FR 2010034 A1 19700213 FR 6915745 A 19690514 69 15745 i 2010034 La présente invention concerne des imidazoles tels que décrits dans la demalide de brevet des Etats-Unis d'Amérique ïT° 696»718j du 10 Janvier 1968, déposée par Edttrin F. ULLMAN, Jeanne H. OSIEGKI, Raphaël O'DORCHAI et David G«B. BOOCOCE, 5 la demande de brevet français n° 179.84-5 du 23 Décembre 1968 déposée par la même Demanderesse, et caractérisés en outre en ce qu'ils présentent un atome de carbone portant un atome d'oxygène ou d'azote fixés par une double liaison, cet atome de carbone étant relié à l'atome de carbone en position ^ 2 du cycle imidazole et les procédés pour leur fabrication. Sous son aspect le plus général, la présente invention concerne des composés nouveaux présentant la formule générale : 15 20 25 dans laquelle chacun des symboles R , E , R et R représente 12 3 4 un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un 30 groupe aryle, ayant chacun environ 1 à 12 atomes de carbone, ou faisant partie d'un groupe alkylène ou alcénylène R^ Eg ou Rj R^, chacun des groupes alkylène et alcénylène présentant environ 3 à 10 atomes de carbone. R^, Rg > Rj et R^ sont de préférence identiques et ont jusqu'à 4- atomes de carbone,comme 35 les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.-butyle et tert.-butyie; chacune des paires d'atomes 02 et B est reliée par une liaison simple ou double, à la condition que seulement lorsque la paire d'atomes 69 15745 2 2010034 Ci2 es^ reli®e par une simple liaison3 u*î atome d'hydrogène est également fixé directement à C^j i et B représentent un groupe hydroxyle et des atomes d'oxygène >3t d'hydrogène, selon l'ordre de la liaison entre les paires d'atomes C„ et 5 comme suit 1°).- les paires d'atomes Ni -—0^ e-fc B sont toutes deux reliées par de simples liaisons ; A et B sont tous deux des groupes hydroxyle ; 2°) - les paires d'atomes N-, G» et ??■*-—B sont toates 10 deux reliées par des doubles liaisons ; A et B sont tous deux des atomes d'oxygène ; 3°) - la paire d'atome est reliée par une double liaison et la paire d'atome —B est reliée par une simple liaison : A est un atome d'oxygène et B est ac, atome d'oxygène 15 ou d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, Y représente 0 ou M, et fî^ représente -ORg et -NRgRg à la condition que chacun des Rg représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical organique tel qu'un radical al-kyle ou aryle ayant jusqu'à 30 atomes de carbone. Ainsi Rg peut 20 représentez tel que défini dans la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 696.718 précitée et peut comprendre aussi des substituants fonctionnels hydrocarbonés ou non hydrocarbonés, tels que des groupes acyle, alkyie et aryle, groupes qui peuvent être substitués par des atomes d'halogène, des 25 groupes alkyie, alcoxy, aryloxy, aminé, altyl ou arylamino, mercapto, al'cyl ou arylmercapto, trialkylsilyle, perfluoroal-kyle, nitro, carboxyle, hydroxylamino, nitrile, etc... Les compositions conformément à la formule ci-dessus sont utiles comme anti-oxydants. En général, les structures â radi-30 eal libre sont utiles pour la mesure de eïiampe magnétiques faibles selon des techniques connues. En outre, en raison de leur structure à radical libre, les composés selon la présente invention présentent une résonance de spin d:électrons (ESR) et peuvent être utilisées comme "marqueurs de spiEf pour la fixation 35 .sur d!autres molécules telles que des molécules biologiquemcnt actives. Lorsqu'on les applique dans es hvL*;g il est ordinairement désirable de choisir un groupe fonctionnel approprié comme partie de pour servir de "poignée53 pu'ar fixer ou lier le radical libre de la molécule sur une aoléeuls Mologiçiuement 40 active, ou toute autre molécule à Marquer,, 6AD ORIGNAL 69 15745 2010034 15 Il apparaîtra évident au spécialiste ç^ue le cycle imidazole (moins le substituant) fixé sur l'atome de carbone en position 2 du noyau peut avoir divers états d'oxydation comme décrit par les formules I à V de la demande de brevet des Etats-Unis .d'Amérique N° 696.718 précitée. Toutefois, pour faciliter l'étude, référence sera faite, dans ce qui va suivre, à la formule suivante pour caractériser la structure générale indiquée précédemment 10 0- Y X n 20 En outre le~ symbole sera parfois utilisé pour représenter le cycle sus-indiqué N,îT-di3xy-4,4»5,5-tétraalkyl-dihydro-imi-dazole, présentant une valence libre sur l'atome de carbone en 25 position 2 du cycle imidazole. Sous un autre aspect, la présente invention concerne un procédé nouveau de préparation des hydro-imidazoles substitués de formule (l). Ainsi, on peut préparer ces nouveaux composés en partant d'imidazoles tels que décrits dans la demande de bre-30 vet des Etats-Unispd'Amérique N° 696.718 précitée, et présentant un groupe -C-OE^ fixé sur l'atome de carbone en position 2 du cycle imidazole, ou bien en partant des imidazoles tel que décrits dans la demande de brevet français N° 179.845 ou la demande de brevet belge N° 68.579 précitées, présentant un groupe 35 nitrile (-nwc) substitué à la place d'un atomç d'halogène, fixé sur l'atome de carbone en position 2 du cycle imidazole, représente un groupe alkyie ou aryle ayant jusqu*à 10 atomes de carbone et, de préférence différent de l'un ou l'autre des Rg tels que définis ci-dessus. On a découvert que ces deux famil™ 40 les d'hydroimidazolee substitués en position 2 réagissent soit 69 15745 4 2010034 avec des alcools '.RgOH) soit aroc dos satines primaires (ou secondaires) (HïïEgSg) en présence d'un solvant inerte8 pour fournir les hydroimidazoles sus-mentionaés présentant un groupe O; n -k'-' ou un groupe -C- fixée directement à un carbone es position ^ " du cycle imidazole. Selon un aspeet préféré, on réalise la réaction en présence d'une petite quantité de catalyseur basique. q Ainsi, on a trouvé que la réaction de it B -C — ORrj gvec RgOH fournit un produit de substitution de groupe- 25 n 10 ester B - C - ORg, tandis que la réaction de B - C j OR^ avec une aminé (ENR-R-) fournit une amide substitué B «• G - USX. DO O O En outre la ggaction de B - CN avec RgOH fournit une imine de n formule B - C - ORg, tandis^gue la réaction de B - ON avec une ^ aminé (HNRgRg) fournit B - C - NRgRg. La formule générale pour chacune de ces réactions est la suivante ; (2) O 20 B - C O solvant | ©R7 -i- HgGH ——* B - C -OR^+R-OH ©st&îyssur 0 ? (3) B - C 0 il solvant 9 -°*?+tm6R6 ' 0 - «Wt0» (1) 30 (5) NW « « . solvant h b - c = n + rgoh -} b - c - or.. catalyseur* o « - solvant |P B - 0 sN+HNHgRg > s - C - MRfiHg cataïysg«r* ° " Des alcools' caractéristiques pour la réaction avec le ni-35 trile ou l'ester sus-mentionnés pour fournir un composé défini par les formules (2) ou (4) oi-dessus comprennent les suivants $AD ORfGJMAi, 69 15745 ■= 2010034 10 15 20 ch3oh C2H50H C6H5CH20H CH30CgH4CH20H ch5oocch2oh Saccharose cellulose ho alcool polyvinylique ch^chgchgch = chchgchgoh • hoch2ch2oh ch ch chck c s ch 3 2| 2 oh 25 (ch„) nch ch ch oh x 3 2 2 2 2 ortn.c-h,oh 2 6 4 c1ch ch ch oh 2 2 2 30 cghgchoh COOCHj 35 ch_oh s 2 CgH^OCHgCHgOH 40 69 15745 2010034 p^cchgoh .chgoh 10 15 HgN^GHgCHgCHgCHgÔH O chgh oh 2 20 N m chû6h5 Des aminés caractéristiques pour la réaction avec le ni-tr-ile ou l'ester sus-mentioanée pour fournir un composé défini 25 par1 les formules (3) ou (5) oosprennent Isa suivantes ; BAD °RIQINAl 69 15745 2010034 MH ï5 j! 1 nh, 10 NH, c\ O NO^ 15 20 c2h5nh2 • h2nch2ch2nhr O-i NKg-CgH^-NHg 25 30 :ch ? nhg- chg - c - 0 c^iyiHg h I ch - n - ch. 35 40 &cunwe'chyl ôeAÏïilQs© 69 15745 a 2010034 Il apparaîtra évident au spécialiste que les conditions de la réaction appliquées seront les plus efficaces lorsque les réactifs sont utilisés en quantités stoéchiométriques. Toutefois, l'utilisation de quantités excessives d'un réactif quel-5 conque n'empêche pas la réaction de parvenir à son achèvement. En outre, le spécialiste appréciera que les températures et pressions réactionnelles peuvent varier largement, "bien qu'il soit préféré de conduire la réaction à des températures élevées et à la pression atmosphérique. 10 Des catalyseurs basiques appropriés sont "bien connus du spécialiste et comprennent des carbonates tels que ceux du sodium, du potassium, etc»» , aussi bien que les alcoolates correspondants, et des aminés tertiaires comme la pyridine, la triéthylamine, etc..* De même, des solvants inertes appropriés 15 sont également connus dugpécialiste, tels que le diôxanne, le tétrahydrofuranne, Hé benzène, le diméthyl suifoxyde , l'acéto-nitrile et analogues* Pour illustrer encore la présent© invention, on fournit las exemples suivant s • Il est bi©s entendu que les détails paj?=> 20 tieuliars des examples net doivent pas être considérés comas étant des limitations du fait qu'ils peuvent varier ainsi qu© le comprend le spécialiste. -EXEMPLE 1- •ITormation d'imidazoles contenant un groupe cyano en position 25 2 du cycle imidazole - En partant des composés 2-halogénés selon la demande de brevet français peut facilement substituer le groupe cysa© à la place d'un halogène dans les composés sus-indiqués. L'exem-50 pis suivant est caractéristique de cette réaction : 2-Gyano-l ,5-Sioxy-4- ,4,5 « 5-$étraméthyl-4.5-Dtkydroimidazole 69 15745 2010034 10 15 20 On chauffe et secoue ensemble 100 mg de 2-broao-l,3-dioxy-4 » 4 » 5 » 5-tétraméthyl-4, 5-dihydroimidazole, 300 mg de cyanure de sodium et 5 ml de diméthyl formamide. Après 15 minutes, on ajoute un égal volume d'éther, et l'on filtre le mélange résultant. On effectue la chromatographie du filtrat sur gel de silice (56 cm de long x 4,5 cm de diamètre) en utilisant de l'éther comme éluant. Les fractions contenant la bande gris-bleu sont recueillies et évaporées. On recristallise le résidu dans le mélange benzène/éther de pétrole pour fournir 29»5 mg du composé nommé (rendement de 38 #), point de fusion 160°C. Analyse î Calculé pour cgHl2N3®2 ; 0 52,73 » H 6,&4 f S 23,t)6 Trouvé : C 52;97 ; H 6,41 î N 23,14 $> X max (KBr) 2240 Cm"1 (B â H), - EXEMPLE 2 - - Transformation d*imidazole présentant un halogène en position 2 du cycle en ceux présentant un groupe amino en position 2 -Les composés 2-nitrile réagissent facilement avec un al-cool^en présence d'un catalyseur basique), pour donner ua n 2 - C - 0R selon l'équation B - CN rgoh B - nh C - OR, 25 30 35 dans laquelle Rg est tel que défini ci-dessus. L'exemple suivaat illustre un processus typique de préparation d'un composé dans lequel l'halogène fixé au C en position 2 est d'abord remplacé par un groupe cyano, puis on ajoute un alcool sur la triple liaison du groupe cyano : (1.3-Dioxv-4.4.5.5-Tétraméthyl-4.5-Dihydro-20 Imidagole Carboximidate de méthyle J> - m/ NaCN N I O* 40 69 15745 10 2010034 A) - On chauffe en agitant juste au-dessous de la température de reflux du méthanol, de 2-broao-j. , 3-àydroxy-4 ,4,5,5-tétraméthyl-4,5-dihydroimidazole, 200 mg de cyanure de sodium et 2 ml de méthanol. Après 30 minutes, on ajoute 3 ml d'éther 5 et on filtre la solution» On effectue la cliromatographie du filtrat sur gel de silice (47 cm de long x 3 cm de diamètre) en utilisant de l'éther comme éluant. On recueille la bande bleu pourpre et l'on élimine le solvant pour obtenir le composé du titre s 19 mg (rendement 45 f>) point de fusion 75-77°C. 10 Trouvé : C 50, 38 ; H 7,69 ï N 19,70. Analyse : calculé pour 09H16N305 : G 50,45 ; H 7,53 f K 19,62 poids moléculaire (par spectrométrie de masse) 214. A max (CHCl^) 1650 cm""1 (C = NH).. B) - En partant de 2-cyano-imidazole, on a la réaction typique 15 suivante s (1.5. aioxy-4- .4.5.5-té tramé thyl-4.5-dihydr o-2-iaiidazoyl) earbo-xialdate de rZ-cétoandrost-jy-ène^-S--yle " • Hô 25 î ©• On traite 3 mg de 2-cyano-l,3-dioxy-4,4»5,5-tétraméthyl-4,5-dihydroimidazole dans 2 ml de pyriûine, aTec environ 20 mg 30 cl1 hydrure de; sodium et 10 mg de 3-bêta~!iyâroxy - EXEMPLE 3 - - Transformation d8 imidazoles présentant y... groupe ester en 40 position 2 du cycle en ceux présentait ^goupe amido en 69 15745 2010034 ii position 2 du cycle -A) - 1.3-I>ioxy-4.4.5.5-tétraméthyl-4. 5-dihydro-2-imidazoylc carboxamide 10 cooch nhjioh 3 Z 0- \ -n"*- .K I O* conh„ On fait bouillir pendant 3 minutes une solution de 1,3-dioxy-4,4,5,5-tétraméthyl-4,5-dihydro-2-imidazolyl-carboxylate 15 de méthyle dans de l'ammoniaque concentrée. On lave alors la solution avec du benzène et acidifie avec de l'acide acétique. Après deux extractions au chloroforme, le seul radical restant dans la couche aqueuse est l'amide désiré. On peut l'isoler par évaporation de la couehe aqueuse et extraction du résidu à 20 l'aide de chloroforme. La ehromatographie des extraits ehloro-formiques fournit l'amide identifiée par son spectre ESR, donnant un spectre à 5 raies typique (a^ » 7,31 G» dans le chloroforme). B) - (N-Benzyl)-/l,5-dioxy-4.4.5.5-té tramé thy1-4.5-dihydro-2-imidazovl7-carboxamide On chauffe une solution de 3 mg de 1,3-dioxy-4,4,5,5-35 tétraméthyl-4,5-dihydro-2-imidazoyl-=carboxylate de aéthyle daRS 2 ml d'acétonitrile, avec 1 goutte de benzylamina pendant 15 minutes. L'évaporation du mélange ©t la ohromatographie du sidu fournissant l'amide désiré s ® 7,31 gemss (GSGÎ^).. G ) «= OR pou* ^s?:i0i-î3at 1 * à£iâa3ôy3.© ne gpm-:=> iO jys sai^o QS&yèïziuu ©aateasat as &AD original' 69 15745 2010034 10 12 groupe 2-imino par réactions-avec un catalyseur basique, en solution aqueuse comme illustre ci-après ; COCH. NasCO 3, ÏÇ5 7 conh On chauffe une solution aqueuse de (l,3-dioxy-4»4»5»5-tétraméthyl-4,5-dihydro-2-imidazoyle)carboximidate de méthyle contenant 5 $ de carbonate de sodium, au bain-marie bouillant 15 pendant 5 minutes. On isole le produit comme en A ci-dessus. - EXEMPLE 4 - - Transformation d'imidazoyles présentant un groupe cyano en position 2 du cycle en ceux qui ont un groupe amidine en position 2 du cycle -, 2 0 ( iv--Bsng-'l)--/Tcl 5-diosy^4.4 » 5 « 5-t étramé thyl-4-a 5-dihvdro-g- 25 imidazovl7carbo2amidine nh II CgCHgC6% 30 On chauffe une solution de 3 mg de 1t3--cLLoxy-4-,4,5,5- t étrajné thyl-4,5-dihydro~2-imidazonitrile dans 2 ml d*acétoni-trile, avec 1 goutte de benzyramine, pendant 15 minutes. On évapore le mélange et effectue la chromâtographie du résidu qui fournit- l'amidine désiré - 7 >98 gauss ("benzène) 35 Dans les exemples précédents' î® svmhole- a étré utilisé pour désigner la structure : §AD 0Rjqj^al 69 15745 15 2010034 CH3 oh3 — C4 oh3 v5 l ch3 Bien que la présente invention ait été décrite avec cer-1 O tains détails à titre illustratif, à des fins de clarté et de compréhension, il est évident au spécialiste quç certaines variantes et modifications peuvent être apportées sans sortir du cadre et de l'esprit de la présente invention. 69 15745 i°) 14 • REVEND10ATIONS - Imidazoles de formule : 2010034 10 54 B dans laquelle chacun des symboles Rlf R2, R^ et R^ représente un groupe alkyie, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe aryle, ayant chacun environ 1 à 12 atomes de carbone, 15 ou fait partie d'Un groupe alkylène ou alcényle R^ Rg ou R^ R^ chaque groupe alkylène ou alcénylène ayant environ 3 à 10 atomes de carbone ; chaque paire d'atome —-CL et N^—-N est reliée par une liaison simple ou double, à la condition seulement que lorsque la paire d'atomes N-^ est reliée par 20 une simple liaison, un atome d'hydrogène est aussi fixé direc-tement à C2 ; A et B représentent un groupe hydroxyle et des atomes d'oxygène et d'hydrogène, selon l'ordre de la liaison entre les paires d'atomes C» et N^ B ; comme suit : a) - les paires d'atomes C» et. N^—-B sont toutes 25 deux reliées par des simples liaisons, A et B sont tous deux des groupes hydroxyle ; b) - les paires d'atomes N-^ et N-> B sont toutes deux reliées par des doubles liaisons ; A et B sont tous deui des atomes d'oxygène ; 30 c) - la paire d'atome N-^ Co est reliée par une double liaison et la paire d'atome N-, B est reliée par une simple liaison ; A représente un atome d'oxygène et B représente un atome d'oxygène ou d'hydrogène ou un radical hydroxyle ; Y représente un atome d'oxygène ou un radical NH j et R^ représente 35 -ORg ou à- la condition que chacun des symboles Rg repré sente indépendamment l'une de l'autre un atome d'hydrogène ou un radical organique. 2°) - Imidazoles selon la revendication 1 et caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : 40 J 69 15745 15 2010034 * Rg—— oh ■N, / y 11 c_c~r5 r r4 -N, I3 oh 10 3°) - Imidazoles selon la revendication 1 et caractérisés en ce qu'ils répondent à la forniule : h O- k 15 y |{ c r \ " *Ni I3 oh 20 4°) - Imidazoles selon la revendication 1 et earaotérisés en ce qu*ils répondent à la formule : Ri 25 i1 Rg r3— ç2 30 O- I + ■K -n: h OC; y Il - ■c r^ 5°) - Imidazoles selon la revendication 1 et caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : 35 ?" ■C; -N. + fi — 2 1-0 •?r BAD Original 69 15745 16 2010034 6°) - Imidazoles selon la revendication 1 et caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : 10 r. 0- n: N crt— c—or, n, 7°) - Imidazoles selon la revendication 1 et caractérisés 15 en ce qu*ils répondent à la formule : 20 u5 i ^4 îft, r5 m* • I o« .C^C-MRgHg 25 8e) - Imidazoles selon la revendication 1 et earaotérisés en ce qu'ils répondent à la formule ï 30 35 0- v- s R. u IN. Ni Il ,cg— c -OR. nh R. j- 9°) « Imidasoles selon la revendication 1 et caractérisée en û@ qu?ile yépoMeat â la formule s 40 &AD OR|G1Nal 69 15745 v 2010034 b4 o- 10 10°) - Imidazoles selon iLa revendication 1, caractérisés en ce que R2, R^ et R^ représentent des groupes alkyie inférieurs. 11°) - Imidazoles selon la revendication 1, caractérisés en ce que Rlf R2» R^ et R^ représentent des groupes méthyles. 15 12°) - Imidazoles selon la revendication 7, caractérisés en ce que chacun des symboles Rg représente un atome d*hydrogè-ne. 13°) - Imidazoles selon la revendication 7, caractérisés en ce qu'un symbole Rg représente un atome d'hydrogène et l'au-tre est -dLjCgH^. 20 14°) - Imidazoles selon la revendication 8, caractérisés en ce que Rg représente un radical alkyie inférieur. 15°) -Imidazoles selon la revendication 14 caractérisés en ce que Rg représente un radical méthyle. 16°) - Imidazoles selon la revendication 9, caractérisés 25 en ce que l'un des symboles Rg représente un atome d'hydrogène et l'autre est un itedical phényle. 17°) - Imidazoles selon la revendication caractérisés en ce que l'un des symboles Rg représente un atome d'hydrogène et l'autre un groupe cyclohexyle. 30 18°) - Imidazoles selon la revendication 9» caractérisés en ce que chacun des deux symboles Rg représente un groupe méthyle . 19°) - Imidazoles selon la revendication 9» caractérisés en ce que^ chacun des deux symboles Rg représente un groupe cy-35 clohexyle. 20°) - Procédé pour la fabrication d1imidazoles de formule î 40 69 15745 18 2010034 10 ^cTans laquelle chacun des symboles R^, Rg, R^ et*R^ représente un groupe alkyie, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe aryle, ayant chacun 1 à 12 atomes de carbone environ, ou fait partie d'un groupe alkylène ou alcénylène Rg' ou R^ R^ chaque groupe alkylène ou alcénylène ayant environ 3 à 10 ato- 15 nies de carbone ; chacune des paires d'atomes 0» et B est reliée par une liaison simple ou double, à la condition que, seulement lorsque la paire d'atomes Ç„ est reliée à une simple liaison, un atome d'hydrogène est également fixé directement sur C2 ; A et B représentent un groupe hydroxyle et des 20 atomes d'oxygène et d'hydrogène selon l'ordre de la liaison entre les paires d'atomes N-^ ç„ et N^ B comme suit : a) - les paires d'atomes et B sont toutes deux reliées par des liaisons simples ; A et B sont t.ous deux des groupes hydroxyle ; 25 b) - les paires d'atomes IL C„ et N- B sont toutes 1—— 2 3 deux reliées par double liaisons ; A et B sont tous deux des' atomes d'oxygène. c) - la paire d'atomes N-^ On est reliée par une double liaison et la paire d'atomes N^ B est reliée par une liaison 30 simple j A représente un atome d'oxygène et B représente un atome d'oxygène, un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle ; Y représente un atome d'oxygène ou le groupe NH, et R^ représente le groupe -ORg ou -NRgRg à la condition que chacun des symboles Rg représente indépendemment l'une de l'autre un.ato-35 me d'hydrogène ou un radical organique_7, caractérisé en ce qù' on fait réagir un imidazole de formule : 40 69 15745 19 201Ô 0 34 10 dans laquelle H représente -C « N ou - C - OR^# représentant un groupe alkyie ou aryle, avec un composé tel que des alcools de formule RgOH et des aminés de formule HNRgRg^où chacun des symboles Rg est tel que défini ci-dessus. 21°) - Procédé selon la revendication 20, caractérisé en 15 ce que 1'imidazole préparé a la formule : Rg ' ' 1 Ce ——, N,4- 20 O X * ï Go-G —OR. N 6 25 O» 22°) - Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que 1'imidazole préparé a la formule : 30 55 R3 c4 I '4 0- "î V c2~ c~~nh6r6 IL 40 69 15745 2010034 20 23°) - Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que 1'imidazole préparé a la formule : 0- 10 R . 3 r — N* i r4 l o- N.+ N-F- or6 ,5 24°) - Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que 1'imidazole préparé a la formule î 10 25 Î1 0- j Ï * oK«— 5 * i —— IvT r% * - f R4 s o* / Cg= O-NagRg ORfQff^g_ '