Brevet FR3149188A1 — publié le 20241206

La présente invention a pour objet de nouveaux composés appelés pro-ligands ou ligands inactivés de formule (I) telle que définie à la revendication 1. Elle a également pour objet les conjugués comprenant lesdits pro-ligands et leurs utilisations pour des applications thérapeutiques. Pro-ligands, conjugués comprenant lesdits pro-ligands et leurs utilisations pour des applications thérapeutiques La présente invention relève du domaine de la chimie thérapeutique. Elle a notamment pour objet de nouveaux composés appelés « pro-ligands » ou « ligands inactivés », les conjugués comprenant lesdits pro-ligands et leurs utilisations pour des applications thérapeutiques. Le composé appelé pro-ligand au sens de l’invention désigne un ligand qui a été rendu temporairement inactif, par exemple par l’addition, au sein dudit ligand, d’un ou plusieurs groupements labiles. Dans la présente demande le pro-ligand pourra encore être appelé ligand inactivé. Le rôle d’un ligand étant d’être reconnu par son récepteur membranaire, un pro-ligand désigne ainsi un ligand qui n’est plus reconnu par son récepteur membranaire puisque le pro-ligand est rendu temporairement inactif. Les pro-ligands de l’invention sont des analogues du mannose 6-phosphate (M6P) ou des analogues du mannose (Man) rendus temporairement inactifs. Les analogues du mannose 6-phosphate (M6P) désignent des composés différents du M6P naturel mais qui présentent une reconnaissance élevée par le récepteur du mannose 6-phosphate cation indépendant (RM6P-CI). De même, les analogues du mannose désignent des composés différents du mannose naturel mais qui présentent une reconnaissance élevée par les récepteurs du mannose. Les analogues du M6P sont appelés « AMFA » (« Analogues synthétiques du Mannose 6-Phosphate Fonctionnalisés en position Anomère ) et les analogues du mannose sont appelés « Man ». Les pro-ligands obtenus après inactivation des analogues AMFA ou des analogues Man, sont appelés dans la présente demande « ProAMFA » ou « ProMan ». Les pro-ligands ProAMFA ne sont ainsi plus reconnus par le RM6P-CI et les pro-ligands ProMan ne sont plus reconnus par les récepteurs du mannose. Le conjugué de l’invention comprend le pro-ligand d’une part et un produit d’intérêt d’autre part. Le conjugué de l’invention, de structure « Pro-ligand _ Produit d’intérêt », est en mesure de lier sélectivement une cible, par l’intermédiaire du produit d’intérêt apte à reconnaître ladite cible, ce qui permet d’obtenir un complexe présentant la structure « Pro-ligand _ Produit d’intérêt _ Cible ». Les documents EP 2 448 600 B1 et EP 3 350 192 B1 décrivent des conjugués comprenant des analogues du M6P qui sont liés, par l’intermédiaire d’un bras espaceur, à un produit d’intérêt, comme par exemple une glycoprotéine. Les analogues du M6P présentent plusieurs avantages pour la fonctionnalisation de glycoprotéines, en particulier pour la fonctionnalisation d’enzymes lysosomales, notamment parce qu’ils sont de petite taille, sont peu immunogènes et peuvent être facilement liés avec l’enzyme lysosomale. Ces analogues du M6P sont de plus modulables, d’une part au niveau de la longueur et de la structure du bras espaceur et d’autre part au niveau du groupement réactif terminal du bras espaceur en fonction du type de liaison désirée avec le produit d’intérêt. Dans ces documents, les analogues du M6P sont plus particulièrement utilisés pour internaliser, via le RM6P-CI, des enzymes lysosomales dans les lysosomes de la cellule, afin que lesdites enzymes puissent jouer leur rôle physiologique. Les analogues du M6P sont également modulables au niveau du groupement phosphate en position 6 qui peut être remplacé par un groupement bio-isostère, à savoir un groupement qui remplit les mêmes fonctions biologiques que le groupement phosphate. Le groupement phosphate peut par exemple ainsi être remplacé par un groupement phosphonate, carboxylate, malonate. Dans les documents EP 2 448 600 B1 et EP 3 350 192 B1, il n’est cependant pas envisagé de rendre temporairement inactifs les analogues du M6P, ce qui signifie que les conjugués, de structure « Analogues du M6P _ Produit d’intérêt », sont, une fois introduits dans un organisme, immédiatement reconnus par les récepteurs du mannose 6-phosphate cation indépendant (RM6P-CI) et donc fixés par ces derniers. Le RM6P-CI est un récepteur ubiquitaire qui est présent à la fois dans des vésicules intracellulaires et à la membrane de toutes les cellules ; il ne s’agit donc pas d’un récepteur spécifique d’un tissu ou d’un type de cellules particuliers. Cela signifie plus particulièrement que les conjugués, une fois dans l’organisme, n’auront pas forcément le temps nécessaire pour atteindre et lier une cible déterminée apte à être reconnue par le produit d’intérêt puisque l’analogue du M6P peut être rapidement reconnu par le RM6P-CI présent dans l’environnement immédiat. Le produit d’intérêt subira ainsi une baisse de sa libre circulation pour atteindre et fixer la cible biologique qu’il est en mesure de reconnaître. En d’autres termes cela signifie que les conjugués décrits dans ces documents pourraient réduire la détection de la cible prédéterminée. Les Inventeurs ont maintenant mis au point de nouveaux conjugués qui sont spécifiques de cibles préalablement déterminées. Pour ce faire ils ont eu l’idée originale de mettre au point des pro-ligands qui sont des analogues du M6P ou des analogues du mannose et qui sont temporairement inactivés, puis de préparer des conjugués de structure « Pro-ligand _ Produit d’intérêt ». Ainsi, lorsque les conjugués de l’invention sont introduits dans un organisme, ils ne seront pas directement reconnus par le récepteur du ligand (RM6P-CI ou un des récepteurs du mannose) ce qui leur permettra de circuler librement afin d’atteindre plus efficacement une cible spécifiquement reconnue par le produit d’intérêt. Le produit d’intérêt se lie à la cible, ce qui engendre la formation d’un complexe « Pro-ligand _ Produit d’intérêt _ Cible ». Ce complexe est ensuite activé afin que le Pro-ligand devienne ligand. Le complexe activé ainsi obtenu, de structure « Ligand _ Produit d’intérêt _ Cible » sera alors reconnu par le récepteur du ligand et fixé par ce dernier. Résumé Selon un premier aspect, la présente invention a pour objet un pro-ligand de formule générale (I) telle que décrite dans la description détaillée ci-après. Selon un deuxième aspect, la présente invention a pour objet un conjugué de formule générale (II) telle que décrite dans la description détaillée ci-après, de structure « Pro-ligand _ Produit d’intérêt ». Selon un troisième aspect, l’invention a pour objet le procédé de préparation des pro-ligands de formule (I) et des conjugués de formule (II). Selon un autre aspect, l’invention a pour objet un complexe de structure « Pro-ligand _ Produit d’intérêt _ Cible biologique ». Selon encore un autre aspect, la présente invention a pour objet un conjugué de formule (II) pour un ciblage spécifique d’une cible préalablement déterminée. A titre d’exemple d’une telle cible on pourra citer une cible non membranaire ou membranaire, choisie dans le groupe comprenant des protéines, notamment des récepteurs, des auto-anticorps, des glycoprotéines, des agrégats de protéines, des antigènes protéiques ou non protéiques, des activateurs ou inhibiteurs de protéines, des cellules, des virus, des bactéries, le tissu osseux, le collagène ou des agrégats de fibres. Le conjugué (II) et la cible sont liés l’un à l’autre par une liaison de type non covalente ou covalente. Selon encore un autre aspect, l’invention a pour objet un conjugué de formule (II) pour une utilisation comme médicament dans le traitement des pathologies choisies dans le groupe comprenant les maladies neurodégénératives (comme par exemple la maladie d’Alzheimer), les cancers, les maladies auto-immunes, les maladies rares et génétiques (comme par exemple les maladies lysosomales), les maladies inflammatoires et les maladies infectieuses. D’autres caractéristiques, détails et avantages apparaîtront à la lecture de la description détaillée ci-après, et à l’analyse des dessins annexés, sur lesquels : Fig. 1 illustre la séquence d’évènements se produisant lorsque le conjugué de l’invention, de structure « Pro-ligand _ Produit d’intérêt », est introduit dans un organisme dans le but de lier une cible non membranaire. Fig. 2 illustre la séquence d’évènements se produisant lorsqu’un conjugué de l’invention, de structure « Pro-ligand _ Produit d’intérêt », est introduit dans un organisme dans le but de lier une cible membranaire. Fig. 3 est une illustration de quatre modes de réalisation possibles pour la synthèse de conjugués de formule (II) obtenus par la réaction entre un pro-ligand de formule générale (I) avec un produit d’intérêt Y. Fig. 4 illustre le schéma de synthèse détaillé du pro-ligand de formule générale (I) dénommé ProAMFA1. Fig. 5 illustre les résultats obtenus par électrophorèse SDS-PAGE de l’enzyme Myozyme ® commerciale seule ou liée au composé AMFA1 (obtention du conjugué Myo _ AMFA1) ou au pro-ligand ProAMFA1 (obtention du conjugué Myo _ ProAMFA1). L’enzyme seule ou liée aux composés AMFA1 ou ProAMFA1 est détectée par coloration au bleu de Coomassie. Fig. 6 illustre les résultats obtenus par électrophorèse SDS-PAGE de l’anticorps Infliximab seul ou lié au composé AMFA1 (obtention du conjugué Infli _ AMFA1) ou au pro-ligand Pro-AMFA1 (obtention du conjugué Infli _ ProAMFA1). L’anticorps seul ou lié aux composés AMFA1 ou ProAMFA1 est détecté par coloration au bleu de Coomassie. Fig. 7 illustre la cytotoxicité sur des cellules humaines MCF-7 de cancer du sein du pro-ligand ProAMFA1 en comparaison avec le composé M6P et le composé AMFA1. L’axe des abscisses représente la concentration molaire des composés M6P (histogramme blanc), AMFA1 (histogramme hachuré) et ProAMFA1 (histogramme noir). L’axe des ordonnées représente la survie cellulaire des composés. La survie cellulaire observée en présence de M6P a été prise comme valeur du 100%. Fig 8 illustre la cytotoxicité sur des fibroblastes humains FS01035 du ProAMFA1 en comparaison avec M6P et AMFA1. La description des axes et des histogrammes de la vaut pour la . Fig. 9 illustre les interactions entre le RM6P-CI et le pro-ligand ProAMFA1 en comparaison avec les composés M6P et AMFA1. L’axe des abscisses représente la concentration molaire des composés M6P (courbe pointillée), AMFA1 (courbe en tirets) et ProAMFA1 (courbe pleine). L’axe des ordonnées représente le pourcentage de liaison desdits composés au RM6P-CI. Fig. 10 est une série de spectres RMN à des temps différents (t = 0, t = 1h, t = 11h, t = 24h) montrant la cinétique de la dégradation de deux pro-ligands ProAMFA1 et ProAMFA1ox en ligands AMFA1 et AMFA1ox, en présence d’une phosphatase alcaline isolée de placenta humain. La différence entre ProAMFA1 et ProAMFA1ox réside dans le radical L 1 qui représente -O-NH 2 dans ProAMFA1 versus -O-N=C(CH 3 ) 2 dans ProAMFA1ox. Les pics à gauche des spectres sont caractéristiques du radical X égal à phosphonate (à savoir X = CH 2 -P(O)(OH) 2 ) présenté par chacun des ProAMFA1 et ProAMFA1ox. Les pics à droite des spectres sont caractéristiques du radical P1 égal à phosphate (à savoir X = P(O)(OH) 2 ) présenté par chacun des ProAMFA1 et ProAMFA1ox. Fig. 11 illustre la cytotoxicité, sur des cellules humaines MCF-7 de cancer du sein, de l’enzyme Myozyme ® (histogramme blanc) et des conjugués Myo _ AMFA1 (histogramme hachuré) et Myo _ ProAMFA1 (histogramme noir). L’axe des abscisses représente la concentration molaire des composés et celui des ordonnées la survie cellulaire des composés. La survie cellulaire observée en présence de Myozyme ® a été prise comme valeur du 100%. Fig. 12 illustre la cytotoxicité, sur des fibroblastes humains FS01035, de l’enzyme Myozyme ® (histogramme blanc) et des conjugués Myo _ AMFA1 (histogramme hachuré) et Myo _ ProAMFA1 (histogramme noir). L’axe des abscisses représente la concentration molaire des composés et celui des ordonnées la survie cellulaire des composés. La survie cellulaire observée en présence de Myozyme ® a été prise comme valeur du 100%. Fig. 13 illustre les interactions entre le RM6P-CI et le composé M6P ou entre le RM6P-CI et l’Infliximab seul ou lié à AMFA1 ou ProAMFA1. L’axe des abscisses représente la concentration molaire des composés M6P (courbe en croix), Infliximab (courbe en pointillés), Infli _ AMFA1 (courbe en tiret) et Infli _ ProAMFA1 (courbe pleine). L’axe des ordonnées représente le pourcentage de liaison desdits composés au RM6P-CI. Fig. 14 illustre la détection par Western blots de l’enzyme Myozyme ® , des conjugués Myo _ AMFA1, Myo _ ProAMFA1 et des conjugués Myo _ ProAMFA1 incubés en présence de phosphatase alcaline isolée de placenta humain, à différents temps (t = 1h, t = 24h et t = 96h). Description détaillée Les pro-ligands de formule (I ) La présente invention a pour objet un pro-ligand caractérisé en ce qu’il présente la formule générale (I) suivante (I) dans laquelle : X représente -OH ; -CH 2 -CO 2 Z ; -CH 2 -P(O)(OZ) 2 ; -CH(CO 2 Z) 2 ; -CH(P(O)(OZ) 2 ) 2 ; =CH-CO 2 Z ; =CH-P(O)(OZ) 2 ; -CHF-CO 2 Z ; -CHF-P(O)(OZ) 2 ; -CF 2 -CO 2 Z ; -CF 2 -P(O)(OZ) 2 ; =CF-CO 2 Z ; =CF-P(O)(OZ) 2 ; -CH(CO 2 Z)(P(O)(OZ) 2 ) ; avec Z représentant indépendamment l’un de l’autre H ; Na ; K ou NH 4 ; P1 , P2 et P3 représentant indépendamment les uns des autres H ; P(O)(OZ) 2 ; -S(O) 2 (OZ) ; avec Z tel que défini précédemment et avec la condition qu’au moins un des P1, P2 et P3 soit différent d’un atome d’hydrogène ; ou P2 et P3 formant ensemble un groupement acétonide (encore appelé isopropylidène) ; A représente un radical divalent choisi parmi -O- ; -S- ; -NH- ; -CH 2 - ; L représente °° -(CH 2 ) 2 -(O-CH 2 -CH 2 ) n - avec n représentant un entier allant de 0 à 6 ; °° -H ; -NH 2 ; -(CH 2 ) n1 -CH=CH 2 ou -(CH 2 ) n1 -C≡CH avec n 1 représentant un entier allant de 0 à 4, ce qui signifie que dans chacun de ces cas L 1 est absent ; °° un radical hydrocarboné divalent saturé, linéaire ou ramifié, substitué ou non substitué, ayant de 1 à 30 atomes de carbone ; un radical hydrocarboné divalent insaturé, linéaire ou ramifié, substitué ou non substitué, ayant de 2 à 30 atomes de carbone ; °° un radical hydrocarboné divalent saturé ou insaturé tel que défini ci-dessus dont un ou plusieurs groupements -CH 2 -, -CH=CH- et/ou -C≡C- du radical hydrocarboné saturé ou insaturé est (sont) remplacé(s) indépendamment l’un de l’autre par un groupement -O- ; -S- ; -CO-NH- ; -NH-CO-O- ; -NH- ; -NR 1 - avec R 1 représentant un alkyle en C 1 -C 5 ; -O-N=CH- ; -CO-NH-N=CH- ; un système cyclique ou hétérocyclique, saturé ou insaturé, substitué ou non ; L 1 représente °° -O-NH 2 ; °° un système cyclique ou hétérocyclique choisi parmi , avec R 1 tel que défini ci-dessus, et est de préférence un éthyle ; ; ; ; ; ; °° -O-N=C(CH 3 ) 2 ; °° -(CH 2 ) n1 -CH=CH 2 ; -(CH 2 ) n1 -C≡CH ; -(CH 2 ) n1 -N 3 ; -(CH 2 ) n1 -SH ; -(CH 2 ) n1 -NH 2 ; -(CH 2 ) n1 -N=C=O ; -(CH 2 ) n1 -N=C=S ; -(CH 2 ) n1 -NHR 1 ; -(CH 2 ) n1 -A 1 -NH 2 ; -(CH 2 ) n1 -A 1 -NHR 1 ; -(CH 2 ) n1 -NHCO-CH 2 Hal ; -(CH 2 ) n1 -COZ 1 ; -(CH 2 ) n1 -A 1 COZ 1 ; -(CH 2 ) n1 -O-N=CH 2 ; -(CH 2 ) n1 -CO-NH-N=CH 2 ; avec n 1 tel que défini ci-dessus ; R 1 représentant un alkyle en C 1 -C 5 ; A 1 représentant -O- ; -NH- ; Hal représentant Cl ; Br ou I ; Z 1 représentant -OH ; -OR 1 ; -NHR 1 ; -NH-NH 2 ; -NH-NHR 1 avec R 1 et R 2 tels que définis ci-dessus ; °° un halogène choisi parmi F, Cl, Br ou I. A titre d’exemples d’un radical hydrocarboné divalent saturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 30 atomes de carbone, on pourra notamment citer : -CH 2 - ; -CH 2 -CH 2 - ; -CH 2 -(CH 2 ) m - ; -(CH 2 ) m -CH(C 1 -C 7 )-(CH 2 ) m - ; -(CH 2 ) m -CH(C 1 -C 7 )-(CH 2 ) m -CH(C 1 -C 7 )-(CH 2 ) m - ; -(CH 2 ) m -C(C 1 -C 7 ) 2 -(CH 2 ) m ; -(CH 2 ) m -C(C 1 -C 7 ) 2 -(CH 2 ) m -CH(C 1 -C 7 )-(CH 2 ) m - ; -(CH 2 ) m -C(C 1 -C 7 ) 2 -(CH 2 ) m -C(C 1 -C 7 ) 2 -(CH 2 ) m - ; avec m représentant indépendamment l’un de l’autre un entier allant de 0 à 30 avec la condition que la longueur de la chaîne hydrocarbonée principale ne dépasse pas 30 atomes de carbone, et C 1 -C 7 représentant un alkyle ayant de 1 à 7 atomes de carbone. A titre d’exemple d’alkyle en C 1 -C 7 , on pourra notamment citer le méthyle, l’éthyle, le propyle, l’isopropyle, le butyle, l’isobutyle, le pentyle, l’hexyle, l’heptyle. Un radical hydrocarboné divalent insaturé, linéaire ou ramifié, ayant de 2 à 30 atomes de carbone, désigne un radical hydrocarboné comportant une ou plusieurs doubles liaisons carbone-carbone et/ou une ou plusieurs triples liaisons carbone-carbone. A titre d’exemples d’un radical hydrocarboné divalent insaturé on pourra notamment citer : -CH=CH- ; -(CH 2 ) m -CH=CH-(CH 2 ) m - ; -(CH 2 ) m -CH=CH-(CH 2 ) m -CH=CH-(CH 2 ) m - ; -(CH 2 ) m -CH=CH-CH(C 1 -C 7 )-(CH 2 ) m - ; -(CH 2 ) m -CH(C 1 -C 7 )-(CH 2 ) m -CH=CH-CH(C 1 -C 7 )-(CH 2 ) m - ; -(CH 2 ) m -CH(C 1 -C 7 )-CH=CH-(CH 2 ) m - ; -(CH 2 ) m -CH(C 1 -C 7 )-CH=CH-(CH 2 ) m -CH=CH-(CH 2 ) m - ; -(CH 2 ) m -CH=CH-C(C 1 -C 7 ) 2 -(CH 2 ) m - ; -(CH 2 ) m -CH=CH-C(C 1 -C 7 ) 2 -(CH 2 ) m -C(C 1 -C 7 ) 2 -(CH 2 ) m -CH=CH ; -(CH 2 ) m -CH=CH-C(C 1 -C 7 ) 2 -(CH 2 ) m -CH(C 1 -C 7 )-(CH 2 ) m -CH=CH ; -C≡C- ; -(CH 2 ) m -C≡C-(CH 2 ) m - ; -(CH 2 ) m -C≡C-(CH 2 ) m -C=C-(CH 2 ) m - ; -(CH 2 ) m -CH=CH-CH(C 1 -C 7 )-(CH 2 ) m -C≡C-(CH 2 ) m -CH(C 1 -C 7 )- ; -(CH 2 ) m -CH=CH-C(C 1 -C 7 ) 2 -(CH 2 ) m -C≡C-(CH 2 ) m -C(C 1 -C 7 ) 2 -(CH 2 ) m -; -(CH 2 ) m -C≡C-CH(C 1 -C 7 )-(CH 2 ) m -C≡C-(CH 2 ) m -CH(C 1 -C 7 )-(CH 2 ) m ; -(CH 2 ) m -C≡C-C(C 1 -C 7 ) 2 -(CH 2 ) m -CH=CH-(CH 2 ) m -CH(C 1 -C 7 )-; -(CH 2 ) m -CH=CH-C(C 1 -C 7 ) 2 -(CH 2 ) m -CH(C 1 -C 7 )-(CH 2 ) m -C≡C-CH=CH-(CH 2 ) m -; avec m tel que défini précédemment. Le terme « système » cyclique ou hétérocyclique désigne le radical divalent provenant d’un composé cyclique ou hétérocyclique, saturé ou insaturé. A titre d’exemple d’un composé cyclique ou hétérocyclique, saturé ou insaturé, on pourra notamment citer l’azétidine, l’oxétane, le thiétane, le pyrrole, le pyranose, le furanose, le furane, la pyrroline, le tétrahydrofurane, le thiophène, le tétrahydrothiophène, le pyrazole, l’imidazole, l’oxazole, l’isoxazole, la pyrazoline, l’imidazoline, la pyrazolidine, l’imidazolidine, le dioxolane, le thiazole, l’isothiazole, la thiazolidine, l’isoxazolidine, le triazole, l’oxadiazole, le thiadiazole, le thiosuccinimide, le tétrazole, la pyridine, le naphthyridine, le phtalimide, le pyrane, le dihydro-pyrane, la pipéridine, la pyridazine, le pyridinium, la pyrimidine, la purine, la pyrazine, la ptéridine, l’oxazine, la dioxine, la pipérazine, le maléimide, la morpholine, le dioxane, la thiazine, la thiomorpholine, l’oxathiane, le dithiane, la triazine, le trioxane, la thiadiazine, la dithiazine, le trithiane, le 3-cyclobutène-1,2-dione, le cyclobutane, le cyclobutène, le cyclopentane, le cyclopentène, le cyclohexane, le cyclohexène, le cycloheptane, le cycloheptène, le benzène, le toluène, le naphtalène, l’indène, l’indane, l’indolizine, l’indole, le benzofurane, l’indoline, le benzothiophène, l’indazole, le benzimidazole, le benzthiazole, la tétraline, la tétrazine, la quinoline, le chromène, le chromane, la cinnoline, la quinazoline, la quinoxaline, la phthalazine. Selon un mode de réalisation avantageux de l’invention le substituant L du pro-ligand de formule (I) représente plus particulièrement : °° un radical hydrocarboné divalent saturé, linéaire ou ramifié, substitué ou non substitué, ayant de 1 à 10 atomes de carbone ; un radical hydrocarboné divalent insaturé, linéaire ou ramifié, substitué ou non substitué, ayant de 2 à 10 atomes de carbone ; °°un radical hydrocarboné divalent saturé ou insaturé tel que défini ci-dessus, dont un ou plusieurs groupements -CH 2 -, -CH=CH- et/ou -C≡C- du radical hydrocarboné saturé ou insaturé est(sont) remplacé(s) indépendamment l’un de l’autre par : °°° un groupement -O- ; -NH- ; -S- ; -CO-NH- ; -NH-CO-O- ; et/ou °°° un système cyclique ou hétérocyclique choisi parmi ceux listés dans le tableau 1 ci-après [Tableau1] Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux de l’invention, le pro-ligand tel que défini ci-dessus est plus particulièrement caractérisé en ce que : X représente -OH ; -CH 2 -CO 2 Z ; -CH 2 -P(O)(OZ) 2 ; -CH(CO 2 Z) 2 ; -CH(P(O)(OZ) 2 ) 2 avec Z tel que défini ci-dessus, et de préférence Z égal à H ; P1 , P2 et P3 représentant indépendamment les uns des autres H ou P(O)(OZ) 2 avec Z tel que défini ci-dessus, et de préférence Z égal à H, avec la condition qu’au moins un des P1, P2 et P3 soit différent d’un atome d’hydrogène ; ou P2 et P3 formant ensemble un groupement acétonide de formule [Chem2] tel que défini ci-dessus ; A représente l’oxygène -O- ; L représente -(CH 2 ) 2 -(O-CH 2 -CH 2 ) n - avec n représentant un entier allant de 0 à 6, et de préférence n égal à 0 ; L 1 représente -O-NH 2 ; un substituant de formule [Chem3] ou [Chem4] telle que définie ci-dessus. Lorsque X représente -CH 2 -CO 2 Z, -CH 2 -P(O)(OZ) 2 , -CH(CO 2 Z) 2 ou -CH(P(O)(OZ) 2 ) 2 alors les pro-ligands (I) de l’invention sont les pro-ligands ProAMFA, à savoir les analogues du M6P (mannose 6-phosphate). Lorsque X représente -OH alors les pro-ligands (I) de l’invention sont les pro-ligands ProMan, à savoir les analogues du mannose. Le tableau 2 ci-après exemplifie des ProAMFA de formule (I) dans laquelle : X représente un groupement phosphonate de formule -CH 2 -P(O)(OH) 2 ; P1 , P2 et P3 représentant indépendamment les uns des autres H ou P(O)(OH) 2 avec la condition qu’au moins un des P1, P2 et P3 soit différent d’un hydrogène ; ou P2 et P3 formant ensemble un groupement acétonide de formule [Chem2] ; A représente l’oxygène ; L représente -(CH 2 ) 2 - (soit le groupement -(CH 2 ) 2 -(O-CH 2 -CH 2 ) n - avec n égal à 0) ; L 1 représente -O-NH 2 ; un substituant de formule [Chem3] ou [Chem4] telle que définie ci-dessus. [Tableau2] Le tableau 3 ci-après exemplifie des ProAMFA de formule (I) dans laquelle : X représente un groupement carboxylate de formule -CH 2 -COOH ; P1 , P2 et P3 représentant indépendamment les uns des autres H ou P(O)(OH) 2 avec la condition qu’au moins un des P1, P2 et P3 soit différent d’un hydrogène ; ou P2 et P3 formant ensemble un groupement acétonide de formule [Chem2] ; A représente l’oxygène ; L représente -(CH 2 ) 2 - (soit le groupement -(CH 2 ) 2 -(O-CH 2 -CH 2 ) n - avec n égal à 0) ; L 1 représente -O-NH 2 ; un substituant de formule [Chem3] ou [Chem4] telle que définie ci-dessus. [Tableau3] Le tableau 4 ci-après exemplifie des ProAMFA de formule (I) dans laquelle : X représente un groupement malonate de formule -CH(CO 2 H) 2 ; P1 , P2 et P3 représentant indépendamment les uns des autres H ou P(O)(OH) 2 avec la condition qu’au moins un des P1, P2 et P3 soit différent d’un hydrogène ; ou P2 et P3 formant ensemble un groupement acétonide de formule [Chem2] ; A représente l’oxygène ; L représente -(CH 2 ) 2 - (soit le groupement -(CH 2 ) 2 -(O-CH 2 -CH 2 ) n - avec n égal à 0) ; L 1 représente -O-NH 2 ; un substituant de formule [Chem3] ou [Chem4] telle que définie ci-dessus. [Tableau4] Le tableau 5 ci-après exemplifie des ProAMFA de formule (I) dans laquelle : X représente un groupement bisphosphonate de formule -CH(P(O)(OH) 2 ) 2 ; P1 , P2 et P3 représentant indépendamment les uns des autres H ou P(O)(OH) 2 avec la condition qu’au moins un des P1, P2 et P3 soit différent d’un hydrogène ; ou P2 et P3 formant ensemble un groupement acétonide de formule [Chem2] ; A représente l’oxygène ; L représente -(CH 2 ) 2 - (soit le groupement -(CH 2 ) 2 -(O-CH 2 -CH 2 ) n - avec n égal à 0) ; L 1 représente -O-NH 2 ; un substituant de formule [Chem3] ou [Chem4] telle que définie ci-dessus. [Tableau5] Le tableau 6 ci-après exemplifie des ProMan de formule (I) dans laquelle : X représente un groupement -OH ; P1 , P2 et P3 représentant indépendamment les uns des autres H ou P(O)(OH) 2 avec la condition qu’au moins un des P1, P2 et P3 soit différent d’un hydrogène ; ou P2 et P3 formant ensemble un groupement acétonide de formule [Chem2] telle que définie ci-dessus ; A représente l’oxygène ; L représente -(CH 2 ) 2 - (soit le groupement -(CH 2 ) 2 -(O-CH 2 -CH 2 ) n - avec n égal à 0) ; L 1 représente -O-NH 2 ; un substituant de formule [Chem3] ou [Chem4] telle que définie ci-dessus. [Tableau6] Les conjugués de formule ( I I) Selon un autre aspect, la présente invention a pour objet un conjugué caractérisé en ce qu’il présente la formule générale (II) suivante (II) dans laquelle n 2 est un entier allant de 1 à 1000, de préférence de 1 à 20, et plus préférentiellement de 1 à 10, P1 , P2 , P3 , X , A et L sont tels que définis ci-dessus, L’ 1 représente le substituant L 1 tel que défini ci-dessus lorsque ledit L 1 se trouve impliqué dans une liaison covalente avec Y 1 , Y 1 représente un produit d’intérêt Y , ledit produit d’intérêt Y étant choisi dans le groupe comprenant des protéines, notamment des anticorps et des enzymes lysosomales, des nanoparticules, des activateurs ou des inhibiteurs de protéines, des composés cytotoxiques et des marqueurs pour l’imagerie médicale, Y 1 formant n 2 liaison(s) covalente(s) avec L’ 1 . On entend par « conjugué » au sens de l’invention un composé comprenant deux parties liées entre elles par une liaison covalente. La première partie du conjugué représente ainsi le pro-ligand tandis que la deuxième partie du conjugué représente le produit d’intérêt. Le produit d’intérêt Y désigne le produit d’intérêt « libre » lorsqu’il ne forme pas de liaison avec le pro-ligand de formule (I). Le produit d’intérêt Y 1 désigne le produit d’intérêt Y lorsque ce dernier est lié de façon covalente au pro-ligand. Dans la formule (II) du conjugué de l’invention, le composé représenté dans la parenthèse correspond au pro-ligand de formule (I) tel que défini ci-dessus lorsque ce dernier est impliqué dans une liaison covalente avec un produit d’intérêt Y 1 . L’entier n 2 indique le nombre de pro-ligand(s) lié(s) au produit d’intérêt Y 1 . Selon l’invention, n 2 pro-ligand(s) peut (peuvent) être lié(s) de façon covalente à un produit d’intérêt Y 1 . Ces n 2 pro-ligands sont liés au produit d’intérêt par l’intermédiaire du radical L 1 ou LL 1 du pro-ligand de formule (I). Préparation des conjugués de formule (II) Le conjugué de formule (II) tel que défini ci-dessus est préparé en faisant réagir : - un produit d’intérêt Y tel que défini ci-dessus, avec - n 2 pro-ligand(s) de formule générale (I) telle que définie ci-dessus. Le produit d’intérêt Y libre peut être représenté par Y 1 ’-L’, avec L’ représentant un groupe fonctionnel ou une fonction réactive porté(e) par le produit d’intérêt Y. Autrement dit, Y 1 ’ représente le produit d’intérêt Y sans son groupe fonctionnel L’. C’est le groupe fonctionnel L’ de Y qui va réagir avec un groupe fonctionnel ou une fonction réactive porté(e) par le pro-ligand (I) (en l’occurrence L 1 ou LL 1 ) afin de former une liaison covalente entre le produit d’intérêt Y et le pro-ligand (I) et obtenir ainsi le conjugué de formule (II) de l’invention. Dans la présente demande, on peut employer indifféremment les termes « groupe fonctionnel », « fonction réactive » ou « groupe chimique réactif ». Chacun de ces termes désigne un groupe porté par le produit d’intérêt Y (ou porté par le pro-ligand (I)) capable d’entrer en réaction avec un groupe porté par le pro-ligand (I) (ou porté par le produit d’intérêt Y). Selon un mode de réalisation de l’invention, dans le conjugué de formule (II) telle que définie ci-dessus, n 2 est un entier égal à 1. La est une illustration de quatre modes de réalisation possibles pour la synthèse de conjugués de formule (II) obtenus par la réaction entre un pro-ligand de formule générale (I) avec un produit d’intérêt Y. Dans les formules générales (I) et (II) représentées aux points 1/ à 4/ : - X, P1, P2 et P3 sont tels que définis ci-dessus, - n 2 est égal à 1, - A représente de l’oxygène, - L représente -(CH 2 ) 2 -(O-CH 2 -CH 2 ) n - avec n étant un entier allant de 0 à 2. La variable réside dans le radical L 1 du pro-ligand (I) et dans le groupe fonctionnel porté par le produit d’intérêt Y. La point 1/ illustre la réaction entre le groupement fonctionnel L 1 du pro-ligand (I) dans lequel L 1 représente -ONH 2 avec une fonction aldéhyde (-CHO) d’un produit d’intérêt Y qui est un anticorps ou une enzyme lysosomale, ladite fonction aldéhyde ayant préalablement été générée lors d’un processus oxydatif sur une chaîne/partie oligosaccharidique de la partie glycosidique de l’anticorps ou de l’enzyme lysosomale. Le produit Y est représenté par Y 1 ’-CHO, Y 1 ’ représentant le produit Y sans son groupe fonctionnel L’ qui est égal à -CHO. La point 2/ illustre la réaction entre le groupement fonctionnel L 1 du pro-ligand (I) dans lequel L 1 représente [Chem3] avec une fonction amine (-NH 2 ) portée par un produit d’intérêt Y tel qu’un anticorps ou une enzyme lysosomale. Le produit d’intérêt Y est représenté par Y 1 ’-NH 2 , Y 1 ’ représentant Y sans son groupe fonctionnel L’ égal à -NH 2 . La fonction amine provient par exemple d’un résidu d’acide aminé lysine. La point 3/ illustre la réaction entre le groupement fonctionnel L 1 du pro-ligand (I) dans lequel L 1 représente [Chem4] avec une fonction thiol (-SH) portée par un produit d’intérêt Y tel qu’un anticorps ou une enzyme lysosomale. Le produit d’intérêt Y est représenté par Y 1 ’-SH, Y 1 ’ représentant Y sans son groupe fonctionnel L’ égal à -SH. La fonction thiol provient par exemple d’un résidu d’acide aminé cystéine. La point 4/ illustre la réaction entre le groupement fonctionnel L 1 du pro-ligand (I) dans lequel L 1 représente [Chem5] avec une fonction thiol (-SH) d’un produit d’intérêt Y (comme un anticorps ou une enzyme lysosomale). Le produit d’intérêt Y est représenté par Y 1 ’-SH, Y 1 ’ représentant Y sans son groupe fonctionnel L’ égal à -SH. Utilisation des conjugués ( I I) d e l’invention . Les conjugués (II) de l’invention sont utilisés pour lier, de façon covalente ou non covalente, une cible membranaire ou non membranaire d’un organisme. Ainsi l’invention a encore pour objet l’utilisation des conjugués de formule (II) pour lier, de façon covalente ou non covalente, une cible membranaire ou non membranaire d’un organisme. A titre d’exemples d’une cible membranaire ou non membranaire on pourra citer les protéines, les auto-anticorps, les glycoprotéines, les agrégats de protéines, les antigènes protéiques, les antigènes non protéiques, les activateurs ou inhibiteurs de protéines, les cellules, les virus, les bactéries, le tissu osseux, le collagène et les agrégats de fibres. Les figures 1 et 2 illustrent l’intérêt des pro-ligands (I) et des conjugués (II) de l’invention. La illustre la séquence d’évènements se produisant lorsque le conjugué (II) de l’invention, de structure « Pro-ligand _ Produit d’intérêt », est introduit dans un organisme dans le but de lier une cible non membranaire (la cible non membranaire est représentée par une étoile dans la ). Le conjugué (II), une fois introduit dans l’organisme, se lie, par l’intermédiaire du produit d’intérêt à une cible non membranaire afin de former un complexe de structure « Pro-ligand _ Produit d’intérêt _ Cible non membranaire ». La liaison entre le produit d’intérêt et la cible non membranaire peut être de nature covalente ou non covalente. La cible non membranaire sert de point d’ancrage pour le produit d’intérêt. La cible non membranaire permet plus particulièrement de concentrer le produit d’intérêt à un endroit particulier et recherché de l’organisme. Ensuite le pro-ligand est activé, par un mécanisme in situ dans l’organisme, en ligand ce qui conduit au complexe activé de structure « Ligand _ Produit d’intérêt _ Cible non membranaire ». Le mécanisme d’activation du pro-ligand se produisant dans l’organisme peut être un processus enzymatique ou un processus chimique. Par processus enzymatique, on entend une hydrolyse par l’action d’une enzyme présente naturellement dans l’organisme, comme par exemple une phosphatase, une estérase, une protéase, une nucléase, une sulfatase. Selon un mode de réalisation avantageux, l’activation du pro-ligand en ligand est effectuée à l’aide de phosphatases alcalines présentes dans différents tissus de l’organisme. Par processus chimique, on entend soit une hydrolyse dans des conditions acides, basiques ou neutres, soit une réaction d’oxydo-réduction. L’organisme présente en effet naturellement dans son environnement des conditions acides pouvant hydrolyser par exemple l’acétonide du proligand pour former le ligand, notamment dans des compartiments acides générés par les tumeurs solides ou les tissus osseux. L’activation du pro-ligand en ligand permet ainsi la transformation du complexe de structure « Pro-ligand _ Produit d’intérêt _ Cible non membranaire » en complexe activé de structure « Ligand _ Produit d’intérêt _ Cible non membranaire ». La transformation du pro-ligand en ligand (par le mécanisme in situ ci-dessus décrit) permet au ligand de pouvoir à nouveau être reconnu et fixé au niveau de son récepteur membranaire extracellulaire. Une fois le complexe activé fixé au niveau du récepteur membranaire de la cellule par l’intermédiaire du ligand, deux cas de figure sont possibles. Dans le cas 1, seul le conjugué est internalisé (donc sans la cible non membranaire) car l’objectif principal est d’internaliser le produit d’intérêt dans la cellule. Dans le cas 2, c’est l’ensemble du complexe qui est internalisé dans la cellule car l’objectif principal est d’éliminer la cible non membranaire en l’internalisant dans la cellule. La illustre la séquence d’évènements se produisant lorsqu’un conjugué de l’invention, de structure « Pro-ligand _ Produit d’intérêt », est introduit dans un organisme dans le but de lier une cible membranaire (la cible membranaire est représentée par une étoile dans la ). Le conjugué (II), une fois introduit dans l’organisme, se lie, par l’intermédiaire du produit d’intérêt à une cible membranaire afin de former un complexe de structure « Pro-ligand _ Produit d’intérêt _ Cible membranaire ». La liaison entre le produit d’intérêt et la cible membranaire peut être de nature covalente ou non covalente. La cible membranaire sert de point d’ancrage à la surface d’une cellule particulière : elle permet plus particulièrement de concentrer le produit d’intérêt à un endroit particulier et recherché de l’organisme. Ensuite le pro-ligand est activé, par un mécanisme in situ dans l’organisme, en ligand ce qui conduit au complexe activé de structure « Ligand _ Produit d’intérêt _ Cible membranaire ». Le mécanisme in situ se produisant est celui décrit précédemment à propos de la . Le ligand redevenu actif est reconnu et fixé au niveau du récepteur membranaire extracellulaire de la cellule. Une fois le complexe activé fixé au niveau du récepteur membranaire de la cellule par l’intermédiaire du ligand, deux cas de figure sont possibles. Dans le cas 1, seul le conjugué est internalisé (donc sans la cible membranaire) car l’objectif principal est d’internaliser le produit d’intérêt dans la cellule. Dans le cas 2, c’est l’ensemble du complexe qui est internalisé dans la cellule car l’objectif principal est d’internaliser dans la cellule le produit d’intérêt et la cible. Dans la présente invention, le récepteur membranaire extracellulaire de la cellule est : - le récepteur du M6P (à savoir le RM6P-CI), lorsque le pro-ligand (I) de l’invention est un ProAMFA, à savoir un analogue du mannose 6-phosphate (M6P) ou, - un des récepteurs du mannose, lorsque le pro-ligand (I) de l’invention est un ProMan, à savoir un analogue du mannose (Man). Comme indiqué ci-dessus, la liaison entre le conjugué (II) de l’invention et la cible (non membranaire ou membranaire) peut être de nature covalente ou non covalente. Le composé obtenu après la liaison du conjugué avec la cible sera nommé « complexe » dans la présente demande. La présente invention a encore pour objet un complexe constitué : - d’un conjugué de formule (II) tel que défini ci-dessus, - d’une cible non membranaire ou membranaire, ladite cible étant choisie dans le groupe comprenant des protéines, notamment des récepteurs, des auto-anticorps, des glycoprotéines, des agrégats de protéines, des antigènes protéiques ou non protéiques, des activateurs ou inhibiteurs de protéines, des cellules, des virus, des bactéries, le tissu osseux, le collagène et des agrégats de fibres, le conjugué (II) et la cible étant liés l’un à l’autre par une liaison de type non covalente ou covalente. Le ligand activé obtenu à l’issue du mécanisme in situ ci-dessus décrit correspond à un composé de formule générale (I) dans laquelle les radicaux P1, P2 et P3 représenteraient chacun un atome d’hydrogène. Le ligand activé AMFA est en mesure d’être reconnu et fixé par le RM6P-CI. Le ligand activé Man est en mesure d’être reconnu et fixé par un des récepteurs du mannose. Le conjugué activé obtenu à l’issue du mécanisme in situ se produisant dans l’organisme peut être représenté par la formule générale (II bis) suivante (II bis) dans laquelle : X , A , L , L’ 1 , n 2 et Y 1 sont tels que définis ci-dessus, P’1 , P’2 et P’3 représentent chacun un hydrogène. L’activation du conjugué (II) au sein du complexe engendre un complexe activé constitué : - d’un conjugué activé de formule (II bis) - une cible telle que ci-dessus définie, le conjugué activé de formule générale (II bis) et la cible étant liés l’un à l’autre par une liaison de type non covalente ou covalente. Le complexe activé ainsi obtenu est utilisé pour lier un récepteur membranaire de type lectine choisi dans le groupe comprenant les récepteurs du mannose et le récepteur du mannose 6-phosphate cation indépendant (RM6P-CI). Selon un mode de réalisation avantageux de l’invention, lorsque le substituant X du conjugué activé de formule (II bis) représente OH, alors le complexe activé se lie aux récepteurs du mannose. Selon un autre mode de réalisation avantageux de l’invention, lorsque le substituant X du conjugué activé de formule (II bis) représente -CH 2 -CO 2 Z ; -CH 2 -P(O)(OZ) 2 ; -CH(CO 2 Z) 2 ; -CH(P(O)(OZ) 2 ) 2 ; =CH-CO 2 Z ; =CH-P(O)(OZ) 2 ; -CHF-CO 2 Z ; -CHF-P(O)(OZ) 2 ; -CF 2 -CO 2 Z ; -CF 2 -P(O)(OZ) 2 ; =CF-CO 2 Z ; =CF-P(O)(OZ) 2 ; -CH(CO 2 Z)(P(O)(OZ) 2 ), avec Z tel que défini ci-dessus, alors le complexe activé se lie au récepteur du mannose 6-phosphate cation indépendant (RM6P-CI). Selon encore un mode de réalisation de l’invention, lorsque, dans le conjugué activé de formule (II bis), X représente OH, alors le complexe activé présente une affinité, mesurée par la concentration inhibant de 50% (IC 50 ), vis-à-vis des récepteurs du mannose allant de 10 -4 à 10 -7 M. Selon encore un mode de réalisation de l’invention, lorsque, dans le conjugué activé de formule (II bis), X représente : -CH 2 -CO 2 Z ; -CH 2 -P(O)(OZ) 2 ; -CH(CO 2 Z) 2 ; -CH(P(O)(OZ) 2 ) 2 ; =CH-CO 2 Z ; =CH-P(O)(OZ) 2 ; -CHF-CO 2 Z ; -CHF-P(O)(OZ) 2 ; -CF 2 -CO 2 Z ; -CF 2 -P(O)(OZ) 2 ; =CF-CO 2 Z ; =CF-P(O)(OZ) 2 ; -CH(CO 2 Z)(P(O)(OZ) 2 ; alors le complexe activé présente une affinité, mesurée par la concentration inhibant de 50% (IC 50 ), vis-à-vis du récepteur du mannose 6-phosphate cation indépendant (RM6P-CI) allant de 10 - 5 à 10 - 9 M. La présente invention a encore pour objet l’utilisation du conjugué de formule (II) tel que défini ci-dessus, pour un ciblage spécifique d’une cellule donnée. En fonction de la cible à laquelle le conjugué de formule (II) se lie, alors le conjugué ou le complexe pourra, après activation, être internalisé dans une cellule spécifique, via la reconnaissance du ligand par le récepteur membranaire de ladite cellule, cette cellule spécifique étant liée à la nature de la cible. Par exemple, si la cible biologique est un récepteur ou un antigène membranaire, alors le complexe activé sera internalisé dans la cellule et la cible biologique sera dégradée ou pas dans les lysosomes. Si la cible est l’hydroxyapatite présente dans le tissu osseux, alors le conjugué ou le complexe activé pourra être internalisé dans une cellule de tissu osseux. Si la cible biologique est constituée d’amas protéique de type plaque amyloïde, alors le conjugué ou le complexe activé pourra être internalisé dans les cellules environnantes. Selon un autre aspect de l’invention, il est proposé une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu’elle comprend un conjugué de formule (II) tel que ci-dessus défini. Selon encore un autre aspect, l'invention concerne un conjugué de formule (II) tel que défini ci-dessus ou une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, pour une utilisation médicale, de type thérapeutique ou diagnostique. L’invention a plus particulièrement pour objet un conjugué de formule (II) tel que défini ci-dessus ou une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, pour une utilisation comme médicament visant la dégradation intracellulaire d’une cible non membranaire L’invention a plus particulièrement pour objet un conjugué de formule (II) tel que défini ci-dessus ou une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, pour une utilisation comme médicament dans le traitement des pathologies choisies dans le groupe comprenant les maladies neurodégénératives, les cancers, les maladies auto-immunes, les maladies rares, les maladies inflammatoires et les maladies infectieuses. L’invention a encore pour objet un conjugué de formule (II) tel que défini ci-dessus ou une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, pour une utilisation comme médicament de thérapie génique. L’invention concerne également un conjugué de formule (II) pour une utilisation telle que ci-dessus définie, caractérisée en ce que le conjugué est sous une forme adaptée pour une administration par voie parentérale, intraveineuse ou sous-cutanée. Exemples Les exemples qui suivent font notamment référence aux figures et décrivent la synthèse de pro-ligands de formule (I), de conjugués (II) de l’invention, ainsi que l’étude de leur effets biologiques, et notamment de l’activation du pro-ligand en ligand. Le pro-ligand ProAMFA1 (I) de l’invention est comparé au composé AMFA1 et au composé mannose 6-phosphate (M6P). E xemple 1 : Synthèse d u pro-ligand ProAMFA1 de formule (I) Le pro-ligand ProAMFA1 présente la formule développée suivante : Le pro-ligand ProAMFA1 correspond à la formule générale (I) dans laquelle : X représente CH 2 -P(O)(OZ) 2 avec Z= H (donc le groupe phosphonate CH 2 -P(O)(OH) 2 ) ; P1 représente P(O)(OZ) 2 avec Z= H (donc le groupe phosphate P(O)(OH) 2 ) ; P2 = P3 = H ; A représente un oxygène ; L représente -(CH 2 ) 2 -(O-CH 2 -CH 2 ) n - avec n = à 0 (donc le groupe (CH 2 ) 2 ) et L 1 représente ONH 2 . Le schéma de synthèse du ProAMFA1 est illustré à la figure 4 et est détaillé ci-dessous. « 2, 3 ; 4, 6-di- O -isopropylidène-α-D-mannopyranoside de 2-bromoéthyle » ( 2 ) À 14,300 g (1,0 eq ; 49,81 mmol) de 1 (« α,D-mannopyranoside de 2-bromoéthyle ») sont additionnés 50 mL d’acétone anhydre. 31 mL (5,0 eq ; 249,05 mmol) de 2,2-diméthoxypropane sont ensuite ajoutés, suivi de 0,430 g (0,05 eq ; 2,49 mmol) d’acide paratoluènesulfonique. Après une heure de réaction le composé 2 est obtenu, il n’est pas isolé et est engagé tel quel dans la réaction suivante. R f : 0,83 (AcOEt/cyclohexane (8:2)) ESI + m/z : 367 [M+H] + SMHR : 367,0765 Da ; Conf (%) : 100,00% « 2,3- O -Isopropylidène-α-D-mannopyranoside de 2-bromoéthyle » ( 3 ) À la suite de la réaction précédente, 10 mL d’eau mQ sont rajoutés. Après 5h30, le milieu est neutralisé avec du NaHCO 3 (bicarbonate de sodium), la phase organique est séchée et évaporée. Le brut est purifié sur colonne de gel de silice, à l’aide de l’éluant AcOEt/cyclohexane (1:9). Le composé 3 est obtenu avec un rendement de 66% sur 2 étapes. R f : 0,43 (AcOEt/cyclohexane (8:2)) ESI + m/z : 327 [M+H] + SMHR : 327,0439 Da ; Conf (%) : 100,00% « 2,3-O-Isopropylidène-α-D-manno-hexodialdo-1,5-pyranoside de 2-bromoéthyle » ( 4 ) 2,2 g (1,0 eq ; 6,72 mmol) de composé 3 et 0,105 g (0,1 eq ; 0,67 mmol) de TEMPO ((2,2,6,6-Tétraméthylpipéridin-1-yl)oxy) sont pesés et conditionnés sous atmosphère inerte puis 100 mL de dichlorométhane anhydre sont ajoutés. 1,496 g (1,0 eq ; 6,72 mmol) de TCCA (acide trichloroisocyanurique) sont ajoutés à 0°C. Une fois la réaction terminée, 10 mL de méthanol anhydre sont rajoutés puis le milieu est filtré sur célite. Après évaporation, une mousse blanche est obtenue. Le produit 4 n’est pas isolé et est engagé tel lors de la réaction suivante. R f : 0,54 (AcOEt/cyclohexane (8:2)) « (6 E)- 2,3-O-Isopropylidène-6,7-didésoxy-7-diéthoxyphosphinyl-α-D-manno-hept-6-énopyranoside de 2-bromoéthyle » ( 5 ) 0,269 g (1,0 eq ; 6,72 mmol) de NaH (hydrure de sodium) à 60% sont conditionnés sous atmosphère inerte. 100 mL de THF (tétrahydrofurane) anhydre sont ajoutés pour former une suspension. 10 minutes après, 1,67 mL (1,0 eq ; 6,72 mmol) de méthylènediphosphonate de tétraéthyle (MDPTE) sont additionnés à la solution, sous agitation. Après 30 minutes, la solution d’anion est refroidie à 0°C puis canulée sur le composé 4 brut précédemment obtenu. En fin de réaction, le milieu est dilué dans 300 mL d’acétate d’éthyle et des lavages à la saumure puis à l’eau distillée sont effectués. La phase organique est séchée puis filtrée avant d’être évaporée à sec. Le brut est purifié sur colonne de gel de silice à l’aide de l’éluant AcOEt/cyclohexane (8 :2). Les fractions sont rassemblées et permettent d’obtenir le composé 5 avec un rendement de 51% sur 2 étapes. R f : 0,18 (AcOEt/cyclohexane (8:2)) SMHR : 459,0786 Da ; Conf (%) : 100,00% « 2,3- O -Isopropylidène-6-désoxy-6-diéthoxyphosphinylméthylène-α-D-mannopyranoside de 2-bromoéthyle » ( 6 ) 1,250 g (1,0 eq ; 2,72 mmol) de composé 5 et 0,125 g (10% wt) de Pd/C sont conditionnés sous atmosphère inerte. 27 mL de méthanol anhydre sont ajoutés pour dissoudre le composé 5 puis 2,17 mL (5,0 eq ; 13,61 mmol) de triéthylsilane sont ajoutés au goutte à goutte. Après réaction, le milieu est filtré sur célite puis le solvant est évaporé. 1,200 g de composé 6 sont finalement obtenus, soit un rendement de 96%. R f : 0,23 (AcOEt) SMHR : 461,0924 Da ; Conf (%) : 100,00% « 2,3-O-Isopropylidène-6-désoxy-6-diéthoxyphosphinylméthylène-α-D-mannopyranoside de 2-( phtalimidooxy)éthyle » ( 7 ) 0,469 g (1,1 eq ; 2,87 mmol) de N -hydroxyphtalimide sont pesés et conditionnés sous atmosphère inerte, puis 5 mL de THF anhydre sont ajoutés. 0,470 mL (1,2 eq ; 3,14 mmol) de DBU (1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène) sont ajoutés et la solution est portée à 45°C. 30 minutes après, 1,2 g (1,0 eq ; 2,61 mmol) d’intermédiaire 6 dissous dans 8 mL de THF sont ajoutés au goutte à goutte sur l’anion. Après 22 h de réaction, le milieu réactionnel est dilué dans du dichlorométhane puis des lavages à la saumure sont effectués. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium (MgSO 4 ) puis évaporée. Le brut obtenu est purifié sur colonne de gel de silice avec de l’acétate d’éthyle (AcOEt). 0,915 g de composé 7 sont obtenus pour un rendement de 64%. R f : (CH 2 Cl 2 /éther éthylique 95/5 (v/v)) SMHR : 544,1946 Da ; Conf (%) : 100,00% « 2,3 -O -Isopropylidène-4- O -diméthoxyphosphinyl-6-désoxy-6-diéthoxyphosphinylméthylène-α-D-mannopyranoside de 2-( phtalimidooxy)éthyle » ( 8 ) 0,915 g (1,0 eq ; 1,69 mmol) de composé 7 et 1,296 g (4,0 ; 6,74 mmol) de 5-(Benzylthio)-1 H-tétrazole sont pesés, conditionnés sous atmosphère inerte et dissous dans 35 mL de dichlorométhane. La solution est refroidie avant d’ajouter au goutte-à-goutte 0,724 mL (2,0 eq ; 3,37 mmol) de diméthyl N,N -diisopropylphosphoramidite. En fin de réaction, 0,670 mL (13,0 eq ; 21,8 mmol) de H 2 O 2 (peroxyde d’hydrogène) à 30% sont directement ajoutés à la solution à température ambiante. Après 10 mn, le milieu est dilué dans du dichlorométhane puis 2 lavages avec NaHCO 3 sont effectués. La phase organique est séchée sur MgSO 4 puis concentrée. Une purification sur colonne de gel de silice est effectuée avec de l’AcOEt. Après évaporation des fractions, 0,953 g de composé 8 sont obtenus. Le rendement est de 87%. Rf : (CH 2 Cl 2 /éther éthylique 95/5 (v/v)) SMHR : 652,1922 Da ; Conf (%) : 100,00% « 4 -O-diméthoxyphosphinyl-6-désoxy-6-diéthoxyphosphinylméthylène-α-D-mannopyranoside de 2-( phtalimidooxy)éthyle » ( 9 ) 0,953 g (1,0 eq ; 1,46 mmol) de composé 8 sont pesés puis 7,3 mL de THF sont ajoutés. 1,625 g de résine Dowex H + sont ensuite introduits dans le milieu réactionnel. Après 18 h, la réaction est totale et la résine est éliminée par filtration. Le filtrat après évaporation permet d’obtenir le composé 9 avec un rendement de 34%. Rf : (CH 2 Cl 2 /éther éthylique 95/5 (v/v)) SMHR : 612,1610 Da ; Conf (%) : 100,00% « 4-O-dihydroxyphosphinyl-6-désoxy-6-dihydroxyphosphinylméthylène-α-D-mannopyranoside de 2-aminooxyéthyle » ( ProAMFA1 ) 0,300 g (1,0 eq ; 0,49 mmol) de composé 9 sont conditionnés en présence de 0,882 g (12,0 eq ; 5,89 mmol) de iodure de sodium (NaI) et puis 1,1 mL d’acétonitrile anhydre, 0,55 mL (9,0 eq ; 3,93 mmol) de triéthylamine et 0,745 mL (12,0 eq ; 5,89 mmol) de chlorure de triméthylsilyle (TMSCl) sont rajoutés. La solution est agitée à température ambiante sous agitation et sous atmosphère inerte pendant 24h puis les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans du méthanol et les sels en excès sont éliminés par filtration. Le filtrat est traité par une résine échangeuse de cation (DOWEX ® 50WX2, sous la forme H + ) puis la résine est enlevée par filtration et une solution de 0,337 mL (15,0 eq ; 7,37 mmol) d’hydrazine monohydratée diluée dans 2,5 mL de méthanol est ajoutée sur le filtrat. Après réaction et évaporation à sec du milieu réactionnel, ce dernier est purifié sur une colonne de gel de silice 100 C 18 (éluant : H 2 O). 68 mg de ProAMFA1 ont été récoltés. Le rendement sur 2 étapes est de 35%. R f : 0,69 (2-Propanol/NH 4 OH/H 2 O 30/40/30 (v/v)) SMHR : 398,0607 Da ; Conf (%) : 100,00% [α] D 20 : + 32,5° (4 mg pour 1 mL de H 2 O) Préparation du composé AMFA 1 Le composé AMFA1 est un analogue du mannose 6-phosphate (M6P). Il est synthétisé selon un protocole décrit dans le document EP 2 448 600 B1 et présente la formule développée suivante : . La différence entre ProAMFA1 et AMFA1 réside dans la définition du radical P1 qui représente le groupe phosphate P(O)(OH) 2 dans ProAMFA1 versus l’atome d’hydrogène dans AMFA1. Composé mannose 6-phosphate (M6P) Le composé mannose 6-phosphate (M6P) est acheté dans le commerce et présente la formule développée suivante : . Exemple 2 : Préparation des conjugués de l’invention de formule (II) Deux produits d’intérêt Y, à savoir une enzyme lysosomale et un anticorps, ont respectivement été fonctionnalisés avec les composés Pro-AMFA1 ou AMFA1. L’enzyme lysosomale testée est achetée dans le commerce sous la dénomination Myozyme ® . Il s’agit de l’enzyme alpha alglucosidase (ou alpha glucosidase acide). Elle peut être représentée dans ce qui suit par « Myo ». Elle contient dans sa structure des résidus M6P permettant le ciblage du RM6P-CI. L’enzyme lysosomale Myo est utilisée pour le traitement de la maladie de Pompe par thérapie enzymatique substitutive. L’anticorps testé est l’infliximab, un anticorps monoclonal chimérique de type IgG1 qui ne possède pas de résidus M6P dans sa structure. Il peut être représenté dans ce qui suit par « Infli ». Les conjugués ainsi formés peuvent indifféremment être représentés dans la présente demande par « AMFA1 _ Myo » ou « Myo _ AMFA1 », « ProAMFA1 _ Myo » ou « Myo _ ProAMFA1 », « AMFA1 _ Infli » ou « Infli _ AMFA1 », « ProAMFA1 _ Infli » ou « Infli _ ProAMFA1 ». Les conjugués de l’invention sont ceux qui comprennent la partie ProAMFA1. Avantageusement selon l’invention la partie ProAMFA1 permet que le conjugué, une fois introduit dans un organisme, ne soit pas immédiatement reconnu par le récepteur RM6P-CI, ce qui permet ainsi le ciblage spécifique d’une cible biologique prédéterminée (membranaire ou non membranaire). Couplage et quantification des composés AMFA1 et ProAMFA1 avec un produit d’intérêt Y ( Myo ou Infliximab) Le couplage de AMFA1 ou ProAMFA1 avec un produit d’intérêt Y (Myo ou Infliximab) est réalisé grâce à la fonction éthyloxyamine présente sur le bras espaceur de AMFA1 ou ProAMFA1, qui permet la formation d’une liaison covalente de type oxime avec les fonctions aldéhydes préalablement générées par oxydation ménagée sur les chaînes oligosaccharidiques du produit d’intérêt Y (Myo ou Infliximab). Le couplage d’un produit d’intérêt Y comprenant une fonction aldéhyde (générée préalablement par oxydation) avec ProAMFA1 de formule (I) (ou avec AMFA1) comprenant un bras espaceur avec une fonction éthyloxyamine (L= -(CH 2 ) 2 - et L 1 = -ONH 2 ) est notamment illustré en point 1/ . Couplage des AMFA1 ou ProAMFA1 avec la Myo zyme ® Dans un premier temps, l’enzyme Myozyme ® est oxydée au niveau de ses chaînes oligosaccharidiques. Pour ce faire la Myozyme ® est filtrée sur sépharose G25 avant d’être oxydée par 1 mM de métaperiodate de sodium pendant 30 min à 4°C. L’ajout de glycérol (20 µL par mL) pendant 10 min à 4°C permet d’arrêter l’oxydation. La solution d’enzyme est ensuite filtrée sur sépharose G25 et le composé ProAMFA1 ou AMFA1 est ajouté avec un excès molaire de 100 fois. Après 2 h à 37°C, la Myozyme ® est couplée et l’excès de ProAMFA 1 ou AMFA1 non couplé présent dans la solution est éliminé par une dialyse sur tampon contenant, pour 1 L : 2% mannitol, 3 mM Na 2 HPO 4 , 22,1 mM NaH 2 PO 4 ·et 0,005% polysorbate 80. Les conjugués Myo _ AMFA1 et Myo _ ProAMFA1 ainsi obtenus sont conservés dans ce tampon à 4°C. Quantification Une analyse par spectrométrie de masse MALDI-TOF a permis d’estimer à environ 1 le nombre de ProAMFA1 ou d’AMFA1 couplés à l’enzyme Myozyme ® . Couplage des AMFA1 ou ProAMFA1 avec l’infliximab Dans un premier temps, l’anticorps infliximab est oxydé au niveau de ses chaînes oligosaccharidiques. Pour ce faire l’infliximab (5 mg) préalablement filtré sur sépharose G25 est oxydé par 1 mM de métaperiodate de sodium pendant 30 min à 4°C. L’ajout de glycérol (20 µL par mL) pendant 10 min à 4°C permet d’arrêter l’oxydation. La solution d’anticorps est ensuite filtrée sur sépharose G25 et le composé ProAMFA1 ou AMFA1 est ajouté avec un excès molaire de 200 fois. Après 2 h à 37°C, l’infliximab est couplé et l’excès de ProAMFA1 ou AMFA1 non couplé présent dans la solution est éliminé par une dialyse sur tampon contenant, pour 1 L : 2% mannitol, 3 mM Na 2 HPO 4 , 22,1 mM NaH 2 PO 4 ·et 0,005% polysorbate 80. Les conjugués Infli _ AMFA1 et Infli _ ProAMFA1 ainsi obtenus sont conservés dans ce tampon à 4°C. Quantification Une analyse par spectrométrie de masse MALDI-TOF a permis d’estimer à environ 5 le nombre de ProAMFA1 ou d’AMFA1 couplés à l’anticorps infliximab. C aractérisation des conjugués obtenus par coloration au bleu de Coomassie L’intégrité du produit d’intérêt (Myozyme ® ou infliximab) après le couplage avec AMFA1 ou ProAMFA1 est vérifiée par électrophorèse sur un gel de polyacrylamide-SDS 12% suivie d’une coloration au bleu de Coomassie. Après migration, le gel est coloré pendant 1 h avec une solution de bleu de Coomassie pour le marquage du produit d’intérêt. Il est en effet important de s’assurer que le couplage entre le produit d’intérêt et le pro-ligand n’a pas engendré de dégradation. Les échantillons de Myozyme ® , Myo-AMFA1 et Myo _ ProAMFA1 ont été déposés sur gel de polyacrylamide en conditions dénaturantes et suivis par une coloration au bleu de Coomassie. Les résultats obtenus sont illustrés à la . On peut en conclure que le couplage n’a pas engendré de dégradation puisque les mêmes bandes caractéristiques de l’enzyme à 110 kDa sont observées avant et après couplage. De la même façon les échantillons d’Infliximab, Infli-AMFA1 et Infli-ProAMFA1 ont été déposés sur gel de polyacrylamide en conditions dénaturantes et suivis par une coloration au bleu de Coomassie. Les résultats obtenus sont illustrés à la . On peut en conclure que le couplage n’a pas engendré de dégradation puisque les mêmes bandes caractéristiques de l’anticorps à 50 kDa et 25 kDa sont observées avant et après couplage. Exemple 3 : Evaluation biologique des pro-ligands (I) Évaluation de la cytotoxicité d u ProAMFA1 La cytotoxicité du ProAMFA1 de formule (I) a été évaluée en comparaison avec celle du M6P et de l’AMFA1 sur des cellules humaines MCF-7 de cancer du sein ( ) et sur des fibroblastes humains sains ( ) selon le protocole décrit ci-dessous. Protocole expérimental : Les cellules humaines de cancer du sein (MCF-7) et les fibroblastes humains (FS01035) sont cultivés respectivement en milieu DMEM/F12 et DMEM additionnés de 10% de sérum de veau fœtal (SVF) et de pénicilline-streptomycine. Les cellules sont maintenues à 37°C en présence de 5% CO 2 . Après un traitement par la trypsine, les cellules sont ensemencées dans des plaques 96-puits à 20% de confluence pour les cellules MCF-7 et 40% pour les fibroblastes. Le lendemain, les cellules adhérentes sont traitées. Les traitements avec les composés M6P, AMFA1 et ProAMFA1 sont réalisés à des concentrations comprises entre 10 -4 et 10 -7 M ( f igures 7 et 8 ), tandis que les traitements avec des enzymes couplées ou natives sont faits à 100, 500 et 1000 ng/mL ( figures 11 et 12 ). Chaque condition est analysée en triplicat. Après 72 h d’incubation, la viabilité cellulaire est évaluée par un test utilisant du 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromure (MTT). Les résultats concernant l’étude de la cytotoxicité sont illustrés à la pour les cellules de cancer du sein et à la pour les fibroblastes. Il ressort de ces figures que le composé ProAMFA1 ne présente pas de toxicité significative pendant un traitement de 72 h jusqu’à la concentration de 10 -4 M sur les modèles cellulaires choisis. Le composé AMFA1 est également non toxique par rapport au composé M6P naturel. Affinité du ProAMFA1 pour le RM6P-CI Le ProAMFA1 a été évalué pour son affinité éventuelle pour le récepteur RM6P-CI en comparaison avec l’AMFA1 et le M6P. Comme déjà indiqué, l’affinité désigne l’intensité de l’interaction du ligand, par exemple l’AMFA1, pour son récepteur, à savoir pour le RM6P-CI. Pour ce faire, un test basé sur la compétition d’interaction avec le RM6P-CI est réalisé selon le protocole décrit ci-dessous. Protocole expérimental : Les tests d’affinité sont réalisés en utilisant du RM6P-CI biotinylé (RM6P-CIb) qui reconnaît du pentamannose 6-phosphate (PMP) préalablement adsorbé sur des plaques de 96 puits MaxiSorp TM . Avant d’être distribué dans les puits, le RM6P-CIb est pré-incubé 2 h en présence de M6P, AMFA1 ou ProAMFA1 à différentes concentrations. Les solutions pré-incubées sont ensuite distribuées dans les puits contenant le PMP. Après 2 h à température ambiante, la quantité de RM6P-CIb lié au PMP est déterminée en utilisant une solution de streptavidine couplée à la peroxydase en présence de substrat OPD ( o -phenylènediamine) et par mesure de densité optique à 450 nm. Les résultats obtenus sont illustrés à la et dans le tableau 7 ci-après. Le tableau 7 indique les concentrations nécessaires de M6P, AMFA1 et ProAMFA1 pour avoir une interaction de 50% avec le RM6P-CI (IC 50 ). Composés IC 50 (M) M6P 2,4 x 10 -5 AMFA1 4,5 x 10 -5 ProAMFA1 > 1,0 x 10 -3 Il ressort de la et du tableau 7 que le ProAMFA1 n’a pas d’affinité pour le RM6P-CI. Cette caractéristique très intéressante permet de valider son potentiel de pro-ligand. L’absence d’affinité du ProAMFA1 vis-à-vis du RM6P-CI permet d’éviter l’internalisation cellulaire par ces récepteurs des principes actifs auxquels le ProAMFA1 sera associé (comme un produit d’intérêt et éventuellement une cible biologique). Activation du ProAMFA1 en AMFA1 Afin de vérifier son potentiel thérapeutique en qualité de pro-ligand, la capacité du ProAMFA1 à être dépourvu de son groupement P1 = phosphate (P(O)(OH) 2 ) a été étudiée. Une étude cinétique de déphosphorylation a été réalisée en incubant le ProAMFA1 en présence d’une phosphatase alcaline isolée de placenta humain et suivie par une analyse par RMN 31 P selon le protocole décrit ci-après. Test de digestion enzymatique par la phosphatase alcaline de ProAMFA1 Un aliquote de 2,3 mg de ProAMFA1 est dissout dans 200 µL de D 2 O et 300 µL de tampon Tris 50 mM pH 7,4. Une première analyse de l’échantillon placé dans le tube RMN est effectuée à 37°C à l’aide d’un spectromètre Bruker AVANCE 400 MHz avec les paramètres suivants : 162 MHz, ns=16, D 1 =2s, largeur d’impulsion : 15°, 310 K. Un aliquote de 2,3 mg de phosphatase alcaline isolée de placenta humain est dissout dans 100 µL de Tris 50 mM pH 7,4 puis additionné dans le tube RMN. Les paramètres indiqués sont employés pour une étude cinétique de la digestion enzymatique. La cinétique de conversion du ProAMFA1 en AMFA1 a pu être établie après intégration des différents signaux observés en RMN. Les résultats obtenus sont illustrés à la . Comme indiqué sur la série de spectres de cette figure, la diminution du signal du phosphate du ProAMFA1 au profit de l’apparition du phosphate minéral (formé lors de la réaction d’hydrolyse par la phosphatase) est observée en présence de phosphatase. Dans le même temps, le signal 31 P du phosphonate du ProAMFA1 disparaît au profit du signal 31 P du phosphonate de l’AMFA1. La formation de l’AMFA1 a été confirmée par l’addition d’une quantité connue d’AMFA1 entraînant l’augmentation du signal spécifique de l’AMFA1. Dans le cadre du test, un échantillon de ProAMFA1 de pureté égale à 87% a été utilisé. Le sous-produit présent est le ProAMFA1-oxime (ProAMFA1ox), qui provient de la réaction entre le ProAMFA1 et de l’acétone. ProAMFA1ox présente la formule développée suivante : . Il ressort également de la série de spectres de la figure 10 que la phosphatase alcaline hydrolyse de la même manière le phosphate du ProAMFA1ox conduisant à la formation du ligand AMFA1-oxime (AMFA1ox). Exemple 4 : É valuation biologique des conjugués (II) Évaluation de la cytotoxicité d u conjugué Myo _ P roAMFA1 La cytotoxicité du conjugué Myo _ ProAMFA1 de l’invention et du conjugué Myo _ AMFA1 a été évaluée en comparaison avec l’enzyme lysosomale seule Myo, sur des cellules humaines MCF-7 du cancer du sein ( ) et sur des fibroblastes humains sains ( ) selon le même protocole que celui décrit dans l’exemple 3. Les résultats illustrés aux figures 11 et 12 démontrent que les conjugués Myo _ ProAMFA1 et Myo _ AMFA1 ne présentent pas de cytotoxicité significative dans les modèles cellulaires choisis par rapport à la Myozyme ® ou par rapport aux cellules témoins non traitées (100 % ± 10%). Affinité d u conjugué Infli _ ProAMFA 1 pour le RM6P-CI Le conjugué Infli _ ProAMFA1 de l’invention et le conjugué Infli _ AMFA1 ont été évalués pour leur affinité pour le récepteur RM6P-CI selon le même protocole que celui décrit dans l’exemple 3. Les résultats obtenus sont illustrés à la et dans le tableau 8 ci-après. Le tableau 8 indique les concentrations nécessaires de M6P et Infli-AMFA1 pour avoir une interaction de 50% avec le RM6P-CI (IC 50 ). Les concentrations de l’Infliximab et infli-ProAMFA1 n’ont pu être déterminées dans la gamme de concentration testée et sont supérieures à 10 -5 M. Composés IC 50 (M) M6P 7,0 x 10 - 6 Infliximab non mesurable (>10 -5 ) Infli _ AMFA1 1,0 x 10 - 6 Infli _ ProAMFA1 non mesurable (>10 -5 ) Le test d’affinité pour le RM6P-CI du conjugué Infli _ ProAMFA1 montre que ledit conjugué Infli _ ProAMFA1 présente une très faible affinité pour le RM6P-CI ( et t ableau 8 ). Cette affinité est comparable à celle de l’anticorps infliximab seul, alors que le conjugué Infli _ AMFA1 présente une forte affinité pour le RM6P-CI. Activation du conjugué Myo _ ProAMFA1 en conjugué Myo _ AMFA1 Afin de vérifier son potentiel thérapeutique et sa capacité à être activé, la transformation du conjugué Myo _ ProAMFA1, présentant un groupement P1 = phosphate, en conjugué Myo _ AMFA1, présentant un groupement P1 = H, a été étudiée. Une étude cinétique de déphosphorylation a été réalisée en incubant le Myo _ ProAMFA1 en présence d’une phosphatase alcaline isolée de placenta humain selon le protocole décrit ci-après. Protocole de digestion enzymatique par la phosphatase alcaline des conjugués Myo _ AMFA1 et Myo _ ProAMFA1 Le conjugué Myo _ ProAMFA1 est incubé avec la phosphatase alcaline à 37°C. Après 1 h, 24 h et 96 h la réaction est arrêtée dans la glace et les échantillons sont préparés pour être analysés par Western blot en utilisant un gel de polyacrylamide SDS-PAGE et sont comparés à l’enzyme seule (Myozyme ® ) et le conjugué Myo _ AMFA1. Après un transfert sur membrane, la fraction de Myo-ProAMFA1 devenue Myo-AMFA1 est caractérisée en utilisant un anticorps spécifique dirigé contre l’AMFA1 suivi par un anticorps secondaire anti-IgG de lapin conjugué à la peroxydase. Les membranes sont ensuite révélées par un substrat chimio-luminescent. Pour vérifier les quantités d’enzymes présentent sur la membrane, l’enzyme est reconnue par un anticorps de lapin spécifique de ladite enzyme (Anti-Myo), puis par un anticorps secondaire anti-IgG de lapin conjugué à la peroxydase de raifort et suivi d’une révélation chimio-luminescente. Les résultats obtenus sont illustrés à la . Au cours du temps, le traitement du conjugué Myo _ ProAMFA1 par la phosphatase induit une augmentation d’intensité du signal à 110 kDa correspondant à Myo-AMFA1 reconnu par l’anticorps anti-AMFA1. Ce résultat permet de démontrer la capacité du conjugué Myo _ ProAMFA1 à être déphosphorylée en Myo _ AMFA1 en présence de phosphatase alcaline. La présente divulgation ne se limite pas aux exemples décrits ci-avant, seulement à titre d’exemple, mais elle englobe toutes les variantes que pourra envisager l’homme de l’art dans le cadre de la protection recherchée. Pro-ligand caractérisé en ce qu’il présente la formule générale (I) suivante [Chem1] (I) dans laquelle : X représente -OH ; -CH 2 -CO 2 Z ; -CH 2 -P(O)(OZ) 2 ; -CH(CO 2 Z) 2 ; -CH(P(O)(OZ) 2 ) 2 ; =CH-CO 2 Z ; =CH-P(O)(OZ) 2 ; -CHF-CO 2 Z ; -CHF-P(O)(OZ) 2 ; -CF 2 -CO 2 Z ; -CF 2 -P(O)(OZ) 2 ; =CF-CO 2 Z ; =CF-P(O)(OZ) 2 ; -CH(CO 2 Z)(P(O)(OZ) 2 ) ; avec Z représentant indépendamment l’un de l’autre H ; Na ; K ou NH 4 ; P1 , P2 et P3 représentant indépendamment les uns des autres H ; P(O)(OZ) 2 ; -S(O) 2 (OZ) ; avec Z tel que défini précédemment et avec la condition qu’au moins un des P1, P2 et P3 soit différent d’un atome d’hydrogène ; ou P2 et P3 formant ensemble un groupement acétonide ; A représente un radical divalent choisi parmi -O- ; -S- ; -NH- ; -CH 2 - ; L représente °° -(CH 2 ) 2 -(O-CH 2 -CH 2 ) n - avec n représentant un entier allant de 0 à 6 ; °° -H ; -NH 2 ; -(CH 2 ) n1 -CH=CH 2 ou -(CH 2 ) n1 -C≡CH avec n 1 représentant un entier allant de 0 à 4, ce qui signifie que dans chacun de ces cas L 1 est absent ; °° un radical hydrocarboné divalent saturé, linéaire ou ramifié, substitué ou non substitué, ayant de 1 à 30 atomes de carbone ; un radical hydrocarboné divalent insaturé, linéaire ou ramifié, substitué ou non substitué, ayant de 2 à 30 atomes de carbone ; °° un radical hydrocarboné divalent saturé ou insaturé tel que défini ci-dessus dont un ou plusieurs groupements -CH 2 -, -CH=CH- et/ou -C≡C- du radical hydrocarboné saturé ou insaturé est (sont) remplacé(s) indépendamment l’un de l’autre par un groupement -O- ; -S- ; -CO-NH- ; -NH-CO-O- ; -NH- ; -NR 1 - avec R 1 représentant un alkyle en C 1 -C 5 ; -O-N=CH- ; -CO-NH-N=CH- ; un système cyclique ou hétérocyclique, saturé ou insaturé, substitué ou non ; L 1 représente °° -O-NH 2 ; °° un système cyclique ou hétérocyclique choisi parmi , avec R 1 tel que défini ci-dessus, et est de préférence un éthyle ; ; ; ; ; ; °° -O-N=C(CH 3 ) 2 ; °° -(CH 2 ) n1 -CH=CH 2 ; -(CH 2 ) n1 -C≡CH ; -(CH 2 ) n1 -N 3 ; -(CH 2 ) n1 -SH ; -(CH 2 ) n1 -NH 2 ; -(CH 2 ) n1 -N=C=O ; -(CH 2 ) n1 -N=C=S ; -(CH 2 ) n1 -NHR 1 ; -(CH 2 ) n1 -A 1 -NH 2 ; -(CH 2 ) n1 -A 1 -NHR 1 ; -(CH 2 ) n1 -NHCO-CH 2 Hal ; -(CH 2 ) n1 -COZ 1 ; -(CH 2 ) n1 -A 1 COZ 1 ; -(CH 2 ) n1 -O-N=CH 2 ; -(CH 2 ) n1 -CO-NH-N=CH 2 ; avec n 1 tel que défini ci-dessus ; R 1 représentant un alkyle en C 1 -C 5 ; A 1 représentant -O- ; -NH- ; Hal représentant Cl ; Br ou I ; Z 1 représentant -OH ; -OR 1 ; -NHR 1 ; -NH-NH 2 ; -NH-NHR 1 avec R 1 tel que défini ci-dessus ; °° un halogène choisi parmi F, Cl, Br ou I. Pro-ligand selon la revendication 1, caractérisé en ce que L représente : °° un radical hydrocarboné divalent saturé, linéaire ou ramifié, substitué ou non substitué, ayant de 1 à 10 atomes de carbone ; un radical hydrocarboné divalent insaturé, linéaire ou ramifié, substitué ou non substitué, ayant de 2 à 10 atomes de carbone ; °°un radical hydrocarboné divalent saturé ou insaturé tel que défini ci-dessus, dont un ou plusieurs groupements -CH 2 -, -CH=CH- et/ou -C≡C- du radical hydrocarboné saturé ou insaturé est(sont) remplacé(s) indépendamment l’un de l’autre par : °°° un groupement -O- ; -NH- ; -S- ; -CO-NH- ; -NH-CO-O- ; et/ou °°° un système cyclique ou hétérocyclique choisi parmi ceux listés dans le tableau 1 ci-après [Tableau1] Pro-ligand selon la revendication 1 caractérisé en ce que : X représente -OH ; -CH 2 -CO 2 Z ; -CH 2 -P(O)(OZ) 2 ; -CH(CO 2 Z) 2 ; -CH(P(O)(OZ) 2 ) 2 avec Z tel que défini à la revendication 1, et de préférence Z égal à H ; P1 , P2 et P3 représentant indépendamment les uns des autres H ou P(O)(OZ) 2 avec Z tel que défini à la revendication 1, et de préférence Z égal à H, avec la condition qu’au moins un des P1, P2 et P3 soit différent d’un atome d’hydrogène ; ou P2 et P3 formant ensemble un groupement acétonide de formule [Chem2] telle que définie à la revendication 1 ; A représente l’oxygène -O- ; L représente -(CH 2 ) 2 -(O-CH 2 -CH 2 ) n - avec n représentant un entier allant de 0 à 6, et de préférence n égal à 0 ; L 1 représente -O-NH 2 ; un substituant de formule [Chem3] ou [Chem4] telle que définie à la revendication 1. Conjugué caractérisé en ce qu’il présente la formule générale (II) suivante (II) dans laquelle n 2 est un entier allant de 1 à 1000, de préférence de 1 à 20, et plus préférentiellement de 1 à 10, P1 , P2 , P3 , X , A et L sont tels que définis à l’une quelconque des revendications 1 à 3, L’ 1 représente le substituant L 1 tel que défini à l’une quelconque des revendications 1 à 3 lorsque ledit L 1 se trouve impliqué dans une liaison covalente avec Y 1 , Y 1 représente un produit d’intérêt Y, ledit produit d’intérêt Y étant choisi dans le groupe comprenant des protéines, notamment des anticorps et des enzymes lysosomales, des nanoparticules, des activateurs ou des inhibiteurs de protéines, des composés cytotoxiques et des marqueurs pour l’imagerie médicale, Y 1 formant n 2 liaison(s) covalente(s) avec L’ 1 . Complexe constitué : - d’un conjugué de formule (II) tel que défini à la revendication 4, - d’une cible non membranaire ou membranaire, ladite cible étant choisie dans le groupe comprenant des protéines, notamment des récepteurs, des auto-anticorps, des glycoprotéines, des agrégats de protéines, des antigènes protéiques ou non protéiques, des activateurs ou inhibiteurs de protéines des cellules, des virus, des bactéries, le tissu osseux, le collagène et des agrégats de fibres, le conjugué (II) et la cible étant liés l’un à l’autre par une liaison de type non covalente ou covalente. Conjugué tel que défini à la revendication 4, pour une utilisation comme médicament visant la dégradation intracellulaire d’une cible non membranaire ou membranaire, ladite cible étant telle que définie à la revendication 5. Conjugué tel que défini à la revendication 4, pour une utilisation comme médicament dans le traitement de pathologies choisies dans le groupe comprenant les maladies neurodégénératives, les cancers, les maladies auto-immunes, les maladies rares, les maladies inflammatoires et les maladies infectieuses. Conjugué tel que défini à la revendication 4, pour une utilisation comme médicament de thérapie génique. Conjugué pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisée en ce que le conjugué est sous une forme adaptée pour une administration par voie parentérale, intraveineuse ou sous-cutanée.