FR 2007551 A1 19700109 FR 6913598 A 19690429 13598 1 2007551 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la 1.2-oxazine ; elle concerne également un procédé permettant de les préparer, les compositions pharmaceutiques renfermant ces nouveaux composés ainsi que leur application thérapeutique. Il s'agit des dérivés de la 1.2-oxazine répondant à la formule générale I (I) 10 dans laquelle R.j représente l'hydrogène, le groupe méthyle ou le groupe éthyle, Rg représente l'hydrogène ou un halogène de numéro atomique au plus égal à 35 êt 15 R-j représente l'hydrogène, le groupe méthyle ou le groupe éthyle, ainsi que des sels des acides carboxyliques couverts par la formule générale I. Ces composés n'ont encore jamais été décrits jusqu'à ce jour. 20 La Demanderesse a trouvé que ces composés possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques ; ils exercent en particulier une action analgésique, antipyrétique et anti-inflammatoire tout en ayant un indice thérapeutique favorable. Ces propriétés les destinent à être utilisés comme substances actives 25 de médicaments pour calmer et supprimer les douleurs d'origines diverses et pour le traitement d'affection rhumatismales et inflammatoires. Ils peuvent être administrés par la voie orale, rectale ou parentérale. On prépare les composés de formule générale I en fai-30 sant réagir un composé répondant à la formule générale II 0 = N (II) dans laquelle 7C ta t 3 représente le groupe méthyle ou éthyle et R^ et R2 ont les significations indiquées à propos de la 13598 2 2007551 formule I, avec le butadîène, en hydrolysant éventuellement l'ester obtenu répondant à la formule générale la (O*—\ /— ÇH - CO - 0 - H', (Ia) ^ ^ V dans laquelle R^, R2 et R'^ ont les significations indiquées à propos des formules I ou II,.. afin d'obtenir l'acide correspondant et en transformant celui-ci, si on le désire, en un sel avec une base minérale ou organique. On effectue l'addition du composé nitrosô de formule générale II au butadiène, par exemple à des températures s'é-chelonnant entre 0 et 80°, dans un solvant organique, tel que le chloroforme, le benzène ou l'acide acétique ou encore dans un excès de butadiène qui jouera le rôle de milieu réactionnel et, le cas échéant, en vase clos. On réalise l'hydrolyse ultérieure éventuelle de la manière connue, par exemple en faisant réagir le composé de formule générale la obtenu avec une lessive alcaline alcanolique aqueuse, comme la lessive de soude éthanolique, de préférence, à la température ambiante. Les esters alkyliques d'acide 2-(p-nitrosophényl)-alcanoîques de formule générale II, portant éventuellement comme substituant un halogène, qui sont utilisés comme corps de départ pour la suite de réactions conformes à la présente invention, sont de leur côté de nouveaux composés. On les prépare par exemple par réduction des composés p-nitro correspondants, par exemple au moyen de poudre de zinc dans de l'éthanol, en composés p-hydroxyamino et par réoxydation de ceux-ci, par exemple au moyen de chlorure ferrique dans une solution éthanolique aqueuse. Comme il a déjà été mentionné, les nouveaux composé» de formule générale I, ainsi que les sels des acides libres couverts par cette même formule, peuvent être administrés par la voie orale, rectale ou parentérale. Les doses quotidiennes s'échelonnent entre 50 et 3000 mg pour un patient adulte. Les unités de dosage appropriées, telles que dragées, comprimés, suppositoires ou ampoules, renferment de préférence, comme 13598 3 2007551 corps actif, de 10 à 500 mg d'un composé de formule générale I ou d'un sel d'un acide libre couvert par cette formule avec une base minérale ou organique acceptable du point de vue pharmaceutique. Parmi les composés de formule générale I dans les-5 quels est différent de l'hydrogène, et leur sels correspondants, on peut utiliser comme corps actif aussi bien le racé-mique qu'un énantiomorphe optiquement actif. Les unités dè prise à administrer par la voie orale renferment,de préférence,de 10 à 90 # de corps actif. Pour les 10 préparer on associe le corps actif avec, par exemple, des supports solides pulvérulents tels que le lactose, le saccharose, le sortitoi, le mannitol ; des amidons, comme la fécule de pomme de terre, l'amidon de maïs ou l'amylopectine, la poudre de laminaire ou la poudre de pulpe d'agrumes, des dérivés de la 15 cellulose ou la gélatine, éventuellement avec addition de lubrifiants, comme le stéarate de magnésium ou de calcium ou des polyéthylène-glycols et, avec le mélange, on fait des comprimés ou des noyaux de dragées. On enrobe ces derniers, par exemple avec des solutions concentrées de sucre qui peuvent contenir, 20 en outre, de la gomme arabique, du talc et/ou du bioxyde de titane, ou avec une laque dissoute dans un solvant ou un mélange de solvants volatilfs. On peut ajouter des colorants à ces enrobages, par exemple pour caractériser les différents dosages de corps actif. Comme autres formes de dosage unitaire, on peut 25 envisager les capsules emboîtées en gélatine ainsi que les capsules molles fermées constituées de gélatine et d'un agent amollissant tel que la glycérine. Les capsules emboîtées en gélatine contiennent le corps actif, de préférence, sous forme de granulé associé à des lubrifiants, comme le talc ou le stéa-30 rate de magnésium, et éventuellement des agents de stabilisation comme le métabisulfite de sodium (NagSgO^) pu l'acide ascorbique Dans les capsules molles, le corps actif est dissous ou mis en suspension, de préférence, dans des liquides appropriés, comme des polyéthylène-glycols liquides, avec addition éventuelle de 35 stabilisants. Comme unités de prise pour l'application rectale, on peut envisager, par exemple, des suppositoires constitués d'une association d'un corps actif avec une matière grasse de base formée par des triglycérides naturels ou synthétiques 40 (par exemple le beurre de cacao), des polyéthylène-glycols ou 13598 4 2007551 des alcools gras supérieurs appropriés, et des capsules rectales gélatiniséës contenant une association du corps actif avec des polyéthylène-glycols. Les solutions d'ampoules pour l'administration parenté-5 raie, en particulier intramusculaire ou intraveineuse, contiennent un corps actif en une concentration comprise, de préférence, entre 0,5 et 5 sous forme de dispersion aqueuse préparée avec des unisseurs et/ou des émulsionnants usuels, et éventuellement des agents de stabilisation, ou sous forme de solution aqueuse d'un sel hydrosoluble, acceptable du point de vue pharmaceutique, d'un acide libre couvert par la formule générale I. On peut également envisager pour l'application parenté-raie, par exemple, des lotions et des teintures contenant des adjuvants usuels et, pour l'application par la voie percutanée, des pommades. Les exemples suivants illustrent la préparation de différentes formes d'administration : a) On mélange 1000 g de corps actif, l'acide /~p-(3.6-dihydro-2H-1.2-oxazine-2-yl)-phényl_7-acétique, avec 550 g de lactose et 292 g de fécule de pomme de terre, on humecte le mélange avec une solution alcoolique de 8 g de gélatine et on granule à travers un tamis. Après séchage on mélange 60 g de fécule de pomme de terre, 60 g de talc, 10 g de stéarate de magnésium et 20 g de bioxyde de silicium hautement dispersé et on comprime le mélange afin d'obtenir 10.000 comprimés pesant chacun 200 ml et contenant 100 mg de corps actif ; les comprimés, si on le désire, peuvent être munis d'entailles de partage permettant un dosage plus précis. b) On mélange bien 200 g de corps actif, par exemple l'ester éthylique de l'acide £"p-(3.6-dihydro~2H-1.2-oxazine-2-y1)-phény1_J7-acétique, avec 16 g d'amidon de mais et 6 g de bioxyde de silicium hautement dispersé.Cn humecte le mélsinge avec une solution de 2 g d'acide stéarique, 6 g d'éthyl-cellulose et 6 g de stéarine dans environ 70 ml d'alcool isopropylique et on granule à travers un tamis III (Ph. Helv. V). On sèche le granulé pendant environ 14 heures et on le passe à travers un tamis III-IIIa. Puis on le mélange avec 16 g d'amidon de maïs, 16 g de talc et 2 g de stéarate de magnésium et on comprime afin d'obtenir 1000 noyaux de dragées. On enrobe ces noyaux avec tin sirop concentré constitué de 2 g de gomme-laque, 7,5 g de gomme 13598 5 2007551 arabique, 0,15 g de colorant, 2 g de bioxyde de silicium hautement dispersé, 25 g de talc et 53,35 g de sucre et on sèche. Les dragées obtenues pèsent chacune 360 mg et contiennent 200 mg de corps actif. 5 c) On dissout 50,0 g d'acide 2-/~3-chloro-4-(3.6-dihydro- 2H-1.2-oxazine-2-yl)-phényl_7-propionique dans un mélange de 218 ml de lessive de soude normale et 500 ml d'eau bouillie apyrogéné et on complète la solution avec de 1'eau semblable jusqu'à 2000 ml. On filtre la solution, on remplit 1000 ampoules 0 à 2 ml et on stérilise. Une ampoule à 2 ml contient 59. mg de corps actif. d) On mélange bien 50 g d'acide 2-/~3-chloro-4-(3.6-dihydro-2H-1.2-oxazine-2-yl)-phényl_7~propionique et 1950 .g d'une masse de base pour suppositoires,finement broyée (par exem- 5 .pie du beurre de cacao) et on la fait fondre. On coule 1000 suppositoires de 2,0 g à partir de. -la masse fondue rendue homogène, en la remuant. Ils contiennent chacun 50 mg de corps actif. e) On fait fondre ensemble 60,0 g de mono-stéarate de polyoxyéthylène - s'orbitanne, 30# 0 g de mono-stéarate de sorbi- 0 tanne, 150,0 g d'huile de,paraffine et 120,0 g d'alcool stéary-lique, on ajoute 50,0 g d'acide Tp -(3•6-dihydro-2H-1.2-oxazine-2-yl)-phényl_7~ac^ti(îue (finement-pulvérisé) et on fait usé'émul-sion avec 590 ml d'eau préalablement chauffée à 40°. On remue l'émulsion, à la température ambiante, jusqu'à refroidissement 5 et on remplit les tubes. Les composés présentant un intérêt particulier-sont/-.• les suivants : 1. l'acide /~p- (3 • 6-dihydro-2H-1.2-oxazine-2-yi)-rphényl_7-acétique ; 0 2. l'acide 2-/~3-chloro-4-(3.6-dihydro-2H-1.2-oxazine- 2-yl ) -phényl_/-propionique. L'activité des composés est mise en évidence dans des essais normalisés et relatés dans les tableaux suivants : Stretch test Composés DE6q mg/kg p.o. 1 200 2 10 69 13598 Bolus alba (rat) 6 2007551 Composés Dose mg/kg p.o. Diminution % 1 100 - 37 2 5 - - 27 - 25 - 41 Les exemples suivants illustrent la préparation des nouveaux composés de formule générale 1, sans aucunement limi- -t . ter rla.,portée1 de 1 invention. Les températures sont exprimées en degrés centigrades f " 10 EXEMPLE 1 : .. On dissout 58,0 g d'ester éthylique de l'acide (p-nitrosophényl)-acétique et 5,0 ml de1 butàdiène clans 300 ml de chloroforme et oh "laisse reposer,-la-sb-lution à 0® pédant MJQyheu-res. Puis on évapore le mélange réàotîônnèi èoùs 10 torr sur - * - *- 4 i 15 un bain-marie de 20° . On fait cristalliser le' résidu huileux (80 g) dans 550 ml d'éther de pétrole (pt. d'éb. 50°) et d'éther (3:2), en refroidissant la solution à -25° pendant environ 15 heures. On obtient ainsi l'ester éthylique de l'acide /~p-(3.6-dihydro-2H-1.2-oxazine-2-yl )-phényl J7-acétiquf pt, de f. 32-3^° • 20 ^échantillon distillé (pt. d'éb. 128-130°/0,1 torr) ...pour-l'analyse fond à 35-36°, n25 = 1,5448^ , " On,'obtient l'ester éthylique utilisé comme corps de — dépar,t de rla Jfiariièrë"'suivante, : V A - On dissout 31,5 g.d'esterréthylique de l'acide (p-25 nitrophényl ) -acétique et" 6,0 g4%vChloi*uré -de'' cal'qii^âan%Jl20 ml d'éthanol et 150 ml d'eau. On chauffe la solution jusqu'à ébuilition en remuant et on ajoute 50 g de poudre de.zinc, à cette température pendant 10 minutesPuis on fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant 15 minutes et on le filtre 30 à chaud. On lave le filtrat deux fois avec chaque fois 75 roi d'éthanol. On traite ensemble le filtrat et le liquide de lavage encore chauds avec 375 ml d'eau. On refroidit rapidement à 5° la solution claire obtenue contenant l'ester éthylique de l'acide (p-hydroxyamino-phényl)-35 acétique et on la verse en remuant fortement dans une solution de 90 g d'hexahydrate de chlorure ferrique dans 375 ml d'eau, 69 13598 7 2007551 ceci à la température ambiante. Il se forme une solution verte, à partir de laquelle l'ester éthylique de l'acide (p-nitrpso-phényl)-acétique précipite presque immédiatement sous forme de cristaux jaunes. On filtre les cristaux au bout de 5 minutes, 5 on les lave bien avec de l'eau et on les sèche à 50° pendant environ 14 heures. On obtient l'ester éthylique de l'acide (p-nitrosophényl)-acétique qui fond à 71-72° et qui fournit par cristallisation dans un mélange d'eau et d'acide acétique la substance analytiquement pure, pt. de f. 72°. 10 EXEMPLE 2 : On dissout 15»5 g d'ester méthylique de l'acide 2-(p-nitrosophényl)-butyrique et 19 ml de butadiène dans 75 ml de chloroforme et on laisse reposer la solution à 0° pendant 17 heures. Puis on évapore le mélange réactionnel à siccité sous 15 10 torr. Le produit d'addition cristallin résiduaire (18,9 g)* pt. de f. 53-55°* est cristallisé dans un mélange d'eau et de méthanol (1:10) en refroidissant à -25° pendant 30 minutes : on obtient ainsi l'ester méthylique de l'acide 2-^~p-(3.6-dihydro-2H-1.2-oxazine-2-yl)-phényl_7-butyrique qui fond à 57-59°• 20 Une nouvelle recristallisation d'un échantillon dans un mélange d'eau et de méthanol livre la substance analytiquement pure, pt. de f. 59-60°. On prépare l'ester méthylique utilisé comme corps de départ de la manière suivante : 25 a) On fait bouillir à reflux pendant 4 heures 41,8 g d'acide 2-(p-nitrophényl)-butyrique dans un mélange de 200 ml de méthanol et 5 ml d'acide sulfurique concentré. On concentre fortement le mélange réactionnel sous 11 torr, on le refroidit à 0° et on le verse en remuant sur de l'eau glacée. On filtre l'es-30 ter méthylique de l'acide 2-(p-nitrophényl)-butyrique qui a précipité, on le lave avec de l'eau et on le sèche sous 11 torr, pt. de f. 33-35°. b) On dissout 33j5 g d'ester méthylique de l'acide 2-(p-nitrophényl)-butyrique et 48,0 g de chlorure d'ammonium dans 35 720 ml de méthanol et 225 ml d'eau. On ajoute en l'espace de 20 minutes, en remuant fortement, à la température ambiante, sous atmosphère d'azote, 50 g de poudre de zinc en petites portions tout en refroidissant en cas de nécessité. On remue le mélange réactionnel pendant 15 minutes à la température ambiante 40 et on le verse à 0°, en remuant, à travers un filtre dans 53 ml 69 1350 8 8 2007551 dfacide chlorhydrique 3N. On lave le filtrat avec 80 ml d'un mélange de méthanol et d'eau (1:3) On ajoute goutte à goutte à une température de 7° * pendant 10 minutes, en remuant, le filtrat et le liquide de lavage contenant le chlorhydrate brut 5 de l'ester méthylique de l'acide 2-(p-hvdroxyaminophényl)- butyrique à une solution de 90 g d'hexahydrate de chlorure fer-rique dans 375 ml d'eau à 5°• La solution se colore en vert et l'ester méthylique de l'acide 2-(p-nitrosophényl)-butyrique commence immédiatement à précipiter. L'addition terminée, on 10 continue à remuer pendant 5 minutes à 5°, on refroidit la suspension à -15° et on la filtre. On lave le produit réactionnel filtré dans un mélange d'eau et de méthanol (1:1), puis avec -de l'eau. On sèche les cristaux à 30-40° pendant 15 heures ; on obtient l'ester méthylique de l'acide 2~(p-nitrosophényl)-15 butyrique à l'état brut, pt. de f. 45-48°. En dissolvant le produit dans 210 ml de méthanol, en remuant à la température ambiante, en filtrant une petite quantité de substance non dissoute et en laissant reposer pendant 17 heures à -25° on obtient l'ester méthylique de l'acide 2-(p-nitrophényl)-buty-20 rique, pt. de f. 48-52°, qui est suffisamment pur pour un traitement ultérieur. Une nouvelle cristallisation dans du méthanol livre la substance analytiquement pure, pt. de f. 51-55°• EXEMPLE 3 : On ajoute une solution de 37-, 1 g (0,15 mole) d'ester 25 éthylique de 1'acide £"p-(5.6-dihydro-2H-1,2-oxazine-2-yl)-phényl7~ acétique (cf. exemple 1) dans 900 ml d'éthanol et 700 ml d'eau à une solution de 7,4 g d'hydroxyde de sodium dans 200ml d'eau. On remue l'émulsion obtenue à la température ambiante : il se forme une solution claire au bout de 3 minutes environ. Après 30 avoir remué pendant une heure on ajoute environ 1860 ml d'acide chlorhydrique 0,1N jusqu'à pH 3,8 et on extrait quatre fois le mélange avec de l'éther (500 + 300 + 300 + 300 ml). On lave chaque extrait avec 100 ml d'eau. Puis on réunit les extraits, on les sèche sur sulfate de magnésium et on les évapore à 35 siccité sur un bain-marie de 50°, sous pression réduite. Le résidu cristallin, pt. de f. 124-130° (avec décomposition), est constitué par l'acide /~p-(3.6-dihydro-2H-1.2-oxazine-2-yl)-phényl_J7-acétique à l'état brut. Par cristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau (3:2) et deux fois dans du benzène 40 on obtient la substance pure, pt. de f. 134-135° (avec décompo 69 13598 9 2007551 sition. EXEMPLE 4 : On dissout 2,61 g d'ester méthylique de l'acide 2-/ p-(3 • 6-dihydro-2H-1.2-oxazine-2-yl)-phény 1_J7-butyrique £"cf exem-5 pie 4a}_J7 dans 55 ml d'éthanol et 57 ml de lessive de soude 0,39N et on laisse reposer la solution à la température ambiante pendant 24rheures. Puis on ajoute environ 122 ml d'acide chlorhydrique 0,18N jusqu'à pH 2,2. On filtre le précipité cristallin qui s'est formé, on lè lave avec 10 ml d'un mélange d'éthanol 10 et d'eau (1:3), puis deux fois avec de l'eau et on le sèche à 50° pendant 1 heure sous 1 torr. On obtient ainsi l'acide 2-/~p-(3-6-dihydro-2H-1.2-oxazine-2-yl)-phényl_7-butyrique, pt. de f. 112-114°. Un échantillon recristallisé dans un mélange de méthanol et d'eau (7:3) pour l'analyse fond à 114-115°. 15 EXEMPLE 5 : On ajoute 43,0 g d'ester méthylique de l'acide 2-(3-chloro-4-nitrosophényl)-propionique, à une température de -10°, à un mélange de 48 ml de butadiène liquide et 190 ml de chloroforme et on laisse reposer à 0° pendant 16 heures. Après évapo-20 ration du solvant sous pression réduite, il reste i'ester méthy-_ lique de l'acide 2-/~3-chloro-4-(3.6-dihydro-2H-l.2-oxazine-2-yl)-phényl_7~propionique brut sous forme d'huile brute. On purifie cette huile en la"distillant dans un tube à boules à 140°/0,001 torr. En la cristallisant ensuite dans de la ligroîne on obtient 25 des cristaux incolores, pt. de f. 45-46,5°. On prépare l'ester méthylique de l'acide 2-(3-chloro-4-nitrosophényl)-propionique utilisé comme corps de départ de la manière suivante : a) On ajoute goutte à goutte en remuant, à une température 30 de 25-30°* pendant 30 minutes, sous atmosphère d'azote, 101 g d'ester éthylique de l'acide méthyl-malonique dans 1300 ml de N.N-diméthylformamide anhydre. On chauffe la suspension à 95° et on la maintient à cette température pendant une heure. Le dégagement d'hydrogène terminé, on refroidit à la température 35 ambiante Ta solution claire du dérivé sodique du méthyl-malonate de diéthyle. On ajoute en une fois 129 g de 2.4-dichloro-nitro-benzène et on chauffe la solution rouge formée à 95° pendant 3 heures, la réaction est exothermique. On évapore la solution brune trouble à siccité s'ous 10 torr. On chauffe le résidu hui-40 leux à reflux pendant 3 heures avec 1160 ml d'éthanol, 580 ml 69 13598 10 2007551 d'eau et 93 g d'hydroxyde de sodium. Après addition de 900 ml d'eau on distille le mélange sous 70 mm jusqu'à une température de distillation de 5"0°. On distille environ 2100 ml. On refroidit le résidu exempt d'éthanol jusqu'à une température de 20° et 5 on l'extrait deux fois avec chaque fois 250-fnl d'éther. On porte le pH de la phase aqueuse à 2 avéc'180 ml d'acide chlorhydrique concentré et on extrait l'huile brune formée,deux fois, avec cha-. que fois 500 m-, d'éther.On lave les extraits éthérés réunis deux fois avec chaque fois 100 ml d'eau, on les'sèche sur sulfate 10 de magnésium et on les évapore" à siccité sous pression réduite.-On fait bouillir le résidu huileux foncé à reflux pendant 4"' heures avec 525 tnl de méthanol et 20 ml d'acide suifurique concen-• tré. On refroidit le mélange à -10° et on le verse sur 900 g d'eau glacée. On extrait l'émulsïon formée avec de l'éther 15 (600 + 150 ml), on extrait l'extrait éthéré deux fois avec 150 ml d'une solution à 20 % de earbonate de potassium et deux fois avec 100 ml d'eau et on le sèche sur sulfate de"magnésium. Après évaporation de l'éther et distillation du résidu oii obtient l'ester méthylique de l'acide 2-(3-chloro-4-nitrophényl)-20 propionique sous forme d'huile jaune orange, pt. de f. 125-140o/0,2 torr, n25 = 1,5448. D b) On dissout 85 g d'ester méthylique de l'acide 2-(3-chloro-4-nitrophényl)-propionique et 113 g de chlorure d'ammonium dans 1620 ml de méthanol et 375 ml d'eau. On ajoute sous atmos-25 phère d'azote, pendant 15 minutes, à une température de 20-25°, en remuant, 115 g de poudre de zinc en portions de 5 g. L'addition terminée, on continue à remuer le mélange pendant 15 mimâtes à 20-25°, on le refroidit à 10° et on le filtre à travers Célite dans 117 ml d'acide chlorhydrique JN refroidi à une tem-30 pérature de -5 à -10°. On lave le gâteau de filtration à 0° avec 250 ml d'un mélange d'eau et de méthanol et on ajoute en remuant fortement, à une température de 0-5°, en 15 minutes, le filtrat limpide jaune clair (pH 1,5 - 2,0) contenant le chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 2-(3-chloro-4-35 hydroxylamino-phényl)-propionique à une solution de 210 g d'hexahydrate de chlorure ferrique dans 685 ml d'eau. On extrait la suspension verte trois fois avec du benzène froid (1500 + 500 + 500). On lave les extraits benzéniques réunis deux fois à 0® avec chaque fois 450 ml d'acide chlorhydrique normal, 400 ml 69 13598 n 2007551 d'eau, deux fois avec chaque fois une solution à 20 % de bicarbonate de potassium et finalement encore deux fois avec chaque fois 400 ml d'eau. On sèche l'extrait benzénique lavé sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé à siccité sur un bain-marie 5 (30°) sous 10 mm. On utilise immédiatement l'ester méthylique de 1'acide 2-(3-chloro-4-nitrosophényl)-propionique obtenu sous forme d'huile verte pour un traitement ultérieur. EXEMPLE 6 : On remue pendant une heure, à une température de 20-25°, 10 6g d'ester méthylique de l'acide 2-/~3-ehloro-4-(3-6-dihydro-2H-1.2-oxazine-2-yl)-phényl_7-propionique avec une solution de 15 g d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau et 200 ml de méthanol, ceci pendant une heure à une température de 20-30°. Lors-qu'on acidifie avec 14-5 ml d'acide chlorhydrique 3N une huile 15 précipite. On l'extrait deux fois avec chaque fois 500 ml d'éther. on lave les extraits éthérés réunis avec 100 ml d'eau, on les sèche sur sulfate de magnésium et on les évapore sous pression réduite. On obtient une huile sous forme de résidu qui cristallise partiellement en refroidissant. Par recristallisation 20 dans un mélange de méthanol et d'eau on obtient l'acide 2-/~~3-ehloro-4-(3.6-dihydro-2H-1.2-oxazine-2-yl)-phényl_7~propionique, pt. de f. 116-117°. 69 13598 12 2007551 REVENDICATIONS 1.- De nouveaux dérivés de la 1.2-oxazine qui répondent à la formule générale I (I) R^ représente l'hydrogène, le groupe méthyle ou le groupe éthyle, 10 R2 représente l'hydrogène ou un halogène de numéro atomique au plus égal à 35 et R^ représente l'hydrogène, le groupe méthyle ou le groupe éthyle, ainsi que leurs sels avec des bases minérales ou organiques. 15 2.- Les composés principaux définis par la formule générale I, spécifiés à la revendication 1. a) l'acide //™p-(3.6-dihydro-2H-1.2-oxazine-2-yl)-phényl7~ acétique ; b) 1'acide 2-/~3-chloro-4-(3.6-dihydro-2H-1,2-oxazine-2-20 yl)-phényl_7~propionique. 3.- Un procédé de préparation des composés définis par la formule générale I, spécifiés aux revendications 1 et 2, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule générale II 25 0 = N-—i )—~CH - CO - 0 - R'^ dans laquelle R'^ représente le groupe méthyle ou éthyle et R.j et Rg ont les significations indiquées à propos de la Je formule I, avec le butadiène, en ce que l'on hydrolyse éventuellement l'ester obtenu répondant à la formule la 13 2007551 dans laquelle 5 R.j, R2 et R'^ ont les significations indiquées à propos des formules I ou II, afin d'obtenir l'acide correspondant, et en ce que l'on transforme celui-ci, si on le désire, en un sel avec une base minérale ou organique. 10 4.- Des médicaments pour le traitement des affections rhumatismales et inflammatoires, caractérisés en ce qu'ils contiennent un des composés définis par la formule générale I, spécifiés aux revendications 1 et 2.