Brevet FR3157390A1 — publié le 20250627

On décrit un procédé amélioré de production au niveau industriel de (4S)-4-(4-cyano-2-méthoxyphényl)-5-éthoxy-1,4-dihydro-2,8-diméthyl-1,6-naphtyridine-3-carboxamide, composé connu sous le nom d'usage Finérénone, ayant la formule ci-dessous : Finérénone Procédé de préparation de (4s)-4-(4-cyano-2-méthoxyphényl)-5-éthoxy-1,4-dihydro-2,8-diméthyl-1,6-naphtyridine-3-carboxamide DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention concerne le domaine des procédés de synthèse de principes actifs à usage pharmaceutique, et notamment un procédé de préparation à l'échelle industrielle du composé (4S)-4-(4-cyano-2-méthoxyphényl)-5-éthoxy-1,4-dihydro-2,8-diméthyl-1,6-naphtyridine-3-carboxamide, également connu par le nom d'usage Finérénone. ÉTAT DE LA TECHNIQUE Le composé (4S)-4-(4-cyano-2-méthoxyphényl)-5-éthoxy-1,4-dihydro-2,8-diméthyl-1,6-naphtyridine-3-carboxamide, généralement désigné par le nom d'usage Finérénone qui sera également utilisé dans la suite de la présente description, présente la structure suivante : Finérénone Le composé est identifié par le numéro de CAS Registry Number 1050477-31-0 et appartient à la classe des antagonistes du récepteur des minéralocorticoïdes. La Finérénone est un principe actif utilisé dans la préparation de médicaments pour réduire le risque de déclin prolongé du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe ou eGFR de l'anglais « estimated Glomerular Filtration Rate »), de maladie rénale terminale, de mort cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde non fatal et d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque chez les patients adultes atteints de maladie rénale chronique (MRC) associée au diabète de type 2 (DT2). L'utilisation thérapeutique de la Finérénone a été autorisée pour la première fois aux États-Unis sous la forme du médicament KERENDIA (comprimés de 10 et 20 mg de Finérénone) de Bayer Healthcare. La Finérénone, décrite pour la première fois dans le brevet EP 2,132,206 B1, est caractérisée par la présence d'un stéréocentre ; la structure des deux énantiomères est représentée ci-dessous avec l'indication (flèche) du stéréocentre et sa configuration correspondante : Des deux énantiomères possibles, l'énantiomère S (à gauche sur l'image ci-dessus) est celui utilisé dans les préparations pharmaceutiques. Dans le brevet EP 2,132,206 B1, la séparation des deux énantiomères est obtenue par résolution chromatographique sur colonne préparative en opérant sur le mélange racémique de la Finérénone obtenue par synthèse chimique non énantiosélective. Cette méthode de purification est certainement utile au niveau du laboratoire lorsqu'il est nécessaire d'obtenir de petites quantités de produit, mais elle n'est pas acceptable pour une production à l'échelle industrielle en raison des coûts d'exploitation, de la complexité de la technique et de l'utilisation d'installations et de solvants. EP 3,174,875 B1 décrit une autre voie de synthèse de la Finérénone, plus applicable au niveau industriel, qui conduit à l'obtention d'un polymorphe du composé, appelé polymorphe I. La demande WO 2023/223188 A1 propose, pour la séparation de l'énantiomère non actif de l'énantiomère actif, de salifier avec un acide chiral le mélange racémique de l'acide 4-(4-cyano-2-méthoxyphényl)-5-éthoxy-1,4-dihydro-2,8-diméthyl-1,6-naphtyridine-3-carboxylique, un précurseur synthétique de la Finérénone. La structure des deux énantiomères de cet acide est représentée ci-dessous : On arrive au même mélange racémique d'acides par la procédure décrite dans l'article «Discovery of BAY 94-8862: A Nonsteroidal Antagonist of the Mineralocorticoid Receptor for the Treatment of Cardiorenal Diseases », L. Bärfacker et al., ChemMedChem 2012 7(8) 1385-1403. Pour des raisons de concision, dans le reste de la description, l'acide 4-(4-cyano-2-méthoxyphényl)-5-éthoxy-1,4-dihydro-2,8-diméthyl-1,6-naphtyridine-3-carboxylique sera également désigné par l'expression « acide carboxylique 1 », en précisant au cas par cas s'il s'agit du mélange racémique ou de l'un des deux énantiomères. Dans le procédé de WO 2023/223188 A1, le mélange racémique susmentionné, contenant à la fois l'acide précurseur de l'énantiomère pharmacologiquement actif de la Finérénone, à savoir l'isomère S de l'acide, et l'isomère R du même composé, est traité avec un acide chiral qui génère les sels diastéréoisomères correspondants qui sont séparés par filtration, en exploitant la différente solubilité de ces sels. Le sel formé par l'acide chiral et l'énantiomère désiré (énantiomère S) est ensuite traité avec des bases afin de libérer l'acide sous forme d'énantiomère S, qui sera ensuite transformé en Finérénone. La séquence de transformations de WO 2023/223188 A1 peut donc être schématisée comme suit : 1 - Formation de sels diastéréoisomères par réaction de l'acide carboxylique 1 avec un acide chiral → 2. Séparation des sels diastéréoisomères par filtration → 3. Traitement du sel de l'énantiomère S avec une base et libération de l'acide → 4. Transformation de l'énantiomère S du sel en Finérénone → 5. Purification de la Finérénone. Cette série d'opérations représente certainement une amélioration par rapport à ce qui est décrit dans EP 2,132,206 B1. Au cours de leurs expérimentations, les présents inventeurs ont cependant observé que les isomères de l'acide carboxylique 1 et leurs sels ont une forte tendance à la décarboxylation en solution, comme illustré dans le schéma suivant : Cette réaction indésirable entraîne une diminution du rendement de réaction, rendant ce procédé non optimal pour une production à l'échelle industrielle. Un objectif de la présente invention est de mettre à disposition un procédé simple de préparation de la Finérénone, qui maximise les rendements de réaction et présente une réelle applicabilité industrielle. RÉSUMÉ DE L'INVENTION Cet objectif est atteint par la présente invention, avec un procédé qui comprend les étapes suivantes : - formation, dans une solution, des sels diastéréoisomères du mélange racémique de l'acide 4-(4-cyano-2-méthoxyphényl)-5-éthoxy-1,4-dihydro-2,8-diméthyl-1,6-naphtyridine-3-carboxylique avec un acide chiral ; - séparation par filtration du sel de l'isomère S de l'acide 4-(4-cyano-2-méthoxyphényl)-5-éthoxy-1,4-dihydro-2,8-diméthyl-1,6-naphtyridine-3-carboxylique ; - formation directe de la Finérénone à partir du sel obtenu à l'étape b). Dans un deuxième aspect, l'invention concerne la purification de la Finérénone brute, pouvant être obtenu par le procédé décrit ci-dessus ou par des procédés de la technique antérieure. DESCRIPTION DÉTAILLÉE DE L'INVENTION Dans le procédé de l'invention, les étapes a) et b) sont analogues aux étapes 1 et 2 mentionnées ci-dessus du procédé de WO 2023/223188 A1, mais la transformation ultérieure en Finérénone s'effectue en une seule étape par rapport aux deux étapes de WO 2023/223188 A1. Ceci permet de diminuer le temps pendant lequel les isomères de l'acide 4-(4-cyano-2-méthoxyphényl)-5-éthoxy-1,4-dihydro-2,8-diméthyl-1,6-naphtyridine-3-carboxylique restent en solution, et donc de réduire l'ampleur de la réaction de décarboxylation mentionnée ci-dessus, augmentant ainsi le rendement par rapport au procédé de WO 2023/223188 A1. Le procédé de la présente invention peut être résumé par le schéma suivant : Dans le schéma ci-dessus, « • AC » indique le sel d'un énantiomère de l'acide carboxylique 1 avec un acide chiral. Le point de départ du procédé de l'invention est le mélange racémique de l'acide 4-(4-cyano-2-méthoxyphényl)-5-éthoxy-1,4-dihydro-2,8-diméthyl-1,6-naphtyridine-3-carboxylique, qui peut être obtenu comme décrit dans l'article de ChemMedChem mentionné ci-dessus ou dans le brevet de produit, EP 2,132,206 B1. L'étape a) du procédé est la salification dudit mélange racémique avec un acide chiral. Cette étape peut être réalisée avec n'importe quel acide chiral ; de préférence, l'acide chiral est choisi parmi l'acide L-(+)-tartrique, l'acide D-(-)-tartrique, l'acide (+)-dibenzoyl-D-tartrique, l'acide (-)-dibenzoyl-L-tartrique, l'acide (+)-di-p-toluoyl-D-tartrique et l'acide (-)-di-p-toluoyl-L-tartrique ; l'acide préféré est l'acide (+)-dibenzoyl-D-tartrique. Même si le substrat de départ est un mélange racémique d'un composé défini comme acide, celui-ci présente deux fonctions basiques dans la partie naphtyridine de la molécule, qui permettent la salification avec des acides. La réaction de salification est conduite à une température comprise entre 30 et 55 °C dans un mélange diméthylformamide (DMF)/eau dans un rapport en volume DMF:eau compris entre 0,8:1,2 et 1,2:0,8, et de préférence de 1:1 (v/v). Le volume total du solvant en millilitres est compris entre 10 et 15 fois, de préférence 13 fois, le poids en grammes du mélange racémique d'acide initial. Le rapport molaire entre l'acide chiral et le mélange racémique de départ est 0,9:1,1 ; de préférence, ce rapport est égal à 0,95. L'étape b) du procédé de l'invention est la séparation des sels diastéréoisomères obtenus à l'étape a) par filtration, en exploitant la différente solubilité des deux sels. Pour la réalisation de cette étape, la solution provenant de l'étape a) est amenée de la température ambiante à environ 50 °C dans un temps compris entre 30 minutes et deux heures, et maintenue à cette température pendant un temps compris entre 30 minutes et trois heures ; le sel soluble dans ces conditions est celui formé par l'énantiomère R de l'acide carboxylique 1, qui reste donc dans la solution, tandis que le sel de l'énantiomère S est recueilli sur le filtre. L'étape c) est la transformation directe du sel de l'énantiomère S de l'acide 4-(4-cyano-2-méthoxyphényl)-5-éthoxy-1,4-dihydro-2,8-diméthyl-1,6-naphtyridine-3-carboxylique en Finérénone. C'est l'étape caractéristique du procédé de la présente invention, qui le distingue du procédé de WO 2023/223188 A1, dans lequel l'acide est libéré du sel avant la transformation en Finérénone ; de cette manière, on élimine une étape de synthèse dans laquelle un certain pourcentage de décarboxylation du produit ne serait pas évitable, et il est ainsi possible d'obtenir les avantages mentionnés de rendement global. La transformation directe en Finérénone du sel diastéréoisomère de l'énantiomère S de l'acide peut être subdivisée en trois opérations : - activation de la fonction carboxylique de l'énantiomère S de l'acide 4-(4-cyano-2-méthoxyphényl)-5-éthoxy-1,4-dihydro-2,8-diméthyl-1,6-naphtyridine-3-carboxylique avec le 1,1-carbonyldiimidazole et la 4-diméthylaminopyridine (DMAP) ; - réaction avec l'hexaméthyldisilazane (HMDS) ; - arrêt de la réaction. L'opération c.1) est effectuée directement sur le sel diastéréoisomère séparé à l'étape b), dans laquelle le composé d'intérêt présente une configuration S. Le composé 1,1-carbonyldiimidazole active la fonction carbonyle du composé, tandis que la DMAP a une fonction de catalyseur de cette réaction. Le rapport molaire entre les trois réactifs de cette opération, à savoir le sel diastéréoisomère, le 1,1-carbonyldiimidazole et la DMAP, est de 1/3÷4/0,1÷0,3. Cette opération est conduite à une température comprise entre 15 et 35 °C, de préférence à 25 °C, pendant une durée comprise entre 20 minutes et 2 heures, dans un solvant choisi entre la diméthylformamide (DMF) et, de préférence, le tétrahydrofurane (THF). L'opération c.2) est effectuée en faisant réagir avec le HMDS l'espèce activée obtenue dans l'opération c.1) à une température comprise entre 40 °C et la température de reflux du mélange réactionnel ; on opère de préférence dans des conditions de reflux. Le rapport molaire entre l'espèce activée obtenue dans l'opération c.1) et le HMDS est compris entre 1:10 et 1 :18 ; le temps de réaction est compris entre 1 et 8 heures, de préférence entre 6 et 7 heures. L'opération c.3), d'arrêt de la réaction, s'effectue en ajoutant au mélange réactionnel de l'opération c.2) de l'eau en quantité comprise entre 0,5 et 20 volumes, de préférence 7 volumes en ml, par rapport au poids du sel diastéréoisomère en grammes à une température comprise entre 0 et 40 °C ; ensuite, le système est chauffé à une température comprise entre 40 °C et la température de reflux (on opère de préférence à reflux). Le mélange ainsi obtenu est maintenu sous agitation pendant une durée comprise entre 10 minutes et 2 heures, de préférence environ une heure. Pour confirmer ce qui est indiqué ci-dessus concernant l'amélioration du rendement du procédé opérant selon l'invention par rapport aux enseignements de WO 2023/223188 A1, les inventeurs ont effectué une comparaison expérimentale des deux procédures, obtenant les résultats suivants : dans le cas du procédé de WO 2023/223188 A1, en partant du sel diastéréoisomère avec l'acide (+)-dibenzoyl-D-tartrique, on effectue d'abord le déblocage du sel pour fournir l'énantiomère S de l'acide carboxylique, avec un rendement de 92,2 % et obtenant un produit avec une pureté de 90,3 % ; la deuxième étape est la conversion de l'isomère S de l'acide carboxylique ainsi obtenu en Finérénone brute, étape qui a un rendement de 53,8 % et conduit à l'obtention d'un produit avec une pureté de 99,6 % ; en opérant selon la présente invention, la formation de la Finérénone directement à partir du sel entre l'acide (+)-D-dibenzoyl tartrique et l'isomère S de l'acide 4-(4-cyano-2-méthoxyphényl)-5-éthoxy-1,4-dihydro-2,8-diméthyl-1,6-naphtyridine-3 carboxylique a un rendement de 86 %, avec une pureté HPLC de 98,3 %. L'étape c) décrite ci-dessus peut également être appliquée à un mélange de sels diastéréoisomères de l'acide carboxylique 1 obtenu par un procédé différent de celui des étapes a) et b) décrites ci-dessus. Dans son deuxième aspect, l'invention concerne la purification de la Finérénone brute. La procédure de purification décrite ci-après peut être appliquée à la Finérénone brute obtenue par les étapes a)-c) décrites précédemment, et donc représenter une étape d) d'un procédé global, ou peut être appliquée à la Finérénone brute obtenue selon n'importe quelle méthode connue, comme par exemple celles décrites dans les documents de brevet EP 2,132,206 B1, EP 3,174,875 B1 et WO 2023/223188 A1, ou dans l'article de ChemMedChem cité. Le séchage d'un API (principe actif d'une formulation pharmaceutique) est une étape fondamentale dans un procédé de synthèse ayant pour but de fournir un produit de qualité pharmaceutique, car la teneur maximale admissible en eau et/ou en solvants résiduels du procédé de synthèse est réglementée par des directives internationales. Au cours de leurs recherches, les inventeurs ont constaté que le séchage de la Finérénone obtenue était peu reproductible, et dans certains cas on obtenait un séchage satisfaisant, tandis que dans d'autres cas la teneur en solvants résiduels ne diminuait pas en dessous des limites imposées par les directives internationales ICH-Q3C malgré le prolongement du procédé de séchage et l'augmentation de la température et du degré de vide. Comme exemples réels de ce comportement inconstant et non reproductible, les inventeurs ont obtenu dans certaines préparations de la Finérénone qui avait une qualité pharmaceutique mais une teneur en solvant trop élevée ; en particulier, la Finérénone cristallisée per l'éthanol après séchage sous vide à une température de 65 °C pendant 16 h montrait une teneur résiduelle en solvant de 7110 ppm (teneur initiale 8200 ppm), ou la Finérénone cristallisée par l'acétone après séchage sous vide à 55 °C pendant 16 h montrait une teneur en solvant de 15505 ppm (teneur initiale 17289 ppm). Dans d'autres cas en revanche, la Finérénone cristallisée par l'éthanol ou l'acétone séchait facilement et la teneur résiduelle en solvant était conforme aux limites des directives internationales, même en opérant dans des conditions de séchage plus douces que dans les cas ci-dessus. Ce comportement est généralement dû à la formation de formes solides différentes, chacune ayant des propriétés différentes de rétention des solvants. Les investigations menées par les inventeurs à cet égard ont toutefois fourni une réponse négative : le polymorphe de départ était toujours le même, correspondant au polymorphe I de EP 3,174,875 B1. Les inventeurs ont donc mis au point une procédure de purification de la Finérénone qui conduit de manière reproductible à une teneur réduite en solvant dans le composé, inférieure aux limites imposées par les directives internationales ICH-Q3C. La Finérénone traitée dans la procédure de purification de l'invention peut être brute (dérivée directement d'un procédé de synthèse) ou le produit d'une première cristallisation. La procédure de purification comprend une cristallisation de poudres de Finérénone, brute ou dérivant d'une cristallisation précédente, et conduit à des poudres contenant des solvants résiduels en quantité limitée ; la procédure est caractérisée par les étapes suivantes : dissolution de la Finérénone à chaud dans un solvant ; refroidissement lent de la solution à une température de 20-30 °C ; distillation d'une fraction comprise entre 20 et 30 % en volume du solvant avec un chauffage modéré (35 refroidissement à 20-30 °C de la suspension obtenue à l'étape 3 et agitation pendant au moins 1 heure ; répétition de la procédure des étapes 3 et 4 jusqu'à obtention de la précipitation massive de la Finérénone ; filtration du solide obtenu et son lavage avec le solvant de cristallisation ; séchage de la Finérénone sous pression réduite à au moins 40 °C pendant au moins 3 heures. Dans la réalisation des étapes 1 à 7 indiquées ci-dessus, on applique les conditions suivantes : la quantité de solvant utilisée à l'étape 1 est telle que le résultat de l'étape 2 est une solution ; cette condition peut être facilement vérifiée préalablement avec quelques essais d'orientation ; la Finérénone qui commence à cristalliser à l'étape 3 agit comme germe de cristallisation dans les étapes suivantes ; à l'étape 3, la majeure partie de la Finérénone reste en solution ; l'étape 4 a de préférence une durée comprise entre 1 et 3 heures ; comme étape 5, la procédure des étapes 3 et 4 est de préférence répétée deux fois. En opérant comme décrit ci-dessus, on obtient toujours de la Finérénone avec une teneur en solvant inférieure aux limites prévues par les directives ICH. L'invention sera décrite plus en détail à travers la partie expérimentale qui suit. MÉTHODES, INSTRUMENTS ET MATÉRIAUX MEB : La microscopie électronique a été réalisée en utilisant un microscope électronique à balayage (MEB) JEOL JSM-IT200 qui utilise une source électronique thermoïonique au tungstène. L'instrument dispose de détecteurs d'électrons secondaires de type Everhart-Thornley (SED), d'électrons rétrodiffusés (BED), et de rayons X pour la microanalyse EDX. Les échantillons ont été déposés tels quels sur un film adhésif de carbone, métallisés à l'or, et observés en mode haut vide pour maximiser la résolution. Les images ont été acquises en utilisant une tension d'accélération des électrons de 20 kV, un courant de sonde (« probe current ») de 50, et le détecteur SED. HPLC : Méthode pour l'analyse chirale des intermédiaires R et S de l'acide 4-(4-cyano-2-méthoxyphényl)-5-éthoxy-1,4-dihydro-2,8-diméthyl-1,6-naphtyridine-3 carboxylique salifiés et non salifiés. Phase mobile : Acétate d'ammonium 1,44 g/l dans H 2 O amenée à pH = 6,0 ± 0,1 / Acétonitrile 50:50 v/v Conditions chromatographiques : Colonne : CHIRALPAK QD-AX, 150 x 4,6 mm; 5,0 μm Débit : 0,7 ml/minute Détecteur : UV 255 nm (largeur de bande 360/4 nm) Volume d'injection : 5 μl Température : 25 °C Isocratique : 25’ Concentration : 1,0 g/l en phase mobile Méthode analytique pour l'analyse chirale de la Finérénone Elle est déterminée par chromatographie liquide (Ph Eur 2.2.29). Solvant : Acétonitrile Phase mobile : Acétonitrile/MTBE 90:10 (v/v) Solution de référence : dans une fiole jaugée de 20 ml, peser avec précision 20 mg de Finérénone Working STD. Compléter au volume avec le solvant. Solution de référence Énantiomère : dans une fiole jaugée de 20 ml, peser avec précision 20 mg de Finérénone Énantiomère STD. Compléter au volume avec le solvant. Solution échantillon : dans une fiole jaugée de 20 ml, peser avec précision 20 mg de l'échantillon analysé. Compléter au volume avec le solvant. Conditions chromatographiques : Colonne : CHIRALPAK IA, 250 x 4,6 mm; 5,0 μm Débit : 0,8 ml/minute Détecteur : 255 nm Volume d'injection : 5 μl Température : 25 °C Procédure : injecter 5 µl de solvant et enregistrer le chromatogramme pendant 25' (méthode d'acquisition : FIN méthode D ou FIN02). Injecter les solutions selon les procédures en vigueur. Les composés sont identifiés en fonction de leurs temps de rétention relatifs : Nom TRR TR Énantiomère R 0,78 8,9 Énantiomère S 1 11,4 Méthode pour le contrôle HPLC de la Finérénone Phase mobile A : KH 2 PO 4 0,66 g/L + K 2 HPO 4 0,58 g/l dans 1 l d'eau à pH 7,2 Phase mobile B : Acétonitrile Gradient : Temps (minutes) Phase mobile A Phase mobile B Commentaire 0 70 30 1,5 70 30 isocratique 16 25 75 gradient linéaire 20 25 75 isocratique 20,1 70 30 gradient linéaire 30 70 30 reconditionnement Conditions chromatographiques : Colonne : Kinetex C8, 150 x 4,6 mm; 2,6 μm Débit : 0,8 ml/minute Détecteur : 232/255 nm Volume d'injection : 5 μl Température : 35 °C Concentration : 0,2 g/l en phase mobile A - ACN 70:30 (v/v) CCM MERCK: Gel de silice pur CCM 60 F254 Feuilles d'aluminium 20 x 20 cm, réf. 1.0554.0001. Détecteurs CCM Cérium phosphomolybdate : Dissoudre 25 g de l'acide phosphomolybdique et 10 g du sulfate de cérium (IV) dans 600 ml de H 2 O. Ajouter 60 ml de H 2 SO 4 à 98 % et compléter à 1 l avec H 2 O. La plaque est imprégnée de solution puis chauffée jusqu'à la détection des produits. lampe UV à 254 nm et 366 nm. L'eau utilisée dans les descriptions expérimentales doit être comprise comme de l'eau pure sauf indication contraire. Les solvants organiques utilisés dans les descriptions expérimentales doivent être compris comme étant de qualité « technique » sauf indication contraire. Les réactifs et les catalyseurs utilisés dans les descriptions expérimentales doivent être compris comme étant de qualité commerciale sauf indication contraire. EXEMPLE 1 Cet Exemple se rapporte à la résolution du racème de l'acide 4-(4-cyano-2-méthoxyphényl)-5-éthoxy-1,4-dihydro-2,8-diméthyl-1,6-naphtyridine-3 carboxylique par formation d'un sel avec l'acide (+)-D-dibenzoyl tartrique selon l'invention. Dans un réacteur, charger 2,5 kg d'eau et ajouter lentement du DMF (2,5 l) en maintenant la température Récupérer 1,487 kg de produit brut humide (correspondant à environ 800 g de produit sec, calculés en fonction d'une perte en poids d'une aliquote de produit humide). D'après l'analyse HPLC chirale, la teneur en isomère R est de 19 %. Dans un réacteur, charger 5,15 kg d'eau et ajouter lentement du DMF (5,15 l) en maintenant la température On récupère 1,005 kg de produit humide (correspondant à environ 500 g de produit sec calculés en fonction d'une perte en poids d'une aliquote). D'après l'analyse HPLC chirale, la teneur en isomère R est de 6,2 %. Sur le produit humide, on répète la procédure précédente en utilisant au total 2,66 kg d'eau et 2,66 l du DMF. Filtrer la suspension à 50 °C en lavant avec 2,3 l d'eau. Récupérer le produit purifié humide 0,932 kg (correspondant à environ 490 g de produit sec calculés en fonction d'une perte en poids d'une aliquote). D'après l'analyse HPLC chirale, la teneur en isomère R est de 4,9 %. Sur le produit humide, on répète la procédure précédente en utilisant au total 2,43 kg d'eau et 2,43 l du DMF. Filtrer la suspension à 50 °C en lavant avec 2,14 l d'eau. Récupérer 0,766 kg de produit purifié humide. D'après l'analyse HPLC chirale, la teneur en isomère R est de 3,9 %. Sécher le produit humide à 50 °C pendant 8 heures pour obtenir 0,462 kg de produit qui est chargé dans un réacteur avec de l'acétone (9,25 l). Agiter à 25 °C pendant 30 min et filtrer la suspension en lavant à l'acétone, 1,2 l. Le produit humide est séché à 50 °C pendant 8 heures pour récupérer 0,309 kg du sel chiral. D'après l'analyse HPLC chirale, la teneur en isomère R est de 3,1 %. EXEMPLE 2 Cet exemple se rapporte à l'obtention de la Finérénone brute selon la procédure de l'invention. Dans un ballon sous azote, charger 20,20 g du sel chiral obtenu dans l'Exemple 1 et ajouter du tétrahydrofurane (140 ml). Ajouter à la suspension du 1,1-carbonylimidazole (15,54 g) et de la DMAP (0,669 g) et agiter à 25 °C pendant 30 min. Ajouter de l'hexaméthyldisilazane (57,1 ml) et chauffer à 60 °C. Après 2,5 h, ajouter encore de l'hexaméthyldisilazane (22,8 ml, 4 équivalents) et agiter à 60 °C pendant 4 h supplémentaires. Abaisser la température à 0 °C, ajouter de l'eau (140 ml) en maintenant la température ≤ 30 °C. Chauffer à 70 °C pendant 1 h et laisser revenir spontanément à 25 °C. Laisser sous agitation pendant 16 h. Ajouter de l'eau (140 ml) et agiter pendant 30 min. Distiller le tétrahydrofurane et refroidir à 0/5 °C. On observe une précipitation abondante. Ajouter du toluène (50 ml) et agiter pendant 1h à 0/5 °C. Filtrer le solide en lavant à l'eau puis au toluène. Le produit est séché sous vide à 50 °C pour récupérer 8,95 g de la Finérénone brute avec une pureté HPLC égale à 98,32 %. EXEMPLE 3 (Comparatif) Cet exemple se rapporte à l'obtention de la Finérénone pure selon une procédure de purification non inventive. Dans un ballon, charger 8,95 g de la Finérénone brute obtenue dans l'Exemple 2, ajouter de l'éthanol (200 ml), chauffer à 85 °C et agiter jusqu'à dissolution totale. Filtrer la solution à chaud, distiller 80 % du volume du solvant sous pression réduite en environ 15 minutes (on note déjà la formation de solide) et la suspension résultante est agitée à 25 °C pendant 2 h. Filtrer le solide en lavant à l'éthanol et sécher sous vide à poids constant à 50 °C pour obtenir de la Finérénone (7,6 g). HPLC : pureté 99,79 % ; Isomère R = 0,5 %, isomère S = 99,5 %. Répéter la procédure ci-dessus en utilisant 7,57 g de la Finérénone et 182 ml de l'éthanol pour obtenir 6,83 g de la Finérénone. HPLC chirale : pureté 99,69 % ; Isomère R = 0,05 %, isomère S = 99,95 %. Solvants résiduels : éthanol 8200 ppm (limite ICH : 5000 ppm). L'échantillon soumis à un séchage supplémentaire sous pression réduite et T = 65 °C pendant 16 heures présentait une teneur résiduelle en éthanol de 7110 ppm, supérieure aux limites autorisées par la pharmacopée. EXEMPLE 4 (Comparatif) Cet exemple se rapporte à l'obtention de la Finérénone pure selon une procédure de purification non inventive. Dans un ballon, charger 5,95 g de la Finérénone obtenue dans l'Exemple 3 et ajouter 190 ml d’acétone. Chauffer à 65 °C jusqu'à dissolution complète. Distiller environ 80 % de l'acétone sous pression réduite en environ 15 minutes. On note déjà la formation de solide. Agiter pendant 1 heure à 0 °C et filtrer le solide en le lavant à l'acétone (3 ml). Sécher sous vide à 50 °C à poids constant pour obtenir 5,24 g de la Finérénone qui contient une quantité limitée d'éthanol (45 ppm) mais 15505 ppm d'acétone, supérieure à la limite ICH de 5000 ppm. EXEMPLE 5 (de l'invention) Cet exemple se rapporte à l'obtention de la Finérénone pure selon la procédure de purification de l'invention. Dans un ballon, charger 5,15 g de la Finérénone obtenue dans l'Exemple 4 et ajouter 155 ml d’acétone. Chauffer à 70 °C et agiter jusqu'à dissolution totale. Laisser refroidir spontanément la température à 25 °C (on n'observe pas de précipité). Distiller environ 25 % du solvant à T = 40 °C sous vide (solution légèrement opalescente). Agiter pendant 1 heure à 25 °C. Répéter la distillation deux fois supplémentaires en laissant la suspension finale sous agitation à 25 °C pendant 2,5 h. Filtrer le solide en lavant à l'acétone. Sécher sous vide à 50 °C pendant 4 h pour obtenir 4,11 g de la Finérénone. HPLC : pureté 100 %, isomère R non détecté. Solvants résiduels : 1000 ppm d'acétone (limite ICH : 5000 ppm). Procédé de préparation de (4S)-4-(4-cyano-2-méthoxyphényl)-5-éthoxy-1,4-dihydro-2,8-diméthyl-1,6-naphtyridine-3-carboxamide (Finérénone), comprenant les étapes suivantes : formation, dans une solution, des sels diastéréoisomères du mélange racémique de l'acide 4-(4-cyano-2-méthoxyphényl)-5-éthoxy-1,4-dihydro-2,8-diméthyl-1,6-naphtyridine-3-carboxylique avec un acide chiral ; séparation par filtration du sel de l'isomère S de l'acide 4-(4-cyano-2-méthoxyphényl)-5-éthoxy-1,4-dihydro-2,8-diméthyl-1,6-naphtyridine-3-carboxylique ; formation directe de la Finérénone à partir du sel obtenu à l'étape b). Procédé selon la revendication 1, dans lequel ledit acide chiral est choisi parmi l'acide L-(+) tartrique, l'acide D-(-) tartrique, l'acide (+)-dibenzoyl-D-tartrique, l'acide (-)-dibenzoyl-L-tartrique, l'acide (+)-di-p-toluoyl-D-tartrique et l'acide (-)-di-p-toluoyl-L-tartrique. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, dans lequel l'étape a) est conduite à une température comprise entre 30 et 55 °C, dans un mélange diméthylformamide (DMF)/eau dans un rapport en volume DMF:eau compris entre 0,8:1,2 et 1,2:0,8, avec un volume total de solvant en millilitres compris entre 10 et 15 fois le poids en grammes dudit mélange racémique, et avec un rapport molaire entre l'acide chiral et le mélange racémique de départ compris entre 0,9:1,1. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel à l'étape b) la solution dérivant de l'étape a) est amenée à environ 50 °C dans un temps compris entre 30 minutes et deux heures, et maintenue à cette température pendant un temps compris entre 30 minutes et trois heures. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel l'étape c) est réalisée par les opérations suivantes : c.1) activation de la fonction carboxylique de l'énantiomère S de l'acide 4-(4-cyano-2-méthoxyphényl)-5-éthoxy-1,4-dihydro-2,8-diméthyl-1,6-naphtyridine-3-carboxylique avec le 1,1-carbonyldiimidazole et la 4-diméthylaminopyridine (DMAP) ; c.2) réaction avec l'hexaméthyldisilazane (HMDS) ; c.3) arrêt de la réaction. Procédé selon la revendication 5, dans lequel dans l'opération c.1) le rapport molaire entre le sel diastéréoisomère, le 1,1-carbonyldiimidazole et la DMAP est 1/3÷4/0,1÷0,3, et ladite opération est conduite à une température comprise entre 15 et 35 °C, pendant un temps compris entre 20 minutes et 2 heures, dans un solvant choisi entre le diméthylformamide (DMF) et le tétrahydrofurane (THF). Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 et 6, dans lequel l'opération c.2) est conduite avec un rapport molaire entre l'espèce activée obtenue dans l'opération c.1) et le HMDS compris entre 1:10 et 1:18, à une température comprise entre 40 °C et la température de reflux du mélange réactionnel, pendant un temps de réaction compris entre 1 et 8 heures. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 7, dans lequel l'opération c.3) est réalisée en ajoutant au mélange dérivant de l'opération c.2) de l'eau en quantité comprise entre 0,5 et 20 volumes en ml par rapport au poids du sel diastéréoisomère en grammes à une température comprise entre 0 et 40 °C, en amenant ensuite le système à une température comprise entre 40 °C et la température de reflux, et en maintenant le mélange obtenu sous agitation pendant un temps compris entre 10 minutes et 2 heures. Procédé de purification de (4S)-4-(4-cyano-2-méthoxyphényl)-5-éthoxy-1,4-dihydro-2,8-diméthyl-1,6-naphtyridine-3-carboxamide (Finérénone), brute ou dérivant d'une cristallisation précédente, comprenant les étapes suivantes : dissolution de la Finérénone à chaud dans un solvant ; refroidissement lent de la solution à une température de 20-30 °C ; distillation d'une fraction comprise entre 20 et 30 % en volume du solvant avec un chauffage modéré (35 refroidissement à 20-30 °C de la suspension obtenue à l'étape 3 et agitation pendant au moins 1 heure ; répétition de la procédure des étapes 3 et 4 jusqu'à obtention de la précipitation massive de la Finérénone ; filtration du solide obtenu et son lavage avec le solvant de cristallisation ; séchage de la Finérénone sous pression réduite à au moins 40 °C pendant au moins 3 heures. Procédé selon la revendication 9, dans lequel : - la quantité de solvant utilisée à l'étape 1 est telle que le résultat de l'étape 2 est une solution ; - l'étape 4 a une durée comprise entre 1 et 3 heures ; - comme étape 5, la procédure des étapes 3 et 4 est répétée deux fois.