FR 2007382 A1 19700109 FR 6909824 A 19690401 69 09824i ^ 2007382 La présente invertion est relative à des toaanyl-hydrazones de la formule générale X NH 11 11 5 H - lili - 0 - iffl - Ph - OH = lî - HH - 0 - JSHg (X) , dans laquelle R représente un reste liydrocarboné éventuellement substitué, X représente de l'oxygène ou du soufre, et Hi représente un reste ptiénylène, ainsi qu'à un procédé pour leur prépa-10 ration. Le reste phénylène Ph. est, de préférence, un reste m-pliénylène, mais surtout un reste p-phénylène. Il peut être non substitué ou porter un, deux ou plusieurs substituants identiques ou différents. Comme substituants, on envisage de préférence des 15 restes alcoyliques, des restes alcoxy, des atomes d'h.alogène ou des restes trifluorométhyle. Un reste hydro carboné R éventuellement substitué est, par exemple, un reste aryle, un reste aralcoyle ou un reste hydrocarboné saturé. 20 Un reste aralcoyle est surtout un reste phényl-alcoyle inférieur tel qu'un reste 1-ph.ényl-éthyle, 2-phényl-éthyle ou un reste benzyle. Un reste aryle est surtout un reste phényle. Les restes aryliques et aralcoyliques indiqués peuvent être non substitués ou porter dans le noyau aromatique un, deux ou plusieurs 25 substituants identiques ou différents. Comme substituants, on envisage, de préférence, des restes alcoyliques, des restes alcoxy, des atomes d'halogène ou des restes trifluorométhyle. Un reste hydrocarboné saturé R est, en particulier, un reste hydrocarboné inférieur saturé, par exemple un reste cyclo-30 alcoyle, cyclo-alcoyl-alcoyle ou un reste alcoyle. Les restes cyclo-alcoyliques et les restes cyclo-' alcoyl-alcoyliques sont surtout ceux comportant de 3 à 7 termes cycliques, comme les restes cyclopropyle, cyclopentyle, cyclo-hexyle ou cyclolxeptyle, ou des restes cyclopropyl-, cyclopentyl-, 35 cyclohexyl-, ou cycloheptyl-inéthyle, -éthyle ou -propyle. Les restes alcoyliques sont surtout des restes alcoyle inférieur, de préférence ceux comportant de un à 7 atomes de carbone, tels que, par exemple, des groupes méthyle, des groupes éthyle, des groupes propyle, des groupes isopropyle, des restes 69 0982 î 2007382 butyle, pentyle ou hexyle droite ou ramifils qui sont liés dans ■ une position quelconque. Les restes alcoxy sont surtout des restes alcoxy inférieurs, par exemple ceux comportant de un à 7 atomes de carbone, 5 tels que, par exemple, des groupes méthoxy, des groupes éthoxy, des groupes propoxy, des groupes isopropoxy, dés groupes butoxy, pentoxy ou hexoxy droits ou ramifiés. Comme atomes d'halogène, on envisage surtout des atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. 10 Les nouveaux composés possèdent de précieuses proprié tés pharmacologiques. C'est ainsi qu'ils provoquent des augmentations de la force de contraction du muscle cardiaque, comme on peut s'en rendre compte à des concentrations d'un à 1CO y/ml sur le muscle papillaire isolé du chat et sur l'oreillette isolée 15 du cochon d'inde. Présentent un effet positivement inotrope particulièrement bon les composés dans lesquels S représente un reste aryle, comme on peut le montrer dans un essai effectué sur l'animal, par exemple sur le chat, lors d'une administration par voie intraveineuse à des doses de 0,3 mg/kg, par mesure de la force 20 de contraction à l'aide d'un ruban de mesure de l'élongation fixé sur le ventricule gauche du coeur. Les composés dans lesquels R représente un reste hydrocarboné saturé, tel qu'ion reste alcoyle, présentent, à côté de l'effet indiqué, surtout un bon effet anti-hypertenseur, comme le montre un essai effectué sur animal, par 25 exemple sur des rats atteints d'une hypertonie rénale, lors d'une administration orale de 10 à 200 mg/kg. Ils possèdent en outre un effet de décharge sur l'accumulateur de la catécholamine, comme le montre un essai effectué sur l'animal, par exemple sur le rat, lors d'une administration orale de 0,3 à 100 mg/kg. Les nouveaux 30 composés possèdent une faible toxicité. Par suite de leurs effets, les nouveaux composés peuvent être utilisés pour le traitement de l'insuffisance cardiaque ou comme agents anti-hypertenseurs. Ils possèdent, en outre, également un effet -anti-phlogistique. Les nouveaux composés sont 35 cependant aussi de précieux produits intermédiaires pour la préparation d'autres substances utiles, en particulier de composés pharmacologiquement actifs. Il y a lieu de faire ressortir particulièrement les composés de la formule générale 69 09824 3 2007382 dans laquelle le groupement guanylhydrazone est en position ortho ou, en particulier, en-position met a ou para, X représente du soufre ou, de préférence, de l'oxygène, et représente un reste 10 hydrocarboné inférieur saturé, par exemple l'un de ceux indiqués ci-dessus, en particulier un reste alcoylique inférieur, et surtout les composés de la formule générale 15 r2 _ HH - G - HH HH II CH = H - HH - G - HH. dans laquelle représente un reste alcoylique inférieur. 20 II y a lieu 'de faire ressortir tout particulièrement, à cause de leur effet anti-hypertenseur, les composés de formule X -OHj - HH - C - HH— HH 25 CH = H - HH - C - HH2 dans laquelle le groupement guanylhydrazone se trouve en position ortho ou, en particulier, en position méta ou para, et X représen-30 te du soufre ou, de préférence, de l'oxygène, et surtout la p-(H,-méthyl-uréido)-benzaldéhyde-guanylhydrazone de formule 0 HH 11 V- 11 CH^ - HH - C - HH— 35 qui, lorsqu'elle est administrée par voie orale, par exemple sous la forme de son chlorhydrate, à des doses de 10 à 60 mg/kg, à des rats atteints d'hypertonie rénale, présente un effet anti-roertenseur net. 69 09824 4 2007382 A cause de leur effet inotrope positif, il y a lieu de faire ressortir particulièrement Les composés de formule 0 NH HH - c - m =H-HH-C-HH , E3 dans laquelle R^ représente un reste alcoylique inférieur, sur-10 tout un métlxyle, -un reste alcoxy inférieur, surtout un méthoxy, Tin atome d'halogène, surtout du chlore, ou "bien un atome d'hydrogène, et en particulier la p-/^'-(o-tolyl)-uréido7-benzal-déhyde-guanylhydrazone, ainsi que la p-(H(-phényl-uréido)-benzal-déhyde-guanylhydrazone qui, par exemple sous la forme de son chlor-15 hydrate, lorsqu'elle est administrée par voie intraveineuse à des chats, à des doses de 0,$ à 1 mg/kg, "possède un net effet positivement inotrope. Les nouveaux composés sont obtenus suivant des méthodes connues en elles-mêmes. 20 De préférence, on procède de telle sorte que dans un composé de formule X II R-HH-C-HH- Ph - CH = Y (II) , 25 dans laquelle R, X et Ph ont les significations indiquées, et Y représente un reste transformable en le groupe guanyl-hydr azone, on transforme le reste Y en tm groupe guanyl-hydrazone. De préférence, Y représente un groupe ozo qui peut être 30 transformé en le groupement guanyl-hydr azone par réaction sur de la guanyl-hydrazine. Le groupe oxo peut aussi se présenter sous la forme de ses oxo-dérivés réactifs fonctionnels, par exemple les acétals, les hydrates ou leurs esters (acylale), les oximes, les i.mines 35 ou les composés d'addition du bisulfite, etc... On utilise, de préférence, dans ce cas, la guanyl-hydrazine sous la forme de ses sels.- par exemple de sas monosels, et travaille en présence de faibles quantités d'acides, ou bien on utilise la guanyl-hydrazxne libre'et travaille en pré-40 sence d'un faible excès d'acide. 69 09824 5 2007382 On peut, en outre, obtenir également les nouveaux composés, dans lesquels X représente de l'oxygène, lorsque dans un composé de formule NH 5 11 Z _ Pli _ CH = H - ffiï - C - NH2 , dans laquelle Ph a la signification indiquée et Z est un reste transformable en un groupe IT'-R-uréido, R ayant la signification 10 indiquée, on transforme le reste S en un groupe ïï'-R-uréido. Un reste transformable en un groupe N'-R-uréido est, par exemple, un reste IT'-R-iso-uréido ou un reste ÎT'-R-isothio-uréido, R ayant la signification indiquée, par exemple un reste ïî'-R-iso-thio-uréido ou IT'-R-iso-uréido S-substitué ou O-substi-"15 tué par un alcoyle ou par un aralcoyle, ledit reste pouvant, par exemple par hydrolyse, par exemple par traitement avec de l'eau, être transfermé en le groupe IT'-R-uréido. L'hydrolyse a lieu d'une manière usuelle, le cas échéant en présence de catalyseurs convenables tels que des acides, par 20 exemple l'acide chlorliydrique, ou des bases, par exemple une solution d'hydroxyde de sodium,et si on le désire, en présence de sels ou d'oxydes de métaux lourds formant des mercaptides difficilement solubles, comme les sels de plomb ou les sels de mercure, ou l'oxyde de plomb ou l'oxyde de mercure. 25 Dans les composés obtenus, on peut, dans le cadre des substances finales, modifier des substituants. C'est ainsi, par exemple, qu'on peut transformer une N-R'-thio-uréido-guanyl-hydrazone obtenue en une IT-R'-uréido-guanyl-hydrazone correspondante, par exemple par hydrolyse, par exemple par traitement JO avec de l'eau. L'hydrolyse a lieu d'une manière usuelle, le cas échéant en présence d'agents d'oxydation, comme l'eau oxygénée ou l'acide nitreux, ou d'agents capables de lier le soufre, comme l'oxyde de plomb ou l'oxyde de mercure. 35 Les réactions indiquées sont effectuées d'une manière usuelle, de préférence en présence de solvants, à la température normale, à basse température ou à température élevée, et le cas échéant en vase clos sous pression. 69 09824 6 2007382 Suivant les conditions et les substances de départ qui sont choisies pour la réaction, on obtient les nouveaux composés sous forme libre ou sous la forme de leurs sels qui font également partie dé l'invention. Les sels des nouveaux composés 5 peuvent, d'une manière connue en soi, être transformés en les composés libres, les sels d'addition avec des acides, par exemple, par réaction sur un agent basique. Par ailleurs, les bases libres obtenues peuvent, le cas échéant, former des sels avec des acides mihéraux ou organiques. Four préparer les sels d'addition 10 avec des acides, on utilise en particulier des acides thérapeu-tiquement utilisables, par exemple les hydracides halogènes, par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide brornliydrique, l'acide nitrique ou l'acide thiocyanique, les acides sulfuriques ou phosphoriques, ou des acides organiques comme l'acide formique, 15 l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide glycoliaue, l'acide lactique, l'acide pyruvique, l'acide malonique, l'acide suc-cinique, l'acide maléique, l'acide fumerique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide ascorbique, l'acide hydroxy-maléique, l'acide dihydroxy-maléique, l'acide bensoïque, 20 l'acide phénylacétiquë, l'acide 4-amino-benzoïque, l'acide 4— hydroxy-benzoïque, l'acide anthranilique, l'acide cinnamique, l'acide mandélique, l'acide salicylique, l'acide 4-amino-salicy-lique, l'acide 2-phénoxy-benzoxque, l'acide 2-acétoxy-benzoïque, l'acide raéthane-sulfonique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide 25 hydroxy-éthane-sulfonique, l'acide benzène-suifonique , l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide enbonique, l'acide naphtalène-sulfonique ou l'acide suifanilique, ou la méthionine, le trypto-phane, la lysine ou l'arginine. Ces sels, ou d'autres sels des nouveaux composés, comme 30 par exemple les picrates ou les perchlorates, peuvent aussi servir pour la purification des bases libres obtenues, tandis qu'on transforme ces dernières en sels, qu'on sépare ceux-ci et qu'on met à nouveau les bases en liberté à partir desdits sels. Par suite des rapports étroits existants entre les nouveaux composés 35 sous forme libre et sous la forme de leurs sels, il y a lieu dans ce qui précède et dans ce qui suit-, par bases libres, d'entendre dans le même sens et dans le même esprit, éventuellement aussi les sels correspondants. 69 09824 2007382 L'invention concerne également les formes d'exécution du procédé suivant lesquelles on part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé, ou bien dans les-5 quelles on forme une substance de départ dans les conditions de la réaction ou dans lesquelles un composant de la réaction se présente, le cas échéant, sous la forme de ses sels. C'est ainsi qu'on peut, par exemple, faire réagir sur la guanyl-hydrazine des composés de formule 10 z 11 r - m - c \ - Ph - CH = 0 / 15 r - NH - C 11 Z dans laquelle R, Z et Ph ont les significations indiquées, ou 20 leurs oxo-idérivés fonctionnels. Il se forme dans ce cas, par exemple d&ns les conditions ré actionne lie s préférées qui sont indiquées^ ci-dessus, intermédiairement le composé correspondant de la formule (II), qui réagit ensuite, conformément à l'invention, sur la guanyl-hydr azine. 25 Les substances de départ sont connues ou peuvent, lorsqu'elles sont nouvelles, êt±*e préparées suivant des méthodes connues. Les substances de départ encore nouvelles, surtout les 1!' -R-uréido-benzaldéhydes et les îl'-R-thio-uréido-benzaldéhydes et leurs acétals, par exemple les di-alcoyl(inférieur)-acétal's 30 ou les alcoylène(inf érieur)-acétals, comme les éthylène-acétals, constituent également un objet de la présente invention. Ces composés peuvent être obtenus d'une manière connue en soi, en faisant réagir un amino-benzaldéhyde, ou un oxo-dérivé réactif fonctionnel de celui-ci, sur un R-isocyanate ou sur un R-iso-35 thiocyanate. Les nouveaux composés peuvent être utilisés, par exemple, sous la forme de préparations pharmaceutiques renfermant la matière active sous forme libre ou sous la forme de sels théra-"mtiqueiaent utilisables, en mélange avec une matière de support 69 09824 2007382 pharmaceutique, organique ou.mineraie, solide ou liquide, convenant pour l'application entérale ou psrentérale. Pour la formation de cette matière de support, on envisage des substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés, comme par exemple l'eau, 5 la gélatine, la lactose, l'amidon, l'alcool stéaryliaue, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales-, des alcools benzyliques, des gommes, le propylène-glycol, la vaseline, ou d'autres excipients connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter, par exemple, à l'état de comprimés,de dra-10 gées, de capsules, de suppositoires, ou sous forme liquide à l'état de solutions (par exemple à l'état d'élixir ou de sirop), de suspensions ou d'émulsions. Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouil-15 lants et/ou émulsifients, des solubilisants ou des sels servant à faire varier la pression osmotique, ou des tampons. Elles peuvent aussi renfermer d'autres substances thérapeutiquement précieuses. Les préparations pharmaceutiques sont obtenues suivant les méthodes usuelles. 20 Les préparations pharmaceutiques, surtout celles ser vant à abaisser la pression sanguine, renferment avantageusement, pour l'application entérale, par exemple pour l'application orale, de l'ordre de 1 à 60 % de la substance active ou de l'ordre de 5 à 150 mg, en particulier de 20 à 60 mg, de la substance active 25 par unité de dosage. La quantité de la matière de support peut se déplacer dans de larges limites et dépend essentiellement du type de la forme d'administration. La dose 'quotidienne dépend de la forme d'application JO et du besoin individuel du patient. Elle peut être facilement déterminée par le médecin traitant. Elle est, par exemple, de une à trois doses élémentaires. L'invention concerne également un procédé pour abaisser la pression sanguine ou pour augmenter la force de contraction 35 du muscle cardiaque, ledit procédé étant caractérisé par le fait■ qu'on administre à un organisme à sang chaud un composé correspondant de la formule (I), par exemple sous la forme de préparations pharmaceutiques. 69 09824 9 2007382 L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades. exekple 1 Dans 50 cm'' d'eau, on met en suspension 10,6 g (0,144 mole) de bicarbonate d'aminoguanidine et ajoute 31 nil (0,19 mole) d'acide chlorhydrique 6,15-normal. A la solution limpide obtenue, on ajoute 22,22 g (C,l mole) de p-(ïT' -méthyl- 10 uréido)-benzaldéhyde-éthylène-acétal, en suspension dans 125 ml de méthanol. Au bout de peu de temps, la dissolution se produit. On agite pendant 10 heures à 70° (au reflux), filtre et refroidit, après quoi la cristallisation a lieu instantanément. On sépare par essorage, met en suspension dans 80 ml d'eau, essore à 15 nouveau, dissout dans de l'éthanol et cristallise par addition d'un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle (1 : l). On obtient ainsi le chlorhydrate de la p-(ïP-méthyluréido)-benzal- déhyde-guanylhydrazone de formule 0 NH 20 " y- vV H 11 u CHj - HH - C - HH —c = H - HH - 0 - NH2 . HCL . h2O , qui suinte à 118 - 119°> se solifidie à nouveau à 140° et fond 2^ à 218 - 221° en se décomposant. Le produit séché à 80° renferme unemole d'eau de cristallisation. Par séchage à 100° sous un vide poussé, on obtient un produit exempt d'eau de cristallisation, qui est très hygroscopique. , Par cristallisation dans de l'éthanol à 95 on obtient un chlorhydrate non hygroscopique qui fond à 215 - 217°, en se décomposant, et qui ne renferme pas d'eau de cristallisation. Les deux formes cristallines fournissent la même résonance nucléaire magnétique et les mêmes spectres dans l'infrarouge et 1'ultra-violet. A partir d'une solution aqueuse des deux formes cristallines, on obtient, avec une solution binormale d'hydro-xyde de sodium, la même base qui fond à 208 - 209° en se décomposant. Le p-(N'-méthyluréido)-benzaldéhyde-éthylène-acétal qui est utilisé comme substance de départ peut être préparé 69 09824 10 2007382 comme suit : Dans du tétrahydrofuranne, on hydrogène avec de l'oxyde de platine comme; catalyseur 39>04 g (0,2 mole) de p-nitrobenzaldéhyde-éthylène-acétal. L'hydrogénation est 5 terminée au bout de 40 minutes environ. On n'isole pas le p-amino-benzaldéhyde-éthylène-acétal ainsi formé, qui est relativement instable, mais le soumet au traitement suivant : On débarrasse la solution tétrahydrofurannique du platine par filtration, concentre jusqu'à 150 ml environ, et 10 ajoute cette solution goutte~à-goutte à une solution de 12,5 g (0,22 mole) d'isocyanate de méthyle dans 150 ml de tétrahydro-furanne, tout en refroidissant avec un mélange de glace et d'eau. On agite pendant 16 heures à la température ambiante. La cristallisation démarre déjà au bout de 30 minutes. On 15 sépare par essorage et obtient ainsi"le p-(N'-méthyluréido)- benzaldéhyde-éthylène-acétal (2-/~~p-(N'-méthyluréido)-phényl_7-1,3-dioxolane) de formule 0 0 ch2 2q chj - nh - c - hh ' n^-ch 25 30 35 '0 CH2 qui fond à 181°. EXEMPLE 2 Dans 30 ml d'eau, on met en suspension 19,6 g (0,144 mole) de bicarbonate d'aminoguanidine et ajoute 31 ml (0,19 mole) d'acide chlorhydrique 6,15-normal. A la solution limpide qui se forme, on ajoute 21,21 g (0,085 mole) de p—(1T'-propyluréido)-benzaldéhyde-éthylène-acétal en solution dans 125 ml de méthanol. On agite la suspension formée pendant 10 heures à 78° (au reflux), évapore sous vide, traite le résidu cristallin par 50 ml d'eau, essore, dissout dans 60 ml d'éthanol et fait cristalliser à l'aide de 60 ml d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le chlorhydrate de la p-(N'-propyl-uréido)-benzaldéhyde-guanylhydrazone, de formule 0 NH II y v II ch3—ch2—ch2—hh—q—nh x>—ch=h—nh—c—nh2 . hc1 69 09824 ii 2007382 qui fond à 201 - 203°. Le p—(IT1 -propyl-uréido)-benzaldéhyde-éthylène-acétal qui est utilisé comme substance de départ peut être obtenu comme suit : 5 Dans du tétrahydrofuranne et avec de 11 oxyde de platine en tant que catalyseur, on hydrogène 39*04 g (0,2 mole) de p-nitrobenzaldéhyde-éthylène-acétal. L'hydrogénation est terminée au bout de 40 minutes environ. On n'isole pas le p-amino-benzaldéhyde-éthylène-acétal ainsi formé, qui est rela-10 tivement instable, mais le traite de la façon suivante : On débarrasse la solution tétrahydrofuraimique du platine par filtration, concentre jusqu'à 150 ml environ et ajoute cette solution goutte-à-goutte, tout en refroidissant à la glace, à une solution de 21,27 g (0,25 mole) d'isocyanate 15 de propyle dans 150 ml de tétrahydrofuranne. On agite pendant 16 heures à la température ambiante. On filtre le mélange réactionnel et concentre le filtrat sous vide jusqu'à 100 ml. Lorsque la cristallisation est terminée, on sépare par essorage, dissout dans du. tétrahydrofuranne chaud, dans lequel le 20 produit de polymérisation formé comme sous-produit est insoluble, puis filtre à chaud. Par refroidissement, on obtient le p-(N' -propyluréido)-benzaldéhyde-éthylène-acétal-(2-/~p-(N'-propyluréido)-phényl_7-l»3-dioxolane) qui fond à 139 - 142°. EXEMPLE 3 25 Dans 30 ml d'eau, on met en suspension 19,6 g (0,144 mole) de bicarbonate d'aminoguanidine et ajoute 31 ml I (0,19 mole) d'acide chlorhydrique 6,15-normal. A la solution limpide qui se forme, on ajoute 28,43 g (0,1 mole) de 30 p-(N'-phényl-uréido)-benzaldéhyde-éthylène-acétal en solution dans 200 ml de méthanol. On fait bouillir la solution pendant 16 heures au reflux, filtre et évapore à sec. On met le résidu en suspension dans 150 ml d'eau, filtre, puis recristallise dans 100 ml d'éthanol. On obtient ainsi le chlorhydrate de la 55 p-(N'-phényluréido)-benzaldéhyde-guanylhydrazone de formule 0 NH Il Il NV_ NH—G—NH X>_ GH=N—NH—C—NH2 . HCl ■ la forme de cristaux jaunâtres fondant à 230 - 233°• 69 09824 12 2007382 Le p-(N' -phényluréido)-benzaldéhyde-éthylène-acétal qui est utilisé comme matière de départ peut être préparé comme suit : Dans du tétrahydrofuranne et avec de l'oxyde de 5 platine en tant que catalyseur, on hydrogène 39,04 g (0,2 mole) de p-nitrobenzaldéhyde-éthylène-acétal. L'hydrogénation est terminée au bout de 40 minutes environ. On n'isole pas le p-amino-benzaldéhyde-étbylène-acétal ainsi formé, qui est relativement instable, mais le soumet au traitement suivant : 10 On débarrasse la solution tétrahydrofurannique du platine par filtration, concentre-jusqu'à 150 ml environ et ajoute goutte-à-goutte cette solution à une solution de 26,2 g (0,22 mole) d'isocyanate de phényle dans 150 ml de tétrahydrofuranne. On agite pendant 16 heures à 50°. On filtre le 15 mélange réactionnel et concentre le filtrat sous vide. On dissout dans de l'éthanol la résine qui reste, concentre et fait cristalliser par addition d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le p-(N'-phényluréido)-benzaldéhyde-éthylène-acét'al (2-/~p-(N'-phényluréido)-phényl_7-l,3-dioxolane) qui fond à 20 141 - 146°. EXEMPLE 4 Dans 30 ml d'eau, on met en suspension 19,6 g (0,144 mole) de bicarbonate d'amino-guanidine et ajoute 31 ml (0,19 25 mole) d'acide chlorhydrique 6,15-normal. A la solution limpide qui se forme, on ajoute 22,22 g (0,1 mole) de m-(N'-méthyl-uréido)-benzaldéhyde-éthylène-acétal en solution dans 125 ml de méthanol. On agite la solution pendant 10 heures dans un bain à 70°, la filtre et la refroidit. On concentre à sec sous 50 vide et met le résidu cristallin én suspension dans 73 ml d'eau. On sépare par essorage la fraction insoluble et la lave avec peu d'eau. On obtient ainsi le chlorhydrate de la m-(N'-méthyluréido)-benzaldéhyde-guanylhydrazone, de formule NH H j| 55 0 ::sS_.C=N—NH—C—NHp . HCl Il >=/ HO CH,—NH—G—NH^ ' 3 qui cristallise avec de l'eau de cristallisation. 13. fond à 100 - 104°, se solidifie à nouveau lorsqu'on continue à chauf 69 09824 13 2007382 fer et se décompose entre 150 et 170°. Après séchage à 100° sous un vide poussé, le point de fusion est de l'ordre de 135° environ. Si, à partir de ce chlorhydrate en solution aqueuse, 5 on sépare la base à l'aide d'une solution diluée d'hydroxyde de sodium, on obtient alors, sous une forme pure à l'analyse, la m-(îT' -métiiyluréido)-benzaldéiiyde-guanylhydrazone qui fond à 198° en se décomposant. Le m -(!!' -méthyluréido)-benzaldéhyde-éthylène-acétal 10 qui est utilisé comme matière de départ peut être obtenu comme suit : Dans du tétrahydrofuranne et avec de l'oxyde de platine en tant que catalyseur, on hydrogène 39,02 g (0,2 mole) de m-nitrobenzaldéhyde-éthylène-acétal. L'hydrogénation est 15 terminée au bout de 40 minutes environ. On ajoute immédiatement goutte-à-goutte le m-aminobenzaldéhyde-éthylène-acétal ainsi formé, qui est relativement instable, à une solution de 13,12 g (0,23 mole) d'isocyanate de méthyle dans 150 ml de tétrahydrofuranne, tout en refroidissant à la glace, puis agite pendant 20 14 heures à la température ambiante. On filtre, concentre sous vide jusqu'à 100 ml et on obtient ainsi le m-(N' -méthyluréido)-benzaldéhyde-éthylène-acétal fondant à 121 - 123°. EXEMPLE 5 PS ^ Gn met 13,6 g (0,144- mole) de bicarbonate d'amino- guanidine en suspension dans 30 ml d'eau et transforme en chlorhydrate à l'aide de 31 ml d'acide chlorhydrique 6,15-normal. A la solution limpide, on ajoute 22,22 g (0,1 mole) d'o-(N'-méthyluréido)-benzaldéhyde-éthylène-acétal en solution dans 125 ml de méthanol. Tout en agitant, on chauffe pendant 10 heures à 70°, filtre, évapore à sec sous vide, après quoi la cristallisation démarre lentement. On recristallise dans le méthanol et obtient ainsi le chlorhydrate de 11o-(N'-méthyl-uréido)-benzaldéhyde-guanylhydrazone, de formule NH II KH—G—NH2 . HGl m—CHj , 30 35 BAD OR1G^aL 69 09824 14 2007382 qui fond à 212 - 216°. Les cristaux absorbent à l'air de une à deux moles d1eau. L1 o-(N' -méthyluréido-)-benzaldéhyde-éthylène-acétal 5 qui est utilisé conme matière de. départ peut. être- obtenu comme suit : En présence d'acide p-toluène-sulfonique, on fait réagir de 1'o-nitrobenzaldéhyde sur de 11éthylène-glycol dans du toluène pour obtenir 1'o-nitrobenzaldéhyde-éthylène-acétal. 10 On hydrogène ce dernier dans du tétrahydrofuranne avec de l'oxyde de platine comme catalyseur. Lorsque l'hydrogénation est terminée, on débarrasse le mélange réactionnel du catalyseur par filtration et ajoute à la solution ainsi obtenue de 1'isocyanate de méthyle. On obtient ainsi 11o-(N'-méthyluréido)-15 benzaldéhyde-éthylène-acétal qui, après cristallisation dans une solution de tétrahydrofuranne, fond à 151 - 155°• EXEMPLE 6 20 50 Dans 50 ml d'eau, on met en suspension 19,6 g (0,144 mole) de bicarbonate d'amido-guanidine et ajoute 17»3 g d'acide méthane-sulfonique dans 70 ml d'eau. A la solution limpide qui se forme, on ajoute 22,22 g (0,1 mole) de p-(N'-méthyluréido)-benzaldéhyde-éthylène-acétal en suspension dans 125 ml de méthanol. Au bout de peu de temps, la dissolution se produit. ^ On agite pendant 10 heures à 70° (au reflux), puis filtre. On concentre la solution et dissout le résidu dans 50 à 75 ml d'eau. En refroidissant cette solution, on fait cristalliser le méthane-sulfonate de la p-(N'-méthyluréido)-benzaldéhyde-guanylhydrazone de formule NH H CH^—NH—C—NH C —1T —ÏÏH—G —NH£ . CH^SO^H sous un état exempt d'eau de cristallisation ; le composé fond 55 à 206 - 208°. Le point de fusion reste inchangé lorsqu'on recristallise dans de l'alcool. A partir du méthane-sulfonate, on peut en solution aqueuse précipiter la base avec une solution binormale d'hydroxyde de sodium, ladite base étant identique à celle obtenue BAD ORIGINAL 69 09824 15 2007382 10 dans l'exemple 1. Si l'on ajoute à la solution de la "base dans du diméthylformamide la quantité calculée d'acide D-tartrique dans de l'éthanol, il cristallise alors le D-tartrate acide correspondant, qui fond à 198 - 200°. EXEMPLE 7 Dans 30 ml d'eau, on met en suspension 19»6 g (0,144 mole) de bicarbonate d'amino-guanidine, puis ajoute 31 ml (0,19 mole) d'acide chlorhydrique 6,15-normal. A la solution limpide qui se forme, on ajoute 17,8 g de p-(ïf'-méthyluréido)-benzaldéhyde en suspension dans 125 ml de méthanol. On agite pendant 10 heures à 70° (au reflux), filtre et refroidit, après quoi il se produit une cristallisation instantanée. Par recris-tallisation comme décrit dans l'exemple 1, on obtient le chlorhydrate de la p-(N'-méthyluréido)-benzaldéhyde-guanylhydra-zone, qui est identique au produit décrit dans l'exemple 1. Le p-(ïT'-méthyluréido)-benzaldéhyde utilisé comme matière de départ peut être obtenu comme suit : ^ Dans 720 ml de méthanol, on agite pendant une heure à la température ambiante 36 g de p-(N'-méthyluréido)-benzal-déhyde-éthylène-acétal avec 200 ml d'acide chlorhydrique bi-normal, concentre jusqu'à cristallisation, puis ajoute 700 ml d'eau. On obtient ainsi le p-(N'-méthyluréido)-benzaldéhyde ^ qui fond à 195 - 197° en se décomposant. EXEMPLE 8 30 35 Dans 30 ml d'eau, on met en suspension 19,6 g (0,144 mole) de bicarbonate d'amino-guanidine et ajoute 31 ml (0,19 mole) d'acide chlorhydrique 6,15-normal. A la solution limpide qui se forme, on ajoute 19,43 g (0,1 mole) de p-(N'-méthyl-thio-uréido)-benzaldéhyde en solution dans 125 ml de diméthylformamide. On chauffe pendant 14 heures à une température interne de 70°. On concentre sous vide, reprend le résidu dans 125 ml d'eau et laisse cristalliser. On obtient ainsi le chlorhydrate de la p-(N'-méthyl-thio-uréido)-benzal-déhyde-guanylhydrazone, de formule 69 09824 16 2007382 10 20 25 S NH II ^ H || CH^—NH—C—NH V>_ C=N—NH—C—NHg . HCl qui fond à 215 - 217° en se décomposant. Le p-(N' -méthyl-thio-uréido)-benzaldéhyde qui est utilisé comme matière de départ peut être obtenu comme suit : Dans une solution de 32,6 g d'isothiocyanate de p-formyl-phényle dans 200 ml de tétrahydrofuranne, on fait passer de la méthylamine, pendant une heure, à la température ambiante et pendant deux heures au reflux. On concentre sous vide. On dissout le résidu résineux, en vue de saponifier la base de Schiff, dans 40 ml de diméthylformamide et verse dans un mélange bouillant de 400 ml d'acide chlorhydrique binormal et de 200 ml d'eau. On sépare à chaud par filtration la résine ^ présente, refroidit le filtrat et obtient le p-(N'-méthyl-thio-uréido)-benzaldéhyde sous la forme d'une huile qui cristallise en aiguilles jaunes fondant à 136 - 139°• EXEMPLE 9 A 19,6 g (0,144 mole) de bicarbonate d*amino-guanidine en suspension dans 30 ml d'eau, on ajoute 31 ml d'acide chlorhydrique 6,15-normal. A la solution limpide, on ajoute 29,04 g de p-(N'-cyclohexyluréido)-benzaldéhyde-éthylène-acétal en solution dans 125 ml de méthanol. On agite pendant 10 heures à 70°, filtre, concentre sous vide, met le résidu cristallin en suspension dans 100 ml d'eau, sépare par essorage et recristallise le résidu d'essorage dans de l'éthanol. On obtient ainsi le chlorhydrate de la p-(N'-cyclohexyluréido)-benzaldéhyde 7^q guanylhydrazone, de formule JJ H NH—C—NH ^>^C=N—NH—C—NH2 HCl 0 NH qui fond à 179 - 182°. ^ Le p-(N'-cyclohexyluréido)-benzaldéhyde-éthylène- acétal qui est utilisé comme matière de départ peut être obtenu comme suit : Dans du tétrahydrofuranae et avec de 1'oxyde de platine en tant que catalyseur, on hydrogène 39,04 g (0,2 mole) 69 09024 17 2007382 de p-nitro-benzaldéhyde-éthylène-acétal. L'hydrogénation est terminée au bout de '40 minutes environ. On n'isole pas le p-amino-benzaldéhyde-éthylène-acétal ainsi formé, qui est relativement instable, mais le soumet au traitement suivant : 5 On débarrasse la solution tétrahydrofuraimique du platine par filtraticn, concentre jusqu'à 150 ml environ et ajoute atte solution goutte-à-goutte, tout en refroidissant avec un mélange de glace et d'eau, à une solution de 27,53 g (0,22 mole) d'isocyanate de cyclohexyle dans 150 ml de tétra-10 hydrofuranne. On agite pendant 16 heures à la température ambiante. Avec le temps, la cristallisation démarre. On sépare par essorage et obtient ainsi le p-(U'-cyclohexyluréido)-benzaldéhyde-éthylène-acétal (2-/~p-(lT' -cyclohexyluréido)-phényl_7-l,3-dioxolane) qui fond à 195 - 197°• 15 20 30 35 EXEMPLE 10 A l'aide de 30,75 ml d'acide chlorhydrique 6,15-normal, on transforme en chlorhydrate 19,6 g (0,144 mole) de bicarbonate d'amino-guanidine en suspension dans 30 ml d'eau. A la solution ainsi obtenue, on ajoute 29,04 g d'o-(ïT'-cyclo-hexyluréido)-benzaldéhyde-éthylène-acétal en solution dans 125 ml de méthanol, puis maintient pendant 10 heures à 70°, en agitant. On filtre la solution limpide, concentre, élimine un peu de produit qui a précipité et évapore à sec sous vide. 25 ^ On dissout le résidu dans 200 ml d'eau et filtre jusqu'à limpidité. On ajoute 75 ml d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium, sépare par essorage les cristaux qui ont précipité et les lave à l'eau. On obtient ainsi 1 ' o-(IT' -cyclohexyluréido)-benzaldéhyde-guanylhydrazone de formule NH -hh—c—nh2 —HH_ qui fond à une température de 155° à 170°. L'o-(H'-cyclohexyluréido)-benzaldéhyde-éthylène-acétal qui est utilisé comme matière de départ peut être préparé comme suit : 69 09824 18 2007382 Dans du tétrahydrofuranne et avec de l'oxyde de platine en tant que catalyseur, on hydrogène 39,04 g (0,2 mole) de p-nitrobenzaldéhyde-ethylène-acétal. L'hydrogénation est terminée au "bout de 40 minutes. environ. On n'isole pas le 5 p-aminobenzaldéhyde-éthyiène-acétal ainsi formé, qui est relativement instable, mais le soumet au traitement suivant : On débarrasse la solution tétrahydrofurannique du platine par filtration, concentre jusqu'à 150 ml environ et ajoute goutte-à-goutte cette solution, tout en refroidissant 10 avec un mélange de glace et d'eau, à une solution de 27,53 S (0,22 mole) d'isocyanate de cyclohexyle dans 150 ml de tétrahydrofuranne. On agite pendant 16 heures à la température ambiante. On évapore à sec sous vide, recristallise le résidu dans 250 ml d'acétate d'éthyle et obtient ainsi 1'o-(N'-cyclo-15 hexyluréido-benzaldéhyde-éthylène-acétal (2-/~o-(N'-cyclohexyl-uréido)-phényl_7-l,3-dioxolane) qui fond à 135 - 136°. EXEMPLE 11 20 Dans 30 ml d'eau, on met en suspension 19,6 g (0,144 mole) de bicarbonate d'amino-guanidine et ajoute 31 ml (0,19 mole)d'acide chlorhydrique 6,15-normal. À la solution limpide qui se forme, on ajoute 31,88 g (0,1 mole) de p-/~N'-(p-chloro-phényl)-uréido_7-benzaldéhyde-éthylène-acétal en suspension dans 200 ml de méthanol. On chauffe pendant 16 heures à 70°, 25 ^ tandis qu'au bout de quelque temps le chlorhydrate de la p-/~H1 -(p-chlorophényl ) -uréido__7~benzaldéhyde-guanylhydrazone, de formule 0 NH H II 30 01 ——C—ÏÏH C=N—HH—C—MU . HGl qui fond à £60 - 262° en se décomposant, cristallise sous la forme d'un produit de couleur jaune sable. On sépare ce produit par essorage et le lave à l'eau. 35 On dissout à chaud, dans 200 ml de diméth7/lformamide, ce sel difficilement soluble, puis ajoute à la solution 200 ml d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium et ensuite 200 ml d'eau; On sépare par essorage le cristallisât qui se forme, puis le lave avec de l'eau et de l'éthanol. On obtient ainsi 69 09824 19 2007382 la base libre fondant à 212 - 213°« On dissout à chaud (à 80°) la base obtenue dans 125 ml de diméthylformamide, refroidit, puis ajoute 8 ml d'acide méthane-sulfonique dans peu d'eau, puis 500 ml d'eau. Le méthane-5 sulfonate de la p-/~N'-(p-chlorophényl)-uréido_7-benzaldéhyde-guanylhydrazone fond à 257 - 239°. Le p-/~ÏT'-(p-chlorophényl)-uréido_7-benzaldéhyde-éthylène-acétal utilisé comme matière de départ peut être préparé comme suit : 10 Dans du tétrahydrofuranne et avec de .1'oxyde de platine en tant que catalyseur, on hydrogène 59» 04 g (0,2 mole) de p-nitrobenzaldéhyde-éthylène-acétal. L'hydrogénation est terminée au bout de 40 minutes environ. On n'isole pas le p-amino-benzaldéhyde-éthylène-acétal ainsi formé, qui est relativement 15 instable, mais le soumet au traitement suivant : On débarrasse la solution tétrahydrofurannique du platine par filtration, la concentre jusqu'à 150 ml environ, puis ajoute cette solution goutte-à-goutte à une solution de 33,78 g (0,22 mole) d.'isocyanate de p-chlorophényle dans 150 ml 20 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 16 heures à 50°. On sépare par essorage les cristaux qui se sont formés. On obtient ainsi le p-/~~N'-(p-chlorophényl)-uréido_7-benzaldéhyde-éthylène-acétal qui fond à 223 - 224°. En hydrolysant l'acétal avec de l'acide dilué, on 25 peut obtenir le p-/~lT'-(p-chlorophényl)-uréido_7-benzaldéhyde sous la forme de cristaux jaunes qui fondent à 203 - 206°, se solidifient à nouveau et se décomposent à 22-5°. Le chlorhydrate de guanylhydrazone qui est décrit ci-dessus peut aussi être obtenu en faisant réagir cet aldéhyde 30 sur du chlorhydrate d1aminoguanidine. EXEMPLE 12 Dans 30 ml d'eau, on met en suspension 19,6 g (0,144 mole) de bicarbonate d'aminoguanidine et ajoute 17,3 g (0,18 mole) d'adde méthane-sulfonique dans 40 ml d'eau. On ajoute à la solution limpide 29,83 g de p-/~îî'-(o-tolyl)-uréido_7-benzaldéhyde-éthylène-acétal dans 200 ml de méthanol. On agite pendant 16 heures à 70°, filtre et refroidit, après quoi la istallisation démarre aussitôt. On isole et lave avec du 69 09824 20 2007382 35 méthanol, recristallise dans 200 ml de méthanol et 70 ml d'eau et obtient ainsi le méthane-sulfonate de la p-/~Ttf' -(o-tolyl)-uréido_7-benzaldéhyde-guanylhydrazone, de formule NH H || 5 nh—co—nh ;^>_g=n—nh—c—nhg . ch7s0^h 0HX 5 La substance peut se présenter sous deux formes cristallines. Dans un mélange de méthanol et d'eau, on obtient un point de 10 fusion de 173 à 176° et, lorsqu'on recristallise la substance dans de l'eau, elle fond à 176 - 180° et fournit un dégagement gazeux entre 19.0 et 205°. Le p-/~~N'-(o-tolyl)-uréido_7-benzaldéhyde-éthylène-acétal qui est utilisé comme matière de départ peut être pré-paré comme suit : Dans du tétrahydrofuranne et avec de l'oxyde de platine en tant que catalyseur, on hydrogène 39,04 g (0,2 mole) de p-nitrobenzaldéhyde-éthylène-acétal. L'hydrogénation est terminée au bout de 40 minutes environ. On n'isole pas le 20 p-amino-benzaldéhyde-éthylène-acétal ainsi formé, qui est rela tivement instable, mais le soumet au traitement suivant : On débarrase la solution tétrahydrofurannique du platine par filtration, la concentre jusqu'à 150 ml environ, puis ajoute cette solution goutte-à-goutte, tout en refroidis-"25 sant, à une solution de 29,29 g (0,22 mole) d'isocyanate d'o-tolyle dans 150 ml de tétrahydrofuranne. On agite pendant 16 heures à 15°• On filtre le mélange réactionnel et lave le précipité avec de l'éthanol. On obtient ainsi le p-/~N'-(o-tolyl)-uréido_7-benzaldéhyde-éthylène-acétal qui fond à 172 - 30 174o4 EXEMPLE 13 Si l'on fait réagir d'une manière analogue, sur du méthane-sulfonate d'amino-guanidine, à la place du p-/~N!-(o-tolyl)-uréido__7-benzaldéhyde~éthylène-acétal décrit dans l'exemple précédent, le p-/-bis-(o»tolylcarbamyl)-amino_7-benzaldéhyde-éthylène-acétal, on obtient alors également le méthane-sulfonate de la p-/~~Ns-(o~tolyl)-uréido_7-benzaldéhyde fi o guanylhydrazone. 69 09824 21 2007382 10 Le p-/~~bi£-( o-tclyl )-carbamyl ) -amino_7-b en z al d éhyd e -éthylène-acétal de formule CHÏ II 0 CH~ 10 qui est utilisé comme matière de départ et fond à 135 - 138°, est obtenu en effectuant sans refroidissement l'addition (décrite dans l'exemple précédent) du p-aminobenzaldéhyde-étliylène-acetal à 1 ' isocyanate d'o-tolyle et en continuant 15 ensuite à agiter à 50°. EXEMPLE 14 Dans 30 ml d'eau, on met en suspension 19,6 g (0,144 mole) de bicarbonate d'amino-guanidine et a.joute 17,3 g (0,18 ^ mole) d'acide métliane-sulfonique dans 40 ml d'eau. On ajoute à la solution limpide une suspension de 27,03 g de p-/~iN1-(p-méthoxyphényl)-uréido_7-benzaldéhyde dans 200 ml de méthanol. On agite pendant 1G heures à 70°, filtre, refroidit et isole les cristaux formés. On met ces derniers en suspension dans 12G ml d'eau et isole à nouveau. Lors de la recristallisation, il y a lieu de faire attention, car le produit a tendance à précipiter sous la forme d'une gelée. On obtient ainsi le méthane-sulfonate de la ?-/~N'-(p-méthoxyphényl)-uréido_7-benzaldéhyde-guanylhydrazone, de formule 0 NH H CH-0 - qui fond à 183 - 186°. 35 La base peut être mise en liberté en dissolvant le sel dans de l'eau et en ajoutant une solution binnrmale d'hydroxyde de sodium. Elle fond à 195 - 199°• Le p-/-IT' -(p-méthoxyphényl)-uréido_7-benzaldéhyde qui est utilisé comme matière de départ peut être préparé comme 40 suit : 69 09824 22 2007382 Dans du tétrahydrofuranne et avec de l'oxyde de platine en tant que catalyseur, .on hydrogène 39»04- g (0,2 mole) de p-nitrobenzaldéiiyde-éthylène-acétal. L'hydrogénation est terminée au bout de 40-minutes environ. On n'isole pas.le 5 p-anino-aninobenzaldéhyde-éthylène-acétal ainsi formé, qui est relativement instable, mais le soumet au traitement suivant : On débarrasse du platine, par filtration, la solution tétrahydrofurannique qui, par suite de l'hydrogénation, renferme environ 0,4 mole d'eau, la concentre jusqu'à 150 ml 10 environ, puis, tout en refroidissant, ajoute cette solution goutte-à-goutte à une solution dè 32 , 81 g d'isocyanate de p-méthoxyphényle dans 150 ml de tétrahydrofuranne. On agite pendant 16 heures à 20°. On filtre le mélange réactionnel et concentre le filtrat sous vide, ce qui fait que la cristalli-15 sation a lieu. On obtient ainsi, comme produit principal, le p-/~~N'-(p-méthoxyphényl-uréido_7-benzaldéhyde fondant à 207 -209°. Dans des solvants absolus, on obtient l'éthylène-acétal correspondant,.qui fond à 163° et qui, avec du méthane-20 sulfonate d'amino-guanidine, fournit la guanylhydrazone décrite ci-dessus. EXEMPLE 15 A l'aide de 30,75 ml (0,19 mole) d'acide chlorhydrique 6,15-normal, on transforme en chlorhydrate 19,6 g (0,144 mole) de bicarbonate d'aminoguanidine en suspension dans 30 ml d'eau. On ajoute à la solution limpide 25,42 g (0,1 mole) de p-(N'-benzyluréido)-benzaldéhyde dans 125 ml de méthanol, puis agite pendant 10 heures dans un bain à 70°. On filtre, évapore sous -'O vide et cristallise le résidu dans 100 ml d'éthanol. On obtient ainsi le chlorhydrate de la p-(N'-benzyluréido)-benzaldéhyde-guanylhydrazone, de formule ■ 0 NH H // Y CH2—HH—G— NH X>_ C=N—NH—. HCl nh2 qui fond (143 - 149°). Le p-(N'-benzyl-uréido)-benzaldéhyde qui est utilisé comme matière de départ peut être obtenu comme suit : QAO ORIGINAL 69 09824 2007382 Dans du tétrahydrofuranne et avec de l'oxyde de platine comme catalyseur, on hydrogène 39»04 g (0,2 mole) de p-nitrobenzaldéhyde-éthylène-acétal. L'hydrogénation est terminée au "bout de 40 minutes environ. On n'isole pas le 5 p-amino-benzaldéhyde-éthylène-acétal ainsi obtenu, qui est relativement instable, mais le soumet au traitement suivant : On débarrasse la solution tétrahydrofurannique du platine par filtration, la concentre jusqu'à 150 ml environ et ajoute goutte-à-goutte une solution de 29,29 g d'isocyanate 10 de benzyle dans 150 ml de tétrahydrofuranne, tout en refroidissant avec un mélange de glace et d'eau. On agite pendant 16 heures à la température ambiante. Le groupe acétal est dans ce cas hydrolysé par l'eau qui est présente. Lorsqu'on concentre sous vide, la cristallisation se produit. On sépare par essor-15 rage et obtient ainsi le p-(N'-benzyluréido)-benzaldéhyde fondant à 163 - 168°. EXEMPLE 16 30 Dans 200 ml" d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium, on met en suspension 5,7 g (0,02 mole) du chlorhydrate de p-(H'-méthyl-thio-uréido)-benzaldéhyde-guanylhydrazone, ce qui fait que la base se sépare rapidement. Tout en agitant, on ajoute goutte-à-goutte, à 40°, 35 ml d'une solution à 30 % d'eau oxygénée, puis maintient pendant 3 heures de plus à 40°. ^ On chauffe pendant 5 minutes à 70°, refroidit, sépare les cristaux par essorage et les lave avec de l'eau et avec de l'éthanol. On met la base brute ainsi obtenue (qui fond à 205° environ) en suspension dans peu d'éthanol à 50 %, puis ajoute quelques gouttes d'acide méthane-sulfonique jusqu'à avoir une réaction acide. On ajoute davantage d'éthanol, concentre jusqu'à 25 ml environ et ajoute à nouveau 30 ml d'éthanol, après quoi la cristallisation a lieu. On obtient ainsi le méthane-sulfonate de la p-(N'-méthyl-uréido)-benzaldéhyde-guan7/lhydrazone qui fond à 206 - 208° et est identique au produit cité dans l'exemple 6.- 69 09824 24 2007382 EXEMPLE 17 On peut, par exemple, préparer de la façon suivante des comprimés renfermant 50 mg de la substance active et 5 présentant la composition ci-après : Composition : Chlorhydrate de p-(N'-méthyluréido)- benzaldéhyde-guanylhydrazone 50,0 mg Lactose 70,0 mg ■^q Amidon de froment 4-5,0 mg Gélatine 4,0 mg Amidon de Marante 20,0 mg Stéarate de magnésium 1,0 mg Talc 10,0 mg 15 200,0 mg Préparation : On mélange de manière homogène le chlorhydrate de p-(IT'-méthyluréido)-benzaldéhyde-guanylhydrazone avec le lactose et l'amidon de froment, puis fait passer le mélange à travers un tamis d'une largeur de maille de 0,5 mm. On dissout la gélatine dans une quantité décuple d'eau, humecte uniformément le mélange pulvérulent avec cette solution et pétrit jusqu'à ce qu'il se soit formé une masse plastique. On fait passer cette dernière à travers un tamis d'une largeur de maille de 3 mm, sèche à 45° au maximum et fait ensuite passer à travers un tamis d'une largeur de maille de 1,5 mm. A la granulation ainsi obtenue, on ajoute sous forme finement tamisée l'amidon de Marante, le stéarate de magnésium et le talc, puis, après avoir à nouveau homogénéisé, fabrique à la presse, de manière usuelle, des comprimés d'un poids de 200 mg et d'un diamètre de 8 mm, qui sont pourvus d'une rainure de rupture. 69 09E24 25 2007382 aaraapxcaBCOBS 1. Procédé de préparation de guanylhydrazones de formule 5 X IJH Il II R _ 1IÎI - G - ini - Ph - CH = II - ITH - C - lo - (I) , 10 dans laquelle R représente un reste hydrocarboné éventuellement substitué, X représente de l'oxygène ou du soufre, et Ph représente un reste phénylène, caractérisé par le fait que dans un composé de formule X 15 II R - ITH - C - HH - Ph - CH = Y , dans laquelle R, X et Ph ont les significations indiquées, et X représente un reste transformable en 3e groupe guanylhydrazone, 20 on transforme le reste X en un groupe guanylhydrazone, ou bien que dans un composé de formule m 25 35 Z - Ph - CH = N - NH - C - NH2 dans laquelle Ph a la signification indiquée et Z est un reste transformable en un groupe N'-R-uréido, R ayant la signification indiquée, on transforme le reste Z en un groupe N'-R-uréido, et, I si on le désire, qu'on transforme dans le cadre des substances 30 finales des substituants dans les composés obtenus et/ou qu'on transforme les sels obtenus en les bases libres ou qu'on transforme les bases libres obtenues en leurs sels. 2. Les guanylhydrazones de la formule générale X HH R - IÏH - C - HH - Ph - CH = N - NH - C - Mg , dans laquelle R représente un reste hydrocarboné éventuellement substitué, X représente de l'oxygène ou du soufre, et Ph représente un reste phénylène. 69 09T-24 2b 2007382 3- Les composés de la formule générale X 3^ - IÎH - c - mi- OH = II - IIH - C - ITÏL; dans laquelle X représente du soufre ou de l'oxygène,, et R^ représente un reste hydrocarboné inférieur saturé. 5 .4. Les composés de formule 10 R/j - IÏH - o - CH = N - IÎH - C - I®2 , dans laquelle X représente du soufre ou de l'oxygène, et 1^ représente un reste phényle éventuellement substitué. 5- Les composés de la formule générale Ryj- IIH - C - IIH -—™ ^CH = II - IIH - C - IÎH, dans laquelle X représente du soufre ou de l'oxygène, et représente un reste alcoylique inférieur. 6. Les composés de la formule générale n ™ 11 /ï ^ A ' R2 _ lai - C - IIH —-X~ CH '= H - IÎH - C - HHg , 15 dans laquelle Rg représente un reste alcoylique inférieur, BAD ORIGINAL 69 09H24 27 2007382 7. Les* composés de formule 0 HH - MH - C - ITH ^— CH = N - HH - C - BH; R3 dans laquelle R^ représente un reste alcoylique inférieur, un reste alcoxy inférieur, un atome d'halogène ou un atome d'hydro-5 gène. 8. Les composés de formule « 1,11 ^ HH - a - IIH ^>— OH = If - HH - 0 - BHg E3 ' dans laquelle R^ représente le reste méthyle, le groupe méthoxy, un atome d'halogène ou un atome d'hydrogène. 10 9* La p-(N'-méthyluréido)-benzaldéhyde-guanylhydrazone de formule 0 HH CH3 - EH - C - IÎH — -CH = H - HH - G - HHg . 10. La p-(N'-phényluréido)-benzaldéhyde-guanylhydrazone. 11. La m-(N'-méthyluréido)-benzaldéhyde-guanylhydrazone. 15 12. Lâ p-(N1-méthyl-thio-uréido)-benzaldéhyde-guanyl- hydrazone. 13. La p-/N'-(o-tolyl)-uréido/-benzaldéhyde-guanylhydrazone . 14. Un composé de formule 0 NH R± — NH — C — NH — 69 09824 2007382 dans laquelle représente le reste n-propyle ou cyclohexyle. 15. Un composé de formule » > r — nh - c — nhx ch = n - nh - c - nh2 dans laquelle R1 représente le reste- méthyle ou cyclohexyle. 5 16. Un composé de formule 0 nh rx — nh — c — nh —^ yy-oe = n — nh — g — nhg dans laquelle R^ représente le reste p-chlorphényl, p-méthoxy-phényl ou benzyl. 17. L'un des composés indiqués dans l'une des reven-10 dications 2 à 16, sous forme libre. 18. L'un des composés indiqués dans l'une des revendications 2 à 16, sous la forme de ses sels. 19. L'un des composés indiqués dans l'une des-revendications 2 à 16, sous la forme de ses sels thérapeutiquement 15 utilisables. 20. Les préparations pharmaceutiques renfermant, conjointement avec une matière de support thérapeutiquement utilisable, l'un des composés indiqués dans l'une des revendications 2 à 17 et 19. 20 21. Les composés de formule x R - NÎI - C - ffil - Ph - OH = 0 , dans laquelle R représente un reste hydrocarboné éventuellement substitué, X représente de l'oxygène ou du soufre, et Ph représente un reste phénylène, et leurs di-alcoyl(inférieur)-acétals 69 09824 29 2007382 et leurs alecylène(inférieur)-acétals. 22. Procédé de préparation des composés indiqués dans la revendication 21, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule 5 HglJ - Ph - CH « 0 , dans laquelle Ph a la signification donnée dans la revendication 21, ou bien un di-alcoyl(inférieur)-acétal ou un alcoylène(inférieur )-acétal de ce composé, sur un composé de formule R - N = C = X , 10 dans laquelle X a la signification indiquée dans la revendication 21, puis, si on le désire, qu'on hydrolyse en aldéhyde les acétals obtenus. I