FR 2010186 A1 19700213 FR 6918380 A 19690604 69 18380 2010186 La présente invention se rapporte à uîi p^ô'Gëdé- â^1,préparation de dérivés de la 2,5-dihydro-lH-l >4--bettzodlayëpïhë et de leurs sels, ces composés étant représentés par la formule générale : 30 55 (I) C N X —f^jF /CH2 N = CH' H 10 dans laquelle X et Y représentent chacun un'atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle. L'atome d'halogène peut être un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor, . . 15 Les composés représentés par la formule (I)... sont efficaces comme.tranquillisanta, relaxants musculaires et hypnotiques, et sont utiles comme médicaments. Quelques procédés de préparation des dérivés de la ben-zodiazépine de la formule (I) ont déjà été décrits. Par exemple, 20 ces dérivés ont été préparés par cyclisation d'un dérivé de 2-glycylamido-benzophénone et par réduction du dérivé -résultant de 2,5-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine-2-one (L.H. Sternbach, E. ' Reeder et G.A. Archer, J. Org. Ghem., 2-8, 2456). D'autre part, la demanderesse a découvert qu'% l'on peut 25 préparer facilement et économiquement les dérivés de la benzodia-zépine de la formule (I) en mettant en contact avec ion agejjit hydrolysant basique un nouveau dérivé d'imidazolizino-benzôphéno-ne de formule générale : 'CHp — CH T 0 (II) dans laquelle X et Y ont les significations sus-indiquées au sujet de la formule (i). Un but de la présente invention est de fournir un nouveau procédé de préparation de dérivés de l'a 2,5-dihydro-lH-l,4-40 benzodiazépine et de leurs sels. 69 18380 2010186= Un autre but de l'invention est de fournir un nouveau dérive d'imidazolizino-benzophénônë. D'autres buté de la présente invention"apparaîtront r ; • ... t....», , k ... - . * ; »•» f.v ? / r, f"*\3 dans ]a-description ci-après." . " * e :: - Pour réaliser ces"buts, la présenté invention fournit jJuri procédé *tie préparation de dérivés de la 2,J-d'ihydfo-lH-l,4-ben-zoâia'zépine représentés par la formule (I) et des seis'de ces dérivés, - suivant lequel on met en contact avec un agent hydroly-- sant basique un dérivé d'imidazollzino-bënzophérïone* représenté par la -formule générale (il), dans un milieu liquide. ^ 1 Les composés Représentés par la formule (II) sont nouveaux et n'ont jamais encore "été décrits dans la littérature. Ils ont une action sédative " modérée ou puissante sur le système •' nerveux: central.- ! ' * 15 " 0n prépare le dérivé d'imiàazolizino-benzophénone représenté par la formule générale (II) en mettant en contact avec-un acide un dérivé de pipérazino-benzophénone représenté par la formule"générale : ' ' 10 25 2° ■ ' ' ' : ' ^s/JcO Y 0 . t . i — CE0 1 ?■ - o- IV> \ _ . c :-r- N .. o-^ ' H dans laquelle' X et Y ont les significations susrindiquées .au sujet de la formule (i), dans un milieu liquide. Le compose représenté par la formule (III)qui est une matière de"départ utilisée dans le" procédé suivant l'inven-30 tioîi, est aussi un composé'nouveau,. que l'on prépare facilement, par exemple; par oxydation d'un dérivé, de pipérazino-(l1,2-a)-indole représenté par la formule ... 35; 1 ;(IV) '• •' '•'•i ir- 4o 0AD ORIGINAL , ■ ... ■■ ; r ' ' • "" t**»-.*. * - 18380 3 2010186 dans laquelle X et Y ont les significations sus-indiquées, et préparé suivant un procédé décrit dans une demande de brevet en Belgique au même nom n" 69-934 déposée le 12 février 1969. Dans le procédé suivant la présente invention, on 5 peut préparer facilement et-économiquement les dérivés de la benzodiazépine de la formule (I) en mettant en contact un dérivé d'imidazolizino-benzophénone de la formule (II) avec un agent hydrolysant basique, dans un milieu liquide. Cet.agent hydroly-sant basique est, par exemple, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxy-10 de de potassium, l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de baryum, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde d'ammonium, le carbonate de sodium.ou le carbonate de potassium. La réaction est avantageusement effectuée en présence d'un milieu liquide qui peut être choisi parmi l'eau, l'acétone, 15 le méthanol, l'éthanol, lè tétrahydrofuranne et similaires. La réaction progresse à température élevée, de préférence au point d'ébullition du milieu liquide. On convertit en sels les dérivés de la benzodiazépine de la formule (i) en les traitant par un acide minéral, tel que 20 l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique ou l'acide phosphorique, ou par un acide organique, tel que l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide formiaue l'acide acétique ou l'acide tartrique. Par le procédé suivant l'invention, on produit par 25 exemple les dérivés de la benzodiazépine et leurs sels formés par addition d'un acide indiqués ci-après : » - 5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine 5-phényl-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine 5-phényl-8(ou 6)-chloro-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine 30 5-phényl-7-bromo-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine 5-(o-chlorophényl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine 5_(o-chlorophényl)-7-chloro-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine 5-(o-fluorophényl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine 5-(o-fluorophényl)-7-chloro-2,3-dihydro-lïï-l,4-benzodiazépine 35 5-(p-chlorophényl)-7-chloro-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine 5-(p-bromophényl)-7-chloro-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépIne et les sels correspondants d'acide chlorhydrique, d'acide bromhy-drique, d'acide phosphorique, d'acide succinique, d'acide acétique, d'acide fumarique, d'acide maléique. 40 On peut préparer le dérivé d'imidazolizino-benzophéno-. 69 18380 4 201.0186 ne de la formule (il) en mettant en contact un dérivé de pipé-razino-benzophénone de la formule (III) avec un acide, dans un milieu liquide. Ce milieu peut etre, par exemple/ l'eau, le mé-thanol, l'éthanol, l'acétone, le dioxanne/ l'éthylène glycol et 5 similaires. La réaction se produit et progresse au point d'ébul-lition du milieu liquide, en présence d'un acide, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide p-toluènesulfonique et similaires. Par le procédé suivant l'invention; on prépare des jq dérivés d'imidazolizino-benzophénone de la formule (II) tels que ceux indiqués ci-après : 2-(2"-oxo-imi dazoli zino)-benzophénone 2-(2"-oxo-imi dazoli zino)-5-chloro-benzophénone 2-(2"-oxo-imidazoli zino)-5-bromo-benzophénone jcj 2T-(2ri-oxo-imidazolizino)-6-chloro-benzophénone 2-(2"-oxo-imidazoli zino)-5,21-di chloro-benzophénone 2-(2"-oxo-imidazolizino)-5-chloro-2'-fluoro-benzophénone 2-(2"-oxo-imidazoli zino)-5-chloro-2'-bromo-benzophénone 2- (2"-oxo-imidazolizino ) -5 « 4 ' -dichloro-benzophénone 2ô 2-(2,!-oxo-irrîidazolizino)-5-chloro-V -bromo-benzophénone. L'invention est décrite plus en détail dans les • exemples suivants, qui sont destinés à l'illustrer sans toutefois en limiter aucunement la portée. Exemple 1 25 5-Phényl-7-chloro-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodlazépine On chauffe à reflux pendant ~$Q minutes un mélangb de s>,y g de 2-(2' ,3'-dioxo-piperazino)-5-chloro-benzophénone, 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et 30 ml d'eau. Le mélange réactionnel est concentré jusqu'à l'obtention d'un résidu, jjO auquel on ajoute du carbonate de sodium aqueux, puis que l'on soumet à une extraction par le chloroforme. L'extrait chloroformique est lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression'réduite jusqu'à obtention d'un résidu huileux, que l'on fait" cristalli-55 ser dans l'éthanol pour obtenir la 2-(2"-oxo-imidazoIizino)-5-chloro-benzophenone de point de fusion 220-221°C. â une solution de 2 g d'hydroxyde de sodium dans 5 ml d'eau et 50 ml d'éthanol, on ajoute 5,.3 g de 2-(2"-oxo-imidazolizino)chlore-benzophénone., . ' ■ On chaui-fe à reflux pendant 10 heures le mélange 69 18380 5 2010186 réactionnel, on lui ajoute 50 ml d'eau et on le fait chauffer à reflux pendant encore-17 heures. On-chasse le solvant sous pression réduite. On lave le résidu à l'eau chaude, pouï1 obtenir 2 g d'un solide jaune. On fait recristalliser ce solide dans 5 l'éthanol pour obtenir la 5-phényl-7-chloro-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine de point de fusion 173°C. De la même façon, en employant le mode opératoire indiqué ci-dessus, mais en remplaçant la 2-(2"-oxo-imidazolizino)-5-chloro-benzophénohe employée comme produit intermédiaire dans ' jO l'exemple 1 par la 2-(2"-oxo-imidazolizino)-benzophénone, la 2-(2"-oxo-imidazolizino)-5-bromo-benzophénone, la 2-(2"-oxo-imi-dazolizino)-2',5-dichloro-benzophénone, la 2-(2"-oxo-imidazoli-zino)-5-chloro-2'-fluoro-benzophénone et la 2-(2"-oxo-imidazoli-zino)-5-trifluorométhyl-benzophénone, on obtient respectivement j^ la 5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine (P.F. 144 - 146°C), la 5-phényl-7-bromo-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine (P.F. 173 -175°C), la 5-(ô-chloro-phényl)-7-chlor0-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo~ diazépine (P.F. 175 - 177°C), la 5-(o-fluoro-phényl)-7-chloro-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine (P.F. 161 - l63°C) et la 5-phé-nyl-7-trifluorométhyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine (P.F. 110 - 111°C). Exemple 2 Chlorhydrate de 5-Phénvl-7-trifluorométhyl-2,3-dihydro-lH-l,4 benzodiazépine 25 On dissout dans du méthanol de la 5-Phényl-7-trifluoro méthyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine. Cn ajoute à cette solution, tout en refroidissant, une solution d'acide chlorhydrique dans du méthanol et on agite le mélange pendant -1v. heure. On concentre le mélange réactionnel sous pression ré-30 duite jusqu'à obtention d'un résidu, qu'on lave avec du benzène pour obtenir le chlorhydrate de 5-phényl-7-trifluorométhyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine. Une recristallisation dans le mélange méthanol-éther donne des cristaux jaunes de point de fusion 283 - 285°C. 20 69 18380 6 2010186 REVENDICATIONS 1° Procédé de préparation de dérivés de la 2,3-dihy-dro-lH-l,4-benzodiazépine, et des sels de ces dérivés, représentés par la formule : (I) X 10 dans laquelle X et Y représentent chacun ton atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, caractérisé en ce qu'on met en contact avec un agent hydrolysant basique un dérivé d'imidazolizino-benzophénone représenté par la formu-15 le : y ^co-fy ' i \a • ■ . C CH 20 0^ \N/ 2 H dans laquelle X et Y ont les significations sus-indiquées, dans ion milieu liquide. 2° Procédé suivant la revendication 1, caractérisé 25 en ce que l'agent hydrolysant basique est l'hydroxyde de.ëodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de baryum, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde d'ammonium, le bicarbonate de sodium ou le carbonate de potassium.. 3° Procédé suivant la revendication 1, caractérisé 50 en ce que le milieu, liquide est l'eau, l'acétone, le méthanol, -l'éthanol ou le tétrahydrofuranne. 4* Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est effectuée au point d'ébullition du milieu liquide. 55 5° Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le dérivé d'imidazolizino-benzophénone de la formule (II) en chauffant avec un acide un dérivé de pipéra- 69 18380 7 2010186 zino-benzophénone représenté par la formule : ^ - CH, . f"1' * i \ 2 5 f2 o^C""Nh dans laquelle X et Y ont les significations indiquées dans la revendication 1, dans un milieu liquide. •j-Q 6° Procédé suivant la revendication 5* caractérisé en ce que l'acide employé est l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide p-toluènesulfonique, 7° Procédé suivant la revendication 5.» caractérisé en ce que le milieu liquide est l'eau, le méthanol, l'éthanol, 2cj l'acétone, le dioxanne ou l'éthylène glycol. 8° Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que la réaction du dérivé de pipérazino-benzophénone avec un acide est effectuée au point d'ébullition du milieu liquide. 2q 9° Composés de formule ; y x _|y t«) ^N-ch2 oA /CH2 25 ° N H dans laquelle X et Y ont les significations indiquées dans la-revendication 1. *