Brevet FR3164208A1 — publié le 20260109

La présente invention porte sur un procédé de préparation de l’acide 2,4 dihydroxybutyrique (2,4-DHB) ou de son sel. Procédé de préparation de l’acide 2,4-dihydroxybutyrique La présente invention porte sur un procédé de préparation de l’acide 2,4 dihydroxybutyrique (2,4-DHB) ou de son sel. Il est connu de préparer la 2,4-DHB à partir de sulfonium de l’acide 2-hydroxy-4-méthylthiobutyrique (abrégé indifféremment HMTBA, HMBA, AT88 ou Rhodimet AT88). Ce dernier est un intermédiaire de synthèse important dans la synthèse de la 2,4-DHB. Le sulfonium d’HMTBA peut être préparé industriellement de manière connue à partir d’HMTBA et de bromure de benzyle en une étape (WO2012/049435). Le problème posé par cette voie réside dans la production d’un équivalent de benzyl méthyl sulfide qu’il faut ensuite éliminer et qui contribue à l’augmentation du bilan carbone. Les auteurs de la présente invention ont cherché à développer un procédé de synthèse de la 2,4-DHB ne présentant pas ces inconvénients tout en restant dans un procédé simple et efficace. Les auteurs de la présente invention ont ainsi mis au point un procédé permettant d’activer le sulfonium d’HMTBA tout en s’affranchissant de l’utilisation d’un halogénure de benzyle. Pour ce faire, le procédé selon l’invention utilise comme réactif le méthanol, qui présente par ailleurs l’avantage d’être peu coûteux. Dans les conditions du procédé selon l’invention, la 2,4-DHB est isolée avec un rendement de 78%. La 2,4-DHB peut ainsi être préparée par un procédé simple, peu coûteux, transposable à l’échelle industrielle et respectueux de l’environnement. En effet, le procédé de préparation selon l’invention ne génère pas de sous-produit contribuant à l’augmentation du bilan carbone comme l’équivalent de benzyl méthyl sulfide. Ainsi, un objet de l’invention est un procédé de préparation de l’acide 2,4 dihydroxybutyrique (2,4-DHB) à partir d’un composé, ou de son sel ou de ses oligomères, ledit composé répondant à la formule (I) (I) dans laquelle R 1 représente H, R 2 représente un groupement choisi parmi OH, NH 2 , OR 4 , OCOR 4 et NHR 4 où R 4 représente un groupement choisi parmi les groupements alkyle ayant de 1 à 14 atomes de carbone, linéaires, cycliques ou ramifiés, et les groupements aryle ayant de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou des substituants choisis parmi les groupements alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone ; et OSiRR’R’’ où R, R’ et R’’ sont choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupements alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, linéaires, cycliques ou ramifiés, les groupements aryle ayant de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou des substituants choisis parmi les groupements alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, ou R 1 et R 2 représentent ensemble =O, R 3 représente COOH ou un groupement COOR 5 où R 5 représente un groupement choisi parmi les groupements alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, linéaires, cycliques ou ramifiés, benzyle, et les groupements benzyle substitués par un ou deux substituants choisis parmi les groupements alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, les halogènes et les groupements hydroxyle, amino, nitro et alcoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone, ou R 3 représente un groupe cyano, procédé selon lequel on fait réagir du méthanol en présence d’un acide HX sur le composé de formule (I) afin d’obtenir un sulfonium dudit composé, ledit sulfonium répondant à la formule (II) (II) dans laquelle R 1 et R 2 ont la définition ci-dessus, R 6 représente COOCH 3 , ou un groupement COOR 5 où R 5 a la définition ci-dessus, ou un groupement cyano, ou un groupement –C(=NH)-OCH 3 , HX est un acide minéral ou organique et X - est le contre-ion correspondant, puis on réalise une saponification du sulfonium ainsi obtenu en milieu basique pour obtenir l’acide 2,4-dihydroxybutyrique ou son sel. Avant de décrire l’invention plus en détail, la définition de termes employés dans cette description et les revendications est ci-après fournie. Définitions Par sel d’un composé de formule (I), on entend tout composé de formule (I) dans lequel l’hydrogène du groupement carboxylique est remplacé par un métal, notamment un métal alcalin, un métal alcalino-terreux ou un métal de transition. Ce métal est préférentiellement choisi parmi Na, Ca, K, Li, NH 4 , Mn, Zn, Mg, Cr. Il peut être simple ou multiple. Ainsi, un sel de calcium de l’acide 2-hydroxy-4-méthylthiobutanoïque peut être choisi parmi les sels de formule (HMTBA) n Ca où n varie de 2 à 10. Cette notion de sel couvre bien entendu tous mélanges de sels rentrant dans la définition ci-dessus. Par oligomère d’un composé de formule (I), on entend tout oligomère et notamment dimère tel qu’il peut coexister, y compris à l’état de traces, avec ledit composé lorsque ce dernier n’est pas employé à l’état totalement purifié. Dans le cadre de la présente invention : Un groupement alkyle désigne un radical monovalent, hydrocarboné, saturé, linéaire, cyclique, alicyclique ou ramifié. Comme indiqué, il a de 1 à 14 atomes de carbone, de préférence de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence encore de 1 à 6 atomes de carbone. A titre d’exemples, entrent dans cette définition les groupements méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert-butyle, sec-butyle, pentyle, néopentyle, n-hexyle, cyclohexyle… ; Un groupement aryle désigne un radical monovalent, hydrocarboné, aromatique. A titre d’exemples, entrent dans cette définition les groupements phényle, benzyle, tolyle, naphtyle, biphényle ; Un groupement alcoxy désigne un radical O-alkyle, où le terme alkyle répond à la définition ci-dessus Un contre-ion X - est une entité qui va assurer l’électroneutralité du sulfonium de formule (II). Le procédé selon l’invention comprend au plus deux étapes, à savoir l’étape d’obtention du sulfonium du composé de formule (I), puis l’étape de saponification du sulfonium ainsi obtenu pour obtenir la 2,4-DHB ou son sel. Lors de la première étape, on fait réagir du méthanol en présence d’un acide sur le composé de formule (I) afin d’obtenir un sulfonium dudit composé. Avantageusement, le composé de formule (I) est choisi parmi l’acide 2-hydroxy-4-méthylthiobutyrique (HMTBA), l’acide 2-oxo-4-méthylthiobutyrique (KMB), l’ester isopropylique du HMTB (HMBI), leurs sels et leurs oligomères. De préférence, R 2 est OH. De préférence encore, R 3 est COOH. L’acide HX utilisé pour cette première étape peut être tout acide organique ou minéral. Parmi les acides organiques ou minéraux convenant à la mise en œuvre de la première étape du procédé selon l’invention, on peut citer H 2 SO 4 , HCl, H 3 PO 4 , HNO 3 , CH 3 SO 3 H, C 7 H 8 O 3 S, et leurs mélanges. On peut également citer les résines hétérogènes sulfoniques. Avantageusement, l’acide utilisé lors de la réaction du méthanol sur le composé de formule (I) est H 2 SO 4. La température de réaction lors de cette première étape peut aller d’environ 25°C à environ 150°C. Avantageusement, la température de réaction du méthanol sur le composé de formule (I) est d’environ 60°C. Lors de la deuxième étape, on réalise une saponification du composé de formule(II) en milieu basique pour obtenir l’acide 2,4-dihydroxybutyrique ou son sel. Avantageusement, l’étape de saponification se fait en régulant le pH à 9 par ajout d’un composé basique choisi parmi les sels de métal alcalin, les sels de métal alcalino-terreux, l’ammoniaque (NH 4 OH), l’hydroxyde de zinc (Zn(OH) 2 ) et leurs mélanges. Le composé basique peut avantageusement être choisi parmi les hydroxydes de métaux alcalins, les carbonates de métaux alcalins, les hydroxydes de métaux alcalino-terreux, les carbonates de métaux alcalino-terreux et leurs mélanges. Parmi les hydroxydes de métaux alcalins et les hydroxydes de métaux alcalino-terreux convenant à la mise en œuvre de la deuxième étape du procédé selon l’invention, on peut citer la soude (NaOH), la potasse (KOH), la lithine (LiOH), l’hydroxyde de calcium (Ca(OH) 2 ), l’hydroxyde de magnésium (Mg(OH) 2 ), et leurs mélanges. Avantageusement, le composé basique est la soude. La température de réaction lors de cette deuxième étape peut aller d’environ 25°C à environ 200°C. Avantageusement, la température de réaction de saponification est d’environ 100°C. La présente invention et ses avantages sont illustrés dans les exemples qui suivent. PARTIE EXPERIMENTALE Dans la présente partie expérimentale : - RR signifie rendement en produit calculé par rapport au substrat transformé, - T M R signifie température du milieu réactionnel, - HMTBE (2-hydroxy-4-(méthylthio)butanoic acid methyl ester) signifie ester méthylique de l’acide 2-hydroxy-4-(méthylthio)butanoïque, - HMBI (2-hydroxy-4-(méthylthio)butanoic acid isopropyl ester) signifie ester isopropylique de l’acide 2-hydroxy-4-(méthylthio)butanoïque. EXEMPLE 1 : préparation de la 2,4-DHB à partir de l’HMTBA (ou AT88) Schéma réactionnel Etape 1 : Etape 2 : Réactifs et tableau des charges : Réactif Poids moléculaire (g/mol) Titre (%) Densité (g/mol) Masse (g) Volume (mL) n (mmol) Eq. AT88 monomère 150,20 68 - 6,8 - 45,3 1 dimère 282,38 18,5 - 1,85 - 6,55 trimère 414,56 1,8 - 0,18 - 0,43 MeOH 32,04 99 0,792 17,82 22,5 550 10,5 H 2 SO 4 98,08 96 1,83 13,72 7,5 134 2,5 H 2 O 18 distillée 1 23 23 1278 24 NaOH 40 10N - - 24,5 245 4,7 Etape 1 : Dans un réacteur double enveloppe de 100 mL muni d’une sonde de température sont introduits 10 g d’AT88 (dont le ratio déterminé par HPLC de mono-, di-, trimère est de 77 :21 :2), 22,5 mL de MeOH. Sont ajoutés goutte à goutte à la solution 7,5 mL d’H 2 SO 4 à 96% (exothermie ΔT MR = +6°C). La solution est chauffée à 60°C (consigne Lauda 60°C) et le milieu est agité jusqu’à consommation de l’HMTBA puis d’HMTBE (temps de contact 24h). Le suivi réactionnel a été réalisé par HPLC (gammes d’étalonnages réalisées sur l’HMTBA et HMTBE) par prélèvements de 100 µL de milieu réactionnel dilués dans 3 mL d’un mélange H 2 O/ACN (1 :1). La solution est ensuite diluée une nouvelle fois (25 µL prélevés et dilués dans 1,5 mL d’un mélange H 2 O/ACN (1 :1). La formation du sulfonium est observée par analyse LC-MS (ESI + ) en introduction directe m/z 179 (masse correspondante au sulfonium sans contre ion). Après conversion complète de l’HMTBE, un montage de distillation est adapté sur le réacteur et 23 mL d’eau distillée sont ajoutés au milieu réactionnel. Le méthanol est distillé de manière à réaliser un échange de solvant. La distillation est arrêtée lorsqu’une température de 85°C est atteinte en tête de colonne (88°C dans le milieu réactionnel, 110°C en consigne Lauda). Le montage de distillation est retiré et un réfrigérant est installé. Etape 2 : Le pH de la solution aqueuse est ajusté à 9 avec une solution de soude 10 N puis le milieu réactionnel est chauffé à 100°C. Le pH est régulé automatiquement à 9 par ajout de soude 10 N à l’aide d’un pousse seringue. La consommation du sulfonium est suivie par analyse LC-MS. Après conversion totale, le milieu est refroidi à 25°C. Le milieu réactionnel est filtré puis le filtrat est lyophilisé. Obtention d’un solide blanc (m = 28,8 g). La 2,4-DHB est isolée sous forme de sels de sodium avec un RR isolé = 78% et un titre dosé par RMN de 23%. EXEMPLE 2 : comparatif A titre de comparaison, il a été tenté de préparer de la 2,4-DHB en remplaçant le méthanol par de l’isopropanol, en faisant réagir l’isopropanol sur l’AT88. Dans ces conditions, la formation du sulfonium correspondant a été validée par analyses LC-MS (ESI + ) et par RMN 1 H. Toutefois, l’ajustement du pH du milieu réactionnel avec de la soude 10 N (gamme de pH étudiée 6 à 12) ne permet pas de générer la 2,4-DHB. Seul l’HMBI résultant de l’hydrolyse du sulfonium est isolé, voir schéma réactionnel ci-dessous : Réactifs et tableau des charges Réactif Poids moléculaire (g/mol) Titre (%) Densité (g/mol) Masse (g) Volume (mL) n (mmol) Eq. AT88 monomère 150,20 68 - 0,341 - 2,26 1 dimère 282,38 18,5 - 0,093 - 0,33 trimère 414,56 1,8 - 0,001 - 0,002 i Pr OH 60,1 99,5 0,785 1,12 1,43 5,53 7,2 H 2 SO 4 98,08 96 1,83 0,412 0,225 1,34 1,6 H 2 O 18 distillée 2 111 NaOH 40 10N - - 0,6 89 2,3 Etape 1 : Dans un vial de 4 mL muni d’une sonde de température et d’un barreau aimanté sont introduits 502 mg d’AT88 (dont le ratio déterminé par HPLC de mono-, di-, trimère est de 73 :23 :3), 425 µL de i PrOH. Sont ajoutés goutte à goutte à la solution 75 µL d’H 2 SO 4 à 96% (pas d’exothermie). La solution est agitée à 25°C pendant 22 h. La solution est ensuite chauffée à 60°C et 1 mL d’ i PrOH et 150 µL d’H 2 SO 4 sont ajoutés. La solution est agitée 3 h supplémentaires à 60°C (88% de HMTBA converti). Le suivi réactionnel a été réalisé par HPLC (gamme d’étalonnage réalisée sur l’HMTBA) par prélèvements de 20 µL de milieu réactionnel dilués dans 3 mL d’un mélange H 2 O/ACN (1 :1). La formation du sulfonium est observée par analyse LC-MS (ESI + ) en introduction directe m/z 235 (masse correspondante au sulfonium sans contre ion). Etape 2 : Le milieu réactionnel est laissé revenir à 25°C puis 2 mL d’eau sont ajoutés. L’isopropanol en excès est éliminé à l’évaporateur rotatif (40°C, 110 mbar). Le pH de la solution aqueuse est ajusté jusqu’à pH 12 à l’aide d’une solution de soude 10 N puis le milieu réactionnel est chauffé à 90°C. La conversion du sulfonium est suivie par analyse LC-MS. Après conversion totale du sulfonium, le milieu est refroidi à 25°C et analysé par RMN 1 H. Seul l’HMBI est détecté dans le milieu réactionnel. La 2,4-DHB n’est pas détecté par HPLC ni par LC-MS (ESI - ). La saponification de l’ester isopropylique n’est pas observée. EXEMPLE 3 : comparatif A titre de comparaison, il a été tenté de préparer de la 2,4-DHB en remplaçant le méthanol par le tertiobutanol ( t BuOH), en faisant réagir le tertiobutanol sur l’AT88. Dans ces conditions, la formation du sulfonium correspondant a été validée par analyses LC-MS (ESI + ) et par RMN 1 H. Toutefois, l’ajustement du pH du milieu réactionnel avec de la soude 10 N (gamme de pH étudiée 6 à 12) ne permet pas de générer la 2,4-DHB. Seul l’HMBA résultant de l’hydrolyse du sulfonium est isolé, voir schéma réactionnel ci-dessous : Réactifs et tableau des charges : Réactif Poids moléculaire (g/mol) Titre (%) Densité (g/mol) Masse (g) Volume (mL) n (mmol) Eq. AT88 monomère 150,20 64 - 0,96 - 6,39 1 dimère 282,38 20 - 0,3 - 1,06 trimère 414,56 3 - 0,045 - 0,11 t BuOH 74,1 99,5 0,786 2,61 3,31 35,07 4,6 H 2 SO 4 98,08 96 1,83 4,38 2,3 42,87 5,7 D 2 O 18 distillée 1 1,9 1,9 105,6 14 NaOH 40 10N - - 8,9 89 11,8 Etape 1 : Dans un vial de 40 mL muni d’une sonde de température et d’un barreau aimanté sont introduits 1,5 g d’AT88 (dont le ratio déterminé par HPLC de mono-, di-, trimère est de 73 :23 :3), 2,61 g de t BuOH et 1,89 g de D 2 O. La solution est refroidie à 4°C et sont ajoutés goutte à goutte à la solution 2,3 mL d’H 2 SO 4 à 96% (exothermie ΔT MR = +3°C ). La solution est laissée revenir à 24°C et est agitée à cette température jusqu’à 97% de conversion de l’HMTBA (temps de contact 17h). Le suivi réactionnel a été réalisé par HPLC (gamme d’étalonnage réalisée sur l’HMTBA) par prélèvements de 20 µL de milieu réactionnel dilués dans 10 mL d’un mélange H 2 O/ACN (1 :1). La formation du sulfonium est observée par analyse LC-MS (ESI + ) en introduction directe m/z 207 (masse correspondante au sulfonium sans contre ion). Etape 2 : La solution est chauffée à 70°C (pH 1 H). D’autres impuretés non identifiées sont observées par analyse LC-MS. Procédé de préparation de l’acide 2,4 dihydroxybutyrique (2,4-DHB) à partir d’un composé, ou de son sel ou de ses oligomères, ledit composé répondant à la formule (I) (I) dans laquelle R 1 représente H, R 2 représente un groupement choisi parmi OH, NH 2 , OR 4 , OCOR 4 et NHR 4 où R 4 représente un groupement choisi parmi les groupements alkyle ayant de 1 à 14 atomes de carbone, linéaires, cycliques ou ramifiés, et les groupements aryle ayant de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou des substituants choisis parmi les groupements alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone ; et OSiRR’R’’ où R, R’ et R’’ sont choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupements alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, linéaires, cycliques ou ramifiés, les groupements aryle ayant de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou des substituants choisis parmi les groupements alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, ou R 1 et R 2 représentent ensemble =O, R 3 représente COOH ou un groupement COOR 5 où R 5 représente un groupement choisi parmi les groupements alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, linéaires, cycliques ou ramifiés, benzyle, et les groupements benzyle substitués par un ou deux substituants choisis parmi les groupements alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, les halogènes et les groupements hydroxyle, amino, nitro et alcoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone, ou R 3 représente un groupe cyano, procédé selon lequel on fait réagir du méthanol en présence d’un acide HX sur le composé de formule (I) afin d’obtenir un sulfonium dudit composé, ledit sulfonium répondant à la formule (II) (II) dans laquelle R 1 et R 2 ont la définition ci-dessus, R 6 représente COOCH 3 , ou un groupement COOR 5 où R 5 a la définition ci-dessus, ou un groupement cyano, ou un groupement –C(=NH)-OCH 3 , HX est un acide minéral ou organique et X - est le contre-ion correspondant, puis on réalise une saponification du sulfonium ainsi obtenu en milieu basique pour obtenir l’acide 2,4-dihydroxybutyrique ou son sel. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule (I) est choisi parmi l’acide 2-hydroxy-4-méthylthiobutyrique (HMTBA), l’acide 2-oxo-4-méthylthiobutyrique (KMB), l’ester isopropylique du HMTB (HMBI), leurs sels et leurs oligomères. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R 2 est OH. Procédé selon l’une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R 3 est COOH. Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l’acide utilisé lors de la réaction du méthanol sur le composé de formule (I) est H 2 SO 4 . Procédé selon l’une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la température de réaction du méthanol sur le composé de formule (I) est d’environ 60°C. Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l’étape de saponification se fait en régulant le pH à 9 par ajout d’un composé basique choisi parmi les sels de métal alcalin, les sels de métal alcalino-terreux, l’ammoniaque (NH 4 OH), l’hydroxyde de zinc (Zn(OH) 2 ) et leurs mélanges. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le composé basique est la soude. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la température de réaction de saponification est d’environ 100°C.