Brevet FR3160884A1 — publié le 20251010

Une pâte injectable à base de verre bioactif, qui peut être facilement injectée au travers d’une seringue, et qui conduise à une perte de volume minimum pour le comblement osseux. Pâte injectable à base de verre bioactif Domaine de l’invention L’invention concerne une pâte injectable à base de verre bioactif. Etat de la technique Les compositions à base de verre bioactif sont largement utilisées pour le comblement et la régénération osseuse, notamment en chirurgie orthopédique et dentaire. Les propriétés de régénération osseuse du verre bioactif sont connues depuis la mise au point des premiers verres bioactifs par Larry Hench dans les années 1970. En chirurgie osseuse, le verre bioactif est principalement utilisé sous 3 formes. La première, sous forme solide, en comblant un défaut osseux par des granules de verre bioactif. Ces granules sont par exemple des granules de verre bioactif 45S5, notamment commercialisés par la société Noraker. D’autres compositions de verre bioactif sont utilisées en chirurgie sous forme de granules, par exemple le verre bioactif S53P4 commercialisé par la société Bonalive. La deuxième, sous forme de pâte malléable, permettant au chirurgien de façonner le matériel de comblement osseux avant son introduction dans le défaut osseux. De telles pâtes sont obtenues en mélangeant des granules de verre bioactif à un liant, de manière à former une pâte malléable. Le brevet US8288344 décrit une telle pâte malléable. Cette pâte comprend entre 68% et 76% en poids de particules de bioverre, et entre 24% et 32% en poids de liant comprenant un mélange de Glycérol et de Polyéthylène Glycol (PEG). Comme indiqué dans le brevet US8288344, une telle pâte malléable doit être manipulée par les gants du chirurgien. Ceci non seulement ajoute une étape à l’opération chirurgicale, mais conduit également à un manque de précision pour l’application de la pâte et à un risque de contamination du substitut osseux. Afin de remédier aux problèmes susmentionnés, le brevet EP2322134 décrit une troisième forme d’utilisation du verre bioactif en chirurgie, à savoir une pâte injectable à base de verre bioactif. Une telle pâte peut être injectée au niveau du défaut osseux grâce une seringue, ce qui évite l’étape de manipulation de la pâte par le chirurgien. La pâte est injectable à travers une seringue de diamètre inférieur à 8mm, ce qui permet une utilisation précise par le chirurgien pour combler le défaut osseux. La pâte injectable du brevet EP2322134 comprend entre 50% et 67% en poids de verre bioactif, une partie des particules de verre bioactif étant sous forme de sphères. Le liant utilisé comprend un mélange de PEGs de poids moléculaires différents. L’inconvénient de cette pâte injectable est qu’elle conduit à une perte de volume importante, car pour la rendre injectable, elle comprend un volume de liant qui est supérieur au volume de l’espace intergranulaire compris entre les particules de verre bioactif. Lorsque la pâte injectable est introduite dans le défaut osseux, le liant se résorbe rapidement, laissant rapidement place uniquement au verre bioactif. Les particules de verre bioactif se tassent alors pour ne laisser entre elles que l’espace intergranulaire, ce qui conduit à un volume de remplissage final du défaut osseux bien inférieur au volume de pâte injectée. Des tests ont montré qu’avec la pâte du brevet EP2322134, la perte de volume est au minimum de 20%, ce qui signifie que lorsque le chirurgien injecte 10 centimètres cube (cc) de pâte injectable, seuls 8 cc de défaut osseux sont comblés. Un autre inconvénient est le pourcentage en poids relativement faible de verre bioactif dans la pâte injectable. La bioactivité, et donc l’utilité biologique, d’un implant à base de verre bioactif étant liée à la concentration en verre bioactif dans cet implant, il est souhaitable d’avoir une concentration en verre bioactif la plus élevée possible. Un autre inconvénient concerne l’utilisation de PEGs de poids moléculaires différents dans le liant, ce qui rend le procédé de fabrication d’une telle pâte injectable cher et complexe. L’objet de l’invention est de fournir une pâte injectable à base de bioverre et de liant, qui soit facilement injectable dans une seringue de faible diamètre, notamment inférieur à 5mm, qui ait une concentration en poids de bioverre relativement élevée pour favoriser une meilleure reconstruction osseuse et qui conduise à une perte de volume relativement faible après résorption du liant, notamment inférieure à 10%. Le maintien du volume après remplissage du défaut signifie que le taux de remplissage du défaut est maintenu après relargage des liants. Cet objet est obtenu par une pâte injectable comprenant : entre 72% et 76% en poids de verre bioactif ; entre 24% et 28% en poids de liant comprenant du glycérol et du polyéthylène glycol (PEG), le rapport en poids du polyéthylène glycol par rapport au glycérol étant compris entre 0,4 et 0,7 ; et dans laquelle le verre bioactif comprend : entre 25% et 70% en poids de particules de verre bioactif présentant une répartition en taille de 40 µm à 300 µm, au moins 50% desdites particules étant des particules sphériques ; entre 30% et 75% en poids de particules de verre bioactif présentant une répartition en taille de 300 µm à 710 µm, lesdites particules étant des particules non-sphériques. De préférence, la pâte injectable selon l’invention comprend entre 73% et 76% en poids de verre bioactif, de préférence entre 74% et 76% en poids de verre bioactif, préférablement 75% en poids de verre bioactif. De préférence le rapport en poids du polyéthylène glycol par rapport au glycérol est compris entre 0,45 et 0,65. De préférence, au moins 60%, préférablement au moins 70%, préférablement au moins 80%, préférablement au moins 90% des particules présentant une répartition en taille de 40 µm à 300 µm sont des particules sphériques. De préférence le verre bioactif comprend entre 25% et 50% en poids de particules de verre bioactif présentant une répartition en taille de 40 µm à 300 µm. De préférence le PEG a un poids moléculaire compris entre 700 et 3000 g/mol, préférablement entre 1000 et 2500 g/mol, préférablement 2000 g/mol. Exposé des modes de réalisation de l’invention L’invention concerne une pâte injectable à base de verre bioactif, qui est injectable dans une seringue de diamètre inférieur à 5 mm, qui possède une concentration en verre bioactif importante (supérieure à 72%), et qui conduit à une perte de volume minimale (inférieure à 10%) après résorption du liant. Les inventeurs ont montré de manière surprenante qu’une combinaison spécifique de facteurs (composition et pourcentage de liant, granulométrie, forme et pourcentage des particules de verre bioactif) permettait d’obtenir ces propriétés qui ne sont pas obtenues toutes en même temps dans l’état de la technique. Les formules de pate injectable de l’invention utilisent des particules de verre bioactif sphériques pour les particules de granulométrie comprise entre 40 µm à 300 µm. Par « sphérique », on entend également des particules de forme substantiellement sphériques, telles que les particules substantiellement sphériques décrites dans les brevets EP2771041 et EP2322134. Les méthodes de fabrication de particules substantiellement sphériques sont connues de l’homme du métier. L’entreprise MO SCI, LLC, par exemple, fournit des particules de verre bioactif sous forme sphérique, dans toute granulométrie. La fabrication de particules sphériques de verre bioactif est toutefois coûteuse, de sorte qu’il est souhaitable de réduire la proportion de particules sphériques dans une pâte injectable. Par ailleurs, cette étape supplémentaire entraîne un risque supplémentaire d’agent de contamination, de sorte que le risque de contamination est plus élevé lorsqu’il y a plusieurs types de particules sphériques dans la pâte injectable. Dans la pâte injectable selon l’invention, seul un type de particules sphériques est présent, à savoir les particules de granulométrie comprise entre 40 et 300 µm, de manière à limiter le risque de contamination du produit final. Les particules de granulométrie comprise entre 300 µm à 710 µm ne sont pas sphériques. Ainsi, on limite le coût de la pâte injectable tout en limitant le risque de contamination lié au procédé de fabrication de particules sphériques comprises entre 300 µm à 710 µm. Dans les exemples qui suivent, on fait varier la composition de la pâte injectable et on mesure certains paramètres afin de déterminer si la pâte est acceptable ou non pour un chirurgien. Le premier paramètre est l’injectabilité. Si la pâte n’est pas injectable à travers une seringue de diamètre 5 mm, la pâte n’est pas acceptable. Le deuxième paramètre est la malléabilité et la cohésivité de la pâte. Si la pâte n’est pas malléable et ne se tient pas de manière cohésive (pâte à l’aspect granuleux), il est impossible pour le chirurgien de l’utiliser de manière précise et elle n’est donc pas acceptable. Le troisième critère est la perte de volume, c’est-à-dire la diminution du volume de verre bioactif après résorption du liant, par rapport au volume de pâte injecté. On exprime cette perte de volume en pourcentage. Par exemple, si le volume de verre bioactif restant après résorption de liant est de 9,5 cc, alors que le volume de pâte injectée était de 10 cc, la perte de volume est de 5%. Une perte de volume supérieure à 10% n’est pas acceptable car elle ne garantit pas suffisamment, aussi bien pour le patient que pour le chirurgien, que le remplissage du défaut osseux effectué pendant l’opération restera identique en post-opératoire. Afin de déterminer la perte de volume, on procède de la manière suivante. Pour une pâte à base de verre bioactif dont on connaît la composition, on prépare un mélange de 10g de verre bioactif (sans liant) selon cette composition. On introduit ce mélange dans une seringue graduée et on mesure le volume correspondant. De l’eau est ensuite introduite au goutte à goutte dans la seringue jusqu’à recouvrir le verre bioactif. Le volume d’eau introduit correspond au volume de l’espace intergranulaire entre les particules de verre bioactif. On compare ensuite ce volume de l’espace intergranulaire au volume de liant connu de la pâte en question. Par exemple, si le volume de verre bioactif est de 6.5cc, le volume d’eau mesuré est de 2,5cc alors que le volume de liant dans la pâte est de 3cc, la perte de volume est de (3-2,5)/6,5, soit 7,7%. Dans les exemples qui suivent, on utilise le verre bioactif 45S5 de la société Noraker. Toutefois, des résultats identiques seraient obtenus avec d’autres verres bioactifs, dans la mesure où seules les propriétés mécaniques sont testées, et pas les propriétés de bioactivité. Exemple 1 Une pâte est préparée en mélangeant les ingrédients suivants : 75% en poids de verre bioactif, répartis de la manière suivante : 25% en poids de particules de verre bioactif, sous forme sphérique, présentant une répartition en taille de 40 µm à 300 µm ; 75% en poids de particules de verre bioactif, sous forme non-sphérique, présentant une répartition en taille de 300 µm à 710 µm ; 25% en poids de liant, répartis de la manière suivante : 9% en poids de PEG de poids moléculaire égal à 2000 g/mol ; 16% en poids de glycérol (gly), soit un rapport PEG/gly de 0.56. On obtient une pâte malléable et cohésive, injectable à travers une seringue de diamètre 5mm. La perte de volume, mesurée selon la méthode décrite ci-dessus, est de 0,1%, soit une perte de volume négligeable. Exemple 2 Identique à l’exemple 1, mais avec la composition suivante de liant : 7% en poids de PEG de poids moléculaire égal à 2000 g/mol ; 18% en poids de glycérol (gly), soit un rapport PEG/gly de 0.39. On obtient une pâte qui n’est pas malléable ni cohésive, donc pas acceptable. Exemple 3 Identique à l’exemple 1, mais avec la composition suivante de liant : 7,25% en poids de PEG de poids moléculaire égal à 2000 g/mol ; 17,75% en poids de glycérol (gly), soit un rapport PEG/gly de 0.41. On obtient une pâte malléable et cohésive, injectable à travers une seringue de diamètre 5mm. La perte de volume, mesurée selon la méthode décrite ci-dessus, est de 0,1%, soit une perte de volume négligeable. Exemple 4 Identique à l’exemple 1, mais avec la composition suivante de liant : 7,75% en poids de PEG de poids moléculaire égal à 2000 g/mol ; 17,25% en poids de glycérol (gly), soit un rapport PEG/gly de 0.45. On obtient une pâte malléable et cohésive, injectable à travers une seringue de diamètre 5mm. La perte de volume, mesurée selon la méthode décrite ci-dessus, est de 0,1%, soit une perte de volume négligeable. Exemple 5 Identique à l’exemple 1, mais avec la composition suivante de liant : 10,25% en poids de PEG de poids moléculaire égal à 2000 g/mol ; 14,75% en poids de glycérol (gly), soit un rapport PEG/gly de 0.69. On obtient une pâte malléable et cohésive, injectable à travers une seringue de diamètre 5mm. La perte de volume, mesurée selon la méthode décrite ci-dessus, est de 0,1%, soit une perte de volume négligeable. Exemple 6 Identique à l’exemple 1, mais avec la composition suivante de liant : 10,5% en poids de PEG de poids moléculaire égal à 2000 g/mol ; 14,5% en poids de glycérol (gly), soit un rapport PEG/gly de 0.72. On obtient une pâte qui n’est pas malléable ni cohésive, donc pas acceptable. Exemple 7 Une pâte est préparée en mélangeant les ingrédients suivants : 71% en poids de verre bioactif, répartis de la manière suivante : 25% en poids de particules de verre bioactif, sous forme sphérique, présentant une répartition en taille de 40 µm à 300 µm ; 75% en poids de particules de verre bioactif, sous forme non-sphérique, présentant une répartition en taille de 300 µm à 710 µm ; 29% en poids de liant, répartis de la manière suivante : 10% en poids de PEG de poids moléculaire égal à 2000 g/mol ; 19% en poids de glycérol (gly), soit un rapport PEG/gly de 0.53. On obtient une pâte malléable et cohésive, injectable à travers une seringue de diamètre 5mm. La perte de volume, mesurée selon la méthode décrite ci-dessus, est de 15%, ce qui n’est pas acceptable. Exemple 8 Une pâte est préparée en mélangeant les ingrédients suivants : 72% en poids de verre bioactif, répartis de la manière suivante : 25% en poids de particules de verre bioactif, sous forme sphérique, présentant une répartition en taille de 40 µm à 300 µm ; 75% en poids de particules de verre bioactif, sous forme non-sphérique, présentant une répartition en taille de 300 µm à 710 µm ; 28% en poids de liant, répartis de la manière suivante : 10% en poids de PEG de poids moléculaire égal à 2000 g/mol ; 18% en poids de glycérol (gly), soit un rapport PEG/gly de 0.56. On obtient une pâte malléable et cohésive, injectable à travers une seringue de diamètre 5mm. La perte de volume, mesurée selon la méthode décrite ci-dessus, est de 7%, ce qui est acceptable. Exemple 9 Une pâte est préparée en mélangeant les ingrédients suivants : 76% en poids de verre bioactif, répartis de la manière suivante : 25% en poids de particules de verre bioactif, sous forme sphérique, présentant une répartition en taille de 40 µm à 300 µm ; 75% en poids de particules de verre bioactif, sous forme non-sphérique, présentant une répartition en taille de 300 µm à 710 µm ; 24% en poids de liant, répartis de la manière suivante : 9% en poids de PEG de poids moléculaire égal à 2000 g/mol ; 15% en poids de glycérol (gly), soit un rapport PEG/gly de 0.6. On obtient une pâte malléable et cohésive, injectable à travers une seringue de diamètre 5mm. La perte de volume, mesurée selon la méthode décrite ci-dessus, est de 5%, ce qui est acceptable. Exemple 10 Une pâte est préparée en mélangeant les ingrédients suivants : 77% en poids de verre bioactif, répartis de la manière suivante : 25% en poids de particules de verre bioactif, sous forme sphérique, présentant une répartition en taille de 40 µm à 300 µm ; 75% en poids de particules de verre bioactif, sous forme non-sphérique, présentant une répartition en taille de 300 µm à 710 µm ; 23% en poids de liant, répartis de la manière suivante : 8% en poids de PEG de poids moléculaire égal à 2000 g/mol ; 15% en poids de glycérol (gly), soit un rapport PEG/gly de 0.53. On obtient une pâte qui n’est pas malléable ni cohésive, donc pas acceptable. Exemple 11 Une pâte est préparée en mélangeant les ingrédients suivants : 75% en poids de verre bioactif, répartis de la manière suivante : 20% en poids de particules de verre bioactif, sous forme sphérique, présentant une répartition en taille de 40 µm à 300 µm ; 80% en poids de particules de verre bioactif, sous forme non-sphérique, présentant une répartition en taille de 300 µm à 710 µm ; 25% en poids de liant, répartis de la manière suivante : 9% en poids de PEG de poids moléculaire égal à 2000 g/mol ; 16% en poids de glycérol (gly), soit un rapport PEG/gly de 0.56. On obtient une pâte qui n’est pas injectable à travers une seringue de diamètre 5mm, donc pas acceptable. Exemple 12 Une pâte est préparée en mélangeant les ingrédients suivants : 75% en poids de verre bioactif, répartis de la manière suivante : 70% en poids de particules de verre bioactif, sous forme sphérique, présentant une répartition en taille de 40 µm à 300 µm ; 30% en poids de particules de verre bioactif, sous forme non-sphérique, présentant une répartition en taille de 300 µm à 710 µm ; 25% en poids de liant, répartis de la manière suivante : 9% en poids de PEG de poids moléculaire égal à 2000 g/mol ; 16% en poids de glycérol (gly), soit un rapport PEG/gly de 0.56. On obtient une pâte malléable et cohésive, injectable à travers une seringue de diamètre 5mm. La perte de volume, mesurée selon la méthode décrite ci-dessus, est de 8%, ce qui est acceptable. Exemple 13 Une pâte est préparée en mélangeant les ingrédients suivants : 75% en poids de verre bioactif, répartis de la manière suivante : 75% en poids de particules de verre bioactif, sous forme sphérique, présentant une répartition en taille de 40 µm à 300 µm ; 25% en poids de particules de verre bioactif, sous forme non-sphérique, présentant une répartition en taille de 300 µm à 710 µm ; 25% en poids de liant, répartis de la manière suivante : 9% en poids de PEG de poids moléculaire égal à 2000 g/mol ; 16% en poids de glycérol (gly), soit un rapport PEG/gly de 0.56. On obtient une pâte malléable et cohésive, injectable à travers une seringue de diamètre 5mm. La perte de volume, mesurée selon la méthode décrite ci-dessus, est de 14%, ce qui n’est pas acceptable. Exemple 14 Une pâte est préparée en mélangeant les ingrédients suivants : 75% en poids de verre bioactif, répartis de la manière suivante : 20% en poids de particules de verre bioactif, sous forme non-sphérique, présentant une répartition en taille de 40 µm à 90 µm ; 30% en poids de particules de verre bioactif, sous forme sphérique, présentant une répartition en taille de 90 µm à 300 µm ; 50% en poids de particules de verre bioactif, sous forme non-sphérique, présentant une répartition en taille de 300 µm à 710 µm ; 25% en poids de liant, répartis de la manière suivante : 9% en poids de PEG de poids moléculaire égal à 2000 g/mol ; 16% en poids de glycérol (gly), soit un rapport PEG/gly de 0.56. On obtient une pâte malléable et cohésive, injectable à travers une seringue de diamètre 5mm. La perte de volume, mesurée selon la méthode décrite ci-dessus, est de 7%, ce qui est acceptable. Exemple 15 Une pâte est préparée en mélangeant les ingrédients suivants : 75% en poids de verre bioactif, répartis de la manière suivante : 25% en poids de particules de verre bioactif, sous forme non-sphérique, présentant une répartition en taille de 40 µm à 90 µm ; 25% en poids de particules de verre bioactif, sous forme sphérique, présentant une répartition en taille de 90 µm à 300 µm ; 50% en poids de particules de verre bioactif, sous forme non-sphérique, présentant une répartition en taille de 300 µm à 710 µm ; 25% en poids de liant, répartis de la manière suivante : 9% en poids de PEG de poids moléculaire égal à 2000 g/mol ; 16% en poids de glycérol (gly), soit un rapport PEG/gly de 0.56. On obtient une pâte malléable et cohésive, injectable à travers une seringue de diamètre 5mm. La perte de volume, mesurée selon la méthode décrite ci-dessus, est de 9%, ce qui est acceptable. Exemple 16 Une pâte est préparée en mélangeant les ingrédients suivants : 75% en poids de verre bioactif, répartis de la manière suivante : 35% en poids de particules de verre bioactif, sous forme non-sphérique, présentant une répartition en taille de 40 µm à 90 µm ; 15% en poids de particules de verre bioactif, sous forme sphérique, présentant une répartition en taille de 90 µm à 300 µm ; 50% en poids de particules de verre bioactif, sous forme non-sphérique, présentant une répartition en taille de 300 µm à 710 µm ; 25% en poids de liant, répartis de la manière suivante : 9% en poids de PEG de poids moléculaire égal à 2000 g/mol ; 16% en poids de glycérol (gly), soit un rapport PEG/gly de 0.56. On obtient une pâte malléable et cohésive, injectable à travers une seringue de diamètre 5mm. La perte de volume, mesurée selon la méthode décrite ci-dessus, est de 20%, ce qui n’est pas acceptable. Pâte injectable comprenant : entre 72% et 76% en poids de verre bioactif ; entre 24% et 28% en poids de liant comprenant du glycérol et du polyéthylène glycol (PEG), le rapport en poids du polyéthylène glycol par rapport au glycérol étant compris entre 0,4 et 0,7 ; et dans laquelle le verre bioactif comprend : entre 25% et 70% en poids de particules de verre bioactif présentant une répartition en taille de 40 µm à 300 µm, au moins 50% desdites particules étant des particules sphériques ; entre 30% et 75% en poids de particules de verre bioactif présentant une répartition en taille de 300 µm à 710 µm, lesdites particules étant des particules non-sphériques. Pâte injectable selon la revendication 1, dans laquelle la proportion en poids de verre bioactif est comprise entre 73% et 76%, de préférence entre 74% et 76%, préférablement égale à 75%. Pâte injectable selon l’une des revendications précédentes, dans laquelle le rapport en poids du polyéthylène glycol par rapport au glycérol est compris entre 0,45 et 0,65. Pâte injectable selon l’une des revendications précédentes, dans laquelle au moins 60%, préférablement au moins 70%, préférablement au moins 80%, préférablement au moins 90% des particules présentant une répartition en taille de 40 µm à 300 µm sont des particules sphériques. Pâte injectable selon l’une des revendications précédentes, dans laquelle le verre bioactif comprend entre 25% et 50% en poids de particules de verre bioactif présentant une répartition en taille de 40 µm à 300 µm. Pâte injectable selon l’une des revendications précédentes, dans laquelle le PEG a un poids moléculaire compris entre 700 et 3000 g/mol, préférablement entre 1000 et 2000 g/mol, préférablement 2000 g/mol.