FR 2004661 A1 19691128 FR 6908585 A 19690324 69 08585 1 2004661 La présente inventi-on concerne des composés ayant d'excellentes propriétés thérapeutiques, ainsi que les sels thérapeuti-quement acceptables de ces composés. La présente invention concerne également des procédés de préparation desdits composés, les 5 préparations pharmaceutiques en contenant, ainsi qu'un procédé de traitementde certaines maladies par administration d'une dose thérapeutiquement efficace d'un composé selon la présente invention en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 10 Etant donné l'accumulation des preuves montrant qu'une con centration excessive des lipides dans le sérum est en corrélation avec les mécanismes pathogéniques fondamentaux et les symptômes de diverses maladies telles que les maladies vasculaires, le diabète sucré et 1'hyperthyroïdisme, l'abaissement de la concentra- 15 tion des lipides dans le sérum est importante au cours du traitement de telles maladies. Selon la présente invention, on a découvert de façon surprenante que les composés répondant à la formule CH, 20 ' , 3 ' /~\ a - c - o -r V d I (i) ch, 3 25 ô ( dans laquelle A représente l'un des radicaux bivalents -COOCHg-et -CHgOOC-), ainsi que leurs sels thérapeutiquement acceptables, présentent une excellente activité hypolipémique. Ces composés ont en outre une très faible toxicité, et les résultats des essais 30 biologiques montrent que des effets secondaires ne se présentent que dans une mesure très limitée, et pour des doses relativement élevées. Les composés de formule I peuvent être préparés par des procédés connus tels que les suivants : 35 A - Action d'un composé peroxy sur un dérivé pyridinique de formule : 69 08585 2 2004661 10 20 30 35 CH, 3 a A - C - 0__// \_C1 II k ^ dans laquelle A a la signification indiquée ci-dessus. Les composés peroxy propres à être utilisés dans ce procédé comprenant l'eau oxygénée, les acides peralcanoïques tels que les acides per-formique et peracétique, les peroxy-acides aromatiques tels que les acides perbenzolque et perphtalique, les peroxyacides minéraux tels que l'acide monopersulfurique, et autres réactifs peroxydi-ques.organiques ou minéraux. Le composé peroxy préféré est l'eau 15 oxygénée. La réaction est effectuée de préférence dans tin solvant inerte tel que le chloroforme, le dichlorure d'éthylène, l'acide acétique ou l'acide propionique. Les dérivés pyridiniques utilisés'comme produits de départ dans le procédé ci-dessus peuvent être préparés par des procédés connus en eux-mêmes. B - Mise en réaction d'un composé de formule : 25 L M 111 0 (dans laquelle X est un groupe.carboxyle, ou un dérivé fonction-nellement équivalent de ce groupe) avec un composé de formule : IY ( dans laquelle Y est un groupe hydroxyle, ou un dérivé fonc-tionnellement équivalent de ce groupe) de façon à former un compo-2j.q sé de formule I dans lequel A est -COOC^- 69 08585 3 2004661 C - Mise en réaction d'un composé de formule : CH2 - Y 5 V 4 0 10 (dans laquelle Y est un groupe hydroxyle, ou m dérivé fonction-nellement équivalent de ce groupe) avec un composé de formule: (dans laquelle X est un groupe carboxyle, ou Tin dérivé fônction-nellement équivalent de ce groupe) de façon à former un composé de formule I dans lequel A est -CH200C-. Comme exemples de déri- 2q vés fonctionnellement équivalents des composés III et VI, on peut citer les composés dans lesquels X est un groupe carboxylate métallique et les composés qui sont des dérivés d'acide cârboxylique tels qu'un halogénure d'acide, un ester alcoylique, un anhydride, les anhydrides mixtes d'acides alcoxy-formiques, acides carboxyliques, acides sulfoniques et acides minéraux, ainsi que les dérivés obtenus par réaction entre un acide cârboxylique et un carbodiimide ou des composés agissant de manière similaire, tels que le N,N'-carbonyldiimidazol et le 3'-sulfonate de N-éthyl-5-phényl-isoxazolium. Comme exemples de dérivés fonctionnellement équivalents des composés IV et V, on peut, citer les composés dans lesquels Y est un halogène tel que le chlore ou le brome. En pratique clinique, les composés selon la présente invention sont normalement administrés par voie buccale, rectale ou en injection, sous forme de préparations pharmaceutiques compor-tant le constituant actif sous forme de base libre, ou d'un de 35 ses sels pharmaceutiquement acceptables, chlorhydrate par exemple associés à un véhicule pharmaceutiquement acceptable qui peut être un diluant solide, semi-solide ou liquide, ou une capsule ingérable , et de telles préparations constituent un autre aspect 40 de la présente invention. Habituellement, la substance active 15 VI 69 08585 4 2004661 constitue de 0,1 à 95$ en poids de la préparation, et par exemple de 0,5 à 20$ pour les préparations destinées à l'administration par injection et 0,1 à 50$ pour les préparations à administrer par voie buccale. 5 En vue d'obtenir des préparations pharmaceutiques sous forme de doses unitaires pour administration par voie buccale contenant un composé selon la présente invention à l'état de base libre ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, le constituant actif peut être mélangé avec un véhicule solide pulvérulent, par 10 exemple, lactose, saccharose, sorbitol, mannite,matière..amylacée telle que la fécule de pomme de terre ou l'amidon de blé ou de maïs, amylopectine, poudre de laminaires ou poudre de pulpe de citron, dérivé cellulosique ou gélatine, et peut également être additionné de lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou 15 de calcium ou d'une cire de polyéthylène glycol telle que les produits se trouvant sur le marché sous la marque déposée "Carbowax", et comprimé pour former des comprimés ou des noyaux de dragées. S'il s'agit de dragées, les noyaux peuvent être revêtus, par exemple, par des solutions concentrées de sucre qui peu-20 vent contenir de la gomme arabique, du talc et/ou du bioxyde de titane, ou encore avec un vernis dissous dans un solvant organique facilement volatil ou dans un mélange de tels solvants. On peut ajouter des colorants à ces revêtements, par exemple pour différencier les diverses teneurs en substance active. Pour la 25 préparation de capsules de gélatine molles (capsules fermées sous forme de perles) constituées de gélatine et, par exemple de glycérine, ou de capsules fermées analogues, la substance active peut être mélangée avec un Carbowax^K Les capsules de gélatine dures pouvant contenir des granulés de substance active et de 30 véhicules solidés pulvérulents tels que lactose, saccharose, sorbitol, mannite, matières amylacées(par exemple, fécule de pomme de terre , amidon de blé, ou de maïs ou amylopectine) dérivés cellulosiques ou gélatine et peuvent également comporter du stéarate de magnésium ou de l'acide stéarique. Les doses unitaires 35 pour administration rectale peuvent être présentée sous forme de suppositoires constitués par la substance active mélangée avec un véhicule gras neutre, ou des capsules rectales de gélatine comportant la substance active mélangée avec un Carbowax*- ou autre cire de polyéthylène-glycol. 40 Les préparations liquides pour administration par voie bue- 69 08585 5 2004661 cale peuvent être présentées sous forme de sirops ou de suspensions , et par exemple des solutions contenant d'environ 0,1 à 20$ en poids de la substance active, du sucre et un mélange d'é-thanol, eau, glycérine, propylène-glycol, et, éventuellement, un 5 produit aromatisant, de la saccharine et/ou de la carboxyméthyl-cellulose comme agent dispersif. Pour l'administration parentérale par injection, les préparations peuvent comporter une solution aqueuse d'un sel soluble . dans l'eau et pharmaceutiquement acceptable de la substance active 10 de préférence à une concentration de 0,5 à 10$, et, éventuellement également un agent stabilisant et/ou une substance tampon en solution aqueuse. Les doses unitaires de solution peuvent avantageusement être mises en ampoules. L'administration par voie buccale d'environ 1 g de substance 15 active trois fois par jour paut être conseillée comme traitement thérapeutique de l'hyperlipémie. La présente invention est illustrée plus en détail par les exemples suivants, donnés à titre purement indicatif et nullement limitatif. 20 Exemple 1 - Préparation du M-oxyde du 3-pyridineméthyl-2-(p-chlorophénoxy)-2-méthyl-propionate. On mélange 35*0 g de 3-pyridineméthyl -2-(p-chlorophénoxy)-2-méthyl.propionate avec 120 ml d'acide acétique et 22 ml d'une 25 solution aqueuse d'eau oxygénée à 30$ et on chauffe la solution à 70°C pendant 16 heures. La solution est évaporée dans le vide, le résidu est mélangé avec de 1* eau et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium jusqu'à pH 5, et le mélange évaporé à nouveau. On inhibe le mélange avec 3 volumes de chloroforme. L^évaporatinn 30 de la solution chloroformique donne 35,4 g de produit solide; celui ci est séché dans le vide sur de la soude caustique solide, ce qui fournit 33,3 g d'un produit, P.F. 75r80aC, dont la recristallisation dans un mélange de_benzène et de cyclohexane fournit 24,60 g de produit fondant à 88~91°C. Analyse : trouvé C 59 Ai H 5*03, 35 Cl 11,3; N 4,35 et 0 (oxygène) 19*7$. Calculé pour C1 gClNO^ : C 59,72; H 5,01; Cl 11,02, N 4,35 et 0 19,90$. Exemple 2 - Préparation du N-oxyde du 2-(p-chlorophénoxy)-2-méfchylpropyl-ni-cotinate ^ 08585 6 2004661 On fait dissoudre 6,1g de 2-(p-chlorophénoxy)-2-méthylpropyl-nieotinate dans un mélange de 3,5 ml d'eau oxygénée aqueuse à 30$ et 20 ml d'acide acétique et on chauffe la solution à 70°C pendant 17,5 heures. On évapore la solution dans le vide , on ajoute 5 10 ml d'eau au résidu et on évapore à nouveau. On obtient 6,3g d'une huile qui cristallise par trituration avec de l'éther de pétrole. Des cristallisations répétées dans un mélange d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle donnent un produit fondant à 96-98°C Analyse : trouvé : C 60,3; H 5,02; Cl 11,1; N 4,3 et 0 19,6$; 10 Calculé pour C^H^CINO^ : C 59,72; H 5,01; Cl 11,02; N 4,35 et 0 19,90$. Les exemples suivants décrivent quelques uns des procédés par lesquels les composés conformes à la présente invention peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques. 15 Exemple 3 - Préparation de capsules de gélatine molles On mélange 500 g de produit actif avec 500 g d'huile de maïs, après quoi on introduit le mélange dans des capsules de gélatine molles, chacune d'elles contenant 100 mg de mélange (soit 50 mg 20 de produit actif). Exemple 4- Préparation de capsules de gélatine molles On mélange 500 g de produit actif avec 750 g d'huile d'arachide, après quoi on en garnit des capsules de gélatine molles, 25 chacune d'elles contenant 125 mg de mélange.(soit 50 mg de produit actif). Exemple 5 - Préparation de comprimés On mélange 50 kg de produit actif avec 20 kg d'une silice dis 30 ponible sur le marché sous la màrque déposée "Aerosil", après quoi on y mélange 45 kg de fécule de pomme de terre et 50kg de lactose, et on humidifie le mélange avec une pâte de fécule préparée à partir de 5 kg de fécule de pomme de terre et d'eau distillée, et on granule ensuite le mélange par passage au tamis. Le granulé 35 est séché et tamisé, puis on y mélange 2 kg de stéarate de magnésium. Finalement, le mélange est pressé en comprimés pesant 172mg chacun. Exemple 6 - Préparation d'une émulsion 40 On dissout 100 g de produit actif dans 2 500 g d'huile d'à- 69 08585 7 2004661 raehide. On prépare une éraulsion à partir de la solution ainsi obtenu? 90 g de gomme arabique, produit aromatisant et colorant (en quantité suffisante) et 2 500 g d'eau Exemple 7 -5 Préparation d'un sirop On dissout 100 g de produit actif dans 300 g d'éthanol à 95$ dans lequel sont mélangés 300 g de glycérol, un aromatisant et tua colorant(q.s.) et de l'eau jusqu'à un volume de 1000 ml. On obtient ainsi un sirop. 10 Exemple 8 - Préparation d'une solution On dissout 100 g de produit actif dans 2 000 g de mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitan, après quoi on y mélange un aromatisant et un colorant (q;s.) et de l'eau jusqu'à un volume d.e 5000ml. 15 On obtient ainsi une solution à administrer en gouttes. Exemple 9 - Préparation d'un sirop vitaminé. Le sirop est préparé à partir des constituants suivants : Substance active 7,0 g 20 Monoléate de polyoxyméthylène- sorbitan 0,4 g Vitamine A 12 000 unités Vitamine C 2g Vitamine B^ 50 mg Vitamine B2 70 mg Vitamine Bg 10 mg Pantothénol 100 mg Caféine 300 mg Sorbitol 20 mg Aromatisant, colorant q.s; Eau q.s.pour 100 ml On dissout la vitamine A dans le monoolétate de polyoxyéthylène-sorbitan en chauffant vers 60°C, ap?ès quoi on y mélange 20 ml d'eau. On dissout la caféine dans 10 ml d'eau en chauffant à environ 90°C. Le reste des constituants est mélangé dans environ 60 ml d'eau, après quoi on ajoute, en agitant, les solutions de vitamine A et de caféïne. On ajuste le pH à 4,5-5,5 par addition d'une solution de soude caustique, et on amène l^sirop à 100 ml par addition d'eau. Toute la manipulation est faite sous atmosphère d'azote, La dose normale se trouve contenue dans 15 ml de ce 40 25 30 35 69 08585 8 2004661 sirop. Exemple 10 - Préparation de comprimés effervescents On mélange 100 g de produit actif, 140 g d'acide citrique 5 finement divisé, 110 g de bicarbonate de sodium finement divisé, 3,5 g de stéarate de magnésium et un produit aromatisant (q.s.) et on presse le mélange .en comprimés contenant chacun 100 mg de produit actif. Exemple 11 - 10 Préparation d'une solution à administrer en gouttes On mélange 100 g de produit actif avec 300 g d'éthanol après quoi on ajoute en agitant 300 g de glycérol, de l'eau jusqu'à un volume de 1000ml un aromatisant et un colorant (q.s.) et une solution de soude caustique 0,1 N, jusqu'à pH 4,5-5,5. On ob-15 tient ainsi une solution à prendre en gouttes. Exemple 12 - Préparation d'un comprimé à désagrégation retardée On fait fondre 200 g de produit actif avec 50 g d'acide stéarique et 50 g de cire de carnauba. On fait refroidir le mé-20 lange ainsi obtenu et on le broyé jusqu'à une granulométrie de 1 mm «ï. plus (en diamètre). La masse ainsi obtenue est mélangée avec 5 g de stéarate de magnésium et pressée en comprimés pesant chacun 305 mg. Chaque comprimé contient ainsi 200 mg dé produit actif. 25 Essais biologiques A - Toxicité - La toxicité aiguë sur la souris, des composés de formule I, après administration intra-péritonéale ou intraveineuse est indiquée dans le tableau I en LD^q (dose donnant une mortalité de 50$) en grammes par kilogramme du poids de l'animal. Le N-oxyde 30 de 2-(p-chlorophénoxy)-2-méthylpropyl-nicotinate est désigné par Composé I a dans le tableau. De même -le N-oxyde de 3-pyridinemé-thyl-2-(p-chlorophénoxy)-2-méthylpropionate est désigné par Composé Ib. Tableau I Produit Mode d'administration LDRr. g/kg Nombre d'animaux 35 rfSÎLn» utilisés 1'animal Composé I a : intra-péritonéale : de 1 à 2 30 Composé I b : - d° - : 1 30 Composé I b : intra-veineuse • • : 1 30 69 08585 9 2004661 La toxicité par administration intra-veineuse du composé la ne peut être évaluée en raison de la faible solubilité de ce produit. B - Effet sur le taux de triglycérides dans le plasma de rats. 5 On utilise des lots de rats mâles, souche Sprague-Dawley, d'un poids moyen de 150 à 200 g. Les analyses sont effectuées par la méthode décrite par L.A. Carlsson dans la revue, J. Atheroscler Res.t. 3 (1963), P. 334. Chaque lot se compose de six animaux qui sont nourris pendant huit jours avec des aliments contenant le pro-10 duit à essayer; celui-ci est ajouté dans la proportion de 1 g par kilogramme de nourriture. De l'eau est fournie aux animaux pendant toute la durée de l'essai. Au huitième jour de la période d'essai, l'animal est sacrifié, et on prélève dans l'aorte de chaque animal 5 ml de sang qui est recueilli dans des tubes héparinisés. En vue 15 d'obtenir une quantité de seing suffisante pour l'analyse, on réunit le sang provenant de deux animaux pour chaque dosage de triglycérides . Les résultats sont indiqués dans le tableau II. Chaque valeur est la moyenne des essais effectués sur trois échantillons 20 de chaque lot d'animaux. Chaque échantillon contient le plasma de deux animaux. Tableau II Produit Triglycérides, yu. mol/cm^ de plasma 25 30 Néant (animaux témoins) 0,7 6 Acide nicotinique 0,50 Composé la 0,43 Composé Ib 0,29 C - Effet sur le taux de cholestérol dans le plasma de rats. Les dosages du taux de cholestérol dans le plasma de rats sont effectués par colorimétrie selon la méthode de Tschugaeff décrite par Hanel et Dam dans la revue Acta Chem. Scand.,t.9 35 (1955)jP« 677, après extraction des lipides du plasma au moyen du mélange méthanol/chloroforme. Les animaux sont traités de la manière décrite ci-dessus sous B). La même souche de rats est utilisée, et les résultats sont donnés dans le tableau III de manière analogue à celle adoptée ci-dessus sous B). 69 08585 10 2004661 Tableau III Produit Cholestérol, )/ / ml de plasma Néant (animaux témoins) 656 Acide nicotinique 624 5 Composé la 626 Composé Ib 464 D - Effet du composé Ib sur le taux d'acides gras libres dans le plasma de rats. 10 Le dosage du taux d'acides gras libres dans le plasma de rats sont effectués en utilisant line combinaison des méthodes décrites respectivement par Dole dans le Journal of Clinical Investigation, t. 35 (1965)>P.195 et par Trout et collab. dans le Journal of Lipid Research ,t.1 (i960), p.199-15 Les animaux sont traités de la manière décrite ci-dessus sous B). La même souche de rats est utilisée, et les résultats sont présentés dans le tableau IV sous une forme analogue à celle adoptée ci-dessus sous B). Tableau IV 20 25 30 Produit Acides gras libres, /U équiv/ml de ........ - ...... ........ Néant (animaux témoins)- 0,85 Acide nicotinique 0,73 Composé Ib 0,52 Bien qu'il faille être extrêmement prudent dans l'interprétation des résultats d'essais biologiques, les chiffres donnés dans les tableaux II à IV ci-dessus semblent indiquer que les composés la et Ib selon la présente invention sont capables d'abaisser le taux dans le plasma des triglycérides ainsi que le taux en cholestérol chez les animaux soumis aux essais, et que le composé Ib semble avoir en outre un effet d'abaissement sur le taux des acEes gras libres dans le plasma. E - Effet sur le système vasculaire périphérique 35 L'effet péri-vasculaire des composés de formule I a été dé terminé et comparé à l'effet vasculaire de l'acide nicotinique. La détermination est réalisée par enregistrement de la température de la peau de l'oreille du cobaye. Des cochons d'Inde mâles pesant 250-300g sont anesthésiés 40 par injection intrapéritonéale de 1 500 mg/kg d'uréthane (6 ml 69 08585 n 2004661 d'une solution à 25$ en poids par volume). Un couple thermo-élec-trique fer-constantan (type RM6, de l'Ellab Instruments, Copenhague Danemark) est placé avec sa soudure en contact avec la surface de la peau de l'oreille. La température est enregistrée au moyen d'un 5 enregistreur à déroulement continu type Z8 de L'Ellab Instruments, Copenhague, Danemark. La précision de la mesure est de - 0,1°C. Les animaux reçoivent une injection intrapéritonéale des composés à essayer, à des doses de 150, 50 et 15 mg/kg par rapport au poids de l'animal. Les composés à essayer sont administrés sous 10 forme de suspensions dans du chlorure de sodium à 0,9$ contenant 2$ de méthylcellulose. Le pH et la tonicité (pouvoir osmotique) des solutions sont ajustés à leurs taux physiologiques par addition de la quantité appropriée de chlorure de sodium, soude caustique et acide chlorhydrique. Les composés sont administrés BO.us 15 un volume de 0,8 ml/kg du poids de l'animal. Une élévation de la température de la peau d'au moins 0,3°C au-dessus de sa valeur avant traitemeni*fest considérée comme un effet positif. Les essais sont effectués à la température ordinaire (22-23°C). Sur 15 animaux témoins, l'administration intrapéritonéale 20 de 8,0 ml/kg par rapport au poids de l'animal d'une solution de chlorure de sodium à 0,9$ provoque un abaissement faible et progrès sif de la température de l'oreille de tous les animaux, abaissement atteignant 0,3 + 0,2°C une heure après l'injection. Sur 15 animaux ayant reçu une injection de 8,0 ml/kg d'une solution à 0,9$ conte-25 nant 2$ de méthylcellulose , on observe un abaissement analogue de la température, atteignant 0,3 + 0,3°C. Une élévation de la température de la peau d'au moins 0,3°C est, en conséquence, considérée comme dénotant un effet vaso-dilatateur du composé. L'acide nicotinique, utilisé à titre de référence, donne une 30 élévation marquée de la température à des doses allant de 5 à 150mg /kg par rapport au poids de ïanimal. Dans la plupart des cas, la montée de la température débute dans les deux minutes qui suivent l'injection, et atteint son maximum au bout de 3 à 8 mn. La température retombe à sa valeur avant traitement en général 10 à 20 mn 35 après le début de sa montée. Comme on le voit dans le tableau Y ci-dessous, il existe une assez large variation d'un individu à en , , un autre/ce qui concerne 1 importance de 1 effet. Il n apparaît pas de corrélation entre la montée maximale de la température de la peau et la dose administrée. 69 08585 12 2004661 15 Le résultat des essais est indiqué dans le tableau V, qui montre l'influence d'une injection intrapéritonéale unique de diverses doses d'acide nicotinique, de N-oxyde de 2-(p-chlorophénoxy) -2-méthylpropyl-nicotinate (désigné par "composé la" dans le tableau) et de N-oxyde de 3-pyridine-méthyl-2-(p-chlorophénoxy)-2-méthyl-propionate (désigné par "composé Ib" dans le tableau) sur la température de la peau de l'oreille de cobayes anesthésiés à l'uréthane. Tableau V 10 Produit Dose, en mg/kg du poids de 1'animal Nombre d'animaux réagissant Nombre d'animaux injectés Eléva tion maximale de la tempé rature de l'oreille Acide nicotinique 1,5 2/10 1,2,-+0,4 5 6/10 1,4 + 1,1 15 7/15 1,7+ 0,8 30 13/15 1,3 + 0,8 50 12/16 2,2 + 1,2 100 14/15 2,2 + 1,1 150 . 21/29 1,8 + 1,0 Composé la 15 0/4 50 0/4 - 150 0/4 - Composé Ib 15 0/5 50 0/4 - 150 0/4 — 20 25 Ce tableau montre qu'aucun effet sur la température de la peau 30 ne s'observe sur les animaux ayant reçu une injection des composés la et Ib à des doses de 15, 50 et 150 mg/kg, tandis que l'acide nicotinique provoque une élévation marquée de la température de la peau de l'oreille. On sait que l'acxfe nicotinique a une action hypolipéfeique 35 et est ainsi utilisé comme agent hypolipéfiique. Son effet vaso-di latateur périphérique réduit toutefois ses application thérapeutiques, du fait que ce produit provoque, même à faibles doses , une rougeur prononcée, corrélative à une irritation de la peau. Comme le montrent les tableaux II, III et IV, les composés conformes à la 69 08585 13 2004661 présente invention ont me activité hypolipémique supérieure, ou au moins égale, à celle de l'acide nicotinique, mais ne présentant "pas d'effet sur le système Vasculaire périphérique. Ces propriétés très avantageuses et inattendues, associées à une toxicité extrê-5 mement faible, des composés conformes à la présente invention représentent un grani- pas en avant dans ce domaine de la médecine. . 69 08585 2004661 REVENDICATIONS 1 - Un composé répondant à la formule générale suivante 10 15 (dans laquelle A est le radical bivalent -COOCHg- ou -CH^OOC-) et les sels thérapeutiquement acceptables de ce composé. 2 - le composé de formule : 20 CH-, COO - CH2 - Ç - 0 L -o Cl et sels thérapeutiquement acceptables de ce composé: 25 • 3 - Le composé de formule : CH-z 30 CH200C - C - O - I CH, -Cl 35 et sels thérapeutiquement acceptables de ce composé. 4 - Un procédé de préparation des composés selon la revendication 1, par des procédés connus tels que les suivants : A - traitement, par un composé peroxy, d'un composé de formule : 69 08585 15 2004661 15 20 GH^ ^YA - |C - 0 -f V 0E5 II 10 (dans laquelle A a la signification indiquée sous 1) de façon à former un composé de formule Ij B - Mise en réaction d'un composé de formule : III (dans laquelle X est un groupe carboxyle, ou un dérivé fonctionnellement équivalent de ce groupe) avec un composé de formule CIL CH0 - C - 0 2 l CH, IV (dans laquelle Y est un groupe hydroxyle, ou un dérivé fonction-nellement équivalent de ce groupe) de façon à former un composé de formule I dans lequel A est -COOCH^- C - Mise en réaction d'un composé de formule : 30 V 4 ( dans laquelle Y est un groupe hydroxyle, ou un dérivé fonctionnellement équivalent de ce groupe) avec un composé de formule : X - C 40 :•<> Cl VI 69 08585 16 2004661 dans laquelle X est un groupe carboxyle ou un dérivé fonctionnellement équivalent de ce groupe) de façon à former un composé de formule I dans lequel A est -CH200C-. 5 - Un procédé selon la revendication 4) dans lequel le com-5 posé de formule II est mis en réaction avec l'eau oxygénée. 6 - Une composition pharmaceutique contenant comme constituant actif un composé ou un sel du type défini dans la revendication 1. 7 - Une composition pharmaceutique selon la revendication 6 10 contenant comme constituant actif,un composé ou un sel du type défini dans la revendication 2. 8 - Une composition pharmaceutique selon la revendication 6 contenant comme constituant actif un composé ou un sel du type défini dans la revendication 3» 15 9 - Un procédé pour abaisser la concentration des lipides chez l'homme ou chez l'animal, comportant l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé ou d'un sel du type défini, selon la revendication 1. 10 - Un procédé selon la revendication 9 comportant l'admi-20 mstration d'un composé ou d'un, sel du type défini dans la revendication 2. 11 - Un procédé selon la revendication 9 comportant l'admi-nistration d'un composé ou d'un sel du type défini dans la revendication 3.