Brevet FR3153092A1 — publié le 20250321

La présente invention concerne des anticorps et des compositions, utiles pour le traitement d'une candidose. Anticorps et compositions pour le traitement d'une candidose La présente invention concerne des anticorps et des compositions, utiles pour le traitement d'une candidose. ARRIERE-PLAN TECHNOLOGIQUE Candida albicans est une levure pathogène opportuniste qui vit chez l'être humain en saprophyte commensal de la sphère oropharyngée, du tube digestif et de l’appareil urogénital. Dans des situations de rupture des barrières de défense naturelle, de dysbioses ou de dysfonctionnement du système immunitaire, C. albicans peut être responsable d'infections superficielles de la peau et des muqueuses, ou d'infections aiguës disséminées et profondes (Clancy and Hong Nguyen 2011; Revankar and Sobel 2011). Au niveau d'un épithélium vaginal, C. albicans colonise les muqueuses sous deux états morphologiques : sous forme de levure, il vit à l'état saprophyte commensal non-inflammatoire, alors que sous forme d'hyphe (filament) il passe à l'état pathologique inflammatoire (Richardson, Willems, et al. 2018). C. albicans exprime alors un ensemble de gènes codant des protéines spécifiques impliquées dans l'élongation des hyphes et dans l'adhérence aux cellules de l'hôte. Plus récemment, il a été montré que le stade hyphal s'accompagne de la sécrétion de toxines impliquées dans le processus inflammatoire de la candidose vaginale (Richardson, Willems, et al. 2018). Une altération de la membrane plasmique des cellules épithéliales de l'hôte, le relargage de lactate déshydrogénase (LDH) et une entrée massive de Ca 2+ sont observées au cours de la candidose. L'activation de la voie de signalisation p38/MKP1/c-Fos conduit à la synthèse de cytokines pro-inflammatoires (Il-6, G-CSF, GM-CSF) impliquées dans le recrutement de macrophages et de polynucléaires neutrophiles (PMN) au niveau des cellules épithéliales, et d'IL-1α impliquée dans la multiplication de lymphocytes T. La réponse immunitaire de type inflammatoire Th1 serait ensuite relayée et amplifiée par les lymphocytes Th17. La candidose vulvo-vaginale (CVV), et sa forme chronique CVVC (plus de 4 épisodes de CVV par an) seraient la conséquence d'un état immunopathologique de la muqueuse vaginale, en d'autres termes d'un dysfonctionnement du système immunitaire qui ne reconnaîtrait pas l'agent pathogène (anergie), ou qui réagirait excessivement à la signalisation cytokinique pro-inflammatoire (Yano et al. 2018). Une alternative thérapeutique à ce dysfonctionnement consisterait à moduler la réaction inflammatoire en stimulant l’immunité adaptative médiée par les anticorps. Plusieurs études ont en effet démontré que la production d’anticorps protecteurs pouvait être efficace dans le traitement de la CVV, et des essais vaccinaux ont été réalisés (Cassone 2015; Ibrahim et al. 2013; De Bernardis et al. 2007; De Bernardis et al. 2012). Cependant, ces essais cliniques sont difficiles à évaluer car ils reposent sur une approche vaccinale classique, c'est-à-dire l'injection d'antigènes de Candida en intradermique ou en sous-cutané, alors que la cible des anticorps se trouve au niveau des épithéliums. Les traitements actuels de la CVV et de la CVVC reposent majoritairement sur l'utilisation d'antifongiques imidazolés et triazolés fongistatiques sous forme topique ou systémique, ou, plus rarement, sur l'utilisation d'antifongiques polyènes sous forme topique. Plus récemment, un antifongique d'une nouvelle classe des triterpénoïdes inhibant la glucane synthase a été approuvé par la FDA en 2021 pour le traitement de la candidose vaginale aux États-unis. Ces traitements ne sont toutefois pas entièrement satisfaisants. D'une part, l'utilisation d'antifongiques ne permet pas une protection durable, ce qui peut conduire à l'installation de CVVC. Par ailleurs, les antimicrobiens exercent une pression de sélection susceptible d'entrainer l'émergence d'agents pathogènes résistants. La présente invention offre une alternative efficace à l'utilisation des agents antifongiques dans le traitement de la candidose. Les inventeurs ont développé une nouvelle stratégie de traitement de la candidose employant des anticorps dirigés contre des cibles spécifiques. Ainsi, dans un premier aspect, l'invention concerne un anticorps dirigé contre la candidalysine, ou un fragment de cet anticorps. Selon un mode particulier de réalisation, l'anticorps anti-candidalysine est un anticorps neutralisant. Selon un autre mode particulier de réalisation, l'anticorps anti-candidalysine est un anticorps humain ou humanisé. Dans un second aspect, l'invention concerne un anticorps dirigé contre une protéine de la famille IFF (IFF family file F), ou un fragment de cet anticorps. Selon un mode particulier de réalisation, la protéine de la famille IFF est la protéine Hyr1. Selon un mode particulier de réalisation, l'anticorps dirigé contre une protéine de la famille IFF est un anticorps opsonisant. Selon un autre mode particulier de réalisation, l'anticorps dirigé contre une protéine de la famille IFF est un anticorps humain ou humanisé. Dans un troisième aspect, la présente invention concerne une combinaison pharmaceutique comprenant l'un des anticorps selon l'invention, ou une combinaison d'un anticorps dirigé contre la candidalysine et d'un anticorps dirigé contre une protéine de la famille IFF. Selon un autre mode particulier de réalisation, dans la combinaison selon l'invention, l'anticorps anti-candidalysine et/ou l'anticorps dirigé contre une protéine de la famille IFF est un anticorps humain ou humanisé. Selon un mode de réalisation, la combinaison de l'invention est sous forme de composition comprenant lesdits anticorps, ou d'un kit comprenant une première composition comprenant l'anticorps dirigé contre la candidalysine, et une seconde composition comprenant l'anticorps dirigé contre une protéine de la famille IFF. Selon un mode particulier de réalisation, la composition selon l'invention, ou les compositions du kit selon l'invention, sont sous forme injectable ou sous forme d'un comprimé. Selon un autre mode préféré de réalisation, la composition selon l'invention est un comprimé, ou la première et la seconde composition du kit sont des comprimés, éventuellement mucoadhésif. Enfin, selon un autre aspect, l'invention concerne l'un des anticorps décrits dans la présente, ou la combinaison de l'invention, pour leur utilisation dans le traitement d'une candidose, notamment une CVV ou une CVVC. DESCRIPTION DETAILLEE 1. Anticorps dirigé contre la candidalysine Le premier aspect de l'invention concerne un anticorps dirigé contre la candidalysine, ou un fragment de celui-ci. La candidalysine est un peptide cytolytique sécrété par C. albicans lorsqu'il est sous forme filamenteuse, c'est-à-dire sous sa forme pathogène (Moyes et al. 2016, Nature volume 532, pages 64–68). La candidalysine est obtenue par la maturation protéolytique Kex1-dépendante du peptide Ece1-III, lui-même généré par le clivage protéolytique Kex2-dépendant de la protéine Ece1 (Uniprot, Q07730). La candidalysine participe à endommager les cellules de l'épithélium vaginal qui, en réponse, sécrètent des cytokines pro-inflammatoires. Les cytokines sécrétées contribuent au recrutement des cellules de l'immunité innée, macrophages et polynucléaires neutrophiles, à la surface de l'épithélium vaginal, et dont les effets combinés à ceux de la candidalysine, peuvent contribuer à l'installation d'une boucle inflammatoire. La séquence en acides aminés de la candidalysine mature est la suivante : SIIGIIMGILGNIPQVIQIIMSIVKAFKGNK (SEQ ID NO:1). Selon un mode particulier de réalisation, l'invention concerne donc un anticorps dirigé contre la candidalysine, ou un fragment de celui-ci, la candidalysine ayant une séquence en acides aminés consistant en SEQ ID NO:1. L'anticorps dirigé contre la candidalysine selon l'invention permet de diminuer ses capacités cytolytiques, et de diminuer la production de cytokines pro-inflammatoires. Les inventeurs ont plus particulièrement identifié des domaines de liaisons à l'antigène candidalysine particulièrement avantageux dans le traitement d'une candidose. Dans ces conditions, l'invention concerne un domaine de liaison à la candidalysine comprenant une région variable de chaîne lourde (VH) et une région variable de chaîne légère (VL), dans laquelle la VH comprend SEQ ID NO:2 (CDR1-H1), SEQ ID NO:3 (CDR2-H2) et SEQ ID NO:4 (CDR3-H3), respectivement; et la VL comprend SEQ ID NO:5 (CDR1-L1), SEQ ID NO:6 (CDR2-L2) et SEQ ID NO:7 (CDR3-L3), respectivement. Selon un mode particulier de réalisation, l'invention concerne un anticorps dirigé contre la candidalysine, comprenant un tel domaine de liaison à la candidalysine. Selon un autre mode de réalisation, l'anticorps dirigé contre la candidalysine est un anticorps monoclonal ou polyclonal, de préférence monoclonal. Selon un mode particulier de réalisation, l'anticorps dirigé contre la candidalysine est de préférence un anticorps neutralisant. Le terme "anticorps neutralisant" fait référence à un anticorps qui, lorsqu'il est lié à un épitope, interfère avec l'activité normale de la candidalysine. Par exemple, un anticorps neutralisant interfère avec l'activité cytolytique de la candidalysine et en réduit la fonction. De tels anticorps neutralisant peuvent être identifiés au moyen de techniques connues dans l'état de l'art. L'anticorps, de préférence neutralisant, dirigé contre la candidalysine peut donc comprendre une région variable de chaîne lourde (VH) et une région variable de chaîne légère (VL), dans laquelle la VH comprend SEQ ID NO:2 (CDR1-H1), SEQ ID NO:3 (CDR2-H2) et SEQ ID NO:4 (CDR3-H3), respectivement; et la VL comprend SEQ ID NO:5 (CDR1-L1), SEQ ID NO:6 (CDR2-L2) et SEQ ID NO:7 (CDR3-L3), respectivement. Les séquences en acides aminés des régions de détermination de la complémentarité (CDR pour complementarity determining region) sont listées ci-dessous: CDR1-H1: GFSLSTSGMG (SEQ ID NO:2) CDR2-H2: IYWDDDK (SEQ ID NO:3) CDR3-H3: ARRARYYGNWFYFAV (SEQ ID NO:4) CDR1-L1: QSVSNV (SEQ ID NO:5) CDR2-L2: YAS (SEQ ID NO:6) CDR3-L3: QQDYSSPPT (SEQ ID NO:7). Selon un mode particulier de réalisation, l'anticorps dirigé contre la candidalysine est un isotype IgG1, IgG2, IgG3 ou IgG4, plus particulièrement IgG1. Selon un mode particulier de réalisation, l'anticorps neutralisant dirigé contre la candidalysine comprend une VH dont la séquence en acides aminés consiste en la séquence présentée dans SEQ ID NO:8 et une VL dont la séquence en acides aminés consiste en la séquence présentée dans SEQ ID NO:9: - SEQ ID NO:8: QVTLKESGPGILRPSQTLSLTCSFSGFSLSTSGMGVSWIRQPSGKGLEWLAHIYWDDDKRYNPSLKSRLTISKDTSRNQVFLKITSVDTADTATYYCARRARYYGNWFYFAVWGAGTTVTVSS; - SEQ ID NO:9: SIVMTQTPKFLLVSAGDRVTITCKASQSVSNVVTWYQQKPGQSPKLLIYYASNRYTGVPDRFTGSGYGTDFTFTISTVQAEDLAVYFCQQDYSSPPTFGGGTKLEIK. De préférence, l'anticorps dirigé contre la candidalysine est un anticorps humain ou humanisé. Avantageusement, l'anticorps est humanisé. 2. Anticorps dirigé contre une protéine de la famille IFF Le second aspect de l'invention concerne un anticorps dirigé contre une protéine de la famille IFF, ou un fragment d'un tel anticorps. Les protéines de la famille IFF représentent la plus grande famille de protéines à ancrage lipidique glycosylphosphatidylinositol (GPI) chez C.albicans . Cette famille de protéine se compose de 12 membres qui ont pour caractéristique d’avoir une région N-terminale hautement conservée pour leurs 350 premiers acides aminés. Selon un mode particulier de réalisation, l'anticorps dirigé contre une protéine de la famille IFF est capable de se lier à la protéine Hyr1 (HYphally Regulated; Uniprot, P46591) (Richard et Plaine 2007, Eukaryotic Cell 6(2): 119–133). La protéine Hyr1 est spécifiquement exprimée dans la paroi de l'hyphe de C. albicans au cours de sa filamentation (Bailey et al. 1996, Journal of Bacteriology 178(18): 5353–5360). Comme indiqué ci-dessus, le défaut de reconnaissance de Candida par le système immunitaire pourrait être la conséquence de l'anergie des PMN. Parmi les différents mécanismes moléculaires pouvant être responsables de ce dysfonctionnement, la protéine Hyr1 pourrait avoir comme fonction de masquer des antigènes immunogènes de C. albicans afin d'échapper à la phagocytose (Luo et al. 2010). Selon un mode particulier de réalisation, l'invention concerne donc un anticorps dirigé contre une protéine de la famille IFF, notamment contre la protéine Hyr1, ou un fragment d'un tel anticorps. Selon un mode particulier de réalisation, l'anticorps est dirigé contre un fragment d'une protéine de la famille IFF, plus particulièrement un fragment peptidique compris dans la région amino-terminale de 350 acides aminés hautement conservée dans la famille IFF (Boisramé et al., 2011), plus particulièrement un fragment retrouvé dans la protéine Hyr1. Selon un mode particulier de réalisation, le fragment retrouvé dans la protéine Hyr1 correspond aux acides aminés 274-322 de Hyr1 selon la séquence présentée dans SEQ ID NO:10: LQLRADALPQYFKIGKGYDSKLFRIVNSRGLKNAVTYDGPVPNNEIPAV. Les inventeurs ont plus particulièrement identifié des domaines de liaisons à une protéine de la famille IFF, notamment Hyr1, particulièrement avantageux dans le traitement d'une candidose. Ainsi, l'invention concerne plus particulièrement un domaine de liaison à une protéine de la famille IFF, comprenant une région variable de chaîne lourde (VH) et une région variable de chaîne légère (VL), dans laquelle la VH comprend SEQ ID NO:11 (CDR1-H1), SEQ ID NO:12 (CDR2-H2) et SEQ ID NO:13 (CDR3-H3), respectivement; et la VL comprend SEQ ID NO:14 (CDR1-L1), SEQ ID NO:15 (CDR2-L2) et SEQ ID NO:16 (CDR3-L3), respectivement. Selon un mode particulier de réalisation, l'invention concerne un anticorps dirigé contre une protéine de la famille IFF, notamment contre la protéine Hyr1, comprenant un tel domaine de liaison. Selon un autre mode de réalisation, l'anticorps dirigé contre une protéine appartenant à la famille IFF est un anticorps monoclonal ou polyclonal, de préférence monoclonal. Selon un mode particulier de réalisation, l'anticorps dirigé contre une protéine de la famille IFF est de préférence un anticorps opsonisant. Le terme "anticorps opsonisant" fait référence à un anticorps qui favorise la phagocytose de Candida albicans par les cellules de l'immunité innée, notamment les macrophages. De tels anticorps opsonisants peuvent être identifiés au moyen de techniques connues dans l'état de l'art. L'anticorps, de préférence opsonisant, dirigé contre une protéine de la famille IFF comprend une région variable de chaîne lourde (VH) et une région variable de chaîne légère (VL), dans laquelle la VH comprend SEQ ID NO:11 (CDR1-H1), SEQ ID NO:12 (CDR2-H2) et SEQ ID NO:13 (CDR3-H3), respectivement; et la VL comprend SEQ ID NO:14 (CDR1-L1), SEQ ID NO:15 (CDR2-L2) et SEQ ID NO:16 (CDR3-L3), respectivement. Les séquences en acides aminés des régions de détermination de la complémentarité (CDR pour complementarity determining region) sont listées ci-dessous: CDR1-H1: GFTFNTNA (SEQ ID NO:11) CDR2-H2: IRSKSNNYAT (SEQ ID NO:12) CDR3-H3: VREGYYAWFAY (SEQ ID NO:13) CDR1-L1: QSLLYSSNQKNY (SEQ ID NO:14) CDR2-L2: WAS (SEQ ID NO:15) CDR3-L3: QQYYSYPFT (SEQ ID NO:16). Selon un mode particulier de réalisation, l'anticorps dirigé contre une protéine de la famille IFF est un isotype IgG1, IgG2, IgG3 ou IgG4, plus particulièrement IgG2. Selon un mode particulier de réalisation, l'anticorps opsonisant dirigé contre une protéine de la famille IFF comprend une VH dont la séquence en acides aminés consiste en la séquence présentée dans SEQ ID NO:17 et une VL dont la séquence en acides aminés consiste en la séquence présentée dans SEQ ID NO:18: - SEQ ID NO:17: EVQLVETGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTNAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKSNNYATYYADSVKDRFTISRHDSQSMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVREGYYAWFAYWGQGTLVTVSA; - SEQ ID NO:18: DIVMSQSPSSLAVSVGEKVTMSCKSSQSLLYSSNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVKAEDLAVYYCQQYYSYPFTFGSGTKLEIK. De préférence, l'anticorps dirigé contre une protéine de la famille IFF est un anticorps humain ou humanisé. Avantageusement, l'anticorps est humanisé. 3. Fragment d'anticorps Selon un mode particulier de réalisation, l'invention concerne également un fragment de l'un des anticorps décrits ci-dessus. On entend par "fragment d'anticorps", toute partie d'une immunoglobuline obtenue par digestion enzymatique ou obtenue par bioproduction comprenant au moins deux ponts disulfure, par exemple Fab’, F(ab')2, scFv ou scFv-Fc. Les termes "Fab’", "F(ab')2" et "scFv-Fc" désignent des fragments d’anticorps qui conservent la capacité dudit anticorps à se lier à un antigène. Le fragment F(ab')2 est obtenu par digestion enzymatique des immunoglobulines par la pepsine. F(ab')2 est formé de deux fragments Fab' liés par des ponts disulfures intercaténaires. Le fragment Fab' est constitué de la région Fab (constituée des régions variables et des domaines CH1 et CL) et d'une région charnière. Le fragment scFv-Fc est un fragment issu de l'ingéniérie des protéines, et est constitué du fragment scFv (single chain Fragment variable) et lié à un fragment Fc. Le fragment scFv est constitué uniquement des domaines variables VH et VL avec une structure stabilisée par un court bras peptidique flexible, appelé linker, qui est placé entre les deux domaines. Bien entendu, l'homme du métier est en mesure de sélectionner le type de fragment adapté à l'utilisation qui sera faite de l'anticorps. En particulier, dans la mesure où l'opsonisation met en œuvre une liaison de l'anticorps à un récepteur Fc présent à la surface de certaines cellules immunitaires, l'homme du métier veillera à utiliser des anticorps ou fragments d'anticorps comprenant une région Fc si l'action recherchée pour l'anticorps est une propriété d'opsonisation, notamment dans le cas d'un anticorps dirigé contre la protéine Hyr1. 4. Combinaison pharmaceutique Dans un troisième aspect, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un anticorps dirigé contre la candidalysine, ou un fragment de cet anticorps, et/ou un anticorps dirigé contre une protéine de la famille IFF, ou un fragment de cet anticorps. Selon un mode de réalisation, la composition pharmaceutique est une combinaison pharmaceutique. Dans ce mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend un anticorps dirigé contre la candidalysine, ou un fragment de cet anticorps, et un anticorps dirigé contre une protéine de la famille IFF, ou un fragment de cet anticorps. Selon un mode de réalisation, l'anticorps dirigé contre la candidalysine est un anticorps neutralisant, plus particulièrement un anticorps neutralisant monoclonal. Selon un autre mode de réalisation, l'anticorps dirigé contre une protéine de la famille IFF est un anticorps opsonisant, plus particulièrement un anticorps opsonisant monoclonal. Selon un autre mode de réalisation, la combinaison pharmaceutique est sous forme d'un kit, comprenant une première composition comprenant l'anticorps dirigé contre la candidalysine, ou un fragment de cet anticorps, et une seconde composition comprenant l'anticorps dirigé contre une protéine de la famille IFF, ou un fragment de cet anticorps. 4.1. Composition pharmaceutique injectable Selon un mode particulier de réalisation, la composition pharmaceutique est une composition injectable. Selon un autre mode particulier de réalisation, la composition pharmaceutique est une composition pour injection par voie parentérale, plus particulièrement par voie intramusculaire, intravasculaire ou sous-cutanée. Ainsi, selon un autre un mode de réalisation de l'invention, la composition pharmaceutique est une composition injectable comprenant un anticorps dirigé contre la candidalysine ou un fragment de cet anticorps, en particulier un anticorps neutralisant, plus particulièrement un anticorps neutralisant monoclonal. Selon un autre mode de réalisation, la composition pharmaceutique est une composition injectable comprenant un anticorps dirigé contre une protéine de la famille IFF, ou un fragment de cet anticorps, en particulier un anticorps opsonisant, plus particulièrement un anticorps opsonisant monoclonal. Selon un autre mode de réalisation, la composition pharmaceutique est une composition injectable comprenant un anticorps dirigé contre la candidalysine, ou un fragment de cet anticorps, et un anticorps dirigé contre une protéine de la famille IFF, ou un fragment de cet anticorps. Selon un mode de réalisation supplémentaire, la composition injectable comprend un anticorps neutralisant dirigé contre la candidalysine et un anticorps opsonisant dirigé contre une protéine de la famille IFF. Selon un mode de réalisation plus particulier, la composition injectable comprend un anticorps neutralisant monoclonal dirigé contre la candidalysine et un anticorps opsonisant monoclonal dirigé contre une protéine de la famille IFF. Selon un mode particulier de réalisation relatif au kit selon l'invention, la première et/ou la seconde composition est une composition injectable. 4.2. Comprimé d'anticorps Selon un autre aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un ou plusieurs anticorps, ladite composition pharmaceutique étant une formulation pour administration par voie muqueuse. Plus particulièrement, selon un mode de réalisation, la composition pharmaceutique est sous forme de comprimé, notamment un comprimé vaginal ou buccal. Selon un mode particulier de réalisation relatif au kit selon l'invention, la première et/ou la seconde composition est sous la forme d'un comprimé. Plus particulièrement, les deux compositions sont sous la forme d'un comprimé. Cependant, les inventeurs ont pu montrer que deux anticorps peuvent être formulés dans un même comprimé sans que leur activité ne soit significativement impactée par les procédés, notamment de lyophilisation et de compression, nécessaires à leur formulation dans un comprimé. Ainsi, de préférence, la combinaison selon l'invention est sous forme d'une composition pharmaceutique unique comprenant l'anticorps dirigé contre la candidalysine, ou un fragment de cet anticorps, et l'anticorps dirigé contre une protéine de la famille IFF, ou un fragment de cet anticorps. Selon un mode particulier de réalisation, l'invention concerne notamment une composition pharmaceutique qui est un comprimé comprenant un anticorps dirigé contre la candidalysine, ou un fragment de cet anticorps, en particulier un anticorps neutralisant, plus particulièrement un anticorps neutralisant monoclonal, et/ou un anticorps dirigé contre une protéine de la famille IFF, ou un fragment de cet anticorps, en particulier un anticorps opsonisant, plus particulièrement un anticorps opsonisant monoclonal. Selon un autre mode de réalisation, la composition pharmaceutique est un comprimé comprenant un anticorps dirigé contre la candidalysine, ou un fragment de cet anticorps, et un anticorps dirigé contre une protéine de la famille IFF, ou un fragment de cet anticorps. Selon un mode de réalisation supplémentaire, le comprimé comprend un anticorps neutralisant dirigé contre la candidalysine, ou un fragment de cet anticorps, et un anticorps opsonisant dirigé contre une protéine de la famille IFF, ou un fragment de cet anticorps. Selon un mode de réalisation plus particulier, le comprimé comprend un anticorps neutralisant monoclonal dirigé contre la candidalysine, ou un fragment de cet anticorps et un anticorps opsonisant monoclonal dirigé contre une protéine de la famille IFF, ou un fragment de cet anticorps. De préférence, le comprimé comprend un anticorps neutralisant monoclonal dirigé contre la candidalysine et un anticorps opsonisant monoclonal dirigé contre une protéine de la famille IFF. Selon un mode particulier de réalisation, le comprimé est un comprimé mucoadhesif, notamment un comprimé mucoadhésif pour administration vaginale, buccale ou orale d'un anticorps, préférentiellement un comprimé mucoadhésif vaginal. Afin de conférer au comprimé des propriétés adhésives, le comprimé comprend un excipient approprié pour conférer au comprimé ses propriétés de mucoadhésion a la paroi vaginale, et éventuellement des propriétés de libération prolongée. De tels excipients sont connus de l'homme du métier. Des exemples d'excipients pouvant convenir sont notamment décrits dans Advanced Drug Delivery System Reviews, 57 (2005), 1692-1712. L'excipient peut être notamment choisi parmi le chitosan et ses dérives, les pectines, les polyéthylènes glycols, l'alginate de sodium, les acides polyacryliques, les dérivés cellulosiques tels que la carboxyméthylcellulose sodique, l'hydroxypropylméthylcellulose ou la cellulose microcristalline, les gommes, les Carbopol® et leurs combinaisons. De préférence, le comprimé mucoadhésif selon la présente invention comprend de l'hydroxypropylmethylcellulose (HPMC). L'HPMC de différents grades de viscosité peut être employé notamment les grades K4 à K100. Cependant, selon un mode préféré de réalisation, de le comprimé mucoadhésif selon l'invention comprend de l'HPMC de grade K15. La quantité d'excipient appropriée pour conférer au comprimé ses propriétés de mucoadhésion peut varier dans une large mesure, l'homme du métier étant capable de choisir les quantités adaptées en fonction des propriétés de mucoadhésion souhaitées. Selon un mode particulier de réalisation, dans lequel l'excipient conférant des propriétés de mucoadhésion est l'HPMC, ladite HPMC est notamment comprises entre 5 et 40% (m/m), en particulier entre 7.5 et 20% (m/m) dans le comprimé. Avantageusement, et de manière tout à fait surprenante, les tests réalisés par les inventeurs ont montré que dans une large mesure de quantité d'HPMC de grades de viscosité différents, l’application d’une faible pression de compression, notamment de 25 MPa, est suffisante pour obtenir un comprimé cohésif (contrainte de rupture > 1 MPa). L'invention concerne donc également un procédé pour la préparation d'un comprimé comprenant un anticorps, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: (a) préparation d'une solution d'anticorps; (b) lyophilisation de la solution d'anticorps; et (c) compression de la poudre lyophilisée. Selon un mode particulier de réalisation, l'étape (a) peut comprendre le mélange en solution d'un ou plusieurs anticorps, notamment entre 100 µg et 10 mg de chaque anticorps, avec un ou plusieurs excipient(s) saccharide(s). L'excipient saccharide peut notamment être choisi parmi les monosaccharides, les disaccharides, les oligosaccharides, les oligosaccharides cycliques, les polysaccharides et les saccharides alcooliques. Selon un mode de réalisation, l'excipient saccharide est un disaccharide, notamment un disaccharide non-réducteur, plus particulièrement le tréhalose ou le sucrose. Selon un mode particulier de réalisation, l'excipient saccharide est choisi parmi le tréhalose et le sucrose, ledit excipient étant plus particulièrement le tréhalose. Selon un mode de réalisation, la solution d'anticorps comprend entre 1 et 10% (m/v) d'excipient saccharide, notamment du tréhalose ou du sucrose, en particulier entre 2 et 8% (m/v), plus particulièrement entre 4 et 6% (m/v), la solution d'anticorps comprenant plus particulièrement 5% (m/v) d'excipient saccharide. Selon un mode particulier de réalisation, la solution d'anticorps comprend 5% (m/v) de tréhalose ou de sucrose, plus particulièrement 5% (m/v) de tréhalose. La solution d'anticorps peut également comprendre un tensioactif, notamment un tensioactif non ionique, plus particulièrement du polysorbate 20. Selon un mode particulier de réalisation, le tensioactif, notamment non ionique, plus particulièrement le polysorbate 20, est présent dans la solution d'anticorps à une concentration comprise entre 0,001 et 0,01 % (v/v), plus particulièrement entre 0,002 et 0,008% (v/v), encore plus particulièrement entre 0,004 et 0,006 % (v/v), la concentration étant plus particulièrement de 0,005 % (v/v). L'étape (b) du procédé est une étape de lyophilisation. La lyophilisation est un procédé de dessiccation à basse température, sous vide, permettant l'élimination par sublimation de l'eau contenue dans un produit préalablement congelé. Selon un mode particulier de réalisation, la lyophilisation mise en œuvre peut comprendre les étapes suivantes : - une congélation de la solution d'anticorps; - une dessiccation primaire (ou sublimation); et - une dessiccation secondaire. Selon un mode de réalisation particulier, l’étape de congélation mise en œuvre au cours de la lyophilisation correspond à la congélation de la solution d'anticorps décrite ci-dessus. La congélation est réalisée de manière à préserver l’activité biologique de l'anticorps ou des anticorps. Les paramètres de congélation sont maîtrisés pour favoriser l’amorphisation et/ou limiter la croissance cristalline des constituants du mélange. De préférence, la vitesse de refroidissement est comprise entre -5°C/min et -0,1°C/min, plus particulièrement entre -2°C/min et -0,5°C/min, la vitesse de refroidissement étant plus particulièrement de -1°C/min. Dans un mode particulier de réalisation, la solution est refroidie jusqu'à une température comprise entre -40°C et -60°C, en particulier entre -45°C et -55°C, plus particulièrement jusqu'à -50°C. Au cours de la congélation, des plateaux intermédiaires de maintien de la température peuvent être réalisés. Par exemple, un maintien pendant 10 à 30 minutes, en particulier pendant 20 minutes, à une température de 5°C et/ou -5°C, plus particulièrement un plateau de 20 minutes à 5°C et un plateau de 20 minutes à -5°C, peut être envisagé. Après atteinte de la température de congélation cible (ou température produit), notamment -50°C, ladite température cible peut être maintenue pendant un temps variable compris entre 15 minutes et 3 heures, notamment entre 45 minutes et 1h30, plus particulièrement entre 50 minutes et 70 minutes, en particulier pendant une heure. Ensuite, une dessication primaire, encore appelée sublimation, peut être mise en œuvre. Les paramètres du procédé de lyophilisation utilisés permettent de préserver l’activité biologique des anticorps. En particulier, les paramètres opératoires qui pilotent le cycle de lyophilisation (température étagère, température produit, pression dans la chambre de séchage et durée du cycle) sont choisis de façon appropriée pour conserver l’activité biologique des anticorps, et peuvent être adaptés en fonction du volume du mélange aqueux comprenant lesdits complexes (plus particulièrement en fonction du volume d’eau à sublimer). Dans un mode particulier de réalisation, la sublimation est réalisée à une température étagère comprise entre -15°C et -25°C, plus particulièrement à -20°C. Selon un autre mode de réalisation, la sublimation est réalisée sous vide, à une pression inférieure à la pression atmosphérique, notamment à une pression comprise entre 0,005 mbar et 0,5 mbar, plus particulièrement à une pression de 0,1 mbar. La durée de sublimation peut varier dans une large mesure, et peut notamment être comprise entre 5h et 25h, plus particulièrement entre 10 et 20h, notamment 14h. La fin de la sublimation pourra être déterminée plus finement par l'homme du métier, notamment au moyen de sondes adaptées pour suivre la pression totale de l'enceinte et la pression partielle de vapeur d’eau. La dessication secondaire peut notamment être réalisée dans les conditions suivantes: - la température est augmentée progressivement jusqu'à une température cible comprise entre 15°C et 30°C, notamment jusqu'à 20°C, à une vitesse comprises entre +0,01°C/min et +1°C/min, plus particulièrement entre +0,05°C/min et +0,3°C/min, la vitesse d'augmentation de la température étant plus particulièrement de +0,1°C/min; - la température cible est maintenue pendant 2 à 10h, plus particulièrement entre 3 à 5h, plus particulièrement pendant 4h. En comparaison des conditions de pression au cours de la sublimation, un vide un peu plus poussé peut être employé pendant la dessication secondaire à une pression inférieure à la pression atmosphérique, notamment à une pression comprise entre 0,001 mbar et 0,3 mbar, plus particulièrement à une pression de 0,05 mbar. Les récipients contenant le lyophilisat sont ensuite bouchés in situ dans le lyophilisateur, sous vide. Le lyophilisat peut ensuite être mélangé avec un ou plusieurs excipient(s) utile(s) pour faciliter la fabrication d'un comprimé. On peut notamment citer les excipients pour compression, notamment les excipients pour compression directe tels qu'un mélange de 97% de sucrose et 3% de maltodextrine (notamment le produit DI-PAC®), notamment dans le cas où l'excipient saccharide employé à l'étape a) décrite ci-dessus est le tréhalose. La quantité d'excipient de compression, notamment de compression directe, peut varier dans une large mesure. Toutefois, selon un mode particulier de réalisation, l'excipient de compression est présent en une quantité comprise entre 10 et 90% (m/m), en particulier entre 20 et 80% (m/m), plus particulièrement entre 30 et 70% (m/m), encore plus particulièrement entre 40 et 60% (m/m), et encore plus particulièrement en une quantité de 50% (m/m) par rapport au poids du comprimé final. D'autres excipients peuvent être utilisés au cours de l'étape de compression, notamment un agent lubrifiant. Par ailleurs, un agent lubrifiant peut être appliqué par pulvérisation externe pour faciliter l’étape de compression. Dans un mode de réalisation, l'agent lubrifiant est choisi parmi le stéarate de magnésium, le talc, le fumarate de stéaryle sodique et l’acide stéarique, éventuellement en mélange. De préférence, l'agent lubrifiant est le stéarate de magnésium. C'est également à cette étape que l'excipient approprié pour conférer des propriétés de mucoadhésion peut être mélangé au lyophilisat, avant compression. L'étape (c) du procédé est une étape de compression, réalisée dans des conditions permettant de préserver l’activité biologique des anticorps. Les contraintes mécaniques appliquées durant l’étape de compression peuvent être contrôlées et suivis. Plus particulièrement, la pression appliquée au mélange comprenant le(s) anticorps est contrôlée et suivie durant l’étape de compression. De manière préférée, la compression de l’étape (c) est réalisée à une pression comprise entre 5 et 200 MPa, en particulier entre 10 et 150 MPa, plus particulièrement entre 25 et 100 MPa, encore plus particulièrement entre 25 et 50Mpa. Selon un mode de réalisation préféré, l’étape (c) de compression est une compression directe, la compression directe ne nécessitant pas d’étape préalable de granulation. Selon ce mode de réalisation, le lyophilisat obtenu à l’issue de l’étape (b), légèrement redissocié par une action mécanique et éventuellement mélangé avec des excipients de compression, possède des propriétés adaptées pour la compression directe. Par ailleurs, l’invention concerne un comprimé susceptible d'être obtenu au moyen du procédé tel que décrit ci-dessus. 5. Utilisation thérapeutique Les anticorps, compositions et combinaisons décrits ci-dessus sont avantageusement utilisés en thérapie. Ainsi, selon un aspect, l'invention concerne un anticorps dirigé contre la candidalysine et/ou un anticorps dirigé contre une protéine de la famille IFF, ou un fragment de tels anticorps, selon l'un quelconque des modes de réalisation décrits ci-dessus, pour son utilisation dans le traitement d'une candidose, en particulier une candidose associée à une muqueuse du type digestif ou une CVV, plus particulièrement une CVV, encore plus particulièrement une CVVC. L'invention concerne également une combinaison pharmaceutique telle que décrite ci-dessus, pour son utilisation dans le traitement d'une candidose, en particulier une candidose associée à une muqueuse du type digestif ou une CVV, plus particulièrement une CVV, encore plus particulièrement une CVVC. Dans un mode particulier de réalisation, le traitement comprend l'administration au patient d'une composition décrite ci-dessus, notamment un comprimé, notamment un comprimé vaginal, buccal ou oral, selon la candidose à traiter, ledit comprimé comprenant un anticorps dirigé contre la candidalysine, ou un fragment d'un tel anticorps, et un anticorps dirigé contre une protéine de la famille IFF, ou un fragment d'un tel anticorps. Selon un mode particulier de réalisation, le comprimé est un comprimé vaginal, pour le traitement d'une CVV ou d'une CVVC. La composition pharmaceutique, selon sa formulation, peut être administrée par voie entérale, parentérale, ou locale, en particulier locale au niveau de la bouche ou du vagin, en particulier du vagin. Selon un autre mode de réalisation, l'anticorps, la composition ou la combinaison selon l'invention peut être administré en combinaison avec un agent antifongique. Le traitement combiné peut être réalisé par administration simultanée ou séquentielle de l'anticorps selon l'invention et d'un agent antifongique. LEGENDE DES FIGURES FIG. 1 : Les anticorps monoclonaux dirigés contre la candidalysine inhibent son activité hémolytique. a) Le taux d’hémoglobine libre a été mesuré par spectrophotométrie (λ = 540 nm) dans du surnageant de suspension d’hématies de mouton (équivalent de 100 μL d’hématies de mouton à 50 % d’érythrocytes dans du tampon Alsever, Boehringer Ingelheim Therapeutics GmbH) resuspendues dans du PBS et co-incubées avec la candidalysine à différentes concentrations pendant 2, 4 ou 6 h à 37°C. Un contrôle positif d’hémolyse a été réalisé par la suspension d’hématies dans de l’eau et dans les mêmes conditions d’incubation. Le % d’hémolyse indiqué représente le rapport : (Abs échantillon / Abs contrôle positif (H2O)) x 100. b) Le taux d’hémoglobine libre a été mesuré par spectrophotométrie (λ = 540 nm) à partir de 100 μL de surnageant de culture d’hybridomes préalablement supplémenté avec de la candidalysine (20 μM) puis utilisé pour traiter des hématies de mouton pendant 6 h à 37°C. Un contrôle positif d’hémolyse a été réalisé par la resuspension d’hématies traitées à la candidalysine dans un surnageant d’hybridome ne produisant pas d’anticorps anti-Cdlys (Ctl IgG). Le % d’hémolyse indiqué représente le rapport : (Abs échantillon / Abs surnageant hybridome contrôle) x 100. Les valeurs représentent la moyenne (+/- erreur standard) de réplicats biologiques (n ≥ 3). Pour l’analyse statistique, un test ANOVA a été utilisé ; *** P FIG. 2 : Les anticorps neutralisants dirigés contre la candidalysine inhibent son activité cytolytique. La propriété neutralisante des anticorps préalablement sélectionnés a été évaluée en quantifiant l’activité de la lactate deshydrogénase relarguée par des cellules épithéliales A-431 co-incubées avec de la candidalysine seule (5 μM) ou un mélange de candidalysine (5 μM) en combinaison avec les anticorps purifiés (1,25 μM) pendant 24 h. Les valeurs représentent la moyenne (+/- erreur standard) de réplicats biologiques (n ≥ 3). Pour l’analyse statistique, un test t de student a été utilisé. La comparaison des moyennes a été effectuée versus le témoin Cdlys 5 µM ; *P FIG. 3 : Détermination de la constante d’affinité (KD) des anticorps anti-Cdlys sélectionnés. Analyse cinétique par résonance plasmonique de surface (SPR) des anticorps 3B11.1.1, 5E2.2.1, 7B3.1 et 7D4.4 se liant à la candidalysine. Les résultats de la liaison sont représentés par les courbes rouges. Les lignes noires représentent l'ajustement théorique à un ensemble de données de titrage cinétique de trois concentrations des anticorps in vitro obtenu par le logiciel Biaevaluation. FIG. 4 : L’anticorps neutralisant 5E2.2.1 inhibe l’activité pro-inflammatoire de la candidalysine. Les cellules épithéliales vaginales A-431 ont été incubées avec 10 μM de peptide synthétique de candidalysine seul ou en combinaison avec l’anticorps 5E2.2.1 à différentes concentrations (0.625, 1.25 et 2.5 μM) pendant 24 h. Le milieu de culture a été analysé pour quantifier la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires IL-1α (a) et IL-8 (b) par ELISA sandwich. Les valeurs représentent la moyenne (+/- erreur standard) de réplicats biologiques (n ≥ 3). Pour l’analyse statistique, un test t de student a été utilisé. La comparaison des moyennes a été effectuée versus le témoin Cdlys 5 µM ; *P FIG. 5 : Analyse par immunofluorescence de la spécificité antigénique de l’anticorps 5E2.2.1 pour la candidalysine sécrétée par C. albicans . Les levures ont été incubées sur un tapis cellulaire de cellules épidermoïdes vulvaires adhérées pendant 3h (MOI 1 : 2,5) et cultivées pendant 3h à 37°C. Une fois fixée, les cellules ont été marquées au calcofluor-white afin de révéler les composants fongiques externes aux cellules épithéliales (marquage cyan) et de discriminer la poche d’invasion (pas de marquage). Les cellules ont ensuite été incubées avec l’anticorps 5E2.2.1 et l’anticorps a été révélé par un anticorps secondaire marqué à la fluorescéine FIG. 6 : Analyse par Western-Blot de la spécificité des anticorps anti-Hyr1 sur protéines dénaturées. Les surnageants de culture des clones d’hybridomes (dilution 1/10 ème ) ont été utilisés pour la détection de la protéine Hyr1 sur des extraits de protéines totales de 1x10 6 cellules de C. albicans WT sous forme de levures ou d’hyphe et de C. albicans mutant hyr1∆/∆ sous forme d’hyphe. La protéine Hyr1 a une taille de 94 kDa. FIG. 7 : Analyse du ciblage antigénique de l’anticorps 4F3.2.1 par immunofluorescence. a) La filamentation de levures de C. albicans WT (souche SC5314) a été induite par une incubation dans du milieu RPMI/SVF 10% pendant 180 min à 37°C. Les filaments ont été incubés avec les anticorps contenus dans le surnageant de culture du clone 4F3.2.1 (dilution au 1/10 ème ) puis les cellules ont été marquées avec un anticorps secondaire anti-IgG de souris couplé à la fluorescéine. b) Filamentation de C. albicans (souche SC5314) à différents temps d’incubation dans du milieu RPMI/SVF 10% à 37°C et pseudo-filamentation dans du milieu YNB (les pseudo-hyphes sont indiquées par une flèche blanche). Après l’incubation avec l’anticorps purifié 4F3.2.1 dilué au 1/500 ème , les cellules ont été marquées avec un anticorps secondaire anti-IgG de souris couplé à la fluorescéine. L'anticorps 4F3.2.1 marque le filament dès la phase précoce de sa différenciation (30 min), et ne marque ni la forme levure, ni la forme pseudo-filament FIG. 8 : L’opsonisation de C. albicans par 4F3.2.1 augmente l’activité phagocytaire des macrophages. Le diagramme indique le pourcentage de cellules fongiques internalisées au sein d’une population de macrophages après 1 h d’infection (Rapport d'infection 1 macrophage : 1 levure) en présence d'anticorps 4F3.2.1 (1x10 4 anticorps / cellule fongique) ou en absence d’anticorps. La masse fongique internalisée a été évaluée par fluorimétrie, en mesurant la fluorescence émise par les levures marquées au Calcofluor White, avant et après extinction au bleu trypan (longueur d’onde d’excitation 350 nm, longueur d’onde d’émission 460 nm). Le % de phagocytose indiqué représente le rapport : (fluorescence après extinction avec bleu trypan / fluorescence avant extinction avec bleu trypan) x 100. Les valeurs représentent la moyenne (+/- erreur standard) de 4 réplicats techniques indépendants (n ≥ 12). Pour l’analyse statistique, un test t de student a été utilisé ; *** P FIG. 9 , FIG. 9 , FIG. 9 : Efficacité du traitement prophylactique des anticorps 5E2.2.1 et 4F3.2.1 en combinaison dans le traitement de la candidose vulvovaginale chez le modèle murin. a) Chronogramme des expériences b) Quantification de la bioluminescence émise par les cellules de C. albicans (souche CAI4-gLuc59) après l’injection intra-vaginale de Coelenterazine. Les mesures ont été réalisées 2, 4 et 7 jours après l’infection et l’arrêt du traitement. Pour l’analyse statistique, un test de Mann-Whitney a été utilisé ; *P ème dans du PBS) effectués 8 jours après l’infection et l’arrêt du traitement. Les valeurs représentent la moyenne (+/- erreur standard). Pour l’analyse statistique, un test ANOVA a été utilisé ; *P FIG. 10 : Structure des lyophilisats de sucrose 5% (m/v) + 0,005% Tween-20 (a) et de tréhalose 5% (m/v) + 0,005% Tween 20 (b) visualisés par microscopie électroniques à balayage au grossissement x500. FIG. 11 : Etude de l’impact du procédé de lyophilisation sur l’aptitude de l’anticorps TAT à se lier à son épitope à partir de formulations contenant du sucrose ou du tréhalose par ELISA indirect a) Formulation contenant 100 μg d’anticorps b) Formulation contenant 500 μg d’anticorps FIG. 12 : Etude du comportement des formulations en compression a) Profil de compressibilité des formulations b) profil de tablétabilité des formulations FIG. 13 : Etude de l’influence de la pression de compression sur l’aptitude de l’anticorps TAT à se lier à son épitope lors de la compression de lyophilisats d’anticorps en mélange avec du Di-Pac® a) anticorps lyophilisé avec du sucrose b) anticorps lyophilisé avec du tréhalose FIG. 14 : Etude de l’influence de la pression de compression sur l’aptitude de l’anticorps TAT à se lier à son épitope lors de la compression de lyophilisats d’anticorps bruts a) anticorps lyophilisé avec du sucrose b) anticorps lyophilisé avec du tréhalose FIG. 15 : Etude de l’impact du procédé de compression (25 MPa) sur l’aptitude de l’anticorps TAT à se lier à son épitope lors de la compression de lyophilisats de sucrose ou de tréhalose contenant 500 μg d’anticorps FIG. 16 : Etude de l’effet de la combinaison des anticorps anti-Cdlys 5E2.2.1 et anti-Hyr1 4F3.2.1 dans la formulation sur leur capacité à lier leur cible antigénique lors des procédés de lyophilisation et compression FIG. 17 : Etude de stabilité suivie pendant 6 mois évaluant l’aptitude de l’anticorps TAT en comprimés à se lier à son épitope au cours de sa conservation à 5, 25, 30 et 40°C par ELISA indirect. FIG. 18 : Profil de tablétabilité des différentes formulations de poudres intégrant l’HPMC FIG. 19 : Etude de l’effet de l’intégration d’HPMC dans la formulation sur l’aptitude de l’anticorps TAT à se lier à son épitope. FIG. 20 : Etude de l’influence des propriétés physico-chimiques de l’environnement vaginal féminin sur l’intégrité de l’anticorps TAT formulé sous forme de comprimé EXEMPLES 1. Production d'anticorps anti-Cdlys et anti-hyr1 La technologie des hybridomes a été utilisée pour la production d’anticorps dirigés contre la candidalysine (Cdlys; numéro d'accession KEGG, CAALFM_C403470CA) et contre la partie N-terminale de la protéine Hyr1 (numéro d'accession KEGG, CAALFM_C113450WA). Cette technique repose sur l’hybridation artificielle de lymphocytes B produisant des anticorps avec une lignée cellulaire de myélome immortalisée. Les lymphocytes B sécréteurs ont été prélevés chez des souris (Balb/c de 9 semaines) immunisées avec le peptide de la candidalysine (SIIGIIMGILGNIPQVIQIIMSIVKAFKGNK; SEQ ID NO:1) ou la séquence peptidique provenant de la partie N-terminale de la protéine Hyr1 (acides aminés 274-322, LQLRADALPQYFKIGKGYDSKLFRIVNSRGLKNAVTYDGPVPNNEIPAV; SEQ ID NO:10). Les cellules d’hybridomes résultant de la fusion des lymphoblastes murins aux cellules de myélome P3U1 ont été sélectionnées par test ELISA pour leur capacité à sécréter des anticorps dirigés spécifiquement contre l’antigène, puis clonées par la méthode de dilution limite afin de s’assurer de la monoclonalité de l’hybridome. A l’issue de cette étape de sélection, 24 hybridomes sécrétant des anticorps anti-Cdlys et 8 hybridomes sécrétant des anticorps anti-Hyr1 ont été retenus. 2. Sélection d’un anticorps neutralisant la candidalysine La candidalysine, découverte en 2016, est la première toxine peptidique fongique décrite à ce jour. Ce peptide de 31 acides aminés est sécrété par l’hyphe et joue un rôle majeur dans le développement de la CVV puisqu’une fois accumulé dans la lumière de la muqueuse vaginale, il perméabilise les membranes des cellules épithéliales causant ainsi des dommages cellulaires et le déclenchement d’une réponse inflammatoire. 2.1. Caractérisation fonctionnelle des anticorps 2.1.1 La neutralisation de la candidalysine par des anticorps spécifiques inhibe son activité hémolytique sur des hématies de mouton Afin de sélectionner des anticorps biologiquement actifs, leur potentiel à neutraliser la candidalysine a été étudié in vitro à travers un test d’hémolyse. Pour ce faire, des hématies de mouton ont été traitées avec de la candidalysine à différentes concentrations (10, 20, 30 μM) pendant 2, 4, ou 6 h à 37°C. Le taux d’hémoglobine libérée dans le surnageant suite à l’hémolyse des hématies par la candidalysine a été mesuré par spectrophotométrie (λ = 540 nm). Cette première expérience a permis de mettre en évidence que la candidalysine, en plus de son activité cytolytique sur des cellules épithéliales, présente également une activité hémolytique et que cette dernière est dépendante de la concentration en candidalysine et du temps d’incubation avec les hématies ( Figure 1a). L’aptitude des 24 anticorps monoclonaux préalablement sélectionnés à neutraliser la candidalysine a par la suite été évaluée par ce test d’hémolyse. Pour ce faire, du surnageant de culture des 24 hybridomes contenant les anticorps spécifiques dirigés contre la candidalysine a été supplémenté avec de la candidalysine (20 μM) puis utilisé pour resuspendre les hématies. La suspension a ensuite été incubée pendant 6 h à 37°C. Le taux d’hémoglobine détecté dans les différents surnageants a été mesuré par spectrophotométrie et comparé à celui mesuré à partir d’une suspension témoin d’hématies traitées par de la candidalysine dans du surnageant d’hybridome ne sécrétant pas d’anticorps dirigés contre la candidalysine. Sur les 24 surnageants testés, le pourcentage d’hémolyse après traitement à la candidalysine a été significativement réduit lorsque les hématies étaient incubées dans 8 d’entre eux, suggérant ainsi la présence d’anticorps sécrétés capable de neutraliser la candidalysine et de limiter significativement son activité hémolytique (Figure 1b). Parmi les plus efficaces, les hybridomes 7D4.4, 7B3.1, 5E2.2.1, 3G8.3 et 3B11.1.1 ont été retenus pour la suite des expériences de sélection. 2.1.2 La neutralisation de la candidalysine par des anticorps spécifiques inhibe son activité cytolytique sur des cellules épithéliales A-431 La lactate deshydrogénase (LDH) est une enzyme cytoplasmique présente dans tous les tissus. Cette enzyme, qui catalyse la conversion réversible pyruvate-lactate, se trouve relarguée hors de la cellule lorsque l’intégrité de la membrane cellulaire est altérée. La LDH est ainsi classiquement utilisée comme marqueur de dommages cellulaires et son dosage pour la caractérisation de l’activité cytolytique de la candidalysine sur des lignées cellulaires humaines orales (TR146) ou vaginales (A-431) a déjà été rapporté. Afin de confirmer l’activité biologique des cinq anticorps sélectionnés, leur propriété neutralisante a été évaluée par le dosage de l’activité enzymatique de la LDH relarguée dans le surnageant par des cellules de carcinome épidermoïde vulvaire (A-431) co-incubées avec de la candidalysine seule (condition contrôle) ou en combinaison avec les différents anticorps pendant 24 h. Une condition incluant un anticorps non spécifique de la candidalysine a été intégrée dans l’étude et utilisée comme condition de contrôle supplémentaire. Les résultats présentés sur la FIG. 2 montrent que la présence des anticorps 7B3.1, 5E2.2.1, 3G8.3 ou 3B11.1.1 lors du traitement des cellules A-431 avec la candidalysine permet de réduire significativement, et avec une efficacité comparable, la libération de LDH par les cellules de l’épithélium vaginal dans le milieu de culture, ce qui traduit une réduction des dommages cellulaires causés par la candidalysine et donc l’aptitude de ces anticorps à neutraliser la candidalysine. 2.2 Caractérisation biochimique des anticorps 2.2.1 Isotypage Le typage des anticorps monoclonaux a été réalisé par immunodiffusion afin de déterminer la classe ou la sous classe des anticorps et de détecter, le cas échéant, la non-monoclonalité de l'hybridome ( Tableau 1 ). Hybridome Isotype Chaîne légères 7D4.4 IgG1 kappa 7B3.1 IgG1 kappa 5 E 2.2.1 IgG1 kappa 3G8.3 IgG1/IgG3 mix kappa 3B11.1.1 IgG1 kappa La caractérisation isotypique des cinq clones a mis en évidence que l’hybridome 3G8.3 était polyclonal (mélange IgG1 et IgG3) malgré les étapes de clonage. Ce clone n’a donc pas été conservé pour la suite de la sélection. Par ailleurs, tous les autres clones présentaient le même isotype IgG1/κ. L’isotype n’a donc pas été utilisé comme critère de sélection. 2.2.2 Détermination des constantes d’affinité (KD) La Résonnance Plasmonique de Surface (SPR) est une technique physique très fine qui a été utilisée afin de déterminer les constantes d’affinité entre les anticorps et la candidalysine. Les mesures effectuées ( FIG. 3 ) indiquent que les 4 anticorps présentent de très bonnes affinités pour la candidalysine allant de 1,4 nM pour l’anticorps le plus affin 5E2.2.1, à 3,15 nM pour l’anticorps 7D4.4. Bien que les valeurs des constantes d’affinité pour les 4 clones soient très proches et peu discriminantes, l’anticorps 5E2.2.1 a été sélectionné pour la suite du projet. Le séquençage de cet anticorps 5E2.2.1 a été réalisé à partir des hybridomes décrits ci-dessus. Les séquences suivantes ont pu être déterminées : >VH Séquence ADN (369 pdb: FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4); SEQ ID NO:19: CAGGTTACTCTGAAAGAGTCTGGCCCTGGGATATTGCGGCCCTCCCAGACCCTCAGTCTGACTTGTTCTTTCTCTGGGTTTTCACTGAGCACTTCTGGTATGGGTGTGAGCTGGATTCGTCAGCCTTCAGGAAAGGGTCTGGAGTGGCTGGCACACATTTACTGGGATGATGACAAGCGCTATAACCCATCCCTGAAGAGCCGGCTCACAATCTCCAAGGATACCTCCAGAAACCAGGTATTCCTCAAGATCACCAGTGTGGACACTGCAGATACTGCCACATACTACTGTGCTCGAAGAGCTCGTTACTACGGGAACTGGTTTTACTTCGCTGTCTGGGGCGCAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA Séquence en acides aminés (123 aa, CDRs soulignées: FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4); SEQ ID NO:8: QVTLKESGPGILRPSQTLSLTCSFS GFSLSTSGMG VSWIRQPSGKGLEWLAH IYWDDDK RYNPSLKSRLTISKDTSRNQVFLKITSVDTADTATYYC ARRARYYGNWFYFAV WGAGTTVTVSS >VL Séquence ADN (321 pdb: FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4); SEQ ID NO:20: AGTATTGTGATGACCCAGACTCCCAAATTCCTGCTTGTATCAGCAGGAGACAGGGTTACCATAACCTGCAAGGCCAGTCAGAGTGTGAGTAATGTTGTAACTTGGTACCAACAGAAGCCAGGGCAGTCTCCTAAACTGCTGATATACTATGCATCCAATCGCTACACTGGAGTCCCTGATCGCTTCACTGGCAGTGGATATGGGACGGATTTCACTTTCACCATCAGCACTGTGCAGGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTTCTGTCAGCAGGATTATAGCTCTCCTCCGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA Séquence en acides aminés (107aa, CDRs soulignées: FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4); SEQ ID NO:9: SIVMTQTPKFLLVSAGDRVTITCKAS QSVSNV VTWYQQKPGQSPKLLIY YAS NRYTGVPDRFTGSGYGTDFTFTISTVQAEDLAVYFC QQDYSSPPT FGGGTKLEIK 2.3 Étude in vitro de l’activité anti-inflammatoire de l’anticorps anti-Cdlys 5E2.2.1 sur cellules épithéliales L’aptitude de l’anticorps sélectionné 5E2.2.1 à neutraliser la candidalysine a finalement été étudiée sur sa capacité à inhiber la réponse pro-inflammatoire. Pour cela, des cellules de carcinome épidermoïde vulvaire (A-431) ont été co-incubées avec 10 μM de candidalysine seule (condition contrôle), ou en combinaison avec l’anticorps 5E2.2.1, pendant 24 h à différentes concentrations, ou un anticorps témoin IgG non spécifique de la candidalysine. Les résultats présentés sur la FIG. 4 montrent que lorsque les cellules sont traitées avec de la candidalysine neutralisée par l’anticorps 5E2.2.1, la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires par les cellules A-431 telles que l’IL-1α et l'IL-8 est significativement réduite pour la quasi-totalité des concentrations d’anticorps testées, ce qui devrait se traduire, in vivo, par une réduction du processus inflammatoire. 2.4 Étude de la spécificité de l’anticorps anti-Cdlys 5E2.2.1 pour la candidalysine Une récente étude a mis en évidence que lors d’une infection mucosale à C. albicans , la candidalysine sécrétée par l’hyphe de C. albicans s’accumulait au sein de la poche d’invasion créée lors de l’invagination de l’hyphe au sein des cellules épithéliales et que cette accumulation au niveau de la poche d’invasion était indispensable au plein potentiel des dommages cellulaires observés lors de l’infection (Mogavero et al. 2021). La spécificité de l’anticorps pour sa cible, la candidalysine, a été étudiée par immunofluorescence sur une co-culture de cellules épidermoïdes vulvaires A431 et de C. albicans. Les résultats présentés FIG. 5 montrent que la fixation de l’anticorps pour sa cible se concentre au niveau de la poche d’invasion et que cette fixation est spécifique de la candidalysine puisqu’aucun marquage n’est observé lors de la co-culture de la lignée A431 avec la souche mutante délétée pour le gène ECE1 codant la candidalysine. Par ailleurs, ces résultats permettent de mettre en évidence l’aptitude de l’anticorps sélectionné à atteindre la poche d’invasion créée par la levure lors de son invagination, un prérequis indispensable pour assurer son rôle d’anticorps protecteur à activité neutralisante lors de la CVV. 3 Sélection d’un anticorps ciblant la protéine hyr1 3.1 Étude de la spécificité antigénique des anticorps Hyr1 est une protéine pariétale de 94 kDa à ancrage lipidique glycosylphosphatidylinositol. Elle est spécifiquement exprimée au cours de la filamentation de C. albicans et appartient à la famille des protéines IFF. La première étape de caractérisation des différents anticorps anti- Hyr1 sélectionnés dans les surnageants d'hybridomes par ELISA avait pour but de déterminer la spécificité des anticorps pour leur cible par Western Blot. Pour cela, nous avons extrait les protéines totales de C. albicans sous forme de levure et d’hyphe, ainsi que celles du stade hyphe d'une souche mutante de C. albicans hyr1 ∆/∆ construite au laboratoire. Les protéines totales dénaturées ont été séparées en fonction de leur taille au sein d’un gel de polyacrylamide puis transférées sur une membrane de PVDF. Les membranes ont été révélées après avoir été incubées dans du surnageant de culture de chaque hybridome sélectionné, puis avec un anticorps secondaire anti-Ig de souris. Du surnageant de culture de l’hybridome commercial TAT-1 sécrétant des anticorps dirigés contre la tubuline-α a été utilisé comme condition contrôle de charge de protéine. Les résultats présentés sur la FIG. 6 montrent que tous les anticorps sélectionnés reconnaissaient la séquence d’une protéine (35 kDa) exprimée chez les deux formes morphologiques de C. albicans mais dans des proportions différentes. Par ailleurs, les anticorps sécrétés par les clones 4F3.2.1, 4G3.1.1 et 12C10.4.2 reconnaissaient une protéine dont la taille, comprise entre 70 et 100 kDa, pouvait correspondre à celle de la protéine Hyr1 (94 kDa). Cependant, l’expression de cette protéine chez les formes levure et filament de la souche WT ainsi que chez la forme filament du mutant hyr1 ∆/∆ indique qu’elle ne correspond pas à la protéine Hyr1 . Ces premiers résultats indiquent que chacun des anticorps monoclonaux sélectionnés par ELISA sont probablement des anticorps de conformation puisqu’aucun d'entre eux n'est capable de se fixer sur la protéine Hyr1 dénaturée. La capacité des anticorps à détecter la protéine Hyr1 exprimée sous sa forme physiologique in vivo a été étudiée par immunofluorescence ( FIG. 7 ). Parmi les 8 anticorps monoclonaux testés, seul 4F3.2.1 a permis d’obtenir un marquage des hyphes de C. albicans par immunofluorescence (Figure 7a). Afin de vérifier la cinétique de fixation de l’anticorps 4F3.2.1 à la forme hyphale inflammatoire de C. albicans, les levures ont été cultivées dans des conditions favorisant leur filamentation (milieu RPMI à 37°C), puis elles ont été immunomarquées à différents stades de la filamentation (15, 30, 45, 60 ou 120 min). Les levures ont également été cultivées dans du milieu YNB qui favorise leur croissance sous forme de pseudo-hyphe, une forme non-inflammatoire de C. albicans. Les résultats d’immunofluorescence (Figure 7b) indiquent que l’anticorps est spécifique de la forme hyphale de C. albicans et ne se fixe pas aux formes levure, ni pseudo-hyphe. L'anticorps 4F3.2.1 peut donc être considéré comme spécifique de la forme pathologique et inflammatoire de C. albicans. Le séquençage de cet anticorps 4F3.2.1 a été réalisé à partir des hybridomes décrits ci-dessus. Les séquences suivantes ont pu être déterminées : >VH Séquence ADN (360 pdb: FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4); SEQ ID NO:21: GAGGTGCAGCTTGTTGAGACTGGTGGAGGATTGGTGCAGCCTAAAGGGTCATTGAAACTCTCATGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAATACCAATGCCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGGTTTGGAATGGGTTGCTCGCATAAGAAGTAAAAGTAATAATTATGCAACATATTATGCCGATTCAGTGAAAGACAGGTTCACCATCTCCAGACATGATTCACAAAGCATGCTCTATCTGCAAATGAACAACTTGAAAACTGAGGACACAGCCATGTATTACTGTGTGAGAGAGGGTTACTACGCCTGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA Séquence en acides aminés (120aa, CDRs soulignés: FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4); SEQ ID NO:17: EVQLVETGGGLVQPKGSLKLSCAAS GFTFNTNA MNWVRQAPGKGLEWVAR IRSKSNNYAT YYADSVKDRFTISRHDSQSMLYLQMNNLKTEDTAMYYC VREGYYAWFAY WGQGTLVTVSA >VL Séquence ADN (339 pdb: FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4); SEQ ID NO:22: GACATTGTGATGTCACAGTCTCCATCCTCCCTAGCTGTGTCAGTTGGAGAGAAGGTTACTATGAGCTGCAAGTCCAGTCAGAGCCTTTTATATAGTAGCAATCAAAAGAACTACTTGGCCTGGTACCAGCAGAAACCAGGGCAGTCTCCTAAACTGCTGATTTACTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTGTGAAGGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAATATTATAGCTATCCATTCACGTTCGGCTCGGGGACAAAGTTGGAAATAAAA Séquence en acides aminés (113aa, CDRs soulignés: FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4); SEQ ID NO:18: DIVMSQSPSSLAVSVGEKVTMSCKSS QSLLYSSNQKNY LAWYQQKPGQSPKLLIY WAS TRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVKAEDLAVYYC QQYYSYPFT FGSGTKLEIK 3.2 Test de de phagocytose L’activité opsonisante de l’anticorps 4F3.2.1 a été étudiée par la mise en place d’un test de phagocytose. Des macrophages murins (lignée J77.4) ont été infectés pendant 1 h à 37°C avec des cellules de C. albicans marquées au Calcofluor-white dans un milieu induisant leur filamentation, en présence ou en absence d’anticorps. Afin de distinguer les cellules fongiques internalisées par les macrophages des cellules non-internalisées, la fluorescence des cellules extra-macrophagiques a été masquée par l’ajout de bleu trypan. La mesure de la fluorescence est donc proportionnelle à la masse fongique internalisée. Les résultats présentés sur la FIG. 8 montrent que l’opsonisation de l’hyphe de C. albicans par l’anticorps 4F3.2.1 augmente significativement sa susceptibilité à être phagocyté par les macrophages in vitro . 4. Évaluation de l’efficacité thérapeutique prophylactique des anticorps 5E2.2.1 et 4F3.2.1 en combinaison sur un modèle murin de candidose vaginale L’efficacité thérapeutique prophylactique des anticorps anti-Cdlys et anti-Hyr1 sélectionnés dans ce travail a été étudiée dans un modèle expérimental de souris selon le chronogramme de la FIG. 9 . Les animaux (10 souris par groupe) en condition de pseudo-oestrus ont été traités par voie intra-vaginale pendant 6 jours consécutifs, soit avec les anticorps en combinaison (1, 10 ou 50 μg de chacun des anticorps), soit avec du PBS (contrôle négatif). Les animaux ont ensuite été infectés par voie intra-vaginale avec 1x10 7 CFU d'une souche modifiée bioluminescente de C. albicans construite au laboratoire (souche CAI4-gLuc59) et le développement de l’infection a été suivie par imagerie. Les résultats présentés FIG. 9 ont été obtenus par la mesure de la bioluminescence de la région vaginale chez les animaux vivants et montrent qu’une réduction significative de la charge fongique a été observée 4 jours après l’infection chez les souris traitées avec 10 et 50 μg de chacun des anticorps, mais pas chez le groupe traité avec 1 µg d'anticorps, par rapport au groupe témoin non traité (PBS). Cette réduction est statistiquement significative jusqu’au jour 4 post-infection. Cette tendance se maintient 7 jours après l’infection, bien que la réduction ne soit plus statistiquement significative par rapport au groupe témoin PBS. Cependant, une réduction significative de la charge fongique entre les groupes 10 et 50 µg et le groupe traité à 1 µg est toujours observée 7 jours après l’arrêt du traitement. Dans l'ensemble, les résultats obtenus montrent l’efficacité prophylactique du traitement. Des lavages vaginaux ont été effectués chez les animaux 8 jours après l’infection afin de quantifier la cytokine pro-inflammatoire IL-1α et la chimiokine MIP-2 (CXCL2, équivalent fonctionnel d'IL-8 chez l'Homme). Les résultats présentés FIG. 9 montrent que la quantité de cytokine IL-1α détectée est significativement plus faible chez le groupe traité avec 10 µg d'anticorps que chez le groupe non traité (PBS). Globalement, la diminution d'IL-1α signe une réduction de l'état inflammatoire de la muqueuse vaginale, ce qui pourrait être la conséquence de la neutralisation de la candidalysine par les anticorps. En ce qui concerne la chimiokine MIP-2, elle est significativement diminuée chez les animaux ayant été traités avec 50 µg d’anticorps, ce qui indique dans ce cas que la réduction de l'état inflammatoire pourrait non seulement provenir de la neutralisation de la candidalysine, mais aussi d'une diminution du recrutement des phagocytes au site infectieux. 5. Mise en forme des anticorps par compression Les anticorps monoclonaux utilisés en immunothérapie sont classiquement administrés, sous forme de préparations stériles, par voie parentérale (IV, SC, IM). L’activité in vitro et in vivo sous forme de solution des 2 anticorps sélectionnés a été démontrée dans les paragraphes précédents et la réalisation de solutions stériles administrables par voie parentérale est bien connue de l’homme de l’art. Une telle administration ne parait pas pour autant la plus pertinente car les anticorps doivent, après injection, pouvoir diffuser jusqu’au niveau de la cavité vaginale pour pouvoir exercer leur activité thérapeutique. De plus se pose le problème, au-delà de la stérilité, de la stabilité des anticorps réputés relativement instables en milieu liquide. Cette instabilité nécessite souvent une conservation dans des conditions de température contrôlée à 5 +/- 3 °C et donc une logistique complexe. Afin de pallier cette instabilité, de nombreux anticorps sont présentés sous une forme lyophilisée stérile à reconstituer extemporanément au moment de l’administration. Le problème de la biodisponibilité locale reste entier. La possibilité d’administrer les anticorps sélectionnés sous forme d’une solution (ou d’un gel) par voie vaginale peut être envisagée. L’idée sous-jacente à ce travail de recherche a été de combiner la nouvelle approche thérapeutique pour le traitement d'infections superficielles à l'aide d'anticorps monoclonaux décrite précédemment avec une délivrance in situ sous une forme galénique comprimée innovante. Cette approche présente le triple intérêt de délivrer les anticorps directement au niveau de leur site d’action, d’échapper à la problématique de stabilité en milieu liquide, et de s’affranchir de la problématique de la stérilité. Plusieurs challenges scientifiques ou technologiques se posent à cette mise en forme par compression des anticorps monoclonaux. Il est tout d’abord nécessaire de déterminer et maîtriser les propriétés de compression de systèmes lyophilisés (porosité extrêmement importante, état amorphe de la fraction solide ...) pour pouvoir obtenir un comprimé répondant aux critères attendus pour les attributs qualité critiques (résistance mécanique, friabilité, libération, stabilité ...). Il existe très peu de littérature traitant de la compression de lyophilisats. Le second point qui constitue un verrou technologique important est lié au fait que la compression en matrice, couramment utilisée pour la réalisation de comprimés pharmaceutiques, génère macroscopiquement et surtout localement, des sollicitations sous contraintes mécaniques fortes, jusqu’à plusieurs centaines de mégapascal (MPa) macroscopiquement avec des effets locaux de concentration de contrainte et une certaine hétérogénéité de la distribution des contraintes au sein du système granulaire. Or les molécules d’intérêt de cette invention sont des anticorps, c'est-à-dire des macromolécules biologiques à structure tridimensionnelle fragile susceptible d’être altérée sous l’effet des contraintes mécaniques. C’est là certainement une des raisons majeures pour laquelle la compression n’est pas, à priori, envisagée par l’homme de l’art. Il est donc nécessaire de relier les effets de compression au maintien de l’activité biologique des anticorps d’intérêt. Enfin, il est nécessaire de démontrer que ce procédé permet l’obtention d’une forme stable dans le temps et dans différentes conditions de températures de conservation avec là encore, conservation de l’activité biologique des anticorps après délitement et dissolution du comprimé. C’est cet ensemble de considération qui a conduit notre démarche scientifique d’optimisation de la forme et des conditions de délivrance des anticorps monoclonaux sélectionnés. 5.1 Étude de l’influence de la lyophilisation La lyophilisation représente la technique de choix pour sécher des formulations liquides contenant des protéines thérapeutiques y compris les anticorps monoclonaux. Cependant, au cours de la lyophilisation, les molécules sont exposées à de nombreux stress pouvant altérer leurs structures et par conséquent leurs activités biologiques ce qui nécessite un choix judicieux des excipients à ajouter à la formulation et des paramètres de procédé. Pour l’étape de la lyophilisation, deux formulations ont été testées : tréhalose 5% (m/v) + 0,005% Tween 20 et sucrose 5% (m/v) + 0,005% Tween 20. L’anticorps modèle a été ajouté à ces formulations à deux dosages différents : 100 et 500 µg afin d’évaluer l’influence de la quantité d’anticorps. La lyophilisation a été conduite en utilisant un lyophilisateur de taille pilote (Cryotec) instrumenté par des sondes de suivi de la température des produits et deux sondes de pression : une sonde de type Pirani et une sonde capacitive. En ce qui concerne les différentes étapes de la lyophilisation, la congélation a été réalisée directement sur les étagères du lyophilisateur dans des flacons contenant 1 mL de formulation en appliquant une vitesse de refroidissement de 1°C/min jusqu’à arriver à une température produit de -50°C. Des plateaux intermédiaires ont été réalisés avec un maintien à 5 et -5°C pendant 20 min afin d’assurer une homogénéité des températures entre les différents flacons lors du refroidissement. La sublimation a été réalisée en choisissant une température d’étagère de -20°C (augmentation de la température de -50°C à -20°C à une vitesse de 1°C/min) et une pression de 0,1 mbar et a été conduite pendant 14h. La durée de cette étape peut toutefois varier en fonction du nombre de flacons à lyophiliser et peut être monitorée en suivant l’évolution des deux sondes de pression. Les paramètres de procédés pour l’étape de la dessiccation secondaire ont été programmés de la façon suivante : augmentation de la température d’étagère de -20 à 25°C à une vitesse de 0,1°C/min puis maintien à 25°C pendant 4h. Finalement, à la fin du cycle de lyophilisation tous les flacons ont été bouchés sous vide avant déchargement de l’appareil. Plusieurs caractérisations ont été menées sur les lyophilisats obtenus. Pour les lyophilisats placebo servant à l’optimisation des cycles, les caractérisations sont les suivantes: détermination de la température de transition vitreuse par calorimétrie différentielle à balayage (DSC), observation de la structure du lyophilisat au microscope électronique à balayage (MEB) et détermination du taux d’humidité résiduelle par la méthode de Karl Fischer. Pour les lyophilisats contenant les anticorps, l’affinité de l’anticorps pour sa cible a été déterminée par ELISA indirecte et SPR. Les caractérisations physico-chimiques des lyophilisats placebo ont permis de démontrer l’obtention d’un produit amorphe caractérisé par une température de transition vitreuse plus élevée pour les lyophilisats à base de tréhalose (≈ 100°C) par rapport à ceux contenant du sucrose ( ≈ 60°C). Macroscopiquement, une texture adaptée des cakes a été obtenue sans signes visibles de collapse. Une structure poreuse caractéristique des lyophilisats a été observée au MEB ( FIG. 10 ). Les lyophilisats présentaient un taux d’humidité de 0,5% en moyenne pour les formulations de tréhalose et de 1,3% pour les formulations de sucrose. En ce qui concerne les expériences par ELISA indirecte visant à étudier la capacité de liaison de l’anticorps TAT à sa cible antigénique après le procédé de lyophilisation, il est couramment admis qu’un coefficient de variation (CV) de l’ordre de 10%, voire 20% (sites fournisseurs) est fréquemment obtenu et est considéré comme satisfaisant pour la méthode d’ELISA indirecte en raison des nombreuses étapes réalisées lors de ce dosage. Dans le cadre de notre protocole expérimental, un CV jusqu’à 10% a été calculé sur les triplicats. Ainsi, pour analyser nos résultats, une variation des valeurs d’absorbance inférieure à 10% n’a pas été considérée comme une variation significative de l’aptitude de l’anticorps à se lier à son épitope. Dans ce test, la tubuline est fixée au fond des puits de la plaque ELISA, puis l'anticorps TAT contrôle (non lyophilisé) ou reconstitué après lyophilisation est ajouté. Après lavages, un anticorps secondaire anti-IgG de souris marqué à la HRP (horseradish peroxydase) permet de quantifier les anticorps TAT fixés sur l'épitope dans chaque puits grâce à l'oxydation du diamino benzidine catalysée par la HRP. Les résultats sont donc exprimés en pourcentage de l'activité enzymatique HRP en prenant comme référence 100% d'activité mesurée pour le contrôle (anticorps TAT non lyophilisé, en solution). Les résultats des tests ELISA sont présentés Figures 11 et montrent que la capacité de l’anticorps TAT à se lier à la tubuline après sa lyophilisation dans les formulations de tréhalose et de sucrose contenant aussi bien 100 µg d’anticorps (Figure 11a) que 500 µg d’anticorps (Figure 11b), est similaire à celle observée dans les conditions de contrôle. 5.2 Étude de l’influence de la compression Les lyophilisats bruts obtenus ont été comprimés afin de caractériser leurs propriétés mécaniques en utilisant un simulateur de presse StylOne evolution équipé de poinçons cylindriques, plats de 6 mm de diamètre. Afin de faciliter la fabrication des comprimés, les lyophilisats ont été redispersés par action mécanique légère puis ont également été mélangés avec un excipient pour compression directe (Di-Pac®) à hauteur de 50% (m/m) dans un premier temps afin d’améliorer les propriétés d’écoulement et de faciliter leurs manipulations. Une lubrification externe avec du stéarate de magnésium a été utilisée. Des tests préliminaires d’étude de compressibilité (Figure 12a) et de tabletabilité (Figure 12b) sur des formulations placebos sans anticorps ont été réalisés afin de déterminer les paramètres de process à utiliser. Ces tests, portant sur la contrainte de rupture et la porosité, ont permis de démontrer que lors de l’utilisation des dissaccharides lyophilisés (tréhalose ou sucrose), avec et sans l’ajout de l’excipient pour compression directe Di-Pac®, de faibles pressions de compression étaient suffisantes à l’obtention de comprimés cohésifs (contrainte de rupture de 1 MPa) par rapport à celles couramment utilisées en compression pharmaceutique. En effet, dans nos expériences, des pressions de l’ordre de 25 MPa sont suffisantes pour obtenir un comprimé cohésif et ce malgré une porosité élevée au sein du comprimé. Ce résultat est par lui-même surprenant et très éloigné des caractéristiques du même disaccharide sous sa forme native. Ces résultats ont orienté le choix d’une gamme de pression de compression allant de 25 à 100 MPa pour la compression des lyophilisats contenant du TAT. Les comprimés d'anticorps ont donc été fabriqués par compression des lyophilisats à 25, 50 et 100 MPa. Un test ELISA a ensuite été utilisé afin d’évaluer l’influence de la pression de compression sur l’aptitude de l’anticorps TAT à se lier à la tubuline après reconstitution en milieu liquide des comprimés. Comme décrit précédemment, la quantité d'anticorps TAT fixé sur l'épitope tubuline est révélé par un anticorps secondaire marqué à l'HRP, et par l'oxydation du DAB substrat de l'HRP. Pour cette étude, les valeurs d’absorbances mesurées à partir des lyophilisats d’anticorps TAT après reconstitution en milieu liquide ont été normalisées à 100 % de l’activité enzymatique. Les résultats présentés Figure 13a montrent que lorsque le sucrose est utilisé comme excipient cryo et lyoprotecteur dans la formulation, la compression du mélange lyophilisat-Di-pac® sous une pression de compression de 25 MPa n’impacte pas l'affinité de liaison de l’anticorps comparé à sa forme lyophilisée. Cependant, on observe que lorsque des pressions de compression de 50 et 100 MPa sont appliquées, l’activité de liaison de l’anticorps est significativement altérée avec, respectivement, des pertes de -14 et -16% d’activité enzymatique évaluées en comparaison avec la forme lyophilisée de l’anticorps. Concernant la formulation contenant du tréhalose comme cryoprotecteur en mélange avec du Di-Pac®, les résultats présentés Figure 13b indiquent que le procédé de compression ne semble pas affecter l’affinité de liaison de l’anticorps quelle que soit la pression de compression appliquée (entre 25 et 100 MPa). Afin d’approfondir les résultats obtenus et de déterminer l’influence de la présence du Di-Pac® sur l’affinité de liaison de l’anticorps TAT à sa cible, la tubuline, il a été décidé de comprimer les lyophilisats seuls sans ajout d’excipient de compression directe. Les résultats des test ELISA ( FIG. 14 ) montrent qu’à la suite de la compression des lyophilisats contenant l’anticorps sous des pressions de compression allant de 25 à 100 MPa, la capacité de liaison de l’anticorps à son épitope est totalement conservée aussi bien dans la formulation de sucrose que de tréhalose. Pour le système formulé avec du tréhalose comme cryoprotecteur, l’ajout du Di-Pac® n’a donc pas d’influence sur le maintien de l’activité biologique de l’anticorps. Finalement, l’influence de la quantité d’anticorps dans la formulation a été étudiée en augmentant la quantité de 100 à 500 µg. La compression a été réalisée sans ajout de Di-Pac® uniquement à la pression d’intérêt (25 MPa) permettant d’avoir une cohésion suffisante (contrainte de rupture de 1,5 MPa). Le test d’ELISA montre la même affinité de liaison de l’anticorps après compression à 25 MPa par rapport au lyophilisat et au contrôle positif pour les deux formulations ( FIG. 15 ). Afin d’approfondir ces résultats, l'affinité de liaison des anticorps TAT, 5E2.2.1 et 4F3.2.1 après leur lyophilisation (formulation de tréhalose contenant 500 µg d’anticorps) puis après leur compression (25 MPa) a été mesurée par SPR, une technique très sensible et précise qui nous a permis de mesurer l'affinité de liaison (K D ) des fragments Fab de chaque anticorps à leur épitope respectif, et celle de leur fragment cristallisable Fc à la protéine G streptococcique. Les résultats de ces analyses sont présentés Tableau 2 et montrent que les anticorps reconstitués après lyophilisation (freeze-dried) mais aussi après compression (tablet) ont des constantes d’affinité pour leurs fragments Fab et Fc qui sont similaires à celles des anticorps avant leur mise en forme par lyophilisation (solution). Cette étude démontre que ni le procédé de lyophilisation, ni le procédé de compression n’ont d’impact délétère sur l’intégrité de l’anticorps dans ces conditions de formulation et de procédé et met en évidence que la démarche de développement entreprise avec l’anticorps modèle TAT est transposable aux anticorps en général. Anticorps Ligand Formulation ka (M -1 s -1 ) kd (s -1 ) K D (M -1 ) TAT-1 solution 5,75 x 10 5 1,08 x 10 -3 1,87 x 10 -9 Tubuline lyophilisat 5,36 x 10 5 1,09 x 10 -3 2,03 x 10 -9 comprimé 5,3 x 10 5 1,09 x 10 -3 2,05 x 10 -9 solution 4,39 x 10 5 2,71 x 10 -4 6,18 x 10 -10 Protéine G lyophilisat 4,24 x 10 5 3,15 x 10 -4 7,46 x 10 -10 comprimé 4,2 x 10 5 3,19 x 10 -4 7,61 x 10 -10 4F3.2.1 Hyr1 (aa 274-322) solution 1,9 x 10 6 6,59 x 10 -3 3,47 x 10 -9 lyophilisat 2,28 x 10 6 8,07 x 10 -3 3,44 x 10 -9 comprimé 2,13 x 10 6 7,63 x 10 -3 3,58 x 10 -9 Protéine G solution 6,3 x 10 5 3,06 x 10 -4 4,85 x 10 -10 lyophilisat 6,26 x 10 5 3,68 x 10 -4 5,92 x 10 -10 comprimé 6,08 x 10 5 3,66 x 10 -4 6,01 x 10 -10 5E2.2.1 Cdlys solution 2,86 x 10 5 3,35 x 10 -5 1,17 x 10 -9 lyophilisat 2,91 x 10 5 3,34 x 10 -5 1,15 x 10 -9 comprimé 2,79 x 10 5 3,28 x 10 -5 1,18 x 10 -9 Protéine G solution 1,17 x 10 5 5,39 x 10 -4 4,6 x 10 -9 lyophilisat 1,79 x 10 6 3 x 10 -3 2,9 x 10 -9 comprimé 1,94 x 10 6 3,27 x 10 -3 3,36 x 10 -9 Mesure des constantes d’affinité (KD) par SPR des anticorps TAT, 4F3.2.1 et 5 E 2.2.1 en solution, lyophilisés, et comprimés, contre leur cible antigénique respective (fragments Fab) et contre la protéine G (fragment Fc). Par ailleurs, l'impact du procédé de compression lors de la compression combinée des deux anticorps anti-Cdlys 5E2.2.1 et anti-Hyr1 4F3.2.1 a été étudiée. Pour ce faire, la capacité des anticorps 5E2.2.1 et 4F3.2.1 à se lier à leur cible antigénique respective, la protéine Candidalysine et la protéine Hyr1, a été évaluée par ELISA à partir (1) d’une solution de tréhalose 5% (m/v) + 0,005% Tween 20 contenant un mélange des deux anticorps (100 µg de chaque anticorps / mL ), (2) de lyophilisats reconstitués en milieu liquide obtenus après lyophilisation de cette solution et (3) de comprimés reconstitués en milieu liquide obtenus par compression des lyophilisats à la pression de compression d’intérêt de 25 MPa. Comme précédemment, les valeurs d’absorbances mesurées ont été exprimées en pourcentage de l’activité enzymatique HRP en prenant comme référence 100% d’activité les valeurs d’absorbance mesurées à partir de la formulation des deux anticorps en solution. Les résultats présentés FIG. 16 montrent que pour chacun des anticorps, ni leur lyophilisation simultanée, ni même leur compression simultanée à une pression de compression de 25 MPa, n’impacte significativement leur capacité respective à se lier à leur cible antigénique. Ce résultat démontre que dans ces conditions opératoires et de formulation, les différents procédés de mise en forme de comprimés intégrant les anticorps 5E2.2.1 et 4F3.2.1 n’affectent par l'intégrité de ces anticorps lorsqu’ils sont associés dans la formulation. 5.3 Étude de la stabilité des anticorps comprimés Une étude de stabilité de l’anticorps TAT (100 µg) comprimé à 25 MPa dans une base de tréhalose a été initiée. La stabilité de l’anticorps reconstitué est mesurée comme précédemment par test ELISA après conservation des comprimés à 4°C, 25°C, 30°C ou 40°C pendant 15 jours, 1 mois, 2 mois, 3 mois et 6 mois. L’activité enzymatique mesurée par ELISA en utilisant les anticorps reconstitués à partir des comprimés a été comparée à celle obtenue à partir d’un lyophilisat à base de tréhalose et contenant 100 µg d’anticorps TAT conservé à 4°C pendant ces mêmes périodes . Les résultats présentés FIG. 17 indiquent que l’aptitude de l’anticorps TAT à se lier à son épitope n’est pas altérée après sa conservation sous la forme de comprimé pendant 6 mois à 5 et 25°C et n’est pas non plus altéré après sa conservation sous la forme de comprimé pendant 4 mois à 30°C. La capacité de liaison de l’anticorps TAT après compression n'est altérée qu'à partir de 3 mois de conservation à 40°C. Ces résultats montrent que des comprimés d’anticorps peuvent être conservés à température ambiante (température dirigée 25 +/- 2 °C selon les recommandations ICH) sur des temps longs (6 mois) sans perte d’activité. Ainsi, la stabilité/activité des anticorps ne serait pas affectée si au cours des périodes de conservation ou de transport survenait une excursion de température relativement courte dans le temps. Nous avons ainsi pu définir des conditions qui permettent, sous faible pression, d’obtenir des comprimés d'anticorps à base de lyophilisat dont la résistance mécanique est très satisfaisante. Les comprimés réalisés sont caractérisés par une forte porosité résiduelle, de l'ordre de 35%. Dans ces conditions, les 2 étapes de procédé, lyophilisation, puis compression, permettent de respecter la structure moléculaire des anticorps monoclonaux testés et de maintenir, après redispersion de la forme comprimé, l’activité biologique des anticorps sans modification de leur affinité de liaison à leur épitope. L’ensemble de ces résultats n’est clairement pas trivial pour l’homme de l’art et vient compléter la nouvelle stratégie thérapeutique de vaccination passive pour le traitement d'une pathologie infectieuse fongique superficielle reposant sur les deux anticorps monoclonaux développés dans cette invention, les anticorps anti-Cdlys et anti-Hyr1. 5.4 Développement d'une formulation de comprimés mucoadhesifs La forme galénique de comprimé mucoadhésif est déjà connue et utilisée pour différents traitements, y compris pour les formes à libération prolongée (par exemple, voir la demande EP3116517). De nombreux polymères peuvent être utilisés comme excipient de formulation pour leur propriété bioadhésive. Parmi ces excipients, on peut citerl’hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), un polymère hémisynthétique dérivé de la cellulose. Des tests préliminaires d’étude de tabletabilité ont été réalisés sur des lyophilisats placebo formulés avec du tréhalose 5% (m/v) et Tween 20 (0,005%); mélangés avec de l’HPMC de différents grades de viscosité (K15 et K100) et à différents pourcentage (m/m) (10, 20, 30 %) afin de caractériser les propriétés mécaniques de ces formulations en compression. Ces tests ont démontré qu’à hauteur de 10 à 30 % d’HPMC dans la formulation, l’application d’une faible pression de compression de 25 MPa est suffisante pour obtenir un comprimé cohésif (contrainte de rupture > 1 MPa) et ce, aussi bien pour l’HPMC K15 que K100 ( FIG. 18 ). Afin de déterminer si la présence d’HPMC dans la formulation pouvait avoir un impact sur l’intégrité de l’anticorps, des essais de compression (25 MPa) ont été réalisés sur une formulation intégrant un lyophilisat de tréhalose contenant 100 µg de l’anticorps modèle TAT ainsi que de la poudre d’HPMC K15 à hauteur de 20% (m/m). L’aptitude de l’anticorps à se lier à sa cible antigénique, la tubuline, avant et après le procédé de compression a ensuite été étudiée par ELISA après reconstitution des échantillons en milieu liquide. Les résultats présentés FIG. 19 montrent que les valeurs d’absorbances mesurées sur les lyophilisats bruts et en présence d’HPMC sont similaires ce qui indique que la propension de l’anticorps TAT à se lier à la tubuline n’est pas altérée lorsque l’HPMC est ajouté dans la formulation à l’état pulvérulent (i.e. avant compression). Par ailleurs, la capacité de liaison de l’anticorps est totalement maintenue suite au procédé de compression en présence d’HPMC. Ces résultats mettent en évidence que l’ajout d’HPMC dans la formulation de poudre pour la compression n’a aucune influence sur l’intégrité de l’anticorps et encouragent l’utilisation de cet excipient pour le développement de comprimés mucoadhésifs contenant des anticorps. 5.4 Etude de l’influence de l’environnement vaginal sur la libération et la conservation de l’intégrité des anticorps formulés sous forme comprimé Au regard de ses propriétés physico-chimiques singulières (pH acide 4-5), l’influence de l’environnement vaginal de la femme sur la conservation de l’intégrité d’anticorps formulés sous la forme de comprimé a été étudiée. Pour cela, des essais de compression ont été réalisés sur des lyophilisats formulés à base de tréhalose contenant 100 µg de l’anticorps TAT puis l’aptitude de l’anticorps à se lier à la tubuline après reconstitution des comprimés dans du milieu simulant le fluide vaginal (Vaginal Fluid Simulant (VFS), décrit par Owen et Katz en 1999, pH 4.2) a été évaluée par ELISA. Pour cette expérience, différents temps de reconstitution des comprimés ont été considérés (0, 24, 48h) et les valeurs d’absorbance mesurées à partir de comprimés d’anticorps reconstitués dans du PBS ont été normalisées et exprimées comme 100 % de l’activité enzymatique. Les résultats de l’ELISA sont présentés FIG. 20 et montrent que la capacité de l’anticorps TAT formulé sous forme de comprimé à se lier à son antigène n’est pas significativement altérée suite à sa reconstitution dans un milieu se rapprochant des conditions environnementales vaginale et ce, jusqu’à 48h après sa reconstitution. Références bibliographiques Cassone, A. 2015, Vulvovaginal Candida Albicans Infections: Pathogenesis, Immunity and Vaccine Prospects. BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology 122(6): 785–794. Clancy, Cornelius J., and M. Hong Nguyen. 2011, Systemic Candidiasis: Candidemia and Deep-Organ Infections. In Candida and Candidiasis Pp. 429–441. John Wiley & Sons, Ltd. Boisramé, Cornu, Da Costa, Richard. 2011, Unexpected role for a serine/threonine-rich domain in the Candida albicans Iff protein family. Eukaryot Cell. 2011 Oct;10(10):1317-30. De Bernardis, Flavia, Haiqun Liu, Rachel O’Mahony, et al. 2007, Human Domain Antibodies against Virulence Traits of Candida Albicans Inhibit Fungus Adherence to Vaginal Epithelium and Protect against Experimental Vaginal Candidiasis. The Journal of Infectious Diseases 195(1): 149–157. 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Anticorps dirigé contre la candidalysine, comprenant un domaine de liaison à la candidalysine comprenant une région variable de chaîne lourde (VH) et une région variable de chaîne légère (VL), dans laquelle la VH comprend SEQ ID NO:2 (CDR1-H1), SEQ ID NO:3 (CDR2-H2) et SEQ ID NO:4 (CDR3-H3), respectivement; et la VL comprend SEQ ID NO:5 (CDR1-L1), SEQ ID NO:6 (CDR2-L2) et SEQ ID NO:7 (CDR3-L3), respectivement. Anticorps selon la revendication 1, ledit anticorps étant un anticorps neutralisant. Anticorps dirigé contre une protéine de la famille IFF, comprenant un domaine de liaison à Hyr1, comprenant une région variable de chaîne lourde (VH) et une région variable de chaîne légère (VL), dans laquelle la VH comprend SEQ ID NO:11 (CDR1-H1), SEQ ID NO:12 (CDR2-H2) et SEQ ID NO:13 (CDR3-H3), respectivement; et la VL comprend SEQ ID NO:14 (CDR1-L1), SEQ ID NO:15 (CDR2-L2) et SEQ ID NO:16 (CDR3-L3), respectivement. Anticorps selon la revendication 3, ledit anticorps étant capable de se lier à la protéine Hyr1. Anticorps selon la revendication 3 ou 4, ledit anticorps étant un anticorps opsonisant. Anticorps selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ledit anticorps étant un anticorps humain ou humanisé. Combinaison pharmaceutique comprenant (i) un anticorps dirigé contre la candidalysine, ou un fragment de cet anticorps, et (ii) un anticorps dirigé contre une protéine de la famille IFF, notamment la protéine Hyr1, ou un fragment de cet anticorps. Combinaison pharmaceutique selon la revendication 7, dans laquelle l'anticorps dirigé contre la candidalysine est un anticorps neutralisant et/ou dans laquelle l'anticorps dirigé contre une protéine IFF est un anticorps opsonisant. Combinaison pharmaceutique selon la revendication 7 ou 8, dans laquelle l'anticorps dirigé contre la candidalysine est un anticorps selon la revendication 1, 2 ou 6. Combinaison pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 7 à 9, dans laquelle l'anticorps dirigé contre une protéine de la famille IFF est un anticorps selon l'une quelconque des revendications 3 à 6. Combinaison pharmaceutique selon l'une quelconque des revendication 7 à 10, ladite combinaison étant un kit comprenant (i) une première composition comprenant l'anticorps dirigé contre la candidalysine, et (ii) une seconde composition comprenant l'anticorps dirigé contre une protéine IFF, notamment contre la protéine Hyr1. Combinaison pharmaceutique selon la revendication 11, la première et la seconde composition étant sous forme de comprimé, éventuellement mucoadhesif. Composition pharmaceutique comprenant l'anticorps selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou la combinaison selon l'une quelconque des revendications 7 à 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 13, ladite composition étant un comprimé, éventuellement mucoadhésif. Anticorps selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, combinaison pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 7 à 12, ou composition pharmaceutique selon la revendication 13 ou 14, pour son utilisation dans le traitement d'une candidose, notamment une candidose vulvo-vaginale.