FR 2008588 A1 19700123 FR 6915699 A 19690514 69 15699 1 2008588 La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique et de ses sels et esters par cyclisation d'un acide éthoxyméthylphosphonique dihalogéno-substitué. 5 Les acides (+) et (-) (çis-1,2-époxypropyl)phosphoniques et leurs sels sont des agents antimicrobiens qui sont actifs pour inhiber la croissance des bactéries pathogènes aussi bien gram-positives que gram-négatives. La forme (-) et particulièrement ses sels sont actifs contre les pathogènes Bacillus, Escherichia, 10 Staphylococci, Salmonella et Proteus, et leurs souches résistantes aux antibiotiques. Comme exemples de ces pathogènes, on-peut mentionner Bacillus subtilis, Escherichia coli, Salmonella schottmuel-ler i, Salmonella gallinarum, Salmonella pullorum, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Staphylococcus aurêus et Sta-15 phylococcus pyogenes. Ainsi, les acides (+) et (-)(cis-1,2-époxypro-pyl)phosphoniques et leurs sels peuvent être employés comme agents antiseptiques pour éliminer les organismes nuisibles des matériels pharmaceutiques, médicaux et dentaires et d'autre lieux sujets à l'infection par ces organismes. De même, ils peuvent être utilisés 20 pour séparer certains microorganismes de mélanges de microorganismes. Les sels de l'acide (-)(çis^1,2-époxypropyl)phosphonique sont également utiles pour le traitement de maladies causées par des infections bactériennes chez l'homme et chez l'animal et sont particulièrement précieux dans cette application car ils sont actifs contre 25 des souches résistantes de pathogènes. Ces sels comme le sel de sodium, de calcium ou de potassium sont particulièrement précieux car ils sont actifs quand ils sont donnés par voie orale, bien qu'ils puissent être administrés par voie parentérale. Seloïi ■ l'invention, on obtient l'acide (cis-1,2-époxypropyl) 30 -phosphonique, ses sels et esters (I, infra) en traitant un acide ( 1 -haloéthoxy)halométhyl_7phosphonique ou un sel ou un ester (II, infra) avec (1) un réactif qui libère l'ion iodure en solution, comme 1*iodure de potassium, etc.., ou avec (2) un agent couplant métallique capable d'effectuer une cyclisation du type époxyde et 55 choisi parmi les métaux des groupes la, lia, Ib et Ilb de la Classification Périodique. Des exemples typiques de tels réactifs métalliques sont, par exemple, les métaux comme le lithium, le sodium, 69 15699 2 2008588 ' '• le magnésium et des combinaisons de Métaux comme l'es complexes zinc-cuivrey etc..; cependant, si l'on emploie un réactif acide phosphonique et un métal ionisable comme le lithium, le sodium, le magnésium, etc.'.,' le procédé donnera en général le sel métallique 5 correspondant de l'acide phosphonique (I) qui, si on le désire, peut êtfe transformé en l'acide libre en faisant passer une solution du sél à travers une colonne échangeuse de cations sur le cycle hydrogènePar ailleurs, si l'on emploie un réactif acide phosphonique, et un couple zinc-cuivre, ou réactif similaire non 10 ionisable, le produit obtenu est l'acide phosphonique libre. L'équa-" tion suivante illustre ce procédé de préparation : 0 . . . 0 . .... , Il réactif" Il • • • CH--0HX-0-CHX -P(OR) 9 ^etalli^ue m CH,+CH —CH-P(0R)2- • — ..ou I 0- . />.o^ •• ' II " • • • • I - .Dans cette équation R est de l'hydrogèney.un radical alcoyle, par exemple alcoyle inférieur comme méthyle, éthyle, propyle, isopro-Pyle» n-butyle, n-amyle, etc.., alcényle inférieur comme allyle, 15 etc.., a,ryle;comme phényle,, napthyle, etc.., aralcoyle: comme ben-zyle, phénéthyle, ménaphtyle, etc.., le cation d'un métal alcalin ou alcalino-terreux comme le cation dérivé de sodium, lithium, magnésium ou calcium, etc... etj lorsque R est de l'hydrogène,, des sels d'aminés, de l'acide résultant comme par exemple, des sels d'a-20 mines dérivés de benzylamine,, d1 oc-phénéthy lamine, de quinine, de lysine > de,protamine* d'arginine, de proeaïne, d'éthanolamine, de morphine, d'éthylènediamine,rde If'-dibenzyléthylènediamlne,. de glycine et.des amides biologiquement açtif^i.çpnpie laf.tétracycline et la novobiocine, X et X^ sont des halogènes, comme-le chlore, le-25 brome, le flupr, etc.. . et le réactif métallique est; un métal ou une. combinaison de métaux choisis dans les. groupes la, lia, Ib et Ilb de la Classification Périodique. . Lorsque R dans l' équation ci-dessus, représente un radical autre que. de l'hydrogène,,le sel ré-... sultant ou l'ester de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)~pho sphonique 30 peut être isolé tel quel comme produitde %'invention, ou bien ledit sel ou ester peut être transformé en l'acide (çis-1,2-époxy- 69 156§9 2008588 propyl)pbosphonique par divers moyens comme, par exemple, par -traitesent avec une solution aqueuse d'un acide convenable comme .. -, l'acide.çshlorhydr ique ou l'acide sulfurique dans des conditions - - piSigôèusfpent tamponnées. En plus des méthodes d'hydrolyse, les 5 .produit© eatérifiés peuvent être transformés en 1*acide correspondant. paç .enzymolyse, par hydrogénation en présence d'un catalyseur convenable .comme le nickel Raney et analogues, en soumettant ledit ; dérivé.ester à l'irradiation ultra-violette ou par traitement avec ,;; ;un; réactif convenable comme le triméthylchlorosilane, suivi d'une 10 hydrolyse- aqueuse. L'emploi de la chaleur et le choix du solvant ne sont pas des aspects critiques de l'invention et, d'une façon générale, la o réaction peut être conduite à des températures dans l'intervalle allaniSle la température ordinaire à la température d'ébullition 15 du milieu réactionnel. Toutefois, le mode de réalisation préféré de l'invention consiste à chauffer les réactifs dans un intervalle de température allant de la température de reflux du mélange réàctiôimeî à 1002C environ. Quand l'agent de cyclisation utilisé est un réactif métallique, il convient d'employer des températures 20 de 30 à 6Ô2C environ et de conduire la réaction en présence d'iode cristallin» L'iode favorise la réaction du réactif acide /~(1-haiôéthoxy)halométhyl7phosphonique avec le réactif métallique et a la fonction d'un catalyseur dans le procédé. L'iode n'est toutefois pas essentiel à la réussite de la réaction. La réaction peut aussi 25 être conduite en atmosphère inerte, par exemple dans l'azote ou ' l'argon mais il s'agit d'une mesure purement optionnelle qui a une application pratique quand l'agent de cyclisation est l'un des réac%ifs métalliques mentionnés ci-dessus. Tout solvant dans lequel les réactifs sont raisonnablement 30 solubles peut être employé ; toutefois, des solvants éther comme l'éthër éthylique, le dioxanne, le 1,2-diméthoxyéthane et analogues se sont révélés être des milieux particulièrement convenables et constituent donc les solvants préférentiels du procédé. Il est seu-" iement nécessaire de dissoudre ou mettre en suspension l'acide 35 £"X1-fraloéthoxy)halométhyl_7phosphonique ou un de ses sels ou esters (II) dans le solvant et d'ajouter ensuite le réactif nécessaire pour effectuer la cyclisation. 69 15699 2008588 les carbones nucléaires formant le, cycle époxyde dans les produits en cause (I) sont asymétriques et par conséquent lesdits produits (I) peuvent être obtenus soit sous forme d'un mélange ra-cémique soit sous forme d'un ou plusieurs de leurs quatre isomères 5 optiquement actifs. Comme le procédé se déroule avec un déplacement 1 des substituants X et X dans la molécule d'acide n-propylphospho-nique (II, infra) la synthèse peut avoir pour résultat le maintien ou une inversion de la configuration de la matière de départ à chacun des carbones asymétriques (carbones 1 et 2) : X X1 0 l II! CH,-CH CH-P(0R)o 32\q/1 2 II 10 En règle générale, la formation du produit époxyde a lieu avec maintien de la configuration absolue au carbone 1 et inversion au carbone 2. En principe, par conséquent, il est possible de réaliser la synthèse de l'un quelconque des produits optiquement actifs particuliers simplement en choisissant, comme réactif dans le pro-15 cédé, le produit de départ optiquement actif approprié. En utilisant la convention de Cahn-Ingold-Prelog, quand on désire l'acide 1R:2S (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique optiquement actif, on choisit comme produit de départ le précurseur acide 1R:2S (1-haloéthoxy) halométhyl-phosphonique dans lequel "halo" est chloro, bromo ou 20 iodo. Cependant, quand le produit de départ est l'acide /"(1-fluoro-éthoxyjfluorométhyljphosphonique correspondant, il est nécessaire d'employer l'isomère 1Sî2S correspondant. à ce sujet, il faut noter que l'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique et ses sels sont particulièrement efficaces pour inhiber les bactéries pathogènes et, 25 par conséquent, la préparation de cet isomère particulier constitue un mode de réalisation préféré de l'invention. Les acides /~(1-haloéthoxy)halométhyl7phosphoniques, leurs sels et leurs esters (II) utilisés comme produits dë départ dans le procédé de l'invention sont obtenus commodément en traitant 30 l'acide hydroxyméthylphosphonique, ou son sel ou un de ses dérivés estérifié convenable (IV,infra), avec de l'acétaldéhyde en présence d'un halogènacide gazeux comme l'acide chlorhydrique, brom- 69 1569.9 20Ô8588 hydrique ou fluorhydrique, etc.. pour donner l'acide (1-haloéthoxy) méthylphosphonique ou son sel ou un ester de l'acide (1-haloétho-xy)méthylphosphonique (III, infra), et l'intermédiaire ainsi obtenu est soumis à une halogénation par radicaux litres comme, par exemple, par traitement avec un hypohalite de tert-butyle comme l'hypochlorite ou l'hypobromite de tert-butyle, etc., et avec un initiateur azo bis-isobutyronitrile. L'équation qui suit illustre ce procédé de préparation : 0 0 n il CHj-CHO + H0CH2-P(0R)2 —HX (gaz) ^ CH^-CHX-O-CHg-P(OR)2 IV III hypohalite de t-butyle 0 II A CH--OHX-0-CHX ' -P (OR).-,. j -o II Dans cette équation, R, X et X^ sont définis comme ci-dessus. 10 L'acide £"( 1 -haloéthoxy)halométhyl_7 phosphonique ou le phospho-nate (II) ainsi obtenu est en général isolé sous forme d'une huile et est de pureté suffisante pour pouvoir être utilisé directement comme produit de départ dans le procédé selon l'invention. Les diesters de l'acide hydroxyméthylphosphonique (IV) 15 employés comme réactifs dans la synthèse précédente ou bien sont des composés connus ou bien peuvent être obtenus par des méthodes bien connues de l'homme de l'art. Ainsi, par exemple, lesdits diesters peuvent être obtenus simplement en traitant ion acide phosphonique convenablement estérifié (V, infra) avec un léger ex-20 cès de formaldéhyde puis en distillant le mélange réactionnel pour donner le diester correspondant de l'acide hydroxyméthylphosphonique (IV) : 0 0 M M CH20 + H0P(0R)2 — =- H0CH2-P(0R)2 V IV 69 15699 2008588 R étant défini comme ci-dessus. Les exemples qui suivent illustrent le procédé de préparation de l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique et ses sels et esters (I). Il est bien entendu que les exemples sont seulement 5 illustratifs et que l'invention n'est pas limitée à ces exemples car d'autres réactifs fonctionnellement équivalents peuvent être utilisés au lieu de l'acide ou d'un ester hydroxyméthylphospho-nique et des agents de couplage métalliques qui y sont mentionnés. L'acide (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonique fait tourner le plan 10 de la lumière polarisée dans le sens inverse de celui des aiguilles d'une montre (vers la gauche pour l'observateur) quand la rotation de son sel disodique est mesurée dans l'eau (concentration 5 $) à 405 m|i. La désignation cis utilisée pour décrire les composés de 15 l'acide époxypropylphosphonique signifie que les atomes d'hydrogène attachés aux atomes de carbone 1 et 2 sont du même côté du cycle époxy. Exemple 1 Acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique. 20 Opération A : acide / (1-chloroéthoxy)chlorométhyl7 phosphonique. On sature avec de l'acide chlorhydrique gazeux à 10-152C de l'acétaldéhyde (1,1 mole) et de l'acide hydroxyméthylphospho-nique (1 mole) dans 500 ml de benzène. Le mélange est laissé à 25 25SC pendant 24 heures, le solvant est chassé sous vide et le résidu lavé 3 fois avec du benzène pour enlever toute trace d'acide chlorhydrique. Le résidu est repris dans du benzène (500 ml), traité avec de l'hypochlorite de tert-butyle (0,8 mole) et de l'azo bis-isobutyronitrile (0,8 mm.) à 402C jusqu'à ce qu'une ti-30 tration montre l'absence d'hypochlorite et la solution est alors évaporée pour donner l'acide /~(1-chloroéthoxy)chlorométhy^phosphonique sous forme d'une huile. Opération B : acide (cis-1.2-époxypropyl)phosphonique. L'acide obtenu dans l'opération A (1,0 g) est ajouté en 35 agitant à du tétrahydrofuranne (50 ml) auquel on a ajouté un. cristal d'iode et un couple zinc-cuivre (15,0 g). Le mélange est chauffé à reflux pendant 24 heures et la solution résultante donne 69156.99 7 2008588 après filtration l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique. Exemple 2 Acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique et son sel de magnésium. Opération A : Sel de magnésium de l'acide (cis-1.2-5 époxypropyl)phosphonique. On ajoute de l'acide (1-chloroéthoxy)chlorométhyl_7 phosphonique (1,0 g), en agitant, à du tétrahydrofuranne (50 ml) auquel on a ajouté un cristal d'iode et du magnésium finement divisé (10,0 g). Le mélange est alors chauffé à reflux pendant 24 10 heures et la solution résultante est filtrée pour donner le sel de magnésium de l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique. Opération B : acide (cls-1.2-époxypropyl)phosphonique. Le sel de magnésium obtenu dans l'opération A est évaporé sous vide, repris dans 20 ml d'eau et passé à travers un colonne 15 contenant 25 g d'une résine échangeuse d'ions (Amberlite I.R. 120) sur le cycle hydrogène. L'élution avec 20 ml d'eau donne l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique libre. Exemple 5 Acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique et son sel dilithique. 20 Opération A : sel dilithique.de l'acide (cis-1,2-époxy- propyl)phosphonique. On ajoute de l'acide /"(1-chloroéthoxy)chlorométhyl7-phosphonique (1,0 g) en agitant à du tétrahydrofuranne (50 ml) auquel on a ajouté un cristal d'iode et du lithium finement divisé 25 (10,0 g). Le mélange est alors chauffé à reflux pendant 24 heures et la solution résultante est filtrée pour donner le sel dilithique de 1* acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique. Opération B : acide (cis-1.2-époxypropyl)phosphonique. Le sel de lithium obtenu dans l'opération A est évaporé 30 sous vide, repris dans 20 ml d'eau et passé à travers une colonne contenant 25 g d'une résine échangeuse d'ions (résine Amberlite I.R. 120) sur le cycle hydrogène. L'élution avec 20 ml d'eau donne l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique libre. Exemple 4 35 Acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique et ester diéthylique. Opération A : hydroxyméthylphosphonate de diéthyle. 69 15699 2008588 Du diéthylphosphite (10,0 g) et un léger excès molaire de formaldéhyde sont mélangés ensemble et la température du mélange réactionnel est maintenue à 52C pendant 3 heures. Le mélange est alors distillé sous vide pour donner un distillât identifié comme 5 étant de 1'hydroxyméthylphosphonate de diéthyle bouillant à 105^0/0,2 mm. Opération B s /"*( 1 -chloroéthoxy)chlorométhyl7phosphonate de diéthyle. • De l'sac étaldéhyde (1,1 mole) et de 1 'hydroxyméthylphospho-10 nate de diéthyle (1 mole);dans 500 ml de benzène sont saturés avec de l'acide chlorhydrique gazeux à 10-152C• Le mélange est abandonné 24 heures à 252C, rectifié sous vide et lavé trois fois avec du benzène. Le résidu est repris dans du benzène (500 ml) et traité avec de-l'hypochlorite de tert-butyle (0,8 mole) puis avec 15 de l'azo bis-isobutyronitrilë (0,8 mm) à 402C jusqu'à ce qu'une titration montre l'absence d'hypochlorite, et la solution est évaporée pour donner le /~(1-chloroéthoxy)chlorométhyl/phosphonate de diéthyle sous la forme d'une huile. Opération C : (cis-1.2-époxypropyl)phosphonate de diéthyle 20 Le produit obtenu dans l'opération B (1,0 g) est ajouté, en agitant, à du tétrahydrofuranne (50 ml) auquel où a ajouté un cristal d'iode et un couple zinc-cuivre (15,0 g). Le mélange est alors chauffé à reflux pendant 24 heures et la solution résultante est filtrée pour donner le (çis-1,2-époxypropyl)phosphonate de dié 25 thyle. Opération D : acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique et sel disodjque. L'ester obtenu dans l'opération 0 (1m.mole), dans du tri-méthylchlorosilane (10 ml) est soumis au'reflux pendant 8 heures 30 et le mélange réactionnel est traité avec de l'eau pour donner une solution aqueuse d'acide (cis-1.2-époxypropyl)phosphonique. Le pro duit ainsi obtenu est alors traité avec deux équivalents d'hydro-xyde de sodium et la solution est évaporée.pour donner le (cis-1,2-époxypropyl)-phosphonate disodique. . 35 Exemple 5 (Cis-1,2-époxypropyl)phosphonate dipotassique;. De l'acide /"(1-chloroéthoxy)ehlorométhyl/phosphonique 6"? 15699 9 2008588 t (1,0 g) est agité dans de l'acétone sèche (500 ml) avec deux équivalents d*iodure de potassium et un excès de carbonate de potassium pendant plusieurs heures à la température ordinaire. La solution est filtrée, évaporée sous vide et traitée avec de l'eau. La 5 solution aqueuse est alors filtrée et évaporée sous vide pour donner un résidu identifié comme étant le (çis-1,2-époxypropyl) phosphonate dipotassique. Exemple 6 Acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique et sel disodique. 10 Opération A : Sel disodique de l'acide (cis-1.2-époxy- propyl)phosphoniQue. Une solution de sel disodique de l'acide J_ (1-chloroéthoxy) chlorométhyl7phosphonique, obtenue par réaction de l'acide / (1-chloroéthoxy)chlorométhyl_7phosphonique avec deux équivalents d'hy-15 drure de sodium dans du tétrahydrofuranne, est traitée avec deux équivalents d1iodure de potassium et un excès de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est abandonné au repos à la température ordinaire pendant plusieurs heures puis filtré, évaporé et traité avec de l'eau. La solution aqueuse est alors filtrée et 20 évaporée sous vide pour donner le sel disodique de l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique. Opération B : Acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique. Le sel disodique obtenu dans l'opération A est repris dans 20 ml d'eau et passé à travers une colonne contenant 25 g d'une 25 résine échangeuse d'ions (résine Amberlite I.R. 120) sur le cycle hydrogène. L'élution avec de l'eau donne l'acide (çis-1,2-époxypropyl )phosphonique. Exemple 7 . Acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique et sel disodique. 30 Opération A : acide 1R:2S f~(1-chloroéthoxy)chlorométhyl7 phosphonique. De l'acide /~(1-chloroéthoxy)chlorométhyljphosphonique (10,0 g) est traité avec un équivalent d'hydrure de sodium à 152C dans du dioxanne pour donner un mélange (c'est-à-dire les mélanges 35 1R:2S/1S:2R et 1R:2R/1S:2S) de / (1-chloroéthoxy)chlorométhyl_7 phosphonates monosodiques. Le mélange ainsi obtenu est alors soumis à une cristallisation fractionnée pour donner un mélange racémique 69 15699 2008588 1R:2S/1S:2R de /~(1 -chloroéthoxy)chlorométhyl7phosphonate monosodique et ce mélange est alors traité avec exactement un équivalent de chlorhydrate de strychnine dans 10 volumes de tétrahydrofuranne. Le mélange est filtré pour éliminer le chlorure de sodium et le 5 volume de tétrahydrofuranne est alors réduit par évaporation jusqu'à ce que la cristallisation commence. Les deux formes énantio-mères (c'est-à-dire les formes 1R:2S et 1S:2R ) du sel de trych-nine du ]_ (1-chloroéthoxy)chlorométhyl/ phosphonate monosodique ainsi obtenues sont alors séparées par cristallisation de leurs 10 sels de trychnine dans du tétrahydrofuranne, et la forme désirée 1R:2S du £~(1-chloroéthoxy)chlorométhyl/phosphonate monosodique est régénérée de son sel avec un équivalent de gaz chlorhydrique sec dans un mélange d'éther et de benzène. En filtrant le chlorhydrate de strychnine, le solvant est éliminé sous vide pour donner 15 l'acide 1R:2S /~(1-chloroéthoxy)chlorométhyl7phosphonique. Opération B : 1R:2S f~(1-chloroéthoxy)chlorométhyl7phos--phonate diméthylique. De l'acide 1R:2S / (1-chloroéthoxy)chlorométhyl7phospho-nique (1,0 g) est agité avec 10 ml de benzène à 252C et on ajoute 20 deux équivalents de pyridine et de chlorure de thionyle. Après 30 minutes, on filtre le chlorhydrate de pyridine et on le lave deux fois avec du benzène (1 ml). Le filtrat est évaporé sous vide au-dessous de 202C pour enlever le chlorure de thionyle n'ayant pas réagi et le résidu est repris dans le benzène (10 ml) et trai-25 té avec deux équivalents de pyridine et de méthanol tout en maintenant la température à 20^0 environ. On filtre le chlorhydrate de pyridine et on évapore le filtrat sous vide pour donner le 1R:2S /"(1-chloroéthoxy)chlorométhyl7-phosphonate diméthylique. Opération C : (-)(cis-1.2-époxypropyl)phosphonate dimé-30 thylique. Le produit obtenu dans l'opération B (1,0 g) est ajouté, en agitant, à du tétrahydrofuranne (50 ml) auquel on a ajouté un cristal d'iode et un couple zinc-cuivre (15,0 g). Le mélange est alors chauffé à reflux pendant 24 heures et la solution résultante 35 est filtrée pour donner le (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonate diméthylique. Opération D : acide (-)(cis-1.2-époxypropyl)phosphonique 69 15699 2008588 et sel disodique. En remplaçant dans l'exemple 4 le (cis-1,2-époxypropyl) phosphonate diéthylique parle (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonate diméthylique et en suivant le même mode opératoire, on obtient 5 l'acide (-)(cis-1,2-époxypropyl)phosphonique et le sel disodique respectivement. On peut aussi préparer l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique et ses sels et esters en employant d'autres réactifs métalliques et d'autres dialcoylphosphites que le magnésium, le li-10 thium et le couple zinc-cuivre et le diéthylphosphite utilisés dans les exemples qui précèdent. L'équation qui suit illustre la réaction de l'exemple 4, opérations A-D et, en combinaison avec le tableau I (infra), indique les différents réactifs métalliques et les différentes variétés de phosphites qui peuvent être employés 15 comme matières de départ selon le procédé de l'invention pour obtenir l'aeide (cis-1,2-époxypropyl)-phosphonique désiré et ses sels et esters : 0 0 " " ch ,-cho ch2o + hop(or)2 : ^ hoch2-p(or) 2_ v iv hx p ch5-chx-0-ch2-p(or)2 iii hypohalite de t-butyle 0 11 ch,-chx-0-chx1-p(or)0 3 £ réactif métallique ii I 2 0 « ch,-ch ch-p(or), 3 \ X i 69 15699 12 2008588 (CH^)^SiOl | O CH--CH- CH-P(OH) _ 3 \ / 2 la NaOH ♦ O If CH--CH -CH-P(0Na)9 - Tableau I - Ex. R x x1 Réactif métallique. 7 -(ch2)2-ch3 Br Br M 8 o Cl Cl Mg 9 ~g2h5 f p Zn-Cu 10 -(ch2)4ch3 Br Cl Na 11 "0h2^O Cl p Ca 12 -ch2-ch=ch2 Cl Cl Li Il apparaît de ce qui précède que le procédé de l'invention constitue un moyen nouveau et efficace pour préparer l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique et ses sels et esters ; et il apparaîtra aussi à l'homme de l'art que les procédés donnés dans 5 les exemples qui précèdent sont purement illustratifs et comportent de larges variantes qui restent dans le domaine de l'invention. '69 15699 1' 2008588 Revendications 1. Un procédé de préparation de l'acide (çis-1,2-époxypropyl) phosphonique et de ses sels et esters dans lequel on traite un acide /~(l-haloéthoxy)halométhyl_7phosphonique ou un de 5 ses sels ou esters avec un réactif qui libère des ions iodure en solution, ou avec un agent de couplage métallique capable d'effectuer une cyclisation du type époxyde. 2» Un procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un composé de formule : O M CH,-CH CH-P(OR)_ \ / 10 où. R est de l'hydrogène, un radical alcoyle, alcényle infé rieur, aryle, aralcoyle ou le cation dérivé d'un métal alcalin ou alcalino-terreux et, quand R est de l'hydrogène, des sels d'aminé de l'acide résultant, dans lequel on traite un composé de formule : O H CH3-CHX-0-CHX1.-P ( OR) 2 dans laquelle X et X^ sont des halogènes et R est défini comme précédemment, avec un réactif qui libère un ion iodure en solution ou avec un agent de couplage capable d'effectuer une cyclisation du type époxyde et, si on le désire, quand R est un radical alcoyle, alcényle inférieur, aryle ou aralcoyle, on transforme le (çis-1,2-époxypropyl)-phosphonate ainsi obtenu en l'acide libre puis en le sel correspondant par traitement de l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique avec une base appropriée. 3. Un procédé selon la revendication 2 pour la préparation du sel disodique de l'acide (-)(çis-1,2-époxypropyl)phosphonique, dans lequel on traite xm 1R:2S (çis-1,2-époxypropyl)phosphonate de dialcoyle inférieur avec un couple zinc-cuivre en présence d'iode cristallin, puis on transforme le (çis-1,2- 15 20 25 69 15-699 2008588 époxypropyl)phosphonate de dialcoyle inférieur ainsi obtenu en le produit désiré par traitement avec du triméthyl-chlorosilane puis avec une solution aqueuse de soude. 4o Un procédé selon la revendication 2, dans lequel l'agent de 5 couplage métallique est choisi parmi les métaux des groupes la, lia, Ib et Ilb de la Classification Périodique. 5. Un procédé selon la revendication 2, dans lequel R est de l'hydrogène et la cyclisation est effectuée en présence d'iode cristallin et d'un agent de couplage métallique choisi 10 parmi le groupe constitué par le lithium, le sodium, le ma gnésium et le couple zinc-cuivre. 6. Un procédé selon la revendication 2, dans lequel R est de l'hydrogène et la cyclisation est effectuée en présence d'un réactif qui libère l'ion iodure en solution. 15 7. Un procédé selon la revendication 5» dans lequel le réactif métallique est le couple zinc-cuivre. 8. Un procédé selon la revendication 5» dans lequel le réactif métallique est le magnésium. 9. Un procédé selon la revendication 5» dans lequel le réactif 20 métallique est le lithium métal. 10. Un procédé selon la revendication 2, dans lequel R est un radical aicoyle, alcényle inférieur, aryle, aralcoyle ou le cation dérivé d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, et la cyclisation est effectuée en présence d'iode cristallin ou 25 d'un agent de couplage métallique choisi parmi le lithium, le sodium, le magnésium et le couple zinc-cuivre. 11. Un procédé selon la revendication 10, dans lequel la cyclisation est effectuée en présence de couple zinc-cuivre. 12. Un procédé selon la revendication 10, dans lequel l'ester de 30 l'acide (cis-1,2-époxypropyl)phosphonique obtenu est transformé en l'acide libre par traitement avec du triméthylchlo-rosilane puis hydrolyse aqueuse. 13». Un procédé selon la revendication 10, dans lequel le sel de l'acide (çis-1,2-époxypropyl)phosphonique obtenu est trans-35 formé en l'acide libre par passage d'une solution aqueuse du sel à travers une colonne échangeuse de cations sur le cycle hydrogène. 14® Un procédé selon la revendication 10, dans lequel R"est le cation dérivé d'un métal alcalin ou alcalino-terreux et la 69 15699 2008588 cyclisation selon i) est effectuée en présence d'un réactif qui libère l'ion iodure en solution» 15» Un procédé selon la revendication 14-, dans lequel la cyclisation est effectuée en présence d'iodure de potassium, 5 16» A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule : 0 , t crj-chx-o-ghx -p ( or ) g dans laquelle R est de l'hydrogène, un radical alcoyle, alcényle inférieur, aryle, araleoyle ou le cation dérivé d'un métal alcalin ou alcalino-terreux et, quand R est de l'hy-10 drogène, les sels d1aminé de l'acide résultant, et X et X1 sont des halogènes. 17. Un composé selon la revendication 16, dans lequel R est de l'hydrogène. 18. Un composé selon la revendication 16, dans lequel R est le 15 cation dérivé d'un métal alcalin ou alcalino-terreux. 19# Un composé selon la revendication 16, dans lequel R est un radical alcoyle, alcényle inférieur, aryle, araleoyle ou le cation dérivé d'un métal alcalin ou alcalino-terreux et, quand R est de l'hydrogène, les sels d'aminé de l'acide 20 résultant. 20. Un procédé de préparation d'un composé de formule : 0 t CH3-CHX-0-CHX1 -I(OR) 2 dans laquelle R est de l'hydrogène, un radical alcoyle, alcényle inférieur, aryle, araleoyle ou le cation dérivé d'un 25 métal alcalin ou alcalino-terreux et, quand R est de l'hy drogène, les sels d*aminé de l'acide résultant, et X et X^ sont des halogènes, procédé dans lequel on traite l'acide hydroxyméthylphosphonique ou un de ses sels ou esters avec de l'acétaldéhyde en présence d'un halogènacide gazeux, puis 30 on fait réagir l'acide (l-haloéthoxy)méthylphosphonique ainsi obtenu avec un hypohalite de tert.-butyle. 21. Un procédé selon la revendication 20, dans lequel R est de 69 15699 2008588 l'hydrogène et le produit de départ est l'acide hydroxy-méthylphosphonique » 22. Un procédé selon la revendication 20, dans lequel R est de l'hydrogène, un radical alcoyle, alcényle inférieur, aryle, 5 araleoyle ou le cation dérivé d'un métal alcalin ou alca lino-terreux et, quand R est de l'hydrogène, les sels d'aminés de l'acide résultant et le produit de départ est le sel ou ester correspondant de l'acide hydroxyméthylphos-phonique» ■t 10 23• Un procédé selon la revendication 20, dans lequel X et X sont du chlore, 24. Un procédé selon la revendication 20,dans lequel R est un cation dérivé de sodium, de lithium, de magnésium ou de calcium et X et X1 sont du chlore, et le produit de départ est 15 le sel correspondant de l'acide hydroxyméthylphosphonique. 25. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon l'une des revendications 16 à 19* 26. Les compositions pharmaceutiques contenant l'un au moins des composés selon la revendication 25, conditionné au poids 20 médicinal.