FR 2012060 A1 19700313 FR 6921993 A 19690630 69 21993 2012060 25 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la quinazoline répondant à la formule I (I) dans laquelle x y représente un groupe -C=N- ou -CH-NH- R2 R2 10 n représente le nombre 1 ou 2, et lorsque n signifie 1, R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe alcoxy ou alkylthio contenant de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe nitro ou trifluoro-méthyle ou un groupe dialkylamino dont 15 les groupes alkyliques contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, et lorsque n signifie 2, les substituants R, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de 20 carbone, représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, le groupe allyle ou propargylë,R^ représente un groupe phényle ou un groupe phényle substitué répondant à la formule II -Ge y ■ U1) *1 dans laquelle Y représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, un 'groupe alkyle ou alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de 30 carbone, ou le groupe trifluororaéthyle, et Y^ représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant de 1 à 4 atomes dé carbone. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés et leur application en thérapeutique, à titre 35 de principes actifs de médicaments. Selon le procédé de l'invention, Jk BAD ORIGINAL 69 21993 S ' 2012060 a) pour préparer les composés de formule la (R), NmTS (la) N y I R, 10 "2 dans laquelle R, et n ont les significations déjà données, (l) on fait réagir des composés de formule III Wn-rfT (IH) » y dans laquelle R, R^, R^ et n ont les significations données plus 15 haut, avec du pentasulfure de phosphore, dans un solvant organique inerte et à une température supérieure à la normale, ou (2) on cyclise des composés de formule IV *1 20 "■•-ex. *2 .. dans laquelle R, R^, R^ et h ont les significations déjà données, par action d'un chlorure ou bromure d'acide et d'un isothiocyanate 25 de formule V MN=C=S (V) dans laquelle M représente le cation d'un métal alcalin ou 30 alcalino-terreux ou le cation ammonium, ou par action du produit de réaction entre un chlorure ou bromure d'acide et un isothiocyanate de formule ¥ représentée ci-dessus, ou (3) on fait réasrir des composés de formule IV, représentée ci-dessus, avec l'acide isothiooyanique, ou 35 b) pour préparer les composés de formule Ib BAD ORIGINAL 69 21993 3 2012060 20 *1 , x . -N-ç=s (Ib) (R). >. 10 .NH R2 dans laquelle R, R^, R2 et n ont les significations déjà données, on fait réagir des composés de formule VI (VI) dans laquelle R, R^, Rg et n ont les significations données plus 15 haut, avec l'acide isothiocyanique, ou c) pour préparer les composés de formule Ib ' (R' )„- (ibf) 25 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de 1 chlore, ou de brome, un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R^-représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, n' représente le nombre 1 ou 2, et lorsque n1 signifie 30 2, un seul substituant R' peut signifier un atome d'halogène ou un groupe à chaîne ramifiée, R' ne pouvant signifier un groupe à chaîne ramifiée lorsqu'il se trouve en position 5 ou 8 du cycle, Y' représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou 35 un groupe alcoxy contenant de 1 à 2 atomes de carbone, on fait réagir des composés de formule IX 69 21993 4 2012060 5 (IX) (IX) dans laquelle R1, R| et n' ont les significations données plus haut, avec des composés de formule X 10 ,CH0 (x) dans laquelle Y| a la signification déjà donnée, à une température supérieure à la normale. rence à une température comprise entre environ J0° et environ l80°, en particulier comprise entre 100 et 130°, et avantageusement à la température du reflux du milieu, réactionnel, dans un solvant organique inerte. Comme solvant organique approprié, on 20 citera la pyridine, le toluène, le xylène, de préférence la pyridine ce solvant exerçant un effet favorable sur la vitesse de la réaction. La durée de la réaction peut varier entre 1 et 50 heures, plus particulièrement entre 10 et 30 heures. 25 a) (2) dans un solvant organique inerte, à une température comprise entre 10 et 80°, de préférence comprise entre 30 et 70°. Comme cela a été indiqué, on peut réaliser le procédé en faisant réagir un composé de formule IV avec le produit de la réaction entre un . chlorure ou bromure d'acide et un isothiocyanate de formule V. On 30 fait réagir de préférence d'abord l'halogénure d'acide avec le composé de formule V et on ajoute ensuite le composé de formule IV au mélange réactionnel ainsi obtenu. La réaction de l'halogénure d'acide avec le composé de formule V étant exothermique, on la commence de préférence à une température comprise entre 10 et 30°* 35 On utilisera, bien entendu, des halogénures acides qui ne comportent pas de substituants ou de groupes fonctionnels pouvant per15 On effectue la réaction décrite sous a) (l) de préfé- On effectue avantageusement la réaction décrite sous BAD ORIGINAL 69 21993 5 2012060 turber le processus réactionnel. Comme halogénures d'acides appropriés, on citera le chlorure d'acétyle et le chlorure de benzoyle de préférence le chlorure de benzoyle. Comme composés de formule V, on utilisera avantageusement ceux qui réagissent le plus 5 facilement avec l'halogénure d'acide. On citera comme composé de formule V approprié, les isothiocyanates. alcalins, comme par exemple l'isothiocyanate de sodium, ou l'isothiocyanate d'ammonium, de préférence 11isothiocyanate d'ammonium. Les solvants appropriés sont, par exemple, les alcools inférieurs, les cétones et les 10 éthers cycliques, de préférence l'acétone. Lorsque le composé de formule IV contient certains substituants, par exemple lorsque R représente un radical alkyle comme c'est le cas pour la 4-méthyl-2-isopropylamino-benzophénone,. la réaction peut donner un mélange de produits constitué par le composé de formule la et par un pro-15 duit secondaire non cyclisé lequel peut même constituer la plus grande partie du mélange. Dans un tel cas, on peut traiter le mélange ainsi obtenu par unebase forte, à une température élevée, afin de cycliser le produit secondaire, ce qui donne un bon rendement en composé de formule la. Il convient d'effectuer un tel 20 traitement à une température comprise entre 60 et 100°, en présence d'un hydroxyde alcalin, tel que l'hydroxyde de sodium ou de potassium et dans un système de solvants constitué par un mélange d'eau et d'un solvant organique inerte, par exemple un éther cyclique,tel que le dioxanne. Le procédé a) (2) est partieulière-25 ment approprié pour la préparation des composés de formule la, dans laquelle le substituant Y et/ou Y^ est dans une position autre que la position ortho. On effectue avantageusement la réaction décrite sous a) (3) à une température comprise entre 50 et I5O0, de préférence 30 comprise entre 100 et 140°. Comme on le sait, l'acide isothiocya- nique est instable et il est préférable, par conséquent, de le préparer in situ. On peut effectuer la reaction en milieu acicie en utilisant alors un sel de l'acide isothiocyanique répondant à la formule V représentée ci-dessus. Le composé de formule V est.de 35 préférence un isothiocyanate d'un métal alcalin, par exemple l'isothiocyanate de sodium ou de potassium, ou de préférence e5ad orignal 69 21993 6 2012060 1'isothiocyanate d'ammonium. Pour préparer in situ l'acide isothiocyanique à partir du composé de formule V, on utilise, comme acide, de préférence un acide carboxylique inférieur, avantageusement l'acide acétique, lequel peut également servir de 5 solvant pour la réaction. On effectue la réaction décrite sous b) de préférence en milieu aqueux acide, à une température élevée, par exemple comprise entre $0 et 150®, de préférence comprise entre JO et 110°. Comme cela a été indiqué ci-dessus pour le procédé a) (3), 10 on peut effectuer également la réaction en milieu acide en utilisant un composé de formule V. Le cation M est de préférence le cation d'un métal alcalin, par exemple le sodium, d'un métal alcalino-terreux, par exemple le calcium, ou plus avantageusement le cation d'ammoniaque, c'est-à-dire le sel d'ammonium. Pour pré-15 "parer in situ l'acide isothiocyanique à partir du composé de formule V, on utilise, comme acide, de préférence un acide minéral fort, par exemple l'acide sulfurique, l'acide nitrique, en particulier l'acide chlorhydrique. Si on le désire, ou si nécessaire, on peut utiliser un autre solvant organique afin d'obtenir une so-20 lubilité optimale du composé de formule VI dans un milieu réactionnel aqueux. De tels solvants appropriés à cet effet sont connus et comprennent par exemple le méthanol, l'éthanol ou le dioxanne. La durée de la réaction est comprise habituellement entre 10 minutes et 5 heures et en particulier entre 15 et 60 minutes. 25 On effectue la réaction décrite sous e) à une tempéra ture comprise entre 30 et 120°, de préférence comprise entre 50 100°, avantageusement en présence d'un acide utilisé comme catalyseur et sous des conditions anhydres appropriées pour réaliser la condensation des composés de formule IX et X. On utilise de pré-30 férence un acide fort capable de jouer en même temps le rôle d'agent déshydratant et qui ne réagisse pas avec les composés IX et X. Comme acide approprié, on utilisera l'acide chlorhydrique anhydre (l'acide chlorhydrique dans un solvant aromatique); on peut cependant utiliser d'autres acides organiques forts déshydratants, 35 comme par exemple les acides arylsulfoniques ou alkylsulfoniques, tels que l'acide benzène-suifonique, l'acide méthane-suifonique, *3ad original 69 21993 7 2012060 ou de préférence l'acide p-toluène-sulfonique. La quantité d'acide utilisée dépend de la nature de l'acide rais en jeu et, dans le cas de l'acide chlorhydrique, il convient d'en avoir un large excès. Il est avantageux d'effectuer la réaction dans un 5 solvant organique inerte, de préférence dans un solvant aromatique tel que le benzène. La durée de la réaction peut varier entre 1 et 50 heures. On a supposé que la formation des composés de formule Ib' selon le procédé c) se faisait par l'intermédiaire'du produit 10 de formule A 15 (A) dans laquelle R', n', R| et ont les significations déjà don-20 nées. Des essais effectués selon le mode d'exécution préféré du procédé ont démontré cependant qu'un produit intermédiaire, de formule A ne se forme que transitoirement de sorte que le procédé c), lorsqu'on l'effectue sous les conditions préférées, fournit directement les composés de formule Ib' par une opération réali-25 sée en un seul stade. Dans les formules IX et A, il est évident que le substituant R' ne peut pas se trouver en position 2 du noyau benzénique. « • On peut isoler et purifier les composés de formule I 30 ainsi obtenus selon des procédés usuels. Il y a lieu de signaler que les procédés a) (2) et a) (3) sont considérés comme des réactions distinctes l'une de l'autre, entre autres parce que des mécanismes et/ou des produits intermédiaires différents sont mis en jeu. 35 Les composés de formule III, utilisés comme corps de départ dans le procédé a) (l), peuvent être préparés de la maniéré 69 21993 8 2012060 suivante: il) on cyclise des composés de formule VII m 5 - (VII) t R2 dans laquelle R, R^, R^ et n ont les significations déjà données, avec du phosgène, ou 10 a) on fait réagir des composés de formule IVa ri r^VNH (R)irt IL _ (IVa) 15 25 " ^^-C=0 » Ro dans laquelle R^ a la même signification que celle donnée pour R^ mais ne peut représenter un groupe alkyle tertiaire dans lequel l'atome de carbone tertiaire est lié directement à l'atome 20 d'azote, et R^, R^ et n ont les significations déjà données, avec un carbamate d'alkyle inférieur en présence d'une quantité cata-lytique d'un acide de Lewis, ce qui donne les composés de formule Illa (Illa) 30 dans laquelle n, R, R^ et R^ ont les significations déjà données, ou p) on fait réagir des composés de formule VIII 35 v"'n ^ R2 m2 69 21993 9 2012060 dans laquelle R, R^ et n ont les significations déjà données et Mg représente un atome de métal alcalin, avec un composé de formule XV RjX (XV) 5 dans laquelle R^ a la signification précédemment donnée et X représente le chlore, le brome ou l'iode, ce qui fournit les composés répondant à la formule Illa représentée ci-dessus. On effectue avantageusement la réaction décrite sous iO à une température comprise entre 0 et 50°, dé préférence 10 comprise entre 10 et 30°. Il est conseillé d'opérer dans un solvant organique inerte, comme par exemple un hydrocarbure aromatique, tel que le toluène, le xylène, ou de préférence le benzène. Le rapport moléculaire de phosgène et de composé de formule VII n'est pas déterminant; selon un mode d'exécution préféré du pro-15 cédé, on emploie un large excès de phosgène afin d'améliorer la vitesse de réaction. Il est conseillé d'effectuer la réaction décrite sous a) à une température supérieure à 140°, de préférence comprise ■ entre 160 et 200°. On utilise comme acide de Lewis, de préférence 20 le chlorure de zinc, et comme carbamate, le carbamate d'éthyle. Si on le désire, on peut effectuer la réaction dans un solvant organique inerte, comme par exemple l'o-dichlorobenzène; l'emploi d'un solvant n'est cependant pas absolument indispensable étant donné qu'un excès de carbamate peut jouer le rôle du solvant. La 25 durée de la réaction dépend des conditions particulières qui sont employées; on effectuera avantageusement la réaction pendant une durée d'environ J>0 minutes à 2 heures. Selon le procédé P), il convient d'effectuer la réac- * tion à la température ambiante (environ 20°) ou à une température 30 plus élevée allant jusqu'à environ 100°, dans un solvant organique inerte, tel que le diméthylacétamide, le diéthylacétamide, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou le dioxanne. Comme composé de formule VIII on utilise de préférence le sel sodique ou potassique, et comme composé de formule XV de préférence un 35 iodure. Les composés de formule Illa, substitués en position 1 69 21993 10 2012060 par un groupe alkyle à chaîne ramifiée dont la ramification commence sur l'atome de carbone lié à l'atome d'azote, tel que le groupe isopropyle ou butyle secondaire, s'obtiennent avantageusement selon le procédé a) plutôt que selon le procédé p), le procé 5 dé a) fournissant les composés désirés avec de meilleurs rendements . On peut isoler et purifier le composé de formule III . ainsi obtenu par des méthodes connues. Les composés de formule IV, utilisés comme, corps de 10 départ dans les procédés a) (2), a) (3) et a) sont connus, ou peuvent être préparés selon des procédés connus. Lorsqu'on doit préparer des composés de formule IV substitués en position 5 par un groupe nitro ou trifluorométhyle, il est conseillé de faire réagir la 2-chloro-benzophénone correspondante, substituée en 15 - position 5 par Tin groupe nitro ou trifluorométhyle, avec une aminé appropriée (de formule R^NH^ dans laquelle R^ a la signification mentionnée ci-dessus) en présence d'un catalyseur approprié, par exemple un mélange de cuivre et de chlorure cuivreux. Au cas où l'on doit préparer des o-alkylamino-benzophénones dont 20 le radical alkyle est constitué par une chaîne hydrocarbonée ramifiée, en particulier le radical isopropyle, il est avantageux d'utiliser le procédé décrit dans le brevet belge N° 723041, en faisant réagir 1'o-amino-benzophénone correspondante avec un iodure ou un bromure d*alkyle secondaire. 25 Les composés de formule VI, utilisés eomme corps de départ dans le procédé b),- sont connus, ou peuvent être préparés de manière connue. Une méthode préférée pour préparer les compo-sés de formule VI consiste à réduire une 2-aminobenzophénone (composé de formule IV) par le borohydrure de sodium dans un sol-30 vant organique inerte approprié, comme cela est décrit ci-après à l'exemple 5« ^e procédé a été décrit par G.N. Walker dans J.Org Chem.27, 1929 (1962). Les composés de formule IX, utilisés comme corps de départ dans le procédé c), peuvent être préparés de la manière 35 suivante. On hydrolyse un composé de formule XI BAD ORIGINAL 69 21993 n 2012060 (XI) dans laquelle R*, R| et n' ont les significations déjà données et • A représente le reste d'un halogénure d'acide, en milieu alcalin et à une température élevée. 10 On effectue la réaction à une température comprise entre 50° et 140°, de préférence comprise entre 80 et 120°. Il est conseillé d'effectuer l'hydrolyse avec un hydroxyde de métal alcalin, de préférence avec 1'hydroxyde de sodium ou de potassium. On effectue la réaction de préférence dans un système de solvants 15 constitué d'eau et d'un solvant organique inerte miscible à l'eau, tel qu'un éther cyclique ou acyelique, de préférence le dioxanne. On peut ensuite isoler et purifier le composé de formule IX selon des procédés connus. On peut préparer les composés de formule XI en faisant 20 réagir un composé de formule XII (XII) 25 dans laquelle R', R| et n' ont les significations déjà données, avec un isothiocyanate répondant à la formule V représentée plus haut et avec un halogénure d'acide de formule XIII 30 A Z (XIII) dans laquelle A a la signification déjà donnée et Z représente le brome, ou de préférence le chlore, ou avec le produit de la réaction entre l'halogénure d'acide mentionné ci-dessus et . 1'isothiocyanate. 25 On peut réaliser le procédé de la manière décrite ci- dessus pour le procédé a) (2). On peut isoler les composes de 69 21993 12 2012060 formule XI du mélange réactionnel ainsi obtenu et les purifier .selon des méthodes connues. Cependant, un isolement et/ou une purification complètes de ces composés nrest pas nécessaire étant donné que le mélange réactionnel ainsi obtenu, qui contient des 5 quantités variables du composé de formule XI, peut être employé directement pour la préparation des composés de formule IX. Les composés de formule XII sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues. Un mode d'exécution pré féré consiste à tosyler des composés de formule XIV 10 dans laquelle R* et n' ont les significations déjà données, à 15 alcoyler le produit ainsi obtenu et à éliminer ensuite le groupe tosyle. Les composés de formule XII, dans laquelle R| représente un groupe alkyle à chaîne ramifiée, dont la ramification com mence sur l'atome de carbone lié à l'atome d'azote du groupe 20 amino, tel que le groupe isopropyle, s'obtiennent avantageusement par réaction directe des composés de formule XIV avec un halogénu re d'alkyle approprié. Les composés de formule VII, utilisés comme corps de départ dans le procédé TT'sont connus, ou peuvent être préparés, 25 à partir de produits connus ou selon des méthodes connues. En général, on peut les préparer en faisant réagir une o-aminobenzo-phénone correspondante de formule IV avec l'ammoniac, de préférence dans un autoclave sous des conditions anhydres, à une température comprise entre 100 et 200°, de préférence entre 110 et 30 150o» et sous une pression élevée. On effectue la réaction de pré férence en présence d'un catalyseur, par exemple un acide de Lewis, tel que le chlorure de zinc, en utilisant l'ammoniac comme solvant, seul ou en mélange avec un autre solvant approprié, tel que le dioxanne. On isole et on purifie le produit obtenu selon 35 des méthodes connues. Un autre procédé connu consiste à tosyler un 2-amino-benzonitrile approprié, à alcoyler l'amide tosylique |ÂD ORIGINAL " 69 21993 2012060 obtenu et à éliminer ensuite le groupe tosyle. On fait réagir ensuite le 2-alkylamino-benzônitrile ainsi obtenu avee un composé de Grignard ou avee un phényl-lithium correspondant et. on traite le mélange selon les méthodes habituelles.ee qui fournit les com-5 posés de formule VII. Il est préférable cependant de ne pas utiliser cette dernière méthode lorsque R représente .le groupe nitro. On peut préparer les composés de formule VIII, utilisés comme corps de départ dans le procédé g), de la manière suivante: . ' • 10 On fait réagir des quinazolinones correspondantes non substituées en position 1, dans un solvant organique inerte, par exemple dans le diméthylacétamide, le diéthylacétamide, le diméthyl-formamide, le diméthylsulfoxyde ou le dioxanne, à la température ambiante, avec des composés de métaux alcalins appropriés, comme 15 par exemple l'hydrure de sodium, ou des alcoolates de métaux alcalins, comme le méthylate de sodium, le méthylate de potassium, l'éthylate de sodium ou lréthylate de potassium. Dans cette réaction, il est avantageux de choisir le même solvant organique inerte que celui utilisé ultérieurement pour la préparation des 20 composés de formule Illa. Les quinazolinones non substituées en position 1, utilisées comme produits de départ, sont connues ou peuvent être préparées selon le procédé décrit dans le brevet japonais N° 20.865/65. On peut aussi les préparer, à partir des 2-aminobenzophéhones substituées correspondantes, selon le procédé 25 décrit sous a). Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. EXEMPLE 1: = l-isopropyl-4-phényl-lH-quinazoline-2-thione 30 a) l-isopropyl-4-phényl-lH-quinazolinone-2 On chauffe pendant. 4 heures, à une température du bain d'huile comprise entre 180 et 200°, un mélange de 21 g d'o-isopropylamino-benzophénone brute, de 40.g d'uréthane et de 1,5 S de chlorure de zinc. On refroidit le mélangé ainsi-obtenu a la. 35 température ambiante et on ajoute ensuite 200 ml de chlorure de méthylène. On filtre le mélange ainsi obtenu et on extrait le fil- BAD ORIGINAL 69 21993 14 2012060 trat à deux reprises avec chaque fois 100 ml d'eau. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore sous pression réduite. Après cristallisation.du résidu dans de l'acétate d'éthyle, on obtient la 1-isopropyl-4-phényl-1H-5 quinazolinone-2 qui fond à 140°. . . b). l-isopropyl-4-phényl-lH-quinazoline-2-thione. On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 20 heures un mélange de 9 g de l-isopropyl-4-phényl-lH-quinazolinone-2, 30 g de pentasulfure de phosphore et 100 ml de pyridine. On verse 10 le mélange ainsi obtenu sur 5^0 ml d'eau glacée et l'on extrait à deux reprises avec chaque fois 200 ml de chlorure de méthylène. On réunit les phases organiques, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on filtre et on évapore sous pression réduite ce qui donne un résidu jaune cristallisé. On dissout le résidu dans du 15 chlorure de méthylène et on filtre la solution à travers une couche de 3 cra d'alumine. On concentre le filtrat sous pression réduite jusqu'à un volume d'environ 20 ml et on ajoute ensuite environ 100 ml d'éther diéthylique ce qui fait cristalliser la 1-isopropyl-4-phényl-1H-quinaz o1ine-2-thione sous forme d'aiguilles • 20 orange fondant à 216-217°. EXEMPLE 2: l-éthyl-4-phényl-lH-quinazoline-2-thione a) 1-é thyl-4-phényl-lH-quinazolinone-2 25 A une solution de 2,2 g de 4-phényl-1H-quinazolinone-2 dans 50 ml de diméthylacétarr.ide, on ajoute, à la température ambiante, 0,75 g d'hydrure de sodium (à 50 % dans de l'huile minérale) . On agite le mélange ainsi obtenu pendant 15 minutes à la température ambiante et on ajoute ensuite 4 ml d'iodure d 'éthyle. 30 On agite le mélange pendant encore 30 minutés à la température ambiante et on chauffe pendant 39 minutes à 60° pour compléter la réaction. On évapore ensuite le mélange sous pression réduite pour chasser la majeure partie du solvant et.on verse le résidu sur 100 g de glace. On sépare par filtration le produit ainsi obtenu, 35 on le dissout dans 50 ml de chlorure de méthylène, on sèche la solution de chlorure de méthylène sur du sulfate de sodium et on BAD ORfGlNAL 69 21993 15 2012060 l'évaporé ensuite sous pression réduite. Après cristallisation du résidu huileux dans de l'acétate d'éthyle, on obtient la 1-éthyl-4-phényl-lH-quinazolinone-2 qui fond à I83-I850. b) l-éthyl-4-phényl-lH-quinazolinone-2-thione 5 En procédant de la manière indiquée à l'exemple lb) et en utilisant des quantités de solvant correspondantes, sauf incation contraire, on fait réagir 5 g de l-éthyl-4-phényl-lH-quina-zolinone-2 avec 20 g de pentasulfure de phosphore dans 100 ml de pyridine. Après cristallisation dans un mélange de chlorure de 10 méthylène et d1éther diéthylique dans le rapport 1 ï 5* on obtient la l-éthyl-4-phényl-lH-quinazoline-2-thione sous forme d'aiguilles orange clair fondant à 232-2350. EXEMPLE 3: l-isopropyl-7-méthyl-4-phényl-lH-quinazoline-2-thione 15 a) 4-méthyl-2-isopropylamino-benzophénone On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 3 jours, tout en agitant, un mélange de 7 g de 4-méthyl-2-amino-benzophéno-ne, de 6,35 S de carbonate de sodium et de 18,8 ml de 2-iodopropa-ne. Après refroidissement, on dilue le mélange réactionnel avec 200 20 ml de benzène et on lave à deux reprises à l'eau et deux fois avec une solution de chlorure de sodium. On sépare la phase organique, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on concentre sous pression réduite pour éliminer tout le benzène. On dissout l'huile jaune ainsi obtenue dans environ 10 ml de chlorure de méthylène et 25 on soumet la solution de chlorure de méthylène à une chromatogra-phie sur colonne en utilisant environ 400 g d'alumine et du chlorure de méthylène comme éluant, ce qui donne une première fraction que l'on concentre sous pression réduite pour éliminer le solvant. On obtient la 4-méthyl-2-isopropylamino-benzophénone sous forme 30 d'une huile jaune. b) 1-i s opropy1-7-mé thy1-4-phényl-lg- quina ko1inone-2 On chauffe à une température de I9O0, pendant une heure et demie, un mélange de 5*9 S de 4-méthyl-2-isopropylamino-benzophénone, de 13*9 S d'uréthane et de ^00 mg de chlorure de 35 zinc. Après cela, on ajoute encore 7 g d'uréthane et 250 mg de chlorure de zinc et on continue de chauffer pendant encore 2 heu 69 21993 16 2012060 res et demie à I9O0. On refroidit le mélange ainsi obtenu à environ 100° et on le dilue avec du chloroforme. On filtre ensuite le mélange et on lave le filtrat, d'abord à l'eau, puis avec une solution de chlorure de sodium. On sépare la phase organique, on la sè-5 che sur du sulfate de sodium anhydre et on chasse le chloroforme par évaporation sous pression réduite. On obtient ainsi un résidu huileux que l'on dissout dans une petite quantité, d'environ 20 ml, de chlorure de méthylène. On dilue ensuite la solution ainsi obtenue dans environ 40 ml d'acétate d'éthyle et on évapore sous pres-10 sion réduite, ce qui fait cristalliser la l-isopropyl-7-méthyl-4-phényl-lH-quinazolinone-2; le produit fond à 137-138°. c) 1-i sopropyl-7-méthyl-4-phényl-lH-quinazoline-2-thi one En procédant de la manière exposée à l'exemple 1 b) et en utilisant des quantités correspondantes de solvant, on fait réa-15 gir 2 g de l-isopropyl-7-méthyl-4-phényl-lH-quinazolinone-2 avec 4 g de pentasulfure de phosphore dans 20 ml de pyridine en chauffant au reflux pendant 2 heures et demie. Après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther diéthylique dans le rapport 1:5, on obtient la l-isapropyl-7-méthyl-4-phényl-20 lH-quinazoli"ne-2-thione sous forme d'aiguilles orange fondant à • I94-I980. EXEMPLE 4: l-allyl-4-phényl-lH-quinazoline-2-thione a) l-allyl-4-phényl-lH-quinazolinone-2 25 En procédant de la manière décrite à l'exemple 2 a) et en utilisant des quantités équivalentes, on fait réagir la 4-phényl-lH-quinazolinone-2 avec de l'hydrure de sodium et de l'iodure d'allyle. Après cristallisation dans de l'acétate d'éthyle, on obtient la l-allyl-4-phényl-lH-quinazolinone-2 sous 30 forme de cristaux fondant à 159-160°. b) l-allyl-4-phényl-lH-guinazoline=2:thione En procédant de la manière décrite à l'exemple 1 b) et en utilisant des quantités équivalentes, on fait réagir la l-allyl-4-phényl-lH-quinazolinone-2 avec du pèntasulfure de 35 phosphore dans 30 ml de pyridine en chauffant au reflux pendant 24 heures. On purifie par chromatographie sur gel de silice et on bad original 69 21993 17 2012060 cristallise le produit dans un mélange de ' chlorure de-méthylène et d'éther diéthylique dans le rapport 1:5; on obtient la 1-allyl-4-phényl-lH-quinazollne-2-thione sous forme de cristaux jaunâtres fondant à 186°. 5 EXEMPLE 5: . 3,4-dihydro-1-i s opropy1-4-phényl-lH-quinaz oline-2- thione a) 2-isopropylaminobenzhydrol A une solution de 24 g de 2-isopropylaminobenzophé-10 none dans 200 ml d'éthanol à 95 on ajoute, en l'espace de 3® minutes, à 60°, au total 8 g de borohydrure de sodium. On agite le le mélangé pendant 3 heures à une température de 60p et on ajoute ensuite goutte à goutte de l'acide acétique glacial jusqu'à ce que le dégagement gazeux cesse. On évapore ensuite le mélange sous 15 pression réduite jusqu'à un volume de 80 ml, on y ajoute 300 ml d'eau et 20 ml d'hydroxyde de sodium 2N et on extrait le mélange ainsi obtenu à trois reprises avec chaque fois 100 ml de chlorure de méthylène. On réunit les extraits, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore sous pression réduite: on obtient 20 ainsi le 2-isopropyl-aminobenzhydrol sous forme d'une huile jaune clair, à l'état brut. b) 3>4-dihydro-l-isopropyl-4-phényl-lH-quinazoline-2-thione Au 2-isopropylaminobenzhydrol brut préparé sous a), on ajoute 100 ml d'eau, 10 ml de dioxanne et 7»7 rai d'acide 25 chlorhydrique concentré et au mélange ainsi obtenu on ajoute 7 g d'isothiocyanate d'ammonium. On agite le mélange pendant 30 minutes à une température de 100°-; on obtient ainsi la 3*4~dihydro-l- * isopropy1-4-phényl-IH-quinazoline-2-thione sous forme de cristaux blancs fondant à 185°. 30 EXEMPLE 6: 3,4-dihydro-l-méthy1-4-phény1-IH-quinazoline-2-thione A une solution de 15,6 g de 2-méthylaminobenzhydrol dans 80 ml d'acide chlorhydrique 1H, on ajoute 6,1 g d'isothiocyanate d'ammonium. On chauffe le mélangé ainsi obtenu a 1 ébullition 35 au reflux pendant 15 minutes, on dilue ensuite avec 100 ml d'eau et on filtre: on obtient ainsi la 3,4-dihydro-l-méthyl-4-phényl- BAD ORIGINAL 69 21993 18 2012060 lH-quinazoline-2-thione sous forme d'un produit cristallisé fondant à 188-190°. EXEMPLE 7: 6~chloro -3,4-dihydro-1-méthyl-4-phényl-1H-5 quinazoline-2-thione A une solution de 36 g de 5-chloro-2-méthylamino-benzhydrol dans 20 ml de dioxanne et 160 ml d'acide chlorhydrique IN, on ajoute 12,4 g d'isothiocyanate d'ammonium. On agite le mélange ainsi obtenu pendant 20 minutes à 100°, puis on âlcalinise 10 par addition d'hydroxyde de sodium 2N et on filtre: on obtient la.6-chloro-3,4-dihydro-l-méthyl-4-phényl~lH-quinazoline-2-thione sous forme de cristaux; elle fond à 168-170°. EXEMPLE 8s 3,4-dihydro-1-isopropyl-7-méthyl-4-phényl-1H-15 quinazoline-2-thione a) 4-méthyl-2-isopropylaminobenzhydrol A une solution de 7*5 g de 4-méthyl-2-isopropylamino- benzophénone dans 50 ml d'éthanol à 90 on ajoute par portions, . ,et en 1 espace de 10 minutes envirory à la température ambiante, au 20 total 2,5 g de borohydrure de sodium. On chauffe le mélange ainsi obtenu à une température de 85-9O0, on refroidit à la température ambiante, on décompose le borohydrure de sodium qui n'a pas réagi en ajoutant goutte à goutte de l'acide acétique, on acidifie par addition d'acide chlorhydrique 2N et on abandonne ensuite pen- 25 dant environ 30 minutes à la température ambiante pour décomposer le complexe de bore qui s'est formé au cours de la réaction. On alcalinise ensuite le mélange ainsi obtenu avec de 1'hydroxyde de sodium 2N et on extrait à trois reprises avec chaque fois 100 ml de chlorure de méthylène. Après séchage et --—- évaporation sous ]50 pression réduite, on obtient le 4-méthyl-2-isopropylaminobenzhyirol sous forme d'une huile jaune clair. b) 2s4™dihydro-1-i sogrop^l-7-méth^l-4-ghénjrl-1H-guinazoline-2-thione A une solution de 7,5 g de 4-méthy1-2-Isopropylamino-55 benzhydrol, dans 5 ml de dioxanne et 33 ml d'acide chlorhydrique IN, on ajoute 2S5 g de thiocyanate d1ammonium. On chauffe le mé 'SÀD ORfGitS}^ 69 21993 2012060 lange ainsi obtenu pendant 30 minutes à une température comprise entre 80 et 90°, ce qui donne une huile visqueuse brune. On alcali-nise ensuite légèrement le mélange réactionnel par addition d'hydroxyde de sodium 2N et on extrait à trois reprises avec cha-5 que fois 100 ml de chlorure de méthylène. On réunit les phases organiques, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore sous pression réduite ce qui donne un résidu solide. Après cris-cristallisation dans un mélange à parts égales d'éther diéthylique et d'éther de pétrole, on obtient la 3.»4-dihydro-1-isopropy1-7-10 méthyl-4-phényl-lH-quinazoline-2-thione sous forme de eristaux fondant à 125-127°. EXEMPLE 9: 3,A-dihydro-1-isopropy1-7-méthoxy-4-phényl-lH- quinazoline-2-thione 15 a). 4-méthoxy-2-isoprop£laminobenzhydrol En procédant comme décrit à l'exemple 8 a) et en utilisant des quantités équivalentes,.on fait réagir 3,0 g de 4-méthoxy-2-isopropylaminobenzophénone avec du borohydrure de sodium. On obtient ainsi le 4-méthoxy-2-isopropylaminobenzhydrol sous for-20 me d'une huile brute. b) ^,4-dihydro-1-isopropy 1-7-niéthoxy-4-phényl-1H-quinazoline-2-thione En procédant comme décrit à l'exemple 8 b) et en utilisant des quantités équivalentes, on fait réagir, pendant 3° minu-25 tes à 100°, le 4-méthoxy-2-isopropylaminobenzhydrol avec du thiocyanate d'ammonium. Après cristallisation dans de l'éther^ diéthylique, on obtient la 3j4-dihydro-l-isopropyl-7-méthoxy-'2l-phényl-lH-quinazoline-2-thione sous forme de cristaux blancs; elle fond à 138-i40°. 30 EXEMPLE 10: En procédant de la manière exposée à l'exemple 1 et en utilisant des quinazolinones correspondantes, on obtient les com- . posés suivants: 35 a) la l-éthyl-6-nitro-4-phényl-lH-quinazoline-2-thione fondant à 256-257° après cristallisation dans un mélan- BAD ORIGINAL 69 21993 ge de chlorure de méthylène et d'éther diéthylique; -b) la l-isopropyl-7-méthylthlo-4-phényl-lH-quinazoline-2-thione fondant à 168-170° après cristallisation dans un mélange d'éthanol et de pentane; 5 c) la 6-chloro-l-méthy1-4-phényl-lH-quinazoline-2-thione fondant à 228-230° après cristallisation dans un mélan-, ge de chlorure de méthylène et d'éther diéthylique; d) la 1-isopropyl-6-méthoxy-4-phényl-lH-quinazoline-2- thione fondant à 147-150° après cristallisation dans un 10 mélange d'acétone et de pentane. EXEMPLE 11: 1-isopropy1-4-phényl-lH-quinazoline-2-thione a) o-isopropylaminobenzophénone On chauffe à l'ébullition au reflux sous agitation, 15 pendant 5 jours, un mélange de 20 g d'o-aminobenzophénone, de 10 g de carbonate de sodium et de 50 ml d'iodure d'isopropyle. On élimine ensuite l'excès d'iodure d'isopropyle par évaporation sous pression réduite et on extrait le résidu.ainsi obtenu avec 200 ml de benzène. On filtre ensuite l'extrait benzénique, on le lave à 20 deux reprises avec chaque fois 100 ml d'eau, on le sèche sur du • sulfate de sodium anhydre, on filtre et on évapore à siccité sous pression réduite. On obtient ainsi 1'o-isopropylaminobenzophénone sous forme d'une huile. b) lrisoprppyl-4-phényl-1H-guinazoline-2-thione 25 A une solution de 11,3 g d'isothiocyanate d'ammonium dans 100 ml d'acétone, on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, 18,8 g de chlorure de benzoyle. On chauffe la suspension ainsi obtenue au reflux pendant 5 minutes, on refroidit et on ajoute ensuite 30 g d'o-isopropylaminobenzophénone. On 30 chauffe le mélange ainsi obtenu au reflux pendant 3 heures, on refroidit, on évapore sous pression réduite et on met en suspension dans du chlorure de méthylène. On sépare le produit insoluble par filtration et on évapore le filtrat. Après cristallisation du résidu d'évaporation dans un mélange d'acétate d'éthyle 35 et d'éther diéthylique, on obtient la 1-isopropy1-4-phényl-1H-quinazoline-2-thione qui fond à 212-214°. 2012060 sad origimu 69 21993 2012060 EXEMPLE 12: l-isopropyl-7-méthyl-4-phényl-lH-quinazoline-2-thione A une solution de 3,5 g-d'isothiocyanate d'ammonium dans 100 ml d'acétone, on ajoute goutte à goutte, à la températu-5 re-ambiante, 6,2 g de chlorure de benzoyle. On chauffe la suspension ainsi obtenue au reflux pendant 5 minutes, on refroidit et on ajoute ensuite 10 g de 4-méthyl-2-isopropylaminobenzophénone (préparée à l'exemple 3a)). On chauffe le mélange ainsi obtenu au reflux pendant 3 heures, on refroidit, on évapore sous pression 10 réduite et on dissout le résidu dans 500 ml de tétrahydrofuranne. A la solution ainsi obtenue, on ajoute 50 ml d'hydroxyde de sodium 2N, puis on chauffe au reflux pendant 1 heure au bain-marie. On chasse le solvant par évaporation, on extrait le mélange avec du chlorure de méthylène, on sèche la phase organique et on évapore 15 sous pression réduite, ce qui donne une huile. Après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique, on obtient la 1-isopropyl-7-méthyl-4-phény-lH-quinazoline-2-thione fondant à 185-190°. EXEMPLE 13î 20 En procédant de la manière décrite aux exemples 11 èt 12 et en utilisant les aminobenzophénones correspondantes, on obtient les composés suivants: a) la 1-éthyl-4-phényl-1H-quinazoline-2-thione fondant à 232-235°; 25 b) la 6-chloro-l-méthyl—4-phényl-lH-quinazoline-2-thione fondant à 228-230°; c) la 1-isopropyl-6-méthoxy-4-phényl-lH-quinazoline-2-thione fondant à 144-14-5° i d) la l-allyl-4-phényl-lH-quinazoline-2-thione fondant à 30 l80°. EXEMPLE 14: 1-i sopropy1-7-méthyl-4-phényl-3» 4-dihydro-1H-quinazoline-2-thione a) N-isopropyl-^i^éthyl-aniline 35 A une solution de 3,4 g d'iodure d'isopropylé et de 2 g de triéthylamine dans 50 ml de n-propanol, on ajoute en une por- BAO ORIGINAL 69 21993 2012060 tion 1 g de m-toluidine. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à l'ébullition au reflux pendant l8 heures, on refroidit et on élimine par filtration le précipité qui a pu se former. On évapore le filtrat brun limpide sous pression réduite et on triture 5 l'huile ainsi obtenue avec 50 nil d'éther diéthylique. On élimine par filtration un précipité qui s'est formé et on évapore le filtrat sous pression réduite. On répète le traitement avec l'éther diéthylique aussi longtemps qu'il se forme un produit solide.On soumet l'huile ainsi obtenue à une chromatographie sur colonne, 10 on recueille la fraction éluée avee 75 ml de chlorure de méthylèœ et on évapore sous pression réduite. La N-isopropyl-3-méthyl-aniline ainsi obtenue bout à 109° sous 51 mm de mercure. b) N-isopropyl-N-^m-tolylj^N'-benzoylthiourée A une solution de 10 g de thiocyanate d1ammonium dans 15 100 ml d'acétone on ajoute, tout en agitant, une solution de 9*5 S de chlorure de benzoyle dans 75 ml d'acétone et on continue d'agiter pendant encore 30 minutes. On ajoute ensuite goutte à goutte, tout en agitant^ une solution de 10 g de N- isopropyl-3-méthyl-aniline dans 75 ml d'acétone. L'addition terminée, 20 on chauffe .le mélange réactionnel à l'ébullition au reflux pendant 3 heures, on refroidit, on ajoute 200 ml de chlorure de méthylène et on filtre le mélange. On lave le gâteau retenu par le filtre avec encore 100 ml de chlorure de méthylène, on réunit les filtrats et on évapore sous pression réduite. On recristalli-£5 se le résidu dans de l'isopropanol; on obtient ainsi la N- isopropyl-N-(m-tolyl)-N'-benzoyltblourée qui fond à 112-113°. c) §opropyl~N-tolyl)thiourée A une solution de 45 ml de dioxanne dans 200 ml d'eau, on ajoute 27 g d'hydroxyde de sodium et on agite jusqu'à ce que 30 tout soit passé en solution. On ajoute ensuite 15 g de N- isopropyl-M-(m-tolyl)-N'-benzoylthiourée et on chauffe le mélange ainsi obtenu au reflux pendant 4 heures. On refroidit le mélange réactionnel, on acidifie avee de l'acide chlorhydrique concentré et on alcalinise légèrement' par addition d'hydroxyde d'ammonium 35 concentré. On filtre la solution basique aqueuse ainsi obtenue pour séparer tous les produits solides et on les lave avec 100 ml BadoriqiNal • 69 21993 23 2012060 de chloroforme. On extrait le filtrat limpide à trois reprises avec chaque fois 200 ml de chloroforme et on ajoute aux filtrats ainsi obtenus le chloroforme utilisé pour laver les produits solides. On sèche les solutions réunies, on évapore sous pression 5 réduite et on recristallise le résidu dans du cyclohexane, ce qui donne la N-isopropyl-N-(m-tolyl)-thiourée fondant à 126-127°. d) il^^°Pr?Pyj!rZlz5?®5hyl-4-phényl-3* 4-dihydro-lH-quinazoline-2-thione A 25 ml de benzène anhydre saturé de gaz chlorhydrique 10 anhydre, on ajoute 1 g de N-isopropyl-N-(m-tolyl)thiourée. On agite le mélange ainsi obtenu et on ajoute goutte à goutte une solution de 2 g de benzaldéhyde dans 10 ml de benzène anhydre. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à l'ébullition au reflux pendant 15 heures, on refroidit et on évapore sous pression ré-15 duite, ce qui donne un produit à moitié solide que l'on triture avec 50 ml d'éther diéthylique. On élimine par filtration le précipité qui s'est formé et on lave le filtrat à plusieurs reprises avec line solution aqueuse à 10 % de bisulfite de sodium. On évapore ensuite la solution éthérée sous pression réduite, ce qui 20 donne le composé cité dans le titre sous forme d'une poudre amorphe. Après cristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et d'éther de pétrole, on obtient la l-isopropyl-7-méthyl-4-phényl-3,4-dihydro-lH-quinazoline-2-thione fondant à 125-127°. EXEMPLE 15: 25 l-méthyl-4-phényl-lH-quinazoline-2-thione On dissout 2,11 g d'o-méthylaminobenzophénone dans 2 ml d'acide acétique glacial, on y ajoute 1,5 g de thiocyanate d'ammonium et on chauffe le mélange réactionnel pendant 20 heures à 55-60°. On ajoute ensuite de la glace et on neutralise le mélan-30 ge avec une solution d'hydroxyde dé sodium 2 N. On extrait le mélange avec du chlorure de méthylène, on sèche la phase organique et on évapore sous pression réduite. Après cristallisation du résidu dans de l'éther diéthylique, on obtient la l-méthyl-4-phényl-lH-quinazoline-2-thione fondant à 182-184°. 35 EXEMPLE 16: l-isopropyl-4-phényl-7-méthyl-lH-quinazoline-2-thione y sad original 69 21993 2012060 On dissout 5*1 g de 4-méthyl-2-isopropylaminobenzophé-none [préparée comme décrit à l'exemple 3a)] dans 30 ml d'acide acétique glacial et on ajoute 3*0 g de thiocyanate d'ammonium. On chauffe le mélange ainsi obtenu pendant 24 heures à une tempéra-5 ture comprise entre 70 et 90°. On ajoute ensuite encore 3*0 g de thiocyanate d'ammonium et on chauffe de nouveau le mélange pendant 24 heures à une température comprise entre 90 et 110°. On verse le mélange sur de l'eau glacée et on extrait ensuite avec du chlorure de méthylène. On évapore la phase organique, ce qui 10 donne une huile rouge foncé que l'on cristallise ensuite dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther diéthylique; on obtient ainsi la 1-isopropyl-4-phényl-7-méthyl-lH-quinazoline-2-thione qui fond à 190-192°. EXEMPLE 17: 15 l-méthyl-4-phényl-6-chloro-lH-quinazoline-2-thione On dissout 25 g de l-méthylamino-5-chlorobenzophénone dans 150 ml d'acide acétique glacial et on ajoute 15,2 g de thiocyanate d'ammonium. On chauffe le mélange réactionnel à l'ébullition au reflux pendant 30 minutes, tout en agitant, et 20 ensuite sous agitation, pendant 20 minutes, à une température comprise entre 60 et 70°. On verse le mélange sur de la glace et on extrait avec du chlorure de méthylène. On évapore la phase organique et on cristallise le produit ainsi formé dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther diéthylique, ce qui donne le com-25 posé cité dans le titre sous forme de cristaux orange.' On dissout les cristaux dans du chlorure de méthylène et on ajoute du charbon de bois. On filtre le mélange ainsi obtenu à travers une courte colonne de gel de silice en utilisant, comme éluant, 400 ml de chlorure de méthylène à 2 fa de méthanol (en fractions de 200 ml). 30 On cristallise le produit ainsi obtenu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther diéthylique dans le rapport. 1:2, ce qui fournit la l-méthyl-4-phényl-6-chloro-lH-quinazoline-2-thione qui fond à 228-230°. Les composés de formule I, dans laquelle R représente 35 un groupe dialkylamino, peuvent être obtenus et isolés sous forme de leurs sels d'addition d'acides, par exemple sous forme de IUd orî 69 21993 25 2012060 chlorhydrate, de fumarate, de maléate, de formiate, d'acétate, de sulfonate ou de malonate. Les sels peuvent être obtenus à partir des bases libres selon des méthodes connues. A leur tour, les bases libres peuvent être transformées en sels selon des métho-5 des connues. Dans les essais effectués sur les animaux, les nouveaux composés se signalent par de précieuses propriétés pharmacodynamiques comme il ressort de l'exposé suivant: On a étudié l'effet anti-inflammatoire que les composés 10 exercent sur l'oedème provoqué chez le rat par la carragénine,selon la méthode décrite par C.A. Winter dans Proc.Soc.exp.Biol. Med. 111. 5^4 (1962). On administre le composé à essayer, par voie orale, une heure avant la carragénine et on mesure l'oedème qui s'est développé, 3 heures après. On constate que les compo-15 sés exercent un effet anti-inflammatoire; la DE^Q est la dose qui inhibe à 50 % l'oedème provoqué par la carragénine. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau I TABLEAU I- 20 Substance Effet anti-inflammatoire DEj-q en mg/kg (voie orale) Composé de 11 exemple 1 33 25 Composé de l'exemple 2 50 Composé de l'exemple 3 22 30 Composé de 1'exemple 4 100 Composé de 1'exemple 5 25 En résumé, les composés de formule I se signalent par 35 d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques en particulier par des propriétés anti-inflammatoires. Grâce à leurs proprié 69 21993 26 2012060 tés, les composés de formule I pourront être utilisés pour le traitement des états inflammatoires d'origines diverses. On administrera les composés de formule là des doses quotidiennes comprises entre 20 et 100 mg, de préférence réparties en 2 à 4 i 5 fractions ou sous une forme retard. Les composés préférés de la présente invention sont les composés de formule I dans laquelle R^ représente un groupe éthyle ou isopropyle, la l-isopropyl-7-méthyl-4-phényl-lH-quinazoline-2-thione s'étant révélée particulièrement efficace. 10 Les nouveaux composés peuvent être utilisés comme médi caments , soit seuls, soit mis sous des formes de présentation-pharmaceutique appropriées pour l'administration par la voie orale, entérale ou parentérale. Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées, on travaille la substance active avec des 15 excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra envisager par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique, etc.j 20 pour des sirops: des solutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose, etc.; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycé-rol, des huiles végétales, etc.; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des 25 cires, etc.. Les composés de formule I dans laquelle R représente un groupe dialkylamino peuvent être utilisés comme médicaments également sous forme de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. 30 Les préparations peuvent, en outre, contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des éd.ulcorants, des colorants, des aromatisants, etc., appropriés» La substance active peut être mise par exemple, pour 35 l'administration par la voie orale» sous forme de comprimés ayant la composition approximative suivante: 6ad original 69 21993 27 201206(3 de 1 à 3 % d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10 % d'amidon, de 2 à 10 $ de talc, de 0,25 à 1 % de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active et, pour le reste, c'est-à-dire jusqu'à 100 %, une matière de charge qui 5 peut être, par exemple, le lactose. Exemgle_de_composition_pharmaceutique: comprimés l-isopropyl-7-niéthyl-4-phényl-lH-quinazoline- 2-thione 50 g Gomme adragante 2g 10 Lactose 39*5 g Amidon de maïs 5g Talc 3g Stéarate de magnésium 0,5 g Alcool SD-30 ) en quantités requises 15 Eau distillée) pour la granulation Le poids des comprimés préparés dépend de la quantité de principe actif qu'on veut administrer. Les composés de formule la sont en outre des produits intermédiaires précieux pour la préparation des composés de 20 formule Illa qui sont eux-mêmes des médicaments. 69 21993 28 2012060 REVENDICATIONS 1.- Les nouveaux dérivés de la quinazoline répondant à la formu-16 1 R ?1 (T) dans laquelle x y représente un groupe -C=N- ou -CH-NH- R2 R2 10 n représente le nombre 1 ou 2, et lorsque n signifie 1, R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe alcoxy ou alkylthio contenant de là 4 atomes de carbone, le groupe nitro ou trifluoro-méthyle ou un groupe dialkylamino dont 15 les groupes alkyliques contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, et lorsque n signifie 2, les substituants R, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alc.oxy contenant de 1 à 4 atomes de 20 carbone, R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, le groupe allyle ou propargyle, PU représente un groupe phényle ou un groupe phényle substitué répondant à la formule II 25 ~C3C yi dans laquelle Y représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou le groupe trifluorométhyle^ et Y1 représente un atome 30 d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les sels d'addition d'acides que forment les composés de formule I dans laquelle R représente le groupe dialkylamino. 2.- Les nouveaux dérivés de la quinazoline répondant à la formu-55 le I 69 21993 29 2012060 25 (D dans laquelle x y représente un groupe -C=N- ou -CH-NH- ^2 R2 n représente le nombre 1 ou 2, et lorsque n signifie 1, R repré-10 sente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupé alcoxy ou alkylthio contenant de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe nitro ou trifluoro-méthyle ou un groupe dialkylamino dont les groupes alkyliques contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, et 15 lorsque n signifie 2, les substituants R, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alcoxy contenant de 1 à. 4 atomes de carbone, R^ représente le groupe éthyle ou isopropyle, R^ repré-20 sente un groupe phényle ou un groupe phényle substitué répondant à la formule II .Y y1 (h) dans laquelle Y représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou le groupe trifluorométhyle, et Y1 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou 30 alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les sels d'addition d'acides que forment les composés de formule I dans laquelle R représente le groupe dialkylamino. 3.- Les nouveaux dérivés de la quinazoline répondant à la formule I spécifiée à la revendication 1 et 2, et plus particulière-35 ment a) la l-isopropyl-4-phényl-lH-quinazoline-2-thione, BADO 69 21993 2012060 b) la 1-éthy1-4-phényl-lH-quinazoline-2-thione, c) la l-isopropyl-7-méthyl-4-phényl-lH-quinazoline-2-thione, d) la l-allyl-4-phényl-lH-quinazoline-2-thione, e) la 3;? 4-dihydro-l-isopropyl-4-phényl-lH-quinazoline-2-thione, 5 f) la 3j>4-dihydro-l~méthyl-4-phényl-lH-quinazoline-2-thione, g) la 6-chloro-3,4-dihydro-l-méthyl-4-phényl-lH-quinazoline-2- thione, h) la 3*4-dihydro-l-isopropyl-7-méthyl-4-phényl-lH-quinazoline- 2-thione, 10 i) la 3*^-difeydro-l-isopropyl-7-niéthoxy-4-phényl-lH-quinazoline-2-thione, j) la 1-éthy1-6-nitro-4-phényl-lH-quinazoline-2-thione, k) la l-isopropyl-7-méthylthio-4-phényl-lH-quinazoline-2-thione, 1) la 6-ehloro-l-méthyl-4-phényl-lH-quinazoline-2-thione, 15 m) la l-isopropyl-6-méthoxy-4-phényl-lH-quinazoline-2-thione, n) la 1-méthy1-4-phényl-1H-quinazoline-2-thione. 4.- Le nouveau dérivé de la quinazoline en l'espèce la 1-iso-propyl-7-méthyl-4-phényl-1H-quina zoline-2-thione. 5.- Un procédé de préparation de nouveaux dérivés de la quinazoli-20 ne répondant à la formule I, spécifiés à la revendication 1, 2, 3 et 4, caractérisé en ce que a) pour préparer les composés de formule la 25 (R)n~OjTS K dans laquelle R, R , L et n ont les significations données à la revendication 1, (l) on fait réagir des composés de formule III 30 ?1 (H) (iii) ;N ? ■' V dans laquelle R, R.., R„ et n ont les significations données plus 35 haut, avec du pentasulfure de phosphore, dans un solvant organique inerte et à une température supérieurs à la normale, ou 69 21993 31 2012060 (2) on cyclise des composés de formule IV ?1 ,NH (IV) 25 35 (R)»-ûC c=o J R_ dans laquelle R, R^, R^ et n ont les significations déjà données, par action d'un chlorure ou bromure d'acide et d'un isothiocyanate 10 de formule V MN=C=S (V) dans laquelle M représente le cation d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou le cation ammonium, ou par action du produit de réaction entre un chlorure ou bromure d'acide et un 15 isothiocyanate de formule V, représentée ci-dessus, ou (3) on fait réagir des composés de formule IV, représentée ci- dessus, avec l'acide isothiocyanique, ou b) pour préparer les composés de formule Ib (VI) 2 dans laquelle R, R^ R? et h ont les significations données plus 30 haut, avec l'acide isothiocyanique, ou c) pour préparer les composés de formule Ib' -N-Ç=s (Ib«) I " NH n » >-> 69 21993 32 2012060 dans laquelle R* représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, ou de brome, un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R| représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes* 5 de carbone, n' représente le nombre 1 ou 2, et lorsque n* signifie 2, un seul substituant R' peut signifier un atome d'halogène ou un groupe à chaîne ramifiée, R' ne pouvant signifier un groupe à chaîne ramifiée lorsqu'il se trouve en position 5 ou 8 du cycle, Y1 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de 10 brome, un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 2 atomes de carbone, on fait réagir des composés de formule IX ?i ^vM-c-s {IX) n s J NH2 dans laquelle R', R| et n' ont les significations données plus haut, avec des composés de formule X po JCHO 20 (X) 35 HO dans laquelle Y^ a la signification déjà donnée, à une température supérieure à la normale et en présence d'un acide comme 25 catalyseur, et, le cas échéant, on transforme en leurs sels les composés de formule I dans laquelle R représente un groupe dialkylamino, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 6.- Médicament exerçant un effet anti-inflammatoire et utilisa-30 ble pour le traitement des inflammations d'origines diverses, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, ion nouveau dérivé de la quinazoline répondant à la formule I ?i (D 69 21993 33 2012060 dans laquelle x y représente un groupe -C=N- ou " -CH-NH- R, 2 R. l2 n représente le nombre 1 ou 2, et lorsque n signifie 1, R repré-5 sente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes dé carbone, un groupe alcoxy ou alkylthio contenant de 1 à 4 atomes dé carbone, le groupe nitro ou trifluoro-méthyle ou un groupe dialkylamino dont les groupes alkyliques contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, et lo lorsque n signifie 2, les substituants R, qui peuvent être inden-tiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle contenant de là 5 atomes de carbone ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes 15 de carbone, le groupe allyle ou propargyle,R2 représente un groupe phényle ou un groupe phényle substitué répondant à la formu- dans laquelle Y représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou le groupe trifluorométhyle,et Y^ représente un atome 25 d'hydrogène, de fluor, dè chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique que forment les composés de formule I dans laquelle R représente le groupe dialkylamino. 7.- Médicament exerçant un effet anti-inflammatoire et utilisa-30 ble pour le traitement des inflammations d'origines diverses, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un nouveau dérivé de la quinazoline répondant à la formule I le II Y (ii) 20 R 1 •N (I) 35 BAD ORIGINAL 69 21993 2012060 dans laquelle x y représente tin groupe -C=N- ou -CH-NH- i I ■ R2 R2 n représente le nombre 1 ou 2, et lorsque n signifie 1, R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un 5 groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe alcoxy ou alkylthio contenant de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe nitro ou trifluoro-méthyle ou un groupe dialkylamino dont les groupes alkyliques contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, et, lorsque n signifie 2, les substituants R, qui peuvent être iden-10 tiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R^ représente le groupe éthyle ou isopropyle, Rg représente un groupe phényle ou un groupe phényle substitué répondant 15 à la formule II dans laquelle Y représente un atome de fluor, de chlore ou de 20 brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou le groupe trifluorométhyle, et Y^ représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou aleoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique qui forment les composés dé formu-25 le I dans laquelle R représente un groupe dialkylamino. 8.- Médicament exerçant un effet anti-inflammatoire et utilisable pour le traitement des inflammations d'origines diverses, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe aetif, un nouveau dérivé de la quinazoline répondant à la formule I, 30 spécifiée â la revendication 6 et J, et plus particulièrement a) la 1-isopropy1-4-phényl-1H-quinazoline-2-thione, b) la X-éthyl-4-phényl-lH-quinazoline-2-thione, c) la 1-isopropyl-7-méthyl-4-phényl-lH-quinazoline-2-thione, d) la l-allyl-4-phényl-lH-quinazoline-2-thione, 35 e) la dihydro-l-isopropyl-4-phényl-lH-quinazoline-2-thione, 8AD ORIGINAL 69 21993 ^ 2012060 f) la 3j^-dibydro-l-méthyl-4-phényl-IH-quinazoline-2-thione, g) la 6-chloro-3,4-dihydro-l-méthyl-4-phényl-lH-quinazoline-2- . thione, h) la 3>4-dihydro-1-isopropy1-7-méthy1-4-phényl-1H-quinazoline-. 5 2-thione, i) la 3,4-dihydro-l-isopropyl-7-méthoxy-4-phényl-lH-quinazoline- 2-thione, j) la l-éthyl-6-nitro-4-phényl-lH-quinazoline-2-thione, k) la 1-isopropyl-7-méthylthio-4-phényl-lH-quinazoline-2-thione, 10 l) la 6-chloro-l-méthyl-4-phényl-lH-quinazoline-2-thione, m) la l-isopropyl-6-méthoxy-4-phényl-lH-quinazoline-2-thione, ou n) la l-méthyl-4-phényl-lH-quinazoline-2-thione. 9-~ Médicament exerçant un effet anti-inflammatoire et utilisable pour le traitement des inflammations d'origines diverses, 15 caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 1-isopropyl-7-méthyl-4-phényl-1H-quinazoline-2-thione. t bad original '