Brevet FR3158731A1 — publié le 20250801

Procédé de préparation de para-aminophénol et de ses dérivés La présente invention concerne un procédé de préparation d’un composé de formule (I) : dans laquelle X représente CR 23 ou N, Y représente CR 24 ou N, R 1 représente H ou un groupe COR 3 , R 21 , R 22 , R 23 et R 24 représentent indépendamment un hydrogène, un halogène, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe CF 3 , un groupe (C 1 -C 6 )-alkyle, un groupe COOH, COR 4 , COOR 5 ou CONR 6 R 7 , R 3 , R 4 et R 5 représentent indépendamment un (C 1 -C 6 )-alkyle, et R 6 et R 7 représentent indépendamment un hydrogène ou un groupe (C 1 -C 6 )-alkyle. Figure pour l'abrégé : néant Procédé de préparation de para -aminophénol et de ses dérivés La présente invention concerne un procédé de préparation de dérivés de p -aminophénol à partir d’un dérivé de nitrobenzène. Le p -aminophénol ou para- aminophénol (PAP) est un composé largement utilisé dans l’industrie pharmaceutique. Cette molécule entre notamment en jeu dans la production du paracétamol, composé chimique antalgique et antipyrétique figurant parmi les médicaments les plus consommés au monde. Le p -aminophénol peut être obtenu par hydrogénation du nitrobenzène catalysée par les métaux et en présence d’acide sulfurique suivie d’une transposition de type Bamberger. Cependant, ce procédé d’une part nécessite l’utilisation de métaux rares tels que le platine comme catalyseur, considéré comme une matière première critique en Europe, et d’autre part des sous-produits tels que l’aniline sont générés en grande quantité. Industriellement, ce procédé requiert un accès à l’hydrogène pur dans des ateliers conçus spécifiquement pour gérer les gaz potentiellement explosifs. La demande de brevet CN 114957035 décrit une étape de réduction du nitrobenzène par voie photochimique, mais avec des concentrations en nitrobenzène tellement faibles qu’elles sont non viables d’un point de vue industriel. En outre, cette demande ne décrit pas de réarrangement de la phénylhydroxylamine en p- aminophénol. Il existe donc un besoin d’un procédé de préparation de dérivés de p -aminophénol réalisable à l’échelle industrielle, peu coûteux, sans utilisation de gaz potentiellement explosif et générant peu de sous-produits indésirables ou de déchets à retraiter spécifiquement comme les métaux. A cet effet, la présente invention a pour objet un procédé de préparation d’un composé de formule (I) suivant : dans laquelle : X représente CR 2 3 ou N, de préférence CR 2 3 , Y représente CR 2 4 ou N, de préférence CR 2 4 , R 1 représente H ou un groupe COR 3 , R 2 1 , R 22 , R 23 et R 2 4 représentent indépendamment un hydrogène, un halogène, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe CF 3 , un groupe (C 1 -C 6 )-alkyle, un groupe COOH, COR 4 , COOR 5 ou CONR 6 R 7 , R 3 , R 4 et R 5 représentent indépendamment un (C 1 -C 6 )-alkyle, et R 6 et R 7 représentent indépendamment un hydrogène ou un groupe (C 1 -C 6 )-alkyle, le procédé comprenant : a) la réduction photochimique d’un composé de formule (II) : dans laquelle X, Y, R 2 1 et R 22 sont tels que définis ci-dessus, en présence d’un alcool secondaire, ce par quoi un composé de formule (III) se forme : b) la mise en contact du composé obtenu à l’étape précédente avec un acide, ce par quoi un réarrangement a lieu, ce par quoi le composé de formule (I) se forme, le procédé comprenant en outre, lorsque R 1 est un groupe COR 3 , une étape supplémentaire b’) de N -acylation par un agent acylant portant un groupe COR 3 . De préférence, X et Y ne représentent pas tous les deux N. L’étape b) correspond à un réarrangement de type Bamberger et permet d’obtenir un composé de formule (I) qui comprend un groupement NHR 1 et un groupement OH en positions (1, 4) sur le cycle. Comme groupe (C 1 -C 6 )-alkyle sont préférés les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n -butyle, t -butyle, n- pentyle et n -hexyle, de préférence les groupes méthyle, éthyle, n -propyle, iso propyle, et t -butyle. Dans le composé de formule (I), (II) et (III), R 2 1 , R 22 , R 23 et R 2 4 représentent indépendamment un hydrogène, un halogène, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe CF 3 , un groupe (C 1 -C 6 )-alkyle, un groupe COOH, COR 4 ou COOR 5 ou CONR 6 R 7 . Notamment, X représente CR 23 , Y représente CR 24 et R 21 , R 22 , R 23 et R 24 représentent indépendamment un hydrogène, un halogène, un groupe nitro, un groupe CF 3 , un groupe (C 1 -C 6 )-alkyle, un groupe COOH, de préférence l’un des groupes choisis parmi R 21 , R 22 , R 23 et R 24 représente un hydrogène, un halogène, un groupe nitro, un groupe CF 3 , un groupe (C 1 -C 6 )-alkyle, un groupe COOH et les autres groupes restants parmi R 21 , R 22 , R 23 et R 24 représentent un hydrogène. Notamment, X représente N, Y représente CR 24 et R 21 , R 22 et R 24 représentent indépendamment un hydrogène, un halogène, un groupe nitro, un groupe CF 3 , un groupe (C 1 -C 6 )-alkyle, un groupe COOH, de préférence l’un des groupes choisis parmi R 21 , R 22 et R 24 représente un hydrogène, un halogène, un groupe nitro, un groupe CF 3 , un groupe (C 1 -C 6 )-alkyle, un groupe COOH et les autres groupes restants parmi R 21 , R 22 et R 24 représentent un hydrogène. Notamment, X représente CR 23 , Y représente N et R 21 , R 22 et R 2 3 représentent indépendamment un hydrogène, un halogène, un groupe nitro, un groupe CF 3 , un groupe (C 1 -C 6 )-alkyle, un groupe COOH, de préférence R 21 , R 22 et R 23 représentent un hydrogène ou l’un des groupes choisis parmi R 21 , R 22 et R 23 représente un hydrogène, un halogène, un groupe nitro, un groupe CF 3 , un groupe (C 1 -C 6 )-alkyle, un groupe COOH et les autres groupes restants parmi R 21 , R 22 et R 2 3 représentent un hydrogène. De préférence, R 2 2 représente un hydrogène, un halogène, un groupe nitro ou un groupe (C 1 -C 6 )-alkyle, ou R 2 1 représente un hydrogène ou un groupe CF 3 . De préférence, R 2 2 représente un halogène ou un groupe nitro. En alternative, X représente CR 23 , Y représente CR 24 et R 21 , R 22 , R 23 et R 24 représentent H. En alternative, X représente N, Y représente CR 24 et R 21 , R 22 et R 24 représentent H. En alternative, X représente CR 23 , Y représente N et R 21 , R 22 et R 2 3 représentent H. De préférence, R 1 représente H ou un groupe COMe, COEt ou COnPr. Notamment, R 1 représente H ou un groupe COMe. En particulier, le composé de formule (II) est le nitrobenzène. Ainsi, le composé de formule (III) est la phénylhydroxylamine et le composé de formule (I) est le para-aminophénol lorsque R 1 représente H et le paracétamol lorsque R 1 représente COCH 3 . Le procédé comprend une étape a) de réduction photochimique d’un composé de formule (II) telle que définie ci-dessus en présence d’un alcool secondaire, ce par quoi un composé de formule (III) telle que définie ci-dessus se forme. L’étape a) est une réduction photochimique et a donc lieu en présence d’une source de lumière émettant dans le visible ou l’ultra-violet. De préférence, l’étape a) est mise en œuvre à une longueur d’onde de 320 nm à 410 nm, de préférence de 340 nm à 405 nm, plus préférentiellement de 350 à 400 nm. L’étape a) peut être réalisée en continu ou en discontinu. La durée de l’étape a) dépend de la surface d'exposition du milieu réactionnel à la source de lumière. De préférence, la réduction photochimique de l’étape a) a lieu sous atmosphère inerte, par exemple sous azote ou sous argon. De préférence, la réaction de l’étape a) a lieu à une température comprise de 0°C à 100°C, de préférence de 3°C à 90°C, de préférence de 5°C à 80°C. L’étape a) est de préférence mise en œuvre en présence d’eau, de préférence en présence de 1 à 500 équivalents d’eau par rapport au composé de formule (II), de préférence en présence de 2 à 300 équivalents d’eau, de préférence en présence de 3 à 200 équivalents d’eau, de préférence en présence de 4 à 160 équivalents d’eau. De préférence, à l’étape a), l’alcool secondaire est choisi parmi l’isopropanol, le 3-pentanol, le 2-butanol et un mélange de ceux-ci, de préférence l’isopropanol. De préférence, l’alcool secondaire est généralement utile à la fois à titre de réactif et de solvant. Typiquement, le solvant est l’alcool secondaire, ou un mélange d’alcools secondaires, ce solvant pouvant contenir de l’eau (notamment dans les quantités indiquées ci-dessus), ou en être exempt. Selon un mode de réalisation, l’étape a) est mise en œuvre sans eau. Typiquement, l’étape a) ne comprend pas d’autre solvant que l’alcool secondaire. Lors de l’étape a), la concentration du composé de formule (II) dans l’alcool secondaire est comprise de 0,01 M à 5 M, de préférence de 0,05 M à 2 M, de préférence de 0,03 M à 1 M, de préférence de 0,04 M à 0,8 M, de préférence de 0,05 M à 0,5 M. Notamment, elle est supérieure à 0,05 M, de préférence supérieure à 0,1 M, de préférence supérieure ou égale à 0,2 M. Avantageusement, l’acétone formée dans l’étape a) peut être éliminée du milieu réactionnel, par exemple par distillation continue ou par distillation discontinue. L’étape a) peut être éventuellement suivie d’une étape de purification du composé de formule (III) telle que définie ci-dessus. Par exemple, le composé de formule (III) est purifié par chromatographie sur gel de silice, par cristallisation, par recristallisation ou par distillation. De préférence, le procédé selon l’invention est exempt d’isolement du composé de formule (III). De préférence, à l’étape b), l’acide a un pKa inférieur à 3, de préférence inférieur à 1. Selon une première alternative, R 1 représente H. Le procédé est alors exempt d’étape b’) de N -acylation par un agent acylant portant un groupe COR 3 . Le procédé selon l’invention est alors illustré par le schéma suivant : Selon cette alternative, le procédé comprend : a) la réduction photochimique d’un composé de formule (II) telle que définie ci-dessus en présence d’un alcool secondaire, ce par quoi un composé de formule (III) se forme, b) la mise en contact du composé (III) obtenu à l’étape précédente avec un acide, ce par quoi un réarrangement a lieu, ce par quoi le composé de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans laquelle R 1 représente H se forme. De préférence, lors de l’étape b) de cette première alternative, l’acide a un pKa inférieur à 3, de préférence inférieur à 1. L’acide peut être organique ou inorganique. L’acide sulfurique est un exemple d’acide inorganique utilisable. En particulier, lors de l’étape b) selon cette première alternative, l’acide est choisi parmi les acides organiques, de préférence les acides organiques porteurs d’au moins un halogène, d’un groupe sulfonique ou d’un sel de celui-ci, éventuellement supportés sur support solide. Parmi les acides organiques porteurs d’au moins un halogène utilisable peuvent être cités l’acide trifluorométhanesulfonique (TfOH), l’acide trifluoroacétique (TFA), Br 2 CHCOOH, CCl 3 COOH et Cl 2 CHCOOH. L’acide p-toluènesulfonique (TsOH) et les résines échangeuses d’ion à base d’acide sulfonique, telle que l’Amberlyst™ 15 ou le SPEEK sont des exemples d’acides organiques porteurs d’au moins un groupe sulfonique ou d’un sel de celui-ci. De préférence, l’acide est choisi parmi H 2 SO 4 , TsOH et TFA. La réaction de l’étape b) est de préférence réalisée pendant au moins 2 heures, de préférence pendant au moins 3 heures, de préférence pendant au moins 4 heures. La réaction de l’étape b) est de préférence réalisée à une température d’au moins 50 °C, de préférence d’au moins 60°C, de préférence d’au moins 70°C. Selon cette alternative, le composé de formule (I) obtenu peut être purifié par exemple par chromatographie sur silice, par cristallisation, par recristallisation ou par distillation. De préférence, les étapes a) et b) sont mises en œuvre de façon monotope. De préférence, les réactifs des étapes a) et b), à savoir l’alcool secondaire et l’acide, sont mis en contact avec le composé de formule (II), et les réactions des étapes a) et b) ont lieu successivement sans isoler le composé de formule (III) (produit intermédiaire). Dans ce cas, l’irradiation de l’étape a) a lieu en présence de l’acide de l’étape b). Ainsi, dès que le composé de formule (III) est formé, il réagit avec l’acide pour former le composé de formule (I). Typiquement, l’alcool secondaire et l’acide sont ajoutés simultanément au composé de formule (II). Lorsque les étapes a) et b) sont mises en œuvre de façon monotope et successive, sans isoler le composé de formule (III), l’étape b) est de préférence réalisée en présence de 1 à 4 équivalents d’acide par rapport au composé de formule (II) (et donc en présence de 1 à 4 équivalents d’acide par rapport au composé de formule (III) lorsque la conversion de l’étape a) est totale). Par « monotope » , on entend que le composé de formule (II) subit plusieurs réactions successives, à savoir les étapes a) et b), dans un seul et même récipient ou réacteur. Pourtant, l’homme du métier serait dissuadé de réaliser les étapes a) et b) de façon monotope en mettant en contact les réactifs des étapes a) et b), à savoir l’alcool secondaire et l’acide, avec le composé de formule (II) et sans isoler le composé de formule (III), de crainte d’une polymérisation et/ou d’une dégradation du milieu réactionnel. En effet, il est alors nécessaire d’ajouter de l’acide (requis pour l’étape b) à un milieu comprenant un alcool secondaire (requis pour l’étape a). L’inventeur a observé que les deux réactions pouvaient être réalisées de façon monotope sans qu’une dégradation ne soit observée. Une réaction monotope permet un gain de temps, car l’intermédiaire de réaction de formule (III) n’est pas isolé. Avantageusement, une réaction monotope permet de réduire les quantités de solvants utilisés, et d’améliorer le rendement chimique global. Selon une deuxième alternative, R 1 représente un groupe COR 3 dans lequel R 3 est tel que défini ci-dessus, de préférence R 3 est méthyle ou éthyle. Selon cette deuxième alternative, le procédé comprend : a) la réduction photochimique d’un composé de formule (II) telle que définie ci-dessus en présence d’un alcool secondaire, ce par quoi un composé de formule (III) se forme, b) la mise en contact du composé (III) obtenu à l’étape précédente avec un acide, ce par quoi un réarrangement a lieu, ce par quoi le composé de formule (I) telle que définie ci-dessus se forme, et b’) une étape de N -acylation par un agent acylant portant un groupe COR 3 . Selon cette deuxième alternative, deux voies de réaction sont possibles selon l’ordre entre les étapes b) et b’). Ces deux voies sont illustrées au schéma réactionnel suivant. Selon une première voie de cette deuxième alternative, l’étape b) a lieu avant l’étape b’). Le schéma réactionnel suivant illustre cette première voie. Le procédé comprend alors : a) la réduction photochimique d’un composé de formule (II) telle que définie ci-dessus en présence d’un alcool secondaire, ce par quoi un composé de formule (III) telle que définie ci-dessus se forme, b) la mise en contact du composé (III) obtenu à l’étape précédente avec un acide, ce par quoi un réarrangement a lieu et un composé de formule (VI) suivante se forme : dans laquelle X, Y, R 2 1 et R 22 sont tels que définis ci-dessus, puis b’) la N- acylation du composé de formule (VI) avec l’agent acylant portant un groupe COR 3 , ce par quoi le composé de formule (I) dans laquelle R 1 représente COR 3 se forme. Dans la première voie de cette deuxième alternative, l’étape b) est de préférence réalisée en présence d’au moins 1 équivalent, de préférence en présence d’au moins 1,5 équivalents, de préférence en présence d’au moins 5 équivalents, de préférence en présence d’au moins 8 équivalents, de préférence en présence d‘au moins 10 équivalents, d’acide par rapport au composé de formule (III). L’étape b) est de préférence réalisée à une température d’au moins 50°C, de préférence d’au moins 60°C, de préférence d’au moins 65°C, de préférence d’au moins 70°C. En particulier, la réaction de l’étape b) est, dans cette première voie, réalisée pendant au moins 2 heures, de préférence pendant au moins 3 heures, de préférence pendant au moins 4 heures. Dans cette première voie, le composé de formule (VI) obtenu peut être purifié, par exemple par chromatographie sur silice, par cristallisation, par recristallisation ou par distillation. De préférence, dans la première voie de cette deuxième alternative, les étapes a) et b) sont mises en œuvre de façon monotope. De préférence, les réactifs des étapes a) et b), à savoir l’alcool secondaire et l’acide, sont mis en contact avec le composé de formule (II), et les réactions des étapes a) et b) ont lieu successivement sans isoler le composé de formule (III) (produit intermédiaire). Dans ce cas, l’irradiation de l’étape a) a lieu en présence de l’acide de l’étape b). Ainsi, dès que le composé de formule (III) est formé, il réagit avec l’acide pour former le composé (VI). Typiquement, l’alcool secondaire et l’acide sont ajoutés simultanément au composé de formule (II). Lorsque les étapes a) et b) sont mises en œuvre de façon monotope et successive, sans isoler le composé de formule (III), l’étape b) est de préférence réalisée en présence de 1 à 4 équivalents d’acide par rapport au composé de formule (II) (et donc en présence de 1 à 4 équivalents d’acide par rapport au composé de formule (III) lorsque la conversion de l’étape a) est totale). Selon une deuxième voie de cette deuxième alternative, l’étape b’) a lieu avant l’étape b). Le schéma réactionnel suivant illustre cette deuxième voie. Le procédé comprend alors : a) la réduction photochimique d’un composé de formule (II) telle que définie ci-dessus en présence d’un alcool secondaire, ce par quoi un composé de formule (III) telle que définie ci-dessus se forme, b’) la N- acylation du composé de formule (III) avec l’agent acylant portant un groupe COR 3 , ce par quoi un composé de formule (VII) suivante se forme : dans laquelle X, Y, R 2 1 et R 22 sont tels que définis ci-dessus et R 3 représente un (C 1 -C 6 )-alkyle, puis b) la mise en contact du composé de formule (VII) avec un acide, ce par quoi un réarrangement a lieu et le composé de formule (I) dans laquelle R 1 représente COR 3 se forme. Le composé de formule (VII) telle que décrite ci-dessus, formé lors de l’étape b’), peut alors être récupéré par extraction liquide-liquide et purifié par exemple par cristallisation, par recristallisation, ou par chromatographie sur silice. Par exemple, la phase aqueuse du mélange réactionnel peut être extraite avec un solvant adapté, comme un solvant aprotique polaire tel que de l’acétate d’éthyle, puis la phase organique comprenant le composé de formule (VII) récupérée peut être séchée, par exemple sur un sel anhydre tel que MgSO 4 , concentrée sous pression réduite et le résidu est recristallisé dans du toluène, ou purifié par chromatographie sur gel de silice. Dans la deuxième voie de cette deuxième alternative, les étapes a) et b’) peuvent être mises en œuvre de façon séquentielles. Dans ce cas, la réaction de l’étape a) est d’abord réalisée, puis l’agent acylant de l’étape b’) est ajouté à la solution comprenant le composé de formule (III) obtenue à la fin de l’étape a). Lorsque les étapes a) et b’) sont mises en œuvre de façon séquentielles, l’étape b’) est de préférence réalisée à un température inférieure à 10°C, de préférence inférieure à 5°C, de préférence inférieure à 2°C, de préférence inférieure à 1°C. De préférence, la durée de l’étape b’) est d’au moins 60 min, de préférence d’au moins 90 min, de préférence d’au moins 120 min. Dans la deuxième voie de cette deuxième alternative, les étapes a) et b’) peuvent être mises en œuvre de façon monotope. De préférence, les réactifs des étapes a) et b’), à savoir l’alcool secondaire et l’agent acylant, sont mis en contact avec le composé de formule (II), et les réactions des étapes a) et b’) ont lieu successivement sans isoler le composé de formule (III) (produit intermédiaire). Dans ce cas, l’irradiation de l’étape a) a lieu en présence de l’agent acylant de l’étape b’) et l’étape b’) a lieu en présence d’un alcool secondaire. Ainsi, dès que le composé de formule (III) est formé, il réagit avec l’agent acylant pour former le composé de formule (VII). Typiquement, l’alcool secondaire et l’agent acylant sont ajoutés simultanément au composé de formule (II). Dans le cas où les étapes a) et b’) sont mises en œuvre de façon monotope, de préférence, la réaction a lieu à température ambiante (20°C). Lorsque les étapes a) et b’) sont mises en œuvre de façon monotope, le composé de formule (VII) formé peut alors être purifié par exemple par chromatographie sur silice, par cristallisation, par recristallisation ou par distillation. Cette deuxième alternative comprend, dans la première voie et la deuxième voie, une étape b’) de N -acylation, par un agent acylant portant un groupe COR 3 . De préférence, l’agent acylant est choisi parmi les composés de formule (IV) ou (V) : [Chem 10] R 3 -CO-R 8 (IV) dans laquelle R 3 est tel que défini ci-dessus et R 8 est un halogène, en particulier un atome de brome ou un atome de chlore, un mésylate, un tosylate ou un triflate ou [Chem 11] R 3 -CO-O-CO-R 3 (V) dans laquelle R 3 est tel que défini ci-dessus. De manière préférée, R 3 représente un groupe méthyle ou éthyle. De préférence, l’agent acylant est choisi parmi le chlorure d’acétyle ou l’anhydride acétique. Lors de l’étape b’), l’agent acylant peut être introduit sous forme de solution dans un solvant de préférence organique, par exemple dans l’éther diéthylique. L’étape b’) peut avoir lieu dans l’isopropanol. L’isopropanol peut être le solvant de la réaction de N -acylation, en particulier lorsque l’étape a) et l’étape b’) sont mises en œuvre de manière monotope. En particulier, l’étape b’) a lieu en présence de 0,1 à 4 équivalents, de préférence de 0,5 à 2 équivalents d’agent acylant par rapport au composé de formule (II). De préférence, l’étape b’) a lieu à une température inférieure à 110°C, de préférence inférieure à 100°C, de préférence inférieure à 90°C De préférence, l’étape b’) a lieu à température ambiante (20°C). La durée de l’étape b’), est typiquement d’au moins 30 min, de préférence d’au moins 45 min, de préférence d’au moins 60 min, d’au moins 90 min, de préférence pendant d’au moins 120 min. L’étape b’) peut également avoir lieu sans agent d’acylation tel que décrit ci-dessus, mais en présence d’un excès d’acide acétique à haute température selon des conditions usuelles pour l’homme du métier. De préférence, lors de l’étape b) des voies 1 et 2 de cette deuxième alternative, l’acide a un pKa inférieur à 3, de préférence inférieur à 1. L’acide peut être organique ou inorganique. L’acide sulfurique est un exemple d’acide inorganique utilisable. En particulier, lors de l’étape b) de cette deuxième alternative, pour les voies 1 et 2, l’acide est choisi parmi les acides organiques, de préférence les acides organiques porteurs d’au moins un halogène, d’un groupe sulfonique ou d’un sel de celui-ci, éventuellement supportés sur support solide. Parmi les acides organiques porteurs d’au moins un halogène utilisable peuvent être cités l’acide trifluorométhanesulfonique (TfOH), l’acide trifluoroacétique (TFA), CCl 3 COOH, Br 2 CHCOOH et Cl 2 CHCOOH. L’acide p-toluènesulfonique (TsOH) et les résines échangeuses d’ion à base d’acide sulfonique, telle que l’Amberlyst™ 15 sont des exemples d’acides organiques porteurs d’au moins un groupe sulfonique ou d’un sel de celui-ci. De préférence, lors de l’étape b) des voies 1 et 2 de cette deuxième alternative, l’acide est choisi parmi TfOH, TsOH, TFA et CCl 3 COOH. De préférence, lors de l’étape b) de la voie 2 de cette deuxième alternative, l’acide est choisi parmi TFA et CCl 3 COOH. De préférence, les procédés selon la première ou la deuxième alternative sont mis en œuvre en continu. Avantageusement, les deux premières étapes des procédés selon la première ou la deuxième alternative (i.e. étapes a) et b) pour la première alternative et la voie 1 de la deuxième alternative, et étapes a) et b’) pour la voie 2 de la deuxième alternative) sont mises en œuvre de façon monotope et successive, sans isoler le composé de formule (III). De préférence, les réactifs de ces deux premières étapes (i.e. l’alcool secondaire et l’acide pour la mise en œuvre des étapes a) et b) sont mis en contact avec le composé de formule (II) pour la première alternative et la voie 1 de la deuxième alternative, et l’alcool secondaire et l’agent acylant sont mis en contact avec le composé de formule (II) pour la mise en œuvre des étapes a) et b’) pour la voie 2 de la deuxième alternative), et les réactions de ces deux premières étapes ont lieu successivement sans isoler le composé de formule (III) (produit intermédiaire). On entend par « équivalent » ou « éq. » , équivalent molaire. D’autres avantages et caractéristiques de la présente invention apparaîtront au vu des exemples illustratifs exposés ci-après. EXEMPLES I. Etape a) : réduction photochimique d'un dérivé de nitrobenzène en présence d'un alcool secondaire pour obtenir une hydroxylamine aromatique Procédure générale : Une solution de composé de formule (II) à différentes concentrations dans un solvant approprié (alcool et éventuellement eau) est injectée à un débit de 0,54 mL.min -1 dans un photo-réacteur Corning® AFRTM Gl lF (volume du réacteur : 10,8 mL, temps de séjour : 20 min). L’irradiation a lieu à différentes longueurs d’ondes avec une puissance de 140 mW.cm -2 , à différentes températures. Après 20 min de stabilisation du réacteur, la solution est collectée dans un flacon sous pression positive d’argon. Pour un second cycle, la solution collectée est injectée à nouveau dans le réacteur (0,54 mL.min -1 , temps de séjour 20 min). Après 20 min de stabilisation du réacteur, la solution est collectée dans un flacon sous pression positive d’argon. Après irradiation, la solution collectée est concentrée sous pression réduite pour obtenir un mélange brut. Le mélange brut est analysé par RMN 1 H pour évaluer le taux de conversion du composé de formule (II) en composé de formule (III) correspondant. Dans certains cas le composé de formule (III) correspondant est purifié par chromatographie sur gel de silice (pour la phénylhydroxylamine, le gradient d’élution est pentane/AcOEt = 1:0 à 8:2). I.1. Influence de l'alcool Selon la procédure générale, une solution de nitrobenzène dans un alcool ROH (c = 0,06 M) est irradiée à 20 °C selon les conditions décrites dans le tableau 1 ci-dessous. Les résultats sont indiqués dans le tableau 1. Entrée ROH Longueur d’onde (nm) Nombre de cycle (temps en minutes) Taux de conversion (%) 1 EtOH 365 1 (20) 0 2 t - BuOH 365 1 (20) 0 3 i PrOH 365 1 (20) 83 4 i PrOH 385 2 (40) 100 5 3-pentanol 385 2 (40) 90 6 i PrOH 405 2 (40) 40 La réaction de l’étape a) ne fonctionne pas avec un alcool primaire ou un alcool tertiaire. Il est nécessaire d’avoir un alcool secondaire. En outre, la réaction fonctionne avec un alcool secondaire à différentes longueurs d’ondes : 365 nm, 385 nm et 405 nm. I.2. Influence de l'eau Selon la procédure générale, une solution de nitrobenzène dans l’isopropanol (c = 0,06 M) en présence d’eau est irradiée à 385 nm, à 20°C pendant deux cycles (2 x 20min) selon les conditions décrites dans le tableau 2 ci-dessous. Les résultats sont indiqués dans le tableau 2. Les quantités d’eau sont indiquées en équivalents d’eau par rapport au nitrobenzène. Entrée eau (éq.) Rendement isolé (%) 1 0 65 2 20 73 3 200 90 La réaction fonctionne sans eau, mais on remarque que la présence d’eau permet d’augmenter le rendement. I.3. Influence de la nature du composé de formule (II) Selon la procédure générale, une solution de composé de formule (II) dans l ’ isopropanol (c = 0,06 M) en présence d’eau (20 éq.) est irradiée à 385 nm, à 20 °C pendant deux cycles (2 x 20min) selon les conditions décrites dans le tableau 3 ci-dessous. Les résultats sont indiqués dans le tableau 3. Entrée X Y R 2 1 R 2 2 Taux de conversion (%) 1 CH CH H NO 2 100 2 CH CH H Cl 100 3 CH CH H F 98 4 CH CH CF 3 H 60 5 CH CH H Me 80 6 N CH H H 80 7 CH N H H 100 I.4. Influence de la température Selon la procédure générale, une solution de composé de formule (II) dans l’isopropanol (c = 0,06 M) est irradiée à 385 nm à différentes températures pendant deux cycles (2 x 20min) selon les conditions décrites dans le tableau 4 ci-dessous. Les résultats sont indiqués dans le tableau 4. Entrée Température (°C) Taux de conversion (%) 1 5 90 2 20 100 3 60 100 II . Voie 2 - Etape b ' ) N- acétylation de l'hydroxylamine aromatique Procédure générale : Une solution de chlorure d’acétyle (1,01 g, 13,75 mmol, 1,5 éq.) dans Et 2 O (12 mL) est ajoutée goutte à goutte à une solution de phénylhydroxylamine (1 g, 9,17 mmol) et NaHCO 3 (1,21 g, 13,75 mmol, 1,5 éq.) dans Et 2 O (40 mL) refroidie à 0 °C. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante (20 °C). Le mélange réactionnel est dilué avec de l’eau. La phase aqueuse est extraite deux fois avec Et 2 O. Les phases organiques combinées sont séchées sur MgSO 4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu est recristallisé dans le toluène pour obtenir la N -acétylphénylhydroxylamine, composé de formule (VII) dans laquelle R 3 est Me, sous forme de solide blanc (1,25 g, 8,23 mmol, 90%). III . Voie 2 - Etapes a) et b') séquentielle s ou successives III.1. Etapes a) et b') séquentielle s Une solution de nitrobenzène (1 éq.) dans l’isopropanol (c = 0,06 M) est injectée à un débit de 0,54 mL.min -1 dans un photo-réacteur Corning® AFRTM Gl lF (volume du réacteur : 10,8 mL, temps de séjour : 20 min). L’irradiation a lieu à 385 nm avec une puissance de 140 mW.cm -2 , à 20 °C. Après 20 min de stabilisation du réacteur, la solution est collectée dans un flacon sous pression positive d’argon. Pour un second cycle, la solution collectée est injectée à nouveau dans le réacteur (0,54 mL.min-1, temps de séjour 20 min). Après 20 min de stabilisation du réacteur, la solution est collectée dans un flacon sous pression positive d’argon. A la solution collectée est ajouté du chlorure d’acétyle (1,5 éq.) goutte à goutte à 0 °C. Le mélange réactionnel est agité à 0 °C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite pour obtenir la N -acétylphénylhydroxylamine, composé de formule (VII) dans laquelle R 3 représente un méthyle (70%). III.2. Etapes a) et b') successives Une solution de nitrobenzène (60 mg, 0,48 mmol), anhydride acétique (40 mg, 0,48 mmol) et H 2 O (172 mg, 9,6 mmol) dans de l’isopropanol dégazé (8 mL) est irradiée à 390 nm pendant 20 heures à 20 °C. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur silice (gradient d’élution pentane/AcOEt 1:0 à 8:1) pour obtenir la N- acétylphénylhydroxylamine, composé de formule (VII), sous forme de solide blanc (36 mg, 0,24 mmol, 50%). IV . Etape b) : réarrangement de l'hydroxylamine aromatique en présence d'un acide IV.1. selon la première alternative A une solution de phénylhydroxylamine, composé de formule (III), dans un solvant dégazé est ajouté un acide (2 éq.). Le milieu réactionnel est chauffé sous argon à 70 °C pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à température ambiante (20 °C), neutralisé par addition d’une solution aqueuse de NaHCO 3 jusqu’à pH 8. La solution aqueuse est extraite trois fois avec AcOEt. Les phases organiques combinées sont séchées sur MgSO 4 , concentrée sous pression réduite. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur silice (gradient d’élution CH 2 Cl 2 /MeOH 1:0 à 9:1 pour obtenir le p -aminophénol, composé de formule (I) dans laquelle R 1 représente H. Les résultats sont indiqués dans le tableau 5. Entrée solvant acide rendement (%) 1 i PrOH/eau 1:1 TfOH 70 2 i PrOH/eau 1:1 TsOH.H 2 O 70 3 i PrOH/eau 1:1 TFA 69 4 i PrOH/eau 1:1 Br 2 CHCOOH 55 5 i PrOH/eau 1:1 Cl 2 CHCOOH 30 6 H 2 O Amberlyst 15 n.d. (60 1 ) 1 selon le rapport RMN 1 H du brut avec 100% de conversion. IV.2. selon la deuxième voie de la deuxième alternative - En présence d’acide trifluoroacétique La N- acétylphénylhydroxylamine est dissoute dans l’acide trifluoroacétique (10 éq.) et le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante (20 °C) et l’acide trifluoroacétique est retiré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (gradient d’élution CH 2 Cl 2 /MeOH 1:0 à 8:2) pour obtenir le p -acétylaminophénol, composé de formule (I) (65%). - En présence d’acide trichloroacétique La N -acétylphénylhydroxylamine (1 éq.) et l’acide trichloroacétique (10 éq.) sont mélangés et chauffé à 70 °C pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante (20 °C), dilué avec CH 2 Cl 2 et neutralisé avec une solution aqueuse saturée de NaHCO 3 jusqu’à pH 8. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec CH 2 Cl 2 . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgSO 4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (gradient d’élution CH 2 Cl 2 /MeOH 1:0 à 8:2) pour obtenir le p -acétylaminophénol, composé de formule (I) dans laquelle R 1 représente un groupe COR 3 (67%). V . Etapes a) et b) successives selon la première alternative Une solution de nitrobenzène, composé de formule (II), (1 éq.) dans un mélange i PrOH/H 2 O et une solution d’acide (2 éq.) dans un mélange i PrOH/H 2 O est injectée à un débit de 0,54 mL.min -1 dans un photo-réacteur Corning® AFRTM Gl lF (volume du réacteur : 10,8 mL, temps de séjour : 20 min). L’irradiation a lieu à 385 nm avec une puissance de 140 mW.cm -2 , à 70 °C. Après 20 min de stabilisation du réacteur, la solution est collectée dans un flacon sous pression positive d’argon. Pour un second cycle, la solution collectée est injectée à nouveau dans le réacteur (0,54 mL.min -1 , temps de séjour 20 min). Après 20 min de stabilisation du réacteur, la solution est collectée dans un flacon sous pression positive d’argon. Pour un troisième cycle, la solution collectée est injectée à nouveau dans le réacteur (0,54 mL.min -1 , temps de séjour 20 min). Après 20 min de stabilisation du réacteur, la solution est collectée dans un flacon sous pression positive d’argon. Après irradiation, la solution collectée est neutralisée par addition d’une solution aqueuse saturée en NaHCO 3 jusqu’à pH 8. La solution aqueuse est extraite trois fois avec AcOEt. Les phases organiques combinées sont séchées sur MgSO 4 , concentrée sous pression réduite. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur silice (gradient d’élution CH 2 Cl 2 /MeOH 1:0 à 9:1 pour obtenir le p -aminophénol, composé de formule (I) dans laquelle R 1 représente H. Les résultats sont indiqués dans le tableau 6. Entrée acide rendement (%) 1 TFA 50 2 H 2 SO 4 67 Procédé de préparation d’un composé de formule (I) : dans laquelle : X représente CR 23 ou N, de préférence CR 23 , Y représente CR 24 ou N, de préférence CR 24 , R 1 représente H ou un groupe COR 3 , R 21 , R 22 , R 23 et R 24 représentent indépendamment un hydrogène, un halogène, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe CF 3 , un groupe (C 1 -C 6 )-alkyle, un groupe COOH, COR 4 , COOR 5 ou CONR 6 R 7 , R 3 , R 4 et R 5 représentent indépendamment un (C 1 -C 6 )-alkyle, et R 6 et R 7 représentent indépendamment un hydrogène ou un groupe (C 1 -C 6 )-alkyle, le procédé comprenant : a) la réduction photochimique d’un composé de formule (II) : dans laquelle X, Y, R 21 et R 22 sont tels que définis ci-dessus, en présence d’un alcool secondaire, ce par quoi un composé de formule (III) se forme : b) la mise en contact du composé obtenu à l’étape précédente avec un acide, ce par quoi un réarrangement a lieu, ce par quoi le composé de formule (I) se forme, le procédé comprenant en outre, lorsque R 1 est un groupe COR 3 , une étape supplémentaire b’) de N- acylation par un agent acylant portant un groupe COR 3 . Procédé selon la revendication 1, dans lequel X et Y ne représentent pas tous les deux N. Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel l’étape a) est mise en œuvre en présence d’eau, de préférence en présence de 1 à 500 équivalents d’eau par rapport au composé de formule (II), de préférence en présence de 2 à 300 équivalents d’eau, de préférence en présence de 3 à 200 équivalents d’eau, de préférence en présence de 4 à 160 équivalents d’eau. Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel l’étape a) est mise en œuvre à une longueur d’onde de 320 nm à 410 nm, de préférence de 340 nm à 405 nm, plus préférentiellement de 350 à 400 nm. Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel, à l’étape a), l’alcool secondaire est choisi parmi l’isopropanol, le 3-pentanol, le 2-butanol et un mélange de ceux-ci, de préférence l’isopropanol. Procédé selon l’une des revendications 1 à 5, dans lequel, lors de l’étape b), l’acide a un pKa inférieur à 3, de préférence inférieur à 1. Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel R 1 représente H. Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel R 1 représente COR 3 . Procédé selon la revendication 8, le procédé comprenant : b) la mise en contact du composé de formule (III) avec un acide, ce par quoi un réarrangement a lieu et un composé de formule (VI) se forme dans laquelle X, Y, R 21 et R 22 sont tels que définis à la revendication 1, puis b’) la N -acylation du composé de formule (VI) avec l’agent acylant portant un groupe COR 3 , ce par quoi le composé de formule (I) dans laquelle R 1 représente COR 3 se forme. Procédé selon la revendication 9, dans lequel les étapes a) et b) sont mises en œuvre de façon monotope. Procédé selon la revendication 8, le procédé comprenant : b’) la N -acylation du composé de formule (III) avec l’agent acylant portant un groupe COR 3 , ce par quoi un composé de formule (VII) se forme : dans laquelle R 3 représente un (C 1 -C 6 )-alkyle, puis b) la mise en contact du composé de formule (VII) avec un acide, ce par quoi un réarrangement a lieu et le composé de formule (I) dans laquelle R 1 représente COR 3 se forme. Procédé selon la revendication 11, dans lequel les étapes a) et b’) sont mises en œuvre de façon monotope. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, mis en œuvre en continu. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, le procédé étant exempt d’isolement du composé de formule (III).