FR 2007436 A1 19700109 FR 6911039 A 19690410 69 11039 i 200743^ La présente invention est relative à une nouvelle classe de composés stéroïdes. Plus particulièrement, la présente invention est relative à des dérivés de la 6,6-difluoro-17a-éthynyl-1?p-hydroxyoestr-4—ène-3-one (connue aussi sous le nom de 6,6-5 difluoronorétliindrone) et & 11 androsténone correspondante (c'est-à-dire la 6,6-difluoroéthistérone) que l'on peut ..utiliser comme agents progestationnels à administrer par la voie orale. Depuis la découverte faite par Pried et Sabo [J. Am. Chem. Soc., 75, 2273 (1953) and J. Am. Chem. Soc., 76, 1455 (1954) 10 que l'introduction d'un atome de fluor en position 9 dans du cortisol donnait naissance à une activité biologique accrue, des recherches toujours plus poussées se sont effectuées sur la synthèse de nouveaux types de stéroïdes contenant du fluor. Le travail intensif dans ce domaine est dû aux avantages qui découlent 15 fréquemment de la présence de fluor dans des médicaments à "base de stéroïdes. Les nouveaux composés de la présente invention sont tous des dérivés des stéroïdes contenant du fluor que sont la 6,6-difluoro-17a-éthynyl-170-hydroxyoestr-4—ène-3-one et la 6,6-20 difluoro-17a-éthynyl-17f3-hydroxyandrost-4~ène-3-one dont la préparation est décrite dans le "brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3.219.673. Les 6,6-difluoro-£^*~3-céto-17a-éthynyl-17{3-fcydroxy stéroïdes ont également été décrits par Boswell dans J. Org. Chem. 31, 991 (1966). La publication faite par P. Westerhof et al., qui 25 se trouve dans Rec. Trav. Chim., 84, 863 (1965) est également intéressante à propos de la présente invention. Cette publication décrit la synthèse de 6,6-dif luoro-û^^-céto stéroïdes dans la série rétro (9P, 10a) par la réaction d'éthers de 6-fluoro-û?' diénol avec FCIO^ selon l'équation suivante : 35 La publication concerne principalement la préparation de Il g 6-fluoro et 6-chloro-k ' -3-cétones par le procédé où X = F ou Cl: 69 11039 2 2007436 RQ N-bromo-succindjoide ; 5» 10 -HBr Aucune mention n'y est faite de dérivés d'oëstrane (19-15 norandrortanc), L'invention a pour objet de nouveaux composés stéroïdes contenant du fluor qui sont utiles comme agents progestationnels à administrer par voie orale ou sous-cutanée,. Egalement «es composés exercent une activité inhibitrice accrue sur la sécrétion 20 hypophysaire (activité anti-gonadotrope) et une activité antioestrogène. Ces composés sont intéressants pour la régulation du cycle oestral chez les animaux domestiques, pour le réglage de la fertilité et comme agents progestationnels. * Les nouveaux composés de la présente invention sont des 25 stéroïdes qui répondent à la formule suivante : —K* 50 ou H est de l'hydrogène ou le radical méthyle; 35 R est le radical méthyle ou éthyle; " ' E et qui peuvent être identiques ou différents, sont de l'hydrogène, des radicaux alkyle ou oxyalkyle possédant jusqu'à 5 atomes de carbone ou un groupe acyle d'un acide aliphàtïquë ou cyclcaliphatique possédant jusqu'à 6 atomes de "carboné et un total 40 d'atomes de carbone non supérieur à 11', 69 11039 3 2007436 et R4 est -C5CH, -C=CC1, -CsCCHj, -CsCCF^, -CH=CH2, -CH*CHGHjj -CHgCHj, ou —CHgCI^CH^• Les composés préférés de la présente invention sont ceux 5 dans lesquels R et R^ sont de l'hydrogène ou des radicaux acétyle r'' est de lrhydrogène et R4 est le radical -C=CH ou -C=CCH^. Les composés de la présente invention peuvent pour la plus grande part se préparer en utilisant comme matières de départ de "base t soit la 6r6-difluoro-17a-éthynyl-17P-hydroxyandrost-4-ène-3-one 10 dont la préparation est décrite dans le "brevet des Etats-Unis d'Amérique ÎJ° 3.219.673, soit le diacétate de 5-oestrèn-3É*i17&-diol dont la préparation est décrite par Iriarte dans J. Am. Chem Soc., 81, 436 (1959). Les réactions par lesquelles ces matières de départ sont transformées en composés selon la présente inven-15 tion sont en général "bien connues. Des détails concernant les divers schémas de synthèse utilisés apparaîtront à la lecture des exemples. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant la limiter. 20 Dans ces exemples le spectre de résonance magnétique nucléaire sera désigné par les abréviations suivantes : "n.m.r." ou "N.M.R.". EXEMPLE 1 6 «6-dif luoro-17ofr-éthynylandrost-4-ène-3B «1713-diol hydroxyandro st-4-ène-3-one (brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.219.673) et de 1,40 g de tri-t-butoxyhydrure de lithium aluminium dans du tétrahydrofuranne sec (50 ml) a été agité.à la tem-55 pérature ambiante pendant 48 heures sous atmosphère d'azote. On a ensuite versé le mélange de réaction homogène, sous agitation, dans 200 ml d'une solution à 5% d'acide acétique froide et ce mélange a été soumis à une extraction au chlorure de méthylène. On a lavé la solution de chlorure de méthylène avec de l'eau et " 40 une solution saturée de sel, puis on l'a séchée* sur du sulfate * I f 69 11039 t 2007436 de magnésium anhydre et évaporée ensuite jusqu'à siccité sous pression réduite de façon à obtenir un sirop incolore clair qui se solidifia partiellement : Infrarouge ï A ^4 2,80, 2,95 (-0H), 3,05/^C-H) HIcLX. EXEMPLE 2 ' Diacétate de 6,6-difluoro-17 10 Ac F (III) 15 On a dissous l'éthynyldiol brut de l'exemple 1 dans 50 ml de pyrîdine sèche et 30 ml d'anhydride acétique. On a chauffé cette solution jusqu'à 100°C sous atmosphère d'azote pendant 24 heures. On a refroidi la solution foncée jusqu'à la température ambiante et on l'a ensuite versée dans un 20 mélange dé glace et dfeau. On a agité ce mélange pendant 2 heures, période au bout de laquelle on a recueilli sur un filtre le précipité qui s'était formé, on a convenablement lavé ce précipité par de l'eau et on l'a finalement séché à l'air. La trituration du précipité brut avec du méthanol froid a permis d'obtenir des 25 cristaux foncés mais bien formés. Le produit brut a été adsorbé d'un petit voljmie de benzène sur une colonne d'alumine neutre (70 g, activité III). L'élution avec des mélanges hexane-benzène 2:1, 1:1 et 1:2 a donné 0,96 g de diacétate cristallin incolore. On a réuni les fractions cristallines et on les a recristallisées 30 dans du méthanol de façon à obtenir 0,-66 g de diacétate de 6,6-difluoro-170-éthynylandrost-4-ène-3{3,173-diol analytiquement pur, OlL P.F. 178°C,[a]jj - 72°. On a récolté une seconde quantité de produit s'élevant à 46 mg. Anal. Calculé pour G25H32Î'204 !: 69» 1 ; S : 7,43; F : 9,74 35 Trouvé : C : 69,1158: : 7,43} F : 8,81, 8,90 Infrarouge : 3,05 (*CH), 4,75 (-C=C), 5,72 (carbonyle d'acé tate), 5»76 (carbonyle d'acétate), 8,15 (acétate c-o-c), 8,60 Xcr'^ ) . ' ' ' • , ' - F - ; - • /j.q H. (n.m.r.) : 0,92 (C-18 méthyle), 1,17 (C-19 méthyle, doublet, 69 11039 5 2007436 J = environ 2,5 cps),. 2,03 (0-17 acétate de méthyle), 2,08 (C-3 acétate de méthyle), 2,58 (^C-H), 6,0 ppm (hydrogène vinylique, un multiplet) Un réseau AB à +4690, + 4942, + 5610 et +5853 •ni . 5 cps (C^ji ), la paire à champ peu élevé étant scindée- en doublets apparents, J = 32 cps. EXEMPLE 3 6.6-difluoro-17 A. Diacétate de 5«-fluoro-3B*173-dihydroxyoestran-6-one 10 - - OAc 1 15 AcO AcO (IV) 20 25 AcO (VI) Une solution agitée de 33»0 g de diacétate de 5-oestrène-30 3B-17p-â.iol [Iriarte, 69 11039 6 2007436 10 dans de 1'acétone-hexane, la première à 11,8 g et la seconde à 4,34 g» Une fraction a été recristallisée'dans de l1 acétone-hexa- ne à des fins d'analyse, r.F. 170-172 , EtOH [a]jp-19° (c 1,245 chf), 300 m>u H » 76);- 5,78 (doublet), 8,0, 8,53/*. ' max - - - —/ - ■ ' » max Analyse Calculé pour C22H31F0 Trouvé C C : 67,0; H : 66,69;H P19 7,92; 3? 7,74; F 4,82 4,81. Le spectre de F.M.R. pour F 17 à 56,4 Mc/sec. dans CDCl^ présentait un triplet (faible-fort-faible) avec des pics à +9430, +9467 et + 9504 cps dans du trichlorométhane (interne). Le spectre N.M.R. protonique dans du deutér.ochloroforme présentait un pic méthylique à 0,78 (C-18, singlet) et 2,02 ppm (acétate). B. Diacétate de 5 Oàc 15 AcO 20 (VI) (VII) On a secoué un mélange de 7,0 g de la fluorocétone susmentionnée, de 75 ml de chlorure de méthylène, de 1,0 ml d'eau et de 16,0 g de tétrafluorure de soufre, à 20 i 2°C, pendant 10 25 heures, période au bout de laquelle on a secoué le mélange réac-tionnel successivement avec de l'eau, une solution à 5% de bicarbonate de sodium, de l'eau et une solution'saturée de sel, pour procéder ensuite à un séchage sur du sulfate de magnésium. L'éva-poration de la solution de teinte paille, sous pression réduite, a 30 permis d'obtenir un résidu cristallin de nuance havane. La recristallisation dans du CH^C^-hexane a donné le trif luorodiacétate pur (6,16 g), P.E, 188-190°, Coc]^ - 0° (c 1,73, chf); 35 ASaS01 5*79 Analyse calculé pour CppH-^E^O^ : C : 63,5; H : 7,50; F trouvé : C : 63,40;H : 7,30; F C. 5a.6,6-trifluoroestrane-3Ô.17B-diol 13,65 13,28 13,20 69 11039 2007436 .aeQH (VII) (VIII) 10 On a chauffé au reflux pendant 1 heure une solution de 5,35 g du trifluoroacétate susmentionné, de 6 ml d'acide chlorhy-drique concentré et de 50 ml de méthanol. On a soigneusement dilué la solution chaude avec de l'eau chaude et on l'a ensuite laissée refroidir lentement jusqu'à la température ambiante, pé-15riode au cours de laquelle le trifluorodiol cristallisa sous forme de longues aiguilles blanches, la quantité de produit obtenue s'élevant à 4,28 g. Ce produit a été recristallisé dans de 1'acétone-hexane de façon à donner le 5a-,6,6-trifluoroestrane-3p,17(3-diol pur (4,13 g), P.P. 170-171°, Ca3§3 - 0° (c 1,04 chf); 20 2,94/*-(-0H). IflcUC L'échantillon analytique a été sublimé. Analyse Calculé pour : C: 65,20; H: 8,18; Pî 17,10 Trouvé c C: 65,06; H: 8,07; P: 16,87 D. 5 25 30 35 (VIII) (IX) 3,5 g du trifluorodiol ci-dessus dans 50 ml d'acétone ont été traités par un excès d'une solution d'acide chromique 8N, à 15°C, pendant 30 minutes. On a éliminé l'excès d'agent oxydant par l'addition de quelques gouttes de méthanol. On a alors filtré la solution verte obtenue de façon à en séparer les sels minéraux 4Q et on a lentement dilué les filtrats par de l'eau chaude jusqu'à 69 11039 8 2007436 ce que le produit commenç» à cristalliser. On. l'a ensuite refroidi dans in bain de glace. On a recueilli le produit sur un filtre, convenablement lavé avec de l'eau et séché à l'air, de façon à en obtenir 2,91 g. Cette substance a été recristallisée dans l'acétone de façon à obtenir la trifluorodione pure (première récolte : 2,0 g; seconde récolte : 0,35 g), sous forme de grands cubes incolores, P.F. 178-207° (déc.), [aj^"+ 84-° ( c 1,30 chf); *max01 5,81 (0-3 et C-17 C=0, bande large), 8,75J* (C-F). Analyse Calculé pour : ®5,90; H: 7,06; F: 17,33 Trouvé : C: 65,93; Hï 7,08; F: 17,11 E. 6,6-difluoro-4~oestrène-5,17-dione 0 Al2°5 XXJ TP^"S.T? (IX) (X) Une solution de 2,35 g de trifluorodione dans 25 ml de benzène a été adsorbée sur de l'alumine neutre (80 g, activité III). Après 30 minutes, l'élution avec du benzène a donné Tin produit cristallin incolore, La recristallisation dans de l'acétone -hexane a donné la 6,6-difluoro-A—oestrène-3,17-dione (1,80 g) sous forme de cristaux incolores, bien formés, P.F. 153,5-155,5°C, Ca3f"+ 7° (c 1,38, chf), AEt0H 225 (t = 15.300)r 298 (£= 55), et 330 m/*- (t = 5,77 (C-17 C=0), 5,93 (conj. C-3 C=0), 8,55 (C-F), 10,90 !*•. Un échantillon a été sublimé. Analyse Calculé pour C^ftHppFp0p : C: 70,2; H: 7,18; F: 12,29 Trouvé : C: 70,25;H: 7,18; F: 12,24 12,21 F. 6,6-difluoro-4-oestrène-3*3,173-diol QH 69 11039 9 2007436 ïïn mélange de 1,85 g de difluoro-A4-3,17-dione, de 0,83g de borohydrure de sodium et de 75 ml d'éthanol absolu .a été .agité à la température ambiante pendant 22 heures, période après laquelle la solution claire a été versée avec précautions dans. 5 un mélange agité de glace et d'eau. Après avoir agité le mélange pendant 2 heures, on a recueilli sur un filtre le précipité qui s'était formé, on a convenablement lavé ce précipité avec de l'eau et on l'a séché à l'air, de façon à en obtenir 1,70 g ^mîS01 2>90' 3'°> 5'15 8,58/i'(CF2). Ce produit a été ré- 10 cristallisé dans de l'acétone-hexane, de façon à en.obtenir 1,48g P.F. 90-110°, [oc - 32° (c 1,26, chf).- Analyse Calculé pour ci8H26F2°2 : C: ^9,2; ®'^9; F: 12,15 Trouvé : C: 69,21;H: 8,78; F: 11,86 68,85 8,85 15 G-, 6,6-dif luo r o -17 ft-hydr oxy o e s tr-4- ène- 5-one Une solution de 1,38 g de 6,6-difluoroestr-4-ène-3§}17(3-25 diol, de 1,38 g de dichlorodicyanobenzoquinone recristallisée et de 25 ml de dioxanne sec a été agitée pendant 3 jours à la température ambiante. Au cours de cette période de copieuses quantités d'un précipité jaune se formèrent. On a séparé ce précipité par filtration et on a dilué le filtrat avec du benzène et on l'a 30 ensuite lavé successivement avec une solution à 5% de bicarbonate de sodium, une solution à 5% d'hydroxyde de sodium, de l'eau et une solution saturée de sel. Après avoir été séchée sur du sulfate de magnésium, la solution a été évaporée jusqu'à siccité sous pression réduite de façon à donner un sirop clair. On a chroma-35 tographié ce sirop sur de l'alumine neutre (âct. III, 50 g). L'élution avec du benzène-liexane (1:1) et du benzène a donné un solide incolore que l'on a recristallisé dans de l'acétone-hexane de façon à obtenir 74-5 mg de 6,6-difluoro-17P-hydroxyoestr-4- ène-3-one, P.F. 156-158°, [a]^-61° (c.1,31, chf), 225-230 40 (£= 12.000) et 333 m/£ (fc = 40);Â^JoX 2,45 (-OH) , 5,95 (conj. 69 11039 10 2007436 C-3» C-O), SjôO/^ÇGFg). L'échantillon analytique a été sublimé. Analyse Calculé pour : G: 59,6; H: 7j78; F: 12,20 Trouvé : C: 69,88;H: 7,83; F: 12,65 12,85 5 H. 3-éthylène cétal de 6,6-difluoro-17(3-hydroxyoestr-4-ène-3-ône 10 (XII) (XIII) 15 Une solution de 2,37 g de 6,6-difluoro-19-nortestostéro- ne (encore appelée 6,6-difluoro-4-oestrén-17p-ol-3-one), de 0,54 g d'acide p-toluè&esuifonique monohydraté et de 13,5 ml d'éthylène glycol dans 55 ml de benzène sec, a été chauffée au reflux sous agitation pendant 24 heures, en utilisant un collecteur d'humidi-20 té du type Sterling-Bidwell pour recueillir l'eau formée au cours de la réaction. On a refroidi le mélange réactionnel à deux phases et on a ensuite séparé les phases en question. On à lavé la phase organique avec une solution à 5% de "bicarbonate de sodium, de l'eau et une solution saturée de sel. On a séché la solution 25 "benzénique sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'a ensuite évaporée sous pression réduite de façon à obtenir le cétal sous forme d'un solide de teinte havane en une quantité de 2,5 g. Ce produit a été utilisé dans le stade suivant sans autre purification. Les spectres infrarouges indiquaient une perte sensible-30 ment totale du système A4-3-céto. Infrarouge : À^^4 2,75* 2,87 (-0H) , 3»25,^(hydrogène vinylique). I. ^-éthylène cétal de 6,6-difluorooestr-4-ène-3»17-dione 55 40 69 11039 11 2007436 Le cétal obtenu selon le procédé ci-dessus a été dissous dans 50 ml de pyridine sèche et à cette solution refroidie dans un bain de glace on a ajouté, tout en agitant, 2,4 g d'anhydride chro-mique solide. Le mélange ainsi obtenu a été agité à la température 5 ambiante pendant 20 heures, période au bout de laquelle il a été dilué avec 150 ml d'acétate d'éthyle. On a filtré le mélange à travers une couche de Celite ® de façon à obtenir une solution jaune clair que l'on a lavée successivement avec de l'eau et une solution saturée de sel, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre "10 et évaporée jusqu'à siccité sous pression réduite de façon à obtenir un solide cristallin de nuance havane; en une quantité de 2,3 g. Infrarouge : A CHC1 max 3 5j25 (hydrogène vinylique), 5»78 (C*-17 0=0), 6,05» 6,25, 6,40(bandes faibles, aiguës). J. 6,6-difluoro-17a-éthynyl-17jB-hydroxyoestr-4-ène-3-15 one (6,6-difluoronoréthindrone) 20 (XIV) (XV) 125 ml de tètrahydrofuranne sec ont été ajoutés à 30 ml 25 de bromure de méthyl magnésium 3M du commerce, et environ 25 ml de solvant ont été chassés de la solution de Grignard par distillation à travers une colonne de Vigreux. On a refroidi le réactif résiduel dans un bain de glace, cependant que l'on y faisait passer pendant 3 heures un vigoureux courant d'acétylène provenant 30 d'une bonbonne remplie. A la solution agitée de bromure d'éthynyl magnésium on a ajouté une solution du cétal obtenu à la partie précédente dans 25 ml de tètrahydrofuranne sec. On a chauffé le mélange ainsi obtenu pendant 3 heures au reflux, après quoi on a chassé approximativement 70 ml de tètrahydrofuranne par distil-35 lation. On a/ 69 11039 12 2007436 quait la présence de seulement une trace de fonctions carbonylë à 5,78/^. Infrarouge : ^CHC13 2,8, 2,95 (-OH), 3,05 (=C-H, fort et aigu). max Ce composé peut également être obtenu par l'addition au 5 cétal d'acétylure de sodium dans du suif oxyde de diméthyle. Le 17a-éthynyl cétal "brut obtenu comme décrit ci-dessus a été dissous dans 40 ml d'acide acétique à 90% et la solution de teinte havane ainsi obtenue a été abandonnée jusqu' au lendemain à la température ambiante. La dilution par de l'eau et l'isolement du produit de 10 réaction avec du chlorure de méthylène ont donné la 6,6-difluoro-17a-éthynyl-17{3-hydroxyoestr-4-ène-3-one sous forme d'un sirop de teinte havane qui a été purifié par chromatographie sur de 1'alumine neutre (45 g). L'élution avec du benzène (9 fractions de 100 ml) a permis d'obtenir le produit cristallin. Ce produit cris-15 tallin a été cristallisé dans du chlorure de méthylène-hexane de façon à donner des aiguilles incolores en une quantité de 0,50 g P.ï1. 165-167°; [a.]^-113° (CHCl^). L'échantillon analytique a été sublimé. Analyse Calculé pour C20H24^202 : H: 7)23; I1: 11,35 20 Trouvé : C: 71,91;H: 7,20; F: 11,48 72,18; 7,35 Ultraviolet : À ma7 228 (12.400) et 327 mjA.(42) Infrarouge : Amax 2,85 (-0E aigu), 3,05 (=C-H, aigu), 4-,77 (-C=C-), 5,97 (C-3 conj. C=0), . 25 8,60 (C-F). 6,6-difluoro-17a-éthynyIoestr-4-ène-33«173-dioI 30 'F (XV) (XVI) 35 Un mélange contenant 1 g de l'hydroxyoestr-4-ène-3-one obtenu comme décrit dans la partie J de l'exemple 3 et 3,0 g de tri-t-butoxy hydrure de lithium aluminium dans 50 ml de tètrahydrofuranne a été agité pendant 48 heures. On a ensuite ajouté 1 g supplémentaire de l'hydrure d'alumihium et on a poursuivi l'agitation pendant 20 heures complémentaires. On a versé le mé 69 11039 15 2007436 lange dans environ 150 ml d'acide acétique à 5% et on lra ensuite agité. On a ainsi obtenu 0,708 g de paillettes incolores de 6,6-difluoro-17oc-éthynyloestr-4—ène-5P,17P-diol. EXEMPLE 4 5 Diacétate de 6,6-difluoro-17 (XVI) (XVII) Le produit de la partie K de l'exemple 5 a été dissous 15 dans 5 ml de pyridine et 5 ml d'anhydride acétique ont alors été ajoutés. Après chauffage au reflux pendant environ 16 heures on a versé ce mélange sur de l'eau glacée et on l'a ensuite soumis à une extraction par du chlorure de méthylène. On a lavé les extraits avec de l'eau et une solution saturée de sel. Le résidu 20 a été dissous dans du benzène et adsorbé sur 30 g d'alumine neutre. La recristallisation du produit dans de 1'hexane a donné 0,51 g de diacétate de 6,6-difluoro-17oc.-éthynyloestr-4-ène-3(3-diol, P.F. 123-124°C; [a]^-105° (CHC12). Analyse Calculé pour G 2^-^^ 2^1^ '' C: 68,50; H: 7,19; F: 9,03 25 Trouvé : C: 68,79; H: 6,80; F: 9,10 69,11; 6,94; 9,23 Le composé de la partie J de l'exemple 3, à savoir la 6,6-difluoro-17ot-éthynyl-17|3-hydroxyoestr-4—ène-3-one (aussi appe lée 6,6-difluoronoréthindrone), peut être synthétisée au départ 30 de la noréthindrone. Ce procédé, en remplacement de celui décrit l'exemple 3, implique la série de réactions suivantes : 69 «039 2007436 14 W fi? o W O III o as o w o o 33 O w o III o o OJ r—i ' /— «! V m i 69 11039 15 2007436 En répétant les schémas de synthèse généraux illustrés dans les exemples qui précèdent, il est possible de préparer de nombreux autres composes de la présente invention à partir de diverses matières de départ. Le tableau qui suit illustre la prépa-5 ration de composés additionnels qui entrent dans le cadre de la présente invention. TABLEAU I Matière de départ 10 C- C=C-H 15 133-éthyl-17oc-éthynyl-17(3-bydroxygon-4-ène-3-one 20 25 Produit 6,6-dif luoro-133-éthy l-17oc-éthynyl-17 P-hydroxygon-4— ène-3-one AcO C"C=CE 30 35 — G=C-GH2 Diacétate de 6.6-difluoro-13P-éthyl-17oc-e thynylgon-4-ène-3p,17P-dio1 OH C C=C-CH, 40 17a-propynyl-17P-bydroxy-androst-4-ène-3-one [J. Am. Chem. Soc., 82, 1230 (1960)] 6,6-difluoro-17a-propynyl-17P-bydroxyandrost-4-ène-3-one 69 11039 16 AcO 2007436 PAc —C=C-CBL 10 15 20 Diacétate de 6,6-difluoro-17a-propynylandrost-4-ène-3P,17(3-diol — C=C-( CH3 17oc-propynyl-173-fcydroxy-o e s tr-4— ène - 3- one 6,6-dif luoro-17a-propynyl-17P-hydroxyoestr-4-ène-3-one 25 30 35 AcO --C=C-Cï^ -- C=C-CH_ Diacétate de 6,6-difluoro-17a-i_ propynyloestr-4—ène-3(3,17P-dioI OAc __ C=CCF, AcO 17a-trifluoropropynyl-173-4-0 hydroxyoestr-ène-3-one Diacétate de 6,6-dif luoro-17a-trifluoropropynyloestr-4— ène-33,17p-diol 69 11039 17 2007436 OAc r- C=CC1 5 17a-chloroé thymrl-17(3-/jq hydroxyo e s tr-4-ene -3-one C"G= CCI Diacétate de 6,6-dif luoro-17a-chloroéthynyloestr-4— ène-33 » l7P-diol 0H 15 o 616-difluoronoréthindrone 6,6-dif luoro-17a-viny 1-17(3-hydroxyoestr-4-ène-3-one 20 25 AcO 30 Diacétate de 6,6-difluoro-17«-vinyloestr-4-ène-33,173-diol OH — ch_-ch5 35 .W F ï 6,6-difluoronoréthindrone 6,6-difluoro-17a-éthyl-17(3-hydroxyoestr-4-ène-3-one 40 69 1TQ39 1.8 2007436 AcO ~ch2 ch5 10 15 Diacétate de 6t6-difluoro-17 6,6-dif luoro-17oc-propyny1-17(3-hydroxy-androst-4—ène-3-one 20 25 6,6-dif luoro-1 7cx-propényl-170-hydroxyandro st-4-ène-3-one AcO 30 35 Diacétate de 6,6-difluoro-17a-propénylandrost-4-ène-30 ,17(3- 6,6-dif luoro-17otr-pr opynyl-17 0-hydr oxy o estr-4— ène-J-one 6,6-dif luoro-17oc-propy 1-170- hydr oxyo e s tr-4-ène-3-one 40 69 11039 19 2007436 oh2oh2- cin 10 15 Diacétate de 6,6-difluoro-'17oc-propyl-17 [3-liydr oxyo estr-4- 6,6-dif luoro-17a-éthynyl-17(3-hydroxyoestr-4-ène-3-one 20 25 6,6-dif luoro-17oc-éthynyl-oestr-4—ène-3[3, 173- 30 35 40 ACgO V AcO P " ~P 3-acétate de 6,6-difluoro-17ot- é thyny lo e s t r-4- ène -33,173-diol et/ou qac c" c=ch 17-acétate de 6,6-difluoro-17oc-é thynyloestr-4-ène-3P-17P-diol 69 11039 20 2007436 Lorsque les produits des exemples 1 et 3 sont mis en , réaction avec d'autres agents acylants, d'autres dérivés du type. 33,173-diol sont obtenus. Par exemple, lorsque l'on traite les produits de ces exemples par une quantité bimolaire de chlorure de 5 propionyle, de chlorure d'adamantoyle, de chlorure de bicyclo-[2,2,2]octanoyle ou de chlorure de caproyle, les produits obtenus englobent aussi bien lé dipropionate, le diadamantoate, le di(bi-cyclo[2,2,23octanoate), et le dicaproate dé 6,6-difluoro-17a-éthynylandrost-4-ène-3pj17P-diol que les mêmes esters du 6,6-di 10 fluoro-17a-éthynyloestr-4—ène-3P,17P-diol. Le traitement du diol obtenu selon le procédé décrit dans les exemples 1 et 3, avec de l'hydrure de sodium, suivi-de la réaction avec du sulfate de méthyle donne le 3p-17p-diméthoxy-6,6-difluoro-7a-éthynylandrost-4-ène et le 33,17P-diméthoxy-6,6-15 difluoro-17a-éthynyloestr-4-ène correspondants. Lorsque l'on traite les diols par du 2,3-dihydropyranne en présence d'acide toluènesulfonique, on obtient les composés oc-tétrahydropyrany-liques correspondants, tels que le 3p,17p-di-a-tétrahydropyranyl-oxy-6,6-difluoro-17a-éthynylandrost-4—ène. On obtient l'éther 20 cyclopentylique correspondant d'une manière similaire. Comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3.34-1.527 des dérivés tétrahydrofurannyloxy position 17 sont également disponibles et par des réactions évidentes ils peuvent être introduits dans des androstènes et des oestrènes de façon à produire 25 des composés qui entrent dans le cadre de la présente invention. Le procédé d'essai suivant démontre l'utilité des composés de la présente invention. Les résultats de l'essai biologique des composés de l'invention sont résumés dans le tableau II. Essai progestationnel. 30 On utilise dans cet essai des lapines immatures pesant de 800 à 1000 g. A partir du premier jour de l'essai les animaux reçoivent quotidiennement 5/*-g de benzoate d'oestradiol par la voie souscutanée, l'administration s'effectuant pendant 6 jours consécutifs (traitement oestrogène). A partir du 7e jour on admi-35 nistre la substance à tester (dans de la gomme adragante à 0,5%) une fois par jour (par gavage ou injection souscutanée), l'opération s'étalant sur 5 jours consécutifs. Les lapines sont autopsiées le 12e jour. Des fragments de tissu utérin sont prélevés pour en faire une préparation histologique et sont ainsi exami-40 nés au microscope, la réponse progestationnelle étant donnée par 69 11039 21 2007436 comparaison à celle obtenue en utilisant une progestérone classique. TABLEAU II Activité biologique Compose 10 AcO F F (Exemple 2) 15 20 AcO F F (Exemple 3) 0,5x l'activité proges-tationnelle par la voie orale de la noré thindrone 4-x l'activité anti-oestro-gëne de la progestérone par voie souscutanée; au moins 1,5x l'activité ,pro-gestationnelle par la voie orale de là noréthindrone 69 11039 22 2007436 KBVBMgCATIOKS 1. Les composés stéroïdes répondant à la formule suivante : "5 5 10 où est de l'hydrogène ou le radical mêthyle; p R est le radical méthyle ou éthyle; R et R3, qui peuvent être identiques ou différents, sont de l'hydrogène, des radicaux alkyle ou oxyalkyle possédant jusqu'à 15 5 atomes de carbone ou un groupe acyle d'un acide aliphatique ou cycloaliphatique possédant jusqu'à 6 atomes de carbone et un total d'atomes de carbone non supérieur à 11, et R4 est -C=CH, -C=CC1, -CsCCHj, -CSCCFj, -CH=CH2, 20 -CH-CHCH^, -CHgCH^ ou -GHgCHgCH^. 2. Les composés stéroïdes suivant la revendication 1, 1 2 caractérisés en ce que R est de l'hydrogène, R est le radical méthyle ou éthyle, R et R3 sont de l'hydrogène ou le radical acé- tyle et R4 est le radical -C=CH ou -C=CCH^. 25 3. Le 6,6-diiluoro-17«'-éthynyl-androst-4-ène-3pî17p-diol. 4-, Le diacétate de 6,6-dif luoro-17ec-éthynylandrost-4-ène-3P,17P-diol. 5- Le 6,6-difluoro-17a-éthynyloestr-4—ène-3P,17P-diol. 6. Le diacétate de 6,6-difluoro-17a-éthynyloestr-4—ène-30 3P,173-diol. 7. Le diacétate de 6,6-dif luoro-13P-éthy 1-17oc-éthynyl-gon-4—ène-3P,17P-diol. 8. Le diacétate de 6,6-difluoro-17a-propynylandrost—4-ène-3p,17P-dio1. 35 9. Le diacétate de 6,6-difluoro-17 3p,17p-diol. 10. Le diacétate de 6,6-difluoro-17a-trifluoropropynyl-oestr-4-ène-3p,17P-diol. 11. Le diacétate de 6,6-difluoro-17a-chloroéthynyloestr-40 4-ène-3P,17P-diol. 69 11039 23 2007436 12. Le diacétate de 6,6-difluoro-17oc-vinyloestr-4—ène-3p,17M-iol. "13. Le diacétate de 6,6-dif luoro-17a-éthyloestr-zf~ène- 3P,17P-diol. 5 14-. Le diacétate de 6,6-dif luoro-17 ène-3f3,17 3-diol. 15. Le diacétate de 6,6-dif luoro-17a-propyl-17p-kydroxy-oestr-4—ène-33,173-diol. 16. Le 6,6-dif luoro-17«-éthynyloestr-4—ène-3p,173-cLiol. 10 17» Le 3-acatate de 6,6-dif luoro-17oc-éthynyloes tr-4—ène- 3p,173-diol. 18. Le 17-acétate de 6,6-difluoro-17cx-éthynyl-3(3-hydr oxy oestr-4—ène-33,17 P-diol. 19. Les compositions pharmaceutiques contenant, à titre 15 d'ingrédient actif, au moins un composé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 18.