FR 2011805 A1 19700313 FR 6903428 A 19690213 69 03428 1 2011805 La présente invention a trait à des dérivés de phénéthyl-aminé de formule générale : OH 1 2 dans laquelle & et R représentent un groupe hydroxy ou * alcozy inférieur et R représente un groupe alooyle inférieur» 5 ainsi qu'à dea sels de ces composés. Les groupes alooxy susmentionnés contiennent de préférence jusqu'à 6 atomes de carbone» tels que les groupes méthoxy ou étho-xy. De mime les groupes alcoyle inférieurs contiennent de préférence jusqu'à 6 atomes de carbone. Les groupes alooyle peuvent être à 10 càaime droiteou ramifiée. Comme exemples de groupes alooyle inférieurs» on peut oiter les groupes méthyle» éthyle ou isopropyle. Comme exemples représentatifs des composés de formule I préparés selon l'invention» on peut oiter t la 3,5-dihydroxy-4-*éthoxy-a -méthyl-phénéthy lamine 15 - la 3»4-dihydroxy-5-méthoxy- a-aéthyl-phénéthylamine - la 3 » 4 » 5-trihydroxy- a -méthyl-phénéthylamine la 4,5-diméthoxy-3-hydroxy- a-méthyl-phénéthylamine - la 3 » 5-diMydroxy-4-méthoxy-a-éthyl-phénéthylamine la 3»4f5-trihydroxy-a -isopropyl-pkénéthy lamine 20 - la 4,5-dlméthoxy-3-bydroxy- a-butyl-phénéthylamine. Les dérivés de phénéthy lamine de formule générale I et leurs sels peuvent être préparés selon l'invention de la manière suivante t On taydrcgénolyse un composé de formule générale t 69 03428 2 2011805 ii E> I dans laquelle I représente le groupe -CH_-CH-IH0 ou "un t 2 groupe pouvant être transformé en ce groupe et £ , £ «t * R ont la même signification que ci-dessus, des croupes hydroxyle libres étant remplacés par des groupes aral-coyloxy, ou on hydrolyse un composé de formule II, S? dans laquelle X représente le groupe -CH^-GH-IHg «t R 2 3 *» , R et R ont la même signification que ci-dessus, 4m groupes hydroxy libres étant remplacés par des groupes 10 acyloxy, et on transforme, le cas échéant, le composé obtenu de fonde I en un sel. Dans les substances de départ de formule II peuvent se trouver les groupes X suivants : R5 R3 R5 I I I -CHg-CH-HHg -CH2-C«drOH -CHg-O-IH 15 Des groupes hydroxy libres dans les composés de formule II sont protégés par des groupes acyle, en particulier par des groupes al-canoyle inférieurs, tels que le groupe acétyle, ou par des groupes aroyle, tels que le groupe benzoyle, ou par des groupes aralcoyle, de préférence des groupes aralcoyle inférieurs, tels que le groupe 20 benzyle. Les composés de formule II, dans laquelle X représente le R i groupe -OHg-CH-HHg, peuvent être préparés de manière connue, par exemple de la manière suivante : on transforme un benzaldéhyde ap- 69 03428 3 2011805 proprié à noyau substitué, dans lequel des groupes hydroxy libres sont remplacés par des groupes acyloxy ou aralcoyloxy, par traitement avec un nitrométhane alcoylé en présence d'une aminé, de préférence la n-butylamine ou la benzylamine, ou d'un sel d'ammonium, 5 en particulier l'acétate d'ammonium, entre 202 et 1202, en le P-nitro-p-alcoyl-styrène approprié à noyau substitué, et on réduit celui-ci à l'aide d'un hydrure de métal complexe, de préférence à l'aide d'hydrure de lithium-aluminium, dans un solvant inerte, tel que l'éther ou le tétrahydrofurane, et à une température entre la 10 température ambiante et le point d'ébullition du solvant. La même substance de départ de formule II peut aussi être préparée de la manière suivante : on transforme de manière connue un benzoate approprié à noyau substitué ou un acide benzolque substitué, dans lesquels des groupes hydroxy libres sont rempla-15 cés par des groupes acyloxy ou aralcoyloxy, par halogénation en l'halogénure de benzoyle correspondant, on réduit celui-ci à l'aide d'un hydrure de métal complexe, par exemple à l'aide d'hydrure de lithium-aluminium, de borhydrure de sodium ou encore avec du diborane, dans un solvant inerte, tel que l'éther, le mélange 20 dioxane/eau ou l'éther diéthylèneglycoldiméthylique, à une température entre 02 et 402, on traite l'alcool formé avec un agent d'halogénation, par exemple avec le trichlorure de phosphore ou le chlorure de thionyle, dans un solvant inerte, tel que l'éther, le benzène ou le chlorure de méthylène, ou un sel de métal alcalin 25 de cet alcool avec un agent de sulfonation, par exemple avec le sulfochlorure de méthane ou le sulfochlorure de toluène à une température située entre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel, de manière à former un chlorure ou un mésylate ou un tosylate de benzyle à noyau substitué. 30 Ensuite, l'halogénure ou le sulfonate obtenu est traité de la manière habituelle avec un sel de métal alcalin d'un ester d'acide malonique alcoylé dans un solvant inerte, par exemple dans un alca-nol ou dans le benzène, en particulier dans le diméthylformamide à une température entre 202 et 1002. L'ester obtenu peut, par exemple, 35 être saponifié par traitement avec une base alcoolique aqueuse, a-vantageusement avec l'hydroxyde de potassium, dans le mélange mé-thanol/eau à la température ambiante. L'acide dicarboxyiique formé 69 03428 4 2011805 peut être déearboxylé sélectivement, par exemple dans l'acide sul-furique 2N,par exemple par chauffage, de préférence par chauffage en présence d'un acide minéral dilué. Le dérivé d'acide phénylpropionique cc-alcoylé peut être / 5 traité par exemple avec un ester d'acide chloroformique ou avec du chlorure de thionyle, de 1'oxychlorure de phosphore ou du penta-chlorure de phosphore en l'anhydride mixte correspondant. Il peut être transformé ensuite en l'azide par traitement avec l'azide de sodium dans un solvant inerte, par exemple dans l'acétone «ntre 10 0 et 302, puis en l'ieocyanate correspondant par chauffage. L'iso-cyanate fournit, par traitement avec un acide minéral aqueux dilué, le composé de départ désiré de formule II, dans laquelle X repré-sente le groupe R^ -CH2-CH-HH2 Les composés de formule II, dans laquelle X représente un 15 groupe 2-imino-2-alcoyl-éthyle, peuvent être préparés de manière connue, par exemple de la manière suivante : on ajoute un p-nitro-P-alcoyl-styrène approprié à noyau substitué, dans lequel des groupes hydroxy libres sont remplacés par des groupes acyloxy ou aralcoyloxy, dans un mélange chauffé à ébullition d'eau, de métha-20 nol, d'acide acétique glacial et de poudre de fer. L'oxime intermédiaire qui se forme est immédiatement saponifiée en l'acétone correspondante, qui peut être transformée par traitement avec de l'ammoniac aqueux à la température ambiante en l'laine correspondante, qui n'est pas isolée mais qui peut être réduite immédiatement en 25 un composé de formule I éventuellement encore masqué par des groupesprotecteurs ; le cas échéant, on peut éliminer des groupes aralcoyle encore présents par hydrogénolyse, ou des groupes acyle présents par hydrolyse. Les composés de formule générale II, dans laquelle X repré-30 sente un groupe 2-hydroxyimino-2-alcoyl-éthyle, peuvent être préparés de manière connue, par exemple comme suit : on chauffe à ébullition un benzaldéhyde approprié à. noyau substitué, dans lequel des groupes hydroxy libres sont remplacés par des groupes acyloxy ou aralcoyloxy, avantageusement en présence d'une aminé, telle que 35 la n-butylamine ou la benzylamine, ou un sel d'ammonium tel que l'acétate d'ammonium avec un nitrométhane alcoylé, on refroidit le 69 03428 5 2011805 mélange réaetionnel, on évapore et réduit le P-nitro-P-alcoyl-styrène restant à noyau substitué à l'aide d'hydrogène naissant zinc/acide chlorhydrique_7 ou au moyen d'hydrogène activé par un catalyseur J_ charbon palladié_7 de manière à obtenir l'oxime 5 correspondant de formule II, qui peut ensuite être réduite en un composé de formule II, dans laquelle X représente un groupe R5 i -CHg-CH-lïHg ; on peut éventuellement éliminer des groupes aralcoyle encore présents par hydrogénolyse et des groupes acyle présents par hydrolyse. 10 Un groupe 2-imino- ou 2-hydroxy1al n o-2-alcoyl-éthyle pré sent peut être réduit avantageusement par voie catalytique en le groupe I désiré, à savoir le groupe 2-amino-2-alcoyl-éthyle. La réduction est effectuée de manière appropriée avec de l'hydrogène activé catalytiquement dans un solvant inerte, tel que par exemple 15 le méthanol, à une température entre la température ambiante et le polmt d'ébullition du solvant et sous une pression normale ou élevée. Coue catalyseurs appropriés, on peut oiter le nickel Raney ou des métaux précieux, tels que le platine ou le palladium, ou le cobalt de Raney. 20 La réduction peut aussi être effectuée à l'aide d'hydrures de métal complexes, tels que le borohydrure de sodium ou de lithium. Lorsqu'on emploie, par exemple, le nickel Raney, le platine ou le palladium comme catalyseur, on élimine simultanément des groupes aralcoyle présents, par exemple, des groupes benzyle. Par 25 contre, lorsqu'on effectue la réduction à l'aide de cobalt Raney ou de borhydrure de sodium ou de lithium, les groupes aralcoyle présents sont conservés. Ils peuvent être éliminés par hydrogénolyse, par exemple avec du niclcel Raney, du platine ou du palladium. Ses groupes acyle présents, par exemple des groupes acétyle, 30 peuvent être scindés par hydrolyse acide ou alcaline, de préférence par action d'acides minéraux, par exemple avec de l'acide chlorhy-drique dilué dans un aloanol, tel que le méthanol, par traitement avec une base, par exemple avec de l'hydroxyde de sodium dans un aloanol aqueux, tel que le méthanol, à une température entre 202 35 «t 100AC. Les aminés de formule I sont obtenues sous forme de racéma- 69 03428, 6 2011805 tes. Ceux-ci peuvent être résolus par des méthodes connues, par exemple avec des acides optiquement actifs, tels que l'acide tartrique. Les aminés de formule I forment des sels d'addition avec / 5 des acides inorganiques ou organiques. Comme exemples, on peut citer : les sels formés avec les acides halogènehydriques, en particulier les acides chlorhydrique et bromhydrique, ou les sels formés avec l'acide sulfurique ou encore avec les acides organiques, par exemple avec l'acide benzolque, l'acide acétique, l'acide.tar-10 trique, l'acide citrique ou l'acide lactique. Les phénéthylamines préparées selon l'invention ont une activité hypotensive. Les composés de formule 1, dans laquelle et 2 3 R représentent un groupe alcoxy ou un groupe hydroxy et R est un groupe alcoylé, sont préférés. L'activité hypotensive de la 3,5-15 dihydroxy-4-méthoxy- cc-méthyl-phénéthylamine est particulièrement bonne. La toxicité de ce composé est minime. Chez les souris, la dose létale (DL^q) est supérieure à 5000 mg/kg pour l'administration orale. L'activité hypotensive se manifeste chez les rats déjà à une dose de 3 mg p.o./kg. La dose isolée peut comporter jusqu'à 20 200 mg/kg. L'activité hypotensive des produits de l'invention est comparable à l'activité de 1' oc-méthyldopa. Les phénéthylamines préparées selon l'invention peuvent ainsi être utilisées comme agents hypotensifs dans la lutte contre l'hypertension pathologique, en 25 particulier comme remèdes contre l'hypertonie essentielle. Les produits de l'invention sont des composés cristallisés blancs. Ils sont des propriétés basiques et acides et peuvent être utilisés sous forme de bases ou sous forme de leurs sels d'addition d'acides. Les sels représentent des composés caractéristiques cris-30 tallisés qui sont facilement solubles dans l'eau. Ils sont moins solubles dans les solvants polaires, par exemple dans le méthanol, l'éthanol et dans d'autres alcanols semblables. Les sels sont pratiquement insolubles dans des solvants non polaires, par exemple dans le benzène, l'éther, l'éther de pétrole. Pour les aminés libres, 35 le méthanol est un bon solvant. Les nouvelles substances de l'invention peuvent être transformées en préparations médicamenteuses contenant la substance ac 69 03428 7 2011805 tive en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, adapté à l'administration per os, percutanée ou parentérale. Comme véhicules pharmaceutiques, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas 5 avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple 10 de comprimés, dragées, suppositoires, capsules, ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir les substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification. Elles 15 peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmo-tique ou des composés tampons, et être combinées avec d'autres substances thérapeutiquement utiles. Exemple 1 13,5 g de 3',5'-dibenzylôxy-4'-méthoxy-2-imino-propyl-ben-20 rêne /"préparés à partir de 13»9 g de (3,5-dibenzyloxy-4-méthoxy-phényl)-acétone et 81 ml d'ammoniac aqueux à 25 i> dans 250 ml de méthanol absolu J sont hydrogénés avec 3 g de nickel Raney dans les conditions normales. On arrête le processus d'hydrogénation après consommation de 200 ml d'hydrogène. Le catalyseur est séparé par 25 filtration et lavé avec 50 ml de méthanol. Le filtrat combiné avec le méthanol de lavage est évaporé sous pression réduite. Le résidu brun foncé est repris dans 200 ml d'éther, lavé 2 fois avecchaque fois 50 ml d'acide chlorhydrique 2IT et 1 fois avec 150 ml d'eau. La phase aqueuse est séparée et extraite avec 200 ml d'éther. L'ex-30 trait est concentré sous pression réduite à 100 ml, puis réparti entre 100 ml d'une solution de carbonate de potassium aqueuse saturée et 200 ml d'éther. La phase aqueuse est encore extraite avec 200 ml d'éther. Les extraits sont combinés, séchés sur du sulfate de sodium et évaporés sous pression réduite. La 3»5-dibenzyloxy-4-35 méthoxy-a-méthyl-phénéthylamine restante est dissoute dans 130 ml de méthanol absolu et 26 ml d'acide chlorhydrique aqueux 2N, et hydrogénée dans les conditions normales après addition de 1,3 g de 69 03428 a 2011805 charbon palladié à 5 L'hydrogénation s'arrête après consommation de570 ml d'hydrogène. Le catalyseur est séparé par filtration et lavé avec 50 ml de méthanol. Le filtrat combiné avec le méthanol de lavage est évaporé sous pression réduite. Le chlorhydrate de 5 3 , 5-dihydroxy-4-méthoxy-a-méthyl-phénéthylamine restant fond après 2 recristallisations dans le mélange acétonitrile/méthanol à 222-2242. La (3,5-dibenzyloxy-4-méthoxy-phényl)-acétone nécessaire pour la préparation du composé de départ peut être préparée comme 10 suit s 30 g de 3t5-dibenzyloxy-4-méthoxy-benzaldéhyde sont chauffés à ébullition avec 150 ml de nitroéthane et 5,06 g d'acétate d'ammonium dans une atmosphère d'argon pendant 20 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est évaporé sous pression ré-15 duite. Le résidu est repris dans 500 ml de chlorure de méthylène. La .solution est lavé successivement avec 200 ml d'eau, 200 ml d'acide sulfurique aqueux 2N, 200 ml d'eau, 200 ml d'une solution de bicarbonate de sodium aqueuse saturée, puis avec 200 ml d'eau, séché e sur du sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite. Le 20 3't51-dibenzyloxy-4'-méthoxy-2-nitro-propényl-benzène restant fond à 100-1032. 39,8 g de ce composé sont introduits pendant 8 heures dans un mélange bouillant de 140 ml d'eau, 190 ml d'éthanol, 9,1 ml d'acide acétique et 33>6 g de poudre de fer. Le mélange réactionnel 25 est ensuite agité davantage pendant 8 heures dans des conditions de reflux, puis refroidi et traité à une température entre 10 et 202, goutte à goutte, avec 72 ml d'acide chlorhydrique aqueux 3® et 23 al d'acide chlorhydrique concentré (37 #) • Le mélange est extrait avec 500 ml du mélange benzène/acétate d'éthyle (1:1). L'extrait est la-30 vé 2 fois avecchaque fois 200 ml d'acide chlorhydrique aqueux 2N, 2 £ois avec chaque fois 200 ml d'eau et une fois avec 200 ml d'une solution de bicarbonate de sodium aqueuse saturée, et séché sur du sulfate de sodium, purifié par agitation avec du charbon actif, filtré et évaporé sous pression réduite. Le (3>5-dibenzyloxy-4-métho-35 xyphényl)-acétone restant fond après 3 recristallisations dans le méthanol à 67-69® 69 03428 9 2011805 Exemple 2 7,8 g de chlorhydrate de 3»5-dibenzyloxy-4-méthoxy-et-mé-thyl-phénéthylamine sont dissous dans 400 ml de méthanol absolu et hydrogénés dans les conditions normales avec 1,5 g de charbon pal--5 ladié à 5 L'hydrogénation s'arrête après consommation d'environ 860 ml d'hydrogène. Le catalyseur est séparé par filtration. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le chlorhydrate de 3»5-dihydroxy-4-méthoxy- a-méthyl-phénéthylamine restant fond, après 2 recristallisations dans le mélange acétonitrile/méthanol à 223-10 224®. Le chlorhydrate de 3>5-dibenzyloxy-4-méthoxy-a -méthyl-phé-néthylamine utilisé comme substaace de départ peut être préparé comme suit : 20,9 g d'hydrure de lithium-aluminium sont mis en suspen-15 sion dans 400 ml d'éther absolu et traités avec 200 ml de tétra-hydrofurane. A ce mélange, on ajoute goutte à goutte, sous agitation et en gazéifiant avec de l'argon, 27 g de 31 »5'-dibenzyloxy-4'-méthoxy-2-nitropropényl-benzène dans 400 ml de tétrahydrofurane de manière à ce que la température du mélange réactionnel reste entre 20 35 «t 402. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est encore agité pendant 4 heures au reflux, traité, sous refroidissement avec le mélange glace/aéthanol, par addition précautionneuse de 82 ml d'eau et chauffé à 1'ébullition pendant un temps court. L'oxyde d'aluminium formant un précipité floculeux est séparé par filtra-25 tion et chauffé deux fois à 1'ébullition avec chaque fois 200 ml de tétrahydrofurane. Les filtrats de tétrahydrofurane sont combinés avec le filtrat principal et évaporés sous pression réduite. Le résidu est repris dans 500 ml de benzène, lavé avec 100 ml d'une solution de carbonate de sodium aqueuse saturée, séchée sur du car-30 bonate de potassium, filtré et évaporé sous pression réâuite. La 3,5-dihydroxy-4-méthoxy-cc-méthyl-phénéthylamine hulleui3©restante est dissoute dans 150 ml d'acide chlorhydrique méthanalique 1N. La solution est évaporée sous pression réduite. Le chlorhydrate de 3»5-dibenzyloxy-4-méthoxy-a -méthyl-phénéthylamine restant gond après 35 2 recristallisations dans l'acétate d'éthyle et dans le méthanol à 135-137#. 69 03428 10 2011805 Exemple 3 16 g du chlorhydrate de 3» 5-dibenzyloxy-4-méthoxy- oc-éthyl-phénéthylamine sont introduits dans 200 ml de méthanol absolu et hydrogénés sous conditions normales à l'aide de 3 g cLe charbon pal-5 ladié à 5^. L'hydrogénation s'arrête après environ une heure. Le catalyseur est séparé par filtration. Le filtrat est évaporé boub pression réduite. La 3>5-dihydroxy-4-méthoxy- a-éthykphénéthylamine restante cristallise après diges tion avec l'acétonitrile. Le composé fortement hygroscopique fond après 2 recristallisations dans le 10 mélange acétonitrile/méthanol & 160-1632. Le chlorhydrate de 3»5-dibenzyloxy-4-méthoxy-oc-éthyl-phé-néthylamine utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit : 50 g de 3»5-dibenzyloxy-4-méthoxy-benzaldéhyde sont chauf-15 fés pendant 20 heures au reflux dans une atmosphère de gas inerte avec 8,3 g d'acétate d'ammonium et 287 ml de 1-nitropropane. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi et évaporé sous pression réduite. Le résidu eBt repris dans 600 ml de benzène. La solution est ensuite lavée avecchaque fois 200 ml d'eau, 200 si d'acide sul-20 furique 2N aqueux, 200 ml d'eau, 200 ml d'une solution de bicarbonate de sodium aqueuse saturée et 200 ml d'eau, séchée sur du sulfate de sodium avec addition de charbon actif, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le 3',5'-dibenzyloxy-4'-méthoxy-(2-nitro-l-butényl) -benzène restant est recristallisé dans le méthanol, pui» 25 dans l'éther. Le composé fond à 68-69fi. 22 g d*hydrure de lithium-aluminium sont mis en suspension dans 400 ml d'éther absolu et traités avec 200 ml de tétrahydrofurane absolu. A ce mélange, on ajoute goutte à goutte, sous agitation et en gazéifiant avec de l'argon, 29 g de 3'»5'-dibenzyloxy-30 4'-méthoxy-(2-nitro-l-butényl)-benzène dans 400 ml de tétrahydrofurane absolu de manière à ce que la température du mélange réactionnel reste entre 35 et 40fi. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est agité pendant encore 4 heures au reflux, puis traité, sous refroidissement avec le mélange glace/méthanol, par addition 35 précautionneuse de 88 ml d'eau et chauffé à ébullition pendant un temps court. L'oxyde d'aluminium formant tin précipité floculèux est séparé par filtration et chauffé deux fois à ébullition avec chaque 69 03428 h 2011805 1000 ml de tétrahydrofurane. Les filtrats de tétrahydrofurane sont combinés avec le filtrat principal et évaporés sous pression réduite. Le résidu est repris dans 500 ml de benzène. La solution est agitée avec 200 ml d'une solution de carbonate de sodium 5 aqueuse saturée, séchée sur du carbonate de potassium, filtrée et évaporée sous pression réduite. La 3>5-dibenzyloxy-4-méthoxy- tt-éthyl-phénéthylamine restante est dissoute dans 100 ml d'acide chlorhydrique éthanolique 1N. La solution est évaporée sous pression réduite; le chlorhydrate de 3> 5-dibenzyloxy-4-méthoxy-ce -10 éthyl-phénéthylamine restant fond, après 2 recristallisations dans le mélange méthanol/éther, à 148-1502. Exemple 4 3,9 g de 3'15 *-dibenzyloxy-41-méthoxy-2-hydroxyiminopropyl-benzène sont introduits dans 80 ml de méthanol absolu et hydrogénés, 15 après addition d'acide chlorhydrique aqueux concentré (2ml), à l'aide de 0,5 g d'oxyde de platine dans les conditions normales. Après consommation de 1785 ml d'hydrogène, le catalyseur est séparé par filtration et lavé avec 20 ml de méthanol. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le chlorhydrate de 3»5-dihydroxy-4-20 méthoxy- a-méthyl-phénéthylamine restant fond, après 2 recristallisations dans le méthanol, à 222-224fi. Le 3'15 *-bis-benzyloxy-41-méthoxy-2-hydroxyiminopropyl-ben-zène utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit: 7,52 g de /~3,5-dibenzyloxy-4-méthoxy-phényl_7-acétone, 25 1,34 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, 1,4 ml de pyridine absolue et 20 ml d'éthanol absolu sont chauffés pendant 2 heures au reflux. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé sous pression réduite. Le résidu est réparti entre 100 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau. La phase organique est lavée successivement 2 fois avec chaque fois 30 50 ml d'acide sulfurique aqueux. 2N, 2 fois avec chaque fois 50 ml d'eau, une fois avec 100 ml d'une solution de bicarbonate de sodium aqueuse saturée, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite. Le 3',51-dibenzyloxy-4'-méthoxy-2-hydroxyimino-propyl-benzène restant fond après recristallisation dans le mélange 35 toluène/éther de pétrole à 105—113fi• Exemple 5 319 g de 3'» 5'-dibenzyloxy-41-méthoxy-2-hydroxyiminopropyl- 69 03428 12 2011805 benzène sont introduits dans 100 ml de méthanol absolu et hydrogénés dans les conditions normales avec 1 g de charbon palladié à 5 /». L'hydrogénation s'arrête après consommation de 500 ml d'hydrogène. Le catalyseur est séparé par filtration. Le filtrat est 5 évaporé sous pression réduite. Le 31,51-dihydroxy-4'-méthoxy-2-hydroxyiminopropyl-benzène restant fond après 2 recristallisations dans l'eau à 137fi.- 2 g de 3', 5'-dibenzyloxy-4'-méthoxy-2-hydroxyiminobenzène sont introduits dans 50 ml de méthanol et hydrogénés, après addi-10 tion de 10 ml d'acide chlorhydrique concentré aqueux, sur 0,2 g d'oxyde de platine dans les conditions normales. Après consommation de la quantité calculée d'hydrogène, le catalyseur est séparé par filtration. Le filtrat est évaporé sous pression réduit*. Le chlorhydrate de 3,5-dihydroxy-4-méthoxy-oc-méthyl-phénéthylamine 15 restant fond après 2 recristallisations dans le mélange méthanol/ acétonitrile à 222-224fi. Exemple^ ^ chlorhydrate de 3,5-dibena#Loxy-4-»éthoxy- tt-méthyl-phénéthylamine sont chauffés à ébullition pendant 14 heures dans une atmosphère de gaz inerte avec 120 ml d'acide chlorhydrique 20 4N aqueux. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à OS. L'acide benzoïque précipitant est séparé par filtration et lavé avec 50 ml d'eau. Le filtrat combiné à l'eau de lavage est évaporé sous pression réduite. Le chlorhydrate de 3,5-dihydroxy-4-méthoxy- ®-méthyl-phénéthylamine restant fond après 2 recristallisations dans le mé-25 thanol à 221-224®. Le chlorhydrate de 3,5-dibenzoyloxy-4-méthoxy-a-méthyl-phénéthylamine utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit : 19,6 g d'acide 3,5-dibenzoyloxy-p-anisique, 20 ml de chlo-30 rure de thionyle fraîchement distillé et 50 ml de chloroforme absolu sont chauffés dans une atmosphère de gaz inerte pendant une heure au reflux. Le mélange réactionnel est ensuite concentré. Le concentrât est repris dans 100 ml de benzène absolu et filtré sur de l'oxyde d'aluminium. Le chlorure de l'acide 3,5-dibenzoyloxy-p-35 anisique semi-solide jaune restant après 1'évaporation de l'éluat peut être traité immédiatement comme suit : 40 g de chlorure d'acide 3,5-dibenzoyloxy-p-anisique sont 03428 13 2011805 sont hydrogénés en présence de 11 g d'un catalyseur de palladium/ sulfate de "baryum partiellement désactivé avec de la quinoléine dans 250 ml de xylène absolu bouillant. Lorsque le dégagement de gaz chlorhydrique cesse /"après 2,5 heures environ_7, le mélange 5 réactionnel est filtré à chaud. Le filtrat est concentré sous pression réduite. Le 3»5-dibenzoyloxy-p-anisaldéhyde huileux restant est cristallisé par addition d'éther de pétrole. L'aldéhyde fond, après recristallisation dans le mélange éther/éther de pétrole, à 101-1022. 10 12 g de l'aldéhyde de l'acide 3,5-dibenzoyloxy-p-anisique et 4 g de nitroéthane sont chauffés au reflux pendant 15 heures avec 0,6 g d'acide acétique et 0,23 g de n-butylamine dans 20 ml de toluène absolu. L'eau libérée est captée dans un séparateur d'eau. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé sous pression ré-15 duite. Le 31 » 51-dibenzoyloxy-4'-aéthoxy-2-nitropropényl-benzène huileux restant cristallise dans le mélange isopropanol/éther di-iaopropylique et fond à 1022. Dans un mélange chauffé à ébullition de 25 g de poudre de far, 105 al d'eau, 140 al de méthanol et 6,9 ml d'acide acétique 20 glacial, on introduit aous agitation pendant 10 heures 29 g de 3'» 5'-dibeneoyloxy-4'-méthoxy-2-nitropropényl-benzène. Le mélange est ensuite agité pendant encore 14 heures au reflux, puis traité, sous refroidissement à la glace, avec 71 ml d'acide chlorhydrique aqueux at avec 23 ml d'acide chlorhydrique aqueux concentré, et ex-25 trait 2 fois avec chaque fois 500 al d'acétate d'éthyle. Les extraits d'acétate d'éthyle sont lavés successivement 2 fois avec 200 al d'acide chlorhydrique 2N, 2 fois avec 200 ml d'eau et 2 fois avec 200 ml d'une solution de bicarbonate de sodium aqueuse saturée, puis combinés, séchés sur du sulfate de sodium et évaporés 30 sous pression réduite. La /~3»5-dibenzoyloxy-4-méthoxy-phényl_7-acétone résiduelle fond après 2 recristallisations dans l'éther à 88-892. 10 g de /~3,5-dibenzoyloxy-4-méthoxy-phényl_7-acétone sont dissous dans 100 ml de dioxane et hydrogénés par addition de 20 ml 35 d'une solution d'ammoniac aqueuse saturée à l'aide de nickel Raney dans les conditions normales. Le catalyseur est séparé par filtration après arrêt de la consommation d'hydrogène. Le filtrat est 69 03428 H 2011805 concentré à 302, sous pression réduit©, à un volume d'environ 50 ml, dilué avec 50 ml d'eau, puis extrait 2 fois avec chaque fois 100 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits d'acétate d'éthyle sont lavés avec 100 ml d'eau, combinés, séchés sur du sulfate de sodium 5 et évaporés sous pression réduite. Le résidu est repris dans 10 ml d'eau. Les parties insolubles sont séparées par filtration. Le filtrat est traité avec 50 ml d'acide chlorhydrique éthéré. Le chlorhydrate de 3 , 5-dibenzoyloxy-4-méthoxy- ce -méthyl-phénéthylamine huileux précipité cristallise après digestion avec l'acéto-10 nitrile et fond après 2 recristallisations dans le mélange aefétone/ éther à 127-1288. Exemple 7 3,89 g de chlorhydrate de 3,4-dibenz«.yloxy-5-*éthoxy-oc-méthyl-phénéthylamine sont introduits dans 200 ml de méthanol absolu «t hy-15 drogénés dans les conditions normales à l'aida de 0,5 g de charbon, palladié (5 %). L'hydrogénation s'arrête après consommation d*environ 430 ml d'hydrogène. Le catalyaeur est séparé par filtration. Le filtrat est évaporé. Le chlorhydrate de 3,4-dihydroxy-5-méthoxy-a-méthyl-phénéthylamine restant cristallise après digestion avec 20 l'éther diisopropylique. Le composé fond après recristallisation dans le méthanol à 2702 (déc.).- Le chlorhydrate de 3,4-dibenz-yloxy-5-méthoxy-oc -méthyl-phénéthylamine utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit : 25 83,6 g de 3»4-dibenzyloxy-5-méthoxy-benzaldéhyde et 31,6 g de nitroéthane sont chauffés pendant 12 heures au reflux avec un mélange de 2,6 ml de n-butylamine et 4,5 ml d'acide acétique glacial dans 120 ml de toluène anhydre. L'eau libérée est captée dans un séparateur d'eau. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé sous 30 pression réduite. L'huile restante cristallise après repos prolongé au froid. La substance cristallisée est dissoute dans le méthanol et décolorée à l'aide de charbon actif. Le 3'>4'-dibenzyloxy-5 *-méthoxy-2-nitropropényl-benzène précipitant sous forme de cristaux lors de la concentration du filtrat est lavé avec de l'éther 35 diisobutylique et de l'éther de pétrole. Le composé fond à 81-832. 12,4 g d'hydrure de lithium-aluminium sont introduits dans 300 ml de tétrahydrofurane absolu et traités goutte à goutte, dans i 69 03428 15 2011805 une atmosphère d'argon, avec une solution de 33,2 g de 3',4'-di-benzyloxy-51-méthoxy-2-nitropropényl-benzène dans 300 ml de tétrahydrofurane absolu. La température du mélange réactionnel s'élève à 55fi. Le mélange réactionnel est agité pendant 7 heures à 802, 5 puis traitée, après repos de 12 heures à la température ambiante et addition d'acétate d'éthyle, précautionneusement avec de l'eau et chauffé pendant un temps court à ébullition. L'oxyde d'aluminium formant un précipité floculeux est séparé par filtration. Le filtrat est concentré et réparti entre l'éther et l'eau. La phase 10 éthérée est lavée à l'eau, séchée et évaporée. L'huile restante est traitée avec de l'acide chlorhydrique éthanolique à 23 La cristallisation amorcée lors de la concentration est complétée par addition d'éther isopropylique. Le chlorhydrate de 3»4-diben-zyloxy-5-méthoxy- a-méthyl-phénéthylamine fond après recristalli-15 sation dans l'isopropanol à 162-1632.-Exemnle 8 Préparation de comprimés ayant la composition suivante : 3,5-dihydroxy-4-méthoxy-a-méthyl-phénéthylamine 100 g lactose 61 g 20 Amidon de maïs 30 g polyvinylpyrrolidone 4 g talc 5 g 200 g La substance active est mélangée avec le lactose et l'ami-25 don de maïs, puis granulée après addition d'une solution de la polyvinylpyrrolidone dans 40 ml d'éthanol. Le granulat est séché à 302, mélangé avec le talc et pressé sous forme de comprimé. Poids d'un comprimé - 200 mg Teneur en substance active d'un comprimé 100 mg 30 Exemple 9 Préparation de capsules de gélatine ayant la composition suivante : 3,5-dihydroxy-4-méthoxy-a -méthyl-phénéthylamine 100 g marmite 195 g 35 acide stéarique 5g 300 g 69 03428 16 2011805 Les composés sont mélangés de manière homogène et versés dans des capsules à l'aide d'une machine de capsulation. Poids d'une capsule 300 mg Teneur en substance active d'une capsule 100 mg 69 03428 vr 2011805 Revendications 1. Procédé pour la préparation de dérivés de phénéthylamine de formule générale : H2 OH 1 2 dans laquelle R et R représentent un groupe hydroxy ou al- * coxy inférieur et R représente un groupe alcoylé inférieur, de même que de sels de ces composés, caractérisé en ce qu'on hydrogénolyse un composé de formule générale : n OH r5 9 dans laquelle X représente le groupe -0Ho-CH-HHo ou un groupe f 2 3 pouvant être transformé en ce groupe et R1 » R et R ont la 10 même signification que ci-dessus, des groupes hydroxyle libres étant remplacés par des groupes aralcoyloxy, ou en ce qu'on hydrolyse un composé de formule II; 3 12 dans laquelle X représente le groupe R et R , R -C^ch-HH2 15 ont la même signification que ci-dessus, les groupes hydroxy libres étant remplacés par des groupes acyloxy, ©t transforme le cas échéant, le composé obtenu de formule I en m sel* 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé ©n oe qu* on utilise un composé de formule II, dans laquelle X représente 20 un groupe 1-amino-1-alcoyl-éthyle. 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en se qu'on utilise un composé de formule II, dans laquelle S représente un groupe 1-imino-1-alcoyl-éthyle. 69 03428 2011805 4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de formule II, dans laquelle X représente un groupe 1-hydroxyimino-1-alcoyl-éthyle. 5. Procédé suivant les revendications 1 et 2, caractérisé en ce 5 qu'on utilise un composé de formule II, dans laquelle X repré sente un groupe 1-amino-1-méthyl-éthyle, R^ représente un 2 groupe méthoxy, R représente un groupe acyloxy ou aralcoyloxy et le groupe hydroxyle est remplacé par un groupe acyloxy ou aralcoyloxy. 10 6. Procédé suivant les revendications 1 et 3, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de formule II, dans laquelle X représente un groupe 1-imino-1-méthyl-éthyle, R^ représente un 2 groupe méthoxy, R représente un groupe acyloxy ou aralcoyloxy et le groupe hydroxyle est remplacé par un groupe acyloxy ou 15 aralcoyloxy. 7. Procédé suivant les revendications 1 et 4, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de formule II, dans laquelle X représente xin groupe 1-hydroxyimino-1-méthyl-éthyle, R* représente 2 tin groupe méthoxy, R représente un groupe acyloxy ou aralcoyl- 15 oxy et le groupe hydroxyle est substitué par un groupe acyloxy ou aralcoyloxy. 8. Procédé suivant les revendications 1 et 6 ou 7, caractérisé en ce qu'on réduit un groupe 1-imino-(ou 1-hydroxy-imino)-1-alcoyl-éthyle par voie catalytique en le groupe 1-aaino-1-alcoyl- 20 éthyle et sépare les groupes acyles présents par hydrolyse acide ou basique, et les groupes aralcoyle présents par hydro-génolyse. 9. Procédé pour la préparation d'agents hypotensifs, caractérisé en ce qu'on ajoute un ou plusieurs dérivés de phénéthylamine 25 de formule générale ï OH 69 03428 19 2011805 5 10. 10 11. 15 12. 13. 1 2 dans laquelle R et R représentent un groupe hydroxy ou 3 alcoxy infériexir et R représente un groupe alooyle inférieur, ou des sels de ces composés, comme substance active à des supports inertes solides ou liquides, appropriés à l'administration thérapeutique et usités dans de telles préparations. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce qu'on utilise comme substance active la 3,5-dihydro-4-méthoxy-a -méthyl-phénéthylamine. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment comme agents hypotensifs, les dérivés de phénéthylamine de formule générale OH 12 dans laquelle R et R représentent un groupe hydroxy ou al- % coxy inférieur et R représente un groupe alcoylé inférieur, ainsi que des sels de ces composés. A titre de médicament suivant la revendication 11, la 3*5-dihydroxy-4-méthoxy- a-méthyl-phénéthylamine. Les compositions pharmaceutiques contenant un ou plusieurs dérivés de phénéthylamine de formule générale : 1 2 flana laquelle R et R représentent un groupe hydroxy ou alcoxy inférieur et R^ représente un groupe alcoylé inférieur, ou sels de ces composés. 69 03428 20 2011805 14. les compositions selon 13, contenant de la 3,5-dihydroxy-4-méthoxy-a -méthyl-phénéthylamine. 15. Composés de formule générale : dans laquelle A représente un groupe aralcoyloxy ou acyloxy, B représente un groupe alcoxy, aralcoyloxy ou acyloxy et I représente un des groupes : R5 R5 R5 -CHg-OH-NHg } -CH2-C=NOH ; -CHg-C-dïH où. •* R représente un groupe alcoylé inférieur. 16. Le 3 » 5-di-benzyloxy-4-méthoxy-2-imino-propyl-benzène. 17. Le 3,5-di-benzoyloxy-4-méthoxy-2-imino-propyl-benzène. 10 18. La 3,5-di-benzyloxy-4-méthoxy- a-méthyl-phénéthylamine. 19. La 3,5-di-benzoyloxy-4-méthoxy-a-méthyl-phénéthylamine 20. Le 315-di-benzyloxy-4-méthoxy-2-imino-butyl-benzfene. 21. Le 3 »5-di-benzoyloxy-4-méthoxy-2-imino-butyl-benzène. 22. La 315-di-benzyloxy-4-méthoxy- a-éthyl-phénéthylamine. 15 • CM La 3,5-di-benzoyloxy-4-méthoxy- a-éthyl-phénéthylamine. 24. Le 314-di-benzyloxy-5-méthoxy-2-imino-propyl-benzène. 25. Le 314-di-benzoyloxy-5-méthoxy-2-imino-propyl-benzène. 26. La 3 f4-di-benzyloxy-5-méthoxy- a-méthyl-phénéthylamine. 27. La 3,4-di-benzoyloxy-5-méthoxy- a-méthyl-phénéthylamine 20 28. Dérivés de phénéthylamine de formule générale : 69 03428 21 011805 F CHg-CH-SE 1 2 dans laquelle H et R représentent un groupe hydroxy ou 3 alooxy Inférieur et R représente un groupe alooyle inférieur, de itii que les sels de ces composés. 29* I* 3,5-dihydroxy-4-aéthoxy- a -méthyl-phénéthylamine. 5 30. La. 3»5-dihydroxy-4-»éthoxy-a -éthyl-phénéthylamine. 31» Le 3»4-dihydroxy-5-aéthoxy-« -*éthyl-phénéthyla*ine.