FR 2013094 A1 19700327 FR 6923396 A 19690709 69 23396 1 2013094 La présente invention est relative à un procédé nouveau et avantageux de production de dérivés de benzodiazépine répondant à la formule générale 1 9 H 2 (I) 10 15 (dans laquelle le symbole représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou bien un groupe nitro) à partir d'un dérivé anthra-nylique de formule générale 20 (II) 25 30 35 (dans laquelle le symbole Rj a la»même signification que ci-dessus), Il est bien connu que des dérivés de formule générale I ont des propriétés sédatives apaisantes ainsi que d'autres propriétés pharaacologiques utiles* En ce qui concerne les procédés de production de tels dérivés de benzodiazépine de formule I, on connaît les deux procédés suivants: (A) un procédé qui consiste à faire réagir un dérivé d'aminobenzophénone de formule générale ,NH„ Ri . (III) (dans laquelle a la même signification que ci-dessus) avec un 40 ester de glycine), 69 23396 2 2013094 (B) un procédé qui consiste à faire réagir (i) un dérivé d'aminobenzophénone de formule générale III avec un halogénure d* halogénoacétyle, (2) à faire réagir le dérivé d' halogéno-acétylami-no-benzophénone avec de l'ammoniac et (3) à soumettre le produit 5 résultant k une réaction de cyclisation. Ces procédés connus exigent l'utilisation d'un dérivé d'aminobenzophénone de formule III comme matière de départ. Pour obtenir des dérivés d'aminobenzophénone de formule III, il faut en particulier soumettre un dérivé anthranylique de formule généra-10 le II à une réduction catalytique en utilisant un catalyseur de réduction et de l'hydrogène sous pression élevée/Sn&temps assez long. Toutefois, la réduction catalytique n'est pas désirable quand la production est mise en oeuvre à l'échelle industrielle, car cette réduction exige l'utilisation de catalyseurs de réductiom assez 15 coûteux ainsi qu'une grande quantité d'hydrogène gazeux; en outre, la durée de la réduction est longue etlon doit maintenir une pression élevée dans le système de réaction, ce qui fait qu'il est inévitable d'utiliser une série d'appareils compliqués et robustes. De plus, les dérivés d'aminobenzophénone de formule III 20 dans laquelle le symbole Rj désigne un groupe N02 ne peuvent jas être obtenus par réduction catalytique d'un dérivé anthranylique de formule II dans laquelle R^ désigne NO2 car, lors de la réaction, la réduction du groupe nitro per se est inévitable. Ainsi, les dérivés d'aminobenzophénone de formule III dans laquelle R^ repré-25 sente NO2 doivent être produits en passant par de nombreuses opérations, c'èst-à-dire (1) la nitration; de l'acide o-chlorobenzolque, (2) la chloruration de l'acide 2-chloro-5-nitrobenzoîque résultant à l'aide de chlorure de thionyle, (3) une réaction du type Friedel-Crafts entre le chlorure de 2-chloro-5-nitrobenzoyle résultant et 30 du benzène et (4) l'amination finale de la 2-chloro—5-nitrobenzo-phénone résultante. Il va sans dire que le procédé exigeant des opérations aussi nombreuses est indésirable au point de rue industriel. Comme on peut le voir de ce qui précède, les composés 35 connus de production du composé de formule I ne sont pas avantageux au point de vue industriel. Compte tenu de ces inconvénients, en vue de mettre au point un procédé de production des dérivés de benzodiazépine de formule I d'une façon avantageuse au point de vue industriel, la 40 demanderesse a étudié longuement le problème et constaté avec 69 23396 3 2013094 surprise que des dérivés anthranyliques de formule II peuvent être convertis directement, en une seule opération, en dérivés de "benzodiazépine de formule I, cette opération consistant à chauffer les dérivés anthranyliques avec un sel d'acide d'un ester de 5 glycine en présence d'une base organique. La présente invention a donc pour objet un procédé de production de dérivés de benzodiazépine de formule I en partant de dérivés anthranyliques de formule II. Conformément à la présente invention, on peut obtenir le 10 composé recherché en une seule opération en partant d'un dérivé anthranylique, par un procédé simple, sans devoir convertir le dérivé anthranylique en dérivé d'aminjobenzophénone correspondant, ce qui fait que le procédé de la présente invention est très avantageux au point de vue industriel. 15 On atteint les buts de la présente invention en faisant réagir un sel d'acide d'un ester de glycine avec un dérivé anthranylique de formule II tout en chauffant, en présence d'une base organique. Le substituant représenté par le symbole dans les 20 formules précitées peut être fixé en toute position facultative du cycle benzénique. L'halogène représenté par R^ est par exemple le chlore, le brome, l'iode etc. En outre, on peut également mettre en oeuvre la réaction delà présente invention en utilisant, comme matière de départ, 25 des composés répondant à la formule générale II ci-dessus dans laquelle R^ représente des groupes (par exemple des groupes tri-fluorométhyle et alkyle comme les groupes méthyle, éthyle, pro-pyle et isopropyle) différents de ceux qui ont été définis ci-dessus et/ou tin substituant fixé au cycle benzénique en position 3 30 de la structure anthranylique, le substituant étant par exemple un groupe nitro, un halogène (par exemple le chlore, le brome, l'iode, etc.), un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle (par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, etc.). L'acide avec lequel on obtient le sel d'acide d'un 35 ester de glycine du composé de départ peut être Tin acide minéral ou organique. L'acide minéral est par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide bromhydrique ou l'acide phosphorique. L'acide organique est par exemple un acide monocarboxylique ali-phatique comme l'acide formique, l'acide acétique, l'acide pro-40 pionique, un acide carboxyliqùe aliphatique dibasique (par exemple 69 23396 4 2013094 l'acide oxalique, l'acide suceinique, l'acide malonique, etc.), un acide sulfonique (par exemple l'acide benzènesulfonique, l'acide toluènesulfonique etc.) ou un acide carboxylique aromatique (par exemple l'acide benzoîque). En ce qui concerne les sels d'acide 5 des esters de glycine, les sels d'acides minéraux sont préférables et en particulier un sel d'acide chlorhydrique. L'ester de glycine qui forme le sel avec l'acide susmentionné peut être un ester de glycine dérivé d'un hydrocarbure, cet hydrocarbure ayant 1 à 8 atomes de carbone, comme des alkyl esters dont le groupe alkyle 10 possède 1 à 6 atomes de carbone (par exemple les groupes méthyle,/ /projyfê, butyle, pentyle, hexyle, etc.), un aryl ester (par exemple un phényl ester) ou un aralkyl ester (par exemple un benzyl ester, un phéné^hyl aster, etc.) de la glycine. En ce qui concerne les esters de glycine, les alkyl 15 esters inférieurs (1 à 6 atomes de carbone) de glycine sont désirables et, dans la pratique, on utilisé l'ester éthylique de glycine. En outre, dans la réaction conforme k la présente invention, on peut également utiliser un sel d'acide de glycine ou un 20 sel d'acide d'un ester d'of-aminoacide autre que l'ester de glycine. Des esters d'o(-aminoacides autres que l'ester de glycine peuvent être représentés par la formule R-,-CH-C00R. 3NH2 4 25 dans laquelle R^ est un reste d'un hydrocarbure et R^ peut représenter un groupe carboxyle, alcoxycarbonyle (par exemple méthoxy-aarbonyle, éthoxycarbonyle, etc.), carbamoyle, carbamoyle substitué (par exemple mono- ou di-méthyl-carbamoyle, mono- ou di-éthyl-carbamoyle, mono- ou di-acétylcarbamoyle, etc.) , aryle (par exemple 30 phényle), aralkyle (par exemple benzyle) et alkyle (par exemple méthyle, propyle, etc.) comportant facultativement un ou plusieurs substituants tels que des groupes alcoxy (par exemple méthoxy, éthoxy, etc.), alkylthio (par exemple méthylthio, éthylthio, etc.), amino substitués (par exemple mono- ou di-méthylamino, mono- ou 35 di-éthylamino, mono- ou di-propylamino, etc.) et hétérocyclique (par exemple pipéridino, pipérazino, pyrrolidino, morpholino, etc.). Dans ce cas, la réaction donne le produit de formul» 2013094 (dans laquelle le symbole a la même signification que dans la formule I et R^ a la même signification que ci-dessus). En ce qui concerne la base organique utilisée dans le procédé de la présente invention, des aminés tertiaires sont dési-5 rables. Des aminés tertiaires appropriées comprennent par exemple les aminés cycliques (comme la pyridine, la picoline, la quinoléine la collidine, la N-méthyl-pipéridine, la N-éthylpipéridine, la N-propylpipéridine, l'imidazole, le 2-méthylimidazole, le 2-éthyl-imidazole, le 2-propylimidazole, le 1.2.4.-triazole, la N,N'-10 diméthyl pipêrazine, la N,N'-diéthyl pipérazine, la N-méthylpyrroli dine, la N-éthyl pyrrolidine, la N-méthyl morpholine, la N-éthyl morpholine, etc.), les aminés aliphatiques (par exemple la trimé-thylamine, la tributylamine, la triéthylaminé, la N-méthyl cyclo-hexylamine, etc.), et les aminés aromatiques (comme la diméthyl-15 aniline, la diéthylaniline, la dipropylaniline, etc.). Parmi les aminé»tertiaires, on utilise avantageusement celles dont le point d'ébullition n'est pas inférieur à environ 100°C ou celles dont le point de fusion est compris entre environ 100 et 150°C. 20 Des aminés désirables de ce genre sont par exemple la pyrridine, le méthylimidazole, et le 2-méthylimidazole, en ce qui concerne les aminés cycliques, la tributylamine en ce qui concerne les aminés aliphatiques et la diméthylaniline en ce qui concerne les aminés aromatiques. La quantité de base organique à utiliser 25 dans le procédé de la présente invention n'est généralement pas inférieure à environ 1 mole et, dans la pratique, elle est comprise entre environ 1 et 10 moles, et de préférence entre environ 4 et 6 moles, par mole du dérivé anthranylique de départ de formule II. La quantité du sel d'acide d'ester de glycine est généra-30 lement comprise entre 1 et 5 moles, de préférence entre environ 3 et 5 moles, par mole du dérivé anthranylique de départ, de formule II. 9 233% R- H N—ç=-0 69 23396 6 2013094 On conduit la réaction de la présente invention en chauf fant. La température de chauffage n'est pas inférieure à environ 100°C et est de préférence comprise entre environ 100 et 150°C et, mieux encore , entre environ 120 et 130°C. 5 La base organique utilisée peut servir de solvant à condition qu'elle soit liquide. Dans un tel cas, la réaction a lieu en solution ou en suspension, sinon la réaction peut progresser dans une phase fondue. Toutefois, si nécessaire, on peut utiliser conjointement avec la base organique n'importe quel autre 10 solvant approprié ne participant pas à la réaction, comme le toluène, le xylène, etc. Quand on met en oeuvre la réaction,on peut ajouter un acide au mélange de réaction en même temps que la base organique L'acide peut être l'un de ceux que l'on a mentionnés à titre d'a-15 cides formant un sel avec un ester de glycine, mais ceci n'est pas nécessaire. La quantité d'acide est généralement d'environ 1 à 10 moles et de préférence d'environ 5 moles, par rapport au dérivé anthranylique de départ de formule II. Les dérivés de benzodiazépine de formule I ainsi obtenus 20 peuvent être facilement isolés d'une manière connue sous forme de la base libre correspondante ou sous forme d'un sel avec un acide approprié. Par exemple, l'un des procédés les plus avantageux pour isoler le dérivé de benzodiazépine de formule I comprend une ex-25 traction du mélange de réaction résultant par un solvant approprié suivie d'une distillation du solvant. Les dérivés de benzodiazépine typiques formés par le procédé de la présente invention sont les suivants: (1) la 5-phényl-1.3-dihydro-2H-1.4-benzodiazépine-2-one. 30 (2) la 6-chloro-5-phényl-1.3-dihydro-2H-1.4-benzodiazé- pine-2-one. (3) la 7-chloro-5-phényl-1..3-dihydro-2H-1 .4-benzodiazé-pine-2-one. (4) la 8-chloro-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1.4-benzodiazé-35 pine-2-one. (5) la 9-chloro-5-phényl-1.3-dihydro-2H-1.4-benzodiazé-pine-2-one. (6) la 6-bromo-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1.4-benzodiazé-pine-2-one. 40 (7) la. 7-bromo-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1.4-benzodiazé- i9 23396 2013094 pine-2-one. (8) la 8-bromo-5-phényl-1.3-dihydro-2H-1,4-benzodiazé-pine-2-one. (9) la 9-bromo-5-ph.ényl-1,3-dihydro-2H-1.4-benzodiazé-5 pine-2-one. (10 pine-2-one. (11 pine-2-one. 10 (12 pine-2-one• (13 pine-2-0ne. (14) la 6-trifluorométhyl-5-ph.ényl-1.3-dihydro-2H-1,4-15 benzodiazépine-2-one. (15) la T-trifluorométhyl-5-pbényl-1 ,3-dih.ydro-2H-1 .4-benzodiazépine-2-one. 20 (16 benzodiazépine-2-one. (17 benzodiazépine-2-one. (18 pine-2-one. (19 25 pine-2-one. (20 pine-2-one. (21 pine-2-one. 30 (22 pine-2-one. (23 pine-2-one. (24 35 pine-2-one. (25 pine-2-one. (26 pine-2-one. 40 (27 la 6-nitro-5-phényl-1.3-dihydro-2H-1,4-benzodiazé-la 7-nitro-5-phényl-1.3-dihydro-2H-1,4-benzodiazé-la 8—nitro-5-phényl-l .3-dihydro-2H-1,4-benzodiazé-la 9-nitro-5-phényl-1.3—dihydxo-2H-1.4-benzodiazé- la 8-trifluorométhyl-5-phényl-1.3-dihydro-2H-1.4- la 9-trifluorométhyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1.4-2-one. la 6-méthyl-5-phényl-1.3-dihydro-2H-1.4-benzodiazé-la 7-méthyl-5-phényl-1.3-dihydro-2H-1.4-benzodiazé-la 8-méthy 1 -5-ph.ényl-1 .3-dihydro-2H-1 «4-benzodiazé-la 9-méthyl-5-ph.ényl-1 .3-dihydro-2H-1.4-benzodiazé-la 6-éthyl-5-phényl-1«3-dihydro-2H-1,4-benzodiazé-la 7-éthyl-5-pb.ényl-1 .3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazé-la 8-éthyl-5-phényl-1 .3- dihydro-2H-1.4-benzodiazé-la 9-éthyl-5-phényl-1.3-dihydro-2H-1 .4-benzodiazé-la 6-propyl-5-phényl-1.3-dihydro-2H-1.4-benzodiazé-la 7-propyl-5-pb.ényl-1 .3-dihydro-2H-1 .4-benzodiazé- 69 23396 8 2013094 pine-2-one. (28) la 8-prop.yl-5-phényl-1 .3-dihydro-2H-1 .4-benzodiazé-pine-2-one. (29) la 9-propyl-5-phényl-1.3-dihydro-2H-1,4-benzodiazé-5 pine-2-one. (30) la 5-p-chlorophényl-1,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazé-pine-2-one. (31 ) la 5-m-chlorophényl-1 ,3-dihydro-2H-1.4-benzodiazé-pine-2-one. 10 (32) la 5-o-chlorophényl-1 ,3-dihydro-2H-1.4-benzodiazé- pine-2-one. (33) la 5-p-nitrophényl-1.3-dihydro-2H-1.4-benzodiazé-pine-2-one. (34) la 5-p-trifluorométhyl-1.3-dihydro-2H-1.4-benzodia-15 zépine-2-one. (35) la 5-p-méthylphényl-1 . 3*-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazé-pine-2-one. (36) la 5-p-éthylphényl-1.3-dihydro-2H-1.4-benzodiazé-pine-2-one. 20 (37) la 7-chloro-5-p-chlorophényl-1.3-dihydro-2H-1.4— benzodiazépine-2-one♦ (38) la 7-nitro-5-p-chlorophényl-1.3-dihydro-2H-1.4-benzodiazépine-2-one• (39) la 7-nitro-5-p-nitrophényl-1,3-dihydro-2H-1 .4-25 benzodiazépine-2-one. (40) la 7-trifluorométhyl-5-p-trifluorométhyl-1 .3-dihydro-2H-1.4-benzodiazépine-2-one. (41) la 7-méthyl-5-p-méthyl-1 «3-dihydro-2H-1.4-benzo-diazépine-2-one. 30 (42) la 7-éthyl-5-p-éthyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazé- pine-2-one. On comprendra mieux la présente invention à la lecture des exemples suivants dans lesquels les parties s'entendent en poids sauf mention contraire et la relation entre les parties en 35 poids et les parties en volume est identique à celle qui existe entre les grammes et les millilitres. Exemple 1 On fait fondre un mélange comprenant 6 parties de 3-phényl-5-chloroanthranylef 17 parties de chlorhydrate d'éthyl 40 ester de glycine et 20 parties de 2-méthylimidazole en chauffant ce 69 23396 9 2013094 mélange à 120-130°C pendant 11 heures. On ajoute au produit résultant 7 parties de chlorhydrate d'éthyl ester de glycine et on fait fondre ce mélange à la même température que ci-dessus pendant 2 heures. Après refroidissement, on mélange intimement le produit ^ résultant a sec 500 parties en\olume d'eau et 500 parties en volume d'acétate d'éthyle. On recueille la couche d'acétate d*éthyle, on la lave avec 100 parties d'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre . On décolore la solution ainsi traitée avec du charbon activé et on la concentre sous pression réduite, ce qui .jq laisse une substance huileuse jaune. On traite cette substance avec 200 parties en volume de ligroîne. On recueille la partie insoluble dans la ligroîne et on la mélange avec de 1'éthanol et avec de l'éther de pétrole, ce qui détermine la précipitation de cristaux incolores de 7-chloro-5-phényl-1.3-dihydro-2H-1.4-.j ^ benzodiazépine—2-one fondant k 2T3°C, avec un rendement de 4,2 parties (ou 60%), Exemple 2 On fait fondre un mélange comprenant 1,15 partie de 3-phényl-5-chloroanthranyle, 3,8 parties de 2-méthylimidazole, 20 ^»5 parties de chlorhydrate d'éthyl ester de glycine et 0,63 partie d'acide acétique en chauffant ce mélange k 120-130°C pendant 12 heures. On ajoute 95 parties d'eau et 95 parties d'acétate d'éthyle au produit résultant , puis on l'agite vigoureusement. On sépare la couche d'acétate d'éthyle, on la lave k l'eau (20 par-25 ties), on la sèche sur du sulfate de magnésium et on la décolore avec du charbon activé. Après distillation sous pression réduite de la solution ainsi traitée, on obtient une substance huileuse jaune. Après traitement de la substance de la manière décrite dans l'exemple 1, on obtient 0,82 partie ( ou 60$) de cristaux incolores 2q de 7—chloro-5-phényl-1.3-dihydro-2H-1.4—benzodiazépine-2-one fondant k 212°C. Exemple 3 On fait fondre un mélange comprenant 7,2 parties de 3-phényl-5-nitroanthranyle, 21 parties de chlorhydrate d'éthyl ester de glycine, 25 parties de 2-méthylimidazole et 5 parties en volume d'acide formique k 99fo en chauffant ce mélange k 120-130°C pendant 7 heures. On ajoute ensuite 8 parties de chlorhydrate d'éthyl ester de glycine et on fait fondre ce mélange k la même température que ci-dessus, pendant 2 heures. On ajoute 5 parties en volume d'acide formique k 99au produit résultant, ainsi que 16 parties de 69 23396 10 2013094 chlorhydrate d'éthyl ester de glycine, et on fait fondre à la même température que ci-dessus pendant 4 heures* Après avoir refroidi la substance résultante, on la mélange intimement avec 500 parties d'eau et 500 parties d'acétate 5 d*éthyle en volume. On sépare la couche d'acétate d*éthyle, on la lave k l'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On' décolore la solution ainsi traitée avec du charbon activé et on la concentre sous pression réduite, ce qui donne une substance huileuse brune* On dissout cette substance dans un mélange 10 de benzène et d'acétone (10:2 en volume) et on fait passer la solution à travers une colonne garnie d'un gel de silice. On recueille le produit de l'élution et on le distille sous pression réduite pour faire évaporer le solvant* On ajoute au résidu un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole, ce qui détermine la cris-15 tallisation du 7-nitro-5-phényl-1*3-dihydro-2H-1.4-benzodiazépine- 2-one sous forme de cristaux jaune pâl'e, fondant à 223®C, avec un rendement de 2 parties (ou 24$). Exemple 4 On distille un mélange comprenant 4,6 parties de 3-phényl-20 -5-chloroanthranyle, 14 parties de chlorhydrate d'éthyl ester de glycine, 0,92 partie en volume d'acide formique à 99$ et 180 parties en volume de pyridine jusqu'à ce que 160 parties en volume de py-ridine aient été récupérées * On porte le résidu au reflux pendant 2 heures et on le distille pour faire évaporer la pyridine* On 25 extrait le résidu avec un mélange de 100 parties d'eau et 100 parties en volume de benzène. On extrait la couche aqueuse avec 30 parties en volume de benzène* On sèche l'extrait benzënique sur du sulfate de sodium anhydre et on le distille pour faire évaporer le benzène, ce qui laisse une substance huileuse de couleur brun 30 jaunâtre. On mélange soigneusement cette substance huileuse avec 5 parties en volume d'éther éthylique et on obtient des cristaux de couleur jaune pâle de 7-chloro-5-phényl-1*3-dihydro-2H-1*4-benzodiazépine-2-one fondant k 210-213°G, avec un rendement de 3,2 (ou 59$). 35 Exemple 5 On fait fondre un mélange comprenant 2,3 parties de 3-phényl-5-chloroanthranyle, 8,2 parties de 2-méthylimidazole, 1,5 partie en volume d'acide formique k 99$ et 7 parties de , chlorhydrate d'éthyl ester/gfycine en chauffant ce mélange entre 40 125 et 130°C pendant 7 heures. On ajoute encore 2,8 parties de 69 23396 n 2013094 chlorhydrate d'éthyl ester de glycine au produit résultant et on chauffe le mélange à la même température que ci-dessus pendant 1 heure et demie. Après refroidissement, on extrait la substance résultante avec un mélange de 120 parties d'eau et 300 parties en 5 volume d'acétate d'éthyle. On recueille la couche d'acétate d*éthyle, on la mélange avec 100 parties d'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On distille la solution d'acétate d*éthyle ainsi traitée pour faire évaporer le solvant, ce qui donne un résidu huileux de couleur brune. On ajoute 10 parties en volume 10 d'éthanol à ce résidu et on élimine les matières insolubles. On distille la solution éthanolique pour faire éliminer l'éthanol. On traite le résidu résultant avec 100 parties en volume de ligroîne. On recueille la partie insoluble dans la ligrotne et on la mélange avec 3 parties en volume d'éthanol, après quoi on 15 refroidit. Ce procédé donne la 7-chloro-5-phényl-1.3-dihydro-2H-1.4-benzodiazépine-2-one sous forme de cristaux jaune pâle fondant à 213°C avec un rendement de 1,2 partie (ou 44$). Exemple 6 20 On fait fondre un mélange comprenant 4 parties de 3- phénylanthranyle, 14 parties de chlorhydrate d'éthyl ester de glycine, 2 parties en volume d'acide formique à 99$ et 16 parties de 2-méthylimidazole, en chauffant entre 120 et 130°C pendant 4 heures. On ajoute 6 parties de chlorhydrate d'éthyl ester de gly-25 cine au produit résultant et on fait fondre le mélange à la même température que ci-dessus pendant 7 heures. Après refroidissement, on mélange la substance résultante avec 500 parties en volume d'acétate d'éthyle et 500 parties d'eau. On recueille la couche d'acétate d'éthyle , on la lave avec 100 parties d'eau et on la 30 sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On décolore la solution dans l'acétate d'éthyle avec du charbon detivé et on fait évaporer le solvant par distillation sous pression réduite, ce qui laisse une substance huileuse de couleur jaune pâle. On dissout cette substance dans un mélange (10:1 en volume) de benzène et d'acétone 35 et on fait passer la solution à travers une colonne garnie d'un gel de silice* On recueille le produit d'élution qui est incolore et on le distille sous pression réduite, ce qui donne la 1.3-dihydro-5-phényl-2H—1.4-benzodiazépine-2-one sous forme de prismes incolores fondant à 180-181°C, avec un rendement de 3,3 parties (ou 68$). 40 69 23396 12 2013094 REVENDICATIONS 1Procédé de production de dérivés de benzodiazépine de formule générale 10 (dans laquelle Rj représente de 1'hydrogène, un halogènet ou un groupe nitro), ce procédé étant caractérisé par le fait qu'il 15 consiste à faire réagir un dérivé anthranylique de formule générale 25 (dans laquelle a la même signification que ci—dessus) avec un sel d'acide d'un ester de glycine, en chauffant ces réactifs en présence d'une base organique* 2.- Procédé de production de dérivés de benzodiazépine de formule générale 69 23396 13 2013094 (dans laquelle représente de 1•hydrogène, un halogène ou un groupe nitro), qui consiste k faire réagir un dérivé anthranylique de formule générale (dans laquelle a la même signification que ci-dessus) avec un sel d'acide d'ester de glycine, tout en chauffant à 100-150°C en 15 présence d'une base organique prise en une quantité de 1 a 10 moles par mole du dérivé anthranylique* 3.- Procédé conforme à la revendication 1, dans lequel le sel d'acide de l'ester de glycine est un chlorhydrate d'ester de glycine. 2q 4.- Procédé conforme à la revendication 1, dans lequel la base organique est la pyridine* 5.- Procédé conforme à la revendication 1, dans lequel la base organique est le 2-méthylimidazole* 6.- Procédé conforme k la revendication 1y dans lequel 25 on utilise 4 k 6 moles, de la base par mole du dérivé anthranylique.