FR 2000443 A1 19690905 FR 6900781 A 19690117 69 00781 2000443 La présente invention concerne des nouveaux stéroxdes anti-inflammatoires de la série du pregnane. ' De nombreux composés de la série du pregnane sont maintenant bien connus pour le traitement d'états inflammatoires, tant inter-5 nés qu'externes. Les composés présentant une action anti—inflammatoire particulièrement élevée lorsqu'ils sont administrés par voie topique sont devenus particulièrement intéressants, le traitement des inflammations topiques représentant une j>artie importante de la dermatologie. Dans le passé, on pensait, d'une façon générale, 10 que, dans l'organisme, les stéroxdes possédant une activité thérapeutique anti-inflammatoire exerçaient nécessairement une action sur le métabolisme intermédiaire, cette action étant dite "action glucocorticoïde". Outre l'action glucocorticoïde, les stéroïdes anti-inflammatoires provoquent également dans l'organisme, d'une fa-15 çon générale, des troubles de l'équilibre minéral et liquide, cette action étant dite action "minéralo-corticoxde"» Lorsqu'on utilise des stéroxdes pour leur action anti-inflammatoire interne, il est très désirable qu'ils aient une action antiinflammatoire élevée par rapport à leur action glucocorticoïde, car 20 il est ainsi possible" de traiter les états inflammatoires avec moins de risques de voir apparaître des effets secondaires indésirables tels que des troubles du métabolisme intermédiaire. On remarquera que cela est particulièrement important lorsqu'il s'agit de composés destinés à l'utilisation topique, car ces stéroxdes sont largement 25 utilisés pour le traitement des inflammations locales, et il est bien connu que le composé peut être absorbé à travers la peau avec, pour résultat, une action indésirable sur l'organisme en général. En conséquence, le rapport d'action purement anti-inflammatoire à action glucocorticoïde d'un stéroïde anti-inflammatoire a de l'impor-30 tance. Par suite de nombreuses recherches, la Demanderesse a découvert une nouvelle classe de composés stéroïdes ayant une bonne action anti-inflammatoire, particulièrement lorsqu'ils sont administrés par voie topique, et présentant en même temps un rapport généralement 35 bon d'activité purement anti-inflammatoire à autre activité giuco-cocorticoïde indésirable. Selon ûne de ses caractéristiques, la présente invention a pour objet des composés de formule générale: 69 00781 !000443 dans laquelle R^ est uel atome de fluor, de chlore, de brome ou d* iode, 2 R est un groupe alcanoyle contenant, de 1 a 4 atomes de carbone, 3 5 R est un groupe alcoyle de 1à 4 atomes de carbone ou un groupe méthylène (^H^), X est un groupe hydroxy en configuration fi ou un groupe céto, T est un atome de fluor ou de chlore, et 10 g représente une liaison simple ou une double liaison entre les positions 1 et 2 de la formule I. Les composés de formule I qu'on préfère, d'une façon générale» en raison de leur activité topique anti-inflammatoire particulièrement favorable et/ou de leur rapport particulièrement favorable d1 15 activité anti-inflammatoire topique à activité glucocorticoïde sont 2 ceux dans lesquels R est un groupe alcanoyle contenant au moins 2 atomes de carbone et R est un groupe méthyle en configuration ek f\ ' ^ 4 ou P ou un groupe méthylène, les composés /X 1 de formule I étant particulièrement préférables. 20 Une classe de composés de formule I particulièrement préférés ayant une activité topique anti-inflammatoire élevée est celle des 2 composés dans lesquels Y est un atome de chlore et R est un groupe alcanoyle de 2 ou 3 atomes de carbone, et dans lesquels X est de 3 préférence un groupe jl-hydroxy et R est de préférence 25 un groupe méthyle en configuration ^ , les composés dans lesquels R représente un atome de chlore ou de brome ayant une particulièrement bonne activité anti-inflammatoire topique. Parmi les composés de formule I présentant un rapport particulièrement favorable d'activité anti-inflammatoire topique à activité glucocorticoïde on 30 citera les composés dans lesquels X est un atome de chlore et R > 2000443 69 00781 est un groupe acétyle et,particulièrement les composés dans lesquels R1 représente un atome de chlore ou de brome.Dans ces composés,X est de préférence un groupe/^-hydroxy et B? est de préférence un groupe méthyle en configuration,-^. 5 Une autre classe de composés de formule I particulièrement pré férés ayant une activité anti-inflammatoire topique élevée est cel- o le des composés dans lesquels Y est un atome de fluor et R est un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carboné,de préférence un groupe alcanoyle à chaîne linéaire,et dans lesquels X est de pré-10 férence un groupe/5-hydroxy et est de préférence un groupe méthyle en configurâtion/o. Des composés de formule I ayant un rapport particulièrement favorable d'activité anti-inflammatoire topique à activité glucocorticoïde comprennent ceux dans lesquels Y est un atome de fluor et 1 c p 1 x-' R est un groupe butyryle ou isobutyryle quand R est un atome de fluor, ou bien R est un groupe propionyle quand Rl est un atome d'iode .Dans de tels composés X est de préférence un groupe fi -hydroxy et B? est de préférence un groupe méthyle «m configuration^ . Une autre classe de composés préférés de formule 1 ayant une 20 activité anti-inflammatoire topique élevée et un rapport particulièrement favorable d'action anti-inflammatoire topique à activité "5 glucocorticoïde est celle des composés dans lesquels R est un grou- 2 pe méthyle en configuration^et R est un groupe alcanoyle contenant au moins 3 atomes de carbone, et particulièrement ces composés dans 25 lesquels R"*" est un atome de chlore ou de brome .Dans ces composés, Y est de préférence un atome de fluor et X est de préférence un groupe/^ -hydroxy. Une autre classe encore de composés préférés de formule I ayant une activité anti-inflammatoire topique élevée et un rapport partieu-^Oiièrement favorable d'activité anti-inflammatoire topique à activité glucocorticoïde est celle des composés dans lesquels X est un grou- O pe céto et R est un groupe alcanoyle de 2 à 4 atomes de carbone,et 3 dans lesquels R est de préférence un groupe méthyle ,de préférence en configuration/^, ou un groupe méthylène^1 est de préférence du 35 fluor ou du chlore et Y est de préférence du fluDr . Comme autre classe de composés préférés de formule I ayant une activité anti-inflammatoire topique élevée on citera celle des com- 3 2 posés dans lesquels IRr est un groupe méthylène et R contient de 2 à 4 atomes*de carbone, et dans lesquels X est de préférence un 40 groupe/^ -hydroxy et Y est de préférence un aton® de fluor . 69 00781 2000443 D'une façon générale, les composés dans lesquels le groupe R^ est un groupe méthyle en configuration ont une action anti-inflammatoire plus élevée que les composés correspondants dans lesquels il est un groupe méthyle en configuration c D'une façon tout à fait générale, les composés de formule I dans lesquels R^ est un atome de fluor, de chlore ou de brome sont préférables. D'une façon générale, les composés de formule 1 dans lesquels Y est un atome de fluor sont préférables lorsqu'on désire un degré élevé d'activité anti-inflammatoire topique. L'invention comprend notamment : - la 9o(,21-difluoro—1 l|^-hydro— xy-17 A titre d'exemples de composés selon l'invention possédant une 'activité anti-inflammatoire particulièrement élevée on citera les composés répondant à la formule I ci—dessus dans lesquels les grou— 10 20. 1 2 3 pes R , R , R , X et ï ont les valeurs indiquées au tableau dessous pour les composés Nos 1 à •* o cvj 22 à 43 et 45 à 48. TABLEAU I Composés A? ,4 Composé O o R1 R2 R3 X 25 1 F CILjCO- (3-CH3 p. -OH 2 Cl ii ÎT tt 3 Br it II 4 I H 11 tt 5 f c2h5co- tt tt 30 6 Cl If Tï tt 7 Br tt tt tt 8 i I! tt tt 9 f n-C^CO- tt tt 10 Cl 11 tl 35 11 f iso-c^iiyco- tt tt 12 Cl If tt tt 13 f n-C4II9C0- tt tt 14 Cl CH3C0- tt tt Cl 69 00781 5 21 000443 R1 TABLEAU I (suite) O (Composés ) Composé No. R H X Y 15 Br ch3c0- HEJ fL OH Cl 16 Cl c2h5co- u tt tt 5 17 Br Yt n tl tt 18 F ciljco- tt =0 F 19 BR fl tt ft tt 20 Cl c2h5co- M tt lt 21 Br It tr tt tt 10 22 23 Cl Cl n-C3H7C0- ch3co- tt o*-CH3 tt oh tt tt 24 25 Cl Br c2h5co- tr tl tt tt n tt tt 26 I tt 11 . tt . tt 15 27 28 Cl Br ii-C3H7C0- tt 1» tt tt tr tf tr 29 30 Cl Br iso-C^H^CO- tt tt lt tt ti tt tt 31 Cl n-C3E7C0- 1t =0 tt 20 32 F ch3co- =CH2 f?—OH tt 33 Cl tt tt tt tt 34 Br tt - tt tt tt 35 I Il tt tl tt 36 Cl c2h5co- tt * I! F 25 37 Br tt tt tl « 38 F n-c3h7c0- tt tt tt 39 Cl tt tt tt ti 40 Br II tt tt tt 41 I V « : tt tt 30 42 F iso-C3H7C0 tt tt tt 43 Cl II tt tt ti 44 Br tt «I tt tt 45 I II tt If tt 46 F n-c3h7c0- tt =0 tt 35 Composés 47 Cl c2h5co- /3-CH3 fi-OE F 48 Br 11 tt tt 11 69 00781 & 2000443 Les composés indiqués au tableau I précédent et présentant un rapport thérapeutique particulièrement favorable sont les composés Nos. 3,_5 à 11, 13, 14, 15, 17 à 24, 27, 29, 33, 35 à 37, 39, 41, 42 et 45. 5 L'invention a également pour objet des compositions pharmaceu tiques utilisables en thérapeutique anti—inflammatoire, contenant au moins un composé stéroïde de formule I (telle que définie ci-dessus) en association avec un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques. Ces compositions peuvent être présentées sous des 10 formes permettant leur administration par voie topique ou interne. Le stéroïde actif peut être incorporé à une préparation appropriée à l'administration par voie topique, à l'aide d'un véhicule topique destiné à ce mode d'administration. Comme exemples de divers types de préparations pour l'administration topique, on cite-15 ra les pommades, les lotions, les crèmes, les poudres, les gouttes (par exemple les gouttes pour les yeux ou les oreilles), les pulvérisations (par exemple pour le nez et la gorge), les suppositoirest les lavements à garder, les comprimés ou pastilles à mâcher ou à sucer (par exemple pour le traitement des ulcères aphteux) et les 20 aérosols.Les pommades et les crèmes peuvent, par exemple, être préparées à l'aide d'une base aqueuse ou huileuse à laquelle on ajoute des agents épaississants et/ou gélifiants appropriés. C'est ainsi que ces bases peuvent, par exemple, contenir de l'eau et/ou une huile telle que la paraffine liquide ou une huile végétale telle 25 que l'huile d'arachide ou l'huile de ricin. Parmi les agents épaississants utilisables selon la nature de la base on citera: la paraffine molle, lé stéarate d'aluminium, l'alcool cétostéarylique, les polyéthylène glycols, la graisse de laine, la lanoline hydrogénée et la cire d'abeilles. 30 On peut préparer les lotions à l'aide d'une base aqueuse ou huileuse et, d'une façon générale, elles comprennent également un ou plusieurs des agents suivants: à savoir, des agents émulsion-nants, dispersants, de mise en suspension, épaississants, colorants et parfums. 35 On peut préparer des poudres à l'aide de n'importe quelle base pour poudre appropriée, par exemple du talc, du lactose ou de l'amidon. On peut préparer des gouttes à l'aide d'une base aqueuse comprenant également un ou plusieurs agents dispersants, de mise en 69 00781 7 2000443 suspension ou solubilisants,etc.. Les compositions à pulvériser peuvent, par exemple, être présentées sous forme d'aérosols à l'aide d'un propulseur approprié, par exemple le dichlorodifluorométhane ou le trichlorofluorométhane 5 La proportion de stéroïde actif, dans les compositions topi ques selon l'invention, dépend du type particulier de composition à préparer mais, d'une façon générale, est comprise entre 0,0001^ et 5°/°, en poids. D'une façon générale, cependant, pour la plupart des types de préparaxions, la proportion utilisée sera avantageuse-10 ment comprise entre 0,001 et 0,5?° et, mieux, entre 0,01 et 0 , 257<>. On peut administrer les préparations topiques en effectuant une ou plusieurs applications par jour sur la zone atteinte; on utilisera souvent avantageusement des pansements occlusifs sur les zones cutanées. 15 Pour l'administration interne, les nouveaux composés selon 1* invention peuvent, par exemple, être présentés sous des formes permettant leur administration par voie orale, parentérale ou rectale. Pour l'administration orale, on peut utiliser des sirops, des éli-xirs, des poudres et des granulés qu'on peut préparer de manière 20 classique. Cependant, comme décrit ci-dessous, les présentations sous formes de doses unitaires sont préférables*/" Pour l'administration par voie parentérale, les composés peuvent être présentés dans des véhicules stériles, aqueux ou huileux, les véhicules huileux appropriés étant, par exemple, l'huile d'ara-25 chide, l'huile d'olive, etc.. Les formes préférées pour les préparations destinées à l'administration par voie internes sont les présentations en doses unitaires, chaque dose unitaire contenant une dose désirée du stéroïdeactif. Ces doses unitaires peuvent contenir de 0,05 à 2,0 mg et, de 30 préférence, de 0,25 à 1,0 mg du stéroïde actif. Pour l'administration orale, les doses unitaires appropriées sont présentées, par exemple, sous forme èe comprimés, dragées et gélules. Pour l'administration par voie parentérale, les doses unitaires peuvent être présentées sous forme d'ampoules scellées ou de fioles contenant 35 chacune une dose désirée du stéroïde actif. Les suppositoires, qui peuvent être préparés, par exemple, à l'aide de bases classiques du comînerce pour suppositoires, constituent une forme de dose unitaire permettant l'administration par voie rectale. On peut éga èg 00781 8 2000443 lement utiliser des implants stériles sous forme de comprimés ou de pastilles, par exemple lorsqu'on désire une lente absorption par voie généraleo Les composés selon l'invention peuvent , d'une façon générale, 5 être donnés par voie interne dans les cas où une thérapeutique cor— tico-surrénalienne générale est indiquée. D'une façon générale, les préparations destinées à l'administration par voie interne peuvent contenir de 0,01 à 5,0c,ô d'ingrédient actif, selon le type de préparation dont il s'agit. La dose 10 journalière peut varier entre 0,05 et 10,0 mg, selon l'affection traitée et selon la durée envisagée pour le traitement. Les compositions selon l'invention peuvent également comprendre un ou plusieurs conservateur(s) ou agent(s) bactériostatique(s) comme, par exemple, 1'hydroxybenzoate de méthyle, 1'hydroxybenzoate 15 de propyle, le chlorocrésol ou les chlorures de benzalconium. Les compositions selon l'invention peuvent aussi contenir d'autres ingrédients actifs tels qu'agents antimicrobiens, particulièrement des antibiotiques tels que la néomycine. L'invention a également pouj> objet un procédé de préparation 20 des composés de formule I (telle que définie ci-dessus) selon lequel on acyle un composé de formules CH„ii1 I CO 0 / 13 ( dans laquelle lt , $, X et Y ont les significations précitées) afin d'introduire le groupe alcanoyle désiré à la position 17. On peut effectuer l'acylation en traitant le composé 17—hydro— 25 xy de départ par l'anhydride d'acide ou le chlorure d'acide approprié, éventuellement en présence d'un solvant non hydroxylique et en présence d'un acide fort comme catalyseur. Le solvant non hydroxylique peut, par exemple, être le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le benzène, et l'acide fort utilisé comme catalyseur 30 peut, par exemple, être l'acide perchlorique, l'acide toluène-p- sulfonique ou une résine échangeuse de cations fortement acide corn- 69 00781 9 2000443 me, par exemple, l'Amberlite (Marque Déposée) IR 120. Les conditions réactionnelles optimales, en particulier de concentration en acide et de temps de réaction doivent être établies par des essais pilote effectués en utilisant la chromatographie en couche mince. 5 Selon un autre mode d'acylation, on peut faire réagir le com posé 17A-hydroxy de départ avec l'acide aliphatique approprié, en présence d'anhydride trifluoracétique. Les composés de formule I dajss lesquels X est un groupe céto peuvent être préparés, par exemple, par acylation d'un composé de tO formule II dans lequel X est un groupe céto» Ces composés 11-cétoniques peuvent être préparés, par exemple, par oxydation des composés 11^-hydroxyliques correspondants, de façon appropriée à 1' aide d'acide chromique et dans un solvant inerte, par exemple l'acétone aqueuse, et de préférence en présence d'acide sulfurique, 15 puis par acylation de la position 17, comme décrit ci-dessus. Ou bien, on peut préparer un composé de formule I dans lequel X est un groupe hydroxy, puis l'oxyder. L'acylation de composés de formule II convient particulièrement pour la préparation de composés de formule I dans lesquels R 20 est le fluor. L'invention a également pout objet un autre procédé de préparation de composés de formule I (telle que définie ci-dessus), selon lequel on fait réagir, dans un milieu polaire inerte, un composé de formules 25 III / 2 3 (dans laquelle R , R , X et Y ont les significations précitées et 4 R est un groupe organo-sulfonyle), avec un composé fournissant des ions halogénure (les ions halogénure étant ceux de l'halogène R^ ). •Ce procédé convient particulièrement pour la préparation de compo-30 sés dans lesquels R^ est le chlore, le brome ou l'iode. Le composé fournissant des ions halogénure peut, par exemple, être un wel d'un métal alcalin, par exemple un halogénure de li 69 00781 2000443 thium, de sodium ou de potassium, un halogénure d'un métal alcalino terreux, par exemple un halogénure de magnésium ou de calcium, un halogénure d'ammonium tertiaire, par exemple un halohydrate de trialcoyl(inf.)aminé, par exemple un halohydrate de triéthylamine, 5 un halohydrate de pyridine, un halohydrate de diméthylaniline, un halogénure d'ammonium quaternaire tel qu'un halogénure de tétra— aieoyl(inf.)ammonium, par exemple un halogénure de tétraéthyl ammonium, ou un halogénure d'alcoyl(inf.)pyridinium. Il est préférable que le milieu polaire soit non hydroxylique, les milieux polai-10 res appropriés étant, par exemple, des cétones aliphatiques inférieures telles que l'acétone, la méthyl éthyl cétone, etc.., des solvants amidiques comme par exemple des dialcoyl(inf.)amides tels que le diméthylformamide, le diméthyl acétamide, etc.., l'hexamé— thyl phosphoramide, ou des mélanges de ceux-ci. 15 On peut effectuer la réaction de façon appropriée à une tempe— eature comprise entre 40 et 1?0°C, avantageusement au point d'ébul-lition du milieu réactionnel. La réaction est lente et le temps de réaction nécessaire est d'autant plus long que l'atome d'halogène est .plus. gros. 20 Par exemple, la préparation de composés 21-chloro peut deman der un temps de réaction d'un à trois jours, tantis que la préparation de composés 21-iod:bpeut demander jusqu'à 13 à 14 jours, ou plus. On peut suivre la réaction par des procédés classiques, par exemple en prélevant de temps en temps des échantillons sur le 25 mélange réactionnel et en les examinant par chromatographie en couche mince. Lorsqu'on prépare des composés dans lesquels R est l'iode, il peut convenir de préparer d'abord le 21-bromure correspondant, puis d'échanger l'atome de brome pour un atome d'iode, par réaction 30 avec un composé fournissant des ions iodure, dans un milieu polaire, dans les conditions générales décrites ci-dessus à propos de la réaction avec les 21-suifonates. Par ailleurs, lorsqu'on veut préparer des composés dans lesquels X est un groupe céto, on peut partir des composés 11-hydroxy 35 correspondants de formule III et oxyder le groupe 11—hydroxy avant 4 ou après la transformation du groupe OR en un atome d'halogène, par le procédé décrit ci-dessus. 4 Dans les composés de formule III, le groupe R peut être un 69 00761 11 2000443 groupe alcoyle, aryle, ou aralcoyl sulfonyle, par exemple un groupe méthane sulfonyle, benzène sulfonyle, p-toluènesulfonyle ou p-bromobenzènesulfonyle. On peut préparer les composés de formule III de manière classique, à partir des composés 21-hydroxy correspon-5 dants, par suifonylation, par exemple par réaction avec 1'halogénure d'organosulfonyle approprié, par exemple, le chlorure, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une aminé tertiaire comme, par exemple, la pyridine, la triéthylamine, la K-méthylmorpholine, la diméthylaniline, etc.. 10 On peut préparer les substances de départ de formule II à par tir des composés 21-hydroxy correspondants par des procédés connus d'une façon générale, par exemple par les procédés décrits ci-des-sus à propos de la transformation dé composés de formule III en composés de formule I. 15 Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration de 1* invention. Exemple 1 9cft-Fluoro-11fi-hydroxy-21—méthanesuifonvloxy-1 -méthyl-17—propionvloxypr^gna-1,4-diène-3,20-dione 20 On dissout 5,3 g de 17-propionate de bétaméthasone dans 20 ml de pyridine, on ajoute 5 ml de chlorure de méthanesuifonyle et on laisse la solution reposer à température ambiante pendant 15 minutes au bout desquelles, comme on peut le voir d'après la chromatographie en couche mince, la réaction est terminée. Puis on verse la 25 solution sur de l'acide chlorhydrique dilué glacé, en agitant, on sépare le solide par filtration, on le cristallise dans l'éthanol aqueux et on obtient le composé nommé dans le titre (4,5 g), p.f. 177-179°C, /°£7d + 80° (c, 0,5 dans CIICl^A max. 238—240 nm ( 15.800) (Trouvé: C, 58,2; H, 7,0. Calculé pour C^ILj F0gS. 0,5 H20 30 C, 58,2; II, 6,8fi) 0 On prépare les composés décrits ci-dessous aux exemples 2 à 11 selon le procédé général de l'exemple 1. Dans chaque exemple, le produit de départ est le 21—alcool correspondant au 21-méthane sul— f'onate. Lorsqu'ils diffèrent sensiblement de ceux décrits à 1 ' exem— 35 pie 1, les modes de purification et autres détails sont indiqués dans chaque exemple. Lxemple 2 l7-Acétoxy-9o(-fluoro-llft-h.ydroxy-21 -methanesulf onyloxy- 69 90781 12 2000443 16ft-méthylprégna-1 ,4-diène-3;20-dione Après cristallisation dans le méthanol p.f. 199,5-200,5°C (Kofler), triJ-Q + 77,5° (c, 1,14, dioxane), X max» 237 nm ( £. 16.500)(Trouvé: C, 59,0; H, 6,5; S, 6,3. Calculé pour C^^H^^FOgS 5 C, 58,6; H, 6,5; s, 6,3^). - . Exemple 3 1 7-Butyryloxv-9ot-f luoro-llA-hydroxy-21 -méthanesulfonyloxv-1 6^-methylpre/gna-l ,4-diène-3 ,20-dione On purifie le produit par dilution à l'eau d'une solution mé-10 thanolique, obtenant ainsi un solide amorphe p.f. 112—117°C (Kofler) /jàJ-q + 73,2° (c, 1,1, dioJEane), Àmax. 238 nm {£ 14.700) (Trouvé: S, 6,0. Calculé, pour C^yH^^FOgS : Sy-5 ,95») • Exemple 4 9o(-Fluoro-11 /3-hydroxv-17-isobutyryloxy-21 -méthane suif onyloxy-15 lôft-méthylpre'gna-l.4—diène-3.20-dione Après précipitation à l'aide d'acide chlorhydrique dilué glacé, le produit présente "9 max (Nujol) 3350, 1730, 1668, 1180 et 886 -1 cm . Exemple 5 20 9o(-F lùor o—11/3—hydroxy—21 —méthane suif onyloxy—16ià— méthvl-17-propionyloxypregna-l.4-diène-3.20-dione On dilue à l'eau le mélange réactionnel résultant de la réaction de suifonylation, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre sous forme d'un solide amorphe présentant 9max (dans le bromo-25 forme) 1730, 1670, 1630 et 1360 cm"1. Exemple 6 9o(-Fluoro-ll^-hydr oxy—21—méthanesulfonyloxy—16—méthylène— 1 7-propionyloxyprégna-l,4-diène-3,20-dione On effectue la réaction de suifonylation à 0°C, pendant 1 heu-30 re, on dilue le mélange à l'eau et on l'extrait par l'acétate d' éthyle, puis on recueille le composé nommé dans le titre en évaporant le solvant. Exemple 7 9oi-Chloro-l 1 /^-hydroxy-21 -méthanesulf oiiyloxy-16A-méthvl-35 17-propionyloxypre/gna-1 .4-diène-3 , 20-dione On purifie le produit amorphe brut,obtenu par précipitation hors de la solution réactionnelle, par chromatographie préparative en couche mince et cristallisation dans un mélange acétone-ether/ 69 00781 15 2000443 obtenant ainsi le produit nommé dans le titre p.f. T86° + 100,8° (c, 1,0, dioxane) (Trouvé: C, 57,0; H, 6,4; Cl, 6,8; S, 5,8 Calculé, pour C2^H3^C10gS : C, 57,5; H, 6,5; Cl, 6,5; S, 5,9^). Exemple 8 5 17-Ac et oxv-9d-chloro-llfr-hydroxv-21 -méthane suif onyloxy-1ôft-méthylpre'gna-l.4-diène-3.20-dione On effectue la réaction de suifonylation à 0°C pendant 30 minutes, on verse le mélange réactionnel sur de l'acide chlorhydrique 2N glacé, on le filtra, obtenant ainsi le composé nommé dans le ti— 10 tre (rendement de 97/°). La substance de départ utilisée pour cet exemple (l7"(-acétoxy— 9of-chloro-ll^?, 21-dihydroxy—16^-méthylpregna-1,4-diène-3 ,20-dione) est préparée à partir dii 17U,21-diol correspondant, par l'intermédiaire de 11 ortho-acétate d'éth,yle et hydrolyse de ce dernier par T5 l'acide acétique aqueux (cf. Brevet britannique No. 1.047.518). Elle présente un p.f. de 178-180°C, (déc. ), /+ 118,5° (c, 1,4^. dans le dioxane), A max. (EtOH) 238 mju, {£ = 15.640). Exemple 9 17-Butyrvloxy-9°(-fluoro—llA-hvdroxy-21 -méthanesulf onvloxv-20 16ot-méthylpregna-1 ,4-diène-3.20-dione On effectue lâ. réaction de suifonylation à 0°C pendant 30 minutes, on verse le mélange réactionnel sur de l'acide chlorhydrique 2N glacé et on sépare le composé nommé dans le titre, de couleur chamois, par filtration, et on le lave soigneusement à l'eau. Il 25 présente A max. 238 nm (£ 15.500), ^ max (dans le Nujol) 3505, 1721, 1677, 1182 et 888 cm"1. Exemple 10 9ot-Fluoro—llA-hydroxy-17-iBobutvryloxv-21-méthanesulfonvloxv-16ot-méthvlpregna-1 ,4-diène-3 .20-dione 30 On effectue la réaction de suifonylation à 0°C pendant 30 mi nutes, on verse la solution sur de l'acide chlorhydrique 2N, obtenant ainsi *n précipité de couleur crème de composé amorphe nommé dans le titre, A max. 238 nm ( £. 16.000),S* max (dans le bromoforme) 3633, 1730, 1658, 1625, 1355 et 888 cm"1. 35 Exemple 11 17—Acétoxy—90t-f luoro—llA-hydroxy—21 —méthanesulf onyloxy— l6o6-méthylènepregna-1,4-diène-3.20-dione On effectue la réaction de suifonylation à 0°C pendant 1,25 69 00781 i* 2000443 heure, on verse le mélange réactionnel sur de l'eau contenant de 1* acide sulfurique 2N. On extrait le précipité par l'acétate d'éthyle, on le lave à l'eau, on le sèche (MgSO^) et on l'évaporé, obtenant âinsi, sous forme de mousse, le composé nommé dans le titre. 5 Exemple 12 1 7-Butvrvloxv-9c^-fluoro-21-méthanesuifonvloxv-16ft-aéthylpregna-1,4-diène-3.11,20-trione On refroidit , sur bain de glace, une solution de 1,87 g de 1 7-butyryloxy-9ot-f luoro-ll^-hydroxy-21 -méthanesulf onyloxy-16|î-10 méthylpre'gna-l ,4-diène-3,20-dione dans 55 ml d'acétone, et on la traite goutte à goutte, en agitant, par une solution d'acide chro-mique (l,4 ml) préparée à partir de trioxyde de chrome (66,7 g) dans de l'eau (250 ml) contenant de l'acide sulfurique concentré (53,3 ml). On maintient le mélange au froid pendant 1,25 heure puis 15 on le maintient à température ambiante pendant encore 1,25 heure. On ajoute de l'éther (150 ml) et de l'acétate d'éthyle (150 ml), on lave soigneusement la solution organique à l'eau, on la sèche sur. sulfate de magnésium et on sépare le solvant sous vide. Par recristallisation dans un mélange acétone—éther de pétrole on obtient 20 le composé nommé dans le titre (1,24 g), p.f. 98-100°, p +96,3® (c, 0,99, dioxane), )\ max. 234 nm (£ 16.100) (Trouvé: C, 60,3; H, 5,95; S, 6,0. Calculé pour C2yH-j5^®gS : 60,2; H, 6,5; S, 6,0fo). Les temps de réaction ainsi que les données analytiques concernant les composés décrits aux exemples 13 à 38, 40, 41, 47 à 54, 25 57 à 60, 63 à 65, 68 à 78 et 81 à 82 suivants sont rapportés au tableau II ci-aprèso Exemple 13 17-Acétoxy-21 -chloro-9o(-f luoro-ll/^-hydroxv-lôA-méthvlpregna-1,4-diène-3.20-dione 30 On traite 1,0 g de 17-acétate 21-méthanesulfonate de bétamétha sone, dans un mélange d'acétone (40 ml) et de diméthylformamide (25 ml) par 2 g de chlorure de lithium sec, et on chauffe le mélange au reflux pendant trois jours. On dilue à l'eau après qu'environ la moitié du solvant ait été évaporée sous vide, et on obtient ainsi 35 le produit brut qu'on purifie par filtration sur trisilicate de * magnésium dans un mélange benzène-acétate d'éthyle (3-1) et par deux cristallisations dans un mélange acétate d'éthyle-éther de pétrole. 69 00781 15 2000443 On prépare d'autres composés 21-chloro suivant le procédé général de l'exemple 13, lesquels composés sont énumérés ci-dessous aux exemples 14 à 19* Dans chaque cas, le produit de départ est le 21-méthane suifonate correspondant au composé 21-chloro. 5 Lorsqu'ils sont sensiblement différents de ceux décrits à 1' exemple 13, les modes de purification et autres détails sont indiqués dans chaque exemple. Exemple 14 21-Chloro-9c*-—f luo r o—11/3-hydr ox-16 fë-mét hy 1-17 -10 propionyloxypregna-1.4-diène-3.20-dione Exemple 15 17-Butvrvloxy-21-chloro-9o(-f luoro-ll/^—hydroxy— 163 -méthylpregna-1.4-diène-3.20-dione Exemple 16 15 21-Chloro-9oC-fluoro-llA-hydroxy-17-isobutyryloxy-160—méthylpregna-1,4-diène-3,20-dione Exemple 17 9°(. 21 -Dichl oro-llA-hvdroxv-l6ff-méthvl-l7-propionyloxypre'gna-l.4-diène-3.20-dione 20 On recristallise le produit brut dans lkeétate-d'éthyle. \ Exemple 18 17-Ac étoxy-9o( .21—dichloro-11 /^-hydroxy-l6/^— méthylprégna—14-diène-3,20-dione On purifie le produit brut par chromatographie en couche mince 25 préparative, en le filtrant sur alumine neutre et en le cristallisant dans un mélange acétone-éther de pétrole. Exemple 19 l7-Butyryloxy-21 -chloro—90C-fluoro-ll/^-hydroxy-I6c^-méthylpregna-1 ,4-diène-3,20-dione 30 On filtre le produit brut sur trisilicate de nagnésium dans un mélange benzène-acétate d'éthyle 2-1 afin d'éliminer la coloration puis on le cristallise dans un mélange acétone-éther de pétrole. Exemple 20 21-Chloro-9o(-f luoro-llA-h.ydroxy-l6o On chauffe au reflux, pendant 4 jours, un mélange de 9o>/-fluoro ll^-hydroxy-21-méthane suifonyloxy-l6o(-méthyl-17-propionyloxypregna-1,4-diène-3,20 dione (604 mg) et de chlorure de lithium (1,2 g) 69 00781 2000443 dans l'acétone (25 ml) et le diméthylformamide. On élimine ensuite le solvant sous vide, on ajoute 100 ml d'éthyl méthyl cétone et on chauffe le mélange au reflux pendant encore 4 jours. On élimine la majeure partie du solvant sous vide, on ajoute de l'eau au ré-5 sidu et on extrait le produit brut par l'éther. Par purification par filtration sur alumine neutre dans le ehloFfflf.or.me et recristallisation dans 1'éthanol on obtient le composé nommé dans le titre (228 mg)» Exemple 21 10 21 -Chloro-9o(-f luoro-ll/^-hydroxy-17— isobutyryloxy-160(—méthylpregna-1 .4—diène-3 ,20—dione On chauffe au reflux, pendant 3 jours, un mélange de 9>^—fluoro 11^-hydr oxy-^obutyryloxy-21-méthane suif onyloxy-160(-méthylpre/gna-1,4-diène—3,20—dione (1,20 g) et de chlorure de lithium (2,4 g) 15 dans la méthyl éthyl cétone (60 ml). Puis on évapore le solvant sais vide et on le remplace par de l'acétone (45 ml) et du diméthylfor-mamide (25 ml), et on chauffe le mélange au reflux pendant encore 7 jours. On évapore la majeure partie du solvant sous vide, et on dilue le résidu à l'eau, obtenant ainsi vin solide coloré qu'on sé-20 pare par filtration. On filtre ce solide sur trisilicate de magnésium dans un mélange benzène-acétate d'éthyle 2-1 puis on le cristallise dans un mélange acétone-éther de pétrole, obtenant ainsi le produit désiré sous forme d'aiguilles fines. Exemple 22 25 21 -Chloro-9Q(-f luoro-llA-hydroxy-16-méthylène-17-propionyloxypregna-l,4-diène-3.20-dione On chauffe au reflux, pendant 3 jours, un mélange de 90^-fluoro ll/3l-liydroxy-21 -méthanesulf onyl oxy-16-méthylène-l7-propionyloxy-pregna-1,4-diène-3,20-dione (200 mg), de chlorure de lithium (5 g) 30 et d'acétone (50 ml). Par dilution à l'eau on obtient un solide qu' on recristallise dans le méthanol, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre (45 mg)o Exemple 23 17—Acétoxy—21 —chloro—9oC— fluoro—11/^—hydroxy—16— 35 méthylènepregna-1 ,4-dièiie-3 ,20-dione On traite 286 mg de l7-acétoxy-9^-fluoro-l]^-hydroxy-21 -méthane suifonyloxy—16—méthylèneprégna—1,4-diène-3,20-dione dans 50 ml d' acétone par ^QlS1 mg de chlorure de lithium, et on chauffe le mélange 69 00781 2000443 au reflux pendant 11 jours. Par évaporation du solvant et addition d'eau on obtient un semi-solide qu'on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau, on le traite par du charbon de carbonisation puis on le sèche (MgSO^) et on l'évaporé. Par cristallisa-5 tion du rédidu on obtient le composé nommé dans le titre. Exemple 24 a) 9g(-Fluoro-21-méthane suif onyloxy-16 A-méthyl-17-propionyloxyprégna-1,4-diène-3.11,20-trione On ajoute goutte à goutte une solution d'acide chromiqie (0,73 10 ml) préparéeà partir de trioxyde de chrome (66,7 g) dans de l'eau (250 ml) contenant de l'acide sulfurique concentré (53,3 ml), à une solution agitée de 9c(-f luoro-21-méthanesulf onyl oxy-lô^J-mét hyl-17-propionyloxypregna-1,4-diène-3,20-dione (l g) dans l'acétone (30mL) à 0°C. On maintient le mélange à 0°G pendant 1,25 heure puis on le 15 laisse venir à la température ambiante. Au bout d'un temps total de 3 heures, on dilue le mélange à l'éther et à l'acétate d'éthyle, et on lave soigneusement la couche organique à l'eau. Par évaporation du solvant sous vide et cristallisation du résidu dans un mélange acétone-éther de pétrole on obtient le composé nommé dans le 20 titre (693 mg), p.f. 212-214°C, Z°£7jj + 100,9 (c, 1,04 dans le dioxane), X max. 234 nm (£ 15.800); (Trouvé: C, 59,25; H, 6,5; S, 6,1. Calculé pour C2^H33F0gS : C, 59,5; H, 6,3; S, 6,1Jb)v b) 21-Chloro-9o(-f luoro-16 ^-méthyl-17-propion.yloxyprégna-l,4-diène-3.11.20-trione 25 On traite une solution de 9o(-fluoro-21 -méthanesulfonyloxy-16/?- méthyl-l7-propionyloxypregna-1,4-diène-3,11,20-trione (502 mg) dans la méthyl éthyl cétone (25 ml) par le chlorure de lithium (1g) et on chauffe le mélange au reflux pendant 4 jours. On évapore environ la moitié du solvant sous vide, et on dilue le résidu à l'eau 30 obtenant ainsi un précipité de couleur chamoiso Par filtration de ce solide dans un mélange be.nzène-acétate d'éthyle (3-1) sur trisilicate de magnésium et cristallisation dans un mélange acétone-essence, on obtient le composé- nommé' dans lg.titr.eo Exemple 25 3 5 17-Butyryloxv-2l-chloro-9^-fluoro-l6/2-méthylpregna-1,4-diène-3.11.20-trione On traite 505 mg de lf-butyryloxy-9tf-fluoro-21-méthanesulfonyl oxy-l6^-méthylpregna-1,4-diène-3,11,20-trione dans 25 ml d'éthyl 69 00781 is 2000443 méthyl cétone par 1 g de chlorure de lithium, et on chauffe le mélange au reflux pendant 2,5 jours. On élimine environ la moitié du solvant, sous vide, puis on dilue le résidu à l'eau et on l'extrait par l'éther. On évapore l'extrait éthéré, on purifie le produit 5 brut par filtration sur trisilicate de magnésium et chromatographie préparative en couche mince, et on obtient un solide (333 mg) qui cristallise dans le méthanol en donnant le composé nommé dans le titre. Exemple 26 10 17-Acétoxy-21 -bromo-9of-f luoro-lljff-hydroxy-lôA-méthylpregna-1,4-diène-3,20-dione On dissout 1,0 g de 17—acétate 21-méthanesulfonate de bétaméthasone dans un mélange d'acétone (40 ml) et de diméthylformamide (25 ml), puis on traite par 2,0 g de bromure de lithium sec. On 15 fait chauffer le mélange au reflux pendant trois jours, puis on élimine environ la moitié du solvant sous vide et on verse le résidu sur de l'eau. On sèche le produit précipité, on le filtre sur trisilicate de magnésium dans un mélange acétate d'éthyle-benzène (1-3), on le cristallise deux fois dans un mélange/acétate d'éthyle 20 et d'éther de pétrole, et on obtient le composé nommé daiis le titre. On prépare d'autres composé» 21-bromo selon le procédé général de l'exemple 26, ces composés étant énumérés ci-dessous aux exemples 27 à 31. Dans chaque exemple, la substance de départ est le 21-méthanesulfonate correspondant au composé 21—bromo. 25 Lorsqu'ils diffèrent sensiblement de ceux décrits à l'exemple 26, les modes de purification et autres détails sont indiqués dans chaque exemple» Exemple 27 21 -Bromo-9g(-fluor o-l lf3-hydroxy-l6A-méthyl-17-30 propionyloxypre'gna-l,4-diène-3,20-dione On filtre le composé bromé brut sur une courte colonne de trisilicate de magnésium dans un mélange acétate d'éthyle-benzène (2-7) et on cristallise le produit dans le méthanol aqueux. Exemple 28 35 21 -Bromo-17-butyryloxy-9o(-f luoro-ll/3-hydroxy-l6/3-méthylprégna-1 ,4-diène-3 ,20-dione On cristallise le produit dans le méthano}. aqueux puis dans un mélange acétate d'éthyle-éther de pétrole. 69 00781 19 2000443 Exemple 29 21 -Bromo-9o(-f luoro-ll^-hydroxy-17-isobutyryloxy-16/^-méthylpregna-1 ,4-diène-3.20-dione Exemple 30 5 17-Ac$toxy-21 —bromo—9o(—chloro—11 A-hydroxy— lôA-méthylpregna-1,4-diène-3,20-dione On cristallise le produit dans un mélange acétone-éther de pétrole. Exemple 31 10 21-Bromo—17-but y r y 1 oxy-9 o(-f luo r o -11 A-hy dr o xy-16o( -méthylpregna—1,4—diène-3.20-dione Le produit brut, dans un mélange benzène-acétate d'éthyle (2-1),est filtré sur trisilicate de magnésium afin d'éliminer la coloration, puis est cristallisé dans un mélange acétone-éther de 15 pétrole, donnant ainsi le composé nommé dans le titre. Exemple 32 21—Bromo—9o(-f luoro-11 A-hydrox-17-isobutyryloxy-I6c(-méthylprégna-1,4-diène-3,20-dione On chauffe au reflux, pendant 2 jours, un mélange de 9^-fluoro 20 -1 lj^ -hy dr o xy-17—i s obut y r y 1 o xy-21 -méthane sulfonyloxy-16 pre'gna-1 ,4-diène-3,20-dione (1,21 g) et de bromure de lithium (2,41 g) dans l'éthyl méthyl cétone (60 ml). On évapore environ la moitié du solvant sous vide, puis on dilue le résidu à l'eau, obtenant ainsi un produit foncé huileux qu'on extrait par l'acétate d'éthy-25 le. On lave l'extrait, on le sèche, on l'évaporé sous vide, on purifie le résidu par filtration sur trisilicate de magnésium dans un mélange benzène-acétate d'éthyle (2-1), on le cristallise dans un mélange acétone-éther de pétrole et on obtient le composé nommé dans le titre. 30 Exemple 33 21 -Bromo-9o(-f luoro-11 A-hvdroxy-l6c On traite une solution de 9&-fluoro-ll/^-hydroxy-21-méthanesulf onyloxy-l6â-méthyl-1 7-propionyloxypre'gna-1 ,4-diène-3 , 20-dione 35 (603 mg) dans la méthyl éthyl cétone (25 ml) et le diméthylformami-de (12 ml) par le bromure de lithium (1,2 g) et on chauffe le mélange au reflux pendant 18 heures. On évapore sous vide environ la moitié du solvant et on ajoute de l'eau ce qui donne le produit 69 00781 brut (510 mg) qu'on purifie par filtration sur alumine neutre dans du chloroforme, et cristallisation dans l'éthanol, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre (309 mg). Exemple 34 5 21 -Bromo-9o(-f luoro-ll/^-hydroxv-1 6-méthylène-17-propionyloxypregna—1,4—diène—3,20—dione On traite une solution de 9 Exemple 35 17-Acétoxy-21-bromo-9o^-f luoro-ll/^-hydroxy-16-15 méthylènepre'gna-1.4-diène-3.20-dione On chauffe un mélange de 17-acétoxy-9oC-fluoro-ll/^-hydroxy—21 -méthanesulfonyloxypregna-1,4-diène-3,20-dione (400 mg) et de bromure de lithium (2,01 g) au reflux, dans 75 ml d'acétone, pendant 23 heures. On concentre le mélange sous vide, on le dilue à l'eau, 20 ce qui donne un solide qu'on cristallise dans un mélange acétone-éther de pétrole puis dans le méthanol, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre. Exemple 36 9 tk—i' luoro—11 ffi-hy dr o xy- 21 —i o do—16 A—méthyl —17— 25 propionyloxypregna-1,4-diène-3,20-dione On chauffe au reflux, pendant 6 jours, 1,0 g de 21-méthanesul-fonate 17-propionate de bétaméthasone dans l'acétone (40 ml) et le diméthylformamide (25 ml) contenant 2,0 g d'iodure de potassium. On dilue le mélange réactionnel, obtenant ainsi le produit brut qu' 30 on purifie par chromatographie préparative en couche mince sur gel de silice et par cristallisation dans un mélange acétate d'éthyle— éther de pétrole, ce qui donne le composé nommé dans le titre. Exemple 37 17-But.yryloxy-9a(-f luoro-ll/^-hydroxy-21 -iodo-3 5 16^-méthylprégna-lf4-diène-3.20-dione On chauffe au reflux, pendant 13 jours, une solution de 17-butyrate 21-méthanesulfonate de bétaméthasone (l,0 g) dans l'acétone (40 ml) contenant 2,0 g d'iodure de potassium. On évapore en- 2000443 69 00781 ■21 2000443 viron la moitié du solvant et on dilue le mélange à l'eau, obtenant ainsi le composé iodé brut qu'on purifie par chromatographie préparative en couche mince sur gel de silice et cristallisation dans un mélange acétate d'éthyle—éther de pétrole, ce qui donne le 5 composé nommé dans le titre. Exemple 38 21 -Pif luoro-11 & 17-dihydroxy-16/ff-méthylpregna-1,4-diène-3.20-dione On chauffe jusqu'à 50°C, pendant deux heures, une solution de 10 9 20 Exemple 39 9o(. 21 -Pif luoro-llA-hydroxy-lô/^-méthyl-^-propionyloxvpregna-l ,4-diène-3,20-dione On agite à température ambiante, pendant cinq jours, une suspension de 9o(, 21-difluoro-liy2, l7-dihydroxy-l6j^-méthylpregna-1 ,4-25 diène-3,20-dione (168 mg) dans le chlorure de méthylène (17 ml) contenant de l'anhydride propionique (1,7 ml) et de l'acide p-to-luène sulfonique (179 mg). On obtient ainsi une solution qu'on dilue avec un supplément de chlorure de méthylène et qu'on lave à 1' aide d'une solution diluée de bicarbonate de sodium et à l'eau. 30 Après évaporation du solvant, on dissout le résidu dans l'éthanol, on ajoute une solution de bicarbonate de sodium et on agite le mélange pendant 30 minutes à température ambiante. Par dilution à 1' eau et extraction du précipité par le chlorure de méthylène, on obtient le produit brut sous forme d'un solide, après trituration 35 avec de l'ether de pétrole. On purifie cette substance par chromatographie préparative en couche mince sur gel de silice et cristal-lisation dans un mélange acétone-éther de pétrole, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre, p.f. 220-224° (Kofler) 69 00781 ^ 2000443 max (dans CHBr.) 3590, 1728, 1660 et 1622 cm"1,t5,33 (doublet, J=47 c/sec.; CH--F) 8,43 (19-Me), 8,64 (16-Me), 8,97 (18-Me). Exemple 40 9 cA. 21-Difluoro-11 A-hydroxy-17-isobutyryloxy-5 16 A-méth.ylpregna-1,4-diène-3.20-dione En procédant comme à l'exemple 39, mais en utilisant l'anhydride isobutyrique au lieu de l'anhydride propionique, on prépare le composé nommé dans le titre. On cristallise le produit dans 1' acétone aqueuse. 10 Exemple 41 17-Butvryloxv-9o On agite à température ambiante, pendant 4 jours, une suspension de 9o(,21-difluoro-11^,l7-dihydroxy-l6^-méthylpregna-1,4-diène-15 3,20-dione (300 mg) dans le chlorure de méthylène (33 ml) et l'anhydride butyrique (3 ml) contenant de l'acide toluène-p-sulfonique (310 mg). On élimine le solvant sous vide, on dissout le résidu huileux dans l'éthanol et on le traite par une solution saturée de bicarbonate de sodium. On agite fortement pendant encore 30 minu— 20 tes, puis on ajoute de l'eau et on extrait le stéroxde par l'acétate d'éthyle. Par évaporation de l'extrait lavé on obtient un solide partiellement cristallin qui, après purification par chromatographie préparative en couche mince et cristallisation dans un mélange acétone-éther de pétrole,donne le composé nommé dans le titre. 25 Exemple 42 a) 17.21-(1 '-Ethoxy-1 ' -éthylméthylènedioxv)-9°f-f luoro-11^— hydroxy-l6o(-méth.ylpregna-1 ,4-diène-3,20-dione On maintient à température ambiante, peddant une heure, une solution de 9 C, 68,05; H, 7,8^). b) 9o(—fluoro—wjb. 21 —dihydroxy—I6q 69 00781 23 2000443 pr^gna-1.4-diène-3.20-dione On dissout 5,83 g de 17,21 -( 1 1 -éthoxy-1 '-éthylméthylènedioxy)-9dt-fIuoro-lly3-hydroxy-l6o(-méthylpregna-1 ,4—diène-3,20-dione dans 240 ml d'acétone et 48 ml d'eau et on ajoute 2,4 ml d'acide sulfu-5 rique 2N. On laisse la solution reposer à température ambiante pendant 30 minutes, puis on la verse sur de l'eau et on l'extrait par le chloroforme. On lave l'extrait, on le sèche, on l'évaporé, on cristallise le solide brut dans un mélange acétone-hexane, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre (3,6 g), p.f. 219—223° -6° (ç. 1,0 chloroforme),A max. 238 nm (£ 15.700)(Trouvé: C, 67,25; H, 7,0. Calculé pour C2^H33P0^ : C, 67,0; H, 7,4$o)0 Exemple 43 a ) 17.21-(1 '-Ethoxy-1 '-éthylméthylènedioxy)-9o ll/3-hydroxy-l6-méthylènepregna-1.4-diène-3.20-dione 15 On ajoute 1,79 g d'orthopropionate d'éthyle à une solution de 9oC—f luoro-l6-méthylène-11^6,17,21 -trihydroxypregna-1,4-diène-3,20-dione (1,98 g) dans le dioxane (100 ml) contenant 100 mg d'acide toluène p-sulfonique et on maintient le mélange à température ambiante pendant une nuit. On dilue à l'eau, obtenant ainsi le com-20 posé nommé dans le titre (2,14 g), p.f. 217—226°C, —3,4° (£ 1,0 dioxane),A max. 237 nm (6 15.600). b) 11A 21 -Dihydroxy-9 On traite une solution de 17,21-(1'-éthoxy—1'-etliylméthylène-25 dioxy)-9o(-fluoro-ll^-hydroxy-l6-méthylènepregna-1 ,4-diène-3,20- dione (1,21 g) dans l'acétone (150 ml), à température ambiante, par l'acide sulfurique 2N (5 gouttes) pendant 10 minutes, puis on dilue à l'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle. On évapore l'extrait organique, on soumet le résidu à une cristallisation fractionnée 30 dans l'acétate d'éthyle, obtenant ainsi la ll/^, 17-dihydroxy-9o(-fluoro-l6-méthylène-21—propionyloxypregna-1,4-diène-3,20-dione (380 mg), p.f. 196-20G°C Z°L7j, + 30,6° (ç_ 1,0 dioxane). Par évapo-ration des liqueurs-mères et distillation fractionnée du résidu dans le méthanol on obtient le composé nommé dans le titre (250 mg) 35 p.f. 211—212°C, Amax. 237 nm (£ 15.800), -101,0° fç 1,0, dio xane). Trouvé: C, 67,0; H, 6,8. Calculé, pour C^H^FO^: C, 67,2; H, 7,0"/ô). Exemple 44 69 00781 e" 2000443 a) 9ot-FIuoro-ll/^-hydroxy-l7,21 - ( 1 '-méthoxy-1 '-propyl-méthylènedioxy)-l6ol-méthylpr egna-1 ,4-diène-3,20-dione On ajoute 313 mg d'acide toluène p-sulfonique et 7,5 ml d' orthobutyrate de méthyle à une solution de 4,01 g de 9c(-fluoro— 5 H^> 17, 21 -trihydroxy-l6iÂ-méthylprégna-1,4-diène-3 ,20-dione dans 200 ml de dioxane. Après avoir conservé le mélange à température ambiante pendant 4,5 heures, on ajoute une solution diluée de bicarbonate de sodium et on sépare par filtration le précipité d' orthoester (4,54 g). Par cristallisation dans un mélange acétone— 10 éther de pétrole, on obtient le composé nommé dans le titre, p.f. 179-185°C (Kofler), Zc^7j) +42,5° (£ 1>02 dioxane), Amax. 237 nm (£16.100) (Trouvé: C, 67,75; H, 7,65. Calculé pour C2yIî3yF0^ : C, 68,05; H, 7,8^). b) 17-Butyryloxy-9°l-f luoro-11^. 21-dihvdroxv-l6° On dissout 4,25 g de 9c(-fluoro-ll^-hydroxy-17,21—( 1 '-méthoxy— 1 ' -propylméthylènedioxy)-l6Di-méthylpregna-1,4-diène-3 ,20-dione dans 150 ml d'acétone et on ajoute 15 ml d'eau et 1,5 ml d'acide sulfurique 2N. Après avoir abandonné 1,5 heure à température ambi— 20 ante, on élimine environ la moitié du solvant sous vide, et on dilue le reste de la solution à 11eatx (1500 ml), ce qui donne le 17-butyrate de dexaméthasone (3,84 g) brut. Par cristallisation dans un mélange acétone-éther de pétrole on obtient le composé pur, nommé dans le titre, p.f. 191,5-193°C (Kofler)+ 1>5° (c. 25 1,0, dioxane),À max. 237 nm (£ 15.500) (Trouvé: C, 67,8; H, 7,5. Calculé, pour C^^H^^FO^ : C, 67,5; H, 7,65°). Exemple 45 a) 9c^-Fluoro-ll/^-hydroxy-17.21 -( 1 '-isopropyl-1 ' — méthoxyméthylènedioxy)-16o(-méthylpregna-1,4-diène-3,20-dione 30 On ajoute 9 ml d1orthoisobutyrate de méthyle et 304 mg d'acide toluène-p-sulf onique à une solution de 4,0 g de 9a/-f luoro-11/3,17,21 trihydroxy-l6o*r-méthvlprégna-1 ,4-diène-3,20-dione dans 200 ml de dioxane. On maintient la solution limpide à température ambiante pendant 4 jours, puis on la chauffe au bain de vapeur pendant 30 35 minutes. Par dilution à l'eau on obtient l'orthoester brut (4,63 g) qu'on sépare par filtration, sèche et cristallise dans un mélange acétone-éther de pétrole, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre, p.f.. 212-219°C (Kofler), /,°17d + 43,8° (ç,, 1,0, dioxane), 69 00781 2000443 X max. 237 nm (£.15.900) (Trouvé: C, 67,7; H, 7,7. Calculé pour C27H37F06 : C, 68,05; H, 7,8fà) b) 9o6-Fluoro-llft. 21 -dih.vdroxv-17-isobutyryloxy-16oC-méthylpregna-1,4-diène-3,20-dione 5 On traite 4,35 g de 9c(-fluoro-ll/^-hydroxy-17,21-(1 '-isopropyl- 1'-méthoxyméthylènedioxyj-lôot-méthylpregna-t,4-diène-3,20-dione dans 170 ml d'acétone contenant 17 ml d'eau, par 1,1 ml d'acide sulfurique 2N. Au bout de 1,5 heure à température ambiante, on évapore environ la moitié du solvant sous vide, et on dilue le reste 10 de la solution à l'eali (1,5 litre). On sépare le précipité par filtration, on le sèche, on le recristallise dans un mélange acétone-éther de pétrole, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre p.f. 225—235°C (Kofler), Z°L7j) + 4,9° (,ç 1,0 dioxane), X max. 238nm (£ 1?.900) (Trouvé: C, 67,4; H, 7,4. Calculé pour C^^H^^FO^ î C, 15 ' 67,5; H, 7,6?S). Exemple 46 17-Acétoxy—9oC—f luoro—11A 21-dihvdroxy-l6-méthylènepregna- l,4-diène-3.20-dione . _ £thyl 4) par l'intermédiaire du 17.21 -ifrthoacétate 20 On chauffe doucement, sur le bain de vapeur, une suspension de 7,67 g de 9o(—fluoro-ll^,l7,21-trihydroxy-l6-méthylènepregna-l,4— diène—3,20-dione dans 380 ml de dioxane, pendant quelques minutes, puis on la refroidit à température ambiante et on ajoute 7,18 ml d'orthoacétate d'éthyle et 155 mg d'acide toluène p—suifonique. On 25 agite le mélange pendant 24 heures puis on le verse sur une solution diluée dé bicarbonate de sodium. On sépare le précipité cristallin par filtration, on le sèche, on le recristallise dans un mélange acétone-éther de pétrole, obtenant ainsi la 17,21-(1'-éthoxy-1 '-méthylméthylènedioxy)-9o(-f luoro-ll^-hydroxy-16-méthylènepr/gna-30 l,4-diène-3,20-dione, p.f. 206-209°C (Kofler), Z^LTj) -8,0° (£ 1,0, dioxane),X max. 237 nm (£ 16.700) (Trouvé: C, 67,75; H, 6,8. Calculé, pour C^^H^^FO^ : C, 67,8; H, 7,2f°). On traite le 17,21-éthyl orthoacétate de 9 à température ambiante, par 1,2 ml- d'acide sulfurique 2N, pendant 10 minutes. Par dilution à l'eau (l litre) on obtient*un solide cristallin qu'on extrait par l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore sous vide jusqu'à ce qu'il reste 35 tenant de l'eau (30,/ 69 00781 2000443 environ 70 ml de solvant. Après refroidissement, il y a séparation d'aiguilles incolores (2,25 g) qui, par recristallisation dans l1 acétate d'éthyle, donnent le composé nommé dans le titre, p.f» 180— 200°C (Kofler), -119° (£ 1,05 dioxane), \ max. 237-239 nm (£. 5 16.500) (Trouvé: C, 66,2; H, 6,7* Calculé, pour ^24^29^6 : 0, 66,6; II, 6,8°/b). 2) par hydrolyse sélective dà 17.21—diacétate On traite une suspension de 21-acétoxy—9o(-f luoro-11/J, 17-di— . hydroxy-16-méthylènepregna-1,4-diène-3,20-dione (901 mg) et dracide 10 toluène p-sulfonique dans le chlorure de méthylène (90 ml), par 1' anhydride acétique (9 ml) et on agite le mélange à'température ambiante pendant 22,5 heures. Après lavage à l'aide d'une solution diluée de bicarbonate de sodium, on évapore le mélange sous vide, et on agite le résidu avec 60 ml d'éthanol et 90 ml d'une solution 15 saturée de bicarbonate de sodium pendant 45 minutes. On élimine 1' éthanol sous vide, et on extrait le produit huileux par le chloroforme. Par évaporation de l'extrait lavé et séché, on obtient une mousse qui, après purification par chromatographie préparative en couche mince et cristallisation dans un mélange acétone-éther de 20 pétrole donne des cristaux incolores du 17,21-diacétate, p.f. 230— 232°C (décomp.)(Kofler), /pÇjTp -34° (£ 1,0, dioxane), Amax. 236-237 nm ( On refroidit, sur de la glace, le 17,21-diacétate de 9û(-fluoro -16-méthylèneprednisolone ci-dessus (246 mg) dans 16,7 ml de métha-25 nol, on traite par l'acide perchlorique aqueux (72$; 0,44 ml) et on maintient à 0°C pendant 2 jours. Après dilution à l'eau, on extrait le précipité par le chloroforme, on le lave à l'eau, on le sèche (MgSO^) et on l'évaporé. On purifie le produit brut par chromatographie préparative en couche mince et cristallisation, d' 30 abord dans un mélange acétone-éther de pétrole puis dans le méthanol aqueux, obtenant ainsi des aiguilles incolores du composé nommé dans le titre, p.f. 172-178°C (dernières traces 200°C) (Kofler) présentant des spectres infrarouge et de résonance magnétique pro— tonique similaires à ceux du 17,21-diacétate préparé par l'inter— 35 médiaire de 1'orthoester sous l) ci-dessus. Exemple 47 17-Acétoxy-9o(. 21 -dif luoro-llA-hydroxy-l6/?-méthvlpregna-1,4-diène-3.20-dione 69 00781 2000443 On agite à température ambiante, pendant sept jours, une suspension de 9c(, 21-diîluoro-ll/J, 17-dihydroxy-l6yî-méthylpregna-l ,4-diène-3,20-dione (323 mg) dans du chlorure de méthylène (40 ml) contenant de l'anhydride acétique (3 ml) et de l'acide toluène p-5 sulfonique (337 mg). On ajoute un peu de méthanol et on agite la solution limpide pendant encore 30 minutes. Après lavage à l'aide d'une solution diluée de bicarbonate de sodium et à l'eau, on évapore le solvant et on purifie le résidu par chromatographie préparative en couche mince et cristallisation dans un mélange acétone 10 -éther de pétrole, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre» Exemple 48 9q(. 21 -Pif luoro-1 lA-hydroxy-l6A-méthyl-17-valéryioxvprégna-1.4-diène-3,20-dione On prépare le composé nommé dans le titre en procédant comme 15 à l'exemple 39 mais en utilisant l'anhydride valérique au lieu de l'anhydride propionique. Exemple 49 l7-Acétoxy-21 -chloro—9 à l'exemple 39 mais en utilisant la 21-chloro-9o{-f luoro-11/2,17-dihydroxy-l6^-méthylpregna-l,4-diène-3,20-dione au lieu de la9fc l7-Acétoxy-21 -bromo-9o On prépare le composé nommé dans le titre en procédant comme à l'exemple 39 mais en utilisant la 21 -bromo-9p(-fluoro-11/3,17-di-30 hydroxy-l6/$-méthylpre'gna-l,4-diène-3,20-dione à la place de la 9c(, 21 -dif luoro-liy3,17-dihydroxy-l6//^-méthylprégna-l ,4-diène-3 ,20-dione et l'anhydride acétique à la place de l'anhydride propionique Exemple 51 21 -Chloro-9o^-f luoro-1 lA-hydrox.y-l6/^-méthyl-l7-propionyloxy-35 prégna-1,4-diène-3.20-dione On prépare le composé nommé dans le titre en procédant comme à l'exemple 39 mais en utilisant la 21-chloro-9o(-f luoro-liy^, 17-di-hydroxy-K^-méthylprégna-l ,4-diène-3 ,20-dione à la place de la 69 00781 28 2000443 9 dione. Exemple 52 17-Acétoxy-9ck-f luoro-llP-hydroxy-21 -iodo—16 /3-méthylprégna— 5 1,4-diène-3.20-dione a) On traite 2,097 g de l7-acétoxy-21-bromo-9o(-fluoro-11/3- hydroxy-l6^-méthylpregna-l,4-diène-3,20-dione dans 90 ml d'acétone, par l'iodure de potassium, et on chauffe le mélange au reflux pendant trois jours. On élimine environ la moitié du. solvant sous vi— 10 de, on dilue le résidu à l'eau et on sépare le précipité solide par filtration» On obtient le composé nommé dans le titre en filtrant le résidu, dans un mélange benzène-acétate d'éthyle (3-1), sur l'iorisil et par cristallisation dans un mélange acétone-éther de pétrole. 15b) On agite à température ambiante, pendant 2,5 heures, un mé lange de 9o(-fluoro-11y3,17-dihydroxy-21 -iodo-16^-méthylpregna-1,4-diène—3,20-dione (l g) et d'anhydride acétique (12 ml) contenant de l'acide perchlorique à 60^o (0,012 ml) dans du benzène (200 ml). On lave la solution à l'aide d'une solution diluée de bicarbonate de 20 sodium et à l'eau, et on l'évaporé à sec sous vide. On chromatographie le résidu sur alumine neutre de qualité IV et, après cristallisation dans un mélange acétone-éther de pétrole de la substance éluée au benzène et à l'aide d'un système benzène—acétate d'éthyle 9-1 , on obtient le composé nommé dans le titre. 25 Exemple 53 17-Ac étoxy-9o(. 21 -dif luoro-16 A-méthylpre'gna-l, 4-diène-3,11,20-trione On refroidit sur bain de glace une solution de 17-acétoxy— 9^, 21 -dif luoro-11/3-hydroxy-16^-méthylprégna-1,4-diène—3 ,20-dione (28 mg) dans l'acétone (5 ml), et on la traite lentement, en agi— 30 tant, avec une solution d'acide chromique (0,029 ml) préparée à partir de trioxyde de chrome (66,7 g) dans de l'eau (250 ml) contenant de l'acide sulfurique concentré (53,3 ml). Au bout de 4 heures, on laisse le mélange reposer à température ambiante pendant 20 minutes, au bout desquelles on ajoute de 11éther et lave soi-3 5 gneusement le mélange à l'eau, puis on élimine le solvant sous vide On cristallise le résidu dans un mélange acétone-éther de pétrole, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre0 Exemple 54 29 2000443 69 00781 17-Acétoxy-21 -bromo-9«-f luoro-16 A-méthylpregna-1 ,4-diène— 3,11,20-trione On prépare le composé nommé dans le titre en procédant comme à l'exemple 53 mais en utilisant la 17-acétoxy-21—bromo-9°V-fluoro-5 ll/£-hydroxy-l6/î-méthylpregna-1 ,4-diène-3,20-dione au lieu de la 17-acétoxy-9 a) 17.21-(1 t-Ethoxy-1 '-méthylméthylènedioxy)-9 On traite une solution de 9 b) 17-Acétoxy-9°t-f luoro-1 TA 21 -dihydroxy-l6oVméthylpre/gna-1.4-diène-3.20-dione On maintient à température ambiante, pendant 2,5 heures, 1,4g de 17,21 —(1 '-éthoxy-1 1-méthylméthylènedioxy)-9°(-f lu'oro—11/^-hydroxy- 25 16c*v-méthylpregna-1,4-diène-3,20-dione dans dé l1 _ acide acétique (12 ml) contenant de l'eau (2 ml). Par dilution à l'eau on obtient éther- le produit brut qui, après cristallisation dans un mélange/acétone-éther de pétrole donne le composé nommé dans le titre, sous forme de plaquettes p.f. 245-247,5° (cap)Z°£7j) + 9,5° (£ 0,9 di oxane), 30 X max. 237—238 nm (£16.080) (Trouvé: C, 66,4; II, 7,1. Calculé pour C24H31F06 : C' 66,3 '> H' 7'2^* Exemple 56 17-Acétoxy-9 U-î luoro-11 A-liy dr o xy- 21-méthanesulfonylo xy-16o 16 o^-méthylprégna—1,4-diène-3 ,20-dione dans 8 ml de pyridine par le » chlorure de méthanesulfonyle, à température ambiante. Au bout de 20 minutes, on verse la solution sur de l'acide chlorhydrique dilué, 69 00781 50 2000443 et on sépare par filtration le composé nommé dans le titre. Son spectre infrarouge présente "î max (dans CIIBr^) 3580, 1725, 1666, 1625 et 1360 cm 1. Exemple 57 5 17-Acétoxy-21-chloro-9 En procédant comme à l'exemple 13, mais en utilisant le 17-acétate 21—méthanesulfonate de dexaméthasone au lieu du 17—acétate 21-méthanesuifonate de bétaméthasone, on obtient un produit brut 10 qu'on purifie par chromatographie sur alumine neutre de qualité I et cristallisation dans l'éthanol. Exemple 58 9^-Fluoro-ll A-hydroxv-21-iodo-l6o 21-bromo-9c(-fluoro-11 ^-hydroxy—16^—méthyl—17—propionyloxypregna— 1,4-diène-3,20-dione (501 mg) dans de 1'éthyl méthyl cétone (20 ml) contenant de l'iodure de potassiuji (l g). On évapore environ la moitié du solvant, on dilue le résidu à l'eau, obtenant ainsi le 20 produit brut qu'on purifie par filtration sur alumine neutre de qualité III et cristallisation dans un mélange acétone-éther de pétrole, ce qui donne le composé nommé dans le titre, b) On maintient à 70°C, pendant 44 heures, de la 9c{—fluoro-11/^— hydroxy-21—méthanesulfonyloxy—l63\-méthyl—17-propionyloxypregna—1,4— 25 diène-3,20-dione (993 mg) dans de l'hexaméthylphosphoramide (50 ml) contenant de l'iodure de sodium (2,01 g), après quoi on dilue la solution à l'eau (500 ml) et on sépare le solide par filtration. On purifie par chromatographie et cristallisation dans un mélange acétone-éther de pétrole, obtenant ainsi le composé nommé dans le 30 titre dont les spectres infrarouge et de résonance magnétique pro-toniqué sont semblables à .:CCHX de l'échantillon préparé à l'exemple 58 a) ci-dessus. Exemple 59 21-Bromo-9o(-chloro-ll/^-hydroxy-l6/l-méthyl-l7-propionyloxv-35 pregna-1,4-diène-3.20-dione Préparé suivant le procédé de l'exemple 26, mais en utilisant la 9o(-chloro-ll^3-hydroxy-21-méthanesuifonyloxy-16y^-méthyl-17-propionyloxypregna—1,4—diène—3,20 dione à la place du 17-acétate 69 00781 2000443 21-méthanesulfonate de bétaméthasone. On cristallise le produit dans un mélange acétone-éther de pétrole. Exemple 60 17— Acétoxy—9°t>—chloro— llA- hydrox—21 -iodo—16 A-méthylpregna— 5 1,4-diène—3,20-dione Préparé par le procédé décrit à l'exemple 37, mais en utilisai la 17-acétoxy-9ol-chloro-ll/3-hydroxy-21-méthane suif onyloxy-16/3-méthylpre/gna-1,4-diène-3,20-dione à la place du 17-butyrate 21-méthanesuifonate de bétaméthasone. On cristallise le produit dans 10 un mélange acétone-éther de pétrole. Exemple 61 17-Butyryloxy-9a-fluoro-ll/ff,21 -dihydroxy-16-méthylènepregnar-1,4-diène-3.20-dione On chauffe doucement une suspension de 9o(-flùoro-lly3,17,21-15 trihydroxy—16-méthylènepregna-1,4-diène-3,20-dione (7,67 g) dans le dioxane (380 ml) jusqu'à ce que la majeure partie du solide se soit dissoute, puis on refroidit à température ambiante. On ajoute 5,82 g d'orthobutyrate de triméthyle et 155 mg d'acide toluène p-sulfonique, et on maintient le mélange à température ambiante, en 20 agitant, pendant 9 jours; des quantités supplémentaires d'acide toluène p-sulfonique (465 et 310 mg) étant ajoutées au bout de 2 jours 1/2 et de 4 jours, et une quantité supplémentaire d'orthobutyrate de triméthyle (1,25 g) étant ajoutée au bout de 7 jours. On verse la solution limpide sur une solution de bicarbonate de so— 25 dium à 2fcf et on sépare l'orthoester de stéroïde brut, par filtration. On dissout une partie de cet orthoester (5g) dans l'acétone (160 ml) ,et l'eau (40 ml) et on ajoute 1,5 ml d'acide sulfurique 2N. Au bout de 15 minutes, on verse le mélange sur de l'eau et on extrait le précipité par l'acétate d'éthyle. Par évaporation de 1' 30 extrait lavé et séché , jusqu'à petit volume, on obtient une substance cristalline qu'on purifie par chromatographie préparative en couche mince et cristallisation dans l'acétate d'éthyle, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre, p.f. 216-219°C (K) 04° (£ 1,0, dioxane), A max. 237 nm (£16.100) ('lrouvé: C, 67,8; II, 7,3. 35 Calculé, pour : C, 67,8; II, 7,2^>). Exemple 62 ^-Butyryloxy-gfr-fluoro-ll A-hydroxy-21-méthanesuifonyloxv-16-méthylènepregna-1,4-diène-3,20-dione 69 00781 52 2000443 On traite une solution de 17-butyryloxy—9c(-fluoro—11^3,21 — dihydroxy-l6-méthylènepregna-1,4-diène-3,20-dione (500 mg) dans la pyridine (17 ml) par le chlorure de méthanesulfonyle (0,7 ml) à 0°. Au hout de 30 minutes, on verse la solution sur de l'acide sul— 5 furique dilué et on isole le composé nommé dans le titre par extraction à l'aide d'acétate d'éthyle. Exemple 63 17-Butyryloxy-21 -chloro-9 butyryloxy-9c^-f luoro-ll/^-hydroxy-21 —méthanesulf onyloxy-16—méthylène —pre'gna— 1 ,4—diène—3,20—dione ( 401 mg) dans de l' acétone (50 ml) contenant du chlorure de lithium (l,25 g). On évapore la majeure partie du solvant, on dilue à l'eau, et on obtient ainsi le composé 15 nommé dans le titre qu'on purifie par chromatographie préparative en couche mince et cristallisation dans un mélange acétone-éther de pétrole. Exemple 64 21-Bromo-1 7-Butyryloxy-9°^-f luoro-ll/^-hvdroxy-16-20 méthylènepregna-1,4-diène-3,20-dione On chauffe au reflux, pendant 40 heures, une solution de 17— butyryloxy-9c(-f luoro-1 lj/^-hydroxy-21 -méthanesulf onyloxy-16-méthylène -pre'gna-1 ,4-diène-3,20-dione (401 mg) dans de l'acétone (50 ml)aon— tenant du bromure de lithium (l,25 g). On évapore la majeure partie 25 du solvant et on dilue à l'eau, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre qu'on purifie par cristallisation dans le méthanol. Exemple 65 17-Butyrvloxy-9o('-f luoro-1 lA-hydrox.y-21-iodp-1 6-méthylènepregna— 1,4-diène-3,20-dione 30 On traite 400 mg de 17—butyryloxy—9°^—fluoro—11^-hydroxy—21 — méthane suif ony 1 oxy-1 6-méthyl ènepr e'gna-l, 4-diène-3 ,20 dione dans 75 ml d'éthyl métliyl cétone par 1,12 g d'iodure de sodium, et on chauffe le mélange au reflux pendant 1 jour. On évapore le solvant et on repartit le résidu entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. 35 On lave l'extrait organique à l'aide d'une solution de thiosulfate de sodium et à l'eau, et on purifie par chromatographie préparative en couche mince et cristallisation dans un mélange acétone-éther de pétrole. 69 00781 2000443 Exemple 66 9o(—Fluoro-11/3. 21-dihydroxy-l 7—isobutvryloxy-16—méthylènepregna-1,4-diène-3.20-dione On traite une suspension de 9a(-fluoro-ll^,17,21 -trihydroxy-16-5 méthylènepregna—1,4-diène-3,20-dione (5 g) dans le dioxane (250 ml) par 1'orthoisobutyrate de triméthyle (4,22 g) et l'acide toluène p-sulfonique (100 mg) et on maintient le mélange à température ambiante. Au bout de 3 heures, on ajoute encore 1,06 g d'orthoisobu— tyrate de triméthyle et, au bout de 4 heures, encore 25 mg d'acide 10 toluène p-sulfonique. Au bout de 29 heures, on verse la solution sur une solution diluée de bicarbonate de sodium et on sépare le 17,21-méthylorthoisobutyrate de stéroïde brut, par filtration. On maintient une partie de cet orthoester (3 g) dans de l'acétone (95 ml) contenant de l'eau (22 ml) et de l'acide sulfurique 15 2N (0,88 ml) à température ambiante pendant 15 minutes, puis on la verse sur de l'eau. On sépare le précipité solide par filtration, on le purifie par chromatographie préparative en couche mince et cristallisatinn dans l'acétate d'éthyle et un mélange acétone-éther de pétrole, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre, 20 p.f. 223° décomp.(K) Z^7D -83,3 (£ 1,0 DMS0),A max. 238 nm (£ 16.050) (Trouvé; C, 67,8; H, 7,1. Calculé pour C^^H^FO^: C, 67,8;' H, 7,2 Exemple 67 9ol-Fluoro-ll/%-hydroxy-l7-isolmtyryloxy-21 -méthanesulf onyloxv-25 16-méthylènepregna-l,4-diène-3.20-dione Préparé par le procédé décrit à l'exemple 1, mais en utilisant la 9c/-fluoro-11/3,21 -dihydroxy-17-isobutyryloxy-l6-méthylènepre/gna-1,4-dièné-3,20-dione à la place du 17-propionate de bétaméthasone. On obtient le composé nommé dans le titre par dilution du mélange 30 réactionnel à l'acide sulfurique dilué et filtration du précipité solide. Exemple 68 21-Chloro-9^-fluoro-lK^-hydroxy-17-isobutyryloxv-l6-méthylènepregna-l ,4-diène-3,20-dione 35 TQa chauffe au reflux, peiidant 8 jours, une solution de 9o(- fluoro-ll/3-hydroxy—l7-isobutyryloxy-21-méthanesulfonyloxy-16- méthylènepregna-1,4-diène-3,20-dione (200 mg) dans de 1'éthyl mé-, (25 ml) thyl cetone/contenant du chlorure de lithium.Après avoir éliminé le 34 2000443 69 00781 -uuu4« solvant sous vide, on répartit le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau, et on purifie ensuite l'extrait organique par chromatographie préparative en coùche mince et cristallisation dans un mélange acétone-éther de pétrole, obtenant ainsi le composé nom-5 mé dans lé titre. Exemple 69' 21 -Bromo-9t*-f luoro-ll/^-hydroxy-17-isobutyryloxy-l6-méthylènepregna— 1.4—diène—3.20—dione Préparé par le procédé décrit à l'exemple 35, mais en utili-10 sant la 9o 15 Exemple 70 9 On chauffe au reflux, pendant 24 heures, une solution de 9c{-fluoro-ll/2-hydroxy-l7-isobutyryloxy-21-méthanesuifonyloxy-16-20 méthylènepregna-1,4-diène—3,20-dione (201 mg) dans de l'éthyl méthyl cétone (37,5 ml) contenant de l'iodure de sodium (556 mg). On évapore le solvant et on répartit le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On évapore l'extrait lavé et séché, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre qu'on purifie par chromatogra— 25 phie préparative en couche mince et cristallisation dans un mélange acétone-éther de pétrole. Exemple 71 1 7-Acétoxy-9o(-f luoro-ll/^-hydroxy—21-iodo-l6-méthylènepre'gna-1.4-diène-3,20-dione 30 Préparé par le procédé décrit à l'exemple 70, mais en utilisant la 1 7—acétoxy—9o(—fluoro—11/3— hydroxy— 21 —méthanesulfonyloxy—16—mé— thylènepr/gna-1,4-diène-3 ,20-dione à la place delà 9 35 Exemple 72 21 -Chloro-9o(-f luoro-16/3-méthyl-17-propionyloxypregn~4-èné— 3,11,20-trione On prépare et purifie le composé nommé dans le titre comme dé 69 00781 2000443 crit à l'exemple 53, mais en utilisant la 21— chloro-9û(-f luoro-1^2-hydroxy—16^—méthyl-17—propionyloxypregn—4-ène-3,20-dione à la place de la 17-acétoxy-9o(, 21 -dif luoro-ll/3-hydroxy-16/3-méthylpregna-l,4-diène-3,20-dione. 5 Exemple 73 17-Acétoxy-9oU 21 -dif luoro-ll/^-hydroxy-l6-méthylènepregna-1..4-diène-3,20-dione On chauffe à 80°, pendant 5,5 heures, une suspension de 9c^,21-difluoro-11^3,17-dihydroxy—16-méthylènepregna-1,4-diène-3,20-dione 10 (492 mg) dans de l'acide acétique (5 ml) contenant de l'anhydride trifluoracétique (1,0 ml). Par dilution à l'eau on obtient le produit brut qu'on purifie par chromatographie préparative en couche mince et cristallisation dans un mélange acétone-éther de pétrole, puis dans le méthanol, ce qui donne le composé nommé dans le titre. 15 Exemple 74 17-Butyryloxy-9o(«21-difluoro-llP-hydroxy-16-méthylènepregna-1,4-diène-3,20-dione Préparée par le procédé décrit à l'exemple 73, mais en utilisant l'acide butyrique au lieu de l'acide acétique. On dilue le mé-20 lange réactionnel à l'eau, on l'extrait par l'acétate d'éthyle, obtenant ainsi le produit brut qu'on purifie par chromatographie préparative en couche mince et cristallisation dans un mélange acétone -éther de pétrole puis dans le méthanol, ce qui donne le composé nommé dans le titre0 25 Exemple 75 9o( « 21 -Dif luoro-lll^-hydroxy-17-isobutyryloxy-l6-méthvlènep±e/gna-1 .4-diène-3,20-dione Préparée et purifiée par le procédé décrit à l'exemple 39, mais en utilisant la 9o(, 21 -dif luoro-11/4,l7-dihydroxy-l6-méthylène-30 pr egna-1,4-diène-3,20-dione à la place de la 9ot, 21 -dif luoro-11/3,17-dihydroxy-16^-néthylpregna-l,4-diène-3,20-dione. On cristallise le composé nommé dans le titre daii's un mélange acétate d' étliyle-éther de pétrole, puis dans le méthanol aqueux. Exemple 76 35 17-Acétoxy-9° Prépari-e par le procédé décrit à l'exemple 53, mais en utilisant la 17-acétoxy-9iX, 21-difluoro-ll^-hydroxy-16-méthylènepregna- 69 00781 2000443 l,4-diène-3,20 dione à la place de la l7-acétoxy-9°^21-difluoro-ll^-hydroxy-l6/î>-niéthylprégna-l ,4-diène-3 ,20-dione et en eff ectuant la réaction à température ambiante et non à 0°C. On cristallise le composé nommé dans le titre, d'abord dans un mélange acétone-éther 5 de pétrole puis dans le méthanol. Exemple 77 17-Butyryloxy-9ct, 21 -dif luoro-l6-méthylènepre/gna-l ,4-diène-3.11.20-trione Préparée par le procédé décrit à l'exemple 53, mais en utili— 10 sant la 17-butyryloxy-9° Exemple 78 1 7-Butvryloxy-21 -chloro^^-f luoro-16oUméthylpregna-l .4-diène— 3,11.20—trione Préparée par le procédé décrit à l'exemple 53, mais en utili-20 sant la l7-butyryloxy-21-chloro-9^-f'luoro-l]^—hydroxy—16o(-méthyl— prégna-1,4-diène-3,20-dione au lieu de la l7-acétoxy-9 Exemple 79 25 9^-Fluoro-llA, 21-dihydroxy-l6/^-méthyl-l7-propionvloxvpregn-4-ène-3.20-dione On traite une solution de 9tf-fluoro-11/£, 17,21-trihydroxy-l6^-méthylprègn—4—ène—3,20-dione (l g) dans le dioxane (40 ml) par 1' orthopropionate de triéthyle (2 ml) et l'acide toluène p-sulfonique 30 (15 mg). Au bout de 50 minutes ù ^cmpérature ambiante, on verse la solution sur de l'eau contenant un peu de bicarbonate de sodium et une goutte de pyridine. On sépare 11éthyl orthopropionate de stéroïde par filtration et on le sèche. On maintient cette substance à température ambiante, pendant 15 minutes, dans de l'acide acéti-3 5 que (35 ml) contenant de l'eau (0,7 ml), puis on dilue la solution à l'eau et on sépare le solide. Par cristallisation dans un mélange acétone-éther de pétrole on obtient le composé nommé dans le titre, p.f. 171° (décomp) ,Z°{.7d + 114° (£ 1,0, dioxane), }\ max. 236 nm *9 00781 y 2000443 (£17.300)(Trouvé: C, 66,7; H, 7,9. Calculé pour C^^H^^FO^ s C, 66,65; H, 7,8$). Exemple 80 9 Préparée par le procédé décrit à l'exemplé 1, mais en utilisant la 9o(-fluoro-ll^,21-dihydroxy—l6(^méthyl-l7-propionyloxypregn-4-ène-3,20-dione à la place du 17-propionate de bétaméthasome. Le composé nommé dans le titre cristallise dans un mélange acétone-10 éther de pétrole sous la forme de son produit de solvatation acéto-nique p.f. 117-123° (K) avec perte de solvant,Àmax. 237 nm ( Exemple 81 15 21-Chloro—9o(-f luoro—11^-hvdroxY—l6/3-méthvl-17-prépionyloxyprègn-4—ène—3.20-dione On ajoute 745 mg de 9o(-f luoro-ll/tf-hydroxy-21 -méthane suifonyl-oxy-l6/3-méthyl-17-propionyloxypregn-4-ène-3,20-dione dans 25 ml d' acétone à une solution de chlorure de lithium (1,57 g) dans le di-20 méthylformamide (20 ml) et on chauffe le mélange au reflux pendant 26 heures. On évapore l'acétone sous vide et on dilue la solution résiduelle à l'eau. Le composé nommé dans le titre se sépare par cristallisation, et on le purifie par cristallisation dans un mélange acétone-éther de pétrole. 25 Exemple 82 21-Bromo-9ot-f iuoro-ll/^-hydroxy-l6/^-méthvl-17 -pr opi onvlo xypr e gn-4-ène—3.20-dione On prépare et purifie le composé nommé dans le titre comme décrit à l'exemple 81', mais en utilisant le bromure de lithium au 30 lieu du chlorure de lithium. Exemple 83 21 -Chloro-9fl-f luoro-11/3,17-dihydroxy-l6/2-méthvlpregna-l ,4-diène-3.20-dione On traite une solution de 21-méthanesulfonate de bétaméthasone 35 (4 g) dans le diméthylformamide (25 ml) par le chlorure 'de lithium (4 g) et on chauffe le mélange sur le bain de vapeur pendant 30 minutes. Par dilution à l'eau on obtient le produit brut qu'on recristallise, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre, p.f. 69 00781 ?8 2000443 226°, ZplTj) + ^38° (ç 0,4 dioxane), A max. 238 nm {£. 15.500) (Trouvé C, 63,1; H, 6,9; Cl, 8,7; F, 4,65. Calculé pour C22H2gClF04.£H20 C, 62,9; H, 7,0; Cl, 8,45; F, 4,5$). Exemple 84 5 21 -Bromo-9°(-f luoro-ll/3'i 17-dihydroxy-l6A-méthvlpre'gna-1.4—diène— 3.20-dione On chauffe sur bain de vapeur, pendant 30 minutes, une solution de 21-méthanesulfonate de bétaméthasone (7 g) dans du dioxane contenant du bromure de tétrabùtyl ammonium (14 g). Par dilution à 10 l'eau on obtient le produit brut qu'on cristallise dans un mélange chloroforme-éthanol, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre, p.f. 190-191°, IptJ-Q + 131° (£, 0,8 dioxane),/( max. 238 nm (£ 15.400)(Trouvé: C, 58,05; H, 6,2; Br, 18,0; F, 4,15. Calculé pour C22H28BrF04 ! C' 58,05; H, 6,2; Br, 17,55; F, 4,15$). 15 Exemple 85 21-Bromo-9oC-fluoro-l6/3-méthyl-17-propionyloxypregna-l.4-diène— 3.11*.20-trione. On chauffe au reflux, peddant 3 jours, une solution de 9o(-fluoro—21-méthanesuifonyloxy-l6/^-méthyl-17-propionyloxypregna—1,4— 20 diène-3,Il,20-trione (599 mg) dans de l'éthyl méthyl cétone (25 ml) contenant du bromure de lithium (1,2 g). On évapore environ la moitié du solvant, on dilue le résidu à l'eau, obtenant ainsi le produit brut qu'on cristallise dans un mélange acétone-éther de pétrole, ce qui donne le composé nommé dans le titre, p.f. 205—208° (K), 25 + 136,1° ( £ 1,03 dioxane),A max 233 nm ( £ 16.500) (Trouvé: C, 59,15; H, 5,9; Br, 15,55. Calculé pour C2^H^^BrF0^ : C, 58,95, H, 5,9; Br, 15,7$). Exemple 86 9cL. 21 -Dif luoro-11/3.17-dihydroxv—lô-méthylènepre'gna-l .4-diène-30 3,20-dione On traite une solution de 9o(-f luoro-11/3, l7,21-trihydroxy-l6-méthylèneprégna-1,4-diène-3,20-dione (4 g) dans de la pyridine (20 ml), en agitant, à 0°, par le chlorure de méthanesulfonyle (8 ml)« Au bout de 30 minutes, on détruit l'excès de réactif en ajoutant 35 de l'eau avec précaution, puis on verse le mélange sur de l'acide sulfurique N. On sépare le produit brut par filtration et on le sèche. On purifie une partie (900 mg) par dissolution dans du chloroforme contenant un peu d'éthanol et en lavant au carbonate de 69 00781 2000443 sodium et à l'eau.On élimine la majeure partie du solvant organique sous vide, et on filtre la solution ainsi obtenue sur un peu d1 alumine neutre de qualité III. Le résidu obtenu par évaporation du est dissous dans de l'acétone (20 ml) contenant de l'iodure 5 de sodium (l,6 g) et on conserve la solution à température ambiante pendant 17 heures. On élimine la majeure partie du solvant par ébul— lition et on ajoute de l'eau avec précaution, obtenant ainsi la 9° 10 On dissout une partie de cette substance (385 mg) dans l'acé— tonitrile chaud (8 ml) et on ajoute une solution aqueuse de fluorure d'argent à 50Jo (0,5 ml), puis on maintient le mélange à 50° pendant 3 heures, en ajoutant encore une portion de la solution de fluorure d'argent au bout de 1,75 heure. Après dilution avec une 15 quantité supplémentaire d'acétonitrile, on filtre le mélange foncé sur un peu de kieselguhr. Par évaporation de la majeure partie du solvant et addition d'eau on obtient le produit cristallin brut qu'on purifie par chromatographie préparative en couche mince et cristallisation dans le méthanol aqueux, ce q.ui donne le composé 20 nommé dans le titre, p.f. 274-276°(décomp.)(K). f %r TÀ3LEACT II Dans le tableau ol-dessous, on utilise les abréviations suivantes : Sx. Ho. Temps de réaction P.P. (°C) Z"«7D Analyse brectr \-;ax n.s. e u.v. s C T H rouv P i % Cl Dr I Ca] Lculé C % il ! y ! Cl ! Dr 1 13 3 Jours 224-227 (K) + 109; 2°(c 1,21 Si) 238 15.600 63,7 6,8 8,0 C24H30Clro5 63,6 « 1 1 6,7!* i7,e| '1 1 ' 1 14 2 Jours 195,5-197 (K) + 103,a°(o 1,04 Di) 237 15.100 64,3 6,9 7re C20H32ClPO5 64,3 4 1 1 6^S i7,si r 1 t ' 1 15 2 Jours 172-173 (K) + 100,5°(ç Oj96 3i) 239 15.400 64,8 7,0 7,5 C26H54C1™5 64,9 1 1 1 1 1 1 7^! s7*4» î 1 î 16 5 Jours 151-192,5 (K) + 100,8°(e 1,03 3i) 256 16,400 64^5 7,3 7,25 C26HÎ4C1F05 64,9 i i i 1 1 7 Î7,4! '1 1 ' 17 2 Jours / 204-205 "5ecoKp. + 128° (ç 1,0 Di) 61,7 6,4 14,5 C25H32C12°5 62,1 1 t 6,7! M '1 1 » 18 4 Jours 240-242 d + 129,0 (ç 1,01 Si) 237 15.300 61,4 6,4 !4,7 C24n30C12°5 61,4 1 i 1 1 6,4 jl^l| 19 6 Jours 220-231 déoomp(K) + 51,6 (ç 1,0 Si) 64,6 6;8 6,9 C26H34C1î,°5 64,9 7,ï f!7f4j 20 8 Jours 230-238 237 15.300 64,3 7,0 7,1 c25h52cifoç 64,3 i 1 6,9! Î7f6| } î • 21 10 Jours 232-234 (K) + 48,7° (ç 1,0 Di) 64,5 6,8 7,2 C26HÎ4C1F05 64,9 1 i l 7,1! Î7,4! '1 « 1 22 3 Jours 257-259 - 63;6° (ç 0,35 Di) 237 16.200 iii ! i : ! ! ! 23 24b 11 Jours 241-243 (K) - 63° (ç 1,0 IH'30 ) 237 16,900 64,2 6,1 7,7 C24H28C1PÛ5 63,9 « 1 " "1 M l^i 4 Jours 210-213 + 133,2° (ç 1,04 Di) 234 15,400 64,3 6,55 7,7 C25HÎ0C1P05 64,6 ■ j —1—1——f »»5l !7>6! • * ' 2b 2-5Jours 90-100 i 1 " i 1 1 a 1 1 1 1 ! 1 • ! i : : i... « J J O- -O TABLEAU IX «Ult» Ex. Ro. Temps de réaction P.P. (°C) M* Spect: ^nax 'IletC* re ÏÏ.V. K Trouvé c î n ! F A» % Cl }Br ! I îya. t Calcul C * H P ! Cl ! Br \T, çr O 26 3 Jours 210-212 (K) + 112^7° (ç 0,96 M) 238 15,400 58, il 6,1 jl5,9 1 " C24n30Brï,°5 57,9 i i1¥ 27 40 heuret 204,5-206 (K) + 107^8° (0 1,05 Di) 238 15.530 59,2! 6,0 1X5,6 5375 6,3 ! !1516 » 28 2 jours 184-186 (K) + 99j8° (c 1,19 Di) 238 15.600 59f5« 6,6 k» C26Hî4BrF05 59,4 6,5 » a i S15*2 M K G C G -fc» -fc» U. 29 3 jours 182-185 (K) + 104^8°(e 0,94 Di) 237 16.100 59,ol 6j6 k 1 C26R54BrF05 59,4 6,5 t 1 i 115,2 1 1 ' l ' 30 2 jours 214-216 décorai». + 1,04 Di) 236 16 .lco 56f^i 6,1 hal ogène total 22.2 C^DrClO, 56,1 5,9 halogène total ?2,*5 31 5,5 jours 222-?24 décomp(K) + 59,8° (0 1,0 Di) 59,9! 6,3 14£ C26R34Br?05 59,4 6,5 ,, 115,2 32 2 jours 232-237 + 66,1° (0 1,0 Di) 237 16.100 59,65j6,5 14 jû C26»VBrP05 59,4 ,5 {15,2 .33 18 heurei 226^5-227 ddcoap + lC9,8°(c 1,02 Py) 237 16.400 1 53,4 16,3 15,2 Cg^BrFO, 50,7 ,b,6 34 3 Jours 237-239 - 36,4° (c 0,80 Di) 236 16,600 39/3;' 6,1 15,5 C25K3OBrF05 58,9 >9 1 p5»7 3: 23 heure» 210-225 (K) - - 41° (0 1,03 DM130) 236 16.3(10 58,} S 5,4 36,0 C24H28BrP05 58,2 tl jl°,l 36 6 jours i6o-i69 d^comp(K) + llô^0^ 0,98 Di) 238 15,700 53i7j5v*2 22.6 C20H32PI05 53,8 T8 1 237 37 13 Jours 161-163 (K) + U3,l°(ç 0,97 Di) 238 16»Joo 54,5| 5,0 22.3 C26R34PI05 54,55 ,0 1 ! 22£ .38 2 heures 239 + 108° (ç 0,8 Di) 239 15,700 66,2 [ 7,1 1 9,25 C22IW2°4 "-«2° 66,25 J1 —j 1 1 1 1 1 1 40 9 Jours 258-259 (k) 67^1 7,2 Wa°5 67,2 1 1 1 1 1 41 4 Jours 246-248 (K) 237 13.350 66^! 7,3; i 1 C26n34P2°^ 67,2 ,4 \ 1 « TABLEAtr II «tilt»' Ex. Ko. Temps' de réaotlon P.F. (°C) rr TT i ÀWSlyS* apecxri XgfIX n.m. s u • * • .. C Trouvé i C : K î F V Cl Br \ I Ç alcrul Ji H J F ! Cl * Br ! I 47 7 jours 250-252° dccomp(K) 64,7; 5.9 1 1 ' 1 1 1 C24H3DF2°5* $K2O 64,7 7,0: • 1 • • • î 1 ; % • « ? 48 3 Jours 237,5 15.450 67,4! 7,5 ; « WA 67,75 l,é ! » ■ 1 —-î—1— 49 56 heures 233-235° de'comp(K) 63,2! 6,6 ; i : C2AH,0C1P05 63,6 m ; 1 1 50 > 2 jours 212-214° dccomp(K) 57|6i6fP 1 1 » 1 1 . C24«WBrf,°5 57,9 6,1' ; 1 1 51 5 Jours 195-1970 (K)' +100,2°(c 1,0 Di) t : • 1 1 r 1 52-1 3 Jours l68-171°decon:p(K) +124,0°(c 1,0 Di) 237 17.000 53,2*5.6 ! 1 • ; >2.9 C2^0FI05 5-', 95 5,55 . 123,5 52b 2,5heures l62-165°déconip » ! 1 1 j * , 1 • ! • 53 4 heures 236-244° (K) 66,i;6,l ; 1 i • 1 C24H2GP2°5 66,35 6,5; ! ♦ ? 54 2,75 heures 234-238°dccoi.ip(K) +13e,7°(c 1,0 Di) 236 15.400 58,1)5,6 ; 116,0 C24K28BrP05 58,2 5,7; ; 16,1 t 57 5 Jours 262-265°de'conp(K) +99,4° (0 1,0 iV) 237 15.6CO 64,O!7,15Î 7,7 ; ! . C24K,0C1P0S 63,6 6,7; ! Y,o t 1 | 52a 21 heures 2l6-222°do'oomp(K) +01,6° (c 1,0 Di) 238 14.400 53,6;5,8 ! ! ,'22,5; 53,8 5,8.' *22,7. ! 58b 44 heures +76 ,0°(o 1,0 Di) 237 15*800 ; 1 1 : : 1 , ' . I 1 |» 48 heures 208-212°decomp(K) +128,7°(o 1,0 Di) 237 15.700 =7,1^, halogène total 5V.6»1 » ?ifh C25H,2BrC105 56, y £ -, halogène total \ °'A) ?ifo j60 i 17 Jours 170-176°décomp(K) +138,l°(c 0,9 Di) 239 15.800 51,755,4 Jtalo^j^totalj 22/ 1 • ' w 51,4 5,h ^Jlogône \22,f-total 1 28.05 ! j 63 27 Jours 217-221° (X) -58,6° (0 1,0 DNSO] 237 17.450 64,9 [6,9! «7,4; i ■ * ■ 026HÎ201TOS 65,2 :—r*"r—i 6,7' :7,4: ; TABLEAU II BUlte Sx. Ko. Temps de réaction P.F . (°C) faJ-û Analyse Sisecti \aox n.m. 'e u.v. e * C Tr R îuv '* Cl Dr î I Cal culé 1.., C ! 1 7 ! Clî Br ! I 64 40 heures 228-231° dêcomp(K) -38>l°(c 1,0 DMSO) 237 16.600 60^0 6,2 35,o;' C26H,2B^ • 59,71*6,2 • • • » 9 t » 5 \l5f% .65 1 Jour 154-157° dêcomp(K) -14,2 (c 1,0 DMSO) 237 16,60c 54,7 5,6 21,9 c26h,2pio5 54,715,65 1" t' t 1 1 1 t 1 22pS 68 8 Jours 220-222° (K) -50,3 (c 1,0 1H30) 238 15,600 65,6 6,8 7,4 C26H32C1F05 I 65,216,7 r r !7,4! 69 67 heures ramollit -35,4°(c 0,95 DMSO) 238 15,300 59,7 6,2 L5,3 c*H*teFOs 59,716,2 « 1 ! i.V 70 24 heures ramollit 180-190°(K ) -12,6°(o 1,05 DMSO) 236-237 16.CC0 55,0 5,75 54,755,65 « t 22fiS 71 5 heures 138-139;5°(K)' -18^6°(o 1,0 DMSO) 237-238 16,400 53,4 5,2 23,0 55^5j 5,2 —— 25,4- 72 3 heures 234 17.50c 7,5 C25HÎ2C1P05 1 1 1 1 Î7,6 73 5,5 heures 252-25 3°d6c'onp(K) -107°(c 1,0 DïiSO) 66,6 6,2 C24H2e?2°5 i 66,5 j 6,5 4 74 5,5 heures 219-221° (K) -94° (c 1,0 D!-:so) 237 16,300 67,25 6,6 «WW* 67,5 j 7,0 75 4,8 heures 18i»-191° (K) -91° (c o75 k;so) 238 16.5C0. 67,1 7,0 C26KÎ2F2°5 67,5.7,0 1 76 70 mlns 231-235° (K) -62° (c 0,5 DliSO) 235-236 16,'4C0 .... .y, , 1 1 t 77 80 mlns 146-148° (K) -59,5°(c 0,5 DHSO) 235 16,200 1 1 t 1 1 1 78 5 heures 112-119°(K) 1 1 » t 1 k 81 26 heures 19^—202°(K) • 237-238 17,000 63,7^ 7,3 7,5 64,0!7,3 £>5' h > 82 26 heures 194-198° décoir.p(K) 237 16,400 58,6 j 6,7 15,0 58,5| 6,7 1 1 1 1 15,55 ""Cp CD -t* U) M 69 00781 2000443 Les exemples (a) à (m) suivants sont donnés à titre d'illustration de compositions topiques selon l'invention. Dans ces exemples,1'ingrédient actif peut être n'importe lequel des stéroïdes actifs décrits précédemment , par exemple, un com-5 posé du Tableau I. Les exemples (a) - (d) suivants sont donnés à titre d'illustration de la préparation d'onguents . Exemple (a) Ingrédient actif 0,156 p/p 10 Paraffine liquide B.P 10,0# p/p Paraffine molle blanche,pour faire .. 1Q0 parties en poids. Broyer le stéroïde au broyeur à boulets avec un peu de la paraffine liquide jusqu'à ce que les dimensions particulaires soient 15 pour 95# des particules inférieures à ^tt.Diiuer la pâte et rincer le broyeur avec le reste de la paraffine liquide, mélanger, et ajouter la suspension à la paraffine molle blanche fondue à 50°C. Agiter jusqu'à refroidissement de façon à obtenir un onguent homogène . 20 Exemple Çb) Ingrédient actif 0,25# p/p Stéarate d'aluminium 3*2# p/p Paraffine liquide B.P. pour faire 100 parties . Disperser le stéarate d'aluminium dans la paraffine liquide, 25 par agitation tourbillonnaire, et chauffer la solution, en continuant à agiter , en élevant la température de 2°C par minute jusqu'à ce qu'on atteigne une température de 90°C.Maintenir la température à 90-93°C pendant minutes, jusqu'à dissolution complète et formation d'un gel.Refroidir rapidement, de préfé-50 rence à l'aide de serpentins réfrigérants ou d'anneaux réfrigérants concentriques, de façon à obtenir un gel solide et transparent .Broyer l'ingrédient actif de façon à obtenir des particules microfines dotit pas moins de S-0% sont inférieures à 5/t. Triturer a-oec une petite proportion du gel et incorporer le reste 35 du gel de façon à obtenir un mélange homogène . Exemple(c) Ingrédient actif 0,1# p/p Lanoline 12,0# p/p Alcool cétostéarylique B.P.C 20,0# p/p 69 00781 2000443 Exemple {o) suite Paraffine liquide B.P 25,0# p/p Paraffine molle blanche pour faire 100 parties P/P 5 Broyer le stéroïde dans un broyeur à boulets avec un peu de paraffine liquide comme à l'Exemple (&) et ajouter la pâte ainsi obtenue, diluée avec le reste de la paraffine liquide, à un mélange d'alcool cétostéarylique,de lanoline et de paraffine molle blanche fondus ensemble en chauffant Exemple (d) Ingrédient actif 0,05# p/p Lanoline hydrogénée (Lanocerina fournie par Croda Ltd., Londres,W.C. 2,Angleterre) 20,0# p/p 15 Paraffine liquide B.P 15,0# p/p Paraffine molle blanche pour faire 100 parties P/P Broyer le stéroïde dans un broyeur à boulets comme à l'Exemple (a), et ajouter la pâte ainsi obtenue, diluée avec le reste de 20 la paraffine liquide, au mélange de lanoline hydrogénée et de paraffine blanche molle fondues ensemble en chauffant doucement . Agiter jusqu'à refroidissement de façon à obtenir un mélange homogène . Les exemples (e) et (f) suivahts sont donnés à titre d'illus-25 tration de la préparation de crèmes miscibles avec l'eau : Exemple Ce) Ingrédient actif .. 0,1# p/p Cire d'abeilles ( blanche) 15,0# p/p Alcool cétostéarylique_B.P.C. 1 >Q# p/p 30 .tïe^omacrogel 1000 B.P.G. 3,0# p/p Paraffine liquide B.P. 5,0# p/p _ Chlorocrésol 0,1# p/p Eau distillée, pour faire 100 parties en poids 35 Broyer le stéroïde dans un broyeur à boulets avec un peu de paraffine liquide, comme décrit à l'Exemple (a).Chauffer à 100°C l'eau dont on dispose, ajouter le chlorocrésol, agiter pour dissoudre et refroidir à 65°C .Paire fondre ensemble la cire d'abeilles, l'alcool cétostéarylique et le cétomacrogel et maintenir à KO 65°C . Ajouter la suspension de stéroïde en utilisant le reste de la paraffine liquide pour rincer .Ajouter la phase huileuse du 69 00781 46 2000443 stéroïde à 60°C à la phase aqueuse du chlorocrésol ,à 65°C,et agiter rapidement tandis que l'émulsion refroidit au-dessus du point de gélification (40-45°C) .Continuer à .agiter à faible vitesse, 'jusqu'à prise de la crème . 5 Exemple (f) Ingrédient actif 0,1# p/p Alcool cétostéarylique B.P.C ....7,2# p/p Cetomacrogel 1000 B.P.C 1,8# p/p Paraffine liquide B.P 6,0# p/p 10 Paraffine molle blanche 15,0# p/p Chlorocrésol ......... 0,1# p/p Eau distillée pour faire 100 parties en poids. Préparer comme décrit à 1'Exemple (e), eh remplaçant la cire 15 d'abeilles par de la paraffine molle blanche dans la phase huileuse . Les Exemples (g) et (h) suivants sont donnés à titre d'illustration de la préparation de lotions : Exemple (r) 20 Ingrédient actif 0,25# p/V Cire "Lanbritol" m' 0,93# p/v Moçiostéarate de diéthylène glycol 0,65# p/v Alcool cétostéarylique B.P.C 0,65# p/v Paraffine liquide B.P 1,95# p/v 25 Glycérine 5,0# p/v Alcool isopropylique 6,5# p/v p-hyâroxy benzoate de méthyle 0,15# p/v Eau distillée, pour faire 100 volumes. La cire"Lanbritol" est une cire non-ionique pour stabiliser les 30 émulsions qui est constituée par un mélange d'alcools gras et d'é-thers de polyéthylène glycol d'alcools gras vendue par Ronsheim Moore, Londres, W.C.l, Angleterre . Broyer le stéroïde dans un broyeur à boulets avec la moitié de la glycérine, comme à l'Exemple (a), et utiliser l'alcool iso-35 propylique pour diluer et rincer . Faire fondre ensemble la cire "Lanbritol" , le moçiostéarate de diéthylène glycol, l'alcool cétostéarylique et la paraffine liquide et maintenir à 60°C.Chauffer l'eau dont on dispose et le reste de la glycérine à 95°C. Ajouter le p-hydroxy benzoate de mé-40 thyle et agiter jusqu'à dissolution .Refroidir à 65°C.Ajouter le 69 00781 4? 2000443 mélange huileux, à 60°C, à la phase aqueuse à 65°G, et laisser refroidir totit en agitant rapidement Jusqu'à gélification de l'émulsion à 40-45°C, ensuite, agiter lentement .Ajouter lentement la suspension bien mélangée du stéroïde à la base pour lotion , 5 et agiter de façon à obtenir un mélange homogène . Exemple (h) Ingrédient actif 0,05# p/v Tween 80 (mono-oléate de polyoxyéthylène sorbitan) 0,01# p/v 10 Carbopol 934 . (polymèrescarboxy vinyliques) 0,3# p/v Diéthanolamine 0,5# p/v env. Eau distillée pour faire 100 volu- , •t c m© s • Broyer le stéroïde dans un broyeur à boulets avec un peu d'eau et le Tween 80, comme à l'Exemple (a). Disperser le Carbopol 934 dans l'eau dont on dispose, par agitation tourbillonnaire .Ajouter lentement le diéthanolamine, en agitant,jusqu'à ce que le mélange 20 limpide épaissi ait un pH de 7,0 .Incorporer la bouillie de stéroïde dans la base pour lotion et mélanger soigneusement . Exemple(i) Lotion pour pulvérisation en aérosol Ingrédient actif (forme microfine) 2,5 mg 25 Huile de noix de coco fractionnée,pour faire 1,20 g Dichlorod if luorométhane .16,32 g Trichlorofluorométhane 24,48 g Sécher le stéroïde pendant une nuit, à 60°C, sous vide, et sur pentoxyde de phosphore.Broyer la poudre séchée dans un bro-30 yeur à boulets, pendant au moins 4 heures, avec un peu de l'huile filtrée séchée . Rincer le broyeur avec encore un peu d'huile filtrée séchée et passer la suspension au tamis à mailles N° 325 (Numérotation britannique). Titrer la suspension et diluer avec un supplément d'huile filtrée séchée, jusqu'à la concentration re-35 quise .Placer la suspension dans le récipient à pression, avec les propulseurs,de manière classique . Exemple ( .j ) Pastilles pour ulcère aphteux Ingrédient actif (forme microfine) 0,25 mg Lactose 69,90 mg 69 00781 48 2000443 Exemple (.t) suite Acacia . 3,00 mg Stéarate de magnésium 0,75 mg Passer séparément le .stéroïde , le lactose et l'acacia au ta-5 mis à mailles de 0,251 mm. Mélanger les poudres et former en granulés avec de l'éthanol à 50# dans l'eau .Passer la masse au tamis à mailles de 1,405 mm et sécher les granulés à 50°C. Passer les granulés séchés au tamis à mailles de 0,500 mm et incorporer le stéarate de magnésium qu'on aura préalablement passé au tamis à mailles 10 de 0,152 mm. Comprimer de manière classique, sur des matrices de 5,56 mm, de façon à obtenir une pastille se dissolvant lentement dans la bouche . Exemple (k) 15 Lavement à garder Ingrédient actif (forme microfine) ............. 0,0005# p/v Tween 80 0,05# p/v Ethanol 0,015# p/v p-hydroxy benzoate de méthyle 0. 20 p-hydroxy benzoate de propyle 0,02# p/v Eau distillée, pour faire 100 volumes Chauffer à 95°C l'eau dont on dispose, ajouter les p-hydroxy benzoates de méthyle et de propyle et agiter pour dissoudre. Refroidir le véhicule à température ambiante .Disperser le stéroïde 25 dans l'éthanol et ajouter au Tween 80 ; chauffer le mélange à 50°C et agiter jusqu'à ce que 1« stéroïde soit en solution .Ajouter la solution de stéroïde au véhicule, en agitant vigoureusement pour éviter la précipitation, et amener au volume voulu avec de l'eau, si besoin est .Répartir le lavement én sacs de matière plastique, 30 par exemple en sacs de chlorure de polyvinyle, pour auto-administration, ou dans d'autres récipients utilisables . Exemple 1 Gouttes pour les yeux Ingrédient actif 0,025# p/v 35 Tween 80 2,5# p/v Ethanol 0,75#v/v Chlorure de benzalkonium 0,02# p/v Phényl éthanol - 0,25# p/v Chlorure de sodium 0,60# p/v 40 Eau pour injection, pour faire 100 volumes . 69 00781 1,9 2000443 Dissoudre le chlorure de sodium, le chlorure de benzalkonium et le phényl éthanol dans l'eau pour injection.Mettre le stéroïde en suspension dans l'alcool et ajouter au Tween 80 .Chauffer le mélange à 50*C et agiter jusqu'à dissolution .Ajouter la solution de stéroïde au véhicule pour gouttes pour les yeux, en agitant rapidement, de façon à obtenir une solution limplide •Stériliser la masse par filtration sur filtre de verre fritté et répartir dans des petits récipients stériles, bien remplis, en verre neutre,pour gouttes pour les yeux . 0 Exemple (m) gouttes pour le nez Ingrédient actif 0,005# p/v Tween 80 0,05# p/v Alcool à 95# ...0,15# y/v 15 p-hydroxy benzoate de méthyle . . .0,04# p/v p-hydroxy benzoate de propyle 0,02# p/v Chlorure de sodium 0,70# p/v Eau distillée, pour faire ..100 Volumes. Dissoudre le chlorure de sodium et les p-hydroxy benzoates 20 dans l'eau distillée chauffée à 95°C, et laisser refroidir la solution . Disperser le stéroïde dans l'alcool et ajouter au Tween 80. Chauffer le mélange à 50°C et agiter jusqu'à dissolution du stéroïde .Ajouter la solution de stéroïde au véhicule, en agitant rapidement, de façon à obtenir une solution limpide .Filtrer la so-25 lution de façon à la débarrasser des matières particulaires, sur filtre de verre fritté, et répartir en petits récipients bien remplis . Les Exemples (n) et (o) suivants soct donnés à titre d'illustration de compositions selon l'invention pour administration in-30 terne . Dans les deux exemples, l'ingrédient actif utilisé peut être n'importe lequel des stéroïdes actifs décrits ci-dessus, par exemple un composé du Tableau I. Exemple (n) Cpastille pour administration orale) 35 Ingrédient actif ..0,5 mg Lactose 175,5 mg Amidon de maïs (séché) 20,0 mg Gélatine 2,0 mg Stéarate de magnésium 2,0 mg 40 200,0 mg 69 00781 50 2000443 Broyeijfane suspension de 300 mg de l'ingrédient actif dans 2 ml d'eau contenant 0,1 # de Tween 80, pendant 16 heures, dans un pot de Nylon de 10 ml rempli aux trois quarts avec des billes de stéatite, jusqu'à ce que plus de 90# des particules aient un 5 diamètre de moins de 10 microns . Mélanger l'amidon de maïs et le lactose, et faire passer au tamis à mailles de 0,251 mm et former engranulés avec une solution de gélatine à 10# contenant la sus-pénsion formée par l'ingrédient actif et les lavages provenant du pot de Nyloîi, par passage au tamis à mailles de 1,003 mm.Sécher 10 les granulés à 40°C pendant une nuit, les faire passer au tamis à mailles de 0,775 mm et mélanger avec le stéarate de magnésium ; former en comprimés en utilisant une machine à comprimer ayant uh poinçon plat biseauté de 3,968 mm. Exemple (&) 15 Injection intra-artlculalre a)préparation de Hiingrédient actif sous forme de petites particules . On dissout 2,8 g de Tween 80 dans 130 ml de diméthy1acétamide (UMA.) .Puis on dissout 12 g d'ingrédient actif dans 130 ml de 20 cette solution, et on filtre successivement la solution ainsi obtenue sur deux filtres de verre fritté secs, (N°3 et N°4). On ajoute ensuite la solution de l'ingrédient actif, dans des conditions aseptiques, sous forme d'un mince filet, en agitant, à une solution aqueuse stérile d'alcool benzylique (10 g 25 dans 1 litre d'eau), en 10 minutes .On laisse reposer la préparation pendant au moins trois heures , et on recueille par filtration ou centrifugation les cristaux qui se sont formés .On lave la solution avec une solution aqueuse d'alcool benzylique (10 g dans 1 litre d'eau), et on transfère le gâteau humide dans un 30 récipient bien étanche, 90# des particules ont un diamètre inférieur à 10 microns, et aucune n'a un diamètre supérieur à 50 microns . b)Préparatlon de la composition Injectable . Composition : 35 ' # » p/v Ingrédient sous forme de fines particules préparé comme indiqué en a) 0,50 Hydroxyéthyl cellulose 0,40 Alcool benzylique 1,00 40 Citrate de sodium 0,30 69 00781 51 2000443 b)Préparatlon de la composition Injectable (suite) Composition i %, p/v Sel de sodium de EDTA® * * O, 01 Chlorure de sodium 0,44 5 Acide citrique q.s. Eau pour injection pour faire 100,00 valeur du pH : de 4,80 à 5,50 e EDTA = Acide éthylène diamine tétra acétique 1.Véhicule 1° On dissout 1'hydroxyéthyl cellulose dans 17,5 litres d'eau pour injection en utilisant un agitateur tourbillonnaire,à grande vitesse .On ajoute l'alcool benzylique en agitant .On dissout le chlorure de sodium, le citrate de sodium et le sel de sodium de l'EDTA dans 1 litre d'eau, et on ajoute à la masse du véhicule , 15 en agitant .On ajuste le pH de l'ensemble du véhicule à une valeur de 4,80 à 5,50 à l'aide d'une solution d'acide citrique .Puis on ajuste le volume à 19,3 litres et on clarifie le véhicule en filtrant sur Nylon.Enfin, on stérilise le véhicule par autoclavage . 2.On ajoute le gâteau humide , stérile, de fines particules 20 d'ingrédient actif préparé comme décrit sous a) contenant 100 g d'ingrédient actif, en agitant, et dans des conditions aseptiques, à 19 litres du véhicule, et on complète le volume à 20 litres .On obtient ainsi une suspension stérile qu'on fait passer sur un tamis à mailles de 0,152 mm d'ouverture et qu'on enferme dans un récipient 25 scellé .On prépare des doses unitaires pour injection en remplissant aaeptiquement des ampoules ou filles en verre neutre, fermées par un bouchon de latex pur . 69 00781 58 2000443 REVENDICATIONS .1. Un composé de formule: 10 dans laquelle R est un atome de fluor» de chlore».de brome ou d iode,. R^ est un groupe alcanoyle inférieur contenant de 1 a 4 atomes de carbone, R"3 est un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe méthylène(=CH), X est un groupe hydroxy en configuration^ ou un groupe céto, Y est un atome de fluor ou de chlore «t Représente une t liaison simple ou _. 2 2. Un composé suivant la revendication 1, dans lequel R est un groupe alcanoyle contenant au moins 2 atomes de carbone. 3. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel . représente une double liaison entre les positions 1 et 2 de la ■^-5 formule I. 3 4. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel R est un groupe méthyle. 5. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel T est un 2 20 atome de chlore et R est un groupe alcanoyle contenant jusqu'à 3 atomes de carbone» ■x 60 Un composé suivant la revendication 5, dans lequel R est un groupe méthyle en configuration ^ . 7. Un composé suivant la revendication 6, dans lequel X est 25 un groupe -hydroxy. 8. Un composé suivant la revendication 5, dans lequel R^ est un atome de chlore ou de brome et R est un groupe ^-méthyle. 9. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel T est un atome de fluor. 30 10. Un composé suivant la revendication 9, dans lequel X est tin groupe ^-hydroxy. 3 11. Un composé suivant la revendication 9, dans lequel R est un groupe méthyle en configuration P et X est un groupe ^-hytfroxy. 69 00781 53 2000443 12. Un composé suivant la revendication 9, dans lequel R^ est un groupe alcanoyle à chaîne linéaire. 3 13. Un compose suivant la revendication 2, dans lequel R est un groupe méthyle en configuration . 5 1.4. Un composé suivant la revendication 13, dans lequel Y est un atome de fluor. 15. Un composé suivant la revendication 13, dans lequel X est un groupe (^-hydroxy et Y est un atome de fluor. 2 16. Un composé suivant la revendication 13, dans lequel R est 10 un groupe alcanoyle contenant au moins 3 atomes de carbone et Y est un atome de fluor. 2 17* Un composé suivant la revendication 13, dans lequel R est un groupe alcanoyle contenant au moins 3 atomes de carbone , T est l.e fluor et X est un groupe (^-hydroxy. 2 15 18. Un composé suivant la revendication 13, dans lequel R est un groupe alcanoyle contenant au moins 3 atomes de carbone et R^ est le chlore ou le brome. 19. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel X est un groupe céto. 3 20 20. Un composé suivant la revendication 19, dans lequel R est un groupe méthyle ou méthylène. y 3 21. Un composé suivant la revendication 19, dans lequel R est un groupe ^-méthyle. 22. Un composé suivant la revendication 19, dans lequel T est 25 le fluor. 3 23. Un composé suivant la revendication 2, dans lequel R est un groupe méthylène et T est le fluor. 24. Un composé suivant la revendication 23, dans lequel X est un groupe ji-hydroxy. 3B. 25. Un composé suivant la revendication 1, notamment la 17- butyryloxy-9et, 21 -dif luoro-ll^-hydroxy-lôp'-méthylpre'gna-l ,4-diène-3,20—dione. 26. Un composé suivant la revendication 1, notamment la 21-chloro-9ti-f luoro-11 (i-hydroxy-16 j^-méth.yl-17-propionyloxypr egna-1,4— 35 diène-3,20-dione» 27. Un composé suivant la revendication 1, notamment la 17-butyryloxy-21-chloro-9 - diène-3,20-dione. 69 00781 54 2000443 28. Un composé suivant la revendication 1, notamment la 9o*— fIuoro-ll^-hydroxy-21-iodo-l6(^-méthyl-l7-propionyloxypregna-l,4-diène-3,20-dione. 29. Un composé suivant la revendication I, notamment la 21 — 5 chloro-9c^-f luoro-13^»-hydroxy-16o(-méthyl-17-propionyloxypre'gna-l,4— diène-3,20-dione. 30. Un composé suivant la revendication 1, notamment la 17-ac.étoxy-21 -bromo-9ot-chloro-13|3>-hydroxy-l6^-méthylpr egna-1,4-diène-3,20-dione» 10 31. Un composé suivant la revendication 1, notamment la 17- acétoxy-9o( ,21 -dif luoro-16 /^-méthyl pr égna-1,4—diène-3,11,20—trione . 32. Un composé suivant la revendication 1, notamment la 21— chloro-9o(-fluoro-l6^-méthyl-17-propionyloxypregna-l,4-dièrie-3,11, 20-trione. 15 33. Un composé suivant la revendication 1, notamment la 17— butyry 1 oxy—21 -chlo r o—9 34. Un composé suivant la revendication 1, notamment la 17— acétoxy-21 -bromo—9c( -fluoro-16/î-méthylpr egna-1,4-di ène-3 ,11,20- 20 trione. 35. Un composé suivant la revendication 1, notamment la 17-acétoxy-21-chloro-9ot-f luoro-lip-hydroxy-lô-méthylènepregna-l^-diène-S , 20-dione » 36. Un composé suivant la revendication 1, notamment la 21— 25 chloro-9 1,4—di ène—3,20—dione. 37. Un composé suivant la revendication 1, notamment la 9o( — fluoro-ll^-hydroxy-21-iodo-17-isobutyryloxy-16-méthylènepregna-1,4-diène-3,20-dioneo 30 38. Un composé suivant la revendication 1, notamment la 21- chloro-9 39. Un composé suivant la revendication 1, notamment la 21-bromo—90^-fluoro—11^—hydroxy—16|^—méthyl—17—propionyloxypre'gna—4— 35 ène-3,20-dione. 40. Un composé suivant la revendication 1, qui. est* : la 17— acétoxy-Sfa, 21 -dif luor o-ll^-hydr oxy-l6^-méthylpr egna-1,4-cfiène^-3 , 20-dione, la 9c 69 00781 2000443 pr egna-1,4-di ène-3,20—dione, la 9d, 21 -dif luoro-ll/3-hydroxy-17-iso-butyryloxy-l6^-méthylpregna-1,4-diène-3,20-dione, la 9c -hydroxy-l6/^-méthyl pr egna-1,4-5 diène-3,20-di one, la 21-chloro-9t*-fluoro-ll|^-hydroxy-l7-isobutyryl-oxy-l6jl'>-méthylpre/gna-l,4-diène-3 ,20-dione, la l7-acétoxy-21-bromo-9o(-f luoro-ll^-hydr oxy-16/^-méth.ylpr egna-1,4-di ène-3,20-dione, la 21 -bromo-9d-f luoro—llf^-hydroxy-l6^-méthyl-17-propionyloxypregna-l,4-diène-3 ,20-dione, la 17-acetoxy-9o(-fluoro-ll^-hydroxy-21-iodo-10 16^-méthylpregna-l,4-diène-3,20-dione, la l7-butyryloxy-21-chloro-9d.-f luoro-ll|^-hydroxy-l6d-méthylpregna-l ,4-diène-3 ,20-dione ; la 21-chloro-9d.-fluoro-ll/ï-hydroxy-l7-isobutyryloxy-l6o(-méth.ylpr egna-1,4-diène-3,20-dione, la 21 -bromo-9o(-fluoro-ll/3-hydroxy— l6o(-niéthyl-17-propionyloxyprégna-l,4-diène-3,20-dione, la 21-bromo-17-butyryloxy-1 5 9ci-fluoro-llf^-hydroxy-lôcX-méthylpregna-1,4-diène-3, 20-dione, la 17-ac et oxy-9o(, 21 -dichloro-ll/^-hydroxy-16/2-méthylpregna—1,4-diène-3 ,20-dione, la9 -hydroxy-l6/^-méthyl-17-propionyloxy-pregna-1,4-diène-3,20-dione, la 21 -bromo-9cf-chloro-ll/3-hydroxy-l6^-méthyl-17-propionyloxypregna-l,4-diène-3,20-dione, la 17-butyryloxy 20 -21-chloro-9oC-fluoro-1l^-hydroxy-16-méthylènepregna-1,4-diène-3,20-dione, la 21-chloro-9ci-fluoro-ll/^-hydroxy-17-isobutyryloxy-l6-mé-thylèneprégna-1,4-diène-3,20-dione; la l7-acétoxy-21-bromo-9o(-fluoro-llji-hydroxy-16-méthylènepregna-1,4-diène-3,20-dione, la 21 -bromo-9 16-méthylèneprégna-l,4-diène-3,20-dione, la 17-acetoxy-9 17-butyryloxy-9o(-f luor o-ll/3-hydroxy-21-iodo-l6-méthylènepr egna-1,4-diène-3,20-dione, la 9 30 propionyloxyprégna-1,4-di ène-3 ,20-dione, la 17-acétoxy-9 -hydroxy-l6-méthylènepr egna-}, 4-di ène-3,20-dione, la 17-butyryloxy-9o(, 21 -dif luoro-ll^-lxydroxy-l6-méthylène-pre/gna-lI4-di ène-3 ,20-dione ; la 17-ac et oxy-21— chloro-9°C-f luoro-ll|3-hydroxy-l6e(-méthylpregna-1,4-diène-3 ,20-dione, la 21 -bromo-9oi-f luoro-ll/3-hy-35 droxy-17-isobutyryloxy-l6c{-méthylpr egna-1,4-di ène-3,3 0-dione, la 21 -bromo-9^-f luoro-16/3-méthyl-17-pr opionyloxypr e'gna-1,4-di ène-3,11 ,20—trione, la 21 —bromo—9 69 00781 5 2000443 hydT oxy-17-i s obutyry1oxy-16-méthy1ènepr egna-1,4-di ène-3,20-di one, la l7-butyryloxy-21-chloro-9o(-fluoro-l6o(-méthylpregna-l,4-diène-3,11,20-trione, ou la 17—butyryl oxy—9o(;, 21— dif luoro—16—méthyl ène— pregna-1,4-diène-3,11,20-trione. 5 41. Une composition pharmaceutique,notamment pour le traitement des états inflammatoires, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule I (telle que définie à la revendication l) associé avec au moins un véhicule ou excipient pharmaceutique. 42. Une composition pharmaceutique, suivant la revendication 10 41, utilisable pour le traitement topique des inflammations topiques, comprenant au moins un composé de formule I (telle que définie à la revendication l), associée à un véhicule topique pour ledit composé. 43. Une composition suivant la revendication 41, sous la forme 15 -de lotion , poudre , gouttes, suppositoires, lavements à garder, comprimés ou pastilles à mâcher ou à sucer, aérosol , pommader , pulvérisation °.u. crème . 44. Une composition suivant la revendication 41, contenant de 0,0001 à 5f°, en poids, dudit composé0 20 45. Un procédé de préparation de composés de formule I (telle que définie à la revendication l), selon lequel on acyle un composé de formule: CH0R1 I 2 CO 1 3 (dans laquelle , R , R , X et T sont tels que définis à la revendication l) afin d'introduire le gr.Ojape^ alcanoyle inférieur 25 désiré à la position 17. 46. Un procédé suivant la revendication 45, dans lequel on effectue l'acylation en faisant réagir le composé 17—hydroxy de départ avec l'anhydride d'acide ou le chlorure d'acide approprié,en présence d'un catalyseur acide fort comme, par exemple, l'acide 30 perchlorique, l'acide p-toluène-sulfonique ou d'une résine échan-geuse de cations fortement acide. 69 00781 2000443 47. Procédé suivant la revendication 46, dans lequel on effectue la réaction en présence d'un solvant non hydroxylique, tel que le chl©reforme, le chlorure de méthylène ou le benzène. 48. Procédé suivant la revendication 45, dans lequel on effec-5 tue l'acylation en faisant réagir le composé 17—hydroxy de départ avec l'acide aliphatique approprié, en présence d'anhydride tri— fluoracétique. 49. Un procédé de préparation de composés de formule I (telle que définie à la revendication l), dans lequel on fait réagir dans t© un milieu polaire inerte, de préférence en milieu polaire non-hydroxylique, un composé de formule: CII-OR4 à la revendication 1 et R est un groupe organo-sulfonyle) avec Tin composé fournissant des ions halogénure, par exemple un sel d'un mé-15 tal alcalin tel qu'un halogénure de lithium, de sodium ou de potassium, un halogénure d'un métal alcalino-terreux tel que le magnésium ou le calcium, un halogénure d'ammonium tertiaire comme, par exemple, un halohydrate de triaieoyl(inf.)aminé, un halohydrate de pyridine, un halohydrate de diméthylaniline , un halogénure d'alcoyl(inf.)-20 pyridinium ou un halogénure d'ammonium quaternaire comme» par exemple, un halogénure de tétra alcoyl(inf.)ammonium. 50. Un procédé suivant la revendication 49, dans lequel le composé fournissant des ions halogénure est un halohydrate de trié-thylamine ou un halogénure de. tétraéthylammonium. 25 51. Un procédé suivant la revendication 49 ou 50, dans lequel ledit milieu polaire est une cétone aliphatique inférieure, par exemple l'acétone ou le méthyl éthyl cétone, un solvant amidique, par exemple un dialcoylamide inférieur tel que le diméthylformamide ou le diméthyl acétamide, ou l'hexaméthyl phosphoramide, ou un de % 30 leurs mélanges» 52. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications 49 à 69 00781 2000443 51, dans lequel on fait réagir le composé de formule III aTec un composé fournissant des ions chlorure, bromure ou iodure. 53. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications 49 à 4 52, dans lequel le groupe R de la formule III est un groupe alcoyl-j 5 aryl- ou aralcoyl-sulfonyle, par exemple un groupe méthane sulfonyle, benzène sulfonyle, p-toluène sulfonyle ou p-bromo-benzène sulfonyle. 54. Une variante du procédé suivant l'une quelconque des revendications 49 à, 53 pour la préparation de composés de formule I (dans 10 lesquels R^ est vin atome d'iode), selon laquelle on fait réagir dans un solvant inerte un composé de formule I (dans lequel R est un atome de brome) avec un composé fournissant des ions iodure. 55. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications 45 à 54 pour la préparation de composés 11-céto dans lequel on oxyde un 15 composé de formule II ou III (dans lequel X est un groupe ^-hydroxy) en un composé correspondant de formule II ou III (dans lequel X est un groupe céto) avant transformation en un composé de formule I» 56. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications 45 à 55 pour la préparation de composés 11—céto, dans lequel on prépare 20 un composé de formule I (dans lequel X est un groupe ^-hydroxy) qu1 on oxyde ensuite en un composé correspondant de formule I (dans lequel X est un groupe céto). 57. Un procédé suivant la revendication 55 ou 56, dans lequel on effectue l'oxydation à l'aide d'acide chromique, de préférence en 25 présence d'acide sulfurique et, de préférence, en présence d'un solvant inerte. 58. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications 49 a 54, dans lequel on prépare le composé de formule III (dans lequel X représente un groupe céto) par acylation du composé 17c(-hydroxy de 30 départ. 59. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications 45 à 48, dans lequel on prépare le composé de formule II (dans lequel X représente un groupe céto) en faisant réagir, dans un solvant polaire inerte, le composé 17dl-hydroxy de départ permettant d'obtenir un 3 5 composé de formule III (dans lequel X représente un groupe céto) avec un composé fournissant des ions halogénure.