FR 2000198 A1 19690829 FR 6900331 A 19690110 10 *9 00331 1 2000198 ■ La px-ase»ite inveïri:i.oii s'ê-S F&l&elve à ■£& procédé g© préparation d8anhydrides d5acides ÎT-earlaosyliques des '* -esters de l'acide glutamique, répondant à la fox-mule générale : 0 ROQG-CH,,-OHo-GH-CH-0. \ 0 WïL-Qr^ Ou 0 0 Si x Il .0-GH-CHo-0Ho-G00-E -000-0Ho=-Gïïo~GH-G / ! I \ \ I I / G-m NS-0 I 0 20 dans lesquelles H et H*** représentent un résidu ester (pour plus de simplicité, les anhydrides d5 acides N-carbozyliques des T -esters de 1* acide glutaaiiquQ seront désignés dans la suite de 1® exposé par l'abréviation NGA-G, tandis que les anhydrides d'acides B-carboxyliques eux-mêmes seront désignés par l'abréviation ïTGA)* 25 Plus particulièrement, l'invention est relative à un procédé de production de îïOÂ-G- qui sont sensiblement exempts d'impuretés. Encore plus particulièrement, l'invention concerne un procédé de production de NOA-G- sensiblement dépourvus d'impuretés, tels que des halogènes, le procédé consistant à mettre en suspension des T-es-30 ters de l'acide glutamique dans un solvant organique et à les faire réagir avec au phosgène. Ainsi qu'il est bien connu dans la technique, on polymérise facilement ÏTGA-Cr répondant aux formules ci-dessus pour former des T -esters d'acide polyglutamique répondant à la formule ci-des-35 sous : R-OOC-CH2-GH2~CH-CO _00 H—£NH-(jîH-C0 Z X0 yHg I3H-GO CH. èooR 40 é9 00331 ^ (aa'-i® laquelle S 6t?> ui. r-ôst-i d-iai 2- est QH, oa bien im. reste ci "'un amide 'ou d'un ester et n est un liossbre " entier positif') par libération d8anhydride carbonique en présence d'un amorceur approprié (par exemple ira composé organique "basique tel que la dié- . 5 thy lamine ou la triéthylassine}9 cette réaction étant effectuée au sein d'un solvant organique approprié (par exemple un hydrocarbure halogène tel que le dichloréthanes le dichlorométhane, le chloroforme ou le tétraehloréthane, un estes? tel que l'acétate d'éthyle,, un éther tel que le diozane eu des mélanges de ces solvants). On 10 sait que les T-esters d'acide polyglutamique ainsi obtenus sont des substances permettant d'obtenir des protéines et qu'ils constituent également des substances avantageuses pour la production de fibres synthétiques et de cuirs synthétiques* Toutefoiss il est - essentiel d'obtenir des dérivés de ÏÎGA-G- très purs pour produire 15 des Y-esters d8 acide polyglutamicue ayant im degré élevé de poly-mérisation et une qualité supérieure® T'es produits de réaction secondaires contenus dans ÏTOA-G, tels que des isooysn&tesc, des chlorures de earbaaoyle et des produits analogues, formés à partir des T -esters d'acide glutamique utilisés ccama matières de départ, 20 réduisent la qualité desT-esters d'aoido polyglutamique résultants® Par conséquentP des procédés d-3 purification compliqués ont été mis en oeuvre dans la teohniçrae extérieurs pour éliminer de telles impuretés. les composés halogènes en particulier sont des impuretés qui 25 constituent un inconvénient sérieux dans V' production de -esters diacide poly glutamique ayant un degré do •alymérisation élevé et une bonne qualité /"voir par esemple Jo '•••••■.■ Qhem. 8os«o TTol. 76 8 p. 4492 (1954)_7* Pour cette raison, îioa--1?- est normalement recristallisé à plusieurs reprises avant utilisation /ÏÏoguchi et Coll. 30 Arrnual Report a0 17 de "Instituée of Testile Science", Japon, p.30 (1964)_7. Jusqu'ici, on supposait que HQA-Gr pouvait être synthétisé d'une façon commode en mettant en suspension des t-esters d'acide glutamique dans des solvants inertes (par exemple des éthers tels 35 que le dioxane st des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène et le toluène) et en les faisant réagir avec du phosgène, à des températures basses, c'est-à-dire né dépassant pas 50°0 /voir par exemple "Synthetic Polypeptide", Ed. Academic Press Ino. à Heiir-Xork (B.U.A) p. 31 (1956) et Farthing HJ« Chenu Soc.", p. 3213 40 (195û}_7* les brevets japonais 7382/67 et 94/65 décrivent un pro- i* SAD ORIGINAL 10 M 00331 ' 20M,,8 cédé dans lequel on fait réagir des T -esters de 1*acide glutamique avec du phosgène, dans des hydrocarbures halogènes. Tous ces procédés présentent l'inconvénient que le rendement en produit est faible et/ou que le composé ÎTCA-G- obtenu est coloré ou contient un pourcentage élevé d'impuretés halogènees. Un autre inconvénient réside dans le fait qu'un temps de réaction prolongé est requis. la réaction deT-esters de l'acide glutamique avec du phosgène, réaction qui donne NCA-G-, est représentée de la manière suivante : C0C15 R00C-CHo-CHo-CHC00H R00C-CHo-CH„-0HC00H 2 2 ! -HCl 2 2 I m2 uHcoci 15 -HCl > CO 0 I L HH 00 r/ 20 f2 çh2 ch' I 3] ! ci I c00r 25 /voir "Advance in Protein Chemistry", Vol. 8, Academic Press Inc, à New-York (E.U.A) p. 268 (1958)J. Compte tenu du fait que l'acide chlorhydrique est éliminé du produit résultant de la réaction entre l'ester d'un aminoacide et le phosgène au cours de la réaction de synthèse de UCA-G- représen-30 tée ci-dessus, la demanderesse a cherché à connaître quels seraient le solvant et les conditions de réaction qui faciliteraient 1'élimination de l'acide chlorhydrique. Elle a également cherché:, à abréger la durée du temps de contact entre la matière de départ et le phosgène afin d'empêcher des réactions secondaires, telles que cel-35 les qui sont représentées de la façon schématique ci-dessous : rooc-ch2-ch2-chcooh —00g12 > rooc-ch2-ch2-chcoci ïïhc0c1 hhc0c1 40 -HCl R00C-CHo-CH.-CHC0Cl ^ 2 21 NC0 69 00331 4 2000198 On suppose que de telles réactions secondaires ont lieu si le temps de réaction entre l'ester d1 aminoacide et le phosgène est trop long. De telles recherches avaient permis à la demanderesse de constater qu'une réaction efficace d'élimination de l'acide chlorhydri-5 que demande peu de temps et que UCA-G- sensiblement dépourvu d'impuretés halogénées peut être obtenu de façon satisfaisante quand on fait réagir l'ester d'aminoacide avec du phosgène au sein de ni-triles aliphatiques, tels que 1'acétonitrile et le propionitrile, ou bien au sein d'hydrocarbures aromatiques et aliphatiques halogé-10 nés, à des températures élevées (voir demandes de brevet japonaises n° 82945/66 et les demandes de brevet français il0 P.Y 136.245 du 16 Janvier 1968 et n° P.Y 152.078 du 16 Mai 1968 déposées par la demanderesse). Des études ultérieures effectuées par la demanderesse et re-15 latives à la synthèse de UCA-G ont démontré ce qui suit : de façon spécifique, quand on utilise des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène et le toluène comme solvant, on constate en général une grande tendance à la production de réactions secondaires, ce qui fait qu'ils se forme des quantités considérables de substances colo-20 rées ou goudronneuses comme sous-produits. Il est donc très difficile d'obtenir UCA-G- de pureté élevée, même en recristallisant le produit de réaction à plusieurs reprises. C'est pour cette raison que des hydrocarbures aromatiques, tels qp.e le benzène et le toluène, n'ont pas été utilisés dans la synthèse de 1TCA-G-, bien que ces hy-25 drocarbures présentent de nombreux avantages en ce sens qu'on peut les obtenir très facilement à peu de frais en vue d'une utilisation industrielle et qu'ils n'ont pas d'effet corrosif sur l'appareil utilisé pour la mise en oeuvre de la réaction. Par ailleurs, quand on obtient JJCA-G en utilisant un nitrile 30 comme solvant, comme par exemple 1'acétonitrile, il devient essentiel d'éliminer une grande partie du solvant par distillation sous Pression réduite en vue d'isoler ÎTCA-G- lorsque la réaction est achevée, parce que le solvant est fortement soluble dans ÏÏGA-G-, avec pour résultat que ce dernier ne peut pas être cristallisé simplement 35 par refroidissement ou par addition d'un éther de pétrole par exemple, comme dans le cas où l'on utilise des solvants constitués par des hydrocarbures halogènes. En outre, les cristaux de NCA-G ne sont pas toujours précipités quand le solvant est éliminé par distillation et il se forme une substance gourdomieuse. Pour précipiter 40 les cristaux de FCA-G dans la substance goudronneuse, une opération 69 00331 5 2000198 compliquée est requise, telle que l'addition d1éther de pétrole sec, l'élimination de 11éther par distillation et la trituration avec de l1 éther de pétrole sec /J. of Polymer Science. Partie A-2, Vol. 4, p. 183 (1966)__7» En outre, étant donné que la précipitation 5 des cristaux dans la substance gourdonneuse constitue une opération délicate, les cristaux ne sont pas toujours précipités par une o-pération déterminée. Plus encore, les cristaux de NCA-G ainsi obtenus tendent à être colorés par des substances de couleur qui résultent de la décomposition de SCA-G pendant la cristallisation. 10 la demanderesse a effectué diverses études relatives à la synthèse de ÏÏTCA-G dans des solvants du type des hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène, le toluène et les hydrocarbures aromatiques analogues, et dans des nitriles, tels que 1'acétonitrile et des produits analogues, et elle a constaté de façon inattendue, 15 conformément à la présente invention, que si NCA-G- est synthétisé dans un solvant composé essentiellement d'un mélange comprenant un hydrocarbure aromatique et un nitrile dont la proportion est égale à 40 ^ en volume ou moins par rapport à l'hydrocarbure aromatique, non seulement les inconvénients et les désavantages sus-mentionnés 20 que présentent les solvants individuels se trouvent supprimés, mais encore on obtient des résultats avantageux qui ne peuvent pas être obtenus quand on utilise les solvants classiques. Par exemple, la présente invention permet d'obtenir des améliorations marquées en ce qui concerne le rendement en produit ainsi qu'une diminution 25 de la quantité de sous-produits halogènes et une réduction du temps de réaction. Ces avantages, qui résultent de l'utilisation de solvants mixtes conformément à la présente invention, apparaissent dans le tableau suivant. 69 00331 6 2000198 SABiaaj Quantité de T-né-thyl ester de l'acide glutamique, g Nature et quantité du solvant aromatique nature et quantité du • nitrile Hende- nerrù en h CA—G i.. 'leEps de réaction mn • Teneur , en chlore dans -- 5* 0c""~ b 40 /. Benzene 800 ml. - 44 ' 180 . . n 1Q, , 1 Brun ôaunâ-u-iyà 'tre foncé 40 780 El Aceto-nitrile 20 ml. 91 85 0.028 Blano pur 40 750 ml Propio -nitrile 50 El 91 85 ; 0.019 jBrun clair 40 700 ml Benzo-nitrile 100 ml 90 75 ! 0.018 'Jaune clair 40 750 ml A crylo -nitrile 50 El 91 90 " 0.010 Blanc pur 40 g. .Xyiene 800 ml. 36 ; 195 . 0.213 % | Jaune fcnca' 40 " t ... 750 ml Aceto-nitrile 50 ml. 90 85 0.022 : Blanc pur i 40 750 El Propio -nitrile 50 ml 90 i i 90 j 0.021 Jaune clair 40 700 ml Benzo-nitrile 100 El 89 80 o;oi7 " Brun clair 40 750 El Acrylo-nitrile 50 =1 89 ' 80 ' 0.019 Blanc pur 40 ,• Toluene 800 ml. - 38 ; 200 . v 0.183 ' j Brun fcncé 40 750 ml Aceto-nitrile 50 ml. 90 ' 90 " 0.028 - Blanc pur 40 750 ml Propio-nitrile 50 89 95 0.026 Rose clair 40 ' 700 ni Benzo -nitrile 100 ml. 90 ' 85 0.025 Blanc pur 40 750 ni A crylo -nitrile 50 z21 90 85 0.027 - Blanc pur 69 00331 7 2000198 La présente invention a donc pour objet : - un procédé perfectionné de préparation d'anhydrides d'acides IT-carbosyliques des T-esters de l'acide glutamique (ITCA-ff), qui ne présente pas les inconvénients des procédés de la technique an- 5 térieure ; - un procédé de production de NCA-G- qui peut être mis en oeuvre d'une manière efficace et relativement simple, pour donner le produit recherché avec un rendement élevé en un laps de temps relativement court et avec des quantités d'impuretés faibles seule- 10 ment, ce qui donne un produit de pureté élevée ; - l'obtention d'anhydrides d'acides lTrcarboxyliques des "^-esters de l'acide glutamique. Ces caractéristiques et avantages de la présente invention apparaîtront aux techniciens à la lecture de la description qui va 15 suivre. Comme on peut le voir en examinant le tableau qui précède, la réaction est sensiblement -quantitative au sein du mélange de solvants conforme à l'invention, avec un minimum de réactions secondaires, ce qui fait qu'on obtient 1TCA-G- extrêmement pur et peu co-20 loré. Quand on polymérise NCA-G ainsi obtenu dans un solvant approprié, en utilisant une base organique comme amorceur, on obtient une solution de polymères visqueuse et transparente, de haute qualité. Les hydrocarbures aromatiques utilisés comme solvants sont 25 Peu coûteux et sont facilement disponibles. Les hydro.carbures halo-génés et un mélange de solvants contenant principalement de tels hydrocarbures ne sont pas particulièrement corrosifs. L'addition d'une petite quantité de nitriles à un tel solvant constitué par des hydrocarbures aromatiques, conformément à la présente invention, 30 permet d'obtenir un solvant de mise en suspension pour la synthèse de ITCA-Gr. Le solvant utilisé conformément à la présente invention est supérieur à tous les solvants ordinairement utilisés jusqu'à ce jour. Cette caractéristique est extrêmement importante au point de vue industriel. 35 On va maintenant décrire brièvement le procédé de l'invention. On met en suspension un "f-ester d'acide glutamique dans un solvant comprenant essentiellement un mélange d'un hydrocarbure aromatique et d'un nitrile# ce dernier étant présent en une quantité de 40 fo en volume ou moins par rapport à l'hydrocarbure aromatique. Après 40 avoir chauffé la suspension résultante à 50°C ou plus, on y fait 69 00331 8 2000198 circuler du phosgène jusqu'à ce que le mélange de réaction devienne transparent. Dans une variante, on introduit la matière de départ dans le mélange de solvants précité, qui contient habituellement 1 à 6 moles de phosgène par mole de la matière de départ, puis on 5 chauffe le mélange de réaction résultant à une température comprise entre 50 et 200°C, ce qui fait que le T-ester d'acide glutamique en suspension dans le mélange de réaction se dissout dans ce dernier, le mélange de réaction devient habituellement transparent en 50 à 90 minutes. On chauffe ensuite ce mélange de réaction pendant envi-10 ron 5 à 60 minutes en vue d'obtenir la réaction et on chasse le phosgène en excès (et on sépare les matières insolubles éventuelles Par filtration), ce qui donne un mélange de réaction clair. Quand on refroidit ce dernier, des cristaux de IIGA-G- extrêmement purs précipitent dans le.mélange. Dans ce cas, des solvants médiocres pour 15 1TCA-G-, comme par exemple 1'éther de pétrole ou des hydrocarbures aliphatiques, peuvent être bien entendu ajoutés à la solution. Il est également possible de réduire la quantité de NCA-G- résiduel dans la liqueur-mère en concentrant le solvant de la réaction sous-pression réduite. De plus, on peut éliminer le phosgène résiduel 20 du mélange de réaction, lorsque la réaction est terminée et avant la cristallisation, en faisant circuler un gaz inerte tel que l'azote, l'anhydride carbonique ou l'air, à travers ce mélange de réaction. Si nécessaire, on peut recristalliser NCA-G- obtenu de la-manière décrite, bien qu'il ne contiennent sensiblement pas d'halo-25 gène. Si on recristallise HCA-G, on peut l'obtenir sous "une forme presque totalement dépourvue d'halogène. La réaction est normalement mise en oeuvre à 50°C ou à une température supérieure, et il est préférable que cette réaction soit aussi rapide que possible, parce que la décomposition de UCA-G- et des réactions secondaires 30 vigoureuses se produisent à des températures supérieures au point de fusion (ou de décomposition) du ETCA-G- résultant de la réaction. Les nitriles utilisés dans la présente invention peuvent être aliphatiques, aromatiques, alicycliques ou hétérocycliques, à condition que leur point d'ébullition ne soit pas inférieur à 50°0 et 35 qu'ils ne perturbent pas la phosgénation* Ces nitriles comprennent par exemple 1'acétonitrile, le n-propionitrile et les isomères correspondants, le n-butyronitrile et ses isomères, le n-valéronitrile et ses isomères, le n-capronitrile et ses isomères, l'énanthonitri-le, le caprylonitrile, le pélargononitrile, le caprinitrile, l'acry-40 lonitrile, le crotononitrile, le cyanure d'allyle, le malononitrile, 69 00331 9 2000198 le succinonitrile» le glutaronitrile, 1*àdipoîiitrile, le pyruvoni-trile, le benzonitrile, le cyanure de cv jlohexyle, le cyanure de cyclopentyle, le tolunitrile, le cyanure de benzyle? le napiitoni-trile et la cyanopyridir. i c 5 Les T-asters de l'acide glutamique utilisés dans la présen te invention peuvent être les esters aliphatiques, aromatiques ou alicycliques d'un acide glutamique optiquement actif ou inactif, à condition que les restes d'esters n'entravent pas la réaction de phosgénation. Ges restes d'esters comprennent, par exemple les res-10 tes méthyle, éthyle, n-propyle et ses isomères, n-butyle et ses isomères, n-pentyle et ses isomères, n-hexyle et ses isomères, n-hep-tyle et ses isomères, n-octyle et ses isomères, n-nonyle et ses isomères, n-décyle et ses isomères, n-dode'cyle et ses isomères, cétyle, stéaryle, oléyle, cyclobutyle, cyclopentyle, eyolohexyle, 15 cycloheptyle, cyclooctyle, cyclononyle 3 cyelodécyle , cyelododécyle., cyclobutylméthyle, cyclopentylméthyle, cjclohezylDiéth.yle, cyclooc-tylmétiiyle, méthylcyciobutyle, méthylcyclopentyle, méthylcyclohe-zyle, méthylcyclooctyle, phényle, bensyle, piiényléthyle, tolyle (o-, m- ou p-), tolylméthyle (o-, m- ou p-), zylyle, naphtyle 20 (c Des exemples typiques de ÎTGâ-G- préparés par le procédé de la Présente invention sont les suivants : 25 - 1T0A- Y -méthyl glutamate - ITCA-Y -éthyl glutamate n-propyl) glutamate isopropyl) glutamate n-butyl) glutamate isobutyl) glutamate butyl sec.) glutamate tertiobutyl) glutamate n-amyl) glutamate arnyl sec.) glutamate tertio-amyl) glutamate amyl actif) glutamate n-hexyl) glutamate n-heptyl) glutamate n-octyl) glutamate r - ITCA-T- - 1TGA-T - - UCA- - 30 - uga- Y - - UGA-T- - NGA-T _ - NGA-T- - NCA-T - 35 - 1TCA-T - - IIGA-T- - 2TCA-T-iïGA-t- - UCA-'V- 40 - îïCA-Y -(2-éthylhexyl) glutamate QfttGINAL.' à ! 5 10 15 20 25 30 35 40 69 00331 2000198 « EGA- T -çyelofereyl glui'asBate «« UOA- Y~cyclopenfcyl glutamate - NGA-T-cyclohexyl glutamate " - ÎTOA- y -cyclooctyl glutamate - ÎTGA- -eyclodecyl glutamate - ITGA- T -cyclopentylméthyl glutamate - ETOA-Y -cyclchexylnisthyl glutamate - xTCA- T-(n-nonyl) glutamate - ÎTCA-"^ -(n-décyl) glutamate - ÎICA-.^ ~(ii-dodécyl) glutamate ™ ïIGA-^ -cétyl glutamate - ÎÏGk-f -stéaryl glutamate - ÎTGA«f -oléyl glutamate - UGA-"y -phényl glutamate - UGA-^" -bensyl glutamate -> ÏTGA-Y ~(jB -phényléthyl) glutamate -- EfCA-^ -(o-tolyl) glutamate - îTCA-'Y -(p-tolyl) glutamate - IIGA-^-(p-tolylméthyl) glutamate - EGA-1" -/o-( chlorot olyl ) J glutamate - 1TGA-Y -méthoxyméthyl glutamate, - HCA-Y-(2-méthoxyéth.yl) glutamate - NCA-^"-(2-éthoxyéthyl) glutamate - UGA-"^ -(2-chloréthyl) glutamate - ÎTGA-Y -(2-nitroéthyl) glutamate - î-IGA-T - ( 2-chloropropyl) glutamate - NCA-'V" -(5-chloropropyl) glutamate - HGA-Y-allyl glutamate - UGA-"^ «=erotyl glutamate - NCA-T -(p-cblorophényl) glutamate - ETOA-V - ( p-nitrophényl ) glutamate » 1TGA-"*" - ( p-chlorob enzyl ) glutamate - ITCA-^-(p-nitrobenzyl) glutamate - UCA-"^ -(p-méthoxyphényl) glutamate ■» NGA-'V' - HCA-*V" -(pentachlorophényl) glutamate Ethylène glycol di(M"°^ -earhoxyanhydrido glutamate) **- carbosqranhydridoglutamyl)' éthylène glycol_7 Triméthylène glycol di(ïï"** -car"boxyanhyarido glutamate) /Ô^O^-diCU**-carboxyanbydridoglutamyl) éthylène glycôl_7 16 ~ct Hes:a3#tïiylène glycol ài(S^ ^e^feosyaahyâFM© glutamate}/?) ,0 -di(îr-carboxyanhydrid oglutamyl) éthylène glycol ^ ^ ~ BAÙ ORIGINAL 69 00331 11 2000198 On Ta maintenant illustrer la présente invention à l'aide des exemples qui suivent, dans lesquels on mentionne le benzène, le toluène et le xylène à titre d'hydrocarbures aromatiques représentatifs et l1acétonitrile, le propionitrile et 1'acrylonitrile à titre 5 de nitriles représentatifs « Il est toutefois bien entendu que ces exemples sont donnés uniquement à titre illustrâtif et ne limitent pas la portée de la présente invention. EXEMPLE 1 On met en suspension 40 g de T-méthyl-L-glutamate dans un sol-10 vaut formé par un mélange de 780 ml de benzène et de 20 ml d1acétonitrile, puis on fait circuler du phosgène à travers la suspension pendant 85 minutes, à 75°0. On soumet au reflux, pendant 15 minutes, le liquide transparent ainsi obtenu, et on le filtre. Après avoir refroidi le filtrat, on obtient 42,4 g de cristaux bruts de FCA-f -15 méthyl-L-glutamate, fondant à 98 - 99°C et contenant 0,02 /= en poids d'halogène. EXEMPLE 2 On met en suspension 40 g de T -Eté thyl-L-glut amat e dans un solvant formé par un mélange de 705 ml de benzène et de 50 ml de pro-20 pionitrile, puis on fait circuler du phosgène à travers la suspension pendant 85 minutes, à 80°0. On refroidit le liquide transparent obtenu, ce qui donne 42,5 g de cristaux bruts de ÎTCA-T-méthyl-L-glutamate, fondant à 98 - 99,5°0 et contenant 0,02 Ça d'halogène. "FrXFiMPLB 5 25 On met en suspension 40 g de T -méthyl-D-glutamate dans un sol vant comprenant un mélange de 750 ml de xylène et 50 ml d'acétonitrile, puis on fait circuler du phosgène à travers la suspension pendant 85 minutes, à 70°0. On filtre le mélange de réaction obtenu et on maintient le filtrat à 80°G pendant 15 minutes. Après concen-30 tration du filtrat, on obtient 41,9 g de lïOA-T-méthyl-D-glutamate brut, fondant à 97 - 9£°0 et contenant 0,03 5» d'halogène. EXEMPLE 4 On met en suspension 40 g deY-benzyl-L-glutamate dans un solvant comprenant 750 ml de xylène et 50 ml de propionitrile, puis on 35 fait circuler du phosgène à travers la suspension pendant 90 minutes, à 80°C. On concentre ensuite le mélange de réaction sous pression réduite et on le refroidit à 0°C, ce qui donne 40,1 g de 1TGA-"Y-benzyl-L-glutamate brut, fondant à 95,5 - 96,5°C et contenant 0,03 # d'halogène. é9 00331 2000198 EXEMPLE 5 On met en suspension 80 g de ^-éthyl-L-glutamate dans un solvant composé d'un mélange de 1500 ml de benzène et 100 ml d'acrylonitrile, puis on fait circuler du phosgène à travers la suspension 5 pendant 100 minutes, au point d'ébullition. On soumet au reflux pendant 10 minutes le liquide transparent obtenu et on le filtre. La concentration du filtrat donne 84 g de 1TCA- ^-éthyl-L-glutamate brut, fondant à 71,5 - 12,5°3 et contenant 0,01 c/o d'halogène. Il est bien entendu qu'on peut apporter de nombreuses modifi-10 cations à la description qui précède sans sortir pour cela du cadre de la présente invention. 00331 13 - BmroiQA£i&ij£ -1»- ."Procédé de préparation d'anhydrides d'acides ÎT-carbo^yli-que.s à^s Y-esters de l'acide glutamiquet l'épondant à lJune des formulée suivantes Î r E00C-CH--CH»-0H-G0t t* 2 e %. 0 I •-* NH-CO' 10 15 ou O 0 li 1 I! ^.G-CH-OH-—0Ho-G00-S -000-GH^-0Hn-GH-G. /1 2 2 & a' s\ \l 1/ C—HH ÎIH-C N 1 O 0 (dans lesquelles E et R"*" représentent chacun reste d'un ester organique), ce procédé étant caractérisé par le fait qucil consiste à mettre en suspension un Y-ester d'acide glutamique répondant à 20 l'une des formules suivantes : R00C-CHo-GBL-CH-G00E L HH 2 25 ou H00C-CH-GHo-GHo-C00-R1~00C-CHo-0Ho-CH-C00H j 2 2 2 2 | UHg HHg 30 (dans lesquelles R et R*" ont les mêmes significations que ci-dessus) au sein d'un solvant constitué par un mélange comprenant essentiellement un hydrocarbure aromatique et un nitrile organique, et à faire réagir ledit ester avec du phosgène. 2.- Procédé conforme à la revendication 1, dans lequel le 35 mélange constituant le solvant contient 40 fa en volume ou moins du Bitrile précitée 3.- Procédé corfonre à la revendication 1, dans lequel la réactif'? précitée sree le- phosgène est mise en oeuvre à une tempérâtes?® élevée- égale h au. soins environ. 50®C. j;-, 4-- Vroaéâ.é oov£orm à la revendication 19 dans lecrnel l'hy=- ©AD ORIGINAL ? AA„, m 2000198 *>9 0033! d:- ■ avir-ffa^e arc-Eiai-ique précité est pris dans ie -groupe comprenant le ■bc-)y'cr=e;; le toluène et le sgrlène. 5o- Procédé conforme à la revendication 1, dans lequel le nitrile précité a un point d8ébullition deenviron 50°0 ou plus. 5 6.- Procédé conforme à la revendication 1, dans lequel le ni,-» trile précité est pris dans le groupe que forment lracétonitrile, le n-propionitrile et ses isomères» le n-butyronitrile et ses isomères, le n-valéronitrile et ses isomères, le n-capronitrile et ses isomères s 1'énanthonitrile, le capiylonitrile, lepérâlgônôiiitrile, 10 le eaprinitrile, 18 acrylonitrile, le crotononitrile, le cyanure d*811716, le Ealononitrile, le sueeinonitrile, le glutaronitrilef 1'adiponitrile, le pyruvonitriles le benzonitrile, le cyanure de cyclohezyle, le cyanure de cycbpentyle, le tolunitrile, le cyanure de benzyle, le naphtonitrile et la cyanopyridine. 15 7.- Procédé conforme à la revendication 1, dans lequel les restes d'ester comprennent des groupes alkyle. 8* 9.- Procédé conforme à la revendication 1, dans lequel le Y» ester d'acide glutamique est pris dans le groupe comprenant le Y-raéthyl-glutamate, le T-éthyl-glutamate, le Y_n_propyl-giutamate et ses isomères, le T-n-butyl-glutamate et ses isomèress leT-n-pentyl-25 glutamate et ses isomères, le T-n-hexyl-glfitaaate et ses isomères, le Y-n-heptyl-glutamate et ses isomères, le T-n-octyl-glutamate et ses isomères, leY-n-nonyl-glutamate et ses isomères, le T-n-décyl-glutamate et ses isomères, le Y-n-dodécyl-glutamate et ses isomères, le "F-cétyl-glutamatev le T-stéaryl-glutamate, le Y-oléyl-glutamate,, 30 le Y-cyclobutyl-glutamate, le Y-cyclopentyl-glutamate, le V-cyclo-hezyl-glutamate. le Y-cycloheptyl-glutamate, le Y-cyclooctyl-gluta.-mate, le Y_CyCiOn0nyl-glutamate, le Y-cyclodéayl-glutaoiate, le "P-cyclododécy l-glut asiate, le Y -cyclobutylpiéthyl-gLutamate, le "î-cyclopentylméthyl-glutamate, le Y-cyclohexylméthyl-glutaaiate, 35 le Y-cyclooctylméthyl-glutamate, le Y-méthylcyclobutyl-glutamate£) le Y-méthylcyclopentyl-glutamate, le Y-méthylcycloh.ezyl-glutamate, le Y-méthylcyclooctyl-glutamate, le Y -phényl-glutamate, le Y"-benzyl-glutamate s le Y-phénylét&yl-glutamate, le Y -o-tolyl-glutamate, le Y-m-tolyl-glutamate, le T-p-tolyl-glutamate, le Y-o-tolylméthyl-40 glutamate, le t-m-tolylH?.éthyl-glatasiate^ le T-p-tolylméthyl-gluta- gAP ORIGINAL 49 00331 2000198 mate, le Y—xylyl-glutamate, le Y-oc -naphtyl-glutamate, 1 eT-j5-naphtyl-glutamate, le Y- 10.- Procédé conforme à la revendication 1.. dans lequel le Y-ester d'acide glutamique est leY-méth.yl-3j-glutamate, le Y*-mé-thyl-D-glutamate, le Y-éthyl-L-glutaraate ou le Y-benzyl-L-glutamate BAD original