FR 2009652 A1 19700206 FR 6917584 A 19690529 17584 . !. 2009652 La présente invention a pour objet de nouveaux acides carboxyliques hétérocycliques doués de remarquables propriétés pharmacologiques ainsi qu'un procédé de préparation de ces acides; elle concerne également les compositions pharmaceutiques renfer-5"mant de tels acides ainsi que leur application thérapeutique. Il s'agit des acides earboxyliques hétérocycliques répondant à la formule générale I 10 R - CO (I) COOH dans laquelle 15 -R représente un groupe alkyle contenant 2 à 7 atomes de carbone, X représente 1'oxygène ou le soufre, représente l'hydrogène, le groupe méthyle ou méthoxy, Y2 représente l'hydrogène ou le groupe méthyle et 20 Z^ et Z2 représentent l'hydrogène, un halogène de numéro atomique au plus égal à 35, des groupes alkyle ou alco-xy contenant chacun au plus 2 atomes de carbone, ainsi que des sels que forment ces composés avec des bases minérales ou organiques • 25 La Demanderesse a trouvé que ces composés possèdent de remarquables propriétés pharmacjologiques tout en ayant un indice thérapeutique élevé. Ils exercent en particulier une action anti-r tussive et diurétique. On détermine l'activité antitussive à l'ai-30 de des tests normalisés [cf. R D0MENJ0Z, Arch.exptl.Pathol.Pharma-col. 215. 19-24 (1952)]. Un composé de formule générale I, le sel de sodium de l'acide 2,3-dihydro-5-butyryl-6-méthyl-benzofu-ranne-2-carboxylique, administré par la voie intraveineuse, inhibe, chez le chat, la toux d'irritation provoquée par excitation 35 électrique du nerf laryngé supérieur, la toux se trouvant "fortement à entièrement inhibée en l'espace d'une heure. On détermine les activité diurétique et salurétique à l'aide des essais normalisés [cf. E.G. STENGER et al., Schweiz.med Wocheschr. 89, 1126 (1959). Les nouveaux composés, grâce à ces BAD ORIGINAL 17584 2009652 - 2 - propriétés, conviennent pour le traitement de trcublFs provoquées par une éliminatim déficiente des électrolytes, en par-, ticulier du chlorure de sodium. Ces troubles sont à l'origine d'oedèmes et d'hypertensions. • 5 Par exemple l'acide 5-butyryl-2,3-dihydro-6,7-diméthyl- benzofuranne-2-carboxylique, administré à une dose de 5 mg/kg p.o. au chien, provoque une augmentation de l'élimination des ions de sodium et de chlore de 0,02 à 0,04 Milliéquivalents/Mi-nute/kg poids du corps et de 3a quantité d'urine de 0,1 à 0,2 ml/ 10 Minute/kg poids du corps, alors que 1' élimination des ionB de potassium n'augmente que de 0,004 à 0,008 Milliéquivalents/Minute/kg poids du corps. Dans les acides carboxyliques hétérocycliques de formule I le symbole Z^ occupe la position 4 ou 6 et le symbole Z2 occu-15 pe la position 6 ou 7. R peut représenter le groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec.butyle, tert.bu-tyle, pentyle, isopentyle, 1-méthylbutyle, 1-éthylpropyle, 1,1-diméthylpropyle, hexyle, isohexyle, heptyle, isoheptyle ou 1,1-diéthylpropyle. Z^ et Z2,en tant que groupes alkyles,peuvent re-20 présenter le groupe méthyle ou éthyle et,en tant que groups al-coxy,le groupe méthoxy ou éthoxy. Pour préparer les composés selon le procédé conforme à la présente invention on fait réagir selon Friedel-Crafts un coir-posé répondant à la formule générale II 25 30 (ii) cooh dans laquelle X, Y1, Y2> Z^ et Z2 ont les significations indiquées à. propos de' la formule I, avec un halogénure d'acide carboxylique répondant à la formule 35 générale III 0 h - l - q (iii) ou avec un anhydride d'acide carboxylique répondant à la formule générale IV 40 - BAD ORIGINAL 2009652 (xv) R a la signification indiquée à propos de la formule I et Q représente un halogène, 10 et on transforme éventuellement le produit réactionnel en un sel avec une base minérale ou organique. Le symbole Q en tant qu'halogène représentera de préférence le chlore ou le brome. Les catalyseurs appropriés pour la réaction selon Friedel-Crafts sont par exemple : en particulier le 15 chlorure d'aluminium et le chlorure d'étain (IV), le chlorure de zinc, l'acide sulfurique concentré, l'acide phosphorique, l'acide polyphosphorique ou l'acide pyrophosphorique. On donnera la préférence aux acides mentionnés lorsque l'agent d'acylation se trouve être un anhydride d'acide carboxylique. La réaction se 20 réalisera de préférence dans un solvant. On peut utiliser,en tant que solvants , par exemple des hydrocarbures aliphatiques ou cyclo aliphatiques, comme l'heptane ou le cyclohexane, des hydrocarbures nitrés,comme le nitrométhane, le nitrocyclohexane ou le nitro-benzène,ou des hydrocarbures halogénés, comme le tétrachlorure de 25 carbone, le chlorure d'éthylène, le chlorure de méthylène, l'or-tho-dichlorobenzène et des sulfures de carbone. En tant que corps de départ répondant à la formule générale II conviennent par exemple des composés dans lesquels X est l'oxygène et dont les restes Y-^, Y2> Z^ et Z2 correspondent aux 30 groupes énumérés à la suite de la formule I. Parmi les composés de ce type, par exemple l'acide 2,3-dihydro-benzofuranne-2-car-boxylique [cf. R. FITTIG et G. EBERT, Ann.Chem. 216, 116 (1883)] et 1 acide 2,3-dihydro-6-méthoxy-benzofuranne-2-carboxylique [cf. W. Will et P. BECK, Chem.Ber. 19, 1783 (1886)] sont connus. 35 D'autres composés de cette série peuvent être préparés, par exemple à partir de 2-allyl-phénols substitués, de la manière suivante: on oxyde les 2-allyl-phénols substitués avec de l'acide per-acétique en 2-(2,3-époxy-propyl)-phénols correspondants et on transpose ceux-ci par chauffage en 2,3-dihydro-2-hydroxyméthyl- 40 BAD ORIGINAL 9 17584 _ 3 _ Z3 R - C > "\ formules dans lesquelles 17584 2009652 - 4 - benzofurannes, que l'on oxyde avec du permanganate de potassium en acides 2,3-dihydro-benzofuranne-2-carboxyliques. Par exemple, on prépare selon ce procédé l'acide 2,3-aihydro-6-chloro-benzofu-ranne-2-carboxylique à partir du 2-allyl-5-chlorophénol en pas-5 sant par les produits intermédiaires, le 2-(2,3-époxy-propyl)-5-chlorophénol et le 2,3-dihydro-2-hydroxyméthyl-6-chloro-benzo-furanne. De plus, on peut obtenir les composés de formule générale II en réduisant des acides benzofuranne-2-carboxyliques é-ventuellement substitués,par exemple avec un amalgame de sodium 10 afin d'obtenir les acides 2,3-dihydro-benzofuranne-2-carboxyliques correspondants. Par exemple on prépare selon ce procédé l'acide 2,3-dihydro-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique à partir de l'acide é-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique [cf. K. von AUWERS, Ann.Chem.40S 255 (1955)]. On peut préparer les corps de départ 15 de formule générale II, ayant un atome de soufre en tant que X, en opérant de manifer^analogue par réduction des acides benzo[b] thiophène-2-carboxyliques substitués correspondants avec un amalgame de sodium. Parmi les acides benzo[b]thiophène-2-carboxyli-ques utilisés à cet effet quelques-uns, comme par exemple l'aci-20 de 6-méthyl-benzo[b]thiophène-2-carboxylique [cf. Y. MATSUKI, T. KANDA, Nippon Kagaku Zasshi 86, 99-102 (1965)],sont connus et les autres peuvent être préparés en opérant de manière analogue à celle utilisée pour les acides connus, jar exemple par carbo-xylation des benzo[b]thiophènes subsitués de manière correspondan-25 te. En général, on obtient les acides benzo[b]thiophène-2-carbo-xyliques substitués par condensation des benzaldéhydes o-halo-génés porteurs de substituants Z-^ et Z2 conformes à la définition afin d'obtenir les 5-(o-halogéno-benzylidène)-rhodanines substitués de manière correspondante et par ébullition ds celles-ci a-30 vec de la lessive de soude et, si cela est nécessaire, par chauffage ultérieur avec du méthylate de sodium dans du diéthylène-glyeol, ceci jusqu'à env. une température de 150-160° C [cf-. M. D. CASTLE, R. G. PLEVEY et Y.C. TATL0VZ, J. Chem. Soc. 1968. 1225-1227]. 35 Les nouveaux composés de formule générale I peuvent être administrés par la vcie orale, rectale ou parentérale. Pour la formation de sels on peut utiliser des bases minérales ou organiques, comme par exemple des hydroxydes de métaux alcalins-ou alcalinoterreux, des carbonates ou des bicarbonates, la triétha-40 nolamine ou la choline. Les doses quotidiennes des bases libres - BAD ORIGINAL 17584 2009652 ou de 1-urs sels acceptables du point de vue pharmaceutique s'échelonnent de 1 à 20 mg/kg p.o.pour les homéothermes. Les unités de prise, telles que dragées, capsules, comprimés, suppositoires ou ampoules,renferment de préférence 25 à 250 mg d'un corps 5 actif conforme à la présente invention ou un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutiques. Les unités de prise pour l'application perorale contiennent, comme corps actif, de préférence 20 à 80 % d'un composé de formule générale I ou d'un de ses sels acceptables du point 10 de vue pharmaceutique. Pour les préparer on associe le corps actif avec, par exemple,des supports solides pulvérulents tels que le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol; des amidons, comme la fécule de pomme de terre, l'amidon de maïs ou 1'amylopectine, la poudre de laminaire ou la poudre de pulpe d'a-15 grumes, des dérivés de la cellulose ou la gélatine, éventuellement avec addition de lubrifiants, comme le stéarate de magnésium ou de calcium ou des polyéthylfene-glycolsfet, avec ce mélange, on fait des comprimés ou des noyaux de dragées. On enrobe ces derniers, par exemple avec des solutions concentrées de sucre qui 20 peuvent contenir, en outre, de la gomme arabique, du talc et/ou du bioxyde de titane, ou avec une laque dissoute dans tan solvant ou un mélange de solvants volatils. On peut ajouter des colorants à ces enrobages, par exemple pour caractériser les différents dosages de corps actif. Comme autres formes de dosage unitaire 25 pour l'administration perorale, on peut envisager les capsules emboîtées en gélatine ainsi que les capsules molles fermées constituées de gélatine et d'un agent amollissant tel que la glycérine. Les capsules emboîtées en gélatine contiennent le corps actif, de préférence sous forme de granulé associé à des lubri-30 fiants, comme le talc ou le stéarate de magnésium, et éventuellement des agents de stabilisation, comme le métabisulfite de sodium (^2820^) ou l'acide ascorbique. Dans les capsules molles le corps actif est dissous ou mis en suspension, de préférence, dans des liquides appropriés, comme des polyéthylène-glycols li-35 quides, en ajoutant également des stabilisants. On envisagera, en outre, pour le traitement de la toux, par exemple aussi des pastilles ainsi que des formas de dosage non unitaire en vue de l'application perorale, comme par exemple les sirops et les gouttes béchiques- préparés avec les adjuvants 40 usuels. BAD ORIGNAL 69 17584 2009652 Comme unités de prise pour l'application rectale, on peut envisager par exemple des suppositoires constitués d'une association d'un composé de formule générale I ou d'un de ses sels appropriés avec une matière grasse de base neutre ou des capsu-5 les rectales gélatinisées contenant une association du corps actif avec des polyéthylène-glycols. Les ampoules pour l'administration parentérale, en particulier intramusculaire et intraveineuse, renferment de préférence un sel hydrosoluble d'un composé de formule générale I,en 10 tant que substance active,dans une concentration s'élevant de préférence de 0,5 à 5 éventuellement associé avec des agents de stabilisation et des substances tampons appropriés, en solution aqueuse. Les exemples suivants ^illustrent la préparation des dif-15 férentes formes d'administration: a) On mélange 1000 g d'acide 2,3-dihydro-5-butyryl-6-mé-thyl-benzofuranne-2-carboxylique avec 550 g de lactose et 292 g d° fécule de pomme de terre, on humecte„,le mélange avec une solution aqueuse, de 8 g de gélatine et on granule à travers un ta- 20 mis.Après réchage on ajoute et on mélange 60 g de fécule de pomme de terre, 60 g de talc, 10 g de stéarate de magnésium et 20 g de bioxyde de silicium colloïdal et on comprime le mélange afin de former 10.000 comprimés pesant chacun 200 mg et contenant 100 mg de substance active; les comprimés peuvent être munis d'en-25 tailles de partage afin de faciliter un dosage plus précis.. On peut également utiliser comme substance active la même quantité d'acide 5-butyryl-2,3-dihydro-6,7-diméthyl-benzofuranne-2-car-boxylique. b) On prépare un granulé à partir de 1000 g d'acide 2,3-30 dihydro-5-butyryl-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique, 379 g de lactose et d'une solution -aqueuse de 6 g de gélatine; on fait y sécher ce granulé et on le mélange ensuite avec 10 g de bioxyde de silicium, 40 g de talc, 60 g de fécule de pomme de terre et 5 g de stéarate de magnésium et on comprime le mélange afin d'ob-35 tenir 10.000 noyaux de dragées. On enrobe ces derniers avec un sirop concentréconstitué de 533, 5 g de saccharose cristallisé', 20 g de shellac, 75 g de gomme arabique, 250 g de talc, 20 g de bioxyde de silicium colloïdal et 1,5 g de colorant et on fait sécher. Les dragées obtenues pèsent chacune 240 mg et contiennent 100 mg 40 de substance acti ve* -• > • bad original 69 17584 - 7 - 2009652 c) Pour préparer 1000 capsules contenant chacune 100 mg de substance active, on mélange 100 g d'acide 2,3-dihydro-5-bu-tyryl-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique avec 9,5 g de talc et 0,5 g de stéarate de magnséium « on passe le mélange au tamis 5 (par exemple le tamis IV selon Ph. Helv. V) et on remplit uniformément les capsules de grosseur 0. On peut également utiliser comme substance active la même quantité d'acide 5-butyryl-2,3-dihydro-6,7-diméthyl-benzofuran-ne-2-carboxylique. 10 d) Pour préparer un sirop béchique contenant 0,5 % de substance active on dissout dans trois litres d'eau distillée 1,5 litre de glycérine, 42 g d'ester méthylique de l'acide p-hydroxy-benzoïque, 18 g d'ester propylique de l'acide p-hydroxy-benzoîque et,en chauffant légferement$50 g d'acide 2,3-diyhdro-15 5-butyryl-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique, on ajoute 4 litres d'une solution à 70 % de sorbitol, 1000 g de saccharose cristallisé, 350 g de glucose et une substance aromatique, par exemple "Orange Peel Soluble Fluid" de Eli Lilly and Co., Indiana-poiis, ou 5 g d'essence de citron ^aturello et 5 g ''d'essence "Halb 20 et Halb",tous les deux fabriqués par la Firme Haarmann et Reimer, Holzminden, Allemagne, on filtre la solution obtenue et on complète le filtrat avec de l'eau distillée jusqu'à 10 litres. e) Pour préparer les gouttes béchiques contenant 2,5 % de substance active on dissout 250 g d'acide 2,3-dihydro-5-bu-25 tyryl-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique et 30 g de cyclamate de sodium dans un mélange de 4 litres d'éthanol (96 %) et 1 litre d® propylfene-glycol. D'autre part, on mélange 2,5 litres d'une solution à 70 % de sorbitol avec 1 litre d'eau et on ajoute le mélange à la solution de substance active. Puis on ajoute une 30 substance aromatique, par exemple 5 g d'essence de bonbon béchique ou 30 g d'essence de pamplemousse tous les deux fabriqués par la Firme Haarmann et Reimer, Holzminden, Allemagne, on mélange bien le tout, on filtre et on complète avec de l'eau distillée jusqu'à 10 litres. 35 f) On prépare une masse pour suppositoires constituée de 2,5 g d'acide 2,3-dihydro-5-butyryl-6-méthyl-benzofuranne-2-car-boxylique et 167,5 d'adeps solidus et on forme ainsi 100 suppositoires contenant chacun 25 mg de substance active. g) Or^issout 200 mg d'acide•2,3-dihydro-5-butyryl-6-méthyl-40 benzofuranne dans 4 ml d'une solution 0,]N d'hydrogénocarbonate badoriginal 17584 2009652 de sodium, on chauffe la solution, on étend à 10 ml et on stérilise. On peut également utiliser comme substance active la même quantité d'acide 5-butyryl-2,3-dihydro-6,7-diméthyl-benzofu-ranne-2-carboxylique. Les exemples suivants illustrent la préparation de nouveaux composés de formule générale I, sans aucunement limiter la portée de l'invention. Les températures sont exprimées en degrés Centigrades. BAD ORIGINAL 69 17584 2009652 Exemple 1 a) On met en suspension 25,2 g d'acide 2,3-dihydro-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique dans 135 ml de nitrobenzène et on traite en l'espace de 30 minutes, en agitant et en refroi- 5dissant, avec 69,5 g de chlorure d'aluminium, ceci par portions, de manière que la température ne dépasse pas 10°. A la même température, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes,22,3 g de chlorure de butyryle. Puis on continue à agiter le mélange réactionnel dans un bain de glace pendant 5 heures, on le laisse 10reposer à la température ambiante pendant 16 heures, on le chauffe encore une heure à 40° et on le verse sur 500,0 g de glace. On ajoute à la sispension obtenue 50 ml d'acide cnlorhydrique concentré. Après que le complexe de chlorure d'aluminium se soit décomposé, on extrait trois fois le mélange réactionnel avec 15chaque fois 150 ml d'éther. On sèche l'extrait éthéré sur sulfate de sodium et on l'évaporé. On met le résidu en suspension dans de l'hexane, on le secoue, on le sépare de l'hexane et on le recristallise dans du benzène. L'acide 2,3-dihydro-5-butyryl-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique fond à 140-141°. 20 On prépare le corps de départ de a) de la manière suivan te: b) On dissout 35,0 g d'acide 6-méthyl-benzofuranne-2-car-boxylique [cf. K. von AUWERS,Ann.Chem. 408, 255 (1915)] dans 500 ml d.'une solution saturée aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium 25et on refroidit la solution dans un bain de glace à 5°. On ajoute 500,0 g d'amalgame de sodium à 5 %. On éloigne le mélange réactionnel du bain de glace au bout de deux heures et on l'abandonne pendant 24 heures à 20°. fuis on sépare la solution du mercure, on filtre et on ajuste le filtrat sur pH 1 au moyen d'aci-30de chlorhydrique concentré.On filtre le précipité qui s'est formé, on le lave avec 300 ml d'eau et on sèche. L'acide 2,3-dihydro-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique fond à 157° et,a-près recristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau,à 158°. 35Exemple 2 a) En opérant de manière analogue à l'exemple 1 a) on acy-le l'acide 2,3-dihydro-7-chloro-fcenzofuranne-2-carboxylique avec du chlorure de butyryle dans du nitrobenzène en présence de chlorure d'aluminium de manière à obtenir l'acide 2,3-dihydro-5-buty- 40ryl-7-chloro-benzofuranne-2-carboxylique, pt. de f. 161° (dans bad original 17584 2009652 du benzène). On prépare le corps de départ, l'acide 2,3-dihydro-7-chlo-ro-benzofuranne-2-carboxylique de la manière suivante: b) On ajoute en remuant en l'espace de 30 minutes 112,0 g de 2-allyl-6-chloro-phénol [cf. D.S. TARBELL et J.W. WILSON, 5 J. Ain. Soc. 64., 1066 (1942)] à un mélange refroidi avec précaution de 6,5 g d'acétate de sodium anhydre et 160,0 g d'acide peracé-tique à 40 %. La température réactionnelle ne devra pas dépasser 15-20° pendant 24 heures. On ajoute ensuite un excès d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. On lave la 10 solution éthérée avec une solution saturée aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium, de chlorure de sodium et de sulfate de fer (II) de fa^on à décomposer tout l'excès d'acide peracétique. (On décèle l'excès d'acide peracétique avec de l'iodure de potassium). Puis on sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium ■15 et on l'évaporé. On chauffe le résidu, le 6-chloro-2-(2,3-épo-xy-propyl)-phénol, pendant 20 minutes à 110° et on distille le mélange réactionnel sous vide poussé. Le 2,3-dihydro-2-hydroxymé-thyl-7-chloro-benzofuranne bout à 101-108°/0,02 torr. c) On met en suspension en agitant énergiquement et en re-20 froidissant à 5° 15,0 g de 2,3-dihydro-2-hydroxyméthyl-7-chloro- benzofuranne. Puis on ajoute en une fois une solution de 72,0 g de permanganate de potassium dans 1,3 litre d'eau à la - suspension et on agite celle-ci énergiquement en refroidissant de façon que la température ne dépasse pas 25°. Après que le mélange réaction-25 nel se soit décoloré, on le filtre du bioxyde de manganèse et. on le lave avec 300 ml d'eau chaude. On ajuste le pH de la solution refroidie sur 1 au moyen d'acide chlorhydrique concentré et on extrait trois avec chaque fois 500 ml d'éther. On sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium -et on l'évaporé. On recris-30 tallise le résidu dans un mélange de tétrachlorure.de carbone et y de benzène; l'acide 2,3-dihydro-7-chloro-benzofuranne— 2-carbo-xylique fond à 145-146°. Exemple 3' En opérant de manière analogue à l'exemple 1 a) à partir 35 du chlorure de butyryle en présence de chlorure d'aluminium dans du nitrobenzène on obtient les produits finals suivants: a) à partir de"l'acide 2,3-dihydro-benzofuranne-2-carbo-xylique [cf. R. FITTIG et G. EBERT,. Ann.Chem. 216, '166 (1883)] l'acide 2,3-dihydro-5-butyryl-benzofuranne-2-carboxylique, pt. de f. 40 bad original 17584 2009652 133° (dans de l'acétate d'éthyle) et b) à partir de l'acide 2,3-dihydro-6-méthoxy-benzofuran-ne-2-carboxylique [cf. W. WILL et P. BECK, Chem-Ber. 19, 17S3 (1886)] l'acide 2, 3-dihydro-5-butyryl-6-méthoxy-benzofuranne- .5 2-carboxylique, pt. de f. 170° (dans un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle). Exemple 4 a) En opérant de manière analogue à l'exemple 1 a) on prépare à partir de l'acide 2,3-dihydro-6-cnloro-benzofuranne-2-car- 10 boxylique avec du chlorure de butyryle,en présence de chlorure d'aluminium dans du nitrobenzène,l'acide 2,3-dihydro-5-butyryl-6-chloro-benzofuranne-2-carboxylique, pt. de f. 110° (dans du benzène). On obtient le corps de départ, l'acide 2,3-dihydro-5-bu- 15 tyryl-6-chloro-benzofuranne-2-carboxylique, de la manière suivante: b) En opérant de manière analogue à l'exemple 2 b) on fait passer le mélange de 2-allyl-3-chloro-phénol et de 2-allyl-5-chlo-ro-phénol [cf. W.N. WHITE, C.D. BLUTER, J.Org.Chem. 26, 3631 (1961)] 20 dans le mélange de 2,3-dihydro-2- hydrcxyméthyl-4-chloro-benzofu-ranne et de 2,3-dihydro-2-hydroxyméthyl-6-chloro-benzofuranne, mélange qui distille à 95-115°/0,02 torr. On sépare le distillât par chromatographie par élution sur du gel de silice avec de l'acétate d'éthyle et du benzène (3 : 100) comme éluants. 25 On transforme le 2,3-dihydro-2-hydroxyméthyl-6-chloro- benzofuranne isolé en opérant de manière analogue à l'exemple 2 c) avec du permanganate de potassium, en acide 2,3-dihydro-6-chlo-ro-benzofuranne-2-carboxylique, pt. de f. 163° (dans du benzène). Exemple 5 30 En opérant de manière analogue à l'exemple 1 a) on acyle l'acide 2,3-dihydro-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique avec du chlorure de propionyle dans du nitrobenzène en présence de chlorure d'aluminium afin d'obtenir l'acide 2,3-dihydro-5-propio-nyl-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique, pt. de f. 125° (dans 35 un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle). On prépare le composé de départ, l'acide 2,3-dihydro-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxyliquetcomme dans l'exemple 1 b). Exemple 6 a) En opérant de manière analogue à l'exemple 1 a) on acyle 40 BAD ORIGINAL 69 17584 _12_ 2009652 1 ' acide 2, 3-dihydro-7-méthoxy-benzofuranne-2-carboxylique avec du chlorure de butyryle dans du nitrobenzène, en présence de chlorure d'aluminium afin d'obtenir l'acide 2,3-dihydro-5-buty-ryl-7-rr.éthoxy-benzofuranne-2-carboxylique, pt. de 118° (dans 5 du benzène). On prépare le composé de départ, l'acide 2,3-dihydro-7-méthoxy-benzofuranne-2-carboxylique de la manière suivante: b) En opérant de manière analogue à l'exemple 1 b) on dis sout l'acide 7-méthoxy-benzofuranne-2-carboxylique [cf. F.M.C. 10 Corp. Neth. 6.500.340 C.A. .64 3485a]dans de 1'hydrogénocarbona-te aqueux et on le réduit avec de l'amalgame de sodium en acide 2,3-dihydro-7-méthoxy-benzofuranne-2-carboxylique, pt. de f. 123° (dans du benzène). Exemple 7 15 En opérant de manière analogue à l'exemple 1 a) on acyle l'acide 2,3-dihydro-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique avec du chlorure de valéroyle dans du nitrobenzène, en présence de chlorure d'aluminium, en acide 2,3-dihydro-5-valéroyl-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique, pt. de 137° (dans un mélange de 20 cyclohexane et d'acétate d'éthyle ). On prépare le composé de départ comme dans l'exemple 1 b). Exemple S a) En opérant de manière analogue à l'exemple 1 a) on 25 acyle l'acide 2,3-dihydro-6,7-diméthyl-benzofuranne-2-carboxy- lique avec du chlorure de butyryle, en présence de chlorure • d'aluminium et dans du nitrobenzène, en acide 2,3-dihydro-6,7-diméthyl-benzofuranne-2-carboxylique, pt. 30 On prépara le composé de départ, l'acide 2,3-dihydro-6,7- diméthyl-benzofuranne-2-carboxylique de la manière suivante: b) On pulvérise 45,0 g de 2,3-diméthyl-phénol'et 50,0 g d'acide malique et on les mélange bien; on traits le mélange a-vec 100 ml d'acide sulfurique et on chauffe lentement en agitant 35 de façon que la température réactionnelle s'élève s 130° après 30 minutes. On maintient la solution pendant encore 30 minutes à cette température, on la vers? ensuite sur 1 kg de glace et on agite la suspension formée pendant 30 minutes. On essore les 40 bad original 17584 2009652 cristaux précipités et on les recristallise dans de 1'éthanol. On obtient la 7,8-diméthyl-coumarine, pt. de f. 128-130°. c) On dissout 34,8 g de la 7,8-diméthyl-coumarine obtenue sous b) dans 60 ml de chloroforme. On ajoute goutte à goutte, 5 en agitant et en refroidissant éventuellement avec de la glace, à cette solution une solution de 32,5 g de brome dans 20 ml de chloroforme de façon que la température réactionnelle s'élève à 20-25°. On continue à agiter le mélange pendant 20 minutes à la température ambiante et on évapore ensuite entièrement le 10 chloroforme sous vide. On ajoute le résidu par portions à une suspension de 90,0 g d'd'hydroxyde de potassium dans 300 ml d'é-thanol et on maintient la température réactionnelle en refroidissant avec de la glace entre 30 et 40°. On agite le mélange ensuite pendant 30 minutes à 40° et 30 minutes à 80°, puis on le ver-15 se sur 2 litres d'eau glacée. On lave la solution aqueuse alcaline deux fois avec chaque fois 400 ml d'éther et on ajuste sur pH 2-3 avec de 1 acide chlorhydrique concentré. On agite la suspension obtenue pendant une demi-heure à la température ambiante. On essore les cristaux précipités et on les recristallise dans 20 de 1'éthanol.-On obtient l'acide 6,7-diméthyl-benzofuranne-2-car-boxylique,'pt. de f. 237-239°. d) En opérant de manière analogue à l'exemple 1 b) on dissout l'acide 6,7-diméthyl-benzofuranne-2-carboxylique dans de 1'hydrogénocarbonate de sodium aqueux et on le réduit avec de 25 l'amalgame de sodium en acide 2,3-dihydro-6,7-diméthyl-benzofuran-ne-2-carboxylique, pt. de f. 182° (dans de 1'éthanol). Exemple 9 En opérant de manière analogue à l'exemple 1 a) on acyle l'acide 2,3-dihydro-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique avec 30 du chlorure de- 2-éthyl-butyryle dans du nitrobenzène, en présence de chlorure d'aluminium, de manière à obtenir l'acide 2,3-dihydro-5-(2-éthylbutyryl)-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique, pt. de f. 104° (dans de l'hexane). On prépare le composé de départ comme dans l'exemple 1 b). 35 Exemple 10 En opérant de manière analogue à l'exemple la) on "acyle l'acide 2,3-dihydro-3,6-diméthyl-benzofuranne-2-carboxylique [cf. FRIES, Finkewirth A. 362 52) avec du chlorure de butyryle dans du nitrobenzène, en présence de chlorure d'aluminium, de 40 fajon à obtenir 1 acide 2,3-dihydro-3,6-diméthyl-5-butyryl-ben- ^ gad original 69 17584 i4 2009652 furanne-2-carboxylique, pt. de f. 98-100° (dans du benzène). Exemple 11 En opérant de manière analogue à l'exemple 1 a) on acyle l'acide 2,3-dihydro-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique avec 5 du chlorure d'isovaléroyle dans du nitrobenzène, en présence de chlorure d'aluminium, pour obtenir 1 acide 2,3-dihydro-5- isova-léroyl-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique, pt. de f. 132° (dans du benzène). On prépare le composé de départ comme dans l'exemple 1 b). 10 Exemple 12 a) En opérant de manière analogue à l'exemple la) on a-cyle l'acide 2,3-dihydro-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique avec du chlorure d'hexanoyle dans du nitrobenzène, en présence de chlorure d'aluminium, pour obtenir l'acide 2,3-dihydro-5-he-15 xanoyl-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique, pt. de f. 137° (dans un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle). On prépare le composé de départ comme dans l'exemple 1 b) b) En opérant de manière analogue à l'exemple la) on acyle 1'acide 2,3-dihydro-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique 20 avec du chlorure d'octanoyle dans du nitrobenzène, en présence de chlorure d'aluminium, pour obtenir l'acide 2,3-dihydro-5-octa-noyl-6-méthyl-benzo£ursnne-2-carboxylique, pt. de f. 136° (dans du benzène). On prépare le composé de départ comme, dans l'exemple 1 b). 25 Exemple 13 a) En opérant de manière analogue à l'exemple 1 a) on a-cyle l'acide 2,3-dihydro-6-éthyl-benzofuranne-2-carboxylique avec du chlorure de butyryle dans du nitrobenzène, en présence de chlorure d'aluminium, pour obtenir l'acide 2,3-dihydro-5-butyryl-6- 30 éthyl-benzofuranne-2-carboxylique, -pt. de f. 88°(dans du tétrachlorure de carbone). On prépare le composé de départ, l'acide 2,3-dihydro-6-éthyl-benzofuranne-2-carboxylique,de la manière suivante: b) On chauffe lentement à 130° en agitant 50,0 g de m-35 éthylphénol, 55,0 g d'acide malique et 100 ml d'acide sulfurique concentré et on continue à agiter pendant 20 minutes à cette température. Puis on verse le mélange réactionneYsur 2 kg de glace et on l'extrait avec 500 ml d'éther. On lave l'extrait éthéré avec 200 ml d'eau et avec 200 ml d'une solution concentrée aqueu-40 . BAD ORIGINAL 69 17584 2009652 se, on le sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. On utilise le résidu, la 7-éthyl-coumarine brute, comme produit brut. c) On dissout 30,4 g de 7-éthyl-coumarine dans 40 ml de chloroforme et on traite en agitant avec 29,0 g de brome dans 5 20 ml de chloroforme, ceci goutte à goutte. On maintient la température du mélange réactionnel en refroidissant éventuellement avec un bain de glace, à une température de 20 à 25°. Puis on continue à agiter le mélange réactionnel pendant 20 minutes à la température ambiante et on l'évaporé sous vide de la trompe 10 à 50°. On ajoute le résidu par portions dans une solution de 80,0 g ■ d'hydroxyde de potassium dans 160 ml d'éthanol, solution que l'on chauffe à 30° et on maintient la température réactionnelle à 30-40° en refroidissant. Puis on agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à la température ambiante et pendant 30 minutes 15 à 80° et on le verse sur un litre d'eau glacée. On lave la solution aqueuse alcaline deux fois avec chaque fois 300 ml d'éther, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré à pH 2-3 et on essore le produit brut qui a précipité. On recristal]ise le produit brut dans de.l'éthanol et on le sèche sous vide à 20 80°f l'acide 6-éthyl-5-butyryl-benzofuranne-2-carboylique fond à 152-154°. d) En opérant de manière analogueà l'exemple 1 b) on dissout "l'acide 6-éthyl-benzofuranne-2-carboxylique dans de l'hy-drogénocarbonate de sodium aqueux et on réduit avec de l'amal- 25 game de sodium en acide 2,3-dihydro-6-éthyl-benzofuranne-2-car-boxylique, pt. de f. 126° (dans du benzène). Exemple 14 a) En opérant de manière analogue à l'exemple 1 a) on acyle l'acide 2,3-dihydro-6-fluoro-benzofuranne-2-carboxylique 30 avec du chlorure de butyryle dans du nitrobenzène, en présence de chlorure d'aluminium, pour obtenir l'acide 2,3-dihydro-5-buty-ryl-6-fluoro-benzofuranne-2-carboxylique, pt. de f. 144° (dans un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle). On prépare le composé de départ, l'acide 2,3-dihydro-6-35 fluoro-benzofuranne-2-carboxylique, de la manière suivante: b) On fait chauffer à reflux 3,5 g de p-fluoro-salicyl-aldéhyde [cf. H0DGS0N, NISC0N, Chem. Soc. 1635 (1929)] avec 3,5 g de carbonate de potassium dans 20 ml de méthyléthylcétone. Puis on ajoute goutte à goutte en l'espace de 15 minutes 7 g d'ester 40 diéthylique de l'acide bromomaloni que» On fait bouillir le mé- BA0 ORIGNAL 69 17584 2009652 lange à reflux pendant 8 heures et on l'abandonne pendant la nuit. On évapore la méthyléthylcétone, on traite le résidu avec 30 ml d'éthanol, 3,2 ml d'eau et 4 g d'hydroxyde de potassium et on fait bouillir à nouveau à reflux pendant 8 heures. On évapore 5 la solution jusqu'à un tiers de son volume, on la dilue avec de l'eau jusqu'à ce qu'on obtienne une solutionclaire. On lave cette solution avec de l'éther et on l'acidifie au papier congo avec de l'acide sulfurique dilué. On filtre l'acide 6-fluoro-benzo-furanne-2-carboxylique précipité, on le filtre et on le recris-10 tallise dans du benzène, pt. de f. 263°. c) En opérant de .manière analogue à l'exemple 1 b) on dissout l'acide 6-fluoro-benzofuranne-2-carboxylique dans de 1'hydrogénocarbonate de sodium aqueux et on le réduit avec de l'amalgame de sodium en acide 2,3-dihydro-6-fluoro-benzofuranne-15 2-carboxylique, pt. de f. 142° (dans du benzène). Exemple 15 a) En opérant de manière analogue à l'exemple 1 a) on ■ acyle l'acide 2,3-dihydro-6-chloro-7-méthyl-benzofuranne-2-carbo-xylique avec du chlorure de butyryle dans du nitrobenzène, en pré-20 sence de chlorure d'aluminium, pour obtenir l'acide 2,3-dihydro-5-butyryl-6-chloro-7-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique, pt. de f. 151° (purifié par chromatographie sur colonnes à travers du gel de silice et avec un mélange de benzène,d'acétate d'éthyle et d'acide acétique dans les proportions suivantes 90 : 5 : 5 25 et finalement recristallise dans du cyclohexane). On prépare le composé de départ, l'acide 2,3-dihydro-6-chloro-7 méthyl-benzofuranne-2-carboxylique, de la manière suivante: b) On chauffe à 90 jusqu'à 100° pendant 8 heures, en agi-30 tant 30 g de 2-hydroxy-6-chloro-toluène [cf, ULLMANN, PANCHAUD A. 350, 112], 28,6 g d'acide malique et 57 ml d'acide sulfurique ^ concentré ou jusqu'à ce qu'il n'y ait plus aucun dégagement de gaz. Puis .on verse le mélange sur de la glace, on l'extrait avec de l'éther. On concentre la solution éthérée et on recristallise 35 le résidu dans de 1'éthanol. On obtient des cristaux visqueux de la 7-chloro-8-méthyl-coumarine. c) On met en suspension 17,2 g de 7-chloro-8-méthyl-couma-rine dans 35 ml de chloroforme et on ajoute goutte-à goutte en 20 minutes à une température de 25° 4,7 ml de brome dans 10 ml "• -4o • BAD ORIGINAL 69 17584 2009652 - 17 - de chloroforme. On continue à agiter pendant une demi-heure et on concentre sous vide. On ajoute goutte à goutte en agitant l'huile restante à une solution de 39,5 g d'hydroxyde de potassium dans 120 ml d'éthanol de manière que la température ne dépasse 5 pas 40°. On continue à agiter pendant 30 minutes à 80°. On verse la bouillie sur de la glace. On ajuste le pH de la solution obtenue sur 7 avec de l'acide sulfurique 4N, on la lave avec de l'éther, on l'acidifie au papier congo et on l'extrait avec de l'e-ther. (n concentre la solution éthérée et on recristallise l'aci-10 de 6-chloro-7-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique dans un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, pt. de f. 225°. d) En opérant de manière analogue à l'exemple 1 b) on réduit l'acide 6-chloro-7-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique dans de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux avec de l'amalgame de 15 sodium pour obt&air l'acide 2,3-dihydro-6-chloro-7-méthyl-benzo-furanne-2-carboxylique, pt. de f. 133° (dans un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle). Byeipple a) En opérant de manière analogue à l'exemple la)on acyle 20 l'acide 2,3-dihydro-6-méthyl-benzo[b]thiopène-2-carboxylique 'avec du chlorure de butyryle dans du nitrobenzène, en présence de chlorure d'aluminium pour obtenir l'acide 2,3-dihydro-5-bu-tyryl-6-méthyl-benzo[b]thiophène-2-carboxylique, pt. de f. 122° (dans de tétrachlorure de carbone). 25 On prépare le composé de départ, l'acide 2,3-dihydro-6- méthyl-benzo[b]thiophène-2-carboxylique de la manière suivante: b) En opérant d.e manière analogue à l'exemple 1 b) on réduit l'acide 6-méthyl-benzo[b]thiophène-2-carboxylique [cf. YASU0 MATSUKI, TATSU0 KANDA, Nippon Kogaku Zasshi, 99-102 (1965)] dans 30 de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux avec de l'almalgame de sodium pour obtenir 1 acide 2,3-dihydro-6-méthyl-benzo[b]thio-phène-2-carboxylique, pt. de f. 158° (dans du cyclohexane). Exemple 17 a) En opérant de manière analogue à 1'-xemple la) on 35 acyle l'acide 2,3-dihydro-6-chloro-benzo[b]thiopène-2-carboxyli-que avec du chlorure de butyryle dans du nitrobenzène, en présence de.chlorure d'aluminium pour obtenir l'acide 2,3-dihydro-5-butyryl-6-chloro-benzo[b]thiophène-2-carboxylique, pt. de f. 155° (dans du nitrométhane). 40 —— , : : - BAD original 69 17584 2009652 On prépare l'acide de départ de la manière suivante: b) On chauffe à 10° un mélange de 96 g de rhodanine, 169 g d'acétate de sodium anhydre et 450 ml d'acide acétique glacial. On ajoute à la solution formée 126 g de 2,3-dichloro-benzaldéhy-5 de dissous dans 225 ml d'acide acétique glacial. Il se forme une bouillie, qU8 l'on fait bouillir à reflux pendant 30 minutes. On verse ensuite le mélange chaud dans 6 1 d'eau glacée. On essore la 2-thio-[5-(2,4-dichloro-benzylidène)-rhodanine] et on la lave avec de l'eau. 10 c) On dissout par chauffage la substance brute dans 2 1. d'hydroxyde de sodium aqueux a. b %, puis on la refroidit; des traces de 2,4-dichloro-benzaldéhyde précipitent que l'on filtre. On ajoute rapidementà la solution un excès d'acide chlorhydrique concentré, on refroidit à nouveau et on filtre l'acide 2,4-di- 15 chloro-a-mercapto-cinnamique qui a précipité. On reprend cet a-cide dans de l'éther, puis on sèche cette solution sur sulfate de sodium et on l'évaporé. d) bn chauffe,à 150-160°(température intérieure), le résidu avec 1350 ml de diéthylène-glycol et 117 g de méthylate 20 de sodium et. on agite à.cette température pendant une heure. méthanol distille en même temps. On verse le mélange sur 5 litres de glace et on acidifie au papiercongo avec de l'acide chlorhydrique. L' acide 6-chloro-benzo[b]thiophène-2-carboxylique précipite, on le filtre et on le recristallise dans un mélange de 25 dioxanne et d'acétate d'éthyle, pt. de 283°. En opérant de manière analogue à l'exemple 1 b) on réduit l'acide 6-chloro-benzo[b]thiophène-2-carboxylique pour obtènir 1' acide 2., 3-dihydro-6-chloro-benzo[b]thiophène-2-carboxylique, pt. de f. 196-198°. 2q Exemple 18 • • a) En opérant de manière analogue à l'exemple la) on a-cyle 1'acide 2,3-dihydro-4-chloro-benzo[b]thiophène-2-carboxyli~ nue avec du chloruie de butyryle pour obtenir l'acide 2,3-dihy-dro-4-chlaro-5-butyryl-benzo[b]thiophène-2-carboxylique, pt. 2^ de f. 178° (dans du méthanol). On prépare le composé de départ de la manière suivante: b) En opérant de manière analogue à l'exemple 17 b) on prépare à partir du 2,6-dichloro-benzaldéhydé et de la rhodanine, en présence d'acétate de soidum. et d'acide acétique glacial, la 2-thioxo-5-(2,3-dichloro-benzylidène)-4-thiazolidinone. BAD ORIGINAL 69 17584 2009652 - 19 - c) On traite le produit de b) en opérant de manière analogue à l'exemple 17 c), en faisant touillir à reflux pendant 10 heures,en un stade,jusqu' à obtenir l'acide 4-chloro-benzo[b] thiophène-2-carbcxylique, pt. de f. 257-259° (dans de 1'éthanol). 5 On réduit l'acide en opérant de manière analogue à l'exem ple 1 b) en acide 2,3-dihydro-5-chloro-benzo[b]thiophène-2-carbo-xylique, pt. de f. 158- 160° (dans du benzène). Exemple 19 a) En opérant de manière analogue à l'exemple 1 a) on 10 acyle l'acide 2,3-dihydro-6-éthoxy-benzo[b]thiophène-2-carboxy-lique avec du chlorure de butyryle pour obtenir l'acide 2,3-di-hydro-5-butyryl-6-éthoxy-benzo[b]thiophène-carboxylique, pt. de f. 144° (dans du benzène). On prépare le composé de départ de la manière suivante: 15 b) On met 389 g de 6-éthoxy-benzo[b]thiophène-3(2H)-one dans 1750 ml d!isopropanol et on chauffe à 35°. Puis on ajoute 76 d'hydrure double de sodium et de bore et on abandonne le mélange pendant environ 15 heures. Après avoir dilué avec 1500 ml d'eau on extrait la solution en secouant avec de l'éther. 20 Par évaporation de l'extrait éthéré il reste 400 g de cristaux violets, que l'on malaxe'avec 700 g d'acide polyphosphorique pendant une heure.. Après addition d'un excès de glace on extrait le mélange avec de l'éther, on évapore l'extrait et on distille. On obtient ainsi le 6-éthoxy-benzo[b]thiophène, pt. d'éb. 120/ 25 0,1 torr- c) Sous atmosphère d'azote,on dilue 320 g d'une suspension à 20 % de butyllithium dans de l'hexane avec 1000 ml d'éther et on refroidit de -15 à 20°. Puis on ajoute goutte à goutte en l'espace d'une heure en agitant 108 g de 6-éthoxy-benzo[bjthio-30 phène dissous dans 800 ml d'éther. On verse le mélange obtenu sur 4000 g de bi-oxyde de carbone (glace carbonique) mis en suspension dans 2000 ml d'éther. Après avoir chauffé lentement à la température ambiante on 1'acidifie.au papier congo avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait avec de "l'éther. On éva-35 pore la solution éthérée: il reste l'acide 6-éthoxy-benzo[b]- thiophène-2-carboxylique, pt. de f. 208-211° (dans de l'éthanol). En opérant de manière analogue à l'exemple 1 b) on réduit l'acide 6-éthoxy-benzo[b]thiophène-2-carboxylique en acide 2,3-dihydro-6-éthoxy-benzo[b]thiophène-2-carboxylique, pt. de 40 f. 118-119°. BAD ORIGINAL 69 17584 2009652 Exemple 20 On met en suspension 12,6 g d'acide 2,3-dihydro-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique dans 70 ml de nitrobenzène et on traite par portions en l'espace de 30 minutes, en agitant et en 5 refroidissant, avec 35 g de chlorure d'aluminium de façon à ce que la température ne dépasse pas 10°. A la même température» on ajoute goutte à goutte en l'espace de 30 minutes 16 g de bromure de butyryle. Puis on continue à agiter le mélange réactionnel pendant 10 5 heures dans un bain de glace, on l'abandonne pendant 16 heures à la température ambiaite, on le chauffe encore pendant une heure à 40° et on le verse sur 500,0 g glace. On ajoute à la suspension obtenue 50 ml d acide chlorhydrique concentré. Après que le complexe de chlorure d'aluminium se soit décomposé, on extrait 15 le mélange réactionnel à trois reprises avec chaque fois 150 ml d'éther. On sèche l'extrait éthéré sur sulfate de sodium et on l'évaporé. On met le résidu en suspension dans de l'hexane, on l'agite, on le sépare à nouveau de l"hexane et on le recristallise dans du benzène, l'acide 2,3-dihydro-5-butyryl-6-méthyl-benzo-20 furanne-2-carboxylique fond à 140-141°. Exemple 21 . On met en suspension 12,6 g d'acide 2,3-dihydro-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique dans 70 ml de nitrobenzène et on traite par portions en l'espace de 30 minutes, en agitant et en 25 refroidissant, avec 35 g de chlorure d'aluminium de façon que la température ne dépasse pas 10°. A la-m%me température on ajoute goutte à goutte en l'espace de 30 minutes 16,5 g d'anhydride de l'acide butyrique. Puis on continue à agiter le mélange réactionnel pendant 30 5 heurasdans un bain de glace, on l'abandonne à la température ambiante pendant 16 heures, on le chauffe à 40° pendant encorey une heure et on le verse sur 500,0 g de glace. On ajoute à la suspension obtenue 50 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après que le complexe de chlorure d'aluminium se soit décomposé, on 35 extrait le mélange réactionnel à trois reprises avec chaque fois 150 ml d'éther. On sèche l'extrait éthéré sur sulfate de sodium et on l'évaporé. On met le résidu en suspension dans de l'hexane, on l'agite,, on le sépare à nouveau de l'hexane et on lè recristallise dans du benzène. L'acide 2,3-dihydro-5-butyryl-6-méthyl-40 benzofuranne-2-carboxylique fond à 140-141°. 8AD ORIGINAL 69 17584 2009652 Exemple 22 En opérant de manière analogue à l'exemple 1 a) on acyle 1'acide 2,3-dihydro-2,3-diméthyl-benzofuranne-2-carboxylique [cf. RUSSELL GAERTNER, J.am. Chem.Soc., 74, 5319 (1952)] avec 5 le chlorure de l'acide butyrique dans du nitrobenzène, en présence de chlorure d'aluminium pour obtenir l'acide 2,3-dihydro-2,3-diméthyl-5-butyryl-benzofuranne-2-carboxylique, pt. de f. 110-113°. bad original wif rywA 17584 2009652 REVENDICATIONS 1. Les nouveaux acides carboxyliques hétérocycliques répondant à la formule générale I r - co CO go oh dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant 2 à 7 atomes de carbone, X représente l'oxygène ou le soufre, Y1 représente l'hydrogène, le groupe méthyle ou méthoxy, Y2 représente l'hydrogène ou le groupe méthyle et Z-^ et - représentent l'hydrogène, un halogène de numéro ato mique au plus égal à 35, des groupes alkyle ou alco-xy contenant chacun au plus 2 atomes de carbone, ainsi que les sels que forment ces composés avec des bases minérales ou organiques. 2. Les composés principaux définis par la formule générale I, spécifiés à la revendication 1., à savoir: a) l'acide 2,3-dihydro-5-butyryl-6-méthyl-benzofuranne-2-carboxylique; b) l'acide 2,3-dihydro-5-butyryl-6,7-diméthyl-benzofuranne-2-carboxylique; c) l'acide 2,3-dihydro-5-(2-éthylbutyryl)-6-méthyl-benzo-furanne-2-carboxylique. 3. Un procédé de préparation des composés définis par la formule générale I, spécifiés aux revendications 1. et 2. , procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir selon Friedel-Crafts un composé répondant à la formule générale II Y, (II) cooh dans laquelle X, Y^, Y2> et Z2 ont les significations indiquées à propos de la formule I, BAD ORIGINAL 69 17584 2009652 avec un halogénure d'acide carboxylique répondant à la formule générale III 0 R - S - Q (III) anhydride d générale IV 5 ou avec un anhydride d'acide carboxylique répondant à la formule /° R - C 1" (IÏ' " \ formules dans lesquelles R a la signification indiquée à propos de la formule I et Q représente un halogène, 15 et en ce que l'on transforme éventuellement le produit réactionnel en lin sel avec une base minérale ou organique. 4. Les médicaments exerçant une action antitussive et diurétique, caractérisés en ce qu'ils contiennent un des composés définis par la formule générale I, spécifiés aux revendi- 20 cations 1. et 2.. 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