FR 2007817 A1 19700109 FR 6914283 A 19690505 69 142-83 2007817 L'invention a pour objet de nouveaux dérivés d'oestradiol-17 bêta-glucopyranosides de formule générale I R-iO QR^ 5 O. ch2oRi 10 Dans cette formule - R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle inférieur, de préférence le radical acétyle, et 15 - Rg représente un radical alcoyle ou acyle inférieurs, un radical tétrahydropyrannyle ou un radical de formule MeO^S-, dans laquelle Me désigne un atome de métal alcalin. Conformément à l'invention, on fabrique les nouveaux composés suivant des modes opératoires connus (voir par exemple 20 Ch. Meystre et K. Miescher, Helv. Chim. Acta 2J7, 231, 1153 (1944)}*. 1) Pour fabriquer des composés de formule I, dans laquelle R^ et Rg ont les significations précitées, avec cette restriction que Rj ne peut pas désigner un radical de formule MeO^S-, on fait réagir un composé de formule IX 25 II 30 dans laquelle - R^ a les significations susindiquées, à l'exception de 35 celle d'un radical MeO^S-, avec un halogénure d'un tétra-O-acyl-alpha-D-glucopyrannosyle de formule III 69 14283 2 2007817 ÇH2OR3 III Hal dans laquelle - représente un radical acyle inférieur et Hal un atome 10 d'halogène» On effectue la réaction*en présence d'un sel ou d'un oxyde d'un métal lourd de préférence dans un solvant organique inerte, par exemple le benzène, et de préférence à la température d'ébul— lition du solvant utilisé. Comme composés de métaux lourds, on 15 utilise de préférence les oxyde, cyanure ou carbonate de l'argent ou du mercure. On opère avantageusement, en ajoutant à une solution d'un composé de formule II une suspension du sel ou de l'oxyde du métal lourd, en ajoutant ensuite, goutte à goutte et à la température d'ébullition, une solution de l'halogénure du 20 composé O-acylé et en éliminant avantageusement au cours de cette opération, par distillation azéotrope, une partie du solvant mis en oeuvre. 2) On alcoyle ou on acyle un composé de formule IV 25 30 IV CH2OR3 dans laquelle 35 - R^ représente un radical acyle, sur le groupe hydroxyle phénoliquê en position 3. L'introduction du radical R2 s'effectue selon des modes opératoires connus: lorsque R2 désigne un radical acyle, on traite le composé de formule IV avec un halogénure d'acyle, et, 40 lorsque R2 désigne un radical alcoyle, on effectue la réaction à 69 14283 3 2007.817 l'aide d'un sulfate de dialcoyle ou d'un halogénure d*alcoyle en présence d'un agent fixant les acides; pour introduire le radical tétrahydropyrannyle, on fait reagir le composé de formule IV avec du dihydropyranne en présence d'un acide sulfonique aromatique; 5 on introduit le radical MeO^S- de préférence par réaction avec l'acide amidosulfonique dans un solvant organique inerte et en présence d'une base organique tertiaire; la base organique tertiaire, de préférence la pyridine, peut servir ën même temps de solvant si l'on en met en oeuvre un excès correspondant; on 10 convertit ensuite l'ester acide d'acide sulfurique résultant dans le sel de métal alcalin désiré par traitement avec des alcalis, par exemple avec une solution méthanolique d'hydroxyde de sodium ou de potassium; lors de cette conversion du groupe hydroxyle en position 3 en sulfate, on élimine simultanément les 15 radicaux acyle du reste glucopyrannosyle. On peut, si on le désire, saponifier ultérieurement et selon des techniques connues ceux des composés obtenus" par les procédés 1 ou 2, dans lesquels R^ représente un radical acyle. Cette saponification s'effectue au moyen d'alcalis sous des conditions 20 modérées à la température ambiante, par exemple au moyen de carbonate de potassium, d'hydroxyde de potassium, d'hydroxyde de sodium ou d'ammoniaque en solution méthanolique ou ati' moyen de méthylate de sodium, de méthylate dé potassium ou de méthylate de baryum dans de l'éthanol. 25 D'autre part, lorsqu'il se forme des composés comportant des groupes hydroxyle libres sur le radical glucopyrannosyle, par exemple après la conversion en sulfate du groupe hydroxyle en position 3, on peut acyler ces composés selon des modes opératoires connus, par exemple à l'aide d'halogénures d'acyle, 30 d'anhydrides symétriques ou"d'anhydrides mixtes de l'acide carbo-xylique correspondant et d'un mono-ester d'acide carbonique. On effectue l'acylation avantageusement à la température ambiante dans un solvant inerte et, de préférence, en présence d'un agent fixant les acides, qui peut être constitué par une base minérale 35 ou organique tertiaire. Les produits initiaux des formules IX et IV ont déjà été décrits. Les nouveaux composés présentent un effet oestrogène et se prêtent d'une façon toute particulière à la thérapie du syndrome 40 de la ménopause. D'autre part, on peut les utiliser dans les cas 69 14283 4 2007817 d'affections gynécologiques, par exemple pour le traitement d'une aménorrhée primaire ou secondaire, d'une endémitrite ou d'une colpite et, de plus, en combinaison avec un gestagène, ils peuvent servir au contrôle hormonal de la fertilité (anticonception). 5 Même après administration perorale, ces composés présentent un effet oestrogène sûr, supérieur à celui du sulfate d'oestrone connu. Pour mettre en évidence cette efficacité, on compare les effets oestrogènes du"3-tétrahydrqpyrannyloxy-oestra-l,3,5(l0)-triène-17 bêta-yl-bêta-D-glucopyrannoside (AQS 7) et du sel de ÎO potassium du 3-sulfoxy~oestr£-'l,3,5(lO)-triène-17-bêta-yl-bêta-D-glucopyraruioside (AQS 33) à celui du sulfate d'oestrone au moyen de l'essai de la croissance de l'utérus de la rate infantile. On effectue cet essai en principe selon la méthode indiquée par Dorfman et Dorfman (Endocinology 515, 65 (1954): on administre 15 au moyen de la sonde oesophagienne une dose unique de la substance d'essai sous forme d'une solution aqueuse à des rates infantiles de la souche FW 49, élevées au laboratoire, âgées de 21-23 jours et présentant au début de l'expérience un poids moyen de 38 g.; on administre les substances à des doses équimolécu-20 laires correspondant, chacune, à 0,1 mg/kg de sulfate d'oestrone; aux animaux témoins, on administre des volumes correspondants de l'excipient» 48 heures après cette application, on sacrifie les rates en leur faisant inhaler de l'éther et on isole les utérus avec les 25 deux ovaires jusqu'au vagin. Après en avoir exprimé la sécrétion, on en détermine le poids à l'état humide» L'augmentation moyenne du poids de l'utérus des animaux traités avec la substance d'essai par rapport à celle de l'utérus des animaux témoins traités par un placebo sert de mesure pour 30 l'effet oestrogène. Le tableau suivant fait ressortir que les composés selon l'invention sont sensiblement supérieurs au sulfate d'oestrone. Les valeurs indiquées sont obtenues après une administration orale unique à la rate infantile de doses équimoléculaires, é-35 quivalant à 0,1 mg/kg de sulfate d'oestrone; dans les indications concernant le poids de l'utérus, x représente la valeur moyenne et sx l'écart type. 69 14283 5 2007817 5 10 Substance Nombre d' animaux Poids de 1' l'utérus en mg Augmentation du poids de 1'utérus X SX en mg en % par rapport aux témoins AQS 7 témoins 20 20 34,4 21,7 1,0 0,9 12 j 7 58,5 AQS 33 témoins 20 20 37.8 19.9 1,5 1,1 17,9 - 89,9 sulfate d'oestrone témoins 20 20 30,9 20,9 0,6 10,0 47,8 Les exemples suivants feront mieux comprendre l'invention: Exemple 1 15 Le 3-méthoxy-oestra-l,3,5(10)-triène-17 bêta-yl-2» ,3',4' ,6'-tétra-O-acétyl-D-glucopyrannoside. a) A un mélange de 1 g de 3-méthoxy—17 bêta-oestradiol et de 1,3 g de carbonate d'argent fraîchement précipité dans 50 ml de benzène, on ajoute, goutte à goutte et dans l'espace de deux 20 heures, une solution de 3 g d'alpha-acétobromoglucose dans 50 ml de benzène absolu, en éliminant simultanément du mélange • réactionnel par distillation de 10 à 15 ml de benzène. On poursuit ensuite le chauffage avec reflux durant encore deux heures et, la réaction terminée, on évapore sous vide à -la température 25 de 50°C jusqu'à siccité. On recristallise le résidu plusieurs fois dans de l'éthanol. P.Fi 163—165°Cj rendement 800 mg (38% de la théorie). b) Le 3-méthoxy-oestra-l,3,5(lo)—triène-17 bêta-yl-D-gluco-pyrannoside. . 30 On dissout 400 mg de 3-méthoxy-oestra-l,3,5(.10)-triène-17 bêta-yl-2',3',4',6»-tétra-0-acétyl-D-glucopyrannoside dans 50 ml de méthanol et on ajoute 800 mg de carbonate de potassium dissous dans 10 ml d'eau. Au bout d'un repos de deux heures à la température ambiante, on évapore la solution réactionnelle sous vide 35 jusqu'à siccité. On recristallise le produit brut dans de l'éthanol. 69 14283 6 2007817 P.F: 225-228°C; rendement 250 mg (88% de la théorie). Exemple 2 Le 3-tétrahydropyrannyloxy-oestra-l,3,5(lO)-triène-17 bêta-yl-2 ', 3 ', 4 ', 6 *-tétra-O-acétyl-D-glucopyrannoside. 5 a) A un mélange de 1 g de 3-tétrahydropyrannyloxy-17 bêta- oestradiol et de 6 g de carbonate d'argent dans 50 ml de benzène absolu, on ajoute, goutte à goutte à la température d'ébullition et dans l'espace de deux heures, une solution de 3 g d'alpha-acétobromoglucose dans 50 ml de benzène absolu, en éliminant 10 simultanément du mélange réactionnel, par distillation, de 10 à 15 ml de benzène. On continue ensuite à chauffer le mélange réactionnel avec reflux durant encore deux heures et, la réaction terminée, on l'évaporé sous vide jusqu'à siccité. On purifie le produit brut par chromatographie sur du silicagel (dont l'activi-15 té a été réduite de 15 % ) au moyen de benzène auquel on ajoute des quantités croissantes d'acétate d'éthyle. La recristallisation s'effectue dans de l'éthanol. P.F: 121-124°C; rendement 1 g (50% de la théorie). b) Le 3-tétrahydropyrannyloxy-oestra-l,3,5(10)-triène-17 20 bêta-yl-D-glucopyrannoside. On dissout 500 mg de 3-tétrahydropyrannyloxy-oestra-l,3,5 (10)-triène-17 bêta-yl-2',3',4•,6'-tétra-O-acétyl-D-glucopyran-noside dans 20 ml d'éthanol et on ajoute 20 ml d'hydroxyde de potassium 1 H. Après un repos de deux heures à la température 25 ambiante, on dilue la solution réactionnelle avec de l'eau et on l'extrait avec du chloroforme. On lave les extraits chlorofor--miques avec une' solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau et on les évapore sous vide jusqu'à siccité. On purifie le produit brut par chromatographie sur du silicagel (dont l'activi-30 té a été réduite de 15 % ) au moyen d'un mélange benzène/acétate d'éthyle. La recristallisation s'effectue dans de l'éthanol. P.F: 165-168°C; rendement 100 mg (25% de la théorie). Exemple 3 Le 3-sulfoxy-oestra-1,3,5(10)-triène-17 bêta-yl-D-glucopyranno-35 side de potassium. a) On dissout 1 g de 3-hydroxy-oestra-lj3,5(10)-triène-17 bêta-yl-2' ,3',4',6'-tétra-O-acétyl-D-glucopyrannoside et 0,48 g d'acide amidosulfonique dans 6 ml de pyridine et on agite la solution sous une atmosphère d'azote durant 1,5 .heure à la tempéra-40 ture de 90°C. Après refroidissement, on dilue avec 50 ml d'éther, 69 14283 7 2007817 on sépare le précipité formé par filtration et on le sèche. On extrait le produit brut, qui est accompagné de sulfate minéral, plusieurs fois avec du chlorure de méthylène et on évapore les extraits réunis à la température de 30°C sous vide jusqu'à sic-5 cité. On dissout le résidu dans un mélange de 50 ml de méthanol et de 8 ml d'une solution méthanolique d'hydroxyde de potassium à 12% et on agite la solution durant une heure à la température ambiante. Ensuite, on précipite le 3-sulfoxy-oestradiol-17 bêta-glucoside par addition de 300 ml d'éther et on le sépare par 10 chromatographie sur du silicagel ( dont l'activité a été réduite de 15 % ) des substances minérales qui 1'accompagnent° P.F: à 206°C; frittage à 211°C - décomposition^ rendement 350 mg (38% de la théorie). b) Le 3-sulfoxy-oestra-1,3,5(10)-triène-17 bêta-yl-23',4', 15 6'-tétra-O-acétyl-D-glucopyrannoside de potassium. On dissout 1 g de 3-sulfoxy-oestra-lP3,5(10)-triène-17 bêta-yl-D-glucopyrannoside de potassium et 15 ml d'anhydride acétique dans 15 ml de pyridine et on laisse reposer le mélange durant la nuit à la température ambiante. La réaction terminée, on précipi-20 te le sulfate du stéroxde par addition de 400 ml d'éther et on l'essore. La purification de la substance brute s'effectue par chromatographie sur du silicagel ( dont l'activité a été réduite de 15 % ) au moyen de chloroforme auquel on ajoute des quantités croissantes dréthanol. On recristallise la substance dans 25 un mélange méthanol/éther. P.Fï 132°C (avec décomposition); rendement 800 mg (56% de la théorie). Exemple 4 Le 3-acétoxy-oestra-1,3,5(10)-triène-17 bêta-yl-2',3', 4 *, 6 • -30 tétra-O-acétyl-D-glucopyrannoside. On dissout 150 mg de 3-hydroxy-oestra-1,3,5(10)-triène-17 bêta-yl-2',3*,4',6'-tétra-0-acétyl-D-glucopyrannoside dans 1 ml de pyridine et on ajoute 1 ml d'anhydride acétique. On laisse reposer le mélange réactionnel durant la nuits puis on le verse 35 dans 150 ml d'eau et on extrait plusieurs fois avec du chloroforme. On lave les extraits chloroformiques réunis successivement avec de l'acide chlorhydrique 2 N, avec une solution, de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore sous vide jusqu'à siccité» On recristallise 40 le produit brut ainsi formé dans un mélange éthanol/éther de 69 14283 8 2007817 pétrol. P.F: 168—170°C; rendement 130 mg (81% de la théorie). On peut incorporer les nouveaux composés dans les préparations pharmaceutiques habituelles, présentées en particulier sous 5 la forme de dragées et de tablettes. On peut leur associer dans ces préparations pharmaceutiques encore d'autres substances actives, notamment des produits tranquillisants et gestagènes. La dose posologique unitaire moyenne en substance active se situe entre 0,005 et 1 mg, de préférence entre 0,075 et 0,3 mg. 10 Les exemples suivants décrivent quelquès-unes des formes de présentation pharmaceutique des composés selon l'invention: I. Dragées contenant 0.3 mg de 3-tétrahydropyrannyloxy-oestra-l. 3.5(10)-triène-17 bêta-yl-bêta-D-qlucopyrannoside. Composition: 15 1 noyau de dragée contient 3-tétrahydropyrannyloxy-oestra-l,3,5(10)-triène-17 bêta-yl-bêta-D-glucopyrannoside phosphate dicalcique amidon de maïs 20 polyvinylpyrrolidone cellulose microcristalline stéarate de magnésium Procédé de fabrication: 25 • On mélange la substance active par malaxage avec le phosphate de calcium, on ajoute l'amidon de mais et on granule le mélange ainsi formé à l'aide d'une solution aqueuse de la polyvinylpyrrolidone à 10% à travers un tamis de 1 mm d'ouverture de mailles. On sèche le granulat à 40°C, on le fait passer à nouveau 30 par le tamis précité et on le mélange avec les autres adjuvants. A partir de ce mélange, on forme des dragées par compression. Poids-d'un noyau de dragée: 55 mg. Poinçon: 5 mm, concave. On recouvre les noyaux de dragées, ainsi formés, de façon 35 habituelle, d'un enrobage consistant' essentiellement en sucre et talc, et on polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. Poids d'une dragée: 90 mg. II. Dragées contenant 0,075 mg de 3-sulfoxy-oestra-1.3.5(10)-triène-17 bêta-yl-bêfca-D-qlucopyrannoside de potassium et 3 mg 40 de 17 alpha-éthinyl-17 bêta-hydroxy-oestra-5(lQ)-ène-3-one 0,3 mg 37,2 mg 10,0 *g 2,0 mg 5,0 mg 0.5 mg 55,0 mg 69 14283 9 2007817 (Noréthynodrel). Composition; 1 noyau de dragée contient 3-sulfoxy-oestra-1, 3,5 ( 10 )-triène-17 5 bêta-yl-bêta-D-glucopyrannoside de potassium 0,075 mg 17 alpha-éthinyl-17 bêta-hydroxy-oestra-5 (10)-ène-3-one 3,0 mg phosphate dicalcique 34,425 mg amidon de maïs 10,0 mg polyvinylpyrrolidone 2,0 mg cellulose microcristalline 5,0 mg stéarate de magnésium 0.5 . mçf 55,0 mg Procédé de fabrication: 15 Conformément à l'exemple I. Poids du noyau: 55 mg Poinçon: 5 mm, concave Poids d'une dragée: 90 mg. III. Tablettes contenant 1 mg de 3-sulfoxy-oestra-1.3.5(lO)-triène-20 17 bêta-yl-bêta-D-qlucopyrannoside de potassium. Composition: 1 tablette contient 3-sulfoxy-oestra-1,3,5(10)-triène-17 bêta-yl-bêta-D-glucopyrannoside de potassium 1,0 mg 25 lactose 84,0 mg fécule de pommes de terre 3O,0 mg polyvinylpyrrolidone 4,0 mg stéarate de magnésium . 1.0 mg 120,O mg 30 Procédé de fabrication: On granule le mélange de la substance active avec le lactose et la fécule de pommes de terre à l'aide d'une solution éthano-lique de la polyvinylpyrrolidone à 15% à travers un tamis de 1,5 mm d'ouverture de mailles; on sèche le granulat à 40°C et on 35 le fait passer à nouveau à travers un tamis de 1,0 mm d'ouverture de mailles. On mélange le granulat ainsi formé avec le stéarate de magnésium et on transforme le mélange par compression en tablettes. Poids d'une tablette: 120 mg. 40 Poinçon: 7 mm, plat. 69 14283 10 2007817 IV. Dragées contenant 0,3 mg de 3-tétrahydropyrannyloxy-oestra- 1,3.5(10)-triène-17 bëta-yl-bêta-D-qlucopyrannoside et 10 mg de 7-chloro-l.3-dihydro-3-hydroxy-5-phényl-2H-l.4-benzodia- zépine-2-one « 5 Composition: 3-tétrahydropyrannyloxy-oestra-1, 3,5(10)- triène-17 bêta-yl-bêta-D-glucopyrannoside 0,3 mg (à l'intérieur de 1'enrobage de lO la dragée) 7-chloro-l,3-dihydro-3-hydroxy-5- 15 phényl-2H-i,4-benzodiazépine-2-one 10,0 mg phosphate dicalcique 88,5 mg fécule de pommes de terre 21,0 mg polyvinylpyrrolidone 9,0 mg acide alginique 10,5 mg stéarate de magnésium 1.0 mq 140,0 mg Procédé de fabrication; 20 On granule la 7-chloro-l,3-dihydro-3-hydroxy-5-phényl-2H- l,4-benzodiazépine-2-one à l'aide d'une solution éthanolique de la polyvinylpyrrolidone à 25% à travers un tamis de 1,5 mm d'ouverture de mailles. On sèche le granulat à 40°C et on le fait passer à nouveau à travers un tamis de 1 mm d'ouverture de mail-25 les, on le mélange ensuite avec les autres adjuvants :e.t on transforme le mélange par compression en noyaux de dragées. Poids d'un noyau: 140 mg. Poinçon: 7 mm, concave. On recouvre les noyaux de dragées ainsi formés d'un enrobage 30 consistant essentiellement en sucre et,talc. Sur .cette couche isolante, on applique à l'aide d'une solution de sucre et .de gomme arabique une poudre .consistant en un mélange de talc et de 10% de substance active de manière à appliquer sur chaque dragée 0,3 mg de substance active. On achève la dragéification de la 35 façon susindiquée et on polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. Poids d'une dragée: 210 mg. Comme il va de soi, et comme il résulte d'ailleurs de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à celui de ses modes 40 d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation, de ses diverses parties, ayant été plus particulièrement envisagés} elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. 69 14283 îi 2007817 REVENDICATIONS 1? " 5 JS. I (I) CH2OR1 10 dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un radical 15 acyle inférieur, de préférence le radical acétyle, et Rg représente un radical alcoyle ou acyle inférieurs, un radical tétrahydro-pyrannyle ou un radical de formule MeO^S-, dans laquelle Me désigne un atome de métal alcalin. 2. Le 3-sulf oxy-oestra-1,3,5 (10)-triène-17{3-yl-|3-D-glucopyranno-20 side de potassium. 3. Le 3-méthoxy-oestra-l,3,5(10)-triène-17p-yl-p-D-glucopyranno-side. 4. Le 3-tétrahydropyrannyloxy-oestra-l, 3,5 ( 10 >triène-l7{3-yl-(3-D-glucopyrannoside. I 25 5. Procédé de fabrication de nouveaux dérivés d'oéstradiol- 17(3-glucopyrannosides de formule générale I susindiquée, caracté-^ riséenceque: a) pour fabriquer des ~compo;sés ' de formule I dans laquelle R^ et Rg ont les significations précitées, avec cette restriction que Rg ne peut pas désigner un radical de formule 30 . MeO^S-, on fait réagir, en présence d'un sel ou d'un oxyde d'un métal lourd, un composé de formule II : 35 (II) R20 dans laquelle a les significations susindiquées, à I'exception 40 de celle d'un radical HeO^S—, avec un halogénure d'un cétra-0- 69 14283 12 2007817 15 20 25 30 35 acyl-a-D-glucopyrannosyle de formule III H2°R3 (III) Hal dans laquelle représente un radical acyle inférieur, de préférence un radical acétyle et Hal un atome d'halogène,, ou 10 b) on acyle ou alcoyle un co.mposé de formule IV : )R. - Ztf (IV) CH20R3 40 dans laquelle représente un radical acyle inférieur, de préférence le radical acétyle, en introduisant sur le groupe hydroxyle phénolique le radical Rg« 6. Procédé selon la revendication 5a), caractérisé en ce qu'on utilise, comme sel d'un métal lourd, le cyanure d'argent, le carbonate d'argent, le cyanure de mercure ou le carbonate de mercure ou, comme oxyde d'un métal lourd, l'oxyde d'argent ou l'oxyde de mercure. 7. Procédé selon les revendications 5a) et 6, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un solvant organique inerte et, de préférence, à la température d'ébullition du solvant utilisé. 8. Procédé selon la revendication 5b), caractérisé en ce qu' on effectue 1'alcoylation à l'aide de sulfates de dialcoyle ou d*halogénures d'alcoyle et l'acylation à l'aide d'halogénures d'acyle. 9. Procédé selon la revendication. 5b) pour fabriquer des composés, dans lesquels R^ représente le groupe MeO^S- et R^ un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule IV avec de l'acide amidosulfonique et qu'on traite ensuite le produit résultant'avec des alcalis. 10. Procédé selon les revendications 5b) et 9, caractérisé en 69 14283 13 2007817 ce qu'on effectue la réaction avec l'acide amidosulfonique dans un solvant organique et en présence d'une base organique tertiaire, de préférence la pyridine. 11. Procédé selon les revendications 5-10, caractérisé en ce 5 qu'on saponifie des composés de formule I, dans laquelle représente un radical acyle inférieur, en les soumettant à une hydrolyse alcaline sous des conditions modérées. 12. Procédé selon les revendications 5—10, caractérisé en ce qu'on acyle, suivant des modes opératoires connus, des composés 10 de formule I, dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène. 13. Procédé de fabrication de produits pharmaceutiques,caractérisé en ce qu'on mélange au moins l'un des composés selon l'invention avec les adjuvants et excipients habituels et, si on le désire, avec d'autres substances pharmacodynamiques et qu'on 15 transforme ce mélange suivant les techniques usuelles en tablettes, dragées, dragées présentant un effet différé ou en d'autres formes d'application appropriées. 14. Produits pharmaceutiques contenant, d'une part, en tant qu'ingrédient actif, au moins l'un des nouveaux composés selon 2q l'invention, intéressants par leur effet oestrQsgène et convenant notamment pour la thérapie du syndrome de la ménopause et certaines affections gynécologiques, lequel ingrédient actif est associé ou non à d'autres substances pharmacodynamiques, d'autre part des adjuvants et excipients habituels, la dose posologique 25 unitaire en substance active se situant entre 0,05 et 1 mg, de préférence entre 0,075 et 0,3 mg. 15% Produit pharmaceutique intéressant par son activité anticonceptionnelle, contenant, en tant que substance active, un composé selon l'invention associé à un agent gestagène. 30 16. Dragées contenant 0,3 mg de 3-tétrahydropyrannyloxy-oestra-1,3,5 {10 ) -triène-17£-yl-{3-D-glucopyrannoside. 17. Dragées contenant 0,075 mg de 3-sulfoxy-oestra-l,3,5(10)-triène-17p-yl-p-D-glucopyrannoside de potassium et 3 mg de 17a-éthinyl-17j3-hydroxy-oestra-5 ( 10 ) -ène-3-one (Noréthynodrel ) 35 18. Tablettes contenant l.'mg de-3-sulfoxy-oestra-1,3,5(10)-triène-17(3-yl-p-D-glucopyrannoside de potassium. 19. Dragées contenant 0,3 mg.de 3-tétrahydropyranyloxy-oestra-1,3,5 ( 10 )-triène-17{3-yl-(3-D-glucopyrannoside et 10 mg de 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépine-2-40 one.