FR 2007877 A1 19700116 FR 6913638 A 19690429 69 13638 i 200787? 10 La présente invention est relative à la préparation de nouveaux 6-fluoro-stéroxdes de la série de 1*androstane et, en particulier, de ceux de formule (I) dans laquelle R-^ représente un groupe hydroxy libre en orientation P conjointement avec de l'hydrogène', ou un groupe oxo, 15 1*2 représente un groupe méthyle en orientation a ou p conjointement avec de l'hydrogène, ou bien un groupe méthylène, et R^ représente un groupe P-hydroxy libre, estérifié ou éthérifié conjointement avec de l'hydrogène, ou bien un groupe oxo, et de leurs 1-déhydro-dérivés. Les groupes hydroxy éthérifiés indiqués 20 sont surtout ceux dérivant d'acides carboxyliques organiques de la série aliphatique, alicyclique, aromatique ou hétérocy-clique, en particulier de ceux comportant de un à 18 atomes de carbone, par exemple des acides formique, acétique, propionique, des acides butyriques, des acides valérianiques comme l'acide 25 n-valérianique, ou des acides triméthylacétique, trifluoracé-tique, des acides caproïques comme l'acide P-triméthyl-propionique ou l'acide diéthylacétique, des acides oenanthique, caprylique, pélargonique, caprique, des acides undécyliques, par exemple de l'acide undécylénique, des acides laurique, 30 myristique, palmitique ou stéarique, par exemple des acides oléïque, cyclopropane-carboxylique, cyclobutane-carboxylique, cyclopentane-carboxylique et cyclohexane-carboxylique, des acides cyclopropyl-méthane-carboxylique, cyclobutyl-méthane-carboxylique, cyclopentyl-éthane-carboxylique, cyclohexyl-35 éthane-carboxylique, des acides cyclopentyl-acétique, cyclohexyl-acétique ou phényl-acétique, ou des acides cyclopentyl-propionique, cyclohexyl-propionique ou phényl-propionique, de l'acide benzoïque, de phénoxy-alcane-oïques, tels que l'acide phénoxy-acétique, d'acides dicarboxyliques comme l'acide succinique, 69 13638 2 200787? l'acide phtalique, l'acide quinoléique, des acides furanne-2-carboxylique, 5-tertio-butyl-furanne-2-carboxylique, 5-bromo-furanne-2-carboxylique, de l'acide nicotinique ou de l'acide isonicotinique, ou d'acides sulfoniques comme les acides 5 benzène-sulfoniques, ou d'acides minéraux tels que, par exemple, les acides phosphoriques ou sulfuriques. Comme groupe hydroxy éthérifié, il y a lieu de citer, en particulier, un groupe hydroxy dérivant d'alcools comportant de un à 8 atomes de carbone, tels que des alcanols aliphatiques 10 inférieurs, comme l'alcool éthylique, l'alcool méthylique, l'alcool propylique, l'alcool isopropylique, les alcools buty-liques ou amyliques, ou d'alcools araliphatiques, en particulier d'alcool aryl-aliphatiques inférieurs monocycliques comme l'alcool benzylique, ou d'alcools hétérocycliques comme l'a-15 tétrahydropyranol et 1'a-tétrahydrofurannol. 1 4 Il y a lieu de citer, en particulier, le A ' -16a-méthyl-6a, 9a-difluoro-ll|3-hydroxy-3,17-dioxo-androstadiène, le A^,Z,"-l6a-méthyl-6a,9a-difluoro-llp,17f3-dihydroxy-3-oxo- 1 4 androstadiène, le A ' -16£-méthyl-6a,9a -difluoro-11p-hydroxy-20 3» 17-dioxo-androstadiène, le A^'^-iea-méthylène-ôa^a-difluoro-11P-hydroxy-3»17-dioxo-androstadiène, les 11-oxo-composés correspondants, ainsi que les composés correspondants qui sont saturés en position 1,2. Les nouveaux composés possèdent de précieuses pro-25 priétés pharmacologiques. C'est ainsi qu'ils présentent, en particulier, un effet anti-inflammatoire, comme le montre un essai effectué sur l'animal, par exemple lors d'une administration par voie parentérale ou orale à des rats, à des doses de 0,1 à 1,0 mg par kg. Ils possèdent en outre, comme le montre 30 par exemple un effet effectué sur l'animal, par exemple sur des rats, -un effet anti-inflammatoire local. Les nouveaux composés peuvent par suite être utilisés comme antiphlogistiques. Les nouveaux composés sont cependant aussi de précieux produits intermédiaires pour la préparation d'autres substances utiles, 35 en particulier de composés pharmacologiquement actifs. Il y a lieu de faire ressortir particulièrement le 1 il A ' -16ot-méthyl-6a, 9^-difluoro-11 p-hydroxy-3,17-dioxo-androstadiène qui administré à des rats par voie orale, à une dose de ..1,0 mg par Kg, pr-ésente un net effet anti-inflammatoire. * ' 69 13638 3 2007877 15 20 30 35 Les nouveaux composés de la présente invention sont préparés d'une manière connue ensoi. De préférence, on les prépare suivant un procédé a) qui est caractérisé par le fait que dans des composés de formule 10 (II) F 25 dans laquelle Y représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxy libre et Z représente une chaîne latérale prégnanique oxygénée dans les positions 20 et/ou 21, et R^ et R2 ont la signification donnée dans la formule (I), ou dans leurs 1-déhydro-dérivés, on dégrade le groupement Y Z en position 17, d'une manière connue en soi, en un groupe oxo ou en un groupe hydroxy. Suivant un autre procédé b), on peut partir de composés de la formule (II), dans laquelle Y représente de l'hydrogène et Z représente un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthérifié, ou dans laquelle Y + Z représentent un groupe oxo, et introduire une double liaison en position 1,2 par-voie chimique ou microbiologique, pu bien saturer en position 1,2 des 1-déhydro-dérivés des composés de la formule (II), dans lesquels Y et Z ont cette signification. Un autre procédé c) consiste, dans des composés de, la formule (II), dans laquelle R-^ a la signification donnée dans la formule (I), Y représente de l'hydrogène et Z représente un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthérifié, ou.Y + Z représentent un groupe oxo, où l'un au moins des substituants R-^ et Y + Z est un groupe oxo, après avoir au préalable protégé sélectivement de façon intermédiaire le groupe 3-oxo, à, réduire en groupe, hydroxy le groupe oxo en position 11 et/ou- en position 17, ou dans les composés de la formule. (II), dans laquelle R^, 69 13638 4 2007877 X et Z ont la même signification, et l'un au moins des groupes R^ et Y + Z représente un groupe hydroxy conjointement avec de l'hydrogène, ou dans leurs 1-déhydro-dérivés, à déshydrogéner en groupe oxo le groupe hydroxy en position 11 et/ou en position 17. Suivant un procédé d) également connu en soi, on peut dans des composés de formule 10 (III) 15 F 20 25 dans lesquels R-^ représente un groupe hydroxy conjointement avec de l'hydrogène, et R£ et R^ ont la signification donnée dans la formule (I), ou dans leurs 1-déhydro-dérivés, introduire d'une manière connue en soi l'atome de fluor en position 3 On peut avantageusement obtenir de la manière e) ci-après, des composés de la formule (I) présentant chaque foisv un groupe hydroxy en position 17 et en position 11 : on réduit des composés de la formule (I) comportant un groupe oxo en position 17 et/ou en position 11 à l'aide d'un hydrure complexe de métaux légers, en donnant lieu à la formation d'un composé de formule 30 35 F et oxyde sélectivement en groupe oxo le groupe hydroxyle en position 3. Finalement, on peut dans les composés de la formule (I), dans lesquels représente un groupe hydroxy libre conjointement avec un atome d'hydrogène, estérifier ou éthérifier 69 13638 5 2007877 d'une manière connue en soi le groupe hydroxy en position 17 (procédé f). Le procédé suivant a) peut être mis en oeuvre suivant différentes méthodes, tandis qu'on part de préférence de com-5 posés de la formule (II), dans laquelle Z représente un groupe acétyle ou un groupe hydroxy-acétyle libre ou estérifié et Y représente un groupe hydroxy libre, ou de leurs 1-déhydro-dérivés. Suivant une méthode particulièrement favorable, ces composés sont dégradés avec du bismuthate de sodium dans -un 10 solvant convenable tel qu'un acide carboxylique aliphatique inférieur, par exemple l'acide acétique, le cas échéant en -présence d'une base organique tertiaire comme la pyridine, pour donner les 17-oxo-composés. On peut, lors de cette dégradation de la chaîne latérale prégnanique, utiliser également des 15 composés possédant en position 20 un groupe hydroxy au lieu d'un groupe oxo. Les composés de la formule (II), dans lesquels Y représente un groupe hydroxyle et Z représente une chaîne latérale 20-hydroxy-prégnanique non substituée en position 20 20 ou oxygénée dans cette position, peuvent être dégradés en les 17-oxo-composés à l'aide de periodate de sodium ou d'acide périodique, par exemple dans une solution éthanolique ou métha-nolique. Le groupe 17,20-glycolique des substances de départ 25 qui viennent d'être mentionnées peut cependant aussi être scindé en tin groupe 17-oxo avec du tétracétate de plomb d'une manière usuelle, par exemple en solution dans de l'acide acétique ou dans du benzène. Finalement, les 17-oxo-androstanes de la formule (I) 30 peuvent aussi être obtenus à partir des 20-oximes de 17-hydroxy-20-oxo-prégnanes de la formule (II), à l'aide de la transposition de Beckman, par exemple lors du traitement des oximes avec de 1'oxychlorure de phosphore dans de la pyridine à une température de zéro degré environ, ou en utilisant des méthodes analogues 35 d'exécution de cette réaction qui sont décrites dans la littérature . A partir de composés de la formule (II), dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène et Z représente un groupe acétyle, on peut, en utilisant la transposition de Beckman 69 13638 2607877 indiquée ci-dessus des 20-oximes, préparer les 17-amino-composés et, à partir de ces derniers, préparer aussi bien les 17-hydroxy-composés que les 17-oxo-composés. C'est ainsi qu'on peut, par exemple, transformer directement les 17-amines en les 17-hydroxy-5 composés avec du nitrite de sodium en solution aqueuse, ou bien qu'on traite les aminés avec de l'acide hypochloreux, par exemple dans de l'éthanol, et qu'on obtient les N-chloramines corres-pondantes et qu'à partir de ces dernières on obtient, par élimination de l'acide chlorhydrique, par exemple à l'aide d'une base, 10 les 17-imino-composés et à partir de ceux-ci, par hydrolyse, les 17-oxo-composés. La dégradation des 20-oxo-prégnanes qui ne présentent pas de groupe hydroxyle en position 17, mais peuvent toutefois être oxygénés en position 21, et présenter par exemple un groupe 15 hydroxy libre ou estérifié, peut être effectuée par voie micro-biologique, par exemple suivant le procédé du brevet U.S.A. 2 904 472, en faisant agir des enzymes de champignons de la famille du Fusarium, par exemple des catégories Fusarium solani. Suivant le procédé b) mentionné ci-dessus, on introduit 20 dans les composés de la formule indiquée une double liaison d'une manière connue en soi. Cela a lieu par voie chimique, par exemple par traitement des substances de départ en faisant agir du bioxyde de sélénium dans un alcool tertiaire comme l'alcool amylique tertiaire, par exemple, si on le désire en présence 25 de pyridine, ou par bromation en position 2 et élimination de l'acide bromhydrique à l'aide d'une base tertiaire comme la collidine ou le bromure de lithium dans le diméthylformamide. Par voie microbiologique, on introduit une double liaison en 1,2 par incubation des substances de départ, par exemple avec 30 des enzymes de micro-organismes du type Corynebactérium Simplex, Septomyxa affinis, Didymella lycopersici, etc... La saturation sélective de la double liaison en 1,2 dans les 1,4-diènes peut, par exemple, être effectuée d'une manière connue en soi en faisant agir du lithium dans de l'ammo-35 niac liquide, par exemple en présence de tétrahydrofuranne ou par hydrogénation catalytique avec des catalyseurs à base de métaux nobles, par exemple de palladium. Une autre méthode est l'hydrogénation sélective en phase homogène .avec un catalyseur à base de chlorure de triphénylphosphine'-rhodium» r " 69 13638 7 2007877 Les procédés décrits sous c) sont effectués d'une manière connue en soi. C'est ainsi que des groupes oxo en position 11 et/ou 17 peuvent être avantageusement réduits en groupes hydroxy par réduction avec des hydrures complexes de 5 métaux légers, par exemple avec de l'hydrure de sodium et de bore et de l'hydrure de lithium et d'aluminium. Lors de cette réduction, le groupe 3-oxo et le cas échéant aussi le groupe 17-oxo doivent être protégés intermédiairement. Cela peut avoir lieu, par exemple, par transformation en un 3-cétal ou 17-cétal 10 ou en un éther 3-énolique. Lorsque la réduction des groupes oxo a eu lieu, on élimine à nouveau les groupes de protection d'une manière connue en soi, par exemple par une hydrolyse acide. Dans le procédé d), on peut aussi bien introduire un atome de fluor dans les composés de la formule (III) que dans 15 leurs 1-déhydro-dérivés, de la façon suivante : On élimine le groupe 11-hydroxyle en faisant agir un agent déshydratant, par exemple de 1'oxychlorure de phosphore en présence de pyridine, ou avantageusement en faisant agir un H-halogène-amide ou un H-halogène-imide dans un milieu basique 20 anhydre, en présence de dioxyde de soufre, transforme le 9»H-déhydro-composé obtenu, par exemple à l'aide d'acide hypobromeux, en particulier avec du N-bromo-succinimide en présence d'acide perchlorique, en la N-bromhydrine correspondante, élimine l'acide bromhydrique de cette dernière, par exemple à l'aide 25 d'acétate de potassium, et ouvre le 9,11-époxyde obtenu avec de l'acide fluorhydrique d'une manière connue en soi, par exemple avec de l'acide fluorhydrique anhydre, par exemple dans le diméthylformamide, ou avec de l'acide fluorhydrique aqueux ou avec le produit résultant de l'addition de l'urée à de l'acide 30 fluorhydrique anhydre. La réduction des groupes oxo qui est à exécuter dans le procédé f) ci-dessus peut avoir lieu, par exemple, avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium, de l'hydrure de sodium et de bore ou de l'hydrure de tri-tertio-butoxy-lithium et d'alu-35 minium. La réoxydation sélective du groupe 3-hydroxyle dans les A -3-hydroxy-stéroïdes obtenus a lieu, par exemple, suivant la méthode d'Oppenauer modifiée qui est décrite dans le brevet américain 3 118 881, ou avec du bioxyde de manganèse d'une manière connue en soi. 69 13638 8 2007877 On effectue également d'une manière connue en soi 1'estérification d'un groupe hydroxyle en position 17» par exemple en traitant les 17|3-hydroxy-composés par un dérivé réactif fonctionnel d'un acide, par exemple des acides indiqués 5 ci-dessus, en particulier avec les halogénures ou les anhydrides, si on le désire en présence d'une base organique tertiaire comme la pyridine, par exemple. L'éthérification-d'un groupe 17P-hydroxyle peut avoir lieu, par exemple, en traitant les 17P-hydroxy-composés par un 10 ester réactif de l'alcool correspondant, par exemple avec un halogénure d'alcoyle ou avec un sulfate d'alcoyle ou un sulfate de dialcoyle, ou avec des diazo-alcanes, ou suivant une méthode autrement connue. En particulier, on peut préparer l'éther tétrahydropyranylique en traitant les 17-hydroxy-composés par 15 du dihydropyrane, par exemple en présence d'oxychlorure de phosphore. Des substances de départ pour les procédés décrits ci-dessus sont connues ou peuvent être préparées suivant des méthodes connues. Des substances de départ particulièrement 20 importantes sont, par exemple, le Alf/,"-16a-méthyl-6a,9a-difruoro-HP,17«,21-trihydroxy-3,20-dioxo-prégnadiène (fluméthasone), ses 16(3-méthyl- et 16-méthylène-analogues et ses 11-oxo- et/ou 1,2-dihydro-dérivés, ainsi que les 21-désoxy-composés et 17,21-bis-désoxy-composés correspondants. 25 L'invention concerne également les formes d'exécution du procédé dans lesquelles on part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé, ou interrompt ce dernier à l'un quelconque de ses stades, ou dans les-50 quelles on forme une substance de départ dans les conditions de la réaction. La présente invention concerne également l'élaboration de préparations pharmaceutiques destinées à être utilisées en médecine humaine ou vétérinaire et renfermant les nouvelles 35 substances pharmacologiquement actives qui sont décrites ci-dessus de la présente demande en tant que substance active conjointement avec une matière de support pharmaceutique. Comme support, on utilise les substances organiques ou minérales convenant pour une application entérale, par exemple orale, 69 13638 9 2007877 ainsi que pour une application parentérale ou topique. Pour la formation de ces supports, on envisage des substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, 5 le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, des polyalcoylène-glycols, la vaseline, la cholestérine, et d'autres excipients connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme solide, par exemple à l'état de comprimés, de dragées ou de capsules, ou sous forme liquide 10 ou semi-liquide, à l'état de solutions, de suspensions, d'onguents ou de crèmes. Le cas échéant, ces préparations pharmaceutiques sont stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des sels servant 15 à faire varier la pression osmotique ou des tampons. Elles peuvent aussi renfermer encore d'autres substances thérapeuti-quement précieuses. Les nouveaux composés peuvent servir également de produits de départ pour la préparation d'autres composés précieux. 20 Les composés de la présente demande peuvent aussi être utilisés comme additifs à la nourriture des animaux. L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades. 25 EXEMPLE 1 1 a Préparation du A ' -16a-méthyl-6a, 9a-dif luoro-ll(3-hydroxy-3,17- dioxo-androstadiène à partir du A^",Z,"-l6a-méthyl-6a,9a-difluoro- 11p,17a,21-trihydroxy-3,20-dioxo-prégnadiène (fluméthasone) 30 — : Dans 50 ml de pyridine, on dissout 5 g de A^'^-lôa-méthyl-6a, 9a-dif luoro-11 {3,17a, 21-trihydroxy-3 » 20-dioxo-prégnadiène et dilue la solution avec 200 ml d'acide acétique à 60 %, ce qui fait qu'il se produit un léger échauffement. A la solution 35 refroidie à 20°, on ajoute ensuite 75 g de bismuthate de sodium et agite la suspension pendant quatre heures à 20°. On sépare alors par essorage les sels insolubles, les lave ensuite à fond avec de l'acétone, débarrasse la solution obtenue de 1'acétone sous vide, à une température de bain de 50 à 60°, 69 13638 10 2007877 puis dilue avec 1.500 ml d'acide chlorhydrique binormal. On secoue la suspension obtenue avec de l'acétate d'éthyle, lave la solution d'acétate d'éthyle avec de l'acide chlorhydrique binormal, avec de l'eau, avec une solution binormale de bicar- 5 bonate de potassium et à nouveau avec de l'eau, la sèche et la concentre sous vide. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène, filtre la solution à travers une colonne constituée par 10 g d'oxyde d'aluminium (activité II) et lave ensuite au chlorure de méthylène. Après avoir réuni les solutions, on 10 les concentre au bain-marie, ajoute au concentrât de l'éther isopropylique et élimine davantage, par distillation le chlorure 1 4 de methylene, ce qui fait cristalliser le A ' -16a-méthyl-6a,9a-difluoro-lip-hydroxy-3,17-dioxo-androstadiène. On sépare les — cristaux par- essorage et les lave avec de l'éther isopropylique 15 et de l'éther. Les cristaux se subliment à partir de 255° et fondent à 280 - 288° en se décomposant. Après avoir concentré la liqueur-mère, on peut obtenir encore une quantité de substance un peu moins pure, qui fond à 276 - 280° en se décomposant. Si l'on oxyde avec un mélange de trioxyde de chrome 1 4- 20 et de pyridine le A ' -16a~méthyl-6a,9a-difluoro-110-hydroxy-3,17-dioxo-androstadiène obtenu ci-dessus, on obtient alors le A"'" ' ^-16a -mé t hyl - 6a, 9 On secoue à la température ambiante un mélange de 2,6 g de A"*"'^"-16a-méthyl-6a,9a-difluoro-llp-hydroxy-3» 17-dioxo-25 androstadiène, de 130 ml de dioxanne, de 130 ml de benzène et de 670 mg d'un catalyseur à base de chlorure de triphényl-phosphine-rhodium, jusqu'à ce que, sur la base de la détermination du spectre de résonance magnétique nucléaire, on ne puisse plus déceler dans le stéroïde de double liaison en 1,2. 30 On dilue ensuite le mélange jusqu'à un litre avec du toluène et filtre la solution à travers une colonne de 134 g d'oxyde d'aluminium (activité II), puis lave ensuite avec 500 ml de toluène. On lave ensuite encore avec 3 litres d'un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle (7 : 3). Après avoir réuni les 35 filtrats, on les concentre, puis recristallise le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther. On obtient ainsi tL le A -16a-méthyl-6a,9a-difluoro-lip-hydroxy-3,17-â.ioxo-andros-tène. 69 13638 2007877 EXEMPLE 2 Dans 15 ml de pyridine, on dissout 1,5 g de A"1"'^-16a-méthyl-6a, 9a-difluoro-ll(3-hydroxy-3,17-dioxo-androstadiène. 5 On ajoute à la solution, à zéro degré, une solution de 1,5 g de trioxyde de chrome dans 3 ml d'eau et 6 ml de pyridine, puis la laisse reposer pendant 20 heures à 20°. On ajoute ensuite de la glace au mélange réactionnel, décompose l'excès d'acide chromique avec une solution de bisulfite de sodium, agite 10 pendant une heure à 20°, acidifie avec de 11 acide chlorhydrique dilué et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave les solutions obtenues à l'acétate d'éthyle avec de l'acide chlorhydrique dilué, avec de l'eau, avec une solution diluée de bicarbonate de potassium et à nouveau avec de l'eau, les sèche et les 15 concentre sous vide. A 1'encontre de la matière de départ, le résidu neutre ne présente plus de bande hydroxyle dans le spectre infra-rouge. On cristallise ce résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther isopropylique et obtient le A"'"'^"-l6a-méthyl-6a,9a-difluoro-3,ll,17-trioxo— androstadiène 20 fondant à 192 - 194°. EXEMPLE 3 Préparation pharmaceutique sous la forme d'un onguent pour une application locale, renfermant comme principe actif ^ le A"'" '^-lôa-méthyl-ôa,9a-difluoro-llp-h.ydroxy-3> 17-dioxo-androstadiène . Composition Vaseline Huile de paraffine 65 % 30 Alcools gras supérieurs Cire 10 % Dérivés de polyoxyéthylène et de sorbitan, sorbitan, esters d'acides gras 4,45 % 35 Agent de conservation 0,2 % Parfum 0,1 % Eau 18 % A1 ,Zl-16a-méthyl-6a, 9a-difluoro-lip- hydroxy-3,17-dioxo-androstadiène 2,25 % 69 13638 12 2007877 Préparation On fait fondre ensemble les graisses et les émulsi-f-iants, dissout l'agent de conservation dans de l'eau et émulsionne cette solution aqueuse à température élevée avec la masse fondue. Pendant le refroidissement de l'émulsion ainsi obtenue, on j incorpore une suspension du principe actif dans une partie de la masse fondue, et ajoute ensuite le parfum. 69 13638 13 REVENDICATIONS 2007877 formule 5 10 15 dans laquelle R^ représente Tin groupe hydfroxy libre en orientation p conjointement avec de l'hydrogène, ou un groupe oxo, Rg représente un groupe méthyle en orientation a ou p conjointement avec de l'hydrogène, ou un groupe méthylène, et R^ représente un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthérifié conjointe-20 ment avec de l'hydrogène, ou un groupe oxo, et de leurs 1-déhydro-dérivés, caractérisé par le fait que a) dans des composés de formule 25 30 F (II) , dans laquelle Y représente de l'hydrogène ou tin groupe hydroxy libre, et Z représente une chaîne latérale prégnanique qui est 35 oxygénée en position 20 et/ou 21, et R^ et Rg ont la signification indiquée pour la formule (I), ou dans leurs 1-déhydro-dérivés, on dégrade en groupe oxo ou en groupe hydroxy, d'une manière connue en soi, le groupement 69 13638 14 .2007877 Y :-z se trouvant en position 17, ou que 5 "b) dans des composés de la formule (II), dans laquelle Y représente de l'hydrogène et Z représente un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthérifié, ou dans laquelle Y + Z représentent un groupe oxo, on introduit par voie chimique ou microbiologique une double liaison en position 1,2 , ou bien qu'on sature 10 en position 1,2 des 1-déhydro-dérivés des composés de la formule (II), dans lesquels Y et Z ont cette signification, ou que c) dans des composés de la formule (II), dans laquelle H^j a la signification indiquée pour la formule (I), Y représente de l'hydrogène et Z représente un groupe .hydroxy libre, estérifié 15 ou éthérifié, ou dans laquelle Y + Z représentent un groupe oxo où l'un au moins des substituants et Y + Z est un groupe oxo, et après protection sélective préalable du groupe oxo en position 3, on réduit en groupe hydroxy le groupe oxo en position 11 et/ou 17, ou bien que dans des composés de la formule (II), dans la-20 quelle , Y et Z possèdent la même signification, et l'un au moins des groupes R^ et Y + Z représente un groupe hydroxy conjointement avec de l'hydrogène, ou dans leurs 1-déhydro-dérivés, on déshydrogène en groupe oxo le groupe hydroxy en position 11 et/ou 17, ou que 25 cL) dans des composés de formule 30 F (III) 35 dans laquelle représente un groupe hydroxyle conjointement avec de l'hydrogène et R2 et Rj ont la signification indiquée pour la formule (I), ou dans leurs 1-déhydro-dérivés, on introduit d'une manière connue en soi l'atome de fluor en position 9, ou que 69 13638 15 2007877 e) on réduit, avec un hydrure complexe de métaux légers, des composés de formule 10 F dans laquelle à R^ ont la signification donnée pour la for-15 mule (I), dans laquelle l'un au moins des groupes R^ et E^ représente un groupe oxo, en donnant lieu à la formation d'un composé de formule 20 25 F et qu'on oxyde sélectivement en groupe oxo le groupe hydroxy en position 3, ou que 30 f) dans des composés de formule R 1^s/X_ t=E 35 F 0 AA/ 69 13638 16 5007877 dans laquelle R^ et possèdent la signification donnée pour la formule (I) et R^ représente un groupe hydroxy libre conjoin- -tement avec un atome d'hydrogène, on estérifie ou éthérifié d'une manière connue en soi le groupe hydroxy en position 17* 5 2. Les composés de formule 15 dans laquelle R^ représente un groupe hydroxy libre en orientation P conjointement avec de l'hydrogène, ou un groupe oxo, Rg représente tm groupe méthyle en orientation a ou p conjointement avec 20 de l'hydrogène, ou un groupe méthylène, et R^ représente un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthérifié conjointement avec de l'hydrogène, ou un groupe oxo, et leurs 1-déhydro-dérivés. 3. Les composés de la formule (I) suivant la revendication 2 , dans laquelle un groupe hydroxy estérifié en position 1? 25 dérive d'acides carboxyliques aliphatiques, àlicycliques, aromatiques ou hétérocycliques comportant de un à 18 atomes de carbone . 4-. Les composés de la formule (X) suivant la revendication 2 , dans laquelle un groupe hydroxy estérifié dérive 50 d'acides carboxyliques aliphatiques inférieurs. 5» Les composés de la formule (I) suivant la revendication 2 , dans laquelle un groupe hydroxy éthérifié dérive d'alcools comportant de un à 8 atomes de carbone. 6. Le ,^-16a-méthyl-6a,9a-difluoro-11p-hydroxy-3,17-35 dioxo-androstadiène. 7» Le '^-16a-méthyl-6a,9ci-difluoro-11!3,17P-dihydroxy-3-oxo-androstadiène. 8. Le $ ,/|"-16p-méthyl-6a,9ct-difluoro-11p-hydroxy-3,17-dioxo-androstadiène. 69 13638 17 2007877 9. Le '^-lô-méthylène-ôa^a-difluoro-llp-hydroxy-3,17-dioxo-androstadiène. 10. Les 11-oxo-composés correspondant aux composés indiqués dans les revendications 6 à 9. 11. Les composés saturés en position 1,2 qui correspondent aux composés indiqués dans les revendications 6 à 10. 12. Les préparations pharmaceutiques renfermant en tant que composant actif, conjointement avec une matière de support pharmaceutique, un composé de formule 10 15 (d . P 20 dans laquelle ILj représente un groupe hydroxy libre en orientation p conjointement avec de l'hydrogène, ou un groupe oxo, Rg représente un groupe méthyle en orientation a ou P conjointement avec de l'hydrogène, ou un groupe méthylène, et R^ représente un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthérifié conjointement avec 25 de l'hydrogène, ou un groupe oxo, et ses 1-déhydro-dérivés.