Brevet FR3159901A1 — publié le 20250912

------ Assemblage moléculaire pour l’encapsulation de molécules hydrophobes, ledit assemblage ayant les molécules hydrophobes encapsulées, procédés de fabrication correspondants et utilisations L’invention concerne un assemblage moléculaire consistant en paramylon sur la chaîne duquel sont greffées des cages moléculaires. Elle concerne également des procédés de fabrication dudit assemblage moléculaire ainsi que ses utilisations. Figure à publier avec l’abrégé : FIG. 1 Assemblage moléculaire pour l’encapsulation de molécules hydrophobes, ledit assemblage ayant les molécules hydrophobes encapsulées, procédés de fabrication correspondants et utilisations La présente invention se rapporte au domaine du transport et la protection de molécules hydrophobes dans le contexte chimique et biologique. En particulier, la présente invention porte sur un assemblage moléculaire pour l’encapsulation de molécules hydrophobes, sur ledit assemblage ayant les molécules hydrophobes encapsulées, sur les procédés de fabrication dudit assemblage moléculaire ainsi que sur ses utilisations. Dans les domaines de la chimie et de la biologie, il y a des circonstances dans lesquelles, il se pose le problème de la solubilité d’une molécule hydrophobe dans l’eau ou un milieu aqueux. Ainsi, par exemple on peut vouloir injecter un principe actif hydrophobe dans une solution saline aqueuse, à l’occasion de quoi on recherche à obtenir une meilleure concentration du principe actif pour réduire la quantité de solution nécessaire pour la quantité donnée de principe actif. Par ailleurs, dans le domaine pharmaceutique, on cherche également à améliorer la biodisponibilité de molécules hydrophobes dans des milieux biologiques. Dans ce cas, ces molécules hydrophobes peuvent être des principes actifs de médicaments. La biodisponibilité d’une molécule s’entend comme la fraction de la molécule libérée par la forme pharmaceutique utilisée pour l’administration et qui parvient sous forme inchangée dans la circulation sanguine systémique et représente également la vitesse à laquelle se réalise ce processus. Dans le cadre de leur recherche pour résoudre tous ces problèmes, les présents inventeurs ont mis au point un système innovant appelé assemblage moléculaire à base de paramylon et de cages moléculaires, lequel assemblage a permis d’encapsuler des molécules hydrophobes surmontant ainsi le problème de faible solubilité de molécules hydrophobes dans l’eau ou en milieux aqueux, conduisant à une meilleur biodisponibilité dans les domaines de la pharmacie et de la biologie, ainsi que le problème de stockage de molécules hydrophobes dans l’eau ou en milieux aqueux. A titre d’exemple montrant la nécessité d’une meilleure biodisponibilité, on peut mentionner le cas des polyphénols dans le domaine pharmaceutique. Les polyphénols constituent une famille de molécules organiques qui présentent des effets très importants dans le domaine de la santé. L’un de ces polyphénols est la curcumine. La curcumine est utilisée en médecine chinoise depuis longtemps pour ses propriétés thérapeutiques, anti-inflammatoires, antibactériennes, neuroprotectrices et antioxydantes. Cependant, celle-ci n’est pas facilement absorbée et est vite dégradée en raison d’un métabolisme très rapide. Il en résulte que des doses très élevées de curcumine sont nécessaires pour obtenir des effets thérapeutiques sans avoir la certitude que la curcumine atteigne l’organe cible. Ainsi, l’un des principaux obstacles à l’utilisation de la curcumine en thérapie est sa très faible biodisponibilité, ainsi que son métabolisme très rapide. Dans le cas d’une absorption par voie orale, la curcumine est rapidement métabolisée via des mécanismes de conjugaison en glucoronoconjugué et en sulfate. Ces modifications ont pour but de rendre la curcumine moins lipophile afin qu’elle soit éliminée plus rapidement par l’organisme. Le foie est l’organe principal au niveau duquel se déroulent ces réactions de conjugaison. De manière compétitive à la conjugaison et surtout dans le cas d’une administration intraveineuse, la curcumine subit des réactions par des enzymes hépatiques microsomales, les réductases. Sont ainsi formés des métabolites qui sont majoritairement des dérivés réduits de la curcumine : dihydrocurcumine, tétrahydrocurcumine, hexahydrocurcumine et hexahydrocurcuminol. Ces principaux métabolites subissent ensuite des réactions de conjugaison afin d’être éliminés rapidement ou excrétés. Des approches nano-technologiques ont été développées, notamment l’incorporation ou l’encapsulation de la curcumine dans des liposomes, des micelles polymériques, des nanoparticules polymériques, des nanogels, des nanoémulsions, des complexes d’inclusion, des nanoparticules lipidiques solides, des dendrimères, des phytosomes, des nanoparticules de silice mésoporeuse, des nanoparticules métalliques (Prasad et al., 2014). Tous ces nano-vecteurs ont tous permis d’augmenter la biodisponibilité et les effets bénéfiques in vitro de la curcumine. Les inventeurs ont notamment connaissance de l’existence de nanoparticules de curdlan conjuguées à des complexes d’inclusion de β-cyclodextrine développées par R.Y. Basha et ses collègues (Basha et al., 2019, Carbohydrate Polymers 218 : 53-62). Ces nanoparticules de curdlan associées à la cyclodextrine constituent un exemple de nanoparticules polymériques qui permettent de charger et transporter des molécules hydrophobes, à savoir des médicaments antituberculeux, la rifampicine et la lévofloxacine. Le problème de l’utilisation du curdlan dans le contexte de l’invention est que ce β-glucane a des propriétés gélifiantes connues et qu’ il se gélifie en milieu aqueux sous forme de nanoparticules. Dans ces circonstances, l’utilisation in vivo de telles nanoparticules de β-glucane conjuguées soulève un problème sous-jacent, à savoir quel est le devenir de ces nanoparticules une fois introduites dans l’organisme humain ou animal ? L’inquiétude quant au stockage dans l’organisme des nanoparticules, à leur effet à long terme sur la santé humaine ou animale est légitime, et l’on peut s’interroger sur les effets de l’accumulation de nanoparticules dans le foie, les reins, et même la moelle osseuse et les organes lymphoïdes. Afin d’écarter le danger potentiel d’accumulation de nanoparticules dans l’organisme humain ou animal, les inventeurs ont cherché à développer un assemblage moléculaire permettant l’encapsulation de molécules hydrophobes, ledit assemblage étant soluble afin de permettre son élimination de l’organisme. Les assemblages selon l’invention permettent alors de solubiliser en milieu aqueux des molécules hydrophobes, qui en l’absence desdits assemblages, seraient instables et dégradées par le milieu environnant. Dans le contexte biologique, ceci permet d’améliorer la biodisponibilité d’une molécule hydrophobe dans un milieu biologique. L’assemblage selon l’invention est également capable d’encapsuler d’autres molécules ou principes actifs avec des cibles thérapeutiques très variées. Il peut notamment être utilisé dans des applications thérapeutiques, prophylactiques, pharmaceutiques, cosmétiques, nutraceutiques, agroalimentaires, phytosanitaires ou vétérinaires. L’invention présente l’avantage de reposer sur des produits faciles d’accès ou d’origine naturelle. Elle est ainsi peu coûteuse et facile à mettre en œuvre compte-tenu de l’accessibilité des composés qui sont tous disponibles dans le commerce. L’invention présente également l’avantage de rester sans danger d’accumulation dans l’organisme humain ou animal s’il est utilisé in vivo compte-tenu de sa solubilité dans des milieux aqueux, notamment biologiques, pour permettre son élimination. La présente invention a donc d’abord pour objet un assemblage moléculaire consistant en paramylon sur la chaîne duquel sont greffées des cages moléculaires. Le paramylon est un polymère naturel hautement cristallin issu d’une microalgue, l’ Euglenagravillis . C’est un homopolymère linéaire du glucose lié par des liaisons β-1,3, autrement dit un polysaccharide composé de β-1,3-glucanes linéaires. Il est autorisé par l’agence fédérale américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA) en tant qu’additif alimentaire. A la différence du curdlan, le paramylon reste insoluble dans l’eau et n’a pas tendance à gélifier. En effet, le curdlan - qui est aussi un polysaccharide composé de β-1,3-glucanes – est produit par des bactéries, notamment Agrobacterium sp. ou Alcaligenes faecalis , et gélifie sous forme de nanoparticules en milieu aqueux. Les cages moléculaires peuvent être choisies parmi les cyclodextrines, les calixarènes, les éthers couronnes, les cucurbituriles et leurs mélanges. Comme cyclodextrine, on peut citer au moins l’une parmi l’α-cyclodextrine, la β–cyclodextrine et la γ–cyclodextrine. Comme calixarène, on peut citer au moins l’un parmi le calix[4]arène, le calix[5]arène, le calix[6]arène, le calix[7]arène. Comme éther couronne, on peut citer au moins l’un parmi l’éther 18-couronne-6, l’éther 9-couronne-3. Comme cucurbiturile (CB), on peut citer au moins l’un parmi le cucurbit[5]uril (CB[5]), le cucurbit[6]uril (CB[6]), le cucurbit[7]uril (CB[7]), le cucurbit[8]uril (CB[8]). En particulier, les cages moléculaires sont greffées sur la chaîne du paramylon par l’intermédiaire d’un agent de greffage lié par une liaison covalente à un atome de la chaîne du paramylon et par une autre liaison covalente à un atome de la cage moléculaire. La présente invention a également pour objet un procédé de fabrication d’un assemblage moléculaire tel que défini ci-dessus, caractérisé par le fait que l’on mélange en milieu solvant le paramylon, les cages moléculaires et au moins un agent de greffage des cages moléculaires sur le paramylon. En particulier, le procédé ci-dessus peut comprendre les étapes consistant à : dissoudre séparément le paramylon et la cage moléculaire; mélanger les solutions obtenues à l’étape précédente ; ajouter une solution du ou des agents de greffage et agiter le mélange réactionnel ; facultativement, revenir à pH 7 par neutralisation ; filtrer le mélange réactionnel brut obtenu ; facultativement, déshydrater la solution de l’assemblage obtenue. On peut notamment choisir le ou les agents de greffage parmi l’épichlorhydrine et ses dérivés, les éthers diglycidiques de 1,4-butanediol et leurs dérivés, les époxyhalogénoalcanes, les triazines et leurs dérivés. La présente invention porte également sur un assemblage moléculaire tel que défini ci-dessus ou tel que préparé comme indiqué ci-dessus, dans les cages moléculaires duquel sont encapsulées par complexation au moins une molécule hydrophobe. La ou les molécules hydrophobes peuvent être choisies parmi les polyphénols tels que la curcumine, le déméthoxycurcumine, la bisdéméthoxycurcumine et le resvératrol, les stéroïdes et les terpènes. Le polyphénol peut être en particulier la curcumine. La curcumine peut par exemple être extraite de Curcuma longua . Elle peut également être synthétisée. Un assemblage moléculaire dont les cages duquel de la curcumine est encapsulée permet d’améliorer considérablement la biodisponibilité de celle-ci et ainsi de diminuer la dose nécessaire pour produire des effets thérapeutiques, notamment sur des lignées cellulaires cancéreuses colorectales HCT116 et HT-29. La présente invention porte également sur un procédé de fabrication d’un assemblage moléculaire tel que défini ci-dessus, caractérisé par le fait que l’on place la ou les molécules hydrophobes à encapsuler dans un solvant capable de la ou de les solubiliser et soluble ou miscible à l’eau, et l’on mélange la solution obtenue avec la ou les assemblages tels que définis ci-dessus ou préparés par le procédé tel que défini ci-dessus. La présente invention concerne l’utilisation de l’assemblage ci-dessus ou tel que préparé par le procédé ci-dessus en dispersion dans l’eau ou dans un solvant aqueux dans des applications thérapeutiques prophylactiques pharmaceutiques, cosmétiques, nutraceutiques, agroalimentaires phytosanitaires ou vétérinaires. Pour mieux illustrer l’objet de la présente invention, on va maintenant en décrire ci-dessous, à titre illustratif et non limitatif, les exemples ci-après en liaison avec les dessins annexés. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois en limiter la portée. La FIG. 1 est un schéma général de synthèse de l’assemblage selon l’invention suivie de l’encapsulation d’une molécule hydrophobe. La Figure 2 représente un graphique de diffusion dynamique de la lumière (DLS, dynamic light scattering) de l’assemblage paramylon-βcyclodextrine ( FIG. 2 ) et de l’assemblage paramylon-βcyclodextrine chargé de curcumine ( FIG. 2 ). La Figure 3 représente des graphiques de test MTT représentant la viabilité cellulaire à 24 et 48 heures des cellules de la lignée HCT116 en fonction de la concentration de curcumine ( FIG. 3 ), de l’assemblage paramylon-βcyclodextrine ( FIG. 3 ) et de l’assemblage paramylon-βcyclodextrine chargé de curcumine ( FIG. 3 ). La Figure 4 représente des graphiques de test MTT représentant la viabilité cellulaire à 48 heures des cellules de la lignée HT-29 en fonction de la concentration de curcumine ( FIG. 4 ), de l’assemblage paramylon-βcyclodextrine ( FIG. 4 ) et de l’assemblage paramylon-βcyclodextrine chargé de curcumine ( FIG. 4 ). Exemple 1 : Synthèse d’un assemblage moléculaire paramylon - β-cyclodextrine On a effectué un greffage de β-cyclodextrine native sur le paramylon de masse moléculaire d’environ 500 kDa à température ambiante et sous agitation magnétique (500 tpm). Pour ce faire, on a dissous 400 mg de paramylon et 800 mg (0,705 mmol) de β-cyclodextrine de façon séparée dans des erlenmeyers de 100 ml contenant chacun 25 ml de NaOH (1 M). Après dissolution (~ 30 minutes), on a mélangé et homogénéisé les solutions pendant 5 minutes. Ensuite, on a ajouté au mélange 1,2 ml d’épichlorhydrine et on a laissé la réaction sous agitation magnétique (500 tpm) à température ambiante. Après 24h de réaction, on a ajusté le pH du milieu réactionnel à 7 par addition de HCl (1 M). On a filtré le brut réactionnel sur papier filtre et dialysé (membrane MWCO : 2 kDa) pendant 48 h afin d’éliminer l’excès de β-cyclodextrine native et d’épichlorhydrine qui n’ont pas réagi. Le protocole expérimental a été réalisé deux fois de suite pour obtenir des masses de 556 mg la première fois et de 554 mg la seconde fois. Après lyophilisation, on a obtenu le produit sous la forme d’une structure spongieuse et on l’a caractérisé par par DLS (« Dynamic light scattering » ou diffusion dynamique de la lumière). Les résultats de DLS sont présentés à la Figure 2. La FIG. 2 montre le diagramme de diffusion dynamique de la lumière pour l’assemblage paramylon-cyclodextrine. Le diamètre hydrodynamique moyen est d’environ 70 nm. Exemple 2 : Synthèse d’un assemblage moléculaire paramylon - α-cyclodextrin e On a procédé comme à l’Exemple 1 mais avec utilisation de l’α-cyclodextrine à la place de la β- cyclodextrine. Pour ce faire, on a mis à réagir 800 mg (0,617 mmol) d’α-cyclodextrine et 800 mg de paramylon. Le produit issu de la réaction a été obtenu avec des masses de 712mg et 720 mg. Après lyophilisation, l’assemblage recherché a été obtenu sous la forme d’une structure spongieuse. Il a été caractérisé comme à l’Exemple 1. Exemple 3 : Synthèse d’un assemblage moléculaire paramylon - γ -cyclodextrin e On a procédé comme à l’Exemple 1 mais avec utilisation de la γ-cyclodextrine à la place de la β- cyclodextrine. Pour ce faire, on a mis à réagir 400 mg (0,822 mmol) de γ-cyclodextrine et 800 mg de paramylon. Le produit issu de la réaction a été obtenu avec des masses de 748mg et 760 mg. Après lyophilisation, l’assemblage recherché a été obtenu sous la forme d’une structure spongieuse. Il a été caractérisé comme à l’Exemple 1. Exemple 4 : Obtention de curcumine afin d’être encapsulée dans les assemblages paramylon-cyclodextrine et préparation de la curcumine I, de la déméthoxycurcumine (Curcumine II) et de la bisdéméthoxycurcumine (Curcumine III) A partir de 0,5 g de poudre de curcuminoïdes de Sigma Aldrich, la curcumine, dite curcumine I, la déméthoxycurcumine (curcumine II) et la bisdéméthoxycurcumine (curcumine III) ont été purifiées et isolées par chromatographie préparative sur couche mince (CHCl 3 /EtOH : 95/5). Ces trois curcumines ont été obtenues dans une quantité de respectivement 0,33 g (70 %, Rapport frontal R f 0,6), 0,095 g (20 %, R f 0,5) et 0,0047 g (10 %, R f 0,4). Mode opératoire général d’encapsulation L’encapsulation de la curcumine par les assemblages paramylon-cyclodextrine s’est faite suivant une réaction de complexation entre la curcumine et les cavités hydrophobes des cyclodextrines greffées sur le paramylon. Pour ce faire, dans un erlenmeyer contenant 20 mg de l’assemblage paramylon-cyclodextrine, solubilisé dans 10 ml d’eau physiologique (NaCl 0,9%), on a ajouté 2 mg de curcumine préalablement dissous dans 0,2 mL d’acétone ou d’éthanol à l’aide d’une micropipette. Ensuite, on a agité le milieu réactionnel grâce à un bain à ultrasons. Enfin, on a laissé la solution toute la nuit sans agitation et à l’abri de la lumière. Les assemblages chargés de curcumine obtenus sont purifiés par filtration avec les filtres millipores (seuil de porosité : 0,2 µm). Une extraction liquide/liquide de la curcumine à partir de 5 ml de complexe a permis de déterminer, grâce à un dosage UV-Vis, les taux d’encapsulation par masse sèche de l’assemblage seul. Les produits sont caractérisés par UV-Visible, infrarouge et par DLS. Le Tableau 1 montre les taux d’encapsulation de curcumine I dans l’assemblage selon l’Exemple 1 par rapport à la masse sèche de l’assemblage obtenu à l’Exemple 1. Par/β-CD (mg) Curcumine I (mg) Taux d’encapsulation de la curcumine I par rapport à la masse sèche de Par/ β-CD 20 2 5% 40 4 5% 50 7,5 5% [Table 1] Encapsulation de la curcumine par l’assemblage de Paramylon-β-cyclodextrine de l’Exemple 1 La FIG. 2 montre le diagramme de diffusion dynamique de la lumière pour l’assemblage paramylon-cyclodextrine obtenu selon l’Exemple 1 chargé de curcumine I. Le diamètre hydrodynamique moyen est d’environ 98 nm. En comparant ces résultats aux résultats de DLS obtenus par Basha et al., la diffusion dynamique de la lumière des nanoparticules de curdlan complexées à la β- cyclodextrine permettait d’observer un diamètre hydrodynamique moyen d’environ 523 nm. Les nanoparticules de curdlan seules avaient un diamètre hydrodynamique moyen d’environ 226 nm, déjà largement supérieur à celui de l’assemblage de la présente invention qu’il soit chargé ou non de curcumine. Exemple 4 : Diminution de la viabilité cellulaire de la lignée cellulaire cancéreuse HCT116 On a placé des cellules de la lignée cellulaire HTC116 en contact avec de la curcumine seule, avec un assemblage selon l’Exemple 1 seul et avec un assemblage selon l’Exemple 1 chargé de curcumine I pendant une durée de 24 heures et une durée de 48 heures. La curcumine I a été introduite à une concentration de 1 µg/ml, 2 µg/ml, 5 µg/ml, 10 µg/ml, 15 µg/ml et 20 µg/ml. L’assemblage seul a été introduit à une concentration de 1 µg/ml, 5 µg/ml, 10 µg/ml, 20 µg/ml, 50 µg/ml et 100 µg/ml L’assemblage chargé de curcumine I a été introduit à une concentration de 1 µg/ml, 2 µg/ml, 5 µg/ml, 10 µg/ml, 15 µg/ml et 20 µg/ml. La viabilité cellulaire des cellules de la lignée HTC116 a été mesurée par le test au sel de tétrazolium MTT (bromure de 3-(4,5-diméthylthiazol-2-yl)-2,5-diphényl tétrazolium). Les résultats sont présentés à la Figure 3, le graphique de la FIG. 3 montrant la viabilité cellulaire en fonction de la concentration en curcumine après 24 et 48 heures, le graphique de la FIG. 3 montrant la viabilité cellulaire en fonction de la concentration en assemblage seul après 24 et 48 heures et le graphique de la FIG. 3 montrant la viabilité cellulaire en fonction de la concentration en assemblage chargé de curcumine I après 24 et 48 heures. Comme on peut le voir sur la FIG. 3 , la curcumine montre son effet sur la diminution de la viabilité cellulaire des cellules HCT116 avec une disparition quasi-totale des cellules après 48 heures à une concentration de 10 µg/ml. La concentration CI50 est de 4,38 µg/ml. Comme on peut le voir sur la FIG. 3 , l’assemblage seul n’a aucun effet sur la viabilité des cellules HCT116. Le graphique de la FIG. 3 montre que l’assemblage chargé de curcumine présente un effet sur les cellules HCT116 avec une disparition quasi-totale des cellules après 48 heures à une concentration de 10 µg/ml. La concentration CI50 est de 1,62 µg/ml. La plus faible CI50 de l’assemblage chargé de curcumine I par rapport à celle de la curcumine I seule montre donc la meilleure biodisponibilité de ce dernier par rapport à la curcumine I seule. Exemple 5 : Diminution de la viabilité cellulaire de la lignée cellulaire cancéreuse HT-29 On a procédé comme à l’Exemple 4 avec la lignée cellulaire cancéreuse HT-29. Les résultats sont présentés sur la Figure 4. La concentration CI50 de la curcumine seule est de 7,38 µg/ml alors que celle de l’assemblage chargé de curcumine est de 6,36 %g/ml. Ici encore la plus faible CI50 de l’assemblage chargé de curcumine par rapport à celle de la curcumine I seule montre la meilleure biodisponibilité de ce dernier par rapport à la curcumine I seule. – Assemblage moléculaire consistant en paramylon sur la chaîne duquel sont greffées des cages moléculaires. – Assemblage selon la revendication 1, caractérisé par le fait que les cages moléculaires sont choisies parmi les cyclodextrines, les calixarènes, les éthers couronnes, les cucurbituriles et leurs mélanges. – Assemblage selon la revendication 2, caractérisé par le fait que les cyclodextrines sont au moins l’une parmi l’α-cyclodextrine, la β–cyclodextrine et la γ–cyclodextrine. – Assemblage selon l’une des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que les cages moléculaires sont greffées sur la chaîne du paramylon par l’intermédiaire d’un agent de greffage lié par une liaison covalente à un atome de la chaîne du paramylon et par une autre liaison covalente à un atome de la cage moléculaire. – Procédé de fabrication d’un assemblage moléculaire tel que défini à l’une des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait que l’on mélange en milieu solvant le paramylon, les cages moléculaires et au moins un agent de greffage des cages moléculaires sur le paramylon. – Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait qu’il comprend les étapes consistant à : dissoudre séparément le paramylon et les cages moléculaires; mélanger les solutions obtenues à l’étape précédente ; ajouter une solution du ou des agents de greffage et agiter le mélange réactionnel ; facultativement, revenir à pH 7 par neutralisation ; filtrer le mélange réactionnel brut obtenu ; facultativement, déshydrater la solution de l’assemblage obtenue. – Procédé selon l’une des revendications 5 et 6, caractérisé par le fait que l’on choisit le ou les agents de greffage parmi l’épichlorhydrine, les éthers diglycidiques de 1,4-butanediol, les époxyhalogénoalcanes, les triazines et leurs dérivés. - Assemblage moléculaire tel que défini à l’une des revendications 1 à 4 ou tel que préparé à l’une des revendications 5 à 7, dans les cages moléculaires duquel sont encapsulées par complexation au moins une molécule hydrophobe. – Assemblage selon la revendication 8, caractérisé par le fait que la ou les molécules hydrophobes sont choisies parmi les polyphénols tels que la curcumine, le déméthoxycurcumine, la bisdéméthoxycurcumine et le resvératrol, les stéroïdes et les terpènes. – Procédé de fabrication d’un assemblage moléculaire tel que défini à l’une des revendications 8 et 9, caractérisé par le fait que l’on place la ou les molécules hydrophobes à encapsuler dans un solvant capable de la ou de les solubiliser et soluble ou miscible à l’eau, et l’on mélange la solution obtenue avec la ou les assemblages tels que définis à l’une des revendications 1 à 5 ou préparés par le procédé tel que défini à l’une des revendications 6 et 7. – Utilisation de l’assemblage selon l’une des revendications 8 et 9 ou tel que préparé par le procédé selon la revendication 10 en dispersion dans l’eau ou dans un solvant aqueux dans des applications pharmaceutiques, cosmétiques, nutraceutiques, agroalimentaires ou phytosanitaires. – Assemblage selon l’une des revendications 8 et 9 ou tel que préparé par le procédé selon la revendication 10 en dispersion dans l’eau ou dans un solvant aqueux pour son utilisation dans des applications thérapeutiques, prophylactiques ou vétérinaires.