Brevet FR3152980A1 — publié le 20250321

La présente invention concerne une composition ophtalmique, comprenant une émulsion non-ionique huile-dans-eau avec : une phase aqueuse Aq, une phase lipidique L, sous forme de gouttelettes dispersées dans la phase aqueuse, une interface entre ladite phase lipidique L et ladite phase aqueuse Aq, et un agent de surface particulaire pour stabiliser l’émulsion, se situant à l’interface entre la phase lipidique et la phase aqueuse, ledit agent de surface comprenant ou étant constitué de particules organiques de taille moyenne inférieure ou égale à 1µm, ladite composition étant dépourvue de tensio-actif non-particulaire, et avantageusement dépourvue de conservateur. Ces compositions sont utiles comme médicament, notamment pour administration par instillation oculaire. L’invention concerne également un procédé de préparation desdites compositions. Figure pour l’abrégé : [Fig.1] Composition ophtalmique utile notamment pour l’administration de principes actifs peu hydrosolubles ou peu stables dans l’eau DOMAINE DE L'INVENTION L’invention a trait à des compositions ophtalmiques comprenant une émulsion non-ionique huile-dans-eau, et éventuellement un principe actif peu hydrosoluble, de classe BCS II ou IV. ETAT DE LA TECHNIQUE L’administration de substances actives par voie ophtalmique a pour objectif d’atteindre une concentration thérapeutique et de la maintenir dans le temps. Or, les différents mécanismes de protection de l’œil vont à l’encontre de ces objectifs de traitement. Dans le cas de l’administration ophtalmique, le premier défi est de pouvoir maintenir un temps de résidence suffisamment important au niveau du site d’administration pour garantir l’absorption du principe actif. En effet, le clignement des paupières et la clairance importante du film lacrymal contribuent à une évacuation rapide des liquides administrés. Lors du clignement de l’œil, la paupière permet un meilleur étalement du film lacrymal sur la surface cornéenne, mais favorise également son écoulement. Le volume du fluide lacrymal, d’environ 7 µL, est entièrement renouvelé toutes les 5 minutes, conduisant à une élimination rapide des principes actifs administrés. Ainsi, une formule isotonique et d’un pH proche de celui du fluide lacrymal (pH d’environ 7,4) sera mieux tolérée sur la surface oculaire et moins prompte à une élimination par les larmes. De la même façon, une formule visqueuse sera éliminée plus lentement. Bien que diluée dans le film lacrymal lors de son administration, la formulation peut donc jouer un rôle face à la clairance lacrymale. Le second défi est de garantir une bonne biodisponibilité oculaire du principe actif. En effet, si augmenter le temps de résidence à la surface de l’œil permet d’élargir la fenêtre de temps disponible pour l’absorption du principe actif, cela ne suffit pas. Le principe actif doit encore franchir les différentes barrières. Dans le cas des pathologies antérieures de l’œil, il s’agit de la cornée. La cornée est composée de 5 couches : 1. l’épithélium cornéen, qui est un épithélium squameux stratifié non-kératinisé riche en lipides représentant environ 10 % de l’épaisseur de la cornée. Les cellules sont liées par des jonctions serrées, conférant le rôle de barrière à la diffusion de l’épithélium ; 2. la couche de Bowman, située sous la lame basale de l’épithélium, est une couche dense dérivée du stroma constituée de fibres de collagène avec une organisation aléatoire ; 3. le stroma, qui constitue presque 90 % de l’épaisseur de la cornée. Il est constitué de kératocytes produisant des fibres de collagène avec une orientation régulière et la substance fondamentale riche en eau et glycoprotéines ; 4. la membrane de Descement, qui est la lame basale de l’endothélium, riche en fibres de collagène de type IV et dont l’épaisseur augmente avec l’âge ; 5. enfin l’endothélium, composé d’une monocouche de cellules hexagonales dérivées des crêtes neurales. Le transport actif des ions par l’endothélium permet le transfert d’eau depuis le stroma et de maintenir la transparence du stroma. Toutes les couches de la cornée, par leurs différentes structures et propriétés, sont donc des freins à l’absorption des principes actifs. Ainsi, il a été estimé que lors de l’administration d’une solution ophtalmique classique moins de 10 % du principe actif était absorbée. Outre ces problématiques communes à tous les principes actifs, la formulation de principes actifs peu solubles ou instables dans l’eau pose des défis particuliers. Pour l’illustrer, on prendra l’exemple des formulations à base de prostaglandines ou leurs analogues (PGA), utiles dans le traitement du glaucome, et plus particulièrement dans le traitement du glaucome à angle ouvert. En effet, il a été rapporté qu’environ 25 % des patients n’étaient pas observants de leur traitement (inobservance définie par la suppression d’au moins une administration par semaine ou l’incapacité du patient à décrire avec précision son schéma de prise), du fait principalement d’oubli mais aussi de la survenue d’effets indésirables. Les effets indésirables locaux restreignent l’utilisation des PGA alors même qu’il est démontré que leur effet hypotenseur est le plus important parmi les traitements antiglaucomateux. Cela peut- s’expliquer par le fait que dans l’éventail relativement large de formulations pharmaceutiques de PGA, la plupart contiennent des conservateurs et/ou des agents solubilisants tels que le chlorure de benzalkonium (noté BAK, « BenzAlkonium Chloride » en anglais), ou des agents tensio-actifs non particulaires tels l’hydroxystéarate de macrogolyglycérol (noté MGHS, pour « MacrogolGlycerol HydroxyStearate » en anglais). Or, l’utilisation de conservateurs, notamment le BAK, dans les collyres ophtalmiques est problématique. De nombreuses études comparant les formules avec BAK versus les formules sans conservateur ont été réalisées, que ce soit pour le latanoprost, le travoprost ou le bimatoprost. Toutes ont conclu à l’effet délétère du BAK. Par ailleurs, la plupart des formulations de PGA sans conservateurs utilisent le MGHS comme agent solubilisant et stabilisant. Cependant, la cytotoxicité in vitro du MGHS a récemment été mise en évidence. Il a également été montré in vitro que le MGHS induisait de manière significative nécrose et activation du récepteur P2X7, récepteur lié à différents effets cellulaires allant de l’inflammation et du stress oxydatif à l’apoptose. De plus, des études rapportent les effets délétères du MGHS, parmi d’autres agents tensioactifs, sur la surface oculaire. Il existe donc toujours, à l’heure actuelle, un besoin de formulations pour les molécules de cette classe pharmacologique. Face à cette problématique, des formulations aqueuses alternatives ont été développées. On peut notamment citer : des formulations à base de tensioactifs, telles que des solutions micellaires, des liposomes et des niosomes. Des exemples de telles formulations dans lesquelles des tensio-actifs non ioniques (PS80, encore noté Tween 80) permettent de solubiliser un dérivé de prostaglandine sont décrits notamment dans Alviset et al. Pharmaceutics 2022, 14, 453; des formulations à base de cyclodextrines ; des formulations à base d’hydrogels ; des formulations à base de nanoparticules polymériques. Les émulsions huile dans l'eau (H/E) sont également courantes pour solubiliser et stabiliser les principes actifs peu solubles ou instables dans l’eau. Avec un coefficient de partage du principe actif entre l'huile et l'eau suffisamment élevé, la solubilisation dans les gouttelettes d'huile d’un principe actif sensible peut le protéger. Ce phénomène a été démontré par plusieurs équipes pour le latanoprost en particulier. Un autre avantage des émulsion H/E, spécifiques à l'administration oculaire, est l'interaction avec le film lacrymal. On peut notamment citer en exemple la technologie Novasorb® de Santen pharmaceutical, à base de collyres comprenant une émulsion H/E cationique. Les charges positives de l’émulsion permettent une interaction étroite avec la couche de mucine chargée négativement qui recouvre la cornée, tandis que la partie lipophile de l'émulsion peut se répandre sur la surface et simuler la couche lipidique du film lacrymal. Cette action mécanique a permis la commercialisation du produit Cationorm®, des larmes artificielles pour traiter l'œil sec. Le DE-130A, ou Catioprost®, émulsion cationique sans conservateur contenant du latanoprost, pour traiter le glaucome tout en protégeant la surface oculaire, est actuellement en cours de développement (essais de phase III débutés en 2019 et demande d’autorisation de mise sur le marché déposée). La demande internationale WO2021/113637 décrit également des émulsions cationiques, destinées à une administration ophtalmique, notamment pour le traitement de la presbyopie. Dans ces émulsions cationiques, on note que le principe actif peut être enrobé par diverses substances dans le but de modifier la cinétique de libération de ce dernier. Ces émulsions peuvent contenir des nanoparticules, mais seule la silice est donnée comme exemple de nanoparticules. Or, la silice est irritante pour la cornée et non biodégradable, ce qui ne semble pas compatible avec une administration oculaire. En outre, l’utilisation de chlorure de benzalkonium comme agent cationique est envisagée. Des nanoémulsions H/E de travoprost à 1 % m/v de phase huileuse, stabilisées par du PS80 à 2 % m/m, ont également été décrites (Ismail et al. Int. J. Pharm. 2020, 583 , 119402). La biodisponibilité oculaire du travoprost a été multipliée par deux avec cette formulation. Cet effet a été attribué à la petite taille des nano-gouttelettes et à leur nature huileuse augmentant leur temps de résidence sur la surface de la cornée ainsi qu'à la présence de PS80 pouvant agir comme promoteur d'absorption. Néanmoins, la stabilité du produit (trois mois à 25°C sous une humidité relative de 60 %) s’est avérée largement insuffisante pour un stockage à température ambiante. Ainsi, un besoin demeure pour de nouvelles formulations aqueuses, essentiellement dépourvue de conservateurs irritants pour la cornée, notamment lors d’applications répétées, et évitant l’usage de solubilisant ou tensio-actifs non particulaires - même non-ioniques - tout en restant stables à température ambiante sur des périodes de plusieurs mois. Optionnellement, les formulations comprennent un principe actif, notamment non soluble ou peu stable dans l’eau, et en améliorent la stabilité et/ou la biodisponibilité lors d’administration oculaire. BREF EXPOSE DE L'INVENTION Pour y répondre, les Inventeurs proposent de nouvelles compositions ophtalmiques, comprenant une émulsion de Pickering (aussi dite de Ramsden) stabilisées à l’aide de particules organiques présentant des propriétés particulières. Ainsi, selon un premier aspect, l’invention concerne une composition ophtalmique, comprenant une émulsion huile-dans-eau avec : une phase aqueuse Aq, une phase lipidique L, sous forme de gouttelettes dispersées dans la phase aqueuse, une interface entre ladite phase lipidique L et ladite phase aqueuse Aq, et un agent de surface particulaire pour stabiliser l’émulsion, se situant à l’interface entre la phase lipidique et la phase aqueuse, ledit agent de surface comprenant ou étant constitué de particules organiques de taille moyenne (en intensité) inférieure ou égale à 1µm, de préférence inférieure ou égale à 500 nm ladite composition étant dépourvue de tensio-actif non-particulaire, et de préférence dépourvue de conservateur, ladite phase lipidique L comportant optionnellement au moins un principe actif liposoluble. Les compositions ophtalmiques de l’invention sont stables à température ambiante, et ce sur des durées de plusieurs mois. Les compositions ophtalmiques de l’invention permettent de s’affranchir de l’utilisation de tensio-actifs (non particulaires). Ainsi, elles présentent également une tolérance améliorée par rapport aux compositions de l’art antérieur, notamment lorsqu’elles doivent être administrées de façon répétée. En outre, les globules lipidiques aident à reconstituer les films lipidiques lubrifiants protégeant l’œil, ce qui améliore la tolérance, et allonge la durée de séjour du principe actif sur l’œil. Ainsi, le cas échéant, les compositions ophtalmiques de l’invention améliorent également l’adsorption du principe actif car les globules lipidiques se désagrègent rapidement au contact de l’œil et des fluides biologiques. Selon un autre aspect, l’invention concerne ladite composition pour son utilisation en tant que médicament, notamment pour administration par instillation oculaire. Selon un autre aspect, l’invention concerne un procédé de préparation de l’émulsion. Selon un aspect particulier de l’invention, le principe actif est choisi parmi les prostaglandines. Ces compositions particulières sont utiles comme médicament, notamment dans le traitement ou la prévention du glaucome, tel que le glaucome à angle ouvert. Selon un autre aspect particulier de l’invention, le principe actif est choisi parmi les stéroïdes. Ces compositions particulières sont utiles comme médicament, notamment pour prévenir, soulager ou traiter des inflammations oculaires. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION Compositions ophtalmiques Dans la présente invention, on entend désigner par « pharmaceutique acceptable » ce qui est généralement sûr, non toxique, ni biologiquement ni autrement non souhaitable, et qui est acceptable pour une utilisation pharmaceutique vétérinaire ou humaine, notamment par administration oculaire. Dans la présente invention, on entend désigner par « composition pharmaceutique » une composition qui est généralement sûre, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable, et qui est acceptable pour une utilisation pharmaceutique vétérinaire ou humaine, notamment par administration oculaire. Par « administration oculaire », on entend une application topique sur l’œil. Ainsi, la composition peut être appliquée sur l’œil et plus particulièrement sur la cornée, notamment par instillation oculaire. L’instillation peut avoir lieu dans différents sites de l’œil, plus particulièrement au niveau de la cornée, de la conjonctive, et notamment au niveau du cul de sac conjonctival. Au sens de la présente invention, on entend par « composition ophtalmique » une composition pharmaceutique pour administration oculaire, tel qu’un collyre. De telles compositions sont formulées de sorte à respecter : une bonne tolérance (en particulier pH acceptable) et une osmolarité physiologique. Il est en outre préférable que les compositions soient stériles et formulées de sorte à éviter une contamination bactérienne en cours d'utilisation. A titre de formulations galéniques pour administration oculaire, on peut notamment citer : Les collyres : sous forme d’émulsion stérile, contenant un ou plusieurs principes actifs. Les collyres peuvent être conditionnés en emballage multidoses ou unidoses. Les pommades ophtalmiques, qui sont des préparations semi-solides, stériles, destinées à être appliquées sur la conjonctive, contenant un ou plusieurs principes actifs et des excipients appropriés (vaseline, paraffine liquide). Les gels ophtalmiques, c'est-à-dire des préparations semi-solides, stériles, destinées à être appliquées sur la conjonctive, contenant un ou plusieurs principes actifs et des excipients appropriés. L'excipient est avantageusement un polymère hydrophile gélifiant en présence d'eau, tel que l’acide hyaluronique ou un sel de hyaluronate tel que le hyaluronate de sodium, un dérivé cellulosique, une gomme gellane, une gomme xanthane, ou un polymère synthétique tel qu’un carbomère, carbopol®, l’acide polyacrylique ou un de ses dérivés. Le dérivé cellulosique est préférentiellement choisi parmi l'hydroxyéthylcellulose (par exemple NATROSOL 250M®, NATROSOL 250G®) et/ou l'hydroxypropylméthylcellulose. Les Inserts ophtalmiques, c'est-à-dire des préparations solides ou semi-solides stériles, destinées à être insérées dans le sac conjonctival. Ils sont en général constitués d'un réservoir de principe actif encastré dans une matrice entourée d'une membrane permettant de contrôler la libération. Le principe actif est libéré progressivement. Les collyres seront utilisés de préférence car il est plus facile pour un patient de s'administrer une telle composition à l'aide d'une instillation de 1 ou 2 gouttes de la solution, de suspension, émulsion, gel semi-solide au niveau de l'œil affecté. Malgré tout, la composition pourra également être une suspension, un gel visqueux ou semi-visqueux ou d'autres types de compositions solides ou semi-solides. La composition ophtalmique est dépourvue de tensio-actifs non-particulaires. De telles compositions présentent en effet une meilleure tolérance sur la muqueuse ophtalmique, car les tensio-actifs non-particulaires (notamment ioniques) génèrent des problèmes de toxicité cellulaire comme indiqué plus haut. Les tensioactifs sont bien connus de l’homme du métier : il s’agit d’une molécule ou d’un sel capable de modifier la tension superficielle de l’émulsion, particulièrement au niveau de l’interface entre les phases lipidique L et aqueuse Aq. Les tensio-actifs non-particulaires se distinguent des agents de surface particulaires en ce qu’ils ne comprennent pas de particules, solides ou semi-solides. Il existe trois catégories de tensio-actifs non-particulaires : les tensioactifs anioniques, les tensioactifs cationiques, et les tensioactifs non ioniques. Au sens de l’invention, une « composition dépourvue de tensio-actifs non-particulaires » désigne une composition comprenant environ 0% en poids, par rapport au poids total de la composition, de tensioactif, que celui-ci soit ionique ou non ionique. En d’autres termes, aucun tensioactif n’est ajouté dans la composition. En effet, même les tensio-actifs non-ioniques sont problématiques pour la tolérance oculaire, car tout comme les tensio-actifs ioniques, ils déstabilisent les membranes biologiques. Leur utilisation doit donc être particulièrement limitée dans des compositions ophtalmiques, notamment en termes de concentrations. La composition est en particulier dépourvue des tensioactifs choisis parmi le groupe constitué de BAK, MGHS 15, MGHS 35, MGHS 40, le monostéarate de glycérol, le stéarate de polyoxyéthylène hydrogéné, les copolymère PEG-PPG, nonoxynol-9, octoxynol-40, poloxamer 188, poloxamer 407, polysorbate 20, polysorbate 80, le stéarate de polyoxyléthylène (notamment 40), le tyloxapol, et leurs mélanges. De préférence, la composition ophtalmique est stérile, c’est-à-dire qu’elle est dépourvue ou essentiellement dépourvue de toute forme de vie, telle que notamment des bactéries ou des microorganismes type levure et moisissures. Avantageusement, la composition ophtalmique est dépourvue de conservateurs à propriétés antimicrobiennes ou microstatiques, et de préférence dépourvue de cyclodextrine. Tel qu'utilisé ici, un « conservateur » ou « agent conservateur » présente des propriétés microbicides ou microstatiques dans la composition, c’est-à-dire. Un agent microbicide est un agent qui tue les microbes, tandis qu'un agent microstatique inhibe uniquement la croissance des microbes. Les conservateurs aux propriétés antimicrobiennes ( i.e. microbicides ou microstatiques) doivent être distingués des agents auxiliaires impliqués dans le maintien des caractéristiques physicochimiques du composé actif ou de la solution : des exemples de tels agents auxiliaires comprennent, mais sans s'y limiter, l'EDTA et la vitamine E. Par ailleurs, certains conservateurs ont des propriétés tensio-actives. La composition ophtalmique est avantageusement dépourvue d’agents conservateurs tensioactifs. Certains conservateurs (non tensioactifs) peuvent néanmoins être présents dans la composition de l'invention. De préférence, la composition est donc dépourvue d’agents conservateurs tensioactifs, notamment d’agent auxiliaires impliqués dans le maintien des caractéristiques physicochimiques du composé actif ou de la solution. Ainsi, la composition comprendra avantageusement 0% d’agent auxiliaire tels que : l'acide sorbique et ses sels, et les halogénures d'ammonium quaternaire, notamment les chlorure et bromure de d'ammonium quaternaire comme par exemple le BAK, les halogénures de benzododécinium (tel que par exemple le bromure de benzododécinium), les halogénures de benzéthonium (tel que par exemple le chlorure de benzéthonium), les halogénures de lauralkonium (tel que par exemple le chlorure de lauralkonium), cetrimide, les halogénures de hexadécyltriméthylammonium halide (tel que par exemple le bromure de hexadécyltriméthylammonium), les halogénures de tetradecyltrimethylammonium (tel que par exemple le bromure de tetradécyltriméthylammonium), les halogénures de dodécyltriméthylammonium (tel que par exemple le bromure de dodécyltriméthylammonium), les halogénures de cétrimonium, les halogénures de behenalkonium, les halogénures de cetalkonium (tel que par exemple le chlorure de cétalkonium), les halogénures de cététhyldimonium, les halogénures de cétylpyridinium, les halogénures de benzododécinium, les halogénures de chlorallyl méthènamine, les halogénures de myristalkonium, les halogénures de stéaralkonium et les parabènes. Dans ce mode de réalisation particulier, la composition pourra comprendre au plus 0.01% en poids, par rapport au poids total de la composition, d’un agent microbicide et/ou microstatique (non tensio-actif), notamment sélectionné dans le groupe constitué des agents antioxydants, de l'acide borique et ses sels, les dérivés benzoiques, un sel de ceux-ci, ou un mélange de ceux-ci. Selon un autre mode de réalisation particulier, la composition est dépourvue de conservateurs, tensio-actif ou non tensio-actif, c’est-à-dire qu’elle comprend au plus 0.001% en poids de conservateur, et avantageusement au plus 0.0001% en poids de conservateurs, par rapport au poids total de la composition. Emulsion non-ionique huile-dans-eau La composition comprend une émulsion huile-dans-eau, aussi notée H/E. Ainsi, la phase aqueuse Aq forme la phase continue de l’émulsion H/E, tandis que la phase lipidique L (aussi appelée phase huileuse) forme la phase discontinue de l’émulsion H/E. Plus précisément, la phase lipidique est sous forme de gouttelettes dispersées dans la phase aqueuse. Avantageusement, la phase lipidique est présente à une teneur comprise entre 0,1% et 5 %, notamment entre 0,5 et 2%, par exemple 1%, en volume par rapport au volume total de la composition. Phase Lipidique L La phase lipidique de préférence comprend, ou est essentiellement constituée d’esters de glycérol de formule (I) suivante : (I) dans laquelle R 1 , R 2 et R 3 , représentent indépendamment l’un de l’autre H, un groupe -(O=C)-alkyle en C 1 -C 18 ou un groupe -(O=C)-alcényle en C 2 -C 18 , étant entendu que l’un au moins de R 1 , R 2 et R 3 est différent de H. Par groupe « alkyle en (C 1 -C 18 ) », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée monovalente saturée, linéaire ou ramifiée, comportant 1 à 18 atomes de carbone. A titre d’exemple, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle ou encore hexyle. Par groupe « alcényle (C 2 -C 18 ) », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée monovalente, linéaire ou ramifiée, comportant au moins une double liaison et comportant 2 à 18 atomes de carbone. A titre d’exemple, on peut citer les groupes linoléyle. De préférence, R 1 , R 2 et R 3 , représentent indépendamment l’un de l’autre H, un groupe -(O=C)-alkyle en C 6 -C 18 ou un groupe -(O=C)-alcényle en C 6 -C 18 , étant entendu que l’un au moins de R 1 , R 2 et R 3 est différent de H. Selon un mode de réalisation particulier, un parmi R 1 , R 2 et R 3 représente un groupe linoléyle, et les deux autres résidus autres parmi R 1 , R 2 et R 3 représentent H. Avantageusement, il s’agit du monolinoléate de glycérol. Selon un autre mode de réalisation particulier, la phase lipidique comprend ou est essentiellement constituée de triglycérides. Selon ce mode de réalisation, R 1 , R 2 et R 3 , représentent indépendamment l’un de l’autre un groupe -(O=C)-alkyle en C 1 -C 18 ou un groupe -(O=C)-alcényle en C 2 -C 18 . Avantageusement, R 1 , R 2 et R 3 , représentent indépendamment l’un de l’autre un groupe -(O=C)-alkyle en C 6 -C 18 . Selon un mode de réalisation particulier, la phase lipidique comprend ou est essentiellement constituée de triglycérides et/ou de monolinoléate de glycérol. La phase huileuse peut aussi comprendre des agents agissant sur la pénétration du principe actif. Les agents de pénétration qui peuvent être utilisés sont par exemple : - certains composés amides d'amines hétérocycliques, - des glycols, tels que par exemple le propyleneglycol; - des carbonates de propylène; ou Comme indiqué plus haut, l’émulsion est une émulsion de Pickering : elle est stabilisée par un agent de surface particulaire - c’est-à-dire comprenant des particules organiques capables de modifier la tension superficielle de l’émulsion - et non par des tensio-actifs non-particulaires. Avantageusement, le rapport massique agent de surface particulaire/phase lipidique est compris entre 0.1% et 2%. L’homme du métier saura adapter ce rapport en fonction de la taille et du nombre de gouttelettes souhaités pour stabiliser l’émulsion tout en conservant une bonne absorption du principe actif le cas échéant. De préférence, l’émulsion H/E est dépourvue de tensio-actifs non particulaires, que ceux-ci soient ioniques ou non ioniques. Selon une variante, l’émulsion est dépourvue de chlorure de benzalkonium, d’hydroxystéarate de macrogolyglycérol et de PS80 (aussi appelé Tween 80). L’émulsion est caractérisée par son diamètre moyen en volume et la valeur de Span. Le diamètre moyen en volume – noté D [4,3] - est donné par l’équation (1) : Eq. (1): D [4,3] =(∑ n i d i 4 )/(∑ n i d i 3 ) dans laquelle n i représente le nombre de particules notées i de diamètres d i . La polydispersité de la distribution de la taille des gouttelettes est exprimée par la valeur du « Span », défini par l’équation (2) : Eq. (2): Span = (D 90 −D 10 ) /D 50 Dans laquelle D 10 , D 50 et D 90 représentent le diamètre des gouttelettes en-dessous desquelles se trouvent 10%, 50% et 90% de l’échantillon, respectivement. Les valeurs de D [4,3] , D 10 , D 50 et D 90 peuvent être mesurées par diffraction LASER. Ainsi, les gouttelettes présentent typiquement un diamètre moyen en volume inférieur ou égal à 100 µm, de préférence compris entre 10 et 80 µm, notamment compris entre 20 et 70 µm. Avantageusement, les gouttelettes présentent un diamètre moyen de 60 µm. En effet, des gouttelettes avec des diamètres moyen trop élevés peuvent ralentir la diffusion, et donc la libération du principe actif liposoluble. En outre, les gouttelettes présentent avantageusement une valeur de Span comprise entre 1 et 3, notamment entre 1,5 et 2. On préfèrera des valeurs de Span inférieure à ou égale à 3, car une trop grande dispersion peut nuire à la biodisponibilité du principe actif. En outre, les émulsions avec de grandes dispersions sont généralement difficiles à obtenir de manière reproductible. Phase aqueuse Aq Les compositions pourront également contenir des additifs conventionnels, acceptables pharmaceutiquement, tels que listés ci-après. Optionnellement, la composition ophtalmique peut contenir d'autres ingrédients tels que, mais non de manière exhaustive, des agents influant sur l'osmolarité, des tampons, ou des agents augmentant la viscosité. Différents composés influençant l'osmolarité peuvent être utilisés pour ajuster l'osmolarité d'une solution afin de se rapprocher de la composition des larmes naturelles. Par exemple, le chlorure de sodium, le chlorure de potassium, le chlorure de magnésium, le chlorure de calcium, le dextrose et/ou le mannitol peuvent être utilisés afin de se rapprocher de l'osmolarité physiologique (de manière générale de l'ordre de 150-450 mOsm et de manière préférentielle 250-350 mOsm). Les agents agissant sur la viscosité (aussi nommé agent viscosifiant) qui peuvent être utilisés dans les formulations ophtalmiques de la présente invention peuvent être, mais ne sont pas limités à, la gomme xanthane, la gomme gellane, des polyols monomériques, de la povidone, de l'hydroxypropylmethyl cellulose, des poloxamers, de la carboxymethyl cellulose, des carbomères ou de l'hydroxyethylcellulose, des dextrans comme le dextran 70, des protéines solubles dans l'eau comme la gélatine, l’acide hyaluronique ou le hyaluronate de sodium. De préférence, il s’agit d’acide hyaluronique ou de hyaluronate de sodium. Le pH de la phase aqueuse est typiquement compris entre 5.5 et 7.5, par exemple entre 5.8 et 6.5, notamment égale à 6. Selon une première variante, la phase aqueuse Aq est essentiellement constituée d’eau et de tampons. Il peut notamment s’agir d’eau pour préparations injectables (eau PPI), en mélange avec un tampon, et optionnellement un agent modifiant l’osmolarité et/ou un agent viscosifiant, notamment tel qu’indiqué précédemment. Le tampon comprend typiquement des acides et/ou des bases. On pourra par exemple utiliser la soude (NaOH), le citrate de sodium et/ou l’acide acétique comme tampon. Selon une deuxième variante, la phase aqueuse se présente de préférence sous forme de gel aqueux. Le gel aqueux est de avantageusement obtenu par gélification d’une solution aqueuse comprenant des agents viscosifiants pharmaceutiquement acceptables, tels que ceux listés plus haut, et de préférence la gomme xanthane, la gomme gellane, l’acide hyaluronique et/ou le hyaluronate de sodium, tous les dérivés cellulosique (HPMC, HEC, EC…) ou la gomme xanthane. Avantageusement, l’agent viscosifiant est présent en une quantité suffisante pour atteindre une viscosité dynamique au repos comprise typiquement entre 3000 et 3500 mPa.s, avantageusement entre 3200 et 3300 mPa.s. De préférence, l’agent viscosifiant est présent en une quantité également suffisante pour atteindre un facteur de perte tan(δ) au repos inférieur à 1, de préférence entre 0,8 et 0,15. L’homme du métier sait déterminer la teneur en gélifiant pour atteindre les plages de viscosité dynamique et de facteur de perte tan(δ) visées, teneur qui dépend de la nature mais également du poids moléculaire de l’agent gélifiant. Le facteur de perte tan(δ) au repos de l'émulsion est généralement mesuré à 20°C en réalisant un balayage d'amplitude en oscillation à l'aide d'un rhéomètre rotatif MCR102 (Anton Paar GmbH, Graz, Autriche) équipé d'une géométrie cône-plan de diamètre 50 mm et d'angle 1°. La déformation de cisaillement est variée de 0,4 à 100 %. Le facteur de perte tan(δ) au repos correspond à la valeur obtenue dans le domaine de linéarité visco-élastique. La viscosité dynamique au repos est mesurée après dilution dans les larmes artificielles ajustées à pH 7,4 à un ratio de 30:7 (Émulsion:Larmes Artificielles), afin de simuler la dilution lors de l’administration dans l’oeil. Les courbes d’écoulement sont obtenues grâce à un rhéomètre rotatif, tel qu’un rhéomètre MCR102 (Anton Paar GmbH, Graz, Autriche) avec une géométrie cône-plan de diamètre 50 mm et d’angle 1° et un plan Peltier pour contrôler la température de l’échantillon à 20 °C. Le gradient de cisaillement est varié de 0,1 à 1 000 s-1 avec un temps d’acquisition de 10 à 1 s par point. La valeur retenue est la viscosité dynamique initiale de la courbe d'écoulement. Les larmes artificielles présentent typiquement les compositions suivantes : Masse pour 100 mL CaCl 2 .H 2 O 8 mg MgCl 2 5 mg KCl 138 mg NaCl 670 mg NaHCO 3 200 mg Eau ppi QSP 100 mL Dans cette deuxième variante, le gel aqueux accroit encore la stabilisation de l’émulsion en évitant ou ralentissant le crémage. Le crémage est un phénomène de séparation gravitationnelle des phases dû à la différence de gravité des phases : la phase lipidique dispersée, moins dense que la phase aqueuse migre vers le haut, générant un gradient de concentration vertical. Le crémage est un phénomène réversible, cependant, il est préférable de l’éviter car il favorise la floculation, préalable à la coalescence des gouttelettes, qui accroit la taille de celles-ci de manière irréversible. Selon cette deuxième variante, le gel aqueux comprend typiquement un tampon, comprenant typiquement des acides et/ou des bases. On pourra par exemple utiliser la soude (NaOH), le citrate de sodium et/ou l’acide acétique comme tampon. Agent de surface particulaire L’agent de surface particulaire comprend ou est constitué de particules de polymère organique. Les particules sont définies par leur taille moyenne en intensité et leur indice de polydispersité. Par « taille moyenne en intensité » correspond au diamètre moyen harmonique, et est notée Z-av. La taille moyenne en intensité peut être exprimée comme la moyenne harmonique basée sur l'intensité (2,3) et est illustrée par l'équation ci-dessous : où S i est l'intensité diffusée de la particule i et D i est le diamètre de la particule i. La valeur de la taille moyenne Z est calculée par les méthodes des cumulants (voir notamment J. Chem. Phys 57 (11), pp 4814-4820, 1972.). Elle se base sur des mesures effectuées par diffusion dynamique de la lumière (DLS). Par « indice de polydispersité », on entend une mesure de l’hétérogénéité d’un échantillon en fonction de sa taille. La polydispersité peut être due à la distribution des tailles dans un échantillon. Ainsi, dans le cas d’un pic, l’indice de polydispersité est de 1, dans le cas d’une gaussienne, l’indice peut être supérieur à 3. L’indice de polydispersité est généralement mesuré par DLS. Les particules organiques présentent typiquement une taille moyenne en intensité (Z-Av) inférieure ou égale à 500 nm, notamment comprise entre 100 et 300 nm, de préférence entre 150 et 250 nm. On préfère des particules de 500 nm ou moins, car ainsi elles se répartissent à la surface des gouttelettes et confèrent une stabilité suffisante à l’émulsion. Les particules organiques présentent typiquement un indice de polydispersité inférieur ou égal à 0.3, de préférence compris entre 0.05 et 0.2, notamment compris entre 0.1 et 0.15. Selon une variante avantageuse, l’agent de surface particulaire ne joue pas le rôle de vecteur d’un principe actif : ainsi, les particules solides de l’agent de surface particulaire sont dépourvues de principe actif. Avantageusement, l’agent de surface comprend ou est constitué de particules d’un polymère mucoadhésif, de préférence choisi parmi l’acide hyaluronique, chitosan, PLA-PEG ((acide polylactique)-polyéthylèneglycol), PLGA (acide poly(lactique-co-glycolique)), PLGA-PEG (acide poly(lactique-co-glycolique)- polyéthylèneglycol), PVP (Polyvinylpyrrolidone), PVP-PEG (Polyvinylpyrrolidone-polyéthylèneglycol), PCL (Polycaprolactone), PCL-PEG (Polycaprolactone- polyéthylèneglycol), et leurs mélanges. Avantageusement, il s’agit de particules de chitosan. En effet, de telles particules possèdent des propriétés muco-adhésives, bénéfiques pour améliorer le temps de séjour de la composition sur la muqueuse oculaire, et donc la biodisponibilité du principe actif. Les particules de chitosan sont obtenues par coprécipitation avec un sel d’acide organique. Au sens de la présente invention, un « acide organique » s’entend d’une molécule organique comportant au moins une fonction acide carboxylique -COOH, et dont le pKa est compris entre 3 et 5. Il peut notamment s’agir d’un acide de formule R-COOH, dans laquelle R représente un alkyle en C 1 -C 6 (de préférence en C 1 -C 4 ) optionnellement substitué par un à trois substituants choisis parmi -OH, -COOH. Des exemples d’acides organiques selon l’invention sont l’acide acétique, l’acide lactique, l’acide citrique. L’acide organique est pharmaceutiquement acceptable, et adapté pour des applications ophthalmiques. Alternativement, il peut s’agir du tripolyphosphate (CAS n° 14127-68-5). Par « sel d’acide organique », on entend, au sens de la présente invention, les sels d’addition de base pharmaceutiquement acceptable formés lorsqu’un proton acide présent dans l’acide organique est soit remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino-terreux ou un ion d'aluminium ; soit coordonné avec une base organique ou inorganique pharmaceutiquement acceptable. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthanolamine, l’éthanolamine, N méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l’hydroxyde d’aluminium, l’hydroxyde de calcium, l’hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l’hydroxyde de sodium. De préférence, il s’agira d’un sel de sodium. De préférence, le sel d’acide organique est le hyaluronate de sodium ou le citrate de sodium. Dans un mode de réalisation particulier de l’invention, l’agent de surface comprend ou est constitué de particules obtenues par coprécipitation entre le chitosan et le citrate de sodium. Concernant le protocole de formation des particules de l’agent de surface, le chitosan est mis en solution dans l’eau, puis la solution est éventuellement filtrée. Le sel d’acide est ajouté (sous agitation) soit sous forme solide soit sous forme de solution, puis le pH de la solution est élevé jusqu’à environ 6 par ajout d’une base, de préférence minérale et le cas échéant avec un cation identique à celui du sel d’acide faible, telle que la soude. On observe alors la formation de nanoparticules. Principe actif Selon un mode de réalisation, la composition comprend au moins un principe actif. Le principe actif peut être liposoluble ou hydrosoluble. Au sens de l’invention, par « principe actif hydrosoluble » on entend un principe actif présentant une forte solubilité dans l’eau, au sens du système de classification biopharmaceutique « BCS » (citée plus haut). Plus précisément, on fait référence à des principes actifs de classe I ou III au sens de la BCS. Ainsi, un principe actif est hydrosoluble lorsque la totalité de la dose thérapeutique la plus élevée du principe actif considéré est soluble dans 250 mL d’une solution aqueuse tamponnée sur une plage de pH allant de 1 à 6.8 à 37°C±1°C. Selon un mode de réalisation, les compositions ophtalmiques de l’invention contiennent une quantité efficace de principe actif hydrosoluble. Des exemples de principes actifs hydrosolubles sont les bêtabloquants notamment choisis parmi le timolol, le levobunolol, le dorzolamide et/ou le brinzolamide, de préférence le timolol. Dans ce mode de réalisation, le principe actif hydrosoluble est avantageusement compris dans la phase aqueuse Aq, ou bien est adsorbé à la surface des particules organiques. Cependant, le principe actif ne forme pas de liaison covalente avec les particules organiques. La formulation d’émulsions de Pickering avec un principe actif hydrosoluble est bien connue de l’homme du métier. Selon un mode de réalisation de l’invention, la composition, et plus particulièrement la phase lipidique L, comporte au moins un principe actif liposoluble. Par « principe actif liposoluble », on entend un principe actif présentant une solubilité faible dans l’eau, au sens du système de classification biopharmaceutique « BCS », telle que définie notamment dans le document « M9 Biopharmaceutics Classification SystemBased Biowaivers – Guidance for Industry » édité en mai 2019 par la « Food and Drug Administration » américaine (FDA), ou le document « ich-m9-biopharmaceutics-classification-system-based-biowaivers-step-5 » publié officiellement par l’Agence européenne du médicament (EMA) le 30/07/2020, et disponible en ligne à l’adresse : https://www.ema.europa.eu/documents/scientific-guideline/ich-m9-biopharmaceutics-classification-system-based-biowaivers-step-5_en.pdf. Plus précisément, on fait référence à des principes actifs de classe II ou IV au sens de la BCS. Ainsi, un principe actif est considéré comme liposoluble lorsque moins de 85% en poids de la dose thérapeutique la plus élevée est soluble dans 250 mL d’une solution aqueuse tamponnée sur une plage de pH allant de 1 à 6.8 à 37°C±1°C. Les compositions ophtalmiques contiennent une quantité efficace de principe actif liposoluble. Généralement, les compositions décrites dans la présente invention contiendront entre 5 µg/mL et 10 mg/mL de principe actif liposoluble. Des exemples de principes actifs liposolubles sont notamment les prostaglandines et les stéroïdes. Par « prostaglandines », on entend des composés de la famille des prostaglandines, leurs dérivés et/ou analogues, que ceux-ci soient d’origine naturelle ou de synthèse, tels que les prostamides. Les prostaglandines possèdent un cyclopentyle substitué en position 1 et 4 par des atomes d’oxygènes ( i.e. par deux groupements hydroxyles, ou portant une fonction cétone C=O en position 1 et substitué par un groupement hydroxyle en position 4), et en position 2 et 3 par deux chaînes hydrocarbonées monovalentes identiques ou différentes, saturées ou insaturées (i.e. comportant au moins un double liaison C=C), linéaires ou ramifiées, comportant 1 à 12 atomes de carbone. La chaîne en position 3 comporte généralement une fonction ester ou amide. Les prostaglandines peuvent être de série H, D, E, F, Alpha ou I et de classe 1,2 ou 3. Avantageusement, on choisira des prostaglandines ayant des indications thérapeutiques pour le traitement ou la prévention de maladies ou d’affections ophtalmiques. En particulier, les prostaglandines sont sélectionnées dans le groupe constitué du latanoprost, du travoprost, du bimatoprost et du tafluprost. Lorsque le principe actif liposoluble est une prostaglandine, les compositions de l’invention contiendront typiquement entre 5 µg/mL et 500 µg/mL notamment de 20 à 400 µg/mL, par exemple de 40 à 300 µg/mL, de principe actif liposoluble. De préférence, pour le Latanoprost ou le Travoprost, la composition comprend entre 10 et 100 µg/mL, notamment entre 20 et 75 µg/mL, par exemple 50 µg/ml ou 40 µg/ml de principe actif liposoluble. De préférence, pour le Latanoprost, la composition comprend entre 10 et 100 µg/mL, notamment entre 20 et 75 µg/mL, par exemple 50 µg/ml de principe actif liposoluble. Avantageusement, pour le Bimatoprost, la composition comprend entre 10 et 100 µg/mL, notamment entre 50 et 400 µg/mL, par exemple entre 100 et 300 µg/ml de principe actif liposoluble. Par « stéroïdes », on entend un composé comprenant un noyau cyclopentanophénanthrénique (stérane) hydrophobe partiellement ou totalement hydrogéné ou dérivant de celui-ci. Les stéroïdes incluent notamment les stérols caractérisés par la présence d’un groupe hydroxyl sur le carbone C 3 (par exemple, le cholestérol). Les stéroïdes sont ou se comportent comme des hormones. On peut les regrouper en cinq catégories selon leurs récepteurs : les glucocorticoïdes, les minéralocorticoïdes, les androgènes, les œstrogènes et les progestatifs. Les dérivés de la vitamine D forment un sixième système hormonal. Les glucocorticoïdes : le cortisol, la dexamethazone Les minéralocorticoïdes : l'aldostérone, fludrocortisone Androgènes : la testostérone, la déhydroépiandrostérone (DHEA), le sulfate de déhydroépiandrostérone (DHEAS), l'androstènedione, la dihydrotestostérone (DHT) Les œstrogènes : l'estradiol, l'estrone, l'estriol Les progestatifs : la progestérone Avantageusement, on choisira un stéroïde choisi parmi les anti-inflammatoires stéroïdiens, tels que l’hydrocortisone, la prednisone, la prednisolone, la méthylprednisolone, la betamethasone, la dexamethasone, la triamcinolone, l'estradiol, l'estrone, l'estriol, la progestérone, et leurs mélanges. Lorsque le principe actif liposoluble est un corticoïde, les compositions de l’invention contiendront typiquement entre 0,01 mg/mL et 10 mg/mL notamment de 0,05 à 7,5 mg/mL, par exemple de 0,1 à 5 mL, de principe actif liposoluble. Avantageusement, pour la dexamethasone, la composition comprend entre 0,1 et 2 mg/mL, par exemple 1 mg/ml de principe actif liposoluble. Dans un mode de réalisation particulier, la composition comprend au moins un principe actif liposoluble et optionnellement un principe actif hydrosoluble. Par exemple, dans un mode de réalisation particulier de l’invention, la composition comprend à la fois un principe actif liposoluble, tel qu’un dérivé de prostagalandines (PGA) ou un dérivé de stéroïdes, et un principe actif hydrosoluble tel qu’un agent β-bloquant. Selon un mode de réalisation particulier, la composition comprend une ou plusieurs protaglandine(s) en combinaison avec un bêtabloquant choisi parmi le timolol, le levobunolol, le dorzolamide et/ou le brinzolamide, de préférence le timolol. Dans ce mode de réalisation, la prostaglandine est avantageusement comprise dans la phase lipidique, tandis que le β-bloquant est avantageusement compris dans la phase aqueuse. Modes de réalisation particuliers Selon un mode de réalisation, la composition ophtalmique comprend une émulsion non-ionique huile-dans-eau avec : une phase aqueuse Aq, une phase lipidique L, sous forme de gouttelettes dispersées dans la phase aqueuse, une interface entre ladite phase lipidique L et ladite phase aqueuse Aq, et un agent de surface pour stabiliser l’émulsion, se situant à l’interface entre la phase lipidique et la phase aqueuse, ladite phase lipidique L comportant au moins un principe actif liposoluble, ledit agent de surface étant particulaire, sous forme de particules organiques de taille moyenne en intensité comprise entre 100 et 300 nm, de préférence entre 150 et 250 nm, et avec un indice de polydispersité typiquement inférieur ou égal à 0.3, de préférence compris entre 0.05 et 0.2, notamment compris entre 0.1 et 0.15. Selon ce mode de réalisation, la phase lipidique est présente à une teneur comprise entre 0,1% et 5 %, notamment entre 0,5 et 2%, par exemple 1%, en volume par rapport au volume total de la composition. Les gouttelettes de l’émulsion présentent avantageusement un diamètre moyen en volume inférieur ou égal à 100 µm, de préférence compris entre 10 d’environ 80 µm, notamment compris entre 20 et 70 µm, et une valeur de Span comprise entre 1 et 3, notamment entre 1,5 et 2. Typiquement, la phase lipidique de préférence comprend, ou est essentiellement constituée d’esters de glycérol de formule (I) : (I) dans laquelle R 1 , R 2 et R 3 , représentent indépendamment l’un de l’autre H, un groupe -(O=C)-alkyle en C 1 -C 18 ou un groupe -(O=C)-alcényle en C 2 -C 18 , étant entendu que l’un au moins de R 1 , R 2 et R 3 est différent de H, et peut aussi comprendre des agents de pénétration. De préférence, l’agent de surface comprend ou est constitué de particules de chitosan. Avantageusement, le rapport massique agent de surface particulaire/phase lipidique est compris entre 0.1% et 2%. Typiquement, le pH de la phase aqueuse est typiquement compris entre 5.5 et 7.5, par exemple entre 5.8 et 6.5, et la phase aqueuse se présente de préférence sous forme de gel aqueux. Le gel aqueux est par exemple obtenu par gélification d’une solution aqueuse comprenant des agents viscosifiants pharmaceutiquement acceptables, tels que la gomme xanthane, la gomme gellane, l’acide hyaluronique et/ou le hyaluronate de sodium, les dérivés cellulosique, la gomme xanthane et l’alginate. L’agent viscosifiant est présent en une quantité suffisante pour atteindre une pour atteindre une viscosité dynamique au repos comprise typiquement entre 3000 et 3500 mPa.s, avantageusement entre 3200 et 3300 mPa.s. De préférence, l’agent viscosifiant est présent en une quantité également suffisante pour atteindre un facteur de perte tan(δ) au repos inférieur à 1, de préférence entre 0,8 et 0,15. De préférence, le principe actif est choisi parmi les prostaglandines (telles le latanoprost, travoprost, bimatoprost et tafluprost), éventuellement en mélange avec le timolodol, le levobunolol, le dorzolamide et/ou le brinzolamide, et les stéroïdes (tels l’hydrocortisone, la prednisone, la prednisolone, la méthylprednisolone, la betamethasone, la dexamethasone, la triamcinolone, et leurs mélanges), à une concentration comprise entre 5 µg/mL et 10 mg/mL, de prostaglandines. Procédé de préparation de l’émulsion La composition est préparée selon des procédés connus de l’homme du métier. La composition de l’invention, qui comprend : une phase aqueuse Aq, une phase lipidique L, sous forme de gouttelettes dispersées dans la phase aqueuse, comportant au moins un principe actif liposoluble, une interface entre ladite phase lipidique L et ladite phase aqueuse Aq, et un agent de surface particulaire, sous forme de particules organiques de taille moyenne en intensité inférieure ou égale à 500 nm pour stabiliser l’émulsion, se situant à l’interface entre la phase lipidique et la phase aqueuse, est avantageusement préparée selon les étapes suivantes : Mise en suspension de l’agent de surface particulaire dans la phase aqueuse, Dissolution du principe actif dans une huile pour former la phase lipidique, Ajout de la phase lipidique dans suspension obtenue à l’étape a), Emulsification, de façon à obtenir une émulsion. Les gouttelettes de l’émulsion obtenue à l’issue de l’étape d) présentent typiquement un diamètre moyen en volume inférieur ou égal à 100 µm, de préférence compris entre 10 d’environ 80 µm, notamment compris entre 20 et 70 µm. En outre, les gouttelettes présentent avantageusement une valeur de Span comprise entre 1 et 3, notamment entre 1,5 et 2. De préférence, l’étape d) d’émulsion est réalisée à l’aide d’un mélangeur à fort cisaillement, tel qu’un mélangeur rotor/stator, ou un homogénéiseur à haute pression. L’émulsification est de préférence conduite sans chauffage, et/ou à température ambiante. Lorsque le mélangeur est un rotor/stator, il opère typiquement à une vitesse d’agitation supérieure à 10 000 tr/min, par exemple entre 10 000 et 20 000 tr/min. Lors de l’étape c) d’ajout de la phase lipidique dans la phase aqueuse, la phase lipidique représente de préférence entre 0,1% et 5 %, notamment entre 0,5 et 2%, par exemple 1%, en volume par rapport au volume total de la composition. L’étape c) peut être réalisée de manière classique pour l’homme du métier. L’étape c) est typiquement conduite à température ambiante. L’huile utilisée à l’étape b) de dissolution du principe actif dans une huile pour former la phase lipidique est telle que décrite précédemment dans la section phase lipidique L, et comprend, ou est essentiellement constituée d’esters de glycérol de formule (I) telle que définie plus haut, et optionnellement des agents de pénétration. L’étape b) est typiquement conduite à température ambiante. La phase aqueuse comprend ou est essentiellement constituée d’eau (notamment de l’eau PPI), et optionnellement d’agents influant sur l'osmolarité, de tampons, et/ou d’agents viscosifiants, tels que définis ci-dessus. La phase aqueuse utilisée à l’étape a) est de préférence gélifiée. Dans ce cas, le procédé comprend une étape préalable de gélification d’une solution aqueuse, ladite étape de gélification comprenant : a1) la dissolution d’un agent gélifiant dans de l’eau, typiquement sous agitation et de préférence en chauffant à une température comprise entre 50 et 80°C puis refroidissement jusqu’à la température ambiante, a2) optionnellement ajout des agents influant sur l'osmolarité, tampons, et/ou agents viscosifiants en solution dans de l’eau, a3) homogénéisation de la solution aqueuse gélifiée pour former la phase aqueuse. Les quantités d’agent gélifiant de l’eau, et le cas échéant des autres additifs optionnels sont choisies de manière à atteindre une pour atteindre une viscosité dynamique au repos comprise typiquement entre 3000 et 3500 mPa.s, avantageusement entre 3200 et 3300 mPa.s et de préférence, un facteur de perte tan(δ) au repos inférieur à 1, de préférence entre 0,8 et 0,15. Applications Thérapeutiques Les compositions ophtalmiques de l’invention sont utiles en tant que médicament, notamment pour administration par instillation oculaire. Selon une première variante, la composition est utile pour le traitement de l’œil sec. Dans ce cas, la composition ne contient pas nécessairement de principe actif, la phase huileuse et le cas échéant l’agent gélifiant (notamment le hyaluronate de sodium) suffisant en elle-même à combattre la sécheresse oculaire. Selon une deuxième variante, la composition comprend un principe actif liposoluble. Selon un mode de réalisation, le principe actif est choisi parmi les stéroïdes. Ces compositions particulières sont utiles comme médicament, notamment pour prévenir, soulager ou traiter des inflammations oculaires. Alternativement, l’invention concerne une méthode pour prévenir, soulager ou traiter des inflammations oculaires, comprenant l’administration oculaire d’une quantité efficace de la composition ophtalmique à un patient en ayant besoin, le principe actif étant choisi parmi les stéroïdes. Une inflammation oculaire peut provoquer notamment une rupture des barrières qui isolent l'œil de la circulation générale, permettant l'entrée de protéines et de cellules qui participent au processus inflammatoire et ont un impact sur la cicatrisation. L'inflammation peut toucher la cornée et la sclère à la surface de l'œil; l'uvée composée de l'iris, du corps ciliaire et de la choroïde; et à l'origine du nerf optique, la rétine et la papille. Par exemple, l'inflammation oculaire touche la sclère à la surface de l'œil; l'uvée composée de l'iris, du corps ciliaire et de la choroïde; et à l'origine du nerf optique, la rétine et la papille. Cette inflammation oculaire peut être responsable d'opacités et de lésions de la cornée (kératite); de lésions de la sclère (sclérite et épisclérite); d'uvéite avec pour complication une opacification du cristallin (cataracte); des adhérences de l'iris au cristallin (synéchies); un œdème maculaire; un décollement de la rétine; une hypertension oculaire et la dégénérescence du nerf optique causée par le glaucome; la formation de nouveaux vaisseaux (néovascularisation); etc. Selon un autre mode de réalisation, le principe actif est choisi parmi les prostaglandines, éventuellement en mélange avec le timolodol, le levobunolol, le dorzolamide et/ou le brinzolamide. Ces compositions particulières sont utiles comme médicament, notamment dans le traitement ou la prévention de l’hypertonie intraoculaire, et/ou du glaucome, tel que le glaucome à angle ouvert. Alternativement, l’invention concerne une méthode pour prévenir traiter l’hypertonie intraoculaire, et/ou du glaucome, tel que le glaucome à angle ouvert, comprenant l’administration oculaire d’une quantité efficace de la composition ophtalmique, le principe actif étant choisi parmi les prostaglandines, éventuellement en mélange avec le timolodol, le levobunolol, le dorzolamide et/ou le brinzolamide. Au sens de la présente invention, une "q uantité efficace " fait référence au niveau ou à la quantité de principe actif visé, sans provoquer d'effets secondaires négatifs ou indésirables significatifs sur la cible, (1) retardant ou prévenant l'apparition de la maladie ou affection; (2) ralentir ou arrêter la progression, l'aggravation ou la détérioration d'un ou plusieurs symptômes de la maladie ou affection ; (3) provoquer des améliorations des symptômes de la maladie ou affection ; (4) réduire la gravité ou l'incidence de la maladie ou affection ; ou (5) guérir la maladie ou affection. Une quantité efficace peut être administrée avant l'apparition de la maladie ou affection, pour une action prophylactique ou préventive. En variante ou en complément, la quantité efficace peut être administrée après l'initiation de la maladie ou affection, pour une action thérapeutique. Le patient peut être un mammifère, de préférence un humain. FIGURES FIG. 1 La FIG. 1 illustre de façon schématique la structure des trois émulsions NP-E, G-E et NP-G-E de l’exemple 3. Les sphères représentent les gouttelettes de la phase lipidiques, tandis que le réseau représente le gel forme de la phase aqueuse gélifiée. FIG. 2 Caractérisation rhéologique des émulsions d'intérêt. A) Courbes d'écoulement représentant la viscosité dynamique en fonction du gradient de cisaillement. B) Tracé de la contrainte de cisaillement en fonction du gradient de cisaillement. C) Test de simulation de clignement sur 10 cycles de 1 min. D) Observation visuelle du crémage après 8 semaines. FIG. 3 Mesures de granulométrie des émulsions obtenues par diffraction laser. A) Distributions en volume pour les trois émulsions étudiées, NP-E, G-E, et NP-G-E au temps initial. B) évolution du D [4,3] au cours du temps après stockage à température ambiante. Les résultats sont représentés par la moyenne et l’écart-type des mesures de 3 échantillons indépendants (n = 3). FIG. 4 Profils de libération du travoprost pour le Travatan® (- -), l’émulsion de Pickering simple NP-E (−), l’émulsion/gel G-E (−) et l’émulsion de Pickering dans le gel NP-G-E (−). FIG. 5 Viabilité cellulaire relative des trois émulsions retenues en comparaison au Travatan® commercial. BAK : Chlorure de Benzalkonium. **p-value EXEMPLES ABREVIATIONS ACN acétonitrile rpm rotation par minute Tamb Température ambiante PPI Pour Préparations Injectables v/v volume/volume m/v masse/volume DLS analyse par diffraction LASER (en anglais « Dynamic Light Scattering ») Z-Avg Taille moyenne en intensité PDI Indice de Polydispersité PS80 PolySorbate 80 NaHA Hyaluronate de Sodium Cs Chitosan Qsp Quantité suffisante pour MATERIELS ET METHODES Trois types de Cs (Chitoclear®) de viscosités en solution à 1 % m/v 10, 12 et 90 mPa.s (informations du fournisseur) et de degrés de désacétylation respectifs 95, 74, et 95 % (informations du fournisseur) ont été fournis par Primex (Siglufjörður, Islande). L’acide acétique glacial grade AnalaR® NORMAPUR® a été acheté auprès de VWR Chemicals (Radnor, PA, États-Unis d’Amérique). L’hydroxyde de sodium 2 N a été fourni par LCH Chimie (Les Aires, France). Le hyaluronate de sodium (NaHA) grade excipient pharmaceutique de viscosité intrinsèque 2,5 m3/kg a été fourni par Shiseido CO., LTD. (Kakegawa-shi, Japon). Le citrate de sodium dihydrate (masse molaire 294,1 g/mol) a été fourni par Caesar & Loretz GmbH (Hilden, Allemagne). La gomme gellane (Kelcogel® CG-LA) a été fournie par CP Kelco (Atlanta, GA, États-Unis d’Amérique). Le Labrafac TM lipophile WL 1349 (Triglycérides à chaînes moyennes, TCM) a été fourni par Gattefossé (Lyon, France). Le travoprost a été offert par Sanofi Chinoin (Budapest, Hongrie). Le pyrène de pureté 98 % a été fourni par Acros Organics (Illkirch, France). Le Cs greffé de Rhodamine (Cs-Rhodamine), de poids moléculaire 5 kDa et degré de désacétylation de 95 %, et de substitution molaire 1 % a été fourni par HAworks LLC (Bridgewater, NJ, États-Unis d’Amérique). Le chlorure de sodium (NaCl), le chlorure de calcium dihydrate (CaCl2·2H2O), le chlorure de magnésium (MgCl2), le chlorure de potassium (KCl), le bicarbonate de sodium (NaHCO3), l’ACN et la mucine de porc de type II ont été achetés auprès de Sigma-Aldrich (Saint-Louis, MO, États-Unis d’Amérique). Le produit commercial Travatan® a été fourni par Alcon® (Hünenberg, Suisse). L’eau pour préparation injectable (PPI) Lavoisier a été fournie par les laboratoires CDM Lavoisier (Paris, France). Analyses granulométriques par diffraction LASER La stabilité colloïdale des émulsions au cours du temps après conservation à température ambiante a été évaluée par diffraction laser. Après observation morphologique au microscope optique à transmission, le D [4.3] des globules a été mesuré par diffraction laser à l’aide d’un MasterSizer 3 000 équipé d’une cellule pour la voie liquide Hydro SM (Malvern Panalytical Ltd., Malvern, Royaume-Uni). Les mesures étaient réalisées sous une agitation mécanique de 2 500 rpm à une obscuration comprise en 10 et 15 %. Pour le traitement des données acquises, le type de particule choisi était sphérique, avec un indice de réfraction de 1,47 et un indice d’absorption de 0,002 tels que déterminés préalablement par l’optimisateur de propriétés optiques du logiciel Mastersizer Version 3.62 (Malvern Panalytical Ltd., Malvern, Royaume-Uni). Le résultat pour un échantillon consiste en la moyenne de 6 mesures de 10 s espacées d’un délai de 30 s, en s’assurant de respecter les critères de variabilité de la pharmacopée européenne ( Observation par microscopie à fluorescence Les sondes utilisées sont le pyrène pour la phase lipidique, et le Cs-rhodamine de poids moléculaire et degré de désacétylation similaire pour les nanoparticules solides. Pour les besoins des mesures, des échantillons sont formés comme suit : du pyrène est dissous dans la phase lipidique pour obtenir une concentration de 4 mg/mL préalablement à l’émulsification, et 1 % de la masse de Cs utilisée pour formuler les NP est substituée par du Cs-rhodamine de poids moléculaire et degré de désacétylation similaire. Les observations en transmission et en fluorescence ont été réalisées grâce à un microscope à fluorescence Axiophot (Zeiss, Oberkochen, Allemagne) équipé d’une source de lumière X-Cite® 120Q (Excelitas Technologies, Waltham, MA, États-Unis d’Amérique). L’acquisition des images a été faite à l’aide d’une caméra digitale QImaging® Retiga-2000R (Teledyne Photometrics, Tucson, AZ, États-Unis d’Amérique) et du logiciel QCapture Pro version 6.0.0.605 (Teledyne Photometrics, Tucson, AZ, États-Unis d’Amérique). Les filtres utilisés pour voir le pyrène et le Cs-rhodamine étaient respectivement exc. BP 365/12 em. LP 397 et exc. 546/12 em. LP 590. L’exploitation des clichés obtenus a été réalisée à l’aide du logiciel ImageJ version 1.53s du National Institutes of Health (Madison, WI, États-Unis d’Amérique). Études de libération par USP4 La libération du travoprost des compositions est évaluée à l’aide d’un appareil de dissolution USP4 CE7 Smart couplé à une pompe CP7 (Sotax, Aesch, Suisse). Des cellules de 22,6 mm de diamètre sont utilisées. Une bille de rubis de 5 mm est placée au fond des cellules, puis recouverte par des billes de verre de 1 mm de diamètre. Cette organisation permet d’assurer un flux laminaire du milieu de dissolution au niveau de la cellule. Des larmes artificielles ajustées à un pH de 7,4 sont utilisées comme milieu de dissolution, en y ajoutant une concentration de 0,1 % v/v de PS80 afin de satisfaire les conditions « sink » en circuit fermé. Le volume de milieu de dissolution est fixé à 50 mL, avec un débit pulsatile de 16 mL/min. La température du milieu de dissolution est régulée à +35 ± 0,5 °C par le bain-marie de l’appareil CE7 Smart afin de mimer les conditions de température de la surface oculaire. La prise d'essai des émulsions est de 2 mL (équivalent à une dose de 80 µg de travoprost). À chaque échéance, 1 mL du milieu de dissolution a été prélevé avant de rajouter 1 mL de milieu neuf. Les prélèvements sont immédiatement conservés au congélateur (20 °C) pendant une semaine avant de réaliser le dosage du travoprost par la méthode HPLC-UV décrite en 1.7.3 ci-dessous. La modélisation de Gompertz est appliquée aux profils de dissolution des émulsions du temps initial jusqu’à une libération de 85 % à l’aide du logiciel DDsolver. Dosage du Travoprost par HPLC-UV La préparation des échantillons avant dosage consiste en une dilution au demi dans l’ACN, puis une centrifugation de 20 minutes à 10 000 tr/min. Le surnageant est récupéré, et 10 µL ont été injectés pour l’analyse. La séparation chromatographique est réalisée avec un système HPLC UltiMate 3000 (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, États-Unis d’Amérique) équipé d’une colonne Kinetex de silice greffée C18 de dimensions 150 x 4,6 mm et de granulométrie 5 µm (Phenomenex, Torrance, CA, États-Unis d’Amérique) mise à 40 °C. Le débit de phase mobile est fixé à 1 mL/min. Lla teneur en ACN/tampon phosphate 10 mM pH 3 de la phase mobile est variée en fonction du gradient suivant : de 0 à 26 minutes d’analyse : gradient linéaire d’ACN/Tampon phosphate allant de 38/62 v/v à 50/50 v/v, puis, de 26 à 29 minutes d’analyse : phase isocratique à un rapport ACN/Tampon phosphate de 50/50 v/v, enfin, de 29 à 40 minutes d’analyse : gradient linéaire d’ACN/Tampon phosphate allant de 50/50 v/v à 38/62 v/v. La détection du travoprost est réalisée par un détecteur UV à une longueur d’onde de 200 nm. Les chromatogrammes obtenus sont exploités en utilisant le logiciel Chromeleon TM 7.3.1. (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, États-Unis d’Amérique). La courbe d’étalonnage allait de 5 à 25 µg/mL pour le dosage des collyres (produit fini) et de 0,082 à 2,5 µg/mL pour le dosage dans les prélèvements de dissolution. La linéarité est confirmée par un coefficient de détermination R2 > 0,995 ainsi qu’un biais recalculé pour chaque point de la droite étalon de moins de 5 %. L’exactitude de la méthode est vérifiée par sa justesse, située entre 98 et 102 % telle qu’estimée à partir du recouvrement d’échantillons contrôles à la concentration cible (20 .ig/mL) et sa fidélité, confirmée par un coefficient de variation inférieur à 3 % pour les échantillons contrôles. Enfin, la répétabilité de l’injection était inférieure à 0,4 %. Évaluation de la viabilité cellulaire L’évaluation est réalisée sur des cellules d’épithélium cornéen humaines (lignée HCE-T immortalisée). Les cellules sont cultivées dans des conditions standards (atmosphère humide, 5 % de CO2 à 37 °C) dans du milieu essentiel mininum de Dulbecco’s (Dulbecco’s Minimum Essential Medium, DMEM) supplémenté de 2,5 % de sérum de veau fœtal (SVF), L-glutamine 2 mM, pénicilline 50 UI/mL et streptomycine 50 UI/mL. Le milieu de culture est changé tous les 3 jours. Lorsque les cellules sont à confluence, elles sont trypsinisées puis réintroduites dans des plaques 96-puits (200 µL par puits) à une densité de 110 000 cellules/mL. Les cultures sont gardées 24 h à 37 °C avant exposition aux compositions afin de permettre aux cellules d’adhérer à la microplaque et d’être confluentes. Avant incubation, les cellules ont été lavées avec 200 µL de tampon phosphate salin (Phosphate Buffer Saline, PBS), puis les compositions sont incubées pures (100 µL/puits) pendant 30 minutes sur les cellules. Après incubation, la composition est retirée et les cellules sont de nouveau lavées avec 200 µL de PBS, puis incubées avec du milieu de culture DMEM supplémenté à 2,5 % de SVF pendant 24 heures. Une solution de colorant AlamarBlue TM (200 µL) est ajoutée à chaque puits pour une incubation de 6 heures à 37 °C. La solution de colorant AlamarBlue TM est préalablement diluée à 0,09 mg/mL dans le milieu de culture supplémenté avec 2,5 % de SVF. La fluorescence de l’AlamarBlue TM (λex = 535 nm; λem = 600 nm) est mesurée à l’aide d’un cytofluoromètre (Safire, Tecan Group Ltd., Männedorf, Suisse) adapté aux microplaques. Les résultats d’intensité de fluorescence obtenus sont exprimés en pourcentage de cellules viables par rapport au contrôle. Le BAK à 0,01 % est utilisé comme témoin positif. Les résultats présentés sont la moyenne et l’écart-type de 3 manipulations indépendantes. PARTIE EXPERIMENTALE Exemple 1a - Préparation de Nanoparticules de Chitosan – hyaluronate de sodium (NaHA) Le Cs a été dissous dans une solution d’acide acétique à 0,1 % v/v sous agitation magnétique à 350 rpm pendant au moins 12 h avant d’être filtré sur une membrane Clearline® en polyethersulfone (PES) de porosité 0,45 µm (Dutscher, Bernolsheim, France). D’autre part, le NaHA a été dissous dans de l’eau PPI sous agitation magnétique à 600 rpm pendant au moins 6 h. Les deux solutions ont été laissées reposer une nuit. Le NaOH 2N a été ajouté à la solution de NaHA de manière à obtenir un pH de 6.0 en fin de procédé. La solution de NaHA a ensuite été ajoutée progressivement dans la solution de Cs, par un flux continu sous agitation. Les nanoparticules ainsi obtenues ont un Z-Avg de 190 nm et un PDI de 0,159. Exemple 1b - Préparation de Nanoparticules de Chitosan – Citrate On utilise du chitosan de viscosité en solution à 1 % m/v de 10 mPa.s et de degré de désacétylation de 95 % et du citrate de sodium. Le chitosan est dissous dans une solution d’acide acétique à 0,1 % v/v pour atteindre une concentration de 0,04 % m/v (12 h d’agitation magnétique à température ambiante à 350 tr/min). La solution obtenue est filtrée sur un filtre en polyethersulfone (PES) de porosité 0,45 µm avant de neutraliser le pH à 6,0 par du NaOH à 0,4 N. Le citrate de sodium est dissous dans la solution filtrée pour atteindre une concentration de 2,94 % m/v. On ajoute ensuite de l’acide acétique à partir d’une solution à 5 % v/v sous une agitation magnétique à 500 tr/min jusqu’à retrouver un pH de 6,0. Les nanoparticules ainsi obtenues ont un Z-avg de 193 nm et un PDI de 0,1. Pour des variations en concentration de chitosan et citrate de sodium comprises respectivement entre 0,025 et 0,04 % m/v et 2,5 et 3,0 % m/v les nanoparticules obtenues ont un Z-Avg pouvant varier de 180 à 200 nm et un PDI de 0,10 à 0,15 tel que déterminé par des mesures de DLS. Par rapport aux nanoparticules de l’exemple 1a, la taille des nanoparticules obtenues n’est pas significativement différente mais le PDI est nettement amélioré, ce qui peut être attribuable au fait d’avoir remplacé un polymère de grande masse molaire (le NaHA) par une molécule de petite taille (le citrate). Exemple 2 - Préparation d’une émulsion selon l’invention avec des Nanoparticules Solides de Chitosan obtenues selon l’exemple 1 Préparation de la phase lipidique La phase huileuse de l’émulsion correspond à une solution de travoprost à 0,4 % m/v dans des triglycérides à chaine moyenne (constitués de composés de formule générale (I) telle que définie ci-avant, avec des substituants R 1 , R 2 et R 3 choisis parmi des alkyles en C 6 -C 18 ). La dissolution se fait à température ambiante sous agitation magnétique à 250 tr/min pendant 2 h. Préparation d’une phase aqueuse gélifiée La phase aqueuse de l’émulsion comprend les nanoparticules obtenues dans l’exemple 1 et un gel faible de gomme gellane et hyaluronate de sodium. Le gel est obtenu en dissolvant tout d’abord la gomme gellane dans de l’eau PPI au bain marie à 80 °C sous une agitation magnétique de 700 tr/min (concentration en gomme gellane de 0,6 % m/v). Une fois la dissolution obtenue la solution est laissée refroidir jusqu’à température ambiante. Le hyaluronate de sodium et le reste de l’eau PPI sont ajoutés de manière à obtenir une concentration en gomme gellane et en hyaluronate de sodium de 0,3 et 0,2 % m/v respectivement. La solution est homogénéisée 5 h à température ambiante avec une agitation magnétique à 700 tr/min. Suspension des nanoparticules La suspension de nanoparticules de l’exemple 1a ou 1b et la phase aqueuse – de préférence gélifiée - sont mélangés à volume égale pour obtenir la phase aqueuse finale de l’émulsion (1h à 1 400 tr/min). Émulsification L’émulsion finale est obtenue en ajoutant 1 % v/v de phase huileuse dans la phase aqueuse sous une agitation magnétique de 1 400 tr/min pour homogénéiser et une agitation avec un rotor-stator à 15 000 tr/min pendant 3 minutes pour émulsionner la phase huileuse. Les paramètres d’émulsification peuvent varier de 10 000 à 20 000 tr/min et de 2 à 5 minutes sans impact significatif sur distribution de taille finale de l’émulsion obtenue. Résultats obtenus pour les émulsions de Pickering avec les nanoparticules de Cs-NaHA (exemple 1a) : Plusieurs concentrations de 1 à 4 % v/v d’huile ont été explorées. On obtient un diamètre moyen en volume D 4,3 variant de 32 µm à 96 µm et une valeur de Span variant de 1,3 à 2.6 en fonction de la concentration de la concentration en phase lipidique. Les mesures de taille par diffraction laser après émulsification ont mis en évidence que la concentration d’huile impactait le D [4,3] des émulsions obtenues. En effet, pour une concentration plus élevée (4 % vs 1 % v/v) le D [4,3] des émulsions était trois fois plus grand et la distribution de taille plus large que pour une concentration d’huile moindre. Cette observation indique que les NP Cs – NaHA ne sont pas en excès par rapport à l’huile. On observe une coalescence pour l’émulsion à 4 %. Un crémage est observé également pour l’émulsion à 2 % ainsi qu’une floculation. On observe aussi une floculation après 48 h de repos pour l’émulsion contenant 1 % v/v de triglycérides (phase lipidique). Un premier essai consistait à augmenter le ratio NP/huile en diminuant la concentration des triglycérides jusqu’à 0,25 % v/v. Il semblerait que cela ait permis de diminuer la floculation, qui persiste néanmoins. Résultats obtenus pour les émulsions de Pickering avec les nanoparticules de Cs-citrate (exemple 1b) : On obtient un diamètre moyen en volume D 4,3 d’environ 60 µm et une valeur de Span d’environ 1,9. De plus, l’organisation des NP autour des gouttelettes d’huile a été visualisée par microscopie à fluorescence, confirmant leur implication dans la stabilisation de l’émulsion. L’absence de significativité des impacts des différents facteurs étudiés (temps et vitesse d’homogénéisation) sur les valeurs de D [4,3] et Span a permis de conclure que le procédé était robuste. Malgré la stabilité de l’émulsion un phénomène de crémage a été observé. Bien que ce crémage soit réversible et que le problème de floculation rencontré précédemment avec les nanoparticules de l’exemple 1a n’ait pas lieu, le crémage peut favoriser la coalescence au cours du temps. Ainsi, la rhéologie de la phase aqueuse a été optimisée par gélification à l’aide de gomme gellane, qui permet d’obtenir des gels faibles en présence de cations, introduits ici avec le citrate de sodium. L’évaluation des différents gels a été faite en combinant un « bottle test » visuel avec des mesures de rhéologie pour évaluer visuellement le crémage en observant l’accumulation d’huile au niveau du ménisque de l’émulsion. Un gel de gellane à 0,05 % m/v semble suffisant pour stabiliser l’émulsion vis-à-vis du crémage sans trop augmenter la viscosité dynamique du milieu. Cependant, on observe un phénomène de synérèse. L’ajout de NaHA, polymère hygroscopique, permet de retenir l’eau dans le gel et de limiter ce phénomène. Le gel optimal est composé de 0,15 % m/v de gomme gellane en association avec 0,1 % m/v de NaHA. Exemple 3 : étude comparative Pour la suite du travail 3 émulsions ont été retenues et comparées ( FIG. 1 ) : une émulsion de Pickering selon l’invention, désignée NP-E, ne contenant pas de polymères gélifiants dans la phase aqueuse, une émulsion comparative stabilisée uniquement par un gel faible présent dans la phase aqueuse, désignée par G-E, une émulsion de Pickering selon l’invention obtenue avec une phase aqueuse gélifiée, notée NP-G-E. Ces trois émulsions ont été comparées sur la base de leur stabilité colloïdale, leurs propriétés rhéologiques, et leurs profils de dissolution in vitro. 1. Stabilité colloïdale La stabilité colloïdale des émulsions à température ambiante a été évaluée par diffraction laser, les résultats sont présentés dans la FIG. 3 . Pour les 3 émulsions obtenues la distribution granulométrique (Figure 2A) peut être considérée comme monodisperse (Span L’évolution du D [4,3] au cours du temps (Figure 3B) montre que malgré quelques variations la taille des gouttelettes d’huile est stabilisée par les NP de Cs – Citrate et/ou par le gel de la phase aqueuse. 2. Rhéologie Une caractérisation rhéologique a été effectuée sur les différentes émulsions ( FIG. 2 ). Les courbes d’écoulement (Figure 32A) montrent un comportement rhéofluidifiant des 3 formules à travers la diminution de la viscosité dynamique en fonction du gradient de cisaillement. Il est possible de distinguer l’émulsion de Pickering simple, NP-E, des émulsions G-E et NP-G-E contenant le gel faible apportant une viscosité dynamique plus importante. Bien qu’elles aient toutes un caractère rhéofluidifiant, une autre différence notable peut être mise en valeur par cette caractérisation rhéologique. En effet, en représentant la contrainte de cisaillement en fonction du gradient de cisaillement (Figure 2B), il est possible d’évaluer le seuil d’écoulement des formules, qui est déterminé par l’ordonnée à l’origine du graphique. Les émulsions G-E et NP-G-E se distinguent à nouveau de l’émulsion NP-E par leur contrainte de cisaillement à l’origine 35 fois plus importante. Cela se traduit visuellement par un crémage des gouttelettes d’huile pour l’émulsion NP-E tandis que ce phénomène est inhibé pour les émulsions présentant le gel dans sa phase aqueuse (Figure 2D). Enfin, une caractérisation rhéologique, liée à la thixotropie des formules, a été réalisée afin d’évaluer leur comportement une fois instillées dans l’œil. L’évolution de la viscosité dynamique au cours de 10 cycles mimant le clignement palpébral est représentée Figure 2D. Pour les trois émulsions étudiées une diminution de la viscosité dynamique est observée au cours du temps, ce qui témoigne de leur caractère rhéofluidifiant et thixotrope. Sur ce critère ce sont les émulsions contenant des NP, NP-E et NP-G-E, qui se distinguent de la formule G-E par des indices de récupération (IR) plus élevés, de 66 et 60 % contre 49 %. 3. Dissolution in vitro Les profils de libération du travoprost obtenus après les essais de dissolution in vitro sont représentés FIG. 4 , ainsi que les paramètres de la modélisation de Gompertz. Le profil de l’émulsion NP-E (sans gel) est similaire à celui du comparateur commercial, le Travatan®. En effet, plus de 90 % de la dose est libérée dès 5 minutes sans contrôle de la cinétique. De plus, les profils de libération des émulsions avec gel (G-E et NP-G-E) témoignent d’un contrôle de la cinétique par ce dernier. L’application de la modélisation de Gompertz permet d'apprécier 2 grandeurs décrivant le profil de dissolution. Tout d'abord le paramètre α, donnant la proportion de travoprost non-dissous dans le milieu de libération après 1h, et le paramètre 13, évaluant la vitesse de dissolution et dictant la forme du profil. Pour les deux paramètres étudiés il n’y a pas de différence significative entre les émulsions G-E et NP-G-E. En effet, le paramètre α indique qu’il reste respectivement 13 et 16 % de travoprost non-dissous au bout d’une heure, et le paramètre 13 est équivalent dans les deux cas, à 1,4. Les NP ne semblent donc pas avoir d’impact sur les profils de libération du travoprost. 4. Évaluation de la viabilité cellulaire Les résultats de l’étude de la viabilité cellulaire après exposition aux 3 émulsions en comparaison au Travatan® commercial sont présentés dans la FIG. 5 . Les contrôles positifs et négatifs renforcent la fiabilité du test. Seul le BAK à 0,01 % induit une diminution significative de la viabilité cellulaire relative selon un test-t avec correction de Welch. Ces résultats semblent montrer une équivalence entre les émulsions et le travatan®, conservé avec du polyquaternium-1, du point de vue de la viabilité cellulaire après une exposition ponctuelle aux différentes formules. 5. Conclusions Du point de vue de la stabilité colloïdale, bien que l’émulsion NP-E présente un crémage, les mesures par diffraction laser mettent en évidence une stabilisation efficace de l’émulsion par les NP Cs – Citrate sur une durée de 6 mois à température ambiante. Les émulsions G-E et NP-G-E sont elles aussi stables sur cette durée, le gel prévenant en plus le crémage de l’émulsion. Pour les 3 émulsions, un comportement rhéofluidifiant est observé, ce qui est en accord avec la rhéologie habituelle des émulsions polymériques. De plus, le caractère de fluide à seuil obtenu par le gel de gomme gellane et NaHA a été conservé lors de l’ajout des NP Cs – Citrate (G-E vs NP-G-E), ce qui explique la stabilisation satisfaisante face au crémage de l’émulsion. Lors des essais de dissolution in vitro , les formules G-E et NP-G-E ont permis de ralentir la cinétique de libération du travoprost, comparé à la solution ophtalmique Travatan®. Cependant, ce ralentissement de la libération de Travoprost® n’est pas forcément un avantage pour la voie oculaire lorsque le temps de résidence du collyre sur l’œil est faible. Un essai de simulation de clignements répétés a donc été réalisé afin d’évaluer l’évolution de la viscosité dynamique des différentes émulsions lorsqu’elles subissent de fortes sollicitations cycliques. Cette méthode a permis de mettre en évidence que l’émulsion NP-GE résistait mieux à ce type de stimulation, avec une viscosité dynamique plus élevée que les émulsions NP-E et G-E en fin de test. Les essais de viabilité cellulaire in vitro ont montré une équivalence entre les trois émulsions et la formule commerciale Travatan®. Cependant, cet essai repose sur une exposition unique de 30 minutes. Cela permet de conclure pour l’instant à une relativement bonne tolérance des formules au moment de leur administration. CONCLUSIONS Des compositions selon l’invention ont été préparée, avec le travoprost comme principe actif liposoluble. Elles permettent de s’affranchir de l’utilisation de tensio-actifs non particulaires, ce qui garantit une bonne tolérance comme démontré par les essais de cytotoxicité, sans compromettre la stabilité des émulsions à température ambiante. Composition ophtalmique, comprenant une émulsion huile-dans-eau avec : une phase aqueuse Aq, une phase lipidique L, sous forme de gouttelettes dispersées dans la phase aqueuse, une interface entre ladite phase lipidique L et ladite phase aqueuse Aq, et un agent de surface particulaire pour stabiliser l’émulsion, se situant à l’interface entre la phase lipidique et la phase aqueuse, ledit agent de surface comprenant ou étant constitué de particules organiques de taille moyenne inférieure ou égale à 1µm , ladite composition étant dépourvue de tensio-actif non-particulaire, et avantageusement dépourvue de conservateur. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que les gouttelettes présentent un diamètre moyen en volume inférieur ou égal à 100 µm, de préférence compris entre 10 et environ 80 µm, notamment compris entre 20 et 70 µm, et présentent avantageusement une valeur de Span comprise entre 1 et 3, notamment entre 1,5 et 2. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la phase lipidique est présente à une teneur comprise entre 0,1% et 5 %, notamment entre 0,5 et 2%, par exemple 1%, en volume par rapport au volume total de la composition. Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que les particules organiques présentent une taille moyenne en intensité inférieure ou égale à 500 nm, notamment comprise entre 100 et 300 nm, de préférence entre 150 et 250 nm, et un indice de polydispersité typiquement inférieur ou égal à 0.3, de préférence compris entre 0.05 et 0.2, notamment compris entre 0.1 et 0.15. Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l’agent de surface comprend ou est constitué de particules de chitosan. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que l’agent de surface comprend ou est constitué de particules de chitosan co-précipité avec un sel d’acide organique, notamment le citrate de sodium. Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le rapport massique agent de surface particulaire/phase lipidique L est compris entre 0.1 et 2%. Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que la phase aqueuse Aq se présente sous forme de gel. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que le gel aqueux est obtenu par gélification d’une solution aqueuse comprenant des agents viscosifiants pharmaceutiquement acceptables, tels que la gomme xanthane, la gomme gellane, l’acide hyaluronique et/ou le hyaluronate de sodium. Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que ladite composition comporte au moins un principe actif. Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que le principe actif est choisi parmi les prostaglandines, telles le latanoprost, travoprost, bimatoprost et tafluprost, éventuellement en mélange avec le timolol, le levobunolol, le dorzolamide et/ou le brinzolamide, et les stéroïdes, tels l’hydrocortisone, la prednisone, la prednisolone, la méthylprednisolone, la betamethasone, la dexamethasone, la triamcinolone, l'estradiol, l'estrone, l'estriol, la progestérone, et leurs mélanges. Composition ophtalmique selon l’une quelconque des revendications 1 à 11 pour son utilisation en tant que médicament. Composition pour son utilisation selon la revendication 12 pour administration par instillation oculaire. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 12 et 13, caractérisée en ce que : la composition est utile pour le traitement de l’œil sec, et/ou le principe actif liposoluble est choisi parmi les prostaglandines, éventuellement en mélange avec le timolodol, le levobunolol, le dorzolamide et/ou le brinzolamide, et la composition est utile pour le traitement ou la prévention de l’hypertonie intraoculaire, et/ou du glaucome, tel que le glaucome à angle ouvert, ou le principe actif liposoluble est choisi parmi les stéroïdes, et la composition est utile pour prévenir, soulager ou traiter des inflammations oculaires. Procédé de préparation de la composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 10, ledit procédé comprenant les étapes suivantes : Mise en suspension de l’agent de surface particulaire dans la phase aqueuse Aq, Dissolution du principe actif liposoluble dans une huile pour former la phase lipidique L, Ajout de la phase lipidique L dans suspension obtenue à l’étape a), Emulsification, de façon à obtenir une émulsion.