FR 2008257 A1 19700116 FR 6915023 A 19690509 69 15023 1 2008257 La présente invention concerne de nouveaux composés azétidiniques, des procédés pour les préparer et des compositions thérapeutiques contenant de tels composés. Les composés selon l'invention exercent une activité stimulante sur le système nerveux central chez les animaux à sang chaud lorsqu'on en administre une dose thérapeutiquement efficace. Certains des composés ont en plus une activité anorexique. Les nouvelles azétidines. de l'invention sont des composés de formule générale I. 10 15 20 (I) et leurs sels, formule dans laquelle R^ est un radical alcoyle ou aryle; Hg et représentent tous deux de l'hydrogène, ou un 25 radical alcoyle ou aryle; R^ représente un groupe hydroxy libre, éthérifié ou estérifié; et X et Z sont chacun de l'hydrogène, un groupe hydroxy, alcoyle ou alcoxy, un halogène ou un radical alcoyle substitué par-un halogène. Les groupes alcoyle mentionnés ci-dessus (y compris la 30 portion alcoyle du radical alcoxy) sont de préférence des radicaux alcoyle inférieurs ayant jusqu'à 6 atomes de carbone. Ils peuvent être à chaîne droite ou ramifiée et comprennent, par exemple, les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, sec-butyle, iso-amyle, n-hexyle, etc... Dans chaque cas, le groupe 35 alcoyle préférentiel est le radical méthyle. Les groupes acyloxy que peut représenter R^ peuvent dériver, par exemple, d'acides carboxyliques monobasiques pharma-ceutiquement acceptables, ayant de préférence jusqu'à 6 atomes de bad original 5023 2 2008257 carbone, par exemple, acétique, propionique, butyrique et isobutyrique ou diacides organiques polybasiques.comme.les acides succinique, maléique, tartrique et citrique., les sels des composés de formule I sont de préférence 5 . des sels d'addition dfacides pharmaceutiquement acceptables dérivés d'acides tels que les acides maléique, fumarique,/succinique, tartrique, citrique, malique, cinnamique., sulfonique, chlorhydri-que, bromiiydrique, sulfurique, pJb.osph.orique et nitrique0 On remarquera que l'atome de carbone oc lié à l'atome 10 d'azote dans les composés de formule I est asymétrique d*où l'existence d'isomères optiques. La présente invention englobe à la fois les isomères D et L, aussi bien que les mélanges racémi-ques; elle concerne toutefois plus spécialement les stéréoisomères ayant la configuration D, c'est-à-dire par convention ceux ayant 15 une"configuration apparentée à celle de la D(+)-glycérinaldéhyde, sans tenir compte du sens de .leur rotation dextrogyre ou lévogyre. Les composés selon l'invention possèdent la propriété inattendue suivante : alors qu'ils exercent une action stimulante sur le système nerveux central, ils ne provoquent pas de sérieux 20 effets secondaires sur le système nerveux autonome, associés aux compositions stimulantes communément utilisées. Plus spécialement, à des doses stimulantes équivalentes,.les composés selon l'invention affectent le cœur et le rythme respiratoire beaucoup moins, et entraînent une réaction mydriatique moindre que ne le fait, par 25 exemple, la méthamphétaminea In outre, ils sont considérablement moins toxiques que d'autres stimulants communément utilisés. De plus, particulièrement les composés selon 15invention dans les-quels R^ est un groupe hydroxy ou un radical acyloxy pharmaceutiquement acceptable sont aussi des anorexiques efficaces et peuvent, 30 en fait, être utilisés pour cette activité® D'autre part, en particulier les composés selon l'invention dans lesquels R^ est un groupe alcoxy ont une très faible activité anorexique' et sont ainsi particulièrement utiles quand on désire une activité stimulante sans .diminution concomitante de- l'appétit et sàns effets 35 secondaires autonomes. sérieux. ■ ' : i , Les nouveaux composés: azétidiniques selon l'invention peuvent être préparés par application de méthodes connues poux la préparation de composés connus ayant une structure analogue. i:uuaz3/ Une méthode fondamentale pour la préparation des composés est caractérisée en ce qu'un composé de départ comportant la partie phénéthyle de la formule (I) et comportant en totalité ou en partie les éléments structuraux de la partie azétidine du composé, 5 avec au moins un groupe réactif relié à son tour à ces éléments structuraux, est soumis à une réaction de condensation par laquelle sont éliminés les groupes réactifs et la partie azétidine est complétée pour former un composé de formule I ou un de ses sels. De préférence, on met en oeuvre le procédé en soumettant 10 un composé de formule générale II : 15 II 25 20 dans laquelle Y est de l'hydrogène ou le groupe -GHR^-CHR^-CHEL^-Y, (i) quand Y est de l'hydrogène, à une condensation avec un composé de formule générale III H R, \ / 4 H , H III ou > Vt Y »5 (ii) quand V est le groupe -CÏÏR^CHR^-CHB^-Y, à une condensation intramoléculaire; R^ , Rg, R^, R^, Z et Y sont comme définis précédemment sauf que tout groupe hydroxy libre représenté par R^ est protégé si nécessaire et, si on le désire, ultérieurement libéré et 35 chaque Y est un groupe réactif capable d'être éliminé dans les conditions de réaction appliquées, en même temps que l'atome d'hydrogène rattaché à l'azote représenté dans la formule II„ Les schémas de réaction A et B donnent des exemples de 30 .9 15023 4 2008257 telles réactions de condensation Schéma de réaction A : 10 ?1 CH„— CH — H" IV Schéma de réaction B \ H H /*2 G H r/ I\/ XR. ^ H III 15 condensation "iSirâmolé culairs 7 "Les groupes réactifs T dans les foxmiles ci-dessus peuvent, comme on l'a déjà indiqué9 être tous groupes capables d'être éliminés, dans les conditions de réaction appliquées, en 25 même temps qu'un atome d?hydrogène rattaché à 1*atome d'azote. De préférence, Y est un reste diacide organique ou minéral comme un halogène ou un groupe sulfonyloxy, par exemple, chlore, brome, tosyloxy ou mésyloxy. Dans le schéma de réaction A, tout groupe hydroxy libre 50 représenté par est de préférence protégé par des méthodes connues. Ce qui convient le mieux, e3est que R 3AD ORIGINAL. 9 15Ô23 5 2008257 Les composés de départ de formule générale III, IV et V peuvent être préparés selon des méthodes "bien connues. Par exemple une voie très commode pour préparer le composé de départ de formule générale V est indiquée dans le schéma de réaction C : Schéma de réaction G : E1 10 B.„ 0 H_ \ \ ? 2 : CH_—CH — HH0 + C CH C 2 2 / ' H - H X Z 15 20 1 fi. ! ■CH X Z .0 H ■ ï' XCX H / X°H T-C H/ ^ 25 30 35 V» La réaction selon le schéma C est généralement conduite dans un. solvant organique polaire, comme le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou le méthanol. L*intermédiaire V' peut être isolé par application de méthodes connues; normalement, toutefois, on n'isole pas le produit, et la condensation intramoléculaire pour former le produit désiré de formule I est effectuée directement par chauffage du mélange réactionnel à 45-50°C pendant plusieurs jours. Pour obtenir uniquement les isomères D- ou 1- des composés de formule I dans la réaction ci-dessus, il convient de choisir des composés de départ ayant la configuration respective. Une autre méthode fondamentale pour préparer les composés selon l'invention est caractérisée en ce qu'un composé différant d,un composé de formule I du fait seulement qu'il contient une ou' plusieurs doubles liaisons aliphatiques à une place quelconque-de la molécule, sauf entre les membres du cycle de la partie azétidine, est soumis à une réduction de ces doubles liaison-?/-, 'On peut bad original 69 15023 6 2008257 10 15 utiliser tout agent réducteur connu pour réduire la double liaison envisagée,, De préférence les doubles liaisons aliphatiques sont hydrogénées sur un catalyseur au palladium (5 i° Pd sur charbon de bois) dans un solvant convenable comme l'acide acétique, tandis que les groupes céto sont de préférence réduits par de l'hydrure de lithium et d'aluminium ou selon la méthode de Wolff-Kishner. Une famille très commode de produits de départ est constituée par les composés de formule générale VII : 20 VII 25 !Q dans laquelle R.j, Rg, P-*» I et Z sont comme précédemment définis; mais ainsi qu'on, l'a dé£à indiqué, les doubles liaisons aliphatiques peuvent aussi se trouver à d'autres endroits de la molécule o Les composés de départ: peuvent être obtenus - selon des méthodes connues. Sans limiter la demande à une certaine théorie, on suppose, pal1 exemple., que le composé VII est obtenu par la réaction illustrée par le schéma, de réaction D. Schéma da réaction D : H R, V/ '35 z CH. !' -c=o condensation » bad original ) 15023 2008257 10 VII 15 20 Il n'est pas nécessaire d'isoler le composé de départ VII, on peut soumettre le mélange réactionnel à un traitement réducteur, par exemple par hydrogénation en présence d'un catalyseur au palladium et on obtient directement le produit désiré de formule générale I. Une troisième méthode fondamentale pour la préparation des composés selon l'invention est caractérisée en ce qu'un composé de formule générale VIII 25 VIII est condensé avec un composé de formule générale IX 30 35 les différents symboles étant comme précédsisment définis.:, On opère de préférence dans un solvant polairs oobss le bad original 69 15023 e 2008257 méthanol ou le diméthylformamide en présence d'un accepteur de protons convenable comme le carbonate de potassium» Comme variante du procédé ci-dessus, la réaction peut être conduite en milieu basique, par exemple, dans une solution 5 d'hydrure de sodium dans du diméthylformamide ou du diméthyl-sulfoxyde. Dans ces conditions, toutefois, tout groupe hydroxy représenté par doit être protégé de la façon décrite précédemment . Si dans l'un quelconque des procédés décrits ci-dessus 10 on obtient des mélanges racémiqués et si" l'on désire un isomère spécifique, celui-ci peut être isolé de façon classique, par exemple par formation d'un sel avec un acide optiquement actif, puis séparation du mélange de sels diastéréomères obtenu» Des acides optiquement actifs classiques sont les acides d-tartrique, 15 1-malique, d-camphresulfonique, 1-mandélique, etc... Les techniques de formation de sels et de séparation des sels, par exemple, par cristallisation' fractionnée, sont bien connues« Dans toutes les réactions ci-dessus, on peut obtenir les composés de formule I dans lesquels E^, est un groupe hydroxy libre s 20 éthérifié ou estérifié en choisissant im composé' de départ ayant le groupe désiré» Il est évident pour l'homme de l'art9 toutefois? qu'il est aussi possible de transformer ultérieurement tm composé de formule I ayant un groupe hydroxy libre en un composé ayant un groupe hydroxy éthérifié ou estérifiés par application de méthodes 25 connues d'éthérification et d'estérification, ou de transformer ultérieurement un composé de formule I ayant un groupe hydroxy éthérifié ou estérifié en un composé ayant un groupe hydroxy libre par application de méthodes connues, par exemple par scission ou par hydrolyse» 30 •Les exemples non limitatifs qui suivent illustrent les procédés de préparation des composés selon l8imrention0 Exemple 1 - Préparation du D-l-(oc-méthylphénéthyl)-3-azétidinol et de son chlorhydrate -On agite pendant 24 heures à la température ambiante., 35 5510 S de D-a-méthylphénéthylamiae (0,4 mole) et. 3696 g dsépi- chlorhydrine (0,4 mole) dans 92 g de diméthvlsulf oxyde » On continue à agiter pendant 7 jours à 45-50°G„ Au mélange réactionnel refroidi, on ajoute 200 ml-d'une solution d'hydvoxvcle de sodium à. 10 'f ,vfc BAD original 9 15023 9 2008257 on extrait le mélange aqueux trois fois avec des portions de 100 ml d'eau. On lave les extraits réunis trois fois avec 100 ml d'eau, on sèclae la couche éthérée sur du sulfate de sodium et on chasse l'éther. On distille rapidement le résidu (P» Eb^ ^ = 118-5 121 °C) et obtient 16 g de D-l-(a-méthylphénéthyl)-3-azétidinol sous la forme d'une huile. Après recristallisation dans de l'hexane, le produit fond à 105-105»5°C» On prépare le chlorhydrate analytiquement pur en dissolvant 3,8 g d'azétidinol analytique-ment pur dans 25 ml de chlorure de méthylène, en diluant avec 10 100 ml d'éther et, en ajoutant sous agitation 10 ml d'acide chlor-hydrique 3,5N dans de l'éther. On filtre et on obtient 4,5 g de chlorhydrate analytiquement pur fondant à 123-123,5°C. E«-Jf = +io ,8° (0=0,3 i» dans l'eau). Exemple 2 - Préparation de la D-l-(oc-méthylphénéthvl)-5-acétoxy-15 azétidine - On agite ensemble pendant une heure à 90°C, 5,0 g de D-l-(tt-méthylphénéthyl)-3-azétidinol -(0,026 mole) préparé comme dans l'exemple 1 et 3,7 g d'anhydride acétique (0,036 mole). On refroidit et on verse dans 200 ml d'eau glacée contenant 5 g de 20 carbonate de sodium» On extrait trois fois avec des portions de 100 ml d'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on chasse l'éther. On distille le résidu (P, Eb^ 86-89°C) et on obtient 4,1 g de D-l-(a-méthylphénéthyl) -3-azétoxyazétidine. A une solution agitée de 4,0 g du distillât dans 150 ml d'éther, on ajoute 25 6 ml d'acide chlorhydrique 3,5 ÎT dans de l'éther. On filtre le sel (3,8 g) et on le recristallise dans un mélange d'éthanol et acétate d'éthyle» P.P.- = 128,0-128,5°C. Z"a_7|6 = +10,3 (C=0,3 dans l'éthanol). De manière analogue, en remplaçant l'anhydride acétique 30 par de l'anhydride propionique ou de l'anhydride n-butyrique, on peut préparer respectivement les 3-propionoxy- ou 3-a-butyroxy-azétidines correspondantes. Exemple 3 - Préparation de la D-l-(a-méthylphénéthyl)-3-méthoxy-azétidine - 35 On prépare sous atmosphère d'azote une suspension de 2,7 g d'hydrure de sodium à 52 ^ (0,058 mole) dispersé dans de l'huile minérale, dans 60 ml de diméthylformamide sec. Tout en agitant, on y ajoute rapidement et goutte à goutte 10,0 g de i9 15023 10 2008257 D-l-(a-méthylphénéthyl)-3-azétidinol (préparé comme dans l'exemple 1) dissous dans 50 ml de diméthylformamide sec; on continue l'agitation pendant une heure à la température ambiante. On ajoute 9;0 g d'iodure de méthyle (0,064 mole) dans 10 ml de diméthylfor-5 mamide en 10 minutes et on maintient le mélange réactionnel à environ 25°C. On agite pendant 1,5 heure, on ajoute 200 ml d'eau pour décomposer l'excès d'hydrure de sodium et on extrait trois fois avec des portions de 150 ml d'éther. On lave les extraits éthérés réunis deux fois avec des portions de 200 ml d'eau, on 10 sèche sur du sulfate de sodium, on chasse l'éther et on distille le résidu (Pa Eb.Q = 76-97°C) pour obtenir 6,3 g de D-l-(œ-méthylphénéthyl)-3-méthoxy-azétidine. A une solution agitée dé 5,1 g du distillât dans 65 ml d'éther, on ajoute 7 ml d'acide chlorhydrique 3,5^ dans de l'éther. On agite jusqu'à ce que le sel 15 précipité se solidifie, on filtre et on obtient 5,3 g. On recristallise dans de l'acétate d'éthyle et on obtient un produit fondant à 101 -102°C, a_7])6= +12,9° (C= 0,3 dans l'éthanol)o De manière analogue, en utilisant des composés avec d'autres substituants , R^, R^i R^ et X et Z que ci-dessus, on 20 peut préparer de nombreux autres composés, comme par exemple les composés suivants : D—1-D—1-D—1-25 D-l— D—1-D—1-D—1-D—1-30 D—1-D—1-D—1— D—1-. D—1-35 L-l-1-1-L-l- (a-méthylphéné thyl)-2-méthyl-3-azétidinol, (a-méthylphénéthyl)-2,4-diméthyl-3-azétidinol, (a-méthyl-p-chlorophénéthyl)-3-azétidinol, (a-méthyl-o-hydroxy-p-chlorophénéthyl)-3-azétidinol, (a-méthyl-m-tolyléthyl)-3-azétidinol, a-éthylphénéthyl)-3-azétidinol, a-éthylphénéthyl)-2-éthyl-3-azétidinol, a-phénylphénéthyl)-3-azétidinol, a-méthylphénéthyl)-2-méthyl-3-acétoxy-azétidine, $-méthylphénéthyl)-2,4-diméthyl-3-acétoxy-azétidine, a-méthylphénéthyl)-3—propionoxy-azétidine, a-méthylphénéthyl)-2-méthyl-3-azétidinol, a-méthylphénéthyl)-3-propionoxy-azétidine, a-méthylphénéthyl)-3-azétidinol, a-méthylphénéthyl)-3-acétoxy-azétidinol, a-mé thylphéné thyl)-2-méthyl-3-az étidinol, DL-1-(a-méthylphénéthyl)-3-azétidinol. 9 15023 n 2008257 Gomme autre variante, on peut préparer les dérivés 3-acyloxy comme mentionné ci-dessus en acylant sélectivement les aminochloropropanols II. En utilisant des techniques et des procédés standard, on 5 a étudié l'efficacité et la toxicité des composés selon l'invention chez les rats et les chiens en obtenant des résultats favorables. D'après des essais comme le "Locomotor Treadwell Activity Test" décrit dans Irwin, "The Action of Drugs on Psychomotor Activity", Canadian Rev. Biology, Yol« 20, pe 239 (1961), le 10 dosage stimulant efficace de la composition selon l'invention est 1'intervalle de 0,1 à 10 mg par kg de poids du corps et de préférence de 0,4 à 3 mg par kg« la dose efficace pour les composés de l'invention qui sont aussi des anorexiques est environ la même que la dose stimulante efficace. Cette dose peut être administrée 15 une fois par jour, ou être divisée et donnée en plusieurs fois au cours de la journée. Dans chaque cas spécifique, toutefois, le médecin pourra déterminer la dose, la quantité et la fréquence en tenant compte de l'état de santé.du patient. Bien qu'on ait observé que les isomères D de l'invention' 20 aient une activité thérapeutique plus prononcée que les L-isomères et les mélanges racémiques, il faut noter que ces derniers sont aussi intéressants; par exemple les L-isomères présentent une certaine activité anti-androgène. Quand ils agissent comme composés thérapeutiques, les 25 composés selon l'invention sont avantageusement administrés avec un support phaxmaceutiquement acceptable convenant pour l'administration par voie entérale ou parentérales ledit support constituant la portion prépondérante du mélange. De telles préparations peuvent, par exemple, être sous la forme de comprimés, de gélules ou de 30 suppositoires ou sous forme liquide comme par exemple un élixir, une émulsion ou une préparation injectable» Dans la formulation des préparations pharmaceutiques, on peut employer des substances qui ne réagissent pas avec la substance active, comme par exemple, l'eau, la gélatine, le lactose, les amidons^ le stéarate de magné-35 sium, le carbonate de calcium, le talc, les huiles végétales» les alcools benzyliques, les gommes, les polyalcoylèneglycnl*? on la vaseline. La substance active de telles compositions pharmaceutiques est de préférence présente dans la préparation dans des bad original b9 15023 12 2008257 proportions en poids telles que la proportion en poids de la formulation à administrer se situe entre 0,1 et 50 #» Dans un mode de réalisation préféré, les compositions selon l'invention, qu'elles soient utilisées comme stimulants ou 5 comme anorexiques, sont administrées par voie orale, bien que l'administration par voie parentérale soit également efficace et dans le domaine de l'invention® De telles préparations peuvent être sous la forme de comprimés ou de gélules, ou sous la forme de solution ou suspension liquide, comme des sirops, élixirs, émulsions 10 ou préparations injectables. L3exemple qui suit illustre une préparation de comprimés de 200 mg contenant 25 mg d'un principe actif selon l'invention» Exemple 4 - Ingrédients s Quantité (en grammes) 15 chlorhydrate de v-1- (a-mé tnylphéné thyl ) -3- azétidinol 250*0 lactose tOOOgO amidon de maïs 600,0 amidon de maïs sous forme de pâte à 10 i» 50,0 20 On mélange le chlorhydrate de ï)->i- (sx-aethylphénéthyl) --5- azétidinol, le lactose et l'amidon de mais st on fait passer à travers un broyeur pulvérisateur si nécessaire. On granule le mélange avec la pâte dîamidon et on ajoute de l'eau si nécessaire pour faire -une granulation humide. On fait passer la granulation 25 à travers un broyeur pour faire des granules de 1,7 à 2,3 mm environ» On étend le produit granulé sur des claies et on sèche à l^étuve à 25-4Û°0. On réduit le produit granule à d_es dimensions de 0,7 à 1,2 mm environ» On mélange 1900 g du produit granulé "humide" ci-dessus avec 80,0 g dîamidon de maïs et 20,0 g de 30 stéarate de magnésium jusqu'à ce qu'ion obtienne un mélange uniforme, On comprime en tablettes de 200 m#» L'homme de 1Jart pourra imaginer aisément de nombreuses variantes qui restent dans le domaine de I'inventiono bad original >9 15023 13 2008257 10 BEVENDICATIQHS 1Procédé de préparation de nouveaux composés azétidiniques de formule générale : 15 20 25 30 35 et de leurs sels, formule dans laquelle Rj est un radical alcoyle ou aryle, Rg et R^ sont chacun de l'hydrogène ou un radical alcoyle ou aryle; R^ est un groupe hydroxy libre, éthérifié ou estérifié et X et Z représentent chacun de 1*hydrogène, un groupe hydroxy, alcoyle ou alcoxy, un halogène, ou un groupe alcoyle substitué par un halogène, caractérisé par l'application de méthodes connues pour la préparation de composés connus ayant une structure analogue. 2o- Procédé selon la revendication 1» caractérisé en ce qu'un composé de départ comportant la partie phénéthyle de la formule I et en totalité ou en partie les éléments structurels de la partie azétidine du composé, avec au moins un groupe réactif rattaché à son tour à ces éléments structurels, est soumis à une réaction de condensation dans laquelle lesdits groupes réactifs sont éliminés et la partie azétidine est complétée pour former un composé de formule I; ou un de ses sels; en ce que, si on le désire, un sel ainsi obtenu d'un composé de formule I est transformé en la base libre et/ou une base libre ainsi obtenue est transformée en Tin sel; et en ce que, si on le désire, un composé de formule I ainsi obtenu, ou un de ses sels dans lequel R^ est un groupe hydroxy libre, est éthérifié ou estérifié, ou un composé de formule I ainsi obtenu dans lequel R^ est un groupe hydroxy éthérifié ou estérifié est transformé en composé à groupe hydroxy libre. 69 15023 14 2008257 20 3.- Prodédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'un composé de départ de formule générale II 10 dans laquelle V est de l'hydrogène ou un groupe -CKRgOHR^-CHR^-Y est soumis, (a) quand Y est de l'hydrogène, à une condensation 15 avec un composé de formule générale H H, ^ / 4 C H / \ H \ / C C r/ \ x * Y Y III, ou s? (b) quand V est le groupe -CERg-CHR^-CrEtR^-Y, à une condensation intramoléculaire, les symboles , R,,, R^, R^, Z et Z étant défi-25 ni s comme dans la revendication 1 , sauf que tout groupe hydroxy libre représenté par R^ est protégé si nécessaire et, si on le désire, ultérieurement libéré, et chaque T est ion groupe réactif susceptible d'être éliminé, dans les conditions de réactions appliquées en même temps qu'un atome d'hydrogène attaché à l'atome 30 d'azote; en ce que, si on le désire, un sel ainsi obtenu d'un composé de formule I est transformé en la base libre et/ou une base libre ainsi obtenue est transformée en un sel; et en ce que, si on le désire, un composé de formule I ainsi obtenu ou,tin de ses sels dans lequel R^ est un groupe hydroxy libre est éthérifié 35 ou estérifié, ou un composé de formule I ainsi obtenu ou un de ses sels dans lequel R^ est -un groupe hydroxy éthérifié ou estérifié est transformé en un composé à groupe hydroxy libre. 4.- Procédé selon la revendication 3t caractérisé en ce 9 15023 15 2008257 que, comme composé de départ, on utilise un composé de formule II gris lequel Y est de l'hydrogène, et en ce qu'on le condense avec un composé de formule III où chaque T est un reste d'acide organique ou minéral, de préférence un halogène ou un groupe sulfonyloxy. 5 5»- Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que, comme composé de départ, on utilise un composé de formule II où Y est le groupe -CHR^-GHa^-GHE^-T, T étant un reste d'acide organique ou minéral, de préférence un halogène ou un groupe sulfonyloxy, et en ce qu'on le soumet à une condensation intramolé-10 culaire. 6.- Procédé selon l'une des revendications 3, 4 ou 5» dans lequel T est un halogène, de préférence du "brome. 7«- Procédé selon l'une des revendications 3 à 6, caractérisé en ce que, comme composé de départ de formule II, on utilise 15 un D-isomère. 8.- Procédé selon l'une des revendications 3 à 7, caractérisé en ce que tout groupe hydroxy libre représenté par R^, quand il est protégé, est un groupe alcoxy inférieur, tétrahydropyrannyl-oxy ou méthoxyméthylèneoxy. 20 9•- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un, composé différant d'un composé de formule I simplement par le fait qu'il contient une ou plusieurs doubles liaisons non aromatiques, de préférence aliphatiques, situées en n'importe quel endroit de la molécule sauf entre les membres du cycle azétidine, 25 est soumis à une réduction desdites doubles liaisons, en ce que, si on le désire, un sel ainsi obtenu d'un, composé de fournie I est transformé en la base libre et/ou une base libre ainsi obtenue est transformée en un sel; et en ce que, si on le désire, un composé de formule I ainsi obtenu ou un de ses sels dans lequel R„ est un 30 groupe hydroxy libre est éthérifié ou estérifié, ou un composé de formule I ainsi obtenu ou un de ses sels dans lequel R* est un groupe hydroxy éthérifié ou estérifié est transformé en composé à groupe hydroxy libre, 10o- Procédé selon la revendication 9? caractérisé en ce 35 que, comme composé de départ, on utilise un composé de formule générale : bad original 69 15023 16 2008257 10 15 20 25 VII dans laquelle les différents symboles sont comme définis dans la revendication 1, 11.- Procédé selon la revendication 9 ou 10# caractérisé en ce que la réduction est effectuée catalytiqusmentt de préférence par hydrogénation en utilisent un catalyseur au palladium* 12.~ Procédé selon la re vendi ca t ion 1 9 caractérisé en ce qu'un composé de formule générale VIII W "R \ / /\ H, R. y v VIII H / \ / H H est condensé avec un composé de formule générale : 30 H 1 au. IX 35 XI; v dans laquelle R,. R~, R-, R.-, X et 7, sont noimrs? définis t^as la .1 eu ' _'y v revendication 1, et I est un groupe rénctif notable à'être éliroiné dans les conditions de réactions utilisé®"» ; «n jeêm3 temps que bad original i 15Û23 17 2008257 l'atome d'hydrogène attaché à l'atome d'azite; en ce que, si on le désire, un sel d'un composé de formule I ainsi obtenu est transformé en la base libre et/ou une base libre ainsi obtenue est transformée en un sel; et en ce que, si on le désire, un composé 5 de formule I ainsi obtenu ou un de ses sels dans lequel est un groupe hydroxy libre est éthérifié ou estérifié, ou un composé de formule I ainsi obtenu ou un de ses sels dans lequel R.^ est un groupe éthérifié ou estérifié est transformé en composé à hydroxy libre. 10 13»*- Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que T est un reste d'acide organique ou minéral, de préférence un halogène ou un groupe sulfonyloxy. 14.- Procédé selon la revendication 12 ou 13, caractérisé en ce que la réaction est conduite dans ion solvant polaire, 15 de préférence du diméthylformamide, du diméthylsulfoxyde ou du méthanol. 15.- Procédé selon l'une des revendications 12 à 14, caractérisé en ce que la réaction est conduite en présence d'un accepteur de protons, de préférence du carbonate de potassium. 20 16.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 15, qui comporte la résolution d'un mélange d'isomères en les isomères, et l'isolement de l'isomère D. 17.- Procédé de préparation de composés de formule générale I comme définie dans la revendication 1, substantiellement 25 comme décrit précédemment avec référence particulière aux exemples 1 à 3. 18.- les composés azétidiniques de formule générale I, préparés par un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 17. 30 19o- Nouveaux composés azétidiniques correspondant à la formule générale : .9 15023 18 2008257 15 20 25 30 10 dans laquelle est un radical alcoyle ou aryle; Rg et R^ sont chacun de l'hydrogène ou un radical alcoyle ou aryle,; R^ est un groupe hydroxy libre, éthérifié ou estérifié; et X et Z représentent chacun de l'hydrogène ou un groupe hydroxy, alcoyle, ou alcoxy» un halogène, ou un groupe alcoyle substitué par un halogène, de préférence un groupe trifluorométhyle. 20.- Composé selon la revendication 19, dans lequel R^ est un radical méthyle, 21o- Composé selon la revendication 19 ou 20, dans lequel R^ et R^ sont tous deux de l'hydrogène. 22.- Composé selon l'une des revendications 18 à 21, dans lequel R^ est un groupe acyloxy pharmaceutiquement acceptable dérivé des acides choisis dans le groupe constitué par les acides alcoylcarboxyliques inférieurs ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, de préférence les acides acétique, propionique, butyrique et isobutyrique et les acides organiques polybasiques, de préférence les acides succinique, maléique, tartrique et citrique. 23o- Composé selon la revendication 22, dans lequel R^ est un groupe acétoxy» 24.- Procédé selon la revendication 22, dans lequel R^ est un groupe propionoxy. 25»- les isomères-D des composés selon l'une des reven-35 dications 18 à 24» 26o- le D-L-(a-méthylphénéthyl)-3-azétidinol. 27©- Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés azétidiniques selon l'une des revendications 18 à 26. >9 15023 19 2008257 28.- Les sels thérapeutiquement acceptables selon la revendication 27, caractérisés par le fait qu'ils sont dérivés d'acides choisis dans le groupe formé par les acides maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, malique, ci ri n ami que, 5 sulfonique, chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique et nitrique. 29»- Composition thérapeutique comportant un composé selon l'une des revendications 18 à 28 comme substance active, en mélange avec un support thérapeutique convenable. 10 30.- Composition selon la revendication 29, sous forme d'une unité solide. 31 o- Composition selon la revendication 30, dans laquelle la forme pharmaceutique est un comprimé. 32.- Composition selon la revendication 30, dans laquelle 15 la forme pharmaceutique est une gélule. 33 •- Composition selon la revendication 29, sous la forme d'une solution ou suspension liquide» 34.- Composition selon, la revendication 33, dans laquelle le liquide est stérile pour être utilisé comme composition injec- 20 table. 35.- Procédé de préparation d'une composition thérapeutique, caractérisé en ce qu'un composé comme défini dans l'une des revendications 18 à 23 est mis sous une forme convenant à l'administration thérapeutique» 25 36»- Procédé selon la revendication 35, caractérisé en ce que le composé tel que défini dans l'une des revendications 18 à 28 est mélangé avec un support pharmaceutique approprié„ 37.- Les compositions préparées par un procédé selon l'une des revendications 35 et 36. 30 38.- A titre de médicament nouveau, un composé selon l'une des revendications 18 à 28. bad original