FR 2003998 A1 19691114 FR 6907279 A 19690314 69 07279 20Q3998 La présente invention est relative à une nouvelle classe de composés hétérocycliques dérivant d1azacarbazoles. Dans les demandes de brevet déposées co jour par la Demanderesse pour " -Carbolines substituées, leur préparationœt leurs a]î>pli- 5 cationg'f^"Nouvelles oC-carbolines, leur préparation et leurs applica-,et les,demandes en Angleterre n 1$ 3527/68 et 15 328/68 tions /on a décrit l'activité antivirale qui se rattache aux composés ayant la structure azacarbazolique et, en particulier, aux composés possédant des substituants sur le noyau. Une classe particulièrement intéressante de dérivés azacarbazoliques est celle du 10 groupe constitué par les N-oxydes d'azacarbazole et les sels de N-(oxyaliphatique) et N-frxyaraliphat:iqip)a.zacarbazolinium ainsi que par leurs dérivés d'anhydroniumj beaucoup de ces composés possèdent une activité antivirale mais sont principalement précieux comme intermédiaires importants pour la préparation d'azacarbazoles portant 15 sur le noyau des substituants dérivant de nucléophiles. La présente invention a pour objet des N-oxydes d1azacarbazole et des sels de N-£xyaliphatique) et N-{oxyar aliphatique) azacarbazoli-nium ainsi que leurs dérivés d'anhydronium. Les N—oxydes et sels d'azacarbazolinium selon l'invention peu-20 vent être représentés par la formule : dans laquelle^ représente l'hydrogène ou un groupe aliphatique ou araliphatique substitué ou insubstitué et les symboles A représentent des atomes d'azote ou de carbone qui peuvent porter des substituants, le symbole A en position 1 représentant le groupement \ \ 1 25 ^N—>0 ou N OH X dans lequel le est un groupement aliphatique ou araliphatique et X représente un anion mono ou polyvalent. D'autres, parmi les groupes A peuvent également représenter des groupements N-0 ou N-Oli'-X . On comprendra que si X~ est un anion polyvalent il est associé à 30 plus d'un groupement cationique. Seuls les composés d'azacarbazolinium selon l'invention dans lesquels R est l'hydrogène peuvent former des dérivés d'anhydronium, 69 07279 2 2003998 c'est-à-dire des dérivés d'azote tertiaire formés par élimination de 1'anion associé avec l'atome d'hydrogène en 9. C'est ainsi, par exemple, que, dans la série importante des o(-carbolines, des composés d1anhydronium de formule : XN ii 5 ont été préparés et subissent des réactions de substitution très semblables à celles des sels d1o(-carbolinium d'origine. Les composés ayant une action antivirale appartenant à la série des ol—carbolines s'avèrent particulièrement importants et, en conséquence, sont particulièrement préférables les composés selon 1 10 invention dans lesquels seul le symbole A en position 1 est un .1 groupe ou N—OH X , tandis que les symboles restants sont des atomes de carbone. C'est ainsi que ces composés possèdent le squelette ou III IV dans lequel H, H" et X ont les significations précitées. 15 Les squelettes répondant aux structures ci-dessus peuvent por ter divers substituants sur les atomes de carbone du noyau, par exemple des groupes aliphatiques, araliphatiques, aromatiques, carbo— xyle, ester carboxylique, acylamido, nitro, hydroxy, acyloxy ou des groupes éther ou des atomes d'halogène. Lorsqu'il y a présence de 20 substituants aliphatiques, y compris les substituants H et R sur N et N-0 et les portions hydrocarbonées d'un groupe éther, ceux-ci peuvent, par exemple, être des groupes alcoyle, alcényle ou alcyny-le ayant de préférence de 1 à 5 atomes de carbone, tels les groupements méthyle, éthyle, propyle, butyle, amyle, allyle, éthynyle ou 25 propargyle, ou des groupes aralcoyle monocycliques ayant de préfé— o9 07279 3 2003998 rence de 1 à 5 atomes de carbone dans la portion alcoyle, par exemple des froupes benzyle ou phényléthyle. Lus groupes aromatiques pa1-vent, par exemple, être des groupes phényle ou tolyle. Lorsque des atomes d'halogène sont présents, ceux-ci peuvent être des atomes de 5 fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Lorsque des groujies acyle sont présents, comme dans les groupes acylamido ou acyloxy, ceux-ci peuvent être des groupes dérivant d'acides aliphatiques inférieurs ou d'acides aromatiques, par exemple des groupes acétyle ou benzo-yle» 10 Dans la série des ol-carbolines , des substituants nucléaires peuvent être particulièrement utiles en les positions 2, 4 et/ou 6 ainsi qu'en position 9. Un groupe méthyle en position 9 et/ou un groupe méthoxy ou éthoxy en position 1 sont particulièrement utiles. Comme autres structures azacarbazoliques particulièrement in-15 téressantes on citera les 1,3-diazacarbazoles, les 1,8-diazacarba-zoles, les 1,4-diazacarbazoles, les 1,5-diazacaibazoles, les 1,6-diazacarbazoles ainsi que les 1,3,8-triazacarbazoles qui, tous, donnent des 1—oxydes et sels d'azacarbazolinium correspondants et (lorsque c'est possible) des dérivés d'anhydronium, bien qu'il soit 23 également possible d'introduire un autre substituant N-0 sur l'autre (ou les autres) atome(s) d'azote. Les Ç>-, ^ - et S -car-bolines sont également intéressantes. Les anions qui peuvent être présents dans les composés d'aza-carbolinium comprennent, par exemple, des ions halogénure, sulfate, 25 phosphate, nitrate, alcoylsulfate, arylsulfonate, tartrate, citrate, maléate ou fumarate. Les N-oxydes selon l'invention et, en fait, les sels de poly-azacarbazolinium ne portant qu'un substituant N-0 peuvent former des sels d'addition avec des acides, par exemple avec des acides mi-30 néraux tels que les acides sulfonique, chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique ou nitrique, ou des acides organiques tels que des acides alcoylsulfoniques ou arylsulfoniques. Ces composés selon 1' invention qui possèdent des groupes acides peuvent former des sels avec des bases, par exemple des sels de métaux alcalins. Lorsque les 35 composés sont destinés à être utilisés en médecine, les sels d'addition avec des acides ainsi que les sels formés avec des bases doivent être physiologiquement compatibles aux doses requises. Comme indiqué ci-dessus, les composés selon l'invention portant 4 2003998 69 07279 des substituants sur le noyau se sont avérés avoir une activité antivirale et c'est ainsi que le N-oxyde de 2-métliyl à-carboline a présenté une activité anti-virale contre Khinovirus type 5 et le virus Coxsackie A 21 , que le méthylsulfate de 1-méthoxy cX-carbolinium a 5 présenté une activité contre le virus vaccinal et que le sulfate acide de 1-éthoxy Ol-carbolinium a présenté une activité contre les lihinovirus des types 1 et 5 et contre le virus Coxsackie A 21 . La nouvelle substance anti-virale peut être présentée pour 1' administration, éventuellement associée à un ou plusieurs véhicules 10 ou excipients pharmaceutiques ou vétérinaires ou autres agents médicamenteux approj^riés, par exemple, à l'administration par voie orale, topiquej rectale, intravaginale ou parentérale. On peut 1' utiliser en même temps que d'autres agents médicamenteux, par exemple des «agents anti-inflammatoires tels que des stéroïdes (par ex-15 emp.le le 21-phosphate de bêtaméthasone) ou des antibiotiques tels que la tétracycline. Les préparations solides pour la consommation par voie orale sont habitue 11ement présentées sous forme de doses unitaires telles que comprimés, gélules, pastilles, gomme à mâcher et bonbon médica-20 menteux, par exemx^le. Les véhicules classiques pour ces préparations sont, par exemple, des sucres, des amidons, des alcools de sucre, la gélatine, la gomme de chiclé, le beurre de cacao, etc.. associés à d'autres agents nécessaires dans ces compositions comme, par exemple, des liants, des lubrifiants, des stabilisants, des enroba— 25 ges, des agents aromatisants et des colorants. Les compositions peuvent aussi être présentées sous forme de préparations liquides, à ingérer par voie orale, telles que solutions, suspensions, sirops, élixirs, émulsions, granulés à reconstituer avant utilisation, etc. pouvant contenir des agents de mise en susjjpnsion, émulsionnants, 30 stabilisants et conservateurs, et peuvent également contenir des agents édulcorants, aromatisants ou colorants acceptables. Les composés peuvent être préparés aux fins d'application locale sur les muqueuses du nez et dé la gorge et peuvent prendre la forme de pulvérisations liquides ou d'insufflations pulvérulentes, de gouttes 35 pour le nez ou de pommades, de badigeons pour la gorge, de garga-rismes ou préparations similaires. On peut préparer des compositions topiques pour le traitement des yeux et des oreilles et pour applications externes, dans des milieux huileux, aqueux ou pulvérulents, 69 07279 5 2003998 sous la forme de préparations ophtalmologiques et de collyres classiques, de badigeons pour la peau, de lotions, crèmes, pommades, poudres à saupoudrer, pansements médicamenteux, gouttes pour les yeux et lotions, etc.. Il peut également être avantageux de disposer 5 de compositions sous forme d'aérosols, pour les applications locales. Les suppositoires et pessaires peuvent contenir une base, classique, par exemple de l'huile de théobroma, des polyglycols, des bases glyco-gélatineuses et, le cas échéant, des agents tensio-ac-tifs. Les préparations injectables peuvent prendre la forme dè solu-10 tions, émulsions ou suspensions aqueuses ou huileuses, ou de solides à reconstituer avant utilisation. Comme exemj>les de véhicules appropriés on citera: l'eau stérile apyrogène, les huiles acceptables par voie parentérale, des esters huileux ou autres milieux non aqueux tels que le propylène glycol, contenant éventuellement des agents 15 de mise en suspension, dispersants, stabilisants, conservateurs, solubilisants, émulsionnants ou tampon. Les composés selon l'invention peuvent être préparés de n'importe quelle manière appropriée et, en particulier, selon une autre caractéristique de l'invention, par un procédé selon lequel on fait 20 réagir un azacarbazole contenant un atome d'azote tertiaire insub-stitué/âans le noyau avec un peracide, obtenant ainsi un N-oxyde de celui-ci, le N—oxyde étant éventuellement ensuite mis à réagir avec un ester aliphatique ou araliphatique réactif de manière à obtenir le sel de N-^)xyaliphatiquo) ou N-()xyaraliphatique) azacarbazolinium 25 qu'on peut, s'il n'y a pas de substituant en 9, faire réagir avec une base afin d'obtenir le dérivé d'anhydronium correspondant. Le peracide utilisé pour la N-oxydation peut être organique, par exemple un peracide aliphatique tel que l'acide peracétique ou l'acide trifluoro ou trichloroperacétique, ou un peracide aromatique 30 tel que l'acide perbenzoïque ou m-chloroperbenzoi'que. On peut également utiliser des peracides inorganiques tels que l'acide jjermono-sulfurique ou l'acide de Caro. On peut effectuer l'oxydation dans une gamme de température étendue, par exemple entre -20 et 120°C. Tandis que l'acide- m-chloro 35 perbenzoïque oxyde rapidement à température ambiante, l'acide peracétique oxyde le mieux à environ 60°C. On peut préparer le peracide séparément, ou in situ en ajoutant l'acide carboxylique correspondant, par exemple l'acide acétique, et du peroxyde d'hydrogène. 69 07279 6 2003998 Dans ce dernier cas, il est souvent nécessaire d'ajouter une quantité supplémentaire de peroxyde (l'hydrogène au cours de la réaction. Lorsqu'on utilise un acide liquide et du peroxyde d'hydrogène comme source de peracide, l'acide peut servir de solvant réaction-5 nel. Cependant, un solvant inerte peut également être présent, par exemple un solvant hydrocarboné ou hydrocarboné halogéné comme le dichloroéthylène, le benzène ou le toluène. L'ester réactif mis à réagir avec le N-oxyde peut, par exemple, être un halogénure, par exemple un chlorure, un br*i~-~o ou un iodu-10 re, un sulfate (par exemple le sulfate de diméthyle ou de diéthyle), un ester suifonj^lique tel qu'un toluène-p-sulfonate d'alcoyle, ou un • tétrafluoroborate de trialcoyloxonium. Il est préférable d'effectuer 1'alcoylation ou 1'aralcoylation à une température comprise entre 0 et 150°C. 15 Cette dernière réaction avec l'ester réactif est effectuée, de manière appropriée, en présence d'un solvant inerte, par exemple d' un hydrocarbure tel que le benzène ou le toluène, d'un hydrocarbure halogéné tel que le chloroforme ou le bichlorure de méthylène ou d'un éther tel que l'éther diéthvlique. Lorsque l'ester réactif est 20 liquide, il peut éventuellement servir de milieu solvant. L'anion initialement introduit dans le sel est, bien entendu, le résidu do l'ester, réactif utilisé comme réactif. Cependant, lorsque d'autres anions sont nécessaires, il est possible d'échanger les anions, par exemple par des procédés classiques. Comme les sels dans 25 lesquels xi est l'hydrogène sont aisément transformés en les bases d'anhydronium correspondantes de formule II par réaction, à froid, avec dos bases, par exemple avec des hydroxydes ou des cyanures de métaux alcalins, et comme ces bases réagissent avec 1rs acides en régénérant des sels, on peut utiliser ce mode opératoire pour échttii— 30 ger des anions. Lorsque 16 n'est pas l'hydrogène, il est nécessaire d'utiliser d'autres procéclés d'échange d'ions, par exemple de procéder par métathèse,(à l'aide de sels d'argent par exemple ), ou d'utiliser des résines échangeuses d'anions. Comme indiqué ci-dessus, les sels d'azacarbazolinium selon 1' 35 invention dans lesquels R est l'hydrogène peuvent être transformés en les dérivés d'anhydronium correspondants,simplement en ajoutant • dérives une base, tandis que le s/ 7 2003998 69 07279 n'est pat. l'hydrogène, dans les sels ne formule IV, il n'existe pas de base d'anhydronium correspondante. Tant les sols que les dérivés d'anhydronium selon l'invention dans lesquels une position adjacente à un groupement î>-0 est insub- 5 stituée réagissent avec des réactifs nucléophiles, comme décrit dans la demande de brevet dénosée ce jour par la Demanderesse pour et dans la "demande anglaise N° 15 /fP-. " -carbolines substituées, leur préparaxion et leurs applications/, subissant une substitution en cette position, formant ainsi des dérivés qui possèdent une activité anti-virale particulièrement nette. 10 Ln conséquence, on doit effectuer avec soin la transformation des sels en les bases d'anhydronium, afin d'éviter ou de réduire au minimum cette substitution, par exemple en utilisant une température de réaction basse. La base utilisée 2>our transformer les sels en les dérivés d'anhydronium peut, par exemple, être un hydroxyde de 15 métal alcalin ou nlcalino-terreux, par exemple 1'hydroxyde de sodium, un cyanure, un carbonate ou un carbonate acide de métal alcalin, une aminé tertiaire oum hydroxyde d'ami.:onium quaternaire ou une résine échangeuse d'allions, sous forme OU . Les aminés primaires et secondaires permettent d'obtenir la base d'anhydronium, mais, 20 habituellement, réagissent en réalisant une substitution par attaque nucléophile . Le solvant à utiliser est de préférence un solvant polaire tel que l'eau ou un alcool, un solvant cétonique ou éther cyclique, mais on peut aussi utiliser des hydrocarbures et des éthers acycliques. 25 Les azacarbazoles utilisés comme substances de départ pour la préparation des composés selon l'invention-, peuvent, lorsqu'ils ne sont pas des composés déjà connus, être préparés par les procédés décrits dans les demandes de brevet précitées. Les composés selon 1''invention "portant des substituants, par 30 exemple en position 2, 4, 6 ou 9, peuvent être préparés à partir de substances de départ correspondantes possédant déjà ces substituants Les c arbolines portant des substituants dérivant de réactifs 116 é-lectrophiles peuvent être obtenues en faisant réa; ir une 0/-carboli-/ avec, par exemple, du chlore, du brome ou de. l'iode moléculaire, 35 ou avec un agent nitrant. Les K-oxydes selon l'invention sont particulièrement précieux en ce qu'ils peuvent être transformés, par réaction avec un oxyha-logénure de phosphore, en des dérivés halogènes réactifs décrits dans 69 07279 8 2003998 ladite "demande de brevet précitée pour "Nouvelles c^-carbolines, leur préparation et leurs applications", qui conduisent à une gamme étendue d'analogues substitués. Dans la série des ol-carbolines, les 1-oxydes réagissent, normalement, en donnant des dérivés 4-halo 5 et, en conséquence, il est préférable que cette position soit insubstituée dans les 1-oxydes de départ. Les 1-oxydes d' o^-carbolines réagissent aussi avec les anhydrides d'acyle en donnant des dérivés 2-acyloxy, qui, souvent, portent aussi un groupe 9-acyle, comme décrit dans la demande de brevet précitée pour "o 10 tituées, leur préparation et leurs applications . Les sels de N-(oxyaliphatique) et N-(oxyaraliphatique) azacarbolinium ainsi que leurs dérivés d'anhydronium sont particulièrement précieux en ce qu'ils réagissent directement avec les réactifs nucléophiles, en introduisant des substituants sur le noyau. Dans la série des c(-carbolines, 15 la réaction a habituellement lieu sur la position 2 et, en conséquence, il est préférable qu'elle soit insubstituée. Dans chaque cas, la liaison N—0 est rompue par la réaction,laissant insubstitué l'atome d'azote portant initialement le substituant oxygéné. 20 lisés pour préparer les 1-oxydes de 2— et 4-hydroxy- Les 1-oxydes de 2-halo et 4-lialo-(^-carbolincS peuvent être uti— E 0 R OH 25 Ces composés sont acides et peuvent donner des sels avec des bases, par exemple des sels de métaux alcalins, ou des sels avec des aminés telles que la diotlianolamine. 69 07279 2003998 On peut préparer les 1-oxydes de 2-halo et 4-halo-0(-carbolines en faisant réagir les 2-hal'o ou 4-halo-o(-carbolines avec des pera-cidos, selon le procédé ci-dessus. Les 2-halo ou 4-halo 1-azacarba-zoles de départ peuvent être préparés, j>ar exemple, comme décrit 5 dans les demandes de brevet précitées, à propos de la- série des o(-carbolines. Les exemples suivants sont donnés, à titre d'illustration de 1' invention. Toutes les températures sont en degrés Centigrade. Exemple 1 1-oxyde de ot-carboline 10 On agite une suspension d* o(-carboline (11,63 g) dans le chlo roforme (50 ml), et on traite par une suspension d'acide m—chloro-perbenzpique (à 80/o; 16,1 g) dans le chloroforme (50 ml), obtenant ainsi une solution limpide. Au bout de 10 minutes, un solide se sépare rapidement. On traite le- mélange par un excès de solution de 15 carbonate de sodium 2N, et on lave la couche chloroformiquè à l'eau. Par évaporation de la couche organique séchée on obtient un produit brut (12,0 g), p.f. 230-233°. Par cristallisation dans l'éthanol on obtient 7,5 g de 1-oxvde d' pt-carboline, p.f. '237-238°. Exemple 2 1-0xyde de 2-méthyl-ol-earboline 20 On chauffe à 80°, pendant 4 heures, un mélange de 2-méthyl-0(- carboline (2g), d'acide acétique cristallisable (8 ml) et de peroxyde d'hydrogène (à 30$o, 1,5.ml). On ajoute 0,6 ml d'hydroperoxyde d'hydrogène (à 30/~) et on continue à chauffer pendant encore 2 heures. Puis on évapore le solvant, et on lave le résidu à l'eau, ce 25 qui laisse le N-oxyde (1,95 g), p.f. 258-262°C. Par cristallisation dans l'éthanol on obtient le l-oxvde de 2-méthyl-c^-carboline (1,1 8g-54,55°), p.f. 259-262,5°, X max (EtOH) 249-250 nm, (£ 35.800) (Trouvé C, 72,9; H, 5,2; N, 13,9. Calculé pour C12II1()N20 : C, 72,7; H, 5,1; N, 14,15»), 30 Exemple 3 1-Oxyde de 2-carboxy-tfs^carboline On chauffe un mélange de 2-carboxy-o(-earboline (0,5 g, préparée comme décrit dans la demande1 de brevet précitée pour " 69 07279 10 2003998 (charbon de carbonisation), obtenant ainsi 0,03 g de l-oxyde de 2-carboxy-d-carbo] ine (5,55"), p.f. 235-^:36° (dé comp.) (Trouvé: C, o J, 3 ; il, 3,9; N, 11,8. Calculé pour C^ 2^8^2^3 : 3,5; N, 12,350- 5 Exemple 4 1-Oxyde do 9-méthyl-c(-carboline On chauffe à 85°, pendant 4 heures, un mélange de 9-méthyl-o( -carboline (K. Eiter, ^onatst. 1948, 79., 17) (l g), d'acide acétique cristallisable (4 ml) et de peroxyde d'hydrogène (à 305-; 1 ml). On ajoute 0,5 ml de peroxyde d'hydrogène à 305^, et on continue à 10 chauffer pendant encore 2 heures z. On évapore le mélange réaction-nel et on extrait le résidu par le benzène. On lave l'extrait à 1' eau, on le sèche (MgSO^), et on l'évaporé, obtenant ainsi 0,96 g (885") de l-oxyde de 9—méthyl—4-carboline sous forme d'une huile foncée, > max. (EtOII) 259-260, 297, 350 nm, (£ 21 .700, 10.500, 3.370). 15 Exemple 5 1-Oxyde dk On chauffe 10,0 g d' ol-carboline dans 40 ml d'acide acétique cristallisable et 7,5 ml de peroxyde d'hydrogène à 30/i, à 80°, pendant 4 heures. On ajoute encore 3 ml de peroxyde d'hydrogène et on continue à chauffer pendant encore 2 heures. Par élimination du 20 solvant et addition d'eau on obtient le N-oxyde (10,0 g, 92^), p.f. 237-239°, X nax. 253 nm (£ 33.000). Par recristallisation dans 1' éthanol (charbon de carbonisation) on obtient le 1-oxvde d' -carboline. p.f. 236-238°, X Et°'1 253-254 nm, (£ J>k . 200) (Trouvé: C, 72,0; ' IB3.X II, 4,-6; N, 14,95. Calculé pour Cj HgK20 : C, 71,7; H, 4,4; N, 15,2?») 25 Exemple 6 1-Oxyde de 2-chloro-ol-carboline On chauffe au reflux, pendant 2 heures, un mélange de 2-chloro-ût-carboline (19,6 g. préparée comme décrit dans la demande de brevet précitée pour "oi-Carbolines substituées, leur préparation et leurs application^1) , d'acide m-chloroperbenzoïqxie (26,0 g; pureté 30 de 80/b) et de chloroforme (300 ml). On élimine le solvant sous pression réduite et on agite le résidu avec un excès de solution de carbonate de sodium 2N. On recueille le produit brut par filtration et on le cristallise dans le 2—méthoxyéthanol (800 ml), obtenant ainsi 9,44 g de l-oxyde de 2-chloro-Ot-carboline, p.f. 288° (déc.) 35 (Trouvé: C, 60,7; II, 3,5; N, 12,9; Cl, 16,6. Calculé pour C^I^Cl^O C, 60,4; II, 3,25; N, 12,8; Cl, 16,2^) - ' ' Exemple 7 1—Oxyde de 4—chloro—d—carboline ' On agite une suspension de 2,025 g de 4—chloro—«(-carboline (pré- COPY] 69 07279 2003998 parée comme décrit dans la demande de brevet précitée puur "Nouvelles cj -car bolines , leur préparation et leurs applications) dans 30 ml de chloroforme, et on traite par 2,58 g d'acide m-chloroperbenzoi"-que (pureté de 80'j) » le mélange devient légèrement chaud et les deux 5 solides se dissolvent. Au bout d'environ 15 minutes, un solide gélatineux précipite et on secoue le mélange pendant une heure. On recueille le solide par filtration, on le met en suspension dans 1' eau et on le traite par un excès de solution de carbonate de sodium 2N. On recueille le produit insoluble (2,06 g), p.f. 273° (déc). On 10 cristallise un échantillon (0,60 g) dans le 2-méthoxy-éthanol, obtenant ainsi 0,48 g de 1-oxyde de 4-chloro-o ô). Exemple 8 1-Oxyde de 4-h,vdroxy- C1in8X202,lCH3C0°H s C' 62'6; iï' 4'35' K' 25 Exemple 9 1-oxyde de 2-hydroxy-til-carboline On chauffe, jusqu'à 230°, un mélange de 1—oxyde de 2-chloro-o^-carboline (0,50 g) et d'acétate de sodium. On ajoute des pastilles d'hydroxyde de potassium (0,525 g) et on agité la masse partiellement fondue tout en élevant la température jusqu'à 270°, en 15 mi— 30 nutes. Après refroidissement, on dissout le mélange réactionnel dans l'eau, on le filtre et on l'acidifie par l'acide acétique. On cristallise le précipité solide (0,271 g) dans l'acide acétique et oh traite le produit (0,193 g), p.f. 220° (décomp.), dans l'éthanol chaud, par un petit excès de diéthanolamine. Par refroidissement, on 35 obtient 0,064 g de cristaux de sel de diéthanolamine du 1-oxyde de 2-hvdroxv-ri-Carboline (Trouvé: C, 57,3; II, 6",2; K, 13,2. Calculé, pour C15II19N304 ^ lï20 : C, 57,3; II, 6,4; N, 13,355»).. 69 07279 12 2003998 Exemple 10 Tétrafluoroborate de l-éthoxy-d On ajoute une suspension de tétrafluoroborate de triéthyloxo— nium (4,56 g) dans du chloroforme sec (20 ml), en agitant, à une suspension de 1—oxyde d ' —carboline (3,68 g) dans du chloroforme 5 sec. On agite le mélange pendant 1,5 heure, à température ambiante, puis pendant 1,5 heure à 4°. On sépare le produit brut par filtra-tion, on le lave avec un peu de chloroforme, on le sèche et on le recristallise dans l'éthanol, obtenant ainsi le sel nommé dans le titre (3,3 g), p.f. 179-181°. Une autre recristallisation dans 1' 10 éthanol élève le point de fusion jusqu'à 181—183°, A max. (EtOH) 237, 260, 267, 297 nm (£ 17.070; 13.860;. 11 .790; 13.560). Exemple 11 Sulfate acide de l-métlioxy-c^-carbolinium On chauffe jusqu'à ébullition une suspension de l-oxyde d1 d- • carboline finement divisée (2 g) dans du toluène sec (30 ml), et on 15 ajoute lentement une solution de sulfate de diméthyle (l,4 ml) dans le toluène sec (10 ml), en agitant, en 15 minutes. On chauffe le mélange au reflux pendant encore ï heure, puis on le refroidit. On décante le solvant, et on cristallise l'huile résiduelle dans l'acétone (charbon de carbonisation), obtenant ainsi 0,74 g (23/o) de 20 sulfate acide de l-méthôxv-c Exemple 12 Sulfate acide de 1-éthoxy-o^-carbolinium 25 On chauffe un mélange de 1—oxyde d'° (5 g), de toluène sec (250 ml) et de sulfate de diéthyle (10 ml),au reflux, pendant j heure. On refroidit le mélange réactionnel, et on décante le solvant, obtenant ainsi une huile brune qui cristallise dans l'acétone (charbon de carbonisation) en donnant 3,56 g 30 (42,5%) de sulfate acide de l-étlioxy-tf-carboliniuin. p.f. 209-210°, X max. (EtOH) 262, 2u8, 278, 300, 318 nm (£17.700; 16.400; 15.500; 9.400; 9..250) (Trouvé: C, 50,6; H, 4,6; N, 8,8; S, 9,95. Calculé pour C13Hl4N205S : C, 50,3; II, 4,55; N, 9,0; S, 10,3%). Exemple 13 Méthylsulfate de l-méthoxy-9-méthvl- . (0,96 g) et de sulfate de diméthyle (2 ml) à 60°, pendant 10 minutes. Puis on refroidit le mélange réactionnel et on ajoute de 1' éther sec. On recueille le solide par filtration, obtenant ainsi "copï] 69 07279 2003998 1,26 g (80%) de méthylsulfate de l-méthoxy-9-méthyl-ûC-carbolinium, p.f. 170° (avec ramollissement à partir de 138°) . Par recristallisation dans l'acétone on obtient le méthylsulfate p.f. 184-185°, X max. (EtOIl) 251 , 273, 302 nm (£ 14.300, 16.200, 10.600). (Trouvé: 5 C, 51,5: H, 4,8; N, 8,7; S, 10,2. Calculé, pour C^II^N^O^S : C, 51,85; H, 5,0; N, 8,6; S, 9,9%). Exemple- 14 Méthylsulf ate de l-méthoxy-ot-carbolinium On chauffe 3,0 g de 1-oxyde d' 10 dant 0,5 heure. On décante le solvant et on recristallise le résidu dansl'acétone, obtenant ainsi le méthylsulfate de 1-méthoxy—oC-car- bolinium (3,68 g, 73%), p.f. 133-136°, A 245, 260, 268, 298 nm (£,14.400; 15.150- 13.150; 11 .500) (Trouvé: C, 50,3; H, 4,7; N, 9,0;- S, 10,0. Calculé, pour C^H^^O S : C, 50,3; H, 4,55; N, 9,0; S, 15 10,3%). Exemple 15 1—Méthoxy—tt—isocarboline On ajoute une solution d'hydroxyde de sodium (à 40% pds/vol., 3 ml) à une solution aqueuse glacée de méthylsulf ate de 1-méthoxy-oC- carbolinium (l,0 g). On extrait l'huile jaune a l'aide d'éther, ob- E"fcOH 20 tenant ainsi la 1—méthoxy-d-isocarboline (0,58 g, 91%), \ 277, C1£L3C 319 nm (£16.300, 8.400, ) ^(CDCl^) 1,70-3,00 (aromatique), 5,59 (OMe). On obtient le même composé (spectre infrarouge) avec un rendement quantitatif en traitant le méthylsulfate par une solution froide de cyanure de potassium à 30% (pds/vol). (Voir exemple 16 ci-25 dessous). Exemple 16 1 -Mé thoxy-dk-i so c àr bo 1 ine On ajoute une solution de cyanure de -potassium (0,3 g) dans l1 eau (l ml) à une solution de méthylsulf ate de 1-méthoxy—«(—carboli— nium (0,31 g) dans l'eau (1 ml). On extrait l'huile jaune par 1' 30 éther, on lave l'extrait à l'eau, on le sèche (MgSO^) et on l'évaporé sous vide, obtenant ainsi 0,20 g (100%) de l-méthoxy-c Exemple 17 1-Oxyde de 6—chloro—1(—carboline On agite 810 mg (3,95 mmoles) de 6-chloro-o 69 07279 14 2003998 teinte blanc sale (862 mg; environ 99%), p.f. 284°. Exemple 18 1-Oxyde de 6-iodo-c(-carboline On agite dans du chloroforme, pendant environ 35 heures, de la 6-iodo-ti-carboline (13,9 g, 0,049 mmole) et de l'acide m-chloroper-5 oxybenzoïque à 74% (28 g). On élimine le solvant, on ajoute du carbonate de sodium 2N et on recueille le produit (14,3 g, 97%), p.f. 234-238°, qui contient encore un peu de 6-iodo- On prépare la substance de départ comme décrit ci-dessous: 10 On ajoute 1,92 g d'iodate de potassium à 2,0 g d* =(—carboline et 1,32 g d'iodure de potassium, dans 32 ml d'acide acétique bouillant, et on continue à chauffer au reflux jusqu'à obtention d'une suspension incolore. On filtre le mélange réactionnel chaud, on élimine la majeure partie du solvant, puis on verse le résidu sur une 15 solution aqueuse de métabisulfite de sodium, obtenant ainsi 1,94 g de 6-iodo-o(-carboline, p.f. 280—283° (dans 1 ' éthanol ), A 223, 265 et 304 nm (£42.400, 18.300 et 21.100) (Trouvé: C, 44,7; H, 2,5; N, 9,3; I, 42,8. Calculé pour C^II^N^I : C, 44,9; H, 2,4; N, 9,5; I, 43,2%). 20 Exemple 19 1-Oxyde de 6-nitro-c(-carboline On agite 1,07 g (50 mmoles) de 6-nitro-^—carboline (R.R.Burtnei; brevet des E.U.A. 2.690.441) et 1,68 g d'acide m-chloroperbenzoique dans du chloroforme, pendant 7 heures. On ajoute 40 ml de carbonate de sodium 2N et on recueille le 1-oxyde jaune (1,13 g, 98%) qui 25 recristallise sous forme d'aiguilles jaunes dans le diméthylformami— de (0,74 g, 65%), p.f. 330° A 243, 283, 342 nm (£ 32.800; 21.600; 13.200) (Trouvé: C, 58,2; H, 3,1;' N, 17,9. Calculé, pour C11H7N;j03 : C, 57,6; H, 3,08; N, 18,34%). Exemple 20 1-Oxyde de 2— méthvl-o " asrtl 69 07279 15 2003998 Exemple 21 1-oxyde de 9-méthyl-rt-carboline On traite une solution de 9-méthyl-ct-carboline (K.Eiter, Montât sh. 1948, 79, 17) (5,46 g) dans le chloroforme (20 ml) par 1' acide m-chloroperoxybenzoïque (6,75 g) dans le chloroforme (20 ml). 5 Au bout de 30 minutes, on ajoute encore 3,4 g d'acide m-chloroper-oxybenzoïque et on maintient le mélange à température ambiante pendant 24 heures. On lave le mélange réactionnel à l'aide d'une solution de carbonate de sodium, on évapore, et on obtient un -semi—sgli— de (5,0 g) qu'on fait adsorber sur six plaques de 20 cm x 20 cm 10 recouvertes de silice. Par développement à l'aide de méthanol à 5% dans le chloroforme, on sépare le produit en deux bandes majeures. Par élution de la bande se déplaçant le plus lentement, à l'aide de méthanol a 10% dans le chloroforme, on obtient le l-oxyde de 9— méthvl-ot-carboline (3,3 g), p.f. 77-85°, \ ^Et0iï^224, 259, 276, 300, rn 15 368 nm (£ 20.800; 28.100; 16.100; 10.000; 5.150). Par traitement de la base à l'aide d'acide chlorhydrique étha-nolique on obtient le chlorhydrate, p.f. 219° (dans le 2-méthoxy éthanol). (Trouvé: C, 61,3; II, 5,0; Cl, 15,2; N, 11,8. Calculé, pour G12ni1ClN20 s C> 61 ,4; H' 4,8; C1» 15,1 > N» 11>9C/°)* 20 Exemple 22 (a) 4.5—Diméthyl-1,8—diazacarbazol e _ , , lelle que décrite dans la demande anelaise N° 1 ^P7/f,9 Une solution de di-(4-méthylpyrid-2-yl)-aminé (2,45 g)/dans l'éthanol absolu (1,6 litre) est irradiée, dans un tube rotatif en verre, par la lumière provenant d'un tube fluorescent germicide de 25 30 vatts (émission principale à 254 nm), pendant 60 heures. On évapore le solvant et, par recristallisation dansle 2-méthoxyéthanol, le résidu fournit 1,03 g de 4,5-diméthyl-l.8-diazacarbazole. p.f. 304-7°. (b) 1-Oxyde de 4.5-diméthyl-l,8-diazacarbazole 30 On ajoute de l'acide m-chloroperoxybenzoïque (78,5% d' oxygène actif j 1,64 g), dans du chloroforme (15 ml), en agitant, à une suspension de 4,5-diméthyl-l,8-diazacarbazole (1,40 g) dans du chloroforme (15 ml). Les solides se dissolvent et, au bout de 10 minutes un solide jaune se sépare. Au bout d'une heure, on évapore le chloro-35 forme et on agite le résidu avec un excès de solution de carbonate de sodium 2N. On recueille le produit brut (1,353 g), p.f. 286°(déc) et on le recristallise dans le 2-méthoxyéthanol (100 ml), obtenant ainsi le 1-oxyde désiré (0,90 g), p.f. 294° (déc.),>Et0U 257, 281, 69 07279 16 2003998 298 nm (£ 17.800; 15.300; 15.400). (Trouvé: C, 67,45; H, 5,3; N, 19,25. Calculé pour ^^2^11^3^ : 5,2; N, 19,75»). Exemple 23 (a) 1,8-Diazacarbazole 5 On maintient une solution de dipyrid-2-ylamine (8,0 g) dans le butanol tertiaire (4 litres) à 45°, et on l'irradie par la lumière deux provenant de/tubes fluorescents de 91 cm (émission principale a 254 nm) dans un appareil à pellicule tombante (Cohen, Mijovic, Nev-man et Pitts, Chem. and Ind., 1967, 1079) pendant 96 heures. On 10 évapore le solvant et on répartit le résidu entre l'acétate d'éthyle et une solution normale d'acide chlorhydrique. Par isolement de la substance basique et trituration avec de 1'éther on obtient 3,45 g de 1.8-diazacarbazole légèrement impur, p.f. 221-7°. (b) 1-Oxyde de 1.8-diazacarbazole 15 On ajoute de l'acide m-chloroperoxybenzoïque (68,5% dToxygène actif, 4,40 g), en agitant, à une suspension de 1,8-diazacarbazole (2,69 g) dans le chloroforme (75 ml). Les solides se dissolvent et, au bout de 10 minutes, un solide commence à se séparer. Au bout de 2 heures i, on évapore le chloroforme sous pression réduite et on 20 agite le résidu avec un excès de solution de carbonate de sodium. On recueille le produit (2,92 g), p.f. : se décompose au-dessus de 240°. Un échantillon (400 mg) cristallisé dans de l'eau' (50 ml) contenant un peu d'isopropanol, donne 198 mg de 1-oxyde de 1.8-diazacarbazole , p.f. 272-7° (décomp. ) A 237, 277, 300 nm (£ 20.100, ' max 25 18.400, 15.900 )(Trouvé: C, 65,1; H, 4,0; N, 22,7. Calculé, pour C^H^O : C, 64,85; H, 3,8; N, 22,7%). 69 07279 17 2003998 REVENDICATIONS 1. Les 1-oxydes d' et-carbolines et leurs sels ainsi que les sels de 1-(oxyaliphatique) et 1-(oxyaraliphatique) azacarbazolinium et leurs dérivés d'anhydronium. 5 2. Un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu' il porte, sur les atomes de carbone du noyau, un ou plusieurs groupes aliphatiques, aromatiques, araliphatiques, carboxyliques, ester carboxylique, acylamino, nitro, hydroxy, acyloxy, éther ou atomes d'halogène. 10 3. Un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il porte, en position 9, un groupe aliphatique ou araliphatique. 4. Un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'un groupement aliphatique ou araliphatique présent comme substituant sur le noyau ou à titre de la portion hydrocarbonée d'un éther 15 ou ester est un groupe alcoyle, alcényle ou alcynyle d'un groupe ar alc oyle mono cyc1ique. 5. Un composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le noyau porte un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou d' iode ou un groupe nitro en position 6, un atome d'hydrogène ou un 20 groupe méthyle en position 9, et un atome d'oxygène ou un groupe méthoxy ou éthoxy en position 1. 6. Des sels d' o 25 ter maléate, fumarate, alcoylsulfate ou arylsulfonàte. 7. Un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu1 il est choisi parmi le 1-oxyde d' o(-carboline, le 1-oxyde de 2-méthyl- 30 carbolinium, le méthylsulfate de 1-méthoxy-otrcarbolinium, la 1-mé-thoxy-iso-o(-carboline, le 1-oxyde de 6-iodo-o(-carboline, le 1-oxyde de 6-chloro-o(-carboline et le 1-oxyde de 6-nitro—ol-carboline. 8. Un 1—oxyde suivant la revendication 1,caractérisé en ce qu' il est sous forme d'un sel d'addition avec un acide halohydrique, 35 sulfurique, phosphorique, nitrique, alcoylsulfonique ou arylsulfo- nique. particuiier pour le traitement d'infections virales, 9. Des compositions pharmaceutiques et vétérinaire s/caract'éri- sées en ce qu'elles contiennent un ou plusieurs composés suivant la 69 07279 's 2003998 revendication*1, associés à un véhicule ou excipient pharmaceutique ou vétérinaire et/ou un ou plusieurs autres agents médicamenteux. 10. Un procédé de préparation de composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une of-carboline avec un 5 peracide, obtenant ainsi un 1—oxyde dérivant de celle-ci, et qu'on fait ensuite éventuellement réagir le 1-oxyde avec un ester aliphatique ou araliphatique réactif afin d'obtenir le sel correspondant de 1-(oxyaliphatique) ou 1-(oxyaraliphatique) e^-carbolinium qu'on peut, s'il n'y/^pas présence de substituant en 9, faire ensuite réa-10 gir avec une base afin d'obtenir le dérivé d'anhydronium correspondant . 11. Un procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que le peracide est l'acide peracétique ou trifluoro- ou trichloro-peracétique, l'acide perbenzoïque ou m-chloroperbenzoïque ou l'acide 15 permonosulfurique ou l'acide de Caro. 12. Un procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que ledit ester réactif est un halogénure, sulfate ou sulfonate ou un tétrafluoroborate de trialcoyloxonium. 13. Un procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce 20 que la base ajoutée pour obtenir le dérivé d'anhydronium est un hydrôxyde, cyanure, carbonate ou carbonate acide de métal alcalin ou alcalino-terreux, une aminé tertiaire ou un hydrôxyde d'ammonium quaternaire ou une résine cchangeuse d'anions sous la forme 0II~.