FR 2001916 A1 19691003 FR 6903748 A 19690214 69 03748 T 2001916 La présente invention concerne un procédé de dédoublement et plus particulièrement un procédé de dédoublement du tétramisole racémique, c'est-à-dire le (-)-6-phényl-2,3,5,6-tétra-hydroimidazo/2,l-b/thiazole, en (+)-tétramisole et en (-)-tétra-5 misole, ce dernier composé étant connu comme agent anthelminthi-que intéressant. On sait que le té tr ami sole racémique peut être dédoublé en (+)-tétramisole et en (-)-tétramisole par traitement d'une solution chloroformique de tétraraisole racémique par de l'a-10 cide (+)- ou (-)-10-camphosulfonique,mais que le sel qui se sépare en premier lieu du mélange se présente alors sous forme d'un sol-vate chloroformique qui nécessite un traitement supplémentaire pour l'élimination du chloroforme. La présente invention a pour but de procurer un procédé 15 de dédoublement du tétramisole racémique dans lequel ie seL de (+)- ou de (-)-tétramisole de l'acide de dédoublement cristallise directement dans un milieu de réaction formé par un solvant organique. La présente invention procure un procédé de dédoublement du tétramisole racémique suivant lequel on fait réagir une solution 20 de tétramisole racémique dans un solvant organique avec un dérive arène suif onylé de l'acide L-pyroglutamique ou avec un dérivé diaroy-lé de l'acide (+)-tartriaue, les concentrations des réactifs dans le solvant organique étant telles que le.sel de (+)- ou de (-)-tétramisole correspondant ainsi formé cristallise directement dans 25 le solvant organique. Des dérivés arène suifonylé s de l'acide L-pyroglutamique particulièrement appropriés sont, par exemple, des dérivés dans lesquels le radical arène compte jusqu'à 10 atomes de carbone, comme l'acide If-js-toluène suif onyl-L-pyroglutamique, l'acide îl-ben-30 zènesulfonyl-L-pyroglutamique et l'acide îî-(naphtalène-1-sulfonyi)-L-pyroglutamique. Des dérivés diaroylés de l'acide (+)-tartrique particulièrement appropriés sont, par exemple, des dérivés dans lesquels le radical aroyle compte jusqu'à 11 atomes de carbone et porte 35 facultativement un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle et alkoxy comptant 1, 2 ou 3 atomes de carbone, comme des atomes de chlore et des radicaux méthyle et méthoxy. Ainsi, des exemples de dérivés diaroylés de l'acide (+)-4.0 tartrique appropriés sont les dérivés dibenzoylé di-^-toluoylé 69 03748 2 2001916 di-o-chlorobenzoylé , di-_D-chlorobenzoylé 7 di-p-inéthoxybenzoylé et di-{3-naphtoylé de l'acide (+)-tartrique, et parmi ceux-ci les composés préférés sont l'acide dibensoyl-(+)-tartrique et l'acide di-jD-toluoyl- (+) -tartriaue. 5 II convient de noter que par un dérivé di- aroylé de l'acide (+)-tartrique, on entend un produit obtenu par acylation de l'acide (+)-tartrique et que l'expression "acide di-aroyl-(-t-) -tartrique" désigne un tel produit. Il convient de noter également qu'un tel produit n'est pas nécessaire-10 ment dextrogyre, et qu'en fait, l'acide dibenzoyl-(+)-tartrique et l'acide di-ja-toluoyl-(+)-tartrique sont lévogyres et peuvent aussi être appelés acide (-)-0,0-dibenzoyltartrique et acide (-) -0,0-di-j3-toluoyltartriaue. Le tétramisole racémique peut être utilisé sous forme 15 de base libre, ou bien sous forme d'un sel, comme le chlorhydrate, qui est soluble dans le solvant organique et donc capable de réagir avec l'acide de dédoublement pour donner un sel. Le tétramisole racémique et l'acide de dédoublement peuvent être utilisés en proportions éauimoléculaires, mais un léger 20 excès de tétramisole racémique est en général mis en oeuvre pour l'amélioration de la quantité du sel qui cristallise en premier lieu dans le milieu de réaction. Dans certains cas, il est avantageux que le tétramisole racémique et l'acide de dédoublement, tel que l'acide N-benzènesulfonyl-L-pyrogluta^ique, soient présents dans 25 un rapport moléculaire d'environ 2:1,tandis que lorsque l'acide de dédoublement est bifonctionnel, il est avantageux que le tétramisole racémique et l'acide de dédoublement, tel que l'acide dibenzoyl- (+) -tartrique, soient présents dans un rapport moléculaire d'environ 4:1» 30 Dans certains cas, une modification du rapport molécu laire tétramisole racémique:acide de résolution semble déterminer si c'est un sel (+)- ou un sel (-)- qui se sépare en premier lieu du mélange de réaction. Par exemple, un rapport moléculaire de 4.:1 dans un mélange de tétramisole racémique et d'acide di-j3-toluoyl-35 (+)-tartrique conduit en premier lieu au sel correspondant de (-)-tétramisole,alors qu'un rapport moléculaire de 2:1 dans le .aême mélange conduit d'abord au sel correspondant de (+)-tétramisole. Le solvant organique particulier ou. la mélange de solvants organiques utilisé comme milieu de réaction dépendra des solubili-4.0 tés relatives du tétramisole racémique, de l'acide de dédouble 69 03748 3 2001916 ment et du sel de(+)-ou de (-)-tétramisole correspondant qui cristallise directement dans le milieu de réaction. Des solvants; organiques appropriés peuvent être choisis, par exemple, parmi les cétones, alcools, aiaides, esters, éthers et hydrocarbures à con-5 dition qu'ils soient inertes vis-à-vis du tétramisole racémique et de l'acide de dédoublement. Des solvants organiques particulièrement appropriés sont, par exemple, l'acétone, l'isopropanol et l'éthanol. Lorsque le solvant organique est miscible à l'eau, on peut lui ajouter de petites quantités d'eau, et ainsi, de l'i-10 sopropanol contenant jusqu'à environ 5^ d'eau peut constituer, un milieu de réaction convenable. On exécute généralement la réaction à la température ambiante (environ 15 - 30°C) et le sel de (+)- ou de (-)-tétramisole de l'acide de dédoublement se sépare directement du milieu 15 de réaction qu'on peut alors refroidir afin d'obtenir une meilleure séparation de ce sel insoluble. On a ainsi obtenu du N-ja-to-luènesulfonyl-L-pyroglutamate de (+)-tétramisole, du îl-n-toluène-sulfonyl-L-pyroglutamate de (-)-tétramisole, du N-benzènesulfo-nyl -L-pyroglutamate de (+)-tétramisole, du N-(naphtalêne-1-sul-20 fonyl)-L-pyroglutamate de (-)-tétramisole, du dibenzoyl-(+)-tar-trate de (-)-tétramisole, du di-j3-toluoyl-(+) -tartrate de (-)-tétramisole et du di-j3-toluoyl-(+) tartrate de (+)-tétramisole. •Ces composés sont de nouveaux sels de (+)- et de (-)-tétramisole et font également l'objet de l'invention.Ils sont utiles 25 ën premier lieu comme intermédiaires dans le procédé décrit. Le sel insoluble qui se sépare en premier lieu du milieu de réaction est isolé et peut ensuite être transformé,suivant des procédé habituels, en base libre correspondante, à savoir le (+)- ou (.-) -tétramisole, ou bien en un sel simple correspon-30 dant comme le chlorhydrate de (+)- ou de (-)-tétramisole. Par exemple, le dibenzoyl-(+)-tartrate de (-)-tétramisole peut être mis en suspension dans un mélange d'eau et de chlorure de méthylène et une base, comme de l'hydroxyde de sodium, peut y être ajoutée pour libérer le (-)-tétramisole qui peut alors être trans-35 formé, si on le désire, en chlorhydrate correspondant. Après isolement du sel insoluble qui se sépare en premier lieu du mélange de réaction, le filtrat résiduel contient le sel le plus soluble de (+)- ou de (-)-tétramisole dérivé de l'acide de dédoublement utilisé dans lè procédé. Par exemple, après 4-0 isolement du N-n-toluènesulfonyl-L-pyroglutamate de (+)-tétrami- BAD ORIGINAL 69 03748 Ar 2001916 sole du mélange de réaction, le filtrat résiduel contient le N-ja-toluène-sulfonyl-L-pyroglutamate de (-)-tétramisole et ce dernier peut être isolé par exemple en le faisant cristalliser ou bien en évaporant le solvant. Une autre possibilité consiste à traiter 5 convenablement le filtrat pour en obtenir la base libre, à savoir le (-)-tétramisole, ou encore à le traiter, par exemple par du chlorure d'hydrogène ou par une solution de chlorure d'hydrogène dans de l'acétone ou dans de l'isopropanol, pour en obtenir le chlorhydrate de (-)-tétramisole correspondant. 10 Etant donné que le produit désiré est le (^-tétramiso le, un procédé préféré est un procédé dans lequel le sel de (-)-tétramisole de l'acide de dédoublement est le moins soluble et cristallise par conséquent en premier lieu dans le solvant organique. L'acide N-(naphtalène-l-sulfonyl)-L-pyroglutamique, l'aci-15 de dibenzoyl-(+)-tartrique et l'acide di-jD-toluoyl-(+)-tartrique sont des acides de dédoublement bien appropriés à cette fin. Ainsi, un procédé préféré de dédoublement du tétramisole racémique comprend le traitement d'une solution de tétramisole racémique dans un solvant organique en particulier l'acétone ou 20 l'éthanol, par un acide de dédoublement en particulier l'acide dibenzoyl-(+)-tartrique ou l'acide di-j3-toluoyl-(+)-tartrique, dans des conditions telles que le rapport moléculaire tétramisole: acide de dédoublement soit d'environ 4.:1 et que la concentration des réactifs dans le solvant organique permette au sel de (-)-25 tétramisole de l'acide de dédoublement de cristalliser directement dans le solvant organique. A partir du sel insoluble obtenu par le procédé de dédoublement ci-dessus, on peut isoler, par des procédés habituels, le (-)-tétramisole soit à l'état pur, soit sous forme 30 d'un sel approprié comme le chlorhydrate. L'invention est illustrée sans être limitée par les exemples suivants. EXEMPLE 1.- 0n ajoute, à la température ambiante, 12,6 g (0,045 mole) 35 d'acide N-J3-toluène suifonyl-L-pyroglutamique à une solution de 10,2 g (0,05 mole)de tétramisole racémique dans 80 ml d'acétone. La dissolution de l'acide est rapide et la cristallisation commencé après quelques minutes. On laisse reposer le mélange de réaction à la température ambiante pendant U heures et ensuite on le main-4.0 tient à 5°C pendant 12 heures encore. On filtre le mélange et on lave 69 03748 5 2001916 deux fois le résidu solide avec 15 ml d'acétone à chaque reprise. On obtient ainsi le sel de (+)-tétramisole de l'acide H-d,-toluène-suif onyl-L-pyroglutamique, P.F. 132°C. On met ce sel en suspension dans un mélange de 10 ml d'eau et de 50 ml de chlorure de 5 méthylène et on y ajoute 30 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 2N. On sépare la solution de chlorure de méthylène et on la lave alors à l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'évaporé à siccité. On obtient du (+)-tétramisole, P.F. 59 -60°C, i.5%' CHCl^) = + 77°. On dissout le (+)-tétramisole 10 dans de l'acétone et on y précipite le chlorhydrate par addition d'une solution de chlorure d'hydrogène dans de l'isopropanol. On obtient du chlorhydrate de (+)-tétramisole de pouvoir rotatoire spécifique (5%. eau) = + 112°. On évapore à siccité sous vide le filtrat acétonique 15 combiné aux liqueurs de lavage du mélange de réaction initial. On dissout le résidu dans 50 ml de chlorure de méthylène et on agite la solution avec 30 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 2ÏÏ. On sépare l'extrait de chlorure de méthylène, on l'évaporé et on obtient du (-)-tétramisole brut de pouvoir rotatoire spécifique 20 Z"a_7^5 (5%- CHC13) = - 61°. EXEMPLE 2.- On répète le procédé décrit dans l'exemple 1, la différence étant qu'on traite le filtrat acétonique combiné aux liqueurs de lavage par 10 ml d'une solution à 10$ de chlorure 25 d'hydrogène dans de l'isopropanol. On filtre le mélange et on lave le résidu solide à l'acétone. On obtient du chlorhydrate de (-)-tétramisole brut de pouvoir rotatoire spécifique/ a_/jp {5$. eau) = - 87°. Cette substance contient approximativement de chlorhydrate de (+)-tétramisole et on peut la purifier par agita-30 tion avec 20 ml d'éthanol aqueux à 9/?. On filtre le mélange et on lave le résidu solide avec 5 ml d'éthanol absolu. Le résidu consiste en 1,9 g de tétramisole racémique,/~q_y^ (5«s. eau) = - 4*8°. On évapore à siccité le filtrat éthanolique combiné aux liqueurs de lavage et on obtient du chlorhydrate de (-)-tétramisole de pou-35 voir rotatoire spécifique J_ a_/p"> (5$- eau) = -119,6°. EXEMPLE 3.- On ajoute,à la température ambiante,11,4 g (0,04 mole) d'acide N toluène suif onyl-L-pyr og lut aniique à une solution de 8,2 g (0,04 mole) de tétramisole racémique dans 50 ml d'acétone. 40 On laisse cristalliser le mélange de réaction suivant le procédé 69 03748 6 2001916 décrit dans l'exemple 1. On filtre le mélange, on lave le résidu solide avec 30 al d'acétone et on le traite ensuite suivant le procédé de l'exemple 1. On obtient ainsi du chlorhydrate de (+)-tétramisole . j O cz de pouvoir rotatoire spécifique aJ^ (5$. eau) = + 112°. 5 On combine le filtrat acétonique et les liqueurs de lava ge et on laisse reposer la solution pendant 4 heures au cours desquelles le sel de (-) -tétramisole de l'acide îî-j)-toluène suif onyl-L-pyroglutamique cristallise. On filtre le mélange, on lave le résidu solide à l'acétone et on obtient le sel de (-)-tétramiso-10 le de l'acide N-j>-toluène suif onyl-L-pyroglutamique, P.P. 155°C„ Par traitement au chlorure de méthylène et à l'hydroxyde de sodium aqueux 2N comme décrit dans l'exemple 1, on obtient du (-)-tétramisole, P.F. 59 - 60°C. On dissout le (-)-tétramisole dans 20 ml d'acétone et on y précipite le chlorhydrate par addition 15 d'une solution à 10$ de chlorure d'hydrogène dans de l'isopropanol. On obtient ainsi du chlorhydrate de (-)-tétramisole de pouvoir rotatoire spécifique eau) = - 119°. EXEMPLE A. - On répète le procédé décrit dans l'exemple 1, la 20 différence étant qu'on remplace les 80 ml d'acétone par un mélange de 80 ml d'isopropanol et de 4 ml d'eau. On isole de la même façon que dans l'exemple 1 le (+)-tétramisole et le (-)-tétramisole. EXEMPLE 5.- 25 On ajoute,à la température ambiante,0,52 g (0,0019 mo le) d'acide N-benzènesuifonyl-L-pyroglutamique à une solution de 0,8 g (0,0039. mole) de tétramisole racémique dans 10 ml d'acétone. L'acide se dissout et la cristallisation a lieu en 3 heures à la température ambiante. On filtre le 30 mélange et on lave le résidu solide à l'acétone. On obtient ainsi du sel de (+)-tétramisole de l'acide H-benzènesuifonyl-L-pyroglutamique, P.F. 184°0. On traite le sel comme décrit dans l'exemple 1 par du chlorure de méthylène aqueux et par de l'hydroxyde de sodium aqueux et on obtient du chlorhydrate de (+)-tétramisole de 35 pouvoir rotatoire spécifique eau) = + 112°. On combine le filtrat acétonique et les liqueurs de lavage et on les traite suivant le procédé décrit dans l'exemple 2. On obtient le chlorhydrate de (-)-tétramisole de pouvoir rotatoire spécifique (5/2. eau) = - 119°. 69 03748 7 2001916 EXEMPLE 6.- On ajouts,à la température ambiante,1,1 g (0,0033 mole) d'acide N-(naphtalène-l-sulfonyl)-L-pyroglutanique à une solution de 0,8 g (0,0039 mole) de tétramisole racémique dans 3 21I d'ace'-5 tone. On laisse reposer le mélange de réaction à la température ambiante pendant 12 heures. On le filtre et on lave le résidu solide à l'acétone. On obtient ainsi le sel de (-)-tétramisole de l'acide N-(naphtalène-l-sulfonyl)-L-pyroglutamique, P.F. 152°C. On traite le sel comme décrit dans l'exemple 1 et on obtient du chlor-10 hydrate de (-)-tétramisole, /, ct_/^ (5#* eau) = -103°. On peut préparer l'acide ïï-(naphtalêne-1-suifonyl)-L-pyroglutamique utilisé dans l'exemple ci-dessus de la façon suivante : On ajoute doucement, sous agitation, me solu-15 tion de 5,8 g de chlorure de naphtalène-l-sulfonyle dans 25 ml d'acétone à une solution de 9,0 g de glutamate de disodium dans 25 ml d'eau à 45°C et pendant cette addition on maintient le pH entre 10 et 11 en ajoutant de l'hydroxyde de sodium aqueux. On en sépare alors l'acétone par distillation et on ajoute de l'acide 20 chlorhydrique aqueux concentré au résidu jusqu'à ce que le pH atteigne la valeur de 2,0. Une huile précipite et se solidifie doucement. On filtre le mélange et on recristallise le résidu solide dans de l'eau pour obtenir de l'acide N-(napht alêne-1-sulfonyl)-L-glutanique, P.F. 88°C. On agite,à la température am-25 biante pendant 12 heures,un mélange de 10 g d'acide H-(naphtalène-1-sulfonyl)-L-glutamique et de 15 ml de chlorure de thionyle, on y ajoute alors 20 ml d'éther et ensuite de l'éther de pétrole (P.Eb. 60 - 80°C) jusqu'à ce que la cristallisation commence. On filtre le mélange et on recristallise le résidu solide dans un 30 mélange d'éther et d'éther de pétrole (P.Eb. 60 - 80°C). On obtient de l'acide H-(naphtalène-l-sulfonyl)-L-pyroglutamique, P.F. 144°C. EXEMPLE 7.- 0n ajoute,à la température ambiante,une solution de 35 1,9 g (0,005 mole) de monohydrate d'acide dibenzoyl-(+)-tartrique dans 5 ml d'éthanol à une solution de 4-,0 g (0,0196 mole) de tétramisole racémique dans 15 ml d'éthanol. Après avoir laissé reposer le mélange pendant 30 minutes, on le filtre et on lave le résidu solide à l'alcool. On obtient le sel de (-)-tétramisole 4-0 de l'acide dibenzoyl-(+)-tartrique, P.F. - 152°C. Dsns ce sel, le 8AD ORIGÏM 69 03748 a 2001916 rapport molaire (-)-tétramisole:acide dibensoyl-(+)-tartrique est égal à 2:1. Suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, par traitement au chlorure de méthylène et à l'hydroxyde de sodium aqueux 2N, on obtient du (-)-tétramisole, P.F. 60°C. On dissout le (-)-5 tétramisole dans 10 ial d'acétone et on précipite le chlorhydrate par addition d'une solution éthérée de chlorure d'hydrogène. On obtient ainsi du chlorhydrate de (-)-tétramisole de pouvoir rotatoire spécifique (5$. eau) = -- 119°. EXEMPLE 8.- 10 On peut transformer directement le sel de (-)-tétrami sole de l'acide dibenzoyl-(+)-tartricue, décrit dans l'exemple 7, en (-)-tétramisole par le procédé suivant. On met 2 g de dibenzoyl-(+)-tartrate de {-) -tétramisole en suspension dans 15 ml d'isopropanol et on y ajoute 4 Bil d'une solution à 10% de 15 chlorure d'hydrogène dans de l'isopropanol. Le dibenzoyl-(+)-tartrate de (-)-tétramisole se dissout rapidement et après quelques minutes le chlorhydrate de (-)-tétramisole précipite. On filtre le mélange et on lave le résidu à l'isopropanol. On obtient du chlorhydrate de (-)-tétramisole de pouvoir rotatoire 20 spécifique (5/S. eau) = -119°. EXEI-IPLE 9.- On ajoute,à la température ambiante,une solution de 1»94 S (0,005 noie) d'acide di-jj-toluoyl-(+)-tartrique dans 10 ml d'acétone à une solution de 4,0 g (0,0196 mole) de tétramisole 25 racémique dans 10 ml d'acétone. Après 2 heures de repos, on filtre le mélange et on lave le résidu solide à l'acétone. On obtient le sel de (-)-tétramisole de l'acide di-jP-toluoyl-(+)-tartrique, P.F. 118°C,d£ns lequel le rapport molaire (-)-tétrs.misole: acide di-jn-toluoyl-(+)-tartrique est égal à 2:1. Suivant le pro-30 cédé décrit dans l'exemple 7, on transforme ce sel en chlorhydrate de (-)-tétramisole de pouvoir rotatoire spécifique ]_ ' (5/2. eau) = - 119°. EXEMPLE 10. On ajoute 'une solution de 3,86 g (0,01 mole) d'acide 35 di-î)-toluoyl-(+)-tartrique dans 10 ml d'éthanol à une solution de 4,0 g (0,0196 mole) de tétramisole racémicue dans 10 ml d'éthanol. Après 1 heure de repos, on filtre le mélange de réaction et on lave le résidu solide à l'éthanol. On obtient le sel de (+)-tétramisole de l'acide di-j2.-toluoyl-(-!-)-tartrique, P.F. H6°C,dans 40 lequel le rapport molaire (+)-tétramisole:acide di-u-toluoyl-(+)- BAD ORIGINAL * 69 03748 9 2001916 tartrique est égal à 1:1. Suivant le procédé décrit dans l'exemple 7, on transforme ce sel en chlorhydrate de (+)-tétramisole de pouvoir rotatoire spécifique £~a_]^ (5$. eau) = + 112°. 69 03748 10 2001916 REVE H DICATI OH S 1.- Procédé de dédoublement du tétramisole racémique, caractérisé en ce qu'on fait réagir une solution de tétramisole racémique dans un solvant organique avec un dérivé 5 arène suifonylé de l'acide L-pyroglutsmique ou avec un dérivé di-aroylé de l'acide (+)-tartrique, les concentrations des réactifs dans le solvant organique étant telles que le sel de (+)- ou de (-)-tétramisole correspondant ainsi formé cristallise directement dans le solvant organique. 10 2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le dérivé arène suifonylé de l'acide L-pyroglu tanicue est tel que le radical arène compte jusqu'à 10 atomes de carbone. 3.- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le dérivé arènesuifonylé de l'acide L-pyroglutanicue est 15 l'acide ïï-jn-tolu ène suif onyl-L-pyrog lu tamicue, l'acide ïl-benzène ™ sulfonyl-L-pyroglutamique ou l'acide N-(naphtalène-l-sulfonyl)-L-pyroglutamique. 4-- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le dérivé diaroylé de l'acide (+)-tartrique est tel que le 20 radical aroyle compte jusqu'à 11 atomes de carbone et porte facultativement un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux, alkyle et alkoxy comptant 1, 2 ou 3 atomes de carbone. 5.- Procédé suivant la revendication 4> caractérisé en 25 ce que le dérivé diaroylé de l'acide (+)-tartrique est le dérivé ûibenzoylé ou di-jD-toluoylé de l'acide (+)-tartrique. 6.- Procédé suivant la revendication 4> caractérisé en ce que le dérivé diaroylé de l'acide (+)-tartrique est le dérivé di-jD-chlorobenzoylé, di-_D-chloxobenzoylé, di-jj-méthoxybenzoylé 30 ou di-p-naphtoylé de l'acide (+)-tartrique. 7.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le tétrsjnisole est utilisé sous forme d'un sel soluble dans le solvant organique. 8.~ Procédé suivant l'une quelconque des revendications 35 1 à 7, caractérisé en ce que le rapport moléculaire tétramisole: acide de dédoublement est d'environ 2:1. 9.- Procédé suivent l'une quelconque des revendications 4- à 6, caractérisé en ce que le rapport moléculaire tétramisole: acide de dédoublement est d'environ 4:1. 40 10.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications BAD ORIGINAL 69 03748 il 2001916 1 à 9, caractérisé en ce que le solvant organique est une cétone, un alcool, un amide, un ester, un éther ou un hydrocarbure inerte vis-à-vis du tétramisole racémique et de l'acide de dédoublement. 11.- Procédé suivant la revendication 10, caractérisé 5 en ce que le solvant organique est de l'acétone, de l'isopropanol ou de l'éthanol contenant éventuellement jusqu'à 5^ d'eau. 12.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 11,caractérisé en ce qu'il est exécuté à la température ambiante. 13.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 10 1 à 12, caractérisé en ce qu'on isole par des moyens courants le (-)-tétramisole ou un des ses sels à partir du sel de tétramisole qui cristallise directement dans le solvant organique ou dans la solution résiduelle. 14..- (-)-Tétramisole ou un de ses sels préparé par le 15 procédé suivant la revendication 13. 15.- Procédé de dédoublement du tétramisole racémique, caractérisé en ce qu'on fait réagir une solution de tétramisole racémique dans un solvant organique en particulier l'acétone ou l'éthanol, avec un acide de dédoublement, un particulier l'acide 20 dibenzoyl-(+)-tartrique ou l'acide di-£.-toluoyl-(+)-tartrique, dans des conditions telles que le rapport moléculaire tétramisole: acide de dédoublement soit d'environ 4:1 et que la concentration des réactifs dans le solvant organique permette au sel de (-)-tétramisole de l'acide de dédoublement de cristalliser directe-25 ment dans le solvant organique. lé.- Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce qu'on isole par des moyens courants le (-)-tétramisole ou un de ses sels à partir du sel de (-)-tétramisole qui cristallise directement dans le solvant organique. 30 17.- (-)-Tétramisole ou un de ses sels préparé par le procédé suivant la revendication 16. 18.- N-jD-toluènesulfonyl-L-pyroglutamate de (+)-tétramisole, N-j)-toluène suif onyl-L-pyroglutamate de (-)-tétramisole, N-benzène suif onyl -L-pyroglutamate de (+)-tétramisole, N-(naphta-35 lène-1-sulfonyl)-L-pyroglutamate de (-)-tétramisole, dibenzoyl-(+)-tartrate de (-)-tétramisole, di-£-toluoyl-(+)-tartrate de (-)-tétramisole et di-jD-toluoyl-(+)-tartrate de (+)-tétramisole.