FR 2007414 A1 19700109 FR 6910675 A 19690408 69 10675 ... 1 2007414 La présente invention concerne un agent sucrant non nutritif v qui se compose de ou qui contient 1'énantiomorphe dextrogyre d'un tryptophane substitué, ainsi que de nouveaux composés du tryptophane. De nombreuses substances ont été proposées et/ou utilisées com-5 me agents non nutritifs, en donnant à leur utilisateur une sensation sucrée au moins suffisamment comparable à celle obtenue avec le sucre naturel-, mais sans effet calorique. De telles substances, quoique nécessaires pour certaines personnes afin de limiter la consommation des sucres naturels et de convenir ainsi à différentes condi-10 tions de santé, y compris au diabè.te, possèdent encore plusieurs inconvénients, y compris un jarrière-goût amerv et des effets secon- dôux daires toxiques. A présent,seules 7 catégories de substances sucrantes non nutritives sont utilisées dans une large mesure : les composés du type saccharine et les composés du type cyclamate, ces deux 15 catégories présentant l'inconvénient typique d'un arrière-goût amer ; et en outre les composés du type cyclamate n'ont qu'une activité limitée. Parmi les autres produits chimiques estimés pour leur effet sucrant on trouve les amino acides et leurs énantiomorphes, signalés 20 peu: Vuataz et al./ Experientia. Vol. 21, pages 692-694 incluses (1965). Ce compte-rendu indique que, bien qu'un certain nombre d'a-mino acides soient sucrés sous la forme d-énantiomorphe, il n'existe pas de corrélation absolue. De plus, en dépit du goût sucré du d-énantiomorphe d'un amino acide donné, le 1-énantiomorphe du même 25 amino acide peut être amer . La résolution des deux énantiomorphes d'un amino acide donné est souvent difficile. Pour ces différentes raisons, en dépit de la contribution de Vuataz et al., aucun amino acide n'est actuellement utilisé dans la technique du sucrage. De plus, dans l'ensemble de la technique du sucrage, il est bien 30 connu qu'il n'existe pas de corrélation entre la structure et,l'activité, car même des changements relativement petits de structure chimique détruisent souvent l'activité. On a maintenant découvert que certains composés substitués du tryptophane, sous la forme dextrogyre, faissifent preuve à un degré 35 marqué d'un goût sucré, à des doses inférieures aux doses pour lesquelles on peut noter un quelconque effet secondaire indésirable, et la présente invention concerne l'utilisation d'un agent actif-qui est le d-énantiomorphe d'un composé substitué du tejptophane de Formule I î 69 1Û67S 2 2007414 • _X2Î2-CH-CQOH * ' m2 .. - : ou^denses sels koii toxiques et physiologiquement acceptables, où R représente tin halogène dont le poids atomique est inférieur à 85, ou un. radical alcoyle inférieur; alcoxy inférieur, ou trifluoromé- . tyle? R1 représente 1'hydrogène{ un halogène de poids atomique infé— 5 rieur à 85, un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur? et R' est l'hydrogène quand R est le radical trifluorométhyle. Dans la présente description et dans les revendications, les termes "alcoyle inférieur" et "alcosy inférieur" sont employés pour désigner des radicaux alcoyle et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ces 10 deux chiffres étant inclus. Les radicaux alcoyle et alcoxy préférés sont les radicaux méthyle et méthoxy. Sont, inclus dans le cadre de la formule générique et sont valables comme agents sucrants non nutritifs des tryptophanes connus de la technique antérieure ainsi que de nouveaux tryptophanes. 15 Les composés à employer selon la présente invention sont typi quement des produits solides cristallins, dont les solubilités varient selon que les composés sont les sels d'addition de bases ou d'acides, ou bien les composés aminés libres. Comme la solubilité dans l'eau esrc souhaitable dans l'usage typique d'une substance com— 20 me agent sucrant, on préfère généralement les sels, notamment pour les applications dans lesquelles l'agent actif doit être présent à des concentrations plus fortes. Le type ou 1'identité du sel n'est pas essentiel pourvu qu'il soit non toxique et physiologiquement acceptable. Des sels alcalins 25.convenables sont les sels d'ammonium, de sodium, de potassium, de calçium.. et .de magnésium, les fels de sodium et d© calcium étant préférables.. La fopjaatiop des sels d'aeide se produft sur l'atome d'a- 30 un pH numériquement inférieur à. environ 2-, "&, une concentration de . ÇflH. Des acidestforts convenables sont les acides chlorhydriqùe , broïdîyârig^eir iodSîydrique, sulfurique, "ofâ'sm. aciâe de se genre. Les composés aminés libres de la présente invention peuvent. 69 10675 3 2aû74î4 être préparés aisément en employant des méthodes bien connues dans la technique. Ainsi, par exemple, dans une méthode de synthèse, on amène l'indole à subir une réaction typique de Mannich avec le formaldéhyde et la diéthylamine pour obtenir un 3-(diéthylaminomé-5 thyl)-indole substitué Qu'on condense ensuite avec le formamidomalo-nate de diéthyle, selon la méthode générale de Rydon et al., J. Chem. Soc.. 1955, 3499, pour former le (3-indolyl-méthyl)formami-domalonate de diéthyle correspondant. L'hydrolyse et la décarboxyla-tion de l'intermédiaire précédent donnent le tryptophane substitué 10 voulu. Sinon, on condense une phényl-hydrazine substituée de façon appropriée avec le produit d'addition dé l'acroléine'et de l'ester acétamidomalonique décrit par Moe et al., J.Am. Chem. Soci, 7Q, 2765 (1948). L'hydrolyse et la décarboxylation donnent le trypto-15 phane substitué voulu. Les indoles et les phénylhydrazines substituée de façon appropriée qui servent d'intermédiaires dans les synthèses précédentes sont préparés par des méthodes connues dans la technique. On peut préparer les indoles soit à partir des o-nitrotoluènes substitués 20 de façon appropriée, selon la méthode de Rydon et al., J. Chem. Soc., 1955, 3499, soit par cyclisation de phénylhydrazines substituées de façon appropriée. On peut préparer ces dernières selon la méthode générale de Bullock et al., J. Am. Chem. Soc., 78. 5854 (1956). On peut ensuite faire réagir encore les composés obtenus comme 25 décrit ci-dessus, avec une quantité stoechiométrique d'une base ou d'un acide pour obtenir le sel correspondant, la réaction particulière utilisée pour préparer les présents sels s*effectuant selon des méthodes bien connues dans la technique pour ce type de réaction. La résolution des composés servant d'agents actifs selon la présente 30 invention n'est pas nécessaire, le mélange racémique lui—même éteint très actif. Cependant, puisque le d-énantiomorphe est la partie active, la résolution peut être préférable pour réduire la quantité de substance nécessaire pour obtenir l'effet sucrant voulu. De plus, peur suite du fait que typiquement seul le 1-énantiomorphe des amino 35 acides est métabolisê par l'organisme des mammifères, l'usage du d-énantiomorphe seul peut être préférable pour éviter tout risque que l'organisme du mammifère assimile la substance. Quand on veut n'employer que le d-énantiomorphe, on peut réaliser la résolution du mélange racémique selon Ses méthodes connues 40 dans la technique antérieure pour la résolution du tryptophane non 69 10675 4 2007414 substitué. Trois de ces méthodes sont discutées et illustrées en détail dans Chemistry of the Amino Acids, Greenstein et ai., Vol, 3, page 2341 et suivantes (John Wiley and Sons, Inc. / New York, 1961); on prêtera une attention particulière aux deux premières 5 d'entre elles (méthode illustrative 39-5 et méthode illustrative 39-6). Les composés représentatifs à employer comme agents actifs selon la présente invention, comprennent les" composés suivants î 6-chloro tryptophane 10 -—: 6-(trifluorométhyl)tryptophane 6-bromotryptophane 5-chloro-6-méthyl tryptophane 6-méthyl tryptophane 6-fluoro tryptophane 15 6-éthyl tryptophane 5,6-dichloro tryptophane 5-fluoro-6-méthyl tryptophane 5-chloro-6-bromo tryptophane 5-méthyl-6—chloro tryptophane, sel de sodium 20 5-fluoro-6-chlomtryptophane 5,6-diméthyl tryptophane 5-btromo-6-roêthyl tryptophane 5-méthyl-6-bromo tryptophane 5-bromo-6-chloro tryptophane 25 6-chloro tryptophane, sel de sodium 5,6-dichloro tryptophane, sel de sodium 6-chloro tryptophane, sel de potassium 5,6-dibromo tryptophane 6-(trifluorométhyl) tryptophane, sel d'ammonium 30 6-n-propyl tryptophane 5,6-diméthyl tryptophane, sel de sodium 6-isopropyl tryptophane ^ Chlorhydrate de 5,6-dichloro tryptophane 6-n-propyl tryptophane 35 5,6-diméthyl tryptophane,nitrate 6-méthoxy tryptophane 5-méthoxy-6-chloro tryptophane 6-éthoxy tryptophane 5-isopropoxy tryptophane . 40 S-n-butoasy tryptophane. . - - - - 69 10675 5 S0Ô7414 5,6-difluoro tryptophane 5,6-diméthoxy tryptophane 6-tert-butyl tryptophane 5-méthyl->6-fluoro tryptophane 5 citrate de 6-chloro tryptophane 5~fluoro-6-bromo tryptophane Chlorhydrate de 6-chloro tryptophane 5-bromo-6-fluoro tryptophane iodhydrate de 6-bromo tryphtophane 10 chlorhydrate de 5,6-diméthyl tryptophane 5-chloro-6-fluoro tryptophane On peut aussi employer des mélanges de deux ou plusieurs composés. On peut employer tout composé donné soit sous la forme du d-énantiomorphe soit sous la forme d'un mélange des d- et 1-ênantio-15 morphes. On peut utiliser la substance de la présente invention pour sucrer diverses substances, comme par exemple le ehewing gum, la pâte dentifrice, les cosmétiques pour les lèvres, les collutoires les pulvérisations buccales, les substances utilisées dans l'art 20 dentaire pour le nettoyage des dents, les substances de traitement de dentiers, le tabac à chiquer et les autres produits à base de tabac ; des jouets pour animaux familiers, par exemple les os en caoutchouc pour chiens, ainsi que d'autres dispositifs mécaniques temporairement conservés dans la bouche, des colles et des adhésifs, 25 destinés par exemple aux timbres et aux enveloppes ; le café, le thé les fruits pressés, les assaisonnements de salade, les boissons gazeuses ou non gazeuses; des produits cuits comme le pain, les biscuits, les bretzels, les pâtisseries, les gâteaux, les produits à base de céréales; les produits à base de lait comme la crème glacée, 30 le lait frappé, les sorbets, les crèmes et autres puddings? les produits à base de gelée ou de gélatine? et les légumes ou les fruits traités,comme par exemple les tomates en boîtes, les légœaes surgelés, et les produits de ce genre; et les aliments solides nutritifs, y compris les produits à base de viande dans lesquels iinë substance 35 sucrante est incorporée au cours "du traitement, comme le jambon ou le lard; des mélanges préparés comme les mélanges pour puddings, gâteaux, pâtisseries, et produits de ce genre ; --t. "lés produits de confiserie, par exemple le maïs grillé, les cacahuètes; eixrobées-.-.de sucre.- les bonbons au chocolat, les boules de gomme^ les cigarettes 40 de confiserie, les caramels, la réglisse, et les produits de ce 69 10675 6 -20074.1.$; genre; le sucre naturel et la glycine et d'autres amino acides qui sont nutritifs; un aliment pour animaux, comme un aliment du type graines,, l'ensilage, le salëgre; on peut L'utiliser dans les leurres comme appât; dans les jus de fruits ou de légumes; dans des boissons 5 alcooliques comme la bière, le vin, les cocktails et les mélanges pour cocktail,, les boissons à base de lait comme les laits parfumés, les "laits de poule et les produits de ce genre? dans des substances médicinales comme les comprimés, les capsule?, les poudres, ou les pastilles, y compris les pastilles pectorales; dans un élixir, IO un sirop, une suspension, etc. L'agent sucrant de la présente invention peut être combiné à un agent parfumant, I-'agent parfumant peut être un agent qui se trouve dans un aliment naturel en tant que partie inhérente ; ou bien 13agent parfumant peut être un agent ajouté spécifiQO«*ent à 15 une substance, comme par exemple un agent parfumant ajouté à un chewing g uni. En ce sensf le terme "agent parfumant" est utilisé pour désigner une substance qui a un parfum discernable et souhaitable pour une concentration de 250 ppm ou moins dans les liquides, même si dans d'autres applications spéciales » comme le chewing gum 20 ou des produits cuits très parfumés, on peat utiliser des concentrations plias fortes. Sont représentatifs de ces agents parfumants les épices et les herbes ; les huiles essentielles et leurs extraits; les parfums à base de fruit ; les extraits végétaux,, comme par exemple la noix de 25 kola, la caféine, etc.; et les parfums synthétiques, y compris ceux qui simulent ou rappellent les constituants réels des agents parfumants des catégories précédentes» Il est commode de formuler le présent agent non nutritif en comprimés, en capsules, en liquides ou en poudreso 30 La quantité du présent agent sucrant non nutritif à employer n'est pas essentielle non plusla seule condition nécessaire étant qu'on en utilise une quantité efficace, c'est-à-dire une quantité qui fournisse uns sensation de doreur comparable à celle fournie par le suerose à une dose 'donnée„ i3a quantité du présent. agent actif 35 à utiliser dépendra aussi- de -variables' telles, .qua ;3^ feat -sucrage et autres facteurs .s»cmr concentratiois de "sucrose allant,;.. 4 5-;^^i^on 6,5 potir cent â. 45 * pour cent," concentrations correspondait, à- la.-, plupart de© -aliments- et mêms 'à 1s plupart 5es applications de confiserie, le présent agent.actif, lorsqu'il est .substitué aursuerose, 40 fournit un goût sucré à peu près.équivalent# à des concentrations 69 10675 7 àô d'environ 0,05 à 30 pour cent, à celui fourni par le mélange racémique. Quand le d-énantiomorphe est employé seul, ces doses peuvent être réduites de moitié à peu près. On peut utiliser des concentrations plus fortes ou plus faibles de l'agent actif de la présente 5 invention quand le degré de douceur, par référence au suerose, est plus grand ou moins grand. Cependant, quand on veut obtenir un haut degré de douceur , il vaut mieux en général utiliser une combinaison du présent agent actif avec un ou plusieurs autres agents sucrants non nutritifs connus, ce qui sera discuté plus en détail ci-10 dessous. Dans une évaluation initiale, on a administré par voie buccale du dl-6-chloro tryptophane à un groupe de souris, à une*dosé de 2 grammes de composé par kilogramme de poids corporel de chaque animal. On n'a noté aucun type de symptôme toxique. On a obtenu les mê-15 mes résultats quand le composé à évaluer était le dl-6-méthyl tryptophane et quand le composé à évaluer était le dl-6-fluoro tryptophane. On peut employer les composés servant de présent agent actif comme agent unique ; sinon on peut employer tsn tel composé ou de tels composés conjointement à d'autres agents sucrants non nutritifs 20 connus. En particulier, on peut combiner un ou plusieurs des composés servant d'agent actif selon la présente invention, à un agent sucrant du type saccharine; à un agent sucrant du type cyclamate ; à un agent sucrant du type dihydrochalcone ; ou au 5- (3-hydroxyp"hénoxy) -IH-tétrazole. Tel qu'il est employé dans la présente description et 25 dans les revendications, le terme "agent sucrant du type saccharine" désigne un composé ayant la structure fondamentale décrite ci-dessus, et il englobe ses sels non toxiques et physiologiquement acceptables, généralement le sel de sodium ou de calcium. Tel qu'il est utilisé dans la présente description et dans les 30 revendications, le terme "agent sucrant du type cyclamate" désigne un composé ayant la structure fondamentale de l'acide cyclamique, et il englobe ses sels non toxiques et physiologiquement acceptables, généralement le sel de sodium ou de calcium, bien que le sel de magnésium ait iViii été utilisé pour certains usages. 35 Le 5-(3-Hydroxyphénoxy)-IH-tétrazole peut, selon la présente invention, être employé sous la forme de ses sels non toxiques et physiologiquement acceptables. Des sels convenables- comprennent les sels de sodium, de calcium, de potassium et d'ammonium. Les agents sucrants du type dihydrochalcone comprenaent ceux 40 du genre révélé et revendiqué dans le brevet E.U.A. 3.087.821, la 69 10675 8 20Ô7414 dihydrochalcone de néohespéridine étant -on composé g;rs féré. Une publication de Krbechecks et al (J. Aq. and Food Chem., Vol. 16, No. 1, pages 108 ^?968_7r sur ce genre de composés révèle d'autres composés apparentés, notamment des composés substitués par des radi— 5 eaux alcoxy supérieurs, qui sont encore plus sucrés, et de tels composés apparentés sont aussi des agents sucrants du type dihydrochalcone selon la présente invention et ils peuvent être employés conjointement à l'agent actif de la présente invention. Quand l'agent actif de la présente invention est utilisé en 10 combinaison à un autre agent sucrant non nutritif, la proportion exacte des constituants n'est pas essentielle et peut varier considérablement suivant l'usage particulier. Des doses représentatives pour le présent agent actif, lorsqu'il est employé seul, sont indiquées ci-dessus. Quand l'agent actif est 15 combiné à tin agent sucrant du type saccharine, on obtient tm effet de synergie quand on combine la substance, dans un rapport allant de 300 parties du présent agent actif pour une partie de l'agent sucrant du type saccharine, à 1 partie du présent agent actif pour 300 parties «É» poids de l'agent sucrant du type saccharine, un 20 intervalle généralement préféré de combinaison de synergie correspondant à un rapport allant de 1:50 à 50s1, en poids. Dans la combinaison du présent agent actif avec le 5-(3-hydro— xyphénoxy)-IH-tétrazole, on obtient un effet de synergie pour un rapport allant de 1 partie du présent agent actif pour 300 parties 25 en poids du 5-(3-hydroxyphénoxy)-lH-târasole, à 1 partie du 5-{3—hydroxyphénoxy)—1H—tétrazole pour 300 parties du présent agent actif ; un rapport de combinaison particulièrement préféré est un rapport de 1;50 à 50:.1, en poids. Avec l'agent sucrant du type dihydrochalcone, on observe de 30 même un effet de synergie sur la majeure partie de l'intervalle, par exemple pour un rapport allant de 1 partie du présent agent actif pour 30 parties en poids de l'agent sucrant du type dihydrochalcone, à un rapport de 1 partie de l'agent sucrant du type dihydrochalcone pour 30 parties du présent agent actif, en poids. Un rapport préféré 35 est de 1:5 à 5:1, en poids. On observe un effet de synergie avec un agent sucrant du type cyclamate pour un rapport allant de 1 partie de 13agent sucrant du type cyclamate pour 320 parties en poids du présent agent actif, à 1 partie du présent agent actif pour 320 parties en poids de 40 l'agent sucrant âu type cyelcstate,. îM rapport préféré va de 1:60 à 69 10675 9 20Ô74Î4 60:1, en poids. Il est également possible de combiner le.présent agent actif au sucrose ou à d'autres agents sucrants nutritifs pour obtenir une substance sucrante de valeur calorique réduite. Un tel mélange d'a-5 gent sucrant nutritif et du présent agent actif peut être formulé en une mousse ou en un produit de ce genre, selon des méthodes connues dans la technique antérieure pour une combinaison de sucrose et de saccharine sadique. Un tel mode de formulation conduit à une composition ayant un volume et un effet sucrant tous deux équiva-10 lents à ceux du sucrose seul, mais avec une valeur calorique réduite. Les exemples suivants illustrent à la présente invention et permettront aux hommes de l'art de la mettre en pratique. Exemple 1 On a effectué une série initiale d'évaluations, chacune selon 15 des méthodes sensiblement identiques. Chaque évaluation consistait à goûter une petite quantité du composé considéré, cette quantité étant celle qui adhérait au bout du doigt. On a apprécié le degré de douceur et, le cas échéant, l&rrière-goût des composés ainsi évalués. Les appréciations de douceur étaient les suivantes s 20 TABLEAU I Composé évalué Appréciation de la doiseeur dl-6-(trifluorométhyl) tryptophane très sucré dl-6-bromo tryptophane sucré dl-6-méthyl tryptophane très sucré 25 dl-6-chloro tryptophane très sucré chlorhydrate de dl-6-chloro tryptophane très sucré dl-6-fluoro tryptophane très sucré dl-5,6-diméthyl tryptophane sucré dl-5,6-dichloro tryptophane très sucré 30 chlorhydrate de dl-6-isopropyl tryptophane sucré dl-6-méthoxy tryptophane sucré dl-6-chloro tryptophane, sel de sodium très sueré On n'a observé d'arrière goût avec aucun des composés évalués., Exemple 2 35 Dans d'autres opérations, on a évalué le âX-S-ehlor© trypto phane dans une boisson gazeuse? on a dissous le composé à différentes concentrations dans un certain nombre de sol'aeions ayant chactme la composition suivante : citrate de sodium 0,025 pour cent 40 acide citrique 0f22 pour cent 69 10675 10 2007414 extrait alcoolique de eifcvaa-'liïEe 0,125 pour cent saccharine sodique 0,01 pour cent le reste étant de l'eau gazeuse. Les différentes solutions ont été jugées par un juïy d'appréciation de cinq personnes pour déterminer 5 celle, qui était comparable, en douceur à me solution de référence „ La solution de référence contenait d« citrate de sodium, de l'acide citrique, et un extrait alcoolique de citron-lime aux mêmes concentrations que ci-dessusy mais elle contenait 0,1 pour cent de cyclamate de sodium et 0,01 pour cent de saccharine sodique. Cette 10 solution de référence était donc â peu près équivalente à une boisson gazeuse de ce type disponible dans le commerce et sucrée par un agent sucrant non nutritif connu. Le mélange contenant le dl—fichier© tryptophane à \me concentration de 0,Q125 pour cent a été jugé équivalent en douceur â la solution de référence. On n*a observé 15 de parfum, désagréable, dans aucune des solutions contenant le dl-6-chloro tryptophane. Exemple 3 Dans d'autres opérations, on a évalué le dl-6-chloro tryptophane dans du cacao chaud. Dans ces opérations, on a dissous le com-20 posé dans un certain nombre de mélanges, â des concentrations différentes, chacun de ces mélanges contenant une tasse de lait, une cuillerée à soupe de poudre de cacao disponible dans le commerce, 0,02 pour cent de saccharine sodique, et le dl-6-chloro tryptophane dans une proportion donnée. On a porté chacun de ces mélanges à 25 leur température d'ébullition puis on les a laissé se refroidir quelque peu. Toîss les mélanges ont été évalués par un jury d'appréciation de cinq personnes pour déterminer lequel des mélanges fournissait un degré de douceur comparable â celui d'un autre mélange préparé comme décrit mais contenant une tasse de lait, une cuillerée 30 à soupe de la même1poudre de cacao disponible dans le commerce, et 0,2 pour cent de cyclamate de sodium et 0,02 pour cent de saccharine sodique. Le jury a estimé à l'unanimité que le mélange contenant 0,0125 pour cent Su dl-6-chloro tryptophane fournissait une sensation de douceur comparable â celle de la solution témoin de référen-35 ce. Ca ifa observé de parfum désagréable dans aucun des mélanges à base de cacao contenant le dl-6-chloro trypthophane. Exemple 4 Dans une autre opération, on a évalué le dl-6-chloro tryptophane dans une sauce pour entremets parfumés à la vanille» Dans 40 l'évaluation, on a dissous le composé dans différents mélanges, 69 10675' 11 20074î4 chacun de ces mélanges contenant les ingrédients suivants : 1 tasse de lait 1 cuillerée à soupe d'amidon de maïs 1/8 de cuillerée à café de sel 5 de la saccharine sodique à une concentration de 0,08 pour cent du dl-6-chloro tryptophane en quantité donnée On a fait varier la concentration du dl-6-chloro tryptophane entre les différents mélanges. On a ensuite fait cuire chacun de ces mélanges jusqu'à ce qu'ils se gélatinisent, et ensuite on les a re— 10 froidiset on a ajouté à chaque mélange deux cuillerées à soupe de beurre et un quart de cuillerée à café de vanille. On a préparé un autre de ces mélanges pour qu'il serve de référence, comme ci-dessus, sauf qu'à la place de la saccharine sodique et du dl-6-chloro tryptophane, on a mis du cyclamate de sodium à une concentration 15 de 0,4 pour cent et de la saccharine sodique à une concentration de 0,04 pour cent. Un jury d'appréciation de cinq personnes a alors évalué les différentes sauces d'entremets; le jury a estimé à l'unanimité que la sauce contenant 0,08 pour cent de saccharine sodique et 0,08 pour cent de dl-6-chloro tryptophane fournissait une sensa-20 tion de douceur à peu près comparable à celle du mélange de référence. Un certain parfum désagréable a été signalé par certains membres du jury dans les sauces contenant le dl-6-chloro tryptophane et la saccharine sodique ; on a pensé que ce parfum désagréable était dû à la saccharine sodique. 25 Exemple 5 On prépare un aliment pour chiens parfumé au foie contenant du dl-6-chloro tryptophane. La préparation consiste à mélanger les produits suivants : viande et sous-produits de viande, y compris foie, 30 gruau de soja, petit lait sec, propylène glycol, matières grasses animales conservées à 1'hydroxy—anisole butylé et à 1'hydroxytoluène butylé, 35 phosphate dicalcique, sel iodé, levure séchée, sorbate de potassium, poudre d'ail, 40 colorant artificiel, 69 10675 12 2007414 huile de vitamine A et D, supplément de vitamine B, supplément de vitamine E, comme ingrédients normaux, et, en plus de ces ingrédients, du dl-6-5 chloro tryptophane, en quantité formant 0,075 pour cent en poids de la composition finale de l'aliment pour chiens. Ontasse le mélange obtenu selon des méthodes courantes pour former des morceaux de la taille d'une petite bouchée. Cette composition sert d'aliment complet pour chiens, attrayante pour les chiens mais sans avoir la 10valeur calorique du sucrose ou d'un autre agent sucrant nutritif. Exemple 6 On prépare une composition d'aliment pour chiens contenant, comme ingrédients normaux : farine de blé, 15 farine de maïs, farine de soja, farine de viande, farine de germe de blé, bas-morceaux de viande de volaille, 20 matières grasses animales conservées à l'hydroxyanisole butylé, matières soluUes condensées de poisson, lait sec écrémé, matières grasses de volaille stabilisées à 1'hydroxyanisole butylé, 25 matières solUbles de viande séchée, pulpe de légume séchée, fromage déshydraté, foie animal et farine glandulaire, poudre d'os traitée à la vapeur, 30 sel, levain, dioxyde de titane, huile de "vitamine A, levure irradiée,-35 colorants alimentaires agréés, et, comme agents sucrants non nutritifs, du dl-6-(triflporométhyi) tryptophane en quantité formant 0,0175 pour cent en pc|ids de la composition totale, et de la saccharine sodique en quantité formant 0,05 pour cent en poids de la composition totale* On .mélange les 40 ingrédients et tasse sous la forme de bouchées en forme d'os 69 10675 13 2(507414 qui possèdent un goût amélioré sans valeur calorique accrue. La préparation du nouveau composé, le 6-(trifluorométhyl) tryptophane, et de ses intermédiaires de synthèse, est représentative de la méthode de synthèse des composés utiles dans le procédé de 5 sucrage décrit ci-dessus. Préparation 1 6-(Trifluorométhyl) tryptophane & une solution de 7,53 grammes de diéthylamine (0,15 mole) dans 22,5 ml d'acide acétique froid à 60 pour cent, on a ajouté 8,25 10 ml de formaldéhyde aqueux à 37 pour cent. On a ajouté ensuite du 6-(Trifluorométhyl) indole (19,0 grammes; 0,10 mole)/ et on a réchauffé le mélange obtenu jusqu'à 60CC» Au bout de deux heures à cette température, on a versé la solution dans 360 ml d'hydroxyde de sodium 2N, et on extrait à l'éther le produit voulu, le 3-(diéthyla-15 minométhyl)-6-(trifluorométhyl) indole. On a séché l'extrait, et on a chassé le solvant par distillation pour séparer le produit, qui était une huile. On a mélangé, dans 31 ml de toluène, du 3-(Diéthylaminométhyl)-6-(trifluorométhyl) indole (12,5 grammes ; 0,046 mole), préparé com-20 me décrit dans l'exemple précédent, et du formamidomalonate de diéthy le (9,4 grammes ; 0,041 mole). On a ajouté ensuite 0,76 gramme d'hydroxyde de potassium en poudre. On a mis à reflux le mélange obtenu, tout en faisant barboter de l'azote, pendant 1,5 heure. On l'a ensuite refroidi, ce qui a provoqué la précipitation du (£~6-25 (trifluorométhyl)-3-indolyl/méthyl)formamidomalonate de diéthyle, produit qui a été séparé par filtration et lavé à l'eau. On a recristallisé une partie du produit séparé dans l'éthanol, et on constaté que la partie recristallisée fondait à 182-185°C. On a mis à reflux pendant 17 heures une solution de (/&- (tri-30 fluorométhyl)-3-indolyl/mêthyl)formamidomalonate de diéthyle (55,3 grammes ; 0,138 mole) dans 330 ml d'acide chlorhydrique l,5Kf, 165 ml d'acide acétique glacial, et 50 ml d'éthanol. On a ensuite concentré la solution sous vide, on a neutralisé le résidu avec de l'hydroxyde d'ammonium, et on a séparé par filtration le produit obtenu, le 6-35 (trifluorométhyl) tryptophane. On a lavé le produit séparé à l'eau et à l'éthanol, et on en a recristallisé un échantillon dans l'acide acétique. La partie recristallisée fondait à 267~27û°C (décomposition)o 69 10675 3,4 2007414 REVE S D I C A T I O N S 1. Un agent sucrant non nutritif qui se compose de ou qui contient la d-énantioiaorphe d'un composé substitué du tryptophane de formule I : ou foi ses sels son toxiques et physiologiquement acceptables, où 5 R représente un "halogène de poids atomique inférieur à 85, ou un radical alcoyle inférieur, aleoxy inférieur, ou trifluoromêthyle? R* représente l'l^dsogèass as halogène de psiâs atomique inférieur à 85f ©ti un radical alcoyle inférieur ©a aleosif inférieur/ R' étant l'hydrogène lorsque H est 1s radical trifluorsméthyley et ses sels 10 non toxiques et physiologiqtse&ent acceptables. 2, L'agent sucrant non nutritif de la revendication 1? dans lequel le composé substitué du tryptophane ,\st le 6-chloro tryptophane/ le £--= (trifluorométhyl? teyptcphansa su le 6-=méthyl tryptophane® 15 3. L'agent sucrant non nutritif â-a la revendication 1 ou 2, loïrsqu* il ..Contient aussi des substances choisies entre un agent sucrant du type sasckarine, sa agent sucrant du type cyclamate, un agent sucrant Su type dihydreshalcoae» le 5- (p-hydroxyphérayl) -1H— tétrazole» on un de leurs sais non toxiques et physiologiquement 20 acceptables, et le l-énantiGanorphe de tryptophane substitué de formule 1„ 4„ Une composition sucrée qui comprend, tu» matière de base et, corne agent sucrant? l'agent sucrant non nutritif de la revendication 1d 2 ou 3. 25 5. La eoaposition de la revendication 4/ lorsqu'elle contient un agaat parfamant» S, TJn précédé pour sucrer Ses substances^ esaaprenant l'addition à la substance à sucrer rie l'agent sucrant de la revendication 1^ 2 ou 3„ 30 7 c Le composé- substitué ds tryptophane île formule I défini dans la revendication 1? où R' est l'hydrogène et R est le radical trl-fluorométfryle, et ses sels non toxiques et physiologiquement acceptables , ■ , H 3f _ SH„«CS=C!0G& Z NH2 'un ./ 69 10675 15 2007414 8. Le 3-(Diéthylaminoéthyl)-6-(trifluorométhyl) indole. 9. Le (j/6- ( trifluorométhyl h 3?indoly2;/-méthyl ) - formamidomalonate de diéthyle. 10. Une substance médicinale contenant comme ingrédient non 5 actif un agent sucrant non nutritif selon la revendication 1.