FR 2008994 A1 19700130 FR 6916267 A 19690520 69 16267 1 2008994 La présente invention a pour objet les nouveaux dérivés du pipéridinol de formule générale I s x o (oïï2>2 " *■> OH CH - NH - R dans laquelle : 5 - X représente un atome d'hydrogène ou de fluor; - R représente : a) un radical acyle aliphatique contenant jusqu'à 5 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée tel que acétyle, propionyle, triméthylacétyle; b) un radical benzoyle ou benzoyle substitué par un radical hy-10 droxyle, un atome de chlore, un radical nitro, ami no, acétoxy ou méthylène dioxy; c) un radical parachlorophénoxyacétyle; d) un radical nicotinoyle; e) un radical diéthylcarbamoyle; f) un radical méthylsulfonyle. 15 Ces nouveaux dérivés peuvent être préparés par condensation d'un chlorure d'acide de formule générale II : R - Cl II dans laquelle R prend les valeurs précédemment définies, sur un amino alcool de formule générale III : OH 20 X / \(ch2)2 - 1 111 CH2 -HH2 dans laquelle X prend les significations précédemment définies. La mise en oeuvre de ce procédé la plus adéquate consiste à faire réagir un chlorure d'acide de formule générale II sur un amino alcool, convenablement choisi, de formule générale III, dans des proportions sensiblement équimoléculaires, en 25 solution dans un solvant faiblement polaire choisi parmi les éther-oxydes tels que l'éther sulfurique, les cétones aliphatiques telle que l'acétone ou les amides ali-phatiques tertiaires telle que la diméthylformamide. La température réactionnelle requise par une telle condensation peut être comprise entre 0 et 60°C. Le produit de condensation de formule générale I, se sépare du milieu réactionnel sous forme de 30 composé d'addition avec l'acide chlorhydrique formé au cours de la réaction. Le sel ainsi obtenu peut être, si on le désire, purifié par cristallisation dans un solvant approprié et fait à ce titre partie de l'invention, ou bien être transformé en la base correspondante par action des alcalis. Les bases obtenues par ce procédé peuvent être, à leur tour, purifiées par 35 des méthodes physiques telles que : cristallisation, distillation ou chromâtographie, 69 16267 2 2008994 ou chimique telles que : formation de sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques au sein d'un solvant approprié tel que l'eau" ou les alcools miscibles à l'eau. Commes acides utilisés pour la formation de ces sels on peut citer, dans la série minérale, les acides chlorhydrique, bromhydrique, iséthionique, sulfurique, 5 phosphorique, sulfamique, et dans la série organique, les acides acétique* propioni-que, méthanesulfonique, maléïque, fumarique, tartrique, citrique, oxalique et ben-zoique. Ces aels font également partie de la présente invention. Les dérivés du pipéridinol et leurs sels d'addition, objet de l'invention, sont des produits pharmaceutiques intéressants, ayant notamment des propriétés bron-10 chodilatatrice, antitussive, analgésique., antiinflammatoire et antagoniste de la sé-rotonine, de l'histamine et de l'acétylcholine. Leur toxicité est faible et la DL^Q chez la souris varie de 75 à 600 mg/kg par la voie intrapéritonéale. L'activité bronchodilatatrice a été mise en évidence chez le cobaye par la 15 méthode de H. Konzett et R. Rossler [Arch. Exptl. Path. ïï. Pharm. 195 71 (1940)]. Les nouveaux dérivés, injectés par voie intra-veineuse à la dose de 0,5 à 5 mg/kg I.V. inhibent de 50 à 100 fo le bronchospasme des animaux, provoqué par l'injection I.V. d'histamine, de sérotonine ou d'acétylcholine. Injectés par voie intrapéritonéale à la dose de 10 à 40 mg/kg ils protègent de 11 à 72 fo le cobaye exposé à un aéro-20 sol d'histamine à 4 fo [cf. A.K. Armitage Brit. J. Pharmacol. ,17, 196 ( 1961 )j • Il a été également constaté que les nouveaux dérivés administrés à la dose de 20 à 40 mg/kg par voie sous-cutanée diminuent de 33 à 71 f° les mouvements de toux du cobaye, exposé à l'aérosol d'acide citrique à 4-0 fo pendant 4 minutes. L'activité analgésique a été étudiée chez la souris par la méthode de la 25 plaque chauffante de E. Adami et E. Marazzi [Arch. Internat. Pharmacodyn. 107. 322 (1956)]. Il a été constaté que les nouveaux dérivés administrés à la souris à la dose de 10 à 100 mg/kg I.P. augmentent le seuil de la perception de la douleur de 26 à 157 fo. Une légère activité antiinflammatoire des dérivés-, objets de l'invention a 30 pu être constatée par la méthode de l'oedème à la carragénine [c.H. Winter et al. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. _3, 544 (1962)]. On observe une diminution de 7 à 30 fo de l'oedème avec des doses de 20 à 40 mg/kg P.O. Les propriétés pharmacologiques ci-dessus décrites, ainsi que la faible toxicité, permettent l'utilisation des nouveaux pipéridinols en thérapeutique, dans le 35 traitement notamment de l'insuffisance respiratoire, des spasmes et de la douleur. Ils peuvent être administrés seuls ou en association ou mélangés avec des excipients pharmaceutiques usuels, comme par exemple, eau distillée, glucose, lactose^ amidon, talc, beurre de cacao, etc... Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues peuvent revêtir la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires ou solutions 40 injectables, pour être administrés par la voie orale, rectale ou parentérale. Les 69 16267 3 2008994 doses utilisées peuvent varier de 10 à 200 mg deux à quatre fois par jour. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent l'invention Les points de fusion ont été déterminés, sauf avis contraire, au tube capillaire. EXEMPLE 1 5 Chlorhydrate de phényl éthyl-1 propionamido méthyl-4 prpéridinol-4 .OH / VCH2 - CH2 - N V \ ' ^CHg - HH - C0 - CH2 - CEj, HC1 A une solution de 5 grammmes (0,0213 mole) de phényl éthyl-1 amino méthyl-4 pipéridinol-4 dans 50 ml de diméthylformamide, on ajoute, goutte à goutte, en 10 minutes, 2 grammes (0,0213 mole) de chlorure de propionyle. La température intérieure 10 s'élève progressivement à 60 °C tandis qu'apparait un abondant précipité blanc. Après l'addition du chlorure de propionyle, on maintient la suspension à 55-60°C pendant 1 heure, refroidit et filtre le chlorhydrate formé (5,3 g). Après recristallisation dans 50 ml d'éthanol à ébullition, on isole finalement 4,3 g de chlorhydrate de phényl éthyl-1 propionamido méthyl-4 pipéridinol-4 fondant à 248-250°C. 15 EXEMPLES 2 à 10 Les dérivés suivants ont été préparés selon le procédé décrit dans l'exemple 1 î 2. Chlorhydrate de phényl éthyl-1 méthyl sulfonylamino méthyl-4 pipéridinol-4,PF. 258-259°C (méthanol), à partir du phényl éthyl-1 amitio méthyl-4 pipéridinol-4 et du 20 chlorure de méthyl sulfonyle. 3. Chlorhydrate de phényl éthyl-1 parachlorophénoxyacétamido méthyl-4 pipéridinol-4, P.P. 247-248°C (éthanol à 99 $), à partir du phényl éthyl-1 amino méthyl-4 pipéridinol-4 et du chlorure de parachlorophénoxyacétyle. 4. Phényl éthyl-1 nicotinoylamino méthyl-4 pipéridinol-4, P.P. (Kofler) 144°C (iso-25 propanol), à partir du phényl éthyl-1 aminométhyl-4 pipéridinol-4 et du chlorure de nicôtinoyle. 5. Chlorhydrate de phényl éthyl-1 acétamido méthyl-4 pipéridinol-4, P.P. 250-251°C (isopropanol), à partir du phényl éthyl-1 amino méthyl-4 pipéridinol-4 et du chlorure d'acétyle. 30 6. Chlorhydrate de para-fluorophényl éthyl-1 propionamido méthyl-4 pipéridinol-4, P.P. 258-259°C (éthanol), à partir du para-fluorophényl éthyl-1 amino méthyl-4 pipéridinol -4 et du chlorure de propionyle. 7. Chlorhydrate de phényl éthyl-1 triméthyl acétamido méthyl-4 pipéridinol-4, P.P. (capillaire) 246-247°C (éthanol anhydre), à partir du phényl éthyl-1 amino méthyl-4 35 pipéridinol-4 et du chlorure de triméthylacétyle. 8. Chlorhydrate de phényl éthyl-1 (méthylène dioxy-3,4 benzamidométhyl)-4 pipéridinol -4, P.P. (capillaire) 277-278°C (méthanol anhydre), à partir du phényl éthyl-1 amino 69 16267 4- 2008994 méthyl-4 pipéridinol-4 et du chlorure de méthylène dioxy-3,4 benzoyle. 9. Chlorhydrate de para-fluorophényl éthyl-1 (méthylène dioxy-3,4 benzamido méthyl)-4 pipéridinol-4, P.P. 273°C (éthanol anhydre) à partir du para-fluorophényl éthyl-1 amino méthyl-4 pipéridinol-4 et du chlorure de méthylène dioxy-3,4 benzoyle. 5 10. Chlorhydrate de phényl éthyl-1 diéthyl carbamoylamino méthyl-4 pipéridinol-4,P.F. 169-171°C (acétonitrile), à partir du phényl éthyl-1 amino méthyl-4 pipéridinol-4 et du chlorure de diéthylcarbamoyle. EXEMPLE 11 Chlorhydrate de phényl éthyl-1 (acétoxy-2 benzamido méthyl)-4 pipéridinol-4 A une solution de 18 grammes (0,0768 mole) de phényl éthyl-1 amino méthyl-4 pipéridinol-4 dans 500 ml d'éther anhydre, on ajoute, goutte à goutte, à 0°C en 10 minutes, 15 grammes (0,0768 mole) de chlorure d'acétoxy-2 benzoyle. Il se forme un abondant précipité blanc. On laisse agiter pendant 5 heures à 0 - 5°C et essore le 15 précipité (28 graisses). Par recristallisation dans 700 ml d'isopropanol anhydre on obtient 10 grammes de chlorhydrate - de phényl éthyl-1 (acétoiy-2 benzamido méthyl)-4 pipéridinol-4 fondant à 179-180°C. EXEMPLE 12 Chlorhydrate de phényl éthyl-1 salicylamido méthvl-4 pipéridinol-4 20 25 30 A une solution de 18 grammes (0,0768 mole) de phényl éthyl-1 amino méthyl-4 pipéridinol-4 dans 500 ml d'éther anhydre, on ajoute, goutte à goutte à 0°C, en 15 minutes, 15 grammes (0,0768 mole) de chlorure â'acétoxy-2 benzoyle} il se forme un abondant précipité blanc. On agite pendant 5 heures à 20°Cj, puis essore le précipité (26 grammes) que l'on traite pendant 3 heures avec 150 ml de soude N, à 50°C. On obtient une solution que l'on filtre et neutralise à pH 7 avec 150 ml d'HCIN» On obtient alors une précipitation de la base brute (11 grammes) fondant à 176-177°C (éthanol). Par addition d'HCl sec à une solution méthanolique de cette base on obtient, finalement 8,2 grammes de chlorhydrate de phényl éthyl-1 salicylamido méthyl-4 pipéridinol-4 fondant à 239-240°C. 69 16267 5 2008994 REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux et notamment comme médicaments, les dérivés du pipéridinol de formule générale I s oh ïï - nh - R dans laquelle : 5 - X représente un atome d'hydrogène ou de fluor ; - R représente î a) un radical acyle aliphatique contenant jusqu'à 5 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée; b) un radical benzoyle, ou benzoyle substitué par un radical hy-10 droxyle, un atome de chlore, un radical nitro, amino, acétoxy ou méthylène dioxy; c) un radical parachlorophénoxyacétyle; d) un radical nicotinoyle; e) tin radical diéthylcarbamoyle; f) tin radical méthylsulfonyle. 15 2. Les sels d'addition des dérivés selon 1 avec les acides minéraux et organiques. 3. Le chlorhydrate de phényl éthyl-1 propionamido méthyl-4 pipéridinol-4« 4. Le chlorhydrate de phényl éthyl-1 méthyl sulfonylamino méthyl-4 pipéridinol-4. 5. Le phényl éthyl-1 nicotinoylamino méthyl-4 pipéridinol-4. 6. Le chlorhydrate de phényl éthyl-1 (méthylène dioxy-3,4 benzamido méthyl)-4 pipéri-20 dinol-4. 7. Le chlorhydrate de para-fluorophényl éthyl-1 (méthylène dioxy-3,4 benzamido méthyl) -4 pipéridinol-4. 8. Le chlorhydrate de phényl éthyl-1 salicylamido méthyl-4 pipéridinol-4. 9. Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un des 25 dérivés selon 1 à 8 avec les supports pharmaceutiques appropriés. 10. Le procédé de préparation des dérivés selon 1 à 8 caractérisé en ce que l'on condense un chlorure d'acide de formule générale II : R - Cl II dans laquelle R prend les valeurs précédemment définies, 30 sur un amino alcool de formule générale III : / 0H (CH2)2 - N V III ch2 - nh2 dans laquelle X prend les significations précédemment définies. 11. Le procédé de préparation selon 10 caractérisé en ce que la condensation s'effectue dans un solvant faiblement polaire, à une température comprise entre 0 et 60°c. 16267 6 2008994 12.L'administration par voie orale, rectale ou parentérale à la dose de 10 à 200 mg d'un médicament selon 1 à 9 pour le traitement notamment de l'insuffisance respiratoire, des spasmes et de la douleur.