FR 2011339 A1 19700227 FR 6920789 A 19690620 69 20789 1 2011339 10 La présente invention concerne, à titre de composés chimiques nouveaux, des 3-aroylpipéridines et des 4-aroylpipéridines substituées en position 1, des procédés pour leur préparation et leur utilisation comme médicaments. Les 3-aroylpipéridines et 4-aroylpipéridines substituées en position 1, objets de l'invention, répondent à la formule générale : Yn-R formule I dans laquelle R représente un groupe acétyle, un groupe aryle, un groupe 15 arylalkyle inférieur, un groupe aryloxy, aroyle, carbamoyle, N-alkylcarba-moyloxy inférieur, carbamoyloxy, hydroxy, éthoxy, 4-phényl-l-pipérazinyl-acétyle, N-alkylcarbamoyle inférieur, N,N-di-alkylcarbamoyle inférieur, N-arylthiocarbamoyle, N-arylcarbamoyle, carbéthoxy ou 2,3-dihydroxypropyle, R représente un atome d'hydrogène, un reste alkoxy inférieur, un groupe 20 trifluorométhyle ou un atome d'halogène présentant un poids atomique inférieur à 80, ou un reste alkyle inférieur, Y représente un groupe alkylène inférieur, n est un nombre positif dont la valeur va de 0 à 4 inclus. L'invention comprend également, à titre de composés chimiques nouveaux, les sels obtenus par addition des composés définis ci-dessus avec 25 des acides. Les composés de 1'invention,répondant à la formule générale I ci-dessus, se caractérisent d'une manière générale par-une activité pharma-cologique marquée et constituent des agents tranquillisants efficaces; en tant que tels, ils sont utilisables en particulier pour provoquer chez l'être 30 humain ou l'animal un effet de protection contre les états anxieux. L'activité tranquillisante des composés de l'invention a été mise en évidence sur des animaux conformément à un mode opératoire classique. Il est reconnu que des composés qui, administrés à des souris rendues agressives par les conditions de leur environnement, inhibent le comportement 35 agressif et batailleur de ces animaux, peuvent être utilisés comme agents tranquillisants principaux sur des êtres humains et des animaux. Le mode opératoire utilisé pour la détermination de l'activité tranquillisante ou 69 20789 2 2011339 de protection contre l'anxiété sur les composés mentionnés ci-après est celui de DaVanzo, J.P. et Col., Psychopharmacologia j), 210 (1966). A titre purement illustratif, les composés des exemples 4"et 5 ci-après, à savoir la l-/_ 3-(p-acétyl~0-méthoxyphénoxy)-propyl/-4-(p-5 fluorobenzoyl)-pipéridine et la 4-(p-f luorobenzoyl)-l-_/ 3-(p-fluorobenzoyl)-propyl_/-pipéridine,constituent les composés préférés de l'invention. La dose DE5q de ces composés vis-à-vis des souris est inférieure à 1 mg/kg. Cette dose a été déterminée par injection à des souris, par voie intrapéritonëale, du nombre approprié de doses, les résultats étant soumis à une analyse pro-10 batoire selon la méthode de J. Litchfield et J. Wilcoxin, J. Pharm. aftid Exptl. Therap. 96, 99 (1949). On a également déterminé les toxicités aiguës(DL^^) des composés mentionnés ci-dessus sur les souris. Ces composés ont été administrés par voie orale au moyen d'un tube stomacal métallique et par voie intraveineuse 15 sur une veine latérale de la queue, à un débit constant de 0,05 ml/10 s. La limite de sécurité 95%, en mg/kg, pour la 1-/ 3—(p-acétyl-O-méthoxy-phénoxy)-propyl/r-4-(p-fluorobenzoyl)-pipéridine «stde 136,5 à 192,4 mg/kg par voie orale et de 58,6 à 75,9 mg/kg par voie intraveineuse. La limite de sécurité 95% pour la 1-/_ 3-(p-fluorobenzoyl)-propyl7-4-(p-fluorobenzoyl)-20 pipéridine est de 110,3 à 164,7 mg/kg par voie orale et de 43,9 à 57,3 mg/kg par voie intraveineuse. Dans la définition des symboles de la formule I donnée en introduction et dans toute la présente demande, les termes par lesquels on définit certains substituants chimiques ont la signification ci-après : 25 L'expression "alkyle inférieur" s'applique à des radicaux à chaîne droite ou ramifiée contenant jusqu'à 8 atomes de carbone inclus, de préférence jusqu'à 6 atomes de carbone; l'expression s'appliqueantre autres à des groupes tels que les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec.-butyle, tert.-butyle, amyle, isoamyle, hexyle, heptyle, ocfcyle, 30 etc... Un groupe "alkoxy inférieur" est un groupe -0-alkyle inférieur. L'expression "alkylëne inférieur" désigne un radical de formule -(CH^)^- dans laquelle m est un nombre dont là valeur va de 1 à 4 inclus. L'expression "arylalkyle inférieur" désigne des groupes 35 phényle substitués par des groupes alkyle inférieurs, par exemple des groupes benzyle, phénéthyle, méthylbenzyle, phénylpropyle, etc... 69 20789 3 2011339 Un radical "aryle" est un radical phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux inertes et qui ne gênent en aucune manière dans les conditions de la réaction; parmi ces .radicaux, on citera les radicaux alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs, trifluorométhyle, ainsi 5 que les atomes d'halogène. Les radicaux aryle, de préférence, ne portent pas plus de là 3 substituants tels que ceux mentionnés ci-dessus; par ailleurs, ces substituants peuvent se trouver dans les diverses positions libres du noyau aryle; lorsqu'il existe plusieurs substituants, ceux-ci peuvent être identiques ou différents et peuvent se trouver dans des posi-10 tions variées les uns par rapport aux autres. n Un radical "aroyle" est un radical de-formule -C-aryle. Un radical "aryloxy" répond à la formule -O-aryle. Les sels des bases définies ci-dessus, formés par addition avec des acides organiques ou minéraux non toxiques, constituent également 15 des composés chimiques nouveaux entrant dans le cadre de l'invention. Ces sels sont préparés facilement par des techniques bien connues. Lorsque les composés de l'invention doivent être utilisés comme produits intermédiaires de la préparation d'autres composés ou d'une manière générale pour des usages non pharmaceutiques, il est peu important que le sel soit toxique ou non; 20 par contre, lorsque les composés.doivent être utilisés comme produits pharmaceutiques, ces sels seront de préférence des sels non toxiques. Par conséquent, les sels, toxiques ou non, entrent dans le cadre de l'invention. Les acides susceptibles d'être utilisés pour la préparation des sels non toxiques., constituant les sels préférés, sont les acides qui, en combinaison avec les 25 bases libres, donnent des sels dont les anions sont relativement inoffensifs vis-à-vis d'un organisme animal aux doses thérapeutiques, de manière que les propriétés physiologiques avartageuses des bases libres ne soient pas affectées par des effets secondaires attribuables aux anions. On fait réagir la base avec la quantité calculée d'acide 30 organique ou minéral dans un solvant miscible à l'eau comme l'éthanol ou 1'isopropanol, et on isole le sel par concentration et refroidissement; on peut également faire réagir la base avec un excès de l'acide dans un solvant non miscible âl'eai tel que l^éther éthylique ou l'éther isopropylique et séparer directement le sel recherché. Parmi les acides utilisés pour la 35 préparation des sels organiques, on citera l'acide maléique, l'acide fumari-que, l'acide benzoïque, l'acide ascorbique, l'acide p-aminobenzoîque, l'acide succinique, l'acide méthanesulfonique, l'acide acétique, l'acide 69 20789 4 2011339 propioniquej l'acide tartriqùe, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide malique, l'acide citraconique, l'acide itaconique, l'acide hexamique, l'acide glutamique, l'acide stéarique et les acides analogues. Pour la préparation, des sels minéraux, on peut utiliser par exemple l'acide chlorhy-5 drique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide sulfamique, l'acide phosphori'que et l'acide nitrique. Pour la préparation des nouvelles 3-aroylpipéridines et 4-aroylpipéridines substituées en position 1, l'acide isonipécotique et l'acide nipécotique constituent des produits de départ appropriés. D'une 10 manière générale, les composés de l'invention sont préparés de la manière suivante : • - (1) On fait réagir l'acide isonipécotique avec un anhydride d'acide à bas poids moléculaire au reflux, ce qui donne un acide 1-acyl-isonipécotique inférieur répondant à la formule II ci-après : 15 acyl-N-CH„CHCH(COOH)CH0CH0 Formule II I 2 2 _^iJ 2 dans laquelle le reste acyle est un reste acyle inférieur. (2) On .convertit l'acide I-acylisonipécotique inférieur en son 20 halogénure d'acide de formule III ci-après dans laquelle X est un atome d'halogène, par réaction de l'acide libre avec un halogénure de thionyle approprié : , 25 acy1-N-CH2CH2CH(COX)CH2CH2 Formule III (3) On fait réagir 1'halogénure de i-acylisoriipécotoyle de formule III avec un composé arylique en présence d'un halogénure d'aluminium: on obtient une l-acyl-4-aroylpipéridine de formule IV, dans laquelle le reste acyle est un reste acyle inférieur, a la signification indiquée 30 ci-dessus, et le noyau aryle correspond au composé arylique utilisé dans la réaction : 35 acyl-N-CH2CH2CH(C0~( ,) )CH2CH2 formule IV 69- 20789 5 2011339 (4) L'hydrolyse acide du groupe acyle inférieur de la 1-acyl-4-aroylpipéridine de formule IV, à l'aide d'un acide minéral dilué, donne les 4-aroylpipéridines de formule V : H-N-CH2CH2CH(CO-(v )CH2CH2 formule V (5) La réaction des 4-aroylpipéridines de formule V avec des 10 composés portant des groupes réactifs donne les composés de formule I, en particulier les dérivés de pipéridine dans lesquels le groupe aroyle est fixé en position 4 du cycle pipéridine. En outre, des composés nouveaux répondant à la formule I ci-dessus et par exemple les l-(ou -hydroxyalkyl)-4-aroylpipéridines, préparées comme décrit ci-dessus par réaction d'une 15 4-aroylpipéridine avec un halogénure de uJ-hydroxyalkyle, sont utilisables pour la préparation d'autres composés répondant à la formule I. La séquence de réactions Cl) à (5) décrite ci-dessus s'applique à la préparation des 3-aroylpipéridines substituées en position 1 répondant à la formule I et on en trouvera des applications plus détaillées 20 dans les exemples qui suivent. Un autre mode opératoire permettant de préparer les 4-aroylpipéridines substituées en position 1 partde la l-acétyl-4-carbamoylpipéri-dine dont la préparation est connue, et comprend la séquence de réactions décrites ci-après. 25 (6) On déshydrate la l-acétyl-4-carbamoylpipéridine à l'aide d'anhydride phosphorique; on obtient la l-acétyl-4-cyanopipéridine de formule VI : 30 CH_C0-N-CH_CH_CHCNCHoCH„ Formule VI 3 I 2 2 2Ï 2 (7) La réaction de la l-acétyl-4-cyanopipéridine de formule VI avec un halogénure d'arylmagné'sium, suivie de l'hydrolyse de la cétimine intermédiaire donne une l-acétyl-4-aroylpipéridine de formule VII : l1 35 CH3CON-CH2CH2CH(CO-/, > )CH9CH9 Formule VII 69 20789 6 2011339 (8) L'hydrolyse acide du groupe acétyle de la l-acétyl-4— aroylpipëridine de formule VII à l'aide d'un acide minéral dilué donne une 4-aroylpipéridine de formule V à partir de laquelle on peut préparer les composés de formule I comme décrit en (5) ci-dessus. 5 De même, la séquence de réactions (6) à (8) ci-dessus permet de préparer des 3-aroylpipéridines de formule I substituées en position 1 à partir de la l-acétyl-3-carbamoylpipéridine. Un autre mode opératoire permettant de préparer les 4-aroylpipéridines substituées en position 1 part des -halogénobutyrophénones; 10 il comprend la séquence de réaction ci-après. (9) On part d'une y-halogénobutyrophénone dont le groupe carbonyle est de préférence,bien que cela ne soit pas indispensable, protégé par réaction avec 1'éthylèneglycol; on fait réagir cette phénone avec l'éthanol-amine : on obtient un 2-aryl-2-/_ 3-N-(2-hydroxyéthyl)-propyl/-l,3-dioxolanne 15 de formule VIII : 0 0 H V -C-CH2CH2CH2NCH2CH20H formule VIII \\// 20 (10) On peut faire réagir le dioxolanne de formule VIII avec des réactifs variés portant des atomes d'halogène actifs; on obtient alors des y—{_ N~(2-hydroxyéthyl)7-aminobutyrophénones portant un nouveau substituant à l'azote et répondant à la formule IX ci-après ; l'acétone libre est régénérée 25 au cours du traitement ultérieur du mélange de réaction : 0 -C-GH2GH2CH2N -CH2CH20H formule IX R2 30 (11) La réaction d'une N-(2-hydroxyéthyl)_/-aminobutyo- 2 ~~ phénone portant un substituant R sur l'atome d'azote et répondant à la formule IX avec un halogénure de thionyle donne une 2-halogénoéthyl)7- amitiobutyrophénone portant un substituant R sur l'atomé d'azote et répondant 35 à la formule X ci-après : CH2Cïï2-halogène formule X 69 20789 7 2011339 (12) La réaction de la butyrophénone de formule X, dans des conditions favorables à la cyclisation, avec l'hydrure de sodium, donne les 4-aroylpipéridines substituées en position 1 et répondant à la formule I. La séquence de réactions (9) à.(12) ci-dessus est illustrée plus en détail 5 dans les exemples 26 à 29 ci-après. • Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages ' s'entendent en poids sauf indication contraire. EXEMPLE 1 10 l-acétyl-4-(p-fluorobenzoyl)-pipéridine. A un mélange de 93 g (0,7 mole) de chlorure d'aluminium dans 150 ml de fluorobenzène, on ajoute soiis agitation, par petites portions, 70 g (0,37 mole) de chlorure d'acide 1-acétylisonipécotique. Lorsque l'addition est terminée, on chauffe au reflux pendant 1 heure. On coule le mélange àur 15'- glace et on sépare les deux couches. On extrait la couche aqueuse à deux reprises par le chloroforme; on ajoute les extraits chloroformiques à la couche organique. On sèche la solution organique sur sulfate de sodium anhydre et on la filtre. On concentre le filtrat; on obtient en résidu cristallin 73,7 g (807o) de l-acétyl-4-(p-fluorobenzoyl)-pipéridine. Une 20 recristallisation dans le mélange ligroîne-éther isopropylique donne un produit cristallin de couleur blanche fondant à 75-78°C. Analyse élémentaire : Calculé pour C14H16FN02 : C 67,45%;H 6,47%;N 5,62% Trouvé : C 67,26%;H 6,50%;N 5,54% 25 EXEMPLE 2 Maléate de 1-/ 2-(o-méthoxyphénoxy)-éthyl/-4-(p-fluorobenzoyl)-pipéridine. On porte au reflux pendant 1 heure un mélange de 11,6 g (0,056 mole) de 4-(p-fIuorobenzoyl)-pipéridine, 13,8 g (0,06 mole) de bromure de 2-(o-méthoxyphénoxy)-éthy1e et 16,6 g (0,12 mole) de carbonate de potas-30 sium dans 150 ml de 1-butartol; on laisse ensuite l'agitation à température ambiante pendant une nuit. On filtre le mélange et on concentre le filtrat; on obtient 18 g (90%) d'un résidu huileux. Le maléate préparé à partir du résidu basique et d'acide maléique fond à 154-157°C après recristallisation dans 1 ' isopropanol. =' 35 Analyse élémentaire : Calculé pour C25H28FN°7 : C 63,41%; H 5,96%; N 2,96% Trouvé : C 63,62%;H 6,29%;N 3,07% 69 20789 8 2011339 EXEMPLE 3 Chlorhydrate de 4-(p-fluorobenzoyl)-pipéridine. On porte au reflux pendant 2 heures une solution de 70,6 g (0,27 mole) de l-acétyl-4-(p-fluorobenzoyl)-pipéridine dans 200 ml de HCl 6N. On extrait la solution refroidie à deux reprises par l'éther. On alcalinise 5 la solution aqueuse acide et on l'extrait par le benzène. On sèche les extraits benzéniques sur sulfate de sodium anhydre et on concentre. On obtient 38,2 g (697») d'un résidu huileux. On prépare le chlorhydrate par traitement d'une solution éthérée de la base libre à l'aide de HCl dans l'éther. La recristallisation du chlorhydrate dans 1'isopropanol donne un produit solide 10 cristallin fondant à 222-224°C. Analyse élémentaire : Calculé pour C12H14C1FN0 : C 59,387»; H 5,817o.: N 5.777c Trouvé : C 59,40%; H 6,207»; N 5,737, EXEMPLE 4 15 Chlorhydrate de la 1-/ 3-(p-acétyl-o-méthoxyphénoxy)-propyl/-4-(p-fluoro-benzoy1)-p ipér id ine. On porte au reflux pendant 1 heure 30 un mélange de 9,3 g (0,045 mole) de 4-(p-fluorobenzoyl)-pipéridine, 14 g (0,049 mole) de bromure de 3-(p-acétyl-o-méthoxyphénoxy)-propyle et 16,6 g (0,12 mole) de carbonate 20 de potassium dans 150 ml de 1-butanol. On filtre le mélange, on concentre le filtrat, on dissout le résidu huileux dans le benzène et on extrait la solution benzénique par de l'HCl 3N. On alcalinise la couche acide aqueuse et on l'extrait à l'éther. On sèche les extraits éthérës combinés sur sulfate de sodium anhydre et on concentre; on obtient 5 g (277) d'un résidu huileux. 25 On prépare le chlorhydrate par traitement d'une solution éthérée du résidu huileux à l'aide de Hd dans l'éther. La recr'istallisation du sel dans 1'isopropanol donne un produit fondant à 210-212°C. Analyse élémentaire : Calculé pour C24H2gClFN04 : C 64,067,; .H 6,507»; N 3,117» 30 Trouvé : C 63,787»; H 6,557»; N 3,147 . EXEMPLE 5 Chlorhydrate de la 4-(p-fluorobenzoyl)-l-/ 3-(p-fluorobenzoyl)-propyl 7-pipéridine. On porte au reflux pendant 20 heures un mélange de 13,9 g 35 (0,057 mole) de chlorhydrate de la 4-(p-fluorobi£nzoyl)-pipéridine, 15,5 g (0,063 mole) de 2-(p-fluorophényl)-2-(li>-chloropropyl)-l,3-dioxolanne et 27,6 g (0,2 mole) de carbonate de potassium dans 150 ml de 1-butanol. On 69 20789 2011339 filtre le mélange, on concentre le filtrat, on dissout le résidu huileux dans 50 ml d'un mélange éther-méthanol et on agite cette solution avec 100 ml d'HCl 3N pendant 1 heure. On refroidit le mélange, on sépare les couches, on alcalinise la couche aqueuse et on extrait le mélange basique 5 à l'éther. On sèche les extraits éthérés sur sulfate de sodium anhydre, on filtre le mélange et on traite le filtrat par HCl dans l'éther. On obtient 17,2 g (74%) du sel qu'on recristallise dans un mélange isopropanol-mêthanol Le chlorhydrate séché fond à 255-257°C. Analyse élémentaire : 10 Calculé pour C22H24C1F2N02 : C 64,78%; H 5,93%;N 3,44% Trouvé : C 64,77%; H 6,02%; N 3,34% EXEMPLE 6 Chlorhydrate de la 4-(p-fluorobenzoyl)-l-/ 3-(o-méthoxyphénoxy)-propyl/-pipéridine. 15 On porte au reflux pendant 26 heures un mélange de 12,2 g (0,05 mole) de chlorhydrate de la 4-(p-fluorobenzoyl)-pipéridine, 13,5 g (0,055 mole) de bromure de 3-(o-méthoxyphénoxy)-propyle et 27,6 g (0,2 mole) de carbonate de potassium dans 150 ml de 1-butanol. On filtre le mélange, on concentre le filtrat et on dissout le résidu huileux dans l'éther anhydre 20 Le traitement de la solution éthérée par HCl dans 1'éther donne un chlorhydrate cristallin; rendement : 18,2 g (89%). Après recristallisation dans 1'isopropanol et séchage sous vide, le chlorhydrate fond à 170-173°C. Analyse élémentaire : Calculé pour C^H^ClFÏTC^ : C 64,77%; H 6,67%; N 3,43% 25 Trouvé : C 64,64%; H 6,56%; N 3,22% EXEMPLE 7 Chlorhydrate de la 4-(p-fluorobenzoyl)-l-/ 2-(o-éthoxyphénoxy)-éthyl/-pipéridine. On porte au reflux pendant 2 heures 30 un mélange de 13,2 g 30 (0,054 mole) de bromure de 2-(o-éthoxyphénoxy)-éthyle, 1-0,3 g (0,043 mole) de chlorhydrate de la 4-(p-fluorobenzoyl)-pipéridine et 27,6 g (0,2 mole) de carbonate de potassium dans 150 ml de 1-butanol. Après repos d'une nuit à température ambiante, on filtre-le mélange, on concentre le filtrat, on dissout le résidu huileux dans l'éther et on extrait la solution éthérée 35 par HCl 3N. On alcalinise la couche aqueuse acide et on l'extrait à l'éther. On sèche les extraits éthérés combinés sur sulfate de sodium anhydre et on filtre. On prépare le chlorhydrate par traitement de la solution éthérée à 69 20789 10 2011339 l'aide d'HCl dans l'éther; on obtient 11,1 g (55%) du sel recherché. On recristallise dans 1'isopropanol : le chlorhydrate fond à 198,5- 200,5°C. Analyse élémentaire : Calculé pour C22H27ClFN03 : C 64,77%; H 6,67%; N 3,44% 5 Trouvé : C 64,64%; H 6,76%; N 3,40% EXEMPLE 8 Chlorhydrate de la 4-(p-fluorobenzoyl)-l-/ 3-(p-fluorophénoxy)-propyl7-pipéridine. On fait bouillir au reflux pendant 20 heures un mélange de 10 12,2 g (0,05 mole)de chlorhydrate de la 4-(p-fluorobenzoyl)-pipéridine, 12,9 g (0,055 mole) de bromure de 3-(p-fluorophénoxy)-propyle et 27,6 g (0,2 mole) de carbonate de potassium dans 150 ml de 1-butanol. On filtre le mélange, on concentre le filtrat, on dissout le résidu solide dans l'éther et on prépare le chlorhydrate par addition d'HCl dans l'éther à la 15 solution éthérée. La recristallisation dans 1'isopropanol donne 11,2 g (57%) du sel recherché fondant â 183i-187°C. Après séchage sous vide, le point de fusion passe à 186-188,5°C. Analyse élémentaire : Calculé pour C2]H24C1F2N02 : C 63,71%; H 6,11%; N 3,54% 20 Trouvé : C 63,74%; H 6,10%; N 3,69% EXEMPLE 9 l-acétyl-4-benzoylpipéridine. A un mélange de 42,5 g (0,32 mole) de chlorure d'aluminium dans 100 ml de benzène sec, on ajoute par petites portions et sous agitation 25 30,5 g (0,16 mole) de chlorure de l'acide 1-acétylisonipécotique. Lorsque l'addition est terminée, on porte au reflux pendant 1 heure puis on coule sur glace. On sépare la couche benzénique et on extrait la couche aqueuse au benzène. On sèche les solutions benzéniques combinées sur sulfate de magnésium et on évapore le benzène sous vide. Le résidu qui cristallise 30 au refroidissement est recristallisé dans un mélange benzène-éther iso-propylique. Rendement : 23 g (62%), point de"fusion :82-85°C. Après une nouvelle recristallisation dans le même mélange solvant, le produit fond à 83-85°C. Analyse élémentaire : 35 Calculé pour C14HL7N02 : C 72,70%; H 7,41%; N 6,06% Trouvé : C 72,70%; H 7,52%; N 6,15% 69 20789 ii 2011339 EXEMPLE 10 Chlorhydrate de la 1-7 3-(p-acétylphénoxy)-propyl/-4-(p-fluorobenzoyl)-pipéridine. On fait bouillir au reflux pendant 12 heures un mélange de 15,0 g (0,062 mole) de chlorhydrate de la 4-(p-fluorobenzoyl)-pipéridine, 5 17,5 g (0,068 mole) de bromure de 3-(p-acétylphénoxy)-propyle et 34,5 g (0,25 mole) de carbonate de potassium dans 150 ml de 1-butanol. On filtre le mélange, on concentre le filtrat et on recristallise le résidu "solide dans l'éther isopropylique. Le produit fond à 104-106°C. On dissout l'aminé solide dans 11isopropanol et on prépare le chlorhydrate par addition d'HCl 10 dans l'éther. Après recristallisation dans 1'isopropanol, on obtient 15,9 g (67%) de chlorhydrate fondant à 191-194°C. Analyse élémentaire : Calculé pour C^H C1FN03 : C 65,78%; H 6,48%; N 3,34% Trouvé : C 65,47%; H 6,54%; N 3,59% 15 EXEMPLE 11 Chlorhydrate de la 4-(p-fluorobenzoyl)-l-phénéthyl-pipéridine. On porte au reflux pendant 2 heures un mélangé de 12,2 g (0,05 mole) de chlorhydrate de la 4-(p-fluorobenzoyl)-pipéridine, 10,2 g (0,055 mole) de bromure de phénéthyle et 27,6 g (0,2 mole) de carbonate de 20 potassium dans 150 ml de 1-butanol. On filtre le mélange, on concentre le filtrat; on obtient 14,8 g (957=) d'un résidu solide. On prépare le chlorhydrate par traitement d'une solution éthérée de cette substance solide avec de l'HCl dans l'éther. Après recristallisation dans 11isopropanol, le chlorhydrate fond à 254-257°C. 25 Analyse élémentaire : Calculé pour C^H^ClFNO : C 69,05%; H 6,66%; N 4,03% Trouvé : C 69,02%; H 6,62%; N 4,03% EXEMPLE 12 Chlorhydrate de la 4-benzoylpipéridine. • 30 On chauffe au reflux pendant 4 heures une solution de 20 g de l-acétyl-4-beazoylpipéridine dans 80 ml d'HCl 6N; on refroidit et on alcalinise par NaOH à 50%. L'huile qui se sépare est extraite par du benzène; les extraits combinés sont lavés à l'eau froide. On évapore le solvant; on obtient 12, 1 g (74%) d'une huile résiduelle qui cristallise (p.f. 49-54°C). 35 A une solution de 1,6 g de la base libre dans 11isopropanol chaud, on ajoute de l'HCl dans l'éther. Il se forme 1,4 g d'un produit cristallin de couleur blanche fondant à 223-225°C. (décomposition). Le sel,après recristallisation 69 20789 12 2011339 dans 1'isopropanol, commence à se ramollir à 220°C et fond à 223~225°C (décomposition). Analyse élémentaire : Calculé pour C^H^NOCl : C 63,85%; H 7,15%; N 6,21% 5 Trouvé : C 64,17%; H 7,16%; N 6,17% EXEMPLE 13 : Chlorhydrate de la 1-/ 3-»(p-acétyl-o-niéthoxyphénoxy)~propyl/-4-benzoylpipé-ridine. On porte au reflux pendant 40 heures un mélange de 4,7 g 10 (0,025 mole) de 4-benzoylpipéridine, 7,2 g de bromure de 3-(p-acétyl-o- méthoxyphénoxy)-propyle, 14 g de carbonate de potassium et 100 ml de toluène on refroidit et on traite par 100 ml d'eau. On sépare la couche organique, on la lave à l'eau et on évapore le solvant sous vide. L'huile résiduelle qui cristallise au repos, est recristallisée dans un mélange benzène-iso-15 octane; on obtient 6,5 g (66%) d'un produit blanc fondant à 95-96,5°C. On dissout une partie (6,2 g) de la base libre dans 1®isopropanol chaud et on la traite par HCl dans l'éther. Au refroidissement, il se forme 6,3 g d'un produit cristallin blanc fondant à 201-203,5°C. Analyse élémentaire : 20 Calculé pour C^H N04C1 : C 66, 73%; H 7,00%; N 3,24% Trouvé : C 66,82%; H 7,16%; N 3,25% EXEMPLE 14 Chlorhydrate de la 1-/ 3-(p-acétylphénoxy)-propyl/-4-benzoylpipéridine. On porte au reflux pendant 16 heures sous agitation un mélange 25 de 3,8 g (0,02 mole) de 4-benzoylpipéridine, 5,1 g (0,02 mole) de bromure de 3-(p-acétylphénoxy)-propyle3 12 g de carbonate de potassium et 100 ml de toluène; on refroidit et on traite par 100 ml d'eau. On sépare la couche organique, on la lave à l'eau et on évapore le solvant sous vide. L'huile résiduelle, qui cristallise au repos (p.f. 72-80DC) est dissoute dans 1'iso-30 propanol chaud et traitée par HCl dans l'éther, Au refroidissement, il se forme 4,1 g (rendement 51%) d'un sel de couleur jaune pâle fondant à 190-193°C. Après traitement par du charbon décolorant et recristallisation dans 1 'isopropanol, on obtient 2,6 g d'un produit fondant à 192-194°C. Analyse élémentaire : 35 Calculé pour C^H^NO Cl : C 68,73%; li 7,02%; N 3,49% Trouvé : C 68,74%; H 7,04%; N 3,67% 69 20789 13 2011339 EXEMPLE 15 ' 1~J_ 2-(p-acéty 1-o-méthoxyphénoxy)-éthyl/-4-(p-fluorobenzoyl)-pipéridine. On fait bouillir au reflux pendant 12 heures un mélange de 15,0 g (0,062 mole) de chlorhydrate de la 4-(p-fluorobenzoyl)-pipéridine, 5 18,5 g (0,068 mole) de bromure de 2-(p-acétyl-o-méthoxyphénoxy)-éthyle, et 34,5 g (0,25 mole) de carbonate de potassium anhydre dans 200 ml de 1-butanol. On filtre le mélange et on lave le résidu au chloroforme. On concentre le mélange chloroforme-butanol sous pression réduite; on obtient un résidu solide qu'on redissout dans l'éther isopropylique. Il se sépare 10 10,9 g (44%) de cristaux jaune qui fondent à 133-136°C après séchage sous vide. Analyse élémentaire : Calculé pour C23H26FN04 : C 69,15%; H 6,56%; N 3,51% Trouvé : C 69,26%; H 6,52%; N 3,32% 15 EXEMPLE 16 1-carbamoyl-4-(p-fluorobenzoyl)-pipéridine. On ajoute une bouillie de 5,25 g (0,05 mole) de nitrourée dans 10 ml d'éthanol à 95% à une solution de 8,0 g (0,039 mole) de 4-(p-fluorobenzoyl)-pipéridine dans 50 ml d'éthanol à 95% et on chauffe le 20 mélange sous agitation à 50-60°C pendant 1 heure 30. On filtre et on concentre le filtrat sous vide. On dissout le résidu solide dans le chloroforme et on filtre le mélange. A partir du filtrat refroidi, il se sépare 6 g (62%) d'un produit cristallisé. Après reGristallisation dans le chloroforme, on obtient-5 g de l-carbamoyl-4-(p-fluorobenzoyl)-pipéridine fondant à 137-25 140°C. Analyse élémentaire : Calculé pour C^H^FN^ : c 62,39%; H 6,04%; N 11,20% Trouvé : C 62,36%; H 6,03%; N 11,26% EXEMPLE 17 30 Chlorhydrate de la 4-benzoyl-B-/ 3-p-fluorobenzoyl)-propyl/-pipéridine. On porte au reflux pendant 16 heures sous agitation un mélange de 7,0 g (0,037 mole) de 4-benzoylpipéridine, 9,8 g (0,040 mole) de 2-phényl- 2-(uJ-chloropropyl)-l,3-dioxolanne, 20 g de K.2^3 et ml de 1-butanol; on refroidit, on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On 35 agite l'huile résiduelle avec 100 ml d'HCl 3N et 100 ml d'éthanol pendant 1 heure. On alcalinise par NaOH à 507»; il se sépare une huile qu'on extrait au benzène. On lave les extraits combinés à l'eau, on les sèche sur sulfate 69 20789 14 20T1339 de sodium et on évapore le solvant. On dissout le résidu dans 1'isopropanol et on le traite par HCl dans l'éther. Il se forme un produit cristallin blanc qu'on recristallise dans un mélange isopropanol-éthanol. Rendement : 8,4 g (59%) d'un produit fondant à 230-233°C. 5 Analyse élémentaire : Calculé pour C22H25C1FN02 : C 67,77%; H 6,46%; N 3,59% Trouvé : C 67,58%; H 6,41; N .3,61% EXEMPLE 18 4-(p-fluorobenzoy1)-1-/ 2-(N-méthy1-carbamoyloxy)-éthyl/-p ipér idine. 10 A une solution de 3,0 g (0,012 mole) de 4-(p-fluorobenzoyl)- l-(2-hydroxyéthyl)-pipéridine dans 30 ml de benzène sec, on ajoute 0,69 g (0,012 mole) d'isocyanate de méthyle. On agite la solution sous atmosphère d'azote à température ambiante pendant 1 heure. On concentre la solution sous vide; on obtient un résidu solide qu'on recristallise dans l'éther 15 isopropylique. On pbtient 1,1 g (rendement 30%) d'une matière solide de couleur beige qui fond à 93-94,5°C. Analyse élémentaire : Calculé pour C^H^FN^ : C 62,32%; H 6,87%; N 9,09% Trouvé : C 62,38%; H 7,00%; N 9,26% 20 EXEMPLE 19 l-acétyl-4-(p-méthoxybenzoyl)-pipéridine. A un mélange de 133,3 g (1,0 mole) de chlorure d'aluminium dans 200 ml d'anisole, on ajoute par portions et sous agitation 100 g (0,53 mole) de chlorure de l'acide N-acétylisonipécotique. On maintient 25 le mélange de réaction à température ambiante à l'aide d'un bain d'eau froide au cours de l'addition du chlorure d'acide. Lorsque l'addition est terminée, on poursuit l'agitation jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse. On coule le mélange de réaction dans un becher contenant de la glace et on extrait le mélange au chloroforme. On sèche les' extraits chloroforniques 30 combinés sur sulfate de sodium an-cydre. Après filtration, on concentre le filtrat sous vide. On obtient 77,0 g .'56%) d'un résidu solide fondant à 107-111°C. Après recristallisation dans 11isopropanol, la matière solide fond à 115,5-117,5°C. Analyse élémentaire : 35 Calculé pour C15H19N03 : C 68,94%; H 7,33%; N 5,36% Trouvé : C 69,06%; H 7,45%; N 5,42% 20789 15 2011339 EXEMPLE 20 Chlorhydrate de la 1-/ 4-(p-acétyl-o-méthoxyphénoxy)-hutyl/-4-(p-fluoro-b enz oy 1 ) -p ip ér id in e. On porte au reflux pendant 20 heures un mélange de 6,1 g (0,025 mole) de chlorhydrate de 4-(p-fluorobenzoyl)Tpipéridine", 8,3 g (0,028 mole) de bromure de 4-(p-acétyl-o-méthoxyphénoxy)-butyle et 15,2 g (0,11 mole) de carbonate de potassium dans 150 ml de toluène sec. On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous vide. On dissout le résidu solide dans le chloroforme et on extrait la solution par HCl 3N, On alcalinise les extraits aqueux combinés et on extrait la solution basique par le chloroforme. On sèche les extraits chloroformiques combinés sur sulfate de sodium anhydre. Après filtration, on concentre le filtrat sous vide. On dissout le résidu solide dans 1'isopropanol et on ajoute un excès de HCl dans l'éther. On obtient 9,5 g {89%) de chlorhydrate qui, après recristallisation dans le mélange isopropanol-éther isopropylique, fond à 160-163°C. Analyse élémentaire : Calculé pour C25H31C1FN04 : C 64,71%; H 6,74%; N 3,02% Trouvé : C 64,50%; H 6,90%; N 3,09% , EXEMPLE 21 Chlorhydrate de la 4-(p-méthoxyb enz oy1)-p ip ér idine. On porte au reflux pendant 2 heures une solution de 71,0 g (0,27 mole) de l-acétyl-4-(p-méthoxybenzoyl)-pipéridine dans 250 ml d'HCt- 6N. Après repos pendant une nuit, le mélange de réaction se solidifie. On redissout dans 11isopropanol et on précipite le chlorhydrate par l'éther isopropylique. Après recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 50,0 g (84%) de chlorhydrate fondant à 254-256°C. Analyse élémentaire : Calculé pour C13H18C1N02 : C 61,05%; H 7,09%; N 5,48% Trouvé : C 61,06%; H 7,17%; N 5,54% EXEMPLE 22 1-(2-carbamoyloxyéthy1)-4-(p-fluorob enzoyl)-p ipér idine. On agite pendant 18 heures un mélange de 4,0 g (0,016 mole) de 4-(p-fluorobenzoyl)-l-(2-hydroxyéthyl)-pipéridine et 6,0 g (0,9 mole) de cyanate de sodium dans 25 ml d'acide trifluoracétique. Après addition de 25 ml d'eau, on alcalinise le mélange et on l'extrait au benzène. On sèche les extraits benzéniques combinés sur sulfate de sodium anhydre. On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous vide. Le résidu solide est un mélange de 4-(p-fluorobenzoyl)-l-(2-hydroxyéthyl)-pipéridine et de l-(2- 69 20789 16" 2011339 carbamoyloxyéthyl)-4-(p-fluorobenzoyD-pipéridine. Après recristallisation répétée dans 1'isopropanol, on obtient 0,54 g (12%) de l-(2-carbamoyloxy-éthyl)-4~(p-fluorobenzoyl)-pipéridine fondant à 154-I56°C. Analyse élémentaire : 5 Calculé pour C14H19FN203 : C 61>21%î N 6,51%; N 9,52% Trouvé : C 61,53%; H 6,66%; N 9,18% EXEMPLE 23. Chlorhydrate de la 3-benzoylpipéridine. A 500 ml de chlorure de thionyle, on ajoute 85,6 g (0,5 mole) 10 d'acide 1-acétylnipécotique. On chauffe le mélange sous agitation à 60°C environ pendant 2 heures, puis on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le chlorure d'acide brut par 200 ml de benzène sec et on ajoute lentement la solution obtenue à un mélange de 133 g (1,0 mole) de chlorure d'aluminium et de 400 ml de benzène sec. Lorsque l'addition est terminée, 15 on porte le mélange au reflux pendant 1 heure, puis on le coule sur de la glace pilée. On sépare la couche organique et on extrait la couche aqueuse au benzène. On sèche les extraits combinés sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous vide. L'huile résiduelle qui ne cristallise pas au refroidissement est distillée sous vide; on recueille la fraction bouil-20 lant à 160-170°C/0,05iœiHg.0n recueille ainsi 50 g de produit brut. On porte au reflux pendant 12 heures un mélange de 50 g de la l-acétyl-3-benzoyl-pyrrplidine brute et 200 ml d'HCl 6N puis on refroidit et on extrait au benzène. On alcalinise la couche aqueuse par NaOH à 50%; il se sépare une huile qu'on extrait au benzène. On lave les extraits combinés à l'eau, on 25 les sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous vide. On obtient 15,1 g (16%) d'huile résiduelle. On dissout 1 partie (2,5 g) de la base libre dans 50 ml d'isopropanol et on traite par de l'HCl dans l'éther. Il se forme 2,4 g d'un sel cristallin de couleur blanche fondant à 193-195°C. Après nouvelle cristallisation dans 1'isopropanol, le point de fusion ne. 30 change pas. Analyse élémentaire : Calculé pour C^IL^NOCl : C 63,85%; H 7,15%; N 6,21% Trouvé : C 63,99%; H 7,21%; N 6,47% EXEMPLE 24 35 Chlorhydrate de la 3-benzoyl-l-/ 3-(p-fluorobenzoyl)-propyl/-pipéridine. On porte au reflux pendant 16 heures sous agitation un mélange de 5,7 g (0,030 mole) de 3-benzoylpipéridinè, 8,3 g (0,034 mole) de 2—(p— fluorobenzoyl)-2-(cu-chloropropyl)-l,3-dioxolanne, 14 g de carbonate de 69 20789 17" 2011339 potassium et 100 ml de 1-butanol; on filtre et on évapore le solvant sous vide. On agite l'huile résiduelle avec 100 ml d'HCl 3N et 100.ml d'éthanol pendant 1 heure, on alcalinise la solution par NaOH à .50%; il se sépare une huile qu'on extrait au benzène. On lave les extraits combinés à l'eau, 5 on les sèche sur sulfate de magnésium et on évapore'le'solvant sous vide. On dissout l'huile résiduelle dans 11isopropanol et on traite par HCl dans l'éther. Il se forme un sel cristallin de couleur blanche fondant à 206-208°C (décomposition); rendement : 5,1 g (44%) après rècristallisation dans 1'isopropanol . 10 Analyse élémentaire : Calculé pour C22H25N02ClF : C 67,77%; H 6,46%; N 3,59% Trouvé : C 67,96%; H 6,40%; N 3,65% EXEMPLE 25- Oxalate de la 1-/ 3-(p-acétyl-o-méthoxyphénoxy)-propyl/-3-benzoylpipéridine. 15 On fait bouillir au reflux pendant 16 heures sous agitation un mélange de 5,0 g (0,026 mole) de 3-benzoylpipéridine, 7,5 g (0,026 mole) de bromure de 3-Xp*»acétyl-o-méthoxyphénoxy)-propyle, 14 g de carbonate de potassium et 100 ml de toluène; on refroidit et on traite par 100 ml d'eau. On sépare la couche organique, on la lave à lî.eau, on la sèche, sur sulfate de 20 magnésium et on évapore le solvant sous vide. On traite 1'huile résiduelle par une solution de 3S1 g (0,025 mole) d'acide oxalique dihydratê dans 1.'isopropanol chaud; le sel qui se sépare est recristallisé dans le même solvant. On obtient 6,1 g (41% de rendement) d'un produit de couleur jaune pâle qui fond à 102~106°C; après rècristallisation dans 11isopropanol, le 25 produit fond à 105-108°C. ' Analyse élémentaire : Calculé pour C^H^NOg : C 64,31%; H 6,44%;-N 2,89% • Trouvé : C 64,17%; H 6,68%; N 2,87% " EXEMPLE 26 30 2-(p-fluorophényl)-2-/ 3-N-(2-hydroxyéthyl)-propyl/-I,3-dioxolanne. On chauffe sous agitation à 100-110°C 129 g (2,1 mole), de 2-aminoéthanol et on traite goutte à goutte par 85 g (0,35 mole) de 2-(p-fluorophényl)-2-(3-chloropropyl)-l,3-dioxolanne. On porte la température du mélange à 120°C et on poursuit le chauffage sous agitation pendant 2 heures. 35 On refroidit le mélange, on.1'alcalinise par NaOH 3N et on 1'extrait au benzène. On sèche les extraits benzéniques sur MgSO^ et on évapore; on obtient une huile résiduelle dont la plus grande partie, 7.6 g (80%) distille à 148- 69 20789 18 2&11339 150°C/0,1 mm Hg. Cette huile cristallise au repos; après recristallisation dans l'éther isopropylique, le produit fond à 70-7l°C. . .. Analyse élémentaire : Calculé pour C^H^SNO : C 62,43%; H 7,49%; N 5,20% 5 Trouvé : C 62,60%; H 7,56%; N 5,25% EXEMPLE 27 p-fluoro-jf -/ N-2-hydroxyéthy1-N-2-(o-méthoxyphénoxy)-éthyl/-aminobutyro-phénone. On porte au reflux pendant une nuit sous agitation un mélange de 10 33 g (0,12 mole) de 2-(p-fluorophényl)-2-(3-chloropropyl)-l,3-dioxolanne, 30 g (0,13 mole) de bromure de 2-(o-méthoxyphénoxy)-éthyle, 33. g de K^CO^ et 200 ml de n-butanol. On refroidit, on filtre et on évapore; on obtient un résidu huileux. Le 1,3-dioxolanne-2,2-disubstitué huileux est introduit dans 200 ml d'HCl 3N et chaufli au bain-marie sous agitation pendant 30 mn. 15 On refroidit le mélange, on triture avec de l'éther et on convertit en la base libre par addition de NaOH 3N. On reprend la base brute dans le chloroforme, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore; on obtient une huile qui se solidifie au repos. La recristallisation, dans l'éther isopropylique donne 35,2 g (78%) de produit fondant à 67-73°C. L'échantillon analytique 20 fond à 70-72°C. Analyse élémentaire : = Calculé pour C21H26FN04 : C 67,18%; H 6,98%; N 3,73% Trouvé : C 67,18%; H 7,06%; N 3,59% EXEMPLE 28 25 Chlorhydrate de la p-fluoro-y-/ N-(2-chloroéthyl) -N-( 2-o-méthoxyphénoxy-éthyl)-amino/-butyrophénone. On acidifie fortement une solution de 21 g (0,56 mole) de p-f luoro- ~j_ N- ( 2-hydr oxyé thyl ) -N- ( 2-o-méthoxyphénoxyéthy 1 ) -amino;/ -butyro-phénone dans 50 ml de chloroforme par passage d'HCl gazeux sèc. On traite 30 ensuite lç mélange par 0,1 mole de S0C12 et on porte"au reflux pendant 4 heures. On refroidit, on coule dans l'eau et on sépare la couche chlorofor— mique qu'on sèche sur sulfate de magnésium; on évapore; on redissout le produit résineux de couleur sombre dans la méthylisobutylcétone à chaud, on filtre les matières insolubles à chaud et on laisse refroidir. Le produit 35 cristallise. On obtient 3 g (12%) de produit purifié fondant à 162-164°C. Analyse élémentaire : ■ •Calculé pour C21H26C12FN03: C 58,61%; H 6,09%; N 3,25% Trouvé : C 58,69%; H 6,19%; N 3,30% 69 20789 19 2011339 EXEMPLE 29 Maléate de la I-/ 2-(o-méthoxyphénoxy)-éthyl/-4-(p-fluorobenzoyi)-pipérIdine. On porte au reflux pendant 1 heure un mélange de 11,6 g (0,056 mole) de 4-(p-fluorobenzoyl)-pipéridine, 13,8 g (0,06 mole) de bromure de 5 2-(o-méthoxyphénoxy)-éthyle et 16,6 g (0,12 mole) de carbonate de potassium dans 150 ml de 1-butanol et on agite à température ambiante pendant une nuit. On filtre le mélange et on concentre le filtrat. On obtient 18 g (907=) d'un résidu huileux. On prépare le maléate qu'on recristallise dans 1'isopropanol; il fond à 154-157°C. 10 Analyse élémentaire : Calculé pour C^H^ENO : C 63,417=; H 5,967»; N 2,967= Trouvé : C 63,627=; H 6,297=; N 3,077» EXEMPLE 30 Chlorhydrate de la 1-/ 3-(p-acétyl-o-méthoxyphénoxy)-propyl/-4-(m-trifluoro-15 méthylbenzoyl)-pipéridine. On porte au reflux pendant 18 heures un mélange de 2,0 g (0,0068 mole) de chlorhydrate de la 4-(m-trifluorométhylbenzoyl)-pipéridine, 2,6 g (0,009 mole) de bromure de 3-(p-acétyl-o-méthoxyphénoxy)-propyle et 5,5 g (0,04 mole) de carbonate de potassium anhydre dans 50 ml de 1-butanol. On 20 filtre le mélange et on concentre le filtrat sous vide. Oii dissout le résidu dans le benzène et on le coule sur une colonne de silicate de magnésium. L'élution progressive par le mélange benzène-acétone permet d'obtenir un composé unique huileux qu'on redissout dans l'éther anhydre; on ajoute un excès d'HCl dans l'éther. On obtient 0,9 g (47%) du chlorhydrate fondant 25 à 190-195°C. Analyse élémentaire : Calculé pour C25H29C1F3N04 : C 60,06%; H 5,85%; N 2,80% Trouvé : C 59,87%; H 5,89%; N 2,83% EXEMPLE 31 30 Oxalate de la l-(2-éthoxyéthyl)-4-(p-fluorobenzoyl)-pipéridine. On porte au reflux pendant 16 heures sous agitation un mélange de 20,7 g (0,10 mole) de 4-(p-fluorobenzoyl)-pipéridine, 19,9 g (0,13 mole) d'oxyde d'éthyle et de 2-bromoéthyle, 20 g de K^CO^ et 250 ml de toluène; on refroidit et on traite par 200 ml d'eau. On sépare la couche organique, 35 on la lave à l'eau et on distille le solvant sous vide. On reprend l'huile résiduelle dans l'éther et on la traite par 12,6 g (0,10 mole) d'acide oxalique dihydraté. Le sel qui se forme est recristallisé dans un mélange 69 20789 2011339 20 t 4 isopropanol-étjier; on*obtient 15,0 g (41%) de produit fondant à.i74-175°C. Analyse élémentaire : Calculé pour ClgH NÔgF : C 58,53%; H 6,55%; N 3,79% Trouvé : C 58,51%; H 6,36%; N 4,09% 5 EXEMPLE 32 Chlorhydrate de la 4-(p-fluorobenzoyl)-l-(4-phényl-l-pipérazinylacétyl)-pipéridine. On porte au reflux pendant 6 heures sous agitation un mélange de 6 g (0,02 mole) de l-ch.loracétyl-4-p-fluorobenzoylpipéridine, 3,45 g 10 (0,02 mole) de 4-phénylpipérazine et 5,4 g (0,04 mole) de K^CO^ dans 40 ml de n-butanol. On refroidit le mélange, on le coule dans l'eau et on l'extrait à plusieurs reprises par le benzène. On évapore les extraits benzéniquës; on obtient une huile qu'.on redissout dans l'éther éthylique et qu'on traite par HCl dans l'éther. On recristallie le produit solide dans le mélange méthanol-15 éther isopropylique; on obtient 6,5 g (707=) de produit fondant à 225°C (décomposition). • Analyse élémentaire : Calculé pour C24H29C1FN302 : C 64,64%; H' 6,56%; N 9,42% . Trouvé : C 64,58%; H 6,54%; N 9,51% 20 EXEMPLE 33 1—(N-méthylcarbamoyl)-4-(m-trifluorométhylbenzoyl)-pipéridine. A une solution de 2,0 g (0,0078 mole) de 4-(m-trifluorométhyl-benzoyl)-pipéridine dans 30 ml de benzène sec, on ajoute une solution de 0,45 g (0,0078 mole) d'isocyanate de méthyle dans 10 ml de benzène sec, 25 sous agitation. On poursuit l'agitation du mélange pendant 1 heure et on laisse reposer pendant une nuit. On concentre sous vide. On recristallise le résidu solioe dans 11isopropanol; on obtient 2,0 g (86%) de produit fondant à 90,5-92,5°C. 30 Analyse élémentaire : Calculé pour C15H17F3N202 : C'57>32%' H 5,45%; N 8,91% Trouvé : C 57,14%; H 5,45%; N 8,-81% EXEMPLE 34 4- ( p - f 1 uor ob enz oy 1) -1 - ( N-mé thy 1 c arb amoy 1 ) -p ip ér id in e. 35 On ajoute lentement une solution de 2,4 g (0,0*'î mole) d'iso cyanate de méthyle dans 10 ml de benzène sec à une solution de 8,5 g (0,041 mole) de 4-(p-fluorobenzoyl^-pipéridine dans 50 ml de benzène sec et on porte au reflux pend.ant 2 heures 30. On concentre la solution sous vide et on redissout 'le résidu dans le méthanol. L'addition d'éther isopropylique provoque la précipitation de 5,0 g (46%) d'une matière solide de couleur blanche foftdant à 122-124®C. 69 20789 21 2UÏ ! 53*i Analyse élémentaire : Calculé pour C^H^FN^ : C 63,62%; H 6,49%; N 10,60% Trouvé : C 63,44%; H 6,60%; N 10,70% EXEMPLE 35 5 4-b enz oy1-1-diméthy1c arb amoylp ip ér idine. On porte au reflux pendant 16 heures sous agitation un mélange de 5,7 g (0,03 mole) de 4-benzoylpipéridine, 3,2'g (0,03 mole) de chlorure de diméthylcarbamoyle, 12 g de K^CO-j et 80 ml de toluène; on refroidit, on filtre et on évapore le solvant sous vide. L'huile résiduelle qui cristal-10 lise au repos est recristallisée dans un mélange benzène-isooctane. On obtient 4,8 g (rendement 67%) d'un produit blanc fondant à 71-72,5°C. Analyse élémentaire : Calculé pour C : C 69,20%; H 7,74%; » 10,76% Trouvé : C 69,59%; H 7,87%; N 10,80% 15 - EXEMPLE 36 l-(N,N-diméthylcarbamoyl)-4-(p-fluorobenzoyl)-pipéridine. On agite à température ambiante pendant 1 heure un mélange de 10,0 g (0,048 mole) de 4-(p-fluorobenzoyl)-pipéridine, 5,2 g (0,048 mole) de chlorure de N,N-diméthylcarbamoyle et 13,8 g (0,1 mole) de carbonate de 20 potassium anhydre dans 100 ml de toluène. Après repos d'une nuit, on filtre le mélange et on lave le résidu au chloroforme. On concentre le filtrat sous vide. On redissaut le résidu solide dans la ligroïne, on traite la solution par du charbon décolorant, on la filtre; on obtient 4,3 g (33%) d'un produit fondant à 105-107°C. 25 Analyse élémentaire : Calculé pour C^H^FN^ : C 64,73%; H 6,88%; N 10,06% Trouvé- : C 64,87%; H 6,90%; N 10,34% EXEMPLE 37 4-(p-fluorobenzoyl)-l-(N-phénylthiocarbamoyl)-pipéridine. 30 On ajoute lentement sous agitation 6,5 g (0,048 mole) d'iso- thiocyanate de phényle à une solution de 10,0 g (0,048 mole) de 4-(p-fluoro-benzoyl)-pipéridine dans 50 ml de benzène sec. Après agitation pendant 15 mn à température ambiante,, le mélange de réaction se solidifie. On redissout la matière Solide dans le benzène et on traite la solution benzénique par du 35 charbon décolorant. La recristallisation dans le benzène donne 12,3 g (75%) de produit fondant à 148,5—150,5°C. 69 20789 22 2011339 Analyse élémentaire : Calculé pour C^^H^^FN^OS : C 66,64%; H 5,59%; N 8,18% Trouvé : C 66,53%; H 5,62%; N 8,35% EXEMPLE 38 5 1-_/ N-(m—chlorophényD-carbamoyl /-4—(p-fluorobenzoyl)-pipéridine. On ajoute lentement sous agitation 4,8 g (0,031 mole) d'isocyanate de m-chlorophényle à une solution de 6,5 g (0,031 mole) de 4—(p-fluorobenzoyl)-pipéridine dans 50 ml de benzène sec. 5 ma après la fin de l'addition, le mélange de réaction se solidifie, on concentre le mélange et on redissout la 10 matière solide résiduelle dans 1'isopropanol; on traite cete solution par le charbon décolorant. La recristallisation donne 6,6 g (59%) de produit fondant à 169-172°C. Analyse élémentaire Calculé pour ci9H18C1FN202 : C 63>257°' H 5,037.; N 7,76% 15 Trouvé : C 63,27%; H 5,09%; N 7,97% EXEMPLE 39 l-carbamoyl-4-(p-méthoxybenzoy1)-p ipér id ine. On agite au reflux pendant 20 heures un mélange de 5,0 g (0,02 mole) de 4-(p-méthoxybenzoyl)-pipéridine et 2,6 g (0,025 mole) de nitrourée 20 dans 50 ml d'éthanol à 95%. On filtre le mélange et on concentre le filtrat. On dissout le résidu solide dans 1'isopropanol et on cxistallise le produit. La recristallisation dans 1'isopropanol donne 3,5 g (67%) de l-carbamoyl-4-(p-méthoxybenzoyl)-pipéridine fondant à 146,5-148,5°C. Analyse élémentaire : 25 Calculé pour cj_4Hi8S2°3 : C *>4,11%; H 6,92%,; N 10,68%, Trouvé : C 64,34%; H 7,05%; N 10,78% EXEMPLE 40 4-(p-fluorobenzoyl)-l-pipéridine carboxylate d'éthyle. On refroidit à 0°C sous agitation un mélange de 2-6 g (0,107 30 mole) de 4-p-fluorobenzoylpipéridine et 29,4 g (0,214 mole) de carbonate de potassium dans 70 ml de chlorure de méthylène et on traite par 11 g (0,11 mole) de chloroformiate d'éthyle. On traite le mélange par 20-25 g de glace et on laisse réchauffer à température ambiante. On sépare la couche organique, on la lave à l'acide chlorhydrique dilué, on la sèche sur sulfate de magné-35 sium et on la concentre; on obtient une huile dont on soumet un échantillon à distillation moléculaire pour analyse; rendement : 28,5 g (95%). 69 20789 23 20Î1339 Analyse élémentaire : Calculé pour C^H^NO^ : C 64,50%; H 6,50%; N 5,02% Trouvé : C 64,57%; H 6,92%; N 5,14% EXEMPLE 41 5 4-(p-méthoxybenzoyl)-l-p ipéridine carboxylate d'éthyle. On fait réagir par le mode opératoire de l'exemple 40,6 g (0,02 mole) de chlorhydrate de la 4-p-méthoxybenzoylpipéridine et 2,5 g (0,023 mole) de chloroformiate d'éthyle, ce qui donne le carbamate recherché. Le rendement en produit pur s'élève à 6,9 g (100%). Un échantillon a été soumis 10 à distillation moléculaire pour analyse. Analyse élémentaire : Calculé pour C16H21N04 : C 65,96%; H 7,27%; N 4,81% Trouvé : C 65;, 76%; H 7,26%; N 4,98% EXEMPLE 42 15 Chlorhydrate de la l-(2,3-dihydroxypropyl)-4-(p-méthoxybenzoyl)-pipéridine. On porte au reflux pendant 16 heures un mélange de 10,0 g (0,046 mole) de 4-(p-méthoxybenzoyl)-pipéridine, 5,4 g (0,049 mole) de 3-chloro-l,2-propanediol et 13,8 g {0,10 mole) de carbonate de potassium anhydre dans 150 ml de 1-butanol. On filtre lè mélange et on concentre le 20 filtrat. On redissout le résidu solide dans 1'isopropanol et on ajoute un excès d'HCl dans l'éther. La recristallisation du chlorhydrate dans 1'isopropanol donne 12,0 g (89%) du sel qui fond à 149-153°C. Analyse élémentaire : Calculé pour C16H24C1N04 : C 58,26%; H 7,33%; N 4,25% 25 Trouvé : C 58,23%; H 7,35%; N 4,14% L'invention comprend également des compositions pharmaceutiques nouvelles contenant comme composants actifs les composés de pipéridine selon l'invention. Pour la formation de ces nouvelles compositions pharmaceutiques, 30 on incorpore le composant actif dans un véhicule approprié, par exemple un véhicule pharmaceutique. Les véhicules pharmaceutiques qui conviennent pour la formation des compositions de l'invention sont entre autres l'amidon, la gélatine, le glucose, le carbonate de magnésium, le lactose, le malte et les produits analogues. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent 35 également être à l'état liquide et les véhicules convenant à cet effet sont entre autres l'alcool éthylique, l'eau, les solutions salines, le propylène-glycol, la glycérine, le sirop de glucose et les produits analogues. La forme 69 20789 24 201.133V physique des compositions pharmaceutiques de l'invention dépend en partie des caractéristiques physiques du composant actif. Si ce dernier est une substance solide, la composition est de préférence mise sous la forme de capsules ou de comprimés. Si la substance active est un liquide, la compo" 5 tion prend de préférence la forme d'une capsule de gélatine molie. La forr-* la plus appréciée des compositions pharmaceutiques selon l'invention est 1 forme d'un comprimé contenant la substance active à l'état de sel d'un acin non toxique. On donne ci-après des exemples de compositions pharmâceutiqu-10 selon l'invention, dans des formes d'administration différentes 1. - Capsules On prépare des capsules contenant 5 mg, 25 mg, et 50 rag de substance active par capsule, conformément à la formule ci-après. Avéc le" proportions les plus fortes de substance active, on peut diminuer la prop* 15 tion de lactose. Mélange type pour encapsulation Par capsule, mg Substance active, à l'état de sel 5,0 Lactose 296,7 amidon 129,0 20 Stéarate de magnésium 4,3 Total 435,0 mg On donne maintenant d'autres formulations pour capsule conter des proportions plus fortes de substance active : 25 Composants 100 mg par 250 mg par 500 mg capsule capsule capsui- Substance active à 100,0 250,0 500,0 l'état de sel „ LactoSe 231,5 126,5 31,1 30 Amidon 99,2 . 54,2 13,4 Stéarate de magnésium 453 4^3 5^5 T°tal 435,0 mg 435,0 mg 550,0 : Dans tous les cas, on prépare un mélange uniforme de la sub 35 active avec le lactose, l'amidon et le stéarate de magnésium et on encaf. ce mélange. 69 20789 25 2011339 2. - Comprimés On donne ci-après une composition type d'un comprimé contenant 5,0 mg de substance active. La formule peut d'ailleurs être adaptée à d'autres concentrations de substance active par réglage correspondant du 5 poids de phosphate dicalcique. Bar comprimé, mg 1. Substance active à l'état de sel 5,0 2. Amidon de maîs 13,6 3. Pâte d'amidon de maïs 3,4 10 4. Lactose 79,2 5. Phosphate dicalcique 68,0 6. Stéarate de calcium 0,9 Total 170,1 mg 15 Le mode opératoire est le suivant : on prépare un mélange uni forme des composants 1, 2, 4 et 5. On prépare par ailleurs la pâte d'amidon de maïs, contenant 10% d'amidon dans de l'eau. On se sert de cette pâte d'amidon pour former avec le premier mélange une masse humide qu'on fait passer au travers d'un tamis à ouverture de mailles de 2,38 mm de côté. On 20 sèche les granulés humides et on les classe au travers d'un tamis à ouverture de mailles de 1,41 mm de côté. On mélange les granulés séchés avec le stéarate de calcium et on comprime. On donne ci-après d'autres formules de comprimés contenant une plus forte dose de substance active : 25 A. - Comprimé à 50 mg de substance active; Composants Par comprimé, mg Substance, active à l'état de sel 50,0 Lactose 90,0 Amidon de millet 20,0 30 Amidon de maîs 38,0 Stéarate de calcium 2,0 Total 200,0 mg Mode opératoire : préparer un mélange uniforme de la substance 35 active, du lactose, de l'amidon de millet, et de l'amidon de maïs. On transforme ce mélange en une masse à former des granulés à l'aide d'eau. On fait passer les granulés humides sur un tamis à ouverture de mailles de 2,38 mm 69 20789 26 2011339 et on sèche pendant une nuit à une température de 60 à 71°C. On fait passer les granulés séchés sur un tamis à ouverture de mailles de 1,68 mm de côté et on mélange avec la proportion voulue de stéarate de calcium; on transforme le mélange en comprimés sur une machine de type classique. 5 B - Comprimé à 100 mg de substance active: Composants par comprimé, mg .Substance active à l'état de sel 100,0 Lactose 190,0 Phosphate dicalcique 172,2 10 Amidon 54,0 Amidon de millet 21,6 Stéarate de calcium 2,2 Total 540,0 mg 15 Mode opératoire : préparer? un mélange uniforme de la substance active,du lactose, du phosphate dicalcique, de l'amidon et de L'amidon de millet. On transforme ce mélange en une masse humide à'l'aide d'eau et on passe au travers d'un tamis à ouverture de mailles de 2,38 mm de côté. On sèche les granulés humides à 60-71°C pendant une nuit. On fait passer les 20 granulés secs sur un tamis à ouverture de mailles de 1,68 mm de côté. On mélange ces granulés séchés avec le poids voulu de stéarate de.calcium et on transforme les granulés lubrifiés en comprimés sur une presse à comprimés de type classique. L'invention ^rant été décrite en détail, on comprendra que 25 l'homme de l'art pourra y apporter toutes les modifications possibles sans sortir pour autant de son cadre. 69 20789 27 2011339 REVE N D ICA T I ON S 10 15 1. A titre de composé chimique nouveau, un composé choisi dans le groupe formé par les 3-aroylpipéridines substituées en position 1 et les 4-aroylpipéridines substituées en position 1 et répondant à la formule : 1 dans laquelle R représente un groupe acétyle, aryle, carbamoyle, N-alkyl- carbamoylo :y inférieur, carbamoyloxy, aryloxy, aroyle, hydroxy, éthoxy, 4-phény1-1-pipéraziny1acéty1e, N-alkylcarbamoyle inférieur, N,N-dialkyl- carbamoyle inférieur, N-arylthiocarbamoyle, N-arylcarbamoyle, carbéthoxy, 1 ou 2,3-dihydroxypropyle, R représente un atome d'hydrogène, un reste alkoxy inférieur, un atome d'halogène de poids atomique inférieur à 80 ou un groupe trifluorGméthyle, Y représente un reste alkylène inférieur, n est un nombre positif dont la valeur va de 0 à 4 inclus, ainsi que ses sels formés par 20 addition d'un acide. 2, Un composé selon la revendication 1 : la l-acêtyl-4-(p-fluoro-benzoyl)-^Ipéridine. 3. Un composé selon la revendication 1 : le maléate de 1-/ 2-(o-méthoxyphânoxy)-éthyl/-4-(p-fluorobenzoyl)-pipéridine. 25 4. Un composé selon la revendication 1 : le chlorhydrate de l-/"*3-(p-i 'étyl-o-méthoxyphénoxy)-propyl7-4-(p-fluorobenzoyl)-pipéridine. 5. Un composé selon la revendication 1 : le chlorhydrate de 4-(p-f lue abenzoyl ) -1- !_ 3-(p»fluorobenzoyl ) -propyl/ -p ipér idine. 6. Un composé selon la revendication 1 : le chlorhydrate de ;0 4-(p~fluo obenzoyl)-£ 3-(o-mëthoxyphénoxy)-propyl/^-pipéridine. 7. Un composé selon la revendication 1 : le chlorhydrate de 4-(p-fluorobenzoyl)-l-/ 2-4)—■êthoxyphénoxy)-éthyl7»p ipér idine. 8. Un composé selon la revendication 1 : le chlorhydrate de 4-(p-fluorobenzoyl)-l-/ 3-p-fluorophénoxy)-propyl/-pipéridine. 35 9. Un composé selon la revendication 1 : la l-acétyl-4-benzoyl- pipéridiae. 69 20789 28 2011339 10. Un composé selon la revendication 1 : le chlorhydrate de l-/_ 3-(p-acétylphénoxy)-propyl_/-4-(p-fluorobenzoyl)-pipéridine. 11. Un composé selon la revendication 1 î le chlorhydrate de 4-(p-fluorobenzoyl)-l-phénéthylpipéridine. 5 12. Un composé selon la revendication 1 î le chlorhydrate de 1-/ 3-(p-acétyl-o-méthoxyphénoxy)-propyl_/-4-benzoylpipéridine. 13. Un composé selon la revendication 1 : le chlorhydrate de 1-7 3-(p-acétylphénoxy)-propyl7-4-benzoylpipéridine. 14. Un composé selon la revendication 1 : la l-_/ 2-(p-acétyl-o-10 mëthoxyphénoxy)-éthyl-4-(p-fluorobenzoyl)-pipéridine. 15. Un composé selon la revendication 1 : la l-carbamoyl-4-(p-fluorobenzoyl)-pipéridine. 16. Un composé selon la revendication 1 : le chlorhydrate de 4-benzoyl-l-/p-fluorobenzoyl)-propyl7-pipéridine. 15 17. Un composé selon la revendication 1 : la 4-(p-fluorobenzoyl)- 1 2- (N-méthylcarbamoyloxy ) -éthyl7-p ipér idine. 18. Un composé selon la revendication 1 ; la l-acétyl-4-(p-méthoxy-benzoyl)-pipéridine. 19. Un composé selon la revendication 1 : le chlorhydrate de 20 1~J_ 4-(p-acétyl-o-méthoxyphénoxy)-butyl/-4-(p-fluorobenzoyl)-pipéridine. 20. Un composé selon la revendication 1 : la l-(2-carbamoyloxyéthyl)-4-(p-fluorobenzoyl)-pipéridine. 21. Un composé selon la revendication 1 : le chlorhydrate de 3-benzoyl-l-/ 3-(p-fluorobenzoyl)-propyl/-pipéridine. 25 22. Un composé selon la revendication 1 : l'oxalate de l-/3-(p- acéty1-o-méthoxyphénoxy)-propyl/-3-benzoylpipéridine. 23. Un composé selon la revendication 1 : le maléate de l~/_ 2-(o-méthoxyphénoxy ) -éthyl>/-4-(p-fluorobenzoyl ) -pipéridine. 24. Un composé selon la revendication 1 : le chlorhydrate de 30 l-£ 3-(p-acéty1-o-méthoxyphénoxy)-propyl^/-4-(m-trifluorométhylbenzoyl)-pipé-ridine. 25. Un composé selon la revendication 1 : l'oxalate de l-(2-éthoxy-éthyl)-4-(p-fluorobenzoyl)-p ipér idine. 26. Un composé selon la revendication 1 : le chlorhydrate de 35 4»(p-fluorobenzoyl)-l-(4»phényl~l-=pipérazinylacétyl)-pipéridine. 27. Un composé selon la revendication 1 ; la 4-benzoyl-1-diméthyl-carb amoylp ip ér idine. 69 20789 29 2011339 10 15 20 28. Un composé selon la revendication 1 : la l-(N,N-diméthyl-carbamoyl)-4-(p-fluorobenzoyl)-pipéridine. 29. Un composé selon la revendication 1 : la 4-(p-fluorobenzoyl)-1-(N-phénylthiocarbamoyl)-pipéridine. 30. Un composé selon la revendication 1 carbamoyl/-4-(p-fluorobenzoyl)-pipéridine. 31. Un composé selon la revendication 1 méthoxybenzoyl)-pipéridiné.n 32. Un composé selon la revendication 1 1-pipéridine carboxylate d'éthyle. 33. Un composé selon la revendication 1 1-pipéridine carboxylate d'éthyle. 34. Un composé selon la revendication 1 : le chlorhydrate de l-(2, 3-dihydroxypropyl)-4-(p-méth.oxybetizoyl)-pipéridine 35. Un procédé de préparation des 4-aroylpipéridines substituées en position 1 et répondant à la formule : 0 la 1 -l_ N-(m-chlorophényl)-la l-carbamoyl-4-(p-le 4-(p-fluorobenzoyl)-le 4-Cp-méthoxybenzoyl)- Y -R n 25 30 35 dans laquelle R représente un groupe acétyle, aryle, carbamoyle, N-alkyl-carbamoyloxy inférieur, carbamoyloxy, aryloxy, aroyle, hydroxy, éthoxy, 4-phényl-l-pipérazinylacétyle, N*alkylcarbamoyle inférieur, N,N-dialkyl-carbamoyle- inférieur, N-arylthiocarhamoyle, N-arylcarbamoy1e, carbéthoxy ou 2,3-dihydroxypropyle, R*" représente un atome d'hydrogène, un reste alkoxy inférieur, un atome d'halogène de poids atomique inférieur à 80 ou le reste trifluorométhyle, Y est un reste alkylène inférieur et n est un nombre positif dont la valeur va de 0 à 4 inclus, procédé qui comprend les.stades suivants : , (a) On fait réagir l'acide isonipécotique avec un anhydride d'acide à bas poids moléculaire, ce qui donne un acide 1-acylisonipécotique inférieur; 69 20789 30 2011339 (b) on traite l'acide 1-acylisonipécotique inférieur obtenu en (a) ci-dessus par un halogénure de thionyle, ce qui donne l'halogénure de 1-acylisonipécotoyle inférieur; (c) on fait réagir l'halogénure de 1-acylisonipécotoyle inférieur 5 obtenu dans le stade (b) avec un composé arylique en présence d'un trihalo- génure d'aluminium, ce qui donne une l-acyl-4-aroylpipéridine inférieure; (d) on hydrolyse la l-acyl-4-aroylpipéridine inférieure obtenue dans le stade (c) en milieu acide, ce qui donne une 4-aroylpipéridine; (e) on fait réagir la 4-aroylpipéridine obtenue dans le stade 10 (d) avec un composé choisi dans le groupe formé par les halogénures d'aryl— alkyle, les halogénures d'aryloxyalkyle, les halogénures d'aroylalkyle, les halogénures d'lL/-hydroxyalkyle, le chlorure de 4-phényl—1-pipérazinyl-acétyle, les isocyanates d'alkyle inférieur^, les halogénures de N,N-dialkyl-carbamoyfeinférieurs, les isothiocyanates d'aryle, les isocyanates d'aryle, 15 le chloroformiate d'éthyle, les halogénures de 2,3-dihydroxypropyle, la nitrourée, le cyanate de sodium et l'oxyde d'éthyle et de 2-bromoéthyle, et (f) on fait réagir la l-( ttf-hydroxyalkyl)-4-aroylpipéridine; obtenue dans le stade (e) avec un isocyanate d'alkyle inférieur. 20 36. Un procédé selon la revendication 35 pour préparer des 3—aroyl- pipéridines substituées en position 1 et répondant à la formule : 25 30 dans laquelle R, R*", Y et n ont les "significations indiquées dans la revendication 35, procédé qui comprend les stades (a) à (f) de la revendication 35 et selon lequel on utilise comme produit de départ l'acide nipécotique. 37. Un procédé pour préparer des 4-aroylpyirrolidines substituées en position 1 et répondant à la formule : 69 20789 2011339 31 n R' 1 5 Y -R n dans laquelle R représente un groupe acétyle, aryle, carbamoyle, N-alkyl-carbamoyloxy inférieur, carbamoyloxy, aryloxy, aroyle ou hydroxy, R*" repré-10 sente un atome d'hydrogène, un reste alkoxy inférieur, un atome d'halogène de poids atomique inférieur à 80 ou le reste trifluorométhyle, Y est un reste alkylène inférieur et n est un nombre positif dont la valeur va de 0 à 4 inclus, procédé qui comprend les stades suivants : (a) on déshydrate la l-acétyl-4-carbamoylpipéridine en 1-acétyl-15 4-cyanopipéridine; (b) on fait réagir la l-acétyl-4-cyanopipéridine obtenue dans le stade (a) avec un halogénure d'arylmagnésium, ce qui donne une 1-acétylr 4-aroylpipéridine; (c) on hydrolyse la l-acétyl-4—aroylpipéridine obtenue dans 20 le stade (b), en milieu acide, ce qui donne une 4-aroylpipéridine; (d) on fait réagir la 4-aroylpipéridine obtenue dans le stade (c) avec un composé choisi dans le groupe formé par les halogénures d'aryl-alkyle, les halogénures d'aryloxyalkyle, les halogénures d'aroylalkyle, les halogénures d'Uy-hydroxyalkyle, le chlorure de 4-phényl-l-pipérazinyl-25 acétyle, les isocyanates d'alkyle inférieurs, les halogénures de N,N- dialkylcarbamoyle inférieurs, les isothiocyanates d'aryle, les isocyanates d'aryle, le chloroformiate d'éthyle, les halogénures de 2,3-dihydroxypropyle, la nitrourée, le cyanate de sodium ou l'oxyde d'éthyle et de 2-bromoéthyle,et 30 (e) on fait réagir la l-( UZ-hydroxyalkyl)-4-aroylpipéridine obtenue dans le stade (d) avec un isocyanate d'alkyle inférieur. 38. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment comme agents tranquillisants,, les composés selon, les revendications 1 à 34. 39. Les compositions thérapeutiques contenant comme composant 35 actif un au moins des composés selon les revendications 1 à 34, 40. Les formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 39.