FR 2000276 A1 19690905 FR 6900438 A 19690114 69 00438 i 2000276 La présente invention concerne, & titre de produits industriels nouveaux, des composés répondant à la formule I S* (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle et les symboles R^ et R^ ont une signification identique ou diffé-10 rente et représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou un groupe trifluorométhyle avec la condition que a) et Rg ne signifient ni l'un ni l'autre un groupe trifluorométhyle lorsque X représente un hydroxyle, b) R^ et Rg ne peuvent pas représenter simultanément le groupe trifluoro-15 méthyle lorsque X signifie de l'hydrogène, c) l'un au moins des symboles R^ et Rg ne représente pas de l'hydrogène, ainsi que les sels formés peu? ces composés avec les acides minéraux et organiques. L'invention concerne également les procédés de préparation des com-20 posés et de leurs sels, et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. Selon le procédé de l'invention, a) pour préparer les composés de formule la et leurs sels, 25 (la) 30 formule dans laquelle R^ et R^ ont une signification identique ou différente et représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou un groupe trifluorométhyle avec la condition que 1. R^ et Rg ne peuvent pas représenter simultanément le groupe trifluorométhyle et 35 2. l'un au moins des symboles R| et ne représente pas de l'hydrogène, on traite des composés de formule II 69 00438 2 2000276 (h) dans laquelle R| et R^ ont la signification donnée ci-dessus, à une température élevée par un acide carboxylique aliphatique contenant de 2 à 4 atomes 10 de carbone et l'on transforme, cas échéant, les composés obtenus en leurs sels ou b) pour préparer les composés de formule Ib et leurs sels, 15 20 (») 25 formule dans laquelle Rj et ont une signification identique ou différente et représentent chacun vin atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore avec la condition que l'un au moins des symboles R^ et Rg ne représente pas de l'hydrogène, on traite des composés de formule la' (!»') dans laquelle R^ et RjJ ont la signification donnée ci-dessus, dans un 30 solvant organique inerte par une base métallique non réductrice et par l'oxygène et l'on transforme, cas échéant, les composés obtenus en leurs sels. Le procédé défini sous a) peut être exécuté comme suit: On traite les composés de formule II par des acides carboxyliques 35 aliphatiques, de préférence par un excès de l'acide, à des températures comprises entre 100 et l65°C, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel, pendant 3 à 12 heures; la température peut être 69 00438 5 2000276 de 115-120°C, mais ces Indications de température ne sont pas déterminantes pour le succès de la réaction. L'adjonction d'un solvant est inutile, car l'excès de l'acide carboxylique aliphatique joue le rôle de solvant. Cet acide peut être l'acide acétique, l'acide propionique et l'acide butyrique. 5 On peut aussi mettre en jeu les composés de formule II sous forme de leurs sels, ce qui conduit alors aux sels correspondants des composés de formule la, & partir desquels on peut obtenir les bases libres de formule la par traitement avec des bases organiques ou minérales convenables. On peut isoler les composés de formule la à partir du mélange réactionnel de 10 manière connue, par exemple en évaporant le solvant organique, les purifier selon les procédés connus, par exemple par cristallisation, et les transformer éventuellement en leurs sels. On dissout les composés de formule la' dans un solvant organique inerte, par 15 exemple dans le diméthylformamide ou le diéthylformamide, et l'on traite la solution à une température comprise entre 20 et 100°C, de préférence toutefois entre 25 et 50°C, par une base métallique non réductrice; à cet effet, on peut employer un hydrure alcalin, par exemple l'hydrure de sodium, de potassium ou de lithium, ou un amidure alcalin, par exemple l'amidure de 20 sodium, de potassium ou de lithium; on mettra en jeu soit l'oxygène de l'air, soit de l'oxygène à l'état pur ou dilué. Ni le solvant employé, ni les limites de température indiquées ne sont déterminants pour le succès de la réaction. 25 formule Ib de manière connue, par exemple en évaporant le solvant organique; on peut ensuite les purifier selon les procédés connus, par exemple par cristallisation, et les transformer, cas échéant, en leurs sels. Le procédé défini sous b) peut être exécuté comme suit: A partir du mélange réactionnel, on peut isoler les composés de 30 Les composés de formule II, employés comme produits de départ conformément au procédé a), peuvent être préparés cornue suit: On traite des composés de formule IV ,N, (IV) 55 0 69 00438 4 2000276 donnée dans laquelle R| et ont la signification/ci-dessus, par de l'hydrure double de lithium et d'aluminium dans un solvant organique inerte, par exemple le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthylique, à des températures inférieures à 45°C, de préférence à 15-35°C. On effectue la réaction dans une atmosphère 5. de gaz inerte, par exemple en atmosphère d'azote. La réaction dure en général de 6 heures à 8 jours; quand elle est terminée, on décompose l'excès d'hydrure double de lithium et d'aluminium, par exemple en ajoutant une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et, éventuellement, de l'acétate d'éthyle, et on élimine les produits de décomposition de l'hydrure double 10 au moyen d'une filtration. Le filtrat contient les produits de la réduction, c'est-à-dire les composés de formule III dans laquelle R| et R^ ont la signification donnée précédemment. On les isole de la solution de manière connue, par exemple par évaporation, et cm 20 peut alors soit les soumettre au contact de l'air, tels quels, dans un récipient ouvert et à température ordinaire pendant 2 à 10 jours, soit les dissoudre dans un solvant organique inerte, par exemple un alcool inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol, et traiter la solution ainsi obtenue par l'air ou l'oxygène. Les composés ainsi obtenus peuvent se trouver sous la 25 forme représentée par la formule II, mais aussi sous une forme mésomère et/ou tautomère. Les composés mésomères sont représentés par la formule VI R* (III) 15 30 (VI) dans laquelle R| et R^ ont la signification donnée précédemment, tandis que les composés tautomères sont représentés par la formule V 69 00438 5 2000276 o *1 n ¥J 10 dans laquelle et ont la signification donnée ci-dessus. De leur côté, les composés de formule VI peuvent se présenter sous une forme tautomfere répondant à la formule VII (VII) 15 dans laquelle R^ et ont la signification donnée précédemment; cette forme tautomfere peut se trouver en état d'équilibre avec celle représentée par la formule V. Les composés de formule IV, employés ci-dessus comme produits 20 de départ, sont connus de par la demande de brevet hollandais mise à la disposition du public sous le numéro 6 501 647 ou peuvent être obtenus, à partir de produits de départ connus, selon le procédé qui s'y trouve décrit. Les composés de formule I sont, à la température ordinaire, des 25 bases cristallisées ou amorphes que l'on peut transformer en leurs sels cristallisant bien à l'aide d'acides appropriés,minéraux ou organiques. Comme acides organiques on citera, par exemple, l'acide succinique, l'acide benzolque, l'acide acétique, l'acide p-toluène-suifonique, l'acide benzfene-sulfonique etc. et, comme acides minéraux, l'acide chlorhydrique, 30 l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique. Les composés de formule I peuvent se présenter sous forme de racémlques ou sous forme de composés optiquement actifs. Pour préparer ces derniers, on peut scinder en leurs formes optiquement actives, selon les méthodes connues, les racémlques qu'on a obtenus conformément aux procédés. Les composés 35 optiquement actifs de formule I, leurs sels et les procédés permettant de les préparer forment également une partie de la présente invention. 69 00438 2000276 Les exemples suivants doivent servir à illustrer l'exécution de l'invention, sans en limiter aucunement la portée; les températures sont indiquées en degrés centigrades et sont corrigées. EXEMPLE 1: 5 5 - ( 3,4-dichlorophényl)-5H-imidazo[2,1-a]isoindole. a) 5-(3»4-dichlorophényl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo-[2,1-a]isoindole. On place 250 ml de tétrahydrofuranne anhydre et 2,6 g (0,068 mole) d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans un ballon muni d'un 10 agitateur, d'un thermomètre, d'une ampoule à brome, d'un réfrigérant ascendant et d'un tube d'amenée de gaz; au préalable, on a fait passer un courant d'azote dans le ballon. On agite le mélange et on y ajoute goutte à goutte une solution de 20 g (0,063 mole) de 9b-(3 » 4-dichlorophényl)-l»2,3,9b-tétrahydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindole-5-one dans 500 ml de 15 tétrahydrofuranne anhydre, en veillant à ce que la température de la réaction ne dépasse pas 30°. On agite ensuite le mélange réactionnel à la température ordinaire, pendant 6 heures, on refroidit dans un bain de glace et on ajoute 5»2 ml d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium et 7*8 ml d'eau. On filtre, on sèche le filtrat sur du sulfate de sodium 20 anhydre, on filtre à nouveau et on évapore à pression réduite à l'évaporateur rotatif. On dissout le résidu dans 200 ml de méthanol et on introduit un courant d'air dans la solution, à la température ordinaire, pendant 12 heures. On évapore ensuite le solvant et on cristallise le résidu dans un mélange de méthanol et de tétrahydrofuranne (1:1). On j- 25 obtient ainsi le 5-(3,4-dichlorophényl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H- 17 imidazo[2,1-a]isoindole fondant à 200-201°. b) 5-(3»4-dichlorophényl)-5H-imidazo[2,l-a]isoindole. ^ On chauffe à l'ébullition au reflux, pendant 6 heures et en JS agitant, une solution de 5 S du composé obtenu ci-dessus sous a) dans V5S — 30 50 ml d'acide acétique. On élimine l'acide acétique à pression réduite et ng- on reprend le résidu dans du benzène. On lave la solution benzénique avec 7" 50 ml d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium et on sèche sur du sulfate de sodium. On élimine le benzène à pression réduite et on cristallise le résidu dans un mélange d'éther diéthylique et de pentane 35 (1:1)• On obtient ainsi le 5-(3*4-dichlorophényl)-5H-imidazo[2,1-aJ-isoindole fondant à 112-114°. 69 00438 7 2000276 EXEMPLE 2: 5-(4-chlorophényl)-5H-imidazo[2,1-aJ isoindole. a) 5-(4-chlorophényl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo- [2,1-a]isoindole. 5 On obtient ce composé en opérant selon le procédé décrit à l'alinéa a) de l'exemple 1, en traitant la 9b-(4-chlorophényl)-l,2,3»9b-tétrahydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindole-5-one par l'hydrure double de lithium et d'aluminium et en oxydant ensuite le produit de la réaction; le composé fond à 202-203°. 10 b) 5-(4-chloro.phényl)-5H-imidazo[2,1-a]isoindole. On chauffe à l'ébullition au reflux, pendant 8 heures et en agitant, une solution de 3,5 g du composé obtenu ci-dessus sous a) dans 35 ml d'acide acétique. On élimine l'acide acétique à pression réduite et on reprend le résidu dans du benzène. On lave la solution benzénique avec 15 25 ml d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium et 25 ml d'eau et on sèche ensuite sur du sulfate de sodium.*On élimine le benzène à pression réduite et on cristallise le résidu dans un mélange d'éther diéthylique et de pentane (1:1). On obtient ainsi le 5-(4-chlorophényl)-5H-imidazo-[2,1-a]isoindole fondant à 108-110°. 20 EXEMPLE 3: 5-(4-trifluorométhylphényl)-5H-imidazo[2,1-a]isoindole. a) 5-(4-trifluorométhylphényl)-5-hydroxy-2,3-dihydro- 5H-imidazo[2,l-a]isoindole. On obtient ce composé en opérant de manière analogue au procédé 25 décrit à l'alinéa a) de l'exemple 1, en traitant la 9b-(4-trifluorométhyl-phényl)-1,2,3,9b-tétrahydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindole-5-one par 1'hydrure double de lithium et d'aluminium et en oxydant ensuite le produit de la réaction; le composé fond à 210-212°. b) 5-(4-trifluorométhylphényl)-5H-imidazo[2,1-a]i soindole. 30 On chauffe à l'ébullition au reflux, pendant 6 heures et en agitant, une solution de 2,9 g du composé obtenu ci-dessus sous a) dans 30 ml d'acide acétique. On élimine ensuite l'acide, acétique à pression réduite et on reprend le résidu dans du benzène. On lave la solution benzénique avec 25 ml d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium et 35 25 ml d'eau et on sèche ensuite sur du sulfate de sodium. On élimine le benzène à pression réduite et on cristallise le résidu dans un mélange d'éther diéthylique et de pentane (1:1). On obtient ainsi le 69 00438 8. 2000276 5-(4-trifluorométhylphényl)-5H-imidazo[2,l-a]isoindole fondant à 105-106°. EXEMPLE 4: 5-hydroxy-5-(4-chlorophényl)-5H-imidazo[2,1-aJlsolndole. On agite à la température ordinaire pendant 24 heures, en intro-5 duisant sans cesse un courant d'air, une solution de 20 g (0,075 mole) de 5-(4-chlorophényl)-5H-imidazo[2,l-a]isoindole et de 5 S d'une suspension à 55# d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale (0,115 mole d'hydrure de sodium) dans 1000 ml de diméthylformamide. On élimine ensuite le solvant à pression réduite et on agite le résidu d'abord avec du chloroforme, puis 10 avec de l'eau. On lave l'extrait de chloroforme par une solution aqueuse saturée d'hydroxyde de sodium et par de l'eau, puis on sèche sur du sulfate de sodium. On sépare les sels par filtration et on évapore le solvant à pression réduite. Après cristallisation du résidu dans un mélange de tétrahydrofuranne et d'éther diéthylique (1:1), on obtient le composé 15 mentionné dans le titre qui fond à 175-177°• EXEMPLE 5: 5-hydroxy-5-(3,4-dichlorophényl)-5H-imidazo[2,1-a]isoindole. On agite à la température ordinaire, pendant 48 heures et en introduisant un courant d'air continu, une solution de 16 g (0,053 mole) de 20 5-(3»4-dichlorophényl)-5H-imidazo[2,l-a]isoindole et de 2,8 g d'une suspension à 55# d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale (0,062 mole d'hydrure de sodium) dans 500 ml de diméthylformamide. On élimine ensuite le solvant à pression réduite et on traite le résidu avec du chloroforme. On lave l'extrait de chloroforme d'abord avec une solution aqueuse saturée 25 d'hydroxyde de sodium, puis avec de l'eau,et on sèche sur du sulfate de sodium. On sépare les sels par filtration et on évapore le filtrat à siccité à pression réduite. Après cristallisation du résidu dans un mélange de tétrahydrofuranne et de méthanol (1:1), on obtient le composé mentionné dans le titre, qui fond à 291-292°. 69 00438 9 2000276 Les composés de formule I, ainsi que leurs sels, exercent un effet stimulant sur le système nerveux central, comme il ressort de l'exposé suivant» 1. Effet stimulant sur le système nerveux central. a) Cet effet peut être mis en évidence, chez l'animal de laboratoire (souris), 5 par les modifications que présente le comportement spontané après administration de la substance par voie intrapéritonéale. Le principe de cette méthode a été décrit par S.Irwin (Gordon Research Conférence, Médicinal Chemistry, 1959) et K.K.Chen (Symposium on Sedative and Hypnotie Drugs, Williams and Wilkins, Baltimore, 1954). Elle met en jeu une liste de 10 50 adjectifs définissant les formes et degrés divers de dépression ou d'excitation que manifestent les animaux. Les composés exercent un effet stimulant sur le système nerveux central; la dose administrée est de 200 mg/kg pour le 5-hydroxy-5-(4-chlorophényl)-5H-imidazo[2,1-a]isoindole, de 100 à 200 mg/kg pour le 5-hydroxy-5-(3,4-dichlorophényl)-5H-imidazo-15 [2,1-a]isoindole. b) Fotentialisation retardée des effets de la DOPA. Pour mettre en évidence l'effet antidépressif sur le système nerveux central, on a étudié également la potentialisation exercée par les composés sur les effets de la DOPA. 20 On opère, en principe, selon la méthode décrite par G.M.Everett et coll. [Fed.Proc. 23, 198 (1964)]; le composé à essayer est administré à des souris, par voie orale. Les composés potentialisent les effets de la 3,4-dihydroxyphénylalanine; les doses administrées sont de 25 mg/kg pour le 5-hydroxy-5-(4-chlorophényl)-5H-imidazo[2,1-a]isoindole et le 5-hydroxy-5-25 (3,4-dichlorophényl)-5H-imidazo[2,1-a]isoindole. c) Inhibition de l'hypothermie provoquée par la réserpine. La réserpine, administrée par voie intrapéritonéale à la dose de 5 mg/kg, provoque chez la souris une baisse de la température rectale de 6,79 + 0,2° qui peut être inhibée par les substances agissant sur le 30 système nerveux central, en particulier par les antidépresseurs. On mesure la température rectale 2 heures et 1 heure avant administration de la réserpine, puis au moment de son administration. Une heure plus tard, on administre la substance à essayer, également par voie intrapéritonéale, et on détermine la température rectale aussitôt, ainsi que 2 et 4 heures après 35 administration de la substance. On considère qu'une substance exerce un effet sur le système nerveux central lorsqu'elle inhibe de 50# au moins l'hypothermie provoquée par la réserpine, par rapport aux animaux témoins 69 00438 2000276 traités uniquement avec la réserpine. Les composés inhibent l'hypothermie provoquée par la réserpine; la dose administrée est de 10 mg/kg pour le 5-hydroxy-5-(3,4-dichlorophényl)-5H-imidazo[2,1-a]isoindole. 2. Toxicité algue. 5 Pour déterminer la toxicité aiguë chez la souris, on administre le composé, dissous dans un volume de 0,1 ml/10 g de poids corporel, par voie intrapéritonéale. Le calcul de la dose létale 50# s'effectue selon la méthode décrite par L.J.Reed et H.Muench et par H.N.Wright [Amer.J.Hyg. 27, 493 (1938), respectivement J.Amer.Phaim.Assoc. 30, 177 (19^1)]• Les 10 résultats obtenus pour la DL sont de 600 mg/kg aVec le 5-hydroxy-5- 50 (4-chlorophényl)-5H-imidazo[2,l-a]isoindole et de 350,2 mg/kg avec le 5-hydroxy-5-(3,4-dichlorophényl)-5H-imidazo[2,1-a]isoindole. Grâce aux propriétés qui viennent d'être exposées, les nouveaux composés peuvent être utilisés comme antidépresseurs. 15 On administrera des doses quotidiennes comprises entre 200 et 800 mg, réparties éventuellement en 2 à 4 prises, ou encore sous forme de préparation retard. Les composés de formule I, ainsi que leurs sels, peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes 20 médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie orale, entérale ou parentéraie. Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra envisager par exemple: 20 pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc., pour des sirops : des solutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose etc., pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, 25 des huiles végétales etc., pour des suppositoires : des huiles naturelles, solides ou durcies, des cires etc.. Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, 30 des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc.. 69 00438 ii 2000276 Chacune des substances actives peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition approximative suivante: de 1 à 5# d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10# d'amidon, 5 de 2 à 10# de talc, de 0,25 à 1# de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active et, pour le reste, c'est-à-dire jusqu'à 100#, une matière de charge, qui peut être par exemple le lactose. Exemple de composition pharmaceutique: comprimés. 5-hydroxy-5-(4-chlorophényl)-5H-imidazo[2,1-a]isoindole 10 Gomme adragante Lactose Amidon de mais en poudre Talc Stéarate de magnésium 15 Alcool SD-30 ) , en quantités requises Eau distillée ) pour la granulation Le poids des comprimés dépend de la dose de substance active & administrer. 30 s 2 e 59,5 s 5 s 3 g 0,5 8 69 00438 12 2000276 REVENDICATIONS 1°) Les composés hétérocycliques répondant à la formule I (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle 10 et les symboles et R^ ont une signification identique ou différente et représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou m groupe trifluorométhyle avec la condition que a) et R^ ne signifient ni l'un ni l'autre un groupe trifluorométhyle lorsque X représente un hydroxyle, 15 b) R^ et R^ ne peuvent pas représenter simultanément le groupe trifluorométhyle lorsque X signifie de l'hydrogène, c) l'un au moins des symboles R^ et ne représente pas de l'hydrogène, ainsi que les sels que ces composés forment avec les acides minéraux et organiques. 20 2°) Un procédé de préparation des composés hétérocycliques de formule I spécifiée sous 1° et de leurs sels, procédé caractérisé en ce que a) pour préparer les composés de formule le et leurs sels. 25 (12) 30 35 formule dans laquelle R| et R^ ont voie signification identique ou différente et représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chloré ou un groupe trifluorométhyle avec la condition que 1. R^ et R^ ne peuvent pas représenter simultanément le groupe trifluorométhyle et 2. l'ion au moins des symboles et ne représente pas de l'hydrogène, on traite des composés de formule II 69 00438 13 2000276 (n) dans laquelle Rj^ et R^ ont la signification donnée ci-dessus, à une température élevée par un acide carboxylique aliphatique contenant de 2 à 4 atomes 10 de carbone et l'on transforme, cas échéant, les composés obtenus en leurs sels ou b) pour préparer les composés de formule Ib et leurs sels, 15 20 25 m formule dans laquelle R^ et RjJ ont une signification identique ou différente et représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore avec la condition que l'un au moins des symboles R£ et ne représente pas de l'hydrogène, on traite des composés de formule la* H II 4-C y. rj (!«') flï dans laquelle r£ et RjJ ont la signification donnée ci-dessus, dans un 30 solvant organique inerte par une base métallique non réductrice et par l'oxygène et l'on transforme, cas échéant, les composés obtenus en leurs sels. 69 00438 2000276 3°) Un procédé comme spécifié sous 2°a, caractérisé en ce qu'on traite les composés de formule II par un excès de l'acide carboxylique aliphatique à une température comprise entre 100 et 165°. 4°) Un procédé comme spécifié sous 2°a ou 3°, caractérisé en ce qu'on traite 5 les composés de formule II par un excès de l'acide carboxylique aliphatique à la température d'ébullition du mélange réactionnel. 5°) Un procédé comme spécifié sous 2°a, 3° ou 4", caractérisé en ce qu'on emploie, comme acide carboxylique aliphatique, l'acide acétique. 6°) Un procédé comme spécifié sous 2°b, caractérisé en ce qu'on emploie, 10 comme base métallique non réductrice, un hydrure alcalin ou un amidure alcalin. 7°) Un procédé comme spécifié sous 2°b ou 6°, caractérisé en ce qu'on emploie, comme base métallique non réductrice, 1'hydrure de sodium, de potassium ou de lithium ou 1'amidure de sodium, de potassium ou de lithium. 15 8°) Un médicament utilisable, en particulier, pour l'action stimulante • qu'il exerce sur le système nerveux central et qui se caractérise en ce qu'il contient, comme substance active, l'un au moins des composés spécifiés sous 1°.