FR 2012897 A1 19700327 FR 6923858 A 19690711 69 23858 i 2012897 Dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n°3 087 933, on décrit des sulfonamides acides de formule : dans laquelle est alcoyle inférieur, phényle ou benzyle, R2 est de l'hydrogène, alcoyle inférieur, cycloalcoyle, phényle ou benzyle et X est alcoyle inférieur, phényle tolyle, ou benzyle, ainsi que 10 des procédés pour leur préparation. En tant que dérivés de 3-pyra-zoline-5-one, ces composés présentent des propriétés analgésiques et anti-inflammatoires. Parmi eux le composé de formule ci-dessus dans laquelle R^ est méthyle,Rg est benzyle et X est méthyle (dénommé composé l) s'est 15 révélé particulièrement intéressant. Pour le préparer, le brevet cité propose la voie suivante : a) condensation d'un diester d'acide benzylmalonique et de la phénylhydrazine en la 4-benzyl -1-phényl -pyrazolidine-3,5-di-one (rendement 90%) ; 20 b) réaction de la pirazolidine-3,5-dione-l>4-disubstituée sur 1'oxychlorure de phosphore avec formation de la 3-chloro-2-pyra-zolidine-5-one (rendement 67,5%) ; c) méthylation de l'atome d'azote non substitué par le sulfate de diméthyle (rendement 90%) ; 25 d) réaction de la 4-benzyl -3-chloro-2-méthyl -1-phényl -3- pyrazoline-5-one sur Une variante de préparation de 1 qui n'est pas proche de celle décrite est représentée par la possibilité théorique d'une méthane-30 sulfonation de la 3(amino-4-benzyl -2-méthyl -1-phényl -3-pyrazo-line-5-one ( 2) j 2 est accessible suivant le brevet allemand n° 747 473 par la voie détaillée suivante : 5 t 40 Condensation d'un diester d'acide benzyl-oxaloacétique et de la phénylhydrazine en un ester d'acide (4-benzyl-5-oxo-2-pyrazoline-3) 69 23858 2 2012897 carboxylique, méthylation de l'atome d'azote non substitué par le sulfate de diméthyle, transformation de l'ester d'acide pyrazoli-non»3-carboxylique en l'hydrazide, puis de l'hydrazide en l'azide et dégradation par la méthode de Curti de l'azide en le dérivé 5 3-amino II. Les inventeurs mentionnés dans le brevet des E.U.A. écartent expressément la possibilité pratique de la méthanesulfonation dans Helv. Chim. Acta 134 (1964) parce que les "suifochlorures ali-phatiques sont décomposés par les aminés tertiaires", qui permet-10 tent d* obtenir des restes sulfonyles aromatiques. On a maintenant trouvé d'une manière surprenante qu'on peut très bien effectuer la méthanesulfonation et même avec un rendement meilleur quand le composé II est transformé par le chlorure de mé-thanesulfonyle en le chlorure de méthylène en son complexe connu 15 de formation lente et peu soluble, celui-ci étant ensuite traité par un alcali. On a trouvé en outre d'une manière surprenante qu'on peut obtenir le composé II avec un rendement excellent et par une réaction douce par condensation de la 2-méthyl-phénylhydrazine (III) et de 20 l'iminoéther (IV), lequel se forme à partir d'un benzylcyanoacétate et de gaz chlorhydrlque alcoolique ou de chlorure de thionyle et 25 30 35 40 Il est vrai que l'utilisation d'un monoestermono-imido-éther malonique (IV) pour l'obtention de 3-amino-5-pyrazolones est déjà proposé par A. Weissberger, H.D. Porter et W. Gregory (J. Amer. Chem. Soc. 66, 1$51 (1944) ). Mais selon le brevet des E.U.A 69 23858 3 2012897 n° 2 yj6 380 réagissent de cette sorte sans différence non seulement les hydrazines aryliques ethétérocycliques, mais également les alcoylhydrazines, parce que le substituant hydrazinique se trouve en la position 1 de la 3-amino-5-pyzolone. On ne pouvait donc pré-5 voir de quelle manière la 2-méthyl-phénylhydrazine (in) réagirait avec IV, et donc si l'on obtiendrait II ou l'isomère 3-amino-4-benzyl-l-méthyl-2-phényl-3-pyrazoline-5-one (v). Suivant Weissberger (loc. cit.) le cyanoacétate réagit en fait sur la phénylhydrazine pour donner le même produit que le monoimidoéthermonoester 10 malonique (IV), tandis que, avec la 2-méthyl-phénylhydrazine (III), à la différence de ce qui se produit avec le monoimidoéthermonoester malonique, il fournit la pyrazolone -5 non souhaitée (cf. Demande déposée ce jour par la Demanderesse pour : "Dérivés de pyrazolinone". La manière de réagir inattendue de la 2-méthyl-phénylhydrazi-15 ne sur un acétoacétate est/tout a fait classique. L. Knorr (A. 238, 160, 203 (1887)) pensait avoir obtenu de l'antipyrine à partir de la 2-méthyl-phénylhydrazine et de 1'acétoacétate. Son erreur figure comme preuve de la constitution de l'antipyrine dans le manuel de la chimie organique suivant A. Mtîller, K. Kratzl et K.P. Berger 20 (Monatshefte ftlr Chemie 8g), 23 (1958)). En réalité il se produit selon Mtîller, Kratzl et Berger (lo; cit.) par la réaction de Knorr la "3-antipyrine" de formule : HC=C —CE. 25 ! I En résumé, la 2-méthyl-phénylhydrazine réagit donc ni avec l'acéto-30 acétate ni avec le cyanoacétate de la même manière que la phénylhydrazine." Il est donc d'autant plus surprenant que ce comportement différent des deux hydrazines disparaît lors de. la condensation avec l'iminoéther. A la lumière des enseignements de Weissberger, et sous l'impression des résultats de Mtîller et de ses collabora-35 teurs, on aurait dû s'attendre par réaction de la 2-méthyl-phényl-hydrazine sur l'iminoéther (IV) à la formation de la 3-amino-4-benzyl-l-méthyl-2-phényl-3-pyrazoline-5-one (v) non souhaitée. Outre le déroulement surprenant de la réaction, la synthèse de I par la^.base II suivant le procédé à l'iminoéther apporte un pro-40 grès technique important : 69 23858 t, 2012897 1) le nouveau procédé procède à partir du constituant carboné (benzylcyanoacétate ou diester de l'acide benzylmalonique ) en trois stades au lieu des quatre stades suivant le brevet des E.U.A. n° 3 087 933- Les stades restants demandent moins de travail que 5 les stades correspondants du procédé déjà connu. Le total des frais est diminué d'un facteur d'environ trois par rapport à l'état de la technique. 2) le rendement total est juste doublé par rapport à l'état de la technique, se montant suivant le brevet des E.U.A, à 27,3# 10 et suivant le procédé selon l'invention à 54,5#. 3) Le produit de départ la 2-méthyl-phénylhydrazine, est plus facilement accessible que le sel de potassium de l'amide de l'acide méthane sulfonique nécessaire dans la synthèse déjà connue. 4) Du point de vue de l'appareillage et des conditions réac-15 tionnelles, le nouveau procédé est essentiellement moins exigeant que celui selon le brevet des E.U.A. n° 3 087 933. H élimine en particulier la nécessité d'utiliser des récipients tenant la pression et résistant à la corrosion et la température maxiaale est de 115°C tandis que suivant l'état de la technique des températures de 20 215°C sont nécessaires. La transformation du benzylcyanoacétate en le chlorhydrate d'iminoéther correspondant s'effectue dans le même alcool que celui avec lequel l'acide acétique substitué est estérifié, par exemple dans le cas de l'acétate d'éthyle dans l'éthanol ; elle est effec-25 tuée à l'aide de chlorure de thionyleou de gaz chlorhydrlque dans des conditions anhydres et à une température de 0°C environ. Le rendement peut être augmenté en laissant le mélange réactionnel pendant un temps assez long par exemple 10 jours, à une température de 0 à 5°C. Le chlorhydrate d'iminoéther est instable même sous 30 forme cristallisée et il sera donc de préférence utilisé immédiatement pour le stade suivant. On doit effectuer la condensation du chlorhydrate d'iminoéther et du dérivé hydrazinique dans des conditions anhydres et à l'abri de l'oxygène. On effectue de préférence la réaction en présence 35 d'un agent de fixation des acides, les aminés organiques tertiaires convenant particulièrement bien, sous agitation et d'abord à une température de 0°C environ, puis on élève lentement la température et on chauffe au bout de quelques heures à 110°C environ sous agitation. La 2-méthyl-phénylhydrazine sous la forme de la base libre 40 est relativement sensible à l'oxygène atmosphérique,au gaz carbo 69 23858 5 2012897 nique et à 1'humidité et est donc avantageusement conservé sous la forme d'un sel par exemple sous forme du chlorhydrate ; si elle est ajoutée dans la réaction sous forme de sel il faut l'additionner d'au moins la quantité stochiométrique d'un agent de 5 fixation des acides. On poursuit le traitement en alcalinisant le mélange réactionnel, en éliminant les matières volatiles par éva-poration et en isolant le composé II par décantation ou filtrat^n. La réaction de la 3-amino-3-pyrazoline-5-one sur 1'halogènur^ méthanesulfonyle s'effectue en présence d'un milieu de condensation 10 alcalin, les conditions réactionnelles devant être choisies de telle sorte qu'elles laissent inaltéré- cet halogénure ; conviennent à cet effet des hydroxydes ou des carbonates de métal alcalin et des lessives alcalines. On dissout les deux réactifs dans un hydrocarbure aliphatique halogéné tel que le chloroforme ou de 15 préférence le chlorure de méthylène, et on fait réagir un certain temps, par exemple plusieurs heures (de manière à former un complexe), avant de mettre le milieu réactionnel en contact avec le milieu de condensation. La 3-amino-4-benzyl-2-méthyl-l-phényl-3-pyrazoline-5-one (il) 20 forme d'une manière surprenante avec le chlorure de méthanesuifony- ■ le en proportion équimoléculaire vin complexe qui fond avec décomposition à 135-136°C, qui est très soluble dans les milieux organiques inertes habituels et qui en outre présente la propriété typique des composés moléculaires d'être dissociables en ses cons-25 tituants. En particulier il se délite dans une suspension aqueuse par formation d'acide méthanesulfonique, d'acide chlorhydrlque et du composé II ; déjà après 15 minutes, on décèle le chlore à 100# sous forme de chlorure par argentométrie. L'alcalinisation de la suspension aqueuse et sa filtration fournit un résidu sur le filtre 30 qui d'après le point de fusion, le point de fusion en mélange et la chromatographie en couche mince consiste en le composé II pur et dont le poids représente 65# de l'équilibre (théorie 70# de 1'équilibre). La condensation (formation du sulfonamide) commence par l'ad-35 dition du milieu de condensation et se poursuit d'une manière très exothermique. En maintenant les conditions réactionnelles précitées et décrites plus précisément dans les exemples, on obtient des rendements voisinsde 80#. L'isolement du produit final peut être effectué par addition d'eau, séparation et acidification de la phase 40 aqueuse alcaline et filtration du produit qui se sépare. Par éva- 69 23858 6 2012897 poration de la phase organique séchée on récupère un peu de 3-amino-3pyrazoline-5-one inaltérée. Avec les alcalis tels que la lessive de soude, la lessive de potasse etc., le composé forme un sel cristallisé hydrosoluble. 5 Les exemples suivant illustrent l'invention. Exemple 1 a) Dans ion appareil séché on place 40,5 g (0,2 mole) de benzylcyanoacétate d'éthyle distillé et 18,4 g (0,4 mole) d'éthanol absolu à l'abri de l'humidité et sous un courant d'azote, et on 10 refroidit la solution sous agitation à 0°C. En deux heures on introduit goutte à goutte 23,8g (0,2 mole) de chlorure de thionyle fraîchement distillé en maintenant une température ne dépassant pas 5°C. On obtient ainsi, une solution limpide jaune et visqueuse qu'on abandonne pendant 10 jours entre 0 et 5°C ; pendant ce laps 15 de temps de l'anhydride sulfureux s'échappe et il se forme le chlorhydrate de l'acide (0-imidate d'éthyle) 2-éthoxycarbonyl-3-Phé-nylpropioniquçâ 'une manière pratiquement quantitative. Le chlorhydrate cristallise spontanément ou après ensemence» ment. Pour mettre le produit qui sépare sous une forme plus facile 20 à. filtrer on ajoute de l'éther absolu, on filtre à l'abri de l'humidité, on lave à l'éther absolu et on sèche dans des conditions anhydres sous Vide. Le sel fond à 85-86°C (avec décomposition ). eomme le composé cristallisé est instable, il doit être utilisé si possible immédiatement. 25 b) Quand le chlorhydrate obtenu est à l'état fluide, on en ajoute 57^2 g (0,2 mole) lentement et sous agitation et sous atmosphère d'azote à une température de 0 à 5°C à un mélange de 24,4g (0,2 mole) de 2-méthyl-phénylhydrazine distillée et de 50ml anhydre de pyridine. Si au contraire le chlorhydrate se prend en masse, on 30 le laisse dans le ballon de réaction déjà utilisé et on recouvre par le mélange refroidi-de 24,4 g de 2-méthyl-phénylhydrazine et de 50 ml dé pyridine; en envoyant de l'azote, on solubilise lentement la masse cristallisée. Comme la réaction est exothermique, on doit prendre garde dans les deux cas que la température intérieure 35 jusqu'à la fin du processus de solubilisation ne dépasse 5°C. Ensuite, on élève la température sous agitation à 20°C, agite pendant 4 heures encore et chauffe le milieu réactionnel pendai t 6 heures sous agitation jusqu'à 115°C. Après refroidissement, on obtient la base libre du chlorhydrate de pyridine formé par alcali-40 nisation, on évapore à 1'évaporateur rotatif sous 19 mm de Hg, 69 23858 7 2012897 jusqu'à consistance pâteuse, mélange le résidu avec 50 ml d'eau et évapore encore jusqù'à consistance pâteuse. On reprend le résidu dans 100 ml d'éthanol chaud à 96#, évapore environ 15 ml d'éthanol, refroidit lentement à température ambiante ce qui fait précipiter 5 le composé sous la forme de grands et beaux cristaux. Après quelques heures on filtre, lave avec un peu d'éthanol et sèche sous vide à 60°C. La 3-amino-4-benzyl-2-méthyl-l-phényl-3-pyrâzoline-5-one fond à 134°..1360C, à 139°C après une autre recristallisation dans l'éthanol. Par concentration de la liqueur mère on obtient en-10 core une petite récolte du composé, rendement 42 g (environ 75# de la théorie). c) Dans un ballon muni d'un appareil de distillation et de reflux on place 300 ml de lessive de soude à 20# et 700 ml d'eau, on chauffe à 65°C environ et on fait tomber goutte à goutte en une 15 heure à la même température et sous forte agitation, une solution de 56 g (0,2 mole) de 3-aminopyrazolinone, de 200 ml de chlorure de méthylène et 70 g (0,6 mole) de chlorure de méthanesulfonyle. De préférence on sépare la solution en trois portions que l'on a-joute chacune en 20 minutes. On laisse s'effectuer la réaction lé-20 gèrement exothermique pendant encore une heure, on filtre à chaud et on lave le résidu de filtre constitué par 22 g (40# de ce qui a été introduit) de 3-amino-pyrazolinone inaltérée avec un peu d'eau alcalinisée. On mélange le filtrat avec autant de glace qu'il est nécessâi-25 re pour amener la température à 0°C, et l'y maintenir et on ajoute en une fois la quantité d'acide acétique glacial nécessaire pour ajuster le pH entre 4 et 5. Il se forme alors un précipité volumineux très fin, qui dans la mesure où on le filtre sans agitation, peut être filtré facilement. On lave à l'eau glacée et sèche sous 30 vide à 60°C ; rendement 60#. La 4-benzyl-3-méthanesulfonamido-2-méthyl-3jgg]j}ényl-3-pyrazoline-5-one fond à 197 — 198 °C après dissolution/de la lessive de soude diluée, précipitation par l'acide acétique et séchage. Analyse (C^gH^N^O^S, poids moléculaire 357,4) 35 calculé : C 60,49# H 5,36# N 11,76# trouvé : 60,63# 5,47# 11,66# Le composé se présente sous la forme d'une poudre blanche à fins cristaux et à saveur amère ; elle est pratiquement insoluble dans 1'isopropanol ou le benzène, très difficilement soluble dans 40 l'eau, difficilement soluble dans l'éther, relativement soluble dans 69 23858 8 2012897 le méthanol, l'éthanol, l'acétate d'éthyl* ou l'acétone, mais elle est facilement soluble dans de la lessive de soude 0,1 N par formation du sel de sodium. Exemple 2 5 a) Dans un appareil séché on place 40,6 g (-0,2 mole) de benzyl cyanoacétate d'éthyle distillé, 9,2 g (0,2 mole) d'éthanol absolu et 40,0 g d'éther obsolu. On refroidit le mélange sous agitation à 0°C et on introduit en maintenant une température ne dépassant pas 5°C environ 8,8 g (0,4 mole environ) de gaz chlorhydrlque ; il se 10 forme une solution limpide qu'on abandonne pendant 10 jours entre 0 et 5°C, de nombreux cristaux se séparant pendant ce laps de temps. Le rendement en le chlorhydrate d'acide (0-imidate d'éthyle) 2-éthoxyearbony 1 -3-phényl-propionique est à près quantitatif.. De préférence on traite le composé immédiatement sans autre purification. 15 b) La réaction du chlorhydrate d'iminoéther sur- la 2-mé- thyl-phénylhydrazine s'effectue suivant le même procédé que dans l'exemple 1 bj. c) On dissout 14 g(environ 0,05 mole) de 3-amino-4-benzyl-2-méthyl-l-phényl-3-pyrazoline-5-one dans 100 ml de chlorure de mé-20 thylène et on ajoute à température ambiante sous agitation 12 Ml (0,16 mole) de chlorure de méthanesulfonyle. Après 15 à 20 minutes d'agitation à température ambiante il commence à se séparer un produit de la solution. On agite pendant 15 heures encore et on ajoute ensuite lentement et par petites portions 20 g a'hydroxyde 25 de sodium finement divisé, grâce à quoi la réaction se poursuit bientôt d'une manière exothermique. On maintient le mélange réac- 1 tionnel pendant 2 heures au reflux (41 à 42°C), on mélange avec 50ml d'eau et on obtient ainsi un système à deux phases limpides qu'on sépare à l' ampoule à brome. On lave la phase chlorure de mé-30 thylène à l'eau et la phase aqueuse alcaline au chlorure de méthylène. Par évaporation de la phase chlorure de méthylène concentrée et séchée à 1'évaporateur rotatif, on récupère 3 g de à 3-aminopy-razolinone inaltérée (20# de ce qui a été introduit). 35 On concentre les solutions aqueuses alcalines, on les refroi dit avec de la glace à 0°Cet par addition d'environ 10 ml d'acide acétique sous forte agitation on ajuste le pH entre 4 et 5. Il précipite alors aussitôt un produit blanc qui après 10 minutes de repos est filtré à 0°C, lavé deux fois avec chaque fois 10 ml d'eau 40 glacée et séché sous vide à 60°C. On obtient 14 g (environ 80# 69 23858 9 2012897 de la théorie) de 4-benzyl-3-méthanesulfonamido -2-méthyl-1-phényl-3-pyrazoline-5-one brute fondant entre 188° et 194°C. La purification ultérieure s'effectue comme à l'exemple 1 déjà décrit et donne un produit de même qualité. 5 Exemple 3 Isolement du complexe (composé moléculaire) On dissout 14 g (0,05 mole) de 3-amino-4-benzyl-2-méthyl-l-phényl-j5^pyrazoline-5-one dans 50 ml de chlorure de méthylène, on mélange avec 17,5 g (0,15 mole) de chlorure de méthanesulfonyle, 10 on agite pendant 24 heures à la température ambiante, on maintient 5 heures à 0^i on filtre les beaux cristaux qui se forment et on lave avec un peu de chlorure de méthylène à la température de la glace. Après séchage sous vide à température ambiante on obtient 16 g (80# de la théorie)du composé moléculaire de point de fusion 15 135- 136°C (avec décomposition) ; formule brute c18h20n,°3SC1-Exemple 4 Sel de sodium de la 4-benzyl-3-méthanesulfonamido-2-méthyl-l-phény1-3-pyrazoline-5-one. On mélange 350 g du composé avec un litre de lessive de soude 20 10 N ; la réaction s'effectue exothermiquement et la température du mélange réactionnel s'élève à 70°C environ. A un pH de 8,5 à 9, la dissolution est complète et on filtre. Au bout de peu de temps, commence la cristallisation et on abandonne pendant 4 heures. On filtre ensuite, on lave le résidu du filtre cristallin à l'eau dis-25 tillée froide, et on sèche à la température ambiante sous vide. Le rendement s'élève à 300 g; du filtrat cristallise encore environ 30 à 35 g. Le sel de sodium contient 2 moles d'eau de cristallisation. C^gH^N^O^SNa, 2H20 poids moléculaire 415,4 , anhydre 379,4. Analyse C^H^N^O^SNa 91,3# 30 H2O 8,65# Analyse élémentaire : calculé C 52,03# H 5,34# N 10,12# Na 5,54# trouvé 52,05# 5,34# 10,10# 5,54# Spectre ultraviolet à la lessive de soude 0,1 N : £ = 1,7. lo\ 69 23858 10 2012897 REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation de la 4-benzyl-3-méthanesulfonamido-2-méthyl-1-phényl-3-pyrazoline-5-one et de ses sels de métaux alcalins, caractérisé en ce qu'on transforme un benzylcyano- 5 acétate en l'iminoéther correspondant, on condense celui-ci avec la 2-méthylhydrazine, on fait réagir la 3-amino-3-pyrazoline-5-one formée sur un halogénure de méthanesulfonyle dans un hydrocarbure aliphatique halogéné et ensuite on mélange avec un milieu-de conden sation alcalin et on transforme éventuellement le composé obtenu 10 en un sel de métal alcalin. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la transformation en l'iminoéther ou en son chlorhydrate dans le même alcool que celui avec lequel l'acide benzyleyanoacé-tique est estérifié, par réaction avec le chlorure de thjony® ou 15 avec le gaz chlorhydrlque, dans des conditions anhydres et à une température voisine de 0°C. 3) Procédé suivant les revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on condense la 2-méthyl-phénylhydrazine avec l'iminoéther sous la forme du chlorhydrate en présence d'un agent de fixation 20 des acides, de préférence d'amines organiques tertiaires , dans des conditions anhydres et sous une atmosphère exempte d'oxygène d'abord à une température voisine de 0°C. 4) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme halogénure de méthane sulfonyîe le chlorure. 25 5) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme hydrocarbure aliphatique halogéné le chloroforme ou de préférence le chlorure de méthylène. 6) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme milieu de condensation alcalin un hydroxyde ou un 30 carbonate de métal alcalin ou une lessive alcaline. 7) Procédé selon les revendications 4, 5 et 6,"caractérisé en ce qu'on travaille dans le chlorure de méthylène, on n'ajoute le milieu de condensation alcalin qu'après la précipitation du complexe chlorure de méthanesulfony]e-aminopyrazolinone et» à ce titre, 35 on utilise un hydroxyde de métal alcalin stable. 8) Le complexe moléculaire constitué par des quantités équi-moléculaires de 3-amino-4-benzyl-2-méthyl-l-phényl-3-pyrazoline-5-one et de chlorure de méthanesulfonyle.