FR 2011340 A1 19700227 FR 6920790 A 19690620 69 20790 2011340 1 La présente invention concerne des l-carbamoyl-3-aroyl-pyrro-lidines et leur procédé de préparation. L'invention concerne en particulier les l-carbamoyl-3-aroyl-pyrrolidines représentées par la formule générale suivante : 10 N formule I C = 0 1 12 NR R 15 dans laquelle : 1 2 R et R représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle 3 inférieur, cycloalkyle inférieur ou aryle ; R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un halogène ayant un poids atomique inférieur à 80 et le groupe trifluorométhyle. 20 Les composés selon la présente invention présentant la formule I précédente, ont une activité pharmacodynamique intéressante. De façon plus spécifique, les composés selon l'invention ont une activité"anticonvulsi-vante que l'on peut mesurer par les procédés pharmacologiques courants chez les animaux. Un exemple de l'activité que présentent.les composés selon l'in-25 vention est, après injection intrapéritonéale chez la souris, l'abolition du composant extenseur tonique de la crise qui suit la stimulation cor-néenne, lorsqu'on utilise la technique connue de .l'électrochoc, supramaximal de : Toman J. E. P. et al., J. Neurophysiol 9, 47 (1946). Les principaux composés selon la présente invention et leur va-30 leur DE^q exprimée en mg/kg, déterminée chez la souris par le procédé indiqué ci-dessus sont les suivants : 35 Exemple 4 Exemple 5 Exemple 10 Exemple 6 DE5q 88 mg/kg DE50 100 mg/kg DE5Q 75 mg/kg DE5q 80 mg/kg. 69 20790 2 2011340 Dans la définition des symboles de la formule précédente et partout où ils apparaissent dans la description suivante, les termes ont la signification suivante : Le terme "alkyle inférieur" désigne les radicaux en chaîne 5 droite ou ramifiée ayant jusqu'à 8 atomes de carbone inclusivement, et de préférence pas plus de 6 atomes de carbone, par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, butyle secondaire, butyle tertiaire, amyle isoamyle, hexyle, heptyle, octyle et analogues. Le terme "cycloalkyle inférieur" désigne les radicaux princi-10 paiement cycliques contenant de 3 à 9 atomes de carbone inclusivement, tels que les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclohexyle, cyclopentyle, méthylcyclohexyle, éthylçyclopentyle, cycloheptyle et cyclooctyle.' Un radical "aryle" désigne un radical phényle non substitué ou un radical phényle substitué par tout radical qui n'est pas réactif ou 15 n'interfère pas autrement dans les conditions r.éactionnelles, tels que les radicaux alkoxy inférieur, alkyle inférieur, trifluorométhyle, halo-géno et analogues. Les radicaux aryle n'ont de préférence pas plus de 1 à 3 substituants tels que ceux indiqués ci-dessus et, par ailleurs, ces substituants peuvent être en diverses positions' disponibles du noyau 20 aryle et, quand plusieurs substituants sont présents, ils peuvent être identiques ou différents et occuper, les uns.-- par rapport aux autres des positions diverses. iUn radical "aroyle" est un radical de formule : O 25 1 1 -C-aryle Les composés selon la présente invention sont préparés par la série d'étapes suivante : 1°) On fait réagir une l-benzyl-3-cyanopyrrolidine de formule : 30 C6n5Cn2XCK2CRCNCK2CE2 préparée comme décrit dans le brevet des E.U.A. n° 3 318 908, avec un léger excès d'un halogénure d'arylmagnésium de formule : Aryl-Mg-X 35 dans laquelle X est un atome de chlore ou de brome, dans les conditions réactionnelles généralement utilisées quand on effectue une réaction de Grignard, en utilisant l'éther anhydre comme milieu réactionnel', on décompose ensuite le complexe réactionnel une fois la période de réaction 69 20790 3 2011340 -erminée, :.n utilisant une solution caustique diluée^ pour obtenir une 1-benzy1-S-aroylpyrro1idine. i3) La l-benzyl-3-aroylpyrrolidine de formule : C ,H GH0NCH-CH(aroy1)CH.CH„ . D D l\ l £J l préparée dans l'étape 1 est alors mise à réagir avec un léger excès de bromure de cyanogène dans un solvant organique, inerte3 anhydre, par exemple le chloroforme ; on évapore le solvant une fois la réaction terminée et c:i hydrolyse la l-cyano-3-aroylpyrrolidine résiduelle sans autre 1C purification ou isolement, dans de l'acide chlorhydrique 4N, au "reflux pour obtenir une l-carbamoyl-3-aroylpyrrolidine qui est un composé selon l'invention représenté par la formule I donnée ci-dessus. 3°) La l-carbamoyl-3-aroylpyrrolidine de formule : 15 25 H2NCONCH2(aroyl)CH2CH2 préparée d?ns l'étape 2 est hydrolysée en une 3-aroylpyrrolidine par reflux prolongé pendant une période d'environ 48 à 72 h, en utilisant de l'acide chlorhydrique concentré. Selon un procédé modifié on peut obtenir directement les 3-aroylpyrrolidines à partir des l-cyano-3-aroylpyrroli-20 dines résiduelles préparées dans l'étape 2 en portant le produit au reflux dans l'acide chlorhydrique concentré pendant des périodes allant jusqu'à 72 h. 4°) On fait réagir les 3-aroylpyrrolidines de formule : HNCH-CH(aroyl)CH„CH„ I 2 2 | 2 préparées dans l'étape 3 avec divers réactifs comprenant : les isocyanates d'alkyle inférieur: , les isocyanates d'aryle, les halogénures de N,N-alkyle inférieur-carbamoyle,et les halogénures de N,N-diaryl-carbamoyle pour donner les composés nouveaux selon l'invention représentés par la 30 formule I. Ce qui précède est une description générale des méthodes de préparation dis composés de l'invention. Lesexemples suivants illustrent la préparation de quelques composés spécifiques mais ne peuvent en aucun cas limiter l'invention. EXEMPLE 1 Chlorhydrate de l-benzyl-3-benzoylpyrrolidine, hydrate. A une solution agitée de 544 g (3,0 moles) de bromure de phényl- 69 20790 4 20113 J magnésium dans 1,5 1 d'éther anhydre, on ajoute 279 g (1,5 mole) de 1-benzyl-3-cyanopyrrolidine dans 400 ml d'éther anhydre à une vitesse qu? maintient un doux reflux. On agite le mélange pendant 2 h à la tempéra ambiante après l'addition terminée, on refroidit et traite par 151 g 5 (3,0 moles) de chlorure d'ammonium dans 900 ml d'eau. Une fois l'éther évaporé, on chauffe la suspension aqueuse au bain-marie pendant plusiec " heures pour assurer l'hydrolyse de la cêtimine. On extrait alors le mélange à l'éther et les extraits réunis sont lavés à l'éther et séchés : r sulfate de magnésium. On évapore le solvant et on distille l'huile rési-10 duelle sous pression réduite. L'huile jaune claire obtenue, bout à 172-175°C sous 0,08 mm et pèse 210 g (rendement 53 %). On traite une partie de la base libre (6g) par de l'acide chlorhydrique 3N et on recristallise dans l'eau^le chlorhydrate cristallisé blanc qui se forme. Le sel pèse 2,6 g et fond à 116-118,5°C. 15 Analyse : C^gH^NO^Cl Calculé : C 67,59 H 6,93 N 4,38 trouvé : C 67,85 H 6,94 N 4,42 20 EXEMPLE 2 Chlorhydrate de l-benzyl-3-(m-trifluorométhylbenzoyl)-pyrrolis:;-e, A une solution de Grignard agitée, préparée à partir de 32,4 g (1,3 mole) de magnésium, 300 g (1,3 mole) de m-bromo-trifluorométhylber-i^ic dans 450 ml d'éther^on ajoute 186 g (1,0 mole) de l-benzyl-3-cyanopyrro-25 lidine dans 200 ml d'éther anhydre à une vitesse qui maintient un refluer. doux. On agite le mélange au reflux pendant 1 h, on refroidit et on traite par une solution de 70 g (1,3 mole) de chlorure d'ammonium dans 600 ml d'eau. Une fois 1'éther.évaporé, on chauffe le mélange pendant 1 h au bain-marie pour assurer l'hydrolyse de la cétimine. On extrait le mélar., ^ 30 à l'éther et on lave les extraits réunis à l'eau, on sèche sur sulfate ce magnésium et évapore le solvant. L'huile résiduelle est distillée sous pression réduite et on recueille la fraction bouillant à 165-167°C sous 0,07 mm. L'huile jaune-clair pèse 123 g (37 "L de rendement). On redistille lentement une portion de 23 g du produit et on recueille la fracttc^ 35 bouillant à 148-150°C sous 0,04 mm. Cette huile pèse 16 g. On dissout dans l'éther une portion de 10 g de cette huile et on la traite par de l'acide chlorhydrique éthéré. Le chlorhydrate blanc qui se forme fond c 158-160,5°C et pèse 9,8 g après avoir été recristallisé dans la méthyi-éthylcétone. 69 20790 5 2011340 Analyse : C^gH^gNOClF^ Calculé : C 61,70 H 5,18 N 3,79 Trouvé : C 61,75 H 5,15 N 3,99 5 EXEMPLE 3 Chlorhydrate de l-benzyl-3-(p-fluorobenzoyl)-pyrrolidine. A une solution de Grignard agitée, préparée à partir de 42,5 g (1,76 mole) de magnésium, 308 g (1,76 mole) de p-fluoro-bromobenzène dans 10 700 ml d'éther, on ajoute 164 g (0,88 mole) de l-benzyl-3-cyanopyrrolidine dans 100 ml d'éther anhydre à une vitesse qui maintient un doux reflux . On agite le mélange pendant.1 h à la température ambiante,on refroidit et traite par une solution de 94 g (1,8 mole) de chlorure d'ammonium dans 500 ml d'eau. On agite la suspension résultante et on chauffe au bain-15 marie pendant 16 h, on refroidit et on traite par 500 g de soude à 50 On ajoute du toluène dans le ballon et on chauffe le mélange pendant 1 h au bain-marie pour assurer l'hydrolyse de la cétimine. On.filtre la suspension et le gâteau de filtration est lavé au toluène. On sépare la couche organique, lave à l'eau et sèche sur sulfate de magnésium. On 20 évapore le solvant et distille 1'huile résiduelle sous pression réduite. La fraction bouillant à 169-170°C sous 0,05 mm, pèse 103 g (rendement 41 %). On dissout une portion de la base libre (7,6 g) dans l'éther isopropyli-que et on la traite par de l'acide chlorhydrique éthéré. Le sel pèse 5,3 g et fond à 163-165°C^ après avoir été recristallisé dans le mélange iso-25 propanol-éther isopropylique. Analyse : C^gH^gClFNO Calculé : C 67,60 H 5,99 N 4,38 Trouvé : C 67,82 H 5,95 N 4,54 30 En utilisant le procédé de l'exemple 3 ci-dessus, on prépare les composés suivants à partir des matières premières indiquées : la l-benzyl-3-(p-éthylbenzoyl)-pyrrolidine en faisant réagir la l-benzyl-3-cyanopyrrolidine et le bromure de p-éthylphénylmagnésium. La l-benzyl-3-(p-chlorobenzoyl)-pyrrolidine en faisant réagir la 35 l-benzyl-3-cyanopyrrolidine et le bromure de p-chlorophénylmagnésium. 69 20790 6 2011340 EXEMPLE 4 3-benzoyl-l-carbamoylpyrrolidine. A une solution agitée de 68,8 g (0,65 mole) de bromure de cyanogène dans 1 litre de chloroforme, on ajoute 148 g (0,56 mole) de 1-benzyl-5 3-benzoylpyrrolidine dans 200 ml de chloroforme pendant une période de 5 h. Une fois l'addition terminée, la solution est portée au reflux pendant 1 h ,puis on évapore le solvant sous pression réduite. On traite l'huile résiduelle avec 1 600 ml d'HCl 4N et on porte au reflux pendant 16 h. On refroidit le mélange et extrait à l'éther. La couche aqueuse 10 est traitée à la soude et extraite au chloroforme. On évapore le chloroforme et l'huile résiduelle,qui cristallise par refroidissement., est recristallisée dans l'acétate d'éthyle en utilisant du charbon actif. Le produit pèse 57 g (rendement 58 %). Le produit fond à 127,5-128,5°C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle. 15 Analyse : ci2H14N2°2 Calculé: C 66,03 H 6,46 N 12,83 Trouvé : C 65,83 H 6,48 N .12,71 20 EXEMPLE 5 l-carbamoyl-3-(p-fluorobenzoyl)-pyrrolidine. A une solution agitée de 44,6 g (0,43 mole) de bromure de cyanogène dans 400 ml de chloroforme on ajoute 95 g (0,33 mole) de l-benzyl-3-(p-fluorobenzoyl)-pyrrolidine dans 100 ml de chloroforme pendant 5 h. Une 25 fois l'addition terminée, on porte la solution au reflux pendant 1,5 h et on évapore le solvant sous pression réduite. L'huile résiduelle est traitée par 1 600 ml d'HCl 4N et on porte au reflux pendant 16 h. On refroidit le mélange et-extrait à l'éther. La couche aqueuse est rendue basique par addition de soude puis extraite au chloroforme. On évapore le 30 chloroforme et on cristallise l'huile résiduelle par refroidissement. Le produit cristallisé pèse 32 g (rendement 41 7o) après avoir été trituré avec de l'acétate d'éthyle et séché. Le produit est recristallisé dans le mélange acétate d'éthyl-éthanol et le solide cristallisé blanc obtenu fond à 136,5-137,5°C. 35 Analyse : C^H-^-^Oj, Calculé : C 61,01 H 5,54 N 11,86 Trouvé : . C. 61,09 H 5,41 N 11,61 69 20790 7 2011340 EXEMPLE 6 l-carbamoyl-3-(m-trifluorométhylbenzoy1)-pyrrolidine. On chauffe à environ 60°C un mélange de 1,0 g (0,004 mole) de 3-(m-trifiuorométhyl-benzoyl)-pyrrolidine, 0,51 g (0,005 mole) de nitro-5 urée et 25 ml d'éthanol à 95 %, jusqu'à ce que le dégagement gazeux ait cessé. Après que le solvant a été évaporé, le résidu qui cristallise par refroidissement, est recristallisé dans le mélange acétate d'éthyle-éther isopropylique. Le produit blanc obtenu fond à 130-131,5°C et pèse 0,4 g (rendement 35 %). 10 Analyse : ci3Hi3I'3N202 Calculé : C 54,55 H 4,58 N 9,79 Trouvé : C 54,33 H 4,56 N 9,65 15 EXEMPLE 7 Chlorhydrate de 3-benzoylpyrrolidine, hydraté. On porte au reflux pendant 3 j une solution de 18 g de 3-benzoyl 1-carbamoylpyrrolidine dans 120 ml d'acide chlorhydrique concentré, on refroidit et rend la solution basique par addition de soude 50 %. L'huile 20 qui se sépare est extraite au benzène et les extraits réunis sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de magnésium et le solvant évaporé. L'huile résiduelle pèse 8,1 g (53 % de rendement). Une portion de 5,0 g de la base libre est dissoute dans 1'isopropanol et traitée par de l'acide chlorhydrique éthéré. Le sel qui se forme est recristallisé dans le mé-25 lange isopropanol-éther. Le produit pèse 2,5 g et fond à 59-61°C. Analyse : C^jH^gïK^Cl Calculé : C 57,51 H 7,02 N 6,10 Trouvé : C 57,73 H 6,80 N 6,22 30 EXEMPLE 8 Oxalate de 3-(p-fluorobenzoyl)-pyrrolidine. On porte au reflux pendant 3 j un mélange de 50 g de 1-carbamoyl 3-(p-fluorobenzoyl)-pyrrolidine dans 400 ml d'HCl concentré, on refroidit 35 et çend basique par de la soude 50 %. L'huile qui se sépare est extraite au benzène et les extraits réunis sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de magnésium et le solvant évaporé. L'huile résiduelle pèse 19,0 g (rendement 46 /'}. On dissout une portion (1,9 g, 0,01 mole) de la base libre 69 20790 8 2011340 dans de 1'isopropanol et on traite par 1,3 g (0,01 mole) d'acide oxalique dihydraté puis on chauffe quelques minutes. Le sel cristallisé qui se sépare par refroidissement est recristallisé de nouveau dans le même solvant. Le sel pèse 1,8 g et fond à 116-119°C (chauffage rapide). Quand on chauffe 5 le sel lentement, il se ramollit à 115-117°G et fond à 120-124°C. Analyse : Calculé : C 55,12 H 4,98 N 4,95 Trouvé : C 55,40 H 5,01 N 4,99 10 EXEMPLE 9 Oxalate de 3-(m-trifluorométhylbenzoyl)-pyrrolidine. A une solution agitée de 44,6 g (0,043 mole) de bromure de cyano-■ gène dans 400 ml de chloroforme, on ajoute en 4 h,102 g (0,31 mole) de 15 l-benzyl-3-(m-trifluorométhylbenzoyl)-pyrrolidine. Une fois l'addition terminée, on chauffe le mélange au reflux pendant 1 h puis on évapore le solvant sous pression réduite. On porte au reflux pendant 24 h une solution acide de l'huile résiduelle dans 1 200 ml d'acide chlorhydrique 3N. La solution acide refroidié est décantée du résidu visqueux noir et ren-20 due basique avec de la soude à 25 % et on extrait la solution basique au benzène. Les extraits réunis sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de magnésium et le solvant évaporé. On traite une solution de l'huile résiduelle (24 gy 0,1 mole) dans l'éther isopropylique par une solution de 12,6 g (0,10 mole) d'acide oxalique dihydraté dans le méthanol. Le sel 25 brut qui se forme est recristallisé dans 1'isopropanol pour donner 7,0 g (rendement 7 %) d'un produit fondant à 86-87°C. Analyse : Calculé : C 50,45 H 4,23 N 4,20 30 Trouvé : C 50,33 H 4,29 N 4,47 En utilisant le procédé décrit ci-dessus, on a préparé les composés suivants de la façon suivante : On prépare la 3-(p-chlorobenzoyl)-pyrrolidine en^faisant réagir la l-benzyl-3-(p-chlorobenzoy0-pyrrolidine avec le bromure de cyanogène et 35 en portant au reflux le produit formé avec de l'acide chlorhydrique concentré. 69 20790 9 2011340 On prépare le 3-(p-éthylbenzoyl)-pyrrolidine en . faisant réagir la l-bënzyl-3-(p-éthylbenzoyl)-pyrrolidine avec le bromure de cyanogène et en portant au reflux le produit formé avec de l'acide chlorhydrique concentré. 5 EXEMPLE 10 1-(N-méthylcarbamoyl)-3-(m-trifluorométhylbenzoyl)-pyrrolidine. A une solution agitée de 2,0 g (0,0082 mole) de*3-(m-trifluoro-méthylbenzoyl)-pyrrolidine dans 50 ml de benzène anhydre, on ajoute lente-10 ment une solution de 0,57 g (0,01 mole) d'isocyanate de méthyle «Jans 15 ml de benzène anhydre. Une fois l'addition terminée, la solution est agitée pendant 30 mn à la température ambiante. Le solvant est évaporé sous pression réduite et l'huile résiduelle qui cristallise par refroidissement est recristallisée dans l'éther isopropylique. Le produit.blanc fond à 15 102-103,5°C et pèse 1,8 g (rendement 68 7=). Analyse : C^H^O^ Calculé : C 56,00 H 5,04 N 9,33 Trouvé : C 56,27 H 5,07 N 9,25 20 En utilisant le procédé décrit dans l'exemple 10, on prépare les composés suivants : La l-(N-phénylçarbamoyl)-3-benzoylpyrrolidine par réaction de la 3-benzoylpyrrolidine et de l'isocyanate de phényle. La l-jjN-(p-tolyï)-carbamoylJ -3-benzoylpyrrolidine par réaction de 25 l'isocyanate de p-tolyle et de la 3-benzoylpyrrolidine. La l-(N-phénylcarbamoyl)-3-(p-fluorobenzoyl)-pyrrolidine par réaction de la 3-(p-fluorobenzoyl)-pyrrolidine et de l'isocyanate de phényle. La 1-£n~(m-trifluorométhylphényl)-carbamoylj-3-benzoyl-pyrroli-dine par réaction de la 3-benzoylpyrrolidine et de l'isocyanate de m-tri-30 fluorométhylphényle. La l-^N-(m-chlorophényl)-carbamoyl| -3-benzoylpyrrolidine par réaction de la 3-benzoylpyrrolidine et de l'isocyanate de m-chlorophényle. EXEMPLE 11 35 Chlorure de N-cyclopentyl-N-(p-chlorophényl)-carbamoyle. On ajoute lentement avec agitation 78,4 g de N-cyclopentyl-p-chloroaniline (0,4 mole) à une solution toluénique froide (10°C) de 60 g (0,6 mole) de phosgène. Le mélange réactionnel est agité 1 h et demie à 20790 10 2011340 température ambiante, puis agité à 85°C pendant 4 h, refroidit, filtré et le filtrat concentré sous pression réduite pour donner 90 g de produit brut. On cristallise le produit brut dans la ligroîne (60 à 90°C) et l'on obtient 85,5 g d'un solide cristallisé blanc qui est le chlorure de N-cyclo-pentyl-N-(p-chlorophényl)-carbamoyle fondant à 82-85°C. EXEMPLE 12 Chlorure de N-méthyl-N-phénylcarbamoyle. En utilisant le procédé de l'exemple 11 on mélange la N-méthyl-àniline et la fait réagir avec le phosgène pour donner le chlorure de N-méthyl-N-phénylcarbamoyle fondant à 85-86,5°C. EXEMPLE 13 Chlorure de N-cyclopentyl-N-phénylcarbamoyla, En utilisant le procédé de l'exemple 11, on mélange et fait réagir la N-cyclopentylaniline avec le phosgène pour obtenir le chlorure de N-cyclopentyl-N-phénylcarbamdyle fondant à 77,5-79,5°C. En utilisant le procédé décrit dans l'exemple 11, on a préparé les composés suivants : Le chlorure de N,N-diphénylcarbamoyle par réaction de la diphényl-amine et du phosgène. Le chlorure de N,N-di-(p-tolyl)-carbamoyle par réaction de la di-p-tolylamine et du phosgène. Le chlorure de N,N-diéthylcarbamoyle par réaction de la diéthyl-amine et du phosgène. EXEMPLE 14 l-(N-cyclopentyl-N-phénylearbamoyl)-3-benzoylpyrrolidine. A une solution agitée de 35 g (0,20 mole) de 3-benzoylpyrrolidine dans 150 ml de toluène anhydre on ajoute goutte à goutte une solution de 44,6 g (0,20 mole) de chlorure de N-cyclopentyl-N-phényl-carbamoyle dans 200 ml de toluène anhydre. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 h après l'addition, puis on chauffe lentement jusqu'à la température de reflux qui est maintenue pendant 6 h. A la suite de la période de reflux, on refroidit le mélange réactionnel, le lave à l'eau, le sèche au sulfate de sodium et le toluène est éliminé de la solution sèche sous préssion réduite pour obtenir le produit - l-(N-cyclopentyl-N-phényl-carbamoyl)-3-benzoylpyrrolidine sous forme d'un solide cristallisé blanc. 69 20790 ii 2011340 En utilisant le procédé décrit ci-dessus on a préparé les composés suivants : La l-(N,N-diphénylcarbamoyl)-3-benzoylpyrrolidine par réaction du chlorure de N,N-diphény1earbamoy1e et de la 3-benzoylpyrrolidine. 5 La l-(N,N-diphénylcarbamoyl)-3-(p-fluorobenzoyl)-pyrrolidine par réaction du chlorure de N,N-diphénylcarbamoyle et de la 3-(p-fluoro-benzoyl)-pyrrolidine. La 1-(N,N-diéthylcarbamoyl)-3-(p-fluorobenzoyl)-pyrrolidine par réaction du chlorure de N,N-diéthylcarbamoyle et de la 3-(p-fluorobenzoyl)-10 pyrrolidine. La l-(N-méthyl-N-phénylcarbamoyl)-3-(m-trifluorométhylbenzoyl)-pyrrolidine par réaction du chlorure de N-méthyl-N-phénylcarbamoyle et de la 3-(m-trifluorométhylbenzoyl)-pyrrolidine. La l-(N-cyclopentyl-N-phénylcarbamoyl)-3-(m-trifluoromêthylbenzoyl)-15 pyrrolidine par réaction du chlorure de N-cyclopentyl-N-phénylcarbamoyle et de la 3-(m-trifluorométhylbenzoyl)-pyrrolidine. Des quantités efficaces de l'un quelconque des composés pharmaco-logiquement actifs selon l'invention peuvent être administrées à l'homme de diverses façons, par exemple par voie orale sous forme de capsules ou 20 de comprimés. Bien que de très petites quantités des produits actifs selon l'invention, aussi faibles que 0.1 mg, soient efficaces lorsqu'il s'agit de thérapeutique mineure, ou dans le cas d'administration à des sujets présentant un poids corporel relativement faible, les doses unitaires sont 25 habituellement de 5 mg ou plus et de préférence 25, 50 et 100 mg. Une dose de 50 à 55 mg apparaît optimale par unité, mais on peut utiliser des intervalles plus larges, par exemple 500 mg par dose unitaire. Les agents actifs selon l'invention peuvent être associés avec d'autres agents phar-macologiquement actifs3ou avec des tampons, des antiacides ou substances 30 analogues, pour l'administration et la proportion de-l'agent actif dans la composition peut varier très largement. Il est seulement nécessaire que les ingrédfents actifs soient en quantité efficace, c'est-à-dire qu'on obtienne une dose convenable avec la forme d'administration employée. Les formulations données ci-dessous sont représentatives 35 des composés pharmacologiquement actifs selon l'invention : 1°) Capsules On prépare des capsules de 5 mg, 25 mg, et 50 mg d'ingrédient actif par capsule. Pour les quantités supériem-p 69 20790 12 2011340 peut réduire la quantité de lactose. Mélange typique pour encapsulation Par capsule, mg Ingrédient actif 5,0 Lactose ' 296,7 Amidon 129,0 Stéarate de magnésium 4,3 Total 435,0 mg D'autres formulations pour capsule contiennent de préférence une dose plus élevée d'ingrédient actif et sont constituées comme suit : 100 mg par 250 mg par 500 mg par 15 Ingrédients capsule capsule capsule Ingrédient actif 100,0 250,0 500,0 Lactose 231,5 126,5 31,1 Amidon 99,2 54,2 13,4 20 Stéarate de magnésium 4,3 4,3 5,5 Total 435,0 mg 435,0 mg 550,0 mg Dans chaque cas, on mélange uniformément l'ingrédient actif 25 choisi avec le lactose, l'amidon et le stéarate de magnésium, et on encapsule le mélange. 2°) Comprimés Une formulation typique pour un comprimé contenant 5,0 mg d'ingrédient actif par comprimé est la suivante. La formulation peut être uti-30 lisée pour d'autres doses d'ingrédient actif en ajustant le poids de phosphate dicalcique : Par comprimé, mg 1. Ingrédient actif 5,0 2. Amidon de maïs 13,6 35 3. Amidon de maïs (pâte) 3,4 4. Lactose 79,2 5. Phosphate dicalcique 68,0 6. Stéarate de calcium 0,9 170,1 mg 69 20790 13 2011340 On mélange uniformément 1, 2, 4 et 5. On prépare 3 sous forme d'une pâte à 10 % dans l'eau. On granule le mélange avec la pâte d'amidon et on passe la masse humide au travers d'un tamis d'ouverture de mailles 2,3 mm. Le granulé humide est séché et passé au tamis d'ouverture de mailles 1,4 mm. Les granulés séchés sont mélangés au stéarate de calcium et comprimés. Les: formulations de comprimé qui contiennent de préférence une dose plus élevée d'ingrédient actif sont les suivantes : A - Comprimé de 50 mg Ingrédients Par comprimé, mg Ingrédient actif 50,0 Lactose 90,0 15 Amidon de millet 20,0 ' Amidon de maîs 38,0 Stéarate de calcium 2,0 10 20 30 35 Total 200,0 mg On mélange uniformément l'ingrédient actif, le lactose, l'amidon de millet et l'amidon de maîs. Ce mélange est granulé en utilisant de l'eau comme milieu de granulation. Les granulés humides sont passés au travers d'un tamis d'ouverture de mailles 2,3 mm et séchés à 60-70°C pendant une 25 nuit. On fait passer les. granulés séchés au travers d'un tamis d'ouverture de mailles 1,6 mm et on mélange avec la quantité convenable de stéarate de calcium ; ce mélange est ensuite converti en comprimés dans une presse à comprimer. B - Comprimé de 100 mg ; Ingrédients Par comprimé^ mg- Ingrédient actif 100,0 Lactose 190,0 Phosphate dicalcique 172,2 Amidon 54,0' Amidon de millet 21,6 Stéarate de calcium 2,2 Total 540,0 mg 69 20790 14 2011340 On mélange uniformément l'ingrédient actif, le lactose, le phosphate dicalcique, l'amidon et l'amidon de millet. On granule ce mélange avec de l'eau et on fait passer la masse humide au travers d'un tamis d'ouverture de mailles 2,3 mm. Les granulés humides sont séchés à 60-70°C 5 toute une nuit. On fait passer les granulés séchés au travers d'un tamis d'ouverture de mailles 1,6 mm. Ces granulés séchés sont mélangés avec le poids comvenable de stéarate de calcium et les granulés sont alors convertis en comprimés dans une presse à comprimés convenable. Dans la présente description, on peut apporter diverses modifi-10 cations concernant les composés, compositions, méthodes et procédés selon la présente invention sans sortir du cadre et de l'esprit de celle-ci. 69 20790 15 2011340 REVENDICATIONS 1 - Les l-carbamoyl-3-aroylpyrrolidines de formule 10 C = 0 I 1 2 NR R dans laquelle : 1 2 15 R et R représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle in- 3 férieur, cycloalkyle inférieur et aryle ; R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un halogène ayant un poids atomique inférieur à 80 et le groupe trifluorométhyle. 2 - Un composé selon la revendication 1 qui est une l-(N-alkyl- 20 inférieur-carbamoyl)-3-aroylpyrrolidine. 3 - Un composé selon la revendication 1 qui est une l-(N-aryl carbamoyl)-3-aroylpyrrolidine. 4 - Un composé selon la revendication 1 qui est la 1-carbamoyl-3-benzoylpyrrolidine. 25 5 - Un composé selon la revendication 1 qui est la 1-carbamoyl- 3-(p-fluorobenzoyl)-pyrrolidine. 6 - Un composé selon la revendication 1 qui est la 1-carbamoyl-3-(m-trifluorméthylbenzoyl)-pyrrolidine. 7 - Un composé selon la revendication 1 qui est la l-(N-méthyl- 30 carbamoyl)-3-(m-trifluoromêthylbenzoyl)-pyrrolidine. 8 - Un composé selon la revendication 1 qui est la l-(N-cyclo-pentyl-N-phénylcarbamoyl)-3-benzoylpyrrolidine. 9 - Un composé selon la revendication 1 qui est la l-(N-cyclo-pentyl-N-phénylcarbamoyl)-3-(p-fluorobenzoyl)-pyrrolidine. 35 10 - Les compositions pharmaceutiques utilisées notamment comme agents antioonvulsivants et qui contiennent comme ingrédient actif l'un au moins des composés selon les revendications 1 à 9 associés à un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 69 20790 16 2011340 il - Un procédé de préparation des l-carbamoyl-3-aroylpyrroli dines de formule : N" C = 0 10 nrV dans laquelle : 1 2 R et R représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle 3 inférieur, un groupe cycloalkyle inférieur et aryle et R représente 15 un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un atome d'halogène ayant un poids atomique inférieur à 80 et le groupe trifluorométhyle, procédé qui comprend les étapes suivantes : â ) on fait réagir une l-benzyl-3-cyanopyrrolidine avec un halogénure d'arylmagnêsium en milieu réactionnel d'étheranhydre ; 20 b ) on fait réagir la l-benzyl-3-aroylpyrrolidine obtenue dans l'étape a avec le bromure de cyanogène ; c ) on hydrolyse la l-cyano-3-aroylpyrrolidine de l'étape b en utilisant de l'acide chlorhydrique dilué et l'on obtient une 1-carba-moyl-3-aroylpyrrolidine ; 25 d ) on hydrolyse la l-carbamoyl-3-aroylpyrrolidine de l'étape c en utilisant de l'acide chlorhydrique concentré et l'on obtient une 3-aroylpyrrolidine ; et e ) on fait réagir la 3-aroylpyrrolidine de l'étape d avec un réactif- choisi parmi les suivants : les isocyanates d'alkyle inférieur, 30 les isocyanates d'aryle, les hâlogénùres de N-cycloalkyl inférieur-N-arylcarbamoyle, les halogénures de N,N-di-(alkyl inférieur)-carbamoyle et les halogénures de N,N-diarylearbamoyle.