FR 2000649 A1 19690912 FR 6901206 A 19690123 69 01206 i 2000649 La présente invention a pour objet la spiro[l,3-t>enzo-dioxol-2:3'-pyrrolidineJ répondant à la formule I (I) et ses sels, à titre de produits industriels nouveaux, ainsi que les procédés et moyens propres à la préparation de ce composé et de ces sels et l'application thérapeutique du composé ou d'un 10 sel approprié, à titre de principe actif d'un médicament. Le procédé de préparation consiste en ce que a) on élimine le groupe benzyle de la l'-benzylspiro[l,j5-benzo-dioxo]-2 :3'-pyrrolidine] répondant à la formule II -H2—0 15 ou b) on fait réagir avec de l'ammoniac, en présence de deux moles 20 d'un agent accepteur d'acides, un composé de formule ÏII (III) ;H2"CH2~X 25 dans laquelle chacvin des deux symboles X représente le reste acide d'un ester réactif et l'on transforme, le cas échéant, le composé obtenu en ses sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. Le procédé de l'invention peut être exécuté comme suit: 30 a) pour éliminer le groupe benzyle, on soumet le composé de formule II à une hydrogénation en présence d'un catalyseur approprié, tel que le palladium par exemple. On effectue l'hydrogénation dans un solvant organique convenable, par exemple dans 1 ' éthanol ou dans tin autre alcanol inférieur, et 35 on opère de préférence à une pression et à une température supérieures à la normale, par exemple à une pression d'environ 69 01206 2 2000649 2 à 10 atmosphères et à une température comprise entre 3° et 100° environ. Quand l'absorption d'hydrogène a cessé, on sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat, ce qui laisse un résidu consistant en composé de formule I. 5 b) Le reste acide d'un ester réactif que représente les symboles X de la formule III peut être, par exemple, le groupe méthane-, éthane-, benzène- ou p-toluène-suifonyloxy ou un atome de chlore, de brome etc.; le produit de départ de formule III peut donc être, par exemple, le 2-(2-méthane-sulfonyloxyéthyl)-10 2-méthane-sulfonyloxyméthyl-l, 3-benzodioxo3e, 2- (2-bromoéthyl)-2-bromométhyl-l,3-benzodioxo]e etc.. Pour la réaction avec l'ammoniac, on met en jeu au moins 2 moles d'un agent accepteur d'acides par mole de composé de formule III; il s'avère avantageux d'employer à cet effet de l'ammoniac, de préférence en 15 un excès considérable, c'est-à-dire de 10 à 100 fois la quantité théorique. Selon une variante particulièrement avantageuse de ce procédé, on met en jeu l'ammoniac sous forme liquide, de telle sorte qu'il sert en même temps comme solvant; mais on peut aussi 20 ajouter un solvant organique convenable, par exemple de l'éthanol ou un autre alcanol inférieur. On effectue la réaction à une température d'environ 70-150°, dans un récipient à pression et pendant 2 a 10 heures environ. On fait ensuite évaporer l'ammoniac ainsi qu'un solvant éventuel, on répartit 25 le résidu, en agitant, entre de l'eau et un solvant organique non miscible à l'eau, tel que le chloroforme, et on isole de manière connue le composé de formule I à partir de la pha.se organique. On peut purifier de manière connue le produit impur de 30 formule I ainsi obtenu. C'est une substance basique qui forme des sels stables, hydrosolubles, avec les acides minéraux et organique^ tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, 1'acide méthane-, benzène- ou p-toluène-suifonique, l'acide cyclohexyl-sulfamique, l'acide maléique, l'acide tartrique etc.. 35 Les composés de formules II et III, employés comme produits de départ, peuvent être préparés à partir de la pyro- 69 01206 3 2000649 catéchine de la façon suivante: On fait réagir la pyrocatéchine, en milieu alcalin, avec des composés de formule IV 5 R-OOC-CHBr-CHBr-COO-R (IV) dans laquelle les symboles R représent chacun un groupe alkyle inférieur, ce qui conduit à des dérivés de benzodioxole de formule V 10 ncY30 R ch2-coo-r dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus. Comme composé de formule IV, on peut employer, par exemple, l'ester dié-15 thylique de l'acide méso-dibromo-succinique. On peut effectuer la réaction dans un solvant organique convenable ou dans une solution ou suspension du sel alcalin d'un alcanol inférieur dans l'alcanol correspondant, par exemplè dans une solution éthanoli-que d'éthylate de sodium; on opère à la température ordinaire ou 20 à une température plus élevée, par exemple au reflux, et pendant 10 à 20 heures environ. On peut aussi parvenir aux composés de formule V en faisant réagir la pyrocatéchine en présence de quantitécatalyti-ques d'un agent de condensation basique, avec des composés de 25 formule VI R-00C-CSC-C00-R (VI) dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus. On citera comme exemple, pour le composé de formule VI l'ester diméthylique de l'acide acétylène-dicarboxylique, pour l'agent de condensation, 350 un hydrure de métal alcalin ou un sel alcalin d'un alcanol inférieur. On opère dans un solvant organique inerte, par exemple dans un alcanol inférieur tel que le méthanol. La réaction se passe de manière violente et exothermique, de sorte qu'il est nécessaire de refroidir dans la plupart des cas; elle se produit 35 dans un intervalle de température allant de 0 à 100° environ et dure, selon.la température, de quelques minutes à quelques heures. 69 01206 4 2000649 20 25 En réduisant le composé de formule V par l'hydrure double de lithium et d'aluminium, on obtient le 2-(2-hydroxyéthyl) -2-hydroxyméthyl-l,3-benzodioxole répondant à la formule VII ch2-oh ch2-ch2-oh (VII) Comme composés de formule V, on emploiera par exemple, l'ester méthylique de l'acide 2-méthoxycarbonyl-l,3-benzodioxol —2-10 acétique, l'ester éthylique de l'acide 2-éthoxycarbonyl-l,3-benzodioxol —2-acétique etc.. La réaction s'effectue dans un solvant organique inerte convenable, par exemple dans un éther cyclique ou à chaîne ouverte, tel que le tétrahydrofuranne, à température supérieure à la normale, par exemple au reflux; elle dure de 10 à 20 heures environ. On obtient les composés de formule III en transformant le 2-(2-hydroxyéthyl)-2-hydroxyméthyl-l,3-benzodioxole en ses esthers réactifs, par exemple au moyen de chlorure de l'acide méthane-, éthane-, benzène- ou p-toluène-suifonique en présence d'un agent accepteur d'acides, tel que la triéthylamine, dans un solvant organique inerte approprié, comme le chloroforme, le chlorure de méthylène etc.; on peut aussi réaliser cette transformation à l'aide d'un halogénure réactif du phosphore ou du soufre, comme le chlorure de thionyle, le tribromure de phosphore etc., dans de 1'éther ou dans un autre solvant organique inerte convenable. La réaction s'effectue, de préférence, à la température ordinaire et avec refroidissement, si c'est nécessaire; elle dure de 3 à 20 heures environ. On obtient la l'-benzylspiro[l,3-benzodioxol—2:3'-30 pyrrolidine] de formule II en traitant par la benzylamine un composé de formule III, tel que le 2-(2-méthane-sulfonyloxyéthyl)- le/ 2-méthane-sulfonyloxyméthyl-l,3-benzodioxole ou/2="(2-bromoéthyl)-2-bromométhyl-l,3-benzodioxole. Il est nécessaire de mettre en jeu 2 moles d'un agent accepteur d'acides par mole de composé de 35 formule III; à cet effet, on emploie de préférence la benzylamine. Selon un mode d'exécution préféré, on chauffe le composé de for 69 01206 5 2000649 mule III avec un excès considérable de benzylamine, c'est-à-dire avec 4 à 10 fois la quantité théorique, pendant une à 10 heures et à 100-l80° environ. On peut cenpendant préparer aussi le composé de. formule II de la façon suivante: on chauffe un composé de formule V avec la benzylamine pendant une à 10 heures environ, de préférence à une température de 200-250° dans un récipient à pression. On obtient ainsi la l'-benzylspiro[l,3-benzodioxol-2:3'-pyrrolidineî 2',5'-dione répondant à la formule VIII 10 N-ch2-Q) (VIII ) 15 composé qu'on réduit ensuite au moyen d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans un solvant organique inerte, tel qu'un mélange benzène/éther, à une température élevée, par exemple au reflux, pendant 15 à 30 heures environ. 20 Les composés répondant aux formules II, III, V, VII et VIII, employés comme produits intermédiaires, sont nouveaux; ils font également partie de la présente invention, de même que leur procédé de préparation. Les exemples suivants doivent illustrer l'exécution de 25 l'invention, sans en limiter la portée d'aucune façon; les températures sont indiquées en degrés centigrades, sans correction . EXEMPLE 1: Spiro[1,3-benzodioxo 1-2:3'-pyrrolidine] 30 On dissout 71 g de lt-benzylspiro[l,3-benzodioxol-r2:3'- pyrrolidine dans 150 ml d'éthanol et on hydrogène la solution en présence de 7 g d'un catalyseur à 10$ de palladium sur charbon, sous une pression de 5 atmosphères et à 50°. Quand l'absorption d'hydrogène est achevée, on sépare le catalyseur par filtration, 35 on évapore le filtrat à pression réduite et on distille le résidu à pression réduite. Le composé mentionné dans le titre distil 69 01206 6 2000649 le à 89-91°/0,25 mm Hg; son chlorhydrate fond à 245-246° apràs cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther. EXEMPLE 2: Spiro[ l,3-benzodioxol-«-2: 3' pyrrolidine] 5 On chauffe à 110° pendant 5 heures, dans un récipient à pression, 10 g de 2-(2-méthane-sulfonyloxyéthyl)-2-méthane~ sulfonyloxyméthyl-l,3-benzodioxole et 50 ml d'ammoniac liquide» Après qu'on a refroidi et fait évaporer l'excès d'ammoniac, on agite le résidu avec de l'eau et du chloroforme; on sépare la 10 couche de chloroforme, on sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant et on distille le résidu à pression réduite. Le composé mentionné dans le titre distille à 89-91°/0,25 mm Hg; son chlorhydrate fond à 245-246° après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther. 15 On peut employer aussi, au lieu de 2-(2-méthane- sulf onyloxyéthyl)-2-méthane-sulfonyloxyméthyl-1,3-benzodioxole a le 2-(2-bromoéthyl)-2-bromométhyl-l,3-benzodioxole en tant qus produit de départ. Préparation des produits de départ. 20 a) Ester_éthylîque_de_l^acide_2-éthoxycarbonyl-l,3-benzodioxol-2-acétigue_. On dissout 124,3 g de sodium dans 3 litres d'éthanol absolu et on y fait couler, en l'espace de 10 minutes et en agitant, une solution de 595 g de pyrocatéchine dans 800 ml d'éthanol absolu, ce qui donne naissance à une suspension de couleur grise. On introduit dans cette suspension, goutte à gouttes une solution de 896 g d'ester diéthylique de l'acide méso-dibromo-succinique dans 2,2 litres d'éthanol absolu. On agite pendant 16 heures à une température du bain de 100®,, on refroidit, on sépare le bromure de sodium précipité par filtration et on évapore le filtrat à pression réduite. On reprend le résidu de couleur brun foncé dans 1,5 litre d'éths' et l'on agite à 4 reprises, chaque fois avec 1 litre d'eau» puis à 4 reprises de nouveau, chaque fois avec 1 litre de soude caustique 2N. On sèche la couche d'éther sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore 1'éther. Le composé E©n- 25 30 35 AD ÛFÎfàiiyj^ 69 01206 7 2000649 tionné dans le titre se présente alors sous forme d'une huile jaune qu'on purifie en la distillant à 130-137°/0,15 mm Hg. b) Ester_méthylique_de_l^acide_2-méthoxycarbonyl-l,3-benzodioxol-2-acétique_. 5 On dissout 14,2 g d'ester diméthylique de l'acide acétylène-dicarboxylique et 11,0 g de pyrocatéchine dans 30 ml de méthanol et l'on ajoute à la solution une pointe de spatule d'hydrure de sodium, ce qui provoque une réaction violente. On maintient la température du mélange réactionnel au-dessous 10 de 20° en refroidissant dans un bain de glace. Après qu'on a abandonné durant une nuit à la température ordinaire, on distille le mélange réactionnel; le composé mentionné dans le titre bout à l60-170°/0,5 mm Hg et se présente alors sous forme d'une huile légèrement jaunâtre. 15 c) 2-(2-hydrox^éthyl)-2-hydroxyméthyl-1,3-benzodioxofe. On suspend 71 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium • dans 2 litres de tétrahydrofuranne et on fait couler dans cette suspension, en refroidissant, une solution de 150 g d'ester éthylique de l'acide 2-éthoxycarbonyl-l,3-benzodiaxol-20 2-acétique dans 150 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe le mélange pendant 18 heures à une température du bain de 80° et on y introduit ensuite de l'eau, goutte à goutte. On sépare le précipité par filtration et on évapore le filtrat à pression réduite, ce qui laisse vin résidu huileux de couleur 25 rouge. On répartit le résidu entre du chloroforme et de l'eau, en agitant, on sèche la couche de chloroforme sur du sulfate de sodium et on évapore à pression réduite, ce qui donne le composé mentionné dans le titre sous forme d'une huile jaune. Après distillation au vide poussé, il forme une huile incolore 30 bouillant à l63-l67°/0,2mm Hg. Au lieu de l'ester éthylique de l'acide 2-éthoxycarbonyl-l,3-benzodioxol —2-acétique, on peut employer aussi comme produit de départ l'ester méthylique de l'acide 2-méthoxycarbonyl-1,3-benzodioxol -2-acétique. 35 d) 2-£2-méth|me-sulfon£loxyéth£l)-2-méthane-sulfonyloxyméthyl- lz 2lî?enzodioxol ® ^ 69 01206 8 2000649 On dissout 126 g de 2-(2-hydroxyéthyl)-2-hydroxyméthyl-l,3- benzodioxole dans 350 ml de chloroforme et on y ajoute d'abord une solution de 130 g de triéthylamine dans 100 ml de chloro- ,tout en refroidissant/ forme, puis, goutte à goutte,/une solution de 142 g de chlo- 5 rure de l'acide méthane-sulfonique dans 150 ml de chloroforme. On dilue le mélange réactionnel par 400 ml de chloroforme, on agite pendant la nuit à la température ordinaire et on lave à 3 reprises, chaque fois avec 500 ml d'eau. On sèche la phase de chloroforme sur du sulfate de sodium, on filtre et on 10 évapore le filtrat à siccité. On obtient ainsi le composé mentionné dans le titre sous forme d'un résidu cristallisé qu'on recristallise dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole; il fond à 101-102°. e) 2-{2-bromoéthyl)-2-bromométhyl-l,3-henzodioxole_. 15 On dissout 9 g de 2-(2-hydroxyéthyl)-2-hydroxyméthyl-l,3-benzodioxole dans 50 ml d'éther absolu. On y fait couler lentement, goutte à goutte, une solution de 9*7 6 de tri-bromure de phosphore dans 50 ml d'éther absolu, on agite le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant 4 heures 20 et demie et on ajoute 50 ml d'eau avec précaution. On sépare la phase organique, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore, ce qui fournit le composé mentionné dans le titre sous forme d'une huile jaune; on peut la mettre en jeu telle quelle dans l'étape suivante, sans autre purification. 25 f) ilzhenz^lspiro£l,3;benzodioxol^2jy=PYrrolidine]z On chauffe à une température du bain de 150°, pendant 2 heures et demie, un mélange de 159 g de 2-(2-méthane-sulfonyloxyéthyl) -2-méthane-sulfonyloxyméthyl-l,3-benzodioxole et 245 g de benzylamine. On verse la solution encore chaude sur 500 ml 30 d'eau et l'on extrait en épuisant au chloroforme. On sèche l'extrait de chloroforme sur du sulfate de sodium, on filtre, on é'/apore le filtrat à pression réduite et on distille le . résidu huileux sous pression réduite, ce qui donne le composé mentionné dans le titre; il bout à 159-l63°/0»25 mm Hg.. 35 g) lli^enzylsgirot1,33benzodioxol_—g^^^-pjrrolidinel-g^j^^-dione^ On chauffe à 220°, pendant 4 heures et dans un récipient à 69 01206 9 2000649 pression, 50 g d'ester éthylique de l'acide 2-éthoxycarbonyl-1,3-benzodioxol —2-acétique et 19,1 g de benzylamine. Après refroidissement, on ajoute du méthanol et l'on traite la solution ainsi formée par de l'éther, jusqu'à ce que 1-a cristallisation commence; on obtient ainsi le composé mentionné dans le titre sous forme de cristaux fondant à I36-I380. Au lieu de l'ester éthylique de l'acide 2-éthoxycarbonyl-l,3-benzodioxol -2-acétique, on peut employer aussi comme produit de départ l'ester méthylique d'acide 2-méthoxycarbony-l,3-benzodioxol .-2-acétique. h) lli^enzylspirot 1^,3-benzodioxol —gî^-gyrrolidinej^ On a joute à une suspension de 8 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 100 ml de benzène d'abord 100 ml d1éther, puis, goutte à goutte et en refroidissant, une solution de 15 g du composé obtenu sous g) dans 150 ml de benzène. On agite le mélange à une température du bain de 40° •pendant 24 heures, on ajoute goutte à goutte un peu d'eau et on filtre; on sèche le filtrat sur du sulfate de sodium et on évapore. On reprend le résidu huileux dans du méthanol et on ajoute une solution de 5,2 g d'acide maléique dans un peu de méthanol. On traite la solution obtenue par de 11éther jus-qu'à ce que la cristallisation commence; en séparant par fil-tration le précipité cristallisé, on obtient ainsi l'hydrogéno maléate du composé mentionné dans le titre, fondant à 152-153°. i) l^benzylspiro[l,3-benzodioxol_—223l;Pyrrolidine]. On chauffe à 120°, pendant 6 heures, un mélange de 8,6 g de 2-(2-bromoéthyl)-2-bromométhyl-l,3-benzodioxole et 30 ml de benzylamine. Après refroidissement, on agite le mélange réactionnel avec de l'eau et du chloroforme, on sépare la couche de chloroforme, on sèche sur du sulfate de sodium, on filtre, on évapore le solvant à pression réduite et on distille le résidu huileux à pression réduite. Le composé mentionné dans le titre bout à 159-l63°/°>25 mm Hg; son hydrogéno-maléate fond à 152-153° après cristallisation dans 1'éthanol. Le composé de formule I n'a pas encore été décrit dans la 69 01206 2000649 littérature, mais il se trouve englobé dans la définition générale d'un groupe de cétals spiranniques qu'on peut employer comme produits intermédiaires pour la préparation de butyrophénones à substituant basique. Il se distingue par 5 d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques et peut donc être employé à titre de médicament. Action antidépressive. a) Inhibition du syndrome provoqué par la tétrabénazine (rat). La tétrabénazine, à la dose de 3 mg/kg par voie sous-10 cutanée, provoque chez le rat une ptôse et une catalepsie par m mécanisme d'action analogue à celui de la réserpine. L'intensité de ces deux symptômes est évaluée selon un système de notes. L'orsqu'une substance a une action inhibitrice sur le syndrome provoqué par la tétrabénazine, elle abaisse la valeur numérique 15 attribuée aux deux symptômes; par contre, lorsqu'elle renforce le syndrome, la valeur numérique attribuée aux symptômes augmente. La est la dose qui abaisse de 50# la "note" des symptôïrss une heure après administration. Le composé,administré par voie .l'administration sous-cutanée de/ orale 30 minutes avant / la tétrabénazine, Inhibe la ptôse et 20 la catalepsie; la DE^Q pour la ptôse est de 6,6 mg/kg, pour la catalepsie de 14 mg/kg. b) Inhibition de l'hypothermie provoquée par la réserpine (souiis). Chez la souris, une des actions caractéristiques de la réserpine est la diminution de la température du corps. 25 Quatre heures après l'injection, par voie sous-cutanée, de 5 mg/ kg de réserpine, on constate une diminution de 10° C de la température rectale. Pour évaluer l'effet inhibiteur vis-à-vis ûe cette activité hypothermisante, on administre, par voie orale, la substance à essayer et simultanément là réserpine par voie cutanée/ 30 saisyi On désigne sous le nom de dose efficace (DE) la quantité de substance qui provoque, au bout de 3 heures, une différence de température de +2,5°C par rapport aux souris traitées uniquement à la réserpine. Pour le composé de l'invention, la DE est inférieure à 1,5 mg/kg. 35 c) Potentialisation des effets de la DOPA (souris). La DOPA qu 3,4-dihydroxyphénylalanine provoque ehes la 69 01206 H . 2000649 souris, en particulier une augmentation de l'activité motrice, un état d'excitation et de combativité qui peuvent être modifiés par les substances agissant sur le système nerveux central. Une des caractéristiques des agents antidépresseurs est de provoquer, 5 chez l'animal, une potentialisation des effets de la DOPA. On détermine cette action en opérant selon une modification de la méthode décrite par G.M. Everett [Int.Symposium on Antidepressant Drugs, 164-167 (1966)]. On répartit les souris par groupes de 10 et on adminis-1° tre à chaque animal, par voie intrapéritonéale, 60 mg/kg de Pargyline puis, au bout de 3 heures 1/2, la substance à essayer par voie sous-cutanéej les animaux témoins ne reçoivent que la. Pargyline, puis le véhicule utilisé pour l'injection. Au bout de 30 minutes on administre, à tous les animaux, 60 mg/kg de 15 DL-DOPA par voie intraveineuse et une heure après on observe leur comportement. La modification du comportement de chaque animal est évaluée selon un système de notes. La DE^Q est la dose qui augmente de 50# la note du groupe étudié, par rapport aux témoins; elle est de 3,8 mg/kg pour le composé de l'invention. 20 Action anticholinergique. Antagonisme vis-à-vis du RS 86 (souris). La 8-méthyl-2-éthyl-2,8-diazaspiro[4.5]décane-1,3- dione, composé spiro-pipéridylique connu sous le nom de RS 86, manifeste chez la souris line action analgésique. Il est admis 25 que cette action repose sur des mécanismes cholinergiques centraux. On détermine cette action analgésique par l'allongement du temps que met la souris à retirer sa queue d'un faisceau lumineux qui provoque une brûlure douloureuse. L'allongement de ce temps de réaction qu'entraîne le RS 86 peut être inhibé par des 30 anticholinergiques à composante d'activité centrale. On définit comme DE™ la dose de la substance à essayer qui diminue de 50 moitié l'effet du RS 86. Pour le nouveau composé, la DE^Q ainsi obtenue est supérieure à 30 mg/kg (voie sous-cutanée), c'est-à-dire qu'il est pratiquement dépourvu d'action anticholinergique, 35 Toxicité aiguë. La toxicité aiguë du composé a été déterminée chez 69 01206 12 2000649 diverses espèces animales. Les résultats obtenus pour la DL^Q sont rassemblés dans le tableau suivant. TABLEAU Espèce animale Souris DL,-0 en mg/kg voie intraveineuse voie orale 65 - 3,6 460 t 44 Rat 68 - 5,3 1200 - 119 Lapin • 42 - 3,0 1000 En résumé, la spiro[1,3-benzodioxol-2:3*-pyrrolidine] se signale par des effets antidépressifs prononcés et par une action stimulante sur le système nerveux central. Un avantage particulier du nouveau composé consiste en 15 ce qu'il agit, par voie orale, d'une façon aussi intense que par voie parentérale. Le composé n'a qu'un effet anticholinergique faible et qu'une action passagère sur le système cardio-vascu-lairej on peut donc s'attendre à ce qu'il n'exerce pratiquement pas d'effets secondaires indésirables comme ceux qui apparaissent 20 habituellement avec les substances à action antidépressive. La spiro[l,3-benzodioxol-2:3-pyrrolidine]peut être employée en psychiatrie, en particulier pour le traitement médicamenteux des dépressions endogènes, exogènes et réactives, ainsi que pour le traitement des divers états d'angoisse et des affec-25 tions psychosomatiques qui requièrent un traitement antidépressif. La dose journalière moyenne peut être de 10 à 500 mg. La spiro[l,3-benzodioxol-2:j5'-pyri*olidine] peut être utilisée comme médicament, soit seule, soit sous des formes médicamenteuses appropriées pour l'administration orale, entéra-30 le ou parentérale. En vue de préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille cette substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmaco-logique. Comme excipients on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talcs 35 l'acide stéarique, etc., pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycé- 69 01206 2000649 10 15 20 roi, des huiles végétales etc., pour des suppositoires : des huiles naturelles ou durcies, des cires etc.." Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants, etc., appropriés. Exemgle_d^une_préparation_pharmaceuticjue£ gélules Chlorhydrate de la spiro[l,3-benzodioxol- 2:3'-pyrrolidine1 O,01206 g Acide tartrique 0,024 g Lactose 0,25394 g Contenu d'une gélule 0,290 g Enrobage environ 0,080 g Pour une gélule d'environ 0,370 g *) ce qui correspond à 0,010 g de la base On mélange intimement le chlorhydrate de la spiro [l,3-benzodioxol-2:3*-pyrrolidine], l'acide tartrique et le lactose et on remplit des gélules avec cette composition, à la machine. 69 01206 2000649 REVENDICATIONS 1°) Les composés spiranniques caractérisés en ce qu'ils contiennent un squelette de spiro[l,3-benzodioxoI —2:3'-pyrrolidineJ et plus particulièrement 5 a) la spiro[1,3-benzodioxol —2:31-pyrrolidine} répondant I la formule I représentée ci-dessous, b) la l'-benzyl-spiro[l,3-benzodioxol —2:3,-pyrrolidine] répondant à la formule II représentée ci-dessous, c) la 1'-benzyl-spiro[l,3-benzodioxol —2:3'-pyrrolidinel-2',5'-1-0 dione répondant à la formule VIII représentée ci-dessous, 20 ainsi que les sels que les composés de formule I et II forment avec les acides minéraux et organiques. 2°) Les dérivés du 1,3-benzodioxole, caractérisés en ce qu'ils répondent a) à la formule III représentée ci-dessous, dans laquelle chacun 25 des symboles X représente le reste acide d'un ester réactif, b) à la formule V représentée ci-dessous, dans laquelle chacun des symboles R représente un groupe alkyle inférieur, c) à la formule VII représentée ci-dessous, c'est-à-dire le 2-(2-hydroxyéthyl)-2-hydroxyméthyl-l,3-benzodioxole (II) 15 o (VIII) (VII) 69 01206 15 2000649 3°) Un procédé de préparation de la spiro[l,3-benzodioxol r-2:3'-pyrrolidine] de formule I spécifiée sous l°a) et de ses sels, procédé caractérisé en ce que a) on élimine le groupe benzyle de la l'-benzyl-spiro[l,3~ 5 benzodioxol?-2:3'-pyrrolidine! de formule II spécifiée sous l°b) ou b) on fait réagir avec de l'ammoniac, en présence de 2 moles d'un agent accepteur d'acides, un composé de formule III spécifiée sous 2°a), dans laquelle chacun des symboles X représente le 10 reste acide d'un ester réactif, et l'on transforme, le cas échéant, le composé obtenu en ses sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 4°) Un procédé selon la revendication 3°a), caractérisé en ce que l'élimination du groupe benzyle est effectuée par hydrogéna-15 tion d'un catalyseur au palladium. 5°) Un procédé selon la revendication 4°), caractérisé en ce que l'hydrogénation catalytique est. effectuée à une pression d'hydrogène supérieure à 1 atmosphère et à une température supérieure à la température ordinaire, de préférence à une pression 20 d'hydrogène comprise entre 2 et 10 atmosphères et à une température comprise entre 30° et 100°. 6°) Un procédé selon la revendication 3°h), caractérisé en ce que le reste acide d'un ester réactif, représenté par le symbole X de la formule III, est un atome de chlore ou de brome ou un 25 groupe méthane-, éthane-, benzène- ou toluène-suifonyloxy. 7°) Un procédé selon les revendications 3°b) et 6°), caractérisé en ce que l'on met en jeu l'ammoniac en un excès représentant 10 à 100 fois la quantité théorique. 8°) Un procédé selon les revendications 3°b), 6°) ou 7°), carac-30 térisé en ce qu'on met en jeu de l'ammoniac liquide en un excès représentant 10 à 100 fois la quantité théorique et qu'on opère dans un récipient à pression et à une température de 70 à 150°. 9°) Un procédé de préparation de la l'-benzyl-spiro[l,3-benzo-dioxol—2:3'-pyrrolidine! de formule II spécifiée sous l°b) et 35 de ses sels, caractérisé en ce que a) on fait réagir avec de la benzylamine, en présence de 2 moles 69 01206 16 2000649 d'un agent accepteur d'acides, un composé de formule III spécifiés sous 2°a), dans laquelle chacun des symboles X représente le reste acide d'un ester réactif, ou b) on réduit la l'-benzyl-spiro[l,3-benzodioxol -2:3*-pyrrolidine] 5 -2',5'-dione au moyen d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans un solvant organique inerte et l'on transforme, le cas échéant, le composé obtenu en ses sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 10°) Un procédé selon la revendication 9°a), caractérisé en ce 10 que le resté acide d'un ester réactif, représenté par le symbole X de la formule III, est un atome de chlore ou de brome ou un groupe méthane-, éthane-, benzène- ou toluène-suifonyloxy.' 11°) Un procédé selon les revendications 9°a) et 10°), caractérisé en ce que la réaction est effectuée à une température de 15 100° à l80ff. 12°) Un procédé selon les revendications 9°a), 10°) et 11°), caractérisé en ce qu'on chauffe un composé de formule IÏI avec un excès de benzylamine. 13°) Un procédé de préparation de composés de formule lïl 20 spécifiée sous 2°a), dans laquelle chacun des symboles X représente le reste acide d'un ester réactif, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 2-(2-hydroxyéthyl)-2-hydroxyméthyl-l,3-benzodioxole de formule VII spécifiée sous 2°c) avec un composé de formule X1-halogène, dans laquelle X' représente le reste 25 acide d'un ester réactif à l'exception toutefois d'un atome d'halogène, en présence d'un agent accepteur d'acides ou avec un halogénure réactif du phosphore ou du soufre. 14°) Un procédé selon la revendication 13°), caractérisé en ce qu'on met en jeu, comme composé de formule X'-halogène, le 30 chlorure de méthane-, éthane-, benzène- ou toluène-suifonyle. 15°) Un procédé de préparation de composés de formule V spécifiée sous 2°b), dans laquelle chacvin des symboles R représente un groupe alkyle inférieur, caractérisé en ce qu'on fait réagir la pyroeatéchine 35 a) soit en milieu alcalin, avec vin composé de formule IV représentée ci-dessous, 69 01206 2000649 b) soit, en présence de quantités catalytiques d'un agent de condensation alcalin, avec un composé de formule VI représentée ci-dessous, R-OOC-CHBr-CHBr-COO-R (IV) R-OOC-C^C-COO-R ' (VI) 5 formules dans lesquelles le symbole R a la signification donnée précédemment» l6a) Un procédé selon la revendication 15°a), respectivement 15°b), caractérisé en ce que le milieu alcalin est une solution 10 ou suspension d'un alcanolate alcalin dans 1*alcanol inférieur correspondant ou dans un autre solvant organique approprié, respectivement en ce que l'agent de condensation alcalin est un hydrure ou un alcanolate alcalin. 17°) Un procédé selon la revendication 15°a), caractérisé en 15 ce qu'on met en jeu, comme composé de formule IV, l'ester diéthylique de l'acide méso-dibromo-succinique. 18°) Un procédé de préparation du 2-(2-hydroxyéthyl)-2-hydroxy-méthyl-l,3-benzodioxole de formule VII spécifiée sous 2°c) caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule V spécifiée 20 sous 2°b), dans laquelle chacun des symboles R représente un groupe alkyle inférieur, au moyen d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans un solvant organique inerte. 19°) Un procédé de préparation de la 1'-benzyl-spiro[1,3-benzo-dioxol —2:3'-pyrrolidine}-2',5'-dione de formule VIII spécifiée 25 sous l°c), caractérisé en ce qu'on chauffe avec de la benzylamine des composés de formule V spécifiée sous 2°b), dans laquelle chacun des symboles R représente un groupe alkyle inférieur. 20°) Un médicament antidépresseur, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la spiro[1,3-benzodioxol-30 2î3*-pyrrolidine]de formule I spécifiée sous l°a) ou un sel de ce composé avec un acide minéral ou organique, acceptable au point de vue pharmacologique. 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