FR 2012150 A1 19700313 FR 6922126 A 19690701 69 22126 i 2012150 La présente invention se rapporte à de nouveaux naphtyl-al-canols et dérivés de ceux-ci, à des procédés dffutilisation et à des procédés de préparation de ceux-cio Plus particulièrement la présente invention est tournée vers 5 des -(2-naphtyI)-éthanoIs et leurs dérivés présentant de l'activité anti-inflammatoire, analgésique, antipyrétique et anti-pruriteuse. Les présents (à -(2-naphtyl)-ét':.anols et leurs dérivés peuvent être représentés par les formules suivantes : 10 (III) dans lesquelles H"*" est un hydroxy, un ester hydrolysable conventionnel, un tétrahydrofuran-2 1-yloxy, tétrahydropyran-28 -yloxy 23 ou 4' -alcoxytétrahydropyran-4' -yloxy, 2 -3 un parmi R et R"^ est de l'hydrogène, l'autre est de l'hy- 2 3 drogène, un métliyle, éthyle ou difluorométhyle, ou bien R et R pris ensemble forment un méthylène,halométhylène ou éthylène. ZL R (en position 0-1, 4, 5, 7 ou 8) est de l'hydrogène, un 30 alcoyle, trifluorométhyle, fluoro, chloro, hydroxy, un ester hydrolysable conventionnel, un oxyéther ou thioéther. 5 "Rr est un alcoyle, cycloalcoyle, hydroxyméthyle, alcoxymé-thyle, trifluorométhyle, vinyle, éthynyle, fluoro, chloro, hydroxy, un ester hydrolysable conventionnel, un oxyéther, thioéther, 35 formyle, acétyle ou aryle, et R^ et R*'7 (en position 0-1, 4, 5, 7 ou 8) sont chacun un alcoyle, fluoro, chloro, hydroxy, un ester hydrolysable conventionnel, un oxyéther ou thioéther, à condition que lorsqu'un parmi R^ et R^ est un hydroxy, oxyéther ou thioéther, l'autre 40 soit un groupe identique ou alcoyle, fluoro, chloro ou un ester •*" §AD OPTIMAL 69 22126 2 2012150 ' hydrolysable conventionnel. Un groupe particulièrement préféré de composés de formules I, Il et III pour l'emploi dans le présent procédé de -traitement de l'inflammation, de la douleur, de la pyrexie et du prurit y sont : ^ -(2-naphtyl)~éthanol, p -(2-naphtyl)- {3 méthyléthanol, ^ -(2-naphtyl)- ÇS -difïuorométhyléthanol, p -(2-naphtyl)- (3 , p -méthylène-éthanol, $ -(2-naphtyl)-p , p -difluorométhylène-é-thanol et leurs dérivés C-5, -6- ou -7-méthyle, -fluoro, -chloro5 -trifluorométhyle,-méthoxy et -néthylthio. 10 Par l'expression définissant un groupement "alcoyle" on en tend des groupes hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée., à poids moléculaire inférieur, ayant 6 atomes de carbone ou moins,, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle 9 t-butyle, pentyle, hexyle, etc= Par le terme "cycloalcoyle" on entend des 15 groupes hydrocarbonés cycliques ayant 5 à 7 atomes d,e carbone-tels que cyclopropyle, cyclopencyle, cyclohexyle, etc. Par le terme "alcoxy" on entend un groupe éther hydrocarboné à chaîne droite ou ramifiée ayant 6 atomes de carbone ou moins, dont méthoxy, éthoxy, 2-propoxy, propoxy, butoxy3 5-pen-20 toxy, etc. Par l'expression définissant un groupement "alcoxymé-thyloxy" on entend des groupes méthyléther substitués par un groupe alcoxy. Des groupes, alcoxyméthyloxy typiques sont : mé-thoxyméthyloxy, éthoxyméthyloxy, isopropoxyméthyloxy, etc. Par le terme "alcoylthio" on entend des groupes thioéther hydrocar-25 bonés à chaîne droite ou ramifiée ayant 6 atomes de carbone ou moins, dont méthylthio, éthylthio, propylthio, 2-propylthio, 2-butylthio, pentylthio, 5-hexylthio, etc. Par le terme "alcoxymé-thylt^.io" on entend des groupes lûéthylthio-éther substitués par. un groupe alcoxy, tels que méthoxyméthylthio, éthoxyméthylthio, 50 2-propoxyméthylthio, etc. Par le terme "aryle" on entend des dérivés phényle non substitués et p-substitués tels que phényle, p-tolyle, p-fluorophé-nyle, p-chlorophényle, p-hydroxyphényle,p-méthoxyphényle, p-éthyl phényle, etc. 55 Par le terme "halométhylène" on entend des groupes mono- ou dihalométhylène dans lesquels halo veut dire fluoro ou chloro»les halométhylènas préférés sont fluorométhylène,difluorométhylène, fluorochlorométhylène et chlorométhylène. le terme "ester hydrolysable conventionnel" utilisé ici si-4-0 gnifie des" groupes esters hydrolysables conventionnellement uti 69 22126 3 2012150 lisés dans le domaine, de préférence ceux qui aerivent d'acides carboxyliru.es hyirocarbonés ou de leurs sels. Le terme "acide carboxylique hydrocarboné " désigne les acides carboxyliques hydrocarbonés tant substitués que non substitués. Ces acides peu-5 vent être complètement saturés ou possèdent des degrés variables d'insaturation (dont de 1'insaturation aromatique); ils peuvent être à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou à structure cyclique et ils contiennent de préférence 1 à 12 atomes de carbone. Des esters hydrolysables conventionnels représentatifs, qui sont donc 10à la portée de la définition et de la présente invention sont : acétate, propionate, 2-méthylpropionate, butyrate, valérate, ca-proate, oenantate, caprylate, benzoate, phénylacétate, diéthyla-eétate, triméthylacétate, t-butylacétate, cyclohexylacétate, cy-clopentylpropionate, adamantoate, bicyclo /" 2.2.2_7-octyl-car-l^boxylate, hémi-succinate, hémi-adipate, hémi- J5 , -diméthyl-glutarate. Le terme "oxyéther" utilisé ici désigne les groupes éther employés conventionnellement dans le domaine, de préférence ceux qui dérivent d'hydrocarbures à chaîne droite, à chaîne ramifiée, 15d'hydrocarbures atomatiques et d'hydrocarbures oxo-hétérocycli-ques. Le terme "hydrocarbure" désigne à la fois les hydrocarbures saturés et non saturés. Ces groupes hydrocarbonés ainsi désignés sont éventuellement substitués par des groupes tels que hydroxy, alcoxy, halo, al-20 coylthio, etc. De préférence les hydrocarbures contiennent 1 à 12 atomes de carbone. Des oxyéthers typiques sont : alcoxy, di-fluorométhoxy, alcoxyméthyloxy, tétrahydrofuran-2'-yloxy, tétra-hydropyran-21-yloxy et 41-alcoxytétrahydropyran -4'-yloxy. Le terme "thioéther " utilisé ici désigne les groupes thio-25 éthers conventionnellement employés dans le domaine, de préférence ceux qui dérivent d'hydrocarbures à chaîne droite, à chaîne ramifiée, d'hydrocarbures cycliques et aromatiques. Le terme "hydrocarbure "désigne à la fois des hydrocarbures saturés et non saturés. Ces hydrocarbures sont éventuellement substitués 30 par des groupes tels que hydroxy, alcoxy, alcoylthio, halo, etc. De préférence les hydrocarbures contiennent 1 à 12 atomes de carbone. Des thioéthers typiques comprennent donc :alcoylthio, di- fluorométhylthio, alcoxyméthylthio, etc. 1 2 Lorsqu'un parjii R et R est de l'hydrogène et que l'autre 35 est un méthyle, éthyle ou difluorométhyle, les composés de for- BAD ORWS'^AL 69 22126 4 2012150 mules I, II et III peuvent exister sous forme ae paires d.'énantiomorplies. Chacun des isomères optiques des présents alcoyles oxygénés naphtylés est repris dans la présente invention. Dans certains cas, un énantiomorphe présente une activité anti-inflam-5 matoire, analgésique, antipyrétique et/ou antipruriteuse, plus grande que l'autre énantiomorphe. Par exemple la forme lévogyre, c'est-à-dire la forme L ou (-), du P -(6-méthoxy-2-naphtyl)-f -méthyléthanol présente une plus grande activité anti-inflammatoire que la forme dextrogyre correspondante. 10 Les présents alcoyles oxygénés naphtylés qui existent sous forme d'énantiomorphes peuvent être administrés sous forme de mélanges d'énantiomorphes ou d'énantiomorphes résolus. Les énantiomorphes sont résolus par les moyens conventionnels, par exemple a) par dégradation biologique sélective ou b) 15 par préparation de dérivés carboxylés des composés de formules I, II, ou III, puis préparation de leurs sels "diastéréoisomères avec un alcaloïde comme la cinchonidine, ensuite séparation des sels diastéréosimères par cristallisation fractionnée et finalement régénération des isomères optiquement résolus des compo-20 sés de formules I, II ou III à partir de leurs diastéréosimères résolus respectifs. Ou bien, de préférence, on peut préparer les composés résolus de formules I, II et III à partir des composés initiaux résolus correspondants utilisés pour préparer les composés de for-25 mules I, II et III. Les composés résolus de formules I à III et leurs composés initiaux résolus respectifs n'auront pas nécessairement la même rotation optique,tout en ayant la même configuration absolue. Par exemple le L- p -(6-méthoxy-2-naphtyl)--méthyléthanol est préparé à partir de l'acide D-méthoxy-2-naph-50 tyl- o( -méthylacétique. Les composés de formules I, II et III présentent de l'activité anti-inflammatoire, analgésique, antipyrétique et antipruriteuse chez les mammifères. Ces composés sont utilisables dans le traitement de l'in-35 flammation de la peau, de l'appareil respiratoire, du système musculo-squelettique, des articulations, des organes internes et des tissus. Par conséquent ces composés sont utilisables dans le traitement de conditions caractérisée_s par de l'inflammation, comme la dermatite de contact, les conditions allergiques,les 40 brûlures, le rhumatisme, la contusion, l'arthrite, la fracture BAD ORIGINAL 69 22126 5 2012150 d'os, les conditions post-traumatiques et ia goui/os.i/ans iœ cas où les conditions qui précèdent comportent de la douleur, de la pyrexie et du prurit, en association à de 1'inflammation, les présents composés sent utilisables pour soulager ces conditions 5 ainsi que l'inflammation. Par exemple, les présents composés sont utilisables dans le traitement de la douleur associée à des conditions post-opératoires, à des conditions post-traumatiques, à des conditions puerpérales, à la dysménorhée, aux brûlures, à la goutte, aux contusions, à la neuralgie, à la neurite, aux 10 maux de tête et à la fièvre rhumatismale. Comme indiqué plus haut, ces composés présentent aussi une activité antipyrétique; dès lors ces composés sont utilisables dans le traitement de la pyrexie où une réduction de la fièvre est indiquée, par exemple dans les cas où une forte fièvre est associée à des maladies 15 comme la fièvre rhumatismale, la bronchite, la pneumonie, la fièvre typhoïde, la maladie de Hodgkin, etc. Les présents composés sont égalemert utilisables dans le traitement du prurit où A que la condition existe à la meme époque/1'inflammation, la douleur et/ou une forte fièvre. De plus, les composés sont utilisables 20 pour le traitement du prurit en soi. Le mode préféré d'administration orale permet l'application d'un régime dosé quotidien commode, que l'on peut régler en fonction du degré d'affliction. En général on utilise une dose quotidienne de 0,01 mg à 20 mg du composé de formules I, II" ou III 25 par kg de poids du corps du mammifère. La plupart des conditions répondent au traitement comprenant un niveau de dosage de l'ordre de 0,5 mg à 5 mg par kg de poids du corps et par jour.Pour cette administration orale, on forme une composition non toxique pharmaceutiquement acceptable par l'incorporation de n'importe 30 lesquels des excipients normalement employés. Des véhicules ou excipients pharmaceutiquement acceptables pouvant convenir sont: amidon, glucose, lactose, gélatine, malt, farine, craie,carbonate de magnésium, stéarate de magnésium, monostéarate de glycé-ryle, talc, lait écrémé séché, glycérol, eau, éthanol, etc. Ces 35 compositions prennent la forme de solutions, suspensions, tablettes, pilules, capsules, poudres, formulations à libération-soutenue, etc. En outre ces composés peuvent être administrés conjointement avec d'autres agents médicaux, selon la condition spécifique à traiter. 4-0 Ces composés présentent généralement une activité anti-in 69 22126 6 2012150 10 15 20 flammatoire, analgésique, antipyrétique et antipruriteuse plus grande que les composés anti-inflammatoires, analgésiques, antipyrétiques et antipruriteux conventionnels connus dans l'art. Par exemple, la mesure de l'activité anti-inflammatoire suivant l'essai de l'oedème induit à la carrageenine de Winter et coll. Proceedings of the Society For Expérimental -Biology And Medici-nelll, 544 (1962) montre que le p -(6-méthoxy-2-naphtyl)-étha-nol et le L- p -(6-méthoxy-2-naphtyl)- £ -méthyléthanol" ont respectivement une activité -4- fois et 7 fois plus grande que celle de la phénylbutazone. Des essais standards similaires pour mesurer les activités analgésiques et antipyrétiques montrent que le £ -(6-méthoxy-2-naphtyl)- p -méthyléthanol possède trois fois et huit fois l'activité de l'aspirine dans ces deux catégories respectives. Les composés de formules I, II et III comprennent les nouveaux composés de formules suivantes : R- ch2rj 25 r' (II) (III) ch2rj (v) (IV) 30 dans lesquelles r"*" est un hydroxy, tétrahydrofuran-2?-yloxy, tétrahydropy-ran-2'-yloxy, 4-1 -aieoxytétrahydropyran-4-'-yloxy ou un ester hydrolysable conventionnel, 2 3 un parmi r et r est de l'hydrogène, l'autre est de l'hy- 2 3 35 drogène, un méthyle, éthyle ou difluorométhyle, ou r et r pris ensemble sont un méthylène, halométhylène ou éthylène 5 R-^ est un alcoyle, cycloalcoyle, hydroxyméthyle, alcoxymé-thyle, trifluorométhyle, vinyle, éthynyle, fluoro, chloro, hydro xy, un ester hydrolysable conventionnel, un oxyéther, thioéther, 4-0 formyle, acétyle ou aryle, BAD ORIGINAL 69 22126 7 2012150 R et R ( en position C-l, 4-, 5) 7 on 8) sont chacun un si-coyle, fluoro, chloro, hydroxy, un ester hydrolysable conventionnel, unjbxyéther ou thioéther, à condition que lorsqu'un parmi R^ et R? est un hydroxy, oxyéther ou thioéther, l'autre soit un 5 groupe identique ou un alcoyle, fluoro, chloro ou un ester hydrolysable conventionnel, 8 R (en position C-l, 4 ou 8) est de l'hydrogène, un trifluorométhyle, fluoro, chloro, hydroxy, un ester hydrolysable conven- 8 tionnel, un oxyéther ou thioéther, à condition que R soit un 10 trifluorométhyle, fluoro, chloro, hydroxy, un ester hydrçlysable 2 3 conventionnel, un oxyéther ou thioéther, lorsque R et R sont tous deux de l'hydrogène, et R^ (en position C-5 ou 7) est un alcoyle, trifluorométhyle, fluoro, chloro, hydroxy, un ester hydrolysable conventionnel, un 15 oxyéther,ou thioéther. Dans la forme de réalisation préférée de l'invention, les composés de formules I, II et III utilisés dans les nouveaux procédés de traitement de l'inflammation, de la douleur, de la pyrexie et du prurit, et les composés de formules I, II et III uti-20 lisés dans les nouvelles compositions actuelles, de même que les nouveaux composés de formules II, III, IV et V, sont des composés dans lesquels R"*" est un hydroxy, acétoxy, propionyloxy, butyryloxy, valé-ryloxy, capryloxy, bicyclo /""2.2.2 _7-octyl~carboxy, adamantoy-25 loxy, tétrahydrofuran-2'-yloxy,'tétrahydropyran-2'-yloxy ou 4'- méthoxytétrahydropyran-41-yloxy, 2 3 un parmi R et R est de l'hydrogène, 1Tautre est de l'hydro- P gène, un méthyle, éthyle ou difluorométhyle, ou R et R pris en semble sont un méthylène ou difluorométhylène, 30 R^ (en position C-l, 4, 5, 7 ou 8) est de l'hydrogène, un méthyle, éthyle, isopropyle, trifluorométhyle, fluoro, chloro, méthoxy, méthoxyméthyloxy, difluorométhoxy, 4'-méthoxytétrahy-dropyran-4 ' -yloxy, méthylthio, mét:. oxyméthylthio ou difluoro-méthylthio 35 R^ est un méthyle, éthyle, isopropyle, cyclopropyle, triflu- orométhyle, vinyie, éthynyle, fluoro, chloro, méthoxy, méthoxymé-thyloxy, diflucrométho::y, 4,-métho:r.ytétrahydropyran-4'yloxy, méthylthio, méthoxyméthylthio ou difluorométhylthio R^ et R^ (en position C-l, 4, 5y 7 ou 8) sont chacun un mé-40 thyle, éthyle, isopropyle, fluoro, chloro, méthoxy, méthoxymé- BAD ORIGINAL 69 22126 8 2012150 10 15 20 25 30 35 thyloxy, difluorométhoxy, 4'-méthoxytétrahydropyran-4,-yloxy, méthylthio, méthoxyméthylthio ou difluorométhylthio, à condi- 6 7 tion que lorsqu'un parmi E et E' est un méthoxy, méthoxyméthy-loxy, dif luor ométhoxy, 4 ' -méthoxytétrahydropyran-41 -yloxy, méthylthio, méthoxyméthylthio ou difluorométhylthio, l'autre soit un groupe identique ou un méthyle, éthyle,isopropyle, fluoro ou chloroo g E est de l'hydrogène, un trifluorométhyle, fluoro, chloro, méthoxy, méthoxyméthyloxy, difluorométhoxy, 4,-méthoxytétrahy-dropyran-4r-yloxy, méthylthio, méthoxyméthylthio ou difluorométhyl thio , et E^ (en position C-5 ou 7) est un méthyle, éthyle, isopropyle, trifluorométhyle, fluoro, chloro, méthoxy, méthoxyméthyloxy, difluorométhoxy, 4* -méthoxytétrahydropyran-- -4 ' -yloxy, méthylthio, méthoxyméthylthio ou difluorométhylthio. Un groupe spécialement préféré de naphtyl-alcanols et de leurs dérivés est constitué par ceux de formules II et V dans 12 3 5 9 lesquelles E , E , Br , Rr et Ey sont comme défini dans le paragraphe qui précèdejlmmédiatement = Les présents composés de formules I, II et III sont préparés à partir des dérivés correspondants d'acide 2-naphtyl-acétique ou de leurs esters via un- nouveau procédé qui peut être illustré par le schéma réactionnel suivant A : SCHEMA A ch2oh (VI) dans lequel -.2 _ -o3 (VII) ,11 40 E et R sont comme défini plus haut et E ^ est de l'hydrogène ou un alcoyle. Dans le schéma ci-dessus, la portion naph-tyle des- composés de formule VI, les dérivés d'acide naphtyl-a-cétique et ses esters, et la portion naphtyle des composés de formule VII, les dérivés de (3 -(2-naphtyl)-éthanol, peuvent ê- 1 3 tre substitués par un groupe E en position C-l, 4,5, 7 ou 8 4 5 ou. par un groupe E en position C-6 ou par un groupe R en posi- 6 tion C-6 et par un groupe E enposition C-l, 4, 5S7 ou 8. BAD ORIGINAL 69 22126 9 2012150 Le nouveau procédé du schéma A est effectué en traitant le composé de formule VII avec de l'hydrure de lithium aluminium. Si la forme acide carboxylique libre du composé de formule VI (où R"*""*" est de l'hydrogène) est utilisée comme matière de dé-5 part, on utilise au moins 0,75 équivalent molaire d'hydrure de lithium aluminium et de préférence environ 1,0 à 2,5 équivalents molaires. Si l'on utilise la forme ester du composé de formule VI (où R"*""*" est un alcoyle) comme matière de départ, on utilise au moins 0,5 équivalent molaire d'hydrure de lithium a-10 luminium et de préférence environ 0,6 à 2,0 équivalents molaires. Le nouveau procédé est effectué dans un éther organique i-nerte comme le diéthyl-éther, le dipropyl-éther, le diisopro-pyléther, le dxbutyl-éther, le tétrahydrofyrane' , etc. La réaction est effectuée à une température entre 0°C et le point d'é-15 bullition du solvant employé, de préférence entre 15 et 35°0. Le composé de formule VII est isolé en détruisant l'excès d'hydrure de lithium aluminium, si excès il y a, par exemple par l'addition d'un excès d'acétate d'éthyle ou des solutions aqueuses d'hydroxyde de sodium ou de chlorure d'ammonium. On di~ 20 lue alors le mélange avec de l'eau, on filtre et on extrait avec un solvant organique inerte non miscible à l'eau. Le composé de formule VII peut être davantage purifié par des techniques standards, comme la cristallisation, la chromâtographie, etc. Ou bien, on peut réduire les composés de formule VI en les 25 traitant avec du diborane dans du tétrahydrofurane à une température entre environ 0°C et environ 65°C. Certains groupes présents dans le composé de départ de formule VI sont réduits par l'hydrure de lithium alximinium ou le diborane. Par exemple un groupe acétyle est réduit en un groupe 30 o( -hydroxyéthyle et un groupe formyle est réduit en un groupe hydroxyméthyle. Ces groupes réduits sont régénérés après l'achèvement du nouveau procédé précité, via un procédé d'oxydation, en utilisant du dioxyde de manganèse (actif) dans un solvant organique inerte tel qu'acétone, âther de pétrole, etc, au 35 voisinage de la température ordinaire. Les composés de formule VII peuvent être estérifiés ou é-thérifiés via les techniques conventionnelles. Par exemple, les composés peuvent être estérifiés par traitement avec un anhydride d'acide comme 11 anhydride acétique, l'anhydride valérique, 40 lTanhydride caproïque, etc, dans de la pyridine, ou par traite-.^ BAD ORIGNAL 69 22126 10 2012150 ment avec un chlorure d'acide comme le chlorure dTacétyle, le chlorure d'adamantoyle, etc, dans de la pyridine, ou par traitement avec un acide carboxylique, en présence d'un catalyseur a-cide comme l'acide p-toluène-sulfonique, etc. les composés de 5 formule YII peuvent être éthérifiés par traitement avec un hy— drure de métal alcalin comme l'hydrure de sodium, et un halogé-nure organique comme le chlorure de cyclopentyle, le 2-chloroté-trahydropyrane, le 2-chlorotétrahydrofurane, etc, ou par traitement avec du dihydrofurane, du dihydropyrane, du 4- '-méthoxydihy-10 dropyrane, etc, en présence d'un catalyseur acide, ou par traitement avec un halogénure d'alcoxyméthyle comme le chlorure de mé-thoxyméthyle, dans ccLu" diméthylformamide ou diméthylacétam'ide. Lorsqu'on utilise un énantiomorphe résolu de formule YI comme matière de départ dans le procédé ci-dessus, -on obtient l'é-15 nantiomorphe résolu correspondant de formule VII. Comme indiqué plus haut, bien que la configuration absolue de l'acide 2-naph-tyl-acétique, qui est le composé de départ, et du £-(2-naphtyl) -éthanol correspondant, qui est le produit, soit identique, la rotation optique du composé de départ et du produit ne seront 20 pas nécessairement les mêmes. Les composés de formule VI, ainsi que les acides 2-naphtyl-acétique servant de matières de départ, peuvent être préparés par n'importe laquelle des diverses méthodes décrites en détail dans les demandes américaines en procédure d'examen n° 608.997 25 déposée le 13 Janvier 1967» n° 694.771 déposée le 7 décembre 1967 et n° déposée ' (PA-325, "Dérivés d'acide 2-naphtyl-acétique 5-substitué, compositions en contenant et leur procédé d'utilisation", déposée à la même date), au nom de la demanderesse. Un procédé est de traiter une tétralone, 30 éventuellement substituée en position C-5, 6, 7 ou 8, ou disubs-tituée en positions C-6, et C-5 , 7 ou 8, successivement avec (l) un carbonate d!alcoyle et un hydrure de métal alcalin, (2) - un hydrure de métal alcalin et un acide -haloacétique et (3) un acide minéral aqueux, pour obtenir la 2-(carboxyméthyl)-]/té-35 tralone correspondante. On réduit cette dernière avec du borohy-drure de sodium pour former l'acide l,2,3,4~tétrahydro-l-hydro-xy-2-naphtyl-acétique correspondant ; on hydrogénolyse ce produit résultant avec de l'hydroglne en présence d'un catalyseur dThydrogénation ; on estérifie le pcoduit résultant puis on l'hy-4-0 drogène avec un catalyseur au charbon palladié à environ 180°C y gAD original 69 22126 11 2012150 pour fournir le dérivé -:ster d'acide 2-naphtyl-acéticue correspondant . Les composés de formule VI qui sont substitués en position C-l ou disubstitués e-: positions C-l,6, sont préparés à partir 5 des 2-(carboxyméthyl)--l-tétralones correspondantes en traitant ces dernilres (1) avec un pentahalogénure de phosphore pour ha-logéner en position C-l, oujbien (2) avec un "brcmure d'alcoyl-magnésium et ensuite avec un acide ninéral aqueux pour alcoyler en position C-l, ou (3) avec de 1'orthoformiate de trialcoyle en 10 présence d'un catalyseur acide pour fixer un groupe alcoxy en position C-l, puis on hydrogène le produit résultant halogéné, al-coylé oujalcoxylé par chauffage à reflux avec de la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzoquinone. Les composés de formule VI substitués en position C-4 ou di-15 substitués en positions C-4 et 6 sont préparés à partir des 3-(carboxyméthyl)-tétralones non substituées et 6-substituées respectif"ment via les procédés utilisés pour préparer les acides 2-napthyl-acétiques 1-substitués à partir de 2-(carboxyméthyl)-tétralone ; les 3-(carboxyméthyl)-tétralones sont préparées via 20 le procédé décrit dans J. Chem. Soc. (London) 1922, 1717« Les composés de formule VI substitués en position o( sont préparés à partir des composés o( - non substitués correspondants de formule VI en estérifiant ces derniers et en les traitant a-vec du formiate d'éthyle et du sodium métallique pour obtenir 25 les dérivés on les oxydes avec du trioxyde de chrome dans de l'acide acétique-et on les copule par chauffage à reflux avec du difluc:. ométhylè-ne-triphényl-phosy horane da'-~.s du benzène pour obtenir les dérivés d' o BAD ORIGINAL 69 22126 12 2012150 te de diéthyle, puis avec du chlorodifluorométhane, ensuite a-vec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 5% à 75 °0 et finalement chauffage du produit résultant à environ 150°C pour obtenir les dérivés o{ -difluorométhylés correspondants de formule VI. 5 Les substituants , o( -méthylène sont introduits par trai tement des composés o{ -non substitués de formule VI avec ."du formaldéhyde et un hydroxyde de métal alcalin. Les substituants -éthylène sont introduits en chauffant à reflux, le dérivé , o( -méthylène correspondants de formule VI avec du dii-10 dométhane en présence du couple zinc-cuivre. Les composés de formule VI qui existent sous forme de paires d*énanthiomorphes peuvent être résolus en préparant les sels d'"une base d'alcaloïde de ces derniers, en résolvant les sels diastéréoisomères résultants par cristallisation fractionnée et 15 en clivant les sels résolus. La rotation optique d'un énanthio-morphe particulier est déterminée par polarimétrie. On introduit les exemples suivants pour illustrer davantage la présente invention ; ils ne doivent pas être considérés comme destinés à limiter l'invention" décrite plus haut. 20 EXEMPLE 1 A un mélange de 0,4g d'hydrure de lithium aluminium et de 100 cm d'éther éthylique- on ajoute un mélange de 2,3 d'un acide D-6-méthoxy-2-naphty1- o{ -méthyl-acétique et 100 cm^ d'éther éthylique.'On agite le mélange à 0°G pendant 30 minutes, 3 25 puis on ajoute 10 cm d'acétate d'éthyle- ; une heure plus tard on ■Z ajoute 4- car d'eau. On'filtre le mélange résultant et on l'évaporé sous pression réduite, ce qui donne du L- p -(6-méthoxy-2-naphtyl)- p -méthyléthanol. De même le ^ - (l-méthoxy-2-naphtyl)-éthanol, 30 £ - (4—difluorométhylthio-2-naphtyl)- p -méthyl éthanol , P - (5-méthylthio-2-naphtyl)- p -méthyléthanol, P -(5-chloro-2-naphtyl)-éthanol, P -(5-trifluorométhyl-2-napthyl)- p , P -difluo-55 rométhylène-éthanol, P -(6-fluoro-2-naphtyl)- P -méthyléthanol, p -(6-méthyl-2-naphtyl)-éthanol, P _(6-méthoxy-2-naphtyl)-éthanol, p -(6-difluorométhoxy-2-naphtyl)- p difluoro-40 'méthyléthanolr " BAD ORIGINAL 69 22126 13 2012150 p -(6-méthoxy-2-naphtyl ) - p -éthyléthanol, P -(6-chloro-2-naphtyl)- f> -méthyléthanol, P -(7-méthoxy-2-naphtyl)- Ç> -méthyléthanol, P -(7-méthylthio-2-naphtyl)- f3 -éthyléthanol, 5 p -(7-chloro-2-naphtyl) p , P -méthylène-êtha— nol, P -(8-trifluorométhyl-2-naphtyl)- p , p ,-méthy- lène-éthanol et P -(5»6-diméthyl-2-naphtyl)- (5 -méthyléthanol 10 sont préparés respectivement à partir décide l-méthoxy-2-naph.tyl-ac étique, 4-difluorométhylthio-2-naphtyl- °( -méthyl-acé-tique, 5-méthylthio-2-naphtyl- -méthyl-acétique, 15 5-chloro-2-naphtyl-acétique, 5-trifluorométhyl-2-naphtyl- o^, K ,-difluorométhyl ène - a c é t i que , 6-fluoro-2-naphtyl- °( -méthyl-acétique, 6-méthyl-2-naphtyl-acétique, 20 6-méthosy-2-naphtyl-ac étique, 6-difluorométhoxy-2-naphtyl- °( -difluorométhyl-acétique, 6-métho3r.y-2-napthyl- o( -éthyl-acétique, 6-chloro-2-naphtyl- -méthyl-acétique, 25 7-méthoxy-2-naphtyl- -méthyl-acétique, 7-méthylthio-2-naphtyl- °( -éthyl-acétique, 7-chloro-2-naphtyl- °( , ° 8-trif luor ométhyl-2-naphtyl- , °( -méthylène-acétique et 30 5,6-diméthyl-2-naphtyl- °( -méthyl-acétique, par le p océdé cité plus haut. EXEMPLE 2 . On agite pendant 2 heures à 0°C un mélange de 230 g d1acide 5-méthoxy-2-naphtyl- c{ -méthyl-acétique, 57g d'hydrure de li-35 thium aluminium et 10 litres de tétrahydrofiirane, puis on ajou-te 1 litre d'acétate d1 éthyle. Une heure après on ajoute 500' car d'eau au mélange résultant, on agite le mélange, on le filtre et l'évaporé sous vide, ce qui donne le P-(5-méthoxy-2-naphtyl)- p> -méthyl-éthanol. De même le Ç> -(5-m:thyl-2-naphtyl)- P -méthyléthanol, BAD ORIGINAL 69 22126 14- 20121 SU p -(5-flmoî?0-2-'îïsplit3rl)- p - éthyléthanol, ^ —( 5-®é6i5®a^r-2-'na?pltt3rl )~éthano 1, P-(6-méthyl-2-naphtyl)- p -méthyléthasol, Ç -(6-ch.loro-2-naph.tyl)- (5 -difluorométhylétha-5 nol, P -(6-methylth.io-2-naph.tyl)- P , P -méthylène-éthanol, Ç -(6-trifluarométhyl-2-naphtyl)- p -méthyléthanol , 10 p -(7-méthyl-2-naphtyl)- P -méthyléthanol, Ç -(7, flttoro-2-naphtyl )-éthanol, £ -(7-trifluorométhyl-2-naphtyl)- P -méthyléthanol, P - (l-chloro-2-naphtyl)-. p - éthyléthanol, 15 Ç -(4—éthoxy-2-naphtyl)- p , P -éthylène-éthanol, P -(6,7-diméthoxy-2-naphtyl)- P -méthyléthanol et (8-h.ydroxy-2-naph.tyl)- P -éthyléthanol sont préparés respectivement à partir de 20 l'acide 5-méthyl-2-naphtyl- °{ -méthyl-acétique, 5-fluoro-2-naphtyl- °( -éthyl-acétique, 5-méthylthio-2-naphtyl-ac étique, 6-méthyl-2-naphtyl- -méthyl-acétique, 6-chloro-2-naphtyl- ot -difluorométhyl-acétique, 25 6-méthylthio-2-naphtyl- o( , °( -méthylène-acéti que , 6-trifluorométhyl-2-naphtyl- -méthyl-acétique, 6-méthyl-2-naphtyl- -méthyl-acétique, 30 7-fluoro-2-naphtyl-acétique, 7-trifluorométhyl-2-naphtyl- °( -méthyl-acéti-que, l-chloro-2-naphtyl- 4- éthyl-acétique, 4—éthoxy-2-naphtyl- °( , -éthylène-acétique, 35 6,7-diméthoxy-2-naphtyl- °( -méthyl-acétique et 8-hydroxy-2-naphtyl- o( -éthyl-acétique, via le procédé décrit plus haut. EXEMPLE 3 On agite, pendant & heures à la température ambiante (eravi-' 50 mt mêlaraige 46g BAD ORIGINAL 69 22126 15 2012150 3 thyl-acétique, 6 g de diborane et 220 cm de tétrahydrofurane. On laisse reposer le mélange pendant une heure après l'avoir di- 3 3 lué avec 50 cm d'acétone aqueuse, puis on ajoute 300 cm d'é- tlier diéthylique. On lave le mélange résultant avec de l'eau, on 5 le sèche sur du sulfate de sodium et on l'évaporé, ce qui donne le Ç> -(6-méthoxy-2-naphtyl)- P -méthyléthanol. De même le p -(l-trifluorométhyl-2-naphtyl)- P , P -éthylène- éthanol, P -(4-acétoxy-2-naphtyl)- p , p -difluorométhylè-10 neéthanol, P -(5-méthoxyméthyloxy-2-naphtyl)- p -éthyl-éthanol, P -(5-isopropyl-2-naphtyl)-éthanol, p -(6-vinyl-2-naphtyl)- P -méthyléthanol, 15 P -(6-acétyl-2-naphtyl)-éthanol, p -(7-acétoxy-2-naphtyl)- (3 difluorométhyl-éthanol, P -(7~éthyl-2-naphtyl)- P éthyl-éthanol, ^ IB -(41 -méthoxytétrahydropyran-4 ' -yloxy)-2 20 naphtyl_7- P -méthyl-éthanol et p -(6,7-diméthyl-2-naphtyl)- P -méthyl-éthanol, sont préparés à partir des acides 2-naphtyl-acétiques substitués correspondants. EXEMPLE 4 25 A une solution de 1g de P -(6-méthylthio-2-nai>htyl)- 0 -mé- 3 3 thyl-éthanol dans 20 cm de benzène on ajoute 20 cm de dihydro- 3 furane. On chasse par distillation 5 cm pour éliminer l'humidité et on laisse refroidir le mélange à la température ambiante. Au mélange refroidi on ajoute 0,2g de chlorure de p-toluène-30 sulfonyle. On agite le mélange à la température ordinaire pendant 24 heures puis on lé verse dans un excès de solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium. On extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle, on lave la solution organique avec de l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur du sulfate de magnésium anhy-35 dre et on éva;;ore à siccité sous pression réduite. Le résidu huileux cristal' ise par addition d'éther en donnant l'éther de tétrahydro."'uran-2 ' -yle de P -(6-méthyl thio-2-naphtyl) Jiiéthylé-thanol. .... De mène on prépare l'éther. de tétrahydropyran-2J- yle de 40 P-(6-méthylthio-2-naphtyl)- p-méthyléthanol et -l'éther de 4'- 1 BAD ORIGINAL 69 22126 16 2012150 -méthoxytétrahydropyran-2 '-yle de {J -(6-méthylthio-2-naphtyl)-$ -méthyléthanol via le mode opératoire qui précède en utilisant respectivement du dihydropyrane et du 4-méthoxydihydropy-rane au lieu de dihydrofurane. 5 EXEMPLE $ On laisse reposer à la température ordinaire pendant 15 heures un mélange de lg de £ -(7-méthylthio-2-naphtyl)- p -méthyléthanol, 4 cm3 de pyridine et 2 cm^ d'anhydride acétique. On verse alors le mélange dans de l'eau glacée et on recueille par 10 filtration le solide qui se forme, on le lave à l'eau et on le sèche pour obtenir l'ester acétique de p -(7-méthylthio-2-naph-tyl)- Ç -méthyléthanol que l'on peut davantage purifier par recristallisation à partir d'un mélange acétone : hexane» Les propionate, valérate et caproate correspondants sont 15 préparés au moyen du procédé ci-dessus en utilisant respectivement de l'anhydride propionique, de l'anhydride valérique et de l'anhydride caproïque au lieu d'anhydride acétique dans le procédé cité plus haut. EXEMPLE 6 20 On chauffe aux températures de bain de vapeur pendant une heure un mélange de 2g de p -(5-trif luor omé thyl)-2 -naphtyl)-o( - 3 3 méthyl-éthanol dans 8 cm de pyridine et 4 cm de chlorure d'a- damantoyle.On verse ensuite le mélange dans de l'eau glacée et l'on recueille par filtration le solide qui se forme, on le la-25 ve successivement avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, puis on sèche en vue d'obtenir l'ester adaman-tique de p -(5-trifluorométhyl-2-naphtyl)- °( -méthyléthanol que l'on purifie davantage par recristallisation à partir d*un mélange chlorure de méthylène : hexane. 30 EXEMPLE 7 On prépare à - 80°0 un mélange de 21 g de P-(6-méthoxy-2- naphtyl)- P , ^ -méthylène-éthanol, 50 g de tribromure de bore 3 et 250 cm de dichlorure de méthylène et on laisse revenir à la température ordinaire. On dilue ensuite le mélange avec 500 3 35 cm d'eau et on l'extrait au chlorure de méthylène. On lave les extraits combinés avec de l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore pour obtenir le p -(6-hy-droxy-2-naphtyl)- (3 , (5 -méthylène-éthanol. EXEMPLE 8 40 St?,de A BAD ORIGINAL 69 22126 17 2012150 On agite un mélangé de 22g de p -(6-méthoxy-2-naphtyl)- p -méthyl-éthanol, 30g d'anhydride phtalique et 500 cm de pyridine pendant 6 heures à la température ambiante. Puis on dilue le mélange résultant avec de l'eau et on l'extrait au chlorure de mé-5 thylène. On lave les extraits combinés avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique aqueux O,IN et avec de l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore, ce qui donne le phtalate de mono-/-$ -(6-méthoxy-2-naphtyl)- P -méthyléthy1e_7• Stade B 10 On agite pendant 2 heures un mélange de 26g de phtalate de mono-/ p -(6-méthoxy-2-naphtyl)- p -méthy1éthyle_7, 29 g de cinchonidine et 500 cm^ de méthanol, on laisse - alors-reposer le mélange jusqu'à achèvement de la cristallisation. On sépare les cristaux par filtration et on les lave au méthanol (le fil-15 trat et les liqueurs de.lavage sont recueillis.) On recristallise les cristaux à partir de méthanol, on filtre, on lave et 3 on sèche. On ajoute les cristaux purs à 600 cnr dracide chlorhydrique 0,2îT. On agite le mélange résultant pendant 2 heures puis on l'extrait avec du diéthyléther. On combine les"extraits, 20 on les lave avec de l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore. Stade C On ajoute le résidu résultant du stade B à un mélange de 3 3 5g d'hydroxyde de sodi-um, 250 cm d'eau et 250 cnr de tétrahy- 25 drofurane. Après que le mélange résultantsoii; résté pendant 2 heures à 23°C, on extrait le mélange avec du chlorure de méthylène. On lave les extraits combinés avec de l'acide aqueux puis avec de l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore, ce qui donne un des isomères optiques de 30 ^-(6-méthoxy-2-naphtyl)- P -méthyl-éthanol. La rotation optique de l'isomère est déterminée par polarimétrie. Les filtrats et liqueurs de lavage combinés du stade B sont évaporés. On traite ce résidu comme le résidu de stade C, ce qui donne l'autre isomère optique de p-(6-méthoxy-2-naphtyl) 35 P-méthyl-éthanol. EXEMPLE 9 L'activité anti-inflammatoire du p-(6-méthoxy-2-naphtyl)-p-méthyl-éthanol est comparée à celle de la phé ylbutazone à l'aide du test d'inflammation de la patte du rat induite par 40 la carageenine, décrit par C.A. Winter et coll., Prooeedings in T BAD 0RN2INAU 69 22126 18 2012150 Expérimental Biology & Medicine, 111 , 544-4-y >d.j. Le test est modifié en ce qu'on utilise des rats femelles pe sant 80 à 90g et en ce que l'on mesure le degré d'inflammation en unités de poids de patte arrière, plutôt qu'en volume de pat-5 te arrière.Les résultats sont reproduits au tableau suivant. Composé H"ombre de Gamme de doses Pouvoir comparé à rats testées en la phénylbutazone mg/rat (phényIbuta z one = 1 ) ^ -(6-méthoxy -2-naphtyl)-£ méthyléthanol 34 0,1-0,9 7 15 EXEMPLE 10 L'activité antipyrétique du |» ~(6-méthoxy-2-na;:htyl)--méthyl-éthanol est comparée à l'activité antipyrétique de 11 aspirine . »■ Activité antipyrétique 20 Des rats femelles pesant 90-100g sont utilisés. La tempé rature rectale "normale" des rats est notée à l'heure O, puis o on injecte 2 cm de suspension de levure (la suspension de levure est préparée en mettant en suspension un gâteau de levure de l'ieischman dans 22 cm^ de 0,9% de ïïaOl) par voie sous-cutanée 3 3 25 (1 cm dorsalementj 1 cm ventral ement). On masse les sites d'injection pour étaler la suspension en-dessous de la peau . L'injection de levure induit une température de corps élevée. A l'heure 17, on masse de nouveau les rats pour stimuler un nouvel accroissement de la température du corps. (On constate que 30 la manipulation des rats, au moment où la seconde température est prise, conduit à une élévation de la température du corps). A l'heure 18, on enregistre la seconde température rectale,après quoi on administre oralement la matière à tester par gavage dans 3 1 cm de véhicule aqueux ( le véhicule aqueux consiste en 0,9% 35 de NaCl, 0,4% de polysorbate 80, 0,5% de carboxyméthyl-cellulo-se, 0,9% d-'alcool benzyliqué et de l'eau),On obtient la troisième température rectale deux heures après administration de la matière à tester. On mesure le degré d'activité antipyrétique sous forme de 40 la réduction de. t-;-;p.^raJ.i!--^ (°E) en passant de la seconde à la- BAD ORIGINAL 69 22126 19 2012150 troisième lecture de température (température à l'heure 18 -température à l'heure 20), comparatiireaei.it à un témoin. Les résultats sont reproduits au tableau suivant. 5 Composé Nombre de 3-amme de doses rats testées en mg/rat Pouvoir comparé à 1'aspirine (aspirine = 1 ) p-(6-métho-10 xy-2-naphtyl)-p-méthyléthanol 15 0,4-3,0 8 25 35 EXEMPLE 11 15 Constituants Quantité par tablette, en mg 20 p -(7-méthyl-2-naphtyl)- P - méthyl¬éthanol ." " 10 amidon de maxs 240 Les constituants précités sont mélangés à fond et façonnés en tablettes mono-rainu: ées, une tablette étant ad&iinistrée ■ toutes les 3 à 4 heures. EXEMPLE 12 Quantité par tablette, en mg; 30 Constituants L- $ -(6-méthoxy-2-naphtyl)- , s f-méthyl éthanol 30 amidon de maxs 100 stéarate de magnésium 2 lactose 370 Les constituants précités sont intimement mélangés et comprimés en tablettes mono-rainurées. EXEMPLE 15 Constitxxants Quantité par capsule en mg 40 Ç -(5-Biétho:cy-2-nai:ht:.rl)- p méthyléthanol 2,5 lactose . 247,5 Les constituants ci-dessus sont mélangés et introdaits dans une capsule de gélatine à enveloppe dure n° 1. BAD OWGlNAi» 69 22126 20 2012150 BEVEHDICATIOHS 1. Composés de formules R*' 10 (II) (III) 15 R CH2R' 1 (v) (IV) dans lesquelles 20 R"^" est un hydroxy, tétrahydrofuran-2'-yloxy,tétrahydropyran- 2 '-yloxy-alcoxytétrahydropyran-4-' -yloxy ou un ester hydrolys ah le conventionnel, 2-5 / un parmi R et R est de l'hydrogène, l'autre estae 11hydrogène , un méthyle, éthyle ou difluorométhyle, ou bien R^ et R^ 25 pris ensemble sont un méthylène, halométhylène ou éthylène, 5 "Br est un alcoyle, cycloalcoyle, hydroxyméthyle, alcoxymé-thyle, trifluorométhyle, vinyle, éthynyle, fluoro, chloro, hydroxy, un ester hydrolysable conventionnel, un oxyéther, thioéther, formyle, acétyle ou aryle, 50 R^ et R^ (en position C-l, 4, 5, 7 ou 8) sont chacun un al coyle, fluoro, chloro, hydroxy, un ester hydrolysable conventionnel, un oxyéther ou thioéther, à condition que lorsqu'un parmi R^ et R^ est un hydroxy, oxyéther ou thioéther, l'autre soit un groupe identique ou un alcoyle, fluoro, chloro ou un 35 ester hydrolysable conventionnel, O R (en position C-l, 4- ou 8) est ds fluorométhyle, fluoro, chloro, hydro: 1'hydrogène, un tri--, un ester hydrolysable g convsntionnel, un oxyéther ou thioéther, à condition que R soit un trif luorométhyle, fluoro, chloro, hydroxy, un ester hy-4-0 drolysable conventionnel, un oxyéther, ou thio 'ther lorsque R^ BAD ORIGINAL 69 22126 21 2012150 3 et R^ sont tons deux de l'hydrogène, et q R (en position C-5 ou 7) est un alcoyle, trifluorométhy-le, fluoro, chloro, hydroxy, un ester hydrolysable conventionnel, un oxyéther ou thioéther. 5 2. Composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que R"*" est un hydroxy, acétoxy, propionyloxy, butyryloxy, valé-ryloxy, capryloxy, bicyclo /~2„2.2 _7-oçtyl-carboxy, adamantoy-loxy, tétrahydrofyran-2'-yloxy, tétr'ahydropyran-2'—yloxy ou 4T- méthoxytétrahydropyran-4'-yloxy, 2 3 10 un parmi R et R est de l'hydrogène, l'autre est de l'hy- 2 drogène, un méthyle, éthyle ou difluorométhyle, ou bien R et R^ pris ensemble sont un méthylène ou difluorométhylène, 5 R est un méthyle, éthyle, isopropyle, cyclopropyle, tri-fluorométhyle, vinyle, éthynyle, fluoro, chloro, méthoxy, mé-15 ..thoxymé thyloxy, difluorométhoxy, 41-méthoxytétra hydropyran-4T-j /méthylthio, méthoxyméthylthio ou di-f luorométhyl thio , R^ et R**7 (en position C-l, 4, 5, 7 ou 8) sont chacun un méthyle, éthyle, isopropyle, fluoro, chloro, méthoxy, méthoxymé-thyloxy, difluorométhoxy, 4'-méthoxytétrahydropyran-4'-yloxy, 20 méthylthio, méthoxyméthylthio ou difluorométhylthio, à condition 6 7 que lorsqu'un parmi R et R' est un méthoxy, méthoxyméthyloxy, difluorométhoxy, 4 '-méthoxytétrahydropyran-4'- yloxy, méthylthio méthoxyméthylthio ou difluorométhylthio, l'autre soit un groupe identique ou un méthyle, éthyle,isopropyle, fluoro ou chloro, 8 25 R (en position C-l, 4 ou 8) est de l'hydrogène, -un trifluo- rométhyle, fluoro, chloro, méthoxy, méthoxyméthyloxy, difluorométhoxy, 4'-méthoxytétrahydropyran-41-yloxy, méthylthio, métho- 8 xyméthylthio ou difluorométhylthio, à condition que R soit un trifluorométhyle, fluoro, chloro, méthoxy, méthoxynéthyloxy, di- 30 fluorométhoxy, 4'-méthoxytétrahydropyran-4*-yloxy, méthylthio, 1 2 . méthoxy:, éthyl thio ou dif luorométhyl thio lorsque R. et R sont tous deux de l'hydrogcne et, 9 R (en position C-5 ou 7) est un méthyle, éthyle,. isopropyle, triflaorométhyle, fluoro, chloro, méthoxy,. méthoxyméthy-35 loxy", difluorométhoxy, 41 -méthoxytétrahydropyran-4'.-yloxy, méthylthio, méthoxyméthylthio ou dif luorométhyl thio. 3- Composés de formule Y selon la revendication 2, dans laquelle : 2 3 un parmi R et R est de l'hydrogène et l'autre est de l'hy-40 drogène, un méthyle ou éthyle, ^ bad orig^ 69 22126 22 2012150 (en position C-p: ou 7) est un méthyle, fluoro, chloro, méthoxy, méthoxyméthyloxy, difluorométhoxy, méthylthio, méthoxyméthylthio ou difiuorométhyltliio. 4-, Composé selon la revendication 3, qui est le p -(5-mé-5. thyl-2-naphtyl)- p -méthyl-éthanol. 5* Composé selon-la revendication 3, qui est le p-(5-métho-xy-2-naphtyl)- p -méthyl-éthanol. 6. Composé selon la revendication 3, qui est le p -(7-méthyl -2-naphtyl)- P -méthyl-éthanol. 10 7. Composé selon"la revendication 3, qui est le p -(7-métho- xy-2-naphtyl)- p -méthyl-éthanol. 8. Composé de formule II selon la revendication 2, dans laquelle un parmi E^ et^P est de l'hydrogène et l'autre est de l'hy- 15 drogène ou un méthyle, ou 5 R est un méthyle, fluoro, chloro, trifluorométhyle, méthoxy, méthoxyméthyloxy, difluorométhoxy, méthylthio, méthoxyméthylthio ou difluorométhylthio. 9. Composé selon la revendication 8, qui est le p -(6-métho-20 xy-2-naphtyl)-éthanol. 10. Composé selon la revendication 8, qui est le P-(6-méthe-xy-2-naphtyl) - P - méthyl-éthanol. 11. Composé selon la revendication 8, qui est le p-(6-méthyl -2-naphtyl)- P -méthyl-éthanol. 25 12. Composé selon la revendication 8, qui est le p -(6-fluo- ro-2-naphtyl)- Ç -méthyl-éthanol0 ' 13. Composé selon la revendication 8, qui est le p-(6-chlo-ro-2-naphtyl)- Ç -méthyl-éthanol. 14-. Composé selon la revendication 8, qui est lep-(6-mé-30 thylthio-2-naphtyl)- Ç -méthyl-éthanol. 15« Composé selon la revendication 8, qui est le p -(6-tri-fluorométhyl-2-naphtyl)- Ç -méthyl-éthanol. 16. Procédé pour effectuer le traitement de l'inflammation, de la douleur, de la pyrexie et, du prurit, caractérisé en ce 35 qu'on administre une dose thérapeutique efficace d'un composé choisi parmi le groupe consistant en : a) un composé répondant à une des formules : bad original 22126 23 2012150 d) r' (II) (III) dans lesquelles R1 est un hydroxy, un ester hydrolysable conventionnel, un tétrahydrofuran-2'-yloxy, tétrahydropyran-2'-yloxy ou 4'-alcoxy- tétrahydropyran-4'-yloxy, 2 3 un parmi R et R est de l'hydrogène, l'autre est de l'hydro- P ^ gène, un méthyle, éthyle ou difluorométhyle, qu bien R et R pris ensemble sont un méthylène, halométhylène ou éthylène, R^ (en position C-l, 4, 5? 7 ou 8) est de l'hydrogène, un alcoyle, trifluorométhyle, fluoro, chloro, hydroxy, un ester hydrolysable conventionnel, un oxyéther ou thioéther, 5 R est un alcoyle, cycloalcoyle, hydroxyméthyle, alcoxymé-thyle, trifluorométhyle, vinyle, éthynyle, fluoro, chloiQ hydroxy, un ester hydrolysable conventionnel, un oxyéther, thioéther, for.rn.yle, acétyle ou aryle, -et osition C-l, 4, 3,7 ou 8) sont chacun un alcoy R^ et (en le, fluoro, chloro, hydroxy, un ester hydrolysable conventionnel 6 un oxyether, ou thioéther, à condition que lorsqu'un parmi R et 7 R est un hydroxy, oxyéther ou thioéther, l'autre soit un groupe identique ou un alcoyle, fluoro, chloro ou un ester hydrolysable conventionnel. 17- Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que le composé est choisi dans le groupe consistant en : a) un composé répondant à l'une des formules I, II et III de la revendication 16, dans lesquelles : 3^9 Q» 69 22126 24 2012150 E"1" est un hydroxy, acétoxy, propionyloxy, butyryloxy, valé- ryloxy, capryloxy, bicycl o-C 2.2.2 J -octyl-carboxy, adamantoy- loxy, tétrahydrofyran-2'-yloxy, tétrahydropyran>-21-yloxy ou 41 méthoxytétrahydropyran-4-' -yloxy. 2 3 5 un parmi R et E est de l'hydrogène, l'autre est de l'hydro - 2 3 gène, un méthyle, éthyle ou difluorométhyle, ou bien E et E pris ensemble sont un méthylène ou difluorométhylène , E^1" (en position C-l, 4,5,7 ou 8) est de l'hydrogène, un méthyle, éthyle, isopropyle, trifluorométhyle, fluoro, chloro, 10 méthoxy, méthoxyméthyloxy, difluorométhoxy, 4l-méthoxytétrahy-dropyran-4'-yloxy, méthylthio, méthoxyméthylthio ou difluoro- méthylthio, 5 E est un méthyle, éthyle, isopropyle, cyclopropyle, trifluorométhyle, vinyle, éthynyle , fluoro, chloro, méthoxy, mé-15 thoxyméthyloxy, difluorométhoxy, 41-méthoxytétrahydropyran-4'-yloxy, méthylthio, méthoxyméthylthio ou difluorométhylthio, et 6 7 R et E'( en position C-l, 4,5, 7 ou 8) sont chacun un méthyle, éthyle, isopropyle, fluoro, chloro, méthoxy, méthoxymé-20 thyloxy, difluorométhoxy, 4* -méthoxytétrahydropyran-41 -yloxy, méthylthio, méthoxyméthylthio ou difluorométhylthio, à condition 6 7 que lorsqu'un parmi E et E' est un méthoxy, méthoxyméthyloxy, difluorométhoxy, 4'-méthoxytétrahydropyran-4'-yloxy, méthylthio, méthoxyméthylthio ou difluorométhylthio, l'autre soit un groupe 25 identique ou un méthyle, éthyle, isopropyle, fluoro ou chloro» 18. P:?océdé selon la revendication 17, caractérisé en ce que le composé est du p -(6-méthoxy-2-naphtyl)-éthanol. 19. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que le composé est du P -(6-méthoxy-2-naphtyl)- (? -méthyl-éthanol. 30 20. Procédé selon la revendication ly, caractérisé en ce que le composé est du ? -(6-méthyl-2-naphtyl)- P -méthyl-éthanol. 21. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que le composé est du p -(6-trifluorométhyl-2-naphtyl)- p -méthyléthanol . 35 22.Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que le composé est du P -(6-fluoro-2-naphtyl) P -méthyl-éthanol. 23. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que le composé est du p-(6-chloro-2-naphtyl)- p -méthyl-éthanol. 24. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce 40 que le composé est du p -(6-méthylthio-2-naphtyl)- P-méthyl- ^0 69 22126 25 2012150 10 15 20 25 éthanol. 25. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que le composé est du P -(5-méthyl-2-naphtyl)- jî -méthyl-éthanol. 26. Procédé selon la revendication 17» caractérisé en ce que le composé est du p-(5-méthoxy-2-naphtyl)- {5 -méthyl-éthanol. 27. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que le composé est du p -(7-méthyl-2—naphtyl)' - p -méthyl-éthanol. 28. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que le composé est du p-(7-méthoxy-2-naphtyl)- p*-méthyl-éthanol . 29- Composition pharmaceutique utilisable pour le traitement de l'inflammation, de la >ebuleur, de la fièvre et des démangeaisons, caractérisée en ce qu*elle comprend un véhicule pharmaceutique dans lequel est incorporée une dose de 0,01 mg par kg à environ 20 mg par kg de poids du corps, d'un composé choisi dans le groupe consistant en : a) un composé répondant à l'une des formules : (I) (II) 30 55 dans lesquelles (III) R est un hydroxy, acétoxy, propionyloxy, butyryloxy, va-léryloxy, capryloxy, bicyclo /"" 2.2.2 J -octyl-carboxy, ada-40 mantoyloxy, tétrahycrofyran-2'-yloxy, tétrahydropyran-21-yloxy BAD ORIGINAL 69 22126 26 20121S0 ou 4T-methoxytetrahydropyran-4'-yloxy, - -- 2 3 un parmi R et R est de l'hydrogène, l'autre est de l'hy- 2 drogène, un méthyle, éthyle ou difluorométhyle, ou "bien R et 3 R pris ensemble sont un méthylène ou difluorométhylène, 5 R^ (en position .C-l,4, 5, 7 ou 8) est de l^hydrogène, un méthyle, éthyle, isopropyle, trifluorométhyle, fluoro, chloro, méthoxy, méthoxyméthyloxy, difluorométhoxy, 4*-méthoxytétrahydro pyran-4'-yloxy, méthylthio, méthoxyméthylthio ou difluorométhyl-thio, 10 R est un méthyle, éthyle, isopropyle, cyclopropyle, tri- fluorméthyle, vinyle, éthynyle, fluoro, chloro, méthoxy, méthoxyméthyloxy , difluorométhoxy, 4'-méthoxytétrahydropyran-4'-ylo- xy, méthylthio, méthoxyméthylthio ou difluorométhylthio, et 6- 7 R et R' (en position C-l, 4, 5, 7 ou 8) est un méthyle, é- 15 thyle, isopropyle, fluoro, chloro, méthoxy, méthoxyméthyloxy, difluorométhoxy, 41-méthoxytétrahydropyran-4'-yloxy, méthylthio, méthoxyméthylthio ou difluorométhylthio, à condition que lors-6 7 qu'un parmi R et R' est un méthoxy, méthoxyméthyloxy, difluorométhoxy, 4'-méthoxytétrahydropyran-4'-yloxy, méthylthio, mé-20 thoxyméthylthio ou difluorométhylthio, l'autre soit un groupe identique ou un méthyle, éthyle, isopropyle, fluoro ou chloro. SAD ORIGINAL