FR 2000945 A1 19690919 FR 6901122 A 19690122 69 01122 2000945 la présente invention se rapporte à de nouveaux amides représentés par la formule ci-dessous, à un procédé de préparation de ces amides et à leurs applications. composés répondent à la formule R., .r0 / 1 2 5 RCOITH - CH A) ^ 10 15 20 25 30 -jrX^v E4 gh2 —, . dans laquelle R représente un groupe aliphalique naturel ou synthétique, à chaîne droite ou ramifiée, saturé ou insaturé, contenant ou non un groupe hydroxyle ; R-j , R2, R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un atome d'halogène, mais ne peuvent pas être tous les quatre des atomes d'hydrogène. Un but de la présente invention est de fournir de nouveaux amides, qui sont efficaces pour la prévention de l'hypercholestéro-lémie et de l'athérosclérose. Un autre but de l'invention est de fournir un procédé de préparation de ces nouveaux amides. Un autre but encore est de fournir des compositions pharmaceutiques contenant lesdits amides commQlngrédients actifs. Un autre but encore est de fournir des produits alimentaires enrichis au moyen de ces nouveaux amides. Les dérivés d'amides d'acides gras suivant la présente invention ont une excellente action hypochoiestérolémiante et une excellente action de prévention de l'athérosclérose et il résulte dtessais de toxicité effectués ces dernières années qu'ils n'ont pas une toxicité aiguë et une toxicité chronique inacceptables. Les présents composés sont employés à la dose de 0,1 g à environ 10 g par jour pour les êtres humains. On les emploie seuls ou en mélange aveqèes supports convenables. Il est préférable de les administrer sous forme de capsules, gélules, cachets, comprimés, poudre etc... Dans le dessin annexé, les figures 1 à 4-montrent les 35 spectres d'absorption infra-rouges de plusieurs amides obtenus suivant la présente invention. BAD ORIGINAL 9 01122 £, 000945 15 Fig. 1: C^H^CO^IICK \ CI (Composé de l'exemple 2) ch2-^ Fig. 2: C^H^COITHCH—CH^ (Composé, de l'exemple 14) CH2~C3~0CK3 \ Fig. 3: Ca7n31CO:'HCHCH3 (Composé de l'exemple 15) CH2-Q-CH3 Fig. 4: C17K51COî;HCH-^^CH3 (Composé de l'exemple 3 ) k-O 10 Les acides gras et leurs dérivés réactifs employés dans la. présente invention sont des acides gras saturés tels que les acides 20 palmitique, stéarique, isostéarique, arachidique, béhé'n-âque, ligno- cérique, pentacosanoïque et hexacosanoïque ; et des acides gras in- satures tels que les acides palinitoléique, zoomarique, oléique, pétrosélinique, élaïdique, vaccénique, gadoléique, érucique, brassi- diquei sélacholéique, linoléique, linoélaïdique, ricinoléique, éléo- 25 stéarique, linolénique, pârinarique, éicosatétraénoïaue, arachidoni- .j que, éicosapentaénoïque et docosapentanoïque. Ces acides peuvent être employés seul^bu en mélange « On peut aussi employer les acides gras des huiles naturelles indiquées ci-après, de préférence les acides liquides obtenus à partir de ces huiles naturelles, ainsi que les 30 dérivés réactifs de ces acides et les glycérides eux-mêmes. Lesdites huiles naturelles comprennent l'huile de chanvre, l'huile de lin, l'huile de périlla, l'huile d'oiticica, l'huile de caya, l'huile de noix, l'huile de pavot, l'huile de carthame, l'huile de pastèque, l'huile de soja, l'huile de tournesol, l'huile de son de riz, l'hui- 35 le de potiron, l'huile de- sorgho, l'huile de sésame, l'huile de maïs, l'huile de colza, l'huile, de coton, l'huile d'olive, l'huile d'acajou, l'huile de tsubaki, l'huile d'ergot de seigle9 l'huile de ricin, BAD ORIGINAL • 3 2000945 69 01122 l'huile d'arachide, l'huile de palme, l'huile de palmiste, l'huile de coco, le suif de boeuf, le lard, l'huile d'os, la graisse de cheval, l'huile de locuste, l'huile de chrysalide, l'huile de requin, l'huile de seiche, l'huile de sardine, l'huile de maquereau, 5 l'huile de scombrésoce, l'huile de hareng, l'huile de saurel, l'huile de morue, l'huile de truite, l'huile de mulet gris, l'huile de thon, l'huile de menuke, l'huile de menhaden, l'huile d'anguille, l'huile de poisson plat, l'huile de baleine, l'huile de foie, et les huiles résiduelles.Je plus, les dérivés réactifs comprennent 10 les halogénures d'acides gras, les esters d'alky3e inférieur d'acides gras, et les anhydrides d'acides gras eh mélange avec des esters d'acide chloroforniique. On emploie suivant la présente invention des aminés qui sont des benzylbenzylamines, dans lesquelles l'un au moins des grou-15 pes phényle porte un ou deux substituants choisis parmi les groupes alkyle inférieur tels que les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle ou t-butyle ; les groupes alcoxy inférieur tels que les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopro-poxy, n-butoxy, isobutoxy ou t-butoxy ; ou les atomes d'halogène 20 tels que les atomes de- fluor, de chlore, de brome ou d'iode. On peut faire.la synthèse de ces aminés suivant le procédé décrit, par exemple, dans "Organic Synthesis", Sound Number, Vol. II, page 313 ou 503, ou dans "Journal of American Chemical Society", Vol. 68, page 1866 (1964). 25 De plus, les aminés ci-dessug6euvent être scindées en leurs isomères optiques suivant une méthode décrite, par exemple,ds:s "Journal filr PraktiscbeChemie", Vol. 101, page 296 (1921), cette méthode permettant d'obtenir les aminés optiquement actives désirées avec des rendements élevés. Ces aminés optiquement actives sont 30 également utilisables pour la préparation des présents amides. On prépare les amides suivant la présente invention en faisant réagir un acide gras représenté soit par la formule RCOA (II) dans laquelle R a la signification susindiquée ; et A est un groupe 35 hydroxyle, un groupe alcoxy inférieur ou un atome d'halogène, soit par la formule BAD ORIGINAL 69 01122 2000945 RCO „ z 0 (III) BCO ^ ' Dans laquelle R a la signification susindiquée ; et B est un groupe alcoxy inférieur, ou un dérivé réactif de ce groupe ou un glycéride contenant ledit acide gras, avec une benzylbenzylamine représentée par la. formule générale M2 - ch -/yRl 2 10 _/E3oIl4 (IV) CH2 dans laquelle R^, Rg, R^ et R^ ont les significations susindiquées. Les différents modes de mise en oeuvre de la réaction 15 ci-dessus sont expliqués ci-après. (1) Méthode par un carbodiimide disubstitué : Suivant cette méthode, un carbodiimide disubstitué est utilisé comme agent déshydratant dudit acide et de ladite amide. Comme carbodiimide disubstitué, on peut utiliser le diisopropylcarbo-20 diimide, le dicyclohexylcarbodiimide, le diphénylcarbodiimide ou similaire. TouxefîjLs, on emploie le plus souvent le dicyclohexylcarbodiimide. Suivant cette méthode, l'acide gras, le carbodiimide disubstitué et 1'aminé sont dissous individuellement dans un solvant 25 inerte. Ensuite, on mélange ensemble sous agitation les trois solutions à la température ambiante (otvéu-dessous) et on laisse réposer à la température ambiante la solution obtenue pendant un temps de plusieurs heures à plusieurs dizaines d'heures, de façon que la réaction soit complète. 30 Dans la réaction ci-dessus, une urée disubstituée est for- ; mée à partir dudit carbodiimide disubstitué. Lorsqu'elle est récupérée et déshydratée, l'urée disubstituée peut être retransformée en carbodiimide disubstitué et réutilisée comme tel. Cette méthode est donc très économique. 35 (2) Méthode par déshydratation thermique : Suivant cette méthode, on ajoute audit acide gras une quantité équimolaire ou en excès de l'aminé et on condense, le mélang WSRIGINAL 69 01122 psr déshydratationo On chauffe le mélange réactionnel à 100° --300°C pendant un temps de plusieurs heures à plusieurs dizaines d'heures» Dans la réaction ci-dessus, on peut employer si nécessaire un catalyseur acide tel que l'acide borique, ce qui permet dans certains 5 cas de raccourcir le temps de réaction. (3) Méthode par déshydratation catalytique : Cette méthode est mise en oeuvre de la façon suivante : On dissout dans un solvant convenable ledit acide gras et ladite aminé. On ajoute à cette solution un agent déshydratant tel 10 que l'acide sulfurique, l'acide p-phénolsulfonique, l'acide p- toluènesulfonique, le chlorure d'acide p-toluènesulfonique , ou une résine échangeuse d'anions ou de cations (par exemple IRA - 400, IR - 50, IR - 120, ou Amberlyst 15, 21, 26 ou 27). Ensuite, on chauffe la solution en utilisant un séparateur d'eau pour éliminer l'eau 15 formée, après quoi on chasse le solvant et on purifie le produit résultant, le produit désiré étant ainsi obtenu avec un rendement très élevé et d'une manière sinpie. Il est également possible d'arriver au même but simplement en chauffant ledit acide et ladite aminé ensemble en présence d'un agent déshydratant, dans une aminé 20 organique tertiaire telle que la pyridine, la picoline ou la luti-dine comme solvant. (4) Méthode par un halogénure d'acide : Comme halogénure d'acide gras, orytieut employer n'importe lequel des chlorures, des bromures et des iodures des acides gras 25 susindiqués. Les chlorures sont les plus importants des halogenu-res d'ac'des gras et ils peuvent être préparés suivant un mode opératoire courant. On réalise cette méthode en dissolvant ou en mettant en suspension le dérivé de bensylamine et un agent de condensation al-30 câlin dans un solvant convenable, puis en ajoutant goutte à goutte à ladite solution ou suspension un halogénure d'acide gras, (5) Méthode par aminolyse : Pour réaliser cette méthode, on mélange un glycéride ou un ester d'alkyle inférieur d'acide gras ayec une quantité de ladite 35 benzylbenzylamine substituée allant d'une quantité équimolaire à une quantité environ dix fois molaire/ét on fait réagir le mélange à tem-pératuré élevée» S^iiécessaire, on peut effectuer la réaction en pré- BAD OR5Q?HAl 69 01122 6 2000945 sence d'un solvant organique inerte» Le teiaps de réaction est ordinairement de 20 à 200 heures à une température inférieure au point d'ébullition de Zfaminé» Cependant, pour raccourcir le temps de réaction, on effectue celle-ci dans un autoclave, pour maintenir la 5 température de réaction au-dessus du point d'ébullition de 1'aminé, ou bien l'alcool methylique, éthylique ou propylioue, éliminé durant la réaction effectuée à la pression atmosphérique,est chassé hors du système réactionnel. On peut aussi ajouter, si nécessaire, une petite quantité d'un catalyseur basique au système réactionnel, ou 10 ajouter aux réactifs une solution alcoolique ou aqueuse du catalyseur, ce qui permet de raccourcir considérablement le temps de réaction» (6) Méthode par un anhydride d'acide en mélange avec un chloro-formiate : On réalise cette méthode en faisant réagir à basse tempéra-15 ture la benzylbenzylamine substituée susindiquée avec un anhydride d'acide gras en mélange avec un chloroformiate„ Bien entendu, toutes les méthodes de synthèse des amides autres que celles mentionnées ci-dessus peuvent être utilisées dans la présents invention» 20 I'es recherches de la Demanderesse ont permis de mettre en évidence que tous les amides obtenus par les méthodes ci-dessus ont des activités biologiques excellentes, que, dans les essais sur les animaux, souris, rats et lapins, il abaissent considérablement la teneur en cholestérol du sang et du foie, ils empêchent effica-25 cernent la formation d'athércmes sur legfoarois des artères, et qu'ils ne présentent aucune toxicité même lorsqu'ils sont administrés pendant un temps très long. Ces méthodes sont utilisables avec les aminés optiquement actives. 30 ®es exemples de produits alimentaires auxquels les présents amides peuvent être ajoutés sont les produits laitiers comme le beurre, la margarine, le fromage, la crème, les crèmes glacées, le lait écrémé, le lait en poudre et le lait ; les huiles comestibles anima -les et végétales comme l'huile de friture, l'huile à salade, la 35mayonnaise et le lard ; la farine de froment, le blé en grains, etc.; les produits fabriqués avec la farine de froment comme le pain, les gateaux secs, lescraquelins et bisquits; la confiserie comme le chocolat, le chewing gum et les bonbons % et les produits alimentaires 69 01122 7 2000945 à "base de viande comme la saucisse et le jambon. On peut sans inconvénient ajouter les présents amides à d'autres produits alimentaires que ceux mentionnés ci-dessus. Les proportions des présents amides à mélanger aux produits 5 alimentaires mentionnés ci-dessus peuvent être choisies dans une gamme extrêmement large à cause de la faible toxicité de ces composés et ces proportions sont variables et dépendent des quantités' normalement absorbées et de la fréquence d'absorption du produit alimentaire considéré. Par exemple, la crème et similaires ne •j g sont généralement pas consommés en grande quantité et on peut par suite leur incorporer ane forte proportion des présents amides, tandis que les produits à base de farine sont consommés en quantités relativement importantes et peuvent par suite n'être additionnés que d'une petite quantité desdits amides. •J5 Lorsqu'on mélange les présents amides avec les produits ali mentaires, il n'y a pas d'inconvénient à incorporer simultanément à ceux-ci des additifs communs, par exemple des émulsifiants naturels ou synthétiques pour produits alimentaires comme la lécithine, le sorbitenn^ les esters de sucrose, les monoglycérides d'acides 20 gras, etc. ; des antioxydants pour produitgè-limentaires comme le BHT, le BHA., les tocophérols, le gallate de propyle, le HDGÂ, etc. ; et d'autres additifs nécessaires comme des matières colorantes, des aromates, des assaisonnements, de l'eau etc. Lorsqu'on veut incorporer ion amide suivant l'invention à de 25 la margarine par exemple, on mélange une graisse solide telle que du suif de boeuf, du lard ou une huile durcie, dans un mélangeurj avec une huile liquide telle que de l'huile de soja, de l'huile d'arachide, de l'huile de coton ou de l'huile de carthame, de façon à obtenir un point de fusion convenable. Ensuite, on incorpore au 30 mélange le présent amide en une quantité nécessaire et suffisante compte tenu de 1'emploi du produit alimentaire résultant et on incorpore en outre au mélangé les -quantités désirées de pigment, de solution aqueuse de chlorure de sodium, d'agent émulsifiant, d'antioxydant et d'additifs similaires. On agite vigoureusement le mélange 35 ainsi formé dans un appareil à émulsionner, à une température un peu supérieure au point de fusion du mélange, puis on refroidit: rapidement le mélange dans un appareil approprié, une margarine enrichie pouvant ainsi être obtenus. 01122 2000945 Lorsqu'on veut ajouter le présent amide à une huile comestible ou similaire, on peut simplement mélanger les deux produits ensemble dans un mélangeur à la température ambiante, ou, si nécessaire, à une température un peu supérieure, étant donné que les 5 présents amides ont une solubilité dans l'huile extrêmement élevée. Pour ajouter le présent amide à de la farine de froment ou à un produit alimentaire similaire en poudre, on peut mélange ensemble les deux produits au moyen,, par exemple d'un appareil de broyage par attrition ou d'un mélangeur. Si nécessaire, 1'amide peut être 10 ajouté sous forme d'une solution dans un solvant organique inerte tel que l'alcool éthylique, une huile végétale ou similaire. Lorsqu'on veut obtenir du pain enrichi, des gâteaux enrichis, des biscuits enrichis et similaires, on peut soumettre au procédé ordinaire de fabrication de ces produits alimentaires de la farine 15 de froment à laquelle le présent amide a été incorporé. Lorsqu'on veut mélanger le présent amide avec des grains de blé ou des grains similaires, on peut mélanger avec des grains non traités une quantité convenable de grains de blé ou similaires dont les surfaces ont été recouvertes du présent amide. On 20 peut aussi malaxer le présent amide avec de la farine de froment, de l'acétate de cellulose ou de la gomme arabique, puis façonner le mélange à une forme désirée et mélanger les granules obtenus avec des "grains de blé ou similaires non traités. Les produits alimentaires mentionnés ci-dessus ainsi enri-25 chis par les présents amides qui. y sont incorporés ont un goût qui n'est pas du tout modifié et qui est même plus savoureuxi De ce fait, l'addition des présents composés offre aussi l'avantage de favoriser l'appétit. De plus, les présents amides ont un point de décomposition 30 élevé et ne se décomposent pas par conséquent aux températures ordinaires de friture ; en outre ils sont stables aux acides et aux alcalis et ne libèrent donc pas d'aminés libres par suite d'hydrolyse. Les toxicités et les effets biologiques des présents amides 35 sont indiqués ci-après. 69 01122 9 000945 Une alimentation fiche en cholestérol est donnée à 10 souris par groupe. Simultanément, on administre à chaque groupe de souris 0,5/0 de l'un des présents amides en mélange avec lc-dite nourriture. Lorsqu'on mesure les quantités de cholestérol dans le 5 sérum et dans le foie des souris au bout de 10 jours, on constate que le taux de cholestérol des souris a été fortement abaissé. Parmi les nombreux essais effectués, plusieurs cas typiques sont montrés dans le tableau suivant : 69 01122 10 2000945 Cholestérol Cholestérol dans le , ■ sérumfm*4) dans le foie (mg/100g Témoin (aucune substance ajoutee) ' 2 340 Acide linoléique 3 225 C17H2gC0NH - CH-^^-CH5 ■ 208 629 ch2 C17H31C0:IH ~ GH~C3 ' 224 444 ch2 CH3 d"C17H31COî:H " CH~G 230 500 ch2 ch5 JUC17H510°KH - CH—200 423 ch2 5 • ch3 C17H33C0ÎÎH ~ CH- ch2 69 01122 n . 2000945 1 iso-C17H55COI!H - ÇH—.231 509 ch2 ch, 3 r0"3 ht de carthame _eOM - CH^ 218 ch2 ch5 h. de lin -CONH - ch2 CH^O « . och3 ch2 .ch3 475 259 763 h. de seiche -CONH - CH .213 531 h. de sardine- CONH - 221 507 " . CH2 och5 69 01122 12 2000945 Les modes opératoires utilisés pour préparer les présents amides sont illustrés ci-après en référence à des exemples. EXEMPLE 1 A une solution de 4 g d1 On agite la solution mixte à ladite température pendant 10 2 heures, puis on la laisse reposer la nuit à la température ambiante. Ensuite,on chauffe à reflux la solution éthérée pendant environ 2 heures. Lorsque la réaction est achevée, on lave la solution éthérée avec de l'acide chlorhydrique à 5i°, de l'eau, une solution de 15 carbonate de sodium à 5# et de l'eau, dans cet ordre, puis on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. Ensuite, on chasse 1'éther par distillation pour obtenir 8 g d'amide de l'acide ÎT-î -(p-méthoxy-phénylj- p-phényléthyl j -linoléique sous forme d'une pâte incolore. Analyse élémentaire : Calculé Trouvé 20 C {foY 80,92 81,05 H W 9,69 10,05 N ( EXEMPLE 2 Cl A une solution de 10 g d'c\-(p-chlorophényl)- /^-phényléthyl-25 aminé et de 4,6 g de triéthylamine dans 150 ml d'éther sec, on ajoute goutte à goutte une solution de 13,5 g de chlorure d'acide linoléiqut dans 20 ml d1éther sec, sous agitation, en un temps de 1,5 heure à 20°C. Ensuite, on effectue les mêmes opérations que dans l'exemple 30 1 pour obtenir 19 g d'amide de l'acide N-fk.-(p-chlorophényl)-- ' r 7 r phényléthylj -linoléique sous forme d'un produit semi-solide incolore. Analyse élémentaire : Calculé Trouvé C (#) 77,78 77,91 H { 35 N (£) 2,83 2,66 Cl (*) • 7,18 6,92 69 01122 2000945 EXEMPLE 3 A une solution de 4 g d1 -(p-tolyl)- -phényléthylamine et de 2,9 g de triéthylanine dans 100.ml d1éther sec, on ajoute goutte à goutte une solution de 6,3 g de chlorure d'acide linoléique 5 dans 20 ml d'éther sec, sous agitation, en un temps de 2 heures à20°C. Ensuite, on effectue les mêmes opérations que dans l'exemple r* o 1 pour obtenir 7,3 g d'amide de l'acide N-;.-A-(p-tolyl)-;'-pliényl-éthyl^j'-linoléique sous forme d'un produit semi-solide incolore„ Analyse élémentaire : Calculé Trouvé 10 C(fo) 83,65 . 84,34 H (fo) 10,01 - 10,10 N W . 2,96 3,23 EXEMPLE 4 A un mélange de 1,1 g de triéthylamine, 50 ml d'éther et O 15 4 g d» =\-phényl- -(p-méthoxyphényl)-éthylaiaine, on ajoute goutte i à goutte 3,3 g de chlorure d'acide linoléique, à la température • ambiante, en un temps de 1 heure„ Ensuite, on agite le mélange pendant 2 heures et on le laisse reposer la nuit, puis on le chauffe à reflux pendant 1 heure. On soumet le mélange réactionnel à une 20 extraction par 1'éther et on lave la couche éthérée avec de l'acide chlorhydrique à 5f°, une solution d'hydroxyde de sodium à 5et de l'eau, dans cet ordre, puis on la sèche. Ensuite, on chasse 1'éther par distillation pour obtenir 1'amide désiré de l'acide N-! ^-phényl- *1 (^-(p-méthoxyphényl)-éthylj -linoléique sous forme d'un produit 25 seni-solide blanc. Analyse élémentaire : Calculé Trouvé C { H (%) 9,67 9,90 N (f6) 2,86 2,27 30 EXEMPLE 5 Un mélange de 4 g d ''X-(p-tolyl)-^ -phényléthylamine et de 5,3 g d'acide linoléique est chauffé à 180°C pendant 72 heures, tandis que l'eau fornée est éliminée. LorsCiue la réaction est ache- -vée, on dissout le mélange réactionnel dans 1'éther, on lave la so-35 lution éthérée avec un alcali, un acide et de l'eau, dans cet ordre, puis on la sèche et on la concentre pour obtenir 7,1 g du produit 69 01122 14 2000945 désiré sousyforme semi-solide Analyse élémentaire : Calculé Trouvé C (#) '83,65 83,99 H (Jé) 10,01 10,09 5 H" (fo) 2,96 3,20 EXEMPLE 6 On chauffe sous agitation à 180°C et pendant environ 70 heures un mélange de 4,7 g d' A-(p-éthylphenyl)- [--phényléthyl-amine'et de 5,8 g cfhuile de carthame. Lorsque la réaction est ache-10 vée, on traite le mélange réactionnel de la même manière que dans l'exemple 5 pour obtenir 6,9 g du produit désiré sous forme semi-solide. EXEMPLE 7 On agite à 190°C pendant 80 heures un mélange de 7 g 15 d'^- -(p-bromophényl)- P*-(p,m-dichlorophényl)-éthy lamine et de 5,S g d'ester méthylique d'huile d'olive, tout en chassant le méthanol hors du système réactionnel par distillation. Lorsque la réaction est achevée, on traite le mélange réactionnel suivant le processus ordinaire pour obtenir 7,6 g du produit désiré sous forme semi-solide 20 EXEMPLE 8 ■5 On fait bouillir pendant 12 heures dans 100 cm de xylène un mélange de 2,3 g d'-^-phényl ( 2,5 -xylyl ) - é thy lamine, de 2,8 g d'aoide isostéarique et de 0,2 g d'acide p-toluènesulfoniaue, en utilisant un séparateur d'eau. On traite le mélange réactionnel de 25 la manière, habituelle pour obtenir 4.5 g d'un produit semi-solide blanc. Analyse élémentaire : Calculé ^rouvé C (JÊ) 83,03 83,22 H (fo) 10,86 10,91 ' 50 H (#) 2,85 2,70 EXEMPLE 9 A un mélange de 4 g d1-^-(p-tolyl)-f^-phényléthylaminé, de 4,2 g de dicyclohexylcarbodiimide et de 50 cm de toluène, on ajoute un mélange de 5,3 g d'acide oléique et de 50 ml de toluène. • 55 On laisse reposer le mélange résultant la nuit à la température ambiantes Ensuite, on sépare par filtration les précipités qui se sont déposés et on décompose l'excès de dicyclohexylcarbodiimide par 69 01122 '5 2000945 addition d'une petite quantitë d'acide acétique. La couche toluè-riLque est ensuite traitée de la manière habituelle et l'on obtient 7,9 g du produit désiré sous forme semi-solide. Analyse élémentaire : Calculé • Trouvé 5 C (j6) 83,31 83,52 H ( N (#) 2,94 2,70 EXEKPLE 10 On agite à 190°C pendant environ 10 heures un mélange 10 de 2,4 g d'-- 15 . Analyse élémentaire : , Calculé Trouvé C (#) 83,11 83,29 H (?6) 10,96 11,11 H (50 2,77 2,63 EXEMPLE 11 20 A une solution de 14g d'acide linoléique et de 5,5 g de triéthylamine dans 100 ml de tétfahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte 5,9 g de chloroformiate d'éthyle, sous agitation, à une température comprise entre -10°C et -5°C. Ensuite, on continue d'agiter à -5°C pendant 30 mn, puis on ajoute goutte à goutte sous agitation 25 à -5°C une solution de 11 g d1 -(p-tolyl)-/^-phénylethylamine dans j 20 ml de tétrahydrofuranne." On élève ensuite graduellement la température tout en agitant, et on agite le mélange à 40°C pendant encore 30 mn. Ensuite, on chasse le tétrahydrofuranne par distillation et on dissout le résidu dans 1'éther. On traite la solution éthérée de 30 la manière habituelle pourobtenir 21,5 g d'un produit semi-solide blanc. . Analyse élémentaire : Calculé trouvé C (9$) 84,02 84,31 H (%) 9,62 9,77 '35 S ($) ; 3,39 3,20 D'autres exemples de préparation des présents amides sont ras-semblés dans le tableau ci-après. Exemple Composé obtenu 12 c17h31conh-ch-ch2-/~\ jàr^ ~ CH3 13" " C17H31C0NHCH-CH2-^^-Cl Propriété physique C fi Calcu- trouvé lé Semi- 83,70 83,48 solide Semi- 77,76- 78,33 solide 14 cj^cghhçhchg-^^-ochj mp\f'0 81/05 81,22 CHj 15 c17h31conhch-ch2-^^-ch3 P.F. 83,72 84,10 83-84,5 c. ch, H ^ M fi Halogène fi Calcu- Trouvé Calcu- Trouvé Calcu- Trouvé, lé lé lé 10,14 10,18 2,87 3,07 8,99 8,81 2,83 2,20 7,17 6,84 ' o> 9,82 9,98 2,78 2,76 10,13 10,10 2,87 2,32 o O O >0 JSk Cn Os «O NJ hO 16 C^COMÇH-CHj-HQ^ Si,61 17 C17U31CONHÇH-CH2- CH3 18 C17H31C0NHÇH-CH2-^J^ Semi- 83,65 G CH_ 5 e *3 19 CigB^1C0NHÇH-CH2-^^ Semi- 84,45 CT-■JD O 83,32 10,00 9,88 2,96 2,67 K> K> 83,94 10,01 10,11 2,96 3,03 83,90 10,01 10,90 ' 2,96 3,17 84,59 9,52 9,67 2,81 3,01 K2> O O O s© -ÎSs Ln 20 C^HjjCONHCHCHg-^^-CgHg 21 i-C17H35CONHCH-CH2-^^ CH3 22 ht de lin : CONHÇHCHg-^^) CH-Ô P OCHj 23 h. de colza CONHÇHOHg-Ç^— CH^ V. CH3 * h. = huile cr vO Semi-solide O Semi- 82,88 83,03 10,65 10,83 3,02 3,14 solide hO NJ Semi- 82,96 83,15 10,76 • 10,76 2,93 2.77 solide co o • ^ Semi- q solide O O vO ■fis» Cn 24 ht deyéarthame •CONHCH-CHg—CHj CHj 25 h. de maïs CONHÇHCHg-^"^— OCgHg 26 h. de seiche — CONHÇHCHg-^^—CHj 27 h. de maquereau C0NHCH-CHg—^~^ F 28 h. de sardine CONHCH-CHg-^""^-CgHg V OCHj h.* = huile o> *0 ro K> Semiaolide «• Semisolide «5 Semisolide Semisolide SJ O O Semisolide ■ CD J5» en 29' h. de poisson plat-7 CONHCH-CHg "Y . oc2h5 30 h. de baleine CONIICH-cllg-^^-F 31 h. de sésame CONHCHCHg -O-w OCHj 32 h. de morue —— CONECHClig— o-=% CH, 33 h. de soja ; conhcii-^"^ CH: * hi a huile o o Semisolide ^ . K> Semisolide ru o Semisolide Semisolide NJ O • O O vO Semisolide Un o^lwbbo^q-^o ■' "b''6 1'-5250 8i'77 ' 84,08 10,26 10,38 2,79 2,81 CHj -o î"' ' ' c^cokhçh-q-ç-ob, n£8'5 1,5300 83,82 . 83,83 10,36 10,45 . 2,72 2,76 ch. 0a3 KO °17h3100"i":h"v__yl 50-51°0 . 83,67 83,59 10,00 9,86 ■ 2,96 2,86 M_/ 0H2 : oh2? O o vo o K> Ï-O CHj • ; • " ' (+) c17h31g0nh^h-{^-ch3' c*d + 18,0 83,67 83,80 10,00 10,23 2,96 2,88 p.p. 80-82°c. . . ks O O o (-) c h^0hhch-/^v-cil (.?•?. 81-83°c.) 83,67 83,77 10,00 9,94 ' 2,96 3,06 ' £ •wf W :> 0^-17,8 ■ Oi 69 01122 22 2000945 tn o H h •> s K\ K\ CX* m S s CTi i O CVJ 00 vo |TV S s CTv O «H § K\ 00 (\J O *x GO H CM S. K\ co «H S E> CO 3 o « •H a Cl to 4) •ri H O CO •H g co cr n~-> O ■*d- 69 01122 23 2000945 Les exemples suivants illustrent l'application des présents amides aux produits alimentaires» EXEMPLE 41 On incorpore}à un mélange comprenant 70-80$ d'huile de soja, 5 10-20$ d'une huile durcie, 1-5$ d'amide de l'acide d ( + ) II-(-\ -p~ méthylbenzyl)-benzyllinoléique, 1$ de sorbitar.ne et environ 10$ d'une solution aqueuse de chlorure de sodium, du BEI, un aromate, ■une matière colorante et similaire, et on agite vigoureusement le tout à 50°C dans un appareil à émulsifier. On refroidit ensuite ra-10 pidement le mélange réactionnel dans un appareil approprié et on le façonne pour produire de la margarine. EXEMPLE 42 ' On mélange intimement avec un agitateur 100 parties de farine de froment et 0,5 partie d'amide de l'acide N-(X -benzyl-p-15 méthylbenzyl)-linoléique . La farine de froment enrichie résultante peut être employée pour f-r-briquer du pain et des nouilles. On peut aussi mettre la farine de froment enrichie sous forme de grains de riz enrichis en malaxant à fond la farine avec 50 parties d'eau, puis en granulant le mélange, en le séchant et sn le mélangeant en-20 suite avec des grains de riz„ EXEMPLE 45 On malaxe un mélange de 40-50 parties d'huile de coton et de 40- 50 parties d'amide de l'acide d (+) N-(À-benzyl-p-méthylbenzyl)-linoléique avec 1$ de sorbitanrç* environ 10$ d'une solution aqueuse 25 de chlorure de sodium et des quantités convenables de BHT, d'un aromate, d'une matière colorante et similaire. Ensuite, on traite le mélange de la même manière que dans l'exemple 41 pour préparer de la . margarine. EXEMPLE 44 30 On mélange 10 parties d' "-\-benzyl-p-methylbenzylaciide d'huile de carthame à 50°C avec 90 parties d'une huile de friture pour obtenir une huile de friture enrichie. EXEMPLE 45 r On mélange 10 parties d'amide de 1*acide'c\-(p-niéthylbenzyl)- 35 p-méthylbenzyl: -linoléique à 50°C avec 90 parties de lard pour préparer un lard enrichi» 69 01122 2000945 exemple 46 On mélange 10 parties d'amid^&e l'acide H-(A -p-diméthylben-zyl)benzyl-linoléique à 50°C avec 90 parties de lard pour préparer un lard enrichie 5 EXEMPLE 47 Un mélange de 20 parties d1 jj-4»-(p-méthylbenzyl)benzyll -amide d'huile de carthame, 70 parties d'huile de soja et 10 parties des mêmes additifs que dans l'exemple 41 est traité de la même manière que dans l'exemple 41 pour fournir me margarine enrichie0 10 EXEMPLE 48 On mélange 5 parties d'amide de l'acide N-(-benzyl-p-chlo-robenzyl)-linoléique avec 95 ps.rties d'huile à salade poui/obtenir une huile à salade enrichie» EXEMPLE 49 15 On mélange 5 parties d'amide de l'acide -benzyl-p- méthoxybenzyl)-linoléique avec 95 parties d'huile de sésame pour obtenir line huile de friture enrichie c. 69 01122 25 2000945 REVENDICATIONS 1Un amide représenté par la formule RC'ONH - CH—;/ A R. .R0 ./• 1 2 10 dans laquelle R représente tin groupe aliphatique en C^ 5-^25 > naturel ou synthétique, saturé ou insaturé, à chaîne droite eu. ramifiée comprenant ou non un groupe hydroxyle, et R^, R2> R^' et R^ représentent individuellement un atome d'hydrogène, un greupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un atome d'halogène, mais 15 ne peuvent pas être simultanément un atome d'hydrogène. f . 1 2.- L'amide de l'acide N-^x-(p-méthoxyphényl)-j '--phényléthyl: - linoléique, 3.- L'amide d'e l'acide N-V;-(p-chlorophényl)- -phényléthyl ! - * t— w linoléique. 20 4.- L'amide de l'acide N~\-(p-tolyl)-|?-phér_yléthylj -linoléi que . T O. 1 .5l'amide de l'ccide N-'^-phér-yl-!•-(p-méthoxyphényl)-éthylj linoléique. 6.- L'-v(p-éthylphényl)- '"-phényléthylamide de l'acide gra.s d'huile de carthame. 7.- Ll'\-(p-brcinophényl)- ^ -(p,m-dichlorophényl)-éthylamide de l'acide gras d'huile d'olive. 8.-L'anide de l'acide N-\-phényl-j&fe 5 xylyl)-éthylj-isostéa-rique. r r i - 30 g,- L'amide de l'acide H— ;\-(p-tolyl)--phényléthyl_ -oléique. 10.- L'amide de l'acide N-'\-(p-tolyl)-P-(2j5- xylyl)-éthyl - isostéarique. h 69 01122 « 2000945 11.- L'amide de l'acide N-£Â-(2,5-diméthylphényl)- ^-phényl-éthylj-linoléique» • Z "~î 12.- L'acide de l'acide N-jÂ-phényl-/*-(p-chlorophényl)-éthyl ; - J linoléique. 5 1>- L' amide de l'acide N-K-(p--tolyl)-@ -(p-méthoxyphényl)- éthylJ -linoléique » 14.- L'amide de l'acide ÏT-°(-(p-tclyl)-^-(p-tolyl)-éthyl ] - L linoléique. . 15.- L'amide de l'acide N-j'X-phényl-? -(p-tolyl)-éthylJ - 1O linoléique o l6«- L'amide de l'acide N-j^ (d)- o(-(p-tolyl)- fi -phénylethylj -linoléique » 17»- L'amide de l'acide M"—Q (£)- o(-(p-tclyl)-fi-phényléthyljf'-linoléique » 15 i8«- L'amide de l'acide K"—\ -(p-tolyl)- /^-phénylethylj - arachidonique » ig o- L'amide de l'acide ÏT-V(-ph.éryl-fi -(p-cthylphényl)-éthyjJ --palmitique.. 20»- L'amide de l'acide N-U. - (p-tclyl )-,1 -phényléthyl ]-iso- L J 20 stéarique» 21.- L1^-(4,5-diméthoxyphényl)-/^-phényléthylamide de l'acide gras d'huile de lin. ./* 22.- L' cn -(p-tolyl)- .^-(p-tolylj-éthylamide de l'acide gras d'huile de colza. 25 23.- L'(p-tolyl)- (p-tolyl)-éthylamide de l'acide gras j d'huile de carthame» P : 24.- L1o 25.- L' ^-phényl-/^-(p-tolyl)-éthylamide de l'acide gras d'huile 30 de seiche» 26»- L1 -(p-fluorophényl)-A-phényléthylamide de l'acide gras ■d'huile de maquereau» 27.- L' o 35 28- L'^-(p-éthoxyphéayl)-/"'-phényléthylamide de l'acide gras d'huile de poisson plat. 9 01122 . .27 2000945 29 •- "l»'0\-phényl- ^-(p-fluorophénylj-éthylamide de l'acide gras d'huile de baleine . 30.- L''•K-(p-méthoxyphényl)-/^-(p-éthylphényl)-éthylamide de l'acide gras d'huile de sésaaie. 5 31«- L1 32.- L' o\-(p-tolyl)-j3 -phényléthylamide de l'acide gras d'huile de soja. Ç j\ 35.- l'amide de l'acide N-i cA-(p-isopropylphényl)- .j-phényléthyl 10 -linoléique. ^ ^ . 34.- 1,1 amide de l'acide N-;^-(p-t-butylphényl)-[--phényléthyl -linoléique. 35.- L'amide de l'acide N-^-L-phényl- P-(o-tolyl)réthyll -linoléique. 15 36-- Lamide de l'acide (+) N-;d-(p-tolyl)-^-phényléthyl 1 - linoléique. 37.- L'amide de l'acide (-) N-[^-(P-tolyl)-^-phényléthyl j -linoléique. 3a- L'amide de l'acide ^-N-jo^-phényl- A -(p-tolyl)-éthyl;-20 linolftntque. 39-- L'amide de l'acide N-!^-phényl- l^-(p-tolyl)-éthylj -oléique. - . -40.- Procédé de préparation d'un amide tel que revendiqué dans 3a revendication 1, caractérisé en ce que 25 (1) on fait réagir un acide gras de formule R-OOOH avec une aminé de formule • HgN - CE , ou 30 Lo** (2) on fait réagir un halogénure d'acide d'un acide gras de formule R-COOH avec une aminé de formule 35 69 01122 2000945 5 ,IL ."R" // Vf * d h0n - ch -f \ 2 \_7. , ou ch2 (3) on fait réagir un ester d'alkyle inférieur ou un glycéride d'un acide gras de formule r-cooh avec une aminé de formule ^ R.j .Rg ,0 OU tO (4) on fait réagir un anhydride d'acide de formule ch2- 15 RC°\0 bco ^ dans laquelle R a la signification susindiquée et B représente un groupe alcoxy inférieur, avec une aminé de formule 20 *R2 hpn - CH -T A ; ... 41.-Composition pharmaceutique contenant un amide tel que 25 revendiqué dans la revendication 1, comme ingrédient actif, et un j support inerte pharmaceutiquement acceptable» 42.- Produit alimentaire enrichi contenant un amide tel que revendiqué dans la revendication 1. 4J»- Procédé de fabrication d'un produit alimentaire enrichi 30 tel que revendiqué dans la revendication 44, caractérisé en ce qu'on incorpore au produit alimentaire un amide d'acide gras tel que revendiqué dans la revendication 1 „