Brevet FR3160315A1 — publié le 20250926

L’invention concerne une composition pharmaceutique comprenant de l’ibudilast et du bumétanide en tant qu’ingrédients actifs destinée à être utilisée dans le traitement des troubles du spectre autistique (TSA), le traitement induisant des changements favorables dans l’EEG du patient. Figure pour l’abrégé : Fig. 1a Traitement des troubles du spectre autistique Domaine de l’invention L’invention concerne des compositions pharmaceutiques, des kits et des procédés de traitement des troubles du spectre autistique. Contexte Les troubles du spectre autistique (TSA) comprennent un groupe de troubles neurodéveloppementaux permanents qui, selon des estimations récentes, touchent 1,5 % de la population des pays développés. Selon les critères diagnostiques actuels du DSM-5 (Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, 5e édition), une personne atteinte de TSA doit présenter des déficits en matière d’interaction sociale et de communication, associés à au moins deux des quatre sous-domaines de comportements restreints ou répétitifs. Les manifestations du TSA doivent entraîner une déficience cliniquement significative, affectant la capacité des patients à interagir avec les autres, en particulier avec leurs pairs du même âge dans leur jeunesse. La version actuelle du DSM-5 a abandonné les classifications des sous-types de TSA pour les regrouper sous un même volet, principalement en raison du manque de critères objectifs pour définir les sous-types précédents, notamment le trouble d’Asperger et le trouble envahissant du développement non spécifié (TED-NOS). Cependant, le TSA reste caractérisé par une grande hétérogénéité dans ses manifestations comportementales avec des fondements génétiques très complexes, suggérant l’existence de sous-types de TSA. Par conséquent, les efforts visant à catégoriser les TSA sont toujours d’une importance cruciale et doivent s’appuyer sur la définition d’une relation entre les symptômes cliniques et les mécanismes biologiques pour améliorer les résultats des essais cliniques. Auparavant, un premier sous-groupe biologiquement défini de patients atteints de TSA, le phénotype 1 du TSA (TSA-Phen1), a été identifié, les patients étant caractérisés par la présence de signes et symptômes cliniques (CSS) spécifiques, non comportementaux, reflétant les effets d’une suractivation du gène NRF2 et de ses voies associées (WO 2019/086722 A1). Le STP1, une combinaison d’ibudilast et de bumétanide, a ensuite été identifié comme un traitement potentiel sur mesure pour le groupe TSA-Phen1 (EP 3785733 B1). L’ibudilast est un inhibiteur des phosphodiestérases 3 (PDE3), 4 (PDE4), 10 (PDE10) et 11 (PDE11) à pénétration cérébrale. Le bumétanide est un inhibiteur de NKCC1/NKCC2. Au niveau physiologique, l’augmentation de l’expression et de l’activation de NKCC1 peut conduire à l’accumulation de chlore dans les cellules et antagoniser le courant d’acide gamma-aminobutyrique (GABA) dans les neurones, diminuant ainsi l’inhibition et favorisant l’excitation. Cette excitation neuronale accrue peut alors conduire à une activité aberrante du réseau neuronal et affecter le comportement du patient. Pour compenser cet effet indirect de l’ibudilast, nous avons proposé d’associer l’ibudilast au bumétanide, un inhibiteur de NKCC1, pour le traitement de patients atteints de TSA. Cependant, les effets réels du STP1 sur les patients atteints de TSA n’ont pas encore été bien décrits. Problème technique objectif Le problème technique objectif est donc de proposer un traitement des TSA qui présente des effets physiologiques mesurables chez les patients. Dans un aspect, l’invention concerne une composition pharmaceutique comprenant de l’ibudilast et du bumétanide en tant qu’ingrédients actifs destinée à être utilisée dans le traitement des troubles du spectre autistique (TSA), le traitement induisant des changements favorables dans l’EEG du patient. Dans un autre aspect, l’invention concerne un kit comprenant une forme posologique comprenant de l’ibudilast et une forme posologique comprenant du bumétanide destiné à être utilisé dans le traitement des troubles du spectre autistique (TSA), le traitement induisant au moins un changement favorable dans l’EEG du patient. Dans un autre aspect encore, l’invention concerne un procédé de traitement des troubles du spectre autistique (TSA), le traitement induisant des changements favorables dans l’EEG du patient. Brève description des figures La figure 1 montre l’effet de STP1 sur les ondes gamma. a) Puissance absolue de Gamma 2 après administration de STP1 5/1 mg, STP1 10/1 mg et placebo BID dans le groupe TSA-Phen1 le jour 14 ; b) Puissance de Gamma 1 (dB) dans les régions cérébrales frontales et entorhinales le jour 14 dans le placebo (N = 3), STP1 5/1 mg (N = 6) et STP1 10/1 mg (N = 3). Chaque valeur est normalisée par rapport à la pré-dose. La FIG. 2 montre que l’analyse de synchronisation complexe montrant un signal ITC accru indique une synchronisation neuronale accrue avec le chirp auditif mesuré dans le placebo N = 2 et le STP1 10/1 mg N = 3 au jour 1 après la dose et au jour 14. La figure 3 montre l’effet de STP1 sur les ondes alpha. a) Puissance absolue d’Alpha 1 et Alpha 2 après administration de STP1 5/1 mg, STP1 10/1 mg et placebo BID dans le groupe TSA-Phen1 le jour 14 ; b) Alpha 2 (relatif) dans les régions cérébrales le jour 14 dans le placebo (N=3), STP1 5/1 mg (N=6) et STP1 10/1 mg (N=3). Description détaillée Dans un aspect, l’invention concerne une composition pharmaceutique comprenant de l’ibudilast et du bumétanide en tant qu’ingrédients actifs destinée à être utilisée dans le traitement des troubles du spectre autistique (TSA), le traitement induisant des changements favorables dans l’EEG du patient. Dans un autre aspect, l’invention concerne un kit comprenant une forme posologique comprenant de l’ibudilast et une forme posologique comprenant du bumétanide destiné à être utilisé dans le traitement des troubles du spectre autistique (TSA), le traitement induisant des changements favorables dans l’EEG du patient. Dans un autre aspect encore, l’invention concerne un procédé de traitement des troubles du spectre autistique (TSA), le traitement induisant des changements favorables dans l’EEG du patient. Dans un mode de réalisation préféré, le traitement comprend l’administration d’une composition pharmaceutique comprenant de l’ibudilast et du bumétanide comme ingrédients actifs. Dans un autre mode de réalisation préféré, le traitement comprend l’administration concomitante d’une forme posologique comprenant de l’ibudilast et d’une forme posologique comprenant du bumétanide. Selon l’invention, les deux principes actifs, l’ibudilast et le bumétanide, peuvent être fournis soit dans une composition pharmaceutique unique, soit sous forme de kit comprenant une forme posologique distincte pour chaque principe actif. Un kit est défini ici comme un produit combiné fourni sous forme d’emballage et contenant plusieurs formes posologiques individuelles qui présentent un effet complémentaire lorsqu’elles sont appliquées ensemble. Sous cet aspect, l’effet obtenu par un kit et une composition pharmaceutique sont similaires. La composition pharmaceutique selon l’invention présente l’avantage de réduire le nombre de formes posologiques devant être administrées à un patient, augmentant ainsi l’observance du traitement par le patient. De plus, le fait de fournir les ingrédients actifs sous une forme posologique fixe garantit que les dosages corrects de chaque ingrédient actif sont administrés ensemble. Dans le kit selon l’invention, la quantité de chaque principe actif peut être ajustée individuellement, selon les besoins spécifiques des différents groupes d’âge ou en adéquation avec des plans de traitement personnalisés. Tel qu’utilisé ici, le terme trouble du spectre autistique (TSA) est compris comme couvrant une famille de troubles neurodéveloppementaux caractérisés par des déficits de communication et d’interaction sociales et des schémas restreints et répétitifs de comportement, d’intérêts ou d’activités. Dans ce qui suit, les termes « trouble du spectre autistique », « autisme » et « TSA » sont utilisés de manière interchangeable. Tel qu’utilisé ici, le terme « patient » fait référence à un « patient atteint de TSA » et est destiné à couvrir non seulement les personnes diagnostiquées comme atteintes de TSA, mais également les personnes suspectées d’être atteintes de TSA. L’homme du métier sait parfaitement comment un patient peut être diagnostiqué avec un TSA. Par exemple, l’homme du métier peut suivre les critères établis dans « American Psychiatric Association; Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5) Fifth edition » pour donner à un sujet un diagnostic de TSA. De même, les patients atteints de TSA peuvent avoir été diagnostiqués selon des outils d’évaluation standardisés, notamment ADOS, ADI-R, CARS, DISCO ou M-CHAT. Dans d’autres cas, les patients peuvent avoir un diagnostic DSM-IV bien établi de trouble autistique, de trouble d’Asperger ou de trouble envahissant du développement non spécifié (TED-NOS). De plus, la présente invention peut être utile pour les sujets remplissant un ou plusieurs des critères suivants : déficits persistants dans la communication sociale et l’interaction sociale dans de multiples contextes tels que manifestés par les éléments suivants, actuellement ou dans les antécédents ; modèles restreints et répétitifs de comportement, d’intérêts ou d’activités, tels que manifestés par au moins deux des éléments suivants, actuellement ou dans les antécédents ; symptômes présents dans la période de développement précoce (mais qui peuvent ne pas se manifester pleinement avant que les exigences sociales ne dépassent les capacités limitées, ou peuvent être masqués par des stratégies apprises plus tard dans la vie) ; les symptômes provoquent une altération cliniquement significative du fonctionnement social, professionnel ou d’autres domaines importants du fonctionnement actuel ; ces troubles ne sont pas mieux expliqués par une déficience intellectuelle (trouble du développement intellectuel) ou un retard global du développement. Le TSA peut survenir avec ou sans déficience intellectuelle et/ou langagière. Il peut être associé à une affection médicale ou génétique connue, à un facteur environnemental ou à d’autres troubles neurodéveloppementaux, mentaux ou comportementaux. Le TSA peut survenir à différents niveaux de gravité qui peuvent être classés selon la déficience de la communication sociale et en termes de comportement restreint et répétitif. La présente invention peut être appliquée à des patients souffrant de n’importe quel niveau de gravité de TSA. Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique ou le kit selon la présente invention est destiné(e) à être utilisé(e) dans le traitement des TSA dans un sous-groupe de patients atteints de TSA appelés patients atteints de TSA de phénotype 1. Tels qu’utilisés ici, les termes « TSA de phénotype 1 » et « phénotype 1 » sont utilisés de manière interchangeable. Dans un mode de réalisation, les patients atteints de TSA de phénotype 1 sont diagnostiqués comme patients de phénotype 1 par un diagnostic de TSA et la présence des signes et symptômes cliniques suivants : une taille de tête élargie à tout moment après la naissance et avant l’âge de 24 mois, définie comme une circonférence de la tête ≥ 75e percentile dans le tableau de croissance du CDC, une aggravation systématique des symptômes comportementaux du TSA lors d’épisodes de défis immunitaires, par exemple, fièvre, événements infectieux et inflammation aiguë, et/ou une réaction négative à un test de provocation avec un activateur Nrf2 tel que le sulforaphane. La présence ou l’absence de ces signes et symptômes cliniques peuvent être déterminées à l’aide de questionnaires standardisés auxquels le patient ou un soignant doivent répondre. Dans un mode de réalisation préféré, le patient atteint de TSA de phénotype 1 présente tous les signes et symptômes cliniques. Les patients atteints de TSA de phénotype 1 peuvent être identifiés à l’aide d’un test de provocation tel que décrit dans le brevet WO 2019086722 A1. En quelques mots, le concept d’un test de provocation est basé sur l’administration d’un activateur Nrf2 à un patient atteint de TSA. Chez les patients atteints de TSA de phénotype 1, qui présentent déjà une régulation positive des voies respectives, une activation supplémentaire de Nrf2 entraînera une aggravation des symptômes principaux. Par conséquent, les patients atteints de TSA de phénotype 1 peuvent être identifiés par une réponse comportementale négative à un test de provocation. La composition pharmaceutique et le kit selon l’invention comprennent de l’ibudilast. L’ibudilast est un agent oral anti-inflammatoire et neuroprotecteur, métabolisé principalement par le foie, ayant la structure chimique suivante de formule I Formule I L’ibudilast est un inhibiteur de la phosphodiestérase (PDE), inhibant principalement la PDE4. L’efficacité clinique de l’ibudilast a été prouvée dans l’asthme bronchique et les troubles cérébrovasculaires. L’ibudilast fait actuellement l’objet d’essais cliniques aux États-Unis pour le traitement de la sclérose en plaques progressive et d’autres affections telles que la sclérose latérale amyotrophique et la dépendance aux substances (codes : AV-411 ou MN-166). La composition pharmaceutique ou la forme posologique du kit selon l’invention comprend entre 2,5 mg et 50 mg d’ibudilast et est administrée deux fois par jour, de sorte que la dose quotidienne totale d’ibudilast dans le traitement selon l’invention est comprise entre 5 et 100 mg d’ibudilast. Dans des modes de réalisation préférés, la composition pharmaceutique ou la forme posologique du kit comprend 5 ou 10 mg d’ibudilast, de sorte que l’ibudilast est de préférence administré à une dose quotidienne totale de 10 ou 20 mg. La composition pharmaceutique et le kit selon l’invention comprennent également du bumétanide, également appelé acide 3-(butylamino)-4-phénoxy-5-sulfamoylbenzoïque. Le bumétanide est un inhibiteur de NKCC1 et agit comme un diurétique de l’anse. Il est disponible sous les noms commerciaux bumex et burinex, entre autres. Sa structure chimique est représentée ci-dessous par la formule II Formule II La composition pharmaceutique ou la forme posologique du kit selon l’invention comprend entre 0,25 mg et 5 mg de bumétanide et est administrée deux fois par jour, de sorte que la dose quotidienne totale de bumétanide dans le traitement selon l’invention est comprise entre 0,5 et 10 mg de bumétanide. Dans un mode de réalisation préféré, la composition pharmaceutique ou la forme posologique du kit comprend 1 mg de bumétanide, de sorte que le bumétanide est de préférence administré à une dose quotidienne totale de 2 mg. Dans certains modes de réalisation, au lieu du bumétanide lui-même, la composition pharmaceutique ou la forme posologique du kit selon l’invention comprend des dérivés du bumétanide, tels que AqB007, AqB011, PF-2178, BUM13, BUM5 ou la bumépamine. La composition pharmaceutique et les kits selon l’invention induisent une évolution favorable de l’électroencéphalogramme (EEG) du patient. Un EEG est un enregistrement de l’activité électrique dans le cerveau d’un sujet, enregistrée, par exemple, au repos ou après une stimulation. Les signaux observés peuvent être regroupés selon la fréquence et divisés en ondes alpha (8-13 Hz), bêta (13-30 Hz), gamma (25-140 Hz), delta (0,5-4 Hz) et thêta (4-7 Hz). Un cerveau humain sain présente certains modèles d’activité dans l’EEG qui sont en corrélation avec l’état de veille de la personne ainsi qu’avec les activités dans lesquelles elle est engagée. La comparaison de l’intensité et du type d’activité dans certaines zones du cerveau permet de déterminer la fonction cérébrale normale et anormale d’un patient. Même si un schéma anormal ne se traduit pas nécessairement par des symptômes, dans le cas des TSA, des anomalies électroencéphalographiques subcliniques (AES) peuvent néanmoins être associées à des changements dans le fonctionnement intellectuel, à un comportement dysfonctionnel et à la gravité de la maladie. Les changements favorables dans l’EEG sont donc définis comme tout changement dans l’EEG qui rend le modèle EEG dans une certaine zone du cerveau ou pendant une certaine activité plus similaire à celui observé chez un témoin se développant normalement du même âge et du même sexe. Différentes parties du cerveau sont associées à différentes fonctionnalités. Par exemple, une ou plusieurs zones du cerveau sont associées à la cognition, notamment la pensée, le raisonnement, la résolution de problèmes, la mémoire, le langage ; le traitement sensoriel comme l’ouïe, la vue, le goût, l’odorat ou le toucher ; le contrôle moteur ; la mémoire, notamment à court terme (mémoire de travail) et à long terme (mémoire procédurale) ; le sommeil et l’éveil ; le traitement du langage, notamment la compréhension et la communication ; l’apprentissage et la plasticité ; les émotions ; les fonctions sociales et comportementales. Les fonctions exécutives sont des processus cognitifs d’ordre supérieur qui permettent aux individus de planifier, d’organiser, de fixer des objectifs, de passer d’une tâche à l’autre et de surveiller leur propre comportement. Les fonctions exécutives sont principalement contrôlées par le cortex préfrontal et frontal, mais également par le cortex supplémentaire comportant le cortex cingulaire antérieur frontal, le cortex pariétal latéral, ainsi que les noyaux gris centraux et l’hippocampe. La compréhension du langage est contrôlée par diverses zones du cerveau, notamment l’aire de Wernicke, située dans la région temporale supérieure gauche, et le gyrus angulaire situé dans le lobe pariétal. La compréhension du langage fait également partie du traitement du langage qui implique un réseau plus large comportant les lobes temporaux, frontaux et pariétaux. L’acquisition et le traitement de la mémoire impliquent que plusieurs zones du cerveau travaillent ensemble pour coder, consolider, stocker et récupérer des souvenirs. Ces zones cérébrales comprennent l’hippocampe, le cervelet, le cortex temporal et temporal supérieur et le cortex pariétal. Dans un mode de réalisation, la zone cérébrale associée à la fonction exécutive est le pôle frontal gauche et/ou droit. Dans un mode de réalisation, la zone cérébrale associée à la compréhension du langage et/ou au traitement de la mémoire est la région temporale supérieure. Dans un mode de réalisation, la zone cérébrale associée au traitement de la mémoire est le cortex entorhinal. Dans un mode de réalisation, la zone cérébrale associée à la fonction de mémoire de travail est la zone supérieure gauche et/ou l’isthme cingulaire. Dans un mode de réalisation, la zone cérébrale associée à la fonction sensorielle est la région paracentrale. Dans un mode de réalisation préféré, le changement favorable dans l’EEG comprend une réduction des ondes gamma dans les zones cérébrales associées à la fonction exécutive, à la compréhension du langage et au traitement de la mémoire, c’est-à-dire le pôle frontal gauche et/ou droit, la région temporale supérieure et/ou le cortex entorhinal. Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, les ondes gamma dans les zones cérébrales respectives sont réduites de 30 à 50 % exprimées en puissance relative. Ainsi, dans un mode de réalisation, le changement favorable de l’EEG comprend une réduction des ondes gamma de 30 à 50 % exprimées en puissance relative dans le pôle frontal gauche et/ou droit. Dans un mode de réalisation, le changement favorable dans l’EEG comprend une réduction des ondes gamma de 30 à 50 % exprimées en puissance relative dans la région temporale supérieure. Dans un mode de réalisation, le changement favorable dans l’EEG comprend une réduction des ondes gamma de 30 à 50 % exprimées en puissance relative dans le pôle frontal gauche et/ou droit. Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, le changement favorable dans l’EEG comprend une réduction des ondes gamma de 30 à 50 % exprimées dans le pôle frontal gauche et droit, la région temporale supérieure et le cortex entorhinal. Les ondes gamma élevées ont été associées à un traitement sensoriel altéré des caractéristiques du stimulus et sont soupçonnées de refléter principalement une interaction neuronale anormale locale causée par le déséquilibre de l’interaction excitatrice et de l’inhibition provenant des interneurones positifs à la parvalbumine (neurones inhibiteurs). L’activité excitatrice persistante du GABA suggère que la capacité à synchroniser la puissance gamma peut être spécifiquement réduite chez les patients atteints de TSA, comme suggéré précédemment pour les patients atteints du syndrome de l’X fragile. Un tel modèle d’activité neuronale totale à haute fréquence (ondes gamma) accrue mais d’activité neuronale temporellement synchrone et spatialement focalisée réduite peut avoir de vastes implications neurocomportementales en plus de son impact sur le traitement sensoriel. La fréquence gamma étant la principale plage de fréquences de travail du système auditif humain, il est possible d’évaluer la désynchronisation ou la synchronisation de la réponse neuronale à la fréquence oscillante du stimulus sensoriel. L’utilisation d’un stimulus de type « chirp » dont la fréquence augmente linéairement de 1 à 100 Hz a été utilisée avec succès pour examiner l’activité neuronale dans la fréquence gamma. Dans un autre mode de réalisation, le changement favorable dans l’EEG comprend une augmentation des ondes alpha dans les zones cérébrales associées à la fonction de mémoire de travail et aux fonctions sensorielles, c’est-à-dire dans la zone supérieure gauche, l’isthme cingulaire et/ou la région paracentrale. Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, les ondes gamma dans les zones cérébrales respectives sont réduites de 20 à 40 % exprimées en puissance relative. Ainsi, dans un mode de réalisation, le changement favorable dans l’EEG comprend une augmentation des ondes alpha de 20 à 40 % exprimées en puissance relative dans la zone supérieure gauche. Dans un mode de réalisation, le changement favorable dans l’EEG comprend une augmentation des ondes alpha de 20 à 40 % exprimées en puissance relative dans l’isthme cingulaire. Dans un mode de réalisation, le changement favorable dans l’EEG comprend une augmentation des ondes gamma de 20 à 40 % exprimées en puissance relative dans la région paracentrale. Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, le changement favorable dans l’EEG comprend une augmentation des ondes alpha de 20 à 40 % exprimées en puissance relative dans la zone supérieure gauche, l’isthme cingulaire et la région paracentrale. Dans un autre mode de réalisation préféré, le changement favorable dans l’EEG comprend à la fois une réduction des ondes gamma de 30 à 50 % exprimées en puissance relative dans le pôle frontal gauche et droit, la région temporale supérieure et le cortex entorhinal et une augmentation des ondes alpha de 20 à 40 % exprimées en puissance relative dans la zone supérieure gauche, l’isthme cingulaire et la région paracentrale. Dans un mode de réalisation, le traitement avec la composition ou le kit selon l’invention entraîne un traitement sensoriel auditif accru par synchronisation auditive neuronale (ou verrouillage de phase accru) à un stimulus auditif ou chirp externe, l’augmentation étant comparée au verrouillage de phase de la bande gamma avant le traitement. Une façon de mesurer l’augmentation du traitement sensoriel auditif est la suivante : les patients entendent un stimulus chirp auditif généré à l’aide d’un ton de 1 000 Hz dont l’amplitude est modulée par une sinusoïde dont la fréquence augmente linéairement de 1 à 100 Hz sur 2 s. Les signaux du cortex auditif sont détectés à l’aide de capteurs répartis sur le cuir chevelu fronto-central. L’analyse du temps-fréquence, de la puissance d’essai unique (STP) et de la cohérence inter-essais (ITC) est ensuite réalisée en appliquant les ondelettes de Morlet. L’augmentation de l’ITC indique une synchronisation neuronale accrue avec le chirp auditif. Sans vouloir être liés par un mécanisme, les inventeurs pensent que c’est la réduction des ondes gamma dans la zone fronto-centrale qui conduit à une augmentation du traitement sensoriel auditif. Par conséquent, dans un mode de réalisation, l’invention concerne une composition pharmaceutique comprenant de l’ibudilast et du bumétanide en tant qu’ingrédients actifs ou un kit comprenant une forme posologique comprenant de l’ibudilast et une forme posologique comprenant du bumétanide destinés à être utilisés dans le traitement des troubles du spectre autistique (TSA) destinés à être utilisés dans le traitement des TSA, le traitement induisant un changement favorable dans l’EEG, le changement favorable comprenant une réduction des ondes gamma dans les zones du cerveau associées à la fonction exécutive, à la compréhension du langage et au traitement de la mémoire de 30 à 50 % exprimées en puissance relative et le traitement entraînant un traitement sensoriel auditif accru par synchronisation auditive neuronale à un stimulus auditif externe. Les compositions pharmaceutiques et les kits selon l’invention sont les premières interventions médicamenteuses disponibles pour le traitement des TSA qui conduisent non seulement à une amélioration des symptômes, mais induisent également des changements quantifiables dans l’EEG. Les kits selon l’invention sont destinés à être utilisés dans un traitement des TSA, dans lequel les deux formes posologiques sont administrées de manière concomitante. La composition pharmaceutique et les formes posologiques sont administrées deux fois par jour (bid). Les compositions pharmaceutiques et les formes posologiques du kit de l’invention sont de préférence des formes posologiques orales, par exemple des comprimés, des capsules, des pilules, des sachets, des poudres, des gouttes, des émulsions, des gels, des gommes, des liquides, des lyophilisats, des pâtes, des solutions ou des suspensions, de préférence des comprimés, des capsules ou des pilules. Il est également envisagé par la présente invention que la composition pharmaceutique ou les formes posologiques du kit selon la présente invention comprennent en outre des supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables tels que des lubrifiants, des désintégrants, des adhésifs, des antiadhésifs, des liants, des conservateurs, des charges, des sorbants ou des véhicules. La composition pharmaceutique et les formes posologiques de l’invention peuvent être formulées sous forme de formulations à libération immédiate ou de formulations à libération prolongée/modifiée. Dans des modes de réalisation préférés, la forme posologique comprenant de l’ibudilast est une formulation à libération modifiée et la forme posologique comprenant du bumétanide est une formulation à libération immédiate. Dans un mode de réalisation, les ingrédients actifs sont formulés différemment dans la composition pharmaceutique selon l’invention, c’est-à-dire que l’ibudilast est formulé pour une libération modifiée et le bumétanide est formulé pour une libération immédiate. Effet d’un traitement de 2 semaines avec STP1 chez les patients atteints de TSA-Phen1 Les patients étaient admissibles à participer à l’étude s’ils répondaient à tous les critères d’inclusion suivants : 1) Hommes ou femmes, âgés de 18 à 40 ans inclus, ayant déjà reçu un diagnostic de TSA (selon les critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, 5e édition [DSM-5] confirmés par une anamnèse et un entretien avec un expert en diagnostic de l’autisme (CE) ; 2) une taille de tête élargie bien documentée à tout moment après la naissance et avant l’âge de 24 mois, définie comme une circonférence de la tête ≥ 75e percentile des courbes de croissance des CDC (12) ou diagnostiquée avec une macrocéphalie ; 3) une aggravation systématique des symptômes comportementaux du TSA, appelés poussées survenant lors d’épisodes de défis immunitaires (tels que la fièvre et les événements infectieux, par exemple, une inflammation aiguë) tels qu’évalués par le formulaire d’entretien semi-structuré TSA-Phen1. Au total, 12 patients (âge médian de 19,2 ans) ont été sélectionnés pour déterminer leur admissibilité à l’étude, dont 12 (100,0 %) ont été mis sous traitement randomisé avec STP1 5/1 mg (c.-à-d. ibudilast 5 mg – bumétanide 1 mg ; n = 6) ou un placebo (n = 2) dans la cohorte 1 et STP1 10/1 mg (c.-à-d. ibudilast 10 mg – bumétanide 1 mg ; n = 3) ou un placebo (n = 1) dans la cohorte 2. La cohorte 1 a reçu SPT1-5/1 mg per os b.i.d (5 mg d’ibudilast et 1 mg de bumétanide, n = 6) ou un placebo (n = 2). La cohorte 2 a reçu du STP1- 10/1 mg per os b.i.d (10 mg d’ibudilast et 1 mg de bumétanide, n = 3), ou un placebo oral correspondant deux fois par jour (n = 1). Les deux médicaments (ibudilast et bumétanide) ont été pris en même temps avec de la nourriture et de l’eau, et les deux doses quotidiennes ont été séparées d’environ six heures. Dans les régions cérébrales d’intérêt associées à la fonction exécutive (pôles frontaux gauche et droit) et à la mémoire (régions entorhinales gauche et droite), STP1 a induit un effet dose-dépendant statistiquement significatif dans la réduction de la puissance gamma par rapport au placebo ( FIG. 1 et FIG. 1 ). En particulier, un effet significatif a été observé dans les régions cérébrales d’intérêt associées à la cognition sociale et au traitement émotionnel pour les pôles frontaux gauche et droit (fonction exécutive), les régions entorhinales gauche et droite (processus liés à la mémoire) et la région temporale supérieure gauche et droite. Pour l’analyse Chirp, 10 des 12 sujets avec des ensembles de données complets ont été pris en compte. Deux sujets n’ont pas effectué d’EEG chirp de référence. Les réponses incluent la cohérence de phase inter-essai (ITC ; 40 Hz, 80 Hz, début et fin) et la puissance d’essai unique (STP ; alpha, gamma1 et gamma2). L’augmentation de l’ITC indique une synchronisation neuronale accrue avec le chirp auditif. STP fait référence à la puissance spectrale de fond pendant le chirp auditif. Les valeurs ITC sont approximées à partir de l’analyse temps-fréquence de la réponse chirp illustrée dans la FIG. 2 . Dans le groupe STP1 10/1 mg (N = 3), le score moyen fourni fait référence au changement entre la valeur de référence et le jour 1 (après la dose aiguë), le jour 14 et le jour 28. Le score moyen pour le suivi du jour 14 comprend ITC 40 Hz (0,008, ET = 0,086), ITC 80 Hz (0,030, ET = 0,053), les scores moyens STP pour le suivi du jour 14 comprennent alpha (-1,3, ET = 6,8), gamma1 (-2,1, ET = 2,7), gamma2 (-2,6, ET = 1,7). Dans l’ensemble, il y a eu une augmentation numérique claire de la synchronisation neuronale ITC 80 Hz comme on peut le voir sur la FIG. 2 . Le traitement avec STP1 a montré une augmentation significative de la puissance alpha 2 dans les régions frontales et occipitales et dans les zones cérébrales associées à la fonction de mémoire (pôles frontaux droits, isthme cingulaire droit) et sensorielle (régions paracentrales droites) ( FIG. 3 et 3b). Composition pharmaceutique comprenant de l’ibudilast et du bumétanide en tant qu’ingrédients actifs destinée à être utilisée dans le traitement des troubles du spectre autistique (TSA), dans laquelle le traitement induit des changements favorables dans l’EEG du patient. Kit comprenant une forme posologique comprenant de l’ibudilast et une forme posologique comprenant du bumétanide destiné à être utilisé dans le traitement des troubles du spectre autistique (TSA), dans lequel le traitement induit au moins un changement favorable dans l’EEG du patient. Composition à utiliser selon la revendication 1 ou kit à utiliser selon la revendication 2, dans laquelle ou dans lequel le changement favorable dans l’EEG comprend une réduction d’ondes gamma dans les zones cérébrales associées à la fonction exécutive, à la compréhension du langage et au traitement de la mémoire. Composition ou kit à utiliser selon la revendication 3, dans laquelle ou dans lequel la zone cérébrale associée à la fonction exécutive est le pôle frontal gauche et/ou droit. Composition ou kit à utiliser selon la revendication 3 ou 4, dans laquelle ou dans lequel la zone cérébrale associée à la compréhension du langage et au traitement de la mémoire est la région temporale supérieure. Composition ou kit à utiliser selon l’une quelconque des revendications 3 à 5, dans laquelle ou dans lequel la zone cérébrale associée au traitement de la mémoire est le cortex entorhinal. Composition ou kit à utiliser selon l’une quelconque des revendications 3 à 6, dans laquelle ou dans lequel les ondes gamma exprimées en puissance relative dans les zones cérébrales respectives sont réduites de 30 à 50 %. Composition ou kit à utiliser selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, dans laquelle ou dans lequel le changement favorable dans l’EEG comprend une augmentation de la puissance alpha 2 dans les zones cérébrales associées à la fonction de mémoire de travail et aux fonctions sensorielles . Composition ou kit à utiliser selon la revendication 8, dans laquelle ou dans lequel la zone cérébrale associée à la fonction de mémoire de travail est la zone supérieure gauche et/ou l’isthme cingulaire Composition ou kit à utiliser selon la revendication 8 ou 9, dans laquelle ou dans lequel la zone cérébrale associée à la fonction sensorielle est la région paracentrale. Composition ou kit à utiliser selon l’une quelconque des revendications 8 à 10, dans laquelle ou dans lequel les ondes alpha 2 exprimées en puissance relative dans les zones cérébrales respectives sont augmentées de 20 à 40 %. Composition ou kit à utiliser selon l’une quelconque des revendications 1 à 11, dans laquelle ou dans lequel le traitement entraîne un traitement sensoriel auditif accru par synchronisation auditive neuronale avec un stimulus auditif externe. Composition ou kit à utiliser selon l’une quelconque des revendications 1 à 12, dans laquelle ou dans lequel la composition ou les formes posologiques sont administrées deux fois par jour. Composition ou kit à utiliser selon l’une quelconque des revendications 1 à 13, dans laquelle ou dans lequel la composition ou la forme posologique est une forme posologique orale. Composition ou kit à utiliser selon l’une quelconque des revendications 1 à 14, dans laquelle ou dans lequel le traitement comprend l’administration d’une dose quotidienne totale d’ibudilast comprise entre 5 mg et 30 mg et/ou l’administration d’une dose quotidienne totale de bumétanide comprise entre 0,5 mg et 10 mg. Composition ou kit à utiliser selon l’une quelconque des revendications 1 à 15, dans laquelle ou dans lequel le traitement comprend l’administration d’une dose quotidienne totale d’ibudilast comprise entre 10 mg et 20 mg et/ou l’administration d’une dose quotidienne totale de bumétanide de 2 mg. Composition ou kit à utiliser selon l’une quelconque des revendications 1 à 16, dans laquelle ou dans lequel le patient est un patient atteint de TSA de phénotype 1. Composition ou kit à utiliser selon la revendication 17, dans laquelle ou dans lequel le patient est diagnostiqué comme un patient atteint de TSA de phénotype 1 par un diagnostic de TSA, et une taille de tête élargie à tout moment après la naissance et avant l’âge de 24 mois, définie comme une circonférence de la tête ≥ 75e percentile dans le tableau de croissance du CDC, une aggravation systématique des symptômes comportementaux du TSA lors d’épisodes de défis immunitaires, par exemple, fièvre, événements infectieux et inflammation aiguë, et/ou une réaction négative à un test de provocation avec un activateur Nrf2 tel que le sulforaphane.