FR 2011238 A1 19700227 FR 6920550 A 19690619 69 20550 1 2011238 la présente invention concerne les nouveaux dérivés de l'acide isocyanato-6 pénicillanique, les procédés pour préparer ces composés et leur utilisation comme intermédiaires dans la production des pénicillineso L'invention vise de plus les pénicil-5 lines obtenues à partir de l'acide isocyanato-=6 pénicillanique, dans la mesure où elles sont nouvelles, et les compositions les contenant, notamment les compositions thérapeutiques» Selon l'invention le nouveau composé, l'acide isocyanato-6 pénicillanique est, de préférence, isolé et utilisé sous forme 10 d'ester obtenu soit par réaction avec un alcool E-OH, soit par transestérification avec un ester E-Hal, Hal représentant un halogène, de préférence un atome de chlore, et E représentant un groupe qui, d'une manière générale, satisferait aux conditions suivantes ï a) Fixation douce et aisée sur le radical carboxylique; c'est-15 à-dire une fixation de telle sorte que les modifications indésirables, telles que l'ouverture du cycle du p-lactame, n'aient pas lieu dans le squelette de l'acide pénicillanique; b) Elimination facile de façon à restaurer la fonction acide carboxylique sans modifier le squelette de l'acide pénicillanique 20 c) Stabilité satisfaisante de l'ester envisagée Parmi les groupes E conformes à l'invention et définis plus haut, on peut citer par exemple : A- de nombreux groupes silyle tels que ceux de formules générales R^Si- ou RgSi^^ f où R représente un radical hydrocarboné tel que alkyle inférieur, aryle (de préférence phényle) ou aralkyle, (de préférence phényl- alkyle inférieur)» De tous les groupes silyle, le triméthylsilyle est celui qui convient le mieux. On remarquera en outre que de tels esters silyle, qui sont aisé-ment hydrolysables, par exemple, en faisant barboter de l'air humide dans une solution où ils sont contenus, sont de préférence utilisés; B- un groupe phénacyle éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes. Les esters de l'acide isocyanato-6 pénicillanique de "formule générale II ; 69 20550 2 2011238 /\/CH3 0=C=N-CH — CH C'C II 1 i i^CH3 0=C — N -— CH —" COOE dans laquelle E est défini comme plus haut, peuvent être obtenus, 5 selon l'invention, en transformant l'acide amino-6 pénicillanique de formule III : E0 N-CH—-CH CC III 2 | | |^CH, ■ 10 0^°-—■ N —— CH "GOÛH en ester de formule générale IV s H^N-CH —CH 0^ IV 2 I | I^oh3 0=C N CH -— COOH 15 où E a la même définition que précédemmento La réaction est effectuée de préférence dans un solvant organique inerte et en présence d'une substance fixant les acides» 20 Conviennent les solvants tels que les hydrocarbures aromatiques, notamment le toluène; pour fixer les acides une base organique, telle une aminé tertiaire, est utilisée® Selon 1*invention -l'ester de formule générale IY est traité par le phosgène dans un milieu inerte vis-à-vis de la réac-25 tion, afin de donner le produit II désiré® Il faut opérer avec soin car cette réaction peut être parfois violente. Ce procédé peut être modifié» On introduit sur l'atome d'azote du groupe amino-6 un radical ¥ facilement transposable, avant ou durant l'estérification de la fonction carboxylique» 30 A cet effet l'on préfère.plutôt que W soit un radical R^Si-, dans lequel R est défini comme précédemment. Bans les circonstances où E st W sont identiques, par exemple lorsqu'ils représentent chacun un groupe tri&lkyX(inférieur)silyle, on choisit les conditions opératoires de telle façon que l'introduction de E et W 35 soit simultanéeo Le traitement par le phosgène des composés V possédant les substitutions E et W s 69 20550 3 2011238 w /\/™3 i 10 H-N-CH—CH V I l l^H3 ' 0=C N CH COOE s'effectue plus facilement que celui des composés IV, les conditions opératoires restant les mêmeso Au cours de la préparation du composé de formule.II, il faut tenir compte de certains facteurs i d'une part, la sensibilité de l'acide isocyanato-6 pénicillanique à diverses influences (acidité ou basicité du milieu, hautes températures etc».») et, d'autre part,la réactivité du groupe isocyanate du produit final» La réaction doit s'effectuer dans un solvant inerte sec, à cet effet conviennent le toluène et le chlorure de méthyle, ou des mélanges de ceux-ci» En outre pour favoriser la réaction, on ajoute une base ^ organique pour fixer HC1 formé» De préférence cette base est une aminé tertiaire, comme la triéthylamine, qui ne réagit pas avec l?isocyanate dans les conditions opératoires; le chlorhydrate de cette aminé doit précipiter dans le solvant utilisé, et non s'y dissoudre. Les méthodes habituelles de préparation de la fonction OA isocyanate qui requièrent des températures élevées, ne conviennent pas dans le cas présent, car elles conduiraient à la décomposition de l'acide amino-6 pénicillanique. Le titulaire a trouvé, et c'est une autre caractéristique de l'invention, que les esters dé l'acide amino-6 pénicillanique de formule IV peuvent être transformés en esters de l'acide isocyanato-6 pénicillanique de formule II à basse température selon la méthode décrite ci-dessus, qui assure la non-" dégradation du noyau bicyclique. Les températures de l'ordre de -20 et -40° sont avantageuses. Des esters de la formule générale II, on prépare un grand nombre"de pénicillines, grâce à la réactivité bien connue du groupe -N=C=0» La fonction isocyanate réagit avec les composés ayant une fonction Z-H, où Z représente un hétéroatome tel que 0, S, N, P ou As. Lorsque le réactif ne réagit pas suffisamment, ou bien lorsque la réactivité de l'isocyanate exige que la réaction 35 so.it effectuée à basse température, lesdits réactifs_ sont transformés en composés ayant une fonction Z-métalo II est en outre connu que les isocyanates réagissent avec les composés ayant une liaison C-H activée, telle que celle du radical vinyle ^>C=Ç-H „ H 25 69 20550 4 2011238 15 Pour activer le réactif on peut ajouter des quantités catalytiques de certaines bases fortes telles que le méthylate de sodium? Le réactif peut être converti également en composé, ayant la liaison C-métal désiréee 5 Parmi les pénicillines réalisables selon une autre caractéristique de l'invention, celles de la formule VI : /\/GH3 X-CO-NH-CH —CH VI 10 il l^®3 . 10 0=C N CH— COOH sont particulièrement intéressantes» Dans cette formule X représente : a) un groupe IL R0 C / S3 où est un radical hydrocarboné éventuellement substitué. 2Q Parmi ces radicaux hydrocarbonés, cm pèût signaler : 1) les groupes alkyle 2) les groupes aryle, tels que phényle, halophényle, alkoxyphényle, naphtyle, alkoxynaphtyle; 3") les groupes aralkyle, comme le benzyle. 25 R2 représente un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur; ou un groupe aryle, de préférence phényle; et Rj est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou aryle, de préférence phényle. Les exemples de groupes R-jRgR-jC- sont par exemple : 30 0-O-CH2-; C2H5 NH-C0-CHf\> 35 Of-: O?8" Br CN 69 20550 5 2011238 Lfintroduction du groupe X- peut être effectué en faisant réagir un composé X-CO-OH, où X est défini comme ci-dessus en a), avec un dérivé répondant à la formule II. La réaction est effectuée dans un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction, 5 comme le toluène. Une petite quantité de base organique, comme la pyridine, peut servir de catalyseur. La réaction se déroule selon le schéma î /S\/CH3 XS\/CH3 X-CO-OH + 0=C=N-CH CH X-CO-NH-CH-CH CC nu 10 | | [ 3 [ l l^h3 0=C N CH COOE 0=C—N CH COOH + C02 + EQH Le groupe X est éventuellement introduit par conversion 15 des composés de formule II avec un dérivé organométallique X-Me"*", II II X-Me -Hal, X-Me -X, où X est décrit comme ci-dessus; Me représente un atome métallique, et les chiffres romains sa valence; Hal représente un at.ome d'halogène, de préférence le chlore ou le brome. La réaction est effectuée dans un solvant anhydre et de 20 préférence dans les conditions favorisant les réactions de Grignard, Reformatzky et les réactions analogues. Les exemples illustrant l'invention démontrent avec évidence que la réaction d'un dérivé de l'acide isocyanato-6 pénicillanique de formule II avec les réactifs analogues ou car-25 banion du type X-Me*1', X-Me^-Hal ou X-Me^-X, autorise la production et l'isolation d'importantes quantités de pénicillines qui étaient jusqu'à présent inconnues ou difficilement accessibles., Lorsque la réactivité de la fonction isocyanate est utilisée dans des conditions convenables, l'obtention de ces pénicilline est 30 favorisée. On a découvert que la fonction isocyanate dans les conditions présentes, est plus réactive que les trois autres points d'attaque du système bicyclique de l'acide pénicillanique : le cycle du p-lactame, le groupe COOE et la section -C-S-C- du cycle thiazolique, lesquels sont connus par être extrêmement réactifs 35 vis-à-vis des réactifs analogues ou carbanion. Une telle méthode est avantageusement applicable dans les cas où un acide carboxylique X-COOH, requis selon la méthode la plus usuelle d'acylation de l'acide amino-6 pénicillanique est 69 20550 6 2011238 10 15 moins accessible que les dérivés X-H ou X-=Hal„ b) X représente un groupe : R.-NH , Ek' R.-CQ-NH ou R.-CO-N- 4 » 5 4 t 4 , M- , Rj où représente : groupe alkyle inférieur n'ayant pas plus de 6 atomes de r carbone, un groupe isocyclique n'ayant pas plus de Ô atomes de carbone; un groupe aryle, notamment phényle ou naphtyle pouvant contenir un ou plusieurs des substituants suivants : alkoxyle, hydroxyle, carboxyle; ou un groupe de formule : R6-(CH2>miH- n-C00S7 où R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe aryle, de préférence phényle, n et m sont des nombres entiers chacun compris entre 0 et 4, et Ry est un groupe alkyle inférieur; R^ peut aussi représenter le reste pénicillanyle. 20 représente un groupe alkyle inférieur. R^ et R,j pris ensembles peuvent former avec l'atome d'azote un groupe hétérocyclique, par exemple les cycles benzimidazolyle et pipéridyle. Parmi les composés aminés qui conviennent, on peut signa-25 1er les a- ou (3-naphtylamines, l'aniline, la N-méthylaniline, l'o-méthoxyaniline, la butylamine, l'hexylamine, le glycinate d'éthyle, les acides p-aminosalicylique, anthranilique, amino-6 pénicillanique, et .leurs esters, et le benzimidazole® Dans la réaction des composés II avec une aminé ou un 30 amide défini ci-dessus, l'aminé ou l'amide peuvent être utilisés sous forme de sel métallique, de préférence sodium ou lithium. La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique inerte comme le bensiêne ou le toluène, dans des conditions anhydres et en présence de faibles quantités catalytiques de base 35 organique, comme la pyridine» Les produits obtenus sont des acides uréido-6 pénicillanique s quand on utilise une assise et ©cyXuréiào-é pénicillaniques arec un amide <> 69 20550 7 2011238 c) X représente un groupe Y-0- dans lequel Y est ion radical alkyle, aryle ou aralkyle, pouvant être substituéo Parmi les composés répondant à la formule Y-OH, on peut utiliser par exemple l'alcool benzylique, l'éthanol, le phénol, le p-méthoxyphénol, le 5 p-bromophénol«, Les produits obtenus appartiennent à la famille des pénicillanyl-6 uréthaneso Il n'est pas nécessaire d'employer de solvant car les alcools envisagés ici possèdent de bonnes propriétés de solvant» Si Y-OH représente un phénol, un solvant inerte anhydre comme 10 le toluène sera avantageusement employé0 L'addition d'un catalyseur tel qu'un dialkylstanni-diacétate favorise la réaction. Les dérivés de l'acide pénicillanique répondant à la formule générale VI, dans laquelle X représente l'une des trois 15 définitions précédentes, pour autant qu'ils soient nouveaux, ont des propriétés antibiotiques qui les rendent potentiellement utilisables comme médicaments en médecineshumaine et vétérinaire et comme additifs dans la nourriture animale 0 Ils sont notamment utilisés sous forme de leurs sels non toxiques, tels que les sels 20 sodique, calcique et potassique. D'autres sels peuvent être envisagés dans les préparations pharmaceutiques, en particulier les sels non toxiques, cristallisant convenablement obtenus avec des bases organiques, par exemple : trialkylamine, procaine, dibenzyl-amine et autres aminés. 25 Pour les applications thérapeutiques, les composés de l'invention peuvent être utilisés tels quels ou sous forme de préparations pharmaceutiques commercialement employées pour l'administration du principe actif, dans le cas présent : l'antibiotique. La présente invention vise également les compositions galéni-30 ques contenant au moins une des nouvelles pénicillines comme ingrédient actif. Les préparations pharmaceutiques préférées sont celles qui conviennent pour une administration orale, notamment les capsules, et une administration parentérale. On envisage bien sûr les 35 compositions qui retardent dans l'organisme la libération de la matière active. 69 20550 s 2011238 EXEMPLE 1 A- Préparation d'une solution d'isocyanato-6 pénicillanate de triméthylsilyle dans le toluène à partir de 1*ester triméthyl-silyligue de l'acide N~triméthylsilylamino-6 pénicillanique 5 Dans un tricol de 5 litres muni d'un agitateur, d'une ampoule à brome, d'une arrivée tubulaire de gaz avec séchage sur P20^ pour introduire l'azote, on met 2 1 de toluène et 150,5 g (697 mmoles) d'acide amino-6 pénicillanique. On ajouté 220 ml (1579 mmole,s) de triéthylamine et pendant 20 mn environ 250 ml 10 19Ô0 mmoles) de triméthylchlorosilane goutte à goutte. On agite ensuite, à température ambiante pendant 2,5 heures. On ajoute 1 1 de toluène et on abaisse la température à -60°C. On ajoute 90 ml (646 mmoles) de triéthy lamine, puis 112 ml [c^c 1,0 moles) de phosgène liquide tandis que la température est maintenue en dessous ^ de -40°C. On agite pendant trois heures à -40°C; à cette température le précipité formé est filtré sous azote et lavé avec 500 ml de toluène. La plus grande partie du phosgène est éliminée du filtrat et de la solution de lavage par évaporation à -40°C„ On élève lentement la température à -20°C sous pression réduite; les 20 traces de phosgène restant ainsi que le triméthylchlorosilane et la triéthylamine sont chassés tandis que la température s'élève lentement à +25°C; simultanément la plus grande fraction du toluène est chassée. Durant 1'évaporation la pression est maintenu entre 0,5 et 1,5 mm Hg. Le volume final de la solution est de 750 ml, ^ celle-ci contient 263 mg/ml (rendement 80 fo) d*isocyanate désiré. Cette solution est utilisée pour l'isolation de la substance (cf exemple 2) et pour les transformations selon les exemples 5 et suivants. B- Préparation de 1'isocyanato-6 pénicillanate de triméthylsilyle à partir de l'ester triméthylsilylique de l'acide amino-6 péni-cillanique Une solution de 60 mmoles d'amino-6 pénicillanate de triméthylsilyle dans 250 ml de toluène est ajoutée goutte à goutte, 35 sous atmosphère d'azote, à un mélange bien agité de 132 mmoles de triéthylamine, 150 mmoles environ de phosgène et 90 ml de toluène; durant cette addition la température est maintenue en dessous de —40 °c« 69 20550 9 2011238 15 On poursuit l'agitation durant 3 heures; le mélange réactionnel est filtré sous azote à -40°C. Le précipité est lavé deux fois avec 60 ml de toluène froid. Tandis qu',on élève lentement la température à -40°CS les filtrats qui ont été associés 5 sont évaporés sous pression réduite. Le volume final est de 70 ml. La solution contient 0,71 mmole/ml de isocyanato-6 pénicillanate de triméthylsilyle. On obtient un rendement de Ê2fa (49,7 mmoles). EXEMPLE 2 Isolation et caractérisation de l'ester triméthylsilylique de ^ l'acide isocyanato-6 pénicillanique 25 ml de la solution d'isocyanate dans le toluène (cf exemple 1a) sont concentrés sous pression réduite, en l'absence d'humidité, jusqu'à un volume de 10 ml0 La cristallisation est spontanée. On ajoute 3 ml de toluène anhydre et le produit cristallin est filtré sous azote, lavé deux fois avec du toluène® Les cristaux sont libérés de traces de toluène et conservés sous atmosphère d'azote. On obtient 4 g de produit^ fondant à 85~88°C, 20° = + 163,3 ° dans le toluène Poids moléculaire, calculé : 314 selon la spectrographie de masse : 314 2j. Analyse (C, H, N) pour C^H^N^O^SSi ï Calculé Ttouvé C 45,86 % 45,92 % (45,93 et 45,90 %) H 5,73 % 5,78 % ( 5,74 et 5,82 %) N 8,92 % 8,87 % ( 8,89 et 8,85 %) 3^ * Les spectres infrarouges (en abrégé spectre IR, et pour lequel dans la suite les valeurs des fréquences sont exprimées en cm~^ ) et de résonance magnétique protonique (en abrégé RMP, les valeurs étant exprimées en ppm) permettent la vérification de la structure avancée et l'évaluation du degré de pureté. 3^ Dans le cas présent ces spectres ont été établis dans le toluène (avant l'isolation) et le tétrachlorure de carbone (après l'isolation). Dans la solution toluénique le produit est pur 20 69 20550 10 2011238 à 95 f>. Les solutions obtenues au préalable dans le toluène peuvent être conservées pendant des mois à 0°C sans décomposition appréciable® Le produit solide est également stable fort"longtemps 5 si l'on tient compte des précautions relatives aux produits hygros-copiqueso Les cristaux sont très solubles dans le diéthyléther ou le tétrachlorure de carbone. Spectre RMP de 1*isocyanato-6 pénicillanate de triméthylsilyle (pris à 60 Me; avec Si(CHj)^ étalon interne) : 10 Solvant Si(GH3)3 CH^ Cg-ll C--H et C6-H ^eonc*^ quartet AB; J=4.0 + 0.2 eps . toluène 0,20 1,33 1,40 4,41 4,07, 4,13, 5,06, 5,13 ( 240 mg/ml) 15 tétrachlorure 0,32 1,54 1,67 4,42 4,73, 4,80, 5,47, 5,53 de carbone ( 120 mg/ml) Spectre IR de l'ester précédent dans une solution de CCl^, à une concentration de 10 mg/ml; N"C=Q G-0 (p-lactame) C=0 (ester) SitCH-j)^ Si-0-C 2255 1795 1728 1256,850 1028 EXEMPLE 3 Préparation d'une solution dans le toluène d'isocyanato-6 pénicil-^ lanate de phénacyle Comme produit de départ, on emploie le benzènesulfonate de l'ester phénacylique de l'acide amino-6 pénicillanique qui peut être obtenu à partir de l'acide amino-6 pénicillanique et du bromure de phénacyle (cf P» Bamberg et col., Acta Chenu Scand., 212210, (1967)). 17,22 g de ce produit (35 mmoles) sont mis en suspension dans 100 ml d'eau glacée et 250 ml d'acétate d'éthyle. En agitant, le pH est ajusté à 8,0 avec NaOH 4N. La phase aqueuse est décantée et extraite avec 50 ml d?aeêtate d'éthyle. Les extraits à l'acétate d'éthyle sont mélangés et lavésdeux fois avec 50 ml d'eau froidec La phase organique est séchée sur sulfate de calcium et filtrée® 250 ml de toluène anhydre sont ajoutés au filtrat, on concentre la solution à température ambiante jusqu'à un volume de 200 ml environ« " bad original 69 20550 11 2011238 Sous azote le concentrât est ajouté goutte à goutte, mais aussi rapidement que possible sous forte agitation, à un mélange de 100 ml de toluène, 5,8 ml 90 mmoles) de phosgène et 12 ml (86 mmoles) de triéthylamine; 1 ml de triméthylchlorosilane a été 5 employé comme agent fixant l'eau. On agite 3 heures à -40°Go La suite du traitement est analogue à celle décrite dans l'exemple 1o La solution toluénique finale est de 60 ml; elle n'est pas parfaitement pure, elle contient 0,416 mmole/ml d'isocyanato-6 pénicillanate de phénacyle. 10 Le rendement calculé à partir du benzène sulfonate de 1*amino-6 pénicillanate de phénacyle est de 71 La structure est établie à partir des spectres IR et RMP des solutions toluéniques. En concentrant sous vide la solution un produit presque pur peut être obtenu après cristallisation d'un produit secondaire 15 cristallin. La solution est filtrée sous azote et évaporée presque à sec, laissant un résidu huileux presque incolore difficilement cristallisable. Le spectre IR de cette huile dans CCl^ présente les bandes d'absorption attendues. Spectre RMP de 1'isocyanato-6 pénicillanate de phénacyle (à 60 Me; 20 (CH^J^Si étalon interne). Solvant CHo C2-H C^-H et C/--H CHU (dans le grai- (conc.) AR. Pe ester) 25 quartet AB; Suartet AB-J=4,0 ± 0,2 eps S? f± 0* J^lô^ 0.5 eps toluène 1,40 1,57 4,59 4,05, 4,11 4,57, 4,85 (~ 155 mg/ml) 5,04, 5,10 4,93, 5,21 CC14 1 ;66 1,72 If£5 4,74, 4,81 5,04, 5,32 (£; 60 mg/ml) 5,46, 5,53 5,38, 5,66 Dans ce spectre le groupe phényle est représenté entre 7,2 et 8. Le spectre IR du produit à 10 mg/ml dans le tétrachlorure de carbone présente les bandes d'absorption suivantes : 2260 N=C=0 1795 C=0 (p-lactame) 1759 vraisemblablement C=0 de l'ester 35 1710 vraisemblablement C=0 du phénacyle 69 20550 12 2011238 La solution obtenue dans le toluène avant l'isolation est utilisée lors de la conversion ou transformation décrite dans l'exemple 4» EXEMPLE 4 ^ Phénoxyméthyl-pénicilline (pénicilline V) A une solution de 4,16 mmoles d'isocyanato-64pénicillanate de phénacyle dans 10 ml de toluène on ajoute une goutte de pyridine et 632 mg (4,16 mmoles) d'acide phénoxy-acétique, en 10 agitant et faisant barboter de l'azote dans la solution. Après agitation durant 6 heures à température ambiante, le toluène est éliminé du milieu réactionnel par évaporation sous pression réduite» On ajoute 8 ml de diméthylformamide purifié. On verse ^ ensuite 615 mg (4,16 mmoles) de thiophène-oxyde de potassium dissous dans 2 ml de diméthylformamide. On agite 30 mn à température ambiante, on ajoute 32 ml d'acétone; le précipité est filtré, lavé à l'acétone, et séché sous pression réduite. On obtient 820 mg (rendement 50 %) du sel de potassium 2q de la phénoxyméthyl-pénicilline, chromatographiquement pure. EXEMPLE 5 Phénoxyméthyl-pénicilline (pénicilline V) ' On ajoute sous azote 0,2 ml de pyridine et 1,81 g (11,9 mmoles) d'acide phénoxy-acétique à 15 ml d'une solution de OC J 11,9 mmoles d'isocyanato-6 pénicillanate de triméthylsilyle dans le toluène. Le mélange réagit pendant 6 heures à température ambianteo Le volume est porté à 100 ml avec de l'acétate d'éthyle; on ajoute 50 ml d'eau et ajuste le pH à 2. La couche d'acétate d'éthyle est lavée à l'eau, séchée, et concentrée jusqu'à un volume de 50 ml. On ajoute goutte à goutte 110 ml d'éther, le précipité formé est filtré, le filtrat est traité avec une solution d'éthylcapronate de potassium conduisant à la précipitation du sel de potassium de la phénoxyméthyl-pénicillinea Rendement 60$„ 35 EXEMPLE 6 q-phénoxypropy1-pénicilline (propicilline) On fait réagir comme ci-dessus 1'isocyanato-6 pénicillanate de triméthylsilyle avec l'acide a-phénoxybutyriquee 69 20550 13 2011238 A pH 6,5 l'ester silylique passe dans la phase aqueuse. La pro-picilline est ensuite extraite, par décantation, de cette phase au moyen d'un mélange d'éther et d'acétate dféthyle (3:1), la couche organique est séchée, concentrée et diluée avec de l'éther<> 5 Une solution de méthylcapronate de potassium fait précipiter la propicilline; rendement 25 EXEMPLE 7 Benzyl-pénicilline (pénicilline G) A une solution de 11,9 mmoles d*isocyanato-6 pénicillanate de triméthylsilyle dans le toluène, on ajoute 1,62 g (11,9 mmoles) d'acide phénylacétique et 0,2 ml de pyridine» On fait réagir 4,5 heures à température ordinaire; le volume est porté à 100 ml avec de l,acétate d'éthyle. La décomposition de l'ester silylique ^ est effectuée avec 30 ml d'eau glacée et acidifiée à pH 2,5. De la phase organique on obtient la benzylpénicilline avec un rendement de 35 $>• EXEMPLE ê q-phénoxycarbonylamino-benzyl-pénicilline PO De façon analogue à parti? de 1*isocyanato-6 pénicillanate de triméthylsilyle et de l'q-phényl-N-phénoxycarbonyl-glycine, on obtient l'q-phénoxycarbonylamino-benzyl-pénicilline (carbobenzoxy-ampicilline). Rendement (50 $), Le groupe carbobenzoxy clivé selon les méthodes connues, ^ notamment par hydrogénation, donne 1'q-aminobenzyl-pénicilline. EXEMPLE 9 q-bromobenzyl-pénicilline On obtient de même avec 50 fo de rendement l'a-bromo-30 benzyl-pénicilline à partir de 1*isocyanato-6 pénicillanate de triméthylsilyle et de l'acide a-bromophényl-acétique. EXEMPLE 10 q-cyanobenzyl-pénicilline 3 j- On fait réagir des quantités équivalentes isocyanato-6 pénicillanate de triméthylsilyle avec l'acide a-cyanophényl-acétique. Dès que le dégagement de 00^ a cessé, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée. A pH 6,5 une phase toluénique 69 20550 14 2011238 est séparée par addition d'éther» La phase aqueuse est extraite avec la méthylisobutylcétone à pH 2,5® On lave à l'eau glacée et sèche la phase organique, on concentre et traite avec un léger excès de cyclohexylamine jusqu'à 5 ce que aucune précipitation n'ait lieu» On filtres le précipité qui contient principalement de la N,N'-dipénicillane-6-ylurée mélangée à la pénicilline désirée est trituré avec de la méthylisobutylcétone afin d'extraire la pénicilline» Cet extrait est ajouté au filtrat précédent qui contient la plus grande partie du 10 sel de cyclohexylamine de la a-cyanobenzyl-pénicilline. On ajoute de la méthylisobutylcétone afin de chasser l'excès de cyclohexylamine sous pression réduite. Par concentration de la solution on-prédpite le sel de 1'a-cyanobenzyl-pénicilline avec la cyclohexylamine; rendement 50 15 La structure de cette pénicilline a été établie par les spectres IR et RMP. Le spectre RMP présente une forte ressemblance à celui de 1* a-carboxy-benzyl-pénic illine (carbénicilline). Dans le spectre RMP de la DL-a-cyanobenzyl-pénicilline les formes D et L différent par l'absorption des liaisons Cg-H, 20 C^-H, et CH3 en C^. Résultats : étalon interne sulfonaté (5) de diméthyl-2,2-sila-2-pentane antibiotique : solution du sel de potassium dans DgO CH3 1,50; 1,45 (3 protons) 1,50 {3 protons) 25 C2-H 4,22; 4,25 Ca~H 4,6? (l'acide libre dans CDCl^ présente deux absorptions) C5-H et C6-H 5,34 —^ 5,67 C6H5 7,62 N-H 7,2 —> 7,5 30 L * a-cyanobenzylpéni cilline possède une bonne activité antibactérienne. EXEMPLE 11 Acide (N*-naphtyl-1'-uréido)-6 pénicillanique (naphtyl-1'-uréido-35 pénicilline) A 2,145 g (15 samoles) de naphtyl-1 -aminé, et deux gouttes de pyridine dissoutes clans 50 ail de toluène, on ajoute une solution 69 20550 15 2011238 de 13,4 ml de 10 mmoles dfisocyanato-6 pénicillanate de triméthylsilyle dans le toluène, en atmosphère sèche à 35°C pendant 10 mn. La réaction est faiblement exothermiqueo On agite une heure à 0°Co Selon une chromatographie sur couche mince,90$ de 1*isocyanate 5 est transformé® De l'air humide est introduit dans la solution, le précipité visqueux obtenu est lavé avec de l'éther de pétrole et séchéo Le précipité (3,47 g) contenant comme impureté principale l'excès de naphtyl-1 -aminé, est dissous dans 65 ml d'acétone 10 sèche, on ajoute 11,3 mmoles de N-éthylpipéridine. On obtient 2,62 g (rendement 53 fo) du sel cristallin du sel de l'acide (N'-naphtyl-1*~uréido)-6-pénicillanique de N-éthylpipéridine® Analyse élémentaire (C,H,N,0 et S) pour G26^34^4^4^ Trouvé 62,21 fo 7,11 fo 10,64 fo 6,25 1° (13,79 f) La structure a été confirmée par les spectres IR et RMP. Le spectre RMP du sel de potassium de l'antibiotique en solution dans l'hexadeutéro-diméthylsulfoxyde donne les valeurs suivantes : 25 CH3 1,57 et 1,64 C2-H 4,03 C5-H et C6-H 5,42 et 5,64 Le spectre IR (avec disques de KBr) du sel de la N-éthyl-pipéridine donne les bandes d'absorption suivantes pour les grou-pes carbonylë : C0 ((3-lactame) 1772 C0 (groupe uréido) 1700 GO (carboxylate) 1595 Calculé C 62,62 fo H 6,87 % N 11,24 fo S 6,42 fo 0 12,84 $ 69 20550 16 2011238 EXEMPLE 12 Acide (N'-naphtyl«2'ruréido)-6 pénicillanique (naphtyl-2-uréido-pénicilline ) On opère comme dans l'exemple 11. On obtient le sel de la N-éthylpipéridine de l'acide (Nî-naphtyl~2*-uréido)-6 pénicillanique avec un rendement de 68 f>e II s'agit d'une nouvelle pénicilline. Analyse élémentaire (C,H,N et S) pour C2£ H34N4°4S 10 Calculé Trouvé C 62,62 fo 62,22 % H 6,87 fo 7,08 fo. N 11,24 fo 10,66 fo S 6,42 fo ' 6,24 fo 1-> Spectre IR (avec disques de KBr) dû sel de la N-éthyl pipéridine donne les absorptions suivantes pour les groupes carbonyle : 1770 (CO p-lactame) 1700 (CO uréido) 20 1600 (carboxylate) EXEMPLE 13 Acide (N'-phényluréido)-6 pénicillanique (phényluréido-pénicilline) On ajoute une solution de 0,01 mmole d*isocyanato-6 25 pénicillanate de triméthylsilyle dans 15 ml de toluène à une solution de 1,1 ml (0,012 mmole) d'aniline purifiée et deux gouttes de pyridine dans 50ml de toluène, à 35°C pendant 10 mn , en faisant circuler un courant d'azote. La réaction est exothermique® Selon les mesures chromatographiques sur couche mince la transformation 30 de l'isocyanate en uréide est totale en 5 mn après l'addition. Le milieu réactionnel est refroidi au bain de glace et on fait barboter de l'air humide pendant 2 heures» On centrifuge et lave le précipité successivement avec 3 parties de toluène et 2 parties d'éther de pétrole; 35 rendement 2,6 g. De la liqueur mère on extrait 0,6 g. Le rendement total est de 3,2 g (théorie 3,3 g). La chromatographie sur couche mince montre que le produit ne contient aucun autre dérivé de la péni- 69 20550 17 2011238 cillineo Les spectres IR et RMP vérifient les résultats attendus. g du sel cristallin de la N-éthylpipéridine de l'acide (N'-phényluréido)-6 pénicillanique sont obtenus par dissolution de 1,6 g de l'uréidopénicilline dans l'acétone et en ajoutant 5 une quantité équivalente de N-éthylpipéridine„ Analyse élémentaire (C,H,N,0 et S) pour C22H32N4°4S Trouvé 58,51 f> 7,36 % 12,42 fo 7,03 % (14,68 %) D'une manière analogue à celle décrite ci-dessus en 15 employant au lieu de lfaniline les aminés suivantes : o-méthylaminobenzylamine diméthylamino-2-éthylamine diméthylamino-3-propylamine morpholino-3-propylamine 20 bis(hydroxyéthyl}amino-3-propylamine (N-méthylanilino}-2-éthylamine morpholino-2-éthylamine dibutylamino-3-propylamine méthyl-4-pipérazino}-3-propylamine on prépare les dérivés uréido-6 substitués suivants qui sont isolés sous forme de zwitterions par concentration sous vide du solvant de la réaction : acide o-méthylaminobenzyl)-uréido/-6-péni cillanique acide ZFM diméthylamino-2-éthyl)-uréido7-6-pénicillanique acide * - (diméthylamino-3-propy1)-ur éidoj-6-pênicillanique acide /N*-(morpholino-3-propyl)-uréidoj-6-pénicillanique acide /N'-(bis/hydroxyéthyl7amino-3-propy1}-uréidoj-6-pénicillanique acide /N '- (/N~méthylanilino7-2~éthyl)-uréidoj-6-pénicillanique acide morpholino-2-éthyl)-uréido7-6-pénicillanique ^ acide £T«-( dibutylamino-3-propy1l-uréidoj-6-pénicillanique acide ^'-(/méthyl^-pipérazinoj^-propylj-uréidoj-ô-pénicillanique Calculé C 58,91 $ H 7,19 % N 12,49 $ S 7,13 fo 0 14,28 fo 69 20550 18 2011238 Si on remplace l'aniline par la adamantyl-1-aminé ou la dichloro-2,6«=aniline on prépare respectivement les acides (Nt-adamantyl-uréido}"6 et /N * - ( diehloro-2,6-phényl ) -ur éido7™6-pénicillaniques que lton isole par concentration sous vide du 5 solvant de la réaction et trituration avec le diéthyléther0 .Ces nouveaux composés possèdent une activité biologique» Les spectres IR montrent les bandes dT absorption caractéristiques des structures indiquéeso Les spectres RMP sont aussi conformes pour les structures envisagées» 10 Par exemple les spectres RMP des molécules suivantes peuvent être analysés ainsi (valeurs en ppm) s - acide -(diméthylamino-3-propyl}-uréidoj-6-péni cillanique dissous dans 1♦hexadeutéro-diméthylsulfoxyde „ C^-CH^ (6 protons) 1,53 et 1,63 15 C2H2 (2 protons) 1,4 - 2,0 (multiplet peu net) N(CH3)2 2,82 N-CH2 (4' protons) 2,97 - 3,20 (deux triplets coïncidants, J ££ 7 eps) C2-H 4,28 20 C5-H et C6-H 5,33 - 5,63 (multiplet) N-H (2 protons) 6,5 - 6,9 - acide ~(morpholino-3-propyl)-uréidoj-6-pénicillanique C^-CH^ (6 protons) 1,52 et 1,60 CgHg (2 protons) 1,4 - 2,0 ^ N-CH2 (8 protons) 2,5 - 3,3 0-CH2 (4 protons) 3,45 - 3,95 C2-H 4,18 C5-tH et C6-H 5,33 - 5,67 N-H (2 protons) 6,2 - 6,8 30 EXEMPLE 14 Acide /N'g-(o-méthoxyphényl)-uréido7°-6^oénicillanique Dans une atmosphère sèche on ajoute goutte à goutte à 35°C pendant 7 mn une solution de 10 mmoles dsisocyanato-6 pénicil-lanate de triméthylsilyle dans 13.6 ml de toluène, à une solution de 1,7 ml (15 mmoles ) d?o-métïioxy~aniline dans 50 ml de toluène anhydre® La conversion de 1«isocyanate sa urêide est quantitatives 69 20550 19 2011238 On fait passer dans la solution de l'air humide, le précipité est filtré et lavé à l'éther de pétrole0 On sèche dans un dessiccateur sous vide et recueille 3,85 g. Le précipité est redissous dans 60 ml d'acétone, on 5 filtre. On ajoute 1,41 ml de N-éthylpipéridine dans 25 ml d'acétone ce qui fait précipiter 3,48 g du sel de la N-éthylpipéridine de l'acide /ÏÏ1-(o-méthoxyphényl)-uréido^-6 pénicillanique, hydraté avec 1/2 mole d'eauo En concentrant la liqueur mère on recueille 350 mg de 10 produit pur, rendement global 7Û %a Analyse élémentaire pour C!23H34N405S' 1/2 H20 Calculé Trouvé C 56,67 fo 56,70 f> 15 H 7,14$ 7,24 % N 11,49 fo 11,09 fo S 6,57 fo 6,29 fo 0 10,13 fo (18,68 fo) Dans le spectre IR les bandes d'absorption des groupes 20 carbonyle sont : (C0 3-lactame) 1763 (C0 uréide) 1693 et 1673 (CO carboxylate) 1595 25 EXEMPLE 15 A- Acide /N'°(hydroxy~3-carboxy-4 ) phényl-uréido7-6 pénicillanique On fait réagir comme précédemment une solution de 16 mmoles d'acide O,0'-di(triméthylsilyl)-p-aminosalicyiique dans 70 ml de toluène, en présence de pyridine catalyseur, avec une 30 solution de 10 mmoles d'isocyanato-6 pénicillanate de triméthylsilyle dans 13 ml de toluène. Après agitation durant 10 heures à 35°C, l'isocyanate est complètement converti en dérivé tri-(triméthylsilyle) de l'uréido-pénicilline qui est un produit brut obtenu avec un rendement de 80 On opère comme dans les exemples 35 ci-dessus et on obtient avec environ 50 $ de rendement le sel amorphe de (mono)-N-éthylpipéridine de l'acide /N'-("hydroxy-3-carboxy-4)-phenyl-uréido/-6 pénicillanique, de pureté supérieure à 90$. Ce produit est identifié par ses spectres IR et RMP. 69 20550 20 2011238 10 B- De façon analogue les esters triméthylsilyliques et les sels de triéthylamine de l'acide anthranilique et de la D-phénylglycine réagissent avec 1'isocyanato-6 pénicillanate de triméthylsilyle pour donner les sels amorphes de N-éthylpipéridine des acides (N1-o-carboxy)-phényluréido-6, respectivement, (N'-a-carboxybenzyl-uréido)-6 pénicillanique. Le produit A et les produits B constituent de nouvelles pénicillines. C- Acide (N'y-icarbéthoxy)-méthyluréido-6 pénicillanique On verse goutte à'goutte à 35°C 10 mmoles d'isocyanato-6 pénicillanate de triméthylsilyle en solution dans 13 ml de toluène, dans line solution de 15 mmoles d'ester éthylique de la glycine dans le toluène. On agite quelques heures à 35 °C, l'isocyanate est transformé en deux produits (vérification par chromatographie ^ sur couche mince) dont le plus important est l'uréidopénicilline désirée. On purifie et on obtient 2,24 g de cristaux du sel de N-éthylpipéridine de l'acide (N'-carbéthoxy)-méthyluréido-6 pénicillanique. Le spectre IR permet de vérifier la structure. 20 L'analyse élémentaire pousc C20H34N4° donne : Calculé Trouvé C 52,39 % 52,54 f> H 7,47 % 7,49 $ N 12,22 f, 12,11 fo S 6,96 fo 7,01 fo 0 20,94 fo (20,85 fo) En opérant comme dans la partie A plus haut mais en , employant le dérivé 0,N-di(triméthylsilyle) de l'un des acides 20 aminés suivants au lieu de l'acide p-aminosalicylique î acide p-aminobenzoïque tryptophane acide a-aminocyclohexanepropionique acide amino-1-cyclopentanecarboxylique. 35 Les dérivés uréido-6 substitués sont préparés et isolés par concentration sous vide du solvant et trituration avec le diéthylét-her; 25 69 20550 21 2011238 10 acide ^ï*-(p-carboxyphényl}-uréide>7-6-pénicillanique acide ^f'-(^ndolyl-37-2-carboxy-1-éthyl}-uréido7-6-pénicillanique acide -cy clohexyl-2-carboxy-1-éthyl)-urêido7-6-pénicillanique acide -mercapto-2-carbéthoxy-l-éthyl)-uréidoj-ô-pénicillanique acide /ÏÏ'-carboxy-1-cyclopentyl)-uréido/-6-pénicillanique Ges nouveaux acides pénicillaniques ont une activité biologique et des spectres IR et RMP conformes aux structures données. EXEMPLE 16 Acide (N'-n-butyl)-uréido-6-pénicillanique A partir de 10 mmoles d*isocyanato-6 pénicillanate de triméthylsilyle et 21 mmoles de n-butylamine en présence d'un peu de pyridine , on obtient un produit cristallisé sous forme de sel 15 de N-éthylpipéridine de l'acide (N*~n-butyl)-uréido-6 pénicillanique 1,6 g• L'analyse élémentaire pour C20%6^4^4^ donne : Calculé Trouvé C 56,05 fo 55,93 fo H 8,47 fo 8,60 f» N 13,08 fo 13,16 fo S 7,47 fo 7,52 fo 0 14,93 fo (14,79 fo) 25 EXEMPLE 17 Acide (N'-cyclohexyl-uréido)-6 pénicillanique On fait réagir comme dans l'exemple 16 1*isocyanato-6 pénicillanate de triméthylsilyle avec la cyclohexylamine qui donne quantitativement une substance amorphe, pure chromâtographiquement« 3° 1,8 g de ce produit sont convertis en sel de N-éthylpipéridine de l'acide (N'-cyclohexyl-uréido}-6 pénicillanique; rendement 1,3 g Analyse élémentaire pour C22H38N4°4S Calculé Trouvé 35 C 58,13 fo 57s88 % H 8,43 fo 8,55 $ N 12,33 fo -15,19 f S 7,04 $ 6,95 fo O 14,07 JÊ {14,43 fl) . 20 69 20550 22 2011238 EXEMPLE 18 Acide /P-(pénicillane-ô-yl)-uréido7-6 pénicillanique On fait réagir en quantité équivalente, dans le toluène en présence de pyridine, 1»isocyanato-6 pénicillanate de triméthyl-^ silyle et 1*amino-6 pénicillanate de triméthylsilyle à la température ordinaire. Un précipité se forme avec un rendement de 50 $, il s'agit d'un produit pur selon la chromatographie sur couche mince. L'identification de la substance le /ÏÏ*-(pénicillane-6-y1)-uréido/-6 pénicillanate de di(triméthylsilyle) est contrôlée par les spectres IR et RMP. L'hydrolyse acide donne l'acide dicarboxylique sous forme de cristaux de mono-éthérate. L'analyse élémentaire et S) pour C^H^N^SgO^, (C2H^)20 donne 15 Calculé Trouvé N 10,53 fo 10,70 fo S, 12,03 $ 12,08 fo Ce nouveau composé qui présente des activités biologiques peut être encore isolé à l'état ]pur par décomposition de l'iso-cyanato-6 pénicillanate de triméthylsilyle dans l'eau où il constitue l'élément le plus important. 20 - Spectre RMP de l'acide libre dans CDCl^ CH3 1,59 et 1,68 25 C2-H 4,33 C5-H et C6-H 5,45 —3* 5,73 N-H 7,07 (doublet J ~ 9 eps) - Spectre RMP de l'ester di(triméthylsilylique) dans CDCl^ - 0Si(CH3)3 0,33 30 CH3 1s54 et 1,60 G2-H 4,36 C5-H et C6-H 5,50-^5,78 N-H 6,47 - Spectre IR du sel de potassium 35 C0 ( {3-lactame} 1760 G0 (uréide) 1665 C0 (carboxylata) 1600 69 20550 23 2011238 exemple: 19 On fait réagir comme dans les exemples précédents 10 mmoles d*isocyanato-6 pénicillanate dé triméthylsilyle avec une 5 suspension de 15 mmoles de benzimidazole dans le toluène. La conversion s*effectue plutôt rapidement à 35 °C sans dégagement de chaleur apparenta On fait passer de l'air humide dans la solution à 0°C et un produit pur (3,7 g) précipité» 1 g de ce produit est tlissous dans un mélange de 15 tnl 10 d'éthanol et 50 ml d'éther. On ajoute une solution de 275 mg de cyclohexylamine dans 10 ml d'éther» Des cristaux cristallins précipitent,on les lave avec de l'éther, les sèche ; rendement 700 mg» Ce dérivé qui est nouveau présente des activités 15 biologiques. Analyse élémentaire pour C22H29N5°4S Calculé Trouvé C 57,50 fo 56,76 fo 20 H 6,36 fo 6,55 f> N 15,24 1» 15,06 % S 6,96 fo 7,22 f> 0 13,94$ (14,41 f>) Le spectre IR du sel de la cyclohexylamine donne entre 25 autres les bandes d'absorption suivantes pour les liaisons car-bonyle : C0 ((3 -lactame ) 177â C0 (uréide) 1705 C0 (carboxylate) 1590 30 EXEMPLE 20 * Acide (N'-méthyl-N'-phényl)-uréido-6 pénicillanique D'une façon analogue on fait réagir 1'isocyanato-6 pénicillanate de triméthylsilyle avec la N-méthylaniline. Selon l'analyse chromatographique sur couche mince la réaction donne au moins 85 $ de la pénicilline désirée» Le produit de "la réaction est versé dans une solution glaciale tamponnée à pH 7® Le pH de la couche aqueuse est ajusté à 2 en dessous d'une couche d'acétate 69 20550 24 2011238 15 de butylêj celle-ci: est lavée-, " séchée'et par addition d*hexanoate de potassium cristallise le sel de potassium de l'acide (N^-méthyl-N*-phényl-uréido)-6 pénicillanique qui est biolôgiquement actif. Le spectre RMP de lTacide libre "dans CDC13 donne : CH3 1,42 et 1,52 N-CH3 3,59 C2-H 4,33 ■ C5-H et C6-H 5,48-^5,78 NH 5917 (doublet, J Cri 9 eps) 10 C6H5 7,3 Le spectre RMP du sel de potassium dans D20 donne les valeurs suivantes ï ch3 1, 39 et 1,49 N-ch3 3,23 c2-h 4,21 c(j-h et c6-h 5,43 C6H5 7,38 -> 5,63 (un quartet AB apparemment régulier J Û=L 4 eps) 20 Le spectre IR révèle les bandes suivantes : CO (p-lactame) 1775 CO (uréide) 1673 CO (carboxylate) 1600 25 EXEMPLE 21 Benzyloxy-pénicilline (benzylearbamate de 1«acide amino-6 péni c illani que) 30 35 Une solution de 10 mmoles dîisocyanatd-6 pénicillanate de triméthylsilyle dans 13,4 ml de toluène est évaporée à sec à température ambiante sous pression réduite. A 1*isocyanate solide on ajoute 10 ml dîalcool benzylique fraîchement distillé et 0,1 ml de pyridine à 0°C. On agite 45 mn à température ambiante. Selon la chromatographie sur couche mince la conversion de l'isocyanate en benzyloxypénicilline sseffectue à 70 %a Le mélange réactionnel est dilué avec 125 ml d?éther et extrait 3 fois avec un tampon phosphaté 1 M à pH 7, (au total 1,00 ml). 69 20550 25 2011238 La couche aqueuse est acidifiée sais une couche d'éther de 50 ml à pH 2,5. La phase éthérée est décantée et la phase aqueuse extraite une fois avec 25 ml d'éther,, Les extraits éthérés sont associés et séchés sur sulfate de calciumc Après filtration 5 on traite la solution avec de la N-éthylpipéridine dissoute dans 15 ml d'acétone. L'huile résultante est éliminée et laissée reposer 12 heures à 0°C pour cristalliser«, On filtre, lave deux fois à l'éther et une fois avec de l'acétone, sèche sous vide (dessÈcateur)„ On obtient 1 g de sel 10 cristallin pur de la N-éthylpipéridine de benzyloxypénicilline. La structure est vérifiée au spectre IR0 Analyse élémentaire pour ^23^33^3^5^ Trouvé 59,22 fo 7,29 f> 8,58 fo 6,69 $ (10,22 fo) 20 D'une manière analogue en substituant les alcools suivants : quinuclidinol-3 morpholino-2-éthanol diméthylamino-2-éthanol et sous addition de pyridine les dérivés suivants de l'acide pénicillanique du type uréthane sont obtenus et isolés par concentration sous vide du solvant de la réaction et trituration dans l'éther î (quinuclidinyl-3-oxy)-pénicilline 3 0 .(morpholino-2-éthoxy}-pénicilline (diméthylamino-2-éthoxy ) -pénicilline En remplaçant l'alcool benzylique par le diméthylasaino-2-éthylmercaptan et sans addition de pyridine, on prépare la - 2^ (diméthylamino-2-éthylmercapto}-pénicilline® Toutes ces nouvelles pénicillines sont douées d'activités biologiques, les spectres IR et RMP vérifiant les structures proposées. Calculé C 59,59 $ H 7 ,18 fo N 9,07 fo S 6,94$ 0 17,22 $ 69 20550 26 2011238 15 EXEMPLE 22 Ethyloxypénicilline (éthyl~carbamate de l'acide amino-6-pénicillanique) Dfune façon analogue le sel amorphe de cyclohexylamine 5 de l'éthyloxypénicilline (rendement 2g) est obtenu à partir de 10 mmoles d»isocyanato-6 pénicillanate de triméthylsilyle. Ce composé biologiquement actif qui est pur au moins à 90 possède les spectres suivants î Spectre RMP du sel de cyclohexylamine dans CDCl^ ï 10 C3-CH3 t;58 et 1,64 CH3 ( éthyle} 1,27 ( quartet î J 2sL ? eps ) CH2 (éthyle) 4,21 (triplet : J Ci 7 eps) C2-H 4,24 C5-H et C6-H 5,42 —'5,70 ;>N-C-H 3,0 NH2 et GOOH 7,67 Spectre IR des fonctions carbonyle du sel de cyclohexy lamine î 20 CO (p-lactame) 1780 C0 (ester carbamique) 1715 C0 (carboxylate) 1620 EXEMPLE 23 (p-méthoxypàényloxy)-pénicilline (p-mêthoxyphényl-carbamate de l'*aeide amino-6-péni cillaniqus ) On dissout 22 mmoles de p---méthoxy-phénol et 0,3 mmole de diacétate de dibutylêtain dans 10 ml de toluène. Sous atmosphère d,azote on verse goutte à goutte 20 lamoles d* isocyanato-6 pénicil-30 lanate de triméthylsilyle en solution dans 40 ml de toluène en agitant à 65 °C pendant une heur©® On poursuit l*agitation pendant 75 mn à cette température. La chromatographie sur couche mince montre que tout 1Tisocyanate a été transformé; et le composé souhaité a été formé arec un rendement de 50 35 On ajoute une solution diluée de soude, le mélange réac tionnel est versé dans de ifeau glacée sous agitation,, A pH 6,0 le toluène est extrait avec de l*éther et la phase aqueuse est extraite une fois avec de l5êfcher0 la couche- aqueuse est acidifiée à pff 3,.^ â 0®C sur une couch© êthêrés^ la couche- aqueuse 69 20550 27 201T238 acide est extraite deux fois avec un peu d'éther. Les trois extraits sont alors rassemblés, lavés trois fois avec un peu d'eau glaciale et séchés sous sulfate de calcium. Cet extrait contient de la p-méthoxyphénoxypénicilline à un degré de pureté de 85 % mesuré par 5 chromatographie sur couche mince. A 0°C l'éther est évaporé sous vide, l'huile restante est lavée trois fois avec un peu d'éther froid. L'huile est dissoute dans l'acétone à froid, et goutte à goutte on verse tin léger excès de N-éthylpipéridine dissoute dans de l'acétone. Quelques gouttes 10 d'éther induisent la cristallisation. On filtre, lave à l'éther et l'acétone et sèche„ On obtient 4 g de cristaux qui contiennent au moins 85 $ du sel de N-éthylpipéridine de la p 15 .. Spectre RMP du sel de N-éthylpipéridine dans CDCl^ : CH3 1,65 et 1,70 0-ch3 3,78 c2-h . 4,40 c5-h et c6-h 5,3-^ 5,72 n-h 5,90 c6h4 6,67-» 7,33 Selon le même procédé à partir du phénol et du p-bromo-phénol on obtient respectivement les phényloxy- et p-bromophényl-oxy-pénicillines, avec pour catalyseurs de petites quantités de t-butylate de potassium ou diacétate de dibutylétain. EXEMPLE 24 Nafcilline (éthoxy-2'-naphtyl-1)-pénicilline 3S4 g (0,14 mmole) de magnésium en copeaux sont ajoutés 30 à une solution de 15 g (0,06 mmole) de bromo-1-éthoxy-2-naphtalène dans 100 ml d'éther anhydre. En agitant vigoureusement sous atmosphère d'azote le mélange est porté au reflux jusqu'à ce que la réaction commence. Pendant 4 heures on ajoute goutte à goutte 11,28 g (0,06 mmole) de dibromoéthane dans 60 ml d'éther au milieu réac- 35 tionnel à l'ébullition. Le réactif de Grignard précipite. On enlève par évaporation 40 ml d'éther et on ajoute 50 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange qui peut être plus facilement agité à présent, est refroidi 69 20550 . 28 a* 2011238 à -40°C» On verse goutte à goutte 0,037 mmole d*isocyanato-6 pénicillanate de triméthylsilyle en solution dans 73 ml de toluène» On agite 20 mn à -30"C* Avec de l'acide phosphorique on verse simultanément la solution dans 200 ml d'eau glacée» On ajuste le 5 pH à 6,5 et la phase organique est séparée» A pH 6,5, la phase aqueuse est extraite deux fois à l'éther. Les phases organiques sont rassemblées et extraites deux fois avec 50 ml d'eau glacée à pH 6,5® Les phases aqueuses impures contenant toute la nafcilline formée sont rassemblées» Sous une couche d'un mélange d'éther et 10 d'acétate d'éthyle (3:1) le pH de la couche aqueuse est ajusté à 4,3 avec de l'acide phosphorique» Par extraction (trois fois) toute la nafcilline est reprise dans la couche organique» On lave à l'eau, sèche sur du sulfate de magnésium et 1*évaporation à sec donne 5,1 g de nafcilline cristalline sous forme d'acide libre. 15 La liqueur mère fournit un second jet de nafcilline (3,02 g); rendement global 8,12 g (53 %)• Ce produit fond à 136-140°C et le spectre IR est identique à celui de l'exemple standard de préférence. L'analyse microbiologique permet de trouver dans ce composé 89 $ de 20 nafcilline. EXEMPLE 25 A- g-carboxy-benzylpénicilline (carbénicilline) 3,87 g (18 mmoles) d'acide a-bromophényl-acétique sont 2£j silylés dans 80 ml de toluène avec 2,9 ml de triméthylchlorosilane et 2,65 ml de triéthylamine. Après repos de 90 mn le chlorhydrate de triéthylamine précipite, on le filtre, et on concentre la solution jusqu'à 55 ml. Sous azote on vei*se cette solution dans 18 ml d'éther 20 refroidi à -60°C et contenant 18 mmoles de butyllithium. On agite 90 mn à -60°C; ajoute 15 mmoles d'isocyanato-6 pénicillanate de triméthylsilyle en solution dans 20 ml de toluène, goutte à goutte pendant 30 mn, en maintenant à -60°C. On agite encore une heure à -60°C, puis le mélange réactionnel est versé dans 200 ml d'un tampon de phosphate 0,25 M (pH = 7) à 0°C. Par centrifugation on élimine une petite quantité de produit solide. Les phases sont séparées et le pH de la phase aqueuse est ajusté à 4,5. Un sous-produit est extrait par la 69 20550 29 2011238 méthylisobutylcétone. Le pH de la couche aqueuse est ensuite ajusté à 3 et on extrait plusieurs fois avec la méthylisobutylcétone» De 1*extrait final le sel disodique de la carbénicilline est obtenu selon la technique usuelle avec le méthylcapronate de sodium; 5 rendement 3,2 g (50$)* Le produit est contrôlé au moyen des spectres IR, RMP, et antibactériense B- L'a-carboxy-benzylpénicilline peut encore être obtenue selon une autre méthode On dilue une solution de 10 mmoles de butyllithium dans l'éther avec de l'éther de pétrole; on ajoute line quantité équivalente de tétraméthyléthylène-diamine. On refroidit à -60°C; on ajoute goutte à goutte une quantité équivalente de phénylacétate de triméthylsilyle dissous dans le toluène. La suspension est agi-^ tée 4 heures à -60°C; on ajoute toujours à -60°C goutte à goutte une quantité équivalente d*isocyanato-6 pénicillanate de "triméthylsilyle en solution dans le toluène. On agite quelques heures à -60°C. Enfin le mélange réactionnel est traité et unifié comme précédemment. Cette méthode donne aussi le sel disodique de la 20 carbénicilline. EXEMPLE 26 g-cyanobengylpénicilline En l'absence d'humidité et d'oxygène 3,52 g (27,5 mmolesh de naphtalène et 0,575 g (25 mmoles) de sodium réagissent dans 45 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite 2 heures à température ambiante; puis durant 30 mn, on ajoute goutte à goutte 2,92 g (25 mmoles) de cyanure de benzyle en solution dans 7,5 ml de tétrahydrofuranne, la température étant maintenue en dessous de 35°C. La solution devient jaune. Durant 45 mn cette solution est ajoutée goutte à goutte à une solution refroidie (à -40°C) de 12,5 mmoles d'isocyanato-6 pénicillanate de triméthylsilyle dans 65 ml de toluène. On agite à -40°C pendant 90 mn; puis le mélange réactionnel est versé sous une agitation dans 150 ml d'eau glacée, en 3^ agitant en même temps de l'acide phosphorique dilué afin de maintenir le pH à 7. Les couches se séparent. La phase aqueuse est extraite 2 fois à l'éther; on ajoute 40 ml de méthylisobutylcétone à la phase aqueuse® L® mélange est agité et le pH amené à 3,5 69 20550 30 2011238 avec de l'acide phosphorique. La couche organique est séparée et la couche aqueuse est extraite à nouveau deux fois avec 40 ml de méthylisobutylcétone à pH 3,5. Les phases organiques sont rassemblées et lavées à l'eau glacée, on sèche et filtre. On ajoute 5 au filtrat de la cyclohexylamine. Le précipité (1,4 g) est lavé à l'acétone, il correspond à un produit secondaire comme le vérifie une analyse chromatogra-phique sur couche mince. Le filtrat et l'acétone de lavage sont versés dans 10 650 ml d'éther, il se forme tin précipité floconneux (3,58 g). La liqueur mère fournit un second jet de 300 mg, soit au total 3,88 g. G® produit contient le sel de cyclohexylamine de l'a-cyanobenzy1-pénicilline avec un degré de pureté de 70 15 Le rendement total de la réaction est au moins de 45 $ en a-cyanobenzyl-pénicilline. 69 20550 31 2011238 REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation des dérivés de l,acide isocyanato-6 pénicillanique de formule générale 15 C = N - CH CH' I N - /CH3 CH. CH E 10 (dans laquelle E représente un groupe aisément enlevable et rem-plaçable par l'hydrogène pour donner un radical carboxylique libre), procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir du phosgène avec un dérivé de l'acide pénicillanique répondant à la formule générale SK CH, H /\/ W - N - CH - CH C\CH 20 / ■N 3 CH - C 0 - E (où W représente un atome d'hydrogène ou un groupe facilement enlevable, et E est défini comme ci-dessus), dans un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction, afin, de transformer le groupe W-NH 25 en isocyanate sans modifier la structure du reste de la molécule, et récupérer, si nécessaire, l'acide isocyanato-6 pénicillanique à partir de ses esters selon des méthodes connues en soi. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à une température inférieure ou égale à 30 -20°C<> 3. Procédé selon Des revendications % ou 2, caractérisé ein ce que la réaction est effectuée en présence d'une base organique jouant le rôle d'agent de fixation d'acide. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce 35 que la base organique est une aminé tertiaire. 69 20550 32 2011238 5. Procédé selon les revénvendications 3 ou 4, caractérisé en ce que le chlorhydrate de la base est insoluble dans le solvant utilisée 6c Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé 5 en ce que W représente un atome d'hydrogène ou un groupe silyle R^Si— (où R représente un groupe alkyle inférieur, aryle ou aralkyle); et E représente un groupe silyle R^Si- ou R2Si\^ (R étant défini plus haut), ou un groupe acylalkyle. 7, Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé 10 en ce que W représente un groupe triméthylsilyle et E représente un groupe triméthylsilyle ou phénacyle substitué ou non substitué» 6. Dérivés de l'acide isocyanato-6 pénicillanique caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale : 15 /°H3 c « N - GH - CH O^jn 20 3 O .c N CH - ç - 0 - E // 1 0 dans laquelle E est défini comme dans la revendication71. 25 9» Dérivés de l'acide isocyanato-6 pénicillaniques selon la revendication à caractérisés en ce que E représente un groupe silyle R^Si- ou RgSiC^ , où R représente un groupe alkyle inférieur, aryle, aralkyle, ou acylalkyle. 10. Isocyanato-6 pénicillanate de triméthylsilyleo 20 11» Isocyanato-6 pénicillanate de phénacyle. 12., Procédé de préparation de dérivés de l'acide amino-6 pénicillanique substitués sur le radical aminé en 6, caractérisé en ce que l'on transforme le radical isocyanate d'un dérivé de l'acide isocyanato-6 pénicillanique de formule : 35 .S X \ ^CH, 0 = C = N - CH - CH C | ngh3 n _N CH - C - 0 - E f l 69 20550 33 2011238 (où E représente un groupe aisément enlevable et remplaçable par l'hydrogène) en radical aminé N-substitué par des méthodes connues en soi qui ne modifie pas le reste de la molécule, et en enlevant éventuellement le groupe E, par des méthodes connues, les esters 5 de l'acide amino-6-substitué pénicillanique. 13. Procédé selon la revendication 12 caractérisé en ce que le groupe isocyanate est transformé en groupe acylaminé par réaction avec un acide carboxylique» 14» Procédé selon la revendication 13 caractérisé en ce que 10 l'acide carboxylique répond à la formule X-CQOH, dans laquelle X représente un groupe ^ où est un groupe hydrocarboné éventuellement substitué, Rg est un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe cyano, ou -NH - COOY, ou OY (Y représentant un alkyle inférieur, ou aryle), et R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou aryle. 15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que 2q le groupe hydrocarbone représenté par , R^ et Y est un phényle ou alkyle• 16. Procédé selon les revendications 12 ou 13 caractérisé en ce que l'ester de l'acide isocyanato-6 pénicillanique réagit avec l'acide phénoxyacétique, a-phénoxybutyrique, phénylaeétique, 2^ a-bromophénylacétique, a-cyanophénylacétique ou l'a-phényl-N-phénoxycarbonyl-glycine. 17. Procédé selon la revendication 12 caractérisé en ce que le groupe isocyanato est transformé en un groupe aminosubstitué par réaction avec un composé ayant un atome d'hydrogène réactif, ou un composé organométallique. 1$0 Procédé selon la revendication 17, caractérisé«en ce que le composé organométallique'répond à une des formules : X-Me1, X-MeIIHal„ X-Me11! où Me représente un atome métallique, le chiffre I ou II indiquant 35 sa valence, Hal représente un atome d'halogène et a est défini comme dans la revendication 14. 69 20550 34 2011238 19o Procédé selon la revendication 1â,caractérisé en ce que le réactif organométallique est un dérivé du bromo-1-éthoxy-2»naphtalène, des acides et esters a-bromo-phénylacétiques, phénylacétiques ou du cyanure de benzyle» 5 20o Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que le radical isocyanate est transformé en groupe uréide par réaction avec une aminé ou un amide. 21o Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que lfamine ou l'amide est de formule i 10 R4~NH2> ">NH, R4-C0-NH2, R^-CO-NH r5 5 R5 où R^ représente un groupe alkyle inférieur, un groupe isocyclique, 15 un groupe aryle éventuellement substitué, ou un groupe de formule: «6 - « - ?» - „ - G00B7 (où R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe aryle; n et m sont des nombres entiers chacun compris entre 0 et 4; et Ry est un 20 radical alkyle inférieur), ou un groupe pénicillanyle; R^ représente un groupe alkyle inférieur; R^ et R^ pris ensemble peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle. 22. Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que l'aminé â hydrogène actif est l*a ou P-na pli ty lamine, l'aniline, 25 la N-méthylaniline, 1*o-méthoxyaniline, l'acide p-aminosalicylique, l'acide anthranilique, la D-phényIglycine, le glycinate d'éthyle, la butylamine, la cyclohexylamine, l'acide amino-6-péni cillanique ou ses esters, ou le benzimidazole. 23. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que 30 le groupe isocyanate est transformé en groupe uréthane par réaction avec un composé hydroxyle Y-0K où Y représente un radical hydrocarboné éventuellement substitué. 24. Procédé selon la revendication 23, caractérisé en ce que Y représente un groupe alkyle^ aryle ou aralkyle. 35 25 « Procédé selon la revendication 23, caractérisé en ce que le réactif hydroxyle Y-0H est l'alcool benzylique, l'éthanol, le phénol, le p-méthoxyphénol, ou le p-br omophéno1. 69 20550 35 2011238 26. Les acides pénicillaniques amino-6~substitués5 leurs esters et sels préparés par le procédé décrit dans l'une des revendications 12 à 25° 27« Acide ( N ® -naphtyl-2 ? -=ur éi do ) —6-p ëni cillani que, ses sels 5 et esters. 28o Acide ^'-(hydroxy-3 ,-carboxy-4t ~phényl)uréido7-6- pénicillanique, ses sels et esters. 29. Acide /KT-(o-carboxyphényl)uréido7'=-6-pénicillanique, ses sels et esters. 10 30o Acide ^N,-(a-carboxybenzyl)uréido7-6-pénicillanique, ses sels et esters. 31. Acide /ÏÏ1- ( pénicillanyl-6 )uréido7™6=»pênicillanique, ses sels et esters. 32. Benzimidazolyl-6~pénicilline3 ses sels et ses esters. 15 33» Acide (N *-méthyl-N *-phényluréido}-6-pénicillani que, ses sels et esters. 34® Acide -(o-méthylaminobangyl}uréidcj^ô-pênieillanisîss ses sels et esters. 35» Acide /N * - (diméthylamino-2-éthyljuréidoj-6-pénicillanique, 20 ses sels et esters. 36. Acide /P -(dimêthylamino-3-propyl)uréido7'-6-pénicillanique3 ses sels et esters. 37. Acide /ïï*-(morpholino-3-propyl)uréido/-6-pénicillanique, ses sels et esters. 25 38. Acide ^Nf-(bis /hydroxyéthyl/amino-3-propyl)-uréido/-6- pénicillanique, ses sels et esters. 39. Acide ^N'-( /îï-méthylanilino/-2-éthyl)-uréido7-6-pénicil-lanique, ses sels et esters. 40. Acide /¥'-(morpholino-2-éthyl)-uréido/-6-pénicillanique} 30 ses sels et esters. 41. Acide /ÏÏ*-(dibutylaraino-3-propyl)-uréido/-6~pénicillaniques ses sels et esters. 42. Acide /$*-{ /méthyl~4~pipérazino7'-=3-propyl)-urêidoJ-6-pénicillaniques ses sels et esters., 35 43o Acide {N *-adamantyluréido)-6-pénicillanique 3 ses. sels et esters. 44o Acide /ÏÏ*-(dichloro-2s 6-phényl)-uréicb^-é-pénicillanique, ses sels et esters. 69 20550 36 2011238 45. Acide /N"T-(p-carboxyphényl)-uréido7-6-pénicillanique, ses sels et esters. 46. Acide /P-(/indolyl-37"-2-carboxy-1-éthyl )-uréido/-6-pénicillanique, ses sels et esters. 5 47® Acide /ïï*-(cyclohexyl-2-carboxy-1-éthyl)-uréido/-6- pénicillanique, ses sels et esters® 48. Acide -jp -(mercapto-2-carbéthoxy-1-éthyl)-uréido/-6-pénicillanique, ses sels et esters. 49. Acide -(carboxy-1-cyclopentyl)-uréido/-6-pénicillani-10 que, ses sels et esters® 50. (Quinuclidinyl-3-oxy)-pénicilline, ses sels et esters. 51. (Morpholino-2-éthoxy)-pénicilline, ses sels et esters. 52. (Diméthylamino-2-éthoxy)-pénicilline, ses sels et esters. 53. (Diméthylamino-2-éthylmercapto)-pénicilline, ses sels 15 et esters . 54® Compositions pharmaceutiques comprenant comme principe actif au moins un dérivé de la pénicilline selon l'une des revendications 27 à 53, ou ses sels non toxiques et ses esters. 55. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 54, 20 caractérisé en ce que 1*administrâtion du principe actif s'effec-tue per os ou par injection.