FR 2007438 A1 19700109 FR 6911090 A 19690410 1- 69 11091 2007438 la présente invention concerne de nouveaux dérivés de benzyl-pipéridine et leur procédé de fabrication. L'invention vise plus particulièrement un dérivé dè benzyl-pipéridine de formule : (I) dans laquelle X est un atome halogène et R est un groupe hydroxy-alkyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbonç ou un groupe acyloxy-alkyle dont la portion alkyle, renferme de 2 à 4 atomës de carbone, la portion acyle étant un groupe acyl-aliphatique renfermant de 2 10 à 5 atomes de carbone ou un groupe acyl-aromatique dont le noyau aromatique renferme 6 ou 10 atomes de carbone. ^'invention a également pour objet le procédé de fabrication du dérivé de benzyl-pipéridine de formule I ci-dessus. Dans la formule I ci-dessus, le substituant X peut être par 15 exemple un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode et le groupe R peut être constitué par exemple par les 2-hydroxyéthyle, 3-hydroxy-n-propyle, 4-hydroxy-n-butyle, 2-acétoxyéthyle,2-n-prcpio nyl'oxyé.thyle , 2-n-butyryloxyéthyle, 3-acétoxy-n-propyle, "3-tert. - butyryloxy-n-butyle, 2-benzoyloxyéthyle, 2-naphtoyloxyéthyle et 20 analogues. Le substituant X peut être fixé à tout atome de carbone à noyau cyclique non substitué dans la portion benzyle, qui peut elle-même être fixée à la portion pipéridine par n'importe lequel de ses atomes de carbone de noyau cyclique. Les dérivés benzylpipéridine (I) de la présente invention sont 25 tous de nouvelles substances. Ils présentent une excellente activité antitussive non narcotique, ce qui permet de les utiliser efficacement pour le traitement de toux de nature et de gravité di-• verses. Dans le "Journal of New Drugs," 6, 122 (1966) il est signalé 30 que parmi les dérivés de benzylpipéridine, la F-diméthylaminoéthyl- 4-benzyl-pipéridine possède une activité antitussive importante. A la suite de recherches approfondies concernant la fabrication et l'activité biologique, notamment antitussive, des dérivés de benzyl-pipéridine, on s'est aperçu que les nouveaux dérivés de 35 benzyl-pipéridine de formule (I) ci-dessus peuvent être avantageu- •2- v 69 11090 2007438 sèment synthétisés et qu'ils présentent"une activité antitussive exceptionnellement élevée en même temps qu'une toxicité, sensiblement plus faible, en particulier, leur activité antitussive n'est pas narcotique, comparativement à celle des dérives bçnzyl-pipéri- 5 dine antituSsifs connus . Parmi les dérivés benzylpipéridine de formule (ï), on peut utiliser avantageusement ceux de formules ci-dessous .. Cl ch2 Ef - CH2CH20R* (IX) dans laquelle R' est un groupe (3-hydroxyéthyle ou un groupe p-(acyl-10 oxyaliphatique )éthyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone dans la portion acyle. Parmi les dérivés de formule II, on peut citer la 1-(p-hydroxyéthoxyéthyle)-4-p-chlorobenzylpipéridine et la l-(p-acétoxyéthoxyéthyl)-4-p-chlorobenzylpipéridine. 15 vention peuvent être administrés par voie orale ou parentéràle pour le traitement des toux. Ils peuvent à cet effet être utilisés sous forme de préparation pharmaceutique renfermant le dérivé benzylpipéridine (I) et un support pharmaceutique acceptable. La préparation pharmaceutique, peut se présenter sous forme de compri-20 mes, capsules, poudres, suspension orales et sirops pour.administration orale ou sous forme de suspensions et de solutions injectables pour administration parentérale» Les supports utilisés dans ces préparations peuvent être n'importe quels supports classiques pharmaceutiquement acceptables. Comme supports appropriés, on 25 peut citer, les véhicules, liants et charges pharmaceutiques tels que l'eau, l'amidon, la gélatine, le lactose, le talc, lès produits cellulosiques, le stéarate de magnésium, les huiles végéta-"lesla gomme et tous autres produits connus. Ces préparations pharmaceutiques peuvent, si on le désire, contenir divers types 30 : d'-agents auxiliaires- tels qu'agents de consêi^ation," " stabilisants, - -émulsifiants,' tampons ou sels pour en ajuster la p'ré'ssioh osmoti-^ ••--'•quev Ces préparations peuvent également êt'rè stérilisées de façon - classique.- • - > • " ' • • ' ' " Les nouveaux dérivés benzylpipéridine de formule (I) de l'in- 69 11090 2007438 La quantité à administrer pour le traitement des toux,c'est-à-dire le dosage du dérivé benzylpipéridine (I) actif doit être déterminé par des praticiens qualifiés en fonction de l'âge et du poids des patients, de la nature et de la gravité de la toux,ainsi 5 que d'autres facteurs. La dose journalière totale pour un adulte est de l'ordre de JO à 45 mg ,avantageusement administrés en trois fois ou davantage. Des doses journalières plus importantes peuvent être utilisées dans certains cas, la dose précitée étant établie pour la base libre du dérivé benzylpipéridine actif. De plus,le dé-10 rivé benzylpipéridine actif de formule (I) peut être administré à des patients de façon continue et satisfaisante pendant longtemps • suivant la nature et la gravité de la toux à traiter. Le procédé de préparation du dérivé benzylpipéridine de formule (I) suivant l'invention consiste (à,) à faire réagir un dérivé 15 benzylpyridine de formule : CH, S (III) dans laquelle I a la même signification que précédemment, avec un halogénure d'alkyle substitué de formule : ICHgCHgOR . (IV) 20 . dans laquelle R et X ont la même signification que précédemment, pour obtenir un composé pyridinium qu'on soumet à une réduction ca-talytique, ou (B) à faire réagir un dérivé benzylpipéridine de formule : "O- CH? ^ H (T) 25 dans laquelle X a la même signification que précédemment, avec 1'halogénure d'alkyle substitué de formule (17) ci-dessus. Ces deux procédés seront désignés respectivement dans la suite de la description sous la dénomination de "Procédé A" et "procédé B" Le procédé A comprend deux étapes qui consistent à faire réagir 50 d'abord le dérivé benzyl-pyridine (III) avec l'halogénure d'alkyle substitué (IV) pour former un sel de pyridinium intermédiaire ,puis 2007438 69 11090 à soumettre ce dernier à me réduction catalytique pour obtenir le dérivé "benzylpipéridine désiré (I). la première étape,c'est-à-dire la production du sel de pyridinium intermédiaire à partir du dérivé benzylpyridine initial (III) peut être effectuée en présence ou 5 non d'un solvant. En général tan solvant est inutile. Si toutefois on en utilise un, ce solvant peut être n'importe lequel, à condition qu'il n'affecte pas le déroulement de la réaction .Parmi les solvants qu'on peut employer avantageusement, il faut citer les solvants polaires tels que le méthanol, l'éthanol et analogues.la 10 température de réaction n'est pas critique, mais on effectue généralement cette réaction à 100-170°C environ sans solvant, et à température de reflux avec solvant. Des températures plus élevées ou plus basses peuvent bien entendu être employées au cours de cette étape, la durée de la réaction peut varier considérablement suivant 15 la température et d'autres facteurs, mais ellekst généralement de l'ordre de 3 à 10 heures* Une fois la réaction terminée, on peut facilement recueillir par tout moyen classique le sel de pyridinium dans le mélange réactionnel .Par exemple, on peut verser le mélange réactionnel 20 dans une quantité d'eau appropriée et filtrer le mélange obtenu pour éliminer les substances insolubles. On concentre le filtrat sous pression réduite et on lave le résidu avec un solvant approprié, tel que de l'éther, pour recueillir le sel de pyridinium intermédiaire sous, forme d'une substance cristalline ou huileuse.Ce 25 sel intermédiaire peut être utilisé pour la deuxième étape du procédé A sans autre-purification. la deuxième étape du procédé A} c'est-à-dire la réduction cata-lytique du sel de pyridinium intermédiaire en dérivé benzylpipéridine (I) désiré peut être effectuée par tout procédé classique de 30 réduction catalytique. C'est ainsi qu'on peut utiliser comme solvant réactionnel et comme catalyseur n'importe lequel de ceux couramment employés pour les réductions catalytiques. Comme solvants réactionnels appropriés on peut citer le méthanol, l'éthanol, l'éther, l'acide acétique, le méthanol aqueux, l'éthanol aqueux, le 35 dioxane aqueux, l'acide acétique aqueux et d'autres solvants analogues, mais les plus avantageux sont les alcools aqueux tels que le méthanol aqueux, l'éthanol aqueux et analogues. Comme catalyseurs, on peut citer les catalyseurs au platine, au palladium ou au nickel ,sous diverses formes, les catalyseurs à l'oxyde de platine 40 étant les plus avantageux. la réduction peut être effectuée avec de 69 11090 2007438 l'hydrogène gazeux sous pression atmosphérique normale ou sous une pression supérieure, mais généralement de l'hydrogène gazeux sous pression normale peut être utilisé dans cette étape. Une fois la réaction terminée, on peut récupérer de façon clas-5 sique le dérivé benzylpipéridine (I) désiré. Par exemple on. peut filtrer le mélange réactionnel pour éliminer le catalyseur et concentrer le filtrat sous pression réduite pour récupérer le-produit désiré sous forme d'un sel d'addition d'acide halogènhydrique se présentant comme une substance cristalline. On peut également récu-10 pérer le produit désiré sous forme de base libre en traitant ultérieurement le sel d'addition acide obtenu, par exemple par addition d'une base alcaline aqueuse appropriée, extraction avec un solvant approprié, tel que de l'éther, élimination du solvant par distillation, et distillation du résidu sous pression réduite» 15 le procédé B précité consiste à faire réagirsle dérivé benzylpipéridine (v) initial avec l'halogénure d'alkyle substitué (TV)en présence ou non d'un agent, de fixation acide pour former le dérivé benzylpipéridine (I) désiré. La réaction peut être effectuée en présence ou non d'un solvant réactionnel. 20 Gomme solvant réactionnel, on peut utiliser n'importe quel sol vant n'affectant pas le déroulement de la réaction, mais les solvants les plus avantageux sont les hydrocarbures tels que le benzène, le toluène et les xylènes; les éthers tels que le dioxane, ainsi que d'autres produits analogues. Comme agent de fixation aci-25 de, on peut utiliser des bases minérales telles que des hydroxydes de métaux alcalins comme l'hydroxyde de sodium; des carbonates de métaux alcalins comme le carbonate de sodium ou de potassium;des bicarbonates de métaux alcalins comme le bicarbonate,de sodium ou de potassium, ainsi que des bases organiques telles que les aminés 30 tertiaires comme la triéthylamine, la tri(n-butyl)aminé, la Î3- éthylmorphôline ou la N-méthylpyrrolidine; des bases, hétérocycli-ques non saturées comme la pyridine ou la quinoline et analogues, mais en général, on emploie avantageusement les aminés tertiaires» La température de réaction n'est pas critique mais il est, avanta-35 geux d'effectuer la réaction à température de reflux du mélange ; réactionnel. Bien entendu, des températures plus élevées ou inférieures peuvent également être utilisées au cours de la mise en oeuvre du procédé B. La durée de la réaction varie considérablement suivant la 40 température de réaction et d'autres facteurs mais elle est généra 69 11090 2007438 lement achevée au "bout de 5 à 20 heures» Dans le procédé B, une fois la réaction terminée, on obtient le produit (I) cherché sous forme d'une base libre lorsqu'on utilise un agent de fixation acide et sous forme d'un sel d'addition d'aci-5 de halogènhydrique correspondant lorsqu'on n'utilise pas de liant. Une fois la réaction terminée , on peut récupérer le produit cherché (I) dans le mélange réactionnel par tout moyen approprié. Par exemple, lorsqu'un agent de fixation acide a été utilisé,on filtre le mélange réactionnel pour éliminer les substances insolu-10 bles, on élimine le solvant du filtrat par distillation et on distille le résidu sous pression réduite pour récupérer le produit cherché sous forme d'une base libre. Lorsque.la réaction est effectuée sans agent de fixation acide, le produit cherché précipite in situ sous forme d'un sel d'addition d'acide halogènhydrique 15 correspondant et on le recueille par filtration. L'invention vise également les sels d'addition acides du dérivé benzylpipéridine (I). Ces sels d'addition acides comprennent divers sels d'addition acides organiques et minéraux tels que chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, phosphate,p-toluène-sulfonate, 20 acétate, palmitate, maléate, axalate, succinate et analogues.Les sels d'addition acides de la présente invention peuvent être préparés comme indiqué précédemment ou à partir d'une base libre par tout procédé classique. On peut par exemple traiter la base libre avec un acide approprié. 25 II est à noter que les dérivés benzylpipéridine de formule (I) dont le groupe R est le groupe acyloxy-alkyle peuvent être transformés en dérivés benzylpipéridine dé même formule mais dont le groupe R est le groupe hydroxyalkyle par un procédé classique de désacylation, par exemple par traitement des premiers dans un sol-30 vaut, tel què l'eau, l'éthanol ou l'éthanol aqueux, avec un acide fort approprié tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique ou une base alcaline forte appropriée telle que l'hydroxyde de sodium. Le procédé de la présente"invention peut être illustré schéma-35 tiquement par les équations chimiques suivantes : -7- 69 11090 Procédé A Z 2007438 Procédé B (Y) 1 Réaction avec ZCHgCHgOR (17) 2 Réduction catalytique Réaction avec XCHgCHgOR (IV) 2 2 (I) dans lesquelles R et Z ont la même signification que précédemment. 1*invention sera mieux comprise à la lecture de la description 10 détaillée qui va suivre de plusieurs exemples non limitatifs de modes de réalisation de l'invention. Les exemples 1 et 2 décrivent la fabrication de dérivés benzylpipéridine (I) par le procédé A et les exemples 3 et 4 décrivent leur préparation par le procédé B « 15 EXEMPLE 1 Préparation de l-(p-hydroxyéthoxyéthyl)-4-p-chloro- benzylpipéridine et de son chlorhydrate; On chauffe sous agitation à température de 140°C à 150°C pendant 4 heures m mélange de 5,4 g de 4-p-chlorobenzylpyridine et de 3 g de mono-p-chloroéthyléther d,éthylèneglycol. Une fois la 20 réaction terminée, on refroidit le mélange réactionnel à température ambiante normale et on le dissout dans 20 ml dleau. On agite la solution aqueuse ainsi obtenue avec de 11éther en plusieurs M 11090 " M°7438 fois. On sépare la couche aqueuse de la couche d'éther, on concentre sous pression réduite et on sèche sous vide pour obtenir 7,4g du sel de pyridinium intermédiaire. On dissout le sel de pyridinium ainsi obtenu dans 70ml d'étha-5 nol aqueux à 50$. On soumet la solution à une réduction catalytique sous pression normale avec 500 mg de catalyseur à l'oxyde de platine. On arrête la réduction lorsque 1680 ml d'hydrogène ont été absorbés. Après élimination du catalyseur par filtration,on rend le filtrat alcalin par addition d'une solution aqueuse d'hy-3D droxyde de sodium puis on extrait plusieurs fois la solution alcaline avec de l'éther. On élimine par distillation le solvant des extraits d'éther combinés et on distille le résidu sous pression réduite pour obtenir 4 g de la base libre cherchée qui se présente sous forme d'une huile jaune pâle (point d'ébullition de 160 à 15 165°C/ 5,8 x 10"4 mmHg ). Analyse pour C16H24 ^ Calculé C :64,52 ; H : 8,12 î H : 4,70 ; Cl : 11,91 Trouvé C :64f27 J H : 8,28 ; N : 4,61 ; Cl : 11,28 On dissout dans l'éthanol la base libre ainsi obtenue. On satu-20 re la solution avec de l'acide chlprhydrique. Après avoir éliminé l'éthanol par distillation sous pression réduite, on recristallise la substance résiduelle cristalline avec tua mélange d'isopropa-nol et de benzène pour obtenir le chlorhydrate correspondant sous forme d'aiguilles fondant à 142-144°C. 25 Analyse pour C16S25 012N02 Calculé C:57,46 ; H:7,54 î N ;4,19 Trouvé Cî57,88 ; H:7,70 ; N :4,29 ExiMPLE 2 ï— Préparation de 1- ( (3-acétoxyéthoxyéthyl ) —4—p-chloro-benzylpipéridine. 30 On procède comme dans l'exemple 1 mais on emploie 8 g de 4—p- chlorobenzylpyridine et 6,7 g de chlorure de 2-acétoxy-éthoxy-éthyle au lieu des 5,4 g de 4-p-chlorobenzylpyridine et des 3 g de mono—p-chloroéthyléther d'éthylèneglycol de l'exemple précédent et on continue la réduction du sel de pyridinium intermédiaire 35 jusqu'à ce que 2850 ml d'hydrogène soient absorbés. On obtient 6g du produit cherché, dont le point d'ébullition est de 153 à 155°C/ 3 x 10~4 mmHg. Analyse pour C18H26C1N03 69 11090 -9- 2007438 Calculé C: 63,61 ; Hî 7,71 ; b : 4,12 Trouvé C: 63,65 ; H: 8,11 ; N : 4,45 EXEMPLE 3:-Préparation de 1-(p-hydroxyéthoxyéthyl)-4-p-chloro-benzylpipéridine. ~ 5 On chauffe à reflux sous agitation pendant 19 heures un mélan ge de 4 g de 4-p-chlorobenzylpipéridine, 2,63 g de mono-p-chloro-éthyléther d'éthylèneglycol, 2>88 g de triéthylamine et 30 ml de toluène sec. Une fois la réaction terminée, on refroidit le mélange réactionnel à température ambiante normale, on élimine par 10 filtration la substance cristalline, du chlorhydrate de triéthylamine qui précipite in situ et on distille le filtrat sous pression réduite pour obtenir environ 6 g de substance huileuse.On dissout la substance huileuse dans un mélange de chloroforme et d'éthanol puis on la chromatographie sur une colonne d'alumine 15 pour éliminer les impuretés.On élimine le solvant de l'éluat par distillation et on distille le résidu sous pression réduite pour obtenir 2 g du produit cherché qui bout à 160-165°C/5,8 x 10-4 mmHg. Analyse pour C16H24 C1M)2 20 Calculé C:64,52; Hî 8,12 ; N : 4,70 ; 01:11,91 • Trouvé C:64,35î H: 8,28 ; S : 4,57 ; 01:11,30 EXEMPLE 4:— Préparation de 1-( |3-acétoxyéthoxyéthyl)-4-p-chlorobenzylpipéridine. On procède comme dans l'exemple 3, mais on utilise 3,3 g de 25 chlorure de 2-acétoxyéthoxyéthyl au lieu des 2,63g de mono-p- chloroéthyléther ë'éthylèneglycol et la réaction se poursuit pendant 18 heures. On obtient 3 g du produit cherché qui bout à 153-155°C/3 x 10""4 mmHg. Analyse pour °18h26c:m03 30 Cal cillé Cî63,61 ; H : 7,71 ; n :4,12 Trouvé 0:63,66 ; H : 7,95 ; n ï4,45 Bien entendu l'invention n'est nullement limitée aux exemples décrits ; elle est susceptible de nombreuses variantes, accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et 35 sans qu'on s'écarte pour cela du cadre de l'invention. -10- 2007438 69 11090 REVENDICATIONS - 1.- Composé de formule : X CH, 2 N - CHgCHgOR dans laquelle X est un atome halogène et R est un groupe hydroxy- 5 alkyle dont la portion alkyle, renferme de 2 à 4 atomes de carbone, la portion acyle étant -un groupe acyl-aliphatique renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou un groupe acyl-aromatique dont le noyau aromatique renferme 6 ou 10 atomes de carbone a dans laquelle R1 est un groupe |3-hydroxyéthyle ou un groupe (3-(acyloxyaliphatique)éthyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone dans la portion acyle. 3.- Composé suivant 1, qui est de la 1-(p-hydroxyéthoxyéthyle)-15 4-p-chlorobenzylpipéridine, ou de la l-(p-acétoxyéthoxyéthyl)-4-p- chlorobenzylpipéridine. 4.- Procédé de fabrication du composé défini en 1, 2 ou 3, qui consiste à faire réagir un composé de formule : alkyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone ou un groupe acyloxy- 2.- Composé suivant 1 de formule C" 10 N - CHgCHgOR' 20 dans laquelle X a la même signification que précédemment composé de formule : XCHgC^ OR dans laquelle R et X ont signification que précédemment pour former un composé de avec un la même pyridi- M 11000 ■*" 2007438 nium correspondant qu'on soumet à une réduction catalytique « 5.- Procédé de fabrication de composé suivant 1, 2 ou 3, qui consiste, à faire réagir un composé de formule : ^~V>. h 5 dans laquelle Z a la même signification que précédemment avec un composé de formule : xch2ch2or dans laquelle R et X ont la même signification que précédemment.