FR 2002745 A1 19691031 FR 6904139 A 19690219 69 04139 2002745 -1- La présente invention concerne de nouveaux..composés anti- .. , fibrinolytiques et un procédé permettant de neutraliser certaines conditions hémorragiques et autres troubles résultant d'un état fibrinolytique pathologique chez des patients. Plus particulière-5 ment, l'invention concerne l'acide 4-amihométhyTbicyclo-/?,2,27-oct-2-ène-1-carboxylique, composé nouveau répondant à la formule : 10 // / COOH ch2NH2. Ce composé est intéressant dans la prophylaxie .ou le -traite-15 ment d'un état fibrinolytique pathologique chez des mammifères, y compris les êtres humains et les. animaux, par administration orale d'une dose de 1 à 20 et, de préférence, de 2 à 8 mg par kg de poids corporel et*par jour du composé ci-dessus, pendant des périodes de traitement variables. 20 La dissolution de dépôts de fibrine chez les mammifères est due à la lyse de ces dépôts par la plasmine (fibrinolysiûe), enzyme qui est formé dans le sang à partir du plasminogène, également présent dans le sang. Cette transformation de plasminogène en plasmine est favorisée par des activateurs contenus dans le 25 sang, et il semblerait qu'une activité fibrinolytique excessive provienne d'une surabondance de ces activateurs. Lorsque la plasmine est présente en quantité trop grande, le système de coagulation du sang devient déséquilibré, des caillots viables ne peuvent pas être maintenus et il peut en résulter une hémorragie. 30 Cette situation est appelée état fibrinolytique. D'autres systèmes enzymatiques (par exemple l'es kallikréines, complément) peuvent aussi être activés d'une manière indésirable lorsqu'un tel état existe. On s'est intéressé depuis peu à des agents anti-fibrinolyti-35 ques, c'est-à-dire des médicaments capables d'inhiber l'activa-tion du plasminogène pour former la plasmine. On pense que ces agents anti-fibrinolytiques gênent les activateurs dans leur fonction de transformation du plasminogène en plasmine. Les usages cliniques de ces médicaments comprennent leur administration à 69 04139 -2- 2002745 des sujets subissant divers types,d!interventions chirurgicales (par exemple la chirurgie ca-rdib-pulmonaire et la chirurgie de la prostate), des problèmes d'hémorragie obstétricale, des ménor-ragies, ainsi que de nombreux usages auxquels' il a été fait allu-5 sion dans la littérature (voir par exemple Nilssen, Acta Mediea Scand., Suppl. 448, volume 180, 1966) . • • Un agent anti-fibrinolytique typique, par rapport auquel certains composés plus récents ont été éprouvés d'une façon générale et avec lequel ils ont été comparés, est l'acide epsilon-10 aminocaproïque, appelé EACA. Un inconvénient de cet agent a résidé dans les très fortes doses nécessaires; dans certains cas, ces doses atteignent ou dépassent 3 à 6 grammes toutes les 4 à 6 heures. De même, on a observé des effets secondaires tels que des étourdissements, des nausées et des diarrhées. Plus récemment, 15 deux agents plus actifs ont été décrits; ce sont l'acide trana- . 4-aminométhylcyclohexane-carboxylique (AMCHA) et l'acide 4-amino-méthylbenzoxque (PAMBA). Chacun est signalé comme étant plus actif que le composé EACA dans les essais tant in vitro que in viyc_ (voir par exemple Anderssen et ses collaborateurs, Scand. J. . 20 Haemat. /Ï96^7 2230 et Melander et ses collaborateurs, Acta Phar-macol. et Toxicol. /T96J7 22 340, ces deux auteurs traitant du composé AIICHA). La Demanderesse vient de découvrir que le composé ci-dessus montre une activité d'environ 30 fois celle de l'acide EACA dans 25 des essais in vitro qui sont essentiellement les mêmes que ceux, connus pour établir la corrélation avec des résultats cliniques en médecine humaine. La Demanderesse a donc découvert également un procédé anti-fibrinolytique de traitement thérapeutique perfectionné , nécessitant des doses de médicameiat beaucoup plus fai-30 bles. Le composé de la présente invention est préparé en partant du composé connu, à savoir le 4-carboxamidobicyclo/2,2,27 oct-2-ène-1-carboxylate de méthyle. On le prépare essentiellement comme décrit par î'.'v. Baker et L.K. Stock, J. Org. Chem., 32, 3344, 35 (1967). Ces auteurs ont mentionné un point de fusion de 154 à 156°C pour ce composé. L'invention peut être illustrée par l'Exemple suivant, donné à titre non limitatif» 69 04139 -3- 2002745 EXSiviPLE Préparation du 1-aminométhyl-4-hydroxym.éthyl-biçyclo/2,2,27-oct-2-ène (2) LiAlH,, il // )H20H CÉUNH- c; 2 10 (1) (2) A 1,52 g (4-0 millimoles) d'hydrure de lithium-aluminium dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre, chauffé au reflux, on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, une solution de 1,90 g (9,10 millimoles) de 4-carboxamidobicyclo/2,2 ,27 oct-2-ène-1-carboxyIa.i:_ 15 de mëthyle (1). Lorsque l'addition est terminée (période d'une heure), on agite le mélange et on le chauffe au reflux pendant 10 heures. On décompose l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium en ajoutant de l'eau avec précaution, on chasse le tétrahydrofuranne sous vide, et on alcalinise la solution aqueuse avec de 20 l'hydroxyde de potassium, puis on l'extrait en continu avec de lréther. La déshydratation des produits d'extraction à l'éther avec du sulfate de magnésium, la filtration et l'élimination de l'éther sous vide donnent une huile visqueuse incolore basique en quantité de 0,85 g (56 %). Après avoir éliminé les solvants sous 25 un vide poussé, on utilise la matière directement en vue de la N-acétylation, sans autre purification. Préparation de 1-acétamidométhyl-4-hydroxyméthyl-bicyclo/gj",2,27 oct-2-ène (5) 30 Composé (2) (ch*co)2o Pyridine . CH20H moHHC0CH-, ^ 3 (3) A 0,85 g (5,10 millimoles) de 1-aminométhyl-4-hydroxyméthyl-bicyclo/2,2,27-oct-2-ène (2) dissous dans 15 ml de pyridine anhydre, on ajoute en 30 minutes 0,46 g (4,50 millimoles) d'anhydride acétique dans 10 ml de pyridine. On agite le mélange pendant 16 BAD ORIG^AU Li 04139 2002745 -4- o heures à la température ambiante. Après avoir chassé la pyridine sous vide, on reprend l'huile restante dans 50 ml d'acétate d'é-thyle, on l'extrait deux fois avec 5 Eil d'acide chlorhydrique 3N et deux fois avec 5 ml de solution saturée de bicarbonate de so-5 dium, on déshydrate sur du sulfate de magnésium, on filtre, puis rectifie pour obtenir une huile qui se solidifie rapidement. La recristallisation dans 11acétonitrile élimine des traces de di-acétate en donnant le composé ïT-acétylé- cristallisé, fondant entre 137 et 159°C (594 mg, 56 Un spectre infra-rouge montre 1C les absorptions attendues caractérisant les groupes amide et hy-droxyle. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) montre les pics suivants : quartet-AB centré à 1,37 ppm (8 protons); singulet à 2,00 ppm (3 protons, acétyle); doublet centré à 3,34 ppm (J = 6 cps) (2 protons, CEyïï); singulet à 3,61 ppm 15 (2 protons, GH20); large absorption centrée à 5,8 ppm (ÎTH) ; quar-tet-AB à 6,18 ppm (J = 9 cps) (2 protons, groupe vinyle). Préparation de l'acide 4-acétaiaidométhyibicyclo-/2,2,27 oct-2-ène-1-carboxylique (4) 20 Composé (3) CrO^ ^COOH H2so4,(CE5;2C0' ch2nhcoch5 25 (4) L 209 fflg (1,0 millimolo) de 1-acétamidométhyl-4-hydroxy-méthylbicyclo/2,2,27 oct-2-ène (3) dissous dans 15 ml d'acétone à 10°C, on ajoute 0,60 ml de réactif de Jones 2,67 M par portions de 0,10 ml en une période de 15 minutes, en même temps que 30 ml 30 d'acétone, en maintenant la température entre 10° et 15°C. Après agitation pendant encore 30 minutes à cette température, on ajouta 2 gouttas d'isopropanol pour détruire l'excès d'oxydant. Enfin, on ajoute 50 ml d'eau pour dissoudre les sels précipités. Après avoir chassé l'acétone sous vide, on récupère le produit par ex-35 traction continue de la phase aqueuse avec de l'éther. Après déshydratation sur du sulfate de magnésium, l'élimination de l'éther par évaporation laisse 1' arr.ido-acide. La recristallisation dans 1'acétonitrile donne le produit sous la forme d'aiguilles fondant entre 220° et 225°C. Un spectre de résonance magné- BAD ORIGINAL 6-J 04139 -5- 2007745 tique nucléaire de la substance montre les absorptions suivantes (CFjOGOH) : multiplet complexe, 1,2-2,2 ppm (8 protons,' cycle) ; singulet, 2,58 ppm (3 protons, acétyle) ; doublet, 35 77 ppnt (J = 6 cps) (2 protons, Cli^lïT) ; quartet-AB, 6,4-7 ppm (J = 8,5 5 cps) (2 protons, vinyle) ; large singulet à 8,7 PP^'O proton, m). • Préparation de l'acide 4-aminométhylbicyclo/2,2,27_ oct-2-ène-1-carboxylique (5) 10 Composé (4) X\ 2) Dowex-1-acétate ' ch2îîh2 15 (5) A 183 mg (0,82 millimole) d'acide 4-acétamidométhylbicyclo-/?,2,27 oct-2-ène-1-carboxylique (4), on ajoute 20 ml d'étlianol et 40 ml d'acide chlorhydrique. 6ST. Après chauffage au reflux pendant 16 heures, 1'évaporation sous vide laisse le chlorhydrate de 20 1'amino-acide brut sous la forme d'un solide blanc. Le passage sur Dowex-1-acétate transforme la matière en acide aminé libre qui est recristallisé dans des mélanges d'eau et d'acétone. L'homogénéité de l'acide pur (5)? fondant entre 269 et 271°C en se décomposant, est mise en évidence par une cbromatographie en min-25 ce couche sur gel de silice dans des systèmes à deux solvants et l'acide est décelé sous la forme d'une tache rouge avec la ninhy-drine (Alcool butylique ; Acide acétique:Eau) 3:1:1, 5-^, = 0,7 ; CHCl^:CH^0H:CHjC00H 8:1:1, = 0,15. Un spectre de résonance magnétique nucléaire (D?0)révèle les absorptions attendues : mul-30 tiplet complexe, 1,0-2,0 ppm (8 protons, noyau) ; singulet, 3,12 ppm. (2 protons, ) ; quartet-AB, 6,32' ppm (J" = 8,5 cps) (2 pro tons, vinyle). L'invention à également trait au fait que les dérivés d'ester' carboxylique de (5) peuvent être préparés par 1'estérifica-35 tion directe de l'amino-acide', par exemple en utilisant le gaz chlorhydrique en solution alcoolique ou le chlorure de thionyle, puis l'alcool. De même, les dérivés alcanoylamino de (5) sont préparés par acylation des amino-acides. Ces esters et dérivés alcanoylamino doivent être considérés comme entrant dans le cadre BAD ORIGINAL 69 04139 -6- 2002745 des composés représentés par les formules structurales données ci-dessus. Le composé de la présente invention est utilisé dans le procédé de l'invention par administration soit orale, soit intra-5 veineuse, bien que la voie orale soit préférée. Les esters et les amides de cette classe de composés ne sont pas en eux-mêmes très actifs in vitro, mais l'action d'enzymes in vivo peut produire la lente libération des amino-acides de forte activité, ce qui assure une disponibilité prolongée du médicament dans le corps. 10 Ceci est important à cause de la tendance de ces médicaments à être rapidement éliminés dans l'urine. Le composé de la présente invention peut être utilisé dans tout excipient phariaaceutiquement acceptable, sous la forme de pilules, comprimés ou capsules. Les sels acceptables du point de 15 vue pharmaceutique (tant du groupe amino, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le citrate, le tartrate, etc..., que du groupe carboxy, tels que les sels de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux, etc) sont facilement utilisables, en particulier dans des compositions injectables. bad ORIGINAU 69 04139 -7- 2uGz/45 1. Composé anti-fibrinolytique, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule développée : cooh 5 \ \ // rjTT -jij 10 2, Procédé d'obtention du composé de formule ,C00H 15 CH^THp caractérisé par le fait qu'il consiste à hydrolyser le composé de formule : cooh 20 CZ0:scoch. 2 0 25 3. Sels pharmaceutiquement acceptables du groupe amino du composé défini dans la Revendication 1. 4-. Procédé d'obtention des sels de la Revendication 3 qui consiste à faire réagir le composé de la Revendication 1 avec les acides. 30 5- Sels pharmaceutiquement acceptables du groupe carboxy du composé défini dans la Revendication 1. 6. Procédé d'obtention des sels de le. Revendication 5 qui consiste à faire réagir le composé de la Revendication 1 avec des bases. 35 7- Esters carboxyliques du composé défini dans la Revendica tion 1. 8. Procédé d'obtention des esters de la Revendication 7 par estérification directe du composé défini dans la Revendication 1, . 9« Dérivés alcanoylamino du composé défini dans la Revendi- BAD ORIGINAL 6 ? 04139 -v 4" r f** zv/U/./ 4a -8- cation 1. 10. Procédé d'obtention- des dérivés de la Revendication 9 par acylation du composé défini dans la Revendication 1. 11. Composition comprenant un excipient pharmaceutiquement 5 accex;table et un composé choisi dans l'une des Revendications 1, 3, 5, 7 ou 9. bad ORIGINAL,