FR 2011944 A1 19700313 FR 6920159 A 19690617 69 20159 1 2011944 La présente invention concerne des matières telles que des articles pour sutures ayant des propriétés germicides de longue durée. Elle concerne aussi des procédés pour obtenir ces matières. Il y a déjà eu diverses tentatives d'obtention de matières 5 germicides pour des utilisations générales et particulières. Par exemple, les brevets E/U.A. N° 861.231, 1.741.893 et 2.751.910 concernent l'incorporation de germicides dans des articles pour sutures chirurgicales. Le brevet E.U.A. N° 1-942.061 concerne l'incorporation d'un germicide dans un pansement pour plaies. 10 D'autres brevets concernent l'incorporation de germicides dans des textiles en général et dans des articles particuliers comme des brosses à dents, des serviettes, des couvertures, des vêtements, du papier, du cuir, etc. Pour de nombreuses utilisations, les germicides doivent être fixés d'une manière tenace par le 15 support pour empêcher un lessivage rapide, et pourtant le germicide ne doit pas être fixé si intimement que son activité germicide soit perdue. Le problème dans l'industrie a été de trouver des techniques utilisables pour obtenir de telles matières avec des propriétés germicides de longue durée. 20 Le brevet E.U.A. N° 3.388.704 décrit des articles pour sutures ayant une activité microbiocide prolongée en raison de l'incorporation dans la masse de l'article pour sutures de certains germicides introduits dans l'article pour suture au moyen d'un solvant qui gonfle l'article pour sutures. Lors de l'élimi-25 nation du solvant, les germicides sont "emprisonnés" dans l'article pous sutures pour être libérés lentement. Dans la demande de \ br. France 155.308 du 17.6.68 au nom de Kurtz Léonard, David, on décrit une autre méthode dans laquelle on emprisonne les germicides dans des articles pour sutures et d'autres matières en formant 30 un précipité à peu près insoluble dans l'eau du germicide dans l'article pour sutures. j Selon la présente invention, on a découvert qu'on peut donner des propriétés germicides de longue durée à des articles pour sutures et à d'autres matières d'un certain.type sans la néces-35 sité d'utiliser la méthode de gonflement par solvant ou la méthode de précipitation mentionnées ci-dessus. On a découvert que certains supports qui peuvent être façonnés en articles utiles peuvent être pourvus de propriétés germicides de longue durée si on combine le support avec une matière germicide. Selon l'inven-40 tion, une substance de support organique azotée amphotère formant 69 20159 2 2011944 des pellicules ou des fibres est mise en contact avec une solution aqueuse d'un sel germicide ayant au moins un ion germicide, de façon que les ions germicides soient mis en association intime avec le support et soient ainsi chimiquement liés au support.Le 5 type de liaison chimique formée n'est pas connu. Toutefois, le fait que des liaisons chimiques sont présentes est indiqué par la constation que les quantités de germicide retenues par le support en plus d'une quantité déterminée (qui dépend du support et de l'ion intéressés) sont extraites facilement par lavage à l'eau, 10 tandis que les quantités au-dessous de cette quantité finale sont à peu près impossibles à extraire. La nature de la liaison n'est pas connue. Toutefois, la liaison n'est pas forte parce que le support présente line activité germicide qu'on suppose être due à la libération lente de la matière germicide. 15 Le support qui est rendu germicide est une matière organique azotée amphotère formant des pellicules ou des fibres. Les supports préférés comprennent des protéines ou des polymères organiques fibreux formant des pellicules. Parmi les protéines fibreuses, on .préfère le collagène et la protéine de la soie, la 20 fibroïne» Des polymères organiques comme la polyvinylpyrrolidone et qui sont amphotères sont utilisables aussi. Les articles traités sont de préférence des pellicules et des textiles, comprenant des fibres, des filés, des fils, des étoffes, tant tissées que non tissées, et des articles du même 25 genre, y compris des articles finis comme des articles pour sutures, des bandages, etc. L'invention est particulièrement utilisable pour l'obtention d'articles pour sutures en soie et en collagène ayant des propriétés germicides de longue durée. L'ion germicide qui est associé au support peut être un 30 cation ou un anion. Les supports selon l'invention sont amphotères. C'est-à-dire que dans leur forme normale ils sont capables de réagir avec des anions ou des cations. On introduit l'ion germicide en dissolvant un sel germicide dans une solution aqueuse. Des sels germicides a&tioniques utilisables sont des 35 germicides d'ammonium quaternaire. Les germicides d'ammonium quaternaire solubles dans l'eau constituent une classe de sels catio-niques qui conviennent bien pour l'invention. Des exemples typiques parmi ces sels sont des halogénures d'alcoyl-diméthylbenzyl-ammonium substitué ou non comme le chlorure de diisobutylphénoxy-40 éthoxyéthyl-.diméthyl-be,nzylammonium (chlorure de benzéthonium), ©AD ORIGINAL 69 20159 3 2011944 10 le chlorure de benzalkonium, le chlorure de lauryl-diméthyl-benzylammonium, le chlorure de cétyl-diméthylbenzylammonium, et des sels de pyridiniura comme les halogénures de lauryl-pyridinium. Les sels d'ammonium quaternaire solubles dans l'eau peuvent être choisis parmi un groupe de matières caractérisées par la formule : R» I R— N R * I R' X 6 dans laquelle X peut être un anion quelconque qui ne rend pas le sel insoluble dans l'eau, par exemple chlorure, bromure, sulfate, etc, et R est une chaîne d'hydrocarbure aliphatique d'au moins 8 15 atomes de carbone qui peut faire partie d'un système hétéro-cyclique en même temps que d'autres radicaux R', ces chaînes d'hydrocarbures étant éventuellement interrompues par de l'oxygène, des doubles liaisons, de l'azote et des noyaux aromatiques, et les radicaux R' sont choisis parmi les radicaux alcoyles infé-20 rieurs ayant de 1 à 7 atomes de carbone, aralcoyles, alcényles, alcoxy, polyalcoxy et chloroalcoyles. L'ion germicide peut être aussii un anion, comme l'anion de suLfonaadde oucïtm de ses dérivés, des sels d'hexachlorophène ou un autre anion germicide ou l'anion d'an agent tensio-actif anionique ou 25 d'un acide organique. Les agents tensio-actifs anioniques germicides comprennent des sulfonates organiques comme les alcoyl-sulfonates de sodium, les aralcoylsulfonates de sodium, les raono-sulfonates de monoglycérides, les sulfonates d'esters succiniques, etc. Par "acide organique", on désigne un composé organique aycori; 30 des groupements fonctionnels acides capables de former des sels avec des bases comme les hydroxydes d'ammonium et de métaux ai-dalins. Ainsi, ce terme englobe les composés organiques contenant d'autres groupements fonctionnels comme le groupement hydroxy mais qui réagissent aveciles bases par la fonction acide pour 35 former des sels solubles dans l'eau. Parmi les nombreux acides organiques contenant -un anion germicide approprié, se trouvent les antibiotiques acides comme les pénicillines et la fumagilline. Les agents tensio-actifs anioniques germicides utilisables comprennent : les aieoylsulfonates germicides ayant la formule 40 R-S0^-X dans laquelle R est un radical alcoyle ayant de 13 à 18 69 20159 2011944 atomes de carbone et X est le sodium ou le potassium ; les alcarylsulfonates germicides ayant la formule R-Ar-SO^-X dans laquelle R est un radical alcoyle ayant de 10 à 18 atomes de carbone, X est le sodium ou le potassium et Ar représente un résidu 5 d'hydrocarbure aromatique divalent ; les monosulfates de mono-glycérides ; et les sulfonates d'esters de l'acide succinique. Plus particulièrement, les agents tensio-actifs anioniques utilisables comprennent le dioctyl-sulfosuccinate de sodium, le laurylsulfate de sodium, le tétradécylsulfate de sodium, des 10 alcoyl-phénoxy-sulfates de sodium, des sels de triéthanolamine d'acides gras comme 1§ laurylsulfate de triéthanolamine. Les sels d'ions germicides de longue durée peuvent être associés à l'une quelconque des matières de support azotées mentions nées. Le support est simplement mis en contact avec une solution 15 aqueuse du sel germicide. La solution aqueuse peut comprendre un agent de gonflement qui favorise l'imprégnation du support. L'agent de gonflement peut être l'eau de la solution aqueuse, ou ce peut être un ingrédient supplémentaire comme un solvant organique polaire. La solution peut être chauffée pour favoriser 20 l'imprégnation pourvu que le sel germicide ne soit pas détruit par ce chauffage. L'ion germicide peut être associé à du linge comme des serviettes, des pansements chirurgicaux et des articles pour sutures qui comprennent, au moins en partie, l'une quelconque;des matières 25 de support azotées mentionnées. Les exemples non limitatifs suivants montreront bien comment la présente invention peut être mise en oeuvre. Exemple I Un fil en soie pour suture pesant environ 1 gramme est sus-30 pendu dans 100 cm^ d'une solution aqueuse contenant 20# en poids de chlorure de benzéthonium à la température ambiante. La solu- . tion est ensuite chauffée à 100°C et maintenue à cette température pendant 15 minutes. Le fil pour suture est ensuite enlevé de la solution et lavé plusieurs fois à l'aide d'un total de plus de 35 10 litres d'eau. Le fil est séché périodiquement et pesé et on trouve que le poids du fil reste à peu près constant après un petit nombre de rinçages et qu'en continuant à laver à l'eau on ne réduit pas le poids au-dessous de 1,06 gramme environ, ce qui représente une fixation de 6% environ. 40 On démontre l'activité germicide prolongée du fil pour suture 69 20159 5 2011944 en plaçant le fil pour suture en contact avec un microorganisme comme le bacillus subtilis. Même après des lavages répétés, la zone autour du fil de suture reste claire. L'activité micribiocide prolongée est démontrée aussi sur des souris. Des fils pour suture 5 selon l'invention implantés chez des souris pendant cinq jours, par exemple, ne présentent pas de développement d'organismes quand ils sont enlevés des souris et placés dans un milieu de culture. Exemple II Un fil en soie pour suture est traité par une solution 10 aqueuse de chlorure de benzalkonium à la température ambiante et lavé jusqu'à ce que le poids retenu mesuré soit à peu près constant à 9# environ. L'activité germicide prolongée est démontrée comme à l'Exemple I. Exemple III 15 A un fil en collagène pour suture, on associe environ S%- de benzéthonium comme à l'Exemple I, à ceci près que le fil en collagène pour suture est initialement pré-gonflé dans une solution aqueuse de glycérine. Le benzéthonium est très résistant à l'enlèvement par lessivage du fil pour suture et assure une activité 20 germicide prolongée comme dans l'exemple précédent. Exemple IV Un fil pour suture en soie tressée est gonflé dans l'eau chaude pendant 15 minutes et ensuite plongé dans une solution à 1;% de chlorure de benzéthonium pendant 15 minutes à la tempé-25 rature ambiante. Le fil est ensuite essoré, lavé dans l'eau chaude pendant 10 minutes et séché. La quantité de germicide au benzéthonium est calculée comme étant de 2# environ, elle réâiste bien à l'enlèvement par lavage et le fil pour suture présente une activité germicide prolongée. 30 Exemple V Un fil de soie est pré-gonflé dans l'eau bouillante pendant 15 minutes et suspendu pendant 10 minutes dans une solution à 1% de aulfate de néomycine à la température ambiante. Après lavage répété, le fil présente un accroissement de poids de 6% environ. 35 Exemple VI Un fil de soie pour suture est plongé dans une solution aqueuse à 10# de dioctyl-sulfosuccinate de sodium et lavé jusqu'à ce que la quantité retenue de l'agent tensio-actif anionique soit à peu près constante à environ 3# en poids. Le fil pour 40 suture présente une activité germicide prolongée comme dans les 69 20159 6 2011944 exemples précédents. Comme on l'a mentionné ci-dessus, le support peut être une matière textile qui peut être sous la forme d'une fibre, d'un filé, d'un fil ou d'un article fini. La matière fibreuse peut être 5 naturelle ou synthétique. L'invention est applicable à des vêtements, à des couvertures et à d'autres étoffes tissées et non tissées ainsi qu'à des fils, des articles pour sutures, des pansements, etc. Outre les matières mentionnées à titre d'exemples, le support peut comprendre d'autres matières du type protéique et 10 d'autres polymères organiques azotés amphotères. L'invention convient particulièrement pour des fils pour suture non absorbables et d'autres articles fabriqués à partir de matières, coramô la soie, qui ne sont pas absorbées par le corps-hôte. La quantité maximale d'ion germicide à action de longue ^15 durée présente dans le support peut varier un peu suivant le support. Des quantités supérieures à celles qui se combineront chimiquement avec le support peuvent être présentes et sont avantageuses quand une haute dose initiale de germicide est souhaitable. En général, la quantité minimale de germicide à action durable 20 est dans une large mesure une question de Cfoôix, mais des traces et des quantités aussi petites que de 0,1# en poids par rapport au poids de la fibre sont efficaces. Bien qu'ùne plus grande quantité de matière antibactérienne puisse être présente dans certains cas, il n'est généralement pas pratique d'opérer ainsi puisque des 25 quantités plus petites fournissent l'action antibactérienne persistante désirée, et la quantité préférée de matière antibactérienne chimiquement combinée est donc comprise entre 0,1 et 15# en poids par rapport au poids du support initial. L'activité germicide persistante des matières pourvues de 30 sels germicides insolubles selon l'invention est démontrée en plaçant des matières traitées selon l'invention, par exemple comme dans les exemples ci-dessus, en contact avec un organisme comme le bacillus subtilis. Même après des lavages répétés, la zone autour d'un fil de soie contenant du benzéthonium, par 35 exemple, reste exempte de l'organisme. De même, la nature germicide persistante du fil-pour suture est illustrée par des essais in vivo sur des souris. Des fils en soie pour suture traités selon l'invention, par exemple au stéarate de benzéthonium, après avoir été implantés chez des souris pendant cinq jours, ne pré-40 sentBnt pas de développement d'organismes quand ils sont enlevés 69 20159 7 2011944 et placés dans un milieu de culture. Comme mentionné ci-dessus, les supports auxquels l'invention est applicable sont amphotères. La fibroïne par exemple, la protéine de la soie, sous sa forme normale de sel, contient à la fois 5 des groupements amino libres et des groupements carboxyles libres. Beaucoup de ces groupements sont indubitablement présents à l'état de sel, les protons des groupements carboxyles ayant été transférés aux groupements amino basiques. En présence d'acides forts, toutefois, il existe des groupements carboxyles non dis-10 sociés et, en présence de bases fortes, les groupements amino sont libres. Par conséquent, les protéines sont des ëlectrèlytes amphotères. En présence d'acides, par conséquent, les protéines sont sous la forme de sels acides qui sont cationiques. Sous cette forme, les protéines se combinent d'une manière préférentielle 15 avec des anions et il est donc préférable, quand on introduit" anionique un ion germicide/dans le support selon 1 invention, de conduire l'opération dans ton milieu ayant un pH au-dessous du point isoélectrique de façon que la protéine soit présente sous la forme de son sel acide. De même, quand on introduit un ion germicide 20 cationique, il est préférable de conduite l'opération dans un milieu ayant un pH au-dessus du point isoélectrique. Quand le support consiste en soie, et en particulier quand un germicide anionique doit être introduit dans la soie, il est préférable qu'on enlève la gomme de la soie à l'aide d'agents de 25 dégommage pouvant être facilement éliminés de la soie par lavage. La soie est dégommée de manière classique à l'aide de savons qui comprennent des palmitates, stéarates et oléates qui peuvent gêner la combinaison-chimique ultérieure de la soie et de lsion germicide. Il est donc préférable qu'on dégomme la soie à l'aide 30 d'une matière alcaline fortement soluble de masse moléculaire peu élevée, et on préfère des bases inorganiques et des sels de méc&yx alcalins d'acides organiques de masse moléculaire peu élevée n'ayant pas plus de 10 atomes de carbone comme l'acétate de sodium, l'hydroxyde d'ammonium, etc. Le fil pour sutures ou un 35 autre support, comme un bandage, est commodément stérilisé après l'incorporation de l'ion germicide. Il est envisagé aussi qu'on fournisse au support des ions en plus des ions germicides et il est possible aussi de fournir au support à la fois des germicides cationiques et anioniques. 40 Par exemple, on peut introduire des ions d'héparine dans de la 69 20159 8 2011944 soie ou dans vin autre support selon l'invention en mettant le support en contact avec une solution aqueuse de ces ions. On donne ainsi au support des propriétés anticoagulantes en même temps que des propriétés germicides comme dans la demande de "brevet E.U.A. 5 N° 648.247 précitée. On peut introduire me combinaison quelconque de germicides anioniques et cationiques dans un support en traitant ce support successivement par des solutions aqueuses des germicides de la manière indiquée dans les exemples. L'invention est utilisable aussi pour la protection contre 10 l'infection durant des opérations. Par exemple, on peut utiliser un support approprié quelconque du type mentionné ci-dessus, sous la forme d'une gaze ou d'une pellicule ou sous une forme du même genre, pour empêcher l'infection en fermant une incision chirurgicale en déposant une ou plusieurs couches de la pellicule ou gaze 15 traitée dès que l'incision est fermée. Après suture du péritoine, la surface exposée est couverte d'une couche de support traité comme une pellicule de collagène absorbable ou une gaze de soie. Le fascia est ensuite suturé de la manière usuelle. Le fascia exposé est ensuite recouvert d'une couche de la gaze ou 20 pellicule traitée. La peau est ensuite suturée et une autre couche de la gaze ou couche traitée est placée sur la plaie. I 69 20159 9 2011944 Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à celui de ses modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties, ayant été plus particulièrement envi-5 sagés ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. J 69 20159 10 2011944 Revendications 1 - Un procédé pour donner des propriétés germicides à un article, selon lequel on met en contact vin article comprenant une matière organique azotée amphotère, formant des pellicules,avec 5 une solution aqueuse d'un sel germicide ayant au moins un ion germicide, cet ion étant choisi parmi les anions germicides et les cations germicides d'un germicide d'ammonium quaternaire, de façon que l'ion germicide soit mis en association intime avec l'article et qu'ainsi l'ion soit chimiquement lié à la matière 10 organique, et on élimine le solvant de l'article. 2 - Un procédé s°elon la revendication 1, dans lequel on élimine le solvant en lavant l'article, et comprenant aussi l'étape de séchage de l'article lavé. 3 - Un procédé selon la revendication 1, dans lequel l'ar- 15 ticle est un fil pour sutures. 4 - Un procédé selon la revendication 1, dans lequel la matière organique est choisie parmi la protéine et les polymères organiques fibreux. 5 - Un procédé selon la revendication 4, dans léquel l'ar- 20 ticle est un fil pour sutures et la matière organique est choisie parmi la soie, le collagène et la polyvinylpyrrolidone. 6 - Un procédé selon la revendication 1, dans lequel l'article comprend de la soie et dans lequel, avant mise en contact de la saie avec la solution aqueuse, la soie est dégommée par 25 traitement par une solution aqueuse d'un composé choisi parmi les bases inorganiques et les sels alcalins d'acides organiques n'ayant pas plus de 10 atomes de carbone. 7 - Un article ayant des propriétés germicides de longue -durée comprenant un support d'une matière organique amphotère 30 azotée formant des pellicules ayant des ions germicides chimiquement liés à lui, ces ions étant choisis parmi les anions germi- . cides et les cations d'un germicide d'ammonium quaternaire. 8 - Un article selon la revendication 7> dans lequel le support comprend une matière choisie parmi les protéines et les 35 polymères organiques fibreux. 9 - Un fil pour sutures selon la revendication 8. 10 - Un fil pour sutures selon la revendication 8, dans lequel la matière est choisie parmi la soie, le collagène et la polyvinylpyrrolidone. 40 11 - lîn article selon la revendication 7, dans lequel ledit 69 20159 11 2011944 est un cation d'un germicide d'ammonium quaternaire. 12 - Un article selon la revendication 11, dans lequel le cation est choisi parmi un alcoyl-diméthylbenzylammonium, un alcoyl-diméthylbenzylammonium substitué et un alcoyl-pyridinium. 5 13 - Un article selon la revendication J, dans lequel l'ion est un anion d'un antibiotique acide choisi parmi la pénicilline et la fumagilline. 14 - Un article selon la revendication 7, dans lequel l'ion est un anion d'un agent tensio-actif anionique germicide. J