FR 2013233 A1 19700327 FR 6923261 A 19690709 69 23261 2013233 La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de tropones stéroïdiques /5f-oxo-19-nor-A-homo-stéroïde-2,4-a,10(1)-triènes7 par'déshydrogénation de 3-oxo-19-nor-A-homo-stéroïde-1,5(10)-diènes. 5 La préparation de tropones stéroïdiques de la série de l'androstane a été décrite, par exemple, par A.J.Birch, "J.Chem.Soc." 1963-, page 3921 et suivantes. Dans le procédé décrit, on part de 3-méthoxy-19-nor-androsta-3,5(10)-diènes, fait agir un dibromocarbène, puis du nitrate d'argent, ce qui fait 10 qu'on obtient des 4--oxo-19-nor-A-homo-androsta~2,4a,10(1)-triènes et des 3-oxo-19-nor-A-homo-androsta-1,4,5(10)-triènes. On a découvert à présent qu'on obtient avec un rendement élevé un produit final bien défini par désliydrogénation de 4-oxo-19-nor-A-homo-stéroïde-1,5(10)-diènes faciles à obtenir, à l'aide 15 d'un oxydant convenant à la coupure des a-glycols. On utilise, comme oxydants permettant la coupure des a^-glycols, l'acide périodique ou ses sels, notamment ses sels alcalins ou alcalino-terreux, tout d'abord le periodate de lithium, ou également des acylates de métaux lourds, comme des 20 tétra-alcanoates inférieurs de plomb, de préférence le tétracé-tate de plomb. On effectue de préférence la désliydrogénation à basse température, par exemple de - 20 à 50°, notamment entre - 5° et 30° environ. On la réalise surtout dans un solvant, et on opère 25 avantageusement en milieu aqueux, par exemple dans des solvants organiques miscibles à l'eau, par exemple des alcools aqueux tels que le butanol, le tertio-butanol, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, si on utilise comme déshydrogénant l'acide périodique ou ses sels, ou bien on opère avantageusement dans des carbures 30 d'hydrogène comme le benzène, le toluène, le cyclohexane, l'acide acétique glacial, ou en particulier dans de la pyridine ou dans un mélange de tels solvants, si on utilise des acylates de métaux lourds. Les substances de départ à utiliser selon l'invention 35 sont connues ou peuvent être obtenues de façon connue, en faisant par exemple réagir un 3~oxo~stéroïde-1,4-àiène, qui renferme en position 10 un groupe hydroxyméthyle réactivement estérifié, sur un métal alcalin dans un solvant aprotique et en présence d'un BâD original 69 23261 2013233 hydrocarbure aromatique polycyclique et en isolant les 4-oxo-19-nor-A-homo-stéroïde~-1,5(10)-diènes obtenus. Les substances de départ à utiliser font partie de la série des androstanes, des prégnanes, des cholestanes ou des spirostanes. On obtient des 5 résultats particulièrement intéressants en utilisant des composés de la formule générale 10 15 20 25 50 35 où représente un groupe hydroxyle libre, estérifié ou éthérifié, R2 représente de l'hydrogène ou un reste hydrocarboné aliphatique inférieur, ou bien R,j et représentent ensemble un groupe oxo libre ou cétalisé, R^ représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle, en particulier en orientation a , R^ représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxy libre ou estérifié par un acide carboxylique aliphatique inférieur, représente un groupe oxo libre ou cétalisé, et Rg de l'hydrogène ou un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthérifié, R^ et R^ pouvant ensemble représenter également un groupe acétonide et R^ + R^ et R^ + Rg pouvant ensemble représenter chaque fois un groupe méthylènedioxy. Les groupes hydroxy estérifiés mentionnés sont surtout ceux dérivant d'acides carboxyliques organiques de la série aliphatique, alicyclique, aromatique ou hétérocycliqûe, notamment d'acides de ce type renfermant de un à 18 atomes de carbone, comme par exemple les acides formique, acétique, propionique, des .acides butyriques, des acides valériques comme l'acide n-valérique, ou bien des acides triméthylacétique, trifluoracétique, des acides caproïques, comme l'acide p-triméthyl-propionique ou l'acide diéthylacétique, des acides oenanthylique , caprylique, pélargo-nique, capriquè, des acides undécyliques, par exemple l'acide undécylénique, des acides laurique, myristique, palmitique ou BAD ORIGINAL» 69 23261 2013233 d'acides stéariques, par exemple l'acide oléique, les acides cyclopropanoïque , butanoïque, pentanoxque et hexanoïque , l'acide cyclopropylméthane-, cyclobutylméthane-, cyclopentyléthane-, cyclohexyléthane-carboxylique, des acides cyclopentyl-, cyclo-5 hexyl-, ou phénylacétique bu -propionique, de l'acide benzoïque, de phénoxy-alcane-oïques, comme l'acide phénoxy-acétique, des acides dicarboxyliques comme l'acide succinique, l'acide phtalique, l'acide quinoléique, l'acide furanne-2-carboxylique, l'acide 5-tertio-butyl-furarme-2-carboxylique, l'acide 5-bromofuranne-2-10 carboxylique, de l'acide nicotinique ou de l'acide isonicotinique, ou d'acides sulfoniques comme les acides benzène-suifoniques, ou d'acides minéraux comme par exemple les acides ph.osph.ori que s ou sulfuriques. Les groupes esters peuvent également dériver d'acides 15 ortho-carboxyliques comme l'acide orthoformique, l'acide orthoacétique ou l'acide orthopropionique, ces acides, ainsi que les acides dicarboxyliques mentionnés ci-dessus, pouvant fournir des 17,21-esters cycliques. Comme groupes hydroxy éthérifiés, il y a lieu de citer 20 particulièrement ceux qui dérivent d'alcools renfermant de un à 8 atomes de carbone, tels que des alcanols aliphatiques inférieurs, comme l'alcool éthylique, l'alcool méthylique, l'alcool propyli-que, l'alcool isopropylique, les alcools butyliques ou amyliques, de cyclo-alcanols, comme le cyclopentanol, ou d'alcools aryl-25 aliphatiques, notamment d'alcools aryl-aliphatiques inférieurs monocycliques, comme l'alcool benzylique, ou d'alcools hétéro-cycliques comme l'a-tétrahydropyranol ou l'et-tétrahydrofuranol. On peut citer en particulier, comme restes hydrocarbonés aliphatiques inférieurs, des restes alcoyliques inférieurs, ~,Q comme des restes méthyle ou éthyle, des restes alcényliques inférieurs, comme des restes vinyle, allyle ou méthallyle, ou bien des restes alcynyliques inférieurs, comme des restes éthy-nyle ou propynyle. Selon le procédé, on peut, si on le désire, dans les 35 composés obtenus libérer d'une façon connue en soi, des groupes hydroxy estérifiés ou éthérifiés, ou des cétals, ou bien on peut estérifier des groupes hydroxy libres, notamment avec les acides mentionnés ci-dessus, leurs anhydrides ou leurs halogénures, bad originau 69 23261 4 2013233 ou bien, les éthérifier, notamment avec les alcools mentionnés ci-dessus. L'invention a encore pour objet les 4-oxo-19-nor-A-homo-stéroïde-2,4-a,10(1 )-triènes de la série du prégnane qui 5 sont obtenus selon le nouveau procédé, notamment ceux qui répondent à la formule générale 15 où Rj, R^, R^ et Rg ont la signification indiquée ci-dessus. Ils sont nouveaux et possèdent des propriétés pharmacologiques précieuses. C'est ainsi qu'ils présentent une activité gestagène, anti-ovulatoire, androgène ou diurétique» 20 La présente invention concerne également l'élaboration de préparations pharmaceutiques destinées à être utilisées en médecine humaine ou vétérinaire et renfermant comme principe actif les nouvelles substances actives du point de vue pharmacolo-gique qui sont décrites ci-dessus, conjointement avec une matière 25 de support pharmaceutique. Comme support, on utilise des substances organiques ou minérales, convenant pour une application enté-rale, par exemple orale, ou pour une application parentérale ou topique. Pour la formation de ces matières de support, on envisage des substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés, comme 30 par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyli-ques, des gommes, des polyalcoylène-glycols, la vaseline, la. cholestérine et d'autres excipients connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme solide, par exemple 35 à l'état de comprimés, de dragées ou de capsules, ou sous forme liquide ou semi-liquide, à l'état de solutions, de suspensions, d'émulsions, d'onguents ou de crèmes. Le cas échéant, ces préparations pharmaceutiques sont stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires telles que des antiseptiques, des stabili- bad original 69 23261 5 2013233 sauts, des agents mouillants ou émulsifiants, des sels servant à faire varier la pression osmotique, ou des tampons. Elles peuvent aussi renfermer d'autres substances thérapeutiquement précieuses. Les nouveaux composés peuvent également servir de pro-5 duits de départ pour la préparation d'autres composés précieux. L'invention concerne aussi les formes d'exécution du procédé dans lesquelles on part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé, ou bien forme une subs-10 tance de départ dans les conditions de réaction ou bien encore l'utilise sous la forme de sels ou autres dérivés. L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non-limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades. 15 "RXTOuîPJ.E "i 20 Tout en agitant et en refroidissant par la glace, on ajoute, à une solution de 164 g de 4-oxo-17-éthylènedioxy-A-homo-à'' '5(1®)-t9-nor-androstadiène et de 100 mg d'acétate de potassium dans 10 ml de méthanol, 0,5 ml d'une solution aqueuse 1,2-molaire d'acide périodique, ce qui fait qu'il se-forme un précipité de 25 periodate de potassium. Après avoir agité pendant 18 heures à la température ambiante, on ajoute encore 100 mg d'acétate de potassium et 0,5 ml de la solution d'acide périodique. Vingt deux heures plus tard, on verse le tout sur une solution de bicarbonate de sodium diluée, on extrait au chlorure de méthylène, lave 30 avec une solution diluée de chlorure de sodium, sèche et concentre sous vide. Par cristallisation du résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, on obtient 62 mg de 4-oxo-17-éthylènedioxy-A-homo- Aa_i9_nor-androstadiène, identi que à une préparation type authentique. 35 bad original. 69 23261 6 EXEMPLE 2 2013233 A line solution de 1,64 g de 4-oxo-17-éthylènedioxy-A- 1 5(10) homo-A ' -19-nor-androstateiène dans 100 ml de méthanol, on 5 ajoute, tout en agitant et refroidissant par de la glace, 10 ml d'une solution d'acétate de lithium, que l'on prépare à partir de 700 mg de carbonate de lithium, de 10 ml d'eau et de 1,2 ml d'acide acétique glacial. Après avoir ajouté 5 ml d'une solution aqueuse 1,2-molaire d'acide périodique, on agite pendant 5 heures 10 à 0°, puis on ajoute de nouveau 50 ml de méthanol, 5 ml de la solution d'acétate de lithium et 2,5 ml de la solution d'acide périodique. Dix huit heures plus tard, on verse le tout dans une solution diluée d'hydrogéno-carbonate de sodium et extrait au chlorure de méthylène et à l'éther. En cristallisant dans un mé-15 lange de chlorure de méthylène et d'éther le résidu obtenu^en concentrant sous vide les solutions organiques préalablement lavées avec une solution diluée de chlorure de sodium dilué, puis séchées, on obtient 1,282 g de 4-oxo-17-éthylènedioxy-A-homo-A*^^ 19-nor-andr o s t atri ène. 20 Après évaporation de la liqueur-mère, on obtient tin résidu que l'on sépare sur trois plaques de gel de silice "à 1 m" dans un système de toluène et d'acétone (4:1), ce qui permet d'obtenir encore' 88 mg de triène, de sorte que la quantité obtenue au total est de 1,37 g» 25 EXEMPLE 5 On agite pendant une nuit un mélange de 164 g de 4-oxo-17-éthylènedioxy-A-homo-A^ '^^^-19-nor-androstadiène, de 10 ml 30 de méthanol et de 0,5 ml d'une solution aqueuse 1,2-molaire d'acide périodique à la température ambiante. On verse alors la solution brune limpide dans une solution diluée d'hydrogéno-bicarbonate de sodium contenant un peu de thiosulfate de sodium, puis extrait au chlorure de méthylène. On lave les solutions de chlorure de 35 méthylène avec une solution diluée de chlorure de sodium, sèche et concentre sous vide, après quoi on chromatographie le résidu sur une plaque de gel de silice "à 1 m" dans un système de toluène et d'acétone (4:1). Par cristallisation dans un mélange de BAD ORIGINAL 69 23261 7 2013233 chlorure de méthylène et d'éther, on obtient 22 mg du 4,17-dioxo-A c\o\ p 4-a A-homo-A ^ J ' ' -19-nor-androstatciène connu. EXEIJPLE 4 5 Tout en agitant et en refroidissant dans de la glace, on ajoute à 1,8 g de 4-oxo-17a -méthyl-17 P -hydroxy-A-homo-A^ >5(10) 19-nor-androstadiène en solution dans 120 ml de méthanol, 12 ml de la solution d'acétate de lithium décrite dans l'exemple 2 et 10 6 ml d'une solution aqueuse 1,2-molaire d'acide périodique. Après avoir agité 18 heures à 0°, on verse le tout dans une solution diluée d'hydrogéno-carbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave avec une solution diluée de chlorure de sodium et onl'évapore sous vide. Par chromatographie sur 90 g de gel de 15 silice et cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, on obtient 1,2 g du 4-oxo-17a-méthyl-17P-hydroxy-A-homo-A^^^^ ,^'^a-19-nor-androstatHètE qui, après avoir été recristallisé, fond à 198-203,5°. 20 EXEMPLE 5 Tout en agitant et en refroidissant par de la glace, on ajoute, à'une solution de 150 mg de 4-oxo-17-éthylènedioxy-A-homo-A ^-19-nor-androstadiène dans 5 ml de pyridine, 500 mg 25 de tétracétate de plomb renfermant environ 10 à 15 % d'acide acétique glacial. Une heure plus tard, on verse le tout dans une solution diluée de chlorure de sodium, extrait au toluène, lave avec une solution diluée de chlorure de sodium, sèche et concentre sous vide. On sépare le résidu sur une plaque de gel de 30 silice "à 1 m" dans un système de toluène et d'acétone (4:1). On obtient ainsi, après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, 44 mg de 4-oxo-17-éthylènedioxy-A-homo-^1(10), 9—noir—ajaclrostïa.'fcrxèn.e• 69 23261 8 EXEMPLE 6 2013233 A une solution de 1,24 g de 4-oxo-17a-éthynyl-17P-hydroxy-A-homo-A '-19-nor-androstadiène dans 80 ml de mé- 5 ' thanol, on ajoute successivement, tout en agitant et en refroidissant avec de la glace, 8 ml d'une solution d'acétate de lithium préparée à partir de 560 mg de carbonate de lithium, de 8 ml d'eau et de 0,96 ml d'acide acétique glacial, et 4 ml d'une solution aqueuse 1,2-molaire d'acide périodique. Après avoir 10 agité pendant 17 heures à 0°, on verse le tout dans une solution diluée d'hydrogéno-carbonate de sodium et extrait au chlorure de méthylène. On lave les solutions organiques avec une solution diluée de chlorure de sodium, sèche et concentre sous vide. Par cristallisation dans un mélange de méthanol, de chlorure de 15 méthylène et d'éther, en utilisant 120 mg de carboraffine, on obtient un gramme du 4-oxo-17a-éthynyl-17 P-hydroxy-A-homo- A1 (10) ,2,4a .0 . . . .. A '' ' -19-nor-androstatriene connu. EXEMPLE 7 20 Tout en agitant et en refroidissant par de la glace, on ajoute à une solution de 370,5 mg de 4,20-dioxo-17c&-acétoxy- y\ A-homo-A ' -19-nor-progestérone dans 20 ml de méthanol, 2 ml d'une solution d'acétate de sodium préparée à partir de 140 mg 25 de carbonate de lithium, de 2 ml d'eau et de 0,24 ml d'acide acétique glacial. Après avoir ajouté un millilitre d'une solution aqueuse 1,2-molaire d'acide périodique, on agite pendant 18 heures à 0°, puis verse le tout dans une solution diluée de bicarbonate de sodium. On extrait ensuite au chlorure de méthy-30 lène et avec un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, lave avec une solution diluée de chlorure de sodium, sèche et concentre sous vide. On chromatographie le résidu, dans un système de toluène et d'acétone (4:1) sur deux plaques de gel de silice "à 1 m", puis on retire en grattant la zone principale et on 35 l'élue avec un mélange de toluène--et de méthanol (4:1). Après avoir lavé l'éluat avec de l'eau et avoir ensuite extrait au toluène, on sèche et concentre sous vide. On obtient ainsi 280 mg de 4,20-dioxo-17ct-acétoxy-A-homo-A^^^^ '^,^a-19-nor-prégnatriène. 69 23261 9 2013233 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de tropones stéroi'diques, caractérisé par le fait qu'on déshydrogène des 4-oxo-19-nor-A-homo-stéroi'de-1,5(10)-diènes à l'aide d'un oxydant convenant à la coupure des a-glycols. 5 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on utilise comme oxydant l'acide périodique ou ses sels. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait qu'on utilise comme oxydant des sels alcalins ou alcali- 10 no-terreux de l'acide périodique. 4. Procédé suivant la revendication ~3, caractérisé par le fait qu'on utilise comme oxydant le periodate de lithium. 5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on utilise comme oxydant un acylate de métal lourd. 15 6. Procédé suivant la1 revendication 5.» caractérisé par le fait qu'on utilise comme oxydant un tétra-alcanoate inférieur de plomb. 7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé par le fait qu'on utilise comme oxydant le tétracétate de plomb. 20 8. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7» caractérisé par le fait qu'on utilise,, comme substances de départ, des 4-oxo-'19-nor-A-homo-stéroi'de-lJ5 (10)-diènes de la série de 1'androstane} du prégnane, du cholestane ou du spiros-tane. 25 9- Procédé suivant la revendication 8, caractérisé par le fait qu'on utilise des substances de départ de formule BAD ORIGINAL 69 23261 10 2013233 dans laquelle R^ représente un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthérifié, et R2 représente de l'hydrogène ou un reste hydrocarboné aliphatique inférieur, ou bien dans laquelle R^ et représentent ensemble un groupe oxo libre ou cétalisé. 5 10. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé par le fait qu'on utilise, comme substance de départ, le 4-oxo-17-ethylènedioxy-A-homo-19-nor-androsta-l,5(10)-diène. 11. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé par le fait qu'on utilise, comme substance de départ, le 4-oxo- 10 l?a-méthyl-173-hydroxy-A-homo-19-nor-androsta-l,5(10)-diène. 12. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé par le fait qu'on utilise, comme substance de départ, le 4-oxo-17a-éthynyl-17 p-hydroxy-A-homo-19-nor-'androsta-l, 5 ( 10 ) -diène. 13. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé 15 par le fait qu'on utilise des substances de départ de formule où R^ représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, R^ représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxy libre ou estérifié par un acide carboxylique aliphatique inférieur, R^ représente un groupe 20 oxo libre ou cétalisé, et Rg représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthérifié, R^ et R^ pouvant ensemble représenter aussi un groupe acétonide, ou bien R^ + R,_ et R,_ + Rg pouvant ensemble représenter chaque fois un groupé méthylènedioxy. 25 14. Procédé suivant la revendication 13, caractérisé par le fait qu'on utilise, comme substance de départ, la 4,20-dioxo-17a-acétoxy-A-homo-19-nor- -progestérone. * BAD ORIGINAL f 69 23261 ii 2013233 15» Les 4-oxo-19-nor-A-homo-stéroi'de-2,4a,10 (1)-triènes de la série du prégnane. 16. Les 4-oxo-19-nor-A-homo-stéroi'de-2,4a,10(l)-triènes de la formule générale où représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, R^ représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxy libre ou estérifié par un acide carboxylique aliphatique inférieur, Rj_ représente un groupe oxo libre ou cétalisé, et Rg représente de l'hydrogène ou un 10 groupe hydroxy libre estérifié ou éthérifié, tandis que R^ et R^ ensemble peuvent aussi représenter un groupe acétonide, ou que R^ + R^ et R,_ + Rg ensemble peuvent chaque fois représenter un groupe méthylènedioxy. bap original