FR 2003898 A1 19691114 FR 6907162 A 19690313 69 07162 1 2003893 La présente invention concerne de nouveaux 2-(ot -morpholinob-enzyl-3-anitooacÊËanilides de formule générale : 10 A NH.CO.CH N (I) dans laquelle X et Y sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hyd'ogène ou d'halogène, de préférence chlore, bromn ou fluor, un radical alkyle halogéné tel qu'un groupementtrifluorométhyle, ou un 15 groupement nitro; R^ et sont identiques et différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical aliphatique éventuellement substitué, un radical cycloaliphatique, un radical aminoacyle, ou bien R^ et R2 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un noyau hétérocyclique saturé ou non saturé ayant de 3 à 7 chaînons et con-20 tenant 1 ou plusieurs hétéroatomes, ledit noyau hétérocyclique pouvant être substitué par un groupement alkyle inférieur. Ainsi, lorsqu1ils représentent des radicaux aliphatiques, et R^ peuvent être des radicaux aliphatiques saturés ou non saturés, à chaîne droite ou ramifiée, qui peuvent éventuellement être substitués par 25 un ou plusieurs groupements hydroxy, alkoxy, dialkylamirio, ar/le monocjcli-que ou groupements hétérocycliques. En particulier, R^ et R^ peuvent représenter des radicaux alkyle tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec.butyle, pentyle, hexyle, heptyle, et les analogues, alkényle tel que vinyle, 30 allyle ou butényle ou alkynyle, par exemple propar^yle. A titre d'exemples de radicaux aliphatiques substitués, on peut mentionner les radicaux hydroxyalkyle, par exemple hydroxy éthyle, hydroxypropyle et H-hydroxy-« ,°( -diméthyléthyle, les radicaux alkoxyalkyle, par exemple méthoxyéthyle, S> -méthoxypropyle, à'-méthoxypropyle, éthoxyéthyle, 35 diéthoxyéthyle et éthoxypropyle, des radicaux dialkylaminoalkyle, par exemple diméthylaminoéthyle et diéthylaminoéthyle, des radicaux arylalkyle ou arylalkényle monocyclique dans lesquels le reste aryle peut éventuellement être substitué par un halogène ou un radical alkyle inférieur, par )9 07162 2 2003898 exemple benzyle, o-, m- ou p-halogénobenzyle,° En particulier, le tadical cycloaliphatique peut être un radical cycloalkyle ou cycloalkényle ayant de préférence de 5 à 7 atomes de carbone, par exemple cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclo-10 pentényle, cyclohexényle ou des radicaux cy-:loalkyl-alkyle, cycloalkényl-alkyle ou cycloalkyl-alkényle, par exemple cyclopentylméthyle, cyclohexyl-méthyle, cyclohexénylméthyle, cvc1ohexy1a1lyle et d'autres radicaux semblables. A titre d'exemple.*, de radicaux aminoacyle, on peut mentionner 15 les radicaux aminoacétyle,o Lorsque et R^ représentent ensemble avec l'atome d'azote un noyau hétérocyclique, il p«it être substitué ou non substitué et contenir d'autres hétéroatomes tels qu'un autre atome d'azote, un atome d'oxygène ou de soufre, par exemple pipéridinyle, à"-tnéthylpipéridinyle, pipérazinyle, 20 N-méthylpipérazinyle, pyrrolid:.nyle, L'invention concerne également les sels de ces composés avec des acides pharmaceutiquement acceptables tels que des acides minéraux, par exemple les acides chlorhytirique, nitrique, sulfurique, phosphorique 25 et des acides organiques, par exemple les acides acétique, maléiques tartrique, ou citrique. En raison de la présence d'un atome de carbone asymétrique dans les composés de l'invention, ceux-ci existent sous les formes épimères et l'invention concerne les deux formes épimères ainsi que leurs mélanges. 30 Les composés selon l'invention exercent des effets pharma» cologiques puissants. Plus particulièrement, ce sont des tranquillisants ayant par exemple un effet an".iconvulsivant, relaxant musculaire ou sédatif. Dans certains composés, l'effet anticonvulsivant est dominant et ces composés sont remarquables par leur effet de très longue durée. Dans d'autres, 35 l'effet anticonvulsivant est accompagné d'un effet sédatif modéré de longue durée. Dans quelques autres composés, l'effet sédatif est prédominant et il est comparable ou même supérieur que celui des psychosédatifs à haute activité connue, par exemple chlorodiazépoxyde. L'effet des composés comme anticonvulsant est mis en évidence contre les spasmes induits par le pentétrazole chez les souris. 69 07162 3 2003898 Dans cet essai, la plupart des composés ont un pouvoir supérieur à celui du phénobarbital et ils sont beaucoup plus actifs» par exemple que la triméthadione ou 1'éthosuximide, qui sont tous deux utilisés pour le traitement de l'épilepsie. La toxicité des composés est très faible. 5 Les composés de formule I sont des substances bien tolérées que l'on peut administrer par voie entérale, par exemple orale aussi bien que parentérale, soit telle que, soit sous forme d'un sel, sous l'une des formes connues de préparations pharmaceutiques qui contiennent le composé actif en combinaison avec des supports pharmaceutiques et d'autres subs-10 tances auxiliaires. Ces préparations peuvent aussi contenir conjointement d'autres substances thérapeutiquement actives. Dans ces préparations, la proportion de l'agent thérapeutique par rapport à l'excipient et à l'agent auxiliaire peut varier entre 1 et 95%. La composition peut être mise sous forme de préparations pharmaceu-15 tiques solides telles que comprimés, pilules, dragées, capsules ou suppositoires ou liquides telles que des solutions, mélanges, émulsions ou suspensions pharmaceutiquement acceptables en flacons. Les supports pharmaceutiques organiques ou minéraux solides ou liquides appropriés pour l'administration orale, entérale ou topique peuvent être utilisés pour 20 préparer la composition. La gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium3 le talc, les graisses et huiles végétales et animales, les gommes, les polyalkylèneglycols ou d'autres supports connus pour les médicaments sont tous appropriés comme supports pour les médicaments selon l'invention. Les agents auxiliaires peuvent être des tampons, des agenÇs 25 émulsifiants, stabilisants ou des agents de conservation. En outœ, la composition selon l'invention peut contenir d'autres constituants thérapeutiquement actifs que l'on peut avantageusement administrer conjointement avec le composé de l'invention, tels que d'autres agents dépresseurs du système nerveux central ou antisécréteurs. 30 L'invention concerne également le choix d'une dose des com posés de l'invention et de leurs sels qui peuvent être administrés de manière à obtenir l'activité désirée sans effets secondaires simultanés. Les composés sont avantageusement administrés en doses unitaires contenant la substance active en quantité correspondant à 1 mg-0,5 g 35 2(PL -morpholino-2'y-benzyl)-4-X-aminoacétanilide, et de préférence correspondant à 5 mg-250 mg. Par "dose unitaire", on entend une dose unique pouvant être administrée à un patient et qui peut facilement être manipulée et emballée, en restant physiquement stable, comprenant la substance active telle que ou en mélange avec un support pharmaceutique solide. 59 07162 4 2003898 10 15 20 25 30 35 Sous la forme de dose unitaire, on peut administrer le composé une ou plusieurs fois par jour à intërvalles appropriés, dépendant toujours cependant de l'état du patient. Ainsi, une dose journalière sera de préférence de 20 à 500 mg du composé de l'invention. A titre d'exemple de dose unitaire dans laquelle l'effet anticonvulsivant est le facteur prédominant, on peut mentionner le 2-(tx -morpholino-2'-fluorobenzyl)-4-nitro-w -allylamino-acétanilide sous forme de capsules ou de comprimés à la quantité de 10 mg de substance active dans une dose. De manière analogue, on peut utiliser le 2-( t*-mor-pholino~2'-fluorobenzyl)-4-chloro-aminoacétanilide dans une dose contenant 10 mg de la substance active en particulier comme sédatif. L'invention concerne également la préparation des composés de formule I. Selon un mode de mise en oeuvre de l'invention, on fait réagir un composé de formule H \ / (II) NH dans laquelle X et Y sont tels que définis ci-dessus, avec un halogénure d'halogénoacétyle, par exemple bromure ou chlorure de bromacétyle, en présence de pyridine et d'un solvant organique inerte, par exemple chloroforme et à la température ambiante, puis on traite par l'ammoniaque ou une aminé primaire ou secondaire, si nécessaire en refroidissant à la température ambiante. Selon un autre mode de mise en oeuvre de l'invention, on peut préparer un composé de formule I à partir d'un composé de formule II en un stade par traitement avec un anhydride mixte de l'acide amino acétique N,N-disubstitué et de l'acide éthylcarbonique, dans un solvant organique inerte, de préférence l'acétone à basses températures. Dans le cas où et R£ dans la formule I représentent tous deux l'hydrogène, on peut aussi préparer les composés de l'invention en faisant réagir un composé de formule II avec un halogénure de phtaloyl-glycyle, par exemple chlorure de phtaloylglycyle dans un solvant organique tel que pyridine ou mélange benzène-pyridine ou un autre solvant basique 07162 5 2003898 azoté, puis on soumet le dérivé de phtaloylglycyl- anilide à une hydra-zinolyse. La température à laquelle on effectue la réaction est la plupart du temps le point d'ébullition du solvant utilisé dans le procédé, 5 mais dépend des substituants des substances de départ et la réaction peut être effectuée également à basses températures. Si on le désire, on peut alkyler les composés obtenus par ce procédé pour former les composés mono- ou dialkylés de formule I. Les composés de départ de formule II sont des composés 10 nouveaux qui possèdent dans une certaine mesure le même effet que les composés de formule I et sont donc aussi visés par l'invention. On peut les produire par des procédés connus à partir des aminobenzophénones X,Y-disubstituées correspondantes connues dans la littérature. La réduction de certaines de ces aminobenzophénones en amino-15 benzhydrols correspondants est également connue dans la littérature (J. pr. Chem. 4. Rh. 36, 1967, page 5), et on peut l'effectuer au moyen d'un agent réducteur capable de réduire un groupement céto en un groupement hydroxy, mais on préfère utiliser un hydrure métallique tel qu'un borhy^rure de métal alcalin, en particulier le borhydrurè de sodium. On effectue la 20 réaction à la température ambiante ou à une température légèrement élevée, mais de préférence inférieure à 40°C et dans un solvant organique, par exemple un alcool. On peut précipiter le produit de réaction par addition d'eau. On traite ensuite les aminobenzhydrols sous forme de leurs 25 chlorhydratesavec un agent de chloruration, le groupe hydroxy secondaire étant remplacé par un atome de chlore. On peut utiliser comme agent de chloruration le chlorure de thionyle ou le pentachlorure de phosphore, bien que l'on puisse utiliser d'autres agents connus de l'homme de l'art. Le solvant peut être un solvant organique inerte anhydre à bas point 30 d'ébullition tel qu'éther ou chlorure de méthylène. On peut isoler le produit de réaction ou bien on peut traiter directement le mélange réac-tionnel par la morpholine à la température ambiante ou en chauffant légèrement, éventuellement dans un solvant organique inerte, puis on peut isoler le composé résultant de formule II. 35 Suivant un autre mode opératoire, on peut préparer les produits de départ de formule II par hydrolyse acide ou alcaline des 0-(otmorpholinobenzy|benzanilides correspondants de formule i>9 07162 6 2003898 5 > (III) ^0 dans laquelle X et Y sont tels que définis ci-dessus, et que l'on peut préparer à partir du produit de réaction d'une aniline X-substituée avec un halogénure de benzoyle X-substitué selon un procédé décrit dans Bull. Intern. Acad. Polonaise, Classe Se. Math. nat. Serie A.33^ (1935). Dans la littérature citée, le procédé est décrit pour les composés, dans lesquels 15 X est le chlore et Y est l'hydrogène mais on peut préparer de manière analogue les composés X,Y-disubstitués qui peuvent être représentés par la formule suiv.—^ dans laquelle X et Y sont tels que définis ci-dessus. Ear une hydrolyse 30 douce selon la littérature ci-dessus mentionnée, on scinde ces composés en benzoylaminobenzophénones X,Y-disubstituées de formule Va, Vb ou Vc 20 25 (IV) 35 > (V) m ffi?ni>2 7 2003898 H >*H dans lesquelles R1 est l'oxygène (Va), OH Cl On effectue de préférence l'hydrolyse dans un solvant organique inerte, un solvant organique aqueux ou dans l'eau en présence d'un acide, de préférence un acide fort, par exemple l'acide chlorhydrique 5 à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant. Par réduction par les borhydrures, de préférence les borhydrures de métaux alcalins, dans un solvant organique inerte, par exemple un alcool ou un alcool aqueux, et de préférence à la température 10 ambiante, on peut transformer les dérivés de benzophénone de formule Va en N-(Y-benzoyl)-aminobenzhydrol correspondant de formule Vb. En traitant ces composés par des agents déshydratants, tels que chlorure de thionyle, pentachlorure de phosphore, trifluorure de bore et les analogues, le produit de réaction est un chlorure de benzhydryle 15 de formule Vc ou une diphénylbenzoxazine de formule 20 (VI) 25 dans laquelle X et Y sont tels que définis ci-dessus. Par.réaction des composés de formule Vc ou de formule VI avec la morpholine, de préférence par chauffage doux jusqu'au point d'ébullition, l'atome de chlore est éliminé ou bien le noyau oxazine est rouvert avec formation des morpholino-benzylbenzanilides de formule III. 30 Selon un autre mode de mise en oeuvre de l'invention, on peut préparer un composé de formule I en traitant d'abord une aminobenzo-phénone X,Y-disubstituée par un halogénure d'halogénoacétyle tel que bromure ou chlorure de bromacétyle en présence de pyridine ou d'un autre solvant approprié, puis amination. Ces deux réactions sont bien connues 35 et décrites dans la littérature et aboutissent à des composés connus de formule VII dans laquelle et R,,, X et Y sont tels que définis ci-dessus. La réduction de la benzophénone de formule VII en benzhydrol correspondant de formule VIII (R^OH) 69 07162 8 2003898 10 •(VII) (VIII) peut être effectuée par l'un quelconque des agents réducteurs capables de réduire un groupement céto en un groupement hydroxy, mais on préfère utiliser un hydrure métallique tel qu'un borhydrure de métal alcalin, en 15 particulier le borhydrure de sodium. Les conditions réactionnelles et les solvants utilisés peuvent être les mêmes que ceux déjà mentionnés pour les aminobenzophénones correspondantes. On traite ensuite les benzhydrols de formule VII par un agent halogénant tel que chlorure de thionyle ou penta-chlorure de phosphore, le groupement hydroxy secondaire étant remplacé par 20 un atome d'halogène et on obtient un dérivé d'halogénobenzylaminoacétani-lide de formule VEII (R^ Hal). Dans ce procédé d'halogénation, on peut protéger si nécessaire le groupement différentes manières, par exemple sous forme de chlorhydrate, et on peut effectuer la réaction dans différents solvants organiques inertes de bas point d'ébullition anhydre, -25 par exemple éther ou chlorure d'éthylène. En traitant les produits de réaction de formule VIII dans lesquels est un halogène, par la morpholine à température ambiante ou en chauffant légèrement, éventuellement dans un solvant organique inerte, on peut obtenir les composés selon l'invention. Selon un autre mode de mise en oeuvre, on peut traiter un dérivé de 30 benzhydrol par un halogénure d'alkyle ou arylsulfonyle, avec formation d'un intermédiaire dans lequel est un groupement alkyle ou arylsulfonyloxy. En traitant cet intermédiaire par la morpholine, on peut aussi obtenir les composés de l'invention. Selon les conditions réactionnelles et les procédés d'iso-35 lement des produits, on les obtient à l'état libre ou sous forme d'un sel d'un acide, à partir duquel on peut obtenir les composés libres de formule I en utilisant des procédés généralement connus. Si l'on utilise dans les procédés ci-dessus l'un des épimères des produits de départ, on obtient la forme épimère analogue des produits de réaction. SI d'autre part, on utilise 2003898 9 le mélange des formes épimère dans les procédés de l'invention décrits ci-dessus, on obtient un mélange des formes épimère des composés de formule I et on peut ensuite résoudre le mélange par des procédés classiques si on le désire. 5 Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 2-( 10 A. A une suspension de 2 g de borhydrure de sodium dans 80 ml d'éthanol absolu, on ajoute la 5-nitro-2'-chloro-2-aminobenzophénone en agitant. On laisse reposer le mélange pendant 2 heures et ensuite on l'acidifie avec l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à un pH d'environ 3. On précipite le produit de réaction du mélange réactionnel par addition lente 15 d'eau en petites portions. Après filtration et séchage, on obtient le 5-nitro-2'-chloro-2-aminobenzhydrol, F 127-128°C. B. On sature par le gaz chlorhydrique sec une suspension de 7,5 g de 5-nitro-2'-chloro-2-aminobenzhydrol dans 100 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 2 gouttes de pyridine et ensuite 7,5 g de chlorure de 20 thionyle et on fait bouillir le mélange au reflux pendant 1 heure et ensuite on l'évaporé jusqu'à un volume d'environ 25 ml. On verse la solution restante dans une solution de 7,5 g de morpholine dans 25 ml de chlorure de méthylène en agitant continuellement. On laisse reposer le mélange pendant 2 heures à la température ambiante, ensuite oii le lave successivement par 25 l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On dissout le résidu dans 1'éther, on traite la solution par le charbon de bois, on filtre et on évapore la solution éthérée jusqu'à un faible volume pour obtenir la 2-(o C. On dissout 4 g de 2-( 07162 9 07162 10 2003898 D. On dissout 2 g de 2-(o( -morpholino-2'-chlorobenzyl)-4-nitro-«t-chloroacétanilide dans 4 ml de méthoxyéthylamine. Lorsque la réaction exothermique a cessé, on laisse reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1 heure. On ajoute de l'eau et on essore 5 à la trompe le précipité formé; on le sèche et on le recristallise dans l'éther pour obtenir le 2-0* -morpholino-2'-chlorobenzyl)- 4-nitro-OL-( -méthoxyéthylamino)-acétanilide, F 132-133°C. En remplaçant la méthoxyéthylamine utilisée dans l'étape D par des quantités équivalentes d'ammoniac, de n-propylamine ou d'iso-10 propylamine, on obtient le 2-( o( -morpholino-2'-chlorobenzyl)-4-nitroamino-acétanilide, F 233-235°C, le 2-( EXEMPLE 2 15 En suivant le procédé de l'exemple 1, étapes A à D, mais en remplaçant la 5-nitro-2'-chloro-2-aminobenzophénone par la 5-cbloro-2'-fluoro-2-aminobenzophénone, la 5-chloro-2-aminobenzophénone, la 5-nitro-2'-fluoro-2-aminobenzophénon-, la 5-bromo-2-aminobenzophénone ou la 5-nitro-2-aminobenzophénone, on obtient le 2-( EXEMPLE 3 2-( °( -morpholinobenzyl)-4-nitroaminoacétanilide A. A une suspension de 1 g de borhydrure de sodium dans 50 ml d'éthanol à 96%, on ajoute lentement en agitant la 5-nitro-2-amino- 30 benzophénone. On continue à agiter pendant 2 heures, puis on ajoute de l'acide chlorhydrique 2N jusqu'à un pH de 5 à 6. Après filtration, on ajoute de l'eau à la solution et une huile se sépare. Après repos, l'huile cristallise, on sépare les cristaux par filtration et après recristallisation dans le benzène, on obtient des cristaux jaunes de 2-(# -hydroxy-35 benzyl)-4-nitroaniline (4-nitro-2-aminoben',.by^^r>l'), F 121—123°C. B. On met en suspension 4 g de 2-(«c -hydroxybenzyl)-4-nitroaniline dans 90 ml de chlorure d'éthylène. On sature la suspension par le gaz chlorhydrique anhydre, et on obtient une solution jaunâtre acide. 07162 ii 2003898 On ajoute deux gouttes de pyridine et ensuite 3,9 g de chlorure de thionyle. On fait bouillir le mélange pendant 1 heure et ensuite on l'évaporé. On dissout le résidu dans 25 ml de chlorure de méthylène. On refroidit la 5 solution au bain de glace et on ajoute lentement 3 ml de morpholine. Après repos pendant une nuit avec agitation continue, on évapore la solution. On dissout le résidu dans l'éther, on lave la solution deux fois par l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à nouveau. Par recristallisation dans l'éther, on obtient la 2-(c C. A un mélange de 3,9 g de 2-( 20 D. On agite pendant une nuit à la température ambiante une suspension de 15,9 g de 2-(c EXEMPLE 4 En suivant le procédé de l'exemple 3, mais en remplaçant 30 la 5-nitro-2-aminobenzophénone par la 5-chloro-2-aminobenzophénone, la 5-chloro-2'-fluoro-2-aminobenzophénone, la 5-nitro-2'-chloro-2-aminobenzo-phénone ou la 5-bromo-2-aminobenzophénone, on obtient le 2-( >9 07162 12 2003898 EXEMPLE 5 2- ( A. A un mélange de 4 g de 2-(°( -morpholinobenzyl )-4-chloroaminoacétanil ide, Ij45 g d'éthyldiisopropylamine et 25 ml 5 de chloroforme, on ajoute goutte à goutte une solution de 2,5 g de chlorure de phtaloylaminoacétyle dans 10 ml de chloroforme en agitant continuellement. On continue l'agitation jusqu'au jour suivant, ensuite on ajoute de l'eau. On extrait à plusieurs reprises la phase aqueuse par le chloroforme et on combine les extraits chloroformiques, et on sèche sur sulfate 10 de magnésium. On évapore le solvant et on recristallise le résidu dans le méthanol pour obtenir le 2-(o B. On dissout 3,8 g de 2-(JK -morpholinobenzyl)-4—chloro-gJL-phtaloylaminoacétaminoacétanilide et 0,4 g d'hydrate d'hydrazine dans 30 ml 15 d'éthanol absolu et on fait bouillir au reflux pendant 2 heures et demie. On filtre à chaud le produit de réaction, on refroidit le filtrat et on essore à la trompe le produit ainsi formé. On le purifie par dissolution dans le chlorure de méthylène, filtration et concentration du filtrat. On recristallise le résidu cristallin dans l'éthanol pour obtenir le '2-(® EXEMPLE 6 2-{H -morpholinobenzyî)-4—chloro-CC-(N,N-diéthylamino)-acétanilide A. On dissout 15 g de 5-chloro-2-bromacétaminobenzophénone dans 20 ml de diéthylamine anhydre. On fait bouillir le mélange pendant 25 15 à 20 minutes et on évapore sous vide. On agite le résidu avec 100 ml d'eau et on sépare par filtration le produit cristallisé qui précipite. Après recristallisation dans 50 ml d'éthanol absolu, on obtient la 5-chloro-2-diéthylaminoacétaminobenzophénone, F 82-83°C, B. On met en suspension 20 g de 5-chloro-2-diéthylamino-30 acétaminobenzophénone dans 250 ml de méthanol. En agitant et en refroidissant, on ajoute 10 g de NaBH^ par petites portions (la température ne dépassant pas 40°C). On abandonne la suspension à la température ambiante en agitant pendant 1 heure. On ajoute ensuite 100 ml d'eau et an sépare par filtration le produit qui précipite. Après recristallisation dans 50 ml 35 d'éthanol absolu, on obtient le 5-chloro-2-diéthylaminoacétaminobenzhydrol, F 131-132°C. C. On dissout 5 g de 5-chloro-2-diéthylaminoacétamino-benzhydrol dans 50 ml d'éther. On ajoute 4,5 ml de chlorure de thionyle dans 25 ml d'éther. On fait bouillir le mélange pendant une demi-heure 69 07162 13 2003898 et on évapore sous vide. On dissout le résidu dans 10 à 15 ml d'acétone. Après un court instant, le 2-(o D. On mélange 4 g du composé obtenu sous G ci-dessus avec 5 2,6 g de morpholine. On chauffe le mélange à 80°G pendant 15 minutes et ensuite on agite avec de l'eau. On sépare par filtration le précipité et on le dissout dans l'éther. On sèche la phase éthérée avec CaCl^j on traite par le charbon de bois et ensuite on évapore sous vide. On agite le résidu avec de l'éther de pétrole (E 50°C) jusqu'à cristallisation. 10 Par recristallisation dans de faibles quantités d'éther, on obtient le 2-(of -morpholinobenzyl)-4-chloro-CX-(N,N-diéthylamino)-acétanilide, F 85-86°C. En remplaçant la diéthylamine utilisée dans l'étape A par la méthylamine, éthylamine, la n-propylamine ou 1'isopropylamine, 15 et en suivant le procédé de l'exemple G, étapes A à D, on obtient le 2-(of -morpholinobenzyl)-4-chloro-coL-(N-méthylaniino)-acétanilide, F 133-134°C, le 2-(« -morpholinobenzyl)-4-chloro- cu.(N-éthylamino)-acétanilide, F 119-120°C, le 2-(V -morpholinobenzyl)-4-chloro- ot-(N-propylamino)-acétanilide, F 132-1 *3°C, le 2-(o£ -morpholinobenzyl)-4—chloro-;c EXEMPLE 7 2-(0f -morpholinobenzyl)-4-chloro- &-(N,N-diméthylamino)-acétanilide On dissout 15 g de 5-chloro-2-bromacétamidobenzophénone dans 100 ml de benzène. On ajoute de la diméthylamine à 30% dans 100 ml 25 de benzène et on chauffe le mélange pendant 3 heures en tube scellé (81-85°^). On agite la phase benzénique avec de l'eau pour extraire l'excès de diméthylamine. On agite ensuite la phase benzénique avec de l'acide chlorhydrique dilué et on isole la phase aqueuse et on la neutralise par la potasse diluée, et il se forme un précipité. On sépare 30 le produit cristallisé par filtration et on le recristallise dans 25 ml d'éthanol absolu, et on obtient le 5-chloro-2-e2C-(N,N-diméthylaraiiioacétamido)-benzophénone, F 121-122°C. On dissout 12 g de cette substance dans 200 ml de méthanol et on ajoute 10 g de NaBH^ en agitant et en refroidissant. Après 1 heure et demie à la température ambiante avec agitation, on ajoute 35 250 ml d'eau et on sépare par filtration le précipité formé. On dissout ce benzhydrol dans 100 ml de chloroforme et on ajoute 10 ml de chlorure de thionyle. On fait bouillir le mélange pendant une demi-heure et on évapore sous vide. On dissout le résidu semi-cristallin dans 20 ml de 69 07162 14 2003898 morpholine et on chauffe à 80°C pendant une demi-heure, puis on évapore sous vide. On agite le résidu avec de l'eau et on sépare par filtration le précipité ainsi formé, on le dissout dans l'éther et on traite par le charbon de bois et on l'évaporé sous vide. On recristallise le résidu 5' dans l'éther de pétrole. On obtient le 2-('X -morphol inobenzyl )-4-chloro-ol-(N,N-diméthylamino)-acétanilide cristallisé, F 140-141°C, En remplaçant la 2-b "omacétamino-5-chlorobenzophénone par la 2-bromacétamino-5-bromobenzophénone ou la 2-bromacétamino-5-nitrobenzo-phénone et en suivant le procédé de l'exemple 7, on obtient le 2~(o( -10 morphol inobenzyl )-4-bromo- •,cJ.-(N,N-diméthylamino)-acétanilide, F 115-116°C ou le 2-(o( -morpholinobenzyl)-4-nitro-i£t.-(îJ,N-dimêthylamino)-acêtanilide, F 157-158"-. EXEMPLE 8 2-( o( -morp'.iol inobenzyl)-4-chloro-^-pyrrolidinoacétanil ide 15 On dissout 10 g de 5-chloro-2-bromacétamidobenzophénone dans 10 ml de pyrrolidine et on chauffe à 75-80°C pendant 2 heures. On évapore le mélange réactionnel sous vide, on agite avec de l'eau et on recristallise dans l'éthanol. On obtient ainsi la 5-chloro-2(ùi»-(pyrroli-dinoacétamido)-benzophénone, F 172-173°C. En traitant ce composé par 20 NaBH^ dans le méthanol comme décrit à l'exemple 7, on obtient le 5-chloro-2-pyrrolidinoacétamidobenzhydrol sous forme d'une huile. On dissout 7,3 g de 5-chloro-2-pyrrolidinoacétamidobenzhydrol dans 50 ml de chloroforme. On ajoute goutte à goutte en refroidissant par de, la glace une solution de 2,6 g de chlorure de thionyle dans 15 ml de chloroforme. On abandonne 25 le mélange à la température ambiante pendant 5 heures, après quoi, on la fait bouillir pendant 40 minutes au reflux. On évapore la solution sous vide jusqu'à 1 ;3 de son volume et on sépare par filtration le précipité cr'-^allisé. On obtient le chlorhydrate de 2-( 30 On dissout 7,3 g du composé ci-dessus dans 20 ml de morpholine. Lorsque la réaction exothermique a cessé, on abandonne le mélange à la température ambiante pendant 10 heures et ensuite on l'évaporé sous vide. On agite le résidu avec 50 ml d'eau et il se forme un précipité que l'on dissout dans l'éther. On sëche la phase éthérée sur 35 CaC^ et on l'évaporé. On recristallise le résidu dans un mélange éther-éther de pétrole 1:1, et on obtient le 2-(°(-morpholinobenzyl)-4-chloro-pyrrolidinoacétanilide, F 142-143°C. 69 07162 15 2003898 En remplaçant la 2-bromacétamido-5-chlorobenzophénone utilisée dans l'exemple 8 par la 2-bromacétamido-5-nitrobenzophénone et en utilisant le procédé décrit, on obtient le 2-( -morpholinobenzyl)-4-nitro-(Ok-pyrrolidinoacétanilidej F 173-174°n. En remplaçant la pyrrolidine 5 par la pipéridine, l'aziridine, la 4-méthyipipéridine et la N-méthylpipé-razine et en utilisant le procédé de l'exemple procèdent, on obtient le 2-( "(-morpholinobenzyl)-4-nitro- ot-pipéridinoacétanilide, F 167-168°C, le 2-("( -morpholinobenzyl)-4-nitro-.cAv-aziridinoacétanilide, 165-166°C, le 2-( o EXEMPLE 9 Dichlo "hydrate de 2-(o( -morpholinobënzylj-4-chloro iOi.-aminoacétanilide A. On met en suspension 100 g de 5-chloro-2-benzamido- 15 benzophénone dans 1 litre de méthanol. En agitant et en refroidissant par de la glace, on ajoute lentement 55 g de NaBH^ et il se forme une solution limpide. On abandonne la solution en agitant pendant 2 heures et on ajoute 500 ml d'eau. On sépare par filtration le précipité cristallisé répétant, on le lave à l'eau et on le sèche. On obtient le 2-benzamido-5-chloro-20 benzhydrol, F 153-154°C. B. On dissout 20,1 g de 2-benzamido-5-chlorobenzhydrol dans 100 ml de chloroforme. On ajoute goutte à goutte 7.1 g de chlorure de thionyle en refroidissant et on abandonne le mélange à la température ambiante pendant une demi-heure et on chauffe au reflux pendant 1 heure. 25 On évapore la solution sous vide à une température maximale de 30°G. On recristallise le résidu dans 50 ml d'éthanol. On obtient la 2,4-diphényl-6-chloro-3,l,4-benzoxazine, F 117-118°C. Dans la réaction ci-dessus, on peut utiliser d'autres agents déshydratants tels qu'acide sulfurique, pentachlorure de phosphore 30 et trifluorure de bore. C. On dissout 20 g de l'oxazine préparée ci-dessus dans 30 ml de morpholine et on fait bouillir pendant 10 heures. On mélange la solution avec de l'eau froide et on sépare par filtration le précipité cristallisé. Après recristallisation dans 1'isopropanol ou l'éthanol 35 absolu, on obtient le 2-(c( -morpholinobenzyl)-4-chlorobenzanilide, F 173-174°C. D. On dissout 20 g de 2-( 69 07162 16 2003898 et on obtient une huile que l'on extrait par l'éther. On sèche la phase éthérée et on évapore jusqu'à un faible volume avec formation d'un précipité cristallisé. Après recristallisation dans de faibles quantités d'éther, on obtient la 2-( oC -morpholinobenzyl)-4- chloroaniline, F 113-114°C. 5 E. On dissout 15 g de 2-(°(-morpholinobenzyl)-4-chloro- aniline dans 500 ml d'éther et on ajoute 10 ml de pyridine. On ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 16 g de bromure de bromacétyle dans 50 ml d'éther. On abandonne le mélange à la température ambiante pendant 1 heure et on lave avec 250 ml d'eau. On sèche la phase éthérée et on 10 l'évaporé jusqu'à 1/3 de son volume. Après recristallisation, on obtient le 2-( ex" -morpholinobenzyl)-4-chloro-o(-bromacétanilide, F 131-132°C. F. On met en contact 2,1 g du composé bromacétylé en agitant pendant 15 heures avec 75 ml d'ammoniaque dans l'éthanol et on évapore à siccité. On fait bouillir le résidu dans 25-30 ml de dioxane et on sépare 15 par filtration le bromure d'ammonium formé. On évapore la phase de dioxane et on dissout le résidu dans 10 ml d'éthanol absolu, puis on ajoute de l'acide chlorhydrique anhydre. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient le dichlorhydrate de 2-Gx -morpholinobenzyl)-4-chloro-°f-amino-acétanilide, F 205-206°C. 20 EXEMPLE 10 2-(o On mélange le 2,1 g du composé bromacétylé de l'exemple 9 E avec 50 ml de méthylamine à 33% dans l'eau. On ajoute 50 ml d'éthanol et on agite le mélange pendant 15 heures. Après évaporation sous vide, on 25 agite le résidu dans l'eau et on filtre. Après recristallisation dans l'éthanol, le composé a un point de fusion de 133-134°C. En remplaçant la méthylamine utilisée dans l'exemple 10 par la diméthylamine, la diéthylamine, la sec.butylamine, 1'isobutylamine, la benzylamine, la N-méthyl-N-cyclohexylamine ou la diméthylaminoéthylamine 30 et en suivant le procédé décrit, on obtient le 2-( acétanilide, F 150-151°C, le 2-(° 69 07162 17 2003898 EXEMPLE 11 2-(°( -morphol ino-2 '-fluorobenzyl)-4-chloro-N-o-fluorobenzanil ide A. On chauffe 220 g de chlorure de o-fluorobenzoyle à environ 170°C, on ajoute lentement 80 g de p-chloroaniline en 15 minutes en agitant continuellement et ensuite 87 g de chlorure de zinc anhydre. 5 On élève la température à 200-205°C et on la maintient pendant 2 heures. On refroidit le mélange à 160°C et on ajoute 500 ml d'acide chlorhydrique 4N, puis on fait bouillir le mélange au reflux et en agitant pendant 15 minutes. On sépare la phase huileuse et on fait encore bouillir à plusieurs reprises avec l'acide chlorhydrique 4N. On verse ensuite la phase huileuse sur de la 10 glace, on sépare le précipité par filtration, on le pulvérise et on le fait bouillir trois fois avec de l'éther (chaque fois 1 litre). On lave le résidu à l'acétone, et on obtient la 2,4-di-(o-fluorophényl)-3-(p-chloro-phényl)-3,4-dihydro-6-chloroquinazoline, F 240-241°C. On fait bouillir ce produit pendant quelques heures avec 15 un équivalent d'acide chlorhydrique concentré dans l'éthanol. On évapore ensuite l'éthanol et on verse le résidu dans l'eau, et on obtient un précipité qui,après recristallisation dans 11éthanol,fond à 157-158°C. A partir de la phase éthérée combinée ci-dessus (3 litres), on obtient un deuxième jet du même produit après lavage à la soude 2N, séchage sur 20 sulfate de magnésium, filtrage sur charbon de bois, évaporation de l'éther et recristallisation du résidu dans l'éthanol, le produit fondant aussi à 157-158°C. B. On met en suspension 10 g de la benzamidobenzophénone substituée obtenue ci-dessus dans 100 ml d'éthanol absolu et on ajoute 2 g 25 de borhydrure de sodium. On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante, puis on précipite le produit de réaction par addition d'eau. Après recristallisation, on obtient le produit désiré, fondant à 114-115°C, C, On dissout 2,0 g du benzhydrol obtenu dans l'étape B 30 dans 100 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 3,6 g de chlorure de thionyle. On fait bouillir le mélange au reflux pendant 40 minutes, on refroidit et on agite ensuite avec du bicarbonate de sodium. On sèche la phase de chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium et on évapore à siccité. Après recristallisation dans l'éther, on obtient le produit fondant 35 à 121-122°C. D, On fait bouillir 2 g du chlorure de benzhydryle obtenu à l'étape G pendant 5 minutes avec 5 ml de morpholine, puis on verse en agitant dans 100 ml d'eau. On essore à la trompe le précipité formé et on 07162 18 2003898 le recristallise dans l'éthanol absolu, on obtient le composé désiré avec un point de fusion de 136-137°C. En soumettant ce produit à une hydrolyse acide, on obtient la 2-(° çant la p-chloroaniline utilisée par une quantité équivalente de p-nitro-aniline, on obtient la 5-nitro-2'-fluoro-2-(o-fluorobenzamido)-benzophénone, F 212-214°C et en remplaçant le chlorure de o-fluorobenzoyle utilisé par le chlorure de o-chlorobenzoyle, on obtient la 5-nitro-~.'-chloro-2-(o-10 chlorobenzamido)-benzophénone, F 175-177°C. En remplaçant dans l'étape A le chlorure de o-fluorobenzoyle par le chlorure de benzoyle et la p-chloro-aniline par la p-nitroaniline, on obtient la 5-nitro-2-(benzamido)-benzo-phénone correspondante, F 183-185°C. En suivant le procédé de l'étape B ci-dessus et en utilisant 15 les benzophénones mentionnées ci-dessus, on obtient le 5-nitro-2'-fluoro-2-(o-fluorobenzamido)-benzhydrol, F 140-141°C, le 5-nitro-2'-chloro-2-(o-chlorobenzamido)-benzhydrol et le 5-nitro-2-(benzamido)-benzhydrol, F 160-161°C. En suivant le procédé décrit dans les étapes C et D ci-dessus 20 et en remplaçant le benzhydrol utilisé par le 5-nitro-2'-fluoro-2-(o- fluorobenzamido)-benzhydrol ou le 5-nitro-2!-chloro-2-(o-chlorobenzamido)-benzhydrol, on obtient le 2-(oC-morpholino-2'-fluorobenzyl)-4-nitro-N-o-fluorobenzaniline, F li;2-163°C ou le 2-(o(-morpholino-2'-chlorobenzyl)-4-nitro-N-o-chlorobenzanilide. 25 En soumettant les composés de cet exemple à une hydrolyse acide, on obtient la £-(o( -morpholino-2'-fluorobenzyl)-4-nitroaniline, F 154-155°C et la 2-( -morpholino-2'-chlorobenzyl)-4-nitroaniline, F 137-138°C. On donne ci après à titre d'exemple de dose unitaire des 30 formulations convenables pour la préparation de comprimés contenant chacun 10 mg du constituant actif. Ingrédients : A : 2-(o(-morpholino-2'-fluorobenzyl)-4- 30 g nitro-o 69 07162 19 2003898 10 15 On granule ce mélange avec la quantité nécessaire d'une solution à 5% de gélatine, on sèche et on passe au tamis. On mélange le produit granulé avec 30 g de talc et on presse en comprimés de 180 mg chacun; on obtient 3000 comprimés contenant chacun 10 mg de la substance active. Ingrédients : B : 2-(°( -morpholino-2'-fluorobenzyl)-4-chloroaminoacétanilide 50 g lactose 675 g On granule ce mélange avec une solution à 10% d'amidon, on sèche et on tamise. On mélange le produit granulé avec 40 g de talc et on presse en comprimés de 150 mg chacun; on obtient 5000 comprimés contenant chacun 10 mg de la substance active. Par l'un des procédés décrits dans les exemples précédents, on prépare les composés de formule I indiqués dans le taï1ïau ci-après, dans lequel X, Y, ■ : R2 ont la signification indiquée dans les colc.n.nes correspondantes et qui donnent également les" points de fusion de ces composés. TABLEAU 20 X Y "l R2 0 o Cl F H -ch2ch2oc2h5 93-94 Cl F H -CH2CH=CH2 89-90 Cl F H -ch2ch2n(c2h5)2 103-104 25 Cl F H -C2H5 118-119 Cl F H -n-C3H? 115-116 Cl F H -iso-C^H^ 147-148 Cl F H -n-C?!!^ 76-77 * Cl F -c h5 -C2H5 93-94 30 Cl H H -ch2C6H5 150-151 n02 F H -CH2CH=CH2 122-123 no2 F H -iso-C-H 180-181 n02 F H -c2h5 158-159 F H "C2H5 -C2H5 90-91 35 F F H -iso-C^H^ 135-136 Cl Cl H -n-C3H? 123-124 Cl Cl H -ch2ch=ch2 137-138 Br H H -c2H5 113-114 69 07162 20 2003898 x y r1 r2 f °c Br h h -iso.-C3H7 118-119 Br h "ch3 -ch3 115-116 Br h h -n-c3h 134-135 Br h h -ch2ch2oh 112-114 Br h h -ch2ch2ch2oh 119-121 Br h h -c(ch3)2ch2oh 121-122 CM O iz; h -ch3 -ch3 157-158 no2 h -c2h5 -c2h5 139-140 no2 H H -iso-c3h7 145-146 no2 H H "c2h5 145-146 n02 H H -ch2ch2ch2och3 144-145 n02 H H -ch2ch2ch2oc2h5 108-109 n02 H H -ch2ch(oc2h5)2 89-90 no2 H H -ch2 150-151 no2 h h 144-145 n02 h h -ch2ch=ch2 150-151 no2 no2 h h h h -gh2ch2c6h5 -ch2çhch3 och3 133-134 159-161 69 07162 21 2003898 REVENDICATIONS 1. A titre de nouveaux médicaments utiles notamment comrs f anquillisants, les 2-(0( -morpholinobenzyl)-anilides de formule générale 10 . dans laquelle X et Y sont idan;iques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical halogéno alkyle ou un groupe nitro, et sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical aliphatique substitué ou non substitué 15 cycloaliphatique ou amino acyle, ou et R2 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un noyau hétérocyclique saturé ou insaturé ayant de 3 à 7 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes et pouvant éventuellement être substitués par un groupement alkyle inférieur, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 20 2. Les composés de formule I selon la revendication 1 dans lesquels X et Y sont des halogènes, R^ est l'hydrogène et R2 un radical aliphatique substitué ou non substitué, et leurs sels pharma sutiquement acceptables. 3. Les composés de formule I selon la revendication 1 dans 25 lesquels X est le chlore, Y le fluor, R^ l'hydrogène et R2 l'hydrogène ou un radical aliphatique substitué ou non substitué, et leurs sels phamaceu-tiquement acceptables. 4. Les composés de formule I selon la revendication 1 dans lesquels X est un groupé nitro, Y l'hydrogène ou le fluor, R^ l'hydrogène 30 et R2 un radical aliphatique substitué ou non substitué, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 5. Les composés de formule I selon la revendication 1 dans lesquels X est le chlore, Y l'hydrogène et R^ et R2 sont tels que définis dans la revendication 1, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 35 6. Le 2-(c 7. Le 2-(V -morpholinobenzyl)-4-chloroaminoacétanilide. 8. Le 2-(o( -morpholino-2'~fluorobenzyl)-4-chlor®fl.mino-acétanilide. 07162 22 2003898 10 15 20 25 9. Le 2-(o 10. Le 2-(Y-morpholino-2'-fluorobenzyl)-4-nitro-û 11. Un procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1 dans lequel on fait réagir une morpholinobenzylaniline de formule générale II dans laquelle X et Y sont tels que définis dans la revendication 1, avec un halogénure d'halogénoacétyle et ensuite avec une aminé de formule ®^1R2' ^ans la(luelle et sont tels que définis dans la revendica-t ion 1. 12. Un procédé de préparation des composés selon la revendication 1 dans lequel on réduit un dérivé de benzophénone de formule générale X s -C-II 0 NH-C0CH2N^ 30 dans laquelle X, Y, R^ et sont tels que définis dans la revendication 1, en benzhydrol correspondant que l'on traite par un agent halogénant ou un halogénure d'alkyle ou arylbûlfonyle et ensuite par la morpholine. 13. Les composés intermédiaires de formule II utilisés dans le procédé selon la revendication 11, dans le quels X et Y sont 35 tels que définis dans la revendication 1- 14, Les composés de formule II utilisés dans le procédé de la revendication 11 dans lesquels X est un atome de chlore ou un groupe nitro et Y un atome d'hy:rogène ou de fluor. 07162 2003898 15. Un procédé sèlon la revendication 12 dans lequel l'agent réducteur est un borhydrure de métal alcalin. 16. Un procédé selon la revendication 12 dans lequel l'agent de chloruration est le chlorure de thionyle ou le pentachlorure 5 de phosphore. 17. Les compositions pharmaceutiques contenant comme ingrédients actifs l'un au moins des composés spécifiés à la revendication 1 ou un de leur sel pharmaceutiquement acceptable associé à un support atoxique pharmaceutiquement acceptable. 10 18. Les formes d'administration des compositions selon la revendication 17 sous forme de dose unitaire pour l'administration orale ou entérale comprenant 5 à 250 mg de l'ingrédient actif. 19. Une préparation selon la revendication 18 dans laquelle l'ingrédient actif est le 2-(°( -morpholino-2'-fluorobenzyl)-4-nitro-(*. - 15 allylaminoacétanilide ou son chlorhydrate. 20. Une préparation selon la revendication 18 dans laquelle l'ingrédient actif est le 2-(o( -morpholino-2'-fluorobenzyl)-4-chloroamino-acétanilide ou son chlorhydrate. 21. Une préparation selon la revendication 18 dans laquelle 20 la dose unitaire est sous forme d'un comprimé. 22. Ifae préparation selon la revendication 18 dans laquelle la dose unitaire est sous forme d'une capsule. 23. Une préparation selon la revendication 18 sous forme d'une suspension des composés de formule I selon la revendication 1 sous 25 forme d'un sel avec un acide pharmaceutiquement acceptable, contenant 1 à 50 mg d'ingrédient actif par ml de support pharmaceutique liquide.