FR 2010411 A1 19700213 FR 6918987 A 19690609 69 18987 1 2010411 la présente invention concerne les dérivés l-oxa-3*8-diazas-piro- j4,5j-décan-2,4-diones qui sont de nouveaux composés chimi -que s utilisables en psychothérapie dont la toxicité est très faible et un procédé de fabrication de ces composés® Plus particulièrement, l'invention concerne les dérivés 1-oxa-3,8-diazaspiro- M -décan-2,4-diones représentés par la formule ci-après : n CO-N-R, '4 31 ' (I) dans laquelle R^ est un membre du groupe constitué par l'atome d'hydrogène, le radical benzyle et les radicaux représentés par la for-■jO mule R' (Œ^n"' RM OC0 i (dans laquelle R" est un membre du groupe constitué par les atomes ^5 d'hydrogène et d'halogène, CF^, les radicaux alcoxy inférieurs, de préférence les radicaux alcoxy inférieurs de en C^, les radicaux nitro, cyano, alcoylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alcoyles de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux dialcoyla-minosulfonyle dont les radicaux alcoyle renferment de 1 à 4 atomes 20 de carbone et le radical acétyle), un radical représenté par la'formule : T et un groupe représenté par la formule ï n étant un entier égal à 2 ou 3 » tandis que Rg est un membre du groupe ci-après : atome d'hydrogène, radicaux alcoyle contenant 1 25 à 4 atomes de carbone qui peuvent être substitués par un radical hydroxyle, groupe phényle qui peut être substitué par un atome d'ha 69 18987 2 2010411 logène, de préférence du chlore ; et radical benzyle et sels de ce dernier ainsi qu'un procédé de fabrication de ces composés» Jusqu'ici, on connaissait comme agent utilisé en psychothérapie les dérivés de la chloropromazine représentés à titre d'exemple 5 par le composé de formule : 01 OH, (brevet EUA n° 2 645 640) Les composés selon la présente invention sont caractérisés par la structure fondamentale ci-après figurant dans la formule (I): co-n- ■OU, et sont de nouveaux composés qui sont très différents des composés 10 connus sus-mentionnés en ce qui concerne la structure fondamentale. les composés ayant la structure fondamentale ci-dessus et représentés par la formule I, excepté ceux pour lesquels est un atome d'hydrogène et Rg est un radical hydroxyalcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone peuvent être préparés par un procédé dans lequel 15 on fait réagir un l-substitué-4-cyano-4-pipéridinol, de formule: / "'-Q, dans laquelle R1^ a la même signification que sauf l'atome d'hydrogène, sur un isocyanate de formule H'2KG0 (III) dans laquelle R'^ est choisi dans le groupe constitué par les , radicaux :• alcoyle contenant 1 à 4 atomes de. carbone, phényle 20 pouvant être substitué par un atome d'halogène, benzyle, ben -zoyle et alcanoyle dont le groupe alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, . de préférence dans un solvant non polaire et en hydrolysant le com- 69 18987 3 2010411 posé intermédiaire obtenu de formule : HOOHHR» 2 . C-N-R*2 )-CO dans laquelle R'^ et R'g sont définis comme ci-dessus. Dans la présente invention, il est préférable de mettre en oeuvre la réaction entre le composé de formule IV et celui de for-5 mule III dans un solvant non polaire tel que le benzène, le xylène et le toluène. On laisse cette réaction progresser à la température ambiante mais, si on le désire, on peut réaliser cette réaction à chaud. Si général, on peut adopter des températures de réaction comprises entre 0 et 150°G, de préférence entre 15 et 50°0. La du -10 rée de réaction n'est pas critique dans la présente invention, mais en général cette réaction dure plus de 3 h et me durée de réaction comprise par exemple entre 3 et 15h est suffisante. On préfère également exécuter la réaction en présence d'une dose eatalytique d'une aminé tertiaire, par exemple la triéthylami-15 ne, la triméthylamine et la pyridine, en particulier une trialcoyla-mine. Aucune restriction particulière n'est imposée au rapport mo -laire des réactifs, mais on préfère en général utiliser l'isoeyana-te de formule III dans une proportion supérieure à 2 moles par mole 20 du composé de formule IV. Il œt particulièrement recommandé d'utiliser l'isocyanate représenté par la formule III dans une proportion de 2 à 3 moles par mole du composé de formule IV. Le composé représenté par la formule II est formé par la réaction ci-dessus. Le composé ainsi obtenu de formule II est hydro -25 lysé afind 'obtenir le composé cherché de formule (I1) ci-après : ■.-oc: -iw2 X I d') -00 dans laquelle R'^ et R'g sont définis comme ci-dessus. L'hydrolyse du composé de formule II peut être réalisée en chauffant le composé de formule II en présence d'un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique dilué et l'acide sulfurique dilué 30 et, le cas échéant, en présence d'un alcool, par exemple le métha- 69 18987 4 2010411 nol et l'éthanol. IX est préférable de réaliser le chauffage au reflux. Après la réaction d'hydrolyse, l'ensemble est refroidi et le composé cherché de formule I' est obtenu sous la forme d'un sel de 5 l'acide minéral utilisé pour l'hydrolyse, par exemple un chlorure ou un sulfate, par séparation et recueil du précipité obtenu par un procédé connu usuel. le composé cherché de formule I ainsi obtenu peut être purifié plus complètement mais il est alors nécessaire de le recristalliser 10 dans le méthanol, l'éthanol, le dioxane ou un solvant mixte constitué par au moins un de ces produits et de l'eau» Dans la présente invention, quand on utilise en particulier un acyl-isocyanate dans lequel Rg est un radical benzoyle ou un radical alcanoyle dans lequel le radical alcoyle contient 1 à 4 ato-15 mes de carbone comme réactif représenté par la formule III, on provoque la réaction de désacylation pendant l'opération d'hydrolyse et on obtient le composé de formule I»' dans lequel le radical R'^ de la formule I* est de l'hydrogène. Les opérations décrites ci-dessus pour préparer le composé de 20 formule 1' selon la présente invention sont représentées comme suit: GS ( OH E'rQ (IV) NCOEHR* R + R^NCO (III) Ï-ÎT-R' 2 --OU (II) hydrolyse J RV 0-H-R'. O-CO (I») formules dans lesquelles R',et R'ont les significations précitées. 69 18987 5 2010411 De plus, dans le cas de la présente invention, un composé de formule I,dans lequel est un radical benzyle, peut être transformé, en une seule opération, en un composé dans lequel R^ est un atome d'hydrogène et transformé ensuite en un composé de formule I dans 5 laquelle R^ est un autre radical défini de la même manière que R^. De plus, dans le cas de la présente invention, un composé de formule I dans lequel Rg est un atome d'hydrogène peut être trans -formé en un composé de formule I dans lequel Rg est un radical benzyle ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone qui 10 peut être substitué par un groupe hydroxyle. Par conséquent, il convient de noter que, dans:la présente invention, le procédé comprenant les d eux opérations mentionnées ci-dessus, à savoir l'opération consistant à faire réagir un composé de.formule IV et un composé de formule III et l'opération consis -15 tant à hydrolyser le composé intermédiaire résultant de formule II comprend des modes d'exécution dans lesquels le composé de formule I' obtenu est converti ultérieurement en un autre composé de formule I, dans lequel R^ et/ou R^ sont des groupes autres que ceux présents dans le composé de formule I' formé à l'origine. Ces modes 20 d'exécution sont décrits ci-après. A. Conversion d'un composé représenté par la formule I quand Rj est un radical benzyle en un composé dans lequel R^ est un atome d'hydrogène : Cette conversion peut-être effectuée en introduisant de 25 l'hydrogène gazeux dans le mélange réactionnel lui-même en présence d'un solvant organique inerte par mpport au composé à réduire, par exemple un alcool,.le dioxane et de l'acide acétique, de préférence dans un solvant pratiquement anhydre, en présence d'un catalyseur de réduction métallique, par exemple, un catalyseur au palladium 30 déposé sur du carbone ou un catalyseur au platine ou encore un catalyseur au nickel. La proportion de catalyseur à utiliser n'est pas comprise entre des limites particulièrement étroites mais, en général, ce catalyseur est utilisé dans une proportion comprise entre 1 à 5 "jo des réactifs de départ. La réaction peut être mise en 35 oeuvre sous une pression égale ou supérieure à la pression atmosphérique, et à la température .ambiante ou à température élevée. Du point de vue facilité de mise en oeuvre ilest préférable d'effec -tuer la réaction dans un solvant, par exemple, l'acide acétique ou même l'acide acétique glacial,' sous la pression atmosphérique, à 40 une température élevée comprise de préférence entre la température 69 18987 6 2010411 ambiante et le point d1ébullition du solvant. Dans le cas de l'acide acétique, la réaction peut être effectuée de préférence à une température comprise entre 40 et 90°C environ, la réaction (A) est représentée par la formule ci-après': t—^ ^^ CO-ÎJ-Rp catalyseur ^ | hydrogénoréductioii CO-U-R ■OU, (A) catalyseur de la réduction par l'hydrogène dans laquelle R^ est défini comme ci-dessus. B. le radical R^ peut être transformé en un autre radical R^ selon la réaction B ci-après : co-n-r"2 e''x+hOUo condensation CO-N-R" E't"0( I (B) N—' 0—00 dans laquelle X représente un atome d'halogène, de préférence 10 ' du chlore.ou du brome, R'^ est défini comme ci-dessus, et R1^ a la même signification que Rg, à, l'exception de l'atome d'hydrogène. la réaction B peut être exécutée de préférence par chauffage dans un solvant organique tel quë le benzène, le xylène, le toluène, 15 l'acétone et le diméthylformamidêi Cette réaction peut être exécu -tée à une température supérieure à 10°C, de préférence comprise entre 50 et 150°C. Cette réaction peut'être effectuée sous la pression atmosphérique mais elle peut être également mise en oeuvre, le cas échéant sous des pressions supérieures, la durée de réaction n'est 20 soumise à aucune limitation particulière, mais en général la durée d'exécution de cette réaction est comprise entre 1 et 20 h0 lorsqu'on met en oeuvre la. réaction ci-dessus, il est préférable d'utiliser un accepteur (le cas échéant un absorbeur) d'acide 69 18987 7 2010411 chlorhydrique, par exemple le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, et la triéthylamine. Dans ce cas, on fait progresser la réaction de façon plus régulière en ajoutant une dose catalytique d'iodure de potassium ou d'iodure de sodium, au mélange réactionnel. peut être changé à volonté, mais il est préférable que le composé représenté par la formule I, ou R^ est un atome d'hydrogène, soit utilisé dans une proportion équimolaire dans le cas où l'on emploie un accepteur de l'acide chlorhydrique ou dans une proportion supé -10 rieure à 2 moles par mole de R'-^X dans le cas où l'on n'emploie pas d'accepteur de l'acide chlorhydrique. Il œt également possible d'utiliser le composé représenté par la formule I, dans laquelle R^est un atome d'hydrogène dans un excès correspondant à 2 à 3 moles par mole de R'^X et de prendre les dispositions nécessaires pour que le-t5 dit composé représenté par la formule I, dans lequel R^ est un. atome d'hydrogène, $rve d'accepteur de l'acide chlorhydrique et de solvant. 5 Dans la réaction ci-dessus, le rapport molaire des réactifs C* R^ peut être transformé en un radical R^ différent suivant la réaction ci-après : (0) 20 dans laquelle X est un atome d'halogène, R"2 estâ/éflnl comme ci—dessus par rapport à la formule B, R^ est un radical choisi dans le groupe constitué par les composés ; dans lesquels R" est défini comme ci-dessus, et et n est un entier égal à 2 ou 3® 69 18987 8 2010411 La réaction C est réalisée en chauffant les réactifs dans "un solvant, par exemple le "benzène, le xylène, le toluène, l'éther éthylique, le tétrahydrofuraae, le dioxane, le diméthylformamide et l'ammoniaque liquide en présence d'un agent de condensation. La tem-5 pérature de la réaction doit être supérieure à -30°C, et de préférence dans la plage de -30°C à + 150°C. En général; la réaction dure de 1 à 24 h. Le rapport"molaire des réactifs est en général sensiblement équimolaire. On peut citer, comme agent de condensation à préférer l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium, le butyl-li -10 thium et le phényl-lithium. La proportion d'un tel agent de condensation à utiliser est comprise entre 1 et 2 moles par rapport atuc composés entrant en réaction. utilisé dans la réaction (C) peut être préparé à partir d'un compo-15 sé représenté par la formule (I) dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène, d'après la réaction ci-après : dans laquelle X et X' représentent chacun un atome d'halogène, X étant de préférence du chlore et X' étant de préférence du brome, tandis que n est un entier égal à 2 ou 3 et R'^ est défi-20 ' ni comme ci-dessus à propos de la réaction (B). D. Le radical R^ peut être transformé en un radical R^différent,selon la réaction ci-après D Le composé représenté par la formule mentionnée ci-dessus : 0—co 69 18987 9 2010411 ,—, P0-^-R"2 R^COO (CHg)n décarbozylation * co-ït-rm2 V(0H2'n-(IX I (D> X— 0—00 dans laquelle R1^ et n sont définis comme ci-dessus par rapport cal R" j à la formule B' et R^ est un radical représenté par la formule dans laquelle R" est défini comme ci-dessus. Le composé sus-mentionné de formule co-n-rg HOCCH^ -/~Y \—f Vi 0—00 5 utilisé dans cette réaction D peut être préparé à partir d'un composé de formule I, dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène, par le procédé B sus-mentionné» La réaction représentée par D est effectuée en soumettant R^COOl et 00-1 HOCCH^-/^^ ;-r2 00 10 à une réaction de déchlorhydrination dans un solvant et en chauffant ensuite le produit de la réaction ainsi obtenu en présence ou non d'un solvant sous pression réduite de façon à provoquer ainsi une décarboxylation. On peut citer comme solvants à préférer, utilisables dans l'o-15 pération de déchlorhydrination ci-dessus des solvants organiques inertes tels que la méthyléthylcétone, la méthylisobutylcétone, le toluène et le xylène. On peut citer comme solvants à préférer utilisable, dans l'opération ci-dessusfië décarboxylation, le 1,5-dimé- 69 18987 10 2010411 thyloxybenzène et la tétraline. La réaction de déchlorhydrination est réalisée en chauffant entre environ 50 et 150°0, pendant environ 5 à 24 h. La réaction de décarboxylation est de préférence exécutée sous 5 pression réduite, en particulier sous pression très réduite» Par exemple, la réaction de décarboxylation est réalisée sous une pression inférieure à 5 mm' de mercure, eh général comprise entre 0,1 et 1mm Hg. Dans ce cas, il est préférable d'exécuter la réaction à température élevée» Par exemple, on peut laisser la réaction progresser 10 de préférence à une température comprise entre 170 et 230°0. Quand cette réaction de décarboxylation est exécutée à haute température sous pression réduite en présence de poudre de cuivre métallique, la réaction peut progresser très régulièrement. B. Le radical R^ peut être transformé en un autre radical R^ 15 selon la réaction ci-après (réaction de Mannich) B : Y-^OOC^ + (HCH0)m H* réaction de Mannich > C0-H-R2 (e) dans laquelle Y est un atome d'halogène ou d'hydrogène,(HOHO)^ est d>u: formaldéhyde ou du paraformaldéhyde et Rg est défini comme ci-dessus à propos de la formule 1„ La réaction représentée par les formules B, entre, une acéto -20 phénoné dans laquelle le groupe phényle peut être substitué par un •atome d'hydrogène, telle que la parachloroacétophénone, le formaldéhyde ou le paraformaldéhyde et un composé réprésenté par la formule l,dans lequel R^ est un atome d'hydrogène;peut être mise en oeuvre de préférence en présence d'acide chlorhydrique dans un sol-25 vant organique inerte, par-exemple un alcool comme l'éthanol ou le propanol. Cette réaction est en général effectuée entre 50 et 100°C pendant 3 à 10 h sous la pression atmosphérique. Dans le cas où le composé représenté par la formule I est uti k CO-ÏT-R- i-G \—/ No—00 69 18987 n 2010411 lisé sous forme de chlorhydrate, il est inutile d'utiliser de l'acide chlorhydrique dans la réaction ci-dessus« F. Comme on l'a expliqué ci-dessus, il est possible dans le cadre de la présente invention, de transformer un composé représenté par la formule 1 dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène en un autre composé représenté par la formule 1 dans laquelle R^est un groupe alcoyle qui peut être substitué par un radical hydroxyle ou benzoyle. Cette conversion peut être exécutée selon la réaction ci-après (F) : CO-13H '-OUo R* rï X I agent d'alcoylation' e,'-Ouo - (P) 10 dans laquelle R'^ et R'^ sont définis comme ci-dessus. la conversion sus-mentionné e est exécutée en f aisant réagir un composé représenté par la formule I, où R2 est un atome d'hydrogène, sur un agent d'alcoylation connu. On peut citer parmi ces agents d'alcoylation les halogénures d*alcoyle, par exemple, l'iodure de 15 méthyle, l'iodure d*éthyle, le bromure de propyle, le bromure de benzyle et le bromure d'hydroxyéthyle et les sulfates de dialcoyle, " par exemple, le sulfate de diméthyle et le sulfate de diéthyle.Dans le cas où l'on utilise un halogénure d'alcoyle, on met en oeuvre la réaction dans un solvant, par exemple l'éther méthyléthylglycoli-20 que, en présence d'hydroxyde de potassium, lorsqu'on utilise un sulfate de dialcoyle, la réaction est exécutée dans un solvant tel que l'acétone, en présence de carbonate de potassium. Selon la présente invention, le composé de formule I à prépa -rer peut être obtenu à l'état libre en traitant le composé ci-dessus 25 de formule I, sous forme de sel, par une base faible, par exemple l'ammoniaque aqueuse, le bicarbonate de sodium, le carbonate de potassium ou le carbonate de-sodium-en refroidissant ; il est préférable d'utiliser l'ammoniaque aqueuse. Cette base est transformée en un sel non toxique par addition 30 d'acide, en la faisant réagir sur un acide minéral ou organique,par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfu- 69 18987 12 2010411 rique, l'acide citrique, l'acide maléique ou l'acide tartrique. 1/a réaction d'échange de radicaux acides d'un sel du composé à prépa -rer représenté par la formule I peut être exécutée avec un sel d'un autre acide. De plus» il est possible, si on le désire, de préparer 5 un sel d'ammonium quaternaire du composé représenté par la formule I en utilisant un réactif connu tel qu'un s el d ' ammonium quaternaire par exemple le chlorure de tétraméthylammonium, le chlorure de tétraéthylammonium ou le chlorure de tétraphényléthylammonium. Les l-oxa-3,8-diazaspiro déean-2,4-diones selon l'inven- 10 tion et les s els non toxiques de celles-ci ont des propriétés phar-macologiques et neurothérapeutiques intéressantes pour remédier aux psychoses et sont précieuses en tant qu'agent utilisé en psychothérapie. Des exemples caractéristiques de composés selon la présente in-15 vention sont les suivants : (voir tableaux pages 32 à 39). lesjcomposés selon la présente invention sont intéressants en tant qu'agents utilisés en psychothérapie et sont caractérisés par une très faible toxicité .En se reportant au composé n° 2 parmi les composés sus-mentionnés, on a exécuté des essais d'activité pharma-20 cologique et de toxicité. Les modes opératoires pour les essais et les résultats sont décrits ci-après : Mode opératoire utilisé pour des essais ; des souris mâles et des rats mâles de souche Wistar ont fait l'objet d'expériences entreprises dans le but de mesurer l'activité 25 et la toxicité d'un composé. 1. Activité cataleptique Les expériences ont été exécutées en opérant comme ci-après: Dans le cas des souris - Le composé était administré par voie intrapéritonéale à un 30 groupe de cinq souris et l'état cataleptique^^se ^manifestant sur ces souris était mesuré au bout de 30mn, 60mn,/ l8Ûmn et 24h respectivement, et cette mesure était basée sur le moment où, l'effet maTimal étant atteint, la courbe dose-réponse était établie par rapport audit composé et la valeur ED^q définie ci—après était calculée con -35 formément au mode opératoire de Litchfield-Wilcoxon. Dans le cas des rats - Le composé est administré par voie intrapéritonéale à un groupe de 5 rats. Ensuite chaque rat est obligé de prendre une position peu naturelle à savoir que l'une ou l'autre de ses pattes antérieu-40 res gauche et droite était surélevée sur un support d'environ 6 cm 69 18987 13 2010411 de hauteur. Si, quand il est dans cette position, le rat peut la conserver pendant un laps de temps prédéterminé (3 secondes) sans au -cun mouvement, on déclare qu'on observe que le rat est en catalep — sie.Le rapport du nombre de rats pour lesquels on observe, la'cata -5 lepsie, au nombre total des 5 rats constituant le groupe,est escrimé sous forme de pourçentage et la valeur de l'activité catalepti -que est calculée en représentant le rapport du nombre de catalepsies observées correspondant à 5Cft par l'abréviation ED^qo 2.Activité intéressant la r ela.-srati on des muscles - 10 Les expériences sont exécutées conformément au mode opératoire ci-après. Dans le cas des souris : Après que le composé a été administré par voie intrapéritonéale à un groupe de cinq souris, ces souris sont introduites séparé -15 ment dans une cage cylindrique en fil métallique ayant xm diamètre de 21 cm et une longueur de 60cm et tournant à 2 tr/mn lorsque la-- dite cage en fil métallique est inclinée de 60° par rapport à la direction horizontale. En se basant sur le nombre de souris qui ne peuvent pas se maintenir en place dans la cage en fil de fer et qui 20 tombent au bout de moins de 2mn, on c aïeule la quantité ÏÏD^q par rapport à chaque composé en se conformant au mode opératoire classique. Dans le cas des rats : Après que le composé a été- administré par voie intrapéritonéa-25 le à un groupe de 5 rats, on accroche séparément ces rats à une toile métallique verticale et on mesure toutes les 30mn le nombre de rats qui ne peuvent se maintenir sur cette toile métallique verticale pendant 6 h à chaque fois et, en se basant sur les cas où. l'effet maximal est atteint, on trace la courbe dose-réponse pour ce compo-30 sé et on calcule la quantité ED^conformément au procédé de Lich. -field-Wilcoxon. 3.Activité de renforcement,-, de l'action des barbituriques Les expériences sont exécutées conformément aux modes opératoires ci-après : 35 le composé est administré par voie intrapéritonéale à un groupe de cinq souris. 30 mn après, on administre par voie intrapéritonéale à chacune des souris une dose non anesthésiante (40mg/kg) de méthylhexàbital sodé. On mesure l'intervalle de temps entre la disparition du réflexe de redressement et de sa réapparition et on 40 étudie le prolongement de ce temps par comparaison avec le cas de 69 18987 14 2010411 l'administration du méthylhexabital sodé seul. La dose de composé nécessaire pour prolonger'cette durée de 60mn, en calculant la mo -yenne sur 5 souris, est-par définition—la quantité ED^q pour ledit composé» 5 4.Prévention de l'activité locomotrice provoquée par la métham phétamine - Le composé est administré à trois souris et,10 mn plus tard, on administre à chacune de ces souris de la méthamphétamine par voie intrapéritonéale, à la dose de 5 mg/kg. Elles sont placées en même 10 temps dans une cage avec cellule photoélectrique, "balayée par un faisceau lumineux; suivant une trajectoire prédéterminée. La fréquence de l'interception dudit faisceau lumineux par les souris est "enregistrée électriquement pendant une période de 10 mn, 15 mn après l'administration de la méthamphétamine, et la fréquence enregistrée 15 est comparée à celle observée dans le cas des souris auxquelles on a administré uniquement de la méthamphétamine. Et on détermine le taux de réduction de cette fréquence en fonction»du pourçentage de prévention et la quantité ED^-q est calculée en se basant sur un taux de prévention de 50 J&. 20 5»Essai de toxicité aiguë (mortelle) Au cours de l'essai de'toxicité aigtte, chaque groupe de 5sou-ris pesant chacune 18 à 20g et de cinq rats pesant chacun 180 à 25Cfe reçoivent (par voie intrapéritonéale ou orale) une suspension du composé dans une solution de gomme arabique à 1$, et les observa -25 tions ont une durée de 7 jours» Résultats des essais - Les résultats des essais ci-dessus sont indiqués sur les ta -bleaux 1,11 et III page 15 A titre de comparaison, on-a également indiqué sur ces tableaux les résultats d'essais semblables exécutés 30 avec le composé connu mentionné ci-dessus (chloropromazine) qui,on le sait, possède une activité pharmacologique intéressante. La dose clinique des composés selon la présente invention est liée au syndrome de maladie, au poids du corps, à l'âge et au procédé d'administration, mais elle est en général comprise entre 5 et 35 300 mg par jour, de préférence entre 50 et 150 mg par jour» Les composés selon la présente invention peuvent être préparés pour 1*emploi en les dissolvant sous forme de sels dans des conditions stériles dans l'eau, ou dans un milieu aqueux physiologique-ment compatible, par exemple un milieu salin, et on peut les con-40 server dans des ampoules afin de les utiliser pour des injections. 18987 15 2010411 Tableau I (souris) Composé Activité Activité de Activité de Prévention, de faisant cataleptique relaxation renforcement ?f°~ l iflc+inn voqu.ee par la l'objet de des muscles , , ... , méthamphetaminé des barbitu^ates l'essai (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) MT-300 * 17.0 >100 54.5 2.6 Ghlorhydra- 41.0 te de chlo- 68.0 43.0 17.0 ropromazine Tableau II (rats) Composé faisant l'objet de l'essai Activité cataleptique Activité de relaxation des muscles (mg/kg) (mg/kg) MT-300 * 21.2 ;> 100 Chlorhydrate de chloropromazine 15.0 12.0 .Tableau III (toxicité) Composé faisant l'objet de l'essai Souris Administration par voie orale Rats Administration par voie interpéritonéale (po) (ip) (po) MT-300 * 2000 ^1000 > 2000 Chlorhydrate de Chlorpromazine 135 94 207 - 455 * MT-300 : 3-methvl-8- [~3- (2-chlorophenothiozinyl (10)) propylj -l-ozâ-3,8-diazaspiro [4,51 dëcan-2,4-dxone 69 18987 16 2010411 De plus, on peut les utiliser sous forme d'unités dosées constituées par des comprimés ou des capsules pour l'administration par voie orale, ou» facultativement, mélangés avec des adjuvants appropriés tels que le carbonate de calcium, l'amidon, le lactose, le talcr le stéa-5 rate de magnésium, la carboxyméthyl-cellulose et la gomme arabique. De plus» les composés selon l'invention peuvent être présentés sous forme de solutions aqueuses, dans l'alcool, le glycol ou dans l'huile ou d'émulsions dans un mélange d'huile et d'eau, pour,l'administration orale, étant ainsi présentés de la même manière que les mé-10 dicaments connus. On peut citer, comme exemple de formulations préparées en utilisant les composés selon l'invention, la suivante t -Chlorhydrate de 3-methyl-8- |j>- (2-chlorophenothiazinyl (10)) propylj -l-oxa-3,8-diazaspiro [4,!f]decan-2,4-dione..25g 15 -Lactose. 45g -Amidon 9,5g -Cellulose microcristalline 20g -Stéarate de magnésium 0,5g Les produits ci-dessus sont mélangés, granulés et transformés 20 en comprimés selon procédé connu de façon à obtenir 1000 comprimés donc chacun pèse 100 mg» On décrit ci-après, en se reportant à des exemples, divers mo - des de préparation des composés selon l'invention» EXEMPLE I - Préparation de la 8-benzyl-3-phényl-l-oxa-3,8-diazaspi- 25 ro (4,5) décan-2,4-dione de formule : -s x ' On dissout 8,6 g de l-benzyl-4-cyano-4-pipéridinol,9»52g d'iso-cyanate de phényle et un millilitre de triéthylamine dans 40 mX de benzène anhydre. On exécute la réaction à la température ambiante » pendant 5 j en agitant. Les cristaux précipités sont séparés par 30 filtration et recristallisés dans le benzène de façon à obtenir 11g de 8-benzyl-3-pliényl-4-phénylcarbamoylimino-l-oxa-3,8-diazaspiro [4*!Qdécan-2-one sous forme d'aiguilles incolores fondant entre 200 et 202°C. On dissout le produit ainsi préparé (llg) dans urjmélange de 35 30ml d'acide chlorhydrique concentré et de 70 ml d'éthanol et l'on chauffe dans un bain-marie sous reflux pendant 2h. Après refroidissement, les cristaux précipités sont séparés par filtration et re— 69 18987 17 2010411 cristallisés dans l'acide acétique glacial de façon à obtenir 7,8g du produit prévu sous forme de cristaux blancs fondant entre 291 et 292°C (décomposition). Ce chlorhydrate est dissous dans de l'eau et la Solution est alcalinisée par de l'ammoniaque» Les cristaux préci-5 pités sont séparés par filtration et recristallisés à partir de l'éthanol dans le but d'obtenir le produit à préparer sous forme d'aiguilles incolores fondant entre 184 et 1860C„ TiTEMPLE 2 - Préparation du chlorhydrate de 3»8-dibenzyl-l-oxa-3»8-diazaspiro (4»5) décan-2,4-dione de formule : ,—. CO-ÎT-CHp-^) €K 10 Ocfiiesout, dans 100 ml de benzène anhydre, 21,6g de 1-benzyl- 4-cyano-4-pipéridinol, 26,6g d'isocyanate de benzyle et 2 ml detri-éthylamine et l'on met en oeuvre la réaction pendant 3h à la température ambiante en agitant» On élimine le benzène par distillation sous pression réduite» L'élimination de la l-benzyl-4-pipéridone 15 (bouillant entre 147 et 151°C sous 7 mm de mercure ^contenue dans le résidu,par distillation ultérieure sous pression réduite conduit à l'obtention de 14,6 g de 3,8-dibenzyl-4-benzylcarbamoylimino-l-oxa-3,8-diazaspiro [4,5]-décan-2-one sous forme d'un résidu gommeux. Ce produit est dissous dans un mélange de 20 ml d'acide chlorhydrique 20 concentré et 50 ml d'éthanol et chauffé sous reflux pendant une heure et les cristaux précipités sont séparés par filtration» Une re--cristallisation des cristaux ainsi séparés à partir du méthanol donne 8,5g du produit à préparer sous forme d'aiguilles incolores fondant entre 246 et 248°C (décomposition). 25 "FTSTTMPTïP; z - Préparation du chlorhydrate de 8-benzvl-3-méthvl-l-oxa— 3.8-diazasT)iro-» S.*0 -décan-2.4-dione de formule 00-N-C ckoC. -CHj »H01« On dissout 21,6g de l-benzyl-4-cyano-4-pipéridinol,ll,4g d'iso cyanate de méthyle et 1 ml de triéthylamine dans 100 ml de benzène anhydre et on exécute la réaction à la température ambiante en agi-30 tant pendant 2 h» On chasse le benzène par distillation sous près -sion réduite, puis on élimine la l-benzyl-4-pipéridone (bouillant entre 142 et 146°C sous 4mm de mercure) par une distillation ulté 69 18987 18 2010411 rieure sous pression réduite*. On obtient ainsi 6g de 8-benzyl—3—mé-thyl-4-méthylcarbamoylimino-l-oxa-3,8-diazaspiro- |4,5[ -décan?-2-one sous la forme d'un résidu gommeux. On dissout ce composé dans un mélange de 15ml d'acide chlorhydrique concentré et de 30 ml d'étha- 5 nol et l'on chauffe sous reflux pendant 1 h au bain marie. Après refroidissement, on sépare les cristaux fraichement précipités par filtration et on les recristallise à partir du méthanol et on obtient 4,3g du produit à préparer sous forme d'aiguilles incolores fondant entre 266 et 268°C (décomposition). 10 T^rgMPT.'ff 4 - Bn exécutant la réaction et les traitements de là même manière que dans ;1'exemple 1, on obtient de la 8-benzyl-3-parachlo-rophényl-l-oxa-3,8-diazaspiro |~4,5j décan-2,4-dione (p.f. 180 et 181°C) de formule : EXEMPLE 5 - En exécutant la réaction et les traitements comme dans 15 l'exemple 3, on obtient du chlorhydrate de 8-benzyl-3-n-propyl-l-oxa-3»8-diazaspiro [4,5] décan-2,4-dione. On alcalinise ce composé avec de l'ammoniaque et on le fait recristalliser dans l'éthanol pour obtenir de la 8-benzyl-3-n-propyl-l-oxa-3,8-diazaspiro- [4,5]-décan-2,4-dione (p.f. 101 et 103°0) de 20 formule : o- EXEMPLE 6 - Préparation de la 8-benzyl-l-oxa-3,8-diazaspiro [i,5jdécan-2,4-dione de formule : 00-N-H O^OLL a) On ajoute dans 100 ml de benzène sec à une solution de 23,7g de 1-benzyl-4-cyano-4-pipéridinol à la température ambiante et en agitant, 25 unnexcès d'isocyanate d'acétyle en solution d'ans l'éther de pétrole et une dose catalytique de triéthylamine..On laisse reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 12h environ et on sépare ensuite les cristaux précipités par filtration. On ajoute de l'acide chlorhydrique concentré à une solution dans l'éthanol 30 des cristaux ainsi obtenus et l'on chauffe le mélange sous reflux 69 18987 19 2010411 pendant plusieurs minutes. Ensuite, on élimine le solvant par distillation et l'on fait recristalliser les cristaux restant dans l'éthanol dilué de façon à obtenir 24g de chlorhydrate du produit à préparer fondant entre 291 et 293°C» 5 Ensuite, on traite ce chlorhydrate par l'ammoniaque de façon à obtenir 20g du produit à préparer, fondant entre 185 et 187°0. b) On ajoute 63»8g d'isocyanate de benzoyle à la température ambiante et en agitant à une solution de 46,5g de l-benzyl-4-cyano-4-pipéridinol dans 300 ml de benzène sec, puis on ajoute une dose 10 catalytique de triéthylamine « On laisse reposer le mélange pendant 12h à la température ambiante et on sépare ensuite les cristaux précipités par filtration. On hydrolyse les cristaux ainsi obtenus de la même manière qu'en a) en utilisant de l'acide chlorhydrique dans le but d'obtenir 52g de chlorhydrate du produit à préparer. 15 EXEMPLE 7 - Préparation de la 3-phényl-l-oxa-3 » 8-diazaspiro [4,5] décan-2,4-dione de formule : flTî° \ /x0—G0 On ajoute 8,1 g de 8-benzyl-3-phényl-l-oxa-3,8-diazaspiroJ4,5] décan-2,4-dione et lg d'un catalyseur à base de carbone et de palladium contenant 10jé de palladium dans 60 ml d'acide acétique glacial. 20 On procède à la réduction à chaud entre 50 et 80°C, sous la pression atmosphérique. Au bout d'une heure de réduction, la quantité théori--que d'hydrogène gazeux a été absorbée. Après refroidissement, on sépare le catalyseur au palladium et au carbone par filtration et on chasse par distillation sous pression réduite l'acide acétique 25 glacial utilisé comme solvant. Les. cristaux restants sont dissous dans l'eau et la solution est alcalinisée par de l'ammoniaque, les cristaux précipités sont séparés par filtration et recristallisés dans l'éthanol de façon à obtenir 5,1g du produit à préparer sous forme d'aiguilles incolores fondant entre 158 et 159°C. 30 EXEMPLE 8 -En exécutant la réaction et les traitements de la même manière, que dans l'exemple 7, en. utilisant la dione préparée dans 1'exemple 5, on obtient du chlorhydrate de 3-para-chloroph.ényl-l-oxa-3,8-diazaspiro-[4,5| décan-2,4-dione fondant entre 168 et 169°C de formule : .—. GO-ÏÏ-/M\— 01 20 901041 1 69 18987 ^u 1 u ' 1 1 EXEMPLE 9 — Préparation de-la 3-méthyl-l-oxa-3,8-diazaspiro 4,5 -décan-2, 4-dione de formulé : CO-H-CH^ o 0—00 On ajoute 9»3g de 8-benzyl-3-méthyi-l-oxa-3»8-diazaspiro 4,5 -jdécaj^-2,4-dione et lg de catalyseur au carbone et palladium conte -5 nant 1 C$ de palladium dans 80 ml d'acide acétique glacial et on exécute la réduction à chaud entre 50 et 80°C sous la pression atmos -phérique. Au bout d'une heure de réduction, la quantité théorique d'hydrogène gazeux est absorbée» Après refroidissement, on élimine le catalyseur par filtration et on élimine l'acide acétique glacial 10 utilisé comme solvant par distillation sous pression réduite. Les cristaux résiduels sont dissous dans de l'eau et la solution est al-calinisée avec de l'ammoniaque. Les cristaux précipités sont recristallisés dans le benzène de façon à obtenir 6,5g du produit à préparer sous forme d'aiguilles incolores fondant entre 113 et 114°C. 15 EXEMPLE 10 - Préparation du chlorhydrate de 3-n-propyl-l-oxa-3,8- diazaspiro- 14,51-décan-2,4-dione de formule î ^—^O-N-GHgGHgOa^ ,HC1. On ajoute à 100 ml d'éthanol 12g de 8-benzyl-3-n-propyX-l-oxa-3,8-diazaspiro 4,5 |déca^-2,4-dione et lg de catalyseur au palladium-carbone contenant 10^ de palladium et on exécute la réduction à tem-20 pérature élevée entre 50 et 80°C sôus la pression atmosphérique» La. quantité théorique d'hydrogène gazeux est absorbée au bout de 2k de réduction» Après refroidissement, on sépare le catalyseur au palladium et au carbone par filtration et on élimine par distillation sous pression réduite l'éthanol utilisé comme solvant. La substance 25 huileuse résiduelle est dissoute dans l'éther et on ajoute à la solution un mélange d'acide chlorhydrique et d'alcool. On fait recristalliser les cristaux précipités dans un mélange d'éthanol et d'é-ther de façon à obtenir 8g du produit à. préparer sous forme de cristaux incolores semblables à des écailles fondant entre 155 et 157°G 30 (décomposition). EXEMPLE 11 - Préparation du chlorhydrate de 3-benzyl-l-oxa-3,8-dia-zasp iro[4,5j décan-2,4-dione d e formule î CO-K-OHo-^"^ hTY ! Ass/-hdI- v_7xo—co 69 18987 21 2010411 On ajoute 8 g de 3,8 dibenzyl-l— oxa-3,8 diazaspiro(4,5)décan-2,4-dione et 1 g de catalyseur au palladium et au carbone dans 80 mL d'acide acétique glacial contenant 10$ de palladium et on exécute la réduction à chaud entre 50 et 80°C, sous la pression atmosphéri— 5 que. Au bout de 2 heures de réduction, la quantité théorique d'hydro gène gazeux est absorbée. Après refroidissement, on sépare par filtration le catalyseur au palladium et au carbone et on élimine par distillation sous pression réduite l'acide acétique glacial employé comme solvant. On dissout les cristaux restants dans 1*eau et l'on 10 alcalinise la solution avec de l'ammoniaque. Le produit huileux précipité est extrait avec du chloroforme, lavé à l'eau et séché en utilisant du sulfate de sodium, puis on chasse le chloroforme par distillation de façon à obtenir 5,4 g d'une substance huileuse» On dissout cette substance huileuse dans l'éther et l'on ajoute à cet-15 te solution un mélange d'acide chlorhydrique et d'alcool« On fait recristalliser les cristaux précipités dans le méthanol de façon à obtenir 5 g du produit à préparer sous forme d'aiguilles incolores fondant entre 202 et 204°C (décomposition), •RTRMPTVPi 12 - Préparation de la 3-méthyl-8-(3-hydroxypropyl)-l-oxa-20 318-diazaspiro(4,5]décan-2,4-dione de formule : ,C0-îï-GHj hoch.CH^-Q/Jo On dissout 3,68 g de 3-méthyl-1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] décan-2,4 dione et 1,8 g de 3-chloro-l-propanol dans 80 ml dîisopropyl-acétone puis on ajoute 2,1 g de carbonate de potassium anhydre et 3 g d'iodure de sodium. On chauffe le mélange sous reflux pendant 25 20 heures en agitant, puis on filtre et on sépare le solvant du filtrat par distillation. On lave le résidu à l'éther et on le fait recristalliser dans l'alcool isopropylique de façon à obtenir 3,2 g du produit à préparer sous forme d'aiguilles incolores fondant entre 130 et 131°C, TgYRMPT.'R 15 - Préparation de la 3-méthyl-8-(3-chloropropyl)-1-oxa-3,8-diazaspiro-1^4,5) décan-2,4-dione de formule î • 69 18987 22 201041 1 OO-H-CBj -OUo GICHgCHgCHg On ajoute 1,05g de carbonate de potassium anhydre à une solution de 2,75g â.e 3-méthyl-l-oxa-3,8-diazaspiro [4,0 décan-2,4-dione et de 2,55g de l-bromo-3-chbropropane dans 60 ml de méthyl-éthylcé-tone. On chauffe le mélange sous reflux pendant 12h en agitant,opé-$ ration suivie d'une filtration et d'une séparation par distillation du solvant du filtrat. On mélange le résidu avec de l'éther et l'on sépare une fraction difficilement soluble dans l'éther. On lave la couche d'éther avec une petite quantité d'eau et on la dessèche avec du sulfate de magnésium. Après concentration du solvant, on laisse 10 refroidir le mélange. On fait recristalliser dans l'éther les cristaux précipités de façon à obtenir 2,7g du produit à préparer sous forme de prismes incolores fondant entre 83 et 84°C. EXjMPLE 14 - Préparation du chlorhydrate de 3-phényl-8. j3-(parafluo-r obensayl}~propyl -l-oxa-5,8-diazaspiro j4»5jdécan-2»4-dione de for-15 mule : /—. F~\_VC0C^0ïï2C^"\_Xo--GO^=y^ °HC1* On dissout 2g de chlorure de 3 (parafluorobenzoyl)propyle ; 2,5g de 3-phényl.-l-oxa-3»8-diazaspiro [4,5] décan-2,4-dione et 1,1g de triéthylamine dans 25 ml de xylène anhydre et l'on chauffe la solution sous reflux dans un bain d'huile pendant 5h. Après refroi-20 dissement, on sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine précipité et on agite la couche de xylène avec de l'acide chlorhydrique concentré. On alcalinise la couche d'acide chlorhydrique avec de l'ammoniaque et on extrait avec de l'acétate d'éthyle le produit gommeux précipité, le lave à l'eau et le sèche avec du sul-25 fate de magnésium, opération suivie d'une distillation'sous près -sion réduite. On dissout dans de l'éthanol la substance gommeuse résiduelle et on ajoute à la solution un mélange d'acide chlorhy -drique et d'alcool. On fait recristalliser les cristaux précipi -tés à partir du méthanol de façon à obtenir 1,8g du produit à pré— 30 parer sous forme d'aiguilles incolores fondant entre 287 et 290°C (décomposition). BXEICPLB 15 - En exécutant la réaction et les traitements de la même manière que dans l'exemple 14» en utilisant une dione qui coiiroor- 69 18987 23 2010411 te un substituant parachlorophényle en position 3, on obtient du chlorhydrate de 3-p-chloroph.ényl-8-[3-(parafluorobenzyl)-propyîJ -l-oxa-3,8-diazaspiro-|~4,5jdécan-2,4-dione fondant entre 272 et 275°C (décomposition) et représenté par la formule : ^ CO-H-^^-Cl COOHgCHgGHg-I^ ^ ^ .HOl. 5 EXEMPLE 16 - Préparation du chlorhydrate de 3-benzyl-8(3 (p.fluoro-benzoyl)propyljl-oxa-3,8-diazaspiro (4,5] décan-2,4-diône de formule : y y CO-N-CHo-^-^ ~ 'HC1* On dissout 1,6g de chlorure de 3-fp» fluorobenzoylpropyle) ;2,lg de 3-benzyl-l-oxa-3,8-diazaspiro {4,fjdécan-2,4-dione et 0,9g de triéthylamine dans 10 ml de xylène anhydre et cette solution est chauf- « 10 fée au reflux pendant 5 h dans un bain d'huile, opération suivie d'autres opérations semblables décrites dans l'exemple 15. On ob -tient ainsi 1,6g du produit à préparer sous forme d'aiguilles incolores fondant entre 250 et 251°0 (décomposition) après recristallisation dans le méthanol* 15 J&flMPLE 17 - Préparation du chlorhydrate de 3-méthyl-8^-( p«,fluoro- benzoyl)propyïj-l-oxa-3,8-diazaspiro {4,5]décan-2,4-dione de formule: J C0-H-CEj 'H01° On dissout 1,8 de chlorure de 3-(parafluorobenzoyl£ropyle) ; 1,65g de 3-méthyl-l-oxa-3,8-diazaspiro[4,5) décan-2,4 dione et lg de triéthylamine dans 20 ml de xylène anhydre et la solution est chauf-20 fée sous reflux pendant 6h« Après refroidissement, on sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine précipité et on agite la couche de xylène avec de l'acide chlorhydrique concentré. La couche contenant l'acide chlorhydrique est concentrée sous pression réduite. On fait recristalliser dans le méthanol les cristaux restants 25 de façon à obtenir 1,4g du produit à préparer sous forme d'aiguilles incolores fondant (décomposition) entre 274 et 275°C» EXMPLB 18 - Préparation du chlorhydrate de 3-n-prôpyl-8-[3-(p.fluo-robenzoyl) propyîl-l-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] décan 2,4 dione de formule : 69 18987 24 2010411 i * CO-lI-Cï^CHgCBj F^C^O^ch.-ÎQCIo ,HC1° On dissout 2g de chlorure de 3~(parafluorobenzoylpropyle) î 2,1g de 3-n.-propyl-l-oxa-3»8-diazaspiro (_4»5j décan-2,4-dione et 1,1g de triméthylamine dans 15 ni de xylène anhydre et l'on chauffe la solution obtenue sous reflux dans un bain d'huile pendant 7h. Après 5 refroidissement, on opère comme dans l'exemple 17» On obtient ainsi 1,9g du produit à préparer sous forme d'aiguilles incolores fondant (décomposition) entre 235 et 237°C. BK3KPLB 19 - Préparation du chlorhydrate de formule ï A CO- i ^ o OHg GHg OHg \ .HC1. On dissout 3'»lg de 3- [2-chlorophénothiazinyl (10£) -1-chloropro-10 pane, 2,5g de 3-phényl-l-octa-3,8-diazaspiroR-»5] X Ir^ ^01 CO-ÎJ-I I - ^V-T^ CHgCHgCBg-JSr^^^ .HOl, a) on chauffe sous reflux une solution de 3,1g de 3-[2-chlorophéno-thiazinyl-(10jll-chloropropane, 1,9g de 3-méthyl-l-oxa-3,8-diazas-piraj4,5jdécan-2,4 dione et de 1,1g de triéthylamine dans 20ml de 69 18987 25 2010411 xylène anhydre sous reflux dans un bain d'huile pendant 8h, puis on refroidit avec de la glace et on ajoute 30ml d'acide chlorhydrique à 10^. les cristaux obtenus sont séparés par filtration, lavés à l'eau et ensuite recristallisés dans le méthanol de façon à obtenir 5 1,8g du produit à préparer sous forme de petites aiguilles fondant entre 262 et 263°C (décomposition). b) on chauffe sous reflux pendant 8 h 3,1g de 3-[2-chlorophéno thia-= zinyl ( 10 )] -1-chloropropane, 1,84g de 3-méthyl-l-oxa-3 ? 8-diazaspiro [4,5jdécan.-2,4-dione,1,5g de carbonate de potassium et 0,5g d'io-10 dure de potassium dissous dans 50 ml de méthyl-éthylcétone. Après 11 achèvement de la réaction, les produits insolubles sont séparés par filtration et le filtrat est concentré* On dissout le résidu obtenu dans 10ml d'éthanol et on ajoute un excès d'acide chlorhydrique concentré à la solution de façon à précipiter des eristaux.Les 15 cristaux ainsi précipités sont lavés à l'eau et à l'éthanol et ensuite on les fait recristalliser dans le méthanol de façon à obtenir 3,5g du produit à préparer fondant entre 262 et 263°0 (décomposition) • Ensuite- le produit à préparer obtenu comme ci-dessus est trai-20 té avec de l'ammoniaque de façon à obtenir la base correspondante fondant entre 142 et 143°C« TflrravTPT.V. 91 - On prépare les composés ci-après d'une manière semblable à celle décrite dans l'exemple 20 : 3-méthyl-8-[3-phénothiazi-nyl (10 )propylj -l-oxa-3,8-diaza'spiro [4,5\ décan-2,4-dione, chlorhydra-25 te fondant entre 258 et 259 °0 de formule î le chlorhydrate de 3-benzyl-8- 3-C2-chlorophénothiazinyl (10)) propylj-l-oxa-3,8-diazaspiro (4,5] décan-2,4-dione se décomposant à 155° C, de formule : 01 00- ,HCla -00 CH^VVyVj 69 18987 26 2010411 le chlorhydrate de 3-n-propyi-8» |3-( 2-chlorophénothiazinyl (lCj))pro-pylj-oxa-3 » 8-diazaspiro (4 »ff] décan-2,4-dioiie (fondant entre 198 et 20Q°G) de formule ; f CO-N-GHgGHgGEj GHgOHgGHg-g ^ oHCl , le chlorhydrate de 3-( 2-hydroxyéthyl ) -8-|_3- ( 2-chlorophénothiazinyl 5 (10)) propylj -l-oxa-3,8-diazaspiro f4,5| décan-2,4-dione (fondant entre 270 et 272°0) de formule : , ^ __ GO-N-OHgCHgOH ^CVVOb-4o -B"1 . le chlorhydrate de 3-méthyl-8-j3-(2-trifluorométhylphénothiazinyl (10))propylj-l-oxa-3,8-diazaspiro|4,5jdécan-2,4-dione (se décomposant entre 239 et 241°C) de formule : I 3 ^A/00-f-0H3 CHgOHgOHg-N Y .HOl 10 et le chlorhydrate de 3-aiéthyl-8- tp-(2-méthoxyphénothiazinyl (10)) propylj-l-oxâ-3,8-diazaspiro(4»5|décan-2,4-dione (fondant entre 231 et 232°C) de formule s BZSt'IPLS 22 - Préparation du chlorhydrate de 3-phényl-8-12-(p-chlorO' henzoyl)éthyl|-l-oxa-3,8-diazaspiro14,5Jdécan-2,4-dione de formule: 69 18987 27 2010411 10 15 20 On chauffe sous reflux dans un bain d'huile pendant 6 h une solution de 3-phényl-l-oxa-3,8-diazaspiro[4,5jdécan-2,4-dione et de 1,1g de triéthylamine dans 30 ml de xylène anhydre. Après refroidissement, on élimine par filtration le chlorhydrate de triéthylamine précipité et on agite la couche de xylène avec de l'acide chlorhydrique concentré. Les cristaux précipités sont séparés par filtrnation et on les fait recristalliser dans le méthanol, de façon à obtenir 3»2g du produit à préparer sous forme de cristaux incolores semblables à des. écailles fondant au-dessus de 300°C® 13XMPLE 23 - On prépare d'une manière semblable à celle décrite dans l'exemple 22 du chlorhydrate de 3-n-propyl-8-[2-(p-chloroben-zoyl)éthyï| -l-oxa-3,8-diazaspiro[4,5ldécan-2,4-dione fondant entre 214 et 215°C (décomposition) et représenté par la formule : BXMPLE 24 — Préparation du chlorhydrate de 3-méthyl-8-| 3-(2-chloro- On ajoute 0,5g d'une suspension dans l'huile minérale d'hydru-re de sodium de titre voisin de 50?<> à une solution de 3» 5g de 2— chlorophénothiazine dans 20 ml de diméthylformamide. On chauffe le mélange dans un courant d'azote entre 50 et 60°C en agitant pendant 2 h et on ajoute ensuite au mélange ci-dessus 3»90g de 8-chloro-propyl-3-méthyl-l-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]décan-2,4-dione dissous dans 20 ml de diméthylformamide. Ensuite, on chauffe le mélange entre 40 et 50°G en agitant pendant 5h, puis on ajoute ?ml d'éthanol anhydre. Après élimination du solvant par distillation, on extrait le résidu avec de l'éther. La couche d'éther est agitée avec de l'acide chlorhydrique à lOfî, opération suivie d'un refroidissement.Les 69 18987 28 2010411 cristaux précipités sont sép«arés par filtration et lavés à l'éther puis à l'eau. Après recristallisation de ces cristaux dans le méthanol, on obtient 4,1g du produit à préparer sous forme d'aiguilles incolores fondant entre 262 et 263°C (décomposition). 5 EXfiKPLE 25 r Préparation du chlorhydrate de 8-(3-{l0,ll-dihydrodi-benz(b,f)azépinyl (5 )Jpropylj-3-méthyl-l-oxa-3,8-diazaspiro(4 »5)dé-can-2,4-dione de formule î On chauffe sous reflux pendant 14 h un mélange de 3g de 3-ClO, 11-dihydrodibenz |b, fjazépinyl (5)J-l-chloropropane et de 30 ml de 10 xylène anhydre. Après refroidissement, on ajoute 40 ml d'acide chlorhydrique à 10 io et les cristaux précipités sont ••s-'éparés par filtration, lavés à l'eau et à l'éther et ensuite recristallisés dans le méthanol de façon à obtenir 2g du produit à préparer sous forme d'une poudre incolore fondant entre 255 et 257s0 (décomposition). 15 BXBI>3PIiB 26 - Préparation du chlorhydrate de 8-^3-{dibenz(1î,f ^azépinyl ( 5 )J propylj-3-méthyl-1-oxa-3 »8-diazaspiro(4,5}décan-2,4-dione On chauffe sous reflux pendant 14h -un mélange de 3»35g de 3-(diben (b,f)azépinyl (5))-l-chloropropane, 2,3g de 3-méthyl-l-oxa-3,8-diazaspiro-[4,5]—décan-2,4-dione, 3,8g de triéthylamine et 30ml 20 de xylène anhydre. Après refroidissement, on ajoute 40 ml d'acide chlorhydrique à 10 au mélange et on sépare par filtration les cristaux précipités, la couche d'acide chlorhydrique est lavée à l'e -ther, alûalinisée avec de l'ammoniaque, extraite avec du chloroforme et lavée à l'eau, opération suivie d'un séchage avec du œrbonate 25 de potassium et d'une élimination du solvant par distillation. On dissout le résidu dans une petite quantité de benzène et on soumet la solution obtenue à une chromâtographie en colonne en utilisant 20g de gel de silice (le diluant étant un mélange dans le rapport 69 18987 29 201041 1 4/1 de benzène et d'acétone). La liqueur éluée est concentrée et le résidu est transformé de façon à former un chlorhydrate en utilisant un mélange d1acide chlorhydrique et d'alcool, opération suivie de la séparation de l'alcool par distillation. On fait recristalliser 5 le résidu dans 1'isopropanol de façon à obtenir 2,8g du produit à préparer sous la forme d'une poudre vert-jaunâtre fondant entre 21§ et 219°C (décomposition)o EXEMPLE 27 -Préparation de la 3-Œéthyl-8-(3-{2-chlorophénothiazinyl ( 10 )}propyl}-l-oxa-3,8-diazaspiro (4,5^décan-2,4-dione de formule : "n„ CO-ÏT-CH, j y—* OHgCHgCHg. " -OU, 10 On chauffe un mélange de 2,1g de chlorure d'acide 2-chlorophé- nothiazinyl-10-carboxylique et de 1,9g de 8-(3-hydroxypropyl)-3-mé-thyl-l-oxa-3,8-diazaspiro(4,5) décan-2,4-dione préparé selon l'exemple 1>2, dans 40ml d'isopropylacétone sous reflux pendant 20h en agitant. Le chlorhydrate ainsi formé de 8-(3-hydroxypropyl)-3-methyl 15 -l-oxa-3»8-diazaspiro(4»5)décan-2,4-dione est filtré et le filtrat est concentré par distillation. Ensuite, on extrait le résidu avec de l'éther et on extrait ensuite la solution dans l'éther avec de l'acide chlorhydrique à 10J&. Ensuite, on alcalinise la couche d'eau avec de l'ammoniaque et on l'extrait avec du chloroforme. On sèche 20 -le résidu avec du sulfate de sodium et on le fait recristalliser dans l'éthanol de façon à obtenir 1,6g de 3-méthyl-8-(2-chlorophénothiazinyl (10) carbonyloxy)-propy£)-l-oxa-3,8-diazaspiro0-,5jdécan-2,4-dione de formule : T ' /"v00"?-0^ OOOOHgGHgOHg-ir X I * " O—00 sous forme d'aiguilles, incolores fondant entre 126*5 et 127°C. 25 On chauffe le produit ainsi obtenu (l,4g) entre 190 et 200°C sous une pression réduite comprise entre 1 et 1,2mm Hg en présence de 0,2g de poudre de cuivre. Après refroidissement, on extrait le mélange réactionnel avec du chloroforme puis on le sépare du cuivre par filtration et on sépare le solvant du filtrat par distillation. 69 18987 30 2010411 On dissout le résidu dans lréther et, en concentrant la solution, on observe la précipitation de cristaux qu'on fait ensuite recristalliser dans l'acétate d'éthyle de façon à obtenir 0,9g du produit à préparer sous forme de prismes légèrement jaunâtres fondant entre 5 142 et 143®C. BXBtlPLB 28•"Préparation du chlorhydrate de 8-(2-(p-chlorobensoyl) sthylj-3-propyl-l-oxa-3,8-diazaspiroj4,5jdécan-2,4-dione de formule: f—, CO-îr-CHpOHpCH, °1 \_.y COCIWJ>Uo *HC10 On chauffe au reflux 1,54g de parachloroacétophénone, 2,49g de chlorhydrate de 3-n-propyl-l-oxa-3,8-diazaspiro (4>5}-décan-2,4-dio-10 ne et 2,7g de paraformaldéhyde dans de l'éthanol dilué à 50 c/o pendant environ lOh. Après refroidissement, on sépare les cristaux précipités par filtration et on les fait recristalliser dans le méthanol de façon à obtenir 2,4g du produit à préparer sous forme de cristaux incolores semblables à des écailles fondant entre 214 et 215°C 15 (décomposition). BX1MPLB 29 - On prépare d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 28 du chlorhydrate de 8-^2-(p-ehlorobenzoyl)éthyl}-1-oxa-3,8-diazaspiro(4,5j décan-2,4-dione fondant à 225°C(décomposition) et du chlorhydrate de 3-phényl«8-f2-(p-chlorobenzoyl)éthyl) -1-oxa-20 3*8-diazaspiro(4»5jdécan~2,4-dione fondant au-dessus de 30Q°C. Ces composés sont représentés respectivement par les formules 00-KH Gl— et G'1-^ y-OOCHgCHg-H =J .HCl. BXBMPI5 30 - Préparation de la 3-méthyl-8-benzyl-l-oxa-3,8-diazaspi-ro(4,5jdécan-2,4-dione de formule : C0-ÏT-CH, ^OUo 69 18987 51 2010411 On met en suspension 8,9g de 8-benzyl-l-oxa-5,8-diazaspiro (4,5) décan-2,4-dione et 8g de carbonate de potassium dans 35ml d'acétone^ opération suivie d'une agitation d'une durée de 2b.® On ajoute goutte à goutte à la suspension 3,8g de sulfate de diméthyle pendant 5 une période de 20mn, tout en maintenant la température au-dessous de 50°G, puis on agite pendant 2h. La matière minérale précipitée est séparée par filtration et on c oncentre le filtrat. On extrait le résidu avec du benzène chaud. Après élimination du benzène par distillation, on fait recristalliser le résidu dans l'éthanol de ma-10 nière à obtenir 6,12g du produit à préparer fondant entre 99 et 1019(1 TgTBMPLE 51 - On prépare d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 30,en utilisant du sulfate de diéthyle, de la 8-benzyl-3-éthyl-l-oxa-3»8-diazaspiro[4,5}décan-2,4-dione fondant entre 103 et 105°C. 15 EXEMPLE 52 - Préparation de la 8-benzyl-3-n-propyl-l-oxa-5,8-diazaspiro (4,5^décan-2,4-dione de formule : CO-N-CHgG^CHg CWXL On chauffe 15g de 8-benzyl-l-oxa.-5,8-diazaspiro(4,5)-décan-2,4 dione et 5»lg d'hydroxyde de potassium sous reflux dans de l'éther méthyléthylique du glycol^méthylcellosolve). Ensuite on ajoute 20 goutte à goutte 8,5g d'iodure de n-propyle au mélange pendant une période de 10mn, opération suivie d'un chauffage au reflux pendant 2h» Après refroidissement, on sépare les cristaux précipités par filtration et on les fait recristalliser dans l'éthanol de façon à obtenir 12g du produit à préparer sous forme d'aiguilles incolo-25 res fondant entre 101 et 105°C. EXEMPLE 55 - On prépare d'une manière semblable à celle décrite dans l'exemple 52, en utilisant du chlorure d'hydroxyéthyle et du chlorure de benzyle de la 8-benzyl-5-(2-hydroxyéthyl)-l-oxa-5,8-dia-zaspiro (^,5)-décan-2,4-dione fondant entre 127 et 128°0 et de la 50 3,8-dibenzyl-l-oxa-5,8-diazaspiro (4,-décan-2,4-dione fondant entre 115 et 115°C, représentés respectivement par les formules : "ÎO-H-CHgCHgOH o-^ et CO—îr-CHo-^-^ O^vOUo 69 18987 32 2010411 HO, îarinulo et noir m Point de fusion , (°0? (* chlorure) CH2CH2r-'K2-n V N / r CO-N-CE* --CO * 258 - 259 C* 3-nss thyl -8- C3~?b &nc thi a zinyl ( 10 ) propyl 3-1-oxa-3 j 8-diazaspiro C4 j 5 JÂer;an~2,4-àiono '—Cl CH2CH2CE2-H GQ-N-GH3 O—co 142 - 143 c. * 262 - 26>°C. ( décomposition ) 3-iséthyl-8- C 3- -[2- chloropheno thiazinyl( 10)"}-propyl D -1 -oxa-3~j 8 - di az-aspi ro C4 > 5 3 dè can-2,4-dione S-v^ 1 !1 ) N ' CH2CH2Cïï2-W CO-tt Uo 150 - 151 c. * 253 - 255°C, ( décomposition ) phenyl-3-C3-'^2-chlorophénothiasinyl(lO)y ■opylD-l-oxs-358-diazaspiroC4» 53deean- 3- propy 2,4-dione 69 18987 33 2010411 Ho. ?or-;;ule et nom "Point de fusion T* cïilorure] P j / .CO-rl-CHg-V N> CE2CH2CH2-E' X, ! N * O—CO * 155 C. ( décomposition) 3-benzyl-8-C 3-12-chloropheno thiazinyl (10)V propyl3-l-oxa-3,6-diasaspiroC4,50 décân-2,4-dione i 0 ■ Il 1 * 198 - 200 C. CD ■Cl ' \/ CH2CK2CH2-N N ' o—co CO-ÎJ-CIÎ2CH2CH3 3-n-propyl-8- C3- {2- chloropheno t'niazinyl (lO)j> propylD-l-oxa-3s 8-diazaspiro C4,53 décan-2,4-dione 000 * 270 - 272°c. | / \ CO-N-CH2CH2OE CH2CH2CH2-N ^X' O—CO 3-(2-hydroxyethyl)—8— C3— {2-cnlorophéno-thiazinyl(lO)} propyl3-l-oxa-3>8~diazaspiro C 4 j 5 3 dé can-2,4-dione 34 2010411 Formule et nom CF3 aO-N-CHj I —co -C-' Point de fusion (°C) (* chlorure) * 239 - 241 C. ( décomposition ) 3-methyl-8-C3- propyl3-l-oxa-3 >8-diazaspiro C4>53decan-2,4-dione Tt\ OCKj ! / v CO-ÏÏ-CH3 CH2CÏI2CH2-îT Y t N ' O—CO * 231 - 232 C. 3-me thyl-8-C 3-*2-méthoxyphenothiazinyl (10)^ propyl]-oxa-3 > 8-dia zaspiro C4 > 5 3 décan-2,4-dione •F- CH2CH2CH2-N v CO-ÎT-CH3 A • ' 0—co * 255 - 257 c. ( décomposition ) 3-nié thyl-8-C 3- £0, ll»dihydrodibenz Cb, f 3 azépinyl(5 )j propyl3-l-oxa-3,8-diazaspiro C4>53décan-2,4-dione OC1' I / S, CO-E-CH3 • CE2CÏÏ2CH2-H X 1 N ' O—CÔ 3-me thyl-8-C3- «çdibenzCli, f 3azépinyl( 5)}-propyl3-1-oxa-3>8-diazaspiroC4»53 decan-2,4-dione * 218 - 219 C. ( décomposition ) 69 18987 35 2010411 No. 11 Formule et nom ^.co CH2CH2CH2-1/ y001 \=s 1—/ 0—co 3-phényl-8-C3~( P~f luorobenzoyl) propyl 3-l-oxa-3 5 8-diazaspiro C4 , 5 3dëcan-2,4-dione Point de fusion (* chlorure) 180 - 182 C. * 267 - 290°C. ( décomposition ) / /-AÇ0-H- 12 F-C' V-CO-CH2CH2CH2-N Y I N ' 0—C0 * 272 - 275 c, ( décomposition ) 3-p-chlorophenyl-8-C3-(p-fluorobenzoyl) propy]3-l-oxa-3,8-diazaspiroC4> 53décan-2,4-dione O/-, C0-N-CH2-//^\ -COCH2CH2CH2-N y 1 v=y 11—/ 0—CO * 250 - 251 c. ( décomposition ) 3-benzyl-8-C3-( Prfluorobenzoyl ) propyl.3-1-oxa-3,8-diazaspiro(4,5Ddëcan-2,4-dione / V CO-IÎ-CH3 14 F-0-COCH2CH2CH2-N^)( | * 274 - 275 C. ( décomposition ) 3-méthyl-8-C3-(p-fluorobenzoyl)propyl3-l-oxa-3,8-diazaspiroC45 53décan-2,4-dione 15 / V / v CO-K-CH2CH2CÏÏ5 F-V X>-C0CH2CIl2CK2-N Y î' \ / 0—00 * 235 - 237 C. ( décomposition ) 3-n-propyl-3-C 3-(p-fluorobenzoyl)propyl3-l-oxa-3,8-diâzaspiroC4> 5Jdécan-2,4-dione 18987 36 2010411 No. 16 Formule et nom cl-^2^-coch2gh2-n y Point de fusion (°Q (* chlorure) > 300°g 3-pheny1-8-C2-(p-chlorobenzoyl)ethyl3-l-oxa-3 j 8-diazaspiro C4 j 5 3décan-2,4-diona 17 /—x /—\ CO-N-CH2CH2CH3 ci-// \\-cocK2cH2-N' y 1 \ / 0—CO * 214 - 215 C. ( décomposition ) 3-n-propyl-8-C2-(p-chloro"bensoyl)ethyl 3-l-oxa-3 j 8-diazaspiro C4> 53décan-2,4-dione 18 Cl , / v CO-HH -//Vy-CO CH2CH2-N ^ 0—CO * 225 C. ( décomposition ) 8-p-chlorobenzoylethyl-l-oxa-3 5 8-diazaspiroC4j 53décan-2,4-dione 19 f CO-N-// \\ Cïï2-N / 1 /' N' O—CO 3 - ph eny 1 - 8 - b en zyl -1 - ox a- 3,8-diazaspiro C4j 53décan-2,4-dione I84 - 186 C. * 292 - 293°C. . ( décomposition ) 20 / -CH2-1T v CO V Cl 180 - 181 C. 0—C0 3-p-chlo rophény1-Q-benzyi-1-oxa-3,8-diazaspiro C4S 53dècan-2-, 4-dione 69 18987 37 2010411 No. 21 Formule et nom .r—, / \ C0-i7-CH2// \> , W Ô—CO 3,8-dibenzyl-l-oxa-3,8-diazaspiro C4» 53 décan-2,4-dione Point de fusion (°Q (* chlorure) 113 - 115 C. * 246 - 248°C« ( décomposition ) 22 /—s. CO-N-CH* (/ n-VCH2-N X ! N 1 0—CO * 266 - 268 C. ( décomposition ) 3-methyl-8-benzyl-l-oxa-3 »8-diazaspiroC4»53décan-2,4-dione 23 o- CH2-N /co-N-CH2CH2CH3 —CO 101 - 103 c. 3-n-propyl-8-benzyl-l-oxa-3,8-diazaspiro C4> 53décan-2,4-dioné , , ! s. CO-N-CH2CH3 24 0 vycE2-N Xi 103 -105° C. X=J \—( 0—co 3-ethyl-8-benzyl-l-oxa-3,8-diazaspiroC4? 53decan-2,4-dione r v / v C0-N-CH2CH20H 25 (/' \VCH2-N X 1 \T\ - 128°C. ' O—C0 3-(2-hydroxyéthyl)-8-benzyl-l-oxa-5,8-diasaspiroC4ï 53decan-2,4-dione- ,~ / \ CO-MH n __ o« 26 0 ^-CH2-ïï V 1 ' 185 " 187 * ) 'O—C0 . * 291 - 293°C. ( décomposition ) 8-benHyl-l-oxa-3»8-diazaspiro C4? 53decan-2,4-dione 69 18987 38 2010411 No. 2? 28 Formule et nom HOGH2CH2CH2-N CO-N-CH3 0—co aGO-N-CHj ! )—GO Point de fusion (°g) ( * chlorure ) 130 - 131°C. * 250 - 252°C, ( décomposition ) 83 - 84 C. 3-mé thyl-8-( 3-chloropropyl )'-1-oxa-3,8-diazaspiroC4?53décan-2,4-dione 29 / V UU-fl HN X 1 N / n m CO-N-CH3 0—CO 113 - 114 c. J-ïïigthyl—1—oxa—3 s 8—diazaspiro C4?53décan-2,4-dione CO-N-y' \) O—-CO t \ G( 30 HN | Vin-7 158 - 159°C. 3-phényl-l-oxa~3}8-diazaspiro C4s 53décan-2.4-dione / \ CO-ïï-// \\-Cl 31 HN X ! \=^/ 168 - 169°C. N—• 0—-CO 3-p-chlorophdnyI-l-oxa-3 » 8~ diazaspiroC4j 53déc3ja-2,4-dione , \ CO-N-CH2CH2CH3 32 HN Xi * 155 - i57°c. N 7 O—CO ( décomposition ) 3-n-propyl-l-oxa-3 >8-diazaspiro C4.5j5écan-2,4-dione 69 18987 39 2010411 No. 33 Formule et nom M ÇO-N-CH2 0—CO -O Point de fusion (°C) (* chlorure) * 202 - 204 C. 3-benzyl-l-oxa-5 >8-diazaspiro C4> 5 Ddecan-2,4-dione 34 , v CO-K-CH2CH2OH hn y 1 A—-'0—CO * 206 - 207 C. 3-(2-hydroxyethyl)-l-oxa-3,8-diazaspiro C4 » 53décan-2,4-dione 35 HN CO-ÎV-CH2CH3 0—CO 75 - 76 C. * 133 - 135°C. 3-éthyl-l-oxa-3 > 8-diazaspiro C4,5Ddecan-2,4-dione / 18987 40 2010411 REVENDICATIONS 1.- les dérivés 1 -oxa-3,8-diazaspiro-^4,5j-décan-2,4—diones représentés par la formule, ainsi, que leurs sels, dans laquelle est un membre du groupe constitué par l'atome d'hydrogène, le radical 'benzyle et les radicaux représentés par la formule R' (GHg) -, dans laquelle R* est un membre du groupe constitué par les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle et benzoy-le, qui peuvent être substitués par un atome d'halogène, un radical représenté par la formule l (dans laquelle RM est un membre du groupe constitué par les atomes d'hydrogène et d'halogène, GF^, les radicaux alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux nitro, cyano, alcoylthio contenant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alcoyle^ de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux dialcoylaminosulfonyle dont les radicaux alcoyle renferment de 1 à 4 atomes de carbone et le radical acétyle), un radical représenté par la formule et un groupe représenté par la formule H étant un entier égal à 2 ou 3, tandis que R£ est un membre du groupe ci-après : atome d'hydrogène, radicaux alcoyle contenant 1 69 18987 41 2010411 à 4 atomes de carbone qui peuvent être subtitués par un radical hydroxyle ; groupe phényle, qui peut être substitué par un atome d'halogène, et radical benzyle. 2.- le 3-méthyl-8- j^-phénothiazinyl( 10)propyij -1 -oxa-3,8-diazas-5 piro£4,5jdécan-2,4-dione et ses sels. 3.- le 3-méthyl-8-J3- 2-chlorophénothiazinyl( 10) propy5|-t-oxa-3,8-diazaspiro [4,5j décan-2,4-dione et ses sels. 4.- le 3-phényl-8-|3- 2-chlorophénothiazinyl(10) propy ij -1-oxa-3»8-diazaspiro[~4,5j décan-2,4-dione et ses sels» 10 5.- le 3-benzyl-8-13- 2-chlorophénothiazinyl(10) propylj -1 -oxa- 3,8-diazaspiro[4,5] décan-2,4-dione et ses sels « 6.- le »r-propyl-8-j5- 2-chlorophénothiazinyl(10) propyÔj -1-oxa-3»8-diazaspiro|4,5J décan-2,4-dione et ses sels. 7.- le 2-(2-hydroxyéthyl)-8— p- 2-chlorophénothiazinyl(10) pro-15 py^ -1 -oxa-3,8-diazaspiro j4,5j décan-2,4-dione et ses sels. 8.- le 3-méthyl-8-j3- 2-trifluorométhylphénothiazinyl( 10) pro-—1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]décan-2r4-dione et ses sels. 9.- le 3^methyl-8- |3- 2-méthoxyphénothiazinyl(10) propylj -1-oxa-3»8-diazaspiro 4,5]décan-2,4-dione et ses sels. 20 10«— le 3-méthyl-8-[3- 10,11-dihydrodibenz jb,fj azépinyl(5) propyl -1 -oxa-3,8-diazaspiro[4,5] décan-2,4-dione et ses sels. 11.- le 3-méthyl-8-J3- dibenz [b,^ azépinyl(5) propylj-1-oxa-3,8-diazaspiro{4,5jdécan-2,4-dione et ses sels. 12.s-:le 3-phényl-8- [3- ( p-f luorobenzoyl) propylj -1 -oxa-3,8-diazas-25 - piro J4,5j décan-2,4-dione et ses sels. 13«- le 3-p-chlorophényl-8-j3-(p-fluorobenzoyl)propylj-1-oxa-3,8-diazaspiro |4,5jdécan-2,4-dione et ses sels. 14.- le 3-benzy1-8- [3-(p-fluorobenzoyl)propyïj -1-oxa-3,8-diazaspiro J4,5jdécan-2,4-dione et ses sels. 30 15.- le 3-méthyl-8-|3-(p-fluorobenzoyl)propyï| -1-oxa-3,8-diazaspiro J4,5]décan-2,4-dione et ses sels. 16.- le 3-n-propy1-8-{3-(p-fluorobenzoyl)propy^ -1-oxa-3,8-diazaspiro |4,^J décan-2, 4-dione et ses sels. 17.- le 3-phényl-8- p-(p-chlorobenzoyl)éthy^ -1-oxa-3,8-diazaspi-35 ro [4,5^décan-2,4-dione et ses sels. 18o- le 3-n-propyl-8-^2-(p-chlorobenzoyl)éthyl| -1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5]décan-2,4-dione et ses sels. 19.- le 8- |2-(p-chlorobenzoyl)éthylj-1-oxa-3»8-diazaspiro[4,5]décan-2, 4-dione et ses sels. 69 18987 42 2010411 20o- le 3-ph.ényl-8-benzyl-1 -oxa-3,8-diazaspiro£4,5^décaa-2,4-dione et ses sels. 21 o- le 3-p-chloroph.ényl-8-benzy 1-1-oxa-3,8-diazaspiro M décan-2,4-dione et ses sels, 5 22.- le 3-benzyl-8-benzyl-1 -oxa-3,8-diazaspiroj^4, 5^ décan-2,4- dione et ses sels. 23.- le 3-méth.yl-8-benzyl-1-oxa—3»8-diazaspiro [4,5Jdécan— 2,4-dione et ses sels» 24.- le 3-n-propyl-8-benzyl-1-oxa-3»8-diazaspiro[4,5j décan-2,4-10 dione et ses sels. 25.- le 3-éthyl-8-benzyl-1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] décen-2,4-dione et ses sels. 26 .- le 3-( 2-h.ydroxyéthyl) -8-benzyl-1 -oxa-3 , 8-diazaspiro [4,5] décan-2,4-dione et ses sels. 15 27»- le 8-benzy1-1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5Jdécan-2,4-dione et ses sels« 28. - le 3-méthyl-8- ( 3-hydroxypro pyl ) -1 -oxa-3,8-diazaspiro [4,5] décan-2»4-dione.et ses sels. 29.- le 3-méthyl-8-(3-ch.loropropyl)-1-oxa-3»8-diazaspiro [4,5] 20 décan-2,4-dione et ses sels. 30.- le 3-méthy 1-1-oxa-3,8-diazaspiro jj4,5] décan-2,4-dione et ses sels. 31.- le 3-pîiényl-1~oxa-3,8-diazaspiro[4,5]décan-2,4-dione et ses sels. 25 32.- le 3-p-chlorophény1-1-oxa-3,8-diazaspiro M décan-2,4-dio ne et ses sels. 33.- le 3-n-propyl-1 -oxa-3f 8-diazaspiro j~4-,décan-2,4-dione et ses sels. 34.- le '3-benzy 1-1-oxa-3,8-diazaspiro[^4,5jdécan-2,4-dione et 30 ses sels. 35.- le 3-(2-hydroxyétbyl)-1-oxa-3,8-diazaspiro {4,.5jdécan-2,4-dione et ses sels. 36.- le 3-éth.yl-1-oxa-3,8-diazaspiro|^4,5j décan-2,4-dione et ses sels. 35 37.- Procédé de préparation des dérivés 1-oxa-3,8-diazaspiro [4.5] décan-2,4-diones selon la revendication 1, ainsi que de leurs sels, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un 4-cyano-4-pipéridinol substitué en position 1 de la formule 69 18987 43 2010411 RVO 38.- Procédé de préparation des dérivés 1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] décan-2,4-dione de la formule générale suivante ainsi que de 10 leurs sels -Ofp \—f \ o-co dans laquelle Rg es-fc de l'hydrogène, un groupe alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, qui peut être substitué par un radical hydroxyle ; un groupe phényle, qui peut être substitué par un atome d'halogène ; et le grqupe benzyle, caractérisé par le fait que 15 l'on réduit un 8-benzy1-1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5j décan-2,4—dione - de la formule -u-R2 z v— dans laquelle Rg a la signification précitée par introduction d'kçy-drogène gazeux dans un solvant organique en présence d'un catalyseur de réduction métallique. 20 39.- Procédé de préparation de dérivés 1-oxa-3,8-diazaspiro £4, décan-2,4-dione de la formule suivante, ainsi que de leurs sels 30-N-R" I 2 O—CO dans laquelle R'-| est un groupe benzyle ; ou un groupe représenté par la formule RI(0H2)n~ 9 18987 44 2010411 jdans laquelle R' est un groupe halogène, hydroxyle, un groupe ben-zoyle ; qui peut être substitué par un atome d'halogène, un groupe représenté par la foimule I (dans lequel R"est de l'hydrogène, un halogène, CF^, ion groupe al-5 coxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe alcoylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dial-coylami.nosuifonyl dans lequel la partie alcoyle renferme de 1 à 4 atomes de carbone et un groupe acétyle), un groupe représenté par 10 la formule et un groupe représenté par la formule -, i et n est 2 ou 3J et RM2 est un groupe alcoyle présentant de 1 à 4 atomes de carbone qui peut être substitué par un radical hydroxyle ; un groupe phényle qui peut être substitué par un atome d'halogène ; 15 et le groupe benzyle, caractérisé en ce que l'on condense un compote: sé de formule R!lX dans laquelle X est un atome d'halogène et R'j a la signification précitée avec un 1-oxa-3»8-diazaspiro{4,5]décan-2,4-dione de formule o( CO-N-R"2 HN - /\ O—CO dans laquelle S"g a la signification précitée. 20 40o- Procédé de préparation de dérivés 1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5] décan-2,4-dione de la formule suivante ainsi que de leurs sels 69 18987 45 2010411 r3-cch2> CO-N-R"2 . N0—CO dans laquelle R^ est un radical de formule R" I [dans laquelle R." a la même définition que dans la revendication le groupe ou le groupe ^ .J^v 5 n est 2 ou 3 et R"2 a la même définition que dans la revendication 39, caractérisé en ce que l'on condense un composé de formule Rjiï dans laquelle R^ a la signification précitée, avec un 1-oxa-3,8-diazaspiro £4,5jdécan-2,4-dione de formule CO-N-R"2 /—Sw 10 dans laquelle X est tin atome d'halogène, RM25 et n étant définis comme ci-dessus. 41»- Procédé de préparation de dérivés 1 -oxa-3,8-diazaspiro|_4,§} décan-2,4-dione de la formule suivante, ainsi que de leurs sels yCO-N-R, R4-(CHPn-N^ dans laquelle R2 a la même signification qu8à la revendication 38 15 et E4 est un groupe représenté par la formule 69 18987 46 2010411 (dans laquelle R" a la même définition qu'à la revendication 39 et n est 2 ou 3), caractérisé en ce que l'on condense un composé de formule R4COC1 5 dans laquelle R4 a la signification précitée avec un 1-oxa-3»8-diazaspiro [4,5] décan-2,4-dione de formule / \ CO-N-R" HO(CH) -N X \ 2 d. n •> f o-G O dans laquelle RM2 et a sont définis comme ci-dessus, après quoi on décarboxylé. par chauffage le produit intermédiaire obtenu de formule \ «"("v.-'Ocr2 10 dans laquelle R4, R"2 et n sont définis comme ci-dessus o 42»- Procédé de préparation de dérivés 1 -oxa-3,8-diazaspiro [4,!^ décan-2,4-dione de la formule suivante ainsi que de leurs sels ^)»-o oor* O—CO dans laquelle Y est de l'hydrogène ou un atome d'halogène, R2 a la •même signification que dans la revendication 38, caractérisé en ce 15 que l'on fait réagir une acétophénone de formule GO-CH^ dans laquelle Y est défini comme ci-dessus, du formaldéhyde ou du paraformaldéhyde et un dérivé 1-oxa-3,8-diazaspiro [4?5j décan-2,4-dione de formule 69 18987 47 2010411 . O—GO dans laquelle a la signification précitée, en présence d'acide .chlorhydrique dans un solvant organique inerte. 43»- Procédé de préparation des dérivés 1-oxa-3,8-diazaspiro 5 £4,5^décan-2,4-dione définis à la revendication 39, caractérisé en ce que l'on alcoyle un dérivé 1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5] decan-2,4-dione de formule / "V .CCX-NH R'-N > dans laquelle R'-j a la même signification qu'à la revendication 3% avec un alcoylant choisi parmi les halogénures d'alcoyle et les 10 sulfates de dialcoyle. 44»- les compositions renfermant comme ingrédient actif au moins un dérivé 1-oxa-3»8-diazaspiro|~4,5 décan-2,4-dione, ou un de ses sels, selon la revendication 1, associés à un adjuvant compatible du point de vue physiologique