FR 2007444 A1 19700109 FR 6911222 A 19690411 69 11222 1 2007444 La présente invention concerne de nouveaux composés organiques et plus particulièrement des 6 (ou 5) -hydroxy (et mercapto) -1H-imidazo 4,5-b_7pyrazin-2-ones et les éthers et thio-éthers correspondants, ainsi que des procédés de préparation de ces divers 5 composés. Les îH-imidazo 4,5-b_7pyrazin-2-ones selon l'invention peuvent être représentées par la formule de structure suivante : R2 dans laquelle B.^ représente : (a) de l'hydrogène, 10 (b) un radical alcoylcarbonyle inférieur de 2 à environ 6 atomes de carbone, par exemple, acétyle, propionyle, butyryle, pentanoyle ou hexanoyle, à chaîne droite ou ramifiée, (c) un radical cycloalcoyle, de préférence cycloalcoyle 15 inférieur de 3 à environ 7 atomes de carbone, par exemple cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclo-heptyle, eta., (d) un radical aleényle, de préférence alcényle inférieur de 5 à environ 5 atomes de carbone, par exemple, allyle, 20 propényle et analogues, (e) un groupe alcoxycarbonyle inférieur dans lequel le radical alcoxy a de 1 à environ 5 atomes de carbone, par exemple méthoxy, éthoxy et propoxy, (f) un radical alcoyle, de préférence alcoyle inférieur de 25 1 à environ 5 atomes de carbone, comme méthyle, éthyle, propyle, butyle et pentyle, à chaîne droite ou ramifiée, substitué ou non, par exemple avec r (1) un groupe hydroxyr 69 11222 2 2007444 (2) un radical hétérocyclique à 5 ou 6 membres, contenant 1 ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène et/ou l'azote, par exemple, mor-pholino, pipérazino et analogues, 5 (5) un groupe alcoxycarbonyle inférieur dans lequel le groupe alcoxy inférieur a de 1 à environ 3 atomes de carbone, par exemple méthoxy, éthoxy et propoxy, (4) un groupe hydrazinocarbonyle, dans lequel le groupe 10 hydrazino est substitué ou non par un radical al- . coyle inférieur de 1 à environ 3 atomes de car- ( bone, par exemple, méthyle, éthyle ou propyle, en et/ou de l'hydrazine, (5) un radical alcoxy inférieur de 1 à environ 3 15 . atomes de carbone comme méthoxy, éthoxy, propoxy et isopropoxy, (6) un groupe amino, non substitué ou mono ou disubsti-tué avec avantageusement un ou plusieurs groupes alcoyle inférieurs ayant de 1 à 5 atomes de car- 20 bone ; représente : (a) de l'hydrogène, (b) un groupe alcoylcarbonyle inférieur de 2 à environ 6 atomes de carbone, par exemple acétyle, propionyle, 25 butyryle, pentanoyle.ou hexanoyle, à chaîne droite ou ramifiée, (c) un radical cycloalcoyle, de préférence cycloalcoyle inférieur de 3 à environ 7 atomes de carbone, par exemple cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, 30 ete., (d) un groupe alcoxycarbonyle inférieur dans lequel le radical alcoxy a de 1 à environ 5 atomes de carbone, par exemple méthoxy, éthoxy et propoxy, (e) un radical alcoyle, de préférence alcoyle inférieur de 35 1 à environ 5 atomes de carbone»- comme méthyle, éthyle» propyle, butyle et pentyle3 à chaise droite ou ramifiée, et non substitué ou substitué par r 9 11222 2007444 , (1) tua groupe hétérocyclique à 5 ou 6 membres contenant 1 ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène et/ou l'azote, "par exemple morpholino, pipérazino et analogues, 5 (2) un groupe alcoxycarbonyle inférieur, dans lequel le groupe alcoxy inférieur a de 1 à environ 3 atomes de carbone, par exemple méthoxy, éthoxy et propoxy, (3) un groupe hydrazinocarbonyle, dans lequel le groupe 10 hydrazino est non substitué ou substitué par un radical alcoyle inférieur de 1 à environ 3 atomes de carbone comme méthyle, éthyle ou propyle en 2 et/ou N de l'hydrazine ; R représente : 15 (a) de l'hydrogène, (b) un radical alcényle inférieur de 3 à environ 5 atomes de carbone comme allyle, propényle et analogues, (c) un radical cycloalcoyle inférieur de 3 à environ 8 atomes de carbone comme cyclopropyle, cyclopentyle, 20 cyclohexyle, cycloheptyle et cyclooctyle, (d) un radical alcoyle inférieur de 1 à environ 5 atomes de carbone, à chaîne droite ou ramifiée, non substitué ou substitué par : (1) un groupe hydroxy, 25 (2) un radical alcoxy inférieur de 1 à environ 3 atomes de carbone comme méthoxy, éthoxy, propoxy et iso-propoxy, (3) un radical aryle mononucléaire, notamment phényle, (4) tua radical aroyle mononucléaire, notamment benzoyle, 30 (5) un groupe cyano, (6) un groupe alcoxycarbonyle inférieur comme méthoxy-carbonyle, éthoxycarbonyle et analogues, (7) un groupe hétérocyclique comme 2-(2-imidazolidinyle), pyridyle et analogues ; 35 X représente : - (a) de 1'hydrogène, "ou" (b') un halogène, spécialement du chlbt'e ou du brome ; 69 11222 2007444 Y représente : (a) de l'oxygène, ou ("b) du soufre. Les 1H-inridazo /~4,5-b_7 pyrazin-2-ones selon l'invention 5 sont des agents de lutte contre l'hypertension actifs par voie orale, relativement non toxiques et très efficaces, avec un degré modéré d'activité diurétique et salurétique, abaissant la pression sanguine des rats par administration intrapéritonéale et des chiens par administration intraveineuse à des doses de 20-40 mg/kg. L'ac-10 tion antihypertensive persiste plusieurs heures selon la dose, sans indices de toxicité. ' Les produits selon l'invention peuvent être administrés sous forme de pilules, de comprimés, de gélules, d'élixirs, de préparations injectables et autres qui peuvent comprendre un ou 15 plusieurs composés selon l'invention comme seul(s) ingrédient(s) de la formulation pharmaceutique. On peut aussi associer les pro- » duits selon l'invention avec d'autres agents thérapeutiques. Les composés selon l'invention sont avantageusement administrés à des doses de 5 mg/jour à environ 750 mg/jour ou plus ou moins, de pré-20 férence réparties en deux à quatre prises par jour. Il est reconnu que les composés nouveaux de l'invention sont de nature tautomère : i{ \=m s " U- ■/ ' A.A7 la ïb - ; J ; . ; '1 Une telle tautomérie est seulement possible quand R et/ou R2 sont hydrogène. Bien que le 1H-imidazo/ 4,5-b7pyrazin-2-ol 25 (la ou Ib) puisse représenter une forme importante ou prédominante d'un composé donné, on a choisi la structure I pour effectuer la description et on l'a nommée, en conséquence,. IH-imidazo/ 4»5-b_/ pyrazin-2-one. 69 11222 5 2007444 Les nouveaux composés de l'invention peuvent être préparés de plusieurs façons. Le procédé le plus général est illustré ci-après : Procédé A R^Y R X'^Xjj/^CON. 5 Dans l1équation qui précède, E représente de l'hydrogène, ou un radical alcoyle inférieur, cycloalcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur, (alcoxyalcoyle)inférieur, alcényle inférieur et di(alcoyl inférieur)amino-alcoyle inférieur, ces groupes étant définis comme pour . 10 Dans ce cas, on emploie une réaction de Curtius, ou une mo dification de cette méthode, qui comporte la diazotation d'un hydra-zide d'acide 3-aminopyrazinoïque avec un nitrite de métal alcalin en milieu acide, ce qui donne naissance à un azide d'acide pyrazi-noïque qui se transpose spontanément quand on le chauffe dans un 15 solvant pour donner la 1 H-imidazo/4,5-"b_7pyrazin-2-one désirée. Le nitrite de métal alcalin, en général du nitrite de sodium ou de potassium dans de l'eau, est ajouté lentement, de préférence au-des-sous de la surface, à une solution agitée de l'hydrazide dans un acide minéral, généralement de l'acide chlorhydrique 0,5N à 6U, 20 bien qu'on puisse utiliser de l'acide sulfurique ou bromhydrique ou autre à une température comprise entre la température ambiante et la température du bain de vapeur. On opère en général à la température nécessaire pour dissoudre l'hydrazide. L'azide d'acide intermédiaire précipite du mélange réactionnel et, en raison de sa na-25 ture explosive, n'est normalement ni purifié, ni caractérisé, mais simplement recueilli par filtration, séché avec précaution et utilisé dans l'étape suivante. 11222 e 2007444 L1azide d'acide 3-aminopyrazinoïque intermédiaire est dissous dans un solvant alcoolique comme le méthanol, 1'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le butanol ou autre ou pour des raisons de solubilité dans un alcool substitué comme le 2-méthoxyéthanol, 5 le 2-éthoxyéthanol ou analogue et chauffé au bain de vapeur pendant 1 à 5 heures. Des températures allant de 502C à la température de reflux du solvant conviennent, la température du bain de vapeur étant commode. De même, il suffit de 1 à 5 heures pour terminer la réaction, mais des durées plus longues, par exemple une nuit, ne 10 sont pas nuisibles, si cela est commode. Le produit est isolé par évaporation du solvant et recristallisé dans un solvant ou mélange ( solvant convenable. 1 2 Dans certains cas, les substituants R et R peuvent être incorporés dans la molécule de la 1H~imidazo/ 4,5-b/pyrazin-2-one 7 7 15 déjà formé.e et sont désignés par R , R représentant un radical alcoyle inférieur, alcoxy (inférieur)carbonyl-alcoyle inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, alcoylcarbonyle inférieur, cycloalcoyle inférieur, di(alcoyl inférieur) amino-alcoyle inférieur et hétéro-cyclyl-alcoyle inférieur comme morpholino-alcoyle inférieur et pi- 20 pérazino-alcoyle inférieur, les groupes étant définis comme pour 2 R . Par exemple, si l'un ou les deux atomes d'azote de l'imidazole sont non substitués, il(s) peu(ven)t être acylé(s) simplement en chauffant à reflux la 1 H-imidazo/ 4,5-b_7pyrazin-2-one dans un anhydride d'acide comme l'anhydride acétique ou propionique ou ana-25 logue, pendant 1 à 10 heures, de préférence environ 3 heures, puis en évaporant l'excès d'anhydride et en recristallisant pour donner une 1 — (ou 3-) ou (1,3-di)-acy 1-1 H-imidazo/ 4,5-b__/pyrazin-2-one. De même, les azotes non substitués de la portion imidazo peuvent être facilement alcoyles en dissolvant la 1H-imidazo/ 4,5-30 b__7pyrazin-2-one dans une solution, alcsnolique d'un aleoxyde de métal alcalin, et en traitant avec un excès deun iodure ou bromure d1alcoyle ou de cycloalcoyle comme le bromure de méthyle, 1'iodure de méthyle, le bromure ou l'iodure d'éthyle ou Xe bromure de Cyclopentyle au reflux. Par évaporation du solvant, on obtient une 1-35 (cru 3-) ou (1,3-di)aicoyl -1 H-iiaidazo/ 4f5—bj^pyrazin^— one. 69 11222 7 2007444 On peut procéder à une alcoylation analogue en ajoutant par portions un dialcoyl sulfate comme le diméthyl sulfate à une solution d'une 1H-imidazo /~~4,5-b_7pyrazin-2-one dans une "base aqueuse comme la soude ou la potasse. Le produit, une 1-(ou 3) 5 ou (1,3-di)-alcoyl-1H-imidazo ]_ 4,5-b7pyrazin-2-one, se sépare pendant la réaction ; on le recueille et on le recristallise dans un solvant convenable. Les agents d1alcoylation ou d'acylation comme les chloro-formiates d'alcoyle ou les a-bromoalcanoates d'alcoyle, quand ils 10 sont ajoutés à une solution d'une 1H-imidazo/ 4,5-b/pyrazin-2-one et d'une base organique comme une trialcoylamine dans un solvant tel qu'un dialcoyl formamide ou un dialcoyl suifoxyde, donnent la 1H-imidazo/~4,5-b7pyrazin-2-one voulue ayant en positions 1-, 3-ou 1,3- soit des groupes alcoxycarbonyle comme éthoxycarbonyle, 15 soit des groupes alcoxycarbonylalcoyle comme éthoxycarbonylméthyle. En traitant des esters de ce dernier type avec de l'hydrazine dans line solution alcanolique, on obtient les hydrazides correspondants. Un autre type de substitution sur les atomes d'azoté en 1 20 ou 3 ou 1,3 apparaît quand on agite pendant une nuit à la température ambiante une solution aqueuse d'une 1H-imIdazo J_ 4,5-b/pyra-zin-2-one avec une aminé secondaire, par exemple la morpholine ou la lipéridine, et du formaldéhyde. Le dérivé 1-(ou 3-) ou (1,3-di)-aminoaéthylique se sépare de la solution, et est recueilli et re-25 cristallisé. Les transformations ci-dessus sont illustrées par le schéma qui suit : 69 11222 8 2007444 - Procédé B - R=!ï.- • -N r COR t ■N Rhal NaOR O R®Y COR \ NaOH (R)aS04 R3Y 'Rtxx rsy N, - HNV « >He .sm2o E K CICO^R. R(H) BrCH-COaR \ COaR NHaNHa CHCOgR R(or H) R3? R(ou. H) CHCONHNHa CHCONHNHa R( ou H) T1222 9 2007444 10 15 Dans ce schéma, hal représente de l'iode ou du brome, R 4 5 représente un radical alcoyle inférieur, et R et R représentent des radicaux alcoyle inférieurs de 1 à 5 atomes de carbone comme méthyle, éthyle, propyle, butyle et pentyle à chaîne droite ou ramifiée, ou forment ensemble un hétérocycle avec l'atome drazote auquel ils sont liés comme les cycles morpholino, pipéridino, pipérazino et analogues. Les schémas qui précèdent ne sont qu'illustratifs et bien qurils montrent une disubstitution dans chaque cas, il est entendu qu'on obtient une monosubstitution si l'un des atomes d'azote de l'imidazole est déjà substitué. Alors qu'un grand nombre des hydrazides de l'acide 2-amino-5-R Y-6-X-pyrazinoïque utilisés comme matières de départ dans l'invention sont connus, ceux qui ne sont pas connus peuvent être facilement préparés par synthèse à partir de composés connus. ! NE OOalœyl COOaipyl Les esters intermédiaires sont en général préparés selon les procédés montrés ci-après : 69 11222 10 2007444 n, X^; N' Cl X. ,N. 'N' nha COOCH3 Re , NH NaNOa HBr Cl; K. Br COOCHa h2nr6 w M NHRe -\ x coo ch 3 r3yh V r3y' N„ N' R6 NH COOCHa [H] COOCH3 br2 r3y- Br • .H, ■N' r6 m COOCHa 69 11222 11 2007444 les exemples non limitatifs suivants sont destinés à illustrer l'invention. Exemple 1 3-(2-diméthylaminoéthylamino)-5,6-diehloropyrazinoate de méthyle. 5 Etape A ï Préparation du ?-(P-ri-iméthyT gm-innéthyl aminn)- 6—chloropyrazinoate de méthyle. Dans 25 ml d'éthanol on dissout de la 2-diméthylamino-éthylamine (3,5 g, 0,04 mole) et on ajoute du 3-bromo-6-chloropyra-zinoate de méthyle (5,0 g, 0,02 mole) en agitant. On soumet la so-10 lution au reflux pendant 30 minutes et on refroidit,.puis on ajoute lentement de l'eau (75 ml) tout en agitant. De produit qui se sépare est filtré et séché donnant-1,7 g (33 %) de 3-(2-diméthylamino-éthylamino)-6-chloropyrazinoate de méthyle fondant à -105-108^0. Ge produit est utilisé dans l'étape suivante sans autre purification. 15 Etape B : Préparation du 3-(2-diméthyla™iT>oéthylamino)- 5.6-dichloropvrazinoate de méthyle. On réalise une bouillie avec 50 ml de dichlorure d'éthy-lène et 2,59 g (0,01 mole) du produit obtenu dans l'étape A. On purge le ballon à l'azote, puis on fait barboter du chlore à tra-20 vers la bouillie pendant 15 minutes à la vitesse de 3 mmoles/minute. On agite à la température ambiante pendant 2,5 heures, on filtre le 3-(2-diaéthylamihoéthylamino)-5,6-dichloropyrazinoate de méthyle et on le recristallise dans du xylène. En utilisant le mode opératoire de l'exemple 1, étape A, 25 mais en remplaçant la diméthylaminoéthylamine par une quantité équivalente d'une aminé de formule E^NH0 et en chlorant dans 6 chaque cas comme décrit dans l'étape B, on obtient les 3-E. HH2-5,6-dichloropyrazinoates de méthyle décrits dans le Tableau I, selon 1* équation I. 69 11222 12 2007444 COOCH ® H^WRg © ci2 TABLEAU I Exemple 2 3 4 E -CH- -°2% -GH2CH20H o CI - -GH„-CH=CEL -0E20H200H3 10 Ex emple 9 3-ainino-5-jnét]iylthxo-6-chloropyrazinoate de méthyle. Un balnn d'un litre à fond rond muni d'un agitateur, d'un condenseur et d'un entonnoir à robinet est chargé avec du 3-amino- 5, 6-dishloropyrazin'oate de méthyle (4,44 g» 0,02 mole) ét du métha-15 nol anhydre (700 ml). On ajoute en 10 minutes à la solution contenant l'ester, une solution de méthyl mercaptide de sodium préparée à partir d# méthyl mercâptan (1,92 g, 0,04 mole) dans du méthanol (30 ml) et de la soude aqueuse à 20 % (4,2 ml, 0,021 mole). La solution est soumise au reflux pendant 15 minutes et refroidie, et le 20 produit qui se sépare est filtré et recristallisé dans du méthanol, donnant 3,3 g (71 5&) de 3-amino-5-méthylmereapto-6-chloropyrazino-ate de méthyle fondant à 212-214-C» : vie Analyse : t v.. - • CsQ.êulé pour vC^geilî^OgS' :-tV: . -.k.,vv " u.v ;• 11222 13 2007444 C : 35,98 J H : 3,45 ï S : 17,98 Trouvé C : 36,24 ; H r 3,35 ; H i 17,91 En. suivant substantiellement le mode opératoire de 1 ' exemple 9* mais en remplaçant le inéthyl mercaptan par des quantités égales" 3 5 des R -mercaptans indiqués dans le Tableau II, on obtient les 3- 3 aiaino-5-R S-6-chloropyrazinoates de méthyle indiqués aussi dans le Tableau II, conformément à l'équation II. II ,n R Cl 'nh cooch3 r3sh N R RSv^ V^NH COOCHa tableau ii Exemple 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Matière première de 1 ' exemple.. connue connue connue connue 1 2 3 4 5 . 6 7 . 8 . Rs H H h H (ch3)2n(ch2)2-ch3-c2h5-ho(ch2)2- R" a D- c2hs-n-C^î?-n-CsHii- . h0(ck2)?-CHaOCCHèJa- CK2=C3Ï-CH2-CH gO ( CH2}2 - ^-GH2CH2- D- -O cha=ch-cha-' cha-ch3- tO Exemple 22 3-amino-5-méth.oxy-6-chloropyrazinoate de méthyle» .On dissout, du 3-amino-5,6-dichloropyra2inoate de méthyle 11222 14 2007444 (1,1 g, 0,005 mole) dans 200 ml de méthanol anhydre "bouillant contenant du sodium métallique (115 mg, 0,005 at. g.). Le produit qui se sépare par refroidissement est filtré, lavé à Peau et au mnthanol et séché pour donner 1,0 g (92 c/o) de 3—amino-5-méthoxy-6-5 ehloropyrazinoate de méthyle qui, après recristallisation dans de 1'acétonitrile, fond à 255-2572C. Analyse : Calculé pour C^HgClH^O^ C : 38,63 ; II Ï 3,71 ; H : 19,31 10 Trouvé r G : 39,00 ; II : 3,82 î N s '18,76 t ' En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 22, mais en remplaçant le méthanol anhydre et le 3-amino-5»6~dichlor o« pyraainoate de méthyle par des quantités équivalentes d'un alcool *x C. de formule E OH et d'un 3-R IlH~5,6-dichloropyrazinoate de méthyle 6 15 respectivement décrits dans le Tableau III, on obtient les 3-R NH- 3 * v 5-R Q-ô-chloropyracinoates do méthyle également décrits dans le Tableau III, conformément à 1'équation III. Tableau III Exesrole Matière -première de l'exemple R3 23 connue H • C2HS- 24 connue H GH30(CH2}2- 25 connue h £^-CH2- OC * * - ' ( CH'3-) 2N ( CHa ) 2- CHs- 27 2 ' CH3^ C2H5- 28 ' 5 • • e2H&- CHaÔCCHak- • 4 K0(Ciï2)2- Q-CHa- 50 5 O * '"£^(CH2)2 ■31 d- vfd-_ •32-' • V" T . - CH^CH-CHa- ' Q™ " 3-3 s. c.iiao( cH2}2- en a- 69 11222 15 2007444 10 15 20 Exemple 34 3-amino-5Hoaéthoxypyrazinoate de méthyle. Un mélange de 3-amino-5-méthoxy-6-chloropyrazinoate de méthyle de l'exemple 22 (14,2 moles), de catalyseur au palladium sur noir à 5 % (9,0 g), d'oxyde de magnésium (4,0 g) et de méthanol (250 ml) est agité avec de l'hydrogène pendant 18 heures à la température ambiante à une pression initiale d'hydrogène de 2,1 kg/ cm2. On filtre le mélange et on extrait les substances solides avec une solution bouillante de 2-propanol (500 ml) et d'eau (250ml). Le filtrat méthanolique et 1'extrait sont réunis et concentrés"à un volume de 100 ml. Le 3-amino-5-méthoxy-pyrazinoâte de méthyle qui précipite a un point de fusion de 205,5-207,5SC. Analyse : Calculé pour C^HgîT^O^ C : 45,90 ; H : 4,95 ï N : 22,94 ' Trouvé î C : 45,32 ; H : 4,78 ; N : 22,79 En suivant le mode opératoire de l'exemple 34, mais en remplaçant le 3-amino-5-méthoxy-6-chloropyrazinoate de méthyle par 6 3 des quantités équivalentes des 3-E NH-5-E O-6-chloropyrazinoates a. A de méthyle décrits dans le Tableau IV, on obtient les 3-E. NH-5-E 0-pyrazinoates de méthyle décrits également dans le Tableau IV, conformément à l'équation IV. 17 3L HÎ(W OOCHÎ '00 CIL TABLEAU IV' Matière première Exemple dans l'exemple. 35 23 . 36 , 24 37 26 38 27 E H H E" C2% CH30(ÇH2)2- (CH3)2N(CH2)2- CH^- CH3- c255- 69 11222 Bxcnr>le .39 40 . . 41 42 43 '16 TABLEAU IV (suite) Matière première dans l'exemple " 28 50 ' 32 : ^ n CsKs™ o CH2=CH-CHa- ch3o(ch2)2. 2007444 CH30(CHa)2- L>- o ch3- 10 15 Exemple 44 3-ataino-5~Biétho2gr-6«*broBiopyrasiaoate de méthyle. A une suspension de 3-amino-5-méthoxypyra.2inoate de méthyle de l'exemple 34 (2,196 g» 0,012 mole) dans de l'acide acétique (25 ml) à 502C,. on- ajoute une solution de brome (2,1 g, 0,013 mole) dans de l'acide acétique (10 ml). On laisse reposer pendant 10 minutes, on recueille le produit cristallin et on le recristallise dans du 2-propanol pour obtenir le 3-amino-5-méthoxy-6-bromopyra-zinoate de méthyl pur. Eii suivant sensiblement le même mode opératoire que dans l'exemple 44* mais en remplaçant le 3-amino-5-méthcxypyrazinoate r de méthyle par des quantités équivalentes des 3-R KH-5 -R 0-pyrazi- noates de méthyle "décrits dans le Tableau V, on obtient les 3-R^IÎH- 3 : 5-E O-S-bromopyi^azinoates de méthyle décrits également dans le Tableau V, conformément à l'équation V. Ra0 ' R s Ra°v^N,V Nli Bra COOCHa Br COOCHa 17 11222 2007444 TABLEAU V Exemple Matière première dans l'exemple. R6 R3 45 35 H C2Hs- 46 36 H ch3o(ch2)2- 47 37 (ch3)2Nt(CH2)2- ch3- 48 38 CEa- C2H5- 49 50 39 .40 C2H5- O CH3O(CH2>2-£>(ch2 51 52 41 43 D- ch30(ch2)2- 0 ch3- Exemple 53 ■ Hydrazide de l'acide 3-amino-5-mercapto-6-chloropyrazinoïque. Une solution de 3-amino-5-iaercapto~6-chloropyrazinoate de méthyle (17 g) et d'hydrazitie en solution aqueuse à 64 ?■> (50 ml) 5 dans de l'eau (100 ml) est agitée à la température ambiante pendant 2,5 heures. On refroidit sur de la glace et on recueille le solide précipité î on le dissout dans de l'eau (200 ml) et on acidifie avec de l'aeids acétique. 1'hydrazide de l'acide 3-amino—5-mercapto-6-chloropyrazinoïque qui précipite est recueilli et séché«Il fond 10 à 2202C (déc.). Après recristallisation dans du diméthylforiaamide, il fond à 218-220&C (déc.}. En suivant sensiblement le même mode opératoire que dans l'exemple 53» mais .en remplaçant le 3—ajaino-5-mercapto-6-chloropy- razinoate de méthyle par une quantité équivalent de 3-R KII-5 -R S.- 15 6-X-pyrazinoate dé méthyle décrit dans le Tableau VI, on obtient 6 "5 selon 1'équation VI les hydrazides d*acide 3-E EH-5-R S-6-X-pyrazi-noïque décrits également clans - le Tableau VI. VI r3y ^.n^C00CH3 h2nhha TABLEAU VI' ■ - Matière première Exemple dans l'exemple» . :9* 55; ■ 10 56- ■■ , ' ' il-' ■ 57 12 58." 13 39 , 1* •'60'" • 15 61 V 16 ' ,62'. j ' 17 ;63 '18. ' 64 19 65 ?0 66 21 R • K • H ■ K . ' H ' •H (CH3)eN(cha)a-CH9~ CsHs-H0(CH2)a- O-D- ch2=ch-ch2-CH50(CH2)2~ o nO CONHNHs NJ hO K> R® CHj-0H3- Y . S Cl 5 Cl S Cl S ex S' Cl s Cl s . Cl s Cl s Cl S ' Cl s Cl s .Pi s 01 c NJ 4* 4â» -ta» 69 11222 2007444 Exemple 67 Hydrazide de l'acide 3-amino-5-méthoxy-6-chloropyrazinoïque. Etape A ; A m'rie ^-aTn-i.no-6-chloro-5-méthoxypyrazinoïque. A une solution bouillant; d'hydroxyde de potassium (1,1 g, 5 0,02 mole) dans de l'eau (200 ml), on ajoute du 3-amino-6-chloro~ 5-méthoxypyrazinoate de méthyle (4,3 g» 0,02 mole) provenant de l'exemple 22, et on fait bouillir le mélange pendant 10 minutes puis on le refroidit et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. On filtre le solide qui se sépare, on le sèche et on le re-10 cristallise dans de l'éthanol, ce qui donne 3,0 g |75 î°) de produit fondant à 222-224sC (déc.). Analyse : Calculé pour CgHgïï^O^Cl : 0 : 35,39 ; H : 2,97 ; S.s 20,64 Trouvé C : 35.60 ; H : 2,90 ; N : 20,46 15 Etape B : Hydrazide de l'acide 3-amino-6-chloro-5-méthoxy- pyrazinolque. A une solution agitée de diméthylformamide (20 ml) et de triéthylamine (2,5 g, 0,025 mole), on ajoute de l'acide 3-amino-6-chloro-5-méthoxypyrazinoïque (2,0 g, 0,01 mole). A cette solution, 20 on ajoute du perchlorate de U-t-butyl-5-méthylisoxazolium (2,39 g, 0,01 mole) et on continue d'agiter pendant 24 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est alors versé dans 100 ml d'eau et le solide qui se sépare est recristallisé dans du chlorure de butyle pour donner 2,7 g (79 fi) de l'ester fondant à 155-15620. 25 Cet ester est dissous dans du tétrahydrofuranne à la température ambiante et on ajoute goutte à goutte un excès d'hydrazine à 64 Le solide blanc qui se sépare est recueilli par filtration et recristallisé dans de l'acétonitrile pour donner 0,8 g (37 f°) du produit fondant à 228-23020. Analyse : calculé pour CgHgN^O^Cl : 30 C ; 33,11 ; H : 3,70 ; H : 32,18 Trouvé : C : 33,45 ; H : 3,56 ; ff : 31,92 En suivant le mode opératoire de l'exemple 67, mais en remplaçant le 3-amino-5-méthoxy-6-chlckopyrazinoate de méthyle par une 6 3 * quantité équivalente de 3-E. KH-5-R 0-6-pyrazinoate de méthyle dé- 35 crit dans le Tableau VII.,-on obtient selon l'équation VII les hydra- 6 3 i ' zides dçs acides 3-E- JIH-5-E. 0-6-X-pyrazinoïques également décrits dans le Tableau VII.- ;■ R8 VII" ' Xi Matière première Exemple • dans l'exemple- • R6 63 23 H . • 69 . ' H t 70 25 H 71 è6, . (CH3)aN(CH2)2- 72 27 . . , CHs-. 73 r... 28 ' " C2HS- 174 29 HO( CHa)a- 75 ^ ' 30 O" 76 _ 31. . D" 77' ;ç, v32 CHa=CH-CHa- 78 33 CH30(CH3)a" O >0 R8 ira COOH R8 R30y^NsY NH * XJ CONHNHa N» ts3 KJ. R5 CaHg- ., _ ch30(CHa)a ©• CH.3-CaHg-« CH30(CHa)a fh 1 : H \ 2- ' ©-(CH2>2-[> a ch3- X ci ci Cl Cl Cl Cl Cl ' Cl Cl/ ci.,; ci . M O NJ O O -4 4> Matière première Exemple dans l'exemple 79 34 80 35 -81 ' 36 82 37 83 . 38 . 84 39 85 4o 86 41 87 42 88 43 89 44 90 45 93, 46 92 ' 47 93 t 48 94 _ " 49 95 50 96 51 97 52 98 connue O nO tableau vii Ra H H H (CH3)2N(CH2)a-CH3-C3H5- O-O* CH2=CH-CHa-CH30(CH2)2-, H H H ■ « (çh3)2n(ch3)3- ch3- C2Hç~ o o ' oh3o(oh2)2- (suite) CHa- C2H5-" ch3o(ch2)2-ch3— • CaHç-CHa0(CH2)s- ®-(CHa)a- D- O CHs- CIÎ3- c2h5-ch30(ch?)2- ch3- C2Hs^ CH30(CH2)g-^J^-(CH2)a- ' D- CH3-. H X H H H H H H ' H ■ H H • H Br Br Br Br Br Br Br. Br Br 01 • NO ro N? w K> O O 22 69 11222 2007444 Exemple 99 Hydrazide de l'acide 3-amino-5-éthoxycarbonylméthylthio-6-chloro-pyrazinoïque. A une solution agitée d'hydrazide de l'acide 3-amino-5-5 mercapto-6-ehloropyrazinoïque (2,1 g, 0,01 mole) provenant de l'exemple 53» dans de l'éthanol aqueux à 50 5&» contenant de la soude à 5 (10 ml), on ajoute- du bromoacétate d'éthyle (1,67 g, 0,01 mole)» On agite pendant 1,5" heure, on isale le solide qui se sépare et on le sèche. On obtient 2,3 g (76 %) de produit sous 10 rubrique fondant à 150-153-C. Analyse : Calculé pour CgH^Cllî^O^S : C : 35*35 j- H î 5^6 ; N : 22,91 Trouvé : C : 35,82 ; H : 4,01 ; H : 23,30 15 En-opérant substantiellement comme dans l'exemple 99, mais % en remplaçant le bromoacétate d'éthyle par des quantités équivalentes de : (a) 2-chlorométhyl imidazoline (b) bromure de phénacyle 20 (c) bromure de cyanométhyle on obtient respectivement■s (a) 1'hydrazide de l'acide 3-amino-5-/ (2-imidazolin-2-yl) méthylthio7-6-chloropyrazinoïque- fondant à Î98-2002C î (b) 1'hydrazide de l'acide 3-amino-3-phénacylthio-6-chloro— 25 pyrazinoïque fondant à 195-1972C, et (c) l'hydrazide de l'aeide 3-amino-5-cyanométhylthio-6-ehlorapyrazinoïque fondant à 248-250^0. Exemple 100 5-chloro-6-mercapto-1H-ifliidazo/ 4,5-b/pyrazin-2-one. 30 On dissout de l'hydrazide de l'aeide 3-amino-5-mercapto-6- chloropyrazinoïque de 11exemple 53 (10,9 g, 0,05 mole) dans un mélange chaud d'eau (250 ml) et d'acide chlorhydrique 6ïï (10 ml). A 452C environ, on ajoute goutte à goutte en agitant une solution de nitrite de sodium (3,46 g, 0,05 mole) dans de 1'eau (20 ml) ; pen-35 dant. cette addition il se sépare un solide de la solution. Le solide est recueilli, lavé à I'eau et séché. Le solide sec est mis 69 11222' 2007444 en suspension dans du méthyl cellosolve (100 ml) et chauïf I" aii bain de vapeur pendant 2,5 heures sous agitation. On évapore ensuite le solvant sous vide, on fait une bouillie avec ïe résidu dans de-l'eau, -on le sépare et on le sèche, ce qui donne 5,8 g 5 (58 fi) de 5-chloro-6-mercapto-1.H-imidazo/. 4,5-b7pyrazin-2-one ayant un point de fusion supérieur à 290fiC. . - _En suivant sensiblement le mode opératoire de l'exemple 100, mais en remplaçant l'hydrazide de l'acide îrfamino-rS-me^oapto- 6-chloropyrazinoïque par ides quantités, équivalentes, des hydrazides 6 3 10 des acides 3-R SH-5-R Y-6-ï-pyrazinoïques décrits dans le Tableau VIII, on obtient les 5-X-6-R^Y-1 H-imidazo/ 4,5-b7pyrazirir-2-pnes également décrites dans le Tableau VIII, conformément à l'équation VIII. ML viii 3Yv^ " ^NHR >lco Exemple 101 ' ' 10? 103 10'4 105 106 ' .107 ' 108 109 sr#tj?jrr 110 11.1 112 x n- COÎÏHNH. Matière première dans 1 ' exemple 54 55 56 57 58 59 60 61 62 ^ i ' 1 • 64 65 -'H (ch3)2n(che)2-ch3- g2h5~ ho(ch2)2- o- CHa-CH-CHj O >O r y s • N. .1: N ■ R 1 -n NO tO k> * -S t ch3- C2H5-n—C 3H 7 — 11-C5H11-H0(CH2)s-CH30(CH2)2-ô-'ÇHg- O-(CHa); O, cha=ch-cha-' ch3- s s s, *; 1 s s s s s! 't s s s X Cl Cl Cl Cl Cl cï Cl Cl Cl, Cl Cl ro K> , O O -fc» 4* 4» V TABLEAU VIII „ matière première ~ dans l'exemple R 113 66 ch90(cha)a- ■ llh $7 ' h 115 • 68 h 11(5 ' 69 ' h- 117 70 h 118 7'1 (ch3)2n(ch?)a- 119 72 CH3- 120 73 CaH5- 121 7^ h0(ch2)2- 122 75 o" 123 . 76 o 1^4 77 cha=ch-çha- * * 105 78 ch30(ch2)2- 126 79 h 127 8q h 128 81 h 129 82 ' (ch3)an(cha)a- O (Suite) k> K> N> r3 y x ch3- 3 01 ch3- 0 cl cah5- 0 cl ch30(gha)a- 0 cl ^-cha- 0 cl oh3- 0 ci cehs- 0 cl ch30(cha)a- 0 cl 0-cha- 0 cl ^^•(ch?)a-r 0 cl O 0 cl O' 0 cl cha- 0 cl ch3- 0. h cahs- 0 r çh30(ch2)a- o h ch3- 6 h w VI KJ O O ■C» -U ■fcs» o sO TABLEAUVm /Suite) Matière première dans l'exemple R3 . y. X to N> ro 130 83 . ch3- C2Hs- 0 • 1 H 1 131 84 CgHs- ch3o(ch2)2- 0 H ■13* 85 O ' . ©-(CHa)s- 0 H 133 ' 86 'O • '0 .0 H I3h- • 87. CHgBOHf»CHa- 0 . 0 . H 135 88 CH30(CHa)2- CHS" 0 h 136 89 H CKz- 0 . Br 137 90 H CgHs" 0 B'r 136 91 H .ch3o(ch2)2- 0 Br 139 '92 (CH3)aN(CH2)2^ CÏÏ3- ' 0 Br • w C\ 3-40 .93' CH3- • Cens** 0 Br 143, 94 CaHg* CHa0{CHa)e« 0 Br 3l4s 95 ' . . a C^(çHà)e-. 0 ' " ;JBr -m 96' 0 D- 0 Br iM 97. CH30(CH2)s- '. CH3^ , ; 0 Br 145 98 H H 0 Cl no 3-46 99 ' H CaHsOOC-ÇHg- s • Cl O o 147 99 H • ■ .. O-*- H s Cl **•4 4* 4* ■f* co r-l . 99 H . ghCOCH*- s Cl 149 99 H NC-CH2- ' s Cl 69 11222 27 2007444 Exemple 150 .. ; :: „ • 1,3-bis (étlioxyearfeonyl)-5-e&Xoro-6~méthylmereapto~'iH-iiTii*daz0 L 4,5-b7pyrazin-2-one. On ajoute du chloroformiate d1 éthyle (0,002 mole'). à une 5 solution agitée de 5-chloro-6-méthylmercapto-1H-iniidazo/; 4,5-b7 pyrazin-2-one de l'exemple 101 (0,001 mole), 25 ml de diméthyl-formamide et 1,4 ml de triéthylamine. On agite pendant 30 minutes à la température ambiante, on recueille le solide, on le sèche et on le recristallise dans de l'acétonitrile, ce qui donne le produit 10 sous rubrique. •Exemple 151 1,3-diacétyl-5-chloro-6-benzyloxy-lH-imidazo/ 4,5-b7pyrazin-2-one. Une solution de 5-chloro-6-benzyloxy-1H-imidazo/ 4,5-b/ pyrazin-2-one de l'exemple 117 (0,01 mole) dans 30 ml d'anhydride =■ 15 acétique est soumise au reflux pendant 3 heures. On évapore, le solvant et on reeristallise le résidu dans de l'acétonitrile, ee qui donne le produit sous rubrique. Exemple 152 1,3-bis ( éthoxycarbonylméthyl )-5-chlGro-6-méthoxy-1H-imida'zo/ 4,5-bJ 20 pyrazin-2-one. A une solution de 5-chloro-6-méthoxy-1H-imidazo/ 4,5-b7py-razin-2-one de l'exemple 127 (0,001 mole) dans 5 ml de diméthylfor-mamide, on ajoute en agitant 2,0 g de triéthylamine puis dû bromoacétate d'éthyle (0,002 mole), et on agite pendant 20 heures. On 25 verse le mélange dans de 1'eau, on recueille le précipité et on le reeristallise dans du cyclohexane pour obtenir le produit sous rubrique . Exemple 153 1,3-bis (hydrazinocarbony!jnéthyl)-5-chloro-6-méthoxy-1H-imidazo 30 4,5-b7pyrazin-2-one. Un mélange de 1,3-bis(éthoxycarbonylméthyl)-5-chloro-6-méthoxy-1H-imidazo / 4,5-b7 pyrazin-2-one de 1'exemple ' Î 4Q- (0,001 mole), 2 ml d'hydrazine à 64 % et 50 ml d'éthanol est chauffé à reflux pendant 2,5 heures. On recueille le solide qui se sépare par 35 refroidissement, on le sèche et on le reeristallise dans de l'iso- 28 11222 2007444 propànol ; on obtient le produit sous rubrique. " Exemple 154 1,3-diméthyl-5-chloro-6-benzylthio-1 H-imidazo/ 4,5-b/pyrazin-2-one On prépare une solution de 1-méthyl-5-chloro-6-benzylthio-5 1 dazo/~4,5-b7pyrazin-2-one de 1 ' exemple 107 (0,001 mole ) dans 30 ml d'eau et 20 ml de soude à 5 # et on y ajoute par pOrtidris 0.9 g. de diméthyl sulfate en agitant énergiquement. On filtre le solide jaune qui se sépare et on traite le filtrat avec une. nouvelle quantité de diméthylsulfate par portions pendant qu'on ajoute de. 10 la soude pour maintenir la solution basique. Il faut en tout environ 2 ml de diméthyl sulfate. On recueille le solide et on le re- t • cristallise dans du cyclohexane, ce qui donne le produit sous rubrique. Exemple 155 15 1,3-bis(pipéridinométhyl)-6-(2-méthoxyéthyloxy)-1H-imidazo/""4,5-b/ . % pyrazin-2-one. Une solution de 1,7 g dé 6-(2-méthoxyéthylôxy)-1H-imidazo 4,5-b7pyï'azin-2-orie de l'exemple 128 et Jml de pipéridine dans 50 ml d'sau est refroidie dans de la glaee et traitée avec 2 ml de 20 foraal&éhyde à 36 i° ajouté goutte à goutte. On agite une nuit à la température ambiante, après quoi le produit sous rubrique se sépare. Exemple 156 1,3-dicyclohexyl-5-ohloro-6-cyclohexylthio-1H-imidazo/ 4,5-b7 pyrazin-2-one. 25 On ajoute de la 1~cyclohexyl-5-chloro-6-cyclohexylthio-1H- imiaazo/~4,5-b7pyrazin-2-one de l'exemple 110 (0,05 mole) à une solution de sodium (0,05 mole) dans 100 ml de méthanol. On ajoute ensuite du bromure de cyclohexyle (0,05 mole) et on chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures. On filtre la solution et on concen-30 tre le filtrat jusqu'à siccité. Le résidu par recristallisation dans du cyclohexane donne le produit sous rubrique. Exemple 157 1,3-bis (morpholinométhyl)-5-bromo-6-éthoxy-1H-imidazo/~4,5-b7 pyrazin-2-one. 35 Une solution de 1,7 g de 5-bromo-6-éthoxy-1H-imidazo 29 69 11222 2007444 C4»5-b7pyrazin-2-one de l'exemple 137 et 3 ml de morpholine dans 50 ml d'eau est refroidie dans de la glace et est traitée goutte à goutte avec 2 Htl de formaldéhyde à 36 f°. On agite pendant une nuit à la température ambiante et le produit sous rubrique se sépare. 5 Exemple t58 Capsules remplies à sec contenant 50 mg de principe actif.' On mélange les deux produits et on les réduit en poudre. On met les 325 mg dans des capsules nS 2. On peut employer la formulation ci-dessus en mettant plus 15 ou moins de principe actif pour préparer des capsules contenant d'autres composés de lrinvention. Par capsule 5-chloro-6-mercapto-l H-imidazo/ 4,5-b7pyrazin- 50 mg 275 mg 325 mg 69 11222 . 30 2007444 Revendications 1. Procédé de préparation d'un, composé de structure : to 15 20 25 dans laquelle R représente : ' (a) de 1Thydrogène, ou -un radical : (h) alcoyle inférieur ; (c) cycloalcoyle inférieur ; (d) hydroxy-alcoyle inférieur ; (e) di(alcoyl inférieur)amino-alcoyle inférieur» ou (f) (alcQxy-alcoyle)inférieur ; B? représente ; (a) de l'hydrogène, ou tin radical : ("b) alcényle inférieur ; (c) cycloalcoyle inférieur ; (d) alcoyle inférieur ; (e) hydroxyaleoyie inférieur ; (f) (alcaxy-alcoyle)inférieur ; (g) phényl-alcoyle inférieur ; (h) alcoxy (inférieur) carbonyl-aie oyle inférieur ; (i) aroyl(mononucléaire)-alcoyle inférieur ; (i} eyano-alcoyle inférieur, ou (k) hétérocyclyl-alcoyle inférieur, dans lequel 1'hétéro-cycle contient 5 à 6. membres et comporte 1 à 2 atomes d'azote î . ■ X est (a) de l'hydrogène, ou (b) vn,halogène i. . - ï est (a'f à© 18~ oxygène, ©a {&)■ du. soufyfev" 69 1 31 2007444 procédé dans lequel on•fait réagir un composé de formule ■ - 6 ■ ■ • ' - R b3y^Ï\^1,H 2. avec line solution de nitrite de métal alcalin en milieu acide aqueux, puis on chauffe 1'azide d'acide résultant. Procédé de préparation d'un composé de formulé : dans laquelle 10 15 20 R R' et R5, représente : (a) de l'hydrogène, ou m radical r ("b) alcoyle infériëur ; " (c) cycloalcoyle inférieur ; (d) hydroxy-alcoyle inférieur ; (e) di(alcoyl inférieur)aïnino-alc6yle inférieur, ou (f) (alcoxyalcoyle)inférieur ; représente un radical : • (a) alcoyle inférieur ; (b) alcoxy(inférieur)carbonyl-alcoyle inférieur ; (c) alcoxycarbonyle inférieur ; (d) alcoylcarbonyle inférieur ; " (e) cycloalcoyle inférieur (f) di(alcoyl inférieur)amino-alcoyle inférieur ; (g) morpholino-alcoyle inférieur, ou s (h) pipéridino-alcoyle inférieur ;;,.' ••• T et X sont comme définis d^ns.la-revendication 1, pro- 32 \ ■. ' ' = : 69 11222 2007444 •. : >'■ V- '* .•.ï. " ixl) cédé dans lequel on fait réagir un composé de foiteulôi : -T. H avec un réactif qui est : (a) un corps choisi dans le groupe consifitué par un halo- ( génure d'alcoyle.inférieur et un di-(alcoyl inférieur) 5 sulfate» (b) un « -haloalcanoate d'alcoyle inférieur, (c) m haloformiate d'alcoyle inférieur, (d) un anhydride alcanoîque inférieur, (e) un halogénure de cycloalcoyle inférieur, 10 (f) une _di(alcoyl inférieur)aminé ©t du formaldéhyde, (g) de 1g. morpholine et . du formaldéhyde, ou . (h) de la pipéridine et du feraalêLéhyde, . respectivement.. : 3. Procédé de préparation d'un composé de formule : - " 15 dans laquelle : représente un radical : ' ' (a) alcoyle inférieur, (b) alcosycarbbhyi At»fériëur-àïcbyie ' inférieur, Ce) alcoxycarbonyle' inférieur,* 20 (d) alcoylcarbonyle inférieur, 01 l -f~ ! le) cycloalcoyle inférieur, (f) di(alcoyl inférieur)àœino-âicoylë "inférieur, (g) morpholino-alcoyle intérieur,* ou v • \ -- , 69 11222 33 2007444 (h) pipéridiiïo-alcoyle inférieur j 3 et R, Y et X sont comme définis dans la revendication 1, procédé dans lequel on fait réagir un composé de formule : réactif qui est : ttn eorps choisi dans le groupe constitué par un halogénure d'alcoyle inférieur et un di(alcoy]L inférieur) sulfate, un oc-haloalcanoate d'alcoyle inférieur, un haloformiate d*alcoyle inférieur, un anhydride alcanoîque inférieur, un halogénure de cycloalcoyle inférieur, une di(alcoyl inférieur)aminé et du formaldéhyde, de la morpholine et du formaldéhyde, ou de la pipéridine et. du formaldéhyde, 4. Tin composé de formule : H1 » dans laquelle s K* représente : (a) de l'hydrogène, ou un radical t 20 (h) alcoylcarbonyle inférieur, (a) cycloalcoyle- inférieur, (d) alcényle inférieur, (e} alcoxycarbonyle inférieur, (f) alcoyle inférieur, avec* un (a) (h) 10 (c) Cd) (e) (f) (g) 15 (h) 69 î 1222 34 2007444 (g) hydroxy-alcoyle inférieur, (h.) morpholino-aleoyle inférieur, (i) pipérazino-aleoyle inférieur, (j) aie oxycarbonyl inférieur-alcoyle inférieur,. 5 (k) hydrazinocarbonyl-aleoyle inférieur, (iy ( alcoxy aie oyle } inf érieur ^ ou (m) diCaleoyl inférieur)amino-aleoyle inférieur ; 2 E représente (a) d© l'hydrogène, osx un radical : 10 (h): aleoylearbonyle inférieur, (c) eycloaleoyle inférieur, (d) alcoxycarbonyle inférieur, (e) alcoyle inférieur, (f) morpholino-aleoyle inférieur, 15 (g) pipéraziiio-aleoyle inférieur, (h) eeIcoxj(inférieur)eai-£?0£iyl-aleoyle inférieur, (i) hydrazinocarbonyl-aleoyle inférieur, ou (j) di(aleoyl inférieur)amino-alcoyle inférieur, 3 R représente : 20 (a) de 1* hydrogène % ou im radical : (b) aleényle inférieur- Ce) eycloaleoyle inférieur, (d) alcoyle inférieur, (e) hydroxy-alcoyle inférieur, 25 kX\ (alcoxy-alcoyle)inférieur, (g) phényl-alcoyle inférieur, (h) alcoxy(inférieur}earbonyl-alcayle inférieur, (i) aroyl(mononucléaire)alcoyle inférieur, (j) cyano-alcoyle inférieur, ou 30 (k)hétérocyelyl-alcoyle inférieur, dans lequel 1'hétérocycle contient 5" à. 6 membres et comporte 1 à. 2 atomes drazote î X est : (a) de l^hydrogène, ou 35 (b) un halogène ; Y est s (a) de lf oxygène*, ou 69 11222 : 55 2007444 (b) du soufre. ' - - " ' " ' 1 2 5. Un composé selon la revendication 4 dans lequel R et R sont • •' • 3 ' '• tous deux de l'hydro^ne erfc.Br, X çt I ont les mêmes significations que dans ^la revendication 4.. . -5 6. La 5-ch.loro-6-mercapto-1H-imidazo./~4»!5-b7pyrazin-2-one. 7. La .5-chloro-6-rméthylth.io-1 H-imidazo/ 4,5-b7pyrazin-2-one. 8. La 5-chloro-6-éthylthio-1H-imidazo/ 4,5-^7pyrazin-2-one. 9. La 5-chloro-6-hydroxy-1H-imidazo/ 4f.5-i/pyrazin-2-one. 10. La 5-chloro-6-méthoxy-1 H-imidazo/ 4.,5-b/pyrazin-2-one. 10 11. La 5-chloro-6-éthoxy-1 H-imidazo/ 4,5-t/pyrazin-2-one - 12. A titre de médicament nouveau, un composé selon l'une des revendications 4 à 11. 13. Les préparations pharmaceutiques contenant un composé selon la revendication 12, conditionné au poids médicinal. 15 14. Procédé de traitement de l'hypertension qui comporte l'administration d'une quantité efficace d'un composé selon la revendication. 12, ou d'une préparation pharmaceutique selon la revendication 13. 15. Procédé de traitement de 11hypertension qui comporte l'adminis- 20 tration d'une quantité efficace d'un composé de formule : dans laquelle X, Y dication 4. et R sont tels "que définis 'dans la reven-