FR 2007903 A1 19700116 FR 6914303 A 19690505 69 14303 1 2007903 la présente invention est relative à un procédé pour la prévention ou le traitement des infections dues aux protozoaires chez les animaux ou de traiter de telles infections et elle concerne également une composition pouvant être administrée aux anlmaur 5 à cet effet» Non seulement les infections causées par les protozoaires chez le bétail et la volaille, comme la coccidiose, la leucocyto-zoonose, la toxoplasmose, la piroplasmose, etc», réduisent la productivité des animaux atteints de ces maladies, mais encore elles 10 entraînent parfois la mort de ces animaux en grande quantité» Parmi les infections causées par les protozoaires, la coccidiose est la plus importante et, bien que l'utilisation de certains dérivés de pyrimidine se soit révélée assez heureuse dans la prévention et le traitement de la coccidiose, les effets 15 pouvant être obtenus laissent encore à désirer. Il faut mentionner qu'il existe deux types de coccidiose, à savoir un type à caractère aigu accompagné de lésions à épanchement sanguin et provoqué par des coccidies confine Eimeria tenella et Eimeria necatrix. et un autre type à caractère chronique provoqué par d'autres coccidies 20 comme Eimeria acervulina. E. maxima et Ea brunetti» les animaux atteints sont souvent infestés par les deux types d'organismes pathogènes et de telles infections mixtes produisent souvent des dégâts plus sérieux que des infecttans dues à une seule espèce d » organismes pathogènes, 25 les dérivés de pyrimidine susmentionnés sont assez effi caces, bien que d'une façon sélective, vis-à-vis de la coccidiose aiguë, ces dérivés permettant d'obtenir un. soulagement symptoniati-que notable, mais ils n'ont pas d'effet appréciable sur la coccidiose chronique» 30 Même si l'apparition de la coccidiose chronique se tra duit généralement par des dégâts moins sérieux que la coccidiose aiguë, les ravages entraînés par le premier type de maladie dans le bétail fournisseur de viande et dans la volaille, comme les poulets "à rôtir", sont très importants car la maladie diminue 35 leur pouvoir d'absorption de la nourriture et les rend ainsi plus vulnérables à d'autres maladies. Bien que divers sulfamides aient été utilisés à cet effet, il n'en est aucun qui se. soit révélé complètement efficace» De plus, de nombreuses infections dues aux protozoaires sont ac-40 tuellanent provoquées par plusieurs espèces de protozoaires et, 69 14303 2 2007903 de ce fait, -un médicament qui combat une diversité d'affections est recherché. Or, la demanderesse a constaté que le 3-suifanilamido-isoxazole (qu1 on désignera par la suite par l'abréviation "3-SI") 5 possède des propriétés prophylactiques et thérapeutiques excellentes en ce qui concerne les maladies des animaux dues aux protozoaires, en particulier la coccidiose chronique, et elle a en outre constaté que ce-composé 3-SI et un sel d'un dérivé de pyrimidine de formule générale I, si on les utilise conjointement, 10 entrent tous deux en jeu pour lutter efficacement contre tous les cas de coccidiose, aussi bien aigus- que chroniques, rencontrés chez la volaille s 15 \ / ~GH2~1kv___ (I) N——. \ A R R Dans cette formule, A représente -S- ou -CH=CH-, R^ représente un groupe alkyle inférieur ayant au maximum 3 atomes de carbone et 20 chacun des symboles R^, B? et R^ représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ayant au maximum 3 atomes de carbone,, Xa présente invention est l'aboutissement des constations qui précèdent, et elle a donc pour objet : - l'obtention d'une composition anti-protozoaires qui 25 est efficace et dépourvue de toxicité, et qui est en outre stable et d'un goût agréable pour le bétail ou la volaille; - un procédé grâce auquel on peut contrôler (c'est-à-dire combattre ou traiter) les infections dues aux protozoaires qui se manifestent chez le bétail ou la volaille, d'une façon plus effi-30 cace et plus aisée qu'avec les procédés connus de la technique antérieureB 0n atteint les buts précités en utilisant 3-21 ou en utilisant conjointement 3-SI et un sel d'un dérivé de pyrimidine de formule générale (I) à titre d'ingrédients actifs dans la com-35 position anti-protozoaire devant être administrée à du bétail, par exemple à des porcs, au bétail laitier, aux bovins de boucherie, aux veaux, aux agneaux, aux chevaux, aux chevreaux et aux chiens, et à la volaille, par exemple aux poulets, aux poules pondeuses, aux poules reproductrices, aux canards, aux dindons et aux cailles» 40 On peut préparer 3-SI, par exemple, par le procédé 69 14303 3 2007903 décrit dans le brevet britannique n° 1,0110850 et, dans la présente invention, on peut l,utiliser sous sa forme libre et/ou sous forme d'un sel acceptable en pharmacie, sur la même base molaire,, Le sel de 3-SI est de façon typique un sel de métal alcalin, comme un sel de sodium ou de potassium, et est soluble dans l'eau,, En 5 ce qui concerne la formule (i) ci-dessus, le groupe alkyle inférieur est un groupe méthyle, éthyle, propyle ou un groupe analogue,, Une liste partielle des dérivés de pyrimidine de formule générale (i) comprend par exemple : - le sel de 3-(2-méthyl-4-aminopyrimidin-5-yl-méthyl)-4,5-diméthyl-10 thiazolium (c'est-à-dire le diméthialium)j - le sel de 3-(2-éthyl-4-aminopyrimidin-5-yl-méthyl)-4,5-diméthyl-thiazolium; - le sel de 3_(2-éthyl-4-aminopyrimidin-5-yl-méthyl)-5-éthyl-thiazo-lium; 15 - le sel de 3-(2-méthyl-4-aminopyrimidin-5-yl-méthyl)2,4-diméthyl-thiazolium; - le sel de 1-(2-n-propyl-4-aminopyrimidin-5-yl-méthyl)-2-méthyl-pyridinium (c'est-à-dire 1'amprolium), et c« les sels des dérivés de pyrimidine ci-dessus compren-20 nent par exemple les nitrates, les chlorhydrates, les bromhydrates, les thiocyanates, etc., qui peuvent se présenter respectivement sous forme d'un mono-sel ou d*un di-sel„ les sulfamides sont généralement utilisés sous forme de solutions aqueuses mais leur goût est si désagréable pour les 25 animaux que, si on leur en donne ad libitum, on ne peut pas espérer une absorption suffisante» A cet égard, 3-SI est tout à fait satisfaisant au goût pour les animaux et, de plus, même une administration continue de ce composé n'a pas d'effet nuisible sur la croissance du bétail et de la volaillee 30 A titre d'exemple, on a donné à des poulets de la race Leghorn blanche, âgés de 3 jours et faisant partie d'un élevage, une nourriture du commerce pour poulets, et pendant ce temps, on leur a administré les composés médicamenteux d'essai ci-après au moyen de l'eau de boisson, pendant deux semaines. l'essai de 35 toxicité subaiguè' a donné les résultats suivants : 69 14303 4 2007903 Composé médicamenteux essayé Concentration du composé Nombre de volatiles Taux de survie Poids vif, S Poids vif du témoin pris comme égal à 100 Besoin de nour-* riture Sel de Na de 3-SI 0,2* 30 100,0 165,0 (97,5) 1,93 Sel de Na de sulfadimétho-xine 0,2 io 30 80,0 110,4 (65,2) 2,10 Sel de Na de sulfamono- méthoxine 0,21o 30 96,7 134,5 (79,4) 1,99 Sel de Na de sulfaquino-xaline 0,2fo 30 93,3 92,9 (54,9) 2,93 Témoin - 30 100,0 169,3 (100,0) 1,93 * Besoin de noixrriture (nourriture/gain)=. absorbee , g de rrri^ Augmentation du poids vif, g o 20 La sécurité de 3-SI est également démontré# par l'essai suivant effectué sur des porcs0 On a nourri deux groupes de 5 jeunes porcs pendant 60 jours, à savoir le groupe A comprenant 5 porcs qui reçoivent une nourriture normale et le groupe B comprenant 5 porcs qui reçoivent la nourriture normale en mélange avec 0,5 g 25 de 3-SI/kg de nourriture,, On a obtenu les résultats suivants montrant qu'il n'existe pas de différence statistique notable entre les groupes A et B0 Le besoin de nourriture a été calculé d'après l'équation qui précède» 30 35 40 Stade Groupe Poids vif moyèn (kg) Nourriture absorbée kg/tête ■ Indice de poids vïï Besoin de . nourriture Initial A B iy,b2 +4,53 19,60 +2,20 10U 100 1 semaine A B 22 56 + 5,57 22^36 + 2,25 7,14 115.0 114.1 2,43 2,59 2 semaines A B 25,28 + 5,74 24,94 ±2,85 7,86 128,8 126,4 2,89 3,05 3 semaines A B 27,88 + 6,38 28,72 + 3,00 9,06 142,1 146,5 3,49 2,40 4 semaines A B 31,24 + 7,24 31,98 + 3,10 8,52 159,2 163,2 2,54 2,61 69 14303 5 2007903 Stade Sroupe Poids vif moyen (kg) Nourriture absorbée kg/tête Indice de p°id| Besoin de nourriture. 5 semain 33 A B 35,72 ± 7,90 36,20 + 3,58 11,92 182,1 184Î7 2 66 2^82 6 semaines A B 39,84 ± 8,16 40,44 + 3,64 11 ,04 203,4 206,3 2,68 2,60 Stade final (60 jours) A B 44,12 + 9,43 44,68 +3,58 14,96 224,9 228,0 3,50 3,53 10 En outre, le mélange de 3-SI et du dérivé de pyrimidine de formule générale (I) est agréable au goût et n'est pas toxique pour la volaille. Par conséquent, on peut facilement l'administrer 15 en solution dans l'eau de boisson pour obtenir des résultats adéquats. Les sulfamides eux-mêmes sont insolubles ou difficilement solubles dans l'eau et, de ce fait, on doit les utiliser sous forme de sels hydrosolubles tels que des sels de métaux alcalins, par 20 exemple de sodium et de potassium. Toutefois, les solution aqueuses résultantes ne sont stables que du côté alcalin et leur solubilité diminue très fortement du côté acide. Par contre, les dérivés de pyrimidine de formule générale (I) sont stables du côté acide et précipitent ou se décomposent du côté alcalin. C'est pour 25 cette raison qu'il était jugé difficile jusqu'à présent d'obtenir une solution aqueuse stable contenant à la fois un sulfamide et un dérivé de pyrimidine0 Ceperdant, 3-SI est soluble dans l'eau même du côté acide et sa stabilité n'est pas modifiée par la présence simultanée 30 d'un dérivé de pyrimidine. Ainsi, le composé médicamenteux mixte comprenant 3-SI et un dérivé de pyrimidine conformément à la présente invention est également excellent en ce qui concerne la stabilité, La solubilité,de 3-SI. par comparaison avec celle des est donnee 35 sulfamides connus,/dans le tableau ci-dessous, dans lequel on a porté la solubilité dans l'eau du suifisomézole, de la sulfadimé-thoxine et de 3-SI, à des pH divers. On peut voir que la solubilité de 3-SI est supérieure à 0,2$ dans un intervalle de pH étendu. 69 14303 6 2007903 Solubilité dans l'eau, % PH Sulfisomézole Sulfadiméthoxine 3-SI 2,8 0,05 Insoluble 0,25 3,8 0,04 Insoluble 0,29 5,5 0,09 > 0,05 1,54 6,5 0,32 ^ 0,01 6,57 Les résultats ci-dessus montrent que 3-SI est beau-10 coup plus facilement solubie, même quand on le compare avec le sulfisoméssole qui, par sa structure,• est étroitement analogue à 3-SI. Le composé médicamenteux anti-protozoaire de la présente invention peut être administré, selon l'espèce de l'animal, 15 les symptômes de l'infection, l'âge de l'animal, etc., sous des formes variées telles qu'une poudre, des granules, des tablettes, des capsules, des solutions dans 1?huile, des solutions aqueuses, des émulsions, des suspensions ou sous toutes autres formes appropriées, en utilisant ou non un diluant solide ou liquide. On peut 20 encore administrer le composé médicamenteux en l'ajoutant à la notr riture, et, dans ce cas, il peut être directement dispersé dans la nourriture, dans l'eau de boisson, etc., ou bien on peut le disperser au préalable dans un diluant et incorporer la dispersion résultante dans les aliments, l'eau de boisson, etc.». 25 Le diluant mentionné ci-dessus peut être de n'importe quel genre, à condition qu'il ne réduise pas l'activité anti-protozoaire de 3-SI ou l'activité anti-coccidienne du dérivé de pyrimidine de formule générale (I) mais, de préférence, ce diluant peut être utilisé comme nourriture ou comme produit ajouté à la nourri-30 ture. Par exemple, les diluants appropriés comprennent la farine d'orge, la farine de blé, la farine de seigle, la farine de maïs, la farine de soja, le tourteau de soja, la farine de navette, les enveloppes de grains de riz, le son du riz, le son de riz extrait par un solvant, la patate douce en poudre, la pomme de terre à 35 chair blanche en poudre, les déchets de fromage de soja, divers types d'amidon, le lactose, le saccharose, le glucose, le fructose, la levur», des résidus de levure, la farine de poisson, les résidus de bouillons de fermentation, etc... Si on le désire, on peut incorporer des suppléments tels que diverses vitamines (par exemple 40 la vitamine Bg, les vitamines solubles dans les graisses), des 14303 7 200790a matières minérales (par exemple des sources de calcium), des amino acides, des protéines, des hydrates de carbone, des graisses, etc. ainsi que des agents de conservation, des germicides, des préparations contenant des enzymes, des composés entérostomachiques, des 5 fébrifuges, des sédatifs, des substances antiphlogistiques, des purgatifs, etc.»» Les proportions de 3-SI dans le médicament combattant les infections dues aux protozoaires varient selon l'espèce des animaux, le mode d'administration, le rôle de ce composé (rôle 10 prophylactique ou thérapeutique), les symptômes manifestés par l'animal infesté, etc0, mais elles sont généralement comprises entre environ 0,0005 et 0,3*, de façon désirable entre environ 0,002 et 0,2*, sur la base de la nourriture donnée aux animaux Quand le composé médicamenteux de la présente invention est utilisé à titre de supplément pour la nourriture, on peut l'ajouter directement à la nourriture, mais il est plus pratique de former un mélange préalable contenant environ 1 ^ 30* de 3-SI ou contenant en outre environ 1 à 30* du dérivé de pyri-25 midine de formule (I) et, ensuite, de diluer ce mélange préalable avec la nourriture ou l'eau de boisson» Les résultats d'essais effectués avec les composés médicamenteux anti-protozoaires conformes à la présente invention sont donnés ci-dessous. Dans ce qui suit, certains des termes 30 utilisés ont les significations qu'on va donner immédiatement ci-dessous : Taux d'accroissement du -poids vif : le poids moyen des volatiles au début de l'expérience est divisé par leur poids moyen au moment où commence l'essai et, après avoir retranché 1 du produit, on 35 multiplie la différence par 100. Rapport d'augmentation du poids : rapport entre le gain de poids pour chaque groupe d'essai et le gain de poids pour un groupe témoin normal, c'est-à-dire un groupe comprenant des animaux non infectés et non traités0 40 Nombre de détections sanguinolentes : nombre total.de déjections 69 14303 s 2007903 sanguinolentes rejetées par les volatiles de chaque groupe. Changement pathologique : on détermine les changements pathologiques dans le caecum pour Eimeria tenella et dans l'intestin grêle pour d'autres espèces et on les classe en utilisant le critère 5 suivant : - : Normal, pas de changement pathologique. + : léger changement -H- : changement modéré +++ î- changement important 10 ++++ 2 changement pathologique complet, très sérieux. Taux: de sporulation t on ajoute, à des déjections, un volume d'une solution aqueuse à 2 Production d*oocvstes : nombre total d'oocystes apparaissant dans 20 grammes de fèces. Nombre d1oocvstes par volatile : on sacrifie chaque volatile et on compte tous les oocystes se trowant dans la totalité de l'appa-20 reil intestinal. Essai 1 On utilise des poulets de la race Leghora blanche de 12 jours, et on leur inocule par voie buccale 100.000 oocystes sporulés d'Eimeria acervulina et, en même temps, on leur donne 25 une nourriture contenant respectivement du diméthialium, 3-SI et de la sulfadiméthoxine. les résultats sont donnés dans le tableau 1 qui montre clairement que 3-SI est beaucoup plus efficace que la sulfadiméthoxine et le diméthialium contre la coccidiose chronique provoquée par E© acervulina, 30 Essai 2 0n place dans des cages individuelles des poules Leghorn blanches, âgées de 200 jours, et on leur fournit continuellement de l'eau de boisson contenant 0,2# de sulfadiméthoxine sodi-que ou de sel sodique de 3-SI. les résultats sont donnés dans le 35 tableau 2 qui montre que, contrairement à la sulfadiméthoxine, l'administration de 3-SI n'apporte pas de changement dans l'absorption d'eau de boisson et a pour résultat une période plus longue avant la pondaison,par comparaison avec le groupe témoin (groupe non traité). r*m' 14303 9 2007903 Essai 5 (a) On prend 10 poulets de la race Leghorn "blanche, âgés de 10 jours , et on inocule par voie buccale, à 5 de ces poulets, 25.000 oocystes sporulés d1Eimeria tenelia par poulet. On 5 inocule à chacun des 5 poulets restants 100.000 oocystes sporulés d*Eimeria acervulina. En même temps,on alimente les volatiles avec une nourriture contenant du mononitrate de diméthialium et/ou 3-SI. Les résultats sont donnés dans le tableau 3(a), d*où il ressort que 10 l'administration combinée de diméthialium et de 3-SI permet d'obtenir un effet prophylactique plus élevé que l'utilisation de l'un ou de l'autre de ces composés. (b) De la même manière que dans le paragraphe (a) ci-dessus, on inocule à des groupes de 5 poulets de la race Leghorn 15 blanche, âgés de 11 jours, 100.000 oocystes*sporulés d'Eimeria acervulina.et on donne à ces poulets une nourriture contenant du mononitrate de 3-(2-éthyl-4-aminopyrimidin-5-yl-méthyl)-4,5-diméthyl-thiazolium (qu'on désignera par la suite par l'abréviation "DC^S") ou bien contenant à la fois DC-45 et 3-SI. Les résultats 20 sont donnés dans le tableau 3(b). Essai 4 On inocule à des poulets de la race Leghorn blanche, âgés de 10 jours, des oocystes d'Eimeria tenella. d'E. necatrjr. d'E.acervulina et d'E. maxima en des quantités indiquées dans le 25 tableau 4. En même temps, on donne aux poulets une nourriture contenant du mononitrate de diméthialium et/ou 3-SI. Les résultats sont donnés dans le tableau 4. Essai 5 On infecte des souris (souche dd), par voie intra-30 péritonéale, avec le microorganisme Toxoplasma gongii (souche EH) pour obtenir un inoculum. On inocule le liquide intrapéritonéal des souris infectées, en une quantité telle que chaque dose injectée contienne 12.000 parasites, à 9 souris sensibles (souche dd), par voie intrapéritonéale.Les souris reçoivent une nourriture normale, 35 mais 5 d'entre elles, qui constituent le groupe d'essai, reçoivent, avec leur nourriture, 0,12^ en poids de 3-SI (sur la base de la nourriture), pendant les 5 premiers jours. Alors que 5 souris du groupe témoin ne survivent que pendant 7,4 jours en moyenne (à savoir respectivement 7 jours, 40 7 jours, 7 jours, 8 jours et 8 jours) après l'inoculation, les sou 69 14303 10 2007903 ris du groupe d'essai survivent pendant 12f5 jours en moyenn» (à savoir 12 jours, 12 jours, 13 jours et 13 jours respectivement) apr es 11ino culat ion» Tableau 1 7 Composé médicamenteux et concentration de ce Infection * Production d'oocystes Changement ' pathologique dans L'intestin grêle (nombre de volatiles) Gain de poids, $ compose 4e .-bar 5e.iour 6e.1our 7e rieur 4"! 1 ++ + •* 10 Groupe raa infesté iïaïîl - 0 0 0 0 5 100 15 Groupe infesté et non traité + 2,600 457,10C 72,30C 35,100 3 2 69 Diméthialium 0,006$ + 300 284£00 102,2C!C 14,200 2 2 1 102 20 Sulfadiméthoxine 0,05$ + 100 356,100 1(2,400 • 1,023,40 > 1 3 1 92 3-SI 0,05$ + 0 200 9,200 19,40 0 3 2 95 25 3-SI 0,025$ + 0 500 71,800 5,32 3 2 2 1 73 a-sO Œableau 2 Composé médicament eiix dans Quantité moyenne d'eau ingérée Nombre de jours après le début de Production d'oeufs, $ l'eau de boisson (25 volatiles par groupe) \ \ JJCXJ. Début de 6ème jour 1 er jour 2e jour 3e jour 4e jour 5e jour 6e jour 7e jour 8e jour 9e j-ofir 10e jour l'administration jusqu'à la mue l'administration après 1'adminds tration Groupe témoin \non traité \ 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 « 60,7 63,0 \ Sel de Na, de sulfadiméthoxine \ 71 ,8 43,9 39,0 44,8 75,8 43,4 50,6 33,0 41,4 38,0 7 jours 62,0 10,0 Sel-àe Na de 3-SI \ \ \ 126,8 130,8 108 120,9 116,4 114,1 103,6 107,8 98,8 123>4 14 jours 61 ,0 57,0 N> O O ^4 O O u> TABLEAU 3 (a) O vO -C* OU O OU fiçjéthia- ' ^ Composés médicamenteux dans la nourriture. $ Infection Nombre de volatiles Nombre de déjec- [Changement pathologique lis s sangumo- * P j ^ dans l'intestin 4e 5e 6e 7e ++++ *++ Nombre d'oocystes par volatile (x10 ) 11 tenella 0,006 0,006 0,003 0,003 0,005 0,005 0,005 + + + + + + 5 5 5 5 5 5 5 5 1 1 8 9 \0 1-5 *5 \5 0 0 2,3 1,9 240,0 211 ,0 Poulets de 10 jours; 25.000 oocystes par volatile; sacrifiés le 8ème jour ro Sa acervulina 0,006 0,006 0,003 0,003 ■0,005 0,005 0,005 + + + 4- 5 5 5 5 5 5 5 1571,0 0 1920,0 0 0 2310,0 poulets de 10 jours; 100o000 oocystes par volatile; sacrifiés le 6ème jour K) O O ■^1 vO o Ul Témoin sain o «sO TABLEAU 3 (b) -C* (JU Composé médicamenteux dans la nourriture, $ Infection Changement pathologique dans les 1 YThcao-hn ma Nomb re d'oocys duits tes pro- Taux de sporulation io Grain de poids, fo DC-45 3-31 + 4e jour 5e jour 6e jour 0,003 o 0,003 0,003 0,003 0,0015 0,003 0,00075 + + + + 4 1 5 5 5 106'5 0 0 0 106'8 0 0 0 106'9 0 0 0 79 • 0 0 0 97,6 93,4 101,3 100,8 N—éant Néant + 5 106>? 107'2 107 96 95,5 Néant Néant mm 5 0 0 0 0 100 Kl O O «O O ou TABLEAU 4 Effet combiné (prophylactique) du. diméthialium et du sulfamide contre les infections coccidien-nes mixtes « (Nombre Coccidie, d'oocystes 104 ÂrolatJJe) # de composé mé.dica- ; Nombre de volatiles Gain de poids $ Production dboqJrst«s x104 E« tenella E„ necat-rix E. acervulina ' E. ■ maxima Diméthialium mononitrate 3-SI soDtmis à l*easai morts 5a jour 6 e jour 7e jour 8e joua 2,0 20,0 0,006 10 1 89,6 4,0 121 205 90 2,0 20,0 0,005 10 2 62,6 0 0 0,2 15 2,0 20,0 0,006 0,005 10 0 100,0 0 0 0 0 2,0 20,0 10 7 59,3 8,0 250 171 521 1,0 20,0 0,006 10 3 87,9 9,1 309,1 799 195,1 1,0 20,0 0,005 10 4 68,3 0 0 0 2,1 1,0 20,0 0,006 0,005 10 0 98,9 0 0 0 0 1,0 20,0 10 9 52,5 12,0 311,3 982,2 291,1 2,0 1 0 20,0 20,0 0,006 10 3 88,9 27,3 1920 5010,5 613 2,0 1 »° 20,0 20,0 0,005 10 3 64,1 0 0 3 81,5 2,0 1,0 20,0 20,0 0,006 0,005 10 0 101,0 0 0 0 0 2,0 1,0 20,0 20,0 0,006 0,005 10 10 10 10 9 0 0 0 58,4 100,5 102,2 100,0 28,0 1711 2190,2 711 69 14303 15 2007903 On comprendra mieux la présente invention à la lecture des exemples qui vont suivre étant bien entendu qu'ils ne sont donnés qu'à titre indicatif et non limitatif.. Dans ces exemples, toutes les parties sont données en poids et la relation entre les 5 parties en poids et les parties en volume est identique à celle qui existe entre les grammes et les millilitres. Exemple 1 On mélange les constituants suivants : 3-SI 10 parties 10 Farine de blé 90 parties On ajoute 0,1 partie en poids du mélange, de façon homogène, à 99t9 parties en poids d'une nourriture classique pour poulets. On donne la composition ainsi préparée à des poulets® 15 Exemple 2 On mélange les constituants suivants : 3-SI 25 parties Farine de soja 75 parties On ajoute de façon homogène 0,4 partie en poids du 20 mélange à 99,6 parties en poids d'une nourriture classique pour des porcso On donne la composition ainsi obtenue à des porcs. Exemple 5 On mélange de façon homogène les constituants sui- 25 vants : Sel de sodium de 3-SI 10 parties Lactose 85 parties Saccharose 5 -parties. On dissout 1 partie en poids du mélange dans 8 par-30 ties en volume de l'eau de boisson. On donne l'eau*de boisson résultante à des poules pondeuses. Exemple 4 On mélange les constituants suivants : 3-SI 10 partis s 35 lîononitrate de diméthialium 10 parties Résidu de fermentation 80 parties. ■ On ajoute de façon homogène. 0,05 partie en poids du mélange à 99,95 parties en poids d'une nourriture classique pour poules reproductrices. On donne la compositi on - résuitant e a 40 des poules reproductrices. 69 14303 16 2007903 Exemple 5 Da mélange les constituants suivants : 3-SI 2 parties Mononitrate de 3-(2-éthyl-4-aminopyrimidin-5-yl—mé jh 5 -4,5-diméthylthiazolium 3 parties Farine de maïs 95 parties On ajoute de façon homogène 0,1 partie en poids du mélange à 99>9 parties en poids d'une nourriture classique peur 10 des poulets. On donne la composition résultante à des poulets., Exemple 6 On mélange ensemble les constituants suivants, et on obtient un mélange préalableo 15 Sel de sodium de 3-SI 10 parties Lactose 85 parties Saccharose 5 parties. Par ailleurs, on mélange les constituants suivant Chlorhydrate de chlorure de 20 diméthialium 10 parties Lactose 85 parties Saccharose 5 parties. On mélange ensemble 0,5 partie en poids de chacun de ces mélanges préalables. On dissout le mélange résultant 25 dans 1000 parties en volume d'eau de boisson et on donne cette eau à des poulets. 69 14303 17 2007903 BEVETOICATIOHS 1« Procédé pour la prévention ou le traitement d'infections dues à des protozoaires et se manifestant chez les animaux domestiques, ce' procédé étant caractérisé par le fait qu'on admi-5 nistre aux animaux un composé tel que le 3-sulfanilamidoisoxazole, un de ses sels acceptables en pharmacie ou un mélange de ce composé et d'un sel de ce genre, en une quantité assurant la destruction des protozoaireso 20 Procédé conforme à la revendication 1, dans lequel 10 la quantité précitée est comprise entre environ 0,0005 et 0,3$ en poids, calculée en 3-sulfanilamidoizoxazole, par rapport à la nourriture donnée aux animauxs 3« Procédé conforme à la revendication 1, dans lequel l'ingrédient anti-protozoaires est administré en mélange avec la 15 nourriture• 4« Procédé conforme à la revendication 1, dans lequel l'ingrédient anti-protozoaires est administré conjointement avec l'eau de boisson. 5. Procédé conforme à la revendication 1, dans lequel 20 ."L'infection due aux protozoaires est la coccidiose de la volaille. 6„ Procédé conforme à la revendication 1, dans lequel on administre à la volaille une quantité ayant une activité anti-coccidienne d'un sel acceptable en pharmacie d'un dérivé de pyri- dans laquelle A représente -S- ou-CH=CH-, R^ est un radical alkyle inférieur ayant 3 atomes de carbone au maximum et chacun des symboles R2, R^ et R4 représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ayant au maximum 3 atomes de carbone. 7. Procédé conforme à la revendication 6, dans le-35 quel la quantité ayant une activité anticoccidienne est comprise entre environ 0,001 et 0,05$ en poids, calculé en dérivé de pyrimidine par rapport à la nourriture donnée à la volaille. 8. Procédé conforme à la revendication 6, dans lequel le sel du dérivé de pyrimidine est un sel de 3-(2-méthyl-4-amino-40 pyrimidine-5-yl-méthyl)-4,5-diméthylthiazolium. 14303 18 2007903 9 «Procédé conforme à la revendication 6, dans lequel le sel du dérivé de pyrimidine est un sel de 3-(2-éthyl-4-aminopyrimidin-5-yl-méthyl)-4,5-diméthylthiazolium0 10» Procédé conforme à la revendication 6, dans 5 lequel le sel du dérivé de pyrimidine est un sel de 1-(2-n-propyl-4-amino-pyrimidin-5-yl-méthyl)-2-méthylpyridinium0 11o Composition pour la prévention ou le traitement des infections dues aux protozoaires chez les animaux, composition qui comprend sensiblement (a) une proportion mineure de 3-sulfanila-10 midoisoxazole, d'un sel de ce composé convenant en pharmacie et d'un mélange d'un tel composé et d'un tel sel, et ("b) une proportion principale d'un adjuvant physiologiquement acceptable,, 12» Mélange préalable conforme à la revendication 11, dans lequel la quantité de l'ingrédient (a) est comprise entre 15 environ 1 et 30$ en poids, calculé en 3-sulfanilamidoisoxazole, par rapport au mélange préalable# 13<> Composition conforme à la revendication 11, dans laquelle la concentration de l'ingrédient (a) est comprise entre environ 0,0005 et 0,3$ en poids, calculé en 3-sulfanilamidoisoxa-20 zole, par rapport à la composition,, 14« Composition conforme à la revendication 11, dans laquelle l'ingrédient (b) comprend sensiblement (c) une proportion mineure d'un membre du groupe que forment les sels, acceptables en 25 pharmacie, de dérivés de pyrimidine de formule m2 , >= 1 30 dans laquelle A représente -S- ou —CH=CH-, R est un radical]-alkyle inférieur ayant au maximum 3 atomes de carbone et chacun des sya- 2 ^ A x boles R , R et R représente de 1*hydrogène ou un radical alkyle inférieur ayant au maximum 3 atomes de carbone, et un mélange de ces sels et (d) une proportion principale d'un adjuvant physiolo-35 giquement acceptable pour les ingrédients (a) et (c). 15» Composition conforme à la revendication 14 et constituant un mélange préalable, dans laquelle la quantité de l'ingrédient (a) est comprise entre environ 1 et 30$ en poids, calculé en 3-sulfanilamidoisoxazole, et la quantité de l'ingrédient 40 (c) est comprise entre environ 1 et 30$ en poids, calculé en 14303 2007903 dérivé de pyrimidine, par rapport à la composition totale. 160 Composition conforme à la revendication 14, dans laquelle la quantité de l'ingrédient (a) est comprise entre environ 0,0005 et 0,3$ en poids, calculé en 3-sulfanilamidoisoxazole, et 5 la quantité d'ingrédient (c) est comprise entre environ 0,001 et 0,05$ en poids, calculé en dérivé de pyrimidine par rapport à la composition,, 17. Composition conforme à la revendication 14, dans laquelle l'ingrédient (c) est un sel de 3-(2-méthyl-4-aminopyri.mi-10 din-5-yl-méthyl)-4,5-diméthylthiazolium,, 18® Composition conforme à la revendication 14» dans laquelle l'ingrédient (c) est un sel de 3-(éthyl-4-aminopyrimidin-5-yl-méthyl)-4,5-diméthylthiazolium» 19« Composition conforme à la revendication 14, dans 15 laquelle 1*ingrédient (c) est un sel de 1—("2-n-propyl-4—amino-pyrimidin-5-yl-méthyl)-2-mé thylpyridinium®