FR 2007432 A1 19700109 FR 6911126 A 19690410 69 11126 2007432 Cette invention concerne des composés chimiques à, action ■ vasoconstrictrice nasale sur les mammifères à sang chaud, ainsi -qu'une méthode pour les préparer. Le nouveau composé dè l'invention est l'alcool m-amino-alpha-5 (1-aminoéthyl)benzylique qui a, sous forme de base libre, la formule : H2Nx CH- I 3 10 H - CH - NH2 Formule I •- ' Ce composé possède des propriétés de vasoconstriction nasale utiles lorsqu'il est administré par voie buccale aux mammifères à sang 15 chaud. Par suite de la présence des deux groupements aminé basiques, la forme base libre de formule 1 ci-dessus réagit avec les acides organiques ou minéraux pour former des sels d'addition d'acide. Les formes sels d'addition d'acide sont préparées avec n'importe 20 quel acide organique ou minéral. On les obtient de façon conventionnelle, par exemple soit par mélange direct de la base avec l'acide soit, lorsque ceci ne convient pas, en dissolvant la base et/ou l'acide séparément dans de l'eau ou dans un solvant organique et en mélangeant les deux solutions, soit encore en dissolvant 25 simultanément la base et l'acide dans un solvant. On isole le sel d'addition d'acide résultant par filtration, ou bien, s'il est insoluble dans le milieu réactionnel, par évaporation du milieu ; réactionnel qui laisse comme résidu le sel d'addition d'acide. Les parties acide ou anions de ces formes salines ne sont en elles*-30 mêmes ni nouvelles ni essentielles et peuvent donc être n'importe quel anion acide ou substance acidoîde susceptible de former un sel avec la base. Des acides représentatifs pour la formation des sels d'addition d'acide comprennent l'acide formique, l'acide acétique, l'aci-35 de isobutyrique, l'acide alpha-mercaptopropionique, l'acide tri-fluoroacétique, l'acide malique, l'acide fumarique, l'acide succi-nique, l'acide succinamique, l'acide tannique, l'acide glutamique, l'acide tartrique, l'acide oxalique, l'acide pyromucique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide glycolique, l'acide gluconique, 40 l'acide saccharique, l'acide ascorbique, la pénicilline, l'acide 69 11126 2 2007432 benzoîque, l'acide phtalique, l'acide salicylique, 1'acide 3,5-dinitrobenzoîque, l'acide anthranilique, l'acide çholique, ..l'acide 2-pyridine-carboxylique, l'acide pamoïque) l'acide 3-hydroxy-2-naphtoîque, l'acide picrique, l'acide quinique, l'acide tropique, 5 l'acide 3-indoleacétique, l'acide barbiturique, l'acide sulfamique, 1'acide méthane sulfonique, 11 acide éthane suifonique, 1'acide iséthionique, l'acide benzènesuifonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide butylarsonique, l'acide méthanephosphonique, les résines acides, l'acide fluorhydrique, l'acide chlorhydrique, l'acide 10 bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide perchlorique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, 1'acide phosphorique, et l'acide arséniqjie. Tous les sels d'addition d'acide sont utiles comme sources de la .forme base libre, après réaction avec urie base minérale.. On se 15 rendra compte que, si une ou plusieurs des caractéristiques, par exemple la solubilité, le poids moléculaire, l'aspect physique, la toxicité, etc..., d'une base donnée ou d'un de ses sels d'addition d'acide rendent cette forme inappropriée aux fins de l'invention, on peut aisément la transformer en une autre forme plus appropriée. 20 Dans la mise en pratique de la méthode de cette invention, quand l'alcool m-amino-alpha-(1-aminoéthyl)benzylique est sous la forme d'un sel d'addition d'acide, on utilise un sel formé avec un acide pharmaceutiquement acceptable et relativement non toxique, par exemple avec 11 acide chlorhydrique, 11 acide lactique, ou l'acide 25 tartrique. L'alcool m-amino-alpha-(1-aminoéthyl)-benzylique, identifié ci-dessus, est administré par voie buccale de la même manière que les vasoconstriteurs nasaux connus disponibles à l'heure actuelle comme l'alcool .alpha-(1-aminoéthyl)benzylique, la phényléphrine, 30 l'éphédrine, et la pseudoéphédrine, qui trouvent une application particulière dans le soulagement de la congestion nasale. Aussi peut-on l'utiliser avec n'importe lesquels des excipients pharmaceutiquement acceptables employés conventionnellement pour l'administration de ces agents par voie buccale. On le combine d'ordi-35 naire à des diluants solides ou liquides pharmaceutiques conventionnels dans des comprimés, des capsules, des sirops, des émul-sions, etc... Ces formulations peuvent contenir n'importe lesquels des excipients habituels comme l'eau, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, la gélatine, le carbonate de cal-40 cium, des gommés, etc... 69 11126 3 2007432 On peut faire varier à volonté la dose unitaire individuelle. En règle générale on préfère incorporer, dans un véhicule solide, à peu près 10 à 20 mg de l'alcool m-amino-alpha-(1-aminoéthyl) benzylique par comprimé ou par capsule; ou bien, dans un véhicule 5 liquide, à peu près 10 à 20 mg de l'alcool m-amino-alpha-(1-aminoéthyl )benzylique par cuillerée à café. La dose buccale efficace pour produire la vasoconstriction nasale se situe dans la gamme approximative de 0,1 à 0,35 mg/kg. On prépare de préférence l'alcool m-amino-alpha-(1-aminoéthyl) lO benzylique en faisant réagir une m-nitro-alpha-halopropiophénone avec la dibenzylamine, puis en débenzylant et en réduisant la »-nitro-alpha-dibenzylamino-propiophénone résultante par hydrogénation catalytique, de préférence avec un catalyseur au palladium, l'halogène pouvant être le chlore, le brome ou l'iode mais étant de 15 préférence le brome. On mène de préférence les réactions dans un solvant inerte dans les conditions de réaction, de tels solvants étant bien connus per se. Les cycles benzéniques de la partie dibenzylamine peuvent contenir des substituants inertes comme un radical alcoyle inférieur, 20 P^r exemple le radical méthyle, un radical alcoxy inférieur, par exemple le radical méthoxy, ou un halogène, par exemple le fluor, le â&lore, le brome ou l'iode, sans s'écarter de l'esprit de l'invention. Un autre procédé consiste à réduire l'alcool m-nitro-alpha-25 (1-aminoéthyl)benzylique par un quelconque moyen réducteur connu, pour produire des composés aromatiques aminés à partir des composés aromatiques nitrès correspondants, par exemple (a) par hydrogénation catalytique en présence de palladium, de platine, de nickel ou d'un catalyseur d'hydrogénation de ce genre, ou bien (b) par 30 réduction chimique à l'aide d'un métal convenable, par exemple l'étain ou le fer, et d1un acide, par exemple l'acide chlorhydrique, ou à l'aide de chlorure stanneux dans l'acide acétique glacial. Dans une troisième méthode, on soumet une m-(nitro ou acylami-no)-alpha-oximinopropiophénone à une hydrogénation catalytique dans 35 une solution alcoolique anhydre d'halogénure d'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation au palladium. Quand on utilise comme produit de départ la m-nitro-alpha-oximinopropiophénone, on obtient directement le produit voulu, c'est-à-dire le dichlorhydra-te d'alcool m-amino-alpha-(1-aminoéthyl)benzylique. Quand on utili-40 se comme produit de départ une m-acylamino-alpîïa-oximino- 69 11126 4 2007432 propiophénone, le produit de la réduction est un halohydrate de m-acylamino-alpha-amino-propiophénone., En soumettant cette cétone à une hydrogénation catalytique en solution aqueuse acidifiée, on obtient l'alcool correspondant, un halohydrate d'alcool m-acylamino-5 alpha-(1-amino-éthyl)benzylique, qui est désacylé par hydrolyse acide de manière conventionnelle.. par exemple par chauffage avec l'acide chlorhydrique, pour donner le dichlorhydrate d'alcool m-amino-alpha-(l-aminoéthyl)bensylique. On obtient aiséisent les m- {rsitx'o ou acylamino) -alpha-oximino-ÎO propiophénones, nécessaires comme produits de départ dans ce procédé, par des méthodes bien connues pour la nitrosation des aryl cétones, par exemple en faisant réagir la m-(ni-tro ou acylamino} -propiophénone avec l'acide nitreux (produit par exemple par interaction du chlorure d'hydrogène sec et.d'ua nitrite d'alcoyle 15 inférieur cesane le isitrite de butyXe} .s Le groupement acyle des produits 5e départ acylaminés peut être m gsougssaenfc alcanoyle xn£êzi*mr exemple le radical aeétyle, ou un groupement aroyle» par exesmpl's le radical benzoyle» E X E M P L S 20 Préparation de 1 ' alcool m-aralno-alpha-1- (arainoéthyl)benzylique On a agité une solution Se 9§T,5 g de ja-nitro-alpha-bromo-propi©phé!âO®e dans 600 ml d'acétonitrile, en même temps qu'on versait goutte à goutte 147,5 g de dibenzylamine en un laps de temps d'une demi-heure. On a agité le mélange pendant seize heures à la 25 température ambiasyfee puis on l'a filtré. On a lavé à l'éther le solide aiïisi recueilli. On a réuni le filtrat et les eaux de lavage à l'éther et on les a concentrés sous pression réduite à pas plus de 45° C. On a dissous le résidu résultant dans 500 ml d'éther, on l'a lavé avec trois portions de 300 ml d'eau, on l'a séché sur 30 sulfate de magnésium anhydre, et on l'a acidifié jusqu'à pH 2,0 à l'aide de chlorure d'hydrogène éthanolique. On a recueilli sur un filtre le solide qui a précipité et on l'a lavé avec une petite quantité d'éther absolu pour obtenir le chlorhydrate de mrnitro-alpha-dibenzylaminopropiophénone sous la forme d'un solide jaune 35 clair et caillebotté, p.f. 151-152° C {déc.), qui pesait loi,5 g. On a hydrogéné à la température ambiante une bouillie de 60,0 g du chlorhydrate de m-nitro-alpha-dibenzylamineuropiophénone dans 600 ml d'ôthano.1 absolu, aves 3,0 g d'un catalysera: à 10 pour cent de palladium sur cfearlson, par de l'hyârogèse sous «ne pression, de 40 1 à 3 s?.taaosî8i%rss« la sêduefeicsi s. ctersanô? pas parés 24 heures. 69 11126 5 2007432 temps pendant lequel 108 pour cent de la Quantité calculée d'hydrogène ont été absorbés. On a filtré le mélange de réduction et on l'a acidifié à pH 1,0 à l'aide de chlorure d'hydrogène éthanolique. L'évaporation d'à peu près un tiers du solvant au bain de vapeur 5 a donné une fine suspension cristalline. Le refroidissement a donné un corps précipité qu'on a isolé sur un filtre, qu'on a bien lavé à l'éther et qu'on a séché sous pression réduite pendant douze heures à 50° C. On a ainsi obtenu 19,9 g de dichlorhydrate d'alcool \ m-amino-alpha-(1-aminoéthyl)benzylique sous la forme d'un solide 10 cristallin blanc qui fondait à 263-264° C (déc.) Par traitement du dichlorhydrate de base avec deux équivalents d'hydroxyde de sodium on obtient la base libre, l'alcool m-amino-alpha- (1-aminoéthyl) benzylique. On transforme aisément cette base en un sel quelconque d'addition acide désiré,par traitement de 15 manière conventionnelle avec l'acide approprié. Tel qu'il est obtenu dans les exemples ci-dessus, l'alcool m-amino-alpha-(1-aminoéthyl)benzylique produit est sous forme racémique qu'on peut, si on le désire, résoudre en formes déxtro-gyre et lévogyre par application des principes généraux connus dans 20 la technique des résolutions. L'alcool m-amino-alpha-(1-aminoéthyl)benzylique utilisé dans la pratique de cette invention fait preuve d'une action vasocons-trictrice nasale lorsqu'il est administré par voie buccale à des lapins, d'après la méthode d'essai pharmacologique suivante, qui 25 incorpore la méthode du réflexe sternutatoire décrite par Nieschulz et al, Arzneimittelforschung, j3, 539-544 (1958) : On administre par voie buccale une solution du composé d'essai dans une solution saline physiologique (0,25 ml), et une heure après on instille dans une narine de chaque lapin d'essai 0,25 ml 30 d'une solution aqueuse à 1 pour cent de tétracaïne, à l'aide d'un tube de polyéthylène (Clay-Adams PE60) de 2 cm de long, bouché au bout et comportant de multiples perforations latérales. On utilise la présence ou l'absence du réflexe sternutatoire, avant l'instillation de la tétracaïne et à intervalles de cinq minutes après 35 cette instillation, pour déterminer la présence ou l'absence d'anesthésie. On provoque le réflexe sternutatoire en touchant légèrement le septum à l'intérieur de la fosse nasele du lapin d'essai avec un morceau du tube de polyéthylène, dont le bout a été aplati avec de la cire. 40 On classe les doses du composé d'essai à intervalles 69 11126 6 2007432 logarithmiques de 0,5. On administre à dix lapins chaque concentration du composé d'essai. Si la durée de l'anesthésie par la tétracaïne est sensiblement plus longue que les valeurs témoin moyennes pour la tétracaïne, deux heures après l'administration du 5 médicament d'essai, on instille dans l'autre narine de chaque lapin d'essai 0,25 ml d'une solution aqueuse à 1 pour cent de tétracaïne. En comparant les courbes dose-effet du composé d'essai aux courbes dose-effet d'un médicament vasoconstricteur nasal de référence, l'alcool alpha-(1-aminoéthyl)-benzylique, dans les essais réperto-10 riés ci-dessous, on peut obtenir les rapports approchés d'activité. TABLEA.U 1 Va soconstriction Na sale Administration aux Lapins par Voie Buccale Intervalle Durée moyenne Dose buccale entre la vaso de l'anesthésie Composé en rag/kg constriction par la tétra (10 lapins/ et l'adminis caïne (1%) dose) tration de la (application tétracaïne nasale locale) (en heures) (en minutes) ** Dichlorhydrate 5 1 23,2 d'alcool m-amino- 10 1 31,7 alpha- (1-aminoéthyl) 20 * 1 37,5 -benzylique 5 * 1 27,5 10 * 1 32,5 20 * 1 37,5 20 * 2 35,0 20 * 3 26,0 Médicament de 10 1 24 Référence ; 20 1 29 chlorhydrate 40 1 35 d'alcool alpha-(1- 20 2 30 amino-éthyl) benzylique 20 3 22,5 * Dose exprimée en quantité de base 35 *+ Durée témoin d'effet de la tétracaïne (1 %) . IL minutes On essaie la toxicité systématique de l'alcool m-amino-alpha- (1-aminoéthyl) benzylique sur les rats et les souris, avec les résultats suivants. 69 11126 7 2007432 ■raRT-Ran 9 Toxicité Systématique DLM50 ou DL50 (mg/kg) ♦ Voie 5 Espèce d'Admin Composé I Médicament de Référence Rat Souris buccale i.v. i.v. DLM. 50 > 4000 172 - 14 200 - 17 1050 - 250 lOO - 5 131 i 8 10 Composé I : dichlorhydrate d'alcool m-amino-alpha-(1-aminoéthyl) benzylique. Médicament de Référence : chlorhydrate d'alcool alpha-(1-aminoéthyl) benzylique. * Résultats calculés 7 jours après l'administration du médicament,, 15 Les rapports morts/lapins essayes {administration buccale) étaient les suivants : dichlorhydrate d'alcool nt-amino-alpha-(1-aminoéthyl)-benzylique, à 40 mg/kg, 0/5; à 80 mg/kg, 0/5; et à 160 mg/kg, 0/5. Chlorhydrate d'alcool alpha-(1-aminoéthyl) benzylique, à 80 mg/kg, 2/lO; et à 160 mg/kg, O/lO. 69 11126 s 2007432 REVENDICATIONS 1. L'alcool m-amino-alpha- C i-aialïïoëthyï}benzylique ou tin de ses sels d'addition d'acide. 2. Un procédé pour préparer 18 alcool ra-ajrd.no-alpha- (l-amino~ éthyl)benzylique ou un de ses sels daaddition d'acide, comprenant S la débenzylation et la réduction d'uae ffi-Eitro-alpha-benzylamino-propiophénone par hydrogénation catalytique, la réduction de l'alcool ra-nitro-alpha~C1-aminoéchyl)benzylique ou la réduction d'une m- Cacylamino ou nitro)-alpha-oximinopropiopbénone, et, si on le désire, la transformation d'un composé basique obtenu en un 1Q de ses sels daaddition d'acide. 3. Un procédé selon la revendication 2, dans lequel on prépare la si-nitro-alplîa-beiisrylaminopx'opiophéncne en faisant réagir une m-nitra-alpha-halopropîaphëri©Be avec la dibenzylamine.