Brevet FR3164725A1 — publié le 20260123

La présente invention concerne une unité de tissu neural, comprenant des neurones dopaminergiques et des cellules progénitrices de type neurale, ladite unité est organisée en trois dimensions (3D) et présente une plus grande dimension inférieure à 600 µm. L’invention se rapporte également à son utilisation comme médicament, notamment dans la prévention et/ou le traitement des maladies neurodégénératives par l’implantation de ladite unité seul ou encapsulé dans un microcompartiment cellulaire dans le système nerveux d’un mammifère, en particulier d’un humain. Unité de tissu neural et utilisation d’une telle unité comme médicament L’invention concerne une unité de tissu neural, comprenant des neurones dopaminergiques et des cellules progénitrices de type neural, ladite unité est organisée en trois dimensions (3D) et présente une plus grande dimension inférieure à 600 µm. L’invention se rapporte également à son utilisation comme médicament, notamment dans la prévention et/ou le traitement des maladies neurodégénératives par l’implantation de ladite unité seule ou encapsulée dans un microcompartiment cellulaire dans le système nerveux d’un mammifère, en particulier d’un humain. Etat de l’art Les maladies neurodégénératives constituent toujours un défi majeur pour la société, tant en termes de compréhension des phénomènes biologiques impliqués qu’en termes de traitement. En effet, de plus en plus de personnes sont touchées par ces maladies dont les conséquences sont fortes pour le patient comme pour l’entourage. Les maladies neurodégénératives regroupent un très grand nombre de maladies, caractérisées principalement par une mort neuronale plus rapide que lors d’un vieillissement normal, parmi lesquelles la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la chorée de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, etc. Le système nerveux peut être diversement touché, entraînant une variété de symptômes dont des troubles de la motricité, de l’équilibre, du comportement, et/ou de la cognition. A l’heure actuelle, les causes et les mécanismes des maladies neurodégénératives sont souvent mal connues, rendant leur traitement d’autant plus complexe. Il n’existe pour l’instant aucun traitement probant permettant de guérir de ces maladies. Depuis quelques années, plusieurs essais de thérapie cellulaire intracérébrale, plus particulièrement la greffe de neurones dans les zones lésées du cerveau de sujets atteints de maladies neurodégénératives pour remplacer durablement les neurones détruits par la maladie, ont été pratiqués avec succès chez plusieurs patients atteints de la maladie de Parkinson. Cependant, cette approche implique l’utilisation de tissus issus de fœtus avortés, ce qui pose des problèmes éthiques et logistiques. Aussi, de nombreux laboratoires se sont tournés vers les cellules souches induites pluripotentes humaines (hIPSC). La différenciation efficace des hIPSC en neurones dotés du phénotype nécessaire pour remplacer les neurones détruits chez les patients est un domaine de recherche très actif. Cependant, les neurones sont des cellules très fragiles. Ainsi, il a été développé des microcompartiments cellulaires permettant la différenciation de cellules souches induites pluripotentes humaines (hIPSC) en neurones sous la forme d’une unité de tissu neural. Il est donc déjà connu des unités de tissu neural aptes à être implantées chez un patient souffrant d’une telle maladie. Bien que cette solution soit satisfaisante, il existe un besoin pour de nouvelles unités de tissu neural pour améliorer la prise de greffe, le taux de survie et la fonctionnalité une fois les unités implantées, à travers l’amélioration de l’organisation des cellules au sein de ladite unité de tissu neural. Pour répondre à ce besoin, les inventeurs ont mis au point un nouveau type d’unité de tissu neural ou micro-tissu neural présentant une meilleure organisation des cellules de façon biomimétique de la structuration in vivo. En particulier, l’invention est une unité de tissu neural ou micro-tissu neural, c’est-à-dire un amas de cellules présentant une organisation biomimétique, comprenant une pluralité de cellules neurales, la pluralité de cellules neurales comprenant notamment des cellules progénitrices mais également des neurones dopaminergiques et éventuellement des cellules souches neurales, dans lequel ladite unité comprend au moins une lumière (ou lumen) bordée par une couche de cellules comprenant majoritairement des cellules progénitrices de type neural (également dénommées cellules neurales progénitrices), lesdites cellules progénitrices de type neural expriment au moins le marqueur SOX2. En outre, cette unité est organisée en trois dimensions et présente une plus grande dimension inférieure à 600 µm. Ainsi, l’invention concerne une unité de tissu neural organisée en trois dimensions, comprenant au moins des neurones dopaminergiques et des cellules neurales progénitrices, et éventuellement également des cellules souches neurales (ou « neural stem cells » en anglais), ladite unité présentant une plus grande dimension inférieure à 600 µm, et comprend au moins une lumière bordée par une couche C1 de cellules comprenant majoritairement des cellules progénitrices exprimant au moins SOX2. Préférentiellement, les progéniteurs dopaminergiques expriment au moins SOX2 et OTX2. L’unité de tissu neural selon l’invention comprend ainsi au moins une lumière qui est bordée par la couche C1 de cellules comprenant majoritairement les cellules neurales progénitrices exprimant au moins SOX2. En d’autres termes, l’unité de tissu neural comprend une couche C1 de cellules formant une bordure juxtaposée à ladite lumière. Ladite couche C1 de cellules étant une couche concentrique autour de ladite lumière. Selon un objet préféré de la présente invention, la couche C1 en bordure de la lumière, est elle-même entourée par une couche de cellules C2 qui comprend des neurones dopaminergiques, plus préférentiellement au moins 3%, au moins 5%, au moins 10%, encore plus préférentiellement au moins 15% des cellules de la couche C2 sont des neurones dopaminergiques. La couche de cellules C2 forme ainsi une deuxième couche concentrique autour de la couche C1. La couche de cellules C2 peut également comprendre des progéniteurs neuraux. Avantageusement, plusieurs couches concentriques sont donc formées autour de la lumière, à savoir : - une couche de cellules en bordure (la couche de cellule C1), et - autour de ladite bordure encore au moins une couche concentrique distincte de la couche C1 qui comprend des neurones dopaminergiques (la couche C2). Selon un mode de réalisation, l’unité de tissu neural selon l’invention comprend une ou plusieurs cellules souches neurales, préférentiellement dans la couche C1 et/ou dans la couche C2. Selon une variante, le microtissu selon l’invention peut comprendre plusieurs lumières dont au moins une lumière est entourée par une couche de cellules en bordure (la couche de cellule C1), et autour de ladite bordure encore au moins une couche concentrique distincte de la couche C1 qui comprend des neurones dopaminergiques (la couche C2). Préférentiellement, s’il comprend plusieurs lumières, chaque lumière est entourée par une couche de cellules en bordure (la couche de cellule C1), et autour de ladite bordure encore au moins une couche concentrique distincte de la couche C1 qui comprend des neurones dopaminergiques (la couche C2). Très préférentiellement, les neurones dopaminergiques sont sensiblement exclus de la zone périluminale, c’est-à-dire de la zone comprenant la lumière et la couche C1. En effet, les neurones dopaminergiques sont essentiellement présents dans une zone corticale de seconde assise, à savoir la couche C2. Préférentiellement, la couche C2 comprend au moins 15% de cellules positives pour la tyrosine hydroxylase (TH), à savoir au moins 15% de neurones dopaminergiques exprimant le marqueur TH. Selon un autre objet de la présente invention, au plus 50% des cellules comprises dans l’unité de tissu neural expriment le marqueur Ki-67, préférentiellement, entre 5 et 50% desdites cellules expriment le marqueur Ki-67. Les progéniteurs neuraux exprimant Ki-67. Selon un autre objet particulièrement préféré, l’unité de tissu neural organisée en trois dimensions, comprenant au moins des neurones dopaminergiques et des cellules neurales progénitrices, ladite unité présente une plus grande dimension inférieure à 600 µm, et en ce qu’elle comprend au moins une lumière bordée par une couche C1 de cellules constituées essentiellement de cellules progénitrices exprimant au moins SOX2. Préférentiellement, l’unité de tissu neural selon la présente invention se présente sous la forme d’un ovoïde, d’une sphère, d’une boule ou d’une larme ou sous une forme sensiblement ovoïde, sensiblement sphéroïde, sensiblement sous la forme d’une boule ou sensiblement sous la forme d’une larme. De façon préférée, l’unité de tissu neural selon la présente invention se présente sous une forme sensiblement sphéroïde, en particulier ladite unité est un amas de cellules de forme sensiblement sphéroïde, dont les cellules sont spécifiquement organisées, à savoir une couche de cellules C1 et une couche de cellules C2 qui sont successivement organisées autour de ladite lumière. Préférentiellement, la plus grande dimension de l’unité de tissu neural selon l’invention est comprise entre 100 et 300 µm, plus préférentiellement de 200 µm (+ ou – 20 µm). Selon un autre objet préféré de l’invention, l’unité de tissu neural selon l’invention comprend des cellules neurales progénitrices qui expriment FOXA2 et/ou OTX2 et/ou LMX1A, en sus du marqueur SOX2. Très préférentiellement, la couche de cellule C1 comprend des progéniteurs dopaminergiques qui expriment FOXA2 et/ou OTX2 et/ou LMX1A, en sus du marqueur SOX2, encore plus préférentiellement, la couche de cellule C1 comprend des progéniteurs dopaminergiques qui expriment FOXA2 et/ou OTX2 et/ou LMX1A et SOX2 Selon un autre objet préféré de l’invention, l’unité de tissu neural selon l’invention comprend des cellules neurales exprimant EN1 et/ou GIRK2 ou PAX6. Eventuellement, l’unité de tissu neural peut contenir des cellules neurales peuvent également exprimer SOX1. Selon un autre objet, l’unité de tissu neural selon l’invention peut éventuellement comprendre des cellules gliales. Dans le contexte de l’invention, l’unité de tissu neural est avantageusement obtenue dans un microcompartiment cellulaire en trois dimensions. Ainsi, l’unité de tissu neural selon l’invention est préférentiellement obtenue dans un microcompartiment cellulaire creux en hydrogel. Le microcompartiment cellulaire creux en hydrogel formant ainsi une capsule creuse ayant une couche externe (coque) en hydrogel. Un tel microcompartiment cellulaire peut comprendre une ou plusieurs unités de tissu neural selon l’invention. Préférentiellement, il comprend une unique unité de tissu neural selon la présente invention. Selon un autre objet préféré de l’invention, l’unité de tissu neural selon l’invention est obtenue dans un microcompartiment cellulaire creux en hydrogel, par différenciation neurale à partir de cellules pluripotentes. Selon une variante, l’unité de tissu neural selon l’invention est obtenue dans un microcompartiment cellulaire creux en hydrogel, par différenciation neurale à partir de cellules souches neurales et/ou de cellules progénitrices. Selon un autre objet particulièrement préféré, l‘unité de tissu neural a été obtenue à partir d’au plus 20 cellules souches pluripotentes et/ou cellules souches souches neurales et/ou cellules progénitrices, plus préférentiellement à partir d’au plus 10 cellules souches pluripotentes et/ou cellules souches souches neurales et/ou cellules progénitrices, encore plus préférentiellement à partir d’au plus 5 cellules souches pluripotentes et/ou cellules souches neurales et/ou cellules progénitrices. Selon un autre objet préféré, les cellules pluripotentes sont des cellules souches pluripotentes, plus préférentiellement des cellules souches pluripotentes induites (iPSC ou hiPSC pour les cellules souches pluripotentes induites humaines). Selon un autre aspect, l’invention se rapporte à une composition comprenant au moins deux unités de tissu neural selon l’un des quelconques modes de réalisation précédemment décrits. Selon une variante, l’invention se rapporte à un kit comprenant au moins deux unités de tissu neural selon l’un des quelconques modes de réalisation précédemment décrits. Selon un autre aspect, l’invention concerne une unité de tissu neural selon la présente invention ou une composition selon l’invention ou un kit selon l’invention, pour son utilisation comme médicament. Selon une variante, l’invention concerne également un microcompartiment cellulaire comprenant au moins une unité de tissu neural selon la présente invention, pour son utilisation comme médicament. Dans ce mode de réalisation, ledit microcompartiment comprenant ladite unité de tissu neural selon l’invention, est injecté ou administré chez un sujet en ayant besoin. Ainsi, l’invention se rapporte également à un microcompartiment cellulaire en trois dimensions, creux, comprenant une couche externe en hydrogel, ledit microcompartiment comprenant au moins une unité de tissu neural selon l’invention. Selon certains modes de réalisation, le microcompartiment cellulaire peut comprendre de la matrice extracellulaire d’origine naturelle (notamment naturellement produite par les cellules encapsulées elles-mêmes), et/ou du Matrigel® et/ou un substitut de matrice extracellulaire, ces matrices extracellulaires étant notamment présentes dans les espaces intercellulaires pouvant subsister dans l’unité de tissu neural. Préférentiellement, l’unité de tissu neural selon la présente invention ou la composition selon l’invention ou le kit selon l’invention, est destiné à être utilisé dans la prévention et/ou le traitement d’une maladie neurodégénérative, très préférentiellement la maladie de parkinson. Ainsi, l’invention vise également une unité de tissu neural selon la présente invention ou une composition selon l’invention ou un kit selon l’invention, pour son utilisation pour prévenir et/ou traiter une maladie neurodégénérative, préférentiellement la maladie de parkinson. Selon un autre aspect, l’invention concerne également un ensemble de microcompartiments cellulaires en trois dimensions, ledit ensemble comprenant au moins un microcompartiment cellulaire décrit précédemment, chaque microcompartiment cellulaire comprenant au moins une unité de tissu neural selon l’invention. Enfin, selon un dernier aspect, l’invention vise également un procédé d’obtention de l’unité de tissu neural selon l’invention, comprenant les étapes suivantes : encapsulation dans un microcompartiment creux en hydrogel d’au plus 20 cellules souches pluripotentes, préférentiellement d’au plus 10, plus préférentiellement d’au plus 5, induction de la différenciation cellulaire des cellules pluripotentes présentes dans le microcompartiment cellulaire, de manière à obtenir au moins une unité de tissu neural selon l’invention, éventuellement éliminer au moins partiellement la couche externe d’hydrogel du microcompartiment (c’est-à-dire la capsule d’hydrogel) pour récupérer l’unité de tissu neural selon l’invention. L’induction de la différenciation cellulaire des cellules pluripotentes sera notamment initiée par l’ajout des facteurs de différenciation correspondant qui seront décrits ci-après, en particulier SMAD, SHH, FGF, et Wnt. D’autres caractéristiques et avantages ressortiront de la description détaillée de l’invention, des exemples et des figures qui vont suivre. Brève description des Figures FIG. 1 est une représentation d’une unité de tissu neural selon l’invention, dont les cellules sont colorées pour les marqueurs FOXA2 et OTX2, ainsi que Ki67 FIG. 2 est une représentation d’une unité de tissu neural selon l’invention, dont les cellules sont colorées pour les marqueurs SOX2 et NESTIN FIG. 3 A et B) Coloration à l'hématoxyline-éosine-safranine (HES) de micro tissus selon l'invention à D24. A) Micro-tissu selon l’invention présentant une zone dense de noyaux, la couche C1 (lignes pointillées) organisée radialement autour d'une lumière (« L ») Protocole 1. B) Micro-tissu sans lumière hors invention ; sur ces figures sont notamment indiquées des cellules avec une morphologie cytonucléaire anormale telle que des noyaux plus gros avec une chromatine décondensée (pointes de flèches) et des cellules avec un caryorrhexis (*). Barres d'échelle : 50 µm. FIG. 4 Coloration à l'hématoxyline-éosine-safranine (HES) de micro tissus selon invention à D24 sans ajout progressif des facteurs SMAD lors de la neurodifférenciation (Protocole 2). FIG. 5 Images d'immunofluorescence de microtissus selon l'invention à D24. Les microtissus neuraux ont été immunomarqués pour le marqueur des neurones dopaminergiques TH (A), le marqueur des progéniteurs dopaminergiques FOXA2 (B) et contre-colorés avec le colorant nucléaire DAPI (C). Barre d'échelle : 50µm. * indique la présence de la lumière. Les cellules organisés radialement autour de la lumière sont principalement positifs à FOXA2, et correspondent à la couche C1, tandis que l'expression de TH est localisée à la périphérie des cellules entourant la lumière, correspondant à la couche C2. FIG. 6 Images d'immunofluorescence de microtissus selon l'invention à D24. Les microtissus neuraux ont été immunomarqués pour le marqueur de cellules prolifératives Ki67 (A) et contre-colorés avec le colorant nucléaire DAPI (B). Barre d'échelle : 50µm. * indique la présence de la lumière. Les cellules organisées radialement autour de la lumière sont positifs au KI67 (environ moins de 50% des cellules). FIG. 7 Images d'immunofluorescence de microtissus selon l'invention à D24. Les microtissus neuraux ont été immunomarqués pour le marqueur des progéniteurs dopaminergiques OTX2 (A) et contre-colorés avec le colorant nucléaire DAPI (B). Barre d'échelle : 50µm. Les astérisques (*) indiquent la présence de la lumière. Les cellules organisées radialement autour de la lumière sont principalement positifs à OTX2, correspondant à la couche C1. FIG. 8 . Distribution de la taille des microtissus selon l'invention à D24. Les microtissus ont été imagés au moyen d'un microscope à grand champ et leur taille a été mesurée à l'aide d'un logiciel propriétaire d'analyse d'images. La taille moyenne du diamètre des microtissus est de 176,8 ± 60,48 µm. FIG. 9 . Analyse histologique post-mortem de rats transplantés avec des microtissus selon l’invention (Lot 1) et hors invention (Lot2). A et B) représente des coupes de cerveau d'animaux 20 semaines après la transplantation avec le lot 1 (A) et le lot 2 (B), immunocolorées pour la TH et le marqueur humain Stem121. Barres d'échelle : 2,5 mm. C, D) Quantification du nombre de cellules exprimant la TH par volume de microtissu injecté (C) et du nombre de cellules exprimant la TH par nombre de microtissus injectés (D). Le test non paramétrique de Mann-Whitney a été effectué. n.s.= p>0,05 ; * p Description détaillée de l’invention Définition Par « microcompartiment » ou « microcompartiment cellulaire » ou « capsule » au sens de l’invention, on entend une structure tridimensionnelle creuse partiellement ou totalement close, contenant une ou plusieurs cellules. La structure est constituée d’une couche externe en hydrogel préférentiellement rigidifiée et d’une partie interne creuse comprenant au moins une cellule et/ou au moins un agrégat de cellules et/ou microtissu cellulaire (ou unité de tissu), et éventuellement une matrice extracellulaire et/ou substitut de matrice extracellulaire adaptée à la culture cellulaire et la croissance desdites cellules. Par cellules « différenciées » au sens de l’invention on entend des cellules qui présentent un phénotype particulier, par opposition à des cellules pluripotentes qui ne sont pas différenciées ou des cellules progénitrices qui sont en cours de différenciation. Dans ce contexte les cellules différenciées sont des cellules matures, par exemple les cellules neuronales, c’est-à-dire des neurones, par exemple les neurones dopaminergiques, exprimant au moins les facteurs FOXA2 et TH. Par « cellules humaines » au sens de l’invention on entend des cellules humaines ou des cellules de mammifères non humains immunologiquement humanisées. Même lorsque cela n’est pas précisé, les cellules, les cellules pluripotentes, les cellules progénitrices et les cellules différenciées, y compris les cellules neurales sont obtenues ou issues de cellules humaines ou de cellules de mammifères non humains immunologiquement humanisées. Par cellules « pluripotentes » au sens de l’invention on entend des cellules qui ont la capacité de former tous les tissus présents dans l’organisme d’origine entier, sans pour autant pouvoir former un organisme entier en tant que tel, étant donné qu’elles ont déjà subi une première étape de différenciation, elles peuvent uniquement générer les cellules des feuillets embryonnaires, endodermique, mésodermique, et ectodermique mais ne peuvent plus générer les cellules du trophectoderme. Les cellules souches pluripotentes humaines peuvent être appelées hPSC ou ES dans le contexte de la présente invention. Il peut s’agir en particulier de cellules souches pluripotentes induites (iPSC ou hiPSC pour les cellules souches pluripotentes induites humaines). La pluripotence de ces cellules peut être évaluée par la présence de marqueurs tels que les facteurs de transcription OCT4, NANOG et SOX2 et des marqueurs de surface comme SSEA4/5, Tra-1-60 et Tra-1-81. Eventuellement, selon un mode de réalisation très spécifique, les cellules pluripotentes obtenues à partir des cellules souches embryonnaires sont obtenues sans destruction de l’embryon dont elles sont issues, par exemple à l’aide de la technique décrite dans Chang et al. (Cell Stem Cell, 2008, 2(2)) : 113-117). Eventuellement, lesdites cellules souches embryonnaires d’êtres humains peuvent être exclues. Par « cellule souche pluripotente induite » ou « iPSC » ou « hiPSC » au sens de l’invention on entend une cellule souche pluripotente induite à la pluripotence par reprogrammation génétique de cellules somatiques différenciées. Ces cellules sont notamment positives pour les marqueurs de pluripotence, comme la coloration à la phosphatase alcaline et l’expression des protéines NANOG, SOX2, OCT4 et SSEA4/5. Des exemples de procédés permettant l’obtention de cellules souches pluripotentes induites sont décrits dans les articles Yu et al. (Science 2007, 318 (5858) : 1917-1920), Takahashi et al (Cell, 207, 131(5) : 861-872) et Nakagawa et al (Nat Biotechnol, 2008, 26(1) : 101-106). Par cellules « neurales » au sens de l’invention, on entend toutes les cellules du système nerveux. Il peut s’agir de cellules matures, par exemple des neurones dopaminergiques, GABAergiques etc., des cellules de soutien dites gliales (astrocytes, oligodendrocytes…) ; soit de cellules progénitrices (progéniteurs dopaminergiques, GABAergiques etc.); soit de cellules souches à l’origine du tissu neural (cellules souches neurales). Il peut également s’agir d’un mélange de cellules de type neurale, en particulier une population hétérogène de cellules neurales comprenant plusieurs types cellulaires, par exemples des neurones dopaminergiques, des progéniteurs, des cellules souches neurales, éventuellement des cellules gliales. Par cellules « progénitrices » ou « progéniteur » au sens de l’invention on entend des cellules qui sont en cours de différenciation, c’est-à-dire déjà engagées dans une voie de différenciation, mais pas encore différenciées. Dans le contexte de l’invention, les cellules progénitrices sont des cellules neurales progénitrices ou cellules progénitrices de type neural, par exemple, des cellules gliales radiales, ou cellules progénitrices gliales radiales (CPGR), mais également des progéniteurs dopaminergiques.Par « couche de cellules » ou « assise de cellules » au sens de l'invention, on entend plusieurs cellules formant une couche ou une assise structurée autour d’une lumière, il peut s’agir par exemple d’un ensemble de cellules coopérant entre elles et groupées en trois dimensions. L’épaisseur de la couche ou assise de cellules peut être variable. Cette couche ou assise est organisée en trois dimensions dans l’unité de tissu neural. Par « goutte » au sens de l’invention, on entend également une structure tridimensionnel formée à partir d’au moins une solution liquide comprenant les constituants d’un hydrogel non rigidifié (précurseurs de polymérisation, chaines de polymères non ou partiellement réticulées), d’éléments précurseurs d’hydrogel. Aussi, la goutte constitue un état transitoire entre la co-injection des différents constituants et le microcompartiment selon l’invention. Par « diamètre de Feret » au sens de l’invention, on entend la distance, notamment « d » ou « D », comprise entre deux tangentes, ces deux tangentes étant parallèles, de telle sorte que l’ensemble de la projection soit compris entre ces deux tangentes parallèles. Par « micro-tissu » ou « unité de tissu neural » au sens de l’invention on entend une unité de tissu neural comprenant une pluralité de cellules neurales la pluralité de cellules neurales comprenant par exemple des neurones dopaminergiques, des progéniteurs, notamment des progéniteurs dopaminergiques, des cellules gliales, lesdites cellules sont organisées en réseau à trois dimensions dans une matrice extracellulaire. Ledit micro-tissu peut être encapsulé dans un microcompartiment cellulaire en trois dimension ou décapsulé et apte à être implanté dans le système nerveux d'un mammifère, préférentiellement d’un humain. Par « la plus grande dimension » de X au sens de l’invention, on entend la valeur du plus grand diamètre de Feret de X. Par « lumière » ou « lumen » au sens de l’invention, on entend un volume sensiblement acellulaire, contenant une solution aqueuse, topologiquement entouré de cellules, en particulier d’au moins une couche de cellules formant une barrière à la circulation de fluides, caractérisée par la présence de jonctions serrées positives au marqueur ZONULA OCCLUDENS 1 ou ZO-1 bordant ladite lumière. Par « substitut de matrice extracellulaire », on entend un substitut à la matrice extracellulaire naturellement produite par les cellules, tel que du Matrigel® ou une ou plusieurs molécules ou tout substitut tels que notamment décrits dans les demandes WO2024/033284, WO2024/105130. Par « prévention » au sens de l’invention, on entend la réduction à un degré moindre du risque ou de la probabilité d’occurrence d’un phénomène donné, par exemple, dans le contexte de la présente invention, la maladie de Parkinson. Par « traitement » au sens de l'invention, on entend une diminution de la progression de la maladie, une stabilisation, une inversion ou régression, voire une interruption ou inhibition de la progression d’une maladie, par exemple la maladie de Parkinson. Unité de tissu neural La présente invention a donc pour objet une unité de tissu neural organisée en trois dimensions, comprenant au moins des neurones dopaminergiques, et des cellules neurales progénitrices et éventuellement des cellules souches neurales, ladite unité présente une plus grande dimension inférieure à 600 µm et comprend au moins une lumière bordée par une couche C1 de cellules comprenant majoritairement des cellules neurales progénitrices exprimant au moins SOX2. Préférentiellement, la couche C1 comprend des cellules neurales progénitrices exprimant OTX2. De façon préférée, les cellules neurales progénitrices de la couche C1 expriment au moins SOX2 et OTX2. L’unité de tissu neural selon l’invention comprend ainsi au moins une lumière qui est bordée par la couche C1 de cellules comprenant majoritairement les cellules neurales progénitrices exprimant au moins SOX2. En d’autres termes, l’unité de tissu neural comprend une couche C1 de cellules formant une bordure juxtaposée à ladite lumière. Ladite couche C1 de cellules étant une couche concentriques autour de ladite lumière. La présence de la lumière au sein de l’unité de tissu neural selon l’invention permet notamment une meilleure survie des cellules et conserve la cytoarchitecture physiologique particulière d’un tel tissu. Lors de la transplantation, un tel micro-tissu contribue à améliorer le potentiel de différenciation et/ou la survie des cellules TH+, c’est-à-dire des neurones dopaminergiques, améliorant ainsi le taux de survie et la greffe de l’unité de tissu neural selon l’invention. Selon un objet préféré de la présente invention, la couche C1 en bordure de la lumière, est elle-même entourée par une couche ou assise de cellules C2 qui comprend des neurones dopaminergiques. La couche ou assise de cellules C2 comprend avantageusement au moins 3%, au moins 5%, au moins 10%, au moins 15% de neurones dopaminergiques. La couche de cellules C2 forme ainsi une deuxième couche concentrique autour de la couche C1. Très avantageusement, la couche de cellules C2 comprend entre 3% et 50%, encore plus avantageusement entre 15% et 50% de neurones dopaminergiques, ceux-ci exprimant au moins le marqueur tyrosine hydroxylase (TH). Aussi, préférentiellement, plusieurs couches concentriques sont donc formées autour de la lumière, à savoir : - une couche de cellules en bordure (la couche de cellule C1), et - autour de ladite bordure encore au moins une couche concentrique distincte de la couche C1 qui comprend des neurones dopaminergiques (la couche C2). Selon une variante, le microtissu selon l’invention peut comprendre plusieurs lumières dont au moins une lumière est entourée par une couche de cellules en bordure (la couche de cellule C1), et autour de ladite bordure encore au moins une couche concentrique distincte de la couche C1 qui comprend des neurones dopaminergiques (la couche C2). Préférentiellement, s’il comprend plusieurs lumières, chaque lumière est entourée par une couche de cellules en bordure (la couche de cellule C1), et autour de ladite bordure encore au moins une couche concentrique distincte de la couche C1 qui comprend des neurones dopaminergiques (la couche C2). Très préférentiellement, les neurones dopaminergiques sont sensiblement exclus de la zone périluminale, c’est-à-dire de la zone comprenant la lumière et la couche C1. En effet, les neurones dopaminergiques sont présents au sein d’une seconde assise, topologiquement plus externe, que l’on peut qualifier de zone corticale de seconde assise. Par « sensiblement exclus », au sens de l’invention, on entend que la zone périluminale peut comporter quelques neurones dopaminergiques. En d’autres termes, nous ne pouvons exclure la présence d’au moins un neurone dopaminergique, notamment entre 1 et 50 neurones dopaminergiques dans la zone périluminale. Par « zone corticale de seconde assise » au sens de l’invention, on entend notamment la couche de cellules C2, excluant toute zone bordant directement la lumière. Préférentiellement, la couche C2 comprend donc au moins 15% de cellules positives pour la tyrosine hydroxylase (TH). Le gène TH est un marqueur des neurones dopaminergiques. Ainsi, la couche C2 comprend au moins 15% de cellules exprimant ce marqueur et donc au moins 15% de neurones dopaminergiques sont présents dans la couche C2. Selon un autre objet de la présente invention, au plus 50% des cellules comprises dans l’unité de tissu neural expriment le marqueur Ki-67, préférentiellement, entre 5 et 50% desdites cellules expriment le marqueur Ki-67. Avantageusement, la couche C1 comporte un ratio de cellules exprimant KI67 supérieur à la couche C2. Selon un autre objet particulièrement préféré, l’unité de tissu neural organisée en trois dimensions, comprenant au moins des neurones dopaminergiques et des cellules neurales progénitrices, ladite unité présente une plus grande dimension inférieure à 600 µm, et en ce qu’elle comprend au moins une lumière bordée par une couche C1 de cellules constituées essentiellement de cellules neurales progénitrices exprimant au moins SOX2. Préférentiellement, l’unité de tissu neural selon l’invention présente une forme sensiblement sphéroïde, en particulier ladite unité est un amas de cellules de forme sensiblement sphéroïde, dont les cellules sont spécifiquement organisées, à savoir une couche de cellules C1 et une couche de cellules C2 qui sont successivement organisées autour de ladite lumière. Alternativement, l’unité de tissu neural selon l’invention présente une forme ovoïde, de sphère, de boule ou de larme ou une forme sensiblement ovoïde, sensiblement de boule ou sensiblement de larme. Préférentiellement l’unité de tissu neural selon l’invention présente une plus grande dimension comprise entre 10 µm et 600 µm plus ou moins 10%, préférentiellement entre 150 µm et 400 µm plus ou moins 10%, plus préférentiellement entre 100 µm et 300 µm plus ou moins 10%, encore plus préférentiellement 200 µm plus ou moins 10%. Ces dimensions sont particulièrement favorables à la survie des neurones au sein de l’unité de tissu neural et optimisent la réorganisation ainsi que la vascularisation du greffon après implantation. Selon un autre objet préféré de l’invention, l’unité de tissu neural selon l’invention comprend des cellules neurales progénitrices, notamment des progéniteurs dopaminergiques, qui expriment FOXA2 et/ou OTX2 et/ou LMX1A, en sus du marqueur SOX2. Très préférentiellement, la couche de cellule C1 comprend des cellules neurales progénitrices qui expriment FOXA2 et/ou OTX2 et/ou LMX1A, en sus du marqueur SOX2, encore plus préférentiellement, la couche de cellule C1 comprend des cellules neurales progénitrices qui expriment FOXA2 et/ou OTX2 et/ou LMX1A et SOX2. Selon un objet de l’invention, la couche de cellule C1 comprend des cellules neurales progénitrices qui expriment SOX2 et FOXA2, ou SOX2 et OTX2, ou SOX2 et LMX1A. Selon une variante, la couche de cellule C1 comprend des cellules neurales progénitrices qui expriment SOX2 et FOXA2 et OTX2, ou SOX2 et FOXA2 et LMX1A, ou SOX2 et OTX2 et LMX1A. Selon une variante, la couche de cellule C1 comprend des cellules neurales progénitrices qui expriment SOX2 et FOXA2 et OTX2 et LMX1A. Selon un autre objet préféré de l’invention, l’unité de tissu neural selon l’invention comprend des cellules neurales, notamment des neurones dopaminergiques, exprimant EN1 et/ou GIRK2 ou PAX6. Eventuellement, les cellules neurales peuvent également exprimées SOX1. Selon une variante, l’unité de tissu neural selon l’invention comprend des cellules neurales exprimant EN1 et GIRK2. En effet, les neurones dopaminergiques expriment notamment TH et/ou GIRK2, les progéniteurs dopaminergique expriment notamment LMX1A et/ou OTX2 et/ou FOXA2 et/ou EN1 et/ou CORIN. En effet, une plus grande expression du marqueur EN1, population ayant été démontrée comme jouant un rôle clef dans l’efficacité de la greffe (Kirkeby et al., 2017), traduit l’obtention d’une unité de tissu neural avec une fonctionnalité améliorée. Selon un autre objet, l’unité de tissu neural selon l’invention peut comprendre des cellules gliales. Dans le contexte de l’invention, l’unité de tissu neural est obtenue dans un microcompartiment cellulaire en trois dimensions, notamment un microcompartiment cellulaire. Ainsi, l’unité de tissu neural selon l’invention est préférentiellement obtenue dans un microcompartiment cellulaire (ou capsule) creux en hydrogel. Un tel microcompartiment cellulaire pouvant comprendre une ou plusieurs unités de tissu neural selon l’invention. Préférentiellement elle comprend une unique unité de tissu neural selon la présente invention. Selon un objet préféré de l’invention, l’unité de tissu neural est obtenue dans un microcompartiment cellulaire creux en hydrogel, par différenciation neurale à partir de cellules aptes à se différencier en cellules neurales. Les cellules souches sont préférentiellement des cellules souches pluripotentes. Il peut s’agir de tout procédé de différenciation neurale ou neurodifférenciation connu de l’homme du métier ou d’un des procédés décrits dans la présente demande. Par cellules aptes à se différencier en cellules neurales on entend des cellules souches et/ou des cellules progénitrices neurales. Les cellules souches peuvent être préférentiellement des cellules souches pluripotentes et/ou des cellules souches neurales. Préférentiellement les cellules sont des cellules humaines. Selon un mode de réalisation préférée, les cellules aptes à se différencier en cellules neurales sont immuno-compatibles avec l’être humain destiné à recevoir l’unité de tissu neural ; Selon un mode de réalisation préféré, les cellules souches sont des cellules souches pluripotentes, plus préférentiellement des cellules souches pluripotentes induites, encore plus préférentiellement des cellules souches pluripotentes humaines induites. Selon un autre mode de réalisation, les cellules pluripotentes sont des cellules souches pluripotentes à l’exclusion des cellules souches embryonnaires humaines ou animales. Quelques soit les cellules souches embryonnaires, aucune destruction de l’embryon est mise en œuvre. Préférentiellement, l’unité de tissu neural a été obtenue à partir d’au plus 20 de cellules aptes à se différencier en cellules neurales, c’est-à-dire des cellules souches et et/ou progéniteurs, plus préférentiellement à partir d’au plus 10 cellules aptes à se différencier, encore plus préférentiellement à partir d’au plus 5 cellules aptes à se différencier. Une telle quantité de cellules aptes à se différencier encapsulées dans un tel microcompartiment cellulaire tel que décrit précédemment est particulièrement avantageux pour réduire la pression interne dans ledit microcompartiment ce qui améliore la formation d’une unité de tissu neural selon la présente invention, à savoir une unité comprenant une lumière et au moins une couche de cellule bordant ladite lumière. A l’inverse, une pression interne trop élevée engendre la formation d’unité de tissu neural dépourvue de lumière et dépourvue d’organisation cellulaire biomimétique, à savoir avantageusement une couche de cellules C1 bordant ladite lumière et une couche de cellules C2 entourant ladite couche de cellules C1. Procédé d’obtention de l’unité de tissu neural. L’invention a également pour objet un procédé de préparation, d’obtention d’une telle unité de tissu neural selon l’invention, destinée à être implantée dans le système nerveux d’un mammifère humain, ledit procédé comprenant les étapes suivantes : encapsulation dans un microcompartiment creux en hydrogel d’au plus 20 cellules aptes à se différencier en cellules neurales, préférentiellement d’au plus 10, plus préférentiellement d’au plus 5, induction de la différenciation cellulaire des cellules aptes à se différencier en cellules neurales présentes dans le microcompartiment cellulaire, de manière à obtenir au moins une unité de tissu neural selon l’invention, éventuellement éliminer au moins partiellement la couche externe d’hydrogel du microcompartiment pour récupérer l’unité de tissu neural selon l’invention. L’étape d’encapsulation dans une capsule creuse en hydrogel de cellules aptes à se différencier en cellules neurales, consiste à encapsuler au plus 20 cellules aptes à se différencier en cellules neurales, préférentiellement au plus 19, au plus 18, au plus 17, au plus 16, au plus 15, au plus 14, au plus 13, au plus 12, au plus 11, au plus 10, au plus 9, au plus 8, au plus 7, au plus 6, au plus 5. De façon préférée cette étape consiste à encapsuler dans une capsule creuse en hydrogel au moins 2 cellules aptes à se différencier, préférentiellement entre 2 et 20. L’induction de la différenciation cellulaire des cellules pluripotentes peut-être notamment initiée par l’ajout des facteurs de différenciationen particulier SMAD, SHH, FGF, et Wnt. Avantageusement, le procédé comprend les étapes suivantes : produire des microcompartiments cellulaires comprenant, à l’intérieur d’une couche externe en hydrogel d’hydrogel, des cellules aptes à se différencier en cellules neurales, et éventuellement de la matrice extracellulaire, induire la différenciation cellulaire au sein du microcompartiment cellulaire, de manière à obtenir des cellules neurales présentant au moins un phénotype d’intérêt ; éventuellement éliminer au moins partiellement la couche externe d’hydrogel du microcompartiment pour récupérer les cellules neuronales sous forme d’unité de tissu neural. Toute méthode de production de microcompartiments cellulaires creux contenant à l’intérieur d’une couche externe en hydrogel des cellules aptes à se différencier en cellules neurales peut être utilisée. Notamment les microcompartiments peuvent être obtenus par encapsulation réalisée au moyen d’une co-injection réalisée de manière concentrique via un injecteur microfluidique formant un jet en sortie d’injecteur constitué du mélange des différentes solutions utiles, ledit jet se fractionnant en gouttes. Les gouttes sont alors collectées dans un bain, notamment un bain de calcium, apte à rigidifier la solution d’hydrogel pour former la couche externe de chaque microcompartiment. Selon une variante permettant la formation d’un tube, la co-injection est également réalisée de manière concentrique via un injecteur microfluidique, ledit injecteur comprenant une pointe, ladite pointe étant en contact avec une solution de calcium, formant un jet en sortie d’injecteur constitué du mélange desdites solutions, ledit jet formant le tube dans la solution de calcium. Le microcompartiment peut se présenter sous toute forme en trois dimensions, c’est-à-dire qu’il peut avoir la forme de tout objet de l’espace. Le microcompartiment peut avoir n’importe quelle forme compatible avec l’encapsulation de cellules. Préférentiellement le microcompartiment selon l’invention se présente sous une forme sphérique ou allongée. Il peut avoir la forme d’un ovoïde, d’un cylindre, d’un sphéroïde ou d’une sphère. Il peut en particulier se présenter sous la forme d’un sphéroïde creux, d’un ovoïde creux, d’un cylindre creux ou d’une sphère creuse. Selon un mode de réalisation, le microcompartiment est susceptible d’être obtenu par un procédé comprenant la mise en œuvre des étapes suivantes : préparer une solution contenant des cellules aptes à se différencier en cellules neurales, préparer au moins une solution aqueuse et/ou au moins un hydrogel, encapsuler les solutions et/ou hydrogels des étapes précédentes par flux colinéaire dans une couche externe d’hydrogel, de façon à ce que les microcompartiments comprennent au plus 20 cellules aptes à se différencier en cellules neurales, préférentiellement au plus 10, préférentiellement au plus 5, cultiver les microcompartiments obtenus à l’étape précédente dans un milieu de culture adapté avec des facteurs de différenciations aptes à induire le différenciation neurale des cellules, préférentiellement dans un bioréacteur, de manière à obtenir une unité de tissu neural selon l’invention et optionnellement récupérer les microcompartiments cellulaires obtenus. Dans un mode de réalisation particulier, les cellules encapsulées sont des cellules souches pluripotentes, telles que des cellules souches pluripotentes induites (IPS), ou éventuellement des cellules souches embryonnaires (ES). Préférentiellement, les cellules encapsulées sont au nombre d’au plus 20 cellules souches pluripotentes, plus préférentiellement au plus 10 cellules souches pluripotentes, encore plus préférentiellement au plus 5 cellules souches pluripotentes, afin de faciliter la structuration de l’unité de tissu neural de façon biomimétique, comprenant notamment au moins une lumière. De manière alternative, il est également possible d’encapsuler des cellules progénitrices neurales, c’est-à-dire des cellules souches déjà engagées dans la différenciation cellulaire en cellules neurales. Tout procédé de différenciation connu et mis en œuvre classiquement en culture 2D (boîte de pétri et autre) pour forcer la différenciation cellulaire peut être utilisée, telle que la méthode décrite dans Chambers et al. (“Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling”, Nature Biotechnology 27, 275 - 280 (2009)), ou dans Lippmann et al., (« Defined human pluripotent stem cell culture enables highly efficient neuroepithelium derivation without small molecule inhibitors », Stem Cells 2014). Selon une variante, la méthode de différenciation est la suivante, à savoir une méthode in vitro de différenciation de cellules pluripotentes en cellules neurales, mise en œuvre au moyen d’au moins un microcompartiment cellulaire en trois dimensions dans un milieu de culture adapté, ledit microcompartiment comprend lesdites cellules pluripotentes, ladite méthode comprend au moins une étape d’exposition desdites cellules pluripotentes à : au moins deux inhibiteurs SMAD, au moins un activateur SHH, au moins un activateur FGF, et au moins un activateur Wnt, dans laquelle la concentration dans le milieu de culture, d’au moins un inhibiteur SMAD est augmentée de façon continue ou discontinue pendant au moins 3 jours à partir de l’exposition initiale des cellules pluripotentes audit inhibiteur SMAD, d’au moins 20%, préférentiellement au moins 40%, par rapport à la concentration initiale dudit inhibiteur SMAD. Dans ce contexte, les cellules pluripotentes sont ainsi encapsulées dans des microcompartiments ou capsules en trois dimensions permettant une culture cellulaire en trois dimensions, permettant de s’approcher autant que possible des conditions physiologiques in vivo. La méthode peut comprendre une étape préalable de culture cellulaire des cellules pluripotentes, suivi de l’encapsulation desdites cellules pluripotentes dans des microcompartiments cellulaires en trois dimensions. Brièvement, l’encapsulation peut comprendre avantageusement les étapes suivantes : encapsuler le mélange comprenant les cellules pluripotentes, un milieu de culture et une matrice extracellulaire, dans une couche externe d’hydrogel, l’encapsulation comprenant les sous-étapes suivantes : mettre en contact ledit mélange et une solution d’hydrogel destinée à former ladite couche externe pour former au moins une goutte, et collecter la goutte obtenue dans un bain de calcium apte à rigidifier ladite solution d’hydrogel pour former la couche externe de chaque microcompartiment. cultiver les capsules obtenues à l’étape précédente dans un milieu de culture, préférentiellement dans un bioréacteur, préférentiellement pendant au moins 1 jour, préférentiellement de 3 à 50 jours, et récupérer les microcompartiments cellulaires obtenus, comprenant les cellules pluripotentes d’intérêt. Préférentiellement, au plus 20 cellules pluripotentes sont encapsulées, plus préférentiellement au plus 10 cellules pluripotentes, encore plus préférentiellement au plus 10 cellules pluripotentes. Préférentiellement, l’étape d’encapsulation est réalisée par une co-injection simultanée de la solution d’hydrogel destinée à former la couche externe, du mélange comprenant notamment les cellules pluripotentes et éventuellement la matrice extracellulaire ou substitut de matrice extracellulaire, et optionnellement d’une solution intermédiaire. Ladite co-injection est réalisée de manière concentrique via un injecteur microfluidique ou millifluidique formant un jet en sortie d’injecteur constitué du mélange desdites solutions, ledit jet se fractionnant en gouttes. Les gouttes sont ensuite récupérées dans le bain de calcium, par gravité, permettant de rigidifier la solution d’hydrogel pour forme la couche externe et, par conséquent, le microcompartiment cellulaire comprenant les cellules pluripotentes d’intérêt. Lesdites cellules pluripotentes peuvent être sous forme isolées ou éventuellement sous forme d’agrégats ou amas cellulaires. Aussi, les cellules pluripotentes encapsulées sont en suspension, dans la capsule, sous forme de cellules uniques ou isolées et/ou d’amas ou d’agrégats de cellules. De façon préférée, les cellules isolées représentent moins de 50% en nombre de la totalité des cellules encapsulées, plus préférentiellement les cellules isolées sont des cellules iPSCs. Dès lors que les cellules d’intérêts sont encapsulées, avantageusement sous forme isolées et/ou d’agrégats, lesdites cellules sont exposées à plusieurs agents de différenciation afin d’induire la différenciation, tels que au moins deux inhibiteurs SMAD, au moins un activateur SHH, au moins un activateur FGF, et au moins un activateur Wnt. Lesdits agents de différenciation sont ajoutés directement dans le milieu de culture comprenant lesdits microcompartiments, préférentiellement dans un bioréacteur. Lesdits agents de différenciation diffusant à travers la couche externe des microcompartiments cellulaires, celle-ci étant permissive à leur diffusion. Aussi, lesdits agents de différenciation diffusent à l’intérieur de chaque microcompartiment cellulaire, au sein du milieu du culture présent dans lesdits microcompartiment cellulaire. Dans ce contexte, l’exposition des cellules pluripotentes encapsulées avec au moins un inhibiteur SMAD ajouté progressivement, c’est-à-dire que sa concentration est augmentée progressivement avant l’ajout des autres facteurs de différenciation, à savoir les activateurs SHH, l’activateur FGF et l’activateur Wnt, est particulièrement d’intérêt. Ainsi, lesdites cellules pluripotentes sont encapsulées, avec au moins un inhibiteur SMAD à T0. Avantageusement, la concentration dudit inhibiteur SMAD est augmentée de façon continue ou discontinue pendant au moins 3 jours à partir de l’exposition initiale des cellules pluripotentes audit inhibiteur SMAD, plus préférentiellement d’au moins 40% par rapport à la concentration initiale dudit inhibiteur SMAD. Avantageusement, les cellules pluripotentes sont exposées avec au moins deux inhibiteurs SMAD, au moins un premier inhibiteur SMAD (i) est augmentée de façon continue ou discontinue, préférentiellement de façon exponentielle, et les cellules pluripotentes sont exposées avec un second inhibiteur SMAD (ii), la concentration dudit inhibiteur SMAD (ii) peut-être constante au cours du temps ou augmentée de façon continue ou discontinue. Ainsi, la concentration d’au moins deux inhibiteurs SMAD est préférentiellement augmentée, par rapport à la concentration d’exposition initiale des cellules pluripotentes auxdits inhibiteurs SMAD. Avantageusement, 1 jour après l’exposition initiale des cellules pluripotentes auxdits inhibiteurs SMAD, la concentration d’un premier inhibiteur SMAD (i) est augmentée d’au moins 40% et la concentration du deuxième inhibiteur SMAD (ii) est augmentée d’au moins 900%, par rapport à la concentration initiale desdits inhibiteurs SMAD, c’est-à-dire à 0 jour, soit l’exposition initiale des inhibiteurs SMAD avec les cellules pluripotentes d’intérêt encapsulées. Avantageusement, 2 jours après l’exposition initiale des cellules pluripotentes auxdits inhibiteurs SMAD la concentration du premier inhibiteur SMAD (i) est augmentée d’au moins 67% et la concentration du deuxième inhibiteur SMAD (ii) est augmentée d’au moins 9 900%, par rapport à la concentration initiale. Au moins 3 jours et au plus 5 jours après l’exposition initiale des cellules pluripotentes avec au moins un inhibiteur SMAD, le procédé de différenciation comprend une étape d’exposition des cellules pluripotentes engagées dans le processus de différenciation, avec au moins un activateur SHH, et au moins un activateur FGF. Préférentiellement, le procédé comprend l’exposition à au moins deux activateur SHH. Enfin, l’exposition des cellules pluripotentes avec les inhibiteurs SMAD est maintenue pendant toute la durée d’exposition avec au moins un activateur SHH et au moins un activateur FGF. Très avantageusement, au moins un activateur SHH est ajouté au moins 3 jours après l’exposition initiale d’au moins un inhibiteur SMAD et des cellules pluripotentes, et l’activateur FGF-8b est ajouté au moins 3 jours après l’exposition initiale d’au moins un inhibiteur SMAD et des cellules pluripotentes, et au moins un activateur Wnt est ajouté au moins 6 jours après l’exposition initiale d’au moins un inhibiteur SMAD et des cellules pluripotentes. Ledit procédé de différenciation permettant ainsi la formation d’une unité de tissu neural, en particulier d’une unité de tissu neural selon l’invention, notamment lorsqu’au plus 20 cellules pluripotentes sont encapsulées, permettant de réduire la pression interne, facilitant la formation d’une unité de tissu neural selon l’invention comprenant au moins une lumière. A la fin de l’un des quelconques procédés de différenciation connus ou décrits ci-dessus, une pluralité de cellules neurales est ainsi obtenue, cette pluralité de cellules neurales est organisée en trois dimensions et forme ainsi le micro-tissu ou l’unité de tissu neural. L’invention se rapporte ainsi à un micro-tissu constitué essentiellement d’une pluralité de cellules neurales organisées en trois dimensions et éventuellement de matrice extracellulaire, lesdites cellules neurales sont susceptibles d’être obtenue par l’un des quelconques procédés de différenciation connus ou décrits ci-dessus. Cette pluralité de cellules neurales comprend avantageusement au moins des neurones dopaminergiques, des cellules progénitrices, notamment des progéniteurs dopaminergiques, et éventuellement des cellules gliales. Cette pluralité de cellules neurales exprime plusieurs marqueurs spécifiques. Préférentiellement, la pluralité de cellules neurales constituant ainsi le micro-tissu présente une plus grande quantité de cellules positives au marqueur FOXA2 et une plus faible quantité de cellules positives aux marqueurs PAX6 et/ou SOX1. En outre, une plus grande expression du marqueur EN1 traduit l’obtention d’un micro-tissu avec une fonctionnalité améliorée. De plus, une plus grande expression du marqueur TH, marqueur des neurones dopaminergiques, dans la couche C2, traduit un meilleur engagement de la différenciation vers la voie dopaminergique et donc un meilleur taux de différenciation. Composition ou Kit Selon un autre aspect, l’invention vise également une composition ou un kit comprenant une ou plusieurs unité(s) de tissu neural selon la présente invention, préférentiellement au moins deux unités de tissu neural selon la présente invention. L’invention propose donc également une composition ou un kit destiné à implanter la ou les unité(s) de tissu neural, la ou lesdites unité(s) de tissu neural pouvant être encapsulées dans un ou plusieurs microcompartiment(s) cellulaire(s) comprenant une capsule d’hydrogel enveloppant une unité de tissu neural selon l’invention ou éventuellement plusieurs mais très préférentiellement une unique unité de tissu neural selon l’invention. Le praticien devant utiliser l’unité de tissu neural selon l’invention peut ainsi, au moment de l’utilisation et en fonction des besoins, éliminer au moins partiellement la capsule d’hydrogel pour obtenir la ou les unités de tissu neural prêtes à être implantées dans le système nerveux d’un sujet. Lorsqu’il s’agit d’un kit d’implantation, celui-ci peut également contenir un dispositif d’implantation chirurgical apte à implanter une unité de tissu neural dans le système nerveux d’un mammifère. Ainsi, l’invention propose un kit d’implantation d’unités de tissu neural comprenant au moins une unité de tissu neural selon l’invention (encapsulé ou non dans un microcompartiment cellulaire), préférentiellement entre 1 et 10.000, plus préférentiellement entre 10 et 1000 unités de tissu neural. Avantageusement, la quantité d’unités de tissu neural implantée est fonction de la taille du cerveau hôte et de l’application. Alternativement, l’invention propose une composition comprenant au moins une unité de tissu neural selon l’invention (encapsulé ou non dans un microcompartiment cellulaire), préférentiellement entre 1 et 10.000, plus préférentiellement entre 10 et 1000 unités de tissu neural. Lorsque les unités de tissu neural sont congelées, bien entendu, une étape de décongélation est alors nécessaire avant l’implantation des unités de tissu neural dans le système nerveux du sujet. Microcompartiment comprenant l’unité de tissu neural ou ensemble de microcompartiments L’invention propose également un microcompartiment cellulaire en trois dimensions, creux, comprenant une couche externe en hydrogel, ledit microcompartiment comprenant au moins une unité de tissu neural selon l’invention. Selon certains modes de réalisation, le microcompartiment cellulaire peut comprendre de la matrice extracellulaire d’origine naturelle, et/ou du Matrigel® et/ou un substitut de matrice extracellulaire, celle-ci étant notamment présente dans les espaces pouvant subsister dans l’unité de tissu neural. De exemples de tels microcompartiments sont particulièrement bien décrits dans les demandes WO2024/033284, WO2024/105130. Selon un autre objet, l’invention se rapporte également à un ensemble de microcompartiments, dans lequel ledit ensemble comprend au moins un microcompartiment cellulaire selon l’un des quelconques modes de réalisation précédents. Le microcompartiment selon l’invention ou l’ensemble de microcompartiment selon l’invention, est notamment particulièrement adapté pour être utilisé en culture cellulaire, en particulier en culture cellulaire en trois dimensions, permettant la production de cellules d’intérêt en grande quantité, des micro tissus, voire d’organoïde d’intérêt, susceptible d’être utilisé, par exemple dans le cadre de thérapie cellulaire. En particulier, ceux-ci permettent la production d’unité de tissu neural selon l’invention en grande quantité ce qui est particulièrement d’intérêt dans la thérapie cellulaire. Aussi, l’invention se rapporte également à un ensemble de microcompartiment pour son utilisation comme médicament. Selon une variante, l’invention se rapporte également à une utilisation du microcompartiment ou d’un ensemble de microcompartiment pour fabriquer des unités de tissu neural. Etant entendu que dans un mode de réalisation très particulier, les unités de tissu neural ne sont pas implantées chez un être humain ou un animal. A titre d’exemple, ils peuvent être utilisés comme modèle ex-vivo. Utilisation comme médicament Selon un autre aspect, l’invention se rapporte au micro-tissu selon l’invention pour son utilisation comme médicament, préférentiellement pour la prévention et/ou le traitement de maladie neurodégénérative, encore plus préférentiellement pour la prévention et/ou le traitement de la maladie de Parkinson. En effet, les inventeurs ont démontré qu’il était possible d’injecter et donc de greffer une telle unité de tissu neural selon la présente invention, notamment décrit en FIG. 9 . Selon une variante, l’invention se rapporte également à un microcompartiment cellulaire comprenant au moins un micro-tissu selon l’invention, pour son utilisation comme médicament. L’unité de tissu neural selon la présente invention peut ensuite être implantée dans le système nerveux d’un sujet atteint d’une maladie neurodégénérative, notamment la maladie de parkinson, afin de remplacer au moins partiellement les neurones défaillants dudit sujet. Ainsi, l’invention vise éventuellement un procédé de préparation d’unités de tissu neural selon l’invention comprenant également au moins une étape supplémentaire consistant à charger un dispositif d’implantation chirurgical avec au moins une unité de tissu neural, préférentiellement entre 10 à 1000, plus préférentiellement entre 10 et 100 unités de tissu neural. Ainsi, le dispositif d’implantation est prêt à être utilisé pour greffer au moins une unité de tissu neural selon l’invention dans le système nerveux d’un sujet. Selon l’invention, il est également possible de congeler les cellules neurales sous forme d’unités de tissu neural, avant ou après élimination au moins partielle de la capsule d’hydrogel. Bien entendu, les unités de tissu neural peuvent être utilisées directement à l’issue du procédé de préparation, sans avoir été congelées au préalable. Avantageusement, le procédé de préparation selon l’invention comprend également une étape intermédiaire consistant à vérifier le phénotype des cellules neurales contenues dans la capsule d’hydrogel, après l’étape de différenciation cellulaire. L’invention est à présent illustrée par des exemples non limitatifs de compositions selon l’invention et par des résultats. Exemples Exemple 1 – Préparation d’unités de tissu neural (invention et hors invention) Production des microtissus neuronaux Culture 2D des hiPSC Toutes les lignées hiPSC ont été maintenues sur Vitronectin et cultivées dans le milieu mTeSR1. Les cultures ont été nourries quotidiennement, passagées avec un réactif sans enzyme, ReLeSR pendant 6 min à 37 °C tous les 3-4 jours (autour de 80% de confluence), et replacées sous forme de petits amas (entre 100 et 200 μm) à une densité d'environ 20 000 - 40 000 cellules/cm². Les cellules ont été cultivées à 37 °C dans une atmosphère humidifiée contenant 5 % de CO2. Encapsulation 3D des hiPSC Avant l'encapsulation, les colonies de cellules souches 2D ont été détachées. Les HiPSC ont été remises en suspension dans le milieu mTeSR1 complété par 10 µM de Y-27632. Pour obtenir des unités de tissu neural avec lumière selon l’invention, cinq cellules HiPSC ont ensuite été mélangées avec du fibrinogène humain et du Y-27632 pour atteindre des concentrations finales de fibrinogène et de Y-27632 de 14 mg/mL et 10 µM respectivement. La concentration finale de cellules dans la solution cellule/matrice était donc comprise entre 2,2 × 10^6 et 3,7 × 10^6 cellules viables/mL, appelée densité d'encapsulation. Pour obtenir des unités de tissu neural hors invention, la concentration finale de cellules dans la solution cellule/matrice est alors comprise entre 7,1 × 10^6 et 7,4 × 10^6 cellules viables/mL, appelée densité d'encapsulation. Des tubes sont connectés aux trois entrées d'un dispositif microfluidique à flux co-laminaire imprimé en verre 3D. Une pointe microcapillaire imprimée en verre 3D est collée à la sortie de la buse pour un meilleur contrôle de l'écoulement. La suspension cellulaire/matricielle est chargée dans le canal intérieur du dispositif à trois voies. Une solution d'alginate de sodium SDS est injectée dans le canal extérieur. Pour éviter la gélification de l'alginate à l'intérieur du dispositif microfluidique en raison de la libération de calcium par les cellules en suspension, une solution sans calcium (Sorbitol) est utilisée dans le canal intermédiaire de la puce de coextrusion et sert de barrière contre la diffusion du calcium. Cette solution est également complétée par de la thrombine à une concentration finale de 0,02 U/mL pour permettre la réticulation de la fibrine à l'intérieur des capsules. Les débits typiques pour les 3 solutions étaient de l'ordre de 80 mL/h pour les trois canaux : la solution d'alginate, la solution de sorbitol et la suspension cellule + matrice. À ces vitesses, la solution composite forme un jet liquide qui se fragmente en gouttelettes. Lorsque les gouttelettes entrent en contact avec le bain de calcium 100 mM, la couche externe d'alginate se gélifie facilement. Par conséquent, la solution cellulaire/matricielle interne reste piégée dans un micro-compartiment fermé, sphérique et perméable. Les unités de tissu neural telles que représentées sur les Figures 1, 2 ou 3A, sont obtenus en encapsulant 2 à 20 cellules par capsule. Les unités de tissu neural hors invention, telles que représentées sur la Figure 3B sont obtenues en encapsulant plus de 20 cellules par capsules. Dans les 5 minutes suivant l'encapsulation, les capsules sont rincées avec du DMEM/F-12, HEPES 15mM complété par 2,9 mM CaCl2, afin de réduire la concentration basale de calcium. Enfin, ils sont transférés dans le milieu mTeSR1 complété par 10 μM Y-27632 comme milieu de culture initial en suspension pour la neurodifférenciation. Protocole 1 : Neurodifférenciation 3D des hiPSC dans des flacons T statiques ou des bioréacteurs avec ajout progressif de s deux inhibiteurs SMAD pendant au moins 3 jours. Une neurodifférenciation plus poussée peut être réalisée dans plusieurs systèmes de culture, y compris la culture en suspension statique à l'aide de flacons en T ou de plaques à puits et les cultures en suspension agitées à l'aide de bioréacteurs de 30 ml ou de bioréacteurs de 500 ml. En conditions statiques, les cultures en suspension de hiPSC encapsulées ont été réalisées à l'aide de flacons en T (de 5 à 30 mL) maintenus dans un incubateur de culture cellulaire à 37 °C et 5 % de CO2, avec des changements de milieu quotidiens. Dans des conditions d'agitation, des cultures en suspension agitée ont été réalisées dans différents bioréacteurs. Nous avons utilisé des STBR de paillasse, y compris des bioréacteurs de 30 ml ou de 500 ml. La vitesse d'agitation a été fixée à 150 rpm de J0 à J7, à 200 rpm de J7 à J18 et à 250 rpm de J18 à J24 ou 55 rpm de J0 à J24 dans les STBR de 500 mL et 30 mL respectivement. Dans les deux cas, les bioréacteurs ont été inoculés avec 25 % (V/V) de capsules pour un volume moyen. Dans le bioréacteur de 500 mL, le volume de culture a été maintenu à 300 mL pendant toute la durée de la culture. Au jour 1, le milieu a été entièrement renouvelé avec du milieu frais supplémenté en inhibiteur de ROCK. Au jour 2, aucun changement de milieu n'a été effectué. Au jour 3, le milieu a été entièrement renouvelé avec du milieu frais sans inhibiteur de ROCK. A partir de ce jour, le changement de milieu a été effectué en perfusion. Aux jours 12, 13 et 18, le milieu a été entièrement renouvelé avec du milieu frais. Le volume final de la capsule par rapport au milieu était compris entre 22% et 25% et le pH était maintenu à 7,2 ± 0,2. Le niveau d'oxygène dissous (DO) a été calibré à 100% avant et après l'autoclave dans le bioréacteur vide et dans les conditions de départ (rempli de milieu) respectivement. Pendant l'essai, le niveau d'oxygène a été surveillé et contrôlé. L'oxygène a été contrôlé à 50 % et le niveau d'oxygène a été régulé. Dans les conditions statiques et agitées, les molécules ont été ajoutées comme suit. À partir du jour 0, le milieu mTeSR1 a été complété par 10 μM Y-27632 pour l'inhibition de ROCK pendant les 72 premières heures de culture. Le milieu mTeSR1 a été conservé jusqu'au jour 3. La protéine recombinante humaine Noggin GMP a été initialement ajoutée au jour 0 (jour d'encapsulation) à une concentration de 60 ng/mL et progressivement augmentée au jour 1 et au jour 2 à 84 ng/mL et 100 ng/mL respectivement. De même, le SB431542 GMP a été initialement ajouté à une concentration de 0,2 µM au jour 0, et a été progressivement augmenté à 2 µM et 20 µM au jour 1 et au jour 2 respectivement. Au jour 3, le milieu a été changé pour Neurobasal™ CTS™ et DMEM/F-12, supplément GlutaMAX™ dans un rapport 1:1, complété par le supplément N-2 CTS™ et le supplément B-27™ GMP. Du jour 3 au jour 11, 100 ng/mL de protéine recombinante humaine Noggin GMP, 20 µM de SB431542 GMP, 100 ng/mL de protéine recombinante humaine Sonic Hedgehog/Shh (C24II) N-Term GMP, 100 ng/mL de protéine recombinante humaine FGF-8b HumanKine® et 2 µM StemMACS Purmorphamine ont été ajoutés. CHIR99021 GMP a été ajouté du jour 6 au jour 12. Ensuite, 200 µM d'acide ascorbique, 10 ng/mL de protéine GDNF GMP humaine recombinante, 1 ng/mL de protéine TGF-beta 3 humaine recombinante HumanKine®, 5 ng/mL de protéine FGF-20 humaine recombinante, 0,5 mM Dibutyryl cAMP, 10 µM DAPT RMU, 1 µM Compound E et 10 nM Trichostatin A ont été ajoutés de J13 à J17. Enfin, 20 ng/mL de protéine BDNF humaine recombinante HumanKine ont été ajoutés de J13 à J24. Protocole 2 : Neurodifférenciation 3D des hiPSC dans des flacons T statiques ou des bioréacteurs sans ajout progressif des deux inhibiteurs SMAD . Des essais ont été réalisés avec un autre protocole. Ce protocole est identique à celui décrit précédemment à la différence que la protéine recombinante humaine Noggin GMP a été directement ajoutée au jour 0 (jour d'encapsulation) à une concentration de 100 ng/mL. De même, le SB431542 GMP a été directement ajouté à une concentration de 20 µM au jour 0. Exemple 2 – Caractérisation d’un micro-tissu selon l’invention Cette étude vise à caractériser les unités de tissu selon invention et hors invention obtenus après neurodifférenciation. L’unité de tissu neural de la Figure 3A été obtenu avec le Protocole 1 et l’encapsulation de 2 à 20 cellules dans la capsule. L’unité de tissu neural de la FIG. 4 représente un microtissu selon l’invention avec lumière obtenu après le Protocole 2 et l’encapsulation de 2 à 20 cellules dans la capsule. L’unité de tissu neural de la Figure 3B a été obtenu avec le Protocole 1 et l’encapsulation de plus de 20 cellules dans la capsule. Coloration à l'hématoxyline-éosine- safron (HES) et notation des caractéristiques histologiques Les microtissus ont été fixés avec 4% de paraformaldéhyde à température ambiante pendant 1 heure, puis lavés dans un tampon phosphate. Les MT ont été centrifugées (10min, 1200rpm) et pré-enrobées dans de l'agarose à 3%. Après déshydratation dans des bains successifs d'alcool, d'acétone et de xylène, les échantillons ont été inclus dans de la paraffine. Des tranches de 5 μm ont été réalisées au microtome puis collées avec un mélange albumine-glycérol sur des lames traitées. Après déparaffinage, les coupes ont été immergées successivement dans des solutions d'hématoxyline de Harris, d'éosine et de safran. Après déshydratation, les sections ont été montées entre lame et lamelle couvre-objet à l'aide d'Entellan®. La coloration à l'hématoxyline-éosine-safran permet d'observer la morphologie et la structure des tissus. Le cytoplasme apparaît en rose et les noyaux en bleu-violet. La matrice extracellulaire a été colorée en jaune à rose. Les microtissus colorés ont été imagés à l'aide d'un scanner de diapositives (NanoZoomer 2.0RS, Hamamatsu) et évalués par un neuropathologiste pour la présence ou l'absence de caractéristiques physiologiques du mésencéphale embryonnaire humain : le ventricule (appelé lumen dans l'invention), la zone ventriculaire (appelée zone C1 dans l'invention), la zone intermédiaire et la zone du manteau (appelée zone C2 dans l'invention) (Arenas et al. 2015, https://doi.org/10.1242/dev.097394). Les caractéristiques histologiques anormales, y compris la morphologie cytonucléaire anormale et le caryorrhexis, ont également été notées. Ces micro-tissus sont représentés : - en Figure 3A et 4 pour les unités de tissus selon l’invention, - en Figure 3B pour les unités de tissus hors invention. Les résultats sont présentés en FIG. 3 : Les Figure 3A et 4 montrent l’organisation spécifique des micro-tissus selon la présente invention, avec la présence de la lumière et des cellules organisées radialement autour de cette lumière. A l’inverse, en l’absence de lumière (Figure 3B), les inventeurs ont observé une désorganisation des cellules. Marquage par immunofluorescence, microscopie et analyse d'images des unités de tissus selon l’invention Les microtissus neuronaux 3D selon l’invention (avec lumière) encapsulés ont été récoltés pour la microscopie confocale à la fin du processus de neurodifférenciation (D24). La capsule d'alginate a été enlevée en incubant l'échantillon 5 min dans RelesR à température ambiante avec une concentration finale de 20 % de capsules (V/V). Les microtissus ont été fixés avec 4% de PFA pendant 1h à température ambiante dans l'obscurité. Après fixation, les échantillons ont été lavés 3 fois avec 0,1% de Tween20 dans du PBS. Une étape de perméabilisation a été réalisée dans une solution de PBS contenant 5 % de Triton X-100 pendant 30 minutes sous agitation (170 rpm) à température ambiante. Les échantillons ont été lavés 3 fois avec du Tween20 à 0,1% dans du PBS. Les échantillons ont été incubés dans des anticorps primaires et secondaires adéquats 0,1 % Tween20 dans du PBS pendant 72 h à température ambiante sous agitation (170 rpm). Les échantillons ont été rincés cinq fois avec du Tween20 0,1% dans du PBS après chaque incubation, dont deux rinçages sous agitation 30 min à 170 rpm. Ces micro-tissus sont présentés dans les FIG. 5 , 6 et 7 et ont été imagés avec un microscope à fluorescence avec déconvolution ou avec un microscope confocal. Les résultats sont présentés en FIG. 5 à 7 et confirment ainsi la présence de neurone dopaminergique, ceux-ci n’étant pas présent radialement autour de la lumière. A l’inverse, les progéniteur dopaminargiques (cellules progénitrices) sont organisés radialement autour de la lumière ( FIG. 5 ). La FIG. 6 confirme la présence de cellules marquées par KI67 dans l’unité de tissu neural. La FIG. 7 confirme la présence des progéniteurs dopaminergiques (cellules progénitrices) autour de la lumière, dans une couche de cellules C1 bordant ladite lumière. La FIG. 8 montre la distribution de la taille des microtissus selon l'invention à D24. Les microtissus ont été imagés au moyen d'un microscope à grand champ et leur taille a été mesurée à l'aide d'un logiciel propriétaire d'analyse d'images. La taille moyenne du diamètre des microtissus est de 176,8 ± 60,48 µm. Exemple 3 – Injection de micro-tissu selon l’invention pour le traitement de la maladie de Parkinson. Protocole Induction du modèle de rat hémi-parkinsonien Les rats nus Rowett (Rnu+) ont d'abord été anesthésiés à l'aide d'une chambre d'induction à 4 % d'isoflurane (paramètres de la chambre d'induction : i4 Oxy1 Air1). Les rats ont ensuite été placés sur un masque d'anesthésie, utilisant environ 2,5% d'isoflurane (paramètres de la chambre d'induction : i2.5 Oxy0.4 Air0.4). La concentration pouvait être légèrement ajustée en vérifiant régulièrement la température des pattes et la température corporelle manuellement. L'analgésie a été réalisée par injection sous-cutanée de Buprénorphine et de Lidocaïne à des concentrations respectives de 0,05 mg/kg et 5 mg/kg. Les rats ont reçu une injection intrapéritonéale supplémentaire de Chlorhydrate de désipramine à une concentration de 25 mg/kg au moins 20 minutes avant l'injection de bromhydrate de 6-hydroxydopamine (6-OHDA/HBr). 2,5 µl de 6-OHDA/HBr fraîchement préparé à une concentration de 0,5 % (w/v) ont été perfusés dans le faisceau cérébral antérieur médian (MFB) à l'aide d'un cadre stéréotaxique avec les coordonnées (Bregma comme référence) : AP : -3,8 ; ML (droite) : 1,6 ; DV : de -8 à -7. Injection de micro-tissus neuronaux dans le modèle de rat hémi-parkinsonien Les rats nus Rowett (Rnu+) ont d'abord été anesthésiés à l'aide d'une chambre d'induction à 4 % d'isoflurane (paramètres de la chambre d'induction : i4 Oxy1 Air1). Les rats ont ensuite été placés sur un masque d'anesthésie, utilisant environ 2,5% d'isoflurane (paramètres de la chambre d'induction : i2.5 Oxy0.4 Air0.4). La concentration pouvait être légèrement ajustée en vérifiant régulièrement la température des pattes et la température corporelle manuellement. L'analgésie a été réalisée par injection sous-cutanée de Buprénorphine et de Lidocaïne à des concentrations respectives de 0,05 mg/kg et 5 mg/kg. Les rats ont ensuite reçu une injection de microtissus neuraux selon la présente invention dans le striatum droit à l'aide d'un Hamilton de 25µL (Hamilton, réf. 1702 CX SYR) avec des aiguilles sur mesure (canule en verre) et un milieu d'administration sur mesure composé de Carboxymethylcellulose et de Dextran 70kDA (CMC-DA70). L'injection a été réalisée en deux trajectoires en utilisant un cadre stéréotaxique. A la fin de la chirurgie, du Metacam a été injecté par voie sous-cutanée à une concentration de 1 mg/kg pour la gestion de la douleur postopératoire. Etude post-mortem Analyse histologique post-mortem Les animaux ont d'abord été anesthésiés par injection intrapéritonéale de kétamine et de xylazine. Les animaux ont ensuite été perfusés par voie intra-cardiaque avec 150 ml de NaCl 0,9 %, puis 200 ml de formol 10 % tamponné au phosphate. Après extraction, les cerveaux ont été post-fixés dans du formol 10% tamponné au phosphate pendant 24h à 4°C et finalement stockés dans du PBS à 4°C. Des coupes de 40 µm ont été prélevées à l'aide d'un vibratome et conservées dans du PBS à 0,01% d'azide. Les coupes ont été lavées 3 fois avec du PBS. Les coupes ont été perméabilisées par incubation pendant 1 heure à température ambiante dans du PBS à 0,1% de Triton et 2% de BSA, puis lavées 3 fois avec du PBS. Les coupes ont été colorées pour la tyrosine hydroxylase (TH ; 1:1000) et l'antigène humain (Stem121 1:1000) en incubant les anticorps primaires dans du PBS 0,05% Triton 0,5% BSA pendant une nuit à 4 °C. Les coupes ont été lavées 3 fois avec du PBS. Les coupes ont ensuite été incubées avec des anticorps secondaires conjugués fluorescents (Alexa 488, 568) (1:1000) dans du PBS Triton 0,05% BSA pendant 2 heures à température ambiante. Après avoir été rincées 3 fois avec du PBS, les sections ont été montées sur des lames avec du DAPI Fluoromount-G, pour la contre-coloration des noyaux. Les lames ont été imagées à l'aide du nanozoomer. Résultats Les résultats sont présentés en FIG. 9 et sont des images de microscopie à fluorescence de la coupe d'un greffon 20 semaines après la transplantation d’un micro-tissu, immunocolorées pour le marqueur TH, le marqueur humain Stem121 et le colorant nucléaire DAPI. Les neurones dopaminergiques TH+ dérivés de microtissus sont plus abondants et uniformément répartis dans le greffon chez le rat transplanté avec le lot 1 (Lumière -Microtissu selon l’invention) par rapport au rat transplanté avec le lot 2 (Microtissu hors invention – Pas de lumière). Le panel C représente la quantification par stérologie du nombre total de cellules exprimant la TH dans le greffon à 20 semaines normalisé par le volume des microtissus selon l’invention ou hors invention injectés. Le panel D représente la quantification par stéréologie du nombre total de cellules exprimant la TH normalisé par le nombre de microtissus selon l’invention ou hors invention injectés à 20 semaines après la transplantation. Chaque point correspond à un rat. Des tests non paramétriques de Mann-Whitney ont été effectués ; n.s.= p>0,05 ; * p Unité de tissu neural organisée en trois dimensions, comprenant au moins des neurones dopaminergiques et des cellules neurales progénitrices, caractérisée en ce qu’elle présente une plus grande dimension inférieure à 600 µm, et en ce qu’elle comprend au moins une lumière bordée par une couche C1 de cellules comprenant majoritairement des cellules neurales progénitrices exprimant au moins SOX2, ladite unité ne comprend pas de cellules souches embryonnaires humaines. Unité de tissu neural selon la précédente revendication, caractérisée en ce que la couche C1 en bordure de la lumière, est entourée par une couche de cellules C2 qui comprend des neurones dopaminergiques. Unité de tissu neural selon l’une des quelconques précédentes revendications, dans laquelle la plus grande dimension est comprise entre 100 et 300 µm. Unité de tissu neural selon l’une des quelconques précédentes revendications, caractérisée en ce qu’elle présente une forme sensiblement sphéroïde. Unité de tissu neural selon l’une des quelconques précédentes revendications, caractérisée en ce qu’elle comprend des cellules neurales progénitrices qui expriment également FOXA2 et/ou OTX2 et/ou LMX1A. Unité de tissu neural selon l’une des quelconques précédentes revendications, caractérisée en ce que la couche C1 de cellules bordant la lumière comprend des cellules neurales progénitrices qui expriment FOXA2 et/ou OTX2 et/ou LMX1A. Unité de tissu neural selon l’une des quelconques précédentes revendications, caractérisée en ce qu’elle comprend des cellules neurales exprimant EN1 et/ou GIRK2 ou des cellules neurales exprimant PAX6. Unité de tissu neural selon l’une des quelconques précédentes revendications, caractérisée en ce qu’elle comprend des cellules gliales. Unité de tissu neural selon l’une des quelconques revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite unité a été obtenue dans un microcompartiment cellulaire creux en hydrogel. Unité de tissu neural selon l’une des quelconques précédentes revendications, caractérisée en ce que ladite unité a été obtenue dans un microcompartiment cellulaire creux en hydrogel, par différenciation neurale de cellules aptes à se différencier en cellules neurales, à l’exclusion de cellules souches embryonnaires. Unité de tissu neural selon la précédente revendication, caractérisée en ce qu’elle a été obtenue à partir d’au plus 20 cellules aptes à se différencier en cellules neurales, préférentiellement au plus 10 cellules aptes à se différencier en cellules neurales, plus préférentiellement au plus 5 cellules aptes à se différencier en cellules neurales. Unité de tissu neural selon l’une des revendications 10 ou 11, caractérisée en ce que les cellules aptes à se différencier en cellules neurales sont des cellules souches pluripotentes sont des cellules souches pluripotentes induites. Composition comprenant au moins deux unités de tissu neural selon l’une des quelconques précédentes revendications. Unité de tissu neural selon l’une des revendications 1 à 12 ou composition selon la revendication 13, pour son utilisation comme médicament. Unité de tissu neural selon l’une des revendications 1 à 12 ou composition selon la revendication 13, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d’une maladie neurodégénérative. Unité de tissu neural selon l’une des revendications 1 à 12 ou composition selon la revendication 13, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la maladie de Parkinson. Microcompartiment cellulaire en trois dimensions, creux, comprenant une couche externe en hydrogel, comprenant au moins une unité de tissu neural selon l’une des revendications 1 à 12. Ensemble de microcompartiments cellulaires en trois dimensions, caractérisé en ce qu’au moins un microcompartiment est un microcompartiment selon la revendication précédente. Procédé d’obtention de l’unité de tissu neural selon l’une des revendications 1 à 12, comprenant les étapes suivantes : encapsulation dans un microcompartiment creux en hydrogel d’au plus 20 cellules aptes à se différencier en cellules neurales, induction de la différenciation cellulaire des cellules aptes à se différencier en cellules neurales présentes dans le microcompartiment cellulaire, de manière à obtenir au moins une unité de tissu neural selon l’une des revendications 1 à 12, éventuellement éliminer au moins partiellement la couche externe d’hydrogel du microcompartiment pour récupérer l’unité de tissu neural.