FR 2007187 A1 19700102 FR 6913400 A 19690428 69 13400 î 2007187 La présente invention a trait à des dérivés de cyclohexène. En particulier, cette invention a trait à des composés de la formule générale 5 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur. On sait que la (+)-juvabione naturelle dérègle l'équilibre hormonal des insectes de manière à empêcher leur croissance et leur reproduction. D'autre part,,1'utilisation de ce 10 composé comme insecticide a été observée avec un grand intérêt, étant donné que ce composé est efficace pour tuer des insectes en déréglant leur équilibre hormonal; ce composé est considéré comme inoffensif pour les animaux appartenant à une classe supérieure à celle des insectes. La (+)-juvabione naturelle est un stéréoisomère d'un composé 15 de la formule I ci-dessus, dans laquelle R est un groupe siéthyle, et peut être décrite par la formule: Jusqu'à présent, la (+)-juvabione naturelle de la formule A ci-dessus n'a pas été préparée synthétiquement ; on l'a seulement préparée 20 en l'isolant à partir du sapin baumier. Ce procédé s'est avéré 69 13400 2 2007187 plutôt désavantageux étant donné que la juvabior.e naturelle n'est présente qu'en petites quantités dans le sapin baumier. Ainsi, il faut utiliser ur.e grande quantité de cette substance pour isoler une petite quantité de (+)-juvabione naturelle. D'autre part, le procédé dans 5 lequel on isole la juvabione à partir du sapin baumier s'est avéré extrêmement incommode et coûteux. Jusqu'à présent, il n'existe pas de procédé pour la synthèse 'chimique directe de (+ )-juvabione naturelle. La présente invention a trait à un procédé pour la synthèse de juvabione ou de dérivés de juvabione à partir d'un composé de la 10 formule générale : x dans laquelle X représente un groupe formyle ou un groupe hydroxyméthyle; Y est un atome d'hydrogène et Z est un groupe hydroxy; ou, lorsque X représente un groupe formyle, Y et Z, 15 pris ensemble, forment un groupe oxo; caractérisé en ce qu'on oxyde ledit composé de la formule II de manière à fournir un acide céto de la formule: le cas échéant, on traite ledit acide céto avec un agent d'estérifi-20 cation alcoylique inférieur de manière à former un composé de la formule générale 69 13400 3 2007187 ÇO-ÛR1 dans laquelle R"*" représente un groupe alccyie inférieur, et, lorsqu'on obtient un composé de la formule: 5 et lorsqu'on désire obtenir un composé de la formule générale: ÇO-OR'1 A 69 13400 A 2007187 qu'on désire, y compris le racémate, de la formule I peuvent être préparés suivant le stéréoisomère de la formule II qui est utilisé comme substance de départ. Ceci peut être réalisé étant donné que les réactions transformant les composés de la formule II ci-dessus en 5 composés de la formule I ci-dessus n'affectent pas la configuration des composés de la formule II. Le procédé de cette invention fournit la juvabione connue de la formule A. D'autre part, le procédé de cette invention peut fournir tous les autres isomères de la juvabione naturelle consistant en 10 composés de la formule OOCH, (4s, l'r) "'H O b h (4R, l'R) et (4s, l's) çooc D 69 13400 2007187 Tous ces composés perturbent l'équilibre hormonal d'insectes tels que ceux de la classe des hémiptères comprenant le Pyrrocoris apterus et le Leptocoris trivittatus de manière à empêcher leur croissance, leur maturation et leur reproduction. En 5 outre, le procédé de cette invention fournit de nouveaux composés de la formule I-D ci-dessus. Les nouveaux composés de la formule I-D ci-dessus présentent des propriétés insecticides comme la juvabione de la formule A et les isomères cités en pertubant l'équilibre hormonal d'insectes tels que 10 ceux de la classe des hémiptères de manière à empêcher leur croissance, leur maturation, leur reproduction. On utilise ces composés comme insecticides en les appliquant à des larves d'insectes par pulvérisation, saupoudrage etc. La numérotation du cycle du cyclohexène et de la chaîne al-15 coylique est donnée dans la formule I. Dans les formules structurales de cette description, les substituants attachés à la molécule au-dessus du plan de la molécule sont désignés par , et les substituants attachés à la molécule en-dessous du plan de la molécule sont désignés par mu . 20 Le terme "alcoyle inférieur" tel qu'il est utilisé ici, dési gne des groupes hydrocarbures à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, tels que les groupes méthyle, éthyle, pro-pyle, isopropyle etc. Le terme "àlcoylène inférieur" comprend les radicaux alcoylène à chaîne droite ou ramifiée contenant entre 2 et 6 25 atomes de carbone, tels que les groupes éthylène, propylène, butylène, isobutylène etc. Le terme "alcanoyle inférieur" comprend des groupes alcanoyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, tels que les groupes acétyle, propionyle, formyle, butyryle, etc. Le terme "alcoxy inférieur" comprend des groupes alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone, 30 tels que les groupes méthoxy, propoxy, éthoxy, etc. L'oxydation du composé de la formule II ci-dessus en l'acide céto de la formule I-A ci-dessus est effectuée par traitement du composé de la formule II avec un agent oxydant. Tout agent oxydant conventionnel peut être utilisé dans cette réaction. 35 Lorsqu'on utilise comme substance de départ un céto-aldéhyde de la formule 69 13400 6 2007187 ii-a l'agent oxydant préféré est l'oxyde d'argent. Généralement, l'oxydation du céto aldéhyde ci-dessus peut être effectuée en présence d'un solvant organique inerte. Tout solvant organique inerte convention-5 nel peut être utilisé dans cette réaction. Comme solvants organiques inertes utilisables,on peut citer le benzène, l'heptane etc. Le solvant inerte utilisé dépend dans une large mesure de" l'agent oxydant utilisé. Cette oxydation peut, le cas échéant, être effectuée en présence d'un acide inorganique ou d'une base de métal alcalin sui-10 vant l'oxydant choisi. Dans cette réaction d'oxydation, la température et la pression ne sont pas importantes et la réaction peut être effectuée à la température ambjaate et à la pression atmosphérique. Généralement on préfère utiliser une température entre environ 0° et environ 50°. 15 Lorsqu'on utilise comme substance de départ un hydroxy-aldéhy- de de la formule ii-b l'oxydation se fait avantageusement avec un chromate oxydant. On peut utiliser tout chromate oxydant conventionnel, tel que le 69 13400 7 2007187 trioxyde de chrome, le dichromate de sodium ou de potassium, l'acide chromique etc. Généralement, cette réaction est effectuée dans un solvant. On peut utiliser tout solvant organique ou inorganique iner te conventionnel, tel que l'eau, l'acétone, l'hexane etc. Le cas 5 échéant, un acide minéral ou organique peut être présent dans le milieu réactionnel. Ces acides comprennent l'acide sulfurique, chlor-hydrique, acétique etc. La réaction d'oxydation peut être effectuée à la température ambiante. Cependant on peut utiliser des températures supérieures ou inférieures. Généralement on préfère utiliser 10 une température entre 10° et 100°. Lorsqu'on utilise comme substance de départ un diol de la for mule l'oxydation se fait de manière appropriée avec un chromate oxydant 15 sous des conditions d'oxydation fortes. Les chromâtes oxydants susmention nés peuvent être utilisés dans cette réaction. On réalise les conditions oxydantes fortes en effectuant l'oxydation à une température' entre 60° et 120° et en présence d'un acide organique minéral. Parmi 20 les acides pouvant être utilisés on peut citer l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique et l'acide acétique. Le cas échéant, l'acide organique ou l'acide minéral peut être utilisé comme solvant dans cette réaction. Le composé de la formule I-A ci-dessus peut être transfor-25 mé en un composé de la formule I-B ci-dessus par traitement du compo sé de la formule I-A avec un agent d'estérification alcoylique inférieur. On peut utiliser une méthode conventionnelle d'estérification du composé de la formule I-A. Comme agents d'estérification typiques on peut citer les.diazo-alcanes inférieurs, tels que le diazométhane 30 le dioazoéthane; des alcanols inférieurs, tels que le méthanol, 69 13400 9 2007187 l'éthanol, l'isopropanol; ou des halogénures d'alcoyle inférieurs, tels que l'iodure de méthyle, le bromure d'éthyle, en présence d'une base organique où inorganique. Toute base inorganique ou organique conventionnelle peut être utilisée avec les agents d'estérification 5 susmentionnés. Parmi les bases pouvant'être utilisées, on peut citer l'hydroxyde de sodium, le carbonate de potassium, la pyridine, le méthoxyde dè sodium etc. Généralement, on préfère effectuer cette estérification en présence d'un solvant organique inerte. Tout solvant organique inerte conventionnel peut être utilisé. Parmi 10 les solvants organiques inertes préférés, on peut citer l'éther diéthylique, l'éther de pétrole, l'éther méthyléthylique etc. Dans cette réaction, la température et la pression ne sont pas importantes. Ainsi, cette réaction peut être effectuée à la température ambiante et sous la pression atmosphérique ou à une température et à une 15 pression élevée. Généralement, on préfère effectuer cette réaction à des températures entre 0° et le point d'ébullition du solvant. Selon un mode d'exécution de cette invention, les composés de la formule I-D peuvent être préparés à partir des composés de la formule I-C par traitement du composé de la formule I-C avec un excès 20 d'un alcanol inférieur contenant au moins 2 atomes de carbone.,Dans cette réaction au moins une mole d'alcanol par mole du composé de la formule I-C doit être présent. Cependant, on peut prendre des quantités plus grandes, c'est-à-dire environ 500 moles de 1'alcanol par mole du composé de la formule I-C.Généralement, cette réaction n'est 25 pas effectuée dans un solvant, étant donné que l'excès d'alcanol joue le rôle du solvant. D'autre part, on préfère généralement effectuer cette réaction en présence d'un acide inorganique ou organique jouant le rôle de catalyseur. On peut utiliser tout catalyseur acide organique ou inorganique conventionnel, tel que l'acide p-toluènesulfoni-30 que, l'acide sulfurique etc. Généralement, cette réaction est effectuée à des températures entre environ 50° et environ 150°, suivant la température de reflux de 1'alcanol. Conformément à un mode d'exécution de cette invention, on peut préparer les substances de départ de la formule II à partir d'un al-35 déhyde de la formule: 13400 9 2007187 en opérant selon le schéma réactionnel suivant: 69 13400 XO 2007187 ho III (a.) h20h iv (a) çhr2r5 ( a2 ) (b) hr2r3 :hr2r5 ch2oh vi !e) ii-c oh (c) 2 3 hr r vii cn (d) 69 13400 ii 2007187 où R2 est un atome d'hydrogène et est un groupe -OR^; ou 2 3 5 2 3 R et R représentent chacun un groupe -OR ; ou R et r , pris ensemble, représentent un groupe alcoylènedioxy inférieur; R4 5 est un groupe alcanoyle inférieur; et R est un groupe al-5 coyle inférieur. On transforme le composé de la formule III ci-dessus en le com- 2 3 posé de la formule V ci-dessus, dans laquelle R et R pris ensemble forment ur groupe alcoylènedioxy inférieur, en faisant réagir le composé de la formule III avec un alcoylèneglycol inférieur. Générale-10 ment, on effectue cette réaction dans un solvant organique inerte en présence d'un catalyseur acide. On peut utiliser tout catalyseur acide conventionnel, tel que l'acide p-toluènesulfonique etc. On peut utiliser tous les solvants inertes conventionnels, tels que les solvants susmentionnés. La réaction est effectuée de telle manière que 15 l'eau formée pendant la réaction soit continuellement éliminée. Ainsi, on utilise généralement des températures suffisantes pour éliminer l'eau formée pendant la réaction et qui peut se trouver sous forme d'un mélange azéotrope avec le solvant. Parmi les alcoylèneglycols inférieurs pouvant être utilisés pour former le composé de la for-20 mule y, on peut citer 1'éthylèneglycol, le 2,3-butanediol, le 2,2-diméthyl-1,3-propanediol etc. On transforme le composé de la formule III ci-dessus en l'acé- 2 3 tal de la formule V, c'est-à-dire dans laquelle R et R représentent 5 chacun un groupe -OR , en traitant le composé de la formule III avec 25 un alcanol inférieur et un agent alcoylant. On peut utiliser une méthode conventionnelle de transformation d'un aldéhyde en un acétal pour effectuer la transformation du composé de la formule III ci-dessus en le composé de la formule V ci-dessus, dans laquelle R2 3 5 et R représentent chacun un groupe -OR . Une méthode typique pour la 30 transformation du composé de la formule III en ur. acétal de la formule V est caractérisé en ce qu'on traite le composé de la formule III avec un agent alcoylant et un alcanol inférieur. On peut utiliser des agents alcoylants conventionnels tels que 1'crthofcrmiate de triéthyle ou de triméthyle. Généralement, on utilise un catalyseur 35 acide dans cette réaction. On peut utiliser tout catalyseur acide conventionnel. Les catalyseurs acides comprennent des acides minéraux, tels que l'acide sulfurique, des acides de Lewis, tels que le chlorure stannique, le chlorure ferrique ete, et des acides organiques, 69 13400 12 2007187 tels que l'acide acétique. Lorsqu'on effectue cette réaction, un alcanol inférieur, tel que le méthanol ou l'éthanol est utilisé comme milieu réactionnël. D'autre part, dans cette réaction, la température et la pression ne sont pas importantes et la réaction peut être ef-5 fectuée à la température ambiante et à la pression atmosphérique ou à une température supérieure ou inférieure. La transformation'de composés de la formule III ci-dessus en composés de la formule IV ci-dessus est effectuée par traitement du composé de la formule III avec un hydrure de métal alcalin-aluminium 10 ou avec un borhydrure de métal alcalin. Lorsqu'on effectue cette réaction, on peut utiliser comme réducteur tout hydrure de métal alcalin-aluminium conventionnel ou un borhydrure de métal alcalin tel que 1'hydrure de lithium-aluminium, 1'hydrure de sodium-aluminium etc, le borhydrure de sodium, le borhydrure de potassium. Dans cette 15 réaction la température et la pression ne sont pas importantes et la réaction peut être effectuée à la température ambiante et à la pression atmosphérique ou à des températures et pressions supérieures eu inférieures. Généralement, on préfère effectuer cette réaction à une température entre environ 20° et environ 60°. On effectue géné-20 ralement cette réaction réductrice en présence d'un solvant organique inerte. On peut utiliser tout solvant organique inerte conventionnel, tel que les solvants mentionnés ci-dessus. Parmi les solvants préférés on peut citer les éthers tels que le tétrahydrofurane, l'éther diéthylique, le dioxane e'tc. 25 On effectue la transformation de composés de la formule IV en composés de la formule V, dans laquelle R"1 est un atome d'hydrogène et R^ est un groupe -OR^, comme dans l'étape (a.^) en traitant le composé de la formule IV avec un agent d'estérification. Tout agent conventionnel d 1 estérification pour indroduire un radical acide peut être uti-J.0 lise dans la réaction de l'étape (a£) . Parmi les agents d'estérifi-cation conventionnels utilisés dans cette réaction on peut citer des anhydrides d'acide alcanoique inférieurs, des acides alcanoïques inférieurs et des chlorures d'acide alcanoîque inférieurs. Généralement on préfère effectuer la réaction d ' estérificat ion de l'étape {3-2) dans 35 un solvant organique inerte en présence d'une base inorganique ou organique servant de catalyseur. On peut utiliser tout catalyseur basique conventionnel, tel que la pyridine, la triéthylamine, 69 13400 13 2007187 l'hydroxyde de potassium etc. D'autre part, on peut utiliser tout solvant organique inerte conventionnel tel que les solvants susmentionnés. Dans cette réaction, la température et la pression ne sont pas importantes et la réaction peut être effectuée à la température am-5 biante et à la pression atmosphérique ou à des températures et pressions élevées. Généralement, on préfère effectuer cette réaction à une température entre environ 0° et 50°. On effectue la transformation de composés de la formule V en composés de la formule VI selon l'étape (b) en traitant d'abord le 10 composé de la formule V avec un composé dialcoylique ou dialicyclique de bore ou. d'aluminium ou avec des composés de trialcoyle inférieur-aluminium et en oxydant ensuite avec de l'oxygène naissant. Par traitement du composé de la formule V avec un composé dialcoylique ou dialicyclique de bore ou d'aluminium ou un composé 15 de trialcoyl — aluminium, on réduit la double liaison en position 1', 2' du composé de la formule V et on transforme ce composé en un ^ dérivé d'organo-borane ou organo-aluminique du composé de la formule V. Généralement, ce traitement avec un borane dialcoylique ou dialicyclique ou un composé aluminique ou un composé trialcoyl—alu-20 minique est effectué dans une atmosphère inerte en présence d'un solvant organique inerte à une température d'environ -70° à 50°. On peut utiliser tout solvant organique inerte conventionnel, tel que le tétrahydrofurane, le diéthylèneglycol, l'éther diméthylique etc. On réalise l'atmosphère inerte en effectuant la réaction dans une 25 atmosphère d'un gaz inerte tel que l'azote, l'argon etc. Parmi les composés de dialcoyle-bore ou d'aluminium ou les composés de trialcoyl—aluminium pouvant être utilisés dans la première phase de l'étape réactionnelle (b), on préfère généralement utiliser les composés de dialcoyle bore ou d'aluminium contenant 30 d'environ 2 à 20 atomes de carbone tels que le diméthyle borane, le bis-3-méthyl-2-butyl-borane (disiamylborane), le didécylborane, 1'hydrure de diisobutyl aluminium, 1'hydrure de dipentyl-aluminium, le triisobutyl-aluminium etc. Le cas échéant, un composé d'aluminium ou de bore dialicyclique dans lequel le noyau alicyclique contient 35 de 5 à 12 atomes de carbone peut être utilisé. Parmi les composés de bore ou d'aluminium dialicyclique pouvant être utilisés selon cette invention, on peut citer les composés de diborane et les composés dialcoyl aluminique préparés à partir de 1'alpha-pinène, 69 13400 14 2007187 du cyclohexène et du cyclopentène. Les dérivés d'organo-borane ou d'aluminium du composé de la formule V ci-dessus sont transformés en les composés de la formule VI dans la seconde phase de l'étape réactionnelle (b) par oxydation du 5 dérivé d'crgano-borane ou d'aluminium du composé de'la formule V avec de l'oxygène naissant. Cn peut utiliser une méthode conventionnelle pour préparer de l'oxygène naissant. Généralement, la réaction d'oxydation est effectuée dans de l'eau ou dans un solvant organique inerte. D'autre part, on préfère généralement effectuer cette réaction 10 d'oxydation en présence d'un hydroxyde de métal alcalin ou d'un alco-xyde inférieur de métal alcalin. Parmi les hydroxydes de métal alcalin préférés pouvant être utilisés, on peut citer 1'hydroxyde de sodium, 1'hydroxyde de potassium etc. Lorsqu'on effectue la deuxième phase de l'étape réactionnelle (b) la température et la pression ne sont 15 pas importantes et la réaction peut être effectuée à la température ambiante et à la pression atmosphérique ou à des températures et pressions élevées. Généralement, on préfère effectuer cette réaction à une température entre -10° et 80°. L'oxygène naissant nécessaire pour oxyder les dérivés de bore 20 ou d'aluminium du composé de la formule V peut être produit par une méthode conventionnelle, par exemple en mettant le composé de la formule V en contact avec de l'air ou avec un agent oxydant peroxy. Tout agent oxydant peroxy conventionnel peut être utilisé dans l'étape (b). Parmi les agents oxydants peroxydes pouvant être utilisés, 25 on peut citer le peroxyde d'hydrogène et les acides organiques peroxy, tels que les acides moncperphtaliques, peracétiques, performiques e te. On transforme le composé de la formule VI ci-dessus en le composé de la formule VII ci-dessus en convertissant d'abord le com-30 posé de la formule VI en un dérivé, dans lequel se trouve, au lieu du groupe hydroxy, un groupe séparable électrophile et en traitant ensuite le dérivé du composé de la formule VI contenant ledit groupe séparable électrophile avec un cyanure de métal alcalin. La transformation du groupe hydroxy de composés de la formule VI ci-dessus 35 en un groupe séparable électrophile, tel qu'un groupe halogéno ou un groupe électrophile séparable équivalent, tel qu'un groupe al-coyl- ou arylsulfonyloxy, par exemple méthane-suifonyloxy, benzène-suif onyloxy , c-tolueneculfonyloxy etc., est effectué par l'une des 69 13400 15 2007187 méthodes conventionnelles pour remplacer un groupe hydroxy par un groupe électrophile séparable. On choisit de préférence le groupe électrophile séparable parmi les groupes halogéno, benzène-sulfonyloxy et des dérivés de ceux-ci, le groupe méthane-suifonyLoxy, un groupe 5 alcanoyloxy inférieur etc. Le dérivé du composé de la formule VI contenant ledit groupe électrophile séparable est alors traité avec un cyanure de métal alcalin tel que le cyanure de sodium en présence d'un solvant organique inerte. Tout solvant organique inerte, tel que les solvants susmentionnés, peut être utilisé dans cette réaction. 10 Généralement, on préfère utiliser le sulfoxyie de dimethyle comme solvant. Pour effectuer la réaction avec le cyanure, la température et la pression ne sont pas importantes et cette réaction peut être effectuée à la température ambiante et à la pression atmosphérique ou à des températures et pressions élevées. Généralement, on préfère 15 utiliser des températures élevées, telles que les températures entre 60° et 150°, selon le solvant, de manière à accélérer la réaction. Le composé de la formule VII ci-dessus est transformé en le composé de la formule VIII-A ci-dessus selon l'étape réactionnelle (d), par réaction du composé de la formule VII ci-dessus avec un dé-20 rivé organo-métallique de la formule générale: Cf-L CH., CH- ;[S M IX dans laquelle M est un groupe cadmium halogéno, magnésium halogéno, lithium ou potassium ou cadmium, à l'aide d'une réaction organo-métallique, telle qu'une réaction de 25 Grignard. La réaction des composés de la formule VII ci-dessus avec le dérivé organe-métallique d'un composé de la formule IX est effectuée par simple mélange de ce dérivé organo-métallique avec le composé de la formule VII dans un solvant inerte. Cette réaction peut être effectuée dans un solvant organique inerte à des températures entre 30 -80° et environ 35°. Généralement, on préfère effectuer cette réaction à des températures basses. Tout solvant organique inerte conventionnel peut être utilisé comme milieu réactionrel. Parmi les 69 13400 16 2007187 solvants appropriés à cet effet, on peut citer l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane etc. Le dérivé organo-métallique d'un composé de la formule IX peut être un dérivé de Grignard conventionnel, tel qu'un dérivé d'halogénure de magnésium, ou un dérivé de métal alcalin, tel 5 qu'un dérivé de lithium. Dans chaque cas, on utilise les conditions de Grignard conventionnelles pour effectuer la réaction de l'étape (d). Une autre méthode pour la formation de composés de la formule VIII-A est caractérisée en ce qu'on transforme d'abord le composé 10 alcoolique de la formule 71 en passant par l'halogénure correspondant en son dérivé organo-métallique ou en son dérivé de Grignard par des méthodes conventionnélies et en ce qu'on fait réagir ensuite ce dérivé organo-métallique ou de Grignard selon l'étape réactionnelle (e) avec un aldéhyde de la formule: chj en CH CH0 C H 15 On effectue cette réaction dans les conditions habituelles d'une réaction de Grignard de manière à former un composé de la formule VIII ci-dessus. Les dérivés de Grignard de composés de la formule VI peuvent être préparés par les méthodes conventionnelles 20 de préparation de réactifs de Grignard ou organo-métalliquos La réaction des dérivés organe-métalliques des composés de la formule VI avec le composé aldéhyde de la formule X est effectuée dans les conditions habituellement utilisées dans les réactions de Grignard oo. organo-métallique s . 25 Le composé hydroxy de la formule VIII ci-dessus peut être transformé en le composé céto correspondant de la formule VIII-A à l'aide de l'oxydation selon l'étape (f). Toute technique d'oxydation conventionnelle peut être utilisée pour oxyder le composé de la formule VIII ci-dessus en le composé de la formule VIII-A. Une métho-30 de d'oxydation pouvant être utilisée est caractérisée en ce qu'on traite les composés de la formule VIII avec un oxydant en présence d'un solvant organique inerte. Tout oxydant conventionnel peut être utilisé dans cette réaction. Comme oxydants pouvant être utilisés 69 13400 17 2007187 dans cette réaction, on peut citer l'acide chromique et l'acide sulfurique dans l'eau, le dichromate de potassium ou de sodium, le tri-cxvde de chrome etc. Ces oxydations sont généralement effectuées en présence d'un solvant organique inerte, tel que l'acétone, l'éther 5 diéthylique, la pyridine ou l'un des solvants susmentionnés. Dans cette réaction, la tempéisture et la pression ne sont pas importantes et l'oxydation peut être effectuée à la température ambiante et à la pression atmosphérique ou à des températures supérieures ou inférieures et/ou à des pressions supérieures ou inférieures. 2 3 10 Lorsque R et R forment un substituant alcoylènedioxy infé- 5 rieur ou -OR dans le composé de la formule VIII-A ci-dessus, ce composé peut être transformé en l'aldéhyde cétonique de la formule II-A, selon l'étape (g) par traitement avec un agent d'hydrolyse acide. On peut utiliser toute méthode d'hydrolyse acide convention-15 nelie pour transformer les composés de la formule VIII-A ci-dessus en les composés de la formule II-A ci-dessus. Généralement, on préfère utiliser ur. acide minéral dilué ou organique tel que l'acide sulfurique, l'acide formique ou l'acide acétique en présence d'un solvant organique inerte. Tout solvant organique inerte conventionnel 20 peut être utilisé pour effectuer cette réaction. Généralement, on préfère utiliser un solvant miscible à l'eau, tel qu'un alcanol inférieur, par exemple le méthanol, l'éthanol etc, ou une cétone telle que l'acétone. Pour effectuer cette réaction, la température et la pression ne sont pas importantes et la réaction d'hydrolyse peut être 25 effectuée à la température ambiante et à la pression atmosphérique ou à des températures et à des pressions supérieures ou inférieures. 2 3 Lorsque R et R représentent respectivement de l'hydrogène et un groupe alcancyloxy inférieur dans les composés de la formule VIII-A ci-dessus, le traitement avec un agent d'hydrolyse trans-30 forme les composés de la formule VIII-A, selon l'étape (h), en le composé de la formule VIII-B. Les même conditions qui sont utilisées pour effectuer l'étape (g) sont utilisées pour effectuer la réaction de l'étape (h). Le composé de la formule VIII-B est transformé en le composé de la formule II-A, selon l'étape (i), par traitement 35 d'un composé de la formule VIII-B ci-dessus avec un agent oxydant. La réaction d'oxydation de l'étape (i) est effectuée comme décrit relativement à l'oxydation de composés de la formule VIII ci-dessus dans l'étape (f). Cependant, l'oxydant préféré pour l'étape (i) est 69 13400 18 2007187 le dioxyde de manganèse. Selon un autre mode d'exécution de cette invention, lorsque p ~Z 5 R et R forment un substituant alcoylènedioxy inférieur ou-OR dans le composé de la formule Wlci-dessus, ce composé peut être transfermé 5 en 1'hydroxy-aldéhyde de la formule II-B ci-dessus selon l'étape réacticnneile (j) par hydrolyse du composé de la formule VIII ci-des-sus dans les conditions de l'étape réactionnelle (g). Le composé de la formule II-B peut être oxydé en le composé de la formule II-A selon l'étape réactionnelle (k) avec tout agent 10 capable d'oxyder un alcool saturé. Tout oxydant conventionnel capable d'oxyder un alcool saturé peut être utilisé. Ainsi, on peut effectuer cette réaction par traitement avec un carbodiimidure de dialcoyle inférieur ou de dicyclo-alcoyle dans lequel les groupes cycloalcoyle contiennent entre 3 et 7 atomes de carbone, tels que • 15 le dicyclohexylcarbodiimidure, et un suifoxyde de dialcoyle inférieur, tel que le sulfoxyde de diméthyle. On peut effectuer cette réaction sans utiliser un solvant organique inerte, étant donné qu'on peut utiliser comme milieu réactionnel un excès de 1'oxydant,par exemple de sulfoxyde de dialcoyle inférieur. Cependant, on peut utiliser un 20 solvant organique inerte, tel que le tétrahydrofurane, le benzène, le xylène etc. Cette réaction peut se faire à la température ambiante, cependant on peut utiliser toute température entre 0° et 100°. Une autre méthode conventionnelle pour l'oxydation d'alcool saturé pouvant être utilisée pour transformer le composé de la for-25 mule II-B en le composé de la formule II-A est caractérisée en ce qu'on traite d'abord le composé de la formule II-B avec le chlorure de p-toluènesulfonyle à une température entre -20° et 60° en présence d'un solvant organique inerte et en traitant ensuite le produit réactionnel avec une base, telle que le carbonate de sodium à' des 30 températures entre 0° et 100°. Ces deux réactions peuvent se faire à la température ambiante avec des solvants organiques inertes conventionnels, tels que les solvants susmentionnés. Selon un autre mode d'exécution de l'invention il se forme un composé de la formule II-C lorsque le composé de la formule VIII, _2 3 4 35 dans laquelle R est un atome d'hydrogène et R est un groupe -OR (R^ étant un groupe alcanoyle inférieur), est hydrolysé dans les conditions de l'étape réactionnelle (h). 69 13400 19 2007187 Le composé de la formule II-C peut être transformé directement en le composé de la formule II-A par traitement du composé de la formule II-C avec un chromate oxydant dans des conditions d'oxydation douces. Les chromâtes oxydants susmentionnés peuvent être utilisés 5 dans cette réaction d'oxydation. Ces conditions d'oxydation douces comprennent l'utilisation de solvants tels que des hydrocarbures, des éthers, des cétones, telles que l'acétone, la pyridine, et de températures entre -20° et 50°. D'autre part, le composé de la formule II-C peut être trans-10 formé en les composés de la formule II-B par traitement du composé de la formule II-C avec du dioxyde de manganèse. Les conditions de température et les solvants utilisés dans l'étape (f) peuvent être utilisés pour transformer le diol de la formule II-C en le composé de la formule II-B. 15 Les composés aldéhyde-cétonique de la formule II-A peuvent être présents sous les formes stéréoisomères 4R1'S, 4R1'R, 4SI'S et 4S1'R. Le procédé de cette invention peut produire des composés aldéhyde cétonique sous toutes les formes stéréoisomères, y compris leur mélange. D'autre part, les composés de la formule II-A ci-20 dessus peuvent être transformés en composés de la formule I grâce au procédé décrit ci-dessus sans changement de la forme stéréoisomère désirée. Une forme stéréoisomère désirée de composés de la formule II-A ou des mélanges correspondants, peut être obtenue en utilisant ccmme 25 substance de départ, dans ce schéma réactionnel, le composé de la formule III ci-dessus sous la forme 4R ou 43, ou seus la forme d'un mélange de celles-ci. Lorsqu'on utilise comme substance de départ un stéréoisomère spécifique de la formule III ci-dessus, la réaction de l'étape (b) introduit un autre atome de carbone assymétrique dans la 30 molécule en position 1' de la chaîne aliphatique. Le mélange résultant de diastéréoisomères peut, le cas échéant, être séparé par une méthode chimique ou physique conventionnelle, telle que la cristallisation. D'autre part, le mélange résultant de diastéréoisomères peut être conservé pendant toute la série de réactionsou peut être séparé 35 dans chaque étape ultérieure par une méthode physique ou chimique conventionnelle, par exemple par cristallisation. Le composé de la formule III ci-dessus peut être conservé pendant toute la série de 69 13400 20 2007187 réactions de manière à fournir les composé de la formule I sans changement dans leur stéréochimie. De cette manière, on peut préparer lo composé de la formule I avec la configuration stéréoisomère désiré . :T le composé de la formule III ci-dessus utilisé comme substan ce de départ, est facilement accessible sous la forme de son énan-tiomère 4S ou sous la forme d'un mélange racémique. Selon cette invention, on peut préparer 1'énantiomère 4R de composés de la formule III ci-dessus et transformer celui-ci en composés de la formule I à con-0 figuration 4R comme la juvabione naturelle, sans que soit nécessaire l'isolement du composé à partir de sa source naturelle. Ainsi, le composé de la formule II-A peut être préparé par le procédé de cette invention sous l'une de ses formes stéréoisomère ou sous forme d'un mélange. Ainsi, le composé de la formule II-A peut être préparé de 5 manière à ce que ce composé puisse exister sous l'une des formes suivantes ou sous forme de mélanges de celles-ci: 4R(lS,5-diméthyl-3-oxohex-l-yl)-l-cyclohexène-l-carboxal-déhyde 4S(1R,5-diméthyl-3-oxohex-l-yl)-l-cyclohexène-l-carboxal-0 déhyde 4R(!R,5-diméthyl-3-oxohex-l-yl)-l-cyclohexène-l-carboxal-déhyde 4S(1S,5-diméthyl-3-oxohex-l-yl)-l-cyclohexène-l-carboxal-déhyde ? De même, le procédé de cette invention peut aussi fournir les composés des formules II-B et II-C sous l'ur.e des formes stéréoisc- mères. Le composé de la formule III, sous sa forme stéréoisomère 4R, peut être préparé à partir de la forme stéréoisomère 4R du ccmpc-0 s»-- de la formule: par le schéma réactionnel suivant: 13400 ZI 20071 (o) OOH XIII )H XIV /V (q) CKO III 69 13400 22 2007187 La transformation du composé de la formule XII ci-dessus en le compose de la formule XIII est réalisé, comme dans l'étape (o), par oxydation avec de l'oxygène atomique. On prépare de l'oxygène atomique par une méthcie physique ou chimique, par exemple en faisant 5 passer l'oxygène à travers ur. tube de décharge électrique, en irradiant l'oxygène en présence d'un sensibilisateur ou en décomposant un peroxyde etc. Le terme "oxygène atomique" désigne de l'oxygène actif obtenu comme indiqué ci-dessus ou comme décrit, par exemple dans Russian 1C Chemical Reviews, Vol. , No. 8, pages 558-574 (août, 1965). en particulier aïs pages 570-571; Journal of the Chemical Society (B), 1966, aux pages 1040-1046; et the Journal of the American Chemical Society, Vol. 86, pages 3879-3881, (1964), en particulier 3880-3881. On peut, par exemple, effectuer la transformation avec de 15 l'oxygène irradié en faisant passer un courant d'oxygène ou de gaz contenant de l'oxygène, par exemple de l'air, dans une solution du composé de la formule XII dans 'un solvant organique inerte. Comme sensibilateur, on peut employer tout agent photosensibilateur habituel, tel que des colorants sensibilateurs, par exemple les éosines, 20 le bleu de méthylène, le rose de bengale, 1 ' erythrosine, la chloro-phyle etc. Comme lumière activante on peut employer la lumière visible ou une lumière de longueur d'onde plus ccurte. On préfère, cependant, utiliser une lumière ayant une longueur d'onde entre environ 3'000 ar.gstrdms et environ 8'000 angstrô'ms. L'oxygène atomique peut 25 être produit par voie chimique grâce à des réactions connues, par exemple, par décomposition de peroxyde. Ainsi, par exemple, l'oxydation du composé de la formule XII peut être effectuée par traitement du composé de la formule XII dans un solvant organique inerte avec un mélange d'hypochlorite de sodium et de peroxyde d'hydrogène dans le 30 méthanol, ou avec du brome et du peroxyde d'hydrogène alcalin dans un système de deux phases, c'est-à-dire dans un système de solvant comprenant un solvant aqueux et un solvant organique non miscible à l'eau, ou avec des solutions alcalines de peracide organique, par exemple l'acide perbenzofque. La réaction avec l'oxygène atomique, 35 obtenu par voie chimique ou physique, est effectuée de manière appropriée «n présence d'un solvant organique, de préférence dans l'alcool, en particulier dans les alcanols inférieurs, tels que le méthanol, l'éthanol, le propane-1, 1 ' iso propane i, le butanol etc. La réaction est 69 13400 23 2007187 effectuée de préférence à la température ambiante ou à une température inférieure. Une température appropriée pour la réaction se situe entre environ -65° et environ 30°. La transformation du composé de la formule XIII en le composé 5 de la formule XIV est effectuée, selon l'étape réactionnelle (p) par traitement du composé de la formule XIII avec ion réducteur. Tout réducteur organique ou inorganique conventionnel tel que le sulfite de sodium, 1'hydrure de lithium-aluminium, le borhydrure de sodium, le phosphite de triéthyle etc. peut être utilisé dans cette réaction. 10 D'autre part, la réaction de l'étape (p) peut être effectuée dans un solvant organique inerte conventionnel. On peut utiliser n'importe lequel des solvants organiques conventionnel pour effectuer cette réaction. La température et la pression ne sont pas importantes et on peut opérer à la température ambiante ouk des températures supérieu-15 res ou inférieures. Une température appropriée à cette réaction se situe entre environ 0° et environ 60°. La transformation de composés de la formule XIV en un composé de la formule III, selon l'étape (q), est effectuée par oxydation du composé de la formule XIV avec un chromate oxydant. En effectuant Ib. 20 réaction de l'étape (q), on peut utiliser les mêmes conditions, que celles décrites relativement à l'oxydation d'un composé de la formule II-B en un composé de la formule I-A. Lorsqu'on utilise 11énantiomère 4R du composé de la formule XII comme substance de départ, ce stéréoisomère est conservé durant toute 25 la série de réactions. Etant donné que le procédé pour transformer les composés de la formule XII en le composé de la formule III est décrit lorsqu'on utilise le stéréoisomère 4R du composé de la formule XII. il est apparent que les autres stéréoisomères du composé de la formule XII, tels que l'isomère 4S et le mélange racémique, peuvent 30 être utilisés de manière à fournir respectivement le composé de la formule III sous la forme de son stéréoisomère 4S ou sous forme de mélange racémique. Selon un autre mode d'exécution de cette invention, le composé de la formule XII ci-dessus, sous la forme d'un de ses stéréoisomères 35 ou sous la forme d'un mélange racémique, peut être transformé en le composé de la formule II-A selon le schéma réactionnel suivant : 13400 ?4 2007187 XII (r) XV XXIII XXIV XXV (s) (t) XVII XVIII XIX II-A 69 13400 25 2007187 8 9 où R est un groupe alcanoyle inférieur, et R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur. Le composé de la formule XII est transformé en le co-pcsé de 9 la formule X1/, dans laquelle R est un atome d1 r.ydrogene, selon 5 l'étape réactionnelle (r) en faisant d'abord réagir le composé de la formule XII avec un composé organique de bore ou l'aluminium et en oxydant ensuite avec de l'oxygène naissant comme dans l'étape (b). Dans l'étape réactionnelle (r), on utilise les mêmes conditions que dans la transformation de composés de la formule V en composés de la 10 formule VI décrite ci-dessus à propos de l'étape (b). La transforma- Q tion du composé de la formule XV ci-dessus, dans laquelle R est un atome d'hydrogène, en le composé de la formule XVI ci-dessus, est effectuée dans l'étape réactionnelle (s) en transformant d'abord ledit composé en un dérivé correspondant, dans lequel se trouve, au lieu 15 du groupe hydroxy, un groupe électrophile séparable, et en traitant en-f suite ce dérivé contenant ledit groupe séparable avec un cyanure de métal alcalin. L'étape réactionnelle (s) est effectuée comme décrit ci-dessus à propos de l'étape réactionnelle (c). La transformation de composés de la formule XVI ci-dessus en les composés de la for-20 mule XVII ci-dessus, selon l'étape (t), peut être effectuée par la réaction organo-métallique décrite à propos de l'étape (d). Dans l'étape réactionnelle (t) on peut utiliser les mêmes conditions que dans l'étape réactionnelle (d). Le composé de la formule XVII ci-dessus peut être transformé 25 en le composé de la formule XVIII selon l'étape réactionnelle (o,) par traitement du composé de la formule XVII ci-dessus avec 1'oxygène atomique comme décrit dans l'étape réactionnelle (o). Le composé de la formule XVIII ainsi formé, peut être transformé en le composé de la formule XIX, comme dans l'étape réactionnelle (p~), par traitement du 30 composé de la formule XVIII ci-dessus avec un réducteur comme décrit à propos de l'étape (p). Le composé de la formule XIX peut être transformé en le composé de la formule II-A comme dans l'étape réactionnelle (q-j), par traitement du composé de la formule XIX avec un oxydant comme décrit à propos de l'étape (q). 35 Selon un autre mode d'exécution de cette invention, le composé de la formule XVI peut être transformé en le composé de la formule XXH suivant les séries d'étape réactionnelle (o^), (p.-,) et (a0), de manière à fournir les composés des formules XX et XXI, respectivement 69 13400 26 2007187 comme intermédiaire, La série de réactions (o0), (P2) (c^) pour transformer -les composés de la formule XVI ci-dessus en le composé de la formule XXII est effectuée comme décrit à propos de la série de réaction (0^), (p^) et (q^) qui est utilises pour transformer le 5 composé de la formule XVII en les composés de la formule II-A. Le composé de la formule XXII est ensuite transformé en un composé de la formule VII suivant l'étape réactionnelle (u) par traitement du compose de la formule XXII ci-dessus avec un alcoylèneglycol inférieur comme décrit dans l'étape (a") ou par réduction suivie d'estérifica-10 tion comme décrit à propos des étapes (a^) et {a.2) ou alternativement, par traitement avec un alcanol inférieur et un agent alcoylant comme décrit à propos de l'étape (a). Les composé de la formule VII sont transformés en un composé de la formule II-A comme décrit ci-dessus. 15 Selon un autre mode d'exécution de cette invention, le composé de la formule XV ci-dessus est transformé en les composés de la formule VI suivant la série de réaction (o^), (p-^), (q^) et (v) en fournissant les composés des formules XXIII, XXIV et XXV, respectivement comme intermédiaires. La série de réactions (0^), (p^), (qj_) et (v) 20 est effectuée de la même manière que la série de réactions (02), ^2)» (qM) et (u) à la différence que le composé de la formule XV doit être estérifié avant l'étape (0^) de manière à former un ester d'un acide alcanoïque inférieur selon des méthodes conventionnelles décrites ci-dessus. D'autre part, on n'a pas besoin d'estérifier le composé de 25 la formule XV avant d'effectuer les étapes réactionnelles (0^) et (p1). Cependant, 1'estérification doit être effectuée après l'étape réactionnelle (p-^). Ainsi, le composé de la formule XXIV doit être estérifié avant l'étape réactionnelle (q-^). D'autre part, on hydrolyse le composé de la formule XXV ci-dessus avant ou après l'étape 30 réactionnelle (v). Les composés de la formule VI ci-dessus sont transfermés en composés de la formule II de la manière décrite ci-dessus . Selon un autre mode d'exécution de cette invention, les composés d'une des formules XIV, XXI, XXIV et XIX peuvent être transfor-35 mes en un composé de la formule: 69 13400 27 2007187 çh2oh XXVI -G=CH_, -iH-CH„0R8, -iïï-C dans laquelle A est un groupe -C^CH^, -CH-CH^OR , -CH-C^-Cî . o 1 " 8 ou -CH-CH^-C-CH^-CH-CH^; et R est un groupe alcanoyle infe- 3 rieur 5 selon le schéma réactionnel suivant: 69 13400 28 2007187 ch^-a (w2 ) XXVII xxviii v xxix NHH, ;h2oh (w4 ) CH^-A XXVI où A a la môme signification que ci-dessus , 69 13400 29 2007187 La transformation de composés de la formule XXVII en composés de la formule XXVIII, selon l'étape (w^), est effectuée par traitement des composés de la formule XXVII ci-dessus avec du dioxyde de manganèse. Les conditions oxydantes décrites à propos de l'étape (i) 5 peuvent être utilisées lorsqu'on effectue l'étape réactionnelle (w1) à la différence qu'on utilise le dioxyde de manganèse comme oxydant. La transformation de composés de la formule XXVIII en composés de la formule XXIX est effectuée par traitement du composé de la formule XXVIII avec un composé peroxy selon l'étape (w2). Tous les composés 10 peroxy utilisés dans l'étape réactionnelle (b) peuvent être utilisés dans l'étape réactionnelle (w2). D'autre part, les conditions utilisées lorsqu'on effectue la réaction avec l'oxydant peroxy de l'étape (b) peuvent être utilisées dans l'étape réactionnelle (w2). La transformation de composés de la formule XXIX ci-dessus en 15 composés de la formule XXX ci-dessus selon l'étape réactionnelle (w^), est effectuée pair traitement du composé de la formule XXIX avec une hydrazine. Dans l'étape réactionnelle (w^), on peut utiliser tous les composés d'hydrazine conventionnels, tels que les hydrazines al-coyliques inférieures ou toutes les hydrazines contenant de 6 à 16 20 atomes de carbone ou 1'hydrazine. La réaction de l'étape (w^) est effectuée en présence d'un solvant organique inerte tel que le méthanol, le benzène etc. Tous les solvants organiques inertes conventionnels susmentionnés peuvent être utilisés. La pression et la température ne sont pas importantes et la réaction peut être effectuée 25 à la température ambiante et à la pression atmosphérique ou à des températures et à des pressions supérieures. Généralement, on préfère effectuer cette réaction à des températures entre -10° et 100°. La transformation de composés de la formule XXX en composés de la formule XXVI selon l'étape réactionnelle (w^) est effectuée par 30 chauffage du composé de la formule XXX à une température entre 60° et 120° avec une base. Généralement, cette réaction peut être effectuée en présence d'un alcoxyde de métal alcalin ou d'un hydroxyde de métal alcalin. On peut utiliser tout alcoxyde de métal alcalin ou tout hydroxyde de métal alcalin conventionnel, tel que l'hydroxyde 35 de potassium, le butoxyde tertiaire de potassium, l'hydroxyde de sodium, le méthoxyde de sodium etc. D'autre part, on peut effectuer l'étape réactionnelle (w^) en présence de tout solvant organique 'conventionnel, tel que les solvants susmentionnés. Généralement, on 69 13400 30 2007187 préfère utiliser comme solvant le sulfoxyde de diméthyle. La température et la pression r.e sont pas importantes et la réaction peut être effectuée à la température ambiante ou à des températures et à des pressions supérieures. Lorsqu'on utilise comme solvant le sulfoxyde 5 de diméthyle, on préfère généralement utiliser des températures bas- 3 o ses, c'est-à-dire des températures entre O et 80 . Lorsque A dans le'composa de la formule XXVI ci-dessus est un groupe -é=Ciï„, le composé e3t le composéde la formule^IV. Lorsque A dans le composé de la formule XXVI représente -CH-CHg-d-Cï^-CH-CHj, in, 10 le composé est le composé de la formule VIII-B. D'autre part, lorsque À dans le composé de la formule XXVI est le groupe , ce composé peut être hydrolysé comme dans l'étape (v), puis traité avec un agent d'estérification comme dans l'étape (a2) de manière à former le composé correspondant de la formule VI. Lorsque A dans le composé 15 de la formule XXVI est le groupe -Ah-CH-C=N, le composé peut être traité avec un agent d'estérification selon l'étape (a2) de manière à fournir le composé correspondant de la formule VII ci-dessus. D'autre part, le composé de la formule XXVI dans laquelle A est le groupe -Ak-CH2-C=N peut être oxydé comme dans l'étape (i), de manière,à 20 fournir l'aldéhyde correspondant. Cet aldéhyde peut être transformé par traitement avec un alooylèneglycol inférieur ou un alcanol inférieur et un agent d'alcoylation comme dans l'étape (a) de manière à fournir un composé de la formule VII ci-dessus. Selon un autre mode d'exécution de cette invention, les composés 25 des formules XII, XV, XVI et XVII peuvent être transformés en un composé de la formule: XXXV dans laquelle A a la même signification que ci-dessus, selon le schéma réactionnel suivant : 13400 31 2007187 69 13400 32 2007187 Les composés de la formule XXXVI ci-dessus sont transformés en le? composés de la formule XXXVII par traitement des composés de la formule XXXVI avec un peracide organique. On peut utiliser tout peracide organique oonvent ionnel. Parmi les çeracides organiques 5 conventionnels on préfère l'acide métachloro-perbenzoïque et l'acide mono-perphtalique. On peut utiliser tout solvant organique inerte conventionnel. Parmi les'solvants organiques inertes préférés, pri préfère les hydrocarbures halogènes, tels que le chlorure de méthylène. Dans cette réaction, la température et la pression ne sont pas impor-10 tantes et la réaction peut être effectuée h la température ambiante et à la pression atmosphérique, Le cas échéant, on peut utiliser uns température entre 10° et 1C0°. L'étape réactionnelle [x^) est effectuée par traitement du composé de la formule XXXVII avec un sel de métal alcalin d'une dial-15 CGyle inférieur-amine. On peut utiliser tout sel de métal alcalin conventionnel d'une dialcoyle inférieur-amine, tel que les sela de sodium, de potassium ou de lithium. Cette réaction peut être effectuée dans un solvant organique inerte conventionnel. On peut utiliser un solvant organique inerte conventionnel, tel que le tétrahydrofura-20 ne, l'éther diéthylique, le benzène etc. Dans cette réaction, la température et la pression ne sont pas importantes et la réaction peut être effectuée à la température ambiante et à la pression atmosphérique. Généralement, on peut utiliser des températures entre -10° et 100°. La réaction est effectuée de préférence à la température de 25 reflux du mélange réactionnel. Lorsque A dans le composé de la formule XXXVI ci-dessus est i g un .groupe -CH-CFu-CR , on peut préparer ce composé en estérifiant ^ , Q d'abord le compose de la formule XV dans laquelle R est un atome d'hydrogène avec un acide alcanoïque inférieur selon un procédé :-0 conventionnel, tel que le procédé susmentionné. Le composé estérifié de la formule XV ci-dessus est alors transformé en le composé de la formule XXXV selon les étapes réactionnelles (x^) et (xg). Dans les exemples suivants, tous les produits ayant un centre d'assymétrie sent racémiques, sauf autre indication. Le terme "éther'J 35 tel qu'il est, utilisé dans les exemples, désigne l'éther diéthylique. 69 13400 33 2007187 Exemple 1 15 g àe 4S-isopropényl-l-cyclohexène-l-carboxaldéhyde ( 1-pér i llaldéhyde ) , 12,4 g d ' éthylèneglyc.ol, 100 mg d'acide p-toluène-sulfonique monohydraté et 12 mg d'hydroquinone sont chauffés dans 5 300 ml de benzène au reflux. Après élimination de la quantité requise d'eau par distillation azéotropique, le mélange réactionnel est laissé refroidir et versé dans 1 litre d1 une solution aqueuse contenant 5 en poids de carbonate de sodium. La phase organique est séparée et la couche aqueuse est extraite avec 3 portions de ICO ml 10 d'éther diéthylique. Les couches organiques combinées sont Lavées 2 fois à l'eau, desséchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées dans un évapcrateur rotatif; on obtient ainsi le 2-[4S-isopropényl-l-cyclohexén-l-yl]-l,3-dioxolane. Ce produit brut est purifié par agitation jusqu'au lendemain 15 avec 4,6 g de sulfite de sodium et 3>3 g de bicarbonate de sodium dans 10 ml d'eau contenant 10 g de glace. La substance organique est extraite avec l'éther diéthylique, desséchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée. Ce produit distille à 84-89° (0,05 mm). Exemple 2 20 Le 4R,S-isopropényl-l-cyclohexène-l-carboxaldéhyde est trans formé en le 2-[4R,S-isopropényl-l-cyclohexén-l-yl]-4,5-diméthyl-l,3-dioxolane par traitement de 20 g de 4R,S-isopropényl-l-cyclohexén-l-carboxaldéhyde avec 24 g de 2,3-butanediol, 50 mg d'acide p-toluène-sulfonique monohydraté, 25 mg d'hydroquinone et 320 ml de benzène 25 comme décrit dans l'exemple 1. Exemple 3 Dans un ballon de 2 1 muni d'un agitateur, d'un condenseur à reflux et d'un séparateur d'eau, on place 100 g de d,1-périllaldé-hyde purifié, 139 g de 2,2-diméthyl-l,3-p^opanediol, 0,22 g d'acide 30 p-toluène sulfonique monohydraté, 0,10 g d'hydroquinone et 1500 ml de benzène. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux. L'eau est éliminée par distillation azéotropique. Lorsque 12 ml d'eau ont été recueilli^ le mélange est laissé refroidir, puis versé dans 3 litres d'une solution de carbonate de 'sodium aqueuse h, 5 sn poids. La cou-35 che benzénique est séparée et la couche aqueuse est extraite avec 3 fois 300 ml d'éther diéthylique. La couche organique combinée est lavée 2 fois à l'eau, desséchée avec du sulfate do sodium anhydre et 69 13400 34 2007187 évaporée; on obtient ainsi le 2-[4R,S-isopropényl-l-cyclohexén-l-yl]-5,5—liméchyl-l,3-dioxane. Ce produit est purifié par distillation à 90-103°/0,2 mm Hg. Exemple 4 5 Une solution de 5 g de 1-périilaldéhyde dans 30 ml d'éther anhydre est ajoutée doucement à une bouillie de 2,53 g d'hydrure de O / lithium-aluminium dans 2CC ail l'éther anhydre à 0' . Le mélange réactionnel est agit ? à cette température pendant 4 heures, puis une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium est ajoutée goutte à 10 gcutte jusqu'à formation d'un précipité granuleux et d'une couche surnageante claire. Ce mélange est filtré. Le filtrat est concentré sur un évaporateur rotatif et fournit le 43-isopropényl-l-cyclo-hexén-l-mét'nanol. 7 g de 43-isopropényI-l-cyclohexène-l-méthanol,7 g d'anhydride 15 acétique dans 25 ml de pyridine anhydre sent chauffés à 50-60° pendant 3 heures, laissés refroidir et versés dans de l'eau contenant de la glace. Le mélange est extrait avec l'éther diéthylique et la solution d1éther est lavée 3 fois avec une solutioncfe bicarbonate de sodium aqueuse saturée, puis deux fois à l'eau, et desséchée sur du sulfate 20 de sodium anhydre. Par 1'évaporation du solvant on obtient l'acétate de 4S-iscpropényl-l-cyclchexène-l-méthyZe brut purifié par distillation à 68-72° (0,08 mm) dans un alambic court. Exemple 5 Le disiamylborane (55 ml d'une solution 1M dans le tétrahydro-25 furane) est placé dans un ballon de 250 ml muni d'un condenseur, d'un thermomètre, d'une ampoule à brome et d'un agitateur (qui a été desséché préalablement dans un four et refroidi à 0° dans une atmosphère d'azote). 11,1 g de 2-[4R,S-isopropényl-l-cyclohexén-l-yl]-4,5-di-méthy1-1,3-dioxolane sont ajoutés doucement pendant une période de 30 20 minutes entre 0° et 1°. Le mélange est agité à 0° pendant 20 minutes; ensuite on le laisse revenir à la température ambiante pendant 5 heures. On ajoute 4 ml d'eau pour décomposer tout excès de dial-coyl-borane. Le mélange réactionnel est alors oxydé avec 20 ml d'hydroxyde de sodium 3N, puis avec 20 ml d'une solution aqueuse con-35 tenant 30 i<> en poids de peroxyde d'hydrogène à 30-50°. Par extraction avec l'éther diéthylique on obtient le 2-[4R,S-(2-hydroxy-l-méthyl-1R ,S-éthyl)-l-cyclohexén-l-yl]-4,5-diméthyl-1,3-dioxolane. Ce produit 69 13400 35 2007187 brut est purifié par chromatographie sur une colonne (alumine, activité III Wcelm). Par élut ion avec un mélange benzène/éther (95:5 en volume) on obtient le 2-[4R,S-(2-hydroxy-l-méthyl-LR,S-éthyl)-l-cy c iohexén-l-y 1 ] -4,5-diméthyl-l, 3-dicxelar.e. 5 Exemple 6 Le diiscpinccampheylborane est préparé comme décrit dans Brown et al. [J.Am.Chem.Soc. 86, 393» 397, 1076 (1964)1 à partir de 6,8 g de (/)-a-pinène dans 12,5 ml du mélange diéthylèneglycol/éther diméthylique, 18,75 ml d'une solution LM de borhydrure de sodium dans 10 le mélange diéthylène glycol/éther diméthylique et 3,15 ml d'éthérate de trifluorure de bore dans 7,5 ml du mélange diéthylèneglycol/éther diméthylique. 4,85 g de 2-[4S-isopropényl-l-cyclohexén-l-yl]-l,3-dioxolane sent ajoutés doucement à 0° au diisopinocampheylborane préparé ci-dessus et le mélange réactionnel est maintenu à cette température 15 pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est oxydé avec 10 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 3N et 8 ml d'une solution aqueuse contenant 30 $ en poids de peroxyde d'hydrogène à 30-50°. Par chromatographie du produit brut sur de l'aluminium (activité III Woelm) et par élution avec un mélange benzène/éther (9:1 en volume) 20 °n obtient le 2-[4S-(2-hydroxy-l-méthyl-l-éthyl)-l-cyclohexén-l-yl]-1,3-dioxolane. Exemple 7 4,85 g d'acétate de 4S-iscpropényl-l-cyclohexène-l-méthyle sont ajoutés doucement à 27,5 ml d'une solution 1M de disiamylborane 25 dans le tétrahydrofurane à 0°. La réaction est effectuée dans une atmosphère d'azote dans un appareillage soigneusement desséché et puis laisse refroidir sous azote. On agite le mélange réactionnel entre 0° et 5° pendant 5 heures. Or. ajoute 2 ml d'eau, puis on oxyde le mélange réactionnel à 30-50° par addition de 10 xl d'hydroxyde de 30 sodium 3N suivi de 10 ml d'une solution aqueuse contenant 30 i° en poids de peroxyde d'hydrogène. Par chrcrr.atographie du produit brut sur de l'alumine (activité III Wcelm) et par élution avec le mélange benzène/éther (2:1 en volume) on obtient l'acétate de 4S-(2-hydroxy-1-méthylé thyl)-l-cyclohexène-l-méthyle. 69 13400 36 2007187 Exemple 8 Un tricol de 2 litres, muni d'un condenseur à reflux, d'un agitateur mécanique, d'un entonnoir à robinet et d'un thermomètre à alcool, est desséché soigneusement et laissé refroidir dans une at-5 mosphère d'azote. 129 g de 2-[4R,S-isopropényl-l-cyclohexén-l-yl]-5,5-diméthyl-l,3-dioxane dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre sont placés dans le ballon et la solution est refroidie à 0°. On effectue la réaction entre 0° et 2° dans ure atmosphère d'azote. 605 ml d'une solution 1M de disiamylborane dans le tétrahydrofurane sont ajoutés 10 doucement pendant une heure. Après l'addition, on agite le mélange réactionnel pendant 3 heures entre 0° et 2° et pendant une heure à la température ambiante. On ajoute 20 ml-d'eau pour décomposer tout excès de disiamylborane et on ajoute 365 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 3^ suivi de l'addition goutte à goutte (avec précaution) de 15 220 ml de peroxyde d'hydrogène à 30 % en poids à 40-50° (une réaction exothermique violente a lieu lors de l'addition de peroxyde d'hydrogène). Le mélange réactionnel est maintenu à 40-45° pendant 4 heures puis agité jusqu'au lendemain. Les couches sont séparées et la phase aqueuse est extraite avec 2 fois 300 ml d'éther. La phase organique 20 combinée est lavée avec une solution de chlorure de sodium saturée, desséchée avec du sulfate de sodium anhydre et évaporée; on obtient le 2-[ 4R, S-(2-hydroxy-l-œéthyl-lJR, S-éthyl)-l-cyclohexén-l-yl]-5 ,5-diméthyl-l, 3-dioxane brut. Le produit brut est purifié par chromâtographie sur une colonne 25 avec de l'alumine activé dont le poids équivaut à 35 fois le poids de l'échantillcnà chrcrratcgrHphier(le rsppcrt du diamètre à la longueur de la colonne est d'environ 1 à 10). Au début, l'éluant est le benzène; après avoir recueilli 4 fractions (chaque fraction est à peu près égale au poids d'agent d'absorption utilisé), on ajoute l'éther diéthylique 30 au benzène en augmentant le rapport peu à peu de 5 % à 15 i°. En gé-néral, I'acétal n'ayant pas réagi et le 3-méthyl-butanol-2 se trouvent dans les fractions 1 et 2 avec le benzène seul et le produit désiré est recueilli avec 5 i° d'éther diéthylique et 95 i* de benzène (en volume) dans les fractions 5 à 9. On obtient le produit pur par éva-35 poration du solvant. — e 69 13400 37 2007187 Exemple 9 Le R-(+)-limonène (272 g; 2 mole) ([a]^ + 116°, pur) est transformé en un mélange de 4R,8R- et 4R,8S-p-menth-l-én-9-ols par hydro-boration avec le disiamylborane de la manière décrite dans l'exemple 5 5. Le mélange — est estérifié avec le chlorure de 3,5-dini- trobenzoyle dans une solution de pyridine de manière à fournir le mélange des 3,5-dinitrobenzoates après purification par filtration à travers une colonne de gel de silice remplie de benzène. On sépare les diastéréoisomères par plusieurs cristallisations fractionnées 10 dans le n-hexane. L'ester de 3,5-dinitrobenzoyle du 4R,8R-p-menth-1- érv-9-ol moins soluble fond à 93-95°. Parmi les liqueurs-mères, la plus soluble est l'ester 3,5-dinitrobenzoylique du 4R,8S-p-menth-l-én-9-ol fondant à 69-71°. Exemple 10 0.5 Le S-(-)-limonène ([ après hydroboration avec le disiamylborane de la manière décrite dans l'exemple 5, un mélange de 43,8S- et de 4S,8R-p-menth-l-én-9-ols avec un rendement de 50 %. L'estérification avec le chlorure de 3,5-dinitrobenzoyle fournit le mélange d'esters après purification par 20 filtration à travers une colonne de gel de silice remplie de benzène. La séparation par cristallisation fractionnée fournit l'ester 3,5-dinitrobenzoylique du 4S,8S-p-menth-l-én-9-ol moins soluble fondant à 93-95°. L'ester 3,5-dinitrobenzoylique du 4S,8R-p-menth-l-én-9-ol plus soluble obtenu à partir de liqueurs-mères fond à 72-73°• 25 Exemple 11 4,3 g de 2-[4R,S-(2-hydroxy-l-méthyl-lR,S-éthyl)-l-cyclohexén-l-yl]-4,5-diméthy1-1,3-dioxolane et 6,8 g de chlorure de p-toluènesul-fonyle dans 150 ml de pyridine sèche sont agités à la température ambiante pendant 4 jours. Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau 30 avec de la glace et la substance organique est extraite avec le benzène. La solution benzénique est lavée à l'eau, concentrée et évaporée sous 0,1 mm de manière à fournir le tosylate. Ce tosylate est dissous dans 150 ml de sulfoxyde de diméthyle anhydre. Le cyanure de sodium (1,02 g) est ajouté à la solution et le 35 mélange est agité à la température ambiante pendant 3 jours. Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau contenant du chlorure i 69 13400 38 2007187 d'ammonium et extrait avec le chlorure de méthylène. La couche de chlorure de méthylène est lavée 5 fois avec de l'eau, desséchée et concentrée sur 1'évaporateur rotatif; on obtient ainsi le (±)-3- » [4—(4,5-diméthy1-1,3-dioxolan-2-yl)-3-cyclohexén-l-yl]butyronitrile 5 sous forme de produit brut. Par chromatographie sur de l'alumine (activité III Woelm) et par élution avec un mélange de benzène et d'hexane (1:1 en volume)', on obtient le (*)-3-[4-(4,5-diméthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-3-cyclohexén-l-yl]butyronitrile pur. Exemple.12 10 1 g d'acétate de 4S-(2-hydroxy-l-méthyléthyl)-l-cyclohexène-l- méthyle est dissous dans 30 ml de pyridine anhydre. 1,8 g de chlorure de p-toluènesulfonyle sont ajoutés et le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 3 jours. Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau contenant de la glace et le mélange or-15 ganique est lavé avec de l'eau, concentré et desséché sous 0,1 mm de manière à fournir le tosylate. Ce tosylate est dissous dans 25 ml de sulfoxyde de diméthyle et traité avec 355 mg de cyanure de sodium. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 2 jours, puis versé dans 20 une solution saturée de chlorure d'ammonium contenant de la glace. La substance organique est extraite 3 fois avec du chlorure de méthylène; les extraits de chlorure de méthylène sont bien lavés avec de l'eau, desséchés avec du sulfate de sodium anhydre et concentrés; on obtient ainsi l'acétate de 4S-(2-cyano-l-méthyléthyl)-l-cyclohexène-l-méthyle. 25 Exemple 13 23,2 g de (/)-p-menth-l-én-9-ol dans 700 ml de pyridine sèche sont placés dans un ballon de 1000 ml muni d'un agitateur magnétique. On ajoute 55 g de chlorure de p-toluènesulfonyle. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 3 jours, puis versé sur de 30 l'eau glacée. On reprend le produit avec l'éther diéthylique et on évapore ensuite le solvant. A ce résidu on ajoute 7 g de cyanure de sodium et 500 mi de sulfoxyde de diméthyle. Le mélange est agité à la température ambiante sous azote pendant 2 jours, puis versé sur de l'eau glacée.Par extraction avec du chlorure de méthylène,on obtient 35 le (/)-3R,S-[4-méthyl-3-cyclohexén-LR-ylJ-butyronitrile sous forme de produit brut qui est purifié par distillation à 59-64°/0,05 mm. 69 13400 39 2007187 Exemple 14 Dans un talion de 2 litres muni d'un agitateur magnétique, on x place 78 g de 2-[4R,S-(2-hydroxy-l-méthyl-LR,S-éthyl)-l-cyclohexén- l-yl]-5,5-dlméthyl-l,3-dioxane, 121 g de chlorure de p-toluènesul-5 fonyle et 925 ml de pyridine sèche. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 20 heures, puis versé dans une solution de 4000 ml d'acide chlorhydrique aqueux froid à 15 i" en poids. Le mélange est extrait avec 3 x 400 ml de benzène. Les extraits de benzène sont lavés avec une solution de chlorure de sodium saturée, 10 desséchés avec du sulfate de sodium anhydre et évaporés. On élimine les restes de pyridine en laissant le ballon sous un vide poussé jusqu'au lendemain; il reste le tosylate brut. Dans un ballon de 2 litres muni d'un agitateur magnétique, 4'un condenseur à reflux et d'un thermomètre, on place le tosylate brut, 15 22 g de cyanure de sodium et 900 ml de sulfoxyde de diméthyle. La solution est dégazéifiée et maintenue sous une atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel est chauffé à 80-85° pendant 4 heures, refroidi et versé dans un litre d'eau glacée contenant 50 g de chlorure d'ammonium. Le mélange est extrait avec 3 x 200 ml de chlorure de 20 méthylène. Les extraits de chlorure de méthylène sont lavés avec 3 portions de 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium,dessa±é3 avrc du sutfexe de sodium anhydre et évaporés. Le produit brut est purifié par chromatographie sur une colonne avec de l'alumine activée équivalent à 10 fois le poids de l'échantillon à chrcmatcgraphier. L'éluant 25 consiste en un mélange de benzène et d'hexane (1:1, en volume). On obtient le 3R,S—[4—(5,5-diméthy1-1,3-dioxan—2-yl)-3-cyclohexén-lR,S-yljbutyronitrile pur. Exemple 15 Le (+)-4R,8S-p-menth-l-én-9-ol (7 g; 0,0455 mole; [a]p +98°) 30 et 17,3 g (0,091 mole) de chlorure de p-toluènesulfonyle dans 100 ml de pyridine sèche sont agités à la température ambiante pendant 36 heures. Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau glacée et la substance organique est extraite avec le benzène. La solution de benzène est lavée avec de l'acide chlorhydrique IN, puis avec de 35 l'eau, desséchée et évaporée; on obtient ainsi 14,5 g de tosylate. Le tosylate (14,5 g; 0,047 mole) est dissous dans 150 ml de cuifoxyde de dixéthyle anhydre. Le cyanure de sodiuiû (7,45 g; ~ » 69 13400 40 2007187 0,070 mole) est ajouté à la solution et le mélange est chauffé avec agitation à 80° pendant 3 heures dans une atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau contenant du chlorure d'ammonium et extrait avec le chlorure de méthylène. La couche de 5 chlorure de méthylène est bien lavée avec de l'eau, desséchée et évaporée; on obtient ainsi le (+)-3R-(4-méthyl-3-cyclohexène-lR-yl)-butyronitrile brut. Par distillation de cette substance brute à 74-82° (0,4 mm Hg) on obtient le (+)-3R-(4-méthyl-3-cyclohexène-lR-yl)-butyronitrile pur. 10 Exemple 16 5,63 g de (-)-3-[4-(4,5-diméthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-3-cyclo-hexén-l-yl]butyronitrile sont dissous dans 120 ml d1éther diéthylique anhydre dans un ballon de 500 ml muni d'un condenseur, d'un thermo-r mètre, d'un entonnoir à robinet et d'un agitateur et ayant été soi-15 gneusement desséchés et refroidis sous azote. La solution d'éther est refroidie à -50° dans un bain d'acétone-neige carbonique et 17 ml d'une solution 2N d'isobutyl lithium dans l'heptane sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité à -50° pendant 3,5 heures; ensuite on laisse revenir la température à 0°. Une solution de 16,8 ml d'acide 20 sulfurique 6N dans 105 ml d'acétone est ajoutée à 0°. Le mélange est agité pendant encore 2 heures. La couche organique est séparée; la phase aqueuse est rendue basique et extraite 3 fois avec de l'éther. Les couches organiques'combinées sont lavées avec une solution de chlorure de sodium aqueuse saturée, desséchées avec du sulfate de 25 sodium anhydre et concentrées de manière à fournir le 4-(l,5-dimé-. thyl-3-oxo-hex-l-yl)-l-cyclohexène-l-carboxaldéhyde. Exemple 17 372 mg d'acétate de 4S-(2-cyano-l-méthylé^hyl)-l-cyclohexène-1-méthyle sont dissous dans 10 ml d'éther anhydre et la solution 30 résultante est refroidie à -60° dans un bain d'acétone-neige carbonique. La réaction est effectuée dans une atmosphère d'azote et dans un appareillage soigneusement desséché et laisse* refroidir dans un courant d'azote. 3 ml d'une solution 2N d'isobutyl-lithium dans de l'heptane sont ajoutés doucement et le mélange est agité entre -50° 35 et -60° pendant 3 heures. On laisse le mélange réactionnel s'échauffer à C° et on ajoute goutte à goutte à 0° une solution de 3,3 ml d'acide sulfurique 6N dans 2C ml d'acétone. L'agitation est continuée entre 69 13400 41 10° et 20° pendant 2,5 heures. Le mélange réactionnel est extrait avec l'éther diéthylique et les couches d'éther combinées sont lavées avec une solution de chlorure de sodium saturée et desséchées. Par évapora-tion du solvant on obtient la 6-(4-hydroxyméthyl-3-cyclohexén-lS-yl)-5 2-mét1hyl-4-heptanone. Exemple 18 Dans un ballon de 250 ml on introduit 20 ml d'éther diéthylique anhydre et 50 ml d'isobutyllithium 2N dans du n-heptane. 8 g de (/)-3R>S-[4-méthyl-3-cyclohexén-lR-yl]-butyronitrile dans 10 ml 10 d'éther diéthylique anhydre sont ajoutés doucement sous azote à 0° pendant une période de 30 minutes. Le mélange est agité à 0° pendant 5 heures. Une solution de 50 ml d'acide sulfurique 6N dans 100 ml de dioxane est ajoutée et le mélange est agité pendant une heure à la température ambiante. La phase organique est séparée et la phase aqueuse 15 est neutralisée avec une solution aqueuse contenant 10 en poids d'hydroxyde de sodium. Paï" extraction avec l'éther diéthylique, on obtient la 2-(4-méthyl-3-cyclohexén-lR-yl)-6-méthylheptan-4-one brute qui est purifiée par chromatographie sur une colonne d'alumine (activité III Woelm). 20 Exemple 19 Dans un tricol de 2 litres muni d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre, d'un condenseur et d'un entonnoir à robinet, on place 70 g de 3R,S-[4-(5,5-diméthyl-l,3-dioxan-2-yl)-3-cyclohexén-LR,S-yl]-butyronitrile et 700 ml d'éther diéthylique anhydre. On refroidit en-25 tre -60° et -70° sous une atmosphère d'azote et on effectue la réaction à cette température. 240 ml d'une solution 1,66M d'isobutyllithium dans de l'heptane sont ajoutés pendant une période d'une heure. Le mélange réactionnel est agité entre -60° et -70° pendant 4 heures, puis à 0° pendant 1/2 heure. Un mélange de 200 ml d'acide sul-30 furique 6N dans 500 ml d'acétone est ajouté au mélange réactionnel à 0°. Après l'addition, le mélange réactionnel est agité jusqu'au lendemain à la température ambiante. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 2 heures et refroidi. Les couches sont séparées. La couche aqueuse est rendue basique avec une solution d'hy-35 droxyde de sodium aqueuse à 10 fo en poids, puis extraite avec de l'éther. Les phases organiques combinées sont lavées avec du bicarbonate de sodium saturé, du chlorure de sodium saturé, desséchées sur' 69 13400 2007187 du sulfate de sodium et évaporées. » Le produit brut est agité avec 50 g de sulfite de sodium, 35,5 g de bicarbonate de sodium et 250 ml d'eau glacée jusqu'au lendemain. La solution de sulfite est diluée avec de l'eau et extraite 5 avec 2 fois 50 ml d'éther diéthylique. La base aqueuse est agitée avec 200 ml d'éther diéthylique et 200 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 10 ^ en poids et les couches sont séparées. La phase aqueuse est agitée avec encore 50 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 10 % en poids et 100 ml d'éther diéthylique, puis séparée. La phase aqueu-10 se est encore une fois extraite avec 100 ml d'éther diéthylique. Les extraits organiques combinés de la phase aqueuse basique sont lavés avec de l'eau, desséchés sur du sulfate de sodium et évaporés; on obtient ainsi le 4-(l,5-diméthyl-3-oxohex-l-yl)-l-cyclo-hexène-l-carboxaldéhyde. 15 Exemple 20 L'isobutyllithium (46,5 ml de solution 1,55M dans de l'heptane, 0,072 mole) et 15 ml d'éther anhydre sont placés dans un ballon de 250 ml muni d'un condenseur, d'un thermomètre, d'un entonnoir à robinet et d'un agitateur magnétique, le tout ayant été soigneusement 20 desséché et refroidi dans une atmosphère d'azote. Le tout est refroidi à 0-2° dans un bain de glace et une solution de (+)-3R-(4-méthyl-3-cyclohexén-lR-yl)-butyronitrile (7,5 g; 0,046 mole) dans 10 ml d'éther anhydre sont ajoutés pendant une heure à cette température. Le mélange réactionnel est agité à 0° pendant 3 heures et 25 pendant une heure à la température ambiante. Une solution de 60 ml d'acide sulfurique 6N dans 120 ml de dioxane est ajoutée et le mélange est agité jusqu'au lendemain. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec l'éther. Les extraits d1éther sont lavés avec une solution de bicarbonate de sodium aqueuse satu-30 rée, de l'eau, et desséchés. Par évaporation du solvant on obtient la (+)-2R-(4-méthyl-3-cyclohexén-lR-yl)-6-méthylheptan-4-one. Ce produit est purifié par chromatographie sur une colonne d'alumine neutre (activité III), puis distillé à 92-95° (0,2 mm Hg). Exemple 21 35 24 g de 2-[4R,S-(2-hydroxy-l-méthyl-lR,S-éthyl)-l-cyclohexén- l-yl]-4,5-diméthyl-l,3-dioxolane comme préparé dans l'exemple 5 sont 69 13400 43 2007187 dissous dans 200 ml de pyridine et 14,3 g de chlorure de thionyle sont ajoutés doucement goutte à goutte au mélarge agité et refroidi. La température est maintenue sous 60° pendant l'addition. Le mélange réactionnel est agité pendant encore 3-4 heures à la température am-5 biante, puis il est élaboré par extraction avec l'éther diéthylique. La solution éthérée est lavée avec de l'eau et desséchée avec du sulfate de magnésium anhydre. Par évaporation de l'éther on obtient le chlorure de 2—[4—(4,5-diméthyl-l,3-dioxol-2-yl)-3-cyclohexén-1-ylJpropyle. 10 Une solution d'éther du chlorure ci-dessus (23 g) est ajoutée doucement à une solution agit.ée de 2,2 g de copeaux de magnésium activés dans un ballon préalablement desséché et refroidi sous azote. La réaction est effectuée dans une atmosphère d'azote. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est agité de manière à dissoudre 15 tout le magnésium. On ajoute doucement 7,7 g d'isovaléraldéhyde au mélange de Grignard. Lorsque l'addition est terminée le mélange est chauffé au reflux pendant 2 heures. L'hydrolyse du sel de magnésium est effectuée avec de l'acide sulfurique dilué froid. Le produit est isolé par extraction avec de l'éther diéthylique. La solution d'éther 20 est lavée avec de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium saturée et de nouveau avec de l'eau et desséchée avec du sulfate de sodium anhydre. Par évaporation du solvant on obtient le 2-méthyl-6[4-(4,5-diméthyl-1,3-dioxol-2-yl)-3-cyclohexén-l-yl]-4-heptanol. Le 2-méthyl-6—[4—(4,5-diméthyl-l,3-dioxol-2-yl)-3-cyclohexén-l-yl]-4-heptanol 25 est dissous dans l'acétone. Cette solution est traitée avec de l'acide sulfurique 6N à 50-60° pendant 3 heures. Après cette période, le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau et extrait avec de l'éther diéthylique. Les extraits d'éther sont lavés avec de l'eau, desséchés et concentrés; on obtient ainsi le 4-(3-hydroxy-l,5-diméthylhexyl)-l-30 cyclohexène-l-carboxaldéhyde. Exemple 22 Le d-limonène (0,1 mole, Eastman Chemical Co. [a]j) = / 122°) dans 200 ml de méthanol est placé dans un flacon laveur de 250 ml —— muni d'un condenseur. On ajoute 160 mg d'hématopor- 35 phyrine et on fait passer un courant d'oxygène sec à travers le mélange. Le mélange est irradié avec des lampes de 3000A dans le réacteur photo-chimique Raycnet pendant 48 heures. Cn concentre le 69 13400 44 2007187 mélange de manière à obtenir le 2-hydroperoxy-mentha-l(7),8-diène qu'on ajoute goutte à goutte avec refroidissement et agitation à une solution de 25 g de sulfite de sodium dans 150 ml d'eau. Le produit est repris avec de l'éther après 12 heures d'agitation. Par distilla-5 tion à 75-82° sous 1,5 mm, on obtient le (+)-para-mentha-l(7),8-dién-2-ol. Exemple 23 1 g de 2-(4-méthyl-3-cyclohexén-LR-yl)-6-méthylheptan-4-one dans 20 ml de pyridine sèche est placé dans un tube à essais et 8 mg 10 d'hématoporphyrine sont ajoutés. Le mélange est irradié avec 2 lampes fluorescentes de 15 watt, alors qu'on fait passer un courant d'oxygène sec à travers la solution. Après irradiation pendant 25 heures, le mélange est dilué avec de l'éther, filtré et le solvant est évaporé; on obtient comme résidu la 2-méthyl-6-(3-hydroperoxy-4-méthylène-cyclo-15 hexan-lR-yl)-4-heptanone. A 0,5 g de ce résidu, on ajoute 5,5 ml de méthanol, 4,5 ml d'éther anhydre et une solution de 1,33 g d'iodure de potassium dans 8,5 ml d'acide acétique et 3 ml d'eau. Le mélange résultant est agité à la température ambiante pendant 4 heures. Le mélange est versé doucement dans une solution de 20 g de bicarbonate l 20 de sodium dans 70 ml d'eau. Par extraction avec l'éther diéthylique on obtient la 2-méthyl-6-(3-hydroxy-4-méthylène-cyclohexan-lR-yl)-4-heptanone qui est purifiée par chromatographie sur une colonne d'alumine (activité III Woelm). Exemple 24 25 5 g de (+)-2R-(4-méthyl-3-cyclohexén-lR-yl)-6-méthyl-heptan- 4-one dans 120 ml de pyridine sèche sont placés dans un flacon laveur et 85 mg d'hématoporphyrine sont ajoutés. Le mélange est irradié avec une lumière de 3500 A dans le réacteur photo-chimique Rayonet alors qu'on fait passer un courant d'oxygène sec à travers la solution. A-30 près irradiation pendant 46 heures, le mélange est concentré de manière à fournir 7 g d'un mélange d'hydroperoxydes qui est dilué avec 70 ml de méthanol et 55 ml d'éther anhydre. Une solution de 16,8 g d'iodure de potassium dans 110 ml d'acide acétique et de 35 ml d'eau est ajoutée et le mélange résultant est agité à la température ambian-35 te pendant 4 heures. Le mélange est versé dans 400 ml d'eau et extrait avec du benzène. Les extraits de benzène sont lavés avec une solution ic bicarbonate ae sodium saturée, une solution de thiosulfate de 69 13400 45 2007187 sodium saturée, une solution de chlorure de sodium et desséchés avec du sulfate de sodium anhydre. Par évaporation du solvant, on obtient la (+)-2-raéthyl-6R-(3-hydroxy-4-méthylènecyclohexan-lR-yl)-4-hepta-none. 5 Exemple 25 Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur magnétique, d'un thermomètre, d'un condenseur et d'un entonnoir à robinet, on place une solution de 2-(4-méthyl-3-cyclohexén-lR-yl)-6-méthylheptan-4-one (4,5 g; 0,02 mole) dans 30 ml de dichlorométhane. De l'acide m-chloro-10 perbenzoïque (3,85 g; 0,022 mole) dans 60 ml de dichlorométhane est ajouté goutte à goutte sous une atmosphère d'azote à 23-25° pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 2 heures. L'excès d'acide m-chloroperbenzoïque est détruit. avec 35 ml d'une solution de sulfite de sodium aqueuse à 10 $ en poids ,15 jusqu'à obtention d'un test négatif avec le papier amidon/iodure. Le mélange est extrait avec 3 portions de 50 ml de dichlorométhane et les extraits sont lavés avec du bicarbonate de sodium aqueux à 5 % en poids, de l'eau et desséchés sur du sulfate de sodium anhydre. Par évaporation du solvant, on obtient la 2-(l-méthyl-7-oxabicyclo[4.1.0jheptan-20 4R-yl)-6-méthyl-4-heptanone distillant à 102-103°/0,15 mm Hg. Exemple 26 A une solution glacée de diéthylamine (4,9 g; 0,067 mole) dans 75 ml de tétrahydrofurane on ajoute 43,5 ml d'une solution 1,6M de n-butyllithium dans l'hexane dans une atmosphère d'azote. On agite 25 le mélange réactionnel pendant 30 minutes, puis on ajoute une solution de 2-(l-méthyl-7-oxabicyclo[4.1.0]heptan-4R-yl)-6-méthyl-4-heptanone (4 g; 0,0167 mole) dans le tétrahydrofurane. Le mélange est chauffé au reflux pendant 3 heures, refroidi et versé dans 100 ml d'eau glacée. Le mélange est saturé avec du chlorure de sodium et les 30 couches sont séparées, la couche aqueuse est extraite avec de l'éther et les extraits d'éther sont lavés avec une solution de chlorure de sodium saturée et desséchés sur du sulfate de sodium. Après évaporation du solvant on obtient la 2-méthyl-6-(3-hydroxy-4-méthylènecyclo-hexan—lR-yl)-4-heptanone. 35 Exemple 27 Comme décrit dans l'exemple 26, la 2-(l-méthyl-7-oxabicyclo- 69 13400 46 2007187 [4.1.0]heptan-4R-yl)-6-méthyl-4-heptanone (4 g; 0,0167 mole) est traitée avec le sel de lithium de la diisopropylamine [préparée à partir de n-butyllithium et de 6,8 g (0,067 mole) de diisopropylamine] de manière à fournir la 2-méthyl-6-(3-hydroxy-4-méthylène-cyclohexan-5 lR-yl)-4-heptanone. Exemple 28 A une solution glacée de diéthylamine (18,25 g," 0,25 mole) dans 200 ml d'éther anhydre, on ajoute une solution de n-butyllithium (167 ml de solution 1,5M dans l'hexâne) dans une atmosphère d'azote. 10 Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes, puis une solution de (+)-limonène-l,2-oxyde (15,2 g; 0,1 mole) dans 100 ml d'éther anydre est ajoutée. Le mélange est chauffé au reflux pendant 18 heures, refroidi et versé dans 300 ml d'eau glacée. Les couches sont séparées et la couche aqueuse est extraite 2 fois avec des portions 15 de 100 ml d'éther. Les extraits d'éther sont lavés avec l'acide chlorhydrique IN, le bicarbonate de sodium aqueux saturé et l'eau. La solution d'éther est desséchée avec du sulfate de sodium et évaporée; on obtient ainsi le (+)-p-mentha-l(7),8-dién-2-ol. Exemple 29 ' 20 Le (+)-p-mentha-l(7),8-dién-2-ol (0,76 g, 0,005 mole) dans 1 ml de benzène est placé dans un ballon de 15 ml muni d'un agitateur magnétique et d'un condenseur à reflux. 4 ml d'une solution de dichro-mate de sodium 1M et 1,25 ml d'acide acétique sont ajoutés. Le mélange est chauffé à 70-75° (bain d'huile) avec agitation et 1 ml d'acide 25 sulfurique 20N est ajouté doucement pendant une période de 2 heures. Lorsque l'addition d'acide sulfurique est terminée, le mélange est agité à cette température pendant encore 2 heures. Le mélange est refroidi et versé sur de l'eau glacée. Par extraction avec l'éther on obtient 0,60 g de produit brut qui est purifié par agitation avec 30 1,13 g de sulfite de sodium, 0,80 g de bicarbonate de sodium et 5 ml d'eau pendant 6 heures. Le mélange est extrait 2 fois avec de l'éther (jeté) et ensuite 6 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium aqueuse à 10 % en poids sont ajoutés pour rendre la solution alcaline. Par extraction avec l'éther diéthylique on obtient le produit brut. 35 Le produit pur est obtenu par chromatographie sur une colonne d'alumine (activité III Woelm). Par élution avec l'hexane, on obtient le 69 13400 47 2007187 d-périllaldéhyde. Exemple 30 150 mg de 2-méthyl-6-(3-hydroxy-4-méthylène-cyclohexan-lR-yl)-4-heptanone dans 0,1 ml de benzène sont placés dans un ballon de 5 ml 5 muni d'un agitateur magnétique et d'un condenseur à reflux. Une solution de 142 mg de dichromate de sodium dans 0,38 ml d'eau et 0,0158 ml d'acide acétique est ajouté. Le mélange est agité à 70° et une solution de 116 mg d'acide sulfurique dans 0,126 ml d'eau est ajouté doucement pendant 2 heures. Le mélange est agité à cette température 10 pendant encore 2 heures. Ensuite le mélange est refroidi et versé sur de l'eau glacée. Par extraction avec l'éther diéthylique et le chloroforme, on obtient le 4R-(l,5-diméthyl-3-oxohex-l-yl)-l-cyclo-hexène-l-carboxaldéhyde. Exemple 31 15 Un mélange contenant 10 ml de benzène et 5,7 g de (+)-2-méthyl- 6R-(3-hydroxy-4-méthylènecyclohexan-lR-yl)-heptanone est "placé dans un ballon de 100 ml muni d'un agitateur magnétique et d'un condenseur à reflux. Une solution de 5,5 g de dichromate de sodium dihydraté dans 15 ml d'eau et de 6 ml d'acide acétique est ajoutée. Le mélange 20 est agité à 70° et une solution de 4,35 g d'acide sulfurique dans 5 ml d'eau est ajoutée doucement pendant une heure. Le mélange est agité à cette température pendant encore 2 heures, puis il est refroidi et versé sur de l'eau glacée. Par extraction avec le benzène, on obtient le 4R-(1R,5-diméthyl-3-oxohexyl)-l-cyclohexène-l-carboxaldé-25 hyde brut. Ce produit brut est purifié par agitation avec 5,4 g de bicarbonate de sodium dans 50 ml d'eau glacée jusqu'au lendemain. Le mélange est dilué avec de l'eau et extrait avec de l'éther. La couche aqueuse est rendue basique avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 10 % en poids, puis elle est extraite avec de l'éther. Par évapora-30 tion des extraits d'éther de la solution basique on obtient le produit pur. Exemple 32 2,36 g de 2-méthyl-6-(3-hydroxy-4-méthylènecyclohexan-lR-yl)-4-heptanone dans 100 ml de chlorure de méthylène sont traités avec 35 25 g de dioxyde de manganèse activé et agités à la température ambiante pendant 15 heures. Le mélange réactionnel est filtré sur de la 69 13400 4s 2007187 célite et le gâteau du filtre est bien lavé avec du chlorure de méthylène. Par évaporation du solvant, on obtient la 2-méthylène-5R-(l,5-diméthyl-3-oxohexyl)-cyclohexanone. Exemple 33 5 A une solution de 2-méthylène-5R-(l,5-diméthyl-3-oxohexyl)- cyclohexanone (2,36 g) dans 60 ml de dioxane, on ajoute peu à peu du peroxyde d'hydrogène aqueux (30 fo en poids, 5 ml) et 15 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium IN et le mélange est laissé au repos à la température ambiante pendant 24 heures. Le mélange réactionnel 10 est dilué avec de l'eau et extrait avec de l'éther diéthylique. L'extrait d'éther est lavé avec de l'eau et desséché avec du sulfate de sodium. Par évaporation du solvant, on obtient la 6R-(l,5-di-méthyl-3-oxohexyl)-l-oxaspiro[2,5]octan-4-one. Exemple 34 15 2,5 g de 6R-(l,5-diméthyl-3-oxohexyl)-l-oxaspiro[2,5]-octan- 4-one sont traités avec un excès d'hydrate d'hydrazine (25 ml) de manière à former la 6R-(l,5-diméthyl-3-oxohexyl)-l-oxaspiro[2,5]-octan-4-one hydrazone. Ce produit est chauffé à 90° pendant 10 minutes, puis chauffé au reflux pendant 15 minutes. L'azote est éliminé 20 durant cette période. La solution éthérée est lavée avec de l'eau et desséchée avec du sulfate de sodium anhydre. Par évaporation du solvant, on obtient le 4R-(1,5-diméthyl-3-oxohexyl)-l-cyclohexène-l-méthanol qui est purifié par chromatographie sur colonne. Exemple 35 25 2,36 g de 6-(4-hydroxyméthyl-3-cyclohexén-lS-yl)-2-méthyl-4- heptanone dans 100 ml de chlorure de méthylène sont traités avec 25 g de dioxyde de manganèse activé et agités à'la température ambiante pendant 15 heures. Le mélange réactionnel est filtré sur de la célite et le gâteau du filtre est bien lavé avec du chlorure de 30 méthylène. Par évaporation du solvant on obtient le 4S-(1,5-diméthyl-3-oxohex-l-yl)-l-cyclohexène-l-carboxaldéhyde. Exemple 36 2,13 g de 4-(1,5-diméthyl-3-oxohex-l-yl)-l-cyclohexène-1-carboxaldéhyde sont dissous dans 30 ml d'éthanol dans un flacon de 35 250 ml et une solution de 4,25 g de nitrate d'argent dans 8 ml d'eau 69 13400 49 2007187 est ajoutée. Une solution aqueuse contenant 4,25 g d'hydroxyde de sodium dans 70 ml d'eau est ajoutée goutte à goutte au mélange réactionnel agité. On continue l'agitation pendant 3 heures à la température ambiante. Le mélange est filtré à travers de la célite et 5 le filtrat est concentré sur 1'évaporateur rotatif et rendu acide avec de l'acide chlorhydrique 5N et extrait 3 fois avec de l'éther diéthylique. Les extraits d'éther sont lavés avec de l'eau et desséchés avec du sulfate de magnésium anhydre. Par évaporation du solvant, on obtient l'acide (i)-todomatuïque sous forme d'un solide cristallisé 10 cireux. Par cristallisation fractionnée d'ans le pentane on obtient l'acide (±)-todomatuïque sous forme de cristaux. Exemple 57 Le 4S-(l,5-diméthyl-3-oxohex-l-yl)-l-cyclohexène-l-carboxaldéhyde est oxydé en l'acide 4S-(l,5-diméthyl-3-oxohexyl)-l-cyclohexène-l-15 carboxylique par le procédé de l'exemple 36. Exemple 38 2,3 g de 4-(3-hydroxy-l,5-diméthylhexyl)-l-cyclohexène-l-carboxaldéhyde dans 25 ml de benzène sont refroidis à 6° et une solution froide de 2,48 g de dichromate de sodium dans 1,8 ml d'acide 20 acétique glacial, 3,25 ml d'acide sulfurique concentré et 10,6 ml d'eau sont ajoutés goutte à goutte avec agitation pendant 4 heures, la température étant maintenue à 6°. Le mélange réactionnel est agité pendant encore 2 heures à 6°, puis pendant 15 heures à la température ambiante. La phase aqueuse est séparée et extraite 2 fois avec le 25 benzène. Les couches de benzène combinées sont lavées 2 fois à l'eau, puis extraites 3 fois avec ur.e solution de bicarbonate de sodium aqueuse saturée. Les extraits de bicarbonate sont rendus acides avec de l'acide sulfurique 6N et extraits à l'éther. Les extraits d'éther sont lavés à l'eau et desséchés avec du sulfate de magnésium anhydre. 30 Par évaporation du solvant on obtient l'acide todomatuïque qui est recristallisé dans le pentane. Exemple 39 Dans un tricol de 3 litres muni d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre et d'un entonnoir à robinet, on place 44 g de 4-(l,5-35 diméthyl-3-oxohex-l-yl)-l-cyclohexène-l-carboxaldéhyde, 660 ml d'éthanol et 88 g de nitrate d'argent dans 176 ml d'eau distillée. Le 69 13400 50 2007187 mélange est refroidi dans un bain de glace et 1450 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 1,5N (préparée avec de l'eau distillée) sont ajoutés à 0°-5° pendant une période d'- une heure. Le mélange réactionnel est agité pendant une heure à 0° et pendant 2 heures à la tem-5 pérature ambiante. Le mélange réactionnel est filtré. Le filtrat est concentré et extrait avec 2 fois 50 ml d'éther. La phase aqueuse est acidifiée à un pH de-1 avec de l'acide chlorhydrique 5N et extraite avec 3 fois 100 ml d'éther. Les extraits combinés de la phase acide aqueuse sont lavés à l'eau, desséchés sur du sulfate de sodium 10 et évaporés. Le résidu huileux est desséché sous vide poussé de manière à éliminer la dernière trace de solvant et fournit finalement un solide cireux; le n-pentane est ajouté à ce résidu et chauffé dans un bain d'eau à 60°. La couche de pentane est décantée de la substance hui-« 15 leuse inférieure. Une autre portion de n-pentane est ajoutée à la substance huileuse et séparée comme décrit ci-dessus. Cette étape est répétée plusieurs fois et les couches de pentane combinées sont concentrées et laissées au repos dans un réfrigérateur jusqu'à cristallisation. Les cristaux sont filtrés et recristallises 2 fois 20 avec du N-pentane chaud; on laisse refroidir à la température ambiante et on recueille l'acide dl-todomatuïque. Exemple 40 On prépare une solution en dissolvant 1,2 g (0,005 mole) de 4R-(1R,5-diméthyl)-3-oxohexyl)-l-cyclohexène-l-carboxaldéhyde dans 25 15 ml d'éthanol dans un flacon de 100 ml; on ajoute une solution de 1 g de nitrate d'argent dans 4 ml d'eau. L'hydroxyde de sodium aqueux (1 g dans 35 ml d'eau) est ajouté goutte à goutte à 0°-5° au mélange réactionnel agité. L'agitation est poursuivie pendant une heure à cette température et pendant 2 heures à la température ambiante. Le 30 mélange est filtré et le filtrat est concentré et extrait une fois à l'éther. La phase aqueuse est rendue acide avec l'acide chlorhydrique 5N et extraite 3 fois à l'éther. Les extraits d'éther sont combinés, lavés à l'eau et desséchés avec du sulfate de sodium anhydre. Par évaporation du solvant, on obtient l'acide (+)-4R-(lR,5-diméthyl-35 3-oxohexyl)-l-cyclohexène-l-carboxylique. 69 13400 51 2007187 Exemple 41 Une solution de 580 mg d'acide (î)-todomatuïque dans 10 ml d'éther anhydre est traitée avec 12 ml d'une solution à 10 % en poids de diazométhane dans l'éther diéthylique. Le mélange réactionnel est 5 agité pendant une heure. 1 ml d'une solution d'acide acétique aqueuse diluée est ajouté et la phase aqueuse est extraite avec 3 portions de 20 ml d'éther. La couche organique combinée est lavée avec le bicarbonate de sodium saturé et l'eau, et desséchée avec le sulfate de magnésium anhydre. Par distillation du produit brut à 130° (0,1 mm) 10 on obtient la (+)-juvabione. Exemple 42 Dans un ballon de 50 ml muni d'un agitateur magnétique et d'un condenseur, on place 8 g d'acide dl-todomatuïque, 3,2 g de méthanol, 10 ml de dichloroéthane et 0,1 ml d'acide sulfurique concentré. Le f15 mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 24 heures. Les couches sont séparées et la couche organique est lavée avec du bicarbonate de sodium saturé et de l'eau, et desséchée avec du sulfate de sodium. Le solvant est évaporé et la substance brute est distillée à 132°-133° (0,15 mm Hg) de manière à fournir la dl-juvabione. ' 20 Exemple 43 Une solution de 0,3 g d'acide (+)-4R-(lR,5-diméthyl-3-oxo-hexyl)-l-cyclohexène-l-carboxylique dans 5 ml d'éther anhydre est traitée avec 10 ml d'une solution à 10 $ (poids par volume) de diazométhane dans l'éther. Le mélange est agité pendant une heure; ensuite 25 1 ml d'acide acétique dilué est ajouté. Les couches sont séparées et la phase aqueuse est extraite avec 3 portions de 20 ml d'éther. La phase organique combinée est lavée avec du bicarbonate de sodium saturé et desséchée avec du sulfate de sodium. Par évaporation du solvant on obtient le produit brut qui est purifié par chromatographie 30 sur une colonne d'alumine neutre (activité III); ensuite on distille sous 0,3 mm Hg (température de bain 150-160°) et on obtient le (+)-4R-(1R,5-diméthyl-3-oxohexyl-l-cyclohexène-l-carboxylate de méthyle [(+)-épijuvabione]. Exemple 44 35 Le d-périllaldéhyde est transformé en (+)-juvabione par le procédé des exemples 2, 5, 11, 16, 36 et 41, les intermédiaires 69 13400 52 2007187 suivants étant préparés: 2[4R-i3opropényl-l-cyclohexsn-l-yl]4,5-diméthyl-l,3-dioxolane 2[4R-(2-hydroxy-l-methyl-l-é thyl ) -l-cyolohexér„-l-yl]-4,5-di-oié thyle-l, 3-dioxolane 5 (+)-3[4-(4,5-diméthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-3-cycIohexén-LR-yl]- butyronitri le (+)-4R-( 1,5~diinéthyl-3-oxchex-l-yl)-l-cyclohexén-l-carboxal-déhyde acide ( + )-todomatuiq'ie [acide ( + )-4R-( 1S , 5-diméthyl-3-oxohexyl-10 1-cyclchexène-l-carboxylique)] Exemple 45 le 2 — [ 43—( 2-hydroxy-l-méthyl-l-éthyl )-l-cyclohexène-l-yl]-1,3-dioxolane est transformé en l'acide (-)-todomatuique par le procédé de l'exemple 11, 1b et 36 et l'acide (-)-todomatuique est 15 transformé en le 4S-(1,5-diméthyl-3-oxohexyl)-1-cyclohexène-l-car-boxylate de méthyle par le procédé de l'exemple 41. Exemple 46 Le 4R-(1,5-diméthyl-3-cxohex-l-yl)-l-cyclohexène-l-carbox-aldéhyde est transformé en le 4R-(l,5-diméthyl-3-oxohex-l-yl)-l-20 cyclohexène-l-carboXylate de méthyle par le procédé des exemples 16, 36 et 41. Exemple 47 Le 4R-(l,5-diméthyl-3-oxohexyl)-l-cyclohexène-l-méthanol est traité comme dans les exemples 35 et 37 de manière à fournir l'acide 25 4R-(1,5-diméthyl-3-oxohexyl)-l-cyclohexène-I-carboxylique qui est alors transformé en le 4R-(l,5-diméthyl-3-oxohexyl)-l-cyclohexène-l-car-boxylate de méthyle par le procédé de l'exemple 41. Exemple 48 Comme décrit dans les exemples 15, 20, 24, 31, 40 et 43, le 30 (+)-4R,8R-menth-l-én-9-ol est transformé en le (+)-4R-(1S,5-diméthyl-3-oxohexyl)-l-cyclohexène-l-carboxylate de méthyle [(+)-juvabione], les intermédiaires suivants étant préparés: (+)-3S-(4-méthyl-3-cyclohexén-lR-yl)-butyronitrile; (+)-2S-(4-méthyl-3-cyclohexén-lR-yl)-6-méthylheptan-4-one; 35 ( + ) -2-méthyl-6S-( 3-hydroxy-4-méthylènecyclohexan-lR-yl)-4- heptanone; ; -f-' -■!?.-( 1S, 5-di.nethy 1-3-oxohexyl )-l-cyclohexène-l-carboxaldé- 69 13400 53 2007187 acide ( + )-4R-(iS,5—diméthyl-^-oxo'nexyi)-l-cyclohexène-l-car-bcxylique. Exemple 49 De la manière décrite dans les exexplsn 15, 20 . 2'-, 71, 40 5 et 43/ le (-)-45,8S-p-nr.enth-l-én-9-cl est transformé en le (-)-4S- ( 1R ,5-diméthyl-3-oxohexyl)-l-cyclohexsne-l-cartoxylate de aiét'ayla [(-/-juvabione], les intermédiaires suivants étant préparés: (-)-3R-(4-méthyl-3-cyciohexén-lS-y1)fcutyroni t rîle ; ( - ) -2R-( 4-rnethyl-3-cyc Iohexén-15-yl) -6-me thylnep tan-4-one 10 ( - )-2-méthyl-6R-( 3-hydroxy-4-méthylènecyclchexan-lS-yl )-4- heptanone; (-)-4S-( LR,5-diméthyl-3-cxohexyl)-I-oyclchexène-1-carboxai-déhyde; acide (-)-43-( 1R,5-diméthy1-3-oxohexyl)-l-cycl-:hexène-1-15 carboxylique. Exemple 50 De la manière décrite dans les exemples 15, 20, 2±, 31, 40 et 43, le (-)-4S,8R-p-menth-l-én-9-ol est transformé en le (-)-4S-(1S,5-diméthyl-3-oxohexyl)-l-cyclohexène-l-earboxylate de méthyle [(-)-20 épijuvabione], les intermédiaires suivants étant préparés: (-)-33-(4-méthy1-3-cyclohexén-lS-y1)-butyroni tri le ; ( - )-2S-( 4-méthy l-3-cyclohexén-IS-yl)-6-méthylheptar.-4-one ; (-)-2-méthyl-6S-(3-hydroxy-4-méthylèneoyclohexén-iS-yl)-4-heptanone; 25 (-)-4S-(1S,5-diméthyl-3-oxchexyl}-l-cyclohexëne-l~carboxal- dé'nyde ; acide ( -)-43-( 1S , 5-dimé thy 1-3-oxciiexy IJ-l-cyc le hexè ne-I-ca_r-boxylique. Exemple 51 30 250 mg (1 mmole) d'acide 4-(1,5-diraéthyl-3-oxohexyl)-l-cy- clohexène-l-carboxylique dans 0,3 ml de dichlcrure d'éthylène sont placés dans un ballon de 10 ml muni d'un agitateur magnétique et d'un condenseur à reflux. On ajoute 'l'éthanol (0,175 ml; 3 mmcles) et l'acide sulfurique concentré (16M), 0,003 ml). Le mélange est 35 chauffé avec agitation au reflux pendant 12 heures. Le mélange est versé sur de l'eau glacée et les ccuches sont séparées. Après extraction à l'éther, on obtient le 4-(1,5-diméthyl-;-pxchexyl)-l-cyclohexène-l-carboxylate d'éthyle brut qui est purifié par 69 13400 54 2007187 d i s t i 1 1 .» J.'-X lion SL 135-140° ( ternp érature du bain d ' nui le ) sous 0, 05 mm. Ex emple 52 r- r' -M iiv3. c > ■ / r-,~ O £f. fr ; 0,01 mo le 1 , S0 ml d ' éthanol et une - ■ •; .it te o "u!rv..'-' v';_ À*7 /entré 3on *■ oh au if f és au reflux p endant 5 3 heur ;r *3 T ^ • - J se luti.-n est ref roidie, puis diluée avec de 1'eau et ■r A u avec e 1'éther. Les extraits d'.'rhe r sont 1 avés avec une 5 C 1U t L O Ci i ^ b ^ "t L • -• arborate i e se- •ii ;yn sa-urée et de 1' eau , et dess eciies a v-ic du sulfate de .T.a;jn é.ïium -nhydre. Far évaporation du solvant, on et tient le ( i)-4-{ 1 ,5-di::néth/l-3-oxohexyL)-l-oyclchexTne-l-carboxyla-10 te d'é*:hyle qui est purifié par civror.ategraphie sur de 1 'alumine et distillation sous 0,05 ai£ et à 135-1^0° (température du "bain). 69 13400 55 2007187 Revendications 1. Un procédé pour la préparation d'un dérivé de cyclchexène, caractérisé en ce qu'on oxyde un composé de la formule générale X II dans laquelle X représente un groupe formyle ou un groupe hy-droxyméthyle; Y est un atome d'hydrogène et 2 est un groupe hydroxy; ou, lorsque X représente un groupe formyle, Y et Z, pris ensemble, forment un groupe oxo; de manière à fournir un acide céto de la formule: O I-A 10 le cas échéant, on traite ledit acide céto avec un agent d'estérification alcoylique inférieur de manière à former ion composé de la formule générale ,1 ÇO-OR I-B dans laquelle R~^ représente un jrcupe aj >;/ le ,n_: erieur 69 13400 5.6 2007187 et, lorsqu'on octienr un composé de la formule : O-CCH. I-C et lorsqu'on désire obtenir un composé de la formule générale: I-D 5 dans laquelle R' représente un groupe alcoyle inférieur con tenant au moins 2 atomes de carbone, on fait réagir ledit composé de La formule I-C avec un excès d'un alcanol inférieur contenant au moins 2 atomes de carbone. 2. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce 10 qu'un céto-aldéhyde de la formule générale CHO II-A est utilisé comme substance de départ et l'oxyde d'argent est utilisé comme agent oxydant. 3. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce 69 13400 57 2007187 qu'ion hydroxyaldéhyde de la formule CKO est utilisé comme substance de départ et un chromate oxydant est utilisé. 5 4. Un procédé suivant la revendication 1, caractérise en ce qu'un diol de la formule est utilisé comme si±> stance de départ et un chrorr.ate oxydant est \xz lisé sous des conditions fortement oxydantes. 10 5♦ Un procédé suivant 1'une des revendications 1 h 4, carac' risé en ce que l'oxydation est effectuée en présence d'un solvant. 6. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent d1estérification est un diazo alcane inférieur, un alcanol inférieur ou un halogénure d'alcoyle inférieur en présence 15 d'une base organique ou inorganique. 7. Un procédé suivant la revendication 1 eu 6, caractérisé s-ce que l'estérification est effectuée en présence d'ur. solvant or-gani que i ner t e. 8. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu^ 20 le composé de la formule I-C est traité avec un excèo d'un alcanol inférieur contenant au moins 2 atomes de carbone en présence d'un catalyseur acide organique ou inorganique. 69 13400 58 2007187 9. Un procédé suivant la revendication 1 ou 8, caractérisé en ce que le composé de la formula I-C est traité avec environ 500 moles d'un alcanol inférieur contenant au moins 2 atomes de carbone, aucun seIvanc it.erte n'ëtarc utilisé, 10. Un proc-idé peur la préparation de composé de la formule CHO II-A caractérisé en ce qu'on traite un composé d'une des formules CHO II-B II-C or:0 >-'rt ! Z VIII-B . e t 69 13400 59 2007187 avec un agent oxydant ou en ce qu'on traite un composé de la formule générale ÇMR2R5 2 3 5 dans laquelle R et R représentent chacun un groupe alcoxy inférieur ou, pris ensemble, ils ferment un groupe alcoylène inférieur-dioxy, avec un agent d'hydrolyse acide. 11. Un procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce 10 qu'un composé de la formule II-B est traité avec un carbodiimidure de dialcoyle inférieur ou de dicycloalcoyle? les groupes cycloalcoyles contenant 3 à 7 atomes de carbone, et un sulfoxyde de dialcoyle inférieur. 12. Un procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce 20 qu'un composé de la formule II-B est traité avec le chlorure de p- toluènesuHfonyle et le produit réactionnel est traité avec une base. 13* Un procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'un composé de la formule II-C est traité avec un chromate oxydant dans des conditions d'oxydation douces. 25 14. Un procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'un composé de la formule VIII-B est traité avec le dioxyde de manganèse. 69 13400 60 2007187 15. Un procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'un composé de la formule XIX est traité avec un chromate oxydant. 16. Un procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que l'hydrolyse acide du composé de la formule générale VIII-A est 5 effectuée en présence d'un solvant organique inerte miscible à l'eau. 17. Un procédé pour la préparation d'un composé de la formule générale çhrV VIII-A , 2 3 [ans laquelle R est un atome d'hydrogène et R est un groupe 3 5 2 R représentent chacun un groupe -OR ; ou R et -0R^; ou R2 ei R , pris ensemble, représentent un groupe alcoylènedioxy in- 4 5 ferieur; R est un groupe alcanoyle inférieur et R est un groupe alcoyle inférieur, caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule générale 15 VIII 2 3 dans laquelle R et R ont la même signification que ci-dessus avec un agent oxydant ou on traite un composé de la formule générale 69 13400 ?0Q71 B"7 2 3 dans laquelle R et R ont la ir.ême significatlcn que oi-dec-aus, avec ion dérivé organo-métallique de la formule générale CH. CH. CH. M IX 5 dans laquelle M est du cadmium, un groupe cadmium-halogéno, magnésium-halogéno, du lithium ou du potassium, en présence d'un solvant organique inerte. 18. Un procédé suivant la revendication 17, caractérisé en ce que le dérivé organo-métallique de la formule IX est l'isobutyl 10 lithium. 19. Un procédé pour la préparation d'un composé de la formule générale 15 dans laquelle R est un atome d'hydrogène et R"/ est un groupe 4 2 3 ^ 2 -OR ; ou R et R représentent chacun un groupe -0R'/ ; ou R et R , pris ensemble représentent un groupc- :ylànedioxy 69 13400 62 2007187 inférieur; ft' est un groupe alcanoyle groupe alcoyle mf ério mx , 5 inférieur; et R est un ; a faut enoé on jé qu'or ô for^t; ur. de la formule générale VI p ^ 2 iar.s laquelle Rw et R' ont la mêas signification que ci-dessus, en passant par 1'halogénure correspondant en un dérive organo-métalli- on traite ce dérive organo-métallique avec de 1 ' isovaléraldéhyd-ï, y. sj ~ s. ^ a procuration i'un co^cosé de la formule VIII-B caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule générale ;KR2R 3 VIII-A 2 3 iar.s 1".yj^lle R est un. atoxe d'hydrogène et R est un groupe -44, -'JR ; R rt.'.nt on groupe alcanoyle inférieur, 69 13400 63 2007187 avec ur. agent d'hydrolyse acide ou on chauffe un composé de la formule en présence d'une base. 5 21. Un procédé pour la préparation d'un composé de la formule générale chr2r5 VI 2 3 dans laquelle R est un atome d'hydrogène et R est un groupe -OR^ ; ou R2 et R3 représentent chacun un groupe -OR^; ou R2 10 et R3, pris ensemble, représentent un groupe alcoylènedioxy 4 - 5 inférieur; R est un groupe alcanoyle inférieur; et R est un groupe alcoyle inférieur, caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule générale 2 ^ ÇHR R V 69 13400 6.4 2007187 2 3 dans laquelle R et R ont la meme signification que ci-dessus, avec un dialcoyle-borane, un borane dialicyclique, un composé dial-coyle-aluminium, aluminium dialicyclique ou trialcoyle-aluminium et on oxyde le composé organo métallique ainsi obtenu avec de l'oxygène 5 naissant ou on traite un composé de la formule CKO avec un alcoylène-glycol inférieur ou avec un alcanol inférieur et un agent d'alcoylation ou avec un hydrure de métal alcalin-aluminium ou 10 un brohydrure de métal alcalin,après quoi on traite le composé obtenu avec un agent d'estérification alcanoylique inférieur. 22. Un procédé suivant la revendication 21, caractérisé en ce que l'agent d'alcoylation est 1'orthoformiate de triéthyle ou de triméthyle. 15 23. Un procédé suivant la revendication 21, caractérisé en ce que l'agent d1estérification est un acide alcanoSque inférieur ou un anhydride ou un chloride correspondant. 24. Un procédé pour la préparation d'un composé de la formule 20 caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule générale 69 13400 65 2007187 Cfm2R5 VIII OH 2 3 dans laquelle R et R représentent chacun un groupe alcoxy inférieur ou, pris ensemble, un groupe alcoylènedioxy inférieur , 5 avec un agent d'hydrolyse acide ou on oxyde un composé de la formule ch2°h oh II-'. avec du dioxyde de manganèse. 25. Un procédé pour la préparation d'un composé de la formule 10 II-C caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule générale 69 13400 66 2007187 VIII zans laquelle ? ïst un atome d'hydrogène et S/ est un groupe -CRJétant ur. groupe alcanoyle inférieur, avec un agent d'hydrolyse acide. 26. Un procédé pour la préparation d'un composé de la formule générale ÇHF„2R5 VII ? 3 dans laquelle R"- est ur. atome d'hydrogène et R est un groupe 4 2 3 5 2 -CR ' ; ou R et E représentent chacun un groupe -OR ; ou R et R"', pris ensemble, représentent un groupe alcoylènedioxy in- ■i s férieur; R est un groupe alcanoyle inférieur; et R est un groupe alcoyle inférieur, caractérisé en ce qu'on transforme un composé de la formule générale r 2 3 tlK R y* VI H lar.u In :ei ■ît 5- la même signification que ci-dessus, 69 13400 67 2007187 en un dérivé correspondant contenant, au lieu du groupe hydroxy, un groupe électrophile séparable, après quoi on traite le dérivé avec un cyanure de métal alcalin ou on traite un compose de la formule ÇHO XXII 5 avec un alcoylèneglycol ou avec un alcanol inférieur et un agent d'alcoylation ou avec un hydrure de métal alcalin-aluminium ou un -borhydrure de métal alcalin, après quoi on traite le compose obtenu avec un agent d'estérification alcanoylique inférieur. 27. Un procédé suivant la revendication 26, caractérisé en 10 ce que l'agent d'alcoylation est 1'orthoformiate de triéthyle ou de triméthyle. 28. Un procédé suivant la revendication 26, caractérisé en ce que l'agent d'estérification est un acide alcanoïque inférieur ou un anhydride ou un chlorure correspondant. 15 29. Un procédé pour la préparation d'un composé de la formule générale 2 3 ÇHR R V 2 3 dans laquelle R est un a tome d'hydrogène et R est un groupe ^ 2 *5 *3 2 -OR'; ou R et R représentent chacun un groupe -OR ; ou R 20 et R3, pris ensemble, représentent un groupe alcoylènedioxy 4 - 5 inférieur; R est un groupe alcanoyle inférieur; et R est un groupe alcoyle inférieur, caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule 69 13400 68 2007187 CKO III avec un alcoylèr.eglycol ou avec un alcanol inférieur et un agent d'alcoylation, ou on traite un composé de la formule ÇH20H IV avec un agent d'estérification à groupe alcanoyle inférieur. 30. Un procédé suivant la revendication 29, caractérisé en ce que l'agent d'alcoylation est 11orthoformiate de triéthyle ou de tri.néthyle. 10 31- Un procédé suivant la revendication 29, caractérisé en ce que l'agent d'estérification est un acide alcanoîque inférieur ou un anhydride ou un chlorure correspondant. 32. Un procédé pour la préparation d'un composé de la formule générale dans laquelle est un groupe cyar.o ou -CO-CH^-CKCCH^)^ 69 13400 69 2007187 caractérisé en ce qu'on transforme un composé de la formule en un dérivé correspondant contenant, au lieu du groupe hydroxy, un groupe électrophile séparable, en traite le dérivé avec ut. cyanure 5 de métal alcalin et, le cas échéant, on fait réagir la coaposé ainsi obtenu avec un dérivé organo-métallique de la formule générale CH., CR 3 -CH H IX dans laquelle M est du cadmium, un groupe cadmium halogéno, magnésium-halogéno, du lithium ou du potassium, 10 en présence d'un solvant organique inerte. 33- Un procédé suivant la revendication 32, caractérisé en ce que le dérivé organo-métallique de la formule IX est l'isobutyllithium . 34. Un procédé pour la préparation d ' ur. composé de la formule 15 générale 69 13400 70 2007187 Q CH"7 ; i 1 i 3 dans laquelle B est un groupe -CH-CH0-C-CH„-CH-CH-, 16 6 " , ^ ou -CH-CH^-OR et R est ur. groupe alcanoyle inférieur ou un atome d ' hydrogène, oaraeVrJir.o en ce qu'on traite on composé de la formule dans laquelle B a la même signification que ci-dessus, avsc de l'oxygène atomique. 35- Un procédé pour la préparation d'an composé céto de la formula générais ç ch3 dans laquells B est ur. groupe -éK-GH^-C-CH0- eu -C=CH„ et R" est un groupe alcanoyle inférieur, caractérisé en ce qu'on traite un composé hydroxy de la formule générale dans laquelle B a la même signification que ci-dessus, avec du dioxyde de manganèse. 69 13400 71 2007187 36. Un procédé pour la préparation d'un composé époxy de la formule H„-CR6, i i r i- dans laquelle B est un groupe -CH-Cr^-C-CH^-CH-GH^, -CH- - 5 R est un groupe ^N-NH^ ou =0, caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule générale Y CH^-B dans laquelle B a la même signification que ci-dessus, avec un peroxyde oxydant et, le cas échéant, on traite le composé 10 ainsi obtenu avec 1'hydrazine. 37. Un procédé pour la préparation d'un composé hydroxy de la formule générale ÇH20H dans laquelle B est un groupe -Ah-CH^-OR^ ou -i!H-CHp-G=N et 6 15 R est un groupe alcanoyle inférieur caractérisé en ce qu'on chauffe ur.e hydrazone de la formule générale 69 13400 72 2007187 dans laquelle B a la même signification que ci-dessus, à une température d'environ 60° à 120° en présence d'une base. ?8. Un procédé pour la préparation d'un composé aldéhydique delà 5 formule générale CHO dans laquelle B est un groupe -CH-CH„-CR, ou -CH-CH^-OR® et 6 R est un groupe alcanoyle inférieur, caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule générale dans laquelle B a la même signification que ci-dessus, avec un chromate oxydant 39. Un procédé pour la préparation d'un composé de la formule générale 69 13400 73 2007187 1 SX — dans laquelle B est un groupe -0H-CH9-0R , -Ori-CH9-C=M, ou -iH-CK„-8-CH,,-ÇH-CH,, et R8 esï 2 * GH-? 3 un groupe a-; ■; y. t r ^ ~ -i caractérisé en ce qu'on^époxyde un composa d? la formule générale ÇH-, CH^-B dans laquelle B a la même signification que ci-dessus, avec un peracide organique. 40. Un procédé pour la préparation d1 un composé de la formul générale ;H=> OH 10 i ! dans laquelle B est un groupe -CH-CHo0R°, -ÔH-GRo-0=M, ou -AH-CH^-ci-CH^-CH-CH^, et R® est un groupe alcanoyle inf érieu OH 3 caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule générale 13400 74 2007187 aa.-.s I..iqaeil5 3 a la Tiém-- signification que ci-dessus, avec ur. sel de métal alcalin a'vre dialcoyle inïérieur-araine ou on dans laquelle B a la même signification que ci-dessus, avec un agent réducteur. 41. TJr.s méthode peur la destruction et l'inhibition de la croissance , rax8 COH CH^-3 r nrR' a b' aans laquelle R~ est un groupe alcoyle inférieur à condition que l'atome d'hydrogène attaché en position 4 et l'hydrogène attaché en position I! ne se trouvent pas tous les deux 69 13400 75 2007187 au-dessus du plan de la molécule, lorsque R"*" représente ion groupe méthyle, à des insectes ou à des larves de ces insectes. 42. Un procédé pour la fabrication de préparations ayant des 5 propriétés insecticides caractérisé en ce qu'un composé de la formule générale dans laquelle R"*" est un groupe alcoyle inférieur à condition que l'atome d'hydrogène attaché en position 4 et l'hydrogène 10 attaché en position 1' ne se trouvent pas tous les deux au- dessus du plan de la molécule, lorsque R"^" représente un groupe méthyle, est mélange, comme substance active avec des supports solides ou liquides inertes, communément utilisés dans de telles préparations, et/ 15 ou des excipients. 43. Compositions ayant des propriétés insecticides, contenant un composé de la formule générale dans laquelle R"*" est un groupe alcoyle inférieur à condition 20 que l'atome d'hydrogène attaché en position 4 et l'atome d'hydrogène attaché en position 1' ne se trouvent pas tous 69 13400 76 2007187 les deux au-dessus du plan de la molécule, lorsque R"^ représente un groupe méthyle, et un support 44. Un composé de la formule générale ÇOOR 1 5 O dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur à condition que l'atome d'hydrogène attaché en position 4 et l'atome d'hydrogène attaché en position 1' ne se trouvent pas tous les deux au-dessus du plan de la molécule, lorsque R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 45. Un composé de la formule CHO II-A 46. Un composé de la formule générale 13400 77 2007187 2 dans laquelle R est un 'atome d'nyarogene et R'' eût- un grou fi 2 3 ^ ? -CR ' ; ou R et R- représentent chacun un groupe -CR'; ou R~ •5 R , pris ensemble, représentent un groupe alcoylènedioxy in 4 ^ férieur; R est un groupe alcanoyle inférieur; et R' est un groupe alcoyle inférieur. 47. Un composé'de la formule générale 2 dans laquelle R est un atome d'hydrogène et R"' est un grcu 4 ? 3 S P -OR ; ou r~ et R représentent chacun un groupe -CR ; ou R" R3, pris ensemble, représentent un groupe alcoylènedioxy ir.f 4 -S rieur; R est un groupe alcanoyle inférieur; et R' est ur. groupe alcoyle inférieur. 48. Un composé de la formule 13400 2007187 ÇH0CH A VIII-B i-9, Un C'~i!B'OC se de la fcrcîrJLe -"éiiiralo VI 2 3 dans laquelle R est un atome î'hydrogène et R^ est un groupe A O "7 ET O -CR : ou R et R représentent chacun un groupe -CR ; ou R et R3, pris ensemble, représentent im groupe alcoylènedioxy in- a 5 ferleur ; R' est un groupe alcanoyle inférieur; et R est un groupe alcoyle inférieur, 50. Un ccsEcse II-B ;;.l. Un compose 1e la formule 69 13400 79 2007187 II-C 52. Un composé de la formule générale CHR2R- VII 10 2 " 3 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et est un groupe -OR'S ou R2 et R3 représentent chacun un groupe -OR''; 2 3 ou R et R , pris ensemble, représentent un groupe alcoylène- 4 - „5 dioxy inférieur; R est un groupe alcanoyle inférieur; et R est un groupe alcoyle inférieur. 53- Un composé de la formule générale 2 3 CHR R V 15 dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène et R3 est un groupe -OR^; ou R2 et R" représentent chacun un groupe -OR"'; ou R2 et R , pris ensemble, représentent un groupe alcoylènedioxy férieur; R^ est un grou oupe alcoyle inférieur. 4 ' S inférieur; R est un groupe alcoyle inférieur; et R' est un 69 13400 80 2007187 54. Un composé de la formule générale ,10 dans laquelle R est un groupe cyano ou -CO-CH„(CH,) 55. Un composé de la formule générale 3 2' dans laquelle b est un groupe -Ak-CH„-CN, -d;H-CH0-l-CH0-^H-CH_ i6 6 H-CH^-OR et R est un groupe alcanoyle inférieur ou un atome d'hydrogène. 56. Un composé de la formule générale 10 ?h, dans laquelle B est un groupe -CH-CH^-C-CH^-CH-CH -iH-CH2-C=N ou - -Ah-ch2-$-ch2-Ïh-ch , -Ah-ch2-or6, 2 et R est un groupe alcanoyle inférieur 57. Un composé de la formule générale 69 13400 31 2007187 1 9 ?h3 l -s dans laquelle -B est un groupe -CH-CF^-C-CH^-GK-CH^, -CK-CH^-OR , -Ah-CH^-CzîT eu -A=CH2, est un groupe alcanoyle inférieur et, R^"2 est le groupe =N-NH? ou =0. 58. Un composé dé la formule générale ÇH2OH Y CH^-è j dans laquelle B est un groupe -ÔH-CH0-CR ou -OH-OH.^-O^N et S R est un groupe alcanoyle. 59. Un composé de la formule générale 10 dans laquelle B est on groupe -ÔH-GH„-CÎT ou g «- R est un groupe alcanoyle inférieur. 60. Un composé de la formule générale -CH-OH -OR* 15 1 al dans laquelle B est un groupe - -CH2-CH2-!-CH2-0H-CH,, et 3S ci*, ur grouy.? «lcnnoyla inférlaor % 13400 32 2007187 ol. Un composé de la formule générale dans laquelle B est 'in ^roune -(!h-CH..OR®, -Aïï-( I *"0 " A w -CH-CHp-G-CHp-ÇH-CH^ et, est un groupe alcanoyle inférieur, CH„ -CH2-C=N, ou **7 13400 83 2007187 62. Utilisation des composés de la formule générale Ç OOR1 dans laquelle R"*" est un groupe alcoyle inférieur à condition que l'atome d'hydrogène attaché en position 4 et l'atome d'hydrogène attaché en position 1' ne se trouvent pas tous les deux au-dessus du plan de la molécule, lorsque R"^" représente un groupe méthyle comme insecticides.