FR 2000174 A1 19690829 FR 6900369 A 19690113 69 00369 2000174 La présente invention concerne des acides phénoxy-alcane-carboxyliqueSj leurs sels et leurs esters ainsi que des produits pharmaceutiques, contenant de tels composés. Les composés en question sont des acides phénoxy-aieane-5 carboxyliques répondant à la formule générale I (I) ^ w r2 dans laquelle R.j désigne un groupe nitro, amino, acylamino, un groupe 10 alcoxy inférieur ou un atome d'halogène et Rg désigne un atome drhydrogène ou un reste alkyle à bas poids moléculaire, ainsi que leurs esters avec des alcools aliphatiques, cyclo-ali-phatiques ou araliphatiques ou leurs sels avec des bases non 15 toxiques. L'invention concerne également un procédé de préparation de ces composés, selon lequel a) on fait réagir des phénols répondant à la formule générale II 20 Rv -OH (II) dans laquelle R^ a la signification donnée ci-dessus, avec des acides aliphatiques a-halogénés, répondant à la formule générale III Hal - CH - COOH ^ 25 R2 dans laquelle R2 a la signification donnée ci-dessus et "Hal" désigne un atome d'halogène, ou leurs sels ou leurs esters avec des alcools à bas poids moléculaire, en présence d'agents qui éliminent l'acide halohydrique, et, éventuellement, on soumet les 50 esters phénoxy-alcane-carboxyliques obtenus à une saponification par des alcalis ou bien on estérifie les acides phénoxy-ale ane-carboxyliques obtenus avec des alcools aliphatiques, cyclo-alipha-tiques ou araliphatiques, ou bien b) on réduit des acides carboxyliques répondant à la formule 35 générale I,dans laquelle désigne un groupe nitro, ou leurs esters ou sels et, dans les acides 4-amino-phénoxy-carboxy1iques ainsi obtenus ou leurs dérivés, on acyle éventuellement le groupe amino par traitement avec des agents acylants et, éventuellement, ■aà,0 QRK35HAL 69 00369 2000174 avant ou après l'acylation, on soumet un groupe d'ester carboxyli-que à la saponification alcaline ou on estérifie un acide carboxy-lique avec des alcools aliphatiques, cyclo-aliphatiques ou araliphatiques, ou bien 5 c) on transestérifie des esters répondant à la formule générale IV dans laquelle et R^ ont les significations données ci-dessus 10 et désigne un reste alkyle inférieur, par réaction avec des alcools aliphatiques, cyclo-aliphatiques ou araliphatiques qui ont un point d'ébullition plus élevé. On peut préparer les phénoxy-phénols substitués en position para répondant à la formule générale II, utilisés comme produit de départ, à partir de l'éther 15 4-nitro-4'-méthoxy-diphénylique suivant les méthodes mentionnées dans J. Am. Chem. Soc. 61, p. 2702-2704 (1939) ou Chem. Abstr.54, colonne 10, 922 h (1960). En modification des méthodes mentionnées on peut préparer également ce composé à partir du nitro-fluoro-benzène et du 4-hydroxy-anisole. A cet effet, on chauffe au reflux 20 la solution de deux produits dans la diméthylformamide en présence drun carbonate alcalin. On désalkyle ensuite 11éther 4-nitro-4'-méthoxy-diphénylique, obtenu avec un excellent rendement, au moyen de l'acide halo-hydrique dans de l'acide acétique glacial pour obtenir le 4-(4r-25 nltro-phénoxy)-phénol. La réduction de ce dérivé nltré, effectuée par hydrogénation catalytique, fournit le 4-(4'-amino-phénoxy)-phénol. On peut utiliser ce composé comme corps de départ pour le procédé conforme à l'invention, c'est-à-dire pour la réaction avec des composés de 30 formule III, aussi bien que pour la préparation de 4 - ( 4 '-halogéno-phénoxy)-phénols à partir de sels de diazonium correspondants, suivant la méthode de Sandmeyer. On peut préparer, de cette manière, les 4-(4'-halogéno-phénoxy)-phénols dans lesquels l'atome d'halogène peut être un atome de fluor, de chlore, de brome ou 35 d'iode. Il est cependant convenable de préparer le 4-(4'-fluoro-phénoxy)-phénol en chauffant le composé fluoborate de diazonium répondant à la formule / v. / y /"ho -M XN-o-/ M-n =N? BF^ \=J \=J- @ 69 00369 2000174 On indique la préparation d'autres phénols utilisés comme produits de départ après les exemples. La réaction des phénoxy-phénols ainsi préparés avec des acides aliphatiques a-halogénés ou leurs dérivés de formule gé-5 nérale III suivant la méthode a) s'effectue de manière connue, avantageusement dans un solvant organique. Comme acides aliphatiques halogénés on préfère l'acide acétique halogéné, l'acide propionique a-halogéné et l'acide butyrique a-halogéné. Comme solvants on utilisera des cétones telles que l'acé-10 tone ou la méthyl-cétone, des amides carboxyliques tels que le diméthylformamide, ou des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène ou le toluène. On opère en présence d'une base minérale pour fixer l'acide halohydrique libéré, par exemple le carbonate de potassium, ou d'une base organique tertiaire, par exemple la 15 triéthylamine. La réaction une fois terminée, on sépare le sel de l'acide halohydrique formé par essorage et, après élimination du solvant organique, on isole l'ester ou le sel formé de l'acide carboxylique obtenu. On peut purifier l'ester par distillation et les sels convenablement par recristallisation dans l'eau ou des 20 solvants contenant l'eau. Dans le cas où l'on a l'intention de transformer un ester carboxylique ainsi obtenu en acide carboxylique, on effectue la saponification par des alcalis, avantageusement en utilisant des lessives aqueuses en présence d'alcools inférieurs et chauf-25 fage prolongé au reflux. On acidifie ensuite la solution alcaline, à la suite de quoi les acides libres précipitent en' cristaux ou huiles. Dans le cas où l'on utilise des acides carboxyliques halogénés de formule générale III que l'on fait réagir avec les 30 phénoxy-phénols, on peut estérifier le groupe carboxylique comme d'habitude. Il est indiqué d'opérer en présence d'acide, tel que l'acide sulfurique, l'acide toluène-sulfonique ou l'acide chlorhydrique, en quantités catalytiques. Comme alcools convenables pour l'estérification on mentionnera, par exemple, des al-35 cools aliphatiques linéaires ou ramifiés ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, des alcools cyclo-aliphatiques, en particulier le eyclohexanol et le cyclopentanol, des alcools arylaliphatiques tels que l'alcool benzylique ou phényl-éthylique, dans lesquels le noyau phénylique peut porter des restes alcoxy, ou des alcools 40 terpiniques tels que le bornéol, le fenchol ou le terpinéol. 69 00369 2000174 4 Pour l'estérification, on peut aussi faire réagir les chlorures d'acides aisément accessibles des acides carboxyliques de formule générale I, obtenus par exemple par réaction avec le chlorure de thionyle, avec les alcools mentionnés pour obtenir 5 les esters correspondants. On prépare des composés de formule générale I, dans laquelle R1 désigne, un reste amino ou acylamino, de préférence, en réduisant les esters p-nitrophénoxy-phénoxy-carboxyliques correspondants ou les acides libres ou leurs sels. On réduit le 10 groupe nitro de manière usuelle, par exemple en présence du nickel de Raney comme catalyseur. Pour préparer les composés acylamino on peut acétyler, de manière usuelle, les esters amino-carboxyli-ques ainsi obtenus à l'aide d'agents d'acylation comme les chlorures d'acides ou les anhydrides d'acides. 15 Suivant la méthode décrite sous c) on obtient des esters par transestérification des esters alkyliques inférieurs, avantageusement avec un excès d'un alcool à point d'ébullition élevé et on sépare en continu par distillation l'alcool inférieur libéré. Comme alcools, on utilisera ceux mentionnés plus haut dans la me-20 sure où ils distillent à une température plus haute que les alcools aliphatiques inférieurs des esters phénoxy-alcane-carboxyli-ques; On peut utiliser les acides 4-phénoxy-alcane-carboxyliques conformes à l'invention à titre de médicaments à l'état libre ou 25 sous forme de leurs esters ou sels avec des bases non toxiques. Ils ont une très forte action sur le métabolisme des lipides et du cholestérol. Comme esters, on mentionnera, surtout, les esters d'alcools aliphatiques inférieurs ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de 30 préférence les esters éthylique et butylique. Comme sels des acides carboxyliques libres on utilisera ceux des bases minérales ou organiques non toxiques, par exemple les sels sodique, potassique et calcique ou les sels des bases organiques telles que la benzylamine, la phényl-éthylaminé, la 35 cinnamylamine, dans lesquelles le noyau phénylique peut aussi porter, par exemple, des groupes alcoxy, ainsi que des aminés aliphatiques, par exemple des alkylamines inférieures ou l'éthanol-amine. La détermination in vivo de la baisse du taux de cholestérol dans le sérum a été effectuée suivant la méthode de Chappel 40 et collaborateurs /"Nature, tome 201 (1964), p. 497/498_7, par 69 00369 2000174 10 v:iàsij.v1u.3r.v-a'ïicii orale de la substance active à des rats. On a comparé les produits conformes à i'invention avec des substances connues pour abaisser le taux de cholestérol. Par exemple, on a "/érifié qu'avec l'ester éthylique de l'acide 4-chlorophénoxy-iso-'lutyrique (voir Nature, tome 208, p. 856) administré à une dose de 300 mg/kg de rat, on obtient une baisse du taux de cholestérol de 30-40 fa et, avec l'acide 3-pyridyl-acétique (voir Arzneimittel-forschung tome 11 ( 1961 ) p. 265)* on obtient tane baisse du taux de cholestérol de 39 % à la même dose (300 mg/kg de rat). Par contre, dans tous les cas, on a utilisé au plus 1/10 de cette dose des produits conformes à l'invention, c'est-à-dire au plus 30 mg/kg de rat. Les résultats ressortent du tableau suivant : TABLEAU 15 20 30 35 40 Préparation Dose administrée par voie orale en mg/kg Baisse du taux initial du cholestérol dans le sérum en % Acide 4-(4'-fluorophénoxy)-phénoxy-acétique 30 52 % Acide 4-(4'-chlorophénoxy)-phénoxy-acétique 30 17 % Acide 4-(4'-bromo-phénoxy)-phénoxy-acétique 30 21, 5 % Acide a -4-(4'-fluoro-phénoxy)-phénoxy-propionique 30 35 % Acide a -4-(41-chlorophénoxy)-phénoxy-propionique 30 10 3 42 21 16 % %- fo Acide a -4-(4'-bromo-phénoxy)-phénoxy-propionique 30 10 3 42, 22 20 5 % % % Acide a -4-(4'-iodo-phénoxy}-phénoxy-propionique 30 10 3 1 31 30 31 29 % % % % Acide a-4-(4*-méthoxy-phénoxy)-phénoxy-butyrique (sel de benzylamine) 30 16 % âGiile 'X -4- (4 ' -chlorophénoxy ) -phénoxy-butyrique (.sel de benzylanîine) 30 10 3 30 8 8 % % % Acide « -4- ( 4 ' -iodopiiênoxy ) -phénoxy- 30 40 % [An OR L 69 00369 2000174 Il résulte des valeurs indiquées dans le tableau que les produits confornes à l'invention sont très supérieurs aux composés connus pour abaisser le taux de cholestérol. On administre les produits conformes à l'invention, sur-5 tout, par la voie orale, de préférence sous forme de comprimés, capsules ou dragées. On les place directement comme substances actives dans des capsules ou on les mélange avec des véhicules et excipients usuels, tels que le lactose, l'amidon, l'adragante ou le stéarate de magnésium pour en faire des comprimés, des dragées 10 ou des capsules. exemple 1 : Acide 4-(V-nitrophénoxy)~phénoxy-acétique. °2n \ -0-^ y-0-ch2-c00h a) On ajoute 51 g de carbonate de potassium à une solution 15 de 85 g de 4-(4'-nitrophénoxy)-phénol et 45 g de chloracétate d'é- thyle dans 1000 ml de méthyl-éthyl-cétone et on chauffe à l'ébulli-tion le mélange, tout en agitant, pendant 8 heures au bain-marie. Après séparation par essorage des sels minéraux on évapore à sec le filtrat. On reprend l'ester formé par le chlorure de méthylène 20 et on l'isole, après l'avoir secoué plusieurs fois avec de l'eau, par évaporation du solvant organique. Après recristallisation dans l'éthanol on obtient 95 g d'ester qui fond à 112°C. b) On chauffe à reflux, pendant une heure au bain-marie, 10 g de l'ester obtenu de cette manière avec 100 ml de méthanol et 25 10 ml de NaOH à 45 %. Après acidification avec de l'acide chlorhy-drique concentré, l'acide 4-(4*-nitrophénoxy)-phénoxy-acétique cristallise. Après recristallisation dans le méthanol on obtient 8 g du produit fondant à 169°C. La méthode décrite sous 1a) se prête aussi à la préparation des composés suivants par réaction 30 des quantités équivalentes de phénol et d'ester d'acide gras halo-géné. Tous les points de fusion sont corrigés. c) Acide a„4_(41-fluoro-phénoxy)-phénoxy acétique F - 152e o-ch2-cooh d) Acide a-4-(4'-fluoro-phénoxy)-phénoxy-propionique F = 129° 35 ?=// \)_0 w \z=/ cl, 69 00369 7 2000174 e) Acide -4-(4'-fluoro-phénoxy)-phénoxy-butyrique F = 77° o-oh-cooh C2H5 f) Acide 4-(4'-chlorophénoxy)-phénoxy-acétique F= 166e Cl 0 -(/ ^ 0-CHo-C00H 2 g) Acide a-4_(4'-chlorophénoxy)-phénoxy-propionique F = 127' ci-// N)-o-// x>o-ch -cooh \-/ / chv h) Acide a-4-(4'-chlorophénoxy)-phénoxy-butyrique 10 (huileux), sel de benzylamine : F = 150° ci-11 /-o-/ Vo-ch-cooh.h2n-ch2c6h5 _ _ 4H5 i) Acide 4-(4'-iodo-phénoxy)-phénoxy-acétique F = 148° (ester éthylique : F = 124°) 15 ! - ^ ^•°-CH2"C00H j) Acide a-4-(4'-iodo-phénoxy)-phénoxy-propionique F= 168° k) Acide a-4-(4'-iodo-phénoxy)-phénoxy-butyrique F= 101 20 i - ^ 0 -CH-COOH 2 5 1) Acide a-4-(4'-méthoxyphénoxy)-phénoxy-propionique F= 93' CKjO-C /~°-\ y-0-CH-C00H CH, 3 25 m) Acide a-4-(4*-méthoxyphénoxy)-phénoxy-butyrique huileux (sel de benzylamine) cb.jo-û \oj ^\-0-çh-c00h.h2n-ch2-cgh5 c2h5 69 00369 2000174 n) Acide 4-(4'-hydroxy-phénoxy)-phénoxy-acétique F = 152* HO-^ )-0-CH,COOH EXEMPLE 2 : Acide 4-(4'-aminophénoxy)-phénoxy-acétique. 5 °-CH2"C00H On met en suspension, dans une secoueuse, 40 g d'ester éthylique de l'acide 4-(4'-nitrophénoxy)-phénoxy-acétique préparé comme à l'exemple 1 a) dans 1200 ml de méthanol et on secoue la suspension sous hydrogène après addition de nickel Raney. La 10 quantité d'hydrogène calculée est consommée rapidement. On sépare ensuite par essorage le catalyseur et on élimine par évaporation la plus grande partie de méthanol. Après saponification au moyen de lessive de soude à 45 % en excès on dissout le sel sodique formé dans 500 ml d'eau chaude. On porte le pH à 5-6 au moyen de 15 l'acide acétique glacial et on sépare par essorage après abandon pendant la nuit. On obtient yi g du composé mentionné ci-dessus qui fond à 222°C. Par l'acylation au moyen d'anhydride acétique ou benzol-que on en obtient : 20 a) Acide 4-(4'-acétylaminophénoxy)-phéncxy-acétIque F = 212° CH^CONH- O-O 0-CH2-C00H b) Acide 4-(4'-benzoylamino-phénoxy)-phénoxy-acétique F = 221' c6h5-conh - y -o- V)- o -ch2-cooh - Préparation de composés de départ : 25 a) Fluoborate de 4-(4'-méthoxy-phénoxy)-phényl-diazonium ^0- ^ ^)- 0-q-n = n_7BF4 Tout en agitant et en refroidissant par de la glace, on introduit 108 g de 4-(4'-méthoxy-phénoxy)-aniline dans 800 ml d'acide chlorhydrique binormal. On ajoute goutte à goutte à la j50 suspension formée une solution de 50 g de nitrite de sodium, de 6 2000174 -cv'-j li css.pér-afcur-s dépasse pas *10®C. La réaction ter-ml* on oc-r C dans un évaporateur rotatif sous vide ■vt r-*"". délar'e avec 5e l'eau., On sépare par essorage les cristaux ~fc*ô!K?R 3t on les sèche. Cn en recueille 160 g. b ; 4-(4'-aséthoxy-phénoxy)-fluorobenzène. // ^ ;ch. Dans un ballon préchauffé à 180°C on introduit lentement,. 10 en chauffant, les 160 g du composé obtenu comme décrit ci-dessus. De 1'azote et du fluorure de bore se dégagent et il y a formation du 4-(4*-méthoxy-phénoxy)-fluorobenzène. Une fois la réaction terminée, on reprend le produit réactionnel refroidi par le chlorure de méthylène, on secoue avec une solution saturée de carbo-15 nate monosodique et on le traite encore plusieurs fois par l'eau. Après élimination par distillation du solvant organique on distille le résidu sous vide. On obtient 63 g du produit qui distille à l4j5°C sous une pression de 5 ram de mercure, c) 4-{4' =iluor-o»phéno3Qr ) -phénol. 20 ?-// \\o-Û M-OH w W On ajoute les 63 g du composé obtenu ci-dessus à une solution de 150 ml d'acide bromhydrique à 60 % et 3C d ) 4—(4 *-chlor ^phénoxy)-phénol. 30 Tout en refroidissant et en agitant, on introduit 70 g de 4- (4 ' lydroxv-phénoxv)-ani1ine dans 500 ml d'acide chlorhydrique "inc cal, Fuis on ajouteB goutte à goutte, 180 ml d'une solution Je riit-'-it-s CLï sodium Mnormale à une température qui ne dépasse On ajouts la solution du sel de diazonium ainsi obte-35 ûï:é \ une- c.-lut! on bouillante contenant 100 g de monochlorure de ~/v3 «ni d'acide- chlor-Irrdr-icaie concentré et 300 ml de ead origine 69 00369 io 2000174 ïenzène. La réaction terminée^, on sépare la phase organique et on secoue plusieurs fois avec de l'eau. Après évaporation du benzène on recristallise le résidu dans le cyclohexane. On obtl 30 g du produit qui fond à 82°C„ 5 e) 4-(4?-bromo-phénoxy)-phénol . Br -/ \>0-// \ OH On chauffe dans un autoclave à 210°C, pendant 8 heures-une solution de 202 g d'éther 4-4'-dibromo-diphényliaue dans 1500 ml de méthanol, 1500 ml d'eau avec 175 g de NaOH et 6 g d® 10 cuivre en poudre. Après filtration on évapore le méthanol sous vide. On élimine des produits de départ qui n'ont pas réagi en secouant plusieurs fois avec le chlorure de méthylène. Après soi-difica-tion avec l'acide chlorhydrique concentré on secoue le phénc précipité avec le chlorure de méthylène. On agite le résidu que 15 l'on obtient après évaporation du solvant avec le benzène et on le sépare par essorage. Après évaporation du benzène on obtient 26 g du composé mentionné ci-dessus qui fond à 88°C. f) 4-(4'-iodo-phénoxy)-phénol. -0- -0H 20 Tout en refroidissant et en agitert on Introduit 40 g de 4-(4'-hydroxy-phénoxy)-aniline dans une solution de 400 ml d'acide acétique glacial, 100 ml d'eau et 20 ml d'acide sulfi'.riçue concen tré. On ajoute lentement, goutte à goutte., è la solution formée5 à une température qui ne dépasse pas +10°C, une solution de 14 g 25 de nitrite de sodium dans 40 ml d'eau. La. réaction terminée, on continue d'agiter pendant une demi-heure et en ajoute ensuite cette solution du sel de diazonium à un mélange continuellement secoué, constitué de 300 ml d'une solution normale d'iode avec de 1'iodure de potassium et 600 ml de chloroforme. Au bout de 30 2 heures on réduit l'iode en excès à l'aide d'une solution d'hydre géno-sulfite de sodium. Après séparation de la phase organique on secoue encore deux fois avec de l'eau. Après évaporation du chloroforme on obtient un résidu de 52 g que l'on recristallise dans le cyclohexane. On obtient 40 g du composé mentionné ci-dessus qui 35 i'ead à 117°C. BAD ORIGINAL 69 00369 n 2000174 g) 4- (/!.' -iodo-phénoxy )-ani s oie. rOCH. 3 Tout en refroidissant et agitant on introduit 43 g de 4—(41-méthoxy-phénoxy)-aniline dans une solution de 200 ml d'acide acétique glacial, 160 ml d'acide chlorhydrique binormal et 20 ml d'acide sulfurique concentré. A 0-3°C, on ajoute goutte à goutte, à cette solution, une solution de 16 g de nitrite de sodium dans 50 ml d'eau. Après avoir continué d'agiter pendânt 1 heure on ajoute lentement cette solution du sel de diazonium à un mélange bien secoué (à l'aide d'un vibro-mélangeur) de 400 ml d'une solution normale d'iode dans une solution d'iodure de potassium et de 500 ml de chloroforme. Au bout de 2 heures, on réduit l'iode en excès au moyen d'une solution saturée d'hydrogéno-sulfite de sodium. Après séparation de la phase organique on secoue plusieurs fois avec de l'eau. On recristallise dans le cyclohexane le résidu que l'on obtient après évaporation du chloroforme. On obtient 40 g du composé mentionné ci-dessus qui fond à 121°C. h) 4-(4'-méthoxy-phénoxy)-phénol. clave pendant 4 heures, un mélange de 1000 ml d'eau, 500 ml de méthanol, 100 g de K0H, 15 g de cuivre en poudre et 254 g de 4-(4'-iodo-phénoxy)-anisole. Après filtration on évapore la plus grande partie du méthanol sous vide. On sépare par essorage le composé iodé qui n'a pas réagi et on acidifie le filtrat avec 1'acide chlorhydrique concentré. Le 4-(4'-méthoxy-phénoxy)-phénol précipite sous forme de cristaux et on l'essore à la trompe. Après recristallisation dans le benzène, on obtient 71 g du produit qui fond à 90°C. On chauffe, tout en agitant, à 180-190°C dans un auto- BAD ORIGINAL 69 00369 12 2000174 REVENDICATIONS 1.- Des acides phénoxy-alcane-carboxyliques répondant à la formule générale I ^ ^-0-^ ^-O-CH-COOH (I) r2 dans laquelle dés férieur ou un atome d'halogène et R^ désigne un groupe nitro, amino, acylamino, alcoxy in- R2 désigne un atome d'hydrogène ou un reste alkyle à bas 10 poids moléculaire, leurs esters avec des alcools aliphatiques, cyclo-aliphatiques ou araliphatiques et leurs sels avec des bases-non toxiques. 2.- Un procédé de préparation d'acides phénoxy-alcane-carboxyliques répondant à la formule générale I 15 R1 \ / 0 \ y-9-CH-COOH (x) R2 dans laquelle R^ désigne un groupe nitro, amino, acylamino, alcoxy inférieur ou un atome d'halogène et Rg désigne un atome d'hydrogène ou un reste alkyle à bas poids moléculaire contenant de 1 à 4 20 atomes de carbone, et de leurs esters avec des alcools aliphatiques, cyclo-aliphatiques ou araliphatiques ou de leurs sels avec des bases minérales ou organiques, procédé caractérisé en ce que a) on fait réagir des phénols répondant à la formule générale II 25 r1- -oh (II) dans laquelle R^ a la signification donnée ci-dessus, avec des acides aliphatiques ce -halogéné répondant à la formule générale III Hal - CH - COOH i (iii) 30 R2 dans laquelle Rg a la signification donnée ci-dessus et Hal désigne un atome d'halogène, ou leurs sels ou leurs esters avec des alcools à bas poids moléculaire, en présence d'agènts qui éliminent l'acide halohydrique, et éventuellement on soumet les esters 35 phénoxy-alcane-carboxyliques à une saponification alcaline ou on ao 13 2000174 estérifie les acides plisnosgr-alcaae-car-bos^liques obtenus par des alQOolts aliphatiçiiôs, o/elo-aliphafciques ou araliphatiques, ou bi 15 R1-^V>-O- R2 dans laquelle R1 et R2 ont les significations données ci-dessus et R^ désigne un reste alkyle inférieur, par réaction avec des alcools aliphatiques, cyclo-aliphatiques ou araliphatiques ayant 20 un point d'ébullition plus élevé. 3*- Des médicaments ayant notamment la propriété d'abaisser la cholestérolémie, médicaments caractérisés en ce qu'ils renferment, à titre de substances actives, des composés tels que spécifiés à la revendication 1, éventuellement associés 25 à des adjuvants et excipients usuels. -r g AD original