FR 2012421 A1 19700320 FR 6922940 A 19690707 69 22940 2012421 La: présente invention a essentiellement pour objet des dérivés de la quinoléine dont l'intérêt principal réside dans les propriétés cardiotropes. Il s'agit des 2-oxo-1.2-dihydroquinoléines répondant à la formule générale 10 C0-0-Ao-N N-A.-O 2 \ / t1 y (i) dans laquelle R 15 R1 20 R. R-, 25 X m A, et kr 30 Y représente l'hydrogène ou un reste alkyle à bas poids moléculaire, désigne l'hydrogène, un reste alkyle à bas poids moléculaire, un reste alcényle, aralkyle ou aryle ou un reste dialkylamino-alkyle dont les groupes alkyles liés à l'atome d'azote peuvent aussi être reliés l'un à l'autre soit directement, soit par l'intermédiaire d'un hétéroatome, de façon à former un noyau pentagonal, hexagonal ou heptagonal, représente l'hydrogène, un reste alkyle à bas poids moléculaire ou un reste aryle, désigne m reste alcoxy à bas poids moléculaire, représente l'hydrogène, un atome* d'halogène ou un reste alkyle à bas poids moléculaire, est un nombre égal à 1, 2 ou ), représentent chacun un reste alkylène, linéaires ou ramifiés, ayant de 2 à 4 atomes de carbone, et désigne l'hydrogène, un groupe hydroxyle ou le reste 0-C0 ^R3^m 35 L'invention comprend également un procédé de pré paration de ces dérivés de la 2-oxo-1.2-dihydroquinoléine, procédé selon lequel : a) on acyle, éventuellement en présence d'un accepteur d'acides, des dérivés de la 2-oxo-1.2-dihydroquinoléine répondant 40 à la formule générale" 69 22940 2 2012421 H°-A2- t/ ^N-A1-0 L1 (II) 10 dans laquelle représente l'hydrogène ou un groupe hydroxyle, avec un acide alcoxy-benzoïque de formule générale HOOC (III) 15 20 ou avec un dérivé fonctionnel de cet acide, ou bien b) on condense, éventuellement en présence d'un accepteur d'acides, des dérivés de la 2-oxo-1.2-dihydroquinoléine répondant à la formule générale (IV> 25 avec un aleoxy-benzoate d'halogério-allcyle de formule générale 30 Hal-AgOOC J j ® (V) dans laquelle hal désigne un atome d'halogène, ou bien c) on fait réagir, éventuellement en présence d'un accepteur d'acides, desdérîvés de la 7-hydroxy-2-oxo-1.2-35 dihydro-quinoléine répondant à la formule générale 69 22940 3 2012421 avec un dérivé de la pipérazine de formule générale 10 'Va. dans laquelle hal désigne un atome d'halogène. 15 Les restes alkyles R, R^, Rg et X à bas poids molécu laire, de même que les restes alcoxy R^, sont plus particulièrement des radicaux contenant de 1 à 4 atomes de carbone. Lorsque le groupement intermédiaire A^, dans les corps de départ mis en jeu, ne contient pas de groupe hydroxyle, le 20 procédé selon l'invention fournit les mono-esters correspondants et lorsque ce groupement intermédiaire A^ contient un groupe hydroxyle, on obtient des mono-esters ou des di-esters. Dans ce dernier cas, la variante a) du procédé fournit les monoesters lorsqu'on utilise une mole de l'acide alcoxy-25 benzolque ou du dérivé fonctionnel, et les di-esters correspondants lorsqu'on en utilise deux moles. Lorsqu'on veut préparer des di-esters, on peut également effectuer 1'estérification en deux étapes : on a alors la possibilité d'utiliser, dans ces deux étapes, des agents d'acylation différents, c'est-à-dire, des 30 acides alcoxy-benzoîques (ou leurs dérivés fonctionnels) différents. De cette manière, on réussit à préparer des di-esters mixtes contenant deux restes acyles différents. La variante o) du procédé selon la présente invention permet, elle aussi, d'obtenir soit les mono-esters soit les di-esters correspondants, 35 suivant la nature du substituant Y contenu dans le dérivé de la pipérazine utilisé comme corps de départ. La variante b) du présent procédé ne conduit d'abord qu'à des mono-esters, qui peuvent, cependant, être convertis en di-.esters avec me mole d'un agent d'acylation,- selon la variante a), si le groupeT^co-o-V N-A1-hal I ' (VII) 69 22940 4 2012421 ment intermédiaire A^ contient encore m groupe hydroxyle acylable. Les dérivés de là 2-oxo-1.2-dihydroquinoléine de la présente invention ont de précieuses propriétés pharmacologiques. 5 Ils exercent par exemple une action vasodilatatrice spécifique sur les coronaires et, à cet égard, ils sont supérieurs à d'autres substances connues du même type. Les sels des dérivés définis ci-dessus sont des substances incolores et cristallisées qui se dissolvent bien dans l'eau. Comme ces dérivés ont d'inté-10 ressantes propriétés pharmacologiques, qui sont exposées ci-dessous, cette bonne solubilité dans l'eâu de leurs sels leur confère un intérêt tout particulier. Pour l'étude pharmacologique de l'action coronaro-dilatatrice, on mesure la variation de la pression d'oxygène 15 dans le sang des veines coronaires chez le chien, suivant la méthode décrite par W.K.A. Schaper et ses collaborateurs (voir W.K.A. Schaper, R. Xhonneux et J.M. Bogaard, "Uber die kontinu-ierliche Messung des Sauerstoffdruckes im venOsen Coronarblut", Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. u. Pharmak. 245, 383-389 20 (1963)). Les préparations à étudier sont injectées par la voie intraveineuse aux animaux sous narcose, qui respirent naturellement. Dans cette technique expérimentale, la dilatation des artères coronaires provoquée par la substance à étudier et l'augmentation du débit coronaire qui en résulte se traduisent par une 25 augmentation de la pression de l'oxygène dans le sang veineux coronaire. Cette pression d'oxygène est mesurée par polarographie au moyen d'une électrode de platine de Gleichmann et Ltlbbers (voir U. Gleichmann et D.W. Ltibbers, "Die Messung des Sauerstoffdruckes in Gasen und FlUssigkeiten mit der Platin-Elektrode 30 unter besonderer Bertlcksichtigung der Messung im Blut", PflUgers Arch. 271, 431-455 (1960)). La fréquence cardiaque est suivie sans interruption, par un procédé électronique, à partir des maximums systoliques de la pression artérielle. La pression artérielle est mesurée de manière connue, dans l'artère fémora-35 le, au moyen d'un électro-manomètre "strain-gauge" de Stratham. Le tableau suivant rassemble les résultats des études pharmacologiques que l'on a effectuées. Les composés sont étudiés sous forme de leurs dichlorhydrates respectifs. 69 22940 5 2012421 D Composé n i ose g/kg .V. Variation maximale de la pression d'oxygène dans le sang veineux nnTonaÎTe Variati le de 1 ce card en % on maxima-a fréquen-iaque en min. Variation î maximale de la S pression san- j guine(moyenne systol.+diastol) (■ en % en min. en % en min. 3-0-diéthylamino-éthyl-4 -mé t hy 1-7- £ '( JÂ1 -( p-3. 4.5-triméthoxy-benzoxv-éthyl )-pipprazino,/t1XJJ-propoxy }-2-oxo-1.2-dihydro-quinoléine 2,0 + 81 >15 - 9 15 -16 >15 3-p-diéthylamino-éthyl- 4-méthyl-7-{ Y J^x -(Y— 3.4,5-triméthoxy-ben-zoxy-propyl)-pipérazi-no I Jy-propoxy} -2-oxo-1.2-dihydro-quinoléine 2,0 + 107 >20 - 7 >30 -12 1 3-0-diéthylamino-éthyl- 4-méthyl-7—{ Y JÂ* -( p-3. 4.5-triméthoxy-benzoxy-isopropyl)-pipérazino /1j7_7_prop°xy 1-2-oxo-1.2-dihydro-quinoléine 2,0 + 124 >40 - 5 20 -20 30 3—P-pipéridino-éthyl— 4-méthyl-7-{ Y 3.4,5-triméthoxy-benz 2,0 + 116 >10 -12 20 - 6 3 3-P-pipéridino—éthyl-4-méthyl-7- {Yj^MY 4,5-triméthoxy-benzoxy- _ propyl)-pipérazino^1 propoxy} -2-OXO-1.2-dihy-dro-quinoléine T_ -2,0 + 103 20 9 > 20 - 8 5 3-P-pipéridino-éthyl-4-méthy 1-7- {y#1 -( P-3.4 . 5-triméthoxy-benzoxy-isopropyl)-pipérazino j/T^TJT-propoxy}-2-oxo-1.2-dihydro-quinoléine 2,0 + 100 >20 -23 >20 - 6 5 3-P-pipéridino-éthyl-4-méthyl-7-{YU*x_( ô-3«4-5-triméthoxy-benzoxy- _ butyl)-pipérazino_£l'_7_/-propoxy }-2-oxo—1 .2-dihy-dro-quinôléine 2,0 + 47 >20 + 0 - — 31 20 bad original 69 22* 2012421 Composé Dose mg/kg i.v. Variation maxi maie de la pression d'oxygène dans le sang veineux coronaire en % en min. Variation maximale de la fréquence cardiaque Variation maximale de la pression sanguine (moyenne systol.-kiiastel., en % en min, en & en min. 3-P-Hmorphol ino-éthy 1-4-1 méthyl—7- {)'/?'-(Y-3 .4.5-triméthoxy-benzoxypro- 1 pyl )-pipérazinOj/l propoxy}-2-oxo-1 .2-di- 2,0 hydro-quinoléine 3-P-diéthylamino-éthy1- 4-méthyl-7- {Y 3.4.5-triméthoxy-benzoxjr-éthyl ) wpipéxa-zino J/Tj^_7-P-hydroxy-propoxy } —2-oxo-1.2- 2,0 dihydro-quinoléine 3-n-butyl-4-méthyl-7-{Y/^1 — (p~3.4.5-trimé-thoxy-benzoxjr-éthvl)-pipérazino-/T (3.4.5-triméthoxy-benzoxy)-propoxy}-2-oxo-1.2-dihydro- 2,0 quinoléine -p-diéthylamino-éthyl--méthyl—7-{ Y Ex "(Y"3 • + 51 >30 - 8 + 3 30 + 61 100 + 66 >90 + 20 >90 + 126 3- , 4-méthyl- . „ . », - -4.5-triméthoxy-benzoxv-propy1)-pipéra zino/Tv-P-(3.4.5—triméthojcy--benzoxy)-propoxy}-2-oxo-1.2-dihydro-quinoléine 2,0 3-P-diéthylamino-éthyl- 4-méthyl-7- {Y #'-(P-3. 4.5-triméthoxy-benzoxy-isopropyl)-pipérazino rii7_7-P-(3.4.5-triiné-. thoxy-benzoxy)-propoxy}-2-oxo-l.2-dihydro-qui- 2,0 noléine + 87 45 - 4 - 5 80 -12 + 50 >80 - 33 >80 15 - 3 >15 - 30 >15 10 Pour préparer des dragées et dès comprimés avec, pour ingrédients actifs, les dérivés de la quinoléin* conformes à l'invention, on peut mélanger ces substances avec les adjuvants usuels à cette fin, tels que l'amidon, le lactose, le talc et autres. On peut utiliser toutes les matières communément employées en pharmacie pour la préparation de comprimés et de dragées. Pour la préparation de solutions injectables, les chlorhydrates des dérivés de la quinoléin» conviennent particulièrement bien car ces dérivés sont, dans la plupart des cas, solubles dans l'eau. Il va de soi que l'on peut également préparer des solutions injectables de produits non solubles dans l'eau en utilisant, comme cela est connu, des agents de mise en suspension, des émulsion-nants et/ou des auxiliaires de dissolution connus. BAO ORIGINAL" 69 22940 7 2012421 10 15 Les exemples suivants ont pour but d'illustrer la présente invention, sans aucunement en limiter la portée. Les températures y sont exprimées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 Î 5 CH^O-^y. C0-0-CH2-CH2-]Qr-CH2-CH2-GH2- CH,0 o On met 40,1 g (0,1 mole) de 3-n-butyl-4—méthyl-7-{ y-[4,-(p-hydroxyéthyl)-pipérazinoC1']]-propoxy } -2-oxo-1.2-dihydroquinoléine en suspension dans 500 ml de benzène anhydre* Après addition de 10,1 g (0,1 mole) de triéthylamine, on ajoute, goutte à goutte et tout en agitant une solution de 23 g (0,1 mole) de chlorure de 3.4-. 5-triméthoxy-benzoyle dissous dans 100 ml de benzène anhydre, on agite pendant 1 à 2 heures à la température ambiante, puis pendant encore 3 à 4- heures en faisant bouillir le mélange au reflux. Ensuite on essore à chaud pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine précipité. On lave le filtrat à l'eau, avec une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de 20 sodium et encore à l'eau. On sèche la solution benzénique ainsi purifiée sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé à siccité à 50° sous le vide de la trompe. On obtient ainsi la 3-n-butyl-4—méthyl-7-{y - [4-1 -( p-3 • 4.5-trimé thoxybenzoxyéthyl)-pipérazino[1'3]-propoxy} -2-oxo-1.2-dihydro-quinoléine sous ^ forme de cristaux incolores fondant à 129°. Le dichlorhydrate a un point de décomposition de 120°. On en recueille 54- g, soit 81 % de la quantité théorique par rapport au dichlorhydrate. La 3-n-butyl-4—méthyl-7- { y -C4-'-0-hydr oxyé thyl)-pipérazino[1 ' 3]-propoxy .} -2-oxo-1.2-dihydroquinoléine utilisée comme corps de départ peut se préparer de la manière suivante : a) On dissout, tout en agitant, 23,1 g (0,1 mole) de 3-n-butyl-4—méthyl-7-hydroxy-2-oxo-1.2-dihydroquinoléine dans 150 ml de diméthyl-sulfoxyde et on ajoute 11,2 g (0,1 mole) 35 de tertio-butylate de potassium. On agite cette solution pendant 15 minutes à 30°, puis on y ajoute goutte à goutte, tout en agitant, 17,3 g (0,11 mole) de 1.3-bromo-chloro-propane. Ensuite on agite pendant 12 heures à la température ambiante et on verse le mélange réactionnel dans de l'eau. On essore 40 le produit brut qui à précipité à l'état cristallisé, on le 69 22940 8 2012421 lave à l'eau et, pour le purifier davantage, on le recristallise dans du dioxanne. On obtient ainsi la 3-n-butyl-4-méthyl-7-Y -chloro-propoxy-2-oxo-1.2-dihydroquinoléine sous forme d'aiguilles 5 incolorés fondant à 205-207°. On en recueille 21 g, soit 68,4 % de la quantité théorique. De façon analogue,on prépare aussi les composés répondant à la formule générale cj-dessous î ^L2 10 Cl-CH2-CH2-CH2-0 dans laquelle E^, R2 et X ont. les significations données dans le tableau suivant. 15 Ry] R2 X Point de fusion 35 40 143-144° 234-235° 172-173° 160-162° 218-220° 209° 175° | CHg—CHg— CH^ H 208° décomp» (C^)^-GE2-QE2- CH^ Br 142-143° h) On dissout 31,7 g (0,1 mole) de 3-n-butyl-4-méthyl-7- Y - n-c3h? h 20 c2h5 °6h5 h ch3 h (cghc^n-chg-chg- ch3 h 25 Qi-oh2-oh2- ch, 3 h tQt-ohg-ohj- ch5 h 30 h 69 22940 9 2012421 chloropropoxy-2-oxo-1 .2-dihydroquinoléine et 13 g (0,1 mole) de N-({3-hydroxyéthyl)-pipérazine dans 150 ml de chl orobenzène et, après addition de 10,6 g (0,1 molç> de carbonate de sodium anhydre, on agite pendant 12 heures à 120°. Après refroidisse-5 ment, on essore à chaud pour éliminer le chlorure de sodium précipité et on évapore le filtrat à siccité sous vide. Pour le purifier davantage on reeristallise le produit brut restant dans de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le3-n-butyl-4—méthyl-7- C Y -[41-10 (0-hydroxyéthyl)-pipérazino[11]]-propoxy} -2-oxo-1.2-dihydroquinoléine sous forme d'aiguilles incolores fondant à 145-147°. On en recueille 34 g, soit 85 % de la quantité théorique. De façon analogue, on peut préparer aussi les produits intermédiaires répondant à la formule générale : 15 ?2 R1 H0-Ao-^ N-CHo-CHo-CHo-0'^r '"Vvs, 2 W 2 2 .2 k H o 20 dans laquelle Hp R2, A2 2 orrfc les significations données dans le tableau suivant. RP AP X Point de fusion 156° 172° 162° 170° 125-127° 167° 125-126° 123° 100° 117° 120° g2h5 °6h5 -ch2-ch2- h II ft -gh2-gh2-gh2- h tf II -ch2-ch(ch5)- h II II -ch2-ch2-ch2-ch2- h ch3 -ch2-ch2-gh2- h II II -ch2-ch(ch5)- h tt II -ch2-ch2-ch2-gh2- h II °3h7 -ch2-ch(ch5)- h ch2=ch-ch2- ohJ -ch2-ch2- h 1» II -ch2-gh2-gh2 h H II -gh2-ch(gh5)- h 10 R, A. 2 Point de fusion (C2H5)2N~CH2~CH2° ch5 -gh2~ch2- 10 15 20 h jz-ce^cb^ -ch2-ch2-ch2--ch2-ch(ch3)~ .ch2-ch2-ch2~ch2= -ch2~ch2~ -GHg-GHg-GHg- -GH2-CH(CH5)~ =ch2~ch2» »CH2~CH2~GH2- -CH2^CH(CH5)» »CH2^CH2-CH2=>CH, E 149-1500 150° 166° 133e 124° 125° 125° 173° 1 *p5-=/] r^Ci W° 165° 25 =gh2~ch2- .ch2-ch2- h =.ch2-gh2=»gh2» . h =ch2~ch(ch5)= h =CH2-gh2~ch2~cïï2» h 194e 195° 212® 192® 30 35 yN~CH0»CH0« \ / 2 2 =CH2-CH2= tî « 0,-Hy =ch2=CH2~ =ch2~ch2~ch2-=ch2-.ch(gh5)~. =Cn2-GH2-GH2~CH2- -CHg-CHg- h. h 19lj70 204-° 193° COPY 69 22940 n 2012421 R> IL kr X Point de fusion 5 x ^-oïï2»ch2- C^Hr, -CE ~CH0~CE0= 3 / 2 2 2 -CHg-GHCCH^). -C3H2«=CE2^GH2«CH2= H H 132° 150° 124-° 10 15 En opérant de façon analogue à celle décrite dans le présent exemple, on peut préparer à partir des produite intermédiaires précédemment indiqués, les composés conformes â l'invention répondant à la formule CH-,0 3 \ /-°H2-cHg-CT2- OH CH-vO 20 dans laquelle les symboles R^, S2? Â2 et X ont les significations données dans le tableau suivant. 25 fi. X Point de fusion °a«5 c6h5 =CE2~CH2= H 231-233° (2 HC1) 30 35 « CE *GH0~CR -CK9-^ 2 ^ -0H2«CH(CH3)^ . -CH2-CH2-CH2~CH2--CH «CH2=-CH2--CH2-GH(GH5)--=CH2-.CK2-.CH2~CH2.= H H H H H . 246—248° (2 EC1) 233° (2 ÏÏ01) 230- HC 230-233° (2 EG1) 225-227° (2 E01) 237° (2 EC1) COPY 69 22940 12 2012421 *1 R2 A2 2 Point de fusion 5 C4H9 C3H7 -CH2-CH(CH5)- H 150° décomp. (2 HCl) CH2-CH=CH2 ch3 -CH2-CH2- H 149° décomp. (2 HCl) ft II -CH2-CH2-GH2- H 139° décomp. (2 HCl) 10 II II -CH2-CH(CH3)- H 127° décomp. (2 HCl) (Q^3)2K~CR2~GR2 II -0H2-CH2- H 217°(3 HCl) n II -CH2-CH2-CH2- H 227°(3 HCl) 15 n II -CH2-CH(CH5)- H 211°(3 HCl) 11 II -GH2-CH2-CH2-GH2- H 218°(3 HCl) M II -CH2-CH2- Br 204° décomp. 20 n II -CH2-CH2-CH2- n 160° décomp. tt n -CH2-CH(CH3)- n 200° décomp. 25 |H^-CH2-CH2~ n -CH2-GH2- H 100° décomp. (3 HCl) ff II -GH2-CH2-CH2- H 112° décomp. (3 HCl) II II -CH -CH(CH,)-2 5 H 88° décomp. (3 HCl) 30 If II -CH2-CH2-GH2-CH2- H 115° décomp. (3 HCl) II -ch2-ch2- H 218° (3 HCl) II II -GH2-CH2-CH2- H 242°(3 HCl) 35 VI II -0H2-CH(CH3)- H 212°(3 HCl) ff II -CH2-CH2-CH2-CH2- H 215°(3 HCl) 69 22940 13 2012421 R1 JÎ2 A2 X Point de fusion 5 ^ V-ch2-ch2- ch3 -ch2-ch2- H 148°décomp. (3 HCl) II II —cho-0h —0ho— d z d h 138° décomp. (3 HCl) !t II ~ch2-ch(ch3)- h 155° décomp. (3 HCl) 10 n ff -ch2-gh2-ch2-ch2- h 120° décomp. (3 HCl) 0M*2-CH2- °3H7 -ch2-ch2- H 118° décomp. (3 HCl) 15 II M -gh2-ch2-ch2- h 118° décomp» (3 HCl) If If -ch2-ch(ch5)- H 120° décomp. (3 HCl) 20 tt II -ch2-ch2-ch2-ch2- H 115° décomp. (3 HCl) EXEMPLE 2 "s\ 25 CH5O-^^>-CO-O-oh2-CH2-CH2-: CHzO/ o -CH2-CH-CH2-0 OH 30 On dissout 4-3,1 g (0,1 mole) de 3-n-butyl-4—mé thyl-7-{ Y -[4-'-(Y-hydroxypropyl)-pipérazino[11]]-3-hydroxypropoxy } -2-oxo-1.2-dihydroquinoléine dans 300 ml de diméthylformamide et on ajoute 10,1 g (0,1 mole) de triéthylamine. Ensuite on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, en l'espace de 2 heures, 23 g (0,1 mole) de chlorure de 3.4-.5-triméthoxy-b enzoyle dissous dans 100 ml de benzène anhydre. Après ralentissement de la réaction exothermique, on poursuit l'agitation pendant encore 15 heures à la température ambiante. Ensuite on évapore le mélange réactionnel à siccité sous vide. On délaie le résidu avec de l'acide chlorhydrique dilué et, pour séparer l'insoluble Hq qui est présent, on s.ecoue le mélange réactionnel avec de 35 69 22940 14 2012421 l'acétate d'éthyle. La solution aqueuse chlorhydrique est alca-linisée avec du carbonate de potassium et le produit brut qui s'est séparé sous forme d'une huile est extrait avec de l'acétate dTéthyle. La solution d'acétate d'éthyle est séchée 5 sur sulfate de sodium anhydre et ensuite on en élimine le solvant sous vide. On obtient ainsi le 3-n~butyl-4-méthyl-7-{ T-"C4,-( Y -3" .4" .5"-triméthoxybenzoxypropyl)-pipérazino[1 '33-0-hydroxypropoxy }-2-oxo-1.2-dihydroquinoléine sous forme de cristaux incolores fondant à 115°• 10 On en recueille 32 g, soit 51 *3 % cLe la quantité théorique. La 3-n-butyl-4-iaéthyl-7■{ Y-£4'-( Y -hydroxypropyl)-pipérazino [113 3-(3-hydroxypropaxy } —2-oxo-1.2-dihydroquinoléine requise comme corps de départ peut se préparer de la manière 15 suivante : a) On met 23,1 g (0,1 mole) de 3-n-butyl-4-méthyl-7-hydroxy-2-oxo-1.2-dihydroquinoléine en suspension dans 200 ml d'isopropanol et, après addition de 30 g d'épichlorhydrine et de 0,5- g de pipéridine comme catalyseur, on chauffe le tout à 20 100° et on agite pendant 6 heures à cette température. Ensuite on évapore le mélange réactionnel à siccité sous vide et on dissout le produit brut restant dans du chlorure de méthylène. On secoue la solution de chlorure de méthylène plusieurs fois avec de la solution d'hydroxyde de sodium diluée, puis avec 25 de l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium anhydre, on évapore la solution à siccité sous vide. On obtient ainsi la 3-n-butyl-4-méthyl-7-(2'.3'-époxy-propoxy)-2-oxo-1.2-dihydroquinoléine sous forme d'aiguilles incolores fondant à 147°. On en recueille 22 g, soit 76,6 % de la quantité 30 théorique. On peut préparer de façon analogue les composés suivants : la 3-éthyl-4-phényl-7-(21.31-époxy-propoxy)-2-oxo-1.2-dihydroquinoléine point de fusion : 228-229° 35 la 3-n-butyl-4-n-propyl-7-(2'.3'-époxy-propoxy)-2-oxo-1.2-dihydroquinoléine point de fusion : 144-147° la 3-allyl-4-méthyl-7-(21.3'-époxy-propoxy)-2-oxo-1.2-dihydroquinoléine point de fusion.: 145-146°. Les 7-(2'.3'-époxy-propoxy)-2-ôxo-1.2-dihydro-40 quinoléines qui portent des substituants basiques en position 3 69 22940 15 2012421 peuvent se préparer avantageusement conformément à la méthode suivante ï * On dissout 28,8 g (0,1 mole) de 3-P-pipéridino-éthyl-4~méthyl-7-hydroxy-2-oxo-1.2-dihydroquinoléine dans 150 ml de 5 diméthylsulf oxyde et, après addition de 11,2 g (0,1 mole) de tertio-butylate de potassium, on agite pendant 30 minutes à la température ambiante. Pais on ajoute d'un seul coup, tout en agitant, 4-6,3 g (0,5 mole) d'épichlorhydrine. Après avoir agité pendant 3 heures à la température ambiante, on verse le mélange 1® réactionnel dans de l'eau. Le produit pur qui s'est séparé sous forme d'une huile est dissous dans de l'acétate d'éthyle. Puis on lave la couche d'acétate d'éthyle avec une solution d'hydroxyde de sodium diluée, on la sèche sur carbonate de potassium et on la concentre sous vide. Pour le purifier, on 15 reeristallise le produit réactionnel restant dans du dioxanne. On obtient ainsi la 3-P-pipéridinoéthyl-4-méthyl-7-(2'.3'-époxy-propoxy)-2-oxo-1.2-dihydroquinoléine fondant à 193-195°. On en recueille 18 g, soit 52,7 % de la quantité théorique. 20 De façon analogue, on obtient les composés suivants: la 3-£-diéthylaminoéthy1-4—méthyl-7-(2'.3'-époxy-propoxy)-2-oxo-1.2-dihydroquinoléine point de fusion : 158.-159° la 3-Y -diméthylamino-|3-méthyl-propyl-4-méthyl-7-(21.3'-époxy-pr opoxy)-2-oxo-1 .2-dihydroquinoléine point de fusion : 190° 25 la 3-P-pipéridinoéthyl-4-n-propyl-7-(2'.3'-époxy-propoxy)-2-oxo-1.2-dihydroquinoléine point de fusion : 144-148° la 3-P-morpho1inoéthy1-4-méthyl-7-(2'.3'-époxy~propoxy)-2-oxo-1.2-dihydroquinoléine point de fusion : 171-173°. b) On dissout 28,7 g (0,1 mole) de 3-n-butyl-4— méthyl-7-(2'.3'-époxy-propoxy)-2-oxo-1.2-dihydroquinoléine dans 150 ml d'éthanol et, après addition de 4-3,2 g (0,3 mole) de K-(Y hydroxypropyl)-pipérazine, on fait bouillir le tout pendant 12 heures au reflux. Ensuite on concentre le mélange réactionnel sous le vide de la trompe et on chasse l'excès de N-( Y-hydroxy-^ propyl)-pipérazine encore présent par distillation sous le vide produit par une pompe à huile. Le résidu est délayé avec de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi la 3-n-butyl-4—méthyl-7- { Y [4-'-( Y -hydroxy-propyl)-pipérazino[1 '33-P-hydroxy-propoxy } -2-oxo-1.2-dihydroquinoléine fondant à 158-159°. 40 On en recueille 34 g, soit 79 % de la quantité théorique. 69 22940 16 2012421 On peut préparer de manière analogue les produits intermédiaires répondant à la formule générale suivante ï ho-a2-/~~^t-ch2-ch-ch2-o oh dans laquelle les symboles , R2 et A2 ont les significations données dans le tableau suivant. 10 e1 e2 *^2 - Point de Cm fusion °4h9 ch-, D -ch2-ch2- 157-160° II \\ -ch2-ch(ch5)- 176° 15 II tt -ch2-ch2-ch2-gh2- 136° °2h5 °6s5 -ch2-ch2- 187° n IV -ch2-ch(ch3)- 169° n-c^hg n-c3h? -ch2-ch2- 176° 20 II II -gh2-gh(gh3)- 236° (dichlorhydrate) ch2==ch-ch2- ch 3 -ch -0ho- 2 2 160° «t n -ch2-ch2-gh2- 14-5° 25 « n -ch2-ch(ch3)- 153° (g^$)21*~GE2~GE2~ n -ch2-ch2- 158° II H -gh2-ch2-ch2- 156° 30 n tt -ch2-ch(gh3)- 168° W " i o n -ch2-ch2-ch2-ch2- 125° (GH5 ) 2N-CH2-CH-CH2- ti -ch2-ch(ch3)- 157° 0,-OE,- ch2- 35 « n-C3H? 40 -ch2-ch2--0h2-ch2-ch2--ch2-ch(ch5)--ch2-ce2- -ch2-ch2-ch2- 206° 206° 228° 133° 146° 69. 22940 2012421 il R, a, Point de fusion -ch2-ch2- ch, -0ho-ch -3 2 2 208° 10 " -ch2-ch2-ch2- -ch2-ch(ch3)- 223° 212° 15 SXEMPLE 3 î 20 ch3o 25 ^H^O chjo-^ /^.c0-0-ch2~ch2-ch2-^ ^-ch2-ch-ch2-0 0 1 C=0 30 On dissout 4-3,1 g (0,1 mole) de 3-n-butyl-4—méthyl-7— { Y -[4'-( '{ -hydroxypropyl)-pipérazino[113]-P-hydroxypropoxy} 35 2-oxo-1 • 2-dihydroquinoléine dans 500 ml de chloroforme anhydre et on ajoute 20,2 g (0,2 mole) de chlorure de triéthylamine. Ensuite on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, en l'espace de 2 heures, 46 g (0,2 mole) de chlorure de 3«4.5-triméthoxy-benzoyle, dissous dans 200 ml de chloroforme anhydre. Après 69 22940 18 2012421 ralentissement de la réaction exothermique, on poursuit l'agitation pendant encore 2 heures à 40-50°, Après refroidissement on ajoute de l'eau, on sépare la couche chloroformique et on la lave à l'eau, avec une solution à 5 % de bicarbonate 5 de sodium et encore à l'eau. Après séchage de la solution chloroformique sur sulfate de sodium anhydre, on distille le solvant à 50° sous vide. On dissout la matière restante dans de l'acide chlorhydrique aqueux dilué. Pour la purifier, on lave la solution aqueuse chlorhydrique avec de 10 l'acétate d'éthyle, puis on la rend alcaline avec du carbonate de potassium (pH 9). On extrait par de l'acétate d'éthyle le produit réactionnel qui s'est séparé sous forme d'une huile et on sèche la solution d'acétate d'éthyle sur sulfate de sodium anhydre. On fait arriver un 15 courant de gaz chlorhydrique anhydre jusqu'à ce que le rouge congo vire au bleu et on obtient ainsi le dichlorhydrate de la 3-n-butyl-4—méthyl-7- { Y -[4'-( y_3.4-.5-triméthoxy-benzoxypropyl)-pipérazino[1 ' 3 ]-|3-(3.4.5-triméthoxybenzoxy)-propoxy } ~2-oxo-1.2-dihydroquinoléine 20 sous, forme de cristaux incolores ayant un point de décomposition de 150°. On en recueille 55 g, soit 78 % de la quantité théorique. Une autre méthode de préparation du di-ester décrit 25 ci-dessus consiste à faire réagir dans du chloroforme le mono-ester obtenu eonformément à l'exemple 2 avec le chlorure de 3.4-.5-triméthoxy-benzoyle en présence de triéthylamine» 69 22940 19 2012421 EXEMPLE 4 CH-,0 3 1 . CH^Q—^-CO-O-CHg-CHg-N ^N-CH2-ÇH-CH2-0 CH^O^ OH 5 On met en suspension 44,6 g (0,1 mole) du dichlo rhydrate de la 3-n-butyl-4-méthyl-7-(Y-pipérazinoEl'J-P-hydroxy-propoxy)-2-0x0-1.2-dihydroquinoléine dans 250 ml de chlorobenzène anhydre et, après addition de 41,4 g (0,3 mole) de carbonate de potassium, on ajoute goutte à goutte tout en agitant à 50-60°, 10 en l'espace d'une heure, une solution de 27,5 g (0,1 mole) de 3.4.5-triméthoxy-benzoate de P-chloro-éthyle dissous dans 50 ml de chlorobenzène et on poursuit l'agitation pendant encore 12 heures tout en faisant bouillir le mélange réactionnel au reflux. On sépare ensuite l'insoluble par filtration alors que le mélange 15 est encore chaud et on élimine le solvant du filtrat sous le vide de la trompe. Après traitement comme dans l'exemple 2,. on obtient le dichlorhydrate de la 3-n-butyl-4-méthyl-7-{y-/F* ~(5-triméthoxybenzoxy-éthyl ) -pipérazino g-hydroxypropoxy]-2- oxo-1.2-dihydroquinoléine sous forme d'aiguilles incolores se dé-20 composant à 180°. On en recueille 48 g, soit 70# de la quantité théorique. On obtient le même produit en faisant réagir la 1-(fl-3.4.5-triméthoxy-benzoxyéthyl)-4-(y-chloro-p-hydroxypropyl)-25 pipérazine, corps qui se décompose à 155° (à l'état de dichlorhydrate), avec la 3-n-butyl-4-méthyl-7-hydroxy-2-oxo-1.2-dihydro-quinoléine, composé qui fond à 226°. La 3-n-butyl-4-méthyl-7-(Y-pipérazino P-hydro- xypropoxy)-2-oxo-1.2-dihydroquinoléine utilisée comme corps de 30 départ dans le présent exemple peut se préparer de la manière exposée dans le paragraphe suivant : On dissout 86 g (1 mole) de pipérazine anhydre, distillée, dans 150 ml de chlorobenzène et on chauffe cette solution à 120°. On .y ajoute lentement, goutte à goutte et 35 tout en agitant, une solution de 32 g (0,1 mole) de 3-n-butyl-4-m§bhyl-7-(Y-chloro-P-hydroxy-propoxy)-2-0x0-1.2-dihydroquinoléine dissous dans 100 ml de chlorobenzène et on poursuit l'agitation pendant encore 12 heures à 120°. Après refroidisse 69 22940 20 2012421 10 15 ment, on essore pour séparer la pipérazine précipitée, on concentre le filtrat sous vide et on élimine par distillation une faible quantité de pipérazine en excès encore présente sous le vide produit par une pompe à huile. On dissout la matière ces-tante dans du chlorure de méthylène, on lave la solution avec de l'eau, on la sèche et on la concentre légèrement. Lorsqu'on ajoute de l'acide chlorhydrique éthéré le dichlorhydrate de la 3-n-butyl-4-méthyl-7-(Y-pipérazino/py-p-hydroxy-propoxy)-2-OXO-1.2-dihydroquinoléine cristallise sous forme d'aiguilles incolores se décomposant à 140°. On en receuille 22 g, soit 49,3# théorique. En opérant comme décrit dans les exemples 2 et 3 ainsi que dans le présent exemple, on obtient les composés * conformes à la présente invention qui répondent à la formule : R„ CH^O ch,o—-(/ vvco-o-vq, CH3O -ch^-ch-ch2-o 1 H 20 dans laquelle , R^, Y et Ag ont les significations données dans le tableau suivant tableau 25 R. Point de fusion ou de décomposition du chlorhydrate 30 n-C4H9 c2h5 IV n-CjjHg If 35 0N-, CH2~CH2~ ch_ „6 5 n-C^Hr, 3 7 ff (c2h5)2n-ch2-ch2- ch. 0H -GH2-CH(CH3)- -ch2-ch2--ch2-ch(ch;5)- -ch2-ch2- -ch2-ch((h3)- -ch2-ch2- -ch2-ch2 - 1*7* (dichlorhydrate ) -ch2-ch2-ch2-ch2- 207* " 169° " 180° H 145* " 127° B 154® (tri-chlorhydrate) 137* " BAO OWQINW-I 69 22940 21 2012421 R1 • R2 . .Y . V point de fusion ■ où de décomposition du chlorhydrate 'h >-ch -ch2- /■ 2 d ch, oh -ch2-ch2-ch2- 128* (tri-chlorhydrate) ch2=ch-ch2- -chg-chcch^)- och. ,r -o-co CH3 -CH2-CH2- 149° " 116° (dichlorhydrate ) 10 15 (c2h5)2n-ch2-ch2- ff If ch, ch, ? * "i 3-n-ch0-ch-ch0- » C c ch-, » n ch, tr it -ch2-ch2-ch2- -ch2-ch(ch3')- -ch2-ch2-ch2- -ch2^h(gh3)--ch2-ch2-ch2-ch. -CHg-CHCCH^)- 113° 11 129° " 130° (til-chlorhydrate ) 145° " 125° " 103 o rr 20 0N" CH2"CH2" n-C^H7 -ch2-ch2- -ch2-ch2-ch2- uo° " 1340 » O" ch2-ch2- ch^ " -ch2-ch2- -ch2-ch2-ch2- -CH^CHCCH^)--'. 155° " 100° " 133° " 69 22940 22 2012421 EEVEHDXOiiTIOilS 1.- Des dérivés de la 2-oxo-1.2-dihydro-quinoléine, caractérisés en ce qu"ils répondent à la formule générale WvQ-j,-» (I) 10 dans laquelle R représente l'hydrogène ou un radical alkyle à "bas poids moléculaire, R^ représente l'hydrogène, un radical alkyle à "bas poids moléculaire, un radical alcényle, aralkyle 15 ou aryle, un radical dialkylamino-alkyle dont les groupes alkyles portés par 11 atome d1 azote peuvent être reliés l'un à l'autre directement ou par l'intermédiaire d'un hétéro-atome de manière à former un cycle pentagonal, hexagonal ou heptagonal, 20 Rg représente l'hydrogène, ion radical alkyle à bas poids moléculaire ou un radical aryle, R^ représente un groupe alcoxy à bas poids moléculaire, X représente l'hydrogène, un halogène ou un radical alkyle à bas poids moléculaire, 25 m désigne le nombre 1, 2 ou 3» et Ag représentent chacun un radical alkylène, linéaire ou ramifié, qui contient de 2 à 4 atomes de carbone et Y représente l'hydrogène, un groupe hydroxyle ou le reste 30 o_co.^^(V* ainsi que les sels d'addition que forment ces composés avec des acides. . 2.- Un médicament utilisable, notamment pour le trai-35 tement de certaines affections ,cardio-vasculaires, médicament qui renferme, à titre de substances actives, des dérivés de la 2-oxo-1.2-dihydro-quinoléine tels que spécifiés à la revendication 1. 69 22940 23 2012421 20 3.- Un procédé de préparation des dérivés de la 2-oxo-1.2-dihydro-quinoléine spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on acyle des dérivés de la 2-oxo-1.2-dihydro-quinoléine répondant à la formule générale II H0-A2-]t 10 (II) dans laquelle représente l'hydrogène ou un groupe hydroxyle, avec un acide alcoxy-hensoïque répondant à la formule générale III /p^Vm 15 H00CV/_M (III) ou avec un dérivé fonctionnel d'un tel acide, éventuellement en présence d'un accepteur d'acides. 4-.- Un procédé de préparation des dérivés de la 2-oxo-1.2-dihydro-quinoléine spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on condense des dérivés de la 2-oxo-1.2-dihydro-quinoléine répondant à la formule générale IV R, 25 (IV) L1 avec un alcoxy-henzoate d'halogéno-alkyle répondant à la for-30 mule générale V /-TV-" (V) dans laquelle Hal désigne un atome d'halogène, éventuellement 35 en présence d'un accepteur d'acides. 5.- Un procédé de préparation des dérivés de la 2-oxo-1.2-dihydro-quinoléine spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir des dérivés de la 7-hydroxy-2-oxo-1.2-dihydro-quinoléine répondant à la formule générale VI 69 22940 24 2012421 (VI) avec un dérivé de la pipérazine répondant à la formule générale VII 10 ^^VcO-O-Aj-N î> -A„ -Hal r (VII) 15 dans laquelle Hal désigne Tin atome d'halogène, éventuellement en présence d'un accepteur d'acides.