FR 2002958 A1 19691107 FR 6902935 A 19690207 69 02935 1 2002958 La présente invention a trait à un procédé pour la préparation de dérivés de phénylalanine de formule générale CH OH 10 dans laquelle R^ est un groupe hydrcxy, alcoxy ou un groupe amino éventuellement substitué, de même que de sels de ces composés. Les groupes alcoxy susmentionnés peuvent contenir jusqu'à 6 atonies de carbone et peuvent, le cas échéant, être ratifiés. 15 Le groupe anino R^ peut être substitué, par exemple par un ou deux groupes alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, par exemple les groupes méthyle, éthyle, iso-propyle, etc... Ces groupes alcoyle peuvent eux-nênes être substitués, par exemple par un groupe hydroxy. Deux groupes alcoyle 20 peuvent former avec l'atome d'azote un groupe hétérocyclique contenant éventuellement un autre hétéroatome, par exemple le groupe pipéridino ou morpholino. Les dérivés de phénylalanine ont un caractère amphotère lorsqu'ils se trouvent sous forme de l'acide libre; ils se dissol-25 vent en général facileaent dans l'eau de même que dans les acides et dans les bases avec lesquelles ils peuvent former des sels. Avec les alcools aliphatiques inférieurs ils forment des esters. Parmi ces esters on préfère les esters methylique■ou éthylique. D'autre part, on peut facilement les transformer en amide. 30 Comme composés représentatifs pouvant être préparés selon l'invention, on peut citer : la DL-3,5-dihydro:çy-4-méthoxy-phényl-alanine l'ester éthylique de la DL-3,5-dihydroxy-4-métliû:^r-phényl-alanine l'ester néthyliaue de la DL-3,5-dihydroxy-4-méthoxy-phényl-alsnine 35 l'amide de la DL-3,5-dihydroxy-4-iaéthoxy-phényl-alanine et le diméthylanide de la DL-3,5-dihydroxy-4-néthoxy-phényl-alaniiae de ;rtême que les formes L de ces composés. Les formes L sont particulièrement intéressantes, en particulier la 1-3,5-dihydroxy-4-méthoxy-phényl-alanine . 40 Le procédé pour la préparation de dérivés de phénylalanine bad orisina 69 02935 2 2002958 de la formule I est caractérisé en ce qu'on, hydrolyse un composé g« XO II 10 15 dans laquelle X represeute un groupe acyle ou un groupe 2 3 7 2 R C-CR R -, dans lequel R est un. groupe alcoyle ou t>hénylalcoyle, 3 R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, phénylalcoyle ou, 2 7 pris ensemble avec R , un groupe alcoylène et R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, et R^ représente un des groupes COOY I -CH^-a-GOOT * ! iîHZ (a), -CHo-CH-C0R NEZ (D) B ? -CH_-C-C00Y ^ f ÎIHg (c), 20 -GEo-OH-D * I MI-COOT (d), -0Ho-CH-CIT * I HHg (e), 25 -GH0-CH * ? •0=0 m vo t! ? (3*) -CH0-CH ^ i -0=0 I I NH HH VG ^ (k1 ) et 2 ! m l ■ c=o I m I ■CHg d») où R^ a la même signification que ci-dessus, Y est un groupe al— 30 coyle, S est un atone d'hydrogène ou un groupe acyle, S est un groupe alcanoyle, D est un groupe carbalcoxy ou cyano et F est un atome d'orygène ou de soufre, ou en ce qu'on réduit un composé de la formule BAD ORIGINAL* 69 02935 3 2002958 10 ni IV 15 dans lesquelles R est un des groupes OCCY I -CEo-C-000Y 2 I HHZ (a), -OH^E-COR1 ÎT3Z (b), B -CEL-C-CCOY I ÏTH_ (c), 20 -CH„-CH-D 2 ! HH-CCOY (d), -GH-CH-GN I EHg (e), -CKo-CH-C=0 2 f I KH m-: (f) OK -GHo-G-OOCY' 25 «2, B (g), -CH=C-C0R I EH-C-I (h), il F -CH=C 0=0 » I ]sr c I I (i), 30 35 40 -CH=0 — ! ISTH x0 11 F 0=0 I 0 (j), -CE=C f TTFT ,1 ■0=0 I m *0- h p (k) et -0H=C-! BH ■ i C— •0=0 I i -GH0 (D dans lesquelles R a la nê:ie signification que ci-dessus, Y est groupe alcoyle, Y' est un atone d1hydrogène ou un groupe alcoyle, Z est u_"i atone d'hydrogène ou un groupe acyle, 3 est un groupe alcanoyle, D est un groupe carbalcoxy ou cyano, E est un groupe hydroximino ou phénylhydrazono, JP est un atome d'hydrogène ou de soufre et I est un groupe alcoyle, phényle, phényl- bad original 69 02935 4 2002958 alcoyle ou alcoylphényle, et représente un des groupes -CEL-C-COCY* -CH=C-C0R1 -GE-G 0=0 fi ' ' » il (g) HH-C-I (h) K O (i) !! ^ q/ 1 -CH=C G=Û -CH=0 0=0 -CH=C 0=0 I l II II m G (3) HH HH (k) HH HH (l) VC/ I I 10 If « 0 CH. F F |{ 2 F ,1 dans lesquels R a la même signification que ci-dessus, Y* est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, E est un groupe ^ hydroximino ou phénylhydrazono, F est un atome d*oxygène ou de soufre et I est un groupe alcoyle, phényle, phénylalcoyle ou alcoylphényle, 4 5 5 au besoin, on transforme un groupe R , R ou R en un groupe alcanyle ou un ester ou un amide correspondant et, le cas échéant, 2q effectue 1'estérification ou l'amidation, dans un ordre quelconque, d'un groupe carboxyle libre, le cas échéant, on hydrolyse un groupe carbalcoxy ou carbamoyle présent, le cas échéant, on transforme un produit obtenu en un sel, on isomérise un D-is arrière obtenu et/ou, le cas échéant, on dédouble un racénate obtenu en 2^ les isomères optiques et isole le L-isomère. les groupes protecteurs X présents dans les substances de départ de la formule II peuvent représenter des groupes acyle. Les groupes acyle entrant en ligne de compte sont î des groupes acyle carboxylique, tels que les groupes alcanoyle, benzoyle, 30 phénylalcanoyle, carbalcoxy ou carbophénylalcoxy; de iaê:ae que des groupes sulfonyle substitués, tels que les groupes alcoylsulfonyle, phénylsulfonyle ou phénylalcoylsulfonyle. Les groupes aliphatiaues présents dans ces radicaux sont à chaîne droite ou ramifiée et peuvent contenir jusqu'à 6 atomes de carbone, par exemple les 35 groupes formyle, acétyle, propionyle, ioobutyryle, caproyle, phényl-acétyle, carbométho;:;r, carboisopropoxy, carbobenzoxy, carbophé-néthoxy, méthylsulfonyle (mésyle), éthylsulfonyle, iropropyl-sulfonyle, n-heiqylsulfonyle et bensylsulfonyle. On préfère les groupes benzoyle, acétyle, phénylsulfonyle, mésyle et carbobenzoxy. 40 Le groupe phényle du groupe acyle peut le cas échéant être 69 02935 5 2002958 substitué, par exemple par un groupe alcoyle ou alcoxy avec jusqu'à 6 atomes de carbone ou de l'halogène. Les groupes protecteurs ï peuvent également représenter 2 ^ 7 des radicaux de la formule générale K. O-CR^R-, dans laquelle 2 7 5 R représente un groupe alcoyle ou phénylalcoyle, R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, phénylalcoyle ou, pris 2 7 ensemble avec R , un groupe alcoylène et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle. On préfère les groupes alipha- 2 3 7 tiques ou cycloaliphatiques de la formule R -O-CR R . Les groupes 10 alcoyle présents peuvent être à chaîne droite ou ramifiée et contiennent de préférence jusqu'à 6 atomes de carbone. Les groupes alcoylène sont à chaîne droite et contiennent de préférence 3 à 2 3 7 4 atomes de carbone. Comme exemples de groupe R 0-CR R -, on peut citer : les groupes méthoxyméthyle, 1-éthoxy-éthyle, t-isoproposy-15 éthyle, 1-méthoxy-1-méthyl-éthyle, tétrahydrofuranyle et tétra-hydropyranyle. On préfère en particulier les groupes méthoxy-méthyle, 1-éthoxy-éthyle et tétrahydropyranyle. Les groupes alcoyle Y et Y1 sont à chaîne droite ou ramifiée et peuvent contenir jusqu'à 6 atomes de carbone, par exemple 20 le groupe isopropyle, n-Lexyle ou, en particulier, méthyle ou éthyle. Comme groupes acyle Z entrant en ligne de compte, on peut citer, par exemple : les groupes alcanoyle, benzoyle et phénylalcanoyle, le groupe alcanoyle étant à chaîne droite ou ramifiée et contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, par exemple les groupes 25 propionyle, isobutyryle, caproyle, phénylacétyle et, en particulier, les groupes acétyle et formyle. Le groupe phényle du groupe acyle peut, le cas échéant, être substitué, par exemple par un groupe alcoyle ou alcoxy avec jusqu'à 6 atomes de carbone ou de l'halogène. Comme groupes acyle Z entrant aussi en ligne de compte, 30 on peut citer : les groupes carbalcoxy et carbophénylalcoxy, le radical aliphatique étant à chaîne droite ou ramifiée et contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, par exemple les groupes carboiaéthoxy, carboisopropoxy, carbophénéthoxy, ou, de préférence, les groupes carbobenzoxy. I»es groupes alcanoyle B et les groupes carbalcoxy D 35 sont à chaîne droite ou ramifiée et peuvent contenir jusqu'à 6 atomes de carbone. Les groupes alcoyle présents dans le groupe I sont également à chaîne droite ou ramifiée et peuvent contenir jusqu'à 6 atomes de carbone. Le composé de départ de la formule générale : bad obiginai 69 02935 6 2002958 COOY I CHo-C-C00Y Ha 2 f KHZ dans laquelle X représente un groupe acyle ou le groupe ô 37 2 R 0-CR R -, où R représente un groupe alcoyle ou phénylalcoyle, 3 10 R est un atonie d1hydrogène, un groupe alcoyle, phénylalcoyle 2 7 ou, pris ensemble avec R , un groupe alcoylène et R est un atome d1 hydrogène ou un groupe alcoyle, Y est un groupe alcoyle et Z est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, peut, par exemple, être préparé de la manière suivante : . 15 Lorsqu'on veut préparer tua composé de départ de la formule lia dans laquelle X représente un groupe acyle carboxyli-que, on peut traiter le groupe hydroxyle en position p d'un ester de l'acide 3,4,5-trihydroxybenzoIque de manière connue avec un agent de iaéthylation, par exemple avec le dinéthylsulfate. Après 20 avoir isolé l'ester de l'acide 3»5-dihydroxy-4-méthoxy-benzoïque formé, on saponifie celui-ci, par exemple avec une solution d'hydroxyde de sodium aqueuse. L'acide obtenu est traité avec un chlorure d'acide correspondant ou avec un anhydride d'acide en présence d'une base, par exemple en présence d'une solution d'hy-25 droxyde de sodium aqueuse, de pyridine ou de triéthylamine, de manière à fournir un acide 3»5-bis-(acyloxy)-4-niéthoxy-benzoïque correspondant, l'acide obtenu est réduit à l'aide d'un agent de réduction approprié, de préférence avec le diborane, dans un solvant, par exemple dans l'éther éthylèneglycoldiméthylique ou 30 dans l'éther éthylèneglycolmonométhylique, de manière à fournir l'alcool benzylique correspondant. On peut aussi obtenir le même alcool en acylant de la manière décrite ci-dessus le 3,5-dihydroxy-4-niéthoxy-benzaldéhyde et en réduisant le composé 3,5-acylé obtenu, par exemple par action de borhydrure de sodium dans le mélange 35 dioxane/eau à une température entre 0° et 40°. L'alcool formé est traité avec uh agent d'halogénation, par exemple avec le trichlo-rure de phosphore ou le chlorure de thionyle (ipm.q ion solvant inerte tel que l'éther,.le bensène ou le chlorure de méthylène, de manière à fournir un composé de la formule IVa ci-dessous, dans laquelle 40 X représente un groupe acyle carboxylique et A est un atome bad origrésl 69 02935 7 2002958 10 d'halogène. On peut aussi traiter le sel de sodium de l'alcool formé dans un solvant inerte, tel que le tétrahydrofurane, le benzène ou le toluène, avec un agent de sulfonation, par exemple avec le suifochlorure de méthane ou le sulfochlorure de toluène, de manière à obtenir un composé de la formule CÎ^A Via dans laquelle X représente un groupe acyle carboxylique et A un groupe alcoyle ou arylsulfonyloxy. 15 Si, par contre, on désire un composé de départ, dans lequel X représente un groupe suifonyle substitué, on traite, par exemple, l'ester de l'acide 3»5-dihydroxy-4-méthoxy-benzoïque obtenu ci-dessus avec un chlorure de sulfonyle substitué en présence d'une base, par exemple en présence de soude aqueu.se, de carbo-20 nate de potassium ou de pyridine. l'ester obtenu protégé en position 3,5 est hydrolyse par hydrolyse acide, de préférence dans un mélange d'acide sulfurique aqueux et d'acide acétique, à la température d'ébullition du mélange réactionnel, de manière à fournir l'acide correspondant. On peut aussi obtenir le même acide 25 par trisulfonylation d'un ester de l'acide 3,4,5-trihydrozyben-zoïque, .scission du groupe protecteur moyen par traitement avec de l'ammoniac liquide, méthylation du groupe 4-OE et saponification du groupe ester. L'acide formé est alors traité, coimne dans le traitement décrit ci-dessus de composés avec des groupes 30 protecteurs acyle carboxylique, de manière à fournir un composé de la formule Via, dans laquelle X représente un groupe sulfonyle substitué. Si l'on veut de nouveau préparer une substance de départ 2 3 7 dans laquelle X représente le groupe R 0-CR R -, on peut traiter 35 l'ester de l'acide 3,5-dihydroxy-4-méthoxy-bensoïqtie obtenu ci- 2; dessus avec un composé ayant l'une des formules R 0CHLC1 et o »? "z o 7 ^ R OCR =R '. R et R ont la même signification que ci-dessus et R?' représente un groupe alcoylidène, phénylalcoylidène ou, pris p ensemble avec R , un groupe alcoylénidène. Comme exemples de tels 40 composés, on peut citer : l'éther chlorodiméthylique, l'éther bad of 69 02935 8 2002958 vinyléthylique, l'éther vinylisopropylique, l'éther méthyliso- propénylique, le dihydrofurane, le dihydropyrane. On peut aussi utiliser comme réactif un ester de l'acide 3,4,5-trihydroxy- benzoïque; dans ce cas, les groupes protecteurs se fixent sélecti- 5 vement en les positions 3 et 5» l'ester obtenu protégé est alors 0-méthylé en position 4. L'ester 4-0-méthylé obtenu est réduit à l'aide d'hydrure de lithiumaluminium dans un solvant approprié, de préférence dans l'éther et à la température d'ébullition. Le sel de sodium de l'alcool formé est traité dans un solvant inerte, 10 tel que le tétrahydrofurane, le benzène ou le toluène, avec un agent de sulfonylation, par exemple le suifochlorure de méthane ou le sulfochlorure de toluène de manière à fournir un composé de 2 3 7 la formule Via, dans laquelle X représente un groupe RO-CR^R. - 2 3 et A représente un groupe alcoyle ou arylsulfonyloxy et R , R et 7 15 R ont la même signification que ci-dessus. Pour la préparation de composés de départ de la formule Ha dans laquelle Z représente un groupe acyle, le composé de la formule Via est ensuite condensé avec un composé de la formule générale 20 GOOT I Me-C-COOY Vlla I HHZ' 25 dans laquelle Me représente un métal alcalin, Y représente m groupe alcoyle et Z' représente un groupe acyle. Parmi les composés de la formule Vlla appropriés à la condensation avec les composés de la formule Via, on préfère le sel de sodium d'un acylaminomalonate de diéthyle ou de diméthyle. 30 La condensation est effectuée de préférence dans un solvant organique tel que le méthanol, l'éthanol, le benzène, le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde «, Elle est en général exotherme et est achevée avec chauffage« Lorsqu'on emploie le diméthylformamide, le suifoxyde de diméthyle ou un alcanol c crame 35 solvant, le produit réactionael peut être précipité par addition d'eauo Lorsqu'on emploie du benzène, le produit réactionnel peut être séparé du produit secondaire par lavage avec de l'eau et il peut être isolé par évaporation; on peut le purifier, au besoin, par recristallisation. Il se fonae une substance de départ de la 40 formule lia ci-dessus, dans laquelle Z représente un groupe acyle. 69 02935 9 2002958 10 25 Lorsqu'on désire une substance de départ de la formule lia, dans laquelle Z représente un atome d*hydrogène, on peut traiter un halogénure ou un sulfonate de la formule Via avec un sel de métal alcalin d'un ester malonique selon la manière habituelle dans un solvant inerte, par exemple dans un alcanol, dans le benzène ou dans le diméthylformamide à température élevée» Le composé obtenu de la formule GOOT I CH2-CH-C00Y ■ Villa 15 dans laquelle Z représente un groupe acyle ou le groupe 2 3 7 2 B. OCR B. -, où. R représente un groupe alcoyle ou phénylalcoyle, R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, phénylalcoyle 2 7 ou, pris ensemble avec R , un groupe alcoylène, R' est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle et Y est un groupe alcoyle, 20 peut être traité ensuite avec du brome ou du chlore dans un solvant inerte, par exemple dans le benzène ou dans le chlorure de méthylène0 Le composé obtenu de la formule C00Y i CH--C—C00Y IZa 2 i Hal 30 dans laquelle Z et Y ont la même signification que ci-dessus et Hal représente un atome de brome ou de chlore, peut être transformé par traitement avec de l'ammoniac en la substance de départ désirée de la formule lia, dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène. 35 La substance de départ de la formulen XO CHo-ÇH-C0R1 Ilb 40 69 02935 10 2002958 dans laquelle X représente un groupe acyle ou le groupe 2 3 7 2 3 R O-CR R -, où R est un groupe alcoyle ou phénylalcoyle, R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, phénylalcoyle ou, pris 2 7 ensemble avec R , un groupe alcoylène et R est un atome d'hy- 5 drogène ou un groupe alcoyle, R1 est un groupe hydroxy, alcoxy ou un groupe amino éventuellement substitué et Z est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, peut, par exemple, être préparée comme suit s les composés de la formule Ilb, dans laquelle Z repré-2 3 7 1 10 sente le groupe R 0-CR R - et R représente le groupe hydroxy, peuvent être obtenus par exemple par traitement d'un composé de 2 3 7 la formule lia, dans laquelle Z représente le groupe R 0-CR R -, avec de la soude éthanolique à une température entre la température ambiante et 100°o lorsqu'on neutralise ou acidifie le mélange 15 réactionnel, un des groupes carboxyle obtenu est déearboxylé, et on obtient un acide de départ de la formule Ilb, dans laquelle 2 3 7 Z représente le groupe R 0-CR R -» les acides de départ de la formule Ilb, dans laquelle Z représente un groupe acyle et Z un atome d'hydrogène, sont 20 obtenus de manière appropriée à partir des composés correspondants de la formule lia, dans laquelle Z représente un groupe acyle et Z un atome d'hydrogène, par hydrolyse et décarboxylation à l'aide d'un acide minéral aqueux, à une température entre la température ambiante et la température d1ébullition du mélange réactionnel# 25 les composés de la formule Ilb, dans laquelle X et Z re présentent tous deux un groupe acyle, sont obtenus par exemple comme suit : par traitement de 3,5-dihydroxy-4-méthoxy-benzaldéhyde protégé en position 3,5- avec un dérivé de glycine de la formule GEL COR1 30 j * VIb NHZ1 dans laquelle R1 représente un groupe hydroxy, alcoxy ou un groupe amino éventuellement substitué et Z' représente un 35 groupe acyle, on obtient le dérivé de benzylidèneglycine substitué, qui peut être transformé, par. hydrogénation catalytique en présence de palladium, en un composé de départ de la formule Ilb, Agns laquelle Z et Z représentent tous deux un groupe acyle. 40 les acides de la formule Ilb obtenus de la manière 69 02935 n 2002958 ci-dessus, peuvent être estérifiés de la façon habituelle avec des alcanols inférieurs, puis amidés avec de l'ammoniac ou avec \ine aminé mono- ou disubstituée. Les composés utilisés comme substance de départ de la 5 formule OZ 10 B i CH--C-C00Y Ile 2 i hh2 dans laquelle Z représente un groupe acyle ou le groupe 2 7 *7 2 3 R 0-CR fi -, où R est un groupe alcoyle ou phénylalcoyle, R est 15 un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, phénylalcoyle ou, pris 2 7 ensemble avec R , un groupe alcoylène et R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, Y est un groupe alcoyle et B est un groupe alcanoyle, peuvent par exemple être préparés de la manière suivante : on 20 condense un halogénure de 3,5-dihydroxy-4-méthozy-benzyle protégé de mari ère appropriée en position 3,5 ou tin dérivé sulfonyloxy correspondant de la manière habituelle avec un sel de métal alcalin d'un ester d'acide alcanoylacétique et on traite l'ester d'acide alcanoylacétique formé substitué avec du brome ou du chlore dans 25 un solvant inerte, par exemple dans le benzène ou dans le chlorure de méthylène tout en opérant à une température entre la température ambiante et la température d*ébullition du mélange réactionnel. L'acide halogènehydrique est éliminé par agitation avec de l'eau. L'ester de l'acide a-halogéno-^-céto précipité lors de l'évapora-30 tion de la solution et ayant la formule B i CHo-C-C00Y 71c 35 \ / Hal dans laquelle Z, Y et B ont la même signification que ci-dessus et Hal représente un atome de brome ou de chlore, 40 peut être traité davantage sans autre purification. 69 02935 12 2002958 L'atome d'halogène de l'ester de la formule Vie peut être échangé contre le groupe ami no par action de l'ammoniac ou d'un dérivé réactif de l'ammoniac, par exemple par traitement avec le phtalimidure de potassium ou avec l'hexaméthylènetétramine. Un 5 mode d'exécution préféré est caractérisé en ce qu'on traite un ester de la formule Vie substitué par du brome avec le phtalimidure de potassium dans un solvant approprié tel que le méthanol, l'étha-nol, le diméthylfoimamide ou le benzène tout en opérant à une température entre la température ambiante et la température d'ébul-10 lition du mélange réactionnel. Le groupe phtalimido est hydrolysé de préférence par chauffage avec de l'hydrazine dans un alcanol jusqu'au point d'ébullition du mélange réactionnel. On obtient un composé de départ de la formule IIc0 Les substances de départ de la formule générale 15 OZ \ CH--CH-D Ild / 1 HH-COOY OZ dans laquelle X est Tin groupe acyle ou le groupe R20-CR^R^-, où 2 "5 R est un groupe alcoyle ou phénylalcoyle, R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alcojrle, phénylalcoyle, ou, pris ensemble 2 7 25 avec R , un groupe alcoylène et R' est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, Y est un groupe alcoyle et D est un groupe carbalcoxy ou cyano, peuvent par exemple être préparées comme suit : on traite un halogénure ou un sulfonate de la formule Via de la manière habituelle 30 avec un sel de métal alcalin d'un ester de l'acide malonique ou de l'acide cyanoacétique dans un solvant approprié, par exemple dans un alcanol, dans le benzène ou dans le diméthylformamide à température élevée, de préférence à une température voisine du point d'ébullition du mélange réactionnel, on élimine les impuretés par 35 agitation avec de l'eau et on isole par évaporation les dérivés d'acide phénylacétique désiré substitué en position a par un groupe carbalcoxy ou cyano et ayant la formule 69 02935 13 2002958 CH0-CH-D VI d 2 I COOY dans laquelle Z, Y et D ont la même signification que ci-dessus. On peut transformer les composés de la formule VId en les 10 hydrazides d'acide correspondants par traitement avec une quantité équimolaire d'hydrazine; les hydrazides d'acide peuvent être transformés en les azides d'acide correspondants par traitement avec du nitrite de sodium. Ces derniers sont transformés par chauffage dans un solvant inerte en les isocyanates correspondants et ces derniers 15 sont transformés par addition d'alcanol en les dérivés d'acide carbamique correspondants de la formule Ild. La substance de départ de la formule générale OX 20 CH0-CH-C® Ile 21 NH2 25 dans laquelle X est un groupe acyle, peut par exemple être préparée de la manière suivante : on traite un halogénure ou un sulfonate de la formule Via selon la manière habituelle avec un sel de métal alcalin d'un ester d'acide maloni-que ou d'acide cyanoacétique dans un solvant inerte, par exemple 30 dans tm alcanol, dans le benzène ou dans le diméthylformamide à température élevée, de préférence à une température voisine du point d*ébullition du mélange réactionnel et on transforme l'ester de l'acide oc-cyano-/7ou carbalcoxy_7-p-(3,5-bis-acyloxy)-4-méthoxy-phényl)-propionique avec de l'hydrazine excédentaire à chaud de 35 manière à obtenir le dihydrazide correspondant qui, par traitement selon la manière habituelle avec le nitrite de sodium, fournit le diazide correspondant. Ce dernier peut être transformé à chaud en le diisocyanate, qui se transforme par addition d'un alcanol en le dicarbamate correspondant» Le dicarbamate peut être transfor-40 mé par saponification, par exemple par action d'un acide minéral 69 02935 14 2002958 à chaud en le 3,5-bis-(acyloxy)-4-métho2y-phénylacétaldéhyde, qui peut par exemple être transformé sous forme du bisulfite par traitement avec un cyanure de métal alcalin ou avec de l'acide cyanhy-drique en l'a-hydroxynitrile de la formule CH0-CH-C1T Vie 2 i 10 f " 0H OZ dans laquelle Z représente un groupe acyle. Ce composé peut être transformé par traitement avec de l'ammoniac, de manière appropriée en solution aqueuse et en excès, en l'amino-15 nitrile correspondant de la formule lie» La formation de nitrile peut être accélérée par chauffage. Un composé de départ de la formule Ile, dans laquelle f 2 *5 7 X représente un groupe E O-CR R -, peut être obtenu à partir d'un isocyanate de la formule 20 R20-CR5R70 CH0-CH-CÎI Vile 2 l 25 2 3 7 / NC° RO-CR-VO 2 3 7 dans laquelle R , R et R ont la même signification que ci-dessus. Celui-ci est traité avec une lessive de métal alcalin ou d'un métal 30 alcalino-terreux, par exemple avec de la soude caustique aqueuse ou avec de la baryte caustique, ou encore avec un hydroxyde d'ammonium quaternaire, tel que l'hydroxyde de tétraalcoylammonium, par exemple l'hydroxyde de t et ramé thylamm onium. Après acidification du produit réactionnel, on obtient une substance de départ 35 de la formule Ile, dans laquelle Z représente le groupe "• • Les composés de départ de la formule R20-CR5R7-. 69 02935 15 2002958 II3'-III1 dans laquelle X représente un groupe acyle ou le groupe 2 3 7 2 B. O-CR E -, où R est un groupe alcoyle ou phénylalcoyle, R est 10 un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, phénylalcoyle ou, pris 2 7 ensemble avec E , un groupe alcoylène et R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle et R^"1 représente l'un des groupes -CH„— CH C=û 2 I I 15 "V° I! F (3») -CH0-CH C=0 -0Ho—CH C=0 2 i i 2 l i 20 HH HH HH HH et J 1 (!■) F II 2 25 dans lesquels F représente un atome d'oxygène ou de soufre, peuvent par exemple être préparés comme suit : on oxyde un alcool 3,5-dihydroxy-4-méthoxy-benzylique, protégé de manière appropriée en position 3,5, de la manière habituelle à l'aide de pyrolusite de manière à obtenir le benzaldéhyde correspondant, ou on soumet 30 1*halogénure de la formule Via à une oxydation de Sommelet en présence d'Urotropine. D'autres méthodes pour la préparation du même aldéhyde sont illustrées dans les exemples 1 et 6. le 3,5-dihydroxy-4-méthoxy-benzaldéhyde obtenu protégé en position 3,5 est par exemple condensé par chauffage avec de l'hydantoïne (ou de 35 la 2-thio-hydantoîne) avec séparation d'eau, le cas échéant en présence d'un catalyseur, par exemple en présence d'acétate de sodium ou d'acide toluènesuifonique de manière à obtenir la benzylidèn-(thio)-hydantoïne substituée correspondante, le traitement est effectué de manière appropriée dans un solvant, par 40 exemple dans le méthanol, l'éthanol, l'acide acétique, l'anhydride 69 02935 16 2002958 acétique ou la pipéridine, et avec chauffage. lorsqu'on utilise comme réactif, au lieu de l'hydantoïne, 11oxazolidine-2,5-dione (ou -2-thion-5-one) ou la pipérazine-2,5-dione (ou -2-thion-5-one), on obtient la benzylidèn-oxazolidine-2,5-dione (ou -2-thion-5 5-one) ou -pipérazine-2,5-dione (ou -2-thion-5-one) substituée correspondante« Les composés de benzylidène ainsi obtenus peuvent être réduits par exemple par traitement avec de l'amalgame de sodium de manière à fournir les substances de départ des formules Ilj', Ilk1 et II 1'. 10 Les substances de départ des formules Ilb, Ile, Ild, Ile, Ilf, IIj', Ilk' et II 1' peuvent être utilisées comme racémates ou sous forme de composés optiquement actifs. Les antipodes optiques peuvent être séparés de manière connue. Les composés basiques de la formule II peuvent, par exemple, être dédoublés à l'aide d'un 15 acide optiquement actif, par exemple l'acide tartrique; les composés acides de la formule II peuvent être dédoublés avec line base optiquement active, par exemple avec de la quinine, de la brucine ou de l'hydrazide de tyrosine. Un D-isomère peut être transformé en racémate selon des méthodes connues et le racémate obtenu peut, 20 le cas échéant, être dédoublé en les isomères optiquement actifs. Par exemple, on traite la D-395-dihydroxy-4-méthoxy-phénylalanine protégée de manière appropriée en position 3,5 avec de l'acétanhy-dride à une température entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel. La DL-2-méthyl-4(3,5-dihydro3y-25 4-méthoxy-benzyl)-2-oxazolin-5-one formée protégée en position 3,5 peut être transformée, par hydrolyse avec conservation des groupes protecteurs en 3,5, en la DL-3,5-dihydroxy-4-méthoxy-phénylalanine protégée en position 3,5® Comme indiqué ci-dessus, celui-ci peut être dédoublé en les antipodes optiques. 30 L'hydrolyse selon l'invention de composés de la formule générale II a lieu de manière appropriée à une température entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel, de préférence au voisinage de la température ambiante. L'hydrolyse a lieu, de manière appropriée, en présence d'un sol-35 vant, de préférence en présence d'eau. On peut aussi opérer sous pression, en utilisant des températures entre la température ambiante et environ 200°„ Les groupes sulfonyloxy X substitués présents dans les composés de départ de la formule II sont séparés par hydrolyse 40 basique« Celle-ci a lieu de manière appropriée par traitement avec 69 02935 17 2002958 une substance alcaline, par exemple avec de l'hydroxyde de sodium ou de potassium aqueux, de préférence avec une concentration de 5 à 30 de préférence de 10 à 20 #, ou par traitement avec une solution aqueuse d'hydroxyde de baryum, de préférence 3N à 6N. Les 2 37 5 groupes protecteurs de la formule R O-CR R - peuvent être échangés, par hydrolyse, contre des atomes d'hydrogène. Cette hydrolyse acide est effectuée de manière appropriée avec un acide minéral, par exemple avec de l'acide sulfurique ou chlorhydriaue aqueux à une concentration d'environ 2N à 6N. Les groupes protecteurs acyle 10 carboxylique Z peuvent être séparés par hydrolyse basique ou acide comme décrit ci-dessus. Lors de l'hydrolyse d'un composé de départ de la formule lia, les deux groupes esters Y sont séparés par hydrolyse et un des deux groupes carboxyliques estdécarboxylé en milieu acide» Des 15 groupes acyle Z présents dans les composés des formules lia et Ilb sont séparés par hydrolyse acide. Des groupes alcanoyle B et des groupes ester Y de composés de la formule Ile peuvent être séparés par traitement avec un hydroxyde d'alcalin fort et neutralisation consécutive avec un acide minéral. Les composés de la formule Ild 20 sont soumis de préférence à hydrolyse acide. Lorsque D dans la formule Ild représente un groupe cyano, ce groupe cyano est saponifié lors de l'hydrolyse. Lors de l'hydrolyse acide, il y a en même temps séparation d'un des deux groupes carboxyliques formés. Le groupe cyano des aminonitriles de la formule Ile est transformé 25 par hydrolyse acide ou basique en le groupe carboxylique. L'hydrolyse des composés de la formule Ilj', Ilk* et II 1' provoque une rupture des hétérocycliques. Cette rupture se fait de préférence par action d'un acide minéral fort, tel que l'acide sulfurique aqueux 6N, 30 Les composés de départ des formules Ilb, Ile, Ile, IIj', Ilk' et II 1' sont transformés par l'hydrolyse susmentionnée et les substances de départ des formules lia et Ild sont transformées, par cette hydrolyse et par la décarboxylation consécutive, en 3,5-dihydroxy-4-méthozy-phénylalanine. 35 Les substances de départ de la formule générale 69 02935 18 2002958 CH--C-COOY* Illg 2 H E 10 dans laquelle Y* est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle et E représente le groupe hydroximino ou phénylhydrazono, peuvent, par exemple, être préparées comme suit : on traite un ester d'acide 3»5-bis-(benzyloxycarbonyloxy)-4-méthoxy-benzyl-15 malonique avec un nitrite d'alcoyle en présence d'un alcanol et en présence d'une base, par exemple, en présence d'un alcoolate de métal alcalin à une température entre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Il y a élimination d'un groupe carbalcoxy et il se forme l'oxime de l'ester de 20 l'acide phénylpyruvique substitué de la formule Illg. Lorsqu'on utilise, au lieu du nitrite d'alcoyle susmen= tionné, un sel de phényldiazonium, tel que le chlorure de phényl-diazonium, il se forme le dérivé de phénylhydrazone correspondant de la formule Illg. 25 L'oxime de la formule Illg peut être obtenu par condensa tion du 3,5-bis-(benzyloxycarbonyloxy)-4-méthoxy-benzaldéhyde avec la rhodanine, par scission de la 5-(3,5-bis-(benzyloxycarbonyloxy)-4-méthoxy-benzylidène)-rhodanine obtenue avec de la soude caustique diluée et par traitement de l'acide 1-thioxo-2-(3,5-bis-(benzyl-30 oxycarbonyloxy)-4-méthoxy-phényl)-propionique ainsi obtenu avec l'hydroxylamine en solution alcoolique-aqueuse. Les esters obtenus de la formule Illg peuvent être transformés de manière connue par hydrolyse acide ou basique en les acides correspondants de la formule Illg. 35 Les substances de départ de la formule 69 02935 19 2002958 IIIh-III 1 10 e dans laquelle est un des groupes -ch=c-cor1 -ch=c c=0 -ch=c c=0 i ! I fi NH G I ho hh .0 rap -^c/ 15 F (h), [ (i). 5 (3), -gh=g c=0 -ch=c g=0 l I il m m m m ^c-/ i i n c cïï5 F (k) et H * (1) F 20 où F est un atome d'oxygène ou de soufre et I est un groupe alcoyle, phényle, phénylalcoyle ou alcoylphényle, 25 peuvent, par exemple, être préparées comme suit : on oxyde un alcool 3,5-bis-(benzyloxycarbonyloxy)-4-méthoxy-benzylique, comme décrit ci-dessus, en le benzaldéhyde correspondant et on condense celui-ci, par exemple, par chauffage avec de l'hydantoïne (ou de la 2-thiohydantoïne), comme décrit ci-dessus, de manière à obtenir la 30 (thio)-hydantoïne substituée correspondante de la formule Illk. Lorsqu'on utilise dans la réaction ci-dessus, au lieu de l'hydantoïne, un composé de la formule I-C-NH-CH^-GOR1, l'oxazoli- n ^ F dine-2,5-dione (ou -2-thion-5-one) ou la pipérazine-2,5-dione (ou 35 -2-thion-5—one), il se forme tin composé de la formule Illh, IIIj ou III 1. Lorsque la réaction a lieu avec le 3,5-bis-(benzyloxycarbo-nyloxy)-4-méthoxy-benzaldéhyde et un acide acylamino de la formule I-C-HH-CB^-COOH avec chauffage en présence d'anhydride acétique et F 40 d'un sel de métal alcalin d'un acide carboxylique aliphatique 69 02935 20 2002958 inférieur, par exemple l'acétate de sodium ou encore en présence d'un oxyde de métal alcalin, par exemple l'oxyde de sodium, il se forme un composé de la formule Illi. la préparation des composés de départ des formules Illa -5 Illf est décrite ci-dessus lors de la préparation des composés des formules lia - Ile et Ilk'. les composés de départ des formules Illb - Illf peuvent être utilisés sous forme de racémates ou sous forme de composés optiquement actifs. Les antipodes optiques peuvent être dédoublés 10 de manière connue. Les composés basiques de la formule III peuvent, par exemple, être dédoublés à l'aide d'un acide optiquement actif, tel que l'acide tartrique; les composés acides de la formule II peuvent être dédoublés à l'aide d'une base optiquement active, telle que la quinine, la brucine ou l'hydrazide de tyrosine. Un 15 D-isomère obtenu peut être racémisé selon des méthodes connues et le racémate obtenu peut, le cas échéant, être dédoublé en les isomères optiquement actifs. Les composés de départ de la formule générale HO dans laquelle T* représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle et E représente le groupe hydroximino ou phényl-hydrazono, peuvent, par exemple, être préparés comme suit ï on traite un ester 30 de l'acide (3,5-diacétoxy-4-méthoxy-benzyl)-malonique avec un nitrite dfalcoyle en présence d'un alcanol et en présence d'une base, par exemple, en présence d'un alcoolate de métal alcalin à une température entre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Il y a perte d'un groupe 35 carbalcoxy et des groupes acétyle en position 3 et 5 et il se forme l'oxime de l'ester substitué de l'acide phényl de la formule IVg. Lorsqu'on utilise, au lieu du nitrite d'alcoyle susmentionné, un sel de phényldiazonium, tel que le chlorure de phényl-40 diazonium, on obtient le dérivé de phénylhydrazone correspondant 69 02935 21 2002958 10 15 de la formule IVg# L'oxime de la formule IVg peut être obtenue par condensation du 3,5-diacétozy-4-méth.oxy-ben2aldéhyàe avec de la rhodanine, coupure de la 5-(3,5-diacétoxy~4-méthoxy-benzylidène)-rhodanine obtenue avec de là soude caustique diluée et traitement de l'acide 1 -thioxo-2- (3 ,5-dihydroxy-4-méthoxy-phényl)-propionique ainsi obtenu avec de l'hydroxylamine en solution alcoolique aqueuse. les esters obtenus de la formule IVg peuvent être transformés de manière connue par hydrolyse acide ou basique en les acides correspondants de la formule IVg. les composés de départ de la formule IVh-IV 1 20 25 30 dans laquelle est un des groupes -ch=c-c0r1 1 hh-c-i n F -CH=C I U 0=0 (h), =0 c=o \ I nh m n (t) F l I -CH=G I et (i), -ch=c I c=0 I nh — G=0 I nh nh I ! c ch„ H * F (j), (1) F est un atome d'oxygène ou de soufre et I est un groupe alcoyle, phényle, phénylalcoyle ou alcoylphényle, peuvent, par exemple, être préparés comme suit : on transforme le 35 3 s 5-dihydroxy-4-niéthoxy-benzaldéhyde , par exemple par chauffage avec de l'hydantoïne (ou avec de la 2-thiohydantoîne) dans de l'anhydride acétique avec addition d'acétate de sodium, tout en éliminant simultanément de l'eau et en acétylant en position 3,5, en la benzylidènhydantoïne correspondante et on transforme celle-ci 40 par traitement avec une lessive de métal alcalin ou de métal 69 02935 22 2002958 aloalino-terreux, par exemple avec de la soude caustique aqueuse ou avec de la baryte caustique, ou encore avec un hydroxyde d'ammonium quaternaire, comme l'hydroxyde de tétraalcoylammonium, par exemple l'hydroxyde de tétraméthylammonium, en le composé de départ 5 de la formule IVk. Les composés de départ des formules ITh, IVj et 171 sont obtenus par traitement de 3»5-dihydroxy-4-méthoxy-benzal-déhyde avec un composé de la formule I-C-CH^-COR*' , 1'oxazolidin- F 2,5-dion (ou -2-thion-5-one) ou la pipérazin-2,5-dion (ou -2-10 thion-5-one)« On peut préparer un composé de départ de la formule IVi en traitant le 3,5-dihydroxy-4-méthoxy-benzaldéhyde avec un acide acylamino de la formule I-C-HH-CH^-COOH en présence d'anhy- F dride acétique et d'acétate de sodium avec chauffage et en traitant 15 ensuite avec une solution ammoniacale aqueuse concentrée» La réduction selon l'invention de composés de départ des formules III et IV peut être effectuée de manière appropriée entre la température ambiante et environ 80°, à la pression normale ou à une pression supérieure. Gomme agent de réduction, on peut utiliser, 20 par exemple, de l'hydrogène activé catalytiquement. A l'aide de palladium, de nickel Raney ou de platine comme catalyseur, on sépare les groupes carbobenzoxy éventuellement présents en position 3,5 de même que les groupes carbobenzoxy Z0 En même temps, on réduit le groupe E en le groupe amino et on hydrogène les doubles 25 liaisons carbone-carbone présentes dans les groupes (h) - (l). Le groupe azlactone (x) est scindé avec formation du groupe -CH2-CH-C00Ho NH-GOI Lorsqu'on utilise, lors de la réduction, de l'hydrogène 30 et du Cobalt Haney ou un hydrure de métal complexe, tel que le borohydrure de sodium ou de lithium, ou un amalgame de sodium, des groupes carbobenzoxy éventuellement présents sont conservés. Ces groupes peuvent ensuite être séparés, comme décrit ci-dessus, par hydrogénolyse» 35 Parmi les composés obtenus par réduction et ayant la formule générale : 69 02935 23 2002958 5 dans laquelle R " est l'un des groupes COOY B 10 « 1 I -CHo-C-C00Y -CEL-CH-COR -CH_-C-COOY 2 « (a), 2 I (b),. 2 ! (c), NHZ HHZ 5fH2 -CH_-CH-D -CH0-CK-CN f \ 15 NH-COOY (d), ÎJH2 (e), -CE0-CH C=0 -CH_-CH C=0 2 I l 2 \ I HH 0 (j»), HH HH (k») C/ 20 » F et -CH2-CH C=0 25 I I HH HH (1*) I I C CH_ II ^ F >1 et Y, Z, R s B, D et F ont la même signification que ci-dessus, 30 les composés de la formule Vb dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène sont déjà des produits finals de la formule I et peuvent être utilisés comme tels0 II faut soumettre les autres composés de la formule Y à une hydrolyse de manière à les transformer en les dérivés de phénylalanine correspondants de la formule 35 générale I» lors de cette hydrolyse, la température se situe de manière appropriée entre la température ambiante et le point d1ébullition du mélange réactionnel, de préférence au voisinage du point d1 ébullition,, Par exemple, un composé obtenu de la formule Va est hydrolysé en l'amino-acide correspondant avec de l'acide, 40 par exemple avec de l'acide sulfurique aqueux ou de l'acide 69 02935 24 2002958 chlorhydrique aqueux à une concentration d'environ 2ÎT. Pendant cette opération, les deux groupes esters sont scindés par hydrolyse et, en même temps, un des deux groupes carboxyle est décarboxylé. Le groupe acyle Z fixé au groupe amino est également séparé lors 5 de l'hydrolyse acide. Lorsqu'on emploie par exemple de l'acide chlorhydrique, on obtient le chlorhydrate de l'amino-acide correspondant de la formule I, c'est-à-dire le chlorhydrate de 3,5-dihydro-4-méthoxy-phényl-alanine. Les composés obtenus de la formule Vb, dans laquelle Z 10 représente un groupe acyle, sont hydrolysés de préférence par voie acide. On obtient la 3,5-dihydroxy-4-méthoxy-phényl-alanine. Les composés obtenus de la formule Vc peuvent être transformés en la 3,5-dihydroxy-4-méthoxy-phényl-alanine par traitement avec une base forte et coupure simultanée du groupe 15 alcanoyle B et du groupe ester Y» Les composés obtenus de la formule Vd sont hydrolysés de préférence par voie acide. Lorsque D dans la formule Vd représente un groupe cyano, ce dernier est saponifié lors de l'hydrolyse. Lors de l'hydrolyse acide, l'un des deux groupes carboxyle 20 est séparé simultanément. On obtient la 3,5-dihydroxy-4-méthoxy-phényl-alanine. Le groupe cyano des aminonitriles obtenus de la formule Ve est transformé de préférence par hydrolyse acide en le groupe carbamoyle ou, dans des conditions énergiques, en le groupe 25 carboxyle. L'hydrolyse des composés obtenus des formules Vj', Vk' et VI' provoque une coupure du noyau hétérocyclique. On obtient l'acide aminé correspondant de la formule I, c'est-à-dire la 3,5-dihydroxy-4-méthoxy-phényl-alanine. 30 La 3,5-dihydroxy-4-méthoxy-phényl-alanine obtenue après l'hydrolyse peut être estérifiée de la manière habituelle avec des alcanols inférieurs et, le cas échéant, peut être amidée-avec de l'ammoniac ou avec un amide primaire ou secondaire. L'estérifica-tion se fait particulièrement bien en présence d'un catalyseur 35 acide, par exemple en présence d'acide chlorhydrique, d'acide p-toluènesulfonique, de chlorure de sulfuryle ou de chlorure de thionyle. Les acides libres sont amphotères. Le groupe carboxyle peut former les sels correspondants avec des bases, par exemple; 40 le groupe amino, par contre, peut former des sels d'addition 69 02935 25 2002958 d'acide. les racémates de la formule I obtenus par le procédé de l'invention peuvent être dédoublés de manière connue. Les esters et les amides peuvent par exemple être dédoublés à l'aide d'un 5 acide optiquement actif, tel que l'acide tartrique ou l'acide camphresuifonique. le 1-acide de la formule I obtenu par coupure d'amides peut être transformé éventuellement par amidation en le 1-amide correspondant, la Dl-3,5-dihydroxy-4-méthoxy-phényl-alanine peut être acylée au groupe amino, et le composé obtenu 10 peut être dédoublé en les antipodes optiques à l'aide d'une base optiquement active, telle que la quinine, la brucine, l'hydrazide de tyrosine, l'abiétylamine, la D ou la 1-phénéthylamine. Après coupure par hydrolyse du groupé 33-acyle, de préférence en milieu acide, on obtient la l-3»5-dihydroxy-4-méthoxy-phényl-alanine pure. 15 Uu D-isomère obtenu peut être racémisé d'après des méthodes connues et le racémate obtenu peut être éventuellement dédoublé en les isomères optiquement actifs. Par racématisation répétée et par séparation des antipodes optiques on peut ainsi obtenir, à partir du D-isomère obtenu, le 1-isomère préféré. Par 20 exemple, on peut traiter la D-3,5-dihydroxy-4-méthoxy-phényl-alanine avec de l'anhydride acétique à une température entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel o la Dl-2-méthyl-4-(3,5-diacé toxy-4-in.éthoxy-benzyl)-2-oxazolin-5-one peut être transformée en la Dl-3,5-dihydrozy-4-25 méthoxy-phényl-alanine par hydrolyse acide ou basique, par exemple, par traitement avec un acide minéral aqueux ou avec de l'hydroxyde de métal alcalin aqueux. le composé obtenu peut être dédoublé, comme vu ci-dessus, en les antipodes optiques, et, le 1-isomère préféré peut être isolé. 30 On obtient en général les produits réactionnels sous forme assez pure, de sorte qu'une purification supplémentaire est superflue. Des impuretés inorganiques éventuellement présentes peuvent être éliminées à l'aide d'échangeurs d'ions légèrement basique ou légèrement acide. 35 les dérivés de phénylalanine obtenus selon l'invention présentent des propriétés hypotensives. D'autre part, ils abaissent la teneur en catécholamine nettement moins dans le cerveau que dans les organes périphériques. C'est pourquoi, le système nerveux central est peu influencé; il en résulte, lors de l'emploi des 40 produits de l'invention, par exemple comme agents hypotensifs, une 69 02935 26 2002958 réduction, des activités sédatives secondaires non désirées. Les produits de l'invention peuvent être utilisés comme remèdes, par exemple comme agents hypotensifs « Ils peuvent être transformés en préparations médicamenteuses contenant la substance 5 active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être inorganique ou organique, solide ou liquide, adapté à l1administration per os, percutanée ou parentérale. Comme véhicules pharmaceutiques, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, 10 le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules; sous forme 15 semi-solide, par exemple de pommades; ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions» Le cas échéant les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification. Elles peuvent 20 également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés tampons et être combinées avec d'autres substances thérapeutiquement utiles. Exemple 1 - 2,7 g de 5-(3,5-diacétoxy-4-méthoxy-benzyl)-hydantoïne 25 sont agités avec 10 ml d'acide sulfurique à 60 $ pendant 26 heures dans une atmosphère d'argon et dans des conditions de reflux, puis ils sont traités, encore à chaud, goutte à goutte avec une solution chaude de 32,7 g d'hydroxyde de baryum octahydraté dans 150 ml d'eauo Le mélange neutre est amené pendant une courte durée à 30 ébullition et filtré à chaud. Le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite et le résidu solide est recristallisé, après décoloration avec du charbon animal, dans le mélange eau/acétoni-trile„ On obtient la DL-3,5-dihydroxy-4-méthoxy-phényl-alanine. Ce composé contient, après dessiccation à l'air, 1,5 moles d'eau de 35 cristallisation et fond à 272-275°• L'eau de cristallisation peut être éliminée par dessiccation à 100°. Le composé sans eau de cristallisation est fortement hygroscopiaue0 La DL-5-(3,5-diacétoxy-4-méthoxy-benzyl)-hydantoïne utilisée comme substance de départ peut être préparée comme suit ; 40 50 g d'acide 3,5-dihydroxy-4-méthoxy-benzoïque brut sont 69 02935 27 2002958 agités pendant 4 heures sous une atmosphère d'argon avec 200 ml d'anhydride acétique à 140°, puis versés dans 300 ml d'eau à 95°« Le mélange commence à bouillir; il est maintenu pendant 5 minutes à l1ébullition, refroidi, traité avec un peu de sel de cuisine, 5 extrait à l'acétate d'éthyle, desséché et évaporé» On obtient une huile sombre qui cristallise peu à peu. Le produit est digéré à l'éther de pétrole, laissé au repos pendant quelques heures, puis filtré. On obtient l'acide 3,5-diacétoxy-4-méthoxy-benzoïque sous forme de cristaux fondant à 109-111°. 10 69 g d'acide 3*5-diacétoxy-4-méthoxy-benzoïque sont agités pendant 1 heure \ à 70° dans une atmosphère d'argon avec 22 g de chlorure de thionyle, puis évaporés sous pression réduite, encore évaporés 2 fois avec du benzène absolu pour éliminer le chlorure de thionyle et repris dans le benzène. Cette solution est 15 filtrée à travers 250 g d'oxyde d'aluminium (neutre; activité I). Le filtrat brun clair est évaporé à sec, et les cristaux formés sont desséchés à 60° sous pression très réduite. On obtient le chlorure de 3,5-diacétoxy-4-méthoxy-benzoyle qui peut être élaboré sans autre purification. Un échantillon fond après deux recris-20 tallisations dans le mélange benzène/éther de pétrole à 102-103°. 55 g de chlorure de 3»5-diacétoxy-4-méthoxy-benzoyle sont agités avec 300 ml de xylène absolu, 15 g de sulfate de palladium/baryum à 5 ^ et 5 gouttes de régulateur Rosenmund (quinoléine-soufre) à 100°. En même temps on fait passer de l'hy-25 drogène à travers la solution et on recueille l'acide chlorhydrique formé dans de la soude caustique. Après environ 2 heures •§-, la quantité d'acide chlorhydrique calculée est libérée; on filtre alors à chaud le mélange réactionnel, on concentre et on traite avec de l'éther diisopropylique. Après grattage avec une tige 30 de verre, la cristallisation est amorcéeo La masse cristallisée est encore traitée avec un peu d'éther de pétrole et laissée au repos pendant 12 heures à 0°. On obtient le 3,5-diacétoxy-4-méthoxy-benzaldéhyde qui fond après dessiccation à 48-50°. Afin de le purifier, on distille l'aldéhyde brut; point d'ébullition à environ 35 170°/0,1 Torr; point de fusion à 52-53°. Après recristallisation dans le mélange éther isopropylique/éther de pétrole, la substance fond à 57°. 10 g de 3,5-diacétoxy-4-méthoxy-benzaldéhyde sont agités avec 4,6 g d'hydantoxne, 20 ml d'acétanhydride et 6,5 g d'acétate 40 de sodium anhydre dans une atmosphère d'argon à 130° pendant 69 02935 28 2002958 40 minutes, le mélange réactionnel est traité encore à chaud avec 40 ml de dioxane et 40 ml d'eau, maintenu pendant 5 minutes à 1'ébullition, puis refroidi» Il se forme un précipité qui est trituré avec de l'eau, filtré, lavé à l'eau et desséché» les 5 cristaux de 5-"(3,5-diacétoxy-4-méthoxy-benzylidène)-hydantoîne jaunâtres ainsi obtenus sont dissous dans de l'acide acétique chaud, refroidis et traités avec un peu d'éther diisopropylique. Le produit ainsi obtenu fond à 250-255° avec décomposition. Après nouvelle recristallisation, le produit fond à 255-258° avec décom-10 position. 1,7 g de 5-(3,5-diacétoxy-4-méthoxy-benzylidène)-hydan-toïne sont dissous dans 5 ml de diméthylformamide, traités avec 15 ml d'acide acétique et hydrogénés à la température ambiante et à la pression normale en présence de 0,8 g de charbon palladié à 15 10 $. l'hydrogénation est terminée après 15 minutes; ensuite on filtre la solution, on la concentre et on la traite avec le mélange éther diisopropylique/éther de pétrole, les cristaux blancs obtenus sont séparés par filtration, dissous dans une petite quantité d'acide acétique froid et traités avec l'éther diisopropylique 20 jusqu'à apparition d'un trouble. On obtient la DL-5-(315-diacéto-xy-4-méthoxy-benzyl)-hydantoïne fondant à 165°. Exemple 2 - 5 g de 3-,5-bis-(benzyloxy)-4-méthoxy-benzyl-formamido-malonate de diméthyle sont maintenus à 1'ébullition dans 100 ml 25 d'acide chlorhydrique aqueux 2N pendant 24 heures et sous une atmosphère d'argon. la solution refroidie est extraite une fois avec 200 ml d'acétate d'éthyle, puis évaporée sous pression réduite, le résidu est dissous dans 10 ml de méthanol et traité avec 2 ml d'oxyde de propylène, maintenu pendant 3 heures à la 30 température ambiante et pendant 14 heures à 4°. les cristaux qui se séparent sont filtrés et recristallisés une fois dans l'eau, la DI-3,5-dihydroxy-4-méthoxy-phénylalanine ainsi obtenue est identique au composé préparé selon l'exemple 1. - - le 3,5-bis-(beTïzoyloxy-)-4nrn:éthoxy-benzyl-f ormamid'omâlohà- 35 te de diméthyle utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit : 952 g d'acide 3,5-dihydroxy-4-méthoxy-benzoïque dans' 50 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 2JJ sont traités goutte à goutte sous une atmosphère d'argon avec agitation entre 0° et 5°» 40 simultanément avec 17 g de chlorure de benzoyle et 50 ml d'une 69 02935 29 2002958 solution d'hydroxyde de sodium 217, de manière à ce que le pH du mélange reste entre S et 9. On continue d'agiter le tout pendant 15 minutes à 0°. Ensuite la solution surnageante est séparée du précipité formé. le précipité est lavé avec 50 si d'une solution 5 d'hydroxyde de sodium 227 et 50 al d'eau, traité avec 50 ml d'acide sulfurique 617 et extrait 2 fois avec un mélange de 200 ml d'acétate d'éthyle et de 40 ml de tétrahydrofurane absolu, les phases organiques sont lavées 2 fois avec 50 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée, combinées, desséchées sur du sulfate de sodium, 10 filtrées et évaporées sous pression réduite. Après plusieurs recristallisations dans le toluène et dans le mélange éther/éther de pétrole, on obtient l'acide 3»5-bis-(benzoyloxy)-4-iaéth02y-benzoïque sous forme de cristaux incolores fondant à 203-205°. Une solution de 5 g d'éthérate de trifluorare de bore 15 dans 50 ml du mélange éthylèneglycol/éther diméthylique est traitée goutte à goutte sous agitation sous une atmosphère d'argon avec une solution de 3 g de borhydrure de sodium dans 200 ml du mélange éthylèneglycol absolu/éther diméthylique. le tout est ajouté à une solution de 1,5 g d'acide 3,5-bis-(benzoyloxy)-4-méthoxy-benzoïque 20 dans 50 ml du mélange éthylèneglycol/éther monométhylique. Après repos pendant 5 heures, on ajoute sous refroidissement à la glace 20 ml d'eau. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle, lavé deux fois avec une solution saturée de sel de cuisine, 2 fois avec une solution de bicarbonate de sodium et encore 2 fois avec 25 i^ne solution saturée de sel de cuisine, desséché et évaporé. On obtient l'alcool 3»5-bis-(benzoyloxy)-4-méthoxy-benzylique fondant à 124-126°. Dans un ballon on dissout à l'abri de l'humidité 3,8 g d'alcool 3,5-bis-(benzoyloxy)-4-2iéthoxy-benzylique dans 80 ml de 30 benzène absolu. La solution est refroidie à 5° et traitée par portions avec, en tout, 2 g de pentachlorure de phosphore. Le mélange réactionnel est agité pendant une heure à 0° et pendant 4 heures à la température ambiante, puis évaporé sous pression réduite et évaporé 3 fois, chaque fois après addition d'un peu de 35 toluène. Le résidu est repris dans l'éther, lavé dans une solution de bicarbonate de sodium, desséché et évaporé. L'huile restante est appliquée sur une colonne courte d'oxyde d'aluminium et éluée avec le benzène. On obtient le chlorure de 3,5-bis-(benzoyloxy)-4-méthoxy-benzyle sous forme i'u:_e huile vert claire qui est uniforme 40 à la chroiaatographie à couche ::_ince<> Ce composé est traité BAD ORIGINAL 69 02935 30 2002958 davantage sans autre purification. A une solution de 145 mg d'hydrure de sodium dans 30 ml de diinéthylfonnanide, on ajoute goutte à goutte sous agitation à la température ambiante et dans une atmosphère d'argon 1,06 g de 5 formamidomalonate de diméthyle. le mélange est chauffé pendant une heure à 60°, puis refroidi à la température ambiante. Ensuite, on ajoute à la température ambiante une solution de 2,4 g de chlorure de 3>5-bis-(benzoyloxy)-4-méthoxy-benzyle brut dans le diméthylformamide. Cn laisse le tout au repos pendant 12 heures à 10 la température ambiante et on agite ensuite pendant 3 heures à 70°« Le mélange réactionnel est agité avec de l'acétate d'éthyle et la phase d'acétate d'éthyle est lavée 2 fois avec une solution de sel de cuisine, 2 fois avec de l'acide sulfurique 211 et encore 2 fois avec line solution de sel de cuisine, desséché et évaporé» Après 15 chromâtographie sur du gel de silice et après 2 recristallisations dans le toluène, on obtient le 3,5-bis-(benzoyloxy)-4-méthoxy-bensylformamidomalonate- de diméthyle oui fond à 173-174°» Exemple 3 - 11,6 g de 3s>5-bis-(phénylsulfonyloxy)-4-méthoxy-benzyl-20 formamidomalonate de diméthyle sont chauffés au reflux pendant 4S heures dans un mélange de 200 ml d'acide chlorhydrique aqueux 3K et 80 ml d'acide acétique glacial. Après cette opération» la coupure de dioxyde de carbone est terminée et tout est dissous. La solution est refroidie, les cristaux formés sont filtrés et recris-25 taliisés 2 fois dans le mélange malononitrile/éther. On obtient le chlorhydrate de DL-3,5-bis-(phénylsulfonyloxy)-4-méthoxy-phényl-alanine qui fond à 164-167° avec décomposition. 5 g de chlorhydrate de DL-3,5-bis-(phénylsulfonyloxy)-4-méthoxy-phénylalanine sont chauffés à 150° pendant 14 heures dans 30 un autoclave et sous une atmosphère d'argon dans 100 ml d'une solution d'hydroxyde de baryum aqueuse 41^» Le mélange réactionnel est refroidi, puis amené au pH 5 par addition d'acide sulfurique aqueux 2i7. Le tout est filtré, lavé avec 50 ml d'eau chaude et les filtrats combinés sont concentrés sous pression réduite à un volume 35 d'environ 10 ml» La solution concentrée est refroidie. Les cristaux qui se forment sont séparés par filtration et recristallisés une fois dans l'eau0 On obtient le sesquihydrate de DL-3 » 5-dihydroxy-4-méthoxy-phénylalanine fondant à 267-269°. Le 3,5-bis-(phényl-sulfonyloxy)-4-méthoxy-benzyl-40 formamidomalonate de diméthyle utilisé comme substance de départ BAD ORIGINAL 69 02935 31 2002958 peut être préparé comme suit : A une solution de '182 g de gallate de méthyle dans 1000 ml de pyridine absolue, on ajoute goutte à goutte, sous agitation et dans une atmosphère d,argon, 550 g de suifochlorure de benzène, de telle mari i ère que la température ne dépasse pas 70°. Après addition, on continue d'agiter pendant 3 heures à 80°. Le mélange refroidi à 10° est ensuite versé sur 2000 ml d'eau glacée. Le précipité huileux au début de la précipitation, cristallise lorsqu'on chauffe à 20°• Les cristaux sont séparés par filtration, lavés à l'eau et recristallisés, après dessiccation, 2 fois dans le mélange chlorure de méthylène/méthanol. On obtient le 3,4,5-tris-(phénylsulfonyloxy)-benzoate de méthyle qui fond à 119-121°. 60 g de 3,4,5-tris-(phénylsulfonyloxy)-benzoate de méthyle sont chauffés pendant 14 heures à 23° dans l'autoclave avec 300 ml d'ammoniac liquide. On gazéifie avec de l'azote de manière à éliminer l'ammoniac, puis on chauffe le résidu avec 300 ml de méthanol et 400 ml d'eau à 50°; finalement, on refroidit à 10°. Les cristaux formés sont filtrés et mis en suspension dans 200 ml d'eau à 50°. On amène la suspension au pH 2 par addition d'acide sulfurique aqueux 2U, puis on refroidit. Les cristaux sont filtrés et recristallisés une fois dans le méthanol. On obtient le 3,5-bis-(phénylsulfonyloxy)-4-hydroxy-benzoate de méthyle fondant à 157— 160°. Un mélange de 30,9 g cLe 3,5-bis-(phénylsulfonyloxy)-4-hydroxy-benzoate de méthyle, 288 ml de diméthylformamide absolu, 11,5 g cLe sulfate de diméthyle et 36 g de carbonate de potassium, est chauffé pendant 14 heures sous agitation à 70°.Les parties insolubles sont séparées par filtration et lavées avec 200 ml de diméthylformamide absolu. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu huileux cristallise par chauffage avec 200 ml d'acide acétique aqueux 2ÎT. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés à l'eau et recristallisés 2 fois dans le méthanol. On . obtient le 3,5-bis-(phénylsulf onyloxy)-4-méth.oxy-benzoate de méthyle fondant à 105-107°. Un mélange de 10 g de 3,5-bis-(phénylsulfonyloxy)-4-méthoxy-benzoate de méthyle, 45 ml d'acide acétique, 2,5 ml d'acide sulfurique concentré et 5 ml d'eau est maintenu à 1'ébullition pendant 5 heures dans une atmosphère d'argon. Après refroidissement, le mélange réactionnel est traité avec 100 ml d'eau, puis concentré sous pression réduite à un volume de 50 ml. La solution 69 02935 32 2002958 concentrée est traitée avec 50 ml d'eau, puis refroidie à 0°. les cristaux formés sont séparés par filtration, lavés à l'eau froide, desséchés et recristallisés dans le mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole» On obtient l'acide 3,5-bis-(phénylsulfonyloxy)-4-5 méthoxy-benzoïque fondant à 179-182°. 12,8 g d'acide 3,5-bis-(phénylsulfonyloxy)-4-méthoxy-benzoïque sont mis en suspension dans 130 ml de chloroforme pur et chauffés au reflux pendant 5 heures après addition de 12 ml de chlorure de thionyle» La solution est évaporée sous pression rédui-0 te et le chlorure de thionyle est éliminé du résidu par 2 évapora-tions, chaque fois après addition de toluène absolu» Le résidu est recristallisé une fois dans le toluène» On obtient le chlorure de 3,5-bis-(phénylsulfonyloxy)-4-méthoxy-benzoyle fondant à 120-123°. Dans un mélange de 23 ml d'eau et 70 ml de dioxane 15 absolu, on ajoute, sous agitation, 7 g de borhydrure de sodium. On ajoute alors par portions, sous refroidissement à une température entre 10° et 20°, 50,8 g de chlorure de 3»5-bis-(phénylsulfonyloxy)-4-méthoxy-benzoyle. On continue d'agiter le mélange réactionnel pendant 2 heures à 20°» Après addition de 150 ml d'eau glacée et 20 d'acide sulfurique aqueux 61T jusqu'au pH 1 , on extrait le mélange 2 fois avec 600 ml d'acétate d'éthyle chaque fois» Les extraits organiques sont lavés 2 fois avec 200 ml d'eau chaque fois, 2 fois avec 200 ml, chaque fois, de solution saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois avec 100 ml d'eau, desséchés sur du sulfate de 25 sodium et évaporés sous pression réduite. A partir du résidu, on obtient, après recristallisation dans le toluène, l'alcool 3,5-bis-(phénylsulfonyloxy)-4-méthoxy-benzylique fondant à 98-102°. 32,3 g d'alcool 3,5-bis-(phénylsulfonyloxy)- 4-méthoxy-benzylique sont maintenus à 1'ébullition avec 320 ml de benzène 30 absolu et 65 ml de chlorure de thionyle pendant 14 heures. Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le chlorure de thionyle résiduel est éliminé par plusieurs évaporations avec le toluène. A partir du résidu cristallisé, on obtient après 2 recristallisations dans le mélange acétate d'éthyle/éther de 35 pétrole, le chlorure de 3,5-bis-(phénylsulfonyloxy)-4-méthoxy-benzyle sous forme de cristaux incolores fondant à 103-105°0 Dans une solution de sodium formamidomalonate de diméthyle (préparée à partir de 0,5 g d'hydrure de sodium et de 3,85 g de formamidomalonate de diméthyle) dans 50 ml de diméthylformamide 40 absolu, on ajoute, d'un seul trait, sous agitation sous une 69 02935 33 2002958 atmosphère d'argon à 20°, 10 g de chlorure de 3,5-bis-(phénylsulfo-ny1oxy)-4-mé thoxy-benzyle dans 25 ial de d in é t hy 1 f o r m ami d e absolu,, Le mélange réactionnel est agité pendant 12 heures à la température ambiante, puis pendant 2 heures à 70°, refroidi et, après i'aadi-5 tion de 0,5 ml d'acide acétique, évaporé sous pression réduite. Le résidu huileux est repris dans 100 ml d'acide acétique et 50 rai de tétrahydrofurane absolu, extrait une fois avec 50 ml d'eau et 2 fois avec 50 ml, chaque fois, de solution saturée de sel de cuisine» Les phases aqueuses sont extraites une fois avec 150 ml 10 du mélange acétate a'éthyle/"Gétrahydrofurane (2:1 ) «- Les extraits organiques sont combinés et évaporés sous pression réduite après aessicdation sur du sulfate de sodium» Le résidu huileux cristallise après dissolution dans le méthanol. Âpres recristallisation dans le méthanol, on obtient le 3,5-bis- ( phénylsulf onyloxy ) -4-mé thoxy-15 benzylformamidomalonate de diméthyle sous forme de cristaux incolores fondant à 142-145°. Exemple 4 - De la manière décrite dans l'exemple 3? on obtient la DL-3,5-dihydroxy-4-méthoxy-phénylalanine à partir du 3,5-bis-(né-20 syloxy)-4-méthoxy-benzylformamidomalonate de diméthyle en passant par la DL-3,5-bis-(mésyioxy)-4-méthoxy-phénylalanine. La DL-3,5-dihydroxy-4-méthoxy-phénylalanine ainsi obtenue est identique aux composés obtenus d'après l'exemple 3. Le 3,5-bis-(mésyioxy)-4-métho:qr-bensyl-formamidonalonate 25 de diméthyle utilisé comme substance de départ peut être préparé, comme décrit dans l'exemple 3» à partir de gallate de méthyle en passant par : - le 3,4s5-tris-(mésyloxy)-benzoate de méthyle (fondant &. 159-162°, à partir du mélange chlorure de aéthylène/méthanol), 30 - le 3,5-bis-(mésyioxy)-4-hydroxy-benzoate de méthyle (fondant à 143-146°, à partir du méthanol), - le 3,5-bis-(mésyioxy)-4-méthoxy-benzoate de méthyle (fondant à 95-98°, à partir du mélange acétate d'éthyle/éther), - l'acide 3,5-bis-(mésyioxy)-4-méthoxy-benzoïque (fondant à 145-35 148°, à partir de l'acétate d'éthyle), - le chlorure de 3»5-bis-(mésyIoxy)-4-méthoxy-benzoyle (fondant à 77-80°, à partir du toluène), - l'alcool 3,5-bis-(mésyloxy)-4-méthoxy-benzylique (fondant à 77-80°, à partir du mélange acétate d'éthyle/éther), et 40 - le chlorure de 3,5-bis-(mésyioxy)-4-méthoxy-benzyle. bad ofuglnal 69 02935 34 2002958 Le 3»5-bis-(mésyioxy)-4-méthoxy-benzyl-formamidomalonate de diméthyle fond, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, à 143-145°. Exemple 5 - 5 2,1 £ de 3»5-bis-(méthoxy-méuaoxy)-4-méthoxy-benzyl- fonaamidomalonate de àir.éthyle sont chauffés pendant 2 heures au reflux dans une atmosphère d'argon avec 25 ml de méthanol auquel on ajoute 0,1 g d'acide p-toluènesulfonique. Après addition d'une petite quantité d'acétate de sodium, le méthylal formé est sépare 10 par distillation» Après addition de 25 ml d'acide chlorhydrique 2E", le mélange est chauffé pendant 3 heures au re flux, puis évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu huileux est repris dans une petite quantité de mélange eau/acétonitrile et traité avec de l'oxyde de propylène excédentaire» Dans l'espace de 12 heures, la 15 DL-3,5-âihydroxy-4-méthoxy-phénylalanine cristallisé précipite. Après recristallisation dans le mélange eau/acétonitrile, on obtient un composé qui est identique à la DL-3,5-dihydroxy-4-méthoxy-phénylalanine obtenue selon les exemples précédents. Le 3,5-bis-(méthoxy-raéthoxy)-4-méthoxy-benzylformamido-20 malonate de méthyle utilisé co?xoie substance de départ peut être préparé comme suit : 25 g de 3,5-dihydroxy-4-méthoxy-benzoate de méthyle sont dissous dans 42 ml de méthanol absolu et sont ajoutés goutte à goutte pendant 5 minutes à une solution de 2,9 g de sodium dans 42 ml 25 de méthanol» Tout en refroidissant, on ajoute pendant 20 minutes 9,5 ml d'éther chlorodiméthylique fraîchement distillé, la température intérieure se situant entre 0° et -5°. Bn trois fois, on ajoute maintenant successivement chaque fois 2,9 g de sodium et 9,5 ail d'éther chlorodiméthylique» Le mélange réactionnel est filtré et le 30 filtrat est évaporé de manière à fournir une huile sombre» L'huile est reprise dans l'éther, lavée à l'eau, 2 fois avec une solution glacée d'hydroxyde de sodium 2i7 et une fois avec une solution saturée de sel de cuisine, desséchée sur du chlorure de calcium et évaporée» Le résidu est traité avec le mélange éther/éther de 35 pétrole. On obtient le 3»5-bis-(méthoxy-aéth.oxy)-4-inéth.oxy-bensoate de méthyle qui fond à 70°. 20 g de 3,5-bis-(méthoxy-méthoxy)-4-méthoxy-benzoate de méthyle sont agités avec 3,4 g d'hydrore de lithium aluminium dans 250 ml de tétrahydrofurane absolu pendant 4 heures à la température 40 ambiante. Après addition d'acétate d'éthyle et d'eau, le mélange BAD ORIGINAL " 69 02935 35 2002958 réactionnel est filtré et évaporé, le résidu huileux; est repris dans l'éther, lavé avec de l'eau, une solution d'hydroxyde de sodium 2K et une solution saturée de sel de cuisine, desséché sur du sulfate de sodium et évaporé de manière à former une huile. 5 l'alcool 3,5-bis-(méthoxy-méthoxy)-4-méthoxy-benzylique ainsi obtenu est uniforme à la chromatographie à couche mince et il est traité davantage sans autre purification. Un mélange de 0,5 g d'hydrure de sodium, 0,5 g d'huile minérale et 25 ml de tétrahydrofurane absolu est traité goutte à 10 goutte à la température ambiante avec une solution de 4,4 g d'alcool 3,5-bis-(méthoxy-méthoxy)-4-méthoxy-benzylique dans 25 ml de tétrahydrofurane absolu. Le dégagement d'hydrogène est- terminé après 3 heures. Ensuite, le mélange est traité sous refroidissement à 0° pendant 15 minutes avec une solution de 3,25 g de 15 suifochlorure de p-toluène dans 25 ml de tétrahydrofurane absolu. Le tout est agité pendant 2 heures, séparé par filtration et traité immédiatement davantage. 0,85 g d'une suspension d'hydrure de sodium à 50 fs dans de l'huile minérale et 25 ml de diméthylformamide absolu sont 20 traités goutte à goutte avec une solution de 3 g de formamidomalonate de diméthyle dans 25 ml de diméthylformamide absolu. Ce mélange est traité avec la solution de tétrahydrofurane obtenu comme vu ci-dessus et il est agité pendant 2 heures à 50° et pendant 3 heures à 90°. Le tout est versé sur de la glace, extrait 25 avec du chloroforme, lavé avec une solution de sel de cuisine, desséché sur du sulfate de sodium et évaporé. Le résidu huileux se transforme, au repos et à froid, en cristaux. Après recristallisation dans le mélange benzène/éther de pétrole, on obtient le 3,5-bis-(méthoxy-méthoxy)-4-méthoxy-benzylformamido-malonate de 30 diméthyle fondant à 121°, Exemple 6- 1,36 g de DL-^f"3,5-bis-(méthoxy-méthoxy)-4-méthoxy-benzylf-hydantoïne sont chauffés avec 6 g d'hydroxyde de baryum octahydraté et 25 ml d'eau pendant 52 heures sous reflux, puis 35 traités, sous reflux, pendant une heure avec du dioxyae de carbone gazeux jusqu'à un pH de 7. Le tout est filtré, lavé à l'eau chaude et évaporé sous pression réduite à un volume de 10 ml. Le résidu est traité avec 10 ml d'acide chlorhydrique 2N et chauffé pendant une heure à 1'ébullition, environ 10 à 12 ml de distillât étant 40 éliminéo La solution est évaporée à sec sous pression réduite, 69 02935 36 2002958 le résidu est repris dans l'éthanol et amené au pE 6 avec de la diéthylamine. Après repos à 0°, on obtient la DL-3,5-d-ihydroxy-4-méth.oxy-alanine sous forme de cristaux qui, après re cristallisation dans le mélange eau/acétonitrile, sont trouvés identiques, à 5 la DL-3,5-dihydroxy-4-iaéthoxy-phénylalanine obtenue selon l'exemple précédent. La DL-5-/-3,5-bis-(méthoxy-méthoxy)-4-méthoxy-benzyl_7-hydantoïne utilisée comme substance de départ peut être préparée comme suit : 10 Une solution de 6,9 g de sodium dans 100 ml de méthanol est traitée avec une solution de 25,2 g de 3,5-diacétoxy-4-méthoxy-benzaldéhyde dans 100 ml de méthanol» Le tout est traité goutte à goutte à une température de 0° à -5° avec 22,5 ml d'éther chloro-diméthyliqueo On ajoute ensuite en 3 fois, 2,3 g de sodium et 15 7,5 ml d'éther chlorodiméthylique. Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est évaporé, réparti entre l'éther et l'eau et la phase éthérée est lavée 2 fois avec une solution d'hydroxyde de sodium 211 glacée et 2 fois avec une solution de sel de cuisine saturée, desséché sur du sulfate de sodium et évaporé, le résidu 20 est distillé sous pression fortement réduite» On obtient le 3,5- bis-(mé thoxy-mé thoxy)-4-méthoxy-benzaldéhyde bouillant à 145°/0,5 nm. 9,6 g de 3,5-bis-(méthoxy-méthoxy)-4-méthoxy-benzaldéhyde, 4,2 g d'hydantoïne et 3,9 g d'acétate de sodium anhydre sont agités pendant \ heure à 130° dans 15 ml d'anhydride acétique sous une 25 atmosphère d'argon» Le tout est traité avec 50 ml d'eau» Le mélange réactionnel est extrait avec l'acétate d'éthyle et la phase d'acétate d'éthyle est lavée à l'eau, puis avec une solution de bicarbonate de sodium et finalement avec une solution de sel de cuisine, desséché sur du sulfate de sodium et évaporé» Les cristaux 30 obtenus sont re cristallisé s dans l'isopropanol. On obtient la 5-^5-bis-(méthoxy-méthoxy)-4-méthoxy-benzylidène_7~hydantoïne fondant à 165-166°» 3,38 g de 5-/73,5-bis-(méthoxy-méthoxy)-4-méthoxy-benzylidène-hydantoïne s_oni.£is.aom,.ââns.-22 ml, d'une..solution.,-35 d'hydroxyde de sodium 1IÏ et hydrogénés en présence de 0,7 g de charbon palladié à 5 ?£• La quantité calculée d'hydrogène est consommée après -V heure. Le tout est filtré et le filtrat est amené au pH 7 par addition d'acide chlorhydrique 1N» Après addition de sel de cuisine, on extrait la solution avec l'acétate d'éthyle. La 40 phase d'acétate d'éthyle est lavée avec une solution de sel de BAD ORIGINAL 69 02935 37 2002958 cuisine, desséchée sur du sulfate de sodium e,t évaporée. Le résidu cristallisé est repris dans le mélange isopropanol/éther diisopropylique. On obtient la Dl-5-/. 3,5-bis-(nié thoxy-mé tfc.ox3')--4-aié thoxy-benayl_7-hydantoïne fondant k 133-134°• 5 Exemple 7 - 1 5 g de bis-(tétrahydropyranyIoxy)-4-méthoxy-benzyl-formamid onalonate de diméthyle sont chauffés à l'ébullition dans 20C ml d'acide sulfurique 3« pendant 12 heures- et sous une atmosphère d'argon. Le mélange réactionnel brun foncé obtenu est refroidi 10 et traité 2 fois avec, chaque fois, 200 ml d'acétate d'éthyle» Les extraits d'acétate d'éthyle combinés sont lavés avec 100 ml d'eau. Les extraits aqueux sont combinés, évaporés sous pression réduite à environ 200 ml, puis amenés au pH 5 avec une solution d'hydroxyde de baryum saturée aqueuse et sous une atmosphère d'argon» Le sulfa-15 te de baryum précipité est séparé par filtration et lavé avec 100 ml d'eau chaude» Le filtrat combiné avec l'eau de lavage est concentré sous pression réduite à un volume d'environ 20 ml. Après addition de 15 ml d'éthanol, le tout est maintenu pendant 12 heures à 4°. Les cristaux incolores précipités sont séparés par filtra-20 tion avec l'éthanol, puis lavés à l'éther et desséchés. On obtient la DL-3,5-dihydroxy-4-méthoxy-phénylalanine sesquihydratée fondant à 268-271°. Le 3,5-bis-(tétrahydropyranyloxy)-4-méthoxy-benzyl-formamidomalonate de diméthyle utilisé comme substance de départ 25 peut être préparé comme suit : un mélange de 20 g de galiate de méthyle, 40 ml de tétrahydrofurane absolu et 38 g de dihydropyrane est traité avec 0,05 ml d'oxychlorure de phosphore. La température s'élève spontanément à 34° et le mélange est maintenu pendant 12 heures à la température 30 ambiante» La solution claire obtenue est ajoutée à un mélange de 400 ml de diméthylformamide absolu et 67 g de carbonate de potassium. Le tout est traité avec 21 g de sulfate de diméthyle et ajouté penaant 12 heures à 70° dans une atmosphère d'argon» Le mélange est filtré après refroidissement, lavé avec 100 ml de 35 diméthylforraamide absolu et les filtrats sont évaporés sous pression réduite, -e résidu est réparti entre 300 ml de toluène et 10C ml d'eau et la pnase aqueuse est extraite une fois avec 200 ml de toluène. Les extraits de toluène sont combinés et évaporés sous pression réduite après dessiccation sur le sulfate de sodium» Le 40 résidu est chauffé pendant une heure sous reflux dans 100 ml de ÔÀD OJMNAL' à 69 02935 38 2002958 méthanol absolu avec 1 g d'acide oxalique dihydraté, puis il est refroidi, traité avec 50 ml d'eau et extrait 2 fois avec, chaque fois, 200 ni d'éther de pétrole» Les extraits d'éthe^ de pétrole sont lavés avec 100 ml du .Mélange méthanol/eau (1:1), Les extraits 5 méthanoliques aqueux sont évaporés sous pression réduite à un volume d'environ 30 ml» La solution concentrée est amenée au pE 5 avec une solution de bicarbonate de sodium saturée aqueuse et elle est maintenue pendant 48 heures à 4°• Le précipité qui se forme est filtré, lavé avec une petite quantité d'eau et desséché» Les. cris-10 taux sont chauffés avec 400 rnl de benzène et une partie des cristaux entrent en solution» Les cristaux non dissous sont filtrés à chaud et lavés avec 100 ml de benzène bouillant. On obtient, comme produit secondaire, le gallate de méthyle fondant à 192— 195°. Le filtrat combiné avec le benzène de lavage est concentré 15 sous pression réduite à environ 200 ml; puis on maintient pendant 12 heures à 4°» Les cristaux incolores formés sont filtrés, lavés à l'éther de pétrole et desséchés. On obtient le 3»5-dih;ydroxy-4~ méthoxy-benzoate de méthyle qui fond à 137-140°» Un mélange refroidi à 0° de 20 g de 3,5-dihydroxy-4-20 méthoxy-benzoate de méthyle, 38 g de dihydropyrane et 50 ml de tétrahydrofurane absolu est traité avec une solution de 0,1 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté dans 5 ml de tétrahydrofurane absolu» Le mélange est maintenu pendant 10 jours à +4°, puis pendant 24 heures à 20°. La solution brun claire obtenue est -25 refroidie à 0°, versée sur 100 ml d'une solution d'hydroxs^de de sodium aqueuse 2N glacée et extraite 2 fois avec, chaque fois, 20G ml de toluène» ^es extraits de toluène sont combinés, lavés avec 100 ml de soude caustique 2N, desséches avec addition de bicarbonate de sodium sur du sulfate de sodium, filtrés et évaporés 30 sous pression réduite. Le résidu huileux cristallise lors de la digestion dans l'éther de pétrole» Après 3 recristallisations dans le mélange éther/éther de pétrole, on obtient le 3,5-bis-(tétra-hydropyranyloxy)-4-méthoxy-benzoate de méthyle sous forme de cristaux incolores fondant à 93-96°» 35 2g d'hydrure de lithiuaaluninium dans 15C ml d'éther absolu sont trsités goutte à goutte dans une atmosphère d'argon et à une température entre 0° et 10° , sous agitation, avec une solution de 20 g de 3y5-bis-(tétrahydropyranyloxy)-4-méthoxy-benzoate de méthyle dans 70 ml de tétrahydrofurane absolu» Le tout 40 est encore agité pendant une heure à la température ambiante et BAD ORIGINAL ' 69 02935 39 2002958 pendant 5 heures à la température de reflux. Ensuite, on ajoute goutte à goutte, sous refroidissement avec le mélange glace/ méthanol, successivement 6 ml d'acétate d'éthyle et 6 ml d'eau. La solution est chauffée à 1'ébullition après addition de 100 ml 5 d'éther, puis le précipité formé est séparé par filtration. On fait "bouillir le précipité 2 fois avec, chaque fois, 200 ml de mélange éther/tétrahydrofurane et on filtre la solution. On évapore sous pression réduite les filtrats combinés avec addition de 100 ml de toluène absolu,, Le résidu huileux est repris dans 200 ml de benzène 10 et agité 2 fois avec, chaque fois, 50 ml de soude caustique aqueuse 2N<> Les extraits alcalins sont combinés et extraits avec 100 ml de benzène. Les extraits de benzène sont combinés, desséchés sur du carbonate de potassium, filtrés et évaporés. On obtient l'alcool 3,5-bis-(tétrahydro-pyranyloxy)-4-méthoxy-benzylique sous forme 15 d'une huile qui est uniforme à la chromatographie à couche mince. Ce composé est traité davantage sans autre purification» Une suspension de 1,65 g d'hydrure de sodium dans 50 ml de toluène absolu est traitée, d'un seul trait, avec une solution de 23,3 g d'alcool 3,5-bis-(tétrahydropyranyloxy)-4-méthoxy-20 benzylique dans 80 ml de toluène absolu. Lorsque la réaction s'est apaisée, le tout est agité pendant 14 heures à 40° dans une atmosphère d'argon. La suspension brun clair obtenue est refroidie à -17°. Tout en refroidissant avec un mélange glace/méthanol, on ajoute goutte à goutte une solution de 13 g de suifochlorure de p-toluène 25 dans 50 ml de toluène absolu pendant 15 minutes. Pendant cette opération, le mélange se solidifie en formant une masse gélatineuse qui se liquéfie de nouveau lorsqu'on chauffe à la température ambiante. Le tout est traité avec 100 ml d'éther absolu et agité pendant 4 heures à 40°. Après refroidissement, le mélange est 30 traité avec 100 ml d'acétate d'éthyle et extrait 2 fois avec, chaque fois, 100 ml d'eauc Les extraits aqueux sont combinés et extraits avec 200 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits d'acétate d'éthyle sont combinés, desséchés sur du sulfate de sodium avec addition de bicarbonate de sodium, filtrés et évaporés à 25° sous 35 pression réduite» Le résidu huileux cristallise lors de la digestion dans le mélange éther/éther de pétrole» Le p-tolusne-sulfonate de 3,5-bis-(tétrahydropyranyloxy)-4-méthoxy-benzyle ainsi obtenu est traité sans autre purification» Un échantillon est redissous une fois dans les mélanges éther/éther de pétrole» On 40 obtient des cristaux incolores qui se décomposent par chauffage à bad original" 69 02935 40 2002958 40° en devenant noir. Une solution de sodium formamido-raalonate de diméthyle (préparée à partir de 4,8 g d'hydrure de sodium à 50 17,5 g de formamidomalonate de diméthyle et 20C ml de diméthylformamide 5 absolu) est traitée goutte à goutte avec une solution de 50 g de p-toluènesulfonate de 3,5-bis-(tétrahydropyranyloxy)-4-méthoxy-benzyle dans 100 ml de diméthylformamide absolu sous refroidissement et pendant 15 minutes. On continue d'agiter le mélange pendant 12 heures à la température ambiante et pendant 2 heures à 10 70°. Après refroidissement, on évapore le mélange réactionnel sous pression réduite. Le résidu est réparti entre 300 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite avec 300 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml d'eau, La phase aqueuse est extraite avec 300 ml d'acétate d'éthyle. Chacun des extraits d'acétate 15 d'éthyle est lavé avec 100 ml de solution de soude aqueuse 2N; ensuite on combine les extraits et, après dessiccation sur du sulfate de sodium, on évapore sous pression réduite. Le précipité est recristallisé plusieurs fois dans le mélange acétate d'éthyle/ éther de pétrole. On obtient le 3,5-bis-(tétrahydropyranyloxy)-4-20 métlioxy-benzylformamido-malonate de diméthyle sous forme de cristaux incolores fondant à 113-114°. Exemple 8 - Un mélange de 15 g de 3,5-bis-(tétrahydropyranyloxy)-4-mé thoxy-forroamido-malonate de diméthyle, 150 ml de méthanol absolu 25 et 1 g d'acide oxalique sont maintenus à 1'ébullition pendant 30 minutes dans une atmosphère d'argon. Après refroidissement, on traite la solution avec 50 ml d'eau et extrait 2 fois avec, chaque fois, 200 ml d'éther de pétrole (point d'ébullition à 40-45°). Les extraits d'éther de pétrole sont lavés avec 100 ml du mélange 30 méthanol/eau (3:1) et jetés. Les extraits de méthanol/eau sont combinés, concentrés sous pression réduite à environ 150 ml, puis refroidis à 4°. Les cristaux qui se séparent sont séparés par filtration, lavés avec 20 ml d'eau, desséchés et recristallisés une fois dans le mélcni£je__acétate d'.éthyle/éthero On obtient le 3,5-35 dihydroxy-4-méthoxy-benayl-xormamido-malonate de diméthyle fondant à 161-183°. Le 3»5-dihydroxy-4-:méthoxy-benzyl-formaiiiido-malonate de méthyle est transformé, selon les données de l'exemple 7 pour l'hydrolyse de 3,5-bis-(tétrapyranyloxy)-4-iaéthoxy-benzyl-40 formamido-malonate de diméthyle, en DL-3,5-dihydroxy-4-méthoxy- . . . . bad original* 69 02935 41 2002958 phényl-alaline sesquihydraté. Le composé ainsi obtenu est identique à la DL-3, 5-dih.ydroxy-4-méthoxy-piiénylalanine sesquihydratée obtenue selon l'exemple 7. Exemple 9 - 5 5,2 g de 5-(3,5-dihydroxy-4-méthoxy-benzylidène)- hyaantoïne sont hydrogénés dans 50 ml de diméthylformamide en présence de 1 g de charbon palladié à 5 et dans des conditions normales. La solution est filtrée et le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu est recristallisé 2 fois dans le 10 mélange méthanol/éther. On obtient la DL-5-(3,5-dihydroxy-4-méthoxy-bensyl)-hydantoïne sous fone de cristaux incolores fondant à 225-227°« 4,5 g de 5-(3,5-dihydroxy-4-niéthoxy-benzyl)-hydantoxne sont chauffés dans 50 ml d'acide sulfurique aqueux 617 pendant 15 72 heures dans des conditions de reflux. La solution refroidie est amenée au pH 5 avec une solution d'hydroxyde de baryum saturée. Le sulfate de baryum précipité est filtré et lavé- avec 100 ml. d'eau chaude. Le filtrat combiné à l'eau de lavage est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 5 ml d'eau 20 chaude. La solution est traitée avec 10 ml de méthanol et refroidie. On obtient la DL-3,5-dihydroxy-4-méthoxy-phénylalanine cristallisée qui est identique au produit obtenu selon l'exemple précédent. La 5-(3,5-dihydroxy-4-méthoxy-benzylidène)-hydantoïne utilisée comme substance de départ peut être préparée comme suit : 25 9 g âe 5-(3,5-diacétoxy-4-méthoxy-benzylidène)-hydantoïne sont dissous dans 54 al de soude aqueuse 2îî et maintenus pendant 5 heures à la température ambiante et pendant i heure à 40°„ La solution refroidie est acidifiée avec de l'acide sulfurique 617. Les cristaux précipités sont séparés par filtration et recristallisés 30 une fois dans le mélange diméthylformamide/eau. On obtient la 5-(3,5-dihyaroxy-4-méthoxy-benzylidène)-hydantoïne sous forme de cristaux jaunes clairs fondant à 296-298°» Exemple 10 - La DL-3,5-dihydroxy-4-méthoxy-phénylalaline est 17-acylée 35 en présence d'une base faible, par exemple en présence de carbonate de potassium ou de carbonate de sodium, avec un agent d'acylation, par exemple avec l'anhydride acétique ou un halogénure de l'acide acétique. La DL-3 ,5-dihydroxy-4-méthoxy-phényl-27-acét3rl-alanine obtenue de cette manière est dissoute dans l'éthanol et traitée 40 avec la quantité équivalente de brucine. Le sel de bracine bad ordinal* 69 02935 42 2002958 cristallisant à la température ambiante après 2 à 3 jours dans la solution est isolé et décomposé par addition d'une solution d'hydroxyde de baryum saturée à froid, La brucine libérée est extraite avec le chloroforme. La phase aqueuse est traitée avec la 5 quantité d'acide sulfurique nécessaire à la fixation du baryum. Le sulfate de baryum précipité est séparé par filtration,. Le filtrat aqueux est évaporé sous pression réduite. La L-3,5-dihydroxy-4-méthoxy-phéîiylalanine restante est.purifiée par dissolution dans une petite quantité- d'eau et précipitation avec une quantité 3 à 10 4 fois supérieure d'éthanol. Le composé fond à 270-275° ; ocD = -10° (dans l'acide chlorhydrique 17; c = 1). Exemple 1 1 - 13,1 g de chlorhydrate de DL-3,5-àihydroxy-4-méthoxy-phénylalaline-amide sont dissous dans 200 ml d'eau et traités, sous 15 agitation violente, avec 12,6 g de monotartrate d'argent. Le chlorure d'argent qui se forme est séparé par filtration après environ 15 minutes. Le filtrat aqueux est fortement concentré sous pression réduite et dilué avec une quantité 2 à 3 fois supérieure d'éthanol absolu. Le tartrate cristallisant dans l'espace de 2 à 3 jours est 20 isolé, lavé avec une petite quantité d'éthanol puis traité avec de l'acide chlorhydrique 217. L'acide tartriaue libéré est chauffé au reflux pendant 3 à 4 heures, puis évaporé sous pression réduite. Le résidu est desséché par dissolution répétée dans l'éthanol absolu et évaporation, puis il est repris dans l'éthanol absolu. 25 Le chlorure d'ammonium qui se forme est séparé par filtration. Par addition de diéthylamine on amène la solution à un pH de 5,5-6. La L-3,5-dihydroxy-4-aéthoxy-phényl-alanine qui précipite fond à 270-275°; oc-p = -10° (dans l'acide chlorhydrique 17; c = 1), BAD ORIGINAL / 69 02935 43 2002958 KEVSHDICATIOKS 1 »- Procédé pour la préparation de dérivés de phényl-alaline de la formule générale 10 ■ce, ce ■ ! SH, coor ■j dans laquelle r représente un groupe hydroxy, alcoxy ou anino éventuellement substitué, de même que de sels de ses composés, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un composé de la formule générale 15 20 ii dans laauelle X represente un groupe acyle ou le groupe 2 3 7 ' 2 r 0-cr r , dans leauel r représente un groupe alcoyle ou phényl-3 alcoyle, r représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, 2 25 phénylalcoyle, ou, pris ensemble avec r , un groupe alcoylène et rr i r représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, et r représente l'un des groupes 30 cooy ! œel-c-c00y * I MHZ (a), -ce0—ce-cor ^ I HEZ (b), B -CE„-C-C00Y I>iE~ (c), 35 40 -ch0—ch-b * \ lle-cooi (d), -ch2-ck iJJl ■0=0 I 0 •c^ fi ? (d') -ce„-ce-cit * l -ce.-ch * ! (e), -C=0 î ivtî ■C 11 F (k1) et -CH_-CH■ L XÎÏl I c - II F •0=0 !_ Ivrî I • ch- (10 vd original1 i 69 02935 44 2002958 dans lesquels R1 a la même signification que ci-dessus, Y représente un groupe alcoyle, Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, B représente un groupe alcanoyle, D représente un groupe carbalcoxy ou cyano et F représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou en ce qu'on réduit un composé de la formule générale 10 15 III 5 R représentant l'un des groupes COOY 20 25 -0Eo—C-COOY d 1 -CE^-CE-D * ! NÏÏZ (a), IH-D HH-COOY (d), -CHo-CH-C0R * I MHZ (b), -CE-CE-CH \ HH. (e), 17 -CH„-C-C00Y * ! NE~ (c). -CHo-0H C=0 41 » I EH HH (f) 30 35 -CH0-C-COOY' 1:1 !l E -CH=C I (g) , C=0 I NE 0 ~^C/ II ? (d), -CH=C-C0R ! NE-C-I II F G0, -CE=C -i NE •C=0 I NH •c-I! F (k) et -CE=C C=0 ! ? E 0 ^ C-" I I -CH=C -I HH I C - li F (i)» C=0 f M I CE0 (D dans lesquels R*' a la même signification que ci-dessus, Y est un 40 groupe alcoyle, Y' est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, 69 02935 45 2002958 10 Z est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, B est un groupe alcanoyle, D est un groupe carbalcoxy ou cyano, E est tm groupe hydroximino ou phénylhydrasono, F est un atome d'oxygène ou de soufre et I est un groupe alcoyle, phényle, phénylalcoyle ou r ~~ alcoylphényle, et R représente l'un des groupes -CH0—C-COÛY' -CH=G-G0R1 -GH=C C=0 H I i l E (g) HE-C-I (h) Iff 0 (i) n ^ c F » I -CH=C G=0 -CE=C C=0 -GE=C C=0 I { II 11 HH 0 HH NH HH HH (3) (k) r i (i) Il II c—-CH F F 11 15 F dans lesquels R^ a la même signification que ci-dessus, Y' est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, E est un groupe hydroximino ou phénylhydrazono, F est un atome d'oxygène ou de soufre et I est un groupe alcoyle, phényle, phénylalcoyle ou 20 alcoylphényle, on transforme, au besoin, un groupe R^, R"* ou R^ en le groupe alanyle ou en un ester ou un amide correspondant et, le cas échéant, dans un ordre quelconque, on effectue l1estérification ou l'amida-tion d'un groupe carboxyle libre, le cas échéant, on hydrolyse un 25 groupe carbalcoxy ou carbamoyle présent, le cas échéant, on transforme un produit obtenu en un sel, on isomérise -un D-isomère obtenu et/ou le cas échéant, on dédouble un racémate obtenu en les isomères optiques et on isole le I-isomère, 2»- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en 30 ce qu'on hydrolyse ou décarboxyle un composé de la formule II, dans laquelle R^ est un des groupes COOY 1 —CE0 G — COOY et -CK0-CE-D d \ d \ 35 MHZ (a) HH-COOY (d) dans lesquels Y est un groupe alcoyle, Z est un atone-d'hydrogène ou un groupe acyle et D est un groupe carbalcoxy ou cyano, le cas échéant, on estérifie la 3,5-dihydroxy-4-méthoxy-phényl-40 alanine obtenue, on 1'amide, on la transforme en un sel, et on 69 02935 46 2002958 isomérise un D-isomère obtenu et/ou, le cas échéant, on dédouble un racémate obtenu en les isomères optiques et on isole le L-isonère» 3o- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce 5 qu'on hydrolyse un composé de la formule II, dans lequel R^" représente un des groupes B ! I -Gïïrj—CH—COR -CE--C—COOY -CH0-CH-CN CH0-CH C=0 d \ d\ * \ * ! ! 10 KHZ (b) HH * (c) NH» (e) NH 0 £ Il F -CE0-CH C=0 -CH0-CH C=0 d \ ! Il 15 NH NH . et NH NH c ! R C CH F (k' ) Il 2 F (1 « ) •i dans lesquels R représente un groupe hydroxy, alcoxy ou amino 20 éventuellement substitué, Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, B représente un groupe alcanoyle, Y représente un groupe alcoyle et F représente un atome d'oxygène ou de soufre, le cas échéant, on estérifie la 3,5-dihydroxy-4-méthoxy-phényl-25 alanine obtenue, on la transforme en amide, puis en sel, on isomérise le D-isomère obtenu et/ou, le cas échéant, on dédouble un racémate obtenu en les isomères optiques et on isole le L-isomère. 4.- Procédé suivant les revendications 1-3, caractérisé 30 en ce qu'on hydrolyse un composé de formule II, dans laquelle X représente un groupe alcanoyle, benzoyle, phénylalcanoyle, carbalcoxy ou carbophénylalcoxy, la partie aliphatique de ces groupes contenant jusqu'à 6 atomes de carbone. 5.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce 35 que X représente un groupe benzoyle ou acétyle. 6»- Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que X représente un groupe carbobenzoxy» 7»- Procédé selon les revendications 1-3, caractérisé en ce qu'on hydrolyse -un composé de la formule II, dans laquelle 40 X représente un groupe alcoylsulfonyle, phénylsulfonyle, phényl- 69 02935 47 2002958 alcoylsulfonyle ou alcoylpliénylsulfonyle, la partie aliphatique dans ces groupes contenant jusqu'à 6 atomes de carbone. 8.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que X représente un groupe phénylsulfonyle ou mésyle. 5 9«- Procédé selon les revendications 1-3» caractérisé en ce qu'on hydrolyse un composé de la formule II, dans laquelle X o "5 2 représente un groupe B. 0-CHR , dans lequel R représente un groupe alcoyle avec 1-6 atomes de carbone et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle avec 6 atomes de carbone, ou, 2 10 pris ensemble avec R , un groupe tétra- ou pentaméthylène. 10.- Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que X représente un groupe méthoxyméthyle ou tétrahydropyranyle. 11.- Procédé suivant la revendication 9» caractérisé en ce que X représente un groupe 1 -éthoxy-éthyle. 15 12.- Procédé suivant les revendications 1-11, caracté risé en ce qu'on utilise un composé de départ de la formule II, dans laquelle R*' représente un groupe hydroxy, mé thoxy, éthoxy ou amino, Y représente un groupe méthyle ou éthyle, Z représente un groupe formyle, acétyle ou carbobenzoxy, B représente un groupe 20 acétyle, D représente un groupe carbométhoxy, carbéthoxy ou cyano et ]? représente un atome d'oxygène. 13.- Procédé suivant les revendications 2, 4, 5 ou 12, caractérisé en ce qu'on hydrolyse et décarboxyle le 3»5-bis-(ben-aoyloxy)-4-méthoxybenzyl-formamido-malonate de diméthyle. 25 14.- Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce qu'on effectue, en une seule étape, l'hydrolyse et la décarbo-xylation par traitement avec de l'acide chlorhydrique aqueux. 15.- Procédé suivant les revendications 3, 4, 5 ou 12, caractérisé en ce qu'on hydrolyse la 5-(3,5-diacétoxy-4-méthoxy- 30 benzyl)-hydantoïne. 16.- Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce qu'on hydrolyse par traitement avec une solution d'hydroxyde de baryum aqueuse. 17.- Procédé suivant les revendications 3, 7, 8 ou 12, 35 caractérisé en ce qu'on hydrolyse la 3,5-bis-(phénylsulfonyloxy)- 4-méthoxy-phényl-alanine ou la 3,5-bis-(mésyioxy)-4-méthoxy-phényl-alanine. 18.- Procédé suivant la revendication 17, caractérisé en ce qu'on hydrolyse par traitement avec une solution d'hydroxyde de 40 baryum aqueuse 69 02935 48 2002958 19.- Procédé suivant les revendications 2, 7, 8 ou 12, caractérisé en ce qu'on hydrolyse et décarboxyle le 3,5-bis-(phé-nylsulfonyloxy) -4-méthoxy-fornamido-malonate de diméthyle ou le 3,5-bis-(mésyloxy)-4-méthoxy-formamido-malonate de diméthyle. 5 20„- Procédé suivant la revendication 19, caractérisé en ce qu'on traite successivement avec de l'acide chlorhydrique aqueux et de l'hydroxyde de baryum aqueux le 3,5-bis-(phénylsulfonyloxy)— 4-méthoxy-formamido-malonate de diméthyle ou le 3,5-bis-(mésyioxy)-4-méthoxy-fomaaraido-nialonate de diméthyle® 10 21.- Procédé suivant les revendications 2, 9, 10 ou 12, caractérisé en ce qu'on hydrolyse et décarboxyle le 3,5-bis-(méthoxy-méthoxy)-4-méthoxy-benzyl-fonaamido-malonate de diméthyle. 22.- Procédé suivant la revendication 21, caractérisé en ce qu'on effectue, en line seule étape, l'hydrolyse et la décarbo-15 xylation par traitement avec de l'acide chlorhydrique aqueux» 23o- Procédé suivant les revendications 3, 9, 10 ou 12, caractérisé en ce qu'on hydrolyse la 5-/7 3,5-bis-(méthoxy-méthoxy)-4-nié thoxy-benzyl_7-hydantoïne. 24«- Procédé suivant la revendication 23, caractérisé en 20 ce qu'on hydrolyse successivement avec une solution d'hydroxyde de baryum aqueuse et de l'acide chlorhydrique aqueux. 25.- Procédé suivant les revendications 2, 9, 10 ou 12, caractérisé en ce qu'on hydrolyse et décarboxyle le 3,5-bis-(tétra-hydropyranyloxy)-4-méthoxy-benayl-forQamido-malonate de diméthyle. 25 26o- Procédé suivant la revendication 25, caractérisé en ce qu'on effectue, en une seule étape, l'hydrolyse et la décarboxy-lation par traitement avec de l'acide sulfurique aqueux. 27.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de la formule III, dans laquelle est 30 un des groupes COOY ! -CEo-C-COOY et -CEu-GE-D I d ! MHZ (a) HH-COOY (d) 35 dans lesquels Y est un groupe alcoyle, Z est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle et D est un groupe carbalcoxy ou cyano, on hydrolyse et décarboxyle le produit obtenu» le cas échéant, on estérifie la 3,5-dihydroxy-4-méthoxy-phényl-alanine obtenue, on la transforme en amide puis en sel, on isomérise le D-isomère obtenu 40 et/ou, le cas échéant, on dédouble un racémate obtenu en les 69 02935 49 20Q2958 isomères optiques et on isole le l-isonère, 28.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de la formule III, dans laquelle R-* est un des groupes S i -CE0-CE-COR et -CEo-C-C00Y ^ ^ t ! ifflz (b) i;h2 (c) in -CH_—CE C=0 -CEo-C-COOY' -CE=C-C0R1 -CE=C C=0 1U * l I ^ Il ? ! ! NE NE E (g) NE-C-I N 0 ^ C ^ îl ^C^ H F (E) I (i) 0 U; I —CE=C C=0 -CE=C C=0 —CE=C C=0 15 l 11 II iîh c m ne m ne ^C-^ (j) ^c^ (k) I ? (1) II II c CE0 F F \\ d F ,1 20 dans lesquels R représente un groupe hydroxy, alcoxy, ou amino éventuellement substitué, Z représente un atorae d'hydrogène ou un groupe acyle, B représente un groupe alcanoyle, E représente un groupe hydroximino ou phénylhydrazono, Y représente un groupe alcoyle, F représente un atome d'oxygène ou de soufre et I 25 représente un groupe alcoyle, phényle, phénylalcoyle ou alcoylphényle , le cas échéant, on hydrolyse le produit obtenu, le. cas échéant, on estérifie la 3»5-dihydroxy-4-méthoxy-phényl-alanine obtenue, on la transforme en amide, puis en sel, on isomérise un des isomères 30 obtenus et/ou, le cas échéant, on dédouble un racémate obtenu en les isomères optiques et on isole le L-isomère. 29o- Procédé suivant la revendication 1 , caractérisé en ce qu'on réduit un composé de la formule III, dans laquelle R5 représente le groupe 35 -CH0-CE-CK ,L on hydrolyse le produit obtenu, le cas échéant on effectue l'esté-rification ou l'amidation de la 3,5-dihydroxy-4-méthoxy-phényl-40 alsni.ne obtenue, le cas échéant, on hydrolyse le 3,5-dihydroxy-4- bad origtl 69 02935 50 2002958 10 méthoxy-phényl-alaiiine obtenu, le cas échéant, on transforme le produit obtenu en un sel, on isomérise un D-isomère obtenu et/ou, le cas échéant, on dédouble un racémate obtenu en les isomères cptiques et on isole le 1-isomère. 30o- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de la formule IV, dans laquelle R^ représente un groupe -CÏL—C - COOY' (g) ^ 11 S dans lequel Y' représente un atome d'hydrogène ou tin groupe alcoyle et S représente un groupe hydroximino ou phénylhydrazono , le cas échéant, on hydrolyse un ester obtenu, le cas échéant, on 15 estérifie le produit obtenu, on le transforme en amide, puis en sel, on isomérise un D-isomère obtenu et/ou, le cas échéant, on dédouble un racémate obtenu en les isomères optiques et on isole le 1-isomère. 31.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en C 20 ce qu'on réduit un composé de la formule IV, dans laquelle R est un des groupes -CH=C-C00R1 -CH=C C=0 « i r NH-C-I (h), N 0 (i), H ^C/ 25 F 1 I -CH=C C=0 -CH=C C=0 -CE=C C=0 î I II II HH .0 ii M NH NH 0-^ ! | 30 11 !! C CH0 F (j), F (k) et II * F (D 1 dans lesquels R représente un groupe hydroxy, alcoxy ou amino éventuellement substitué, F représente un atome d'oxygène ou de 35 soufre et I représente un groupe alcoyle, phényle, phénylalcoyle ou alcoylphényle, on hydrolyse le produit obtenu» le cas échéant, on estérifie la 3,5-dihydroxy-4-méthoxy-phényl-alanine obtenue, on la transforme en amide, puis en sel, on isomérise le D-isomère obtenu et/ou, le 40 cas échéant, on dédouble un racémate obtenu en les isomères BAD ORIGINAL 69 02935 51 2002958 optiques et on isole le L-isomère. 32.- Procédé suivant les revendications 1 ou 27-31, caractérisé en ce qu'on utilise une substance de départ de la formule III ou 17, dans laquelle R*' représente un groupe hydroxy, 5 méthoxy, éthoxy ou amino, Y représente un groupe méthyle ou éthyle, Y' représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle, Z représente un groupe formyle, acétyle ou carbobenzoxy, B représente un groupe acétyle, D représente un groupe carbométhoxy, carbé-thoxy ou cyano, F représente un atome d'oxygène et I représente 10 un groupe méthyle ou éthyle. 33»- Procédé suivant les revendications 1, 31 et 32, caractérisé en ce qu'on réduit la 5-(3,5-dihydroxy-4-méthoxy-benzylidène)-hydantoïne. 34.- Procédé suivant la revendication 33, caractérisé en 15 ce qu'on réduit avec de l'hydrogène gazeux en présence de palladium. 35.- Procédé suivant les revendications 1-34, caractérisé en ce qu'on utilise un l—isomère du composé de départ ou isole le L-isomère d'un racémate obtenu. 20 36.- Procédé suivant la revendication 35, caractérisé en ce qu'on acyle en K la DL-3,5-dihydroxy-4-méthoxy-phényl-alanine obtenue en présence d'une base faible avec de l'anhydride acétique ou avec un halogénure d'acide acétique, on dédouble le produit obtenu par traitement avec de la brucine en les antipodes 25 optiques, on enlève le groupe acyle avec une solution d'hydroxyde de baryum et on isole de la solution la L-3,5-dihydroxy-4-méthoxy-phényl-alanine obtenue. 37.- Procédé suivant les revendications 1-34, caractérisé en ce qu'on isomérise un D-isomère obtenu et isole le L-iso- 30 mère du racémate obtenu» 38.- Les produits obtenus suivant le procédé des revendications 1-37. 39•- Composés de la formule générale xo 69 02935 52 2002958 dans laquelle X represente un groupe acyle ou le groupe 2 3 ~7 2 R 0-CR R -, dans lequel R représente un groupe alcoyle ou •x phénylalcoyle, R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe 2 alcoyle, phénylalcoyle ou, pris ensemble avec R , un groupe 7 5 alcoylène et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, et R^" représente un des groupes COOY B ' 1 ' —CK0—C-GOOY -CÏÏ.-CH-COR1 -CHo-C-C00Y d t d I d \ 10 NEZ (a), NEZ (b) NBg (c), -CE0-CH-D -CH^-CH-CN d \ d \ HH-COOY (d), NH2 (e), , t- —CH0—CH C=0 -GE0-CH — G=0 -CH--CE C=0 15 | | 2 I I 2 l I NH 0 HH NH " NH NH ^C"" ^G^ I I ?! Il G CH0 F (j') F (k1) et H * F (l1) i 20 dans lesquels R représente un groupe hydroxy, alcoxy ou amino éventuellement substitué, Y représente un groupe alcoyle, Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, B représente un groupe alcanoyle, D représente un groupe carbalcoxy ou cyano et F représente un atome d'oxygène ou de soufre, 25 de même que leurs isomères optiques et leurs sels. 40,- G-omposés suivant la revendidation 39, X représentant un groupe alcanoyle, benzoyle, phénylalcanoyle, carbalcoxy, carbo-phénylalcoxy, alcoylsulfonyle, phénylsulfonyle, phénylalcoylsulfo- p 7 p nyle, alcoylphénylsulfonyle ou un groupe R 0-GHR-, dans lequel R ^ 3 30 représente un groupe alcoyle et R représente un atome d'hydrogène 2 ou un groupe alcoyle ou, pris ensemble avec R , un groupe tétra ou pentaméthylène, les groupes aliphatiques contenant jusqu'à 6 atoir.es de carbone. 41o- Composés suivant la revendication 40, dans lesquels 35 X représente un groupe benzoyle, acétyle, phénylsulfonyle, mésyle, séthoxyméthyle ou tétrahyaropyranyle. 42o- Composés suivant la revendication 40, dans lesquels X représente un groupe carbobenzoxy. 43.- Composés suivant la revendication 40, dans lesquels 40 X représente un groupe 1-éthoxy-éthyle. 69 02935 53 2002958 44o- Composés suivant les revendications 39-43,"caractérisés en ce que R^ représente un groupe hydroxy, inéthoxy, éthoxy ou amino, Y représente un groupe méthyle ou éthyle, Z représente un groupe formyle, acétyle ou carbobenzoxy, B représente un groupe 5 acétyle, D représente un groupe carbométhoxy, carbéthoxy ou cyano et F représente un atome d'oxygène. 45.- Le 3,5-bis-(benzoyloxy)-4-méthoxy-benzyl-forniamido-rnalonate de diméthyle „ 46.- La 5-(3,5-diacétoxy-4-méthoxy-benzyl)-hydantoïne. 10 47»- La 3,5-bis-(phénylsulfonyloxy)-4-méthosy-phényl- alanine. 48.- La 3»5-bis-(mésyioxy)-4-méthoxy-phényl-alanine. 49.- Le 3,5-bis-(phénylsulfonyloxy)-4-méthoxy-iorïïiainido-malonate de diméthyle. 15 50.- Le 3,5-bis-(mésyioxy)-4-méthoxy-formamido-malonate de diméthyle. 51.- Le 3,5-bis-(méthoxy-méthoxy)-4-méthoxy-b enz yl-formamido-malonate de diméthyle. 52.- La 5-/~3,5-bis-(méthoxy-méthoxy)-4-méthoxy- 20 benzyl_7-hydantoïne. 53.- Le 3,5-bis-(tétrahydro-pyranyloxy)-4-méthoxy-benzyl-formamido-malonate de diméthyle. 54.- Composés de la formule générale : 25 30 III dans laquelle R représente un des groupes 35 COOY B 1 1 ' -CH^-C-C00Y -CSL—ÇH-CCR -CEL-C-COCY HHZ (a), iîHZ (b), îïii^ (c) » 69 02935 54 2002958 10 1 5 -CH0-CE-B -CH—CH—CH -CE,-CE CdD d \ ! d ! I HH-COOY (d), HE„ (e), HE HH II o (f) -CE0—C-COOY1 -CE-C-COR1 -CE=C C=0 "2 11 I 11 S (g), HE-C-I (h) H O (i) I! ^ C / F t -CE=C C=0 -CE=C C=0 -CE=C C=0 il I !_ il HE 0 IÎH H H - HH HE C^ ^ C 1 I ji || C CH0 F (j) P (k) et II * F (1) •] dans lesquels R représente un groupe hydroxy, alcoxy ou amino éventuellement substitué, Y représente un groupe alcoyle, Y1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, B représente un. groupe 20 alcanoyle, D représente un groupe carbalcoxy ou cyano, E représente un groupe hydroxiiaino ou phénylhydrazono, F représente un atome d'oxygène ou de soufre et I représente un groupe alcoyle, phényle, phénylalcoyle ou alcoylphényle, de même que leurs isomères et leurs sels. 25 55.- Composés de la formule générale 30 IV g dans laquelle R représente un des groupes -CEp—C-C00Y' -CE=C-C0R1 -CE=C C=0 35 " l II E (g), HE-C-I (h), N 0 (i), Il ^C^ F \ I 69 02935 55 2002958 25 35 —CE=C 0=0 -CH=C 0=0 -0H=C G=0 il Î i i r HH O HH HH HH HH C/ ^C-^ ! 1 Il n 0 CH» (3), ? (k) et il 2 jj F (D dans lesquels E*' représente un groupe hydroxy, alcoxy ou amino éventuellement substitué, Y' représente tua atone d'hydrogène ou un groupe alcoyle, E représente un groupe hydroximino ou phénylhydra-10 zono, P représente un atome d'oxygène ou de soufre et I représente un groupe alcoyle, phényle, phénylalcoyle ou alcoylphényle. 56.- Composés suivant les revendications 52 ou 53, caractérisés en ce que R*' représente un groupe hydroxy, méthoxy, éthoxy ou amino, Y représente un groupe méthyle ou éthyle, Y' re-15 présente un atome d'hydrogène,-un groupe méthyle ou éthyle, Z représente un groupe formyle, acétyle ou carbobenzoxy, B représente un groupe acétyle, D représente un groupe carbométhoxy, carbéthoxy, ou cyano, F représente un atome d'oxygène et I représente un groupe méthyle ou éthyle. 20 57.- la 5-(3,5-dihydroxy-4-méthoxy-benzylidène)-hydantoïne , 58.- Composés de la formule générale X0 30 dans laquelle X représente un groupe acyle et A représente un groupe hydroxy, un atone d'halogène ou un groupe alcoyle- ou aryl-sulfonyloxy. 59o- Composés de la formule générale R20-CR3R70 40 R20-CR3R70 69 02935 56 2002958 30 p dans laquelle R. représente un groupe alcoyle ou phénylalcoyle, R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, phénylalcoy- 2 7 le ou, pris ensemble avec R f un groupe alcoylène et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle et A représente un groupe alcoyl- ou aryl-sulfonyloxy. 60.- Composés de la formule générale COOY 10 CH^O {' XN) CE-,— C — COOY IZa Hal 2 3 7 dans laquelle S représente un groupe acyle ou le groupe R O-CR R 9 2 *3 15 dans lequel R représente un groupe alcoyle ou phénylalcoyle, R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, phénylalcoyle 2 7 ou, pris ensemble avec R , un groupe alcoylène et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, Y représente un groupe alcoyle et Hal représente un atome de brome ou de chlore. 20 61.- Composés de la formule générale B 1 CH„—C — COOY Vie 25 N 1 Hal 2 3 7 dans laquelle Z représente un groupe acyle ou le groupe E O-CR R , 2 3 dans lequel R représente un groupe alcoyle ou phénylalcoyle, R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, phénylalcoyle 2 7 ou, pris ensemble avec R , un groupe alcoylène et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, Y représente un groupe alcoyle, B représente un groupe alcanoyle et Hal représente un atome de brome ou de chlore. 35 62o- Composés de la formule générale 69 02935 57 2002958 CEu-CE-D VI d * i COOY 2 3 7 dans laquelle X représente un groupe acyle ou le groupe R O-CR R » 2 3 dans lequel R est un groupe alcoyle ou phénylalcoyle, R est un 10 atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, phénylalcoyle ou, pris en- 2 7 semble avec R , un groupe alcoylène et R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, Y est un groupe alcoyle et D est un groupe carbalcoxy ou cyano. 63.- Des composés de la formule générale 15 CH2-CH-CF Vie 20 25 f OH dans laquelle X est un groupe acyle. 64.- Composés de la formule générale geeg-chd 30 x0 dans laquelle X est un groupe acyle. 65.- Composés de la formule générale 35 CH0 -CH-îTH-CO OY d i HH-C00Y 40 dans laquelle X est un groupe acyle et Y est un groupe alcoyle. 69 02935 58 2002958 15 66.- Composés de la formule générale R20-CR3R70 CH0-CH-Citf d I uco Vile 2 3 7-R O-CR R O 2 3 dans laquelle R est un groupe alcoyle ou phénylalcoyle, R est un 10 atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, phénylalcoyle ou, pris en- 2 7 semble avec R , un groupe alcoylène et R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle. 67o- Composés de la formule générale ZO CHO 20 2 3 7 dans laquelle Z est un groupe acyle ou le groupe R O-CR R , dans 2 3 lequel R est un groupe 'alcoyle ou phénylalcoyle, R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, phénylalcoyle ou, pris ensemble 2 ' 1 avec R , un groupe alcoylène et R est un atome d'hydrogène ou un 25 groupe alcoyle. 68.- Composés de la formule générale Z'O 30 35 dans laquelle Z' est un groupe acétyle ou carbobenzoxy»