FR 2009147 A1 19700130 FR 6916753 A 19690522 69 16753 2009147 L'invention a pour objet des préparations pharmaceutiques particulièrement efficaces contre l'angine de poitrine, les arythmies cardiaques et les troubles sympathicotoniques de la circulation. 5 Les préparations selon l'invention consistent en une combi naison comprenant un ou plusieurs des agents bêta-bloqueurs suivants : _ le l-m-toloxy-2-hydraxy-3-isopropylaminopropane " le l-(2-nitrilophénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane 10 le l-(2-allylphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le l-(2-allyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le l-(2-chloro-5-méthylphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane le l-(2-nitrilo-3-méthylphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopro-pane 15 ainsi que des glucosides cardiotoniques du type des cardénolides, de préférence la digoxine ou la bêta-acétyldigoxine. Les agents bloqueurs des bêta-récepteurs précités exercent un effet ménageant sur les fonctions du coeur du fait qu'ils permettent de fournir un effort musculaire avec une meilleure utili-20 sation de l'oxygène et une activité cardiaque réduite. Toutefois, sous l'influence des agents bêta-bloqueurs, même l'individu en bonne santé subit une diminution de la capacité fonctionnelle du système cardio—vasculaire. Chez l'individu au coeur affecté d'une insuffisance manifeste ou seulement latente, 25 le rôle de la stimulation sympathique semble être beaucoup plus important que chez celui au coeur sain. De ce fait, l'utilisation d'un agent bloqueur des bêta-récepteurs peut conduire, dans le premier cas, à une insuffisance cardiaque manifeste ou même à une défaillance cardiaque aiguë. 30 On a trouvé à présent que la digoxine et la bêta-acétyl- digoxine conservent leur effet inotrope positif même après l'administration des six agents bloqueurs des bêta-récepteurs sus— indiqués. Les combinaisons selon l'invention conviennent donc tout particulièrement dans le traitement des cas où 1'administra-35 tion des agents bloqueurs des bêta-récepteurs seuls pourrait rendre manifeste une insuffisance cardiaque déjà latente ou aggraver encore une insuffisance cardiaque déclarée. Pour incorporer les six agents bloqueurs des bêta-récepteurs précités dans des préparations pharmaceutiques, il est indiqué de 40 les convertir en leurs sels d'addition avec des acides physiolo- 69 16753 2009147 giquement supportables. Des acides qui conviennent à cet effet sont par exemple les acides' chlorhydrique, sulfuriqùe, phosphori-que, méthanesulfonique," lactique, tartrique, succinique ou la " 8-chlorothéophylline. • 5 Pour réaliser les préparations selon l'invention, on peut combiner l'un des six agents bloqueurs de bêta-récepteurs sus-indiqués avec la digoxine ou la bêta-acétyldigoxine et ajouter au mélange dans certaines circonstances encore d'autres substances pharmaceutiquement actives telles que des agents dilatateurs des 10 coronaires, par exemple la 2,6-bis-(diéthanolamino)-4,8-pipéridi-no-pyrimido-/5,4-d7-pyrimidine. On peut présenter les combinaisons de substances actives selon l'invention sous les formes d'application galéniques usuelles, telles que tablettes, dragées, solutions, émulsions, poudres, 15 capsules ou formes de dépôt, dont la fabrication peut s'effectuer à l'aide des adjuvants pharmaceutiques habituels et suivant les modes opératoires habituels. On peut fabriquer par exemple des tablettes en mélangeant les substances actives avec des adjuvants connus, par exemple des diluants inertes comme le carbonate de 20 calcium, le phosphate de calcium ou le lactose, des désintégrants comme l'amidon de maïs ou l'acide alginique, des liants comme la fécule de pommes de terre ou la gélatine, des produits facilitant le glissement comme le stéarate de magnésium ou le talc et/ou des agents pour l'obtention d'un effet de dépôt comme le carboxy-25 polyméthylène, la carboxyméthylcellulûse, 1'acétophtalate de cellulose ou l'acétate de polyvinyle. Les tablettes peuvent également comprendre plusieurs couches. D*une-façon analogue, on peut fabriquer des dragées en recouvrant des noyaux, fabriqués comme les tablettes, à l'aide des 30 produits habituellement utilisés à l'enrobage de dragées, comme par exemple le collodion, la gomme laque, la gomme arabique, le talc, le dioxyde de titane ou le sucre. Pour obtenir un effet de dépôt ou pour éviter des incompatibilités, le noyau petit également être constitué par plusieurs couches. De même, en vue dé 35 réaliser un effet de dépôt, l'enrobage des dragées peut être constitué également par plusieurs couches qu'on réalise à l'aide des adjuvants cités plus haut pour la fabrication "des' tablettes. Des potions contenant les substances activés ou combinaisons de substances actives selon l'invention peuvent encore con— 40 tenir , comme additifs, un produit édulcorant comme la saccha- 69 16753 2009147 rine, le cyclamate, la glycérine ou le sucre, ainsi que des correctifs de la saveur, par exemple des produits aromatisants comme la vanilline ou l'extrait d'oranges. Elles peuvent contenir en outre des produits auxiliaires de suspension ou des épaississants 5 comme la carboxyméthylcellulose de sodium, des mouillants, par exemple des produits de condensation d'alcools gras et d'oxyde d'éthylène ou des agents de protection comme des p-hydroxyben-zoates. On fabrique les solutions injectables de la manière habi-10 tuelle, par exemple en leur incorporant des agents de conservation, comme les p-hydroxybenzoates, ou des stabilisateurs, comme les complexons, et on les introduit dans des flacons pour injections ou dans des ampoules. On peut fabriquer des capsules contenant les substances 15 actives ou les combinaisons de substances actives, par exemple en mélangeant les substances actives avec des supports inertes, comme le lactose ou le sorbitol, et ep enfermant le mélange dans des capsules de gélatine. On peut fabriquer des suppositoires, par exemple en mélan-20 géant les substances actives ou les combinaisons de substances actives avec les excipients habituels, comme des matières grasses neutres ou le polyéthylèneglycol ou des dérivés de ce dernier. Pour l'administration orale des préparations selon l'inven-25 tion, on peut utiliser les six agents bloqueurs des bêta-récep-teurs à des doses comprises dans l'intervalle de 1 à 100 mg, de préférence de 5 à 60 mg, tandis que la dose unitaire est pour la digoxine de 0,2 à 0,8 mg et pour la bêta-acétyldigoxine de 0,1 à 0,6 mg. La dose parentérale est proportionnellement plus faible 30 et se situe pour les six agents bloqueurs des bêta-récepteurs entre 0,2 et 30 mg et pour les deux glucosides cardiotoniques entre 0,05 et 0,5 mg. Les exemples suivants décriront l'invention avec plus de détails. 35 Exemple 1 (dragées) 1 noyau de dragée contient: bêta-acétyldigoxine 0,3 mg chlorhydrate de l-m-toloxy-2-hydroxy-3- isopropylaminopropane 30,0 mg 40 lactose 60,7 mg 69 16753 2009147 fécule de pommes de terre 15,0 mg polyvinylpyrrolidone 3,0 mg stéarate de magnésium 1,0 mg 110,0 mg 5 Fabrication: On humecte le mélange constitué par les substances actives, le lactose et la fécule de pommes de terre, avec une solution é-thanolique de la polyvinylpyrrolidone à 25%, on le fait passer à travers un tamis de 1,5 mm d'ouverture de mailles et on le sèche 10 à 45°C. On fait passer le granulat séché à nouveau à travers un tamis ayant des mailles de 1 mm d'ouverture et on le mélange avec le stéarate de magnésium. On transforme ce mélange par* compression en noyaux de dragées. On recouvre de la manière habituelle les noyaux ainsi formés 15 d'un enrobage consistant essentiellement en sucre et talc et on polit les dragées résultantes à l'aide de cire d'abeilles. Poids d'une dragée finie: 150 mg. Au lieu de l'agent bloqueur des bêta-récepteurs utilisé dans cet exemple, on peut aussi mettre en oeuvre une quantité identi-20 que de chlorhydrate de l-( 2-ehloro-5-méthylphénoxy)-2—hydroxy=-3« isopropylaminopropane. Exemple 2 (dragées) 25 30 1 noyau de dragée contient : 2,6-bis-(diéthanolamino)-4,8-dipipéridino-pyrimido-/!), 4-d7-pyrimidine 75,0 mg chlorhydrate de l-(3'-tolyloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane 60,0 mg digoxine 0,6 mg lactose 65,0 mg fécule de pommes de terre 54,4 mg talc 15,0 mg gélatine 7,0 mg stéarate de magnésium 3,0 mq 280,0 mg 35 Fabrication: On mélange les substances actives avec le lactose, la fécule de pommes de terre et le talc, on granule le mélange" à l'aide d'une solution aqueuse de la gélatine à 10% en le faisant passer à travers un tamis de 1,5 mm d'ouverture de mailles et 'on le sè-40 che à 40°C. On fait passer le'granulat séché à nouveau à travers 69 16753 2009147 le tamis précité et on le mélange avec le stéarate de magnésium. On forme, par compression, à partir de ce mélange, des noyaux de dragées. Poids d'un noyau: 280 mg. On recouvre de la manière habituelle les noyaux ainsi formés 5 d'un enrobage consistant essentiellement en sucre et talc et on polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. Poids d'une dragée finie: 480 mg. Au lieu de l'agent bêta-bloqueur utilisé dans cet exemple, on peut également mettre en oeuvre une quantité égale de chlorhy-10 drate de l-(2-chloro-5-méthylphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylami-nopropane. Exemple 3 (cachets) 1 cachet contient: bêta-acétyldigoxine 0,4 mg 15 chlorhydrate de (-)-!-(2-nitrilophénoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane 50,0 mg lactose cristallisé 74,6 mg talc 25«O mg 150,0 mg 20 F abri cation: On mélange intimement les substances actives, après les avoir fait passer à travers un tamis de 0,75 mm d'ouverture de mailles, avec les adjuvants et on introduit le mélange dans des capsules gélatineuses de dimensions appropriées. Contenance d'un 25 cachet: 150 mg. Au lieu de l'agent bloqueur des bêta-récepteurs utilisé ici, on peut mettre en oeuvre également une quantité égale de l-(2-allylphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane ou de l-(2-allyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane (tous les deux 30 sous forme de leurs hydroxydes). Exemple 4 (ampoules) 1 ampoule contient: digoxine 0,1 mg chlorhydrate de l-(2-nitrilo-3-méthyl-phénoxy)-35 2-hydroxy-isopropylaminopropane 5,0 mg pyrosulfite de sodium 2,0 mg solvant (eau/éthancl) q.s.p. 2 ml Fabrication: On dissout successivement dans le solvant stérilisé et sous 40 une atmosphère d'azote le pyrosulfite de sodium et les deux sub- -«te ..1 ; 167 53 6 2009147 stances actives. On dilue la solution jusqu'au volume prescrit et on élimine par filtration les particules en suspension. Mise en ampoules (brunes) sous une atmosphère d'azote. La fabrication des agents bloqueurs des bêta-récepteurs u-tilisables selon l'invention est déjà décrite dans les brevets belges n° 652.336, 700.460 et 708.815, dans la demande de brevet néerlandais n° 66.05692 et dans les demandes de brevet allemand publiées n" 1.236.523 et 1.242.596. Comme il va de soi, et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à celui de ses modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation, de ses diverses parties, ayant été plus particulièrement envisagés; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes® BAD original7 69 16753 2009147 REVENDICATIONS 1. Préparations pharmaceutiques contenant, en tant que substances actives, une ou plusieurs des ,substances du groupe suivant sous leur forme optiquement active ou râcémique: 5 l-m-toloxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane l-(2-nitrilophénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane l-(2-allylphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane l-(2-allyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane l-(2-chloro-5-méthylphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopro-10 pane l-(2-nitrilo-3-méthylphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane ou leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables en combinaison avec un glucoside cardiotonique du type 15 des cardénolites, ainsi que des adjuvants et/ou supports habituels. 2. Préparations pharmaceutiques contenant, en tant que substances actives, une ou plusieurs des substances du groupe suivant sous leur forme optiquement active ou râcémique: 20 l-m-toloxy-2-hydroxy-3-i s opropylaminopropane 1-(2-nitrilophénoxy)-2-hydroxy-3-isopropy1aminopropane l-(2-allylphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane l-(2-allyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane l-(2-chloro-5-méthylphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-25 propane l-(2-nitrilo-3-méthylphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane ou leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables en combinaison avec la digoxine ou la bêta-acétyldigo-30 xine, ainsi que des adjuvants et/ou supports habituels. 3. Méthode de traitement de l'angine de poitrine, d'arythmies cardiaques ou de troubles sympathicotoniques de la circulation, caractérisée en ce qu'on prescrit au patient une préparation pharmaceutique selon la revendication 1. 35 4. Préparation pharmaceutique contenant, en tant que sub stance active, du l-m-toloxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane râcémique ou optiquement actif ou l'un de ses sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables en combinaison avec de la digoxine. 40 5. Préparation pharmaceutique contenant, en tant que sub- 69 16753 2009147 stance active, du l-m-toloxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane râcémique ou optiquement actif ou l'un de ses sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables en combinaison avec de la bêta-acétyldigoxine. 5 6. Préparation pharmaceutique contenant, en tant que sub stance active, du l-(2-nitrilophénoxy)-2-hydroxy-3-isopropyla-minopropane râcémique ou optiquement actif ou l'un de ses sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables en combinaison avec de la digoxine. 10 7. Préparation pharmaceutique contenant, en tant que sub stance active, du l-(2-nitrilophénoxy)-2-hydroxy-3-isopropyla-minopropane râcémique ou optiquement actif ou l'un de ses sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables en combinaison avec de la bêta-acétyldigoxine. 15 8. Préparation pharmaceutique contenant, en tant que sub stance active, du l-(2-nitrilo-3-méthylphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane râcémique ou optiquement actif ou l'un de ses sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables en combinaison avec de la digoxine. 20 9. Préparation pharmaceutique contenant, en tant que sub stance active du l-(2-nitrilo-3-méthylphénoxy)-2-hydroxy-3—iso-propylaminopropane râcémique ou optiquement actif ou l'un de ses sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables en combinaison avec de la bêta-acétyldigoxine. 25 10. Préparation pharmaceutique contenant, en tant que sub stance active, du 1—(2-allylphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane râcémique ou optiquement actif ou l'un de ses sels d'addition-avec des acides physiologiquement supportables en combinaison avec de la digoxine. 30 11. Préparation pharmaceutique contenant, en tant que sub stance active, du 1—(2—allylphénoxy)—2—hydroxy—3—isopropylamino— propane râcémique ou optiquement actif ou l'un de ses sels d*ad-dition avec des acides physiologiquement supportables en combinaison avec de la bêta-acétyldigoxine. 35 12. Préparation pharmaceutique contenant, en tant que sub stance active, du l-(2-allyloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminoprc-pane râcémique ou optiquement actif ou l'un de ses sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables en combinàl-son avec de la digoxine. 40 13. Préparation pharmaceutique contenant, en tant que sub% 69 16753 2009147 stance active, du l-(2-allyloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopro-pane râcémique ou optiquement actif ou l'un de ses sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables en combinaison avec de la bêta-acétyldigoxine. 5 14. Préparation pharmaceutique contenant, en tant que sub stance active, du l-(2-chloro-5-méthylphénoxy)-2-hydroxy-3-iso-propylaminopropane râcémique ou optiquement actif ou l'un de ses sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables en combinaison avec de la digoxine. 10 15. Préparation pharmaceutique contenant, en tant que sub stance active, du l-(2-chloro-5-méthylphénoxy)-2-hydroxy-3-iso-propylaminopropane râcémique ou optiquement actif ou l'un de ses sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables en combinaison avec de la bêta-acétyldigoxine. 15 16. Procédé de fabrication de préparations pharmaceutiques selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on mélange une substance du groupe suivant: l-m-toloxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane râcémique ou optiquement actif 20 l-(2=.nitrilcphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopr opane râcémique ou optiquement actif l-(2-allylphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane râcémique ou optiquement actif l-(2-allyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane 25 râcémique ou optiquement actif l-(2-chloro-5-méthylphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopro-pane râcémique ou optiquement actif l-(2-nitrilo-3-méthylphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropy!amino-propane râcémique ou optiquement actif 30 ou l'un de ses sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables avec un glucoside cardiotonique du type des cardé-nolides, de préférence la digoxine ou la bêta-acétyldigoxine, et qu'on transforme le mélange à l'aide d'adjuvants et/ou supports pharmaceutiques habituels de façon connue en soi en une prépara— 35 tion pharmaceutique.