FR 2001180 A1 19690926 FR 6901680 A 19690128 69 01680 1 2001180 La présente invention concerne de nouveaux composés pharmaceutiques et leur procédé de préparation. Plus particulièrement, les composés de l'invention sont des benzoxazines de formule : 10 dans laquelle Rreprésente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, dialkylaminoalkyle, arylalkyle, carbamoyl-oxyalkyle, alkyle substitué par un noyau hétérocyclique, hydroxyalkyle, acyloxyalkyle, acyle, amidino, carbamoyle, arylcarbamoyle ou nitroso, R^ est un atome d'halogène ou un 15 groupe nitro ou amino lié au noyau benzénique en position 6 ou 7. Le procédé de préparation des composés selon l'invention, à l'exception bien entendu des 6(7)-nitrQ(ou chloro)-benzoxazines non substituées en position 3, dont la synthèse 20 est décrite plus loin, utilise comme produit de départ une ibemonzlzis non substituée en position 3» répondant la formule: 25 H II dans laquelle Rg représente un atome d'halogène ou un groupe nitro et dans laquelle on introduit le radical R par des 30 procédés classiques. Par exemple, on peut préparer les dérivés 3-alkyle en faisant réagir le composé II avec un halogénure d'alkyle ou un composé contenant une liaison double ou triple ou un mélange de formaldéhyde et d'acide formique. On peut utiliser un oxyde 35 d'alkylène pour préparer les dérivés hydroxyalkyl. L'acylation par les anhydrides et halogénures d'acides carboxyliquee donnent les 3-aeylbenzoxazines correspondantes avec de bons rendements. Si on utilise des isocyanates, on 69 01680 2 2001180 obtient des dérivés carbamoyle ou carbamoyle substitué. On fait la synthèse des dérivés 3-nitroso en mettant en contact le composé II avec l'acide nitreux en milieu aqueux, tandis que l'on introduit un groupe amidino en chauffant au reflux ledit 5 composé II avec le cyanamide. Lorsque l'on obtient une 6- ou 7-nitrobenzoxazine-3-substituée selon le procédé décrit ci-dessus, on peut éventuellement transformer ce composé en dérivé amino correspondant par hydrogénation en présence d'un métal tel que nickel, palladium et platine comme catalyseur. 10 On peut préparer facilement la 6(7)-amino-benzoxazine non substituée en position 3 à partir des dérivés 3-substitués correspondants par des procédés classiques. Par exemple, on obtient de bons rendements par scission du substituant 3-acyle par hydrolyse par l'acide chlorhydrique. 15 D'autres voies évidentes pour la mise en oeuvre du procédé^ décrites ci-après^ font également partie de l'invention. Par exemple, il est tout à fait évident pour l'homme de l'art que le radical R au lieu d'être introduit dans le noyau hétérocyclique par une réaction en un seul stade, peut être formé 20 par des modifications évidentes d'un radical déjà présent en position 3. Le composé initial II peut être préparé à son tour par une synthèse partant de la 3-acétyl-1H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine (A), dont on effectue la nitration à basse tempéra-25 ture par le nitrate de potassium et l'acide suifurique. La réaction donne un mélange des isomères 6-nitro et 7-nitro-3-acétyl-1H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine (B' et Brt), que l'on sépare par cristallisation fractionnée et que l'on désacétyle en milieu acide en 6-nitro- et 7-nitro-1H-3,4-dihydro-2,3-30 benzoxazine (C' et CM) respectivement. La réduction catalytique des composés B par l'hydrogène à basse pression en présence, par exemple de palladium comme catalyseur, conduit à la formation de 3-acéty1-6(7)-amino-1H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine (D), que l'on transforme par la réaction de Sandmeyer en 3-acétyl-35 6(7)-chloro-1H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine(F). Par hydrolyse acide on transforme le composé F en 6(7)-chloro-1H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine. Le schéma réactionnel I ci-dessous illustre le procédé décrit ci-dessus. 69 01680 3 2001180 Schéma I NO. '2Y^V^Ï- N-COCH, vV KNO- +H2so4 -COCH-, (comme pour le s 7-dérivés) B' N- COCH-, HC1 NO^V-\/0 N B" c" N-H 0 I f ■COCH, NH 0 D" V Sandmeyer E" n-COCH. ,0 HC1 pli G" 69 01680 2001180 10 15 20 Un autre procédé de préparation du composé II est représenté par le schéma II ci-après, dans lequel les symboles R et Rg sont tels que définis plus haut. Le procédé part d'un a,a'-dibromo-o-xylène 4-substitué de formule M que l'on chauffe au reflux avec une quantité sensiblement équimoléculaire d'un N-hydroxyuréthane en présence d'un excès d'hydroxyde de métal alcalin. On utilise un alcanol inférieur anhydre comme solvant. On élimine ensuite le groupe carbéthoxy par hydrolyse en utilisant un hydroxyde de métal alcalin et on obtient un mélange des deux isomères de formule 0, ayant le radical Rg en position 6 ou 7« On effectue la séparation des isomères par des techniques bien connues telles que la cristallisation fractionnée. Schéma II R, R 2. CHgBr ^CHgBr • + HO M HN-COOCUHf- 1 l-C Rp i KOH v \y\y° N N - C00CoHr- t 2 5 KOH ; R2- - I' I -w° 2 0 R, /X/^NH /VA/0 Les composés selon l'invention sont intéressants du point de vue pharmacologique comme agents antiinflammatoires . 25 Ils se sont en outre révélés actifs sur le système nerveux central. On détermine la première activité par l'essai au granulome par implant chez le rat. Les résultats sont réunis dans le tableau I ci-après, qui donne également la HL^q 30 pour une meilleure estimation de la sécurité de l'indice thérapeutique. On compare ces données avec celles d'un composé antiinflammatoire connu, la phénylbutazone. 69 01680 5 2001180 TABLEAU I Composé DL(-g mg/kg (Souris per os) 15 3-carbamoJ-l-6^chloro-1H-3»4-dihydro-2,3-benzoxazine .1000 3-*midino-6-chloro-1H-3»4-dihydro- >-1000 10 2,3-benzoxaz ine 3-méthyl-7-chloro-1H-3» 4-dihydro- >1000 2,3-benzoxaz ine 3-(2-diéthylamino-éthyl)-6-nitro- ^1000 1H-3 » 4-dihydro-•2,3-benzoxazine 20 3- ( 4-pyridinoéthyl )-7-nitro-1H-3» 4-di- 850 hydrd-2,3-benzo-xazine 3-(4-isobutyl-2 5 phénylacétyl)- s-1000 7-nitro-1H-3»4-dihydro-2,3-benzoxazine 3-méthyl-6-amino-30 1H-3.4-dihydro- ^1000 2,3-benzoxazine 3-méthyl-7-amino-1H-3,4-dihydro- >1000 30 2,3-benzoxazine 3-(4-isobutyl-phénylacétyl)-7-amino-1H-3,4- ^ 1000 dihydro-2,3-35 benzoxazine phénylbutazone 286 Dose mg/kg (rats, per os) 100 25 100 50 25 100 50 25 100 50 25 100 25 100 . 50 25 100 50 25 100 50 25 100 50 25 100 50 25 Diminution du . granulome, % (rats normaux) -32,1 -19.8 -34,0 -27,2 -24,7 -36 -33,5 -24,6 -29,8 -28,9 -17,4 -34,1 -26,7 -26,1 -22,4 -20,5 -34,1 -28,6 -18,4 -27,6 -21,0 -19,5 -28,0 -26,0 -19.5 -39,9 -31,4 -25,6 69 01680 6 2001180 Il apparaît clairement d'après le tableau I que l'indice thérapeutique est fortement en faveur des nouveaux composés par rapport à la phénylbutazone. Les exemples suivants illustrent l'invention sans 5 toutefois en limiter la portée. Exemples 1 et 2 P-rénarat-i on de la 7-chl ro-1H-3. /t-dihvdro-2 3-henzoxazine ' A) On hydrogène sous xa pression normale, à la température ambiante, une solution de 0,45 g de 3-acétyl-7-10 nitro-1H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine, préparée comme décrit dans l'exemplè- 19, dans 110 ml d'éthanol, avec 0,1 g de catalyseur à 5$ de palladium sur charbon. On sépare le catalyseur par filtration, on concentre le filtrat sous vide, et on recristallise le résidu dans l'éthanol. Rendement 0,26 g 15 (79%) de 3-acétyl-7-amino-1H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine, F. 143-144 °C. On diazote une solution de 1,35 g de 3-acétyl-7-amino-1H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine dans 16 ml de HC1 à 15$ à 0°C par une solution de 0,58 g du nitrite de sodium 20 dans 5 ml d'eau. On agite le mélange pendant 10 minutes à 0°C, on traite par une faible quantité d'urée, on ajoute ensuite 28 ml d'une solution à 15$ de CugClg. Apres agitation pendant 10 minutes, à la température ambiante, on recueille le précipité, on le lave à l'eau et on le recristallise dans 25 l'éthanol. Rendement 1,04 g (70$) de 3-acétyl-7-chloro-1H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine, F. 134°C. On chauffe un mélange de 0,3 g de 3-acétyl-7-chloro-1H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine et 6 ml de HC1 à 18$, à 100°C pendant 2 heures, ensuite, on concentre à siccité. On dissout 30 le résidu dans l'eau et on le met en contact avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On obtient un précipité consistant en 7-chloro-1H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine. Rendement 0,27 g (90$), F. 91-92°C. On prépare l'isomère 6-chloro-1H-3,4-dihydro-2,3-35 benzoxazine par le même procédé en partant de la 3-acétyl-6-amino-1H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine. B) On peut encore préparer les 6-chloro- et 7-chloro-1H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazines par le procédé suivant. 69 016*0 7 2001180 A une solution agitée de 30 g de 4-chloro-a, oc' -dibromo-o-xylène, dans 120 ml d'éthanol, on ajoute lentement une solution de 16 g de N-hydroxyuréthane brute (pureté QQ%) et 11,3 g de potasse dans 240 ml d'éthanol. On chauffe le 5 mélange pendant 3 heures et ensuite on refroidit et on sépare par filtration le bromure de potassium précipité. On concentre le filtrat et on reprend le résidu par l'éther éthylique, on lave par la soude aqueuse à 5#» ensuite par l'eau, et enfin on sèche sur sulfate de sodium. Après séparation du solvant 10 sous vide, on obtient 23,5 g d'un résidu huileux que l'on soumet à la chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange benzène-acétone 97:3 . On recueille les fractions centrales et on chasse le solvant par distillation. On distille le résidu sous vide pour 15 obtenir 11 g (45$) d'un mélange de 6-chloro- et 7-chloro-3- carbéthoxy-1H-3»4-dihydro-2,3-benzoxazine, B. 130°C/0,2 mm Hg. On ajoute une solution de 4,15 g de potasse dans 13 ml d'eau à 10 g du mélange d'isomères ci-dessus, dissous dans 82 ml d'éthanol et on chauffe au reflux pendant 90 minutes. 20 Après concentration sous vide, on met le résidu en suspension dans l'eau et on extrait par l'éther éthylique. Par addition d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique, on précipite un mélange de chlorhydrates de 6-chloro- et 7-chloro-1H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazines, que l'on recueille et que l'on 25 recristallise dans l'éthanol. Rendement 4,78 g (56%). On effectue la séparation des deux isomères par cristallisation fractionnée dans l'éthanol. A partir de 8 g du mélange ci-dessus, on obtient 4,08 g(51#) de chlorhydrate de 6-chloro-1H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine et 1,44 g (18^) de 30 chlorhydrate de 7-chloro-1H-3»4-dihydro-2,3-benzoxazine, P. 64°C et 91-92°C respectivement. On peut transformer les chlorhydrates en bases correspondantes de manière classique. Exemple 3 35 Préparation de la 3-méthyl-6-chloro-1H-3» 4-dihydro->2,3-benzoxazine On cnauffe à 90°C, pendant 6 heures, une solution de 3,5 g de 6-chloro-1 H-3» 4-dihydro-'? ?3-bsnzoxaaine dans 69 01 8 20C1180 10,43 ml d'acide formique et 2,9 ml de formaldéhyde à 38 %. On élimine ensuite l'excès d'acide formique sous vide et on reprend le résidu par l'eau. On extrait le précipité huileux par le chlorure de méthylène, on lave à l'eau et on sèche 5 sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, on distille le résidu pour obtenir 2,8 g (73 %) de 3-méthyl-6-chloro-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine . E. 80°C/0,15 mm Hg. Exemple 4 Préparation de la 3-méthyl-7-chloro-lH-3,4-dihydro-2,3-]_q benzoxazine On la prépare comme décrit dans l'exemple 3 à partir de 3,2 g de 7-chloro-lH-3>4-dihydro-2,3-benzoxazine. Rendement 56 $.f66-67°C. Exemple 5 15 Préparation de la 3-(4-pyridinyl-éthyl) -6-chloro-lH-3>4-dihydro- 2.3-benzoxazine On chauffe au reflux pendant 3 heures, 2,05 S de chlorhydrate de 6-chloro-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine et 1,15 g de 4-vinylpyridine dans 50 ml d'éthanol. On concentre 20 ensuite la solution à la moitié de son volume et on refroidit pendant une nuit sur la glace. On recueille le précipité et on le recristallise dans l'éthanol pour obtenir 2,65 g (85,6 %) de chlorhydrate de 3-(4-pyridinyl-éthyl)-6-chloro-1H- 3.4-dihydro-2,3-benzoxazine, F. l67-l68°C. 25 Exemple 6 Préparation de la 3-(2-hydroxyéthyl)-7-chloro-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine A 100 ml de méthanol, on ajoute 4 g d'oxyde d'éthy-lène et 4,5 g de 7-chloro-lH-3*4-dihydro-2,3-benzoxazine. On 30 laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, ensuite on la porte au reflux pendant 3 heures. On élimine-ensuite le solvant sous vide et on recristallise le résidu dans 50 ml d'un mélange hexane-éther isopropylique 1:1 pour obtenir 4,05 g (71,5 %) de 3-(2-hydroxyéthyl)-7-chloro-lH-35 3s4-dihydro-2,3-benzoxazine, F. 91-93°C. 69 01680 9 2001180 Exemple 7 Préparation de la 3-(2-carbamoyloxyéthyl)-7-chlorb- 1H-3» 4-dihvdr0-2,3-bep30xazine A 30 ml de chloroforme, on ajoute 1,03 g de 3-(2-5 hydroxyéthyl)-7-chloro-1H-3»4-dihydro-2,3-benzoxaiine et 1,5 g de cyanate de sodium. On fait ensuite barboter un courant de gaz chlor-hydrique à travers le mélange préalablement refroidi à 0-5°C pendant JO minutes. On laisse reposer lé mélange pendant 10 encore 15 minutes, ensuite on ajoute 30 ml de soude à 5£ et recueille les cristaux formés. On obtient un deuxième jet de produit par lavage de la phase organique à l'eau et distillation du chloroforme. On combine les deux jets et on recristallise dans l'éthanol pour obtenir 1,75 S (78^) de 3-(2-15 carbamoyloxyéthyl)-7-chloro-1H-3»4-dihydro-2,3-benzoxaz ine, F. 158-159°C. Exemple 8 Préparation de la 3-(2-chloroéthyl)-7-chloro-1H- 3» 4-dihydro-2,3-benzoxazine 20 .On sature par l'acide chlorhydrique une solution de 0,95 b de 3-(2-hydroxyéthyl)-7-chloro-1H-3»4-dihydro-2,3-benzoxazine, ensuite on ajouté 3»3 ml de chlorure de thionyle dans 10 ml de benzène. On chauffe le mélange au reflux pendant une heure et demie. On laisse refroidir et 25 ensuite on chasse le solvant par distillation sous.vide. On dissout le résidu dans l'éther éthylique, on lave à l'eau, on sépare la phase organique et on sèche sur sulfate de sodium. Après séparation du solvant, on obtient un résidu huileux •consistant en 3-(2-chloroéthyl)-7-chloro-1H-3,4-dihydro-2,3-30 benzoxazine, rendement 1 g (96,8%). On transforme le produit en chlorhydrate correspondant en dissolvant la base dans l'éther éthylique et en précipitant le chlorhydrate par l1acide chlorhydrique. Les cristaux recueillis se décomposent à environ 140°C, mais 35 n'ont pas de point de fusion défini. 69 01680 10 2001180 Exemple 9 Préparation de la j5-(2-pipéridinoéthyl)-7-chloro-1H- 3,4-dihydro-2,3-benzoxazine On chauffe au reflux pendant 5 heures, une solution 5 de 0,95 g de 3-(2-chloroéthyl)-7-chloro-1H-3»4-dihydro-2,3-benzoxazine dans B ml de pipéridine. On évapore ensuite le solvant sous vide et on reprend le résidu par l'acide chlorhydrique dilué. Après lavage à l'éther éthylique, on alcali-nise la phase aqueuse par addition d'une solution de soude à i 10 50%. On extrait la base libre trois fois par l'éther éthylique, on combine les couches organiques et on lave à l'eau, ensuite on sèche sur- sulfate de sodium. Après élimination de l'éther par distillation, on obtient un résidu consistant en 3-(2-pipéridinoéthyl)-7-chloro-1H-3» 4-dihydro-2,3-benzoxazine, 15 rendement 0,95 g (88,2%). On peut transformer la base libre en chlorhydrate par réaction avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique; le chlorhydrate .fond à 198°C avec décomposition. 20 Exemple 10- Préparation de la 3-propionyl-6-chloro-1H-3>4- dihvdro-2.3-h nzo xa ne A une solution de 2,5 g ae b-chloro-1H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine et 3>3 ml de triéthylamine anhydre dans 60 ml 25 de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte jme solution de 1,44 g de chlorure de propionyle dans 13 ml de chlorure de méthylène à la température ambiante en agitant. On maintient le mélange réactionne1 pendant une heure à la température ambiante, on chauffe au reflux pendant encore une heure, 30 ensuite, on laisse refroidir. On lave d'abord la solution par l'acide chlorhydrique à 5%> ensuite par le bicarbonate de sodium,- et enfin par l'eau jusqu'à neutralité. On sèche ensuite la phase organique sur sulfate de sodium et on distille le solvant.~0n recristallise le résidu consistant en 3-pro-35 pionyl-6-chloro-1H-3»4-dihydro-2,3-benzoxazine, dans 15 ml d'éther isopropylique. Rendement 2,3 g (69,2%), P. 61-62°C. 69 01680 2001180 15 Exemple 11 Préparation de la ^-P^opionyl-T-chloro-1H-3»4-dihydro-S, "5-benzoxazine On la préparé comme décrit à l'exemple 10, à partir 5 de 4,2 g de 7-chloro-1H-3»4-dihydro-2,3-benzoxazine„ Rendement 4,95 g (88,3%) F. 105-106°C. Exemple 12 Préparation de la 3-acëtyl-6-chloro-1H-3,4-dihydro-3» 4-dihydro-2.3-benzoxazJne 10 On la prépare comme décrit a l'exemple 10, à partir de 5 g de 6-chloro-1H-3»4-dihydro-2,3-benzoxazine. Rendement 5.6 g (90%). F. 112-114°C. Exemple 13 Préparation de la 3-aeétyl-7-chloro-1H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine On la pi cpaïc yuîuiuc aecrit a l'exemple 10, à partir de 4,5 g .de 7-chloro-1H-3»4-dihydro-2,3-benzoxazine. Rendement 5,2 g (92%). F. 134°C. Exemple 14 20 Préparation de la 3-carbamoyl-6-chloro-1H-3,4- dihydro-2,3-benzo-srazinp A une suspension agitée de 1,56 g de cyanate de sodium dans 75 nil de toluène anhydre, on ajoute goutte à goutte, 93 ml d'une solution d'acide chlorhydrique dans le toluène à 25 -10°C. On maintient le mélange à cette température pendant 2 heures, ensuite on ajoute 2,7 g de 6-chloro-1H-3j4-dihydro-2,3-benzoxazine dans 42 ml de toluène anhydre. Après 3 heures à -10°C, on amène la température à 0°C et on la maintient à cette valeur pendant une nuit. On recueille le précipité, on le lave 33 à fond, d abord par le toluène, ensuite par l'eau, et on recristallise dans l'éthanol* Rendement 1,8g (53%) 202-204°C. Exemple 15 Préparation de la 3-carbamoyl-7-chloro-1H-3,4-dihydro-2,3-benzoxasi 35 On J.a prépare comme décrit à 1" exemple 14, à partir de 3»22 g de 7-chloro-1H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine„ Rendement 52%. F„ 206-207°C. Exemple 16 Préparation de la 3-&"'1.dinc-*A' cïùo: o- «H-3»4-dihydro- 40 2,3-benzoxazi On chauix- . • - , . • • -ir--. 6 12 2001180 suspension de 3,5 g de chlorhydrate de 6-chloro-1H-3»4-dîhydro-2,3-benzoxazine et 0,84 g de cyanaraide dans 56 ml de benzène anhydre. On laisse refroidir le mélange, ensuite on chasse le solvant par distillation. On dissout le résidu 5 dans 120 ml d'éthanol, on filtre la solution et on ajoute 1,5 ml d'acide sulfurique concentré, puis 120 ml d'éther éthylique. Après repos pendant 1 heure, il se forme un précipité que l'on recueille et on sèche. Il consiste en sulfate de 3-amidino-6-chloro-1H-3» 4-dihydro-2,3-benzoxazine. 10 Rendement 3»7 g (70,4$) F. 190°C avec décomposition. Exemple 17 Préparation de la 3-amidino-7-chloro-1H-3»4-dihydro- 2,3-benzoxazii p _ On la prépare comme décrit à I exemple 16, à partir 15 de 1,5 g de chlorhydrate de 7-chloro-1H-3»4-dihydro-2,3- benzoxazine. Rendement 1,95 g (86,656) de sulfate de 3-amidino-7-chloro-3»^-dihydro-2,3-benzoxazine, F. 261°C, avec décomposition. Exemple 18 20 Préparation de la 3-nitroso-6-chloro-1H-3»4-dihydro- 2,3-benzoxazine A une solution de 0,515 g de chlorhydrate de 6-chloro-1H-3>4-dihydro-2,3-benzoxazine dans 8 ml d'eau préalablement refroidie à 0°C, on ajoute goutte à goutte une solution 25 de 0,22 g de nitrite de sodium dans 3 ml d'eau. On agite encore la solution pendant 10 minutes, ensuite on recueille le précipité formé, on le lave à l'eau, et on le recristallise dans l'éther isopropylique. On obtient 0,45 g (90*7$) de 3-nitroso-6-chloro-1H-3?4-dihydro-2,3-benzoxazine, F. 51-520Co 30 Exemple 19 Préparation de la 7-nitro-1H-3»4-dihydro-2,3-. benzoxazine A une solution de 19»5 g ne 3-ace'Cyx-iii-3» 4-dihydro-2,3-benzoxazine dans 90 ml d'acide sulfurique, on ajoute 35 goutte à goutte en agitant, à 0°e, une solution de 15,2 g de nitrate de potassium dans 90 ml d'acide sulfurique concentré. On maintient la température pendant 30 minutes à 0°C, puis pendant 30 minutes à 20°C„ On verse le mélange sur de la glace pilée et on extrait le précipité formé par le 40 chlorure de méthylène. On lave les extraits avec du bicarbonate 69 01680 13 2001180 de sodium aqueux saturé, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore à siccité. On chauffe le résidu pendant 5 minutes dans 175 nil d'éthanol, ensuite on ajoute lentement un égal volume d'eau chaude, en agitant, et on laisse refroidir le 5 mélange à la température ambiante. Il se sépare un solide que l'on recueille par filtration et on dissout dans 105 ml d'éthanol chaud. On ajoute un égal volume d'eau et on laisse refroidir la solution. Il se sépare des cristaux jaune pâle consistant en 3-&cétyl-7-nitro-1H-3»4-dihydro-2,3-benzo-10 xazine. Rendement 7,6 g (31$) F, 194-197°C. On chauffe au reflux pendant 4 heures une suspension de 0,5 g de 3-acétyl-7-nitro-1H-3»4-dihydro-2,3-benzoxazine dans 10 ml de HC1 à 18$. Après concentration du mélange on reprend le résidu par l'eau froide et on ajuste la suspension 15 à pH 8 par le bicarbonate de sodium aqueux saturé. On recueille et on cristallise dans l'éthanol le précipité consistant en 7-nitro-1H-3f4-dihydro-2,3-benzoxazine. Rendement 0,48 g (9756) F. 168-169°C. Exemple 20 20 Préparation de la 6-nitro-1H-3»4-dihydro-2,3- benzoxazine On conserve pendant 1 heure à 0°C, les liqueurs-mères hydroalcooliques combinées de l'exemple 19 à partir desquelles on a cristallisé la 3-acétyl-7-nitro-1H-5,4-di-Ç hydro-2r3-benzoxazine, et on recueille le précipité formé pour obtenir 3»35 g (13»5^) de 3-&cétyl-6-nitro-1H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine, F. 119-120°C. On obtient la 6-nitro-1H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine base libre par le même procédé que décrit à l'exemple 19 pour 30 le dérivé 7-nitro . Rendement 90$. F. 128°C. Exemple 21 " Préparation de la 3-(2-diéthylaminoéthyl)-6-nitro- 1H-3» 4-dihydro-2,3-benzoxazine On chauffe au reflux pendant 5 heures, une suspension 35 de 0,9 g de 6-nitro-1H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine, 1,05 g de carbonate de potassium anhydre, 1,05 g de 1-diéthylamino-2-chloroéthane■dans 5 ml de diéthylcétone. Après refroidissement on évapore le solvant et on reprend le résidu par l'eau 69 01680 14 2001180 et l'acide chlorhydrique dilué . On filtre la solution et on alcalinise le filtrat par la soude à 10J6. Il se forme un précipité que l'on extrait par l'éther éthylique. On lave la phase organique par l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et 5 on évapore le solvant sous vide. On distille le résidu sous vide pour obtenir 0,35 g (25,1J6) de 3-(2-diéthylarainoéthyl)-6-nitro-1H-3 » 4-dihydro-2,3-benzoxazine. On peut transformer la base libre en chlorhydrate correspondant en la dissolvant dans l'éther éthylique et en 10 précipitant par l'acide chlorhydrique. On obtient le chlorhydrate de 3-(2-diéthylaminoéthyl)-6 nitro-1H-3»4-dihydro-2,3-benzoxazine, F. 164-166°C. Exemple 22 Préparation de l'a 3-phénéthyl-7-nitro-1H-3» 4-dihydro-15 2.3-benzoxazine On la préparé sensiblement comme décrit dans l'exemple 3, à partir de 3,6 g de 7-nitro-1H-3»4-dihydro- 2,3-benzoxazine et 4,07 g de 2-bromoéthylbenzène. Rendement 1,35 g (23,7%) F. 120-121°C 20 Exemple 23 ■ Préparation de la 3-(4-pyridinyléthyl)-7-nitro-IH-3>4-dihydro-2-3-benzoxazine On la prépare comme aeorit à l'extmpie 5, à partir de 1.8 g de 7-nitro-1H-3>4-dihydro-2,3-benzoxazine et 1,16 g de 2$ 4-vinylpyridine. On obtient le chlorhydrate. Rendement 2,9 g (9Q5$) de chlorhydrate de 3-(4-pyridinyléthyl)-7-nitro-1H-3»4-dihydro-2,3-benzoxazine, F. 210°C avec décomposition. Exemple 24 Préparation de la 3-méthyl-6-nitro-1H-3>4-dihydro-30 2,3-benzoxazine On la repax-e comme décrit a l'exemple 3, a partir de 10,5 g de 6-nitro-1H-3»4-dihydro-2,3-benzoxazine. Rendement 7.9 g (70%) F. 112-114°C . Exemple 25 35 Préparation de la 3-méthyl-7-nitro-1H-3»4-dihydro- 2,3-benzoxaz ine On la prépare comme à l'exemple 3, à partir de 10 g de 7-nitro-1H-3»4-dihydro-2,3-benzoxazine. Rendement 4,7 g (43,1%) F. 163-165°C. 60 01680 15 2001180 Exemple 26 Préparation de la 3-(2-hydroxyéthyl)-6-nitro-1H-3, 4-dihvdro-2,3-benzoxazine la préparé comme décrit a l'exemple 6, à partir 5 de 9 g de 7-nitro-1H-3»4-dihydro-2,3-benzoxazine. Rendement 8,2 g(73^6) F. 109-110°C. Exemple 27 Préparation de la 3-(2-carbamoyloxyéthyl)-7-nitro-1H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine 10 On la prépare comme décrit à l'exemple 7, a partir de 1 g de 3-(2-hydroxyéthyl)-7-nitro-1H-3»4-dihydro-2,3- benzoxazine. Rendement 0,55g (46,6#) F 139-140°C. Exemple 28 Préparation de la 3-(2-chloroéthyl)-7-nitro-1H-3,4-15 dihydro-2,3-benzoxazine On la prépare comme décrit à l'exemple 8 à partir de 7,7 g de 3-(2-hydroxyéthyl)-7-nitro-1H-3,4-dihydro-2,3- benzoxazine. Rendement 8,2g (98J6), F. 97-98QC. Exemple 29 20 Préparation de la 3-(2-diéthylaminoéthyl)-7-nitro- 1H-3, 4-dihydr,o-2.3-benzoxazine On la prépare comme décrit uans l'exemple 9, à partir de 1 g de 3-(2-chloroétiiyl)-7-nitro-1H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine et 8 ml de diéthylaminé. Rendement 0,30 g (26,0J6). 2 5 On prépare le chlorhydrate en traitant la base dissoute dans l'éther éthylique par l'acide chlorhydrique. F. 110°C avec décomposition. Exemples 30 à 33 On prépare les composés suivants sensiblement de la 30 même manière que décrit à l'exemple 10 . Composé 3-acétyl-6-nitro-1H-3» 4-dihydro-2,3-benzoxazine 3-acétyl-7-nitro-1H-3,4-35 dihydro-2,3-benzoxazine 3-propionyl-7-nitro-1H-3» 4-dihydro-2,3-benzoxazine 3-(4-isobutylphénylacétyl;» 7-nitro-1H-3»4-dihydro- *~ . 40 benzoxaziîie Rendement F. 705& 119-120 °C 75/& 194-196 °C 88 • 3 133-135 °C 69 016«0 16 2001180 Exemple 34 Préparation de la 3-carboanilino-6-nitro-1H-3,4-dihvdro-2.3-benzoxazine A une solution de 0,9 g de ô-nltro-1H-3»4-dihydro-5 2,3-benzoxazine dans 40 ml de benzène, on ajoute 0,655 g d'isocyanate de phényle. On laisse reposer la solution à la température ambiante pendant 3 heures, ensuite on recueille oar filtration les cristaux formés, on les lave au benzène et on les sèche. On obtient 1,15 g (77#) de 3-carboanilino-i'J 6-nitro-1 H-3» ^-dihydro-2,3-benzoxazine, P. 185-186°C. Exemple 35 Préparation de la 3-nitroso-6-nitro-1H-3»4-dihydro-2,3-be nz oxazine On la préparé comme décrit à l'exemple 1b, à partir 15 de 0,18 g de 6-nitro-1H-3»4-dihydro-2,3-benzoxazine. Rendement 0,2 g(96%), F. 123-125°C. Exemple 36 Préparation de la 3-méthyl-6-amino-1H-3»4-dihydro- 2, 3-hpn7.nxazi ne? 20 On hydrogène à la température ambiante 2 g de 3- méthyl-6-nitro~1H-3»4-dihydro-2,3-benzoxaziné dissous dalns 70 ml d'éthanol à la température ambiante en présence de 0,8 g de catalyseir à 5% de palladium sur charbon. On filtre ensuite la suspension, on concentre sous vide jusqu'à 10 ml et on 25 refroidit dans la glace. Il se forme des cristaux de 3-méthyl- 6-amino-1H~3»4-dihydro-2,3-benzoxazine que l'on recueille et on recristallise dans l'éthanol. Rendement 1,15 g (68%), F. 117=118°C0 Exemples 37-40 30 ~ On prépare les composés suivants sensiblement par le même procédé que décrit dans l'exemple 36. Composé F. Rendement 3-méthyl-7-amino~1H-3» 4- dihydro-2,3-bsnzoxazine 170-171°C 65 3-acétyl-6=amino-1H-3»4- dihydro-2,3-benzoxazine 143-144°C 79 % 3-(it-isobutylphénylacétyl )- 7-amino-1H~3>4-dihydro-2j,3- 199-200 (chlorhydrate) 66,5% benzoxazine 69 01680 17 2001180 Exemple 41 Préparation de la 7-amino-1H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine On chauffe au reflux 2 g de 3-acétyl-7-amino-1H-3,4-5 dihydro-2,3-benzoxazine dans 30 ml d'acide chlorhydrique à 18#. Après refroidissement, on recueille par filtration les cristaux de dichlorhydrate de 7-amino~1H-3»4-dihydro-2,3-benzo-xazine formés et on les recristallise dans l'éthanol à 80#. On isole la base libre en mettant en contact une 10 solution aqueuse du dichlorhydrate ci-dessus avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium. Rendement 1,25 g (80#), F. 151-152°C. Exemple 42 Préparation de la 6-amino-1H-3,4-dihydro-2,3-15 benzoxazine On la prépare selon le procédé décrit à l'exemple 41. Rendement 86#, P. 155-156°C . 6, 01680 ■ » 200,180 REVENDICATIONS 1. Un procédé de préparation de benzoxazines, de formule : dans laquelle R représente un radical alkyle inférieur, 10 dialkylaminoalkyle, arylalkyle, carbaraoyloxyalkyle, alkyle substitué par un noyau hétérocyclique, hydroxyalkyle, acyloxyalkyle, acyle, amidino, carbamoyle, arylcarbamoyle ou nitroso, représente un atome d'halogène ou un groupe nitro ou amino lié au noyau benzénique en position 6 ou 7» 15 ledit procédé consistant à traiter un composé de formule : 20 dans laquelle R2 représente un atome d'halogène ou un groupe nitro, par un agent capable d'introduire le radical R ci-dessus 25 en position 3 et, lorsque Rg représente un groupe nitro, à transformer éventuellement la 6-nitro ou 7-nitrobenzoxazine en dérivé amino correspondant par hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur métallique tel que le nickel, le palladium ou le platine, et lorsque R représente un radical 30 acyle, à soumettre événtuellement la 3-acyl-6(7)-amino- benzoxazine à l'hydrolyse en présence d'acide chlorhydrique. 2. Un procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare la 3-carbamoyl-6-chloro-1H-3»4-dihydro-2,3-benzoxazine. j 69 01680 19 2001180 3. Un procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare la 3-amidino-6-chloro-1H-3,4-dihydro-2f3-benzoxazine. 4. Un procédé selon la revendication 1, dans 5 lequel on prépare la 3-méthyl-7-chloro-1H-3>4-dihydro-2,3-benzoxazine. 5. Un procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare la 3-(2-diéthylaminoéthyl)-6-nitro-1H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine„ 10 6. Un procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare la 3-(4-pyridinyléthyl)-7-nitro-1H-3>4-dihydro-2,3-benzoxaz ine„ 7. Un procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare la 3-(isobutylphénylacétyl)-7-nitro-1H- 15 3,4-dihydro-2,3-benzoxazine . 8. Un procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare la 3-méthyl-6-amino-1H-3,4-dihydro-2r3-benzoxazine. 9. Un procédé selon la revendication 1, dans 20 lequel on prépare la 3-méthyl-7-amino-1H-3>4-dihydro-2,3- benzoxazine. 10. Un procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare la 3-(4-isobutylphénylacétyl)-7~aminc~ 1H-3» 4-dihydro-2,3-benzoxazine. 25 11. Une benzoxazine douée d'activité ant.linflamma~ toire, répondant à la formule : dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, dialkylaminoalkyl5 arylalkyle, carbamoyloxyalkyle, alkyle substitué par un noyau hété-35 rocyclique, hydroxyajkyl ~ oylc amidino, R 69 01680 20 2001180 carbamoyle, arylcarbamoyle ou nltroso, et représente un atome d'halogène ou un groupe nitro ou amino lié au noyau benzénique en position 6 ou 7. 12. Une benzoxazine selon la revendication 11 5 qui est la 3-carbamoyl-6-chloro-1H-3~> 4-dihydro-2,3-benzoxazine. 13. Une benzoxazine selon la revendication 11 qui est la 3-amidino-6-chloro-1H-3,/i-dihydro-2,3-benzoxazine. 14. Une benzoxazine selon la revendication 11 qui est la 3-méthyl-7-chloro-1H-3>4-dihydro-2,3-benzoxazine. 10 15. Une benzoxazine selon la revendication 11 qui est la 3-(2-diéthylaminoéthyl)-6-nitro-1H-3»4-dihydro-2,3-benzoxazine. 16. Une benzoxazine selon la revendication 11 qui est la 3-(4-pyridinyléthyl)-7-nitro-1H-3>4-dihydro-2,3- 15 benzoxazine. 17. Une benzoxazine selon la revendication 11 qui est la 3-(4-isobutylphénylacétyl)-7-nitro-1H-3»4-dihydro-2,3-benzoxazine. 18. Une benzoxazine selon la revendication 11 i 20 qui est la 3-méthyl-6-amino-1H-3»4-dihydro-2,3-benzoxazine. 19. Une benzoxazine selon la revendication 11 qui est la 3-méthyl-7-amino-1H-3»4-dihydro-2,3-benzoxazine. 20. Une benzoxazine selon la revendication 11 qui est la 3-(^-isobutylphénylacétyl)-7-amirio-1H-3»4-dihydro-25 2,3-benzoxazine. 21. Une benzoxazine selon la revendication 11 qui est la 6-chloro-1H-3»4-dihydro-2,3-benzoxazine. 22. Une benzoxazine selon la revendication 11 qui est la 7~Gbloro-1H-3»4-dihydro-2,3-benzoxazine. J) 23. Unebenzoxazine selon la revendication 11 qui est la 6-nitro-1H-3»4-dihydro-2,3-benzoxazine. 24. Une benzoxazine selon la revendication 11 qui est la 7-nitro-1H-3>4-dihydro-2,3-benzoxazine . 69 01680 21 2001180 25. Une benzoxazine selon la revendication 11 qui est la 6-amino-1H-3»4-dihydro-2,3-benzoxazine. 26. Une benzoxazine selon la revendication 11 qui est la 7-amino-1H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine.