FR 2012054 A1 19700313 FR 6921970 A 19690630 69 21970 i 2012054 Les nouvelles compositions de la présente invention contiennent comme ingrédient actif au moins un des composés de la formule suivante : Rrv 10 Î"5 f R, -I \—C=N-N-C-N-N=C—P \-R. Rr *6 dans laquelleR^ et R^ représentent chacun un atome d'halogène, le groupe trifluorométhyle, et le groupe cyano, R2 et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, R^, R^ etR^et Rg 15 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkanoyle inférieur! ainsi que leur sels d'acides pharmaceutique-ment acceptables. Les sels d'acides peuvent être, par exemple, le 20 nitrate, le méthosulfate, le chlorhydrate, le bromhydrate et les analogues. Par alkyle Inférieur, on entend les groupes hydro-carbonés comprenant 1 à 4 atomes de carbone, et par alkanoyle inférieur on entend ceux qui, en plus de la fonction carbonyle, 25 possèdent 1 à 4 atomes de carbone L'expression "halogène" sous-entend la série s chlore, brome, fluor et iode. Les composés selon l'invention sont, en général, des solides cristallins dont la couleur varie entre le blanc et le jaune pâle, et qui soit très soluble dans l'eau et les 30 alcools inférieurs et insolubles dans le benzène, le toluène et le chloroforme. La présente invention vise en outre les nouvelles bis-(benzylidène-amino)-guanidines de formule s 35 f9 N R-, J~\ H 11 H —(' )—C=N-N-C -N-N«C—\ V7 «2 i 8 BAD nommât 69 21970 2012054 dans laquelle R^, RgS R^, Rg» et Rg sont définis comme plus haut, ainsi que les sels d'acides non toxiques. Les principes actifs précédents peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule Rn C-R- 10 dans laquelle R^, R^ et R^ sont, comme définisc plus haut,. dissous dans un solvant organique miscible à l'eau avec une solution aqueuse ou hydro-alcoolique d'un composé de formules 15 (hon-n-)0c=nh.hx I *7 20 25 30 dans laquelle R^ est défini comme précédemment et X représente un anion d'un acide pharmacologiquement acceptable» Le mélange est chauffé de 50°C jusqu'au point d'ébullition du solvant, il est maintenu à cette température durant 1 à 10 mn puis refroidi à la température ambiante,, lie précipité est recueilli, lavé à l'éthanol et/ou l'éther et séché. D'autres méthodes de préparation des composés conformes à l'invention sont illustréespar les schémas réactionne ls suivants s h ii -çy0=0 R« SR 10 hgn-n-c N .HX H 35 R- SR C=N-N-C-NH0 + R10X bad original sr 3 ;=n-n-c 10 À, =n h 7 + hgn-nh 4 201.2054 BAD ORIGINAL 69 21970 4 2012054 /~Y3 VC=N-N-C—N-N= Y 8 R, «HX 10 oùR^àRg et X sont définis comme ci-dessus et R^q est un groupe alkyle inférieur. Certains des composés décrits dans les exemples, dans lesquels R^ et R^ d'une part, Rg etRg d'autre part, R^ et R^, et Rg sont identiques et R^ est un atome d'hydrogène, sont -*-5 préparés selon s 20 R-, + ZCN 2 moles 1 mole 25 30 1- R, ^7 C=NH .HZ 35 où R1, Rg, R^ et Rj sont définis, comme précédemment et Z est un atome de chlore ou de brome. Les composés dans lesquels R^ est un radical alkanoyle inférieur sont obtenus par réaction des dérivés où R^ représente H avec un anhydride d'acide organique approprié. Parmi les composants actifs et composés nouveaux entrant dans le cadre de l'invention, on citera les suivants : BAD ORIGINAL 69 21970 5 2012054 le nitrate de 1,3-bis-(4-chlorobenzylidène-amino ) -guanidine, le chlorydrate de l,3-bis-(4-chlorobenzylidène-amino)-guanidine, le méthylsulfate de l,3-bis-(4-chlorobenzylidène-amino)-guanidine, le nitrate de l,3-bis-(4-bromobenzylidè.ne-amino)-guanidine, le chlo-5rhydrate de l,3-bis-(4-bromobenzylidène-amino)-guanidines le nitrate de l,2-bis-(3,4-dichlorobenzylidène-annLno)-guanidine, le chlorhydrate de l,3-bis(j5,4-dichlorobenzylidène-amino)-guanidine, le nitratè de 1,3-bis~(4-cyanobenzylidène-amino)-guanidine, le chlorhydrate de 1,3-bis-(4-cyanobenzylidène-amino)-guanidine, le 10 nitrate de l,2-bis(4-chloro-a-méthylbenzylidène-amino)-guanidine, le chlorhydrate de l,3-bis-(4-chloro-a-méthylbenzylidène-amino)-guanidine, le brorahydrate de l-(4-bromobenzylidène-amino)-3-(4-cyanobenzylidène-amino)-guanidine, le chlorhydrate de l-(4-bromo-benzylidène-amino)-3-(4-chlorobenzylidène-amino)-guanidine, 15 Les composants actifs et les composés nouveaux de l'invention présentent, sur les animaux à sang chaud, une forte activité antiprotozoaire. Ainsi par exemmple, ils présentent une activité anticoccidienne vis-à-vis de l'Eimeria tenella» activité qui peut être mise en évidence par l'expérience suivante s on uti-20 lise des poussins mâles croisés Peterson âgés de 7 jours et présentant approximativement la même taille et le même poids. On divise ces poussins en plusieurs groupes qu'on place dans des cages séparées dont les fonds sont en toile métallique. Deux jours avant inoculation, alors que les animaux sont encore dans des habitats 25 non contaminés, on leur présente respectivement des aliments contenant des produits médicinaux et des aliments témoins. Pendant toute la période d'essai les oiseaux mangent et boivent à volonté. Les groupes témoins sont maintenus à un régime classique du type aliments pour poussins du commerce, non médicamenteux. Les groupes 30 soumis à l'épreuve reçoivent la même alimaatation mais dans laquelle on a incorporé, en mélange homogène, un composé actif à une concentration déterminée. On inocule ensuite les poussins, en une seule administration orale, par des oocystes sporulés d'Eimeria tenella. Le nombre d'oocystes inoculés directement dans le jabot de tous 35 les poussins soumis aux essais est suffisant pour provoquer une forte mortalité sur les animaux témoins non traités. La quantité nécessaire pour provoquer une forte mortalité a été déterminée Bad orignal 69 21970 6 2012054 avant inoculation par administration de quantités progressives d'oocystes à des oiseaux du même type.Sept jours après l'inoculation, on arrête les expériences et on détermine dans chaque groupe le taux de mortalité. Les résultats de ces essais sont 5 rapportés dans le tableau 1 ci-après s ils montrent clairement que les composés de l'invention sont des agents anti-coccidiens à haute efficacité». Les conditions observées dans ces essais représentent des conditions de laboratoire très sévères, et dans des conditions pratiques réelles, les composés administrés seraient 10 efficaces à des concentrations plus faibles» TABLEAU 1 15 Composé Sel Coneentrâtior parties par million (en base libre) Nombre d'oiseaux traités Survivants# 1,2-bis(4-chloro-benzylidèneamino}-guanidine Nitrate 0 15 30 *5 100 70 70 30 32 77 96 100 so 1,2-bis(4-chloro-benzylldèneamino) guanidine Méthyl-sulfate 0 15 30 45 40. 39 40 40 28 59 90 98 25 1 1,2-bis(4-chloro-benzylidèneamino) guanidine Chlorhydrate 0 7,5 15 30 20 20 20 20 20 ^5 75 100 30 1,2-bis(4-bromo-benzylidèneamino) guanidine Nitrate 0 15 30 20 20 20 *5 80 95 35 X,2-bis(4-chloro-siiéthylbenzylidène-amino)guanidine Nitrate 0 60 - 250 20 10 10 40 80 100 1,2-bis(3,4-dichlorobenzylidène-amino )guanidine Nitrate 0" 1 60 20 10 30 100 BAD ORIGINAL 69 21970 7 2012054 TABLEAU 1 (suite) 5 10 15 haute activité vis-à-vis d'autres espèces de coccidies chez les poulets. Ainsi, la 1,2-bis-(4-chlorobenzylidène-amino)-guanidine 20 protège entièrement les pouléts contre la mortalité due à l'Eimeria necatrix, et contre la diminution des gains de poids provoquée par les E.acervulina, E. brunetti, E.maxima ou E.mivati. Pour l'étude de cette activité, les modes opératoires utilisés étaient pratiquement identiques à ceux décrits ci-dessus, avec les 25 modifications appropriées » Les gains de poids ont été déterminés sept jours après des inoculations expérimentales uniques par l'espèce précisée de coccidies. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau 2 ci-après. 30 TABLEAU 2 Activité anti-coccidienne de la 1,2-bis-(4-chlorobenzylidène-amino)-guanidine. Eimeria (variétés) ppm dans 1'alimentation nombre d'oiseaux % de survivants gain de poids % par rapport au témoin Sel necatrix 0 19 21 31 méthyl 15 20 100 80 sulfate 30-.. 20 100 103 Composé sel concentration parties par million (en base libre) ■Nombre d'oiseaux traités Survivants# 1,2-bis(4-cyano-b#nzylidèneamino ) -guanidine Nitrate 0 30 60 20 10 10 20 80 100 1,2-bis(4-lodor benzylidèneamino) guanidine HC1 0 3° 20 20 0 55 1,2-bis(4-fluoro-benzylidèneamino) guanidine Nitrate 0 93 20 5 45 80 l,3-bis(4-tri-fluorométhyl-benzylidène-amino)guanidine chlorhydrate 0 120 20 10 70 100 Les composés de l'invention présentent également une BAD ORîGJNAU 69 21970 8 2012054 TABLEAU 2 (suite) Eimeria (variétés) ppm dans 1 alimentation nombre d'oiseaux % de survivants gain de poids # par rapport au témoin sel acervulina 0 20 100 57 nitrate 45 20 100 99 ' brunetti 0 20 100 76 chlorhydrate 15 20 100 100 30 20 100 95 maxima 0 20 100 58 chlorhydrate 15 20 100 101 30 20 100 95 45 20 100 100 mivati 0 20 95 52 chlorhydrate 15 20 100 86 30 20 1Q0 91 45 20 100^ 100 La demanderesse pense que les composés de l'in-25 vention sont susceptibles d'être largement utilisés, dans des véhicules variés, par des modes ou des moyens d'administration ou de dispersion variés, aux fins de réduire la gravité, d'empêcher, de limiter, de traiter, d'améliorer ou de guérir des infections provoquées^ par des protozoaires sur les organismes 30 sensibles. L'une de ces infections est la coccidiose qui est une maladie parasitaire provoquée par des protozoaires et très répandue chez les animaux, causant chez les animaux domestiques, dans les climats tempérés, des pertes économiques supérieures à celles provoquées par toute autre maladie due à des protozoaires, 35 La coccidiose est la maladie parasitaire animale la plus importante chez les poulets et dont les agents sont des protozoaires du genre Elmeria qui provoquent également des dégâts chez d'autres animaux domestiques tels que les dindons, les moutons, les boeufs et les porcs « bad original 69 21970 9 2012054 Les composition^ ët."*0X>ro:pbsés nouveaux de l'invention sont également actifs chez les animaux à,sang chaud comme agents antipaludéens. Dans des essais sur des souris à des doses-dé 150 à 300 mg/kg, ils présentent une activité comparable à celle de 5 la quinine. Bien que le mode d'administration le' plus'pratique pour le traitement de la coccidiose soit l'administration avec les aliments ou dans l'eau potable, ces composés peuvent également être administrés à des animaux sous forme de comprimés, de 10 potions, de capsules ou sous une forme analogue, ou encore par injection. Naturellement, ces modes d'administration sont moins pratiques lorsqu'il s'agit de traiter un groupe d'animaux »important mais à petite échelle, ou sur un animal, ils peuvent rendre d'excellents services. 15 On prépare habituellement des aliments contenant les composés de l'invention en mélangeant intimement une proportion d'environ 0,0005 à 0,05 # en poids, de préférence 0,0015 à 0,025# en poids, du composé actif avec un aliment équilibré pour animaux,par exemple l'aliment pour poulet mentionné dans les 20 exemples qui suivent. Si l'on désire préparer un concentré ou prémélange destiné à être dilué par la suite dans les aliments aux concentrations précisées ci-dessus, on mélange en général une proportion d'environ 1 à 25» de préférence 3 à 10# en poids, du composé 25 actif avec un véhicule alimentaire organique ou minéral, par exemple de la farine de mais ou de soja, de la luzerne, des sels minéraux contenant une petite proportion d'huile comestible susceptible d'être 5ulvérisée sur les aliments comme l'huile de maïs ou l'huile de soja. Le prémélange obtenu dans ces conditions 30 peut ensuite être ajouté à l'aliment complet pour volaille avant administration. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Dans ces exemples les indications de parties et de # s'entendent en poids sauf indication contraire, 35 EXEMPLE 1 Préparation du nitrate, du chlorhydrate et du méthyl-sulfate de 1,3-bis-(4-chlorobenzyildène-amino)-guanidine. 69 21970 10 20!2054 : On agite vigoureusement une solution bouillante de 14,1g de 4^ôhlorobenzaldéhyde (ce qui représente un léger excès) dans 250 ml d'éthanol et on ajoute en une fois une solution de 6,1g de nitrate de 1,3-diamino guanidine et 0,5 ml d'acide nitrique concentré dans 50 ml d'eau. Pendant le refroidissement à température amMantè, on poursuit l'agitation du mélange de réaction. On laisse ensuite reposer pendant plusieurs heures. On recueille le précipité qui s'est formé, on le lave à l'éthanol chaud, on le sèche à l'air et finalement à 60°C sôus pression réduite. Rendement : 14,Og de produit fondant à 198°C (décomposition). On peut préparer le chlorhydrate ou le méthylsulfate par le même mode opératoire, à partir du sel de guanidine approprié et de 0,5 ml de l'acide correspondant. Le chlorhydrate fond à 289-290°C (décomposition). Le méthylsulfate fond à 217-224PC (décomposition). byrmpt.tc p Préparation de la 1.5-bis-(4-chlorobenzylidfene-amlno)-guanidine. On prépare la base libre par mise en suspension de 8 g 20 du nitrate obtenu comme décrit dans l'exemple 1 dans 200 ml d'éthanol anhydre, addition de 2,5 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 10 N, agitation et chauffage jusqu'à homogénéité du mélange de réaction; finalement, on refroidit la solution et on filtre le produit solide. La base libre fond à l87-l88°C. 25 EXEMPLE 3 - Préparation du nitrate de 1., 3-bls-f4-bromobenzylldène-amino)-guanidine. On agite vigoureusement une solution bouillante de 20,0g de 4-bromobenzaldéhyde dans 250 ml d'éthanol et on ajoute, 30 en une fois, une solution de 6,1 g de nitrate de 1,2-diamino- guanidine et 0,5 ml d'acide nitrique concentré dans 50 ml d'eau. Pendant le refroidissement à température ambiante, on poursuit'1'agitation du mélange de réaction. On laisse ensuite reposer pendant plusieurs heures. On recueille le précipité qui 33 s'est formé et on le lave à l'éthanol chaud, on le sèche à l'air et finalement à 60°C sous pression réduite. Rendement : 16,5g d'un produit fondant à 178-180°C (décomposition). 10 15 69 21970 11 2012054 EXEMPLE 4 Préparation du nitrate de 1.3-bls-(5,4-diohloroben-zylldènc-amino)-guanidine. On agite vigoureusement une solution bouillante de 17,6g de 3,4-diehlorobenzaldéhyde dans 250 ml d'éthanol et on 5 ajoute en une fois» une solution de 6,1g de nitrate de 1,3- diamino-guanidine et 0,5 ml d'acide nitrique concentré dans 50 ml d'eau. On poursuit 1*agitation du mélange de réaction pendant le refroidissement à température ambiante. On laisse ensuite reposer pendant plusieurs heures. On recueille le précipité qui 10 s'est formé, on le lave à l'éthanol chaud, on le sèche à l'air et finalement à 60°C sous pression réduite. Rendement : 17,5 g de produit fondant à 195-196°C (décomposition). EXEMPLE 5 Préparation du nitrate de 1.3-bls-(4-cyanobenzylid;ène-15 amino)-guanidine. , . On agite vigoureusement une solution bouillante de 13,-1 g de 4-cyanobenzaldéhyde dans 250 ml d'éthanol et on ajoute en une fois une solution de 6,1 g de nitrate de 1,3-diamino-guanidine et 0,5 ml d'acide nitrique concentré dans 50 ml d'eau. 20 On poursuit l'agitation du mélange de réaction pendant le refroidissement à température ambiante. On laisse ensuite reposer pendant plusieurs heures. On recueille le précipité qui s'est formé, on le lave à l'éthanol chaud-, on le sèche à l'air et finalement à 60°C sous pression réduite. Rendement : 15,1 g d'un produit 25 fondant à 205-210°C (décomposition). EXEMPLE 6 Préparation du nitrate de l,3-bis-(4-chloro-q-méthyl-benzylidène-amino)-guanidine. On agite vigoureusement une solution bouillante de 30 15,^ g de 4-chloroacétophénone dans 250 ml d'éthanol et on ajoute en une fois une solution de 6,1g de nitrate de 1,3-diamino guanidine et 0,5 ml d'acide nitrique concentré dans 50 ml d'eau. On poursuit l'agitation du mélange de réaction au cours du refroidissement à température ambiante. On laisse ensuite reposer pen-35 dant plusieurs heures. On recueille le précipité qui s'est formé, on le lave à l'éthanol chaud, on le sèche à l'air et finalement 69 21970 12 2012054 à 60°C sous pression réduite» Rendement s 8,7 S d'un produit fondant à 215°C (décomposition). EXEMPLE 7 Préparation du chlorhydrate de 1,3-bis-(4-iodobenzylldène-5 amino)-guanidine. On suit le mode opératoire de l'exemple 1 mais on remplace le 4-chlorobenzaldéhyde par le ^iodobenzaldéhyde et le nitrate de 1,3-diamino guanidine par le chlorhydrate de 1,2-diamino-guanidine. Le chlorhydrate fond à 288-291°C (décomposition). 10 EXEMPLE 8 Préparation du nitrate de 1,3-bls-(4-fluorobenzylidène amino)-guanidine. On suit le mode opératoire de l'exemple 1 mais on remplace le 4-chlorobenzaldéhyde par le 4-fluorobenzaldéhyde; le 15 nitrate fond à l69-170°C (décomposition)-» EXEMPLE 9 Préparation du chlorhydrate du thiocarbazlmidate de méthyle » On recueille un excès de chlorure de méthyle dans un 20 piège refroidi à l'acétone-glace carbonique et on l'introduit dans un récipient résistant à la pression et taré contenant 91,1 g de thiosemicarbazide en poudre dans 600 ml d'éthanol anhydre» Une pesée du récipient et de son contenu montre qu'on a introduit 53 g de chlorure de méthyle» On chauffe le mélange de réaction au 25 bain d'huile à une température de bain d'huile de 77 à- 110°C pendant 48 mn sous agitation au barreau magnétique» Au bout de 33 mn, le mélange de réaction est homogène» On refroidit dans la glace, on filtre la matière solide de couleur blanc rosâtre et on la sèche à 11étuve à vide» On obtient 121 g du produit recherché, 30 fondant à 154-155°C. Lorsqu'on remplace le chlorure de méthyle par le sulfate de diméthyle, 1'iodure d'éthyle ou le bromure de propyle et qu'on effectue les réactions dans 1'éthanol anhydre au reflux et non sous pression, on obtient respectivement le méthylsulfate du 35 thiocarbazlmidate de méthyle, 1'iodhydrate du thiocarbazlmidate d'éthyle et le bromhydrate du thiocarbazlmidate de propyle» EXEMPLE 10 Préparation du chlorhydrate du 3-(4-chlorobenzylidène)-thiocarbazlmidate de méthyle. BAD orig,1sIAL 69 21970 13 2012054 On ajoute en une fois, sous agitation, une solution de £5,8 g de 4-chlorobenzaldéhyde dans 10 ml d'éthanol absolu chaud à une solution de 5g de chlorhydrate du thiocarbazimidate de méthyle dans 100 ml d'alcool absolu chaud. On agite le mélange de réaction à température ambiante pendant 15 mn environ puis on 5 le refroidit dans la glace. On sépare par filtration le produit solide de couleur blanche et on le sèche à l'air; ce produit fond à 212-2l4°Co On prépare par un mode opératoire analogue s le méthylsulfate du 3-(4-bromobenzylidène)-thiocarbazimidate de méthyle à 10 partir du 4-chlorobenzaldéhyde et du méthylsulfate du thiocarbazimidate de méthyle, l'iodhydrate du 3-(4-cyanobenzylidène)-thiocarbazimidate d1éthyle à partir du 4-cyanobenzaldéhyde et de l'iodhydrate du thiocarbazimidate d'éthyle, et le bromhydrate du 3-(3,4-dichlorobenzylidène)-thiocarbazimidate de propyle à partir 15 du 3,4-dichlorobenzaldéhyde et du bromhydrate du thiocarbazimidate de propyle. EXEMPLE 11 Préparation du chlorhydrate du 3-(4-chlorobenzylidène)-thlocarbazimidate de méthyle. 20 on ajoute du chlorure de méthyle en excès molaire de 10# à 2,14g de thiosemicarbazone du 4-chlorobenzaldéhyde et 25 ml d'éthanol anhydre dans un récipient résistant à la pression. On agite le mélange de réaction à l'aide d'un barreau'magnétique et on le chauffe au bain d'huile pendant 1 h 30. Le composé 25 cristallin se sépare au refroidissement; on le filtre et on le sèche à l'air. EXEMPLE 12 Préparation du chlorhydrate de lJ3-bis-(4-chlorobenzyli-dène-amino)-guanidine. 30 On ajoute par portions une solution de 101 g de 4-chloro benzaldéhyde dans 40 ml d'éthanol à 95# chaud à une solution de chlorhydrate de diamino-guanidine dans 450 ml d'éthanol à 90#, à 70°C sous agitation. L'addition de la première portion provoque une ébullition rapide; on refroidit le mélange de réaction un 35 peu au-dessus de la température ambiante avant d'ajouter le reste de la solution de 4-chlorobenzaldéhyde. On poursuit-1'agitation pendant 15 mn, on refroidit le mélange de réaction dans la glace, on filtre le produit et on le sèche à l'air, Rendement s 122g d'une substance solide fondant à 295°C (décomposition). BAD ORIGINAL 69 21970 14 2012054 On obtient le même produit lorsqu'on fait réagir dans des conditions analogues le chlorhydrate de l-amino-3-(4-chlorobenzylidène amino)-guanidine (produit de l'exemple 13) avec une quantité équimoléculaire de 4-chlorobenzaldéhyde, 5 On obtient également le même produit par réaction du 3-(4-chlorobenzylidène)-thiocarbazimidate de méthyle (de l'exemple 10) avec l'hydrazone du 4-chlorobenzaldéhyde dans 1'éthanol à 95# au refluxo L'hydrazone du 4-chlorobenzaldéhyde est préparé selon le mode opératoire de synthèse des hydrazones d'aldéhydes 10 et de cétones aromatiques décrit par Newkome G. et D» . Fishel, J. org„ dhenio 31. 677, (1966) EXEMPLE 13 Préparation du chlorhydrate de l-amino-3-(4-chloroben-zylldène-amino)-guanidine » 15 A une solution de 2,6g de 3-(4-chlorobenzylidène)- thiocarbazimidate de méthyle dans 10 ml d'éthanol absolu bouillant, on ajoute 0,6g d'hydrate d'hydrazine. On refroidit le mélange de réaction dans la' glace et on sépare par filtration 1-a l-amino-3-(4-chlorobenzylidène-amino)-guanidine solide. 20 On obtient de manière analogue, par réaction du méthylsulfate de 3-(4-broraobensylidène)-thiocarbazimidate de méthyle, de l'iodhydrate du 3-(4-cyanobenzylidène)-thiocarbazimidate d'éthyle et du bromhydrate de 3-(3>4-dichlorobenzyli-dène)-thiocarbazimidate de propyle avec l'hydrazine, respective-25 ment le méthylsulfate de l-amino»3-(4-bromobenzylidène-amino)-guanidine» 1'iodhydrate dé l-amino-3(4-cyanobenzylidène-amino)-guanidine, et le bromhydrate de l-amino-3-(3,4-dichlorobenzylidène amino)-guanidine. La réaction du 4-chlorobenzaldéhyde avec 4 fois la 30 proportion équimoléculaire de chlorhydrate de diamino guanidine dans 1'éthanol à 90# bouillant donne également le chlorhydrate de l-amino-3-(4-chlorobenzylidène-amino)-guanidine, accompagné d'une petite proportion du chlorhydrate de 1,3-bis-(4-chlorobenzylidène-amino )-guanidine « 35 EXEMPLE 14 Préparation du chlorhydrate de 1-(4-bromobenzylidène-amino)-3-(4-chlorobenzylidènc-amino)-guanidine » On ajoute une solution de 1,85g de 4-bromobenzaldéhyde dans 10 ml d®éthanol à une solution de 2,48g de chlorhydrate SAQ ÛR!Ginal 69 21970 15 2012054 de l-amino-3-(4-chlorobenzylidène amino)-guanidine dans 25 ml d1éthanol à 95# bouillant. On refroidit le mélange de réaction et on sépare le produit solide par filtration puis on le sèche à l'air. De manière analogue, la réaction du méthylsulfate de 5 l-amino-3-(4-bromobenzylidène-amino)-guanidine avec le 4-chlorobenzaldéhyde donne le méthylsulfate du composé de guanidiné de cet exemple. La réaction de l'iodhydrate de l-amino-3-(4-cyanobenzy-lidène-amino)-guanidine avec le 4-chlorobenzaldéhyde donne l'iodhydrate de 1-(4-chlorobenzylidène-amino)-3-(4-cyanobenzylidène-10 amino)-guanidine. La réaction du bromhydrate de l-amino-3-(3,4-dichlorobenzylidène-amino)-guanidine et du p-chlorobenzaldéhyde donne le bromhydrate de 1-(4-chlorobenzylidène-amino)-3-(3,4-dichlorobenzylidène-amino)-guanidine. EXEMPLE 15 15 Préparation d'un aliment pour poulets. On donne ci-après, à titre d'exemple, la composition d'un aliment pour poulet servant de véhicule aux agents de protection contre la coccidiose décrits ci-dessus. Acide aminé vitaminé 0,5# 20 Oligoéléments 0,1# Chlorure de sodium 0,3# Phosphate dicalcique 1,2# Calcaire broyé 0,5# Graisses stabilisées 4# 25 Luzerne déshydratée à 17# de protéines 2# Farine de gluten de maïs à 4l# de protéines 5# Farine de Menhaden à 60# de protéines 5# Farine de soja à 44# de protéines 30 # Maïs jaune broyé fin : complément à 100 # 30 Le prémélange vitaminé utilisé dans la composition alimentaire ci-dessus est préparé selon la formule ci-après. Les quantités indiquées se rapportent à 1 kg de la composition d'aliment : Butylhydroxytoluène 125 nig 35 Di-méthionine 500 mg Vitamine A 3»300 unités internationales vitamine D, 1.100 imités ^ internationales. BAD 69 21970 16 2012054 Riboflavine 4,4 mg Vitamine E 2,2 unités internationales Niacine 27,5 mg Acide pantothénique 8,1 mg Chlorure de choline 500 mg Acide folique 1,43 mg Mendadione bisulfate de sodium 1,1 mg Vitamine 11 mcg Mais jaune broyé fin: complément à' 5g 10 EXEMPLE 16 Préparation du chlorhydrate de la l,3-bls-(4-trlfluorométhylbenzylidène-amino)-guanidine » On ajoute une solution de 10 g de 4-trifluorométhyl-benzaldéhyde dans la quantité minimale d'éthanol à 95# à une 15 solution bouillante de" 35,6g de chlorhydrate de diamlnoguanidine dans 50 ml d1éthanol à 95# et quelques ml d'eau . On agite la solution et on laisse refroidir; on sépare la substance solide par filtration et on la lave à l'éthanol à 95# et à l'éther. On obtient 9,6g d'une substance solide blanche fondant à 272-273»5°C 20 (décomposition). EXEMPLE 17 Préparation du chlorhydrate de la 1,3-bis-(4-trifluorométhylbenzylidène-amino )-guanidine. Un mélange de 14, lg de 4-chlorobenzaldéhyde» 4,6 g 25 de méthylhydrazine et 500 ml de benzène sec est agité au"réflux avec un dispositif pour éliminer l'eau formée jusqu'à ce que l'on ne constate aucune élimination d'eau.La solution benzénique de la méthylhydrazone du 4-chlorobenzaldéhyde est refroidie à la température ambiante puis traitée avec une solution de 5,3 g 30 de BrC = N dans 100 ml de benzène* Le mélange réàctionnel est agité au reflux pendant 4 heures» un précipité blanc se forme. On filtre la solution encore chaude, lave et' sèche. La rècristal-lisation dans l'éthanol donne 4,0g de produit pur fondant à 223°-225&C (avec décomposition). 35 Le même composé est obtenu quand on fait réagir au reflux 2 moles de 4-chlorobenzaldéhyde pour 1 mole de chlorhydrate de l,3-diamino-l,3-diméthylguanidine en solution alcoolique et 69 21970 17 2012054 en présence d'une petite quantité d'acide bromhydrique à 48# ; pendant quelques minutes. - EXEMPLE 18 . Préparation du bromhydrate de la 1,3-bis-(4-chloro-5 benzylidfene-amino ) -1,3-di-n-butylguanidine,. On procède comme dans l'exemple .17» la méthylhydra-zine étant remplacés par line quantité équivalente de n-butylhydra-zine. Le produit isolé après recristallisation dans le mélange éthanol-éther diéthylique se décompose vers 15G°C. 10 EXEMPLE 19 Préparation du bromhydrate de la 1,3-bis-(4-chlorobenzylidène-amino )-1-méthylguanidine. On opère selon le procédé de l'exemple 1 en employant 7»3g de bromhydrate de la 1,3-diamino 1-méthylguanidine au lieu 15 du nitrate de la 1,3-diaminoguanidine et avec Q»5 ml d'acide bromhydrique à 48# comme catalyseur. On obtient 15»4g de produit fondant à 276-278°C. EXEMPLE 20 Préparation de la 2-acétyl-l,3-bis-(4-chlorobenzyli-20 dène-amino)-guanidine. Un mélange de 20g de 1,3 bis-(4-chlorobenzylidène-amino )-guanidine (base libre) et 9. ml d'anhydride acétique dans 300 ml d'éther anhydre est agité au reflux pendant 16 h. En filtrant on recueille un solide contenant le produit de départ et 25 le produit acétylé. On fait réagir le produit solide avec 3 ml d'anhydride acétique dans 300 ml de toluène pendant 1 h» on refroidit à la température ambiante et filtre. Le solide (l4g) est dissous dans 100 ml de chloroforme et traité avec 5$ ml" d'acide chlorhydrique 3N, on filtre» le produit impur est repris 30 dans 100 ml de chloroforme bouillant, filtré puis séché.. On obtient 7»2g de chlorhydrate de 2-acétyl-l»3-bis-(4-chlorobenzylidène-amino) -guanidine fondant à 193-194°C. Le chlorhydrate est traité avec du bicarbonate de sodium, la couche chloroformique est séchée et évaporée pour 35 fournir la 2-acétyl-l,3-bis-(4-chlorobenzylidène-amino)-guanidine qui fond à 197-200°C (décomposition). La réaction de la base libre avec le chlorure d'acétylé donne le même dérivé acétylé comme le met en évidence une 69 219*70 18 20T2054 analyse chromatographi'que' sur couche mince ainsi que le produit de départ récupéré'. - • Quand la 1,3-bis-(4-GhlQrobenzylidèné-akino)-1,3-diméthylguanidine (base libre) est traitée dans des conditions 5 identiques à celles décrites plus haut avec l'anhydride acétique, on obtient la base correspondante s la 2-acétyl-l,3-bis-(4-chlorobenzylidène-amino)-1,3-diméthylguanidine. De même, la réaction de la 1,3-bis-(4-cyanobenzyli-dène-amino)-guanidine avec l'anhydride propionique au reflux 15 donne la ls3-bis-(4-cyanobenzylidène-amino)-2-propionylguanidine„ bao ORlQiNAL 69 21970 2012054 REVENDICATIONS 1 - Composition pour le traitement et la prévention de la coccidiose chez les volailles, caractérisée en ee qu'elle contient en association à un véhicule alimentaire une quantité 5 comprise entre 0,0005 et 0,05# en poids d'un composé de formule ; 10 R, dans laquelle Ri et R^ représentent chacun un atome d'halogène, 15 un groupe trifluorométhyle ou un groupe cyano, Rg et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, R^, R^, R^. et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe . alkyle inférieur, R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkanoyle inférieur; ainsi que ses sels d'acides pharma-20 ceutiquement acceptables„ 2 - Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce que l'on administre une quantité de principe actif comprise entre 0,0015 et 0,025# en poids- 3 - Composition selon la revendication 2 caracté-25 risée en ce'que le principe actif est le chlorhydrate de la 1,3-bis-(4-chlorobenzylidène-amino)-guanidine. 4 - Traitement et prévention de la coccidiose et des autres infections protozoaires des animaux à sang chaud, caractérisé en ce que l'on administre par voie.orale ou parenté- 30 raie une quantité nécessaire d'agent anti-protozoaire de formule : 35 ?9 Rr 69 21970 .20 2012054 dans laquelle les à R^ sont définis comme précédemment; ainsi que ses sels d'acide non toxiques. 5 - Guanidine substituée, caractérisée en ce qu'elle répond à la formule générale s f~\ H H /f~\ Ri \ )—G=N-^-Ç-^-N=c—y y— R5 S„N Rc, 10 ... "/ 7| 8 % • - H9 ; ,, ... :, dans laquelle R1, Rg, R^, Rg, Rj, Rg, R^ sont définis plus haut, ainsi que ses sels d'acide pharmaco'logïquemeht acceptables. 6 - Guanidine substituée selon la revendication 5, 15 caractérisée en ce qu'il s'agit d'une ï,3-bis(4-halobenzylidène-amino)-guanidine. 7 - Guanidine substituée selon la revendication 6, caractériséë *erï 20 8 - Guanidine substituée selon la revendication 15, caractérisée en ce qu'il s'agit de la 1,3-bi s-(4-bromobenzylidène-amino)-guanidine. 9 - Guanidine substituée selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'il s'agit de la 1,3-bis(3,4-dichlorobenzyli- 25 dène-amino)-guanidine. 10 - Procédé de préparation d'un composé de formule : dans laquelle R-^ et R^ sont identiques et représentent des atomes 35 d'halbgèîie des groupes trifluorométhyle et cyano, Rg et Rg sont identiques et représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène, R y et Rg sont identiques et représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieurs; et de leurs sels d'acides pharmacologiquement acceptables, ledit procédé étant 69 21970 21 2012054 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule ; 10 (où R^, Rg. et R^ sont définis comme précédemment), avec un composé de formule : ■ !7 HgN . C=NH*HX 15 HgN- -N- I B, 8 dans laquelle et X est un aniôn 20 miscible à l'eau. Ry et Rg ont la même signification que ci-dessus lion drun acide, en présence d'un solvant organique