Brevet FR3157102A1 — publié le 20250627

L’invention concerne une composition comprenant au moins une phytoecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone et au moins une cyclodextrine sous forme d’au moins un complexe d’inclusion, pour son utilisation dans le traitement ou la prévention d’une pathologie chez le mammifère par voie intranasale. Figure pour l’abrégé : Fig. 4 Compositions de phytoecdysones pour leur administration par voie intranasale Domaine technique de l’invention L’invention relève des compositions de médicaments. Elle s’inscrit dans le domaine des médicaments et de leur administration par voie intranasale. L’invention concerne plus particulièrement des compositions de phytoecdysones destinées à la prévention et/ou au traitement de pathologies. Les cyclodextrines (CD) sont des oligosaccharides cycliques composés généralement de 6 à 8 chaînons glucopyranose reliés par des liaisons (α-1,4). Les cyclodextrines comportant 6, 7 ou 8 chaînons sont appelées respectivement α-CD, β-CD ou γ-CD. Les CD possèdent une structure en tronc de cône, délimitant une cavité en leur centre. Cette cavité est d’autant plus grande que le nombre de chaînons glucopyranose composant la CD est important. La cavité centrale présente un environnement carboné apolaire et plutôt hydrophobe capable d'accueillir des molécules peu hydrosolubles, tandis que l'extérieur présente de nombreux groupements hydroxyle, conduisant à une bonne solubilité dans l’eau. Grâce à leur cavité apolaire, les cyclodextrines sont capables de former des complexes d'inclusion en milieu aqueux avec une grande variété de molécules-invitées hydrophobes. Cette complexation permet la solubilisation de molécules hydrophobes, très insolubles dans une phase aqueuse (Merkus et al ., 1999). Les groupements hydroxyle des chaînons glucopyranose peuvent être substitués par différents groupements ce qui a notamment pour conséquence d’influer sur la solubilité dans l’eau des CD obtenues et l’hydrophobicité de leur cavité. Cette propriété des CD est utilisée pour solubiliser des médicaments en vue de leur administration en phase aqueuse par différentes voies. Les CD sont particulièrement indiquées pour les molécules de classe biopharmaceutique II ( Biopharmaceutics Classification System (BCS) class II) qui correspondent à des molécules peu solubles / perméables. Les CD présentent peu ou pas d’intérêt pour les molécules de classe BCS III et IV respectivement solubles / peu perméables et peu solubles / peu perméables (Rassu et al . 2021). En effet, les molécules de classe III et IV conservent une perméabilité faible bien que leur solubilité soit d’emblée bonne, ou améliorée grâce à une complexation avec une CD. Par perméable, on entend la capacité d’une molécule à traverser la muqueuse intestinale et ainsi atteindre la circulation générale. Les molécules solubilisées en présence de CD sont en équilibre dynamique entre leur état libre et complexé. Seules les molécules libres sont en mesure de pénétrer les membranes biologiques, ce qui implique que les molécules invitées doivent être libérées du complexe molécule/CD avant de pouvoir être absorbées au travers de la muqueuse intestinale vers la circulation générale. La voie intranasale (IN) est une voie d'administration de médicaments directement dans la cavité nasale d’un patient. Elle est utilisée pour des effets locaux au niveau de la muqueuse nasale (tels que les décongestionnants), mais également pour une action systémique (anti-migraineux, vaccins, calcitonine…). La voie IN utilise la très importante surface des capillaires situés à la surface de la muqueuse nasale permettant ainsi un accès facilité au système vasculaire ( via l'irrigation de l'épithélium respiratoire) mais également au système nerveux central (SNC) (présence des nerfs trijumeaux et des nerfs olfactifs en contact de la cavité nasale). Au regard de la très grande proximité entre la muqueuse nasale et le SNC, un médicament administré par voie IN a l’opportunité d’atteindre aisément le cerveau. En effet, lorsqu’une substance atteint la muqueuse olfactive, elle est absorbée immédiatement et diffuse au niveau du cerveau et parvient rapidement dans le liquide céphalorachidien en évitant ainsi le barrage de la barrière hémato-encéphalique. Grâce à une absorption directe dans la circulation systémique, la voie IN, à la différence de la voie orale, permet d’éviter le premier passage hépatique et entérique et ainsi d’éviter une première métabolisation, ce qui peut accroître la quantité du médicament directement efficace. Une administration par voie IN optimale requiert la dissolution d’une dose efficace du médicament dans un très petit volume de solution aqueuse. Les CD sont par conséquent particulièrement indiquées pour améliorer la solubilité de molécules lipophiles (hydrophobes) de classe II (peu solubles / perméables) dans des petits volumes en vue d’une administration par voie IN. Les phytoecdysones représentent une importante famille de phytostérols poly-hydroxylés structuralement apparentés aux hormones de mue des insectes. Ces molécules sont produites par de nombreuses espèces végétales et participent à leur défense contre les insectes ravageurs. La phytoecdysone majoritaire est la 20-hydroxyecdysone (20E). La 20E est pharmacologiquement active chez les mammifères. Elle active le récepteur Mas, un récepteur du bras protecteur du système Rénine Angiotensine (Lafont et al. , 2021) qui induit un certain nombre d’effets bénéfiques ayant pu être décrits lors d’études précliniques dans des contextes physiologiques et pathologiques. BIO101 est une préparation orale de 20E de pureté supérieure ou égale à 97%. Son procédé de préparation est divulgué dans la demande de brevet internationale WO2018197731 (Lafont et al ., 2018). BIO101 est un nouveau candidat médicament développé cliniquement dans le traitement de la sarcopénie, dans la dystrophie musculaire de Duchenne et dans la COVID-19. Ces deux dernières applications thérapeutiques font l’objet de demandes de brevets internationales WO2018197708 (Dilda et al ., 2018) et WO2021198588 (Dilda et al. , 2021). Des dérivés hémi-synthétiques de 20E ont également été développés, comme divulgué dans la demande de brevet internationale WO2015177469 (Lafont et al ., 2015), et sont utilisés pour de telles applications thérapeutiques. La 20E présente une biodisponibilité par voie orale très limitée chez les mammifères (Dinan et al . 2021). Cette propriété implique qu’une administration de la 20E dans le cadre d’un traitement pharmacologique par voie orale serait peu propice. En effet, quel que soit le mammifère considéré, plus de 90% du produit ingéré restent dans le tractus digestif et sont éliminés dans les fèces (Dinan et al. , 2021 ; Dioh et al., 2023). À la suite d’une administration par voie orale, la présence prolongée d’importantes quantités (à minima 90% de la dose administrée) de 20E dans le tractus digestif au contact du microbiote intestinal, est responsable de la production de métabolites (Kumpun et al ., 2011 ; Dinan et al ., 2021 ; Dioh et al. , 2023). Ces métabolites sont absorbés par la muqueuse intestinale et sont retrouvés dans le plasma. Dans le cadre d’un développement pharmaceutique de la 20E, les métabolites circulants de la 20E, produits uniquement par le microbiote intestinal, doivent être identifiés et caractérisés, lorsqu’ils atteignent certains niveaux plasmatiques. On parle alors de métabolites majeurs. L’identification et la caractérisation réglementée de ces métabolites majeurs ont un impact important sur la durée et le coût de développement d’un médicament. Il apparait donc essentiel de développer de nouvelles stratégies d’administration de la 20E compatibles avec une biodisponibilité améliorée et un contrôle du métabolisme. Présentation de l'invention La présente invention a pour objectif de palier les inconvénients précités en proposant une solution autorisant pour les phytoecdysones et les dérivés de 20-hydroxyecdysone (20E) une bonne biodisponibilité et un meilleur contrôle du métabolisme. Ainsi, selon un premier aspect, la présente invention vise une composition comprenant au moins une phytoecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone et au moins une cyclodextrine sous forme d’au moins un complexe d’inclusion, pour son utilisation dans le traitement ou la prévention d’une pathologie chez le mammifère par voie intranasale. Les inventeurs ont démontré que la 20E appartient à la classe biopharmaceutique III (BCS Class III, soluble et peu perméable, Rincon-Lopez et al ., 2021). Les inventeurs ont montré que la 20E formait des complexes d’inclusion avec différentes cyclodextrines (CD). Cependant, et de manière inattendue, seules certaines CD permettent d’améliorer significativement la solubilité dans l’eau de la 20E. En accord avec la classe biopharmaceutique III de la 20E, les inventeurs ont montré dans un modèle expérimental, chez le rat, que des complexes d’inclusion 20E-CD ne procuraient aucun avantage en termes de biodisponibilité orale de la 20E par rapport à une administration de 20E libre (solubilisée dans l’eau pure). Cependant, et de manière inattendue, les inventeurs ont montré que certains complexes d’inclusion 20E-CD permettaient un passage particulièrement efficace de la 20E au travers de la muqueuse nasale. La biodisponibilité de la 20E administrée sous forme de complexes d’inclusion avec certaines CD est alors très largement améliorée par rapport à une administration par voie orale. Il a également été découvert que l’administration par voie intranasale (IN) de 20E sous forme de complexe d’inclusion avec certaines cyclodextrines permettait d’éviter la production de métabolites de 20E, ceux-ci n’étant pas détectables dans le plasma des animaux traités. Enfin, alors que le passage au travers de la muqueuse nasale est facilité par l’administration d’un complexe d’inclusion de 20E avec certaines cyclodextrines, les inventeurs ont découvert de manière tout à fait inattendue, que cette nouvelle composition de 20E administrée par voie IN ne permettait aucun passage vers le système nerveux central. En effet, ni la 20E ni ses métabolites majeurs ne sont détectés dans le tissu cérébral et dans le liquide céphalorachidien après une administration unique ou répétée (7 jours) de 20E sous forme de complexe d’inclusion avec certaines cyclodextrines par voie IN. On entend dans la présente description, par le terme « traitement », l'obtention d’un effet pharmacologique et physiologique souhaité. Le terme « traitement », tel qu’il est utilisé dans la présente description, comprend la prévention ou la prévention partielle d'un ou plusieurs des symptômes de la maladie et/ou la guérison partielle ou totale de la maladie et/ou la disparition totale ou partielle d’un ou plusieurs de ses symptômes. On entend dans la présente description, par « au moins un », un seul composé (une phytoecdysone ou un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone) ou un mélange de plusieurs tels composés. Dans des modes particuliers de réalisation, l’invention répond en outre aux caractéristiques suivantes, mises en œuvre séparément ou en chacune de leurs combinaisons techniquement opérantes. Une phytoecdysone utilisable selon l’invention est par exemple la 20-hydroxyecdysone (20E). On entend notamment par dérivés hémi-synthétiques de 20-hydroxyecdysone, les composés connus objet de la demande de brevet WO 2015/177469 dans laquelle leur obtention par hémisynthèse est décrite. Les phytoecdysones et les dérivés hémi-synthétiques de 20-hydroxyecdysone sont avantageusement purifiés au grade pharmaceutique. Selon un mode particulier de réalisation, la composition objet de la présente invention comporte de la 20-hydroxyecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone. La 20-hydroxyecdysone utilisée est de préférence sous forme d’un extrait de végétaux riches en 20-hydroxyecdysone ou d’une composition comportant à titre d’agent actif la 20-hydroxyecdysone. Des extraits de végétaux riches en 20-hydroxyecdysone sont par exemple des extraits de Stemmacantha carthamoides (aussi appelée Leuzea carthamoides ou Rhaponticum carthamoides ), Cyanotis arachnoidea , Cyanotis vaga, Pfaffia glomerata et Pfaffia paniculata . Les extraits obtenus sont de préférence purifiés au grade pharmaceutique. Dans un mode de réalisation la 20-hydroxyecdysone est comprise dans un extrait de plante ou d’une partie de plante, ladite plante étant choisie parmi les végétaux contenant au moins 0,5% de 20-hydroxyecdysone en poids sec dudit végétal. Ledit extrait comporte préférentiellement au moins 95%, et de préférence au moins 97%, de 20-hydroxyecdysone. Ledit extrait représente ainsi la 20-hydroxyecdysone purifiée au grade pharmaceutique. Ledit extrait ou ladite 20-hydroxyecdysone ainsi purifiée sont appelés par la suite BIO101. BIO101 comporte de façon remarquable des impuretés, comme des composés mineurs, dans des proportions individuelles comprises entre 0 et 0.5%. La plante à partir de laquelle est produit BIO101 est de préférence choisie parmi Stemmacantha carthamoides (aussi appelée Leuzea carthamoides ou Rhaponticum carthamoides ), Cyanotis arachnoidea , Cyanotis vaga, Pfaffia paniculata et Pfaffia glomerata . Selon un mode de réalisation particulier de la présente invention, ladite cyclodextrine est choisie parmi les cyclodextrines comportant 7 ou 8 chaînons glucopyranose reliés par des liaisons (α-1,4). Ces cyclodextrines sont appelées respectivement β-CD ou γ-CD et sont respectivement de formule (I) et (II) ci-après : [Chem. 1] [Chem. 2] Selon un mode de réalisation préféré, la cyclodextrine est la cyclodextrine de formule (II) composée de 8 chaînons glucopyranose reliés par des liaisons (α-1,4), appelée γ-CD. Selon un mode de réalisation particulier, la cyclodextrine est une cyclodextrine qui est composée de 7 ou 8 chaînons glucopyranose dont au moins un des hydroxyles en positions 2, 3 et 6 est substitué. De préférence la cyclodextrine est une cyclodextrine qui est composée de 7 ou 8 chaînons glucopyranose dont au moins un des hydroxyles en positions 2, 3 et 6 est substitué par un groupement méthyle ou la cyclodextrine est une cyclodextrine qui est composée de 7 ou 8 chaînons glucopyranose dont au moins un des hydroxyles en positions 2, 3 et 6 est substitué par un groupement 2-hydroxypropyle. La composition objet de la présente invention est destinée à être utilisée dans le traitement d’une pathologie chez le mammifère par voie intranasale. Dans la présente description, le terme " pathologie chez le mammifère" fait de préférence référence à tout trouble ou maladie pour lesquels la 20-hydroxyecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone ont démontré une activité pharmacologique, c’est-à-dire une pathologie pour laquelle la 20-hydroxyecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone est réputé être un traitement efficace. De préférence, l’invention vise la composition objet de la présente invention, pour son utilisation dans le traitement ou la prévention d’une pathologie choisie parmi les myopathies et/ou maladies neuro-musculaires, les dystrophies musculaires, les indications requérant une amélioration de la performance et/ou de l’endurance musculaire, les maladies impliquant un défaut d’anabolisme musculaire et/ou du catabolisme musculaire, les maladies métaboliques, les maladies reliées au contrôle de la glycémie, les maladies fibrotiques, les maladies inflammatoires, les maladies dermatologiques, les maladies cardiovasculaires, les maladies hépatiques, les maladies respiratoires, les maladies rénales, les maladies osseuses, les maladies de l’estomac, les maladies du système digestif, les maladies de la fonction de reproduction, les maladies hématologiques, les maladies liées à la ménopause, les maladies parasitaires, les cancers et la cicatrisation. Selon un mode de réalisation particulier, l’invention vise la composition objet de la présente invention, pour son utilisation dans le traitement ou la prévention d’une pathologie choisie parmi la sarcopénie, l’obésité sarcopénique, la nécrose musculaire, la perte de force musculaire suite à une immobilisation, la myopathie de Duchenne, la myopathie de Becker, l’amyotrophie spinale infantile, le diabète, le prédiabète, l’hyperglycémie, l’hyperlipidémie, le syndrome métabolique, l’obésité, l’athérosclérose, l’arythmie cardiaque, le défaut de contractilité du myocarde, la cardiomyopathie diabétique, l’hépatopathie diabétique, la néphropathie diabétique, l’hépatite virale, l’ulcère gastrique, la maladie cœliaque, l’hyper réactivité bronchique allergique, l’asthme, la pneumopathie virale, la COVID-19, l'inflammation pulmonaire, la fibrose rénale, l'ostéoporose, la dégénérescence des cartilages, la diminution de la libido, la giardiase, la lambliase et l'hyménolépiase. Selon un mode de réalisation particulier, l’invention vise la composition objet de la présente invention, pour son utilisation dans le traitement ou la prévention d’une pathologie choisie parmi la sarcopénie, la perte de force musculaire à la suite d’une immobilisation, la dystrophie musculaire de Duchenne, l’amyotrophie spinale, l’altération de la fonction respiratoire chez le mammifère infecté par SARS-CoV-2, l’asthme et la réactivité bronchique exacerbée. Dans un mode de réalisation particulier, la dose de phytoecdysones administrée sous forme de complexe d’inclusion avec au moins une cyclodextrine est comprise entre 0,1 et 2 milligrammes par kilogramme par jour chez l’humain. On entend ici par phytoecdysone, aussi bien les phytoecdysones de manière générale, notamment la 20-hydroxyecdysone et préférentiellement sous forme d’extrait, que les dérivés hémi-synthétiques de 20-hydroxyecdysone. De préférence, les phytoecdysones sous forme de complexe d’inclusion avec au moins une cyclodextrine sont administrées à une dose de phytoecdysones de 5 à 200 mg/jour, en une ou plusieurs prises, chez un humain adulte, et une dose de 0,2 à 100 mg/jour, en une ou plusieurs prises, chez l’humain enfant ou nourrisson. On entend ici par phytoecdysone, aussi bien les phytoecdysones de manière générale, notamment la 20-hydroxyecdysone et préférentiellement sous forme d’extrait, que les dérivés hémi-synthétiques de 20-hydroxyecdysone. Dans des modes de réalisation particuliers de la présente invention, ledit au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone est choisi parmi : - un composé de formule générale (III) : [Chem. 3] dans laquelle : R 1 est choisi parmi : un groupement (C 1 -C 6 ) W (C 1 -C 6 ) ; un groupement (C 1 -C 6 ) W (C 1 -C 6 ) W (C 1 -C 6 ) ; un groupement (C 1 -C 6 ) W (C 1 -C 6 )CO 2 (C 1 -C 6 ); un groupement (C 1 -C 6 ) A , A représentant un hétérocycle éventuellement substitué par un groupement de type OH, OMe, (C 1 -C 6 ), N(C 1 -C 6 ), CO 2 (C 1 -C 6 ) ; un groupement CH 2 Br ; W étant un hétéroatome choisi parmi N, O et S, de préférence O et encore plus préférentiellement S ; et, - un composé étant de formule (IV) : [Chem. 4] Dans le cadre de la présente invention on entend par « (C 1 -C 6 ) », tout groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbones, linéaire ou ramifié, en particulier, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle, t-butyle, n-pentyle, n-hexyle. Avantageusement il s’agit d’un groupe méthyle, éthyle, iso-propyle ou t-butyle, en particulier d'un groupe méthyle ou éthyle, plus particulièrement d’un groupe méthyle. Dans le cadre de la présente invention on entend par hétérocycle de préférence un cycle comprenant 5 ou 6 atomes dont un ou deux hétéroatomes (O, S ou N), les atomes restants étant des atomes de carbone. Dans un mode de réalisation préféré de la présente invention, dans la formule générale (I) : R 1 est choisi parmi : un groupement (C 1 -C 6 ) W (C 1 -C 6 ) ; un groupement (C 1 -C 6 ) W (C 1 -C 6 ) W (C 1 -C 6 ) ; un groupement (C 1 -C 6 ) W (C 1 -C 6 )CO 2 (C 1 -C 6 ); un groupement (C 1 -C 6 ) A , A représentant un hétérocycle éventuellement substitué par un groupement de type OH, OMe, (C 1 -C 6 ), N(C 1 -C 6 ), CO 2 (C 1 -C 6 ) ; W étant un hétéroatome choisi parmi N, O et S, de préférence O et de préférence encore S. Dans des modes particuliers de réalisation de la présente invention ledit au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone est un composé choisi parmi les composés suivants : n° 1 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl-17-(2-morpholinoacétyl)-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one, n° 2 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)acétyl]-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one; n° 3 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-(4-hydroxy-1-pipéridyl)acétyl]-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one; n° 4 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipéridyl]acétyl]-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one; n° 5 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-[2-(3-diméthylaminopropyl (méthyl)amino)acétyl]-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one; n° 6 : 2-[2-oxo-2-[(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl-6-oxo-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17-yl]éthyl]sulfanylacétate d’éthyle; n° 7 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-(2-éthylsulfanylacétyl)-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one; n° 8 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-(2-hydroxyéthylsulfanyl)acétyl]-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one. Dans des modes de réalisation la composition objet de la présente invention est une composition pharmaceutique contenant, en tant que principe actif, ladite au moins une phytoecdysone et/ou ledit au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable. On entend dans la présente description, par « véhicule pharmaceutiquement acceptable », tout véhicule utile pour la préparation d'une composition pharmaceutique et qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement indésirable pour le sujet à traiter, en particulier pour les mammifères et notamment les humains. Le véhicule de la composition pharmaceutique selon l'invention peut aussi bien être solide que semi-solide ou liquide. Il peut s'agir d'un diluant, d'un adjuvant ou de tout autre véhicule classique en lui-même pour la constitution des compositions pharmaceutiques. La composition pharmaceutique selon l’invention se présente sous forme adaptée à une administration par voie intranasale mais peut également se présenter sous toute forme galénique, notamment sous forme adaptée à une administration par voie parentérale, rectale, pulmonaire, intrathécale, systémique ou topique. Tout sel conventionnel pharmaceutiquement acceptable du composé de formule générale (III), peut être mis en œuvre selon l’invention. A titre d’exemples, on peut citer les chlorures, bromures, formiates, acétates, etc. On entend dans la présente description, par « sel pharmaceutiquement acceptable », de manière classique en elle-même, tout sel du composé de formule générale (III) comprenant, en tant que contre-ion, une substance qui ne produit aucune réaction adverse, allergique ou autrement indésirable lorsqu'elle est administrée à un sujet, en particulier à un mammifère. La composition selon l’invention, dans sa forme souhaitée, peut être préparée par toute méthode classique en elle-même pour la préparation de compositions pharmaceutiques. La composition selon l'invention peut contenir un ou plusieurs excipients / additifs classiques en eux-mêmes pour la constitution des compositions pharmaceutiques, par exemple choisis parmi les conservateurs, les agents édulcorants, aromatisants, de charge, désintégrant, mouillants, émulsifiants, tensioactifs, dispersants, lubrifiants, stabilisants, tampons, antibactériens, antifongiques, etc., ou l'un quelconque de leurs mélanges; et/ou tout composé permettant une libération rapide, prolongée ou retardée, et/ou ciblée, du principe actif après son administration au sujet. Selon un mode de réalisation particulier, la composition objet de la présente invention peut en outre contenir un ou plusieurs composés autres que les phytoecdysones ou dérivés hémi-synthétiques de 20-hydroxyecdysone et les cyclodextrines, ces composés ayant la capacité d’améliorer la perméabilité membranaire de la 20-hydroxyecdysone et son temps de résidence sur la muqueuse nasale. De tels composés peuvent être par exemple choisis parmi des polymères, des surfactants, des lectines, la gélatine, des alginates, des amidons, des lécithines, des pénétratines, l’acide hyaluronique et des agents chélateurs. Selon un mode de réalisation préféré, ces composés sont choisis parmi le chitosan, le pluronic, le poloxamère 407, le poloxamère 188, la poly-L-arginine, le polyuréthane, les acides polyacryliques, le carbopol 934, le désoxycholate de sodium, le glycodésoxycholate de sodium, le glycocholate de sodium, le taurocholate de sodium, le dioctylsulfosuccinate, les tweens, l’acide éthylènediamine-tétraacétique, les zonula occludens toxines (ZOT). La composition objet de la présente invention est de préférence formulée sous forme de doses unitaires. L’administration au mammifère pour être ainsi effectuée par doses unitaires. L’invention s’exprime également dans les termes d’un procédé de traitement d’une pathologie, comprenant l’administration à un sujet en ayant besoin d’une quantité thérapeutiquement efficace d’une composition comprenant au moins une phytoecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone et au moins une cyclodextrine sous forme d’au moins un complexe d’inclusion. Ce procédé peut répondre à l’une ou plusieurs des caractéristiques décrites ci-avant en référence à l’utilisation thérapeutique de la composition comprenant au moins une phytoecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone et au moins une cyclodextrine sous forme d’au moins un complexe d’inclusion en tant que médicament. On entend dans la présente description par « un sujet en ayant besoin » un sujet atteint ou susceptible d’être atteint par une pathologie telle que décrite ci-avant vis-à-vis de la composition objet de la présente invention, notamment la sarcopénie, la perte de force musculaire à la suite d’une immobilisation, la dystrophie musculaire de Duchenne, l’amyotrophie spinale, l’altération de la fonction respiratoire chez les patients infectés par SARS-CoV-2, la réactivité bronchique exacerbée et l’asthme, ou encore un sujet nécessitant l’induction d’une bronchodilatation. Ce sujet peut notamment être un mammifère, et en particulier un humain. On entend dans la présente description par « quantité thérapeutiquement efficace » la quantité de la composition administrée qui, lorsqu'elle est administrée à un sujet pour traiter la maladie, est suffisante pour assurer un tel traitement de la maladie. La quantité thérapeutiquement efficace de la composition utilisée selon l’invention dépend de plusieurs facteurs, tels que la maladie et sa gravité, l'âge, le poids, etc., du sujet à traiter, le ou les composé(s) particulier(s) de la composition utilisé(s), la voie et la forme d'administration, etc. La quantité thérapeutiquement efficace de la composition utilisée selon l'invention sera déterminée par le médecin pour chaque cas individuel. La composition peut par exemple être administrée au sujet en ayant besoin une, deux ou trois fois par jour, sur une longue période, à intervalles réguliers, ou de manière ciblée. L’invention s’exprime également dans les termes d’une utilisation d’une composition comprenant au moins une phytoecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone et au moins une cyclodextrine sous forme d’au moins un complexe d’inclusion pour la fabrication d’un médicament pour le traitement d’une pathologie. Cette utilisation peut contenir une ou plusieurs des caractéristiques présentées ci-avant, mises en œuvre séparément ou en chacune de leurs combinaisons techniquement opérantes. Brève description des tableaux et figures L’invention sera mieux comprise à la lecture de la description suivante, donnée à titre d’exemple nullement limitatif, et faite en se référant aux figures qui représentent : FIG. 1 La FIG. 1 illustre un tableau présentant les valeurs de solubilité limite de BIO101 (exprimée en mg/mL et en concentration molaire) lorsque celui-ci se trouve sous forme de complexes d’inclusion constitués de BIO101 et d’une cyclodextrine. Le ratio molaire BIO101/CD des solutions saturées est également présenté. Les cyclodextrines (CD) mises en œuvre comportent 6, 7 ou 8 chaînons et sont appelées respectivement α-CD, β-CD ou γ-CD. Les CD présentent en position 2, 3 et 6 des chaînons glucopyranose, des hydroxyles soit libres soit substitués. BIO101 est ajouté en excès à des solutions aqueuses de cyclodextrines à différentes concentrations (2%, 5% ou 10% p/v). Agitation pendant 1h à température ambiante, puis centrifugation et détermination de la concentration de BIO101 solubilisée dans le surnageant par LC/MS. FIG. 2 La FIG. 2 illustre sous forme de graphes les valeurs de solubilités maximales de BIO101 du tableau de la FIG. 1 . Ceux-ci représentent respectivement les valeurs de solubilité maximales de BIO101 exprimées en mg/mL (graphe A) et en concentration molaire (graphe B) lorsque celui-ci est sous forme de complexe d’inclusion avec différentes cyclodextrines à des concentrations de 2%, 5% et 10% p/v. FIG. 3 Les valeurs des constantes de complexation entre BIO101 et différentes cyclodextrines à des concentrations de 2%, 5% et 10% p/v sont représentées dans le graphe A de la FIG. 3 . Les valeurs des ratios molaires, qui correspondent aux nombres de molécules de BIO101 complexées par molécule de cyclodextrine (BIO101/CD), sont représentées dans le graphe B de la FIG. 3 . FIG. 4 La FIG. 4 est un graphe regroupant les profils pharmacocinétiques de BIO101 dans le plasma chez le rat à la suite d’une administration unique par voie per os de BIO101 solubilisé dans l’eau pure à la dose de 50 mg/kg, ou par voie intranasale de BIO101 solubilisé dans l’eau pure à la dose de 1.5 mg/kg ou bien sous forme de complexe d’inclusion avec HPBCD ou RAMEB à la dose de 10 mg/kg. L’extraction du plasma a été réalisée par précipitation des protéines avec du méthanol, puis détermination de la concentration de BIO101 par LC/MSMS avec la Cyasterone en étalon interne. Dans la présente description, « n » correspond à la taille de l’échantillon. 1. Description de l’étude de solubilité de BIO101 en solution aqueuse à différents pH . Pour rappel, BIO101 est une préparation connue de 20-hydroxyecdysone (20E) de pureté supérieure ou égale à 97%. BIO101 est actuellement connu pour être administré par voie orale chez le mammifère. Les tests de solubilité ont été réalisés dans l’eau de la façon suivante : 100mg de BIO101 ont été ajoutés à 2ml d’eau, en n=2. Plusieurs conditions d’agitation ont été testées : Agitation magnétique avec barreau aimanté, 1 heure à température ambiante (25°C), Agitation magnétique avec barreau aimanté, 24 heures à température ambiante (25°C), Agitation magnétique avec barreau aimanté, 1 heure sur plaque chauffante à 50°C, Agitation magnétique avec barreau aimanté, 24 heures sur plaque chauffante à 50°C, Bain à ultrasons, 1 heure à température ambiante (25°C). Après agitation, les solutions ont été centrifugées 10 minutes à 15.800 g et présentaient toutes un culot, démontrant la saturation en BIO101. Les surnageants ont été dilués au 1/10.000 e dans de l’eau purifiée. Deux échantillons de chaque solution ont été dosés par LC/MSMS, avec une calibration de BIO101 de 500 à 10.000 ng/mL et la Cyastérone en étalon interne. Les résultats de solubilité maximale de BIO101 selon les différentes conditions de mise en solution sont présentés dans le Tableau 1 ci-après : Les tests avec agitation magnétique 1 heure à température ambiante ont été répétés avec ajustement du pH des solutions à pH 1,2 à l’aide d’une solution d’acide chlorhydrique, et pH 4,5, 6,8 et 7,5, à l’aide d’un tampon Britton-Robinson et de soude. Les valeurs de solubilité maximale de BIO101 aux différents pH sont présentées dans le Tableau 2 ci-après : Dans chacune des conditions testées, la concentration de BIO101 (et donc de 20E) est supérieure à 11 mg/mL. Les concentrations de BIO101 (20E) mesurées dans chacune des conditions sont comparées à la quantité maximale de BIO101 administrée quotidiennement à l’homme (700 mg, Dioh et al. 2023) dans un volume de 250 mL soit 2.8 mg/mL. Cette concentration est nettement supérieure à la quantité maximale de BIO101 administrée quotidiennement à l’homme (700 mg) dans un volume de 250 mL, soit 2.8 mg/mL. BIO101 (20E) est par conséquent considéré comme très soluble dans des solutions aqueuses dont le pH est compris entre 1,2 et 7,5. 2. Description de l’étude permettant de déterminer expérimentalement la valeur de Log P de BIO101 (BIO101) . Une étude préliminaire a permis de déterminer que les valeurs de solubilité limite de BIO101 (20E) après agitation pendant 24h à 20°C dans l’octanol pré-saturé en eau et dans l’eau pré-saturée en octanol sont respectivement de 8.5 et 9.5 mg/mL. La valeur de Log P est déterminée expérimentalement (guidance OECD 107) après agitation magnétique d’une nuit à 20°C dans un système binaire octanol/eau. Pour cela, 3 rapports volumiques différents d'une solution d'octanol BIO101 (pré-saturée en eau) et d’eau (pré-saturée en octanol) sont choisis. Pour chacun des 6 échantillons (3 rapports volumiques différents passés en double, 1/1, 1/2, et 2/1), la séparation des deux phases (octanol et milieu aqueux) est réalisée par centrifugation. Chaque phase isolée est ensuite diluée dans un mélange solvant permettant son injection dans un système chromatographique. La concentration en solution de chaque phase séparée et analysée est déterminée par HPLC avec standardisation externe. Six valeurs de Log P sont calculées : 2 par ratio octanol/eau (1/1, 1/2 et 2/1). Les six valeurs obtenues (-0,05 ; -0,03 ; -0,03 ; -0,05 ; -0,05 et -0,04) sont conformes en termes de variabilité avec la guidance OECD 107. La valeur mesurée de Log P de BIO101 (20E) est de -0,04 ± 0,01. 3. Description de l’étude de perméabilité in vitro de BIO101 sur monocouche de cellules épithéliales intestinales (CaCo-2 TC7). Les cellules Caco-2 TC7 sont couramment utilisées comme modèle in vitro pour prédire la perméabilité intestinale des composés, en raison de leur capacité à former des jonctions serrées imitant la barrière intestinale in vivo . Dans cette étude, la perméabilité apparente (Papp) de BIO101 (20E) à travers une monocouche de cellules Caco-2 TC7 dans la direction apicale à basolatérale (direction d'absorption) et dans la direction basolatérale à apicale (direction de sécrétion) a été évaluée à l'aide d'une étude cinétique sur 2 heures. Avant et après l'expérience de transport, les valeurs de résistance électrique transépithéliales (TEER) ont été vérifiées et les couches de cellules présentant des valeurs TEER initiales inférieures à 600 Ω ont été rejetées. Les concentrations de BIO101 (20E) dans les différents compartiments (apical et basolatéral) ont été déterminés par LC-MS/MS avec standardisation externe. BIO101 (20E) démontre de très faibles valeurs de flux transépithéliaux ( Tableau 3 ci-après). Les valeurs de Papp x10 -6 sont respectivement de 0,22 et 0,40 du pôle apical vers le pôle basolatéral et du pôle basolatéral vers le pôle apical. Les valeurs de ces flux ne sont pas notablement différentes l’une de l’autre, ce qui exclut un phénomène d’efflux vers la lumière intestinale. Le Metoprolol, qui est un composé de classe biopharmaceutique I (BCS class I, bonne solubilité / bonne perméabilité) a été utilisé comme composé contrôle. Le metoprolol démontre des valeurs de flux environ 50 fois supérieures à celles mesurées pour BIO101 (20E). Apical vers Basolatéral Basolatéral vers apical Ratio Composé Papp x 10 -6 Papp x 10 -6 BA / AB BIO101 0,22 0,40 1,62 Metoprolol 11,3 21,6 1,90 Au regard de sa bonne solubilité et de son profil favorable de dissolution en solution aqueuse (Tableaux 1 et 2), de sa valeur de Log P, de sa très faible biodisponibilité par voie orale et de sa faible perméabilité de l’épithélium intestinal (Tableau 3), BIO101 (20E) appartient à la classe biopharmaceutique III (BCS class III). 4. Description de l’étude de solubilité limite des complexes BIO101 avec différentes cyclodextrines ( FIG. 1 ) Des solutions de cyclodextrines dans l’eau sont préparées à 2%, 5% et 10% p/v dans des flacons de 5 mL. En raison de la faible solubilité de β-CD dans l’eau ( Après agitation, les solutions sont centrifugées pendant 10 min à 15.800 g. Les surnageants sont prélevés et la concentration de BIO101 en solution est déterminée par LC/MSMS. La FIG. 1 est un tableau présentant les valeurs de solubilité limite de BIO101 (exprimée en mg/mL et en concentration molaire) lorsque celui-ci se trouve sous forme de complexes d’inclusion constitués de BIO101 et d’une cyclodextrine. Le ratio molaire BIO101/CD des solutions saturées est également présenté. Les cyclodextrines (CD) mises en œuvre comportent 6, 7 ou 8 chaînons et sont appelées respectivement α-CD, β-CD ou γ-CD. Les CD présentent en position 2, 3 et 6 des chaînons glucopyranose des hydroxyles soit libres soit substitués. BIO101 est ajouté en excès à des solutions aqueuses de cyclodextrines à différentes concentrations (2, 5 ou 10% p/v). Dans le tableau de la FIG. 1 , α-CD est une alpha cyclodextrine non-substituée ; RAMEA correspond à random-methylated-α-cyclodextrine ; HPACD est une hydroxypropyl-α-cyclodextrine ; β-CD est une beta cyclodextrine non-substituée ; RAMEB correspond à random-methylated-β-cyclodextrine ; HPBCD est une hydroxypropyl-β-cyclodextrine ; SBECD est un sel de sodium de sulfobutylated-β-cyclodextrine ; DIMEB est une Heptakis(2,6-di-O-methyl)-β-cyclodextrine ; γ-CD est une gamma cyclodextrine non-substituée ; RAMEG correspond à random-methylated-γ-cyclodextrine ; HPGCD est une hydroxypropyl-γ -cyclodextrine. Les valeurs de solubilité limite de BIO101 en présence de 2%, 5% et 10% p/v d’α-CDs (composées de 6 chaînons glucopyranose) sont très modestement améliorées par rapport à la solubilité maximale de BIO101 seul dans l’eau. La meilleure solubilité limite de BIO101 obtenue avec une cyclodextrine de type alpha est de 14.2 mg/mL en présence de 5% HPACD. Il en est de même pour la β-CD non-substituée dont la solubilité intrinsèque ne permet pas d’atteindre des concentrations de β-CD supérieures à 1.5% p/v. Dans ce cas, la solubilité limite de BIO101 et de 13.9 mg/mL en présence de 1.5% p/v de β-CD. En revanche, la solubilité limite de BIO101 en présence de β-CDs substituées augmente très significativement par rapport à celle obtenue dans l’eau pure ou en présence de β-CD non-substituée. Pour des solutions à 10% p/v de SBECD, HPBCD, RAMEB et DIMEB, les valeurs de solubilité limites de BIO101 sont respectivement de 21.4, 32.0, 39.6 et 42.8 mg/mL. Lorsque des cyclodextrines comportant 8 chaînons glucopyranose (γ-CD) sont mises en œuvre, la solubilisation de BIO101 est très significativement améliorée, que la cyclodextrine soit substituée (groupements méthyle ou hydroxypropyle) ou non (γ-CD non- substituée). En effet, à 2%, 5% et 10% p/v de γ-CD, RAMEG et HPGCD les valeurs de solubilités limites de BIO101 sont respectivement 16.6, 15.8, 17.6 mg/mL ; 25.0, 22.8, 25.2 mg/mL ; 37.5, 35.8, 38.5 mg/mL. Les valeurs de solubilité maximale de BIO101 à différentes concentrations de CD sont présentées dans la FIG. 2 . Le graphe A de la FIG. 2 représente la concentration maximale de BIO101 (mg/mL) solubilisée en absence de CD (0%) ainsi que dans des solutions de CD à 2, 5 et 10% p/v. Si les α-CDs (α-CD, RAMEA et HPACD) et la β-CD non-substituée (β-CD) ne présentent aucun avantage probant en termes de solubilisation de BIO101, la mise en œuvre des β-CDs substituées (SBECD, RAMEB, HPBCD et DIMEB) ainsi que celle des γ-CD substituées (RAMEG, HPGCD) ou non (γ-CD) ont un intérêt évident. Si l’on écarte la SBECD qui est la moins efficace des β-CD substituées, des concentrations de 10% p/v de ce dernières CDs permettent d’améliorer la solubilité limite de BIO101 de 2.9 à 3.9 fois. Le graphe B représente la concentration molaire (mol/L) maximale de BIO101 solubilisée en absence de CD (0 mol/L) ainsi que dans des solutions de CD dont les concentrations sont exprimées en concentrations molaires (mol/L) correspondant à des solutions de CD à 2%, 5% et 10% p/v. 5. Description des caractéristiques des complexes d’inclusion formés entre BIO101 et différentes cyclodextrines ( FIG. 3 ). Lorsqu’un composé forme un complexe avec une molécule de cyclodextrine, un diagramme de type AL (Higuchi & Connors 1965) est obtenu avec une relation linéaire, et la solubilité de la molécule peut être exprimée selon la formule suivante (Jambhekar & Breen 2016 ; Gazpio et al. 2005) : [Math. 1] dans laquelle S t représente la solubilité du composé, S 0 sa solubilité en l’absence de cyclodextrine, K 1 :1 la constante de complexation, et [CD] la concentration en cyclodextrine. La pente et l’ordonnée à l’origine (o.o) de la courbe obtenue correspondent à la formule suivante (Jambhekar & Breen 2016 ; Gazpio et al. 2005) : [Math. 2] La constante de complexation peut ainsi en être déduite selon la formule qui suit (Jambhekar & Breen 2016 ; Gazpio et al. 2005) : [Math. 3] Les constantes de complexation de BIO101 avec les différentes CD mises en œuvre sont représentées dans le graphe A de la FIG. 3 . Les valeurs des constantes de complexation confirment d’une part l’absence d’intérêt des α-CDs (α-CD, RAMEA et HPACD) et d’autre part l’avantage que constituent certaines β-CDs substituées (RAMEB, DIMEB) et toutes les γ-CDs testées, qu’elles soient substituées ou non (γ-CD, RAMEG, HPGCD) pour la formation de complexes d’inclusion avec BIO101. Les ratios molaires, qui correspondent aux nombres de molécules de BIO101 complexé par molécule de cyclodextrine, sont calculés selon l’équation suivante : [Math. 4] et sont représentés dans le graphe B de la FIG. 3 . Les valeurs des ratios molaires (BIO101/CD) confirment d’une part l’absence d’intérêt des α-CDs (α-CD, RAMEA et HPACD) et d’autre part l’avantage que constituent certaines β-CDs substituées (RAMEB, DIMEB) et toutes les γ-CDs testées, qu’elles soient substituées ou non (γ-CD, RAMEG, HPGCD) pour la formation de complexes d’inclusion avec BIO101. 6. Description de la fabrication de complexes d’inclusion de BIO101 avec HPBCD et RAMEB en vue de leur utilisation dans des expérimentation de pharmacocinétique. BIO101 a été complexé avec de la HPBCD. Un mélange équimolaire de BIO101 et de HPBCD a été solubilisé dans 540 mL de méthanol (MeOH). Le mélange a été agité à température ambiante pendant 15 minutes puis concentré à sec par évaporation. Cette étape de solubilisation puis évaporation est répétée 3 fois puis le glacis sur la paroi du ballon est repris dans de l’eau pour lyophilisation afin d’obtenir 11,3 g de solide blanc. Le ratio cyclodextrine/BIO101 est déterminé par LCMS (ici : 250,5 mg de BIO101 dans 1 g de complexe). BIO101 a été complexé avec de la RAMEB. Un mélange équimolaire de BIO101 et de RAMEB a été solubilisé dans 400 mL de méthanol (MeOH). Le mélange a été agité à température ambiante pendant 15 minutes puis concentré à sec par évaporation. Cette étape de solubilisation puis évaporation est répétée 3 fois puis le glacis sur la paroi du ballon est repris dans de l’eau pour lyophilisation afin d’obtenir 12,5 g de solide blanc. Le ratio cyclodextrine/BIO101 est déterminé par LCMS (ici : 267,5 mg de BIO101 dans 1 g de complexe). 7. Description de l’étude d’exposition plasmatique de BIO101 suite à une administration unique par voie orale de BIO101 solubilisé dans l’eau ou sous forme de complexes d’inclusion avec différentes cyclodextrines ( FIG. 4 et Tableau 4 ). L’étude pharmacocinétique de BIO101 suite à son administration par voie orale a été réalisée en utilisant des rats mâles Wistar (Janvier Labs, 53940 Le Genest Saint Isle, France). BIO101 a été administré à une dose de 50 mg/kg de poids corporel seul (BIO101 seul) ou complexé à la HPBCD (BIO101-HPBCD) ou complexé à la RAMEB (BIO101-RAMEB). Après administration, le sang a été prélevé au niveau de la queue à t = 0.25 h ; 0.5 h ; 1 h ; 2h ; 4h ; 6 h et 8 h ; 10h ; 12h ; 24h. Les échantillons de sang ont été centrifugés et les plasmas prélevés. Le dosage des échantillons de plasma a permis la détermination de l’AUC : l’aire sous la courbe qui correspond à l’exposition plasmatique. Pour la quantification de BIO101, une courbe de calibration est effectuée dans le plasma avec 10 standards (10 à 10000 ng/mL) et la Cyastérone en étalon interne. L’analyse LC-MSMS est effectuée avec une chaîne HPLC 1260 Infinity (Agilent Technologies, Santa-Clara, Etats-Unis), et un spectromètre de masse QQQ6420 (Agilent Technologies Santa-Clara, Etats-Unis). Le volume d’injection est 5 µL. BIO101 est élué sur une colonne de phase inverse C18 (2.1*50 mm, particules 3 µm ; Ace-C18-Excel, AIT) avec un gradient d’acétonitrile et eau (contenant 0.1% acide formique) et un débit de 0.3 mL/min. Le spectromètre de masse analyse en Mode MRM – Positif. La complexation de BIO101 avec la HPBCD ou la RAMEB n’augmente pas sa biodisponibilité lors de son administration orale. 8. Description de l’étude d’exposition plasmatique de BIO101 suite à une administration unique par voie intranasale de BIO101 solubilisé dans l’eau ou sous forme de complexes d’inclusion avec différentes cyclodextrines ( FIG. 4 et Tableau 5 ). L’étude pharmacocinétique de BIO101 suite à son administration par voie intranasale a été réalisée en utilisant des rats mâles Wistar (Janvier Labs, 53940 Le Genest Saint Isle, France). BIO101 a été administré par voie intranasale après une anesthésie à l’isoflurane (2% pendant 3 minutes), dans 50µL à une dose de 1.5 mg/kg de poids corporel lorsqu’il est solubilisé dans l’eau pure et à 10 mg/kg de poids corporel lorsqu’il se trouve sous forme de complexe d’inclusion en étant, soit complexé à la HPBCD (BIO101-HPBCD) soit complexé à la RAMEB (BIO101-RAMEB). Après administration, le sang a été prélevé au niveau de la queue à t = 0.25 h ; 0.5 h ; 1 h ; 2 h ; 4 h ; 6 h ; 8 h ; 10 h ; 12 h ; et 24 h post administration. Les échantillons de sang ont été centrifugés et les plasmas prélevés (n=10 pour chaque temps de prélèvement). Le dosage des échantillons de plasma a permis la détermination des paramètres pharmacocinétiques, à savoir la Cmax, qui correspond à la concentration maximale observée après l’administration de la molécule, le Tmax qui est le temps requis pour atteindre la concentration maximale après administration de la molécule et l’AUC : l’aire sous la courbe qui correspond à l’exposition plasmatique ( FIG. 4 et Tableau 5). Pour la quantification de BIO101, une courbe de calibration est effectuée dans le plasma avec 10 standards (10 à 10000 ng/mL) et la Cyastérone en étalon interne. L’analyse LC-MSMS est effectuée avec une chaîne HPLC 1260 Infinity (Agilent Technologies, Santa-Clara, Etats-Unis), et un spectromètre de masse QQQ6420 (Agilent Technologies Santa-Clara, Etats-Unis). Le volume d’injection est 5 µL. BIO101 est élué sur une colonne de phase inverse C18 (2.1*50 mm, particules 3 µm ; Ace-C18-Excel, AIT) avec un gradient d’acétonitrile et eau (contenant 0.1% acide formique) et un débit de 0.3 mL/min. Le spectromètre de masse analyse en Mode MRM – Positif. Lorsque BIO101 est administré seul (1.5 mg/kg solubilisé dans l’eau pure) par voie intranasale, on observe une Cmax = 53 ng/mL, un Tmax = 0.5 h et une AUC 0-8h = 119 ng.h/mL. L’administration intranasale de BIO101 complexé à la HPBCD (BIO101-HPBCD) permet d’atteindre une Cmax = 152 ng/mL, un Tmax = 0.5 h et une AUC 0-8h = 370 ng.h/mL. Enfin, lors de l’administration intranasale de BIO101 complexé à la RAMEB (BIO101-RAMEB) on observe une Cmax = 349 ng/mL, un Tmax = 0.5 h et une AUC 0-8h = 902 ng.h/mL ( FIG. 4 et Tableau 5). Ainsi, pour une même dose de BIO101 (10 mg/kg), la complexation de BIO101 avec la RAMEB permet, au niveau plasmatique, d’exposer 2.4 fois plus les animaux traités que ceux qui l’ont été avec le BIO101 complexé à la HPBCD. De plus, et de manière remarquable, lorsque l’on compare les expositions plasmatiques des animaux ayant reçu BIO101 par voie orale à 50 mg/kg avec celles des animaux ayant reçu BIO101 à 10 mg/kg complexé avec la RAMEB, on observe qu’en réduisant la dose de BIO101 administrée d’un facteur 5 (de 50 mg/kg par voie orale à 10 mg/kg par voie IN), l’exposition plasmatique est multipliée par 3.1 fois. 9. Description de l’étude d’exposition du système nerveux central (tissus cérébral et liquide céphalorachidien) à BIO101 suite à une administration unique par voie intranasale de BIO101 solubilisé dans l’eau ou sous forme de complexes d’inclusions avec différentes cyclodextrines ( FIG. 4 et Tableau 5 ). Lorsque BIO101 a été administré par voie intranasale sous forme de complexe d’inclusion BIO101-RAMEB (10 mg BIO101/kg), le cerveau et le liquide céphalorachidien (LCR) ont été également prélevés afin d’évaluer un potentiel passage de BIO101 vers le système nerveux central. Le LCR a été prélevé 0,5 h, 1 h, 2 h, 6 h et 24 h après l’administration de BIO101-RAMEB sur des animaux anesthésiés au pentobarbital. Suite au prélèvement du LCR, le cerveau de chaque animal (n=10) a été disséqué après décapitation. Les LCR ont été préparés pour analyse par dilution au demi avec du méthanol. Les cerveaux ont été lyophilisés puis extraits en les broyant dans un mélange méthanol/eau 50/50. Pour la quantification de BIO101, une courbe de calibration est effectuée dans l’eau avec 10 standards (10 à 10000 ng/mL) et la Cyastérone en étalon interne. L’analyse LC-MSMS est effectuée avec une chaîne HPLC 1260 Infinity (Agilent Technologies, Santa-Clara, Etats-Unis), et un spectromètre de masse QQQ6420 (Agilent Technologies Santa-Clara, Etats-Unis). Le volume d’injection est 5 µL. BIO101 est élué sur une colonne de phase inverse C18 (2.1*50 mm, particules 3 µm ; Ace-C18-Excel, AIT) avec un gradient d’acétonitrile et eau (contenant 0.1% acide formique) et un débit de 0.3 mL/min. Le spectromètre de masse analyse en Mode MRM – Positif. * Valeur moyenne d’exposition plasmatique obtenue lors de deux expérimentations distinctes réalisées dans les mêmes conditions. ND : non déterminé. De manière intéressante, la quantification de BIO101 dans le tissu cérébral et au niveau du LCR est en dessous de la limite de quantification (Tableau 5), ce qui indique que la complexation avec la RAMEB n’induit pas de passage de BIO101 vers le SNC. 10. Description de l’étude d’exposition plasmatique et du système nerveux central (tissus cérébral et LCR) à BIO101 et deux métabolites majeurs de BIO101 suite à une administration unique ou répétée par voie intranasale de BIO101 solubilisé dans l’eau ou sous forme de complexe d’inclusion avec une cyclodextrine ( Tableau 6 ). L’exposition plasmatique, ainsi que l’exposition au niveau du tissu cérébral et du LCR, à BIO101 et deux métabolites majeurs de BIO101 (14d20E et 14dPost) à la suite d’une administration unique ou répétée (1 fois par jour pendant 7 jours) par voie intranasale de BIO101 sous forme du complexe d’inclusion BIO101-RAMEB à 10 mg BIO101/kg a été déterminée par intégration des profils pharmacocinétiques grâce au logiciel Graphpad Prism. On observe une légère augmentation de l’exposition plasmatique à BIO101 lorsque BIO101-RAMEB a été administré par voie intranasale de manière répétée (1 fois par jour pendant 7 jours) par rapport à une administration unique (1300 ng*h/mL versus 902 ng*h/mL ; Tableau 6). Dans ces deux conditions, aucun des deux métabolites recherchés n’est quantifiable ( Au niveau du tissu cérébral et dans le LCR, ni BIO101 ni les deux métabolites recherchés (14d20E et 14dPost), ne sont retrouvés après une administration chronique de 7 jours (Tableau 6). Ces résultats démontrent que l’administration répétée de BIO101 complexé à la RAMEB n’expose pas le SNC des animaux ayant été traités de manière chronique et que les métabolites majeurs de BIO101 ne sont pas formés. Références bibliographiques Dinan L, Balducci C, Guibout L, Foucault AS, Bakrim A, Kumpun S, Girault JP, Tourette C, Dioh W, Dilda PJ, Veillet S, Lafont R. 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Composition pour son utilisation selon la revendication 2 ou 3, dans laquelle au moins un des hydroxyles en positions 2, 3 et 6 des chaînons glucopyranose de la cyclodextrine est substitué. Composition pour son utilisation selon la revendication 4, dans laquelle ledit au moins un des hydroxyles en positions 2, 3 et 6 est substitué par un groupement méthyle ou ledit au moins un des hydroxyles en positions 2, 3 et 6 est substitué par un groupement 2-hydroxypropyle. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle la pathologie est choisie parmi la sarcopénie, la perte de force musculaire à la suite d’une immobilisation, la dystrophie musculaire de Duchenne, l’amyotrophie spinale, l’altération de la fonction respiratoire due à une infection par SARS-CoV-2, la réactivité bronchique exacerbée et l’asthme. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, comportant de la 20-hydroxyecdysone. Composition pour son utilisation selon la revendication 7, dans laquelle la 20-hydroxyecdysone est comprise dans un extrait de plante ou d’une partie de plante, ladite plante étant choisie parmi les végétaux contenant au moins 0,5% de 20-hydroxyecdysone en poids sec dudit végétal, ledit extrait comportant au moins 95%, et de préférence au moins 97%, de 20-hydroxyecdysone. Composition pour son utilisation selon la revendication 8, comportant de façon remarquable des impuretés dans des proportions individuelles comprises entre 0 et 0.5% en poids sec de l’extrait. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 8 à 9, dans laquelle la plante est choisie parmi Stemmacantha carthamoides, Cyanotis arachnoidea , Cyanotis vaga, Pfaffia glomerata et Pfaffia paniculata . Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 10, dans laquelle ledit au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone est choisi parmi : - un composé de formule générale (III) : dans laquelle : R 1 est choisi parmi : un groupement (C 1 -C 6 ) W (C 1 -C 6 ) ; un groupement (C 1 -C 6 ) W (C 1 -C 6 ) W (C 1 -C 6 ) ; un groupement (C 1 -C 6 ) W (C 1 -C 6 )CO 2 (C 1 -C 6 ); un groupement (C 1 -C 6 ) A , A représentant un hétérocycle éventuellement substitué par un groupement de type OH, OMe, (C 1 -C 6 ), N(C 1 -C 6 ), CO 2 (C 1 -C 6 ) ; un groupement CH 2 Br ; W étant un hétéroatome choisi parmi N, O et S, de préférence O et encore plus préférentiellement S ; et, - un composé étant de formule (IV) : Composition pour son utilisation selon la revendication 11, dans laquelle dans la formule générale (I) : R 1 est choisi parmi : un groupement (C 1 -C 6 ) W (C 1 -C 6 ) ; un groupement (C 1 -C 6 ) W (C 1 -C 6 ) W (C 1 -C 6 ) ; un groupement (C 1 -C 6 ) W (C 1 -C 6 )CO 2 (C 1 -C 6 ); un groupement (C 1 -C 6 ) A , A représentant un hétérocycle éventuellement substitué par un groupement de type OH, OMe, (C 1 -C 6 ), N(C 1 -C 6 ), CO 2 (C 1 -C 6 ) ; W étant un hétéroatome choisi parmi N, O et S, de préférence O et de préférence encore S. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 11 à 12, dans laquelle le dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone est choisi parmi les composés suivants : n° 1 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl-17-(2-morpholinoacétyl)-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one, n° 2 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)acétyl]-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one; n° 3 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-(4-hydroxy-1-pipéridyl)acétyl]-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one; n° 4 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipéridyl]acétyl]-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one; n° 5 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-[2-(3-diméthylaminopropyl (méthyl)amino)acétyl]-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one; n° 6 : 2-[2-oxo-2-[(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl-6-oxo-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-17-yl]éthyl]sulfanylacétate d’éthyle; n° 7 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-(2-éthylsulfanylacétyl)-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one; n° 8 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-(2-hydroxyéthylsulfanyl)acétyl]-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one.