FR 2008587 A1 19700123 FR 6915698 A 19690514 69 15698 2008587 La présente invention concerne un procédé nouveau pour la préparation de l'acide (cis-1.2-époxypropyl)phosphonique et de ses sels et esters ainsi que de ses dérivés phosphonamidates, phospho-nothioates, phosphonamidothioates, phosphonodithioates, thiophos-5 phonamidates et diamides. Le produit acide (+) et (-)(çis-1,2-époxypropyl)phospho-nique du présent procédé et ses sels sont des agents antimicrobiens, qui sont utiles pour empêcher le développement de bactéries pathogènes gram-positives et gram-négatives. La forme (-), et en parti-10 culier ses sels comme les sels de sodium et de calcium, sont actifs contre les agents pathogènes Bacillus, Escherichia, Staphylococci, Salmonella et Proteus et leurs souches résistant aux antibiotiques. Comme exemples de ces agents pathogènes, on peut mentionner les suivants : Bacillus subtilis, Escherichia coli, Salmonella. Schoifc-15 muelleri, Salmonella gallinarum, Salmonella pullorum,- Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganli, Staphylococeus aureus et Staphylococcus pyogenes. Ainsi, l'acide (+) et (-)(cis-1.2-époxypropyl)phosphonique et les sels correspondants peuvent être utilisés comme agents antiseptiques pour éliminer les organismes 20 sensibles du matériel pharmaceutique, dentaire et médical et on peut les utiliser aussi dans d'autres zones susceptibles d'infection par ces organismes. De même, on peut les utiliser pour.séparer certains microorganismes de mélanges de microorganismes. Les sels de l'acide (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonique sont particulière-25 ment intéressants parce que non seulement ils trouvent une application dans le traitement de maladies provoquées par des infections bactériennes chez l'homme et les animaux, mais de pius ils sont actifs contre des souches résistantes d'agents pathogènes. Ces sels constituent un mode de réalisation préféré de la présente in-30 vention parce qu'ils sont efficaces quand ils sont administrés oralement, mais il y a lieu de noter qu'ils peuvent être administrés aussi par voie parentérale. Selon la présente invention, l'acide (çis-1,2-époxypropyl)-phosphonique et ses dérivés sels et esters ainsi que les analogues 35 phosphonamidates, phosphonothioates, phosphonamidothioates, phosphonodithioates, thiophosphonamidates et diamines correspondants (I, ci-après) sont obtenus en traitant le méthylure de phosphi- 69 15698 2008587 nyle approprié (II, ci-après) qui est substitué à l'atome de carbone du méthylure par un groupement qui part, par l'acétaldéhyde. La température n'a. pas une importance essentielle pour le succès de la réaction, mais, en général, on conduit très avantageusement 5 le procédé en ajoutant l'acétaldéhyde au méthylure de départ (II, ci-après) à une température au-dessus du point de congélation du système dissolvant» comme par exemple entre -20^0 environ et la température ambiante environ. Après l'addition de l'acétaldéhyde, il est quelquefois avantageux de faciliter la réaction par l'ap-, 10 plication d'un léger chauffage, comme par exemple par chauffage à une température légèrement au-dessus de la température .ambiguïté et allant jusqu'à 1 50eQ environ. L'ester de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)-phosphonique ou le phosphonamidate, phosphonothioate, phosphonamidothioate, phosphonodithioats, thiophosphonamidate ou 15 diamide correspondant (I) ainsi obtenu peut être isolé tel quel comme produit de l'invention-, ou ces esters et amides peuvent être transformés en acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique ou ses sels par l'une quelconque des diverses méthodes étudiées ci-après. L'équation suivante illustre le procédé de la présente invention : Z © ï >R . . . - . : II .. . .. I . - 20 équation dans .laquelle R et R^ sont identiques ou différents et choisis parmi les .groupements alcoxy, par exemple alcoxy inférieurs tels que methoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, n-amylo-xy, etc o., les groupements alcényloxy inférieursrconme letgroupement allyloxy et les groupements du même genre les groupements 25 monohalogéno-, dihalogéno- et trihalogéno-alcoxy inférieurst par exemple 2-chloroéthoxy, 2,2-dichloroéthoxy,. 2,.2,2-trichloroéthoxy, etc.., les groupements dialcoylaminoalcoxy, par exemple .des groupements alcoxy inférieurs substitués par des groupements di(alcoyle inférieur)amino, comme les groupements diméthylaminqéthoxy, diéthy1-30 aminoéthoxy, ûiéthylaminopropoxy, etc.., les groupements aryloxy, par exemple des groupements aryloxy monocycliques et bicycliques ■l R GHg-QH0 oïl -0H- CH-P" 4 - 5 \n/ 69 15698 2008587 tels que phénoxy, naphtyloxy, etc., des groupements aralcoxy, par exemple des groupements aralcoxy monocycliques et bicycliques tels que benzyloxy, phénéthyloxy, ménaphtyloxy, etc., des groupements arylènedioxy, par exemple des groupements arylènedioxy ortho-mono- 5 cycliques tels que ortho-phénylènedioxy et les groupements du même genre, des groupements phtalimidoalcoxy, par exemple phtalimido- alcoxy inférieurs comme le groupement phtalimidométhoxy et les groupements du même genre, des groupements dialcoylamino, par exemple dialcoylamino inférieurs comme diméthylamino, diéthylamino, 10 etc., des groupements alcoylthio, par exemple aleoylthio inférieurs comme méthylthio, éthylthio, n-propylthio, etc., des groupements N-alcoyl-N-arylamino, par exemple N-alcoyle inférieur-N-aryle mono- cyclique-amino, comme le groupement N-méthyl-N-phénylamino et les groupements du même genre, ou des groupements acyloxyméthoxy, par 15 exemple alcanoyloxy-méthoxy inférieurs comme acétoxyméthoxy, pi- valyloxyméthoxy, etc., ou des groupements aroyloxyméthoxy comme le groupement benzoyloxyméthoxy et les groupements du même genre ; H représente un halogène comme le chlore, le brome, le fluor ou l'iode, un groupement di-alcoxy inférieur-phosphinyle tel que dimé- 20 thoxyphosphinyle, diéthoxyphosphinyle, di-n-propoxyphosphinyle, etc., un groupement diaryloxyphosphinyle tel que le groupement di- phénoxyphosphinyle et les groupements du même genre, un groupement diaralcoxyphosphinyle comme le groupement dibenzyloxyphosphinyle et les groupements du même genre, un cation de sulfonium de la for- 25 mule (R2)0S ® -, un cation de sulfoxinium de la formule (R2)oS0 ®-, 2 ® un cation de phosphonium de la formule (R ),P - ou xm. cation ■$* 2? d'ammonium de la formule (R -, où R dans chaque cas est un groupement alcoyle inférieur tel que méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, rt-amyle, etc., xm groupement aryle comme le groupement 50 phényle et les groupements du même genre ou un groupement aralcoyle 3 tel que benzyle, naphtyle, etc., et R est un groupement alcoyle tel que méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, n-amyle, etc., ou un groupement aralcoyle comme le groupement benzyle et les groupements du même genre et Z représente l'oxygène ou le soufre. 35 II est nécessaire seulement qu'on ajoute l'acétaldéhyde à une solution de méthylure de départ (II) afin d'effectuer une élimination de la portion M et de provoquer la formation du produit 69 15698 2008587 époxyde (i). Toutefois, dans la pratique» il est très avantageux de préparer le méthylure de départ in situ simplement en traitant l'halogénométhylphosphonate, halogénométhylphophonamidate, halo-génométhylphosphonothioate, halogénométhylphosphonamidothioate, 5 halogénométhylphosphonodithioate, halogénométhylthiophosphonamidate ou diamide halogénométhyl-phosphonique approprié.(IV, ci-après) par le réactif sulfure, aminé, suifoxyde, phosphine ou phosphite approprié, avec ensuite la réaction du produit intermédiaire catio-nique (III, ci-après) ainsi obtenu avec une base comme le méthy-10 lure de sulfonyle ou l'hydrure de sodium par donner le méthylure désiré (lia), les matières de départ (lia) ainsi obtenues sont utilisables directement dans le procédé de la présente invention et peuvent être simplement mélangées avec l'acétaldéhyde pour effectuer la synthèse du produit désiré (i). L'équation suivante illus-15 tre cette méthode de préparation ; Z ï X © M2-CH -P/ ' Base> M^H-P^, IV III lia équation dans laquelle est un phosphite de trialcoyle inférieur, un phosphite de triaryle, par exemple un phosphite de triaryle monocyclique comme le phosphite de triphényle et les phosphites du même genre, un phosphite de triaralcoyle, par exemple un phosphite 20 de triaralcoyle monocyclique comme le phosphite de tribenzyle et les phosphites du même genre, un sulfure de dialcoyle inférieur, un sulfure de diaryle, par exemple un sulfure de diaryle monocyclique comme le sulfure de diphényle et les sulfures du même genre, un sulfure de diaralcoyle, par exemple un sulfure de diaralcoyle 25 monocyclique comme le sulfure de dibenzyle et les sulfures du même genre, un di-alcoyle inférieur-suifoxyde, un diarylsulfoxyde, par exemple un diarylsulfoxyde monocyclique comme le diphénylsulfoxyde et les composés du même genre, un diaralcoyl-sulfoxyde, par exemple un diaralcoylsulfoxyde monocyclique comme le dibenzylsulfo-30 xyde et les composés du même genre, une tri-alcoyle inférieur-phos-phine, une triarylphosphine, par exemple une triarylphosphine mono X-CEL R ^R1 M 69 15698 200.8587 cyclique comme la triphénylphosphine, la trinaphtylphosphine et les composés du même genre, une triaralcoylphosphine, par exemple une triaralcoylphosphine monocyclique comme la tribenzylphosphine et les composés du même genre, une trialcoylamine inférieure ou 5 une triaralcoylamine, par exemple une triaralcoylamine monocyclique comme la tribenzylamine et les composés du même genre, 2 M est un groupement dialcoxy inférieur-phosphinyle tel que dimé- thoxyphosphinyle, diéthoxyphosphinyle, di-n-propoxyphosphinyle, etc., un groupement diaryloxyphosphinyle comme le groupement di- 10 phénoxyphosphinyle et les groupements du même genre, un groupement diaralcoxyphosphinyle comme le groupement dibenzyloxyphosphinyle et les groupements du même genre, un cation de sulfonium de la for mule (R2)qS ®-, un cation de sulfoxynium de la formule (R2)_S0®-, 2 CÔ un cation de phosphonium de la formule (R ),P - ou un cation *3 2 15 d'ammonium de la formule (R)^N -, où R dans chaque cas est un radical alcoyle inférieur tel que méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, n-amyle, etc., un radical aryle comme le radical phényle et les radicaux du même genre ou un radicàL aralcoyle comme les radicaux benzyle, naphtyle, etc., H est un halogène, par exemple le 20 chlore, le brome, le fluor et l'iode, est un anion d'halogène comme ceux dérivés du chlore, du brome, du fluor ou de l'iode et R, R^ et Z sont tels que définis ci-dessus. La méthode précédente est utilisable pour préparer les matières de départ dans lesquelles le groupement qui part (c'est-à-25 dire M) dans le méthylure de départ (il) est autre qu'un halogène toutefois, quand les halogénométhylures (11b, ci-après) sont désirés comme matière de départ, on doit utiliser une autre méthode. Selon cette méthode, un halogénométhylphosphonate, diamide halogé-nométhylphosphonique, halogénométhylthiophosphonoamidate, halogéno 30 méthylphosphonothioate, halogénométhylphosphonamidate, halogéno-méthylphosphonodithioate ou halogénométhylphosphonamidothioate approprié (IV) est simplement traité par une base appropriée pour donner le méthylure (Ilb) désiré comme représenté par l'équation suivante : 69 15698 6 2008587 Z 'R Base _ ® !/R X-OH„-P^ , — Base^ X-CH-P( 1 IV XR XR Ht 1 dans laquelle R, R , X et Z sont tels que définis ci-dessus. Les dérivés halogénométhyle (IV) utilisés comme matières de départ dans l'équation précédente sont préparés de manière classique par plusieurs méthodes différentes. L'une de ces méthodes 5 de préparation consiste à traiter un dihalogénure halogénométhyl-phosphonique approprié comme le dichlorure chlorométhylphospho-nique ou le dihalogénure halogénométhylphosphonothioïque correspondant comme le dichlorure chlorométhylphosphonothiôïque par un alca-nol, alcénol, phénol, naphtol, catéchol, aralcanol, arylènediol, 10 polyhalogéno-alcanol, dialcoylaminoalcanol, mereap%an ou une 4Aal-coylamine appropriée. Cette méthode est utilisable non seulement pour la synthèse des dérivés halogénométhyle dans lesquels R et R* dans la formule IV sont identiques, mais aussi pour la préparation de dérivés halogénométhyle à fonction mixte, comme par exemple 15 quand R et R^ dans la formule IV sont des portions différentes. Pour effectuer une telle synthèse, il est nécessaire seulement de traiter lé progéniteur dihalogénure halogénométhylphosphonique par un équivalent de l'alcanol,de 1'alcénol, du phénol, du naphtol, du catéchol, de 1'aralcanol, de 11arylènediol du polyhalogéno-alca-20 nol, du dialcoylaminoalcanol, du mercaptan ou de la dialcoylamine correspondant à la fonction R dans la formule IV et ensuite par un équivalent supplémentaire de l'alcanol, de 1'alcénol, du phénol, du naphtol, du catéchol, de 1'aralcanol, de 1'arylènediol, du polyhalogéno-alcanol, du dialcoylaminoalcanol, du mercaptan ou de la 25 dialcoylamine'correspondant à R^. L'équation suivante dans laquelle un dihalogénure halogénométhylphosphonique est traité par un alca-nol illustre cette méthode de préparation ; toutefois, il est bien entendu que n'importe quel alcénol, phénol, naphtol, catéchol, aralcanol, arylènediol, polyhalogéno-alcanol, dialcoylaminoalcanol, mer-50 captan ou dialcoylamine appropriés ou des quantités équivalentes de deux quelconques de ces réactifs peuvent être substitués à l'alcanol dans un procédé par ailleurs analogue pour donner les.dérivés halogénométhyle désirés : 69 15698 2008587 ? 4 ? 4 X-CH0-P(X)0 + 2 R OH ► X-CH--P ( OR ) 0 où R^OH représente un alcanol, par exemple un alcanol inférieur comme le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, 1*isopropanol, le n-butanol, l'alcool n-amylique, etc., et X est tel que défini ci-dessus.- 5 En variante, les matières de départ halogénométhylphospho- nates dans lesquelles la portion halogène consiste en fluor sont préparées commodément en traitant 1'oxychlorure de phosphore par un alcool approprié en présence d'une "base, comme la triéthylamine, et le produit intermédiaire chlorophosphonate ainsi obtenu est en-10 suite traité par le fluorure de sodium pour donner un dérivé fluo-rophosphonate que l'on fait réagir ensuite avec le diazométhane pour obtenir le fluorométhylphosphonate désiré (V, ci-après). L'équation suivante, dans laquelle l'alcool utilisé est un alcanol, illustre cette méthode de préparation ; toutefois, on doit com-15 prendre de nouveau que tout réactif fonctionneHement équivalent comme un alcénol, phénol, naphtol, catéchol, aralcanol, arylènediol, polyhalogéno-alcanol, dialcoylaminoalcanol ou mercaptan ou des quantités équivalentes de deux quelconques de ces réactifs peuvent être substitués à l'alcanol dans un procédé par ailleurs similaire pour 20 donner le phosphonate de fluorométhyle (V) désiré : Kl» + 2 R40H —Base » Clf(0R4), I * NaP 0 0 FCH2-P(0R4)2 c CH2~K2 F-P(0R4)2 V oii R4 est tel que défini ci-dessus. Une autre méthode pour la préparation des progéniteurs halogénométhylphosphonates, et qui est particulièrement utilisable pour préparer ceux de ces composés dans lesquels la portion alcool 25 de l'ester est dérivée d'un aralcanol comme l'alcool benzylique, 69 15698 2008587 consiste à traiter un phosphite de triaralcoyle comme le phosphite de tribenzyle par un halogénure de méthylène. La réaction est de préférence conduite avec application de chaleur, comme par exemple par chauffage à la température de reflux du mélange de réaction : 0 c î S P(OR )^ + 0H2X2 A * X-GH2~P(0R)2 5 5 où R est une portion aralcoyle comme "benzyle, phénéthyle, ména-phtyle, etc., et X est tel que défini ci-dessus. Les produits obtenus par le présent procédé peuvent, si on le désire, être transformés en l'acide (çis-1,2-époxypropyl) phosphonique ou en ses sels par des méthodes appropriées quelconques, 10 ces méthodes comprennent, par exemple, des méthodes d'hydrolyse comme celle qui consiste à traiter les esters par une solution aqueuse d'un acide comme l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfu-rique dans des conditions soigneusement tamponnées ou par une solution aqueuse d'une base comme un carbonate, bicarbonate, oxyde ou 15 hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux ou, en variante, par traitement par le triméthylchlorosilane suivi d'une hydrolyse aqueuse ; ou par hydrogénolyse ; ou par l'utilisation de méthodes appropriées de réduction, déplacement ou oxydation ; ou par traitement des esters ou amides par un agent photochimique. Le choix 20 d'une méthode appropriée pour la transformation des esters et amides en acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique ou ses sels dépend dans une large mesure du type de la portion ester ou amide comprenant la portion phosphonate, phosphonamidate, phosphonothioate, phospho-namidothioate, phosphonodithioate, thiophosphonoamidate ou diamide 25 de la molécule. Par exemple, quand l'ester est un ester monométhy-lique ou diméthylique, la transformation en acide (cis-1,2-époxypropyl) phosphonique est très avantageusement conduite en traitant l'ester par le triméthylchlorosilane, avec ensuite hydrolyse a-queuse du produit intermédiaire ester de silane ainsi obtenu pour 30 former l'acide libre. La transestérification de 1'alcoylsilane est effectuée par chauffage au reflux du silane, comme le chlorotrimé-thylsilane, avec l'ester alcoylique dans un solvant inorganique 69 15698 2008587' comme l'hexane, le benzène et les solvants du même genre. En plus de ce qui précède, les esters alcoyliques de l'acide (cis-1.2-époxypropyl)phosphonique et les analogues aryliques, y compris les ester" à fonction mixte comme un (çis-1,2-époxypropyl)phosphonate 5 dans 3equei u^e portion ester dérive d'un alcanol et l'autre portion ester uerivé ./a phéncl, du napntol » etc., peuvent être trans-formes en 1 'acide libre par- hydrolyse aie-line, toutefois, en raison du haut degré de stabilité des esters dialeoyliques, il n'est pas rare de- oonstater que le traitement u'un (cis-1 p2-époxypropyl) 10 pliosphonate par une solution aqueuse d: une base donne habituellement le produit intermédiaire ester monoalcoylique, et donc la transformation finale de l'ester dialcoylique en sel ou en acide libre nécessite une deuxième étape, comme le traitement par un agent photochimique ou un réactif acide pour effectuer l'élimina-15 tion de la portion ester d1alcoyle restante. . ues agents d'hydrolyse acides.sont utiles aussi dans la transformation de thio-esters de l'acide (cis-1»2-époxypropyl) phosphonique en acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique ou un sel ae ce.t aei'c. Cette transformation est effectuée coi-uiiodéiaent par 20 traitement des thic esters par un acide minéral aqueux ou par un sel de métal lourd aqueux comme le nitrate d'argentà un pH de 2 à 4 environ. Les amides de l'acide, (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique, illustrés par la formule plane I, ci-après, dans laquelle •j R et R représentent un. groupement M-alcoyl-îï-arylamino, peuvent 25 être transformés en phosphonates- correspondants par utilisation d'agents d'hydrolyse acides comme des solutions aqueuses d'acide chlorhydrique, d'acide bromhydrique, d'acide sulfuriques etc.. - L'hydrolyse peut être effectuée dans n'importe quel solvant non alcoolique convenablement inerte comme l'oxyde d1éthyle, le ben-30 zène, le toluène., etc.., à des températures comprises entre 0 et 1G0SG environ. De plus," les présents amides peuvent aussi être transformés en phosphonates correspondants par traitement par des résines échangeuses d'ions fortement acides. Selon cette méthode de préparation, une solution du monoamide ou diamide est passée à 35 travers une colonne de la résine échangeuse d'ions ou une solution aqueuse de 1*amide est agitée .avec la résine qui, après achèvement de la réaction, est éliminée par filtration, et ensuite on ajoute 69 15698 10 2008587 une quantité molaire équivalente d'une base appropriée pour obtenir le sel d'acide phosphonique. L'hydrogénolyse est particulièrement efficace pour transformer les esters alcényliques de (cis-1,2-époxypropyl)phosphonates en acides correspondants et-, de prefé-5 renc-e, l'hydrogénation est conduite en présence d'un catalyseur au nickel R'aney et d'une base comme la tr'iéthy lamine, là- pyridine, la diicé thylaniline, e'c,, dans un- intervalle de températures allant cte la température ambiante environ à 200^0 environ. Des solvants organiques convenablement inertes qui peuvent être ùti.lisés dans 10 le processus d'hydrogénation comprennent, par exemple, le' methanol, l'ethanol, l'acétate d'éthyle, l'acide acétique, l'oxyde de méthyle, l'oxyde d'éthyle, le tétrahydrofuranne, l'hexane, le xylène, le benzène, etc... Les atomes de carbone nucléaires constituant le cycle épo-15 xyde dans les présents produits sont de caractère asymétrique et, par conséquent, ces produits peuvent être obtenus sous la forme d'un ou plusieurs des quatre isomères optiquement actifs. A ce propos, il y a lieu de noter que l'acide (-)(çis-1,2-époxypropyl) phosphonique et ses sels sont particulièrement efficaces pour empê-20 cher le développement de bactéries pathogènes et, par conséquent, la préparation de ce t isomère constitue un mode de mise en oeuvre préféré de la présente invention. L'acide (-} (c.is—1,2-époxyprcpyl;phosphonique dont il s'agit ici fait tourner la lumière polarisée dans un plan dans le sens in-25 verse des aiguilles d'une montre (vers la gauche pour l'observateur) quand la rotation do. son diadique est mesurée dans ,l!eau (concentration 5 '/"•• ) a 405 mp. ,La.désignation cis utilisée dans, la description dga composés acides. 1,2-4poxypropylphosphoniques, .signifie. que .chacun des 3.0 atomes d'hydrogène fixés sur les atomes .de carbone 1.. et,..2 de l'acide propylpl.osphonique se trouve du aêwe. côté. du cycle oxyde « Les. exemples suivants illustrent -le procédé, par lequel l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique et. ses sels et dérivés esters (I) peuvent être obtenus. Toutefois, ces exemples ne sont 35 nullement limitatifs, et d'autres réactifs fonctionnellement équivalents peuvent être substitués dans les .exemples pour donner tm acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique identique et. ses dérivés BAD ORIGINAL 69 15698 11 2008587 sels et esters. le présent procédé doit être compris comme englobant d'autres méthodes de préparation fonctionnellement équivalentes. Par conséquent, toute modification de cette synthèse qui entraîne 5 la formation d'un produit identique doit être considérée comme constituant une méthode analogue. Le procédé décrit est susceptible de nombreuses variantes et modifications, sans qu'on sorte pour autant du cadre général de l'invention. Exemple 1 10 (Cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de diéthyle. Etape A : chlorométhylphosphonat e de diéthyle. On ajoute goutte à goutte du dichlorure chlorométhylphos-phonique (167,37 g» 1,0 mole) à de l'éthanol (92,0 g, 2,0 moles) à 302C et sous une pression de 20 mm pendant une période de 1 15 heure. Après agitation pendant 2 heures supplémentaires, le mélange de réaction est porté lentement à 502C en une période de 2 heures et l'éthanol est éliminé par réduction de la pression à 4 mm. Le résidu est ensuite lavé à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et soumis a une distillation fractionnée pour 20 donner le chlorométhylphosphonate de diéthyle. Etape B : méthylure de (diéthoxyphosphinyT )diTnéthylsul-fonium. On ajoute du sulfure de diméthyle (20 cm3) à du chlorométhylphosphonate de diéthyle (10,0 g) et le mélange est agité pen-25 dant 24 heures à 25fiC. Le sulfure de diméthyle en excès est ensuite éliminé par évaporation, après quoi on obtient un résidu identifié comme étant le chlorure de (diéthoxyphosphinylméthyl)diméthylsul-fonium et ce produit intermédiaire est ajouté à une solution contenant un équivalent de méthylsulfonylméthylure de sodium dans le 30 diméthylsulfoxyde (250 cm3) pour donner le méthylure de (diéthoxy-phosphinyl) diméthylsulf onium. Etape C : (cis-1.2-époxypropyl)phosphonate de diéthyle. A la solution de méthylure de (diéthoxyphosphinyl)diméthylsulf onium obtenue dans l'étape B, on ajoute un équivalent d'acétal-35 déhyde tout en maintenant le mélange de réaction à 02C. Le mélange est ensuite chauffé à 25SC en une période de 1 heure, versé sur de l'eau glacée et traité par extraction trois fois à l'éther. Les 69 15698 2008587 extraits à l'éther combinés sont ensuite desséchés sur du sulfate de sodium et évaporés pour donner le (cis_-1,2-époxypropyl)phosphonate de diéthyle. Exemple 2 5 Acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique et sel disodique. Etape A : chlorophosphonate de diéthyle. Une solution d'éthanol (9,2 g, 0,2 mole) dans la triéthyl-amine (20,8 g, 0,2 mole) est ajoutée lentement à une solution refroidie d1oxychlorure de phosphore (15,3 g, 0,1 mole) dans du ben-10 zène (100 cm3). le mélange de réaction est ensuite filtré et le filtrat est distillé sous vide pour donner le chlorophosphonate de diéthyle. Etape B ; fluorophosphonate de diéthyle. Un mélange de chlorophosphonate de diéthyle (34,4 g, 0,2 15 mole) et de fluorure de sodium anhydre (19,74 g, 0,47 mole) dans du benzène (175 cm3) est chauffé au reflux pendant 2 heures. Le mélange est refroidi, filtré, le solvant éliminé et le résidu distillé pour donner le fluorophosphonate de diéthyle. Etape C : fluorométhylphosphonate de diéthyle. 20 A une solution de fluorophosphonate de diéthyle (10,0 g, 0,064 mole) dans l'éther (50 cm3), on ajoute une solution de diazo-méthane (3,36 g, 0,08 mole) dans l'éther .(.50 cm3) à. OSC. Le mélange est agité pendant 3 heures à 02C et ensuite le solvant est éliminé sous vide. Le résidu est ensuite distillé sous vide pour 25 donner le fluorométhylphosphonate de diéthyle. Etape D : méthylure de (diéthoxyphosphinyl)triméthyl-ammonium. On ajoute de la triméthylamine (20 cm3) à du fluorométhylphosphonate de diéthyle (10,0 g) dans du diméthylsulfoxyde et la * 30 solution est agitée pendant 24 heures. La triméthylamine en excès est évaporée sous vide et on obtient une matière solide cristalline identifiée comme étant le fluorure de (diéthoxyphosphinylméthyl) triméthylammonium, et à ce produit intermédiaire on ajoute ton équivalent de méthylsulfonylméthylure de sodium dans du diméthylsulfo-35 xyde (200 cm3) et le mélange est agité pendant 8 heures à 302C pour donner le méthylure de(diéthoxyphosphinyl)triméthylammonium. 69 15698 13 2008587 Etape E : (ois-1.2-époxypropyl)phosphonate de diéthyle. A la solution de méthylure de (diéthoxyphosphinyl)trimé-thylammonium obtenue dans l'étape D, on ajoute lentement un équivalent d'acétaldéhyde à 02G en une période de 3 heures, et le mélange 5 est ensuite chauffé pendant 3 heures à 1502C, refroidi, soumis à un strippage sous vide, versé dans l'eau glacée et traité par extraction trois fois à l'éther. Les extraits à l'éther combinés sont ensuite desséchés sur du sulfate de sodium et évaporés pour donner le (cis-1» 2-époxypropyl)phosphonate de diéthyle. 10 Etape F î acide (cis-1.2-époxypropyl)phosphonique et sel disodiaue. Du (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de diéthyle (1 mmole) dans du triméthylchlorosilane (10 cm3) est chauffé au reflux pendant 8 heures et le mélange de réaction est soumis à une extrac-15 tion par l'eau pour donner une solution aqueuse d'acide (cis-1.2-époxypropyl)phosphonique. Le produit ainsi obtenu est ensuite traité par deux équivalents d'hydroxyde de sodium et la solution est évaporée pour donner le (cis-1.2-époxypropyl)phosphonate disodique. Exemple 3 - 20 (Cis-1.2-époxypropyl)phosphonate de dibenzyle et sel de monotrié-thyl ammonium de l'acide (cis-1.2-époxypropyl)phosphonique. Etape A : iodométhylphosphonate de dibenzyle. Du phosphite de tribenzyle (0,5 mole) et de l'iodure de méthylène (0,75 mole) sont chauffés ensemble dans un ballon de dis-25 tillation pendant 2 heures environ ou jusqu'à ce que l'iodure de méthyle cesse de distiller. Après élimination de l'iodure de méthylène en excès par strippage sous vide, le résidu est soumis à une distillation sous vide pour donner 1*iodométhylphosphonate de dibenzyle . 30 Etape B : méthylure de ( dibenzyloxyphospTri n vl ) d i méthylsul- foxonium. De 1'iodométhylphosphonate de dibenzyle (10,0 g) et du diméthylsulfoxyde (100 cm3) sont chauffés pendant 24 heures à 150-C. Le diméthylsulfoxyde en excès est éliminé sous vide et le mélange 35 est ensuite refroidi, filtré, lavé et desséché pour donner du chlorure de (dibenzyloxyphosphinylméthyl)diméthylsulfoxonium cristallin. Ce produit intermédiaire (-0,23 mole) est ensuite ajouté len 69 15698 2008587 tement, tandis qu'on agite, à du méthylsulfonylméthylure de sodium fraîchement préparé, obtenu en traitant une dispersion à 60 % d'hy-drure de sodium dans une huile minérale (8,8 g, 0,22 mole) par du diméthylsulfoxyde (250 cm?). On-obtient alors une solution de mé-5 thylure de (dibenzyloxyphosphinyl)diméthylsulfoxonium. Etape 0 : (Cis-1.2-époxypropyl)phosphonate de. dibenzyle. A la solution de méthylure de (dibenzyloxyphosphinyl)diméthylsulf oxonium obtenue dans l'étape B,- on ajoute de l'acétaldéhyde pendant une période de 5 minutes à 020. Le mélange est agité 10 pendant 15 minutes à la température ambiante, puis pendant 30 minutes à 602C et il est ensuite versé dans de l'eau glacée et traité par extraction 2 fois à l'éther. Les extraits à l'éther combinés sont ensuite desséchés sur du sulfate de sodium et évaporés pour donner le (cis-1.2-époxypropyl)phosphonate de dibenzyle. 15 Etape D : Sel de mono-triéthylammonium de l'acide (cis- 1 .2-époxypropyl)phosphonique. A une solution de (cis-1.2-époxypropyl)phosphonate de dibenzyle (0,1 mole) et de triéthylamine (0,1 mole) dans 200 cm3 d'éthanol, on ajoute 10 à 15 g de nickel Raney et le mélange est 20 secoué avec de l'hydrogène sous 2,8 kg/cm2 à la température ambiante jusqu'à ce que la fixation d'hydrogène soit à peu près complète. Le mélange de réaction est ensuite dépouillé du catalyseur par fil-tration et le filtrat est concentré pour donner le (cis-1,2-époxypropyl) phosphonate de monotriéthylammonium. 25 Etape E : acide (cis-1.2-époxypropvl)phosphonique. En variante, les groupements benzyle dans le (cis-1.2-époxypropyl)phosphonate de dibenzyle obtenu dans l'étape C peuvent aussi être éliminés et cet ester transformé en l'acide libre par hydrogénation catalytique en présence de palladium. Ainsi,, le 30 (çis-1,2-époxypropyl)phosphonate de dibenzyle (0,1 mole) dans l'éthanol (100 cm3) peut être hydrogéné sur un catalyseur à 5 % de palladium sur charbon de bois (1,00 g) sous la pression atmosphérique et à 25aC. Après fixation de 0,2 mole d'hydrogène, le mélange est filtré et le filtrat est concentré à sec sous vide pour donner 35 l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique. En substituant le dibenzylsulfoxyde et le diphénylsulfo-xyde au diméthylsulfoxyde spécifié dans l'étape B de l'exemple 69 15698 2008587 précédent et en suivant le mode opératoire décrit dans les étapes B et C de cet exemple, on obtient les produits intermédiaires méthylure de (diméthoxyphosphinyl)dibenzylsulfoxonium et méthylure de (diméthoxyphosphinyl)diphénylsulfoxonium, respectivement, pro-5 duits intermédiaires qui peuvent être traités selon la méthode décrite dans les étapes C, D et E pour donner le (çis-1,2-époxypropyl) phosphonate de dibenzyle et le sel de monotriéthylammonium correspondant ainsi que l'acide libre. Exemple 4 10 (Cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de diphényle. Etape A : chlorométhvlphosphonate de diphényle. En substituant une quantité équivalente de phénol et une solution aqueuse de carbonate de sodium à l'éthanol et à la solution de bicarbonate de sodium, respectivement, dans l'exemple 1, 15 étape A, et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le composé chlorométhylphosphonate de diphényle. Etape B : (diphénoxyphosphinyl)(d i m éthoxyphosphinyl)méthylure de sodium. Du chlorométhylphosphonate de diphényle (10,0 g) et du 20 phosphite de triméthyle (25 cm3) sont chauffés pendant 5 heures à 1002C-1102C, jusqu'à cessation du dégagement de chlorure de méthyle. Le phosphite de triméthyle en excès est ensuite éliminé par évapo-ration sous vide pour donner le (diphénoxyphosphinyl)(diméthoxy-phosphinyl)méthane et l'échantillon entier est ajouté à une suspen-25 sion d'un équivalent ou légèrement moins d'hydrure de sodium dans benzène desséché (100 cmî) en une période de 45 minutes à 359C et le mélange de réaction est agité pendant une heure à 259C pour donner le (diphénoxyphosphinyl)(diméthoxyphosphinyl)méthylure de sodium. 30 Etape 0 : (cis-1.2-époxypropyl)phosphonate de diphényle. A la solution de (diphénoxyphosphinyl)(diméthoxyphosphi-nyl)méthylure de sodium obtenue dans l'étape B, on ajoute une quantité molaire d'acétaldéhyde à 20-302C en une période de 40 minutes. Le mélange est maintenu à 652C pendant 15 minutes, refroidi à 15eG 35 et on sépare par décantation les sels de sodium insolubles qui sont lavés deux fois au benzène. Les portions de benzène combinées sont ensuite concentrées sous vide pour donner un mélange de propényl- 69 15698 2008587 phosphonate de diphényle et de ( cis-1.2-époxypropyl) phosphonate de diphényle qui sont séparés par distillation sous vide. En substituant le phosphite de triphényle et le phosphite de tribenzyle au réactif phosphite de triméthyle de l'exemple 4, 5 étape B, et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le bis(diphénoxyphosphinyl)méthylure de sodium et le (diphénoxyphosphinyl) (dibenzyloxyphosphinyl) méthylure de sodium, respectivement, qui, quand on les substitue au (diphénoxyphosphinyl)(diméthoxyphos-phinyl)méthylure de sodium spécifié dans l'étape G de l'exemple 4 10 et qu'on les traite selon la méthode décrite, donnent le produit (çis-1,2-époxypropyl)-phosphonate de diphényle. Exemple 5 Acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique et sel de calcium. Etape A : chlorométhylphosphonate de diméthyle. 15 En substituant le méthanol à l'éthanol spécifié dans l'exemple 1, étape A, et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le.composé (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de diméthyle. Etape B : méthylure de (diméthyloxyphosphinyl)triphényl-phosphonium. 20 Un mélange de chlorométhylphosphonate de diméthyle (0,1 mole) et de triphénylphosphine (0,1 mole) dans 100 cm? de benzène est maintenu à 50^0 pendant 12 heures, et on obtient une matière cristalline identifiée comme étant le chlorure de (diméthyloxy-phosphinylméthyl)triphénylphosphonium. Le produit intermédiaire 25 ainsi obtenu est ensuite filtré, lavé et desséché et le chlorure de (diméthyloxyphosphinylméthyl)triphénylphosphonium (10,0 g) est traité par une quantité équivalente de méthylsulfonylméthylure de sodium dans du diméthylfulfoxyde (150 cm3) pour donner le méthylure de (diméthyloxyphosphinyl)triphénylphosphonium. 30 Etape G : (cis-1.2-époxypropyl)phosphonate de diméthyle. A la solution de méthylure de (diméthyloxyphosphinyl)tri-phénylphosphcamim.obtenue dans l'étape B, on ajoute entre 10^G et 2Q2C une quantité équivalente d1acétaldéhyde en 3 heures en agitant. Le solvant est éliminé sous vide. Le résidu est traité à 35 l'eau glacée, l'oxyde de triphénylphosphine est éliminé par filtra-tion et le filtrat est traité par extraction 3 fois à l'éther. Après dessiccation sur du sulfate de sodium, l'éther est évaporé 69 15698 2008587 et on obtient un mélange de propénylphosphonate de diméthyle et de (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de diméthyle, mélange qui est ensuite séparé par distillation sous vide pour donner le (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de diméthyle. 5 Etape D : Acide (cis-1.2-époxypropyl)phosphonique et sel de calcium. Une solution de (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de diméthyle (1 mmole) dans le triméthylchlorosilane (10 cm3) est chauffée au reflux pendant 8 heures. Le mélange de réaction est ensuite traité par extraction à l'eau pour donner une solution aqueuse d'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique et le produit ainsi obtenu est traité par deux équivalents d'hydroxyde calcium et la solution est évaporée pour donner le sel de calcium de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique. Exemple 6 (Ois-1,2-époxypropyl)phosphonate de diéthyle. Etape A s (diéthoxyphosphinvl)chlorométhylure de sodium. On ajoute du chlorométhylphosphonate de diéthyle (10,0 g) à une quantité équivalente d'hydrure de sodium, une goutte de métha-20 nol et 100 cm? de diméthylsulfoxyde, en agitant. La solution ainsi obtenue est identifiée comme étant le (diéthoxyphosphinyl)chloro-méthylure de sodium. Etape B : (cis-1.2-époxypropyl)phosphonate de diéthyle. A la solution de (diéthoxyphosphinyl)chlorométhylure de sodium obtenue dans l'étape A, on ajoute, en agitant, une quantité équivalente d'acétaldéhyde en une période de 4 heures tout en maintenant le mélange de réaction à 10-2020. La solution résultante est ensuite filtrée pour élimination du chlorure de sodium et le solvant est évaporé pour donner un résidu identifié comme étant le (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de diéthyle. Exemple 7 0-éthyl(cis-1,2-époxypropyl)phosphonamidate de N,N-diéthyle. Etape A : P-chlorométhyl-M.IT-diéthylphosphonamidate d'éthyle On ajoute du dichlorure chlorométhylphosphonique à une 35 quantité équivalente d'éthanol à 302C en une période de 1 heure. La solution est mise à vieillir pendant 1 heure avec agitation et ensuite un mélange de 1 équivalent de diéthylamine et 2 équi10 15 25 30 69 15698 18 2008587 valents de triéthylamine est ajouté à 02C en une période de i heure tandis qu'on agite et qu'on refroidit. L'O-éthyl-P-chloro-méthyl-E,N-diéthylphosphonamidate ainsi obtenu est ensuite lavé successivement à l'eau et à l'aide de bicarbonate de sodium aqueux 5 et distillé sous vide pour donner du P-chlorométhyl-N,N-diéthyl-phosphonamidate d'éthyle purifié. Etape B : méthylure de chloro ]_ éthoxy ( âi éthvlami nn ) phoa-phinyl7-sodium. Au P-chlorométhyl-H",N-diéthylphosphonamidate d'éthyle 10 (10,0 g) obtenu dans l'étape A, on ajoute 1 équivalent d'hydrure de sodium et une goutte d'éthanol. Le mélange résultant est ensuite ajouté, avec agitation, à du diméthylsulfoxyde (100 cm3) pour donner du méthylure de chloro /"éthoxy(diéthylamino)phosphi-nyl_7sodium. 15 Etape 0 : 0-éthyl(cis-1.2-époxypropyl)phosphonamidate de H.N-diéthyle. A la solution de méthylure de chloro / éthoxy(diéthylamino)-phosphinyl_7sodium obtenue dans l'étape B, on ajoute un équivalent d'acétaldéhyde en une période de 1 heure à 10-202C en agitant éner-20 giquement. Après filtration de la solution pour élimination du chlorure de sodium et évaporation du solvant, on obtient un résidu identifié comme étant 1'0-éthyl(cis-1.2-époxypropyl)phosphonamidate de N,ïf-diéthyle. Exemple 8 25 0-éthyl(cis-1,2-époxypropyl)phosphonamidate de N,N-diéthyle. Etape A : méthylure d' /"éthoxy(diéthylamino)phosphinyl7 diméthylsulfonium. Du P-chlorométhyl-H,N-diéthylphosphonamidate d'éthyle (10,0 g) et du sulfure de diméthyle (20 cm?) sont agités pendant 50 24 heures à 252C. Le sulfure de diméthyle en excès est ensuite évaporé pour donner le chlorure de j_ (diéthylamino) éthoxy pho é'phiny 1-méthyl7diméthylsulfonium, et on ajoute 10,0 g du produit intermédiaire ainsi obtenu à une solution contenant un équivalent de mé-thylsulfonylméthylure de sodium dans du diméthylsulfoxyde (250 cm?) 35 pour obtenir le méthylure d' /"éthoxy(diéthylamino)phosphinyl__7 diméthylsulf onium. 69 15698 19 2008587 Etape B : 0-éthvl(cis-1.2-époxypropyl)phosphonflmirïatft de; N.N-diéthyle. A la solution de méthylure d* / éthoxy(diéthylamino)phos-phinyl7dimethylsulfonium obtenue dans l'étape A, on ajoute un équi-5 valent d'acétaldéhyae à 02C. Le mélange de réaction est chauffé à 252C pendant une heure, versé dans l'eau glacée et traité par extraction trois fois à l'éther. Les extraits à l'éther combinés sont ensuite desséchés sur du sulfate de sodium et évaporés pour donner 1'0-méthyl(çis-1,2-époxypropyl)phosphonamidate de N,N-dié-10 thyle. Exemple 9 0,S-di-n-propoxy P-(cis-1,2-époxypropyl)phosphonothioate. Etape A : méthylure de chloro / n-propoxy(n-propylthio) pho sphinyl7 s odium. 15 On ajoute du dichlorure chlorométhylphosphonique à 302C en une période de 1 heure. La solution est mise à vieillir avec agitation pendant une heure et ensuite on ajoute 1 équivalent de n-propyl mercaptan en une i heure en agitant et en refroidissant pour obtenir le chlorométhylphosphonothioate d'0,S-di-n-propyle. 20 Ce produit intermédiaire est ensuite lavé au bicarbonate de sodium aqueux et distillé sous vide, et au chlorométhylphosphonothioate d'0,S-di-n-propyle purifié ainsi obtenu (10,0 g) on ajoute 1 équivalent d'hydrure de sodium plus une goutte de méthanol en agitant dans du diméthylsulfoxyde (100 cm3) pour obtenir le méthylure de 25 chloro £"n-propoxy(n-propylthio)phosphinyl_/sodium. Etape B : 0.S-di-n-propoxy P-(cis-1.2-époxypropyl)phosphonothioate . En substituant le méthylure de chloro / n-propoxy(n-propylthio )phosphinyl_7 sodium au méthylure de chloro / éthoxy(diéthyl-30 amino)phosphinyl_7 sodium spécifié à l'exemple 7, étape B, et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le produit 0,S-di-n-propoxy P-(cis-1,2-époxypropyl)phosphonothioate. Exemple 10 0-méthyl(cis-1,2-époxypropyl)phosphonamidothioate de îT,îî-diméthyle. 35 Etape A : P-chlorométhyl-M.N-diméthylphosphonamidothioate d'0-méthyle. j i 69 15698 20 9* 2008587 On ajoute du dichlorure chlorométhylphosphonothioïque à un équivalent de méthanol à 302C en une heure. La solution est mise à vieillir pendant une heure avec agitation et ensuite on ajoute 1 équivalent de diméthylamine et 2 équivalents de triméthyl-5 aminé à 02C en une période de i heure en agitant et en refroidissant. Le P-chloro-méthyl-N,N-diéthylthiophosphonamidate d'O-éthyle ainsi obtenu est ensuite lavé à l'eau et au bicarbonate de sodium aqueux et distillé sous vide pour donner du P-chlorométhyl-IT,ïr-uiméthylphosphonamidothioate d'O-méthyle purifié. 10 Etape B : méthylure de / méthoxy(diméthylamino)thiophos- phinyl 7diméthylsulfonium. Du P-chlorométhyl-N,N-diméthylphosphonamidothioate d'O-méthyle (10,0 g) et du sulfure de diméthyle (20 cm3) sont agités pendant 6 heures à 202C. Par évaporation du sulfure de diméthyle en 15 excès, on obtient un résidu identifié comme étant le chlorure de diméthylamino)méthoxythiophosphinylméthyl_7diméthylsulf onium qui, quand on l'ajoute à une solution contenant un équivalent de méthyl-sulfonylméthylure de sodium dans le diméthylsulfoxyde (250 cm3), donne le méthylure de /"méthoxy(diméthylamino)thiophosphonyl^ 20 diméthylsulfonium. Etape 0 : 0-méthyl(cis-1,2-époxypropyl)phosphonamidothioate de N.N-diméthyle. En substituant le méthylure de / méthoxy(diméthylamino) thiophosphinyl_7d.iméthylsulfonium au méthylure de chloro / éthoxy-25 (diéthylamino)phosphinyl7 sodium spécifié à l'exemple 7, étape C, et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le produit 0-méthyl(cis-1.2-époxypropyl)phosphonamidothioate de ÎT,N-diméthyle. Exemple 11 P-(cis-1,2-époxypropyl)phosphonothioate d'0,S-diéthyle. 30 Etape A : chlorométhylphosphonothioate d'0.S-diéthyle. On ajoute du dichlorure chlorométhylphosphonique à 1 équivalent d'éthanol à 302C en une période de 1 heure. On fait ensuite vieillir la solution en l'agitant pendant une pheure et on ajoute 1 équivalent a'éthyl-mercaptan en une \ heure en agitant et en re-35 froidissant pour obtenir le chlorométhylphosphonothioate d'0,S-diéthyle. Le produit intermédiaire ainsi obtenu est ensuite lavé à l'aide de bicarbonate de sodium aqueux et distillé sous vide 69 15698 21 2008587 pour donner le chlorométhylphosphonothioate d'0,S-diéthyle pur. Etape B : méthylure d1 /~ é thoxy(éthylthlo)pho s phinyl 7 diméthylsulfonium. Du chlorométhylphosphonothioate d!0,S-diéthyle (10,0 g) 5 et du sulfure de diméthyle (20 cm?) sont agités pendant 6 heures à 20°0. Par évaporation du sulfure de diméthyle en excès, on obtient un résidu identifié comme étant le chlorure d® /"éthoxy (éthylthio)phosphinylméthyl_7diméthylsulfonium qui, quand il est ajouté à une solution contenant un équivalent de méthylsuifonyl-10 méthylure de sodium dans du diméthylsulfoxyde (250 cm3), donne le méthylure d' /~~éthoxy(éthylthio)-phosphinyl_7diméthylsulfonium» Etape C : P-(cis-1,2-époxypropyl)phosphonothioate d'O.S-diéthyle» En substituant le méthylure d' £~éthoxy(éthylthio)phos-15 phinyl_7diméthylsulfonium au méthylure de chloro /"éthoxy(diéthylamino) phosphinyl7sodium dans l'exemple 7» étape 0, et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le produit P-(çis-1,2-époxypropyl )phosphonothioate d * 0,S-diéthyle » Exemple 12 20 Diamide P-(cis-1^-époxypropyl)-^,!!',!!' ,N!-tétraméthylphosphonique0 Etape A : diamide P-chlorométhyl-ïïtK'tITt ,g'-tétraméthyl-phosphonique. Du dichlorure chlorométhylphosphonique (16,7 g, 0,1 mole) dans 100 cm3 de pyridine anhydre est refroidi à la température 25 d'un bain de glace. On ajoute lentement de la diméthylamine fraîchement distillée (4 équivalents) et, une fois l'addition terminée le mélange est agité à la température ambiante pendant une heure» Le mélange est ensuite filtré et le filtrat est évaporé à sec. Les traces de pyridine sont éliminées par l'addition et l'élimina-30 tion de toluène» Le résidu est ensuite soumis à une distillation fractionnée pour donner le diamide P-chlorométhyl-N,H,N',ÏT'-tétra-méthylphosphonique » Etape B : méthylure de (bis-diméthylaminophosphinyl) dimé thylsuif onium » 35 On ajoute du sulfure de diméthyle (20 cm3) à du diamide P-chlorométhyl-N,KjN',N'-tétraméthylphosphonique (10 g) et le mélange est agité pendant 24 heures à la température ambiante. Le sulfure de diméthyle en excès est éliminé par évaporation, et on on obtient le chlorure de (bis-diméthylaminophosphinylméthyl)-40 diméthylsulfonium, produit intermédiaire qui est ensuite ajouté 69 15698 22 2008587 à une solution contenant un équivalent de méthylsulfonylméthy-lure de sodium dans du diméthylsulfoxyde (250 cm3) pour donner le méthylure de (bis-diméthylaminophosphinyl)diméthylsulfonium» Etape 0 : diamide P-(cis-1 .2-époxyprop.yl)-NtIT,ITl tU8-5 tétraméthyl-phosphonique» A la solution de méthylure de (bis-diméthylaminophos-phinyl)diméthylsulfonium obtenue & l'étape B, on ajoute 1 équivalent d'acétaldéhyde tout en maintenant le mélange de réaction à 0°Co le mélange est ensuite chauffé à 25°C en une période de 10 1 heure, versé dans de l'eau glacée et traité trois fois par extraction à l'éther» les extraits à l'éther combinés sont ensuite desséchés sur du sulfate de sodium et évaporés pour donner le diamide P-(cis-1 ,2-époxypropyl)-N,U,lTl ,ITI-tétraméthylphospho-nique» (Cis-1,2-époxypropyl)phosphonodithioate de diéthyle» Etape A : chlorométhylphosphonodithioate de diéthyle» En substituant 1'éthyl-mercaptan à la diméthylamine spécifiée à l'exemple 12, étape A, et en suivant essentiellement le 20 mode opératoire décrit, on obtient le chlorométhylphosphonodithioate de diéthyle» Etape B : méthylure de (bis-éthylthiophosphinyl)diméthylsulf onium. En substituant le chlorométhylphosphonodithioate de dié-25 thy3e au diamide P-chlorométhyl-NjïïjN1,U'-tétraméthylphosphonique spécifié à l'exemple 12, étape B, et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le méthylure de (bis-éthylthiophosphinyl)di-méthylsuifonium» Etape 0 : (cis-1,2-époxypropyl)phosphonodithioate de 30 diéthyle» En substituant le méthylure de (bis-éthylthiophosphinyl) diméthylsulf onium au méthylure de (bis-diméthylaminophos-phinyl)diméthylsulfonium spécifié à l'exemple 12, étape C, et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le (çis-1,2-époxy-35 propyl)phosphonodithioate de diéthyle» Exemple 14 (Cis-1,2—époxypropyl)N-méthyl-N-phénylthiophosphonamidate d'é- thyle » 69 15698 « 2008S87 Etape A : S-éthyl-N-méthyl-N-phényl-chlorométhylthio-phosphonamidate. À une solution de chlorométhylphosphonodithioate de diéthyle (10 g) dans l'eau (50 cm3), on ajoute lentement une solution 5 1,0 | d'hydroxyde de sodium (0,9 équivalent) en agitant à une vitesse telle que le pH de la solution ne dépasse pas 11. Quand l'addition de la base est terminée, le mélange de réaction est évaporé à sec. Le résidu est mis en suspension dans du benzène (500 cm3) et la suspension est refroidie dans un bain de glace. 10 On ajoute du chlorure de thionyle (1,1 équivalent) et une fois l'addition terminée, le mélange est agité à la température ambiante pendant une heure. Le mélange est ensuite refroidi de nouveau dans un bain de galce et on ajoute un excès de N-méthyl-ani-line. Une fois l'addition terminée, on continue l'agitation et le 15 refroidissement pendant une demi-heure et l'agitation est ensuite poursuivie pendant une demi-heure supplémentaire à la température ambiante. Le mélange est ensuite filtré et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu est purifié par chromâtographie à l'aide de gel de silice comme adsorbant pour donner le S-éthyl-N-méthyl-N-20 phényl-chlorométhylthiophosphonamidate. Etape B : méthylure de (S-éthyl-fl-méthyl-N-phénylphosphi-nyl)diméthylsulfonium. En substituant le S-éthyl-N-méthyl-H-phénylchlorométhyl-thiophosphonamidate au diamide P-chlorométhyl-îî,N ,N',H'-tétra-25 méthylphosphonique spécifié à l'exemple 12, étape B, et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le méthylure de (S-éthyl-N-méthyl-N-phénylphosphinyl)diméthylsulfonium. Etape G : (cis-1.2-époxypropyl)-N-méthyl-N-phénylthiophos-phonamidate d1éthyle. 30 En substituant le méthylure de (S-éthyl-N-méthyl-N-phényl- phosphinyl)diméthylsulfonium au méthylure de (bis-diméthylaminophosphinyl) diméthylsulf onium spécifié à l'exemple 12, étape C, et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le (cis-1.2-époxypropyl) -ii-méthyl-N-phénylthiophosphonamidate d'éthyle. 35 Exemple 15 Diamide P-(cis-1,2-époxypropyl)-N,N,N',N '-tétraméthylphosphonique. 69 15698 2* 2008587 Etape A : (bis-diméthylaminophosphinyl)chlorométhylure de sodium. On ajoute du diamide P-chlorométhyl-H',N,N' -tétraméthyl-phosphonique (10,0 g) à une solution d'un équivalent d'hydrure de 5 sodium dans le méthanol (1 goutte) et le diméthylsulfoxyde (I00cm3), en agitant. La solution ainsi obtenue est identifiée comme étant le (bis-diméthylaminophosphinyl)chlorométhylure de sodium. Etape B : diamide P-(cis-1 . 2-époxypropyl)-N.I?]'.H' .N'-tétra-méthylphosphonique. 10 A la solution de (bis-diméthylaminophosphinyl)chlorométhy lure de sodium obtenue dans l'étape A, on ajoute, en agitant, 1 équivalent d'acétaldéhyde en une période de 4 heures tout en maintenant le mélange de réaction à 10-202C. La solution résultante est ensuite filtrée pour élimination du chlorure de sodium et le 15 solvant est évaporé pour donner le diamide P-(cis-1,2-époxypropyl) 1 ,11 ' - té tramé thyl phosphonique. Exemple 16 (Cis-1s2-époxypropyl)phosphonodithioate ue diéthyle. Etape A : (bis-éthylthiophosphinyl)chlorométhylure de 20 sodium. En substituant le chlorométhylphosphonodithioate de diéthyle au diamide P-chlorométhyl-N,I!^,N, ,11'-tétraméthylphosphonique spécifié à l'exemple 15, étape A, et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le (bis-éthylthiophosphinyl)chlorométhylure de 25 sodium. Etape B : (cis-1,2-époxypropyl)phosphonodithioate de dié-thyle. En substituant le (bis-éthylthiophosphinyl)chlorométhylure de sodium au (bis-diméthylaminophosphinyl)chlorométhylure de so-30 dium spécifié à l'exemple 15» étape B, et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le (çis-1»2-époxypropyl)phosphonodithioate de diéthyle. Exemple 17 (Jis-1,2-époxypropyl)-N-méthyl-K-phénylthiophosphonamidate d'éthyle Etape A : (p-éthylthio-p-IT-méthylanilinopho sphinyl)chlorométhylure.de sodium.- 69 15698 25 2008587 En substituant le S-éthyl-N-méthyl-N-phénylchlorométhyl-thiophosphonamidate au diamide P-chlorométhyl-N,N,N',N'-tétra-méthylphosphonique spécifié à l'exemple 15, étape A, et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le (p-éthylthio-p-N-méthyl-5 anilinophosphinyl)chlorométhylure de sodium. Etape B : (cis-1.2-époxypropyl)-N-rnéthyl-H-phénylthiophos--phonaraidate d'éthyle. En substituant le (p-éthylthio-p-H-méthyl-anilinophosphi-nyl)-chlorométhylure de sodium au (bis-diméthylaminophosphinyl) 10 chlorométhylure de sodium spécifié à l'exemple 15, étape B, et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le (cis-1,2-époxypropyl ) -ïï-méthyl-ll-phénylthiophosphonamidate d1 éthyle. Exemple 18 (1,2-époxypropyl)phosphonate de Q-phénylène. 15 Etape A : chlorométhylphosphonate d'ortho-phénylène. Une solution de dichlorure chlorométhylphosphonique (8,35 g) dans le benzène (15 cm3) est ajoutée goutte à goutte à un mélange refroidi de catéchol (5,0 g),pyridine (7,9 g) et benzène anhydre (40 cm?). Le mélange de réaction est chauffé pendant 2 20 heures au bain-marie bouillant et ensuite refroidi et le chlorhydrate de pyridine est éliminé par filtration. Le filtrat est lavé à l'aide dfune solution de carbonate de sodium et séché à l'aide de sulfate de sodium anhydre. Le solvant est ensuite éliminé sous vide pour donner le chlorométhylphosphonate d1ortho-phénylène. 25 Etape B : (1.2-époxypropyl)phosphonate de Q-phénylène. En substituant le chlorométhylphosphonate d*ortho-phénylène au chlorométhylphosphonate de diéthyle spécifié à l'exemple 1, étape B, et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le composé méthylure de (O-phénylènephosphono)diméthylsulfonium, 30 produit intermédiaire qui, quand on le traite par l'acétaldéhyde selon la méthode décrite à l'exemple 1, étape C, donne le produit (1,2-époxypropyl)phosphonate d10-phénylène. Exemple 19 (1,2-époxypropyl)phosphonate de bis(phtalimidométhyle). Etape A : chlorométhylphosphonate de bis(phtalimidométhyl On agite de l'acide chlorométhylphosphonique (4,0 g) avec 69 15698 26 2008587 du nitrate d'argent (9,65 g) dans l'eau dans un ballon recouvert d'une feuille métallique pendant -une fin de semaine. Le précipité du sel dibasique d'argent d'acide chlorométhylphosphonique ainsi obtenu est ensuite recueilli par filtration et lavé à l'eau, à 5 l'acétone et à l'éther et séché à l'air. Le sel dibasique d'argent d'acide chlorométhylphosphonique (2,00 g) dans le diméthoxyéthane (8 cm3) contenant du bicarbonate de potassium (800 mg) est ensuite agité à la température ambiante pendant 2 heures avec du N-chloro-méthylphtalimide (2,50 g). Le mélange de réaction est filtré, le 10 filtrat est concentré à une huile jaune et l'huile est distillée pour donner le chlorométhylphosphonate de bis(phtalimidométhyle). Etape E : (1.2-époxypropyl)phosphonate de bisfnhtaTimido-méthyle). En substituant le chlorométhylphosphonate de bis(phtalimi-15 dométhyle) au diamide P-chlorométhyl-N,N,N'jN'-tétraméthylphospho-nique spécifié à l'exemple 15, étape A, et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le composé chlorométhylure de bis /(phta-limiaométhyl)phosphono_7sodium, produit intermédiaire qui, quand on le traite par l'acétaldéhyde selon la méthode décrite à l'exemple 20 15, étape B, donne le produit (1,2-époxypropyl)phosphonate de bis (phtalimidométhyle). Exemple 20 (1,2-époxypropyl)phosphonate de bis(2,2,2-trichloroéthyle). Etape A : chlorométhylphosphonate de bis(2.2.2-trichloro-25 éthyle). Un mélange agité de dichlorure chlorométhylphosphonique (3,5 g) 2,2,2-trichloroéthanol (6,80 g) et chlorure de magnésium anhydre (0,10 g) est chauffé progressivement dans un ballon de 25 cm3 à fond rond équipé d'un condenseur à reflux et d'un tube 30 desséchant au sulfate de calcium. De l'acide chlorhydrique gazeux se dégage à 65-C environ et la température est portée progressivement à 125SC pendant 1,5 heure. Après l'application de chaleur, le mélange de réaction est distillé pour donner le chlorométhylphosphonate de bis(2,2,2-trichloroéthyle). 35 Etape B : (1,2-époxypropyl)phosphonate de bis(2.2.2-trichlo- roéthyle. En substituant le chlorométhylphosphonate de bis(2,2,2- 69 15698 2008587 trichloroéthyle) au chlorométhylphosphonate de diéthyle spécifié à l'exemple 1, étape B, et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le composé méthylure de bis /(2,2,2-trichloroéthyle) phosphono_7 diméthylsulfonium, produit intermédiaire qui, quand 5 on le traite par l'acétaldéhyde selon la méthode décrite à l'exemple 1, étape G, donne le produit (1,2-époxypropyl)phosphonate de bis(2,2,2-trichloroéthyle). Exemple 21 (1,2-époxypropyl)phosphonate de bis(2-diméthylaminoéthyle). 10 Etape A : chlorométhylphosphonate de bis (2-diméthylamino éthyle) . On ajoute du dichlorure chlorométhylphosphonique (0,5 mole) à une solution de 2-diméthylaminoéthanol (1,0 mole) dans l'éther (500 cm3) à 02C en agitant pendant une période 1 heure. La suspen-15 sion dans l'éther est lavée à l'aide d'une solution aqueuse à 5 5» de carbonate de sodium contenant une mole de carbonate, desséchée à l'aide de carbonate de potassium et soumise à une distillation fractionnée sous vide pour donner le chlorométhylphosphonate de bis(2-diméthylaminoéthyle). 20 Etape B : (1.2-époxypropyl)phosphonate de bis(2-diméthyl aminoéthyle) . En substituant le chlorométhylphosphonate de bis(2-diméthyl-aminoéthyle) au chlorométhylphosphonate de diéthyle spécifié à l'exemple 6, étape A, et en suivant le mode opératoire décrit, on 25 obtient le composé chlorométhylure de bis / (2-diméthylaminoéthyl) phosphono_7sodium, produit intermédiaire qui, quand on le traite par l'acétaldéhyde selon la méthode décrite dans l'exemple 6, étape B, donne le produit (1,2-époxypropyl)phosphonate de bis(2-diméthylaminoéthyle). 30 D'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 3, on peut obtenir tous les produits de la présente invention simplement en substituant les matières de départ appropriées à celles décrites dans les étapes A à D de cet exemple. L'équation suivante illustre la réaction de l'exemple 3, étapes A, B, G et D et, conjointement 35 avec le tableau I ci-après, décrit les diverses variétés d'alcools et d'autres réactifs que l'on peut utiliser dans le procédé de la présente invention pour obtenir le produit acide (çis-1,2-époxy- 69 15698 28 2008587 propyl)phosphonique et ses sels et dériTés esters : 0 f C1CH2-PC12 ? R6OH —Base > C1CH2-P(OR6)2 M 0 Cl® M1-CH2-P(0R6)2 Na ® CH2® SOCH, 0 t M1-CH ® -P(OR6), CH-CHO 5 ? CH -CH CH-P ( OR ), \q/ (OHjljSiOl | A 0 t CH,-CH CH-P (OH) _ 3 \ / '2 S0X Hydroxyde de métal CH,-CH CH-P 3 U -z t ^OM OM u; www ro ro ro m m ro ro ro b=J v>3 ro -»■ o vo CD -3 o\ vji -ê» w ro M « ! Q vj; 1 o \>î i o w f—. s ro 1 ! ! î o /—S O /■""N !—H ro £3 H-* O ES 1 rv> * O ro Q s / S ro 4* !1 o a O M f-M hrl uT* ro VjT* ro ! I O ro i S-/ o ro W | II i o u 1 t ro i XJl o 9 t—! TO ro i ! ! \ hJ hJ feî m r- s o o O a /—s Hr-« ro o ro V>3 M ! V-I» ■Ol JL U5 fî '1 \>\ ro li ') 1 XJl h ro 9 hH rv> o >-T-) 'm ro a l—i "-M ro >o: a IX VN VjJ 1 02 O ro ui ro P I5 w e F- g P H- CQ . 1 °? f F- W w f H- S? ! tH F- W w p o b* M fei N Ci) 03 w H- P M te! /—S fe"i e O O O o o" p. P O P F* o 1-r-t î^î t ■. W h-nj o O I—« q O t-f* t-*-» V / 1—T-I »—1 hH 1-^ »■— w-t Ï-H w ro rj /8S800Z: 62 869SL 69 69 15698 2008587 Les produits de la présente invention peuvent être administrés dans une grande variété de dosages thérapeutiques dans aes véhicules classiques comme, par exemple, par administration orale sous la forme d'une capsule ou d'un comprimé ou dans une 5 solution ou suspension liquide. Les compositions appropriées peuvent comprendre des diluants, des agents de granulation, des agents de conservation, des liants, des parfums et des agents d'enrobage qui sont bien connus de l'homme de l'art, et la dose des produits peut varier entre de larges limites, comme par 10 exemple de 1,0 g à environ 8,0 g d'ingrédient actif pour l'ajustement symptomatique de la dose au patient à traiter. En variante, les présents produits (!) peuvent être administrés par voie parentérale par injection dans un excipient stérile, et à cet effet, il est très avantageux d'utiliser un sel de 15 l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique qui est soluble dans le véhicule liquide. Il est compris aussi dans le cadre général de la présente invention de combiner deux ou plus des présents produits dans une forme de aosage unique ou de combiner un ou plusieurs des présents 20 produits avec d'autres agents antibactériens connus. L'exemple suivant illustre la préparation d'une forme de dosage représentative, étant bien entendu que d'autres sels de l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique et d'autres véhicules pharmaceutiques peuvent être substitués à l'ingrédient actif et 25 aux ingrédients spécifiés pour donner d'autres formes de dosage d'une activité appropriée. Exemple 54 Comprimés contenant 352,5 mg d'ingrédient actif par comprimé. Par comnrimé. 30 (+)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de calcium 352,5 mg Phosphate dicalcique 180 mg Lactose U.S.P. 179,5 mg Amidon de maïs 80 mg Stéarate de magnésium 8 mg 35 800,0 mg Le (+) (çis-1,2-époxypropyl)phosphonate de calcium est mé 69 15698 31 2008587 langé avec le phosphate dicalcique, le lactose et 40 mg d'amidon de maïs. le mélange est. ensuite granulé avec un empois à 15$ d'amidon de maïs, passé à travers un tamis grossier, séché à 45SC et passé à travers un tamis de 1,19 mm d'ouverture de mailles. On 5 ajoute une quantité supplémentaire d'amidon de maïs (40 mg) et le stéarate de magnésium, et le mélange est mis sous la forme de comprimés de 1,27 cm de diamètre pesant chacun 800 mg environ. En substituant 330 mg de monohydrate de (+)(cis-1.2-époxypropyl)phosphonate disodique du (+)(çis-1,2-époxypropyl)phos-10 phonate disodique de l'exemple ci-dessus et en suivant par ailleurs le mode opératoire décrit, on obtient un comprimé similaire utilisable pour administration orale. Il sera évident d'après la description précédente que les produits acides (cis-1,2-époxypropyl)phosphoniques (I) de la pré-15 sente invention constituent une classe intéressante de composés qui n'ont pas été préparés antérieurement. Il est évident aussi que l'invention n'est pas limitée aux modes de mise en oeuvre décrits, et qu'on peut y apporter toutes variantes. 69 15698 2008587 Revendications 1. Un procédé de préparation de l'acide (cis-1,2-époxypropyl) phosphonique et de ses sels et dérivés esters ainsi que des analogues phosphonamidates, phosphonothioates, phosphonodi- 5 thioates, phosphonamidothioates, thiophosphonoamidates et diamides, selon lequel on traite par l'acétaldéhyde un méthylure de phosphinyle qui est substitué à l'atome de carbone du méthylure par un groupement susceptible de partir, approprié. 2. Un procédé selon la revendication 1, dans lequel le groupe-10 ment susceptible de partir est un substituant halogène, un radical phosphinyle ou un cation de sulfonium, ammonium, sulfoxonium ou phosphonium. 3. Un procédé selon la revendication 1, pour la préparation d'un composé de formule : Z i * OH, OH CH-PC 15 où R et R^ sont identiques ou différents et choisis parmi les groupements alcoxy, alcényloxy, monohalogéno-alcoxy, dihalo-géno-alcoxy, trihalogéno-alcoxy, dialcoylaminoalcoxy, aryloxy, aralcoxy, arylènedioxy, phtalimido-alcoxy, dialcoylamino, 1-alcoyl-N-arylamino ou acyloxyméthoxy et Z est de l'oxygène ou 20 du soufre, dans lequel on traite par l'acétaldéhyde un composé de formule : Z © l^R M-CH-ï^ \r1 où M est un halogène, un groupement di-alcoxy inférieur-phos-phinyle, diaryloxyphosphinyle, diaralcoxyphosphinyle, un cation de sulfonium de formule (R2)2S ®-, un cation de sulfoxonium 25 de formule (R^gSO un cation de phosphonium de formule (R^)^P ®-, ou un cation d'ammonium de formule (R^),N®-, où 2 R dans chaque cas est un groupement alcoyle, aryle ou aralcoyle, R est un groupement alcoyle ou aralcoyle 69 15698 2008587 ■j et R, R et Z sont tels que définis ci-dessus. 4. Un procédé selon la revendication 3» pour la préparation d'un composé de formule : O t CEL-CH CH-P (OR) „ 5 \ / 2 ^0 où R est un groupement alcoyle, alcényle inférieur, aryle ou 5 aralcoyle, dans lequel on traite par l'acétaldéhyde un composé ayant la formule : O © t M-CH-P(0R)2 où M est un halogène, un groupement di-alcoxy inférieur-phos- phinyle, diarylphosphinyle, diaralcoxyphosphinyle, un cation 2 Cï) de sulfonium de la formule (R )0S -, un cation de sulfoxonium de la formule (R )9S0^-, un cation de phosphonium de la for-2 © 10 mule (R )„P — ou un cation d'ammonium de la formule •Z 3 2 (R )_N -, où R dans chaque cas est un groupement alcoyle, 3 aryle ou aralcoyle, R est un groupement alcoyle ou aralcoyle et R est tel que défini ci-dessus. 5. Un procédé selon la revendication 4, dans lequel R est un 15 groupement alcoyle inférieur et M est un halogène. 6. Un procédé selon la revendication 4, dans lequel R est un groupement alcoyle inférieur et M est un groupement di-alcoxy infé-rieur-phosphinyle. 7. Un procédé selon la revendication 4, dans lequel R est un grou-20 pement alcoyle inférieur et M est un groupement di-alcoyle inférieur-suifonium. 8. Un procédé selon la revendication 4, dans lequel R est tin groupement alcoyle inférieur et M est un groupement tri-alcoyle inférieur-ammonium. 25 9. Un procédé selon la revendication 4, dans lequel R est -un groupement alcoyle inférieur et M est un groupement diméthylsulfo-nium. 10. Un procédé selon la revendication 4, dans lequel R est un 69 15698 2008587 groupement alcoyle inférieur et M est un groupement tri-aryle mononucléaire-phosphonium. 11. Un procédé selon la revendication 4, dans lequel le produit (çis-1,2-époxypropyl)phosphonate obtenu est transformé en acide 5 (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique. 12. Un procédé selon la revendication 11, dans lequel le (cis-1.2-époxypropyl)phosphonate est transformé en acide (cis-1.2-époxypropyl)phosphonique par hydrogénolyse, par traitement par une solution aqueuse d'un acide dans des conditions soigneuse- 10 ment tamponnées ou par traitement par le triméthylchlorosilane suivi d'une hydrolyse aqueuse. 13. Un procédé selon la revendication 12, dans lequel l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique obtenu est transformé en un sel par traitement par une solution aqueuse d'une base. 15 14. Un procédé selon la revendication 13, dans lequel la base utilisée est l'hydroxyde de sodium et le produit est le sel disodique de l'acide (çis-1,2-époxypropyl)-phosphonique. 15. Un procédé selon la revendication 3, dans lequel R est un groupement alcoxy inférieur, R est un groupement di-alcoyle infé- 20 rieur-amino, M est un halogène ou un cation de di-alcoyle infé rieur- suif onium et Z est l'oxygène. 16. Un procédé selon la revendication 3» dans lequel R est un grou- 1 pement alcoxy inférieur, R est un groupement alcoylthio inférieur, M est un halogène ou un cation de di-alcoyle inférieur- 25 sulfonium et Z est l'oxygène. 1 17. Un procédé selon la revendication 3» dans lequel R et R sont chacun un groupement di-alcoyle inférieur-amino, M est un halogène ou un cation de di-alcoyle inférieur-suifonium et Z est l'oxygène. 30 18. Un procédé selon la revendication 3, dans lequel R et R^ sont identiques ou différents et choisis parmi les groupements alcoylthio inférieurs, di-alcoyle inférieur-amino ou N-alcoyle inférieur-N-phénylamino ; M est un halogène ou tua cation de uialcoylsulfonium et Z est de l'oxygène. 35 19. Un composé de formule : . ; 69 2008587 Z T? 2© 1/ M -CH-P C \E1 dans laquelle R et R^ sont identiques ou différents et choisis panai les groupements alcoxy, alcényloxy, monohalogéno-alcoxy, dihalogéno-alcoxy, trihalogéno-alcoxy, dialcoylaminoalcoxy, aryloxy, aralcoxy, arylènedioxy, phtalimido-alcoxy, dialcoyl- 2 5 amino, alcoylthio, N-alcoyl-N-arylamino ou acyloxyméthoxy ; M est un halogène, un groupement di-alcoxy inférieur-phosphinyle, diaryloxyphosphinyle, diaralcoxyphosphinyle, un cation de sul- f onium de formule (R )0S -, un cation de sulfoxonium de for- mule (R )9SOw-, un cation de phosphonium de formule (R ) P - 3 G) 2 10 ou un cation d'ammonium de formule (R J-N -, où. R dans chaque 3 cas est un groupement alcoyle, aryle ou aralcoyle, R est un groupement alcoyle ou aralcoyle et Z est de l'oxygène ou du soufre, avec la condition que, quand Z est de l'oxygène et R et 1 2 R sont des groupements alcoxy, M est autre qu'un halogène. 15 20. Un composé selon la revendication 19, de formule : O © t M2-CH-P(0R)2 dans laquelle R est un groupement alcoyle, alcényle inférieur, 2 aryle ou aralcoyle et M est un groupement di-alcoxy inférieur- phosphinyle, di-aryloxyphosphinyle, diaralcoxyphosphinyle, un 2 ® cation de sulfonium de formule (R )_S w-, un cation de sulfo- 2 © 20 xonium de formule (R J^SO -, un cation de phosphonium de formule (R2)~P ®- ou un cation d'ammonium de formule ®-, 2 où R dans chaque cas est un groupement alcoyle, aryle ou aral- 3 coyle et R est un groupement alcoyle ou aralcoyle. 21. Un composé selon la revendication 20, dans lequel R est un 25 groupement alcoyle inférieur. 22. Un composé selon la revendication 20, dans lequel R est un 2 groupement alcoyle inférieur et H est tm groupement di-alcoxy inférieur-phosphinyle. 69 15698 2008587 23. Un composé selon la revendication 20, dans lequel R est un 2 groupement alcoyle inférieur et M est un cation de di-alcoyle inférieur-suifonium. 2 24. Un composé selon la revendication 23, dans lequel M est un 5 groupement diméthylsulfonium. 25. Un composé selon la revendication 20, dans lequel R est un 2 groupement alcoyle- inférieur et M est un cation de tri-alcoyle inférieur-ammonium. 26. Un composé selon la revendication 20, dans lequel R est un 2 10 groupement alcoyle inférieur et M est un cation de di-alcoyle inférieur-suif oxonium. 27. Un composé selon la revendication 20, dans lequel R est un 2 groupement alcoyle inférieur et M est un cation de tri-aryle mononucléaire-phosphonium. 15 28. Un composé de formule : Z .R -E1 X O M2-CH2-P dans laquelle R et R^ sont identiques ou différents et choisis parmi les groupements alcoxy, alcényloxy, monohalogéno-alcoxy, dihalogéno-alcoxy, tri-halogéno-alcoxy, dialcoylaminoalcoxy, aryloxy, aralcoxy, arylènedioxy, phtalimido-alcoxy, dialcoyl- 2 20 amino, alcoylthio, N-alcoyl-N-arylamino ou acyloxyméthoxy ; M est un groupement di-alcoxy inferieur-phosphinyle, diaryloxy- phosphinyle, diaralcoxyphosphinyle, un cation de sulfonium de 2 S) formule (R )pS -, un cation de sulfoxonium de'formule 2 \ © 2 (R )9S0 -, un c,ation de phosphonium de formule (R )^P - ou 3 ffi 2 25 un cation d'ammonium de formule (R )„F -, où R dans chaque 3 cas est un groupement alcoyle, aryle ou aralcoyle et R est un groupement alcoyle ou aralcoyle ; X® est un anion d'halogène et Z est de l'oxygène ou du soufre. 29. Un composé selon la revendication 28, de formule : 69 15698 37 2008587 10 30. 31. 15 20 l X ® M2-CH2-P(0R)2 dans laquelle R est un groupement alcoyle, alcényle inférieur, 2 aryle ou aralcoyle, M est un groupement di-alcoxy inférieur-phosphinyle, diaryloxyphosphinyle, diaralcoxyphosphinyle, un 2 ff\ cation de sulfonium de formule (R )_S -, un cation de sulfo- 2 G) ^ xonium de formule (R )oS0 -, un cation de phosphonium de 2 (T\ formule (R ),P - ou un cation d'ammonium de formule 3 © \ 2 (R ),_N -, où R dans chaque cas est un groupement alcoyle, 3 aryle ou aralcoyle, R est un groupement alcoyle ou aralcoyle et X® est un anion d'halogène. Un composé selon la revendication 29 dans lequel R est un groupement alcoyle inférieur. Un procédé de préparation d'un composé de formule : Çj 1 X ® M2-CH-P ^R1 où R et R^ sont identiques ou différents et choisis parmi les groupements alcoxy, alcényloxy, monohalogéno-alcoxy, dihalogéno-alcoxy, trihalogéno-alcoxy, dialcoylaminoalcoxy, aryloxy, aralcoxy, arylènedioxy, phtalimido-alcoxy, dialcoylamino, alcoyl- 2 thio, K-alcoyl-N-arylamino ou acyloxyméthoxy ; M est un groupement di-alcoxy inférieur-phosphinyle, diaryloxyphosphinyle, diaralcoxyphosphinyle, un cation de sulfonium de formule 2 © 2 © (R )0S -, un cation de sulfoxonium de formule (R )oS0 -, un 2 © cation de phosphonium de formule (R )_P - ou un cation d'ammo- 3 © 2 nium de formule (R ),N -, où R dans chaque cas est "un groupe- 2 3 ment alcoyle, aryle ou aralcoyle et R est un groupement al- © coyle ou aralcoyle ; X ^ est un anion d'halogène et Z est de l'oxygène ou du soufre ; selon lequel on fait réagir un halo-génométhylphosphonate de formule : 15698 38 2008587 Z R X-CHn-P *R 2^Xri dans laquelle X est un halogène et R, R^ et Z sont tels que définis ci-dessus avec le phosphite, le sulfure, le sulfoxyde, la phosphine ou l'aminé appropriés. Un procédé selon la revendication 31 » pour la préparation d'un composé de formule : O . a ^ X -CH-P(OR) 2 où R est un groupement alcoyle, alcényle inférieur, aryle ou 2 aralcoyle et M est un groupement dialcoxy inférieur-phosphi- nyle, diaryloxyphosphinyle, diaralcoxyphosphinyle, un cation 2 (F) de sulfonium de formule (R )„S -, un cation de sulfoxonium 2 65 de formule (R )2S0 un cation de phosphonium de formule (R2)_P ®- ou un cation d'ammonium de formule (R^)_N ®-, où 2 • R dans chaque cas est un groupement alcoyle, aryle ou aral- 3 coyle et R est un groupement alcoyle ou aralcoyle, dans lequel on fait réagir un halogénométhylphosphonate de formule : O t X-CH2-P(0R)2 dans laquelle X est un halogène et R est tel que défini ci-dessus, avec le phosphite, le sulfure, le sulfoxyde, la phosphine ou 1'aminé appropriés. Un procédé selon la revendication 32, dans lequel on fait réagir 1'halogénométhylphosphonate avec un composé choisi parmi un phosphite de trialcoyle inférieur, un.phosphite de triaryle, un phosphite de triaralcoyle, un sulfure de, dialcoyle inférieur, un sulfure de diaryle, un sulfure de diaralcoyle, un sulfoxyde de dialcoyle inférieur, un diarylsulfoxyde, une tri-alcoyle in-férieur-phosphine, une triarylphosphine-, une -triaralcoylphos- 69 15698 2008587 phine, une trialcoyle inférieur-amine ou une triaralcoylamine. 34. Un procédé selon la revendication 33» dans lequel on fait réagir 1'halogénométhylphosphonate avec un tri-alcoxy inférieur-phosphite, Tin sulfure de dialcoyle inférieur, un sulfoxyde de dialcoyle inférieur, une diarylphosphine ou une trialcoyle inférieur-amine. 35. Un procédé de préparation d'un composé de formule ; ? R 20 I / M -CH-P dans laquelle R et sont identiques ou différents et choisis parmi les groupements alcoxy, alcényloxy, monohalogéno-alcoxy, 10 dihalogéno-alcoxy, trihalogéno-alcoxy, dialcoylamino-alcoxy, aryloxy, aralcoxy, arylènedioxy, phtalimidoalcoxy, dialcoylamino, alcoylthio, N-alcoyl-H-arylamino ou acyloxyméthoxy ; 2 M est un groupement dialcoxy inférieur-phosphinyle, diaryloxyphosphinyle, diaralcoxy-phosphinyle, un cation de sulfonium de 2 ff) 2 ® 15 formule (R )0S un cation de sulfoxonium de formule (R )oS0 - 2 un cation de phosphonium de formule (R ).P - ou un cation d'am- *5 ff) 2 monium de formule (R ),N -, où R dans chaque cas est un grou- 3 pement alcoyle, aryle, ou aralcoyle, R est un groupement alcoyle ou aralcoyle et Z est de l'oxygène ou du soufre, qui 20 comprend la réaction d'un halogénométhylphosphonate de formule : Z R © l/H X-CH-P ^ XB1 1 dans laquelle X est un halogène et R, R et Z sont tels que définis ci-dessus, avec le phosphite, le sulfure, le sulfoxyde, la phosphine ou 1'aminé appropriée, suivie de la réaction du produit intermédiaire cationique ainsi obtenu avec une hase 25 pour donner le produit désiré. 36. Un procédé selon la revendication 35 pour la préparation d'un composé de formule : 69 15698 2008587 o p © t M -CH-P(OR)2 où R est un groupement alcoyle, alcényle inférieur, aryle 2 ou aralcoyle et M est un groupement di-alcoxy inférieur- phosphinyle, diaryloxyphosphinyle, diaralcoxyphosphinyle, un 2 © cation de sulfonium de formule (R )5S un cation de sulfo- 2 65 5 xonium de formule (R ) „SO % un cation de phosphonium de for- 2 © 3 65 mule (R ),P - ou un cation d'ammonium de formule (R ),N -, 2 où R dans chaque cas est un groupement alcoyle, aryle ou aral- 3 coyle et R est un groupement alcoyle ou aralcoyle, dans lequel on fait réagir un halogénométhylphosphonate de formule : O t X-CH2-P(OR)2 10 dans laquelle X est un halogène et R est tel que défini ci- dessus, avec le phosphite, le sulfure, le sulfoxyde, la phosphine ou 1'aminé appropriés, après quoi on fait réagir le produit intermédiaire cationique ainsi obtenu avec une base pour former le produit désirée 15 37. Un procédé selon la revendication 36, dans lequel on fait réagir 1'halogénométhylphosphonate avec un composé choisi parmi un phosphite de trialcoyle inférieur, un phosphite de triaryle, un phosphite de triaralcoyle, un sulfure de dialcoyle inférieur, un sulfure de diaryle, un sulfure de diaralcoyle, un 20 dialcoyle inférieur-suifoxyde, un diarylsulfoxyde, une tri alcoyle inférieur- phosphine, une triarylphosphine, une triaraHeoyl-phosphine, une trialcoyle inférieur-amine ou une tri-aralcoyl-amine. 38. Un procédé selon la revendication >7,dans lequel on fait réagir 25 1'halogénométhylphosphonate avec un tri-alcoxy inférieur-phos- phite, un sulfure de di-alcoyle inférieur, tm di-alcoyle inférieur-suif oxyde , une diarylphosphine ou une trialcoyle inférieur-amine. 39. Un composé de formule : 69 15698 41 2008587- ? V X-GH-PC" dans laquelle R et sont identiques où différents 'et choisis parmi les groupements alcényloxy, monohalogéno-alcoxy, dihalo-géno-alcoxy, trihalogéno-alcoxy, dialcoylamino'-alcoxy, aryloxy, aralcoxy, arylènedioxy, phtalimidoalcoxy, dialcoylamino, alcoyl-thio, N-alcoyl-N-arylamino ou acyloxyméthoxy, X est un halogène et Z est de l'oxygène ou du soufre. 40. Un composé selon la revendication 39, de formule : 0 © t X-CH-P(OR). dans laquelle R est un groupement alcényle inférieur, aryle ou aralcoyle et X est un halogène. 10 41. Un procédé de préparation d'un composé de formule : Z R © l / X-CH-P. X1 • 1 dans laquelle R et R sont identiques ou différents et choisis parmi les groupements alcényloxy, monohalogéno-alcoxy, dihalogéno-alcoxy, trihalogéno-alcoxy, dialcoylamino-alcoxy, aryloxy, arylènedioxy, phtalimidoalcoxy, dialcoylamino, alcoylthio, 15 N-alcoyl-N-arylamino ou acyloxymé thoxy, X est un halogène et Z est de l'oxygène ou du soufre, selon lequel on traite par une hase un composé de formule : Z .R X-CH2-*\ , R dans laquelle R, r\ X et Z sont tels que définis ci-dessus. 69 15698 2008587 42. Un procédé selon la revendication 41 pour la préparation d'un composé de formule : O © + X-CH-P(OR)2 où R est un groupement alcényle inférieur, aryle ou aralcoyle et X est un halogène, qui comprend la réaction de l'halogéno-5 méthylphosphonate correspondant avec une hase. 43. A titre de médicaments nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre d'un procédé selon l'xme des revendications 1 à 18, ainsi que les composés selon l'une des revendications 19 à 30, 39 ou 40. 10 44. les compositions pharmaceutiques contenant l'un au moins des composés selon la revendication 43» conditionné au poids médicinal.