FR 2003261 A1 19691107 FR 6906036 A 19690305 69 06036 i 2003261 Au cours des recherches portant sur les possibilités de dégradation du système nucléaire de 1* indolizidine dans les alcaloïdes dérivés du aolanidan du type de la aolanidine. on a constaté, selon des propositions existantes, qu*il est possible de déshydrogé-5 ner les alcaloïdes de ce genre, comme cela a été prouvé par exemple pour la démissidine, par l'action de sels mercuriques, ce qui donne un mélange de sels d'imoniumo II a été possible d^isoler à partir de ce mélange, par cristallisation fractionnée avec du mé-thanol, à titre de fraction la plus facilement soluble après le 10 sel de gg^-imonitim correspondant, le sel de ^ ^ g^-imcniuia de formule : Les recherches qui ont abouti à l'invention ont montré d*une façon en soi remarquable que l'on peut convertir ce sel de & 16/lf" imonium et les sels de A ^g-imonium de structure analogue, avec un rendement satisfaisant, en 16-hydroxyamine correspondante, qui préei* 25 cipite sous forme cristallisée, en traitant le sel de ù* ^g^jj-imo-nium, dans un mélange formé par un solvant organique miscible à l'eau et par de l'eau, à titre de solvant, avec des composés à action alcalin®. Cette constatation était imprévisible, et on pouvait au contraire penser que le stéroïde correspondant ayant la structu-30 re de la vinylamine serait alors obtenu, en particulier du fait que, comme l'ont montré des expériences effectuées par la Demanderesse, le sel de ù* 22/]ï"*imonium isomère, produit également lors de la déshydrogénation par les sels mercuriques, se transforme lors d'un traitement similaire en un composé & 22^2^-vinylamino» 35 L'invention est matérialisée dans un proeédé pour la prépara tion d'aminostéroïdes hydroxylés de formulel:- 69 06036 2 2003261 \c xOH "CE, (I) -dans laquelle le groupement X-Y peut représenter la formule : i ' i -O-GHg, =C - GH ou et A désigne les groupes G=0, H /a* ù /ORn ^NRn,2 ,NR'" g C-1Ï0H, QsN.îJ , ou les groupes 0 , C. , G' , NR' ^OR" y C ou 0 , ""•OR1111 **"" OR"" dans lesquels R' est un radical alcoyle ou aralcoyle, Rw est un radical alcoyle ou aralcoyle et les radicaux R"' qui peuvent être identiques ou différents, désignent de l'hydrogène, un radical alcoyle ou un radical acyle dérivé d'un acide carboxylique aliphati-i" que, araliphatique ou aromatique, ou bien les deux radicaux R"1 forment conjointement avec l'atome i1azote un radical hétérocycli-que à cinq ou six éléments, et R"" désigne un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, un radical acyle dérivé d'un acide carboxylique aliphatique, araliphatique ou aromatique, qui peut être substitué par un groupe amino, ou bien un radical sulfonacyle dérivé d'un acide sulfonique aliphatique, araliphatique ou aromatique, et dans .R' OR" le cas où. A désigne C=0, 0=K0H, C=H.N ou C et où le XR' "^OR" groupement X-Y est saturé, il peut exister entre les atomes de. C en positions 4 et 5 une double liaison, caractérisé en ce qu'on IS" traite des sels de ^g^jj-imonium de formule (II) s 06036 3 2003261 OH, dans laquelle Xj est "un anion d'un acide organique ou minéral et A et X-Y ont la même signification que précédemment, dans un mélange formé par un solvant organique miscible à l'eau et par de l'eau, av^c. des composés à action alcaline, et en ce qu'on isole le produit précipité sous forcue cristallisée, le traitement alcalin peut être effectué à la température ambiante ou à une température plus élevée, qui peut atteindre au maximum le point d'ébul-lition du mélange solvant, et il est préférable de travailler à une température élevée, car la tendance du produit de réaction à le. cristallisation est dans ce cas encore améliorée. On peut citer principalement, à titre d'agents à action alcaline, des bases mi. éraies et organiques, ainsi que les sels de bases qui, en présence d'eau, subissent une hydrolyse et ont par suite dans ce cas voie réaction alcaline. A titre d'exemples de composés alcalins de ce genre, on peut citer les hydroxudes alcalins, les hydroxydes alcalino-terreux, 1'ammoniac, la triméthyl-.mine, la triéthanolamine, les carbonates alcalins et les acétates alcalins. On les utilise de préférence sous la forme de solutions aqueuses très concentrées. A titre de solvants miscibles à l'eau, on peut citer les alcools aliphatiaues inférieurs comme le métha-nol et l'éthanol, l'alcool benzylique, les cétones inférieures comme l'acétone ou la méthyléthylcétone, le dioxane, le tétrahydro-furaxme, etc... Un produit particulièrement pur est obtenu lorsque, dans le mélange de solvant organique et d'eau servant de milieu réaction-nel, le solvant organique est présent de façon prépondérante. A titre d'exemple, on peut utiliser des rapports entre le solvant organique et 1'eau allant de 4:1 à 2:1. les bases de formule I sont obtenues d'une façon presque ins 69 06036 * 2003261 tantanée sous forme cristallisée incolore et peuvent être isolées de la façon usuelle, par exemple par aspiration ou séparation par filtration. Il est judicieux de laver les produits cristallisés obtenus avec de l'eau pour les débarrasser des composés alcalins. 5 Sous cette forme, les bases peuvent ensuite être conservées pendant un temps important. Le procédé suivant l'invention permet la préparation de l'ami-nostéroïde hydroxylé connu de formule ï 10 •qui ne pouvait être obtenu jusqu'ici que par des moyens compliqués, 20 cette préparation étant réalisée maintenant de manière simple. Les autres composés de formule I sont nouveaux et représentent des produits intermédiaires importants pour la préparation de stéroldes intéressants sur le plan thérapeutique. La conformation du groupe 16-hydroxy de ces nouveaux composés n'a pas pu jusqu'ici être prou-25 vée de façon parfaite, mais elle peut être, pour des raisons sté-riques et par analogie avec les composés connus mentionnés précédemment, admise également pour les nouveaux composés renfermant le groupe 16-alpha. Les exemples donnés ci-après à titre non limitatif permettront 30 de mieux comprendre comment l'invention peut être mise en oeuvre. EXEMPLE l\f° 1 On fait dissoudre 0,2 g de perchlorate de 5-alpha-solanid-1 6/U-én-3-bêta-ol dans 40 ml d'un mélange d'acétone et d'eau dans un rapport égal à 3ï1, et on chauffe presque jusqu'au point d'é-35 bullition. On ajoute à cette solution 3,1 ml d,tuie solution de soude à 30$. Il se forme alors deux phases et la cristallisation commence. On refroidit le mélange à une température de 50°0 et on dilue par addition de 70 ml d'eau. On refroidit ensuite à la température ambiante et on sépare le produit cristallisé précipité par / - / f = "=- ' ^ ^ ■ - - " ' - £ 9 -»- - ----- - ... ., _ . -, "■ •ifcf zx y& u~ cîr;iG:it le p=aIplia=sci£rid&ii^-=- '~-f\ iîalSiisée, i«i. rendissent presque quantitatif, (alpîia)^» *M»1° 5 (chicrofcrae-). Fp i 163-167eC; le spectre aux infra-roug-ss ne présente pas de "bande à 1703 esT"* qui indiquerait la présence d'une double liaison ©a, position 15/16 ou 1ô/i7» Cn obtient le _;ererilorate de 5-£lpfc£.~solajaid-16/îî-én-3~bêta-ol 10 par réaction de clémissidine ea solution dans l'acide acétique avec de 1: acétate aerouriqu©, à la température dsébullition0 et après séparation et isolement de l'aoétate mercuriqu© solide à partir du filtrat, apr*s élimination du reste du sel mereurique avec de l3a° cide sulfurique, on peut précipiter au moyen d'acide perchlorique 15 un mélange de perchlorates d'inonium isomères. A partir de ce mélange, on peut obtenir le perohlorate de 5-alpha=solanid»1 $/ïï-*én-3-»'• f?ol par cristallisation fractionnée à partir de méthancl. Les deux premières fractions de cristallisation représentent alors le per~ chlorate de ù> gg^-iiaonium isomère difficilement soluble , tandis 20 que le perohlorate de ^ g^-imonium désiré se trouve dans la troisième fraction de cristallisation, qui est purifiée par une nouvelle recristallisation» Le perohlorate de ù* ^ g^-imonium possède un point de fusion de l'02-3CS°0. un pouvoir rotatoire (alpha= °108e (méthanol) et 25 une bande IR à 17C8 enf^ » EXEMPLE I?° 2 On fait dissoudre 0,2 g de perohlorate de 5? 16/JSr-solanidién-3-bêta-ol dans 40 ml d'un mélange d'acétone et d'eau selon un rapport égal à 3:1, on chauffe à 1'ébullition et on ajoute 3,1 ml d'une 30 solution de soude à 30$. Il se forme une énrulsion à partir de laquelle on peut cristalliser par refroidissement le solanid-5-én-3-bêta-16-alpha-diol. On dilue le mélange avec 70 ml d'eau, on sépare le produit cristallisé précipité par aspiration, on le lave avec de l'eau pour le débarrasser des composés alcalins et on le sèche. 35 On obtient le solanid-5-én-3-bêta-1fi—alpha-diol selon un rendement presque quantitatif. Il possède un point de fusion égal à 156-166°C, PO un pouvoir rotatoire (alpha)p = -39»4° (chloroforme) et m spectre IR qui ne présente qu'une faible bande à 1685 cm~^ (correspondant à la double liaison en positions 5»6). BAHORIÔ'MAC r-- -■= - . y;; " = i •.-. ;.. .. • m . ^ .eirL - . . - . .. , : .. ; \ - • ^ - te pré£c\-.".t,r . • " -;• r^slsruîsr Oï —api&8 i i?r ? >02-.'-': '."v 5 (d'Jeempcyitioa.)j, » =145c (sstlmaoî} et isie lœ&dc- 31; è- 1712 CE,'"1 , EJlfŒï-T? E° 3 On fait dJ escnâre h? d@ perohlorate de 3-bêta-acéto2^H5« alplua—i?vlanicl==« ô/j-èïie a la oc;s;.fc rature ambiant® dans C al d*Mi 10 mélange ccétc-nc—esu vtî 's b—c?l"î3Î"iff="Ol M i'êtîsà.I: C-î/Xb ûÊi,li.ia;6 c Ewê QUê produit Ci-lâ-1- tailieé n'augmente plvi&o «ïa dilue goutte à goutte aroe S ai d'eau. i w, i.tVi J.— v G'-alpIia-—GX aXxXîisjL obtenu par aspiration^ on le lave avec de l'eau pour le débarrasser des composes alcalins st ou le sèche sous vide sur de l'anhydride rheepfccî?:! q.us -= Tj© renlQissat en produit incolore fiassent cris-tallisé représente 120 r«gc. ce qui correspond à m rendement de 97 y1 20 f° par rapport fe la théorie© Fp s 166-1 C"-eCr. ^lBÎî£}|5 - -r. .£* ''Tx-az-èsc) - On85 Oensènecùiétha&ol - 10s 1 » alumine G-) IR : 3513 cm"1 (bande 0H}« 1® perohlorate de 3-bêta™aeétoxy-5-alpIia-3olanid-16/îJ~ène peut 25 être préparé d'une manière analogue à celle indiquée dans l'exemple F°1 pour le prrehlorate de 5^1pba-solanid-l6/E'-én-3-,bita-olc-ïp : 26û~2666C£ (alpha)S*' = 4 àJ IR ; 1710 cm „ EIEKPLE N° 4 30 On fait dissoudre 115 mg de perohlorate de 3-bêta-acétoxy- 5,16/N-solanidiène à la température ambiante dans 6 ml d'un mélange acétone-eau 3:1. Lors de l'addition goutte à goutte de 1 ml d'une solution saturée de carbonate de sodium avec agitation, on précipite à l'état cristallisé le 3-bêta-acétoxy-solanid-5-én-16-alpha-35 ol. la précipitation est encore augmentée par une addition lente de 6 ml d'eau. On soumet le produit cristallisé à une aspiration, on le lave avec de l'eau pour le débarrasser des composés alcalins, on le sèche sous vide sur de l'anhydride phosphorique et on obtient 94 ml de 3-bêta-acétoxy-solanid-5-én-16-alpha-ol incolore à l'état 40 finement cristallisé, ce qui correspond à un rendement égal à ï bad original 69 06036 7 2003261 96,7$ lie la théorie. Fp ï 151*155°C, (alpha)|5 = -60,4° (benzène) R^ = 0,86 (benzèneîméthanol 10î1, alumine G-) IR : 3462 cm"1 (bande CH). 5 Le perohlorate de 5-bêta-acétoxy-5*16/IT-solanidiène peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple ÎT°1 pour le perohlorate de 5-alpha-solanid-16/H"-én-3-bêta-ol. Il présente les constantes physiques suivantes % Fp : 276-280°0, (alpha)p1 = -150,5° (méthanol) 10 IR : 1707 cm"1. La préparation des composés 16-alpha-ol décrits dans les exemples lî°1 à 4 peut également être assurée en utilisant, au lieu d'une solution de carbonate de sodxpa ou de soude, les composés basiques suivants : potasse, hydroxyde d'ammonium, triéthylamine. 15 De même, on peut substituer au mélange acétone-eau d'autres mélanges contenant de l'eau et des solvants organiques miscibles à l'eau. On peut mentionner à cet égard les solvants ci-après : méthanol, éthanol, isopropanol, dioxane, tétrahydrofuraraie, éthylèneglycol. Des modifications peuvent être apportées aux modes de mise en 20 oeuvre décrits, dans le domaine des équivalences techniques, sans s'écarter de l'invention. k. 69 06036 s 2003261 RUSIDUAIIOIS 1.- Procédé pour la préparation d'aminostéroïdes hydroxylés de formule (I) : 10 CHj 15 dans laquelle le groupement X-Y représente la formule : -C-CHg» -Ô=G ou -A-CILf et A désigne les groupes 0=0, G=H0H, C=M a1 i H R» a; yOR" OR" IR"' JR" \ 2,/ H ou H "OR11" E OR"" 20 dans lesquels R1 désigne un radical alcoyle ou aralcoyle, R" est tjk radical alcoyle ou aralcoyle, et les radicaux R'" , qui peuvent être identiques ou différents, désignent de l'hydrogène, un radical alcoyle ou un radical acyle dérivé d'un acide carboxylique aliphatique, araliphatique ou aromatique, ou "bien les deux radicaux Rw 25 peuvent former conjointement à l'atome d'azote un radical hétéro-cyclique à cinq ou six éléments, et R""désigne un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, un radical acyle dérivé d'un acide car-bcxylique aliphatique, araliphatique ou aromatique qui peut être substitué par un groupe aaino, ou bien un radical sulfonacyle â.é-30 rivé d'un acide sulfonique aliphatique, araliphatique ou aromatique, et dans le cas où A désigne 0=01 0=N0H, 0=N,NR'o ou OR" * et où le groupement X-Y est saturé, une double liaison peut OR" exister entre les atomes de carbone en positions 4 et 5, caractéri-35 sé en ce qu'on traite des sels de f\ ^ ^^jimonium. de formule : BAD ORIGINAL 69 06036 9 2003261 5 •cm3 (u) 10 dans laquelle désigne un ssiea à*t'a eeid@ ©ff-ganlcp,© ©a miMêr-e.1 et A. et T-Y ont la même signification que %^ê@êû.mmsmatg fis ee à haute température, dans im sélasge dsaa eoiwat Gi'gsaiepa© eSs-cifcle à l'eau et d'eau, avec des composés à aetl©a oleeliao ot es isole le produit précipité sous forme cristallisé©» 15 2«- Procédé suivant la revendication 1, ©B2®et 20 ce qu*on utilise, comme agents à action alcaline, des "bases minérales ou organiques ou toen des sels de telles fcssee réagissant de façon alcaline en solution aqueuse* 4.- Procédé suivant les revendications là 3» caractérisé en ce que la teneur en solvant organique dans le mélange est prépondé-25 rante* 3»- Procédé suivant les revendications 1 et 2, caractérisé en 5.- Aminostéroïdes hydroxylés de formule générale (I) GHj 30 35 dans laquelle le groupe X-Y correspond à la formule î -è-CHot -C-C # 2 H et A désigne les f BAD ORIGINA0 06036 3o 2003261 2 c?* or (Tl-JCîî •m™ ûssùB Xc-i^mls I".- d&JLfgîc sa 2 dc es^terylL#i; ^^Qlip'iûfeiçpo ea Œesaelqii® *p.£ psa-è -îteo scfcstitué pas? ""2 gs^z-; csfao, sa Moe m £-2,â&sel enlfemsy-^ 1s dérivé d'«a aeide aelfc>iit^s slipfeatiqii», araliphatique m es?-®-E-'tigBG» et daïîs 1-7 coc ?-$ A âlsi^s 0=45» OU* 0 «t où le gromip X~Y ©st saturé, une double liaison pemt Ojtt" être présente entre les atomes de carbone en positions 4 et 5e excepté le 5-&lpha-solanidan-3-one-16-alpha-ol« 6.- 5-alpha~E0lasiàais.-3-bita-16-alpha-diol. 7.- Solanid-5én-3-bêta-16-alpha-diol. 8 « - 3-bôta-aeét oxy-5-alpha»solanidan-16-alpha-ol • 9»- 3A-bÔta-aoét©xy-solanid-5»«éa-16-alpha-ol. BAD ORIGINAL