FR 2012573 A1 19700320 FR 6923209 A 19690708 69 23209 i 2012573 La présente invention concerne des oxadiazolyl et thiadiazo-lyl pénicillines, leur préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. Elle concerne en particulier les pénicillines contenant un groupe oxadiazolylméthyle ou thiadiazolylmé-5 thyle substitué ou non dans la chaîne latérale. Les composés préparés selon la présente invention sont intéressants comme agents anti-bactériens comme additifs nutritifs pour -le's animaux, comme agents pour le traitement de la mammite du bétail et comme agents thérapeutiques pour la volaille et les animaux y compris l'homme, 10 et dans le traitement des maladies infectieuses provoquées par des microorganismes. La présente invention a pour objet des composés de formule générale : n n s> 15 s1 - ï j - ch2 - co - hh - OH- çh >7' SZ' co- 20 dans laquelle S"'" est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle linéaire ou ramifié ou un groupe cycloalcoyle de 5 atomes de carbone au plus, un groupe phényle, qui est substitué ou non par un élément choisi parmi les halogènes, les groupes hydroxyles et les groupes alcoxy et alcoyles linéaires et ramifiés de 4- atomes de 25 carbone au plus; les groupes arylalcoyles monocarbocycliques de 6 à 10 atomes de carbone, les groupes carbéttaçjr ou hétérocycli-ques monocarbocycliques choisis parmi les groupe pyridyles et py-ridyles substitués par un groupe hydroxyle ou un atome d'halogène et les groupes thiazolyles, et Z est de l'oxygène ou du soufre. 30 Comme exemples de composés conformes à l'invention on peut citer: phényl-5-thiadiazol 1, 3, 4—yl-2-méthylpénicilline phényl-5-oxadiazol 1, 3, 4--yl-2-méthylpénicilline L'invention englobe également les sels non toxiques des composés de formule I. Les sels sont les sels métalliques comme les sels de sodium, potassium, calcium ou aluminium, les sels d'ammonium et les sels d'ammonium substitués p.e. les sels des aminés 40 non toxiques comme les trialcoylamines, y compris triéthylaminé, 69 23209 2 2012573 10 procaïne, dibenzylamine, F-benzylphénéthyl^mine, éphénamine-l, ÏT,N' -dibenzyléthylène diaminé, déhydroabiétylamine , 1M,ÎT1 -bisdé-hydroabiétyléthylène diamine et d'autres aminés qui ont été utilisées pour former des sels avec la benzylpénicilline ou la phé-noxyméthyl pénicilline. La présente invention a pour objet en outre un procédé de préparation des composés de formule I, procédé qui consiste essentiellement à faire réagir un composé de formule générale : N- k1 - 0 c - ch, - cox (ii) * avec l'acide amino-6-pénicillanique ou un sel de celui-ci en so- >. lution organique ou organique aqueuse ou avec un dérivé de l'acide amino-6 pén'icillanique de formule : s; ch3 x - m - en — ch c I 1 I ^ oo È ch - cooa (ni) 33 en solution organique; dans ces formules fil et Z repondent a la 2 définition précédente, H représente un groupe trialcoylsilyle, un groupe phénacyle qui peut être ou non substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, des groupes alcoyles inférieurs, alcoxy inférieurs ou nitro ou R représente : 25 3 4 5" R , R . et R-' identiques ou différents représentent un groupe hydrocarboné monovalent par exemple un groupe alcoyle, aryle ou 2 30 arylalcoyle, ou R représente un groupe benzyle substitué par un groupe nitro ou un halogène, ou un groupe arylsulfonyléthyle mo-nocarbocyclique; C0X et T - SH sont des groupes d' atomes capables de réagir I'uïl avec l'autre avec formation d'une liaison carbone-azote de façon à obtenir, si nécessaire ou si on le désire après 3 hydrolyse, un groupe -C0 - I3H -, en particulier Y est de l'hydro-gène ou en même temps que R est un groupe trialcoylsilyle. Le composé de formule générale II peut être un chlorure d'acide ou un groupe fonctionnel équivalent tel qu'un agent d'acy-lation pour un groupe aminé primaire, comme l'azoture d'acide, 40 le bromure d'acides l'ester active, anhydride, l'anhydride mixte 69 23209 3 2012573 en particulier un anhydride formé avec un acide alcoxy formique ou l'acide approprié en présence d'un agent de condensation comme le carbodiimide ou d'autres composés fonctionnant de la même façon comme le NjIT'-carbonyldiimidazole, le U-éthyl-phényl-5-isoxa-5 zolium-3'-suifonate ou le perclilorate de ÏT-t-butyl-méthyl-5-iso-xazolium. La réaction est de préférence effectuée dans un solvant organique comme le tétrahydrofurane, le diméthylformamiae ,1'acétoni-trile, le chlorure de méthylène ou un mélange de ceux-ci et à 10 température ordinaire ou au-dessous de préférence entre -5 et +5^ Pour obtenir une acylation complète des esters de l'acide amino-6-pénicillanique (III) on peut utiliser un excès de l'agent d'acylation et on peut éliminer du produit dracylation, l'agent d'acylation en excès par traitement à pïï 7 par l'eau. Après purifica-15 tion du produit d'acylation, la liaison ester peut facilement être coupée par des procédés simples sans destruction appréciable de la molécule de pénicilline. Le clivage peut être effectué par traitement par certains agents nucléophiles basiques en solution aqueuse ou non aqueuse p.e. par un arylthiolate monocarbocyclique 20 dans le diméthylformamide. En milieu non aqueux, la pénicilline peut être obtenue directement sous forme cristallisée p.e. sous forme de sel de sodium ou de potassium. Le groupe ester peut également être éliminé par traitement par un acide dans des conditions douces de pH et de température. 25 Les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention comprennent au moins une pénicilline conforme à l'invention et un support ou diluant pharmaceutiquement acceptable. Certaines des pénicillines de formule I peuvent être préparées par fermentation ou couplage enzymatique. 30 Si les composés de formule générale II contiennent un ou plusieurs centres asymétriques, les composés résultant de formule générale I existent sous différentes formes diastéréoisomères qui sont toutes biologiquement actives. Il est bien entendu que la présente invention englobe les diastéréoisomères ainsi eue leurs 35 mélanges. Les exemples suivants illustrent l'invention à titre non-limitatif. Exemple 1 - Phényl-5-th.iadiazol-l,3,zf—yl-2-méthyl-pénicillinate de potassium.' 40 A un mélange refroidi à 0°C d'amino-6-pénicillinate de 69 23209 4 2012573 tributylétain (4,05 g, 0,008 mole) et d'acide phényl-5-thiadiazol-l,3,4-yl-2-acétique (2,3 g, 0,0105 mole) dans 25 ml de chlorure de méthylène, on a ajouté goutte à go"itte une solution de 2,16 g (0,0105 mole) de If,H'-dicyolohexylcarbodiimide dans 15 ml de chlo-5 rure de méthylène. On a maintenu le mélange à 4°0 pendant 15 heures, puis on a ajouté 100 ml d'acétate d'éthyle, on a éliminé la ÏTjK'-dicyclohexylurée par filtration et on a lavé la solution claire à l'eau à pH 6,5» Après évaporation du solvant, on a reprécipité le résidu (6,7 g) du mélange benzène-éther de pétrole 10 pour obtenir 5}9g de phényl-5-thiadiazol-l,3,4-yl-2-méthylpénicil-linate de tributylétain. On a dissous celui-ci dans 7 ml de diméthylformamide contenant 1,18 g de thiophénate de potassium (0,008 mole) et on a agité pendant 30 minutes à température ordinaire; le sel de potassium de la pénicilline a alors commencé a précipi-15 ter. On a versé la suspension dans ?Q ml d'acétone et on a recueilli le produit précipité. La pureté était de 977o ; absorption ÏR à 1760 cmT1 •La pénicilline était chromât©graphiquement pure et inhibait la croissance de Streptococcus pyogenes et de Streptococeus viri-20 dans à une concentration^ 0,006 mcg/ml et celle de Staphylococ-cus aureus Oxford à 0,03 mcg/ml. Le phényl-5-oxadiazol-l,3,4-yl-2-méthylpénicillinate de potassium a été préparé de même à partir de l'acide phsnyl-5-oxa-diazol-l,3,4-yl-2-acétique. Absorption IR à 1760 cm-"*", pureté-25 87%, concentration d'inhibition minimale vis-à-vis de Str. viri-dans et Str. pyogenes De même on a aussi préparé les composés suivants de formule I dans lesquels R"*" et Z ont la signification indiquée, la concen-20 tration d'inhibition minimale CIM étant donnéevis-à-vis de Stapby-lococcus aureus Oxford. R1 Z Pureté Absorp- GIM 35 % tion ÎR mcg/ml cm~l OH 40 O S 89 1740 0,06 69 23209 2012573 R" 1 Pureté % Absorp- GIEî tion IR mcg/ml cm-1 91 1760 0,03 Br Br 0CH- 86 1740 0,01 92 1760 0,03 98 1760 0,03 96 1760 0,03 OCH, // \ 79 1770 0,06 h5O / 98 1780 0,03 h3C // \ 82 1775 0,03 ?H3 CH - i CH, 0 84 1765 0,03 69 23209 6 2012573 ,i z Pureté % Absorp- CIM tion IR mcg/ml cm~l S 105 1775 0,03 «s* 3 Exemple 2 - (m-bromophényl)-5-oxadiazol-l,3,4—3tl-2méthylpénicil-lirxate de potassium. A un mélange refroidi dans la glace d'acide (m-bromophérsyl) 10 -5-oxadiazol-l,3,4~yl-2-acétique (1,0g, 0,0035 mole) et de sul-phonate acide d'amino-6-pénicillinate de p-bromophénacyle (1,0 g, 0,0018 mole) dans 4- ml de diméthylformamide, on a ajouté tout en agitant 0936 g (0,0018 mole) de ÎTjH'-dicyclohexylcarbo- * diimide dans 1 ml de diméthylformamide. Après 15 h à + 4-°C on a 15 ajouté 10 ml d'acétate d'éthyle et on a éliminé la dicyclohexy-lurée par filtration. On a lavé le filtrat avec une solution saturée de bicarbonate puis avec de l'eau salée, on l'a séché et concentré se us vide» On a ajouté au résidu 0,16 g de t.':iophénate de potassium (0,0011 mole) dans 4- ml de diméthylformamide. Après 20 30 minutes à 25°G on a versé le mélange dans 20 ml d'acétone et —1 on a recueilli le produit par filtration. Absorption IR 1760 cm (P-lactame). Exemple 3 - (m-bromophényl)-5-oxadiazol-l,3,4~yl-2-méthyl-pénicil-linate de potassium. 25 Une solution refroidie dans la glace de 0,95 g (0,0034- mole) d'acide (m-bromophényl)-5-oxadiazol-l,3,4-;yl-2-acétique et de . 0,4-8 ml de triméthylamine (0,034- mole) dans le nitrométhane, on a ajouté tout en agitant 0,86 g (0,0034- mole) de ïT-éthyl-phényl-5-isoxazolium-3'-sulfonate et de 1,62 g (0,0032 mole) d'amino-6-30 pénicillinate de tributylétann.Après 15 heures à + 4-°C on a ajouté 14- ml de chloroforme et on a lavé le mélange à l'eau. On a séché et évaporé la phase organique; on a dissous le résidu dans 4-,2 ml de diméthylf ormamide contenant 0,4-75 g (0,0032 mole) de thiophénate de potassium et on a agité le mélange pendant 4-5 mi-35 nutes à 25°C. On.,l'a ensuite versé dans 70 ml d'éther refroidi dans la glace et on a récueilli par filtration le produit précipité (1 s4-l g). Absorption IR 1765 cm""1 ([3 - lactame). 69 23209 7 2012573 keyeudications 1« Les pénicillines de formule : f ï ^S\ s1 - c. .c - ch~ - co - ïih - ch - ch c^l ^ \z/ 2 , , CH3 co - ït ch - et leurs sels non toxiques dans lesquelles R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle linéaire, ou ramifié ou un groupe cy-cloalcoyle de 5 atomes de carbone au plus, un groupe phényle substitué ou non par au moins un radical choisi parmi les atomes 10 d'halogène, les groupes hydroxyles et les groupes alcoxy et al-coyles linéaires et ramifiés de 4 atomes de carbone au plus; les groupes arylalcoyles monocarbocycliques de 6 à 10 atomes de carbone, les groupes carbétàcxy ou hétérocycliques monocarbocycliques choisis parmi les groupes pyridyles et pyridyles substitués par 15 un groupe hydroxyle ou un atome d'halogène et les groupes thiazo-lyles, et Z est de l'oxygène ou du soufre. 2. Les pénicillines selon la revendication 1 et leurs sels non toxiques dans lesquelles Z est du soufre. 3» Les composés suivants et leurs sels non toxiques : 20 phényl-5-thiadiazol 1,3,4-yl-2-méthylpénicilline (m-ïromophényl )-5-thiadiazol 1,3,4-yl-2-mé thylp éni c ili ine (m-bromophényl)^-oxadiazol 1,3,4-yl-2-méthylpénicilline isopropyl-5-thiadiazol 1,3,4-yl-2-méthylpénicilline (0-méthoxyph.enyl)-5-thiadiazol 1,3,4-yl-2-méthylpénicilline 25 (m-tolyl)-i>-thiadiazol 1,3,4-yl-2-mé thylp énic il line. 4. Un procédé de préparation de pénicillines de formule : ¥ TS i i i R - C. .C - 0Ho - CO - BH - CH - CH cC^nu \z^ 2 || J ch3 00 - F CH - C00H et de leurs sels non toxiques, dans lesquelles R1 est un atome d'hydrogène; un groupe alcoyle linéaire ou ramifié ou un groupe cycloalcoyle de 5 atomes de carbone au plus, un groupé phényle substitué ou non par au moins un radical choisi parmi les atomes d'halogène, les groupes hydroxyles et les groupes alcoxy et alcoy-les linéaires et ramifiés de 4 atomes de carbone au plus; les groupes arylalcoyles monocarbocycliques de 6 à 10 atomes de carbone, les groupes carbétbccçp ou hétérocycliques monocârboxyliques choisis parmi les groupes pyridyles et pyridyles substitués par un groupe hydroxyle ou sa atome d'halogène et les groupes thiazo- 30 35 69 23209 8 2012573 15 25 lyles et Z est de l'oxygène ou du soufre; ce procédé consiste à faire réagir un composé de formule: f f 1 " ^ CH) R - CL JS - 0Ho - COX ^J"L; ■Z" 2 arec l'acide amino-6-pénicillanique ou l'un de ses sels en solution organique ou en solution organique aqueuse ou avec un dérivé de l'acide amino-6-pénicillanique de formule: s 10 y/ \ .CH. X - BH - CH - CH I I 1 CH3 2 CO - HT CH - COOR en solution organique; dans ces formules R1 et Z sont définis 2 » comme ci-dessus, R représente un groupe trialcoylsilyle, un groupe phénacyle 'qui peut être substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur où R^ représente : ^R5 - srf—-r4 a \e5 34. 5 dans laquelle R , R et R identiques ou différents représentent 2 un groupe hydrocarboné monovalent, où R représente un groupe benzyle nitré ou halogéné ou un groupe arylsulfonyléthyle mono-carboxylique;-COX et X - NE-sont des groupes d'atomes capables de réagir l'un avec l'autre avec formation d'une liaison carbone-azote de façon à obtenir si nécessaire ou si on le désire, après hydrolyse un groupe-CO - NH - ; la liaison ester étant ensuite coupée. 3 4 5. Un procédé selon la revendication 4 dans lequel R , R et 30 5 ^ R^ sont des groupes alcoyles, aryles ou arylalcoyles. 6. Un procédé selon les revendications 4 ou 5 dans lequel le composé de formule II est un chlorure d'acide ou son équivalent fonctionnel comme agent d'acylation pour un groupe aminé primaire. 7» Un procédé selon la revendication 6 dans lequel l'équiva- 35 lent fonctionnel est un azoture d'acide, un bromure d'acide, un ester activé, un anhydride, un anhydride mixte ou l'acide approprié en présence d'un agent de condensation. 40 8. Un procédé selon l'une des revendications 4 a 7 dans le- 2 quel X est de l'hydrogène, ou en même temps que R est un groupe 69 23209 9 2012573 trialcoylsilyle. 9. Un procédé selon l'une des revendications 4 à 7 dans lequel le clivage de la liaison ester est effectué par traitement par un arylthiolate monocarbocyclique dans le diméthylformamide ou par Tin acide dans des conditions douces de pH et de température. 10. Une composition pharmaceutique comprenant au moins une pénicilline selon l'une des revendications 1 à 3 et un support ou diluant pharmaceutiquement acceptable.