FR 2004597 A1 19691128 FR 6908281 A 19690321 69 08281 1 2004597 La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de certains dérivés de l'acide 1-benzoyl-2-méthyl-3-in-dolyl-acétique substitué en 5, et notamment de l'acide 1-p-chloro-benzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl-acétique et de l'acide 1-p-5 chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylamino-3-indolyl-acétique. Ces deux derniers composés ont été décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique No. 3-161.654 du 15 décembre 1964, et sont utiles dans l'industrie pharmaceutique. L'invention concerne un nouveau procédé de préparation de 10 composés de formule I chgcooh ch3 I dans laquelle est un groupe alcoxy (de préférence alcoxy inférieur comme méthoxy etc.) ou dialcoylamino (de préférence dialcoylamino inférieur comme diméthylamino etc.). La demanderesse a déterminé que les acides ïï-aroyl-3-indo-15 lyl acétiques peuvent être préparés par réaction d'acides di-halo-penténoxques avec des aminés acylées et que les produits finals obtenus sont des agents anti-inflammatoires précieux et puissants. Cette nouvelle condensation utilisant une N-p-chlorobenzoyl-aniline substituée en position para avec un acide 2,3-dihalopent-20 (3)-énoïque peut être conduite à température élevée en présence d'une base sans décarboxylation appréciable de l'acide, ni hydrolyse du groupe aroyle. Il en résulte une cyclisation presque immédiate du produit de condensation formé, donnant directement les produits désirés, les acides 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-3-indolyl-25 acétiques substitués en 5« La réaction du procédé selon l'invention peut être repré- c« 0 69 08281 2 2004597 sentée par l'équation suivante : X dans laquelle est tin groupe alcoxy (de préférence alcoxy inférieur comme méthoxy etc.) ou dialcoylamino (de préférence dialcoylamino inférieur comme diméthylamino etc.) ; 5 X est un halogène (de préférence du chlore, du brome etc.) et les X peuvent être identiques ou différents. Pour mettre en oeuvre la présente invention, on fait réagir le corps II, la N-p-chlorobenzoyl-aniline substituée en position para, avec un acide 2,3-dihalopent-( 3 )énoïque, en présence d'une 10 base. Il est préférable de conduire la réaction à température élevée pendant un temps suffisant pour former les produits finals désirés. La réaction peut aussi être effectuée à une température qui est suffisamment élevée pour que la réaction démarre rapidement, 15 mais qui n'est pas suffisamment élevée pour décomposer le dérivé d'indole formé. La température de la réaction peut varier entre la température ambiante et 3002C environ, bien qu'il soit préférable d'opérer à des températures d'environ 120-18020. La base qui est utilisée dans ia réaction peut être n'im-20 porte quelle base alcaline ou alcalino-terreuse, en général un oxyde, hydroxyde, carbonate, bicarbonate, phosphate, borate ou 69 08281 3 2004597 cyanure alcalin ou alcalino-terreux. Les métaux alcalins ou alca-lino-terreux qui forment l'anion de la "base sont le sodium, le potassium, le lithium, le rubidium, le césium, le béryllium, le magnésium, le calcium, le strontium ou le baryum. 5 La réaction est de préférence conduite dans un solvant inerte. On peut utiliser tout solvant organique ne réagissant pas avec le dihalo-acide. Il est toutefois préférable d'utiliser un solvant à point d'ébullition élevé qui puisse fournir suffisamment de chaleur à la réaction sans toutefois décomposer les réactifs et 10 les produits obtenus. On peut choisir un solvant à utiliser en déterminant d'abord la température de réaction particulière désirée et en choisissant alors un solvant refluant à cette température. Des solvants inertes qui peuvent être employés sont les dialcoyl-benzènes, le décane, le décahydronaphtalène, le diglyme, le diamyl-15 phtalate et analogues. Les matières premières, à savoir les anilides II et les acides dihalopent-(^-énoîques sont en général utilisés en quantités stoechiométriques. Cependant, on emploie plutôt un excès de l'ani-lide substitué II car il est plus facilement accessible que les 20 dihaloacides. Théoriquement, deux moles de base doivent être utilisées pour chaque mole de produit de départ. Toutefois, pour être sûr d'avoir de bons rendements en indole, on préfère utiliser un excès de deux; moles de base pour chaque mole de matière de départ. Une fois que les indoles désirés sont préparés, on peut les 25 isoler du mélange réactionnel par des procédés connus. Ainsi, tous les sels minéraux qui sont préparés pendant la réaction sont insolubles dans le mélange réactionnel et, quand la réaction est terminée, ces sels peuvent être séparés. Après élimination de l'excès de solvant, le résidu qui est le produit indole brut peut être recris-30 tallisé dans un solvant approprié comme le t-butanol aqueux pour donner le produit final indole substantiellement pur. L'acide 2,3-dihalopent-(3)-énoïque employé comme matière première dans la réaction peut être préparé à partir d'un complexe chlorure de 1,2-dihalobutène-(2)-palladium en traitant ce complexe 35 avec de l'oxyde de carbone gazeux sous pression. Ce procédé de préparation du dihaloacide est illustré dans les exemples. Le H-p-ehlorobenzoyl-p-anisidine constituant la matière de 69 08281 4 2004597 départ II est connu. Il peut être préparé par acylation de la p-anisidine avec du chlorure de p-chlorobenzoyle ou par traitement du bromure de p-anisidine magnésium avec du p-chlorobenzaldéhyde en présence d'une base tertiaire. Cette préparation est décrite 5 par L.A. Tetyuva, C.A. £2, p»17 144 et suiv. (1958). La N,N-diméthyl-N'-p-chlorobenzoyl-p-phénylènediamine (composé II quand R^ est un groupe diméthylamino) est un composé nouveau et peut être préparée d'une façon générale par réaction de la U,N-diméthylphénylènedia-mine avec du chlorure de p-chlorobenzoyle à basse température, ce 10 qui donne le chlorhydrate de la base. Ce chlorhydrate peut alors être transformé en la base libre par réaction avec un hydroxyde alcalin ou alcalino-terreux. Un procédé détaillé de préparation de la F,U-diméthyl-lî'-p-chlorobenzoyl-p-phénylènediamine est aussi décrit dans les exemples. 15 Les exemples détaillés qui suivent montrent la préparation des composés désirés de l'invention. Ils doivent être considérés comme illustratifs et non comme limitatifs. Exemple 1 Acide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indole-acétique 20 Dans un ballon tricol équipé d'un thermomètre, d'un conden seur à reflux et d'un agitateur, on charge 26,1 g de N-p-chloro-benzoyl-p-anisidine (4-chloro-4'-méthoxy-benzanilide), 18,0g (0,113 mole) d'acide 2,3-dichloropent-(3)-anoïque, 100 ml de di-glyme et 16,5 g (0,1f8 mole) de phosphate de sodium dibasique an-25 hydre. Le mélange réactionnel est chauffé sous azote à 160-1622C pendant 3 heures. Après refroidissement à la température ambiante, les sels minéraux insolubles sont séparés par filtration et le filtrat est dilué à l'eau. Le produit précipité est séparé par filtration et recristallisé dans le t-butanol pour donner l'acide 1-p-30 chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indole-acétique fondant à 159— 16Q2C. A. On obtient le même produit quand on utilise du xylène, du décane, du décahydronaphtalène ou du diamylphtalate à la place du diglyme dans- la réaction ci-dessus,au reflux. 35 B. On obtient le même produit quand on remplace l'acide 2,3-dichlo-ropent-(3)-énoïque par l'acide 2,3-dibromopent-(3)-énoïque, l'acide 2-bromô-3-chloropent-(3)-énoïque ou par l'acide 2- 69 08281 5 2004597 chloro-3-br omo-peirfc- (3 ) -énoïque. 0. On obtient encore le même produit quand on remplace le phosphate de sodium par les produits suivants : hydroxyde de sodium, carbonate de sodium, carbonate de potassium, phosphate 5 de potassium, carbonate de lithium, cyanure de potassium, bicarbonate de sodium, hydroxyde de potassium, borate de potassium, carbonate de rubidium, carbonate de magnésium, phosphate de magnésium ou hydroxyde de baiyum. Exemple 2 10 Acide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylamino-3- indole-acétique. Dans un ballon tricol équipé d'un agitateur mécanique et d'un condenseur à reflux, on charge 30,5 g de UjN-diméthyl-N'-p-chlorobenzoyl-p-phénylènediamine, 20,0 g (0,125 mole) d'acide 15 2,3-dichloropent-(3)-énoïque, 100 ml de diéthylbenzène et 20,0 g (0,122 mole) de borate de potassium anhydre et, on chauffe le mélange réactionnel à reflux sous azote pendant 5 heures, le sel minéral est séparé par filtration et le filtrat est concentré sous vide. Le résidu est recristallisé dans de l'isopropanol à 20 80 io pour donner l'acide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthyl-amino-3-indole-acétique fondant à 176-177°C. A. On obtient le même produit quand, au lieu du diéthylbenzène dans la réaction ci-dessus, on utilise du xylène, du décane, du décahydronaphtalène, du diglyme ou du diamylphtalate à 25 reflux. B. On obtient le même produit quand, dans la réaction ci-dessus, on utilise l'acide 2,3-dibromopent-(3)-énoïque, l'acide 2-bromo-3-chloropent-(3)-énoïque ou l'acide 2-chloro-3-bromo-pent-(3)-énoïque au lieu de l'acide 2,3-dichloropent-(3)- 30 énoïque. 0. On obtient encore le même produit quand, dans la réaction ci-dessus, au lieu du borate de potassium, on utilise l'un des produits suivants : hydroxyde de sodium, carbonate de sodium, carbonate de potassium, phosphate de potassium, carbonate de 35 lithium, cyanure de potassium, bicarbonate de sodium, hydro xyde de potassium, phosphate de sodium, phosphate de sodium dibasique, carbonate de rubidium,carbonate de magnésium, phosphate de magnésium ou hydroxyde de baruym. 69 08281 6 2004597 Exemple 3 Acide 2,3-dichloropent-(3)-énoïque. A une solution de 17,8 g de chlorure de palladium dans 80 ml d'éthanol, on ajoute 12,4 g de 1,2-dichlorobutène-(2). On laisse 5 reposer 15 minutes , on concentre le mélange sous vide à 20 ml et on le dilue avec 60 ml de benzène. Le complexe chlorure de 7y-1,2-dichloro-but-2-ényl-palladium qui précipite est séparé par filtration, lavé à l'eau et utilisé directement dans la phase suivante. Dans un autoclave agité revêtu de verre, on charge 10g 10 du complexe obtenu et 60 ml de benzène et on agite le mélange avec de l'oxyde de carbone pendant 5 heures sous 200 atm. et à 502C. Après refroidissement à la température ambiante on dégaze l'autoclave, on ajoute 5 ml d'eau et on agite le mélange pendant 15 minutes. On sépare par filtration un peu de complexe non transformé, 15 on lave le gâteau avec du benzène et l'ensemble du filtrat et des lavages est concentré sous vide pour donner l'acide 2,3-dichloropent- (3)-énoïque. A. Quand, dans la réaction ci-dessus, au lieu de 1,2-dichloro-butène-(2), on utilise le 1,2-dibromo-butène-(2), le 1-bromo-20 2-chloro-2-chloro-butène-(2) ou le 1-chloro-2-bromo-butène-(2), les produits obtenus sont l'acide 2,3-dichloropent-(3)-énoïque, l'acide 2-chloro-3-bromopent-(3)-énoïque ou l'acide 2-bromo-3-chloropent-(3)-énoïque. Exemple 4 25 ^jN-diméthyl-N'-p-chlorobenzoyl-p-phénylènediamine. A une solution de 13,6 g de N,N-diméthylphénylènediamine dans 70 ml de benzène anhydre, on ajoute 17,5 g de chlorure de p-chlorobenzoyle goutte à goutte en maintenant la température entre 10 et 152C par refroidissement externe. On laisse le mélange réac-30 tionnel reposer pendant une nuit à la température ambiante tout en l'agitant. Le chlorhydrate de N,N-diméthyl-N'-p-chlorobenzoyl-p-phénylènediamine solide est séparé par filtration, lavé au benzène et séché sous vide. Le chlorhydrate (10 g) est alors dissous dans 40 ml d'eau 35 et on ajoute goutte à goutte une solution normale de soude pour amener le pH à 8-9. La N,N-diméthyl-ÏT'-p-chloro'benzoyl-p-phénylène-diamine qui précipite est filtrée,lavée à l'eau et séchée sous vide. 69 08281 7 2004597 Revendications 1. Procédé de préparation de composés de formule Rc CH2C00H où R,- est un groupe alcoxy ou dialcoylamino dans lequel on fait réagir une N-p-chloro-benzoyl-aniline substituée en position para de formule : NH i- o ou R^ est un groupe alcoxy ou dialcoylamino, avec un acide 2,3-dihalopent-(3)-énoïque de formule : X I X-C-CH-COOH Hh-oh, dans laquelle X est un halogène, en présence d'une base. 2. Procédé selon 1. dans lequel la base est une base alcaline. 10 3. Procédé selon 1. dans lequel la base est une base alcalino— terreuse. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3» dans lequel la 69 08281 8 2004597 réaction est conduite dans un solvant inerte. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, dans lequel la réaction est conduite à une température comprise entre la température ambiante et 300^0. 5 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, dans lequel R^ est un groupe méthoxy et X est du chlore. 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, dans lequel R^ est un groupe diméthylamino et X est du chlore. 8. Un composé de formule : X I X-C-CH-COOH CH-CH-3 10 dans laquelle X est un halogène. 9. Un composé selon la revendication 8,dans lequel X est du chlore. 10.Un composé selon la revendication 8, dans lequel X est du brome. 11.La K",N-diméthyl-N'-p-chlorobenzoyl-p-phénylènediamine.