FR 2000308 A1 19690905 FR 6900682 A 19690116 69 00682 L'efficacité des glycosides cardiaques est nettement modifiée par la qualité des substituants en position 3. Les substances qui se présentent dans la nature portent #» toutes un ou plusieurs sucres constituant un reste sur le groupe 5 hydroxyle en position 3» On ne trouve que très rarement des aglucones, Il était donc intéressant de préparer des combinaisons qui ne se distinguent des bufadiènolides connus à action cardiaque que par les substituants en position 3 et dans lesquelles soient conservés le cycle lactone non saturé et les groupes hydroxyles 10 14 ^ » La présence de ces groupes est la condition nécessaire pour une action cardiaque sensibles malheureusement les possibilités de réaction sur les bufadièn_olides sont limitées, car les groupes précités sont très sensibles aux réactions chimiques. On trouve décrites dans la littéra-15 turef les éthédifications de systèmes d'alcool allylique dans les stéroïdes (C«W, Shoppe et al. J. Chenu Soc. 1957 3 107)j, l'éther méthylique des combinaisons ^ dans la série des cardénolides ( P. Studer, ïïelv. Chim. Acta £ 1963. On ne trouve toutefois dans la littérature aucune indica.™ . a 20 22 tion sur la préparation du. j5 ? - bufatriènolide ~ 3 " éther. Vis-à-vis des composés connus? 11 in- â/i orv o ^ ; * * -bufatriènolides qui sont éthé-rifiés en position 3 avec un reste du type alcoyle* Suivant une caractéristique de R 4- 20 22 l'invention; les li 5 ? ~bufatriènolides sont caractérisés par ce qu:ils portent en position 3 un reste alcoyle contenant 1 30 à 3 atomes de carbonet un reste hydro:xyalcoyle contenant 2 à 3 atomes de carbone* un reste cycloalcoyle contenant 5 à 6 atomes de carbonef un reste aralcoyle ou un reste oxacycloalcoyle. invention concerne égalassent les Û 4 20 22 * 1 ->bufatriènolides en tant que médicament nouveau^ 35 caractérisés par ce qu'ils ont une action cardiotonique qui permet de lutxer contre les ineuffx L'invention concerne également le A 1 PO ?? procédé pour la préparation de ,U 's 5 ' -bufatrj ènoli de.-jj caractérisé pai ce que l'on met en réaction des 6n 00682 -2~ 2000308 composés hydroxyles appropriés avec les 3- hydroxy- ^ 4,20,22 - bufatriènolides ou leurs dérivés 3-glycosido, éventuellement en présence d'un catalyseur acide, en particulier d'un acide minéral» et on sépare le mélange d'éthers épimères par des 5 procédés habituels. Conformément à 1'invention, h 4- PO 9 0 on a constaté que les û ' ' -bufatriènolides, qui sont éthérifiés en position 3 avec un reste alcoyle, contenant 1 à 3 atomes de carbone, un reste hydroxyle, contenant 2 à 10 3 atomes de carbone, un reste cycloalcoyle, contenant 5 à 6 atomes de carbone, un reste aralcoyle ou un reste oxacyclo-alcoyle, contenant 4 à 5 atomes de carbone, présentent une action sur le coeur et peuvent aussi être utilisés comme produits intermédiaires* 15 les nouveaux & 4S20,22 _ bufatriènolides, qui sont éthérifiés en position 3 avec un reste alcoyle, contenant 1 à 3 atomes de carbone, un reste cycloalcoyles contenant 2 à 3 atomes de carbone, ou un reste aralcoyle, peuvent être fabriqués en mettant en réaction 20 des combinaisons hydroxyles appropriées avec les 3-hydroxy- k A PO PP & " -bufatriènolides ou leurs dérivés 3-glycosido, éventuellement en présence d'un catalyseur acide, en particulier un acide minéral, et en séparant le mélange d'éthers épimères par exemple par voie chromatographique. 25 Les nouvelles combinaisons peuvent par suite être préparées aussi bien à partir des glucosidee qu'à partir des aglucones. Dans tous les cas aussi, même si lson part de combinaisons isomères pures, il se forme 30 un mélange d'éthers épimères, qui doit éventuellement être décomposé en ses différents éléments par chromatographie. Comme combinaisons hydroxyles, on utilise celles du type alcool. Cûmrae combinaisons aliphati-ques, celles qui peuvent entrer en ligne peuvent être 35 par. . exemple, le méthanol, l'éthEJio], l'isopro- 69 C0682 "3" 2000308 panol ou aussi des alcools polyvalents comme la glycérine ou le glycol. On peut aussi assurer la réaction avec des alcools cyelo-aliphatiquesftels que par exemple le cyclopentanol ou le cyelo-hexanol, ou avec des alcools araliphatiques comme l'alcool benay-5 lique. La réaction peut se dérouler dans un large éventail de pEUIl est particulièrement avantageux de l'exécuter en présence d'un catalyseur acide, les acides minéraux,comme l'acide chlorhy-driquer l'acide sulfurique ou 1' acide perchlorique,convenant parti-10 culiàrement bien. On peut aussi exécuter la réaction en présence d'acides de Lewis,tels que le trifluorure de bore, ou en présence d'un sel d'une base organique avec un acide minéral, de chorhydra-te de pyridine, d'échangeurs de cations énergiques,ou d'acides organiques comme l'acide oxalique ou des acides sulfoniques orga-15 niques. Le choix des acides peut varier dans de larges limites. Même le gel de silice agit comme catalyseur» Comme solvant, on utilise en général un excès de la combinaison utilisée pour la formation de l'éther. Pour augmenter la solubilité des composants de la réaction, on peut aussi 20 assurer la substitution dans des solvants inertes, comme par exemple le tétrahydrofurane, l'acétone ou le dioxane. La température de réaction peut être choisie en toute liberté, mais on doit toutefois provoquer la réaction à une température minimum déterminée, afin que la formation de l'éther se fasse avec toute la rapidité 25 nécessaire, et l'on exécutera de préférence la réaction à dea températures de 20 à 12C°C. Le procédé pour la préparation des nouveaux bufatriènolides, éthérifiés en position 3 avec un reste-2-oxacycloalcoyle t est caractérisée par ce que l'on fixe des 3-hydroxy- 2 30 fatriènolides sur un éther Ay -cycloalkényie. 2 Comme éther ^ -cyclo&ikéayle, on utilise le 4»5-di-hydrofurane ou le 5,6~dihydro-4H-pyrane. La réaction est accélérée par des catalyseurs acides, et on utilisera de préférence des acides minéraux comme les acides chlorhycrique ou sulfurique» La 35 fixation du groupe hydroxyle du bufafcriènoiide se fait en position. 2 de l'éther cyeloalkényle. Lors de .la réaction de fixation, il se forme un nouveau centre a'asymétrie* La séparation des quatre formes stéréo-isomères différences que l'on peut envisager est possible par les méthodes connues, par chromatographie par exemple. 40 Ces nouvelles combinaisons sont destinés à ttre 6? 00682 2000308 on utilisées dans la cardiothérapie pour lutter contre les insuffisances cardiaquesa Pour la détermination de l'activité cardio tonique t on a mesure le titre des nouvelles combinaisons sur le cobaye. La détermination a été faite suivant la méthode modifiée de Knaffel-Lenaf J. Pharm. and Bxper* Ther.29* 407 (1926). Substance Titre ;mg/kg , /i 90 10 3 o6-Méthoxy-1 à. fo -hydroxy- ^ r ; s"~ -bufatriènolide g 3S05 3 $ -iiéthoxy-1 4fi -hydroxy- à 2^' 22-bufatriènolide s 0„ 56 3 &£-Ethoxy-14/3 -hydroxy-4 4,20,22-bufatriènolide s 2,76 3U$ ~Ethoxy~1 4fi -hydroxy- L - ^-buf atriènolide s 1,10 14$-Hydroxy- ^r2Ci'22-bufatriènQlide~ 3oC~ ; 15 (23-tétrahydropyranyl)-éther (Forme a) s 2S22 14 jS -Hydroxy- 22-buatriènolide-3/- « (2i-tétrahydropyranyl)-éther (Forme b) g 2,73 3fl£-Méthoxy~1 4 (3, -hydroxy-1 9-oxo- ' 22-bufatriènoli-s de s 0,66 3 ,$> -Méthoxy-1 4^~hydroxy-1 9-oxo- ^ 4* 20 9 . de s 0,50 4. "*0 9 P 1 -Hydroxy- ^ s "" -bufatrienolide-3^-glycéxyléther ; 0,54 25 Le 14 fi -hydroxy- ^4,20,22 „-j3Ufa-j;ri>;nC)ii(ie_3 y3-gly- céryl-éther montre sur le chat un titre de Of165 mg/kg, et une résorPtion de 535». L'invention est décrite à titre non limitatif dans les exemples ci-après » 30 EXEMPLE 1 On. dissout dans 250 vil de méthancl 23 g d'un mélange de 3o6- et de 3$ -1 4 ^-dihydroxy- 2'~-bufatriènolide (9Q% de la forme 3 q(, et 10$ de la forme 3 fa), mélangé' avec 0,25 ml d'acide chlorhydriqus côneeutréet aalaisse reposer pendant 55 minutes à 35 200G, On neutralise ensuite avec de la soude caustique 0,1 N, on. élimine le solvant par distillation et on sépare par chromato gra-phie le résidu sur un kg de gel de silice avec du toluène et un mélange acé-oone-toluène» On obtient les fractions mélangées sui~ y( Pl"^ O 9 va;-tes de 3^-méthoxy~14$-hydroxy +t " 5 ^-bufatriènolide impur, 40 avec'des proport ions variables de 3 /^-méthoxy-l A fi -hydroxy- BAD ORIGINAL 69 00682 2000308 À 4'20'22-bufatriènolide. 1.) 10,6 g (contient moins de 4$ de la forme épimère) 2.) 7,15g (contient 10$ de la forme épimère) 3.) 3,8g (contient 30$ de la forme épimère) 5 La chromatographie de 6 g d'un mélange constitué de 30$ de la forme ,4 et 60$ de la forme oC sur 2 kg de gel de silice avec du chloroforme donne : a) 3,04 g 3 06 -méthozy-14_£) -hydroxy- ^ 4>2 10/o6/d° +62,5 (méthanol) Ext. 355 45 800 b) 1,1 g mélange d'éthers épimères c) 1,6 g 3^ -méthoxy-14-hydroxy- ^4'2(^'22-bufatriènolide P190 à 197°0 (à partir de l'éthanol) 15 ',~êLf + 6 (chloroforme) ; -12 (méthanol) ext. 45 000 355 EXEMPLE 2 On dissout 3 g de proscillaridine dans 100 ail d'étha-nol et 0,"1ml d'acide chlorhydrique concentré, et on laisse reposer 20 4 jours à 20°C. On neutralise ensuite la solution avec de la soude caustique, on ajoute 300 ml d'eau,éb aiextrait deux fois avec chaque fois 100 ml d'éthylester d'acide acétique. La distillation du solvant des extraits organiques réunis donne 1,9 g ie mélange de 3ûù-et de 3^ -éthoxy-14y$ -hydroxy ^ 4'20'22-bufatriènolide. 25 Pour la purification, on dissout 8,8 g du produit de la réaction dans du chloroformeeton sépare par chromatographie sur 800 g de gel de silice avec du chloroforme. On obtient î 1.) 2,86 g 3 30 ^ + 69 (méthanol) Sxtr. 44 400 355 2.) 3,47 g de mélange de combinaisons éthoxy épimères. Par une seconde chromatographie, on obtient une séparation en : a) 872 mg 3o6-éthoxy~14/>-hydroxy - 4,20,22-bufatriènolide 35 contenant peu de forme A " "* ^ A 2-"1 OO b) 1,041 mg 3^-éthoxy-14fi-hydroxy- ^' -bufatriènolide contenant des traces de l'éther épière» c) 730 œg de 3-éthoxy-14$ -hydroxy- ^4'20'^-bufatriènolide pur P 205 à 212°0 (à partir de i'éthylsster de l'acide acétique) 6\ 00682 f- — o - 2000308 on° ~ ^ (méthanol) •— «t. 44 400 355 EXEMPLE 5 On dissout 6,7g>de 5 -et de 3^-14&-dihydroxy- 90 22 5 bufa-fcrièûOlide mixte dans 50 œl d'éthanol^ en mélange avec 0,5 ml d'acide chlorhydrique, on laisse reposer 22 heures à la température ambiante et ensuite on neutralise avec de la soude caustique 0,1 U. La distillation du solvant laisse 6,9 g de 3oC~ _ yt O O et de 3 ^ -éthoxy-14$ -hydroxy - iy' ' -bufatriènolide mixte que 10 l'on sépare par chromatographie, comme il est décrit dans l'exemple 2. EXEMPLE 4 A une solution de 4 g de 3*6-14/ -dihydroxy-^ 4,2Q,22_ku£ai.ri£no^i(ie 10 ml de tétrahydrofurane et 90 15 de cyclohexanol, on ajoute 0,1 ml d'acide chlorhydrique concentré, on chauffe deux hetires à 50° et on neutralise avec de la soude caustique 0,1 N. La distillation du solvant donne un résidu huileux que l'on agite avec de l'éther de pétrole. Après filtration, on obtient 4,4 g de résidu que l'on dissout dans une petite quantité 20 d'éthylester de l'acide acétique. On peut éliminer par filtration 0,14 gie scillaridine insoluble. La solution est soumise à la chromatographie sur gel de silice avec du toluène , à quoi l'on ajoute des quantités croissantes de méthyléthylcétone, On obtient les fractions suivantes : 25 1.) 14 fis -hydroxy- ^s 22 -bufatriènolide- 3 ^-cyclhexyléther F 180 à 183°C (à partir d'éthylester de l'acide acétique/heptsiï3) ^ + 62 (méthanol) « JJ Ext.j~ç. 44 200 2. ) 14fi -hydroxy- & 4,20,22_bufatriènolide-"5 $ -cyclohexyléther 30 F 189 à 191°G (à partir d'éthylester de l'acide acétique/ hexane '"i? D° ~28 (méthano1) Ext* ,c^42 800 EXEMPLE 5 35 A une solution de 4 g de 3 oi-l 4^ -uihydroxy - A 20 4 22-bufatriènolide dans 20 ml de tétrahydrofarane, on ajoute 90 ml de glycérine et 0,1 rcl d'acide chlorhydrique concentré, on agite pendant huit heures à 20°C, laisse reposer le mélange de réaction pendant douze heures et neutralise ensuite avec 40 de la soude caustique 0,1 N» Après que l'on a versé dans 500 isl 6P 00682 - 7 - 2000308 d'eau, on filtre le précipté et reprend par l'éthanol, on sépare par filtration de la scillaridine insoluble (0,14 g) et élimine le solvant de la liqueur mère par distillation. On obtient 4,72 g de résidu,qui donne après chromatographie sur 200 g de gel 5 de silice un produit cristallin qui est constitué de 2/3 de la forme c6et de 1/3 de la forme du14$-hydroxy- ^4,2®'22-bufatriè-nolide-3-glycéryiéther. En renouvelant le traitement par chromatographie, on obtient les produits purs : 10 1. ) 14 jS -hydroxy- £ 4 '22-bufatriènolide -3 ci, -glycéryl éther F 154 à 156° C(à partir de l*éthylester de l'acide acétique/ hexane) ;*ô£»'22 + 52 (méthanol) Ext. 44 200 . 355 a oa pp 15 2.) 14Ji -hydroxy- ^ * ' -bufatrienolide-3-glycéryléther F 180 à 183°C ( à partir de l'éthylester de l'acide acétique) /02/ 2^-2/ û (méthanol) Ext.,,-,- 44 200 EXEMPLE 6 20 A une solution de 2 g de 3 i? -14l-dihydroxy - a pn p? ^ -"bufatriènolide dans 20 ml de tétrahydrofurane et 30 ml glycérine,on ajoute 0,05 ml d'acide chlorhydrique concentré. La réaction se poursuit comme dans l'exemple 5* On obtient lg de mélange des deux éthers épimères que l'on peut séparer par chro-25 matographie. EXEMPLE 7 A une solution de 3 g de 3^-1 A fi -dihydroxy-^ 4,20,22_bufatriènolide dang 20 ^ de 5>g-dihydro-4H-pyrane, on ajoute 0,04 ml d'acide chlorhydrique concentré, on agite 20 heu-30 res à 20°C, neutralise à la soude caustique et sépare les phases. La phase organique dame après séchage et distillation du solvant, un résidu visqueux que l'on mélange avec de 1' hexane.. Le produit de réaction qui a précipité est filtré et çhromatographié, On obtient un mélange de différentes formes stéréoisomères qu'il est 35 possible de séparer par chromatographie répétéer On obtient les combinaisons pures suivantes : 14J& -hydroxy- (\ 4*20122_bufatriènolide - 3oi(2'-tétraiiydropyra-nyl-éther) Forme 1 F 174 à 175°C(à partir d'éthylester de l'acide acétique/ 40 hexane) 69 00682 -s- 2000308 / eZ"' ^ + 116 (méthanol) ■L' pjrme 2 F 147 à 148°C (à partir d'éthylester de l'acide acétique/ hexane) !~tZ / ^ + 35 (méthanol) 5 14)3 -hydroxy- /j\^!,2°!,22-bufatriènolide-3 ,'d2^ + 36 (chloroforme) *""~Ext. 45 800 JO O 10 la forme 2 n'a pas été isolée sous forme pure par chromatographie : par division à contre-courant, on obtient le produit pur F 191 à 192°C / &2 ~ 8°C (chloroforme) EXEMPLE 8 15 On agite à la température ambiante, pendant 3 4. OC\ O O jours, 3g de 3 fi- -dihydroxy- ^ ' ' •-bufatriènolide avec 40 ml de 5,6-dihydro~4H-pyrane et 0,08 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après filtration des produits secondaires insolubles (1»3 g), la préparation est poursuivie comme il est décrit ckn3 20 1!exemple 7» Après chromatographie, on obtient 1 g du mélange d1éther attendujqui donne après recristallisation la forme 1 du 14 jl -hydroxy- fa ^'2® * 22-buf&tr±ènolid.e-3j3 -( 21 -tétrahydropyranyl) -éther, La forme 2 peut être identifiée sur la plaque 25 en couche mince mais n'a pas été isolée. EXEMPLE 9 On dissout 75 g de s c ili iglauco s idine-rhamnosi-de dans 3 1 de méthanol et on mélange avec 3 1 d'acide suifurique à 2$, On chauffe. 40 minutes au bain-mariejnajoute le même volume 30 d'eau glacée et on neutralise ensuite avec de la soude caustique 1 IT» On agite trois fois la solution avec chaque fois 2 1 d'éthylester de l'acide acétique. On obtient après- évaporation 54 g de produit brut, La séparation par chromatographie donne les deux méthyléthers isomères^que l'on purifie comme il est décrit dans 35 l'exemple 1. On obtient : 1 » ) 3 0(,-méthoxy~14Jl -hydroxy-19-oxo- ^ ^ ^ ' 2i"~bufatriènolide F 210°C (éthanol) rr> 20 'w d (méthanol) Ext° ___ 44 500 355 6\ 00682 - 9 - 2000308 2.) 3^-méthoxy-1 4$ -hydroxy-19-oxo- ^ 4'20»22-bufatriènolide F 189 à 193°C 31 • v;+ 42 400 iJjL b « ^r-p- J EXEMPLE 10 On dissout dans 50 ml de méthanol 50 mg de h À. OO O O 3 p -14j^> -dihyd.roxy-10-oxo ^ * ' -bufatriènolide, et, après avoir ajouté 0,01 ml d'acide chlorhydrique 1 K", on laisse reposer 65 heu-10 res à la température ambiante. La poursuite de la préparation de la combinaison méthoxy obtenue se fait comme il est décrit dans 1f exemple 9. EXEMPLE 11 On dissout 2,48 g de e"t àe 3y# -14 1"9*-tri à. PO PP * 15 hydroxy- ^ ' -butatriènolide dans 24 ml d'acide chlorhydrique à 1j» dans le méthanol et on laisse reposer 2 heures à 20°G, Le mélange de réaction est ensuite neutralisé avec de la soude caustique 0,01 N» La distillation du solvant laisse un résidu de 2,5gque l'on dissout dans le chloroforme et que l'on sépare par chromato-20 graphie sur gel de silice avec un solution à 10% d'acétone dans le chloroforme. On obtient les fractions suivantes : 1. ) 3 aS-méthoxy-14/5 -19-dihydroxy- 5 20 '22-bufatriènolide P 179 à 184°C (dans 1'acétone/hexane) /+ 48°C (méthanol) à. PO 2? 25 2.J -méthoxy-14/3 -19-dihydroxy- ^ ' ' -bufatriènolide P 184 à 186 0 (à partir d'acétone) !o£; 25 - S°0 (méthanol) D EXEMPLE 12 On dissout dans 30 ml de tétrahydrofurane 1,00g 30 de mélange de 3 35 Le précipité est ensuite essoré par aspiration, le résidu est lavé avec de 1'éthylester de l'acide acétique et le solvant est éliminé du filtrat par distillation à 30°0 sous vide. Le résidu obtenu est dissous dans 10 ml de chloroforme^puis soumis à la chromatographie dans une colonne de 40 gel de silice ( 140 x 3 cm) avec du chloroforme comme agent 6? 00682 - io - 2000308 d1élutioru On obtient : 3 û^-benzyloxy-14^ -hydroxy- '20 ' 22 -buf atriènolide Valeur R_ = 0>35 dans le chlorofornie/éthylester de l'acide acétique j? = 4/1 5 3^ -benzyloxy-14$ -hydroxy- ^^>20,22 _fc,uf atriènolide Valeur R_, = 0,35 dans le chloroforme/éthylester de l'acide acétique = 4/1 . ' EXEMPLE 13 On dissout dans une petite quantité de chloro-10 forme 135 g du mélange de 3 0^-et de 3y6 -14/$-dihydroxy- 4,20,2é:_ bufatriènolide et de 5 fl>, 14yS -dihydroxy- ^ 4,20,22-bufatriènolide, et on l'introduit dans une colonne contenant 15 kg de gel de silice. La colonne est développée avec un mélange de chloroforme, d'é-thanol et d'acétone. 15 On obtient un mélange 3^-et de 3 â -éthosy-14fi a PO 22 -hydroxy- ' -bufatriènolide que l'on sépare comme il est décrit dans l'exemple 2. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation ci-dessus décrits et à partir des-20 quels on pourra concevoir d'autres formes et d'autres modes de réalisation,sans pour cela sortir du cadre de l'invention. 69 00682 -n - 2000308 REVENDICATIONS 1 °.) Les d 4 f 20 r 22„bufatriènolides sont caractérisés par ce qu'Us sont éthérifiés en position 3 avec un. reste du type alcoyle* 20) Les & 4,20,22_bufatriènolides conformes 5 à la revendication 1 caractérisé par ce qu'ils portent en position 3 un reste alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, un reste hydroxyalcoyle contenant 2 à 3 atomes de carbone, un reste cycloalcoyle contenant 5 à 6 atomes de carbone, un reste aralcoyle ou un reste oxacycloalcoyle.> 10 3°) Les A ^*2®'22-bufatriènolides conformes aux revendications 1 et 2 en tant que médicament nouveau, caractérisé par ce qu'ils ont une action cardiotonique qui permet de lutter contre les insuffisances cardiaques. 4°) Les A 4,20,22_fcTIfatriènolides conformes 15 aux revendications 1 et 2 caractérisés par ce qu'ils possèdent l'une des formules suivantes s 2 -)3 oL -Méthoxy-14 -hydroxy- à ^",2®,22-buf atriènolide 3 -)3^ -Méthoxy-14^ -hydroxy- & ^,2^'22-bufatriènolide 4 -)3 tL -éthoxy-14 -hydroxy- A ^'2®>22-bufatriènolide 20 5 -)3 Ji -éthoxy-14A -hydroxy- A ^'2^'22-bufatriènolide 6 -)3 ai, -Benzyloxy-14 jS -hydroxy- A 2(3,22-buf atriènolide 7 -)3 -Benzyloxy-14-hydroxy- A ^'2^'22-bufatriènolide 8 -)14 4 -Hydroxy- A ^'2^'22-bufatriénolide~3-cyclohéxyléther 9 -)14g4 -Hydroxy- A ^,2®'22-bufatriénolide-3j3 -cyclohéxyléther 25 10 -)14 fi -Hydroxy- A ^,2^'22-bufatriénolide~3 at -glycéryléther 11 -) 14 & -Hydroxy- A ^,2 12 ~) 14 -Hydroxy- A ^?2^'22-bufatriénolide-3 13 -)14$ -Hydroxy- A ^'2^,22-bufatriénolide-3 S -(2t«*tétrahydro-30 pyranyl)-éther 14 -)3 & -Méthoxy~14fi -hydroxy-19-oxo- A ^,2^,22-bufatriènolide 15 -)3 fi ' Iiethoxy~14jâ -hydroxy-19-oxo- A 4520,22_bufatriénolide 16 -)3 -Methoxy-14^ -19-dihydroxy- A ^p 2^,22~-huf atriènolide 17 -)3 /J -Méthoxy-14 -19-dihydroxy- A ^>2®'22-bufatriènolide 35 5°) Procédé pour la préparation de A bufatriènolides conformes aux revendications 1 et 2, procédé caractérisé par ce que l'on met en réaction des composés hydroxyles k A PO PP appropriés avec les 3-hydroxy- ù f -bufatriènolides ou leurs dérivés 3-glycosido, éventuellement en présence d'un catalyseur 40 acide, en particulier d'un acide minéral, et on sépare le mélange 69 00682 dféthers épimères par un des procédés habituels, 6°) Procédé conforme à la revendication caractérisé par ce qu'on sépare les éthers épimères par voie chromato-graphique. 7°) Procédé conforme à la revendication 5, caractérisé par ce que la réaction se déroule dans un solvant organique, de préférence dans un excès de la combinaison hydroxyle mise en oeuvre pour la formation de l'éther. 8°) Procédé pour la préparation de 3-(2'-oxy-A 4- 20 22 cycloalcoxy)- [} f -bufatriènolides, caractérisé par ce que l'on fixe le 3-hydroxy- ^ ^'2(^'22-biifatriènolide sur un & 2-cy-cloalkényléther qui contient dans la chaine 4 ou 5 atomes de carbone.