FR 2012168 A1 19700313 FR 6922277 A 19690702 69 22277 X 2012168 La présente invention concerne une nouvelle série de dérivés de 5-norbornène-2,3-dicarboximide de formule : .COl R. 5 ^ \ «1 6 nr N^C-(CH_) -CO-Am (l) i zi n R2 et les composés correspondants 5,6-dihydrogénés de ces dérivés, formule dans laquelle : 5 n est un nombre entier de 0 à 5 , R.j et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe aryle ou un groupe carboxy, et Ani est le résidu d'une aminé primaire ou secondaire Am-H 10 contenant de 1 à 12 atomes de carbone. Dans le mode de réalisation préféré, Am est un résidu d'aminé choisi parmi les résidus de N-pyrrolidinyle, N-pipéridi-nyle, N-morpholinyle ou N-(4-méthyl)pipérazinyle, sans substitution ou à substituant OH-, alkyl- ou alcoxy-,ou parmi les groupes amino, 15 anilino et dialkylamino. Les composés qui répondent à la formule générale (1) sont le plus souvent des produits solides incolores et cristallins et on les prépare en faisant réagir des halogénures d'acyle de formule : ?i N-C-(CH0) -COCl (2) t z n r2 • 20 (dans laquelle R1, R2 et n ont les mêmes significations que ci-dessus) avec des aminés.primaires ou secondaires de formule Am-H, dans laquelle Am a la même signification que ci-dessus, au sein d'un solvant organique inerte, par exemple le benzène, et en présence d'un accepteur inerte d'acide chlorhydrique (par exemple une trié-25 thylamine) ; ou bien en laissant réagir des dérivés halogénés de • formule : X - C-- (CH2)n-C0-Am (3) r2 dans laquelle X représente un atome d'halogène, et R1, R2, n et Am 69 22277 2 2012168 ont les mêmes significations que ci-dessus, avec un sel sodique ou potassique de A 5-norbornène-2,3-dicarboximide, au sein d'alcool éthylique à titre de solvant. Les composés dans lesquels R2 est un groupe carboxy sont préparés par la réaction du composé de formule : or ca Ri \ l n - c - (ch2)n - cjo (4) CO 0 (dans laquelle et n sont tels que définis ci-dessus) avec une aminé primaire ou secondaire de formule Am-H où Am a la même signification que ci-dessus. On prépare les dérivés de norbornane-2,3-dicarboximide 10 par un procédé analogue, mais en remplaçant les produits intermédiaires mentionnés par des composés saturés correspondants. Pour préparer les produits de formule (2), on fait réagir un A ^-norbornène-2-, 3-dicarboxy-anhydride ou un A ^-norbor-nane-2,3-dicarboxy-anhydride avec l'amino-acide approprié ; on iso-15 le le dérivé carboxylique obtenu et on le convertit en chlorure • correspondant à l'aide de chlorure de thionyle. Les exemples suivants, dans lesquels les parties et les pourcentages sont en poids,servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée. 20 EXEMPLE 1 " (SIR 187, 283, 186) A une•solution de 0,03 mole d'éthylate de sodium dans 30 ml d'éthanol, on ajoute avec agitation 0,03 mole de ^-norbor-nène-2,3-dicarboximide en solution dans 50 ml d'éthanol. On agite 25 pendant quelques minutes à température ambiante, puis on ajoute une . solution de 0,03 mole de chloracétopipéridide dans 30 ml d'éthanol. On chauffe tout le mélange sous reflux pendant 3 heures, on évapore l'éthanol, on extrait le résidu avec du chloroforme, on sèche les extraits combinés après les avoir lavés dans une solution 30 alcaline et dans l'eau, et, finalement, on évapore. On obtient un résiduS/qui,e après cristallisation dans de 1 ' éthanoï', donne le pipé-A 5 V rid'ide d'acide {\ -norbornëne-2,3-dicarboximido-acétique (SIR 1875. De façon analogue,' on prépare le 4-méthylpipéridide d'acide A 5-norbornène-2,3-dicarboximido-acétique (SIR 283) ainsi BAD ORIGINAL 69 22277 3 2012168 que le N,N-diéthylamide d'acide ù ^-norbornène-2,3-dicarboximido-acétique (SIR 186). EXEMPLE 2 (SIR 306 - SIR 284) 5 a) on fait fondre 20 g de & 5-norbornène-2,3-dicarboxy- anhydride et 10 g de glycine et on les maintient à 190° C pendant 30 minutes. On reprend la masse encore chaude avec 10 ml d'éthanol et on ajoute 40 ml de Ho0. Lors du refroidissement, on obser- A 5 ve la cristallisation d'acide û -norbornene-2,3-dicarboximido-10 acétique (P.F. 151° C-153° C). c b) On-traite 19'g d'acide £ -norbornène-2,3-dicarboxi- mido-acétique avec 100 ml de chlorure de thionyle à la■température d'ébullition pendant 15 minutes ; on évapore l'excès de chlorure de thionyle, on reprend le résidu avec 20 ml de chloroforme et A 5 15 40 ml d'iso-octane. La cristallisation de chlorure de £4 -norbor- ■ nène-2,3-dicarboximido-acétyle (P.F. 110°-113° C) se produit. • • c) à 0,09 mole de pyrrolidide dans-du chloroforme, on ajoute avec agitation et refroidissement 0,04 mole de chlorure de k 5 A -norbornene-2,3-dicarboximido-acétyle dissous dans du chloro-20 forme. Après ébullition sous reflux pendant une heure, on lave le produit avec une solution saturée de NaHCO^s avec du HC1 à 10 %f et avec de l'eau» Après séchage, filtration avec du carbone et évaporation, on cristallise le résidu dans d® 1'éthanol ou un mélange éther A 5 25 éthylique-éthanol* On obtient le pipéridide d'acide £\ -norbor-" nène-2,3-carboximido-acétique (SIR 306)„ Ba façon analogue, on prépare le -2',6'-diaiéthyl pipéridide diacide /\ ^-norbornène-2,3-dicarboximido-acétique (SIR 284). EXEMPLE 3 30 • - (SIR 244) A une -solution de 0,02 mole de sodium dans 30 ml d'étha- A 5 nol, on ajoute 0,02 mole de ù. -norbornène=2,3-dicarboximide dans 50 ml d'éthanol. - Après avoir agité pendant quelques minutes à la tempéra-35 ture ambiante, on ajoute une solution de 0^02 mole d1 oc.-chloro-ct -•' phénylacétopipéridide dans 30 ml d'éthanol. On chauffe le tout sous reflux pendant 8 heures, on filtre à travers du carbone, on évapore 1'éthanol et on extrait le résidu avec du chloroforme. .40 Après des lavages alcalins et à l'eau, on sèche et on . v BAD ORIGINAL 69 22277 4 2012168 évapore les extraits combinés. On obtient ainsi un résidu huileux qui se cristallise par traitement à l'éther éthylique. On obtient le pipéridide de l'acide 2-(A "^-norbornène-2,3-dicarboximido)-2-(phényl)acétique (SIR 244), P.F. 184-186° C. 5 exemple 4 (SIR 307) A une solution de 0,032 mole d'éthylate de sodium dans 30 ml d'éthanol, on ajoute avec agitation 0,032 mole de A ^-norbor nène-2,3-dicarboximide idans 50 ml d'éthanol. 10 Après agitation pendant quelques minutes à la températu re ambiante, on ajoute une solution de 0,032 mole de 2-bromo-prè-pionamide» on chauffe le tout sous reflux pendant 3 heures, on évapore 1'éthanol et on reprend le résidu avec une solution saturée de NaHCOg. On sépare la partie insoluble sur le filtre et, après 15 des lavages à l'eau, on la cristallise dans de 1*éthanol. On ob-• tient du 2-( A ^-norbornène-2,3-dicarboximido)-propionamide (SIR 307) | P.F. 219-221° C. exemple 5 ' (SIR 310) 20 a) On fait fondre 0,207 mole de A ^-norbornène-2,3- dicarboxy-anhydride et 0)225 mole d'acide 2-aminopropionique et on les maintient à 170° C pendant 30 mimâtes. 'A ce mélange encore chaud, on ajoute 20ml d'éthanol et 80 ml de Ho0. L'acide 3-(A ye— norbomène«*2,3-dicarboxisddo)-propioniq«e se cristallise et, après/ 25 cristallisation dans de 1'éthanol à 15 %, le produit fond entre ■ 145° ©t 147° C» - ■ S c ••• -b) On traite 0t67 mole d'acide 3-( A -norbornène-2,3- dicarboximido)-propionique- avec 1,03 mole de chlorure de thionyle pendant 15 minutes à la température d1ébullition. Après évapora-30 tion du chlorure de thionyle, on purifie le résidu avec de l'éther de pétrole et on obtient 15 g de chlorure de 3-(A ^-norbornène-2,3-dicarbôximido)-propionyle ; P.F. 90° C. c) A 0,09 mole de pipéridine dans du chloroforme on ajoute 0,4 mole de chlorure de 3-( A ^-norborriène-2,3-dicarboxi-35 mido)-propionyle dissous dans du chloroforme, avec agitation et ' refroidissement. On fait bouillir eu reflux pendant I heure, on lave avec une solution saturée de NaHCO^, puis on lave avec du HC1 à 10 % et avec de l'eau. •Après séchage, filtration à travers du carbone et éva-40 poration, on cristallise le résidu dans de 1*éthanol. On obtient bàd original 69 22277 5 2012168 ainsi le pipéridide de l'acide 3-( A ^-norbornène-2,3-dicarboximi-do)-propionique ayant un P.F. de 138°-140° C (SIR 310). EXEMPLE 6 (SIR 194) 5 A une solution de 0,03 mole d'éthylate de sodium dans 30 ml d'éthanol, on ajoute avec agitation 0,03 mole de norbornahe-2,3-dicarboximide dans 30 ml d'éthanol. On agite le mélange pendant quelques minutes à la température ambiante, puis on ajoute une solution de 0,03 mole de chlo-10 roacétamide dans 30 ml d'éthanol. On chauffe le tout au reflux pendant 3 heures, on évapore 1'éthanol et on extrait le résidu à chaud avec du chloroforme, tout en filtrant également à chaud. De ce filtrat, cristallise le norbornane-2,3-dicarboximido-a'cétami-de, P.F. 180-182° C (SIR 194). 15 EXEMPLE 7- • " ■ - -• (SIR 193 - SIR 195) A une-solution de 0,03 mole d'éthylate de sodium dans 30 ml d'éthanol, on ajoute 0,03 mole de norbornane-2,3-dicarboximide dans 50 ml d'éthanol, avec agitation. Après quelques minutes 20 d'agitation à la température ambiante, on ajoute une solution de 0,03 mole de chloracétomorpholide dans 30 ml d'éthanol.. On chauffe le tout au reflux pendant 3 heures, on évapore 1'éthanol, on extrait le résidu avec du chloroforme, on soumet les extraits combinés à des lavages alcalins et aqueux, on sèche, on évapore et on 25 obtient ainsi un résidu qui, après cristallisation dans de 1'éthanol, est le morpholide d'acide norbornane-2,3-dicarboximido-acéti-que, P.F. 160-162° C (SIR 193). De façon analogue,-on prépare l'anilide d'acide norbornane-2, 3-dicarboximido-acétique (SIR 195). 30 EXEMPLE 8 (SIR 191) a) On-fait fondre 20 g de norbornane-2,3-dicarb,o xy-anhy-dride et 10 g de glycine et on les maintient à 190° C pendant 30 minutes. On reprend la masse encore chaude avec 10~ml d'éthanol, 35 on ajoute 40 ml d'eau et,lors du refroidissement, la cristalli-' sation de l'acide norbornane-2,3-dicarboximido-acétique, p.F. 170-173° C, se produit (cristallisation dans un mélange 1 : 4 d4éthanol et d'eau). b) On traite 25 g d'acide norbornane-2,3-dicarboximido-40 acétique avec 125 ml de chlorure de thionyle pendant 15 minutes à 69 22277 6 2012168 la température d'ébullition ; on évapore l'excès de chlorure de thionyle et on reprend le résidu avec 20 ml de chloroforme et 40 ml d1 iso-octane. On observe la cristallisation d'un chlorure de norbor-5 nane-2,3-dicarhoximido-acétyle. c) A 0,09 mole de diéthylamine dans du chloroforme, on ajoute, avec agitation et refroidissement, 0,04 mole de chlorure de norbornane-2,3-dicarboximido-acétyle dissous dans le chloroforme. Après ébullition au reflux pendant 1 heure, on lave successi-10 vement dans une solution de NaHC0„, dans du HC1 à 10 % et enfin «c O " dans de l'eau. Après séchage, filtration à travers du carbone et évaporation, on cristallise le résidu dans un mélange d'éthanol et d'éther éthylique. On obtient le N,N-diéthylamide de l'acide norbornane-15 2,3-dicarboximido-acétique, P.F. 112°-114° C (SIR 191). Les caractéristiques des produits obtenus sont résu-« mées dans les tableaux I et II. Les produits décrits possèdent de fortes activités anti-convulsives, sédatives et miorelaxantes. 20 Une caractéristique importante des composés cités est leur faible toxicité. La valeur LD5Q est comprise entre 1 000 et 3 500 mg/kg par voie orale, entre 700 et 1 800 par voie intrapéri-tonéale et entre 250 et 600 par voie intraveineuse. Bien que ces composés soient actifs à des doses relativement faibles, on peut 25 dépasser très largement les dosages actifs minimaux, par exemple • les dépasser de,10 à 30 fois, sans provoquer d'effets secondaires indésirables. Quand on administre ces composés par voie orale aux rats et aux souris, ils manifestent une activité anti-convulsive (convulsions provoquées par le cardiazole, par 1'électro-choc ou 30 par le tremblement dû à la trémorine), une activité miorelaxante (antagonisme de la strychnine, du cylindre rotatif, de la posture et de la démarche) et une activité sédative (actographie) à des doses comprises entre 40 et 150 mg/kg chez le rat et entre 60 et 200 mg/kg chez la souris. 35 Quand on administre ces composés par voie endoveineuse • à la souris, on observe les mêmes activités à des doses variant entre 5 et 30 mg/kg. Les propriétés anti-convulsives, sédatives et miorelaxantes se manifestent également lorsqu'on injecte les substances par voie intrapéritonéale crhez le rat à une dose de 20 à 40 50 mg/kg. - %AD ORIGINAL TABLEAU I Dérivés de A 5Hnorbornène-2,3-dicarboxlmide CC Formule Générale- Composés n F. 1 Rr Am îi - C■-(CH0) -CO-Am i ^ n R„ P.F. carbone hydrogène calc. trouvé cale. trouvé Azote calc. trouvé SIR- 283 0 H H 4-méthylpipsridi- 164-6 67,55 67, 22 7,28 7,27 9,26 9,49 SIR 284 nyle , 0 H H' 2,6-diméthylpipé- ridinyle 167-9 68,35 68 60 7,6 7,91 8,8 4 9,07 SIR 187 0 H H pipéridinyle 197-8 66,5 ' 66 69 6,95 7,05 9,78 10,10 SIR 306 0 H H pyrrolidinyle 208-10 65,6 65 5 6,5 ' 6,65 10,2 10,5 SIR 244 0 phényle H pipéridinyle Î84-6 72,5 72 46 6,59 6,68 7,7 7,77 SIR 307 0 méthyle H -NH2 219-21 61,5 61 77 5,95 6,23 11,95 12,20 SIR 310 1 H H- pipéridinyle 138-40 67,5 67 73 7,3 7,38 9,27 9,40 SIR 186 0 0 H -N(Et)2 167-8 65,0 64 96 7,24 7,44 io,r 10,40 O" Kl K) Kl >4 -4 IO Kl O* CD TABLEAU II Dérivés de norbornane-2^ 3-dicarboximide O sO K) NJ K) Formule Générale C'-(CFL) -CO-Am t ^ n «2 Composés n r1 r2 Am P.F. carbone calc. trouvé hydroqine calc. trouvé azote calc. trouvé sir 194 0 H H nh2 180-2 59,5 59,25 6,3 6,48 12,6 12,52 sir 195 0 H H anilino î43-5 60,5 68,57 6,04 6,04 9,4 9,42 sir 191 0 h H diethylarnino \ 12-4 64,9 64*71 7,91 8,07 .10,09 10,29 sôr 193 0 h h ' morpholinyl® 1 ê0-2 61.n 6 61,48 6,85 6,78 9,59 9,67 03 Kl O to Oh œ 69 22277 2012168 L'activité anti-convulsive est confirmée par des essais d*électro-encéphalographie. L*électro-encéphalogramme au cours d'un accès de convulsions épileptiques provoquées chez le lapin par une perfusion endoveineuse de cardiazole indique la dispari-5 tion de l'accès lorsqu'on administre les produits selon l'invention par voie orale a des doses comprises entre 100 et 300 mg/kg. Des essais effectués sur un chat décérébré et sur un cas de "rage simulée" ont montré les effets de miorelaxation et les effets sédatifs des produits administrés par voie endoveineu-10 se à raison de 35 à 100 mg/kg. La tension artérielle, 1'électro-encéphalogramme, la fréquence et le volume respiratoire du chien, du chat, du lapin et du rat ne sont pas notablement modifiés par les substances administrées à titre d'essai par voie orale et endoveineuse à des dosages 15 dépassant, respectivement, de 30 fois et de 10 fois les doses acti-- ves minimum. Pour les produits les plus intéressants, on a effectué des essais de toxicité chronique chez le chien et chez le rat par des administrations journalières par voie orale desdits produits 20 à des doses supérieures à cinq fois la dose efficace minimum. ■ L'administration prolongée des produits (quatre mois) ne provoque aucune modification concernant l'augmentation du poids, l'urine, la diurèse, les propriétés hématologiques et l'aspect macroscopique et microscopique des divers organes. 25 II va de soi que les dosages indiqués ne constituent que -• de simples exemples et ne limitent en aucune façon le mo'de d'application des composés selon l'invention. On comprend que le vétérinaire ou le médecin peut trouver bon de régler les dosages en tenant compte de la réponse de chaque sujet particulier. 30 On peut utiliser les composés selon l'invention sous tou- • tes les formes classiques comportant l'incorporation d'excipients et de véhicules usuels. Le véhicule peut être solide ou liquide et on peut former avec ce.véhicule et les composés selon l'invention divers produits pour l'administration tels que des cornpxiifcé£,des 35 capsules remplies de liquide, des capsules à remplissage sec, des -■ dragées, des pilules, des solutions aqueuses, des solutions non-aqueuses, des gelées, des suppositoires, des sirops, des suspensions, des produits de pulvérisation, des poudres, etc... Fré-quemnent, les composés peuvent être mélangés avec des agents de 40 conservation, des colorants et des agents de saveur de types appro 69 22277 10 2012168 priés. Parmi les véhicules que l'on peut combiner avec les composés selon l'invention, on mentionnera les capsules de gélatine, des sucres comme le lactose et le saccharose, la cellulose, la méthyl-cellulose, le phtalate-acétate de cellulose, le talc, la gélati-5 ne, le stéarate de magnésium, des huiles végétales comme l'huile d'arachide, l'huile de coton, l'huile de sésame, l'huile d'olive, l'huile de maïs et l'huile de tnéobromine, la vaseline liquide, le polyéthylène-glycol, la glycérine, le sorbitol, le propylène-glycol, l1 éthanol, 1*'agar-agar, l'eau et les solutions salines 10 isotoniques. Quand on prépare les composés selon l'invention pour des usages pharmaceutiques, on fait appel aux techniques usuelles et on s'entoure de précautions d'usage. Ainsi, les compositions destinées à l'administration par voie parentérale doivent être 15 stériles ; pour aboutir à ce résultat, on peut ou bien utiliser des ingrédients stériles et effectuer la préparation dans des conditions aseptiques, ou bien stériliser la composition finale, par exemple par filtration à travers un filtre microporeux. Naturellement, on doit prendre les précautions usuelles pour assurer que 20 le composé actif, le véhicule, l'agent de conservation, l'agent de saveur ou tout autre additif soient inertes vis-à-vis les uns des autres, et aussi que les conditions utilisées pour préparer les compositions pharmaceutiques ne provoquent pas une dégradation des composés ou une autre action fâcheuse sur les composés eux-25 mêmes. " Pour administrer les composés selon 1'invention; on peut utiliser la voie orale, rectale ou parentérale. On peut par exemple injecter les compositions liquides par voie intraveineuse, intramusculaire, intrapéritonéale ou sous-cutanée ; on peut faire 30 avaler les produits solides ou liquides ; on peut les appliquer localement à des membranes de muqueuses (sous forme de gelées, de suppositoires, de comprimés, etc...) ; ou, enfin, on peut effectuer des inhalations de pulvérisations ou de brouillards de formulations liquides. 69 22277 ii 2012168 REVENDICATIONS 1. Dérivés de norbornène-2,3-dicarboatimide et de norbor nane-2,3-dicarboximide, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule N - C- (CH2)n - CO-Am r2 ou à la formule ?1 - C — (CH2)n - CO-Am CO' R2 5 dans lesquelles : n est un nombre entier de O à 5 ; R.j et R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun an atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe aryle ou un groupe carboxy ; et 10 Am est le résidu d'une aminé primaire ou secondaire Am-H contenant de 1 à 12 atomes de carboné. 2. ' Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Am est un résidu d* aminé choisi dans le groupe comprenant les résidus de N-pyrrolidinyle, N-pipéridinyle, N-morpholinyle, et 15 M-(4-méthyl) pipérazinyle,sans substituant ou à substituant OH-, ■ alkyl- ou alcoxy-, et les groupements amino, anilino et dialkyl-amino. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le pipéridide de l'acide A 5-norbornène-2,3-dicarbo- 20 ximido-acétique. - 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce 5 qu'il est le 4-méthylpipéridide de l'acide A -norbornène-2,3-dicarboxiiaido-acétique. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce 5 25 qu'il est le diéthylamide de l'acide -norbornène-2,3-dicarbo-' ximido-acétique. 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce 5 qu'il est le pyrrolidide de l'acide ^ -norbornène-2,3-dicarbo-ximido-acétique. 30 7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce ' : T BàD ORIGINAt 69 22277 12 2012168 qu'il est le ( 2 ', 6 ' -diméthy 1 )-pipéridide de l'acide ^-norbornène-2 ,3-dicarboximido-acétique. 8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le pipéridide de l'acide 2-( A ^-norbornène-2,3-di- 5 carboximido)-2-(phényl)acétique. 9. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le 2-( A ^-norbornène-2,3-dicarboximido)-propionamide. 10. Composé seion la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le pipéridide de l'acide 3-( A ° -norbornène-2,3-dicar- 10 boximido)-propionique. % 11. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le norbornane-2,3-dicarboximido-acétamide. 12. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le morpholide de l'acide norbornane-2,3-dicarboximido- 15 acétique. ■ 13. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le* norbornane-2,3-dicarboximido-acétanilide. 14. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le N,N-diéthylamide de l'acide norbornane-2,3-dicarbo- 20 ximido-acétique. 15. Procédé de préparation de composés selon la revendication lv caractérisé en ce qu'on fait réagir un halogénure d'acyle de formule : 00 v R \ ,1 N—C-(CH ) -C0C1 s Z B ~C0 E2 ou un composé correspondant dihydrogéné en position 5,6 avec une 25 aminé de formule Am-H dans un solvant organique inerte et en pré-' sence d'un accepteur dsacide chlorhydrique, formule dans laquelle R1, R^, n et Am sont tels que définis dans la revendication 1. 16. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé halogène de for-30 mule ï *1 ' X - C - (CH2)n -CO-Am R2 ' ' dans laquelle X représente un atome d'halogène et , R2, n et Am BAD ORIGINAL 22277 13 2012168 sont tels que définis dans la revendication 1, avec un sel de mé-K 5 tal alcalin de -norbornène-2,3-dicarboximide eu d'un composé dihydrogéné en position 5,6 dérivé de celui-ci. 17. Procédé dè préparation de composés selon la revendica tion 1, dans lesquels R2 représente un groupe carboxy, caractérisé en ce qu'on fait réagir un anhydride de formule : -(CH^-ÇO ou un composé dihydrogéné en position 5,6 dérivé de celui-ci, avec une aminé de formule Am-h, dans laquelle , n et Am sont tels que définis dans la revendication 1. 10 18. Compositions à usage pharmaceutique ou vétérinaire, ca ractérisées en ce qu'elles comprennent à titre d'ingrédient actif au moins l'un des composés définis a l'une quelconque des revendications 1 à 14. Bad original