FR 2007431 A1 19700109 FR 6911112 A 19690410 1 69 11112 2007431 10 15 20 25 30 la présente invention a pour objet un procédé de stabilisation de certains sulfates d'oestrogènes. Il est connu de préparer un mélange d'oestrogènes associés à partir de l'urine des juments portantes par adsorption et extraction, ledit mélange consistant principalement en sulfates solubles dans l'eau d'un certain nombre d'oestrogènes par exemple .m ; , .... l'oestrone, le 17-ot-oestradiol, l'équiline, l'équilénine et autres. Un tel mélange est principalement utilisé en thérapeutique pour guérir les maladies mentales et corporelles apparaissant à l'occasion du syndrome monopausal. Cependant, ces mélanges n'ont pas toujours la même composition et^ par- conséquent, leur activité varie. Par conséquent, il'est courant de normaliser ces mélanges en ajoutant un ou plusieurs sulfates de métaux alcalifis et dé certains oestrogènes synthétiques, par exemple des sulfates d'oestrone. Il est également possible de remplacer en totalité ié mélange isolé, à partir de l'urine par un mélange de sulfates d'oestrogènes syn-thétiques et de métaux alcalins. De plus, les constituants tels que par exemple les sulfates d'oestrone et de métaux alcalins peuvent également être utilisés individuellement en thérapeutique. Cependant, ils présentent l'inconvénient que les sels de certains oestrogènes et de métaux alcalins ne sont pas stables à l'état sec, mis se décomposent tôt ou tard, en formant le sulfate de métal alcalin et le sulfate d'oestrogène correspondant. Ceci s'applique en particulier aux dérivés apparentés à l'oestrone, l'équiline et l'équilénine. Pour remédier à cette difficulté, on a suggéré d'utiliser certains dérivés du sulfate d'oestrone et de bases ammonium quaternaires ou analogues, par exemple du sulfate d'oestrone et de pipéra-zine à la place des sels de métaux alcalins. Ces derniers dérivés sont en fait plus stables, mais ils présentent l'inconvénient d'être insolubles ou très peu solubles dans l'eau. Cela étant, on a observé que les sulfates de métaux alcalins et d'oestrone, d'équiline et d'équilénine sont stabilisés par addition d'une aminé de formule î Z = H ou 0H ; n = 0 ou 1 ; Ej , R2» % représentant chacun un grou- f dans laquelle 69 11112 ~2~ 2007431; pe alcoylène inférieur tandis que R^ et R^ sont absents si n = 0, et R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe aieoyîé inférieur, et R^ est un atome d'hydrogène si n = 1. . ? la très grande activité stabilisatrice des composés mentionnés' 5 ci-dessus se manifesté entre autres par le fait' qu'un sulfate de sodium et d'oestrone qui a été conservé pendant deux mois à 37 °C est pratiquement totalement décomposé tandis qu'un sulfate de sodium et d'oestrone auquel on ajoute un composé selon l'invention ne se décompose absolument pas après stockage pendant deux mois dans les 10 mêmes conditions. Des exemples particuliers de stabilisants utilisables sont : les tri-hydroxyéthyl-aminométhane, dihydroxyméthyl-méthylaminométhane, . tri-hydroxyméthyl-aminométhane, tri-hydroxy-méthyl-ÏT-méthyl-amino-. méthane, tri-hydroxyéthyl-îT-méthyl-aminométhane, tri-hydroxyméthyl-15 N-éthyl-aminométhane, la diméthanolamine, la tri-éthanolamine et la tri-propanolamine. Parmi les composés facilement disponibles présentant une très grande activité stabilisatrice, on peut citer plus particulièrement le trihydroxyméthyl-aminométhane également appelé 2-amin o-2-hydroxy-20 méthyl-1,3-propanediol et la triéthanolamine. En général on utilise le stabilisant à la dose d'au moins 2 $ en poids en prenant comme base le poids de sulfate d'oestrogène bien que des proportions plus faibles puissent se révéler efficaces pour des produits déterminés. ; 25 De plus, on a.observé que l'activité stabilisatrice des compo sés. selon l'invention peut-être accrue s'ils sont utilisés en présence de certaines substances qui ont une activité nulle ou très faible par elles-mêmes. On; peut citer comme exemples de tels composants le phosphate tricalcique et le lactose. 30 On indique dans les exemples non limitatifs suivants les résul tats de certains essais de stabilité essayés en utilisant ou non les composés aminés selon la présente invention. - EXEMPLE 1 -- TABLEAU 1 - —• Sulfate d'oestrone sulfaté d'équiline Temps 0 7 jours 50 °C 7jours 70 °C 7 jours 50 °C 7 jours 70 °G 100 fo 46 i» 23 ir 49 i> 21 fo 69 11112 - f*TTCÏBATT O afiBBtaxsMflb Sulfate d'oestrone + tris-tri-hydroxyméthyl-aminométhane % de dérivé tris 50 °C 35 jours 43 jours 2 48 * _ 5 93 i> - to - 96 $> 15 - 100 £ 30 — 100 Jé 65 - 100 £ "5" 2007431 - V*™.-RM * - Sulfate d'oestrone associé au phosphate de calcium (1/30) + tris-tri-hydroxyniéthylaminométhane i» de dérivé tris 50 °C 50 jours 110 jours 120 jours 0,5 _ 78 — 2 - 80 i> - 5 — 84 % - 10 97 35 - - 30 99 $> - - 50 100 1° - - 65 - - 94 j> Un essai correspondant de stabilité exécuté avec quelques autres stabilisants selon l'invention, comme, par exemple, le tri-hydroxyéthyl-H-méthyl-aminométhane et la diTnéthanolaïïri.ne ont donné sensiblement les mêmes résultats. 69 11112 - T»TTr.mn a _ 20074 31 Sulfate d'oestrone + triéthanolamine £ 50 ®G 7 jours 14 jours 0,5 96 # 93 $> 5 - 100 £ 100 $> - TABLEfllf *5 -> Sulfate d'équiline + tx3is-tri-îaydr©3^p3éth.jlamino- mêtîaaBS $». de dérivé 5 tris 70 «G 7 joue® H jotirs 35 jours 10 100 JÉ ! 95 * 94 * 15 loo * 96 g 95 * 30 100 £ 100 f> 100 $ 50 tOÔ £ ioo i> 100 ?É 65 100 $> 100 $ 100 i> Les mélanges sontenaat les dérivés amino sokt obtenus en dissolvant les constituants dans le méthanol, cette dissolution étant suivie d'une évaporation du solvant à siccité sous vide. On fait passer le- produit obtenu à travers xm. tami3 approprié, 5 On a obtenu des résultats analogues concernant la stabilité avec un certajLa nombre d'autres stabilisants selon l'invention„ On a également observé que le sulfate d'équilénine peut être parfaitement stabilisé par addition d'une certaine quantité d'au moins un stabilisant selon la présente invention. 69 11112 -5- 2007431 - EJB 7 B H P I 0 A I I_0 H_S 1.- Procédé de stabilisation des sulfates de métaux alcalins et d'oestrone, d'équiline et d'équilénine,' caractérisé en ce qu' on ajoute à un tel composé ou à une préparation sèche contenant au moins un de ces composés un stabilisant de formule ; R ■4 ^ " 02 N (C)n—' R2 ~ oh , dans laquelle 5 X = H ou OH ; n = 0 ou 1 ; Rj, Rg, R^ représentant chacun un groupe alcoylène inférieur, et. dans lequel R^ et R^ n'existent pas si n = 0, et R. est un atome d'hydrogène ou Tin groupe alcoyle inférieur et 4 R^ est un atome d'hydrogène si n = 1. 2.- Procédé selon la. revendication 1, caractérisé en ce que le 10 stabilisant est utilisé dans la proportion d'au moins 2 fo en poids en prenant comme base le poids de sulfate de métal alcalin. 3.- Procédé selon les revendications 1 et 2 caractérisé en ce qu'on utilise comme stabilisant du tri-hydrozyméthyl-aminométhane et/ou de la triéthanolamine. t5 4.- Procédé selon les revendications 1 à 3 caractérisé en ce qu'on ajoute au stabilisant du phosphate tricalcique *et/ou du lactbse. 5.- Unités de dosage pharmaceutique; conditionnées notamment sous forme de comprimés contenant au moins un sulfate de métal al-20 câlin èt d'oestrone, d'équiline èt/ou d'équilénine et au moins un stabilisant selon la formule de la revendication 1. 5 m— Mélange sec stabilisé éonsistaht en, ou comprenant, au moins un sulfate de métal alcalin et d'oestrone, d'équiline et/ou d'équilénine et au moins un stabilisant selon la formule de la re- 25 vendication 1. 7.- Mélange sec stabilisé selon la revendication 6, caractérisé en de que le stabilisant est présent dans une proportion pondérale d ' au moins 2 "/<> en prenant commè base le poids du sulfate de métal alcali.in. : " . ^ ;