Brevet FR3161349A1 — publié le 20251024

La présente invention concerne des nouveaux inhibiteurs d’OCT de formule (I) ou (II) suivante : (I) (II) un sel, un solvate ou un tautomère pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci. La présente invention concerne également l’utilisation de ces composés comme médicament pour la prévention et/ou le traitement des troubles de l’humeur, tels que les troubles dépressifs ou les troubles anxieux. Nouveaux inhibiteurs des transporteurs de cations organiques pour le traitement des troubles de l’humeur DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention concerne de nouveaux dérivés abacacyanome, ainsi que leurs sels, solvates ou tautomères pharmaceutiquement acceptables. Les composés de l’invention sont des inhibiteurs de transporteurs de cations organiques (« organic cation transporters » en anglais, abrégés OCT), notamment utiles dans le traitement et/ou la prévention des troubles de l’humeur, tels que les troubles dépressifs et les troubles anxieux. ETAT DE LA TECHNIQUE Les troubles de l'humeur représentent des affections répandues et invalidantes, avec jusqu'à 16% de la population mondiale affectée à des degrés divers par des symptômes de type dépressif. Ces troubles, qui affectent l’humeur, la cognition, la motivation et le comportement, pèsent lourdement sur la qualité de vie des individus. Ils sont associés à une surmortalité, un risque de suicide élevé et diverses comorbidités et, outre leurs effets sur le plan individuel, exercent un impact social et économique considérable. Les antidépresseurs utilisés en première intention pour traiter la dépression majeure sont, pour la plupart, des inhibiteurs de la recapture des monoamines, en particulier de la sérotonine (5-HT) et la noradrénaline (NE). Ces traitements antidépresseurs conventionnels présentent d'importantes limitations, en particulier un trop long délai d’action et des effets secondaires indésirables. En outre, ils ne donnent pas toujours des résultats positifs, et environ un tiers des patients ne répond pas de manière satisfaisante au traitement. Il y a donc un besoin pressant de médicaments combinant une meilleure efficacité et un début d'action plus rapide. Des composés à action rapide ciblant les récepteurs du glutamate (NMDA ou mGlu2/3) (Berman et al., 2000; doi.org/10.1016/S0006-3223(99)00230-9) ou de la sérotonine (5-HT2A; Moliner et al., 2023; doi.org/10.1038/s41593-023-01316-5) ont récemment suscité de grands espoirs pour la prise en charge de la dépression associée au risque suicidaire, mais des préoccupations concernant leur réelle efficacité dans de larges cohortes, la persistance des effets sur le long terme et leurs effets secondaires doivent encore être résolus. L'identification de nouvelles pistes thérapeutiques pour les troubles dépressifs constitue donc un défi majeur pour la recherche en santé mentale. Des études précédentes des inventeurs de la présente invention ont identifié les transporteurs de cations organiques atypiques (OCT) comme de nouvelles cibles pharmacologiques pour le traitement des troubles dépressifs. Les OCT sont des transporteurs polyspécifiques, qui participent à l'absorption et à la clairance de divers composés endogènes et xénobiotiques dans le système nerveux et les organes périphériques. Ils peuvent également transporter avec une faible affinité les amines biogènes (sérotonine, dopamine, noradrénaline). Deux sous-types OCT, OCT2 et OCT3, sont exprimés dans le système nerveux central où ils modulent des fonctions liées à l'humeur telles que l'anxiété, la réponse au stress et l'efficacité des antidépresseurs (Bacq et al., Mol. Psychiatry, 2012, 17, 926-939 ; Courousse et al., Pharmacol. Therapeutics, 2015, 146, 94-103). Récemment, il a été proposé que les OCT cérébraux constituent un système de clairance des monoamines, en complément des transporteurs de recapture à haute affinité classiques (Figure 1). Les transporteurs de recapture de la dopamine (DAT), de la sérotonine (SERT) et de la noradrénaline (NET) sont responsables de la clairance des monoamines libérées de l'espace extracellulaire et de leur recyclage dans les terminaisons des neurones, et sont les principales cibles des antidépresseurs conventionnels (les SSRS et les NSRI). Les OCT se différencient des transporteurs classiques de recapture par leur distribution très étendue dans le cerveau, dans une grande variété de types neuronaux, et par le fait qu'ils acceptent toutes les monoamines comme substrats (Couroussé T et Gautron S (2015). Pharmacol Ther. 146C:94-103). Les inventeurs ont récemment fait la preuve de concept que les OCT, notamment les OCT2 et OCT3, sont des cibles thérapeutiques pertinentes pour la dépression en développant un nouveau ligand inhibiteur de ces transporteurs à fort potentiel antidépresseur, le cyanome, un dérivé d’un inhibiteur connu des OCT, le disprocynium 24 (D24) (WO2019012150; Orrico-Sanchez, 2020, doi: 10.1038/s41380-019-0548-4). Le cyanome a été évalué via une approche de modélisation moléculaire comme possédant une meilleure sélectivité pour les OCT, notamment OCT2, vis-à-vis des récepteurs alpha adrénergiques par rapport à D24. L’approche de modélisation moléculaire a été validée par des expériences de transport et de liaison in vitro, évaluant respectivement l'affinité du cyanome avec OCT2 et les récepteurs α-adrénergiques. En outre, le cyanome a ensuite été modifié en une prodrogue, le H2-cyanome ( FIG. 2 ), pour permettre sa diffusion passive dans le parenchyme cérébral et son activation selon un mécanisme d’oxydo-réduction. Cette prodrogue, dénommée H2-cyanome, a montré à faible dose une aussi bonne efficacité que l'antidépresseur classique fluoxétine (Prozac) dans un modèle de dépression chronique chez la souris, avec une action plus rapide sur l'anhédonie, l'un des symptômes clé de la dépression. Toutefois, la sélectivité pour les OCT par rapport aux récepteurs alpha-adrénergiques reste insatisfaisante. En effet, bien que l’affinité de H2-cyanome vis-à-vis des récepteurs adrénergiques α2 soit faible, le H2-cyanome conserve une affinité pour les récepteurs adrénergiques α1, qui pourrait être source d’effets secondaires indésirables, notamment sur la pression artérielle, la fréquence cardiaque ou la contractilité. Un besoin demeure donc pour un composé inhibiteur des OCT, notamment des OCT2 et OCT3, utile dans le traitement des troubles de l’humeur, tels que les troubles dépressifs et les troubles anxieux, qui soit davantage sélectif des OCT, en particulier par rapport aux récepteurs alpha-adrénergiques, afin d’améliorer son efficacité et afin de limiter les effets secondaires. La présente invention a pour objet un composé de formule (I) suivante : (I), un sel, un solvate ou un tautomère pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle L est un radical divalent dérivé d’une chaîne aliphatique en C 1 -C 12 dans laquelle une ou plusieurs unités de méthylène, de préférence une ou deux, sont éventuellement remplacées par un groupement arylène, -O-, -S-, -C(=O)-, -SO2- ou -N(alkyle en C 1 -C 6 )-, ladite chaîne aliphatique étant optionnellement substituée par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par un halogène, un alkyle en C 1 -C 6 , un halogénoalkyle en C 1 -C 6 , un aryle, OH, NH 2 et COOH, R 1 , R 2 , R 3 et R 4 sont indépendamment choisis dans un groupe constitué de H, un halogène, NR 9 R 10 , OR 11 , COOR 12 , un alkyle en C 1 -C 6 , un alcènyle en C 2 -C 6 , un alcynyle en C 2 -C 6 , un aryle, un hétéroaryle, un hétérocyclyle et un cycloalkyle, lesdits alkyle, alcènyle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocyclyle et cycloalkyle étant optionnellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par un halogène, un alkyle en C 1 -C 6 , un halogénoalkyle en C 1 -C 6 , OR 13 , NR 14 R 15 et COOR 16 , ou R 1 et R 2 ou R 2 et R 3 ou R 3 et R 4 forment ensemble avec les atomes de carbones auxquels ils sont liés un cycle aryle, hétéroaryle, hétérocyclyle ou un cycloalkyle, étant optionnellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par un halogène, un alkyle en C 1 -C 6 , un halogénoalkyle en C 1 -C 6 , OR 17 , NR 18 R 19 et COOR 20 , R 5 représente un alkyle en C 1 -C 6 optionnellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par un halogène, OH, NH 2 et COOH, R 6 représente H, halogène, NR 21 R 22 , OR 23 , COOR 24 , un alkyle en C1-C6, un cycloalkyle, un aryle ou un hétéroaryle, lesdits alkyle, aryle et hétéroaryle étant optionnellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par un halogène, un alkyle en C 1 -C 6 , un halogénoalkyle en C 1 -C 6 , OR 25 , NR 26 R 27 et COOR 28 , R 7 et R 8 sont indépendamment choisis dans le groupe constitué H, halogène, NR 29 R 30 , OR 31 , COOR 32 , un alkyle en C 1 -C 6 , un aryle ou un hétéroaryle, lesdits alkyle, aryle et hétéroaryle étant optionnellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par un halogène, un alkyle en C 1 -C 6 , un halogénoalkyle en C 1 -C 6 , OR 33 , NR 34 R 35 et COOR 36 , R 9 à R 36 sont indépendamment choisis parmi H, un alkyle en C 1 -C 6 , un aryle et un cycloalkyle. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou un sel, un solvate ou un tautomère pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un excipient pharmaceutiquement acceptable. La présente invention a également pour objet un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou un sel, un solvate ou un tautomère pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour son utilisation comme médicament. La présente invention a également pour objet un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou un sel, un solvate ou un tautomère pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention des troubles de l’humeur, tels que les troubles dépressifs et les troubles anxieux. La présente invention a pour objet un composé de formule (II) suivante : (II) un sel, un solvate ou un tautomère pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle X - représente un anion pharmaceutiquement acceptable, notamment choisi dans le groupe constitué par PF 6- , Cl - , Br - , I - , BF 4 - , (alkyle en C 1 -C 6 )-C(O)O - , (haloalkyle en C 1 -C 6 )-C(O)O - , (alkyle en C 1 -C 6 )-SO 3 - , (haloalkyle en C 1 -C 6 )-SO 3 - , SO 4 2- et PO 4 3- , et L et R 1 à R 8 sont tels que définis ci-dessus. D’autres aspects de l’invention sont tels que décrits ci-après. DESCRIPTION DES FIGURES FIG. 1 représente les courbes de corrélation entre le pKi expérimental et l'affinité virtuelle obtenue par modélisation moléculaire et docking des récepteurs α-adrénergiques α1-AR (pKi abacacyanome>1mM) : récepteurs α1a (losange), α1b (carré) et α1d (triangle). FIG. 1 représente les courbes de corrélation entre le pKi expérimental et l'affinité virtuelle obtenue par modélisation moléculaire et docking des transporteurs OCT2 et OCT3 (pki abacacyanome 6,9 et 7,2, respectivement). FIG. 2 représente le temps d’immobilité observé dans le test de la nage forcée de souris ayant reçu par injection intra-péritonéale une solution saline (SAL), de fluoxétine (FLUOX, 18 mg/kg) ou du composé II-A2 (ACv2, 0,2 mg/kg). Statistiques: FLUOX versus SAL: **P DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION De manière surprenante, les inventeurs ont développé de nouveaux inhibiteurs OCT plus sélectifs, capables de traverser aisément la barrière hémato-encéphalique. Définitions Le terme "stéréoisomère" utilisé dans la présente invention se réfère aux stéréoisomères de configuration et plus particulièrement aux isomères optiques. Les isomères optiques qui ne sont pas des images miroir l'un de l'autre sont appelés "diastéréoisomères", et les isomères optiques qui sont des images miroir non superposables sont appelés "énantiomères". Un mélange équimolaire de deux énantiomères d'un composé chiral est appelé mélange racémique ou racémate. Le terme « tautomère » désigne des isomères de constitution du composé obtenu par prototropie, c’est-à-dire par migration d’un atome d’hydrogène et changement de localisation d’au moins une double liaison. Les différents tautomères d’un composé sont généralement interconvertibles et présents en équilibre en solution, dans des proportions qui peuvent varier selon le solvant utilisé, la température ou encore le pH. Dans le cadre de la présente invention, la formule (II’) représentée ci-dessous est la forme tautomérique de la formule (II) : (II) (II’) Le terme "pharmaceutiquement acceptable" désigne ce qui est utile à la préparation d'une composition pharmaceutique et ce qui est généralement sûr et non toxique, pour un usage pharmaceutique. L'expression "sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable" désigne, dans le cadre de la présente invention, un sel et/ou un solvate d'un composé pharmaceutiquement acceptable, tel que défini ci-dessus, et qui possède l'activité pharmacologique du composé correspondant. Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent : 1) les sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique et phosphorique, etc ; ou formés avec des acides organiques tels que les acides acétique, benzène sulfonique, fumarique, glucoheptonique, gluconique, glutamique, glycolique, hydroxynaphtoïque, 2-hydroxyéthanesulfonique, lactique, maléique, malique, mandélique, méthanesulfonique, muconique, 2-naphtalènesulfonique, propionique, succinique, dibenzoyl-L25 tartrique, tartrique, p-toluènesulfonique, triméthylacétique, trifluoroacétique et similaires, et 2) les sels d'addition de base formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé est soit remplacé par un ion métallique, tel qu'un ion métallique alcalin, un ion métallique alcalino-terreux ou un ion aluminium, soit coordonné avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthanolamine, l'éthanolamine, la N-méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et autres. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium. Les solvates acceptables pour l'utilisation thérapeutique des composés de la présente invention comprennent les solvates conventionnels tels que ceux formés au cours de la dernière étape de la préparation des composés de l'invention en raison de la présence de solvants. À titre d'exemple, on peut citer les solvates dus à la présence d'eau (ces solvates sont également appelés hydrates) ou d'éthanol. Le terme "prodrogue" se rapporte à un dérivé typiquement pharmacologiquement inactif ou moins actif d'un médicament actif qui subit une biotransformation in cellulo ou in vivo pour libérer le médicament actif (oxydation, réduction, clivage chimique ou enzymatique). Les prodrogues peuvent présenter de nombreux avantages par rapport aux formes actives correspondantes, tels qu'une meilleure stabilité et une meilleure biodisponibilité et une meilleure pénétration dans l’organisme, dans le cas présente dans le cerveau, et donc une activité accrue dans le cerveau pour la forme active correspondante. Le terme “chaîne aliphatique en (C 1 -C 12 )" désigne une chaîne hydrocarbonée monovalente saturée, linéaire ou ramifiée, comportant 1 à 12, notamment 1 à 6, atomes de carbone. Selon l’invention, une chaîne aliphatique couvre des groupes alkyl, alkenyle ou alkynyle substitués ou non substitués, linéaires ou ramifiés. Le terme « alkyle en (C 1 -C 6 ) », désigne une chaîne hydrocarbonée monovalente saturée, linéaire ou ramifiée, comportant 1 à 6 atomes de carbone. A titre d’exemple, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle ou encore hexyle. Le terme « alcényle en (C 2 -C 6 ) » désigne une chaîne hydrocarbonée monovalente, linéaire ou ramifiée, comportant au moins une double liaison et comportant 2 à 6 atomes de carbone. A titre d’exemple, on peut citer les groupes éthényle, propényle, allyle, butényle, pentényle, ou encore hexényle. Le terme « alcynyle en (C 2 -C 6 ) » désigne une chaîne hydrocarbonée monovalente, linéaire ou ramifiée, comportant au moins une triple liaison et comportant 2 à 6 atomes de carbone. A titre d’exemple, on peut citer les groupes éthynyle, propynyle, butynyle, pentynyle, ou encore hexynyle. Le terme « aryle » désigne un groupement hydrocarboné aromatique, comportant de préférence de 6 à 10 atomes de carbone, et comprenant un ou plusieurs cycles accolés, comme par exemple un groupement phényle ou naphtyle. Le terme « hétéroaryle » désigne un groupe aromatique comprenant 5 à 10 atomes cycliques dont un ou plusieurs hétéroatomes, avantageusement 1 à 4 et encore plus avantageusement 1 ou 2, tels que par exemple des atomes de soufre, azote ou oxygène, les autres atomes cycliques étant des atomes de carbone. Des exemples de groupes hétéroaryle sont les groupes furyle, thiényle, pyrrolyle, pyridinyle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, pyrazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, triazinyle, quinolyle, isoquinolyle, quinoxalyle ou encore indyle. Le terme « halogène » désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome et d’iode. Le terme « hétérocycle » désigne un cycle comprenant de 4 à 10 atomes cycliques, saturé ou non, mais non aromatique, monocyclique ou polycyclique, (y inclus des cycles), dont un ou plusieurs, avantageusement 1 à 4, encore plus avantageusement 1 ou 2, atome(s) cyclique(s) est(sont) un hétéroatome, tels que par exemple des atomes de soufre, azote ou oxygène, les autres atomes cycliques étant des atomes de carbone. Il peut s’agir notamment du groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholinyle, pyrazolidinyle, imidazolidinyle, azépanyle, thiazolidinyle, isothiazolidinyle, oxazocanyle, thiazepanyle, benzimidazolonyle. Le terme « cycloalkyle » désigne une chaîne hydrocarbonée saturée cyclique, comportant 3 à 7 atomes de carbone cycliques. Un cycloalkyle peut être monocyclique ou bicyclique. A titre d’exemple, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou encore cycloheptyle. Le terme « haloalkyle en (C x -C y ) » désigne un groupe alkyle en (C x -C y ), tel que défini ci-dessus, dans lequel un ou plusieurs atomes d’hydrogène sont remplacés par un atome d’halogène, en particulier un atome de chlore, de brome, d’iode ou de fluor. A titre d’exemple, on peut citer le groupe trifluorométhyle (-CF 3 ). Le terme "composition pharmaceutique" dans le cadre de la présente invention s'entend comme une composition ayant des propriétés préventives et curatives. Composés de l’invention La présente invention a pour objet un composé de formule (I) et un composé de formule (II) tels que décrits ci-dessus. Le composé de formule (I) correspond à la forme réduite du composé de formule (II). Le composé de formule (II) correspond à la forme active in vivo et le composé de formule (I) correspond à la prodrogue correspondante qui est capable de diffuser facilement dans le parenchyme cérébral et d’y être activée par oxydation. La prodrogue n’a elle-même pas ou peu d’activité inhibitrice vis-à-vis des OCT. Elle possède en revanche une meilleure capacité de pénétration dans le parenchyme cérébral, un meilleure stabilité et biodisponibilité. Les formes actives (formes oxydées de formule (II)) ont une meilleure affinité pour les OCT et une meilleure sélectivité pour les OCT par rapport aux récepteurs adrénergiques, par rapport à l’H2-cyanome. Un objet de la présente invention concerne donc un composé de formule (I) suivante : (I), un sel, un solvate ou un tautomère pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle L est un radical divalent dérivé d’une chaîne aliphatique en C 1 -C 12 dans laquelle une ou plusieurs unités de méthylène, de préférence une ou deux, sont éventuellement remplacées par un groupement arylène, -O-, -S-, -C(=O)-, -SO 2 - ou -N(alkyle en C 1 -C 6 )-, ladite chaîne aliphatique étant optionnellement substituée par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par un halogène, un alkyle en C 1 -C 6 , un halogénoalkyle en C 1 -C 6 , un aryle, OH, NH 2 et COOH, R 1 , R 2 , R 3 et R 4 sont indépendamment choisis dans un groupe constitué de H, un halogène, NR 9 R 10 , OR 11 , COOR 12 , un alkyle en C 1 -C 6 , un alcènyle en C 2 -C 6 , un alcynyle en C 2 -C 6 , un aryle, un hétéroaryle, un hétérocyclyle et un cycloalkyle, lesdits alkyle, alcènyle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocyclyle et cycloalkyle étant optionnellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par un halogène, un alkyle en C 1 -C 6 , un halogénoalkyle en C 1 -C 6 , OR 13 , NR 14 R 15 et COOR 16 , ou R 1 et R 2 ou R 2 et R 3 ou R 3 et R 4 forment ensemble avec les atomes de carbones auxquels ils sont liés un cycle aryle, hétéroaryle, hétérocyclyle ou un cycloalkyle, étant optionnellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par un halogène, un alkyle en C 1 -C 6 , un halogénoalkyle en C 1 -C 6 , OR 17 , NR 18 R 19 et COOR 20 , R 5 représente un alkyle en C 1 -C 6 optionnellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par un halogène, OH, NH 2 et COOH, R 6 représente H, halogène, NR 21 R 22 , OR 23 , COOR 24 , un alkyle en C 1 -C 6 , un cycloalkyle, un aryle ou un hétéroaryle, lesdits alkyle, aryle et hétéroaryle étant optionnellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par un halogène, un alkyle en C 1 -C 6 , un halogénoalkyle en C 1 -C 6 , OR 25 , NR 26 R 27 et COOR 28 , R 7 et R 8 sont indépendamment choisis dans le groupe constitué H, halogène, NR 29 R 30 , OR 31 , COOR 32 , un alkyle en C 1 -C 6 , un aryle ou un hétéroaryle, lesdits alkyle, aryle et hétéroaryle étant optionnellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par un halogène, un alkyle en C 1 -C 6 , un halogénoalkyle en C 1 -C 6 , OR 33 , NR 34 R 35 et COOR 36 , et R 9 à R 36 sont indépendamment choisis parmi H, un alkyle en C 1 -C 6 , un aryle et un cycloalkyle. Le composé de formule (I) utilisé selon la présente invention peut se présenter sous la forme d'un stéréoisomère ou d'un mélange de stéréoisomères, tel qu'un mélange d'énantiomères, de diastéréoisomères ou de tautomères, notamment un mélange racémique. Dans certains modes de réalisation, L est un radical divalent dérivé d’une chaîne aliphatique en C 1 -C 12 dans laquelle une ou plusieurs unités de méthylène, de préférence une ou deux, sont éventuellement remplacées par -O- ou -C(=O)-, ladite chaîne aliphatique étant optionnellement substituée par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par un alkyle en C 1 -C 6 , un halogénoalkyle en C 1 -C 6 , un aryle, OH, NH2 et COOH. Préférablement, L est un alkylène en C1-C6 dans lequel une ou plusieurs unités de méthylène, de préférence une ou deux, sont éventuellement remplacées par -O- ou -C(=O)-, ladite chaîne aliphatique étant optionnellement substituée par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par un alkyle en C 1 -C 6 , un halogénoalkyle en C 1 -C 6 , un aryle, OH, NH 2 et COOH. Plus préférablement, L est un alkylène en C 1 -C 6 , notamment en C 2 -C 3 , dans lequel un groupement méthylène est éventuellement remplacé par -O-. Dans certains modes de réalisation, R 1 , R 2 , R 3 et R 4 sont indépendamment choisis dans un groupe constitué de H, un halogène, NR 9 R 10 , OR 11 , COOR 12 , un alkyle en C 1 -C 6 , un alcènyle en C 2 -C 6 , un alcynyle en C 2 -C 6 , un aryle, un hétéroaryle, un hétérocyclyle et un cycloalkyle, lesdits alkyle, alcènyle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocyclyle et cycloalkyle étant optionnellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par un halogène, un alkyle en C 1 -C 6 , un halogénoalkyle en C 1 -C 6 , OR 13 , NR 14 R 15 et COOR 16 , R 9 à R 16 étant indépendamment choisis parmi H, un alkyle en C 1 -C 6 , un aryle et un cycloalkyle. Préférablement, R 1 , R 2 , R 3 et R 4 sont indépendamment choisis dans un groupe constitué de H, C 1 -C 6 alkyle, notamment méthyle, éthyle ou isopropyle, phényle, cyclopropyle, OH, O-(C 1 -C 6 alkyle), notamment OCH 3 , COOH, COO-(C 1 -C 6 alkyle), notamment COOMe, Cl, F, NH 2 , NH-(C 1 -C 6 alkyle), notamment NHMe, et N(C 1 -C 6 alkyle) 2 , notamment NMe 2 . Dans certains modes de réalisations préférés, R 1 , R 3 et R 4 sont H et R 2 est choisi dans un groupe constitué d’un halogène, NR 9 R 10 , OR 11 , COOR 12 , un alkyle en C 1 -C 6 , un alcènyle en C 2 -C 6 , un alcynyle en C 2 -C 6 , un aryle, un hétéroaryle, un hétérocyclyle et un cycloalkyle, lesdits alkyle, alcènyle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocyclyle et cycloalkyle étant optionnellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par un halogène, un alkyle en C 1 -C 6 , un halogénoalkyle en C 1 -C 6 , OR 13 , NR 14 R 15 et COOR 16 , R 9 à R 16 étant indépendamment choisis parmi H, un alkyle en C 1 -C 6 , un aryle et un cycloalkyle. Plus préférablement, R 1 , R 3 et R 4 sont H et R 2 est choisi dans un groupe constitué de C 1 -C 6 alkyle, notamment méthyle, éthyle ou isopropyle, phényle, cyclopropyle, OH, O-(C 1 -C 6 alkyle), notamment OCH3, COOH, COO-(C 1 -C 6 alkyle), notamment COOMe, Cl, F, NH2, NH-(C 1 -C 6 alkyle), notamment NHMe, et N(C 1 -C 6 alkyle) 2 , notamment NMe 2 . Encore plus préférablement, R 1 , R 3 et R 4 sont H et R 2 est choisi dans un groupe constitué de OH et O-(C 1 -C 6 alkyle), notamment OCH 3 . Dans d’autres modes de réalisation, R 1 et R 2 ou R 2 et R 3 ou R 3 et R 4 forment ensemble avec les atomes de carbones auxquels ils sont liés un cycle aryle, hétéroaryle, hétérocyclyle ou un cycloalkyle, étant optionnellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par un halogène, un alkyle en C 1 -C 6 , un halogénoalkyle en C 1 -C 6 , OR 17 , NR 18 R 19 et COOR 20 , R 17 à R 20 étant indépendamment choisis parmi H, un alkyle en C 1 -C 6 , un aryle et un cycloalkyle. Par exemple, R 1 et R 2 forment ensemble avec les atomes de carbones auxquels ils sont liés un cycle aryle, hétéroaryle, hétérocyclyle ou un cycloalkyle, étant optionnellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par un halogène, un alkyle en C 1 -C 6 , un halogénoalkyle en C 1 -C 6 , OR 17 , NR 18 R 19 et COOR 20 , R 17 à R 20 étant indépendamment choisis parmi H, un alkyle en C 1 -C 6 , un aryle et un cycloalkyle, et R 3 et R 4 sont H. Plus précisément, R 1 et R 2 peuvent former ensemble avec les atomes de carbones auxquels ils sont liés un cycle aryle optionnellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par un halogène, un alkyle en C 1 -C 6 , un halogénoalkyle en C 1 -C 6 , OR 17 , NR 18 R 19 et COOR 20 , R 17 à R 20 étant indépendamment choisis parmi H et un alkyle en C 1 -C 6 , et R 3 et R 4 sont H. Dans certains modes de réalisation, R5 représente un alkyle en C 1 -C 6 , non substitué. Dans un mode de réalisation préféré, R5 est un groupe isopropyle. Dans certains modes de réalisation, R 6 représente H, Cl, F, OH, O-(C 1 -C 6 alkyle), notamment OCH 3 , COOH, COO-(C 1 -C 6 alkyle), notamment COOMe, NH 2 , NH-(C 1 -C 6 alkyle), notamment NHMe, N(C 1 -C 6 alkyle) 2 , notamment NMe 2 , C 1 -C 6 alkyle, notamment méthyle, éthyle ou isopropyle, un phényle ou un cyclopropyle. Préférablement, R 6 est H. Dans certains modes de réalisation, R 7 et R 8 sont indépendamment choisis dans le groupe constitué H, halogène, NR 29 R 30 , OR 31 , COOR 32 , un alkyle en C 1 -C 6 , R 29 à R 32 étant indépendamment choisis parmi H, un alkyle en C 1 -C 6 , notamment un méthyle, un aryle, notamment un phényle, et un cycloalkyle, notamment un cyclopropyle. Préférablement, R 7 et R 8 représentent indépendamment l’un de l’autre NR 29 R 30 , R 29 et R 30 étant indépendamment choisis parmi H, un alkyle en C 1 -C 6 , notamment un méthyle, et un cycloalkyle, notamment un cyclopropyle. Plus préférablement, R 7 représente NH 2 ou NH-cyclopropyle et R 8 représente NH 2 . Dans certains modes de réalisation préférés, le composé de formule (I) répond à la formule (I-A) suivante : (I-A) dans laquelle L, R 2 , R 5 , R 7 et R 8 sont tels que définis ci-dessus. Le composé de formule (I) est préférablement choisi parmi les composés suivants : (I-A1) (I-A2), (I-A3), et les sels solvates ou tautomères pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci. La présente invention concerne également le composé de formule (II), correspondant à la forme oxydée du composé de formule (I) : (II) un sel, un solvate ou un tautomère pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle X- représente un anion pharmaceutiquement acceptable, notamment choisi dans le groupe constitué par PF 6 - , Cl - , Br - , I - , BF 4 - , (alkyle en C 1 -C 6 )-C(O)O - , (haloalkyle en C 1 -C 6 )-C(O)O - , (alkyle en C 1 -C 6 )-SO 3 - , (haloalkyle en C 1 -C 6 )-SO 3 - , SO 4 2- et PO 4 3- , L est un radical divalent dérivé d’une chaîne aliphatique en C 1 -C 12 dans laquelle une ou plusieurs unités de méthylène, de préférence une ou deux, sont éventuellement remplacées par un groupement arylène, -O-, -S-, -C(=O)-, -SO 2 - ou -N(alkyle en C 1 -C 6 )-, ladite chaîne aliphatique étant optionnellement substituée par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par un halogène, un alkyle en C 1 -C 6 , un halogénoalkyle en C 1 -C 6 , un aryle, OH, NH 2 et COOH, R 1 , R 2 , R 3 et R 4 sont indépendamment choisis dans un groupe constitué de H, un halogène, NR 9 R 10 , OR 11 , COOR 12 , un alkyle en C 1 -C 6 , un alcènyle en C 2 -C 6 , un alcynyle en C 2 -C 6 , un aryle, un hétéroaryle, un hétérocyclyle et un cycloalkyle, lesdits alkyle, alcènyle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocyclyle et cycloalkyle étant optionnellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par un halogène, un alkyle en C 1 -C 6 , un halogénoalkyle en C 1 -C 6 , OR 13 , NR 14 R 15 et COOR 16 , ou R 1 et R 2 ou R 2 et R 3 ou R 3 et R 4 forment ensemble avec les atomes de carbones auxquels ils sont liés un cycle aryle, hétéroaryle, hétérocyclyle ou un cycloalkyle, étant optionnellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par un halogène, un alkyle en C 1 -C 6 , un halogénoalkyle en C 1 -C 6 , OR 17 , NR 18 R 19 et COOR 20 , R5 représente un alkyle en C 1 -C 6 optionnellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par un halogène, OH, NH 2 et COOH, R 6 représente H, halogène, NR 21 R 22 , OR 23 , COOR 24 , un alkyle en C 1 -C 6 , un cycloalkyle, un aryle ou un hétéroaryle, lesdits alkyle, aryle et hétéroaryle étant optionnellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par un halogène, un alkyle en C 1 -C 6 , un halogénoalkyle en C 1 -C 6 , OR 25 , NR 26 R 27 et COOR 28 , R 7 et R 8 sont indépendamment choisis dans le groupe constitué H, halogène, NR 29 R 30 , OR 31 , COOR 32 , un alkyle en C 1 -C 6 , un aryle ou un hétéroaryle, lesdits alkyle, aryle et hétéroaryle étant optionnellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par un halogène, un alkyle en C 1 -C 6 , un halogénoalkyle en C 1 -C 6 , OR 33 , NR 34 R 35 et COOR 36 , et R 9 à R 36 sont indépendamment choisis parmi H, un alkyle en C 1 -C 6 , un aryle et un cycloalkyle. Le composé de formule (II) utilisé selon la présente invention peut se présenter sous la forme d'un stéréoisomère ou d'un mélange de stéréoisomères, tel qu'un mélange d'énantiomères, de diastéréoisomères ou de tautomères, notamment un mélange racémique. Les modes de réalisation préférés définis ci-dessus pour la formule (I) s’appliquent également au composé de formule (II). En particulier, dans certains modes de réalisation préférés, le composé de formule (II) répond à la formule (II-A) suivante : (II-A) dans laquelle X - , L, R 2 , R 5 , R 7 et R 8 sont tels que définis ci-dessus. Le composé de formule (II) est préférablement choisi parmi les composés suivants : (II-A1), (II-A2), (II-A3), et les sels solvates ou tautomères pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci. Méthode de préparation du composé de formule (I) Le composé de formule (I), ainsi que ses sels, solvates ou tautomères pharmaceutiquement acceptables, peut être préparé selon des méthodes conventionnelles connues de l’homme du métier. En particulier, le composé de formule (I), ou un sel, solvate ou tautomère pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, peut être obtenu par la réduction régiosélective du composé de formule (II) : Selon certains modes de réalisation, la réduction régiosélective est effectuée en présence de dithionite de sodium (Na 2 S 2 O 4 ). La réaction de réduction est notamment mise en œuvre en présence d’un ou plusieurs solvants adéquats, tels que l’eau, l’acétonitrile, le méthanol, l’éthanol ou leurs mélanges. La réaction de réduction est de préférence mise en œuvre à température ambiante, c’est-à-dire entre 15°C et 30°C, pendant le temps nécessaire pour obtenir un taux de conversion satisfaisant. La méthode de préparation du composé de formule (I) peut notamment comprendre la synthèse préalable du composé de formule (II). Le composé de formule (II) peut être obtenu selon des méthodes conventionnelles connues de l’homme du métier. En particulier, il peut être préparé par réaction d’un composé de formule (III) avec un composé de formule (IV) : dans lesquels R 1 à R 8 et X sont tels que définis ci-dessus, L x et L v représentent indépendamment un radical divalent dérivé d’une chaîne aliphatique en C 1 -C 12 dans laquelle une ou plusieurs unités de méthylène, de préférence une ou deux, sont éventuellement remplacées par un groupement arylène, -O-, -S-, -C(=O)-, -SO 2 - ou -N(alkyle en C 1 -C 6 )-, ladite chaîne aliphatique étant optionnellement substituée par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par un halogène, un alkyle en C 1 -C 6 , un halogénoalkyle en C 1 -C 6 , un aryle, OH, NH 2 et COOH, m et n sont chacun égal à 0 ou 1, et R représente OH et R’ représente un groupe partant ou R représente un groupe partant et R’ représente un méthyle. Les composés de la formule (III) et (IV) peuvent être obtenus selon des méthodes bien connues de l'homme de l'art. Il est entendu que les modes de réalisation préférés décrits pour les composés de formule (I) et (II) dans la présente divulgation s'appliquent aux composés de formule (III) et (IV). Il est entendu que lorsque le composé de formule (III) réagit avec le composé de formule (IV), dans le cas où m=0 et n=1 ou m=1 et n=0, L x ou L y est typiquement tel que défini ci-dessus pour L. Dans une autre alternative, lorsque m = n = 1, L x et L y représentent chacun une composante du fragment L tel que défini dans le composé de formule (II) ci-dessus. Il est entendu que pour que le couplage s’effectue entre les composés de formule (III) et (IV), seuls l’un deux comprend un groupe partant et l’autre comprend une fonction capable d’agir sur ce groupe partant (notamment en présence d’une base) pour former la liaison entre les deux composés. Le groupe partant est notamment choisi dans le groupe constitué de l'halogène, de préférence I, et du groupe ester sulfonate tel que le groupe mésylate ou tosylate. La réaction entre les composés de formule (III) et (IV) est préférablement effectuée en présence d’une base, telle que la triéthyalamine, de sorte à former une espèce nucléophile, qui agira sur le composé portant le groupe partant. La réaction est de préférence mise en œuvre dans un solvant adéquat tel que le dichlorométhane, le diméthylformamide ou l’acétonitrile. Préférablement, elle est mise en œuvre à température ambiante. En particulier, le composé de formule (III) est l’iodure de 1-isopropyl-6-méthoxy-2-méthylquinolin-1-ium (lorsque que R’ est un méthyle) ou de l’iodure de 2-iodométhyl-1-isopropyl-6-méthoxy-quinolin-1-ium (lorsque R’ est un groupe partant, en l’occurrence un atome d’iode). En particulier, le composé de formule (IV) est l’abacavir (avec R = OH) ou l’abacavir dans lequel la fonction OH est tosylée (R est un groupe partant. Dans la méthode de préparation d'un composé de formule (I), un composé intermédiaire obtenu à la fin d'une étape de réaction ou le composé final obtenu à la fin de la réaction peut être séparé du milieu réactionnel par des méthodes bien connues de l'homme du métier, telles que l'extraction, l'évaporation du solvant ou la précipitation ou la cristallisation (suivie d'une filtration). Ledit composé peut également être purifié si nécessaire par des méthodes bien connues de l'art, telles que la recristallisation, la distillation, la chromatographie sur colonne (par exemple sur gel de silice) ou la chromatographie liquide à haute performance (HPLC). Composition pharmaceutique La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou un sel, un solvate ou un tautomère pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un excipient pharmaceutiquement acceptable. La composition pharmaceutique selon l’invention peut être formulée pour une administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, destinée aux mammifères, y compris l’homme. La posologie varie selon le traitement et selon l’affection en cause. Pour une administration par voie orale, la composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide ou liquide (solution ou suspension). Une composition solide peut se présenter sous la forme de comprimés, de capsules de gélatine, de poudres, de granulés, etc. Dans les comprimés, l'ingrédient actif peut être mélangé à un ou plusieurs véhicules pharmaceutiques tels que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique et autres avant d'être comprimé. Les comprimés peuvent être enrobés, notamment avec du saccharose ou d'autres matériaux appropriés, ou ils peuvent être traités de manière à avoir une activité prolongée ou retardée. Dans les poudres ou les granulés, l'ingrédient actif peut être mélangé ou granulé avec des agents dispersants, des agents mouillants ou des agents de suspension et avec des correcteurs de goût ou des édulcorants. Dans les capsules de gélatine, l'ingrédient actif peut être introduit dans des capsules de gélatine molle ou dure sous la forme d'une poudre ou de granulés tels que mentionnés précédemment ou sous la forme d'une composition liquide telle que mentionnée ci-dessous. Une composition liquide peut contenir l'ingrédient actif ainsi qu'un édulcorant, un exhausteur de goût ou un colorant approprié dans un solvant tel que l'eau. La composition liquide peut également être obtenue en suspendant ou en dissolvant une poudre ou des granulés, comme mentionné ci-dessus, dans un liquide tel que l'eau, le jus, le lait, etc. Il peut s'agir par exemple d'un sirop ou d'un élixir. Pour l'administration parentérale, la composition peut se présenter sous la forme d'une suspension ou d'une solution aqueuse qui peut contenir des agents de suspension et/ou des agents mouillants. La composition est avantageusement stérile. Elle peut se présenter sous la forme d'une solution isotonique (par rapport au sang). Utilisations thérapeutiques La présente invention concerne un médicament comprenant un composé de l’invention, de formule (I) ou (II), ou un sel, solvate ou tautomère pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ou une composition pharmaceutique de l’invention. En d’autres termes, la présente invention concerne un composé de l’invention ou un sel, solvate ou tautomère pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ou une composition pharmaceutique de l’invention, pour son utilisation comme médicament. Les composés de l’invention, incluant leurs sels, solvates ou tautomères pharmaceutiquement acceptable, sont utiles comme inhibiteurs des transporteurs de cations organiques (OCT). La présente invention a donc pour objet un composé de l’invention, de formule (I) ou (II), ou d’un sel, solvate ou tautomère pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ou la composition pharmaceutique telle que décrite ci-dessus, pour son utilisation comme inhibiteur d’OCT. En d’autres termes, la présente invention a pour objet l’utilisation d’un composé de formule (I) ou (II), ou la composition pharmaceutique telle que décrite ci-dessus, comme inhibiteur d’OCT. En d’autres termes encore, la présente invention a pour objet l’utilisation d’un composé de formule (I) ou (II), ou la composition pharmaceutique telle que décrite ci-dessus, pour la préparation d’un médicament agissant comme inhibiteur d’OCT. La présente invention porte également sur une méthode de modulation d’activité des OCT chez un patient en ayant besoin, notamment un mammifère, et préférablement un humain, comprenant l’administration au patient d’une dose efficace d’un composé de l’invention, ou d’un sel, solvate ou tautomère pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ou de la composition pharmaceutique de l’invention. En d’autres termes, la présente invention porte sur l’utilisation d’un composé de l’invention, ou d’un sel, solvate ou tautomère pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ou de la composition pharmaceutique de l’invention, pour la préparation d’un médicament pour moduler l’activité des OCT chez un patient en ayant besoin, notamment un mammifère, et préférablement un humain. En particulier, la présente invention concerne un composé de l’invention ou un sel, solvate ou tautomère pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ou une composition pharmaceutique de l’invention, pour son utilisation dans le traitement ou la prévention des troubles de l’humeur, tels que les troubles dépressifs ou les troubles anxieux. En d’autres termes, la présente invention a pour objet l’utilisation d’un composé de l’invention ou un sel, solvate ou tautomère pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ou d’une composition pharmaceutique de l’invention, pour le traitement ou la prévention des troubles de l’humeur, tels que les troubles dépressifs ou les troubles anxieux. La présente invention concerne également une méthode de traitement ou de prévention des troubles de l’humeur, tels que les troubles dépressifs ou les troubles anxieux, chez un patient en ayant besoin, notamment un mammifère, et préférablement un humain, comprenant l’administration au patient d’une dose efficace d’un composé de l’invention, ou d’un sel, solvate ou tautomère pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ou de la composition pharmaceutique de l’invention. L'invention propose également une méthode pour retarder chez un patient l'apparition de troubles liés à l'humeur, tels que les troubles dépressifs et les troubles anxieux, chez un patient en ayant besoin, notamment un mammifère, et préférablement un humain, comprenant l'administration au patient d'une dose efficace d’un composé de l’invention, ou d’un sel, solvate ou tautomère pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ou de la composition pharmaceutique de l’invention. Selon le trouble à prévenir ou à traiter et de la voie d’administration, le composé de l’invention peut notamment être administré selon une dose journalière unique, en plusieurs doses quotidiennes ou administré en continu par exemple au moyen d’une perfusion. Exemples 1) Synthèse 1.1) Matériel et méthodes Les réactifs utilisés ont été fournis par Sigma-Aldrich (St. Louis, Missouri, États-Unis) et utilisés sans autre purification, à l'exception de l'iodure de 1-isopropyl-6-méthoxy-2-méthylquinolin-1-ium qui a été préparé en laboratoire selon la méthode décrite dans Orrico-Sanchez, 2020, doi: 10.1038/s41380-019-0548-4 Les formules chimiques, les formules sommaires, les calculs de masse moléculaire, la masse monoisotopique (masse exacte) ont été déterminées à l'aide de ChemDraw Professional (PerkinElmer Informatics, Waltham, Massachusetts, USA). Le logiciel MestReNova (Mestrelab Research, S.L., Santiago de Compostela, Espagne) a été utilisé pour visualiser, traiter, analyser et rapporter les spectres RMN. Les spectres RMN ont été enregistrés sur les spectromètres Bruker Avance III NanoBay 300 et 400 (en utilisant le triméthylsilane (TMS) comme étalon interne) de l'IPCM (Institut Parisien de Chimie Moléculaire). Les déplacements chimiques (ppm) sont reliés au TMS indirectement via les signaux de référence du solvant. Des plaques de gel de silice 60 F254 (Merck, Darmstadt, Allemagne) ont été utilisées pour la chromatographie sur couche mince (CCM) des produits, le contrôle des réactions et des matériaux de départ avec détection UV-VIS à 254 nm et 365 nm. Un lyophilisateur de laboratoire Christ Alpha 2-4 LD (Bioblock Scientific) a été utilisé pour la lyophilisation. Les données de spectrométrie de masse (MS) ont été mesurées à l'Institut de biologie Paris-Seine (IBPS). 1.2) Synthèse des composés de l’invention 1.2.1) Synthèse de l’abacacyanome (II-A1) a) Synthèse de l’intermédiaire H2-QUIN Schéma 1. Synthèse de l’intermédaire H2-QUIN Iodure de 6-méthoxy-1-isopropylquinolin-1-ium La 6-méthoxyquinoléine (5 g, 31,40 mmol) a été chauffée à reflux avec de l'iodopropane (15,6 ml, 157 mmol) pendant 48 h. Le mélange réactionnel a été refroidi à température ambiante et de l'Et 2 O a été ajouté. Le mélange a été trituré puis le résidu a été lavé avec Et 2 O pour donner le composé désiré (9,4 g, 91%) sous forme de solide jaune ; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,44 (dd, 1 H, J = 1,5, 6,0 Hz, ArH), 9,11 (d, 1 H, J = 8,4 Hz, ArH), 8. 67 (d, 1 H, J = 9,9 Hz, ArH), 8,14 (dd, 1 H, J = 6,0, 8,3 Hz, ArH), 7,94 (d, 1 H, J = 3,0 Hz, ArH), 7. 90 (dd, 1 H, J = 7,3, 9,0 Hz, ArH), 5,86 (h, 1 H, J = 6,5 Hz, CHCH 3 ), 4 (s, 3 H, OCH 3 ), 1,70 (d, 6 H, J = 6,5 Hz, CHCH 3 ). Iodure de 1-isopropyl-6-méthoxy-2-méthylquinolin-1-ium P1 L'iodure de 1-isopropyl-6-méthoxyquinolin-1-ium (10 g, 29,15 mmol) a été ajouté pendant 5 min à une solution de MeMgBr (3 M dans DCM, 19,43 mL, 58,3 mmol) à 0 °C. Le mélange réactionnel a été agité à cette température pendant 1 h puis 2 h à température ambiante. De l'eau a été ajoutée lentement, suivie d'une solution de HCl concentré jusqu'à la formation de deux couches, puis l'ajout de chlorure d'ammonium, et la solution a été rendue alcaline avec de l'ammoniaque. La couche organique a été lavée à l'eau, séchée sur MgSO4 et concentrée dans le vide pour donner la dihydroquinoline (6,02 g), qui a été directement utilisée pour l'étape suivante sans purification. La dihydroquinoléine a été chauffée à reflux dans EtOH (40 ml) avec de l'iode (9,6 g) pendant 15 minutes, puis refroidie à température ambiante. Le résidu résultant a été filtré et lavé avec EtOH et Et2O pour obtenir l'iodure de 1-isopropyl-6-méthoxy-2-méthylquinoline-1-ium (9,2 g) avec un rendement de 88% ; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,93 (d, 1 H, J = 8,6 Hz, ArH), 8. 65 (d, 1 H, J = 9,9 Hz, ArH), 8,04 (d, 1 H, J = 8,5 Hz, ArH), 7,85 (d, 1 H, J = 3,1 Hz, ArH), 7,74 (d, 1 H, J = 8. 5 Hz, ArH), 5.65 (sp, 1 H, J = 6.5 Hz, CHCH 3 ), 3.99 (s, 3 H, CH 3 ), 1.85 (d, 6 H, J = 6.5 Hz, CHCH 3 ). Iodure de 2-(iodométhyl)-1-isopropyl-6-méthoxyquinolin-1-ium (H2-QUIN). L'iodure de 1-isopropyl-6-méthoxy-2-méthylquinoléine-1-ium 100 mg (0,29 mmol, 1 eq) a été dissous dans 15 ml de dichlorométhane (DCM), couleur brun-jaune. Après dissolution, environ 90 µL (0,64 mmol, 2,2 eq) de triéthylamine (TEA) ont été ajoutés. La solution rouge-brun s'est assombrie et a pris une couleur brun-noir. Après cinq minutes, 74 mg (0,29 mmol, 1 eq) d'iode ont été ajoutés. Après 3 heures, 74 mg (0,29 mmol, 1 eq) d'iode ont été ajoutés. La réaction a été agitée pendant 60 heures à température ambiante. Le mélange a été purifié comme suit : Le solvant a été éliminé sous vide (liquide huileux noir - brun). On a ajouté 5 ml de cyclohexane, qui est devenu rose. Le cyclohexane a été éliminé après 1 heure et le reste a été éliminé sous vide. Le mélange réactionnel a été dilué avec du DCM (30 mL) et lavé avec du NaCl sat. NaCl (2x20 mL). Le solvant a été éliminé sous vide. La CCM et le test à la ninhydrine ont révélé la présence de triéthylamonium dans l'eau. Le spectre RMN montre toujours un excès de TEA. Le mélange réactionnel a été dilué avec du DCM (3 mL) et filtré sur un gel de silice de 1 cm DCM/MeOH (1:0 → 95:5). En général, il n'est pas nécessaire de purifier le produit brut qui est utilisé pour l'addition sur l'abacavir. b) Couplage avec l’abacavir (II-A1) Dans un ballon sous argon équipé d'une barre d'agitation magnétique, l'abacavir (61 mg, 0.213 mmol), l'acétate d'argent (AgOAc) (2.13 mg, 12.8 µmol) et le 1,2-bis(diphénylphosphino)éthane (dppe) (5.1 mg, 12.8 µmol) ont été ajoutés. 0,64 mL de diméthylformamide (DMF) a ensuite été ajouté. Le mélange a été placé sous agitation à température ambiante pendant 10 minutes puis à -10°C. Ensuite, H2-QUIN (0.1 g, 0.213 mmol) et LiHMDS (2.8 mg, 17 µmol) ont été ajoutés. Le milieu réactionnel est laissé dans ces conditions pendant 8 heures jusqu'à consommation des réactifs. Enfin selon la chromatographie sur couche mince, nous avons effectué une séparation des fractions par chromatographie sur colonne (Cyclohexane/EtOAc 7:3). RMN 1 H (400 MHz, CDCl 3 ,) δ 7,30–7,20 (m, 6H, aromatique), 6,82 (s, 1H, aromatique), 3,96 (s, 3H, OCH 3 ), 3,49 (s, 2H, NCH 2 Ph), 3,20 (dd, J1 = 18,0 Hz, J2 = 7,6 Hz, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,66 (dt, J1 = 13,6 Hz, J2 = 3,6 Hz, 2H), 1,98–1,82 (m, 3H), 1,72–1,63 (m, 2H), 1,48 (m, 1H), 1,39–1,24 (m, 3H). 1.2.2) Synthèse du composé (II-A2) (II-A2) 100 mg (0,29 mmol, 1 eq) d'iodure de 1-isopropyl-6-méthoxy-2-méthylquinolin-1-ium ont été dissous dans 15 ml de dichlorométhane (DCM). Après dissolution, environ 41 μl (0,29 mmol, 1 eq) de triéthylamine (TEA) ont été ajoutés. Après cinq minutes, 70 mg (0,31 mmol, 1,1 eq) de N-iodosuccinimide (NIS) ont été ajoutés. La solution a pris une couleur brun-noir. Après 10 minutes, 87 mg (0,25 mmol, 0,87 eq) de sulfate d'abacavir ont été ajoutés. La réaction a été agitée pendant 24 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel a été lavé avec une solution saturée de NaCl et une solution saturée de NH4Cl. Le mélange réactionnel lavé a été concentré dans le vide et appliqué sur une plaque de chromatographie préparative (PLC) (épaisseur de couche 1 mm). Les différentes couches ont été grattées. La poudre de gel de silice a été lavée avec du DCM et du MeOH (5%) et analysée par spectroscopie RMN 1 H. Le facteur de rétention (Rf) de A2 était de 0,26 sur CCM avec DCM/MeOH (95:5) La même réaction a ensuite été répétée avec une quantité plus importante (400 mg de 1-isopropyl-6-méthoxy-2-méthylquinolin-1-ium iodide, 1,17 mmol). Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un gradient d'élution : DCM/MeOH (1:0 95:5) pour donner 105 mg (rendement 16%). RMN 1 H (300 MHz, CD 3 CN) δ 8,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,73 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 13,4, 9. 3 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 4. 2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7. 08 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 6.07 - 5.96 (m, 1H), 5.62 (t, J = 6.3 Hz, 1H). RMN 13 C (101 MHz, CDCl 3 ) δ 158,92, 157,71, 155,79, 147,24, 145,92, 143,57, 141,90, 135,35, 130,05, 129,29, 127,57, 122,46, 121,35, 121,30, 117,04, 114,09, 109,16, 105,15, 77,37, 60,01, 58,50, 56,65, 55,80, 55,57, 53,49, 51,52, 29,60, 22,32, 21,75, 19,72. Les analyses MS et HRMS ont été effectuées dans MeOH : MS (ESI + ) : m/z prévu pour C 25 H 30 N 7 O : 445.25 ; trouvé 445.24 HRMS (ESI + ) : m/z prévu pour C 25 H 30 N 7 O : 445,2585 ; trouvé 445,2484 HRMS (APCI) : m/z prévu pour C 25 H 30 N 7 O : 445,25 ; trouvé 445,2475 1.2.3) Synthèse du composé (II-A3) (II-A3) Le chlorure de tosylate (51 mg, 0,27 mmol, 1 eq) a été ajouté goutte à goutte sous agitation à 0°C à une suspension blanche de sulfate d'abacavir (90 mg, 0,27 mmol, 1 eq) avec de la TEA (environ 75 μl, 0,54 mmol, 2,00 eq) dans de l'acétonitrile (ACN) (10 ml) car ce solvant dissout immédiatement le TsCl contrairement au DCM. La suspension formée a été agitée à température ambiante pendant 7 heures. En trois heures, le mélange était complètement dissous. 5 ml de cyclohexane et de n-pentane ont été ajoutés. Les solvants ont été retirés après 1 heure pour éliminer le reste du chlorure de tosylate et le reste des solvants a été éliminé sous vide. Le produit a été analysé par spectroscopie RMN 1H, qui a révélé la présence de tosylate d'abacavir. Du N, N-diméthylformamide (DMF) a été ajouté. De la TEA (environ 75 μl, 0,54 mmol, 2,00 eq), de l'iodure de 1-isopropyl-6-méthoxy-2-méthylquinolin-1-ium (92 mg, 0,27 mmol, 1 eq) avec du DMF (3 ml) ont été ajoutés. La réaction a été agitée à 70°C pendant 17 heures. Du toluène (20 ml) a été ajouté pour éliminer plus facilement le DMF, et les solvants ont été éliminés sous vide. 5 ml de cyclohexane et de n-pentane ont été ajoutés. Les solvants ont été éliminés après 4 heures et le reste a été éliminé sous vide. Le mélange réactionnel a été dilué avec du DCM (30 ml) et lavé avec une solution saturée de NaCl et une solution saturée de NH 4 Cl (2x20 ml). Pendant l'extraction, une partie du produit a précipité sur les parois de l'ampoule à décanter. Le produit précipité a été dissous dans MeOH. RMN 1 H (300 MHz, MeOD) δ 7.89 (s, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 6.18 (dd, J = 5.2, 2.4 Hz, 1H), 5.94 - 5.84 (m, 1H), 5.60 - 5.50 (m, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 3. 62 (qd, J = 10.9, 5.2 Hz, 1H), 2.87 - 2.71 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.77 (dd, J = 37.1, 13.9, 5.8 Hz, 1H), 1.01 - 0.84 (m, 2H), 0.76 - 0.64 (m, 2H). 2) Modélisation moléculaire 2.1) Matériel et méthodes La modélisation en 3D a été effectuée sur le logiciel Discovery Studio. Les affinités théoriques des composés de l’invention avec les OCT et les récepteurs alpha-adrénergiques ont été évaluées grâce à une gamme étalon constituée de ligands dont l’affinité est décrite dans la littérature. La modélisation a été réalisée selon les étapes suivantes : 1. Recherche des modèles Les modèles pour les cibles étudiées (récepteurs adrénergiques et OCT) ont été recherchés dans la base de données du National Center for Biotechnology Information (NCBI) par BLAST (“Basic local alignment search tool”). Les modèles ont été classées selon 3 paramètres : Query cover (pourcentage de couverture de séquence), E-value (probabilité de correspondance pertinente entre séquences) et Per.ident (pourcentage d'identité) , l’objectif étant de sélectionner ceux avec le plus haut pourcentage de couverture, le minimum d’E-value et le meilleur pourcentage d’identité avec la séquence de protéine à modéliser. Plusieurs modèles peuvent être utilisés simultanément pour un alignement optimal de la séquence d’une protéine cible. 2. Alignement initial et optimisation Discovery Studio affiche directement les éléments de la structure de la protéine, y compris les ligands co-cristallisés. Dans le cas des récepteurs adrénergiques α, il arrive que les récepteurs soient co-cristallisés avec des agonistes ou antagonistes. Ces cristaux doivent être nettoyés de différentes molécules non-pertinentes présentes dans les structures telles que des molécules d’eau résiduelles ou des stabilisants utilisés lors de la cristallisation. Dans un premier temps, La séquence primaire du modèle a été comparée directement dans le logiciel Discovery Studio à la séquence du récepteur cible obtenue sur NCBI. L’option “Align Sequence and Structure” a permis d’aligner 2 ou plusieurs séquences afin d’obtenir un meilleur pourcentage d’identité. Cette étape doit se faire manuellement pour les OCTs à l’aide des modèles des symporteurs de D-xylose/proton et de la méthode de prédiction des hélices transmembranaires disponible en ligne sur le logiciel TMHMM car les structurations des hélices membranaires sont mieux conservées que les séquences. En effet, cette méthode est nécessaire compte tenu des faibles pourcentages et de recouvrement entre les OCTS et les modèles potentiels. Les hélices d’OCT qui doivent être conservés lors de l'alignement ont donc été alignées aux régions correspondantes du modèle. L’alignement a ensuite été optimisé pour être utilisé pour la modélisation par homologie. La dernière étape de l’optimisation de l’alignement comprend la conservation des ponts disulfures entre le modèle et la protéine à modéliser. 3. Génération des modèles par homologie Les modèles doivent être « préparés » avant d’être utilisés pour la génération des modèles par homologie. La préparation permet de nettoyer la protéine et de corriger les incertitudes et les erreurs des structures sélectionnées : insérer des atomes manquants dans les résidus incomplets, modéliser des boucles manquantes, supprimer des conformations alternatives et éliminer des molécules d’H2O et vérifier et corriger les états de protonation des résidus au pH souhaité. Les prérequis pour la génération des modèles par homologie sont l’alignement de la séquence primaire de la protéine cible avec sa ou ses modèles ainsi que la structure du modèle « préparé » avec ou sans les ligands co-cristallisés. Le protocole “Create Homology Models” disponible dans Discovery Studio permet de générer jusqu’à 50 modèles 3D différents de la protéine d’intérêt et d’associer à chaque modèle une valeur d’énergie représentant sa stabilité. Leur qualité s’exprime donc par leurs énergies PDF (pseudo-énergie dérivée de l’homologie et pseudo-énergie stéréochimique) et leur DOPEscore (Discrete optimized protein energy, Énergie de la protéine optimisée). Le modèle optimal (aux énergies PDF les plus basses et au meilleur DOPEscore) sera utilisé pour l'étape de l’ancrage du ligand dans le récepteur (docking). 4. Minimisation Pour les OCTs en particulier, une étape supplémentaire de minimisation est nécessaire pour obtenir un modèle 3D optimal car elle permet de minimiser l'énergie du ligand issu de la template. Le positionnement et l’orientation de la nouvelle structure 3D de la protéine par rapport à une membrane implicite ont été optimisés par le protocole “Add membrane and orient molecule” dans Discovery Studio. Une contrainte harmonique sur le squelette de la protéine modélisée est également appliquée. Une fois préparée, la protéine a été minimisée par 3 étapes. Une première minimisation a été faite par l’outil “Smart Minimizer” à un gradient de RMS (« Root Mean Square », signifiant Moyenne quadratique) de 0,05. Ensuite, une deuxième minimisation par l’algorithme de Newton-Raphson (NR) “Adopter Basis NR” est effectuée à un gradient de RMS de 0,0001. Enfin, la minimisation par NR a été refaite en absence de la contrainte harmonique. 5. Création de la structure 3D, préparation et génération des conformations du ligand Les ligands ont été obtenus en 2D avec le logiciel ChemDraw Professional, puis transférés dans Discovery Studio de manière à générer leur structure 3D. Ils ont été préparés selon un protocole dédié aux petites molécules, qui permet de tenir compte des différents états de protonation des molécules au pH considéré, de supprimer les doublons, d’énumérer les isomères et tautomères, générer les coordonnées 3D des structures. L’étape suivante a consisté en la génération des conformères via le protocole BEST (voir Nouri, K et al. Int. J. Mol. Sci. 2022 Nov 23;23(23):14615 doi: 10.3390/ijms232314615) qui permet d’accroître la couverture conformationnelle des molécules étudiées. Le nombre maximal de ces conformère est limité à 225 conformations et ces structures ont été utilisées telles quelles pour l’étape de “docking” c'est à dire l'ancrage des ligands dans les protéines cibles. 6. Ancrage du ligand dans le récepteur (ou étape de Docking) La fonction CDOCKER de Discovery studio permet de réaliser l’ancrage d’un certain nombre de ligands à une protéine. Cette dernière est maintenue rigide, tandis que le ligand peut être flexible. La région de fixation du ligand (i.e. le site actif des ligands) est déterminée grâce aux ligands co-cristallisés s'ils existent, comme dans le cas des récepteurs adrénergiques au moyen d’une sphère entourant le site de liaison. Le ligand co-cristallisé est ensuite remplacé par les ligands à étudier. Dans les cas où le ligand co-cristallisé est absent du modèle, une recherche bibliographique concernant site de liaison est effectuée. C’est le cas des OCT2 et OCT3. La recherche des résidus intervenant dans la liaison à des ligands précis permet de définir le positionnement de la sphère du site de liaison. Une fois le docking effectué, le résultat de cette étape est constitué de poses d’interaction entre le ligand et la protéine d'intérêt indexé par une énergie d’interaction. Les complexes protéine/ligand les plus stable ont été sélectionnés en fonction de l’énergie d’interaction de chaque poses (la plus négative) ainsi que du positionnement des ligands suivant leur mode de liaison (interaction avec les résidus clés du site de liaison : liaisons ioniques entre l’atome N+ des ligands et les résidus chargés négativement de la protéine (Asp ou Glu). La fonction “Analyze ligand poses” de Discovery Studio a permis de recenser ces interactions et d’énumérer le type de liaison présent entre le ligand et les protéines pour chaque complexe. Les poses des ligands ont ensuite été réévaluées et re-scorées par d’autres fonctions de score que l’énergie d’interaction grâce à l’application de la fonction “Score ligand poses”. Les fonctions telles que LUDI, PLP, Ligscore, Jain et PMF prennent en compte la configuration stérique, les interactions faibles (liaisons d’hydrogène, Van der Waals), ainsi que les liaisons de libre rotation, polaires ou les surfaces de contact lipophile. 2.2) Résultats Les résultats obtenus sont illustrés à la FIG. 1 et 1B qui décrivent des courbes de corrélation entre le pKi expérimental et l’affinité virtuelle du dérivé (II-A1) pour les récepteurs adrénergiques α1a (losanges) α1b (carrés) et α1d (triangles) ( FIG. 1 ) et les OCT2 et 3 (Fig.b). Observations : Selon cette méthode prédictive, le dérivé hybride abacacyanome (II-A1) présente une sélectivité améliorée pour les OCT et une faible affinité pour les récepteurs α1-adrénergiques dans des modèles 3D affinés des OCT et des récepteurs α1-adrénergiques. 3) Résultats biologiques 3.1) Résultats in vitro L'affinité du composé (II-A2) pour divers récepteurs adrénergiques (α1a/b/d et α2a/b/c) a été évaluée par déplacement de ligands radioactifs dans des préparations membranaires de cellules CHO exprimant des récepteurs adrénergiques recombinants humains, conformément aux méthodologies établies (Amphoux et al., Eur J Pharmacol. 2010 ;634(1-3):1-9). Les résultats indiquent une affinité très basse du II-A2, en comparaison des ligands classiques (Docherty, 2019, Eur J Pharmacol, 855 :305-320), pour l’ensemble des récepteurs testés, comme indiqué dans le tableau 1 suivant : Récepteur ciblé IC 50 (μM) Ki (μM) alpha1A(h) (radioligand) 200 99 alpha1B (h) (radioligand) 100 28 alpha1D(h) (radioligand) 440 190 alpha2A(h) (radioligand) 280 130 alpha2B(h) (radioligand) 190 130 alpha2C(h) (radioligand) 290 94 IC 50 et constante d’inhibition Ki du composé (II-A2) pour des récepteurs alpha adrénergiques La détermination de l'affinité du composé II-A2, pour un panel de récepteurs adrénergiques indique que celui-ci ne lie pas ou peu les récepteurs α, une condition importante pour éviter d'éventuels effets secondaires cardiovasculaires. 3.2) Résultats in vivo Le composé (II-A2) a été testé dans un modèle de résignation chez la souris, le test de la nage forcé, pour évaluer son activité en tant qu’antidépresseur en comparaison d’un antidépresseur connu, la fluoxétine (Prozac®) et d’une solution saline. Méthode : Le test de la nage forcée permet d’évaluer le potentiel d’efficacité des antidépresseurs chez les rongeurs. L’animal est placé dans une cuve d’eau 1h après avoir reçu une injection du produit (contrôle : solution saline, fluoxetine (18 mg/kg) ou dérivé II-A2 (0,2 mg/kg). Le temps d’agitation puis le temps d’immobilité (significatif d’un comportement « désespéré ») est ensuite mesuré. Plus vite l’animal adopte un comportement désespéré, plus le temps d’immobilisation sera élevé. Au contraire, si un animal se débat plus longtemps que l’animal contrôle, cela témoigne d’une activité antidépressive du composé reçu. Résultats : Les résultats du test de nage forcé sont illustrés en FIG. 2 . Le temps d’immobilité observé pour le composé (II-A2) est moins élevé que celui observé pour l’animal contrôle. Il est légèrement plus élevé que celui obtenu avec la fluoxetine. Toutefois, la quantité de fluoxetine injectée est 90 fois supérieure à celle du composé (II-A2). Discussion : Ces expériences préliminaires indiquent un effet significatif d'une dose faible du composé (II-A2) dans le test de la nage forcée, un test aigu classique pour évaluer l'activité des antidépresseurs. Dans la mesure où la quasi-totalité des antidépresseurs conventionnels présentent un effet significatif dans ce test aigu, ces résultats démontrent un effet antidépresseur de l'abacacyanome et ses dérivés. Composé de formule (I) suivante : (I), un sel, un solvate ou un tautomère pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle L est un radical divalent dérivé d’une chaîne aliphatique en C 1 -C 12 dans laquelle une ou plusieurs unités de méthylène, de préférence une ou deux, sont éventuellement remplacées par un groupement arylène, -O-, -S-, -C(=O)-, -SO 2 - ou -N(alkyle en C 1 -C 6 )-, ladite chaîne aliphatique étant optionnellement substituée par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par un halogène, un alkyle en C 1 -C 6 , un halogénoalkyle en C 1 -C 6 , un aryle, OH, NH 2 et COOH, R 1 , R 2 , R 3 et R 4 sont indépendamment choisis dans un groupe constitué de H, un halogène, NR 9 R 10 , OR 11 , COOR 12 , un alkyle en C 1 -C 6 , un alcènyle en C 2 -C 6 , un alcynyle en C 2 -C 6 , un aryle, un hétéroaryle, un hétérocyclyle et un cycloalkyle, lesdits alkyle, alcènyle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocyclyle et cycloalkyle étant optionnellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par un halogène, un alkyle en C 1 -C 6 , un halogénoalkyle en C 1 -C 6 , OR 13 , NR 14 R 15 et COOR 16 , ou R 1 et R 2 ou R 2 et R 3 ou R 3 et R 4 forment ensemble avec les atomes de carbones auxquels ils sont liés un cycle aryle, hétéroaryle, hétérocyclyle ou un cycloalkyle, étant optionnellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par un halogène, un alkyle en C 1 -C 6 , un halogénoalkyle en C 1 -C 6 , OR 17 , NR 18 R 19 et COOR 20 , R 5 représente un alkyle en C 1 -C 6 optionnellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par un halogène, OH, NH 2 et COOH, R 6 représente H, halogène, NR 21 R 22 , OR 23 , COOR 24 , un alkyle en C 1 -C 6 , un cycloalkyle, un aryle ou un hétéroaryle, lesdits alkyle, aryle et hétéroaryle étant optionnellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par un halogène, un alkyle en C 1 -C 6 , un halogénoalkyle en C 1 -C 6 , OR 25 , NR 26 R 27 et COOR 28 , R 7 et R 8 sont indépendamment choisis dans le groupe constitué H, halogène, NR 29 R 30 , OR 31 , COOR 32 , un alkyle en C 1 -C 6 , un aryle ou un hétéroaryle, lesdits alkyle, aryle et hétéroaryle étant optionnellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par un halogène, un alkyle en C 1 -C 6 , un halogénoalkyle en C 1 -C 6 , OR 33 , NR 34 R 35 et COOR 36 , R 9 à R 36 sont indépendamment choisis parmi H, un alkyle en C 1 -C 6 , un aryle et un cycloalkyle. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu’il répond à la formule (I-A) suivante : (I-A) dans laquelle L, R 2 , R 5 , R 7 et R 8 sont tels que définis dans la revendication 1. Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que L est un alkylène en C 1 -C 6 , notamment en C 2 -C 3 , dans lequel un méthylène est éventuellement remplacé par -O-. Composé de formule (I) selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R 2 est choisi dans un groupe constitué de OH et O-(C 1 -C 6 alkyle), notamment OCH 3 . Composé de formule (I) selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R 5 représente un alkyle en C 1 -C 6 , notamment un isopropyle. Composé de formule (I) selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce R 7 et R 8 représentent indépendamment l’un de l’autre NR 29 R 30 , R 29 et R 30 étant indépendamment choisis parmi H, un alkyle en C 1 -C 6 , notamment un méthyle, et un cycloalkyle, notamment un cyclopropyle. Composé de formule (I) selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, choisi parmi les composés suivants : (I-A1) (I-A2), et (I-A3). Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) tel que défini dans l’une quelconque des revendications 1 à 7, ou un sel, un solvate ou un tautomère pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un excipient pharmaceutiquement acceptable. Composé de formule (II) suivante : (II) un sel, un solvate ou un tautomère pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle X- représente un anion pharmaceutiquement acceptable, notamment choisi dans le groupe constitué par PF 6 - , Cl - , Br - , I - , BF 4 - , (alkyle en C 1 -C 6 )-C(O)O - , (haloalkyle en C 1 -C 6 )-C(O)O - , (alkyle en C 1 -C 6 )-SO 3 - , (haloalkyle en C 1 -C 6 )-SO 3 - , SO 4 2- et PO 4 3- , et L et R 1 à R 8 sont tels que définis dans l’une quelconque des revendications 1 à 7. Composé de formule (II) selon la revendication 9, choisi parmi les composés suivants : (II-A1), (II-A2), et (II-A3). Composé de formule (I) selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, ou un sel, un solvate ou un tautomère pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, composition pharmaceutique selon la revendication 8 ou composé de formule (II) selon la revendication 9 ou 10, ou un sel, un solvate ou un tautomère pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour son utilisation comme médicament. Composé de formule (I) selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, ou un sel, un solvate ou un tautomère pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, composition pharmaceutique selon la revendication 8 ou composé de formule (II) selon la revendication 9 ou 10, ou un sel, un solvate ou un tautomère pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement des troubles de l’humeur, tels que les troubles dépressifs ou les troubles anxieux.