FR 2002316 A1 19691017 FR 6904210 A 19690219 2002316 Il est connu que la synthèse des indoles dfaprès Fischer peut servir à préparer des indolénines, L'utilisation de cette voie pour l'obtention de la 2,3,3-triméthylindolénine par cyclisation de la méthylisopropylcétone-phénylhydrazone dans l'alcool absolu 5 et en présence de ehloriire de sine a été décrite par Plancher, .8e-richte 31, page 1496. Ce procédé présente cependant des inconvénients lors de sa mise en oeuvre industrielle, du fait qu'il est difficile de séparer le sel de zinc et qu'en outre le rendement est médiocre. Dans le brevet allemand.238 138 on décrit, il est vrai, un 10 perfectionnement du procédé Plancher consistant à effectuer la réaction dans un solvant à point d'ébullition élevé„ On obtient le pi*o-duit final sous une forme mieux filtrable et le rendement est meilleur que dans le procédé Plancher» Il faut cependant chauffer le mélange longtemps au reflux et le rendement ne dépasse pas 75ji. Ce pro-15 cédé est donc très long et impose par la complexité de l'opération et les appareils supjjlémentaires exigés un retard industriellement indésirable. Il existait donc le besoin de trouver un procédé peu coûteux et pratique pour la préparation de 2,3,3-triméthylindolénines avec un bon rendement, à l'état très pur et sous une forme facile-20 ment séparable. L'invention a donc pour objet un procédé de préparation de 2,3-3-triméthylindolénines par cyclisation des phénylhydrazones de la méthylisopropyleétone, dont le noyau phénylique doit porter au moins un atome d'hydrogène en position ortho du groupe hydrazino, 25 procédé effectué à chaud et caractérisé par le fait qu'on chauffe l'hydrazone en présence d'une à dix fois la quantité moléculaire d'un acide ayant une valeur de pK inférieure à 1,3 et à line température d'environ 65-100°C, le rapport entre la quantité moléculaire de l'acide et la concentration de celui-ci étant celui qui est indi— 30 qué sur le dessin schématique annexé. La valeur pK d'un acide HA donné est définie par l'équation: pK = (-log K), auquel cas K = (H+) (A~) (HÂ) Le diagramme annexé indique le rendement en 2,3,3-trimé-35 thylindolénine en fonction des équivalents en moles d'acide sulfuri-que pour des concentrations variables de celui-ci0 Le rendement en 2,3,3-triméthylindolénine en c/o est porté en fonction du nombre d'équivalents en moles d'acide sulfurique et de la quantité de méthyliso-propylcétone-phénylhydrazone utilisée» Toutes les courbes du diagram- if*. Vf tJ / A O H u 69 04210 2 2002316 me correspondent h différentes concentrations de l'acide sulfuri-que. Les tirets AB, 3C, CD, DE et Ea encadrent l'aire qui indique les combinaisons préférées de la concentration de l'acide et du nombre de moles de celui-ci par rapport à 1'hydrazone„ 5 Les phénylhydrazones de la méthylisopropylcétone uti lisées comme produits de départ et qui doivent porter au moins un atome d'hydrogène en ortho du groupe hydrazino peuvent porter sur le noyau phénylique d'autres substituants non ionogènes, par exemple des atomes d*halogène, comme le chlore ou le brome, des 10 groupes alkyles (surtout inférieurs, ayant jusqu'à 4 atomes de carbone), par exemple, méthyles, éthyles, propyles, isopropyles et butyles et des groupes alcoxy (surtout inférieurs et ayant jusqu'à 4 atomes de carbone), tels que méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropo-xy et butoxy. Comme produits de départ appropriés on mentionne par 15 exemple les phénylhydrazones ci—après de la méthylisopropylcétoneï les 2-, 3- ou 4-chlorophénylhydrazones 2-, 3- ou 4-bromophénylhydrazones 4-méthoxy-,-éthoxy-, -propoxy-, et -butoxy-hydra-zones 20 3-méthyl-, -éthyl-, -propyl- ou -butylphényl- hydrazones, la 4-nitrophénylhydrazone et la 2,4-dinitrophénylhy-drazone. Comme acides à utiliser selon l'invention on mentionne 25 tous ceux ayant une valeur pK inférieure à 1,3, cette valeur étant définie par l'équation déjà indiquée. On peut par conséquent utiliser entre autres des acides aliphatiques ou aromatiques portant ou non des substituants. Mais comme ces acides sont coûteux et qu'il en faut des quantités importantes et des durées de réaction prolon— 30 gées pour obtenir de bons rendements, on préfère les acides minéraux ou sulfoniques forts. On mentionne par exemple les acides: bromhydrique, perchlorique, polyphosphorique, benzènesulfoniques et naphtalènesulfoniques0 De préférence on se sert de l'acide sul-furique ou chlorhydrique0 35 La concentration de l'acide peut varier entre environ 10 et 100 avantageusement entre 15 et 75 fo. Quand on utilise des acides plutôt concentrés il est recommandé d'effectuer la réaction en présence d'un solvant organique inerte comme le xylène ou le chlorobenzène„ 40 On utilise l'acide en un rapport moléculaire de 1 à 10 69 04210 3 2002316 équivalents-moles par mole de phénylhydrazone de méthylisopropylcétone, ce rapport étant choisi en fonction de la concentration de l'acide, comme l'indique le diagramme annexé. La réaction est achevée après un délai relativement 5 court et généralement 2 heures sont suffisantes. Bien entendu, on peut abréger ou prolonger la durée de la réaction par le choix des conditions opératoires, par exemple de la température. Un avantage particulier du procédé de l'invention est que l'on peut effectuer la préparation des 2,3,3-indolénines dans 10 le même récipient en partant de la pliénylhydrazine, de la méthylisopropylcétone et de l'acide approprié et qu'il n'est pas nécessaire de préparer tout d'abord 1'hydrazone par une manipulation séparée,, Dans les exemples non limitatifs ci-après les parties 15 et pour cent s'entendent sauf mention contraire en poids et les températures sont indiquées en degrés centigrades. Sur ce diagramme TMI indique la 2,3,3-triméthylindolénine et MIECPH désigne la méthylisopropylcétone-phénylhydrazone. Exemple 1 20 On introduit goutte à goutte, en 30 minutes et en agi tant, 176,3 parties de méthylisopropylcétone-phénylhydrazone dans 490 g d'acide sulfurique à 20$ ( 2 équivalents-moles ). On chauffe le ballon en une heure à 95°C et on l'y maintient 2 heures,, On neutralise le produit fondu avec une solution d'hydroxyde de sodium 25 à 50?&o On agite le tout pendant 15 minutes, on sépare la phase organique et on la distille sous vide à 12 mm Hg„ On obtient 140 parties (94p de la théorie) de 2,3,3-triméthylindolénine,, Exemple 2 On verse 102 parties d'acide sulfurique à 96fi goutte 30 à goutte sur 390 parties de glace., ^mis on ajoute en 30 minutes 108 parties de phénylhydrazine, tout en agitante La température monte de -10° à 20°o On ajoute 92,5 parties de méthylisopropyl-hydrazone en 45 minutes, on chauffe le mélange en une heure jusqu'à 90° et on l'y maintient pendant 2 heures. On neutralise le produit 35 fondu avec 95 parties de solution d'hydroxyde de sodium à 50fc, puis on agite le tout pendant 1.5 minutes. On distille la. phase organique sous un vide de 12 mm ïïg. On obtient 135 parties (857- de la théorie) de 2,3,3-triméthylindolénine» 69 04210 4 2002316 Exemple 3 On répète l'exemple 1, mais en maintenant le produit fondu pendant 3 heures à 75°C. Exemple 4 5 On introduit goutte à goutte et en agitant 44 parties de mé— thylisopropylcétone-phénylhydrazone (l/4 mole) dans 17,5 parties d'acide sulfurique à 70$ (l équivalent-mole)., Pendant la réaction exothermique le mélange réactionnel devient d'abord visqueux, puis à 80°C à nouveau fluide. On maintient le produit pendant 3 heures 10 à 95° » On ajoute 150 g d'eau glacée, on neutralise le produit fondu avec une solution d'hydroxyde de sodium à 50$ et on agite le tout pendant 15 minutes» On sépare la phase organique et on la distille sous vide à 12 mm Hg. On obtient un rendement de 90 $ de 2,3,3-tri-m é thy1i nd o 1 énine <> 15 Exemple 5 On ajoute, à 20° et en agitant, 47,5 parties de méthyliso-propylcétone-p-tolylhydrazone à 244 parties d'acide sulfurique à 20c/c (4 équivalents-moles). On chauffe le mélange à 95° et on le tient 3 heures à cette température» Après refroidissement jusqu*à 20 25° et neutralisation avec de l'hydroxyde de sodium on extrait la partie huileuse au moyen de xylène et on évapore l'extrait xy-lénique. L'analyse indique qu'on a obtenu 41,3 parties de 2,3,3,5-tétraméthylindolénine (Rendement 95$) „ Exemple 6 25 On répète l'exemple 5, sauf qu'on utilise 37,5 parties de méthylisopropylcétone-p—chlorophénylhydrazone et 183 parties d'acide sulfurique à 20$, On obtient 34,4 parties de 5-chloro-2,3,3-tri-méthylindolénine» Quand on utilise, au lieu des 183 parties d'acide sulfurique à 20$ ci-dessus, 46,5 parties d'acide sulfurique à 79?= , 30 on obtient un rendement de 92$ d'indolénine0 Exemple 7 On ajoute 44 parties de méthylisopropylcétone-phénylhydra-zone à 45,6 parties d'acide chlorhydrique à 37$ (1,85 équivalent-mole) et on chauffe le mélange pendant 3 heures à 80°» Après refroi-35 dissement et neutralisation du mélange, il se sépare 30,6 g d'un produit huileux qui est de la 2,3,3—triinéthylindolénine d'une pureté de 95$» 69 04210 2002316 aiiVEUie^îiosa 1 - Procédé de préparation de 2,3,3-triméthylindolénines, par cj-clisaiion à chaud, des phénylhydrazones de la méthylisoîjro-pylcétone, dont le noyau phénylique doit porter au moins un atome d'hydrogène en position ortho du groupe hydrazino, caractérisé par le fait qu'on chauffe 1'hydrazone en présence d'une quantité de 1 à 10 moles d'un acide ayant une valeur pK inférieure à 1,3 à une température d'environ 65-100°C, le rapport de la quantité en moles d'acide à la concentration de l'acide étant conforme à celui indiqué sur le diagramme. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on utilise de l'acide sulfurique d'une concentration comprise entre 10 et 75$® 3 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on utilise de l'acide chlorhydrique d'une concentration comprise entre 10 et 39/-« 4 — Procédé sêlon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on utilise la méthylisopropyl-phénylhydrazone et l'acide sulfurique. 5 — Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on utilise la méthylisopropylcétone-4-chlorophénylhydrazone et l'acide sulfurique.