FR 2003421 A1 19691107 FR 6906295 A 19690306 ^9 06295 1 2Ô03421 La présente invention se rapporte à de nouveaux produits réagissants pour la synthèse des aldéhydes» à des procédés pour leur préparation et à leurs utilisations. Plus particulièrement, la présente: invention se rapporte à 5 de nouveaux produits réagissants pour la formyï-oléf ination, représentés par la formule générale : , 0 R4 rV i ! 3 j>P-C=CH-NH-R I 10 1 2 où R est un groupe alkyle inférieur, R est un membre choisi dans le groupe comprenant R10, un groupe alkyle inférieur, un groupe aralkyle de 7 - 8 atomes de carbone et un groupe aryle •z 15 de 6 - 7 atomes de carbone, R^ est un membre choisi dans le groupe comprenant un groupe alkyle acylique ayant 1 - 6 atomes de carbone et un groupe aryle ayant 6-7 atomes de carbone, et R4 est un membre choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe aralkyle ayant 7-8 20 atomes de carbone, un groupe alcoxy(inférieur)carbonyle et un atome d'halogène. Les procédés pour préparer des aldéhydes à insaturation en a,p, qu'on appelle procédés de formyl-oléfination, consistant à ajouter 2 atomes de carbone à des fonctions carbonyles, tel 25 qu'illustré par l'équation suivante : R ^£=0- ^D=0-CH0 ont été très utilisés comme procédés de synthèse utiles dans les 30 industries chimiques ou pharmaceutiques, en particulier dans la préparation de composés à utilisation pharmaceutique tels que divers stéroïdes, la vitamine A, la vitamine D, les caroténoïdes et d'autres produits naturels ou des médicaments ou leurs intermédiaires. 35 A titre d'illustration des procédés, il y a un procédé in direct y compris ses modifications, consistant à ajouter un anion acétylénique à un composé carbonylé suivi d'une transposition en aldéhyde insaturé en a,(3 désiré, par exemple tel qu'illustré par la séquence de réactions suivante : o9 06295 2003421 0 »^-C==CH ^C-C=GH- £ ^C=C=CH-OAc >^C=GH-GHO OH OAc [&. Saucy et al., Helv. Chim. •Acta, .4-2, 1952 (1959] 5 Cependant, ces procédés présentent des inconvénients du fait qu'ils exigent des réactions à étapes multiples ou qu'ils conduisent à un faible rendement ou qu'il y a une limitation d'applications. Des procédés plus intéressants à titre de variantes sont la 10 condensation d'aldol, consistant à condenser un groupe méthylèî?» actif adjacent à un groupe aldéhydique avec un autre groupe car-bonyle. En général, on connaît bien les divers procédés pour faire réagir des composés impliquant un groupe méthylène actif adjaces« 15 à un groupe attirant les électrons (par exemple un groupe nitrer, un groupe carbonyle, un groupe sulfonyle, un ester d'acide car-boxylique, un groupe cyano, etc...) avec d'autres composés car-bonylés, ainsi que celui impliquant un groupe méthylène actif adjacent à un aldéhyde (condensation d'aldol). Cependant, ces 20 réactions sont accompagnées de réactions secondaires indésirables pour la réaction recherchée dans de nombreux cas, telles qu'une auto-condensation ou une polymérisation, puisque les réactions sont d'ordinaire réalisées en présence d'un catalyseur basiquec Pour supprimer ces réactions secondaires, on a indiqué de non-25 breux procédés9 par exemple la réaction de Mannich, la condensation de Darzen, la réaction de Reformatsky. Cependant, un procédé satisfaisant pour la formyl-oléfination est inconnu. Au contraire, le procédé pour préparer des oléfines consistant à faire réagir un composé de carbonyle avec un composé de 30 phosphoniumylide, dite réaction de Wittig, est une réaction très utile pour introduire le groupe méthylène terminal sur le groupe carbonyle ou pour augmenter la chaîne hydrocarbonée, ainsi que pour la réaction de Grignard. On connaît des essais pour appliquer cette réaction à la réaction du typê condensation d'aldol, 35 par exemple, les réactions par les composés d'ylide impliquant un groupe attirant les électrons, adjacent au méthylène sur le côté opposé contre le groupe de phosphonium, tel qu'indiqué psi les formules II - Y . ^9 06295 3 2003421 (C6H5)3P=0H-C0-G6H5 II (C6H5)3P=GH-C02C2H5 III (C6H5)3P=CH-G=H IV (C6H5)3P=CH-CHO Y Cependant, l'aptitude nucléophile des produits réagissants vis à vis des composés carbonylés diminue par suite de la délocalisation des électrons, par exemple comme on 1*indique dans l'équation suivante : 10 C6H5-C-CH=P(C6H5)3f > C6H5-5=CH-P(C6H5)3 En conséquence, la réactivité des produits réagissants est remarquablement faible par rapport aux produits réagissants de Wittig n'impliquant pas de groupe attirant les électrons en position 15 adjacente. Par exemple, le composé Y décrit ci-dessus réagit avec le benzaldéhyde pour donner l'aldéhyde cinnamique, alors qu'il ne réagit pas avec les cétones. En outre, le composé Y ne réagit pas avec un aldéhyde placé à la position comportant un empêchement stérique (par exemple un aldéhyde placé à la position 20 tertiaire)[Trippett et Walker, J. Chem. Soc., 1266 (1961)]. Wadsworth et ses collaborateurs ont mis au point le procédé de réaction utilisant le carbanica phosphonate comme modification de la réaction de Wittig (J. Am. Chem. Soc., 8J, 1733 (1961)}. Cette réaction peut être caractérisée par l'utilisation du car-25 banion phosphonate plus réactif que le produit réagissant de Wittig pour augmenter la réactivité des composés méthyléniques actifs, impliquant le groupe attirant les électrons en position adjacente. Par exemple, la réactivité des produits réagissants représentés par les formules suivantes YI-IX 30 ?• (C2H50)2P-CH-C02C2H5 (C2H50)2i'-CH-C]î YI VII 0 0CoHc 35 î e e /uv'2"5 ( CpHj-0 ) pP-CH-CO-CH-, (CpHt-O^P-CH-CH 3 5 5 ^OCsHc VIII IX * 5 impliquant le groupe attirant les électrons en position adjacente pourrait être considérablement augmentée [Bose et Dahill, Jr., 40 Tetrahedron letters, 959 (1963)» ibid., J. Org. Chem., ^0, 505 c9 06295 4 2003421 (1965); îakahashi et Ohta, Bull, Chem. Soc. Japan, 21» 1498 (1962); Normant, Comptes Rendus, 256, 1800 (1963)]. Cependant, ces composés, en particulier le composé IX, utilisables comme produits réagissants pour préparer un aldéhyde à insaturation, en 5 afp sont facilement désactivés en présence d'un catalyseur basique par la séquence réactionnelle suivante î 10 En conséquence, malgré ces divers essais, un procédé suffisant pour la formyl-oléfination n'a pas encore été mis au point. La demanderesse a étudié divers procédés pour supprimer ces inconvénients et a découvert que les composés de phosphonate du 15 type énamine,représentés par la formule générale I indiquée ci-dessus, étaient très efficaces comme agents réagissants pour la préparation d'aldéhydes à insaturation en a.,0, en condensant des aldéhydes impliquant le groupe méthylène actif en position a avec d'autres composés carbonylés. Les agents réactifs selon des ca-20 ractéristiques de la présente invention peuvent être appliqués à tous les genres de composés carbonylés comprenant des aldéhydes et des cétones et présentent effectivement une réactivité remarquable même pour des composés carbonylés à empêchement stérique, tels que des aldéhydes placés en position tertiaire. En outre, le 25 procédé selon des caractéristiques de la présente invention est beaucoup plus efficace que d'autres procédés mentionnés ci-dessus au point de vue stabilité des produits réagissants dans le milieu réactionnel, facilité du mode opératoire réactionnel» amélioration du rendement ou stéréospécifité. 30 Chaque substituant des produits réagissants représentés par la formule générale I mentionnée ci-dessus est plus précisément indiqué comme suit ; R^ représente un groupe alkyle inférieur tel qu'un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle ou analogues, 2 1 R a la même signification que R 0 ou est un membre choisi dans 35 le groupe comprenant un groupe alkyle inférieur, tel que le groupe méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle ou analogues, un groupe aralkyle de 7 - 8 atomes de carbone, tel que le groupe benzyle, phényléthyle, tolubenzyle ou analogues et un groupe aryle ayant 6-7 atomes de carbone, tel que le groupe phényle, tolyle ou ana-•5 40 logues, ~Sr est un membre choisi dans le groupe comprenant un grou 2 5 .9 06295 5 2003421 pe alkyle cyclique ou acyclique ayant 1 - 6 atomes de carbone, tel que le groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, butyle secondaire, t-butyle, n-pentyle» isopen-tyle, pentyle secondaire,t-pentyle, n-hexyle, cyclopentyle, cy-5 clohexyle ou analogues, et un groupe aryle ayant 6-7 atomes de carbone, et H4 est un membre choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur tel que lé groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, n-pentyle, n-hexyle ou analogues, un groupe aralkyle ayant 7-8 atomes de 10 carbone, tel que le groupe benzyle, phényléthyle, tolubenzyle ou analogues, un groupe alcoxy(inférieur)carbonyle, tel que le groupe méthoxyearbonyle, éthoxycarbonyle ou analogues, et un atome d'halogène tel que l'atome de chlore, de brome ou d'iode. A titre d'illustration des produits réagissants (I) selon 15 des caractéristiques de la présente invention, il y a : la diméthylphosphonoacétaldéhyde méthylamine énamine, la diméthylphosphonoacétaldéhyde i-propylamine énamine, la diméthylphosphonoacétaldéhyde t-butylamine énamine, la diméthylphosphonoacétaldéhyde eyslGhexylamine énamine, 20 la diéthylphosphonoacétaldéhyde méthylamine énamine, la diéthylphosphonoacétaldéhyde i-propylamine énaminej, la diéthylphosphonoacétaldéhyde t-butylamine énamine, la diéthylphosphonoacétaldéhyde cyclohexylamine énamine, la diéthylphosphonoacétaldéhyde aniline énamine, 25 la di-n-propylphosphonoacétaldéhyde t-butylamine énamine, la di-n-propylphosphonoacétaldéhyde cyclohexylamine énamine, la 2-diméthylphosphonopropionaldéhyde t-butylamine énamine, la 2-diméthylphosphonopropionaldéhyde cyclohexylamine énamine, la 2-diéthylphoaphonopropionaldéhyde t-butylamine énamine, 30 la 2-diéthylphosphonopropionaldéhydè cyclohexylamine énamine, la 2-diéthylphosphono-n-butyraldéhyde t-butylamine énamine, la 2-diéthylphosphono-n-butyraldéhyde cyelohexylaminë: énamine, la 2-diéthylphosphono-n-valéraldéhyde" t-butylamine énamine, la 2-diéthylphosphono-n-valéraldéhyde cyclohexylamine énamine, 35 la 2-diéthylphosphono-3-phénylpropionaldéhyde cyclohexylamine énamine, 1' aster éthylique d'acide 2-diéthylphosphono-3-(S-cyclohexyl)ami-noacrylique la 2-diéthylphosphono-2-bromoacétaldéhyde cyclohexylamine énamine, 40 la 2-diéthylphosphono-2-chloroacétaldéhyde t-butylamine énamine, 69 06295 6 2003421 le phénylphosphinate d'éthyl-2-cyclohexylaminovinyle, . le phénylphosphinate d,1 éthyl-1 -méthyl-2-cyclohexylaminovinyle, le phénylphosphinate d ' éthyl-1 -éthyl-2-cycloh.exylaminovinyle, le phénylphosphinate d'éthyl-(1-benzyl-2-cyclohexylamino)vinyle, 5 le phénylphosphinate d'éthyl-2-t-butylaminovinyle, le phénylphosphinate d'éthyl-(1-méthyl-2-trbutylamino)vinyle, l'éthylphosphinate dVéthy1-2-t-butylaminovinyle et 11éthylphosphinate■d1éthyl-2-cyclohexylaminovinyle Les produits réagissants; (I) selon des caractéristiques de 10 la présente invention peuvent être préparés à partir des composé: ayant la formule générale X, tel qu'illustré par la séquence de réactions suivante : R10^î R3-HH9 R1a f , R4'X 15 ,'P-OH^CKO >P-CH=CH-NH-R^ £ R2^ R2' X 20 R10, la (R4=H dans I) 0 ->4 > 2* H =CH-NH-R 3 Ib (R = R sauf un atome l'hydrogène dans I) où R1, R^0 et R4 sont chacun tels que décrits ci-dessus. 25 Les composés (X) dans la séquence de réactions décrite ci- dessus peuvent être préparés selon le procédé connu suivant : (R10)p /°cph"«Î SVÎ ' /0G2V 30 ^P + BrCEo0K^ c J —> ^P-CH9CH' >• ^°G2H5 R2 ^0C2H5 XI XII . XIII 1 p . où R .et R sont chacun tels que désignés ci-dessus. Le dérivé d'acétal d'a-bromoacétaldéhyde ayant la formule générale XII 35 est soumis à la réaction avec le dérivé de phosphite ayant la formule générale XI et puis le groupe protecteur acétal du dérivé résultant de phosphonate ou de phosphinate (XIII) est retir' pour donner le composé (X). Les produits réagissants (la : R4 = H dans I) peuvent êtr 40 préparés en faisant réagir les composés (X) avec des aminés pri= 69 06295 7 2003421 7 maires représentées par la formule générale R -BHg dans un solvant convenable (par exemple le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le t-butanol, le benzène, le toluène, le tétrahydrofurane etc... ) ou sans aucun solvant, à une température allant de 0°C à 120°C. La 5 réaction peut être réalisée suivant le procédé pour préparer des bases dites de Schiff ou pour le procédé de formation d'énamine. Les produits réagissants (Ib î R4 = E4 sauf un atome d'hydrogène dans I) peuvent être préparés en faisant réagir les com- M posés (la) avec des composés pouvant libérer le radical fi » re-10 présentés par la formule générale fi4X, en présence d'un catalyseur. At Les composés ayant la formule générale S^" X sont des halo-génures d*alkyle comprenant un groupe alkyle tel que le groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, n-pentyle, n-15 hexyle ou analogues, et un atome d'halogène tel que l'atome de chlore, de brome ou d'iode (par exemple l'iodure de méthyle, le bromure d'éthyle, l'iodure de n-butyle, le bromure de n-hexyle etc...), des halogénures d'aralkyle, comprenant un groupe aralkyle tel que le groupe benzyle, phénylé thyle, tolubenzyle ou ana-20 logues, et un atome d'halogène (par exemple le chlorure de benzyle» le bromure de phényléthyle, l'iodure de tolubenzyle etc...), des halogénures d1alcoxy(inférieur)carbonyle tels que le chloro-formiate de méthyle, le chloroformiate d'éthyle ou analogues, et des agents d'halogénation. Les agents d'halogénation dans ce pro-25 cédé signifient des produits réagissants produisant l'atome d'halogène à charge positive dans le milieu réactionnel, par exemple le chlore (Clg), le brome (Br2)» l'iode (l2), le bromure de cyanogène, l'iodure de cyanogène, la N-bromoacétamide (HBA), la N-bromosuccinimide (HBS), la B-chlorosuccinimide (NOS), la U-chlo-30 ro-p-toluènesulfonamide(chloramine-!I!), la K-chlorobenzènesulfo-namide(chloramine-B), l'hypoehlorite de t-butyle, le perbromure de bromure de pyridinium et analogues. 4 * La réaction des composés (la) avec les composés R X est d'ordinaire réalisée dans un solvant inerte convenable, en pré-35 sence d'un catalyseur, en refroidissant ou à la température ambiante (environ -30 à -40°C), si cela est nécessaire, en chauffant (telle qu'à la température de reflux). Les catalyseurs utilisés dans la réaction sont, par exemple, le lithium, le sodium, l'hydrure de lithium, l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium, 40 l'amidure de potassium, des produits réagissants de Grignard tels 69 06295 8 2003421 que le bromure d'éthylmagnésium, l'iodure de méthylmagnésium, le chlorure d'éthylmagnésium et analogues, et des composés organo-métalliques tels que le butyllithium, le phényllithium et analogues. les solvants préférés sont des éthers tels que l'éther 5 diéthylique, le tétrahydrofurane, le 1,2-diméthoxyéthane, le diglyme et analogues, et des solvants hydrocarbonés tels que le benzène, le toluène, le xylène et analogues. Les produits réagissants (i) selon des caractéristiques de la présente invention peuvent être appliqués à la préparation 10 d'aldéhydes à insaturation en a,p (XIV) ayant deux atomes de carbone de plus par rapport aux composés carbonylés^0=0,tel qu'illustré par la séquence de réactions suivante : Î5 z^0=0 + i £c=c-cho où R4 est tel que désigné ci-dessus. XIV Les composés carbonylés applicables aux produits réagissants (I) dans la présente invention sont ceux impliquant des aldéhydes 20 et des cétones de composés acycliques, de composés monocycliques ou polycycliques tels que les terpènes, les stéroïdes, les caro-ténoïdes ou analogues, ou de composés aromatiques mono-ou poly-condensés (c'est à dire les aldéhydes placés en position primaire, secondaire ou tertiaire, des aldéhydes aromatiques, des cétones 25 acycliques, des cétones cycliques, des cétones aromatiques, etc...). La réaction des produits réagissants (I) avec les composés carbonylés ^jC=0 est d'ordinaire réalisée dans un solvant neutre, en présence d'un catalyseur basique. Le mode opératoire réactionnel ordinaire peut être indiqué comme suit : le produit réagis-30 sant représenté par la formule générale (i) est dissous dans un solvant neutre avec un catalyseur basique pour forraerTanion représenté par la formule générale suivante : 0 R4 > R ^P-Lch-N-R3 ..fi 35 I > R2' 4 n A où R , R , R et R sont chacun tels que désignés ci-dessus, et puis le composé carbonylé de départ ^C=0 est ajouté à cette so-40 lution. Cependant, la réaction ntest pas toujours réalisée sui- 69 C629S g 2003421 vant ce mode opératoire successif. Par exemple, la réaction peut être également réalisée en ajoutant le catalyseur basique dans la solution préparée au préalable du composé carbonylé de départ et du produit réagissant (i) dans un solvant neutre. 5 Les catalyseurs basiques sont des alcoolates métalliques tels que le méthylate de sodium, le méthylate de potassium, l'é-thylate de sodium, l'éthylate de potassium, le t-butylate de potassium, le t-butylate de sodium et analogues, l'amidure de sodium, l'amidure de potassium, le diéthylamidure de lithium, 10 l'hydrure de sodium, l'hydrure de lithium, le triphénylméthylure de lithium, le méthyllithium, le butyllithium ou des produits réagissants de Grignard tels que le bromure de méthylmagnésium, le bromure d'éthylmagnésium et analogues. Des solvants neutres, c'est à dire les solvants ne libérant 15 pas de proton, sont par exemple des éthers tels que l'éther dié-thylique, le tétrahydrofurane, le 1,2-diméthoxyéthane et analogue, des solvants hydrocarbonés tels que le benzène, le toluène, le xylène et analogues, la N,N-diméthylformamide et analogues. La température de réaction peut être réglée selon la réac-20 tivité des composés carbonylés appliqués et la réaction peut être réalisée à la température ambiante ou en refroidissant ou quelquefois en chauffant. En outre, la réaction est de préférence réalisée dans un gaz inerte, tel que l'azote ou l'argon, parce que la réaction se fait en présence d'un catalyseur fortement ba-25 sique. De plus, la réaction est de préférence réalisée en agitant pour que la réaction puisse se dérouler efficacement. Les produits obtenus dans le procédé décrit ci-dessus sont des bases de Schiff impliquant la structure partielle représentée par la formule générale XV : 30 E4 5O=O-oh-=H-R3 ÏT où E3 et R4 sont tels que décrits ci-dessus. En conséquence, les produits doivent être hydrolysés comme d'habitude avec un acide 35 ou une base pour régénérer le groupe aldéhyde. En général, les produits, sans isolement comme intermédiaires, sont de préférence soumis à l'hydrolyse par des acides comprenant le système à deux phases. Le milieu acide préféré est une solution diluée d'acide oxalique ou une solution tampon, telle que le système acide acé-40 tique-acétate de sodium-eau, acide tartrique-tartrate de sodium- 69 06295 10 2003421 eau ou analogues. Les aldéhydes insaturés en a,(3 résultants (XIV) peut être isolés et purifiés selon le mode opératoire classique d'isolement et de purification utilisé en chimie de sythèse en général, 5 par exemple par extraction, distillation, recristallisation, chromatographie sur colonne, chromatographie sur couche mince, chromatographie en phase gazeuse, ou les procédés par les produits réagissants dits carbonylés (par exemple les produits réagissants de Girard, l'hydrazone, la semicarbazone, l'oxime, 10 etc...). La présente invention sera mieux expliquée par les exemples suivants, qui ne sont pas donnés à titre de limitation. Exemple 1 Diéthylphosphonoacétaldéhyde cyclohexylamine énamine 15 A une solution de 30,2g de diéthylphosphonoacétaldéhyde dans 90ml de méthanol anhydre, on ajoute 19,2ml de cyclohexylamine purifiée sous une atmosphère d'azote en refroidissant par de la glace et en agitant. Le mélange réactionnel est maintenu à la température ambiante pendant 10 minutes en agitant et puis le 20 solvant est séparé par distillation sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 150ml d'éther anhydre, séché sur du carbonate de potassium anhydre et puis évaporé sous pression réduite. Le résidu résultant est purifié par distillation sous vide poussé en présence de 300mg de carbonate de potassium pour donner 25 33,06g de diéthylphosphonoacétaldéhyde cyclohexylamine énamine (rendement 75,4#) ayant un point d'ébullition de 151-152°0/ 0,04mmHg. La pureté de cette substance est confirmée par chromatographie en phase gazeus3.UV : 241 mjw (£16.300). IR: ^^^4 3255, 1633 (plateau), 1620, 1211, 1058, 1035, 955 cm"1. Résonance ma-30 gnétique nucléaire S(001^) 1,25 (triplet), 3,25 (multiplet), 3,85 (multiplet), 6,7 (multiplet) ppm. Analyse calculée pour G12H2403NP : 55,15; H. 9,26; h. 5,36; P. 11,86. Trouvé : C. 54,54; H. 9,55; N. 5,43; P. 12,08. Exemple 2 35 Suivant le même mode opératoire que dans l'exemple 1, on prépare respectivement la diméthylphosphonoacétaldéhyde t-butylamine énamine, la diéthylphosphonoacétaldéhyde t-butylamine énamine, le phénylphosphinate d'éthyl-2-cyclohexylaminovinyle et 1'éthylphosphinate d'éthyl-2-butylaminovinyle. 69 06295 2003421 Exemple 3 2-diéthylphosphonopropionaldéhyde cyclohexylamine énamine A une solution de 10,0g de diéthylphosphonoacétaldéhyde cyclohexylamine énamine dans 30 ml de tétrahydrofurane anhydre, on 5 ajoute goutte à goutte 22,0ml d'une solution dans le tétrahydrofvt-rane de bromure d'éthylmagnésium (2,31mM/ml) dans une période de 20 minutes, en refroidissant par de la glace et en agitant. Après avoir agité pendant 40 minutes à la température ambiante, on ajoute goutte à goutte une solution de 8,10g d'iodure de méthyle 10 dans 10ml de tétrahydrofurane anhydre et puis le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 1 heure 1/2 - Après refroidissement, le mélange réactionnel est déversé dans le mélange glace-eau, extrait par le mélange dichlorométhane-éther (1:3), lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et 15 puis évaporé sous pression réduite pour donner 7,09g de résidu qui, par recristallisation à partir du mélange éther-pentane, donne 7,00g de 2-diéthylphosphonopropionaldéhyde cyclohexylamine énamine (rendement 66,6^) ayant un point de fusion de 61-64°C/ 73°C (double point de fusion).TJVî 246 mu (£ 24.200). rtm max ' 1 20 3265, 1642, 1221, 1057, 1031, 951cm '. Analyse calcu lée pour C13H2605NP: C. 56,71; H. 9,52; îf. 5,09; P. 11,25. Trouvé : C. 56,52; H. 9,59; 5,25; P. 11,20. Exemple 4 2-diéthylphosphono-3-Phénylpropionaldéhyde cyclohexylamine 25 énamine A une solution de 2,85g de diéthylphosphonoacétaldéhyde cyclohexylamine énamine dans 10,0ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute goutte à goutte 6,86ml d'une solution dans le tétrahydrofurane de bromure d'éthylmagnésium 2,39N, dans une période 30 de 10 minutes, en refroidissant par de la glace et en agitant. Après avoir agité pendant une heure en refroidissant par de la glace, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,38g de chlorure de benzyle dans 4,0ml de tétrahydrofurane anhydre, pendant une période de 5 minutes, et puis le mélange réactionnel est 35 chauffé à reflux pendant 22 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est déversé dans le mélange glace-eau, extrait à l'éther, lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et puis évaporé à sec pour donner 3,09g de résidu qui, par recristallisation à partir du mélange éther-pentane, donne 2,72g de 2-dié-40 thylphosphono-3-phénylpropionaldéhyde cyclohexylamine énamine 69 06295 2003421 (rendement 71,2$) ayant un point de fusion de 79-82°C. UY: ri/Ti 246,5 afi (£ 15.960). IR: Suivant le même mode opératoire que dans les exemples 3 et 4, on prépare respectivement la 2-diéthylphosphonopropionaldéhyd® t-butylamine énamine, le phénylphosphinate d'éthyl-1-méthy1-2-cyclohexylaminovinyle et le phénylphosphinate d*éthyl-(1-benzyl-10 2-cyclohexylamino)vinyle. Exemple 6 Ester éthylique d'acide 2-diéthylphosphono-3-(H-cyclohexyl) aminoaorylique A une solution de 4,00g de diéthylphosphonoacétaldéhyde cy-15 clohexylamine énamine dans 12,0ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute goutte à goutte 9»6ml d'une solution dans la tétrahydrofurane de bromure d'éthylmagnésium 2,39N dans une période de 10 minutes, en refroidissant par de la glace et en agitant. Après avoir agité pendant 1 heure à la température ambiante, on ajoute goutte 20 à goutte une solution de 1,65g de chloroformiate d'éthyle dans 10ml de tétrahydrofurane anhydre pendant une période de 5 minutes9 en refroidissant par de la glace et puis le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures de plus à la même température. Le mélange réactionnel est déversé dans le mélange glace-eau, extra*t 25 à l'éther, lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et puis évaporé à sec pour donner 4,37g de résidu qui, par purification par distillation sous vide poussé, donne 4,12g d'ester éthylique d'acide 2-diéthylphosphono-3-(H-cyclohexyl)aminoacrylique (rendement 80,4$) ayant un point d'ébullition de 110-147°C/ 30 0,002-0,003mmHg. UY: 240, 274 mji (s 12.500, 9.130). IRî v£îî* 3431, 3271, 1725, 1686, 1661, 1616 cm"1. Analyse calculée la 8.X pour C1^H2q0^NP: C. 54,04; H. 8,47; H. 4,20; P. 9,29. Trouvé : G. 54,04; H. 8,63; K. 4,02; P. 9,64. Exemple 7 35 2-diéthylphosphono-2-bromoacétaldéhyde cyclohexylamine éna mine A une solution de 5,00g de diéthylphosphonoacétaldéhyde cyclohexylamine énamine dans 15,0ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute goutte à goutte 11,3ml d'une solution dans le tétrahy-40 drofurane de bromure d'éthylmagnésium 2,39N dans une période de 69 06295 200342Î 10 minutes, en refroidissant par de la glace et en agitant. Après agitation pendant 30 minutes à la température ambiante, on ajoute goutte à goutte une solution de 2,02g de bromure de cyanogène dans 10,0ml de tétrahydrofurane anhydre pendant une période de 5 5 minutes, en refroidissant par de la glace, puis le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures 1/2 à la température ambiante, le mélange réactionnel est déversé dans le mélange glace-eau, extrait à l'éther, lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et puis évaporé à sec pour donner 5»96g de cristaux bruts 10 qui, par recristallisation à partir du mélange éther-pentane, donnent 4,94g de 2-diéthylphosphono-2-bromoacétaldéhyde cycloheagr-lamine énamine (rendement 75,8$) ayant un point de fusion de 79- 80°C. UY: 245mn (616.700). 3371, 1635, 1242, 1056, max mqx 1031, 962cm"1. Analyse calculée pour C12H23°3ïfI>Br: G* 42,36; H. 15 6,8.1; N. 4,12; P. 9,11; Br. 23,49- Trouvé: C. 42,26; H. 2,06; N. 4,24; P. 9,84; Br. 23,62. Exemple 8 53-formyléthylène-63-vinyl-B-nor-andro3tan-3a-ol A un mélange de 386mg d'hydrure de sodium à 52,9$ et de 1,5ml 20 de tétrahydrofurane, on ajoute une solution de 2,221g de diéthylphosphonoacétaldéhyde cyclohexylamine énamine dans 14,5ml de tétrahydrofurane anhydre en refroidissant par de la glace et en agitant, et puis l'agitation est poursuivie pendant 15 minutes. Une solution de 1,19g de benzoate de 5P-formyl-6p-vinyl-B-nor-25 androstan-3a-ol dans 7,0ml de tétrahydrofurane anhydre est alors ajoutée et la solution résultante est maintenue à la température ambiante pendant 3 heures 1/2 en agitant. En. outre, 300mg de pa-raformaldéhyde sont ajoutés en refroidissant par de la glace et le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes, puis déversé 30 dans le mélange glace-eau et extrait avec le mélange éther-dichlo-rométhane (4:1). L'extrait est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et le solvant est évaporé à sec pour donner 2,686g de résidu. A une solution de ce résidu dans 25ml de benzène, on ajoute 1,7g d'acide oxalique et 75ml dreau. Après 35 que la solution ait été maintenue toute la nuit à la température ambiante en l'agitant, la couche benzénique est évaporée et la couche aqueuse est extraite avec de 1'éther-dichlorométhane (6:1). L'extrait combiné à la couche benzénique est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et puis le solvant est 40 évaporé à sec pour donner 1,658g de résidu. Le résidu est dissous 69 06295 14 2003421 dans 130ml de méthanol et chauffé avec 40ml d'une solution 2N de carbonate de potassium pendant 20 minutes avec reflux. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, déversé dans un mélange glace-eau et puis extrait avec le mélange éther-5 dichlorométhane (4s 1)- L'extrait est évaporé sous pression réduite pour donner 1,339g de résidu qui est passé à travers une colonne de 30g de silice (contenant 3$ d'eau). L'éluat avec le mélange benzène-chloroforme (1:1) est recristallisé à partir du mélange éther-pentane pour donner 840mg de 50-formyléthylène-10 6(3-vinyl-B-nor-androstan-3-a-ol (rendement 87$) ayant un point de fusion de 62-65°C. Exemple 9 Benzoate de 3-formylméthylène-5ct-androstan-173-oI A un mélange de 73mg d'hydrure de sodium à 52,9$ et de 15 1,Oml de tétrahydrofurane, on ajoute une solution de 398mg de diéthylphosphonoacétaldéhyde cyclohexylamine énamine dans 2,0ml de tétrahydrofurane anhydre en refroidissant par de la glace et en agitant, et puis l'agitation est poursuivie pendant 15 minutes-Une solution de 500mg de 17P-benzolyloxy-5a-androstan-3-one dans 20 4»0ml de tétrahydrofurane anhydre est alors ajoutée et la solution résultante est maintenue à la température ambiante pendant 3 heures 1/2 en agitant. Le mélange réactionnel est déversé dans un mélange glace-eau et le produit est extrait à l'éther, lavé à l'eau et évaporé à sec pour donner 782mg de résidu. A une solu-25 tion de ce résidu dans 30ml de benzène, on ajoute 800mg d'acide oxalique et 90ml d'eau. Après que la solution ait été maintenue à la température ambiante pendant 17 heures en agitant, la couche benzénique est séparée et la couche aqueuse est extraite à l'éther. L'extrait combiné à la couche benzénique est lavé à l'eau 30 et évaporé à sec pour donner 551ffig de résidu cristallin qui, par recristallisation à partir de l'éther, donnent 426mg de benzoate de 3-formylméthylène-5(x-androstan-17p-ol (rendement 80$) ayant un point de fusion de 157-158°C. UVs 236mu (£21.700). IRs An] —1 max4 ^83, 1632 cm . Résonance magnétique nucléaire : 35 S(CDCl^) 5,82 (doublet), 10,30 (doublet) ppm. Analyse calculée pour CggHjgOj: c* 79,96; H. 8,63. Trouvé : C. 79,49; H. 8,oo* Exemple 10 3P-hydroxy-17(20-5a-prégnén-21-al A un mélange de 59»7mg d'hydrure de sodium à 52,9$ et de 40 1,0ml de tétrahydrofurane, on ajoute une solution de 342mg de £.9 C6295 2003421 diéthylphosphonoacétaldéhyde cyclohexylamine énamine dans 2,0ml de tétrahydrofurane en refroidissant par de la glace et en agitant, et puis l'agitation est poursuivie pendant 15 minutes. Une solution de I64mg de 3P-tétrahydropyranyloxy-5a-androstan-17-one 5 dans 1,5ml de tétrahydrofurane anhydre est alors ajoutée et la solution résultante est maintenue à la température ambiante pendant 10 heures en agitant. Le mélange réactionnel est déversé dans le mélange glace-eau et le produit est extrait à l'éther, lavé à l'eau et évaporé à sec pour donner 343mg de résidu. A une 10 solution de ce résidu dans 12ml de benzène, on ajoute 445mg d'acide oxalique et 36ml d'eau. Après que la solution ait été maintenue à la température ambiante pendant 22 heures en agitant, la couche benzénique est séparée et la couche aqueuse est extraite à l'éther. L'extrait est combiné à la couche benzénique et la-15 vé avec de l'acide chlorhydrique 2ïî et puis avec de l'eau et évaporé à sec pour donner 208mg de résidu. Le résidu est dissous dans 20ml d'acide acétique à 70$ et chauffé à 60-70°C pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite, déversé dans une solution aqueuse saturée de carbonate de potas-20 sium, refroidi par de la glace et puis extrait à l'éther. L'extrait est lavé à l'eau et évaporé à sec, pour donner 132mg de cristaux bruts qui, par recristallisation à partir du mélange dichlorométhane-éther, donnent 99mg de 3P-hydroxy-17(20)-a-pré-gnén-21-al (rendement 71,2$) ayant un point de fusion de 176-25 180°C. UV: À^°H245 W (£14.500), 2758, 1669, 1640, 1610cm-1. Eésonance magnétique nucléaire: S(CDCl^) 5,69 (multiplet), 9,78 (doublet) ppm. Analyse calculée pour ^21^32^2 ' 79,70; H. 10,19. Trouvé : C. 79,07; H. 10,12. Exemple 11 30 5a-formyléthylène prégnane-3,20-dione A un mélange de 105mg d'hydrure de sodium à 52,9$ et de 0,5ml de tétrahydrofurane, on ajoute une solution de 605mg de diéthylphosphonoacétaldéhyde cyclohexylamine énamine dans 1,0ml de tétrahydrofurane anhydre en refroidissant par de la glace et 35 en agitant, et puis l'agitation est poursuivie pendant 15 minutes. Ensuite, une solution de 100mg de 3,3; 20,20-biséthylènedioxy-5a-formylprégnane dans 2,0ml de tétrahydrofurane anhydre est ajoutée et la solution résultante est chauffée à reflux pendant 9 heures. Ensuite, suivant le même mode opératoire que dans l'exemple 3, le 40 produit réactionnel est traité par 840mg d'acide oxalique et 30ml l9 06295 16 2003421 d'eau et puis avec 30ml d'acide acétique à 70$. Le produit résultant est cristallisé à partir de l'éther pour donner 7tmg de 5a-formyléthylèneprégnane-3,20-dione (rendement 82,7$) ayant un point de fusion de 140-144°C. UY : *J^Xane 220,5 mji (£13.850). IR : 5 iS1? 2736, 1695, 1623cm" 1. Résonance magnétique nucléaire : fflciX S(CDClj) 6,13 (quadruplet, J = 16 cps), 7,27 (doublet, J = 16 cpr), 9,52 (doublet) ppm. Analyse calculée pour Cg^H^O^! 77,80, H. 9,25. Trouvé : C. 77,80; H. 9,25. Exemple 12 10 17(20)-5(x-prégnén-21-al A un mélange de 99mg d'hydrure de sodium à 52,9$ et de 1,4e! de tétrahydrofurane, on ajoute une solution de 568mg de diéthylphosphonoacétaldéhyde cyclohexylamine énamine dans 2,2ml de tétrahydrofurane anhydre, en refroidissant par de la glace et en 15 agitant, et puis l'agitation est poursuivie pendant 15 minutes. Ensuite, une solution de 200mg de 5oc-androstan-17-one dans 1,4ml de tétrahydrofurane anhydre est ajoutée et la solution résultante est maintenue à la température ambiante pendant 10 heures. Le mélange réactionnel est traité de manière ordinaire, et le produit 20 es"t dissous dans 35ml de benzène. La solution, à laquelle sont ajoutés 1,05g d'acide oxalique et 105ml d'eau, est maintenue à la température ambiante pendant 13 heures en agitant. Ensuite, le produit travaillé à la manière usuelle est cristallisé à partir de l'éther pour donner 162mg de 17(20)-5a-prégnén-21-al (renàe-25 ment 74,0$) ayant un point de fusion de 150-152°C. UY: à,®**® ntrni 4 BlfiX 245 rnji (£16.500). IR'-^max 5 2758' 1670' 1640' 1610cm"1. Résonance magnétique nucléaire:JToDCl^) 5,73 (multiplet), 9,87(doublet) ppm. Analyse calculée pour ! c« 83,94; H. 10,73. Trouvé s C. 83,60; H. 10,78. 30 Exemple 13 Aldéhyde cinnamique — A un mélange de 653mg d'hydrure de sodium à 52,9$ et de 6f de tétrahydrofurane, on ajoute une solution de 3,76g de diéthylphosphonoacétaldéhyde cyclohexylamine énamine dans 20ml de tétra-35 hydrofurane anhydre en refroidissant par de la glace et en agitant, et puis l'agitation est poursuivie pendant 15 minutes. Ensuite, une solution de 1,27g de benzaldéhyde dans 13ml de tétrahydrofurane anhydre est ajoutée, et la solution résultante est maintenue à la température ambiante pendant 2 heures en agitant. Ensuite, 40 le produit travaillé à la manière ordinaire est purifié par dis J-i 06295 17 2003421 tillation sous vide pour donner 1,22g d'aldéhyde cinnamique (rendement 77,2$) ayant un point d'ébullition de 78°G/1,0mmHg. HT: *WH 287T (£22.4-°°). 1692' 1630cm"1. Semicarbazone : point de fusion 2Q6-209°C. UY: 312 mp. 5 (^34.900). Analyse calculée pour C^qH^OIT^ï 0. 63,47; H. 5,86; U. 22,21. Trouvé C. 63,42;. H. 5,85; N. 22,44. Exemple 14 3,3-éthylènedioxy-l18-hydroxy-5»17(20)-prégnadién-21-al A un mélange de 39mg d'hydrure de sodium à 52,9$ et de 0,5ml 10 de tétrahydrofurane, on ajoute une solution de 226mg de diéthylphosphonoacétaldéhyde cyclohexylamine énamine dams 1,5ml de tétrahydrofurane en refroidissant par de la glaee et en agitant, et puis l'agitation est poursuivie pendant 15 minutes. Ensuite, une solution de 100mg de 3,3-éthylènedioxy-1lp-hydroxy-5-androstén-15 17-one dans 1,0ml de tétrahydrofurane anhydre est ajoutée et la solution résultante est maintenue à la t empérature ambiante pendant 19 heures en agitant. Le mélange réactionnel est déversé dans le mélange glace-eau, extrait au dichlorométhane, lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé à sec 20 pour donner 234mg de résidu. Le résidu est dissous dans un mélange de dichlorométhane et de tétrahydrofurane (5:1) et traité avec une solution tampon (pH 4,1), préparée à partir de 10ml d'acide tartrique 0,385M et de 10ml de soude 0,385M, à la température ambiante, pendant 38 heures en agitant. Le mélange réactionnel 25 est déversé dans l'eau, extrait au dichlorométhane, lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé à sec pour donner 149mg de résidu que l'on fait passer à travers une colonne de 3g d'alumine. L'éluat avec du benzène ou le mélange benzène-di-chlorométhane (1:1) est recristallisé à partir du mélange dichlo-30 rométhane-éther pour =dpnner 69mg de 3,3-éthylènedioxy-11f3-hydroxy-5,17(20)-pr£gnadién-21-al ayant un point de fusion de 224-226°C. Analyse calculée pour 02jHj20^:^0JL_Z4AjL64-Hv~8,66^Trouvé C. 73,94; H. 8,63. Exemple 15 35 Oyclohexylidèneacétaldéhyde Selon le même mode opératoire que dans les exemples indiqués ci-dessus, la cyclohexanone est soumise à la réaction avec la diéthylphosphonoacétaldéhyde cyclohexylamine énamine pour donner le oyclohexylidèneacétaldéhyde ayant un point d'ébullition de 40 88-89°C sous 16mmHg. UV: À™H 240mp (£15.200). IR: V ^4 1682 cm"1 69 06295 18 2003421 Résonance magnétique nueléaire^AcDCl^) 6,86, 9,93 ppm. A partir des signaux des spectres infra-rouge et de résonance magnétise nucléaire, on reconnaît la contamination d'une faible quantité d'aldéhyde non conjugué, c'est à dire le cyclohexénylacétaldéhyde* 5 Le oyclohexylidèneacétaldéhyde huileux résultant est alors soumis à la réaction de l'acétate de sodium et du chlorhydrate du semicarbazide dans l'éthanol pour donner la semicarbazone (rendement 86,4$ à partir de la cyclohexanon^ ayant un point de fusion de 212-213°C. UY: *fî2H 273,5 mji (£34.000). fllclX 10 Exemple 16 2-cycloh.exylidènepropionaldéhyde A un mélange de 82mg d'hydrure de sodium à 52,9$ et de 0,5ml de tétrahydrofurane, on ajoute une solution de 497mg de 2-dié-thylphosphonopropionaldéhyde cyclohexylamine énamine dans 1,0ml 15 de tétrahydrofurane, en refroidissant par de la glace et en agitant. L'agitation est poursuivie pendant 15 minutes et on ajoute alors une solution de 147mg de cyclohexanone dans 1,0ml de tétrahydrofurane anhydre. Le mélange réactionnel est maintenu à la température ambiante pendant 5 heures 1/2 en agitant et puis dé-20 versé dans le mélange glacé-eau. Le produit est extrait à l'éther et lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis la partie basique est extraite avec de l'acide tartrique à 20$. A la couche d'acide tartrique, on ajoute du carbonate de potassium en refroidissant par de la glace pour que la solution 25 soit légèrement basique. Le produit précipité est extrait à l'éther, lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et évaporé à sec pour donner des cristaux bruts qui, par recristallisation à partir du mélange éther-pentane, donnent la base de Schiff intermédiaire ayant un point de fusion de 77-78®G, 30 UY:XSÎÎH 246,5 mu (£24.200). IEîn>22Î4 2664, 1632, 1614 cm"1. lUfliX lttOA Analyse calculée pour C. 82,13; H. 11,49; W. 6,38. Trouvé : 0. 82,00; H. 11,69; N. 6,15. A une solution de cette base de Schiff intermédiaire dans 23ml de benzène, on ajoute 71Smg d'acide oxalique et 77ml d'eau 35 et la solution est alors chauffée à reflux pendant 1 heure sous une atmosphère d'azote. Après refroidissement, la couche benzénique est séparée et la couche aqueuse est extraite à l'éther. L'extrait est combiné à la couche benzénique et lavé avec uneso-lution de carbonate de sodium 2N et une solution aqueuse saturée 40 de chlorure de sodium et évaporé à sec pour donner 152mg de ré^.1 06295 19 2003421 du. Le résidu est purifié par distillation sous ride pour donner 129mg de 2-cyclohexylidènepropionaldéhyde (rendement 62,6$ à"^ partir de la cyclohexanone) ayant un point d'ébullition de 60°C/ 0,10-0,15mmHg (température de bain). D'autre part, le résidu 5 obtenu par la réaction avec l'acide oxalique, sans distillation, peut être immédiatement transformé en 2,4-dinitrophénylhydrazone sous forme de cristaux ayant un point de fusion de 187-190°C avec un rendement de 66,2$ à partir de la cyclohexanone. 2»4-dinitrophénylhydrazone : recristallisée à partir du mé-10 lange dichlorométhane-éthanol. UY: mji ( £ 13.400), 259 (14.750), 295 (8.900), 389 (25.600). 3292, 1619, 1596, . ffiq, A 1334, 1137, 834 cm" . Analyse calculée pour C^H^gO^K^ : C. 56,59; H. 5,70; N. 17,60. Trouvé 0. 56,50; H. 5,70; N. 17,40. Exemple 17 15 2-cyclohexylidène-3-phénylpropionaIdéhyde A un mélange de 187mg d'hydrure de sodium à 52,9$ et de I,5ml de tétrahydrofurane, on ajoute une solution de 2,905g de 3-phényl-2-diéthylphosphonopropionaldéhyde cyclohexylamine énamine dans 4,0ml de tétrahydrofurane anhydre, en refroidissant par de 20 la glace et en agitant. L'agitation est poursuivie pendant 15 minutes et on ajoute également une solution de 405mg de cyclohexanone dans 4,0ml de tétrahydrofurane anhydre. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est déversé dans un mélange glace-eau, 25 extrait à l'éther, lavé, avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et évaporé à sec pour donner 2,496g de résidu. Une partie (1,704g) de ce résidu est dissoute dans 50ml de benzène et traitée, selon le même mode opératoire que dans l'exemple 9, avec 3,63g d'acide oxalique et 146ml d'eau pour donner 1,271g de 30 résidu. Le résidu est passé à travers une colonne de gel de silice ( Woelm; contenant 10$ d'eau) et élué avec du benzène ou le mélange benzène-dichlorométhane (1:1) pour donner 408mg de cyclo-hexylidène-3-phénylpropionaldéhyde (67,3$) qui est identifié sous forme de 2,4-dinitrophénylhydrazone ayant un point de fusion de 35 162-174°C (recristallisé à partir du mélange dichlorométhane-éthanol). IE : 3294, 1613, 1594, 1515, 1326, 835 cm"1. Analyse Hl et A. calculée pour ^21^22^4^4 : 63,94; H. 5,62; lî. 14,21. Trouvé: 0. 63,64; H. 5,66; If. 14,50. 69 06295 20 2003421 Exemple 18 3 » 3-éthylènedioxy-11 -oxo-5 « 17 ( 20 ) -prégnadién-21 -al A un mélange de 26,9mg d'hydrure de sodium à 52,9$ et de 0,4ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute une solution de 5 155mg de diéthylphosphonoacétaldéhyde cyclohexylamine énamine dans 1,.0ml de tétrahydrofurane anhydre, en refroidissant par d® la glace et en agitant. L'agitation est poursuivie pendant 13 minutes et on ajoute alors une solution de 68mg de 3,3-éthylène-dioxy-5-androstène-11,17-dione dans 0,7ml de tétrahydrofurane 10 anhydre. Le mélange réactionnel est maintenu à la température ambiante pendant 21 heures en agitant et puis déversé dans le mélange glace-eau. Le produit est extrait à l'éther, lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé à sec pour donner 171mg de résidu. Le résidu est dissous dans 3,0ml 15 de benzène et puis on ajoute 1,088g d'acétate de sodium, 480mg d'acide acétique et 3,0ml d'eau. Le mélange résultant est maintenu à la température ambiante pendant 21 heures en agitant et le produit est extrait à l'éther, lavé à l'eau et évaporé à ses pour donner 126mg de résidu qu'on fait passer à travers une co-20 lonne de 4g d'alumine. L'éluat au benzène ou au mélange benzène-dichlorométhane est recristallisé à partir du mélange dichlore-méthane-éther pour donner 53,2mg de 3,3-éthylènedioxy -11-oxo-5,17(20)-prégnadién-21-al (rendement 72,8$) ayant un point de fusion de 208-212°C. [a]|3 -47,6° - 2,2° (c » 0,397: chloroforme), 2§ Analyse calculée pour ^2J^30°4: C* 74,56; H. 8,16. Trouvé s C. 74,29; H. 8,14. Exemple 19 1-formyImé thy1ène-6-méthoxyt é traline A un mélange de 155mg d'hydrure de sodium à 52,9$ et de 30 1,0ml de tétrahydrofurane, on ajoute une solution de 892mg de diéthylphosphonoacétaldéhyde cyclohexylamine énamine dans 2,0œl de tétrahydrofurane anhydre, en refroidissant par de la glaee et en agitant, et puis l'agitation est poursuivie pendant 15 minutes» Une solution de 200mg de 6-méthoxy-a-tétralone dans 2,0ml de té-35 trahydrofurane anhydre est alors ajoutée et la solution résultante est maintenue à la température ambiante pendant 6 heures 1/2 en agitant. Le mélange réactionnel est alors déversé dans le mélange glace-eau, extrait à l'éther, lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et puis évaporé à sec pour donner 40 790mg d'un résidu sirupeux. Le résidu est dissous dans 29ml de 69 06295 21 2003421 benzène et puis on ajoute alors 868mg d'acide oxalique et 86ml d'eau. Le mélange est maintenu à la température ambiante pendant 13 heures en agitant et puis extrait à l'éther. L'extrait éthéré est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et éva-5 poré à sec pour donner 1Hffig de résidu cristallin qui, par récris tallisation à partir du mélange dichlorométhane-éther, donnent 34mg de 1-formylméthylène-6-méthoxytétraline (rendement 31$) ayant un point de fusion de 89-90°0. IR :^f^"3 2774, 1656, 1610, j iUâLX. 1591, 1151 cm- . Analyse calculée pour C^H^O^: C. 77,20; H. 10 6,98. Trouvé : C. 76,85; H. 7,01. Exemple 20 Suivant un mode opératoire semblable à celui décrit ci-dessus, l'a-(2,6,6-triméthyl-1-cyclohexényl)-acétaldéhyde est transformé en aldéhyde a-(2,6,6-triméthyl-1-cyelohexényl)-a-mé-15 thylcrotonique (point d'ébullition 99-103°C/0,5mmHg; identifé sous forme de semicarbazone : point de fusion 155-157°C), le cinnamalacétaldéhyde est transformé en 7-phénylheptatriénal (point de fusion 114-116°C) et le 2,7-diméthylocta-2,6-dién-4-yne-1,8-dial est transformé en 4,9-diméthyldodéca-2,4,8,10-té-20 traén-6-yne-1,12-dial (point de fusion l62-163eC)s respectivement. Exemple 21 Aldéhyde cinnamique A un mélange de 590mg d'hydrure de sodium à 52,9$ et de 6ml de tétrahydrofurane, on ajoute une solution de 3?80g de phé-25 nylphosphinate d ' éthyl-2-cyclohex.ylaminovinyle dans 20ml de tétrahydrofurane anhydre et puis le mélange est agité pendant 20 minutes. Une solution de 1,06g de benzaldéhyde dans 11 ml de tétrahydrofurane anhydre est alors ajoutée et la solution résultante est maintenue à la température ambiante pendant 4 heures en 30 agitant. Le mélange réactionnel est alors mis dans un mélange glace-eau, extrait à l'éther, lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé pour donner 3,16g de résidu. A une solution de ce résidu dans 100 ml de benzène, on ajoute 1,0g d'acide oxalique et 300ml d'eau et la solution est alors agitée 35 pendant 14 heures à la température ambiante. La couche benzénique est séparée et la couche aqueuse extraite à l'éther. L'extrait est combiné à la couche benzénique et lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium ariaydre et évaporé à sec pour donner 1,37g de résidu qui, par purification par distillation sous vide, donne 40 0,96g d'aldéhyde cinnamique (rendement 72,5$) ayant un point d'é- 69 06295 2003421 bullition de 78°C sous 1,0mm Hg. Exemple 22 Aldéhyde a-méthylcinnamique A un mélange de 318mg d'hydrure de sodium à 52,9% et de 5 3,0ml de tétrahydrofurane, on ajoute une solution de 2,15g de phénylphosphinate d1éthyl-(2-cyclohexylamino-1-méthyl)vinyle dans 12ml de tétrahydrofurane anhydre, et puis le mélange est agité pendant 20 minutes. Une solution de 530mg de benzaldéhyde dans 5,0ml de tétrahydrofurane anhydre est alors ajoutée et la solu-10 tion résultante est maintenue à la température ambiante pendant 20 heures en agitant. Suivant le même mode opératoire que dans l'exemple 21, le mélange réactionnel est traité et puis hydro3,v-sé avec de l'acide oxalique, le produit résultant est purifié par distillation sous vide pour donner 4-69mg d'aldéhyde a-méthyl-15 cinnamique (rendement 64,3%) ayant un point d'ébullition de 131-132°G sous 1,6ramHg, identifié sous forme de semicarbazone dont le point de fusion est 206-208°0. Analyse calculée pour 0U5 ; Go 65*00? H. 6,45? N. 20,68. Trouvé : C. 65,13; H. 6,29; N. 20,51= 20 Exemple 23 ♦ Aldéhyde 0-phénv1c innami q ue A un mélange de 318mg d'hydrure de sodium à 52,9% et de 3s0ml de tétrahydrofurane, on ajoute une solution de 2,05g de phénylphosphinate d'éthyl-2-cyclohexylaminovinyle dans 11ml de 25 tétrahydrofurane anhydre et puis le mélange est agité pendant 20 minutes. Une solution de 911 mg de benzophénone dans 9,0ml de tétrahydrofurane anhydre est alors ajoutée-et la solution résultante est maintenue à la température ambiante pendant 8 heures en agitant. Selon le même mode opératoire que dans l'exemple 21? 30 le mélange réactionnel est traité et puis hydrolysé avec de l'acide oxalique. Le produit résultant est recristallisé à partir d'éther de pétrole pour donner 655mg d'éldéhyde (3-phénylcinnaai= que (rendement : 63,0%) sous forme de cristaux jaunâtres ayant un point de fusion de 44,0 - 45,5°C. IE :^°13 2750, 1655, 1600, a m. six 35 1580, 1235, 1155, 1135, 870 cm" . Analyse calculée pour C^H^gOï C. 86,51; H. 5,81. Trouvé : G. 86,66; H. 5,90. Semicarbazone ? point de fusion 214-215°C. Exemple 24 2-cyclohexylidfenepropionaldéhyde 40 A un mélange de 218mg d'hydrure de sodium à 52,9% et de 69 06295 2003421 2,0ml de tétrahydrofurane, on ajoute une solution de 1,23g de phénylphosphinate d'éthyl-(2-cyclohexylamino-1-méthyl)vinyle dans 5ml de tétrahydrofurane anhydre, et le mélange est agité pendant 20 minutes. Une solution de 294mg de cyclohexanone dans 5 3»0ml de tétrahydrofurane anhydre est alors ajoutée et la solution résultante est maintenue à la température ambiante pendant 7 heures en agitant. Le mélange réactionnel est déversé dans le mélange glace-eau, extrait à l'éther, lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et extrait encore avec 10 une solution à 20% d'acide tartrique pour retirer la partie basique. La couche d'acide tartrique est traitée par du carbonate de potassium en refroidissant par de la glace pour la rendre légèrement basique. Le produit est alors extrait à l'éther, lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et éva-15 poré à sec pour donner des cristaux bruts qui, par recristalli-aation à partir du mélange éther-pentane, donnent l'intermédiaire formé d'une base de Schiff, ayant un point de fusion de 77-78°C, qui est identique à un spécimen authentique préparé dans l'exemple 16. 20 Selon le même mode opératoire que dans l'exemple 16, cet intermédiaire est hydrolysé par l'acide oxalique dans le benzène et le produit est purifié par distillation sous vid.e pour donner 324mg de 2-cyclohexylidènepropionaldéhyde (rendement 58,8%) qui est identifié sous forme de la 2,4-dinitrophénylhydrazone (point 25 de fusion 187-190°0). Exemple 25 Benzoate de 3-formylméthylène-5a-androstan-173-ol A un mélange de 59œg d'hydrure de sodium à 52,9% et de 1ml de tétrahydrofurane, on ajoute line solution de 380mg de phényl-30 phosphinate d'éthyl-2-cyclohexylaminovinyle dans 2,0ml de tétrahydrofurane anhydre, et le mélange est alors agité pendant 20 minutes. Une solution de 395mg de 17P-benzoyloxy-5a-androstan-3-one dans 3,0ml de tétrahydrofurane anhydre est additionnée et la solution résultante est maintenue à la température ambiante pen-35 dant 6 heures et demie en agitant. Suivant le même mode opératoire que dans l'exemple 21, le mélange réactionnel est traité et puis hydrolysé par l'acide oxalique. Le produit résultant est recristallisé à partir de l'éther pour donner 298mg de benzoate de 3-formylméthylène-5a-androstan-17P-ol (rendement 71,0%), ayant un 40 point de fusion de 157-158°C, qui est identique à un spécimen 69 06295 2003421 authentique préparé dans l'exemple 9. Exemple 26 17(20)-5a-prégnén-21-al La réaction de la 5a-androstan-17-one avec le phénylphOB-5 phinate d'éthyl-2-cyclohexylaminovinyle, suivant le même mode opératoire que dans l'exemple 25» donne le 17(20)-5ct-prégnén-îM-al (recristallisé à partir de l'éther) ayant un point de fusiez de Î50-152#C avec un rendement d'environ 70%, qui est identique à un spécimen authentique préparé dans l'exemple 12. 10 Exemple 27 5a-formyléthylèneprégnane-3 » 20-dione Suivant le même mode opératoire que dans l'exemple 25* le 3,3; 20,20-biséthylènedioxy-5a-formylprégnane est soumis à la réaction avec le phénylphosphinate d'éthyl-2-cyclohexylaminavi-15 nyle. L'hydrolyse par acide oxalique et la décétalisation résultante avec de l'acide acétique à 70% à 60 - 70°0 donnent la 5a-formyléthylèneprjégnane -3» 20-dione ayant un point de fusion-de 140-144°C avec un rendement d'environ 75%» qui est identique à un spécimen authentique préparé dans l'exemple 11. 20 Exemple 28 2-eyclohexylidène-3-Phénylpropionaldéhyde A un mélange de 364mg d'hydrure de sodium à 52,9% et de 3,5ml de tétrahydrofurane, on ajoute une solution de 3»07g de phénylphosphinate d1 éthyl-( 1 -benzyl-2-eyclohexylamino)viiiyle dans 25 4,0ml de tétrahydrofurane anhydre en refroidissant par de la glace et en agitant, et le mélange est alors agité pendant 20 minutes. Une solution de 393mg de cyclohexanone dans 4,0ml de tétrahydrofurane anhydre est ajoutée et la solution résultante est chauffée à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, le 30 mélange réactionnel est déversé dans un mélange glace-eau, extrait à l'éther, puis traité de la même manière que dans l'exes-ple 21 et encore hydrolysé par de l'acide oxalique. Le produit est purifié en le faisant passer à travers une colonne de gel de silice pour donner 411mg de 2-cyclohexylidène-3-phénylpropio-35 naldéhyde (rendement 48,1%), qui est transformé en 2,4-dinitrophénylhydrazone identique à un spécimen authentique préparé dans 1'exemple 17. Exemple 29 3.3-éthylènedioxy-11-oxo-5.17(21)-prégnadién-21-al 40 A un mélange de 136mg d'hydrure de sodium à 52,9% et de o9 06295 25 2003421 1,0ml de tétrahydrofurane, on ajoute une solution de 880mg de phényDphosphin'ate d'éthyl-2-eyclohexylaminovinyle dans 7ml de tétrahydrofurane anhydre, et le mélange est alors agité pendant 20 minutes en refroidissant par de la glace. Une solution de 340mg de 3,3-éthylènedioxy-5-androstène-1î,17-dione dans 3ml de 5 tétrahydrofurane anhydre est ajoutée et la solution résultant est maintenue à la température ambiante pendant 24 heures en agitant. Le mélange réactionnel est déversé dans un mélange glace-eau, extrait à l'éther, lavé à l'eau, séché sur le sulfate de sodium anhydre et évaporé à sec pour donner 950mg de résidu. 10 A une solution de ce résidu dans 16ml de benzène, on ajoute 5»3g d'acétate de sodium, 2,31g d'acide acétique et 16ml d'eau, et le mélange résultant est maintenu à la température ambiante pendant 21 heures en agitant. Le produit est extrait à l'éther, lavé à l'eau et évaporé à sec pour donner un résidu qui, par recristal- 15 lisation à partir du mélange dichlorométhane-éther, donne 263mg de 3,3-éthylènedioxy-11-oxo-5i17(20)-prégnadién-21-al (rendement 71,0%) ayant un point de fusion de 208-212°C, qui est identique à un spécimen authentique préparé dans l'exemple 18. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de 20 réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui appaz'aîtront à l1 homme de l'art. o9 06295 26 2003421 REVENDICATIONS 1 - Composé caractérisé en ce qu'il a la formule : R 1 2 dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur, R est un membre choisi dans le groupe comprenant R^O, un groupe alkyle inférieur, un groupe aralkyle ayant 7-8 atomes de carbone, et un 3 10 groupe aryle ayant 6-7 atomes de carbone, R est un membre choisi dans le groupe comprenant un groupe alkyle cyclique ou acyclique ayant 1-6 atomes de carbone et un groupe aryle ayant 6-7 atomes de carbone, et R4" est un membre choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle infé-15 rieur, un groupe aralkyle de 7-8 atomes de carbone, un groupe alcoxy(inférieur)carbonyle et un atome d'halogène. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est choisi dans le groupe comprenant la diméthylphosphonoacétaldéhyde t-butylamine énamine, la diméthylphosphc— 20 noacétaldéfryde cyclohexylamine énamine, la diméthylphosphonot-acétaldéhyde isopropylamine énamine, la diéthylphosphonoacétaldéhyde t-butylamine énamine, la diéthylphosphonoacétaldéhyde cyclohexylamine énamine, la 2-diéthylphosphonopropionaldéhyde t R1. 0 R N. ■CH=CH-NH-R5 1 ,2. 40 dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur, R est un o9 06295 27 200342! membre choisi dans le groupe comprenant R10, un groupe alkyle inférieur, un groupe aralkyle ayant 7-8 atomes de carbone et 3 un groupe aryle ayant 6-7 atomes de carbone, et R est un membre choisi dans le groupe comprenant un groupe alkyle cyclique 5 ou acyclique ayant 1-6 atomes de carbone et un groupe aryle ayant 6-7 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé ayant la formule : 10 JP-CH„CHO 1 2 où R et R sont tels que décrits ci-dessus, avec un composé ayant la formule : 15 R5-HH2 3 où R^ est tel que décrit ci-dessus, dans un solvant organique, à une température comprise entre 0°C et 120°C. 4 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le solvant organique est un membre choisi dans le groupe compre- 20 nant le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le t-butanol, le benzène, le toluène, et le tétrahydrofurane. 5 - Procédé de préparation d'un composé ayant la formule : 25 H1„ HX CH-NH-R5 R^^ 1 2 où R est un groupe alkyle inférieur, R est un membre choisi dans le groupe comprenant R10, un groupe alkyle inférieur, un groupe aralkyle ayant 7-8 atomes de carbone et un groupe aryle 3 30 ayant 6-7 atomes de carbone, R est un membre choisi dans le groupe comprenant un groupe alkyle cyclique ou acyclique ayant 1 à 6 atomes de carbone et un groupe aryle ayant 6-7 atomes 4 ' de carbone et R est un membre choisi dans le groupe comprenant un groupe alkyle inférieur, un groupe aralkyle ayant 7-8 atomes 35 de carbone, un groupe aieoxycarbonyle et un atomedhalq^ne caractérisé aïoe consiste à faire réagir un composé ayant la formule : 69 06295 28 2003421 T-CH=CH-SH-R' 2/ R 12 3 où R , R et R sont tels que décrits ci-dessus, avec un compose A ' 5 pouvant libérér le radical R , choisi dans le groupe comprenant un halogénure d'alkyle, un halogénure d'aralkyle, un halogénure d'alcoxycarbonvle et un agent d'halogénation, dans un solvant inerte, en présence d'un catalyseur, à une température comprise entre -30°C et 180°C. 10 6 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ee tue 1'halogénure dfalkyle est un membre choisi dans le groupe comprenant l'iodure de méthyle, le bromure d'éthyle, l'iodure de n-butyle et le bromure de n-hexyle. 7 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que 15 1'halogénure d'aralkyle est un membre choisi dans le groupe comprenant le chlorure de benzyle, le bromure de phényléthyle et l'iodure de .tolubenzyle. 8 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que 1'halogénure d'alcoxycarbonyle est un membre choisi dans le groupe 20 comprenant le chloroformiate de méthyle et le chloroformiate d'éthyle. 9 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'agent d'halogénation est un membre choisi dans le groupe comprenant le chlore, le brome, l'iode, le bromure de cyanogène, 25 l'iodure de cyanogène, la IT-bromoacétamide, la N-bromosuccini— mide, la îF-chlorosuccinimide, la E-chloro-p-toluènesuifonamide, la lî-chlorobenzènesuifonamide-r l'hypochlorite de t-butyle et le perbromure de bromure de pyridinium. 10 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que 30 le solvant inerte est un membre choisi dans le groupe comprenant l'éther,le tétrahydrofurane, le 1,2-diméthoxyéthane, le diglyise, le benzène, le toluène et le xylène. 11 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu& le catalyseur est un membre choisi dans le groupe comprenant le 35 lithium, le sodium, l'hydrure de lithium, l'hydrure de sodiumt l'amidure de sodium, l'amidure de potassium, un réactif de ffrignard, le butyllithium et le phényllithium. 12 - Procédé d'application des composés tels qu'indiqués dans la revendication 1 à la formyl-oléfination, caractérisé 69 06295 29 2003421 en ce qu'il consiste à faire réagir le composé indiqué dans la revendication 1, avec un composé carbonylé _^S=0 dans un solvant neutre, en présence d'un catalyseur "basique, à une température comprise entre -20°C et 1Q0°C pour donner un composé 5 ayant la formule : R4 ^C=l-CH=ÏÏ-R5 «2 à où R et R sont tels que définis dans la revendication 1, et à hydrolyser ce dernier dans un milieu acide pour donner un compo-10 sé ayant la formule : - f ^0=C-CHO où R4 est tel que défini dans la revendication 1. 13 - Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce 15 que le solvant neutre est un membre choisi dans le groupe comprenant l'éther, le tétrahydrofurane, le 1,2-diméthoxyéthane, le benzène, le toluène, le xylène et la 2T,K-diméthylformamide. 14- - Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que le catalyseur basique est un membre choisi dans le groupe 20 comprenant le méthylate de sodium, le méthylate de potassium, l'éthylate de sodium, l'éthylate de potassium, le t-butylate de potassium, le t-hutylate de sodium, l'amidure de sodium, l'amidure de potassium, le diéthylamidure de lithium, l'hydrure de sodium, l'hydrure de lithium, le triphénylméthylure de lithium, 25 le méthyllithium, le butyllithium et un réactif de Grignard. 15 - Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que le milieu acide est choisi dans le groupe comprenant une solution diluée d'acide oxalique, le mélange acide acétique-acétate de sodium-eau et le mélange acide tartrique-tartrate 30 de sodium-eau. 16 - Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que le composé carbonylé 3*=0 est un membre choisi dans le groupe comprenant un aldéhyde placé à la position primaire, secondaire ou tertiaire, un aldéhyde aromatique, une cétone 35 acyclique, une cétone cyclique et une cétone aromatique.