Brevet FR3160882A1 — publié le 20251010

Composition pharmaceutique antidouleur à usage et action topique, comprenant comme principe actif, un ou plusieurs peptide(s) de la famille des ω-conotoxines, d’origine naturelle ou synthétique, ou un de leur(s) variant(s), naturel(s) ou synthétique(s), fonctionnellement actif(s), pour utilisation dans une méthode de traitement des douleurs aiguës ou chroniques, de nature nociceptives, neuropathiques ou nociplastiques, telles que les douleurs chroniques intenses inflammatoires et neuropathiques, caractérisée en ce qu’elle est administrée localement, par voie cutanée, à proximité et au niveau des terminaisons libres cutanées des nocicepteurs innervant la peau. Figure 1C Composition pharmaceutique La présente invention entre dans le domaine des compositions pharmaceutiques, comprenant comme principe actif un ou plusieurs peptide(s) de la famille des ω-conotoxines, pour utilisation dans le traitement des douleurs aiguës ou chroniques, de nature nociceptive, neuropathique ou nociplastique, telles que par exemple les douleurs chroniques intenses inflammatoires et neuropathiques. L’invention concerne particulièrement une composition pharmaceutique comprenant une ω-conotoxine, par exemple de type MVIIA, pour utilisation dans une méthode de traitement des douleurs chroniques intenses inflammatoires et neuropathiques, qui est administrée localement, par voie cutanée, à proximité des terminaisons des fibres sensorielles des nocicepteurs cutanés innervant la peau. Les ω-conotoxines sont des toxines produites soit naturellement par des mollusques marins du genre Conus, soit de manière synthétique par toutes méthodes de synthèse peptidique connues de l’homme du métier. Les ω-conotoxines, d’origines naturelles, identifiées chez des cônes marins, tels que Conus cactus , Conus magus et Conus geographus , Conus striatus , Conus tulipa , Conus consors , Conus textile , Conus radiatus et Conus fulmen , sont généralement des peptides présentant entre 10 et 30 résidus d’acide aminé, pouvant présenter des modifications post-traductionnelles comme une extrémité C amidée et jusqu’à six résidus cystéine disposés pour former une structure tridimensionnelle à quatre boucles Les ω-conotoxines agissent sur les " canaux calciques dépendants du voltage " dits " Cav ", incluant particulièrement les canaux calciques dépendants du voltage de type N présents en abondance dans la région de la corne dorsale de la moelle épinière. Les Cav aident à transmettre le message nociceptif du système nerveux périphérique vers le système nerveux central. Les Cav constituent une des principales voies d'entrée du calcium dans la cellule nerveuse en réponse à un potentiel d'action, ce qui implique le relargage de neurotransmetteurs dans la synapse, et par conséquent, la transmission du signal douloureux. Les Cav sont donc des acteurs prépondérants dans la transmission du signal nociceptif (Hoppanova, L et al, (2022) Pflugers Arch - Eur J Physiol 474, 421–434, DOI 10.1007/s00424-022-02666-y) et une cible pharmacologique de choix pour des analgésiques. En conséquence, les ω-conotoxines, ciblant les Cav de type N, impliqués dans la transmission synaptique du signal nociceptif, présentent un grand intérêt thérapeutique, notamment comme alternative aux opiacés dans le traitement de la douleur. Toutefois, les peptides de la famille des ω-conotoxine, impactant les Cav, sont des peptides potentiellement sensibles aux protéases et aux peptidases. Cette sensibilité limite leur biodisponibilité dans l’organisme et complique leur administration en vue d’agir sur une cible thérapeutique définie. Afin d’augmenter leur stabilité in vivo , notamment d’éviter une altération par les protéases, ou faciliter leur distribution, il a été envisagé de synthétiser des ω-conotoxines modifiées, telles que par exemple des ω-conotoxines cycliques, comportant des acides aminés modifiés ou couplées avec des groupements protecteurs. Néanmoins, cette synthèse de peptides modifiés est complexe car une modification de la structure tridimensionnelle du peptide ou de ses caractéristiques physicochimiques (charge, polarité, poids moléculaires) ne garantit pas la conservation de son activité biologique. En particulier, modifier la structure biochimique d’un peptide de la famille des ω-conotoxines peut compliquer son administration, impacter sa sélectivité et spécificité d’action sur les Cav ou encore augmenter sa toxicité vis-à-vis de l’organisme. Toujours dans l’objectif d’utiliser les ω-conotoxines en thérapie, comme alternative aux opiacés pouvant générer une addiction, il a été envisagé d’administrer les ω-conotoxines directement et au plus proche de la cible thérapeutique, notamment par des voies parentérales. Par exemple, il est connu de traiter les douleurs chroniques intenses avec le ziconotide, qui est un équivalent synthétique de l’ω-conotoxine MVIIA, isolé de Conus magus. Le ziconotide est un peptide inhibiteur des Cav de type N présents sur les neurones. Le ziconotide empêche la pénétration du calcium dans les terminaisons nerveuses qui ne libèrent ainsi plus leurs médiateurs. Le ziconotide est commercialisé sous le nom de PRIALT® comme médica-ment antalgique à action centrale. Lorsqu’il est délivré au niveau de la moelle épinière et arrive dans les cornes dorsales, le ziconotide bloque les Cav2.2 présynaptiques et empêche l’entrée de calcium en réponse aux potentiels d’action parcourant les fibres afférentes nociceptives, et la libération de neurotransmetteurs et de neuropeptides dans la synapse. Il n’y a donc pas de stimulation des neurones post-synaptiques, ce qui empêche la transmission du signal douloureux vers le cerveau. Sous l’action du ziconotide, la transmission du message douloureux au niveau synaptique dans les cornes dorsales de la moelle épinière est réduite. Inactivé par hydrolyse enzymatique via des peptidases, et incapable de franchir la barrière hémato-méningée, le ziconotide a fait l’objet d’une autorisation de mise sur le marché pour traiter les douleurs chroniques intenses et réfractaires, résistantes aux opioïdes. Toutefois, le ziconotide est autorisé uniquement pour une administration en solution par voie intrarachidienne, c’est-à-dire l’administration en perfusion par un cathéter d’une solution de ziconotide directement entre la moelle épinière et la dure-mère, ce qui permet un mélange et une diffusion rapide dans le liquide cérébrospinal. L’administration intrarachidienne du ziconotide génère une action analgésique. Par voie intrarachidienne, le ziconotide agit à demeure, au plus près de la cible Cav2.2 au niveau de la corne postérieure de la moelle épinière, où il va alors inhiber la libération de médiateur comme la substance P ou le glutamate, réduisant ainsi la douleur Néanmoins, tenant compte de sa forme galénique et de son mode d’administration intrarachidien, le ziconotide PRIALT® reste de prescription limitée, de dernier recours pour le traitement des douleurs chroniques intenses et réservés aux patients pour lesquels même la morphine intrathécale n’apporte pas de soulagement. En effet, le ziconotide en solution, administré par voie intrarachidienne, présente plusieurs risques d’effets indésirables. Suite à son administration par voie intrarachidienne, le ziconotide peut entrainer des effets secondaires centraux, tels que des troubles d’ordre neuropsychiatrique ou un état confusionnel mais aussi des hallucinations, des pertes de mémoires, des crises d’angoisses, de l’anxiété, des troubles de l’équilibre, de la dysarthrie, ou encore des nausées, vomissements, douleurs abdominales et myalgie, et des effets physiologiques chez certains patients comme une élévation asymptomatique de la Créatine Phospho Kinase. Outre ces troubles centraux, cognitifs et physiologiques, l’administration intrarachidienne est une voie d’administration invasive pour l’organisme à traiter. En effet, la voie intrarachidienne présente en soi un risque infectieux notamment par la pose du cathéter lui-même, ou associé à la pompe implantable ou externe. De plus, outre le risque infectieux, l’administration intrarachidienne nécessite l’intervention d’un professionnel de santé et ne permet pas au patient de gérer sa douleur en contrôlant la posologie de délivrance de la solution de ziconotide. En conséquence, afin d’éviter l’usage des opiacés et avec comme objectif de traiter la douleur par des peptides du genre des ω-conotoxines, en limitant les effets secondaires et les risques infectieux, la présente invention a pour but de pallier aux inconvénients de l’état de la technique en proposant une composition pharmaceutique antidouleur à usage et action topique, comprenant comme principe actif, un ou plusieurs peptide(s) de la famille des ω-conotoxines, d’origine naturelle ou synthétique, ou un de leur(s) variant(s), naturel(s) ou synthétique(s), fonctionnellement actif(s), pour utilisation dans une méthode de traitement des douleurs aiguës ou chroniques, de nature nociceptives, neuropathiques ou nociplastiques, telles que les douleurs chroniques intenses inflammatoires et neuropathiques. De manière spécifique à l’invention, ladite composition est administrée localement, par voie cutanée, à proximité et au niveau des terminaisons libres cutanées des nocicepteurs innervant la peau. De préférence, la composition de l’invention comprend un seul type de peptide de la famille des ω-conotoxine, de préférence d’origine synthétique. Selon l’invention, on classe les douleurs en fonction de leur durée dans le temps. On entend par « douleur aiguë » un symptôme d’alerte, passager dans le temps, qui correspond à une réponse physiologique sensorielle désagréable liée à la stimulation des nocicepteurs périphériques par des stimuli mécaniques, thermiques, ou chimiques. Par opposition, la « douleur chronique » est une douleur qui perdure dans le temps, au moins au-delà de 3 mois, et qui persiste même si la cause de la douleur a disparue. Dans le cas d’une douleur chronique, la sensation de douleur n’est plus un signal d’alerte mais devient une maladie à part entière avec des conséquences physiques, morales et sociales. De plus, la douleur est également classée en fonction de sa nature. Dans la présente invention, on distingue les « douleurs nociceptives », les « douleurs neuropathiques » et les « douleurs nociplastiques ». Les « douleurs nociceptives » sont celles liées à la stimulation des nocicepteurs par un stimuli chimique (exemple : inflammation), thermique (exemple : source de chaleur générant par exemple une brûlure) ou mécanique (exemple : écrasement/ coupure). La douleur nociceptive est une réponse à une agression de l’organisme ou à son dysfonctionnement en réponse à un traumatisme, à une lésion ou à une infection endommageant les tissus ou organes et créant une anomalie. Les douleurs nociceptives disparaissent généralement rapidement après suppression de la cause de la douleur. Les « douleurs neuropathiques » sont provoquées par une lésion ou un dysfonctionnement du système nerveux central ou périphérique. Cette lésion ou ce dysfonctionnement fait suite, par exemple, à un traumatisme (section ou écrasement d’un nerf etc…), à une hypoxie (accident vasculaire, compression d’un nerf etc…), à une maladie métabolique (diabète), à une pathologie neurodégénérative, à une infection (VIH) ou à une exposition à un agent toxique (chimiothérapies du cancer). Les « douleurs nociplastiques » résultent d’une altération de la nociception, sans que l’origine de l’altération soit évidente (lésion, inflammation), sans stimulation des nocicepteurs périphériques, ni atteinte nerveuse caractérisée. A titre d’exemple, la composition de l’invention convient pour utilisation dans une méthode de traitement des douleurs aigues nociceptives telles que les douleurs post-traumatiques (dues à un choc, coupure, brûlure, fracture etc…), les douleurs résultant d’une procédure médicale (post-chirurgicale, changement de pansement, suture, placement de cathéters etc...), ou encore les douleurs liées à l’inflammation d’un tissus ou d’un organe, par exemple en réponse à un dysfonctionnement métabolique (goutte), à une tumeur, à une infection par un pathogène ou à la présence d’un corps étranger. De plus, la composition de l’invention convient aussi pour utilisation dans une méthode de traitement des douleurs chroniques nociceptives telles que les lombalgies, la polyarthrite rhumatoïde, l’arthrose, les douleurs oro-faciales primaires chroniques, les céphalées tri-germinales autonomes, les douleurs chroniques musculo-squelettiques, les douleurs post-opératoires chroniques (telles qu’après amputation, thoracotomie, intervention sur la colonne vertébrale etc…) ou post-traumatiques chroniques (telles que les brûlures et blessures musculo-squelettiques etc…). Par exemple encore, la composition de l’invention convient aussi pour utilisation dans une méthode de traitement des douleurs chroniques neuropathiques périphériques dans des indications telles que le cancer, les neuropathies iatrogènes chimio-induites, post-radique ou liées à des pathologies chroniques tel que le diabète ou le SIDA. Parmi les douleurs chroniques neuropathiques, il y a par exemple les cicatrices chirurgicales, les douleurs séquellaires périphériques, les radiculopathies, les névralgies tri-germinales ou post zona, les lésions d’un nerf périphérique, la polyneuropathie, les neurodégénérescences, la sclérose en plaque, le syndrome douloureux régional complexe de type I (lésions de tissus mou ou osseux) ou de type II (lésion nerveuse) et l’allodynie mécanique ou thermique, l’hyperpathie. Par exemple, la composition de l’invention convient également pour traiter le prurit. Selon un autre exemple, la composition de l’invention convient également pour utilisation dans une méthode de traitement des douleurs chroniques nociplastiques telles que la fibromyalgie, endométriose et algodystrophie De préférence, la composition pharmaceutique de l’invention est pour utilisation dans une méthode de traitement des douleurs inflammatoire, des douleurs post chirurgicales ou des douleurs neuropathiques. Selon l’invention, on entend par « usage et action topique » le fait que la composition pharmaceutique est à usage local, non systémique et dont le principe actif peptidique d’ω-conotoxine n’a pas vocation à passer dans le système sanguin. On entend « par voie cutanée » le fait que la composition est administrée par voie cutanée, au niveau de la peau, en vue d’une action locale de son principe actif peptidique d’ω-conotoxine, par opposition à une voie d’administration impliquant une action générale, systémique, avec un passage dans le système sanguin. Au sens de l’invention, le terme « voie cutanée » exclut les voies transdermique ou percutanée. Le terme « voie cutanée » n’implique également pas les voies d’administration parentérale nécessitant, par exemple, l’usage d’une injection par aiguille à travers la peau et exclut donc les voies d’administration transcutanées de type sous-cutanée. On entend par « nocicepteurs innervant la peau » des récepteurs sensoriels innervant la peau. Les nocicepteurs se présentent sous la forme de fibre nerveuse dit « fibres sensorielles » présentant une terminaison libre périphérique et une terminaison spinale. Les nocicepteurs correspondent notamment aux terminaisons nerveuses libres des nerfs primaires afférents, qui sont capables d’acquérir puis de transmettre les stimulations génératrices de la sensibilité douloureuse. Ces terminaisons libres sont des récepteurs sensoriels sensibles à des stimulations mécaniques et/ou chimiques et/ou thermiques qui peuvent être localisés notamment dans l’épiderme, le derme et l’hypoderme, on parle alors de « terminaison » ou « fibre » cutanée « libre » des nocicepteurs innervant la peau. Les nocicepteurs innervant la peau sont directement en contact avec l’environnement et permettent, à la suite d’une stimulation, la création puis la transmission d’un signal électrochimique appelé « influx nerveux » ou « potentiel d’action ». Les nocicepteurs peuvent être de trois types : les « fibres » Aβ, Aδ, et les fibres C. Les fibres Aδ sont myélinisées et conduisent rapidement le potentiel d’action (à une vitesse moyenne de 20 m/s). Le message initial porté par les fibres Aδ correspond au premier temps de la douleur ressentie qui est une douleur intense aigüe qui s’estompe rapidement. Les fibres C sont non myélinisées et conduisent le potentiel d’action plus lentement que les fibre Aδ. Le message initial porté par les fibres C correspond au deuxième temps de la douleur, qui est une douleur plus diffuse, moins intense, moins localisé et qui dure plus longtemps. Les fibres Aβ sont moyennement myélinisées et conduisent le potentiel d’action à une vitesse moyenne de 30 à 120 m/s. L’administration locale, par voie cutanée, de la composition pharmaceutique de l’invention comprenant un ou plusieurs peptide(s) de la famille des ω-conotoxine est une solution non invasive. En conséquence, la composition de l’invention permet avantageusement de s’affranchir des risques infectieux liés à une voie parentérale invasive, notamment avec cathéter, de type administration intrarachidienne ou sous cutanée. Il a été trouvé de manière inattendue que l’administration locale, par voie cutanée, de la composition de l’invention comprenant comme principe actif une ω-conotoxine, par exemple MVIIA, à proximité et au niveau des terminaisons libres périphérique des nocicepteurs cutanés, permet d’éliminer les risques secondaires constatés avec une administration parentérale, notamment une administration intrarachidienne, tous en conservant l’effet antidouleur connu lié à une action sur les Cav. De plus, selon d’autres caractéristiques de l’invention, la composition pharmaceutique antidouleur de l’invention présente un effet analgésique périphérique impliquant un mécanisme d’action locale, dudit ou desdits peptide(s), au niveau des terminaisons libres cutanées Aβ et/ou Aδ et/ou C des nocicepteurs innervant la peau. On entend par « nocicepteur cutané », tous type de nocicepteurs, innervant la peau, répondant à un ou plusieurs stimulus d’origine mécanique(s), thermique(s) ou chimique(s) par la transmission d’un message nerveux perçu comme une sensation de douleur par l’organisme. Comme « nocicepteur cutané » innervant la peau, on citera par exemple les mécano-nocicepteurs, les thermo-nocicepteurs ou encore les nocicepteurs polymodaux. Les « mécano-nocicepteurs » répondent et sont sensibles à des stimulus mécaniques tels qu’une déformation, pression, rupture, coupure ou incision au niveau de la peau. Les « nocicepteurs thermiques » répondent et sont sensibles à une variation de température chaude ou froide, perçue au niveau de la peau. Les « nocicepteurs polymodaux » répondent et sont sensibles à plusieurs stimulus d’ordres mécaniques, thermiques ou chimiques. De manière avantageuse, la composition de l’invention permet de traiter les douleurs par une action analgésique en périphérie, du ou des peptides d’ω-conotoxine, au niveau des terminaisons libres cutanées des fibres Aβ et/ou Aδ et/ou C. En effet, l’effet analgésique sur la sensation de douleur a été constaté par simple administration, par voie cutanée, de la composition de l’invention, comprenant un ou plusieurs peptide(s) d’ω-conotoxine. Ainsi, l’effet analgésique obtenu en présence du peptide d’ω-conotoxine ne nécessite pas sa diffusion dans le sang et une action systémique. Selon une autre caractéristique de la composition pharmaceutique antidouleur de l’invention, ledit ou lesdits peptide(s) cible(nt), physiologiquement, les terminaisons libres des nocicepteurs cutanés impactant la fonction des canaux calciques dépendants du voltage dits « Cav » impliquées dans la génération et la transmission du message nerveux à l’origine de la sensation de douleur, de préférence des canaux calciques dépendants du voltage Cav de type N, de préférence encore des canaux calciques dépendants du voltage Cav2.2. Selon un mode de réalisation de la composition pharmaceutique antidouleur de l’invention, ledit principe actif comprend essentiellement un ou plusieurs peptide(s) choisi(s) parmi la liste suivante de peptides : MVIIA de SEQ ID NO 1, MVIIB de SEQ ID NO 2, MVIIC de SEQ ID NO 3, MVIID de SEQ ID NO 4, GVIA de SEQ ID NO 5, GVIIA (SNX -178) de SEQ ID NO 6, GVIIB de SEQ ID NO 7, SVIA de SEQ ID NO 8, SVIA mut1 de SEQ ID NO 9, SVIA mut2 de SEQ ID NO 10, SVIB de SEQ ID NO 11, SO3 de SEQ ID NO 12, CnVIIA de SEQ ID NO 13, CnVIIB de SEQ ID NO 14, CnVIIC de SEQ ID NO 15, CnVIIH de SEQ ID NO 16, Bu8 de SEQ ID NO 17, Cl16a de SEQ ID NO 18, MoVIA de SEQ ID NO 19, MoVIB de SEQ ID NO 20, PnVIA de SEQ ID NO 21, PnVIB de SEQ ID NO 22, RsXXVIA de SEQ ID NO 23, TVIA de SEQ ID NO 24, CVIA de SEQ ID NO 25, CVIB de SEQ ID NO 26, CVIC de SEQ ID NO 27, CVID de SEQ ID NO 28, CVIE de SEQ ID NO 29, CVIF de SEQ ID NO 30, RVIA de SEQ ID NO 31 et FVIA de SEQ ID NO 32 , ou, un de leur(s) variant(s), naturel(s) ou synthétique(s), fonctionnellement actif(s) présentant entre 80% et 99% d’homologie de séquence. Selon un mode de réalisation privilégié de la composition pharmaceutique de l’invention, ledit principe actif est constitué d’un ou plusieurs peptide(s) choisi(s) parmi la liste suivante de peptides : MVIIA de SEQ ID NO 1, MVIIB de SEQ ID NO 2, MVIIC de SEQ ID NO 3, MVIID de SEQ ID NO 4, GVIA de SEQ ID NO 5, GVIIA (SNX -178) de SEQ ID NO 6, GVIIB de SEQ ID NO 7, SVIA de SEQ ID NO 8, SVIA mut1 de SEQ ID NO 9, SVIA mut2 de SEQ ID NO 10, SVIB de SEQ ID NO 11, SO3 de SEQ ID NO 12, CnVIIA de SEQ ID NO 13, CnVIIB de SEQ ID NO 14, CnVIIC de SEQ ID NO 15, CnVIIH de SEQ ID NO 16, Bu8 de SEQ ID NO 17, Cl16a de SEQ ID NO 18, MoVIA de SEQ ID NO 19, MoVIB de SEQ ID NO 20, PnVIA de SEQ ID NO 21, PnVIB de SEQ ID NO 22, RsXXVIA de SEQ ID NO 23, TVIA de SEQ ID NO 24, CVIA de SEQ ID NO 25, CVIB de SEQ ID NO 26, CVIC de SEQ ID NO 27, CVID de SEQ ID NO 28, CVIE de SEQ ID NO 29, CVIF de SEQ ID NO 30, RVIA de SEQ ID NO 31 et FVIA de SEQ ID NO 32 , ou, un de leur(s) variant(s), naturel(s) ou synthétique(s), fonctionnellement actif(s) présentant entre 80% et 99% d’homologie de séquence. Le tableau 1 ci-dessous liste les séquences peptidiques susmentionnées, qui sont soit d’origine naturelle, soit d’origine synthétique. SEQ ID NO Nom Séquences peptidique Commentaires 1 MVIIA CKGKGAKCSRLMYDCCTGSCRSGKC 2 MVIIB CKGKGASCHRTSYDCCTGSCNRGKC 3 MVIIC CKGKGAPCRKTMYDCCSGSCGRRGKC 4 MVIID CQGRGASCRKTMYNCCSGSCNRGRC 5 GVIA CKS X GSSCS X TSYNCCRSCN X YTKRCY X en position 4, 10 et 21= 4-hydroxyproline 4Hyp 6 GVIIA (SNX-178) CKS X GT X CSRGMRDCCTSCLLYSNKCRRY X en position 4 et 7= 4-hydroxyproline 4Hyp 7 GVIIB CKS X GT X CSRGMRDCCTSCLSYSNKCRRY X en position 4 et 7= 4-hydroxyproline 4Hyp 8 SVIA CRSSGSXCGVTSICCGRCYRGKCT 9 SVIA mut1 CRPSGSPCGVTSICCGRCYRGKCT 10 SVIA mut2 CRPSGSPCGVTSICCGRCSRGKCT 11 SVIB CKLKGQSCRKTSYDCCSGSCGRSGKC 12 SO3 CKAAGKPCSRIAYNCCTGSCRSGKC 13 CnVIIA CKGKGA X CTRL X YDCCHGSCSSSKGRC X en position 7= 4-hydroxyproline 4Hyp X en position 12=oxomethionine 14 CnVIIB CKGKGASCRRTSYDCCTGSCRSGKC 15 CnVIIC CKGTGK X CSRIAYNCCTGSCRSGKC X en position 7= 4-hydroxyproline 4Hyp 16 CnVIIH CKGKGA X CTRLXYDCCHGSCSSSKGRCG X en position 7= 4-hydroxyproline 4Hyp X en position 12=oxométhionine 17 Bu8 CKRKGSSCRRTSYDCCTGSCRNGKC 18 Cl16a NCPAGCRSQGCCM 19 MoVIA CKP X GSKCS X SMRDCCTTCISYTKRCRKYYN X en position 4 et 10= 4-hydroxyproline 4Hyp 20 MoVIB CKP X GSKCS X SMRDCCTTCISYTKRCRKYY X en position 4 et 10= 4-hydroxyproline 4Hyp 21 PnVIA GCLEVDYFCGIPFANNGLCCSGNCVFVCTPQ 22 PnVIB DDDCEPPGNFCGMIKIGPPCCSGWCFFACA 23 RsXXVIA CKGQSCSSCSTKEFCLSKGSRLMYDCCTGSCCGVKTAGVT 24 TVIA CLS X GSSCS X TSYNCCRSCN X YSRKC X en position 4, 10 et 21= 4-hydroxyproline 4Hyp 25 CVIA CKSTGASCRRTSYDCCTGSCRSGRC 26 CVIB CKGKGASCRKTMYDCCRGSCRSGRC 27 CVIC CKGKGQSCSKLMYDCCTGSCSRRGKC 28 CVID CKSKGAKCSKLMYDCCSGSCSGTVGRC 29 CVIE CKGKGASCRRTSYDCCTGSCRSGRC 30 CVIF CKGKGASCRRTSYDCCTGSCRLGRC 31 RVIA CKP X GS X CRVSSYNCCSSCKSYNKKCG X en position 4 et en position 7 = 4-hydroxyproline 4Hyp 32 FVIA CKGTGKSCSRIAYNCCTGSCRSGKC Selon un exemple particulier de l’invention, le ou les peptides d’ω-conotoxine cible(ent) spécifiquement les Cav 2.2 et correspond au peptide MVIIA de SEQ ID NO 1 et/ou GVIA de SEQ ID NO 5 et/ou CVID de SEQ ID NO 28 pris seul, ou, en mélange. Au sens de l’invention, le terme « peptide » désigne une chaine d’acides aminés liés entre eux par une liaison peptidique ou liaison amide. Le terme « acides aminés » désigne tous les acides aminés connus par l’Homme du métier, aussi bien sous leur forme lévogyre (L) que dextrogyre D, de préférence sous leur forme naturelle L. Le code standard des acides aminés à 1 lettre est utilisé dans les figures pour définir la liste de séquence peptidique, comme défini par le tableau 2 ci-dessous. Tableau 2 : Symbole Définition Symbole Définition A Alanine F Phénylalanine R Arginine P Proline N Asparagine O Pyrrolysine D Acide Aspartique (Aspartate) S Serine C Cystéine U Sélenocystéine Q Glutamine T Thréonine E Acide Glutamique acid (Glutamate) W Tryptophane G Glycine Y Tyrosine H Histidine V Valine I Isoleucine B Acide aspartique ou Asparagine L Leucine Z Glutamine ou Acide Glutamique K Lysine J Leucine ou Isoleucine M M Méthionine X A ou R ou N ou D ou C ou Q ou E ou G ou H ou I ou L ou K ou M ou F ou P ou O ou S ou U ou T ou W ou Y ou V; inconnu ou autre On entend par « variant naturel ou synthétique », une séquence d’acide aminés, d’origine naturelle ou synthétique, présentant un ou plusieurs acides aminés modifiés par rapport à l’une des SEQ ID NO 1 à SEQ ID NO 31. Le variant peut présenter des modifications « conservatrices », dans lesquelles un acide aminé substitué a des propriétés structurelles ou chimiques similaires, tel que par exemple le remplacement de la leucine par l'isoleucine. Un variant peut également avoir des modifications « non conservatrices », tel que par exemple le remplacement d'une glycine par un tryptophane. Des variations mineures analogues peuvent également inclure des additions ou délétions d'acides aminés, ou les deux. On entend par « variant fonctionnellement actif », une séquence peptidique qui conserve l’activité biologique antidouleur impliquant un mécanisme d’action locale, au niveau des terminaisons libres cutanées Aβ et/ou Aδ et/ou C des nocicepteurs innervant la peau, c’est-à-dire un variant peptidique dont l’effet analgésique périphérique est conservé. L’Homme du métier est en mesure de déterminer, à l'aide de programmes informatiques connus ou d’autres méthodes de l’état de la technique, quels résidus d'acides aminés peuvent être substitués, insérés, supprimés ou modifiés sans abolir l’effet analgésique observé à la suite de l’administration, par voie cutanée, de la composition de l’invention comprenant le peptide ou son variant. L’activité biologique et l’effet analgésique du peptide, ou de son variant, peuvent être testés par l’homme du métier par des techniques connues d’évaluation du seuil de tolérance à la douleur telles que par exemple le test de Hargreaves (Menghon et al, 2017, DOI :10.21769/BioProtoc.2506) ou le test de Von Frey (Matthew J.G. Bradman et al, 2015, DOI : 10.1016/j ; jneumeth.2015.08.010) . Le terme « identité » ou « homologie » de séquence fait référence à l'identité de séquence ou à la similarité de séquence entre deux polypeptides. Lorsqu'une position, dans les deux séquences peptidiques comparées, est occupée par le même monomère d'acide aminé, alors les peptides sont homologues ou identiques à cette position. Le pourcentage d'homologie/identité entre deux séquences est fonction du nombre de positions correspondantes partagées par les deux séquences peptidiques divisé par le nombre de positions comparées multiplié par 100. Par exemple, si 6 des 10 positions dans deux séquences correspondent alors les deux séquences sont identiques à 60%. Généralement, une comparaison est effectuée lorsque deux séquences peptidiques sont alignées pour donner une homologie/identité maximale. Selon un premier mode de réalisation de la composition de l’invention, le peptide ou son variant, est un peptide, d’origine naturelle, extrait d’un mollusque du genre Conus. Le tableau 3 ci-dessous donne pour chaque peptide, d’origine naturelle, l’organisme dont il est extrait. Tableau 3 : Il est à noter que l’ensemble des ω-conotoxines du tableau 3 ont pour cible physiologique connues les Cav de type N, plus particulièrement de type Cav2.2. Selon un mode de réalisation particulier, la composition de l’invention comprend un ou plusieurs peptide(s) naturel(s), comprenant ou constitué de l’une ou l’autre des SEQ ID NO 1 à SEQ ID NO 31, ou, l’un de leur variant(s) naturel(s), sécrété(s) par un mollusque du genre Conus, tel que mentionné dans le tableau 1. Selon un autre mode de réalisation de la composition de l’invention, ledit ou lesdits peptide(s) ou leur(s) variant(s) fonctionnellement actif(s), est/sont d’origine synthétique. Par exemple, les peptides synthétiques suivants, présentant des séquences telle que définie dans le tableau 1, sont susceptibles d’être utilisés dans l’invention : MVIIA de SEQ ID NO 1, MVIIB de SEQ ID NO 2, MVIIC de SEQ ID NO 3, MVIID de SEQ ID NO 4, GVIA de SEQ ID NO 5, GVIIA (SNX -178) de SEQ ID NO 6, GVIIB de SEQ ID NO 7, SVIA de SEQ ID NO 8, SVIA mut1 de SEQ ID NO 9, SVIA mut2 de SEQ ID NO 10, SVIB de SEQ ID NO 11, SO3 de SEQ ID NO 12, CnVIIA de SEQ ID NO 13, CnVIIB de SEQ ID NO 14, CnVIIC de SEQ ID NO 15, CnVIIH de SEQ ID NO 16, Bu8 de SEQ ID NO 17, Cl16a de SEQ ID NO 18, MoVIA de SEQ ID NO 19, MoVIB de SEQ ID NO 20, PnVIA de SEQ ID NO 21, PnVIB de SEQ ID NO 22, RsXXVIA de SEQ ID NO 23, TVIA de SEQ ID NO 24, CVIA de SEQ ID NO 25, CVIB de SEQ ID NO 26, CVIC de SEQ ID NO 27, CVID de SEQ ID NO 28, CVIE de SEQ ID NO 29, CVIF de SEQ ID NO 30, RVIA de SEQ ID NO 31 et FVIA de SEQ ID NO 32. A titre illustratif et non limitatif de l’invention, le tableau 4 donne des exemples de variants peptidiques, d’origine synthétique, qui sont susceptibles d’être utilisés dans la composition de l’invention. Tableau 4 : Selon un mode préféré de réalisation de la composition de l’invention, ledit principe actif est une ω-conotoxine MVIIA de séquence SEQ ID NO 1 ; ou ; un de ses variants, naturels ou synthétiques, fonctionnellement actifs présentant entre 80% et 99% d’homologie de séquence avec la SEQ ID NO 1. En effet, il a été montré que l’ω-conotoxine, notamment de type MVIIA synthétique, administrée par voie cutanée à l’aide d’une composition pharmaceutique de l’invention, entraine le blocage des canaux Cav2.2 en agissant localement au niveau des terminaisons des fibres sensorielles cutanées et en réduisant l’hyperexcitabilité neuronale dans un contexte inflammatoire et physiologique. Ainsi, l’administration locale, par voie cutanée, de la composition de l’invention permet d’agir sur la sensibilité douloureuse, et de traiter les douleurs aiguës ou chroniques, de nature nociceptives, neuropathiques ou nociplastiques, en particulier les douleurs chroniques intenses inflammatoires ou neuropathiques chimio-induites, en exposant /appliquant l’ω-conotoxine aux terminaisons périphériques plutôt que centrales synaptiques qu’au niveau des synapses des fibres sensorielles. La composition de l’invention, comprenant l’ω-conotoxine, est un analgésique périphérique, atténuant voir supprimant la sensation de douleur par une action périphérique de l’ω-conotoxine au niveau des terminaisons des fibres sensorielles cutanées exprimant les Cav, notamment les Cav 2.2. Avantageusement encore, la composition de l’invention n’entraine pas d’exposition systémique de l’ω-conotoxine, sa diffusion dans la circulation sanguine est limitée. Il en résulte une diminution ou l’absence des effets secondaires liés à l’administration de l’ω-conotoxine par voie intrarachidienne. Par rapport à la voie intrarachidienne, l’administration locale, par voie cutanée de l’ω-conotoxine via la composition de l’invention n’a présenté aucune toxicité aigüe ni d’effet secondaire notables et ce même à de forte concentration en ω-conotoxine chez l’animal comme le montreront les résultats d’expérience ci-dessous. La composition pharmaceutique, comprenant une ω-conotoxine, administrée localement par voie cutanée, est une alternative aux modes de traitement connus des douleurs chroniques intenses utilisant des ω-conotoxines, qui s’affranchit des problèmes de toxicités, des risques d’infections et des effets secondaires liés à une administration intrarachidienne ou une autre administration à action systémique. Selon un mode de réalisation préféré de l’invention, ladite composition pharmaceutique antidouleur comprend en pourcentage massique, par rapport à sa masse totale, entre 0,0002% et 6% dudit ou desdits peptides d’ω-conotoxine, de préférence entre 0,0004 % et 4,1%. Dans ces proportions, aucune toxicité aigüe n’a été constaté in vivo chez l’animal, après application, par voie cutanée de la composition anti-douleur de l’invention. En particulier, la performance des souris a été évaluée par le test de la barre horizontale qui analyse le comportement de la souris et sa capacité moteur à monter les quatre pattes sur une barre horizontale après administration du traitement. De plus, pendant la durée des expériences, le comportement et l’état général des animaux a été également évalué par le test de l’observation visuelle continue. Néanmoins, l’homme du métier sait tester la toxicité de la composition de l’invention par toutes autres méthodes connues. Selon l’invention, ladite composition pharmaceutique est sous une forme galénique pharmaceutiquement et dermatologiquement acceptable, pour un usage par voie cutanée et une action topique. Au sens de l’invention, la « forme galénique » ou « forme pharmaceutique » correspond à la forme sous laquelle la composition se présente (crème, pommade) qui est spécialement conçu pour la voie d’administration à laquelle la composition est destinée (voie cutanée et action topique). On entend par « pharmaceutiquement acceptable » ce qui est utile dans la préparation de la composition et qui est sûr, stable, non toxique biologiquement, ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation pharmaceutique humaine ou animal. On entend par « dermatologiquement acceptable » une compatibilité avec la peau, c’est-à-dire tous ce qui est utile dans la préparation de la composition qui est non toxique, suite à une administration cutanée sur l'être humain ou animal, notamment par application topique. En d’autres termes, cela correspond à tout ce qui peut être appliqué sur la peau et/ou les muqueuses, sans risque de provoquer une réaction telle que par exemple une réaction allergique ou inflammatoire. On entend par « usage par voie cutanée » un usage pour une administration par voie cutanée en application sur la peau et/ou les muqueuses. On entend par « action topique », une action du principe actif de la composition, après application directe, sur la peau et/ou les muqueuses, de préférence sur la surface de la peau et/ou des muqueuses, qui est une action locale non systémique. Selon un mode de réalisation préféré, ladite composition pharmaceutique antidouleur est compatible avec la peau, pour une administration cutanée directe. La composition de l’invention pourra se présenter sous forme de crèmes, émulsions huile-dans-eau, eau-dans-huile ou émulsions multiples, solutions, suspensions, ou encore poudres, adaptés à une application sur la peau. La composition de l’invention peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect d'une crème, d'une lotion, d'un lait, d'un sérum, d'une pommade, d'un gel, d'une pâte ou d'une mousse. Elle peut aussi se présenter sous forme solide, comme un stick, ou être appliquée sur la peau sous forme d'aérosol. De préférence, ladite composition pharmaceutique antidouleur de l’invention se présente sous une forme galénique de pâte, de pommade, de crème, de gel, de baume, de mousse, de lait corporel, d’émulsion, de solution, de lotion ou de poudre. Selon un autre aspect de l’invention, la composition pharmaceutique antidouleur comprend un ou plusieurs excipients, choisi par exemple parmi les émollients, les humectant, les antioxydants, les émulsifiants, les tensioactifs, pharmaceutiquement et dermatologiquement acceptables. On entend par « excipient » toutes substances sans impact sur les propriétés physico-chimiques et l’action thérapeutique du principe actif, qui sont nécessaires à l’établissement de la forme galénique de la composition antidouleur de l’invention, ne lui conférant pas ses propriétés thérapeutiques mais jouant un rôle dans sa stabilité et son assimilation par l’organisme pour une administration locale et par voie cutanée. Selon l’invention, les excipients sont inertes et ne présentent aucune activité vis-à-vis de l’ω-conotoxine. Les excipients n’altèrent en rien l’action biologique et l’effet analgésique périphérique de l’ω-conotoxine, suite à son application cutanée via la composition antidouleur de l’invention. Bien entendu, l'homme de métier veillera à choisir la nature des excipients et leurs proportions, de telle sorte que les propriétés thérapeutiques avantageuses de l’ω-conotoxine ou de son variant ne soient pas, ou sensiblement pas, altérées par l'adjonction envisagée. Selon l’invention, ces excipients peuvent être utilisés seuls ou en mélange pour formuler la composition de l’invention en vue de son administration locale, par voie cutanée permettant un usage et une action topique. Selon un mode particulier de réalisation de l’invention, la composition antidouleur est pour utilisation dans le traitement des canalopathies, telles que le traitement des canalopathies impliquant les canaux calciques de type N, de préférence les canaux calciques de type N Cav2.2. On entend par « canalopathie » une maladie en rapport avec un dysfonctionnement ou une altération d’une ou plusieurs fonctions des canaux ioniques membranaires. De préférence, la composition pharmaceutique de l’invention est administrée par étalement, via une action de massage localisé, sur les mains et/ou les pieds et/ou la zone de peau douloureuse à traiter contre la douleur, à minima deux fois/jour, de préférence matin et soir, de préférence avec une quantité thérapeutiquement efficace comprise entre 0,1 mg et 1000 mg, de préférence entre 3,8 et 396 mg de peptide(s) d’ω-conotoxine/litre de composition pharmaceutique. On entend par « quantité thérapeutiquement efficace » la quantité de peptide(s) suffisante ou effective pour prévenir, traiter (stopper, prévenir la progression, inhiber, diminuer ou ralentir) la douleur et ses sensations, en incluant les symptômes et maladies qui en découlent. Selon l’invention, la « quantité thérapeutiquement efficace » correspond à la quantité de peptides à administrer à la surface de la peau par massage en utilisant la composition de l’invention, permettant d’obtenir un effet bénéfique chez le patient, réduisant ou éliminant sa sensation de douleur, en respectant la posologie d’administration. La présente invention est décrite de manière plus détaillée au moyen d’exemples et de résultats scientifiques démontrant l’effet de la composition de l’invention. Ces derniers ne doivent cependant pas être considérés comme limitant la portée de la présente invention. Ainsi, d'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront de cette description détaillée, en référence aux figures annexées, dans lesquelles : - [Fig 1] la [Fig 1] représente schématiquement une vue d’ensemble des voies de transmission du message nerveux impliquées dans la sensation de douleur, avec en particulier le rôle de Cav2.2 dans la transmission synaptique spinale du signal douloureux en l’absence de traitement ( FIG. 1 ), après administration du ziconotide par voie intrarachidienne ( FIG. 1 ) ou après administration de la composition de l’invention par voie cutanée ( FIG. 1 ), - FIG. 2 la FIG. 2 représente schématiquement une vue en coupe des différentes couches de tissus de la peau, avec la position des terminaisons sensorielles des nocicepteurs cutanés, – FIG. 3 la FIG. 3 représente le nombre des potentiels d’action / seconde parcourant le nerf saphène de souris, mesuré in vitro , sur une préparation nerf-peau traitée avec une solution de MVIIA ou de lidocaïne avant l’ajout d’un cocktail de composés pro-inflammatoire, – FIG. 4 la FIG. 4 représente l’effet de l’administration, intra-plantaire ou intrathécale, d’une solution de MVIIA ou de morphine, sur le seuil de douleur de souris, évalué dans le test de Hargreaves, dans un modèle in vivo d’inflammation à la carraghénane, – FIG. 5 la FIG. 5 représente le nombre de potentiels d’action / seconde parcourant le nerf saphène de souris en fonction du temps, mesuré in vivo dans un modèle d’inflammation à la carraghénane chez l’animal anesthésié, après application locale, par voie cutanée, d’une composition de crème de l’invention comprenant du MVIIA et après stimulation thermique (Figure 5A) (laser infrarouge) ou stimulation mécanique de la peau de la zone traitée (Figure 5B) (Test de Von Frey), – FIG. 6 la FIG. 6 représente l’effet de l’application locale, par voie cutanée, d’une composition de crème de l’invention comprenant du MVIIA, sur le seuil de douleur, dans un modèle in vivo d’inflammation à la carraghénane, évalué dans le test de Hargreaves, – FIG. 7 la FIG. 7 représente l’effet de l’application locale, par voie cutanée, d’une composition de crème de l’invention comprenant du MVIIA, sur le seuil de douleur, dans un modèle in vivo d’inflammation de douleur post-chirurgicale, après stimulation thermique dans le test de Hargreaves (Figure 7A) ou après stimulation mécanique dans le test de Von Frey (Figure 7B), – FIG. 8 la figures 8 représente l’effet de l’application locale, par voie cutanée, d’une composition de crème de l’invention comprenant du MVIIA, sur le seuil de douleur dans un modèle in vivo de douleur neuropathique post-traumatique, mesuré par le test d’immersion de la patte dans l’eau froide (Figure 8A) ou dans l’eau chaude (Figure 8B) ou en réponse à une stimulation mécanique dans le test de Von Frey (Figure 8C). De manière connue, tel que visible sur la FIG. 1 , la sensation de douleur peut avoir différentes origines. Par exemple, au niveau du pouce 1, un message de douleur peut être induit par un stimulus thermique 2 (exemple : brûlure), un stimulus chimique 3 (exemple : contact avec un acide, une substance urticante ou algogène de type venin ; ou la libération de molécules pro-inflammatoires ou d’autres médiateurs chimiques par les tissus lésés ou les cellules immunitaires), ou un stimulus mécanique 4 (exemple : pincement de la peau) ou un événement causant une lésion 5, ou un disfonctionnement d’un tissu. Sur la FIG. 1 , dans l’agrandissement 1’, au niveau des couches de la peau 6, la stimulation mécanique 4, thermique 2, chimique 3 (exemple : cytokines inflammatoires 91 sécrétées par les cellules immunitaires 8) des récepteurs du nocicepteur va entrainer la modulation de l’activité de canaux ioniques et une dépolarisation membranaire, ou potentiel récepteur 10’. La régulation subséquente des canaux sodiques, des canaux potassiques et des Cav 7 va générer les potentiels d’action 10 qui vont se propager jusque dans la moelle épinière 11, puis vers le cerveau 12. Ils correspondent au message nerveux qui code et transporte le signal de douleur. Dans l’agrandissement 11’, au niveau de la synapse 13 entre le neurone afférant présynaptique NAP et le neurone postsynaptique NP, le message nerveux va être transmis au neurone postsynaptique NP présent dans la moelle épinière 11. En réponse au signal électrique (potentiels d’action 10), les Cav 7 de type N du NAP, en particulier les Cav2.2, s’ouvrent et laissent entrer le calcium extracellulaire. Il en résulte une augmentation de la concentration intracellulaire de calcium dans le neurone afférant présynaptique NAP, ce qui induit la fusion des vésicules synaptiques 14 avec la membrane plasmique et la libération de neurotransmetteurs excitateurs 15 dans la synapse 13. Ces neurotransmetteurs 15 vont agir sur leurs récepteurs-canaux 71 présents sur le neurone postsynaptique NP, ce qui va entrainer sa dépolarisation et la génération de nouveaux potentiels d’action 10 qui seront propagés vers le cerveau 12, où ils seront décodés et intégrés et induiront les aspects cognitifs et émotionnels de la douleur. De manière connue, comme visible sur la FIG. 1 , l’administration par voie intrarachidienne 16 du ziconotide 17 dans le liquide céphalorachidien, à proximité immédiate de la terminaison nerveuse présynaptique 11’ du neurone afférant NAP primaire, bloque l’ouverture du Cav 7 de type Cav2.2, réduisant l’afflux de calcium dans le neurone. Par conséquent, les neurotransmetteurs 15 ne sont pas libérés par les vésicules 14 dans la synapse 13 et la propagation du signal nerveux au neurone post-synaptique NP est bloquée. Ainsi, l’administration intrarachidienne 16 de ziconotide 17 permet d’atténuer la perception de la douleur en bloquant la transmission du signal nerveux au niveau de la synapse 13. De manière surprenante, comme visible sur la FIG. 1 , il a été montré que la composition pharmaceutique 18 de l’invention comprenant une ω-conotoxine 19, administrée localement, par voie cutanée 20, à proximité et au niveau des terminaisons libres des nocicepteurs cutanés, présente un effet analgésique périphérique impliquant un mécanisme d’action locale. L’effet analgésique périphérique obtenu par administration cutanée 20 de la composition de l’invention 18 suggère l’implication des Cav 7 de type Cav 2.2 au niveau des terminaisons libres des nocicepteurs cutanés. Plus précisément, la présente invention a montré que l’administration, par voie cutanée, au niveau des terminaisons des nocicepteurs cutanés impactait la génération et transmission du message nerveux de douleur, ceci bien que l’ω-conotoxine ne soit pas présente à proximité de la terminaison nerveuse présynaptique spinale. La présente invention a permis de montrer que l’administration de l’ω-conotoxine par voie intrarachidienne directement au niveau de la terminaison présynaptique n’est pas nécessaire pour obtenir un effet analgésique. En effet, une action périphérique locale, non systémique, de l’ω-conotoxine, administrée par voie cutanée, permet aussi de limiter la transmission du message nerveux de douleur comme le confirment les résultats d’expérience ci-dessous. Tel que visible sur la FIG. 2 , les terminaisons de fibres sensorielles des nocicepteurs cutanés, par exemple de type fibre Aδ ou fibre C ou fibre Aβ, présentent des projections jusque dans le derme et l’épiderme. La présente invention montre le rôle de ces projections, en présence d’ω-conotoxine, dans une voie nociceptive impliquant les Cav et l’émission d’un signal de douleur. De manière avantageuse, les résultats d’expériences ci-dessous ont montré que l’administration locale, par voie cutanée, de la composition de l’invention comprenant un peptide d’ω-conotoxine, impactait la propagation du message douloureux, ceci par simple administration à proximité des terminaisons libres des nocicepteurs cutanés. En d’autres termes, les terminaisons nerveuses libres et projections des nocicepteurs cutanés au niveau de l’épiderme et du derme sont sensibles aux peptides d’ω-conotoxine, lorsqu’ils sont appliqués localement à l’aide de la composition de l’invention par voie cutanée. Exemple de composition pharmaceutique antidouleur pour une administration locale, par voie cutanée. Emulsion lipophile : Eau, Paraffine liquide, Paraffine, isostéarate de sorbitan, vaseline, laurate de sorbitan, huile de ricin hydrogénée, PEG-25, cire d’abeille, huile de ricin hydrogénée, polysorbate 20, alcool benzylique, sulfate de magnésium, phénoxyéthanol, acide stéarique, sorbate de potassium, parfum, acide citrique, alpha- Alpha-Isométhyl Ionone, Aldéhyde alpha-amylcinnamique, Benzoate de Benzyl, Salicylate de Benzyl, Limonène, qui correspond à une émulsion lipophile, eau dans huile occlusive à pouvoir émollient, avec une teneur en lipide de 54% et en eau de 46% commercialisé sous le nom de Excipial lipocrème CR T/50G et formant la base support crème, à laquelle on ajoute en supplément du MVIIA synthétique en solution à différente concentration. La composition ci-dessus est donnée à titre d’exemple, sans toutefois limiter la portée de protection de l’invention. Les résultats d’expériences ci-dessous ont vocation à démontrer l’effet analgésique périphérique obtenu par application sur la peau d’une composition de l’invention, notamment en mettant en œuvre les tests et observations scientifiques décrits ci- dessous. Principe du test de Hargreaves (stimulation thermique) : La stimulation thermique par rayonnement infrarouge consiste en le test plantaire de Hargreaves qui permet d’évaluer le seuil de douleur thermique. Ce test permet de mesurer le seuil nociceptif d’un animal, de type rongeur, dont la surface plantaire est soumise à un stimulus thermique infrarouge. Les animaux sont placés dans une cage transparente. Un faisceau infra-rouge permet de stimuler localement la patte, notamment la patte inflammée. Le seuil de douleur en réponse à cette stimulation thermique est évalué par la mesure du temps de retrait de la patte ou « latence de retrait ». Une latence de retrait plus longue après traitement signifie une augmentation du seuil nociceptif et donc une tolérance accrue à la douleur. Dans la présente invention, la mise en œuvre du test de Hargreaves est réalisée en conformité avec le protocole décrit dans la publication de Menghon et al, 2017, DOI :10.21769/BioProtoc.2506 dont le contenu doit être considéré comme faisant partie de la présente demande. Principe du test de Von Frey (stimulation mécanique) : Le test de sensibilité tactile de Von Frey (avec une méthode de calcul de la sensibilité tactile de Chaplan décrit dans la publication S.R. Chaplan et al, 1994, Journal of Neuroscience Methods, DOI : doi.org/10.1016/0165-0270(94)90144-9) consiste à placer individuellement les animaux, de type rongeur, dans des cages à sol grillagé, puis à appliquer perpendiculairement à la patte un modèle douloureux, par exemple sur une patte sensibilisé par une inflammation une pression mécanique par des mono filaments calibrés de forces mécaniques différentes. Toute réaction de l’animal telle que le retrait de la patte, le léchage ou une vocalise est considérée comme une réponse positive, consécutive à une douleur perçue. Dans la présente invention, la mise en œuvre du test de Von Frey est réalisée en conformité avec le protocole décrit dans la publication de Matthew J.G. Bradman et al, 2015, DOI : 10.1016/j ; jneumeth.2015.08.010 dont le contenu doit être considéré comme faisant partie de la présente demande. Principe du test de la barre horizontale (coordination motrice) : Ce test consiste à présenter une barre horizontale surélevée à un animal, de type rongeur, maintenu par la queue de sorte qu’elle s’en saisisse par ses membres antérieurs, puis de mesurer le temps nécessaire à l’animal pour se rétablir avec ses quatre appuis sur cette barre. Une baisse de performance (augmentation du temps nécessaire pour se rétablir) suggèrera un potentiel effet indésirable du traitement sur une ou plusieurs fonctions physiologiques ou comportementales telles que la coordination motrice, la force musculaire, la motivation ou la vigilance de l’animal. Principe du test d’observation visuelle (effet secondaire sur le comportement) : Ce test consiste à observer régulièrement, lors des expériences in vivo , le comportement général des souris afin d'identifier les effets imprévus et significatifs consécutifs au traitement ou à la procédure en cours. Par exemple, il est observé si l’animal conserve une activité normale de mouvement ou de réaction ou présente un comportement anormal. Ce test est réalisé par un expérimentateur qualifié qui connait les comportements et l’activité normale attendue chez l’animal. Par exemple, il peut être observé un comportement proche de la sédation ou prostration, un toilettage excessif, une exploration ou déplacement hasardeux, une pilo-érection, un grattage, des vocalises, une rectitude/rigidité de la queue. Ces tests ont été mis en œuvre dans les expériences ci-dessous. Les résultats obtenus montrent l’effet de l’administration locale, par voie cutanée, à proximité des terminaisons des fibres des nocicepteurs cutanés d’une composition pharmaceutique comprenant du MVIIA dans une méthode de traitement des douleurs chroniques intenses inflammatoires et neuropathiques. A) Mise en évidence de l’effet d’une solution de MVIIA sur l’activité des fibres sensitives périphériques en réponse à une stimulation chimique inflammatoire, dans un modèle périphérique électro- physiologique ex vivo ( FIG. 3 ) L’étude vise à enregistrer les potentiels d’action parcourant le nerf saphène, sur un modèle ex vivo de patte disséquée, après stimulation chimique de la face interne de la peau par une « cocktail inflammatoire », en présence ou non, de MVIIA ou de lidocaïne. Les expériences ont été réalisées sur des souris mâles commerciales C57Bl/6J (Janvier Labs) âgées de 5-8 semaines, de poids total entre 20-25g. La mesure des potentiels d’action du nerf ex vivo est réalisée dans une solution de KREBS dédié à cet effet. L’ω-conotoxine MVIIA est une solution de MVIIA commercial diluée dans une solution de KREBS adaptée, qui est à une concentration de 10 µM. La lidocaïne est une solution diluée dans ladite solution de KREBS à une concentration de 10 mM. La lidocaïne sert de témoin positif dans cette expérience. La lidocaïne est connue comme un anesthésique local, inhibiteur de tout influx nerveux, agissant par blocage des canaux sodiques dépendants du voltage. Le contexte inflammatoire est simulé par un cocktail de composés pro-inflammatoire dit « cocktail inflammatoire » comprenant en mélange de bradykinine, de prostaglandine E2, de sérotonine, d’histamine et de chlorure de potassium. L’administration du cocktail inflammatoire stimule différents récepteurs et génère une augmentation de la fréquence d’émission des potentiels d’action dans le nerf saphène. Après sacrifice des souris, une dissection et un prélèvement du nerf saphène avec la peau sont réalisés. La mesure du potentiel d’action est réalisée directement ex vivo sur la dissection nerf-peau. Les résultats obtenus sont visibles sur la FIG. 3 . L’activité neuronale, représentative d’un message nerveux généré en réponse à une stimulation inflammatoire, se traduit par la détection de potentiels d’action sont mesurés à l’aide de tous dispositif connus de l’homme du métier. La FIG. 3 représente la fréquence d’émission des potentiels d’action en fonction du temps, mesurée dans le modèle nerf-peau, après stimulation par la soupe inflammatoire, en présence de MVIIA, lidocaïne ou de la solution de dilution (solution de KREBS). Tel que visible sur la FIG. 3 , dans ce modèle périphérique électrophysiologique ex vivo, le traitement par une solution de MVIIA a un effet inhibiteur sur l’activité du nerf saphène stimulé par la soupe inflammatoire, tout comme le contrôle positif lidocaïne. Ces résultats confirment que le MVIIA possède un effet neuro-inhibiteur périphérique sur les terminaisons des fibres sensorielles cutanées stimulées par des molécules inflammatoires ou mimant l’inflammation. B) Effet de l’administration, par voie intra plantaire ou intrathécale, d’une solution de MVIIA ou de morphine sur le seuil de douleur dans un modèle d’inflammation in vivo ( FIG. 4 ) Sur un modèle inflammatoire in vivo , l’étude vise à mesurer le seuil de douleur en réponse à une stimulation thermique (via le test de Hargreaves), après induction d’une inflammation par la carraghénane, et administration d’une solution de MVIIA soit par voie intra-plantaire, soit par voie intrathécale. L’objectif est de montrer que l’injection périphérique et locale en intra-plantaire de MVIIA, dans la patte enflammée d’un animal, induit une modification du seuil de douleur perçue en réponse à une stimulation thermique. L’expérience mets en œuvre le test de Hargreaves susmentionné. Cette expérience montre la différence d’action du MVIIA, sur la douleur perçue, en fonction du mode d’administration. L’expérience permet de montrer l’effet du MVIIA après une injection intra-plantaire local en périphérie et l’effet d’une injection de MVIIA centrale en intrathécale. Les expériences ont été réalisées sur des souris mâles et femelles commerciales CD1 (Janvier Labs) de poids total entre 20-25g. Dans cette expérience, l’induction de l’inflammation est réalisée par injection dans la patte arrière gauche de souris in vivo d’une solution de carraghénane à 2% diluée dans du sérum physiologique de sorte à obtenir une patte enflammée. L’ω-conotoxine MVIIA est une solution de MVIIA synthétique commercial diluée dans du sérum physiologique (NaCl 0.9%). La morphine est également diluée dans du sérum physiologique. Le sérum physiologique correspond au véhicule et sert de témoin négatif. La morphine sert de témoin positif, cette substance étant connue comme inhibiteur de la sensation de douleur perçue en réponse à une stimulation thermique. Pour l’expérience, les souris sont placées individuellement dans les enceintes du test de Hargreaves pour sa mise en œuvre. Le seuil de douleur des souris est évalué par stimulation thermique de la patte enflammée par le faisceau IR, avant induction de l’inflammation (T-210), et 3 heures 30 après induction de l’inflammation (pic d’inflammation de la patte) et application du traitement (T0), puis à différents temps après traitement par le MVIIA, la morphine ou le véhicule témoin. Le temps de retrait ou temps de latence est mesuré toutes les 15 min pendant la première heure après traitement, puis toutes les 30 mn, tel que visible sur la FIG. 4 . Comme visible sur la FIG. 4 , l’administration en intra-plantaire de MVIIA entraine une augmentation de la latence de retrait de la patte enflammée, en réponse à la stimulation thermique. En particulier, 30 min après traitement, la sensibilité à la douleur observée pour une injection intra-plantaire de 1500 pmol de MVIIA est comparable à celle observée après l’injection intra-plantaire de 10,5 nmol de morphine. Les résultats de la FIG. 4 montrent que l’administration locale périphérique d’une solution de MVIIA induit un effet antalgique in vivo . En parallèle aux résultats de la FIG. 4 permettant de déterminer l’effet antalgique in vivo de l’application local de MVIIA, l’effet des différents traitements sur le comportement général des souris a été évalué, tout au long de l’expérience, par la mise en œuvre du test de la barre horizontale et du test d’observation visuelle susmentionnés. Dans les conditions de l’expérience de la FIG. 4 , aucun changement de comportement majeur n’a été observé chez l’animal, à la suite du traitement par voie intra-plantaire avec du MVIIA, ou de la morphine. Au contraire, le comportement général de l’animal a été impacté de manière négative lors de l’administration par voie intrathécale, du MVIIA ou de la morphine. Ces résultats suggèrent une marge thérapeutique étroite pour ces deux traitements utilisant la voie d’administration intrathécale. Au sens de l’invention, la marge thérapeutique correspond à la marge de sécurité d'un médicament, c’est-à-dire à l’écart entre le seuil thérapeutique d'un médicament (concentration minimale en deçà de laquelle aucune activité n'est obtenue) et son seuil toxique (concentration maximale au-delà de laquelle apparaissent des effets indésirables). Les médicaments à marge thérapeutique étroite sont caractérisés par des concentrations toxiques proches des concentrations efficaces. Au cours de l’expérience de la FIG. 4 , le test d’observation visuelle et le test de la barre horizontale ont été mis en œuvre. Les résultats de ces tests ont montré que la performance des animaux traités par injection intra-plantaire de MVIIA n’a pas diminuée. Aucun changement de comportement notable n’a été constaté dans ces deux tests au cours de l’expérience. Ces résultats suggèrent une meilleure tolérance d’un traitement par injection locale par voie intra plantaire de MVIIA que par voie intrathécale. L’ensemble de ces résultats (test de Hargreaves) démontre l’action antalgique périphérique d’une administration intra-plantaire de MVIIA sur la sensation de douleur provoquée par la stimulation thermique d’une patte enflammée. Par ailleurs, lors de cette expérience, l’application intra-plantaire d’une dose thérapeutique de MVIIA ne présente pas d’effet significatif sur le comportement général de l’animal ou sa performance dans le test de la barre horizontale, au contraire de ce qui a été constaté après administration de MVIIA par voie intrarachidienne, ou de morphine. Ces résultats suggèrent une augmentation de la marge thérapeutique de MVIIA administrés par voie cutanée, à la périphérie. C) Effet de l’administration, par voie cutanée, d’une composition pharmaceutique de crème contenant du MVIIA selon l’invention ( FIG. 5 ) sur la signalisation nerveuse in vivo , chez l’animal anesthésié, dans des modèles d’hypersensibilité thermique ou mécanique induites par l’inflammation L’étude vise à tester l’effet de l’application périphérique, par voie cutanée, de MVIIA sous la forme d’une crème, dans un modèle de douleur inflammatoire induit à la carraghénane chez l’animal anesthésié. L’effet de l’application périphérique est constaté par la mesure des potentiels d’action parcourant le nerf saphène en réponse à une stimulation mécanique (test de Von Frey) ou une stimulation thermique (application d’un laser infrarouge). Dans cette expérience, in vivo , sur animal anesthésié, la réponse comportementale à la stimulation mécanique provoquée par le filament de Von Frey est remplacée par un enregistrement des potentiels d’action du nerf saphène entier sur la patte partiellement disséquée. Tels que visibles sur les figures 5A, les potentiels d’action parcourant le nerf saphène en réponse à une stimulation nociceptive de la zone enflammée, sont enregistrés, in vivo , chez les animaux anesthésiés. Les potentiels d’actions du nerf saphène sont enregistrés à la suite d’une stimulation thermique d’environ 50°C induite par un laser infrarouge à la longueur d’onde de 980 nm (Figure 5A) et lors d’une stimulation mécanique de la peau, innervée par le nerf, avec un filament de Von Frey calibré pour appliquer une force de 10.0g (Figure 5B). Les expériences ont été réalisées sur des souris mâles et femelles commerciales CD1 (Janvier Labs) avec un poids de 20-25g. Dans cette expérience, l’induction de l’inflammation est réalisée par injection intra-plantaire dans une patte arrière de souris in vivo d’une solution de carraghénane à 2%, diluée dans du sérum physiologique. Le mélange anesthésique est constitué de kétamine et de xylazine dilué dans du sérum physiologique. L’administration du MVIIA se fait par voie cutanée. Le MVIIA se présente sous la forme d’une crème constituée par mélange, volume à volume, de 1/3 d’une solution de MVIIA diluée dans de l’eau, avec 2/3 d’une base support crème « Excipial lipocrème CR T/50G » de composition telle que susmentionnée pour des concentrations finales respectives de MVIIA dans la crème de 1.5µM, 0.15µM ou 0.015µM. Ces mélanges représentent des exemples spécifiques de composition pharmaceutique selon l’invention. Après induction de l’inflammation à la carraghénane en intra-plantaire, 100µL des compositions pharmaceutiques susmentionnées sont administrées à l’animal par massage cutané de la patte enflammée pendant 60 secondes. Puis, les animaux sont anesthésiés et positionnés sur une plateforme avec mise en évidence du nerf saphène et de la veine saphène par dissection partielle de la patte enflammée. L’enregistrement des potentiels d’action du nerf sont réalisés en stimulant la peau avec un filament de Von Frey calibré à 10.0g ou avec le laser infrarouge (longueur d’onde 980nm). Les résultats sont indiqués aux figures 5A et 5B. Les résultats montrent que dans un modèle inflammatoire in vivo , l’application locale, par voie cutanée, d’une composition de l’invention sous forme de crème, induit une diminution de la fréquence d’émission des potentiels d’action, à la plus haute dose, sur les deux types de stimulations, mécanique et thermique, appliquées sur la peau enflammée. La diminution du signal électrique mesuré (fréquence des potentiels d’action) traduit une baisse de la génération et la transmission du message nerveux nociceptif qui aura pour conséquence une baisse de la sensation de douleur chez l’animal. L’application d’une composition de l’invention comprenant du MVIIA, de manière localisée, par voie d’administration cutanée, permets de diminuer l’activité électrique à l’origine de la sensation de douleur. Ces résultats suggèrent l’effet antalgique d’une administration par voie cutanée du MVIIA, impliquant certainement une inhibition locale de Cav2.2 au niveau périphérique. D) Effet in vivo de l’administration, par voie cutanée, d’une composition pharmaceutique de crème contenant du MVIIA selon l’invention dans un modèle de douleur inflammatoire avec stimulation thermique (test de Hargreaves) ( FIG. 6 ) L’étude vise à mesurer l’effet antalgique induit par l’administration en périphérie et localement, par voie cutanée, d’une composition pharmaceutique de l’invention comprenant du MVIIA, sur l’hypersensibilité thermique provoquée par l’inflammation, avec évaluation du seuil nociceptif par le test de Hargreaves susmentionné. Les expériences sont réalisées sur des souris CD1 mâles et femelles commerciales (Janvier Labs) âgées de 5 à 8 semaines et pesant de 20 à 25g. L’induction de l’inflammation se fait par injection intra-plantaire d’une solution à 2% de carraghénane de sorte à obtenir une patte enflammée. L’administration du MVIIA se fait par voie cutanée. Le MVIIA se présente sous la forme d’une crème constituée par mélange, volume à volume, de 1/3 d’une solution de MVIIA diluée dans de l’eau, avec 2/3 d’une base support crème « Excipial lipocrème CR T/50G » de composition telle que susmentionnée pour des concentrations finales de 1.5µM, 0.15µM ou 0.015µM. Ces mélanges représentent des exemples spécifiques de composition pharmaceutique selon l’invention. En tant que premier témoin positif, une crème de lidocaïne présentant une concentration finale de lidocaïne à 10 mM est préparée par mélange de 1/3 d’eau et 2/3 de base support crème « Excipial lipocrème CR T/50G », puis administrée avec un volume de 100µL sur la patte enflammée par massage cutané d’environs 1 minute. En tant que 2 ème témoins positif, la morphine, est diluée dans le sérum physiologique à la concentration de 26.3mM pour l’injection intra-péritonéale à la dose de 10µL/g. Pour l’expérience, les souris sont évaluées dans le dispositif du test de Hargreaves avant, puis 3h30 après induction de l’inflammation par injection intra-plantaire de carraghénane dans l’une des pattes postérieures. Puis, 100µL des compositions pharmaceutiques de MVIIA susmentionnées et les différents témoins sont administrés à l’animal par massage cutanée de 60 secondes environs au niveau de la patte enflammée ou par voie intra-péritonéale pour la morphine. Le seuil de douleur des souris sera ensuite régulièrement évalué par stimulation thermique de la patte enflammée avec le faisceau infra-rouge. La latence de retrait de la patte est mesurée toutes les 15 min durant la première heure post-traitement, puis toutes les 30 min durant le temps restant de l’expérience, tel que visible sur la FIG. 6 . Comme visible sur la FIG. 6 , l’application cutanée de MVIIA sous forme de crème augmente de manière significative le seuil nociceptif chez les souris, avec une latence de retrait de la patte enflammée équivalente à celle observée avant induction de l’inflammation par exemple à T60 minutes. Un effet-dose de MVIIA appliqué sous forme de crème est également visible avec un effet maximal observé dès la dose intermédiaire de 1,5nmol de MVIIA. Les effets de MVIIA sont comparables à ceux observés avec la lidocaïne (anesthésique) ou avec une forte dose de morphine, tout en étant plus soutenus dans le temps. L’effet-dose correspond à la relation entre la dose et l’effet biologique observé. L'augmentation de la dose peut accroître l'intensité ou la sévérité d'un effet. Plus précisément, l’effet-dose donne la relation entre la quantité d'exposition à une substance (dose) et les changements conséquents dans les fonctions physiologiques ou la santé (réponse). Ces résultats démontrent l’efficacité de MVIIA en application cutanée sur l’hyper-sensibilité thermique induite par une inflammation. Tout le long de cette expérience, l’état général et le comportement des souris a été évalué par le test d’observation visuelle et par la mesure de leur performance dans le test de la barre horizontale. Les résultats obtenus, en parallèle à la réalisation du test de Hargreaves de la FIG. 6 , ne montrent aucune déviation du comportement ou de l’état général des souris après traitement par MVIIA. Aucun effet significatif après traitement par MVIIA, quelle que soit la dose appliquée, n’a pu être observé lors de la réalisation du test de la barre horizontale ou par le test d’observation visuelle, au contraire du traitement avec la morphine. Plus précisément, dans le test de la barre horizontale, aucune baisse de performance n’a été observée chez les animaux traités par du MVIIA en application cutanée, quelle que soit la dose appliquée. En particulier, aucune baisse de performance n’a été observée à la dose maximale testée, 10 fois supérieure à la dose efficace de 1.5 nmol. En revanche, une altération significative de la performance des souris traitées par la morphine a pu être constatés dans le test de la barre horizontale. La morphine par voie intrapéritonéale impacte, aux doses thérapeutiques, testées certaines fonctions centrales ou physiologiques des souris, au contraire des doses testées de MVIIA en administration cutanée. L’ensemble des résultats de l’expérience de la FIG. 6 (test de Hargreaves, test de la barre horizontale, test d’observation visuelle) montre que dans un modèle in vivo d’hypersensibilité thermique induite par l’inflammation, l’application, par voie cutanée, d’une crème de MVIIA, aux doses testées (1,5 nmol) et (15 nmol), induit une antalgie supérieure à la crème contenant de la lidocaïne (1 µmol). Cet effet antalgique est également comparable à l’antalgie obtenue par administration systémique (intra-péritonéale) d’une dose de morphine (7,5 mg/kg), sans impact sur l’état général et le comportement des animaux. Ces résultats suggèrent une marge thérapeutique améliorée par rapport à l’administration par voie intrathécale de MVIIA. Ces résultats confirment l’effet antalgique, que pourrait induire une inhibition de Cav2.2 au niveau périphérique dans un modèle inflammatoire, sans induire d’effet secondaires importants. L’application locale (topique), par voie cutanée, d’une composition pharmaceutique de l’invention, facilite l’administration du principe actif d’ω-conotoxine, de type MVIIA, tout en évitant les effets indésirables liés à une voie d’administration invasive de type intrathécale. E) Effet de l’administration, par voie cutanée, sur un modèle in vivo de douleur post chirurgicale, d’une composition pharmaceutique de crème contenant du MVIIA selon l’invention avec une stimulation thermique et mécanique (Figures 7A et 7B) L’étude vise à mesurer l’antalgie induite suite à l’administration, à la périphérie de l’organisme, par voie cutanée, de MVIIA sous la forme d’une crème dans un modèle inflammatoire in vivo , de douleur post-chirurgicale, avec une stimulation thermique (test de Hargreaves Figure 7A) et une stimulation mécanique (test de Von Frey Figure 7B). Les expériences sont réalisées sur des souris mâles et femelles commerciales (Janvier Labs) CD1 avec un poids de 20-25g. La douleur post-chirurgicale est provoquée en réalisant sur chaque animal anesthésié (isoflurane) une opération chirurgicale caractérisée par une incision et suture sous-plantaire selon le protocole connu de Brennan (Brennan et al, 1996, DOI. 10.1016/0304-3959(95)01441-1) dont le contenu doit être considéré comme faisant partie de la présente demande. L’administration du MVIIA se fait par voie cutanée. Le MVIIA se présente sous la forme d’une crème constituée par mélange, volume à volume, de 1/3 d’une solution de MVIIA diluée dans de l’eau, avec 2/3 d’une base support crème « Excipial lipocrème CR T/50G » de composition telle que susmentionnée pour des concentrations finales respectives de MVIIA dans la crème de 0,15µM ou 1,5 µM. Ces mélanges représentent des exemples spécifiques de composition pharmaceutique selon l’invention. Après mélange manuel, 100µL de l’une des compositions de crème susmentionnée sont administrés à l’animal par massage cutané de la patte durant 60 secondes, ce qui correspond à une quantité appliquée de 1,5 nmol ou 0,15 nmol de MVIIA. Comme témoin d’expérience, la base support crème « Excipial lipocrème CR T/50G », additionnée d’1/3 d’eau volume à volume, est appliquée par voie cutanée selon les mêmes conditions. Figure 7A : Mesure de l’effet antalgique de MVIIA administré sous forme de crème dans un modèle de douleur post-opératoire (modalité thermique : test de Hargreaves) Les souris sont placées dans les compartiments du test de Hargreaves. Puis la mesure du seuil de base, en réponse à la stimulation thermique sur la patte arrière gauche, est réalisée. Après détermination du seuil de base, les souris sont opérées selon le protocole de Brennan et laissées au repos pendant 20h. Après ce repos et 1h de mise en condition dans la cage du test de Hargreaves, la mesure du seuil nociceptif est réalisée à T0 par une stimulation thermique. Puis, les souris sont traitées par massage cutané avec 100 µL de crème de contenant du MVIIA, c’est-à-dire avec une quantité de 1,5 nmol ou 0,15 nmol de MVIIA, ou avec le témoin base crème (véhicule). Après traitement et administration par voie cutanée, l’évaluation de l’antalgie est réalisée toutes les 15 à 30 min par mesure de la latence de retrait de la patte en seconde sous l’effet d’une stimulation thermique. Les résultats sont visibles sur la Figure 7A et montrent une augmentation du temps de latence de retrait suite à l’application d’une composition de l’invention, par voie cutanée. Ces résultats traduisent une augmentation du seuil de douleur chez les animaux traités par une composition de l’invention administrée localement par voie cutanée. Figure 7B : Mesure de l’effet antalgique de MVIIA, administré sous forme de crème, dans un modèle de douleur post-opératoire (modalité mécanique : test de Von Frey et calcul de la sensibilité tactile selon la méthode de Chaplan) Les souris sont mises en condition du test de Von Frey. Le seuil de base de la sensibilité tactile est déterminé par stimulation mécanique de la patte par des filaments de forces croissantes et calculé selon la méthode de Chaplan (S.R. Chaplan et al, 1994, Journal of Neuroscience Methods, DOI : doi.org/10.1016/0165-0270(94)90144-9) dont le contenu doit être considéré comme faisant partie de la présente demande. Après détermination du seuil de base, les souris sont opérées selon le protocole de Brennan et laissées au repos pendant 20h. Selon le test de Von Frey, au temps zéro T0, l’évaluation du seuil nociceptif est réalisée, par une stimulation mécanique de la zone opérée, avec des filaments calibrés conformément au test de Von Frey. Puis, les souris sont traitées par massage cutané de 100 µl de crème contenant une quantité de 1,5 nmol ou 0,15 nmol de MVIIA ou avec le témoin base crème. Après traitement et administration par voie cutanée, l’antalgie est évaluée toutes les 30 min, par mono filaments calibrés dans le test de Von Frey et le seuil de sensibilité calculé selon la méthode de Chaplan. Les résultats présentés sur la Figure 7B montrent une augmentation de la latence de retrait à la suite de l’application d’une composition de l’invention par voie cutanée. Lors des expériences de la Figure 7A et 7B, évaluant la sensibilité thermique et mécanique post-chirurgicale après traitement par voie cutanée au MVIIA, l’état et le comportement général des souris ont été contrôlés par le test de la barre horizontale et le test d’observation visuelle. Dans le contexte de ces expériences, aucune déviation de l’état général et du comportement des animaux traités n’a été rapportée. Cette étude, qui visait à tester le MVIIA sous la forme d’une composition pharmaceutique administrée localement par voie cutanée, sur un modèle in vivo de douleur post-opératoire avec deux modalités de stimulation (thermique et mécanique), montre que ce mode d’administration local, par voie cutanée, induit effectivement un effet antalgique. La composition pharmaceutique de l’invention induit donc un effet antalgique sur une douleur post-chirurgicale à la suite d’une administration locale périphérique, par voie cutanée. F) Effet de l’administration, par voie cutanée, sur un modèle in vivo de douleur neuropathique traumatique, d’une composition pharmaceutique de crème contenant du MVIIA selon l’invention, et évaluation de l’hypersensibilité thermique avec une stimulation thermique de type immersion de la patte à 10°C et 46°C (Figures 8A et 8B), ou de l’hypersensibilité mécanique (test de Von Frey (Figure 8C)) résultantes. L’étude vise à mesurer l’antalgie induite à la suite de l’administration périphérique, par voie cutanée, de MVIIA sous la forme d’une crème, dans le modèle in vivo , de douleur chronique neuropathique induite par le modèle de lésion du nerf épargné, induisant une allodynie (hypersensibilité) aux stimulations thermiques et mécaniques. La douleur neuropathique post chirurgicale est provoquée en réalisant sur chaque animal, anesthésié, une opération chirurgicale de section des branches péronier et tibiale du nerf sciatique tel qu’indiqué dans la publication d’Anne Frédérique Bourquin et al, 2006, DOI : 10.1016/j.pain.2005.10.036 dont le contenu fait partie de la présente demande. Cette opération induit en quelques jours une hypersensibilité (allodynie) mécanique et thermique de la zone innervée par la 3ème branche ou nerf sural. Les expériences sont réalisées sur des souris mâles et femelles commerciales (Janvier Labs) CD1 avec un poids de 20-25g. La ligature et la section ont été réalisées sous anesthésie (isoflurane) et les animaux laissés en récupération avec mise en observation par le test d’observation visuelle régulière. L’évaluation de l’hypersensibilité thermique ou mécanique a été réalisée 14 jours après l’induction du modèle. L’administration du MVIIA se fait par voie cutanée. Le MVIIA se présente sous la forme d’une crème constituée par mélange, volume à volume, de 1/3 d’une solution de MVIIA diluée dans de l’eau, avec 2/3 d’une base support crème « Excipial lipocrème CR T/50G » de composition telle que susmentionnée pour des concentrations finales respectives de MVIIA dans la crème à 1.5 µM ou 0.15 µM. Ces mélanges représentent des exemples spécifiques de composition pharmaceutique selon l’invention. Après mélange, 100µL de la crème sont administrés à l’animal par massage cutanée de la patte pendant 60 secondes, c’est-à-dire pour administrer une quantité de 1,5 nmol ou 0,15 nmol de MVIIA Comme témoin d’expérience, la base support crème « Excipial lipocrème CR T/50G », additionnée volume à volume d’1/3 d’eau, nommé « véhicule » est appliquée par voie cutanée. Figure 8A et 8B : Mesure de l’effet antalgique sur la douleur neuropathique dans un modèle d’allodynie (hypersensibilité) thermique chaud et froid (10°C ou 46°C) induite (modèle du nerf épargné) Une patte postérieure de souris est immergée dans de l’eau froide (10°C) ou chaude (46°C). Puis la mesure du seuil de base du temps de retrait de la patte immergée de l’eau est réalisée. Après détermination du seuil de base, les souris sont opérées pour sectionner les branches péronier et tibiale du nerf sciatique. Après l’opération les souris sont laissées au repos pendant 14 jours où un suivi post-opératoire par le test d’observation visuelle est réalisé. Après ce repos, l’évaluation de la sensibilité thermique est réalisée (temps T0) en mesurant la latence de retrait de la patte immergée dans de l’eau à 10°C ou 46°C. Puis, les souris sont traitées par massage cutané avec 100 µL de l’une des crèmes de l’invention soit avec une dose de 0,15 nmol ou 1,5 nmol de MVIIA, en parallèle à une crème témoin dépourvue de MVIIA. Après traitement et administration par voie cutanée, l’évaluation de l’antalgie induite est réalisée toutes les 30 min, par mesure de la latence de retrait de la patte en secondes sous l’effet d’une stimulation thermique par immersion dans l’eau froide à 10°C ou chaude à 46°C. Les résultats sont visibles sur la Figure 8A (immersion dans l’eau à 10°C) et la Figure 8B (immersion dans l’eau à 46°C). Ces résultats montrent une augmentation du temps de latence de retrait en réponse à l’application d’une composition pharmaceutique de l’invention par voie cutanée sur une douleur neuropathique post-opératoire induite. Figure 8C : Mesure de l’effet antalgique via une stimulation mécanique (test Von Frey) dans un contexte de douleur neuropathique post-opératoire Le test de Von frey est réalisé sur les souris. Puis la mesure du seuil de base est réalisée. Le seuil de base correspond à la mesure du seuil de douleur mécanique, calculé selon la méthode de Chaplan, impliquant d’évaluer le retrait de la patte, en réponse à l’application de filaments de Von Frey de forces croissantes. Après détermination du seuil de base, les souris sont opérées pour sectionner les branches péronier et tibiale du nerf sciatique conformément au protocole de la publication d’Anne Frédérique Bourquin et al, 2006 susmentionnée. Après l’opération, les souris sont laissées au repos pendant 14 jours où un suivi post-opératoire est réalisé. Après ce repos, l’évaluation de la sensibilité tactile au temps zéro T0 est réalisé après une stimulation mécanique par des filaments de Von Frey de force croissante et selon la méthode de calcul de Chaplan. Puis, les souris sont traitées par massage cutané avec 100 µL de l’une des crèmes de l’invention soit avec une dose de 0,15nmol ou 1,5 nmol de MVIIA ou avec le témoin base crème (véhicule). Après traitement et administration par voie cutanée, l’évaluation de l’antalgie est réalisée toutes les 30 min, par évaluation de la force induisant le retrait de la patte soumise à une stimulation mécanique par des filaments de Von Frey de forces croissantes. Les résultats sont visibles sur la Figure 8C. Ces résultats montrent une augmentation de la tolérance à la douleur suite à l’application d’une composition de l’invention, par voie cutanée, dans un modèle d’allodynie mécanique induite par une neuropathie post-traumatique. Durant toute la durée de l’expérience, l’état général et le comportement des animaux ont été régulièrement observés selon le test d’observation visuelle susnommé. Aucun comportement déviant ou inhabituel notable n’a été détecté dans le cadre de ces expériences évaluant l’état général des animaux, que ce soit sur les animaux traités par MVIIA ou le témoin de contrôle. L’ensemble des résultats de la FIG. 8 montrent que l’administration locale, par voie cutanée, d’une composition de l’invention comprenant du MVIIA, dans un modèle in vivo de douleur neuropathique post-traumatique, génère un effet antalgique sur la douleur provoquée par immersion dans de l’eau froide ou chaude, ou par stimulation mécanique de la zone hypersensible. Etude de la biodisponibilité du MVIIA dans le plasma, consécutive à l’application d’une composition de l’invention, par voie cutanée : La concentration du MVIIA dans le plasma des souris a été étudiée après application locale par voie cutanée des compositions de l’invention utilisé dans les expériences susmentionnées. La concentration de MVIIA est mesurée par quantification du MVIIA dans le plasma des souris traitées, en fonction du temps, par spectrométrie de masse selon toutes méthodes connues par l’homme du métier. Les résultats obtenus montrent que le MVIIA n’est pas détecté dans les échantillons de plasma prélevés chez les souris traitées, ceci avec un seuil de détection de l’ordre de 10 nM. Ainsi, l’effet antalgique antidouleur après application, par voie cutanée, d’une composition de l’invention, est obtenu sans nécessité que le MVIIA ne soit présent dans le plasma et sans exposition systémique. Ainsi, l’ensemble de ces résultats d’expériences montrent que l’application locale, par voie cutanée, d’une composition pharmaceutique antidouleur comprenant une ω-conotoxine, notamment de type MVIIA, se présentant sous une forme de crème, destinée à une application topique sur la peau, permet de soulager les douleurs chroniques intenses inflammatoires et neuropathiques, par un effet analgésique périphérique via les terminaisons sensorielles des nocicepteurs cutanés, notamment impliquant les Cav, notamment de type Cav2.2. La présente composition pharmaceutique antidouleur, administrée localement par voie cutanée, consiste donc en une solution alternative à la voie intrarachidienne de traitement des douleurs chroniques intenses par une ω-conotoxine et à l’utilisation des opioïdes en général. Ce nouveau mode d’administration d’ω-conotoxine, impliquant un effet analgésique périphérique, permet avantageusement de s’affranchir des effets indésirables et des risques infectieux liés à un traitement utilisant la voie intrarachidienne, tout en permettant une gestion directe de la douleur par le patient capable de s’administrer facilement la composition par massage cutanée. Composition pharmaceutique antidouleur à usage et action topique, comprenant comme principe actif, un ou plusieurs peptide(s) de la famille des ω-conotoxines, d’origine naturelle ou synthétique, ou un de leur(s) variant(s), naturel(s) ou synthétique(s), fonctionnellement actif(s), pour utilisation dans une méthode de traitement des douleurs aiguës ou chroniques, de nature nociceptives, neuropathiques ou nociplastiques, telles que les douleurs chroniques intenses inflammatoires et neuropathiques, caractérisée en ce qu’elle est sous une forme galénique pharmaceutiquement et dermatologiquement acceptable, pour un usage par voie cutanée et une action topique, ladite forme étant adaptée pour être administrée localement, par voie cutanée, à proximité et au niveau des terminaisons libres cutanées des nocicepteurs innervant la peau. Composition pharmaceutique antidouleur, selon la revendication précédente, caractérisée en ce qu’elle présente un effet analgésique périphérique impliquant un mécanisme d’action locale, dudit ou desdits peptide(s), au niveau des terminaisons libres cutanées Aβ et/ou Aδ et/ou C des nocicepteurs innervant la peau. Composition pharmaceutique antidouleur, selon l’une quelconques des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit ou lesdits peptide(s) cible(nt), physiologiquement, les terminaisons libres des nocicepteurs cutanés impactant la fonction des canaux calciques dépendants du voltage dits « Cav » impliquées dans la génération et la transmission du message nerveux à l’origine de la sensation de douleur, de préférence des canaux calciques dépendants du voltage Cav de type N, de préférence encore des canaux calciques dépendants du voltage Cav2.2. Composition pharmaceutique antidouleur, selon l’une quelconques des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit principe actif est constitué d’un ou plusieurs peptide(s) choisi(s) parmi la liste suivante de peptides : MVIIA de SEQ ID NO 1, MVIIB de SEQ ID NO 2, MVIIC de SEQ ID NO 3, MVIID de SEQ ID NO 4, GVIA de SEQ ID NO 5, GVIIA (SNX -178) de SEQ ID NO 6, GVIIB de SEQ ID NO 7, SVIA de SEQ ID NO 8, SVIA mut1 de SEQ ID NO 9, SVIA mut2 de SEQ ID NO 10, SVIB de SEQ ID NO 11, SO3 de SEQ ID NO 12, CnVIIA de SEQ ID NO 13, CnVIIB de SEQ ID NO 14, CnVIIC de SEQ ID NO 15, CnVIIH de SEQ ID NO 16, Bu8 de SEQ ID NO 17, Cl16a de SEQ ID NO 18, MoVIA de SEQ ID NO 19, MoVIB de SEQ ID NO 20, PnVIA de SEQ ID NO 21, PnVIB de SEQ ID NO 22, RsXXVIA de SEQ ID NO 23, TVIA de SEQ ID NO 24, CVIA de SEQ ID NO 25, CVIB de SEQ ID NO 26, CVIC de SEQ ID NO 27, CVID de SEQ ID NO 28, CVIE de SEQ ID NO 29, CVIF de SEQ ID NO 30, RVIA de SEQ ID NO 31 et FVIA de SEQ ID NO 32 , ou, un de leur(s) variant(s), naturel(s) ou synthétique(s), fonctionnellement actif(s) présentant entre 80% et 99% d’homologie de séquence. Composition pharmaceutique antidouleur, selon l’une quelconques des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit principe actif est une ω-conotoxine MVIIA de séquence SEQ ID NO 1 ; ou ; un de ses variants, naturels ou synthétiques, fonctionnellement actifs présentant entre 80% et 99% d’homologie de séquence avec la SEQ ID NO 1. Composition pharmaceutique antidouleur, selon l’une quelconques des revendications précédentes, caractérisée en qu’elle comprend en pourcentage massique, par rapport à sa masse totale, entre 0,0002% et 6% dudit ou desdits peptides d’ω-conotoxine, de préférence entre 0,0004 % et 4,1%. Composition pharmaceutique antidouleur, selon l’une quelconques des revendications précédentes, caractérisée en ce qu’elle se présente sous une forme galénique de pâte, de pommade, de crème, de gel, de baume, de mousse, de lait corporel, d’émulsion, de solution, de lotion ou de poudre. Composition pharmaceutique antidouleur, selon l’une quelconques des revendications précédentes, caractérisée en ce qu’elle est sous une forme galénique adaptée pour être administrée par étalement, via une action de massage localisé, sur les mains et/ou les pieds et/ou la zone de peau douloureuse à traiter contre la douleur, à minima deux fois/jour, de préférence matin et soir, de préférence avec une quantité thérapeutiquement efficace comprise entre 0,1 mg et 1000 mg, de préférence entre 3,8 et 396 mg de peptide(s) d’ω-conotoxine/litre de composition pharmaceutique.