FR 2008984 A1 19700130 FR 6916098 A 19690519 69 16098 i 2008984 La présente invention a pour objet la 2,5-diméthyl-l, j5,4,9b-tétra£iydro-2H-indéno[l,2-c]pyridine répondant à la formule I ■K-CH- (X) 10 et ses sels, a titre de produits industriels nouveaux, ainsi que les procédés et moyens propres à la préparation de ce composé et de ces sels et l'application thérapeutique du composé ou d'un sel approprié, à titre de principe actif d'un médicament. 15 Selon le procédé de l'invention, pour préparer le composé de formule I et ses sels, a) on élimine une molécule d'eau de la 2,5-diméthyl-5-hydroxy-l,2,3,4,4a,9D-~hexahydro-5H-indéno[l,2-cJpyridine de formule II 20 30 35 (II) 25 ou b) on traite le 1-phényl-l-(4-hydroxy-l-méthyl-pipéridyl-4)- éthanol de formule III, le 1-phényl-l-(1-méthyl-l,2,3,6-tétra-hydro-pyridyl-4)éthanol de formule IV ou le 1-phényl-l-(1-méthyl-l,2,3,6-tétrahydropyridy_l-4)éthylène de formule V par des acides forts, \sfl-y 3 (III) (IV) 69 16098 2 2008984 (V) 10 et, le cas échéant, on transforme le composé de formule I en ses sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. On peut effectuer le procédé décrit sous a), par exemple de la manière suivante: Pour effectuer la déshydratation, on traite la 2,5- 15 diméthyl-5-hydroxy-l,2,3,4,4a,9t>-hexahydro-5H-indéno[l,2-c] pyridine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide, par des agents déshydratants, à des températures allant de la température ambiante à la température d'ébullition du mélange réactionnel pendant environ une demi-heure à 24 heures. 20 on évapore ensuite le mélange réactionnel à siccité et on purifie éventuellement le sel d'addition d'acide du composé de formule I ainsi obtenu, par exemple par cristallisation dans des solvants appropriés, tels que des alcools inférieurs comme par exemple 1'isopropanol. 25 J Pour effectuer la déshydratation, on utilise de préfé rence des acides forts. Comme exemples d'acides appropriés, on citera des acides minéraux (par exemple en solution aqueuse ou alcoolique), tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, "ZQ ou également des acides organiques forts, tels que des acides suifoniques organiques, comme l'acide méthane-suifonique, l'acide benzène-suifonique et l'acide naphtalène-1,5-disulfonique. Comme agents déshydratants, on peut également utiliser des chlorures d'acides forts, comme le chlorure de thionyle ou le chlorure de méthane-sulfonyle, ou des anhydrides d'acides, comme l'anhydride acétique, ainsi que d'autres agents appropriés pour BAD ORIGINAL 69 16098 3 2008984 la déshydratation comme l'anhydride phosphorique. Un mode d'exécution préféré consiste à chauffer à l'ébullition au reflux le composé de formule II pendant environ 10 à 45 minutes avec une solution 4 à 6N d'acide chlorhydrique dans un alcanol inférieur, 5 tel que l'éthanol, et à évaporer ensuite le mélange réactionnel à siccité: on obtient ainsi, comme résidu, le chlorhydrate de la 2,5-diméthyl-l,3,4,9b-tétrahydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine. Selon le procédé décrit sous b), on obtient le composé de formule l'en traitant des composés de formule III, IV ou V, 10 par des acides forts, par exemple par une solution aqueuse d'acide bromhydrique ou par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique ou d'acide sulfurique, ou par l'acide méthane-suifonique. On ajoute, par exemple, le l-phényl-l-(l-méthyl-l,2,3j6-tétrahydro-pyridyl-4)-éthanol à une solution aqueuse à environ 48$ d'acide 15 bromhydrique, on agite ensuite pendant 2 heures à une température comprise entre 20° et 70° et on évapore le mélange réactionnel à siccité, ce qui fournit, comme résidu, le bromhydrate de la 2,5-diméthyl-l,3,4,9b-tétrahydro-2H-indéno[l,2-c]pyridine. En traitant ensuite le sel par une solution d'hydroxyde d'ammonium, on peut 20 obtenir la base libre. On peut isoler et purifier la 2,5-diméthyl-l,3,4,9b-tétrahydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine de formule I, à l'état de base libre ou sous forme d'un de ses sels, selon des méthodes 25 connues. La 2,5-diméthyl-l,3,4,9b-tétrahydro-2H-indéno[l,2-cJ pyridine est une substance basique qui forme, avec des acides minéraux ou organiques, des sels stables, pour la plupart cristallisés et solubles dans l'eau. Les corps de départ nécessaires pour la préparation de 30 la 2,5-diméthyl-l,3,4,9b-tétrahydro-2H-indéno[l,2-c]pyridine peuvent être obtenus de la manière suivante: Pour préparer le composé de formule II, on fait réagir la 2-méthyl-5-oxo-l,2,3,4,4a,9b-hexahydro-5H-indéno[1,2-c] pyridine avec du méthyl-lithium dans un éther à 35 chaîne ouverte ou cyclique, comme 1'éther diéthylique, et on hydrolyse le produit de la réaction ainsi obtenu, par exemple au 69 1.6098 4 2008984 moyen d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. Pour préparer le composé de formule IV, on transforme le 1-phényl-l-(pyridyl-4)éthanol en sel de N- méthyl-pyridinium correspondant, par exemple par réaction avec du 5 bromure de méthyle ou de l'iodure de méthyle, et on réduit le sel de N-méthyl-pyridinium en composé de formule IV. On effectue cette réduction de préférence au moyen du boro-hydrure de sodium dans un solvant inerte, par exemple dans le méthanol ou dans un autre alcanol, éventuellement en mélange avec de l'eau. de formule/ 10 Pour préparer le composé/TII, on brome, en position 4, la 4-benzoyl-l-méthyl-pipéridine, par exemple par réaction du bromhydrate avec du brome dans de l'acide acétique glacial, on fait ensuite réagir la 4-benzoyl-4-bromo-l-méthyl-pipéridine ainsi formée avec un alcoolate d'un métal alcalin, on traite le 15 produit de la réaction par un acide et on transforme la 4-benzoyl 4-hydroxy-l-méthyl-pipéridine ainsi obtenue en 1-phényl-l-(4-hydroxy-l-méthyl-pipéridyl-4)éthanol, par réaction avec un halogé nure de méthyl-magnésium dans un éther cyclique ou à chaîne ouverte et hydrolyse subséquente du produit de la réaction. 20 Pour préparer le composé de formule V, on élimine une molécule d'eau du l-phényl-l-(l-méthyl-l,2,3,6-tétrahydro-pyridyl 4)éthanol. On peut effectuer cette déshydratation par chauffage avec des acides. On peut utiliser pour cette réaction aussi bien des acides minéraux, comme par exemple l'acide chlorhydrique, que 25 des acides organiques. Le cas échéant, on peut également effectuer la réaction dans un solvant inerte. On peut transformer, éventuellement, le composé de formule V ainsi obtenu en ses sels par traitement avec des acides minéraux ou organiques. Les exemples suivants illustrent la présente invention **q ^ sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades et sont données non corrigées . EXEMPLE 1: 2,5-diméthyl-l,3,4,9b-tétrahydro-2H-indéno[l,2-c] pyridine 69 16098 5 2008984 On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 15 minutes une solution de 14 g de 2,5-diméthyl-5-hydroxy-l,2,3,4,4a,9b-hexahydro-5H-indéno[l,2-c]pyridine dans 200 ml d'une solution éthanolique 5N d'acide chlorhydrique. On évapore ensuite la solu-5 tion à siccité et on recristallise le résidu à deux reprises dans l'isopropanol: on obtient ainsi le chlorhydrate de la 2,5-diméthyl-l,3,4,9b-tétrahydro-2H-indéno[l,2-c]pyridine à l'état pur; il fond à 203-205° (avec décomposition). La 2,5-diméthyl-5-hydroxy-l,2,3,4,4a,9b-hexahydro-5H-10 indéno[1,2-c]pyridine, utilisée comme corps de départ, peut être obtenue de la manière suivante: A une suspension de 32,2 g de 2-méthyl-5-oxo-l,2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indéno[l,2-c]pyridine dans 300 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte, tout en agitant et à une température 15 de -30°, 100 ml d'une solution éthérée à 4,4$ de méthyl-lithium. L'addition terminée, on agite à -20° pendant 3 heures, on ajoute goutte à goutte, tout en refroidissant par de la glace et sous atmosphère d'azote, 90 ml d'une solution à 20$ de chlorure d'ammonium et on extrait avec de 1'éther. On sèche les extraits 20 éthérés réunis sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore le filtrat à siccité. Comme résidu, on obtient un produit brut a l'état cristallin aue l'on recristallise à deux reprises dans de 1'éther di-isopropylique: on obtient ainsi la 2,5-diméthyl-5-hydroxy-1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-5H-indéno[1,2-c]pyridine à 25 l'état pur fondant à 132-134°. EXEMPLE 2: 2,5-diméthyl-l,3,4,9b-tétrahydro-2H-indéno[1,2-c] pyridine On ajoute par portions, tout-en agitant, 2,3 g de 1-phényl-1-(1-méthyl-l,2,3,6-tétrahydro-pyridyl-4)éthanol à 30 ml d'une, solution aqueuse à 48$ d'acide bromhydrique. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures et on évapore ensuite à siccité à 60° sous pression réduite. On reprend le résidu par une solution 2N d'hydroxyde d'ammonium, on extrait la ^5 base libérée avec du benzène, on sèche les extraits sur sulfate de magnésium et on filtre. On chasse le solvant par évaporation 69 16098 6 2008984 et on distille le résidu sous pression réduite: la 2,5-diméthyl-l,3,4,9"D-tétrahydro-2H-indéno[l,2-c]pyridine-passe à une température comprise entre 95 et'100° (température mesurée dans le bain d'air). Après cristallisation dans 1'isopropanol, le chlorhydrate 5 fond à 203-205° (en se décomposant). Le 1-phényl-l-(1-méthyl-l,2,3,6-tétrahydro-pyridyl-4)-éthanol, utilisé comme corps de départ, est obtenu de la manière suivante: Tout en agitant, on fait passer à une température com-10 prise entre -10° et 0°, 45 g de bromure de méthyle gazeux dans une solution de 9,6 g de 1-phényl-l-(pyridyl-4)éthanol dans 100 ml de méthanol. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant la nuit et on évapore ensuite à siccité. On reprend le résidu par 350 ml de méthanol et on ajoute, par portions 15 et en agitant, 18,4 g de boro-hydrure de sodium, tout en refroidissant de temps en temps pour maintenir la température entre 20 et 30°. On agite à la température ambiante pendant 17 heures, on évapore ensuite le mélange réactionnel à 50° sous pression réduite, on reprend le résidu par 100 ml d'eau et on extrait a plusieurs 20 reprises avec du chloroforme. On réunit les phases organiques, on les sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore, ce qui fournit, comme résidu, le 1-phényl-l-(1-méthyl-l,2,3,6-tétra-hydro-pyridyl-4)éthanol; après cristallisation dans le benzène, il fond à 138-140°. 25 EXEMPLE 3: 2,5-diméthyl-l,3,4,9b-tétrahydro-2H-indéno[1,2-c] pyridine On chauffe à l'ébullition pendant 15 heures une solution de 50 g de 1-phényl-l-(l-méthyl-1,2,3,6-tétrahyaro-pyridyl-30 4)-éthanol dans 500 ml d'acide chlorhydrique à 20$. On évapore le mélange réactionnel à 60° sous pression réduite, on reprend le résidu par l'eau et on ajoute à la solution ainsi obtenue du carbonate de potassium jusqu'à réaction fortement alcaline (pH , environ 10). On extrait la base libérée avec de l'éther, on sèche 35 les extraits éthérés réunis sur sulfate de magnésium, on filtre et on élimine le solvant par évaporation. On distille le résidu 69 16098 7 2008984 dans un tube à boules sous pression réduite: point d'ébullition 130-140° sous 0,2 mm de mercure (température mesurée dans le bain d'air). On dissout le distillât dans 30 ml d'isopropanol, on ajoute la quantité calculée d'acide chlorhydrique éthanolique et 5 on refroidit ensuite à 0°, ce qui fait cristalliser le chlorhydrate de la 2,5-diméthyl-l,3,4,9b-tétrahydro-2H-indéno[l,2-cJpyridine qui fond à 197-200° (en se décomposant). EXEMPLE 4: 2,5-diméthyl-l,3,4,9b-tétrahydro-2H-indéno[1,2-c] 10 pyridine On laisse réagir une solution de 36 g de 1-phényl-l-(l-méthyl-l,2,3,6-tétrahydro-pyridyl-4)éthylène dans 300 ml d'acide bromhydrique à 47$ pendant 3 heures à la température ambiante. On opère ensuite de la manière décrite à l'exemple 3* ce 15 qui fournit le chlorhydrate de la 2,5-diméthyl-l,3,4,9b-tétrahydro-2H-indéno[l,2-c}pyridine. fondant à 201-203° (en se décomposant). Le 1-phényl-l-(1-méthyl-l,2,3 >6-tétrahydro-pyridyl-4)-éthylène, utilisé comme corps de départ, peut être obtenu de la manière exposée ci-dessous: 20 On chauffe pendant 1 heure à une température de 100° une solution de 54,2 g de 1-phényl-l-(1-méthyl-l,2,3,6-tétrahydro-pyr idyl-4) éthanol dans 300 ml d'acide chlorhydrique 2N. On évapore le mélange réactionnel à siccité sous pression réduite, on reprend le résidu par l'eau et on ajoute à la solution ainsi ob-25 tenue du carbonate de potassium jusqu'à réaction fortement alca-lique (pH environ 10). On extrait la base libérée avec de 1'éther, on sèche les extraits éthérés réunis sur sulfate de magnésium, on filtre, on chasse le solvant par évaporation et on distille le résidu sous pression réduite; le 1-phényl-l-(l-méthyl-1,2,3,6-30 tétrahydro-pyridyl-4)éthylène bout à 103-105° sous 0,008 mm de mercure. Pour transformer la base en hydrogéno-maléate, on ajoute une solution éthérée saturée de la quantité calculée d'acide maléique à une solution éthérée de la base, ce qui provoque une 35 cristallisation spontanée. Après cristallisation du produit ainsi obtenu dans un mélange d'acétone et d'éther, on obtient l'hydrçgéno- 69 16098 8 2008984 10 15 20 25 30 maléate du l-phényl-l-(l-méthyl-l,2,3,6-tétrahydro-pyridyl-4)-éthylène fondant à 95-96,5°. La 2,5-diraéthyl-1,~5,4,9b-1étrahydro-2H-indéno[ 1,2-cJ pyridine et ses sels se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques comme il ressort de l'exposé suivant. 1°) Action sédative et neuroleptique a) Potentialisation_de_la narcose barbiturique L'administration à la souris de 20 mg/kg de thiopental, par voie intraveineuse, entraîne une narcose légère (décubitus latéral), qui se maintient en moyenne pendant 0,7 minute. On peut parler d'une potentialisation de la narcose lorsqu'un traitement avec la substance à essayer, line heure avant l'épreuve, augmente la durée de la narcose à plus de 2 minutes. La DE™ est la dose 50 de substance mise à l'épreuve qui potentialise chez 50$ des animaux la narcose produite par 20 mg/kg de thiopental administré par voie intraveineuse. Dans cet essai, la DE^0 de la 2,5-diméthyl-l,3,4,9b-tétrahydro-2H-indéno[l,2-e]pyridine est de 0,8 mg/kg (voie intraveineuse)- b) Diminution de la motricité Dans une cage traversée par deux rayons lumineux, on mesure la motricité totale de la souris par le nombre des interruptions des faisceaux lumineux. L'action sédative se manifeste d'une part par une diminution de l'activité spontanée et, d'autre part, par une diminution de l'activité de la souris élevée artificiellement par injection sous-cutanée de 2 mg/kg de d-amphétarahe. La DE^q est la dose qui diminue de 50$ la motricité spontanée ou celle provoquée par l'amphétamine. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau I. TABLEAU I 35 Substance Diminution de la motricité DE50 en mg/kg (voie sous-cutanée) Motricité spontanée Motricité après administration d'amphétamine Composé de 1'invention 0,7 15 69 16098 9 2008984 c) Inhibition de ^agressivité provoquée par l^isolement Lorsqu'on isole des souris mâles dans une cage dont tous les murs sont peints en noir, les animaux manifestent au, bout de 14 jours un état d'agressivité caractéristique etatfca-5 quent spontanément toute souris introduite dans la cage. Cet état d'agressivité peut être inhibé par les substances neuroleptiques. On opère selon une modification de la méthode décrite par L. Valzelli dans Advances in Pharmacology, Academic Press Inc., New York, 5, 79 (1967). La DE^Q est la dosé de substance qui 10 réduit de 50$ le nombre des attaques; elle est de 0,24 mg/kg pour le composé de l'invention (voie sous-cutanée). d) Inhibition_de la réaction de_fuite conditionnée On peut apprendre aux rats à grimper sur une perche disposée au milieu de la cage lorsque retentit un signal d'alarme. 15 Ils évitent ainsi un stimulus ultérieur douloureux sous forme d'une décharge électrique trasmise par le plancher grillagé de la cage. Dès que retentit le signal avertisseur, les animaux entraînés bondissent immédiatement (stimulation conditionnée) sur la perche (réaction de fuite conditionnée), alors que les animaux 20 non entraînés ne réagissent pas au signal d'alarme, et ce n'est qu'au moment de la décharge électrique (stimulation non-conditionnée) qu'ils cherchent à s'enfuir (réaction non-conditionnée). On peut mesurer l'activité sédative, par exemple celle déployée par les neuroleptiques, par l'effet d'inhibition, sur la réaction 25 conditionnée, de doses n'ayant aucune action sur la réaction non-conditionnée. En d'autres termes, un animal préalablement traité ne réagit pas au signal d'alarme, mais s'enfuit dès qu'il reçoit le stimulus électrique. La DE^Q est la dose qui inhibe de 50$, chez les animaux entraînés, la réalisation de la réaction condi-30 tionnée; elle est de 2,5 mg/kg pour le composé de l'invention (voie sous-cutanée). e) Inhibition de la_^éfécation_émotionnelle Lorsqu'on effectue une réaction conditionnée, on observe chez les rats entraînés des modifications remarquables: leur 35 attitude donne une impression de raidissement, les poils sont hérissés. Un fait particulièrement frappant est l'augmentation 69 16098 1.0 2008984 de l'évacuation des excréments, qui est désignée par l'expression "défécation émotionnelle". Une autre possibilité de mesurer l'action sédative d'un composé, consiste donc à mesurer.la dipi-nution provoquée par l'administration du composé, du .nombre des 5 scybales émises par le rat au cours de 10 épreuves d'une durée de 10 minutes chacune. La DE^q est la dose qui diminue de moitié le nombre des scybales émises; elle est de 0,42 mg/kg pour le composé de l'invention (voie sous-cutanée). f) Action_cataleptique 10 Une autre indication d'une action sédative, telle que celle produite par les neuroleptiques, est la catalepsie. En état de catalepsie, les rats qui ont conservé leur tonus musculaire et restent à l'état vigile, peuvent être amenés dans une attitude anormale quelconque, laquelle ne peut être corrigée que par 15 d'intenses stimuli sensoriels ou acoustiques. On. peut obtenir une bonne évaluation de la catalepsie du rat en appliquant, avec prudence, chacune des pattes de l'animal, alternativement, sur une tige de bois haute ue 2 ou 5 cm. On considère l'épreuve de catalepsie comme positive lorsque la patte du rat n'est pas re- 20 venue en position normale au bout de 15 secondes. La DE.- "est la 50 dose qui donne un résultat positif chez 50$ des animaux, 1 heure, 2 heures et 3 heures après administration sous-cutanée de la substance. La DE^q ainsi obtenue pour le composé de l'invention est de 32 mg/kg après une heure, de 21 mg/kg après 2 heures et 25 de.11 mg/kg après 3 heures. 2°) Action antidépressive L'action antidépressive peut être mise en évidence par l'inhibition du syndrome provoqué par la tétrabénazine. La tétra- bénazine provoque chez le rat une ptôse par un mécanisme d'action /évaluée 30 analogue a celui de la réserpine. L'intensité de ce symptôme est/ selon un système de notes. Lorsqu'une substance a une action in-hibitrice sur le syndrome provoqué par la tétrabénazine, la valeur numérique attribuée au symptôme diminue. La DE^Q est la dose qui abaisse de 50$ la note du symptôme. Le composé à essayer est ^5 administré, par voie sous-cutanée, simultanément avec la tétrabénazine; pour le composé de l'invention, la DE^q ainsi obtenue 69 16098 ii 2008984 est de 4,6 mg/kg. 3°) Action analgésique a) Inhibition_du syndrome_provoqué par la phénylbenzoquinone Administrée par voie intrapéritonéale à la dose de 5 2 mg/kg, la phénylbenzoquinone provoque chez la souris, entre autres, des contractions abdominales qui peuvent être inhibées par les substances analgésiques. On administre la substance à essayer,.par voie orale, 20 minutes avant l'administration de la phénylbenzoquinone. 6 minutes après l'administration de la phényl-10 benzoquinone, on détermine, pendant une durée de 4 minutes, le nombre des contractions abdominales. Le pourcentage d'inhibition est obtenu par comparaison du nombre de contractions des animaux traités avec celui des animaux témoins. La est la dose qui inhibe à 50$ les contractions abdominales; elle est de 1 mg/kg 15 pour le composé de l'invention. b) Méthode de_la plaque_chauffante On opère selon la méthode décrite par J.Y.P. Chen et H. Beckmann dans Science 113, 631 (1951). On dispose des souris sur une plaque de cuivre maintenue à une température de 56°. Au 20 bout d'environ 5 secondes, les animaux réagissent à la chaleur en évitant le contact avec la plaque et en se léchant les pattes antérieures. On considère qu'une substance exerce un effet analgésique lorsqu'elle prolonge de 75$ le laps de temps pendant lequel les souris peuvent se maintenir sur la plaque jusqu'à l'ap-25 parition des réactions douloureuses. La DE^Q est la dose qui exerce cet effet analgésique chez 50$ des animaux; elle est de 2,3 mg/kg pour le composé de l'invention (voie orale). c) Essai_sur_le_singe_rhésus L'action analgésique a été déterminée également chez le 30 singe rhésus. On applique un courant électrique à la queue de l'animal, en réglant la différence de potentiel de manière à provoquer l'apparition de symptômes tels que grimaces, mydriase, cris, agitation. On administre ensuite la substance à essayer et on soumet la queue de l'animal au même stimulus électrique que 35 précédemment. La dose efficace est celle qui inhibe l'apparition des symptômes; elle est de 1,8 mg/kg pour le composé de l'inven 69 16098 12 2008984 tion (voie orale). 4°) Toxicité aiguë La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris. La DL^q par voie orale est supérieure à 300 mg/kg. 5 En résumé, la 2,5-diméthyl-l,3»4,9b-tétrahydro-2H- indéno[l,2-c]pyridine et ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique possèdent d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, tout en ayant une faible toxicité. C'est ainsi qu'ils exercent, dans les essais effectués sur les animaux de 10 laboratoire, une action sédative et neuroleptique. Ils possèdent également une action antidépressive et analgésique. Le composé de formule I et ses sels peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des psychoses, des névroses et des dépressions ainsi que pour les divers états qui requièrent un traitement par 15 des substances psychotropes. Ils seront en outre utilisés en médecine interne comme analgésiques dans le traitement médicamenteux d'algies d'origines diverses. Pour les indications thérapeutiques mentionnées ci-dessus, la dose à administrer dépend du mode d'administration et 20 du traitement. On administrera le composé de l'invention à des doses quotidiennes comprises entre environ 10 et 600 mg, soit en une seule dose., soit en plusieurs doses réparties dans la journée, soit sous forme d'une préparation retard. La 2,5-diméthyl-l,3*4,9b-tétrahydro-2H-indéno[1,2-cJ 25 pyridine et ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie orale, entérale ou parentérale. Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la substance 30 active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique, etc.; 35 pour des sirops: des solutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose etc.; 69 16098 13 2008984 pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc.; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des 5 Les préparations peuvent eri outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc., appropriés. Exemgle_de_composition_pharmaceutique: comprimés 10 Chlorhydrate de la 2,5-diméthyl-l,3,4,9b- * } tétrahydro-2H-indéno[l,2-c]pyridine 0,0235 g Stéarate de magnésium 0,0010 g Polyvinyl—pyrrolidone 0,0040 g Talc 0,0080 g 15 Amidon de maïs 0,0100 g Lactose 0,1100 g Huile de diméthyl-silicone 0,0005 g Polyéthylène-glycol 6000 0,0030 g Pour un comprimé pesant 0,l60 g 20 *) Cette quantité correspond à 20 mg de la base libre ; On mélange à sec la substance active sous forme d'un sel, le stéarate de magnésium, la polyvinylpyrrolidone, le talc, l'amidon de maïs et le lactose. On humecte ensuite ce mélange avec une suspension aqueuse d'huile de diméthyl-silicone et de 25 polyéthylène-glycol 6000 et on malaxe jusqu'à ce que la masse soit apte à la granulation. On granule, on sèche le granulé, on le brise et on en fait des comprimés. Avec 100 g de la composition précédente, on peut théoriquement obtenir 625 comprimés pesant chacun 0,l60 g et contenant 30 chacun 20 mg de substance active (calculée comme base libre). 69 16098 14 2008984 REVENDICATIONS 1.- Le dérivé de 1'indéno-pyridine caractérisé en ce qu'il répond à la formule I ' " 5 (I) GH 10 c'est-à-dire la 2,5-diméthyl-l,3,4,9b-tétrahydro-2H-indéno [1,2-c]pyridine et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Le dérivé de 1'éthanol caractérisé en ce qu'il répond à la formule IV c'est-à-dire le 1-phényl-l-(l-méthyl-1,2,3,6-tétrahydro-pyridyl-4)-éthanol. 3.- Un procédé de préparation de la 2,5-diméthyl-l,3,4,9b-tétrahydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine et de ses sels, spécifiés à 25 la revendication 1, caractérisé en ce qu'on élimine une molécule d'eau de la 2,5-diméthyl-5-hydroxy-l,2,3,4,4a,9b-hexahydro-5H-indéno[1,2-c]pyridine répondant à la formule .II 15 OH (IV) (II) 35 et, le cas échéant, on transforme le composé de formule I en ses sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 69 16098 15 2008984 4.- Un procédé selon la revendication 3* caractérisé en ce qu'on effectue la déshydratation au moyen d'acides minéraux, d'acides organiques forts, de chlorures d'acides forts, d'anhydrides d'acides ou d'anhydride phosphorique. 5 5.- Un procédé de préparation de la 2,5-diméthyl-l,3,4,9b- tétrahydro-2H-indéno[1,2-c}pyridine et de ses sels, spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite le 1-phényl-l-(4-hydroxy-l-méthyl-pipéridyl-4)-éthanol de formule III, le 1-phényl-l-(l-toéthyl-l,2,3,6-tétrahydro-pyridyl-4)-éthanol de for-10 mule IV ou le 1-phényl-l-(l-méthyl-1,2,3,6-tétrahydropyridyl-4)-éthylène de formule V par des acides forts, O OH ?" OH /-?7V>ch' o-f-o-®* 15 ck2 (m) CH - (IV) 20 CH2 ^ et, le cas échéant, on transforme le composé de formule I en ses sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques» 6.- Un procédé de préparation du 1-phényl-l-(l-méthyl-1,2,3,6- 25 tétrahydro-pyridyl-4)-éthanol spécifié à la revendication 2, caractérisé en ce qu'on transforme le 1-phényl-l-(pyridyl-4)-éthanol de formule VI 30 (VI) » 0 35 en composé de N-méthyl-pyridinium correspondant et qu'on réduit ensuite ce dernier. 69 16098 16 2008984 7.- Un médicament utilisable comme psychotrope pour le traitement des psychoses, des névroses et des dépressions, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 2,5-diméthyl-l, 3,4,9b-tétrahydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine répondant à la formule I (D 10 ou un sel que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques acceptables du point de vue pharmaceutique. 8.- Un médicament utilisable comme analgésique pour le traitement médicamenteux d'algies d'origines diverses, caractérisé en ce 15 qu'il contient, à titre de principe actif, la 2,5-diméthyl-l,3>4, 9b-tétrahydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine répondant à la formule I ou un sel que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques acceptables du point de vue pharmaceutique.