aller d'environ -70° C à environ -20° C. On prend ensuite le spectre infrarouge 5 du mélange pour déterminer et confirmer la présence de l'ester de cétène. On ajoute une solution de 0,1 mole de sel de triéthylamine d'acide 7-aminocéphalosporanique dans '50 ml de chlorure de méthylène, et on agite le mélange entre -70° et -20° C pendant dix minutes. On enlève alors le bain de refroidissement et on agi-10 te continuellement le mélange réactionnel avant de le laisser se réchauffer jusquTà la température ambiante. On isole le produit par l'une des méthodes ci-dessous. Méthode A - On concentre à. sec le mélange réactionnel sous pression réduite et on reprend le résidu dans un tampon de citrate (pH 5,5). 15 On extrait le produit de la solution tampon à l'aide de chloroforme. On lave l'extrait chloroformique avec le tampon de citrate (pH 5,5) puis on le sèche sur sulfate de sodium anhydre et on le concentre à sec pour obtenir le sel de sodium. Méthode B - On suit le processus de la méthode A mais en utilisant 20 le n-butanol comme solvant d'extraction à la place du chloroforme. Le produit obtenu après évaporation du solvant n-butanol est trituré avec de 1'éther pour donner un solide amorphe. Méthode C - Cette méthode, variante de la méthode A, fait usage drune solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (ou de po-25 tassiun} à la place du tampon de citrate pour donner le sel de sodium (ou de potassium) du produit céphalosporine. On 1,'utilise en général pour récupérer les céphalosporines qui sont peu solubles dans le chlorure de méthylène ou le chloroforme. Méthode D - On extrait deux fois le mélange réactionnel à l'aide 30 de bicarbonate de sodium ou de potassium aqueux saturé, on le lave à l'eau, on le sèche et on le concentre à sec pour obtenir le sel de sodium (ou de potassium). On triture le produit avec de 1'éther si ce n'est pas un solide. Méthode E - Cette méthode, modification de la méthode D, est uti-35 lisée pour les céphalosporines.qui sont difficilement solubles dans le chlorure de méthylène. On extrait la solution de bicarbonate de sodium (ou de potassium) (Méthode D) à l'aide de n-butanol, on sèche 1'extrait butanolique et on le concentre à sec. Méthode F - On utilise cette méthode pour isoler la forme acide 40 libre de la céphalosporine. 69 06466 32 2004804 On reprend le résidu, restant après concentration à sec du mélange réactionné, dans un acide aqueux, HCl par exemple, à pH 2,7, et on en extrait le produit au moyen de n-butanol. On lave l'extrait butanolique avec un acide aqueux (pH 2,7) puis on le 5 lyophilise. Méthode F-l - On neutralise l'extrait butanolique de la méthode F par une solution n-butanolique de 2-éthyl hexanoate de potassium pour faire précipiter le sel de potassium des céphalosporines produites. 10 On prépare ainsi les céphalosporines suivantes à partir des précurseurs appropriés de Formules II-V. 20 Quand est un groupement aminé tertiaire, M est l'hydrogène et les composés sont isolés par la Méthode F. Quand plus d'une valeur est donnée pour R^, la méthode indiquée dans la colonne "Méthode" s'applique aux valeurs de R^ autres que R^ - groupement aminé tertiaire. S 15 3 COOM 69 06466 33 2004804 Méthode M R3 * méthyle éthyle n-propyle 5 iso-propyle n-butyle iso-butyle tert-butyle 2-éthy1-1-butyle 10 octyle dodécyle octadécyle 2-chloroéthyle 3-chloropropyle 15 l-méthyl-2-chloroéthyle 2-chloro-1-butyle 4-chloro-l-butyle l-éthyl-2-chloroéthyle 1-méthyl-3-chloropropyle 20 2,2-dimethy1-2-chloroéthyle 2-bromoéthyle 2-bromopropyle 3-bromopropyle 2-hromo-1-butyle 25 4-bromo-1-butyle 1,l-diméthyl-2-bromoéthyle 1,3-dichloropropyle 2.3-dibromopropyle 2-chloro-3-bromopropyle 30 l/4-dibromo-2-butyle 3.4-dichloro-1-butyle 1-bromométhy1—2-chloroéthyle 2,3-dibromo-3-méthylpropyle 2/2-dichloroéthyle 35 1-méthyl-l-trichloromêthylé-! thtfle 2,3,3-tribromopropyle 2,2,3-trichlorobutyle 2-chloro-2,3-dibromobutyle 40 2,2/3,3-tétxabromopropyle A Na Ac, H, pyridine, OH A Na Ac, H, pyridine A Na Ac A Na Ac, OH A Na Ac, TEA A Na H A Na Ac, pyridine D K Ac D K H, OH F H pyridine D K Ac, H A Na Ac, H, nicotine A Na Ac, H, TEA A Na Ac, OH A Na Ac A Na H A Na H A Na H A Na Ac B K Ac, OH B K Ac B K H, TEA B K AC B K Ac B K Ac A Na Ac, H A Na H, OH A Na Ac A Na Ac A Na Ac A Na Ac A Na Ac A Na Ac, TEA A Na Ac, OH A Na Ac A Na Ac A Na Ac A Na Ac 69 06466 34 2004804 R Méthode M 2,2,2-trichloroéthyle A Na 2,2,2-trifluoroéthyle A Na 2-(2-tr if luorométhyl) propyle A Na 5 3,3,3-trifluoropropyle A Na 2-nitroéthyle B K 3-nitropropyle B K 1-méthy1-2-nitroéthyle B K 2-nitrobutyle B K 10 4-nitrobutyle B K 1-éthy1-2-nitroéthyle B K 2-méthy1-2-nitropropyle B K 2,2-dinitroéthyle C Na 1-méthy1-2,2-dinitroéthyle F H 15 2-bromo-2-nitroéthyle B Na 2-chloro-2-nitropropyle B Na 1-méthy1-2-chloro-2- B Na nitroéthyle 3-méthy1-3-nitropropyle B Na 20 2-chloro-nitrobutyle B Na 1-tr ichlorométhy1-2 - B Na citroéthyle 1-tr i f luor omé thy lé thy le A Na 1,l-diméthyl—2,2,2-trifluoro- A Na 25 Ôthyle 1,l-diméthyl-2,2,2-trichloro- A Na éthyle 2-méthylmercaptoéthyle A Na 2-méthoxyéthyle F—1 K 30 2-éthoxyéthyle F H 2-i sopropoxyéthyle F—1 K 2-n-butoxyéthyle F—1 K 3-méthoxypropyle F—1 K 3-n-propoxypropyle F-l K 35 4-méthoxy-n-butyle F—1 K 4-butoxy-n-butyle F-l K 1,l-diméthyl-2-méthoxyéthyle F-l K 1-cyanoéthyle E K 2-cyanoéthyle F H 40 3-cyanopropyle E K R3* Ac, H, pyridine H, OH Ac Ac Ac, H, TEA H, OH Ac , H Ac, H H H Ac AC Pyridine H H/ OH Ac Ac Ac Ac, H H Ac, OH Ac, pyridine Ac, H Ac,. H, TEA TEA, 2-aminopyridine Ac Ac H, TEA Ac, OH Ac - Ac Ac Ac, H, pyridine nicotine, TEA Ac, OH 69 06466 35 2004804 ^2 Méthode M R3H 4-cyanobutyle E K Ac 1-cyano-1-méthyléthyle E K Ac 5 1-chlorométhy1-2-cyanoéthyle B K Ac l-cyano-2-chloropropyle B K Ac l-cyano-2,2-dichloropropyle B K Ac l-cy.ano-2,2 ,2-trichloroéthyle B K Ac, H l-cyano-2,2,2-tribromoéthyle B K H, OH 10 1-méthy1-1-(11-cyano-11-méthy 1- - B K H éthoxy)éthyle 2-formyloxyéthyle B Na Ac, H 2-acetoxyéthy le F H acide isonicotinique 2-butyryloxyéthyle B Na Ac 15 2-acétoxypropyle B Na Ac, H 3-acétoxypropyle B Na H, OH 2-acétoxy-n-butyle B Na H 4-acétoxy-n-butyle B Na Ac 1-méthy1-2—acétoxyéthyle B Na Ac 20 carbomé thoxyméthyle B Na AC, H carbobutoxyméthyle B Na H, OH 2-carbéthoxyéthyle B Na Ac, pyridine 2-carboisopropoxyéthyle B Na Ac 3-carbométhoxypropyle B Na Ac, H 25 4-carbéthoxybutyle C Na Ac 2-carbéthoxypropyle C Na Ac 1-carbéthoxyéthyle C Na Ac 1-carbéthoxypropyle C Na Ac 1-chlorométhy1-2-carbéthoxy- B K Ac, H 30 éthy le 1-trichlorom#thy1-2-carbomé- B K H, pyrimidine, OH thoxyéthyle 1-carbéthoxy-2-chloropropyle B K H l-carbéthoxy-l-chlorométhyl-2- B K H 35 chloroéthyle 1-carbométhoxy-2,2,2-trichloro ■ B K H éthyle 1-carbomé thoxy-2,2-dichlorot. B K Ac éthyle 40 1-carbométhoxy-2-chloroéthyle B K Ac 69 06466 36 2004804 R2 Méthode M R3* l-carbométhoxyméthyl-2,2,2- B K Ac, OH trichloroéthyle acétonyle E Na Ac, H, sulfadiazine 5 acétonylméthyle E Na H, TPA 2-oxopentyle E Na Ac, H, OH 4-oxopentyle E Na AC 1,1-diméthylacétonyle E Na Ac 1-é thy1-2-oxobutyle E Na Ac 10 1-acétyl-l-méthylpropyle B Na Ac 1,2-diméthyl-3-oxobutyle B Na Ac 2-acétylbutyle B Na Ac 1-méthy1-3-oxohexyle B Na Ac 1-é thy1-2-méthy1-3-oxobutyle B Na Ac 15 l-méthyl-4-mêthyl-3-oxopentyle B Na Ac 2-acétylpropyle B Na Ac, OH 5-oxohexyle B Na Ac, H l-méthoxy-2,2,2-trichloroéthyle A Na Ac, H, pyridine 2-butyImercaptoéthyle A Na Ac, OH 20 l-éthoxy-2,2,2-trichloroéthyle A Na H, OH l-butoxy-2,2,2-trichloroéthyle A Na H l-méthoxy-2,2,2-trifluoroéthyle F H pyridine, TEA l-éthoxy-2,2,2-trifluoroéthyle A Na H 2,3-diacétoxypropyle B K Ac, OH 25 2,3-dicapryloxypropyle B K H 2,3-distéaroyloxypropyle B K H, pyridine (1,2,3-tricarbométhoxy)-2- B K Ac, H propyle (1,2,3-tricarbobutoxy)-2-propyle B K H 2-chloro-3,3-diméthoxypropyle B K Ac, H 30 2-chloro-3,3-diéthoxypropyle B K Ac, TEA 3,3-diéthoxypropyle B K Ac - 2-oxo-3-chlor opropyle B K Ac, OH 1-trichlorométhy1-3-oxobutyle B K Ac, H 1,1,3-triméthy1-2-oxobutyle B K Ac 35 2-chlorométhyl-3-chloro-2-nitropropyle B K Ac, H 3-chloro-3-nitropropyle B K Ac 2-fluoroéthyle A Na H, TEA 3-fluoropropyle A Na H 9 06466 37 r2 Méthode m 2004804 r3 * 1-chlorométhy1-2-fluoroé thy1e Na Ac 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyle A Na Ac, H, pyridine 1-nltro-l-trifluorométhy1-2,2,2- - A Na Ac 5 trifluorométhyle 2-(N-méthyl-p-toluidino)éthyle f- •1 k Ac, OH 2-(N-méthyl-2-chloroanilino)- f- •1 k H éthyle 3- (N-éthyl-4-bromoanilino) f- •1 k Ac 10 propyle 2- (N-méthyl-4-méthoxyanilino) f H TEA éthyle 3- (N-méthyl-p-toluidino)-2- f- ■1 k Ac propyle 15 2-(N-éthyl-2-chloroanilino)-1- f- ■1 k H, OH propyle l-méthoxy-2-chloro-2,2- A Na H difluoroéthyle 1-trifluorométhy1—2-nitroéthyle A Na H, Ac 20 dicarbéthoxyéthoxyméthyle B Na Ac, H, TMA 1,l-dicarbéthoxyméthyl-2- B Na H, pyridine éthoxyéthyle carbéthoxyéthoxyméthyle B Na H, pyridine, OH chlorodicarbométhoxyméthyle B Na AC 25 l-isopropoxy-2,2,2-trichloro A Na Ac, H, OH éthyle l-tert-butoxy-2,2,2-trichloro A Na H éthyle dicarbométhoxyéthoxyméthyle B Na H 30 cyclopropyle A Na Ac, H, TEA cyclobutyle A Na Ac, H, OH cyclopentyle A Na Ac cyclohexyle A Na AC cycloheptyle A Na Ac, nicotinamide 35 1-mêthyl-l-cyclopentyle A Na Ac, H 3-méthyl-l-cyclopentyle A Na Ac 2,2-diméthyl-l-cyclopentyle B k Ac 2,4-dimêthyl-l-cyclopentyle B k Ac, H Zt 3 B k Ac 40 3"isopropy1-1-cyclopentyle B k Ac 3-raéthyl-1-cyclohexyle B K Ac, H 3-mêthyl-1-indanyle A Na Ac. H 5-méthyl-l-indanyle B K Ac, nicotine 2,3-diméthyl-1-indanyle B K Ac, H 9 06466 R_ 38 Méthode 2004804 M r3h 2-chloro-l-indanyle A Na Ac 2-bromo-1-indanyle A Na H l-chloro-2-indanyle A Na H 5 9-fluorényle B K Ac 2,4-dipropyl-l-cyclopentyle B K Ac 1/5-dimé thy1-2-i sopropy1-1- B K Ac cyclohexyle 2,2,4,4,6-pentaméthyl-l- B K H 10 cyclohexyle 1-(méthy1-1,2,3,4-tétrahydro- B K Ac, pyridine naphtyle 4-éthylmercaptobutyle A Na Ac 2-méthylsulfinyléthyle D K Ac 4 15 1-(7-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-naphtyle B K Ac, TEA 1-(1,2,7-triméthy1-1,2,3,4- B K AC tétrahydronaphtyle) 1- (1,5/8-triméthyl-l,2,3,4- B K AC, H 20 tétrahydronaphtyle) 2-(1-méthy1-1,2,3,4-tétrahydro- B K OH naphtyle) 2—(2,6—diméthyl-1,2,3,4-tétra- B K Ac hydronaphtyle) 25 2- (1,1,4,5-tétraméthyl-l,2,3,4-tétrahydronaphtyle) B K AC 1- (2-chloro-l,2,3,4-tétrahydro- B K Ac, H naphtyle) 2-(1-bromo-l,2,3,4-tétrahydro- B K Ac 30 naphtyle) phényle B Na Ac, H, pyridine, OH o-tolyle B Na Ac, H m-tolyle B Na H, OH p-tolyle B Na H, TEA 35 o-isopropylphénylê F H pyrimidine p-tert-butylphénylê F H sulfapyridine o-méthoxyphényle B Na Ac, TEA m-méthoxyphényle B Na Ac p-méthoxyphényle B Na H, OR 40 p-éthoxyphényle B i Na H 9 06466 39 R Méthode 7 M 2004804 R3* o-chlorophényle A Na Ac, H m-chlorophênyle A Na Ac p-chlorophênyle F H pyridine 5 m-bromophényle F H 3-hydroxy-pyridine m-fluorophényle F H sulfapyridine o-fcrmylphénylê A Na Ac, H m-formylphénylê A Na Ac, OH o-acetylphénylê A Na Ac, TBA 10 p-butyrylphénylê A Na Ac o-nitrophêny le C K Ac, H m-nitrophênyle C K Ac, OH p-nitrophényle F H acide isonicotiniqv o-carbométhoxyphényle C Na Ac, OH 15 m-carbornéthoxyphényle C Na H o-carbéthoxyphényle C Na H p-carbo-n-propoxyphényle C Na H p-carbo-n-octyloxyphényle C Na Ac o-dimêt.hy laminophény le F-l K H, pyrimidine 20 o-di-n-butylaminophényle F-l K H, OH m-diméthylaminophényle F-l K Ac, H m-di- -n-pr opylaminophényle F-l K H p-diméthylaminophényle F-l K H, TEA p-méthyléthylaminophényle E-l K H 25 2,4-diméthylphénylê D K Ac, H 2,6-diméthylphénylê D K Ac, OH 2,3-diéthylphénylê D K Ac 2,4-di-n-propylphénylê D K Ac 5-éthy1-3-méthylphénylê D K Ac 30 2-éthyl-4-mêthylphénylê D K H 3-méthyl-4-tert-butylphénylê B Na H 2,3,4-triméthylphénylê B Na H 4,5-diméthyl-2-isopropylphénylê B Na H 2,3,4,6-tétraméthylphénylê B Na Ac 35 pentaméthylphénylê B Na Ac 2,6-dichlorophényle A Na H 2,4-dibromophényle F H pyridine 2,3,4-trichlorophênyle A Na H, OH 2,4,6-tribromûphényle A Na Ac 40 2,3,5,6—têtradhlorophênyle A Na Ac 69 06466 40 R2 Méthode M 2004804 R3 x pentachlorophênyle A Na H pentabrcmophényle A Na H 2i4-dinitrophényle C Na. Ac, TEA 5 2,3/4,6-tétranitrophênyle C Na Ac 2-butylsulfinyléthyle D K Ac pentanitrophényle C Na Ac, H 2,4-difluorophényle A Na AC 2,3,5-trifluorophényle A Na Ac 10 pentafluorophényle A Na AC 3-chloro-4-~f luorophényle A Na Ac 2-bromo-4-fluorophényle A Na AC 4,5-dichloro-2-fluorophényle A Na Ac 3-fluoro-2,4,6-trichlorophényle A Na Ac 15 2-méthoxy-4-méthylphénylê A Na Ac, H 4-bromo-3-méthoxyphényle A Na AC 2-chloro-6-méthoxyphényle A Na AC, OH 2-éthoxy-3-méthylphénylê B K Ac, pyridine 2-méthoxy-6-propylphénylê B K Ac 20 2-carbomêthoxy-5-fluorophényle B K Ac 5-fluoro-2-méthoxyphényle B K Ac 4-acéty1-2-fluorophênyle B K A ct TEA 4-chloro-2-méthylphénylê B Na AC, H 2-fluoro-4-méthylphénylê B Na Ac, OH 25 3-bromo-5-méthylphénylê B Na Ac 2-bromo~4-tert-butylphénylê B Na Ac 2-éthyl-4-fluorophényle B Na AC 6-bromo-3,4-diméthylphénylê B K Ac 4-chloro—2,5-diméthylphényle F H pyridine 30 4-chloro-6-isopropyl-3-méthyl B • Na Ac phényle 4-chloro-2,3-diéthylphénylê B K Ac 2-chloro-4,5-diméthylphényle B K H 4,6-dichloro-2-méthylphénylê B K TEA 35 4,6-dibromo-2-méthylphénylê B K H 4-chloro-2-nitrophênyle B K H 6-chloro-2,4-dinitrophényle B K Ac 3-fluoro-4-nitrophényle B K Ac, H ' 3-chloro~4-fluoro-6-nitro- B K Ac 69 06466 R> 41 Méthode M 2004804 R3 K 2,4-dibromo-3-fluoro-6-nitro- - E R H phényle 4-acéty1-2-fluoro-5-nitro- E K Ac 5 phényle 2-fluoro-4-propionylphénylê E K Ac 3,4-dicarbométhoxy-2,5,6- B K Ac tr ibromophényle 2-acétyl-4-chlorophényle F H 3-hydroxypyridine 10 4-acéty1-2-bromophényle B K TEA 2-acétyl-3,5-dichlorophényle A Na H 4-chloro-2-propionylphénylê A Na Ac 2-acéty1-6-diméthylamino- F H sulfathiazole phényle 15 4-dimëthylamino-2-méthy1- F-l K Ac phényle 4-carbométhoxy-2-diméthy1- F-l K, H/ OH •aminophé nyle 2-carbométhoxy-5-diméthyla- F-l K Ac 20 minophényle 4-tert-butyl-3-nitrophênyle B Na Ac 2-mêthyl-4-nitro-5-isopropyl- - B Na H phényle 2-méthoxy-5-nitro-4-propy1- B Na . H 25 phényle 2-nitro-3,4/5-triméthyl- F H pyrimidine phényle 2,3-diméthoxyphényle A Na H 3,4-diméthoxy-4-méthyl- A Na H 30 phényle 3/4/5-triméthoxyphényle A Na Ac m-acétylphénylê B K Ac, H o-propionylphénylê B K H, OH p-propionylphényle F H TEA 35 3-carîxîmé thoxy-5-mé thoxy F H TEA phény le 2-carbométhoxy-4-méthoxy- F K 11/ OH phényle 2,5-dicarbométhoxyphényle B K H 40 3/4-dicarbéthoxyphényle B K Ac 69 06466 42 2004804 phényle 2-carbométhoxy—3-méthoxy-5-mé thylphénylê. 5 3-propylsulfinylpropyle 4-carbométhoxy-2,6-dichloro-phényle 4-carbométhoxy-2,6-diméthoxy-phényle 10 4-carbométhoxy-2-méthoxy-3-nitrophényle 3-carbornéthoxy-2,4-dinitro-6~ méthoxyphényle 4-indanyle 15 5-indanvle 5-méthyl-4-indanyle 1-méthyl-4-indanyle 7-méthyl-4-indanyle 1-méthyl-5-indanyle 2 -méthyl*? 5-indanyle 7-méthyl-5-indanyle 20 6-tert-butyl-5-indanyle 4,6-diméthy1-5-indanyle 1,1-diméthy1-4-indanyle 1,1,2-triéthy1-4-indanyle 1,1,5/6-feétraméthy1-4-indanyle 25 5,7-diméthy1-4-indanyle 5-chloro-4-indanyle 7-bromo-4-indanyle 6-chloro-5-indanyle 4-(1-indanyl)phényle 30 2,4-(dicyclopent-2-ény1)phényle 4- (os, cj-diméthyIbenzy 1) phényle 1-naphtyle 2-naphtyle 1-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) 35 2-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) 3-(2-méthyl-4-pyronyle) 3-quinolyle 4-quinolyle 40 5-quinolyle îéthode M R3 K B K Ac K K H - D K Ac, TMA E K H E K H E K Ac, TEA E K Ac A Na Ac, H, TEA, OH A Na Ac, H, pyridine, A Na Ac A Na H, OH A Na H A Na E.. OH F H TEA A Na H A Na Ac C Na Ac, H C Na Ac B K Ac B K Ac B K Ac A Na H A Na H A Na Ac, TEA B K Ac B K Ac B K Ac B Na AC, H B Na H, TBA,0H B Na Ac, pyridine B Na H, OH B Na Ac F-l K AC F-l K H, OH F-l K Ac 69 06466 43 2004804 Méthode M R3 « 6-quinolyle F-l 7-quinolyle F-l 8-quinolyle F 5 5-(1,4-naphtoquinonyle) F 6- ( 1,4-naphtoquinonyle) B 4- (coumarinyle) C 6- (coumarinyle) C 3-thianaphtényle B 10 4-thianaphtényle F 1-phénazinyle F 2-phénazinyle F-l 4-(6-mêthylquinolyle) F-l 2-(4-méthylquinolyle) F-l 15 1-fluorényle A 2-fluorényle A 6-(1/2-naphtoquinonyle) B 7- (1,2-naphtoquinonyle) B 7-isoquinolyle F 20 8-isoquinolyle F-l 4-(1,3-benzodioxolyle) B 5- ( 1/3-benzodioxolyle) B 3- (4-pyronyle) B 3- (4-pyronyle) B 25 1- (3-méthyl-5,6,7,8-tétrahydro- C naphtyle) 2- (1-méthy1-5,6,7,8,-tétrahy- C dronaphtyle) 2-(4-méthyl-5,6,7,8-tétrahydro- F naphtyle) 30 1-(4,4-diméthyl-5,6,7,8-tétrahy- E dronaphtyle 2- (l,6-diméthyl-5,6,7,8-tétra-hydronaphtyle 1- (2,4,6-triméthyl-5,6,7,8-35 tétrahydronaphtyle) 2-(1,5,6-triméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtyle 2-méthylsulfonyléthyle B E E E H K H H K K K TEA H pyridine H 2-hydroxyméthyle Na Ac K H, OH K Ac Na Ac H pyridine pyridine H Ac Ac Na H, Na Ac TEA Na Ac Na Ac H pyrimidine K H, OH K Ac K Ac, pyridine K H K H Na H Na Ac, OH H TEA K H K Ac K Ac K 'Ac Na Ac, H 9 06466 44 R«> Méthode M 2- (5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,1,8- E K AC té tr ahydr onaphtyle) 3-bromo-2-propionylphénylê E K AC 5 2-chloro-6-isopropyl-3-méthyl- F H pyr idine _ 4-nitrophényle 2-acétyl-5-diméthylaminophényle F-l Na Ac, OH 2-carbométhoxy-5-méthoxy-4- B K Ac nitrophênyle 10 2-furyle E Na Ac, H, OH 3-furyle B K H, TEA 3-carbométhoxy-2,4,6-trinitro- F H TEA phényle 2- (1,4-naphtoquinonyle) B K Ac 15 2-diméthylaminoéthyle F-l K Ac, OH 2-dibutylaminoéthyle F-l K H 2-di-n-propylaminoéthyle F-l K H 2-diéthylaminoéthyle F H TEA 3-diéthylaminopropyle F H TBA 20 3-dibutylaminopropyle F-l K Ac 2-(2-imidazolino)éthyle F-l K Ac, OH 3-(2-imidazolino)propyle F-l K H 2-pipéridinoéthyle F H H, OH 3-pipéridinopropyle F H pyridine 25 2-pyrrolidinoéthyle F H pyridine 3-morpholinopropyle F H Ac 3-thiomorpholinopropyle F H Ac 2-(1,4,5,6-tétrahydropyrimidino))F-l Na H, Ac -éthyle 30 2-(N-méthyl)pipérazinoéthyle F H H 3-N-butylpipéraz inopropyle F H H 2-(2,5-diméthylpyrrolidino) F H TEA éthyle 2-aziridinoéthyle F-l X AC, H, OH 35 2-diisobutylaminoéthyle B Na Ac 3-diméthylaminopropyle B Na Ac 3-di-(n-propyl)aminopropyle A K Ac 4-thiomorpholinoéthyle C Na Ac 2-(4-méthylpipéridino)éthyle C Na Ac 40 pyrrolidinométhyle F-l K Ac, H 69 06466 45 2004804 R2 Méthode M R. aziridinométhyle F-l K Ac (2-imidazolino)méthyle F-l K Ac (1,4,5,6-tétrahydropyrimidino) methyle 5 pyrrolidinométhyle F-l F-l K K Ac Ac pipér idinométhyle F-l K Ac morpho1inométhyle F K Ac thiomorpholinométhyle F H Ac 3-az ir idinopropyle C K H 10 3-di-(n-propyl)amino-2-propyle F-l K H 2-diéthylamino-l-propyle F-l K H 3-pyrrolidino-2-propyle F-l K H, Ac 3-pipéridino-2-propyle F-l K H 3-diéthylamino-2-propyle F-l K H, AC 15 3-morpholino-2-propyle F-l K H 3-di- (n-butyl)-amino-2-propyle F-l K H 3-diméthylamino-2-propyle F-l K H, OH 2-pyrrolidino-l-propyle F-l K H 2-di(n-butyl)amino-l-propyle F-l K H 20 2-thiomorpholino-1-propyle F-l K H 2-(2-imidazolino)-1-propyle F H pyridine 3-(1,4,5,6-tétTahydropyrimidino) -F H pyridine 2-propyle 2-acétamidoéthyle F H pyridine 25 2-butyramidoéthyIe F H pyridine 3-propionamidopropyle F H pyridine 3-acétamido-2-propyle F H pyridine 2-acétamido-l-propyle F H pyridine 2-butylsulfcnyléthyle B Na Ac, OH 30 2- (méthyléthylamino)éthyle F H pyridine 2-(méthylbutylamino)éthyle F H pyridine 3- (méthylpropylamino)propyle B K Ac 3- (éthylisopropylamino)propyle B K Ac, H 3- (méthyléthylamino)-2-propyle B K Ac, OH 35 2-(méthyléthylamino)-1-propyle 2-(méthylbutylamino)-1-propyle 3-imidazolo-2-propyle B B B .K K K Ac Ac Ac 3-aziridino-2-propyle F-l K AC 3-pyrrolo-2-propyle F-l K AC, TBA 3-thiomorpho1ino-2-propyle F-l K Ac 40 3-(N-méthyl)pipérazino-2-propyle F-l K Ac 9 06466 46 20 1*2 Méthode M i R3 2-pipéridino-l-propyle F-l K Ac 2-morpholino-1-propyle F-l K Ac, H 2- (N-éthylJpipérazino-1-propyle F-l K Ac 5 3-(2-imidazolino)-2-propyle F-l K Ac 2-(2,6-diméthylpipéridinoéthyle B K Ac 2-di-(n-propyl)amino-1-propyle F-l K Ac 2-(N-méthylanilino)éthyle C Na Ac, H 2-(N-êthylanilino)éthyle B K H, OH ÎO 2-(N-iopropylanilino)éthyle B K H 2-(N-n-butylanilino)éthyle C K Ac 3- (N-méthylanilino)propyle C K Ac, OH 3- (N-isopropylanilino)propyle C K Ac 3- (N-méthylanilino)-2-propyle C K Ac 15 3-(N-n-butylanilino)-2-propyle F H TEA 2-(N-méthylanilino)-1-propyle F-l K TEA 3- (N-éthylanilino)propyle F-l K Ac 3-pyrrolidinopropyle F-l Na H 2-pyrroloéthyle F H pyridine 20 3-pyrrolopropyle F-l Na Ac 2-imidazoloéthyle F-l Na Ac, H 2-morpholinoéthyle F-l Na Ac 2-azétidinoéthyle F-l K Ac ezétidinométhyle F-l K Ac 25 2-pyridylméthyle B Na H 4-pyr idylméthyle B Na H 4-imidazolylméthyle B Na H 2-(N-phénylimidazolyl)méthyle B Na H phtalimidométhyle B Na H 30 3-(N-méthyl)pyridyle F-l K H 4-(N-méthyl)pyridyle F-l K H, Ac allyle A Na H, OH crotyle A Na Ac, H 3-pentën-l-yle A Na Ac 35 3-pentén-2-yle F H pyridine l-pentén-5-yle F H pyridine 3-méthyl-l-butén-3-yle B K H l-hexén-3-yle B K Ac l-hexén-4-yle B K Ac 40 3-hexén-l-yle C Na Ac 2-méthyl-3-pentên-2 -yle C ' Na AC 69 06466 47 2004804 R2 Méthode M R3 2-heptên-l-yle F H TEA l-heptên-4-yle B Na Ac 2-méthyl-4-hejjén-3-yle B Na Ac 5 2,2-dimëthyl-3-pentën-l-yle F-l Na Ac 2,4-dimëthyl-l-pentén-3-yle F-l Na Ac 2,2,3-trimëthyl-3-butén-l-yle B Na H 2-octên-1-yle B Na H, OH l-octén-3-yle F H TBA 10 4-êthylsulfonylbutyle B Na Ac propargyle A Na Ac, H, T] l-butyn-3-yle A. Na Ac 2-butyn-l-yle A Na Ac l-pentyl-3-yle A Na Ac 15 2-mëthyl-3-butyn-l-yle A Na Ac 2-hexyn-l-yle B Na Ac 5-mêthy1-3-hexyn-2-vie B Na Ac 3-éthyl-l-pentyn-3-yle F H pyridine 3-octyn-l-yle C Na Ac, OH 20 3-octyn-2-yle C Na Ac benzyle A Na Ac, H, P3 o-chlorobenzyle A Na Ac, TEA m-chlorobenzyle A Na Ac, H p-bromobenzyle A Na Ac, H 25 m-mêthyIbenzyle B Na Ac, OH p-éthyIbenzyle B Na Ac o-n itrobenzyle C K Ac, OH m-nitrobenzyle C K Ac o-méthoxybenzyle C K Ac 30 p-éthoxybenzyle c K Ac m-acétyIbenzyle B K Ac, OH p-butyrylbenzyle F H pyrimidine o-carbométhoxybenzyle B Na AC, OH p- (carbo-tert-butoxy)benzyle B Na H 35 o-fluorobenzyle A Na H o-diméthylaminobenzyle F-l K H, Ac p -d iiuë thy laminobenzy le F-l K H, TEA Benzohydryle B Na Ac, H trityle B Na H, Ac 40 cholestéryle B Na Ac 69 06466 48 2004804 r ? METHODE M r3 2-furylméthyle D Na Ac 2-pyridylmé thylë F H Ac, TEA 12-diméthyl-l,3-dioxolon-4-yI7 B Na Ac 5 méthyle (2-pyrrolidono)méthyle B Na Ac (4-imidazolyl)méthyle F-l K Ac, H 1-indanylméthyle B Na Ac 2-indanylméthyle B Na Ac 10 phtalimidométhyle F-l K Ac, OH 4-pyr idylméthyle F-l K Ac, TEA x Au moyen de ces méthodes mais en substituant R^SH à Rj01*» on prépare les composés suivants de céphalosporine C. 15 /s 20 {' —••—CH-CO-NH-CH-CH^ \=/ i ch2 O C-S-R? 0=Ci—N N/- 25 COOM -CH2-R3 2004804 M R 3* phényle A Na Ac, H, o-to ]yle A Na Ac, OH m-tolyle A Na AC, H 5 p-tolyle A Na Ac, H o-éthylphénylê B K Ac, TEA p-éthylphénylê B K Ac o-isopropylphénylê B K Ac, H p-isopropylphénylê B K Ac 10 p-butylphényle B K Ac p-tert-butylphénylê B K Ac 3,5-diméthylphényle F H pyridine 2,5-diéthylphénylê B K H 4-tert-butyl-2-isopropylphénylê B K H 15 o-chlorophényle B Na Ac, OH m-chlorophényle F H TEA p-chlorophé nyle B Na H p-bromophényle B Na AC m-fluorophényle B Na Ac, OH 20 O-fluorophênyle B Na Ac, H 2,4-dichlorophényle A Na Ac 3,4-dichlorophényle A Na Ac 4-bromo-3-chlorophényle A Na Ac 2,3,5-trichlorophênyle A Na Ac 25 2,4-dibromophényle A Na H 2,4,5-tribromophényle A Na Ac 4-chloro-2-métyhylphénylê B Na Ac, H 6-chloro-3-isopropylphénylê B Na Ac 4-bromo-3-méthylphénylê B Na Ac 30 2-chloro-3,5-diméthylphényle B K H 4,6-dichloro-3-diméthylphénylê A Na H, Ac 2,4-difluorophényle A Na H o-trifluoromé thylphénylê F H pyridine m-tr ifluorométhylphénylê A Na Ac 35 p-trifluorométhylphénylê A Na Ac, OH m-mé thoxyphé nyle C Na H, Ac p-méthoxyphényle C Na H o-éthoxyphényle F H TEA p-propoxyphényle C Na H, OH 40 p-isobutoxyphényle C Na Ac 69 06466 49 R"> Méthode 69 06466 50 2004804 Méthode M 2-mé thoxy-4-méthylphénylê c Na 3-méthoxy-4-méthylphénylê C Na 3-tert-butyl-4-méthoxyphényle B K 5 4-méthoxy-3,5-diméthylphényle F H 2,5-diméthoxyphényle F H 3.4-di-isopropoxyphényle F H 4-méthoxy-2,5-dipropylphénylê F-l K 2-chloro-4-méthoxyphényle A Na 10 4-butoxy-2-chlorophényle E Na 2.5-dichloro-4-éthoxyphényle B K 3-éthyl-4-méthoxyphényle B K k Ac = acétoxy; TEA = triéthylamine; TBA = tributylamine TPA = tripropylamine; TMA = triméthylamine 15 Les composés suivants de céphalosporine C sont préparés par les procédés de l'Exemple X à partir des arylhalocarbonyl cétènes appropriées des Exemples II et III. Ac Ac H pyrimidine Ac Ac Ac H Ac Ac Ac, OH 20 25 R^-CH-CO-NH-CH C COOR2 OC' .S Ni -CH2R3 Pour chacun des R2 énumérés R^ - le radical 2-thiényl# 3-thiénylS 2-pyridyle 2-fury3£et o-toly3ft 69 06466 si 2004804 R2 Méthode M méthyle A Na Ac, H, OH éthyle F H pyridine tert-butyle F H pyrimidine 5 décyle D K Ac, OH octadécyle F H TEA 2-chloroéthyle A Na Ac, H 3-chloropropyle A Na Ac, OH 2-chloro-l-butyle A Na Ac 10 4-chloro -1-butyle A Na Ac 1-éthy1-2-chloroéthyle A Na Ac 2-bromoéthyle B K H 3-bromopropyle F H TBA 1,3-dichloropropyle A Na Ac 15 2-bromo-3-chloropropyle A Na Ac 1,4-dibromo-2-butyle A Na Ac 1-bromométhy1-2-chloroéthyle A Na Ac 1,l-diméthyl-2,2-dichloroéthyle A Na H 2,2,3-tribromopropyle A Na Ac, OH 20 2,2,3,3-tétrabromopropyle A Na Ac 2,2,2-trichloroéthyle A Na Ac, TEA 2,2,2-trifluoroéthyle A Na Ac, H 3,3,3-trifluoropropyle A Na H, OH 2-nitroéthyle B K Ac, TEA 25 3-nitropropyle B K H, OH 2-nitrobutyle B K H 2,2-dinitroéthyle C Na Ac l-éthyl-2,2-dinitroéthyle C Na Ac 2-chloro-2-nitropropyle B Na Ac 30 3-méthyl-3-nitropropyle B Na Ac 1-trichloromêthy1-2-nitroéthyle F H nicotine 1,l-dimêthyl-2,2,2-trifluoro A Na Ac, H éthyle 1,l-diméthyl-2,2,2-trichloro- A Na Ac, OH 35 éthyle 2-méthoxyéthyle F- ■1 K Ac, pyridir 2-n-butoxyéthyle F- ■1 K Ac 3-méthoxypropyle F- ■1 K H, OH 4-méthoxy-n-butyle F- ■1 K H 40 1,l-diméthyl-2-méthoxyéthyle F- ■1 K H 69 06466 2-cyanoéthyle F 4-cyanobutyle E l-cyano-2-chloropropyle B 5 l-cyano-2,2,2-trichloroéthyle B 1-méthy1-1-(1'-cyano-l'-méthyl- B éthoxy)éthyle 2-acétoxyéthyle B 2-butyryloxyéthyle B 10 3-acétoxypropyle B 2-acétoxy-n-butyle B c aarbomé thoxymé thy 1 e F 3-carbobutoxypropyle B 4-carbéthoxybutyle C 15 2-carbé thoxypropyle c 1-carbé thoxypropyle c 1-trichloromêthy1-2-carbométho- F xyéthyle l-carbéthoxy-2-chloropropyle B 20 l-carbométhoxy-2,2,2-trichloro- B éthyle l-carbométhoxy-2-chloroéthyle B l-carbométhoxyméthyl-2,2,2-tri- B chloroéthyle 25 acétonyle E 4-oxopentyle E lr1-diméthylacétonyle E 1-acétyl-1-méthylpropyle B 2-méthyl-3-oxopentyle F 30 1-acêtonylbutyle F l-méthyl-3-oxohexyle F 5-oxohexyle B l-méthoxy-2,2,2-trichloréthyle A l-butoxy-2,2,2-tr ichloroéthyle A 35 l-méthoxy-2,2,2-trifluoroéthyle A l-éthoxy-2,2,2-trifluoroéthyle A 2,3-diacétoxypropyle B 2,3-dicapryloxypropyle B 2,3-distéaroyloxypropyle F 40 (1,2,3-tricarbométhoxy)-2-propyleB 2004804 H sulfathiazole K Ac K Ac K Ac K H Na Ac, H Na Ac Na Ac, OH Na Ac H pyridine Na H Na Ac, OH Na TEA Na Ac H pyridine K Ac K H, TBA K H K Ac, OH Na Ac Na H Na H Na H H pyrimidine H pyrimidine H pyrimidine Na Ac, OH Na Ac, OH Na H Na H Na H K Ac, OH K Ac, H H pyridine K Ac BAD ORIGINAL 52 Méthode m 69 06466 53 2004804 R, Méthode M (1,2,3-tricarbobutoxy)-2-propyle B 2-chloro-3,3-diméthoxypropyle B 3,3-diéthoxypropyle B 5 2-oxo-3-chloropropyle B 1-tr ichloromêthy1-3-oxobutyle B 2-fluoroéthyle A 3-fluoropropyle A 1-trichloromêthy1-2,3,3,3- A 10 tétrachloropropyle 4/4,4-trifluorobutyle A l-méthoxy-2-chloro-2,2- A difluoroéthyle phényle B 15 o-tolyle B m-tolyle B p-tolyle B o-isopropylphénylê F p-tert-butylphényle B 20 o-méthoxyphényle B p-méthoxyphényle B m-éthoxyphényle B p-n-butoxyphênyle B o-chlorophényle A 25 p-chlorophényle A m-bromophényle A m-fluorophênyle A p-fluorophényle A o-formylphényle A 30 m-formylphénylê A p-acétylphényle A p-butyrylphényle A o-nitrophényle C m-nitrophényle. C 35 m-carbométhoxyphényle C p-carbomêthoxyphényle C o-carbéthoxyphényle C p-carbo-n-propoxyphényle C o-diméthylaminophényle F-l 40 m-di-n-propylaminophényle F-l K K ic I H Ac Ac Na Ac Ac, H Na H Na H Na Ac Na Ac Na H, TEA Na Ac, H, TEA, OH Na H Na H Na H, Ac H pyridine Na Ac Na Ac, TEA Na: H, OH Na H Na H Na H, Ac Na Ac, pyridine Na Ac Na Ac Na Ac, TBA Na Ac Na Ac Na Ac, H Na Ac K Ac K Ac, pyrimidine Na Na Ac, Na Ac, Na Ac K K Ac, Ac H TEA H 69 06466 54 2004804 R? Méthode M p-mêthylêthylaminophényle F-l K Ac, OH ' p-méthylisopropylaminophënyle F-l , K Ac 2,3-diméthylphénylê D K Ac 5 2/5-diéthylphénylê D K H 5-éthy1-3-méthylphénylê D K H 3-méthy1-4-tert-butylphénylê B Na H 2,4,6-triméthylphénylê B Na Ac 4,5-diméthyl-2-isopropylphénylê B Na Ac 10 pentaméthylphényle F H acide picolinique 2,6-dichlorophényle A Nz Ac, H 2/4-dibromophényle A Na Ac 2,3,4-trichlorophênyle A Na Ac pentachlorophényle A Na Ac 15 pentabromophényle A Na Ac 3,5-dinitrophényle C Na Ac 2,3,6-trinitrophênyle C Na Ac, H pentanitrophênyle c Na H 2/3/5-trifluorophényle F H sulfapyridine 20 pentafluorophényle F H TEA 2-chloro-5-fluorophényle A Na Ac 2-bromo-3-fluorophényle A Na Ac 2,4-dichloro-3-fluorophényle A Na Ac 2-bromo-3,5-dichloro-4-fluoro- A Na Ac 2 5 phényle 2-méthoxy-4-méthylphénylê A Na H, Ac 5-bromo-2-méthoxyphényle A Na H 2-chloro-6-méthoxyphényle A Na H 2—éthoxy-3-méthy lphénylê B K H, OH 30 2-carbométhoxy-5-fluorophényle F H pyridine 5-fluoro~2-méthoxyphényle F H pyridine 2-acétyl-4-fluorophényle F H pyridine 6-chloro-2-méthylphénylê F H pyridine 2-fluoro-4-méthylphénylê B Na Ac 35 2-bromo-4-tert-butylphénylê B Na Ac 2-chloro-4-isopro pylphénylê B Na Ac 2-éthy1-4-fluorophênyle B Na Ac 5-bromo-2,3-diméthylphénylê B K Ac 4- B K Ac, OH 40 4/6-dibromo-2-méthylphénylê B l K H "T~ " ^sssapf- 69 06466 55 2004804 r2 Méthode M R3* 2,4-dichloro-35-diméthylphényle B 4-chloro-2-nitrophényle B 4-chloro-2,6-dinitro-6-méthyl- E 5 phényle 3-fluoro-4-nitrophényle B 6-bromo-4-fluoro-2-nitrophényle E 4-chloro-5-fluoro-2-nitrophényle E 4-acétyl-2-fluoro-5-nitrophényle E 10 2-acétyl-6-bromo-4-fluorophényle E 2-fluoro-4-butyrylphényle E 5-(1,3-benzodioxolyle) B 3,4-dicarbométhoxy-2,5,6-tribro- B mophényle K H K H K H, OH K H K Ac K Ac K Ac, H K Ac K Ac K Ac, TEA K H, TMP 69 06466 5G 2004804 R, 2 Méthode M 2-acétyl-4-chlorophényle 4-acétyl-2-bromophényle 2-acétyl-3,5-dichlorophényle F F F H H H TEA TEA TEA 5 2-acétyl-6-chloro-4-méthylphényle F H TEA 2-acétyl-6-diméthylaminophényle F-l K H, AC 4-diméthylamino-2-méthylphényle F-l K H' ' ÏBA 4-carbométhoxy-2-diméthylaminophényle F H pyrimidine 2-carbométhoxy-5-diméthylaminophényle F-l K H 10 4-tert-butyl-3-nitrophényle B Na Ac 2-méthyl-4-nitro-5-isopropylphénylê F H TEA 6-nitro-l,2,3,4-tétraméthylphényle B Na Ac 2-méthoxy-5-nitro-4-propylphényle B Na Ac, H 2,6-diméthoxyphényle A Na Ac 15 3,4-diméthoxy-4-méthylphénylê A Na Ac, pyridine 3,5-diéthoxy-2,6-diméthylphényle A Na Ac 3,4,5-triméthoxyphényle A Na Ac m-acétylphénylê B K Ac, H o-propionylphénylê B K Ac 20 3-carbométhoxy-5-méthoxyphényle B K Ac, nicotine 2,5-dicarbométhoxyphényle B K Ac, TEA 3,4-dicarbéthoxyphënyle B K Ac 2,4-dicarbométhoxy-3,5-diméthylphényle B K Ac 4-carbométhoxy-2,5-diméthyl-4- 25 méthoxyphény 1 e E K Ac 2-méthylmercaptoéthyle A Na Ac, OH 3-propylmercaptopropyle A Na Ac 2-méthy1sulfinyléthy1e D K Ac 3-propylsulfinylpropyle D K Ac, OH 30 2-méthylsulfonyléthyle B Na Ac 4-éthylsuifonylbutyle B Na Ac, H 2-i sobutylsulfonyléthyle B Na H, OH 2-carbométhoxy-6-méthoxy-4-méthyiphény1e E K Ac 4-carbométhoxy-2,6-dichlorophényle E K Ac, H 35 2-carbométhoxy-3,5-diméthoxy-4,6- diméthylphényle E K Ac 5-carbométhoxy-2,3-diméthoxyphényle E K Ac 2 -bromo-4-carbométhoxy-6-méthoxyphényle E K Ac 4-carbométhoxy-2-méthoxy-3-nitrophényle K AC, H 69 06466 57 2004804 R2 Méthode M R3 3-carbométhoxy-2,4-dinitro-6- méthoxyphényle E K Ac 4-indanyle A Na Ac, H, pyridine 5 5-indanyle A - Na Ac, H, pyridine, OH 1-méthy1-4-indanyle A Na H 7-méthyl-4-indanyle A Na H l-méthyl-5-indanyle A Na H, AC 10 6-méthyl-5-indanyle A Na H 6-tert-butyl-5-indanyle A Na H 4,6-diméthyl-5-indanyle C Na Ac 1,l-diméthyl-4-indanyle C Na AC 1,1,2-triméthyl-4-indanyle C Na AC 15 1,1,5,6-tétraméthyl-4-indanyle F H TEA 5-chloro-4-indanyle ' F H TEA 7-bromo-4-indanyle F H TEA 6-chloro-5-indanyle F H TEA 4-(1-indanyl)phényle B Na AC 20 1-naphtyle F H pyrimidine 2-naphty.le B Na Ac, H 1- ( 5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) B Na Ac 2-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) B Na Ac, H 3-(2-méthyl-4-pyronyle) B Na Ac 25 4-quinolyle F M nicotinamide 8-quinolyle F- ■1 K Ac, OH 5- (1,4-naphtoquinonyle) B Na H 6-{1,4-naphtoquinonyle) B Na Ac 4-(coumarinyle) C K Ac 30 6-(coumarinyle) C K Ac 3-thianaphtényle B Na Ac 1-phénazinyle F- •1 K Ac, H 2-phénazinyle F- •1 K Ac 4-(6-méthylquinolyle) F- ■1 K Ac 35 1-fluorényle A Na Ac 2-fluorényle A Na Ac, OH 6-(1,2-naphtoquinonyle) B Na Ac 7-isoquinolyle F- ■1 K Ac 8-isoquinolyle F- ■1 K Ac 40 3-(4-pyronyle) F H pyridine 69 06466 58 2004804 1*2 Méthode M 1-(3-méthyl-5,6,7,8-tétrahydro- naphtyle) F H pyrimi line 2-(l-méthyl-5,6,7,8-tétrahydrcnaphtyle) F H pyrimidine 5 1-(4,8-diméthy1-5,6,7,8-tétrahydro- naphtyle) E K Ac 2-(1,6-diméthyl-5,6,7,8-tétrahydro- naphtyle) E K Ac 2-(1,5,6-triméthyl-5,6,7,8-tétrahydro- 10 naphtyle) 1-(1,2,4-triéthyl-5,6,7,8-tétrahydro- E K H naphtyle) E K Ac 4-bromo-2-carbométhoxy-5-méthyIphény1e C Na Ac 2-chloro-4,5-diméthyl-6-nitrophényle B Na Ac 15 2-isobutyryl-4,6-diméthylphénylê C Na AC 2-acétyl-5-diméthylaminophényle F- 1 K Ac 2-furyle E Na H, TBA 3-furyle E K AC, H 2- (1,4-naphtoquinonyle) B K H 20 cyclopropyle F H pyrimidine cyciobutyle A Na H cyclopentyle A Na Ac, OH cyclohexyle A Na Ac, H cycloheptyle A Na Ac 25 1-méthyl-1-cyclopentyle A Na Ac 3-méthyl-1-cyclopentyle A Na Ac 1,3-diméthyl-l-cyclopentyle F H TEA 1,2,5-triméthyl-l-cyclopentyle B K Ac 3-i sopropyl-1-cyclopentyle B K AC 30 4-méthyl-l-cyclohexyle B K H 1-éthyl-1-cyclohexy1e B K H 1-i sopropyl-1-cyclohexyle B K H 4-tert-butyl-l-cyclohexyle B K Ac 2,2-diméthyl-l-cyclohexyle B K Ac 35 1,2-diméthyl-1-cyclohexyle B K Ac 2,2,6-triméthyl-1-cyclohexyle D Na Ac 1,3,5-triméthyi-l-cyclohexyle F H pyridine 2-méthyl-6-propyl-l-cyclohexyle F H pyridine 1,2,4,5-tétraméthyl-l-cyclohexyle F- ■1 K Ac 40 1-méthyl-1-cycloheptyle > i F- •1 K Ac 69 06466 59 2004804 Méthode M r_ 1-(1,2,3,4-tétrahydronaphtyle) F-l K AC 3-éthyl-1-indanyle B K H 7-méthyl-l-indanyle B K H 5 2,2- di.méthyl-1-indanyle B K H, Ac 2,3-diéthyl-l-indanyle B K H 2-chloro-l-indanyle A Na Ac 3-bromo-l-indanyle A Na Ac l-chloro-2-indanyle F H TEA 10 9-fluorényle B K Ac, H 2,4-dipropyl-l-cyclopentyle B K Ac 2,2,3,6,6-pentaméthyl-1-cyclohexyle B K Ac 1,5-diméthyl-2-isrpropyl-l-cyclohexyle B K Ac 1- (4-méthyl~l,2,3,4-tétrahydronaphtyle) B K H 15 1-(7-méthyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtyle) B K H 1- (2,4-diméthyl-l,2,3,4-tétrahydronaphtyle) B K Ac 1-(5,8-diméthyl-l,2,3,4-tétrahydronaphtyle) B K Ac 20 1-(1,5,8-triméthyl-l,2,3,4-tétrahydronaphtyle) F H TBA 2-(6-méthyl-l,2,3,4-tétrahydronaphtyle) B K Ac 2-(2,6-diméthyl-l,2,3,4-tétrahydro- naphtyle) B K Ac 25 2-(1,2,3,4-tétrahydronaphtyle) F H TMA 1-indanyle B Tf Ac, H 2-indanyle B K H 2-méthyl-1-indany1e B K AC 2-méthyl-2-indanyle B K Ac, OH 30 1-éthyl-1-indanyle B K AC 2-bicyc 10-^^.4 .(57-décyle A Na AC, H, OH 3-bicyclo-^T. 4 .(37-décyle F H TEA 1- (1-méthyl-l,2,3,4-tétrahydronaphtyle) B K Ac 2-pyridylméthyle B Na AC 35 4-pyridylméthyle B Na AC 4-imida zolylméthyle B Na Ac 2-(N-phénylimidazoly1)méthyle B Na Ac phtalimidométhyle B Na Ac 2-(N-méthylanilino)éthyle B Na AC, OH 40 £-diméthylaminoéthy1e F-l Na Ac BA 69 06466 6u 2004804 R2 Méthode M R3 2-dibutylaminoéthyle F-l Na AC 3-diéthylaminopropyle F H AC 2 - (? -j.mjLd^zoJino) éthyle 2-piperidinoethyle f-i S M- OH 5 3-morpholinopropyle F H AC, H 3-thiomorpholinopropyle F-l K Ac, OH 2-pyrrolidinoéthyle F-l K Ac, H 2-(2-imidazolino)éthyle F-l K Ac, OH 2-pyrroloéthyle F-l K Ac, H 10 2-(N-méthyl)pipérazinoéthyle F H Ac 3-(N-butyl)pipérazinopropyle F H AC 2-(1,4,5,6-tétrahydropyrimidino) - éthyle F-l K Ac, OH 3-imidazolopropyle F-I K H 15 3-di(n-propylamino)-2-propyle F-l K H 2-diéthylamino-1-propyle F-l K H, : Ac 3-pyrrolidino-2-propyle F-l K Ac, H 3-pipéridino-2-propyle F-l K H 3-diéthylamino-2-propyle F-l K H, OH 20 3-morpholino-2-propyle F-l K Ac, H 3-di-(n-fcutyl)amino-2-propyle F-l K H 3-diméthylamino-2-propyle F-l K H 2-acétamidoéthyle B K Ac, H 3-butyramidopropyle B K H 25 3-acétamido-2-propyle B K H, OH 2-acétamido-1-propyle B K H 2-(méthyléthylamino)éthyle A K Ac 2-(éthylbutylamino)éthyle A K Ac 2-(méthylisopropylamino)éthyle B K Ac, H 30 2-aziridinoéthyle B K Ac 2-thiomorpholinoéthyle B K Ac 2-(4-méthylpipéridino)éthyle B K Ac 3 - di i sopr opy laminopr opy 1 e C Na Ac, H 3-pipéridinopropyle C Na Ac 35 3-pyrrolidinopropyle C Na Ac 3-(1,4,5,6-tétrahydropyrimidino)- propyle C Na Ac 3-azétidinopropyle B K Ac, H 3-(2,6-diméthylpipéridino)propyle B K Ac 40 F H pyridin ÇAD ORIGINAL 69 06466 61 2004804 R2 Méthode M R3 3-(méthyléthylamino)-2-propyle F H pyridine 3-pyrrolo-2-propyle D K Ac 3-(2-imidazolino)-2-propyle D K H, AC 5 3-imidazolo-2-propyle D K H 2-diméthylamino-1-propyle D K H 2-di(n-butyl)amino-1-propyle E K H 2-N-méthylpipéra zino-1-propyle E K H 2-pyrrolo-l-propyle E K H 10 2-(2-imidazolino)-1-propyle E K H, OH 2-(2,5-diméthylpyrrolidino)-1-propyle F H TEA aziridinométhyle F H pyrimidine pipéridinométhyle F H pyrimidine (2-imidazolino)méthyle F H pyrimidine 15 N-éthylpipérazinométhyle F H pyrimidine (4-méthylpipéridino) méthyle F H pyrimidine pyrrolométhyle F H pyrimidine 3-(N-méthylanilino)-2-propyle F- -1 K Ac, H 2-(N-méthylanilino)-1-propyle F- ■1 K Ac 20 3-(N-méthyl)pyridyle F- ■1 K Ac allyle A Na Ac, H crotyle A Na H , OH l-pentén-5-yle B K Ac 2-méthyl-3-butén-l-yle B K AC 25 5-hexén-2-yle B K Ac 2-méthyl-3-pentén-2-yle C Na Ac 6-heptén-1-yle B Na Ac 2-heptén-4-yle B Na Ac, H 2-méthyl-3-hexén-2-y1e B Na Ac 30 3-méthyl-5-hexén-3-yle F- ■1 Na Ac 2,4-diméthyl-2-pentén-4-yle B Na Ac 2,2,3-triméthyl-3-butén-l-yle B Na Ac 2-octén-1-yle F H TEA propargyle A Na H, pyridine 35 l-butyn-3-yle A Na H, OH 1-pentyn-3-yle A Na Ac 2-hexyn-1-y1e B Na Ac l-hexyn-3-yle B Na Ac 2-heptyn-l-yle B Na Ac 40 2,2,3-triméthyl-4-pentyl-3-yle C Na Ac 69 06466 62 2004804 R2 Méthode M .r3 3-octyn-1-yle F H pyrimidine benzyle A Na Ac, H, OH o-chlorobenzyle A Na Ac, H 5 p-bromobenzyle A Na Ac, OH m-méthylbenzyle B Na Ac, H p-éthylbenzyle B Na Ac o-nitrobenzyle C K Ac, OH m-nitrobenzyle C K Ac 10 o-métaoxybenzyle C K AC, H p-éthoxybenzyle c K Ac p-butyrylbenzyle B K AC o-carbom4thoxybenzyle B Na ac 6-fluorobenzyle A Na Ac 15 o-dittiéthylaminobenzyle F-l K Ac, H bertzyhydryle B Na Ac, H, OH trityle B Na Ac, H, OH choiestéryle B Na Ac, H 2 - f uryliTiéthyle D Na Ac, H 20 3-pyridylméthyle F H Ac, H £1, 2-diéthyl-l, 3-dioxolon-4-yl7'- méthyle B Na Ac, H ( 2-pyrrolidono) méthyle B Na H (4-imidazolyl)méthyle F-l K H 25 1-indanylméthyle b Na H phtalimidométhyle F-l K H (4-N-méthyl)pyridy1e F-l K H La substitution de R20H ^ r7Sh dans cette méthode donne les composés suivants de céphalosporine : 30 R, -CH-CONH-CH CH 1 I l l COSR? 0=C N ^ & ch, l; ch2r3 35 phényle o-tolyle COOM Méthode A M Na Na Ac, H, pyridine, OH Ac, H 69 06466 63 2004804 R7 Méthode M R3 p-tolyie A Na Ac, OH m-toïyle B K Ac p-tolyle F H pyridine 5 p-tert-butylphényle B K Ac 2,5-diméthylphényle B K Ac 2,5-diéthylphényle B K Ac o-chlorophényle B Na AC, H p-chlorophényle B Na H, OH 10 m-broiaophényle B Na H, OH p-fluorophényle B Na H 2,4-dichlorophényle A Na H 2,3,5-trichlorophényle A Na Ac 2,4-dibromophényle F H TEA 15 2,4,5-tribromophényle A Na Ac 6-chloro-3-méthylphénylê B Na H 6-chloro-3-i sopropylphényle B Na H 2-chloro-3,5-diméthylphényle B Na H 5-chlorc-2,4-diméthylphényle B Na H 20 2,4-difluorophényle A Na AC m-tri fluorométhylphénylê A Na AC p-trifluorométhylphénylê A Na Ac m-méthoxyphényle C Na Ac, OH o-éthoxyphényle C Na H, pyridine 25 p-butoxyphényle C Na Ac 2-méthoxy-4-méthylphényle c Na Ac 3-méthoxy-4-méthylphénylê c Na Ac 3-tert-butyl-4-méthoxyphényle B K Ac 4-méthoxy-2,5-diméthylphényle B K Ac 30 2,5-diméthoxyphényle F H Ac, H 4-méthoxy-2,5-dipropyIphényle F-l K Ac 2-chloro-4-méthoxyphényle A Na Ac 4-bromo-3-méthoxyphényle A Na Ac 4-butoxy-2-chlorophényle E Na Ac 35 2,5-dichloro-4-éthoxyphényle B K AC, OH TMP - = 2,4,6-1rimêthylpyridine ' Exemple XII D'autréls arylhalocarbonyl cétènes des Exemples II et III dans lesqugllês est le radical 3-furyle, 3-pyridyle, 4-pyridyle, pÂD OBIGIMAU 40 t ol^&,N?-mé thoxyphény le, p-méthoxyphényle, p-trifluorométhy lphénylê, 69 06466 64 2004804 p-chlorophényle, o-diméthylaminophênyle ou p-diméthylaminophényle, sont transformées en céphalosporines par les composés de l'Exemple X. Pour plus de commodité on énumère les valeurs de R2 et R R, Méthode M 5 Méthyle A Na Ac, OH, H n-butyle A. ' Na AC décyle D - - - K H, pyridine tétradécyle B Na AC, OH 2-chloroéthyle A Na Ac, H 10 3-chloropropyle F H pyrimidine 3-chloro-l-butyle A Na OH 1-méthyl-3-chloropropyle A Na H 2,2-diméthyl-2-chloroéthyle A Na Ac, H 2-bromoéthy1e B K Ac 15 3-bromopropyle B K AC, TEA 1,3-dichloropropyle F H pyridine 2,3-dibromopropyle A Na Ac 2-bromo-3-chloropropyle A Na Ac 3,4-dichloro-l~butyle A Na Ac 20 2,2-dichloroéthyle A Na H, OH ' 2,3,3-tribroinopropyle ' A Na AC 2,2,3-trichlorobutyle A Na Ac 2,2,3,3-tétrabromopropyle A Na Ac " ' 2,2,2-trichloroéthyle A Nà H, TEA 25 2,2,2-trifluoroéthyle A Na H, TEA 3,3,3-trifluoropropyle A Na Ac 2-nitroéthyle B K Ac, H, OH 3-nitropropyle B K H 3-nitrobutyle B K nicotine 30 1-méthyl-2-nitropropyle B K Ac 2,2-dinitroéthyle C Na Ac 2-bromo-2-nitroéthyle B Na OH 2-ch1oro-2-nitropropy1e B Na H 2-chloro-2-nitrobutyle B Na 'Ac 3 5 1-trichlorométhyl-2-nitroéthyle F H pyridine 1-1ri fluorométhyléthyle A Na Ac 1,l-diméthyl-2,2,2-tri fluoroéthy1e A Na Ac 2-méthoxyéthyle F- ■1 K Ac, pyrimidine 2-n-butoxyéthy1e F- ■1 K H 40 3-sec-butoxypropyle F- ■1 K A° 6AD OF 69 06466 65 2004804 R2 Méthode M R3 4-éthoxy-n-butyle F-l K H 1,1-diméthy1-2-méthoxyéthyle F-l K OH 2-cyanoéthyle E K Ac, TEA 5 3-cyanopropyle E K AC, H 1-cyano-2-chloropropyle B K H, OH l-cyano-2,2-dichloropropyle B K Ac l-cyano-2,2,2-trichloroéthyle F H pyridine l-cyano-2,2,2-tribromoéthyle B K Ac, pyridine 10 1-méthyl-l-(1'-cyano-1'-méthyl- éthoxy)propyle B K Ac 2-acétoxyéthyle B Na H 2-acétoxypropyle B Na OH 3-butyryloxypropyle B Na Ac 15 4-propionyloxy-n-butyle F H acide isonicoti-nique carbobutoxyméthyle B Na Ac, OH 2-carbéthoxyéthyle B Na H, TBA 3-carbobutoxypropyle B Na Ac 20 4-carbêthoxybutyle C Na Ac 1-trichlorométhyl-2-carbométhoxy- éthyle B K AC ' l-carbéthoxy-2-chloropropyle B K H 1-carbométhoxy-2,2,2-trichloroéthyle F H pyrimidine 25 l-carbéthoxy-2,2-dichloroéthyle B K H l-carbométhoxyméthyl-2,2,2-tri chloroéthyle B K Ac, OH acêtonyle E Na AC, H 2-oxopentyle E Na Ac 30 1,1-diméthylacétonyle E Na OH, TEA 1-acétyl-1-méthylpropyle B Na Ac 2-méthyl-3-oxopentyle B Na Ac 4-oxohexyle F H 2-aminopyridine l-méthoxy-2,2,2-trichloroéthyle A Na Ac, H 35 l-éthoxy-2,2,2-trichloroéthyle A Na OH, TEA l-méthoxy-2,2,2-trifluoroéthyle A Na Ac l-butoxy-2,2,2-trifluoroéthyle A Na H, TEA 2,3-diacétoxypropyle B K Ac, pyridine 2,3-dicapryloxypropyle B K Ac, H 40 2,3-distéaroyioxypropyle B K Ac, OH 69 06466 66 2004804 R2 Méthode M R3 (1,2,3-tricarbométhoxy)-2-propyle B K Ac (1,2,3-tricarbobutoxy)-2-propyle B K H 2-chloro-3,3-diméthoxypropyle B K H 5 1-méthyl-2,2-diéthoxyéthyle B K Ac 2-oxo-3-chloropropyle B Na OH l-trichlorométhyl-3-oxobutyle B K H 2-fluoroéthyle A Na OH l-nitro-l-trifluorométhyl-2,2,2- 10 trifluoroéthyle A Na Ac 4,4,4^- tri f luorobutyle F H pyrimidine dicarbéthoxyéthoxyméthyle B Na Ac, pyridine 1,l-dicarbéthoxyméthyl-2-éthoxy- éthyle B Na H 15 carbéthoxyéthoxyméthyle B Na OH chlorodicarbométhoxyméthyle B Na Ac bromodicarbométhoxyméthyle B Na Ac l-isopropoxy-2,2,2-trichloroéthyle A Na H, TEA l-tert-butoxy-2,2,2-trichloroéthyle A Na Ac 20 dicarbométhoxyéthoxyméthyle B Na H, OH phényle B Na Ac, H, pyridine o-tolyle B Na Ac p-tolyle B Na H m-éthylphénylê B Na H, OH 25 o-isopropyIphényle B Na AC, H p-tert-butylphénylê B Na Ac, TEA o-méthoxyphényle - B Na Ac, OH p-méthoxyphényle B Na H m- éthoxyphényle B Na Ac 30 p-n-butoxyphényle F H pyrimidine o-chlorophényle A Na Ac, H p-chlorophényle A Na H, TEA m-bromophényle A Na OH p- fluorophényle A Na AC 35 o-formylphényle A Na Ac, H m-f ormy lphénylê A Na H o-acétylphénylê F H sulfapyridine p-butyrylphénylê A Na Ac o-nitrophényle C K Ac, H 40 m-nitrophényle ,c K H, OH 69 06466 67 2004804 R2 Méthode M R3 o-carbométhoxyphényle C Na Ac, H m-carbométhoxyphényle C Na OH p-carbo-n-propoxyphényle F H sulfadiazine 5 o-diméthylaminophényle F-l K Ac, H o-diéthylaminophényle F-l K H o-di-n-butylaminophényle F-l K OH m-di-n-propylaminophényle F H TEA p-inéthyléthy laminophényle F-l K AC 10 p-méthylisopropylaminophényle F-l K Ac 2,3-diméthylphénylê D K H 2,5-diméthylphényle D K OH 2,4-di-n-propylphénylê F H pyridine 3-méthyl-4-tert-butyIphény1e .B Na H 15 2,5-diméthyl-4-éthylphénylê B Na OH 4,5-diméthyl-2-isopropylphénylê B Na Ac 2,3,4,6 -tétraméthylphényle F H TMA pentaméthylphénylê B Na Ac, H 2,6-dichlorophényle A Na Ac 20 2,6-dibromophényle A Na Ac 2,4,6-trichlorophényle F H pyrimidine 2,4,6-tribromophényle A N? Ac pentachlorophényle A Na OH 2,4-dinitrophényle C Na Ac, H, OH 25 pentanitrophényle C Na Ac, TEA 2,4-difluorophényle A Na H 2,4,6-tri fluorophényle A Na H, OH penta fluorophényle A Na Ac 3-chloro-4~fluorophényle A Na H 30 2-bromq-4-fluorophényle A Na Ac, OH 2,6-dichloro-4-fluorophényle F H • 3-hydroxypyridine 2-bromo-3,5-dichloro-4-fluorophényle A Na Ac 4-bromo-3-méthoxyphényle A Na Ac, OH 2-chloro-6-méthoxyphényle A Ne H 35 3-méthoxy-2-mëthyIphény1e B K Ac, OH 2-méthoxy-6-propylphénylê B K H 2-carbométhoxy-5-fluorophényle B K Ac, H 5-fluoro-2-méthoxyphényle B K Ac 40 4-acétyl-2-fluorophényle 4-ch1oro-2-méthyIphényle B B K Na Ac, OH _ ll(t! Ac ^0 69 06466 68 2004804 R2 Méthode M 2-bromo-6-méthylphény1e B Na Ac 2-chloro~4—i sopropylphényle B Na OH 2-isobutyl-4-fluorophényle B Na Ac, H 5 4-chloro-2,3-diméthylphényle B K OH 4-bromo-3 -i sopropyl- 3-méthyl phényle B K OH 4-chloro-2 3-diêthylphényle B K OH 4,6-dibromo-2-méthylphényle B K Ac, H 2,4-dichloro-3,5-diméthylphényle B K H 10 4-chloro-2,3,5-triméthylphényle B K Ac 4-chloro-2-nitrophényle B K H, OH 6-chloro-2,4-dinitrophényle B K Ac 3-chloro-4-fluoro-6-nitrophényle B K Ac 2,4-dibromo-3-£luoro-6-nitrophényle E K AC 15 4-chloro~5-fluoro-2-nitrophényle E K Ac 4-acéty1-2-fluoro-5-nitrophényle E K Ac, H 2-acétyl-6-bromo-4-f1uorophény1e E K Ac, OH 2-fluoro-4-propionylphénylê E K Ac 3,4-dicarbométhoxy-2,5,6- 20 tribromophényle B K Ac, H 2-acétyl-4-chlorophényle B K Ac 2-acétyl-3,5-dichlorophényle A Na Ac 2-acétyl-6-chloro-4-méthylphényle A Na Ac, OH 4-chloro-2 propionylphényle A Na Ac 25 2-acétyl-6-diméthylaminophény le F-l K Ac 4-diméthylamino- 2-méthylphényle F-l. K Ac 4 - carb omét h oxy- 2 - dimé thy laminoph ény 1 e F-l K • Ac, H 4-tert-butyl-3-nitrophényle B Na Ac 2-méthyl-4-nitro-5-i sopropylphényle B Na Ac 30 6-nitro-l, 2,3,4—té trâméthyl phényle B Na Ac 2-méthoxy-5-nitro-4-propy lphénylê B Na Ac - 2-éthyl-6-méthyl-4-nitrophényle B Na Ac 2,3-dxméthoxyphényle A Na . Ac , H, 3,5-diméthoxy-2-méthylphényle A Na Ac 35 3,4,5-triméthoxyphényle A Na Ac, OH m-acétylphényle F H TBA o-propionylphényle• • a- K Ac p-propionylphényle B K H - 2-carbométhoxy-4-méthoxyphényle B, K Ac, H 4.0 2-carbométhoxy-6-méthoxyphényle E K OH 69 06466 69 2004804 R2 Méthode M R3 3,4~dicarbométhoxyphényle B K H 2,3-dicarbéthoxyphényle B K H 2(4-dicarbométhoxy-3,5-diméthylphényle B K Ac 5 4-carbométhoxy-2,5-diméthyl-4- méthoxyphényle E K OH 4-carbométhoxy-2,6-dichlorophényle E K Ac 2-carbométhoxy-3 ,5-diméthoxy-4,6- diméthylphér.yle E K Ac 10 2-bromo-4-carbométhoxy-6- péthoxyphény1e E K H 5-carbométhoxy-2-méthoxy-3- nitrophêny1e E K H 3-carbométhoxy-2,4-dinitro-6- 15 méthoxyphényle E K OH 4-indanyle A Na Ac, H, OH 5-indanyle A Na Ac, H, OH 5-méthyl-4-indanyle A Na Ac, H 3-méthyl-4-indanyle A Na Ac, H 20 1-méthyl-5-indanyle A Na Ac, H 7-méthyl-5-indanyle A Na Ac, OH 6-tert-butyl-5-indanyle A Na Ac, OH 4,6-diméthyl-5-indanyle C Na Ac 1,1-diméthy1-4-indanyle C Na Ac 25 1,1,2-triéthyl-4-indanyle B K Ac 1,1,2,3-tétraméthyl-4-indanyle B K Ac 5,7-di_méthyl-4-indanyle B K Ac 7-chloro-4-indanyle A Na Ac 7-bromo-4-indanyle A Na Ac 30 6-chloro-5-indanyle A Na Ac, H 1,1,7-triméthyl-4-indanyle B K AC 4-(1-indanyl)phényle B K Ac 2,4-(dicyclopent-2-ényl)phényle B K Ac 4-(a , ca -diméthylbenzyl)phényle B K H 35 1-naphtyle B Na Ac, H 2-naphtyle B Na Ac, OH 1-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) B Na Ac 2-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) B Na Ac 3-f2-méthyl-4-pyronyle) B Na Ac 40 .^3-^quinolyle F-l' K Ac, H 69 06466 70 2004804 R2 Méthode M R3 5-quinolyle F-l K Ac 8-quinolyle F-l K Ac, H 5-(1,4-naphtoquinonyle) B Na Ac 5 6- (1,4-naphtoquinonyle) B Na Ac 4-(coumarinyle) C K Ac, H 5-(coumarinyle) C K Ac 3-thianaphtényle B Na Ac 1-phénazinyle F-l K Ac, H 10 2-phénazinyle F-l K Ac 2-(4-méthylquinolyle) F-l K Ac 1-fluorényle A Na Ae 2-fluorényle A Na Ac 7- (1,2-naphtoquinonyle) B Na Ac 15 8- i soquinolyle F-l K Ac 4-(1,3-benzodioxolyle) B K Ac 5-(1,3-benzodioxolyle) B K AC, H 3-(4-pyronyle) B K Ac, TEA 1-(4-méthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtyle C Na Ac 20 2-(3-méthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtyle C Na H 2-(1,6-diméthyl-5,6,7,8-tétra hydronaphtyle) E K OH 1-(l,2,4-triéthyl-5,6,7,8- tétrahydronaphtyle) E K H 25 2- ( 5,5,5,8-tétraméthyl-5,6,7,8- tétrahydronaphtyle) E K Ac 4-bromo-2-carbométhoxy-5-méthyIphényle F H Ac 2-acétyl-6-chloro-5-méthylphénylê B K Ac 2-acétyl-4,5-diméthyl-6-éthy lphénylê D Na Ac 30 2-acétyl-5-diméthylaminophényle F-l K Ac, nicotinamide 2-furyle C K Ac 3-furyle C K Ac, OH 2-(1,4-naphtoquinonyle) B K Ac, H cyclopropyle A Na Ac, H 35 cyclopentyle F H pyridine cyclohexyle A Na Ac cycloheptyle A Na H 1-méthyl-1-cyclopentyle A Na OH 1,3-méthyl-l-cyclopentyle B K Ac 40 1,2,5-triméthyl-l-cyclopentyle iB K H 69 06466 71 2004804 R2 Méthode M R3 3-i sopropyl-1-cyclopentyle B K OH 1-éthyl-l-cyclohexyle B K H 4-tert-butyl-1-cyclohexyle B K Ac 5 4,4-isopropyl-l-cyclohexyle B K H 2,4-diméthyl-1-cyclohexyle C Na Ac 2-chloro-l-indanyle E Na Ac, H 3-bromo-l-±ndanyle E Na OH 2-méthyl-6-propyl-1-cyclohexyle E Na Ac 10 2,6-diéthyl-1-cyclohexyle F K Ac 1-méthyl-1-cyc loheptyle F-l K Ac 1-(1,2,3,4-tétrahydronaphtyle) F-l K Ac 2-(1,2,3,4-tétrahydronaphtyle) F-l K Ac, H, OH 1-indanyle B K Ac 15 2-indanyle B K Ac, H 1-méthyl-1-indanyle B K H 1-éthyl-l-indanyle B K H 2-bicyclo-/T. 4.07-décyle A Na H, OH 3-bicyclo-4.07-décyle A Na Ac 20 1- ( 1-méthyl-J. ,2,3,4-tétrahydronaphtyle) B K Ac 1-(2-chloro-l,2,3,4-tétrahydronaphtyle)B K AC 2-diméthylaminoéthyle F-l K Ac, H 3-diéthylaminopropyle F-l K Ac, OH 2-pipêridinoéthyle F-l K Ac, H 25 3-morpholinopropyle F-l K Ac, H 3-thiomorphôlinopropy1e F-l K Ac, H 2-pyrrolidinoéthyle F-l K Ac, pyridine 2-(2-imidazolino)éthyle F-l K Ac, OH 2-pyrroloéthyle F-l K Ac, OH 30 3-(N-méthyl)pipérazinopropyle F-l K Ac, OH 2-di-(n-r ropy1)aminoéthy1e B Na AC, OH 3-dii sopropylaminopropyle B Na AC 3-imidazolopropyle B Na Ac, H 3-(2-imidazolino)propyle B Na Ac 35 3-(2,5-diméthylpyrrolidino)propyle B Na Ac 3-aziridinopropyle B Na Ac, OH 3-pyrrolopropyle B Na Ac, H a zi ri dinométhyle C K Ac pyrrolidinomëthyle C K Ac, H 40 morpholinoméfcKyle c K Ac 69 06 36i 72 2004804 R2 Méthode M R^ (1,4,5,6-tétrahydropyrimidino)- méthyle C K Ac pyrrolométhyle C K Ac 5 3-dii sopropylamino-2-propyle c K Ac 2-diméthylamino-1-propy1e c K Ac 3-aziridino-2-propyle c K Ac 2-(N-méthylanilino)éthyle B Na Ac, H 3-(N-isopropylanilino)propyle F- ■1 K Ac, OH 10 3-(N-méthylanilino)-2-propyle F- •1 K Ac 2-(N-méthylanilino)-1-propyle F- ■1 K Ac 3-N-éthylpipérazino-2-propyle B Na Ac, H : 3-(2-imidazolino)-2-propyle A Na Ac 3-(4-méthylpipéridino)-2-propyle A Na Ac 15 2-aziridino-l-propyle B K Ac, H 2-morpholino-1-propyle B K Ac 2-thiomorpholino-l-propyle B K Ac 2-imidazolo-l-propyle B K Ac 69 06466 73 2004804 R2 Méthode M R3 2-(1,4,5,6-tétrahydropyrimidino)- 1-propyle B K Ac 2-d ipropylamino-1-propyle B K Ac, H 5 2-butyramidoêthyle B K Ac 3-acétamidopropyle B K Ac, H 2-acétamido-1-propyle B K Ac, OH, T] 2-(1,4,5,6-tétrahydropyrimidino)- éthyle F-l K H 10 3-d i-(n-propylamino)-2-px opyle F-l K Ac 2-diéthylamiïio-l-propyle F-l K OH 3-pyrroiidino-2-propyle F-l K Ac, H 3-pipéridino-2-propyle F-l K 3-diéthylamino-2-propyle F-l K Ac, OH 15 3-morpholino-2-propyLe F-l K Ac 2-azétidinoéthyle F-l K Ac, OH 3-azétidino-2-propyle F-l K Ac 2-pyridylméthyle B Na Ac 4-pyridyIméthy1e B Na Ac, H 20 4-imidazolylméthyle B Na Ac 2- (N-phénylimidazolyl)méthyle B Na Ac phtalimidométhyle B Na Ac, H benzyle A Na Ac, H, OH o-chlorobenzyle A Na Ac, H 25 m-chlorobenzyle A Na AC p-bromobenzyle A Na Ac m-méthylbenzyle B Na Ac, OH o-nitrobenzyle C K Ac p-éthoxybenzyle C K Ac 30 m-acétylbenzyle B K Ac o-carbométhoxybenzyle B Na Ac, H o-fluorobenzyle A Na Ac p-diméthylaminobenzyle F-l K Ac, H benzohydryle B Na Ac, TEA 35 trityle B Na Ac cholestéryle B Na Ac 2-furylméthyle D Na Ac 2-pyridylméthyle F H Ac 2,2-diméthy1-1,3-dioxolon-4-yl- 40 1-méthyle B Na Ac 69 06466 74 2004804 r2 Méthode M R3 2-pyrroiidonométhyle B Na Ac (4-imidazolyl)méthyle F-l K Ac 2-indanyIméthy1e B Na Ac 5 On répète la méthode ci-dessus mais en utilisant le thiophénol approprié R_SH à la place de R20H pour produire les composés sui vants de céphalosporine : r? Méthode M R3 10 phényle A Na Ac, H, OH o-tolyle A Na Ac, H m-tolyle A Na Ac p-isopropyIphény1e B K Ac p-butylphényle B K Ac, OH 15 3,5-diméthylphényle B K H 2,5-diéthylphényle F H TBA o-chlorophényle B Na Ac, H m-chlorophényle B Na Ac, H p-bromophény1e B Na H p-fluorophényle B Na H 20 3,4-dichlorophényle A Na OH 2,4,5-trichlorophényle A Na Ac 2,4,5-tribromophényle A Na Ac 4-chloro-2-méthylphénylê B Na H 3-chloro-4-méthylphényle B Na H 25 5-bromo-2-méthyIphényle b Na H 4-chloro-3,5-diméthylphényle B K " Ac, H 2,4-di,chloro-3-méthylphényle 2,4-difluorophényle m-difluorophenyle A A A Na Na Na Ac Ac Ac p-méthoxyphényle C Na Ac, H 30 o-éthoxyphényle m-éthoxyphényle C C Na Na Ac, OH p-isobutoxyphényle c Na Ac 3-méthoxy-4-méthylphényle c Na Ac 3-tert-4-méthoxyphényle B K Ac 35 4-méthoxy-3,5-diméthylphényle B K Ac 3,4-diméthoxyphény1e F H Ac 3,4-di-isopropoxyphényle F H Ac 4-méthoxy-3,5-dipropylphényle F-l K Ac 4-méthoxy-3,5-di-isopropoxyphényle F-l K Ac 40 4-chloro-3-méthoxyphényle A Na Ac 69 06466 75 2004804 • r7 Méthode M r3 2-bromo-5-méthoxyphényle A Na Ac 4-butoxy-2-chlorophényle E Na Ac 2,5-dichloro-4-éthoxyphênyle B K Ac 5 Exemple XIII En suivant encore les : méthodes de 1* Exemple X, les aryl halo carbonyl cétènes dans lesquelles le groupement aryle , pour cha cune des valeurs de r2 et de R, qui sont données, est le radical m-tolyle, m-méthoxyphényle, m-trifluorométhylphényle, o-isopropyl- 10 phényle, o-chlorophényle, o -bromophényle, m-bromophényle, m-chloro- phényle, o-brttoxyphényle, o -butylphényle, o-diéthylaminophényle, p-di-(n-propyl)aminophényle , o-dibutylaminophényle ou m-diméthyl- aminophényle, sont transformées en composés de céphalosporine. r2 Méthode M r3 15 méthyle A Na H, OH éthyle A Na Ac, pyridine tert-bu^yle A Na Ac dodécyle B Na OH octadécyle D K Ac, H 20 2-chloroéthyle A Na Ac, H 3-chloropropyle A Na OH 4-chloro-1-butyle A Na Ac 2,2-diméthyl-2-chloroéthyle A Na Ac 2-bromoéthyle B K H 25 4-bromo-1-butyle B K Ac 1,3-dichloropropyle A Na Ac, H 2-chlorp-3-bromopropyle A Na H 1,4-dibromo-2—butyle A Na H 3,4-dichloro-l-butyle A Na OH 30 2,2-dichloroéthyle A Na Ac, OH 2-chloro-2,3—dibromobutyle A Na Ac 2,2,3,3-tétrabromopropyle A Na Ac 2,2,2-trichloroéthyle A Na Ac, .H, TEA 2,2,2-trifluoroéthyle A Na . Ac, H, OH 35 2-nitroéthyle B k Ac, OH 3-nitropropyle B k H 1-méthyl-2 -&itropropyle B k Ac 2,2-dinitroéthyle c Na Ac BAD ORiaNAU 0 t 06466 76 2004804 R? Méthode M R3 2-chloro-2-nitropropyle P H TEA 2-bromo-2-nitropropyle B Na Ac 1-méthyl-2-chloro-2-nitroéthyle B Na Ac 5 l-méthyl-2 -bromo-2-nitroéthyle B Na Ac 1-trichlorométhyl-2-nitroéthyle B Na Ac 1-trifluorométhyléthyle A Na Ac 2-méthoxyéthyle F-l K Ac, OH, TEA 2-isopropoxyéthyle F-l K H 10 4-méthoxy~n-butyle F-l K OH 4-butoxy-n-butyle F-l K pyrimidine 2-cyanoéthyle E K Ac 3-cyanopropyle E K H l-cyano-2-chloropropyle B K OH 15 l-cyano-2,2,2-trichloroéthyle B K Ac, H l-cyano-2,2,2-tribromoéthyle B K Ac 2-acétoxyéthyle B Na Ac, OH 2-butyryloxyéthyle B Na - Ac carbométhoxyméthyle B Na Acr H, pyridine 20 2-carbéthoxyéthyle B Na OH 3-carbobutoxypropyle B Na H 1-carbéthoxypropyle C Na Ac 1-chlorométhyl-2-carbéthoxyéthyle B K Ac 1-trichlorométhyl-2-carbométhoxy- - 25 éthyle B K Ac, TEA l-carbéthoxy-2,2-dichloropropyle B K Ac, OH 1-carbométhoxy-2,2,2-trichloro éthyle B K Ac, H 1-carbométhoxyméthyl-2,2,2-tri- 30 chloroéthyle B K . Ac,- acétonyle E Na Ac, OH 4-oxopentyle E Na H, TPA 2-méthyl-3-oxobutyle E Na Ac R2 Méthode M R3 35 2-acêtylbutyle B Na Ac, pyrimidine l-méthoxy-2,2,2-trichloroéthyle A Na Ac, H l-éthoxy-2,2,2-trifluoroéthyle A Na Ac, OH 2,3-diacétoxypropyle B K Ac, H: 2,3-dicaproylc^propyle E K AC, TBA bad original. 69 06466 77 2004804 1*2 Méthode 2;3-distéaroyloxypropyle B (1,2,3-tricarbométhoxy)-2-propyle B (1,2,3-tricarbobutoxy)-2-propyle B 5 3,3-diéthoxypropyle B 2-chloro-3,3-diméthoxypropyle B 2-oxo-3-chloropropyle B 1-trichlorométhyl-3-oxobutyle B 3-fluoropropyie A 10 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyle A l-méthoxy-2-chloro-2,2-difluoro- éthyle A dicarbéthoxyéthoxyméthyle B 1,l-dicarbéthoxyméthyl-2-éthoxy- 15 éthyle B carbéthoxyéthoxyméthyle B chlorodicarbométhoxyméthyle B bromod icarbométhoxyméthyle B l-tert-butoxy-2,2,2-trichloroéthyle A 20 dicarbométhoxyéthoxyméthyle B phényle B o-tolyle B m-n-propylphényle B o-isopropylphényle B 25 p-tert-butylphényle B o-méthoxyphényle B m-méthoxyphényle B o-éthoxyphényle B p-n-butoxyphényle B 30 o-chlorophényle A m-chlorophényle A m-bromophényle A p-fluorophényle F m-formylphényle A 35 o-acétylphényle A p-butyrylphénylê A m-nitrophényle C p-nitrophényle C m-carbométhoxyphényle c 40 o-carbéthoxyphényle C M R, K Ac, OH I" Ac, H K Ac K Ac, OH Na Ac, H K Ac, OH K Ac Na Ac, H Na Ac, pyridine Na Ac Na Ac, H Na Ac, H Na Ac, OH Na Ac, H Na Ac, Na Ac, OH Na Ac, OH Na Ac, H, OH Na Ac Na H Na H Na OH Na Ac Na H Na Ac Na TEA Na Ac, H Na Ac Na H H nicotine Na Ac, H Na Ac, TEA Na Ac, OH K Ac, H K Ac, OH Na Ac, OH Na H 69 06466 78 2004804 R2 Méthode M R3 p-carbo-n-propoxyphényle C Na Ac o-d iméthylaminophényle F-l K Ac,Pyrimidine o-di-n-butylaminophényle F-l K Ac, H 5 m-di-n-propylaminophényle F-l K Ac, OH p-méthylisopropylaminophényle F-l K Ac 3,4-diméthylphényle D K Ac 2,6-di-n-propylphényle D K H 2,3,4-tr iméthylphényle B Na Ac, OH 10 4,5-diméthyl-2-isopropylphényle B Na Ac 2,3,4,6-tétraméthylphényle B Na Ac pentaméthylphényle B Na Ac, H 2,6-dichlorophényle A Na Ac, TEA 2,4-dibromophényle A Na Ac 15 2,4,6-trichlorophényle A Na Ac, H 2,4,6-tribromophényle A Na Ac pentachlorophényle A Na 3-hydroxypyridine 3,5-dinitrophényle C Na Ac pentanitrophényle C Na Ac 20 2,3,5-tr i fli:or ophényl e A Na Ac pentafluorophényle A Na Ac, TEA 3-chloro-4-fluorophényle A Na Ac 2,6-dichloro-4-fluorophényle A Na Ac 4-bromo-3,5-difluorophényle A Na Ac 25 3-fluoro-2,4, 6-trichlorophényle A Na Ac 2-méthoxy-4-méthylphényle A Na Ac, H 5-bromo-2-méthoxyphényle A Na AC 2-chloro-6-méthoxyphényle A Na Ac 2-éthoxy-3-méthylphényle B K Ac, OH 30 2-carbométhoxy-5-fluorophényle B K Ac, OH 5-fluoro-2-méthoxyphényle B K Ac 2-acétyl-4-fluorophényle B K Ac 4-chloro-2-méthylphényle B Na Ac, H 4-fluoro-3-méthylphénylê B Na Ac, H, TBA 35 6-bromo-3,4-diméthylphényle F H 2-aminopyridine 2-chloro-3,4-diméthylphényle B K H 2,4-dichloro-3,5-diméthylphényle B K OH 4-chloro-2,3,5-triméthylphényle B K H 4-chloro-2,6-dinitrophényle F H pyridine 40 3-fluoro-4-nitrophényle B . K Ac 69 06466 79 2004804 Rp Méthode M R^ 4- chloro-5-fluoro-2-nitrophényle E . K Ac 4-acétyl-2-fluoro-5-nitrophényle E r Ac 3,4-dicarbométhoxy-2, 5, 6-tribromo- 5 phényle B K Ac 2-acétyl-4-chlorophényle B K Ac 2-acétyl-6-chloro-4-méthylphényle A Na H 2-acétyl-6-diméthylaminophényle F- -1 K Ac, H 4-d iméthylamiuo-2-méthylphényle F- -1 K OH 10 4-car"boméchoxy-2 -diméthylamino phényl e F- ■1 K Ac, OH 2-méthoxy-5-nitro-4-propylphénylê B Na Ac 2-nitro-3,4,5-triméthylphényle. B Na Ac - H 2,6-diméthoxyphényle A Na Ac 15 3,5-diméthoxy-4-méthylphényle A Na Ac, OH 3,5-diméthoxy-2,6-dimêthylphényle N Na Ac, H 3,4,5-triméthoxyphényle F H Ac, TEA m-acétylphénylê B K Ac, H o-propionylphényle B K Ac 20 3-carbométhc xy- 5-méthoxyphényle B K Ac 3,4-dicarbêthoxyphényle B K Ac, H 2,6-dicarbométhoxyphényle " B K Ac, OH 4-carbométhoxy-2,5-diméthyl-4- méthoxyphényle E K Ac, H 25 4-carbométhoxy-2,6-dichlorophényle 2-carbométhoxy-3,5-diméthoxy-4,6- E K Ac d iméthylphényle E K Ac 2-bromo-4-carbométhoxy-6-méthoxy phényl e E K Ac 30 4-carbométhoxy-2-méthoxy-3-nitro- phényle E K Ac 3-carbométhoxy-2,4-dinitro-6- méthoxyphényle E K Ac 4-indanyle A Na Ac, H, OH 35 5-indanyle A Na Ac, H, OH 5-méthyl-4-indanyle A Na Ac 3-méthyl-4-indany1e A Na Ac 1-méthyl-5-indanyle A Na Ac, H 6-tert-buty1-5-indanyle A Na Ac 40 4,6-diméthyl-5-indanyle C Na Ac B7KD 69 06466 R2 Méthode 1,1/2,3-tétraméthyl-4-indanyle B 5,7-diméthyl-4-indanyle B 5-chloro-4-indanyle A 5 6-chloro-5-indanyle A 4-(1-indanyl)phényle B 2,4-(dicyclopent-2-ényl)phényle B 4- ( a , a, -dimé thy Ibenzy 1 ) phényle B 1-naphtyle B 10 2-naphtyle B 1-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) B 2- (5, 6,7,8-tétrahydronaphtyle) B 3-(2-méthyl-4-pyronyle) B 4-quinolyle F-l 15 7-quinolyle F-l 5-(1,4-naphtoquinonyle) B 6-(1,4-naphtoquinonyle) B 6-(coumarinyle) C 4-thianaphtényle B 20 1-phénazinyle F-l 2-phénazinyle F-l 4-(6-méthyl quinolyle) F-l 1-fluorényle A 2-fluorényle A 25 6-(1,2-naphtoquinonyle) B 7-(1,2-naphtoquinonyle) B 7-iscquinolyle F-l 5-(1,3-benzodioxolyle) B 3-(4-pyronyle) B 30 1- (3-méthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) C 2-(4-méthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) C 1-(3,4, 6-t.riméthyl-5,6,7,8-tétra- 35 hydronaphtyle) E 2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) E 2-acétyl-5-diméthylaminophényle F-l 2-acétyl-5-éthoxyphényle B 40 2-butyryl-3, 5-diméthylpliényle B 2004804 M R3 K Ac K Ac Na Ac, H Na Ac, OH K AC K Ac K AC Na Ac, OH Na Ac, H Na Ac, H Na Ac Na Ac K Ac, H, TEA K Ac, OH Na Ac, H Na Ac K Ac Na Ac K Ac, H K Ac K Ac Na Ac, H Na Ac Na Ac Na Ac, OH K Ac K AC K Ac, H Na Ac Na Ac K OH K H K Ac, OH Na Ac, H Na Ac BAD ORIGINAL 69 06466 81 2004804 1*2 Méthode M R^ 2-furyle B F. Ac, H 3-furyle B K Ac, OH cyclopropyle A Na Ac 5 cyclobutyle A . Na H cyclopentyle A Na OH cyclohexyle F H sulfadiazine cycloheptyle A Na Ac 1-méthyl-l-cyclopentyle A Na H 10 1,3-diméthyl-l-cyclopentyle B K Ac 1.2.4-trimêthyl-l-cyclopentyle B K Ac 1-isopropyl-l-cyclopentyle B K Ac 1-méthyl-1-cyclohexyle B K Ac 4-tert-lutyl-1-cyclohexyle B K Ac, H 15 1,3-diméthyl-1-cyclohexyle C Na OH 1,2,2-triméthyl-1-cyclohexyle D Na Ac 3.3.5-triméthyl-1-cyclohexyle E Na H 1-chloro-2-indanyle B K Ac, OH 2-bromo-1-indanyle B K H 20 l-propyl-3-méthyl-l-cyclohexyle E Na Ac, TMA 1-méthyl-l-cycloheptyle F-l K Ac 1-(1,2,3,4-tétrahydronaphtyle) F-l K Ac 1-indanyle B K Ac 2-indanyle B K Ac 25 2-méthyl-1-indanyle B K H 1-éthyl-1-indanyle B K OH 2-bicyclo- /_ 4.4.0__/-décyle A Na Ac, H 1-(1-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro- naphtyle) B K Ac 30 2-(3-chloro-l,2,3,4-tétrahydro- naphtyle) B . K Ac 2-pipéridinoéthyle F-l K Ac, H 2-morpholinoéthyle F-l K Ac, H 3-thiomorpholinopropyle F-l K Ac 35 2-pyrrolidinoêthyle F-l K Ac, H 3-pyrrolopropyle F H sulfathiazole 2-(1,4,5,6-tétrahydropyrimidino)- éthyle F-l K Ac 3-di-(n-propylamino)-2-propyle F-l K Ac, OH 69 06466 82 1*2 Méthode M R3 3-pyrroiidinopropyle B I Ac, OH 2-diméthylaminoéthyle F H ■ Ac, H, OH 2-dibutylaminoéthyle F H Ac 5 Irffilggfâïille 2-(2,5-diméthylpyrrolidino)éthyle F F F H H H Ac, H Ac Ac 2-azétidinoéthyle F-l K Ac, OH 2-azétidino-1-propyle F-l K Ac 3-dimêthylamiuopropyle F-l K Ac, OH 10 3-aziridinopropyle F-l K Ac 3-(N-méthylpipérazino)propyle F-l K H 3-(2-imidazolino)propyle F-l K Ac 3-(1,4,5,6-tétrahydropyrimidino) propyle F-l K Ac 15 pyrrolidinométhyle C Na OH thiomorpholinométhyle C Na H pyrrolométhyle C Na OH (2-imidazolino)méthyle F H TEA pipéridinométhyle F H acide 20 isonicotinique 2-pyrroiidino-1-propyle C Na Ac 2-morpholino-1-propyle C Na Ac 2-pyrrolo-1-propyle C Na Ac 2-imidazolo-1-propyle G Na Ac 25 3-imidazolo-2-propyle C Na Ac 3-(2-imidazolino)-2-propyle C Na Ac 2- (méthyléthylamino) éthyle C Na Ac 3- (méthylpropylamino)propyle F H suif apyr id ine 3-(méthyléthylamino)-2-propyle C Na Ac, H 30 2-méthylbutylamino)-1-propyle C Na H 2-acétamidoéthyle C Na H 3-propionamidopropyle c Na OH 3-acét amido-2-propyle c Na OH 2-diéthylamino-1-propyle F-l K AC 35 3-pyrrolidino-2-propyle F-l K Ac, H 3-pipéridino-2-propyle F-l K Ac 3-morpholino-2-propyle F-l K Ac 3-di-(n-butyl)amino-2-propyle F-l K Ac, H 3-diméthylamino-2-propyle F-l K Ac 40 2- (2,6-diméthylpipéridino)-éthyle F-l K Ac 69 06466 83 2004804 - R2 Méthode M R3 3 --pipér idinop;:oprjrle F H acide picolinique 2-(N-méthylanilino)éthyle B Na Ac 5 3-(N-isopropylanilino)propyle F-l K Ac 3-(N-méthylanilino)2-propyle F-l K H 2-(N-méthylanilino)-1-propyle F-l K OH 2-pyridylméthyle F H nicotinamide 4-pyr idylméthyle F H pyridine 10 4-imidazolylméthyle B Na Ac 2-(N-phénylimidazolyl)méthyle B Na Ac phtalimidométhyle B Na Ac 3-(N-méthyl)pyridyle F-l K Ac allyle ^ A Na Ac, H 15 l-pentén-5-yle B K OH 2-méthyl-3-but én-1-yle B I Ac 5-hexén-2-yle F H pyrimidine 2-heptén-l-yle D K Ac 1-heptén-4-yle B Na H 20 2-méthyl-5-hexén-2-yle E K OH 2,2,3-triméthyl-3-butén-l-yle B Na Ac 4-octén-l-yle E Na H propargyle A Na Ac, pyridine 1-butyn-3-yle A Na H 25 l-pentyn-3-yle A Na OH 2-hexyn-1-yle B Na Ac 2-heptyn-1-yle B Na Ac 5-méthyl-3-hexyn-2-yle B Na Ac 3-méthyl-1-heptyn-3-yle C Nà Ac 30 3-octyn-l-yle C Na Ac benzyle A Na Ac, H, OH p-chlorobenzylë A Nà Ac, H o-bromobenzyle A Na' Ac p-méthylbenzyle B Na Ac 35 o-éthylbenzyle N Na Ac m-nitrobenzy1e C K Ac m-méthoxybenzyle C K Ac, H p-acétylbenzyle B K Ac, H p-carbométhoxybenzyle B Na Ac 40 p-fluorobenzyle A Na ac baoc 69 06466 84 2004804 1*2 Méthode M R^ o-d iméthylaminobsnzyle F-l K Ac benzohydryle B Na Ac trityle B Na Ac 5 cholestéryle B Na Ac 2-furylméthyle D Na Ac l_ 2,2 -diméthyl-1,3-dioxolon-4-yl méthyle B Na Ac (2-pyrroiidono)méthyle B Na Ac 10 1-indanyliaéthyle B Na Ac phtalimidométhyle F-l K Ac La répétition de la méthode ci-dessus mais en utilisant le thiophénol approprié R^SH à la place du R2OH donne les composés suivants de céphalosporine de Formule I ; 15 r7 Méthode M R3 phényle A Na Ac, H, OH 0-tolyle A Na Ac, pyridine m-tolyle a Na Ac, 20 o-i sopropylphényle B K Ac, OH p-butylphényle B K Ac 2,5-diméthylphényle B K Ac 2-méthyl-5-isopropylphényle B K Ac o-chlorophényle B Na Ac, H . p-chlorophényle B Na Ac, OH 25 m-bromophény1e B Na Ac p-fluorophényle B Na Ac, TBA 3,4-dichlorophényle A Na Ac 2,3,5-trichlorophényle A Na Ac 30 2,4-dibromophényle A Na Ac 2,4,5-tribromophényle A Na Ac 4-chloro-3-méthylphényle B Na H 6-chloro-3-i sopropylphényle B Na H 4-bromo-3-méthylphényle B Na Ac 35 2-chloro-3,5-diméthylphényle B k H 4,6-dichloro-3-méthylphényle A Na OH 2,4-difluorophényle A Na Ac o-trifluorométhylphényle f H 2-aminopyr idine p-méthoxyphényle c Na H o-éthoxyphényle G Na Ac 40 m-êthoxyphényle ..'7! ÙiS. oh BAD ORIGINAL 69 06466 85 2004804 R1 Méthode M R3 p-butoxyphényle F H TEA 2-méthoxy-3-méthylphényle C Na Ac 2,5-diméthoxyphényle F H Ac 5 3,4-di-isopropoxyphényle F H Ac 4-méthoxy-3,5-di-isopropoxyphényle F-l K Ac, H 2-chloro-4-méthoxyphényle A Na Ac, H 4-bromo-3-méthoxyphényle A Na; OH 4-butoxy-2-chlorophénylè E Na Ac 10 2,5-dichloro-4-éthoxyphényle F H TMP 69 06466 86 2004804 Exemple XIV Les composés des Exemples X à XIII dans lesquels R3 est le groupement acétoxy sont transformés en céphalosporines de la série CA par la méthode suivante. 5 Le composé approprié de céphalosporine C (R^ = acétoxy) est mélangé à de l'eau dans une proportion pondérale de 1:10, le pH est ajusté à 6 - 7 au besoin, et on ajoute un excès (4 à 6 fois) de 1'aminé tertiaire voulue. On chauffe le mélange à environ 40° C pendant deux jours, puis on le filtre et on le concentre à sec sous 10 pression réduite. On dissout le résidu dans un volume minimum d'eau et on le reprécipite par addition d'acétone. On purifie le produit brut par recristallisation dans un solvant approprié, habituellement l'eau. On prépare de cette manière les composés correspondants dans 15 lesquels le groupement aminé tertiaire est le groupement triéthylamine, pyridine, pyrimidine, nicotine, sulfapyridine ou acide pico-1inique. Exemple XV a-Carboxvbenzvl Céphalosporine C 20 A une solution de 9,8 g d'acide phénylmalonique dans 40 ml de tétrahydrofurane on ajoute 10,3 g de 1,3-dicyclohexylcarbodiimide dans 40 ml de tétrahydrofuranne, puis une solution de 13,6 g d'acide 7-aminocéphalosporanique (Formule II) dans 300 ml d'un mélange (1:1) d'eau et de tétrahydrofuranne contenant une quantité suffisante de 25 bicarbonate de sodium pour donner un pH de 7-3. On agité le mélange à la température ambiante pendant deux heures, puis on le filtre pour séparer la 1,3-dicyclohexylurée. On dilue le filtrat à 1000 ml avec de l'eau froide, puis on le lave à pH 4,2 (ajusté à l'aide d'acide phosphorique), avec 2 X 150 ml de nitrométhane froid pour séparer 30 la benzylcéphalosporine c formée par décarboxylation. On ajuste la couche aqueuse à pH 2,8 à l'aide d'acide phosphorique et on l'extrait avec 2 X 200 ml de nitrométhane froid. On lave les extraits réunis de nitrométhane avec 1/10 de volume d'eau, puis on les extrait à pH 7,5 à l'aide d'un demi-volume d'eau. On lave la couche 35 aqueuse à 1'éther et on la lyophilise pour obtenir le sel monopotas-siçue du produit du titre. Les composés suivants de céphalosporine, de Formule I (X -- OR2 - OH), sont préparés à partir du dérivé approprié d'acide malonique et du composé approprié d'acide 7-aminocéphalosporanique, 40 de Formules II-V. 69 06466 R1 R3* phényle N, OH, pyridine, pyrimidine, TEA 3-thiényle " Ac, H, OH, TEA 5 o-chlorophényle Ac, H, OH, pyridine p-tolyle Ac, H, OH, nicotine p-diméthylaminophényle Ac, H, OH, sulfadiazine 2-pyridyle Ac, H, OH, pyridine 2-furyle Ac, nicotinamide, H 10 m-méthoxyphényle Ac, H, 2-aminopyridine S- Ac - acéto-sy, TEA --- triéthylamine Exemple XVJ A 250 ml d'une solution composée de 100 ml de bicarbonate de sodium à 3% et de 150 ml d'acétone on ajoute simultanément, en 30 15 minutes, deux solutions séparées de volume égal (250 ml) : l'une est une solution aqueuse contenant 6,8 g d'acide 7-aminocéphalosporanique C à pH 7, et l'autre.est une solution acétonique contenant /ae 6,7 g du chlorure diacide d'acide phényl malonique (le chlorure de diacide est préparé en mettant à reflux 4,8 g d'acide phényl maloni-20 que avec 10 ml de chlorure de thionyle par gramme d'acide pendant 45 minutes. On chasse ensuite l'excès de chlorure de thionyle par distillation sous une pression de 15 mm, on dissout; le résidu dans du benzène et on le concentre de nouveau à sec sous 15 mm de pression) . On effectue la réaction à la température ambiante. Au bout 25 d'une heure on ajoute 250 ml d'eau, on ajuste le pH à 4,2 à l'aide d'acide phosphorique aqueux et on extrait le mélange réactionnel avec 2 x 150 ml de nitrométhane froid pour séparer la benzyl céphalosporine C formée par décarboxylation. On conserve la couche aqueuse, on l'ajuste à pH 2,8 à l'aide d'acide phosphorique aqueux et on 30 l'extrait avec 2 x 200 ml de nitrométhane froid. On réunit les extraits du nitrométhane, on les lave.avec 1/10 de volume d'eau et on jette les eaux de lavage aqueuses. On extrait ensuite la solution dans le nitrométhane avec un demi-volume d'eau, une quantité suffisante d'hydroxyde de potassium 5 N étant ajoutée pour porter le 35 pH à 7,5. On sépare la couche aqueuse, on la lave à 1'éther et on la lyophilise pour obtenir le sel mono-potassique de l1 « -carboxybenzylcéphalosporine C. On prépare d'autres carboxyarylcéphalosporines œ -substituées sous forme de leurs sels de potassium par cette méthode en partant 40 du dichlorure du dérivé approprié d'acide malonique. Les nouve^^ ORIGINAL 69 06166 88 2004804 céphalosporines ainsi préparées sont énumérées ci-dessous : R1 R3 3-thiényle Ac, H phényle OH, pyrimidine 5 4-pyridy 1© Ac 2-thiényle Ac, TEA 4-pyridyle Ac, H 69 06466 89 2004804 E> ^rnple XVII On chauffe 2,7 g de monbbenzylphényl malonate et 5 ml de chlorure de thionyle à 65° C au bain-marie pendant une heure. On élimine l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite à 5 moins de 65° C. Au résidu on ajoute 100 ml de benzène et on concentre le mélange à sec comme précédemment. On ajoute le résidu, dissous dans 10 ml d1acétone, à une solution agitée de 2,7 g d'acide 7-aminocéphalosporanique C dans une solution normale de bicarbonate de sodium (25 ml), d'eau (30 ml) et d'acétone (60 ml) à 0-5° C 10 pendant 0,5 heure, puis à la température ambiante pendant 1,5 heure. On chasse ensuite l'acétone par distillation sous pression réduite à moins de 35° C et on ajuste le concentré à pH 2 à l'aide-d'acide cRl orh^r ique^i luë~ ~On~ex t r a i t la solution acide à l'éther (3 x 25 ml) et on lave les extraits éthérés réunis avec de l'eau, puis 15 on les extrait avec une solution—normale de bicarbonate de sodium. On concentre l'extrait faiblement alcalin à basse température et sous basse pression pour obtenir le sel de sodium de l'a -(benzyl-oxycarbonyl) benzyl céphalosporine C. L'hydrogénation de ce sel dans 75 ml d'eau en utilisant une 20 suspension pré-hydrogénée de 10 % de palladium sur charbon (lg ) dans 75 ml d'eau pendant une demi-heure, donne l'a -carboxybenzyl céphalosporine C voulue. On récupère le produit par élimination du catalyseur, réglage de la solution restante à pH 7,5 à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium, puis séchage par congélation. 25 Exemple XVIII a -Carboxybenzyl Désacétoxy Céphalosporine C A 16,7 g de sel de potassium d'à -carboxybenzyl pénicilline dans 300 ml d'eau à la température ambiante, on ajoute 8,4 g de métaperiodate de sodium en agitant. On agite le mélange pendant une 30 heure puis on le dilue à l'eau (100 ml) et on ajuste le pH à 2,0 à l'aide d'acide chlorhydrique dilué. Le sulfoxyde précipite et on le récupère par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche. On ajoute le sulfoxyde à 125 ml de sym-tétrachloroéthane, on chauffe la solution à reflux pendant 5 minutes, puis on la concen-35 tre à sec sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'acétate d1éthyle, on l'extrait à l'eau et on l'ajuste à pH 7 à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux dilué, et on sépare les couches. On lave la couche acétate d'éthyle à l'eau, on la sèche et on la concentre à sec sous pression réduite. 40 De la même manière, on transforme les a-carboxy aryl 69 06466 90 2004804 pénicillines suivantes en composés correspondants de désacétoxy céphalosporine C. Formule I, = hydrogène, X = hydroxy et est R1 R1 o-chlorophényle m-éthoxyphényle 5 p-chlorophényle o-trifluorométhylphényle p-bromophényle m-tolyle p-méthoxyphényle o-tolyle 3-thiényle Exemple XIX 10 On répète la méthode de l'Exemple XVIII mais en utilisant l'ester approprié d' a-carboxy arylpénicilline, préparé par la méthode de l'Exemple X mais en utilisant l'acide 6-amino-pénicilla-nique à la place de l'acide 7-aminocéphalosporanique, pour produire les esters suivants de désacétoxy céphalosporine C (formule I, 15 R3 = hydrogène; X = OR2; R^ = aryle) : R1 0R2 phényle 5-indanyloxy phényle 2-(di-n-propylamino)éthoxy phényle 2-(N-méthylanilino)éthoxy 20 phényle 3-pipéridinopropoxy phényle 4-indanyle o-chlorophényle 2-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle 3-thiényle 5-indanyle phényle l-éthoxy-2,2,2-trichloro- 25 éthoxy p-tolyle dicarbéthoxyéthoxyméthoxy 2-pyridyle propargyloxy p-méthoxyphényle cyclohexoxy 2-furyle m-tolyle 30 Exemple XX Sel de Potassium de Désacétyl os -Carboxybenzyl Désacétyl Céphalosporine C Une solution de 4,4 g d' a-carboxybenzylcéphalosporine C dans 250 ml d'eau est ajustée à pH par addition d'hydroxyde de potas-35 sium aqueux. On ajoute 25 % en volume de tampon de phosphaté 0,1 M (pH 7), puis 50 %, en volume de la solution initiale, de solution d'acétyl estérase de citron, préparée comme décrit à l'Exemple 9 du brevet E.U.A. 3.270.009. On dilue ensuite le mélange avec un égal volume d'eau et on le maintient à 37" C et à pH 7 (par 69 06466 91 2004804 addition de KOH aqueuse) pendant six heures. On extrait ensuite le mélange à l'acétate d'éthyle, on l'ajuste à pH 2 à l'aide d'acide chlorhydrique dilué (IN) , et on l'agite soigneusement. On sépare l'extrait acétate d"éthyle et on le porte 5 à pH 6,0 à l'aide d'hydroxyde de potassium aqueux. On sépare la couche aqueuse et on la sèche par congélation. On transforme de même les composés d'à -carboxy- ce-aryl céphalosporine C de l'Exemple XV en leurs dérivés désacétylés correspondants. 10 Exemple XXI Désacétoxy ^ -Carboxybenzyl Céphalosporine C On met en contact à la température ambiante 1,25 g d'à -carboxybenzyl céphalosporine C dans 150 ml de dioxane, avec de l'hydrogène sous 105 kg/cm2, en présence de 5,0 g de palladium à 15 10 % sur charbon. Quand l'hydrogénation est terminée, on filtre la solution puis on la concentre à sec sous pression réduite. On transforme de la même manière les composés d'os -carboxy-os -aryl céphalosporine C de l'Exemple XV en composés correspondants de désacétoxy a -carboxy- od -aryl céphalosporine C. 20 Exemple XXII On transforme les sels de sodium et de potassium des Exemples X à XIII, XV à XVII et XX en acides correspondants, en neutralisant soigneusement les solutions aqueuses de leurs sels par l'acide phosphorique aqueux, avant d'extraire la forme acide dans la mêthyl-25 isobutylcétone. On lave à l'eau les solutions dans la méthylisobutyl-cétone, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre, on les filtre et on les concentre pour obtenir les acides libres. Exemple XXIII On transforme les acides libres des Exemples X à XIII et XXII 30 en leurs sels de calcium, de magnésium, d'ammonium, de procaïne, de N,N'-dibenzyléthylènediamine, de H-éthylpipéridine, de dibenzyl-amine, de 1-éphènamine, de triéthylamine, de N-benzyl- P -phénéthyl-amine, de K,N-bis(déhydroabiétyl)éthylènediamine, ou de benzhydryl-amine, par réaction de leurs solutions aqueuses avec un équivalent 35 de la base appropriée. On récupère les sels par séchage par congélation. Exemple XXIV On transforme les esters benzyliques et benzyliques substitués des Exemples X à XIV en leurs acides libres correspondants par 40 hydrogénation catalytique à la température ambiante. La méthode 69 06466 92 2004804 générale consiste à hydrogéner l'ester benzylique dans l'eau en présence d'une suspension de 10 % de palladium préhydrogéné sur charbon jusqu'à ce que l'hydrogénation soit totale. On utilise, pour chaque fraction de 0,05 mole d'ester benzylique, 5,7 g de cataly-5 seur et 1000 ml d'eau. Quand l'hydrogénation est complète, d'après la consommation d'hydrogène, on filtre le mélange réactionnel, on ajuste le filtrat à pH 7,5 à l'aide de bicarbonate de sodium ou de potassium, puis on le concentre à sec sous pression réduite et à moins de 40° C. 10 on purifie les produits par chromatographie sur colonne de cellulose et on 1er: élue avec un mélange de butanol-éthanol-eau, puis en les récupère de l'éluat par évaporation du solvant. Exemple XXV Méthodes d'Hydrolyse pour Transformer les Groupements « -Carboxy 15 Ester en Groupements a -Carboxy. A. On maintient à la température ambiante pendant 24 heures une solution du sel de sodium de 1' « -j/carbo (5-indanyloxy_T7benzyl céphalosporine C dans l'eau (0,5 g dans 5 ml). On règle automatiquement le pH à 7,0-7,2 par addition de bicarbonate de sodium. On 20 sèche ensuite la solution par congélation et on sépare le phénol sous-produit par trituration du résidu avec de 1'éthanol pour obtenir le sel disodique. La répétition de cette méthode, mais à 35° C pendant deui: heures, donne aussi le sel disodique. 25 B. On agite à la température ambiante une solution du sel de sodium de la désacétyl» -/carbo(1-éthoxy -2,2,2-trichloroéthoxyj_7 benzyl céphalosporine C (0,5 g) dans un faible volume de bicarbonate de sodium aqueux saturé (5 ml). On prélève des échantillons au bout de 10 minutes, de 30 minutes, puis à intervalles d'une demi-30 heure, et on les examine par chromatographie sur papier dans le système acétate d'isoamyle -tampon de citrate-phosphate (ph 4,5), et par bioautographie (Bacillus subtilis). On extrait aussi les échantillons au chloroforme (3X3 ml), on concentre les extraits réunis et on examine le concentré et l'échantillon aqueux épuisé 35 par chromatographie sur papier et par bioautographie. L'hydrolyse de l'ester est pratiquement totale au bout de deux heures, comme le prouve l'absence de l'ester sur le chromatogramme sur papier et la présence de la désacétyl a-carboxy benzyl céphalosporine C. 40 C. A 0,1 gramme de sel de sodium ci'' « - carbo/2-N-méthylanilir. o} - bad original 69 06466 93 2004804 éthoxy/benzyl céphalosporine C dans 5 ml de chloroforme on ajoute une solution de tampon de citrate (pH 5,5; 5 ml) et on secoue soigneusement le mélange obtenu pendant 75 minutes. Le produit principal observé est 1 * a -carboxybenzyl pénicilline. Une petite quantité 5 de benzyl pénicilline, son produit de dégradation, est également présente. On isole la désacétoxy" -carboxy benzyl céphalosporine C par lyophilisation et on purifie davantage le produit brut par chromatographie sur Sephadex LH 20 (dextrose réticulé commercialisé par 10 la HB Pharmacia, Uppsala, Suède). D. On maintient à la température ambiante pendant 24 heures une solution du sel de sodium de 1' -^/càrbo- (2-di- (n-propyl) amino) éthoxy/benzyl céphalosporine C dans l'eau (0,5 g dans 5 ml). On règle automatiquement le pH à 7,0-7,2 par addition de bicarbonate 15 de sodium. On sèche ensuite la solution par congélation et on sépare le phénol sous-produit par trituration du résidu avec de 11éthanol pour obtenir le sel disodique. La répétition de cette méthode, mais à 35° C pendant deux heures, donne aussi le sel disodique. 20 Préparation A On prépare les acides aryl maIoniques suivants, qui n'ont jamais été décrits dans la littérature, par la méthode de WallingEojd et al, J. Am. Chem. Soc. 63, 2056-2059 (1964), qui consiste à con-25 denser un carbonate d'alcoyle, d'habitude le carbonate de diéthyle, avec une proportion équimolaire de 1'éthyl aryl acétate voulu en présence d'un excès (4 à 8 fois)d'éthylate de sodium, en éliminant continuellement l'alcool sous-produit du mélange réactionnel. On hydrolyse en acides les esters ainsi produits, par des méthodes 30 connues. Acides Maloniques COOH COOH • • • /.. . 69 06466 " 2004804 ^1 \ o-méthoxyphényle 3-pyridyle m-méthoxyphényle 4-pyridyle p-méthoxyphényle o-butoxyphényle 5 o-trifluorométhylphényle * o-dimathylaminophényle m-trifluorométhylphényle o-diéthylaminophényle p-trifluorométhylphénylê m-diméthylaminophényle o-isopropylphényle p-diméthylaminophényle 3-furyle 10 * On prépare l'acide o-trifluorophénylacétique nécessaire à partir du trifluorobenzonitrile par la méthode de Corse et al., J. Am. Chem. Soc. 70, 2841 (1948) qui comprend : (a) la transformation du nitrile en o-trifluorométhylacétophénone par une réaction de Grignard avec l'iodure de méthylmagnésium, suivie par une hydrolyse; (b) la réac- 15 tion de 1'acétophénone avec le.soufre et la morpholine à 135° C /un pendant 16 heures, suivie par traitement à l'acide acétique glacial et à l'acide chlorhydrique. Préparation B Aminoi sopropanols 20 On prépare les aminoisopropanols suivants par réaction de l'oxyde de propylène avec 1"aminé appropriée. La méthode comprend en général la réaction de l'oxyde de propylène avec une solution aqueuse de 1'aminé, dans un rapport molaire de 1,0 à 1,4 et en tube scellé. On secoue le tube scellé et on le laisse reposer pen-25 dant une nuit, puis on le chauffe à 80° C pendant six heures, puis à 95° C pendant quatre heures. On refroidit alors le tube, on retire le contenu et on relargue 1'aminoisopropanol à l'aide de carbonate de potassium. Si le produit est liquide, on le sépare et on le sèche à l'aide 30 d'hydroxyde de potassium solide, puis on le distille sous pression réduite. Si le produit est solide, on le sépare par filtration et on le recristallise dans un solvant approprié. -HR R -BR5B6 diméthylamine pipéridine 35 diéthylamine pyrrolidine di-n-propylamine pyrrole diisopropylamine morpholine di-n-butylamine thiomorpholine 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine imidazoline 40 N-éthylpipérazine imidazolidine 9 06466 95 2004804 Préparation C 2-A^inopropanols On prépare les 2-aminopropanols suivants de formule HO-CE^-CH-NRj-î^g dans laquelle NR^Rg représente un groupement di 5 CH3 (alcoyl inférieur) aminé ou un groupement hétêrocyclique, par la méthode de Moffett , Org. Syn., Coll. Vol. IV, p. 834, qui comprend la réduction à l'hydrure de lithium aluminium de l'ester précurseur approprié de formule H2C2OOC-CH-NR^Rg, ledit ester étant préparé 10 ch3 comme décrit par Moffett , Org. Syn. Coll. Vol. IV, p. 466, par réaction de l'aminé voulue avec 1' a-bromopropionate d'éthyle. -NRCR, -NRcR^ 5 6 5 6 di(n-propyl)aminé pipéridine 15 di(n-butyl)aminé morpholine diisopropylamine thiomorpholine 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine pyrrole N-méthylpipérazine . imidazoline N-n-butylpipérazine imidazolidine 20 Préparation D Préparation des (Alcoyl Inférieur)Suifinylalcanols On mélange le (alcoyl inférieur)mercaptoal ;anol approprié avec une proportion équimolaire d'acide m-chloroperbenzoîque dans une quantité de chloroforme suffisante pour permettre une agi- 25 tation facile. On met le mélange à reflux pendant deux heures, puis on le refroidit pendant une nuit et on le filtre pour séparer l'acide m-chlorobenzoîque. On concentre ensuite le filtrat à peu près au tiers de son volume, on le laisse reposer pendant une nuit et on le filtre de nouveau pour séparer l1acide m-chlorobenzoîque. 30 On ajoute le filtrat à de l'eau (3 à 4 ml par ml de filtrat), on agite soigneusement et on filtre de nouveau. On récupère le produit du filtrat par élimination du solvant. On prépare de cette manière les composés suivants : O » 35 ho-zj-S-R1 / • # ♦ / * • • BAD ORIGINAL" 69 06466 96 2004804 -ch2-ch2- CEL -ch2-ch2--ch2-ch2- 5 -ch2-ch2- -ch2-ch2-ch2- -CH2-CH2~CH2~CH2~ -ch2-ch(ch3)~ C2H5 C4H9 i-C4H9 C3H7 C2H5 CEL On peut utiliser d'autres peracides, tels que l'acide acétique, 10 l'acide performique ou l'acide monoperphtalique, ainsi que le peroxyde d'hydrogène dans l'acide acétique glacial, à la place de l'acide m-chloroperbenzoîque. Ce dernier peracide a cependant la préférence car l'acide m-chlorobenzoîque sous-produit est facilement séparé, et on évite une sur-oxydation du mercaptan en dioxyde. 15 Préparation E Préparation des (Alcoyl Inférieur)Sulfonylalcanols (1) On oxyde le (alcoyl inférieur) mercaptoalcanol voulu selon la méthode de Préparation B mais en utilisant comme agent oxydant deux proportions molaires d'acide m-chlorobenzoîque au lieu d'une. 20 (2) Autrement, on oxyde davantage les (alcoyl inférieur)suifi- nylalcanols de la Préparation B à l'aide d'une proportion équimo-laire d'acide m-chloroperbenzoîque, pour obtenir les composés sulfonylés correspondants. On préfère la preraière méthode à cause de la plus grande disponibilité des mercaptans de départ par rapport 25 aux composés sulfinylés. On prépare ainsi les composés suivants : O " 1 -HO-Z,-S~R •*- If 30 R Méthode -ch2-cr2--ch2-ch2- -ch2-ch2--ch2-ch,-ch2- -ch2-ch2-ch2-ch2- -ch2-ch(ch3>- ch ç2h5 c4h9 c3h7 c2h5 CHU 1 2 1 1 1 BAD ORIGINAL 69 06466 97 2004804 REVENDICATIONS 1. Le procédé pour préparer des céphalosporines de formule S r,-ch—co-nh-ch csc ^ ch„ 1 T i * i 0=c 0=c n c-ch^-r-, \o^ X COOM dans laquelle R^ est l'hydrogène ou un groupement hydroxyle, acétoxy ou aminé tertiaire; 10 M est l'hydrogène, le sodium, le potassium ou un groupement tri(alcoyl inférieur)aminé; procédé qui comprend la réaction d'un composé d'acide 7-aminocéphalosporanique de formule : 15 /s\ H,N-CH CH ÇH- 2 I I r 2 0=c — ^c-ch2-e3 COOM 20 avec un composé de formule R -C=C=0 1 I o=c-x dans laquelle R^ est un radical thiényle, furyle, pyridyle, phényle ou phényle substitué dans lequel le substituant est le chlore, le 25 brome, ou un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, di(alcoyl inférieur)aminé ou trifluorométhyle; et X est -OR2 ou -SR^ où R2 est un radical : phényle phényle substitué dans lequel le substituant est au 30 moins un des radicaux chlore, brome, fluor, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcanoyle inférieur, carbo-klcoxy inférieur), nitro, ou di(alcoyl inférieur) aminé furyle 35 quinolyle quinolyle méthyl substitué phénazinyle CL, 3-benzodioxolyle) 3-(2-méthyl-4-pyronyle) 40 3-(4-pyronyle) ou 69 06466 98 2004804 N-(méthyIpyridyle); où 10 15 où 20 25 30 Y2 est -ch=ch-0- -ch=ch-s- -ch2-ch2-s- —ch=n—ch=ch— ou -ch=ch-ch=ch- -c(o)-ch=ch-c(0)- ou -c(0)-c(0)-ch=ch-; .40 Z est un radical alcoylène inférieur et est -(CH2)2~ ou -(CH2)ou un de leurs dérivés substitués dans lesquels le substituant est le méthyle, le chlore ou le brome; benzyle ou benzyle substitué dans lequel le substituant est le chlore, le brome, le fluor, ou un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcanoyle inférieur, carbo(alcoxy inférieur), nitro, ou di(alcoyl inférieur) aminé; phtalimidométhyle benzohydryle trityle cholestéryle alcényle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone; alcynyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone; (1-indanyl)méthyle (2-indanyl)méthyle furylméthyle pyridylméthyle (2-pyrrolidino)méthyle (4-imidazolyl)méthyle J2,2-di(alcoyl inférieur)-1,3-dioxolon-4-yl7méthyle cycloalcoyle ou cycloalcoyle (alcoyl inférieur) substitué ayant de 3 à 7 atomes de carbone dans la 9 06466 99 2004804 partie cycloalcoyle bicyclo .4.oyâêcyle alcoyle ou alcoyle inférieur substitué dans lequel le substituant est au moins un des radicaux suivants : 5 chlore brome fluor nitro carbo(alcoxy inférieur) 10 alcanoyle inférieur alcoxy inférieur cyano (alcoyl inférieur) mercapto (alcoyl inférieur) sulfinyle 15 (alcoyl inférieur) sulfonyle ac-indanyle ou un de ses dérivés substitués dans lesquels le substituant est le méthyle, le chlore ou le brome ; ac-tétrahydronaphtyle ou un de ses dérivés substitués 20 dans lesquels le substituant est le méthyle, le chlore ou le brome; -CEL—CH0-NR_R_ Z Z D b -CH -CH.-CH0-NR_R-2 2 2 5 6 25 -C^CHtCH-î-BIRcR- ou 2 o a o -CH(CH,)-CH0-NR.-R, 3 2 5 6 où -NRj-Rg est un radical -NH(alcanoyle inférieur), (alcoyle inférieur) 30 ^^(alcoyle inférieur) où les groupements alcoyle inférieur peuvent être identiques ou différents? -N-(alcoyl inférieur)aniline ou -N(alcoyl inférieur) aniline substitué dans lequel le substituant est le chlore, le brome, ou un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; 35 ou -(alcoylène inférieur)-Y^ dans lequel le radical alcoylène inférieur contient de 1 à 3 atomes de carbone; et Y^ est un radical : azétidine _ ÀmAiMM BAO OR'CrMAip aziridine 69 06466 100 2004804 pyrrolidine pipéridine morpholine thiomorpholine 5 N-(alcoyl inférieur)pipérazine pyrrole imidazole 2-imidazoline 2.5-diméthylpyrrolidine 10 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine 4-méthylpipéridine, ou 2.6-diméthylpipéridine; et est un radical phényle ou phényle mono-, di-, ou tri-substitué dans lequel le substituant est au moins un des radicaux 15 chlore, brome, fluor, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, ou trifluorométhyle, dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction et à une température d'environ -70° C à environ 30° C. 69 06466 101 2004804 r, -ch-co-nh-ch-ch ^ch„ "I M i 2 ,c=0 0=c— n _c-ch2-r3 x cooh 5 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, formule dans laquelle est l'hydrogène ou un groupement hydroxyle,acétoxy ou aminé tertiaire; dans laquelle R^ est le radical thiényle, furyle, pyridyle, phényle, ou phényle substitué dans lequel le substituant est le 10 chlore, le brome, ou un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, di(alcoyl inférieur) aminé ou trif luorométhyle et X est -OR2 ou -SR7 où. R2 est le radical : isopropylphényle, 15 X1 X2 XX 3 20 où X^ est le chlore, le brome, le fluor, un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, X2 est le chlore ou un radical alcoyle inférieur, et X^ est l'hydrogène ou le radical méthyle, furyle 25 quinolyle quinolyle méthyl substitué phénazinyle (1,3-benzodioxolyle) 3- ( 2~méthyl-4-pyronyle) ___ 30 3-(4-pyronyle) ou N-(méthyIpyridyle); 35 Y2 où Y2 est : -ch=ch-0--ch=ch-s- -ch=ch-ch=ch--c(o)-ch=ch—c(o)- ou 69 06466 102 2004804 -CH2-CH2-S- -CH=N-CH=CH- ou -C(O)-C(O)-CH=CH-; où Z est un radical alcoylène inférieur, ou 10 -(CH2)^- ou un de leurs dérivés substitués dans lesquels le substituant est le méthyle, le chlore ou le brome; phtalimidométhyle benzohydryle trityle alcényle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone alcynyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone (1-indanyl)méthyle (2-indanyl) méthyle furylméthyle pyridylméthyle C2-pyrrolidino) méthyle (4-imidazolyl ) méthyle ^2", 2-di (alcoyl inférieur) -1,3-dioxolon-4-yl7méthyle cycloalcoyle ou cycloalcoyle(alcoyl inférieur) substitué ayant de 3 à 7 atomes de carbone dans la partie cycloalcoyle; bicyclo J/4".4.o7décyle alcoyle inférieur substitué dans lequel le substituant est au moins un des groupements suivants : carbo(alcoxy inférieur) alcanoyle inférieur (alcoyl inférieur) sulfinyle (alcoyl inférieur) sulfonyle ac-indanyle ou un de ses dérivés substitués dans lesquels le substituant est le méthyle, le chlore ou le brome; 35 ac-tétrahydronaphtyle ou un de ses dérivés substitués dans lesquels le substituant est le méthyle, le chlore ou le brome ; -CH2-CH2-NR5R6 -CH2-CH2"CH2-NR5R6 15 20 25 •3 0 69 06466 103 2004804 5 -N -ch2-ch(ch3)-nr5r6 ou -ch(ch-)-ch0-nr_rc 3 2 5 6 où -nr,-rg est Un radical -nh(alcanoyle inférieur) , (alcoyle inférieur) où les groupements (alcoyle inférieur) (alcoyle inférieur) peuvent être identiques ou différents; -N(alcoyl inférieur) aniline ou -N(alcoyl inférieur) aniline substitué dans lequel le substituant est le chlore, le brome, un radical alcoyle inférieur ou alcoxy 10 inférieur; et -(alcoylène inférieur) -Y^ dans lequel le radical (alcoylène inférieur) contient de 1 à 3 atomes de carbone; 2,6-diméthylpipéridine; et ept l'hydrogène ou un radical phényleou phényle mono-, di-ou tri-substitué dans lequel le substituant est au moins un des 30 radicaux chlore, brome, fluor, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle. 15 20 25 et Y^ est un radical : azétidine aziridine pyrrolidine pipéridine morpholine thi omorpholine N-(alcoyl inférieur)pipérazine pyrrôle imidazoline 2-imidazoline 2 5-diméthylpyrrolidine 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine 4-méthylpipéridine ou 69 06466 104 2004804 4. Le composé de la revendication 5, dans lequel est le radical thiényle, X est -OR2 où R2 est le radical ^^.(alcoyje inférieur) -CH-CH -N , R, est le radical acétoxy, et 5 ^v(alcoy3e inférieur) ses sels pharmaceutiquement acceptables. 5. Le composé de la revendication 3, dans lequel est le radical phényle, X est -0R„ où R est 7e radical ac-indanyle. R_ M Z "5 est l'hydrogène, et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 10 6. Le composé de la revendication 3, dans lequel R^ est le radical phényle, X est -0R2 où R2 est -CH2CH2-N(alcoyle inférieur)2 R3 est 1'hydrogène,et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 7. Le composé de la revendication 3, dans lequel R^ est le radical phényle, R2 est le radical o-isopropylphényle, R3 est 15 l'hydrogène, et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 8. Le composé de la revendication 4, dans lequel R^ est le radical 3-thiényle, R2 est -CH2CH2N(C^H^) 2, R-j est le radical acétoxy, et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 9. Le composé de la revendication 3, dans lequel R^ est le 20 radical o-chlorophényle, R2 est le radical 4-chloro-2,3-diméthyl-phényle, R^ est le radical acétoxy, et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 10. Le composé de la revendication 5, dans lequel R^ est le radical phényle, R2 est le radical 5-indanyle, R3 est l'hydrogène, 25 et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 11. Le composé de la revendication 6, dans lequel R^ est le radical phényle, R2 est -CH2CH2N(C^H^) 2, R3 est l'hydrogène, et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 12. Une composition pharmaceutique contenant un composé tel qu'il est défini dans les revendications 3 à 11 et un excipient pharmaceutique. bad original