FR 2013172 A1 19700327 FR 6923771 A 19690711 69 23771 1 2013172 La présente invention se rapporte à" un nouveau procédé de production de dérivés de la quinazoline. Plus particulièrement, l'invention a pour objet un nouveau procédé de production de dérivés de la 2(1H)-quinasolinone ou quinazolone représentés par la formule 5 générale R dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un i^adical. alkyle, alcényle, aralkyle, (C^ ^ alkoxy) alkyle-ou cli(.C^_^ alkyl ) amino alkyle) ; R^, Rg et R^ sont chacun, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle , alkoxy, nitro, . alkylthio, alkylsulfonyle ou trifluorométhyle. Las dérivés de la quinazoline représentés par la formule générale I susindiquée , qui comprennent des composés nouveaux, ont" d'excellentes propriétés pharmacologiques, en particulier en tant qu'agents anti-inflammatoires et analgésiques , et ils sont aussi utiles comme produits intermédiaires pour la préparations.d'autres médicaments. La présente invention propose un procédé nouveau et utile pour la fabrication industrielle de ces composés précieux. Quelques procédés de production de certains de ces dérivés de la 2(1H)-quinazolinone ont été décrits auparavant. Par exemple, il est connu d'obtenir un dérivé de la 2(1H)-quinazolinone en faisant fondre un dérivé de la 2-aminobenzophénone avec l'urée et en alkylant ensuite éventuellement le composé résultant £t.-8. Sulkowski et- S.J. Childress, J. Org. Chern. 27 4424 (1962)3- La Demanderesse a découvert de façon inattendue que, contrairement à ce qui a lieu avec ces procédés, on peut préparer facilement et économiquement, avec des rendements élevés et à l'état de haute pureté, les dérives de la 2( 1 H)-nui.nazolinone de la formule I, en traitant par l'ammoniac un dérivé de trihalogenoacétamidobenzo-phénone de formule BAD ORIGINAL 69 23771 2013172 10 R 1 \ . c R, / R KG OC Ss R X. ■X. X. 3 (II) 15 20 dans -loquelle Xp Xg st X^ sont des atomes d'halogène identiques ou différents ; et R , R^ , Rg et ont les mSmes significations que dans 1:. formule. I. Un tel procédé de conversion d'un dérivé de trihalogénoacé-tani5obenzophénone en un dérivé de quinazolinone n'a jamais encore été ni. décrit ni suggéré dans l'a littérature. Ce procédé nouveau et utile diffère donc considérablement des méthodes connues et représente un perf eetioniier:;ent par rapport à celles-ci. Parmi les composés produits par le nouveau procédé mentionné ci-dessus, les dérivés de quinas o linone représentés par la foi mule générale R 1T .0 25 30 35 (V) dans laquelle R, R^ et R- oniAes significations sus .indiquée s, et par la :'c ule (VI) BAD ORIGINAL 69 23771 2013172 t dans laquelle , Rg et R^ ont les significations susindiquées et R' est un groupe alkoxy) alkyle, sont nouveaux. On a cons taté par dee essais sur les animaux qu'ils ont des effets anti-inflammatoires remarquables en même temps qu'une faible toxicité et 5 ils se sont également révélés utiles comme produits intermédiaires pour la synthèse d'autres dérivés de quinazolinone. A titre d'illustration, la 1-méthyl-4-phényl-6-nitro-2(1 H)-quinazolinone présente une action d'inhibition remarquable dans le cas de l'oedème provoqué par la carraghénine chez le rat et elle inhibe l'oedème à 32,9$ 10 à la dose de 50 mg/kg (par voie orale), à 50,5$ à la dose de 100 mg/kg (par voie orale) et à 60,6$ à la dose de 400 mg/kg (par voie orale), sans que l'on n'observe aucun symptôme de toxicité et sans que l'on puisse détecter d'hémorragie interné par l'examen des matières fécales après une administration par voie orale de 1000 mg/kg chez le rat. 15 L'activité anti-inflammatoire de ce composé est quatre fois supérieure à celle de la 1,2-diphényl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidine (phénylbuta-zone), et les toxicités aiguë", subaiguë et chronique sont très inférieures à celles de la phénylbutazone. Ainsi, un but de la présente invention est de fournir un 20 nouveau procédé pour produire industriellement de tels dérivés de quinazolinone précieux. Un autre but de la présente invention est cfe fournir des' nouveaux dérivés de quinazolinone ayant d'excellents effets anti-inflammatoires. 25 D'autres buts de l'invention apparaîtront dans la description ci-après. Pour réaliser ces buts, la présente invention fournit un procédé de production de dérivés de quinazolinone représentés par la formule I susindiquée, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on 30 traite un dérivé de trihalogénoacétaaidobenzophénone représenté par la formule générale II par l'ammoniac. Les dérivés de trihalogénoacétamidobenzophénone de la formule II, qui sent employés dans la présente invention, sont des composés nouveaux. On peut les préparer, par exemple, en mettant en contact un 35 dérivé correspondant de la 2-aminobenzophénone avec un acide trihalogé- 3AD ORIGINAt 69 23771 4 2013172 r noacétique ou un dérivé réactif d'un tel acide. Pour préparer les dérivés de quinazolinone suivant l'invention, on fait réagir avec 1'ammoniac un dérivé de trihalogénoacétamido-benzophénone représenté par la formule générale susindiquée II, en 5 présence d'un solvant. Dans ce procédé, il est préférable d'employer comme solvant un alcool. Cet alcool peut être choisi par exemple parmi le méthanol, l'éthanol, l'alcool isopropylique, l'alcool butylique tertiaire et similaire. L'ammoniac est utilisé en une quantité-égale ou supérieure 10 à la quantité stoechiométrique et est ajouté au mélange réâctionnel sous forme d'ammoniac gazeux, alcoolique ou liquide. Généralement la réaction se produit à la température ambiante, mais la température peut être supérieure ou inférieure si cela est nécessaire pour le réglage convenable de la réaction. 15 Lorsque R est de l'hydrogène, le dérivé de quinazolinone obtenu par le procédé susindiqué peut aussi exister sous forme.du dérivé correspondant de la 2-hydroxyquinazoline, à cause de la formation du tautomère céto-énolique. Par conséquent, on peut former divers sels à partir du-dérivé de quinazoline en le traitant par des 20 bases convenables. Des exemples de bases sont l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium et similaire. En utilisant le procédé suivant la présente invention, on prépare les dérivés de quinazolinone indiqués ci-après : 25 4-phényl-2(1H-quinazolinone 4-phényl-5-chloro-2 ( 1 b)- quinazolinone 4-phényl-6-chloro-2 ( 1 H)-quinazolinone 4-phényl-7-chloro-2(1H)-quinazolinone 4-phényl-6-bromo-2 ( 1 H)-quinazolinone 30 ■ 4-phényl-6-brorao-2(1 H)-quinazolinone 4-phényl-6-méthyl-2(1 H)-quinazolinone 4-phényl-6-méthoxy-2(1 H)-quinazolinone 4-phényl-6-nitro-2( 1 H)-quinazolinone 4-phényl-6-méthylthio-2(1 H)-quinazolinone 35 4-phényl-6-méthylsulf onyl-2( 1 H)-quinazolinone bad original 69 23771 5 2013172 10 15 20 25 4-phenyl-6-trixluoror:iethyl-2 (1H ) -quinazolinone 4~phdnyl-6-chloro-8~nitro-2(1H)-quinazolinone 4-phenyl-6, S-clichloro-2 ( III) -quinazolinone 4-phcnyl-6,7~cl ime th. o xy ~ 2 (1H) -quinazolinone 4-(o-chlorophenyl)-6-chloro-2(1H)-quinazolinone 4- ( o-chlorophényl ) -6-nitro-2 (1H ) -quinazolinone 4-(m-chlorophenyi)-6-méthoxy-2(1H)-quinazolinone 4- ( o-fluorophényl )-6--chloro-2 (1H) -quinazolinone 4-(o-fluorophenyl)-6-nitro-2(1H)-quinazolinone 4-(p-méthoxyphenyl)-6-chloro-2(1H)-quinazolinone 4-(p-tolyl)-6-chloro-2(1H )-quinazolinone 4-(o-tolyl)-6-chloro-2(1H)-quinazolinone 4-(p-nitrophenyl)-6-nitro-2(1H)-quinazolinone l-méthyl-4-phenyl-2(lH)-quinazolinone l-inethyl-4-phényl-5~chloro-2( III)-quinazolinone l-méthyl-4-ph^nyl-6-cliloro-2 (1H) -quinazolinone l-méthyl-4-phényl-7-chloro-2 (lïï) -quinazolinone l-rnothyl-4-phenyl-6~bromo-2 (III ) -quinazolinone l-rûethyl-4-plïényl-G~£ luoro-2 (III) -quinazolinone ' l-methyl-4-pliGnyl- - ïhl o r o - 8-me tliy 1- 2 ( 1H) -quinazolinone l-rnethyl-4-phenyl- .:i3thoxy-2 ( III) -quinazolinone l-ra BAD ORIGINAL 69 23771 6 2013172 ].-Rethyl-4-pliényl-6,3~clichloro-2 (1H) -quinazolinone l-méthyl-4- ( o-f luorophényl )-6-nitro-2 (1H) -quinazolinone l-mothyl-4- ( o-chlorophényl ) -6-nitro-2 (1H ) -quinazolinone l-methyl-4- ( m-chlorophény]. ) -6-nitro-2 ( IH ) -quinazolinone l-méthyl-4-(p-chlorophényl)~6-nitro-2 (IH)-quinazolinone l-méthyl-4-(o-tolyl)~6-nitro~2(IH)-quinazolinone l-éthy3:~4~phényl-6~nitro~2 (IH) -quinazolinone l-proï)yl~4~phényl-6-nitro~2 (IH)-quinazolinone 10 l-méth.yl-4- (p-raethoxyphenyl ) -6-chloro-2 (IH) -quinazolinone l-méthyl-4-(o-chlorophényl)-6-chloro~2(IH)-quinazolinone - l-mèthyl-4~(p-chlorophényl)~6~chloro-2(lH)-quinazolinone l-méthyl-4-(m-chlorophényl)-6-chloro-2(lH)-quinazolinone 15 l-méthyl-4-(m-chlorophenyl)-6-methoxy~2(IH)-quinazolinone l-méthyl~4- (o-fluorophe/nyl)-6-chloro-2 (IH)-quinazolinone l-méthyl-4- (p-f luorophényl )-6~chlor'o-2 (lH) -quinazolinone 2q l-éthyl-4-phényl~6-chloro-2 ( lïï ) -quinazolinone l-éthyl-4-(o-tolyl)-6-chloro-2(IH)-quinazolinone l-isopropyl-4~phenyl-6-chloro-2(lH)-quinazolinone l-isopropyl-4~phényl-6-"bromo-2 (IH) -quinazolinone 25 l-isopropyl-4-phényl-6-raéthoxy-2 (lH) -quinazolinone l-isopropyl~4-phényl-6-nitro~2 (1H)-quinazolinone l-isopropyl-4-phe/nyl~6-trifluorométhyl~2 (IH)-quinazolinone l-isopropyl-4-(o-fluorophényl)-6-chloro-2(Uî)-quinazolinone 50 l-isopropyl-4-(p~chlorophenyl)-S-chloro-2(lH)-quinazolinone 1-isopropyl--4- (o-tolyl) -6-chloro-2 ( III ) -quinazolinone l-isopropyl-4-(p-tolyl)-6-chloro-2(IH)-quinazolinone l-isopropyl-4-(o-chlorophényl)-6-méthoxy-2(III)-quinazolinone 35 l-isobutyl~4~j?hényl-6-chloro-2.(lH)-quinazolinone 1-n-butyl- 4-phGnyl- 6- chl or o ~ 2(1H)- quinaz ol inonc ' • 1—allyl-4~phcnyl-G-chloro-2 (lïï) -quinazolinone BAD ORIOfNAL 69.23771 2013172 1 -benzyl-4-phényl-6-chloro-2(1H)-quinazolinone 1 -éthoxyétliyl-4- (o-f luorophényl)-6-chloro-2 ( 1H-)-quinazolinone 1 -( (3-diéthylaminoéthyl) -4-( o-f luorophényl) -6-chloro-2 (1 H).-quinazolinone 1-((3-diéthylaminoéthyl)-4-phényl-6-chloro-2(1H)-quinazolinone. On va maintenant décrire un procédé classique de préparation du dérivé de trihalogénoacétamidobenzophénone de la formule II. On fait réagir un dérivé de la 2-aminobenzophénone de formule 10 20 (III) 15 dans laquelle R, R^, Rg et R^ ont les mêmes significations que dans la formule I, avec un acide trihalogénoacétique de formule X2 —-^>CC00H (IV) dans laquelle X^, -Xg et X^ ont les mêmes significations que dans la formule II ci-dessus, ou avec un dérivé réactif d'un tel acide, tel qu'un halogénure d'acide, un anhydride d'acide, un ester et si- pc milaire. Dans la mise en oeuvre de ce procédé, les halogénures de trihalogénoacétyle tels que le chlorure et le bromure sont particulièrement utiles. On peut effectuer la réaction en présence ou en l'absence d'un solvant inerte et en présence ou en l'absence d'un agent de condensation. Le choix du solvant dépend de l'acide trihalogénoacétique ou de son dérivé réactif employé, un solvant inerte à l'égard des deux matières premières étant employé de préférence. Les solvants inertes utilisables sont, par exemple, le benzène, le toluène, le xylène, l'éther, le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène, le" 35 chloroforme et similaire. Cependant, lorsque le dérivé d'acide sad original 69 23771 8' 2013172 / • . trihalogénoacétiquc ou l'agent de condensation employé est liquide, la réaction est effectuée dans ces substances' cozrr.s solvant;, sans qi soit nécessaire d1 employer un autre milieu de réaction, lorsqu'on emploie un lialogénure d'acide, il est souhaitable d'effectuer la 5 réaction en présence d'un agent de condensation, qui peut être une base minérale comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde " de potassium , le carbonate de sodium et le carbonate de potassium, ou une base organique comme la pyridine, la triéthyl-arnine et similaire. Un excès du dérivé de la 2-âminobenzophénone 10 est aussi utilisé comme base. Si on emploie un acide trihalogéno-acétique libre, des agents de condensation convenables sont, en ' particulier, le dicyclohexylçarbQdUmide} le îT-cyclolïéxyl-IT'-morpho-linoéthylcarbodiimide ou le t'richlorure de phosphore. En utilisant le procédé ci-dessus, on obtient, par exemple 15 les dérivés suivants dc/trihalogénoacétamidobenzophénone : r / 2-trichlox,oacetamidobensophenone / f 20 2-trichloroacetamido-4-chlorobenzophenone. 2-trichloroacetamido-5-chlorobenzophenone 2-trichloro3,ce/tamido--6-chlorobexizophenone ' 2-trichloroacétamido-5-bromobeiTzophenone 25 2-trichloroacetamido-5--ra©thylbenzophenone 2-trichloroacétamido-5-rûethoxybenzophénone-2-trichloroace'taniido~5~nitrobenzophenone . 2-trichloroacetamido-5~n:eth.ylth:Lobenzophehone 30 2-trichloroacetamido-5-îaethylsulf onylbenzophenone BAD ORIGINAL 69 23771 9 2013172 t y J 2-trichloroacetairàuo-5-trifluorornethylbensophenone ^ s - 2 -1 r i chl. o r o a cet amid o - 5,2 ' -dichlorobenzophenone , j 2~trichloroacetamido~5-chloro-2'-fluorobenzophenone 2-trichloroacetamido-5,4 '-dichlorobenzopliénone 5 2-trichloroacétarnido-5-chloro-2 1 -methylbenzophenone 2~trichloroacetamido-5-chloro-4 ' -methoxybenzophenone 2-trichloroacetamido-4j 5-diinethoxybenzophenone y / *' 2-trichloroacetamido-5-Eiethoxy-31 - chl o r ob en z o phenone ^ ® 2-trichloroacetamido-5,41 -dinitrobenzophenone 2-trichloroacetaraido~5,2 '-dinitrobenzophenone / / 2~trichlo'roacetamido-5-îiitro-2 ' -chlorobenzophenone 2-trichloroacétamido-5-nitro-21-fluorobenzophenone | r ^ y 2-trichloroacetamido-5-chloro-4'-methylbenzophenone 2-tribromoacetamidobenzophenone 2-tribromoacetaiaido-5-chlorobenzophenone 20 25 30 35 2-trifluoroacétamido-5-chlorobenzophenone 2- (N-methyl-trichloroacétaniido )benzophenone 2-(K-methyl-trichloroacétaraido)-5-chlorobonzophénone 2- (N-m^thyl-trichloroacétamido) -5-broinobenzophénone 2-(IT-methyl-trichloroacetamido )-5-mêthoxybenzophénone 2- (N-méthyl-trichloroacétamido ) -5-méthylthiobenzophénone 2-(N-methyl-trichloroacétamido)-5-méthylsulfonylbenzophénone 2- ( lï-me thy 1 -1 r ichl o r o a c e t amid o ) -5-nitrobcnzophonone 2- (lî-méthyl-trichloroacétainido ) -5,3 ' -û ichlorobenzophenone 2- (lï-méthyl-trichloroacetariddo )-5-ffléthoxy-3 ' -chlorobenzophenone 2-(N-metbyl-trichloroacetamido)-5-nitro~21-fluorobenzophenone ^ 2- (H-méthyl-tricliloroacetamido ) -5-chloro—4 ' -fluorobenzophenone gj ?-(H-rnéthyl-trichloroacetai::ido)-5-nitro-3 '-chlorobcnzophencne. S Q 2-(ïî-methyl- trichloroacétpxâdo ) -5-nitro-2 '-methylbensophsnone § 69 23771 'o 2013172 / / . / 2- (R-methyl~trichloroacetamido )~2 ' -chloro-5-nitrobenzophenone 2-(N-et1:yl-trichloïioacetamido)~5"nitrobenzopîiGnone i 2-(N-methyl-trichloroacetamido)-5,21-dichlorobenzophenone 2-(îT-methyl-trichloroacêtanido)-5-chloro-2 '-fluorobenzophenone 5• 2-(N-allyl-trichloroacétamido)benzophenone 2-(N-ethyl-trichloroacétainido)-5-chloro-2'-methylbenzophenone 2- (IT-isopropyl-trichloroace tamido ) -5~chlorobenzophenone 2-(N-isopropyl-trichloroacétamido)-5-bromobenzophenone 1° 2-(N-isopropyl~trichloroacetamido)-5-iïiethoxybenzophenone 2-(N-isopropyl-trichloroacetamido)~5~nitrobenzophenone 2~(N-isopropyl-trichloroacetamido)-5-trifluorométhyl-benzophenone ^ ^ 2-(N-isopropyl-trichloroacotamido)-2'~fluoro-5~chloro~ / benzophenone 30 35 / 2-(H-isopropyl-trichloroa.cetamido)~41,5-dichlorobenzophenone 2-(N-isopropyl-trichloroacétamido)~4,-me'thyl-5~chloro- 20■ ~ ' benzophenone 2- (îT-isopropyl-trichloroace tamido ) -2 ' -methyl-5-chloro-/ benzophenone • / 2-(lJ-isopropyl-trichloroacetamido )-2 ' ~chloro-5~niethoxy~ . 25 benzophenone 2-(N-isobutyl-trichloroacetamido)-5-chlorobenzophenone (N-allyl-trichloroacétaraido)-5-chlorobenzophenone 2- (N-benzyl-trichloroacêtarxLdo ) -5-chlorobenzophenone 2- (IT-ethoxyethyl-trichloi-oacetamido ) -5-chloro- 1 -fluorobenzophenone 2- [N- QÎ-diethylaininoethylJtrichloroacGtanido] -5~.chloro-2 1 fluorob enz'o phenone BAD ORIGINAL 69 23771 11 2013172 l'invention est décrite plus en détail dans les exemples suivants de modes préférés de réalisation de cëlle-ci, ces exemples étant donnés à titre d'illustration et ne limitant aucunement la portée de l'invention. 5 EXEMPLE 1 Etape A : On ajoute goutte à goutte une solution de 5,5 g de chlorure de trichloroacétyle dans 20 ml de benzène sec à une solution de 13,9 g de 2-amino-5-chlorobenzophénone dans 40 ml de "benzène sec, 10 tout en agitant et en refroidissant. Après avoir agité le mélange pendant 2 h en refroidissant avec de la. glace, on le filtre et on. concentre le filtrat sous vide jusqu'à siccité. On fait cristalliser le résidu huileux en le traitant avec 20 ml de méthanol et l'on obtient ainsi 8,7 g de 2-trichloroacétamido-5-chlorobenzophénone de 15 point de fusion 90,5°-92,5°C. Une. recristallisation dans un mélange d'éthanol et de benzène fournit des cristaux incolores de point de fusion 93j0°-94,0°C. Etape B : A une solution de 5,1 g de 2-trichloroacétamido-5- 20 chlorobenzophénone dans 200 ml de méthanol, on ajoute 50 g d'ammoniac méthanolique à 10$ et on abandonne le mélange à la température ambiante. On concentre la solution sous vide jusqu'à siccité , on lave le résidu successivement avec 30 ml d'éther et avec de l'eau, puis on le sèche pour obtenir de la 4-phényl-6-chloro-2(1H)-quinazoli- 25 none de point de fusion supérieur à 300°0. A une suspension de 1 ,0 g de ce composé dans 30 ml d1étha-nol, on ajoute 10g d'hydroxyde de sodium aqueux à 10$. On provoque la dissolution du mélange en le chauffant, puis on le refroidit pour obtenir le sel de sodium sous forme d'aiguilles jaunes de point de ^ fusion supérieur à 300°C. EXEMPLE 2 Etape A : On ajoute goutte à goutte une solution de 1 ,8 g de chlorure , de trichloroacétyle ians 5 rai de benzène à un mélange de 2,1 g de 35 2-amino-5-nitrobenzophénone, 40 ml de benzène, 40.ml de chlorure de 3AD ORIGINAL 69 23771 12 2013172 méthylène et 2 ml de pyridine, puis on agite le mélange à la température ambiante pendant 1 h. On lave le.mélange réactionnel à l'eau et on le sèche sur sulfate de sodium, puis on chasse le solvant sous vide. On fait cristalliser le résidu dans 5 ml d'éthanol pour obtenir 2,5 g de 2-trichloroacétamido-5-nitrobenzophénone. Une recristallisation dans un mélange d'éthanol et de chloroforme fournit' des prismes de point de fusion 119°C. 10 15 20 25 30 35 Etape B : - A une solution de 2,3 g de 2-trichloroacétamido-5-nitro-benzophénone dans 200 ml d'alcool butylique tertiaire, on ajoute 1,7 g d'ammoniac méthanolique à 10$ et on abandonne le mélange à la température ambiante pendaint 2 jours. On chasse le solvant sous pression réduite et on lave' le résidu avec 30 ml de chlorure de méthylène. On obtient ainsi de la 4-phényl-6-nitro-(1 H)-quinazolinone sous forme de cristaux incolores de point de fusion supérieur à 300°C. EXEMPLE 3 ■ Etape A: A'un mélange de 12,1 g de 2-amino-5-nitrobenzophénone, 120 ml de chlorure de méthylène et 10 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte 10,9 g de chlorure de trichloroacétyle à-la température ambiante. Après avoir agité le mélange pendant 2 h,, on lui ajoute sous agitation 50 ml d'eau. On sépare la couche organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on 1'évapore sous pression réduite. On fait cristalliser le résidu huileux rouge en le traitant avec 20 ml d'éthanol, tout en le refroidissant, pour obtenir 15,1 g de 2-trichloroacétamido-5-nitrobenzophénone de point de fusion 116°— 117,5°C. Une recristallisation dans un mélange d'éthanol et de chloroforme fournit des cristaux brun clair de point de fusion 118,0°-119,0°C. Etape B : On chauffe une solution de 3,9 g de 2-trichloroacétamido-5-nitrobenzophénone dans 100 ml d'alcool butylique tertiaire avec 3,4 g d'ammoniac éthano-lique à 10$ à une température d'environ 120°C, pendant 3 h, dans un tube scellé. Ensuite, on concentre sous vide le BAD ORIGINAL 69 23771 15 2013172 ■ mélangé jusqu'à siccité. On lave le résidu avec du chlorure de méthylène et on le sèche pour obtenir de la 4-phényl-6-nitro-2(1H)-quinazolinone. EXEMPLE 4 Etape A : A une solution de 8,6 g de 2-méthylamino-5-chloro-benzophé-none dans 100 ml d'éther, on ajoute goutte à goutte 7,6 g de chlorure de trichloroacétyle à la température ambiante.On agite lemélaqçp en I!ecbau8Bnb à reflux pendant 4 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est lavé à l'eau. On sépare la couche éthérée, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé sous pression réduite. Au résidu huileux, on ajoute 30 ml d'éthanol et 10 ml d'éther de pétrole. On recueille-par filtration le précipité formé et on le sèche pour obtenir 10,8 g de 2-(N-méthyl-trichloroacétamido)-5-chlorobenzophénone de point de fusion 116°-117°C« Une recristallis3.tion dans l'éthanol donne 10,3 g de cristaux incolores de point de fusion 117°-118°C. Etape B : On sature d'ammoniac tout en la refroidissant une solution de 2,0 g de 2-(N-méthyl-trichloroacétamido)-5-chlorobenzophénone dans 100 ml d'éthanol et on abandonne le mélange à la température ambiante. On concentre le mélange sous vide jusqu'à .siccité. On lave le résidu avec 20 ml d'éther et on le sèche pouo/obtenir de la 1-méthyl-4-phényl-6-chloro-2(1H)-quinazolinone de point de fusion 220,5°-221,0°C. Une re'cristallisation dans un mélange de chloroforme et de méthanol donne des cristaux légèrement jaunes de point cfe fusion 221°-222°C. . / EXEMPLE 5 En utilisant l^kode opératoire décrit dans l'exemple 1, mais en remplaçant la 2-amino-5-chlorobenzophénone employée dans l'étape A par la 2-amino-6-chlorobenzophénone, on obtient la 4-phényl-5-chloro-2(1H)-quinazolinone de point de fusion 284°C. EXEMPLE 6 En utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, ■ mais en remplaçant la 2-amino-5-chlorobenzophénone employée dans 'l'étape A par la 2-amino-5-méthoxybensophénone, on obtient la 8AD CMMm 69 23771 14 2013172 4-phényl-6-ciéth.oxy-2( 1 H)-quinazolinone de point de fusion 287°C. "■ EXEMPLE 7 En opérant comme décrit dans l'exemple 1, mais en employant comme substance de départ la 2-amino-5-méthylbenzophénone, la 5 2-amino-5-méthylsulfonyibenzophénone, la 2-amino-2',5-dichloro- benzophénone à la place de la 2-amino-5-chlorobenzophénone, on obtient respectivement la 4-pb.ényl-6-méthyl-2-( 1 H)-quinazolinone, la 4-pb.ényl-6-méthylsulfonyl-2(1H)-quinazolinone et la 4-o-chloro-phényl-6-chloro-2(1H)-quinazolinone. 10 EXEMPLE 8 En opérant comme dans l'exemple 4, mais en remplaçant la 2-méthylamino-5-chlorobenzophénone employée dans l'étape A par la 2-méthylamino-3'-ch.loro-5-méthoxy-benzoph.énone, on obtient la 1-méthyl-4-(m-chloroph.ényl)-6-méthoxy-2(1H)-quinazolinone de 15 point de fusion 199°-200°0. De la même manière, en opérant comme dans l'exemple 4, mais en remplaçant, la 2-méthylamino-5-chlorobenzophénone employée dans l'étape A par la 2-éthylamino-2'-méthyl-5-chlorobenzophénone, on obtient la 1 -éthyl-4-(o-tolyl)-6-chloro-2( 1H)-quinazolinone ôfe 20 point de fusion 174°-175°C. On obtient de la même manière les composés suivants : la 1-méthyl-4-ph.ényl-6-méthoxy-2(1H)-quinazolinone de point de fusion 167°-168°C, ia 1-benzyl-4-pliényl-6-chloro-2(1H)-quinazolinone de point de fusion 183°-184°C, la 1-méthyl-4-phényl-6-trifluorométhyl- 25 2(1H)-quinazolinone de point de fusion 194°-201°G, la 1-éthyl-4-phényl-6-chloro-2(1H)-quinazolinone de point de fusion 167°-168°0, la 1 -méthyl-4-(p-chloropliényl)-6-cliloro-2( 1 H)-quinazolinone de point de fusion 221°-222°0. EXEMPLE 9 30 En opérant comme dans l'exemple 4, mais en remplaçant la 2-méthylamino-5-clilorobenzophénone par la 2-isopropylamino-5-chloro-benzophénone, on obtient la 1 -isoprcpyl-4-pb.ényl-6-chloro-2(1H)-quinazolinone. SAD ORIGINAL 69 23771 15 2013172 EXEMPLE 10 Etape A : On ajoute goutte à goutte une solution de 4,0 g de chlorure de trichloroacétyle dans 10 ml d'éther isopropylique à une solution de 4,9 g de 2-allylamino-5-chlorobenzophénone dans 50 ml d'éther 5 isopropylique, à la température ambiante. On agite le mélange en. le chaufSnb ' à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, le mélange réac-tionnel est lavé à l'eau. On sépare la couche éthérée, on la sèche sur sulfate de sodiunjêt on l'évaporé sous pression réduite. On fait cristalliser le résidu jaune dans 80 ml de méthanol. On obtient 10 ainsi 3,5 g de 2-(N-allyltrichloro—acétamido)-5-chlorobenzophénone sous forme de cristaux légèrement jaunes de point de fusion 131,5°-132,5°C. Etape B : A une solution de 2,1 g de 2-(îT-allyltrichloroacétamido)-5- 1 5 chlorobenzophénone dans un mélange de 20 ml de chloroforme et de 50 ml d'éthanol, on ajoute 5,2 g d'ammoniac éthanolique à 5$ et on abandonne le mélange à la température ambiante pendant 4 jours. On chasse le solvant sous pression réduite. On lave le résidu avec 20 ml d'éther et on le sèche pour obtenir 0,71 g de 1-allyl-4-phényl-6- on chloro-2(1 H)-quinazolinone de point de fusion 185,0°-186,0°G. EXEMPLE 11 Etape A : On ajoute goutte à goutte à un mélange de 5,0 g de 2-éthoxy-éthylamino-5-chloro-2'-fluorobenzophénone, 40 ml de chlorure de ^ méthylène et 3 ml de pyridine une solution de 7,2 g de chlorure de trichloroacétyle dans 10 ml de chlorure de méthylène, à la température ambiante. On agite le mélange en le chauffant à reflux pendant 6 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est lavé à l'eau. On sépare le couche organique, on la sèche sur sulfate de ^ sodium et on la concentre sous vide. On soumet l'huile résiduelle à une chromâtographie sur colonne de gel de silice en éluant avec du benzène, pour obtenir 3,2 g de 2-(N-éthoxyéthyltrichloroacétamido)-5-chloro-2'-fluorobenzophenone sous forme d'une huile jaune. BAD ORIGINAL 69 23771 16 2013172 Etape B : A une solution de 2,4 g de 2-(N-éthoxyéthyl—trichloroacétami-do)-5-chloro-21-fluorobenzophenone dans 20 ml d'éthanol, on ajoute 30 ml d'éthanol saturé d'ammoniac. On abandonne le mélange à la température ambiante pendant 17 h et on concentre la solution sous vide. On fait cristalliser le résidu huileux en le traitant avec 10 ml d'éther isopropylique, pour obtenir de la 1 -éthoxyéthyl-4-(2'-fluorophényl)-6-chloro-2 (1H)-quinazolinone de point de fusion 147,0°-148,0°0. 0 Une recristallisation dans l'éthanol donne des aiguilles incolores de point de fusion 151,0°-162,0°C. De façon similaire, en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 11, mais en remplaçant la 2-éthoxyéthylamino-5-chloro-2'-fluorobenzophenone par la 2-( (3-diéthylaminoéthyl)amino-5-chloro-5 2'-fluorobenzophénone, on obtient le chlorhydrete de 1 -((3-diéthyl-aminoéthyl)-4-(o-fluorophényl)-6-chloro-2(1H)-quinazolinone, que l'on fait ensuite recristalliser dans l'é'thanol pour obtenir des cristaux incolores de point de fusion 223-224°0. BAD ORIGINAL 69 23771 17 2013172 revendication* s' 1Procédé de préparation de dérivés de la quinazoline, et des sels de ces dérivés, représentés par la formule générale R -O ° " ' " (I) L1 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical âLkyle, C-j_4 alcényle, aralkyle, alkoxy) alkyle ou di(C1 alkyl) araino(C^ alkyle); R^ , R2 et R^ sont chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe c-j_4 alkyle, alkoxy, nitro, C^ alkylthio, C^ alkylsulfonyle ou trifluorométhyle, caractérisé en ce qu'on met en contact avec de llammoniac un dérivé de trihalo-génoacétamidobenzophénone représenté par la formule générale (ii) dans laquelle , X2 et X^ représentent des atomes d'halogène identiques ou différents; R, R^, R2 et R^ ont les significations susindiquées. 2.- Procédé suivant la revendication 1 , caractérisé en ce que le dérivé de trihalogénoacétamidobenzophénone est mis en contact avec l'ammoniac en présence d'un solvant. 3.- Procédé suivant la revendicction 2, caractérisé en ce que le solvant est un alcool tel que le méthanol, l'éthanol, l'alcool isopropylique ou l'alcool butylique tertiaire. 69 23771 18 2013172 10 15 20 25 30 4.- Procédé suivant la revendication 1 , caractérisé en ce '• qu'on prépare le dérivé de trihalogénoacétamidobenzophénone de la formule II en mettant en .contact un dérivé de la 2-aminobenzo-phénone représenté par la formule générale - HIER (III) dans laquelle R, R^, Rg et R^ ont les significations données dans la revendication 1 , avec un acide trihalogénoacétique représenté par la formule CCQOH (IV) dans laquelle , X2 et X^ représentent des atomes d'halogène identiques ou différents, ou avec un dérivé réactif d'un tel acide. 5.- Procédé suivant la revendics.tion 4, caractérisé en ce que le dérivé-de 2-aminobenzophénone est mis en contact avec l'acide trihalogénoacétique en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide, l^T-cyclohexyl-N'-morpholinoéthyl-carbodiimide ou le trichlorure de phosphore, dans un solvant inerte. 6.- Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que le dérivé réactif cë l'acide trihalogénoacétique est un halogénure d'acide, un anhydride d'acide ou un ester. 7.- Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que le dérivé de la 2-arninobenzophénone est mis en contact avec un halogénure d'acide de l'acide trihalogénoacétique en présence d'une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium, ou d'une base organique telle que la pyridine ou la triéthylamine. 69 23771 .. 19 2013172 r 8.- Nouveau composé représenté par la formule 10 15 20 dans laquelle R, R2 et R^ ont les significations .données dans la revendication 1 . Nouveau composé représenté par la formule 9.- R. R' II Ac' l 0 1 ^ r! (VI) R, dans laquelle R' est un groupe (C^ alkoxy) alkyle et R^, Rg et R^ ont les significations indiquées dans la revendication 1.