FR 2000504 A1 19690912 FR 6900427 A 19690114 35 69 00427 2000504 La présente invention concerne des dérivés nouveaux de l'acide nicotinurique de formule générale î R' R" ! ! CO-N CH-COOH to R1 R2 ainsi que les sels, esters et amides non toxiques, pharmaceutiquement acceptables de ces dérivés» ^ Dans la formule I, R* représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle inférieur, Rn représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou le radieal méthylaercaptaéthyle, . R.j, Rg peuvent être identiques ou différents et représenter chacun 2Q un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou trihalométhyle. Le terme "alkyle inférieur" désigne m radical ayant au plus 2 atomes de carbone. Les nouveaux composés selon lfinvention sont doués g,. d'activités pharmacologiques intéressantes eti peuvent être utiles en thérapeutique, notamment comme agents antiinflammatoires, antalgiques et fibrinolytiques» On peut préparer les composés selon l'invention par condensation directe d'un halogénure d'acide phénylamino-2 nicoti-nique de formule ï ,G0 halo II 40 dans laquelle halo représente un atome d'halogène, de préférence le chlore, R^, R2 sont comme définis ci-dessus, avec un sel alcalin de la glycine ou d'un dérivé de la glycine de formule : R' R" * t HN CH-COOM III bad original T5 20 25 69 00427 2000504 2 10 dans laquelle R* et R" sont comme définis ci-dessus, et H désigne un métal alcalin, tel que Na, K, en milieu aqueux. Le sel alcalin obtenu est transformé par acidification en acide libre. - f On peut également préparer les nouveaux composés selon l'invention par condensation d*un halogénure d'acide phényl-amino-2-nicotinique de formule : CO-halo II dans laquelle halo représente un atome d'halogène, de préférence le chlore, avec un glycocollate d'alkyle de formule : R* R" HN— ÔH-COORj IV dans laquelle R* et R" sont " définis; comme "ci^-dessuB et R^ est Tin rtdical alkyle inférieur, pour ôbtèMr l'eptér d'alkyle correspondant dê l'acide phénylamino^-ïrf^otinurique : JCO-N CH—COORj ex. 30 Cet ester est ensuite saponifié en milieu alcalin pour donner l'acide phénylamino-2 nicotinurique désiré I. On illustre l'invention par les exemples non limitatifs qui suivent. J5XEMPI*E^^ 35 Acide (m-trifluorométhylphényl)amino-2 nicotinurique ,co-nh-ch2-cooh 40 N ^NH N-^^nh—fi BAD ORIGINAL 6° 00427 CC 00504 3 25g de chlorure de l'acide (m-trifluorométhylphényl)amino-2 nicoti-nique dissous dans 50ml de benzène sont ajoutés pai* fractions à une solution de 13 g de glycine dans 40 ml d'eau et contenant 6,5 g de NaOH solide, sous agitation rapide; on continue l'agita-5 tion pendant 5 heures en maintenant le mélange réactionnel à 40°C par bain-marie. On décante le benzène et acidifie la couche aqueuse à pH 3-4 par de l'acide acétique. Il précipite un produit visqueux qui durcit peu à peu. On filtre et lave à l'eau. Le produit obtenu 10 est remis en suspension dans de l'eau chaude et porté à l'ébulli-tion pendant 5 minutes. On laisse refroidir lentement et filtre à nouveau. On obtient 23 g de produit désiré que l'on recristallise dans 100 ml d'un mélange eau-alcool (50 : 50), en faisant un passage 15 au noir. Après séchage à 100°C, on obtient 20 g de produit désiré pur, fondant à 174-175°C. EXEMPLE 2 Acide (m-trifluorométhylphénylamino)-2-nicotinurique /~ou glycinamide 20 de l'acide (m-trifluorométhylphénylamino)-2-nicotinique7 co-nh-ch2-co2h 25 A) 100 g d'acide (m-trifluorométhylphénylamino)-2-nicotinique sont transformés de manière connue en soi en chlorure d'acide 30 correspondant par action du chlorure de thionyle en milieu benzéni-que anhydre. Le chlorure d'acide obtenu est isolé de la manière habituelle et remis en solution dans 200 ml de benzène anhydre. On y ajoute 49 g de chlorhydrate de glycinate d'éthyle et on chauffe au reflux pendant 9 heures. 35 Après refroidissement, on filtre le produit cristallisé, on le lave d'abord au benzène puis à l'eau. Après séchage à l'étuve à Ô0°G, on recristallise dans un mélange eau-alcool (1/1 en volume) pour obtenir 70 g d'ester (m-trifluorométhylphényl)amino-2-nicotinoyl glycinate d'éthyle incolore, fondant à 137°C. 40 Analyse pour : Calculé: 11,43 Trouvé i 11,66 3au original 69 00427 2000504 B) Saponification 53 g de l'aster éthylique obtenu àana l'4t*pa (A) précédente, • ; - 600'ml de KOH N . . ... 5 800 ml de HgO et 120 ml de méthanol sont agités dans un bain-marie à 50#C jusqu'à dissolution compléta et obtention d'une solution jaune limpide (environ â heures)• .. On amène alors le pH à 5,5-6 par de l'acide acétique 10 glacial et on laisse cristalliser une nuit à froid. Le produit volumineux blanc est filtré le lendemain, et relavé plusieurs fois avec de l'eau glacée, puis essoré à fond. Un dernier lavage avec du chloroforme enlève des restes éventuels d*ester non saponifié (alors que l'acide y est insoluble). L'acide désiré obtenu peut 15 être recristallisé dans un mélange eau-alcool (1/1 volume). On l'obtient ainsi avec un rendement de 65 à 70$ à partir de l'ester et on récupère environ 10$6 d'ester dans les liqueurs de lavage chloroformiques. L'acide désiré pur se présente sous la forme de fines aiguilles 20 blanches fondant à 174-175°C, d'une pureté de 99,7 à 99,6$ au dosage acidiraétrique. Analyse pour : C15H12F3N3°3 Calculé : C% 53,10, H# 3,56, N$ 12,38, F$ 16,80 Trouvé : 0$ 53,11, H$ 3,79, N# 12,74, H 16,80 25 EXEMPLE 3 Acide (m-trifluorométhyl p-chlorophényl) amino-2- nicotinuriauQ 35 19 g de chlorure de l'acide (m-trifluorométhyl p-chlorophényl)- amino-:2 nicotinique dissous dans 300 ml de benzène sont ajoutés par fractions à une solution de 8,5 g de glycine dans 40 ml d'eau contenant 9 g de KOH solide, en agitant. L'agitation est poursuivie pendant 6 heures à température ordinaire. 40 Puis le benzène est décanté et la solution aqueuse alcaline extraite encore une fois avec 50 ml de benzène. Après passage au noir et filtration, la solution alcaline est acidifiée SAD ORfQfNAL 69 00427 2000504 s à pH 3-4 (acide acétique}. II précipite un produit gélatineux gris qui durcit peu à peu. On lressore et le lave à lreau Jusqu'à neutralité. On sèche à 60°C puis à 100°G; on obtient ainsi 20 g de produit désiré brut fondant à 166*-16Ô#C (Banc de Kofler}. 5 Par recristallisation dans 50 ml d'un mélange isopro- panol-eau (50/50} on obtient 13 g de produit* pur : «8- Point de fusion r 178 °C Analyse pour : a15H11ClW Calculé : C$ 48,20, H$ 2,96, N$ 11*24, F$ 15,25, 01$ 9,48, t0 Trouvé ^ î C$ 48,01; H$ 3,09, ^ N$ 11,14, F$ 15,22, C# 9,47, En substituant la N-méthylglycine (sarcosine) à la glycine dans les exemples précédents, on aboutit aux dérivés Jf-*éthyléa correspondants, et ceci est illustré par l'exemple 5 qui suit. PEUPLE U H-/~(o-méthyl B-chlorophényl) amlno-2 nicotinoyl7glvcine 26 ^ r r~ ' ■ * * A ime' solution de 26,8 g de glycine dans 300 ml d'eau, et 14,5 g de soude caustique, on ajoute en 30 minutes sous agita-20 tion une solution de 50 g de chlorure d*acide (o-méthyl m-chloro-anilino)-2 nicotinique (P.F. 162/164*C}, dans 3 1 de benzène. On continu» l'agitation pendant 5 1/2 Jieures, puis on décante le bensène de la solution aqueuse alcaline jauîte et on acidifie cette dernière à pH 3 avec de l'acide chlorhydri que concentré. 25 Le précipité formé retient fortement l'eau après filtration. On le met en suspension dans 200 ml d'éther en agitant. Il se dissout complètement puis donne des cristaux blancs rapidement, que l'on essore et lave avec un peu. d'éther. On obtient environ 50 g de produit désiré fondant à 30 198-200*0 au bansde Kofler. Par recristallisation dans l'isopropanol, on obtient le produit pur, fondant à 200-2028C en verdissant. Analyse pour : .C15H14G:UÎ303 35 Calculé : Gl$ 11,08, N$ 13,14 Trouvé : Cl$ 10,98 N$ 13,09 Acidité ï 99,76$ bad original 69 00427 2000504 6 SIKMPIE 5 H-»/"{m-trifluogométhvlphényl)amino-2 nicotinoyl7fc-méthylglYclne 10 A mie solution de 12 g de sarcosine dans 40 *1 d'eau et 5 g de NaOH pure, on ajoute par fractions une solution de 20 g de chlorure de l'acide (m-trifluorométhylphényl) amino-2 nicotinique 15 dans 60 ml de benzène en agitant rapidement. On continue l'agitation pendant 5 heures en maintenant la température t 40*6. On décante le benzène et acidifie la couche aqueuse par de l'acide acétique» Le produit visqueux cristallise lentement par grattage. On l'essore, lave à l'eau et sèche à 100*C. On 20 obtient 23 g de produit désiré que l'on recristalllse dans 200 ml d'un mélange eau-alcool (50 : 50} pour obtenir un produit pur; Point de fusion 182*C Analyse pour : C^^H^F^N-^0^ Calculé : H% 11,89, 25 Trouvé r NSt 11,85 En substituant la DL - a-alanine (acide BL -amino-2 propionique} à la glycine ou à la sarcosine, on aboutit aux dérivés a-méthylés correspondants, comme on peut le voir dans l'exemple 7 suivant. 30 H-/~(a-trifluorométhylphényl ) aaino-2 nicotinoyl7 R^éthyLg^t**«p 10,3 g (0,1 mole) de N—éthylglycine sont dissous dans 100 ml de soude caustique normale (0,1 mole}. Dans la solution agitée, on introduit, en quatre portions, 35 15 g (0,05 mole) de chlorure d'acide (m-trifluorométhylphényl)-amino-2 nicotinique dissous dans 150 ml. de benzène. On agite pendant 4 heures en veillant à rester en milieu alcalin. On décante ensuite la couche aqueuse alcaline et on l'acidifie à pH 3 au moyen de HC1 concentré. 40 te Précipité blanc obtenu est filtré, lavé à l'eau et séché à 100°C. Après recristallisation dans le benzène, on obtient 6 g de produit désiré fondant & 142*C. CH, « * i BAD ORIGINAL 69 00427 2000504 7 10 20 25 30 35 Analyse pour : Calculé : . N$ 11,43 Trouvé : N$ 11,61 EXEMPLE 7 N-^~( m-trifluorométhylphényl)amino-2 nlcotinoyl7DL-a-alanine CH, » J. CO-NH-CH-GOOH 15 11,0 g de DL-a-alanine sont mis en suspension dans 100 ml d'eau. On ajoute 50 ml d'une solution de soude à 5,2 $ de NaOH. Puis on introduit en filet assez rapide 20 g de chlorure de l'acide {m-trifluorométhylphényl)amino-2 nicotinique dissous dans 00 ml de benzène. On surveille l'alcalinité du mélangé en ajoutant éventuellement de temps en temps un peu de la solution de soude à 5,2$. La durée d'agitation totale est de 6 heures. Si le sel de Na du composé a tendance à précipiter on rajoute de l'eau pour le redissoudre. En fin de réaction, le mélange doit être alcalin. On décante le benzène, filtre au besoin la fraction aqueuse alcaline et l'acidifie avec de l'acide acétique à pH 4 -4,5. Il précipite un produit visqueux qui, porté à ébullition dans son milieu, prend peu à peu une consistance dure. On le pulvérise,le filtre, le lave à l'eau puis avec un peu de benzène. On sèche à 60°C puis à 100°C. On obtient 16 g de produit désiré brut. Par recristallisation dans un mélange eau-alcool : (50/50) on obtient 12 g de produit pur fondant à 150-152°C. Analyse pour : C^H^F^K^O^ Calculé : N# 11,09 40 Trouvé : Wfo 11,90 • ! Le dosage de l'acidité correspond à 99,94% de pureté.. 69 00427 2000504 s EXEMPLE 5 K-^~(m-trifluorométhylphényl)amino-2 nicotlnoylTDL-méthioniiië 14,92 g (0,1 mole) de méthionine sont dissous dans 100 ml de soude caustique normale (0,1 mole). 5 Dans la solution agitée, on verse en quatre portions une solution de 15 g (0,05 mole) de chlorure d'acide (m-trifluoro-méthylphényl)amino-2 nicotinique dissous dans 150 ml de benzène. On veille à rester en milieu alcalin (indicateur phénol-phtaléine), en rajoutant au besoin un peu de soude normale. 10 On agite pendant 4 heures puis on transvase dans un décanteur. La couche inférieure, aqueuse alcaline, est séparée et acidifiée jusqu'à pH 3, au moyen d'acide chlorhydrique concentré. Le précipité fonné est filtré, lavé à l'eau jusqu'à 15 neutralité et séché à 100°C. V Après deux recristallisations dans le benzène, on obtient 11g de produit désiré blanc ayant un point de fusion constant de 151°C. Analyse pour : C1ÔH18F3N3°3S 20 Calculé : N% 10,16 S% 7,75 Trouvé : N# 10,17 S$ 7,77 Les activités pharmacologiques des nouveaux composés selon l'invention sont mises en évidence par les tests qui suivent. 25 A titre de comparaison, on a également donné dans ces tests l'action pharmacologique de l'acide m-trifluorométhylphénylamino-2-nicotinique (pris comme composé témoin). Toxicité aiguë Les produits sont administrés par sonde oesophagienne 2q et la DL,jq est calculée après une semaine. Action antiinflammatoire Oedèmes à la carraghénine et au kaolin : Les rats traités par les produits à étudier reçoivent 0,05 ml d'une solution de carraghénine à 1$, ou de kaolin à 10$. L'oedème est mesuré à intervalles réguliers. Hyperthermie à la levure : Des rats reçoivent par voie sous-cutanée 1 ml/100 g d'une suspension de levure à 1 g $. Deux heures après, ils sont traités par les produits à étudier, ^0 administrés par voie orale. La température rectale est suivie pendant 6 heures. 69 00427 2000504 Action fibrinolytique : Des caillots de plasma humain sont placés dans des solutions des produits à tester. L'action fibrinolytique est. cotée après 48 heures d'étuve à 37°C. 5 Action ulcérigène : * Des rats à jeun reçoivent le produit en suspension gommeuse. Ils sont sacrifiés après 6 heures et l'estomac prélevé est s.oumis à l'examen anatomopathologique. Action analgésique î 10 Des souris traitées par les produits k tester sont placées sur une plaque chauffée maintenue à température constante. On note les temps de réaction (léchage des pattes antérieures). Les résultats de ces tests sont groupés dans le tableau I annexé. 15 D'après ce tableau, les composés nouveaux selon l'invention sont d'une manière générale meilleurs antiinflammatoires, aussi bons fibrinolytiques, deux & quatre fois moins toxiques que le dérivé nicotinique témoin. En outre, ils n'ont pas d'action ulcérigène. 20 Par ailleurs, des essais cliniques, conduits notamment avec le composé de l'exemple 1, ont donné des résultats satisfaisants dans le traitement des états suivants : - pstéonécrose primitive de la tête fémorale -. spondylarthrite au stade de sacro-iléite 25 - polyarthrite oligo-articulaire séro-positive. Les formes de dosage suivantes pouvant être préparées, notassent avec le composé de l'exemple 1. GEUJEBS Principe actif (composé de l'exemple 1} 0,200 g 30 Talc 0,023 g Ami don de mais 0,022 g Stéarate de magnésium ............ 0,005 g soit pour 1 gélule 0,250 g de mélange final. 35 SUPPOSITOIRES Le composé de l'exemple 1 0,250 g Glycérides semi-synthétiques ou beurre de cacao q.s.p. un supposi toire terminé à • ■ n 3 g environ bad original 69 00427 2000504 Pommade : à 5% de composé de l'exemple 1 arec un excipient naturel (lanoline, vaseline) ou synthétique. Lotion aqueuse à 2% de composé de l'exemple 1 69-' 00427 2000504 n REVENDICATIONS » f co-n ch-cooh I ^n-^Nih R. 1 R. '2 ainsi que les sels, esters et amides non toxiques, pharmaceutiquement acceptables de ces dérivés, dans la formule, R* représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, Rn un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou le radical méthylmercaptoéthyle, R^ et R2 pouvant être identiques ou différents et représenter chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou trihalométhyle. 2. Acide (m-trifluorométhylphényl)amino-2 nicotinurique. 3. (m-trifluorométhylphényl)amino-2 nicotinoyl glycinate d'éthyle. 4. Acide (m-trifluorométhyl p-chlorophényl)amino-2-nicotinurique. 5. N-£~(o-méthyl m-chlorophényl)amino-2 nicotinoyl/- glycine. 6r N N-aéthylglycine. 7. N N-éthylglycine. 8. N alanine. N-£~(m»-trifluorométhylphényl ) amino-2 nicotinoyl/- N-^~(m-trifluorométhylph ényl)amino-2 ni cotinoyl/- N-^~(m-trifluorométhylphényl)amino-2 nicotinoyl)a— 9. N-^~(m-trifluorométhylphényl)amino-2 nicotinoyl- méthionine 10. Procédé de préparation des dérivés de l'acide nicotinurique de formule générale î g9 00427 2C00504 12 R» R" ainsi que les sels, esters et amides non toxiques, pharmaceutique-ment acceptables de ces dérivés, dans la formule, R» représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R" un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou le radical méthylmercaptoéthyle, R.j et R2 pouvant être identiques ou différents et représenter chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou trihalométhyle, caractérisé en ce que l'on met en contact dans des conditions de réaction un halogénure d'acide de formule : 25 35 )-halo 20 II dans laquelle halo représente un atome d'halogène, R^ et Rg sont définis comme ci-dessus, a) soit avec un sel alcalin d'un dérivé de la glycine de formule : R' R" HN - CH-COOH III 30 dans iaquelle M est un métal alcalin, R' et Rn sont définis comme ci-dessus; en milieu aqueux, puis on transforme le sel alcalin obtenu en acide libre par acidification. b) soit avec un glycocollate d'alkyle de formule : R' R» HN - CH-COOR-, IV 40 dans laquelle est un radical alkyle inférieur, et R', R" sont définis comme ci-dessus, puis on saponifie l'ester formé, en milieu alcalin pour obtenir l'acide désiré. 69 00427 2000504 13 11. Composition pharmaceutique contenant un dérivé de l'acide nicotinurique de formule générale suivante, associé i un support ou véhicule non toxique, pharmaceutiquement acceptable : R» R" ainsi que les sels, esters et amides non toxiques, pharmaceutiquement acceptables de ces dérivés, dans la formule, R* représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R* un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou le radical Béthylmercaptoéthyle, Rj et Rg pouvant être identiques ou différents et représenter chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou trihalométhyle. 12» Composition pharmaceutique contenant l'acide (m-trifluorométhylphényl)amino-2 nicotinurique associé à un support ou véhicule non toxique, pharmaceutiquement acceptable, présentée sous forme de gélule à 0,2 g d'ingrédient actif, de suppositoires à 0,25 g d'ingrédient actif, de pommade à 5$ d'ingrédient actif ou de lotion aqueuse à 2$ d'ingrédient actif.