FR 2008082 A1 19700116 FR 6914768 A 19690508 69 14768 . 1 2008082 Cette invention concerne des cyclohexènes substitués à«action thérapeutique, et leurs sels pharmaceutiquémënt ^acceptables, le procédé de préparation de ces composés, et les méthodes de séparation pour isoler les isomères cis et trans de ces composés. 5 Les nouveaux composés de. cette invention sont des composés cis et/ou trans de formule 's 10 ...I 15 dans laquelle ï est l'hydrogène ou un radical aicoyle inférieur ayant jusqu'à 6 atomes de carbone ; Rj, et sont des radicaux alcoyle inférieur ayant jusqu'à 6 atomes de carbone ? ou bien et Rg, combinés à 1*atome d'azote, forment un 20 noyau hétërocyclique, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Dans la Formule I, les symboles R^ et R£ représentent tous deux des radicaux alcoyle inférieur à chaîne, droite ou ramifiée,, comme les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, 25 isobutyle, etc. Les radicaux alcoyle inférieur qui sont représentés par les symboles R^ et R2 peuvent être identiques ou différents, et ces" radicaux, combinés à l'atome d'azote auquel ils sont fixés, peuvent former un système hétërocyclique, comme les . radicaux pyrrolidinyle, morpholinyle ou pipéridinylé, etc. i«é 30 symbole R0 représente un radical alcoyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée," comnié les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, etc., et le symbole R4 représente "un radical alcoyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, comme les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, 35 isobutyle, etc. .. : Le procédé de préparation des composés de Formule I où R^, R2, R^ et R^ sont comme définis ci-dessus et R^ est aussi lrhydrogène, fait partie du cadre de cette invention, à savoir ï Un procédé de préparation de composés de formule : 69 14768 2 2008082 COOR3 R4 ...IA dans laquelle : R^ et R^ sont identiques ou différents et sont 10 1'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ayant jusqu'à 6 atomes de carbone ? Rj et Rj sont des radicaux alcoyle inférieur ayant jusqu'à 6 atomes de carbone ; ou bien R^ et Rg/ combinés à 1*atome d'azote, forment 15 un noyaû hétërocyclique, procédé caractérisé par : la réaction d'un composé de Formule IV s C,Hc COOR, . ■ ,*K / 3 C 2° j! CH ...IV I 4 dans laquelle R3 et R^ sont comme définis ci-dessus, avec un composé formé par réaction d'une aminé de Formule II ï 25 R1 H \ / * ' " ' N (0,5-2 moles) i | H ...II dans laquelle R^ et R2 sont,..comme définis ci-dessus, et d'un 30 aldéhyde de Formule III : CHO ----- C—R. ' c • 4 » . À m ( 1 mole)., : . ...III 35 • -, • ' ! R ;4 .. ...... dans laquelle RA est comme défini ci-dessus,. . et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables., Plus précisément, on peut aussi préparer les composés de 69 14768 3 2008082 Formule I, où à sont comme définis ci—dessus et R^ est l'hydrogène ou un radical slcoyle, par réaction d'une aminé de Formule î 5 et d'un aldéhyde de formule RI /R2 \ / N 10 H (2 moles) ...II CHO I C-R„ I 4 CH I CHj ...III R4 (1 mole) pour obtenir ùn intermédiaire de formule : R1 **2 •i y» N X, fR4 20 / ^R1 —N \ / f2 R2 I R4 25 que l'on fait réagir, après séparation ou in situ, avec un composé de Formule IV s CcH- COOR. 6 5 / 3 \ 1 30 ÇH —IV 4 dans laquelle R^ à R^ sont comme défins ci-dessus, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Ce procédé met en jeu une étape de réaction, dans un hydrocar-35 bure liquide, du bis-(1,3-diméthylamino)-butëne-1 et de l'ester éthyliqua de l'acide atropique, la réaction étant menée à une température comprise entre environ 80°C et environ 150°C. En général, on peut employer tout hydrocarbure liquide, du type aromatique ou aliphatique, ayant un point d'ébullition d'au moins environ 40 80°C. Ainsi, par exemple, on peut utiliser des hydrocarbures 69 14768 4 2008082 aromatiques comme le benzène, le toluène, le xylène, etc., ou des hydrocarbures aliphatiques comme l'huile minérale. Dans le mode de réalisation préféré de l'invention* on mélange l'ester éthylique de l'acide atropique, dissous dans un hydrocarbure liquide, au 5 bis- (1,3-diméthylamino) -butène-1 également dissous dans un hydrocarbure liquide, et on chauffe le mélange à sa température de reflux jusqu'à ce que la réaction soit terminée. En général, on peut employer dans le procédé le bis-(1,3- . diméthylaminoV-butène-1 préparé par une méthode appropriée quelcoîi-10 que. Dans le mode de réalisation préféré de l'invention, cependantf - on obtient le butène de départ en faisant réagir la diméthylamine avec le crotonaldéhyde dans un hydrocarbure liquide, du type aromatique ou aliphatique, en présence d'un agent convenable pour absorber l'eau. On utilise une quantité suffisante de diméthylami-15 ne pour avoir un rapport de 2,0 moles de ladite aminé par mole de crotonaldéhyde présent. On mène la réaction à une température comprise entre environ -10°C et environ 35°C. En général, on peut utiliser dans cette étape du procédé un agent quelconque pour absorber l'eau. Sont cependant particulièrement indiqués le carbonate 20 de potassium, le chlorure de calcium, l'oxyde d'aluminium basique ou les tamis moléculaires. On obtient le bis-(1,3-diméthylamino)-butène-1, produit par la méthode décrite au paragraphe précédent, sous la forme d'une solution dans l'hydrocarbure liquide. Si on le désire, on peut -25 séparer le composé du butène de l'hydrocarbure selon une méthode-appropriée quelconque. On peut ensuite faire réagir le composé..: du butène ainsi isolé avec l'ester éthylique de l'acide atropique de la manière déjà décrite. Dans le mode de réalisation préféré de l'invention, cependant, on ne sépare pas le composé du butène 30 de l'hydrocarbure liquide. On mélange plutôt la solution hyaro-carbonique de bis-(1,3-diméthylamino)-butène-1 obtenu par la méthode décrite ici, après élimination de l'agent d'absorption d'eau non dissous, par filtration par exemple, à l'ester éthyli*^ r que de l'acide atropique également dissous dans un hydrocarbure 35 liquide,et on chauffe le mélange ainsi obtenu à une température comprise entre environ 80°C et environ 150°C jusqu'à ce que la réaction soit terminée. On peut récupérer par une méthode conventionnelle quelconque le mélange d'isomères qui est obtenu par le procédé de 40 cette invention. Dans l'une de ces méthodes, on refroidit à la 69 14768 5 2008082 température ambiante le produit de la réaction, qui est une solution du mélange d'isomères dans l'hydrocarbure liquide. On extrait d'abord la phase hydrocarbure liquide du mélange réactionnel à l'aide d'un alcali aqueux dilué, par exemple â l'aide d'une solu-5 tiori aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium, puis avec un acide minéral dilué, par exemple avec l'acide chlorhydrique dilué. On sépare la phase acide et on la traité avec du charbon activé. On filtre ensuite la phase acide pour éliminer le charbon activé et on rend la solution alcaline à l'aide d'un alcali convenable. 10 On récupère le mélange d'isomères qui se sépare de la solution alcaline et on le reprend dans un solvant convenable. On peut employer à cet effet un hydrocarbure aliphatique. On sèche ensuite la solution, après quoi on chasse, le solvant, par distillation par exemple. 15 On prépare les composés de Formule I, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, qui sont substitués par un radical alcoyle dans le noyau cyclohexène, en condensant une aminé de Formule II avec un aldéhyde de formule : R4CH2CR4 = CR4CHO -, par exemple avec le trans-2-hexénal ou le tiglaldéhyde, en présence d'un agent déshydratant, et en faisant réagir le produit ainsi obtenu avec un ester de formule : r C,Hc COOR- ■ 6 5 / 3 c ...IV HCR4 dans laquelle R^ et R^ sont comme déjà définis, à condition qu'au moins un radical R^ soit un groupement alcoyle inférieur. On peut aussi préparer les composés de formule I, ainsi que 30 leurs sels pharmaceutiquement acceptables, où R^ à R^ sont comme définis ci-dessus et R4 est l'hydrogène ou un radical alcoyle, par réaction dbne aminé de formule II : R1 /R2 "V 35 ! H (0,5-1 mole) ...II 20 25 69 14768 6 2008082 et d'un aldéhyde de Formule IIIï CHO S"1** CH 9H2 . 10 R4 (1 mole) , ..121 et en faisant réagir in situ le produit de la réaction avec un composé de Formule IV: r» c6hS >«*%■ n/: ■ ■ ■■■■• ■■■: ■ ; ■ ' ; Ih / ... 15 ^4 • ' • dans laquelle à sont comme définis ci-dessus. Dans la mise en oeuvre de la premières étape dû procédé, à savoir la réaction de 1'aminé de Formule II avec l'aldéhyde de Formule III, l'utilisation d'un solvant inerte, comme le benzène, 20 le toluène, l'éther, etc., est facultative. Dans la pratique préférée dé l'invention, cependant, on emploie un solvant, lé benzè::„ en particulier. En outre, on réalise la réaction en présence d'u» agent déshydratant et, facultativement mais de préférence, en présence d'une quantité catalytique d'un catalyseur quinonique. En 25 général, on peut utiliser n'importe quel agent déshydratant conventionnel. Cependant, on emploie de préférence le carbonate de potassium. L'agent déshydratant sert à éliminer l'eau qui est formée par la réaction des composés dé formules II et III, ën favorisant ainsi ïa réduction de la formation d'une impureté prc— 30 pionatè indésirée. Comme catàlysèur quinonique, bn utilise de préférence la phénanthrènequinone ou la ehrysènequinone. Cependant r on peut employer, si on le désiré, d'autres catalyseurs quinoni-ques connus. - ' . * On réalise la réaction de 1* aminé de Formule II avec 1 ' aldéhyde 35 de Formule III à une température comprise entre environ -25°C et environ + 30°C. Il faut Utiliser des quantités suffisantes de l'aminé de formule II et de 1 'aldéhyde de formule III pour former un mélange réactionnel qui contienne une proportion d'environ 0,5 à environ 1,0 mole de l'amine par mole d'aldéhyde présent. 40 Dans le mode de réalisation préféré de l'invention, il y a dans 69 14768 7 2008082 le mélange réactionnel une proportion d'environ 0,5 mole de 1'aminé de Formule II par mole de 11 aldéhyde de Formule III présent. En outre, il y a dans le mélange réactionnel une quantité molaire d'agent déshydratant égale à la concentration molaire de 1*aminé 5 de Formule II. Le temps nécessaire pour mener jusqu'à sa fin la réaction de l'aminé et de l'aldéhyde est variable. On a cependant constaté qu'en général la réaction se terminait en une période de 45 minutes à 90 minutes lorsqu'on introduisait progressivement lfemine, au cours de cette période, dans le mélange contenant 10 l'aldéhyde et l'agent déshydratant. Dans la seconde étape du procédé, on ajoute l'ester de Formule IV au mélange réactionnel produit dêCïs la première étape et on chauffe le mélange total à une température comprise entre environ 50°C et environ 160°C. On peut mener la réaction dans un autocla-15 ve, si c'est nécessaire ou souhaitable. Dans les cas ordinaires, la réaction se termine en une période d'environ 2 heures à environ 20 heures. Dans cette étape du procédé, il faut incorporer au mélange réactionnel une quantité suffisante de l'ester de Formule IV pour former un rapport d'environ 0,45 mole d'ester 20 par mole d'aldéhyde utilisé dans la première étape. La façon dont on élabore le mélange réactionnel pour obtenir le produit de la réaction sera évidente pour les hommes de l'art. Tous les détails des méthodes spécifiques sont indiqués dans les -exemples de mise en oeuvre. On lave cependant le produit de la 25 réaction avec une solution aqueuse d'un bisulfite de métal alcalin, par exemple avec une solution aqueuse à 10% de bisulfite de sodium, pour éliminer toute impureté aldéhydique formée au cours de la réaction. Le lavage au bisulfite conditionne aussi le produit de la réaction pour la séparation de ses composants isomères. 30 Le présent procédé donne un produit qui est un mélange de deux composés isomères, à savoir le 3-cis R^R2 amino-4-phényl-4~cis-COOR3- A ^-R4 cyclohexène et le 3-trans R^R2 amino-4-phêryl-4-trans-COOR^- & "^-R^ cyclohexène. L'isomère cis peut être représenté par la formule : 35 R1 v H v » / *4 \CG0R3 . . .1 (a) 40 69 14768 8 2008082 tandis que l'isomère trans peut être représenté par la formule s H 4 r ...IC&I les symboles R^, R2, R^ et R^ ayant la même signification que 10 dans la Formule I. La demande de brevet E.U.A. n° 5é7.673 révèle qu'on peut sépa-et rer en isomères cis/trans un mélange cis-trans d'un cyclohexène substitué de Formule I dans lequel R^ à R^ sont comme définis ci-dessus et R4 est l'hydrogène, en préparant les sels d'addition de 15 l'acide chlorhydrique, en séparant les isomères cis et trans et en les isolant. r On a maintenant découvert que cette méthode de séparation pouvait s'appliquer auxcomposés de Formule I où R^ à R3 sont comme définis ci-dessus et R^ est un radical alcoyle, à savoir î 20 Un procédé de séparation d'isomères cis et trans de Formule lî 25 COOR, .. .r dans laquelle R^ à R^ sont comme définis ci-dessus et R4 est un 30 radical alcoyle, procédé caractérisé par la réaction d'un pélange cis-trans d'un composé de formule I avec 1'acide chlorhydrique, — et par la formation des sels des isomères cis et trans, ayant chacun des solubilités différentes dans un solvant donné, par la séparation des sels distincts et par la régénération des isomères 35 cis et trans séparés de Formule I, et, si on le désire, par 1a. préparation de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. On transforme le mélange qui contient les deux isomères en chlorhydrate correspondant en dissolvant le produit de la réactio? 40 dans un solvant ordinaire convenable, comme l'éther, et en ajouta 69 14768 9 2008082 à la solution ainsi formée une quantité suffisante d'une solution éthérée de chlorure d'hydrogène pour former les chlorhydrates cis et trans. On fait ensuite cristalliser ces deux chlorhydrates dans un mélange de solvants formé dienviron 10 parties en volume d'acé-5 tate d'éthyle pour une partie en volume de méthyl éthyl cétone. Comme le 1,5 hydrate de l'isomère cis est moins soluble dans le mélange d'acétate d'éthyle et de méthyl éthyl cétone, on ajoute au mélange d'acétate d'éthyle et de méthyl éthyl cétone une quantité suffisante d'eau pour former le 1,5 hydrate de l'isomère cis. 10 L'isomère cis précipite facilement de sa solution sous la forme de son hydrate. On peut récupérer l'isomère trans qui reste dans la solution en éliminant le solvant. Sinon, on peut .aussi bien séparer les isomères cis et trans en passant par levus chlorhydrates. On a découvert une seconde méthode de séparation des isomères 15 cis et trans d'un mélange isomère de composés de Formule I, où à R^ sont comme définis ci-dessus et R4 est l'hydrogène, ou un radical alcoyle, à savoir : Un procédé de séparation d'isomères çis et trans de Formule I: 20 RK / R2 dans laquelle R^ à R4 sont comme définis ci-dessus, caractérisé peu: la réaction d'un mélange d'isomères cis et traas de Formule I avec l'acide naphtalêne-1,5-disulfonique, pour former un mélange 30 de sels des isomères cis et trans ayant des solubilités différentes dans un solvant donné, par la séparation des sels distincts et par la régénération des isomères cis et trans séparés. Cette méthode est basée sur la découverte que, lorsque le produit de réaction comprenant le mélange d'isomères est dissous dans 35 un alcool monohydroxylé aliphatique de poids moléculaire.inférieur et est traité par l'acide naphtalène-1,5-disulfonique, il se forme sélectivement et exclusivement un sel double de l'isomère.trans et de l'acide. Le sel double est extrêmement peu soluble et se sépare donc de sa solution en quantités pratiquement.quantitatives 40 sous la forme d'vm produit cristallin pratiquement dépourvu de 69 14768 2008082 l'isomère cis et de tout autre produit de réaction qui pourrait être présent. Pour séparer les isomères du mélange isomère par cette méthode, on prépare d'abord une solution alcoolique d'acide naphtalène-1» 5-disulfonique. En général, on peut utiliser pour 5 former cette solution tout alcool monohycbfcoxylé aliphatique de poids moléculaire inférieur. Ainsi, par exemple, leméthanol, l'éthanol, le propanol,.11isopropanol, etc., conviennent à l'emploi. Dans le mode de réalisation-préféré de cette invention, cependant, on emploie une solution d'acide naphtalène-1,5-10 disulfonique dans l'éthanol. La concentration de l'acide dans la solution d'alcool n'a pas d'importance particulière. On emploie de préférence une solution cor-tenant d'environ 10% à en- • "jiron 20% en poids d'acide naphtalène-1,5-disulfonique. Dans l'étape suivante de la méthode, on dissout de même le mélange £5 â*isomères dans un alcool. En général, on utilise comme solvant, pour le mélange tout alcool monohydroxylé aliphatique de poids moléculaire inférieur, par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, etc. On emploie cependant de préférence une solution du mélange d'isomères dans l'éthanol. Bien que la 20 concentration de cette solution n'ait pas d'importance particulière, on a constaté qu'on obtenait l.es meilleurs résultats lorsqu'il y avait une quantité suffisante du mélange d'isomères pour former une solution contenant environ 15,0% à environ 20,0% en poids de l'isomère trans désiré. On peut déterminer par des 25 expériences préliminaires la quantité du mélange d'isomères nécessaire pour fournir une quantité donnée de l'isontère trans. Sans la troisième étape de la méthodes, on mélange à température ambiante la solution alcoolique du mélange d'isomères et la solution alcoolique de l'acide .naphtalène-1,5r-disulfonique. Lorsque 30 le sel double commence à se former, on refroidit le mélange réactionnel jusqu'à une température comprise entre environ 0°C et 5°C et on continue l'agitation pendant une durée suffisante pour permettre à tout 1'isomère trans de réagir avec l'acide. Il suffira en général d'une agitation continue du mélange réactionnel à une tem-3.5 pérature de Q°G à. 5°C pendant plusieurs, heures. On récupère en-,, suite par filtration le sel double cristallisé, on le lave avec un alcool, avec l'éthanol par exemple, et on. le décrie. Si on le désire, on peut recristalliser le produit, c'est-à-dire le sel double de l'isomère trans, dans un alcool, dans l'éthanol par 40 exemple. On peut facilement transfermer le sel double en base 69 14768 ii 2008082 libre en le délayant dans l'eau et en traitant la bouillie avec de l'hydroxyde de sodium ou une autre base convenable. On peut,, si on le désire, transformer l'isomère trans, sous forme de base libre, en un sel d'addition d'acide médicalement acceptable, par 5 des méthodes conventionnelles. On a découvert que les isomères trans des composés de Formule I, où à Rj sont comme définis ci-dessus et R^ est l'hydrogène, possédaient une action analgésique quelque peu supérieure à celle des isomères cis correspondants de la demande de brevet E.U.A. 10 n° 587.673. Il a également été découvert, dans la demande de brevet E.U.A. n° 690.974, que les composés cis de Formule I, où R^ à R^ sont comme définis ci-dessus et R4 est l'hydrogène, ont été isomérisés en isomères trans. 15 Les composés de Formule I, notamment ceux de Formule I(a), font preuve d'une action analgésique puissante et sont utilisés comme agents analgésiques. Les composés sont uriques par leur toxicité relativement faible . Les composés sont caractérisés en outre par le fait que leur administration ne s'accompagne pas 20 d'effets secondaires nuisibles. Plus précisément, lors de leur administration, les composés ne produisent .pas d'effets paralysants sur l'appareil gastro-intestinal. En outre, l'administration des composés ne provoque pas de dépression du système respiratoire. On observe d'ordinaire des effets secondaires de 25 ce type lorsqu'on administre des analgésiques narcotiques comme la mépéridine. La façon dont on utilise les composés de cette invention comme agents analgésiques sera évidente pour les hommes de l'art. En général, l'ingrédient actif sera incorporé à une composition 30 convenable pour l'administration entérale, buccale par exemple, ou pour l'administration parentérale. Pour préparer de telles compositions, on peut employer n'importe lesquels des différents adjuvants ou excipients couramment employés dans la technique. Ces adjuvants ou excipients comprennent, par exemple, des subs-35 tances inertes comme l'eau, la gélatine, le lactose, les amidons, le stéarate de magnésium, le talc, les huiies végétales, les gommes, les polyalcoylène glycols, les vaselines, ainsi que bien d'autres substances compatibles utilisées habituellement dans la préparation des médicaments. Les compositions peuvent 40 former des doses solides pour l'administration buccale, par 69 14768 12 2008082 exemple des comprimés, des dragées, des capsules, etc. En outre, les compositions peuvent former des doses liquides comme des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops, etc. Si on le désire, on peut stériliser les compositions et/ou leur incor-§ porer d'autres additifs comme des préservatifs, des stabilisateurs, des agents mouillants, des sels à pression.osmotique variable , des tampons etc. On emploie des méthodes et des techniques conventionnelles pour formuler toutes les formes de doses précitées. 10 On a découvert que les composés de cette invention, ainsi que ceux de Formule I où à R^ sont comme définis ci-dessus et R^ est l'hydrogène (demande de brevet E.U.A. n° 690.974), étaient efficaces comme agents analgésiques lorsqu'ils étaient administrés par voie buccale à des mammifères comme les rats, les lapins, 15 les chats, etc, à une dose d'environ 15 mg/kg à environ 50 mg/kg, et de préférence d'environ 25 mg/kg, de poids corporel. Chez les chiens, une dose d'environ 20 mg/kg à environ 40 mg/kg a produit une analgésie margoée. Il doit être entendu que le régime de dose précédent ne constitue qu'un exemple et que cette des-20 cription ne limite pas le cadre ou la mise en pratique de l'invention. Chez d'autres espèces de mammifères, des doses plus fortes ou plus faibles peuvent être nécessaires pour donner le degré d'analgésie voulu. Pour parvenir à une meilleure compréhension de la nature et 25 des objets de cette invention, on peut se rapporter aux exemples suivants qui sont fournis uniquement pour mieux illustrer l'invention et qui ne doivent pas être pris dans un sens limitatif. 69 14768 13 2008082 EXEMPLE 1 (Exemple de Référence) Réaction du 1-(diméthylamino)-1,3-butadiène avec l'ester éthylique de l'acide atropique. On combine à la température ambiante, dans un ballon à fond 5 rond de 1 litre, une solution de 194 g (2 moles) de 1-(diméthylamino)-1,3-butadiène fraîchement distillé, à 352 g (2 moles) d'ester éthylique d'acide atropique. Après avoir été agité pendant à peu près 10 minutes, le mélange réactionnel devient progressivement exothermique. On maintient le contenu du ballon à une température 10 de 40°C à 60° C en le refroidissant avec de l'eau glacée. Après que la réaction ait cessé, on maintient le mélange à la température ambiante pendant une nuit (environ 8 à 24 heures). Le lendemain on dissout le produit visqueux dans 10 litres d'éther et on le fait précipiter à l'aide de chlorure d'hydrogène éthéré en formant 15 le chlorhydrate correspondant. Par cristallisation fractionnée dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthyl éthyl cétone (10si), on réalise une séparation presque complète des isomères cis/trans I(c) et I(d). On peut réaliser très facilement la séparation grâce à la.faible solubilité du 1,5-hydrate de I(c). Par conséquent, on 20 ajoute au mélange de solvants, au cours de la cristallisation, une quantité suffisante d'eau pour former le 1,5-hydrate de I(c), de façon que I(c) précipite facilement. I(c): chlorhydrate de 3-ci s-diméthylamino-4-phényl-4-ci s-carbéthoxy- A ^"-cyclohexène 25 (chlorhydrate d'éthyl-ci s-3-(diméthylamino)-4-phényl-1- ., cyclohexène-4-carboxylate) p.f. 84° C (La base libre bout à 97,5-98°C sous une pression de 0,01 mm). Rendement : 64,4 % 30 Analyse de C^7H27C1N03 5 s Calculée : C 60,61 ' H 8,18 N 4,16 Cl 10,53 Trouvée : C 60,85 H 7,97 N 4,44 Cl 10,27 I(d) : chlorhydrate de 3-trans-diméthylamino-4-phényl-4-trans-carbéthoxy- A1 -cyclohexène 35 (chlorhydrate d'éthyl-trans-3-(diméthylamino)-4-phényl-1- cyclohexène-4-carboxylate). p.f. 159° C (La base libre bout à 95,5-96° C sous une pression de 0,01 mm). Rendement s 22,2% 40 Analyse de C17H24ClN02 : 69 14768 14 2008082- Calculée : C 65,89 H 7,81 N 4,52 Cl 11,45 Trouvée : C 65,65 H 7,65 N 4,38 Cl 11,52 Rendement total en produit analytiquement pùr I(c) + I(d) = 86,6 % du rendement théorique. 5 EXEMPLE IA Réaction du crotonaldéhyde, de la diméthy lamine et de 11 atx'opate d'éthyle (ester éthylique d'acide atropique) Dans un ballon à trois cols de 22 litres, équipé d'un agitateur et d'un thermomètre, on charge 2960 grammes (42,3 moles) de" 10 crotonaldéhyde anhydre, 2120 ml de benzène anhydre, 10,6 grammes de phénanthrènequinone, et 2920 grammes (21,15 moles) de carbonate de potassium anhydre. Dans ce mélangé on condense à 5° C 955 grammes (21,2 moles) de diméthylamine anhydre en une période de deux heures et demie. A la fin de cette période, on agite pendant 15 15 minutes et on purge soigneusement le système à l'azote. On ajoute d'un seul coup 3660 grammes (18,95 moles) d'atropate d1éthyle (pureté 91,2 % par chromatographie gaz-liquide) et on chauffe jusqu'à environ 75° C (15 minutes)* On supprime le chauffage externe et on laisse la température de réaction monter jusqu'à 90° C 20 et on la règle par refroidissement externe,Lorsque la réaction n'est plus exothermique, on maintient à 90-95° C pendant 2 heures. On verse le mélange réactionnel dans 21 litres d'eau contenus dans un ballon à trois cols de 50 litres équipé d'un agitateur, et on l'extrait avec 10,5 litres de benzène. On sépare le benzène et 25 on jette la couche aqueuse. On extrait la couche benzénique avec 2 portions d'acide chlorhydrique IN (respectivement de 22 litres et 3 litres)* On jette la couche benzénique. On réunit les extraits acides et on les lave avec 4,5 litres "de benzène. On sépare la couche benzénique et on la jette. 30 On alcalinise la couche aqueuse avec 1,4 litre d1hydroxyde de sodium aqueux à 50 %. On extrait la couche aqueuse avec 2 portions d'éther dé pétrole (respectivement de 11,5 litres et 6' litres). " " • -- T '• . -> V •• On jette la couche aqueuse. On réunit les extraits d'éthét dë pétrole et oh agite énergiquement avec 31 litres de bisulfité'ëesodium 35 aqueux à 10 % pendant une heure un quart. * " ' On séjiare- la couche organique et oh extrait ïa couche'aqueuse 'avec 4,7 litres d'éther de pétrole. On jette la douche aqueuse. On réunit les extraits d'éther de pétrole et on les lave deux fois avec des portions de 5 litres d'eau. On jette 1a couche aqueuse. On 40 sèche la couche éther de pétrole avec du sulfate de magnésium, on 69 14768 15 2008082 filtre, et on concentre sous vide pour chasser la totalité de 1'éther de pétrole (au bain de vapeur sous 15 mm) jusqu'à ce qu'il reste un résidu de 4135 grammes (80 % du rendement théorique). La chromatographie gaz-liquide indique 60 % d'isomère cis, 40 % 5 d'isomère trans, et moins de 0,1 % de 2-phényl-3-diméthylamino-propionate d'éthyle. De même, on peut substituer à la diméthylamine des aminés hétérocycliques comme la pyrrolidine, la morpholine ou la pipéridine, pour obtenir les composés hétérocycliques de cyclohexène corres-10 pondants. EXEMPLE IB (a) Dans cet Exemple, on a introduit 30,0 litres de toluène dans vin récipient de réaction de 100 litres de capacité et on leur a ajouté, en agitant, 15,75 kg (114 moles) de carbonate de potas- 15 sium. On a porté le mélange à une température allant d'environ -5° C à environ -10° C et, à cette température, on a ajouté, sans agiter, 13,5 kg (300 moles) de diméthylamine. On a refroidi continuellement le mélange pour maintenir sa température dans l'intervalle allant d'environ -5° C à environ -10° C, et on lui a ajouté 20 lentement 11,5 kg (150 moles) de crotonaldéhyde dissous dans 10 litres de toluène. Pendant l'addition, on a maintenu la température interne du mélange réactionnel entre environ -3° C et -8° C. Une fois la réaction terminée, on a filtré le mélange réactionnel pour' éliminer le carbonate de potassium insoluble, puis on l'a lavé avec 25 20 litres de toluène. Le produit ainsi obtenu était une solution de bis-(1,3-diméthylamino)-butène-1 dans le toluène. (b) Dans un récipient de réaction distinct, on a porté à la température de reflux, en agitant, 25,1 kg (142,5 moles) d'ester éthylique d'acide atropique, dissous dans 75 litres de toluène. 30 On a ajouté la solution de bis-(1,3-diméthylamino)-butène-1, obtenue comme décrit au paragraphe (a) de cet exemple, à la solution d'ester éthylique d'acide atropique dans le toluène à reflux. On a chauffé le mélange réactionnel à la température de reflux pendant une période d'environ 90 minutes. A la fin de cette période, on a 35 refroidi le mélange réactionnel . On a ensuite extrait la phase toluène, d'abord avec une solution à 10 % de chlorure de sodium et ensuite avec une solution à 10 % d'acide chlorhydrique. On a séparé la phase solution d'acide chlorhydrique et on l'a traitée par du charbon activé et on l'a filtrée. On a ensuite rendu 40 alcaline la solution acide en lui ajoutant de l'ammoniac aqueux. 69 14768 16 2008082 Le mélange d'isomères s'est séparé de la solution alcaline et on a repris le mélange dans l'essence. On a séché la solution, après quoi on a chassé le solvant par distillation. On a ainsi obtenu 27,4 kg (correspondant à 70,5 % du rendement 5 théorique) d'un mélange de 3-cis-diméthylamino-4-phényl-4-cis-carbéthoxy- ,A cyclohexène et de 3-trans-diméthylamino-4-phényl-4-trans-carbéthoxy- A^"-cyclohexène. On a constaté par Chromato-graphie Gaz-Liquide que le rapport des isomères 3-cis-4-cis et 3-trans-4-trans dans le mélange était de 1,37 sur 1. 10 EXEMPLE IC (a) Dans cet exemple, on a préparé un mélange de 9,0 grammes (0,2 mole)de diméthylamine, de 50 ml de xylène et de 10,0 grammes d'oxyde d'aluminium basique (qualité I d'activité selon Broclonann). On a porté ce mélange à une température comprise dans l'intervalle 15 d'environ 20° C à environ 35° C, et on lui a ajouté une solution de 7 grammes (0,1 mole) de crotonaldéhyde dans 30 ml 'de xylène. Or. a laissé le mélange réactionnel reposer à la température ambiante pendant une période d'environ deux heures, après quoi on l'a filtré pour séparer l'oxyde d'aluminium basique insoluble. Le produit 20 ainsi obtenu était une solution de bis-(1,3-diméthylamino)-butène-1 dans le xylène. (b) On a préparé et on a chauffé jusqu'à sa température de reflux une solution de 17,6 grammes (0,1 mole) d'ester éthylique d'acide atropique dans 50 ml de xylène. On a ajouté la solution de 25 bis-(1,3-diméthylamino)-butène-1, obtenue comme décrit au paragraphe (a) de cet exemple, à la solution à reflux d'ester éthylique d'acide atropique, lentement et/une période d'environ 5 minutes. Une fois l'addition terminée, on a chauffé le mélange réactionnel à sa température de reflux pendant une période d'environ 10 minutes. 30 On a élaboré le produit ainsi obtenu,de la manière décrite à l'Exemple IA, pour obtenir 20,O grammes (correspondant à 73 % du rendement théorique), d'un mélange contenant du 3-cis-diméthylamino-4-phényl- 4-ci s-carbéthoxy- A^-cyclohexène et du 3-1rans-diméthy 1amino-4-phényl-4-trans-carbéthoxy- A "'"-cyclohexène. On a constaté par 35 Chromatographie Gaz-Liquide que le mélange contenait les isomères 3-cis-4-cis et 3-trans-4-trans dans un rapport d'environ 1,46 sur 1. EXEMPLE ID (a) Dans cet exemple, on a dissous 9,0 grammes (0,2 mole) de diméthylamine dans 100 ml d'un hydrocarbure aliphatique, et on a 40 refroidi la solution à une température d'environ 0° C. L'hydro 69 14768 17 2008082 carbure utilisé était la Shell Crystal Oil 21, dont le point d'ébullition est d'environ 130° C à environ 180° C. Bien qu'on ait maintenu la solution de diméthylamine à une température d1 environ 0° C, on a ajouté 10,5 grammes (0,075 mole) de carbonate de potas-5 sium sec. Au mélange ainsi obtenu, on a ajouté, à une température d'environ 0° C, une solution de 7 grammes (0,1 mole) de crotonaldéhyde dans 10 ml de Shell. Crystal Oil 21.- On a laissé la température du mélange réactionnel atteindre la température ambiante et, à la température ambiante, on a laissé reposer le mélange pendant 10 environ 1 heure. Au bout de cette .période de temps, on a séparé .par filtration le carbonate de potassium non dissous. Le produit ainsi obtenu était une solution de bis-(1,3-diméthylamino)-butène-1 dans l'hydrocarbure aliphatique. (b) On a dissous 17,6 grammes (0,1 mole) d'ester éthylique 15 d'acide atropique dans 60 ml de Shell Crystal Oil 21, et on a porté la solution à sa température de reflux. En une période d'environ 10 minutes, on a ajouté la .solution, produite comme décrit au paragraphe (a) de cet exemple, à la solution d'ester éthylique d'acide atropique dans l'hydrocarbure aliphatique à reflux. On a 20 ensuite chauffé le mélange à sa température de reflux pendant .une période d'environ 30 minutes. Au bout de cette période de temps, on a élaboré le mélange réactionnel, selon la méthode décrite à 1'Exemple IA, pour obtenir 20,0 grammes (correspondant à 73 % du rendement théorique) d'un mélange de 3-cis-dimêthylamino-4-phényl-4-cis-25 -carbéthoxy- A^-cyclohexène et de 3-trans-diméthylaminq-4-phényl-4-trans-carbéthoxy- "'"-cyclohexène. On a constaté par chromato-graphie Gaz-Liquide que le rapport des isomères 3-cis-4-cis-et 3-trans-4-trans présents dans le mélange était de 1,53 sur 1» EXEMPLE 2 30 . Réaction,du 1-(diéthylamino)-1,3-butadiène avec l'ester éthylique d'acide atropique. • . On traite line .solution de 250 g (2 moles) de 1- (diéthylamino) -1,3-butadiène fraîchement distillé par 352 g (2 moles) -d '.ester éthylique d'acide atropique, comme à 1'Exemple 1 (Exemple de • 35 Référence), pour obtenir le chlorhydrate de 3-c±s-âiéthylainina-4-. phényl-4-cis-carbéthoxy- ^"'"-cyclohexène (chlorhydrate d'éthyl-cis-3-(diéthylamino)-4-phényl-l-eyclohexène-4-carboxylate), ayant un p.f. de 147° C après avoir été recristallisé dans vin mélange d'acétate d'éthyle et d'isopropanol. 40 Analyse pour C^gH2gClN02 :. ; I 69 14768 18 20/08082 Calculée : C 67,53 H 8,34 N 4,15 Cl 10,50 Trouvée ; C 67,13 H 8,15 N 4,37 Cl. 10,52, ainsi que l'isomère trans correspondant, le chlorhydrate de . . 3-trans-diéthylamino-4-phényl-4-trans-carbéthoxy- JS. ^"-.cyclohexène 5 (chlorhydrate d'éthyl-trans-3-fâiéthylamino) -4-phényl- 1-cycîofiexène-4~carboxylate). EXEMPLE 3 Réaction du 1-pipéridino-l,3-butadiène avec l'ester éthylique d'acide atropique. 10 On traite une solution de 274 g (2 moles) de 1-pipéridino- . 1,3-butadiène par 352 g (2 moles) d'ester éthylique d'acide atropique, comme à l'Exemple 1(Exemple de Référence), pour obtenir le chlorhydrate de 3-cis-pipéridino-4-phényl-4-cis-earbéthoxy- A cyclohexène (chlorhydrate d'éthyl-cis-3-pipéridino-4-phényl-15 cyclohexène-4-carboxylate), p.f. 168° C avec décomposition après recristallisation dans l'acétone. Analyse pour C20H28C1N02 : Calculée : C 68,65 H 8,06 N 4,00 Cl 10,13 Trouvée : C 68,60 H 7,76 N 4,10 Cl 9,82, 20 ainsi que l'isomère trans correspondant, le chlorhydrate de 3-trans-pipéridino-4-phényl-4-trans-carbéthoxy- A "^-cyclohexène . (chlorhydrate d'éthyl :- trans-3~pipéridino-4-phényl-l-cyclohexène-4-carboxylate). 69 14768 19 2008082 EXEMPLE 4 (Exemple de référence) Profil pharmacologique du chlorhydrate de 3-trans-diméthylamino-4- ' phényl-4-trans-carbéthoxy- 1-cyclohexène (chlorhydrate d'éthyl-trans-3- (diméthylamino)-4-phényl-l-cyclohexène-4-carboxylate - I (d) 5 1. Toxicité aiguë On a d'abord évalué la toxicité de la substance sur des souris mâles pesant entre 18 et 22 g. On a administré la substance à l'animal par une sonde pour le tubage gastrique (i.g.) et par voie sous-cutanée (s.c.). On a utilisé pour ces essais un total de 360 10 souris. On a déterminé respectivement les valeurs au bout de 24 heures et de 7 jours. Pour les besoins de la comparaison on a également essayé le chlorhydrate de mépéridine (mépéridine HCl). On a obtenu les résultats suivants : DL en mg/kg 15 Substance Administration 24 neures 7 jours I(d) i.g. 362 344 Mépéridine HCl i.g. 231 231 I(d) s.c. 475 475 Mépéridine HCl s.c. 187 187 20 On a ensuite déterminé la toxicité sur des rats en administrant aussi les substances par voie intragastrique et sous-cutanée. Les r animaux d'essai étaient des animaux mâles (Wistar) pesant de 80 à 100 g. On a utilisé pour les essais un total de 100 rats. On a éga-2^ louent déterminé la toxicité du chlorhydrate de mépéridine . Les résultats obtenus étaient les suivants : DL50 en mgAg Substance Administration 24 heures 7 jours I (d) i.g. 650 537 30 Mépéridine HCl i.g. 275 275 I(d) s.c. 600 300 Mépéridine HCl s.c. 275 194 Le troisième groupe d'animaux que l'on a utilisé pour les essais de toxicité éfcàiëntdes cochons d'Inde mâles pesant de 240 à 35 370 g. On a administré la substance par voie intragastrique et sous-cutanée. On a encore déterminé en même temps la toxicité du chlorhydrate de Mépéridine. On a obtenu les résultats suivants : 69 14768 20 2008082 Substance I(d) Mépéridine HCl 5 I(cD Mépéridine HCl Administration i.g. i.g. s.c. s.c. DL50 en 24 heures 900 650 525 181 mg/kg 7 iours 900 610 462 150 2. Effet analgésique (a) Méthode à la phényl-p-quinone 10 On a utilisé des souris mâles pesant entre 18 et 22 g par groupes de 10. Trente minutes après l'administration intragastrique de la substance d'essai et/ou de la solution témoin à évaluer, on a administré à ces animaux, par voie intrapéritonéale (i.p.), une solution à 0,02% en poids de phényl-p-quinone, à une dose de 15 0,25 ml/20 g de poids corporel. La période d'observation durait 20 minutes après que la phényl-p-quinone ait été administrée. On a considéré comme les effets analgésiques la suppression et/ou la réduction du nombre de réactions de douleur pour chaque groupe. Les résultats de ces essais sont résumés ci-dessous : Nombre 20 Nombre d'animaux Prémédication Administration d'animaux à réactions de douleur positives Solution de NaCl i.g. 12 12 I(d) 25 mg/kg i.g. 12 7 25 Mépéridine HCl 15 mg/kg i.g. 12 10 Mépéridine HCl 25 mg/kg i.g. 12 7 I(d) 30 mg/kg i.g. 12 3 Mépéridine HCl 30 mg/kg i.g. 12 5 I (d) 35 mgAg i.g. 12 1 30 Mépéridine HCl 35 mg/kg i.g. 12 3 I (d) 40 mg/kg i.g. 12 0 D'après ces résultats on peut conclure que le composé I(d) est un analgésique supérieur au chlorhydrate de mépéridine. 35 3. Effet sur la respiration Les analgésiques du type de la morphine, notamment la mépéridine, possèdent un effet dépresseur indésirable sur la respiration. Dans des essais utilisant des souris comme sujets, le composé I(d) administré à une dose de 5 mg/kg ne produit pas de dépression 40 respiratoire mais produit un effet stimulant. Par contre, le 69 14768 21 2008082 chlorhydrate de mépéridine à la n£me dose produit une dépression respiratoire marquée. 4. Effet sur les muscles involontaires On sait que certains analgésiques comme la morphine et la 5 mépéridine exercent un effet paralysant sur les muscles involontaires comme l'appareil gastro-intestinal. Le composé I(d), par contre, ne produit pas cet effet inhibi-toire. On peut le prouver en observant les contractions d'un morceau d'intestin grêle isolé de cochon d'Inde qui baigne dans une solution contenant du composé I(d) ou de la mépéridine. Les contractions de l'intestin qui baigne dans une solution à 0,2% en poids/volume de chlorhydrate de mépéridine sont inhibées, tandis que celles de l'intestin qui baigne dans une solution à 0,2%'en poids/volume de composé I(d) ne sont pas inhibées. 3.5 EXEMPLE 5 Cet exemple est incorporé ici pour illustrer une méthode de rechange pour isoler le 3-trans-diméthylamino-4-phényl-4-trans-carbéthoxy-^ ^"-cyclohexène d'un produit qui contient ce composé en mélange avec du 3-cis-diméthylamino-4-phényl-4-cis-carbéthoxy-20 ^ ^-cyclohexène. Dans cet exemple, on prépare d'abord une solution de 432 g (1,5 mole) d'acide naphtalène-1,5-disulfonique dans 3 litres d'éthanol. On dissout le mélange d'isomères dans 3 litres d'étha-' nol. On utilise une quantité suffisante du mélange d'isomères pour 25 avoir 546 g (2,0 moles) de 3-trans-diméthylamino-4-phényl-4-trans-carbéthoxy- A^-cyclohexène. On traite la solution éthanolique du mélange d'isomères par la solution éthanolique d'acide naphtalène-1,5-disulfonique à la température ambiante. Lorsque le sel commence à précipiter, on refroidit le mélange réactionnel, en agitant, 30 jusqu'à une température comprise dans l'intervalle de 0°C à 5°C, et on le maintient à cette température jusqu'à ce que la précipitation cesse. On récupère le précipité par filtration, on le lave à l'éthanol et on le sèche à l'air. Le produit ainsi obtenu est un sel double relativement insolu-35 ble de 3-trans-diméthylamino-4-phényl-4-trans-carbéthoxy- ^"^-cyclohexène et d'acide naphtalène-1,5-disulfonique. Le sel double, qui possède la formule empirique C44H34N2°loS2' en se décomposant à 244-245°Ç; son poids Moléculaire est 834,84. Analyse : 40 Cale. î C 63,30 H 6,52 N 3,38 S 7,68 69 14768 22 2008082 Trouvée : C 62,94 H 6,24 N 3,32 S 7,43. En délayant le sel double dans de l'eau et en le: traitant par de l'hydroxyde de sodium 2N, on obtient le 3-trans-diméthyl;amino-4-phényl-4-trans-carbéthoxy- A ^-cyclohexène sous forme de base libre. 5 EXEMPLE 6 .... A. Dans cet exemple, on a chargé dans un récipient-de réaction convenable 174 g (1,77 mole) de trans-2-hexénal, 122,5 g (0,89 mole) de carbonate.de potassium anhydre, 420 mg de phénanthrènequinone, et 90 ml de benzène-, et on a refroidi le mélange jusqu'.à une tempé-10 rature comprise entre environ 3°C et 5°C. On a ensuite introduit dans le mélange 39/9 g (0,89 mole) de diméthylamine anhydre, en une période d1environ. 45 minutes. Une fois 1'addition de 1'aminé terminée, on a ajoulîê 166 g (0,8 mole) d'atropate d'éthyle. On a ensuite porté le mélange, réactionnel à une température d'environ 15 90°C à 95°C et on l*a maintenu à cette température pendant une période d'environ 2 heures. On a ensuite versé le mélange réactionnel, obtenu comme décrit / au paragraphe précédent, dans 900 ml d'eau, et on l'a extrait, avec 450 ml de benzène.. On a extrait, deux fois l'extrait benzénique * séparé, en utilisant d'abord 1085 ml d'acide chlorhydrique IN, et 20 ensuite 210 ml de ce même acide. On a réuni les extraits acides aqueux et on les a lavés avec 350 ml de benzène. On a ensuite alca-nalisé l'acide aaueux à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux à 50% et cax l'a extrait «vec des portions de 525 ml et de 280 ml d'éther de pétrole. 25 On a réuni las extraits éthérés et on les a lavés, en agitant énergiquement pendant 75 minutes, avec 1350 ml d'une solution . . aqueuse de bisulfite âe-sodium. On a séparé la couche éther et on 1J a lavée deux fois à l *ssau, en utilisant chaque fois des portions de 280 ml, On a séparé ia touche éther et on l'a séchée sur sulfate 30 de magnésium et on l'a filtrée. On a concentré le filtrat jusqu'à ce qu'il reste 112,5 g de résidu. On a déterminé par chromatographie gaz-liquide que le résidu contenait 32,4% de 3-trans-diméthylainino-4-phényl-4-trans-carbéthoxy-6-éthyl- A '''--cyclohexène (oi^ jcte tçans-2-(diméthylamino)—5-éthyl-l-phényl-3-cyclohexène-l-carboxylate^ . • 35 d'éthyle) et 66,5% de 3-cis-diraéthylamino-4-phényl-4-tis-carbétho-xy-6-éthyl- A ^"cyclohexène (ou de cis-2- (diméthylamino)-5-éthyl-l-phényl-3-cyclohexène-l-carboxylate d'éthyle). B. On a séparé l'un de l'autre les composants isomères cis et trans du mélange réactionnel, de la manière suivante: on a dissous 69 14768 23 2008082 dans 130 ml d*isopropanol 34,2 g du mélange d'isomères, obtenu comme décrit dans la section (A) de cet exemple, contenant 11,1 g (0,037 mole) de la base trans-. On a traité cette solution par une solution de 7,5 g (0,0204 mole) d'acide naphtalène-1,5-disulfonique, 5 4-1/3 HjO dans 45 mld'iscpropanol à une température d'environ 60°C. On a séparé par filtration le sel obtenu d'acide naphtalène-1,5-disulfonique et de 3-trans-diméthylamino-4-phényl-4-trans-carbé-thoxy-6-éthyl- ô ^-cyclohexène (ou de naphtalène sulfoaate de trans-2-(diméthylamino)-5-éthyl-l-phényl-3-cyclohexène-l-carboxylate 10 d'éthyle). On a concentré en un résidu le filtrat de l'étape précédente et on a fait décanter l'isomère cis pratiquement pur. On l'a dissous dans 1'éther et on l'a lavé à l'eau. On a séché la couche éther sur sulfate de magnésium, on l'a filtrée et on l'a concentrée en un 15 résidu pesant 18,0 g. On a ensuite dissous le résidu dans de 1'éther anhydre et on l'a traité par du chlorure d'hydrogène anhydre. On a recueilli le précipité obtenu et on l'a recristallisé dans l'acé-tonitrile pour obtenir 13,4 g de chlorhydrate de 3-cis-diméthylami-no-4-phényl-4-cis-carbéthoxy-6-éthyl- & ^"-cyclohexène (ou de chlo-20 rhydrate de cis-2-(diméthylamino)-5-éthyl-l-phényl-3-cyclohexène-1-carboxylate d'éthyle), point de fusion 157°C à 159°C. La chroma-tographie en couche mince indiquait la présence de moins de 0,2% de l'isomère trans. C. On a dissous 50 g du mélange d'isomères de la section (A) 25 de cet exemple dans 500 ml d*éther anhydre, et on a traité la solution par du chlorure d'hydrogène anhydre jusqu'à ce que la précipitation soit terminée. On a recueilli le mélange de chlorhydrates cis et trans et on l'a séché jusqu'à un poids de 54,0 g, point de fusion 148°C à 165°C. On a dissous ce mélange dans 120 ml de dioxane 30 chaud et on l'a laissé refroidir lentement jusqu'à une température de 25°C. On l'a maintenu à cette température pendant une période d'environ 3 minutes. On a recueilli le précipité de chlorhydrate de 3-trans-diméthylamino-4-phényl-4-trans-carbéthoxy-6-éthyl- ù *-cyclohexène brut (ou de chlorhydrate de trans-2-(diméthylamino)-5-35 éthyl-l-phényl-3-cyclohexène-l-carboxylate d'éthyle brut), avec, un rendement de 13,0 g, point de fusion 20l-203°C. On a recristallisé le sel dans la méthyl éthyl cétone pour obtenir 9,7 g du chlorhydrate trans, point de fusion 205,5-207°C. La chromatographie gaz-liquide indiquait la présence de moins de 1% de l'isomère cis. 69 14768 24 20Ô8082 EXEMPLE 7 A. Dans cet exemple, on a chargé dans un récipient de réaction 252,3 g (3 moles) de tiglaldéhyde, 207,3 g (1,5 mole) de carbonate de potassium anhydre, 750 mg de phénanthrènequinone, et 150 ml de 5 benzène, et on a refroidi à une température de 3°C à 5°C. On a ensuite introduit dans le mélange 67,5 g (1,5 mole) de diméthylamine anhydre, en une période d'environ 75 minutes. Une fois l'addition de 1* aminé terminée, on a ajouté 280 g (1,35. mole) d* atropate d'éthyle et on a introduit le mélange réactionnel dans un auto-10 clave en acier inoxydable (à bascule) et on l'a maintenu à une température de 150°C à 160°C pendant une période de 20 heures. Au bout de cette période, on a versé le mélange dans 1,5 litre d'®u et on l'a extrait avec 750 ml de benzène. On a ensuite extrait deux fois les extraits benzéniques séparés, en utilisant respectivement 15 1,87 litre et 0,38 litre d'acide chlorhydrique IN. On a alcalinisé l'acide aqueux à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux à 50% et on l'a extrait avec 900 ml d'éther de pétrole. On a ensuite agité énergiquement 1'éther de pétrole séparé avec 2,25 litres d'une solution aqueuse à 10% de bisulfite de so-20 dium, pendant 75 minutes. On a séparé la couche éther, on l'a séchée sur sulfate de magnésium et on l'a filtrée.Qn a concentré le filtrat en un résidu de 112,0 g. On a ensuite concentré le résidu par distillation jusqu'à un poids de 91,0 g. Le résidu, contenant un mélange des isomères cis et trans, avait un point d'ébullition de 98 25 à 1020C sous 0,05 mm. B. On a dissous 81,0 g (0,32 mole) du résidu, obtenu comme décrit dans la section (A) de cet exemple;dans 90 ml d'acétate d'éthyle. A la solution ainsi obtenue on a ajouté 11,6 g (0,32 mole) de chlorure d'hydrogène dans 230 ml d'acétate d'éthyle. On a re- 30 cueilli le produit résultant, comprenant le mélange d'isomères cis et trans sous la forme de leurs chlorhydrates, et on l'a séché jusqu'à un poids de 87,0 g; point de fusion 157 à 160°C. On a agité avec 70 ml d'acide chlorhydrique IN, pendant une période d'environ 5 minutes, 69,0 g du mélange des chlorhydrates des 35 isomères cis et trans. Au bout de ce temps, on a recueilli par filtration l'hydrate de chlorhydrate cis obtenu et on l'a séché jusqu'à un poids de 24,0 g; point de fusion 45 à 55'C. On a récupéré le filtrat, qui contenait l'isomère trans sous la forme de son chlorhydrate, et on l'a conservé pour isoler ensuite ce sel. 40 On a mis en suspension dans 300 ml de xylène l'hydrate de 69 14768 25 2008082 chlorhydrate cis, obtenu comme décrit au paragraphe précédent, et on l'a porté à sa température de reflux. On a ^chassé l'eau d'hydratation au moyen d'un séparateur. Le chlorure d'hydrogène était aussi enlevé par ce processus. On a concentré le xylène en unë 5 huile que l'on a dissoute dans de l'éther et qu'on a traitée par du chlorure d'hydrogène anhydre jusqu'à ce que la- précipitation soit terminée. On a recueilli le précipité, contenant le chlorhydrate brut de l'isomère cis, et on l'a séché jusqu'à un poids de 17,3 g point de fusion 175,5 à 179°C. On a recristallisé le produit brut 10 dans la méthyl éthyl cétone pour obtenir 9,8 g de chlorhydrate de 2-méthyl-3-cis-diméthylamino-4-phényl-4-cis-carbéthôxy- "''-cyclohexène (ou de chlorhydrate de cis-2-(diméthylamino) -3-méthyl-l-phé-ny1-3-cyclohexène-1-carboxylate d'éthyle); point de fusion 185 à 187°C. La chromatographie en couche mince indiquait la présence 15 de 0,5 % de l'isomère trans dans le produit. Le filtrat d'acide chlorhydrique IN, c'est-à-dire le filtrat mentionné ci-dessus et obtenu lorsqu'on a isolé l'hydrate de chlorhydrate cis, a été alcalinisé à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux à 50%. On a extrait la base obtenue avec de l'éther, on l'a 20 séparée et séchée sur siAfate de magnésium. On a séparé par filtra-tion l'agent desséchant et on a concentré le filtrat pour obtenir un résidu pesant 42,0 g. On a dissous le résidu (0,15 mole) dans , 40 ml d'acétate d'éthyle et on lui a ajouté une solution de 5,33 g ' (0,15 mole) de chlorure d'hydrogène dans 100 ml d'acétate d'éthyle. 25 On a recueilli l'isomère trans brut , ainsi obtenu soûs la forme de son chlorhydrate, et on l'a séché jusqu'à un poids de 44,5 g; point de fusion 162 à 175®C. La recristallisation dans la méthyl éthyl cétone a donné 26,5 g de chlorhydrate de 2-méthyl-3^tràns-diméthylamino-4-phényl-4-trans-carbéthoxy- ^^"-cyclohexène (ou '30 de chlorhydrate de trans-2-(diméthylamino)-3-méthyl-l-phënyl-3- cyclohexène-l-carboxylate d'éthyle); point de fusion 184,5 à 186,5°C La chromatographië en couche mince indiquait la présence de 0;,25% à 0,5% de 1'isomère cis dans le produit. , 69 14768 26 2008082. i. REVENDICATIONS Des composés cis et/ou trans de formule : COOR, dans laquelle ,..I est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur 10 ayant jusqu'à 6 atomes de carbone ; R2, R^ et R^ sont des radicaux alcoyle inférieur ayant jusqu'à 6 atomes de carbone y ou bien R^ et Rcombinés à l'atome d'azote, forment un noyau hétërocyclique, 15 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, 2. Un procédé de préparation de composés de formule : R 'N» 20 -COOR- 25 ...IA dans laquelle s R^ et R^ soht identiques ou différents et sont l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ayant jusqu'à 6 atomes de carbone ; R2 et R3 sont des radicaux alcoyle inférieur ayant jusqu'à 6 atomes de carbone; ou bien 30 , combinés à l'atome d'azote, forment un noyau hété'rocyclique. R^ et Rg caractérisé par la réaction d'un composé de formule COOR_ C6H5. L ...IV 69 14768 27 2008082 dans laquelle et sont comme définis ci-dessus, avec un composé formé par réaction d'une aminé de formule : R1 R2 I (0,5-2 moles) ...II dans laquelle R^ et R2 sont comme définis ci-dessus, et d'un aldéhyde de formule : 10 CHO t C R- L 4 i ÇH, .III i TR I A R4 (1 mole) dans laquelle R^ est comme défini ci-dessus, et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 3. On procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait qu'on fait réagir in situ le composé formé par réaction d'une 20 aminé de formule : R1 25 et d'un aldéhyde de formule N H (0,5-1 mole) ...II ? !HO ao C R. Il 4 CH ÇH2 R„ (1 mole) • III avec un composé de formule 35 6 5V / 3 C I CH .IV R4 40 69 14768 28 2008082 dans laquelle à R^ sont comme définis ci-*dessus. 4. Un procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que le composé formé par réaction d'une aminé de formule î R /R2 1\ 2 et d'un aldéhyde de formule N ...II f H (2 moles) CHO f C R> 0 4 CH V2 R, (1 mole) ...III est R 1 N k/*4 Ki R4 R2 et qu'on le fait réagir, après séparation ou in situ, avec un aldéhyde de formule : C,Hc ^ GOOR, 6 c 3 II CH f R4 ...IV dans laquelle R^ à sont comme définis ci-dessus. 5. Un procédé de séparation d'isomères cis et trans de formule I C6H5 COOR3 • • m I» 4 dans laquelle R^ à R^ sont comme définis ci-dessus, et R^ est un 69 14768 29 2008082 radical alcoyle, earactérisé par la réaction d'un mélange cis-trans d'un composé de formule I avec l'acide chlorhydrique et par la formation des sels des isomères cis et trans, ayant chacun des solubilités différentes dans un solvant donné, par l'isolement des 5 sels distincts et par la régénération des isomères cis et trans séparés de formule X, et, si on le désire, par la préparation de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 6. Un procédé de séparation d'isomères cis et trans de formule I: dans laquelle R^ à sont comme définis ci-dessus ; caractérisé par la réaction d'un mélange d'isomères cis et trans de formule I avec l'acide naphtalène-1f5-disulforique pour former un mélange de sels des isomères cis et trans ayant des solubilités différentes 20 dans un solvant donné, par l'isolement des sels distincts et par la régénération des isomères cis et trans séparés et, si on le désire, par la préparation de leurs sels pharmaceutiquement r acceptables. 10 '3 15