FR 2007406 A1 19700109 FR 6910487 A 19690404 69 10487 t 2067466 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du prégnane à noyau oxazépinique condensé, des'raédica— ments qui renferment de tels composés ainsi que*la préparation de ces divers produits. 5 Les composés de l'invention sont des 18-nor-î4£— prégnano/_ 1 3,14-f7"hexahydro-1 »4-oxazépines répondant à la formule partielle I 10 R r >\Y X w -Y (I) 15 25 30 dans laquelle X 20 R, "16' • « 0, 17 représente un groupe oxo ou un groupement H •or. (le groupe -OR^ ayant la configuration a ou 0 et R2 désignant un atome d'hydrogène, un radical acyle, un radical alkyle et ou le radical tétra-hydropyrannyle), représente l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle ou alcynyle linéaire ou ramifié ou un radical acyle, représente une liaison carbone-carbone saturée ou non, représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe -QR3 (le symbole R^ désignant 1'hydrogène, un radical acyle, un radical alkyle ou un radical tétrahydropyrannyle) et désigne le radical stéroïdique, lequel peut porter des substituants quelconques sur les noyaux A, B et C, • ainsi que leurs sels d'ammonium. La partie W qui complète la molécule sfcéroîdique peut porter des substituants supplémentaires sur les noyaux 35 A, B et C, tels que des groupes hydroxyliques libres ou convertis en dérivés fonctionnelsr de préférence estérifiés, aux positions 1,3t^ 9 et 11, des groupes oxo aux positions 3, 6, 7 et 11, des noyaux époxy, plus spécialement en position 69 10487 2007406 9.11, des atomes d'halogène* de préférence de chlore ou dé fluor/ par exemple aux positions 6 et 9, et des groupes alkyles inférieurs aux positions 1V 2, 6 et 7*enparticulier des ,groupes alkyles inférieurs. Si les noyaux A et B sont en cis l'un par 5 rapport à l'autre et s'il y a en même temps unrgroupe oxo en 3 et un groupe hydroxylique en 9®, ceux-ci peuvent être.reliés l'un à l'autre par une liaison du type semi-acétal. Le reste sté-roïdique W peut en outre comporter des doubles liaisons en .1.2, 4.5, 5.6, 6.7, 7,8 et 9.11. 10 Parmi lés radicaux sfcéroîdiques W que I*on préfère, on citera par exemple ceux qui répondent.à la formule suivante 15 ^ og dans laquelle ^ U représente le groupement C (-0R,. étant en position a ou p et R^ représentant un atome d'hydrogène, un radt-20 cal acyle, un radical alkyle ou le radical tétrahydro- pyrannyle ) ou le groupe C = 0, ce dernier pouvant également se trouver à l'état cétalisé. Ç^' *.* et Cg désignent chacun une liaison carbone-carbone saturée ou, mais pas simultanément, insaturée, 25 V~~—Cg représente lé groupement -Ç^-CgfK^ , le groupement Ç^H-CgH^ (-OR1^ ayant. la même signification que -OR^) ■ ^ ' .■ ou -C7=C8^ , et Z . représente le groupement. (-0R,. ayant là confi- 30 X0R5 5 guration a ou là configuration b et Rc désignant ' • • . v > l'hydrogène ou un radical acyle) ou le groupe C=0, et dans laquelle l'atome d'hydrogène en 5, s'il y en a un, peut . avoir la configuration a ou g. .... . ■ : ■ , , 69 10487 3 2007406 Comme groupes alkyles préférés contenus dans les composés de "l'invention, qu'il s'agisse de ceux qui sont liés à un atome de - carbone, à un atome df oxygène ou à un atome d'azote, on. mentionnera plus particulièrement des. groupes alkyles inférieurs, 5 par exemple les groupes méthyle, éthyle et propyle, ou des restes alkyles substitués de la manière habituelle, comme.par exemple le reste benzyle. . • . ... . .. = Lorsque le radical alkyle fait partie d'un reste d'éther, il peut être interrompu par des atomes dîoxygène supplémentaires. 10 Les groupes -O-Œi^-O-GH^ et -O-C^H^-CX-CH^ sont des exemples de groupes éthers préférés de ce genre. Comme restes. R-j appropriés on citera en outre, à titre d'exemples, les restes isopropyle, ter-tio-butyle, propényle, iso-propényle, méthallyle, vinyle, allyle et éthynyle, 15 Les groupes acyles que contiennent les composés de l'invention dérivent des acides carboxyliques ordinairement utilisés, dans la chimie des stéroïdes, pour les estérifioations des groupes hydroxyliques libres. Ces acides peuvent être linéaires ou ramifiés, être saturés ou non et comporter un ou 20 plusieurs groupes acides. On donne la préférence auxrestes acyles qui dérivent d'acides carboxyliques contenant de 1 a 11 atomes de carbone. On citera par exemple, comme acides carboxyliques, l'acide foimique, l'acide acétique, l'acide propionique, l*acide caproïque, l'acide oenanthique, l'acide undécylique, l'acide 25 chloracétique, l'acide hydroxy-acétique, l'acide amino- acétique, l'acide diéthyl-acétique,lracide triméthyl-acétique, l'acide tertiobutyl-acétique, l'acide cyciopentyl-propionique, l'acide cyclohexyl-acétique, l'acide phényl-acétique, l'acide benzoique et l'acide succinique. 30 Les composés de l'invention ont de précieuses proprié tés pharmacologiques. Ils exercent un effet hypotenseur et diurétique, ils ont une action inotrope positive et myotrope, ils stimulent l'irrigation coronarienne et augmentent le débit-minute du coeur. 35 Les principales indications thérapeutiques du médi cament de l'invention, c'est-à-dire du médicament renfermant les composés stéroïdiques définis ci-dessus, sont les insuffisances cardiaques. Ce médicament pourra être administré par 69 10487 4 2007406 la voie parentérale, de préférence par injection, sous-cutanée, ou encore par la voie orale, par exemple sous foime de comprimés, de dragées, de capsules ou d'émulsions. • ... . Pour. préparer, conformément à-l'invention, les composés 5 de fpimule I on fait réagir un composé répondant à la formule partielle II Œ2~CH2.0T C16—Y ; (II) 10 w C8 P dans -laquelle-C^« R1 , X Y et W ont les signifi cations indiquées ci-dessus, T désigne un atome d'hydro-15 gène, un radical acyle, un groupe acide sulfonique bu le reste tétrahydropyramyle, C„....^ ou représente une liaison carbone-carbone insaturée et, lorsque Cg.... .... représente des liaisons carbone-carbone saturées, P désigne un groupe hydroxylique 20 ayant la configuration c ou 0, dans un solvant organique et en présence de réactifë cyclisants, à une température allant approximativement de la température ambiante au point d'ébullition du solvant, de manière à créer un cycle 13*14-f_7hexahydro-1.4-oxazépiniquej puis, s1 il y a 25 lieu ,et facultativement, on hydrolyse de manière connue les groupes oxo ou les groupes hydroxylique s qui se trouvent à l'état de dérivés fonctionnels, on estérifie ou éthé-rifle lés groupés hydroxyliques libres ou on les oxyde en groupes oxo, on réduit les groupes oxo ou les doubles liaisons carbone-carbone, on fixe 30 une molécule Rq-QH sur une double liaison /^, on introduit la /\1 ô double liaison lorsque désigne une liaison - saturée, on époxyde ^des doubles liaisons, on introduit un atome ' ■ dlhalogène, de! préférence de chlore ou de brome, en position 9a et/ou on transforme le produit primaire efl: soft sel d'aiiimonium. 35 La réaction de cvclisation sur laquelle repose le pro cédé de l'invention^ au cours de laquelle un stéroxde de départ appartenant à la série du prêgnane est transformé en une 69 10487 5 2007406 /~t3..14-f_JhexahydrQ-1,4-oxazépine correspondante, est une réaction d'un type nouveau. Pour que cette réaction se fasse bien, c1est-à-dire pour que le cycle se ferme sélectivement au niveau du Carbone 14, 5 il est nécessaire dractiver de façon convenable lratome de carbone C-j^. Cette activation du carbone C^ peut se faire dé diverses façons et elle influe beaucoup sur le choix"des réactifs cyclisants. Pour un stéroi'de de départ donné,, la meilleure méthode, aussi et surtout en ce qui concerne le réactif cycli-10 sant le mieux adapté, est fonction des substituants que contient la molécule. On peut déterminer éventuellement les conditions les plus appropriées par des essais prélables très simples, que connaît bien le chimiste de laboratoire pour des réactions de cyclisation. 15 Lorsque le stéroi'de de départ contient une double liaison carbone-carbone en C„.... C,^ ou en C^ .. .. C^-g la réaction de cyclisation conforme à 1finvention est effectuée dans les conditions ordinairement appliquées pour les réactions d'addition nucléophiles. Lorsqu'il y a une double liaison 20 14(15) -j_e corps de départ, l'atome de carhone C^ est activé par une double liaison supplémentaire ou, mieux, par la présence simultanée d'un groupement ^-20-oxo. Lorsque le corps de départ contient une double liaison Cg« >..C^ , llactivation de l'atome de carbone C^ est avantageusement 25 réalisée par la présence simultanée d'un groupe oxo en 7. Le carbone C^ des stéroi'de s de départ insaturés enpeut cependant être activé également par la présence^ en position 7, d'un atome de brome ou d'un radical acyloxy,: par exemple d'un radical acétoxy. Lorsque lo corps de départ comporte une chaîne 30 saturée Cg... .C^ .. c'est par la nature du symbole P, qui, dans ce cas, est un groupe hydroxylique, de préférence libre ou encore estérifié,. que l'atome de carbone est activé » Pour réaliser la cyclisation souhaitée on fait alors agir des-agents déshydratants sur le stéroi'de de départ. . - - 35 On donne ci-dessous la description de quelques, formes d'exécution intéressantes du procédé de 1®invention, permettant de préparer les composés répondant à- la formule générale 1. 69 10487 6 2007406 a) on fait réagir un dérivé du prégnane répondant à la formule XII • - : ... (III) dans laquelle R^ et Vf ont les significations précédemment don-10 nées, T représente un atome d*hydrogène, un radical acyle ou un groupe acide suifonique et Y"1 désigne l'hydrogène ou un radical alkyle,. de préférence à bas poids moléculaire, en présence d'un solvant organique et d'une base, à une température pouvant aller d'environ Ojusqu - au point d5 ébullition du sol— Î5 vant mis en jeu. b) On cyclise un dérivé du prêgriane répandant à la formule IV 20 (IV) ¥ 25 dans laquelle , T, X et Y ont les significations indiquées ci-dessus et W1 représente le radical stéroi'dique souhaité qui correspond à W, dans un solvant organique et en présence d'une base, à une température comprise entre 0°, de préférence à peu près à la température ambiante, et le point d'ébullitiort du solvant mis en jeu. - " ' 69 10487 7 2007406 c) On fait réagir un dérivé du prégnane répondant à la for-mule V (V) 10 dans laquelle et W ont les significations indiquées ci-dessusj T' désigne un atome d'hydrogène ou un groupe acide suifonique et le groupe hydroxylique en 14.a la configuration et ou p, en présence d'un solvant et à une température comprise entre 0°, de préférence à peu près la température ambiante, et le point 15 d'ébullition du solvant mis en jeu, avec un agent déshydratant, d) On cyclise un dérivé du prégnane répondant à la formule VI 20 (VI) dans laquelle Rj et W ont les significations indiquées ci-25 dessus, X1 représente un groupe oxo cétalisé ou le groupe "v et E représente un atome de brome ou un radical acyloxy, .. °R2 ... • de préférence un radical acétoxy, dans un solvant, et--en présence 30 d'une base appropriée, à une température comprise entre environ 0° et environ 70°. Après avoir effectué l'une ou l'autre de ces réactions on peut, s'il y a lieu, et cela de manière connue, hydrolyser des groupes oxo ou hydroxyliques se trouvant à l'état de dérivés 69 10487 8 2007406 fonctionne^ estérifier ou éthérifier des.groupes hydroxyliques libres ou les-oxyder en groupes oxo, réduire des groupes oxo ou des doubles liaisons carbone-carbone, fixer une molécule R-j-QH sur une double liaison , introduire une double liaison 5 û16 lorsque (^^....C^ représente une liaison saturée, époxyder des doubles liaisons, introduire en.position 9 un atome drhalogène., de préférence de chlore ou de brome, et/ou transformer le produit primaire en son sel d'ammonium. ; Dans la variante a) on dissout le stéroi'de de départ, 10 dont le.groupe hydroxylique de la chaîne latérale en 13 se trouve à l'état libre ou sous forme estérifiée, par exemple sous la forme du groupe acétoxy, dans un solvant organique, qui peut etre à réaction neutre ou à réaction basique. Comme solvants à réaction neutre on utilisera de préférence le dioxanne, 15 le tétrahydrofuranne, le butanol tertiaire, l'éther diéthylique, le diméthyl—suifoxyde, le diméthylformamide, etc... Si l'on utilise des solvants basiques, tels que la pyridine, la pipé-ridine, la lutidine, la collidine, la triéthylamine, etc..., ceux-ci peuvent servir aussi bien de solvants que de bases. 20 Comme bases on peut envisager toutes celles que le spécialiste utilise ordinairement pour réaliser une addition nucléophile. On citera par exemple des hydroxydes alcalins, des carbonates alcalins et des hydrogéno-carbonates alcalins, notamment 1fhydroxyde de sodium, le carbonate de sodium et l'hydrogéno-25 carbonate de sodium* qui sont ajoutés au mélange réactionnel à lTétat pulvérisé ou sous forme dissoute, Comme réactifs organiques basiques on utilise surtout les bases qui ont été citées plus haut. On peut tout aussi bien faire appel aux sels, de préférence aux sels alcalins, d'alcools à chaîne ramifiée, 30 par exemple au tertio-butylate de potassium. La réaction peut être effectuée à environ 0° ou encore a température élevée, par exemple à la température d'ébullition du solvant mis en jeu. Il est préférable d'opérer entre environ 30 et SO°. Afin de déterminer avec précision la fin de la réaction,on en suit le 35 déroulement par analyse, avantageusement par chromatograpftie sur touché mince.- . . r • ' ' •? : . La- cyclisation ..-suivant la variants ,b;) .se fait de la -•.-•..jmahièxe qui- a été décrite ïfi-îderssXis pour*: laVEteiante - a) - . Pour la .variante, le; rgroupe;-.Hydroxylique "de :ia: "chaîne 69 10487 9 2007406 latérale en 13 peut se trouver sous forme libre ou sous forme estérifiée, et dans ce dernier cas, la composante acide de l'ester peut être un acide suifonique. On dissaut le corps de départ dans un solvant organique, par exemple dans le benzène, 5 le toluène, un hydrocarbure halogène, tel que le chlorure d'é-thylène, le chlorure- de méthylène, le tétrachlorure de carbone, le chloroforme, e te ►..jet en fait agir sur ce corps, ainsi que cela est connu, un agent déshydratant, lequel sera par exemple le chlorure de thionyle^ 1fo-xy-chlorure de phosphore-, l'acide 10 perchlorique, Iracide sulfurique concentré ou l'acide chlorhy-drique, pendant une durée assez longue, à la température ambiante ou à température élevée, par exemple à une "température pouvant aller jusqu'au point d1ébullition du solvant. Une forme de réalisation préférée consiste à faire agir un chlorure dla-15 cide suifonique, par exemple le chlorure de l'acide p-toluène-sulfonique, sur le diol dissous dans une base organique, par exemple dans la pyridine, la collidine, la pipéridi-ne ou la tri-éthylamine. Dans ces conditions, la cyclisation se fait dès la température ambiante. 20 Dans la variante d), qui permet également de préparer les composés de l'invention, les conditions opératoires les plus favorables dépendent de la nature du substituant porté par l'atome de carbone C^. Lorsque le substituant E est un atome de brome, la cyclisation basique conforme à l'invention 25 se fait bien dans des conditions très douces. Une forme d'exécution appréciée consiste par exemple a faire agir sur le-corps de départ, dans des cétones aliphatiques inférieures, de préférence l' acétone, la méthyl-éthyl-cétone ou la diéthyl-cé"fcone, un composé de l'argent à réaction basique, entre autres l'oxyde 30 d'argent et le carbonate d'argent, à une température pouvant aller approximativement de la température ambiante jusqu'à 40°. En revanche, si le substituant E est un reste acyloxy, par exemple un reste acétoxy, on utilise de préférence, pour "la réaction de cyclisation, le tertio-butylate- de potassium dans 35 le diméthyl-sulfoxyde, le diméthylformamide ? le tertio-butanol, etc• » • Toutes les réactions de cyclisation & d. conformes a l'invention peuvent aussi, en principe, être effectuées en présence de 1'oxygène de l'air. Si l'on veut éviter autant que 40 possible les réactions secondaires-, il vaut mieux cependant 69 10487 .10 2007406 effectuer toutes les réactions à l'abri.de 1* oxygène de 1'air et, de préférence, .sous un gaz protecteur, par exemple sous azote ou sous argon. Les réactions qui font suite2 si on le désire,- à la 5 réaction de cyclisation sont effectuées par des méthodes connues. Si l'on a dû, parce que cela était nécessaire ou avan-. tageux, protéger intermédiairement, avant la réaction de cyclisation, un groupe oxo présent dans- le corps, de départ, par exemple le groupe oxo en 3 ou en 20, ce qui se fait par ëxeîttple, 10 de préférence, par cétalisation au moyen de 11éthylène-glycol, : on élimine le groupe protecteur par hydrolyse acide, par exemple dans l'acétone ou dans le méthanol en présence de petites quantités d'un acide, tel que l'acide sulfurique, l'acide chlorhy— drique, l'acide p-toluène-suifonique ou l'acide oxalique. 15 La réduction de doubles liaisons carbone-carbone, par exemple d'une double liaison s Ù° ou A' °? ou d'un groupe oxo, par exemple du groupe oxo en 3 ou en 2Q3 se fait de préférence par hydrogénation catalytiquej, en présence de catalyseurs à base de métaux nobles, par exemple do catalyseurs à base de platine 20 ou do palladium, lesquels peuvent être déposés sur les supports habituels, comme par exemple PtO^ ou Pd sur charbon ou encore Fd sur CaQQg» La réduction d'un groupe oxo peut.cependant sè faire tout aussi bien au moyen d'hydrure de métaux, par exemple du borohydrure de sodium ou ûu tétrahydruro-aluminate de lithium. 25 L1introduction ultérieure d'une double liaison carbone- carbone se fait également par des méthodes bien connues du chimiste. Pour cela on préfère une méthode chimique, par exemple la bromation suivie d'une désbydrohalogénation, mais on peut aussi avoir recours à des méthodes microbiologiques. C'est ainsi 30 qu'on introduit une double liaison^6 en b roman t d'abord en position 17g, par exemple au moyen du bromure cuivrique à température élevée, puis en éliminant une molécule d1acide bromhy-drique de manière connues avantagousoment au moyen, de carbonate de lithium et de bromure de lithium dans du diméthylformamide. 35 Si l'on souhaite que le produit final contienne un groupe hydroxylique éthérifié «rt position 16y on- peut introduire ce groupe s «ne fofs .'la cyclisation effe^ tuée, err fixant urj alcool^ par ôxerople le jaétfïanél ou l*éihartalt sur:la- double liaison ^...eela âe e&nrm&« ft cette fin*, on 69 10487 n 2007406 chauffe le composé , par exemple dans l'alcool correspondant, qui peut être le méthànol ou l'éthanol, de préférence en présence de carbonate de potassium, pendant environ i à 5 heures a 40°. Par ailleurs, si la position 16 est occupée à l'origine 5 par un groupe hydroxylique, par un groupe acyloxy, par exemple acétoxy,ou par un groupe alcoxy, par exemple le groupe méthoxy, on peut, afin d'introduire la double liaison A*^, éliminer a nouveau ce groupe eh chauffant à reflux le composé substitué correspondant, par exemple dans du dioxanne aqueux et éri pré-10 sence d'un alcali, qui est, de préférence, N.aCH. L'introduction ultérieure d'un groupe alkyle, de préférence à bas poids moléculaire, comme par exemple le groupe méthyle, se fait également par des méthodes connues. Si l'on veut par exemple l'introduire en position 16 on fera par exem- A1 ^ 15 pie agir sur le groupements 20-oxo présent dans la molécule, de façon connue, un halogénure d'alkyl-magnésium, par exemple un halogénure de méthyl-magnésium, en présence de chlorure cuivreux. L'hydrolyse de groupes hydroxyliques modifiés, que l'on 20 peut avoir à effectuer par la suite et qui revient à une saponification de groupes acyloxy ou a une coupure de radicaux ëthers, par exemple à l'élimination d'un reste tétrahydro-pyrannyle, ainsi que l'estérification ou l'éthérification de groupes hydroxyliques libres se font également par les méthodes cou-25 ramment appliquées dans la chimie des stéroïdes. Si les produits finals ou les corps de départ doivent contenir un noyau époxydique, par exemple en position 9.11 ou en position 16,17, on introduit ce noyau par les méthodes connues et ordinairement appliquées à cette fin dans la chimie des 30 composés stéroïdiques. On mentionnera ici l'action de peracides ou de peroxydes sur des doubles liaisons correspondantes, par exemple sur la double liaison £901) ou A16. Le groupe époxy en 16.17, qui est introduit par exemple par l'action d'un peroxyde sur la double liaison convient aussi comme groupe protecteur pour cette double liaison 35 car il peut être facilement éliminé à nouveaCf et régénérer a1 ainsi la double liaison A , par exemple au moyën de sels "de , .chrome-Il, de- préférence du chlo-ruire de chrome-II dans l'acide 'ac-ét'isqae à; la-température ëmbia:n:te. fie pïus", té- groupé êpojÉy'en 1^17 convient bien pour l'introduction ultérieure d'un groupe hydroxy- 69 10487 12 2007406 lique en t6a: pour cela on fait, por exemple, xéagir 1'époxyde en 16.17 avec des sels de chrome-Il, de préférence avec l1acétate de chrome—Il dans 1'acide acétique, à la température ambiante". ' - -• - . 5 • Les groupes époxy se prêtent également très bien à l'introduction ultérieure d'un atome d'halogène. C'est ainsi qu'on obtient, par exemple à partir d'époxydes en 9.11, par traitement avec des acides minéraux, tels que l'acide chlorhy-drique ou l'acide fluôrhydrique, de manière connue, les compo-10 ses H—hydroxy—9a-halogénés correspondants. Si le produit qu'on cherche à obtenir doit être un composé bromé ou chloré en position 11 p.9a on l'obtient à partir du composé correspondant insaturé en 9.(11), en faisant agir sur la double liaison de façon connue, par 15 exemple'un acyllmide, tel que le N-bromo succinimide ou le N-ch oro succinimide, ou ûn acylamidc, tel que le N-bromo-acétamide ou le N-chloro-acétamide, par exemple dans l'acétone, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne. Si les bases libres obtenues comme produits primaires 20 doivent être transformées en-leurs sels, cela se fait également par les méthodes couramment appliquées à cette fin. Il est recommandé de dissoudre la base dans un solvant organique, par exemple l'éther diéthylique,l'éther di-isopropylique ou le tétrahydrofuranne ou encore des mélanges de ces solvants, et 25 de la traiter par l'acide voulu, par exemple en faisant passer un courant de gaz chlorhydrique » Comme sels appropriés on citera en outre, les perchlorates et les sulfates, également les gluco-nates et les citrates ainsi que les sels formés avec d'autres acides organiques» tels, que l'acide acétique, l'acide succinique 30 l'acide benzoïque, l'acide salicylique et des acides sulfoniques entre autres l'acide méthane-suifonique et"l'acide p-toluène-sulfonique. • Par "sels" on entend également, dans le présent mémoire les sels d'ammonium quaternaires. Ceux-ci s'obtiennent égale-35 mc-rit dé manière connue, par exemple par réaction de la base • libre correspondante avec un halogénure. d'alkyle;, de. préférence .à température élevée.,.: enprésence -d '.un ,alcoo.l; jouant:: le rôle de solvant. Naturellement, la salification .cherchée peut aussi se'faire à jt'aide 'dv' échahgfiuxs, d.'ions, baisiques, de la 40 manière habituelle. , • 69 10487 2007406 Les stéroïdes. de départ de formule générale II, dont on se sert pour préparer les nouveaux composés- de formule Iy n'ont encore jamais été décrits5 eux non plus. On peut les préparer par exemple en remplaçant l'un des atomes d'hydrogène du 5 groupe méthyle occupant la position 13 dans un. stéroi'de correspondant dont l'ensemble dos noyaux A, B et C correspond au substituant W de la formule It en appliquant les méthodes bien connues pour cela, par un radical p-hydrGxyéthyl-amino ou un i • radical N-alkyl-p-hydroxyéthyl-amino (le groupe alkyle porté par 10 l'azote correspond au substituant contenu dans la formule I). Quelle est, parmi ces méthodes, celle qui convient le mieux pour la préparation d'un corps de départ déterminé répondant à la formule générale II > Pour répondre à cette question, il faut avant tout savoir si la cyclisation conforme a l'invention 15 doit être effectuée sur un stéroi'de de départ contenant une double liaison t une double liaison ou un groupe hydroxylique en 14 et de quelle manière est activé le carbone C.qui participe directement à la cyclisation. Les composés cités ci-dessous conviennent particuliè-20 rement bien comme corps do départ de formule générale II : A. la 3p-acétoxY-18-(méthyl-2l-aeétoxyéthyl-amino^A *~^-pré-gnadiène-20-one, la 3 B-acétoxy-18- (méthyl-2' ~acé toxyl thyl~a»aina)^ prégnafcriène-20-one; 25 B. la 3ct. Ha-diaeétoxy-tS-^éthyl^'-acétoxyéthyl-aminoî'-Sp-Zy'^. ^-pxégnadièno-20-one ; C. la 36,20a (et 20p)-dihydroxy-18-(2 '-hyd^oxyéthyl-amina)-5G:- £-^ ^-prégnène-7-one ? D. la 20a (et 208}-hydroxy-18-(méthyl- 2'-hydroxyéthyl-amino}-5p-30 -prégnène—3.7-dIone, la 20a (et 208)-(2r.2'.2'-trichIoréthyI-carbonyIoxy)—18-(2*»2'.2'-trichloréthoxy-carbonyloxyéthyl" 2I.2'.2'-trichloréthoxy-carbonyl-amino)-5^- ^-prégnène-3.7- dione \ 35 E« la î4-hydroxy-3a-acétoxy-18-(méthyl-2.'-hydroxyéthy 1-amino)-5g..14p-prégnane-20-ona ; F. la 14-frydroxy-î8-(mêthyl-2'-hydro3cyéthyl-amino)— £§-prégnène-3.20-dione ; G» la 18-(méthyl-21—acétoxyéthyi-amino}-^*?""pxégnadièrte-3.20~ 40 dione et . 69 10487 2007406 le 7-bromQ-3.20^bîs-éthyIène-diaxy-18-(iïiéthyl-2t-hYdrdxy-éthylamino)-A8^4^-prégnène ; H »le 3.20-bis-éthylène~di oxy-7-a eétoxy-18-(méthyl-21-hydroxy— éthylamino}-ÙP ^ ^^ -prégnène. 5 Pour mieux faire comprendre comment les corps de dé part peuvent ôtre préparés on va décrire ci-dessous la préparation dss composés cités sous A à H. A» La réaction ôu 5e-acétoxy-^-prégnène-20-ol avec le chlo rure de nifcrosyle dans la pyridine fournit l'ester nitreux en 20 10 que l'on convertit par voie photochimiQue en oxime en î8. Par réduction de l*oxime avec de 1'hydrogène en présence d'un catalyseur constitué do nickel de Ran-sy, réaction avec Iracétate de p-chlorethyle? puis réaction avec le foxmaldéhyde et l'acide foxmique on obtient I1aminé tertiaire qui, oxydée par 15 CrCLj dans la pyriëine'y fournit la cétono en 20 saturée. cr- Une broiia-tion avec CuBr^ clans du méthanol conduit à la 17-brcnio-20>-cëtone, do. laquelle on enlève aussitôt, sans lrisoloxs une mole d'acide broEàiydriiquePar - purification chroma tographique sur gel de silice, on obtient la 3^-acétoxy-2D 18- (méthyl-21 -ace toxyé thyl-arsin© ) -A"1 * ^ ^«-prégnadiène—20-one. À une solution- de 9242 g (20 ïïsilîimoles) de 3p-acé-toxy-18- (mé thyl--25 —acétoxyé thy 1-araino ) ^ ^-prégnadiène—20- ono dans 400 ml d'éther absolu et 200 ml d'acide acétique glacial on ajoute 15 g d'acétate de potassium. On refroidit le 25 mélange à environ 2° et, tout en agitant, on y ajoute goutte à goutte en trois heures et demie une solution de 3,24 g (20 millîmoles) de brome dans 150 hiI dracide acétique glacial. L'addition terminée, on continue d'agiter à froid pendant 2 heures, puis on laisse reposer pondant la nuit a la température 30 ambiante® On dilue la solution- réactionnelle avec 1500 ml d'éther c-t 1500 nsl d'eaUr ot on l'alcalinis'e légèrement^ à froid, par addition do carbonate de potassium» ûa lave la couche éthé-rée (feus fois avec une solution, diluée de carbonate de potassium et fois avec de l'eauf on la sèeho sur sulfate de 35 sodium et on 1*évapore a siccît'é sous- pression réduite» On dissout le résidu •&* évapora-tiena "qui a 1 ' aspect d'-ane mousse, ' ' dans 100 ml de tétrachlorure de-' carbcmo, on ajoute ?fO g de N~fefroHO«»suecirîimida et 40 avg da 2s-32î=-eïsa«b-is—isoba-tyronitrile et 'on "chauffe à reflux. pencîa-nt'ano beirre so«s argon»- Après 40 refroidissement d» essore et &n -év&pùTQ le fïlfrat à sicci-té F* BAÙ ORIGINAL 69 10487 2007406 sous pression réduite. On ajoute au résidu 100 ml d'acétone et 12 g d'iodure de sodium et on chauffe à reflux pendant 4 heures, sous argon, tout en agitant. On réduit ensuite le volume à environ 60 ml et, après refroidissement, on ajoute 400 ml de 5 chloroforme. . On lave la phase organique avec une solution diluée de thio-sulfate de sodium jusqu'à ce qu'elle ne renferme plus d'iode, puis on la lave encore deux fois à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé sous pression réduite. On dissout le résidu dans du benzène et on chromato-10 graphie sur 120 g d'Alox (neutre, activité II)• On l'élue d'abord l'acide avec des mélanges d'hexane et de benzène et avec du benzène. La 3p-acétoxy-18—(méthyl-^'-acétoxy-éthyl-amino)-^5* ^-prégnatriène-20-one pure est diluée avec des mélanges de benzène et d'acétate d'éthyle dans des rapports-15 allant de 8:1 à 2:1, 5. On convertit le 3a.11a-diacétoxy-5p-prégnane-20p-ol (voir K. Hensler et al.:Helv*44. 502 (1961)), d'une manière analogue à celle qui a été décrite sous A, en la 3a.11a-diacétoxy-18- (méthyl-2 '-acétoxy-éthy l-amino)-58-Z^ 4*^~pré-20 gnadiène-20-one. C. On réduit la 3f3-acétoxy-5a-^ -prégnène-20-one (voir C.Djerassi et al.: J. org. Chem. 16, 754 (1951)), avec le tri-tertiobutoxy-aluminohydrure de lithium dans le tétrahydrofuranne, en composé hydroxylique en 20, que l'on trans-- ... 25 forme, par intermédiaire du ni tri te en 18, en l'oxime enl8 correspondant. Par réduction de 1'oxime en âmine, puis réaction avec l'éthylène-chlorhydrine et saponification de l'acétate en 3 on obtient le 18-(2I-hydroxy-éthyl-amino)-5a-A -prégène-3p.20a (et 20p)-diol. 30 On agite à 15° pendant 12 heures une solution de 11,31 g (30 moles) de 18-(2'-hydroxy-éthyl-cmino)— 5a-A^-prégnène-3p.20a (et 20j3)-diol dans 45 ml de pyridine avec un excès de chlorure de 2'.2'.2'-trichloréthoxy-carbonyle (Aldrich). On introduit le mélange réactiohnel, sous vive 35 agitation, dans 600 ml d'eau glacée. On sépare le pré.cipité par essorage, on le lave,à l'eau, ,on le sèche et on-l'introduit dans 360 ml d'un'Hiélange dans ,1e rapport 1;2... _dî.acide acétique glacial et de tétrachlorure de carbone. On ajoute au mélange, » à 0°, : en--30, minutes, tout en agitant,, 26.0,.ml..(l'une 69 10487 2007406 solution de chromate de tertio'outhyle, solutioh qui" a' été fraîchement préparée à partir de 75 ml de tertiobutanol, , 225 ml...de tétrachlorure de carbone et 40 g d1 anhydride' chro-mique* On-agite le. mélange réactionnel pendant 6 heures à 0°, 5 puis pendant 24 heures à la température ambiante. On dilue le mélange réactionnel avec du tétrachlorure' de carbone et' on le. .lave, huit fois à l'eau. Après séchage sur sulfate' de magnésium on l'évaporé sous pression réduite. On dissout le résidu huileux dans une petite quantité d'un mélange de 10 benzène et d'éther (rapport 10:1) et, pour séparer les produits secondaires polaires, on filtre la solution sur une colonne de 45 g d'Alox (neutre, activité I II)» On dissout dans du benzène le mélange des 7-oxo 35 one (F. Sondheimer-et al.J.Am.Chem.Soc. 75y. 5932 (1953)) avec l'racétate d>' isopropénylepuis en saponifiant avec'" précaution ■ave;cr du .bicarbonate de sodium dans du méthanol on obtient la ■.'20™.acét.axy--.44,* : ^prégnadj.ène--;3»-one5,v dont on élimine la double liaison/^ par hydrogénation avec un catalyseur coristltxié 69 10487 17 2007406 de palladium sur charbon (à tO % de Pd}„ La saponification avec du carbonate de potassium dans-du méthanol aqueux, à reflux, fournit la 20-hydroxy-5(3-^\ -prégnène-3-one, à partir de laquelle on obtient, par réaction 5 avec le chlorure de nitrosyle dans la pyridine, irradiation de l'ester nitreux en 20 formé et réduction par de llhydrogène en présence de nickel de Raney, le dérivé aminé en ÎS« On fait bouillir cette aminé pendant plusieurs heures dans 1*acétone avec du 2-chloro-éthanol, en présence de carbonate de potassiumj 10 et l'on obtient ainsi la 20-hydraxy-î8-(2,-hydroxyéthyl-amino)-50-A7 -prégnène-3-one. On agite pendant 18 heures à la température ambiante la 20a (et 20(3}-hydroxy-18—(2' -hydro xyé thy 1-amino prégnène-3-one dans 45 ml de pyridine avec un excès de chlorure 15 de 2.2.2-trichloréthoxy-carbonyle (Aldrich), On introduit lentement le mélange réactionnel, tout en agitant énergiquement, dans 750 ml d'eau glacée. On sépare le précipité par essorage, on le lave à l'eau et on le lave rapidement avec une petite quantité d'éther absolu très froid. Le produit séché,. c*est-20 à-dire la 20a (et 20p)~(2'.2'»2,-trichloréthyl-carbonyloxy)-18-(2f.2'.2!-trichloréthoxy-carbonyloxyéthyl-2'.2*.2* - tri-chloré thoxy-carbonylamino )-5p-^-prégnène-3-one, peut être oxydée directement à l'aide du chromate de butyle, comme décrit sous C. 25 E. On transforme le 3o:-aeétoxy-5p-prégnane-20p-al (voir K.3. Turner et al.: Am.Soc. 73, 2283 (1951)), d'une manière analogue à celle qui a été décrite sous A, en la 3a-acétoxy— 18- ( mé thy 1-21 -hy clr oxy é t hy 1- amin o )-5(3-/V ^ ^-prégnadiène-20-one. On transforme 800 mg de 3a-aeétoxy—18-(méthyl-2r~ 30 hydroxyéthyl-amino)-5p-^4* ^-prégnadiène-20-one, avec de l'acide m-chloro-perbenzoïque dans du tertio-butanol, en son époxyde en 14.15(3 (spectre ultraviolet î ^ 24g = ^300 dans le méthanol). A partir de cet époxyde on obtientj avec lracide bromhydrique dans le chloroforme, le dérivé 14p-hydroxy-45— 35 bromé (spectre ultraviolet î ^241 = ®0GQ dans le méthanolJ et, par hydrogénation ultérieure dans un mélange de tétrahydrofuranne et de méthanol (1) avec Pd/CaCO^ (à t O % de Pd), en présenco d'acétate de sodium et d'acide acétique,. la Î4— hydrexy-3a—acétoxy-18-(méthyl-2 r-hydroxyéthy1~amino)—5(3,>4{3— 40 prégnane-20-one à l'état de produit brut. 69 10487 '8 2007406 a5 F» On fait réagir le 3«3-éthylène-dioxy-A -prégnène- 2Qp-ol£"voir Cainelle Helv. 44$518(6t27' avec le chlorure de nitrosyle dans la pyridine afin de le transformer en nitrite en 201 que lron transforme par voie photochimique en l1oxime 5 en 18. Après réduction de l'oxime en aminé f puis réaction avec 11éthylène-chlorhydrine et ensuite méthylation à l'azote avec lliodure de méthyle on obtient le 3*3-éthylène—dioxy—18—(méthyl— 2!-hydroxyéthyl-amino}-£S -préçnène-206-ol, dans lequel, après avoir oxydé le groupe hydroxylique en 20 par la méthode d'Oppe-10 nauer. .et avoir coupé 11 acétal en 3 s on introduit le groupe hydroxylique en 14k et en coupant à l'aide de Curvularia lunata. Ori obtient ainsi la 1%-hydroxy-l8-(méthyl-2'-hydroxyéthyl-amlno)-Û'^-prégnèn6--=3-20-dione, G. On déshydrogène le 3 = 3—é'thylène—dioxy—18— (roéthyl—2r— 5 hydroxyéthyI-3mino)-A5-préqnène-208-ol (pour la préparation de ce corps voir le paragraphe F}„ après oxydation du groupe hydroxylique en 20 par la méthode df Oppenauer et décétalisa— tion„ avec la chioranile dans le tertio-butano 1, afin d'obtenir A ^ la 18-(roéthyl-2'-hydroxyéthyl--aniino)-o * -prégnadiène~3..20-20 dione» En faisant réagir ce composé avec l'acétate d'isopro-pényle et en saponifiant ensuite dans des conditions douces on obtient la r8-.(méthyi-2!-scétoxyéthyl~amino)- £ï^®^-pré-gnadiène--=3«20-dione qui, aorès saturation de la db uble liaison A4 par de l'hydrogène et cétalisation avec migration simul-25 tanée de la double liaison ùf en position 8(14)r fournit le 3„2Q~biS"éthylène-dioxy-18-(méthyl~'acétoxyéthyl-amino)-' A^^4)„pr(^gn^ne, On saponifie ce composé avec du bicarbonate de sodium dans du méthanol et on le brome avec le N-brorno-succinimide dans le tétrachlorure de carbone % on obtient 30 ainsi le 7-broHO-3a 20-bis-éthylène-dioxy~18-(méthyl-2s-hydroxy~ éthyl-amino ) ^ ^ éçaène „ Ht On fait réagir la 3„3-éthylène-dioxy-'t8-(méthyl-»■2,— hydroxvéthyl-amino)-Jf\ ~pr égnens-20-one (composé préparé selon F) avec 1'anhydride acétique et la pyridine, puis 35 avec. 1 ' éthylène-glycol et 1 racide. p-toluène-sulfonique, de manière à obtenir le- bis-cétal en 3.20» Après bromation- avec le »!-feroiao.-saccinirtidef déshydrchromâtion par êbullition avec la' coI-Mdine., saturation- catalytiqoe de la double liaison ^ avec .11hydrogène en présence dtun catalyseur constitué 40 ds nickel de ffaney dans un mélarroe d*éth«r et de méthanol. et 69 10487 19 2007406 enfin traitement.par le bioxyde de sélénium dans le benzène en présence d'acide acétique glacial on obtient, ayant effectué une saponification partielle par le bicarbonate de sodium - dans le méthanol, le 3.20-bis-éthylène-dioxy-7-acétoxy-18-5 (méthyl^'-hydroxyéthyl-amino)-^ 4^-prégnène. Les exemples suivants illustrent.la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures y sont exprimées en degrés centigrades. EXEMPLE 1 ■: 10 On dissout 940 mg (2 millimoles). de 3p-acétoxy-18- mé thy 1-2' -acétoxyé thyl-am ino ) - ^4* ^ ,^-prégnatriène-20-one, sous azote, dans 30 ml de dioxanno aqueux et, après avoir ajouté 225 mg d'hydroxyde de potassium pulvérisé, on chauffe à 45 - 55°. On suit la réaction à l'aide de la chromatographie 15 en couche mince (plaques d'Alox ; système d'élution : benzène/ acétate d'éthyle/chloroforme dans la proportion 10:7:1). Pour le traitement complémentaire on ajoute 300 ml de dichloro-méthane à la solution refroidie et on la lave cinq fois à l'eau. Après avoir séché la phase organique sur 20 sulfate de magnésium on la concentre à siccité sous pression réduite, à une température du bain d'environ 30°. On dissout le résidu huileux dans une petite quantité de dichloro-méthane et on fait passer cette solution sur une colonne de 25 g d'alumine (neutre, activité II - III). On lave bien la colonne d'abord A 5 16 25 avec du benzène» La 3(3-hydroxy-N-méthyl-18-nor-14(3-Z\ * -prégnadiéno/. 13.14-|7hexahydro-1.4-oxazépine-20-one pure est éluée avec des mélanges de benzène, d'éther et de chlorure de méthylène. Spectre ultraviolet : £240 ~ 7.800. 30 EXEMPLE 2 : On cyclise comme décrit à l'exemple 1 la 3a.11a-diacétoxy-1 8- (méthyl-2 ' -acétoxyé thyl—amino ) -5 [3- ^-pré- gnadiène-20-one.. On chromatographie le produit de cyclisation brut, comme décrit à l'exemple. .1, sur Alox, puis on le puri-35 fie davantage par l'intermédiaire du perchlorate (éthe.r, acide perchlorique à 70 %t -15°..) . . L'aminé libre s'obtient de la façon suivante : on.introduit le perchlorate (265 mg) dans 15 ml d'.une solution à 5 % .de carbonate de potassium. Après .avoir ajouté 25 ml de•dichloro-méthane;on agite.le mélange 69 10487 20 2007406 à deux phases pendant 2 heures à 0° sous .azote. On sépare ; la phase organique, on la lave deux- fois avec une solution à 1 % do carbonate de potassium, on la sèche sur sulfate de.; sodium et on l'évaporé à sicCité, à. 20°, sous pression réduite! 5 il reste alors, à IJétat pur, la 3o&1 1.a-dihydroxy-N-méthyl-1 8-nor-5(3 • 14(3-* -prégnéno^/13.14-f7hexahydrO'-1 . ^oxazépine*-20-one. Spectre ultraviolet : £241 ~ 7.300. ; EXEMPLE 3 : . 10 A une solution de 782 mg (2 millimoles) de 38.20a (et 20(3)-dihydroxy-l8-(21 -hydroxyéthyl-amino)-;5a-A^ ^^4 -préçpài§-7-one dans 30 ml de tertio'-butanol on ajoute 300 mg d'hydroxyde de potassium pulvérisé et on chauffe à 35° pendant 1 heure trois quarts sous argon. Pour le traitement complémen-15 taire on dilue la solution refroidie avec 400: ml d'un mélange d'éther et de dichloro-méthane (5:1) et on.la lave quatre fois avec une solution à 5$ de chlorure de sodium. La phase organique, après avoir été séchée sur sulfate de magnésium, est évaporée sous pression réduite. On dissout le résidu dans du benzène 20 et, après purification chromatographique sur 20 g d'Alox (neutre, activité III), on obtient la 3p.2Ga(et 20p)-dihydroxy-1 S-nor-5a. 14T;-prégnano/_ 13.14-f7"hexahydro-1 • 4-oxazépine-7~one pure. EXEMPLE 4 : 25 On chauffe à reflux pendant un court moment, sous argon, une solution de 1,173 g (3 millimoles) de 3p.20a (et 20(3)-dihydroxy-18-(21-hydroxyéthyl-amino)-5a-Z^ ^, -prégnène-7-one dans 50 ml d'isopropanol et 15 ml de pipéridine* On continue d'agiter la solution réactionnelle à la-température 30 ambiante pendant la nuit, puis on la verse ' dans une solution à 5 % de chlorure de sodium et on extrait avec un mélange d'éther et de dichloro-méthane dans., le rapport 5:1. Le traitement complémentaire se fait comme à l'exemple 3. On obtient ainsi également le produit indiqué à l'exemple 3. 35 EXEMPLE 5 : • On transforme la'20a(et 20p)-2'.;2',2'-trichloréthyl-•carbonyloxy)-i-1 Ô—£2' .2' .^'-trichloréthoxy-carbonyloxy—étffyl-2'. 2 ' il'-txichloréthoxy-câïbonyl^amino)-Sp«- ù±' • ^ f)-prégnène-3.7-di-one, - de là manière;' décrite à 1 *.exemple 3, en. ^ 69 10487 2007406 la 20a (et 20(3)-hydroxy-18-nor-5(3.14{3-prégnano/7~13.14-f7hexa-hydro-1.4-oxazépine-3,7-di one. EXEMPLE 6 : On dissout la 14-hydroxy-3a-acétoxy—18—(méthyl-2*-5 hydroxyêthyl-amino)-5p.14p-prégnane-20-one dans 5 ml de pyridine absolue, on ajoute t ni de chlorure de méthane-suifonyle et on conserve la solution à la température ambiante pendant 24 heures. On la concentre à siccité sous le vide de la pompe à huile et on chromatographie le résidu sur tOO g d'alumine 10 basique (activité III) avec du chlorure de méthylène. On obtient la Sa-acétoxy-N-méthyl-f8-nor-5p.14f?~prégnano£ 13.14—fj hexahydro-1.4-oxazépine-20 -one sous la forme d'une huile. EXEMPLE 7 î On fait bouillir à reflux pendant 2 heures 432 mg 15 de 3a-acétoxy-N-méthyl-18-nor-5p. 14j3-prégnano£~13.î^-fjhexa- hydro-1.4-oxazépine-20-one avec 446 mg de bromure de cuivre-Cil) dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On précipite le produit réactionnel par de l'eau glacée contenant un peu d^airmoniac, on le reprend par de ltéther, on lave la phase organique avec 20 de l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium. Après évapo-ration du solvant on obtient une huile jaune. On dissout la 17-hromo-3a-acétoxy-N-méthyl-t8-nor-5p. 14fi-prégnano/, 13.14-f7hexahydro-1.4-oxazépine-20-one huileuse dans 10 ml de diméthylformamide et,, après avoir ajouté 25 500 mg de carbonate de lithium et 50Q mg de bromure de lithium, on chauffe à t10° pendant 16 heures sous azote. On précipite la substance par de l'eau glacée, on la reprend par de l'éther» on lave la solution éthérée avec de l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant et chromato-30 graphie sur alumine on obtient la 3a-hydroxy-N-méthyl-f8-nor-5(3 .14(3-Z\ ^ ^-*prégnéno/_ 13.1 A-fJncxahydro-'î. 4-oxazépine-2G-one. Spectre ultraviolet ï £ 240 = S.000. EXEMPLE 8 ï On réduit 100 mg de 3e-hydroxy—N-méthyl-18-nor-35 5(3 .14(3- A^-prégnéno/. "t 3.t4-f/ h c x a hyd r o-1 R4-Gxazépine-20->one, dans 10 ml de méthanol contenant 3 ml d'eau^ par 40 mg de korohydrure de sodium, pendant 30 minutes à la température ambiante. On précipite le produit réactionnel. par de l'eau glacée, on le reprend par de l'éther, on lave la solution 69 10487 22 2007406 éthérée avec de lsc-au et on la sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant on obtient la 3a.20a-dihydroxy-N-méthyl-t 8—nor-5p . 14(3- a'6 -prégnéno^-13-14-f z^iexahydro -1. 4-oxazépine. 5 EXEMPLE 9 î . On dissout 355 mg de 14-hydroxy-î 8-(méthyl-21-hydroxyéthyl-amino}—O -prégnène-3«20-dione dans 20 ml de chlorure dléthylène et, après avoir ajouté Gy2 ml diacide perchlorique à 70 %, on chauffe à reflux pendant î heure. On 10 dilue la solution réactionnelle avec du chlorure de méthylène, on la lave à neutralité avec de iseau, on la sèche sur sulfate de sodium et on 1*évapore sous pression réduite. On obtient ainsi la M-méthyl-18-nor-î4p- £ïj'-prégnéno/_ 13.14-fThexahydro-1«4-oxazépine-3c20-dione sous la forme dfune huile. 15 Spectre ultraviolet : 1 6.100* EXEMPLE tO s On dissout 25G mg de 7-bromo-3.2G-bis-éthylènc-dioxy- /vQ f i4\ 18-(méthyl-2f-hydroxyéthyl-amino)-t_i * ' ' prégnène dans 20 al d'acétone et 1 ml d-leau et,, après avoir ajouté 200 mg d'oxyde 20 d'argent fraîchement préparé, on abandonne le mélange à l'obscurité pendant 12 heures à 40 — 45°. On le filtre pour en éliminer la partie non dissoute et on chasse le solvant du filtrat par aspiration 5 il reste alors une huile que l'on purifie par ïiitration sur gel de silice» On obtient la 3.20-25 bi s-é thy lène-di oxy-i'I-mé thyl~1 S-nor~5(3. f4(3- A7 -prégnéno/fî 3.14—fjF h e xahyo ro-1 » 4-oxaz é pine pure sous la forme d'une huile. La dicétone en 3.20 libre sfobtient par ébullition dans de l'acétone aqueuse en présence de quantités catalytiques d'acide suifurique- à 10 %v 30 EXEMPLE 11 ; A une solution de 390 mg de tertio-butylate de potassium resublimé dans 15 ml de diméthy1suIfoxyde absolu on ajoute en 5 minute s, tout en agitant et en refroidissant, par de la glaco* î,12 g de 3,20-bis-éthyl^ne-dioxy—7-acétoxy-35 1 S-(méthyl-2'~hYdroxyéthyl-ainino}—-prégnène dans 10 ml de diméthylsulf oxyde absolu-. L! addition terminée on continue d'agiter pendant encore 20 minutes tout en se#goidlssan-t par-de la glace,, puis on chauffe à 60° pendant 4 heures. 10487 23 2007406 Après refroidissement on verse le mélange dans 100 ml d'une solution à demi-saturée de chlorure de sodium et on extrait à l'éther. La 3.20-bis-éthylène-dioxy-N-méthyl-18-nor-5a.140- A7 -prégnéno/_ 1 3.1 4-f7"hexahydro-1,4-oxaz épine ainsi obtenue ne présente plus, sur son spectre infrarouge, ni bande -CH- ni bande acétate. Le composé 3.20-dioxo libre s'obtient par ébullition dans de l'acétone aqueuse en présence de quantités cata-lytiques d'acide sulfurique à 10 24 • 69 10487 2007406 REVENDICATIONS , / 1.- Les 18-npr-14p-prégnano/_ t3.14-f7hexahydro-1.4-oxàzépines répondant à la formule partielle I W C1^ ^O c/ U8 Y (I) r dans laquelle ^0 X représente un groupe oxo ou un groupement (le groupe 0r2 -Œl2 ayant la configuration a ou la configuration p et R2 désignant un atome d'hydrogène, un radical acyle, un radical alkyle ou le radical tétrahydropyrannyle), -J5 R^ représente l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle ou alcynyle linéaire ou ramifié ou un radical acyle, ♦« » Cyj représente une liaison carbone-carbone saturée ou non, Y représente l'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe 20 (le symbole Rg désignant l'hydrogène ou un radical acyle ou alkyle) et W représente le radical stéroïdique, lequel peut porter des substituants quelconques sur les noyaux A, B et C, ainsi que leurs sels d'ammonium. 25 2.» Des composés stéroïdiques tels que spécifiés à la revendication 1,caractérisés en ce qu'ils ont les particularités ou les noms chimiques suivants : a) la partie W qui complète la molécule stéroïdique répond à la formule suivante 30 Z"" dans laquelle ' 3s U représente le groupement C (-0R. ayant la confi- \or4 4 guration a ou p et désignant un atome dlhydrogène, 69 10487 25 2007406 un radical acyle, un radical alkyle ou le radical tétra-hydropyrannyle) ou la groupe G=Of ce dernier pouvant également se trouver à lrétat cétalisé» C^. —Cç et C,-. . -Cfi retaéasntHïfc dsevrt uœ liaison saturée ou, nais pas 5 simultanément»une liaison insaturée entre atomes de carbone, y" ' 'Cg représente le groupement -G^-CgH^ , Ir O ORr, (-OR1^ ayant la même signification que r-OR^} ou -C, 10 et /H ' Z représente le groupement C (-ORj- ayant la configu- ration a ou p et désignant l'hydrogène ou un radical acyle) ou le groupe C=0, ^ et dans laquelle l'atome d'hydrogène en 5, s'il y en a uar peut avoir la configuration a ou B* c * / b) La 3p-hydroxy-N~méthyl-T8-nor-14p-A ° -prégna— diéno/^ 13.14-f7hexahydro-1.4-oxazépine-20-one. c) La 3et.f îa-dihydrexy-N-méthy 1-18-nor~5p,t46-/3^^— 20 prégnéno/-^3.14-f7hexahydro-1.4-oxazépine-20-one et son per- chlorate. d) La 3p.20a (et 20p)-dihydroxy-18-nox-5sz. 14p-pré— gnano/. 13.14-fJhe xahydro-1,4-oxazépine-?-one . e) La 20a (et 20p)-hydroxy-1 8-nor-5p. "f 4p-prégnano/f*î3. 25 hexahydro^-1.4-oxazépine-3.7-dione. f) La 3a-acétoxy-N-méthyl-18-nor—5p.f4p-prégnano 13.14-f7"hexahydro-1.4-oxazépine-20-one. g) La 3a- acé toxy-N-mé thy 1- "t 8-no r-5p « 14p-17-bromo-prégnano/f"^. 14-f7"hexahydro-1,4-oxazépine-20-©ne» 30 h) La 3a-hydroxy-N-méthyl-18-nor-5p.14p- pré- gnéno^~13.14-f7"hexahydro-1,4-oxazépine-20-one. . "" i) La 3a.20a-dihydrojîy-N-méthyl-l8-nor-5p.l4p-Z\ ~ prégnéno^ 13.14-f/hexahydro-î.4-oxazépine. 5) La N-méthyl-18~nor-14p~Zj -pragnéno^T"13.14-fJ" 35 hexahydro-1.4-oxaz épine-3.20-cîi one » k) La 3.20-bis-éthylène-dioxy-M—méthyl-18-nor-5p. 14j3-Z\7-prégnéno£ Î3.14—fjhexahydro—1.4~oxazépin&* 1) La 3.20-bis-éthylène-dioxy-M-îïîéthyl-18-nor-5a.14p-A7-prégnéno£ 13.14-f/hexahydro~1,4-oxaaépine» 26 69 10487 2007406 m) La N-mêthyl-T8-noï'-5œ.t4p-£3 -prégnénOj/ 13.1 A—fj hexahydro-1.4-oxazépine-3.20-dione. n) Là N—méthyl-1 8-oar~5{3.146— /V*-préqnéno/"~13.14—fJ hexahydxQ-1.4-oxazépine-3.20-dione. 5 3.- Dgs médicaments doués notamment de propriétés eardiotropes-ç,. médicaments qui x~enferment5 à titre de substances actives » des 18-nor—14a-prégnanOj£~13.14-f7hexahydro-1.4— oxazépines telles que spécifié aux revendications 1 et 2. 4a- Un procédé de préparation des composés stéroïdiques 10 spécifiés a la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule partielle II B, f 2~Œ2°T 15 \ Ç,-2— -V • W 1 P6 dans laquelle C^, Fî^ y X,. Y et W ont ies signi fications données à la revsndicatlcc: t f T désigne un 20 atome d'hydrogène, un radical acyle? an groupe acide suif onique ou le reste tétrahydr&pyrannyle, C8°*ou C1 représente une liaison carbone-carbone insaturée et, lorsque ^Ji£AS- représente des liaisons saturées entre atomes de carbone, P désigne un 25 groaps hydroxylique ayant la configuration a ou p, dans un solvant organique et en présence de réactifs cyclisants, à une température allant ''àpprôximativeaient de la température ambiante au point d®ébullition du solvant, de manière à créer un cycle Î3.14—fThexahydro-1.4-oxazépiniqueypuis, 30 s'il y a lieu, si on le désire et en ayant recours à des méthodes connues, on hydrolyse les groupes oxo ou les groupes hydroxyliques qui se trouvent s lTétat de dérivés fonctionnels, on est&rifie ou ethérifle les groupes hydroxyliques libres ou on les oxyde en groupe oxo, on réduit les groupes oxo ou. les 35 doubles.- liaisons- -entre; a ■\t6 ' Rv-CM s«ï une- double liaison... A > .on- introduit la -double; ^ /\ "i ô- - liaison, o lars-aue. a représente une 1 i ai soir saturée ? 69 10487 27 2007406 10 15 25 on époxyde des doubles liaisons, on introduit un atome d'halogène, de préférence de chlore pu de brome, en position 9g et/ou on transforme le produit primaire en son sel d'ammonium. 5*- Un procédé tel que spécifié à la revendication 4, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé du prégnane répondant à la formule III R1 1^N (III) 20 dans laquelle et W ont les significations"données à la revendication 1, T représente un atome d'hydrogène, un radical acyle ou un groupe acide suifonique et Y» désigne l'hydrogène ou un radical alkyle, de préférence à bas poids moléculaire, en présence d'un solvant organique et d'une base, à une • température pouvant aller d'environ 0° au point d'ébullition du solvant mis en jeu. 6«- On cyclise un dérivé du prégnane.répondant à la formule IV Y (IV) 30 dans laquelle R^, T, X et Y ont les significations données a la revendication 1 et W1 représente' le radical stéroïdique •souhaité qui correspond à W, dans, un solvant organique et en présence d'une base, à une température comprise entre 0° et 69 10487 28 2007406 le point dfébullition du solvant mis en jeu. 7.- On fait réagir avec un agent déshydratant un -dérivé du prégnane répondant à la formule V R, \ '16 (V) 10 dans laquelle et W ont les significations données à la revendication 1, T' désigne un atome d'hydrogène ou un groupe acide suifonique et le groupe hydroxylique en 14 a la confi-15 guration g ou p, en présence d'un solvant et à une température comprise entre environ 0° et le point d1ébullition du solvant mis en jeu. 8.- On cyclise un dérivé du prégnane répondant à la formule VI 20 25 (VI) 30 dans laquelle Rj et W1 ont' les significations indiquées ci-dessus, H X1 représente un groupe oxo cétalisé ou le groupe \ et R2 E représente un atome de brome ou un radical acyloxy, de préférence acétyloxy, dans un solvant, en présence d'une bas^ appropriée et à une température comprise entre 0° et environ 70°. 69 10487 29 2007406 9.- Un procédé tel que spécifié aux revendications 5 à 8j caractérisé en ce que, après avoir effectué la cyclisation, on effectue, ; s'il y a lieu, les réactions suivantes, de façon connue t on hydrolyse des groupes ctxo ou hydroxy-5 liques se trouvant à l'état de dérivés fonctionnels, on estérifie ou éthérifie les groupes hydraxyliques libres ou on les oxyde en groupes oxo2 on réduit les groupes oxo ou des doubles liaisons entre atonies de carbone, on fixe une molécule Ro-0H- sur une double liaison . on introduit une 16 10 double liaison A lorsque Cj représente une liaison saturée, on époxyde des doubles liaisons, on introduit en position 9 un atome d'halogène, de préférence de chlore ou de brome, et/ou en transforme le produit primaire en son sel d'ammonium. 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