FR 2003244 A1 19691107 FR 6905833 A 19690304 69 05833 2003244 10 15 20 25 30 35 - 40 La présente invention se rapporte à des thionothiolcarbona-tes de thiamine de type thiol et à leur production. Plus particulièrement, la présente invention se rapporte aux 0-alcosy( inférieur)carbonyl-S-phényl(substitué ou non substitué) thiothio-carbonylthiamines et à leurs production. Les 0-alcoxy{inférieur)carbonyl-S-phényl(substitué ou non substitué)thiothiocarbonylthiamines peuvent être représentées par la formule suivante I : dans laquelle chacun des R et R' est indépendamment un membre choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur et un halogène et R'' est un groupe alkyle inférieur. Les composés représentés par la formule I cité® ci-dessus présentent une activité anti-inflammatoire marquée, par administration orale, ainsi qu'une activité de la vitamine Bj, et sont utiles comme médicaments. En conséquence, un objet fondamental de la présente invention est de réaliser de nouveaux thionothiolcarbonates de thia-mine de type thiol et un procédé pour leur préparatiôn. Un autre objet de la présente invention est de réaliser des thionothiolcarbonates de thiamine de type thiol, utiles comme agents anti-inflammatoires et ayant l'activité de la vitamine B.j, particulièrement adaptés à l'administration orale. Un autre objet de la présente invention est de réaliser des thionothiolcarbonates de thiamine de type thiol, ayant une stabilité suffisante pour diverses préparations pharmaceutiques. Un autre objet encore de la présente invention est de réaliser des compositions pharmaceutiques comprenant des thionothiolcarbonates de thiamine de type thiol adaptées au traitement de l'inflammation, des oedèmes ou de la déficience en vitamine „ Ces objets et d'autres encore dans la présente invention apparaîtront aux personnes expérimentées dans la technique à laquelle la présente invention appartient d'après la description suivante. Les thionothiolcarbonates de thiamine de type thiol, repré- ' 2 2003244 69 05833 sentés par la formule I, peuvent être préparés par un grand nombre de manières différentes, dont l'aspect général peut être illustré par le schéma suivant : CHO 10 15 (III) (IV) où Py est le groupe 2-méthyl-4-aminopyrimidin-5-ylméthyle, M est un métal alcalin ou un métal alcalino-terreux et R, R' et R*1 sont chacun tels que désignés ci-dessus. A titre d'illustration des composés recherchés ayant la for 20 mule I, on peut citer 11O-méthoxycarbonyl-S-phénylthiolhiocarbo-nylthiamine, 1'O-éthoxycarbonyl-S-phénylthiothiocarbonylthiamine l10-éthoxycarbonyl-S-(p-tolylthio)-thiocarboiiyl thiamine, 1'O-bu-toxycarbony l-S-(m-tolyl thio )-thiocarbonyl thiamine, l'O-éthoxycar-bonyl-S-(2,4-xylylthio)-thioearbonylthiamine, 1•O-éthoxycarbonyl 25 S-(3,5-xylylthio)-thiocarbonylthiamine, 1*0-éthoxycarbonyl-S-(p-méthosyphénylthio)-thiocarbonylthiamine, 1'O-éthoxycarbonyl-S-(o-méthoxyphénylthio)-thiocarbonylthiamine, 1'0-éthoxycarbonyl-S-(o-bromophénylthio)-thiocarbonylthiamine, l'O-butoxycarbonyl-S-(m-bromophénylthio)-thiocarbonylthiamine, 1'O-éthoxycarbonyl-50 S-(p-iodophénylthio)-thioearbonylthiamine, 1'0-méthoxycarbonyl-S-(p-chlorophénylthio)-thioearbonylthiamine, 11O-éthoxycarbonyl-S-(2,4-dibromophénylthio)-thioearbonylthiamine, 1'O-butoxycarbo-nyl-S-(3,5-dichlorophénylthio)-thioearbonylthiamine et analogues Selon des caractéristiques de la présente invention, les 55 composés ayant la formule I peuvent être produits par des procédés différents qui sont illustrés plus en détails ci-dessous. 1 - A partir d'un sel S-alcalin d'0-alcoxy(inférieur) carbonylthiamine (II) : Le sel S-alcalin d*0-alcoxy(inférieui}carbonylthiamine (II) 69 05833 3 2003244 est d'ordinaire instable , mais il peut être facilement obtenu à partir de composés stables, c'est-à-dire le sel d'0-alcoxy (inférieur)carbonylthiamine (V) et la S-alcoxy(inférieur)carbonyl-thiamine (VI), par traitement avec un alcali, tel que la soude, 5 la potasse, la chaux, l'éthylate de sodium, l'éthylate de potassium ou analogues(voir Chem. Pham. Bull., 1102 (1962) ; ibid. 10, 1107 (1962) ; ibid.. r±, 882 (1963)). En conséquence, on peut préférer préparer le sel S-alcalin de I'0-alcoxy(inférieur)carbonylthiamine (II) de départ à partir 10 des composés stables mentionnés ci-dessus et puis le soumettre à l'introduotion en position S du groupe phénylthiothiocarbonyle sans isolement ou purification.Dans ce but, un sel d'O-alcoxy(in-' fériéur)carbonylthiamine (7) ou une S-alcoxy(inférieur)carbonyl-thiamine (VI) est traité par un alcali dans un solvant convenais ble d'une manière classique. Ces réactions peuvent être illustrées par le schéma suivant : ?H—5 Py-: CH^ NÏH2CH20-C00RM cho (V)\ / CHO > S-M / S* X!=—rC^ S-C00R" CH^ ^NîHgCHgO-COOR'» \JsbobQ* ^ ^CHgCHgOH 25 X \ /TT\ GHÇ CH_CH_OH l11) (VI) où Py,Met R" sont chacun tels que désignés ci-dessus. Plus spécifiquement, par exemple, le sel d'0-alcoxy(inférieur)carbo-30 nylthiamine (V) ou la S-alcoxy(inférieur)carbonylthiamine (VI) est traité avec un alkylate de métal alcalin ou un aliylate de métal alcalino-terreux dans un solvant organique convenable, tel qu'un alcanol inférieur (par exemple le méthanol, 11éthanol, le propanol), une cétone aliphatique inférieure(par exemple 35 l'acétone, la méthyléthylcétone), un éther cyclique (par exemple le tétrahydrofurane, le dioxane),, un alcane(inférieur)nitrile (par exemple l'acétonitrile), une dialkyl(inférieur)formamide (par exemple la diméthylformamide), le benzène et le chloroforme. A titre de variante, Sette réaction peut être réalisée dans un 40 milieu aqueux, avec un hydroxyde de métal alcalin ou un hydroxyde 69 05833 4 2003244 de métal alcalino-terreux. Dans l'un ou l'autre cas, la réaction est réalisée à la température ambiante, de préférence entre 10°C et 20°C. Bien qu'il soit possible d'isoler et de purifier le sel S-alcalin d'0-alcoxy(inférièur)carbonylthiamine (II) ainsi pro-5 duit, il est d'ordinaire avantageux d'effectuer l'introduction d'un groupe phényl (substitué ou non substitué) thiothiocarbonyle sans isolement ou purification, tel que mentionné ci-dessus. Bien sûr, l'introduction du groupe phénylthiothiocarbonyle peut être effectuée dans le même solvant que celui employé dans la prépa-10 ration du composé de départ (II). L'introduction du groupe phénylthiothiocarbonyle peut être effectuée avec (a) un halogénure de phényl(substitué ou non substitué)thiothiocarbonyle ou (b) une combinaison d'anhydride carbonique et d'un sel de di(phényl substitué ou non substitué ) 15 halonium. Lorsque 1'halogénure de phényl(substitué ou non substitué) thiothiocarbonyle est employé comme agent d'introduction du groupe phénylthiothiocarbonyle,. la réaction est effectuée à uae température allant d'environ -50*0 à 50°C, de préférence de -30°C 20 à 0°C. Comme on l'a mentionné ci-dessus, la réaction peut être réalisée dans un solvant tel que l'eau, un alcanol inférieur (par exemple le méthanol, 1'éthanol, le propanol), une cétone aliphatique inférieure (par exemple l'acétone, la méthyléthyl-cétone), un éther cyclique (par exemple le tétrahydrofurane, le 25 dioxane), un alcane (inférieur)nitrile (par exemple l'aoétoai-trile), une dialkyl(inférieur)formamide (par exemple la diméthyl-formamide), le benzène, le chloroforme et analogues» A titre d'illustration de 1'halogénure de phényl(substitué ou non substitué) thiothiocarbonyle, il y a le chlorure de phénylthiothio-30 carbonyle, le bromure de phénylthiothiocarbonyle, l'iodure de phénylthiothiocarbonyle, le chlorure de p-tolylthiothiocarbonyle, le chlorure de m-tolylthiothiocarbonyle, le chlorure d'o-tolyl-thio thio carbonyle, le chlorure dé 2,4--?y lyl thiothiocarbonyle, le chlorure de 3»5-xylyl1iâoftik>oarbonyle, le chlorure de p-méthoxy-35 phénylthiothiocarbonyle, le chlorure d'o-méthoxyphénylthiothiocarbonyle, le chlorure d'o-bromophénylthiothiocarbonyle, le chlorure de m-bromophénylthiothiocarbonyle, le chlorure de p-iodo-phénylthiothiocarbonyle, le chlorure de p-chlorophénylthiothiocarbonyle, le chlorure de 2,4-dichlorophénylthiothiocarbonyle, le 40 chlorure de 3,5-dichlorophénylthiothiocarbonyle et analogues. 5 2003244 69 05833 D'ordinaire, la réaction se déroule très régulièrement en quelques heures et le produit, c'est-à-dire 1'0-alcoxy(inférieur) carbonyl-S-phényl(substitué ou non substitué )thiothiocarbony 1-thiamine (I), peut être isolé et purifié par des modes opératoi-5 res classiques en soi, tels que l'extraction par solvant, la chromatographie, la recristallisation et analogues. D'autres part, lorsque la combinaison de sulfure de carbone et d'un sel de di(phényl substitué ou non substitué)halonium est employée comme agent d'introduction du groupe phénylthiothiocar-10 bonyle, l'introduction du groupe phénylthiothiocarbonyle est réalisée en deux étapes, c'est-à-dire que la première étape est une interaction de la matière de départ (II) avec le sulfure de carbone et la seconde étape est une interaction du composé intermédiaire résultant avec un sel de di(phényl substitué ou non 15 substitué)haloniumo le composé intermédiaire produit dans la première étape peut être représenté par la formule suivante ï un3 ^ ^ -COOR't (II') dans laquelle Py, K et R" sont chacun tels que désignés ci-des-25 sus, mais l'isolement de cet intermédiaire n'est pas indispensable . Dans la première étape, le sel S-alcalin d'0-alcoxy(inférieur) carbonylthiamine (II) de départ est mis à réagir avec du sulfure de carbone à une température allant d'environ -10°C à 30 environ 50°C, de préférence aux alentours de 15°C, dans un solvant convenable tel que l'eau, un alcanol inférieur (par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol), une cétone aliphati-que inférieure (par exemple l'acétone, la méthyléthylcétone), un éther cyclique (par exemple le tétrahydrofurane, le dioxane), 35 un alcane (inférieur)nitrile (par exemple l'acétonitrile), une dialkyl(inférieur) formamide (par exemple la diméthylformamide), le benzène, le chiroforme et analogues. la réaction est d'ordinaire achevée en quelques heures et le composé intermédiaire illustré ci-dessus (II1) est produit. Au mélange réac- 40 tionnel ainsi obtenu, on ajoute ultérieurement un sel de di{phé- 20 69 05833 6 2003244 nyl substitué ou non substitué)halonium. Cette seconde étape ré-actionnelle peut être exécutée à une température allant d'environ -20°C à environ 50°C, de préférence de 0°C à 10°C. Le temps de réaction dépend des conditions réactionnelles, mais la réac-5 tion est généralement achevée à peu près en dix heures. Le sel de di-phényl{substitué ou non substitué)halonium employé dans cette étape peut être représenté par la formule suivante : R' ^ ^ >R' dans laquelle X est un halogène, Y est un reste d'acide minéral (par exemple un halogène, ITO^, 1/2 SO^, ClO^, etc), et R et R* 15 sont chacun tels que désignés ci-dessus. Le pïoduit réagissant peut être préparé par le procédé décrit par F.M. Beringer et collaborateurs (J. Am. Chem. Soc., 75,, 2705 (1953)). A titre d'illustration du sel de di(phényl substitué ou non substitué) halonium, il y a l'iodure de diphényliodonium, le bromure de 20 diphényliodonium, le sulfate de diphényliodonium, l'iodate de diphényliodonium, le bromure de di(p-tolyl)iodonium, l'iodure de di(m-tolyl)iodonium, l'iodure de di(2,4-xylyl)iodonium, l'iodure de di(3,5-xylyl)iodonium, l'iodure de di(p-méthoxyphényl)iodonium, l'iodure de di(o-méthoxyphényl)iodonium, l'iodure de di(o-bromo-25 phényl)iodonium, l'iodure de di(-p-chlorophényl)iodonium, l'iodure de di(2,4-dichlorophényl)iodonium, l'iodure de di(3,5-dibromo-phényl)iodonium et analogues. L'isolement et la purification des composés recherchés (I) peuvent être effectués suivant des manières classiques en soi, telles que décrites ci-dessus. 30 2 - A partir d'un sel S-alcalin de thiamine (III) : Les thionothiolcarbonates de thiamine de type thidL recherchés (I) peuvent être également préparés à partir d'un sel S-alcalin de thiamine (III) par introduction du groupe phénylthiothiocarbonyle à la position S et alcoxycarbonylation ultérieure 35 de la position 0. L'introduction du groupe phénylthiothiocarbonyle dans la position S de la matière de départ (III) peut être réalisée de la même manière que celle indiquée pour la phényl-thiothiocarbonylation mentionnée ci-dessus de l'autre matière de départ (II), c'est-à-dire avec les halogénures de phényl(substi-40 tué ou non substitué)thiothiocarbonyle ou avec la combinaison 69 05833 7 2003244 de sulfure de carbone et des sels de di(phényl substitué ou non substitué)halonium. Les S-phényl,( substitué ou non substitué) thiothiocarbonylthiamines (IV) ainsi préparées sont alors soumises à une alcoxycarbonylation de la position 0 restante. 5 L'alcoxycarbonylation peut être effectuée avec un diha- logénure de carbonyle et un alcanol inférieur. Cette réaction est d'ordinaire exécutée en deux étapes, c'est-à-dire que la première étape est une interaction de la S- phényl thiothiocarbonyl-thiamine (IV) avec un dihalogénure de carbonyle pour obtenir un 10 composé d'o-halogénocarbonyle intermédiaire (IV?) et la seconde réaction est une interaction du composé intermédiaire (IV1) avec un alcanol inférieur. Le composé intermédiaire (IV'), c'est-à-dire l'0-halogénocarbonyl-S-phényl(substitué ou non substitué) thi o thi o c a rb ony11hi ami ne , peut être représenté par la formule 15. suivante : ^XÎHgCHg O-CO-X 20 (IV') dans laquelle X est un halogène et E, R' et Py sont chacun tels que désignés ci-dessus, mais l'isolement de ce composé intermédiaire n'est également pas indispensable. 25 Dans la première étape, la S-phényl(substitué ou non subs titué) thiothiocarbonyl thiamine (IV) est mise à réagir avec un diahalogénure de carbonyle (par exemple le phosgène, le bromo-phosgène, l'iodophosgène) dans un solvant inerte, tel que le benzène, le toluène, l'éther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le 30 chloroforme, le dichlorométhane, le trichloroéthane^ l'acétone, la diméthylformamide, l'acétonitrile, ou analogues. La réaction se déroule automatiquement avec production de chaleur et on n'exige pas de chauffage extérieur.Dépendant, si cela est nécessaire, le mélange réactionnel peut être refroidi pour maintenir une vi-35 tesse de réaction modérée. Dans la seconde étape, l'0-halogénocarbonyl-S-phényl(sub-stitué ou non substitué)thiothioearbonylthiamine (IV') ainsi préparée est alors mise à réagir avec un alcanol inférieur tel que le méthanol, l'éthanol, le propanol, le butanol ou analogues. La 40 réaction peut être réalisée à une température allant d'environ 69 05833 8 2003244 0°C à environ 100°C, de préférence de 10°C à 50°C. Comme 1'alcanol inférieur peut jouer le rôle d'un solvant de réaction ainsi que celui d'un produit réagissant, on n'exige pas d'autre solvant. Bien que la présente alcoxycarbonylation ait été illustrée ci-5 dessus étape par étape, ces étapes peuvent être effectuées successivement, sans isolement du composé intermédiaire (IV')« Le produit recherché, c'est-à-dire I'0-alcoxy(inférieur)car-bonyl-S-phényl(substitué ou non substitué)thiothioearbonylthiamine (I), peut être transformé en un sel d'addition avec les 10 acides par un procédé classique en soi. Des exemples du sel d'addition avec les acides comprennent le chlorhydrate, le bromhydra-te, l'iodhydrate, le sulfate, le nitrate, le rhodanate, le citrate, l'oxalate et analogues « L'0-alcoxy(inférieur)carbonyl-S-phényl(substitué ou non subs-15 titué)thiothioearbonylthiamine ainsi préparée et ses sels d'addition avec les acides sont utiles comme médicaments possédant une activité anti-inflammatoire et également une activité de la vitamine B^, rapide, prolongée et à niveau élevé. Les variations du niveau de vitamine B1 dans le sang par 20 administration orale d,0-alcoxy(inférieur)carbonyl-S-phényl(substitué ou non substitué)thiothioearbonylthiamine ont été déterminées chez les lapins et les résultats soat présentés dans le tableau I ci-dessus par opposition au chlorhydrate de chlorure de thiamine et au propyldisulfure de thiamine : 25 TABLEAU 1 Concentration en vitamine B^ dans le sang 30 35 40 Composé testé Concentration en vitamine B1 (Ts/dl) Temps ; o 0,5 1 3 5 8 0-éthoxycarbonyl-S-phényl -thio thioearbonylthiamine 21 ,8 34,4 46,2 53,4 50,1 39,0 0-é thoxy c arbony 1-S- ( p-tolylthio)-thioearbonylthiamine 27,4 42,9 51,6 60,1 58,6 49,4 0-éthoxycarbonyl-S-(3,5-xylylthio)-thioearbonylthiamine 27,4 37,4 48,8 62,1 56,4 44,2 Propyl disulfure de thiamine 23,5 42,7 52,5 59,4 56,8 44,3 69 05833 Composé testé Concentra tio] (Vdl a en vitamine B, L) 1 Temps 0 0,5 1 3 5 8 Chlorhydrate de chlorure de thiamine 22,2 24,5 27,5 32,9 34,4 28,7 Note : Chacun des composés expérimentés (5 mg sous forme de chlorhydrate de chlorure de thiamine par kg de poids corporel) ^ a été administré pemie orale à chaque lapin expérimenté. Un certain temps après l'administration orale, on a déterminé par voie chimique la concentration en vitamine dans le sang. Ainsi, les O-alcoxy(inférieur)carbonyl -S-phényl(substitué ou non substitué)thiothiocarbonylthiamines (I) peuvent être ab-15 sorbées à partir du canal intestinal mieux que le chlorhydrate de chlorure de thiamine et les premiers composés peuvent maintenir une activité de la vitamine B^ pendant un temps plus long que le dernier composé. Ces propriétés caractéristiques sont presques égales à celles du propyldisulfure de thiamine, qui est 20 un des agents les meilleurs et les plus fréquemment utilisés, ayant l'activité de la vitamine B^. Les 0-alcoxy(inférieur)carbonyl-S-phényl(substitué ou non substitué)thiothiocarbonylthiaminés (I) possèdent une activité anti-inflammatoire élevée et peuvent être particulièrement dis-25 tinguées des dérivés de la vitamine B1, qui sont connus pour avoir une activité anti-inflammatoire, par le fait que les premiers composés sont actifs même par administration orale, tandis que les derniers composés ne sont actifs que par administration non orale. Par exemple, l'activité d'inhibition d'oedèmes, l'ac-30 tivité d'inhibition d'abcès et l'activité d'inhibition de granulation des 0-alcoxy(inférieur)carbonyl-S-phényl(substitué ou non substitué)thiothiocarbonylthiamines (I), par administration par voie orale, ont été examinées chez les rats, et les résultats sont présentés dans le tableau II suivant, par opposition au pro-35 pyldisulfure de thiamine î 9 2003244 TABLEAU 1 (suite) 69 058.33 10 2003244 TABLEAU 2 Activité anti-inflammatoire Composé testé 1) 2) 3) 5 Inhibition d'oedèmes w Inhibition d'abcès w Inhibition de granulation (#) 0-éthoxycarbonyl-S-phénylthiothiocarbonyl-thiaminé 29,7 24 56,9 10 O-éthosycarbonyl-S-(p-tolylthio)-thio-carbony1thiamine 56,6 29,3 38,3 15 O-éthoxycarbonyl-S-(3,5-xylylthio)-thio carbonylthiamine 24,9 17,9 30,9 Propyldisulfure de thiamine 45,3 (750 mg/kg) 13,7 8,8 Note : 1) Les rats ont été prétraités par voie orale avec le composé expérimenté (lOOmg/kg, sauf indication contraire), puis on 20 a administré par voie sous- cutanée l'agent phlogistique, la caraghénine à 1 L'oedème produit a été mesuré et comparé à celui sans prétraitement. L'activité d'inhibition d'oedèmes est exprimée sous forme de pourcentage d'inhibition. 2) L'abcès a été produit par injection sous-outanée de 25 caraghénine à 2 ^ dans la région sacrale des rats. Ensuite, on a administré par voie orale le composé expérimenté (250 mg/kg au total). La moitié de la dose totale a été administrée immédiatement après l'injection et la moitié restante a été administrée trois heures après. Les rats ont été sacrifiés 24 heures après 30 l'injection, l'abcès a été disséqué et pesé. L'activité d'inhibition d'abcès est exprimée sous forme de pourcentage d'inhibition. 3) Le granulome a été produit en encastrant des boulettes de papier filtre, imprégnées de caraghénine, dans la région lae-térovétrale des rats. Ensuite, le composé expérimenté (250 mg/kg, 35 par jour) a été administré une fois par jour pendant 6 jours. 24 heures après la dernière administration, les rats ont été sacrifiés et le granulome disséqué et pesé. L'activité d'inhibition de granulomes est exprimée en pourcentage d'inhibition. Comme cela apparaît d'après le tableau 2 indiqué ci-dessus, 40 l'activité anti-inflammatoire des 0-alcoxy(inférieur)carbonyl- 69 05Ô33 n 2003244 S-phényl(substitué ou non substitué)thiothiocarbonylthiamines (i) est bien supérieure à celle du dérivé bien connu de vitamine B.j, c'est-à-dire le propsidisulfure de thiamine. En outre, l'activité d'inhibition d'exudation des 0-alcoxy(in-5 férieur)carbonyl-S-phényl(substitué ou non substitué)thiothiocar-bonylthiamines (I) a été déterminée chez les rats et les résultats sont présentés dans le tableau 3 suivant, par opposition à un agent anti-inflammatoire disponible dans le commerce, la phényl-butazone• 10 TABLEAU 3 Activité anti-inflammatoire (Activité d'inhibition d'exudation) 15 20 25 Composé testé Dose totale (mg/rat) Volume d'exudat (ml) Pourcentage d'inhibition (#) O-éthoxycarbonyl-S-phénylthiothiooarbonyl-thiaminé 400 16,2 ± 0,8 57 0-éthoiyoarbonyl-S-(p-tolylthio)-thio-c ar b o ny 11 hi ami ne 400 20,1 ± 1,6 46 O-éthoxycarbonyl- S-(3,5-xylylthio)-thio- carbonyl thiamine 400 29,7 - 1,5 20 Phénylbutazone 400 29,4 ± 2,5 20 Contrôle huile de sesami 37,3 ± 3,0 - Bote : Un volume de 20 ml d'azote gazeux a été injecté par voie 30 sous-cutanée* dans le dos des rats pour faire une poche et, dans la cavité, on a injecté 0,5 ml d'huile de croton à 10 #. L'administration des composés expérimentés a commencé le même jour, par voie orale, une fois par jour, pendant 10 jours. Le onzième jour, 24 heures après la dernière administration, les rats ont 35 été sacrifiés et on a mesuré le volume de l'exudat. Il est clair d'après le tableau 3 Que les puissances d'inhibition d'exudation de l'O-éthoxycarbonyl-S-phénylthiothiocarbonyl-thiamine et de l'0-éthoxycarbonyl-S-(p-tolylthio)thiocarbonyl-thiamine sont approximativement deux à trois fois celles de la 40phénylbutazone. De la même manière, la puissance d'inhibition 69 05833 12 2003244 d'exudation de l'0-éthoxycarbonyl-S-(3,5-xylylthio)thiothiocar-bonylthiamine est presque la même que oelle de la phénylbutazone. La toxicité aiguë des 0-alcoxy(inférieur)oarbonyl-S-phényl (substitué ou non substitué)thiothiocarbonylthiamines a été étu-5 diée chez les souris, et les valeurs des doses léthales Moyennes, c'est-à-dire les valeurs de DL^q, de 11O-éthoxycarbonyl-S-phényl-thiothioearbonylthiamine, de l'O-éthoxycarbonyl-S-(tolylthio) thiooarbonylthiamine et de 1'0-éthoxyearbonyl-S-(3,5-xylylthio) thioearbonylthiamine ont été déterminées à une valeur supérieur® 10 à 800 mg/kg par voie sous-outanée, tandis que celle du propyldi-sulfure de thiamine et de la phénylbutazone étaient respectivement de 4-50 mg/kg et de 280 mg/kg0 Ainsi, les 0-alcoxy(inférieur)carbonyl-S-phényl(substitué ou non substitué)thiothiocarbonylthiamines sont des agents anti-15 inflammatoires actifs remarquables, à faible toxicité. Ils sont également caractérisés par le fait que leur activité anti-inflammatoire est accompagnée d'une excellente activité de la ritaain® . En outre, les agents anti-inflammatoires selon des caractéristiques de la présente invention ne sont pas des stéroïdea 20 et, ainsi, sont exempts des inconvénients de ces derniers et sont utiles, avec un grand avantage par rapport à la phénylbutazone ou au propyldisulfure de thiamine par exemple, dans le traitement de diverses conditions d'inflammation dans les organismes vivants (humains ou animaux), spécialement accompagnés d'une déficience 25 de vitamine B1« Les 0-alcoxy(inférieur)carbonyl-S-(substitué ou non substitué) phényl thio thiocarbonylthiamines et leurs sels d'administration avec les acides sont administrés sous forme de doses unitaires, tels que supportés par un support pharmaceutique convena-30 blejàâesôtre vivants, en particulier pour soulager diverses inflaa-mations et divers états oedémateux, par exemple les rhumatismes, spécialement accompagnés de déficience en vitamine B^• Normalement, la préparation est administrée par voie orale bien que les produits soient tout aussi efficaces par une autre adminis-35 tration. Ils peuvent être administrés suivant diverses doses, par exemple 10, 20, 30, 50, 100, 150, 200 ou 300 mg, bien que la gamme de doses unitaires puisse varier beaucoup plus, d'environ 5 à 100 mg et de préférence de 10 à 300 mg. Le produit peut être ajouté à divers supports pharmaceutiques ou autrement uti-40 Usés avee ces supports. A titre d'exemple, on peut utiliser 69 05833 13 2003244 divers supports solides tels que le lactose, le mannitol, l'amidon de maïs, le talc et le stéarate de magnésium, ainsi que d'au très produits aidant dans la formation de tablettes ou de compri més et des produits de charge. Si on le désire, on peut mélanger 5 avec les présents thionothiolcarbonates de thiamine certains autres ingrédients tels que la prednisolone, la dexaméthasone, la fcétaméthasone, l'acide acétylsalicylique, la chloroquine, l'aminopyrine, l'indométhacine, la phénylbutazone et analogues. Les mélanges pharmaceutiques peuvent être alors transformés en 10 tablettes ou en comprimés ou encapsulés dans une capsule de gélatine dure, selon la forme unitaire commerciale désirée. D'ordi naire, la transformation en tablettes ou en comprimés est préférée. La quantité de support ou de diluant peut varier selon la dimension des tablettes souhaitées ou selon que la dose est pré-15 parée sous forme encapsulée, de zéro jusqu'à la quantité maxima en accord avec les limites pratiques de masse pour une dose unitaire. Normalement, le support avec lequel le médicament est mélangé ne dépasse pas d'environ 300 à 500 mg. Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration 20 de réalisation actuellement préférée de la présente invention, sans aucune limitation. Dans les exemples qui suivent, les parties en poids ont la même relation par rapport aux parties en volume que les grammes par rapport aux millilitres. Les températures sont exprimées en degrés centigrades. Les abréviations 25 ont leur signification classique. EXEMPLE 1 Préparation d•O-éthoxycarbonyl-S-phénylthiothioearbonylthiamine Mode opératoire (1a) : A une suspension de S-éthoxycarbonyl thiamine (17,7 parties en poids),dans l'éthanol anhydre (150 30 parties en volume.), on ajoute goutte à goutte une solution de sodium métallique (1,15 partie en poids) dans de l'éthanol anhydre (100 parties en volume) à 10-15°0. Le mélange est chauffé jusqu'à 20°C et on le laisse reposer à la même température pendant 5 minutes» A la solution ainsi préparée de sel S-sodique 35 d'O-éthoxycarbonylthiamine, on ajoute du chlorure de phénylthiothiocarbonyle (9,44 parties en poids) entre -30 et -20°C, et le mélange est agité pendant 1 heure 1/2. Ensuite, le mélange réac-tionnel est réglé à un pH de 2,0 avec une solution d'acide chlo-rhydrique dans l'éthanol et évaporé sous pression réduite. Le 40 résidu est extrait au chloroforme, l'extrait est lavé à l'eau h 2003244 69 05833 avec une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau, successivement, séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé. Le résidu est cristallisé par traitement avec de l'acétate d'éthyle et recristallisé à partir du mélange acétate d'éthyle-éther pour don-5 ner l'O-éthoxycarbonyl-S-phénylthiothiocarbonylthiamine (21,7 parties en poids) dont le point de fusion est 161-162°C0 Analyse calculée pour C22H2604N4S3; C, 52,18 ; H, 5,17 j IT, 11,06 j S, 18,98. Trouvé ; 0, 52,12 ; H, 5,05 ; N, 11,02 ; S, 18,67. WJJ'1 cm"1 : 1746, 1669, 1258, 1042,1011. 10 Mode opératoire (1b) : Le chlorhydrate du chlorure d'0-étho- xycarbonylthiamine (21,5 parties en poids) est dissous dans une solution aqueuse à 10 % de soude (60 parties en poids) et on laisse reposer le mélange pendant 30 minutes en refroidissant par de la glace. A la solution ainsi préparée de sel S-sodique d'0-étho-15 xycarbonylthiaminé, on ajoute une solution de sulfure de carbone (11,4 parties en poids) dans la diméthylformamide (200 parties en volume), et le mélange est agité pendant 15 minutes en refroidissant par de la glace. Au mélange, on ajoute goutte à goutte une solution d'iodure de diphényliodonium (22,5 parties en poids) dans 20 la diméthylformamide (200 parties en volume) entre 0 et 4°C et le mélange est agité à la même température pendant 7 heures. Après dilution avec de l'eau, le mélange est extrait au chloroforme, l'extrait est lavé avec de l'eau, et séché avec du sulfate de magnésium anhydre. Après avoir retiré le solvant, le résidu est pu-25 rifié par ohromatographie sur gel de silice et puis recristallisé à partir du mélange acétate d'éthyle-éther pour donner l'0-éthoxy-— carbonyl-S-phénylthiothiocarbonylthiamine (18 parties en poids), qui est identique à celle produite par le mode opératoire (1a). Mode opératoire (2a) : A une suspension de sel S-sodique 30de thiamine de type thiol (9,0 parties en poids) dans de l'éthanol anhydre {60 parties en volume), on ajoute goutte à goutte du chlorure de phénylthiothiocarbonyle (4,2 parties en poids) entre -17 et -15°C, et le mélange est agité à la même température pendant deux heures„ La température est élevée jusqu'à la tempé-35 rature ambiante, et les précipités sont rassemblés par filtra-tion. Après lavage avec de l'eau, on refroidit par de la glace, les précipités rassemblés sont recristallisés à partir du chloroforme pour donner la S-phénylthiothiocarbonylthiamine (8,1 parties en poids) dont le point de fusion est 90-91°C. Analyse 40oalculée pour C.j gH^OgN^S^ : C, 52,51 ; H, 5,10 ; N, 12,89 ; 69 05833 15 2003244 S, 22,13. Trouvé : C, 48,38 ; H, 4,99 ; H, 12,51 ; S, 21,14. A une solution de S-phénylthiothioearbonylthiamine {8,1 parties en poids) dans du chloroforme (100 parties en volume), on ajoute goutte à goutte une autre solution de phosgène (2,5 5 parties en poids) dans du toluène (5 parties en volume), et le mélange résultant est agité à la température ambiante (10-30°C) pendant 3 heures. Après avoir retiré le solvant sous pression réduite, le résidu est additionné d'éthanol (20 parties en volume), et le mélange est chauffé à 50°C pendant une heure. En éva-10 porant sous pression réduite, le résidu est extrait au chloroforme, l'extrait est lavé à l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau, successivement, séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé. Le résidu est recristallisé à partir du mélange acétate d ' éthyle-r éther pour donner 110-éthoxyearbouyl-15 S-phénylthiothiocarbonylthiamine (15 parties en poids), qui est identique à celle produite par le mode opératoire (1a). Mode opératoire (2b) : A une suspension de sel S-sodique de thiamine de type thiol (contenant deux équivalents molaires de chlorure de sodiqjn) (2,25 parties en poids) dans la diméthyl-20 formaaide (20 parties en volume), on ajoute du sulfure de carbone (1,-14 partie, en poids), et le mélange est agité pendant 10 minutes à 0-4*0. Ensuite, au mélange, on ajoute goutte à goutte une solution d'iodure de diphényliodonium (2,18 parties en poids) dans la diméthylformamide (20 parties en volume), entre 0 et 4°C, 25 et le mélange est agité à la môme température pendant 4 heures. Après dilution avec de l'eau, le mélange est extrait au chloroforme, l'extrait est lavé à l'eau, séché avec du sulfate de sodium anhydre et évaporé. Le résidu est purifié par chromâtographie sur gel de silice et puis recristallisé à partir du chloroforme 30 pour donner le S-phénylthiothiocarbonylthiamine (1,2 partie en poids), dont le point de fusion est 90-91°C, qui est identique à celle obtenue dans le mode opératoire (2a). Le produit intermédiaire est ultérieurement traité par du phosgène et de l'éthanol de la même manière que celle décrite 35 dans le mode opératoire (2a) pour donner l'0-éthoxycarbonyl-S-phénylthiothioearbonylthiamine (1,0 partie en poids), qui est i-dentique à celle produite dans le mode opératoire (1a). EXEMPLE 2 Préparation d'0-éthoxycarboziyl-S-(p-tolylthio)-thiocarbonyl-- 40 thiamine 69 05833 16 2003244 Mode opératoire ( 1a) î A une suspension de S-éthoxycar-bonylthiamine (11,7 parties en poids) dans l'éthanol anhydre (150 parties en volume), on ajoute goutte à goutte une solution de sodium métallique (0,77 partie en poids) dans l'éthanol 5 anhydre (100 parties en volume) entre -30 et -20°C. le mélange est chauffé jusqu'à 20°C et on le laisse reposer à la même température pendant 5 minutes. A la solution ainsi préparée de sel S-sodique d'0-éthoxycarbonylthiamine, on ajoute du chlorure de (p-tolyltho)-thiocarbonyle (6,7 parties en poids) entre -30 et 10 -20°C, et le mélange est agité pendant 1 heure 1/2. En travaillant d'une manière semblable au mode opératoire (1a) de l'exemple 1, le produit brut est recristallisé à partir du mélange acétate d' éthyle-éther pour donner l'O-éthoxycarbonyl-S-(p-tolylthio) -thioearbonylthiamine (12 parties en poids) dont le point de fu-15 sion est 109 - 111°C. Analyse calculée pour G23H28^4®4.%Î C* 53,05 H, 5,42 ; H, 10,76 ; S, 18,47. Trouvé ï 0, 52,66 ; H, 5,31 ; ï, 10,74 î S, 18,21. oh"1 : 1738, 1670, 1254, 1040, 1010. Mode opératoire (1b) : La S-éthoxycarbonyl thiamine (17,4 p Q parties en poids) est ajoutée à une solution aqueuse à 5 % de soude (40 parties en poids) et le mélange est agité à la température ambiante pendant 15 minutes. Au mélange on ajoute une solution de sulfure de carbone (11,4 parties en poids) dans la diméthylformamide (200 parties en volume), et le mélange résul- pE tant est agité pendant 15 minutes en refroidissant par de la glace. Au mélange, on ajoute goutte à goutte une solution d'iodure de di(p-tolyl)iodonium (23,5 parties en poids) dans la diméthylformamide (200 parties en volume) entre 0 et 4°C et le mélange est agité à la même température pendant 7 heures. En ^ travaillant d'une manière semblable au mode opératoire (-tb) de l'exemple 1, on obtient l'0-éthoxycarbonyl-S-(p-tolylthio)thioearbonylthiamine (1,6 partie en poids), qui est identique à celle produite par le mode opératoire (1a) de cet exemple. Mode opératoire (2a) : A une suspension de sel S-sodique 35 de thiamine de type thiol (5,1 parties en poids) dans l'éthanol anhydre (35 parties en volume), on ajoute goutte à goutte du chlorure de p-tolylthiothiocarbonyle (2,5 parties en poids)en-dessous de -10°C, et on laisse reposer le mélange à la même température pendant 2 heures. La température est peu à peu 40 élevée jusqu'à la température ambiante, et les précipités n 2003244 69 05833 sont rassemblés par filtration. Après lavage avec de l'eau, la recristallisation à partir de l'éthanol donne la S-(p-tolylthio)-thiocarbonylthiamine (3,2 parties en poids) dont le point de fusion est 117-118°C (décomposition). Analyse calculée pour C2Q 5 H2402H4S3 : C, 53,53 ? H, 5,39 î N, 12,49 ; S, 21,44. Trouvé : C, 53,89 ï H, 5,22 ; N, 12,47 î S, 21,14. A une solution de S-(p-tolylthio)-thioearbonylthiamine (3,0 parties en poids) dans du chloroforme (50 parties en volume), on ajoute goutte à goutte une autre solution de phosgène (1,0 10 partie en poids) dans du toluène (2 parties en volume), et le mélange résultant agité à la température ambiante (10-30°G) pendant 3 heures. Après enlèvement du solvant sous pression réduite, le résidu est additionné d'éthanol (10 parties en volume), et le mélange est chauffé à 50°C pendant une heure. En évaporant sous 15 pression réduite, le résidu est extrait au chloroforme, l'extrait est lavé à l'eau, au bicarbonate de sodium et à l'eau, successivement, séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée Le résidu est recristallisé à partir du mélange acétate d'éthyle-éther pour donner l'0-éthoxycarbonyl-S-(p-tolylthio)-thiocarbo-20 nylthiamine (3,0 parties en poids), gui est identique à celle produite par le mode opératoire (1a) de cet exemple. Mode opératoire (2b) : A une suspension de sel S-sodique de thiamine de type thiol (contenant deux équivalents molaires de chlorure de sodium) (22, 5 parties en poids) dans la dimé-25 thylformamide (200 parties en volume), on ajoute du sulfure de carbone (11,4 parties en poids), et le mélange est agité à 0-4°C pendant 10 minutes. Ensuite, au mélange, on ajoute goutte à goutte une solution d'iodure de di-(p-tolyl)iodonium (21,8 parties en poids) dans la diméthylformamide (200 parties en volume) entre 30 0 et 4°C, et le mélange est agité à la même température pendant 4 heures. Après dilution avec de l'eau, le mélange est extrait au chloroforme, l'extrait est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé. Le résidu est purifié par chroma-tographie sur gel de silice, et puis recristallisé à partir du 35 chloroforme pour donner la S-(p-tolylthio)-thioearbonylthiamine (13,5 parties en poids) qui est identique à celle produite dans le mode opératoire (2a) de cet exemple. Le produit intermédiaire est ultérieurement traité par du phosgène et de l'éthanol de la même manière que celle décrite 40 dans le mode opératoire (2a) de cet exemple, pour donner 1*0- 69 05833 18 2003244 éthoxycarbonyl-S-(p-tolylthio)-thioearbonylthiamine (12,0 parties en poids), qui est identique à celle produite dans le mode opératoire (1a) de cet exemple. EXEMPLE 3 5 Préparation d'0-éthoxycarbonyl-S-(3»5-xylylthio)-thioearbonylthiamine Mode opératoire (la) î A une suspension de S-éthoxyoaxbo*» -nylthiamine (17,7 parties en poids) dans l'éthanol anhydre (150 parties en volume), on ajoute goutte à goutte une solution de 10 sodium métallique (1,15 partie en poids) dans 1 'éthanol^anbydee—___ (100 parties en volume) entre 10 et 15 °Q. Le mélange est chauffé jusqu'à 20°C et on laisse reposerai, la même température pendant 5 minutes. A la solution ainsi préparée de sel-sodique d'0-étho-xycarbonylthiamine, on ajoute du chlorure de 3,5-xylylthiothio-15 carbonyle (10,8 parties en poids) entre -30 et -20°C, et le mélange est agité pendant 1 heure 1/2. Ensuite, le mélange réaction-nel est réglé à un pH de 2,0 aveô une solution à 20 $ d'acide chlorhydrique dans l'éthanol, évaporé sous pression réduite et le résidu est extrait au chloroforme. L'extrait est lavé à l'eau, 20 avec une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau, successivement, séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé. Le résidu est recristallisé à partir du mélange d'acétate d'éthyl»-éther pour donner l'0-éthoxyearbonyl-S-(3,5-xylylthio)-thiocar-bonylthiamine (1,5 partie en poids) dont le point de fusion est 25 94-95°C. Analyse calculée pour ï C, 53,92 ; H, 5»65 | N, 10,48 ; S, 17,98. Trouvé î C, 54,09 î H, 5,52 j S, 10,32 ; S, 17,95. Î 1735, 1038. Mode opératoire (1b) : L*0-éthoxyearbonyl-S-(3,5-xylylthio) -thioearbonylthiamine est produite d'une manière semblable 30 au mode opératoire (1b) de l'exemple 1, mais en utilisant l'iodure de di(3,5-xylyl)iodonium au lieu d'iodure de diphényliodonium. Mode opératoire (2a) : L'0-éthoxycarbonyl-S-(3,5-xylylthio) -thiooarbonylthiamine est produite à partir du sel S-sodique de thiamine de type thiol, par 1*'intermédiaire de la S-(3,5-xylyl-35 thio)-thiocarbonylthiamine d'une manière semblable au mode opératoire (2a) de l'exemple 1, mais en utilisant le chlorure de 3,5-xy lylthiothiocarbonyle à la place du chlorure de phénylthiothiocarbonyle. Mode opératoire (2b) î 1'0-éthoxycarbonyl-S-^,5-xylylthio)-40 thioearbonylthiamine est produite à partir du sel S-sodique de 69 05633 19 2003244 thismine de type thiol, par l'intermédiaire de la S-(3»5-xylyl-thio)~thiocarbonylthiamine d'une manière semblable au mode opératoire (2b) de l'exemple 1, mais en utilisant l'iodure de di(3,5~-• xylyl)iodonium à la place d'iodure de diphényliodonium. 5 EXEMPLE 4 Préparation d'0-étho2ycarbonyl-S-(o-bromophénylthio)-thioearbonylthiamine Mode opératoire (1a) : A une suspension de S-éthoxyearbonyl-iiiiâ»&n«(44,4 parties en poids) dans l'éthanol anhydre (600 10 parties en volume), on ajoute goutte à goutte une solution de sodium métallique (28,8 parties enpoids) dans l'éthanol anhydre (200 parties en volume)~^."TO Mode opératoire (1b) : L'0-éthoxycarbon.yl-S-(o-bromo-phénylthio)-thiocarbonylthiamine est produite d'une manière semblable au mode opératoire (1b) de l'exemple 1, mais en utilisant l'iodure de di(o-bromophényl)iodonium au lieu d'iodure de diphé-30 nyliodonium. Mode opératoire (2a) : L'0-éthoxycarbonyl-S-(o-bromophényl-thio)-thioearbonylthiamine est produite à partir du sel S-sodique de thiamine de type thiol, par l'intermédiaire de la S-(o-bromo-phénylthio)-thioearbonylthiamine ayant un point de fusion de 181-35 183®C (décomposition), d'une manière semblable au mode opératoire (2a) de l'exemple 1, mais en utilisant le chlorure d'o-bromophé-nylthiothiocarbonyle au lieu de chlorure de phénylthiothiocarbonyle. Mode opératoire (2b) : L'0-étho2ycarbonyl-S-(o-bromophé-40 aylthio)—thioearbonylthiamine est produite à partir du sel S-so- 69 05833 20 2003244 clique de thiamine de type thiol, par l'intermédiaire de la S-(o-bromophénylthio)-thioearbonylthiamine, d'une manière semblable au mode opératoire (2b) de l'exemple 1, mais en utilisant l'iodure de di(o-bromophényl)iodonium à la place d'iodure de diphényliodo-5 nium. EXEMPLE 5 Préparation d'0-éthoxyc arbo ny1-S-(p-mé thoxyphénylthio)-thi o car-bonylthiamine Mode opératoire (la) : A une solution de sodium métalli-10 que (3,16 parties en poids) dans l'éthanol anhydre (600 parties en volume), on ajoute à 10°C de la S-éthoxycarbonylthiamine (48,7 parties en poids) et le mélange est agité à 20°C pendant 5 minutes. A la solution ainsi préparée de sel S-sodique d'0-éthoxy-carbonylthiamine, on ajoute du chlorure de p-méthoxyphénylthiothio-15 carbonyle (30 parties en poids) entre -30 et -20°C, et le mélange est agité à la même température pendant 1 heure 1/2. Après enlèvement d'éthanol, le résidu est extrait au chloroforme. L'extrait est lavé à l'eau, séché avec du sulfate de sodium anhydre et évaporé. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice, 20 et des fractions éluées avec de l'acétone contenant l'0-éthoaycar-bonyl-S-(p-méthoxyphéiiylthio)-thiocarbonylthiamine sont rassemblées Après évaporation, le résidu est traité par une solution, saturée dans l'éther, d'acide oxalique et les cristaux précipités sont rassemblés par filtration. La recristallisation à partir de l'é-25 thanol donne 1'0-éthoxycarbonyl-S-(p-méthoxyphénylthio)-thiocar-bonylthiamine sous forme d'oxalate (40 parties en poids), dont le point de fusion ést 133-135°C. Analyse calculée pour Cg^H^QOgH^S^j o, 47,91 ; H, 4,82 ; ï, 8,94 î S, 15,35. Trouvé : C, 47,77 ; H, 4,86 ï N, 8,95 î s, 14,95. om~1 : 1730, 1055. 30 Mode opératoire (1b) : L'0-éthoxycarbonyl-S-(p-méthoxy- phéhylthio)-thioearbonylthiamine est produite d'une manière semblable au mode opératoire (1b) de l'exemple 1, mais en utilisant l'iodure de di(p-méthosyphényl)iodonium au lieu de l'iodure de diphényliodonium. 35 Mode opératoire (2a) : L'0-éthoxycarbonyl-S-(p-méthoxy- phénylthio)-thioearbonylthiamine est produite à partir du sel S-sodique de thiamine de type thiol, par l'intermédiaire de la S-(p-méthoxyphénylthio)-thiocarbonylthiamine d'une manière semblable au mode opératoire (2a) de l'exemple 1, en utilisant le chlo-40 rure de p-méthoxyphénylthiothiocarbonyle au lieu de chlorure de 21 2003244 69 05833 wvinm phénylthiothiocarbonyle. Mode opératoire (2b) : L'0-éthoxyearbonyl-S-(p-méthoxy-phénylthio)-thioearbonylthiamine est produite à partir de sel S-sodique de thiamine de type thio, par l'intermédiaire de la 5 S-(p-méthoxyphénylthio)-thioearbonylthiamine d'une manière semblable au mode opératoire (2b) de l'exemple 1, mais en utilisant l'iodure de di(p-méthoxyphényl)iodonium au lieu d'iodure de diphényliodonium. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de 10 réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. 69 05833 22 2003244 REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de thionothiolcarbonates de thiamine de type thiol ayant une activité anti-inflammatoire ainsi qu'une activité de la vitamine , caractérisé en ce qu'un com-5 posé ayant la formule : ch3- 10 CE X!H2CH20-Q où M est un métal alcalin ou un métal alcalino-terreux et Q est l'hydrogène ou un groupe alcoxy(inférieur)carbonyle est mis à ^ réagir avec un agent d'introduction du groupe phényl(substitué ou non substitué)thiothiocarbonyle et, lorsque Q est l'hydrogène, le composé résultant est traité par un dihalogénure de carbonyle et un alcanol inférieur pour produire un composé ayant la formule: où R et R' représentent chacun l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un halogène et R'' est un groupe alkyle inférieur. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que 30 l'agent d'introduction du groupe phényXsubstitué ou non substitué) thiothiocarbonyle est un halogénure de phényl(substitué ou non substitué)thiothiocarbonyle ayant la formule : où R et R' représentent chacun l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur et un halogène. 3 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que 40 l'agent d'introduction du groupe phényl(substitué ou non substitué) 69 05833 23 20Ô3244 20 thiothiocarbonyle est une combinaison de diaulfure de carbone et d'un sel de di[phényl(substitué ou non substitué)]halonium ayant la formule s 10 où R et R* représentent chacun l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un halogène, X est un halogène et Y est un reste d'acide minéral. 4- - Composé caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe renfermant des composés ayant la formule : 15 W2 fi .R CHj—^ ^ . CH3 H2CH20-C00R' » Rl où R et R' représentent chacun un membre choisi dans le groupe se composant de l'hydrogène, d'un groupe alkyle inférieur, d'un groupe alcoxy inférieur èt d'un halogène et R" est un groupe 25 alkyle inférieur. 5 - Une 0-alcoxy(inférieur)carbonyl-S-phénylthiothiocarbonylthiamine . 6 - Une 0-alcoxy(inférieur)carbonyl-S-[alkyl(inférieur)phé-nylthio3-thiocarbonylthiamine. 30 7 - Une 0-alooxy(inférieur)carbonyl-S-[dialkyl(inférieur) phénylthio]-thiocarbonylthiamine. 8 - Une 0-alcoxy(inférieur)carbonyl-S-[alcoxy(inférieur) phénylthio]-thiocarbonylthiamine. 9 - Une alcoxy(inférieur)carbonyl-S-(halogénophénylthio)-35 thioearbonylthiamine. 10 - Composé selon la revendication 4 ou 5, caractérisé en ce que le composé est l'O-éthoxycarbonyl-S-phénylthiothiocarbo-nylthiaminé. 11 - Composé selon la revendication 4 ou 6, caractérisé en 40 ce que le composé est l'0-éthoxycarbonyl-S-(p-tolylthio)-thio- 69 05833 24 2003244 carbonylthiamine. 12 - Composé selon la revendication 4 ou 7, caractérisé en ce que le composé est l'0-éthoxycarbonyl-S-(3,5-2ylylthio)-thio-earbonylthiamine. 5 13 - Composition selon la revendication 4 ou 8, caractérisé en ce que le composé est l'0-éthoxycarbonyl-S-(p-méthoxyphényl-thio)-thioearbonylthiamine. 14 - Composition selon la revendication 4 ou 9,caractérisé en ce que le composé est l'O-éthoxyoarbonyl-S-Co-bromophényl- 10 thio)-thiocarbonylthiamine. 15 - Composé caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe comprenant les composés ayant la formule : HH. / 2 CHO | 15 CH5 J? GH2~^^ ^s-c CH3 ^CHgCHgOH où R et R' représentent chacun un membre choisi dans le groupe 20 comprenant l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur et un halogène. 16 - Composé selon la revendication 15, caractérisé en ce que le composé est la S-phénylthiothiocarbonylthiamine. 17 - Composé selon la revendication 15, caractérisé en ce 25 que le composé est la S-(p-tolylthio)-thioearbonylthiamine. 18 - Composé selon la revendication 15, caractérisé en oe que le composé est la S-(3,5-xylylthio)-thiooarbonylthiamine. 19 - Composé selon la revendication 15, caractérisé en ce que le composé est la S-(p-méthosyphénylthio)-thiocarbonylthia- 30 mine. 20 - Composé selon la revendication 15, caractérisé en ce que le composé est la S-(o-bromophénylthio)-thioearbonylthiamine. 21 - Composition pharmaceutique, caractérisée en oe qu'elle renferme comme élément actif un ou plusieurs composés indiqués 35 dans la revendication 4.