Brevet FR3160314A1 — publié le 20250926

L’invention concerne une composition pharmaceutique comprenant de l’ibudilast et du bumétanide destinée à être utilisée dans le traitement des troubles du spectre autistique (TSA), la composition étant administrée à un patient présentant une suractivation d’une voie NF-κB. Figure pour l’abrégé : Fig. 1 Traitement des TSA Domaine de l’invention L’invention concerne les traitements des sous-groupes de TSA. Contexte Les troubles du spectre autistique (TSA) constituent un groupe de troubles neurodéveloppementaux (TND) hétérogène sur le plan étiologique et clinique. Selon les critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, cinquième édition (DSM-5), le diagnostic du TSA repose sur des symptômes comportementaux fondamentaux tels qu’une communication sociale altérée et des comportements répétitifs et restrictifs. Selon des estimations récentes aux États-Unis et en Europe, un enfant sur 36 à 89 âgé d’environ 8 ans reçoit un diagnostic de TSA. Les patients diagnostiqués avec un TSA, comme de nombreux autres TND, présentent une variété de manifestations cliniques et d’altérations génomiques, ce qui entrave le développement de traitements efficaces au niveau de la population pour les personnes atteintes de TSA. Par conséquent, il existe toujours un besoin important non satisfait de traitements efficaces contre les TSA. Étant donné le large spectre d’étiologies moléculaires sous-jacentes aux patients diagnostiqués avec un TSA, il n’est pas surprenant qu’aucun traitement cliniquement prouvé pour traiter les principaux symptômes du TSA n’existe à ce jour. Les traitements médicamenteux actuellement approuvés par la FDA pour une utilisation dans le TSA – la rispéridone et l’aripiprazole – traitent certaines caractéristiques comportementales comme l’irritabilité plutôt que les symptômes principaux. Les essais cliniques existants ciblent les patients diagnostiqués sur la base d’évaluations comportementales, souvent sans tenir compte qualitativement des symptômes principaux ou d’autres comorbidités non comportementales. Plusieurs composés, tels que la mémantine et le sulforaphane, bien que montrant une nette amélioration chez certains patients, ne parviennent pas à obtenir une réponse positive claire dans l’ensemble de la population de patients. Compte tenu de l’hétérogénéité clinique, génétique et moléculaire observée dans les TSA, plusieurs études récentes ont donc visé à caractériser les sous-types de maladies dans les TSA, bien qu’en s’appuyant principalement sur des données comportementales. Des études antérieures sur des individus prépubères atteints de TSA ont étudié comment les caractéristiques morphométriques extraites de l’imagerie par résonance magnétique structurelle (IRM) et les distances entre les repères faciaux standardisés décrivant la morphologie faciale varient selon les individus ayant des compétences cognitives et linguistiques distinctes. Dans cette optique, une étude menée par Libero et ses collègues a suggéré l’existence d’un sous-groupe de patients atteints de TSA caractérisé par une circonférence crânienne élargie dans la petite enfance. Dans une autre étude, les données comportementales de 47 enfants préadolescents diagnostiqués avec un TSA et de 58 enfants du même âge ayant un développement typique (DT) ont été analysées pour caractériser les sous-types cognitifs potentiels au sein de la population atteinte de TSA. Les auteurs ont évalué l’accomplissement de diverses tâches liées aux compétences de traitement de l’information non sociale, notamment la mémoire de travail spatiale, l’inhibition de la réponse, la reconnaissance faciale et l’affect. En utilisant les mesures obtenues à partir de ces tâches, ils ont élaboré un modèle arborescent aléatoire et ont suggéré l’existence de sous-groupes d’individus parmi les groupes de personnes atteintes de TSA et DT avec des différences faibles mais significatives dans les IRM de connectivité fonctionnelle à l’état de repos. D’autres études ont utilisé des dossiers médicaux électroniques de patients âgés de plus de 15 ans pour délimiter les manifestations cliniques potentielles au niveau des systèmes chez les patients atteints de TSA au-delà des critères neurocomportementaux du DSM. Ils ont regroupé les individus atteints de TSA en fonction de la cooccurrence de comorbidités médicales en utilisant un regroupement hiérarchique, en identifiant divers sous-groupes de patients qui présentent principalement des crises d’épilepsie, des troubles gastro-intestinaux et auditifs et des troubles psychiatriques tels que des troubles de l’humeur épisodiques, des troubles bipolaires, de la dépression, de l’anxiété et des troubles du comportement. Plus récemment, en plus des dossiers médicaux, ils ont élargi leur analyse en utilisant des données provenant de demandes de remboursement de soins de santé, de séquençage de l’exome familial entier et d’expression génétique neurodéveloppementale pour caractériser un sous-groupe de patients défini de manière mécanique avec différentes caractéristiques cliniques, génétiques et transcriptomiques. Les résultats de ces études suggèrent l’existence de sous-groupes de TSA présentant des différences cliniques et étiologiques distinctes dues à des contributions génétiques et environnementales différentes. Dernièrement, diverses approches basées sur la bioinformatique et l’apprentissage automatique (ML) ont été explorées pour relever les défis posés par la variabilité clinique et l’hétérogénéité génétique des TSA. Parmi celles-ci, DEPI® (Databased Endophenotyping Patient Identification) est une plateforme de biologie des systèmes, multi-omique et basée sur l’apprentissage automatique conçue pour l’identification de sous-groupes biologiquement enrichis de patients atteints de TND et les traitements personnalisés correspondants potentiels. La plateforme DEPI intègre des informations sur les facteurs de risque de TND, notamment les variantes génétiques, les gènes différentiellement exprimés dans les études cas-témoins à grande échelle et les comorbidités observées chez les patients atteints de troubles neurodéveloppementaux, et utilise ces informations pour identifier les perturbations au niveau des voies associées aux manifestations cliniques observées chez les patients atteints de TND. Une telle approche pourrait donc être utilisée pour identifier des sous-groupes de patients atteints de TSA et fournir des traitements ciblés pour ces groupes de patients en fonction des troubles génétiques et moléculaires sous-jacents. Problème technique objectif Le problème technique objectif est donc la fourniture de traitements pour les patients atteints de TSA qui ciblent des sous-groupes spécifiques de patients partageant une étiologie commune. Dans un aspect, l’invention concerne une composition pharmaceutique comprenant de l’ibudilast et du bumétanide destinée à être utilisée dans le traitement des troubles du spectre autistique (TSA), la composition étant administrée à un patient présentant une suractivation d’une voie NF-κB. Dans un autre aspect, l’invention concerne un kit comprenant une forme posologique comprenant de l’ibudilast et une forme posologique comprenant du bumétanide destinée à être utilisée dans le traitement des troubles du spectre autistique (TSA), les formes posologiques étant administrées à un patient présentant une suractivation d’une voie NF-κB. Dans un autre aspect encore, l’invention concerne un procédé de traitement des TSA, une quantité efficace d’ibudilast et une quantité efficace de bumétanide étant administrées à un patient atteint de TSA présentant une suractivation d’une voie NF-κB. Brève description des figures La FIG. 1 montre l’ACP des profils d’expression génétique des patients atteints de TSA-Phen1 (n = 10) et TSA-non-Phen1 (n = 10) en utilisant A) des gènes exprimés de manière statistiquement significativement différentielle et B) les 250 gènes les plus régulés à la hausse et à la baisse (tri par Log2(FC)) dans TSA-Phen1 par rapport à TSA-non-Phen1. Description détaillée Dans un aspect, l’invention concerne une composition pharmaceutique comprenant de l’ibudilast et du bumétanide destinée à être utilisée dans le traitement des troubles du spectre autistique (TSA), la composition étant administrée à un patient présentant une suractivation d’une voie NF-κB. Dans un autre aspect, l’invention concerne un kit comprenant une forme posologique comprenant de l’ibudilast et une forme posologique comprenant du bumétanide destinée à être utilisée dans le traitement des troubles du spectre autistique (TSA), les formes posologiques étant administrées à un patient présentant une suractivation d’une voie NF-κB. Dans un autre aspect encore, l’invention concerne un procédé de traitement des TSA, une quantité efficace d’ibudilast et une quantité efficace de bumétanide étant administrées à un patient atteint de TSA présentant une suractivation d’une voie NF-κB. La composition pharmaceutique et le kit selon l’invention comprennent de l’ibudilast. L’ibudilast est un agent oral anti-inflammatoire et neuroprotecteur, métabolisé principalement par le foie, ayant la structure chimique suivante de Formule I Formule I L’ibudilast est un inhibiteur de la phosphodiestérase (PDE), inhibant principalement la PDE4. L’efficacité clinique de l’ibudilast a été prouvée dans l’asthme bronchique et les troubles cérébrovasculaires. L’ibudilast fait actuellement l’objet d’essais cliniques aux États-Unis pour le traitement de la sclérose en plaques progressive et d’autres affections telles que la sclérose latérale amyotrophique et la dépendance aux substances (codes : AV-411 ou MN-166). La composition pharmaceutique ou la forme posologique du kit selon l’invention comprend entre 2,5 mg et 50 mg d’ibudilast et sont administrées deux fois par jour, de sorte que la dose quotidienne totale d’ibudilast dans le traitement selon l’invention est comprise entre 5 et 100 mg d’ibudilast. Ces quantités sont considérées comme des quantités effectives. Dans des modes de réalisation préférés, la composition pharmaceutique ou la forme posologique du kit comprend 5 ou 10 mg d’ibudilast, de sorte que l’ibudilast est de préférence administré à une dose quotidienne totale de 10 ou 20 mg. La composition pharmaceutique et le kit selon l’invention comprennent du bumétanide, également appelé acide 3-(butylamino)-4-phénoxy-5-sulfamoylbenzoïque. Le bumétanide est un inhibiteur de NKCC1 et agit comme un diurétique de l’anse. Il est disponible sous les noms commerciaux bumex et burinex, entre autres. Sa structure chimique est représentée ci-dessous par la Formule II Formule II La composition pharmaceutique ou la forme posologique du kit selon l’invention comprend entre 0,25 mg et 5 mg de bumétanide et sont administrées deux fois par jour, de sorte que la dose quotidienne totale de bumétanide dans le traitement selon l’invention est comprise entre 0,5 et 10 mg de bumétanide. Ces quantités sont considérées comme des quantités effectives. Dans des modes de réalisation préférés, la composition pharmaceutique ou la forme posologique du kit comprend 1 mg de bumétanide, de sorte que le bumétanide est de préférence administré à une dose quotidienne totale de 2 mg. Dans certains modes de réalisation, au lieu du bumétanide lui-même, la composition pharmaceutique ou la forme posologique du kit selon l’invention comprend des dérivés du bumétanide, tels que AqB007, AqB011, PF-2178, BUM13, BUM5 ou la bumépamine. Dans un mode de réalisation préféré, le traitement comprend l’administration d’une dose quotidienne totale comprise entre 5 mg et 100 mg d’ibudilast et d’une dose quotidienne totale comprise entre 0,5 et 10 mg de bumétanide. Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, le traitement comprend l’administration d’une dose quotidienne totale comprise entre 10 mg et 20 mg d’ibudilast et d’une dose quotidienne totale de 2 mg de bumétanide. Les compositions et les kits sont destinés à être utilisés dans le traitement des TSA, le traitement, c’est-à-dire la composition et les formes posologiques du kit, étant administré à un patient présentant une suractivation d’une voie NF-κB. Le facteur nucléaire kappa-light-chain-enhancer des cellules B activées (NF-κB) est un facteur de transcription impliqué dans les réponses cellulaires à des stimuli tels que le stress, les cytokines, les radicaux libres, les métaux lourds, l’irradiation ou les antigènes bactériens ou viraux. NF-κB régule l’expression d’un grand nombre de gènes essentiels à la régulation de l’apoptose, de la tumorigenèse, de l’inflammation et de diverses maladies auto-immunes. NF-κB comprend un complexe protéique homo- ou hétérodimérique formé par les protéines contenant le domaine de type Rel RELA/p65, RELB, NFKB1 p105, NFKB1 p50 (le produit transformé N-terminal du précurseur p105), REL et NFKB2 p52, le complexe hétérodimérique p65-p50 étant le plus abondant. L’activation de NF-κB se produit via deux voies de signalisation principales : i) la voie canonique ; et ii) les voies de signalisation non canoniques de NF-κB. La voie canonique médie l’activation de NF‑κB1 p50, RELA et REL, et conduit à une activation rapide mais transitoire de NF‑κB, tandis que la voie non canonique de NF‑κB active sélectivement les membres de NF‑κB séquestrés par p100, principalement NF‑κB2 p52 et RELB, et est caractéristiquement lente et persistante. Sans vouloir être lié par une théorie, il semblerait que, conformément à son rôle central dans la réponse inflammatoire, le NF-κB est impliqué dans l’étiologie du trouble chez certains patients atteints de TSA présentant des niveaux élevés d’inflammation. Suite à une inflammation, les cytokines pro-inflammatoires telles que le facteur de nécrose tumorale (TNF)α, l’interleukine (IL)-1β et le lipopolysaccharide bactérien (LPS) activent le NF-κB, ce qui conduit à la transcription de gènes impliqués dans le développement et la progression de l’inflammation. Des taux sériques élevés de cytokines pro-inflammatoires ont déjà été signalés chez certains patients diagnostiqués avec un TSA. La suractivation d’un NF-κB est donc un marqueur utile pour identifier un sous-ensemble de patients atteints de TSA caractérisés par des niveaux élevés d’inflammation et donc sensibles au traitement par ibudilast. La suractivation d’une voie NF-κB peut être détectée par tout moyen connu dans le domaine. Dans un mode de réalisation, la suractivation est détectée par la détection d’une régulation positive de l’expression d’au moins vingt gènes associés à NF-κB. Le terme « gènes associés à NF-κB » est ici compris comme désignant les gènes qui sont des gènes cibles transcriptionnels de NF-κB. Le niveau d’expression des gènes associés à NF-κB peut être mesuré par tout moyen connu dans le domaine, par exemple, ARN-seq, rt-PCR. Dans un mode de réalisation, la suractivation d’une voie NF-κB est déterminée par la détection de la régulation positive d’au moins 20 gènes sélectionnés dans le groupe comprenant ABCA1, ABCB1, ABCB4, ABCB9, ABCC6, ABCG5, ABCG8, ADH1A, ADORA1, ADORA2A, AFP, AGER, AGT, AICDA, ALOX12, AMACR, AMH, ANGPT1, APOBEC2, APOC3, APOD, APOE, AQP4, AR, ARFRP1, ART1, ASPH, ASS1, ATP1A2, B2M, BACE1, BAX, BCL2, BCL2A1, BCL2L1, BCL2L11, BCL3, BDKRB1, BDNF, BLIMP1/PRDM1, BLNK, BLR1, BMI1, BMP2, BMP4, BNIP3, BRCA2, BTK, C3, C4A, C4BPA, C69, CALCB, CASP4, CCL1, CCL15, CCL17, CCL19, CCL2, CCL20, CCL22, CCL23, CCL28, CCL3, CCL4, CCL5, CCND1, CCND2, CCR5, CCR7, CD209, CD274, CD38, CD3G, CD40, CD40LG, CD44, CD48, CD54, CD80, CD83, CD86, CDK6, CDX1, CEBPD, CFB, CFLAR, CGM3, CHI3L1, CIDEA, COL1A2, CR2, CREB3, CRP, CSF1, CSF2, CSF3, CTSB, CXCL1, CXCL10, CXCL3, CXCL5, CXCL9, CYP19A1, CYP27B1, CYP2C11, CYP2E1, CYP7B1, DEFB2, DIO2, DMP1, DNASE1L2, E2F3, EBI3, EDN1, EGFR, ELF3, ENG, EPHA1, EPO, ERBB2, ERVWE1, F3, F8, FABP6, FAM148A, FAS, FASLG, FCER2, FCGRT, FGF8, FN1, FSTL3, FTH1, G6PC, GADD45B, GATA3, GBP1, GCLC, GCLM, GNAI2, GNB2L1, GNRH2, GRM2, GRO-bêta, GRO-gamma, GSTP1, GZMB, HAMP, HAS1, HBE1, HBZ, HIF1A, HLA-B, HLA-G, HMGN1, HMOX1, HOXA9, HSD11B2, HSP90AA1, IER3, IFNB1, IFNG, IGFBP2, IGHE, IGHG1, IGHG2, IGHG4, IGKC, Iigp1, IL10, IL11, IL12A, IL12B, IL13, IL17, IL1A, IL1B, IL1RN, IL2, IL23A, IL27, IL2RA, IL6, IL8, IL8RA, IL8RB, IL9, INHBA, IRF1, IRF2, IRF4, IRF7, JMJD3, JUNB, KC, KCNK5, KCNN2, KISS1, KITLG, KLK3, KLRA1, KRT15, KRT3, KRT5, KRT6B, LAMB2, LBP, LCN2, LEF1, LGALS3, LIPG, LTA, LTB, LYZ, MADCAM1, MBP, MDK, MMP1, MMP3, MMP9, MTHFR, MUC2, MYB, MYC, MYLK, MYOZ1, NCAM, NFKB1, NFKB2, NFKBIA, NFKBIE, NFKBIZ, NGFB, NK4, NLRP2, NOD2, NOS1, NOS2A, NOX1, NPY1R, NQO1, NR4A2, NRG1, NUAK2, OLR1, OPN1SW, OPRD1, OPRM1, ORM1, Osterix, OXTR, PAFAH2, PDGFB, PDYN, PENK, PGLYRP1, PGR, PI3KAP1, PIGF, pIgR, PIK3CA, PIM1, PLA2, PLAU, PLCD1, PLK3, POMC, PPARGC1B, PRF1, PRKACA, PRKCD, PRL, PSMB9, PSME1, PSME2, PTAFR, PTEN, PTGDS, PTGS2, PTHLH, PTPN1, PTX3, PYCARD, RAG1, RAG2, RBBP4, REL, RELB, S100A4, S100A6, SAA1, SAA2, SAA3, SAT1, SCNN1A, SDC4, SELE, SELP, SELS, SENP2, SERPINA1, SERPINA2, SERPINA3, SERPINB1, SERPINE1, PAI-1, SERPINE2, SH3BGRL, SKALP, PI3, SKP2, SLC11A2, SLC16A1, SLC3A2, SLC6A6, Slfn2, SNAI1, SOD1, SOD2, SOX9, SPI1, SPP1, ST6GAL1, ST8SIA1, STAT5A, TACR1, TAP1, TAPBP, TCRB, TERT, TFEC, TFF3, TGM1, TGM2, TICAM1, TLR2, TLR9, TNC, TNF, TNFAIP3, TNFRSF4, TNFRSF9, TNFSF10, TNFSF13B, TNFSF15, TNIP1, TNIP3, TP53, TRAF1, TRAF2, TREM1, TRPC1, TWIST1, UPK1B, UPP1, VCAM1, VEGFC, VIM, WT1, XIAP et YY1. Dans un mode de réalisation préféré, la suractivation d’une voie NF-κB est déterminée par la détection de la régulation positive d’au moins un gène sélectionné dans le groupe constitué de B2M, BCL2A1, BRCA2, C3, CD48, CFB, F8, FAS, GADD45B, IL1B, IL1RN, KRT5, LGALS3, LYZ, NFKBIZ, NRG1, PSMB9, PTEN, S100A6, SAA2, SAT1, SERPINB1, SH3BGRL et TNIP3. Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, la suractivation d’une voie NF-κB est déterminée par la détection de la régulation positive d’au moins six gène sélectionné dans le groupe constitué de B2M, BCL2A1, BRCA2, C3, CD48, CFB, F8, FAS, GADD45B, IL1B, IL1RN, KRT5, LGALS3, LYZ, NFKBIZ, NRG1, PSMB9, PTEN, S100A6, SAA2, SAT1, SERPINB1, SH3BGRL et TNIP3. L’homme du métier sait déterminer le niveau d’expression d’un gène, y compris une régulation positive de l’expression du gène. Une régulation positive de l’expression d’un gène est ici détectée si le niveau d’expression d’un gène est supérieur à au moins un écart type de l’expression moyenne dans une population témoin. Dans un autre mode de réalisation, la suractivation de la voie NF-κB est déterminée par la détection d’un niveau accru de protéine NF-κB dans un échantillon du patient. Dans un mode de réalisation préféré, le niveau de protéine NF-κB nucléaire est détecté puisque seul le NF-κB nucléaire contribuera à la promotion de l’expression des gènes associés. Dans un mode de réalisation préféré, le niveau de protéine NF-ΚB est mesuré par un dosage immunologique, de préférence par un dosage immuno-enzymatique (ELISA). Dans un mode de réalisation, le kit peut être le kit de la famille TransAM NF-kB (numéro de catalogue 43296, Active Motif, Inc.). Une suractivation d’une voie NF-κB est détectée lorsque le niveau de protéine NF-κB mesuré est au moins un écart type supérieur au niveau moyen de protéines dans une population témoin. Dans un mode de réalisation préféré, le patient présente une suractivation d’une voie NF-κB et une suractivation d’une voie NRF2. Le facteur 2 lié au facteur érythroïde nucléaire 2 (NRF2), également connu sous le nom de facteur nucléaire dérivé du facteur érythroïde nucléaire 2-like 2, codé par le gène NFE2L2, est un facteur de transcription principal qui régule des réponses antioxydantes déclenchées, entre autres, par des blessures et des inflammations. Plusieurs voies cellulaires interdépendantes partagent NRF2 comme nœud central de convergence, notamment la voie de la cible de la rapamycine chez les mammifères (mTOR) et la voie de la phosphoinositide 3-kinase-protéine kinase B (PI3KAkt), toutes deux largement décrites comme étant perturbées chez certains patients atteints de troubles du spectre autistique (TSA) et de troubles neurodéveloppementaux (TND). En conséquence, une dérégulation des voies moléculaires liées au NRF2 a déjà été rapportée chez certains patients atteints de TSA qui répondent au traitement par ibudilast (EP 3 785 733). La suractivation d’une voie NRF2 peut être détectée par tout moyen connu dans le domaine. Dans un mode de réalisation, la suractivation est détectée par la détection d’une régulation positive de l’expression d’au moins 10 gènes associés à NRF2. Le terme « gènes associés à NRF2 » est ici compris comme désignant les gènes qui sont des gènes cibles transcriptionnels de NRF2. Le niveau d’expression des gènes associés à NRF2 peut être mesuré par tout moyen connu dans le domaine, par exemple, ARN-seq, rt-PCR. Dans un mode de réalisation, la suractivation d’une voie NRF2 est déterminée par la détection d’une surexpression d’au moins 10 gènes associés à NRF2 choisis dans le groupe comprenant ABCB6, ABCB9, ABCC5, ACCN1, ACO1, ACTR10, ADAMTS12, ADO, AFG3L1P, AIFM2, AKIRIN2, ALOX12P2, ALPI, AMN1, ANKRD11, ANKRD30BL, ANO4, ARID3A, ARRDC3, ATXN1, ATXN3L, AZIN1, AZIN1, BCL2L11, BEND6, BEND6, BMP10, BRD2, C21orf33, C6orf106, C9orf25, C9orf5, CAMK2D, CAND1, CASC3, CCDC64, CD226, CD27, CD83, CDK17, CDK6, CEBPA, CHST11, CLIP4, CLLU1OS, CLTC, CMPK1, COL24A1, CPEB2, CPEB3, CREBZF, CWC27, DAD1, DCUN1D4, DENND4C, DGCR6L, DNAJA2, DST, DSTNP2, DUSP2, DUSP5, EHMT1, EIF4G3, ELN, EPB41, ERC2, EXOC7, FAM157A, FAM76B, FASTKD2, FECH, FLNB, FSD1L, FTH1, FTL, GABBR2, GATS, GCLC, GCLM, GCNT3, GDF15, GPI, GPNMB, GRM8, GSR, GSTM5, GSTP1, HBB, HBE1, HERC1, HGD, HIF1A, HIST1H4H, HMOX1, HMOX1, HRASLS2, HTATIP2, HTRA3, IFRD1, IFT74, IGF2R, IPO7, IRF2, IRF2BPL, KCNN3, KEAP1, KIAA1522, KIFC3, LBR, LINC00273, LINC00299, LOC100130451, LOC100132891, LOC100507557, LOC147646, LOC284661, LOC284801, LOC338758, LOC338799, LOC440461, LOC643723, LOC646329, LRP8, LRRC8D, LY9, MAFG, MAFG, MAPRE3, MAPT, ME1, MESDC1, MFSD11, MIAT, MIR365A, MIR617, MKLN1, MOV10L1, MPPE1, MSL3, MTF2, MYC, NES, NEUROD4, NFE2L2, NKAIN1, NPLOC4, NQO1, NUMBL, NUP153, OR2AT4, P2RY10, PARN, PDCD1LG2, PDCD6IP, PEX5L, PGRMC2, PIP5K1C, PIR, PLA2G6, PMAIP1, PMAIP1, PMF1, PPARGC1B, PPIF, PRDM1, PRDX1, PRKACB, PRKCB, PSMA3, PTGES3, PVRL1, PVT1, RAB10, RAB35, RASAL3, RASSF6, RCAN1, RFFL, RNF213, RNF220, ROCK1, RSPH6A, RXRA, SAR1B, SEC61B, SEMA7A, SEMA7A, SETBP1, SH2D6, SLAMF7, SLC14A2, SLC25A25, SLC3A2, SLC48A1, SLC7A11, SLC9A7P1, SLCO5A1, SORBS2, SPRY3, SQSTM1, SQSTM1, SQSTM1, SRXN1, SSH1, ST6GALNAC1, STARD13, STXBP4, SUMO1P1, TANK, TBL1X, TBXAS1, TCL6, TEC, TEC, TFE3, THBS1, TKT, TMEM121, TMTC3, TNFRSF1A, TNFRSF8, TNFSF14, TRIM56, TSC22D1, TXN, TXNRD1, TXNRD1, UBC, UBE2E2, UNKL, VCP, VEZF1, VTRNA1-1, WDR81, WIPI2, YWHAG, ZFAT, ZMYND8, ZNF148, ZNF3, ZNF469 et ZNF673. Dans un mode de réalisation préféré, la suractivation d’une voie NRF2 est détectée par la détection de la régulation positive d’au moins un gène sélectionné dans le groupe constitué de ACTR10, AZIN1, CPEB3, FECH, HBB, MSL3, NFE2L2, PMAIP1, PSMA3, PTGES3, SLC9A7P1 et TANK. Dans un autre mode de réalisation, la suractivation de la voie NRF2 est déterminée par la détection d’un niveau accru de protéine NRF2 dans un échantillon du patient. Dans un mode de réalisation préféré, le niveau de protéine NRF2 nucléaire est détecté puisque seul le NRF2 nucléaire contribuera à la promotion de l’expression des gènes associés. Dans un mode de réalisation préféré, le niveau de protéine NRF2 est mesuré par un dosage immunologique, de préférence par un dosage immuno-enzymatique (ELISA). Dans un mode de réalisation, le kit peut être le kit Human Nuclear factor erythroid 2-related factor 2(NFE2L2) ELISA (n° de catalogue CSB-EL015752HU, Cusabio, TX) ou le kit Human NRF2 ELISA (n° de catalogue EH348RB, Invitrogen, CA). Une suractivation de la voie NRF2 est détectée lorsque le niveau de protéine NRF2 mesuré est au moins un écart type supérieur au niveau moyen de protéines dans une population témoin. Selon l’invention, un niveau d’expression génétique ou un niveau protéique peut être déterminé dans n’importe quel échantillon approprié. Dans des modes de réalisation préférés, l’échantillon est un échantillon de sang, un échantillon de plasma, un échantillon de cellules mononucléaires du sang périphérique, un échantillon de salive ou un échantillon d’urine. L’échantillon peut être traité ou purifié avant utilisation selon l’invention. Dans un mode de réalisation préféré, l’échantillon est un échantillon de cellules mononucléaires du sang périphérique. Exemples Exemples 1 : Analyse de l’expression différentielle des genes L’analyse ARN-seq a été réalisée à partir d’échantillons de sang obtenus auprès de 20 patients atteints de TSA, notamment : i) 10 patients classés comme TSA de phénotype 1 (TSA-Phen1) (positifs pour deux critères principaux : circonférence crânienne élargie (au-dessus du 75 e percentile) au cours des deux premières années de vie, et aggravation systématique des symptômes comportementaux du TSA lors d’épisodes de défis immunitaires tels que la fièvre et les événements infectieux (par exemple, une inflammation aiguë) ; et donc censés répondre à une composition pharmaceutique comprenant de l’ibudilast et du bumétanide ; et ii) 10 participants du même âge non classés comme TSA-Phen1 (alias TSA-non-Phen1), donc non censés répondre à une telle composition pharmaceutique. De chaque participant, deux tubes contenant chacun 2,5 ml de sang total dans des tubes d’ARN PAXGene® ont été livrés et séquencés dans les installations d’Omega Bioservices en Géorgie (États-Unis). L’extraction d’ARN a été réalisée à l’aide du kit QIAGEN PAXgene Blood RNA Kit/Mag-Bind® PX Blood RNA 96 et le réactif ERCC Ex-fold RNA (Cat : 4456739) a été ajouté à chaque échantillon. L’épuisement de l’ARNr et de l’ARNhgb et la préparation de la bibliothèque d’ARN-seq ont été réalisés à l’aide du kit Illumina TruSeq Stranded Total RNA avec Ribo-Zero Globin. Les échantillons ont ensuite été séquencés à l’aide du séquenceur Illumina NovaSeq 6000, avec une configuration 2x150bp. Les deux échantillons de sang obtenus de chaque patient ont été séquencés en deux lots différents et considérés comme des répliques techniques. Des procédures de contrôle qualité ont été appliquées pour confirmer l’absence d’effets de lot parmi les échantillons, en effectuant des analyses en composantes principales (ACP) à l’aide de la fonction prcomp R (package stats). Une analyse d’expression génétique différentielle entre TSA-Phen1 et TSA-non-Phen1 a ensuite été réalisée afin de caractériser la signature transcriptomique de la maladie spécifique au TSA-Phen1. Le package R DESeq2 a été utilisé pour l’analyse de l’expression différentielle des gènes, en utilisant l’option CollapseReplicates suivant la configuration recommandée pour plusieurs exécutions de séquençage à partir de la même quantité d’ARN extraite, afin d’augmenter la puissance statistique sans introduire d’effets de lot confondants. Après l’analyse de l’expression différentielle, deux tracés ACP ont été produits pour évaluer la puissance des gènes exprimés pour discriminer différentiellement les individus atteints de TSA-Phen1 par rapport aux individus atteints de TSA-non-Phen1, en utilisant d’abord les gènes différentiellement exprimés avec une valeur p ajustée (selon la méthode de correction de Benjamini et Hochberg) inférieure à 0,05, et ensuite en utilisant les 250 gènes les plus régulés à la hausse/à la baisse (triés par Log2(FC)) ; cela a été fait en considérant uniquement les gènes avec un niveau d’expression médian sur des échantillons supérieurs à 10 lectures ( FIG. 1 ). Les deux premières coordonnées ACP ont ensuite été utilisées comme caractéristiques pour former un modèle de régression logistique afin de classer les deux phénotypes en utilisant leur profil transcriptomique. Les modèles ont été validés à l’aide d’une stratégie de type « leave-one-out » où, à chaque itération, un échantillon est classé en utilisant les autres comme ensemble d’entraînement. Les performances sont calculées comme le nombre d’échantillons classés correctement dans l’ensemble des données. Pour valider la procédure, nous avons mis en œuvre un test de permutation sur 1 000 itérations où, à chaque itération, les phénotypes ont été mélangés de manière aléatoire et le score de classification a été calculé pour obtenir leur distribution nulle. Ce test de permutation utilisant une validation croisée « leave-one-out » a confirmé la signification de la stratification observée par rapport à la distribution nulle (p = 0,01). Exemple 2 : Analyses d’enrichissement des ensembles de gènes EnrichR, un serveur Web complet d’analyse d’enrichissement des ensembles de gènes, a été utilisé pour explorer l’enrichissement des voies de gènes différentiellement exprimés (valeur p ajustée inférieure à 0,05) dans TSA-Phen1 par rapport à TSA-non-Phen1. Les ensembles de gènes et les voies des bases de données MsigDB Hallmark 2020, KEGG 2021 Human, Reactome 2022 et WikiPathway 2021 Human ont été utilisés dans cette analyse, qui a montré un enrichissement statistiquement significatif (valeur p ajustée Tableau 1 Les voies NF-κB sont significativement enrichies pour les gènes montrant une expression différentielle statistiquement significative dans TSA-Phen1 par rapport à TSA-non-Phen1 GeneSet_DB Expression valeur -p Valeur- p ajustée Rapport de cotes MsigDB_Hallmark_2020 Signalisation du TNF-alpha via NF-κB 0,004 0,017 24,99 Reactome_2022 Cascade MyD88:MAL(TIRAP) initiée sur la membrane plasmique R-HSA-166058 0,001 0,026 45,18 Reactome_2022 Récepteur de type Toll 4 (TLR4) Cascade R-HSA-166016 0,002 0,026 35,96 Reactome_2022 Cascades de récepteurs de type Toll R-HSA-168898 0,003 0,026 30,98 WikiPathway_2021_Human Signalisation de survie du NF-κB induite par thérapie photodynamique WP3617 0,017 0,028 65,22 Reactome_2022 Déficit en MyD88 (TLR2/4) R-HSA-5602498 0,008 0,045 138,71 Reactome_2022 Régulation du TLR par le ligand endogène R-HSA-5686938 0,009 0,045 130,54 Reactome_2022 Déficit en IRAK4 (TLR2/4) R-HSA-5603041 0,009 0,045 130,54 Reactome_2022 Activation de NF-κB médiée par TRAF6 R-HSA-933542 0,012 0,050 92,44 Une analyse d’enrichissement des ensembles de gènes (GSEA) a également été réalisée pour les gènes différentiellement exprimés du TSA-Phen1 par rapport au TSA-non-Phen1 dans le but de valider la cohérence avec l’enrichissement des voies liées à NF-κB parmi TSA-Phen1. Le package R fgsea v1.10.1 a été utilisé pour exécuter l’analyse. Au total, 15 497 ontologies génétiques (GO) et voies canoniques (CP) ont été prises en compte dans l’analyse, telles que fournies par la version 7.0 de MSigDB human de (https://data.broadinstitute.org/gsea-msigdb/msigdb/release/7.0/). Un test exact de Fisher a été utilisé pour confirmer une surreprésentation significative des voies liées à NF-κB (c’est-à-dire celles impliquant NF-κB) parmi les voies enrichies (valeur p ajustée de Benjamini-Hochberg L’association entre la signature transcriptomique spécifique de la maladie TSA-Phen1 et une suractivation des facteurs de transcription NF-κB et NRF2 a ensuite été évaluée en évaluant l’enrichissement (basé sur le test bilatéral de Kolmogorov-Smirnov) des cibles de haute confiance NF-κB et NRF2 parmi les 250 gènes les plus régulés à la hausse ou à la baisse (c’est-à-dire Log2(FC)) lors de la comparaison de l’expression génétique entre les patients atteints de TSA-Phen1 et TSA-non-Phen1. La fonction R ks.test (package stats) a été utilisée pour calculer le score d’enrichissement (ES) et la signification associée (test bilatéral). Les valeurs ES positives ou négatives indiquent que les cibles du gène NF-κB/NRF2 ont tendance à être régulées à la hausse ou à la baisse dans la signature transcriptomique. Les gènes cibles NF-κB et NRF2 se sont avérés significativement enrichis en gènes régulés à la hausse dans le groupe TSA-Phen1 (NF-κB : ES = 0,24 et valeur p = Au total, vingt-quatre gènes cibles transcriptionnels de NF-κB, en particulier B2M, BCL2A1, BRCA2, C3, CD48, CFB, F8, FAS, GADD45B, IL1B, IL1RN, KRT5, LGALS3, LYZ, NFKBIZ, NRG1, PSMB9, PTEN, S100A6, SAA2, SAT1, SERPINB1, SH3BGRL et TNIP3, se sont révélés être des gènes différentiellement régulés à la hausse dans le groupe TSA-Phen1 (valeur p Au total, douze gènes cibles transcriptionnels NRF2, en particulier ACTR10, AZIN1, CPEB3, FECH, HBB, MSL3, NFE2L2, PMAIP1, PSMA3, PTGES3, SLC9A7P1 et TANK, se sont révélés être des gènes différentiellement régulés à la hausse dans le groupe TSA-Phen1 (valeur p Exemple 3 : STP1 comme candidat médicament approprié pour inverser la suractivation de NF-κB et NRF2 dans le groupe TSA-Phen1 Le STP1 a été obtenu en diluant et en mélangeant de manière égale le bumétanide et l’ibudilast pour obtenir un rapport final de 1:1 des deux composés individuels dans la solution de DMSO. Les lignées cellulaires commerciales NPC (ATCC ACS-5004) et MCF-7 (ATCC HTB-22) ont été achetées auprès du fournisseur ATCC LGC Standards®. La signature transcriptionnelle de STP1 a ensuite été obtenue en traitant les lignées cellulaires commerciales NPC et MCF-7 avec une concentration finale de 5- μ M de STP1 ou de véhicule témoin (DMSO) pendant 6 et 24 heures. De plus, les LCL dérivés de deux patients du groupe TSA-Phen1 ont été traités avec 5 μ M de STP1 ou de DMSO pendant 48 heures. Chaque lignée cellulaire a été cultivée selon les directives du fournisseur jusqu’à ce qu’un nombre suffisant de cellules soit atteint pour être ensemencées pour le traitement avec STP1 ou DMSO. Tous les traitements ont été réalisés en triple, en ensemençant 50 000 cellules/puits aux deux moments. L’ARN a été extrait de chaque puits, obtenant un total de 36 échantillons pour la préparation de la bibliothèque et le séquençage. L’ARN total a été quantifié à l’aide du test fluorométrique Qubit (Thermo Fisher Scientific). Les bibliothèques ont été préparées à partir de 125 ng d’ARN total et séquencées sur un séquenceur NovaSeq 6000 en mode « extrémité unique » avec une longueur de lecture de 75 pb et 4 M de lectures par échantillon. L’analyse bioinformatique consistait en un filtrage de qualité, un découpage et un alignement sur le génome de référence pour générer des données brutes. Les données d’expression brutes ont finalement été normalisées et analysées pour chaque lignée cellulaire. Une liste finale des gènes différentiellement exprimés pour chaque traitement STP1 ou traitement DSMO a été obtenue sur toutes les lignées cellulaires. Un procédé de fusion moyenne pondérée qui prend en compte la corrélation de Spearman entre les traitements individuels de type cellulaire a été appliqué pour générer des réponses transcriptomiques provoquées par le médicament pour STP1 en combinant des traitements individuels entre les lignées cellulaires. Finalement, un total de trois signatures transcriptionnelles différentes ont été obtenues : i) traitement STP1 ou DMSO dans MCF-7 et NPC ; ii) traitement STP1 ou DMSO dans le LCL dérivé du premier patient ; iii) traitement STP1 ou DMSO dans le LCL dérivé du second patient. Le test de Kolmogorov-Smirnov a ensuite été utilisé pour évaluer l’effet de STP1 sur l’activité des facteurs de transcription NF-κB et NRF2, mesuré par l’expression de leurs cibles transcriptionnelles dans les lignées cellulaires traitées et non traitées. Les gènes cibles NF-κB et NRF2 se sont révélés être significativement enrichis en gènes régulés à la baisse par STP1 dans les trois cas (tableau 2). Tableau 2. Résultats des analyses d’enrichissement des cibles génétiques NRF2 et NF-κB pour différentes lignées cellulaires traitées par STP1 Signatures transcriptomiques ES NRF2 Valeur p ES NF-κB Valeur p lignées cellulaires commerciales NPC et MCF7 traitées avec STP1 (5 µM) -0,13 8E-4 -0,08 0,02 Premier LCL dérivé de patients traité avec STP1 (5 µM) -0,19 2E-7 -0,15 7E-7 Second LCL dérivé de patient traité avec STP1 (5 µM) -0,17 4E-6 -0,15 6E-7 Composition pharmaceutique comprenant de l’ibudilast et du bumétanide destinée à être utilisée dans le traitement des troubles du spectre autistique (TSA), dans laquelle la composition est administrée à un patient présentant une suractivation d’une voie NF-κB. Kit comprenant une forme posologique comprenant de l’ibudilast et une forme posologique comprenant du bumétanide destinée à être utilisée dans le traitement des troubles du spectre autistique (TSA), dans lequel les formes posologiques sont administrées à un patient présentant une suractivation d’une voie NF-κB. Composition destinée à être utilisée selon la revendication 1 ou kit destiné à être utilisé selon la revendication 2, dans laquelle ou dans lequel la suractivation d’une voie NF-κB est déterminée par la détection de la régulation positive d’au moins 20 gènes associés à NF-κB sélectionnés dans le groupe comprenant ABCA1, ABCB1, ABCB4, ABCB9, ABCC6, ABCG5, ABCG8, ADH1A, ADORA1, ADORA2A, AFP, AGER, AGT, AICDA, ALOX12, AMACR, AMH, ANGPT1, APOBEC2, APOC3, APOD, APOE, AQP4, AR, ARFRP1, ART1, ASPH, ASS1, ATP1A2, B2M, BACE1, BAX, BCL2, BCL2A1, BCL2L1, BCL2L11, BCL3, BDKRB1, BDNF, BLIMP1/PRDM1, BLNK, BLR1, BMI1, BMP2, BMP4, BNIP3, BRCA2, BTK, C3, C4A, C4BPA, C69, CALCB, CASP4, CCL1, CCL15, CCL17, CCL19, CCL2, CCL20, CCL22, CCL23, CCL28, CCL3, CCL4, CCL5, CCND1, CCND2, CCR5, CCR7, CD209, CD274, CD38, CD3G, CD40, CD40LG, CD44, CD48, CD54, CD80, CD83, CD86, CDK6, CDX1, CEBPD, CFB, CFLAR, CGM3, CHI3L1, CIDEA, COL1A2, CR2, CREB3, CRP, CSF1, CSF2, CSF3, CTSB, CXCL1, CXCL10, CXCL3, CXCL5, CXCL9, CYP19A1, CYP27B1, CYP2C11, CYP2E1, CYP7B1, DEFB2, DIO2, DMP1, DNASE1L2, E2F3, EBI3, EDN1, EGFR, ELF3, ENG, EPHA1, EPO, ERBB2, ERVWE1, F3, F8, FABP6, FAM148A, FAS, FASLG, FCER2, FCGRT, FGF8, FN1, FSTL3, FTH1, G6PC, GADD45B, GATA3, GBP1, GCLC, GCLM, GNAI2, GNB2L1, GNRH2, GRM2, GRO-bêta, GRO-gamma, GSTP1, GZMB, HAMP, HAS1, HBE1, HBZ, HIF1A, HLA-B, HLA-G, HMGN1, HMOX1, HOXA9, HSD11B2, HSP90AA1, IER3, IFNB1, IFNG, IGFBP2, IGHE, IGHG1, IGHG2, IGHG4, IGKC, Iigp1, IL10, IL11, IL12A, IL12B, IL13, IL17, IL1A, IL1B, IL1RN, IL2, IL23A, IL27, IL2RA, IL6, IL8, IL8RA, IL8RB, IL9, INHBA, IRF1, IRF2, IRF4, IRF7, JMJD3, JUNB, KC, KCNK5, KCNN2, KISS1, KITLG, KLK3, KLRA1, KRT15, KRT3, KRT5, KRT6B, LAMB2, LBP, LCN2, LEF1, LGALS3, LIPG, LTA, LTB, LYZ, MADCAM1, MBP, MDK, MMP1, MMP3, MMP9, MTHFR, MUC2, MYB, MYC, MYLK, MYOZ1, NCAM, NFKB1, NFKB2, NFKBIA, NFKBIE, NFKBIZ, NGFB, NK4, NLRP2, NOD2, NOS1, NOS2A, NOX1, NPY1R, NQO1, NR4A2, NRG1, NUAK2, OLR1, OPN1SW, OPRD1, OPRM1, ORM1, Osterix, OXTR, PAFAH2, PDGFB, PDYN, PENK, PGLYRP1, PGR, PI3KAP1, PIGF, pIgR, PIK3CA, PIM1, PLA2, PLAU, PLCD1, PLK3, POMC, PPARGC1B, PRF1, PRKACA, PRKCD, PRL, PSMB9, PSME1, PSME2, PTAFR, PTEN, PTGDS, PTGS2, PTHLH, PTPN1, PTX3, PYCARD, RAG1, RAG2, RBBP4, REL, RELB, S100A4, S100A6, SAA1, SAA2, SAA3, SAT1, SCNN1A, SDC4, SELE, SELP, SELS, SENP2, SERPINA1, SERPINA2, SERPINA3, SERPINB1, SERPINE1, PAI-1, SERPINE2, SH3BGRL, SKALP, PI3, SKP2, SLC11A2, SLC16A1, SLC3A2, SLC6A6, Slfn2, SNAI1, SOD1, SOD2, SOX9, SPI1, SPP1, ST6GAL1, ST8SIA1, STAT5A, TACR1, TAP1, TAPBP, TCRB, TERT, TFEC, TFF3, TGM1, TGM2, TICAM1, TLR2, TLR9, TNC, TNF, TNFAIP3, TNFRSF4, TNFRSF9, TNFSF10, TNFSF13B, TNFSF15, TNIP1, TNIP3, TP53, TRAF1, TRAF2, TREM1, TRPC1, TWIST1, UPK1B, UPP1, VCAM1, VEGFC, VIM, WT1, XIAP et YY1. Composition selon la revendication 1 ou kit à utiliser selon la revendication 2, dans laquelle ou dans lequel la suractivation d’une voie NF-κB est déterminée par la détection de la régulation positive d’au moins un, de préférence d’au moins six gènes associés à NF-κB choisis dans le groupe constitué de B2M, BCL2A1, BRCA2, C3, CD48, CFB, F8, FAS, GADD45B, IL1B, IL1RN, KRT5, LGALS3, LYZ, NFKBIZ, NRG1, PSMB9, PTEN, S100A6, SAA2, SAT1, SERPINB1, SH3BGRL et TNIP3. Composition à utiliser selon la revendication 1 ou kit à utiliser selon la revendication 2, dans laquelle ou dans lequel la suractivation de la voie NF-κB est déterminée par la détection d’un niveau accru de protéine NF-κB dans un échantillon du patient. Composition ou kit à utiliser selon la revendication 5, dans laquelle ou dans lequel le niveau de protéine NF-κB nucléaire est mesuré. Composition ou kit à utiliser selon la revendication 5 ou 6, dans laquelle ou dans lequel le niveau de protéine NF-κB est mesuré par un dosage immunologique, de préférence par un ELISA. Composition ou kit à utiliser selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, dans laquelle ou dans lequel la composition est administrée à un patient présentant une suractivation d’une voie NF-κB et une suractivation d’une voie NRF2. Composition ou kit à utiliser selon la revendication 8, dans laquelle ou dans lequel la suractivation d’une voie NRF2 est déterminée par la détection d’une surexpression d’au moins 10 gènes associés à NRF2 choisis dans le groupe comprenant ABCB6, ABCB9, ABCC5, ACCN1, ACO1, ACTR10, ADAMTS12, ADO, AFG3L1P, AIFM2, AKIRIN2, ALOX12P2, ALPI, AMN1, ANKRD11, ANKRD30BL, ANO4, ARID3A, ARRDC3, ATXN1, ATXN3L, AZIN1, AZIN1, BCL2L11, BEND6, BEND6, BMP10, BRD2, C21orf33, C6orf106, C9orf25, C9orf5, CAMK2D, CAND1, CASC3, CCDC64, CD226, CD27, CD83, CDK17, CDK6, CEBPA, CHST11, CLIP4, CLLU1OS, CLTC, CMPK1, COL24A1, CPEB2, CPEB3, CREBZF, CWC27, DAD1, DCUN1D4, DENND4C, DGCR6L, DNAJA2, DST, DSTNP2, DUSP2, DUSP5, EHMT1, EIF4G3, ELN, EPB41, ERC2, EXOC7, FAM157A, FAM76B, FASTKD2, FECH, FLNB, FSD1L, FTH1, FTL, GABBR2, GATS, GCLC, GCLM, GCNT3, GDF15, GPI, GPNMB, GRM8, GSR, GSTM5, GSTP1, HBB, HBE1, HERC1, HGD, HIF1A, HIST1H4H, HMOX1, HMOX1, HRASLS2, HTATIP2, HTRA3, IFRD1, IFT74, IGF2R, IPO7, IRF2, IRF2BPL, KCNN3, KEAP1, KIAA1522, KIFC3, LBR, LINC00273, LINC00299, LOC100130451, LOC100132891, LOC100507557, LOC147646, LOC284661, LOC284801, LOC338758, LOC338799, LOC440461, LOC643723, LOC646329, LRP8, LRRC8D, LY9, MAFG, MAFG, MAPRE3, MAPT, ME1, MESDC1, MFSD11, MIAT, MIR365A, MIR617, MKLN1, MOV10L1, MPPE1, MSL3, MTF2, MYC, NES, NEUROD4, NFE2L2, NKAIN1, NPLOC4, NQO1, NUMBL, NUP153, OR2AT4, P2RY10, PARN, PDCD1LG2, PDCD6IP, PEX5L, PGRMC2, PIP5K1C, PIR, PLA2G6, PMAIP1, PMAIP1, PMF1, PPARGC1B, PPIF, PRDM1, PRDX1, PRKACB, PRKCB, PSMA3, PTGES3, PVRL1, PVT1, RAB10, RAB35, RASAL3, RASSF6, RCAN1, RFFL, RNF213, RNF220, ROCK1, RSPH6A, RXRA, SAR1B, SEC61B, SEMA7A, SEMA7A, SETBP1, SH2D6, SLAMF7, SLC14A2, SLC25A25, SLC3A2, SLC48A1, SLC7A11, SLC9A7P1, SLCO5A1, SORBS2, SPRY3, SQSTM1, SQSTM1, SQSTM1, SRXN1, SSH1, ST6GALNAC1, STARD13, STXBP4, SUMO1P1, TANK, TBL1X, TBXAS1, TCL6, TEC, TEC, TFE3, THBS1, TKT, TMEM121, TMTC3, TNFRSF1A, TNFRSF8, TNFSF14, TRIM56, TSC22D1, TXN, TXNRD1, TXNRD1, UBC, UBE2E2, UNKL, VCP, VEZF1, VTRNA1-1, WDR81, WIPI2, YWHAG, ZFAT, ZMYND8, ZNF148, ZNF3, ZNF469 et ZNF673. Composition ou kit à utiliser selon la revendication 8, dans lequel la suractivation d’une voie NRF2 est déterminée par la détection d’une surexpression d’au moins un gène associé à NRF2 dans le groupe constitué de ACTR10, AZIN1, CPEB3, FECH, HBB, MSL3, NFE2L2, PMAIP1, PSMA3, PTGES3, SLC9A7P1 et TANK. Composition ou kit à utiliser selon la revendication 8, dans laquelle ou dans lequel la suractivation de la voie NRF2 est déterminée par la détection d’un niveau accru de protéine NRF2 dans un échantillon du patient. Composition ou kit à utiliser selon la revendication 11, dans laquelle ou dans lequel le niveau de protéine NRF2 nucléaire est mesuré. Composition ou kit à utiliser selon la revendication 11 ou 12, dans laquelle ou dans lequel le niveau de protéine NRF2 est mesuré par un dosage immunologique, de préférence par un ELISA. Composition ou kit à utiliser selon l’une quelconque des revendications 1 à 13, dans laquelle ou dans lequel l’échantillon est un échantillon de sang, un échantillon de plasma, un échantillon de cellules mononucléaires du sang périphérique, un échantillon de salive ou un échantillon d’urine. Composition ou kit à utiliser selon l’une quelconque des revendications 1 à 14, dans laquelle ou dans lequel le traitement comprend l’administration d’une dose quotidienne totale comprise entre 5 mg et 100 mg d’ibudilast et d’une dose quotidienne totale comprise entre 0,5 et 10 mg de bumétanide.