FR 2013170 A1 19700327 FR 6923466 A 19690710 23466 2013170 La présente invention vise une nouvelle famille de composés à activité anti-spasmodique, anti-arythmique, anti-pyrétique et/ou anti-malarique, dont la durée d'action est allongée par rapport aux composés apparentés en usage actuellement, ce qui rend l'action plus régulière, et les effets plus constants pour une posologie plus espacée. Ces composés sont ceux résultant de la réaction de salifi-cation entre les alcaloïdes du quinquina et les polysaccharides suL fatés, naturels ou synthétiques. On sait que l'on extrait de 1'écorce du quinquina plusieurs dizaines d'alcaloïdes, dont les principaux sont notamment la quinine, la quinidine, 1'hydroquinidine, la quinicine, la cinchonici-ne, 1'hydroquinicine, 1'hydrocinchonicine..Ces alcaloïdes sont tous doués d'un ensemble d'activités notamment anti-pyrétique et anti-malarique, mais également anti-spasmodique et anti-arythmique, ce qui a conduit depuis fort longtemps à 1'application médicale du quinquina, et plus récemment aux applications plus spécifiques des divers alcaloïdes individuels„ Toutefois, ces alcaloïdes sont très solubles dans l'eau, de sorte que, pour en obtenir une action thérapeutique, régulière et de longue durée, il était nécessaire d'en maintenir la concentration sanguine par administration répétée. Or, on a fait la constatation que les polysaccharides sulfatés, naturels ou synthétiques, se combinenent avec ces alcaloïdes pour donner des sels pratiquement insolubles dans l'eau ; il en résulte, lors de l'administration orale de ces nouveaux composés une libération progressive du principe actif au cours du transit intestinal, ce qui en augmente la durée d'action. Parmi les polysaccharides sulfatés naturels, on peut citer le galactane sulfate, ou carraghenate, isolé de diverses algues de la famille des Floridées ou Carragaheen, ainsi que le galactoglu-cane sulfate, ou furcellarane, extrait de l'agar danois. Parmi les polysaccharides sulfatés obtenus par voie chimique, on peut citer le sulfate de dextran, obtenu par estérification ✓ de dextran hydrolysé, et 1'arabogalactane sulfate, obtenu par sul-fatation du "Stractan". 69 23466 2 2013170 Les composés selon l'invention résultent de la salifica-tion des fonctions acides -SO^H de ces polysaccharides par l'alcaloïde considéré, la teneur en alcaloïde pour chaque composé étant fonction de la teneur en groupements -SO^H du polysaccharide. 5 Tous ces composés possèdent des propriétés physico-chimi ques qui les différencient complètement des alcaloïdes de départ, et notamment une solubilité entièrement modifiée dans le sens d'une insolubilisation. On verra plus loin les conséquences physiologiques de cette modification par administration orale comparée et 10 l'intérêt qui en résulte pour les composés selon l'invention. En ce qui concerne l'obtention de ces composés, l'invention vise également un procédé consistant à opérer une double décomposition entre un sel alcalin soluble du polysaccharide sulfate et un sel soluble de l'alcaloïde. La combinaison insoluble se forme et 15 se précipite. On donne ci-après des exemples de mise en pratique de ce processus. EXEMPLE 1 ; GALACTANE SULFATE DE QUINIDINE. Mettre en suspension 20 g de carraghenate, dont la teneur en sulfate est comprise entre 25 et 27 p. 100, dans 60 ml de métha-20 nol. Ajouter 9,6 g d'une dilution d'acide sulfurique au tiers en agitant et maintenir la suspension à 50-55° pendant 3 h. Essorer le galactane sulfate puis le remettre en suspension dans 60 ml de méthanol à 80 p. 100, essorer à nouveau et laver le produit trois fois avec 12 ml de méthanol0 Dissoudre le produit dans 500 ml d'eau 25 à 60° sous agitation, amener le- pH à 6 avec de la soude normale. Tout en maintenant la température à 60°, ajouter peu à peu sous agitation, 14,8 g de sulfate de quinidine, contenant 86,8 p. 100 de quinidine base, et continuer l'agitation pendant 30 minutes à 60° puis laisser refroidir à la température du laboratoire. Après 30 une nuit, essorer le produit et le laver avec 100 ml d'eau. Après un dernier essorage, sécher à l'étuve sous vide à 60° environ. Broyer et tamiser pour obtenir une poudre homogène. - Gain : 24 g. La teneur en quinidine base du produit est de 46 ps 100 sur sec. 35 EXEMPLE 2 ; GALACTANE SULFATE DE QUININE. 69 23466 3 2013170 Opérer selon le procédé décrit dans l'exemple 1 mais ajouter, à la place du sulfate de quinidine, 15 g de chlorhydrate de quinine à 2 molécules d'eau, dissous au préalable dans 100 ml d'eau à 60°. 5 - Gain : 18 g. La teneur en quinine base du produit est de 40,8 p. 100 sur le produit tel quel. EXEMPLE 3 : GALACTANE SULFATE DE QUINICINE. Opérer selon le procédé décrit dans l'exemple 1 mais ajouter, à la place du sulfate de quinidine, 13,8 g de chlorhydrate 10 de quinicine, dissous au préalable dans 50 ml d'eau à 60° (soit 12,6 g en quinicine base). - Gain : 25 g. La teneur en quinicine base du produit est de 40,8 p0 100 sur le produit tel quel. EXEMPLE 4. GALACTANE SULFATE D'HYDROQUINIDINE. 15 Opérer selon le procédé décrit dans l'exemple 1 mais ajou ter, à la place du sulfate de quinidine, 13,6 g de chlorhydrate d'hydroquinidine dissous dans 150 ml d'eau à 60° (soit 12,3 g en hydroquinidine base). - Gain : 20 g. La teneur en hydroquinidine base du produit 20 est de 38,4 p. 100 sur le produit tel quel. EXEMPLE 5 ; GALACTANE SULFATE DE CINCHONICINE. Opérer selon le procédé décrit dans l'exemple 1 mais ajouter, à la place du sulfate de quinidine, 12,4 g de chlorhydrate de cinchonicine dissous dans 60 ml d'eau (soit 11 g de cinchonicine 25 de base). - Gain : 23 g. La teneur en cinchonicine base du produit est de 41,4 p. 100 sur le produit tel quel. EXEMPLE 6 ; GALACTANE SULFATE D'HYDROCINCHONICIME. Opérer selon le procédé décrit dans l'exemple 1 mais ajou-30 ter, à la place du sulfate de quinidine, 12,4 g de chlorhydrate d'hydrocinchonicine en solution dans 60 ml d'eau (soit 11 g d'hy-drocinchonicine base). - Gain : 22 g. La teneur en hydroqinchonicine base du produit est de 40,8 p. 100 sur le produit tel quele 35 EXEMPLE 7 : GALACTANE SULFATE D'HYDROQUINICINE. 69 23466 4 2013170 Opérer selon le procédé décrit dans l'exemple 1 mais ajouter, à la place du sulfate de quinidine, 13,6 g de chlorhydrate d'hydroquinicine en solution dans 70 ml d'eau (soit 12,3 g en hy— droquinicine base). 5 - Gain : 24 g. La teneur en hydroquinicine base du produit est de 39,6 p. 100 sur le produit tel quel» EXEMPLE 8 : GALACTOGLUCANE SULFATE DE QUINIDINE. Opérer selon le procédé décrit dans 1'exemple 1 en remplaçant le carraghenate par du furcellarane, dont la teneur en sulfate jq est comprise entre 15 et 20 p. 100, et en ajoutant 9 g de chlorhydrate de quinidine en solution dans 200 ml d'eau distillée (soit 8,10 g de quinidine base) à la place du sulfate de quinidine. - Gain : 14 g. La teneur en quindine base du produit est de 33,4 p. 100 sur le produit tel quel. I5 EXEMPLE 9 : DEXTRAN SULFATE DE QUINIDINE. 10 g de dextran sulfate de sodium, contenant entre 14,7 et 17.4 p. 100 de soufre, sont dissous au bain-marie à 60° dans 200 ml d'eau distillée; ajouter peu à peu, sous agitation continue, 19.5 g de sulfate de quinidine (soit 17 g de quinidine base). Pour-2o suivre l'agitation 30 minutes au bain-marie puis, toujours sous a- gitation, laisser refroidir à la température ordinaire. Après une nuit à 4°, essorer, laver avec 100 ml d'eau distillée. Essorer à nouveau, puis sécher à l'étuve sous vide à 60° environ. Broyer et tamiser pour avoir une poudre homogène. 25 - Gain : 23,30 g. La teneur en quinidine base du produit est de 66 p. 100 sur le produit tel quel. EXEMPLE 10 ; ARABOGALACTANE SULFATE DE QUININE. 10,8 g d1arabogalactane sulfate de calcium, dont la teneur en sulfate est comprise entre 46 et 48 p. 100, sont dissous au 30 bain-marie à 60° dans 30 ml d'eau. Dissoudre par ailleurs 12,3 g de chlorhydrate de quinine à 2 molécules d'eau (10,1 g en base anhydre) dans 100 ml d'eau à 60-70°. Verser peu à peu sous agitation, en maintenant la température à 60°, la solution de chlorhydrate de quinine dans celle de 1'arabogalactane sulfate de calcium. Poursui-vre l'agitation toujours à 60° pendant 30 minutes, puis laisser 23466 5 2013170 refroidir. Après une nuit à 4°, essorer, laver avec 50 ml d'eau distillée, essorer à nouveau et sécher à l'étuve sous vide à environ 60°. Broyer et tamiser. - Gain : 16 g. Teneur en quinine base du produit est de 54,6 p. 100 sur le produit tel quel (soit 58 p„ 100 sur le produit sec) . EXEMPLE 11 : ARABOGALACTANE SULFATE DE QUINIDINE. Opérer selon le procédé décrit dans l'exemple 10 mais ajouter, à la place du chlorhydrate de quinine, 11,1 g de chlorhydrate de quinidine anhydre (soit 10 g en base anhydre) après dissolution dans 250 ml d'eau distillée à 60°. - Gain : 16,8 g. La teneur en quinidine base du produit est de 54 p. 100 sur le produit tel quel (soit 58 p. 100 sur le produit sec). EXEMPLE 12 : ARABOGALACTANE SULFATE DE QUINICINE. Opérer selon le procédé décrit dans l'exemple 10 mais ajouter, à la place du chlorhydrate de quinine, 11,3 g de chlorhydrate de quinicine dissous dans 50 ml d'eau distillée à 60° (soit 10 g de base anhydre). Le précipité pâteux est deshydraté par des lavages successifs à l'acétone, puis séché à l'étuve sous vide à 60°. Broyer et tamiser. - Gain : 16 g. La teneur en quinicine base du produit est de 47,9 p. 100 sur le produit tel quel. EXEMPLE 13 : ARABOGALACTANE SULFATE D'HYDROQUINIDINE. Opérer selon le procédé décrit dans 1'exemple 10 mais ajouter, à la place du chlorhydrate de quinine, 11,3 g de chlorhydrate d'hydroquinidine disso-us dans 300 ml d'eau distillée à 60° (soit 10 g de base anhydre). Le précipité pâteux est déshydraté par des lavages successifs à l'acétone, puis séché à l'étuve sous vide à 60°. Broyer et tamiser. - Gain : 14,5 g. La teneur en hydroquinidine base du produit est de 54 p. 100 sur le produit tel quel. EXEMPLE 14 : ARABOGALACTANE SULFATE D'HYDROQUINICINE. Opérer selon le procédé décrit dans l'exemple 10 mais ajouter, à la place du chlorhydrate de quinine, 56 ml d'une solution 23466 6 2013170 à 20 p. 100 de chlorhydrate d'hydroquinicine, soit 10,1 g en base anhydre. Le produit pâteux obtenu est séché directement à l'étuve sous vide à 60°. - Gain : 16 g. La teneur en hydroquinicine base du produit 5 est de 47,6 p. 100 sur le produit tel quel. EXEMPLE 15 : ARABOGALACTANE SULFATE DE CINCHONICINE. Opérer selon le procédé décrit dans l'exemple 10 mais ajou ter, à la place du chlorhydrate de quinine, 51 ml d'une solution à 20 p."100 de chlorhydrate de cinchonicine, soit 9,10 g en base 10 anhydre. Dessécher directement le produit pâteux à l'étuve sous vi de à 60°. - Gain : 13,5 g. La teneur en cinchonicine base du produit est de 51,6 p. 100 sur le produit tel quel. EXEMPLE 16 : ARABOGALACTANE SULFATE D'HYDR0CINCH0NICINE. Opérer selon le procédé décrit dans l'exemple 10, mais ajouter, à la place du chlorhydrate de quinine, 51 ml d'une solution à 20 p. 100 de chlorhydrate d'hydrocinchonicine (soit 9,10 g en base anhydre). Déssécher directement le produit à l'étuve sous vide à 60°. 20 - Gain : 14,5 g. La teneur en hydrocinchonicine base du produit est de 52,4 p. 100 sur le produit tel quel. Les six premiers exemples illustrent donc la préparation de galactane-sulfates des principaux alcaloïdes du quinquina énumé rés précédemment, les six derniers exemples illustrent la prépara-25 tion des arabo-galactane-sulfates des mêmes alcaloïdes, et les exemples N° 8 et 9 illustrent la préparation de deux autres sels de quinidine avec deux autres polysaccharide-sulfates. Dans tous les cas, les composés obtenus sont très peu solu bles dans l'eau et, lors de leur administration orale, les concen-30 trations sanguines obtenues en alcaloïde sont toujours très nettement plus élevées avec ces composés qu'avec les sulfates des mêmes alcaloïdes, comme l'illustrent les quatre couples de courbes repro duites au dessin annexé, sur lequel : La Fig. 1 illustre comparativement la teneur du sang en 35 quinidine après administration de doses équivalentes de galactane- 69 23466 7 2013170 sulfate de quinidine (composé de l'Exemple 1) et de sulfate de quinidine, les courbes étant établies conformément au processus d'Essai A ci-après. La Fig. 2 illustre comparativement la teneur du sang en 5 quinine après administration de doses équivalentes de galactane-sulfate de quinine (composé de l'Exemple 2) et de sulfate de quinine, les courbes étant établies conformément au Processus d'Essai B ci-après. La Fig. 3 illustre comparativement la teneur du sang en jO hydroquinidine, après administration de doses équivalentes de galactane-sulfate d'hydroquinidine (composé de l'Exemple 4) et de sulfate d'hydroquinidine, les courbes étant établies conformément au Processus d'Essai C. ci-après. et la Fig. 4 illustre comparativement la teneur du sang en quinidine, après administration de doses équivalentes d'arabogalactane de quinidine (composé de l'Exemple 10) et de sulfate de quinidine, les courbes étant établies conformément au Processus d'Essai A. Si l'on se réfère en premier lieu à la figure 1, le Proces-2o sus d'Essai A, est le suivant : l'expérimentation est effectuée sur des rats de souche "Charles River" pesant en moyenne 160 g. On administre les deux composés par voie orale à des doses respectives de 950 mg/Kg pour le galactane-sulfate de quinidine et de 500 mg/ Kg de sulfate de quinidine, de manière telle que, dans les deux cas, 25 la quantité de quinidine base ingérée soit de 435 mg/Kg. Les animaux sont sacrifiés au bout de 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 18 et 24 heures, et la teneur du sang en quinidine, évaluée en^g/ml est reportée sur le graphique. Les courbes 1 et 2 donnent donc la qui-nidinémie enjA g/ml en fonction du temps, en heures, respectivement, 30 la courbe 1 pour les animaux ayant reçu le galactane-sulfate de quinidine, et la courbe 2 pour les animaux ayant reçu le sulfate de quinidine. Le dosage de la quinidine (effectué sur 10 animaux par point) est effectué sur le sang total. A cet effet, on prélève le sang sur héparine à 0,1 %. On mesure un volume exact de sang, compris entre 2 et 3 ml, et on y ajoute 0,2 ml de soude 2N. On mé 69 23466 8 2013170 lange l'échantillon d'essai à 10 g de sulfate de sodium anhydre, en triturant pour obtenir une poudre homogène, que l'on extrait par 30 ml de chloroforme. On agite 15 minutes puis on essore, on rince avec 10 ml de chloroforme et on réunit l'extrait chloroformique, 5 que l'on extrait par 3 ml d'acide sulfurique 2N. Après agitation pendant 10 minutes, on recueille la solution aqueuse acide et on en détermine la densité optique à 350 mM. On réalise un échantillon témoin à blanc dans les mêmes conditions. On exécute les calculs par rapport à des solutions de titre connu en sulfate de quinidine 10 et les résultats sont exprimés en sulfate de quinidine par ml de sang. La comparaison des courbes 1 et 2 montre la très nette différence entre le comportement des deux composés administrés : L'ingestion de sulfate de quinidine détermine une concen-15 tration sanguine élevée de courte durée, qui se traduit par un pic à la quatrième heure, tandis que l'administration de galactane sulfate de quinidine provoque une concentration sanguine élevée jusqu'à la huitième heure, ce qui se traduit par un aplanissement de la courbe. A la huitième heure la concentration sanguine en quini-20 dine obtenue avec le galactane sulfate est le double de celle trouvée avec le sulfate de quinidine. Les résultats observés expérimentalement sont confirmés par les essais cliniques effectués avec le galactane sulfate de quinidine et 1'arabogalactane de quinidine. Des dosages sanguins effec-25 tués chez l'homme, montrent que les concentrations sanguines obtenues se maintiennent à un taux élevé pendant au moins 8 h après administration de ces produits alors qu'elles chutent rapidement quand on administre le sulfate de quinidine. Les observations cliniques, concernant en particulier les troubles du rythme cardiaque, 30 montrent l'intérêt thérapeutique de ces préparations qui permettent d'obtenir une action régulière avec une posologie plus espacée. Si l'on se réfère maintenant à la Figure 2, le Processus d'Essai B, pour le dosage de la quinine dans le sang, est semblable au Processus A ; la quinine et la quinidine présentent tous deux 35 un maximum d'absorption à ^\ = 350 mr en solution dans l'acide sul- 69 23466 9 2013170 furique 2N. Dans cet essai, on administre 980 mg/Kg de galactane sulfate de quinine et 460 mg/Kg de sulfate de quinine (soit dans les deux cas 400 mg en base). Les courbes 3 et 4 montrent les variations de la quininémie en^g/ml en fonction du temps en heures, 5 après administration respectivement de galactane sulfate de quinine (courbe 3) et de sulfate de quinine (courbe 4). Il apparaît nettement alors qu'avec le sulfate de quinine, le taux sanguin diminue rapidement après le maximum atteint au bout de 4 heures ; au contraire ce taux demeure élevé jusqu'à la huitième heure avec le 10 galactane sulfate de quinine. Si 1'on se réfère maintenant à la Figure 3, le Processus d'Essai C pour le dosage de 1'hydroquinidine dans le sang est encore semblable au Processus A ; on effectue encore les dosages spectrophométriques à A= 350 m^. Dans ce cas, la dose orale est 15 de 1,04 g/Kg de galactane sulfate d'hydroquinidine et de 0,459 g/Kg de sulfate d'hydroquinidine (soit encore dans les deux cas 400 mg en base). La courbe montre les variations de 1'hydroquinidinémie après administration du galactane-sulfate, tandis que la courbe 6 illustre l'administration du sulfate. Leur comparaison montre bien 20 les effets favorables du galactane-sulfate sur le maintien de concentrations sanguines élevées pendant une période prolongée. Enfin, en se référant à la Figure 4, on voit que l'administration de 766 mg/Kg d'arabogalactane sulfate de quinidine assure un maintien d'un taux sanguin élevé et de longue durée (courbe 7) 25 par comparaison à l'administration de 500 mg de sulfate de quinidine (courbe 8) (soit dans les deux cas 435 mg de base). Des résultats tout à fait semblables ont été obtenus sur les autres membres de la famille des alcaloïdes du quinquina, pour ce qui est de l'effet-retard résultant de leur combinaison avec les 30 polysaccharides-sulfates, de sorte que cet effet-retard peut être mis à profit dans toutes les indications de ces divers alcaloïdes. Ces combinaisons insolubles doivent être administrées par voie orale, et peuvent être présentes sous forme de comprimés, dra-. gées, gélules et analogues. 35 A titre d'exemple non limitatif, il est donné la formule 69 23466 10 2013170 de comprimés ci-dessous : . Galactane sulfate de quinidine . Rhodopas M . Précirol 0,570 g 0,0114 g 0,0057 g 5 Le principe actif est granulé selon les techniques habita elles avec le Rhodopas M en solution à 10 p. 100 dans le méthanol. La compression est faite après avoir ajouté le Précirol au granulé sec. Les posologies exprimées en alcaloïde base par unité de pri-10 se sont semblables à celles couramment pratiquées. Le nombre de prises par 24 h sera diminué puisque les taux sanguins de produit se maintiennent plus longtemps et plus régulièrement au-dessus du seuil actif. Ce nombre de prises pourra être moitié de celui généralement utilisé. 69 23466 ii 2013170 REVENDICATIONS 1) Nouveaux composés chimiques de la famille des alcaloïdes du quinquina, caractérisés en ce qu'ils résultent de la salifica— tion de ces alcaloïdes par des polysaccharides sulfatés. 2) Composés selon 1, dans lesquels la portion alcaloïde est 5 choisie entre la quinine, la quinidine, 1'hydroquinidine, la quinicine, la cinchonicine, 1'hydroquinicine, et 1'hydrocinchonicine. 3) Composés selon 1, dans lesquels la portion polysaccharide sulfaté est choisie entre le galactane sulfate ou carraghena-te, galactoglucane sulfate ou furcellarane, le sulfate de dextran 10 et 1'arabogalactane sulfate résultant lui-même de la suifatation du stractan. 4) Composés selon 1, consistant dans ceux décrits aux Exemples 1 à 16. 5) Application des Composés selon 1 à 4, en tant que médi- 15 cament antispasmodique, antiarythmique, antipyrétique et antimala- rique à action prolongée. 6) Procédé pour la préparation des composés selon 1 à 4, caractérisé en ce qu'il consiste à opérer une double décomposition entre un sel alacalin soluble du polysaccharide sulfate et un sel 20 soluble de l'alcaloïde.