FR 2011551 A1 19700306 FR 6920505 A 19690619 • 1 69 20505 201T5S1 La présente invention est relative à des acides P-amino-alcane-carboxyliques de formule 5 (I) , dans laquelle Ph. représente un reste phényle présentant au moins un groupe hydroxy et chacun des restes R^, Rg et R^ représente de l'hydrogène ou un groupe-alcoyle inférieur, sous la forme de mélanges d'isomères ou des isomères purs, à condition que les composés de la formule (I), dans laquelle Ph représente le reste monohydroxyphényle ou le reste 3,4—dihydroxyphényle et chacun des groupes R-^, Rg et R^ représente de l'hydrogène, se présen-^ tent sous la forme des antipodes optiquement actifs, ainsi qu'aux sels de tels composés. dehors des groupes hydroxy indiqués, renfermer encore comme substituants d'autres groupes hydroxy, par exemple des groupes 2Q hydroxy libres ou fonctionnellement modifiés, ainsi que des groupes alcoyle inférieur ou des groupes trifluorométhyle. Des » * groupes hydroxy fonctionnellement modifiés sont, par exemple, des groupes hydroxy éthérifiés, en premier lieu des groupes , hydroxy éthérifiés par des restes aliphatiques ou araliphatiques 2^ tels que des groupes alcoxy inférieur/ par exemple des groupes méthoxy, éthoxy, n-propyloxy, isopropyloxy ou butyloxy, des groupes alcényloxy inférieur, par exemple des groupes allyloxy, des groupes alcoylènedioxy inférieur, par exemple des groupes méthylènedioxy, ou des groupes phényl-alcoxy inférieur, par exemple des groupes benzyloxy, ou des groupes hydroxy estérifiés en particulier des groupes hydroxy estérifiés par des hydracides halogénés ou par des acides alcane(inférieur)-carboxyliques, tels que des atomes d'halogène, par exemple de.s atomes de fluor ou de chlore, ainsi que des atomes de brome, ou des groupes ^ alcanoyloxy inférieurs, par exemple des groupes acétyloxy ou propionyloxy. Les groupes alcoyle inférieur sont, par exemple, des groupes méthyle, éthylç, n-propyle, isopropyle, n-butyle ou tertio-butyle. Les substituants renfermant du carbone présentent, de préférence, jusqu'à 7 atomes de carbone, en Dans les composés indiqués, le reste Ph peut, en 69 20505 2011551 particulier jusqu'à 4 atomes de carbone. En premier lieu, le radical Ph représente le reste 3,4-dihydroxyphényle, de même que le reste 2,6-dihydroxyphényle ou le reste 3,4»5- ou 2,3,4-trihydroxyphényle, mais également 5 le reste 4-hydroxyphényle, en particulier le reste 2-hydroxy-phényle ou le reste 3-hydroxyphényle. Un groupe alcoyle inférieur représentant les restes R^, R2 ou R^ a, par exemple, la signification indiquée ci-dessus et est, en particulier, un groupe méthyle. 10 Les composés peuvent se présenter sous la forme de mélanges d'isomères ou d'isomères purs. De tels mélanges sont, en premier lieu, des racémates, des isomères purs, les antipodes optiquement actifs ; pour une substitution appropriée, les composés peuvent se présenter sous la forme de diastéréo-isomères 15 ou de mélanges de ceux-ci. * Les composés de la présente invention présentent de v-précieuses propriétés pharmacologiques. En dehors .d'une compo- ' santé sédative, ils présentent en particulier des effets d'abaissement de la pression sanguine, comme le montre un essai effectué 20 sur l'animal, par exemple sur des rats atteints d'une hypertonie rénale, à des doses de l'ordre de 0,1 g par leg à 0,3 g par Jcg environ, p.o. Dans ce cas, on a constaté qu'à l'encontre dila composés de structure analogue comportant un groupement a-amino-carboxylique, la teneur en catécholaminé du coëur n'est pas 25 influencée. Les composés de la présente invention peuvent par "• suite être utilisés en premier lieu comme agents exerçant un effet antirhypertenseur. L'invention concerne en premier lieu les composés de formule 30 m0 I2 Phn —G—Cïï—COOH (la) 1 i i R, ,E2 ^ dans laquelle Ph^ représente un reste monohydroxyphényle ou dihydroxyphényle, en, particulier un reste 2-hydroxyph.ényle ou 3-hydroxyphényle ou 3,4-dihydroxyphényle qui est éventuellement substitué par des groupes hydroxy, par des groupes méthoxy, par des groupes méthyle ou par des groupes trifluorométhyle, et/ou par des atomes d'halogène, et chacun des restes R-^1 et 69 20505 2011551 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, sous la forme de mélanges d'isomères ou des isomères purs, à condition que les composés de la formule (la), dans laquelle Ph-^ représente le reste monohydroxyphényle ou le reste 3,4-dihydroxyphényle, et chacun des restes E^' et Eg' représente de l'hydrogène, se présentent sous la forme de leurs antipodes optiquement actifs, ou les sels, en particulier les sels non toxiques, pharmaceutiquement utilisables, desdits composés. Présentent des propriétés anti-hypertensives particulièrement marquées les composés de formule G—CH-—COOH (Ib) R1 V dans laquelle l'un des restes R&, E^ ou Ec représente un groupe hydroxy et chacun des autres représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxy, E^ représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxy, un groupe méthoxy, un groupe méthyle où un groupe trifluorométhyle, ou un atome d'halogène, et chacun des groupes E^' et Eg' représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, sous la forme de mélanges d'isomères ou des isomères purs, à condition que les composés de la formule (Ib), dans laquelle chacun des restes E^, E^' et B2' représente de l'hydrogène et l'un des restes Ra, E^ et Eq représente un groupe hydroxy et l'autre représente de l'hydrogène, ou E& et E^ représentent tous les deux des groupes hydroxy et E représente de l'hydrogène, se présentent sous la forme de leurs antipodes optiquement actifs, ou les sels, en particulier les sels non toxiques, pharmaceutiquement utilisables, desdits composés. Présente des propriétés particulièrement précieuses d'abaissement de la pression sanguine l'antipode optiquement actif le plus efficace du point de vue pharmacologique, de l'acide P-amino-p-(5>4-dihydroxyphényl)-propionique, ou ses sels, en particulier ses sels non toxiques pharmaceutiquement utilisables. Ces composés présentent, dans un essai effectué sur l'animal, par exemple sur des rats atteints d'une hypertonie rénale, lors d'une administration par voie orale à des doses de c,i g par kg à 0,3 g par kg, un effet remarquable d'abaissement 69 20505 4' 2011551 de la pression sanguine pour une faible"toxicité. Présentent des effets analogues les antipodes optiquement actifs de l'acide P-amino-P-(2-hydroxyphényl)-propionique et de l'acide (3-amino-(3-(3-hydroxyphényl)-propionique, ainsi que l'acide p-amino-p-5 (3>4,5-trihydroxyphényl)-propionique, l'acide p-amino-P-(2,3>4-trihydroxyphényl)-propionique, l'acide P-amino-p-(2,6-dihydroxy-phényl ) -propionique, 1 ' acide P-amino-P-( 3,4-dihydroxyphényl) -butyrique, l'acide P-amino-p-(3-hydroxyphényl)-a-méthyl-propionique et l'acide P-amino-P-(3»4-dihydroxyphényl)-oi-méthyl-10 propionique, sous la forme de mélanges d'isomères ou des isomères purs, ainsi que leurs sels, en particulier les sels non toxiques, pharmaceutiquement utilisables, des composés ci-dessus. Les composés conformes à l'invention peuvent être préparés d'une manière connue en soi, par exemple lorsque dans 15 un composé de formule X Z I I Ph C C Y (II) , o | | 20 25 30 35 V R2 dans laquelle PhQ a la même signification que le groupe Ph ou représente un reste transformable en un tel groupe, X représente le groupe aminogène ou un reste transformable en ce dernier, W a la signification de R^ ou représente conjointement avec X et l'atome de carbone commun un groupement transformable en le groupe aminométhylène ou représente conjointement avec Z une liaison C-C et Y représente le groupe carboxyle ou représente un reste transformable en celui-ci ou forme conjointement avec X et les atomes de carbone portant les deux groupes X et Y et, le cas échéant, avec d'autres termes du cycle pouvant être éliminés un anneau comportant au moins 4 termes, pouvant être scindé par hydrolyse ou par hydrogénolyse et fournissant le groupement de formule NH —C 0 COOH (Ha) Z a la signification de R, ou représente un groupe remplaçable par de l'hydrogène, ou forme conjointement avec W une liaison 69 20505 •5 2011551 C-C, et a la signification donnée ci-dessus, à condition que l'un au moins des restes PhQ, X, le cas échéant conjointement avec W ou avec Y, Y le cas échéant conjointement avec 2, et Z le cas échéant conjointement avec W, représente un reste trans-5 formable en le groupe Ph, en le groupe aminogène, en le groupe carboxyle ou en un atome d'hydrogène, on transforme l'un au moins de ces restes PhQ, 2, le cas échéant conjointement avec V ou avec Y, Y le cas échéant avec X, ou Z le cas échéant conjointement avec V, en le groupe Ph, en le groupe aminogène, 10 en le groupe carboxyle ou en un atome d'hydrogène, puis scinde en les différents isomères les mélanges d'isomères obtenus, si on le désire, mais cependant les racémates obtenus des composés de la formule (I), dans laquelle Ph représente le reste monohydroxyphényle ou le reste 3*4—dihydroxyphényle et chacun des 15 restes R^, R2 et R^ représente de l'hydrogène, et/ou, si on le désire,'transforme les composés obtenus en d'autres composés de' la formule (I) et/ou, si on le désire, transforme les composés libres obtenus en leurs sels ou transforme les sels obtenus en les composés libres ou en d'autres sels. 20 Un reste PhQ transformable en le groupe Ph porte au moins un reste transformable en un groupe hydroxy libre. Un tel reste peut, entre autres, être un groupe hydroxy éthérifié, par exemple un groupe alcoxy inférieur comme le groupe méthoxy, qui par hydrolyse, par exemple par traitement avec un acide tel qu'un 25 hydracide halogéné, en particulier l'acide bromhydrique, ou avec un sel formé à partir d'une base faible et d'un acide fort, par exemple à partir d'une base organique, en particulier à partir d'une aminé tertiaire ou d'une base hétérocyclique, et à partir d'un acide minéral tel qu'un hydracide halogéné, par exemple avec 30 le chlorhydrate de pyridine, peut être transformé en le groupe hydroxyle. Un groupe hydroxy éthérifié peut aussi représenter un groupe a-aryl-alcoxy, par exemple le groupe benzyloxy, qui peut être transformé en un groupe hydroxy par hydrogénolyse, par exemple par traitement avec de l'hydrogène en présence dtun ca-35 talyseur convenable, par exemple un catalyseur au palladium. Sont également transformables par hydrolyse en groupes hydroxy libres des groupes acyloxy tels que des groupes hydroxy estérifiés par des acides carboxyliques ou sulfoniques organiques, ou éga 69 20505 6 2011551 lement par des mono-esters de l'acide carbonique. Dans ce cas, on saponifie de tels groupes acyloxy, de préférence en présence d'un agent alcalin. D'autres groupes hydroxy acylés, par exemple par des groupes carbobenzoxy, peuvent aussi être transformés en 5 les groupes hydroxy libres par hydrogénolyse. Le groupe X peut représenter un reste transformable d'une manière connue en le groupe aminogène, par exemple par réduction, hydrolyse, hydrogénolyse, traitement à l'acide ou ammonolyse. Les groupes NOg, les groupes NO et les groupes azido, 10 et en particulier les groupes hydroxy-aminogènes peuvent être transformés en le groupe aminogène par réduction, par exemple par traitement avec de l'hydrogène activé catalytiquement, par exemple par des catalyseurs au nickel comme le nickel Raney, par des catalyseurs au platine ou des catalyseurs au palladium, 15 de préférence sur des substances de support convenables, avec de l'hydrogène naissant ou avec des hydrures complexes de métaux légers ou, en premier lieu le groupe hydroxy aminogène, par des agents exerçant un effet réducteur comme 1'hydroxylaminé. Des restes X transformables par hydrolyse en le groupe 20 aminogène sont, par exemple, des groupes acylaminogènes qui présentent surtout des restes acyle facilement éliminables. d'acides carboxyliques ou thiocarboxyliques, tels que des acides alcane-carboxyliques inférieurs, par exemple l'acide formique, l'acide acétique ou l'acide, trifluoracétique, d'acides sulfo-25 niques organiques comme les acides sulfoniques aromatiques, par exemple l'acide p-toluène-sulfonique, ou d'hémi-dérivés de l'acide carbonique, comme les hémi-esters ou les hémi-amides correspondants, par exemple les carbonates de monoalcoyle inférieur, par exemple le carbonate de monométhyle ou de mono-éthyle ; 50 les restes acyle du type indiqué ci-dessus peuvent être scindés par hydrolyse, par exemple par hydrolyse acide ou alcaline. Un reste tertio-butyloxy-carbonylaminogène représentant le groupe X peut être éliminé, par exemple dans des conditions anhydres, par traitement avec un acide convenable comme 11 acide trifluoracé-55 tique. En outre, un groupe isocyanato ou isothiocyanato représentant le reste X peut être transformé en le groupe aminogène par hydrolyse, par exemple par traitement avec de l'eau. Dans un groupe phtalimido, on peut mettre en liberté le groupe aminogène, par exemple par traitement avec de l'hydra- 69 20505 2011551 zine, si on le désire sous la forme de son hydrate. Peuvent être scindés par hydrogénolyse, par exemple certains restes a-aryl-alcoyliques substituant le groupe aminogène, tels que des restes benzyle ou des restes trityle, ou 5 certains groupes hydroxy-carbonyle éthérifiés acylant le groupe aminogène, tels que des groupes carbobenzyloxy, par exemple par traitement avec de l'hydrogène activé catalytiquement, par exemple avec de l'hydrogène activé par un catalyseur au platine ou au palladium. D'autres groupes aminogènes acylés par certains 10 hémi-esters de l'acide carbonique, par exemple avec des groupes carbo-p-halogéno-alcoxy inférieur, en particulier avec des groupes carbo-2,2,2-trichloréthoxy, peuvent être transformés en le groupe aminogène, par exemple par traitement avec de l'hydrogène naissant tel qu'on l'obtient, par exemple, en faisant agir 15 des métaux comme le zinc, ou des composés métalliques, par exemple l'acétate de chrome-(II), sur des agents capables de céder de l'hydrogène, de préférence de l'acide acétique renfermant de l'eau. Un groupe hydroxy estérifié réactif représentant le 20 groupe X, par exemple un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore, en particulier d'un poids moléculaire plus élevé, par exemple un atome de brome ou un atome d'iode, ou également un groupe sulfonyloxy organique tel qu'un groupe sulfonyloxy ali-phatique, par exemple un groupe méthylsulfonyloxy, éthylsulfo-25 nyloxy ou 2-hydroxy-éthylsulfonyloxy, ou un groupe sulfonyloxy aromatique, par exemple un groupe méthylphényl-sulfonyloxy, p-bromophényl-sulfonyloxy, méta- ou para-nitrophényl-sulfonyloxy, peut par exemple être transformé par ammonolyse en un groupe aminogène. L'ammonolyse peut être effectuée, par exemple, par 30 traitement avec de l'ammoniac, avec un agent capable de céder de l'ammoniac ou avec l'amidure d'un métal, tel que l'amidure d'un métal alcalin, par exemple l'amidure de lithium, de sodium ou de potassium. Un groupement transformable en le groupe aminométhylène 35 à partir des groupes 2 et W conjointement avec l'atome de carbone commun est, par exemple, tua groupe hydroxy-iminométhylène ou un groupe iminométhylène ; de tels groupes peuvent être transformés par réduction en le groupe aminométhylène désiré, avec saturation simultanée de la double liaison ïï = G, par exemple par traitement 69 20505 2011551 avec de l'hydrogène activé catalytiquement, ou avec un hydrure métallique complexe convenable. Une liaison formée en commun par les groupes W et Z, grâce à laquelle une double liaison prend naissance entre les 5 deux atomes de carbone substitués par ces deux groupes, peut être éliminée par réduction, par exemple par traitement avec de l'hydrogène activé catalytiquement. Un reste Y peut être transformé en le groupe carboxyle, par exemple par hydrolyse, par traitement à l'acide par hydro-10 génolyse, par oxydation ou par décarbonylation. Peuvent par exemple être transformés par hydrolyse en le groupe carboxyle libre des groupes carboxyle estérifiés tels que des groupes carbalcoxy inférieur, par exemple des groupes carbométhoxy du de.s groupes carbéthoxy, des groupes carboxyle ou des groupes 15 thiocarboxyle amidifiés, par exemple un groupe carbamyle ou thiocarbamyle éventuellement N-substitué, par exemple ïï-alcoylé, ou des groupes -CN, l'hydrolyse pouvant, suivant le type du groupe Y, être effectuée en présence d'agents alcalins ou d'agents acides. Un groupe carboxyle estérifié transformable en le groupe 20 carboxyle à l'aide d'un traitement à l'acide en l'absence d'eau," par exemple avec de l'acide trifluoracétique, est par exemple le groupe carbo-tertio-butyloxy. Certains groupes carboxyle estérifiés peuvent, par exemple, être scindés par hydrogénolyse, un groupe carbo-2-halogéno-alcoxy inférieur approprié, tel que le 25 groupe carbo-2,2,2-trichloréthoxy, par exemple par traitement avec de l'hydrogène naissant produit par exemple en faisant du zinc ou de l'acétate de chrome-(II) sur de l'acide acétique aqueux, et un groupe carbo-a-phénylatooxy inférieur, comme le groupe carbobenzyl oxy , par exemple par traitement avec de l'hydrogène 30 activé catalytiquement. Par oxydation, un groupe carbinol ou formyle peut entre autres être transformé en un groupe carboxyle, par exemple par traitement avec un agent d'oxydation convenable tel qu'un sel ou un oxyde de métal lourd, en particulier du trioxyde de chrome en milieu acide. Un groupe carboxycarbonyle 35 peut, d'une manière usuelle, être décarbonylé en un groupe carboxyle, par exemple dans des conditions acides, par exemple en présence d'acide sulfurique. Un groupe Z éliminable est, par exemple, un groupe carboxyle qui peut être remplacé par de l'hydrogène par élimi~ 40 nation de dioxyde de carbone, par exemple à l'aide d'une pyrolyse. y. » 69 20505 •9 201T 551 Un anneau comportant au moins 4-, de préférence 4 à 6 termes, qui est scindable par hydrolyse ou par hydrogénolyse, et qui est formé par les groupes X et Y conjointement avec les 2 atomes de carbone portant ces groupes et, le cas échéant, avec 5 d'autres termes du cycle pouvant être scindés, anneau qui fournit dans la substance finale le groupement de la formule (lia), peut, d'une manière connue en soi, être scindé, par exemple par hydrolyse ou par réduction, en donnant lieu à la formation des groupes carboxyle et des groupes aminogènes libres désirés. De tels 10 systèmes cycliques sont entre autres l'anneau lactame à 4 chaînons, qui peut être scindé par hydrolyse, de préférence en milieu acide, par exemple avec de l'acide sulfurique aqueux, ainsi que 1 ' anneau isoxazoline-5-one ou isoxazolidine-5-one, qui peut être scindé de la manière désirée, par réduction, par exemple par 15 traitement avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel qu'un catalyseur au nickel, au palladium ou au platine, le cas échéant avec hydrolyse subséquente. En outre, le système cyclique de la 4,5-dihydro-l,3-oxazine-6-one convient également pour la scission avec mise en liberté du groupe carboxyle et du groupe 20 aminogène ; on peut, dans des conditions d'hydrolyse, de préférence dans des conditions d'hydrolyse acide, par exemple en présence d'acide chlorhydrique, le transformer en le groupement a-carboxyle-p-aminogène désiré. lia scission en les isomères purs des mélanges d'iso-25 mères obtenus peut être effectuée d'une manière connue en soi. Les racémates obtenus, dans lesquels des groupes hydroxy libres sont le cas échéant protégés temporairement, par exemple acylés ou éthérifiés, peuvent par exemple être transformés en sels-, de préférence en des sels avec des bases optiquement actives 30 comme l'a-phényléthylamine optiquement active, 1'a-(l-naphtyl)-éthylamine, la quinine, la cinchonidine ou la brucine, ainsi qu5en sels d'addition avec des acides optiquement actifs convenables ; ies mélanges de sels diastéréo-isomères que l'on obtient sont scindés en des sels élémentaires sur la base de leurs diffé-35 rences physico-chimiques, par exemple sur la base, de leurs solubilité, de leur faculté de cristallisation, etc..., et les antipodes optiquement actifs sont mis en liberté à partir des sels. On peut en outre scinder les racémates obtenus en les antipodes optiquement actifs par cristallisation fractionnée, le 69 20505 10 2011551 cas échéant dans un solvant optiquement actif, ou par chromato-graphie, en particulier par une ch.romatograph.ie en couche mince, sur une matière de support optiquement active. Les mélanges des composés diastéréo-isomères sontscindés en les composés isomères 5 purs d'une manière usuelle, sur la "base de leurs différences physico-chimiques, par exemple de leur solubilité, de leur point d*ébullition, etc..., par exemple par cristallisation fractionnée ou par distillation. Dans ce cas, on isole avantageusement l'isomère pur qui est le plus actif du point de vue pharmacolo-10 gique, en particulier l'antipode optiquement actif. Dans les composés obtenus, on peut, si on le désire, dans le cadre des définitions ci-dessus, transformer mutuellement les substituants du reste Ph. C'est ainsi, par exemple, que des groupes hydroxy estérifiés, par exemple un groupe alcoxy inférieur 15 ou iin groupe phényl-alcoxy inférieur, peuvent être transformés en groupes hydroxy libres d'une manière usuelle, c'est-à-dire par hydrolyse ou par hydrogénolyse. Les réactions conformes au procédé sont effectuées d'une manière connue en soi, tandis qu'on peut, simultanément 20 ou en plusieurs stades, transformer également plus d'un groupement transformable d'une manière connue. On travaille en utilisant les agents d'hydrolyse, de réduction ou d'hydrogénolyse usuels, dont le choix est adapté.chaque fois au type des restes PhQ, W, ït I et Z à transformer, de préférence en présence de solvants 25 ou de diluants, ou de mélanges de ceux-ci, et en outre, si on le désire ou si nécessaire, en refroidissant ou en opérant à température élevée, et/ou en présence de substances exerçant un effet catalytique et/ou d'agents d'aetivation et/ou sous une pression élevée et/ou dans une atmosphère gazeuse inerte telle 30 qu'une atmosphère d'azote. La préparation des substances de départ a lieu, pour autant-qu'elles sçmt nouvelles, d'une manière connue en soi. Dans ce cas, on peut par exemple introduire un groupe X par échange d'un autre groupe prenant sa position, tandis que les 35 groupes hydroxy libres qui sont éventuellement présents dans le reste Ph, et/ou le groupe carboxy libre, peuvent être protégés temporairement. Les substances de départ, dans lesquelles PhQ représente le reste transformable en le groupe Ph, peuvent être préparées, par exemple, en édifiant la chaîne latérale de l'acide 69 20505 il 2011551 P-amino-alcane(inférieur)-carboxylique dans les composés renfermant le reste Ph^, par exemple suivant les procédés indiqués ci-dessus. Les groupes hydroxy X estérifiés, capables de réagir, peuvent être introduits par exemple par estérification du groupe 5 hydroxy correspondant avec des agents convenables, tels que des agents d'halogénation, des halogénures d'acides sulfoniques organiques, ou par addition d'un hydracide halogéné à la double liaison d'un acide carboxylique non saturé en a, p. Dans les substances de départ, dans lesquelles X représente un groupe 10 hydroxy estérifié capable de réagir, ce groupe peut être, d'une manière usuelle, remplacé par d'autres restes transformables en un.groupe aminogène, par exemple par traitement avec les sels correspondants convenables de métaux alcalins ou d'ammonium. Un groupe nitroso peut être introduit en traitant un acide P-oxo-15 alcane-carboxylique par de 1'hydroxylamine. Des groupes amino-gènes protégés, par exemple acylés ou substitués par des groupes a-aryl-alcoyle, sont introduits usuellement à -un stade préalable de la préparation des substances de départ et le reste de la molécule est alors édifié ; comme dernier stade, pour la prépa-20 ration des composés de la formule (I), on met alors en liberté •_lë- groupe aminogène. Il en est de même pour les substances de départ comportant un groupe carboxyle Y fonctionnellement transformé ; il est la plupart du temps édifié à un stade préliminaire, les autres groupes étant introduits dans-la molécule 25 et le groupe carboxyle protégé étant ensuite mis en liberté. Un groupe carbinol ou formyle transformable par oxydation en un tel groupe carboxyle peut, par exemple, être obtenu-par une réduction appropriée, à partir d'un groupe carboxyle estérifié ou à partir d'un groupe halogéno-carbonyle, de préférence à un 30 stade préliminaire. Un groupement lactame formé à partir des groupes X et Y peut être obtenu, par exemple, par élimination de l'alcool à partir d'un ester acide du P-amino-alcane-imide, tandis qu'on peut former les isoxazolines-5-ones par cyclisation en milieu acide d'esters de l'acide P-oximino-alcane-carboxylique 35 et qu'on peut former les 4-,5-dihydro-l,3-oxazine-5-ones par cyclisation des esters acides du P-acétylamino-alcane-imide. Les substances de départ comportant un centre asymétrique peuvent être utilisées sous la forme de mélanges d'isomères, par exemple de racémates, ou d'isomères purs, par exemple 69 20505 12 2011551 d'antipodes optiquement actifs ; les mélanges d'isomères des substances de départ peuvent, avant d'être soumis à la suite du traitement, être transformés, par exemple comme décrit ci-dessus, en les isomères purs des substances de départ, 5 L'invention concerne également les formes d'exécution du procédé dans lesquelles on utilise une substance de départ sous la forme d'un dérivé, par exemple d'un sel, ou la forme dans les conditions de la réaction ou dans lesquelles on part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du 10 procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé, ou interrompt ce dernier à l'un quelconque de ses stades. C'est ainsi qu'on peut, par exemple, partir avantageusement d'un _ composé de formule- 15 20 25 35 Ph-C(E1)=C(R2)-C00H (Ilb) . et le faire réagir sur un excès d'hydroxylaminé, tandis qu'il se forme intermédiairement, comme matière de départ proprement dite, un acide p-Ph-p-hydroxy-aminopropionique de formule Ph-C(R1)(NH0H)-CH(R2)-C00H (Ile) qui est réduit par l'excès de 1'hydroxylaminé présente en l'acide P-Ph-p-amino-propionique désiré. En outre, il se forme par exemple un composé de formule s Ph-CH(lîH2)-CH( COOH)-COOH (Ild) qui est utilisable comme matière de départ et se présente comme produit non-isolé provenant de la réaction d'un aldéhyde de formule Ph-CHO (Ile) 30 sur de l'ammoniac ou.de l'acétate d'ammonium et de l'acide malonique en présence d'un alcanol inférieur absolu ou aqueux, en particulier l'.éthanol ou l'isopropanol, ou provenant de la réaction d'un hydrobenzamide de formule Ph-CH(N=CH-Ph)-ÏÏ=CH-Ph (Ilf) sur l'acide malonique en présence d'un alcanol inférieur aqueux comme l'éthanol ; dans les conditions de la réaction, c'est-à-dire par chauffage, du dioxyde de carbone est éliminé du produit réactionnel de la formule (Ild) également utilisable comme matière de départ suivant le procédé, et l'on obtient directement 69 20505 2011551 le produit désiré. On utilise avantageusement des substances de départ conduisant aux composés qui ont été mentionnés au début comme étant particulièrement intéressants. 5 Suivant les conditions et les substances de départ qui sont choisies pour la réaction, on obtient les composés sous forme libre ou sous la forme de leurs sels. Les sels peuvent, d'une manière connue en soi, être transformés en les composés libres, les sels d'addition avec des acides par exemple 10 par réaction sur un agent basique, les sels métalliques ou les sels d'ammonium par réaction sur des agents acides ; ces réactions d'échange peuvent aussi être effectuées sur des échan-geurs d'ions (sous.forme solide sur des colonnes, ou sous forme liquide par répartition à contre-courant). 15 Par ailleurs, les composés libres obtenus peuvent former des sels avec des acides minéraux ou organiques, ou avec des métaux tels que des métaux alcalins ou des métaux alcalino-terreux, ainsi qu'avec 1''ammoniac ou avec des aminés appropriées, en l'occurrence et de préférence des sels non toxiques, pharma-20 ceutiquement utilisables. Pour préparer des sels d'addition avec des acides, on envisage en particulier des acides minéraux, par exemple des hydracides halogénés comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, les acides perchlorique', nitrique ou thiocyanique, les acides sulfuriques ou phosphoriques, ou des 25 acides carboxyliques ou sulfoniques organiques comme les acides formique, acétique, propionique, glycolique, lactique, pyruvique, oxalique, malonique, succinique, maléique, fumarique, malique, tartrique, citrique, hydroxy-maléique, dihydroxy-maléique, benzoïque, phénylacétique, 4-amino-benzoïque, 4—hydroxy-benzoïque 30 anthranilique, cinnamique, mandélique, salicylique, 4-amino- salicylique, 2-phénoxy-benzoïque, 2-acétoxy-benzoïque, nicotique, isonicotique, embonique, méthane-sulfonique, éthane-sulfonique, hydroxy-éthane-sulfonique, benzène-suifonique, p-toluène-sulfo-nique, naphtalêne-suifonique, n-cyclohexyl-sulfamique ou 35 sulfanilique, ainsi que l'acide ascorbique et pour préparer des carbonates, des hydrogéno-carbonates ou des hydroxydes métalliques ou d'ammonium, par exemple des carbonates, des hydrogéno-carbonates ou des hydroxydes de métaux alcalins comme le sodium ou le potassium, ou des composés correspondants de métaux 69 20505 M 2011551 alcalino-terreux comme le calcium ou le magnésium, ou l'ammoniac ainsi que des aminés telles que des alcoylamines aliphatiques, par exemple des alcoylamines inférieures, comme la triméthyl-amine ou la triéthylaminé. 5 Les sels, tels que par exemple les sels d'addition avec les acides indiqués ci-dessus, ainsi qu'avec d'autres acides tels que les acides métallifères ou des composés acides nitrés peuvent aussi être utilisés pour des buts de purification tandis qu'on sépare les sels des mélanges réactionnels et qu'on 10 obtient le composé libre à partir desdits sels. Par suite des rapports étroits existant entre les nouveaux composés sous forme libre et sous la forme de leurs sels, il y a lieu dans ce qui précède et dans ce .qui suit, par composés libres ou par sels, d'entendre dans le même sens et dans le même esprit éventuelle-15 ment aussi les sels ou les composés libres correspondants» L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades. EXEMPLE 1 20 30 A une solution chaude de 9,9 g de sodium dans 33.0 ml d'éthanol absolu, on ajoute une solution chaude de 29,9 g de chlorhydrate d'hydrccgâamihe dans peu d'eau. On refroidit rapidement, sépare par filtration le chlorure de sodium qui a précipité et fait bouillir au reflux, avec 29,9 g d'acide ca-féique, le filtrat renfermant 1'hydroxylamine libre. Au bout d'une heure, on traite la solution réactionnelle bouillante par du charbon actif, puis filtre. On ajoute au filtrat 30 autres, millilitres d'eau et fait bouillir pendant 4 heures de plus au reflux. Après refroidissement, on sépare par filtration la matière cristalline qui a précipité et qui renferme l'acide 3-amino-P-( 3 »4-diïiydroxy-phényl ) -propionique de formule 35 CH—-CH2—COOH puis le dissout à chaud dans 20 ml d'une solution éthanolique binormale d'acide chlorhydrique. Par addition d'éther, on fait précipiter le chlorhydrate de l'acide 0-amino-P-(3,4-dihydroxy- 69 20505 15 2011551 10 20 30 phényl)-propionique qui fond à 186°. Le racémate libre obtenu est transformé en le sel avec une base optiquement active comme la (+)-a-phényléthylamine. Le mélange obtenu est scindé en les sels des antipodes optiquement actifs, par exemple par cristallisation fractionnée, et à partir des sels on obtient, par traitement avec un agent acide, les acides (+)-(3-amino-{3-(3,4--dihydroxyphényl)-propionique et (-)-p-amino-{3-(3,4-dihydroxyphényl)-propionique libres que l'on peut, si on le désire, transformer en leurs sels. EXEMPLE 2 A une solution chaude de 7,25 g de sodium dans 120 ml d'éthanol absolu, on ajoute une solution chaude de 22 g de chlorhydrate d'hydroxylaminé dans peu d'eau, puis refroidit rapidement. On sépare par filtration le chlorure de sodium qui a précipité et ajoute au filtrat 10,2 g d'acide m-hydroxy-a-méthyl-cinnamique et fait bouillir au reflux pendant 8 jours. Après refroidissement, on sépare par essorage la matière qui a cristallisé et la lave à l'éthanol. L'acide £-(3-hydroxyphényl)~ a-méthyl-propionique ainsi obtenu de formule ho I fH2 ^n>_CH—GH—COOH X—X I 25 ch3 fond à 264 - 265°. EXEMPLE 3 A une solution de 12 g de sodium dans 400 ml d'éthanol absolu, on ajoute une solution chaude de 36 g de chlorhydrate d'hydroxylaminé dans 25 ml d'eau. On refroidit, sépare par filtration le chlorure de sodium qui a précipité et ajoute au filtrat 33 g d'acide m-hydroxy-cinnamique. On fait bouillir ^ au reflux pendant 5 heures, laisse ensuite reposer pendant 12 heures à la température ambiante et sépare par filtration le précipité cristallin. Après recristallisation dans de l'eau, l'acide p-amino-p-(3-hydroxyphényl)-propionique, de formule 69 20505 16 2011551 15 20 25 30 HO NH 2 ^ X>>—GH—CH2—COOH 5 fond à 235 - 236°. Le racémate libre obtenu est transformé en le sel avec une base optiquement active telle que la ( + )-oc-phényl-éthylamine. Le mélange obtenu est scindé en les sels des antipodes optiquement actifs, par exemple par cristallisation 10 fractionnée, et à partir des sels on obtient, par traitement avec un agent acide, les. acides ( + )-p-amino-(3-(3-liydroxyp]iényl)-propionique et ( - ) - P -amino- p - ( 3-hydroxyph ényl)-propionique libres que l'on peut, si on le désire, transformer en leurs sels EXEMPLE 4 A une solution de 12 g de sodium dans 400 ml d'éthanol absolu, on ajoute une solution chaude de 36 g de chlorhydrate d'hydrolylamine dans 30 ml d'eau. On sépare par filtration le . chlorure de sodium qui s'est formé et ajoute au filtrat 29,2 g d'acide o-hydroxy-cinnamique. On fait bouillir au reflux pendant 11 heures de plus, filtre le précipité et le lave à l'éthanol. On obtient ainsi 1'acide"P-amino-P-(2-hydroxyphényl)-propionique de formule CH—CH2—C00H qui fond à 235-236°. On obtient le chlorhydrate, correspondant en traitant le composé libre par un excès d'une solution étha-nolique binormale' d'acide chlorhydrique et en diluant à l'éther le chlorhydrate de l'acide P-amino-f3-(2-hydroxyphényl)-propio-nique fond à 181 - 183°. Le racémate libre obtenu est transformé en le sel avec ^ une base optiquement active telle que la ( + )-cc-phényléthylaminé. Le mélange obtenu est scindé en les sels des antipodes optiquement actifs, par exemple par cristallisation fractionnée, et à partir des sels on obtient, par traitement avec un agent acide, 69 20505 .17 2011551 les acides (+)-P-amino-p-(2-liydroxypliényl)-propionique et (-)-P-amino-P-(2-hydroxyphényl)-propionique libres que l'on peut, si on le désire, transformer en leurs sels. La présente invention embrasse également les nouvelles 5 préparations pharmaceutiques renfermant, comme agents ayant un effet hypertenseur, des composés de la formule (I) , dans laquelle Ph, R-^, Rg et R^ ont les significations données ci-dessus, en particulier des composés de la formule (la), dans laquelle Ph-^, R^' et R2' ont les significations données ci-dessus, et surtout 10 des composés de la formule (Ib), dans laquelle R&, R^, Rc, R^, R^' et R2' ont les significations données ci-dessus ; ce sortir, en particulier, l'acide |3-amino-P-(3,4~dihydroxyphényl)-propionique, l'acide p-amino-p-(2-hydroxyphényl)-propionique ou l'acide P-amino-M3-hydroxyphényl)-propionique, et l'acide p-amino-15 P-(3-hydroxyphényl)-a-méthyl-propionique. Les composés indiqués ci-dessus des formules (I), (la) et (Ib) et les composés indiqués en détail peuvent être utilisés, dans les préparations pharmaceutiques, sous la forme de mélanges d'isomères ou d'isomères purs et/ou sous la forme de sels non toxiques, pharmaceutiquement 20 utilisables. Les nouvelles préparations pharmaceutiques renferment, de préférence, de l'ordre de 5 % à 95 % environ, les préparations solides par exemple de l'ordre de 25 % à 95 % environ et les préparations liquides de l'ordre de 5 % à 25 % environ du composé 25 pharmaeologiquement actif. Les préparations pharmaceutiques solides, administrables par voie orale, par exemple des comprimés, des capsules ou des dragées, renferment de l'ordre de 0,2 g à 1,5 g environ, de préférence de l'.ûrdre de 0,3 g à 1,0 g environ de la substance active par unité de dosage ; les préparations 30 liquides, telles que les solutions ou les suspensions, renferment de l'ordre de 0,05 g par millilitre à 0,2 g par millilitre environ de la substance active. La présente invention embrasse également le traitement de l'hypertonie par administration des préparations pharmaceu-35 tiques indiquées ci-dessus ; dans ce traitement, on utilise des doses journalières de l'ordre de 0,5 E à. 5,0 g environ, de préférence de l'ordre de 1,5 g à 3 g environ de la substance active du point de vue pharmacologique. Les nouvelles préparations pharmaceutiques sont pré-40 parées d'une manière connue en soi, usuellement en mélangeant 69 20505 18 2011551 la substance active avec des substances de support pharmaceutiques, organiques ou minérales, solides ou liquides, convenant pour une application entérale, par exemple pour une administration orale, ou pour une administration par voie parentérale. Gomme substances 5 de support, on envisage celles ne réagissant pas sur les nouveaux composés, comme par exemple l'eau, la gélatine, les glucides comme le lactose ou le glucose, des amidons comme l'amidon de froment, l'amidon de maïs ou l'amidon de riz, l'acide stéarique ou des sels de celui-ci, comme le stéarate de calcium ou le 10 stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, des polyéthylène-glycols et d'autres excipients connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent, le cas échéant, être stérilisées et/ou renfermer dès substances auxiliaires telles que des agents de conservation, de stabilisais tion, des agents mouillants ou émulsifiants, des sels servant à faire varier la pression osmotique, ou des tampons. En dehors des composés pharmacologiquement actifs qui sont indiqués ci-dessus, les préparations pharmaceutiques conformes à l'invention peuvent renfermer d'autres substances théra-20 peutiquement précieuses telles que, par exemple, d'autres agents anti-hypertenseurs, en particulier des alcaloïdes de Rauwolfia, comme la réserpine, la rescinnamine ou la déserpidine, et des composés analogues comme-la syrosingopine, des alcaloïdes du vératrum comme la germine ou la protovératrine, ou surtout des 25 agents synthétiques ayant un effet anti-hypertenseur et/ou diurétique comme le chlorothiazide, l'hydrochlorothiazide, le cyclo-penthiazide ou des composés analogues, la 3-(3-sulfamyl-zf-chloro-phényl)-3-hydroxy-iso-indoline-l-one, 1'hydralazine, la dihydra-lazine, la guanéthidine ou des ganglioplégiques comme la chlori-30 sondamine. Les préparations pharmaceutiques sont décrites plus en détail'dans les exemples non limitatifs qui suivent : EXEMPLE 5 On prépare comme suit des comprimés renfermant 0,5 g de la substance active : 69 20505 19 2011551 Composition (pour 10.000 comprimés) : Chlorhydrate de l'acide |3-amino-0-(3>4-dihydroxyphényl)- propionique 5.000 g Lactose 600 g ^ Amidon de froment 200 g Acide silicique colloïdal 200 g Cellulose microcristalline 670 g Talc 300 g Stéarate de magnésium 30 g ■j^q On fait passer à travers un tamis un mélange du chlorhydrate de l'acide p-amino-p-(3>4-dihydroxyphényl)-propionique , du lactose, de l'amidon de froment et de l'acide silicique colloïdal, puis granule avec un mélange d'éthanol et d'eau. La granulation séchée et tamisée est mélangée de manière homogène avec la cellulose micro-cristalline, avec le talc et avec le stéarate de magnésium, puis on utilise le mélange pour fabriquer des comprimés d'un poids de 0,7 g. EXEMPLE 6 20 On prépare comme suit des comprimés renfermant 0,4 g de la substance active : . Composition (pour 2.000 comprimés : Acide p-amino-p-(3-hydroxyphényl)- a-méthyl-propionique 800 g 2^ Lactose 120 g Amidon de froment 40 g Acide silicique colloïdal 40 g Cellulose microcristalline 134 g Talc 60 g Stéarate de magnésium 6 g On prépare suivant le procédé indiqué dans l'exemple 5 des comprimés d'un poids de 0,6g. 69 20505 20 2011551 REVENDICATIONS 1 .• Les composés de formule mo R, I 2 I3 Ph_C C COOH (I) I I E1 R2 dans laquelle Ph représente un reste phényle présentant au moins un groupe hydroxy et chacun des restes R^, Rg et R^ représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, sous la forme de mélanges d'isomères ou des isomères purs, à condition que les composés de la formule (I), dans laquelle Ph représente le reste monohydroxyphényle ou le" reste 3,^-dihydroxyphényle et chacun des restes R1, R2 et R^ représente de l'hydrogène, se présentent sous la forme d'antipodes optiquement actifs, et les sels de tels composés. 2. Les composés de formule (la) , dans laquelle Ph^ représente un reste monohydroxyphényle ou 15 dihydroxyphényle éventuellement substitué par des groupes hydroxy, par des groupes méthoxy, par des groupes méthyle ou par des gr.oupes trifluorométhyle, ou par des atomes d'halogène, et chacun des restes R1' et R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, sous la forme de mélanges d'isomères ou des 20 isomères purs, à condition que les composés de la formule (la), dans laquelle Ph^ représente le reste monohydroxyphényle ou le reste 3>4-dihydroxyphényle et chacun des restes R^1 et R^' représente de l'hydrogène, se présentent sous la forme d'antipodes optiquement actifs, et les sels de tels composés. 5 10 NH0 I 2 ph ç CH COOH I I £•,' RV 69 20505 21 2011551 J>. Les composés de formule R. Rc nh2 V V \0 0H 00011 (Ib) r, d dans laquelle l'un des restes R&, R^ et Rq représente un groupe hydroxy et chacun des autres représente de l'hydrogène ou un 5 groupe hydroxy, R^ représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxy un groupe méthoxy, un groupe méthyle ou un groupe trifluoro-méthyle, ou bien un atome d'halogène, et chacun des .groupes R-^' et R^' représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, sous la forme de mélanges d'isomères ou des isomères purs, à 10 condition que les composés de la formule (Ib), dans laquelle chacun des restes R^, R^' et R^' représente de l'hydrogène et l'un des restes R&, Rfc et Rq représente un groupe hydroxy et l'autre représente de l'hydrogène, ou R. et R, représentent tous cl D les deux des groupes hydroxy et Rq représente de l'hydrogène, 15 se présentent sous là forme d'antipodes optiquement actifs, et les sels de tels composés. 4. L'aci de p-amino-P-(2-hydroxyphény1)-propi onique sous la forme de ses . antipodes optiquement actifs et les sels de tels composés. , " . . 5» L acide p-amino-p-(3-hydroxyphenylj-propionique 20 sous la forme de ses antipodes optiquement actifs et les sels de tels composés. r . . 6. L acide fS-amino-p-(3., 4-dihydroxyphenyl)-propionique sous la forme de ses antipodes optiquement actifs et ]es sëLsde tels composés. , 25 7- L'acide p-amino-p-0-hydroxyphény1)-a-méthyl-propio nique sous la forme de mélanges d'isomères ou des isomères purs et les sels de tels composés. 8. Procédé de préparation d'acides p-amino-alcane- carboxyliques de formule ■ NH0 R., 30 | p Ph—* C- C COOH ' (I) , : 1 L 69 20505 22 2011551 dans laquelle Ph représente un reste phényle présentant au moins un groupe hydroxy et chacun des restes R-^, R2 et R^ représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, sous la forme de mélanges d'isomères ou des isomères purs, à condition que les composés de la formule (I), dans laquelle Ph représente le reste monohydroxyphényle ou le reste , 4-dihydroxyphényle et chacun des restes R!, et R^ représente de 1'hydrogène,'se présentent sous la forme des antipodes optiquement actifs, ainsi que de leurs sels, caractérisé par le fait que dans un composé de formule X Z Ph w R2 (II) , dans laquelle PhQ a la même signification que le groupe Ph ou représente un reste transformable en ce groupe, X représente le groupe aminogène où un reste transformable en ce groupe, W a la signification de R^ ou représente, conjointement avec X et avec-l'atome de carbone commun, un groupement transformable en le groupe aminométhylène, ou- représente conjointement avec Z une liaison C-C, Y représente le groupe carboxyle ou un reste transformable en ce groupe, ou forme conjointement avec X et avec les atomes de carbone portant les deux groupes X et Y, le cas échéant avec d'autres termes éliminables du cycle, un anneau comportant au moins 4 termes, pouvant être scindé par hydrolyse ou par hydrogénolyse et fournissant le groupement de formule T± -COOH (Ha) Z a la signification de R^ ou représente un groupe remplaçable par de l'hydrogène, ou représente, conjointement avec W une liaison C-C, et Rg a la signification donnée ci-dessus, à condition que l'un au moins des restes Pho, X, le cas échéant conjointement avec W ou avec Y, Y le cas échéant conjointement_ .avec X et Z, le cas échéant conjointement avec W, représente un 69 20505 23 2011551 reste transformable en le groupe Ph, en le groupe aminogène, en le groupe carboxyle ou en un atome d'hydrogène, on transforme au moins un reste PhQ, X, le cas échéant conjointement avec W ou avec Y, Y le cas échéant conjointement avec X, ou Z conjoin-5 tement le cas échéant avec W, en le groupe Ph, en le groupe amino gène, en le groupe carboxy ou en un atome d'hydrogène et, si on le désire, qu'on scinde en les différents isomères les mélanges d'isomères obtenus, mais qu'on scinde toutefois en les différents isomères les racémates obtenus des composés de la formule (i), 10 dans laquelle Ph représente le reste monohydroxyphényle ou le reste 3.» ^-dihydroxyphényle et chacun des restes R^, R^ et R^ représente de l'hydrogène et/ou, si on le désire, qu'on transforme les composés obtenus en d'autres composés de la formule (I) et/ou si on le désire, qu'on transforme les composés libres obtenus 15 en leurs sels ou qu'on transforme les sels obtenus en les composé libres ou en d'autres sels. 9. Des préparations pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles renferment un composé de formule NH„ R^ 2 |3 ph_6_l_C00H II R1 R2 20 dans laquelle Ph représente un reste phényle présentant au moins un groupe hydroxy et chacun des restes R^, R^ et R^ représente de l'hydrogène ou ion reste alcoylique inférieur, sous la forme d'un mélange d'isomères ou des isomères purs, ou un sel pharmaceutiquement utilisable de' ce composé. 25 10. Des préparations pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles renferment un composé de formule nh2 Phx CH COOH (la) , i ' r ' R1 2 dans laquelle Ph^ représente un reste monohydroxyphényle ou dihydroxyphényle éventuellement substitué par des groupes hydroxy 69 20505 24 2011551 £ar des groupes méthoxy, par- des groupes méthyle ou par des groupes trifluorométhyle, et/ou par des atomes d'halogène, et chacun des restes ' et R^' 'représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, sous la forme d'un mélange d'isomères ou des 5 isomères purs, ou un sel pharmaceutiquement utilisable de ce composé. 11. Des préparations pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles renferment un composé de formule (Ib) 10 dans laquelle l'un des restes R , R, et R représente un groupe sl d c hydroxy et l'autre représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxy, R^ représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxy, un groupe méthoxy, un groupe méthyle ou un groupe trifluorométhyle, ou un atome d'halogène, et chacun des groupes R^' et R^' repré-15 . sente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, sous la forme des mélanges d'isomères ou des isomères purs, ou un sel pharmaceutiquement utilisable de ce composé. 12. Des préparations pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles renferment un composé de la formule (Ib) 20 suivant la revendication 11, dans laquelle l'un des groupes R EL et R^ représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un-groupe hydroxy, R représente de l'hydrogène et R représente c cl de l'hydrogène ou un groupe hydroxy, un groupe méthoxy, un groupe méthyle ou un groupe trifluorométhyle, ou bien un atome 25 d'halogène, et l'un des restes R!' et R2' représente un groupe méthyle et l'autre représente un atome d'hydrogène ou ion groupe méthyle, ou dans laquelle R et R représentent des groupes 3. d hydroxy, R représente de l'hydrogène et R représente de l'hy- g cl drogène ou un groupe hydroxy, un groupe méthoxy, un groupe ^0 méthyle ou un groupe trifluorométhyle, ou bien un atome d'halogène, et chacun des groupes R^' et R^' représente un atome 69 20505 25 2011551 d'hydrogène ou un groupe méthyle, sous la forme d'un mélange d'isomères ou des isomères purs, ou un sel pharmaceutiquement utilisable d'un tel composé. 13. Des préparations pharmaceutiques, caractérisées 5 par le fait qu'ëlles renferment de l'acide p-amino-rp- (2-hydroxyphényl)-propionique sous la forme d'un mélange d'isomères ou d'un isomère pur, ou un sel pharmaceutiquement utilisable dudit acide. 14. Des préparations pharmaceutiques, caractérisées 10 par le fait qu'elles renferment de l'acide p-amino-p-(3-hydroxy- phényl)-propionique sous la forme d'un mélange d'isomères ou d'un isomère pur, ou ion sel pharmaceutiquement utilisable dudit acide. 15- Des préparations pharmaceutiques, caractérisées 15 par le fait qu'élles renferment de l'acide p-amino-p-(3,4- dihydroxyphényl)-propionique sous la forme d'un mélange d'isomères ou d'un isomère pur, ou un sel pharmaceutiquement utilisable dudit acide. 16. Des préparations pharmaceutiques, caractérisées 20 par le fait qu'élles renferment de l'acide p-amino-p-(3-hydroxy- phényl)-a-méthyl-propionique sous la forme de mélanges d'isomères ou d'un isomère pur, ou un sel pharmaceutiquement utilisable dudit acide. 17. Des préparations pharmaceutiques suivant l'une 25 des revendications 9 à 16, caractérisées par le fait qu'elles renferment de l'ordre de 5 % à 95 % environ du composé pharma-eologiquement actif.