FR 2007556 A1 19700109 FR 6913607 A 19690429 69 13607 i 2007556 La présente invention concerne, à titre de produits industriels nouveaux, les composés hétérocycliques répondant à la formule I R 2 R r2 (i) •r 1 10 dans laquelle les symboles R , qui peuvent êtreN'identiques ou différents, représentent chacun un groupe' aïkylè contenant de 1 à 4 atomes de carbone autre que le groupe tertio-butyle,, ou forment ensemble, avec l'atome d'azote,un reste l-pyrrplidinyle ou pipéridino, les symboles Rg qui peuvent être.identiques ou 15 différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone autre que le groupe tertio-butyle, et Y représente soit un groupe de formule II 20 \=/ (II) dans laquelle représente un groupe amino ou un groupe phériyle, 25 soit un groupe de formule III (III) 50 dans laquelle Z2 représente un groupe 2-thiényle ou un groupe phényle, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 35 L'invention concerne également un procédé de préparation des composés et leur application en thérapeutique, à titre de 1 3607 2 2007556 principes actifs de médicaments. Selon le procédé de l'invention, a) pour préparer les composés de formule la... 10 h, v y-0~C-CK„~N ' 7/ h ^ dans laquelle R2 et Z1 ont les significations données ci-dessus, on fait réagir dans un solvant organique/inerte des composés de formule IV 15 h, -CH=CH-C0-fi-O-C-CHg-N Ro (iv) Rn 20 dans laquelle R^ et ont les significations déjà données, avec des composés de formule V -hn=c-nh, (v) 25 dans laquelle Z'^ a la signification donnée ci-dessus, sous des conditions basiques, ou b) pour préparer les composés de formule Ib 50 r> rï R1 ,(lb) 35 dans laquelle R, , ,R0 et ,Z_ ont les significations déjà données, X d. ' ""tt ' on fait réagir des composés de formule VI 69 13607 ? 2007556 rp Ri , v / \ I X (VI) ^~^_co-CH=CH-^]>-o-O-CH2-N^ Ro R1 dans laquelle R^ et R^ ont les significations données ci-dessus, avec de l'acétate d'ammonium et avec des composés de 10 formule VII Z2COCH2-A^+^X^"^ (VII) dans laquelle Z2 a la signification déjà donnée, A représente un reste pyridyle ou quinolyle et 15 X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, dans un solvant et à une température élevée, ou c) pour préparer les composés de formule I, on fait réagir dans un solvant inerte des composés de formule VIII, 20 -0M (VIII) 25 dans laquelle Y a la signification donnée ci-dessus et M représente un métal alcalin, avec des composés de formule IX R ' R -r, |2 |X (IX) Hal- C — C—N i- £ 2 x 1 R- 30 dans laquellè R^ a la signification donnée ci-dessus, Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, les symboles R2,qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacvin un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone autre que le groupe 35 tertio-butyle, et les symboles Rx représentent tous les deux, soit un atome 69 13607 4 2007556 d'hydrogène, soit un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone autre que le groupe tertio-butyle, les symboles Rg devant représenter des atomes d'hydrogène lôrsque les substituants R représentent des groupes alkyle, ou 5 d) pour préparer les composés de formule I, on traite des composés de formule XIV dans laquelle Y, R^ et R^ ont les significations données ci-dessus, dans un solvant inerte par un agent réducteur capable 15 de réduire le groupe carbonyle d'un amide en un groupe méthylène, et, si on le désire, on transforme ensuite les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels. On effectue le procédé décrit sous a) avantageusement à une température comprise entre 40 et 1^0°, de préférence à la 20 température du reflux. Comme composé de formule V, on utilise la guanidine ou la benzamidine. On utilisera la guanidine de préférence sous forme d'un sel, en particulier sous forme de carbonate, et la benzamidine soit sous forme d'un sel, soit sous forme de base libre. Comme solvant approprié on peu employer par exemple 25 le toluène ou un alcool, de préférence un alcool tertiaire. On effectue la réaction sous des conditions basiques en ajoutant une base au mélange réactionnel, par exemple en ajoutant un alcoolate de métal alcalin, en particulier un tertio-alcoolate de métal alcalin; il est avantageux d'employer 1'alcoolate de 50 l'alcool qui sert de solvant, par exemple le tertio-butylate de métal alcalin lorsqu'on utilise le tertio-butanol.'Les conditions basiques ont pour but de stabiliser le mélange réactionnel et de catalyser la réaction. Le procédé décrit sous b) peut être réalisé de la 35 manière suivante: On fait réagir les composés de formulç VI avec des 13607 5 2007556 composés de formule VII et l'acétate d'ammonium, de préférence dans l'acide acétique et à des températures comprises entre 70 et 110p, en particulier à la température d'ébullition du mélange. Comme cela a été exposé dans Chem.Ber. 94, 690 (I961), le mélan-5 ge d'acétate d'ammonium et d'acide acétique sert de source d'azote dans cette réaction pour la synthèse du cycle pyridinique l'acide acétique jouant également le rôle du solvant. La durée de la réaction,qui dépend des conditions réactionnelles employées varie entre 30 minutes et 5 heures, en particulier entre 10 1 et 3 heures. Comme composé de formule VII, on utilise de préférence ceux dans lesquels A représente le reste pyridyle et X un atome de brome. Le procédé défini sous c) peut être exécuté comme suit: On fait réagir les composés de formule VIII avec les 15 composés de formule IX dans un solvant organique inerte et à des températures comprises entre 30 et 150°, de préférence cependant à la température d'ébullition du mélange réactionnel. Comme solvant organique inerte, on utilise par exeniplé le toluène ou bien l'un des solvants utilisé , dans la préparation des composés de 20 formule VIII décrite ci-après, comme par exemple le diméthyl- formamide, le diméthylacétamide ou le diéthylâcétamide. Pour préparer les composés de formule I, dans laquelle lés deux symboles R2 représentent un groupe alkyle contenant de 1"à"'4 atomes de carbone autre que lé groupe tertio-butyle, on utilise de préfé-25, rence comme produit de départ des composés de formulé IX, dans laquelle les deux symboles Rx représentent un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone autre que le groupe tertio-butyle, étant donné que ces derniers composés subissent, au cours de la réaction, un réarraigement semblable à celui décrit par 30 F.J. Kerwin et coll. dans J.Amer.Chem.Soc. 69, 2961 (1947); Ce procédé ^cependant, ne constitue pas le procédé préféré pour préparer les composés de.formule la, dans laquelle Z^ représente un groupe amino. Si l'on doit avoir quand même recours à ce procédé pour préparer ces composés, il est alors avantageux de protéger 35 le groupe amino des composés de formule VIII. Là protection du groupe amino peut être" réalisée par exemple par acylation, par 69 13607 6 2007556 exemple au moyen du chlorure d'acëtyle. Lorsque le groupe amino n'est pas protégé avant la réaction, il- est préférable de ne pas utiliser un excès du composé de formule IX afin de réduire au minimum la réaction des composés de formule IX avec le groupe 5 amino des composés de formule VIII. : Le procédé décrit sous d) peut être réalisé comme suit: On dissout les composés de formule XIV dans un solvant organique inerte, par exemple dans un éther tel que le tétrahydro-furanne et on les traite à des températures comprises entre 20 10 et 150° par un agent réducteur approprié, tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium. Ce procédé ne constitue pas le procédé préféré pour préparer les composés de formule la, dans laquelle représente ion groupe amino. Les composés de formule I obtenus selon les procédés 15 décrits ci>-dessus sont ensuite isolés et purifiés, par exemple par transformation en sels et recristallisation. A partir des sels ainsi obtenus on peut libérer les bases selon des méthodes connues. Si on le désire, on transforme ensuite les composés de formule I en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou 20 organiques. Les composés de formule V, utilisés comme produits de départ dans le procédé a), sont connus. On obtient les composés de formule IV, utilisés également comme produits de départ dans ce procédé, en faisant réagir le benzaldéhyde avec des composés ,25 de formule X dans laquelle et Rg ont les significations déjà- données. On effectue la réaction, de préférence dans un solvant organique inerte en présence d'une /basf températures comprises eiitre 35 .0 et 4û°, de préférence comprises entre 15 et 25°. Comme base appropriée, on utilise par exemple un hydroxyde de métal alcalin 13607 7 2007556 tel que l'hydroxyde de sodium et, comme solvant, un alcool tel que l'éthanol. On isole les composés de formule IV ainsi obtenus et on les purifie, par exemple par transformation en sels et cristallisation. A partir des sels, on peut libérer les bases des 5 composés de formule IV. Si on le désire, on transforme ensuite les composés de formule IV ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. Les composés de formule X, utilisés comme produits de départ dans le procédé décrit ci-dessus, sont connus ou peuvent 10 être obtenus, à partir de produits de départ connus, selon des procédés connus. On obtient les composés de formule VI, utilisés comme produits de départ dans le procédé décrit sous b), en faisant réagir l'acétophénone avec des composés de formulé XI 15 0 HC-t 20 dans laquelle R^ et R2 ont la signification déjà donnée. On effectue la réaction de préférence dans un solvant organique inerte, par exemple dans un alcool tel que l'éthanol, en présence d'une /comme/ base,/par exemple un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxy-25 de de sodium,/a des températures comprises entre 0 et 40°, de préférence comprises entre 15 et 25°. Les composés de formule VI ainsi obtenus peuvent être isolés et purifiés à partir des mélanges réactionnels correspondants,par' exemple par transformation en leurs sels et recristallisation. A partir des sels des composés 30 de formule VI ainsi obtenus on peut libérer les bases de manière connue. Si on le désire, on transforme ensuite les composés de formule VI ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. Les composés de formule VI et leurs sels sont des composés nouveaux; ils font également partie de la pré-35 sente invention à titre de produits industriels: nouveaux. Les composés de formule XI, utilisés comme produits de r, J>~0T CH2-N (XI) R, r-, 13607 8 2007556 départ dans le procédé décrit ci-dessus, sont connus ou peuvent être préparés selon des procédés connus à pa,rtir de produits de départ connus. Les composés de formule vii, utilisés également comme 5 produits de départ dans le procédé décrit sous b), peuvent être obtenus en faisant réagir des composés de formule xii v 0 z2-c-ch2x (xii) 0 dans laquelle Z2 et X ont les significations déjà données, avec la pyridine ou la quinoléine. La réaction est effectuée de manière connue, les composés de formule VII étant obtenus sous forme de leurs sels d'ammonium quaternaire. Les composés de formule XII, utilisés comme produits 5 de départ dans le procédé décrit ci-dessus, peuvent être obtenus par halogénation des composés de formule XIII 0 z2-c-ch5 (xiii) 0 dans laquelle Z2 a la signification déjà donnée. Les composés de formule VIII, utilisés comme produits de départ dans le procédé décrit sous c), peuvent être obtenus de la manière suivante: On fait réagir le phénol correspondant avec un hydrure 5 de métal alcalin, tel que 1'hydrure de sodium ou de potassium, dans un solvant organique inerte anhydre, tel que le diméthyl-acétamide, le diéthylacétamide ou le diméthylformamide, et à la température ambiante (20-25°). On peut également faire réagir le phénol correspondant avec un excès d'un carbonate de métal 0 alcalin tel que le carbonate de potassium, dans un solvant organique inerte et à une température élevée. Les composés de formule VIII peuvent ensuite être utilisés tels quels, sans être isoles du mélange réactionnel, pour la préparation des composés de formule I. >5 Les phénols utilisés comme produits de départ dans la réaction décrite ci-dessus sont connus ou peuvent être préparés 13607 9 2007556 selon des procédés connus. Les phénols substitués par un noyau pyrimidinique peuvent être préparés,par exemple,selon le procédé décrit sous a). Les composés de formule IX utilisés comme produits de 5 départ dans le procédé décrit sous c), sont des composés connus. Les composés de formule XIV, utilisés comme produits de départ dans le procédé décrit sous d), peuvent être préparés de la manière suivante: a) on fait réagir des composés de formule VIII avec des composés 10 de formule XV ï2 Hal-C-C00R4 (XV) Jl 15 dans laquelle R2 et Hal ont les significations déjà données et R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe susceptible d'être facilement éliminé et qui n'est pas empêché stérique-ment, par exemple un groupe alkyle inférieur, un groupe p-nitrophényle ou cyanométhyle, ce qui fournit des composés de 20 formule XVI R? \d N^-O-C-COOR^ (XVI) . _ R2 25 dans laquelle Y, R2 et R^ ont les significations déjà données, et b) on transforme les esters ou les acides ainsi obtenus répondant à la formule XVI en leuœ halogénuresd'acide correspondants 30 par traitement avec un agent d'halogénation approprié, par exemple avec un excès de chlorure de thionyle ou une solution de chlorure de thionyle, dans un solvant organique inerte, à des températures comprises entre 20 et 150°, et on fait réagir ensuite les halogénures d'acide ainsi obtenus,de préférence 35 sans les isoler, avec des composés de formule XVII 69 13607 io 2007556 'R1 (XVII ) HN^ R1 5 dans laquelle R^ a la signification déjà donnée, dans un solvant organique- inerte ou bien dans un excès des composés de formule XVII, à des températures comprises entre 0 et 100°, ce qui fournit les composés de formule XIV. Selon une autre variante, on peut convertir directement 10 l'ester de formule XVI en composé de formule XIV . Pour ce faire, on fait réagir l'ester avec le composé de formule XVII en présence d'un catalyseur basique, comme par exemple un alcoolate de métal alcalin tel que le méthylate de sodium. On effectue la réaction à des températures comprises entre 100 et l8o° et sous 15 pression dans un solvant organique inerte comme par exemple un alcool inférieur, tel que le méthanol,ou bien dans un excès du composé, de formule XVII. Lorsqu'on doit préparer des aomposés de formule XIV dans laquelle Y représente un groupe de formule II où repré-20 sente le groupe amino, il est avantageux de protéger ce groupe amino pendant la réaction . Il y a lieu ensuite d'éliminer ce groupe protecteur avant d'utiliser le composé de formule XIV dans le procédé décrit sous d). Les exemples suivants illustrent la présente invention 25 sans aucunement en limiter la portée. Les températures y sont toutes exprimées en degrés centigrades et sont données corrigées. EXEMPLE 1: 4'-(2-diéthylamino-éthoxy)chalcone A une solution de 47 g de p-[/3-(diéthylamino)-éthoxy]-30 acétophénone et de 20 g de benzaldéhyde dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 80 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N, tout en agitant fortement à la température ambiante. On agite le mélange ainsi obtenu' à la température ambiante pendant 24 heures et on élimine le solvant par évaporation sous pression réduite. 35 On reprend le résidu dans 200 ml d'eau et .on extrait le mélange basique ainsi obtenu par de l'acétate d'éthyle,, on évapore la 13607 ii 2007556 phase organique a siccité sous pression réduite et on reeristal-lise le résidu à deux reprises dans l'éthanol. On obtient ainsi le chlorhydrate de la 4'-(2-diéthylamino-éthoxy)chalcone fondant à 167-168,5°. 5 EXEMPLE 2: 2-amino-4-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)-phénylJ-6-phényl-pyrimidine A un mélange de 6,4 g de 4'-(2-diéthylamino-éthoxy)-chalcone (obtenue à l'exemple 1) et de 3,6 g de carbonate de 10 guanidine finement pulvérisé, on ajoute 50 ml d'une solution à 15# de tert.-butylate de potassium dans du tert.-butanol. On chauffe le mélange ainsi obtenu au reflux pendant 2 heures, on élimine le solvant par évaporation sous pression réduite et on extrait avec de l'éther diéthylique. Après évaporation de la phase 15 organique sous pression réduite, on obtient environ 6,5 g de base à l'état brut que l'on neutralise avec une solution éthérée d'acide chlorhydrique. On filtre le mélange ainsi obtenu et on cristallise le résidu solide à deux reprises dans un mélange à parts égales d'isopropanol et de méthanol. On obtient ainsi le 20 chlorhydrate de la 2-amino-4-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]-6-phényl-pyrimidine fondant à 200-203°. EXEMPLE 3: 4-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]-2,6-diphényl-pyrimidine 25 On procède de la manière exposée ci-dessus à l'exemple 2 mais en remplaçant le carbonate de guanidine par une quantité équivalente de benzamidine. Après recristallisation dans un mélange d'isopropanol et de méthanol, on obtient le chlorhydrate de la 4-[4-(2-diéthylaminô-éthoxy)-phényl]-2,6-diphényl-pyrimidine 30 sous forme de cristaux fondant à 204-205,5°• EXEMPLE 4: p-(2-diéthylamino-éthoxy)benzaldéhyde A une solution de 178 g de p-hydroxybenzaldéhyde dans 2 litres de toluène, on ajoute, tout en agitant, 450 g de carbona-35 te de potassium anhydre et on chauffe au reflux pendant une demi- 69 13607 12 2007556 heure, tout en agitant. On ajoute ensuite, en l'espace d'une heure, une solution de 240 g de chlorure de 2-diéthyIamino-éthyle dans 500 ml de toluène, tout en chauffant à 1'ébuïlition au reflux. On continue de chauffer au reflux pendant 16 heures, 5 on refroidit le mélange à 25° et on ajoute 1000 ml d'eau. Après avoir bien mélangé les phases pendant 15 minutes, on sépare la phase organique, on la lave à deux reprises avec chaque fois 1000 ml d'une solution aqueuse IN d'hydroxyde de sodium, puis une fois avec 1000 ml d'une solution à 5# de bicarbonate de 10 sodium et enfin avec 500 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On élimine le solvant et on distille l'huile sous pression réduite, ce qui fournit le p-(2-diéthylamino-éthoxy)-benzaldéhyde sous forme d'une huile. EXEMPLE 5: 15 4-(-2-diéthyl amino-éthoxy) chai cone A une solution de 221 g de p-(2-diéthylamino-éthoxy)-benzaldéhyde et de 120 g d'acétophénone dans 6350 ml d'éthanol, on ajoute 100 ml d'une s-olution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium, 20 tout en agitant fortement à la température ambiante. On ajoute ensuite 70 ml d'eau et on laisse reposer le mélange ainsi obtenu pendant trois jours à -5°. On sépare la couche aqueuse supérieure, on l'extrait avec 1 litre de chloroforme, on réunit ensuite la solution chloroformique et l'huile séparée antérieurement qui 25 formait la couche inférieure et on lave avec 1 litre d'acide acétique à 29#. On chasse le solvant, on dissout le résidu dans 1,5 litre d'acétone et on fait passer ensuite à travers la solution 40 g d'acide chlorhydrique tout eh agitant à 15-20°. On re- 50 35 13607 13 2007556 froidit le mélange ainsi obtenu à 5° et on sépare le précipité par filtration. On obtient ainsi le chlorhydrate de la 4-(2-diéthylamino-éthoxy)chalcone fondant à 145-148°. EXEMPLE 6: 5 4-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]-2,6-diphényl- pyridine On chauffe à 1'ébuïlition au reflux pendant 2 heures un mélange de 36 g de 4-(2-diéthylamino-éthoxy)chalcone (préparée à l'exemple 5), de 27,8 g de bromure de 1-phénacyl-pyridinium 0 et de 100 g d'acétate d'ammonium dans 133 ml d'acide acétique /limpide/ glacial. Il se forme ainsi une solution rouge / que 1 on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans 1000 ml d'eau et on alcalinise à environ pH 10 par addition d'une solution aqueuse à 50# d'hydroxyde de sodium. On extrait le mélange 5 ainsi obtenu à trois reprises avec chaque fois 300 ml d'éther, on réunit les extraits éthérés, on les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On filtre la solution ainsi obtenue et on traite le filtrat pai? un excès d'éther saturé d'acide chlorhydri-0 que, ce qui donne vin sel amorphe que l'on triture avec de l'éther absolu. On dissout ensuite le sel dans un minimum d'éthanol bouillant, on traite la solution par du noir animal ce qui fournit une substance cristalline blanche, duveteuse, que l'on recristallise dans un minimum d'éthanol bouillant. On obtient ainsi 5 le dichlorhydrate de la 4-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)phényl]-2,6-diphényl-pyridine contenant une petite quantité d'éthanol et qui donne une fusion claire à 110°. EXEMPLE 7: • 4-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)phénylJ-2-phényl-6-(2-0 thiényl)pyridine a) bromure de 1-(2-thénoyl-méthyl)pyridinium A une solution agitée de 16,3 g d'a-bromométhyl-2-thiényl-cétone dans 300 ml d'éther anhydre, on ajoute rapidement 16,3 g de pyridine absolue, ce qui fournit une suspension micro-5 cristalline d'un blanc brunâtre que l'on agite pendant 14 heures. On sépare ensuite par filtration le précipité qui s'est formé, et 69 13607 î.t 2007556 on le lave avec 200 ml d'éther absolu: on obtient ainsi le bromure de l-(2-thénoylméthyl)pyridinium. b) 4-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)phényll-2-phényl-6-(2-thiényl) pyridine 5 On chauffe au reflux pendant 2 heures, un mélange de 19/4 g de 4-(2-diéthylamino-éthoxy)chalcone, de 17 g de bromure de 1-(2-thénoylméthyl)pyridinium et de 60 g d'acétate d'ammonium dans 80 ml d'acide acétique. Après refroidissement du mélange réactionnel, on ajoute 1 litre d'eau distillée et on alcalinise 10 la solution ainsi obtenue à environ pH 10 en ajoutant une solution aqueuse à 50# d'hydroxyde de sodium. On extrait la solution alcaline à trois reprises avec chaque fois 200 ml d'éther et on lave les extraits éthérés réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre 15 et on évapore sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur "une colonne de 500 g de gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange de chloroforme et de méthanol dans le rapport 90:10, ce qui donne une huile brune. On reprend cette huile dans 100 ml d'éther anhydre et on ajoute 20 une solution éthérée d'acide "chlorhydrique, ce qui fournit un précipité brun. On sépare l'éther par décantation et on triture le solide à 5 reprises avec chaque fois 150 ml d'éther anhydre fraîchement préparé. Après filtration, on dissout le résidu dans un minimum d'isopropanol bouillant, on traite la solution par du 25 noir animal et on filtre. Pour obtenir la substance cristallisée, on ajoute quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré au filtrat. Après deux recristallisations dans un minimum d'isopropanol bouillant, on recristallise à nouveau dans de l'éthanol auquel on a ajouté une petite quantité d'éther. Le précipité ainsi 30 obtenu contient une petite quantité non stoechiométrique d'éthanol comme il ressort de l'analyse élémentaire. On élimine l'éthanol par séchage sous pression réduite pendant 4 jours à. 65°: on obtient ainsi le chlorhydrate de la 4-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)~ phényl]-2-phényl-6-(2-thiényl)pyridine fondant à 191-193°' 35 EXEMPLE 8: 4-(1,l-diméthyl-2-diméthylamino-éthoxy)benzaldéhyde. 13607 15 2007556 On chauffe à 1'ébuïlition au reflux pendant une demi-heure une solution de 22,4 g de p-hydroxybenzaldéhyde dans 250 ml de toluène, après y avoir ajouté, tout en agitant, 55 g de carbonate de potassium anhydre. Au mélange- réactionnel maintenu 5 à 1'ébuïlition,on ajoute ensuite pendant une heure, 18,9 g de chlorure de 2-diméthylamino-2-méthyl-propyle et on continue de chauffer au reflux pendant 14 heures. On refroidit ensuite le mélange ainsi obtenu à la température ambiante, on filtre et on évapore le toluène sous pression réduite. On reprend le résidu 10 par 200 ml d'éther diéthyllque et on lave la solution obtenue à deux reprises avec chaque fois 50 ml d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium et ensuite avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche la solution éthé-rée sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous pres-15 sion réduite jusqu'à formation d'une huile. Après distillation, on obtient le 4-(l,l-diméthyl-2-diméthylamino-éthoxy)benzaldéhyde sous forme d'un liquide limpide. EXEMPLE 9: 4-(1,1-diméthyl-2-diméthylamino-éthoxy)chalcone 20 A une solution de 12,3 g de 4-(l,l-diméthyl-2-diméthyl- amino-éthoxy)benzaldéhyde et^ 6,74 g d'acétophénone dans 100 ml d'éthanol à 95#, on ajoute en l'espace d'une heure, 30 ml d'une solution à 25# d'hydroxyde de sodium ,tout en agitant fortement à la température ambiante. On concentre le mélange sous pression 25 réduite et on reprend le résidu ainsi formé par 500 ml d'eau. On extrait l'émulsion ainsi formée à trois reprises avec chaque fois 150 ml d'éther diéthyllque et on lave les extraits éthérés réunis avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On extrait ensuite la solution éthérée à deux reprises avec cha-30 que fois 200 ml d'une solution aqueuse à 10# d'acide tartrique et on alcalinise les extraits acides réunis à environ pH 10 avec une solution aqueuse à 50# d'hydroxyde de sodium. On extrait la solution alcaline à trois reprises avec chaque fois 150 ml d'éther diéthyllque, on lave les extraits éthérés réunis avec 50 ml d'une 35 solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on évapore sous pression réduite. 69 13607 1.6 2007556 On obtient une huile que l'on purifie par chromatographie sur colonne: la 4-(l,l-diméthyl-2-diméthylamino-éthox-y)chalcone ainsi obtenue se présente sous forme d'une huile. EXEMPLE 10 : 5 4-[4-(1,l-diméthyl-2-diméthylamino-éthoxy)phényl]-2,6- diphényl-pyridine On chauffe à 1'ébuïlition au reflux pendant deux heures un mélange de 11,2 g de 4-(l,l-diméthyl-2-diméthylamino-éthoxy)-chalcone, de 9,7 g de bromure de phénacylpyridinium et de 34,7 g 10 d'acétate d'ammonium dans 46 ml d'acide acétique glacial. On con- /limp.ide/ centre la solution rouge / ainsi obtenue sous pression réduite, on reprend le résidu par 250 ml d'eau et on alcalinise à environ pH 10 en ajoutant une solution aqueuse à 50# d'hydroxyde de sodium. On extrait le mélange alcalin à trois reprises avec 15 chaque fois 100 ml d'éther diéthylique, on réunit les extraits, on les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on évapore sous pression réduite. On obtient 12 g d'une huile que l'on purifie par chromatographie sur une colonne de 400 g de gel 20 de silice en utilisant le chloroforme comme éluant. On reprend la substance purifiée par chromatographie dans 250 ml d'éther diéthylique absolu et on traite par un excès d'éther saturé d'acide chlorhydrique, ce qui donne un sel amorphe que l'on triture dans de l'éther absolu. On dissout le sel dans un minimum 25 d'isopropanol bouillant, on traite par du noir animal, on filtre et on ajoute quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré au filtrat: on obtient ainsi le chlorhydrate de la 4-[4-(1,1-diméthyl-2-diméthylamino-éthoxy)phényl]-2,6-diphényl-pyridine sous forme d'aiguilles blanches fondant à 216-217°. 30 EXEMPLE 11: 4-[4-(2-pipéridino-éthoxy)-phényl]-2,6-diphényl-pyridine On chauffe à l'ébuïlition au reflux pendant une heure et demie une suspension de 4-(2,6-diphényl-4-pyridyl )-phénol en 35 solution dans 100 ml de toluène contenant un double excès de carbonate de potassium anhydre, on ajoute 9,2 g de chlorhydrate 69 13607 i7 2007556 de 1- pipéridino-2-chloro-éthane et on chauffe à 1'ébuïlition au reflux le mélange ainsi obtenu pendant 14 heures, tout en agitant. On filtre ensuite le mélange réactionnel, on concentre le filtrat sous pression réduite, on reprend le résidu par 150 5 ml d'éther diéthylique, on lave d'abord avec 200 ml d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésiim anhydre. On concentre ensuite la solution sous pression réduite ce qui donne une huile que l'on purifie par chromatographie sur 10 une colonne de 400 g de gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange constitué de 90# de chloroforme et de 10# de méthanol. On reprend ensuite l'huile purifiée dans 150 ml d'éther absolu et on traite par de l'éther saturé d'acide chlorhydrique. On triture le précipité qui s'est formé dans de l'éther, on dissout en-15 suite dans un minimum d'isopropanol bouillant, on filtre la solution sur noir animal, on traite le filtrat par quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré et on refroidit: on obtient ainsi le chlorhydrate de la 4-[4-(2-pipéridino-éthoxy)-phényl]-2,6-diphényl-pyridine. 20 EXEMPLE 12: 4-[4-(2-diéthylamino-l,1-diméthyl-éthoxy)-phényl]-2,6-diphényl-pyridine a) 2-méthyl-2-[1t-(2,6-diphényl-4-pyridyl)phényloxyjpropionate ,d'éthyle 25 On met en suspension 4,8 g d'hydrure de sodium dans 200 ml de diméthylacétamide anhydre, on ajoute par portions 32,2 g de 4-(2,6-diphényl-4-pyridyl)phénol et on agite le mélange à la température ambiante jusqu'à ce que tout 1'hydrure de sodium ait réagi. On ajoute ensuite au mélange ainsi obtenu 20 g de 2-bromo-50 isobutyrate d'éthyle et on chauffe le mélange à 100° au bain- marie pendant 24 heures. On élimine ensuite le solvant par évaporation sous pression réduite, on reprend le résidu par de l'éther diéthylique et on extrait successivement avec 200 ml d'eau, 200 ml d'acide chlorhydrique IN, 200 ml d'eau et 200 ml d'une solu-35 tion aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Après avoir séché sur sulfate de magnésium, on évapore l'éther: on obtient ainsi 69 13607 18 2007556 le 2-méthyl-2-[4-(2,6-diphényl-4-pyridyl)-phényloxy]propionate d'éthyle. b) Acide 2-méthyl-2-[4-(2,6-diphényl-4-pyridyl)-phényloxy]-propionique 5 On dissout 9 g du produit obtenu sous a) dans une solu tion de 2 g d'hydroxyde de potassium dans 40 ml de méthanol et on abandonne la solution à la température ambiante pendant 3 jours. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite, on dissout le résidu dans l'eau, on extrait la solution aqueuse à 10 deux reprises avec chaque fois 50 ml d'éther, on l'acidifie avec 20 ml d'acide chlorhydrique et on l'extrait avec trois fois 50 ml d'éther diéthylique. On lave les extraits éthérés réunis avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche ensuite sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. 15 On dissout, le résidu d'évaporation dans l'éthanol et on fait cristalliser par addition d'eau: on obtient ainsi l'acide 2-méthyl-2-[4-(2,6-diphényl-4-pyridyl)-phényloxy]-propionique. c) N,N-diéthyl-amide de l'acide 2-méthyl-2-[4-(2,6-diphényl-4-pyridyl)-phényloxy]-propionique 20 On chauffe à 1'ébuïlition au reflux pendant 3 heures 24,3 E du produit obtenu sous b) en solution dans 100 ml de chlorure de thionyle, on élimine par distillation l'excès de chlorure de thionyle, on dissout le résidu dans 200 ml de benzène et on distille à nouveau pour éliminer le chlorure de thionyle 25 résiduel. On dissout le résidu dans 40 ml d'acétone, et à cette solution on ajoute goutte à goutte»à la température ambiante, une solution de 80 ml de diéthylamine dans 20 ml d'acétone. On agite la solution ainsi obtenue pendant 14 heures et on concentre sous pression réduite: on obtient ainsi le composé mentionné dans le 30 titre du présent paragraphe. d) 4-[4-(2-diéthylamino-l,l-diméthyl-éthoxy)-phényl]-2,6-diphényl-pyridine On ajoute goutte à goutte à une température de 0 à 5° une solution de 17,8 g du produit obtenu sous c) dans 75 ml 35 d'éther diéthylique anhydre à une bouillie de 2,28 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 125 ml d'éther diéthylique anhydre. 69 13607 19 2007556 On chauffe à 1'ébuïlition au reflux le mélange ainsi formé pendant 14 heures et on détruit l'excès d'agent réducteur par addition d'acétate d'éthyle et d'eau. On sèche le mélange ainsi obtenu, on filtre, on extrait à l'éther anhydre et on concentre la 5 solution éthérée sous pression réduite, ce qui donne une huile. On dissout l'huile dans 150 ml d'éther anhydre et on traite ensuite par de l'éther diéthylique saturé d'acide chlorhydrique. On triture le précipité qui s'est formé dans de l'éther anhydre, on dissout dans de 1'isopropanol bouillant et on refroidit la 10 solution à la température ambiante, ce qui fait cristalliser le dichlorhydrate de la 4-[4-(2-diéthylamino-1,1-diméthyl-éthoxy)-phényl]-2,6-diphényl-pyridine. Par traitement de ce sel avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on obtient la base libre. 15 Les composés de formule I se signalent par d'intéres santes propriétés pharmacodynamiques. C'est ainsi qu'ils exercent en particulier une action hypocholestérolémiante et hypotrigly-cérolémiante comme il ressort de l'exposé suivant. On a déterminé 1'action_hypocholestérolémiante_et 20 hygotriglycérolémiante des composés chez des rats albinos mâles Wistar maintenus au jeûne pendant 7 jours. On répartit les animaux par groupes de 8 à 10 dans une cage. On mélange la substance à essayer avec la nourriture et chaque groupe d'animaux reçoit de la nourriture "ad libitum" pendant 6 jours durant lesquels 25 on contrôle la consommation de nourriture et le poids de chaque animal. On anesthésie les animaux avec de l'hexobarbital sodique administré par voie intrapéritonéale et on prélève du sang à partir de la carotide. On extrait les échantillons de sérum ou de plasma avec de 1'isopropanol et on détermine la teneur des 30 extraits en cholestérol et en triglycérides selon la méthode décrite par H.B. Lofland dans Anal.Biochem. 393 (1964), respectivement par G. Kessler et coll. dans Technicon Symposium, Mediad Inc., New York, 345-347 (1965)- On calcule la valeur moyenne des taux de cholestérol et de triglycérides ainsi obtenus 35 et on la compare à celle des animaux témoins. On constate que les composés exercent une action hypocholestérolémiante et bypotriglycé- 6913607 20 2007556 rolémiante. Les doses administrées sont indiquées dans le tableau I. TABLEAU,!. Substance Action hypocholestérolémiante et hypotriglycérolémiante Dose administrée en mg/kg (voie orale) Composé de l'exemple 2 10 . ■ Composé de l'exemple 3 10 Composé de l'exemple 6 10 Composé de l'exemple 7 40 Composé de l'exemple 10 2,5 à 10 Les composés de formule la, dans laquelle Z1 représente 20 un groupe amino, possèdent également une action anticonvulsivante. est mise en évidence chez la souris ou le rat par l'activité inhibitrice qu'exercent les composés sur les crampes provoquées par l'électrochoc. On procède selon la méthode décrite par J.E.P. Toman et coll. dans J. Neuro-25 physiol. 231 (1946). Dans cet essai, le composé de l'exemple 2 exerce une action anticonvulsivante chez la souris à la dose de 25 mg/kg (voie intrapéritonéale) et chez le rat à la dose de 12,5 mg/kg (voie sous-cutanée). On a déterminé également l'action anticonvulsivante se-30 Ion une modification de la méthode décrite par M.J. Orloff et coll. dans Proc.Soc.exp.Biol.Med. 70, 254 (1949). On administre la substance à essayer par voie intrapéritonéale à des souris. L'action anticonvulsivante est mise en évidence par l'inhibition qu'exercent les composés sur les crampes provoquées par des subs-35 tances chimiques, comme par exemple la strychnine ou le pentétra-zole. Dans cet essai, le composé de l'exemple 2,administré à la 69 13607 21 2007556 dose de 50 mg/kg,exerce une action anticonvulsivante. Pour déterminer la toxicité_aiguë chez la souris, on administre le composé, dissous dans un volume de 0,1 ml/10 g de poids corporel, par voie intrapéritonéale. Le calcul de la dose 5 létale 50# s'effectue selon la méthode décrite par L.J. Reed et coll. et par H.N. Wright [Amer.J.Hyg. 27, 493 (1938), respectivement J.Amer.Pharm.Assoc. 30» 177 (194l)]. Les résultats obtenus pour la DL^q sont rassemblés dans le tableau II. TABLEAU II Substance DLj-q en mg/kg (voie intrapéritonéale) Composé de 1'exemple 2 150 Composé de l'exemple 3 68 Composé de 1'exemple 6 87 En résumé, grâce aux propriétés qui viennent d'être 20 exposées, les composés de formule I et leurs sels peuvent être utilisés pour le traitement des troubles du métabolisme des lipides, tels que l'hypercholestérolémie, l'hypertriglycéridémie, 1*hyperlipémie, 11 hyper-/3-lipoprotéinémie, soit que ces troubles se rencontrent seuls, soit qu'ils se trouvent associés à des 25 affections vasculaires de l'artériosclérose (par exemple artéri-tes cérébrales, angines de poitrine, infarctus du myocarde, artérite des membres inférieurs, artérites diabétiques). Les composés préférés sont les composés de" formule I, dans laquelle Z1 ou Z2 représente un groupe phényle et également ceux dans les-30 quels chaque substituant représente un groupe alkyle, par exemple le groupe méthyle. En général, les composés de l'invention exercent une action hypocholestérolémiante et/ou hypotriglycérolémiante dépendant du composé utilisé et du dosage; les composés préférés font preuve de ces deux activités, une mention spéciale 35 devant être faite pour la 4-[4-(l,l-diméthyl-2-diméthylamino-éthoxy)-phénylJ-2,6-diphényl-pyridine. 13607 22 2007556 On administrera les composés de formule I a des doses quotidiennes comprises entre 50 mg et 400 à 500 mg, soit en une seule dose, soit en plusieurs doses plus petites réparties dans la journée, soit sous forme d'une préparation retard. 5 Les composés de formule la, dans laquelle Z^ représente un groupe amino, peuvent en outre, être utilisés comme anticon-vulsivants. Ils seront alors administrés à des doses quotidiennes comprises entre 75 et 1000 mg,soit en une seule dose, soit en doses plus petites réparties dans la journée. 10 Pour les applications indiquées ci-dessus, on peut uti liser les composés de formule I sous forme de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique . Comme sels, on peut envisager ceux qui dérivent d'acides organiques, comme l'acide fuma-rique, l'acide formique, l'acide acétique, l'acide citrique, 15 l'acide malonique, l'acide tartrique, l'acide salicylique, l'acide méthane-suifonique etc., et ceux qui dérivent d'acides minéraux, comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique etc.. Certains sels préparés selon les procédés de l'invention peuvent contenir l'alcool de cristallisation. 20 Les composés de formule I et leurs sels peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes médicamenteuses appropriées pour l'administration par la voie orale ou parentérale. Les formes médicamenteuses contiennent, outre la substance active, des excipients minéraux ou organiques 25 inertes du point de vue pharmaceutique, des agents de granulation, des liants, des lubrifiants, des agents de suspension et également des mouillants et des agents de conservation. Pour l'administration par voie orale, les formes médicamenteuses seront des solides, par exemple des comprimés, des 30 poudres, des granulés, des capsules etc., ou des liquidés, par exemple des élixirs, des sirops ou des suspensions. Les formes médicamenteuses solides comprendront, outre la substance active, des excipients, par exemple du carbonate de calcium, du carbonate de sodium, du lactose, du talc, des agents 35 de granulation et des agents de désagrégation, par exemple de l'amidon, de lucide alginique etc., des liants, par exemple de 69 13607 23 2007556 l'amidon, de la gélatine, de la gomme arabique etc., et des lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc etc.. Les formes médicamenteuses liquides comprendront, outre la substance active, des agents de suspension, par exemple 5 de la méthylcellulose, de la gomme adragante, de l'alginate de sodium etc., des mouillants, par exemple de la lécithine, du stéarate de polyoxyéthylène, du mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitane, et des agents de conservation tels que le p-hydroxy-benzoate d'éthyle. Les préparations pharmaceutiques peuvent con-10 tenir en outre des colorants, des aromatisants, des édulcorants etc.. Chacune des substances actives peut être mise, par exemple pour l'administration par voie orale, sous forme d'un comprimé ayant la composition suivante: 15 de 1 à 3# d'tin liant (par exemple la gomme adragant^, de 3 à 10# d'amidon, de 2 à 10# de talc, de 0,25 à 1# de stéarate de magnésium, la quantité appropriée de substance active et une charge, par exemple du lactose, en une quantité suffisante pour atteindre 100#. 20 Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revête ment a pour but de retarder la désagrégation des comprimés dans le tractus digestif et de produire ainsi un effet retard prolongé. Pour l'administration par voie orale, on peut employer également des capsules; elles contiendront le principe actif, soit 25 seul, soit mélangé à une matière de support inerte, par exemple du carbonate de calcium, du phosphate de calcium, du kaolin etc.. Exemgle_de_composition_pharmaceutique: comprimés Chlorhydrate de la 4-[4-(l,l-diméthyl-2-diméthylamino-éthoxy)-phényl]-2,6-diphényl- 3° pyridine 50 g Gomme adragante 10 g Lactose 197*5 g Amidon de maïs 25 g Talc 15 g 35 Stéarate de magnésium 2,5 g 13607 24 2007556 Alcool SD-;50 ) en quantités requises Eau distillée ) pour la granulation Le poids des comprimés préparés dépend de la quantité de principe actif qu'on veut administrer. 69 13607 25 2007556 REVENDICATIONS 1.- Les nouveaux composés hétérocycllques répondant à la formule I î2 /-Rl (I) y- -0-ç-cha-h Bo R1 10 dans laquelle les symboles R.^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone autre que le groupe tertio-butyle, ou forment ensemble, avec l'atome d'azote,un reste 1-pyrrolidinyle 15 ou pipéridino, les symboles R2 qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone autre que le groupe tertio-butyle, et Y représente soit un groupe de formule II 20 30 25 dans laquelle représente un groupe amino ou un groupe phényle, soit un groupe de formule III (iii) dans laquelle Z^ représente un groupe 2-thiényle ou un groupe phényle, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou 35 organiques. 69 13607 26. 2007556 10 2.- Le nouveau composé hétérocyclique est la 4-[4-(l,l-diméthyl-2-diméthylamino-éthoxy)-phényl]-2,6-diphényl-pyridine-ou un sel que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 3.- Un procédé de préparation des composés hétérocydlques de formule I et/leurs sels, spécifiés à la revendication 1 et 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir dans un solvant inerte des composés de formule VIII - • - om (viii) dans laquelle Y a la signification donnée à la revendication 1 et M représente un métal alcalin, avec des composés de formule ix r« r *2 |X ^ 1 15 Hal- C — C—N 1,1 > R2 X 1 dans laquelle R^ a la signification donnée à la revendication 1, Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, les sym-20 boles Rg qui peuvent être identiques ou différents représentent chacvin un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone autre.que le groupe tertio-butyle, et les symboles R représentent tous les deux, soit un atome d'hydrogène, À soit un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone autre 25 que le groupe tertio-butyle, les symboles R^ devant représenter des atomes d'hydrogène lorsque les substituants Rx représentent des radicaux alkyle, et, si on le désire, on transforme ensuite les composés de formule I ainsi' obtenus en leurs sels. 4.- Un procédé de préparation des composés hétérocycliques de 30 formule I et de leurs sels, spécifiés à la revendication 1 et 2, caractérisé en ce qu'on traite des composés de formule XIV 35 (XIV) 69 13607 27 2007556 10 20 25 dans laquelle Y, R et R2 ont les significations données à la revendication 1, dans un solvant inerte par un agent réducteur capable de réduire le groupe carbonyle d'un amide en un groupe méthylène, et, si on le désire, on transforme ensuite les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels. 5.- Un procédé de préparation des composés de formule la, formule qui représente un cas particulier des composés de formule I spécifiés à la revendication 1} (la) 15 dans laquelle R^, R^ et Z^ ont les significations données à la revendication 1 pour les composés de formule I, caractérisé en ce qu'on fait réagir dans un solvant organique inerte des composés de formule IV .. , V\2 (IV) -CH=CH-C0- -0-Ç-CH2-N^ ro 1 - dans laquelle R^ et R2 ont les significations données ci-dessus, avec des composés de formule V 30 HN=C~NHp (V) i Z1 dans laquelle Z1 a la signification donnée ci-dessus, sous des conditions basiques, et, si on le désire, on transforme "ensuite 35 les composés de formule la ainsi obtenus en leurs sels. 69 13607 28 2007556 20 25 6.- Un procédé de préparation des composés hétérocycliques de formule Ib, formule qui représente un cas particulier des composés de formule I spécifiés à la revendication 1 et 2, R2 R, O-0-' (Ib) 10 -c-chp-n: i r2 1 dans laquelle R^, Rg et Zg ont les significations données à la revendication 1 pour les composés de formule I, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule VI 15 Rp R i f2 / (vi) ^=r^-CO-CH=CH-^~)-0-C-CHa-N^ R2 X dans laquelle R^ et Rg ont les significations données ci-dessus, avec de l'acétate d'ammonium et avec des composés de formule VII ZgCOCHg-A^X^ (VII) dans laquelle Zg a la signification donnée ci-dessus, A représente un reste pyridyle ou quinolyle et X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, dans un solvant et à une température élevée, et, si on le désire, on transforme ensuite --—t ies 30 composés de formule Ib ainsi obtenus en leurs sels. ; 7»- Un médicament à activité hypocholestérolémiante et hypotriglycérolémiante, caractérisé en ce qu'il contiént, à titre de principe actif, un composé répondant à la formule I 35 (formule voir page suivante) 13607 29 2007556 25 y-p-°tch^ \2 ^Ri (I) r- _ R, 5 - R2 dans laquelle les symboles R^, qui peuvent'être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone autre que le groupe tertio-butyle, ou 10 forment ensemble, avec l'atome d'azote,un reste 1-pyrrolidinyle ou pipéridino, les symboles-R^ qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 a 4 atomes de carbone autre que-lé groupe tertio-butyle, et Y représente soit un groupe de formule II 15 (ii) 20 dans laquelle Z^ représente un groupe amino ou un groupe phényle, soit vin groupe de formule III (iii) dans laquelle Z2 représente un groupe 2-thiényle ou vin groupe phényle, ' ' ou un sel que ces composés forment avec des acides -minéraux ou 3° organiques. 8.- Un médicament à activité hypocholestérolémiante et hypotriglycérolémiante, caractérisé en ce qu'il contient, à titre- de principe actif, vin composé répondant à là formule • 35 (formule voir page suivante) 69 13607 30 2007556 > X*1 0-c-choh 1 - ^ 1 . 5 dans laquelle .les symboles R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun vin groupe alkyle contenant de 1 à A atomes de carbone autre que le groupé tertio-butyle, ou forment ensemble, avec l'atome d'azote,un reste 1-pyrrolidihyle •10 .ou pipéridino,. les symboles R;2 qui' peuvent' être identiques ou . différents représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone autre que le groupe tertio-butyle, et Y représente un groupe de formule 15 ou ou un sel-que ces.composés forment avec des acides minéraux ou f 20 organiques. ' 9«- Un médicament à activité hypocholestérolémiante et hypotriglycérolémiante, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 2-amino-4[4-(2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]-6-phény1-pyrimidine ou un sel que ce composé forme avec des acides 25 minéraux ou organiques. 10.- Un médicament à activité hypochplestérôlémiante et hypotriglycérolémiante, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif., la, 4-[4- (2-diéthylaminb-éth6xy)-phényl]-2,6-diphényl-pyrimidine ou un sel que ce composé forme avec des acides 30 minéraux ou organiques. • • •• 11.- Un médicament à activité hypocholestérolémiante et hypotriglycérolémiante , caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 4-[ 4-(2-rdiéthylamino-éthoxy)-phényl]-2,6-diphényl-pyridine ou un. sel que ce compose forme avec des acides 35 minéraux ou organiques. 69 13607 2007556 12.- Un médicament à activité hypocholestérolémiante et hypotriglycérolémiante, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 4-[4-(2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]-2-phényl-6-(2-thiényl)pyridine ou un sel que ce composé forme avec des 5 acides minéraux ou organiques. 13.- Un médicament à activité hypocholestérolémiante et hypotriglycérolémiante, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 4-[4-(l,l-diméthyl-2-diméthylamino-éthoxy)-phényl]-2,6-diphényl-pyridine ou un sel que ce composé forme avec 10 des acides minéraux ou organiques. 14.- Un médicament à activité anticonvulsante et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé répondant à la formule 35 R2 15 I /R1 O-C-CH^-N » 2 \ R2 R1 dans laquelle les symboles R^, qui peuvent être identiques ou 20 différents, représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone autre que le groupe tertio-butyle, où forment ensemble, avec l'atome d'azote,un reste 1-pyrrolidinyle et ^ ou pipéridino,/les symboles R2,qui peuvent etre identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe 25 alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone autre que le groupe tertio-butyle,ou un sel que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 15.- Un médicament à activité anticonvulsivante et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 2-amino-4- 30 [4-(2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]-6-phényl-pyrimidine ou un sel que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 16.- Les nouvelles chalcones répondant a la formule VI r„ Qh-C0-CH=CH- V 69 13607 352 2007556 dans laquelle les symboles R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone autre que le groupe tertio-butyle, ou forment ensemble, avec l'atome d'azote, un reste 1-pyrrolidinyle 5 ou pipéridino, et les symboles Rg, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant dev1 à k atomes de carbone autre que le groupe tertio-butyle, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 10 17.- Un procédé de préparation des chalcones de formule VI, spécifiés à la"revendication 16, caractérisé en ce qu'on fait réagir 1'acétophénone avec des composés de formulé XI R, (XI) 2 dans laquelle R^ et Rg ont la signification donnée ci-dessus, et, 20 si on le désire, on transforme ensuite les composés de formule VI ainsi obtenus en leurs sels.