FR 2007372 A1 19700109 FR 6909764 A 19690401 69 09764 1 2007372 10 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la N-(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl) pipérazine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique. Ces composés répondent à la formule générale : 0CH3 H„CO- 3 \=/ \__V och3 dans laquelle R représente : - soit une chaîne aliphatique comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupes OH; - soit une chaîne arylaliphatique dont la partie aliphatique est éventuellement substituée par un ou plusieurs groupes OH ou dont la partie aliphatique peut être insaturée, telle que cinnamyle ; - soit une chaîne de formule : - CH -CO-NHR (2) 2 1 dans laquelle R^ représente : - un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle .. 20 - un radical phényle éventuellement substitué par un radical alcoxy comprenant de 1 à 4 atomes de carbone tel que méthoxy, par un radical tri-fluorométhyle ou par un halogène tel que chloro . - une chaîne arylalkyle telle que benzhydryle .. - soit une chaîne de formule : „ K9 25 - CH» - CO - N ^ (3) Xr3 dans laquelle R^ et R^ ont la même signification que R^ ; - soit une chaîne de formule : - CH2 - CO - (4) 30 dans laquelle l'atome d'azote appartient à un radical hétérocyclique tel que morpholinoj hexaméthylène-imino, pyrrolidino .. Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir un halogénure de triméthoxy-3,4,5 cinnamoyle de formule -t- OCH 35 H3CO I och3 dans laquelle Hal représente un halogène, sur une pipérazine de formule : / \ H - - R (6) 69 09764 2 2007372 dans laquelle R a la même signification que dans la formule (1), en opérant au sein d'un solvant organique et en présence d'un agent alcalin susceptible de se combiner avec l'hydracide formé au cours de la réaction. Le dérivé attendu est recueilli par les moyens usuels tels qu'évaporation du solvant 5 et recristallisation. Selon un mode de mise en oeuvre préféré du procédé selon l'invention, on utilise le chlorure de triméthoxy-3,4,5 cinnamoyle en opérant dans le benzène ou l'acétone, à la température d'ébullition du milieu réactionnel, l'agent alcalin étant le carbonate neutre ou le carbonate acide de sodium. 10 Lorsque le radical R de la formule générale (1) représente une chaîne aminée, les composés selon 1'invention.ont un caractère basique et peuvent donner des sels par addition d'acides minéraux ou organiques. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples non limitatifs pour illustrer l'invention : 15 EXEMPLE 1 - N(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl) N'- (pyrrolidino carbonyl méthyl) pipérazine et son maléate. (n° de code 67 350) Dans 350 ml de benzène anhydre, on dissout 20 g de N-(pyrrolidino carbonylméthyl) pipérazine et on ajoute 12 g de bicarbonate de sodium. On introduit le chlorure de triméthoxy-3,4,5 cinnamoyle progressivement dans le 20 mélange dont la température s'élève jusqu'à 40°C. On porte ensuite à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, on ajoute une solution aqueuse de Na2 CO^ et on poursuit l'agitation quelques minutes. Après décantation et concentration de la phase benzénique, on obtient le produit brut qui est recristallisé dans un mélange de méthyl-éthyl-cétone et d'heptane. 25 Rendement : 65 % Analyse élémentaire : C H N Calculé % 63,29 7,48 10,07 Trouvé .% 63,18 7,51 10,04 30 , La solution acétonique de cette base traitée par l'équivalent d'acide maléique, donne le maléate que l'on recristallise dans l'alcool absolu. Point de fusion : 135°C Analyse élémentaire : C H N 35 Calculé % 58,52 " 6,61 7,88 Trouvé % 58,43 6,72 7,90 EXEMPLE 2 - N-(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl) N'- (dihydroxy-2',3' propyl) pipérazine et son chlorhydrate. (n° de code 67 296) On ajoute à une solution benzénique de 16 g de N-(dihydroxy-2,3 propyl) 40 pipérazine, 25,5 g de chlorure de triméthoxy-3,4,5 cinnamoyle, en présence de 69 09761 3 2007372 bicarbonate de sodium. On porte le mélange à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, on ajoute une solution aqueuse de carbonate de sodium à 5 % (200 ml) et on poursuit l'agitation pendant 15 minutes. Après décantation et concentration de la phase benzénique, on obtient un résidu visqueux qui 5 est cristallisé dans la méthyl-éthyl-cétone. Point de fusion : 145°C Rendement : 60 % Analyse élémentaire : C H N 10 Calculé % 59,98 7,42 7,36 Trouvé % 60,00 7,29 7,20 La solution méthanolique de cette base, traitée par de l'acide chlorhy-drique sec, donne le chlorhydrate qui est recristallisé dans l'alcool absolu. Point de fusion : 200 °C 15 Analyse élémentaire : C H Cl N Calculé % 54,74 7,01 8,51 6,72 Trouvé % 54,65 6,91 8,74 6,63 EXEMPLE 3 - Maléate de N- (triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl) N'-(cinnamyl) 20 pipérazine. (n° de code 67 370) Selon le procédé décrit dans les exemples 1 et 2, on obtient le dérivé avec un rendement de 73 %. Point de fusion : 170°C Analyse élémentaire : 25 C H N Calculé % 64,67 6,36 5,20 Trouvé % 64,77 6,28 5,03 EXEMPLE 4 - Chlorhydrate de N- (triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl) N'-(phényl-2' hydroxy-2' propyl) pipérazine. (N° de code 67 381) 30 On dissout dans 200 ml d'acétone 25 g de chlorure de triméthoxy-3,4,5 cinnamoyle et on introduit 12,5 g de bicarbonate de sodium. Une solution dans l'acétone de N- (phényl-2 hydroxy-2 propyl-1) pipérazine est alors ajoutée goutte à goutte sous agitation. On poursuit ensuite l'agitation du mélange pendant deux heures à la température ambiante. L'acétone est alors distillée, 35 et on reprend le résidu par un mélange eau-acétate d'éthyle, le pH étant ajusté à 9-10 par addition de ^200^. Après décantation de la phase organique et traitement de celle-ci par l'acide chlorhydrique gazeux, on obtient un chlorhydrate monohydraté qui est recristallisé dans un mélange d'eau et d'acétone. 40 Point de fusion : 140°C 69 0976 4 4 2007372 Rendement : 45 % Analyse élémentaire : Calculé 7<> Trouvé % C 60,66 60,45 H . 7, ia 7,15 Cl 7,16 7,34 N 5,66 5,83 Les composés répertoriés dans les tableaux suivants ont été préparés selon les exemples précédents. ; TABLEAU 1 1ère partie. 10 0CH_ CH = CH - CO - N N \ / OCH. CH_ CO - N / \l H 15 Numéro R. Forme Formule brute masse molaire point de fusion °C 68 141 - CH„ base maléate €19H27N3°5 C23H31N3°9 377,43 493,50 154 164 68 164 C2H5 base chlorhydrate C20H29N3°5 C20H30C1N3°5 391,46 427,92 174 200 20 68 119 " C3H7 base maléate C21H31N3°5 C25H35N3°9 405,48 521,54 160 114 68 111 -iso C^H^ base maléate G21H31N3°5 C25H35N3°9 405,48 521,55 175 152 25 68 110 -o> base chlorhydrate C24H29N3°5 G24H30C1N3°5 439,50 475,96 180 200 68 112 V ^CH3 base chlorhydrate C25H31N3°6 C25H32C1N3°6 469,52 505,99 178 190 30 68 126 base chlorhydrate C25H28F3N3°5 C25H29C1F3N3°5 507,50 543,96 174 194 68 144 base maléate C24H28C1N3°5 C H C1N 0 28 32 3 9 473,95 590,02 174 178 35 68 147 -CH o base chlorhydrate Co-iHorN-O,- 31 35 3 5 C H CU 0 31 36 3 5 "529,61 566,08 214 230 2007372 69 09764 5 2ème partie. numéro Forme Analyse élémentaire C H Cl } N 68 141 base calculé trouvé 60,46 60,58 7,21 7,42 11,13 11,08 maléate calculé trouvé 55,97 56,16 6,33 6,29 8.52 8.53 68 164 base calculé trouvé 61,36 61,43 7,47 7,49 10,74 10,94 chlorhydrate calculé trouvé 56,13 56,23 7,07 7,07 8,29 8,39 9,82 9,61 68 119 base calculé trouvé 62,20 62,40 7,71 7,71 10.36 10.37 maléate calculé trouvé 57,57 57,37 6,76 6,76 8,06 8,03 68 111 base calculé trouvé 62,20 62,40 7,71 7,66 10,36 10,31 maléate calculé trouvé 57,57 57,71 6,76 6,85 8,06 8,09 68 110 base calculé trouvé 65,58 65,73 6,65 6,88 9,56 9,36 chlorhydrate calculé trouvé 60,56 60,56 6,35 6,26 7,45 7,35 8,83 8,62 68 112 base calculé trouvé 63,95 64,12 6,66 6,68 8,95 9,02 chlorhydrate calculé trouvé 59,34 59,48 6,37 6,51 7,01 7,24 8,31 8,17 68 126 base calculé trouvé 59,16 59,25 5,56 5,72 8,28 8,44 chlorhydrate calculé trouvé 55,20 55,02 5,37 5,42 10,48 10,61 7,73 7,53 68 144 base calculé trouvé 60,82 60,76 5,96 5,99 7,48 7,52 8,87 8,66 maléate calculé trouvé 56,99 56,83 5,47 5,27 6,01 6,20 7,12 6,92 68 147 base calculé trouvé 70,30 70,50 6,66 6,63 7,93 8,13 chlorhydrate calculé trouvé 65,77 65,80 6,41 6,48 6,26 6,43 7,42 7,24 69 09764 TABLEAU II OCH 3 1ère partie Numéro de code R2 = r3 Forme Formule brute masse molaire Point de fusion °C 68 127 - CH. base G20H29N3°5 391,46 148 maléate C24H33N3°9 507,53 168 68 118 - C2H base C22H33N3°5 419,51 104 maléate C26H37N3°9 535,58 140 68 120 " C3H7 base C24H37N3°5 - 447,56 94 maléate G28ÏÏ41N3°9 563,63 156 68 171 - iso C-H7 base C24H37N3°5 447,56 145 maléate C28H41N3°9 563,63 138 68 136 base chlorhydrate C30H33N3°5 C30H34C1N3°5 515,59 552,05 174 198 2007372 69 09764 7 2007372 2ème partie - Numéro /le code forme Analyse élémentaire C H Cl N 68 127 base calculé trouvé 61,36 61,49 7,47 7,64 10,74 10,79 maléate calculé trouvé 56,79 56,65 6,55 6,53 8,28 8,23 68 118 base calculé trouvé 62,98 62,78 7,93 7,73 10,02 10,16 maléate calculé trouvé 58,50 58,38 6,96 6,85 7,85 7,65 68 120 base calculé trouvé 64,40 64,19 8,33 8,30 9,39 9,48 maléate calculé trouvé 59,66 59,82 7,33 7,53 7,46 7,58 68 171 base calculé trouvé 64,40 64,61 8,33 8,41 9,39 9,55 maléate calculé trouvé 59,66 59,48 7,33 7,45 7,46 7,30 68 136 base calculé trouvé 69,88 70,08 6,45 6,36 8,15 8,11 chlorhydrate calculé trouvé 65,27 65,25 6,21 6,40 6,42 6,41 7,61 7,41 69 09764 8 2007372 OCH„ H3 C°-V V OCH„ 1ère partie TABLEAU III / ^ CH = CH - CO - N' N \ / CH. - CO - N^ . \ 10 15 Numéro de code Forme Formule brute Masse molaire Point de fusion °C 68 124 - l/~ \ y base maléate C24H35N3°5 C H N 0 28 39 3 9 445,54 561,62 115 163 6? 125 - base maléate C22H31N3°6 C26H35N3°10 433,49 549,56 144 186 2ème partie - 20 25 numéro de code Forme Analyse élémentaire C H N 68 124 base calculé trouvé 64,69 64,54 7,92 7,91 9,43 9,34 maléate calculé trouvé 59,88 59,71 7,00 7,14 7,48 7,38 68 125 base calculé trouvé 60,95 60,89 7,21 7,21 9,69 9,56 maléate calculé trouvé 56,82 57,02 6,42 6,51 7,65 ■ 7,62 2007372 09764 Les nouveaux dérivés de la N- (triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl) pipérazine ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont manifesté des propriétés coronarodilatatricesj hypotensives, cardiotropes, vasodilatatrices et diurétiques. 5 1 - PROPRIETES CORONARODILATATRICES La circulation coronaire a été étudiée chez le chien au niveau du sinus veineux coronaire. Les nouvelles pipérazines, administrées en perfusion intraveineuse, provoquent une augmentation duÛébit du sinus veineux coronaire et une diminution de la consommation cardiaque d'oxygène accompagnées d'un effet 10 favorable sur le métabolisme cardiaque. De plus, on observe une diminution du travail et du rythme cardiaques. A titre d'exemples les résultats obtenus avec un certain nombre des composés cités précédemment, sont répertoriés dans le tableau IV suivant : 69 09764 10 TABLEAU IV 2007372 * Composés (n° de code) Dose administrée en mg/kg Augmentation du débit coronaire Diminution de la consommation cardiaque ën oxygène 67296 chlorhydrate 25 100 %, 50 % 67350 maléate 25 100 % 50 % 68125 maléate 25 70 % 30 7o 68124 maléate 10 50 7o 40 7o 68111 maléate 6,5 50 7= (pendant une période supérieure à 2 heures) 40 % (pendant une période supérieure à 2 heures) 68127 maléate 25 50 7o (pendant 60 minutes) 30 7o (pendant 60 minutes) 68118 maléate 12,5 100 7o 25 % 68141 maléate 25 50 7o (pendant une période supérieure à 2 heures) 30 % (pendant une période supérieure à 2 heures) 2 - PROPRIETES HYPOTENSIVES Cette action a été observée : 30 - chez le chien et chez le chat anesthésiés, que les pipérazines soient administrées par voie intraveineuse ou par voie intra duodénale ; - chez le rat non anesthésié, les pipérazines étant adminfatrées par voie orale. Les résultats obtenus avec un certain nombre de composés répondait 35 à la formule générale (1) et administrés par voie, intraveineuse au chat anesthésié sont exposés dans le tableau V suivant . fi97M 11 TABLEAU V 2007372 5 - 10 En outre le composé 68111 administré au rat non anesthésié, à la dose 15 de 50 mg/kg par voie orale, provoque une baisse de la pression systolique de 20 7=. 3 - ACTION SUR LE COEUR Hormis la diminution du travail et du rythme cardiaques précédemment signalée, les nouvelles pipérazines exercent un effet anti-arythmique mis en 20 évidence sur l'oreillette isolée de cobaye stimulée électriquement à fréquence croissante. 4 - ACTION VASODILATATRICE Au niveau de la circulation périphérique, les nouvelles pipérazines montrent des propriétés vasodilatatrices mises en évidence par l'augmentation 25 du débit de l'artère fémorale du chien mesuré par un rotamètre interposé sur le trajet de l'artère. La dose qui augmente le débit de 50 % se situe généralement vers 125 |ig/kg en injection intra-artérielle. 5 - ACTIVITE DIURETIQUE Les nouvelles pipérazines augmentent de façon significative le débit 30 urinaire et l'élimination des ions Cl " et N a + chez le rat non anesthésié. 6 - TOXICITE La toxicité des nouvelles pipérazines est faible. La DL 50 chez la souris par voie intraveineuse est de 150 à 800 mg/kg et par voie orale de 1 à 5 g/kg, suivant les produits. 35 De l'étude exposée ci-dessus, il ressort que les nouvelles N-(triméthoxy- 3,4,5 cinnamoyl) pipérazine constituent d'intéressants médicaments doués d'effets très satisfaisants sur le système circulatoire. Ils seront administrés à l'homme à des doses variant entre 100 à 750 mg/ jour, en association avec des excipients convenables choisis en fonction des f0 formes pharmaceutiques utilisées. ' , 1 Baisse de la Compose dose (n° de code) administrée j pression | arterielle. Durée de 1'hypotension 68111 12 mg/kg 50 7o 30 à 60 minutes 68127 10 mg/kg 25 7c 30 à 60 minutes 68118 12,5 mg/kg 25 % 30 à 60 minutes 68141 5 mg/kg 50 % 30 à 60 minutes 69 09764 12 2007372 REVENDICATIONS ■ 1. A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés-; de la N-(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl) pipérazine de formule : OCH 5 i 3 " !" H3CO-^7 ^-CH = CH - CO - r/ ^ - R (1) ^ch3 dans laquelle R représente : 10 - soit une chaîne aliphatique comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupes OH ; - soit une chaîne arylaliphatique dont la partie aliphatique est éventuellement substituée par un ou plusieurs groupes OH, ou dont la partie aliphatique peut être insaturée ; 15 - soit une chaîne de formule : - Cïï2 - CO - N H (2) dans laquelle R^ représente : - un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone ; - un noyau phényle éventuellement substitué par un radical alcoxy comprenant 20 de 1 à 4 atomes de carbone, par un radical trifluorométhyle ou par un halogène ; - une chaîne arylalkyle. - soit une chaîne de formule : XR2 25 - CH - CO - N (3) 2 > R 3 dans laquelle R^ et ®-3 ont même signification que R^ ; - soit une chaîne de formule : - CH2 - CO - N ^ (4) 30 dans laquelle l'atome d'azote appartient à un radical hétérocyclique. 2. N-(triméthoxy-3,4;5 cinnamoyl) N'-(dihydroxy-2',3' propyl) pipérazine. 3. N-(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl) N'-(cinnamyl) pipérazine. 4. N-(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl) N'-(phényl-2' hydroxy-2' propyl) pipérazine. 35 5. N-(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl) N'-(benzhydrylaminocarbonylméthyl) pipérazine. 6. Dérivés de la N- (trimëthoxy-3,4,5 cinnamoyl) pipérazine selorvla • revendication 1, dans lesquels le radical R-, de la chaîne (2) est un groupe mêthyle, éthyle, prop'yle ou isopropyle. 40 7; Dérivés de-la N-(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl) pipérazine selon la • 69 09764 13 2007372 revendication 1, dans lesquels le radical de la chaîne (2) est un noyau phényle. 8. Dérivés de la N-(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl) pipérazine selon la revendication 1, dans lesquels le radical R^ de la chaîne (2) est un noyau 5 phényle substitué par un groupe méthoxy ou par un atome de chlore. 9. Dérivés de la N-(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl) pipérazine selon la revendication 1, dans lesquels les radicaux R2 et R^ de la chaîne (3) sont identiques et représentent un groupe méthyle,éthyle, propyle ou isopropyle. 10. Dérivés de la N-(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl) pipérazine selon la 10 revendication 1, dans lesquels le radical R représente .une chaîne -CH^-CO-N^ dont l'atome d'azote appartient à un noyau morpholino, hexaméthylène-imino ou pyrrolidino. 11. Sels d'addition acide des dérivés selon la revendication 1, dans lesquels le radical R représente soit une chaîne de formule (2) soit de 15 formule (3) soit de formule (4). 12. A titre de médicaments nouveaux plus particulièrement utilisables comme coronaro-dilatateurs, hypotenseurs, vasodilatateurs et diurétiques, les dérivés selon les revendications 1 à 11. 13. Procédé de préparation des dérivés de la N-(triméthoxy-3,4,5 cinna- 23 moyl) pipérazine selon la revendication 1, qui consiste à faire réagir un halogénure de triméthoxy-3,4,5 cinnamoyle de formule : 0CH3 25 //— CH = CH - CO Hal (5) och3 dans laquelle Hal représente un halogène, sur une pipérazine de formule : h - N/ \ - R (6) n / 30 dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I) en opérant au sein d'un solvant organique et en présence d'un agent alcalin susceptible de se combiner avec l'hydracide formé au cours de la réaction. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que 1'halogénure de triméthoxy-3,4,5 cinnamoyle est le chlorure de triméthoxy-3,4,5 cin- 35 namoyle. 15. Procédé selon la revendication 13 caractérisé en ce que l'agent alcalin est le carbonate acide ou neutre de sodium. 16. Procédé de préparation des sels selon la revendication 11, qui consiste à faire réagir d'une manière connue en soi les dérivés de formule (1) 40 dans lesquels R est soit une chaîne de formule (2) soit de formule (3) soit de formule (4) avec l'acid» minéral ou organique choisi.