Brevet FR3154314A1 — publié le 20250425

L’invention concerne une composition pharmaceutique, sous forme de poudre orodispersible, comprenant de la siméticone et de l’alvérine citrate et son procédé de fabrication, une composition pharmaceutique, sous forme sèche, contenant de la siméticone ainsi que son procédé de fabrication, et une composition pharmaceutique, sous forme de grains, comprenant de l’alvérine citrate et son procédé de fabrication. La composition pharmaceutique comprenant un mélange d’alvérine citrate et de siméticone selon l’invention comprend des grains composés de siméticone adsorbée sur un support solide pulvérulent, des granulés contenant des grains contenant de l’alvérine citrate, ces grains étant revêtus sur leur surface externe d’un film en un agent de masquage, et des excipients pharmaceutiquement acceptables comprenant au moins un arôme, et/ou au moins un acidifiant, et/ou au moins un édulcorant, et/ou au moins un agent de lubrification/anti-agrégant et/ou au moins un agent de charge. L’invention trouve application dans le domaine de l’industrie pharmaceutique. Composition pharmaceutique comprenant de la siméticone et de l’alvérine citrate, composition pharmaceutique contenant de la siméticone, composition pharmaceutique,comprenant de l’alvérine citrate, et leurs procédés de fabrication. L’invention concerne une composition pharmaceutique, sous forme de poudre orodispersible, comprenant de la siméticone et de l’alvérine citrate et son procédé de fabrication. Elle concerne également une composition pharmaceutique, sous forme sèche, contenant de la siméticone ainsi que son procédé de fabrication. Elle concerne aussi une composition pharmaceutique, sous forme de grains, comprenant de l’alvérine citrate et son procédé de fabrication. L’alvérine citrate est un composé pulvérulent qui a un effet antispasmodique et musculotrope. L’alvérine citrate a également un goût très amer peu acceptable par un patient et un puissant effet anesthésiant. En association avec l’anémone et le curcuma, l’alvérine citrate est utilisé en phytothérapie pour traiter les dyspepsies. Une composition pharmaceutique contenant une association d’alvérine citrate, d’anémone et de curcuma est connue. Elle se présente sous la forme d’une solution buvable. En association avec la siméticone, l’alvérine citrate permet le traitement des troubles fonctionnels intestinaux du type douleurs digestives accompagnées de ballonnements et a un effet antispasmodique et antiflatulent. Dans cette association, la siméticone agit en modifiant la tension superficielle des bulles de gaz, provoquant ainsi leur coalescence. La siméticone se présente sous forme d’huile à température ambiante. Utilisée seule, la siméticone permet de traiter le météorisme. En association avec du charbon activé ou une association de charbon activé et de magnésium, ou une association d’aluminium et de magnésium, la siméticone agit sur le météorisme et les affections oeso-gastroduodénales. Des compositions pharmaceutiques contenant une association d’alvérine citrate et de siméticone sont connues. Une composition contenant une association d’alvérine citrate et de siméticone, commercialisée sous la marque METEOSPASMYL ® est fabriqué sous forme de capsule molle, à prendre oralement, contenant une suspension épaisse comprenant 300mg de siméticone et 60mg d’alvérine citrate. Sous la forme capsule molle, lors de la prise par voie orale l’Alverine citrate n’est pas en contact avec la muqueuse buccale, ainsi le patient ne ressent pas le goût très amer et le puissant effet anesthésiant de l’alvérine citrate. La capsule molle est prise par voie orale avec de l’eau, afin de faciliter son administration et sa dissolution dans l’estomac. Les patients souffrant de douleurs digestives accompagnées de ballonnements n’ont pas toujours de l’eau à leur disposition au moment des crises. Pour pallier ce problème, les inventeurs ont mené des recherches intensives pour trouver une composition pharmaceutique contenant une association d’alvérine citrate et de siméticone qui : peut être prise sans nécessiter la prise concomitante d’eau, a le même profil de dissolution que le METEOSPASMYL® ou un profil de dissolution suffisamment proche du profil de dissolution du METEOSPASMYL ® pour pouvoir être considéré comme équivalent de ce point de vue au METEOSPASMYL® , est accepté par le patient, c’est-à-dire dont le goût amer et l’effet anesthésiant de l’alvérine citrate sont masqués, Ainsi, l’invention propose une composition pharmaceutique sous forme de granulés orodispersibles à libération immédiate, comprenant de l’alvérine citrate et/ou de la siméticone, acceptés par les patients et ayant un profil de dissolution équivalent au profil de dissolution du METEOSPAMYL®. Dès lors, un premier objet de l’invention est une composition pharmaceutique comprenant un mélange d’alvérine citrate et de siméticone comprenant : des grains composés de siméticone adsorbée sur un support solide pulvérulent, des granulés contenant des grains contenant de l’alvérine citrate, ces grains étant revêtus sur leur surface externe d’un film en un agent de masquage, et des excipients pharmaceutiquement acceptables (4) comprenant au moins un arôme, et/ou au moins un acidifiant, et/ou au moins un édulcorant, et/ou au moins un agent de lubrification/anti-agrégant et/ou au moins un agent de charge. Dans cette composition pharmaceutique, de préférence, chaque grain contenant de l’alvérine citrate des granulés (b) est constitué d’un noyau qui est revêtu sur sa surface externe d’un film en un mélange d’alvérine citrate et d’un liant. De préférence, le liant utilisé dans ce mélange d’alvérine citrate et de liant est de l’hydroxypropyl méthyl cellulose. Toujours de préférence, le noyau précité est en mannitol. Quant à l’agent de masquage des granulés (b) recouvrant le grain contenant de l’alvérine citrate, il est, de préférence, constitué d’un mélange de polysorbate 65 et de glycéryl palmitate. Toujours dans cette composition pharmaceutique, de préférence, le support solide pulvérulent sur lequel la siméticone est adsorbée est de la silice colloïdale hydratée. Également de préférence, dans la composition pharmaceutique du premier mode de réalisation de l’invention, les excipients pharmaceutiquement acceptables (c) comprennent des arômes de menthol et de menthe verte, de l’acide citrique et du monosodium citrate en tant qu’acidifiant, du xylitol et du sucralose en tant qu’édulcorants, du Xylitol en tant qu’agent de charge et du talc en tant qu’agent de lubrification/anti-agrégant. Dans un mode de réalisation préféré, la composition pharmaceutique de la dose unitaire orodispersible du premier objet de l’invention comprend 300 mg de siméticone et 60 mg d’alvérine citrate. Un autre objet de l’invention est une composition pharmaceutique comprenant de l’alvérine citrate. Cette composition pharmaceutique comprend des granulés enrobés sur leur surface externe d’un film en un agent de masquage, et contenant des grains revêtus de l’alvérine citrate, De préférence, dans la composition pharmaceutique comprenant de l’alvérine citrate de l’invention, l’agent de masquage constituant le film en un agent de masquage est un mélange de polysorbate 65 et de glycéryl palmitate. Dans la composition pharmaceutique comprenant de l’alvérine citrate de l’invention, de préférence, chaque grain contenant de l’alvérine citrate est constitué d’un noyau revêtu sur sa surface externe d’un film en un mélange d’alvérine citrate et d’un liant. De préférence, le noyau est en mannitol. Également de préférence, le liant dans le mélange formant le film en un mélange d’alvérine citrate et d’un liant est de l’hydroxypropyl méthyl cellulose. Toujours de préférence, la composition pharmaceutique comprenant de l’alvérine citrate selon l’invention, comprend de plus des excipients pharmaceutiquement acceptables comprenant au moins un arôme, et/ou au moins un acidifiant, et/ou au moins un édulcorant, et/ou au moins un agent de charge, et/ou au moins un agent de lubrification/anti-agrégant. Dans ce cas des excipients pharmaceutiquement acceptables préférés comprennent des arômes de menthol et de menthe verte, de l’acide citrique et du monosodium citrate en tant qu’acidifiant, du xylitol et du sucralose en tant qu’édulcorants, du Xylitol en tant qu’agent de charge et du talc en tant qu’agent de lubrification/anti-agrégant Encore un autre objet de l’invention est un procédé de fabrication d’une composition pharmaceutique contenant de l’alvérine citrate selon le second objet de l’invention, comprenant les étapes suivantes : mise en suspension, et mélange, dans de l’eau, d’alvérine citrate et d’un liant, revêtement de grains d’un support solide avec la suspension obtenue à l’étape a) et élimination de l’eau, de sorte que des grains constitués d’un noyau, revêtu sur sa surface externe d’un film en un mélange d’alvérine citrate et d’un liant sont obtenus, préparation d’une solution d’un agent de masquage, et revêtement des grains obtenus à l’étape b) avec cette solution d’un agent de masquage, de sorte que des granulés revêtus sur leur surface externe d’un film en un agent de masquage, et contenant les grains contenant de l’alvérine citrate sont obtenus. De préférence, dans le procédé de fabrication d’une composition pharmaceutique contenant de l’alvérine citrate selon l’invention, le liant utilisé à l’étape a) est de l’hydroxypropyl méthyl cellulose et le rapport masse d’alvérine citrate/masse d’hydroxypropyl méthyl cellulose est compris entre 10 et 20, de préférence est égal à 15. Également de préférence, dans le procédé de fabrication d’une composition pharmaceutique contenant de l’alvérine citrate de l’invention, les grains de support solide utilisés à l’étape b) sont en mannitol et le rapport masse de grains de support solide/(masse d’alvérine citrate + masse de liant) est compris entre 1 et 3, de préférence est égal à 2,1. Toujours de préférence, dans le procédé de fabrication d’une composition pharmaceutique contenant de l’alvérine citrate de l’invention : l’agent de masquage utilisé à l’étape c) est un mélange de glycéryl tripalmitate et de polysorbate 65 à un rapport en masse glycéryl palmitate/polysorbate 65 compris entre 5 et 7, de préférence égal à 6,1, et le rapport masse totale d’agent de masquage/masse d’alvérine citrate est compris entre 0,3 et 0,4, et de préférence est égal à 0,33. Encore de préférence, le procédé de fabrication d’une composition pharmaceutique contenant de l’alvérine citrate de l’invention comprend de plus, une étape d) d’ajout d’excipients pharmaceutiquement acceptables, ces excipients pharmaceutiquement acceptables comprenant au moins un arôme, et/ou au moins un acidifiant, et/ou au moins un édulcorant, et/ou au moins un agent de charge et/ou au moins un agent de lubrification/anti-agrégant. Dans ce cas, les excipients pharmaceutiquement acceptables préférés sont des arômes de menthol et de menthe verte, de l’acide citrique anhydre et du monosodium citrate en tant qu’acidifiant, du xylitol, et du sucralose en tant qu’édulcorants, et du Xylitol en tant qu’agent de charge et du Talc en tant qu’agent de lubrification/anti-agrégant. Toujours un autre objet de l’invention est un procédé de fabrication d’une composition pharmaceutique comprenant des granulés contenant de l’alvérine citrate et de la siméticone selon le premier objet de l’invention comprenant les étapes suivantes : Fabrication de granulés contenant de l’alvérine citrate par le procédé de fabrication de granulés contenant de l’alvérine citrate de l’invention, Adsorption de siméticone sur un support solide pulvérulent, Préparation d’un prémélange I par mélange d’une partie de la siméticone adsorbée sur un support solide pulvérulent obtenue à l’étape B) avec un édulcorant, Préparation d’un prémélange II par mélange du prémélange I avec un agent de lubrification/antiagrégant avec au moins un arôme et au moins un acidifiant, Mélange du reste de la siméticone adsorbée sur un support pulvérulent obtenu à l’étape B), avec les granulés (3) obtenus à l’étape A), le prémélange II obtenu à l’étape D) et au moins un acidifiant et au moins un agent de charge. De préférence, dans ce procédé : à l’étape B), le support solide pulvérulent est de la silice colloïdale hydratée et le rapport en masse siméticone/silice colloïdale hydratée est compris entre 2:1 à 1,3 :1 et, de préférence est de 1,6 :1, à l’étape C), l’édulcorant est du sucralose et le rapport en masse grain 5/sucralose est compris entre 6 et 8, de préférence de 6,87, à l’étape D), l’agent de charge et/ou lubrification/antiagrégant est du talc, l’acidifiant est de l’acide citrique anhydre, et les arômes sont un arôme menthe verte et un arôme menthol, à l’étape E), l’acidifiant est du monosodium citrate et l’agent de charge est du xylitol. Un procédé de fabrication d’une composition pharmaceutique contenant de la siméticone est aussi un objet de l’invention. Ce procédé comprend l’adsorption de siméticone sur un support solide pulvérulent, ce par quoi on obtient des grains contenant de la siméticone. De préférence, le support solide pulvérulent est de la silice colloïdale hydratée et la siméticone est adsorbée par mélange sur les grains de silice colloïdale hydratée. Un dernier objet de l’invention est une composition pharmaceutique contenant de la siméticone dans laquelle la siméticone est adsorbée sur de la silice colloïdale hydratée. L’invention sera mieux comprise et d’autres caractéristiques de celle-ci apparaîtront plus clairement à la lueur de la description explicative qui suit et qui est faite en référence aux figures annexées dans lesquelles : la FIG. 1 représente schématiquement un mélange, à prendre par le patient, de la composition selon l’invention comprenant une association d’alvérine citrate et de siméticone, la FIG. 2 représente schématiquement un granulé comprenant de l’alvérine citrate, présent dans le mélange à prendre par le patient représenté en FIG. 1 , la FIG. 3 représente schématiquement un grain comprenant de l’alvérine citrate, présent dans le granulé comprenant de l’alvérine citrate représenté en FIG. 2 , la FIG. 4 montre les courbes de dissolution du METEOSPASMYL® et de la composition pharmaceutique de l’invention contenant une association de 300mg de siméticone et 60 mg d’alvérine citrate à un pH de 1,2, la FIG. 5 montre les courbes de dissolution du METEOSPASMYL® et de la composition pharmaceutique de l’invention contenant une association de 300mg de siméticone et 60 mg d’alvérine citrate à un pH de 4,5, la FIG. 6 montre les courbes de dissolution du METEOSPASMYL® et de la composition pharmaceutique de l’invention contenant une association de 300mg de siméticone et 60 mg d’alvérine citrate à un pH de 6,8. La composition pharmaceutique comprenant une association d’alvérine citrate et de siméticone, qui est le premier objet de l’invention, est constituée d’un mélange, noté 1 en FIG. 1 . Ce mélange constitue une composition pharmaceutique pulvérulente orodispersible qui peut être utilisée en remplacement du METEOSPASMYL®. Comme on le voit en FIG. 1 , le mélange 1 est constitué de grains, notés 5 en FIG. 1 , comprenant de la siméticone, et de granulés, notés 3 en FIG. 1 , comprenant de l’alvérine citrate. Une composition pharmaceutique comprenant une association d’alvérine citrate et de siméticone tout particulièrement préférée est une dose unitaire de prise comprenant 300 mg de siméticone et 60 mg d’alvérine citrate pour une masse unitaire de prise de 1,4 g de la composition pharmaceutique. Comme on le voit en FIG. 1 , les grains (5) contenant de la siméticone et les granulés 3 comprenant de l’alvérine citrate sont inclus dans une phase solide pulvérulente constituée d’excipients pharmaceutiquement acceptables, notés 4 en FIG. 1 . Les excipients pharmaceutiquement acceptables 4 peuvent comprendre tout excipient pharmaceutiquement acceptable pouvant donner un goût et une sensation en bouche acceptés par le patient. Plus préférablement, les excipients pharmaceutiques seront choisis non seulement pour obtenir un goût acceptable mais également pour permettre une dissolution rapide, une dispersion rapide en bouche, de préférence en moins de 10s et un bon écoulement de la composition pharmaceutique pulvérulente, lorsqu’elle est conditionnée en sticks. En particulier, ils peuvent comprendre au moins un arôme pour donner au mélange un goût acceptable par le patient. Tout arôme peut être utilisé, tel qu’un arôme de fruit rouge, d’agrume ou de menthe. Un arôme préféré dans l’invention est un mélange d’un arôme de menthe verte et d’un arôme de menthol. Les excipients pharmaceutiquement acceptables 4 peuvent également comprendre au moins un acidifiant pour favoriser la salivation du patient. Tout acidifiant connu pour promouvoir la salivation peut être utilisé. Un acidifiant préféré dans l’invention est un mélange d’acide citrique anhydre et de monosodium citrate. Les excipients pharmaceutiquement acceptables 4 peuvent également comprendre au moins un édulcorant pour améliorer l’acceptabilité du granulé 1 de l’invention par le patient. Tout édulcorant connu peut être utilisé. Un édulcorant préféré présent dans les excipients pharmaceutiquement acceptables 4 est un mélange de xylitol, et de sucralose. Les excipients pharmaceutiquement acceptables 4 peuvent aussi comprendre au moins un agent lubrifiant et antiagrégant. Tout agent lubrifiant et antiagrégant connu peut être utilisé. Un agent lubrifiant et antiagrégant préféré pour utilisation comme excipient pharmaceutiquement acceptable 4 est le talc. Les excipients pharmaceutiquement acceptables 4 peuvent comprendre tous ces types d’excipients ou seulement certains d’entre eux. Ils peuvent comprendre d’autres excipients pharmaceutiquement acceptables autres que ceux cités ci-dessus. Les grains (5) contenant de la siméticone sont formés de siméticone adsorbée sur un support solide pulvérulent. En effet, la siméticone est une huile à température ambiante et pour former un grain 5 solide, elle doit être adsorbée sur un support solide pulvérulent. Tout support solide pulvérulent peut être utilisé tel que par exemple du sorbitol, du charbon activé, des sels d’aluminium, etc. Les grains 5 sont formés par mélange avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Cependant, dans l’invention, le support solide pulvérulent préféré est de la silice colloïdale hydratée. Un exemple de silice colloïdale hydratée plus particulièrement adaptée est la silice colloïdale hydratée fabriquée par la société Grace sous la référence Syloid XDP 3150, qui a une taille de particules comprise entre 50 et 150 µm, une densité apparente de 0,24 g/ml et une densité tassée de 0,28 g/ml selon les spécifications du fabricant. Le diamètre moyen des grains 5 est généralement compris entre 50 µm et 200 µm. Ce diamètre moyen est un diamètre moyen en volume mesuré en utilisant un granulomètre CAMSIZER X2, utilisant la méthode X-Jet de mesure par voie sèche dans un flux d'air en traversant une buse à effet Venturi. La pression de dispersion appliquée est de 80,0 kPa. La composition pharmaceutique contenant de la siméticone adsorbée sur de la silice colloïdale hydratée seule ou avec des excipients pharmaceutiquement acceptables est un second objet de l’invention. En effet, elle peut être utilisée en tant que telle dans des applications autres qu’en association avec de l’alvérine citrate. Cette composition pharmaceutique de l’invention contenant de la siméticone est fabriquée par un procédé qui est un troisième objet de l’invention. Ce procédé comprend une étape d’adsorption par mélange de la siméticone sur un support solide pulvérulent. Tout support solide pulvérulent peut être utilisé tel que par exemple du sorbitol, du charbon activé, des sels d’aluminium, etc. De préférence, le support solide pulvérulent est de la silice colloïdale hydratée. De préférence, le rapport en masse siméticone/support solide pulvérulent est compris entre 2:1 à 1,3:1 et est de préférence de 1,6:1. De préférence, l’adsorption de la siméticone sur le support solide pulvérulent est effectuée par mélange de la siméticone et du support solide pulvérulent. Un quatrième objet de l’invention est une composition pharmaceutique contenant de l’alvérine citrate, qui peut être utilisée seule ou en association avec d’autres composés et en particulier en association avec la composition comprenant de la siméticone selon le second objet de l’invention pour former la composition selon le premier objet de l’invention comprenant de la siméticone et de l’alvérine citrate. Cette composition pharmaceutique est composée des granulés 3 comprenant de l’alvérine citrate dont le goût amer et l’effet anesthésiant sont efficacement masqués. Les granulés 3 sont constitués de grains, notés 7 en FIG. 2 , comprenant de l’alvérine citrate et un liant, déposés sur un noyau, et enrobés par un agent de masquage, noté 8 en FIG. 3 . L’agent masquage qui s’est avéré le plus efficace dans l’invention est un mélange de polysorbate 65 et de glycéryl palmitate. De préférence, le rapport en masse polysorbate 65/ glycéryl palmitate compris entre 0,11 et 0,25, de préférence de 0,16, qui permet d’obtenir aux 3 pH (pH = 1,2, pH = 4,5 et pH = 6,8) un profil de dissolution pour la composition pharmaceutique, selon le premier objet de l’invention, comprenant de la siméticone et de l’alvérine citrate, qui est équivalent au profil de dissolution du METEOSPASMYL®. Les grains 7 sont constitués d’un noyau, noté 10 en FIG. 2 et FIG. 3 , composé d’un support solide pulvérulent. Tout support solide pulvérulent peut être utilisé. Cependant, dans l’invention, le support solide pulvérulent préféré est constitué de mannitol. Sur ce noyau 10, on dépose un film constitué d’un mélange d’alvérine citrate et d’un liant. Le liant préféré dans l’invention est l’hydroxypropyl méthyl cellulose. De préférence, le rapport en masse alvérine citrate/ hydroxypropyl méthyl cellulose est compris entre 10 et 20, de préférence de 15. Le rapport masse totale d’agent de masquage /masse grain (7) d’alvérine citrate est de préférence compris entre 0,2 et 0,4, et de préférence est de 0,33. Un cinquième objet de l’invention est un procédé de fabrication de la composition pharmaceutique contenant de l’alvérine citrate selon le quatrième objet de l’invention. Ce procédé comprend les étapes suivantes : mise en suspension, et mélange, dans de l’eau, d’alvérine citrate et d’un liant, revêtement de grains d’un support solide pulvérulent formant des noyaux 10 avec la suspension obtenue à l’étape a) et élimination de l’eau, de sorte que des grains 7 constitués d’un noyau en le support solide pulvérulent revêtu sur sa surface externe d’un film en un mélange d’alvérine citrate et d’un liant sont obtenus, préparation d’une solution d’un agent de masquage, et revêtement des grains 7 obtenus à l’étape b) avec cette solution d’un agent de masquage , de sorte que des granulés 3 revêtus sur leur surface externe d’un film 8 en un agent de masquage, et contenant des grains 7 contenant de l’alvérine citrate sont obtenus. Un cinquième objet de l’invention est un procédé de fabrication d’une composition pharmaceutique contenant de l’alvérine citrate selon le quatrième objet de l’invention, dans lequel le liant utilisé à l’étape a) est de l’hydroxypropyl méthyl cellulose et le rapport masse d’alvérine citrate/masse d’hydroxypropyl méthyl cellulose est compris entre 10 et 20, de préférence est égal à 15. De préférence, le support solide pulvérulent utilisé à l’étape b) est du mannitol et le rapport masse de support solide pulvérulent / (masse d’alvérine citrate + masse de liant) est compris entre 1 et 3, de préférence est égal à 2,1. Un agent de masquage qui s’est avéré particulièrement efficace, non seulement pour masquer le goût amer et l’effet anesthésiant de l’alvérine citrate, mais également pour permettre à la composition pharmaceutique contenant de l’alvérine citrate et de la siméticone selon le premier objet de l’invention d'avoir un profil de dissolution équivalent à la formule de référence Météospasmyl® à pH 1,2 et à pH 4,5 et à pH 6,8 , cet agent de masquage utilisé à l’étape c) est un mélange de glycéryl tripalmitate et de polysorbate 65. De préférence, le rapport en masse glycéryl palmitate/polysorbate 65 est compris entre 5 et 7 de préférence égal à 6,1. Également de préférence, le rapport masse totale d’agent de masquage/masse du grain (7) d’alvérine citrate est compris entre 0,2 et 0,4. De préférence, il est égal à 0,33. Le procédé de fabrication d’une composition pharmaceutique contenant de l’alvérine citrate selon le cinquième objet de l’invention comprend optionnellement une étape d) d’ajout d’excipients pharmaceutiquement acceptables (4) comprenant au moins un arôme, et/ou au moins un acidifiant, et/ou au moins un édulcorant, et/ou au moins un agent de charge et au moins un agent de lubrification / anti-agrégant. Ces excipients (4) pharmaceutiquement acceptables sont, de préférence ceux utilisés dans la composition pharmaceutique contenant de l’alvérine citrate et de la siméticone selon le premier objet de l’invention et comprennent des arômes de menthol et de menthe verte, de l’acide citrique anhydre et du monosodium citrate en tant qu’acidifiant, du xylitol et du sucralose en tant qu’édulcorant, du Xylitol en tant qu’agent de charge, et du talc en tant qu’agent de lubrification/anti-agrégant. Un sixième objet de l’invention est un procédé de fabrication d’une composition pharmaceutique comprenant une association (1) d’alvérine citrate et de siméticone selon le premier objet de l’invention. Ce procédé comprend les étapes suivantes : Fabrication de granulés (3) contenant de l’alvérine citrate selon le procédé de fabrication qui est le cinquième objet de l’invention, Adsorption de siméticone sur un support solide pulvérulent, Préparation d’un prémélange I par mélange d’une partie de la siméticone adsorbée sur un support solide pulvérulent obtenue à l’étape B) avec au moins un édulcorant, Préparation d’un prémélange II, par mélange d’un agent lubrifiant/antiagrégant avec au moins un arôme et au moins un acidifiant, et le prémélange I obtenu à l’étape C). Mélange des granulés (3) obtenus à l’étape A) et le prémélange II obtenu à l’étape D) et le reste de la siméticone adsorbée sur un support solide pulvérulent obtenue à l’étape B) et au moins un acidifiant et au moins un agent de charge. De préférence : à l’étape B), le support solide pulvérulent est de la silice colloïdale hydratée et le rapport en masse siméticone/silice colloïdale hydratée est compris entre 2:1 à 1,3 :1 et, de préférence de 1,6:1 (1,6 de siméticone pour 1 de Silice colloïdale hydratée), à l’étape C), l’édulcorant est du sucralose et le rapport masse grain 5/sucralose est compris entre 6 et 8, de préférence de 6,86, à l’étape D), l’agent lubrifiant/antiagrégant est du talc, l’acidifiant est de l’acide citrique anhydre, et les arômes sont un arôme menthe verte et un arôme menthol, à l’étape E), l’acidifiant est du monosodium citrate et l’agent de charge est du xylitol. Il est tout particulièrement préféré que 1,4 g de mélange contienne 300 mg de siméticone et 60 mg d’alvérine citrate contenue dans les granulés 3. Afin de mieux faire comprendre l’invention, on va en donner des exemples de fabrication, à titre purement illustratifs et non limitatifs. Exemple 1 : Fabrication des grains (5) contenant de la siméticone – composition pharmaceutique contenant de la siméticone selon le second objet de l’invention Matériaux : siméticone référence Q7-2243 de Dupont silice colloïdale référence Syloid XDP 3150 de Grace 96,72 kg de silice colloïdale hydratée sont introduits dans un granulateur. 154,50 kg de siméticone sont ajoutés et granulés avec la silice colloïdale hydratée. Les deux composants sont mélangés pendant 60 minutes à 5 tours/minutes. On a obtenu les grains 5. Exemple 2 : Fabrication des granulés 3 contenant de l’alvérine citrate – composition pharmaceutique comprenant de l’alvérine citrate selon le quatrième mode de réalisation de l’invention Préparation d’une phase alvérine citrate – préparation des grains 7 Matériaux : Alvérine citrate : référence 0368 de Centipharm Hydroxypropyl méthyl cellulose : référence KLUCEL EXF ULTRA PHARM® de Ashland Mannitol : référence Mannitol Pearlitol 300DC® de Roquette Frères Siméticone : référence Q7-2243 de Dupont Eau purifiée Il est à noter que la siméticone est ajoutée à cette étape en très faible quantité et n’est utilisée que comme un agent antimoussant, lors de la préparation de la suspension d’alvérine citrate et ne doit pas être prise en compte pour le calcul de la quantité de siméticone contenue dans l’association 1 alvérine citrate – siméticone selon le premier objet de l’invention. Il est également à noter que l’eau purifiée est utilisée comme solvant et est éliminée pendant le procédé de fabrication des granulés 3. 30,9 kg d’alvérine citrate et 2,06 kg d’hydroxypropyl méthyl cellulose sont mis en suspension par agitation dans environ 43,3 kg d’eau purifiée dans un récipient de mélange. Pendant l’agitation 0,001 kg de siméticone sont ajoutés pour casser toute mousse se formant. 70,04 kg de mannitol sont passés à travers un tamis ayant une taille de mailles de 0,8 mm et sont ensuite transférés dans un appareil à lit d’air fluidisé pour le revêtement de particules dans lequel le mannitol est recouvert avec la suspension aqueuse d’alvérine citrate et d’hydroxypropyl méthyl cellulose. Pour le revêtement des particules de mannitol avec la suspension aqueuse d’alvérine citrate et d’hydroxypropyl méthyl cellulose, la technologie Ventilus® dans un lit d’air fluidisé de Romaco est de préférence utilisée. Préparation des granulés 3 d’alvérine citrate Matériaux : Phase alvérine citrate : obtenue à l’étape 1 ci-dessus Glycéryl tripalmitate de grade Dynasan 116 de IOI Oleo GmbH: Polysorbate 65, référence TWEEN 65-SO-(MV), de Croda 103 kg de phase alvérine citrate (grains 7) passés à travers un tamis ayant une taille de maille de 1,0 mm sont transférés dans un appareil à lit d’air fluidisé pour le revêtement de particules. 29,53 kg de glycéryl palmitate et 4,81 kg de polysorbate 65 sont fondus et mélangés, puis les grains 7 comprenant de l’alvérine citrate sont revêtus à chaud dans l’appareil à lit d’air fluidisé avec la solution fondue de glycéryl palmitate et polysorbate 65 telle que préparée. Pour le revêtement des grains 7 avec l’agent de masquage mélange de glycéryl palmitate + polysorbate 65, la technologie Ventilus® dans un lit d’air fluidisé Romaco est de préférence utilisée. Les grains 7 revêtus de l’agent de masquage sont ensuite refroidis et passés à travers un tamis ayant une taille de maille de 1,0 mm. Les granulés 3 sont obtenus. Exemple 3 : Préparation d’une composition comprenant une association d’alvérine citrate et de siméticone selon le premier objet de l’invention Matériaux : siméticone adsorbée sur silice obtenue à l’exemple 1 Sucralose (édulcorant) : de grade EMPROVE® Ph. Eur. de Merck Talc : LUZENAC PHARMA de Imerys Arôme menthol : code SN791345 de IFF Arôme menthe fraîche : code SC097260 de IFF. Acide citrique anhydre : Grade F3500 de Jungbunzlauer Xylitol : Xylisorb® 300 de Roquette Frères Monosodium citrate : Grade F3500 de Jungbunzlauer 21,2 kg grain 5 de siméticone adsorbée sur silice obtenue à l’exemple 1 et 3,09 kg de sucralose sont mélangés dans un mélangeur. On obtient un prémélange I. 12,88 kg de talc, 14,42 kg d’arôme menthol, 7,21 kg d’arôme de menthe fraîche et 5,15 kg d’acide citrique anhydre et le prémélange I, sont passés à travers un tamis ayant une taille de maille de 0,8 mm sont mélangés ensemble. Ce mélange est un mélange d’une partie des excipients pharmaceutiques 4 et constitue le prémélange II. 63,97 kg de ce prémélange II, 276,83 kg de xylitol et 12,88 kg de monosodium citrate passés à travers un tamis ayant une taille de maille de 1,0 mm sont introduits dans un mélangeur avec 137,33 kg de granulés 3 contenant de l’alvérine citrate préparés à l’exemple 2 et passés à travers un tamis ayant une taille de maille de 1,3 mm et 230 kg de grain 5 siméticone adsorbée sur silice, puis mélangés pendant 15 minutes à 6 tours par minute. La composition pharmaceutique selon le premier objet de l’invention sous forme de poudre orodispersible comprenant, dans chaque unité de prise de 1,4 g, 300mg de siméticone pour 60 mg d’alvérine citrate est obtenue. Exemple 4 : Comparaison des profils de dissolution de la composition pharmaceutique selon l’invention comprenant 300 mg de siméticone pour 60 mg d’alvérine citrate avec les profils de dissolution du METEOSPASMYL® Le météospasmyl® constitué d’une capsule molle de gélatine remplie d’une suspension épaisse contenant 300 mg de siméticone et 60 mg d’alvérine citrate a été pris comme référence. Les profils de dissolution à un pH de 1,2, ajusté avec de l’HCl, à un pH de 4,5 ajusté avec un tampon acétate et à un pH de 6,8, ajusté avec un tampon phosphate, du Météospasmyl® et de la composition pharmaceutique orodispersible, fabriquée à l’exemple 3 ont été déterminés par le test de dissolution de la substance active alvérine citrate en utilisant l’appareil 3 de l’USP (cylindres alternatif) pour la méthode de dissolution (Méthode Pharmacopée Européenne 2.9.3) et par HPLC/UV pour la méthode analytique (Méthode Pharmacopée Européenne 2.2.29). Les profils de dissolution obtenus à pH 1,2 pour le Météospasmyl® et la composition de l’invention sont montrés en FIG. 4 dans laquelle le profil de dissolution du Météospasmyl® est noté 1 et le profil de dissolution de la composition de l’invention est noté 2. Les profils de dissolution obtenus à pH 4,5 pour le Météospasmyl® et la composition de l’invention sont montrés en FIG. 5 dans laquelle le profil de dissolution du Météospasmyl® est noté 1 et le profil de dissolution de la composition de l’invention est noté 2. Les profils de dissolution obtenus à pH 6,8 pour le Météospasmyl® et la composition de l’invention sont montrés en FIG. 6 dans laquelle le profil de dissolution du Météospasmyl® est noté 1 et le profil de dissolution de la composition de l’invention est noté 2. Les deux compositions présentent un pourcentage moyen de dissolution supérieurs à 85% en 15 minutes à tous les pH étudiés. Par conséquent, les profils de dissolution des deux compositions étudiées peuvent être considérés comme équivalents selon les Directives EMEA sur l’investigation de la bioéquivalence (CPMC/EWP/QWP/1404/95 Rev.1/Corr**) . Ainsi, les profils de dissolution du Météospasmyl® et de la composition de l’invention sont considérés comme équivalents dans l’intervalle des pH physiologiques , c’est-à-dire à pH 1,2 et pH 4,5 et pH 6,8. Composition pharmaceutique comprenant un mélange (1) d’alvérine citrate et de siméticone comprenant : des grains (5) composés de siméticone adsorbée sur un support solide pulvérulent, des granulés (3) contenant des grains (7) contenant de l’alvérine citrate, les grains (7) étant revêtus sur leur surface externe d’un film en un agent de masquage (8), des excipients pharmaceutiquement acceptables (4) comprenant au moins un arôme, et/ou au moins un acidifiant, et/ou au moins un édulcorant, et/ou au moins un agent de lubrification/anti-agrégant et/ou au moins un agent de charge. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle chaque grain (7) est constitué d’un noyau (10) qui est revêtu sur sa surface externe d’un film (11) en un mélange d’alvérine citrate et d’un liant. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, dans laquelle le noyau (10) est en mannitol. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le film (8) est un film en un mélange de polysorbate 65 et de glycéryl palmitate. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 2 à 4, dans laquelle le liant dans le mélange constituant le film (11) est de l’hydroxypropyl méthyl cellulose. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le support solide pulvérulent sur lequel la siméticone est adsorbée est de la silice colloïdale hydratée. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications précédentes, comprenant 300mg de siméticone et 60 mg d’alvérine citrate pour une masse totale de la composition pharmaceutique de 1,4 g. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle les excipients (4) pharmaceutiquement acceptables comprennent des arômes de menthol et de menthe verte, de l’acide citrique et du monosodium citrate en tant qu’acidifiant, du xylitol et du sucralose en tant qu’édulcorants, et du talc en tant qu’agent de lubrification/anti-agrégant et du xylitol en tant qu’agent de charge. Composition pharmaceutique comprenant de l’alvérine citrate, la composition pharmaceutique comprenant des granulés (3), les granulés (3) : étant revêtus sur leur surface externe d’un film (8) en un agent de masquage, et contenant des grains (7) contenant de l’alvérine citrate, Composition pharmaceutique selon la revendication 9, dans laquelle l’agent de masquage constituant le film (8) est un mélange de polysorbate 65 et de glycéryl palmitate. Composition pharmaceutique selon la revendication 9 ou 10, dans laquelle chaque grain (7) est constitué d’un noyau (10) revêtu sur sa surface externe d’un film (11) en un mélange d’alvérine citrate et d’un liant. Composition pharmaceutique selon la revendication 11, dans laquelle le noyau (10) est en mannitol. Composition pharmaceutique selon la revendication 11 ou 12, dans laquelle le liant dans le mélange formant le film (11) est de l’hydroxypropyl méthyl cellulose. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 9 à 13 , comprenant de plus des excipients pharmaceutiquement acceptables (4), ces excipients pharmaceutiques (4) comprenant au moins un arôme, et/ou au moins un acidifiant, et/ou au moins un édulcorants, et/ou au moins un agent de lubrification/anti-agrégant et/ou au moins un agent de charge. Composition pharmaceutique selon la revendication 14, dans laquelle les excipients (4) pharmaceutiquement acceptables comprennent des arômes de menthol et de menthe verte, de l’acide citrique et du monosodium citrate en tant qu’acidifiant, du xylitol et du sucralose en tant qu’édulcorant, et du talc en tant que liant et du Xylitol en tant qu’agent de charge. Procédé de fabrication d’une composition pharmaceutique contenant de l’alvérine citrate selon l’une quelconque des revendications 9 à 15, comprenant les étapes suivantes : mise en suspension, et mélange, dans de l’eau, d’alvérine citrate et d’un liant, revêtement de grains d’un support solide avec la suspension obtenue à l’étape a) et élimination de l’eau, de sorte que des grains (7) constitués d’un noyau (10) revêtu sur sa surface externe d’un film (11) en un mélange d’alvérine citrate et d’un liant sont obtenus, préparation d’une solution d’un agent de masquage, et revêtement des grains (7) obtenus à l’étape b) avec cette solution d’un agent de masquage, de sorte que des granulés (3) revêtus sur leur surface externe d’un film (8) en un agent de masquage, et contenant des grains (7) contenant de l’alvérine citrate sont obtenus. Procédé de fabrication d’une composition pharmaceutique contenant de l’alvérine citrate selon la revendication 16, dans lequel le liant utilisé à l’étape a) est de l’hydroxypropyl méthyl cellulose et le rapport masse d’alvérine citrate/masse d’hydroxypropyl méthyl cellulose est compris entre 10 et 20, de préférence est égal à 15. Procédé de fabrication d’une composition pharmaceutique contenant de l’alvérine citrate selon la revendication 16 ou 17, dans lequel le support solide utilisés à l’étape b) est du mannitol et le rapport masse de support solide/(masse d’alvérine citrate + masse de liant) est compris entre 1 et 3, de préférence est égal à 2,1. Procédé de fabrication d’une composition pharmaceutique contenant de l’alvérine citrate selon l’une quelconque des revendications 16 à 18, dans lequel : l’agent de masquage utilisé à l’étape c) est un mélange de glycéryl tripalmitate et de polysorbate 65 à un rapport en masse glycéryl palmitate/polysorbate 65 compris entre 5 et 7, de préférence égal à 6,1, et le rapport masse totale d’agent de masquage/ masse de grains d’alvérine citrate (7) est compris entre 0,3 et 0,4, et de préférence est égal à 0,33. Procédé de fabrication d’une composition pharmaceutique contenant de l’alvérine citrate selon l’une quelconque des revendications 16 à 19 comprenant de plus, une étape d) d’ajout d’excipients pharmaceutiquement acceptables (4) comprenant au moins un arôme, et/ou au moins un acidifiant, et/ou au moins un édulcorant, et/ou au moins une charge et au moins un agent de lubrification / anti-agrégant. Procédé de fabrication d’une composition pharmaceutique contenant de l’alvérine citrate selon l’une quelconque des revendications 16 à 20 dans lequel les excipients (4) pharmaceutiquement acceptables comprennent des arômes de menthol et de menthe verte, de l’acide citrique anhydre et du monosodium citrate en tant qu’acidifiant, du xylitol et du sucralose en tant qu’édulcorants, et du talc en tant qu’agent de lubrification/anti-agrégant et du Xylitol en tant qu’agent de charge. Procédé de fabrication d’une composition pharmaceutique comprenant une association (1) d’alvérine citrate et de siméticone selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, le procédé comprenant les étapes suivantes : Fabrication de granulés (3) contenant de l’alvérine citrate par le procédé selon l’une quelconque des revendications 16 à 20, Adsorption de siméticone sur un support solide pulvérulent, pour obtenir des grains (5) contenant de la siméticone, Préparation d’un prémélange I par mélange d’une partie des grains (5) de siméticone adsorbée sur un support solide pulvérulent obtenus à l’étape B) avec un édulcorant, Préparation d’un prémélange II par mélange du prémélange I obtenu à l’étape (C) et d’un agent lubrifiant/antiagrégant avec au moins un arôme et au moins un acidifiant, Mélange du reste des grains (5) obtenus à l’étape B), avec les granulés (3) obtenus à l’étape A), et le prémélange II obtenu à l’étape D et au moins un acidifiant et au moins un agent de charge. Procédé selon la revendication 22 dans lequel : à l’étape B), le support solide pulvérulent est de silice colloïdale hydratée et le rapport en masse siméticone/silice colloïdale hydratée est compris entre 2:1 à 1,3:1 et, de préférence de 1,6 :1, et la siméticone est adsorbée sur la silice colloïdale hydratée par mélange, à l’étape C), l’édulcorant est du sucralose et le rapport en masse grains (5)/sucralose est compris entre 5 et 8, et de préférence est égal à 6,87, à l’étape D), l’agent lubrifiant/antiagrégant est du talc, l’acidifiant est de l’acide citrique anhydre, et les arômes sont un arôme menthe verte et un arôme menthol, à l’étape E), l’acidifiant est du monosodium citrate et l’agent de charge est du xylitol. Procédé de fabrication d’une composition pharmaceutique contenant de la siméticone comprenant les étapes suivantes : adsorption de siméticone sur un support solide pulvérulent, ce par quoi on obtient des grains (5) contenant de la siméticone. dans lequel le support solide pulvérulent est de la silice colloïdale hydratée. Procédé de fabrication d’une composition pharmaceutique contenant de la siméticone selon la revendication 24 dans lequel la siméticone est adsorbée sur la silice colloïdale hydratée par mélange. Composition pharmaceutique contenant de la siméticone dans laquelle la siméticone est adsorbée sur la silice colloïdale hydratée.