Brevet FR3155232A1 — publié le 20250516

La présente invention concerne l’utilisation d’un composé phénolique, en particulier biocompatible, soluble dans l’eau et absorbant dans une gamme de longueurs d’onde UV pour la préparation d’un hydrogel par photoréticulation UV, ainsi que le procédé de préparation correspondant à partir une résine photo-réticulable comprenant le composé phénolique. La présente invention vise également ladite résine photo-réticulable per se , ainsi que l’hydrogel per se . (pas de figure) UTILISATION D’UN COMPOSE PHENOLIQUE POUR LA PREPARATION D’HYDROGELS PAR PHOTORETICULATION UV La présente invention concerne l’utilisation d’un composé phénolique, en particulier biocompatible, soluble dans l’eau et absorbant dans une gamme de longueurs d’onde UV pour la préparation d’un hydrogel par photoréticulation UV, ainsi que le procédé de préparation correspondant à partir une résine photo-réticulable comprenant le composé phénolique. La présente invention vise également ladite résine photo-réticulable per se , ainsi que l’hydrogel per se . Les hydrogels sont des matériaux polymériques tridimensionnels qui ont la capacité unique de retenir de grandes quantités d'eau tout en conservant leur structure. Ces matériaux sont devenus extrêmement recherchés, en particulier dans le domaine médical, par exemple en bio-ingénierie, en médecine régénérative ou en pharmacologie, en raison de ces propriétés exceptionnelles. Les hydrogels offrent un environnement similaire à celui des tissus biologiques, ce qui les rend idéaux pour l'ingénierie tissulaire. Ils peuvent servir de matrices pour la culture cellulaire et la régénération des tissus, contribuant ainsi à la création de greffes et de prothèses biomimétiques. Les hydrogels peuvent également être utilisés comme supports de libération de médicaments, offrant une libération contrôlée et prolongée des substances actives. Cela est particulièrement utile pour le traitement de maladies chroniques telles que le cancer, les maladies cardiaques et le diabète. Les hydrogels sont aussi utilisés dans les dispositifs de diagnostic, tels que les capteurs de glucose et les tests de diagnostic rapide. Leur capacité à absorber et à réagir avec des composés spécifiques les rend précieux pour la détection de biomarqueurs et de pathogènes. Dans ce contexte, les hydrogels présentant une ou plusieurs cavités sont tout particulièrement avantageux. Les objets creux fabriqués à partir d'hydrogels sont par exemple essentiels dans le domaine de la bioimpression. Ils peuvent former des structures tridimensionnelles complexes, telles que rencontrées dans les vaisseaux sanguins, les conduits nerveux et même les organes complets. La création d'objets creux en hydrogel permet également de concevoir des systèmes d'administration de médicaments ciblés. Ces objets creux peuvent être remplis de médicaments et insérés directement dans une zone spécifique du corps, permettant une libération précise et minimisant les effets secondaires. La préparation d'hydrogels par impression 3D est un domaine de recherche en constante évolution qui vise à créer des structures tridimensionnelles hydrophiles à partir de résines ad hoc . Ces hydrogels 3D peuvent typiquement être préparés par photopolymérisation UV. Cette méthode utilise des matériaux monomères ou polymères sensibles aux rayons ultraviolets (UV). Une résine aqueuse contenant ces polymères est exposée à une lumière UV à travers un masque de motif ou par un processus de projection, ce qui provoque la solidification sélective du matériau pour former la structure 3D en hydrogel, couche par couche. Cependant, de par la forte contenance en eau de la résine, cette technique ne permet pas d’obtenir des hydrogels creux, ou comprenant des cavités ou des trous, ou le permet seulement de façon partielle et non satisfaisante, au prix de l’utilisation de composés impropres aux applications biomédicales, car notamment toxiques ou suspectés de l’être, et donc non biocompatibles. Un objectif de l’invention est ainsi de fournir des hydrogels creux, ou comprenant une ou plusieurs cavités, avec une résolution améliorée. Un autre objectif de l’invention est de fournir de tels hydrogels à l’aide d’un procédé d’impression 3D ne faisant appel qu’à des composés biocompatibles et principalement biosourcés. Ainsi, l’invention concerne l’utilisation d’un composé phénolique soluble dans l’eau en tant que photo-absorbeur UV pour la préparation d’un hydrogel imprimé en 3D par photoréticulation UV. L’invention concerne également l’utilisation d’un composé phénolique soluble dans l’eau en tant que photo-absorbeur UV pour la préparation d’un hydrogel par photoréticulation UV. L’invention concerne également l’utilisation d’un composé phénolique soluble dans l’eau et biocompatible en tant que photo-absorbeur UV pour la préparation d’un hydrogel par photoréticulation UV. Par « soluble dans l’eau », on entend notamment qu’un composé peut être dissous dans l’eau, notamment à une température comprise de 0 à 100 °C, à hauteur de 1x10 -5 g/L ou plus. Par « en tant que photo-absorbeur UV », on entend notamment que le composé phénolique absorbe à une longueur d’onde comprise de 100 à 450 nm. Selon un mode de réalisation particulier, le composé phénolique est biocompatible. Par « biocompatible », on entend notamment non toxique pour l'organisme, pharmaceutiquement acceptable, non cancérigène et n'induisant pas d'inflammation significative dans les tissus de l'organisme. Selon un mode de réalisation particulier, le composé phénolique est biosourcé. Par « biosourcé », on entend notamment issu de matière organique renouvelable, d'origine microbienne, végétale, fongique ou animale, en particulier végétale. Selon un mode de réalisation particulier, le composé phénolique est issu de lignine. Dans le cadre de la présente invention, le composé phénolique peut éventuellement être sous forme de dimère, et ce de façon partielle ou totale. Selon un mode de réalisation particulier, le composé phénolique est de formule (I) suivante : (I) dans laquelle : R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , et R 5 sont indépendamment choisis parmi -H, -OH, -OR, avec R étant un alkyle en C 1 -C 3 , en particulier méthyle, -C(=O)OH, -C(=O)H, -C(=O)CH 3 , -CH 2 -OH, -CH=CH-C(=O)OH, et -CH=CH-CH 3 , l’un au moins des groupes R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , et R 5 , en particulier R 3 , étant choisi parmi -C(=O)OH, -C(=O)H, -C(=O)CH 3 , -CH 2 -OH, -CH=CH-C(=O)OH et -CH=CH-CH 3 . Selon un mode de réalisation particulier, R 3 est choisi parmi -C(=O)OH, -C(=O)H, -C(=O)CH 3 , -CH 2 -OH, et -CH=CH-CH 3 . Selon un mode de réalisation particulier, R 2 et R 4 sont -H. Selon un mode de réalisation particulier, R 3 est choisi parmi -C(=O)OH, -C(=O)H, -C(=O)CH 3 , -CH 2 -OH, -CH=CH-C(=O)OH et -CH=CH-CH 3 , et : R 1 et R 5 ne représentent pas tous deux -OR, notamment lorsque R 3 est -C(=O)H ; R 1 , R 2 , R 4 , et R 5 ne représentent pas tous quatre -H, notamment lorsque R 3 est -C(=O)OH ou -CH=CH-C(=O)OH ; et/ou R 1 ou R 5 ne représente pas -OH, notamment lorsque R 3 est -CH=CH-C(=O)OH. Selon un mode de réalisation particulier, le composé phénolique est choisi parmi vanilline, acide vanillique, 4-hydroxybenzaldéhyde, acide salicylique, acide 3-hydroxybenzoïque, acide 2,3-dihydroxybenzoïque, acide 2,4-dihydroxybenzoïque, acide gentisique, acide protocatéchique, acide pyrogallolcarboxylique, acide phloroglucinique, acide gallique, acide syringique, acide orsellinique, acide férulique, acide sinapique, et leurs mélanges. Selon un mode de réalisation particulier, l’hydrogel est constitué de ou comprend un composé choisi parmi les esters de cellulose solubles dans l’eau, les acides hyaluroniques, les dextranes, les chitosanes, gommes arabiques, gommes xanthanes, alginates, pectines, les polyéthylène glycol et polyéthylène glycol diacrylates, poly alcool vinylique, polyacrylamide, poly(N-isopropylacrylamide), et leurs mélanges. Selon un mode de réalisation particulier, l’hydrogel comprend au moins une cavité. Par « l’hydrogel comprend au moins une cavité », on entend notamment que l’hydrogel forme un objet 3D comprenant au moins une cavité. La au moins une cavité a notamment une taille comprise de 0,1 à 5000 µm. Selon un mode de réalisation particulier, la préparation de l’hydrogel se fait par fabrication additive par photoréticulation UV. Selon un mode de réalisation particulier, la préparation de l’hydrogel se fait par traitement numérique de la lumière (ou DLP pour digital light processing) ou par stéréolithographie (SLA). Selon un autre aspect, l’invention concerne également un procédé de préparation d’un hydrogel comprenant une étape (i) d’insolation UV d’une résine photo-réticulable comprenant un composé phénolique soluble dans l’eau. L’invention concerne notamment un procédé de préparation d’un hydrogel comprenant une étape (i) d’insolation UV d’une résine photo-réticulable comprenant un composé phénolique soluble dans l’eau et biocompatible. Tous les modes de réalisation définis précédemment relativement à l’utilisation s’appliquent également ici, seuls ou en combinaison. Selon un mode de réalisation particulier, l’hydrogel est un hydrogel biocompatible Selon un mode de réalisation particulier, la résine comprend un monomère ou un polymère portant une fonction photosensible. Par « polymère portant une fonction photosensible », on entend notamment un polymère photoréticulable. Par « monomère portant une fonction photosensible », on entend notamment un monomère photopolymérisable et photoréticulable. Ce monomère peut être un composé antioxydant ou photoabsorbeur, tel que notamment défini plus haut ou plus bas, lequel comprend un ou plusieurs fonctions photosensibles telles que définies ci-dessous. Ce monomère peut également être un monomère susceptible de former un polymère tel que défini plus haut ou plus bas. En particulier, le monomère ou polymère portant une fonction photosensible est hydrosoluble. En particulier, le polymère portant une fonction photosensible est biocompatible. Selon un mode de réalisation particulier, le polymère est choisi parmi les esters de celluloses solubles dans l’eau, les acides hyaluroniques, les dextranes, les chitosanes, les gommes arabiques, les gommes xanthanes, les alginates, les pectines les polyéthylène glycol, les polyacrylamides, les poly(N-isopropylacrylamides), et leurs mélanges, fonctionnalisés avec des groupements fonctionnels photosensibles. Par « fonction photosensible » ou « groupement fonctionnel photosensible », on entend notamment une fonction choisie parmi les acrylates, méthacrylates, norbornènes, fumarate, éther allylique, éther vinylique, dérivés vinyliques, maléimide. Selon un mode de réalisation plus particulier, le polymère est une carboxy-méthyl-cellulose ou un carboxyméthylcellulose méthacrylate. Dans ce dernier cas, le carboxyméthylcellulose méthacrylate a notamment un degré de méthacrylation compris de 1 à 299 %, par exemple environ 34%. Selon un mode de réalisation particulier, la résine comprend un photoinitiateur. Ce dernier est bien connu de l’homme du métier et est par exemple du lithium phényl-2,4,6-triméthylbenzoylphosphinate, du lithium phénylbis(2,4,6-triméthylbenzoyl)phosphine acide, du sodium phénylbis(2,4,6-trimethylbenzoyl)phosphine acide, du2,2'-azobis[2-methyl-N-(2-hydroxyéthyl)propionamide] ou du 2-Hydroxy-4′-(2-hydroxyéthoxy)-2-methylpropiophénone. Selon un mode de réalisation particulier, la résine est une résine liquide. Selon un mode de réalisation particulier, la résine est une résine comprenant un solvant choisi parmi l’eau, les solutions aqueuses, par exemple un tampon phosphate salin (PBS), l’éthanol et leurs mélanges. Selon un mode de réalisation particulier, la résine comprend en sus au moins un additif choisi parmi les charges renforçantes, notamment les nanocristaux de cellulose (NCC), les antioxydants, les agents réticulants, les pigments, les modificateurs de viscosité, les renforts, et leurs mélanges. L’additif est en particulier des nanocristaux de cellulose. Selon un mode de réalisation particulier, la résine comprend la carboxyméthylcellulose méthacrylate, le lithium phenyl-2,4,6-trimethylbenzoylphosphinate, l’eau, le composé phénolique, notamment la vanilline, et éventuellement des charges renforçantes, notamment des nanocristaux de cellulose. Selon un mode de réalisation particulier, la résine comprend des nanocristaux de cellulose et/ou du 2-Hydroxy-4′-(2-hydroxyéthoxy)-2-methylpropiophénone. Selon un mode de réalisation particulier, l’insolation UV se fait à une longueur d’onde comprise d’environ 300 à environ 405 nm, par exemple à environ 365, environ 385 ou environ 405 nm. Selon un mode de réalisation particulier, la résine comprend en outre un photoinitiateur. Selon un mode de réalisation particulier, le composé phénolique est présent dans la résine à hauteur de 10 -4 à 10 4 %molaire par rapport au photoinitiateur. Selon un mode de réalisation particulier, la résine comprend en outre un monomère ou un polymère portant une fonction photosensible, un solvant, et optionnellement au moins un additif notamment choisi parmi les charges renforçantes, les antioxydants. Selon un mode de réalisation particulier, la résine comprend en outre un monomère ou un polymère portant une fonction photosensible, un photoinitiateur, un solvant, et optionnellement au moins un additif notamment choisi parmi les charges renforçantes, notamment les nanocristaux de cellulose, les antioxydants. Par « charges renforçantes », on entend notamment des nanocristaux de cellulose, ou tout autre charge permettant de renforcer mécaniquement le matériau. Selon un mode de réalisation particulier, la résine comprend : un monomère ou un polymère portant une fonction photosensible, en particulier à hauteur de 0,1 à 50 %m; un photoinitiateur, en particulier à hauteur de 0,01 à 10 %m ; un composé phénolique, en particulier à hauteur de 10 -5 à 10 %m ; optionnellement des charges renforçantes, notamment des nanocristaux de cellulose ; optionnellement, un antioxydant ; Eau, qsp. Selon un autre aspect, l’invention concerne également une résine photo-réticulable comprenant un composé phénolique soluble dans l’eau, telle que définie précédemment. L’invention concerne notamment une résine photo-réticulable comprenant un composé phénolique soluble dans l’eau et biocompatible, telle que définie précédemment. Tous les modes de réalisation définis précédemment relativement à l’utilisation et/ou au procédé s’appliquent également ici, seuls ou en combinaison. Selon un autre aspect, l’invention concerne également l’utilisation de la résine telle que définie précédemment pour la préparation d’un hydrogel. Tous les modes de réalisation définis précédemment relativement à l’utilisation et/ou au procédé s’appliquent également ici, seuls ou en combinaison. Selon un autre aspect, l’invention concerne également un hydrogel comprenant un composé phénolique soluble dans l’eau, tel que défini précédemment. L’invention concerne notamment un hydrogel comprenant un composé phénolique soluble dans l’eau et biocompatible, tel que défini précédemment. Tous les modes de réalisation définis précédemment relativement à l’utilisation et/ou au procédé s’appliquent également ici, seuls ou en combinaison. Selon un autre aspect, l’invention concerne également l’utilisation d’un hydrogel tel que défini précédemment dans des applications biomédicales comme la réparation de tissus biologiques, la formation de matrices extracellulaires, la mise en forme de système microfluidique pour leur intégration dans des biocapteurs. Tous les modes de réalisation définis précédemment relativement à l’utilisation et/ou au procédé s’appliquent également ici, seuls ou en combinaison. DEFINITIONS Tel qu’on l’entend ici, les plages de valeur sous forme de « x-y » ou « de x à y » ou « entre x et y » incluent les bornes x et y, les entiers compris entre ces bornes, ainsi que tous les autres nombres réels compris entre ces bornes. A titre d’exemple, « 1-5 », ou « de 1 à 5 » ou « entre 1 et 5 » désignent les entiers 1, 2, 3, 4 et 5, ainsi que tous les autres nombres réels compris entre 1 et 5. Les modes de réalisations préférés incluent chaque entier pris individuellement dans la plage de valeur, ainsi que toute sous-combinaison de ces entiers et tout ensemble de nombres réels compris entre ces entiers. A titre d’exemple, les valeurs préférées pour « 1-5 » peuvent comprendre les entiers 1, 2, 3, 4, 5, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 2-3, 2-4, 2-5, etc. Tel qu’on l’utilise dans la présente description, le terme « environ » se réfère à un intervalle de valeurs de ± 10 % d’une valeur spécifique. A titre d’exemple, l’expression « environ 20 » comprend les valeurs de 20 ± 10 %, soit les valeurs de 18 à 22. FIGURES La FIG. 1 présente l’évolution de l'épaisseur réticulée en fonction du temps pour une formulation de mCMC et vanilline, selon l’exemple 3. La FIG. 2 présente l’évolution de l'épaisseur réticulée en fonction du temps pour une formulation de mCMC avec NCC et vanilline, selon l’exemple 4. La FIG. 3 montre (a) la CAO du cube creux à imprimer et (b) le cube creux imprimé avec la formulation avec vanilline et NCC selon l’exemple 5. EXEMPLES Exemple 1 : préparation d’un hydrogel selon l’invention La formulation cellulosique photosensible (Tableau 1), avec la vanilline comme photoabsorbeur, a été utilisée pour la fabrication d’un hydrogel par DLP (Digital Light Processing). L’eau est le solvant et le principal constituant de la formulation. Les autres composants sont solubles ou dispersables (NCC) dans l’eau et biocompatibles. La vanilline est soluble dans l'eau (10 g/L à 25 °C), biocompatible, antibactérienne, absorbant à 365/385 nm L’appareillage de DLP utilisé est la DLP Asiga MAX (385 nm). Lors de l’insolation sous UV, les groupements méthacrylates de la mCMC réticulent pour former un réseau 3D de mCMC dans lequel l’eau et les constituants sont piégés. Elément de la formulation %m Caractéristiques Eau distillée 97,2 Solvant Carboxyméthylcellulose méthacrylate (mCMC) 2 DM = 34 %, 90 kDa Polymère formant le réseau principal de l’hydrogel Lithium phenyl-2,4,6-trimethylbenzoylphosphinate (LAP) 0,15 photoinitiateur UV (320 – 405 nm) Vanilline 0,15 photoabsorbeur UV Nanocristaux de cellulose (NCC) 0,5 Optionnel. Susceptible de renforcer si désiré le réseau formé Tableau 1 : Composition de la formulation (en masse) Un objet creux a pu être imprimé à l’aide de la composition mentionnée ci-dessus. En guise de référence hors invention, une formulation identique, composée de mCMC, de LAP et d'eau, et éventuellement de NCC, mais dénué de vanilline, a également été imprimée par DLP. Cependant, cette formulation n’a pas permis d’obtenir d’objets creux. Exemple 2 : préparation d’un autre hydrogel selon l’invention Une formulation analogue à celle décrite dans l’exemple 1, mais sans NCC et avec de l’Irgacure 2959 comme photoinitiateur a également été utilisée avec succès. Dans cette formulation, la proportion en vanilline était de 2,5.10 -4 %m, et les insolations ont été réalisées à 365 nm. Des courbes d’évolution de l’épaisseur de couche imprimée en fonction de la durée d’insolation ont été réalisées pour de telles formulations, avec des formulations sans vanilline comme témoins. Cela a permis de montrer que la vanilline jouait bien le rôle de photoabsorbeur à 365 nm. Exemple 3 : Etude d’un composé phénolique dans une utilisation selon l’invention La vanilline (0,15 %m) a été étudiée dans une formulation de mCMC (2 %m, DM = 34 %) dans l’eau (97,7 %m) et du LAP (0,15 %m). Des insolations d’une couche de cette formulation en fonction du temps ont été réalisées (385 nm, 18 mW/cm²) ( FIG. 1 ). Les épaisseurs réticulées ont été mesurées. L'ajout de la vanilline dans la formulation a permis de réduire l'épaisseur réticulée en moyenne d’un facteur 2,5 à chaque temps d'insolation. De plus, le temps minimal nécessaire pour obtenir une couche réticulée a été multiplié par 2 avec l'ajout de la vanilline (3 s sans vanilline et 6 s avec). Sans vouloir se restreindre à une quelconque théorie, ces deux caractéristiques sont celles d'un photoabsorbeur. Exemple 4 : Autre étude d’un composé phénolique dans une utilisation selon l’invention La vanilline, dans la formulation de l’exemple 1 a également été étudiée. Comme dans le cas de la formulation sans NCC (exemple 3), l'épaisseur réticulée a été diminuée en moyenne d’un facteur 2,5 à chaque temps d'insolation ( FIG. 2 ). De plus, le temps minimal nécessaire pour obtenir une couche réticulée a été multiplié par 2 avec l'ajout de la vanilline (3 s sans vanilline et 6 s avec). Les mêmes propriétés que celles observées pour la formulation sans NCC sont donc retrouvées. Sans vouloir se restreindre à une quelconque théorie, les NCC n'ont pas d'effet de photoabsorbeur, et la vanilline est le seul composé de la formulation permettant cette caractéristique. Les propriétés de photoabsorbeur de la vanilline sont conservées dans le temps ( FIG. 2 ). La stabilité de cette formulation permet d'envisager son impression par DLP et sa conservation dans le temps. Exemple 5 : obtention d’un hydrogel creux Un objet creux a pu être imprimé à l’aide de la formulation selon l’exemple 4, ce qui n'était pas possible sans composé phénolique selon l’invention ( FIG. 3 ). Le cube a été imprimé avec la DLP Asiga Max, à 385 nm, 18 mW/cm², avec une épaisseur de couche de 500 µm, 10 s d'insolation pour la première couche et 6 s pour les autres. La réticulation de l'objet imprimé s'est poursuivie sous UV à 6 mW/cm² pendant 3 min (double longueur d'onde 365-405 nm). Utilisation d’un composé phénolique soluble dans l’eau et biocompatible en tant que photo-absorbeur UV pour la préparation d’un hydrogel par photoréticulation UV. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle le composé phénolique est sous forme de dimère, et ce de façon partielle ou totale. Utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le composé phénolique est de formule (I) suivante : (I) dans laquelle : R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , et R 5 sont indépendamment choisis parmi -H, -OH, -OR, avec R étant un alkyle en C 1 -C 3 , en particulier méthyle, -C(=O)OH, -C(=O)H, -C(=O)CH 3 , -CH 2 -OH, -CH=CH-C(=O)OH, et -CH=CH-CH 3 , l’un au moins des groupes R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , et R 5 , en particulier R 3 , étant choisi parmi -C(=O)OH, -C(=O)H, -C(=O)CH 3 , -CH 2 -OH, et -CH=CH-CH 3 , le composé phénolique étant en particulier choisi parmi vanilline, acide vanillique, 4-hydroxybenzaldéhyde, acide salicylique, acide 3-hydroxybenzoïque, acide 2,3-dihydroxybenzoïque, acide 2,4-dihydroxybenzoïque, acide gentisique, acide protocatéchique, acide pyrogallolcarboxylique, acide phloroglucinique, acide gallique, acide syringique, acide orsellinique, acide férulique, acide sinapique, et leurs mélanges. Utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l’hydrogel est constitué de ou comprend un composé choisi parmi les esters de cellulose solubles dans l’eau, les acides hyaluroniques, les dextranes, les chitosanes, gommes arabiques, gommes xanthanes, alginates, pectines, les polyéthylène glycol et polyéthylène glycol diacrylates, poly alcool vinylique, polyacrylamide, poly(N-isopropylacrylamide), et leurs mélanges. Utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l’hydrogel comprend au moins une cavité. Procédé de préparation d’un hydrogel comprenant une étape (i) d’insolation UV d’une résine photo-réticulable comprenant un composé phénolique soluble dans l’eau et biocompatible. Procédé selon la revendication 6, la résine comprend en outre un monomère ou un polymère portant une fonction photosensible, un photoinitiateur, un solvant, et optionnellement au moins un additif notamment choisi parmi les charges renforçantes, notamment les nanocristaux de cellulose, les antioxydants. Procédé selon la revendication 6 ou 7, sans lequel la préparation de l’hydrogel se fait par traitement numérique de la lumière ou par stéréolithographie. Résine photo-réticulable comprenant un composé phénolique soluble dans l’eau et biocompatible, telle que définie aux revendications 6 à 7. Hydrogel comprenant un composé phénolique soluble dans l’eau et biocompatible, tel que défini aux revendications 1 à 5.