FR 2005092 A1 19691205 FR 6909350 A 19690328 69 09350 2005092 La présente invention concerne des acyl-josamycines n'ayant pas un goût amer dans lesquelles au moins l'un des deux groupes hydroxyles secondaires de la Josamycine est acylé et le procédé pour leur préparation. (La "Josamycine" est un antibiotique ayant 5 des propriétés inhérentes aux antibiotiques macrolides, antibiotique qui a été obtenu en cultivant le Streptomyces Narbonensis, variété josamyceticus ATCC N° 17.835, prélevé dans des terres du Japon comme décrit dans le Brevet Spécial de Médicament Français N° 4385 M du 8 Juin 1965). 10 Quoique la constitution chimique de la Josamycine ne soit pas parfaitement connue, il s'est déjà avéré que la Josamycine présente dans sa molécule un groupe hydroxyle tertiaire, deux groupes hydroxyles secondaires et un groupe acétoxy. La Josamycine est un médicament intéressant pour le traitement des maladies dues 15 aux bactéries gram-positives. Cependant, la Josamycine a un goût très amer qui constitue un inconvénient pour son administration par voie orale. Lorsque la Josamycine est administrée par voie orale, par exemple sous forme de comprimés, les comprimés doivent être enduits avec du sucre ou de la gélatine pour masquer l'amer-20 tume. Il a été trouvé, après de longues recherches, que le goût amer de la Josamycine peut être éliminé par acylation. Plus préci» sèment, il a été trouvé que lorsque la Josamycine est mise en réaction avec un acide organique carboxylique ou ses dérivés de réac-25 tion, utilisés comme agents d'acylation, seuls les groupes hydroxyles secondaires de la Josamycine sont acylésj que, lorsque l'acy-lation de la Josamycine est effectuée en utilisant environ une quantité équimoléculaire d'un agent d'acylation, on obtient une josamycine mono-acylée (ce composé sera appelé ci-après monoacyl-30 josamycine-1)j que lorsque 1'acylation est effectuée sous condition de réaction basique, en utilisant une quantité plus de deux fois équimoléculaire d'un agent d'acylation, on obtient une Josamycine diacylée; que lorsqu'une Josamycine diacylée ainsi obtenue est hydrolisée, on obtient une autre monoacyl-josamycine qui diffè-35 re de la monoacyl—josamycine«l en ce qui concerne la position du groupe hydroxyle acylé (Ce composé est appelé ci-après monoacyl-josamycine-2) et que tous ces composés acylés n'ont pas de goût amer. La différence dans la position du groupe hydroxyle acylé 40 entre la monoacyl-josaraycine-l et la monoacyl-josamycine-2 est 69 09350 2 2005092 prouvée par leurs propriétés physiques. Par exemple, la monoacétyl-josamycine-1 a un point de fusion de 182 à 183°C et une valeur de Rf (par chromatoaraphie en couche mince) de 0y50, tandis que la monoacétyl-josamycine-2 a un point de fusion, de 128 à 131°C et 5 une valeur de Rf de Ot58o Elles présentent un abaissement du point de fusion lorsqu'elles sont examinées en mélange (en fait la valeur Rf de la Josamycine dans le même système est égale à 0/46), Il s* est avéré par analyse quantitative du groupe acétyle que ces deux composés sont une Josamycine monoacétylée, 10 Comme exemples des composés de la présente invention on peut mentionner la monoacétyl-josamycine-l, la monoacétyl-josamycine-2, la diacétyl-josamycine, la monopropionyl«josamycine«l, la monopropionyl-josamycine«*2, le dipropionyl-josamycine, la mono-benzoyl-josamycine-l, la monobenzoyl«josamycine«2, la dibenzoyl« 15 josamycine, la monoisovaléryl«josamycine—1, la raonoisovaléryl— josamycine-2, la diisovaléryl—josamycine, etc. Pour préparer une monoacyl-josamycine-1, la réaction de la Josamycine avec une quantité à peu près équimoléculaire d'un acide organique carboxylique ou d'un de ses dérivés de réaction,utilisés 20 comme agents d'acylation, peut être effectuée dans un solvant organique tel qu'un alcool inférieur, de l'acétate d'éthyle, de l'acétone ou similaire» Pour obtenir une diacyl-josamycine, la réaction de la Josamycine avec une quantité plus de deux fois équimoléculaire d'un agent d'acylation, sous condition de réaction basique, peut 25 être effectuée par exemple en présence de pyridine, de quinoléine ou similaire. Quoique ces réactions progressent régulièrement à la température ambiante, elles peuvent être accélérées par chauffage. Pour préparer une monoacyl-josamycine-2, l'hydrolyse de la diacyl-josamycine correspondante peut être effectuée dans un solvant or-30 ganique contenant de l'eau (de préférence contenant 10 à 50 % d' eau) tel que du méthanol aqueux, de 1'éthanol aqueux, de l'isopro-panol aqueux, de l'acétone aqueuse, de la méthylethylcétone aqueuse, du dioxane aqueux, du diméthylformamide aqueux, etc. Cette réaction d'hydrolyse est accélérée par chauffage ou par addition d'un 35 agent de réaction basique tel que le carbonate de sodium, l'ammoniaque ou similaire ou d'un agent de réaction acidé tel que l'acide chlorhydrique ou similaire. Le produit peut facilement être isolé parce qu'il précipite habituellement dans le mélange de réaction sous forme d'un cristal. Si on le désire, cependant, il peut être 40 isolé en ajoutant un solvant organique convenable au mélange de 69 09350 3 2005092 réaction et en concentrant ensuite l'extrait obtenu sous pression réduite. Comme acides carboxyliques organiques utilisables comme agent d'acylation, conformément à la présente invention, on peut 5 mentionner par exemple l'acide acétique, l'acide propionique, 1' acide butyrique, l'acide isovalérique, l'acide benzoîque, etc. Les dérivés de réaction des acides sont par exemple les anhydrides, les halogènures acides et similaires. Les procédés pour la préparation des composés de la pré-10 sente invention seront décrits plus en détail ci-après. Pour démontrer le perfectionnement apporté par les composés de la présente invention, des essais comparatifs sur le goût amer et sur l'activité anti-bactérielle ont été effectués entre la Josamycine et les acétyl-josamycine c'est-à-dire la monoacétyl-15 josamycine-1, la monoacétyl-josamycine-2 et la diacétyl-josamycine, 1,- Essai du goût amer Processus expérimental: L'amertume de la josamycine, de la monoacétyl-josamycine-1, de la monoacétyl-josamycine-2 et de la diacétyl-josamycine 20 a été essayéepar gustation de douze adultes ayant les yeux bandés (hommes 8, femmes 4). Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau suivants TABLEAU I 25 30 très amer amer légèrement amer à peine amer sans amertume Josamycine 11 1 - ' *+ •* Monoacétyl-josamycine-1 - - 1 1 10 Monoacétyl-josamycine-2 ** M M 1 11 Diacétyl-josamycine- mm - M 12 2,- Activité anti-bactérienne 35 a) In vitro Processus expérimentalî Les concentrations inhibitoires maximales (MIC) ont été déterminées en ce qui concerne la Josamycine, la monoacétyl- 69 09350 4 2005092 josAïayoine-l, la monoacétyl ««josamycine-2 et la diacétyl-josamycine, par le procédé usuel de dilution de l*agar sur un agar nutritif. Les résultats sont donnés dans le Tableau II ci-après: TABLEAU II 5 Concentrations inhibitoires de la Josamycine et des acétyl-josamycines (en mcg/ml*) Organisme Josamycine Monoacétyl-josamycine-1 Monoacétyl-josamycine-2 diacétyl-josamycine ÎO Staphylococcus aureus FDA 209P 0,39 0,39 0,39 0,39 " Smith 0,39 0,39 0,39 0,39 " PC, SM, TC,EM, SA résistant > ÎOO > ÎOO > ÎOO ÎOO 15 " PC, CP, TC, SA résistant 0,78 0,78 0,78 0,78 Bacillus subtilis ATCC 6633 0,39 0,39 0,39 0,39 Mycobacterium 607 3,1 3,1 3,1 3,! 20 Escherichia coli O-l > 100 > 100 > 100 > 100 Klebsiella pneu-moniae PCI 602 125 125 125 125 Salmonella typhi H 901W > ÎOO > ÎOO > ÎOO > ÎOO 25 Shigella flexneri 2a 1675 50 50 50 100 PC: Pénicilline, SM: Streptomycine, TC: Tétracycline, EM: Erythromycine, CP: Chloramphénicol, SA: médicaments sulfa. 30 * Les quantités d*acétyl-josamycines sont données en ^équi valent en Josamycine. b) In vivo (i) Essais thérapeutiques par infections bactériennes sous-cutanées sur la souris. 35 Processus expérimental. Des groupes de 5 souris ont été inoculés par voie sous-cutanée, Q dans le dos, avec 10 cellules (dans un volume de 0,1 rai) de Staphylococcus aureus, souche N° 226. Immédiatement après 1* infection,de la Josamycine et de la monoacétyl-josamycine-2 40 ont été administrées par voie orale. Aucun médicament n*a été 69 093.10 5 2005092 administré au groupe de contrôle. Après 48 heures, les animaux ont été sacrifiés. Le dos de chaque souris a été ouvert et la dimension de l'abcès sous-cutané a été mesurée. Les résultats sont donnés dans le Tableau III ci-après0 5 TABLEAU III ÎO Dose (mg/kg) Dimension ^e l'abcès en mm Contrôle 88,2 Josamycine 200 4,19 Josamycine 50 21,2 Monoacétyl- josamycine-2 200* 0,64 15 * La dose de monoacétyl«josamycine«2 est donnée en 1* équivalent en Josamycine, (ii) Protection des souris contre l'infection systématique par staphylocoque Processus expérimental., 20 Des groupes de 5 souris ont été inoculés par voie intrapéri- tonéale avec ÎOOO MLD (avec adjonction de 5 % de mucine) du Staphylococcus aureus de Smith, Immédiatement après l'infection, une dose unique de chaque antibiotique a été administrée par voie orale. On a observé le taux de survie des souris 25 traitées à la Josamycine après 7 jours. A un groupe de con trôle de 10 souris il n'a été donné aucun antibiotique. Les résultats sont donnés dans le Tableau IV, 69 09350 6 2005092 TABLEAU IV Antibiotique Mode d® adminis tration Dose (mg/kg) Nombre de souris survie le 7ème jour 5 Josamycine orale 500 5 5 it u 150 5 2 ii fi 50 5 0 Monoacétyl- it 500* 5 5 josamycine-2 10 n ?i 150* 5 3 n tt 50* 5 0 aucun - ÎO O * La dose de monoacétyl-josamycine-2 est donnée par la 15 quantité équivalente de Josamycine, Les toxicités des composés de la présente invention ont été essayées sur les souris en utilisant la monoacétyl-josamycine-1, la monoacétyl-josamycine-2 et la diacétyl-josamycine, A des souris mâles, de souches ddN, pesant de 18 à 20 g, 20 a été administrée par voie orale une dose unique de 2g/kg de monoacêtyl-josamycine-1, monoacétyl-josamycine-2 ou diacétyl-josamycine, Les souris ont été gardées en observation pendant 7 jours. Tous les animaux ont survécu sans aucun signe de toxicité et aucune modification histologique n'a été constatée lors de leur 25 autopsie,, Ainsi, ces dérivés de la Josamycine se sont avérés présenter une toxicité faible. Les composés de la présente invention sont généralement administrés par voie orale sous la forme, par exemple, de comprimés, de poudre,de granulés, de sirop, de tablettes mastiquables, de ca-30 chets, etc. Etant donné que les composés de la présente invention n'ont pas de goût amer, il n'est pas nécessaire de les présenter sous forme de préparations comportant un revêtement en sucre ou en gélatine du comprimé ou du cachet ou de corriger ou d'améliorer le goût du sirop. 35 La dose clinique de 1'acyl-josamycine est d'environ 1 à 3 g par jour, dose calculée sur la base de la Josamycine, La dose journalière est répartie en trois à six prises et la prise est administrée toutes les huit ou toutes les quatre heures, La dose peut 69 09350 2005092 varier en fonction de l'âge et de la condition physique du malade. EXEMPLE 1 1,0 g de Josamycine a été dissous dans 2ml d'isopropanol sous chauffage modéré et, à la solution obtenue, on a ajouté 0,32 g 5 d'anhydride acétique. Le mélange de réaction a été laissé au repos pendant une courte durée à la température ambiante, ce par quoi des cristaux en aiguilles ont commencé à précipiter. Les cristaux ont été séparés par filtration et ensuite recristallisés depuis 2ml d'une acétone aqueuse à 90 % pour donner 810 mg de monoacétyl-10 josamycine-1. Les propriétés chimiques de la monoacétyl-josamycine-1 ainsi obtenue sont les suivantes: 1.- Couleur, forme du cristal et point de fusion Incolore, cristaux en aiguilles, avec point de fusion 15 182-183°C. 2.- Analyse élémentaire C H N CH3CO~ Trouvée 59,85% 8,15% 1,93% 11,2% Quoique le poids moléculaire de la Josamycine ne soit pas 20 encore établi, on estime qu'il est d'environ 790 à 865. Etant donné que la valeur quantitative d'un groupe acétyle dans la Josamycine s'élève à 6,18% on considère que le composé obtenu dans cet exemple comporte deux groupes acétyles. 3.- Pouvoir rotatoire spécifique ^ N25 25 = -86,0° ( c = 1, CHC1 ) D 3 4.» Spectre d'absorption Le spectre d'absorption de l'ultra-violet de ce composé qui a été mesuré dans le méthanol, a été représenté dans la figure 1% 1» L'absorption maximale E-^cm 343 apparait pour 232 mH. 30 L'absorption de l'infraxo>uge (KBr) de ce composé est re présentée dans la figure 2. Le spectre de résonance magnétique nucléaire de ce composé, qui a été mesuré dans le chloroforme technique, est représenté dans la figure 3. 5.- Solubilité 35 Ce composé est facilement soluble dans l'acétone, la méthyl- éthylcétone, le chloroforme, l'acétate d'éthyle, et le benzène, soluble dans le méthanol et l'éthanol et difficilement soluble dans l'eau, l'éther de pétroles et le n-hexane. 69 09350 8 2005092 6.- Chromatographie en couche mince. Ce composé a été déposé sous forme de tâches sur une plaque pour couche mince réalisé en alumine B-IO (un produit de la Société Wako Pure Chemical Co0, destiné à l'utilisation dans la 5 chromatographie en couche mince) et développé avec un solvant complexe constitué par de l'acétate de butyle, de la méthyléthylcétone et de l'eau (80 : 18 : 2)» La valeur Rf obtenue a été de 0,50. (La valeur Rf de la Josamycine est 0,46). EXEMPLE 2 Dans 3 ml d'acétate d'éthyle on a dissous 1,0 g de Josamycine et, à la solution en résultant, on a ajouté 0,18 g d'anhydride acétique, le mélange de réaction a été laissé au repos pendant 30 minutes à la température ambiante, ce qui a provoqué la préci» pitation de cristaux en aiguilles. Les cristaux ont été séparés par filtration et ensuite recristallisés à partir de 2 ml d'acétone aqueuse à 90 % pour donner 780 mg de monoacéthyl»josamycine«l ayant un point de fusion de 182-183°C. EXEMPLE 3 Dans 50 ml d'isopropanol on a dissous 5,0 g de Josamycine 2Q brute (pureté d'environ 50 %) par chauffage à 70°C et le produit insoluble a été éliminé de la solutioh en résultant par filtration. Au filtrat obtenu, on a ajouté 1,35 g d'anhydride acétique. Le mélange de réaction a été laissé au repos pendant une nuit à la température ambiante et a été ensuite concentré sous pression ré-25 duite jusqu'à environ ÎO ml en volume. Les précipités ont été séparés £>ar filtration et ensuite recristallisés à partir de l'acétate d'éthyle pour donner 2,1 g de monoacétyl-josamycine-1 ayant un point de fusion de 182-183°C. c EXEMPLE 4 30 A 0,5 g de Josamycine, on a ajouté 10 ml d'anhydride acé tique et 0,05 ml de pyridine. Le mélange de réaction a été laissé au repos pendant 20 heures à la température ambiante et ensuite versé dans 50 g d'eau glacée. Après 2 heures, le pH de la solution en résultant a été réglé à environ 5 avec une solution 2N d'hydro-35 xyde de sodium. Le produit ainsi précipité a été séparé par filtration et recristallisé à partir de 5 ml de méthanol aqueux à 70 % pour donner 395 mg de diacétyl-josamycine, sous forme de cristaux en aiguilles. Les propriétés physico-chimiques de la diacétyl-josamycine 40 ainsi obtenue sont les suivantes! 69 09350 9 2005092 1.- Couleur, forme du cristal et point de fusion Incolore, cristal en aiguilles, point de fusion 152-153°C. 20- Analyse élémentaire C H N CH3CO~ Trouvée 59,06% 8,02% 1,72% 16,6% On~considère que ce composé comporte trois groupes acétyles. 3»- Pouvoir rotatoire spécifique (c = 1, CHC13) ÎO 4.- Spectre d'absorption Le spectre d'absorption ultra-violet de ce composé qui a été mesuré dans le méthanol est représenté dans la figure 4, L'ab- sorption maximale E^cm 333 apparait pour 232 raJA. L'absorption de l'infrarouge (KBr) de ce composé est représentée dans la figure *•1 15 5. La pointe pour 3500cm représente l'absorption par le groupe hydroxyle tertiaire libre. Le spectre de résonance magnétique nucléaire de ce composé qui a été mesuré dans le chloroforme technique est représenté dans la figure 6. 5.- Solubilité: 20 Ce composé est facilement soluble dans l'acétone, la méthyléthylcétone, le chloroforme, l'acétate d'éthyle et le benzène^ soluble dans le méthanol et l'éthanol et difficilement soluble dans l'eau, l'éther de pétrole et le n«hexane » 6.- Chromatographie en couche mince 25 Le composé a été déposé sous forme de taches sur une plaque de couche mince réalisée en alumine B-IO et développé avec un solvant complexe constitué par de l'acétate de butyl, de la méthyléthylcétone et de l'eau (80 : 18 : 2). La valeur Rf obtenue était de 0,64 (la valeur Rf de la Josamycine est de 0,46). 30 EXEMPLE 5 On a dissous 20 grammes de Josamycine dans 25 g d'anhydride propionique et, à la solution obtenue, on a ajouté 0,1 ml de pyri-dine. Le mélange a été chauffé à 60°C pendant 5 heures et ensuite versé dans 200 ml d'eau glacée. Après deux heures, le pH de la so- 35 lution du mélange résultant a été réglé à environ 5 avec une solution 2N d'hydroxyde de sodium. Les précipités blancs formés ont été séparés par filtration et ensuite recristallisés à.partir de méthanol aqueux à 70 % pour donner 1,01g de dipropionyl-josamycine ayant un point de fusion de 130-133°C. 69 09350 10 2005092 EXEMPLE 6 Dans ÎO g d*anhydride isovalérique, on a dissous 1,5 g de Josamycine et on a ajouté à la solution obtenue 0,2 ml de pyridine. La solution a été chauffée à 65°C pendant 8 heures et ensuite ver-5 sée dans 200 ml d'eau glacée. Le pH du mélange obtenu a été réglé et maintenu pendant plusieurs heures à environ 8, en ajoutant une solution 2N d'hydroxyde de sodium tout en agitant. Le mélange de réaction a été extrait deux fois avec 200 ml à chaque fois d'acétate d'éthyle. L'extrait combiné a été lavé avec une solution à 2% 10 de bicarbonate de sodium et de l'eau et ensuite séché sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite pour donner 1,4 g d'une poudre cristalline de diisovaléryl«josamycine ayant un point de fusion de 81-86°C. EXEMPLE 7 15 Dans 3,2 ml de méthanol, on a dissous 0,8 g de Josamycine et à la solution obtenue on a ajouté 0,28 g de chlorure de benzoyle et 0,18 g de bicarbonate de sodium. Après brassage pendant 30 mn à la température ambiante, le mélange de réaction a été versé dans 80 ml d'eau glacée. Après deux heures, le mélange obtenu a été 20 extrait avec ÎOO ml d'acétate d'éhtyle. L'extrait a été lavé avec une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et de l'eau et ensuite séché sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite pour donner 0,36 g de poudre cristalline de monobenzoyl-josamycine ayant un point de fusion 25 de 106—111°C» EXEMPLE 8 a) Dans 120 ml d'anhydride acétique, on a dissous 6,0 g de Josamycine et on a ajouté à la solution obtenue 3,0 ml de pyridine. La solution obtenue a été laissée au repos pendant 48 heures à 30 température ambiante et ensuite versée dans un litre d'eau glacée. Le mélange en résultant a été laissé au repos pendant 2 heures et son pH a été ensuite réglé à environ 5 avec une solution 2N d'hydroxyde de sodium. Les précipités blancs formés ont été séparés par filtration et recristallisés à partir dé méthanol aqueux à 70 % 35 pour donner 4,3 g de cristaux en aiguilles de diacéthyl~josamycine ayant un point de fusion de 152—153°G. b) Dans 120 ml de méthanol aqueux à 80 % on a dissous 4,1 g de la diacétyl-josamycine obtenue sous a et la solution obtenue a été chauffée pendant 4 heures à 65°C. Le produit insoluble formé 40 comme sous produit en très petite quantité a été éliminé par fil- 69 09350 11 2005092 tration et le méthanol a été ensuite chassé par distillation".. Les cristaux blancs précipités ont été séparés par filtration et recristallisés à partir de méthanol aqueux à 80 % pour donner 3,0 g de cristaux incolores de monoacéthyl-josamycine-2. 5 Les propriétés physico-chimiques de la monoacétyl-josamy cine-2 ainsi obtenue sont les suivantes: 1,~ Couleur, forme du cristal et point de fusion Incolore, cristaux en aiguilles avec point de fusion de 128~131°C. ÎO 2.*• Analyse élémentaire C H N CHqCO- Trouvée 59,48% 8,42% 1,79% 12,1% Comme mentionné ci-dessus, la valeur de ltanalyse quantitative d'un groupe acétyle dans la Josamycine s'élève à 6,18 % et, 15 en conséquence, on considère que ce composé comporte dans sa molécule deux groupes acétyles. 3,»" Pouvoir rotatoire spécifique (o 4,- pKa': 7,03 (mesuré dans un méthanol aqueux à 40 %) 20 5.- Spectre d'absorption Le spectre d'absorption ultraviolet de ce composé, qui a été mesuré dans le méthanol, est représenté dans la figure 7% L' 195 absorption maximale E^cm aPParai"t pour 232 mfi» Le spectre d* absorption infrarouge (KBr) de ce composé est représenté dans la 25 figure 8» Le spectre de résonance magnétique nucléaire de ce com« posé, qui a été mesuré dans le chloroforme technique, est repré»-senté dans la figure 9» 6.- Solubilité Ce composé est facilement soluble dans l'acétone, le chlo« 30 roforme, le méthanol, l'acétate d'éthyle et l'éther éthylique, soluble dans le tétrachlorure de carbone et difficilement soluble dans l'eau, l'éther de pétrole et le n«hexane. 7.- Chromatographie en couche mince Ce composé a été déposé sous forme de taches sur une pla-35 que de couche mince réalisée en alumine B-IO et développé avec un solvant complexe constitué par de l'acétate de butyle, de la méthyléthylcétone et de l'eau (80 : 18 ï 2). On a obtenu une va«-leur Rf de 0,58 (la valeur Rf de la Josamycine est de 0,46), 69 09350 12 2005092 EXEMPLE 9 Dans 150 ml d'acétone aqueux à 70 %, on a dissous 5 g de diacétyl-josamycine et la solution obtenue a été chauffée pendant 8 heures à 60°C, Le produit insoluble formé comme sous produit en 5 très petite quantité a été éliminé par filtration et le solvant a été ensuite chassé par distillation. Les précipités de cristaux blancs obtenus ont été recristallisés à partir de méthanol aqueux à 80 % pour donner 3,3 g de monoacêtyl"josamycine«2 ayant un point de fusion de 128«131°C» 1° EXEMPLE 1Q a) Dans 25 g d,anhydride propionique, on a dissous 2,0 g de Josamycine et à la solution obtenue, on a ajouté 0,1 ml de pyridine, La solution en résultant a été chauffée pendant 5 heures à 60°C et ensuite versée dans 200ml d'eau glacée. Après deux heures, 15 le pH du mélange de réaction a été réglé à environ 5 avec une solution 2N d'hydroxyde de sodium. Les précipités blancs formés ont été séparés par filtration et recristallisés à partir de méthanol aqueux à 70 % pour donner 1,01 g de dipropionyl^josamycine ayant un point de fusion de 130~133°C, 20 b) Dans 40 ml de méthanol aqueux à 80 %t on a dissous 1,01 g de la dipropionyl-josamycine obtenue sous a) et la solution a été chauffée pendant 5 heures à 65°C, Le solvant a été chassé par distillation, La poudre cristalline blanche ainsi obtenue a été séchée sous pression réduite pour donner 0,85 g de monopro-25 pionylwjosamycine»2 ayant un point de fusion de 119«124°C# EXEMPLE 11 a) Dans 10 g d'anhydride isovalérique, on a dissous 1,5 g de Josamycine et, à la solution obtenue, oïi a ajouté 0,2 ml de pyridine, La solution a été chauffée pendant 8 heures à 65°C et 30 ensuite versée dans 200 ml d'eau glacée. Le pH du mélange en ré», sultant a été réglé à environ 8 en ajoutant sous brassage une so» lution 2N d'hydroxyde de sodium* Le mélange a été laissé au repos pendant plusieurs heures avec son pH maintenu à environ 8, Le mélange de réaction a été ensuite extrait deux fois avec 200 ml à 35 chaque fois d'acétate d'éthyle, L'extrait combiné a été lavé avec une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et de l'eau et ensuite séché sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite pour donner 1,4 g d'une poudre cristalline de diisovaleKyl-josamycine ayant un point de fusion de 40 81-86°C, 69 09350 13 2005092 b) Dans 15 ml de méthanol aqueux à 80 %t on a dissous 1,4 g de la diisovaléryl-josamycine obtenue sous a) et la solution obtenue a été chauffée pendant 30 heures à 65°C« La matière insoluble formée comme sous produit en très petite quantité a été éliminée 5 par filtration. Du filtrat, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite. Le solide cristallin ainsi obtenu a été séché sous pression réduite pour donner 1,16 g de monoisovaléryl-josamycine-2 ayant un point de fusion de 69-74°C« EXEMPLE 12 10 Formulation d*un sirop: Monoacétyl-josamycine-2 4,0 g (calculé sous forme de Josamycine) Monostéarate de polyoxyéthylène 40 0,5 Méthyl-p-hydroxybenzoate 1,18 Propyl-p-hydroxybenzoate 0,02 15 Carboxyméthyl-cellulose de sodium 0,5 Sucre 35,0 Parfum une quantité convenable Eau distillée quantité nécessaire pour obtenir un volume total de ÎOO ml. Le sirop préparé conformément à cette formule contient 20 40mg de monoacétyl-josamycine-2 par millilitre» EXEMPLE 13 Formulation d'une poudre: Monoacétyl-josamycine-2 400mg (calculé sous forme de Josamycine) Biphosphite de calcium 300mg 25 Lactose 300mg Les produits ci-dessus ont été triturés intimement jusqu'à obtention d'une poudre uniforme très fine. 69 09350 14 2005092 REVENDICATIONS 1#»« Un produit chimique notamment à usage de médicament caractérisé en ce qu'il est constitué par une acyl«josamycine dans laquelle au moins un des groupes hydroxyles secondaires de la 5 Josamycine est acylé, 20« Un produit chimique notamment à usage de médicament selon la revendication 1 caractérisé en ce que deux groupes hydroxyles secondaires de la Josamycine sont acylés. 3«*- Un produit chimique notamment à usage de médicament 10 selon la revendication 1 caractérisé en ce que 1'acylation d'un groupe hydroxyle est obtenue en faisant réagir la Josamycine avec une quantité à peu près équimoléculaire d'un acide organique car-boxylique ou d'un dérivé de cet acide» 4®« Un produit chimique notamment à usage de médicament 15 selon la revendication 1 caractérisé en ce que 1'acylation d'un groupe hydroxyle est obtenue par hydrolyse d'une diacyl«josamycineB 5,«* Un produit chimique notamment à usage de médicament selon la revendication 3 caractérisé en ce que le dérivé de 1 * acide organique carboxylique est l'anhydride acétique. 20 Un produit chimique notamment à usage de médicament selon la revendication 3 caractérisé en ce que le dérivé de 1' acide organique carboxylique est le chlorure de benzoyle. 7a« Un produit chimique notamment à usage de médicament selon la revendication 4 caractérisé en ce que la diacyl»-josamycine 25 est la diacetyl-josamycineo 80« Un produit chimique notamment à usage de médicament selon la revendication 4 caractérisé en ce que la diacyl-josamycine est la diisopropionyl-josamycine. 9,« Un produit chimique notamment à usage de médicament 30 selon la revendication 4 caractérisé en ce que la diacyl-josamycine est la diisovaleryl-josamycine. . ÎO.- Un médicament caractérisé en ce que le principe actif est une acyl-josamycine. 11«~ Un médicament caractérisé en ce que le principe actif 35 est une diacyl-josamycine„