FR 2001686 A1 19690926 FR 6903098 A 19690210 69 03098 -t 2001686 La présente invention est relative à des dérivés nouveaux et avantageux de la benzazocine répondant à la formule générale I ci-après et à leur procédé de production. 1 2 CD 10 Bans la formule (I) ci-dessus, le symbole représente un groupe méthoxy, hydroxy ou acyloxy, y compris le cas où deux ^ symboles constituent ensemble un groupe alkylènedioxy, m est un nombre entier compris entre 1 et 3» le symbole B^ représente un groupe alkyle ayant 4 atomes de carbone au maximum et le symbole B^ représente un groupe alkyle ayant 6 atomes de carbone au maximum, un groupe aralkyle ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, 20 un groupe alkylaminocarbonylalkyle ou mono- ou di-alkylaminoal-kyle dans lequel la portion alkyle comporte 3 atomes de carbone a« maximum, un groupe acyle comportant au maximum 4 atomes de carbone, un groupe tétrahydrofurfuryle ou de l'hydrogène. Sans la formule (X), le groupe représenté par B-j peut être 25 fixé à une position quelconque du cycle benzénique • lie groupe acyloxy représenté par est par exemple un groupe acétyloxy, benaoylexy, etc. Les groupes alkyle représentés par peuvent être identiques ou différents et on peut citer à titre d'exemple les groupes 30 méthyle, éthyle, propyle, isopropyjLe, butyle, isobutyle, butyle sec^ tertiobutyle, etc. Le groupe alkylènedioxy, qui peut ftre formé par deux groupes Bj , est par exemple un groupe méthylène-dioxy, éthylènedioxy, etc. Le groupe alkyle représenté par peut Stre saturé ou non saturé, comme par exemple un groupe mé-35 thyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle-sec^ tertio-butyle, amyle, allyle, diméthylallyle, cyclopropyl-méthyle, etc® Le groupe alkylaminocarbonylalkyle représenté par B^ est par exemple un groupe méthylaminocarbonylméthyle, éthyl-aminocarbonylméthyle, propylaminocarbonylméthyle, iso-propylami-40 nocarbonylméthyle, méthylaminocarbonyléthyle, éthylaminocarbo- 69 03098 2 2001686 nyléthyle, propylaminocarbonyléthyle, isopropylaminocarbonylmé— ' thyle, méthylaminocarbonylpropyle, éthylaminocarbonylpropyle, etc Le groupe mono- ou di-alkylaminoalkyle représenté par est, par exemple^ un groupe mono- ou di-méthylaminométhyle, mono-, ou di-5 éthylaminoéthyle, mono- ou di-éthylaminoéthyle, If-méthyl-H— méthylaminométhyle f K-méthyl-lî-éthylamlnoéthyle, etc. Le groupe aralkyle représenté par E^ peut itre tuai groupe benzyle, pkénéthyle, etc. Les composés représentés par la formule 1 décrite ci-dessus 10 sont avantageux par exemple comme agents analgésiques, comme agents antitussifs, comme agents diurétiques et comme typetonique s. Parmi les analgésiques connus jusqu'à ce jour, ceux qui étaient du genre narcotique, comme la morphine et la péthidine, 15 étaient considérés comme les plus efficaces, foutefois, ces anal» gésiques, en raison de leurs propriétés narcotiques, ont peur inconvénient aigu- qu'ils tendent à provoquer urne habitude «m cours d'administration et il faut donc prendre de grandes pré— cautions quand on les utilise. Far conséquent, on a cherché de-20 puis longtémps à obtenir un analgésique extrêmement efficace m» possédant pas d'effet narcotique» Les composés conformes à la présente invention et répondant à la formule (I) montrent un effet synergique avec la na-lorphine et, de ce fait, ils sont considérés comme n'étant pas 25 des narcotiques, ils montrent un effet synergique également contre la morphine et ils montrent également une activité analgésique élevée, supérieure eu sensiblement égale à celle des analgésiques narcotiques connus jusqu'ici, tels que la péthidine et la morphine. En outre, il est inutile de dire que l'activité 30 analgésique des composés de la présente invention est très supérieure à celle des analgésiques connus, n'ayant pas d'effet narcotique, y compris la pentazocine qui a été récemment mise au point. En outre, les composés de la présente invention répondant 35 à la formule (I) peuvent être considérés, par suite des caractéristiques susmentionnées (c'est-à-dire leur synergisme contre la nalorphine ainsi que la morphine et leur activité analgésique élevée), comme 40 La présente invention a donc pour objet l'obtention de 69 03098 3 2001686 nouveaux dérivés de benzazocine qui sont avantageux comme anal- : gésiques non narcotiques extrêmement efficaces, ayant des caractéristiques uniques, et qui peuvent également entrer dans la composition de médicaments ayant tin effet antitussif, diurétique 5 et hypotonique. Conformément à la présente invention, on a également conçu des procédés de production de dérivés de "benzazocine de formule (I). Les dérivés de "benzazocine de formule (I) dans lesquels 10 ^4 ne représente pas de l'hydrogène sont des analgésiques qui sont préférables aux dérivés dans lesquels E^ représente de l'hydrogène, alors que ces derniers dérivés sont également avantageux comme produits intermédiaires pour la production des premiers dérivéso 15 Parmi les composés. N-substitués (c'est-à-dire ceux dans lesquels E^ ne représente pas de l'hydrogène), on utilise de préférence ceux dans lesquels représente un groupe alkyle ou aralkyle, en particulier un groupe méthyle ou benzyle. Les composés de formule (I) sont préparés à l'aide d'un ou 20 plusieurs des procédés suivants : (1) On peut obtenir les dérivés de benzazocine de formule (I) en faisant réagir un dérivé de phénylalkylamine de formule (II) El ® ~ N/^~ CH2GH2"N""GH2GH2:X:' (H) (dans laquelle E^, E^ et m ont les mêmes significations que ci-dessus et 2' représente le radical —C—de même signification 30 35 0 que ci-dessus, ou bien un groupe fonctionnel dérivé de un groupe carboxylique comme un halogénure carboxylique, un ester carboxy-lique, un anhydride carboxylique, etc.) avec un réactif de Grignard de formule E^gX (III) (dans laquelle E2 a la même signification que ci-dessus et X représente un halogène) ce qui permet d'obtenir le dérivé correspondant formé par un phénylalkylaminoalcool, après quoi on soumet ce dérivé à une réaction de cyclisation. La réaction peut 40 être représentée par les équations suivantes. —* bad original trj 03098 4 2001686 (A) (R-p f: CH2GH2N-CH2GH2-Ç-E2 0 —J— &2MgX ^ (E.) 10 f E, 4 J2 CHgCHgN-CHgCHg-G-OH - l2 CM Vm 15 20 25 50 35 N-E, 40 6 5 2001686 I (dans lesquelles —C-A est un groupe fonctionnel dérivé d'un 0 groupe carboxylique). Ainsi, quand on désire obtenir un composé de formule (I) 5 dans laquelle les deux groupes Bg en position 6 sont différents l'un de l'autre, on utilise comme matière de départ un composé de formule (II) dans laquelle X' est -jjpRg. 0 - (2) On prépare des dérivés de benzazocine de formule (I)' I 10 (E.) 15 a y Bg (dans laquelle E^, Eg et m ont la mime signification que ci-dessus et E'^ a la mSme signification que E^, à cette exception qu'il se représente pas de l'hydrogène) en introduisant le grou-20 p* R'jf. dans l'atome d'azote du dérivé de benzazocine de formule (IT) (IV) 25 (dans laquelle E^, Sg et m ont la même signification que ci-dessus» (3) On prépare les composés de formule (IV) en soumettant le dérivé de benzazocine de formule (I*) à une réaction éliminant le radical B^. (4) Dans le cas un ou plusieurs des groupes E^ fixés au 35 cycle benzénique de/formule (I) sont des groupes alcoxy ou acy- le, un tel groupe peut être transformé en groupe OH. (5) Dans le^cas où un ou plusieurs des groupes fixés au cycle bensénique de /formule (I) sont des groupes hydroxy, on peut convertir les groupes hydroxy en groupe méthoxy ou acyloxy d'une 69 03098 6 2001686 manière classique. On va décrire plus en détail les procédés qu'on a décrit d'une manière générale dans ce qui précède» On peut obtenir les composés de formule (I) par le procédé 5 (I). Dans la formule (II) ci-dessus, le symbole X* représente un radical -jj-Rg ou bien un groupe fonctionnel dérivé d'un groupe carboxylique tel qu'un halogénure carboxylique (par exemple -C0C1, 10 - GOBr, etc«), un ester carboxylique (par exemple -C00B*, ©4-B* est un groupe alkyle tel qu'un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, etc* ou un groupe aralkyle comme un groupe benayle, phéné-thyle, etc.) et des anhydrides carboxyliques (par exemple le groupe -CCL _ >), R"C00H étant un acide carboxylique)'* 15 R"CO Le dérivé de phénylalkylamine (il) à utiliser comme matière de départ dans le procédé de la présente invention peut être préparé, par exemple, par un procédé qui consiste à faire réagir un composé de formule 20 h2ch2nh2 (dans laquelle R^ et m ont les mêmes significations que ci-dessus) 25 avec un halogénure d'acyle de formule RGOX (dans laquelle X représente un halogène tel que le chlore, le brome, etc. et R a la signification donnée ci-dessous), ce qui donne le composé de formule 30 ch2ch2nh-cor (dans laquelle R^ et m ont les mêmes significations que ci-dessus et le radical RC0 correspond au groupe acyle représenté par R/j.), à réduire facultativement le groupe carbonyle fixé au radical,R en 35 tin groupe -CH2-, ce qui donne un composé de formule (Vh—CH2CH2NHCH2R 69 03098 7 2001686 (dans laquelle R^ et m ont les mêmes significations que ci-dessus et le radical RCH^ correspond à un radical alkyle, aralkyle, al-kylaminocarbonylalkyle, mono- ou di-alkylaminoalkyle ou tétrahydro-furfuryle tel que défini pour 1^), et à faire réagir finalement le 5 composé ainsi obtenu avec un dérivé d'acide acrylique de formule ch2=ch-cox« (dans laquelle X' a la même signification que ci-dessus). Dans la première opération du présent mode de mise en oeuvre du procédé, on fait réagir le dérivé de phénylalkylamine (II) avec 10 un réactif de Grignard (III) pour obtenir le dérivé correspondant de phénylalkylaminoalcool* Cette réaction est mise en oeuvre conformément à la réaction classique de Grignard, par exemple en mélangeant le dérivé de phénylalkylamine (II) et le réactif de Grignard (III) en présence d'un solvant inerte et dans des conditions anhydres» 15 Le solvant inerte utilisé dans le procédé est, par exemple, le diéthyl éther, le di-isopropyl éther, le di-isobutyl éther, le di-butyl éther, le tétrahydrofurane ou un mélange de diéthyl éther et de benzène. La température de la réaction est généralement comprise entre environ 0 et 150°G, et de préférence entre environ 30 et 20 100®C. Quand la matière de départ est constituée par le composé de formule (II), dans laquelle X* est le groupe -^-^2» ^ mole du réactif de Grignard réagit avec 1 mole du composé (II)« Par ailleurs, ^ quand on utilise le composé (II) dans lequel X' est un groupe fonctionnel dérivé d'un groupe carboxylique, deux moles du réactif de Grignard réagissent avec une mole du composé (II). Le dérivé de phénylalkylaminoalcool ainsi obtenu est soumis à la réaction ultérieure de cyclisation sans avoir été isolé du mé- 30 lange de réaction ou après en avoir été séparé dans un état de pureté facultatif. On peut isoler le dérivé de phénylalkylaminoalcool par exemple en décomposant le mélange de réaction par addition d'eau et de chlorure d'ammonium, en séparant la couche organique et en éliminant le solvant. 35 La réaction de cyclisation de la présente invention est mise en oeuvre en présente d'un agent déshydratant. L'agent déshydratant est par exemple l'acide fluorhydrique, le trifluorure de bore, le trifluorure d'arsenic, le pentafluorure de phosphore, le tétra-fluorure de titane, l'acide sulfurique concentré, l'acide polyphos- 69 03098 8 2001686 phorique ou Tin ester polyphosphorique, l'acide polyphosphorique étant l'agent le plus satisfaisant» L'agent déshydratant est de préférence utilisé en excès sur la quantité de dérivé' de phénylalkylamino alcool» La réaction de cyclisation a généralement lieu à 5 une température d'environ 60 à 150°C, et demande environ plusieurs minutés ou davantage. Le composé de benzazocine ainsi obtenu peut être isolé du mélange de réaction d'une manière classique* Par exemple, on peut l'isoler en versant le produit résultant dans de l'eau glacée, en neutralisant la suspension résultante et en iso-•jO lant la substance hydrosoluble. Quand on utilise un agent déshydratant volatil, tel que l'acide fluorhydrique, etc*, au cours de la réaction de cyclisation, il est préférable de conduire la réaction sous une pression élevée ou à une température basse* ■)5 Le dérivé de benzazocine (I') de la présente invention peut être également préparé par le procédé (2) susmentionné, c'est-à-dire en fixant le groupe à l'atome d'azote du dérivé de benzazocine (IV)* On introduit généralement le groupe R'^ en faisant réagir le dérivé de benzazocine (IV) avec l'halogénure correspondant 20 de formule R'^X dans laquelle R'^ a la même signification que ci- dessus et X représente un halogène* L'halogénure représenté par la formule ci-dessus est par exemple un halogénure d'alkyle (par exemple le chlorure de méthyle, le bromure de méthyle, l'iodure de mé-thyle, le bromure d'éthyle, le bromure d'isopropyle, le bromure de propyle, le chlorure de butyle, le bromure de butyle, le chlorure de vinyle, le bromure de propargyle, le bromure d'allyle, le bromure 25 de diméthylalkyle, le chlorure de 2-butényle, le chlorure de 3-mé-thyl-2-butényle, etc.), un halogénure d'aralkyle (comme par exemple le chlorure de benzyle, le bromure de benzyle, le chlorure de phéoyl éthyle, etc.), un halogénure d'acyle (comme par exemple le chlorure d'acétyle, le chlorure de propionyle, le chlorure de cyclopropylcar— bonyle, le chlorure de butyryle, le chlorure de valéryle, le chlorure de benzoyle, le chlorure de phénylacétyle, le chlorure de tosyle, 0 etco), un halogénure d'alkylalinocarbonylalkyle, un halogénure de ^ mono- ou di-alkylaminoalkyle ou un halogénure de tétrahydrofurfury-le* L'introduction du groupe R*. peut également se faire en utilisant des dialkyl sulfates (comme par exemple le diméthyl sulfate, le diéthyl sulfate, etc.), des dialkyl sulfites (par exemple le diméthyl sulfite, le diéthyl sulfite, etc*), un acide ou un anhydride carboxyliques (par exemple l'acide acétique, l'acide propionique, 35 l'anhydride acétique, l'anhydride propionique, etc*). La réaction d'introduction du groupe R', ci-dessus est généralement mise en oeuvre en présence d'un solvant approprié tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le butanol, le tétrahydrofurane, le dioxa-ne^ 1*éther, 1'éther de pétrole, le chloroforme, le benzène, le to-luene, le xylène, le diméthylformamide, la pyridine, l'aldéhyde-cholidine, le diméthylsulfoxyde ou un mélange de tels solvants, en-4Q tre la température ambiante et la température de reflux du solvant choisi» 69 03098 9 2001686 Quand l'halogénure susmentionné est utilisé dans la réaction d'introduction, il est préférable de faire appel à un agent de désa-cidification tel que le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, la soude caustique, la potasse caustique, un sodium ami-5 de, l'hydrure de sodium, du sodium métallique, du potassium métallique, ,du lithium métallique, des bases organiques (par exemple la pyridine, 1'aldéhydechblidine, la diméthylaniline, la triéthylami-ne, etc...). Toutefois, un excès du dérivé de benzazocine de dé-Part peut être utilisé comme agent de désacidification. le dérivé 10 de benzazocine (I*) peut également être préparé en faisant agir d'autres agents d'alkylation ou d'aralkylation de type classique sur le dérivé de benzazocine (IV). Par exemple, on peut utiliser à cet effet un diazoalcane (par exemple le diazométhane, etc...) ou un aldéhyde combiné avec un agent réducteur (par exemple un mélange 15 de formaldéhyde et d'acide formique, etc...). On peut utiliser n'importe lesquelles des conditions de réaction habituelles. En d'autres termes, on peut préparer le dérivé de benzazocine (I') dans lequel est un groupe alkyle ou aralkyle en faisant agir l'un quelconque des agents d'alkylation ou d'aralkylation connus 20 su_r le dérivé de "benzazocine (IV). Le dérivé de benzazocine de formule (TV) peut également être obtenu par le procédé (3) susmentionné, c'est-à-dire en soumettant le dérivé de benzazocine de formule (I1) à une réaction d'élimination du groupe R'A cet effet, on fait tout d'abord réagir le 25 dérivé de benzazocine (I') avec du phosgène ou un ester d'acide chlorocarbonique,, puis on soumet le produit résultant à une hydrolyse ou une hydrogénation destructrice, l'ester d'acide chlorocarbonique qu'on peut utiliser dans la réaction d'élimination est par exemple un méthyl-, éthyl-, propyl-, tertiobutyl- ou benzyl-30 chlorocarbonate. La réaction du dérivé de benzazacine (I') avec du phosgène. ou un ester d'acide chlorocarbonique est généralement mis en oeuvre en présence d'un solvant inerte tel que le benzène, le toluène, le diéthyl éther, le diisopropyl éther ou le tétrahydrofurane à une température d'ènviron 15 à 110°C. Le phosgène ou un 35 ester d'acide chlorocarbonique est utilisé en une quantité équimo-laire ou légèrement supérieure par rapport au composé (I'). le produit résultant est soumis, après avoir été séparé et purifié, ou sans avoir été séparé, à une hydrolyse ou une hydrogénation destructrice. On hydrolyse généralement le produit résultant en le trai-40 tant avec un alcali (par exemple la soude caustique, la potasse bad original 69 03098 10 2001686 caustique, l'hydroxide de baryum, etc...) en présence d'un solvant (par exemple 1'éthylèneglycol, le diéthylèneglycol, le monométhyl-éther d'éthylèneglycol, le butanol, etc...), aune température d'environ 150 à 200°C, ou avec un acide minéral (par exemple l'acide 5 chlorhydrique, l'acide sulfurique, etc...) tout en chauffant. En vue de l'hydrogénation destructrice du produit résultant de la réaction du dérivé de benzazocine (I*) avec du phosgène ou un ester d'acide chlorocarbonique, on fait généralement agir l'hydrogène sur ledit produit en présence d'un catalyseur d'hydrogéna-10 tion, comme par exemple du charbon au palladium, de 1'oxyde de platine, etc..., ou en présence d'un solvant organique tel qu'un alca-nol inférieur, comme le méthanol, l'éthanol, le propanol, etc... On exécute l'hydrogénation destructrice en utilisant un catalyseur tel que du charbon au palladium et de 1'oxyde de platine en présen-15 ce d'un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, l'acide acétique, l'eau, etc..., bqus une pression de 1 à 50 atmosphères. Dans la réaction ci-dessus, quand on fait réagir du chlorocarbonate de benzyle avèc le dérivé de benzazocine (If), il est préférable de soumettre le produit intermédiaire à une hydrogénation destructrice et 20 non pas à une hydrolyse. Quand R'^ représente un groupe alkyle, l'élimination du groupe alkyle R'^ peut être effectuée en faisant réagir le dérivé de benzozacine (I') dans lequel R'^ est un groupe alkyle avec un halo-géno-rcyanure (comme un bromocyanure, un chlorocyanure, etc...) pour 25 remplacer le groupe alkyle par le groupe cyano, après quoi on soumet le produit résultant à une réaction classique pour éliminer le groupe cyano. La réaction du dérivé de benzazocine (I*) dans lequel R'^ est - un groupe alkyle, avec un halogéno-cyanure, est généralement mise en 30 oeuvre en présence ou en l'absence d'un solvant, tel que le chloroforme, etc... tout en chauffant, ce qui fait que le groupe alkyle est remplacé par le groupe cyano. Le produit intermédiaire ainsi obtenu est, en vu.e de l'élimination du groupe cyano, traité par un acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, etc... 35 ou un alcali tel que la soude caustique, la potasse caustique,etc... tout en chauffant, ou bien on soumet ce produit à une hydrogénation douce classique, en utilisant par exemple un hydrure tel que l'hydrure de lithium-aluminium, etc..., ou un métal alcalin ou alcalino-terreux dans de l'ammoniaque liquide. 40 Quand R'^ est un groupe aralkyle, on peut éliminer ce groupe bad original 69 03098 ii 2001686 en hydrogénant le dérivé de benzazocine (I1) dans lequel R'^ est rai groupe aralkyle» L'hydrogénation est de préférence exécutée en faisant agir de l'hydrogène sur le composé, en utilisant un catalyseur d'hydrogénation classique comme du charbon au palladium, de l'oxyde 5 de platine, etc..., sous une pression d'environ 1 à 50 atmosphères, et en présence d'un solvant tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'acide acétique, etc..., à la température ambiante ou à. une température plus élevée. Quand R'^ est un. groupe, aeyle, on peut éliminer le groupe 10 acyle en hydrolysant/cfe benzazocine (I') dans lequel R'^ est un groupe acyle "à l'aide d'un acide, comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, etc..., ou d'un alcali, comme la soude caustique, la potasse caustique, le carbonate de sodium le carbonate de potassium, etc..., en présence ou en l'absence d'un 15 solvant approprié, à la température ambiante ou à une température plus élevée. Dans la présente invention, le dérivé de benzazocine îT-sub-stitué, c'est-à-dire le composé de formule (I1), peut être obtenu par le procédé (1) susmentionné, et le dérivé de benzazocine (I') 20 ainsi obtenu peut être transformé en dérivé de benzazocine non substitué en ÎT, c'est-à-dire le composé de formule (17), par le procédé (3) susmentionné, et il est également possible de convertir le dérivé de benzazocine non substitué en H en dérivé H-substitué par le procédé (2). On peut également préparer le composé non sub-25 stitué en N directement par le procédé (l). Le composé de formule (I1) dans lequel R'^ a la même signification que ci-dessus, à l'exception du cas où R'^ est un groupe benzyl^ est préparé de façon particulièrement avantageuse à l'aide d'une série d'opérations comprenant (a) la préparation du composé de formule (I) dans lequel 30 R^ représente un groupe benzyle par le procédé (1), (b) la conversion du composé ainsi préparé en composé de formule (IV) par le procédé (3), et (c) fina/lement, l'introduction du groupe R'^ désiré en position IT du produit ainsi converti par le procédé (2). En outre, quand le symbole R"*" représente un groupe méthoxy ou acyl-35 oxy, un tel groupe peut être converti en groupe hydroxyle. La conversion du groupe méthoxy en groupe hydroxyle est généralement exécutée en utilisant un catalyseur acide tel que l'acide bromhydrique l'acide iodhydrique, le chlorure d'aluminium et le bromure d'alumi- par mum, ou en effectuant une scission/réduction à l'aide d'un métal 40 alcalin, tel que le sodium métallique, le potassium métallique, le 69 03098 12 2001686 lithium métallique, etc.«. au sein d'ammoniaque liquide. On convertit généralement les groupes acyloxy en groupe hydroxyle en utilisant un acide-comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, etc..., ou un alcali, tel que la soude caustique, la 5 potasse caustique, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, etc... Par ailleurs, quand le symbole R1 désigne dans le produit un groupe hydroxyle, on peut éthérifier ce groupe pour obtenir un groupe méthoxy ou l'estérifier pour obtenir un groupe acyle, par un 10 procédé classique. Pour effectuer 1'éthérification, par exemple, on traite le dérivé de benzazocine avec du sulfate de diméthyle, un halogénure de méthyle tel que l'iodure de méthyle, le bromure de méthyle, etc.. ou du diazométhane. 15 On exécute 1'estérification, par exemple en traitant le déri vé de benzazocine avec un agent d'estérification tel qu'un halogénure d'acyle, comme par exemple le chlorure d'acétyle, le chlorure de propionyle, le chlorure de benzoyle, etc..., et un anhydride d'acide, comme l'anhydride acétique, l'anhydride propionique, l'anhy-20 dride benzoïque, etc... En outre, quand le dérivé de benzazocine (I) de la présente, invention comporte un groupe R^ pouvant être réduit, comme un groupe carbonyle, ledit groupe peut être réduit d'une manière classique par exemple par réduction catalytique en utilisant un catalyseur 25 tel que le nickel, le palladium, ou un mélange de cuivre et d'oxyde de chrome, etc..., par l'hydrogène actif produit par la réaction d'un métal, comme par exemple le sodium, un amalgame de sodium, un amalgame d'aluminium, du zinc, du fer, de l'étain, etc... avec un acide, de l'eau, un alcool ou un alcali, par des hydrures métal-30 liques tels que l'hydrure de lithium-aluminium, l'hydrure de dié-thyl-aluminium et le borohydrure de sodium, ou par réduction élec-trolytique. Etant donné que les dérivés de benzazocine (I) recherchés possèdent chacun -un atome d'azote dans leur molécule, ils peuvent former 35 un sel d'addition avec un acide, avec un acide tel qu'-un acide minéral, comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, l'acide carbonique, l'acide thiocyanique, l'acide perchlo-rhydrique, etc..., ou avec un acide carboxylique organique, comme 40 Par exemple l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique bad original 69 03098 ,, 13 2001686 l'acide glycolique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide hydroxyfumarique, l'acide mali-que, l'acide oxalique, l'acide tartrique, l'acide lactique, l'acide citrique, l'acide salicylique, l'acide cinnamique, l'acide diamino-5 salicylique, l'acide 2-ph.énoxybenzoïque, l'acide 2-acétoxybenzoï-que, l'acide nicotinique, l'acide isonicotinique, l'acide caproïque, l'acide palmitique, l'acide tannique, etc..., un acide sulfonique organique (par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide 2-hydro-xyéthanesulfonique, l'acide éthane-1,2-disuifonique, l'acide ben-10 zènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide naphtalène-2-sulfonique, l'acide laurylsulfonique, etc...) et un acide phospho-rique organique (par exemple l'acide cytidylique, l'acide guanyli-que et l'acide inosinique, etc...). Les propriétés pharmacologiques des composés typiques répon-15 dant à la formule (I) sont données ci-dessous. Sur les tableaux qui vont suivre, les lettres "A" à "0" désignent les composés suivants : A : Chlorhydrate de 3-diméthylallyl-6,6-diméthyl-8,9-dimétho-xy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocine. 20 B : Chlorhydrate de 3,6,6-triméthyl-8,9-diméthoxy-l,2,3,4,5,6- hexahydro-3-benzazocine » C : Chlorhydrate de 3-cyclopropylméthyl-6,6-diméthyl-8,9-di- méthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocine. D : Chlorhydrate de 3-benzyl-6,6-diméthyl-8,9-diméthoxy-l,2, 25 3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocine. E : Chlorhydrate de 3-benzyl-9-hydroxy-6,6-diméthyl-8-méthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocine. (I) Toxicité aiguë (DL^^ ) ; On calcule DL^q en utilisant une souris de la souche dd pe-30 sant environ 15 à 20 g ; les résultats sont donnés dans le tableau 1 ci-après : TABLEAU 1 Composé DL50, mg/kg (administration sous- cutanée) 35 B 245 D N 500 ' Lactate de pentazocine 325 Péthidine 225 40 (II) Effet analgésique : 69 03098 14 2001686 On observe l'effet analgésique par la méthode de stimulation par l'acide acétique, qu'on applique à des souris et la dose DE,-q calculée est donnée dans le tableau 2 ci-après : TABLEAU 2 5 Composé DE Q, mg/kg (administration sous cutanée) (par la méthode de stimulation -par l'acide acétique) A 0,94 B 0,36 10 C 0,68 D 0,88 E 0,5 Lactate de pentazocine 1,95 15 Péthidine 3,65 En raison de sa toxicité faible et de son effet puissant comme analgésique dépourvu d'effet narcotique, le dérivé de benzazocine (I) de la présente invention et ses sels acceptables en phar-20 macie peuvent être administrés en toute sécurité à titre d'analgésiques, ou sous forme d'une composition acceptable en pharmacie, après mélange avec un excipient ou un adjuvant classique et approprié, ces analgésiques pouvant être administrés par voie buccale ou par injection, sans apporter de troubles à celui qui les absorbe. 25 La composition pharmaceutique peut être sous forme de comprimés, de granules, de poudres, de capsules ou d'injections et peut être administrée par voie buccale ou par voie-cutanée ou intramusculaire. Les doses quotidiennes habituelles de dérivés de benzazocine (I) ou de leurs sels sont comprises entre environ 5 à 100 mg, de préférence 30 entre environ 10 et 60 mg, pour un être adulte. On comprendra mieux la présente invention à la^Lecture des exemples qui vont suivre et dans lesquels les parties s'entendent en poids, sauf mention contraire, et la relation entre les parties en poids et les parties en volume correspond à celle qui existe 35 entre les grammes et les millilitres. 69 03098 15 ">0016*6 E"XWPLE 1 Dans une solution de 2,6 parties de 3,6,6-triméthyl-8,9- diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocine dans 15 parties en volume de "benzène, on introduit goutte à goutte, une partie de 5 chlorocarbonate d'éthyle dans 5 parties en volume de "benzène, en atmosphère d'azote, ce qui fait que la réaction progresse avec un léger dégagement de chaleur, après quoi on chauffe au reflux pendant 3 heures )£ pour achever la réaction. On refroidit le mélange de réaction à la température ambiante et on le filtre 10 pour séparer les matières insolubles. On lave le filtrat avec de l'acide chlorhydrique 2N puis avec de l'eau, et on le sèche sur du sulfate de magnésium. On concentre le filtrat séché et on le distille sous pression réduite, ce qui donne 2,1 parties de 3-éthoxycarbonyl-6,6-diméthyl-8,9-diméthoxy-1,2 j3,4,5,6-hexahy- 15 dro-3-benzazocine sous forme d'une substance huileuse bouillant à 200-204°G/4 mm Hg. On mélange 2,5 parties de cette substance huileuse avec 5»5 parties, .de soude caustique et 15 parties en d* volume de monoéthy 1 éther^thylèneglyco 1, puis on chauffe à 180-190°C pendant environ 6 heures. On refroidit le mélange résul-20 tant à la température ambiante, puis on ajoute environ yO parties en volume d'eau. On extrait ce mélange par l'éther et on extrait encore l'extrait éthéré en utilisant un excès d'acide chlorhydrique 2N. On alcalinise la couche d'acide chlorhydrique en ajoutant une solution aqueuse concentrée d'ammonium, après quoi on l'extrait 25 par 1'éther. On lave l'extrait éthéré avec de l'eau, on le sèche sur du carbonate de potassium et on le concentre, ce qui donne 1,3 partie de 6,6-diméthyl-8,9-diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocine sous forme d'une substance huileuse. On dissout cette substance dans 10 parties en volume d'acide chlorhydrique 30 éthanolique à 15 %■% puis on concentre cette solution» On recristallise le produit concentré dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle, ce qui donne des cristaux incolores du chlorhydrate, fondant à 212-213°0o Analyse élémentaire :"G^^Hg^NOgjHCl 35 Calculé : C 63,03 ; H .8,46 ; .N 4-,90 Trouvé : C 62,83 ; H 8,45 ; N 4,96 EXKMPLE.2 On dissout 2,3 parties de 3»6,6-triméthyl-8,9-diméthoxy-1,2,3,4,5, 6-hexahydro-3-benzazocine dans 20 parties en volume de 40 benzène, et on introduit du phosgène dans'cette solution tout' en 69 03098 16 2001686 agitant, à une température constante de 50°C et pendant 3 heures. On refroidit le produit résultant à là température ambiante et on le filtre. On lave le filtrat avec de l'acide chlorhydrique 2N froid et ensuite avec de l'eau, puis on le sèche sur du 5 sulfate de magnésium et on le concentre, ce qui donne 1,4 partie de 3-chlorocar"bonyl-6,6-diméthyl-8,9-diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexa-hydro-3-benzazocine. On chauffe à environ 160°0, pendant 3 heures, un mélange comprenant 3,3 parties du produit obtenu comme ci-dessus, 4 par-10 ties de potasse caustique et 20 parties en volume de monoéthyl-éther d'éthylèneglycol. On refroidit le mélange à la température ambiante, on le dilue avec environ 80 parties en volume d'eau et on l'extrait par 1'éther. On extrait la couche éthérée en utilisant un excès d'acide chlorhydrique 2N. On alcalinise la 15 couche d'acide chlorhydrique en utilisant la solution d'ammoniaque aqueuse concentrée et on l'extrait par 1'éther. On lave la couche éthérée avec de l'eau, on la sèche sur du carbonate de potassium et on la concentre, ce qui donne 0,9 partie de 6,6— diméthyl-?,9-diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocine sous 20 forme d'une substance huileuse. On transforme la substance huileuse en un chlorhydrate correspondant, sous forme de cristaux incolores fondant à 212-213°C, d'une manière similaire à celle qu'on a décrite dans l'exemple 1. v.y. km ptifî j 25 Dans une solution de 3 parties de chlorocarbonate de ben zyle dans 10 parties en volume de benzène anhydre, on introduit 15 parties en volume d'une solution benzénique anhydre contenant 2,6 parties de 3,6,6-triméthyl-8,9-diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexa-hydro-3-benzazocine, puis on chauffe à 60°C pendant 6 heures. On refroidit le produit résultant à la température ambiante et on le filtre. On lave le filtrat avec de l'acide chlorhydrique 2N froid et ensuite avec de l'eau, on le sèche sur du carbonate de potassium et on le concentre, ce qui donne de la 3-benzyloxycar-bonyl-6,6-diméthyl-8,9-diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benza-zocine sous forme d'une substance huileuse. On dissout 1 partie de cette substance dans un mélange comprenant 20 parties en volume de méthanol et 0,5 partie en volume d'acide acétique glacial, après quoi on ajoute 1 partie de charbon au palladium (teneur en palladium de 5 %)• On intro-^ duit continuellement dans ce mélange de l'hydrogène gazeux, tout bad original c- ,.'ÛV8 I? 2001686 . -c;'. t: ~ -..o 13 oaîâydriia carbonique césse Se se filtre le mélange résultant poiar séparer le charbon m. palladium, puis on le distille sons pression réduite pour- faire évaporer le solvant. Qe procédé donne 1,7 partie ds 696-âimét;î3jl« 5 8,9-diméthoxy-1,2,3,4,5,S-]aexah,ydr©-3--beB.za30e;me sons forme d^aae substance huileuse. On transforme cette ■ substance huileuse en un chlorhydrate correspondant, fondant à 212~2l3sC2dî!-im@ Haaiè« re similaire à celle qu'on a décrite dans 1Jôsôaple"1o kx kmpt.'b it 10 On dissout 4,6 parties de 3-benayi-6,6-diaéthyl=3 s9-diHé-= thoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydrQ-3-benzazoe±a.e? préparée conformément au procédé de l'exemple 19 (2) dans 20 parties en volisae de "benzène, et on introduit lentement une solution de 1s8 partie de chloroearbohate d'éthyle dans 5 parties en volua© d© benzène c On 15 porfre le mélange au reflux pendant 18 heures et on sotanst le mélange résultant à une distillation par la vapeur d'eau® Ga es-trait le résidu avec de 1*éther. On lave l'extrait avec de l'acide chlorhydrique 2N et ensuite avec de l'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre, ee qui donne 497 parties 20 de 3-éthoxy-earbonyl-6,6-dimé thyl-8,9-diméthGZ5r=-1,2,3,4,5,6-hexa— hydro-3-benzazoeine. d,On soumet 1,6 partie de ce produit au refliax avec 392 par-tiesTEydroxide de baryum contenant 8 moles d'eau de cristallisation et avec 25 parties en volume d'éthylèneglycol9 pendant 18 25 heures. On verse le mélange résultant dans de 19eau glacée et on soumet le mélange entier à une extraction par 1'éther. On lave l'extrait avec de l'eau, on le sèche sur du sulfate - de magnésium et on le concentre, ce qui donne 1,1 partie te 6,6-diméthyl-8,9-diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-bensasocine® On 30 transforme ce produit en son chlorhydrate fondant à 212-213°G d'une manière similaire à celle qu'on a décrite dans l'exemple 1® On peut également préparer la 6,6-diaéthyl-8,9«diïïéthoxy-1 »2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocine de la manière suivante9 en utilisant la 3-éthoxycarbonyl-6,6-diméthyl-829~diBéthos7-1 :,2,3, 35 4,5,6-hexahydro-3-benzazoeine comme matière de départe A cet effet, on porte au reflux 2 parties de la matière de départ dans 20 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré pendant 20 heures, puis on concentre sous pression réduite® On dissout le résidu dans une petite quantité d'eau. On alcalinise la solution a-40 queuse en ajoutant une solution aqueuse à 10 % de soude causti- 4 bad original f.ù -jâvâiki ig 2001686 c~-z?... r^reês quoi on estrait par 1"éther» On sèche 10esïtrait sur ■5m suifate d® Magnésium et on le concentre 5 ce qui donne Os7 partie de la 6 gô-diiaéthjl-S99-diméthosy-l 92,3 »4S 5«ô-hexàhjcLco-?°"osnsaz©eine recherchée» 5 EXEMPLE 5 On dissout 1S9 partie de 396,6-triméthyl-8,9-diméthyl-1,2, 3 c/:;- :■ 5 s6-4xe::£liy&ro-3-'benzasocine dans 10 parties en volume de ehlor-of orneo Dans cette solution, on introduit goutte à goutte uns solution de Os95 partie de bromocyanure dans 10 parties en 10 volume de chloroforme, en 15 minutes. On porte ce mélange au reflux pendant 2 heures et on chasse le chloroforme par distil-latioiic On dissout le résidu dans l'éther et on le lave avec de l'eauo Après séchage5 on chasse 1'éther par distillation de la solution éthérée, ce qui laisse 1,5 partie de 3-cyano-6,6-15 dinéthyl-8 «S-diméthoxy-1,2,3,4,5,6whexahydro-3-'benzazocine. On • porte au reflux Os9 partie du produit avec 20 parties en volume d'acide chlorhydrique à 10 %, pendant 10 heures. On alcalinise le produit résultant en ajoutant une solution aqueuse de soude caustique, puis on l'extrait par 1*éther. On lave l'extrait à 20 l8@aus on le sèche sur du sulfate de magnésium, et on le distille, pour faire évaporer 1'éther, ce qui laisse 0,6 partie de 6,6-diméthyl-8 9 9t-diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocine sous forme d'une substance huileuse. On transforme cette substance huileuse en chlorhydrate correspondant, qui se présente sous for-25 m© de cristaux incolores fondant à 212-213°C, d'une manière similaire à celle qu'on a décrite dans l'exemple 1. EXEMPLE 6 1 - On dissout 1 partie de 3-benzyl-6,6-diméthyl-8,9-dimé th osy-1,2^3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocine dans 15 parties en volume de 30 méthanol» On ajoute à cette solution 1,2 partie de charbon au palladium contenant 50 % d'eau (5 % de palladium). On introduit de l'hydrogène gazeux dans le mélange, à 20°C et sous la pression atmosphérique. Lorsque l'absorption d'hydrogène gasetui est terminée, on filtre le mélange. On concentre le 35 filtrat9 puis on y ajoute de l'acide chlorhydrique éthanolique à 10 %o On concentre cette solution et on recristallise le produit concentré dans un mélange de méthanol et d'acétate d1éthyle, ce oui donne 0„70 partie de chlorhydrate de 6,6-diméthyl-8,9*-dimé-th©xy=192,3s4,526-hexahydro-3-benzazocine sous forme de cris-40 taux fondant à 212-213°C0 bad original 6° 03098 19 2001686 Analyse élémentaire pour C^Hg^NOgjHCl Calculé : 0 65,0$ ; H 8,46 ; N 4,82 Trouvé : C 6^,11 ; H 8,59 ; N 4,82 • EXEMPLE 7 5 On dissout une partie de 3-benzy1-6,6-diméthyl-8-méthoxy~ 1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocine dans 15 parties en volume de méthanol, après quoi on ajoute 1,2 partie de charbon au palladium (5 % de palladium) contenant 50% d'eau (produit commercial identique à celui qu'on a utilisé dans l'exemple 6). On traite le mé- 10 lange d'une manière similaire à celle de l'exemple 6, ce qui donne 0,67 partie de cristaux incolores de chlorhydrate de 6,6-diméthyl-8-méthoxy-1,2,3,4,5,6~]b.exahydro-3-benzazocine, fondant à 242-244°C0 Analyse élémentaire pour 0 H NO.HC1 14 22 * ^ Calculé t C 65,73'; H 8,67 ; N 5,47 Trouvé : C 65,60 ; H 8,57 i ^ 5,36 •pnrRMPT.-R ft On dissout une partie de 3-acétyl-6,6-dimé thyl-8,9-dimétho-xy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocine dans 20 parties en volume 20 de soude caustique alcoolique à 2 %, On porte la solution au reflux pendant 3 heures. On concentre la solution résultante, puis on l'extrait par l'éther. On lave l'extrait à l'eau, on le sèche et on le concentre, ce qui donne 0,6 partie de 6,6-diméthyl-8,9~ diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocine sous forme d'une 25 ^ substance huileuse. On convertit la substance huileuse en son chlorhydrate correspondant, qui forme des cristaux incolores fondant à 212-213°C, d'une manière similaire à celle de l'exemple 1. Analyse élémentaire pour C^^Hg/jM^HCl 30 Calculé : C 63,03 j H 8,46 ; H .4,90 Trouvé : C 63,29 ; H 8,28 ; N 4,93 •RYWPT.E Q On porte au reflux, dans 150 parties en volume de diméthyl-formamide et pendant 5 heures, un mélange comprenant 2 parties 35 de 6,6-diméthyl-8,9-diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexàhydro-3-benzazoci-ne, 2 parties de bromure de phénéthyle et 60 parties de bicarbonate de soude. On filtre le mélange de réaction résultant. On lave le filtrat avec de l'éthanol et on le distille sous vide, pour faire évaporer le solvant organique. On ajoute de l'éther au résidu résultant et on filtre le mélange pour séparer les ma- 40 bad original £0 nsftop 20 2001686 tières ±113011113165. On extrait la couche éthérée avec de l'acide chlorhydrique dilué. On alcalinise l'extrait d'acide chlorhydrique en ajoutant une solution aqueuse diluée d'ammoniaque, après quoi on l'extrait par l'éther. On sèche l'extrait sur du 5 carbonate de potassium et on le distille pour chasser le solvant. On dissout le résidu obtenu dans un mélange de méthanol et d*acétate d'éthyle. On fait passer cette solution à travers une colonne garnie d'un gel de silice pour éliminer les impuretés. On distille le produit résultant de cette élution pour faire évaporer 10 le solvant, ce qui laisse la 3-phénéthyl-6,6-diméthyl-8,9-dimé~ thoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocine sous forme d'un produit huileux. On cristallise le chlorhydrate de ce produit dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle, et on obtient des cristaux incolores fondant à 197-198,5°C. 15 Analyse élémentaire pour C23H31N02»HC1 Calculé : C 70,84 ; H 8,27 ; N 3,59 Trouvé : C 70,88 j H 8,10 ; B 3,60 •rytcmpt.t: in (1) On dissout ma mélange comprenant 3,5 parties de 6,6-dimé-20 thyl-8,9-diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-bensBazocine et 7,5 parties de carbonate de potassium dans un mélange comprenant 25 parties en volume d'eau et 75 parties en volume de méthanol, après quoi on ajoute 5 parties de chlorure de phénylacétyle. Une heure après l'addition, on ajoute 300 parties en volume 25 d'eau au mélange résultant, puis on l'extrait par l'éther. On extrait encore l'extrait en utilisant de l'acide chlorhydrique dilué, pour séparer les impuretés. On lave la couche éthérée avec une solution aqueuse de carbonate de soude et ensuite avec de l'eau, puis on la sèche sur du sulfate de magnésium. On dis-30 tille cette solution éthérée pour chasser le solvant, ce qui laisse la 3-phénylacétyl-6,6-diméthyl-8,9-diméthoxy-1,2,3,4,5, 6-hexahydro-3-benzazocine. Ce produit montre un maximum d'ab-sorption dans 1'infra-rouge à 1690 cm , qui caractérise une liaison d'un amide d'acide. 35 Analyse élémentaire pour Cg^Hg^NO^ Calculé : C 75,17 ; H 7,96 ; H 3,81 Trouvé î C 75,; H 7,75 ; H 3,99 (2) On dissout 2 parties de 3-phénylacétyl-6,6-diméthyl-8,9-diméthoxy-1,2,3,4,5,6èhexahydro-3-benzazocine dans 5 parties en 40 volume de tétrahydrofurane et on introduit cette solution bad original 69 03098 21 2001686 goutte à goutte dans 1,5 partie d'hydrure de lithium-aluminium en suspension dans 20 parties en volume de tétrahydrofurane. On porte le mélange au"reflux pendant 20 heures. Après refroidissement, on introduit de l'acétate d*éthyle dans le produit résul-5 tant, en excès par rapport à la quantité d'hydrure de lithium-aluminium, puis on ajoute une solution saturée de sulfate d'ammonium. On élimine la couche de tétrahydrofurane résultante» On extrait la couche aqueuse ainsi obtenue, à deux reprises, avec du dichlorométhane. On combine les extraits ainsi obtenus et on 10 sèche sur du sulfate de magnésium. On distille la solution dans le dichlorométhane pour faire évaporer le solvant, ce qui laisse la 3-phénéthyl-6 , 6-dimé thyl-8,9-dimé thoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocine recherché® sous forme d'un produit huileux. On transferme le produit en son chlorhydrate en utilisant de l'a-15 cide chlorhydrique. On recristallise le chlorhydrate dans un mélange de méthanol et d'acétate d1 éthyle, ce qui donne des cristaux incolores fondant à 197-198°0. Analyse élémentaire pour GjjjH^ÏQgjHGl Calculé : C 70,84 ; H 8,2? .3,59 20 Trouvé : G 70,65 i H 8,19 j ï 3,62 EXEMPLE 11 On porte au reflux sur un bain d'huile, pendant 8 heures, un mélange de 2 parties de 6,6-diméthyl-8,9-diméthoxy-1,2,3,4, 5,6-hexahydro-3-benzazocine, de 20 parties en volume d'acide 25 formique et de 8 parties en volume de formol. Après avoir refroi di le mélange de réaction, on l'acidifie en ajoutant de l'acide chlorhydrique dilué, puis on le distille sous pression réduite pour éliminer le solvant. On ajoute de l'eau au résidu résultant ainsi que de l'éther et on agite ce mélange. On reprend la 30 couche aqueuse et on la rend^çlcaline en ajoutant une solution aqueuse d'ammoniaque, puis on/extrait par l'éther. On lave la couche éthérée avec de l'eau, on la sèche sur du carbonate de potassium et on la distille pour chasser le solvant, ce qui laisse la 3,6,6-triméthyl-8,9—diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-35 3-benzazocine sous forme d'un produit huileux. On recristallise le chlorhydrate de ce produit dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle, ce qui donne des cristaux incolores fondant à 215-216°C. Analyse élémentaire pour•C^gHg^NQgjHCl 40 Calculé ï C 64,09 ; H 8,74 ; .S 4,67 bad original 6° 03098 22 2001686 Trouvé î C 63,74 ; H 9,04 ; N 4,39 ! EYKMPEE-12 D'une manière similaire à celle que l'on a exposée dans l'exemple 9, on obtient la 3-isopropyl-6,6-diméthyl-8,9-dimé tho-5 xy-1,2,3,4,5,6-hexahydro~3-benzazocine sous forme d'un produit huileux à partir de 6,6-dimé thyl-8,9-diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocine, de bromure d'isopropyle et de carbonate de sodium. Le chlorhydrate du produit ainsi obtenu fond à 245-246°C. 10 Analyse élémentaire pour C^gHg^NOg,HC1 Caleulé : 0 65,93 ; H 9,22 ; H .4,27 Trouvé : 0 65,59 ; H 9,52 } N 4,32 ETTKlirPLE 13 On obtient les composés suivants en procédant d'une maniè-15 re similaire à celle?, qu'on a décriter dans les exemples qui pré— cèdent (les abréviations Cale et Tr apparaissant dans les tableaux suivants signifiant respectivement "Calculé" et "Trouvé"). 20 Gemposé de départ Produit obtenu P.F.(°C) •% analyse élémentaire Procédé 25 6,6-diméthyl-8,9-diméthoxy-1,2,3,4, 5,6-hexahydr o-3-. benzazocine et chlorure cyclopro-pylc arboxylique 3-cyclopropyl-carbouyl-6,6-dimé thyl-8,9— diméthoxy-1,2-3,4,5,6-hexa-hydro-3-benzazpcine s^2/°3 Gale.Ç:?1,89 Ht 8,58 S: 4,41 Tr, 0:71,7? H: 8,65 N: 4,53 Exp.10 (1). 30 6,6-diméthyl-8,9-diméthoxy-1,2,3,4, 5,6-hexahydro-3-. benzazocine et chlorure de benzoyle 3-benzoyl-6,6-diméthyl-8,9-dimé thoxy-1,2,3-4,5,6-hexahydro-3-benzazocine P.F. - C22h271î03 Cale.0:74,76 H:.7,70 3,96 Tr. 0:74,50 H:.7,83 lî: 3,81 Exp.10 o) 35 40 3-cyclopropyl-carbonyl-6,6-diméthyl-8,9-diméthoxy-1,2,3, 4,5,6-hexahydro-3-benzazoeine 37cyclopropyl-méthyl-6,6-diméthyl-8,9-diméthoxy-1,2,3, 4,5,6-hexahydro-3-benzazocine Chlorhydrate P.P.:193-194°G G^^N^.HOl Gale.0:67,14 H: 8,90 fit 4,12 Tr. 0:67,34 H: 9,03 Nî 4,12 Exg.10 BAD ORIGINAL 69 03098 23 2001 686 5 6,6-dimé thyl-8,9-diméthoxy-1,2,3,4, 5,6 -he xahydr o - 3-benzazocine et "bromure de dimé-thylallyle 3-diméthylallyl— 6,6-diméthyl-8,9-diméthoxy—1, 2,3,4,5,6-hexa-hydro-3-benzazo-cine Chlorhydrate P.F. :198-199°C G20H31H02»HG1 Cale.C:6?,87 H: 9,11 hÎ 3,96 Tr. Cï67,7Î H: 9,07 h: 3,87 Exp.10 CD 10 3-benzoyl-6,6-diméthyl-8,9-dimé thoxy-1,2,3,4-, 5,6-hexahydro-3-. benzazocine 3-benzyl-6,6- diméthyl-8,9-diméthoxy-1,2,3-4,5,6-hexahydro— 3-benzazocine Chlorhydrate P.f.Î209-210°C °22H29II02»HG1 Cale.C:70,29 HÎ 8,04 HTî 3,73 Tr. 0:70,38 h: 8,20 HÎ 3,66 expo 10 (2) 15 6,6-diméthyl-8,9-diméthoxy-1,2,3,4-, 5,6-hexahydro-3-benzazocine et chlorure de benzyle 3-benzyl-6,6-diméthyl-8,9-diméthoxy-1,2,3, 4,5,6-hexahydro-3-benzazocine Chlorhydrate P.IT. :209-210°C Exp.10 (D 20 25 6,6-diméthyl-8,9-diaé thoxy-1,2,3,4, 5,6-hexahydr0-3-benzazocine et bromure de tétra-hydrofurfuryle 3-té trahydrofur-furyl-6,6-dimé-thyl-8,9-dimé- thoxy-1,2,3,4-,5, 6-hexahydro-3~ benzazocine Chlorhydrate P.]?. :221-222°C C20^31^G3 *®g^" Calc.Cî64,93 h: 8,72 hî 3,79 Tr. Cî64,94 h: 8,68 HÎ 3,86 Exp.10 (D 30 6,6-diméthyl-8,9-dimé thoxy-1,2,3,4-, 5,6-hexahydro-3-benzazocine et monométhyl amide de l'acide mono-chloracétique 3-monométhyl-c arbamoylmé thyl— 6,6-diméthyl-8, 9-diméthoxy-1, 2,3,4-, 5,6-hexa-hydro-3-benzazocine pa3n 92-93° C G18ÏÏ28K2°3 Cale.0:67,^7 H: 8,81 Hî 8,74 Tr. Cî67,44 Hî 8,85 HÎ 8,60 ! exp,10 1 O) 35 40 6,6-diméthyl-8,9-diméthoxy-1,2,3,4-5,6-hexahydro-3-. benzaeoeine et monométhyl-amide de l'acide mono-chloracétique 3-monomé th^rl-c arbamoylmé thyl— 6,6-diméthyl-8,9 diméthoxy-1,2,3, 4,5,6-hexahydro-3-benzazocine Chlorhydrate P.]?. :212-213°C -G18ïï283Sr203»HGl 1/2Hp0 Cale.Cf59,08 HÎ 8,26 hî 7,66 Tr. Cî58,94 HÎ 8,14 HÎ 7,61 Exp.10 O). 69 03098 24 2001686 5 6,6-diméthyl-8,9-diméthoxy-1,2,3,4, 5,6-hexahydro-3-benzazocine et chlorhydrate de diméthylamino-éthyle 3-diméthylamino-é thyl-6,6-dimé-thyl-8,9-diméthoxy-1,2,3, 4,5,6-hexahydr0-3-benzazocine Chlorhydrate P.P.:245-247°C C19H32H2°2»25C1 Calc.C:58,01 Hî 8,71 Hî 7,12 Tr. Cî57,75 Hî 8,93 n» 7,20 Exp.10 O) 10 6.6-dimé thy1-8-methoxy-1,2,3,4,5, 6-hexahydro-3-. benzazocine et bromure de dimé— thylallyle 3-diméthylallyl-6.6-diméthyl-8-methoxy-1,2,3,4, 5,6-hexahydro-3-benzazocine Chlorhydrate P.P. Î170-172°C c19h29no,hci. Calc.Cî70,45 H: 9,33 H: 4,32 Tr. Cî70,38 Hî 9,41 hî 4,29 Exp.10 (1). 15 20 6,6-dimé thyl-8,9-diméthoxy-1,2,3,4— 5,6-hexahydro-3-. benzazocine et bromure d • éthyle 3-éthy1-6,6-diméthyl-8,9-diméthoxy-1,2,3-4 , 5,6-hexahydro-3-benzazocine Chlorhydrate P.P.:175-177°C c17h2?ho2,hci Cale.Cî65,05 HÎ 8,99 HÎ 4,46 Tr. 0:65,11 HÎ 9,04 NÎ 4,29 Exp. iû (1). EXEMPLE 14 On dissout graduellement uhe partie de lithium métallique dans 250 parties en volume d'ammoniaque liquide, tout en mainte-25 nant la température entre -40 et -35°C. On ajoute goutte à goutte à la solution une solution de 1 partie de 3-benzyl-6,6-dimé-thyl-8,9-diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocine dans 15 parties en volume de dioxane. On maintient le mélange résultant entre -40 et -35 °C pendant 7 heures, puis on le garde à la tem-30 pérature ambiante pendant la nuit pour faire évaporer l'ammoniaque liquideo On distille le mélange de réaction résultant pour faire évaporer le solvant et on le dissout dans l'eau, après quoi on l'extrait par l'éther. On sèche l'extrait sur du sulfate de ma-35 gnésium et on le concentre. On fait passer le produit concentré à travers une colonne garnie d'alumine et on élue avec du benzène, ce qui permet d'obtenir la 3-benzyl-6,6-diméthyl-8-méthoxy-9-hydroxy~1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocine sous forme d'un produit huileux. Le chlorhydrate de ce produit se présente sous 40 bad original ^ 2„ r:cise6 forme de cristaux incolores fondant à 217-219°Ce Analyse élémentaire pour Cg^HgyîîOg SHC1S HgO Calculé ï C 66,39 ; H 7,96 ; H 3,69 Trouvé î C 66,40 ; H 7,96 ; N 3,75 5 EZEMPLE 1$ On a.jotrfcs 2 parties de 3-bensyl«- 6 96 =»diméthjl=»8 9 Ç^diEiétho-sy=1,2,3,4,5,6-hexah.7dro-3-'bensaaocine à 20 parties en volume d'acide trcmliyarique à 48 % et on porte 1s Hélasse au reflur pendant 1 heure. On concentre le mélange de réaction résultant 10 sous pression réduite jusqu'à siccitéo Après addition dBeaus 1s résidu se dissout. On neutralise cette solution avec uae solu~ tion aqueuse de "bicarbonate de soude 9 puis on 1° extrait par l'ither» Par un procédé identique à celui qui précède, on obtient 25 la 3,6,6-triméthj4..8,9-dihydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro«-3'-benss>-> zocine à partir de la 3,6,6-triméthyl-8 , 9~diméthoxy-1 0,d„3 s4,5 9 6-hexahydro-3-benzazocine : P.F. : 223-224°C (sous forme de bromure acide) ï Analyse élémentaire pour C^Hg^MOg ,HBr, HgQ 30 Calculé : C 50,30 ; H 7,24- ; M 4,19 Trouvé : C 50,43 ; H 7,34 ; m 4,16 Par un procédé similaire au procédé ci-dessus, on obtient la 3,6,6-triméthyl-8-hydroxy-1,2,3,4,5,6=hexahydro-3-benzasoei-ne a partir de la 3,6,6-trimé thyl-8-mé thoxy-1,2,3,4,5, b-hexa*» 35 hyaro-3-benzazocine ; P.F. : 241-242°C (avec décomposition, sous forme de phosphate acide) 0 Analyse élémentaire pour C^E^SO, H^PO^ Calculé ï C 52,99 ; H 7,62 ; N 4,41 . Trouvé : C 52,73 ; H 7,88 ; N 4,44 "* bad original EXEMPLE 16 Dans un. réactif de Grignard obtenu à partir de 4,8 parties de magnésium métallique; de 100 parties en volume d'éther anhydre et de 28,4 parties d'iodure de méthyle, on ajoute goutte à 5 gouttes en 1 heure environ, une solution de 29,6 parties d'ester méthylique de N-(3,4-diméthoxyphénéthgrl)~n-isopropyl-P~ala-nine5 dans 100 parties en volume d'éther anhydre. On.porte le mélange au reflux perdant 1 heure et, après refroidissement, on y ajoute 120 parties en volume d'acide elilorhydrique à 10 %s pour 10 décomposer 19excès de réactif de Grignard» On sépare ce mélange en une couche éthérée et une couche aqueuse» On alcalinise la couche aqueuse en ajoutant une solution aqueuse de soude caustique ? puis on 1"extrait par l'éther» On lave l'extrait avec de l'eau,, on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on le 15 concentre à siccités ce qui donne un résidu constitué par 1? parties d'un produit jaunâtre huileuxo On soumet ce produit huileux^à plusieurs reprises,, à une chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle comme agent d'élution, ce qui donne 6S5 20 paxties de 4-LS-iscpropyl=M-(3çl4--aiméthoxyphénêthyl)amino]-2~ me thy1-2-but ano 1 e Analyse élémentaire pour C^gH^ircu Calculé s C 69,86 \ H 10210 5 Iï 4253 Trouvé 5 C 69,59 :. H 9,98 ; îï 4S6? 25 Dans 60 parties d'acide polyphosphorique, on introduit 4,2 parties de 4— jis-is opropyl-N-( 3,4-diméthoxyphénéthyl) amino ]~»2~ méthyl-2-butanol, et on chauffe le mélange à 60~70oC, tout en agitant, pendant 1 heure. On ajoute à ce mélange 400 parties en volume d'eau. On alcalinise le Biélange en ajoutant une solution 30 aqueuse de soude caustique, puis on l'extrait par l'éther® On lave l'extrait avec de l'eau, on le sèche sur du carbonate de potassium anhydre et on le concentre, ce qui donne 395 parties d'un produit huileux jaunâtre. Après chromâtographie sur une colonne de gel de silice, ce produit donne 3,1 parties d'un 35 produit huileux jaunâtre. On transforme ce produit en son chlorhydrate en utilisant de l'acide chlorhydrique éthanolique. Après recristallisation du chlorhydrate dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol, on obtient des cristaux blancs de chlorhydrate de 3-isopropyl-6,6-diméthyl-8,9-diméthoxy-1,2,3,4,5 40 6-hexahydro-3-benzazocine, fondant à 245-246°C (avec décomposi- BAD ORIGINAL P3098 27 ?0016«6 tion). Analyse élémentaire pour C^gHg^NC^HCl Calculé : C 65,93 ; H : 9,22 ; ÏT 4,27 Trouvé : C 65,59 î H : 9,32 ; lî 4,32 5 EXEMPLE 17 Dans un réactif de Grignard, préparé à partir de 4,9 parties de magnésium métallique, de 150 parties en volume d1éther anhydre et de 29,1 parties d'iodure de méthyle, on introduit goutte à goutte une solution de 30 parties de méthyl ester de 10 N-cyc 1 opropylméthyl-ïï- ( 3,4-dimé thoxyphénéthyl ) -f3-alaixine dans 30 parties en volume d'éther anhydre o On porte le mélange au reflux sur ma bain-marie pendant 2 heures. Après refroidissement, on ajoute au mélange une solution saturée de chlorure d'ammonium. On sépare la couche éthérée. On extrait la couche 15 aqueuse avec de l'éther.. On combine les couches éthérées et on les lave à l'eau, on les sèche sur du carbonate de potassium anhydre et on les concentre à siccité, ce qui donne 25 parties d'un produit huileux jaunâtre constitué par le 4— [N-cyclopropyl-méthyl-H-(3,4-diméthoxyphénéthyl)amino3 -2-méthyl-2-butanolo 20 -â- 200 parties d'acide polyphosphorique, on ajoute 21 par ties de iî-cyclopropylméthyl-lî-(3»4-diméthoxyphénéthyl)-amino - 2-méthyl-2-butanel, et on agite le mélange à une température de 80-90°C pendant 50 minutes. On verse le produit résultant dans 1200 parties en volume d'eau glacée, ce qui décompose l'acide 25 polyphosphorique en excès. On ajoute à ce mélange, tout en refroidissant, une solution aqueuse de soude caustique en vue de le neutraliser, après quoi on l'extrait par l'éther. On lave l'extrait à l'eau, on le sèche sur du carbonate de potassium anhydre et on le concentre, ce qui donne 14 parties de 3-cyclo-30 propylméthyl-6,6-dimé thyl-8,9-diméthoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro- 3-benzazocine sous forme d'un produit huileux jaunâtre fondant à 193-194°C. Après chromatographie sur une colonne de gel de silice, on obtient un produit huileux jaunâtre. On convertit ce produit en son chlorhydrate en utilisant de l'acide chlorhydri- 35 que éthanolique. On recristallise le chlorhydrate dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol, ce qui donne des cristaux incolores de chlorhydrate de 3-cyclopropylméthyl-6,6-dimé thyl-8,9-dimé thoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocine fondant à 193-194°C. bad ofugin^w 69 03098 28 2001686 Analyse élémentaire pour c19h29n°2,hci Calculé : C 6?,14 ; H 8,90 ; N .4,12 Trouvé : C 67,34 ; H 9,03 ; N 4,12 EXEMPLE 18 5 (1) On met en oeuvre un procédé similaire à celui de l'exemple 17 en. utilisant 16,8 parties de méthyl ester de N-méthyl-N-(3,4— diméthoxyphénéthyl)aiiiino-p-alanine et un réactif de Grignard préparé à partir de 3,1 parties de magnésium métallique et de 18,6 parties d'iodure de méthyle. Ce procédé donne 13 parties de 10 4- LN-mé thyl-N- ( 3,4-dimé thoxyphéné thyl ) -amino ] -2-mé thyl-2 -but ano 1 sous forme d'un produit huileux jaunâtre. On purifie ce produit huileux par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (1:1 en volume)o 15 Analyse élémentaire pour C16H27N03 Calculé : C 68,29 ; H 9,67 ; N 4,98 Trouvé : C 68,51 j H 9,53 j N 5,09 (2) On met en oeuvre un procédé similaire à celui de l'exemple 17 en utilisant 60 parties d'un acide polyphosphorique et 7,6 20 parties de 4-[N-méthyl-N-(3,4-diméthozyphénéthyl)amino]-2-Eiéthyl^ 2-butanol, ce qui donne 5,8 parties de 3,6,6-triméthyl-8,9-dimé-thoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocine sous forme d'un produit huileux jaunâtre. On transforme ce produit en son chlorhydrate de manière similaire à celle qu'on a décrite dans l'exemple 25 17, et le chlorhydrate résultant fond à 215-216°c. Analyse élémentaire pour C16H25î[02'H01 Calculé : C 64,09 5 H 8,74 ; N 4,67 Trouvé : C 63,82 ; H 9,04 ; H 4,49 exemple 19 30 (1) On met en oeuvre un procédé similaire à celui de l'exemple 17 en utilisant, d'une part, un réactif de Grignard, obtenu à partir de 10,6 parties de magnésium métallique, de 500 parties en volume d'éther anhydre et de 62,5 parties d'iodure de méthyle et, d'autre part, une solution de 71,5 parties de méthyl ester de N-35 benzyl-M"- ( 3,4-dimé thoxyphéné thyl ) -(3-alanine en dissolution dans 100 parties en volume d1éther anhydre. Ce procédé donne 60,2 parties de 4-LN-benzyl-N-(3,4-diméthoxyphénéthyl)amino]-2-méthyl-2-butanol sous forme d'un produit huileux jaunâtre. On utilise ce produit huileux tel quel dans la réaction ultérieure de fermetu-40 du cycle,sans purification. baq original 69 03098 29 2001686 (2) On met en oeuvre un procédé similaire à celui qui est dé- ! cïit dans l'exemple 17, en utilisant 400 parties d'un acide polyphosphorique et 46,7 parties de 4-|_N-benzyl-ÏT-( 3,4—diméthoxyphéné-thyl)amino]-2-méthyl-2-butanol, ce qui donne 30 parties de 3-5 benzyl-6,6-diméthy1-8 j 9-dimé thoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benza-zocine sous forme d'un produit huileux jaunâtre» On convertit ce produit en son chlorhydrate d'une manière similaire à celle qui est décrite dans l'exemple 17» On recristallise les cristaux incolores ainsi obtenus dans un mélange d'acétate d'éthyle et de 10 méthanol, ce qui donne des cristaux fondant à 209-210°C. Analyse élémentaire pour CppHpgNOp, ÏÏC1 Calculé : C 70,38 ; H 8,20 •, N .3,66 Trouvé : C 70,29 ; H 8,04 ; N 3,73 ttywple 20 15 On met en oeuvre un procédé similaire à celui qui est dé crit dans l'exemple 17, en utilisant de l'iodure de méthyl magnésium et du méthyl ester de N-tétrahydrofurfuryl-H-(3,4-dimé-thoxyphénéthyl)-P-alanine, ce qui donne le 4— [N-tétrahydrofurfu-ryl-H-(3,4-diméthoxyphénéthyl)-amino]-2-méthyl-2-butanol. On 20 traite ce produit d'une manière similaire à celle qu'on a décrite dans l'exemple 17, ce qui donne la 3-tétrahydrofurfuryl-6,6— dimé thyl-8,9-dimé thoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydr o-3-benzaz ocine sous forme d'un produit huileux jaunâtre. On convertit ce produit huileux en son chlorhydrate d'une manière similaire à celle qu'on a 25 décrite dans l'exemple 17, ce qui donne des cristaux incolores fondant à 221-222°C0 Analyse élémentaire pour ^20^21^3 Caleulé : C 64,93 ; H 8,72 ;.ÏT 3,79 Trouvé î C 64,98 j H 8,58 ; N 3,96 30 -rtrupt.-r 21 On met en oeuvre un procédé similaire à celui qu'on a décrit dans l'exemple 17, en utilisant de l'iodure de méthyl magnésium et du méthyl ester de N-mé thyl c arbamoyl-mé thyl-N- ( 3,4—dimé -thoxyphénéthyl)-p-alanine, ce qui donne le 4- [ïï-méthylearbamoyl-35 méthyl-N-(3,4-diméthoxyphénéthyl)amino]-2-méthyl-2-butanol brut sous forme d'un produit huileixx jaunâtre; Sans purifier ce produit huileux, on le soumet à une réaction de cyclisation similaire à celle qu'on a décrite dans l'exemple 17 en utilisant 10 fois son poids d'acide polyphosphorique. Ce procédé donne la 40 3-niéthylcarbamoyl-méthyl-6,6-diméthyl-8,9-diméthoxy-1,2,3,4,5,6- 69 03098 30 2001686 ! hexahydro-3-benzazocine sous forme de cristaux incolores fondant I à 92-93°C. Analyse élémentaire pour Calculé î C 67,4-7 ; H 8,81 ; M 8,74 5 Trouvé : C 67,44 ; H 8,84- j H 8,59 EXEMPLE■22 On met en oeuvre un procédé similaire à celui qu'on a décrit dans l'exemple 17 en. utilisant de l'iodure de méthylmagné-sium et le méthyl ester de la N-diméthylamino~éthyl-H-(3,4-dimé-10 thoxyphénéthyl)-£«-alanine, ce qui donne le 4-[N-diméthylamino-éthyl-N-(3,4-diméthoxyphénéthyl)-amino]-2-méthyl-2-butanol sous forme d'un produit brut. On soumet ce produit brut à une réaction de cyclisation similaire à celle de l'exemple 17, en utilisant 10 fois son poids d'un acide polyphosphoriquei ce qui 15 permet d'obtenir la 3-cLiméthylaminoé thyl-6,6-dimé thyl-8,9-dimé^ thoxy-1,2,3,^,5,6-hexahydro-3-benzazocine sous forme d'un produit huileux jaunâtre. On transforme ce produit en son chlorhydrate d'une manière similaire à celle qu'on a décrite dans l'exemple 17» Après recristallisation du chlorhydrate dans un mélange 20 d'acétate de méthyle et de méthanol, on obtient des cristaux in=* colores se décomposant à 24-5-246°C. -EXEMPLE 25 On met en oeuvre un procédé similaire à celui de l'exemple 17 en utilisant de l'iodure de méthylmagnésium et le méthyl es-25 ter de N-benzyl-N-(3-méthoxy-4—hydroxyphénéthyl)-P-alanine, ce qui donne du 4— [ïï-benzyl-N«-(3-diméthoxy-4-hydroxyphénéthyl)amino ]-2-mé thy 1-2-butanol sous forme de produit brut. On soumet ce produit brut à line réaction de cyclisation d'une façon similaire à celle de l'exemple 17, en utilisant 10 fois son poids d'un aci-30 de polyphosphorique, ce qui donne la 3-benzyl-6,6-diméthyl-8-hydroxy-9-méthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocine sous forme d'un produit huileux; En opérant d'une manière similaire à celle qu'on a décrite dans l'exemple 17, on convertit ce produit en son chlorhydrate, ce qui donne des cristaux incolores fondant à 35 172-174-° C0 Analyse élémentaire pour 2 j^Cl,C^H^OH Calculé : C 67,71 i H 8,40 ; N .3,4-3 Trouvé s C 67,81 ; H 8,20 j N 3,50 exemple 24 4-0 On prépare de l'acide polyphosphorique en chauffant un 69 03098 31 2001686 mélange comprenant 75 parties d'anhydride phosphorique et 75 parties d'acide phosphorique à 120°C, pendant 1 heure, et on ajoute goutte à goutte à ce mélange, tout en l'agitant en le chauffant à 80°Cf 18 parties de 4—/^N-benzyl-N-(m-méthoxyphénéthyl)amine_J/r-2-5 méthylbutanol (2), puis on maintient le mélange à 80°C pendant 50 minutes. On verse le mélange résultant dans 500 parties en volume d'eau glacée, puis on l'extrait par l'éther (200 parties en volume)0 On alcalinise la couche aqueuse par addition d'une solution aqueuse à 50 10 fo d'acide chlorhydrique et concentre de nouveau à siccité. Après recristallisation du produit concentré dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle, on obtient 9,2 parties de chlorhydrate de 3-bMzyl—6f 6—diméthyl-9—méthoxy-1 ,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocine , 20 sous forme de cri statue incolores fondant à 202-204° C. 6Ç 03098 32 2001686 REVENDICATIONS 1. Un dérivé de benzazocine de formule pris le cas où deux groupes forment ensemble un groupe alkylène-dioxyj m est un nombre entier compris entre 1 et 3, chacun des symboles R2 représente un groupe alkyle ay^i^.g.u maximum 4 atomes de carbone et R^ représente Tin groupe alkyle/ au maximum 6 atomes de -J5 carbone, un groupe aralkyle ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, un groupe alkylaminocarbonylalkyle ou tin groupe mono- ou di-alkylamino-alkyle dans lequel le radical alkyle possède au maximum 3 atomes de carbone, un groupe acyle ayant au maximum 4 atomes de carbone, un groupe tétrahydrofurfuryle ou de 1'hydrogène), ou son sel d'addition 20 avec un acide. 2, Dérivé de benzazocine conforme à la revendication 1, dans lequel chaque groupe R^ est un groupe alkyle ayant au maximum 6 atomes de carbone ou un groupe aralkyle« 3» Dérivé de benzagocine conforme à la revendication 1, dans 25 lequel R^ est un groupe méthyle ou benzyle» 4. Dérivé de benzazocine conforme à la revendication 1, tel que : la 3-diméthylallyl-6,6-diméthyl—8,9-diraéthoxy—1,2,3,4,5,6-hexahy-dro—3-benzazocine ; 30 — la 3,6,6-triméthyl-8,9—diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazo-cine j - la 3-cyclopropylméthyl-6,6-diméthyl-8,9-diméthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocine j - la 3-benzyl-ô,6-diméthyl-8,9-diraéthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-35 benzazocine j - la 3-benzyl-9-hydroxy-6,6-diméthyl-8-méthoxy-1,2,3,4,5,6-hexahy-dro-3-benzazocine» 5» Procédé de production d'un dérivé de benzazocine de formule 69 03098 33 pnm 686 (dans laquelle est un groupe méthoxy, hydroxy ou acyloxy, y compris le cas où. deux groupes B^ forment ensemble un groupe alkylène-10 dioxy, m est un nombre entier compris entre 1 et 3, chacun des symboles Bg représente un groupe alkyle ayant au maximum 4 atomes de carbone et représente un groupe alkyle/au maximum 6 atomes de carbone, Tin groupe aralkyle ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, un groupe alkylaminocarbonylalkyle ou un groupe mono- ou di-alkylamino-15 alkyle dans lequel le radical alkyle possède au maxiwu» 3 atomes de carbone, un groupe acyle ayant au maximum 4 atomes de carbone, un groupe tétrahydrofurfuryle ou de l'hydrogène), procédé qui est caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un dérivé de phénylalkylamine de formule 25 (dans laquelle B^, B^ et m ont les mêmes significations que ci-des-sus et X' représente un radical où Bg a la même signification i) que ci-dessus, ou désigne un groupe fonctionnel dérivé d'un groupe carboxylique) avec un réactif de Grignard de formule B^igX (où Bg 30 a la même signification que ci-dessus et X est un halogène), ce qui donne le dérivé de phénylalkylaminoalcool correspondant, qu'on soumet à une cyclisation, après quoi le dérivé de benzazocine résultant est soumis facultativement à une ou plusieurs des opérations suivantes : 35 (1) réduction du groupe B^ quand il peut être réduit j (2) quand le ou les groupes (&j)m sont des groupes aleoxy ou acyloxy, conversion en groupes hydroxyle j (3) quand le ou les groupes (R-j)m sont des groupes hydroxy, conversion en groupes alcoxy ou acyloxy. 69 03098 34 2001686 10 6. Procédé de production d'un dérivé de benzazocine de formule (dans laquelle est un groupe méthoxy ou hydroxy, m est un nombre entier compris entre 1 et 3 et Rg est un groupe alkyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone), qui consiste à éliminer le groupe R^ d'un dérivé de benzazocine de formule 15 20 n-r* 25 30 (dans laquelle R^, R^ et m ont les mêmes significations que ci-dessus et R'^ r»prés«!t* un groupe alkyle ayant 6 atomes de carbone au maximum, un groupe aralkyle ayant jusqu'à 10 atomes de carbone^ un groupe alkylAminocarbonylalkyle ou un groupe mono- ou di—alkylamino alkyle, dans lesquels le groupe alkyle comporte 3 atomes de carbone au maximum, tin groupe acyle ayant 4 atomes de carbone au maximum ou un groupe tétrahydrofurfuryle)« *7. Un procédé de production d'un dérivé de benzazocine de formule 35 n-r* 2 2 4Q (dans laquelle R^ représente un groupe méthoxy, hydroxy ou acyloxy, 69 03098 35 2001686 y compris le cas où deux groupes forment ensemble un groupe alkylènedioxy, m est un nombre entier compris entre 1 et 3, Bg désigne un groupe alkyle comportant 4 atomes de carbone au maximum et R'^ représente un groupe alkyle comportant 6 atomes de carbone au 5 maximum, un groupe aralkyle ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, un groupe alkylaminocarbonylalkyle ou un groupe mono- ou di-alkylamino-alkyle, dans lesquels le groupe alkyle comporte au plus ^ atomes de carbone, un groupe acyle comportant au maximum 4 atomes de carbone ou un groupe tétrahydrofurfuryle), ce procédé consistant à intro-10 duire le groupe R'^ dans un composé de formule (dans laquelle B^, Bg et m ont les mêmes significations que ci-20 dessus) • S• Un procédé de production d'un dérivé de benzazocine de formule 30 (dans laquelle B^ représente un groupe méthoxy, hydroxy ou acyloxy, y compris le cas où deux groupes forment ensemble un groupe alkylènedioxy, m est un nombre entier compris entre 1 et 3, Rg est un groupe alkyle ayant 4 atomes de carbone au maximum et R^" représen-35 te un groupe alkyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe alkyl amino carbonyl alkyle ou un groupe mono- ou di-alkylaminoalkyle dans lesquels le groupe alkyle comporte 3 atomes de carbone au maximum, et un groupe acyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un groupe tétrahydrofurfuryle), ce procédé consistant à faire réagir 40 un dérivé de phénylalkylamine de formule 69 03098 36 1. 001686 ! 25 h2ch2-n-ch2ch2x' !•/_> (dans laquelle et m ont les mêmes significations que ci-dessus 10 et X1 représente un radical —C-Eg ou ungroupe fonctionnel dérivé d'un groupe carboxylique)avsc O un réactif de Grignard de formule EgMgX* (dans laquelle Eg a la même signification que ci-dessus et X* est un halogène), ce qui donne le dérivé correspondant de phé-nylalkylaminoalcool, après quoi on soumet ce dérivé à une réac-15 tion de cyelisation, ce qui donne un dérivé de benzazocine de formule on \*çy (dans laquelle E^, Eg et m ont les mêmes significations que ci-dessus), après quoi on élimine le groupe et on intro duit finalement le groupe E11^ dans l'atome d'azote du dérivé de benzazocine non substitué en H préparé de la manière qu'on vient de décrire» 30