FR 2004562 A1 19691128 FR 6908468 A 19690321 69 08468 1 2004562 L'invention concerne des 6,7-méthylène-20-spiroxanes oxygénés en 3 et leurs dérivés 19-nor ayant une insaturation dans le cycle A, un atome d'hydrogène ou un radical céto ou hydroxy en position 11, un atome d'hydrogène ou un radical céto en 5 position 21 et éventuellement un atome de fluor en position 9a» Ces nouveaux 6,7 méthylène-20-spiroxanes avec une insaturation A 4 et oxygénés en 3 sont préparés par réaction du 20-spiroxa-4,6-diène oxygéné en 3 correspondant avec du méthylure de diméthyl-oxo-sulfonium, puis, si on désire une insaturation réaction du 10 6t7-méthylène-20-spirox-4-ène oxygéné en 3 résultant, avec de la dichlorodicyanobenzoquinone, les 6,7-méthylène-20-spirox-4-ènes oxygénés en 3 et les 6,7-méthylène-20-spiroxa-1,4-diènes oxygénés en 3* qui sont des produits nouveaux, sont des .inhibiteurs puissants de l'aldostérone. Ils bloquent les effets de rétention saline de 15 l'aldostérone et autres stéroïdes qui retiennent les sels, et sont donc utiles pour le traitement d'états comme les défaillances cardiaques congestives, la néphrose et le cirrhose du rein, dans lesquels la sécrétion de l'aldostérone est accrue. les composés selon l'invention sont préparés de façon 20 commode par réaction du méthylure de diméthyl-oxo-sulfonium avec un 20-spiroxa-4»6-diène oxygéné en 3, comme par exemple les produits suivants : 20-spiroxa-4,6-diène-3-one; t9-n.or-20-spiroxa-4»6-diène-3-one; 20-spiroxa-4,6-diène-3,21-dione et 19-nor-20-spiroxa-4,6-diène-3 »21-dione; 20-spiroxa-4,6-diène-11 fi-ol-3-one; 9a-fluoro-20-25 spiroxa-4f6-diène-11p-ol-3-onej 20-spiroxa-4,6-diène-11p-ol-3,21-dione et 9œ-flu.oro-20-spiroxa-4»6-diène-11j3-ol-3,21 -dione, formant ainsi le dérivé 6,7-méthylène correspondant. On met en oeuvre la réaction, de façon convenable, en faisant réagir ensemble, sous azote, une dispersion dans l'huile minérale d'hydrure de sodium et 30 de l'iodure de triméthyl sulfoxonium et en y ajoutant lentement du diméthyl sulfoxyde sec, la réaction se produisant avec formation de méthylure de diméthyl-oxo-sulfonium. Au mélange résultant, on ajoute alors le 20-spiroxa-4,6-diène oxygéné en 3 en une quantité telle que le rapport molaire du méthylure de diméthyl-oxo-sulfonium 35 au stéroïde soit dans l'intervalle de 1 s1 à 5:1 environ; on préfère en général utiliser un rapport molaire de 1:1 environ quand le 20-spiroxa-4,6-diène oxygéné en 3 de départ est une 19-nor-2Û-spiroxa-4»6-diène-3-one (ou 3,21-dione) ou une 20-spiroxa-4,6-diène-3,21 -dione. On laisse la réaction évoluer à la température 40 ambiante environ, pendant environ 15 heures et on récupère le produit 69 08468 2 2004562 stéroïde de façon commode du milieu réactionnel en ajoutant ce dernier à de l'eau glacée, en extrayant le produit stéroïde avec un solvant organique non miscible à l'eau comme l'éther, en évaporant le solvant organique et en purifiant le résidu par chro-5 matographie sur alumine. On obtient ainsi le 6,7-méth.ylène-20-spiroxa-4-ène oxygéné en 3 correspondant comme la 6,7-méthylène-20-spirox-4-ène-3-one; la 6,7-méthylène-19-nor-20-spirox-4-ène-3-one; la 6,7-méthylène-20-spirox-4-ène-3,21-dione; la 6,7-méthylène-19-nor-20-spirox-4-ène->3,21-dione; la 6,7-méthylène-20-spirox-4-10 ène-11p-ol-3-one; la 6,7-méthylène-9a-fluoro-20-spirox-4-ène-11(3-ol-3-one; la 6,7-méthylène-20-spirox-4-ène-11p-ol-3,21-dione; la 6,7-méthylène-9tt-fluoro-20-spirox-4-ène-11p-ol-3,21-dione et analogues. On peut conduire la réaction du 6,7-méthylène-20-spirox-15 4-ène oxygéné en 3 avec la 2t3-dichloro-5»6-dicyano-benzoquinone en chauffant les réactifs ensemble dans un solvant organique comme le dioxane, de préférence dans des conditions anhydres et sous atmosphère d'azote. Quand on emploie le dioxane comme solvant, la réaction s'effectue généralement en chauffant le mélange réaction-20 nel au reflux pendant environ 3 heures» Le mélange résultant est alors dilué avec un solvant organique non miscible à l'eau comme l'acétate d'éthylé; la solution organique est lavée avec une solution aqueuse alcaline diluée, puis avec de l'eau, séchée et évaporée jusqu'à siccité; le résidu est purifié de façon commode par 25 chromâtographie avec une colonne de gel de silice pour donner le 6,7-méthylène—20-spiroxa-1,4-diène oxygéné en 3 correspondant comme la 6f7-méthylène-20-spiroxa-1,4-diène-3-one; la 6,7-mé thylène-19-nor-20-spiroxa-1,4-diène-3-one; la 6,7-méthylène-20-spiroxa-1,4-diène-3,21-dione; la 6,7-méthylène-19-nor-20-spiroxa-1,4-diène-30 3»21-dione; la 6,7-méthylène-20-spiroxa-1,4-diène-11p-ol-3-one; la 6 ,7-méthylène-9oc-fluoro-20-spiroxa-1 ,4-diène-11 jâ-ol-3-one ; la 6,7-méthylène-20-spiroxa-1,4-diène-Hp-ol-3»21-dione; la 6,7-méthylène-9oc-fluoro-20-spiroxa-1 ,4-diène-11 |3-ol-3,21 -dione et analogues. 35 Quand on obtient selon les procédés décrits ci-dessus un stéroïde 6,7-méthylène-20-spirox-4-ène- (ou 1,4-diène)-3-one contenant un substituant 11 {3-hydroxy, ce dernier peut être transformé en dérivé 11-céto correspondant par réaction avec un agent oxydant comme le complexe trioxyde de chrome-pyridine; on effectue 40 généralement la réaction en ajoutant une solution pyridinique du 69 08468 3 2004562 stéroïde 11|3-hydroxy au complexe formé en ajoutant du tri oxyde de chrome à un excès de pyridine, et en laissant la réaction d'oxydation se poursuivre aux alentours de la température ambiante pendant environ 15 heures. On récupère le stéroïde 11-céto de façon commode 5 du mélange réactionnel en versant ce dernier dans de l'eau, en extrayant le mélange aqueux avec un solvant organique non miscible à l'eau comme l'éther, l'acétate d'éthyle, etc..j la couche organique est alors lavée avec un acide dilué puis avec de l'eau, séchée et évaporée à sec; le résidu est purifié par cristallisa-10 tion dans un solvant organique comme l'éther de pétrole pour donner le stéroïde 6,7-méthylène-20-spirox-4-ène (ou 1,4-diène)-3-11-dione correspondant comme la 6,7-méthylène-20-spirox-4-ène-3»11-dione; la 6,7-méthylène-20-spirox-4-ène-2,11 ,21-trione; la 6,7-méthylène-9cc-fluoro-20-spirox-4-ène-3,11-dione; la 6,7-mé thylène-15 9œ-fluoro-20-spirox-4-ène-3,11,21-trione; la 6,7-méthylène-20-spiroxa-1,4-diène-3,11-dione; la 6,7-méthylène-20-spiroxa-1,4-diène-3,11,21-trione; la 6,7-méthylène-9oc-fluoro-20-spiroxa-1,4-diène-3,11-dione; la 6,7-méthylène-9œ-fluoro-2Q-spiroxa-1,4-diène-3,11,21-trione et analogues. 20 Les exemples qui suivent illustrent des modes de mise en oeuvre de la présente invention; il est entendu qu'ils sont donnés à titre illustratif et non limitatif. Exemple 1 - À un mélange soigneusement séché de 1,8 g d'une disper-25 si on à 56,37 d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale (0,04246 mole) et de 9,81 g (0,04246 mole + 5 69 08468 4 2004562 réunis sont lavés avec trois portions de 25 ml d'eau. L'extrait éthéré est séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé à sec sous vide. La mousse jaune obtenue, environ 3,9 g» est mise en suspension dans de l'éther de pétrole et on assure la dissolution 5 par addition de benzène. La solution résultante est chromâtograpbiée sur une colonne d'alumine (rapport 30 parties en poids d'alumine pour une partie en poids du produit de réaction brut) mouillée avec de l'éther de pétrole. La colonne est éluée avec un mélange 10:90 d'éther:éther de pétrole jusqu'à élution de l'huile minérale. 10 La proportion d'éther dans le solvant d*élution est alors élevée par paliers de 10 $ jusqu'à ce qu'on atteigne un mélange 60:40 d'étherîéther de pétrole; l'évaporation de l'éluat 60:40 donne la 6p,7fi-méthylène-20-spirox-4-ène-3~one sous la forme d'une huile. On utilise alors des concentrations croissantes d'éther, jusqu'à 15 100 Jof pour éluer la colonne. L'évaporation de l'éluat à 100 ^ d'éther donne la 6a,7 En suivant le mode opératoire ci-dessus, mais en employait 25 comme stéroïde de départ la 20-spiroxa-4,6-diène-3,21-dione (au lieu de 20-spiroxa-4,6-diène-3-one) avec une quantité à peu près équi moléculaire de méthylure de diméthyl-oxo-sulfonium, on obtient la 6|3,7f3-méthylène-20~spirox~4-ène-3,21 -dione et la 6oc,7cc-méthylène-20-spirox-4-ène-3,21-dione. 30 Exemple 2 - Un mélange de 309 mg (0,00131 mole) de 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone » 14,4 ml de dioxane sec et 309 mg (0,0010 mole) de 6a,7cc-méthylène-20-spirox-4-ène-3-one est chauffé à la température de reflux.sous atmosphère d'azote pendant environ 3 heures. 35 Le mélange réactionnel est refroidi, dilué avec environ 15 ml d'acétate d'éthyle et la couche acétate d'éthyle est séparée et lavée avec alternativement une solution aqueuse normale de soude et de l'eau jusqu'à ce que la solution de lavage avec la soude reste claire. La solution dans l'acétate d'éthyle est lavée, séchée 40 sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée pour donner environ 69 08468 5 2004562 335 mg d'une huile rouge qui est chromatographiée à 1*31(16 d'une colonne de gel de silice 30:1 mouillée avec de l'éther de pétrole, la colonne est éluée avec des mélanges éther-éther de pétrole, d'abord 10:90, puis 20:80 et finalement 30:70» l'évaporation de 5 l'éluat 30:70 donne une substance cristalline qui, par recristal-lisation d'abord dans un mélange éther-éther de pétrole, pais dans l'éther et enfin dans de l'acétate d'éthyle contenant une petite quantité d'éther de pétrole, donne environ 71 mg de 6a,7tt-méthylène-20-spiroxa-1,4-diène-3-one pratiquement pure. 10 En opérant comme ci-dessus, mais en employant comme stéroïde de départ la 6(3,7f3-méthylène-20-spirox-4-ène-3-one au lieu de la 6a, 7a-mé thylène-20-spiroz-4-ène-3-one, on obtient la 6 (3,7 jâ-mé thylène-20-spiroxa-1 ,4-diène-3-one. De même, en utilisant comme stéroïde de départ la 6a,7a-15 méthylène-20-spirox-4-ène-3 ,21 -dione ou la 6 [3,7 (3-méthylène-20-spirox-4-ène-3,21-dione, on obtient respectivement la 6a,7a-méthylène-20-spiroxa-1,4-diène-3,21-dione ou la 6 (3,7(3-mé thylène-20-spiroxa-1,4-diène-3,21-dione. Exemple 3 - 20 Une solution de 400 mg de 6a,7a-méthylène-20-spirox-4- ène-11 jâ-ol-3-one dans 4 ml de pyridine est ajoutée au complexe formé par addition de 400 mg de trioxyde de chrome à 4 ml de pyridine» le mélange est violemment agité puis laisse au repos à la température ambiante pendant une nuit, le mélange réactionnel 25 est versé dans de l'eau et le mélange aqueux est extrait avec de l'éther, puis deux fois avec de l'acétate d'éthyle. les extraits réunis sont lavés avec de l'acide sulfurique aqueux dilué à environ 0°0, puis avec de l'eau jusqu'à neutralité» la couche organique est alors séchée, le solvant est chassé sous vide et le 30 résidu est purifié par recristallisation dans de l'éther de pétrole pour donner la 6a,7a-méthylène-20-spirox-4-ène-3,11-dione. En opérant comme ci-dessus, mais utilisant comme stéroïde de départ la 6|3,7|3-méthylène-20-spirox-4-ène-11 (3-ol-3-one, on obtient la 6(3,7(3-mé thylène-20-spir ox-4-ène-3,11 -dione. 35 De même, en utilisant comme stéroïde de départ la 6a,7a- méthylène-20-spirox-4-ène-11 p-ol-3,21-dione ou la 6[3,7(3-méthylène-20-spirox-4-ène-11 (3-ol-3,21-dione, on obtient respectivement la 6a,7oc-méthylène-20-spirox-4-ène-3,11,21 -trione ou la 6(3,7(3-méthylène-20-spirox-4-ène-3,11,21-trione. 69 08468 6 2004562 Exemple 4 - A un. mélange, séché à fond, de 0,4 g d'une dispersion à 56,37 $> d1 hydrure de sodium dans de l'huile minérale (0,00947 mole) et 2,18 g (0,00947 mole + 5 % d'excès) d'iodure de triméthyl sulfo-5 xonium, maintenu sous atmosphère d1azote et refroidi à environ 10°C, on ajoute lentement 50 ml de diméthylsulfoxyde sec à une vitesse ne provoquant pas un moussage excessif. Le mélange résultant est agité à environ 20°0 pendant environ 2,5 heures, ou jusqu'à réaction complète de tout 1'hydrure de sodium® Au mélange 10 réactionnel ainsi formé qui contient le méthylure de diméthyl-oxo-sulfonium et qu'on maintient substantiellement anhydre et sous atmosphère d'azote, on ajoute rapidement, en agitant à la température ambiante, une solution de 3,0 g (0,00947 mole) de 19-nor-20-spiroxa-4»6-diène-3-one dans 5 ml de diméthylsulfoxyde. On laisse 15 la réaction se poursuivre pendant une nuit à la température ambiante et on verse le mélange dans environ 100 ml d'un mélange de glace et d'eau» Le mélange aqueux résultant est extrait avec deux portions de 100 ml d'éther et les extraits réunis sont lavés avec trois portions de 25 ml d'eau. L'extrait éthéré lavé est séché sur 20 du sulfate de sodium anhydre et évaporé jusqu'à siccité sous vide. La mousse jaune résultante, environ 3,9 g, est mise en suspension dans de l'éther de pétrole et on effectue la dissolution par addition de benzèneo La solution résultante est chromâtographiée sur une colonne d'alumine (rapport 30 parties en poids d'alumine 25 pour une partie en poids du produit de réaction brut) mouillée avec de l'éther de pétrole. La colonne est éluée avec un mélange 10î90 d'éther:éther de pétrole jusqu'à ce que l'huile minérale soit éluée» La proportion d'éther dans le solvant d'élution est alors élevée par paliers de 10 $ jusqu'à 100 $ d'éther. A partir des 30 fractions moyennes, on obtient la 6(3,7(3-méthylène-19-nor-20-spir0x-4-ène-3-one, et à partir des liqueurs-mères on obtient la 6cc,7 En opérant comme ci-dessus, mais en utilisant comme stéroïde de départ la 19-nor-20-spiroxa-4,6-diène-3,21-dione au 35 lieu de la 19-n.or-20-spiroxa-4»6-diène-3-one, on obtient la 6(3,7(3-méthylène-19-nor-20-spirox-4-ène-3,21 -dione et la 6oc,7oc-méthylène-19-nor-20-spirox-4-ène-3,21-dione. Exemple 5 - A un mélange, séché à fond, de 1,8 g d'une dispersion à. 40 56,37 d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale (0,04246 mole) 69 08468 7 2004562 et 9,81 g (0,04246 mole + 5 5» d'excès) d'iodure de triméthyl sulfo-xonium maintenu sous atmosphère d'azote et refroidi à 10°G environ, on ajoute lentement 50 ml de diméthylsulfoxyde sec à une vitesse ne provoquant pas de moussage excessif, le mélange réactionnel est 5 agité à 20°G environ pendant 2,5 heures environ ou jusqu'à réaction complète de la totalité de 1'hydrure de sodium. Au mélange réactionnel ainsi formé qui contient le méthylure de diméthyl-oxo-sulfonium. et qu1on maintient substantiellement anhydre et sous atmosphère d'azote, on ajoute rapidement, en agitant à la tempéra-10 ture ambiante, une solution de 3,0 g (0,00947 mole) de 9a-fluoro-20-spiroxa-4,6-diène-11 p-ol-3-one dans 5 ml de diméthylsulfoxyde. On laisse la réaction se poursuivre pendant une nuit à la température ambiante, puis on ajoute le mélange à environ 100 ml d'un mélange d'eau et de glace. le mélange aqueux résultant est extrait 15 avec deux portions de 100 ml d'éther et les extraits réunis sont lavés avec trois portions de 25 ml d'eau. L'extrait éthéré lavé est séché sur du sulfate de sodium anhydre et est évaporé à sec sous vide. La mousse jaune résultante, environ 4 g, est mise en suspension dans de l'éther de pétrole et la dissolution est obtenue 20 par addition de benzène. La solution résultante est soumise à une chromatographie sur une colonne d'alumine pour.donner la 6(3,7(3-méthylène-9tt-fluoro-20-spirox-4-ène-11 (3-ol-3-one et la 6ct,7œ-méthylène-9cc-fluoro-20-spirox-4-ène-11 |3-ol-3-one. En opérant comme ci-dessus, mais en utilisant comme 25 stéroïde de départ la 9œ-fluoro-20-spiroxa-4,6-diène-11 p-ol-3,21-dione (au lieu de 9œ-fluoro-20-spiroxa-4,6-diène-11 j3-ol-3-one) avec une proportion sensiblement équimoléculaire de méthylure de diméthyl-oxo-sulfonium, on obtient la 6(3,7(3-méthylène-9oc-fluoro-20-spirox-4-ène-11 (3-ol-3,21 -dione et la 6œ,7oc-méthylène-9a-fluoro-30 20-spirox-4-ène-11 fî-ol-3,21 -dione . Exemple 6 - A un mélange séché à fond de 1 ,8 g d'une dispersion à 56,37 % d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale (0,0426 mole) et 9,81 g (0,04246 mole + 5 i° d'excès) d'iodure de triméthyl-35 sulfoxonium, maintenu sous atmosphère d'azote et refroidi à environ 10°C, on ajoute lentement 50 ml de diméthylsulfoxyde sec à une vitesse telle qu'il ne se forme pas de moussage excessif. Le mélange est agité à une température d'environ 20°C pendant environ 2,5 heures, ou jusqu'à réaction de la totalité de 1'hydrure de 40 sodium. Au mélange réactionnel obtenu qui contient le méthylure de 69 08468 8 2004562 diméthyl-oxo-sulfonium, qu'on maintient substantiellement anhydi-s et sous atmosphère d'azote, on ajoute rapidement, en agitant à la température ambiante, une solution de 3,0 g (0,00947 mole) de 20-spiroxa-4,6-diène-11p-ol-3-one dans 5 ml de diméthylsulfoxyde» 5 On laisse la réaction se poursuivre pendant une nuit à la température ambiante et on ajoute alors le mélange réactionnel à 100 ml environ d'un mélange de glace et d'eau» le mélange aqueux résultant est extrait avec deux portions de 100 ml d'éther et les extraits réunis sont lavés avec trois portions de 25 ml d'eaue 10 L'extrait éthéré lavé est séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé à sec sous vide. La mousse jaune résultante, environ 4 g, est mise en suspension dans de l'éther de pétrole et on obtient la dissolution par addition de benzène. La solution résultante est soumise à une chromatographie sur une colonne d'alumiïie 15 pour donner la 6(3,7j3-méthylène-20-spirox-4-ène-11 p-ol-3-one et la 6oc,7tt-méthylène-20-spirox-4-ène-11 jâ-ol-3-one • En suivant le même mode opératoire, mais en utilisant comme stéroïde de départ la 20-spiroxa-4,6-diène-11 f3-ol-3,21-âiem© (au lieu de la 20-spiroxa-4,6-diène-11 |3-ol-3-one), avec une • 20 proportion à peu près équimoléculaire de méthylure de diméthyl-oxo-sulfonium, on obtient la 6(3,7f3-méthylène-20-spirox-4-ène-11|3-©1-3,21 -dione et la 6a,7a-méthylène-20-spirox-4-ène-11 p-ol-3j21-=â±®n®0 Exemple 7 - Un mélange de 309 mg (0,00131 mole) de 2,3-dichl©ro=5sS-25 dicyanobenzoquinone, 14,4 ml de dioxane sec et 309 mg (0,0010 mole) de 6a,7a-méthylène-9a-fluoro-20-spirox-4-ène-11 p-ol-3-one, est chauffé à la température de reflux sous atmosphère d'azote pendant environ 3 heures. Le mélange réactionnel est refroidi, dilué avec environ 15 ml d'acétate d'éthyle et la couche organique est séparée 30 et lavée alternativement avec une solution aqueuse normale de souda et avec de l'eau jusqu'à ce que la solution de lavage à la soude reste claire» La solution dans l'acétate d'éthyle lavée est séoliée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée pour donner environ 335 mg d'une huile rouge qui est soumise à une chromatographie en 35 utilisant une colonne de gel de silice pour donner la 6a,7a-méthylène-9cc-fluoro-20-spiroxa-1,4-diène-11 f3-ol-3-one. En opérant comme ci-dessus, mais en employant comme stéroïde de départ la 6{3,7|3-méthylène-9a-fluoro-20-spirox-4-ène»1i 1 (3-ol-3-one au lieu de la 6a,7a-méthylène-9a-fluoro-20-spirox-4-eae~ 40 11 {3-ol-3-one, on obtient la 6[3,7|3-mé thylène-9a-fluoro-20-spiroxa- 69 08468 9 2004562 1,4-diène-11f3-ol-3-one. De même, en utilisant comme stéroïde de départ la 6a,7a-méthylène-9a-fluoro-20-spirox-4-ène-11 [3-ol-3,21-dione ou la 6j3,7|3-méthylène-9a-fluoro-20-spirox-4-ène-11 (3-ol-3,21 -dione, on obtient 5 respectivement la 6a,7a-méthylène-9a-fluoro-20-spiroxa-1 ,4-diène-11f3-ol-3,21 -dione ou la 6p,7(3-méthylène-9œ-fluoro-20-spiroxa-1 ,4-diène-11 fâ-ol-3 ,21-dione. Exemple 8 - XJn mélange de 309 mg (0,00131 mole) de 2,3-dichloro-5,6-10 dicyanobenzoquinone, 14,4 mg de dioxane sec et 309 mg (0,0010 mole) de 6a,7tt-méthylène-20-*spirox-4-ène-11 |3-ol-3-one est chauffé à la température de reflux sous atmosphère d'azote pendant environ 3 heures» le mélange réactionnel est refroidi, dilué avec environ 15 ml d'acétate d'éthyle et la couche à l'acétate d'éthyle est 15 séparée et lavée avec alternativement une solution aqueuse normale de soude et de l'eau jusqu'à ce que la solution de lavage à la soude reste claire. La solution lavée est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée pour donner environ 335 nig d'une huile rouge qui est soumise à une chromatographie en utilisant une colon-20 ne de gel de silice pour donner la 6a,7a-méthylène-20-spiroxa-1,4-diène-11p-ol-3-one. En suivant le même mode opératoire, mais en utilisant comme stéroïde de départ, la 6(3,7|3-méthylène-20~spirox-4-ène-11 (3-ol-3-one au lieu de la 6a,7a-méthylène-20-spirox-4-ène-11 (3-ol-3-25 one, on obtient la 6(3,7f3-méthylène-20-spiroxa-1 ,4-diène-11 (3-ol-3-one• De même, en utilisant comme stéroïde de départ la 6a,7a-méthylène-20-spirox-4-ène-11 p-ol-3,21-dione ou la 6(3,7[3-méthylène-20-spirox-4-ène-11 j3-ol-3,21-dione, on obtient respectivement la 30 6a,7a-mé thylène-20~spiroxa-1,4-di ène-11 f3-ol-3,21-dione ou la 6 [3,7 [3-mé thylène-20-spir oxa-1 ,4-diène-11 (3-ol-3 ,21 -dione . Exemple 9 - Une solution de 400 mg de 6a,7a-méthylène-9a-fluoro-20-spirox-4-ène-11^-ol-3-ône dans 4 ml de pyridine est ajoutée au 35 complexe formé par l'addition de 400 mg de trioxyde de chrome à 4 ml de pyridine. Le mélange est vigoureusement agité, puis laissé au repos pendant une nuit à la température ambiante. Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau et le mélange aqueux est extrait avec de l'éther, puis deux fois avec de l'acétate d'éthyle. 40 Les extraits réunis sont lavés avec de l'acide sulfurique aqueux 69 08468 10 2004562 dilué à 0°0 environ puis avec de l'eau jusqu'à neutralité. La couche organique est alors sech.ee, le solvant est évaporé sous vide et le résidu est purifié par cristallisation dans de l'éther pour donner la 6a,7a-méthylène~9tt-fluoro-20-spirox-4-ène-3,11-5 dione. En opérant comme ci-dessus, mais en utilisant comme stéroïde de départ la 6(3,7(3-méthylène-9tt-fl"uoro-20-spirox-4-ène~ 11 jâ-ol-3-one, on obtient la 6(3,7|3* 10 De même, en utilisant comme stéroïde de départ la 6œ,7a- méthylène-9a-fluoro-20-spirox-4--ène-11 (3-ol-3,21 -dione ou la 6fV/£« méthylène-9a-fluoro-20-spirox-4-ène-11(3-01-3,21-dione, on obtient respectivement la 6 Exemple 10 - .Une solution de 400 mg de 6cc,7oc-méthylène-20-spirosa,»» 1,4-diène-11p-ol-3-one dans 4 ml de pyridine est ajoutée au complet® formé par addition de 400 mg de trioxyde de chrome à 4 ml de pyri-20 dine. Le mélange réactionnel est traité comme dans l'exemple 9 pour donner la 6œ,7œ-méthylène-20-spiroxa-1,4-diène-3,11 -dione. De même, en utilisant comme stéroïde de départ la 6(3,7(3-méthylène-20-spiroxa-1 ,4-diène-11 j3-ol-3-one, on obtient la 6(3,7(3» méthylène-20-spiroxa-1,4-diène-3,11-dione. 25 De même, en utilisant comme stéroïde de départ la 6a57^- méthylène-20-spiroxa-1,4-di ène-11 (3-ol-3,21-dione ou la 6(3,7(3~ méthylène-20-spiroxa-1,4-diène-11 (3-ol-3,21-dione, on obtient respectivement la 6oc,7oc-méthylène-20-spiroxa-1,4-diène-3,11,21-trione ou la 6 (3,7 j3-mé thylène-20-spiroxa-1,4-diène-3,11,21-trione. 30 Exemple 11 - Une solution de 400 mg de 6œ,7cc-méthylène-9a-fluorO"20~ spiroxa-1,4-diène-11 (3-ol-3-one dans 4 ml de pyridine est ajoutés au complexe formé par l'addition de 400 mg de trioxyde de cbrcs&j à 4 ml de pyridine; le mélange est vigoureusement agité puis laisse 35 au repos à la température ambiante pendant une nuit. Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau et le mélange aqueux est avec de l'éther,,puis deux fois avec de l'acétate d'éthyle. Ses extraits réunis sont lavés avec de l'acide sulfurique aqueux diiv-é à 0°0 environ, puis avec de l'eau jusqu'à neutralité. La couche 40 organique est alors séchée, le solvant est évaporé sous vide et le 69 08468 n 2004562 résidu est purifié par cristallisation dans de l'éther pour donner la 6a,7a-méthylène-9a-fluoro-20-spirosa-1,4-diène-3,11-dione. En opérant comme ci-dessus, mais en utilisant comme stéroïde de départ la 6|3,7|3-méthylène-9a-fluoro-20-spiroxa-1 ,4-5 diène-11 j3-ol-3-one, on obtient la 6(3;7j3-méth.ylène-9oc-fluoro-20-spiroxa-1,4-diène-3,11-dione. De même, en utilisant comme stéroïde de départ la 6a,7a-méthylène-9a-fluoro-20-spiroxa-1,4-diène-11p-ol-3,21-dione ou la 6p,7p-méthylène-9a-fluoro-20-spiroxa-1,4-diène-11f3-ol-3,21-dione, 10 on obtient respectivement la 6a,7a-méthylène-9a-fluoro-20-spiroxa-1 ,4-diène-3,11,21-trione ou la 6(3,7p-méthylène-9a-fluoro-20-spiroxa-1,4-diène-3»11,21-trione. 69 08468 12 2004562 REVENDICATIONS 1.- Un procédé selon lequel on fait réagir un 20-spiroxa-4,6-diène oxygéné en 3 avec du méthylure de diméthyl-oxo-sulfonium pour obtenir un 6,7-méthylène-20-spirox-4-ène oxygéné en 3. 5 2„- Procédé suivant la revendication 1, dans lequel le produit est traité avec de la dichlorodicyanobenzoquinone pour former un 6,7-méthylène-20-spiroxa-1,4-diène oxygéné en 3. 3<>- Un 20-spiroxane oxygéné en 3 ayant une insaturation dans le cycle A, un atome d'hydrogène ou de fluor en position 10 9a, un atome d'hydrogène ou un radical méthyle en position 10, tin atome d'hydrogène ou un radical céto ou (3-hydroxy en position 11, un atome d'hydrogène ou un radical céto en position 21 et caractérisé par la présence d'un substituant méthylène reliant les atomes de carbone 0-6 et C-7. 15 4«- Un 20-spiroxane oxygéné en 3 selon la revendication 3, caractérisé en outre en ce que le substituant en 3 est un radical céto et que 1'insaturation dans le cycle A est uniquement une double liaison A4. 5.- Un 20-spiroxane oxygéné en 3 selon la revendication 20 3, caractérisé en outre en ce que le substituant oxygéné en 3 est un radical céto et que l'insaturation dans le cycle A est constituée par des doubles liaisons 6.- la 6,7-méthylène-20-spirox-4-ène-3-one. 7.- la 6,7-méthylène-20-spirox-4-ène-3,21-dione. 25 8.- la 6,7-méthylène-9a-fluoro-20-spirox-4-ène-11 (3- ol-3-one. 9.- la 6,7-méthylène-9a-fluoro-20-spirox-4-ène-11 p-ol-3,21-dione» 10o- la 6,7-méthylène-20-spirox-4-ène-11 (3-ol-3~one„ 30 11la 6,7-méthylène-20-spirox-4-ène-11 f3-ol-3,21 -dione. 12»- la 6,7-méthylène-20-spiroxa-1,4-diène-3-one. 13»- la 6,7-méthylène-20-spiroxa-1,4-diène-3,21-dione. 14.- la 6,7-méthylène-9 35 15.- la 6,7-méthylène-9a-fluoro-20-spiroxa-1,4-diène- 11p-ol-3,21-dione. 16.- la 6 ,7-méthylène-20-spiroxa-1,4-diène-11 (3-ol-3-one. 17.- la 6,7-méthylène-20-spiroxa-1,4-diène-11 (3-ol-3,21- dione. 40 18.- la 6,7-méthylène-19-nor-20-spirox-4-ène-3-one. 69 08468 13 2004562 19.- la 6,7-méthylène-19-nor-20-spirox-4-ène-3,21-dione. 20o- A titre de médicament nouveau, un 20-spiroxane oxygéné en 3, selon l'une des revendications 3 à 19.