FR 2005080 A1 19691205 FR 6909317 A 19690328 6 2005080 5 10 La présente invention concerne de nouveaux amide» de diaminoaaides et plus particulièrement des amides de diamino-aoides tels que la lysine, l'ornithine et lucide diamino-butyrique, sous forme de leurs dichlorhydrates de formule : nh2 n H.NCHCNHH, 2HC1 dans laquelle R représente un groupe alkyle supérieur en C12~ C^g et n est un nombre entier compris entre 2 et 4, et leur 15 procédé de préparation. Les composés selon l'invention sont des agents antibactériens. Ils ont un spectre antibaetérien étendu englobant les bactéries gram-négatives et gram-positives. Leur . n _ pouvoir antibaetérien est illustré dans le tableau annexé 20 dans lequel les nombres indiquent la concentration du composé en microgrammes par ml suffisante pour inhiber la croissance du micro-organisme. En raison de leurs propriétés antibactériennes et de leur toxicité relativement faible, ces composés sont faci-25 lement adaptés à être combinés dans diverses formes telles que pommades, poudres, pulvérisations, solutions, pâtes, gels, et analogues utilisant des adjuvants facilement disponibles et des excipients connus dans la technique pour fournir des compositions appropriées pour 1/application topique destinée 30 au contrôle et à la suppression de la contamination bactérienne. La concentration de ces composés dans lesdites compositions permet un choix étendu. Les concentrations donnant la gamme nécessaire de concentrations antibactériennes sont comprises entre 0,1 et 1,0# en poids de la composition. 35 Le procédé utilisé pour préparer les composés selon l!invention est illustré de manière précise par le schéma réactionnel suivant : 69 09317 2005080 10 NHCO-é I 2T -^HA (|>CH20C0NHCHC02H 15 HN' PBr- EtgO NHC02CH2(j) (jVn CH . NHC02CH20 (f2)n 1) IBuOCOCl-(Et)_N 6cH0OCONHCHCONHR 2_> r 2 2) RNH« Z~H7 Pd/C NFHCOpCHjj RNH2 HoNàHCOÈÎHR —> '* C- ii 0 sOO I -0 ZX7 W~ NHr Dans le schéma oi-dessus, R et n sont tels que 20 définis précédemment et les autres symboles ont les significations connues de l'homme de l'art. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 25 Xysinehexad^oyXamiâe. Dans un ballon de 100 ml muni d'un tube desséchant, on dissout un excès de 100# d'hexadécylamine (7,44 g y 0,0^08 mole) dans le tétrahydrafuranne, et on agite là solution trouble au moyen d'un agitateur magnétique. On dissout 30 le N-carboxyanhydride de N^-benzyloxycarbonyl-L-lysine (4,72 g.» 0,0154 mole) dans le tétrahydrofuranne et on l'ajoute à cette solution agitée.(Une partie du carboxyanhydride forme une gomme insoluble lorsque l'on ajoute le tétrahydrofuranne.-Celle-ci n'est pas ajoutée au mélange réaotionnel). 35 II se forme un précipité blanc et un peu de mousse due au^dégagement de gaz carbonique. On munit le ballon d'un condenseur, et on chauffe la suspension au reflux en agitant. Après 1 heure, on sépare par filtration une certainê quantité de substance insoluble dans le tétrahydrufranne 69 09317 3 2005080 chaud (0,63 g = F. 160-170°C, gel). Par refroidissement du filtrat, il précipite un solide blanc cireux et on le sépare par filtration (4,16 g). On le triture à l'hexane pour extraire l'excès d'aminé, on filtre, on sèche et on le soumet à l'ana-5 lyse. F. 94-97°C. Analyse : Calculé pour c^qH^N^O^ : C 71,52; H 10,60; N 8,34 Trouvé : c 71*47; H 10,85; N 8,23 On isole un autre échantillon en évaporant le filtrat de tétrahydrofuranne et en tklturant le résidu par 10 l'hexane pour amener le rendement total en N^-benzyloxycarbo-nyl-L-lysinehexadécylamide à 89*3#. Dans un ballon de 100 ml muni d'un condenseur, d'un tube à introduction de gaz et d'un orifice de sortie /r de gaz carbonique, on met en suspension le N -benzyloxycar-15 bonyl-L-lysinehexadécylamide (3,53 g = 0,007 mole) dans le méthanol. On ajoute un excès de 10# d'acide chlorhydrique concentré (1,29 "il " 0,0154 mole), qui provoque la dissolution de la majeure partie de l'amide. On ajoute un catalyseur à 5# de palladium sur charbon (l g; 50# en poids d'eau) et on 20 agite la suspension au moyen d'un agitateur magnétique à la température ambiante. On fait barboter lentement de l'hydrogène à travers le mélange. Le gaz carbonique se dégage après 45 minutes. Après 6 heures, on sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat jusqu'à obtenir un sirop. On 25 triture celui-ci dans l'acétone pour précipiter un solide blanc granulaire que l1on sépare par filtration, on rinoe, on sèche et on analyse (rendement 2,81 g, P. 109°C, gel). Le rendement en di chlorhydrate de L-lysinehexadéeylamide est de 90*6#. 30 Analyse ; Calculé pour C^H^N^O, 2HC1 : C 59*70; H 11,16; N 9,49 Trouvé s C 59»60; H 11,29; N 9,20 -m EXEMPLE 2 Dans un ballon de 100 ml muni d'un tube desséchant 35 °n dissout un excès de 100# de. dodécylamine (3*21 g = 0,01730 mole) dans le tétrahydrofuranne et on agite la solution trouble avec un agitateur magnétique. On ajoute à cette solution agitée le N-carboxyanhydride de la N -benzyl-oxycarbonyl-L-lysine (2,65 g =0,00865 mole) dissous dans le 69 09317 4 2005080 tétrahydrofuranne. (Une partie du N-oarboxyanhydride forme une gomme insoluble lorsqu'on ajoute le tétrahydrofuranne. On n'introduit pas celle-ci dans le mélange de réaction). Il se forme un précipité blanc avec un peu de 5 mousse due au dégagement de gaz carbonique. On munit le ballon d'un condenseur et on ohauffe la suspension au reflux en agitant. Après 2 heures, on sépare par filtration une certaine quantité de substance insoluble dans le tétrahydrofuranne chaud (0,62 g, P. 160-I80°c). 10 Après refroidissement du filtrat, il précipite des cristaux en forme d'aiguille que l'on sépare par filtration (0,08 g, F. 57-62°C). On jette ces deux échantillons comme impuretés. On évapore le filtrat et on triture le résidu 15 avec l'hexane pour obtenir un solide (1,82 g, P. 90-^l*C). Analyse s Calculé pour CggH^JT^Oj : C 69,75; H 10,13f"ïr 9,358 Trouvé : C 69,44; H 10,10; N 9* 26 Le traitement ultérieur du filtrat amène le rendement total en N^-benzyloxycarbonyl-L-lysinedodécylamide 20 à 71,3#. Dans un ballon de 100 ml à une tubulure muni d'un condenseur, d'un tube d'introduction de gaz et d'une sortie de gaz carbonique, on met en suspension 3,13 g (0,007 mole) de N^-benzyloxycarbonyl-L-lysinedodécylamide dans 25 le méthanol. On ajoute un excès de 10# d'acide chlorhydrique concentré (1,29 m! ■ 0,0154 mole) qui provoque la dissolution d'une partie de l'amide. On ajoute le catalyseur à 5# de palladium sur charbon (1 g; 50# en poids d'eau) et on agite la suspension avec un agitateur magnétique à la température 30 ambiante. On fait lentement barboter un courant d'hydrogène à travers le mélange. Le gaz carbonique se dégage aprèsr 45 minutes. Après 4 heures et demie, on sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat jusqu'à obtenir un sirop. L'addition d'éther donne une huile blanche. 0n>"évapore celle-ci 35 à nouveau et on ajoute de l'acétone. Après trituration, on décante l'aeétonfH^t oïi sèche le résidu blanc gommeux dans le ballon. On retire la poudre résultante (très hygroscopique) par grattage des parois et on l'analyse (1,29 Si F. 70-75"C, 69 09317 5 2005080 gel)» Le rendement en hémihydrate de dichlorhydrate de L-lysine-dodëcylamide est de 88*2#. Analyse : Calculé pour C^gH^N^O, 2HC1,1/2 HgO t C 54,671 H 10,70 N 10, 6a 5 Trouvé : C 54,68; H 10,49 N 10;61 EXEMPLE 3 ÇiS^i2ïlîï5£5^S_4S-.î?rl22lnSE2S^£É^2ïiS5iÔi A - Préparation du N^, N^-dl ( bcnzyloxycarbonyl )-L-lysine-10 pcntadéoylamlde Dans un ballon triool de 250 ml muni, d'un agitateur, d'un bouchon et d'un tube desséchant, on dissout" la p /T » N , N -di(benzyloxycarbonyl)-L-lysine (10,36 g, 0,0&5 mole) dans 20©»1 de tétrahydrofuranne. On refroidit la solution à 15 0°C et on ajoute de la triéthylamine (3,24 ml - 0,025 mole). On agite rapidement cette solution et on la refroidit Jusqu'à" -5°C à -10'C dans un bain d'acétone/glace. On ajoute le chloro-forraiate d'isobutyle (3,24 ml - 0,025 mole), ce qui provoque immédiat%i6ent la précipitation du chlorhydrate de triéthylamine. î 20 On agite le mélange pendant 40 minutes à -5*C. Dans un réoipient séparé, on dissout partiellement un excès de 20# de pentadécylamine- (6,82 g = 0,03 mole) dans le tétrahydrofuranne et on l'ajoute à 11anhydride mixte. On dilue le mélange épais résultant avec davantage de tétra-25 hydrofuranne et on agite vigoureusement pendant 2 heures et demie à la température ambiante. On sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine et on ajoute 25 ml d'eau au filtrat. On évapore-le tétrahydrofuranne et on sépare par filtration la substance 30 insoluble dans l'eau, on la lave à l'eau et on sèche. On triture à nouveau dans l'hexane et on recristallise ensuite dans l'éthanol chaud pour obtenir un solide blanc cireux (14,34 g; F. 110-114°C)„ Le rendement est de 91 Analyse : Calculé pour C^yH^N^O^ : C 71,23; H 9,20; N 6,73 35 Trouvé : C 71*23; H 9,12; N 6,81 B - Préparation du dichlorhydrate de L-lysinepentadécylamide Dans un ballon de 500 ml à.une tubulure muni d'un condenseur, d'un tube à barbotage de gaz et d'un orifice P fi de sortie du gaz carbonique, on met en suspension le N , N - 69 09317 2005080 di-(benzyloxycarbonyl)-L-lysinepentadécylamide (14,32 g » 0,023 mole) dans le méthanol. On ajoute un excès de 10# d'acide chlorhydrique concentré (4,22 ml - 0,0506 mole) et le catalyseur à 5# de palladium sur charbon (5g; 50# en poids d'eau). 5 On agite la suspension avec un agitateur magnétique et on fait barboter de l'hydrogène lentement à travers le mélange. lie gaz carbonique se dégage après 1 heure et demie. Après 2 heures et demie, le produit de départ est encore sous forme d'un gâteau cireux de sorte que l'on installe un bain-marie et on 10 chauffe le mélange à--45-50°C. Il se dégage encore du gaz carbonique après 10 heures. On sépare le catalyseur par filtration après 11 heures- et demie et on évapore le filtrat . jusqu'à un résidu collant. On le sèche sous vide sur anhydride phosphorique jusqu'à ce qu'il se forme un solide que l'on 15 enlève en grattant les parois du récipient et on pulvérise. (9,4 g, F. 65°C, gel). Le rendement est de 95#. Analyse : Calculé pour C^H^N^O, 2HC1 : C 58,85; H 11,05; N 9,80 Trouvé : c 58,81; H 10,57; N 9,97 EXEMPLE 4 A - Fréparatlon du N^,N^-dl(benzyloxycarbonyl)-L-lysine- tétradécylamlde Dans un ballon tricol de 250 ml muni d'un agitateur, d'un bouchon et d'un tube desséchant, on dissout P f 25 la N ,N -di( benzyloxycarbonyl )-L-3iysine (7,46 g « 0,018 mole) dans 25 ml de tétrahydrofuranne. dn refroidit la solution à 0aC et on ajoute la triéthylamine (2,50 ml « 0,018 mole). On agite alors rapidement cette solution et on la refroidit jusqu'à -5 à -1Q*C dans un bain d'acétone/glace. On ajoute 30 le chloroformlate d'isobutyle (2,33 ml = 0,018 mole), ce qui provoque immédiatement la précipitation du chlorhydrate de triéthymamine„ On agite le mélange pendant 20 minutes à -5°C. Dans un récipient séparé, on dissout partiellement un excès de 20# de tétradécylamine (4,70 g = 0,022 mole) 35 dans le tétrahydrofuranne et on l'ajoute à l'anhydride mixte. On dilue le mélange épais résultant avec davantage de tétrahydrofuranne et on agite vigoureusement à la température ambiante pendant une nuit. 69 09317 2005080 On sépare par filtration la matière insoluble et on ajoute au filtrat 25 ml d'eau. On évapore le tétrahydrofuranne et on sépare par filtration la substance insoluble dans l'eau, on sèche et on triture encore dans l'hexane pour 5 obtenir un échantillon analytique (10,84 g, F. 100-115°C). Le rendement est de 98,7#. ' Analyse : Calculé pour C^gH^N^O^ : C 70,90; H 9,09; N 6,89 Trouvé : C 70,92; H 9,28; N 6,70 B - Préparation du dichlorhydrate de L-lysinetétradécylamide 10 Dans un ballon de 500 ml à une tubulure muni d'un condenseur, d'un tube à barbotage de gaz et d'un orifice 2 6 de sortie de gaz carbonique, on met en suspension le N ,N -di(benzyloxycarbonyl)-L-lysinetétradécylamide (10,66 g » 0,017 mole) dans le méthanol. On ajoute un excès de 10# d'acide 15 chlorhydrique concentré (3j>12 ml » 0,0374 mole) et un catalyseur à 5# de palladium sur charbon (5 g, 50# en poids d'eau). On agite la suspension au moyen d'un agitateur magnétique, on la chauffe dans un bain-marie à 45-50°C et on fait barboter lentement de l'hydrogène à travers le mélange. Le gaz carbonique 20 se dégage après une demi-heure. Le dégagement cesse après 7 heures. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat jusqu'à obtenir un liquide. On ajoute de l'acétone et on refroidit la solution au réfrigérateur jusqu'à ce qu'il se forme un précipité. On sépare celui-ci par filtration, on 25 le sèche et on l'analyse (6,07 g, F. 70°C, gel). Le rendement j est de 86#. Analyse ; Calculé pour C^H^N^O, 2HC1 : C 57,95; H 10,94; N 10,13 Trouvé : C 58,13; H 11,02; N 9,78 EXEMPLE 5 30 5iÇhlorhjrdrate_de_L-lysineoctadécylamide Dans un ballon de 250 ml à une tubulure muni d'un condenseur et d'un tube desséchant, on dissout un excès de 100# d'octadécylamine (16,17 g = 0,06 mole) dans le tétrahydrofuranne chaud et on agite la solution trouble avec un 35 agitateur magnétique. On dissout le N-carboxyanhydride de la N -benzyloxycarbonyl-L-lysine (9,19 g = 0,03 mole) dans le tétrahydrofuranne et on l'ajoute à cette solution agitée. Une mousse blanche apparaît immédiatement. On chauffe le mélange au reflux en agitant pendant 1 heure et demie,après quoi on ! 69 09317 8 2005080 sépare par filtration la substance insoluble à ohaud (1,06 g). Par refroidissement du filtrat, il se forme un précipité que l'on sépare par filtration (12,19 g). On recristallise celui-ci à nouveau dans le tétrahydrofuranne pour séparer les impu-5 retés insolubles à chaud et à froid et on évapore le filtrat jusqu'à un résidu que l'on triture dans l'hexane, on filtre, on sèche et on analyse (8,49 g, F 96-99°C). Analyse : Calculé pour C^gH^N^O^ : C 72,27; H 10,80} N 7,90 Trouvé : C 72,24; H 10,99; N 7,86 10 On évapore le filtrat initial (obtenu à partir des 12,19 g) et on traite le résidu par le tétrahydrofuranne et l'hexane de la même manière pour obtenir davantage du produit. Le rendement total en N^-benzyloxycarbonyl-L-lysine-octadéoylamide est de 68,8#. 15 Dans un ballon de 125 ml à une tubulure, muni d'un condenseur, d'un tube à barbotage de gaz et d'un orifice de sortie de gaz carbonique, on met en suspension le N^-benzyl-oxyoarbonyl-L-lysinéoctadéoylamide (3,72 g'- 0,007 mole) dans le méthanol. On ajoute un excès de 10# d'acide ohlorhydrique 20 concentré (1,29. ml » 0,0154 mole) qui provoque la dissolution de la majeure partie de l'amide. On ajoute le oatalyseur à 5# de palladium sur charbon (1 g; 50# en poids d'eau) et on agite la suspension avec un agitateur magnétique à la température ambiante. On fait barboter lentement de l'hydrogène à travers 25 le mélange. Le gaz oarbonique se dégage après une demi-heure. Après 5 heures et demie, on sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat Jusqu'à un sirop laiteux. On triture celui-ci dans l'acétone pour précipiter un solide que l'on sépare par filtration, on rince, on sèohe et on analyse 30 (3,21 g, F 60-68°C, gel). Le rendement en dichlorhydrate de L-lysineoctadécylamide est de '97,6#. Analyse : Caloulé pour CgjjHç-jN^O, 2HC1 : C 61,25} H 11,35} N 8,92 Trouvé : C 59,31; H 11,19; N 9,08 EXEMPLE 6 35 Hémihydrate_dui_diQhlorhjrdrate_de_L;;ornithlnegentadéoyl&mide A - Préparation du N ,N -dl(benzyloxycarbonyl)-L-ornlthlne-pentadéoylamlde Dana un ballon tricol de 250 ml «uni d'un agitateur, d'un bouchon et d'un tube desséchant, on dissout la P R N ,N -di(benzyloxycarbonyl)-L-ornithine (71,28 g ■ 0,018 mole) t 1 ; 2005080 69 09317 9 ; • i dans 35 ni de tétrahydrofuranne. On refrbid.it la solution à 0*C et on ajoute la triéthylamine (2,50 ml • 0,018 mole). On agite ensuite cette solution rapidement et on la refroidit jusqu'à -5 à -10*C dans un bain d'aeétone/glace. On ajoute le 5 ohloroformiate d'isobutylcj (2,33 ml « 0,018 mole), oe qui provoque immédiatement la précipitation du chlorhydrate de triéthylamine. On agite le mélange pendant 20 minutes à -5*C. Dans un récipient séparé, on dissout partiellement un exaès de 20# de pentadécylamine (5,00 g * 0,022 mole) 10 dans le tétrahydrofuranne et on l'ajoute à l'anhydride mixte. On dilue le mélange épais résultant avec davantage de tétrahydrofuranne et on agite vigoureusement pendant 3 heures à la température ambiante. On sépare par filtration la substance Insoluble, 15 on là triture dans l'eau pour dissoudre le chlorhydrate de triéthylamine, on sèche et on analyse (4,86 g, P. 130-136*C). Analyse : Calculé pour C^gH^N^O^ s G 70,90; H 9,09; Jï 6,89 Trouvé : C 71,09; H 9,27; N 6,99 On ajoute de l'eau (25 ml) au filtrat initial 20 et on évapore le tétrahydrofuranne. On sépare par filtration la substance insoluble dans l'eau, on sèehe et on triture à nouveau avec de l'hexane pour donner un second jet ('6,24 g, P. 127-1^54*C). Cet échantillon donne aussi une analyse correcte. Le rendement total est de 100#. 25 B - Préparation de 1'hémihydrate de dlchlorhydrate de L-ornlthinepentadécylamlde Dans un ballon de 500 ml à une tubulure muni d'un condenseur, d'un tube à barbotage de gaz et d'un orifice 2 ** de sortie de gaz carbonique, on met en suspension le N ,N -30 di(benzyloxycarbonyl)-L-ornithinepentadéeylamlde (10,92 g = 0,018 mole) dans le méthanol. On ajoute un excès de 10# d'acide chlorhydrique concentré (3,30 ml = 0,0396 mole) et le catalyseur à 5# de palladium sur charbon (5 g; 50# en poids d'eau). On agite la suspension avec un agitateur magnétique, on la 35 chauffe au bain-marie à 45-50°C et on y fait barboter lentement de l'hydrogène. Le gaz carbonique se dégage après 1 heure. Le dégagement gazeux cesse après 9 heures. Après 10 heures, on sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat jusqu'à un résidu solide. On triture celui-ci dans l'acétone, 10 2005080 69 09317 io on filtre, on sèehe et on.analyse (6,10 g.- P. 75-85*C, gel). Le rendement est de 80,1#. Analyse : Calculé pour Cg^^O, 2HC1-, 1/2 HgO : C 56,721{ H 10,9*8;: S 9,922 5 Trouvé ï C 56,56 ï H 10,90 I M 9*84 EXEMPLE 7 !?^£Sî!l2&ïâ£î£S-5S-5i0îîî0Eîîï5S55S_5S_^l2ESî5&î5S^SEÏ§^®ïi55M5 A - Préparation du .N^-dl(benzyloxycarbonyl)-L-ornithine- tétradécylamlde 10 Dans lin ballon tricol de 250 ml muni d'un agi tateur, d'un bouchon et d'un tube desséchant, on dissout la p C N ,N -di(benzyloxycarbonyl)-L-ornithine (10,01 g « 0,025 mole) dans 25 ml de tétrahydrofuranne. On refroidit la solution à 0°C et on ajoute la triéthylamine (3,47 ml ■ 0,025 sole). On 15 agite ensuite oette solution rapidement et on la refroidit jusqu'à -5 à -10#C dans un bain d'acétone/glace. On ajoute le chloroformiate d'isobutyle (3,24 al - 0,025 mole), ce qui provoque immédiatement la préolpitation du chlorhydrate de triéthylamine. On agite le mélange pendant 25 Minutes à -5'*C. 20 Dans un récipient séparé, on dissout partiel lement un excès de 20# de tétradéoylamine (6,40 g - 0,03 mole) dans le tétrahydrofuranne et on l'ajoute à l'anhydride mixte. On dilue le mélange épais résultant avec davantage de tétrahydro-25 furanne et on l'agite vigoureusement pendant 2 heures à la température ambiante. On sépare par filtration la substance insoluble et on ajoute 25 ml d'eau au filtrat. On évapore le tétrahydrofuranne et on sépare par filtration la substance insoluble dans 30 l'eau, on rince à l'eau et on sèche. On triture à nouveau- dans l'hexane, on filtre, on sèche et on analyse (10,53 S* P.130-134°C). Analyse : Calculé pour : C 7°'55; H 8,96; M 7,05 Trouvé : c 70*61; H 9»00î K 6*9® On triture dans l'eau la substance initiale 35 insoluble dans le tétrahydrofuranne pour dissoudre le chlorhydrate de triéthylamine, on filtre et on sèche (3,70 g,F.131-135°C). Cet échantillon donne également une analyse correcte. Le rendement total est de 95,5#. 69 09317 11 2005080 B - Préparation du tétartohydrate de dichlorhydrate de L-ornithlnetétradéçylaialde Dans un ballon de 500 ml à une tubulure, muni d'un condenseur, d'un tube à barbotage et d'un orifice de 2 "S 5 sortie-dé gaz carbonique, on met en suspension le N ,N -di (benzyloxycarbonyl)-L-ornithinetétradécylamide (14,00 g => • 0,023 »ole) dans le méthanol. On ajoute un excès de 10# d'acide chlorhydrique concentré (4,22 ml = 0,0506 mole) et le catalyseur à 5# de palladium sur charbon (5 g; 50# en poids d'eau). 10 On agite la suspension avec un agitateur magnétique, on chauffe au bain-marie à 45-50°C et on fait barboter lentement de •l'hydrogène à travers le mélange. Le gaz carbonique se dégage -après une demi-heure. Le dégagement cesse après ? heures et demie. Après 10 heures, on sépare le oatalyseur prar filtration 15 et on évapore le filtrat jusqu'à un résidu gomraeux. Par trituration dans l'éther, on obtient un solide hygroscopique. (9,08 g; F. 64-67°C, gel). Le rendement est de 97$• Analyse- : , Calculé 20 pour Cj^H^jN^O,2HC1,1/4 HgO: C 56,35i H 10,82; N 10,37 ~ Trouvé : C 56,50; H 10,65; N 10,16 -v EXEMPLE 8 Dichlorhydrate_de_L;ornithinehexadée£lamide . A: - Préparation du N^-benzyloxycarbonyl-L-lyslnehexadécylamide 25 Dans un ballon tri col de 500 ml muni d'un J:._Iagitatètïr, d'un bouchon et d'un tube desséchant, on dissout ùn excès de 200# d'hexadéeylamine (14,49 g = 0,06 mole) dans v : 50-;ftil de tétrahydrofuranne et l'on agite la solution trouble. 2 R . On dissout le N -oarboxyanhydride brut de la N ■-benzyloxy-3Ô oàrbonyl-L-ornithine (5,85 g = 0,02 mole) dans 50 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute à cette solution. Il se forme uiï .précipité et une certaine quantité de mousse due au dégagement de gaz carbonique. On ajoute encore du tétrahydrofuranne .(100 ml) et on agite le mélange pendant une nuit. 35 On sépare par filtration la substance insoluble et on évapore le filtrat. On triture le résidu dans l'hexane, on filtre et on sèche. On recristallise ensuite dans 35 ml d'éthanol chaud, on refroidit à la température ambiante et on sépare par filtration le précipité que l'on sèche. Une 69 09317 2005080 nouvelle recristallisation dans 25 ml d'éthanol donne un échantillon analytique (3,82 g, P. 98,5-99,5°C). Le rendement est de 39*0#. Analyse : Calculé pour C^Ht^N^O^ 5 c 71*12» H 10,49; N 8,58 5 Trouvé : c 71>06; H 10,4-9; N 8,63 B - Préparation du dichlorhydrate de L-ornithinehexadécylamide Dans un ballon de 125 ml à une tubulure muni d'un condenseur, d'un tube à barbotage de gaz et d'un orifice de sortie de gaz carbonique, on met en suspension le N^-benzyl-10 oxycarbonyl-L-lysinehexadécylamide (3,59 g = 0,007 mole) dans le méthanol. On ajoute un excès de 10# d'acide chlorhydrique concentré (1,28 ml » 0,0154 mole), oe qui provoque la dissolution d'une partie de l'amide. On ajoute le catalyseur à 5# de palladium sur charbon (1 g; 50# en poids d'eau) et on agite la 15 suspension avec un agitateur magnétique à la température ambiante. On fait barboter lentement de l'hydrogène à travers le mélange. Le gaz carbonique se dégage après 45 minutes et continue pendant 3 heures et demie. Après 6 heures, on sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat. On 20 triture le résidu dans l'acétone, on filtre, on sèdhe et on analyse (2,93 g, F. 88-92°C, gel). Le rendement est de 97,7#. Analyse : Calculé pour C^H^N^O, 2HC1 : C 58,86; H 11,05; N 9,80. Trouvé : c 58,43; H 10,96; N 9,99 EXEMPLE 9 25 ÇiShi2rhYdrate_de_L-2i4-diamino-N-hexadécylbut2ramide A - Préparation du N^,N^-di--benzyloxycarbonyl-L-2,4-dlamlno-N-hexadécylbutyramlde Dans un ballon tricol de 250 ml muni d'un agitateur, d'un bouchon, d'un tube dessééhant, on dissout 1 2 4 1 30 l'acide N ,N -di-benzyloxycarbonyl-L-2,4-diaminobutyrique (11,59 g = 0,03 mole) dans le tétrahydrofuranne. On refroidit la solution à 0°C et on ajoute la triéthylamine (4,16 ml = 0,03 mole). On agite ensuite rapidement la solution et on refroidit à -5°C dans un bain d ' acétone/glace. On a-joute le 35 chloroformiate d'isobutyle (3,90 ml = 0,03 mole), ce qui provoque la précipitation du chlorhydrate de triéthylamine. On agite le mélange pendant une demi-heure à -5°C. On dissout partiellement un excès de 20# d'hexadécylamine (8,69 g = 0,036 môle) dans le tétrahydrofuranne et on ajoute à l'anhydride 69 09317 2005080 mixte et on agite le mélange vigoureusement pendant 4 heures à la température ambiante. On sépare la substance insoluble par filtration et on ajoute 25 ml d'eau au filtrat. On évapore le tétrahydro-5 furanne et on sépare par filtration la substance insoluble dans l'eau, on sèche et on triture à nouveau dans l'hexane pour obtenir un échantillon analytique (6,53 g* P. 122-124°C). Analyse : Calculé pour C^gH^N^O^ : C 70*90; H 9*09; N 6,89 Trouvé : C 71,02; H 9,24; N 6,79 10 On triture dans l'eau la substance initiale insoluble dans le tétrahydrofuranne pour dissoudre le chlorhydrate de triéthylamine, on filtre et on sèche (10,35 g* ' F. 122-124°C). Cet échantillon donrit aussi une analyse correcte. Le rendement total est de 92,2#. 15 B - Préparation du dichlorhydrate de L-2,4-dlamlno-N-hexadécylbutyramide Dans un ballon de 500 ml à une tubulure muni d'un tube à barbotage de gaz et d'un orifice de sortie d'un gaz carbonique, on met en suspension le N2,N^-di(benzyloxy-20 carbonyl)-L-2,4-diamino-N-hexadécylbutyramide (15,58 g = 0,025 mole) dans le méthanol. On ajoute un excès de 10# d'acide chlorhydrique concentré (4,58 ml = 0,055 mole) et le catalyseur à 5# de palladium sur charbon (7g; 50# en poids d'eau). On agite la suspension avec un agitateur magnétique, on chauffe 25 au bain-marie à 60°C et on fait barboter lentement de l'hydrogène à travers le mélange. Le gaz carbonique se dégage pendant 6 heures et demie à 8 heures. On sépare le catalyseur par filtration de la suspension chaude et on évapore le filtrat. On triture le résidu dans l'acétone, on filtre, on sèche et 30 on analyse (9*50 g; F. 70-80°C, gel). Le rendement est de 91,7#. Analyse : Calculé pour C^H^N^O, 2HC1 : C 57*95; H 10,94; N 10,13 Trouvé : c 57*66; H 11,19; N 9,68 EXEMPLE 10 Hémihydrate_de_dichlorhydrate_de_L-2,4-diamino-N-pentadéc£l-35 butyramide — — — ——— h A - Préparation du N .N -di(benzyloxycarbonyl)-L-2,4-diamino-N-pentadécylbutyramide Dans un ballon tricol de 250 ml muni d'un agitateur, d'un bouchon et d'un tube desséchant, on dissout l'acide 2 4 N ,N -di(benzyloxycarbonyl)-L-2,4-diaminobutyrique (11,59 g * i 69 09317 2005080 0,03 mole) dans le tétrahydrofuranne. On refroidit la solution à 0°C et on ajoute la triéthylamine (4,16 ml » 0,03 mole). On agite ensuite rapidement la solution et on la refroidit à -5°C dans un bain d'acétone/glaoe. On ajoute le chloroformiate 5 d'isobutyle (3,90 ml » 0,03 mole), ce qui provoque la précipitation du chlorhydrate de triéthylamine. On agite le mélange pendant une demi-heure à -5°C. On dissout partiellement un excès de 20# de pentadécylamine (8,19 g « 0,036 mole) dans le tétrahydrofuranne et on l'ajoute à l'anhydride mixte et 10 on agite le mélange vigoureusement pendant 4 heures à la température ambiante. On sépare par filtration la substance insoluble et on ajoute 25 ml d'eau au filtrat. On évapore le tétrahydrofuranne et on sépare par filtration la substanoe insoluble 15 dans l'eau, on sèche et on triture à nouveau dans l'hexane pour obtenir un échantillon analytique (10,77 S» F. H9-123°C). Analyse î Calculé pour C^H^N^O^ : C 70,55; H 8,96; N 7,05 Trouvé s c 70,61; H 9»12; N 7,31 On triture la substanoe initiale insoluble 20 dans le tétrahydrofuranne avec de l'eau, on filtre et on sèche pour obtenir un deuxième jet impur (4,44 g, P. 114-120°C). Le rendement total est de 85,1#. B - Préparation de 1'hémihydrate de dichlorhydrate de L-2.4-dlamino-N-pentadécylbutyramide 25 Dans un ballon de 500 ml à une tubulure muni d'un tube à barbotage et d'un orifice de sortie de gaz oarbo- M O il nique, on met eh suspension le N ,N -di(benzyloxycarbonyl)-L-2,4-diamino-N-pentadécylbutyramide (10,70 g - 0,018 mole) dans le méthanol. On ajoute tm excès de 10# d'acide chlorhydrique 30 concentré (3*30 ml = 0,0396 mole) et le catalyseur à 5# de palladium sur charbon (5 g; 50# en poids d'eau). On agite la suspension avec un agitateur magnétique, on chauffe au bain-marie à 60°C et on fait barboter lentement de 1'hydrogène à travers le mélange. Le gaz carbonique se dégage pendant environ 35 8 heures. On sépare le catalyseur par filtration de la suspension chaude et on évapore le filtrat. On triture le résidu dans l'acétone, on filtre, on sèche et on analyse (6,29 g* : P. 70-80°C, gel). Le rendement est de 87,2#. 69 09317 2005080 Analyse : Calculé pour C^H^Ny),2HC1,1/2 HgO : C 55*73; H 10,83; N 10,26 Trouvé : C 55*62; H 10,87; N 10,24 EXEMPLE 11 5 Hémlh3rdrate_du_diçhlorhydrate_de_L-2i4-diamino-N^tétradéç2;l-butyramide A - Préparation du Ng,N^-dl(benzyloxycarbonyl)-L-2,4-dlamino-N-tétradécylbutyramide Dans un ballon tricol de 250 ml muni d'un 10 agitateur, d'un bouchon et d'un tube desséchant, on dissout P il l'acide N ,N -di(benzyloxycarbonyl)-L-2,4-diaminobutyrique (11,59 g m 0*03 mole) dans le tétrahydrofuranne. On refroidit la solution à 0°C et on agite la triéthylamine (4,16 ml » 0,03 mole). On agite ensuite rapidement la solution et on la 15 refroidit à -5°C dans un bain d'acétone/glace. On ajoute le chioroformiate d'isobutylê (3,90 ml « 0,03 mole), ce qui provoque la précipitation du chlorhydrate de triéthylamine. On agite le mélange pendant 40 minutes à -5°C. On ajoute à l'anhydride mixte un excès de 20# de tétradécylamine (7,68 g « 20 0,036 mole) partiellement dissous dans le tétrahydrofuranne et on agite le mélange vigoureusement pendant 4 heures à la température ambiante. On sépare par filtration la substance insoluble et on ajoute 25 ml d'eau au filtrat. On évapore le tétrahydro-25 furanne et on sépare par filtration la substance insoluble dans l'eau, on sèche et on triture deux fois dans l'hexane pour obtenir un échantillon analytique, 9*36 g (53,6#), F. 104-121°C. '' Analyse : Calculé pour C-^H^N^O^ : C 70,19; H 8,83; N 7,22 30 Trouvé : C 70,29; H 8,96; N 7*08 B - Préparation de 1'hémihydrate du dichlorhydrate dé L-2,4-diamino-N-tétradécylbutyramlde Dans un ballon de 500 ml à une tubulure muni d'un tube à barbotage de gaz et d'un orifice de sortie du gaz 35 carbonique, on met en suspension le N2,N^-di(benzyloxycarbony])-L-2,4-diamino-N-tétradécylbutyramide.. (9,14 g = 0,016 mole) dans le méthanol. On ajoute un excès de 10# d'acide chlorhydrique concentré (2,77 ml = 0,035 mole) et le catalyseur à 5# de palladium sur charbon (5 gî 50# en poids d'eau). On agite la 69 09317 w 2005080 suspension avec un agitateur magnétique, on chauffe au bain-marie à 60°C et on fait barboter lentement de l'hydrogène à travers le mélange. Le gaz carbonique se dégage pendant environ 5 heures. On sépare lè catalyseur par filtration de la suspen-5 sion chaude et on évapore le filtrat. On triture le résidu dans l'acétone, on filtre, on sèche et on analyse (5,04 g, F. 60-63cC, gel). Le rendement est de 81,6#. Analyse : Calculé pour Cl8H^9N^0,2HCl,l/2 HgO : C 54,6?j H 10,70; N 10,62 10 Trouvé : C 5^,59; H 10,72; N 10,42 69 09317 i? 2005080 REVE N D ICATIONS I. Un amide d'acide diaminocarboxylique répondant à la formule : f2 5 n H2NCHC0NHR,2HC1 dans laquelle R représente un groupe alkyle supérieur en c12~Cl8 et n est un noml:>re entier compris entre 2 et 4. 10 2. Le composé selon la revendication 1 qui est le dichlorhydrate de L-lysinehexadécylamide. 3. Le composé selon la revendication 1 qui est 1'hémihydrate de dichlorhydrate.de L-lysinedodécylamide. 4. Le composé selon la revendication 1 qui est le 15 dichlorhydrate de L-lysinepentadécylamide. 5. Le composé selon la revendication 1 qui est le dichlorhydrate de L-lysinetétradécylamide. 6. Le composé selon la revendication 1 qui est le dichlorhydrate de L-lysineoctadécylamide. 20 7• Le composé selon la revendication 1 qui est 1'hémi hydrate de dichlorhydrate de L-ornithinepentadécylamide. 8. Le composé selon la revendication 1 qui est le té-tartohydrate de dichlorhydrate de L-ornithinetétradécylamide. 9. Le composé selon la revendication 1 qui est le di-25 chlorhydrate de L-ornithinehexadécylamide, 10. Le composé selon la revendication 1 qui est le dichlorhydrate de L-2,4-diamino-N-hexadécylbutyramide. II. Le composé selon la revendication 1 qui est lfhémihydrate de dichlorhydrate de L-2,4-diamino-N-pentadécyl- 30 butyramide. 12. Le composé selon la revendication 1 qui est l'hémi- hydrate de dichlorhydrate de L-2,4-dlamino-N-tétradecyl-butyramide. 18 2005080 69 09317 -13 -formule Le procédé de préparation d'un composé de 5 dans laquelle R représente un groupe alkyle supérieur en c12~cl8 et n est un nombre entier compris entre 2 et 4, qui 10 consiste : a) à faire réagir un composé de formule dans laquelle n est tel que défini ci-dessus avec le chloro-formiate d'isobutyle en présence de triéthylamine, b) à soumettre le produit obtenu sous a) à l'action d'tjn composé de formule : RNHg dans laquelle R est tel que défini ci-dessus 20 et c) à hydrogéner le produit obtenu en b) en présence d'un catalyseur, 14 - Le procédé de préparation d'un composé de dans laquelle R est un groupe alkyle supérieur en C^g-C^g et 30 n est un nombre entier compris entre 2 et 4, qui consiste a) à faire réagir un composé de formule 15 formule H2NCHC0NHR,2HC1 I 2 • (CK2)n nhco2ch2 dans laquelle n est tel que défini ci-dessus avec le tribromure de phosphore pour produire un composé de formule 69 09317 19 2005080 NHCOpCHp(|> 0 b) à traiter le composé obtenu en a) avec un composé de 10 formule RNHg dans laquelle R est tel que défini ci-dessus pour produire un composé de formule : NHCOgCHgtf) n ,. H-NOHCONHR 15 d dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et c) à hydro-géner le composé obtenu en b) en présence d'un catalyseur. 15. Médicament, notamment comme agent antibactérien constitué par un amide d'acide diaminocarboxylique répondant 20 à la formule : f2 (ÇVn H2NCHC0NHR,2HC1 25 dans laquelle R représente un groupe alkyle supérieur en C12"Cl8 et n est un noml:>re entier compris entre 2 et 4. 16. Compositions pharmaceutiques contenant un composé d'une des revendications 1 à 12.