FR 2011658 A1 19700306 FR 6921112 A 19690624 69 21112 i 2011658 20 La présente invention concerne des sels d'1 addition d'acides de nouveaux dérivés de 11indéno-pyridine répondant à la formule I S-CH2-C0-R (i) dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur. L'invention concerne également un procédé de prépara-10 .tion de ces composés ainsi que leur application en thérapeutique à titre de principes actifs de médicaments. Les composés de formule I possèdent ,un °u plusieurs atomes de carbone asymétriques et peuvent se présenter, par conséquent, sous forme de racémiques, de mélanges de leurs racémiques, 15 ou sous forme de leurs antipodes optiques. L'invention concerne les composés de formule I sous toutes les formes stéréo-isomères.' Selon le procédé de l'invention, pour préparer les sels d'addition d'acides des composés de formule I, on déshydrate des composés de formule II 2 (IX) 25 dans laquelle R a la signification déjà donnée, en les traitant par des acides forts ou par des halogénures d'acides forts. Pour effectuer la déshydratation, on utilise de préférence, comme acides forts, des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, ou des 30 acides organiques, tels que l'acide méthane-suifonique ou l'acide benzène-suifoniquej comme halogénures d'acides forts, on utilise de préférence le chlorure de thionyle ou le chlorure de méthane-suif onyle. On effectue la déshydratation éventuellement dans un solvant inerte, tout en chauffant. La réaction terminée, on isole 35 et on purifie de manière connue les sels des composés de formule I ainsi obtenus. 69 21112 2 2011658 Les produits finals répondant à la formule I sont stables lorsqu'ils sont à l'état de sels •d'addition d'acides. Par contre, à l'état de bases libres, ils subissent une transposition avec migration de la double liaison en donnant les composés de 5 formule la 10 dans laquelle R a la signification déjà donnée. On isole, par conséquent, les composés de formule I sous forme de leurs sels. On prépare les antipodes optiquement actifs des composés de formule I de préférence en utilisant, pour la réaction de déshydratation, des composés de formule II qui sont eux-mêmes 15 optiquement actifs; si l'on doit préparer des composés racémiques, on part avantageusement des composés racémiques de formule II. Les sels des composés de formule I sont, pour la plupart, des substances bien cristallisées. Comme acides salifia-bles, on citera par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfu-20 rique, l'acide phosphorique, l'acide méthane-suifonique ou l'acide benzène-suifonique. On peut préparer, selon des procédés connus, des sels autres que ceux obtenus au cours de la déshydratation, par exemple par double décomposition des sels des composés de formule I avec 25 de préférence des sels métalliques dont le cation forme un composé difficilement soluble avec l'anion des sels des composés de formule I, ou à l'aide d'échangeurs d'ions. Selon ce procédé on peut, le cas échéant, préparer également des sels d'acides optiquement actifs avec les composés 30 de formule I. On peut séparer les diastéréo-isomères ainsi obtenus par des méthodes connues, par exemple par cristallisation fractionnée. Le groupe alkyle inférieur-représenté par R dans la formule I contient de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, en 35 particulier de 1 à 4 atomes de carbone. ' ' Les composés de formule II, utilisés comme produits de BAD ORIGINAL 69 21112 3 2011658 10 départ, n'ont pas. été décrits jusqu'à présent dans la littérature; on peut les préparer par condensation du l,J>,bskà,'^, OXT I OH (ÎII) avec des composés de formule iv x-ch2-co-r (iv) dans laquelle X représente le fluor, le chlore, le brome ou l'iode et R a la signification déjà donnée. On effectue la condensation 15 de préférence en présence d'un agent de condensation basique, dans un solvant inerte, par exemple dans un hydrocarbure chloré, tel que le chloroforme, un hydrocarbure aromatique, tel que le toluène, ou dans un di-alkyl-(inférieur)-amide d'acide carboxylique, tel que le diméthyl-formamide. Comme agent de condensation basi-20 que, on pourra utiliser une base minérale, par exemple un carbo- t nate de métal alcalin, une base organique tertiaire, telle que la triéthylamine, ou un excès du composé de formule III. Pour accélérer la réaction, on effectue la condensation avantageusement à une température supérieure à la normale, de préférence à la tem-25 pérature d'ébullition du mélange réactionnel. On isole et, si nécessaire, on purifie les composés de formule II ainsi obtenus selon des procédés connus. Pour obtenir les composés de formule II optiquement actifs, on prépare, à partir des mélanges de racémiques, drabord 30 les composés racémiques correspondants, on traite ceux-ci par des acides optiquement actifs et on dédouble les sels diastéréo-isomères ainsi obtenus en leurs antipodes optiquement actifs, par exemple par cristallisation frac-tionnée. Lorsque la préparation des corps de départ n'est pas 35 décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être obtenus selon des méthodes connues, ou selon le procédé décrit dans la présente 69 21112 4 2011658 demande. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée.Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades et sont données non corrigées. 5 EXEMPLE 1: 2-acétonyl-l,3,4,9b-tétrahydro-2H-indéno [ 1,2-c ] pyridine. On chauffe au reflux pendant 20 minutes 15 g de 2-acétonyl-l, 4, 4a, 5,9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine-5-ol 10 avec 150 ml d'acide chlorhydrique 2 N. Après évaporation sous pression réduite, on reprend le résidu par de l'afeétone ce qui fait cristalliser le chlorhydrate du composé cité dans le titre. Le chlorhydrate de 2-acétonyl-l,3*4,9b-tétrahydro-2H-indéno[l,2-c] pyridine ainsi obtenu fond à 242-245° (avec décomposition)•après 15 deux cristallisations dans l'éthanol. Le 2-acétonyl-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno[1,2-c] pyridine-5-ol, utilisé comme corps de départ, peut être préparé de la manière suivante: ( On chauffe à l'ébullition au reflux, pendant 18 heures, 20 50 g de l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno[l,2-c]pyridine-5-ol, 29,4 g de chloro-acétone et 62,5 g de carbonate de sodium anhydre dans 1200 ml de chloroforme. Après refroidissement, on sépare le précipité par filtration, on lave le filtrat à deux reprises à l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. 25 On dissout le résidu dans de l'acétone et on filtre sur 100 g de gel de silice. On lave le gel de silice avec de l'acétone jusqu'à élution complète, on évapore les fractions acétoniques réunies et on eritallise le résidu à deux reprises dans du benzène. On obtient ainsi le 2-acétonyl-l,3,4,4a,5>9b-hexahydro-30 2H-indéno[l,2-c]pyridine-5-ol qui fond à 94-96°. EXEMPLE 2: 2-(3,3-diméthyl-2-oxo-butyl)-l,3>4>9b-tétrahydro-2H- indéno[l,2-c]pyridine. On fait bouillir au reflux pendant 20 minutes 20 g 35 de 2-(3,3-diméthyl-2-oxo-butyl)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno 69 21112 5 2011658 [l,2-c]pyridine-5-ol avec 200 ml d'acide chlorhydrique 5 N. On évapore ensuite sous pression réduite jusqu'à 50 ml et, après refroidissement, on sépare par filtration le chlorhydrate du composé cité dans le titre. On le sèche et on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'acétone; il fond à 224-227° (avec décomposition) . Le corps dé départ se prépare de la manière suivante: On fait bouillir au reflux, pendant 24 heures, une solution de 22,3 g de l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno£l,2-c] pyridine-5-ol et de 22,3 S de l-ehloro-3,3-diméthyl-2-butanorie dans 440 ml de chloroforme en présence de 27,6 g de carbonate de sodium. On secoue ensuite avec de l'eau, on sèche la solution chloroformique sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. On reprend le résidu par de l'éther ce qui fait cristalliser le l*3j4i4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno[l,2-c]pyridine-5-ol qui n'a pas réagi. On sépare par filtration,on extrait le filtrat à plusieurs reprises en secouant avec de l'acide chlorhydrique dilué, on al-calinise les extraits avec de la lessive de soude, on reprend la base libérée par du chloroforme et on évapore la solution chloro-formique après séchage sur du sulfate de magnésium. On obtient ainsi le 2-(3,3-diméthyl-2-oxo-butyl)-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indéno[l,2-c]pyridine-5-ol brut sous forme d'une huile brune. On le soumet, sans autre purification, à la réaction suivante. Les composés de la présente invention n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature; ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques comme il ressort l'exposé suivant. 1) Action antidépressive . - Inhibition du syndrome provoqué par la tétrabénazine (rat). La tétrabénazine,à la dose de 3 mg/kg par voie sous-cutanée, provoque chez le rat une ptôse et une catalepsie par un mécanisme d'action analogue à- celui de la réserpine. L'intensité de ces deux symptômes est évaluée selon un système de notes. Lorsqu'une substance a une action inhibitrice sur le syndrome provoqué par la tétrabénazine,la valeur numérique attribuée aux deux 69 21112 6' 2011658 symptômes diminue; par contre, lorsqu'elle renforce le syndrome, cette valeur numérique augmente. La DE,_q est la dose qui abaisse de 50 % la note des symptômes. Le composé à essayer est administré, par voie sous-cutanée, simultanément avec la tétrabénazine. 5 La 2-acétonyl-l,3,4,9b-tétrahydro-2H-indéno[l,2-c]pyridine inhibe la ptôse et la catalepsie provoquées par la tétrabénazine; la DEj-q pour la ptôse est de 44 mg/kg, la DE,_q pour la catalepsie est de 11 mg/kg. Inhibition de l'hypothermie provoquée par la réserpine- (souris) 10 Chez la souris, une des actions caractéristiques de la réserpine est la diminution da la température du corps. Quatre heures après l'injection, par voie sous-cutanée, de 5 mg/kg de réserpine, on constate une diminution de 10° C de la température rectale. Pour évaluer l'effet inhibiteur vis-à-vis 15 de cette activité hypothermisante, on administre la substance à essayer par voie intrapéritonéale, une heure après l'injection de la réserpine. On désigne sous le nom de dose efficace (DE) la quantité de substance qui provoque, au bout de 3 heures, une différence de température de +2,5° C par rapport aux souris trai-s20 tées uniquement à la réserpine. Pour la 2-acétonyl-l,3*4,9b- tétrahydro-2H-indéno[l,2-c]pyridine, la DE est de 13 mg/kg. La 2-(3* 3-dimsthyl-2-oxo-butyl)-l,3» 4,9h-tétrahydro-2H-indéno-[1,2-c] pyridine, administrée à la dose de J>0 mg/kg, provoque une différence de température de C. 25 Potentialisation des effets de la DOPA (souris) La DOPA, ou 3»4-dihydroxyphénylalanine,provoque chez la souris, en particulier, une augmentation de l'activité motrice, un état d'excitation et de combativité qui peuvent être modifiés par les substances agissant sur le système nerveux central. Une 30 des caractéristiques des agents antidépresseurs est de provoquer, chez l'animal, une potentialisation des effets de la DOPA. On détermine cette action en opérant selon une modification de la méthode décrite par G.M.Everett [Int.Symposium on Antidepressant Drugs, 164-167 (1966)]. xc On répartit les souris par groupes de 10 et on 69.21112 7 2011658 administre à chaque animal, par voie intrapéritonéale, 60 mg/kg de Pargyline, puis au bout de 3 heures et demie la substance à essayer par voie sous-cutanée; les animaux témoins ne reçoivent que la Pargyline, puis le véhicule utilisé pour l'injection. 5 Au bout de 30 minutes on administre, à tous les animaux, 60 mg/kg de DL-DOPA par voie intraveineuse et une heure plus tard on observe leur comportement. La modification du comportement de chaque animal est évaluée selon un système de notes. La DE est la dose qui augmente de 50 $ la note du groupe étudié par rapport 10 aux témoins; elle est de 28 mg/kg pour la 2-acétonyl-l,3,4,9b-tétrahydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine. Potentialisation de l'hyper thermie provoquée par 1 ""amphétamine (souris). L'amphétamine, administrée à la dose de 3 mg/kg par 15 voie sous-cutanée, provoque chez la souris une augmentation de la température du corps de +1,5°. Cette hyperthermie peut être, potentialisée par les substances antidépressives. On administre la substance à essayer par voie sous-cutanée et 30 minutes plus tard l'amphétamine. On désigne sous le nom de dose efficace (DE) 20 la quantité de substance qui provoque, au bout de 9° minutes, une augmentation de température de 2° C par rapport aux souris traitées uniquement à l'amphétamine. La DE ainsi obtenue est d'environ 15 mg/kg pour la 2-acétonyl-l,3,4,9b-tétrahydro-2H-indéno [l,2-c]pyridine. 25 2) Action analgésique. Inhibition du syndrome provoqué par la phénylbenzoquinone. Administrée par voie intrapéritonéale à la dose de 2 mg/kg, la phénylbenzoquinone provoque chez la souris, entre autres, des contractions abdominales qui peuvent être inhibées 30 par les substances analgésiques. On administre la substance à essayer, par voie orale, 20 minutes avant l'administration de la phénylbenzoquinone. 6 minutes après l'administration de la phényl benzoquinone, on détermine, pendant une durée de 4 minutes, le nombre des contractions abdominales. Le pourcentage d'inhibition 35 est obtenu par comparaison du nombre de contractions des animaux traités avec celui des animaux témoins. La DE^ est la dose qui 5° bad original 69.21112 8' 2011658 inhibe à 50 % les contractions abdominales; elle est d'environ 10 mg/kg pour la 2-acétonyl-l,3>4,9b-tétrahydro-2H-indéno[l,2-c] pyridine. Méthode_de la_plaque chauffante. 5 On opère selon la méthode décrite par J.Y.P. Chen et H. Beckmann dans Science 113» 631 (1951)* 0n dispose des souris sur une plaque de cuivre maintenue à une température de 56°. Au bout d'environ 5 secondes, les animaux réagissent à la chaleur en évitant le contact avec la plaque et en se léchant les pattes 10 antérieures. On considère qu'une substance exerce un effet analgésique lorsqu'elle prolonge de 75 # le laps de /temps pendant lequel les souris peuvent se maintenir sur la plaque jusqu'à l'apparition des réactions douloureuses. La est la dose qui exerce cet effet analgésique chez 50 % des animaux. Pour la 15 2-acétonyl-l,3, 4,9b-tétrahydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine, la DE,-^ est de 7 tng/kg après administration par voie orale. 5° Essai sur le singe rhésus. L'action analgésique a été déterminée également chez le singe rhésus. On applique un courant électrique à la queue 20 de l'animal, en réglant la différence de potentiel de manière à provoquer l'apparition de symptômes tels que grimaces, mydriase, cris, agitation. On administre ensuite la substance à essayer par voie orale et on soumet la queue de l'animal au même stimulus électrique que précédemment. La dose efficace est celle qui inhibe 25 # l'apparition des symptômes; elle est de 3>2 mg/kg pour la 2-acétonyl-l,3*4,9b-tétrahydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine. 3) Action anorexigène. On a déterminé,chez le rat,l'effet que les composés de l'invention exercent sur la consommation de nourriture.Les ani-30 maux sont répartis par groupés de 6 ou 7; pendant une semaine, les animaux ne sont nourris que pendant 4 heures par jour mais peuvent boire de l'eau "ad libitum". Le jour de l'essai, on place chaque animal dans un tube à rat. On administre ensuite, par voie orale, 2 ml/kg d'une solution ou d'une suspension du composé à essayer. 35 îïne heure plus tard, on fournit 100 g de nourriture à chaque rat et ont détermine, pendant une période de 4 heures, la quantité de bad original 69 21112 9 2011658 nourriture consommée. On compare la consommation des animaux soumis à l'essai à celle d'animaux témoins traités uniquement avec une solution de chlorure de sodium. La 2-acétonyl-l,3,4,9b-tétra-hydro-2H-indéno[l,2-c]pyridine,administrée à la dose de 10 mg/kg, 5 provoque une diminution de la consommation de nourriture de 74 à la dose de 30 mg/kg, cette diminution est de 98 4) Toxicité aiguë. La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris après administration de la substance par voie sous-cutanée. Pour 10 la 2-acétonyl-l,3*4,9b, tétrahydro-2H-indéno[l,2-c]pyridine la est supérieure à 100 mg/kg et pour la 2-(3,3-diméthyl-2-oxo-butyl)-1,3,4,9b-tétrahydro-2H-indéno[l,2-c]pyridine elle est supérieure à 300 mg/kg. En résumé, les sels des composés de formule I 15 possèdent des propriétés psychotropes propres aux substances anti-dépressives. Ils se signalent en outre par des propriétés analgésiques et anorexigènes ainsi que par l'absence de propriétés anticholinergiques. Les sels des composés de formule I peuvent être 20 utilisés en thérapeutique, par exemple en psychiatrie pour le traitement de dépressions endogènes ou réactives, des troubles psychosomatiques ou névropathiques, ou en médecine interne comme analgésiques pour le traitement médicamenteux d'algies d'origines diverses et comme anorexigènes. La dose quotidienne à administrer 25 sera comprise entre 3° et 30° dose qui peut être administrée en une ou en plusieurs fractions. Les nouveaux composés peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie orale, entérale ou 30 parentérale. En vue de préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients on pourra envisager par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, 35 l'acide stéarique etc.; pour des sirops: des solutions de saccharose, de sucre inverti, 69 21112 10 2011658 de glucose etc.; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, des huiles végétales etc.; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires etc.. Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants, etc.. Exemple de composition pharmaceutique: comprimés Chlorhydrate de la 2-acétonyl-l,3»^9b-. tétrahydro-2H-indéno[l,2-c]pyridinë 0,0348+g Stéarate de magnésium 0,0010 g Polyvinyl-pyrrolidone 0,0040 g Talc 0,0080 g Amidon de maïs 0,0100 g Lactose 0,1387 g Huile de diméthyl-silicone 0,0005 g Polyéthylène-glycol 6000 0,0030 g Pour un comprimé pesant 0,200 g +) Cette quantité correspond à 30 mS de la base libre. On mélange à sec la substance active sous forme d'un sel, le stéarate de magnésium, la polyvinylpyrrolidone, le talc, l'amidon de maïs et le lactose. On humecte ensuite ce mélange avec une suspension aqueuse d'huile de diméthyl-silicone et de polyéthylène-glycol 6000 et on malaxe jusqu'à ce que la masse soit apte à la granulation. On granule, on sèche le granulé, on le brise et on en fait des comprimés. Avec 100 g de la composition précédente, on peut théoriquement obtenir 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et contenant chacun 30 mg de substance active (calculée comme base libre) . 69 21112 ii 2011658 20 30 REVENDICATIONS 1. Les sels d'addition d'acides de nouveaux dérivés de 1'indéno-pyridine répondant à la formule I n-ch2-co-r (I> dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur. 2.- Un sel d'addition d'acide de la 2-acétonyl-l,3j4,9b-tétrahydro-10 2H-indéno[l,2-c]pyridine. 3.- Un sel d'addition d'acide de la 2-(3,3-diméthyl-2-oxo-butyl)-1*3>^*9b-tétrahydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine. c 4.- Un procédé de préparation des sels d'addition d'acides des nouveaux dérivés de 1'indéno-pyridine répondant à la formule I, 15 spécifiés aux revendications 1, 2 et 3, caractérisé en ce qu'on élimine une molécule d'eau à partir de composés hydroxyliques de . formule II -CHg-CO-R (II) OH dans laquelle R a la signification indiquée à la revendication 1. 5.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on effectue la déshydratation au moyen d'acides forts ou d'halogénu- 25 res d'acides forts. 6.- Un médicament utilisable en particulier comme antidépresseur, comme analgésique et comme anorexigène, caractérisé.en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau dérivé de 1'indéno-pyridine répondant à la formule I rxXT^ (i) dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur, sous for-35 me d'un sel d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique» 7.- Un médicament utilisable en particulier comme antidépresseur, 69 21112 12 2011658 comme analgésique et comme anorexigène, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 2-acétonyl-l,J>,h,9b-tétrahydro-2H-indéno[1,2-c]pyridine sous forme d'un sel d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique. 5 8.- Un médicament utilisable en particulier comme antidépresseur, comme analgésique et comme anorexigène, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 2-(3,3-diméthyl-2-oxo-butyl)-l,3i4,9b-tétrahydro-2H-indéno[l,2-c]pyridine sous forme d'un sel d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique. BAù original