Brevet FR3160883A1 — publié le 20251010

Méthode de qualification de ligne de répartition aseptique industrielle et produits de simulation associés La présente invention concerne le domaine des médicaments biologiques, en particulier le domaine des médicaments dérivés du sang, et vise à proposer un produit de simulation d'un tel médicament comprenant de l’eau, de la glycérine et du polysorbate 80 en quantités définies, ainsi que les utilisations et procédés associés. Figure pour l'abrégé : néant Méthode de qualification de ligne de répartition aseptique industrielle et produits de simulation associés La présente invention concerne le domaine des médicaments biologiques, en particulier le domaine des médicaments dérivés du sang, et vise à proposer un produit de simulation d'un tel médicament, ainsi que les utilisations et procédés associés. Les médicaments biologiques sont généralement produits par différentes techniques (recombinaison, transgénèse, mais également par fractionnement de pools de plasmas). Néanmoins une fois l’actif produit ou recueilli, il est nécessaire de le formuler et de le conditionner. A l’échelle industrielle, cette formulation et ce conditionnement sont généralement réalisés via une ligne de production, qui vise à formuler puis répartir le produit dans des flacons finaux. Une ligne de production de médicaments biologiques comprend typiquement des cuves et au moins une ligne de répartition (pour le remplissage). Cette ligne doit bien entendu être qualifiée du point de vue règlementaire pour pouvoir être utilisée selon les contraintes en vigueur. Classiquement, la qualification d’une ligne de production de médicaments biologiques, en particulier de médicaments dérivés du sang, nécessite une quantité importante de ces produits. Or, compte tenu de la haute valeur d’un lot de médicaments dérivés du sang, il existe un besoin pour un produit mimant ces derniers (« produit de simulation »), et qui présente les mêmes caractéristiques techniques que ces médicaments dérivés du sang. En outre, les médicaments dérivés du sang présentent des contraintes techniques particulières : Tout d’abord, les médicaments dérivés du sang comprennent généralement la protéine d’intérêt mais aussi d’autres protéines co-purifiées. Par conséquent, l’homogénéisation dans des cuves est impérative. Cependant, cette homogénéisation peut aboutir à des effets non souhaités sur les médicaments dérivés du sang, tels que la formation de mousse ou le cisaillement des protéines (certaines protéines y sont très sensibles). Ce cisaillement peut induire la dégradation de la protéine d’intérêt. Par ailleurs, la présence de mousse due aux protéines plasmatiques peut complexifier la répartition des produits en flacon, i.e. dû à un mauvais volume de remplissage. La viscosité ainsi que la tension de surface du produit sont également des paramètres à prendre en compte pour ajuster les paramètres de remplissage, maîtriser le débit de remplissage et éviter les débordements et/ou coulures en bordure de flacon. Enfin, les produits de simulation utilisés doivent répondre à une formulation clairement identifiée et robuste, aisément disponible en quantité suffisante pour les essais de qualification. Ils doivent être parfaitement lavables et/ou nettoyables : pour des raisons évidentes de propreté, aucune trace résiduelle ne doit rester dans les équipements. Ils ne doivent pas présenter de phénomène d'adsorption vis-à-vis des montages à usage unique. Et ils doivent bien entendu être sans risque pour les manipulateurs et les équipements. La présente invention répond à ce problème. Le Demandeur a en effet mis au point des produits de simulation capables de mimer les médicaments biologiques, notamment les médicaments dérivés du sang, que l’on peut utiliser dans une ligne de répartition notamment aseptique. Ces produits de simulation sont fiables et présentent des propriétés analogues aux médicaments biologiques, notamment aux médicaments dérivés du sang. Ils sont donc d’intérêt majeur pour la qualification, en particulier pour la qualification en usine ou qualification dite FAT (Factory Acceptance Test) ou pour la qualification d’un équipement sur site ou qualification dite SAT (Site Acceptance Test), d’une ligne de répartition notamment aseptique, car ils minimisent ainsi l’utilisation de produits biologiques coûteux. La présente invention a ainsi pour objet une solution aqueuse comprenant de la glycérine et du polysorbate 80, dans laquelle la solution comprend, de préférence consiste en : une quantité allant de 26,0 à 34,0% en masse par rapport à la masse totale de solution de glycérine, de 95 à 195 ppm de polysorbate 80, et le reste étant de l’eau, ou une quantité allant de 34,1 à 42,8% en masse par rapport à la masse totale de solution de glycérine, de 5 à 70 ppm de polysorbate 80, et le reste étant de l’eau, ou une quantité allant de 13,1 à 23,6% en masse par rapport à la masse totale de solution de glycérine, de 5 à 65 ppm de polysorbate 80, et le reste étant de l’eau. L’invention a également pour objet l’utilisation d’une solution aqueuse selon l’invention, pour la qualification, en particulier pour la qualification FAT et/ou SAT, d’une ligne de répartition, notamment aseptique, industrielle de médicament biologique. L’invention a également pour objet l’utilisation d’une solution aqueuse selon l’invention, pour le paramétrage d’équipements pharmaceutiques en vue d’une qualification de ces équipements. L’invention a également pour objet un procédé de qualification d’une ligne de répartition, notamment aseptique, de médicament biologique comprenant une cuve de répartition, comprenant les étapes suivantes : une première étape de versement d’une solution aqueuse selon l’invention dans la cuve de répartition, puis une seconde étape de répartition de la solution aqueuse depuis la cuve de répartition dans des unités de conditionnement. Les solutions aqueuses selon l’invention comprennent de la glycérine et du polysorbate 80, en quantités telles que définies en (a) à (c). Chacune de ces solutions (a) à (c) est un produit de simulation au sens de l’invention. Notamment, chacune de ces solutions (a) à (c) est un produit de simulation d’un médicament biologique, de préférence d’un médicament dérivé du sang. Dans l’invention, par « médicament biologique » (ou biomédicament), on entend un produit biotechnologique pharmaceutiquement actif et synthétisé par une source biologique (i.e. cellule vivante) ou extraite d'elle, et non obtenue par chimie de synthèse. Un médicament biologique peut être choisi parmi les protéines (tels que les médicaments dérivés du sang, les hormones, les cytokines ou les vaccins) et les glycanes (tels que les anticoagulants comme l’héparine). Un médicament biologique est une macromolécule généralement très complexe, notamment par sa formule chimique, sa taille et/ou sa configuration spatiale. De préférence, le médicament biologique selon l’invention est un médicament dérivé du sang. Par « médicament dérivé du sang » (aussi appelé médicament dérivé du plasma humain (MDP)), on entend un concentré de protéines plasmatiques. De préférence le médicament dérivé du sang est choisi parmi l’albumine, les immunoglobulines, les facteurs de la coagulation, les inhibiteurs de la coagulation, les inhibiteurs de protéinases et les colles biologiques. De préférence, le médicament biologique selon l’invention est humain. De préférence, le médicament biologique selon l’invention est choisi parmi l’albumine humaine, les immunoglobulines humaines normales (que l’on peut administrer en intraveineuse ou par voie sous-cutanée ; elles sont utilisées en thérapeutique substitutive de déficits immunitaires et en traitement immuno-modulateur), les immunoglobulines spécifiques (que l’on peut administrer en intraveineuse, par voie intramusculaire ou par voie sous-cutanée ; par exemple anti-D, anti-varicelle/zona, anti-CMV, anti-HBS, anti-tétanique ou anti-rabique), les facteurs antihémophiliques (facteur VIII et facteur IX), le facteur von Willebrand, les concentrés de complexe prothrombique, le fibrinogène, le facteur VII, le facteur XI, le facteur XIII, l’antithrombine, la protéine C, l’inhibiteur de la C1 estérase, l’alpha-1 antitrypsine et les colles biologiques. De préférence, le médicament biologique ou le médicament dérivé du sang est choisi parmi le fibrinogène, l’albumine et les immunoglobulines, de préférence humains. De préférence, la solution aqueuse selon l’invention comprend, de préférence consiste en : une quantité allant de 27 à 32% en masse par rapport à la masse totale de solution de glycérine, de 100 à 150 ppm de polysorbate 80, et le reste étant de l’eau, ou une quantité allant de 35 à 40% en masse par rapport à la masse totale de solution de glycérine, de 7 à 60 ppm de polysorbate 80, et le reste étant de l’eau, ou une quantité allant de 15 à 21% en masse par rapport à la masse totale de solution de glycérine, de 7 à 55 ppm de polysorbate 80, et le reste étant de l’eau. De préférence, la solution aqueuse selon l’invention comprend, de préférence consiste en : une quantité de 30% en masse par rapport à la masse totale de solution de glycérine, 100 ppm de polysorbate 80, et le reste étant de l’eau, ou une quantité de 40% en masse par rapport à la masse totale de solution de glycérine, 10 ppm de polysorbate 80, et le reste étant de l’eau, ou (c) une quantité de 20% en masse par rapport à la masse totale de solution de glycérine, 10 ppm de polysorbate 80, et le reste étant de l’eau. La glycérine (ou glycérol) est un polyol généralement d’origine végétale, très visqueux et soluble dans l’eau ; elle est souvent utilisée dans les industries pharmaceutiques et cosmétiques. Le polysorbate 80 (ou polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate) est un tensioactif non ionique, dérivé de sorbitan polyéthoxylé et d’acide oléique. L’eau est de préférence de l’eau purifiée. En particulier, la solution (a) selon l’invention est un produit simulant les immunoglobulines à 10%. La solution (b) selon l’invention est un produit simulant l’albumine à 20%. Enfin, la solution (c) selon l’invention est un produit simulant l’albumine à 4%, ou bien simulant le fibrinogène. Cela est montré en exemples. Les solutions aqueuses selon l’invention sont utilisées pour la qualification d’une ligne de répartition, notamment aseptique, industrielle de médicament biologique. Par « ligne de répartition » au sens de la présente invention, on entend l’ensemble des équipements permettant de transférer un lot de produit en grande quantité, stocké dans une cuve (dite cuve de répartition), vers l’ensemble des conditionnements finaux (de type flacon, seringue préremplie, poche…) constituant l’unité de conditionnement final du produit fini pharmaceutique. La ligne de répartition intervient en fin de ligne de production d’un produit pharmaceutique. Elle fait partie de ce qu’on dénomme en général les étapes de « fill & finish ». Elle permet d’obtenir : soit un produit liquide dans son unité de conditionnement bouchée, qui constitue le produit pharmaceutique fini, soit un produit liquide dans son unité de conditionnement bouchée, qui constitue le produit intermédiaire avant étape de lyophilisation (dans le cas des produits finis pharmaceutiques sous forme lyophilisée). La ligne de répartition est en général située en milieu aseptique, par exemple de type salle blanche, ou en salle sous atmosphère contrôlée. Elle peut comprendre ou être constituée d’une unité de répartition aseptique sous isolateur permettant d’isoler totalement ladite ligne de répartition et ainsi éliminer tout risque de contamination biologique. La ligne de répartition peut être entièrement automatisée pour éviter l’intervention humaine et minimiser là encore les risques de contamination biologique. La ligne de répartition comprend en général les équipements suivants : une cuve de répartition permettant le stockage du produit pharmaceutique vrac, des connecteurs de type tuyaux, tubes ou tubulures, reliant la cuve de répartition au système de répartition, éventuellement un système de filtration stérilisante entre la cuve de répartition et le système de répartition un système de répartition, muni d’une ou plusieurs aiguilles de remplissage, permettant de distribuer le produit pharmaceutique vrac dans son unité de conditionnement (flacon, seringue, poche), et un système de fermeture du conteneur (par exemple de type bouchage et/ou capsulage). Les équipements de la ligne de répartition peuvent être des équipements réutilisables (après nettoyage et sanitisation) et/ou des équipements jetables à usage unique. La qualification est une opération destinée à démontrer que tout matériel ou équipement utilisé pour la fabrication, le conditionnement ou le contrôle, fonctionne correctement et donne des résultats attendus pour l’usage auquel il est destiné. La qualification d’un équipement vise à démontrer par des tests appropriés, une documentation complète et des enregistrements, que le matériel a été correctement mis en service et que les futures utilisations seront fiables et s’inscriront dans les limites d’utilisation prescrites ou spécifiées. L’opération de qualification permet de vérifier et de garantir la fiabilité des équipements, d’établir des procédures de fonctionnement, de prévoir la maintenance, l’entretien et/ou le changement des éléments défectueux afin d’assurer la conformité aux normes ou spécifications définies et nécessaires à la qualité des produits fabriqués. Elle apporte une certaine maîtrise des aspects critiques des opérations. De préférence, la solution aqueuse selon l’invention est utilisée pour la qualification, en particulier pour la qualification d’un équipement sur site (ou qualification dite SAT pour « Site Acceptance Test ») d’une ligne de répartition, notamment aseptique, de médicament biologique. La solution aqueuse selon l’invention peut également être utilisée pour le paramétrage d’équipements pharmaceutiques en vue d’une qualification de ces équipements, en particulier pour du paramétrage d’équipements pharmaceutique en vue de la validation d’une étape d’un procédé de préparation ou de conditionnement d’un produit pharmaceutique. L’équipement pharmaceutique est typiquement tout équipement réutilisable présent sur la chaîne de répartition ou de conditionnement d’un produit pharmaceutique. Par exemple, il peut s’agir d’une cuve. Le paramétrage d’un équipement concerne l’ajout, la suppression ou la modification de tout élément d’un équipement permettant la fabrication d’un produit pharmaceutique conformément à l’attendu. Par exemple, il peut s’agir de l’ajout de valves pour contrôler le débit de transfert d’un produit. L’invention a également pour objet un procédé de qualification d’une ligne de répartition, notamment aseptique, de médicament biologique comprenant une cuve de répartition, comprenant les étapes suivantes : une première étape de versement d’une solution aqueuse selon l’invention dans la cuve de répartition, puis une seconde étape de répartition de la solution aqueuse depuis la cuve de répartition dans des unités de conditionnement. La qualification d’une ligne de répartition, comprenant éventuellement un paramétrage des équipements pharmaceutiques utilisés lors de l’étape de répartition, sécurise le fait que le produit pharmaceutique fini sera conforme à ce qui est attendu. L’Annexe 1 des Bonnes Pratiques de Fabrication Européenne requiert au moins trois simulations de procédé consécutives réussies pour démontrer la performance aseptique d’une nouvelle installation ou ligne de remplissage. La ligne de répartition du procédé selon l’invention est une ligne de répartition de médicament biologique, de préférence d’un médicament dérivé du sang. Elle est de préférence aseptique. Par « cuve de répartition », on entend un container de type cuve permettant de conserver un important volume de produit pharmaceutique vrac avant sa distribution (répartition) dans les unités de conditionnement finales (par exemple de type flacons, seringues ou poches) qui constituent le produit fini pharmaceutique réparti. La cuve de répartition peut être un dispositif à usage unique, de type poche en plastique à usage unique, ou plus classiquement un équipement réutilisable, par exemple en acier inoxydable, qui peut être nettoyé et sanitisé avant réutilisation. La cuve de répartition peut par ailleurs comprendre un dispositif interne permettant l’homogénéisation de la solution contenue, par exemple tel qu’une pale, une hélice ou un agitateur. Par « unité de conditionnement », on entend une unité de conditionnement primaire. Le conditionnement primaire correspond au premier « emballage ». Dans l’industrie pharmaceutique, ce conditionnement n’est pas à négliger : il est en contact direct avec le produit élaboré. Le choix d’un conditionnement primaire adapté et compatible vis-à-vis du médicament fait partie des requis règlementaires préalables. Les matériaux utilisés pour un conditionnement primaire répondent aux critères techniques suivants : une perméabilité appropriée : le conditionnement doit être imperméable aux agents extérieurs ; une inertie chimique par rapport au produit : le conditionnement doit éviter les échanges entre le contenant et le contenu ; une innocuité pour le patient : le conditionnement ne doit pas être nocif ou toxique pour le patient ; une résistance physique minimum : le conditionnement doit être capable de ne pas se briser facilement pendant le stockage et le transport ; une bonne neutralité : par exemple, le conditionnement ne doit pas donner de goût au produit ; et une aptitude à subir les traitements du procédé (par exemple moulage à chaud, thermosoudage). De préférence, les matériaux utilisés pour un conditionnement primaire sont les verres, les plastiques, les caoutchoucs ou certains métaux. De préférence, les unités de conditionnement sont choisies parmi des flacons, des seringues, des ampoules et des poches pour perfusion. De préférence, les unités de conditionnement sont en verre. L’invention est maintenant illustrée avec les exemples suivants. Exemple 1 : Mise au point des produits de simulation (PdS) selon l’invention Les produits de simulation (PdS) développés sont destinés à être utilisés dans des cuves MPVP (Matière Première Vrac Purifiée) et des cuves Répartition, pour la production des 4 médicaments dérivés du sang suivants : • Immunoglobulines 10%, • Albumine 20%, • Fibrinogène, et • Albumine 4%. L’objectif de ces PdS est d’évaluer la capacité des cuves MPVP et des cuves Répartition à homogénéiser les MPVP, tout en limitant les risques de cisaillement et l’effet moussant induit par les produits plasmatiques. Le but est également d’évaluer les lignes de répartition (maîtrise de la mousse, maîtrise de la goutte et capacité de remplissage). 1/ Les caractéristiques physicochimiques à investiguer sont les suivantes : viscosité, densité, tension de surface et pouvoir moussant. Dans ce but, ces caractéristiques physicochimiques ont été déterminées tout d’abord pour chaque produit dérivé du plasma. Plus précisément, la viscosité est mesurée grâce à un rhéomètre (Mars III, Thermo Scientific) qui va venir étudier l’écoulement et la déformation de la matière sous l’effet d’une contrainte appliquée (cisaillement). Ici, la viscosité dynamique est déterminée à 20°C via la mesure d’une contrainte de cisaillement appliquée à travers un gradient de vitesse d’écoulement dans la matière, exprimée en mPa.s. Les résultats de mesure de viscosité obtenus à 20°C sont les suivants : Produit Mesures de viscosité à 20°C (mPa.s) – 3 lots différents Albumine 20% 4,6 ; 4,6 ; 3,9 Immunoglobulines 10% 3,3 ; 3,2 ; 3,3 Albumine 4% 1,9 ; 2,2 ; 1,9 Fibrinogène 2,2 ; 2,5 ; 2,4 Pour information, la viscosité de l’eau à 20°C est de 1,0 mPa.s. La densité est mesurée à 20°C, sur 3 lots différents de chaque produit. Pour information/repère, la densité de l’eau à 20°C est de 1,000. La densité est mesurée au moyen d’un densitomètre (Anton PAAR DMA 500) utilisant la méthode du tube en U oscillant. L’échantillon est injecté dans un tube en U de verre borosilicaté, qui est mis en oscillation à sa fréquence caractéristique. La fréquence caractéristique varie en fonction de la masse volumique de l’échantillon (ou sa densité). La masse volumique de l’échantillon peut être calculée en déterminant précisément la fréquence caractéristique. La masse volumique, ou la densité, peut s’exprimer soit en unité de masse par unité de volume (ex : g/cm 3 ) soit sans unité. Les résultats de mesure de densité obtenus à 20°C sont les suivants : Produit Mesures de densité à 20°C – 3 lots différents Albumine 20% 1,055 ; 1,055 ; 1,055 Immunoglobulines 10% 1,033 ; 1,033 ; 1,033 Albumine 4% 1,014 ; 1,014 ; 1,014 Fibrinogène 1,021 ; 1,021 ; 1,020 La tension de surface est mesurée grâce à un tensiomètre à plaque de Wilhelmy (KRUSS, Allemagne) capable de mesurer la tension superficielle d’un liquide à l’équilibre à 20°C, via une fine plaque reliée à une balance de précision. L’appareil mesure la force exercée sur cette plaque, qui est perpendiculaire à l’interface air-liquide ou liquide-liquide. La tension de surface s’exprime en mN/m. Les résultats de tension de surface obtenus à 20°C sont les suivants : Produit Mesures de tension de surface à 20°C (mN/m) – 3 lots différents Albumine 20% 48,9 ; 50,3 ; 49,5 Immunoglobulines 10% 42,7 ; 43,2 ; 42,7 Albumine 4% 51,0 ; 50,2 ; 51,5 Fibrinogène 56,3 ; 53,1 ; 56,4 Pour information, la tension de surface de l’eau est de 73 mN/m, et celle d’une solution aqueuse à 0,1% en poids de caséine est de 49 mN/m. Le pouvoir moussant est mesuré grâce à un Foamscan (Teclis Scientific) qui va former la mousse par bullage d’air dans la solution étudiée à 20°C et à un débit de 200 mL/min pendant 30 secondes. Le volume de mousse généré (en mL) est alors enregistré. Les résultats de pouvoir moussant obtenus à 20°C sont les suivants : Produit Mesures de pouvoir moussant à 20°C (mL) – 3 lots différents Albumine 20% 135,5 ; 139,3 ; 136,1 Immunoglobulines 10% 138,1 ; 141,7 ; 144,9 Albumine 4% 136,2 ; 137,9 ; 144,7 Fibrinogène 143,3 ; 146,2 ; 141,9 Pour information, le pouvoir moussant d’une solution aqueuse à 0,1% en masse de protéine de blanc d’œuf est de 120 mL. Les résultats moyens sont les suivants : MPVP Viscosité (mPa.s) Densité Tension de surface (mN/m) Pouvoir moussant (mL) Albumine 20% 4,4 1,055 49,6 137 Immunoglobulines 10% 3,2 1,033 42,9 142 Fibrinogène 2,4 1,021 55,3 144 Albumine 4% 2,0 1,014 50,9 140 2/ Puis en jouant sur ces quatre caractéristiques physicochimiques (viscosité, densité, tension de surface et pouvoir moussant), les PdS du tableau 6 ont été formulés. Sauf mention contraire, les quantités sont indiquées en pourcentage en masse par rapport à la masse totale de composition (% m/m). Ingrédient (% m / m ) PdS n°1 PdS n°2 PdS n°3 Glycérine 30 40 20 Polysorbate 80 (Tween 80) Quantité en ppm 100 ppm 10 ppm 10 ppm Eau purifiée Qsp 100 Qsp 100 Qsp 100 Ils présentent des valeurs proches de celles des médicaments dérivés du sang (cf tableau 7). En particulier : le PdS n°1 est un produit simulant les immunoglobulines à 10% ; le PdS n°2 est un produit simulant l’albumine à 20% ; et le PdS n°3 est un produit simulant l’albumine à 4% et le fibrinogène. PdS Viscosité (mPa.s) Densité Tension de surface (mN/m) Pouvoir moussant (mL) PdS n°1 2,8 1,072 39,1 121 PdS n°2 3,9 1,098 55,0 130 PdS n°3 2,2 1,047 49,0 118 3/ Une étude de robustesse est effectuée pour valider le choix de ces 3 PdS. L'impact d'un écart à la composition-cible des PdS a été étudié sur leur comportement physicochimique. Une série de diverses compositions de PdS a été proposée grâce à un logiciel statistique (Design Expert®), en faisant varier le pourcentage de glycérine et de polysorbate 80 (PS80). Ainsi, les écarts à la composition-cible, acceptables ou non, ont été déterminés. Paramétrage de l’étude sur Design Expert® : 2 facteurs étudiés : A = % glycérine et B = log [PS80] 3 Réponses sont proposées à l’étude : – Viscosité, – Tension de Surface, et – Pouvoir Moussant (Moussabilité). Choix du modèle «Response Surface study» et d'un design en «User-defined» : mise en place d'un design en 5 niveaux (pour facteur A et facteur B). Plan avec 25 combinaisons de compositions différentes. A l'issue des tests sur les 25 compositions, chacune des réponses a été étudiée et cartographiée graphiquement. La réponse “Viscosité” est principalement déterminée par la charge en glycérine, ici étudiée entre 5 et 45% m/m, espace dans lequel il est possible de voir que la viscosité évolue de moins de 2 mPa.s jusqu'à plus de 4 mPa.s. La tension de surface dépend elle plutôt de la charge en PS80. Entre 0,7 et 2,3 log de la concentration en PS80, correspondant à 5 à 200 ppm, la tension de surface évolue de 55 à moins de 45 mN/m. Enfin, la réponse “Moussabilité” semble démontrer un comportement plutôt “hybride”, dépendant à la fois de la charge en PS80 et glycérine. De manière générale, le produit est susceptible de beaucoup mousser lorsque la charge en PS80 est élevée avec relativement peu de glycérine. Une fois que les Réponses sont étudiées dans l'espace de conception correspondant, des critères d'acceptation sont fixés sur chaque Réponse pour tous les PdS. Les critères d’acceptation sont les suivants : PdS Viscosité cible (mPa.s) Critères pour la viscosité Min – Max Tension de surface (mN/m) Critères pour la tension de surface Min – Max PdS n°1 2,8 2,5 – 3,2 Environ 40 37-43 PdS n°2 3,9 3,6 – 4,4 Environ 52 44-60 PdS n°3 2,2 2,0 – 2,4 Environ 52 44-60 Critères d'acceptation finaux pour PdS1 Critère Paramètre Plage Minimale Maximale Viscosité Glycérine (% p/p) PS80 (ppm) 26.0 5 34.0 200 Tension de surface Glycérine (% p/p) PS80 (ppm) 5 10 1.98 = 95 ppm 45 10 2.29 = 195 ppm Critère final Glycérine (% p/p) PS80 (ppm) 26.0 95 34.0 195 Critères d'acceptation finaux pour PdS2 Critère Paramètre Plage Minimale Maximale Viscosité Glycérine (% p/p) PS80 (ppm) 34.1 5 42.8 200 Tension de surface Glycérine (% p/p) PS80 (ppm) 5 10 0.71 = 5 ppm 45 10 1.85 = 70 ppm Critère final Glycérine (% p/p) PS80 (ppm) 34.1 5 42.8 70 Critères d'acceptation finaux pour PdS3 Critère Paramètre Plage Minimale Maximale Viscosité Glycérine (% p/p) PS80 (ppm) 13.1 5 23.6 200 Tension de surface Glycérine (% p/p) PS80 (ppm) 5 10 0.71 = 5 ppm 45 10 1.81 = 65 ppm Critère final Glycérine (% p/p) PS80 (ppm) 13.1 5 23.6 65 Partant de ces résultats, les PdS n°1, 2 et 3 peuvent comprendre la glycérine et le polysorbate 80 dans les plages suivantes : % p/p de glycérine ppm de polysorbate 80 PdS n°1 26,0 – 34,0 95 - 195 PdS n°2 34,1 – 42,8 5 - 70 PdS n°3 13,1 – 23,6 5 - 65 Solution aqueuse comprenant de la glycérine et du polysorbate 80, dans laquelle la solution comprend, de préférence consiste en : une quantité allant de 26,0 à 34,0% en masse par rapport à la masse totale de solution de glycérine, de 95 à 195 ppm de polysorbate 80, et le reste étant de l’eau, ou une quantité allant de 34,1 à 42,8% en masse par rapport à la masse totale de solution de glycérine, de 5 à 70 ppm de polysorbate 80, et le reste étant de l’eau, ou une quantité allant de 13,1 à 23,6% en masse par rapport à la masse totale de solution de glycérine, de 5 à 65 ppm de polysorbate 80, et le reste étant de l’eau. Solution aqueuse selon la revendication 1, qui comprend, de préférence consiste en : une quantité allant de 27 à 32% en masse par rapport à la masse totale de solution de glycérine, de 100 à 150 ppm de polysorbate 80, et le reste étant de l’eau, ou une quantité allant de 35 à 40% en masse par rapport à la masse totale de solution de glycérine, de 7 à 60 ppm de polysorbate 80, et le reste étant de l’eau, ou une quantité allant de 15 à 21% en masse par rapport à la masse totale de solution de glycérine, de 7 à 55 ppm de polysorbate 80, et le reste étant de l’eau. Solution aqueuse selon la revendication 1 ou 2, qui comprend, de préférence consiste en : une quantité de 30% en masse par rapport à la masse totale de solution de glycérine, 100 ppm de polysorbate 80, et le reste étant de l’eau, ou une quantité de 40% en masse par rapport à la masse totale de solution de glycérine, 10 ppm de polysorbate 80, et le reste étant de l’eau, ou une quantité de 20% en masse par rapport à la masse totale de solution de glycérine, 10 ppm de polysorbate 80, et le reste étant de l’eau. Utilisation d’une solution aqueuse selon l’une des revendications 1 à 3, pour la qualification, en particulier pour la qualification en usine ou qualification FAT (Factory Acceptance Test) et/ou pour la qualification sur site (ou qualification dite SAT pour « Site Acceptance Test »), d’une ligne de répartition, notamment aseptique, industrielle de médicament biologique. Utilisation d’une solution aqueuse selon l’une des revendications 1 à 3, pour le paramétrage d’équipements pharmaceutiques en vue d’une qualification de ces équipements. Procédé de qualification d’une ligne de répartition, notamment aseptique, de médicament biologique comprenant une cuve de répartition, comprenant les étapes suivantes : une première étape de versement d’une solution aqueuse selon l’une des revendications 1 à 3 dans la cuve de répartition, puis une seconde étape de répartition de la solution aqueuse depuis la cuve de répartition dans des unités de conditionnement. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la ligne de répartition est une ligne de répartition d’un médicament dérivé du sang. Procédé selon la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce que le médicament biologique ou le médicament dérivé du sang est choisi parmi le fibrinogène, l’albumine et les immunoglobulines, de préférence humains. Procédé selon l’une des revendications 6 à 8, caractérisé en ce que les unités de conditionnement sont choisies parmi des flacons, des ampoules et des poches pour perfusion. Procédé selon l’une des revendications 6 à 9, caractérisé en ce que les unités de conditionnement sont en verre.