Brevet FR3155709A1 — publié le 20250530

CONJUGUE ANTICORPS-MEDICAMENT ET SES UTILISATIONS La présente invention concerne généralement le domaine de la médecine. Plus particulièrement, elle concerne de nouveaux conjugués anticorps-médicament et leurs utilisations. (Pas de figure) CONJUGUE ANTICORPS-MEDICAMENT ET SES UTILISATIONS DOMAINE DE L’INVENTION La présente invention concerne généralement le domaine de la médecine. Plus particulièrement, elle concerne de nouveaux conjugués anticorps-médicament et leurs utilisations. ART ANTÉRIEUR Les récepteurs des différentes endothélines (désignées ET1, ET2 et ET3 chez l’homme) appartiennent à la famille des récepteurs à 7 domaines transmembranaires également désignés RCPG pour « Récepteurs Couplés aux Protéines G ». Les récepteurs aux endothélines présentent, chez l’homme, deux principaux sous-types que sont le sous-type A (ETA-R) et le sous-type B (ETB-R). Le fait que ces récepteurs soient classés dans la famille des RCPG leur confère une structure tri-dimensionnelle complexe. L’axe endothéline et ses récepteurs est impliqué dans plusieurs fonctions et dysfonctionnements physiopathologiques. A titre d’exemples non limitatifs, on peut citer l’hypertension artérielle, l’athérosclérose, les maladies coronariennes, les dysfonctionnements rénaux, les maladies cérébrovasculaires, la maladie de Crohn, la fibrose pulmonaire, l’asthme, etc . De plus, les récepteurs aux endothélines se sont également avérés être associés au développement de nombreux cancers, en favorisant la prolifération, la survie et la dissémination des cellules cancéreuses ainsi que l’angiogenèse. Concernant le sous-type B des récepteurs aux endothélines (ETB-R), ce dernier présente une modification de son niveau d’expression en particulier dans les mélanomes, le cancer du côlon – du pancréas – du sein triple négatif (TNBC ; triple negatif breast cancer ) – du poumons – de la thyroïdes, les tumeurs rénales et les tumeurs des surrénales telles que le phéochromocytome et le paragangliomes, le Sarcome de Kaposi, les glioblastomes (tumeurs du cerveau), et des cas de cancer de la vessie. Il est également établi que le sous-type B des récepteurs aux endothélines est impliqué dans le défaut de reconnaissance de certaines cellules cancéreuses, en particulier les cellules de cancers de l’ovaire par le système immunitaire, en induisant une forte réduction de l’infiltration lymphocytaire. Il est important de souligner l’expression d’ETB-R au niveau des tumeurs pédiatriques. En particulier, peuvent être citées les tumeurs cérébrales les plus fréquentes de l'enfant dont les tumeurs embryonnaires ( e.g. les médulloblastomes, les tumeurs rhabdoïdes et tératoïdes) et les tumeurs gliales telles que les gliomes ou épendydomes. Plus rarement, peuvent être citées les tumeurs germinales malignes hypophysaires ou à localisation pinéale, les tumeurs des plexus telles que les carcinomes des plexus choroïdes. Enfin, peuvent être également cités les rétinoblastomes, le sarcome d’Ewing, l’ostéosarcome, les neuroblastomes, les rhabdomyosarcomes et les néphroblastomes. ETB-R est surexprimé aussi au niveau de certaines populations de patients présentant des gammapathies monoclonales associées à des hémopathies malignes, telles que le myélome multiple, la Maladie de Waldenström et le lymphomes B. Il peut aussi exister au niveau de différents lymphomes en particulier les lymphomes de glandes salivaires et les lymphomes des glandes lymphatiques. Il est également possible de le retrouver au niveau de certaines myélodysplasies. Ainsi, cibler un conformère d’ETB-R exprimé à la surface des cellules cancéreuses et notamment des cellules de glioblastome et les adénocarcinomes à l’aide d’un conjugué anticorps-médicament ( antibody drug conjugate ou ADC) apparaît particulièrement pertinent en biologie clinique humaine en termes d’outil thérapeutiques en ciblant ces cellules tumorales. Seulement, dans l’arsenal d’immunothérapie passive des cancers utilisant des anticorps monoclonaux, aucun ADC à ce jour n’a fait ses preuves. De plus et alors que les ADCs semblent un outil thérapeutique prometteur, certains sont très toxiques, d’autres ont une mauvaise pharmacocinétique, d’autres encore ont un index thérapeutique limité réduisant leur efficacité clinique et une grande partie d’entre eux utilisent les agents de microtubules classiques qui sont confrontés aux mécanismes de résistances surtout dans des indications peu ou pas répondeuses aux chimiothérapies. Pour combler ce vide thérapeutique et répondre aux besoins des patients, les inventeurs se sont donc fixés pour but l’obtention d’un conjugué anticorps-médicament ( antibody drug conjugate ou ADC) optimisé aptes à cibler des conformères du sous-type B du récepteur aux endothélines exprimés à la surface de cellules cancéreuses et à entraîner leur mort cellulaire. BREF APERÇU DE L’INVENTION Face à ce défi majeur de pouvoir disposer d’outils de lutte contre le cancer sûrs et efficaces, les inventeurs ont développé de nouveaux conjugués anticorps-médicament ( antibody drug conjugate ou ADC) optimisés. Aussi, un premier but de l’invention est de mettre à disposition un nouvel ADC. Un deuxième but de l’invention est de proposer cet ADC pour son utilisation comme médicament, notamment dans la prévention et/ou le traitement d’une tumeur. Un autre but de l’invention est de mettre à disposition une composition pharmaceutique comprenant l’ADC de l’invention ainsi que son utilisation dans le diagnostic, la prévention et/ou le traitement d’une tumeur. DESCRIPTION DÉTAILLÉE Dans son aspect le plus général, l’invention a pour objet un conjugué anticorps-médicament ( antibody drug conjugate ou ADC) comprenant la formule (I) : Ac-[TC-B-(L-M)-AS] (I), dans lequel : Ac est un anticorps anti-ETB-R, un de ses fragments ou un de ses dérivés ; TC est une tête de conjugaison choisie parmi : du maléimide couplée à un acide glutamique (Mal-Glu), le polyéther, les aminoacides, le groupement benzyle, les amines, les cétones et les linkers thioesters stabilisés à l’hydrolyse avec les haloacétamides, les céto-sulfones, le méthylsulfonylphényloxadiazole, le carbonylacrylique ; B représente « PEG 2 -Glu-(Glu-Met) » et est absent ou présent ; L est un linker clivable par les cathepsines lysosomales, ledit linker clivable étant éventuellement couplé au p-aminobenzyl alcohol (PAB) ou un de ses dérivés ; M est un médicament choisi parmi : les inhibiteurs de topoisomérases, les agents alkylants, les agents antimicrotubules et leurs formes prodrogues ; et AS est un agent de solubilisation choisi parmi : la polysarcosine (PSAR) et le polyéthylène glycol (PEG), et dans lequel le rapport médicament-anticorps ( drug-antibody ratio ou DAR) est compris de 2 à 16 et ledit anti-ETB-R est capable de cibler un épitope discontinu comprenant ou constitué des séquences 28 ERGFPPDRATP 38 (SEQ ID NO : 1) et 70 EVPKGDRT 77 (SEQ ID NO :2). De manière inattendue, les inventeurs ont déterminé qu’une synergie s’opère entre les différents constituants du conjugué anticorps-médicament de l’invention, laquelle favorise une meilleure biodisponibilité de celui-ci et une stabilité accrue de celui-ci. Ceci se traduit notamment par une diminution significative du relargage non désiré du médicament dans un environnement sain ( i.e. non tumoral) évitant ainsi les effets indésirables. Etonnamment, les inventeurs ont également mis en évidence que la concentration du conjugué anticorps-médicament de l’invention dans les tumeurs était bien au-delà de celle qui était prévisible. Les inventeurs en développant le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus ont donc mis à disposition du corps médical un nouvel outil thérapeutique innovant de lutte contre le cancer sûr et efficace. Selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament ( antibody drug conjugate ou ADC) tel que décrit ci-dessus comprenant la formule (II) : Ac-[TC-(L-M)-AS] (II), dans lequel : Ac est un anticorps anti-ETB-R, un de ses fragments ou un de ses dérivés ; TC est une tête de conjugaison choisie parmi : du maléimide couplée à un acide glutamique (Mal-Glu), le polyéther, les aminoacides, le groupement benzyle, les amines, les cétones et les linkers thioesters stabilisés à l’hydrolyse avec les haloacétamides, les céto-sulfones, le méthylsulfonylphényloxadiazole, le carbonylacrylique ; L est un linker clivable par les cathepsines lysosomales, ledit linker clivable étant éventuellement couplé au p-aminobenzyl alcohol (PAB) ou un de ses dérivés ; M est un médicament choisi parmi : les inhibiteurs de topoisomérases, les agents alkylants, les agents antimicrotubules et leurs formes prodrogues ; et AS est un agent de solubilisation choisi parmi : la polysarcosine (PSAR) et le polyéthylène glycol (PEG), et dans lequel le rapport médicament-anticorps ( drug-antibody ratio ou DAR) est compris de 2 à 16 et ledit anti-ETB-R est capable de cibler un épitope discontinu comprenant ou constitué des séquences 28 ERGFPPDRATP 38 (SEQ ID NO : 1) et 70 EVPKGDRT 77 (SEQ ID NO :2). Par « médicament (M) », il est fait référence à toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales. Dans l’invention, celui-ci est choisi parmi : les inhibiteurs de topoisomérases, les agents alkylants, les agents antimicrotubules et leurs formes prodrogues. Dans la famille des inhibiteurs de topoisomérases I, on peut citer l’irinotécan, le topotécan, la camptothécine, la SN38, l’exatécan, le silatécan, le cositécan, le lurtotécan, le gimatécan, le bléotécan et le rubitécan. Dans la famille des agents alkylants, on peut citer la dacarbazine. Dans la famille des agents antimicrotubules, on peut citer la famille des taxanes dont notamment le paclitaxel. Comme mentionné ci-dessus, ce médicament peut être sous une forme prodrogue, c’est-à-dire une forme inactive qui, après son administration, est converti par l’organisme en un médicament pharmacologiquement actif. Dans l’invention, le médicament est en particulier l’exatécan et ses formes prodrogues parmi lesquelles peuvent être cités les sels, les esters, les éthers, les glucuronides, les galactamines, les cyclodextrines et les amides d’exatécan. Parmi ses formes prodrogue de l’Exatécan, le Dxd (Exatécan derivative) est une des plus connue. Selon un autre mode de réalisation, l’invention a donc pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel M est un médicament choisi parmi : l’exatécan et ses formes prodrogues ( e.g. Dxd). En particulier, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus dans lequel M est l’exatécan. Par « anticorps (Ac) », il est fait référence à une immunoglobuline, laquelle est une glycoprotéine comprenant au moins deux chaînes lourdes (H) et au moins deux chaînes légères (L) reliées entre elles par un ou plusieurs ponts disulfures. Chaque chaîne lourde comprend une région (ou domaine) variable (VH) et une région constante comprenant 3 domaines, habituellement désignés CH1, CH2 et CH3. Chaque chaîne légère comprend une région (ou domaine) variable (VL) et une région constante comprenant un seul domaine, habituellement désigné CL. Les régions variables des chaînes lourdes et des chaînes légères impliquées dans la reconnaissance de l’antigène peuvent encore être subdivisées en 3 régions hypervariables, également appelées « régions déterminant la complémentarité » (CDR), encadrées par 4 régions plus conservées, également appelées régions charpentes (FR). L’organisation de chaque région variable de chaîne lourde (ou de chaîne légère) est, de l’extrémité N-terminale à l’extrémité C-terminale, comme suit : FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 et FR4. Le repliement tridimensionnel de ces régions variables est tel que les 6 CDRs sont exposés du même côté de la protéine et permettent la formation d’une structure spécifique reconnaissant un antigène déterminé. De plus, le terme « anticorps » inclut, dans le cadre de la présente invention, non seulement des molécules d’anticorps complètes mais aussi des fragments et des dérivés de celui-ci. Par « fragment d’anticorps », on entend, dans le cadre de la présente invention, aussi bien un fragment monovalent qui présente un seul site de liaison à l’antigène qu’un fragment divalent qui présente deux sites de combinaison à l’antigène. Ainsi, un fragment selon l’invention présente au moins un site de liaison à l’antigène. Parmi ces fragments, on peut citer les fragments Fab, F(ab’)2, Fv, et d’autres fragments qui conservent le site de liaison à l’antigène (scFv et diabody). Un fragment Fab est un fragment monovalent constitué de la chaîne légère en entier et d’une partie de la chaîne lourde (Fd) comprenant les domaines VH et CH1 tels que précédemment définis. Un fragment F(ab’)2 est un fragment divalent correspondant à l’association de deux fragments Fab reliés par les ponts disulfures présents au niveau de la région charnière des immunoglobulines (« Hinge ») située entre les domaines constants CH1 et CH2. Un fragment Fv est un fragment monovalent uniquement constitué des régions variables VL et VH des chaînes légère et lourde d’un anticorps. Un fragment scFv est un fragment polypeptidique monovalent, uniquement obtenu par génie génétique, correspondant aux domaines variables reliés par un lien peptidique. Un diabody est une molécule d’anticorps recombinante et divalente constituée de deux molécules de scFv tête-bêche en raison d’un lien peptidique trop court pour permettre la formation d’un scFv. Les fragments selon l’invention couvrent également les fragments tels que précédemment cités dont la demi- vie a été augmentée par modification chimique notamment par incorporation dans un liposome ou par introduction d’un poly(alkylene) glycol tel qu’un poly(ethylène) glycol (PEG), cette technique étant appelée « PEGylation » et donnant des fragments tels que Fab-PEG, F(ab’)2-PEG ou Fv-PEG. Par voie recombinante, il est également possible de générer des fragments seuls ou fusionnés de l’anticorps selon la présente invention, présentant des propriétés de pénétrabilité des tumeurs solides et de pharmacocinétique plus efficaces et mieux contrôlées. Les fragments d’anticorps utiles dans le cadre de la présente invention peuvent être naturels ou recombinants. Par « dérivé d’anticorps », on entend, dans le cadre de la présente invention, des fragments d’anticorps obtenus par génie génétique comme des molécules Fv à chaîne unique (scFv) et des anticorps simple domaine (dAb). Le terme inclut aussi des molécules du type anticorps qui peuvent être produites en utilisant des techniques d’exposition sur phage (pour « phage display ») ou d’autres techniques de sélection aléatoires et des souris humanisés tel que la technologie Harbour Mice®. Ainsi, les « fragments d’anticorps » et « dérivés d’anticorps » couvrent toutes les molécules qui contiennent une structure, avantageusement peptidique, qui fait partie du site de reconnaissance (c’est-à-dire la partie de l’anticorps qui se lie à ou se combine à l’épitope ou à l’antigène) d’un anticorps selon la présente invention. En particulier et selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel ledit fragment anti-ETB-R est choisi parmi le groupe de fragments constitué de : Fv, Fab, F(ab’)2, Fab’, dsFv, scFv, sc(Fv)2, « diabodies ». Comme mentionné ci-dessus, dans l’invention est mis en œuvre un anticorps, un de ses fragments ou un de ses dérivés, capable de reconnaître le récepteur aux endothélines du sous-type B (ETB-R ; SEQ ID NO : 59). Dans l’invention celui-ci est capable de cibler un épitope discontinu comprenant ou constitué des séquences 28 ERGFPPDRATP 38 (SEQ ID NO : 1) et 70 EVPKGDRT 77 (SEQ ID NO :2) et a en particulier une affinité pour ledit épitope discontinu dont la valeur du K d est inférieure ou égale à 0,15 ± 0,03 nM. De plus, il est intéressant de noter que l’anticorps de l’Invention est capable d'inhiber la voie de la phospholipase C et la migration induite par l'endothéline. En revanche, celui-ci ne parvient pas à diminuer la phosphorylation de ERK1/2 induite par l'endothéline. Toutes ces propriétés étant notamment celles de l’anticorps nommé Rendomab B4 [ abrégé RB4 ], avantageusement l’anticorps de l’invention est donc le Rendomab B4 [ abrégé RB4 ]. Par “Rendomab B4”, il est fait référence à l’anticorps décrit dans Aurélie Borrull et al. (2016, Rendomab B4, a monoclonal antibody that discriminates the human endothelin B receptor of melanoma cells and inhibits their migration , mAbs, 8:7, 1371-1385) ou à une version optimisée de celui-ci (meilleure affinité par exemple). Comme mentionné, celui-ci est connu pour reconnaître un épitope discontinu sur le récepteur aux endothélines du sous-type B (ETB-R ; SEQ ID NO : 59) comprenant ou constitué des séquences 28 ERGFPPDRATP 38 (SEQ ID NO : 1) et 70 EVPKGDRT 77 (SEQ ID NO :2) présentent au niveau du domaine N-terminale ( FIG. 9 ; Davenport AP et al. New drugs and emerging therapeutic targets in the endothelin signaling pathway and prospects for personalized precision medicine . Physiol Res. 2018 Jun 27;67(Suppl 1):S37-S54) avec une affinité dont la valeur du K d est égale à 0,15 ± 0,03 nM. Comme indiqué dans Aurélie Borrull et al. (2016), celui-ci a été obtenue par immunisation à l'ADN comme décrit précédemment (Bertrand Allard et al. (2013) Generation and characterization of rendomab-B1, a monoclonal antibody displaying potent and specific antagonism of the human endothelin B receptor , mAbs, 5:1, 56-69 ; Bertrand Allard et al. Electroporation-Aided DNA Immunization Generates Polyclonal Antibodies Against the Native Conformation of Human Endothelin B Receptor , DNA and Cell Biology 2011 30:9, 727-737) : les splénocytes collectés des 2 souris répondant le mieux ont été fusionnés avec des cellules de myélome de souris NS1. Les surnageants d'hybridomes ont été examinés pour la production d'anticorps spécifiques anti-ETB-R par un test ELISA sur cellules vivantes, en utilisant des cellules CHO non transfectées et des cellules CHO-ETB-R comme cibles, avant la confirmation de la spécificité et de la réactivité des anticorps par cytométrie de flux. Après sous-clonage par dilutions limitantes, les anticorps ont été isotypés à l'aide d'un kit d'isotypage d'immunoglobulines de souris selon les instructions du fabricant (Pierce) et purifiés par chromatographie d'affinité sur du sépharose de protéine A (Millipore). Selon un autre mode de réalisation, l’invention a donc pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel ledit anti-ETB-R est capable de cibler un épitope discontinu comprenant ou constitué des séquences 28 ERGFPPDRATP 38 (SEQ ID NO : 1) et 70 EVPKGDRT 77 (SEQ ID NO :2) et a en particulier une affinité pour ledit épitope discontinu dont la valeur du K d est inférieure ou égale à 0,15 ± 0,03 nM. Selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel ledit anti-ETB-R a une affinité pour ledit épitope discontinu ( comprenant ou constitué des séquences 28 ERGFPPDRATP 38 (SEQ ID NO : 1) et 70 EVPKGDRT 77 (SEQ ID NO :2) ) dont la valeur du K d est inférieure ou égale à 0,15 ± 0,03 nM. Avantageusement, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel ledit anti-ETB-R est le Rendomab B4 (Aurélie Borrull et al. 2016, Rendomab B4, a monoclonal antibody that discriminates the human endothelin B receptor of melanoma cells and inhibits their migration , mAbs, 8:7, 1371-1385). A noter que le Rendomab B4 peut, selon les besoins de l’invention, être substitué (remplacé) par un des anticorps suivants : SKM101, SKM103, SKM104, SKM106 et SKM107 (ou les versions optimisées de ces derniers) ; dont les séquences sont résumées dans le tableau 1 ci-dessous. Anti-ETB-R (SEQ ID NOs) SKM 101 SKM 103 SKM 104 SKM 106 SKM 107 Chaîne légère CDR1 (aa) 14 8 8 14 17 CDR2 (aa) KVS 9 9 KVF KVS CDR3 (aa) 15 10 10 16 18 Région variable (aa) 19 27 35 43 51 Complète (aa) 20 28 36 44 52 Complète (nt) 21 29 37 45 53 Chaîne lourdes CDR1 (aa) 3 11 11 3 3 CDR2 (aa) 4 12 12 5 5 CDR3 (aa) 6 13 13 7 6 Région variable (aa) 22 30 38 46 54 Complète (aa) 23 31 39 47 55 Complète (nt) 24 32 40 48 56 Complète LALA (aa) 25 33 41 49 57 Complète LALA (nt) 26 34 42 50 58 Tableau 1. Anti-ETB-R & séquences correspondantes. aa : acide aminé ; nt : nucléotide. Par « conjugué anticorps-médicament ( antibody drug conjugate ou ADC) », il est fait référence à des molécules complexes composées d’un anticorps lié à une charge utile ou à un médicament cytotoxique (anticancéreux) biologiquement actif. Les conjugués anticorps-médicaments sont des exemples de bioconjugués et d’immunoconjugués, et sont une classe de médicaments biopharmaceutiques conçus notamment pour une thérapie ciblée pour la prévention et/ou le traitement des cancers. Contrairement à la chimiothérapie, les ADC sont conçus pour cibler et tuer les cellules tumorales tout en épargnant les cellules saines. En effet, les ADC combinent les capacités de ciblage des anticorps monoclonaux et la capacité de destruction du cancer des médicaments cytotoxiques, et ainsi être conçus pour faire la distinction entre les tissus sains et les tissus malades. Pour parvenir au conjugué anticorps-médicament, différentes molécules sont utilisées pour faire le lien covalent entre l’anticorps d’une part et le médicament d’autre part. Parmi ses molécules on retrouve : la tête de bioconjugaison (également appelée spacer ou connecteurs), un linker (lequel peut être couplé au groupement partant p-aminobenzyl alcohol (PAB) ou un de ses dérivés) et un agent de solubilisation. Par « tête de bioconjugaison », il est fait référence au maléimide couplée à un acide glutamique (Mal-Glu), au polyéther, aux aminoacides, au groupement benzyle, aux amines, aux cétones et aux linkers thioesters stabilisés à l’hydrolyse avec les haloacétamides, les céto-sulfones, le méthylsulfonylphényloxadiazole, le carbonylacrylique. En particulier, il est fait référence au maléimide couplée à un acide glutamique (Mal-Glu), au polyéther, aux aminoacides, au groupement benzyle, aux amines et aux cétones. Avantageusement, il s’agit du maléimide couplée à un acide glutamique (Mal-Glu). Selon un autre mode de réalisation, l’invention a donc pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel TC est une tête de conjugaison choisie parmi : du maléimide couplée à un acide glutamique (Mal-Glu), le polyéther, les aminoacides, le groupement benzyle, les amines et les cétones. En particulier, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel TC est une tête de conjugaison maléimide couplée à un acide glutamique. Par « linker (L) », on entend dans l’invention un court assemblage d’acides aminés clivable par les cathepsines lysosomales choisi parmi : le dipeptide Val-Cit, le dipeptide Phe-Lys, le dipeptide Val-Ala, le tripeptide Ala-Ala-Asn et le quadripeptide Gly-Gly-Phe-Gly, chacun de ces linkers étant éventuellement couplé au p-aminobenzyl alcohol (PAB) ou un de ses dérivés. En particulier, il s’agit des dipeptides Phe-Lys et Val-Ala, lesquels sont avantageusement couplés au PAB pour former les linkers Phe-Lys-PAB et Val-Ala-PAB. Selon un autre mode de réalisation, l’invention a donc pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel L est un linker, en particulier couplé au p-aminobenzyl alcohol (PAB), choisi parmi : le dipeptide Phe-Lys et le dipeptide Val-Ala. En particulier, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel L est un linker couplé au p-aminobenzyl alcohol (PAB) choisi parmi : Phe-Lys-PAB et Val-Ala-PAB. A noter qu’entre la tête de bioconjugaison et le linker, un élément B représentant « PEG 2 -Glu-(Glu-Met) » peut être ajouté. L’élément B peut donc être absent ou présent dans l’ADC de l’invention. Par « agent de solubilisation (AS) », on entend dans l’invention soit la polysarcosine (PSAR), soit le polyéthylène glycol (PEG). Concernant la PSAR celle-ci peut être un monomère ou un polymère dont le nombre de PSAR varie de 2 à 40, en particulier de 8 à 24 et être avantageusement de 10 ou de 16. Le polymère peut néanmoins comprendre 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 ou 40 PSAR. Selon un autre mode de réalisation, l’invention a donc pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel AS est de la polysarcosine (PSAR) soit sous la forme d’un monomère, soit sous la forme d’un polymère dont le nombre de PSAR varie de 2 à 40. En particulier, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel AS est de la polysarcosine (PSAR) sous la forme d’un polymère dont le nombre de PSAR est de 10. Concernant le PEG celui-ci peut être un monomère ou un polymère bi-branché, tri-branché, cyclique ou linéaire dont le nombre de PEG varie de 2 à 40, en particulier de 8 à 24 et être avantageusement de 10 ou de 16. Le polymère peut néanmoins comprendre 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 ou 40 PEG. Selon un autre mode de réalisation, l’invention a donc pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel AS est du polyéthylène glycol (PEG) soit sous la forme d’un monomère, soit sous la forme d’un polymère bi-branché, tri-branché, cyclique ou linéaire dont le nombre de PEG varie de 2 à 40. En particulier, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel AS est du polyéthylène glycol (PEG) sous la forme d’un polymère bi-branché dont le nombre de PEG est de 10 ou de 16. « Le rapport médicament-anticorps (drug-antibody ratio ou DAR) » fait référence au nombre moyen de médicaments conjugués aux anticorps. Dans l’invention, celui-ci est compris de 2 à 16 et est en particulier de 2, 4 ou 8 à 16, et est avantageusement de 8. Autrement dit, le rapport médicament-anticorps (drug-antibody ratio ou DAR) peut être dans l’invention de 2, de 3, de 4, de 5, de 6, de 7, de 8, de 9, de 10, de 11, de 12, de 13, de 14, de 15 ou de 16. Au vu de ce qui précède, on comprend donc que selon un autre mode de réalisation, l’invention a donc pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, ledit conjugué anticorps-médicament comprenant la formule (III) : Ac-[Mal-Glu-B-(L-M)-AS] (III), dans lequel : Ac est un anticorps anti-ETB-R, un de ses fragments ou un de ses dérivés ; Mal-Glu est une tête de conjugaison maléimide couplée à un acide glutamique ; B représente « PEG 2 -Glu-(Glu-Met) » et est absent ou présent ; L est un linker clivable par les cathepsines lysosomales, ledit linker clivable étant choisi parmi : le dipeptide Val-Cit, le dipeptide Phe-Lys, le dipeptide Val-Ala, le tripeptide Ala-Ala-Asn et le quadripeptide Gly-Gly-Phe-Gly, chacun de ces linkers étant éventuellement couplé au p-aminobenzyl alcohol (PAB) ou un de ses dérivés ; M est un médicament choisi parmi : l’irinotécan, le topotécan, la camptothécine, la SN38, l’exatécan, le silatécan, le cositécan, le lurtotécan, le gimatécan, le bléotécan, le rubitécan, la dacarbazine, le paclitaxel et leurs formes prodrogues ; et AS est un agent de solubilisation choisi parmi : la polysarcosine (PSAR) et le polyéthylène glycol (PEG), et dans lequel le rapport médicament-anticorps ( drug-antibody ratio ou DAR) est compris de 2 à 16 et ledit anti-ETB-R est capable de cibler un épitope discontinu comprenant ou constitué des séquences 28 ERGFPPDRATP 38 (SEQ ID NO : 1) et 70 EVPKGDRT 77 (SEQ ID NO :2). On comprend également que selon un autre mode de réalisation, l’invention a donc pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, ledit conjugué anticorps-médicament comprenant la formule (IV) : Ac-[Mal-Glu-(L-M)-AS] (IV), dans lequel : Ac est un anticorps anti-ETB-R, un de ses fragments ou un de ses dérivés ; Mal-Glu est une tête de conjugaison maléimide couplée à un acide glutamique ; L est un linker clivable par les cathepsines lysosomales, ledit linker clivable étant choisi parmi : le dipeptide Val-Cit, le dipeptide Phe-Lys, le dipeptide Val-Ala, le tripeptide Ala-Ala-Asn et le quadripeptide Gly-Gly-Phe-Gly, chacun de ces linkers étant éventuellement couplé au p-aminobenzyl alcohol (PAB) ou un de ses dérivés ; M est un médicament choisi parmi : l’irinotécan, le topotécan, la camptothécine, la SN38, l’exatécan, le silatécan, le cositécan, le lurtotécan, le gimatécan, le bléotécan, le rubitécan, la dacarbazine, le paclitaxel et leurs formes prodrogues ; et AS est un agent de solubilisation choisi parmi : la polysarcosine (PSAR) et le polyéthylène glycol (PEG), et dans lequel le rapport médicament-anticorps ( drug-antibody ratio ou DAR) est compris de 2 à 16 et ledit anti-ETB-R est est capable de cibler un épitope discontinu comprenant ou constitué des séquences 28 ERGFPPDRATP 38 (SEQ ID NO : 1) et 70 EVPKGDRT 77 (SEQ ID NO :2). Selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel ledit anti-ETB-R a une affinité pour ledit épitope discontinu ( comprenant ou constitué des séquences 28 ERGFPPDRATP 38 (SEQ ID NO : 1) et 70 EVPKGDRT 77 (SEQ ID NO :2) ) dont la valeur du K d est inférieure ou égale à 0,15 ± 0,03 nM. Avantageusement, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel ledit anti-ETB-R est le Rendomab B4 (Aurélie Borrull et al. 2016, Rendomab B4, a monoclonal antibody that discriminates the human endothelin B receptor of melanoma cells and inhibits their migration , mAbs, 8:7, 1371-1385). Selon un autre mode de réalisation, l’invention a donc pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel L est un linker, en particulier couplé au p-aminobenzyl alcohol (PAB) ou un de ses dérivés, choisi parmi : le dipeptide Phe-Lys et le dipeptide Val-Ala. En particulier, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel L est un linker couplé au p-aminobenzyl alcohol (PAB) choisi parmi : Phe-Lys-PAB et Val-Ala-PAB. Selon un autre mode de réalisation, l’invention a donc pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel M est un médicament choisi parmi : l’exatécan, la dacarbazine, le paclitaxel et leurs formes prodrogues. En particulier, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel M est l’exatécan et ses formes prodrogues. Selon un autre mode de réalisation, l’invention a donc pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel AS est la polysarcosine (PSAR), ladite PSAR étant notamment un monomère ou un polymère dont le nombre de PSAR varie de 2 à 40 (avantageusement est de 10). Selon un autre mode de réalisation, l’invention a donc pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel AS est le polyéthylène glycol (PEG), ledit PEG étant notamment un monomère ou un polymère bi-branché, tri-branché, cyclique ou linéaire dont le nombre de PEG varie de 2 à 40 (avantageusement est de 10 ou de 16). Selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel l’anti-ETB-R, un de ses fragments ou un de ses dérivés, est lié au Mal-Glu-(Phe-Lys-PAB-M)-PEG 10 de formule (V) : (V) ou au Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-M)-PEG 10 de formule (VI) : (VI). Selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel l’anti-ETB-R, un de ses fragments ou un de ses dérivés, est lié au Mal-Glu-(Phe-Lys-PAB-M)-PEG 16 de formule (VII) : (VII) ou au Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-M)-PEG 16 de formule (VIII) : (VIII). Selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel l’anti-ETB-R, un de ses fragments ou un de ses dérivés, est lié au Mal-Glu-PEG 2 -Glu-(Glu-Met-PAB-(Val-Ala)-M)-PSAR 10 de formule (IX) : (IX). Selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel l’anti-ETB-R, un de ses fragments ou un de ses dérivés, est lié au Mal-Glu-(Phe-Lys-PAB-M)-PSAR n ou au Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-M)-PSAR n où n varie de 1 à 40. Au vu de ce qui précède, on comprend que selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel l’anti-ETB-R, un de ses fragments ou un de ses dérivés, est lié au : Mal-Glu-(Phe-Lys-PAB-M)-PEG 10 de formule (V) ; Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-M)-PEG 10 de formule (VI) ; Mal-Glu-(Phe-Lys-PAB-M)-PEG 16 de formule (VII) ; Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-M)-PEG 16 de formule (VIII) ; Mal-Glu-PEG 2 -Glu-(Glu-Met-PAB-(Val-Ala)-M)-PSAR 10 de formule (IX) ; Mal-Glu-(Phe-Lys-PAB-M)-PSAR n où n varie de 1 à 40 ; ou Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-M)-PSAR n où n varie de 1 à 40. Selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel M est un médicament choisi parmi : l’exatécan et ses formes prodrogues ( e.g. les sels, les esters, les éthers, les glucuronides, les galactamines, les cyclodextrines et les amides d’exatécan). En particulier, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel M est un médicament choisi parmi : l’exatécan et le Dxd (Exatécan derivative). Avantageusement, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel M est l’exatécan. Selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel ledit anti-ETB-R, un de ses fragments ou un de ses dérivés, est lié au Mal-Glu-(Phe-Lys-PAB-exatécan)-PEG 10 de formule (X) : (X) ou au Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-exatécan)-PEG 10 de formule (XI) : (XI), l’exatécan pouvant être sous une forme prodrogue. Selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel ledit anti-ETB-R, un de ses fragments ou un de ses dérivés, est lié au Mal-Glu-(Phe-Lys-PAB-exatécan)-PEG 16 de formule (XII) : (XII) ou au Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-exatécan)-PEG 16 de formule (XIII) : (XIII), l’exatécan pouvant être sous une forme prodrogue. Selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel l’anti-ETB-R, un de ses fragments ou un de ses dérivés, est lié au Mal-Glu-PEG 2 -Glu-(Glu-Met-PAB-(Val-Ala)-exatécan)-PSAR 10 de formule (XIV) : (XIV), l’exatécan pouvant être sous une forme prodrogue. Selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel l’anti-ETB-R, un de ses fragments ou un de ses dérivés, est lié au Mal-Glu-(Phe-Lys-PAB-exatécan)-PSAR n ou au Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-exatécan)-PSAR n où n varie de 1 à 40, l’exatécan pouvant être sous une forme prodrogue. Au vu de ce qui précède, on comprend que selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel l’anti-ETB-R, un de ses fragments ou un de ses dérivés, est lié au : Mal-Glu-(Phe-Lys-PAB-exatécan)-PEG 10 de formule (X) ; Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-exatécan)-PEG 10 de formule (XI) ; Mal-Glu-(Phe-Lys-PAB-exatécan)-PEG 16 de formule (XII) ; Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-exatécan)-PEG 16 de formule (XIII) ; Mal-Glu-PEG 2 -Glu-(Glu-Met-PAB-(Val-Ala)-exatécan)-PSAR 10 de formule (XIV) ; Mal-Glu-(Phe-Lys-PAB-exatécan)-PSAR n où n varie de 1 à 40 ; ou Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-exatécan)-PSAR n où n varie de 1 à 40, l’exatécan pouvant être sous une forme prodrogue. En particulier, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel l’anti-ETB-R, un de ses fragments ou un de ses dérivés, est lié au : Mal-Glu-(Phe-Lys-PAB-exatécan)-PEG 10 de formule (X) ; Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-exatécan)-PEG 10 de formule (XI) ; Mal-Glu-(Phe-Lys-PAB-exatécan)-PEG 16 de formule (XII) ; Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-exatécan)-PEG 16 de formule (XIII) ; Mal-Glu-PEG 2 -Glu-(Glu-Met-PAB-(Val-Ala)-exatécan)-PSAR 10 de formule (XIV) ; Mal-Glu-(Phe-Lys-PAB-exatécan)-PSAR n où n varie de 1 à 40 ; ou Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-exatécan)-PSAR n où n varie de 1 à 40. Selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel ledit anti-ETB-R, un de ses fragments ou un de ses dérivés, est lié au Mal-Glu-(Phe-Lys-PAB-exatécan)-PEG 16 de formule (XII) : (XII). Selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel ledit anti-ETB-R, un de ses fragments ou un de ses dérivés, est lié au Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-exatécan)-PEG 16 de formule (XIII) : (XIII). Selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel le rapport médicament-anticorps ( drug-antibody ratio ou DAR) est compris de 4 à 16 ou de 8 à 16, et est en particulier de 2, de 4 ou de 8 ou de 16. Selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel ledit anti-ETB-R comprend une chaîne lourde comprenant les mutations choisies parmi : L234A/L235A (LALA) ; L234F/L235E/P331S (FES) ; L234F/L235Q/K322Q (FQQ) ; A330S/P331S ; L234A/L235A/P329G (LALAPG) ; L234A/G237A ; L234A/L235A/G237A ; L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P330S ; L234A/L235E ; G236R/L328R ; et L234A/L235A/K322A. Avantageusement, il convient de noter que l’introduction de ces mutations rend le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus silencieux et réduit la liaison non spécifique aux cellules immunitaires. Les fonctions effectrices ADCC de l’anticorps sont ainsi inhibées ce qui évite une dégradation et une libération non spécifiques du paylaods après, par exemple, phagocytose par les macrophages. Selon un autre mode de réalisation, l’invention a avantageusement pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel ledit anti-ETB-R comprend une chaîne lourde comprenant une mutation LALA. Par « mutation LALA », il est fait référence aux substitutions Leucine (L), Alanine (A) dans les positions suivantes : L234A/L235A (LALA). Ces substitutions réduisent la liaison aux Fc récepteurs FcγRI, FcγRII et FcγRIII ainsi qu’au complément C1q. Cette mutation est utilisée afin d’éviter l’activation des Fc récepteurs. D’ailleurs, de nombreux anticorps thérapeutiques utilisant les mutations LALA ont fait l’objet d’essais cliniques (par exemple bimagrumab NCT01925209, cemiplimab NCT02383212, galcanezumab NCT03559257, progolimab NCT03912389, risankizumab NCT02684370, spesolimab NCT03482635, teplizumab N). CT00385697). Selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, ledit conjugué anticorps-médicament étant obtenu à l’aide de technologies site spécifiques connue de l’homme du métier. Parmi ces technologies, peuvent être citées celle de Synnafix, Mablink, Araris, Catalant, ThioBridge® et BTG (β-transglutaminase). En particulier, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, ledit conjugué anticorps-médicament étant obtenu à l’aide de la technologie site spécifiques ThioBridge®, laquelle permet de conjuguer anticorps et médicament au niveau des résidus cystéines de l’anticorps. Selon un deuxième aspect de l’invention, celle-ci a pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus pour son utilisation en tant que médicament. Selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d’une tumeur. A noter que l’ADC de l’invention peut être utilisé soit en monothérapie, soit en combinaison avec d’autres protocoles de soin (chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie, etc. ). Aussi et selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament (ADC) tel que décrit ci-dessus pour son utilisation telle que décrite ci-dessus, ledit ADC étant utilisé en monothérapie ou en combinaison. L’invention peut donc concerner un kit-of-parts comprenant au moins le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus et un autre produit ( e.g. un autre ADC, un agent anti-tumoral, etc. ), et l’utilisation de ce kit-of- parts pour l’administration combinée simultanée, séparée ou séquentielle dudit ADC et dudit autre produit. Selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus pour son utilisation telle que décrite ci-dessus dans la prévention et/ou le traitement d’une tumeur chez un adulte (majeur) ou chez un enfant (mineur ; pédiatrie). Selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus pour son utilisation telle que décrite ci-dessus dans la prévention et/ou le traitement d’une tumeur solide primaire et/ou métastatique et/ou d’une rechute. En particulier, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d’une tumeur solide primaire. En particulier, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d’une tumeur solide métastatique. En particulier, l’invention a également pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d’une tumeur solide primaire et métastatique. En particulier, l’invention a aussi pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d’une rechute ( e.g. réapparition de la tumeur primaire après une période de rémission). Les tumeurs solides cancéreuses, repérables par un amas de cellules localisé, se distinguent des cancers des cellules sanguines, comme les leucémies, dont les cellules cancéreuses circulant dans le sang ou la lymphe sont dispersées dans l’organisme. Les tumeurs solides peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, muqueuses, os, organes, etc. Ce sont les plus fréquents puisque, à eux seuls, ils représentent 90% des cancers humains. On distingue 2 types de tumeurs : les carcinomes issus de cellules épithéliales (peau, muqueuses, glandes). Exemples : cancers du sein, des poumons, de la prostate, de l’intestin, etc. les sarcomes, moins fréquents, issus de cellules des tissus conjonctifs (dits tissus de « soutien »). Exemples : cancers de l’os, du cartilage, etc. Selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus pour son utilisation telle que décrite ci-dessus dans la prévention et/ou le traitement d’une tumeur choisie parmi : le mélanome ; le cancer du côlon – du foie – de la vessie – du pancréas – de l’ovaire – du sein triple négatif (TNBC ; triple negatif breast cancer ) – du poumons – de la thyroïdes ; les tumeurs hépatiques ; les tumeurs rénales et les tumeurs des surrénales telles que le phéochromocytome et le paragangliomes ; le Sarcome de Kaposi ; les glioblastomes (tumeurs du cerveau) ; les tumeurs cérébrales de l'enfant dont les tumeurs embryonnaires ( e.g. les médulloblastomes, les tumeurs rhabdoïdes et tératoïdes) et les tumeurs gliales telles que les gliomes ou épendydomes ; les tumeurs germinales malignes hypophysaires ou à localisation pinéale ; les tumeurs des plexus telles que les carcinomes des plexus choroïdes ; les rétinoblastomes ; le sarcome d’Ewing ; l’ostéosarcome ; les neuroblastomes ; les rhabdomyosarcomes ; les néphroblastomes ; des gammapathies monoclonales associées à des hémopathies malignes, telles que le myélome multiple, la Maladie de Waldenström et le lymphomes B ; un lymphome tel que les lymphomes de glandes salivaires et les lymphomes des glandes lymphatiques ; les myélodysplasies ; les adénocarcinomes ; et les hémopathies malignes (primaires ou métastatiques). Selon un autre aspect de l’invention, celle-ci a pour objet une composition pharmaceutique comprenant le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus (comme principe actif ou comme substance active) et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Par « véhicule pharmaceutiquement acceptable », on entend selon la présente invention, toute substance qui est ajoutée à un ADC selon la présente invention pour favoriser son transport, éviter sa dégradation substantielle dans ladite composition et/ou augmenter sa demi-vie. Avantageusement, un tel véhicule pharmaceutiquement acceptable est stérile et apyrogène. Il peut s’agir d’eau, de propylène-glycol, d’huiles végétales ou d’autres solvants organiques convenables. Il est choisi en fonction du type d’application de la composition pharmaceutique de l’invention et notamment en fonction de son mode d’administration. Ainsi, la composition pharmaceutique selon l’invention est constituée par au moins un ADC selon la présente invention sous forme libre ou sous forme d’un sel d’addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à l’état pur ou sous forme d’une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible. Selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet la composition pharmaceutique telle que décrite ci-dessus dans laquelle ledit conjugué anticorps-médicament est à une dose (unitaire) comprise de 1 à 1 000 mg ou à une dose (unitaire) comprise de 0,015 à 15 mg/kg (rapporté à un homme de 66,6 kg). « De 1 à 1 000 mg » signifie également que la dose (unitaire) peut être comprise de 1 à 100 mg, de 1 à 200 mg, de 1 à 300 mg, de 1 à 400 mg, de 1 à 500 mg, de 1 à 600 mg, de 1 à 700 mg, de 1 à 800 mg, de 1 à 900 mg, de 100 à 1 000 mg, de 200 à 1 000 mg, de 300 à 1 000 mg, de 400 à 1 000 mg, de 500 à 1 000 mg, de 600 à 1 000 mg, de 700 à 1 000 mg, de 800 à 1 000 mg, de 900 à 1 000 mg, de 100 à 900 mg, de 200 à 800 mg, de 300 à 700 mg ou de 400 à 600 mg. Cela signifie également que cette dose (unitaire) peut être de 1 mg, 100 mg, de 200 mg, de 300 mg, de 400 mg, de 500 mg, de 600 mg, de 700 mg, de 800 mg, de 900 mg ou de 1 000 mg. « De 0,015 à 15 mg/kg » signifie également que la dose (unitaire) peut être comprise de 0,015 à 1,5 mg/kg, de 0,015 à 3 mg/kg, de 0,015 à 4,5 mg/kg, de 0,015 à 6 mg/kg, de 0,015 à 7,5 mg/kg, de 0,015 à 9 mg/kg, de 0,015 à 10,5 mg/kg, de 0,015 à 12 mg/kg, de 0,015 à 13,5 mg/kg, de 1,5 à 15 mg/kg, de 3 à 15 mg/kg, de 4,5 à 15 mg/kg, de 6 à 15 mg/kg, de 7,5 à 15 mg/kg, de 9 à 15 mg/kg, de 10,5 à 15 mg/kg, de 12 à 15 mg/kg, de 13,5 à 15 mg/kg, de 1,5 à 13,5 mg/kg, de 3 à 12 mg/kg, de 4,5 à 10,5 mg/kg ou de 6 à 9 mg/kg. Cela signifie également que cette dose (unitaire) peut être de 0,015 mg/kg, 1,5 mg/kg, de 3 mg/kg, de 4,5 mg/kg, de 6 mg/kg, de 7,5 mg/kg, de 9 mg/kg, de 10,5 mg/kg, de 12 mg/kg, de 13,5 mg/kg ou de 15 mg/kg. Selon un autre aspect de l’invention, celle-ci a pour objet la composition pharmaceutique telle que décrite ci-dessus pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d’une tumeur. A noter que la composition pharmaceutique de l’invention peut être utilisée soit en monothérapie, soit en combinaison avec d’autres compositions pharmaceutiques issues d’autres protocoles de soin (chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie, etc. ). Aussi et selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet la composition pharmaceutique telle que décrite ci-dessus pour son utilisation telle que décrite ci-dessus, ladite composition pharmaceutique étant utilisée en monothérapie ou en combinaison. L’invention peut donc concerner un kit-of-parts comprenant au moins la composition pharmaceutique telle que décrite ci-dessus et une autre composition pharmaceutique ( e.g. comprenant un autre ADC [ i.e. différent de celui de l’invention], un agent anti-tumoral, etc. ), et l’utilisation de ce kit-of- parts pour l’administration combinée simultanée, séparée ou séquentielle de ladite composition pharmaceutique telle que décrite ci-dessus et de ladite autre composition pharmaceutique. Selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet l’invention a pour objet la composition pharmaceutique telle que décrite ci-dessus pour son utilisation telle que décrite ci-dessus dans la prévention et/ou le traitement d’une tumeur chez un adulte (majeur) ou chez un enfant (mineur ; pédiatrie). Selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet l’invention a pour objet la composition pharmaceutique telle que décrite ci-dessus pour son utilisation telle que décrite ci-dessus dans la prévention et/ou le traitement d’une tumeur solide primaire et/ou métastatique et/ou d’une rechute. En particulier, l’invention a pour objet l’invention a pour objet la composition pharmaceutique telle que décrite ci-dessus pour son utilisation telle que décrite ci-dessus dans la prévention et/ou le traitement d’une tumeur solide primaire. En particulier, l’invention a pour objet l’invention a pour objet la composition pharmaceutique telle que décrite ci-dessus pour son utilisation telle que décrite ci-dessus dans la prévention et/ou le traitement d’une tumeur solide métastatique. En particulier, l’invention a également pour objet l’invention a pour objet la composition pharmaceutique telle que décrite ci-dessus pour son utilisation telle que décrite ci-dessus dans la prévention et/ou le traitement d’une tumeur solide primaire et métastatique. En particulier, l’invention a aussi pour objet la composition pharmaceutique telle que décrite ci-dessus pour son utilisation telle que décrite ci-dessus dans la prévention et/ou le traitement d’une rechute ( e.g. réapparition de la tumeur primaire après une période de rémission). Selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet l’invention a pour objet la composition pharmaceutique telle que décrite ci-dessus pour son utilisation telle que décrite ci-dessus dans la prévention et/ou le traitement d’une tumeur choisie parmi : le mélanome ; le cancer du côlon – du foie – de la vessie – du pancréas – de l’ovaire – du sein triple négatif (TNBC ; triple negatif breast cancer ) – du poumons – de la thyroïdes ; les tumeurs hépatiques ; les tumeurs rénales et les tumeurs des surrénales telles que le phéochromocytome et le paragangliomes ; le Sarcome de Kaposi ; les glioblastomes (tumeurs du cerveau) ; les tumeurs cérébrales de l'enfant dont les tumeurs embryonnaires ( e.g. les médulloblastomes, les tumeurs rhabdoïdes et tératoïdes) et les tumeurs gliales telles que les gliomes ou épendydomes ; les tumeurs germinales malignes hypophysaires ou à localisation pinéale ; les tumeurs des plexus telles que les carcinomes des plexus choroïdes ; les rétinoblastomes ; le sarcome d’Ewing ; l’ostéosarcome ; les neuroblastomes ; les rhabdomyosarcomes ; les néphroblastomes ; des gammapathies monoclonales associées à des hémopathies malignes, telles que le myélome multiple, la Maladie de Waldenström et le lymphomes B ; un lymphome tel que les lymphomes de glandes salivaires et les lymphomes des glandes lymphatiques ; les myélodysplasies ; les adénocarcinomes ; et les hémopathies malignes (primaires ou métastatiques). Selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet l’invention a pour objet la composition pharmaceutique telle que décrite ci-dessus pour son utilisation telle que décrite ci-dessus, ladite composition pharmaceutique étant employées : par voie systémique ; par voie locale ; par voie parentérale (par exemple intraveineuse, intraartérielle, intrapéritonéale, intrathécale, intraventriculaire, intrasternale, intracrânienne, intramusculaire ou sous-cutanée) ; par voie intratumorale ; par voie topique ; par voie rectale ; par voie intranasale ou par inhalation. A titre de compositions stériles pour administration parentérale, on peut citer des solutions aqueuses ou non, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l’eau, le propylène-glycol, des huiles végétales ou d’autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, comme des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, etc. Les compositions pour l’administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collutoires, gouttes nasales ou oculaires ou aérosol. Avantageusement, l’invention a pour objet l’invention a pour objet la composition pharmaceutique telle que décrite ci-dessus pour son utilisation telle que décrite ci-dessus, ladite composition pharmaceutique étant administrée par l’une des voies suivantes : parentérale, injectable, intratumorale, topique, par inhalation, sous-cutanée, nasale, intratumorale ou pulmonaire. Selon ce même aspect, l’invention concerne alternativement une méthode de prévention et/ou de traitement d’une tumeur solide comprenant l’administration à un patient qui en a besoin une quantité efficace du conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, ou de la composition pharmaceutique telle que décrite ci-dessus. Selon un autre aspect de l’invention, celle-ci a pour objet un produit comprenant la formule (XV) : TC-B-(L-M)-AS (XV), dans lequel : TC est une tête de conjugaison choisie parmi : du maléimide couplée à un acide glutamique (Mal-Glu), le polyéther, les aminoacides, le groupement benzyle, les amines, les cétones et les linkers thioesters stabilisés à l’hydrolyse avec les haloacétamides, les céto-sulfones, le méthylsulfonylphényloxadiazole, le carbonylacrylique ; B représente « PEG 2 -Glu-(Glu-Met) » et est absent ou présent ; L est un linker clivable par les cathepsines lysosomales, ledit linker clivable étant éventuellement couplé au p-aminobenzyl alcohol (PAB) ou un de ses dérivés ; M est un médicament choisi parmi : les inhibiteurs de topoisomérases, les agents alkylants, les agents antimicrotubules et leurs formes prodrogues ; et AS est un agent de solubilisation choisi parmi : la polysarcosine (PSAR) et le polyéthylène glycol (PEG). Selon un autre mode de réalisation, celle-ci a pour objet un produit comprenant la formule (XVI) : TC-(L-M)-AS (XVI), dans lequel : TC est une tête de conjugaison choisie parmi : du maléimide couplée à un acide glutamique (Mal-Glu), le polyéther, les aminoacides, le groupement benzyle, les amines, les cétones et les linkers thioesters stabilisés à l’hydrolyse avec les haloacétamides, les céto-sulfones, le méthylsulfonylphényloxadiazole, le carbonylacrylique ; L est un linker clivable par les cathepsines lysosomales, ledit linker clivable étant éventuellement couplé au p-aminobenzyl alcohol (PAB) ou un de ses dérivés ; M est un médicament choisi parmi : les inhibiteurs de topoisomérases, les agents alkylants, les agents antimicrotubules et leurs formes prodrogues ; et AS est un agent de solubilisation choisi parmi : la polysarcosine (PSAR) et le polyéthylène glycol (PEG). Selon un autre mode de réalisation, l’invention a donc pour objet l’invention a pour objet le produit tel que décrit ci-dessus, dans lequel TC est une tête de conjugaison choisie parmi : du maléimide couplée à un acide glutamique (Mal-Glu), le polyéther, les aminoacides, le groupement benzyle, les amines et les cétones. En particulier, l’invention a pour objet l’invention a pour objet le produit tel que décrit ci-dessus, dans lequel TC est une tête de conjugaison maléimide couplée à un acide glutamique (Mal-Glu). Selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet le produit tel que décrit ci-dessus, dans lequel L est un linker choisi parmi : le dipeptide Val-Cit, le dipeptide Phe-Lys, le dipeptide Val-Ala, le tripeptide Ala-Ala-Asn et le quadripeptide Gly-Gly-Phe-Gly, chacun de ces linkers étant éventuellement couplé au p-aminobenzyl alcohol (PAB) ou un de ses dérivés. En particulier, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel L est un linker, en particulier couplé au p-aminobenzyl alcohol (PAB), choisi parmi : le dipeptide Phe-Lys et le dipeptide Val-Ala. En particulier, l’invention a également pour objet le produit tel que décrit ci-dessus, dans lequel L est un linker couplé au p-aminobenzyl alcohol (PAB) choisi parmi : Phe-Lys-PAB et Val-Ala-PAB. Selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet le produit tel que décrit ci-dessus, dans lequel AS est de la polysarcosine (PSAR) soit sous la forme d’un monomère, soit sous la forme d’un polymère dont le nombre de PSAR varie de 2 à 40. En particulier, l’invention a pour objet le produit tel que décrit ci-dessus, dans lequel AS est de la polysarcosine (PSAR) sous la forme d’un polymère dont le nombre de PSAR est de 10. Selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet le produit tel que décrit ci-dessus, dans lequel AS est du polyéthylène glycol (PEG) soit sous la forme d’un monomère, soit sous la forme d’un polymère bi-branché, tri-branché, cyclique ou linéaire dont le nombre de PEG varie de 2 à 40. En particulier, l’invention a pour objet le produit tel que décrit ci-dessus, dans lequel AS est du polyéthylène glycol (PEG) sous la forme d’un polymère bi-branché dont le nombre de PEG est de 16. Selon un autre mode de réalisation, celle-ci a pour objet le produit tel que décrit ci-dessus, ledit produit comprenant la formule (XVII) : Mal-Glu-B-(L-M)-AS (XVII), dans lequel : Mal-Glu est une tête de conjugaison maléimide couplée à un acide glutamique ; B représente « PEG 2 -Glu-(Glu-Met) » et est absent ou présent ; L est un linker clivable par les cathepsines lysosomales, ledit linker clivable étant choisi parmi : le dipeptide Val-Cit, le dipeptide Phe-Lys, le dipeptide Val-Ala, le tripeptide Ala-Ala-Asn et le quadripeptide Gly-Gly-Phe-Gly, chacun de ces linkers étant éventuellement couplé au p-aminobenzyl alcohol (PAB) ou un de ses dérivés ; M est un médicament choisi parmi : l’irinotécan, le topotécan, la camptothécine, la SN38, l’exatécan, le silatécan, le cositécan, le lurtotécan, le gimatécan, le bléotécan, le rubitécan, la dacarbazine, le paclitaxel et leurs formes prodrogues ; et AS est un agent de solubilisation choisi parmi : la polysarcosine (PSAR) et le polyéthylène glycol (PEG). Selon un autre mode de réalisation, celle-ci a pour objet le produit tel que décrit ci-dessus, ledit produit comprenant la formule (XVIII) : Mal-Glu-(L-M)-AS (XVIII), dans lequel : Mal-Glu est une tête de conjugaison maléimide couplée à un acide glutamique ; L est un linker clivable par les cathepsines lysosomales, ledit linker clivable étant choisi parmi : le dipeptide Val-Cit, le dipeptide Phe-Lys, le dipeptide Val-Ala, le tripeptide Ala-Ala-Asn et le quadripeptide Gly-Gly-Phe-Gly, chacun de ces linkers étant éventuellement couplé au p-aminobenzyl alcohol (PAB) ou un de ses dérivés ; M est un médicament choisi parmi : l’irinotécan, le topotécan, la camptothécine, la SN38, l’exatécan, le silatécan, le cositécan, le lurtotécan, le gimatécan, le bléotécan, le rubitécan, la dacarbazine, le paclitaxel et leurs formes prodrogues ; et AS est un agent de solubilisation choisi parmi : la polysarcosine (PSAR) et le polyéthylène glycol (PEG). Selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet le produit tel que décrit ci-dessus, ledit produit étant le Mal-Glu-(Phe-Lys-PAB-M)-PEG 10 de formule (XIX) : (XIX) ou le Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-M)-PEG 10 de formule (XX) : (XX). Selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet le produit tel que décrit ci-dessus, ledit produit étant le Mal-Glu-(Phe-Lys-PAB-M)-PEG 16 de formule (XXI) : (XXI) ou le Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-M)-PEG 16 de formule (XXII) : (XXII). Selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet le produit tel que décrit ci-dessus, ledit produit étant le Mal-Glu-PEG 2 -Glu-(Glu-Met-PAB-(Val-Ala)-M)-PSAR 10 de formule (XXIII) : (XXIII). Selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet le produit tel que décrit ci-dessus, ledit produit étant le Mal-Glu-(Phe-Lys-PAB-M)-PSAR n ou le Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-M)-PSAR n où n varie de 1 à 40. Au vu de ce qui précède, on comprend que selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet le produit tel que décrit ci-dessus, ledit produit étant le : Mal-Glu-(Phe-Lys-PAB-M)-PEG 10 de formule (XIX) ; Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-M)-PEG 10 de formule (XX) ; Mal-Glu-(Phe-Lys-PAB-M)-PEG 16 de formule (XXI) ; Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-M)-PEG 16 de formule (XXII) ; Mal-Glu-PEG 2 -Glu-(Glu-Met-PAB-(Val-Ala)-M)-PSAR 10 de formule (XXIII) ; Mal-Glu-(Phe-Lys-PAB-M)-PSAR n où n varie de 1 à 40 ; ou Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-M)-PSAR n où n varie de 1 à 40. Selon un autre mode de réalisation l’invention a pour objet le produit tel que décrit ci-dessus, dans lequel M est un médicament choisi parmi : l’exatécan et ses formes prodrogues ( e.g. les sels, les esters, les éthers, les glucuronides, les galactamines, les cyclodextrines et les amides d’exatécan). En particulier, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel M est un médicament choisi parmi : l’exatécan et le Dxd (Exatécan derivative). Avantageusement, l’invention a pour objet le conjugué anticorps-médicament tel que décrit ci-dessus, dans lequel M est l’exatécan. Selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet le produit tel que décrit ci-dessus, ledit produit étant le Mal-Glu-(Phe-Lys-PAB-exatécan)-PEG 10 de formule (XXV) : (XXV) ou le Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-exatécan)-PEG 10 de formule (XXVI) : (XXVI), l’exatécan pouvant être sous une forme prodrogue. Selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet le produit tel que décrit ci-dessus, ledit produit étant le Mal-Glu-(Phe-Lys-PAB-exatécan)-PEG 16 de formule (XXVII) : (XXVII) ou le Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-exatécan)-PEG 16 de formule (XXVIII) : (XXVIII), l’exatécan pouvant être sous une forme prodrogue. Selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet le produit tel que décrit ci-dessus, ledit produit étant le Mal-Glu-PEG 2 -Glu-(Glu-Met-PAB-(Val-Ala)-exatécan)-PSAR 10 de formule (XXIX) : (XXIX), l’exatécan pouvant être sous une forme prodrogue. Selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet le produit tel que décrit ci-dessus, ledit produit étant le Mal-Glu-(Phe-Lys-PAB-exatécan)-PSAR n ou le Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-exatécan)-PSAR n où n varie de 1 à 40, l’exatécan pouvant être sous une forme prodrogue. Au vu de ce qui précède, on comprend que selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet le produit tel que décrit ci-dessus, ledit produit étant le : Mal-Glu-(Phe-Lys-PAB-exatécan)-PEG 10 de formule (XXV) ; Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-exatécan)-PEG 10 de formule (XXVI) ; Mal-Glu-(Phe-Lys-PAB-exatécan)-PEG 16 de formule (XXVII) ; Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-exatécan)-PEG 16 de formule (XXVIII) ; Mal-Glu-PEG 2 -Glu-(Glu-Met-PAB-(Val-Ala)-exatécan)-PSAR 10 de formule (XXIX) ; Mal-Glu-(Phe-Lys-PAB-exatécan)-PSAR n où n varie de 1 à 40 ; ou Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-exatécan)-PSAR n où n varie de 1 à 40, l’exatécan pouvant être sous une forme prodrogue. En particulier, l’invention a pour objet le produit tel que décrit ci-dessus, ledit produit étant le : Mal-Glu-(Phe-Lys-PAB-exatécan)-PEG 10 de formule (XXV) ; Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-exatécan)-PEG 10 de formule (XXVI) ; Mal-Glu-(Phe-Lys-PAB-exatécan)-PEG 16 de formule (XXVII) ; Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-exatécan)-PEG 16 de formule (XXVIII) ; Mal-Glu-PEG 2 -Glu-(Glu-Met-PAB-(Val-Ala)-exatécan)-PSAR 10 de formule (XXIX) ; Mal-Glu-(Phe-Lys-PAB-exatécan)-PSAR n où n varie de 1 à 40 ; ou Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-exatécan)-PSAR n où n varie de 1 à 40. Selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet le produit tel que décrit ci-dessus, ledit produit étant le Mal-Glu-(Phe-Lys-PAB-exatécan)-PEG 16 de formule (XXVII) : (XXVII). Selon un autre mode de réalisation, l’invention a pour objet le produit tel que décrit ci-dessus, ledit produit étant le Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-exatécan)-PEG 16 de formule (XXVIII) : (XXVIII). À tout égard, il convient de noter que les différents aspects de l’invention, tout comme les différents modes de réalisation de celle-ci sont interdépendants. Ces derniers peuvent donc être combinés entre eux à foison autant que nécessaire pour obtenir des aspects et/ou des modes de réalisation préférés de l’invention non explicitement décrits. Ceci est également valable pour l’ensemble des définitions fourni dans la présente description, lequel s’applique à tous les aspects de l’invention et ses modes de réalisation. En outre, la présente invention est illustrée, sans toutefois s’y limiter, par les figures et exemples suivants. LISTE DES FIGURES [Fig 1] FIG. 1 . Analyse du DAR par HIC (chromatographie d’interaction hydrophobe). [Fig 2] FIG. 2 . Analyse des ADCs par chromatographie d’exclusion stérique (SEC). [Fig 3] FIG. 3 . Analyse de la stabilité des ADCs après un cycle de congélation-décongélation par chromatographie d’exclusion stérique (SEC). [Fig 4] Figure 4. Stabilité des ADCs dans les sérums. Suivi de la stabilité du DAR de l’ADC SKM104 versus l’ADC contrôle ENHERTU en fonction du temps ( A ) dans le sérum humain ( B ) dans le sérum de la souris [Fig 5] Figure 5. Etudes de cytotoxicité in vitro. [Fig 6] FIG. 6 . Efficacité des ADCs testée in vivo dans le modèle de mélanome uvéal 92.1. ( A ) Mesure de la croissance tumorale. ( B ) Courbe de survie. Statistique : Aucune étoile : aucune différence statistique (valeur p > 0,05) ; (*) : 0,05 ≥ valeur p > 0,01 ; (**) : 0,01 ≥ valeur p > 0,001 ; (***) : 0,001 ≥ valeur p ≥ 0,0001 et (****) : 0,0001 ≥ valeur p. [Fig 7] FIG. 7 . Efficacité des ADCs testée in vivo dans le modèle de mélanome uvéal Mel-202. ( A ) Mesure de la croissance tumorale. ( B ) Courbe de survie. Statistique : Aucune étoile : aucune différence statistique (valeur p > 0,05) ; (*) : 0,05 ≥ valeur p > 0,01 ; (**) : 0,01 ≥ valeur p > 0,001 ; (***) : 0,001 ≥ valeur p ≥ 0,0001 et (****) : 0,0001 ≥ valeur p. [Fig 8] FIG. 8 . Efficacité des ADCs testée in vivo dans le modèle de colon MC38-hETBR. ( A ) Mesure de la croissance tumorale. ( B ) Mesure du poids des souris. [Fig 9] Figure 9. Epitope discontinu du Rendomab B4. [Fig 10] FIG. 10 . Expression de ETB-R dans une lignée cellulaires de myélome multiple U266B1 mesuré par cytométrie de flux (FACS) . EXEMPLES EXEMPLE No. 1 - Production des ADCs MATERIELS & METHODES Linkers-drogues Les Linkers-drogues utilisés sont : le Mal-Glu-(Phe-Lys-PAB-exatécan)-PEG 16 de formule (XXVII) (XXVII) ; et le Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-exatécan)-PEG 16 de formule (XXVIII) (XXVIII). Ces derniers ont été produits par LEVENA. Anticorps Les anticorps anti-ETB-R utilisés sont : le SKM101 ; et le SKM104 (avec ou sans mutation LALA). Un anticorps irrelevant a également été utilisé. Il s’agit du Motavizumab. Protocole de conjugaison Celui-ci a été réalisé par ABZENA et comprend 3 étapes. Lors de la première étape de la réduction, l’agent réducteur TCEP (tris(2-carboxyethyl)phosphine) a été testé respectivement à 8 équivalents molaire et à 10 équivalents molaire. Lors de cette première étape, la durée de la réaction de réduction a été de 1h, la température a été de 40 ° C et la concentration a été de 5.0 mg/mL. Lors de la deuxième étape de la conjugaison, 14.0 ± 4 équivalents molaire du réactif Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-exatécan)-PEG 16 ou du réactif Mal-Glu-(Phe-Lys-PAB-exatécan)-PEG 16 ont été utilisés avec les différents anticorps. Lors de cette deuxième étape, la durée de la réaction de conjugaison a été de 1h, la température a été de 22°C et 10 % de DMSO ont été utilisés comme co-solvant. Lors de la troisième étape de la purification, une chromatographie d’exclusion stérique préparative (Superdex increase 200 10/300 GL) ainsi qu’une ultrafiltration et une diafiltration ont été utilisées. De plus, du PBS +10 % d’isopropanol ont été utilisés comme éluant. Caractérisation des ADCs Les réactions ont été analysées par HIC (chromatographie d’interaction hydrophobe), LC-MS (spectrométrie de masse par chromatographie en phase liquide) et par chromatographie d’exclusion stérique (SEC). Les ADCs SKM104 (avec ou sans mutation LALA) et le Motavizumab ont été produits en plus grande quantité selon le même protocole. Les concentrations ont été déterminées par spectroscopie UV à 280 nm et à l’aide de la formule suivante : où : A 280 : Absorption à 280 nm, MW : Poids moléculaire de l’ADC, LP : linkers-payloads, et mAb : anticorps monoclonaux. La stabilité a été contrôlée après un cycle de congélation-décongélation par chromatographie d’exclusion stérique (SEC) analytique. RESULTATS A l’issue du protocole de conjugaison, les ADCs obtenus étaient tous stables dans du PBS. Le DAR (rapport médicament-anticorps) a été analysé par HIC (chromatographie d’interaction hydrophobe) et celui-ci a été de 8 dans les différentes conditions de TCEP (8 et 10 équivalents molaire) et de réactifs linkers-paylaods (14 équivalents molaire pour les SKM104 et SKM101, et 18 équivalents molaire pour le Motavizumab) ( FIG. 1 ). Des données similaires ont été obtenues avec une analyse LC-MS (spectrométrie de masse par chromatographie en phase liquide) avec la précision que le DAR 8 a été obtenu après 1 heure ( données non montrées ). L’analyse par chromatographie d’exclusion stérique (SEC) à 280 a quant à elle démontré que les ADCs produits avaient une pureté monomérique élevée (supérieure à 95 %) ( FIG. 2 ) y compris après un cycle de congélation-décongélation (supérieure à 99 %) ( FIG. 3 ) où les données générées ont montré que les ADCs sont très stables et qu’il n’y a pas de phénomène d’agrégation. Finalement, le protocole de conjugaison mis en œuvre a permis de produire les ADCs de l’invention, lesquels ont été caractérisés comme suit : ADC DAR LC-MS et (HIC-UV) Monomère (SEC) Quantité (mg) Rendement SKM104_LALA-Mal-Glu-(Phe-Lys-PAB-exatécan)-PEG 16 ] 8 98.6 37.3 70 SKM104-[Mal-Glu-(Phe-Lys-PAB-exatécan)-PEG 16 ] 8 97 38 75 Motavizum-[Mal-Glu-(Phe-Lys-PAB-exatécan)-PEG 16 ] 8 98.6 37.1 74 SKM104_LALA-[Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-exatécan)-PEG 16 ] 8 98.8 28 56 SKM104-[Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-exatécan)-PEG 16 ] 8 (8) 99% 36.5 70 % Motavizum-[Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-exatécan)-PEG 16 ] 8 (8) 99 % 37 77 % Tableau 2. Résumé des caractéristiques des ADCs produits EXEMPLE No. 2 - Stabilité des ADCs dans le sérum MATERIELS & METHODES ADCs testés SKM104-[Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-exatécan)-PEG 16 ] Contrôle validé en clinique : l’ENHERTU Matrices Les ADCs ont été incubés dans le sérum de l’homme ou la souris à 1 mg/mL. Les échantillons ont été incubés à 37°C à 0°C, 24h, 48h, 72h et 96h et congelés à -80°C par la suite jusqu’au jour de l’extraction. Capture par affinité Des billes magnétiques de protéine A (Cytiva) ont été utilisées. La capture : 50 µLde serum ont été mélangés avec 150 µL de PBS puis incubés avec les billes pendant 2h à température ambiante, 1 200 rpm. Lavage : Les billes ont été lavées 3 fois avec 300 µL de PBS. Elution : elle a été effectuée 3 fois avec 50 µL d’une solution HCl 2 mM (5 min d’incubation) et les aliquots ont été neutralisés avec 0.1 M du buffer Tris. L’échantillon extrait a été traité par le DTT. L’analyse a été réalisée par LC-MS (Waters Bioaccord). Une colonne : UPLC protein BEH SEC a été utilisée. La phase mobile est 30% acétonitrile et 0,1% d’acide formique dans de l’eau. La détection a été faite par : ESI, 400 à 7 000 Da. Les résultats ont été traités par spectrométrie de masse et représentent une moyenne de DAR relative en fonction des différentes espèces présentes dans l’échantillon. Le pourcentage a été calculé entre l’échantillon élué et le produit initial injecté dans la colonne. RESULTATS Une légère diminution du DAR a été observée pour l’ADC SKM104 et l’ENHERTU dans le temps. 14% et 8% de réduction de DAR ont été observés respectivement pour l’ENHERTU et l’ADC SKM104 dans le sérum humain (Figure 4A). 17% et 8% de réduction de DAR ont été observés pour respectivement l’ENHERTU et l’ADC SKM104 dans le sérum murin (Figure 4B). Conclusion L’ADC SKM104 a montré une meilleure stabilité dans le sérum que le contrôle clinique ENHERTU utilisé. La construction de l’ADC selon l’invention offre donc un avantage indéniable en termes d’amélioration de la stabilité et donc de la réduction de la libération non spécifique de la toxine libre à partir de l’ADC de l’invention dans la circulation et donc de la réduction de la toxicité. EXEMPLE No. 3 - Etudes de cytotoxicité in vitro MATERIELS & METHODES Lignées cellulaires Les lignées suivantes ont été utilisées dans le but d’évaluer l’efficacité de l’ADC : 92.1v2 (mélanome uvéal), Mel-202 (mélanome uvéal), SK-MEL-23 (mélanome cutanée), UACC-257v2, U251-MG (Gliome). Les 92.1 (13012458-1VL, Merck), les Mel-202 (13012457-1VL, Merck) et les SK-MEL-23 ont été cultivées dans du RPMI (CM1RPM00K BP, Eurobio Scientific) contenant 10% SVF (CVFSVF00 01, Eurobio Scientific). Les UACC-257 ont été cultivées dans du milieu DMEM/F12 (CM1DME60K BP et L0136-500, Eurobio Scientific) contenant 10% SVF. Les U-251-MG (09063001-1VL, Merck) ont été cultivées dans du milieu EMEM (CM1MEM10K, Eurobio Scientific) contenant 10% SVF, 2mM de L-Glutamine (X0551-100, Eurobio Scientific), 1mM de Pyruvate de sodium (CSTVAT00 0U, Eurobio Scientific) et 1% d’acides aminés non essentiels (X0557-100, Eurobio Scientific). Les 92.1v2 et les UACC-257v2 ont été optimisées in vivo afin d’améliorer leur vitesse de croissance lors des xénogreffes chez la souris. Evaluation de la cytotoxicité in vitro Pour déterminer l’effet de l’ADC sur la viabilité cellulaire, les cellules ont été ensemencées à 1 500 cellules dans 100 µL de milieu de culture complet dans une plaque 96-puits à fond plat. Après une incubation sur la nuit à 37°C, 100 µL de milieu contenant une dilution sérielle de chaque composé a été ajoutée en duplicat. Après 5 jours d’incubation, la survie cellulaire a été déterminée par l’ajout de 20 µL de CellTiter 96 ® AQueous One Solution Reagent (G3581, Promega). Après 2 heures d’incubation à 37°C, l’absorbance a été déterminée à 490nm (Multiskan, Thermo Fisher). Le ratio de viabilité cellulaire (%) est calculé en utilisant la formule suivante : La concentration inhibitrice de 50% a été calculée par le logiciel GraphPad Prism ® version 10. RESULTATS Une diminution dose dépendante de la viabilité cellulaire des 92.1 et des Mel-202 a été observée. Les 92.1v2 ont été utilisées car elles expriment des niveaux élevés d’ETB-R à leur surface contrairement au Mel-202 qui en expriment plus faiblement. Aux doses évaluées, l’ADC SKM104-[Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-exatécan)-PEG 16 ] ( abrégé SKM104-Val-Ala-exatécan ) a induit une diminution de la prolifération cellulaire des 92.1 et des Mel-202. L’IC 50 calculée de SKM104-[Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-exatécan)-PEG 16 ] est de 13 nM dans les 92.1 contre 37 nM dans les Mel-202 ( FIG. 5 ). L’ADC contrôle ( abrégé IC-Val-Ala-exatécan ) n’a induit une cytotoxicité qu’aux plus fortes concentrations, tandis que l’anticorps nu n’a pas induit de diminution de la prolifération cellulaire. L’effet obtenu a bien été corrélé à la libération de l’exatécan. Finalement, ces résultats ont donc démontré l’efficacité du SKM104-[Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-exatécan)-PEG 16 ] sur les lignées de mélanome uvéal. EXEMPLE No. 4 - Efficacité des ADCs testée in vivo dans deux modèles de mélanome uvéal MATERIELS & METHODES Lignées cellulaires Deux lignées cellulaires du mélanome uvéal humain (Mel-202 et 92-1) ont été testées, selon l’Essai d’Inovotion, sur Membrane Chorioallantoïde de Poulet (CAM). Le tampon de formulation (PBS) a été utilisé comme contrôle négatif. Composés testés ADC : SKM104 en PBS fourni par Skymab et stocké à – 80°C. Solution mère : 5,37 mg/mL Linker-Payload : Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-exatécan)-PEG 16 Véhicule : PBS Le jour du traitement, les dilutions (voir le tableau 3) ont été préparées à partir de la solution mère dans du PBS. Les différentes dilutions ont été conservées à température ambiante (pour éviter les chocs thermiques) pendant moins d’une 1 heure. La quantité nécessaire de l’ADC : SKM104 = 5 mg. Préparation des embryons de poulet Les œufs fécondés (White Leghorn) ont été incubés à 37,5°C avec 50 % d’humidité pendant 9 jours. Le CAM (Membrane Chorioallantoïde de Poulet) a été descendu en perçant un petit trou à travers la coquille de l’œuf dans le sac aérien. Une portion de la coquille de l’œuf, de 1 cm², a été découpée au-dessus du CAM. 15 œufs (au minimum) ont été greffés pour chaque groupe. Un nombre important de décès a pu survenir quelques heures après la greffe de tumeur (un acte chirurgical invasif). Les données ont donc pu être collectées avec moins de 15 œufs par groupe (minimum de 10 œufs par groupe en l’absence de toxicité du traitement). Amplification et greffe de cellules tumorales Les cellules tumorales Mel-202 et 92-1 ont été cultivées dans un milieu RPMI-1640 + 10% de FBS, 1% de pyruvate et 1% de pénicilline/streptomycine. Les cellules ont été détachées à J9, avec de la trypsine, lavées avec le milieu de culture et mises en suspension dans le milieu de greffe. Un million de cellules a été inoculé sur le CAM de chaque œuf à J9. Ensuite les œufs ont été randomisés en groupes. Traitements Les tumeurs ont été détectables à partir de J10. Les traitements des différents groupes sont détaillés dans le tableau 3 suivant : Groupe Description ADC/Véhicule Vol. injection (µL) Conc. (mg/mL) Conc. finale [C] (mg/kg) Partie I : Le modèle Mel-202 1 Contrôle négatif PBS (Véhicule) 100 - - 2 Skymab ADC [1] SKM104 100 0.06 0.1 3 Skymab ADC [2] SKM104 100 0.30 0.5 4 Skymab ADC [3] SKM104 100 1.20 2.0 Partie II : Le modèle 92-1 1 Contrôle négatif PBS (Véhicule) 100 - - 2 Skymab ADC [1] SKM104 100 0.06 0.1 3 Skymab ADC [2] SKM104 100 0.30 0.5 4 Skymab ADC [3] SKM104 100 1.20 2.0 Tableau 3. Description des traitements par groupe Évaluation de la croissance tumorale A J-18, la partie supérieure du CAM (avec tumeur) a été retirée, lavée par le PBS, puis transférée dans du PFA (para-formaldéhyde) (fixation pendant 48 heures). Ensuite, les tumeurs ont soigneusement été découpées du CAM et pesées. Une analyse statistique des masses des tumeurs, ANOVA unidirectionnelle, a été effectuée pour tous les groupes. Évaluation de la toxicité embryonnaire Afin d’évaluer la toxicité embryonnaire induite par le traitement : La viabilité embryonnaire a été vérifiée tous les jours. Le nombre d’embryons morts a été compté pendant 18 jours. L’observation d’éventuelles anomalies visibles a été notée tous les jours. Le taux de mortalité final et un Kaplan-Meyer ont été fournis pour tous les groupes. Toute anomalie observée au cours de l’étude a également été signalée. Analyse statistique Pour toutes les analyses, la différence statistique entre les groupes a été marquée sur les graphes par des étoiles : Aucune étoile : aucune différence statistique (valeur p > 0,05) ; Une étoile (*) : 0,05 ≥ valeur p > 0,01 ; Deux étoiles (**) : 0,01 ≥ valeur p > 0,001 ; Trois étoiles (***) : 0,001 ≥ valeur p ≥ 0,0001 ; Quatre étoiles (****) : 0,0001 ≥ valeur p. Collecte des échantillons à partir des tumeurs Le tableau 4 suivant résume la liste des échantillons collectés au cours de cette étude. Echantillons Echantillons Groupe Conditions de conservation des tumeurs Lecture par Inovotion Envoie à Skymab ☒ ☐ Tumeurs Tous les oeufs ☒ Fixation (PFA 4%) et conservation dans du PBS 4°C ☒ ☐ gDNA 10 Extraction et congélation à partir du CAM inférieur -20°C Tableau 4. Description des traitements par groupe RESULTATS Lignée 92-1 Une diminution de la croissance tumorale dose-dépendante a été observée chez les embryons porteurs de tumeurs issues de xénogreffes de cellules 92.1. En effet, une inhibition de la croissance tumorale de 37% a été observée à la dose de 0,5 mg/kg de l’ADC SKM104-[Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-exatécan)-PEG 16 ] ( abrégé SKM104-Val-Ala-exatécan ) contre 55% à la dose de 2,0 mg/kg comparé au contrôle négatif (Figure 6A). Une légère augmentation de la mortalité est observée pour la dose de 2,0 mg/kg, cependant celle-ci n’est pas statistiquement significative à ce stade (Figure 6B). Lignée Mel-202 Une diminution de la croissance tumorale dose-dépendante a été observée chez les embryons porteurs de tumeurs issues de xénogreffes de cellules Mel-202. En effet, une inhibition de la croissance tumorale de 40% est observée à la dose de 0,5 mg/kg de l’ADC SKM104-[Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-exatécan)-PEG 16 ] ( abrégé SKM104-Val-Ala-exatécan ) contre 53% à la dose de 2,0 mg/kg comparé au contrôle négatif (Figure 7A). Une légère augmentation de la mortalité a été observée pour la dose de 2.0mg/kg, cependant celle-ci n’est pas statistiquement significative à ce stade (Figure 7B). Finalement, ces données ont montré l’efficacité des ADCs de l’invention. EXEMPLE No. 5 - Efficacité des ADCs testée in vivo dans un modèle de colon résistant aux inhibiteurs de microtubules MATERIELS & METHODES Lignées cellulaires Une lignée syngénique de colon MC38 transfectée avec la cible ETB-R humain a été utilisée dans un modèle murin de xenogreffe en sous-cutané. Composés testés L’ADC testé a été le SKM104-Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-exatécan)-PEG 16 DAR8 ( abrégé SKM104-Val-Ala-exatécan DAR8 ) conservé dans du PBS à -80°C jusqu’à utilisation. Solution mère : 5,37 mg/mL Linker-Payload : Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-exatécan)-PEG 16 Véhicule : PBS Le véhicule et un anticorps irrelevant (IC) conjugué de manière identique au SKM104-Mal-Glu-(Val-Ala-PAB-exatécan)-PEG 16 DAR8 ( abrégé SKM104-Val-Ala-exatécan DAR8 ) ont été utilisés comme contrôle négatif. Le SKM104 vedotin DAR4 a aussi été utilisé comme contrôle. Amplification et greffe des cellules Les cellules MC38-hETBR ont été cultivées dans du milieu DMEM contenant 10% de sérum de veau fœtal (SVF), 1% Glutamax, 1X sodium pyruvate, NEAA (acides aminés non essentiels) et supplémenté avec 5µg de puromycine, à 37°C dans une atmosphère humide. Les cellules ont été détachées avec de la trypsine, lavées avant d’être comptées en présence de bleu Trypan afin d’évaluer la viabilité cellulaire avant d’être mises en suspension dans le milieu de greffe. Un million de cellules a été injecté en sous cutanée dans le flanc droit de 32 souris C57BL/6 femelles âgées de 8 semaines (Janvier Labs). Les souris ont été randomisées en 4 groupes de 8 souris lorsque le volume tumoral a atteint 100 mm 3 . Traitements Les souris ont reçu 3 injections intraveineuses, une par semaine, contenant 10 mg/kg d’IC-Val-Ala-Exatécan ou SKM104-Val-Ala-exatécan DAR8, ou 4 mg/kg de SKM104 vedotin DAR4 ou de véhicule dans un volume final de 100 µL. Surveillance des animaux La viabilité et le comportement des animaux a été évalué quotidiennement. Le poids et le volume tumoral des animaux ont été mesurés deux fois par semaine. Le volume tumoral a été calculé suivant la formule : Analyse statistique Une analyse statistique des masses des tumeurs a été effectuée pour tous les groupes via le test Mann-Whitney permettant de comparer deux échantillons indépendants. Pour toutes les analyses, la différence statistique entre les groupes a été marquée sur les graphes par des étoiles : Aucune étoile : aucune différence statistique (valeur p > 0,05) ; Une étoile (*) : valeur p Deux étoiles (**) : valeur p Trois étoiles (***) : valeur p Quatre étoiles (****) : valeur p RESULTATS La croissance tumorale des MC38-hETBR a été fortement ralentie lorsque les tumeurs ont été traitées avec le SKM104-Val-Ala-exatécan DAR8, comparé à l’IC-Val-Ala-Exatécan et au SKM104 vedotin DAR4. En effet, après 18 jours de traitement, l’inhibition de la croissance tumorale a été de 85,2% pour le SKM104-Val-Ala-exatécan DAR8 contre 65% pour l’IC-Val-Ala-Exatécan et 27% pour le SKM104 vedotin DAR4 (Figure 8A). Finalement, ces données ont montré l’efficacité des ADCs de l’invention. EXEMPLE No. 6 - Expression d’ETB-R au niveaux des tumeurs hématologiques MATERIELS & METHODES Lignées cellulaires Des cellules tumorales U266B1 de myélome multiple ont été utilisées. Protocole Des cellules U266B1 ont été incubées avec le SKM-104 à 15 µg/mL pendant 3h à 4°C. Après 2 lavages au PBS les cellules ont été incubées 1h avec un anticorps secondaire anti-IgG1 marqué à l’APC. Après 2 lavages au PBS (100 µl) les cellules ont été marquées avec le kit de viabilité/mortalité marqué au BV421. Les cellules ont ensuite été lues par FACS. L’étude a été réalisée chez Wuxi Biologics. RESULTATS Il a été mesuré que plus de 40% des cellules du myélome multiple expriment la cible ETB-R ( FIG. 9 ). Conjugué anticorps-médicament ( antibody drug conjugate ou ADC) de formule (I) : Ac-[TC-B-(L-M)-AS] (I), dans lequel : Ac est un anticorps anti-ETB-R, un de ses fragments ou un de ses dérivés ; TC est une tête de conjugaison choisie parmi : du maléimide couplée à un acide glutamique (Mal-Glu), le polyéther, les aminoacides, le groupement benzyle, les amines, les cétones et les linkers thioesters stabilisés à l’hydrolyse avec les haloacétamides, les céto-sulfones, le méthylsulfonylphényloxadiazole, le carbonylacrylique ; B représente « PEG 2 -Glu-(Glu-Met) » et est absent ou présent ; L est un linker clivable par les cathepsines lysosomales, ledit linker clivable étant éventuellement couplé au p-aminobenzyl alcohol (PAB) ou un de ses dérivés ; M est un médicament choisi parmi : les inhibiteurs de topoisomérases, les agents alkylants, les agents antimicrotubules et leurs formes prodrogues ; et AS est un agent de solubilisation choisi parmi : la polysarcosine (PSAR) et le polyéthylène glycol (PEG), et dans lequel le rapport médicament-anticorps ( drug-antibody ratio ou DAR) est compris de 2 à 16 et ledit anti-ETB-R est capable de cibler un épitope discontinu comprenant ou constitué des séquences 28 ERGFPPDRATP 38 (SEQ ID NO : 1) et 70 EVPKGDRT 77 (SEQ ID NO :2). Conjugué anticorps-médicament selon la revendication 1, dans lequel ledit anti-ETB-R a une affinité pour ledit épitope discontinu dont la valeur du K d est inférieure ou égale à 0,15 ± 0,03 nM. Conjugué anticorps-médicament selon la revendication 2, dans lequel ledit anti-ETB-R est le Rendomab B4. Conjugué anticorps-médicament selon l’une quelconque des revendications 1 à 3 pour son utilisation en tant que médicament. Conjugué anticorps-médicament selon l’une quelconque des revendications 1 à 3 pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d’une tumeur. Composition pharmaceutique comprenant le conjugué anticorps-médicament selon l’une quelconque des revendications 1 à 3 et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Composition pharmaceutique selon la revendication 6 dans laquelle ledit conjugué anticorps-médicament est à une dose comprise de 1 à 1 000 mg. Composition pharmaceutique selon la revendication 6 ou 7 pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d’une tumeur. Composition pharmaceutique pour son utilisation selon la revendication 8, ladite composition pharmaceutique étant sous une forme convenant pour une administration par l’une des voies suivantes : parentérale, injectable, intratumorale, topique, par inhalation, sous-cutanée, nasale, intratumorale ou pulmonaire.