FR 2005201 A1 19691212 FR 6916251 A 19690520 916251 i. 2005201 £a présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés du dibenzo (a,d) 5H-cycloheptène, à leur procédé de préparation et à leurs applications, notamment en thérapeutique . Ces nouveaux composés répondent à la formule I illustrée à 1 2 5 la Pig. unique du dessin annexé,.dans laquelle. R et R sont des radicaux alcoyle ou hydroxyalcoyle ou forment ensémble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un hétérocycle . De préférence, les radicaux alcoyle et les portions alcoyliques des radicaux hydroxyalcoyle représentés par R1 et/ou p 10 R sont des radicaux inférieurs . l_ P Quand R et/ou R représentent un radical hydroxyalcoyle, c'est avantageusement un radical (a) -hydroxyalcoyle, notamment un radical/^ -hydroxyéthyle . 1 P L'hétérocycle formé par R et R et l'atome d'azote sur 15 lequel ils sont fixés est de préférence un hétérocycle de 4 à 7 chaînons . C'est ainsi que cet hétérocycle peut être la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la perhydroazépine ou une N-alcoylpipérazine dont le radical alcoyle est avantageusement un radical inférieur . 20 Les composés I peuvent former des sels d'addition avec des acides . Ces sels sont également visés par l'invention . L'invention a en outre pour objet un procédé de préparation des composés précités, caractérisé en ce qu'on condense un halogénure de métal propargyle de formule : 25 (HC s C - 01^X^/2 M dans laquelle X est un halogène, M est un métal et n est égal à la valenc^de M, sur le dibenzo(a,d) oxo-5 cycloheptène et on effectue une réaction de Mannich sur le dérivé ainsi obtenu à l'aide d'une source de formaldéhyde et d'une aminé de formule : 30 HN(r2 R 1 2 R et R ayant les significations indiquées plus haut. On trouvera un procédé de préparation du dibenzo (a,d) oxo-5 -cycloheptène dans Cesk, Farm. 11, 3-7 (19&2) ou dans J. Med. Chem. 8, (6) 886 (1965) • 35 On peut effectuer ce procédé de préparation selon deux variantes illustrées par la Fig. unique du dessin annexé . Dans la première variante, on effectue la condensât!on^en un premier stade al'aide d'un équivalent environ d'un 6916251 2005201 halogénure de métal propargyle, obtenant ainsi le dibenzo(a,d) (propyne-2 ylidène-l)-5 5H-cycloheptène (il) qui est un composé nouveau . De préférence, on effectue ce stade a^ à l'aide de bromujse 5 de propargylaluminium . Puis on effectue, en ion stade agtla réaction de Mannich sur le dibenzo(a,d) (propyne-2 ylidène-l)-5 5H cycloheptène (II) obtenu dans le premier stade a-^ . A cet effet, on peut faire réagir le composé (il), de préférence à l'ébullition dans unnélaige /d éthanol et d un , , 10 /solvant qui augmente la vitesse de reaction, tel qu un ether- oxyde cyclique, comme le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, sur une aminé convenable et sur une source de formaldéhyde, en présence d'une quantité catalytique d'un composé de cuivre . On peut utilisernotamment des sels et oxydes de cuivre, par 15 exemple l'acétate cuivrique, l'acétate basique cuivrique, le bromure cuivrique, le chlorure cuivrique, le chlorure ammoniacal cuivrique, le formiate cuivrique, le nitrate cuivrique, l'oxyde cuivrique, le sulfate cuivrique, le p-toluène sulfonate cuivrique, l'acétate cuivreux, le bromure cuivreux, le chlorure duivreux, 20 le cyanure cuivreux, l'iodure cuivreux, l'oxyde cuivreux, le thiocyanate cuivreux, etc. Dans la seconde variante, on effectue la condensation en un stade b^ conduisant au dibenzo(a,d)(propyne-2)-5 hydroxy-5 5H-eycloheptène (ill) qui est un composé nouveau, à l'aide de 25 deux équivalents environ d'ur)fralogènure de métal propargyle . De préférence,.on effectue ce stade ^ à l'aide de bromure de propargylmagnésium ou de bromure de propargylaluminium . On effectue ensuite une réaction de Mannich sur le composé (III) en un stade bg dans des conditions analogues au stade ag 30 dé la première variante . On obtient ainsi des composés alcooliques IV nouveaux qui, par deshydratation^^fournissent les composés cherchés (i) . On peut effectuer cette déshydratation en milieu acide fort,de préférence en présence d'acide sulfurique, l'utilisation d'acide chlorhydrique entraînant dans certains 35 cas une réaction d'additiofi sur la triple liaison, notamment lorsque _ n'^2 dsrire /la pipéridine, la perhydroazépine, la 1 2 morpholine, une N-alcoylpipérazine ou lorsque R ou R sont des radicaux éthyle . 'r*f «ri C / ! O Z 5 î 3 o " A c; ' n î y. •./ - J z. w 1 Les composés (î) jouissent de propriétés pharmacologiques qui les rendent précieux en théraoeutique . Ils sont notamment /central actifs sur le système nerveux'fèsur le système cardio-vasculaire. L'invention vise également ces applications des composés 5 I et, en particulier, une composition pharmaceutique comprenant un véhicule ou excipient thérapeutiquement administrable et un composé I ou un de ses sels non toxiques d'addition avec un acide . Les exemples suivants illustrent l'invention . 10 EXEMPLE I :•Dibenzo(a,d)(propyne-2 ylidèrie-l)-5.5H-cycloheptène (II) ! A'100 cnr d une solution normale de bromure' de propargylaluminium dans l'éther anhydre ajouter goutte à goutte une solution de 0,1 mole de dibenzo(a,d) oxo-5 cycloheptène dans "Z 15 80 cnr de tétrahydrofuranne anhydre en maintenant une'douce ébullition . Laisser sous agitation 5 heures à température ambiante . Traiter par le mélange eau/glace/chlorure d'ammonium, extraire à l'éther, sécher sur sulfate de sodium et chasser le solvant sous vide . 20 Reprendre par un minimum de chloroforme et chromatographier sur alumine basique (élution à l'éther), chasser l'éther, reprendre-à chaud par le mélange éthanol isopropanol(l:l) traiter au noir animal et filtrer . Le produit cristallise lentement, essorer et sécher . 25 F = 90°C Kofler . EXEMPLE II : Dibenzo( a, d) (propyne-2^-5 hydroxy-5 5H-cycloheptène (III) 3 t A 200 cnr d une solution normale de bromure de propargylaluminium dans l'éther anhydre, ajouter goutte à goutte, une 30 solution de 0,1 mole ce dibenzo(a,d) oxo-5 -cycloheptène dans 80 cm^ de tétrahydrofuranne anhydre en maintenant une douce ébullition . Après cessation de l'effet thermique, laisser sous agitation pendant 30 minutes à température ambiante . Refroidir et traiter par le mélange eau/glace/chlorure d'ammonium . 35 Extraire à l'éther, sécher sur sulfate de sodium et chasser le solvant sous vide . Cristalliser dans le cyclohexane . F .= 117*0 . - - • e",16251 " 2C052C1 EXEMPLE III : Dibenzo(a, d ) (diméthylamino-4-butyne-2 )-5 hydroxy-5 5H-cyclohëptèrie (IV") = méthyle . A 0,12 mole de diméthylamine' en solution aqueuse à 40 pour 5 cent, ajouter de l'aeide acétique jusqu'à pH 5* puis additionner", 15 cm^ de formol en solution aqueuse à JQ pour cent 0,1 mole d'alcool propargylique (lll) 250 mg de chlorure cuivreux •2 150 cm d'alcool éthylique "5 - 10 50 cm de dioxanne . Porter au reflux pendant trois heures . Etendre par 5 volumes d'eau . Alcaliniser par l'ammoniaque .Extraire à l'éther, sécher sur sulfate de sodium et chasser le solvant sous vide . Cristalliser dans le cyclohexane . F = 138°C . 15 EXEMPLE -IV : Dlbenzo(a,d)(diméthylamino-4 butyne-2 ylidène-l)-5 5H-cyclohéptène (î) R1 = R^ = méthyle, référence AU 2176 Dissoudre à chaud 0,1 mole du composé (IV) préparé à l'exemple III dans le mélange éthanol/eau/acide chlorhydrique concentré : 20 200 cnrV^O cm^/30 crn^ . Porter à 70-75°C pendant deux heures, étendre par 5 volumes d'eau, alcaliniser par l'ammoniaque, extraire à l'éther, sécher sur sulfate de sodium et chasser le sol\ant sous vide . Chlorhydrate (isopropanol) = 210°C 25 P.M. pour C21H2qC1N calculé 321,9 trouvé 323 Maléate (isopropanol) Finst = H8°C P.M. pour Cg^Hg-^NO^ calculé 401,5 trouvé 405 ^ 30 EXEMPLE V : Djbenzo(a,d)(plpéridino-4 butyne-2 ylidène-l)-5 5H-cycloheptène (î) ■pl • Nn^2 = pipéridino, référence AU 2172 A 0,12 mole de pipéridine ajouter de l'acide acétique en solution aqueuse (50:50) jusqu'à pH 5; puis additionner;: 35 15 cm3 de formol en solution aqueuse à 30 pour cent 0,1 mole de composé (II) 250 mg de chlorure cuivreux 150 crn^ d'éthanol 3 ; 50 cmy de dioxanne 6916251 5. 2:05201 10 15 20 Porter au reflux pendant trois heures . Etendre par 5 volumes d'eau, ajouter un excès d'acide acétique, extraire à l'éther, alcaliniser la phase aqueuse par l'ammoniaque, extraire à l'éther, sécher sur sulfate' de sodium et chasser le solvant sous vide . oxalate (éthanol à 95 pour cent) / P = l88°C . P.M. pour C2gH25N04 calculé 415,5 trouvé 419,4 EXEMPLE VI = Dibenzo(a,d)(N-méthylpipérazino-4 butyne-2 ylidène- 1^2 VR l)-5 5H-cycloheptène (î) = N-méthylpipérazino t-,r 25 Dissoudre à chaud 0,1 mole du composé IV dans lequel N\ 2 R dérive' de la N-méthylpipérazine dans le mélange éthanol/eau/acide sulfurique pur : 2Q0 crn^/40 cm^/30 cm^ . Porter à 70 - 75 °C pendant trois heures . Etendre par 5 volumes d'eau, alcaliniser par l'ammoniaque, extraire à l'éther, sécher sur sulfate de sodiumet chasser le solvant sous vide . dimaléate (éthanol) P = 176°C P.M. pour C52H32N2°8 calculé 573,6 trouvé 574 On rapporte au tableau I ci-dessous les points de fusion d'un certain nombre de composés IV, sous la forme de leurs sels ou de leur base libre, après recristallisation dans le solvant indiqué . TABLEAU I N^2 >-R Solvant de cristallisation P°C diéthylamino Oxalate isopropanol 188 diisopropylamino maléate isopropanol/éther 144 pyrrolidino base oxyde d'isopropyle 116 30 pipéridin© base isopropanol 91 perhydroazépino oxalate isopropanol 168 N-méthylpipérazinc base cyclohexane/heptane 127 morpholino base isopropanol/heptane 68 35 méthyl-/Shydroxy-éthylamino base acétate d'éthyle 146 6916251 6. 2 05201 On rapporte au tableau 2 ci-dessous les points de fusion et les résultats d'analyse d'un certain nombre de composés I, sous la forme de leurs sels ou de leur base libre, après recristallisation dans le solvant indiqué . Il a été 5 attribué à certains composés une référence formée par les lettres AU suivies d'un numéro de quatre chiffres . Ces références figurent dans la colonne 2 du tableau . T A BLE AU II Solvant de cristallisation P°C Analyse * diéthylamino maléate Isopropanol 141-2 PM pour CgyHgyNO^ calculé : 429,5 trouvé : 433,5 diisopropyl-amino Base ** AU 2178 (huile) PM pour calculé : 341,5 trouvé : 345,C méthyl hydroxyéthyl amino oxalate Ethanol 171-2 PM pour C2^H2^N05 calculé : 405,5 trouvé : 410,C pyrrolidino oxalate AU 2171 Ethanol 168-70 puis 187 PM pour C^H^NO^ calculé : 401,4 trouvé : 396,5 perhydro-azépinô oxalate Ethanol 162 PM pour CgyHgyNO^ calculé : 429,5 trouvé : 434,C morpholino oxalate AU 2173 Ethanol à 95 % 185 PM pour Og^Hg^NO^ calculé : 417,5 trouvé r 421,C * Acidimétrie en milieu non aqueux *-* Purification par chromatographie sur alumine basique, 10 élution à l'éther . Comme on l'a dit plus haut, les composés I présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes sur le système y nerveux central et sur le système cardio-vasculaire . Ces propriétés sont démontrées par les résultats des essais sur animaux 15 rapportés ci-dessous . L'activité au niveau du système nerveux central se traduit surtout par une action anti-dépressive . C'est ainsi que le 6916251 7. 2:05201 AU 2176 (chlorhydrate) donne des réponses positives chez la souris et le rat dans les tests spécifiques des antidépresseurs . Administré chez la souris et chez le rat à la dose de 20 mg/kg par voie intrapéritonéale ou orale, il s'oppose au 5 ptosis provoqué chez ces animaux par une administration simultanée de réserpine à la dose de 2 mg/kg i.p. Il s'oppc également, à la dose de 10 mg/kg i.p. au ptosis provoqué p la tétrabénazine (40 mg/kg par voie sous-cutanée) . D'autre part, de même que les anti-dépresseurs classiques, 10 le AU-2176 administré à la dose de 15 mg/kg per os prolonge l'excitation motrice déterminée chez le rat par l'amphétamine (4 mg/kg i.p.)- . De plus, le AU-2176 (chlorhydrate) administré chez la souris à la dose de 5 mg/kg iip. exerce une action anti-15 nociceptive vis à vis d'un stimulus chimique : la phényl-benzoquinone . Au niveau du système cardio-vasculaire, les composés I exercent des effets anti-arythmiques, mis en évidence par les tests suivants : 20 1°/ les produits suivants : AU-2171, AU-2172, AÙ-2173 et AU-2176 , administrés à des doses variant entre 25 et 50 mg/kg (calculées en base) empêchent chez la souris in vivo la fibrillatlon cardiaque consécutive à la syncope chloroformique î 2°,/le AU-2176 (chlorhydrate) aux concentrations de 5 x 10"^ 25 à 10"^ exerce in vitro une action quinidine-like sur l'oreillette isolée de cobaye ou de lapin excitées électriquement et allonge la période réfractaire ; 3°/ les produits AU-2171, AU-2172 et AU-2176 administrés en perfusion chez le cobaye, provoquent une bradycardie sans 30 modifier la forme du tracé électrocardiographique . En outre, tous ces composés administrés par voie intraveineuse chez le rat à la dose voisine de 0,5 mg/kg déterminent une hypotension non réductible par l'atropine . Les composés I sont peu toxiques et le rapport activité-35 toxicité présente une marge satisfaisante . C'est ainsi, à titre d'exemple, que la DL^Q du AU-2173 chez la souris est de 222mg/kg par voie intrapéritonéale et de ^ôOOmgy^g par voie orale ; celle du AU-2176 est de 158,3 mg/kg par voie intrapéritonéale et de 956 mg/kg par voie orale . 6916251 8. 2 C G 52 01 D'autre part, l'administration orale de.AU-2176 (chlorhydrate) à la dose quotidienne de 60 mg/kg pendant 30 jours chez le jeune rat, n'empêche pas la croissance normale et ne modifie pas lés constantes hématologiques . 5 En raison de leurs activités au niveau du système nerveux central, les composés I sont indiqués dan^le traitement des affections psychiques, plus particulièrement dans les syndromes dépressifs d'étiologie diverse, tandis que les actions au niveau . du système cardio-vasculaire justifient leur utilisation dans 10 les arythmies cardiaques, normotopes ou hétérotopes . Dans ces indications, les produits peuvent être administrés par voie orale ou parentérale, le principe actif, sous forme de sel non toxique ou de base, étant associé aux véhicules et excipients usuels propres à ces voies d'administration . C'est 15 ainsi que des formulations pharmaceutiques appropriées sont des comprimés, des dragées, des gélules, des solutions buvables en ampoules et des solutions injectables en ampoules . Dans ces formulations, la quantité de principe actif par unité de prise peut varier de 5 à 50 mg et il peut être administré une ou plu- 20 sieurs prises par jour, la dose quotidienne moyenne variant de 0,1 mg à 5 mg par kg de poids corporel . On donnera ci-dessous, à titre illustratif, quelques exemples de ces formulations ainsi que leur mode de préparation . A. Comprimés dosés à 25 mg 25 AU-2176., chlorhydrate 2 500 g lactose 7 000 g amidon de blé 5 000 g fécule de pomme de terre 400 g stéarate de magnésium 100 g 30 Pour 100 000 comprimés de 150 mg 15 000 g Mélanger intimement le chlorhydrate, le lactose et l'amidon de blé, incorporer la fécule sous forme d'empois à 10 pour cent, granuler la masse humide sur tamis et sécher à 45°C . B. Gélules dosées à 50 mg 35 AU-2176, chlorhydrate 5 000 g lactose 14 800 g stéarate de magnésium 200 g pour 100 000 gélules contenant 200 mg de poudre 20 000 g 6916251 9. 2005201 Mélanger intimement et répartir en gélules de taille appropriée . C. Solution injectable en ampoules dosées à 10 mg AU-2176 chlorhydrate 50 g 5 eau pour préparations injectables qsp 50 000 ml pour 10 000 ampoules de 5 ml . Dissoudre à chaud, filtrer et répartir en ampoules de 5 ml; stériliser, soit par filtration aseptique, soit par autoclave . 6916251 10. 2005201 REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I) CH - C = C - CHp - N' o R 1 2 dans laquelle R et R sont des radicaux alcoyle ou hydroxyalcoyle ou forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un hétérocycle, et leurs sels d'addition avec des 5 acides . 2. Composés selon la revendication 1, dans lesquels les radicaux alcoyle et les portions alcoyliques des radicaux hydroxy- 1 2 alcoyle représentés par R et R sont des radicaux inférieurs . 3. Composés selon la revendication 1 ou 2, dans lesquels les 10 radicaux hydroxyalcoyle sont des radicaux ûl» -hydroxyalcoyle . 4. Composés selon la revendication 1, dans lesquels l'hétérocycle a de 4 à '7 chaînons . 5. Composés selon la revendication 4, dans lesquels 1'hétérocycle est la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la 15 perhydroazépine, ou une N-alcoylpipérazine dont le radical alcoyle e s tjkv an t âge u se me nt un radical inférieur . 6. Composés selon la revendication 1, qui sont : le dibenzo (a,d)(diméthylamino-4 butyne-2 ylidène-1)5 5H-cycloheptène, le dibenzo(a,d)(pipéridino-4 butyne-2 ylidène-l)-5 5H-cyclo- 20 heptène, le dibenzo(a,d)(N-méthylpipérazino-4 butyne-2 ylidène-l)-5 5H-cycloheptène, le dibenzo(a,d)(diéthylamino-4 butyne-2 ylidène-l)-5 5H-cycloheptène, le dibenzo(a,d}(diisopropylamino-4 butyne-2 ylidène-l)-5 5H-cycloheptène,le dibenzo(a,d) (pyrrolidino-4 butyne-2 ylidène-l}-5 5H-cycloheptène, le V. 25 dibenzo(a,d) (perhydroazépino-4 butyne-2 ylidène-1)-5 5H-cyclo-heptène, le dibenzo(a,d), (morpholino-4 butyne-2 ylidène-1 )-5 5H-cycloheptène ou le dibenzo(a,d) (méthyl /hhydroxyéthy1-amino-4 butyne-2 ylidène-1)-5 5H-cycloheptène . 7. Composés selon l'me des revendications 1 à 6 sous la 30 forme de leur oxalate, maléate ou chlorhydrate . 8. Procédé de préparation des composés revaa diqués à la revendi 6916251 ii. 2005201 cation 1, dans lequel on condense un halogénure de métal propargyle de formule' : (HC s C - CH2X)n/2 M dans laquelle X est un halogène, M est un métal et n est égal 5 à la valence de M, sur le dibenzo(a,d) oxo-5 cycloheptène et on effectue une réaction de Mannich sur/le dérivé ainsi obtenu à l'aide d'une source de formaldéhyde et d'une aminé u formule : R1 \ ■I p 10 R et R ayant les .significations indiquées à la r- /endication 1. 9. Procédé selon la revendication 8, dans lequel --'n utilise un bromure de métal propargyle comme halogénure de métal propargyle . 10. Procédé selon la revendication 8, dans lequel on effectue la 15 réaction de Mannich en présence d'une quantité catalytique d'un composé de cuivre . 11. Procédé selon la revendication 8^ dans lequel on effectue , , mélangé d ethanol et fi'un, la reaction de Mannich a 1 ébullition dans un/solvant tel qu un étheroxyde cyclique, comme le dioxanne et le tétrahydrofuranne . 20 12. Procédé selon la revendication 8, dans lequel on effectue la condensation à l'aide d'un équivalent environ d'un halogénure de métal propargyle obtenant ainsi le dibenzo(a,d) (propyne-2 ylidène-1)-5 5H-cycloheptène sur lequel on effectue la réaction de Mannich . 25 13. Procédé selon la revendication 12, dans lequel on effectue 1-a condensation à l'ébullition dans un mélange d'éthanol et d'un solvant, tel que l'éther ou le tétrahydrofuranne.. 14. Procédé selon la revendication 8, dans lequel on effectue la condensation à l'aide de deux équivalents environ d'un 30 halogénure dé métal propargyle, obtenant ainsi le dibenzo(a,d) (propyne-2)5 hydroxy-5 5H-cycloheptène sur lequel on effectue la réaction de Mannich pour obtenir un dérivé alcoolique qui, par déshydratation, fournit le composé cherché . 15. Procédé selon la revendicatbn 14, dans lequel on utilise 35 le bromure de propargyl magnésium ou le bromure de propargylaluminium comme halogénure de métal propargyle . 16. Procédé selon la revendication 14, dans lequel on effectue la déshydratation en milieu acide fort, de préférence en présence d'acide sulfurique . 6'î 16251 12. 2005201 17. le dibenzo(a,d) (propyne-2 ylidène-1)-5 5H-cycloheptène et le dibenzo(a,d) (propyne-2)-5 hydroxy-5 5H-cycloheptène . 18. Dérivés de formule ' -../R4" • : HO CL - C Î C - CHo - N^= „ R 12 5 R -et R ayant les significations indiquées à la revendication 1 . 19. Les applications thérapeutiques des composés revendiqués aux revendications 1 à et notamment celles mettant à .profit .... leurs activités sur le système nerveux et. sur le système 10 cardio-vasculaire . " *