FR 2002598 A1 19691031 FR 6904638 A 19690224 69 04638 i . 2002598 La présente invention concerne, à titre de produits industriels nouveaux, les composés répondant à la formule I (I) dans laquelle n représente le nombre 1 ou 2 et lorsque n signifie 10 1, R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe hydroxyle, nitro, amino, cyano, acétamido, trifluorométhyle ou mercapto et, lorsque n signifie 2, les symboles R ont une signification identique ou différente 15 et représentent un atome de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, le groupe allyle ou propargyle, R-^ ne pouvant représenter le groupe iso-20 propyle que lorsque n signifie 1 et R le groupe hydroxyle, amino, cyano, acétamido ou mercapto, et R2 représente un groupe phényle ou un groupe de formule II -oc:3 (ïi) 25 Klf dans laquelle R^ représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe trifluorométhyle et R^ représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe J>0 alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 a 4 atomes de carbone, R^ et R^ ne pouvant signifier un groupe alcoxy lorsque R représente le groupe hydroxyle ou mercapto. L'invention concerne également les procédés de préparation des composés et leur application en thérapeutique, à titre 35 de principes actifs de médicaments. Selon le procédé de l'invention, 69 04638 2 2002598 a) pour préparer les composés de formule la (la) dans laquelle n représente le nombre 1 ou 2 et lorsque n signifie 1, R'représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 10 atomes de carbone, un groupe alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à k atomes de carbone, le groupe nitro, cyano, acétamido ou trifluorométhyle et, lorsque n signifie 2, les symboles R'ont une signification identique ou différente et représentent un atome de fluor, de chlore ou de brome, un 15 groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, le groupe allyle ou propargyle, R|, toutefois, ne pouvant signifier un groupe alkyle tertiaire dont l'atome de carbone 20 tertiaire est lié directement à l'atome d'azote du cycle, et R2 a la signification déjà donnée, 1) soit on fait réagir des composés de formule III NH *2 dans laquelle R', R|, Rg et n ont la signification mention 30 née ci-dessus, avec un carbamate d'alkyle dont le groupe alkyle contient de 1 à 5 atomes de carbone, en présence d'une quantité catalytique d'un acide de Lewis, 2) soit on fait réagir des composés de formule IV 35 (formule IV voir page suivante) 69 04638 3 2002598 (IV) dans laquelle R1, Rg et n ont la signification déjà donnée et Me désigne un métal alcalin, avec des composés de formule V 10 R^X (V) dans laquelle R^ a la signification déjà donnée et X représente le chlore, le brome ou l'iode, dans un solvant organique inerte, ou 15 b) pour préparer les composés de formule le 20 (Iç) 25 dans laquelle R^ et Ront les significations déjà données, ainsi que leurs dérivés acétamido, on réduit des composés de formule Id (Id) 30 . dans laquelle R-^ et R^ ont les significations déjà données, et on transforme ensuite, si on le désire, les composés de formule le ainsi obtenus, au moyen d'un agent d'acétylation en leurs dérivés acétamido, ou 35 c) pour préparer les composés de formule le 69 04638 4 200259e de) 10 15 dans laquelle R.^ et R^ ont les significations déjà données et G représente un groupe hydroxyle ou mercapto, on soumet des composés de formule If (If) dans laquelle R1 et Rg ont les significations mentionnées plus haut et J représente un groupe alcoxy ou alkylthio con-. tenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, à une hydrolyse en milieu acide, ou 20 d) pour préparer les composés de formule Ig 25 (Ig) 30 35 dans laquelle R^ et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, on transforme le groupe amino des composés de formule Ih R-, (Ih) dans laquelle R^ et R2 ont les significations mentionnées ci- 69 04638 5. 2002598 dessus, en groupe cyano selon la méthode de Sandmeyer. Dans le paragraphe a), la préparation des composés substitués en position 1 du cycle quinazolinone par un groupe alkyle tertiaire dont l'atome de carbone tertiaire est lié direc-5 tement à l'atome d'azote, n'est pas comprise dans les procédés décrits sous 1) et 2), ces procédés n'étant pas satisfaisants pour préparer de tels composés."On a trouvé cependant un nouveau procédé permettant de préparer, de manière simple, les composés de formule Ii, représentée ci-après, en particulier ceux substi-10 tués en position 1 par un tel groupe alkyle tertiaire. Selon ce nouveau procédé, qui fait partie également de la présente invention, e) pour préparer les composés de formule Ii 15 (Ii) 20 dans laquelle R', n, R^ et Rg ont la signification déjà donnée, on fait réagir des composés de formule VI Ri |1 NH (VI) 25 C=NH-I R2 . dans laquelle R', n, R-j^ et R2 ont la signification déjà donnée, avec le phosgène. 30 Les deux procédés définis sous a) peuvent être exécu tés comme suit: (l) On fait réagir les composés de formule III avec des carba-mates d'akyle, de préférence le carbamate d'éthyle, en présence de quantités catalytiques d'un acide de Lewis, par exemple le 35 chlorure de zinc, à des températures comprises entre 140 et 230pendant une durée de 30 minutes à 20 heures. La réaction 69 04638 6 2002598 peut être effectuée en présence d'un solvant organique inerte, tel que l'o.-dichlorobenzène, ou encore sans solvant, auquel cas un excès de earbamate joue le rôle de solvant. La réaction terminée, on refroidit le mélange réactionnel à la température 5 ambiante et on le traite par un mélange constitué d'un solvant organique inerte, par exemple le chlorure de méthylène, et d'eau Après séparation, séchage et évaporation de la phase organique, on obtient les composés purs répondant à la formule la. (2) On fait réagir les composés de formule IV, de préférence 10 leurs dérivés potassiques ou sodiques,avec des composés de formule V, de préférence leurs iodures, dans un solvant organique inerte, tel que le diméthyl-acétamide, le diéthylacétamide, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou le dioxanne. La réaction est effectuée à des températures comprises entre 20 et 100° 15 de préférence en la commençant à la température ambiante pendant une durée de 1 à 4 heures et en la terminant à la température d'ébullition. La réaction achevée, on évapore le mélange réactionnel et on verse sur de la glace le résidu ainsi obtenu. On sépare par filtration le précipité formé, puis on le dissout 20 dans un solvant organique, par exemple dans du chlorure de méthylène. Après évaporation du solvant et recristallisation, on obtient les composés de formule la à l'état pur. Lorsqu'on veut préparer les composés de formule la substitués en position 1 par un reste alkyle ramifié dont la 25 ramification commence sur l'atome de carbone lié à l'azote, tel que le groupe isopropyle ou butyle secondaire, il est avantageux d'utiliser le procédé (l), ce procédé fournissant les composés désirés avec de meilleurs rendements. Le procédé défini sous b) peut être exécuté comme 30 suit: On dissout les composés de formule Id, de préférence dans un solvant organique inerte, tel que l'éthanol, et on chauffe à 1'ébullition la solution obtenue. Après addition de métal élémentaire, comme par exemple le fer (tournure de fer), on ajoute 35 goutte à goutte, à la température d'ébullition, un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique. On isole ensuite les composés de 69 04638 7 2002598 formule le ainsi formés,par "évaporation du mélange réactionnel, dissolution du résidu dans un solvant organique inerte, tel que l'acétate d'éthyle, extraction acide, alcalinisation de l'extrait, et on les purifie, par exemple par cristallisation. Les composés 5 de formule le ainsi obtenus peuvent ensuite être transformés éventuellement en leurs dérivés acétamido correspondants. Pour effectuer au mieux cette transformation, on dissout les composés de formule le dans un solvant organique approprié, tel que la pyridine, on les traite par un agent d'acétylation convenable, 10 comme par exemple l'anhydride acétique, on isole les dérivés acétamido par exemple par évaporation du mélange réactionnel et on les purifie par cristallisation, par exemple dans l'acétate d'éthyle. Le procédé défini sous c) peut être réalisé de la 15 manière suivante: On chauffe les composés de formule If avec une solution aqueuse d'acide bromhydrlque ou avec une solution d'acide bromhydrique dans l'acide acétique, à des températures comprises entre 60 et 110°, de préférence à la température d'ébullition. La réaction 20 terminée, on alcalinise le mélange réactionnel par addition d'un agent alcalin convenable, comme par exemple une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, et on extrait au moyen d'un solvant organique inerte approprié, tel que l'acétate d'éthyle. Les composés dé formule le sont ensuite isolés par évaporation du mélange 25 réactionnel et purifiés par cristallisation. Le procédé défini sous d) peut être réalisé de la manière suivante: • On dissout ou met en suspension les composés de formule Ih dans un milieu acide, par exemple l'acide chlorhydrique aqueux, et 30 on ajoute à la solution,respectivement à la suspension obtenue, une solution aqueuse d'un nitrite de métal alcalin, de préférence une solution de nitrite de sodium. On ajoute ensuite à la solution obtenue du sel de diazonium correspondant, une solution aqueuse d'un cyanure de métal alcalin, de préférence le cyanu-35 re de sodium, ainsi que du cyanure cuivreux et on chauffe à une température comprise entré 90 et 100°. Les composés de formule 69 04638 8 2002598 Ig obtenus sont ensuite isolés du mélange réactionnel, par exemple par extraction avec un solvant organique inerte, tel que le chloroforme, et purifiés,par exemple,par chromatographie et cristallisation, par exemple dans un mélange d'éthanol et d'éther 5 diéthylique. Le procédé défini sous e) peut être réalisé de la manière suivante: On dissout, de préférence, les composés de formule VI dans un solvant organique inerte, comme par exemple un hydrocarbure aro-10 matique, tel que le benzène, le toluène ou le xylène, de préférence cependant le benzène, et on ajoute à la solution ainsi obtenue une solution de phosgène dans le même- ou dans un autre solvant organique inerte, à des températures comprises entre 0 et 50°, de préférence comprises cependant entre 10 et 30°, 15 éventuellement en présence d'un agent accepteur d'acides, tel que la triéthylaminé. On peut choisir librement le rapport moléculaire entre les composés de formule VI et le phosgène; il est avantageux cependant d'utiliser un excès de phosgène, les produits finals étant alors obtenus avec des rendements plus élevés. 20 Les composés de formule Ii obtenus sont ensuite isolés du mélange réactionnel,par exemple par évaporation, répartition du résidu entre une solution aqueuse de carbonate de sodium et un solvant organique inerte, tel que le chlorure de méthylène, et évaporation de ce solvant, et purifiés,par exemple,par cristal-25 lisation dans l'acétate d'éthyle. Les composés de formule III, utilisés comme corps de du/ départ dans le procédé (l)/paragraphe a), sont en partie connus; ceux qui ne le sont pas peuvent être préparés de manière connue à partir de substances connues. Lorsqu'on doit préparer des 30 composés de formule III substitués en position 5 par un groupe nitro ou trifluorométhyle, il est conseillé de faire réagir la 2-chloro-benzophénone correspondante,substituée en position 5 par un groupe nitro ou trifluorométhyle, avec une aminé appropriée (de formule R|NH2, dans laquelle R| a la signification mentionnée 35 ci-dessus) en présence d'un catalyseur convenable, par exemple •un mélange de cuivre et dé chlorure cuivreux . Au cas où l'on 69 04638 9 2002598 doit préparer des o-alkylaraino-benzophénones dont le radical alkyle est constitué par une chaîne hydrocarbonée ramifiée, en particulier le radical isopropyle, il est avantageux d'utiliser le procédé décrit dans la demande de brevet n°P.V. 171.615 5 déposée en France au nom de la Demanderesse, en faisant réagir l'o-amino-benzophénone correspondante avec un iodure ou un bromure d'alkyle secondaire. Les composés de formule IV, utilisés comme corps de départ dans le procédé (2) du paragraphe b),peuvent être obtenus 10 de la manière suivante: On fait réagir des quinazolinones correspondantes non substituées en position 1, dans un solvant organique inerte, par exemple dans le diméthylacétamide, le diéthylacétamide, le diméthyl- formamide, le diméthylsulfoxyde ou le dioxanne, à la température 15 ambiante, avec des composés de métaux alcalins appropriés, comme par exemple l'hydrure de sodium, ou des alcoolates de métaux alcalins, comme le méthylate de sodium, le méthylate de potassium, l'éthylate de sodium ou l'éthylate de potassium. Dans cette réaction, il est avantageux de choisir le même solvant organique ', ultérieurement/ 20 inerte que celui utilise/pour la préparation des composes de formule la. Les quinazolinones non substituées en position 1, utilisées comme produits de départ, sont connues ou peuvent être préparées selon le procédé décrit dans le brevet japonais n° 20.865/65. On peut aussi les préparer, par exemple, en cyclisant 25 les o-amino-benzophénones substituées par des groupes appropriés selon le procédé (l) du paragraphe a). Les composés de formule Id et If, utilisés comme corps de départ sous b) et c), peuvent être préparés selon les procédés décrits sous a), respectivement e), à partir de 30 produits de départ correspondants. Comme cela a déjà été mentionné, le procédé (1) du paragraphe a) convient en particulier pour préparer des produits finals substitués en position 1 par un groupe alkyle ramifié (groupe alkyle secondaire) et le procédé du paragraphe e) en particulier pour préparer des produits 35 finals substitués en position 1 par un groupe alkyle tertiaire. Les composés de formule Ih, utilisés comme corps de 69 04638 10 2002598 départ sous d), peuvent être obtenus selon le procédé du paragraphe b), à partir de produits de départ correspondants. Les composés de formule VI, utilisés comme corps de départ sous e), sont connus ou peuvent être préparés de manière 5 connue. En général, on peut obtenir ces composés en faisant réagir les composés de formule III correspondants avec l'ammoniac, de préférence dans un autoclave sous des conditions anhydres, à des températures comprises entre 100 et 200°, de préférence comprises entre 110 et 150° et sous pression. On effectue la réac-10 tion de préférence en présence d'un catalyseur, par exemple en présence d'un acide de Lewis, tel que le chlorure de zinc, en utilisant l'ammoniac comme solvant seul ou en mélange avec un autre solvant, tel que le dioxanne. Un autre procédé connu consiste à tosyler un o-amino-benzonitrile approprié, à alcoyler 15 l'amide tosylique obtenu, à eliminer ensuite le groupe tosyle et à faire réagir 11o-alkylamino-benzonitrile ainsi obtenu avec un halogénure de phényl -magnésium ou avec un phényl-lithium correspondant. Cette dernière méthode, cependant, ne doit pas être utilisée lorsque R signifie le groupe nitro, cyano ou 20 acétamido. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures y sont toutes exprimées en degrés centigrades et sont données corrigées. EXEMPLE 1: 25 6,7-diméthyl-l-éthyl-4-phényl-2(IH)-quinazolinone a) 6i7-diméthyl-4-phényl-2(lH)-quinazolinone On maintient un mélange de 10 g de 4,5-diméthyl-2-amino-benzophénone, 20 g d'uréthane et 2 g de chlorure de zinc, pendant 2 heures à. une température de 180-200° (température du 30 bain d'huile), on refroidit ensuite à la température ambiante et on ajoute 100 ml d'un mélange à parties égales de chlorure de méthylène et d'eau. On sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on élimine le solvant par évaporation. Après cristallisàtion du résidu dans l'acétate 35 d'éthyle, on obtient la 6,7-diméthyl-4-phényl-2(lH)-quinazolinone sous forme de cristaux beiges; le point de fusion est supérieur 69 04638 ii 2002598 à 280 b) 6,7-diméthyl-1-éthy1-4-phényl-2(1H)-quinazolinone. On ajoute, à la température ambiante, 1 g d'hydrure de sodium (sous forme d'une suspension à 50$ dans de l'huile miné-5 raie), à une solution de 4,5 g de 6,7-diméthyl-4-phényl-2(lH)-quinazolinone dans 100 ml de diéthylacétamide. On agite le mélange obtenu, qui renferme le sel sodique de la 6,7-diméthyl-4-phényl-2(lH)-quinazolinone, pendant 15 minutes à la température ambiante et on ajoute ensuite 10 ml d'iodure d'éthyle. Après 10 cela, on agite pendant 30 minutes à la température ambiante et on chauffe pendant 30 minutes à 60° pour compléter la réaction. On évapore le mélange sous pression réduite, la majeure partie du solvant étant alors éliminé, et on verse le résidu sur 100 g de glace. On sépare ensuite par filtration, on dissout le résidu 15 dans 50 ml de chlorure de méthylène et on sèche la solution obtenue sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant sous pression réduite et cristallisation du résidu huileux dans un mélange à parties égales d'éthanol et d'éther diéthylique, on obtient la 6,7-diméthyl-l-éthyl-4-phényl-2(lH)-quinazolinone 20 fondant à 176-I800. En opérant de manière analogue, mais en remplaçant la 6,7-diméthyl-4-phényl-2(lH)-quinazolinone par une quantité équivalente de la quinazolinone correspondante dont on prépare à chaque fois le dérivé sodique, on obtient les composés suivants: 25 Produits de départ Produits finals a) 7-méthyl-4-phényl-2(lH)- l-éthyl-7-méthyl-4-phényl-2(lH)-quinazolinone quinazolinone, F = 16O-1620 (cristallisation dans l'acétate d'éthyle); b) 7-nitro-4-phényl-2(IH)- l-éthyl-7-nitro-4-phényl-2(lH)--ïq quinazolinone quinazolinone, F = 200-203° (cristallisation dans l'acétate d'éthyle); c) 6,7-diméthoxy-4-phényl- l-éthyl-6,7-diméthoxy-4-phényl-2(lli)-quiuazoiinone 2(IH)-quinazolinone, F = 175° (cristallisation dans l'éther). 35 En remplaçant l'iodure d'éthyle par l'iodure de méthyle, on obtient les composés suivants: 69 04638 12 2002598 Produits de départ d) 7-méthyl-4-phényl-2(lH)-quinazolinone Produits finals 1,7-diméthy1-4-phényl-2( IH ) -quinazolinone, F = 171-172° (cristallisation dans l'acétate d'éthyle); 5 e) 6,7-diméthoxy-4-phényl-2(IH)-qu inazolinone 1-méthyl -6,7-diméthoxy-4-phényl-2(IH)-quinazolinone, F = 197-198° (cristallisation dans l'acétate d'éthyle). EXEMPLE 2: 10 4-phényl-1,6,7-1r iméthy1-2(IH)-quinazolinone. On ajoute, à la température ambiante, 0,75 g d'hydrure de sodium (sous forme d'une suspension à 50# dans de l'huile minérale), à une solution de 4,5 g de 6,7-diméthyl-4-phényl-2(IH)-quinazolinone (préparée selon le procédé décrit à l'exemple la) dans 100 ml de diméthylformamide. On agite le mélange 15 obtenu, qui renferme le sel sodique de la 6,7-diméthyl-4-phényl-2(lH)-quinazolinone, pendant 15 minutes et on ajoute ensuite 4 ml d'iodure de méthyle. Après cela, on agite pendant 30 minutes à la température ambiante, on évapore sous pression réduite pour éliminer la majeure partie du solvant et on verse le résidu 20 sur 100 g de glace. On sépare par filtration le précipité qui s'est formé, on le dissout dans 50 ml de chlorure de méthylène, on sèche la solution obtenue sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. Après cristallisation dans l'éther diéthylique, on obtient la 4-phényl-1,6,7-triméthyl-25 2(IH)-quinazolinone sous forme de cristaux blancs fondant à 204-206°. EXEMPLE 3: 30 de sodium (sous forme d'une suspension à 50# dans de l'huile minérale) à une solution de 4,5 g de 6,7-diméthyl-4-phényl-2(lH)-quinazolinone dans 100 ml de diméthylformamide. On agite le mélange obtenu, qui renferme le sel sodique de la 6,7-diméthyl-4-phényl-2(lH)-quinazolinone, pendant 15 minutes à la températu-35 re ambiante et on ajoute ensuite 4 ml de bromure de propargyle. •Après cela, on agite pendant 30 minutes à la température ambian6,7-dimé thyl-4-phényl-1-propargyl-2(IH)-quinazolinone. On ajoutera la température ambiante, 0,75 g d'hydrure4 69 04638 2002598 te, on évapore sous pression réduite pour éliminer la majeure •partie du solvant et on verse le résidu sur 100 g de glace. On sépare par filtration le précipité qui s'est déposé, on le dissout dans 50 ml de chlorure de méthylène, on sèche la solution 5 obtenue sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. Après cristallisation dans l'éther diéthylique, on obtient la 6,7-diméthyl-4-phényl-l-propargyl-2(lH)-quinazoli-none sous forme de cristaux blancs fondant à 202-205°. EXEMPLE 4; 10 1-éthyl-4-phényl-6-trifluorométhyl-2(IH)-quinazolinone a) 5-trifluorométhyl-2-éthy1amino-benzophénone^ On chauffe, pendant 2 heures à 130-140° dans un autoclave, ion mélange de 10 g de 5-trifluorométhyl-2~chloro-benzo-phénone, 500 mg de poudre de cuivre,. 500 mg de chlorure cuivreux 15 et 100 ml d'éthylamine liquide. On reprend ensuite le mélan ge réactionnel par 200 ml d'acétate d'éthyle et on extrait à deux reprises avec de l'eau. On sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre, on la filtre et on 1'évapore à siccité sous pression réduite. On chauffe le résidu dans 20 20 ml de dioxanne et 30 ml d'acide chlorhydrique 6N, on alcali-nise la solution obtenue avec de l'hydroxyde de sodium et on extrait à deux reprises avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à siccité sous pression réduite. Après cristallisa-25 tion du résidu dans l'éthanol, on obtient la 5-trifluorométhyl-2-éthylamino-benzophénone sous forme de prismes jaunes fondant à 78-80°. b) l-éthyl-4-phényl-6-trifluorométhyl-2(lH)-quinazolinone_. On maintient un mélange de 6,5 g de 5-trifluorométhyl-30 2-éthylamino-benzophénone, 2 g d'uréthane et 20 mg de chlorure de zinc, pendant 20 heures à une température de 140-150° (température du bain d'huile), on refroidit ensuite à la température ambiante et on ajoute 100 ml d'un mélange à parties égales de chlorure de méthylène et d'eau. On sépare la phase organique, on 35 la sèche sur sulfate de sodium anhydre, on filtre et on élimine •le solvant par évaporation. Après cristallisation du résidu dans 69 04638 14 2002598 l'éther diéthylique, on obtient la l-éthyl-4-phényl-6-trifluoro-méthyl-2(lH)-quinazolinone sous forme de prismes jaunes sublimant à 180°. EXEMPLE 5: 5 l-éthyl-6-nitro-4-phényl-2(lH)-quinazolinone a) 5-nitro-2-éthylamino-benzophénone_. On chauffe à 1*ébullition au reflux, pendant 7 heures, un mélange de 15 g de 5-nitro-2-chloro-rbenzophénone, 700 mg de cuivre en poudre, 700 mg de chlorure cuivreux , 15 ml d'éthanol 10 et 15 ml d'éthylamine liquide. On sépare par filtration le produit cristallisé qui s'est formé, on le dissout dans 200 ml, de chlorure de méthylène, on le traite par du charbon de bois et on filtre. On évapore le filtrat à siccité sous pression réduite et on recristallise le résidu dans l'éthanol. On obtient la 5-15 nitro-2-éthylamino-benzophénone sous forme de prismes jaunes fondant à 132-133°. / b) l-éthyl-6-nitro-4-phényl-2(lH)-quinazolinone. On maintient un mélange de 37 g de 5-nitro-2~éthylamino-benzophénone, 40 g d'uréthane et 1,5 g de chlorure de zinc, pen-20 dant 4 heures à 180-200° (température du bain d'huile), on refroidit ensuite à la température ambiante et on ajoute 200 ml de chlorure de méthylène. On filtre le mélange obtenu et on extrait le filtrat à deux reprises avec chaque fois 100 ml d'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et on 25 l'évaporé sous pression réduite. Après cristallisation du résidu dans le méthanol, on obtient la l-éthyl-6-nitro-4-phényl-2(lH)-quinazolinone sous forme de prismes jaunes fondant à 214-215°. EXEMPLE 6: 6-amino-l-isopropyl-4-phényl-2(lH)-quinazolinone 30 a) 5-nitro-2-isopropylamino-benzophénone. On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 20 heures, un mélange de 15 g de 5-nitro-2-chloro-benzophénone, 700 mg de cuivre en poudre, 700 mg de chlorure cuivreux-, 15 ml d'éthanol et 15 ml d'isopropylamine liquide. On sépare par filtration le 35 produit cristallisé qui s'est formé, on le dissout dans 200 ml de chlorure de méthylène,"on le traite par du charbon de bois 69 04638 15 2002598 et on filtre. On évapore le filtrat à siccité sous pression réduite et on recristallise le résidu dans l'éthanol. On obtient ainsi la 5-nitro-2-isopropylamino-benzophénone sous forme de prismes jaunes fondant à 155°• 5 b) 6-nitro-l-isopropyl-4-phényl-2(lH)-quinazolinone_. On maintient un mélange de 37 g de 5-nitro-2-isopropyl-amino-benzophénone, 40 g d'uréthane et 1,5 g de chlorure de zinc, pendant 4 heures à 180-200° (température du bain d'huile), on refroidit ensuite à la température ambiante et on ajoute 200 ml 10 de chlorure de méthylène. On filtre le mélange obtenu et on extrait le filtrat à 2 reprises avec chaque fois 100 ml d'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé sous pression réduite. Après cristallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle, on obtient la 6-nitro-l-isopropyl-4-15 phényl-2(lH)-quinazolinone sous forme de prismes jaunes fondant à 190-192°. y c ) 6-amino-l-isopropyl-4-phényl-2(lH)-quinazolinone_. On chauffe à 1'ébullition 12 g de 6-nitro-l-isopropyl-4-phényl-2(lH)-quinazolinone dissous dans 240 ml d'éthanol chaud 20 et on ajoute, tout en agitant, d'abord 80 ml d'eau puis 16 g de tournure de fer. On ajoute ensuite goutte à goutte, pendant 40 minutes, tout en agitant, une solution préparée à partir de 80 ml d'éthanol, 20 ml d'eau et 4 ml d'acide chlorhydrique binormal. On chauffe le.mélange obtenu, pendant 3 heures, à 1'ébullition 25 au reflux, on ajoute 4 ml d'une solution aqueuse binormale d'hydroxyde de sodium à la solution chaude, on filtre et on élimine la majeure partie de l'éthanol par évaporation sous pression réduite. Après addition de 100 ml d'acétate d'éthyle, on extrait la phase organique à 3 reprises avec chaque fois 50 ml d'acide 30 chlorhydrique dilué. On alcalinise les phases aqueuses réunies avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on extrait à deux reprises avec chaque fois 100 ml de chlorure de méthylène. On réunit les phases organiques, on sèche la solution globale sur sulfate de sodium anhydre, on filtre et on évapore à siccité 35 sous pression réduite. Après cristallisation du résidu dans . l'acétate d'éthyle, on obtient la 6-amino-l-isopropyl-4-phényl- 69 04638 16 2002598 2(IH)-quinazolinone sous forme de prismes jaunes fondant à 210-215°. EXEMPLE 7: 6-acétamido-l-isopropyl-4-phényl-2(lH)-quinazolinone« 5 On chauffe, pendant 3 heures et demie à 70°, une solution de 2,65 g de 6-amino-l-isopropyl-4-phényl-2(lH)-quina~ zolinone (préparée selon le procédé décrit à l'exemple 6) dans 25 ml de pyridine et 25 ml d'anhydride acétique. On évapore à siccité sous pression réduite la solution claire obtenue et on 10 recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi la 6-acétamido-l-isopropyl-4-phényl-2(IH)-quinazolinone sous forme de prismes jaunes fondant à 278-280°. EXEMPLE 8: 6-cyano-l-isopropyl-4-phényl-2(lH)-quinazolinone. 15 A une température de 0-5°, on diazote un mélange de 4,2 g de 6-amino-l-isopropyl-4-phényl-2(lH)-quinazolinone (préparée selon le procédé décrit à l'exemple 6) et d'acide chlorhydrique dilué, au moyen de 15 ml d'une solution aqueuse normale de nitrite de sodium. On ajoute immédiatement, à la température am-. 20 biante et en l'espace de 5 minutes, la solution obtenue à une solution de 12 g de cyanure de sodium et 22 g de cyanure cuiv:;eu 69 04638 17. 2002598 EXEMPLE 9: l-éthyl-6-méthyl-4-phényl-2(lH)-quinazolinone a ) 6-méthyl-4-phényl-2 ( IH )-quinazolinone_. . On chauffe, pendant 2 heures à une température de l80-5 200°, 5 g de 5-méthyl-2-amino-benzophénone et 4 g d'urée. On traite le résidu solide par ÎOO ml d'une solution d'éthanol aqueux à 50# et on filtre. On obtient ainsi la 6-méthyl-4-phényl-2(IH)-quinazolinone sous forme de cristaux beiges fondant à 280-281°. 10 b) 1-éthyl-6-méthyl-4-phényl-2 (lH)-quinazolinone_. On procède de la manière décrite à l'exemple 1, mais • on remplace la 6,7-diméthyl-4-phényl-2(lH)-quinazolinone utilisée par line quantité équivalente de 6-méthyl-4-phényl-2(lH)-quinazo- le résidu/ linone. On recristallise/dans 11éther diéthylique ce qui fournit . 15 la l-éthyl-6-méthyl-4-phényl-2(lH)-quinazolinone sous forme d'aiguilles jaunes fondant à 180°. EXEMPLE 10: 6-méthylthio-l-éthyl-4-phényl-2(lH)-quinazolinone a) 6-méthylthio-4-phényl-2(lH)-quinazolinone 20 On procède comme décrit à l'exemple 9a), mais on rem place la 5-méthyl-2-amino-benzophéno"ne par une quantité équivalente de 5-méthylthio-2-amino-benzophénone. On obtient ainsi la 6-méthylthio-4-phényl-2(lH)-quinazolinone fondant à 219-221°. b) 6-méthylthio-l-éthyl-4-phényl-2(lH)-quinazolinone_. 25 On procède comme cela est décrit à l'exemple 1, mais on remplace la 6,7-diméthyl-4-phényl-2(lH)-quinazolinone par une quantité équivalente de 6-méthylthio-4-phényl-2(lH)-quinazo-linone. On recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle, ce qui fournit la 6-méthylthio-l-éthyl-4-phényl-2(lH)-quinazolinone 30 fondant à 150-151°• EXEMPLE 11: l-isopropyl-7-hydroxy-4-phényl-2(lH)-quinazolinone a) 4-méthoxy-2-isopropylamino-benzophénone_. On chauffe à 1'ébullition au reflux pendant 4 jours, 35 un mélange de 9 g de 2-amino-4-méthoxy-benzophénone, 15 g de carbonate de potassium anhydre et 40 ml d'iodure d'isopropyle. 69 04638 2002598 Après refroidissement du mélange réactionnel, on dilue avec 200 ml de benzène et on extrait chaque fois à deux reprises avec de puis avec/ 1 eau,/ de 1 eau salée. On sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on élimine la majeure 5 partie du benzène par évaporation sous pression réduite. On dissout l'huile obtenue dans environ 10 ml de chlorure de méthylène et on chromatographie sur une colonne d'environ 400 g d'alumine en utilisant le chlorure de"méthylène comme éluant. On élimine par évaporation sous pression réduite le chlorure de méthylène 10 de la première fraction, ce qui fournit la 4-méthoxy-2-isopropyl-=> amino-benzophénone sous forme d'une huile. b) l-isopropyl-7-méthoxy-4-phényl-2(lH)-quinazolinone. On chauffe, pendant 40 minutes à une température de 200-215°, un mélange de 5,9 g de 4-méthoxy-2-isopropylamino-15 benzophénone (obtenue selon le procédé décrit à l'exemple lia), 20 g d'uréthane et 1,2 g de chlorure de zinc. On ajoute ensuite environ 10 g d'uréthane et 600 mg de chlorure de zinc et on chauffe de nouveau pendant 1 heure à 200-215°. On refroidit le mélange obtenu à approximativement 100° et on le dilue avec du 20 chloroforme. Après cela on filtre, on lave le filtrat d'abord avec de l'eau puis avec de.l'eau salée. On sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore sous pression réduite, pour éliminer la majeure partie du chloroforme. On obtient ainsi un résidu huileux que l'on dissout dans 25 une petite quantité d'environ 10 ml de chlorure de méthylène. Après dilution avec environ 40 ml d'acétate d'éthyle et évaporation sous pression réduite, on obtient la l-isopropyl-7-méthoxy-4-phényl-2(lH)-quinazolinone fondant à 133-137°■ c) l-isopropyl-7-hydroxy-4-phényl-2(IH)-quinazolinone. 30 On chauffe à 1'ébullition au reflux, pendant 20 heures, un mélange de 1 g de l-isopropyl-7-méthoxy-4-phényl-2(lH)- quinazolinone et 5 ml d'acide bromhydrique à 48#. On dilue en-^ /égal ou supérieur à/ suite avec 100 ml d eau, on alcalinise a pH / îO avec une solu-' tion aqueuse binormale d'hydroxyde de sodium et on extrait à deux 35 reprises avec chaque fois 50 ml d'acétate d'éthyle pour éliminer les produits non acides. On sépare la phase aqueuse, on la traite 69 04638 19 2002598 avec de l'acide chlorhydrique binormal et on sépare par filtration le précipité qui s'est formé. Après cristallisation dans l'éthanol, on obtient la 7-hydroxy-l-isopropyl-4-phényl-2(lH)-quinazolinone fondant à 266-267°. 5 EXEMPLE 12: 1-éthyl-6-mercapto-4-phényl-2(IH)-quinazolinone. On chauffe au reflux, pendant 4 jours, un mélange de 3 g de 6-méthylthio-l-éthyl'-4-phényl-2(lH)-quinazolinone (préparé selon le procédé décrit à l'exemple 10) et 25 ml d'acide 10 bromhydrique à 48#. Après cela, on neutralise avec une solution aqueuse binormale d'hydroxyde de sodium et on extrait à deux reprises avec chaque fois 100 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on sèche la solution globale sur sulfate de sodium anhydre, on filtre et on évapore sous pression réduite. 15 Après cristallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle, on obtient la l-éthyl-6-mercapto-4-phényl-2(lH)-quinazolinone fondant à 200-204°. EXEMPLE 13: 7-chl oro-l-éthyl-6-méthyl-4-phényl-2(lH)-quinazolinone 20 a) 2-amino-4~chloro-5-méthylbenzophénoneJL En l'espace d'une 1/2 heure, on ajoute 57 g de 3-chloro-4-méthylaniline, par petites portions, à 142 g de chlorure de benzoyle à la température de 110°. On chauffe le mélange à 180°, on y ajoute en l'espace d'une heure 140 g de chlorure de zinc 25 par petites portions et l'on chauffe à 225-230° pendant encore 1 heure 1/2. On refroidit à 120-130° et on ajoute un mélange de 150 ml d'acide acétique, 100 ml d'eau et 150 ml d'acide sulfuri-que concentré. On chauffe le tout à 1'ébullition au reflux, pendant 3 heures, on verse sur 2 litres d'un mélange d'eau et de 30 glace et on extrait à 3 reprises, chaque fois avec 300 ml de chlorure de méthylène. On réunit les phases organiques, on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on filtre et on évapore sous pression réduite. On agite le résidu huileux ainsi obtenu avec un système binaire composé de 500 ml d'une solution aqueuse 35 binormale d'hydroxyde de sodium et 300 ml de chlorure de méthylène. On sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau, 69 04638 20 2002598 puis avec de l'eau salée, on. sèche, on filtre et on-évapore sous pression réduite. On recristallise le produit brut ainsi obtenu dans un mélange 1:2 d'éther diéthylique et de pentane. La 2-amino-4-chloro-5-méthylbenzophénone ainsi obtenue fond à 95-5 96°. b) 7;çhloro-6-méthyl-4-phényl-2(IH)-quinazolinone. On chauffe, pendant 5 heures 1/2 à environ 180-200°, un mélange de 10 g de 2-amino-4-chloro-5-méthylbenzophénone et 10 g d'urée. Après cristallisation du résidu solide dans un 10 mélange à parts égales de diméthylsulfamide et d'eau, on obtient la 7-chloro-6-méthyl-4-phényl-2(lH)-quinazolinone sous forme de cristaux fondant à 310-315°. c) 7-chloro-l-éthyl-6-méthyl-4-phényl-2(lH)-quinazolinone. A une solution de 7 g de 7-chloro-6-méthyl-4-phényl-15 2(IH)-quinazolinone dans 200 ml de diméthylsulfamide, on ajoute, à la température ambiante, 1,4 g d'hydrure de sodium (sous forme d'une suspension à 50# dans de l'huile minérale). On agite le mélange obtenu, qui renferme le sel sodique de la 7-chloro-6-méthyl-4-phényl-2(lH)-quinazolinone, pendant 30 minutes à la 20 température ambiante puis on ajoute 20 ml d'iodure d'éthyle. On agite ensuite pendant 20 heures à la température ambiante, on verse le mélange dans un litre d'eau glacée, on sépare par filtration le précipité qui s'est formé, on le sèche et on le recristallise dans un mélange 1:5 de chlorure de méthylène et 25 d'éther diéthylique. La 7-chloro-l-éthyl-6-méthyl-4-phényl-2(lH)-quinazolinone ainsi obtenue fond à 185-187°. EXEMPLE l4: 1-tertio-butyl —6-nitro-4-phényl-2(IH)-quinazolinone a) 5-nitro-2-tertio-butylamino-benzophénone. 30 A une solution de 20 g de 2-chloro-5-nitro-benzophénone, 20 ml d'éthanol et 30 ml de tertio-butylamine, on ajoute 1,5 g de poudre de cuivre et 1,5 g de chlorure cuivreux . Tout en agitant, on chauffe au reflux le mélange obtenu pendant 5 jours, on filtre le produit cristallisé qui a précipité et on le lave 35 avec de l'éthanol. On obtient la 5-nitro-2-tertio-butylamino~ benzophénone sous formé de- cristaux jaunes fondant à 157-158°. 69 04638 21 2002598 b) 5-nitro-2-tertio-butylamino-benzophénone-imine. On chauffe dans un autoclave, à une température de 110-120°, pendant 3 jours, un mélange de 2 g de 5-nitro-2-tertio-butylamino-benzophénone, 15 ml d'ammoniac anhydre (avec 5 une faible teneur en humidité) et 20 mg de chlorure de zinc. On évapore l'ammoniac en excès et on recristallise le résidu dans l'éthanol, ce qui fournit la 5-nitro-2-tertio-butylamino-benzo-phénone-iririne sous forme de cristaux jaunes fondant à 146°. c) l-tertio-butyl-6-nitro-4-phényl-2(lH)-quinazolinone. 10 A une solution de 1,3 g de 5-nitro-2-tertio-butylamino- benzophénone-imine et 5 ml de triéthylamine dans 30 ml de benzène, on ajoute 25 ml d'une solution à 12# de phosgène dans le benzène à une température comprise entre 5 et 20°. On abandonne la solution obtenue pendant 15 minutes à la température ambiante, puis 15 on évapore à siccité sous pression réduite. On agite le résidu ainsi obtenu avec un système binaire composé de 50 ml d'une solution aqueuse 0,5N de carbonate de sodium et 50 ml de chlorure de méthylène; on sépare la phase aqueuse et on l'extrait à nouveau avec 30 ml de chlorure de méthylène. On réunit les solutions 20 de chlorure de méthylène, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre, on évapore à siccité sous pression réduite et on recristallise le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le 1-tertio-butyl -6-nitro-4-phényl-2(lH)-quinazolinone sous forme d'aiguilles jaunes brillantes fondant à 206°. 25 En opérant de manière analogue, mais en remplaçant la 5-nitro-2-tertio-butylamino-benzophénone-iriinepar une quantité équivalente de la benzophénone-iminecorrespondante, on obtient les composés suivants: Produits de départ Produits finals 30 a) 5-trifluorométhyl-2-éthyl l-éthyl-6-trifluorométhyl-4- aminobenzophénone-imine phényl-2(IH)-quinazolinone, F = l80° (sublimation); b) 5-méthoxy-2-éthylamino- l-éthyl-6-méthoxy-4-phényl- benzophénone-imine 2(ÏH)-quinazolinone, F = 138- 142°; _ c) 4-chloro-5-méthyl-2-éthyl l-éthyl-6-méthyl-7-chloro-4- aminobenzophénone-imine phényl-2(lH)-quinazolinone, F = I85-I870; 69 04638 22 2002598 10 d) 4,5-diméthyl-2-éthyl- l-éthyl-6,7-diméthyl-4-phényl- aminobenzophénone-imine 2(IH)-quinazolinone, F = 176- l80°. EXEMPLE 15: . En opérant comme décrit à l'exemple 4b) ou 5b-) on obtient, par réaction de quantités équivalentes des produits de départ mentionnés ci-après avec l'uréthane, les composés suivants : Produits de départ Produits finals a) 5-méthoxy-2-éthylamino- l-éthyl-6-méthoxy-4-phényl-benzophénone 2(lH)-quinazolinone, F = 138- 142°; b) 4-chloro-5-méthyl-2-éthyl- l-éthyl-6-méthyl-7-chloro-4-aminobenzophénone phényl-2(IH)-quinazolinone, F = I85-I870; c) 4,5-diméthyl-2-éthylamino- l-éthyl-6,7-diméthyl-4-phényl-benzophénone 2(lH)-quinazolinone, F = 176- 15 l80°. Dans les essais effectués sur les animaux, les nouveaux composés se signalent par de précieuses propriétés pharmacodyna-miques, comme il ressort de l'exposé suivant: Ef f*et_antx—inf la.mma.toire_. 20 On a étudié l'effet inhibiteur que les composés exercent sur l'oedème provoqué chez le rat par le carragheen, selon la méthode décrite par C.A. Winter [Proc.Soc.exp.Biol.Med. 111. 544 (1962)]. On administre le composé à essayer, par voie orale, une heure avant le carragheen et on mesure l'oedème qui 25 s'est développé, 3 heures après. On constate que les composés exercent un effet anti-inflammatoire; le tableau I indique les doses administrées. TABLEAU I 30 35 Substance Effet anti-inflammatoire Dose administrée en mg/kg (voie orale) 6,7-diméthyl-l-éthyl-4-phényl-2(IH)-quinazolinone 80 4-phényl-l,6,7-triméthyl-2(lH)-quinazolinone 100 69 04638 23 2002598 TABLEAU I (suite) 5 10 15 6,7-diméthyl-4-phényl-l-propargyl-2(lH)-quinazolinone 100 l-éthyl-4-phényl-6-trifluoro-méthyl-2(IH)-quinazolinone 100 l-éthyl-6-nitro-4-phényl-2(lH)-quinazolinone 50 6-amino-l-isopropyl-4-phényl-2(IH)-quinazolinone 50 6-acétamido-l-isopropyl-4-phényl-2(IH)-quinazolinone 100 6-cyano-l-isopropyl-4-phényl-2(IH)-quinazolinone 60 l-éthyl-6-méthyl-4-phényl-2(IH)-quinazolinone 100 6-méthylthio-l-éthyl-4-phényl-2(IH)-quinazolinone 100 Action_analgésique^ 20 On a déterminé l'action analgésique selon la méthode décrite par L.O. Randall et coll. [Arch.int.pharmacodyn. 111, 409 (1957)], modifiée par C.A. Winter et coll. [J.Pharmacol. exp.Therapeut. 148, 373 (1965)]. On administre à des rats, par voie orale, la substance à essayer. On constate que les composés 25 exercent une action analgésique; la dose administrée pour la 6-amino-l-isopropyl-4-phényl-2(lH)-quinazolinone et la 1-éthyl-6-méthyl-4-phényl-2(lH)-quinazolinone est de 7,3 mg/kg, respectivement de 5,9 mg/kg. Action antibradykinine_. 30 L'antagonisme vis-à-vis de la bradykinine a été déter miné chez le cobaye anesthésié, après administration de la substance par voie intraveineuse. On opère selon la méthode "décrite par H. Konzett et R. Rôssler dans Arch.exp.Pathol.Pharmakol. 195, 71 (1940). On constate que les composés exercent une action 35 /bradykinine; la dose administrée pour la o-amino-l-isopropyl-4-phényl-2(lH)-quinazolinone et la l-éthyl-6-méthyl-4-phényl-2(lH)- 69 04638 24 2002598 quinazolinone est de 0,02 mg/kg, respectivement de 5 mg/kg. En_résumé, les composés de formule I se signalent par leurs effets pharmacologiques chez l'animal de laboratoire, en particulier par des propriétés anti-inflammatoires que l'on peut 5 démontrer chez le rat, au moyen de l'oedème au carragheen. En outre, ils ont un effet analgésique, antipyrétique et anti-bradykinine. Grâce à leurs propriétés on pourra les employer pour le traitement d'états inflammatoires, par exemple le rhumatisme, d'états douloureux d'origines diverses et d'états fébriles. 10 La dose quotidienne sera comprise entre 10 et 1000 mg, administrée de préférence sous une forme retard ou en 2 à 4 fractions. Les nouveaux composés peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes de présentation 15 pharmaceutique appropriées pour l'administration par la voie orale, entérale ou parentérale. Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra envisager par 20 exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique, etc.; pour des sirops: des solutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose, etc.; 25 pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycé-rol, des huiles végétales, etc.; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, etc.. Les préparations peuvent, en outre, contenir des agents 30 de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants, etc., appropriés. La substance active peut être mise par exemple, pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés 35 ayant la composition approximative suivante: de 1 à d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10# 69 04638 25 2002598 d'amidon, de 2 à 10# de talc, de 0,25 à 1# de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active et, pour le reste, c'est-à-dire jusqu'à 100#, une matière de charge qui peut être, par exemple, le lactose. 5 • Exemple_de_composition_pharmaceutique: comprimés 6,7-diméthyl-l-éthyl-il~ phényl-2(lH)-quinazolinone 50 g Gomme adragante 2 g Lactose 39,5 g 10 Amidon de maïs 5 g Talc 3 g Stéarate de magnésium 0,5 g Alcool SD-30 ) , ., , en quantités requises Eau distillée) pour la granulation 15 Le poids des comprimés préparés dépend de la quantité de principe actif qu'on veut administrer. 69 04638 26 2002598 REVENDICATIONS 1°) Les composés hétérocycliques caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I 5 " (I) 10 dans laquelle n représente le nombre 1 ou 2 et lorsque n signifie 1, R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe hydroxyle, nitro, amino, cyano, acétamido, trifluorométhyle ou mercapto et, lorsque n signifie 2, 15 les symboles R ont une signification identique ou différente et représentent un atome de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, le groupe allyle 20 ou propargyle, R^ ne pouvant représenter le groupe isopropyle que lorsque n signifie 1 et R le groupe hydroxyle, amino, cyano, acétamido ou mercapto, et R2 représente un groupe phényle ou un groupe de formule II 25 R (II) 3 r4 dans laquelle R^ représente un atome de fluor, de chlore ou de 30 brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe trifluorométhyle et R^ représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, R^ et R^ ne pouvant signifier un groupe alcoxy lorsque R repré-35 sente le groupe hydroxyle ou mercapto. 2°) Un procédé de préparation des composés hétérocycliques 69 04638 27 2002598 spécifiés sous 1°), caractérisé en ce que a) pour préparer les composés de formule la (la) 10 dans laquelle n représente le nombre 1 ou 2 et lorsque n signifie 1, R' représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe nitro, cyano, acétamido ou trifluorométhyle et, lorsque n signifie 2, les 15 symboles R' ont une signification identique ou différente et représentent un atome de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, 20 le groupe allyle ou propargyle, R^, toutefois, ne pouvant signifier un groupe alkyle tertiaire dont l'atome de carbone tertiaire est lié directement à l'atome d'azote du cycle, et R^ a la signification déjà donnée, 1) soit on fait réagir des composés de formule III 25 R1 -NH (III) (R')-'n -C=0 30 R2 dans laquelle R', R|, R^ et n ont la signification mentionnée ci-dessus, avec un carbamate d'alkyle dont le groupe alkyle contient de 1 à 5 atomes de carbone, en présence 35 d'une quantité catalytique d'un acide de Lewis, 2) soit on fait réagir des composés de formule IV 69 04638 28 2002598 Me '"•-CsÇr 5 R2 dans laquelle R', R2 et n ont la signification déjà donnée et Me désigne un métal alcalin, avec des composés de formule V 10 RjX (V) dans laquelle R| a la signification déjà donnée et X représente le chlore, le brome ou l'iode, dans un solvant organique inerte, ou 15 b) pour préparer les composés de formule le (le) 20 dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données, ainsi que leurs dérivés acétamido, on réduit des composés de formule Id 25 (Id) 30 . dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données, et on transforme ensuite, si on le désire, les composés de formule le ainsi obtenus, au moyen d'un agent d'acétylation . en leurs dérivés acétamido, ou 35 c) pour préparer les composés de formule le 69 04638 29 2002598 10 (le) 25 dans laquelle R^ et R2 ont les significations déjà données et G représente un groupe hydroxyle ou mercapto, on soumet des composés de formule If (If) 15 . dans laquelle R^ et R2 ont les significations mentionnées plus haut et J représente un groupe alcoxy ou alkylthio con-' tenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, à une hydrolyse en milieu acide, ou 20 d) pour préparer les composés de formule Ig (Ig) dans laquelle R^ et R^ ont les significations indiquées ci-dessus, on transforme le groupe amino des composés de formule Ih R, 30 (Ih) 35 dans laquelle R^ et Rg ont les significations mentionnées ci- 69 04638 30 2002598 dessus, en groupe cyano selon la méthode de Sandmeyer, ou e) pour préparer les composés de formule Ii (Ii) 10 dans laquelle R1, n, R^ et R^ ont la signification déjà donnée, on fait réagir des composés de formule VI (R,)n HfïT h NH (VI) 15 C=NH I r2 dans laquelle R', n, R1 et R2 ont la signification déjà donnée, avec le phosgène. 20 J>°) Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en. ce qu'on effectue la réaction des composés de formule III avec des carba-mates d'alkyle à des températures comprises entre 140 et 2j50° en présence de chlorure de zinc comme acide-de Lewis. 4°) Un procédé selon les revendications 2 et J>, caractérisé en 25 ce qu'on utilise des composés de formule III dans laquelle R^ représente un reste alkyle ramifié dont la ramification commence sur l'atome de carbone lié à l'atome d'azote. 5°) Un procédé selon la revendication 2, caractériéé en ce qu'on fait réagir les sels sodiques ou potassiques des composés de 30 formule IV avèc les iodures des composés de formule V à des températures comprises entre 20 et 100°. 6°) Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce .qu'on réduit des composés de formule Id à l'aide d'acide chlorhydrique et de fer. 35 7°) Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on acétyle des composés de formule le à l'aide d'anhydride acétique 69 04638 31 2002598 en présence de pyridine. 8°) Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on hydrolyse des composés de formule If à l'aide d'acide bromhydri-que aqueux ou d'une solution d'acide bromhydrique dans l'acide 5 acétique. 9°) Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on diazote des composés de formule la,en solution acide,à l'aide de nitrite de sodium et qu'on traite ensuite par un mélange de cyanure de sodium et de cyanure cuivreux. 10 10°) Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule VI avec un excès de phosgène. 11°) Un médicament utilisable, en particulier, comme agent anti-inflammatoire et caractérisé en ce qu'il contient, à titre 15 de principe actif, au moins l'un des composés spécifiés sous 1°).