FR 2000041 A1 19690829 FR 6900057 A 19690106 ê9 00057 ' 1000041 Jj63 "oensomorphanes, donc un graiid. nombre possède une activité analgésique importante, sont préparés jusqu3à ce jour par des procédés jui comprennent une crclisation à catalyse acide des 2"(4-lusbhozr-ben.-^ i;~1 ,3»4 -trialecpl-1,2ff5*6-tétrahydropyri-5 dines f euraissant un inélange de 1 s 2 s 3 5 4 § 5 P b-liexahydro-316 , 11 -trialcoyl-216-aétIianr.-3-ben3EZQcin-8-ol2 isosières» Cette cyclisa-iiorî ne peut- être effectuée que dans des conditions extrêmes, g1 eai-a-dire des températures d*envii'on 180e sont requises pour effectuer la cyclisationj on obtient ainsi généralement des rende-10 œents peu élevée avec des produits secondaires non désirés© Ce;; conditions ezctrêces rendent aussi difficile la production de nombreux bensomorphanee pliaraiaceutiGuenient intéressants e Cette invention est basée sur la découverte qu'une ey-clisation à catalyse acide peut avoir li^u dans des condition!: 15 plus douces icwfc en fournissant de ncuxtaux cccpcsés utiles d&Utë la préparation de benccmorpiianes pharmaceutiqueaent actifs,, On peut réaliser cela, conformément à 1'invention, en utilisant comme substance de départ un composé pyridine substitué à l'atonie d'ar.ote par un groupe attracteur d1 électrons,, c3est-a-dire un 20 groupe qui neutralise la basicité de 13atome d'azote. Ainsi, la présente invention a trait à un nouveau procédé pour la préparation de dérivés de benzemorpliane caractérisé en ce qu'un dérivé de tétralivdropyridine de la formule générale dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle 1 p *3 inférieur ou acyle; R est un groupe -COR ou -S0oR : 2 R est un atonie d1 hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou "Z 35 aryle et R est un groupe alcoyle inférieur ou aryle, ou un dérivé 4-hydroxy-hexahydropyridine correspondant, est cycli-sé par traitement avec un catalyseur acide, après quoi, le cas échéant, le composé résultant de la formule générale : BAD ORIGINAL é9 60057 2 J000041 est traité davantage de manière à éliminer ou à modifier le substituant et/ou de manière à convertir 1s groupe -OR en un groupe hydrozy® Les dérivés de 4-l1-2'drcîy-îissabydirspyridiiies pouvant ê~re ut": 13 se ecùme nul:--, tan ce ôe départ dans 1s prés ex? t procédés u--fciit être représentés par la formule générale la Tel qu'il est utilisé loi « le terme "alcoyle inférieur-" désigne des groupes alocyle b chaîne droite ou ramifiée avec 1 à G atonies de carbones par exemple les groupes méthyle, étliyle, propyle , isopropyle, butyle » butyle tertiaires pentyle, h©syle, lxeptyle5 octyle9 etc«0 j le terme "aryle" désigne des groupes pliényla ou naplityle substitués ou non -substitués; le ternie "acyle" désigne des groupes alcanoyle inférieurs contenant jusqusk 6 atomes de carbone, par exemple le groupe acétyle; et des groupes "fcen.EO.yle ou naphtoyle substitués ou non substitués» Les-composés englobés par les formules I et la peuvent être des composés optiquement actifs et les racémates de même que les antipodes cfextrogyre et lévogyre sont appropriés à l'utilisation dans cette invention. Tous les composés englobés par les formules I et la sont appropriés à l'utilisation dans le procédé de cette infention, cependant, on préfère les composés de la formule I et la où R^ représente un groupe : 0 0 h |, -G-H, -C-alcoyle inférieur ou -SO^-alcoyle inférieur, parce que BAD ORIGINAL ê9 00057 3 Î002041 ces composés sont particulièrement efficaces dans ce procédé, c'est-à-dire on obtient des rendements plus élevés dans des conditions plus douces. Ces .composés sont utiles dans le procédé de cette inven-5 tion sous l'une des formes D,L ou racémique. Parmi les composés préférés, les dérivés îT-formyle et îî-acétyle sont particulièrement avantageux, étant donné qu'on obtient, en les cyclisant, des rendements très élevés, par exemple des rendements supérieurs à 90 D'autre part, les groupes N-10 formyle et Iï-acétyle peuvent être éliminés des produits de cycli-sation avec facilité dans des conditions douces® Lorsqu'il s'agit de benzomorphanes, le produit résultant de l'élimination des groupes formyle ou acétyle est le composé non substitué qui n'a été obtenu, jusqu'à ce four, que par élimination de groupes 15 alcoyle de l'atome d'azote à l'aide de méthodes pénibles dans des conditions extrêmes, par exemple à l'aide de la dégradation de von Braun. Les benzomorphanes obtenus par cyclisation selon la présente invention, c'est-à-dire les composés de la formule II 20 sont des intermédiaires utiles pour la production de composés connus pharmaceutiquement intéressants, par exemple, la pentazoci-ne (2-diméthylallyl-5 »9-diméthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane) peut être préparée par élimination du groupe attracteur d'électrons du composé cyclisé, par O-déméthylation du groupe méthoxy 25 et par substitution du groupe diméthylallyle sur l'azote. D'autre part, l'atome d'azote peut être substitué, par exemple, par le groupe cyclopropylméthyle. Les produits réactionnels peuvent aussi être transformés, par réduction avec l'hydrure de lithium-alumi-nium, en un mélange de composés, à savoir de 1,2,3,4,5,6-hexa-30 hydro-8-méthoxy-3»6a:,11a-triméthyl-2,6-méthano-3-benzazocine• et de 1 ,2,3,4,5,6-hexahydro-8Hiiéthoxy-3,6oc,11 p-triméthyl-2,6-méthano-3-benzazocine. Les compoq.es définis par la formule II peuvent être optiquement actifs et toutes les formes, c'est-à-dire les formes 35 racémiques, D et L, rentrent dans le cadre de cette invention» Les conditions utilisées dans la cyclisation de composés des formules I et la dépendent de la nature spécifique du groupe attracteur d'électron B."', de la température, du temps et de la quantité de même que de la nature du catalyseur acide 40 utilisé. 69 00057 4 2000041 Généralement, on opère entre 0° et 160°. Cependant, on obtient les meilleurs résultats à des températures entre 50 et 100°, selon l'acide utilisé, le groupe attracteur d'électrons présent et la durée de réaction désirée. 5 les durées de réaction sont variables et dépendent de la quantité ou de l'identité du catalyseur acide, de la nature du groupe attracteur d'électron et de la température. Par exemple, lorsqu'on utilise un mélange de 50 à 1, en poids, l'acide phos-phorique et d'acide sulfurique concentré comme catalyseur et des 10 températures d'environ 70°, la réaction dure environ une demi- journée. Des températures plus élevées, par exemple entre 100° et 160°, réduisent la durée de réaction et des températures moins élevées, par exemple entre 0° et 50°, prolongent la durée réactionne lie jusqu'à 2 à 4 jours, lorsqu'on augmente la quantité 15 d'acide sulfurique utilisée dans le catalyseur, la durée de réaction diminue mais les rendements sont moins bons. La quantité de catalyseurs acide-utilisée n'est pas importante, étant donné que même des quantités minimes, c'est-à-dire inférieures à 1 mole, produisent une réaction. Cependant, des quantités d'acide 20 supérieures à une mole réduisent la durée réactionnelle à des durées pratiquement intéressantes. Les acides pouvant être utilisés pour catalyser la cyclisation sont des acides organiques et inorganiques, soit en mélange, soit seuls. Ces acides peuvent être utilisés en présence 25 de solvants, mais cela n'est pas nécessaire. La concentration de l'acide n'est pas importante, mais on utilise généralement des acides concentrés accessibles dans le commerce. Comme acides appropriés, on peut citer, par exemple, HC1, HBr, HJ, HF, H^SO^, H^PO^, PSO^H, l'acide polyphosphorique (APP), l'acide polyphos-30 phorique estérifié (EPP), POCl^, des acides de Lewis, HC00H, CEjCOOH, GLjCCOOH, F^CCOOH, l'acide £-toluènesulfonique, etc... On préfère particulièrement H^PO^, HC1, HgSO^, APP ou des mélanges contenant ces derniers. Les composés de formule I et la sont équivalents flans 35 ce procédé, étant donné que, quelque soit le composé utilisé comme substance de départ, le composé correspondant de formule II est produit. Les composés des formules I et la et l'acide sont mélangés et le mélange est chauffé à des températures appropriées 40 jusqu'à ce que la réaction soit complète. Cette réaction peut se 69 00057 5 2000041 faire dans une atmosphère inerte, par exemple dans une atmosphère d'azote. On recueille généralement les produits par extraction, bien que l'invention ne soit pas limitée à cette méthode. On peut traiter les produits de cyclisation de benzo-5 morphane de manière à éliminer le groupe attracteur d8 électrons suivant le schéma réactionnel suivant : Cette réaction peut être effectuée à lîaide d'un hydro-xyde de métal alcalin dans le méthanol, ou à isaide d5un acide, 15 par exemple de l'acide chlorhydrique dans le méthanol. Le produit résultant contenant un azote non substitué peut être substitué à l'atome d'azote par des moyens connus, par exemple l'azote peut être méthylé avec le formaldéhyde et l'hydrogène sur du nickel Raney de manière à fournir des composés connus pharmaceutiquement 20 utiles, par exemple des analgésiques, de même il peut être transformé selon des réactions connues en d'autres composés à utilité pharmaceutique, par exemple analgésique » On peut obtenir des benzomorphanes H-alcoylés en réduisant le groupe attracteur d'électrons» par exemple, le groupe 25 0 0 " it -C-H ou -C-alcoyle inférieur des produits de cyclisation de benzomorphane avec de l'hydrure de lithium-aluminium suivant le schéma réactionnel suivant ; 35 Lorsqu'on préfère comme produit réactionnel au racémate un antipode optique, on peut dédoubler l'un quelconque des intermédiaires ou les produits finals selon des méthodes connues, par exemple en formant un tartrate ou un sel de brucine. Cependant, on dédouble avantageusement au préalable la substance de départ 40 et utilise la forme D ou L suivant la configuration désirée pour 69 00057 ÎC00041 le produit final. Les produits de cyclisation de benzomorphane sont habituellement un mélange d'isomères, les hydrogènes en les positions 6 et 11 étant soit et,oc ou le premier composé est prédominant, 5 habituellement selon le rapport d'environ 4 à 1, comme cela est déterminé par chromatographie en phase vapeur (OPV). La méthode de préparation des composés contenant le groupe attracteur d'électrons varie suivant la nature du groupe0 Par exemple, on peut fixer un groupe formyle à l'atome d*azote en 10 faisant réagir la 2-(4-méthoxybenzyl)-3f4-dimêthyl-1,2,5s6-tétra-hydropyridine avec le formiate de méthyle. La 2-(4—méthoxybenzyl)-3,4-diméthyl-1,2,5»6-tétrahydropyridine peut être acétylée avec l'anhydride acétique dans la pyridine ou ëthoxycarbonylée avec le chloroformiate d'éthyle ou carbamoylée avec de l'urée ou benzoylée 15 avec du chlorure de benzoyle, ces réactions étant toutes des réactions conventionnelles utilisant des conditions bien connues0 La 2-(4-méthoxybenzyl)-3»4-diméthyl-1,2,5,6-tétrahydro-pyridine, la substance de départ dans la synthèse de benzomor-phane, est un composé nouveau et peut être préparée par réaction 20 du chlorure de p-méthoxybenzyle avec la 594-lutidine dans un solvant approprié suivi de la réaction du chlorure de 1-(4-méthoxybenzyl )-3»4-diméthyl-pyridj nium avec un réactif de G-rignard formé à partir du chlorure de p-méthoxybenzyle. Le produit résultant est alors réduit avec le borohydrure de sodium en 25 milieu alcalin en la 1 s 2-di (4-méthoxybenzyl)-3 »4-diméthyi- 1,2,5» 6-tétrahydropyridiiie , qui est transformée en le chlorhydrate et réduite avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur de charbon palladié. Les exemples suivants illustrent l'invention sans en 30 limit er la portée. Les points de fusion sont mesurés dans des capillaires avec un appareil de Thomas Hoover, ils sont non corrigés , de même que les points d'ébullition. Exemple 1 - 22 g de 3,4-diméthyl-2-(p-méthoxybenzyl)-5,6-dîhydro-35 1(2H)-pyridinecarboxaldéhyde sont ajoutés sous agitation à un mélange d'acide phosphorique (200 g) et d'acide sulfurique concentré (4 g) et le mélange résultant est chauffé à 70° pendant 17 heures sous azote. Le mélange réactionnel est refroidi dans un bain de glace, dilué avec 400 ml d'eau glacée, et extrait avec du 40 chloroforme (3 x 250 ml). Les couches organiques combinées sont 69 00057 7 2000041 lavées avec de l'eau (200 ml), desséchées sur du sulfate de magnésium et filtrées. La concentration du filtrat fournit 21,8 g (99 fi) de produit consistant en un mélange de 1,4,5,6-tétrahydro-6a,11 a-diméthyl-8-méthoxy-2,6-méthano-3-benzazocine-3(2H)-5 carboxaldéhyde et de 1,4,5,6-tétrahydro-6ce,11 j3-diméthyl-8-méthoxy-2,6-méthano-3-benzazocine-3(2H)-carboxaldéhyde a L»analyse par chromatographie en phase vapeur indique pour ces isomères un rapport d,environ 4:1» Cette substance bout à 160-167°/0,1 mm. L'analyse fournit pour la formule moléculaire C^gH^NOg (259,35) 10 les valeurs suivantes : Calculées : C = 74,10 ; H = 8,16 ; I = 5,40 Trouvées : C = 73,99 ; H = 8,02 ; Sf = 5,25» La substance de départ utilisée dans le procédé ci-dessus peut être obtenue comme suit : 15 1 kg d'alcool p-méthoxybenzylique est dissous dans 3,7 litres de benzène sec ne contenant pas de thiophène et la solution est refroidie dans un bain de glace. On fait barboter l'acide chlorhydrique dans la solution, la température intérieure étant maintenue sous 20° i Lorsque 113 ml d'eau ont été recueillis 20 et éliminés, on ajoute à la solution benzénique 300 g de sulfate de magnésium anhydre. La solution est filtrée et le benzène est éliminé sous vide (température du bain d'eau 30°). Le produit est le chlorure de p-méthozy-benzyle brut. Cette substance peut être utilisée sous forme brute ou elle peut être distillée (point 25 d'ébullition à 77-9°/1 mm, la chromatographie en phase vapeur fait apparaître une composante présente à 97,5 fi). 430 g (2,75 moles) de chlorure de p-méthoxybenzyle brut sont ajoutés à une solution agitée de 268 g (2,5 moles) de 3,4-lutidine dans 800 ml d1acétonitrile. On peut initier la réaction 30 exotherme en faisant bouillir quelques ml de solution avec un volume égal d'acétone jusqu'à cristallisation et en ensemençant ensuite la solution. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 2 heures et filtré. Le produit est lavé avec 200 ml d'acétonitrile, puis desséché dans une étuve à vide à 50° 35 jusqu'au lendemain. Le produit fond à 191-3° (agglomération à 188°). Une petite portion est recristallisée dans l'acétone et fond à 192-3°. Ce produit est le chlorure de 1-(4-méthoxybenzyl)-3,4-diméthyl-pyridinium. Analyse Cl5Hi8C1N0 40 Calculé : C = 68,31 ; H = 6,83 69 00057 8 2000041 Trouvé : G = 68,24 ; H = 7,06. A 60 g de copeaux de magnésium et 60 g de poudre de magnésium dans 1 litre d'éther sec refluant, on ajoute pendant 5 heures, 156 g de chlorure de p-méthoxybenzyle dans 1 litre 5 d'éther sec, sous azote. Le réactif de Grignard résultant est filtré sous azote à travers de la laine de verre et ajouté rapidement à une suspension saturée de chlorure de 1-(4-méthoxybenzyl)-3,4-diméthylpyridinium (236 g, 0,9 mole) dans 2 litres d'éther sec. Le mélange réactionnel est agité jusqu'au lendemain à la tem-10 pérature ambiante. Il est alors versé sur une solution de chlorure d'ammonium et de glace. La couche éthérée est séparée, desséchée (carbonate de potassium anhydre) et l'éther est séparé par distillation. Le produit brut, à savoir la 1 ,2-di-(4-méthoxybenzyl)-3,4-diméthyl-1,2-dihydropyridine, est une huile rougeâtre. 15 25,4 g de borohydrure de sodium sont ajoutés par portions à un mélange agité rapidement de 241 g de 1,2-di-(4-méthoxy-benzyl)-3,4-diméthyl-1,2-dihydropyridine brut et de 350 ml d'hydroxyde de sodium IN dans 540 ml de méthanol pendant une période de 20 minutes sans refroidissement. Après l'addition, 20 le mélange est chauffé au reflux pendant 2 heures. Le mélange est refroidi, dilué avec 500 ml d'eau et l'huile est extraite à l'éther. L'extrait d'éther est desséché sur du carbonate de potassium anhydre et l'éther est séparé par distillation. La fraction principale distille entre 210° et 235°/1 mm. L'huile est dissoute 25 dans 500 ml d'éther sec et on transforme le produit en le chlorhydrate en faisant barboter du gaz chlorhydrique dans la solution. L'éther est décanté du chlorhydrate pâteux et 300 ml d'acétone sont ajoutés. Le mélange est chauffé au reflux jusqu'à ce que le sel pâteux se solidifie. Le produit est filtré; point de fusion 30 à 196-200°o Les cristaux sont recristallisés dans le mélange acétone/méthanol; on obtient le chlorhydrate de 1,2-di-(4-méthoxybenzyl) -3,4-diméthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine (point de fusion à 203-206°). Analyse C^H^gïïOg.HCl 35 Calculé : C = 71,22 ; H = 7,75 Trouvé ï C = 71,06 ; H = 8,08. 5 g de catalyseur de charbon palladié à 10 sont ajoutés à 38,8 g (1 mole) de chlorhydrate de 1,2-di-(4-méthoxybenzyl )-3,4-diméthyl-1j2,5,6-tétrahydropyridine dans 250 ml de méthanol. 40 Le mélange est secoué dans tin appareil d'hydrogénation de Parr 9 flOOST 2000041 pendant 6 heures à une pression de 23 kg et à la température ambiante ou jusqu'à absorption de 0,1 mole d'hydrogène» Le mélange est filtré et le filtrat est concentré sous vide. On cristallise le résidu (l'huile) en le chauffant au reflux avec 5 100 ml d'acétate d'éthyle. La première fraction fond à 145-7°. On obtient une seconde fraction en éliminant l'acétate d'éthyle et' en ajoutant l'éther de manière à solidifier lshuile restante» Le solide brut est recristallisé dans le mélange acétone/méthanolo Les fractions combinées sont recristallisées dans le mélange acé-10 tate d'éthyle/méthanol. Le chlorhydrate de 2-(,4-méthoxvbenzyl)-3 , 4-diméthyl-1,2,5,6-tétrahydropvridine obtenu fond à 148-150°c Analyse G1 ^H^NOoïïCl Calculé s C = 67s28 % H = 8S22 5 îT = 5<>25 Trouvé ; Q - 67,31 ; H = 8,76 ; N = 5S21 15 Une solution de 21 g de 2-( 4-méthoxybenzyl)-3 £,4-dimé- thyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine dans 90 ml de formiate de méthyle fraîchement distillé est chauffée dans un récipient de verre sous azote (18 atmosphères) pendant 21 heures à 60-62°« L'excès de formiate de méthyle est alors éliminé sous pression réduite; on 20 obtient ainsi 22 g de 3 s 4-dimé th.yl-2- (p-méthoxybenzyl)-5,6- dihydro-1(2H)-pyridinecarbaxaldéhyde brut (point d'ébullition à 150-156°/0,1 mm). Exemple 2 - 21,8 g d'un mélange de 1,4,5,6-tétrahydro-6as11œ- et de 25 11p-diméthyl-8-méthoxy-2,6-méthano-3-benzazocine-3(2H)-carboxaldéhyde (rapport 4:1) dans du tétrahydrofurane anhydre (195 ml) sont ajoutés goutte à goutte à une suspension d'hydrure de lithium-aluminium (1 ,95 g) dans le té trahydr ofurane anhydre (195 ml)» Après reflux pendant 5 heures sous azote, le mélange 30 est refroidi à la température ambiante et l'acétate d'éthyle-(100 ml) suivi de l'eau (30 ml) est ajouté goutte à goutte. La suspension résultante est desséchée sur du sulfate de sodium, filtrée et le filtrat est concentré sous pression réduite. On distille le résidu (point d'ébullition 138-142°/0,4 mm) de manière 35 à obtenir tm mélange brut de 1 s2,3,4,5,6-hexahydro-8-méthoxy-3,6cc,11a-triméthyl-2j6-méthano-3-benzazocine et de 1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-méthoxy-3,6a,11^-triméthyl-2,6-méthano-3-benzazocine selon un rapport d'environ 4:1, comme cela est indiqué par l'analyse par chromâtographie en phase gazeuse. Cette substance 40 a un point d'ébullition à 115-120°/0,1 mm. 10 69 00057 2000041 Exemple 5 - 1291 g de mélange brut des composés préparés dans 1.®ererc» pie 2 fournissent» par traitement avec de l'acide bromhydrique s 48 io dans l'acétone, 12,9 g (79 $) d'un mélange de bromhy&rate a.e 5 1 o2,3»4»5 9.6-hexahydro-3-mé thoxy-3 ? 6a, 11 cr-trimé*hyX«-2 s 6-métîiaae-3-benzazocine fondant à 230~232° © Après plusieurs reorisvalli8?== tions dans le mélange isopropanol/éther, on obtient le bromhydrate de 1 ;2»3f4»5p 6 -hexahydro-8-mé thoxy-3 j6a?11 >x-trimét>fl-216-métîianc ïgs 10 avec un échantillon authentique), les propriétés spectroseopiqu.es de ce composé (infrarouge, ultraviolet» spectre de résonance magnétique nucléaire, spectrogramme de masse) sont aussi ident-'.'-■ ques à celles de la substance authentique-Exemple 4 - 15 Un mélange brut de 1,19 g de 1 f 4^ 5 ? 6-tétrahydrn-6œ;. 11 f'- et 11 @-diméthyl-8-méthoxy~2s6-métha;r>.o-'ai-benzazQcine-3 (2E)~ carboxaldéhyde (rapport 4:1) est dissous dans 25 ml de méthanol et 10 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 25U sont ajouté-So Après chauffage de ce mélange sous reflux pendant 14 heures , le méthane! 20 est éliminé sous pression réduite et la suspension aqueuse résultante est extraite avec le chlorure de méthylène 0 Par élimination du solvant sous vide, on obtient mi mélange brut de 1,2,3,4j5»6-hexahydro-8-méthoxy~6a,11a:-diaétîayl~2p6-aiéthÊao»3" benzasoeine et 1 ,2,3»4»5#6-hexahyd2,o-8-âaéthosy-6a,11 |3=diméthyl-25 2,6-métha22.o-3~benzazociiie. le produit est distillé (point d'ébullition à 11 5-130°/0,05 mm) et un échantillon est traité avec de l'acide bromhydrique• On obtient un mélange de bromhydrate qui, après plusieurs recristallisations dans le mélange isopropa-nol/ether, fournit le bromhydrate de 1 «2.,3f495,ô-hexshydro-S-30 méthoxy-6a,11a-diméthyl-2,6-méthano-3-benzazocine fondant à 160-162°. 69 00057 2000041 BE7ENDICATIQHS 1. Procédé pour la préparation, de. dérivés de benzomor-phane, caractérisé en ce qu'un dérivé de tétrahydropyridine de la formule générale 10 dans laquelle S est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou acyle ; R® est un groupe -COR^ ou -S0oR^ ; 2 15 R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou aryle et 3 R est un groupe alcoyle inférieur ou aryle, ou un dérivé 4-hydroxy-hexahydropyridine correspondant, est cycli-sé par traitement avec un catalyseur acide, après quoi, le cas 20 échéant, le composé résultant de la formule générale 25 N-R1 II est traité davantage de manière à éliminer ou à modifier le substituant R^ et/ou de manière à convertir le groupe -OR en un groupe hydroxy. 30 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la cyclisation est effectuée à une température entre environ 0° et environ 160°. 3. Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la cyclisation est effectuée à une température entre 35 environ 50° et environ 100° et que le catalyseur acide est un mélange d'acide phosphorique et d'acide sulfurique. 4» Procédé suivant les revendications 1f 2 ou 3, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance de départ de la formule I le 3»4-diméthyl-2-(p-méth.oxybenzyl)-5>6-dihydro-1(2H)-40 pyridinecarboxaldéhyde. 69 00057 2000041 5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que le produit de cyclisation, qui est un mélange de 1,4,5»6-tétrahydro-6a,11a-diméthyl-8-méthoxy-2,6-méthano-3-benzazocine-3(2H)-carboxaldéhyde et de 1,4»5,6-tétrahydro-6a,11 (3-diméthyl-8— 5 méthoxy-2,6-^aéthano-3-benzazoeine-3(2H)-carboxaldéhyde, est traité avec l'hydrure de lithium alumi.Tiiuïïi de manière à former un mélange de 1,2,3,4,5»6-hexahydro-8-méthoxy-3,6a,11a-triméthyl-2,6-méthano-3-benzazocine et de 1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-méthoxy-3,6a,11 p-triméthyl-2,6-niéthario-3-berLzazocine. tO 6. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que le produit de cyclisation est hydrolysé de manière à fournir un mélange de 1 ,2,3,4»5,6-hexahydro-8-méthoxy-6a,11a-diméthyl-2,6-méthano-3-benzazocine et de 1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-méthoxy-6a, 11 (3-diméthyl-2,6-méthano-3-benzazocine. 15 7» Procédé pour la préparation de dérivés de benzomor- phane, comme décrit ci-dessus, en particulier dans les exemples. 8. les produits obtenus selon le procédé des revendications 1 à 7. 9. Dérivés de benzomorphane de la formule générale 20 25 dans laquelle R est -un atome d1hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou acyle ; 1 2 3 R est un groupe -COR ou -SOR ; o 30 R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou aryle; et 3 R est un groupe alcoyle inférieur ou aryle. 10. Un composé suivant la revendication 9, dans 1 2 3 laquelle R est le groupe formyle et R, R et R représentent 35 chacun tin groupe méthyle. 11. Les dérivés de tétrahydropyridine de la formule générale ï 69 00057 13 2000041 àC' 1' ' dans laquelle R est un atome d'hydrogène,, un groupe alcoyle inférieur ou 10 acyle ; 1 ^ 3 R est un groupe -COR ou -202. j 2 R est un atome d'hydrogène^ un. groupe a.lcoyle inférieur on aryle ; et 3 R est un groupe alcoyle inférieizr ou aryle s 15 et les dérivés de 4-h^rdroxj-h0s:ahydro-pyridine correspondants. 12« Composés suivant la revendication 11, dans 1 2 3 laquelle R est le groupe formyle et R, R et R représentent chacun un groupe méthyle e / \ BAD ORIG'NAL