FR 2012283 A1 19700320 FR 6922351 A 19690702 22351 1 2012283 La présente invention concerne de nouveaux antibiotiques du genre pénicilline. Dans son aspect le plus général, l'invention est relative à des benzylpénicillines présentant en position a une fonction 5 sulfonyle ou sulfinyle, c'es.t-à-dire' a des benzylpénicillines de formule partielle I suivante : I ' ' /"-CH3 C-CO-NH-CH-—CH CCT | III CH3 1 N CH - COOH 10 R»2 0 dans laquelle m est égal à 1 ou 2, et . R"2 désigne un radical alcoyle, aryle, aralcoyle, cycloalcoyle, hétérocyclyle ou hydroxy et les sels et esters de c e u x- c i . Les pénicillines de ce type ont des propriétés biologiques 15 intéressantes. A titre d'exemples de ces propriétés, on peut citer des propriétés anti-bactériennes à spectre étendu, la stabilité en présence d'un acide, et la résistance à la pénicillinase. Une classe intéressante des pénicillines de formule partielle I est constituée par les pénicillines de formule générale 20 11 : II CH-COOH 25 dans laquelle m est égal à 1 ou 2 et n à 1, 2 ou 3, et dési gne de l'hydrogène, un radical alcoyle, aryle, par exemple phényle aralcoyle, par exemple benzyle ou phénéthyle, cycloalcoyle, par exemple cyclopentyle ou cyclohexyle, ou hétérocyclyle, par exemple furyle ou pyranyle, R1 désignant un radical alcoyle, aryle, 30 par exemple phényle, aralcoyle, par exemple benzyle ou phénéthyle cycloalcoyle, par exemple cyclopentyle ou cyclohexyle, ou hétérocyclyle, par exemple furyle ou pyranyle et X' désignant de l'hydrogène, un radical alcoyle, aryle, par exemple phényle, aralcoyle par exemple benzyle ou phénétyle, cycloalcoyle, par exemple cyclo-35 pentyle ou cyclohexyle, hétérocyclyle, par exemple furyle ou 69 22351 2 2012283 10 pyranyle, al-coxy ou aryloicy, par exemple phénoxy, alcoylsulfonyle, par exemple méthylsulfonyle ou éthylsulfonyle, un halogène, un radical trifluoxométhyle., hydroxy, nitro, sulfo, acyloxy, par exemple acétoxy, acylamino, par exemple acétylamino, amino, dialcoylamino, par exemple diméthylamino ou diéthylamino ou sulfonylamino, et les sels et esters de ceux-ci. Quand il y a plus d'un groupe de substitution X, ils peuvent être semblables ou différents. . Une classe préférentielle des nouvelles pénicillines de formule générale II est cons ti.tuée par les pénicillines de formule générale III : 15 C-CO-NH-CH I S(O) 'm ^ O CH -COOH III dans laquelle m et n ont la même signification que ci-dessus, R^ désignant de 1'hydrogène ou un radical alcoyle, R^ désignant un radical alcoyle, et X de l'hydrogène, un radical alcoyle, un radi» cal alcoxy, un halogène, un radical trifluororaéthyle ou hydroxy, 20 et les sels et esters de c e u x- c i* Quand il y a plus d*un groupe de substitution X, ces derniers peuvent être semblables ou différents» Des pénicillines intéressantes de formule partielle I sont également constituées par les benzylpénicillines de formule par-25 tielle IV : — C-CO-NH-CH- ?(0) ' XS\ /CH3 CH C—ch3 OH m j O N • CH-COOH IV 30 dans laquelle m est égal à 1 ou 2, et par les sels.et esters de ces pénicillines, y compris les pénicillines de formule générale II dans lesquelles R* désigne un radiçal hydroxy, et les pénicillines de formule générale III dans lesquelles R^ désigne un radical hydroxy, et les sels et esters de ces pénicillines» 22351 3 2012283 Comme exemples de sels, on peut citer les sels métalliques tels que les sels de sodium, potassium, calcium et aluminium, et les sels d'ammonium et sels d'ammonium substitués, par exemple les sels d'amines telles que les trialcoylamines comprenant la 5 triêthylamine, la procaîne, la dibenzylamine, la triéthanolaminé, la l~éphénamine, 1'éthylpipéridine et d'autres aminés qui sont aptes à former des sels avec la benzylpénicilline. Comme exemples d'esters, on peut citer les éthylesters, benzylesters et acétométhylesters. ÎO Comme exemples de radicaux alcoyle qui conviennent, qui sont désignés par R^ ou R*^, on peut citer les alcoyles inférieurs, spécialement l'éthyle et de préférence le méthyle. Toutefois, R^ ou R'^ est de préférence constitué par de l'hydrogène. Comme radicaux alcoyle ou R*2 préférentiels, on peut citer les 15 alcoyles inférieurs, par exemple l'éthyle, le propyle ou, de préférence, le méthyle. Comme exemples de radicaux alcoyles X ou X*, on peut citer des radicaux alcoyles inférieurs, par exemple le méthyle, 1'éthyle et le propyle, et comme exemples de radicaux alcoxy X ou X* qui conviennent, on peut citer les radicaux alcoxy 20 inférieurs, par exemple l'éthoxy, et, de préférence, le méthoxy, et comme exemples d'atomes d'halogène X ou X*, on peut citer le fluor, le brone et spécialement le chlore. Les pénicillines de formule générale III contiennent de préférence comme groupe de substitution R^ un radical méthyle, 25 comme radical R^ un atome d'hydrogène, et, comme radical ou radicaux X, de l'hydrogène, ou du chlore, du fluor, CH^O ou CH^. Des pénicillines de formule générale III qui sont spécialement intéressantes sont celles dans lesquelles l'anneau benzénique n'est pas substitué ou est substitué par des radicaux méthyle ou méthccgr 30 ou du chlore, spécialement les pénicillines de formule générale III ortho-chlorosubstituées, ortho-méthylsubstituées, ortho-méthoxy-substituées, diméthoxy-substituées ou dichloro-substi tuées. Comme exemples spécifiques de pénicillines selon 1'invention, on peut citert 35 l'cc-méthylsulfonyl -benzylpénicilline 1'a-raéthy1suifiny1-benzyIpénici1line 1*a-phénylsulfonyl-benzylpénicilline 1*a-phénylsulfinyl-benzylpénicilline 1'a-benzylsulfonyl-benzylpénicilline 40 1'a-benzylsulfinyl-benzylpénicilline 69 22351 2012283 10 15 20 25 30 35 40 a-pyridylsulfonyl-benzylpénicilline a-pyridylsulfinyl-benzylpénicilline a-cyclohexylsulfonyl-benzylpénicilline a-cyclohexylsulfinyl-benzylpénicilline a-méthylsulfonyl-2-chlorobenzylpénicilline a-méthylsuifinyl-2-chlorobenzylpénicilline a-méthylsulfonyl-3-chlorobenzylpénicilline ot-raé thylsulf inyl-3-chlorobenzylpénicilline a-mé thylsuifonyl-4-chloroben zylpénici1line a-mé thylsulf inyl-4-ctilorobenzylpénicilline a-méthylsulfonyl-2,4-dichlorobenzylpénicilline a-méthylsulfinyl-2,4-dichlorobenzylpénicilline a-méthylsulfonyl-2,6-dichlorobenzylpénicilline a-mé thylsulfinyl-2,6-dichlorobenzylpénicilline a-mé thylsuifonyl-2-mé thoxybenzylpénicilline a-mé thylsulfinyl-2-mé thoxybenzylpénici1line a-teéthylsulfonyl-3-méthoxybenzylpénicilline a-méthylsulfinyl-3-méthoxybenzylpénicilline a-méthylsulfonyl-4-méthoxybenzylpénicilline a-mé thylsulf inyl-4-mé thoxybenzylpénicilline a-méthylsulfonyl-2,4-diméthoxybenzylpénicilline a-mé thylsulf inyl-2,4-dimé thoxybenzylpénicilli ne a-méthylsulfonyl-2,6-diméthoxybenzylpénicilline a-méthylsulfinyl-2,6-diméthoxybenzylpénicilline a-méthylsulfonyl«»4-fluorobenzylpénicilline a-méthylsulfinyl-4-fluorobenzylpénicilline a-méthylsulfonyl-2-raéthylbenzylpénicilline a-méthylsulfinyl-2-méthylbenzylpénicilline a-méthylsulfonyl-3-méthylbenzylpénicilline a-méthylsulfinyl-3-méthylbenzylpénicilline a-méthylsuifonyl-4-méthylbenzylpénicilline a-mé thy1sulfi ny1-4-mé thylbenzylpénici11ine a-méthylsulfonyl-2,4-diméthylbenzylpénicilline a-méthylsulfinyl-2,4-diméthylbenzylpénicilline a-mé thylsulfonyl-4-trifluorométhylbenzylpénicilline a-méthylsulfinyl-4-trifluorométhylbenzylpénicilline a-méthylsulfony1-3-hydroxybenzylpénicilline a-méthylsuifinyl-3rhydroxybenzylpénicilline a-mé thylsulfony1-4-hydroxybenzylpéni cilline a-né thylsulfinyl-4-hydroxybenzylpénicilline 69 223ST 5 2012283 40 a-méthylsulfonyl-3-sulfobenzylpénicilline a-méthylsulfinyl-3-sulfobenzylpénicilline a-méthylsulfonyl-4-sulfobenzylpénicilline a-mé thylsulf inyl-4-sulf obenzylpénicilline a-mé thylsuifony1-2-aminobenzylpénici1line a-méthylsulfinyl-2-aminobenzylpénicilline a-mé thylsuifonyl-3-aminobenzylpénicilline a-méthylsulfinyl-3-arainobenzylpénicilline a-raéthylsulfonyl-4-sulfonylaminobenzylpénicilline a-méthylsulfinyl-4-sulfonylaminobenzylpénicilline a-méthylsulfonyl-4-diméthylaminobenzylpénicilline a-méthylsulfinyl-4-diméthylaminobenzylpénicilline a-méthylsulfonyl-4-nitrobenzylpénicilline a-mé thylsuifinyl-4-nitrobenzylpénicilline a-mé thylsuifonyl-4-bromobenzylpénicilline a«méthylsuifinyl-4-bromobenzylpénici1line a-éthylsulfonylbenzylpénicilline a-éthylsulfinylbenzylpénici1line a-méthylsulfonyl-a-méthylbenzylp>énicilline a-méthylsulfinyl-a-méthylbenzylpénicilline a-aé thylsuifonyl-2-mé thylsuifonylbenzylpénici1line a-méthylsulf iny1-2-méthylsuifonylben zyIpénicilline a-n-propylsulfonylbenzylpénicilline a-n-propylsulfinylbenzylpénicilline g-iso-propylsulfonylbenzylpénicilline à-iso-propulsulfinylbenzylpénicilline g-iso-butylsulfonylbenzylpénicilline a-iso-butylsulfinylbenzylpénicilline a-n-propylsulfonyl-2-chlorobenzylpénicilline a-n-propylsulfinyl-2-chlorobenzylpénicilline g-i so-propylsuifonyl-2-mé thoxybenzylpéni cillinë g-iso-propylsulfinyl-2-méthoxybenzylpénicilline a-iso-propylsulfony1-2,4-diméthoxybenzylpénicilline a-iso-propylsulfinyl-2,4-diméthoxybenzylpénicilline a-mé thylsuifony1-4-acé taminoben zylpénici1line a-méthylsulfinyl-4-âcétamihobenzylpénicilline à-mè thylsulfonyl-4-acé toxybenzylpéniciïline a-mé thyl suif iny 1 -4-acé t oxy ben zy lpénici 11 i'ne a-sulfo-bénzylpénicilline à-sulfino-benzylpénici11ine 69 2235T 6 2012283 1,a-sulfo-2-chlorobenzylpénicilline 1la—suifino-2-chlorobenzylpénicilline 1 ,a-sulfo-2-m"éthoxybenzylpénicilline . 1 *a-sulfino-2-méthoxybenzylpénicilline 5 1 *a-sulfo-a-méthylbenzylpénicilline 1 *a-sulfino-a~méthylbenzylpénicilline 1,a-sulfo«2,4-dichlorobenzylpénicilline 1*a-sulfino-2,4-dichlorobenzylpénicilline 1 *a-sulfo-2,4-diméthoxybenzylpénicilline 10 1*a-sulfino-2,4-diméthoxybenzylpénicilline 1*a-sulfo-2,6-dichlorobenzylpénicilline 1*a-sulfino-2,6-dichlorobenzylpénicilline 1 * a-sulf o-2,6-di i*é thoxybenzylpénicilline . 1»a-sulfino-2,6-diméthoxybenzylpénicilline 15 et leurs sels et esters. Les pénicillines de formules partielles 1 et IV et de formules générales II et III existent sous detformes isomères variées* Ainsi, les pénicillines contenant une fonction sulfinyle existent sous quatre formes isomères, tandis que les pénicillines contenant 20 une fonction sulfonyle* existent sous deux formes isomères» On conçoit que toutes ces formes, de même que leurs mélanges, sont compris dans le domaine de la présente invention. L'invention concerne également un procédé de préparation des pénicillines selon la formule partielle I ci-dessus indiquée* 25 Ce procédé est caractérisé par l*N-acétylation de l»acide 6-amino» pénicillanique avec un acide phénylacétique ayant en position a une fonction sulfonyle ou sulfinyle. En conséquence, les pénicillines de formule générale II peuvent se préparer par N-acylation de l'acide 6-aiainopénicilla~ 30 nique avec un acide a-hydrocarbyl suif onyl (ou sulfinyl) phénylacé-tique de formule générale V : 35 dans laquelle m, n, R'j, R*^ et X' ont les significations indiquées ci-dessus et, si on le désire, en convertissant la pénicilline résultante en un sel ou un ester de cette pénicilline. BAD ORIGINAL" 22351 7 2012283 Une forme de réalisation préférentielle de ce procédé comprend 1*N-acylation de l1acide 6-aminopénicillanique avec un acide oc-alcoylsulfonyl (ou sulfinyl) phénylacétique, de formule générale VI : dans laquelle m, n, R^, R^ et X ont la même signification que ci-10 dessus, et, si on le désire, la conversion de la pénicilline obtenue en un sel ou un ester de cette pénicilline. I^N-acylation de l*acide 6-aminopénicillanique avec l,acide de formule générale V ou VI peut se faire suivant des manières en elles-mêmes connues par 1*N-acylation de l*acide 6-aminopéni-15 cillanique, On peut utiliser n,importe quel dérivé réactif approprié de l*acide V ou VI, par exemple un halogénure acide, un anhydride ou un anhydride mixte de cet acide, ou bien l'acide même peuvent être mis en réaction avec 1'acide 6-aminopénicillanique ou un ester approprié de ce dernier en présence d*un agent de 20 condensation, par exemple du dicyclohexylcarbodiimide ou du carbo-nyldiimidazole. On peut préparer les benzylpénicillines de formule partielle IV par exemple de la manière suivante : Un acide phénylacétique correspondant, dans lequel le radi-25 cal carbonyle a été converti en un radical anhydride mixte et dans lequel le radical acide sulfonique ou sulfinique a été converti en son sel d*amine,est mis en réaction avec de l,acide 6-aminopéni-cillanique et on convertit le sel double obtenu, si on le désire, en de la pénicilline libre. 30 Dans les pénicillines de formules générales II et III et de formules partielles I et IV, on peut transformer, après la ou les réactions principales, les radicaux fonctionnels de substitution en d1autres radicaux de substitution, suivant des procédés traditionnels. 35 Parmi les matières premières de formule générale V, les composés de formule générale VII î 69 22351 8 2012283 R M1, / V_1 X' S(0)m n | x 'm R '« K 2 5 dans laquelle m, n et X* ont la même signification que ci-dessus, et dans laquelle R'"^ et ont les mêmes significations que,ci- dessus, les radicaux R'^ et R^ respectivement, avec la réserve que Rw,j n'est pas un radical phényle quand Rm2 est un radical éthyle, n««heptyle ou benzyle, sont considérés comme étant des composés 10 nouveaux. L'invention s'étend également aux nouveaux composés de formule générale VII et à leurs sels et dérivés fonctionnels. Comme exemples de dérivés fonctionnels des composés de formule générale VII, on peut citer leurs esters, halogénures, anhydrides et anhydrides mixtes. 15 Une classe préférentielle des composés de formule générale VII est constituée par les composés de formule générale VI t VI 20 „2 dans laquelle m, n, R^, R^ et X ont la même signification que ci» dessus, de même que par leurs sels et dérivés fonctionnels. Comme exemples de ces nouveaux composés, on peut citert l'acide a-méthylsuifonyl-phénylacétique 25 l'acide a-méthylsuifinyl-phénylacétique l'acide a-phénylsulfony1-phénylacétique 1'acide a-phénylsulfinyl»phénylacétique l'acide a-benzylsulfonyl-phénylacétique 1'acide a-benzylsulfinyl-phénylacétique 30 l'acide a-pyridy1sulfony1-phénylacétique 1'acide a-pyridylsulfinyl-phénylacétique 1'acide a-cyclohexylsulfonyl-phénylacétique 1'acide a-cyclohexylsulfinyl-phénylacétique 1'acide a-méthylsulfony1-2-chlorophénylacétique 35 l'acide a-méthylsulfinyl-2-chlorophénylacétique 1'acide a-méthylsulfonyl-3-chlorophénylacétique 69 22351 9 2012283 l'acide a-mé-thyl suif inyl-3-chlorophénylacé tique 11acide a-méthylsulfony1-4-chlorophénylacétique 1'acide a-méthylsulfinyl-4-chlorophénylacétique l'acide a-méthylsuifonyl-2,4-dichlorophénylacétique 5 l'acide a-méthylsulfinyl-2t4-dichlorophénylacétique 1'acide a-méthylsulfonyl-2,6-dichlorophénylacétique 1'acide a-méthylsulfinyl-2,6-dichlorophénylacétique 1'acide a-méthylsulfonyl-2-méthoxyphénylacétique 1«acide a-méthylsulfinyl-2-méthoxyphénylacétique ÎO l'acide a-mé thylsuifony1-3-mé thôxyphénylacé tique l'acide a-méthylsulfinylf3~méthoxyphénylacétique 1'acide a-méthylsulfonyl-4-raéthoxyphénylacétique 1 » acide a-méthylsulfinyl-4-méthoxyphénylacétique l'acide a-méthylsulfonyl-2,4-diméthoxyphénylacétique 15 l'acide a-méthylsulfinyl»2,4-diméthoxyphénylacétique 1'acide a-méthylsulfonyl-2,6~diméthoxyphénylacétique 1'acide a-méthylsulfinyl-2,6-diméthoxyphénylacétique 1'acide a-méthylsulfonyl-4-fluorophénylacétique l'acide a-mé thylsuifinyl-4-fluorophénylacé tique 20 1'acide a-méthylsulfony1-2-méthylphénylacétique l'acide a-mé thylsuifiny1-2-mé thylphénylacéti que 1'acide a-méthylsuifonyl-3-raéthylphénylacétique l'acide a-mé thylsuifinyl-3-mé thylphénylacé tique 1'acide a-méthylsulfonyl-4-méthylphénylacétique 25 l'acide a-méthylsulfinyl«4~méthylphénylacétique 1'acide a-méthylsulfonyl-2,4-diméthylphénylacétique 1'acide a-méthylsulfinyr-2,4-diméthylphénylacétique 1'acide a-méthylsulfonyl-4-trifluorométhylphénylacétique 1'acide a-méthylsulfinyl-4-trifluorométhylphénylacétique 30 l'acide a-méthylsulfonyl-3-hydroxyphénylacétique l'acide a-méthylsulfinyl-3-hydroxyphénylacétique 1'acide a-méthylsulfonyl-4-hydroxyphénylacétique 1'acide a-méthylsulfinyl-4-hydroxyphénylacétique 1'acide a-méthylsulfonyl-3-sulfophénylacétique 35 l'acide a-méthylsulfinyl-3-sulfophénylacétique 1'acide a-méthylsulfonyl-4-sulfophénylacétique l'acide a-méthylsulfinyl-4-sulfophénylacétique 1'acide a-méthylsulfonyl-2-aminophénylacétique l'acide a-méthylsulfinyl-34aroinophénylacétique 40 1'acide a-méthylsulfonyl-3-aminophénylacétique 69 22351 10 2012283 l'acide a»mêthylsulfinyl«.3-aminbphénylacétique l'acide œ»mé thylsulf onyl -4«*sulfonylaminophénylacé tique 1'acide a-méthylsulfinyl-4-sulfonylaminophénylacétique 1'acide Œ«méthylsufonyl-4-diméthylarainophénylacétique 5 l'acide â«méthylsulfinyl-4~diméthylaminophénylacétique l'acide a-méthylsulfonyl-4»nitrophénylacétique 1'acide a«méthylsulfinyl«4»nitrophénylacétique l'acide a*»mé thylsulf onyl-4»broinophénylac tique l'acide a«méthylsulfinyl-4-bromophénylacétique lO l'acide a»éthylsulfonyl-phénylacétique 1'acide a-éthylsulfinyl-phénylacétique 1 ' aci de o(«mé thylsulfonyl*»a«phénylpropionique 1* aci de-a»»éthylsulfinyl«a«phénylpropionique l'acide a-mé thylsulfonyl»2»«é thyl suifonylphénylacé tique 15 l'acide flC-méthylsulfinyl»2»*éthylsulfonylphénylacétique l'acide a*n»propylsulfonylphénylacétique 1'acide a«m»propylsulfinylphénylacétique l'acide at-iso-propylsulfonylphénylacé tique l'acide a-iso-propylsulfinylphénylacétique 20 l'acide g-iso-butylsuifonylphénylacétique l'acide g»iso-butylsulfinylphénylacétique 1'acide a«n-propylsulfonyl~2-chlorophénylacétique 1'acide a-n~propylsulfinyl-2«chlorophénylacétique l'acide afr»iso-propylsulfonyl«»2«»i>éthoxyphénylacétique 25 l'acide g-i so-pr opy 1 suif iny 1 -2«»aé thôxyphény lacé tique 1'acide g-iso-propylsulfonyl-2f4-diméthoxyphénylacétique l'acide a-iso-propylsulf inyl«»2 «4~di né thoxyphénylacétique l'acide a-méthylsulfonyl-4«acétaminophénylacétique 1'acide g-méthylsulfinyl~4«acétaminophénylacétique 30 l'acide a-mé thyl suif onyl-4*.acétoxyphénylacétique 1'acide a-méthylsulfinyl-4-acétoxyphénylacétique de même que de leurs sels et dérivés fonctionnels, par exemple leurs halogénures, tels que les chlorures. Les composés de formule générale VII peuvent se préparer 35 par oxydation d'un composé de formule générale VIII t R'" - I C ® CQOH VIII X'n f 40 R»»» g 69 22351 ii 2012283 dans laquelle n, R"^, Rm 2 et X* ont les si9nifications indiquées ci-dessus et, si on le désire, par conversion de lfacide obtenu en l'un de ses sels ou dérivés fonctionnels® L'oxydation du composé de formule générale VIII peut se 5 faire de diverses manières, par exemple, en utilisant de l'eau oxygénée ou un peracide à titre d'agent d'oxydation* Suivant les conditions de réaction et les proportions relatives du composé de formule générale VIII et de l'agent d'oxydation, le produit final contiendra un radical sulfinyle ou un radical sulfonyle. Si, par 10 exemple, l'oxydation se fait dans de l'acétone avec emploi d'une quantité équimoléculaire d'eau oxygénée comme agent d'oxydation, le produit final de formule générale VII contiendra un radical sulfinyle* Si, par contre, l'oxydation se fait dans de l'acide acétique glacial avec emploi d'un excès molaire ou plus, d'eau 15 oxygénée, le produit final de formule générale VII contiendra un radical sulfonyle. L'oxydation se fait habituellement à la tempé-rature ambiante et la durée de la réaction peut atteindre jusqu'à plusieurs jours* La plupart des composés de formule générale VIII dont on 20 part, de même que d'autres composés, plus spécialement les composés de formule générale IX t Rmt i 1 —C • COOH IX 25 X"_ S I R~2 dans laquelle n est égal à 1 ou 2, et X", R"*^ et R**^ ont *a même signification que,ci-dessus, X', R*^ et R'^ respectivene nt,avec 2q la réserve que Rm,2 n'est pas un radical méthyle lorsque X**n et R**"^ désignent l'un ét l'autre de l'hydrogène, et que R""^ n'est pas un radical phényle, de même que les sels et dérivés fonctionnels de ces composés,sont considérés comme des composés nouveaux et la présente invention s'étend également aux nouveaux composés 35 de formule générale IX, de même qu'à leurs sels et dérivés fonctionnels. Les dérivés fonctionnels sont par exemple des esters, des halogénures acides, des anhydrides ou anhydrides mixtes de ces composés* Les composés de formule générale VII contenant un radical 4Q sulfinyle existent sous quatre formes isomères, tandis que les 22351 12 2012283 composés de formule générale VII contenant un radical sulfonyl et les composés de formule générale IX existent sous deux formes isomères. Toutes ces formes, aussi bien que leurs mélanges, rentrent dans le domaine de la présente invention# 5 Les composés de formule générale IX peuvent se préparer par réaction d'un composé de formule générale X t R"*_ v_1 y— c «. cooh x Hal avec un composé de formule générale XI : M • S •» XI formules dans lesqueLLe»n,X"^ et RMW2 ont ^es significations 15 données ci-dessus, Hal désignant un atome d'halogène et M uil atome d*un métal alcalin tel qu'un atome de sodium» Les matières premières selon les formules générales X et XI sont des composés connus ou peuvent se préparer par des procé» dés connus, 20 Parmi les acides d-sulfo (ou suifino)-phénylacétiques uti- lisés pour la préparation des pénicillines de formule partielle IV, l'acide a-sulfophénylacétique est un composé connu, tandis que les autres acides phénylacétiques de formule partielle XII t I 25 —C - COOH I s (0)a XII OH dans laquelle m est égal à 1 ou 2, sont considérés comme des composés nouveaux, et ces composés nouveaux ainsi quelcus sels et 30 dérivés fonctionnels sont également compris dans la présente invention, On peut préparer les nouveaux composés de formule partielle XII, dans laquelle n est égal à 2, par sulfonation des acides phénylacétiques correspondants avec du SO^/dioxane et les composés correspondants de formule partielle XII dans laquelle 35 m est égal à 1 peuvent se préparer par réduction du radical sulfone dans les acides a-sulfophénylacétiques résultants» Comme exemples de ces nouveaux composés, on peut citer les suivants t l'acide a-sulfino-phénylacétique 69 2235 T 13 2012283 1'acide a-sulfo-2-chlorophénylacétique l'acide a-sulfino-2-chlorophénylacétique l'acide a-sulfo-2-méthoxyphénylacétique l'acide a-sulfino-2-méthoxyphénylacétique 5 l'acide a-sulf 0"«a»mé thyl -phénylacé tique 1'acide a-sulfino-a-méthyl~phénylacétique l'acide Œf»sulfo-2J4-dichlorophénylacétique 1*acide a-sulfino-2,4-dichlorophénylacétique 1"acide a-sulfo-2,4-diméthoxyphénylacétique 10 l'acide a-sulfino-2,4-diméthoxyphenylacétique l*acide a-sulfo-2,6-dichlorophénylacétique 1*acide a-sulfino-2,6-dichlorophénylacétique l'acide a-sulfo-2,6-diméthoxyphénylacétique l'acide a-sulfino«2,6-diméthoxyphénylacétique 15 de même que leurs sels et dérivés fonctionnels* Les exemples non limitatifs suivants sont destinés à illus» trer la présente invention. Exemple 1 t Acide g-méthy1suifinylphénylacétique, A une solution de 20,0g (0,11 mole) d'acide a-méthylthio-20 phényl-acétique (préparé essentiellement selon la méthode de W» Reeve et C,W, Woods, J, American Chemical Society, 82, 4066 (1960) dans 40 ml d'acétone, on a ajouté, en 30 minutes, 12,42 ml (0,11 mole) d'eau oxygénée à 30%, La température a été maintenue en dessous de 28*C, .La solution a été laissée à la température 25 ambiante pendant'trois jours, à la suite de quoi on l'a évaporée sous vide jusqu*à siccité. Le résidu a été recristallisê deux fois à partir de chloroforme et d'éther de pétrole (point d'ébullition entre 40 et 80*C) laissant 10,3g (47%) d'un composé analytiquemsit pur. Le point de fusion varie entre 120 et 135°C, suivant les 30 quantités relatives des formes isomères. Composition î % C % H % S Calculée pour CgH^gSO^ 54,53 5,09 16,17 Trouvée 54,42 5,09 16,36 Exemple 2 : g-méthylsulfinyle-benzylpénicilline (sel de potassium) 25 A une suspension de 1,98g (0,010 mole) d'acide a-méthyl« sulfinyl-phénylacétique dans 10 ml de chloroforme anhydre ont été ajoutés deux gouttes de diméthylformamide et 5,0 ml de chlorure de thionyle. Le mélange a été brassé pendant une heure à la température ambiante et ensuite traité à reflux pendant une heure» L'excès de chlorure de thionyle a été éliminé sous vide et le 22351 14 2012283 résidu a été dissous dans 25 ml d'acétone. En 35 minutes, on ai ajouté cette s olution à une solution de 2,16g (0,010 mole) d'acide 6-amino-pénicillanique dans 90 ml de bicarbonate de soude à 3% et 60 ml d'acétone à - 15" C, Après avoir brassé pendant une heure 5 à cette température, on a laissé le mélange de la réaction revenir à la température ambiante à laquelle on l'a brassé pendant deux heures» Le mélange de la réaction a été soumis trois fois à une extraction avec ÎOO al d'éther et l'éther a été mis de côté» La: partie aqueuse a été recouverte de 100 ml d'éther, refroidie à ÎO 10#C, brassée et acidifiée jusqu'à un pH de 2 avec de l'acide sulfurique 3 N (14 ml), Les couches ont été; séparées et la partie aqueuse a été extraite avec une nouvelle quantité de 50 al d'éther^ Les extraits à l'éther combinés ont été lavés avec 50 ml d'eau et séchés sur du MgSO^, La solution dans l'éther séchée a été traitée 15 avec un équivalent de 2«éthylhexanoate de potassium dans du n-butanol# Le sel de potassium de la pénicilline s'est précipité sous la forme d'une huile, La reprécipitation de l'huile & partir de 1'éthanol et de l'éther a donné une masse solide (1,70g) qui, par l'essai colorimétrique à l'hydroxylaminé, a été jugée présen» 20 ter un degré de pureté de 85%m Exemple 3 t Acide g*»aé thyl s ul f onylphényl acé ti que , A une solution de 21,Og (0,115 mole) d'acide (X-néthylthio« phénylacétique dams 70 ml d'acide acétique glacial ont été ajoutés^ en 45 minutes^29,68 ml (0,262 mole) d'eau oxygénée à 30%, La 25 température a été maintenue en dessous de 25 °C, La solution a été laissée à la température ambiante pendant 11 jours. On a ensuite ajouté 70 ml d'eau et 40 ml d'acide sulfurique 6 N et l'excès d'eau oxygénée a été supprimé par titration avec uib solution Ojl N de permanganate de potassium (78 ml). Le mélange de la ré-30 açtion a été évaporé à siccité et le résidu extrait avec 175 ml d'éthanol. Le sel insoluble a été éliminé par filtration et le filtrat a été évaporé sous vide. Le résidu a été dissous dans 175 ml de chloroforme et le composé recherché a été précipité par addition d'éther de pétrole (point d'ébullition de 40 à 80*C), 35 Après deux nouvelles cristallisations à partir de chlorofotme et d'éther de pétrole, on a trouvé un rendement en composé analyti« quement pur de 13,4g (54%), point de fusion : 131 à 132°C, BAD ORIGiNAl/ 69 22351 15 2012283 Composition t % C % H % S Calculée pour CgH^SO^ 50j >46 4, >71 14,97 Trouvée 50j ,20 4, ,66 14,76 L'amide correspondant, l'a-méthylsulfonyl-acétamide a un 5 point de fusion de 226 à 228°C (à partir de 1'acétonitrile), Exemple 4 t g~méthylsulfonyl-benzylpénicilline (sel de potassium) A un mélange de 4,32 g (0,020 mole) d'acide 6«aminopénicil« lanique et de 6,4 ml (0,032 mole) de triéthylamine dans 40 ml de chloroforme anhydre, on a ajouté, en 2 heures, une solution de 10 0,020 mole de chlorure d'a-méthylsulfonylphénylacétyle (préparé à partir d'acide g«méthylsulfonylphénylacétique et de chlorure de thionyle par un procédé semblable à celui décrit dans l'Exemple 3) dans 20 ml de chloroforme» La température a été maintenue à 5#C pendant l'addition. Le mélange a été brassé à cette tem-15 pérâture pendant 30 minutes et ensuite pendant 2 heures à la tem» pérature ambiante. Le mélange a été refroidi jusqu'à 10°C, on a ajouté 120 ml d'eau et on a acidifié jusqu'à obtention d'un pH de 2 avec de l'acide sulfurique 3 N, On a séparé les couches et la partie aqueuse a été extraite avec deux portions de 40 ml de 20 chloroforme. Les extraits au chloroforme réunis ont été refroidis jusqu'à ÎO® C et recouverts de 120 ml d'eau. Le pH a été réglé à 9 à l'aide de carbonate de sodium 1,5 N et les couches ont été séparées. L'extrait aqueux a été lavé avec 100 ml d'éther,recouvert avec 200 ml d'éther, refroidi à 10°C et acidifié jusqu'à 25 un pH de 2 avec de l'acide sulfurique 3 N, Les couches ont été séparées et la partie aqueuse a été extraite avec deux portions de 100 ml d'éther. Les extraits à l'éther réunis ont été lavés avec lOO ml d'eau, séchés sur du MgSO^ et dilués avec 150 ml d'éther sec. Le traitement avec un équivalent de 2-éthylhexanoate 30 de potassium dans du n-butanol a donné 5,40g (60%) d'un solide blanc qui a été jugé, par essai colorimétrique à l'hydroxylamine, présenter une pureté de 91%, Exemple 5 ? Acide g~raéthylthio-4~chlorophénylacétique, A une solution de 15,3 g (0,666 atome-gramme) de sodium 35 dans 425 ml de méthanol, on a ajouté 22 g (0,46 mole) de méthyl-mercaptan. En 30 minutes, on a ensuite ajouté une.solution de 83g (0,333 mole) d'acide a-bromo-4-chlorophénylacétique (préparé selon B, EckstrSm et autres, Acta Chem. Scand», 19, 281, 1965) dans 145 ml de méthanol» Le mélange de la réaction a été laissé 40 à la température ambiante pendant une journée et ensuite traité 69 22351 16 2012283 à reflux pendant 2 heures et demie. Le méthanol a été éliminé sous vide, et le résidu a été traité avec 250 ml d'eau, La solution aqueuse a été lavée avec 200 ml d'éther en deux portions et aci-difiée avec de l'acide chlorhydrique 3 N. La partie aqueuse a 5 été extraite avec 3 x 150 ml d'éther, et les extraits à l'éther réunis ont été séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés à siccité, Le résidu a été recristallisé à partir d'un mélange de pétrole (525 ml, point d'ébullition entre 110 et 140®C) et d'acétate d'éthyle (50 ml) en fournissant 65,Og (91 %) d'un composé ÎO analytiquement pur, température de fusion s 121 à 124°C, Composition t % C % H % S %C1 Calculée pour CgH9C102S 49,88 4,19 14,80 16,37 Trouvée 50,00 4,29 14,62 16,50 Exemple 6 : Acide q-méthylsulfinyl-4-chlorophénylacétique» 15 A une solution de 3,0 g (0,0138 mole) d'acide oc-méthylthio- 4-chlorophénylacétique dans 20 ml d'acétone ont été ajoutés, en 20 minutes, 1,67 ml (0,0138 mole) d'eau oxygénée à 30%, La température a été maintenue entre 20 et 25°C. La solution a été laissée pendant six jours à la température ambiante à la suite de quoi 20 elle a été évaporée à siccité sous vide. Le résidu a été recristallisé à partir d'acétonitrile, laissant 1,31 g (4135) d'un pro« duit fondant à 106 à 112°C (déc). Après trois nouvelles opérations de recristàllisation à partir de chloroforme et d'éther de pétrole (distillant entre 40 et 80°C), le point de fusion du compo-25 sé analytiquement pur a été trouvé égal à 129 * 131°C, Composition t %C%H%S%CL Calculée pour CgHgClO^ : 46,45 3,90 13,78 15,24 Trouvée : 46,48 3,93 13,86 15,39 Exemple 7 t g-méthylsulfinyl-4-chloro-benzylpénicilline (sel de 3Q potassium). De la même manière que dans l'exemple 4, on a converti 1,16 g d'acide a-méthylsulfinyl-4-chlorophénylacétique en chlorure acide et on l'a fait entrer en réaction avec de l'acide 6-aminopénicillanique, On a obtenu 0,87 g (37%) du composé désiré 35 à 1 ' état solide, qui a été jugé, par essai colorimétrique à l'hy-droxylaminé, d'une pureté de 71%, Exemple 8 : Acide g-méthylsulfonyl-4-chlorophénylacétique, A une solution de 30,0 g (0,1385 mole) d'acide g-méthyl-thio-4-chlorophénylacétique dans 180 ml d'acide acétique glacial 40 ont été ajoutés en 2 heures, 39,4 ml (0,346 mole) d'eau oxygénée 69 22351 17 2012283 à 30%, La température a été maintenue en dessous de 25 °C, Le mélange de la réaction a été laissé à la température ambiante pendant 12 jours. On a ajouté 300 ml d'eau, et le précipité (14,4 g 42%, point de fusion 160 à 165°C) a été recueilli par filtration, 5 L'addition d'acide sulfurique 6 N (55 ml) et de 0,1 M de permanganate de potassium au filtrat, 1'évaporation du mélange et l'extraction à 1'éthanol ont fourni une nouvelle quantité (12,2 g, 35%, point de fusion 163 à 167°C) du produit brut. Des recristallisations à partir d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole ont ÎO donné un composé analytiquement pur (12,2 g, 64%), point de fusion 165 à 169°C (déc,), Composition : '% C % H % S % Cl Calculée pour CgH9C104S : 43,47 3,65 12,89 14,26 Trouvée t 43,28 3,69 12,80 14,54 15 L'amide correspondant , 1'a-méthylsuifonyl-4-chlorophényl» acétamide a un point de fusion de 207 à 208°C (à partir d'iso-propanol), Exemple 9 t g-iaéthylsulfonyl-4wchlorobenzylpénicilline (sel de potassium), 20 De la même manière que dans 1'exemple 4, on a converti 1,24g d'acide ct-méthylsulfonyl-4-chlorophénylacétique en chlorure acide et on l'a fait réagir avec de l'acide 6-aminopénicillanique. On a obtenu 0,65 g (27%) du composé recherché solide qui, par un essai colorimétrique à 1'hydroxylamine, a été jugé présenter une 25 pureté de 74 %, Exemple 1Q t Acide g-méthylthio»3-chlorophénylacétique. De la même manière que dans l'exemple 5, on a fait réagir, avec du méthyl-mercaptan,34,l g d'acide oc-bromo-3-chlorophényl-acétique (préparé selon B, Ekstrîfm et autres, op.cit,). On a 30 obtenu 25,3g (85%) du composé recherché analytiquement pur, point de fusion 94 à 95°C (à partir de pétrole). Composition ï %C %!NH % S _ % Cl Calculée pour CgH^ClO^S : 49,88 4,19 14,80 16,37 Trouvée : 50,30 4,25 15,01 16,17 Exemple 11 : Acide a-méthylsulfonyl-3-chlorophénylacétique. De la même manière que dans l'exemple 3, on a oxydé avec de l'eau oxygénée 20,0g d'acide a-méthylthio-3-chlorophényl-acétique. Le rendement en composé recherché analytiquement pur a été de 7,84 g {34%), point de fusion 116 à 119°C, 69 22351 18 2012283 Composition : % C % H % S % Cl Calculée pour C^CIC^S t 43,47 3,65 12,89 14,26 Trouvée : 43,39 3,77 12,88 14,34 Exemple 12 t g-mé thylsulf onvl-3**chlorobenzylpénicil line (sel de 5 potassium) , De la même manière que dans l'exemple 4, 1,24 g d'acide a-méthylsulfonyl-3-chlorophénylacétique ont été convertis en chlorure acide et mis en réaction avec de l'acide 6-aminopénicillanique* On a obtenu 0,82 g (32%) du composé recherché solide lO a été jugé, par un essai colorimétrique avec de 1«hydroxyla mine, présenter une pureté de 65%» Exemple 13 t Acide g-méthylthio-2-chlorophénylacétique» De la même manière que dans l'exemple 5, on a fait réagir 35,1 g d'acide a•»br omo-2~chlorophénylacé tique avec du méthyl-15 mercaptan. On a obtenu 29,5g (97%) du composé recherché (point de fusion 73 à 76°C) qui a été recristallisé à partir de pétrole (point d'ébullition 80 à HO*C), en laissant un composé analytiquement pur, point de fusion j 80 à 82*C, Composi tion s % C % H % S : % Cl 20 Calculée pour C9H9C102S * 49,88 4,19 14,80 16,37 Trouvée t 49,68 4,16 14,85 16,34 Le composé dont on est parti, l'acide g-bromo—2-chloro-phénylacétique,avait été préparé de la manière suivante t A un-mélange de 28,7 g (0,168 mole) d'acide 2-chlorophény-25 lacétique et de 0,5 g de phosphore rouge à 100°C, on a ajouté, en 12 heures, 40,3 g (0,252 mole) de brome. On a-laissé le mélange de la réaction se refroidir et on a ajouté 85, ml d'eau. Le nélange a été sounis deux fois à une extraction avec des portions de 85 ml d'éther, et les extraits à l'éther réunis ont été lavés avec 30 50 ml d'une solution à 5% de bisulfite de sodium et avec 50 ml d'eau. Après séchage sur du MgSO^, l'éther a été évaporé. Le .résidu a été recristallisé une fois à partir de benzène et de pétro® le (point d'ébullition entre 80 et HO"C) en donnant 35,1g (84%) , point de fusion : 108 à HO°C, 5 Exemple 14 t Acide tt-méthylsulfonyl«»2-chlorophénylacétique. De la même manière que dans l'exemple 3, on a oxydé avec de l'eau oxygénée ,3,0 g d'acide a-méthylthio-2-chlorophénylacétique» Le composé recherché brut a été recristallisé à partir d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (point d'ébullition entre 40 40 et 8Ô°C), et il a fourni un composé analytiquement pur ayant 69 22351 19 2012283 un point de fusion entre 153 et 157°C (déc.)» Composition t % C % H % S % Cl Calculée pour CgHgClC>4S : 43,47 3,65 12,89 14,26 Trouvée f 43,41 3,70 12,85 14,47 5 Exemple 15 t a-méthvlsulfonvl*»2«chlorobenzvlpénicilline (sel de potassium)» De la même manière que dans l'exemple 4, on a converti 1,24 g d'acide a-méthylsulfonyl**2-chlorophénylacétique en chlorure acide et on l'a fait réagir avec de l'acide 6-aminopénicillanique» 10 On a obtenu 0,83 g (34%) du composé recherché solide, qui a été jugé, par un essai colorimétrique à 1'hydroxylamine, présenter une pureté de 66%» Exemple 16 t Acide g~méthylthio~4-fluorophénylacétique» De la même manière que dans l'exemple 5, on a fait réagir 15 19,82 grammes d'acide ct-bromo-4-fluorophénylacétique avec du méthyl-mercaptan. On a obtenu 16,O g (94%) du composé recherché brut.ayant un point de fusion de 96 à 99°C, Après recristallisa** tion à partir de pétrole (point d'ébullition entre 80 et 110°C), on a obtenu un composé analytiquement pur, ayant un point de 20 fusion de 108 à 11Q°C* Composition t % C % H % S Calculée pour * 53,99 4,53 16,01 Trouvée t 54,25 4,65 15,95 Lé composé dont on est parti, l'acide oo»bromo«»4~fluoro~ 25 phénylacétique, avait été préparé de la même manière que le composé dont on est parti dans l'exemple 13,à partir de 22,2g d*acide 4-fluorophénylacétique« L'acide a«bromo»-4-fluorophényla-cétique brut, soit 29,1 g (87%), point de fusion entre 85 et 90°C, a donné un composé a nalytiquement pur dont le point de 30 fusion était situé entre 92 et 94°C, par recristallisation à partir de benzène et de pétrole. Composition j % C % H % Br Calculée pour CoH.BrF0„ t 41,23 2,60 34,29 o O 2 Trouvée t 41,17 2,54 34,29 35 Exemple 17 î Acide g-raéthylsulf onyl ~4««fluorophény lacé tique» A une solution de 8,02 g (0,040 mole) d'acide a-méthylthio-4-fluorophénylacétique dans 50 ml d'acide acétique glacial, on a ajouté,en 45 minutes,11,3 ml (0,10 mole) d'eau oxygénée à 30%, La température a été maintenue en dessous de 25°C. La solution 40 a été laissée à la température ambiante pendant onze jours» On 0A& ORIGINAL 69 22351 20 2012283 a ajouté de l'eau (50 ml) et de l'acide sulfurique 6 fois normal (16 ml), et l'excès de peroxyde d'hydrogène a été retiré par titra tion avec une solution 0,1 M de permanganate de potassium. Le mélange de 1» réaction a été évaporé à siccité sous vide'et le 5 résidu a été extrait avec 100 ml d'éthanol, Lë sel insoluble a été retiré par filtration et le filtrat a été évaporé sous vide* Le résidu a été dissous dans 75 ml d'acétate d'éthyle et la solution a été lavée avec 25 ml d'eau puis séchée sur du MgSO^» L'évaporation de l'acétate d'éthyle a donné 8,4 g (90%) du composé 10 recherché brut, point de fusion 142 à 155°C, Les recristallisatios à partir d'acétate d'éthyl et d'éther de pétrole (point d'ébulli-tion entre 40 et 80°C)ont donné un produit analytiquement pur (6,73 g, 72 %), point de fusion 159 à 161®C. Composition t % C' % H % S 15 Calculée pour CgH9F°4S » 46,55 3,91 13,81 Trouvée t 46,65 4,02 13,65 Exemple 18 t a-méthylsulfonyl-4-fluorobengylpénicilline» À une suspension de 1,17 g (0,0050 mole) d'acide a-méthylsulf onyl-4-f luorophény lacé tique dans 7 ml de chloroforme anhydre, 20 ont été ajoutés 2 gouttes de diméthylformanide et 3,7 «1 (0,050 mole) de chlorure de thionyle, Le mélange a été chauffé à reflux pendant une heure. Le chlorure de thionyle en excès a été éliminé sous vide et le résidu a été dissous dans 10 ml d'acétone* Cette solution a été ajoutée,en 35 minutes, à une solution de 1,06 g 25 (0,050 mole) d'acide 6-aminopénicillanique dans 50 ml de bic&r» bônate de soude à 3 % et 30 ml d'acétone, à • 15°C, Après brassage pendant une heure à cette température, on a laissé le mélange de la réaction atteindre la température ambiante et il a été brassé à cette température pendant 2 heures. Le mélange de réaction a 30 été soumis à une extraction avec trois portions de 45 ml d'éther, et l'éther a été mis à part, La portion aqueuse a été recouverte de 45 ml d'acétate d'éthyle, refroidie jusqu'à 10*C, brassée et acidifiée jusqu'à un pH de 2 avec de l'acide sulfurique 3 N (5,5 ml). Les couches ont été séparées et la portion aqueuse at 35 été soumise à une extraction avec deux portions de 35 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis ont été lavés avec 40 ml d'eau et séchés sur du MgSO^., La solution séchée a été traitée avec un équivalent de 2-éthylhexanoate de potassium dans du n-butanol. Le sel de potassium de la pénicilline s'est préci-40 pité sous forme solide (0,92 g, 39%) et a été jugé, par un essai BAD ORIGINAL1 69 22351 21 2012283 colorimétrique à 1'hydroxylamine, présenter une pureté d'environ 22 %» Exemple 19 t Acide g-mé thyl thio-2««mé thoxyphénylacétique» A une solution de 0,46 g (0,0020 atome-gramme) de sodium 5 dans 12 ml de méthanol a été ajouté 1,0 g (0,021 mole) de méthyl« mercaptan puis ensuite une solution de 2,01 g (0,010 mole) d'à.» cide a*»chloro-2»méthoxyphénylacétique (préparé par le procède de B» Ekstrtfm et autres, op,cit,) dans 6 ml de méthanol. Le mélange a été brassé pendant 7 heures à la température ambiante, filtré ÎO et évaporé à siccité sous vide. Le résidu a été dissous dans 15 ml d'eau et la solution aqueuse a été lavée avec deux portions de 15 ml. d'éther et acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 3 N» L'extraction avec trois portions de 25 ml d'éther, le lavage des extraits à l'éther, après réunion, à l'aide de 25 ml d'eau, le 15 séchage sur MgSO^ et 1'évaporation de l'éther ont donné 1,93 g (91%) d'une huile incolore» L'huile n'a pas cristallisé et a été identifiée comme étant le sel de S-benzylthiuronium (S, Veibel, The Identification of Organic Compounds, 4ème édition, 164, G,E,C, Gad, Copenhague, 1954), Le sel fondait à 156 - 157°C (déc.)» 20 Composition | %C%H %'N %S Calculée pour ci8H23N2°3S2 * 57»i:JL 5»86 7,40 16,94 Trouvée t 57,OO 5,98 7,39 16,73 Une petite quantité du sel de S-benzylthiuronium a été mise en suspension dans l'eau. L'acidification avec de l'acide 25 chlorhydrique 3 N et l'extraction avec de l'éther ont fourni une huile incolore qui cristallisait en partie. Des recristallisations à partir de benzène et de pétrole (point d'ébullition-entre 80 et 110°C) et de chloroforme et d'éther de pétrole (point d'ébullition entre 40 et 80°C) ont donné de l'acide a-mé thylthio-2-mé thoxyphé-30 nylacétique analytiquement pur, point de fusion entre 71 et 73°C» Composition : % C % H % S Calculée pour ci0Hl2°3S s 56,58 5,70 15,10 Trouvée * 56,35 5,80 15,02 Exemple 2Q t Acide g-mé thylthio-4-mé thylphénylacé tique, 35 De la même manière que dans l'exemple 5, on a fait réagir 15,9 grammes d'acide a-bromo-4-méthylphénylacétique avec du méthyl« mercaptan. On a obtenu 12,8 g (99%) du composé recherché qui a été recristallisé à partir de pétrole (point d'ébullition entre 80 et HO°C) en fournissant un composé analytiquement pur à point de 40 fusion compris entre 84 et 85°C» 69 22351 22 2012283 Composition : % C % H % S Calculée pour c10Hl202S * 61,19 6,17 16,34 Trouvée i 61,42 6,28 16,18 Le composé de départ, l'acide a-bromo«4-méthylphénylacéti-5 que a été préparé de la manière suivante * A un mélange de 10,0 g (0,066 mole) d'acide 4-méthylphé« nylacétique et de Ot2 g de phosphore rouge à 100°C, on a ajouté, en deux heures, du brome (12,5 g, 0,078 mole). On a laissé le mélange de réaction se refroidir et on a 10 ajouté 50 ml d'eau» On a soumis le mélange à une extraction avec deux portions de 50 ml d'éther et les extraits à l'éther réunis ont été lavés avec 20 ml d'une solution à 5% de bisulfite de sodium et avec 20 ml d'eau. Après séchage sur du MgSO^, l'éther a été évaporé. Le résidu a été distillé sous vide, La fraction 15 (6,13 g, 41%) distillant entre 141 et 157°C sous 0,55 mm de mercure a été recueillie et recristalliséê à partir de benzène et de pétrole (point d'ébullition entre 80 et HO*C) pour donner un composé analytiquement pur à point de fusion entre 86 et 89*C» Composition : % C % H % Br- 20 Calculée pour CgH^BrO^ j 47,18 3,96 34,89 Trouvée t 47,15 4,02 34,71 Exemple 21 t Acide g«»mé thyl suif onyl-4-mé thylphénylacé tique, A une solution de 8,60 g (0,0447 mole) d'acide a»méthyl«. thio-4-méthylphénylacétique dans 40 ml d'acide acétique glacial 25 on a ajouté, en 45 minutes, 12,7 ml (0,112 mole) d'eau oxygénée à 30 %, La température a MgSO^, L1évaporation du chloroforme a laissé une huile incolore qui n'a pas cristallisé. L'huile a été dissoute dans 300 ml d'une solution à 5% de bicarbonate de soude, la solution a été lavée avec deux portions de ÎOO ml d'éther et saturée en chlorure de 4q sodium. Le précipité a été collecté et dissous dans 75 ml d'eau» \ 69 22351 23 2012283 La Solution aqueuse a été recouverte de 150 ml de chloroforme et acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 3 N» Les couches ont été séparées, la couche de chloroforme a été lavée avec 50 ml d'eau et séchée sur du MgSO^. L,évaporation du chloroforme a fourni une 5 huile (4,5 g, 44%) qui a cristallisé lentement. La recristallisation à partir de chloroforme et d,éther de pétrole (point d*é-bullition entre 40 et 80°C) a fourni un composé analytiquement pur à point de fusion à 118 » 119°C» Composition : % C % H % S ÎO Calculée pour cioH12°4S * 52,62 5,30 14,04 Trouvée t 52,26 5,34 14,22 Exemple 22 : g-méthylsulfonyl-4-méthylbenzylpénicilline (sel de potassium)» De la même manière que dans l'exemple 4, on a converti 15 1,14 g d'acide a-méthylsulfonyl-4-méthylphénylacétique en le chlorure acide et on l'a fait entrer en réaction avec de l'acide 6-aminopénicillanique. On a obtenu 0,90 g (39 %) du composé re« cherché solide, qui a été jugé, d'après un essai colorimétrique à 1 *hydroxylamine, présenter une pureté de 63 %♦ 20 Exemple 23 t Acide g-méthylthio-2-méthylphénylacétique. De la même manière que dans l'exemple 5, on a fait réagir 17,O g d'acide a-bromo-2-méthylphénylacétique avec du méthyl» mercaptan. On a obtenu 11,$ g (79%) d'un composé analytiquement pur avec point de fusion à 63 ~ 64°C (recristallisé à partir de 25 pétrole distillant entre 80 et 110°C). Composition : % C % H % S Calculée pour C1()H1202S ï 61,19 6,17 16,34 Trouvée x 61,05 6,04 16,16 Le composé de départ, 1'acide a«bromo-2-méthylphénylacé-30 tique, a été préparé de la même manière que le composé de départ de l'exemple 13, à partir de 45,O g d'acide 2-méthyl-phénylacétique. Le rendement a été de 17,01 g (25%) d'un produit analytiquement pur avec point de fusion entre 106 et 109°C. Composition : % C % H % Br 35 Calculée pour CgHgBr02 ! 47,18 3,96 34,89 Trouvée : 47,35 4,06 34,81 Exemple 24 s Acide q-méthylsuifonyl-2-méthylphénylacétique. De la même manière que dans l'exemple 8, on a oxydé/avec de l'eau oxygénée, de l'acide a-méthylthio-2-méthylphénylacétique. 4Q On a obtenu un composé analytiquement pur, dont la température 69 22351 24 2012283 de décomposition variait entre 180 et 195°C suivant le régime de chauffage (recristallisé à partir de chloroforme, d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (point d'ébullition entre 40 et 80®C)J» 5 Composition t % C % H Calculée pour ci0H12°4S * 52,62 5,30 Trouvée » 52, 70 5,33 Exemple 25 t oç-méthylsulfonyl~2~méthylbenzylpénicilline (sél de potassium)» ÎO De la même manière que dans l'exemple 4, on a converti en chlorure acide 1,14 g d'acide a-méthylsulfonyl-2-méthylphénylacé-tique et on l'a fait réagir avec de l'acide 6~aminopénicillanique« On a obtenu 1,00 g (43%) du composé recherché solide qui a été jugé, par essai colorimétrique à 1'hydroxylamine, présenter une 15 pureté de 56 %. Exemple 26 î Acide g-iso~butylthiophénylacétique. A une solution de 5,52 g (0,24! atome-gramme) de sodium dans 250 ml de méthanol ont été ajoutés 10,81 g (0,12 mole) d'isobutyl-mercaptan, puis une solution de 20,4 g (0,12 mole) d'acide g»chlo-20 rophénylacétique dans 60 ml de méthanol. Le mélange de la réaction a été laissé au repos,pendant un jour,à la température ambiante, puis soumis à un chauffage à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, le mélange a été filtré et le filtrat a été éva Les tentatives de purification du produit n'ont pas eu de succès* En conséquence, le composé a été identifié comme étant le sel de S~benzylthiouronium (S. Veibel, op. cit.)» Le sel analytiquement pur fondait à 154 « 155°C (déc«). 35 Composition j %C %H % N % S Calculée pour cZC^2^l202S2t 61»5° 6»71 7t*7 16,42 Trouvée : 61,20 6,61 6,94 16,32 Exemple 27 : Acide g-iso-butylsulfonylphénylacétique,_ De la même manière que dans l'exemple 3, on a oxydé avec de % S 14, 04 14,21 69 22351 25 2012283 l»eau oxygénée 35g d'acide a-iso-butylthiophénylacétique. On aL obtenu 6,00 g (35%) du composé recherché analytiquement pur avec point de fusion entre 112 et 114°C (recristallisé à partir de chloroforme et d'éther de pétrole (point d'ébullition entre 40 5 et 80°C)V Composition : % C % H % S Calculée pour ci2H16°4S * 56,23 6,29 12,51 Trouvée t 56,40 6,25 12,38 Exemple 28 t tt*»iso-»butylsulf onylbenzy lpénicilline (sel de potas-ÎO siua)« De la même manière que dans 1'exemple 4, on a converti en le chlorure acide,1,28 g d'acide a«iso~buty1sulfonylphénylacé ti-que et on l'a fait réagir avec de l'acide 6-aminopénicillanique. On a obtenu 0,82 g (36%) du composé recherché solide qui a été 15 juçjé» d'après un essai colorimétrique avec de 1'hydroxylamine, présenter une pureté de 61%» 69 22351 26 2012283 REVENDICATIONS 1.- Des dérivés de la pénicilline à action pharmaceutique, caractérisés en ce qufils sont constitués par des benzylpénicilli-nés de formule partielle j 5 i ^/S^ ^CH. 3 C-CO-NH-CH—CH cC I II I ~~CH 8(0), ^ N CH - COOH K ° dans laquelle m est égal à 1 ou 2 et R* désigne un radical A 10 alcoyle, aryle, aralcoyle, cycloalcoyle, hétérocyclyle ou hydroxy et par leurs sels et esters. 2«- Des dérivés de la pénicilline à action pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils ont pour formule la formule générale : 15 S CI^ \J / \ / V"C-CO-NH-CH - CH C \ I C CH—COOH CH3 dans laquelle m est égal à 1 ou 2 et n égal à 1, 2 ou 3, tandis 20 que R*^ désigne de l*hydrogène, un radical alcoyle, aryle, aralcoyle, cycloalcoyle ou hétérocyclyle, R* désignant un radical A alcoyle, aryle, aralcoyle, cycloalcoyle ou hétérocyclyle, X* désignant de 1'hydrogène, un radical alcoyle., aryle, aralcoyle, cycloalcoyle, hétérocyclyle, alcoxy, aryloxyj alcoylsulfonyle, 25 un halogène, un radical trifluororaéthyle, hydroxy, nitro, sulfo, acyloxy, acylamino, araino, dialcoylamino ou sulfonylamino et par leurs sels et esters» 3«— Des dérivés de pénicilline à action.pharmaceutiques selon la revendication 2j caractérisés en ce qu*ils ont pour 30 formule , la formule générale : R. ,S .CH i1 / \ / 3 C-CO-NH-CH CH C N. X„ S(O) n i x 'm ' nîSSSC N CH - COOH 35 2 69 22351 27 2012283 dans laquelle m est égal à 1 ou 2 et n à 1,2 ou 3, R^ désignant de l,hydrogène ou un radical alcoyle, R_ un radical alcoyle et X de l'hydrogène, un radical alcoyle, alcoxy, un halogène, du tri-fluorométhyle, ou un radical hydroxy et par leurs sels et esters, 5 4»o» Des dérivés de pénicilline à action pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisés en ce que R^ représente de l'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle et R^ un alcoyle inférieur, de préférence un radical méthyle» 5»« Des dérivés de pénicilline à action pharmaceutique ÎO selon la revendication 4, caractérisés en ce eue R^ désigne de l'hydrogène, du chlore, du fluor, un radical méthoxy ou méthyle» 6»«* Un dérivé de pénicilline à action pharmaceutique se-Ion la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est constitué ptr l'a*»mé thyl s ulfonyl-benzy lpénici lline» 15 7,«» Un dérivé de pénicilline à action pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est constitué par 1* a-méthyl suifiny l«benzy lpénicilline,. 8,» Un dérivé de pénicilline à action pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est constitué 20 par 1* a-mé thyl suif ony l«»2«"mé thyl benzy lpénicilline» 9»« Des composés chimiques caractérisés par le fait qu'ils sont constitués par des composés de formule générale t 25 £34- COOH 30 X*n f » r»«2 dans laquelle » est égal à 1 ou 2, n à 1, 2 ou 3, X* désignant de l'hydrogène, un radical alcoyle, aryle, aralcoyle, cycloalcoyle, hétérocyclyle, alcoxy, aryloxy, alcoylsulfonyle, un halogène, un radical trifluorométhyle, hydroxy, nitrô, sulfo, acyloxy, acylamino, amino, dialcoylamino ou suifonylamino, R,,#^ désigne de l'hydrogène, un radical alcoyle, aryle, aralcoyle, 2^ cycloalcoyle ou hétérocyclyle et Rw,2 un radical alcoyle, aryle, aralcoyle, cycloalcoyle ou hétérocyclyle, avec cette réserve que R"* n'est pas du phényle quand RM' est un radical éthyle, X ^ n-heptyle ou benzyle, ÎO,- Des composés chimiques selon la revendication 9, 4q caractérisés en ce qu'ils sont de formule générale t 69 22351 28 2012283 5 dans laquelle m est égal à 1 ou 2 et jl à 1, 2 ou 3, désignant de l'hydrogène ou un radical alcoyle, un radical alcoyle et X » de l'hydrogène, un radical alcoyle, alcoxy, un halogène, du tri» fluorométhyle, ou un radical hydroxy ainsi que leurs sels et dérivés fonctionnels* ÎO 11.- Un composé chimique selon la revendication ÎO, carac» térisé en ce qu'il est constitué par de l'acide a-méthylsulfonyl» phénylacétique. 12,m Un coaposé chimique selon la revendication lOj carac« térisé en ce qu'il est constitué par de l'acide a-méthylsuifiny1« 15 phénylacétiaùe» 13»- Un composé chimique selon la.revendication ÎO, car*c« térisé en ce qu'il est constitué par de l'acide a-méthylsuifony1