FR 2008586 A1 19700123 FR 6915697 A 19690514 69 15697 2008586 La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique et de ses sels et esters par cyclisation d'un acide (haloéthoxy)méthylphospho-nique ou d'un de ses sels ou esters. 5 Les acides (+) et (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonique et leurs sels sont des agents antimicrobiens qui sont actifs pour inhiber la croissance des bactéries pathogènes aussi bien gram-posi-tives que gram-négatives. La forme (-) et particulièrement ses sels sont actifs contre les pathogènes Bacillus, Escherichia, Staphylo-10 cocci, Salmonella et Proteus et leurs souches résistantes aux antibiotiques. Comme exemples de ces pathogènes on peut mentionner Bacillus subtilis, Escherichia coli, Salmonella schottmuelleri, Salmonella gallinarum, Salmonella pullorum, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Staphylococcus aureus et Staphylococcus 15 pyogenefe. Ainsi, les acides (+) et (-)(çis-1,2-époxypropyl)phospho-niques et leurs sels peuvent être employés comme agents antiseptiques pour éliminer les organismes nuisibles des matériels pharmaceutiques, médicaux et dentaires et d'autres lieux sujets à l'infection par ces organismes. De même, ils peuvent être utilisés pour sé-20 parer certains microorganismes de mélanges de microorganismes. Les sels de l'acide (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonique ssont également utiles pour le traitement de maladies causées par des infections bactériennes chez l'homme et chez 1'animal et sont particulièrement précieux dans cette application car ils sont actifs contre des 25 souches résistantes de pathogènes. Oes sels, comme le sel de sodium, de calcium ou de potassium, sont particulièrement précieux car ils sont actifs quand ils sont donnés par voie orale, bien qu'ils puissent être administrés par voie parentérale. . Selon l'invention, on obtient l'acide (çis-1,2-époxypropyl)-30 phosphonique et ses sels et esters (I, infra) en traitant un acide (l-haloéthoxy)méthylphosphonique ou un de ses sels ou esters (II, infra) avec un hydrure métallique, avec un amidure de métal alcalin ou avec un réactif organo-métallique. Si le réactif est un acide (l-haloéthoxy)méthylphosphonique, le produit est obtenu en général 35 sous la forme de son sel métallique par suite de la réaction dudit acide avec l1hydrure métallique, 1'amidure de métal alcalin ou le réactif organométallique, et le sel peut être isolé ou bien, si 69 15697 2008586 on le désire, être transformé en son acide correspondant par passage d'une solution aqueuse à travers une coionne d'échange de cations sur le cycle hydrogène. Toutefois, si l'on utilise comme réactif -un ester de l'acide (l-haloéthoxy)méthylphosphonique, le pro-5 duit obtenu est un ester qui peut être isolé comme tel ou être ' transformé en l'acide désiré par hydrogénolyse, par traitement avec une solution aqueuse d'un acide minéral comme l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique sous des conditions soigneusement tamponnées, ou par traitement avec du triméthylchlorosilane puis hydrolyse 10 aqueuse. L'équation qui suit illustre le procédé de l'invention : ? 0 t™, 1 RM H3C-CHX-0-CH2-P(OR')2 CH^-CH CH-P(OR1)g II Dans cette équation R^ est de l'hydrogène, Tin radical alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, n-amyle, etc., alcényle inférieur comme allyle, etc., alcynyle inférieur comme propynyle, etc., aryle comme phényle, napthyle, etc., 15 aralcoyle comme benzyle, phénéthyle, ménaphtyle, etc., ou le cation dérivé d'un métal alcalin ou alcalino-terreux comme le cation dérivé de sodium, de lithium, de potassium, de magnésium ou de calcium ; RM est un hydrure métallique comme 1'hydrure de lithium, de sodium, de potassium, etc., tin amidure de métal alcalin comme l'ami-20 dure de sodium, de potassium, etc., ouMin réactif orgaho-metallique comme un organo-lithium, organo-rubidium ou organo-césium, etc., dans lequel la partie organique correspondant à R dans la formule ci-dessous est un radical hydrocarbyle, c'est-à-dire un radical composé uniquement de carbone et d'hydrogène comme- alcoyle, par 25 exemple méthyle, éthyle, n-propyle, n-butylë, etc., "alcényle inférieur, par exemple allyle, etc., aryle, par exemple phényle, naph-tyle, etc., ou aralcoyle, par exemple benzylè, ménaphtyle, etc., et X est un halogène (chlore, brome, fluor, iode) ; et, quand-X n'est pas de l'hydrogène, le (çis-1,2-époxypropyl)phosphonate obte-30 nu peut être isolé tel quel ou" bien le sel ou ester correspondant peut être transformé en l'acide désiré par les méthodes citées précédemment. 69 15697 2008586 L'emploi de la chaleur et le choix d'un solvant ne sont pas des aspects critiques de l'invention et, d'une façon générale, la réaction peut être conduite dans un intervalle de température allant du point de fusion au point d'ébullition du milieu réaction-5 nel. Cependant, en pratique, il convient de conduire la réaction dans l'intervalle compris entre environ -782C et environ 1002C. Selon un mode de réalisation préférentiel de l'invention, lorsque la matière de départ est un ester d'acide / (l-haloéthoxy)méthyl/ phosphonique, le mélange réactionnel est généralement maintenu à 10 une température comprise entre 02C et 502C environ, et quand la matière de départ est l'acide libre ou un sel, il est très préférable de conduire la réaction à une température comprise entre 502C et 1002C environ. Le procédé peut être conduit dans tout solvant ou combi-15 naison de solvants dans lesquels les matières de départ sont raisonnablement solubles et qui sont inertes à l'égard des réactifs utilisés. Des solvants convenables sont par exemple le pentane, l'hexane, le benzène etc. et des éthers comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'éther éthylique, le 1,2-diméthoxyéthane, etc.; les 20 solvants du type éther constituent un milieu convenant particulièrement et sont de ce fait les solvants de choix dans le présent procédé. En pratique, il suffit de dissoudre ou de mettre en suspension le réactif ( 1 -haloéthoxy)méthyl_7phosphonique ou son sel 25 ou ester correspondant (II) dans le solvant et d'ajouter le réactif métallique pour effectuer la cyclisation. En général, une concentration de 1 à 10 "fa du réactif dans le solvant convient, mais on préfère des concentrations de 1 à 4 $>. En général, il est commode d'utiliser des quantités sensiblement équivalentes de réactif et d'a-30 gent de cyclisation quand la matière de départ est un sel ou un ester de l'acide /~(1-haloéthoxy)méthyl_7phosphonique ; cependant, quand on utilise l'acide libre, il convient d'employer trois fois la quantité qui serait employée dans le cas du sel ou ester correspondant. Lorsque la matière de départ est un sel de l'acide phos-35 phinique, il a été trouvé désirable d'employer comme agent de cyclisation un amidure de métal alcalin ou tin réactif organo-lithium et, de plus, de conduire la réaction entre environ 502C et environ 69 15697 2008586 1002C. Les carbones nucléaires du cycle époxyde sont asymétriques et, par conséquent, les produits (I) peuvent être obtenus soit sous forme d'un mélange racémique, soit sous forme d'un ou plusieurs des 5 quatre isomères optiquement actifs. Dans le présent procédé, la réaction se fait par un déplacement du substituant X dans la molécule d'acide n-propylphosphonique (II, infra) : 0 + 1 CH,-CH CHo-P(0a')o 3 2 2 II La formation du produit époxyde a lieu avec inversion de la configuration absolue au carbone 2 et, de ce fait, il est possible en 10 principe d'effectuer la synthèse de n'importe quel produit optiquement actif particulier, en choisissant simplement comme réactif dans le procédé, la matière de départ optiquement active appropriée. En utilisant la convention de Calm-Ingold-Prelog, quand on désire obtenir l'acide (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonique optiquement ac-15 tif, il suffit de choisir comme matière de départ le précurseur correspondant, l'acide 2S (l-haloéthoxy)méthyl phosphonique. A ce sujet, il y a lieu de noter que l'acide (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonique et ses sels sont particulièrement efficaces pour inhiber les bactéries pathogènes et, par conséquent, la préparation de cet 20 isomère particulier constitue un mode de réalisation préféré de l'invention. L'acide (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonique dont il s'agit fait tourner le plan de la lumière polarisée dans le sens inverse de celui des aiguilles d'une montre (vers la gauche pour l'observa-25 teur) quand la rotation de son sel disodique est mesurée dans l'eau (concentration 5 f°) à 405 mji. La désignation cis utilisée pour décrire les composés de l'acide 1,2-époxypropylphosphonique signifie que les deux atomes d'hydrogène attachés aux atomes de carbone 1 et 2 de l'acide propyl-30 phosphonique sont du même côté du cycle oxyde. On obtient commodément l'acide (l-haloéthoxy)méthylphospho-nique et ses sels et esters (II) qui sont utilisés comme matières 69 15697 2008586 de départ dans le procédé de l'invention, en traitant de l'acide hydroxy-méthy lpho sphonique ou un de ses sels ou esters (III, infra) avec de l'acétaldéhyde en présence d'un halogènacide gazeux comme l'acide chlorhydrique, bromhydrique, fluorhydrique, iodhydrique, 5 etc. pour former un acide (1-haloéthoxy)méthylphosphonique ou le sel ou ester analogue correspondant (II). L'équation qui suit illustre ce procédé de préparation : ? ° III II R1 et X étant définis comme précédemment. Les esters de l'acide hydroxyméthylphosphonique (III) 10 employés comme réactifs dans la synthèse ci-dessus ou bien sont des produits connus ou bien peuvent être préparés par des méthodes bien connues de l'homme de l'art. Ainsi, par exemple, ces esters peuvent être synthétisés en traitant un alcool approprié avec un trihalogé-nure de phosphore en présence d'une base forte puis en faisant réa-15 gir le phosphite (IV, infra) ainsi obtenu avec une quantité supplémentaire de trihalogénure de phosphore pour donner une halophos-phite (V, infra) et la phosphine intermédiaire est alors transformée en le diester d'acide phosphinique correspondant (VI, infra) par traitement avec une base puis en l'hydroxyméthylphosphonate 20 désiré (III) par traitement avec un excès stoechiométrique de for-maldéhyde. L'équation qui suit illustre ce procédé de préparation : 69 15697 2008586 R20H + PX5 » P(OR2)5 IV HOCH2-P(OR")2 III 2 Dans cette équation R est un radical hydrocarbyle comme défini précédemment pour r\ PX^ est un trihalogénure de phosphore comme du trichlorure, tribromure ou triiodure de phosphore, etc.; et X est comme défini précédemment. Des bases convenables pour transfor-5 mer l'intermédiaire halophosphine (V) en le diester de l'acide phosphinique (VI) sont le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, etc. Outre ce qui précède, on peut aussi obtenir l'ester dimé-thylique de l'acide hydroxyméthylphosphonique (Illb, infra) en trai-10 tant l'acide libre connu avec du diazométhane suivant l'équation suivante : 0 t * H0CH2-P(0CH3)2 Illb L'hydroxyméthylphosphonate de diméthyle (Illb) ainsi obtenu peut être repris dans du benzène pour être directement utilisé dans la synthèse ci-dessus pour la préparation du réactif acide (1-halo-15 éthoxy)méthylphosphonique ou son phosphonate correspondant (II). les exemples qui suivent illustrent le procédé de prèpara- 0 PX5 , X-P(0R2)2 V Base ? 2 HP(OR':)2 VI CH20 ? 0 t H0CH2-P(0H)2 + GH2-N2 69 15697 7 2008586 tion de l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique et de ses sels et esters. Toutefois, ces exemples sont uniquement illustratifs et ne limitent pas l'invention car d'autres réactifs fonctionnel-lement équivalents peuvent être substitués aux réactifs particu-5 liers qui y sont cités pour donner le même acide (cis-1,2-époxypropyl) phosphonique et les sels et esters correspondants. Exemple 1 Acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique et sel disodique. Opération A : hydroxyméthylphosphonate de diméthyia. 10 De l'acide hydroxyméthylphosphonique (10,0 g) est traité avec deux équivalents de diazométhane dans 300 ml d'éther. L'éther est alors évaporé et l'hydroxyméthylphosphonate de diméthyle ainsi obtenu est repris dans du benzène (50 ml) pour être utilisé directement dans l'opération suivante. 15 Opération B : (l-chloroéthoxy)méthvlphosphonate de dimé thyle . De l'acétaldéhyde (1,1 équivalent) est ajouté à la solution d*hydroxyméthylphosphonate de diméthyle dans le benzène obtenue dans l'opération A et la solution est saturée à 10-152C avec du gaz 20 chlorhydrique anhydre. Après repos d'une nuit à 252C, on distille le benzène sous vide et on lave le résidu trois fois avec du benzène pour éliminer toutes traces d'acide chlorhydrique. Le composé ainsi obtenu est identifié comme étant le (l-chloroéthoxy)méthyl-phosphonate de diméthyle. 25 Opération 0 : (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de diméthyle On ajoute de l'éther (500 ml) au (l-chloroéthoxy)méthyl-phosphonate de diméthyle brut obtenu dans l'opération B et, en deux heures, à 252C, on ajoute une solution de 0,9 équivalent de phényl-lithium dans de l'éther. On agite pendant une demi-heure, on 30 filtre la solution et la distille sous vide pour obtenir le (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de diméthyle. Opération D : Acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique et sel disodique. Du (çis-1,2-époxypropyl)phosphonate de diméthyle (1m.mole) 35 dans le triméthylchlorosilane (10 cc) est soumis au reflux pendant 8 heures et le mélange réactionnel est extrait avec de l'eau pour donner une solution aqueuse d'acide (cis-1,2-époxypropyl)phospho- 69 15697 8 2008586 nique. Le produit ainsi obtenu est alors traité avec deux équivalents d'hydroxyde de sodium et la solution est évaporée pour donner le (çis-1,2-époxypropyl)phosphonate disodique. Exemple 2 5 Acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique et sel disodique. Opération A : Acide (1-bromoéthoxy)méthylphosphonique. De 1'acétaldéhyde (1,1 mole) dans de l'acide hydroxyméthylphosphonique (1,1 mole) en solution dans du benzène (500 ml) est saturé avec de l'acide bromhydrique gazeux à 10-15QG. Le mélange 10 est laissé au repos à 252C pendant 24 heures, le solvant est chassé sous vide et le résidu lavé trois fois avec du benzène pour éliminer toute trace d'acide bromhydrique. Le résidu huileux ainsi obtenu est l'acide (1-bromoéthoxy)phosphonique * Opération B : Sel disodique de l'acide (cis-1,2-époxypropyl) 1 5 -phosphonique. De l'acide (l-bromoéthoxy)méthylphosphonique (1,0 g) est ajouté en agitant à une solution de tétrahydrofuranne contenant trois équivalents d1hydrure de sodium. Le mélange réactioimel est abandonné au repos à la température ordinaire pendant 4 heures, 20 puis filtré, évaporé et traité par l'eau. La solution aqueuse est alors filtrée et évaporée sous vide pour donner le sel disodique de 1'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique. Opération 0 : Acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique. Le sel disodique obtenu dans l'opération B est repris dans 25 20 ml d'eau et passé à travers une colonne contenant 25 g d'une résine échangeuse d'ions (résine Amberlite I.R. 120) sur le cycle hydrogène. L'élution avec 20 ml d'eau donne l'acide (çis-1,2-époxypropyl) phosphonique libre. Exemple 3 30 Acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique et sel de calcium. Opération A : Hydroxyméthylphosphonate de diéthyle. . A une solution d'éthanol (10,0 g) et d'un équivalent de triéthylamine dans 100 ml de benzène, on ajoute en 15 minutes à 02C un tiers d'équivalent de trichlorure de phosphore. On filtre le 35 chlorhydrate de triéthylamine et on chasse le solvant sous vide pour obtenir le triéthylphosphite qui est alors purifié par distillation sous vide «, 69 15697 2008586 Le triéthylphosphite distillé (10,0 g) est mélangé à froid avec un demi-équivalent de trichlorure de phosphore, abandonné au repos à la température ordinaire pendant 24 heures et le produit résultant est soumis à la distillation fractionnée sous 5 vide pour donner la diéthoxy chlorophosphine. On hydrolyse ce der nier produit en le versant sur de la glace contenant un équivalent de bicarbonate de sodium,, Le produit ainsi obtenu est extrait à l'éther, séché sur du sulfate de sodium et distillé sous vide pour donner le diéthylphosphite. Par traitement avec un ex-10 cès stoechiométrique de formaldéhyde le diéthylphosphite est transformé en hydroxyméthylphosphonate de diéthyle» Opération B : (l-iodoéthoxy)méthylphosphonate de diéthyle En utilisant l'hydroxyméthylphosphonate de diéthyle et du gaz iodhydrique au lieu de l'hydroxyméthylphosphonate de dimé-15 thyle et du gaz chlorhydrique utilisés dans l'exemple 1, opération B, et en suivant le même mode opératoire que dans cet exemple, on obtient le (1 — iodoéthoxy)méthylphosphonate de diéthyle . Opération 0 : (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de dlé-20 thyle. Au produit brut de l'opération B, on ajoute de l'éther (500 ml) à 25°C en 2 heures, puis une solution de 0,9 équivalent de phénylcésium dans de l'éther. On agite pendant une demi-heure et on soumet la solution à la distillation fractionnée sous vide, 25 ce qui donne le (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de diéthyle. Opération I) : acide (cis-1«2-époxypropyl)phosphonique et sel de calcium. Une solution de (cis-1.2-époxypropyl)phosphonate de diéthyle (1 m.mole) dans du triméthylchlorosilane (10 cc) est sou-30 mise au reflux pendant 8 heures et le mélange réactionnel est extrait avec de l'eau pour donner une solution aqueuse d'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique. Le produit ainsi obtenu est alors traité avec deux équivalents d'hydroxyde de calcium pour donner le sel de calcium de l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phos-35 phonique. Exemple 4 Acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique et sel disodique. Opération A : acide 2S /~(1-chloroéthoxy)méthyl7phospho-nique. 69 15697 2008586 De l'acide / (1-chloroéthoxy)méthyl_7phosphonique (10,0 g) est traité avec un équivalent de strychnine dans 10 volumes de tétrahydrofuranne et le volume de tétrahydrofuranne est alors réduit par évaporation jusqu'à commencement de cristallisation. 5 Les deux sels diastéréo-isomères de strychnine de l'acide C (1-chloroéthoxy)méthyl_7-phosphonique ainsi obtenus sont alors séparés par cristallisation dans du tétrahydrofuranne et la forme 2S désirée de l'acide J_ (l-chloroéthoxy)méthyl7phosphonique est régénérée dudit sel par traitement avec un équivalent de gaz chlor-10 hydrique anhydre dans un mélange d'éther et de benzène. On filtre le chlorhydrate de strychnine résiduel et on évapore le solvant sous vide pour obtenir l'acide 2S Z"(1 -chloro-éthoxy)méthy 17 phosphonique désiré, sous la forme d'une huileo Opération B : 2S /~(1-chloroéthoxy)méthyl7phosphonate de 15 diméthyle. De l'acide 2S /~(1-chloroéthoxy)méthyl_7phosphonique (1,0 g) est agité avec 10 ml de benzène à 25°C et on ajoute deux équivalents de pyridine et de chlorure de thionyle. Après 30 minutes on filtre le chlorhydrate de pyridine et on le lave deux 20 fois avec du benzène (1 ml). Le filtrat est évaporé sous vide au-dessous de 20°G pour enlever le chlorure de thionyle n'ayant pas réagi et le résidu est repris dans du benzène (10 ml) et traité avec deux équivalents de pyridine et de méthanol, la température étant maintenue à 20°C environ. On filtre le chlorhydrate de pyri-25 dine résiduel et on évapore le filtrat sous vide, ce qui donne le 2S r d -chloroéthoxy)méthyl7ph°sphonate de diméthyle. Opération 0 : (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de diméthyle. Le produit de l'opération B (1,0 g) est ajouté en agitant 30 à de l'éther (500 ml) et on ajoute à la solution 0,9 équivalent de méthyllithium dans de l'éther0 La solution est alors agitée pendant une demi-heure, filtrée et soumise à la distillation fractionnée sous vide pour obtenir le (-) (çis.-1,2-époxypropyl)phosphonate de diméthyle. 35 Opération D : acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique et sel disodique. En utilisant le (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonate de diméthyle au lieu du produit racémique utilisé dans l'exemple 1, opération D, et en suivant le mode opératoire qui y est décrit, 69 15697 2008586 on obtient respectivement l'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)-phosphonique et son sel disodique. Exemple 5 Sel dipotassique de l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique. 5 Une solution de sel dipotassique de l'acide / (1-chloro éthoxy )méthyl7phosphonique, obtenu par réaction de l'acide / (1-chloroéthoxyjméthyl/phosphonique avec deux équivalents d'hydrure de potassium dans du tétrahydrofuranne, est traitée avec 0,9 équivalent d*amidure de potassium dans le dioxarme. Le mélange réaction-10 nel est abandonné au repos à 50eC pendant plusieurs heures puis filtré, évaporé et traité avec de l'eau. La solution aqueuse est alors filtrée et évaporée sous vide pour donner le sel dipotassique de l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique. De façon analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 3, 15 l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique et ses sels et esters peuvent être obtenus simplement en remplaçant les produits de départ utilisés dans les opérations A-D de cet exemple par les produits appropriés. L'équation suivante illustre la réaction de l'exemple 3» opérations A, B, C et D et conjointement avec le Ta-20 bleau I ci-après, décrit les différentes variétés de trihalogénures de phosphore, halogènacides, réactifs métalliques et hydroxydes métalliques qui peuvent être utilisés dans le procédé de l'invention ainsi que l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique et ses sels et esters : t i 69 15697 2008586 R OH + PX3 P(OR2), HL X-P(OR ), NaHCO„ ^ 2 HP(OR ). GH20| ? 2 H00H2-P(0R^)2 1) CH--CHO 1 5 2) HX1 (gaz) O GH^-CHX1-O-GH2-P( OR2)2 RM O * 2 CH^-CH-GH-P(0R^)2 \/ (OH3)3SiCl H, '°l O t CH_-CH-CH-P( OR) „ 5 \ / 2 Hydroxyde métallique. CH,-CE-CH- V OM OM£ 69 15697 2008586 - TABLEAU I - Les produits de l'invention peuvent être administrés dans 15 une large variété de dosages thérapeutiques dans des véhicules classiques comme par exemple par administration orale sous forme de gélules ou de comprimés ou en solution ou suspension. Des formulations convenables peuvent contenir des diluants, agents de granulation et de préservation, liants, agents aromatisants et agents 20 de revêtement qui sont bien connus de l'homme de l'art et le dosage des produits peut varier dans de vastes limites comme par exemple entre 1,0 et 8,0 g de substance active, le dosage étant adapté au patient à traiter. 69 15697 2008586 Les produits (i) peuvent aussi être administrés parenté-ralement par injection dans un excipient stérile et, pour cet emploi, il est très préférable d'utiliser un sel de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)-phosphonique qui est soluble dans le véhicule 5 liquide. On reste, bien entendu, dans le domaine de l'invention en associant deux ou plusieurs produits en cause dans un même dosage unitaire ou en associant deux ou plusieurs produits de l'invention avec d'autres agents anti-bactériens connus. 10 L'exemple qui suit illustre la préparation d'un dosage représentatif ; il doit être entendu qu'on peut employer d'autres sels de l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique et d'autres véhicules pharmaceutiques que ceux qui sont décrits dans cet exemple Exemple 17 15 Comprimés contenant chacun 352,5 mg de substance active. Par nomprimé 20 (+)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonate de calcium 352,5 mg Lactose U.S.P. 179,5 mg Phosphate bicalcique 180 mg Amidon de maïs 80 mg Stéarate de magnésium 8 mg 800 mg Le (+)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonate de calcium est mélangé avec le phosphate bicalcique, le lactose et 40 mg d'amidon de maïs. Le mélange est alors granulé avec une pâte d'amidon de 25 maïs à 15 #, grossièrement tamisé, séché à 452C et tamisé au tamis No. 16. On ajoute le reste de l'amidon (40 mg) et lé stéarate de magnésium et,le mélange est comprimé en tablettes pesant chacune environ 800 mg. .On obtient un comprimé convenant pour l'administration par 30 voie orale en remplaçant dans l'exemple ci-dessus le sel' de calcium par 350 mg de (+)(çis-1,2-époxypropyl) phosphonate disodique monohy-draté. Il apparaît de ce qui précède que les produits de l'invention constituent une classe précieuse de composés qui n'ont pas 35 été préparés jusqu'à ce jour. 69 15697 15 2008586 Revendications 1. Un procédé de préparation de l'acide (cis-1,2-époxypropyl) phosphonique et de ses sels et esters, dans lequel on traite un acide (1-haloéthoxy)méthylphosphonique ou un de ses sels ou 5 esters avec un hydrure métallique, un amidure de métal alcalin ou un réactif organo-métallique. 2. Un procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un composé de formule : O t , 01^—CH CH —P(0R )2 . où R^ est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, alcényle 10 inférieur, alcynyle inférieur, aryle, aralcoyle ou le cation dérivé d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, dans lequel on traite un composé de formule : 0 t 1 H5C-CHX-0-CH2-P(OR1)2 où X est un halogène et R^ est défini comme précédemment, avec un hydrure métallique, un amidure de métal alcalin ou un réac-15 tif organo-métallique. 3. Un procédé selon la revendication 2 pour la préparation d'un sel alcalin de l'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique. dans lequel on traite un 2S (l-haloéthoxy)méthyl-phosphonate de dialcoyle inférieur avec un hydrure métallique, un amidure 20 de métal alcalin ou un réactif organo-métallique, puis on trans forme le (cis-1,2-époxypropyl)phosphonate de dialcoyle inférieur ainsi obtenu en le produit désiré par traitement avec le triméthylchlorosilane, puis avec une solution aqueuse d'une base convenable. 25 4. Un procédé selon la revendication 3 pour la préparation du 69 15697 2008586 sel disodique de l'acide (-)(cis-1.2-époxypropyl)phosphonique, dans lequel on traite un 2S (1-chloroéthoxy)-méthylphosphonate de dialcoyle inférieur avec du méthyllithium, puis on transforme le produit ainsi obtenu en produit désiré par traitement 5 avec du triméthylchlorosilane, puis avec une solution aqueuse de soude ; 5. Un procédé selon la revendication 2, dans lequel 1'hydrure métallique est un hydrure de métal alcalin. 6. Un procédé selon la revendication 5, dans lequel 1'hydrure mé-10 tallique est de l'hydrure de lithium, de sodium ou de potassium. 7. Un procédé selon la revendication 2, dans lequel le réactif organo-métallique est un organo-lithium, organo-rubidium ou organo-césium et la partie organique est un radical hydrocarbyle . 15 8. Un procédé selon la revendication 7, dans lequel le radical hydrocarbyle est un radical alcoyle, alcényle inférieur, aryle ou aralcoyle. 9. Un procédé selon la revendication 7, dans lequel le réactif organo-métallique est du phényllithium. 20 10. Un procédé selon la revendication 2 pour la préparation du sel disodique de l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique, dans lequel on traite un acide (l-haloéthoxy)-méthylphosphonique avec de l'hydrure de sodium. 11. Un procédé selon la revendication 2, dans lequel est un ra-25 dical alcoyle inférieur et le réactif organo-métallique employé est le phényllithium. 12. Les composés de formule : O t 1 H5C-CHX-0-CH2-P(OR )2 dans laquelle R1 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, aryle, aralcoyle 30 ou le cation dérivé d'un métal alcalin ou alcalino-terreux et X est ion halogène. •î 13. Les composés selon la revendication 12, dans lesquels R est de l'hydrogène. 69 15697 17 2008586 •j 14. Les composés selon la revendication 12, dans lesquels R est un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, aryle, aralcoyle ou le cation d'un métal alcalin ou alcalino-terreux. 5 15. Les composés selon l'une des revendications 12 à 14, dans lesquels X est du chlore. 16. Un procédé de préparation d'un composé de formule : 0 t ! H„C-0HX-0-0H_-P(OR )„ 3 2 2 dans laquelle R est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, aryle, aralcoyle ou le cation dérivé d'un métal alcalin ou alcalino-terreux et X est un halogène, dans lequel on traite l'acide hydroxyméthylphosphonique ou un de ses sels ou esters avec de l'aeé-taldéhyde en présence d'un halogènacide gazeux. Un procédé selon la revendication 16, dans lequel R^ est de l'hydrogène. Un procédé selon la revendication 16, dans lequel R^ est un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, aryle, aralcoyle ou le cation dérivé d'un métal alcalin ou alcalino-terreux. Un procédé selon l'une des revendications 16 à 18 dans lequel X est du chlore. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon l'une des revendications 12 à 15. Les compositions pharmaceutiques contenant l'un au moins des composés selon la revendication 20, conditionné au poids médicinal. 17. 15 18. 20 19. 20. 21 . 25