Brevet FR3140626A1 — publié le 20240412

Nanoparticules cristallisées d’oxyde d’hafnium, leur procédé de fabrication et leurs utilisations L’invention porte sur des nanoparticules cristallisées d’oxyde d’hafnium, caractérisées par le fait qu’elles portent à leur surface des molécules d’amide(s) et/ou d’au moins un produit de dégradation d’amides choisi parmi un acide carboxylique, une amine ou un acide aminé et / ou des restes desdites molécules. Nanoparticules cristallisées d’oxyde d’hafnium, leur procédé de fabrication et leurs utilisations La présente invention porte sur des nanoparticules cristallisées d’oxyde d’hafnium, leur procédé de fabrication, en particulier en solution colloïdale aqueuse, et leurs utilisations. Les nanoparticules d’oxyde d’hafnium (HfO 2 ) sont des nanoparticules à haute densité électronique (Z Hf =72) qui présentent un fort intérêt dans le domaine de la réponse aux rayonnements ionisants comme la scintillation, que ce soit pour la détection de ces rayonnements ionisants ou le traitement de certains cancers par radiothérapie. Disposer de solutions colloïdales fortement concentrées peut être un avantage certain en ce qui concerne la détection des rayonnements ionisants. Il s’agit par exemple de la densification de tous scintillateurs liquides, comme pour la calorimétrie, en particulier en physique des particules dites des hautes énergies, ou bien la métrologie de la mesure d’activités de certains radionucléides. Cela comprend également la construction d’architectures complexes telles que les aérogels poreux, particulièrement adaptés à la détection de radionucléides présents dans les fluides (gaz, liquide). En ce qui concerne l’utilisation de ces nanoparticules comme traitement anti-cancéreux, l’objectif est d’amplifier le dépôt d’énergie et les effets radiobiologiques induits, lors de séances de radiothérapie. Ces effets seront dus à la génération de photons et d’électrons secondaires (photoélectrons et électrons Auger notamment) dans la zone locale où les nanoparticules sont accumulées. L’injection de nanoparticules de HfO 2 sous forme de solution colloïdale dans une tumeur cancéreuse permet ainsi d’améliorer l’indice thérapeutique de la radiothérapie. En conséquence, soit la dose de rayons X à délivrer au patient peut être diminuée tout en conservant une même efficacité thérapeutique mais en diminuant les effets secondaires de la radiothérapie classique causés par l’irradiation des tissus sains, soit l’efficacité locale est améliorée pour une même dose de radiation délivrée à la tumeur, ce qui permet une meilleure efficacité du traitement. Du fait de leur petite taille ces nanoparticules ne sont pas métabolisées par le foie et peuvent être éliminées par voie rénale. Les nanoparticules d’oxyde d’hafnium présentent également des indices de réfraction élevés de 1,94 à 400 nm et de 1,88 à 800 nm, et peuvent être exploitées dans le domaine de l’optique. L’oxyde d’hafnium possède en outre une grande stabilité thermique et une haute permittivité - entre 17 et 25 – qui le rend intéressant dans le domaine de la microélectronique. Du point de vue des applications impliquant des rayonnements ionisants, le principal avantage de la structure HfO 2 est la présence d’atome de très haut numéro atomique (72) et sa haute densité (9,68g/cm 3 ). Il fait ainsi partie des matériaux les plus absorbants aux rayonnements ionisants. La possibilité de l’obtenir en très haute concentration massique en solution ouvre la voie à plusieurs possibilités d’applications : En usage « passif », il permettrait dans un premier temps de jouer le rôle d’absorbeur dans les scintillateurs liquides, notamment en physique des hautes énergies où les rayonnements à mesurer sont à très haute énergie. En usage « actif », en dopant ces particules avec des élément actifs (Cérium par exemple), elles conservent leur rôle d’absorbeur, mais contribuent de plus à l’émission de lumière (scintillation). En situation de métrologie de la radioactivité, il pourrait exalter les propriétés d’absorption de rayonnement ionisant de certains radionucléides par les scintillateurs liquides standards. En architecture complexe telles que les aérogels scintillants dont la préparation requiert une solution colloïdale de très forte concentration, ces solutions permettraient de moduler à volonté la densité du matériau (capacité d’absorption du rayonnement ionisant) et son indice optique (transparence optique) en fonction des fluides à mesurer. Dopés, ils pourraient contribuer de manière active au processus de scintillation. Ces nanoparticules peuvent être utilisées comme agents de contraste pour l’imagerie par Rayon X. Cela peut bien sûr s’appliquer à l’imagerie médicale, une fois les nanoparticules fonctionnalisées pour être rendu biocompatible et potentiellement avec une stratégie de ciblage. Cela pourrait s’appliquer à l’imagerie industrielle pour des détections de fuites par exemple. Enfin, en cas de ciblage et donc d’internalisation dans des tumeurs, elles pourraient être combinées à la radiothérapie et donner lieu à une exaltation locale de dose de rayons ionisants dans la tumeur. Cette exaltation de dose peut produire plusieurs effets. Dans un premier temps, il y a émission de radiations ionisantes secondaires (photoélectron et électrons Auger notamment) à très faible libre parcours moyen, en capacité de détruire le matériel génétique de la tumeur. A l’aide d’un dopage judicieux et en combinant le greffage en surface de molécule aux propriétés photosensibilisantes (génération d’espèces cytotoxique sous excitation lumineuse), la nanoparticule peut devenir un agent thérapeutique actif sous rayonnement ionisant (thérapie photodynamique induite par rayonnements ionisant comme les rayon X par exemple). L'oxyde d'hafnium est également testé depuis quelques années comme amplificateur de radiothérapie dans le traitement de cancers solides (voir référence : S Bonvalot et al., « LBA66A phase II/III trial of hafnium oxide nanoparticles activated by radiotherapy in the treatment of locally advance soft tissue sarcoma of the extremity and trunk wall », Annals of Oncology, vol. 29, suppl. 8, 2018). Quelle que soit l’application visée des nanoparticules, il est souhaitable d’obtenir des solutions colloïdales à très forte concentration, c’est-à-dire présentant un extrait sec très important. En particulier, il pourrait être intéressant de disposer de solutions colloïdales aqueuses ayant des extraits secs très importants. De telles solutions colloïdales fortement concentrées en nanoparticules dans tout solvant d’intérêt peuvent être plus facilement transférées du lieu de leur production au lieu de leur utilisation en préservant leur stabilité. Par ailleurs, dans le cas notamment de l’utilisation des nanoparticules d’oxyde d’hafnium dans le traitement du cancer, une solution colloïdale très concentrée de ces nanoparticules permettrait d’injecter, dans un faible volume, une quantité importante de nanoparticules dans la tumeur pour réduire la dose de rayons X délivrés aux tissus sains ou d’exalter l’effet thérapeutique à dose équivalente. Un besoin existe également de pouvoir disperser les nanoparticules dans tout solvant d’intérêt comme l’eau, les alcools, les amides, les cétones, les hydrocarbures, les sérums physiologiques, etc. La présente invention répond à tous ces objectifs. A cet effet, la présente invention porte sur des nanoparticules cristallisées d’oxyde d’hafnium, caractérisées par le fait qu’elles portent à leur surface des molécules d’amide(s) et/ou d’au moins un produit de dégradation d’amides choisi parmi un acide carboxylique, une amine ou un acide aminé et / ou des restes desdites molécules. Le ou les amides peuvent être choisis parmi les composés de formule (I) : (I) dans laquelle : R 1 et R 2 et R 3 , identiques ou différents, représentent chacun indépendamment l’un parmi : hydrogène alkyle en C 1 -C 6 , linéaire ou ramifié, éventuellement substitué ; cycloalkyle en C 3 -C 7 éventuellement substitué ; phényle éventuellement substitué ; et hétéro-cycloalkyle consistant en cycloalkyle en C 3 -C 7 , dont les chaînons hydrocarbonés sont interrompus par au moins l’un parmi –O-, -S- ou , avec R 4 représentant H ou alkyle linéaire ou ramifié en C 1 -C 6 , ledit groupe hétéro-cycloalkyle pouvant également être substitué ; R 1 et R 2 pouvant également être reliés entre eux pour former une chaîne alcanediyl en C 2 -C 6 , éventuellement substituée, et R 2 et R 3 pouvant être reliés entre eux pour former une chaîne alcanediyl en C 2 -C 5 , éventuellement substituée, à la condition que, lorsque R 1 et R 2 sont reliés entre eux pour former une chaîne alcanediyl, R 3 ne peut être relié à R 2 , et que, lorsque R 2 et R 3 sont reliés entre eux pour former une chaîne alcanediyl, R 1 ne peut être relié à R 2 , où, dans le cas où un groupe alkyle, cycloalkyle, phényle ou hétéro-cycloalkyle entrant dans la définition de R 1 , R 2 et R 3 est substitué, il peut être substitué par au moins un substituant choisi notamment parmi halogène, alkyle en C 1 -C 6 , phényle, hydroxyle et alcoxy en C 1 -C 6 , ou un composé de formule (II) : (II) dans laquelle R 2 et R 3 sont tels que définis ci-dessus et n = 10 à 100 000, en particulier de 20 à 10 000. En particulier, le ou les amides peuvent être choisis parmi les composés de formule (I) dans laquelle : R 1 représente H, alkyle en C 1 -C 6 , linéaire ou ramifié, éventuellement substitué ; et R 2 et R 3 sont reliés entre eux pour former un groupe alcanediyl –(CH 2 ) 3 -. En particulier, le ou les amides peuvent être choisis parmi la pyrrolidone, la N-méthyl-2-pyrrolidone ou la 1-(2-hydroxyéthyl)-2-pyrrolidone, ou encore un composé de formule : avec n = 20 à 10 000. En particulier, le ou les amides peuvent être choisis parmi les composés de formule (I) dans laquelle : R 1 et R 2 représentent chacun indépendamment H ou alkyle en C 1 -C 6 , linéaire ou ramifié ; et R 3 représente H. En particulier, le ou les amides peuvent être choisis parmi le formamide ou le N,N-diéthylformamide. Les nanoparticules d’oxyde d’hafnium selon l’invention peuvent présenter une taille de 3 à 300 nm, notamment de 3 à 60 nm, en particulier de 3 nm. Les nanoparticules d’oxyde d’hafnium selon l’invention peuvent se présenter à l’état de dispersion aqueuse. La présente invention porte également sur un procédé de fabrication de nanoparticules cristallisées d’oxyde d’hafnium, caractérisé par le fait que l’on conduit les étapes successives suivantes : dans un solvant consistant en au moins un amide ou en un mélange d’au moins un amide avec de l’eau, on dissout un précurseur d’hafnium ; on effectue un traitement solvothermal en autoclave de la solution obtenue en (a) ; on met en contact la solution obtenue en (b) avec un solvant de précipitation et on recueille les nanoparticules d’oxyde d’hafnium ayant précipité. Une synthèse solvothermale est définie comme une synthèse qui se déroule dans un solvant à une température supérieure ou égale à la température d'ébullition du solvant dans un récipient étanche. Elle peut également avoir lieu à une température légèrement inférieure à la température d’ébullition du solvant. Cette méthode permet un contrôle précis de la distribution de la taille, de la forme et de la cristallinité des particules en ajustant les paramètres de réaction. Dans ce processus, si le solvant est de l'eau, il est également appelé processus hydrothermal, tandis que s’il s'agit de solvants autres que l'eau, comme l’alcool, il est alors appelé processus solvothermal. Ce processus est généralement exécuté dans un récipient scellé appelé autoclave qui est constitué d’un corps métallique afin qu’il puisse tolérer la pression qui se développe généralement au cours de la montée en température. L'autoclave se compose en plus d’un insert en Téflon qui fournit un récipient chimiquement inerte pour la réaction et protège également le corps métallique de l’autoclave vis-à-vis de de la corrosion. On peut utiliser de l’oxychlorure d’hafnium comme précurseur d’hafnium. En particulier, on peut utiliser un oxychlorure d’hafnium sous la forme HfOCl 2 .8H 2 O. On peut utiliser, comme amide, au moins l’un parmi les composés de formule (I) : dans laquelle : R 1 et R 2 et R 3 , identiques ou différents, représentent chacun indépendamment l’un parmi : hydrogène alkyle en C 1 -C 6 , linéaire ou ramifié, éventuellement substitué ; cycloalkyle en C 3 -C 7 éventuellement substitué ; phényle éventuellement substitué ; et hétéro-cycloalkyle consistant en cycloalkyle en C 3 -C 7 , dont les chaînons hydrocarbonés sont interrompus par au moins l’un parmi –O-, -S- ou , avec R 4 représentant H ou alkyle linéaire ou ramifié en C 1 -C 6 , ledit groupe hétéro-cycloalkyle pouvant également être substitué ; R 1 et R 2 pouvant également être reliés entre eux pour former une chaîne alcanediyl en C 2 -C 6 , éventuellement substituée, et R 2 et R 3 pouvant être reliés entre eux pour former une chaîne alcanediyl en C 2 -C 5 , éventuellement substituée, à la condition que, lorsque R 1 et R 2 sont reliés entre eux pour former une chaîne alcanediyl, R 3 ne peut être relié à R 2 , et que, lorsque R 2 et R 3 sont reliés entre eux pour former une chaîne alcanediyl, R 1 ne peut être relié à R 2 , où, dans le cas où un groupe alkyle, cycloalkyle, phényle ou hétéro-cycloalkyle entrant dans la définition de R 1 , R 2 et R 3 est substitué, il peut être substitué par au moins un substituant choisi notamment parmi halogène, alkyle en C 1 -C 6 , phényle, hydroxyle et alcoxy en C 1 -C 6 , ou un composé de formule (II) : (II) dans laquelle R 2 et R 3 sont tels que définis ci-dessus et n = 10 à 100 000, en particulier de 20 à 10 000. On peut utiliser comme composé de formule (I), un composé dans lequel R 1 représente H, alkyle en C 1 -C 6 , linéaire ou ramifié, éventuellement substitué ; et R 2 et R 3 sont reliés entre eux pour former un groupe alcanediyl –(CH 2 ) 3 -. On peut utiliser en particulier la 2-pyrrolidone, la N-méthyl-2-pyrrolidone ou la 1-(2-hydroxyéthyl)-2-pyrrolidone, ou encore un composé de formule : avec n = 20 à 10 000. On peut utiliser comme composé de formule (I), un composé dans lequel R 1 et R 2 représentent chacun indépendamment H ou alkyle en C 1 -C 6 , linéaire ou ramifié, et R 3 représente H. On peut utiliser en particulier le formamide ou le N,N-diéthylformamide. A l’étape (a), on peut mettre en présence l’amide et le précurseur d’hafnium dans un rapport molaire de 2 à 100, notamment de 3 à 40, le nombre de moles du précurseur d’hafnium étant indiqué en mole de Hf. A l’étape (b), on peut chauffer la solution obtenue en (a) à une température supérieure à 150°C. A l’étape (b), on peut chauffer la solution obtenue en (a) pendant un laps de temps supérieur ou égal à 1/2h. A l’étape (c), on peut utiliser l’acétone comme solvant de précipitation. A l’étape (c), on peut recueillir les nanoparticules par centrifugation, puis l’on fait suivre par une dispersion de ces nanoparticules dans l’eau pour obtenir lesdites nanoparticules en solution colloïdale aqueuse, ladite solution colloïdale aqueuse pouvant avoir un extrait sec d’au moins 50% en masse, notamment un extrait sec d’au moins 80% en masse. Après l’étape (c), on peut redisperser les nanoparticules dans l’eau et on peut répéter l’étape (c), et le cas échéant on répète au moins encore une fois la redispersion dans l’eau suivie de l’étape (c) pour obtenir des nanoparticules, puis l’on fait suivre par une dispersion de ces nanoparticules dans l’eau pour obtenir lesdites nanoparticules en solution colloïdale aqueuse, ladite solution colloïdale aqueuse pouvant avoir un extrait sec d’au moins 50% en masse, notamment un extrait sec d’au moins 80% en masse. Le procédé selon la présente invention peut conduire à des nanoparticules dont la taille est de 3 à 300 nm, notamment de 3 - 60, en particulier de 3 nm. La présente invention porte également sur l’utilisation des nanoparticules telles que définies ci-dessus ou préparées par le procédé tel que défini ci-dessus, comme agent améliorant l’indice thérapeutique d’une radiothérapie. Les Exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois en limiter la portée. Exemples 1 à 8 I - Mode opératoire général Obtention d’un milieu réactionnel précurseur d’hafnium + amide On a placé x mL (x’g)(x’’mole) d’un solvant amide (Solvant Amide) dans le pot en Téflon d’un autoclave de Z mL, puis on a ajouté sous agitation y g (y’ mole de Hf) de l’oxychlorure d’hafnium (HfOCl 2 .8H 2 O). On a agité le mélange pendant 5 min, ce qui a permis d’obtenir une solution légèrement diffusante voire transparente. Traitement solvothermal On a ensuite glissé le pot en Téflon dans l’enveloppe métallique de l’autoclave. On a fermé ce dernier et on l’a chauffé à 200°C pendant 3h, avec une montée en température de 5°C/min pour obtenir un produit de réaction. Précipitation des particules d’oxyde d’hafnium Après refroidissement de l’autoclave, on a purifié le produit de réaction obtenu en (b) : C1) Précipitation à l’acétone Pour cela, on a versé 70 mL du produit de réaction dans 100 mL d’acétone. Les nanoparticules de HfO 2 ont précipité et ont été récupérées par centrifugation (5 min à 6000 g). Le culot de centrifugation était blanc et le surnageant, parfaitement limpide et légèrement jaune. C2) Reprécipitation à l’acétone On a ensuite dispersé le culot dans 10 mL d’eau désionisée à l’aide d’un bain à ultrasons. On a alors obtenu une solution colloïdale translucide, très légèrement jaune. A cette solution, on a ajouté 20 mL d’acétone, ce qui a provoqué la précipitation des nanoparticules. On a récupéré ces dernières par centrifugation (5 min à 6000 g). Le culot de centrifugation était blanc, et le surnageant, parfaitement limpide et incolore. C3) Reprécipitation à l’acétone On a ensuite dispersé le culot dans 10 mL d’eau désionisée (DI) à l’aide d’un bain à ultrasons. On a alors obtenu une solution colloïdale translucide, très légèrement jaune. A cette solution, on a ajouté 20 mL d’acétone, ce qui a provoqué la précipitation de nanoparticules. On a récupéré ces dernières par centrifugation (5 min à 6000 g). Le culot de centrifugation était blanc, et le surnageant, parfaitement limpide et incolore. C4) Purification finale On a ensuite dispersé le culot dans 7 mL d’eau DI à l’aide d’une sonde à ultra-sons. On a tiré sous vide la solution obtenue de sorte à éliminer les traces d’acétone et un certain volume d’eau pour ajuster l’extrait sec. On a alors obtenu une solution colloïdale parfaitement transparente ou opalescente suivant la taille des nanoparticules, présentant un extrait sec de 50% massique jusqu’à 80% massique. II - Analyse des nanoparticules de HfO2 Les nanoparticules obtenues ont été analysées par FTIR (Fourier Transform Infrared spectroscopy), DLS (Dynamic Light Scattering), TEM (Transmission Electron Microscopy) et DRX (Diffraction des Rayons X). Après isolement d’une petite partie des nanoparticules de HfO 2 , un diagramme de diffraction des rayons X (DRX) a été systématiquement enregistré à l’aide d’un diffractomètre Empyrean de Panalytical équipé d’un tube à rayons X avec une anticathode en cuivre pour s’assurer de la cristallinité des particules. Le diagramme est représenté sur la figure telle qu’indiquée dans le Tableau ci-après. Les nanoparticules préparées présentent une structure monoclinique (P21/c, a=0,51 nm, b=0,52 nm, c=0,53 nm, b=99, 19°, JCPDS-ICDD 00-043-1017). Le spectre infra-rouge (FTIR) des nanoparticules isolées est représenté à chaque fois sur la figure telle qu’indiquée dans le Tableau ci-après. Ce spectre montre la présence de molécules de solvant et de molécules organiques qui résultent de la dégradation des molécules de solvant. Le graphe obtenu par DLS (Dynamic Light Scattering) est représenté à chaque fois sur la figure telle qu’indiquée dans le Tableau ci-après. Il représente la répartition (en nombre) en taille des nanoparticules. La taille des nanoparticules a également été mesurée par microscopie électronique en transmission (TEM). La photo obtenue est à chaque fois représentée sur la figure telle qu’indiquée dans le Tableau ci-après. Elle montre que la taille des particules de HfO 2 est autour de 5 nm. Pour les plus petites, la taille avoisine 3nm. Ces particules peuvent s’assembler en unités (homogène en taille) de plus grande taille. Les observations TEM permettent également de constater la cristallinité des nanoparticules. Exemple Solvant Amide x (mL) x’ (g) x’’ (mole) y (g) y’ (mole de Hf) Z (ml) FTIR DLS TEM DRX 1 N-méthyl-2-pyrolidone 72 0,747 14,74 0,036 100 Fig 1 Fig 2 Fig 3 Fig 4 2 Pyrrolidone 14 16 0,1888 2,95 0,0072 20 Fig 5 Fig 6 Fig 7-8 Fig 9 3* Pyrrolidone 1,8 2 0,0238 2,95 0,0072 20 Fig 10 Fig 11 Fig 12-13 Fig 14 4* N-méthyl-2-pyrrolidone 1,8 1,87 0,019 2,95 0,0072 20 Fig 15 Fig 16 Fig 17-18 Fig 19 5** N-méthyl-2-pyrrolidone 14,4 14,8 0,1494 2,95 0,0072 20 Fig 20 Fig 21 Fig 22 Fig 23 6 N,N-diéthylformamide 14 12,7 2,95 0,0072 20 Fig 24 Fig 25 Fig 26-27 Fig 28 7 1-(2-Hydroxyéthyl)-2-pyrrolidone 14 16 0,124 2,95 0,0072 20 Fig 29 Fig 30 Fig 31-32 Fig 33 8 Formamide 12 13,61 0,302 2,95 0,0072 20 Fig 34 Fig 35 Fig 36-37 Fig 38 * On a utilisé à la place un mélange de ce solvant amide avec 12,2 mL d’eau (0,678 mole) ** L’autoclave a été chauffé à 200°C pendant une heure au lieu de trois heures. Sur la , on a fait apparaître le spectre IR de particules de HfO 2 nues (particules calcinées dont on a enlevé par chauffage à 600°C la partie organique) avec le spectre IR des nanoparticules obtenues à l’Exemple 1. Le spectre IR des nanoparticules obtenues à l’Exemple 1 montre la présence de résidus organiques à la surface des particules par la présence des bandes représentatives indiquées dans le Tableau d’attribution ci-après. Tableau d’attribution des pics des spectres IR des Exemples 1, 2, 6, 7 et 8 Exemple Nombre d’onde (cm -1 ) Attribution Exemple 1 3200 ν (O-H) 2800 ν (C-H) 1622 δ (H-OH) 1555 ν (C=O---Hf) 1450, 1413 δ (CH3), δ (CH2) 1333 ν (C-N) 742 Vibration HfO 2 monoclinique Exemple 2 3200-3400 ν (O-H), ν (N-H), 2928 ν (C-H) 1678 ν (C=O) 1629 δ (H-OH) 1555 ν (C=O---Hf) 1450, 1407 δ (CH3), δ (CH2) 1315 ν (C-N) 748 Vibration HfO 2 monoclinique Exemple 6 3365 ν (O-H) 2873 ν (C-H) 1580 ν (C=O---Hf) 1370 ν (C-N) 1302 δ (CH) 754 Vibration HfO 2 monoclinique Exemple 7 3285 ν (O-H) 2930 ν (C-H) 1635 δ (H-OH) 1549 ν (C=O---Hf) 1450, 1413 δ (CH2) 1321 ν (C-N) 1075 ν (C-O) 748 Vibration HfO 2 monoclinique Exemple 8 3359 ν (O-H) 1650 δ (H-OH), ν (C=O) 1590 δ (NH2) 1525 ν (C=O---Hf) 1370 ν (C-N) 742 Vibration HfO 2 monoclinique Exemple comparatif 9 On a ajouté l’oxychlorure d’hafnium dans un ballon de 100 mL dans lequel on avait mis au préalable de la N-méthylpyrrolidone. On a agité le mélange pendant 15 min jusqu’à formation d’une solution très légèrement diffusante. On a alors chauffé la solution à 200°C (température du bain) et à pression atmosphérique. Lorsque la température du bain a atteint 200°C, la solution est devenue transparente, puis est devenue progressivement opaque avec le temps. La solution a été chauffée pendant 3h. La température de la solution est fixée par la température d’ébullition du solvant (la solution est à reflux). Le produit de la réaction a été isolé comme dans l’Exemple 1. Une partie du produit a été analysée en diffraction des rayons X. Le produit est amorphe. Il commence à cristalliser à partir de 500°C comme le montre les diagrammes de la . Une comparaison des diagrammes de diffraction des produits obtenus en autoclave et en ballon (Exemple comparatif 9) est montrée sur la . Ces diagrammes montrent l’importance du traitement solvothermal. En effet, la synthèse à pression atmosphérique n’a pas permis d’obtenir des nanoparticules cristallisées qui ne peuvent pas être utilisées en l’état. Exemple 10 On a pesé 0,8 g de polyvinylpyrrolidone (0,0072 mole d’unité pyrrolidone) (PVP) n=nombre d’unités répétitives de masse molaire moyenne en masse de 10000. On a pesé 2,95g de HfOCl 2 .8H 2 O (0,0072 mole de Hf). On a introduit la PVP dans le pot en téflon de l’autoclave de 20mL. 13 mL d’eau ont ensuite été introduits dans le pot. La solution a été agitée jusqu’à dissolution complète de la PVP et obtention d’une solution transparente. L’oxychlorure d’hafnium a alors été introduit dans la solution de PVP et après agitation, on a obtenu une solution transparente. Le pot en téflon a ensuite été glissé dans l’enveloppe métallique de l’autoclave de 20mL. L’autoclave fermé a été chauffé à 200°C pendant 3h. La montée en température a été de 5°C/min. La purification a été effectuée comme dans le mode opératoire général des Exemples 1 à 8. Le spectre infra-rouge, le graphe obtenu par DLS et le diagramme de diffraction des rayons X sont présentés aux Figures respectivement 41, 42 et 43. Le tableau suivant indique l’attribution des pics du spectre IR. Nombre d’onde (cm -1 ) Attribution 3200 ν (O-H) 2922 ν (C-H) 1653 δ (H-OH), ν (C=O) 1560 ν (C=O---Hf) 1432 δ (CH3), δ (CH2) 1290 ν (C-N) 742 Vibration HfO 2 monoclinique Exemple 11 Afin d’évaluer l’influence de la température sur la formation des nanoparticules de HfO 2 , trois synthèses ont été effectuées selon le mode opératoire général des Exemples 1 à 8 avec x’= 13 g de N-méthylpyrrolidone (x’’=0,3133 mole) et y = 2,95 g (y’=0,0072 mole) d’oxychlorure d’hafnium, la seule différence étant la température de chauffage de l’autoclave de respectivement 100, 150 et 200°C. La purification est identique à celle décrite dans le mode opératoire général des Exemples 1 à 8. La montre les diagrammes de diffraction enregistrés pour ces différentes synthèses. On s’aperçoit que la phase monoclinique est obtenue pour une température proche de 200°C. Cette série de synthèses montre que pour un mode de chauffage donné il est important de fournir suffisamment d’énergie pour assurer la cristallisation des particules. Exemple 12 Afin d’évaluer l’influence du temps de traitement solvothermal sur la formation des nanoparticules de HfO 2 , trois synthèses ont été effectuées selon le mode opératoire général des Exemples 1 à 8 avec x’= 13 g de N-méthylpyrrolidone (x’’=0,3133 mole) et y = 2,95 g (y’=0,0072 mole) d’oxychlorure d’hafnium, la seule différence étant le temps de chauffage de respectivement 30 minutes, 1 heure et 3 heures. La purification est identique à celle décrite dans le mode opératoire général des Exemples 1 à 8. La montre les diagrammes de diffraction enregistrés pour ces différentes synthèses. On s’aperçoit que la phase monoclinique est obtenue pour un temps de traitement supérieur à 1 heure. Pour une température donnée et un mode de chauffage donné, le temps de chauffage doit être suffisant pour assurer l’agencement cristallin. Exemple 13 Afin d’évaluer l’influence du mode de chauffage lors du traitement solvothermal sur la formation des nanoparticules de HfO 2 , deux synthèses ont été réalisées à 200°C : Chauffage de l’autoclave en étuve, temps de traitement 3h. Chauffage micro-onde, temps de traitement 1/2h. Les autres paramètres sont ceux du mode opératoire général des Exemples 1 à 8 avec x’= 13 g de N-méthylpyrrolidone (x’’=0,3133 mole) et y = 2,95 g (y’=0,0072 mole) d’oxychlorure d’hafnium La purification est identique à celle décrite dans le mode opératoire général des Exemples 1 à 8. La montre les diagrammes de diffraction enregistrés pour ces différentes synthèses. On s’aperçoit que la phase monoclinique est obtenue dès 1/2h de traitement micro-onde. Le chauffage traditionnel s’effectue essentiellement par conduction et génère au sein du réacteur des gradients de température importants. Dans le cas d’un chauffage micro-onde, l’intégralité des molécules de solvant sont excitées et participent à l’échauffement rapide et efficace de l’ensemble du milieu réactionnel. La est une vue MET des particules obtenues par le traitement micro-onde. Les particules obtenues sont cristallisées et ont une taille moyenne de l’ordre de 3nm. Exemple 14 Afin de tester d’autres précurseurs d’hafnium pour la synthèse solvothermale des nanoparticules de HfO 2 , deux synthèses ont été réalisées à 200°C pendant 3h avec : Le chlorure d’hafnium HfCl 4 , y=2,31 g (y’=0,0072 mole) L’éthoxyde d’hafnium Hf(OC 2 H 5 ) 4 , y=2,58 g (y’=0,0072 mole). Les autres paramètres sont ceux du mode opératoire général des Exemples 1 à 8 avec x’= 13 g de N-méthylpyrrolidone (x’’=0,3133 mole). Dans un cas comme dans l’autre le précurseur d’hafnium ne se dissous pas dans la N-Méthyl-2-pyrrolidone. La purification est identique à celle décrite dans le mode opératoire général des Exemples 1 à 8. La montre les diagrammes de diffraction enregistrés pour ces différentes synthèses. Parmi les précurseurs chlorure d’hafnium et éthoxyde d’hafnium, la phase monoclinique est obtenue seulement pour le chlorure d’hafnium. Pour comparaison, le diagramme de diffraction enregistré pour HfO 2 obtenu avec l’oxychlorure d’hafnium a été reporté sur la . Les nanoparticules de HfO 2 obtenues avec le chlorure d’hafnium se dispersent difficilement dans l’eau avec un extrait extrêmement faible (quelques pourcents massiques). L’oxychlorure d’hafnium permet d’obtenir des nanoparticules cristallisées tout en conduisant à des solutions colloïdales avec des extraits secs élevés. Même si des nanoparticules cristallisées sont obtenues à partir du chlorure d’hafnium, il n’est pas possible d’obtenir une solution colloïdale fortement concentrée. Exemple 15 De par leur composition (présence d’atomes de haut numéro atomique, Z=72), les nanoparticules de HfO 2 présentent un fort intérêt pour augmenter l’effet de la radiothérapie. En effet, si les tumeurs sont chargées en éléments lourds, les rayons X de la radiothérapie vont être plus fortement absorbés par les nanoparticules. De plus, de nombreuses particules secondaires ( e.g. photoélectrons et électrons Auger) créées par l’interaction primaire des rayons X avec les nanoparticules augmentent localement la génération d’espèces réactives de l’oxygène (ROS), dont les radicaux hydroxyles (OH*). Ces radicaux sont associés à l’effet thérapeutique de la radiothérapie : plus on crée de radicaux OH*, plus l’efficacité de la radiothérapie est importante. Une sonde chimique, la fluorescéine d’aminophényl (APF), dont la fluorescence augmente avec la concentration en OH*, a été utilisée pour mesurer l’augmentation de la génération de OH* en présence des nanoparticules de HfO 2 de l’Exemple 1. Pour cela, la fluorescence de l’APF dans deux échantillons a été comparée : i) un échantillon contenant uniquement de l’eau et de l’APF et ii) un échantillon contenant 10 mg/mL de nanoparticules de HfO 2 de l’Exemple 1 dans l’eau et de l’APF. Les résultats obtenus sont présentés sur la . Il apparait clairement que les nanoparticules de HfO 2 stimulent très fortement la génération de radicaux OH*. En effet, le signal de fluorescence de l’APF est multiplié par un facteur allant de 4,3 à 8,5 selon la dose de radiation utilisée, entre l’échantillon ne contenant que de l’eau et de l’APF (effet de radiothérapie standard) et l’échantillon contenant l’eau et les nanoparticules de l’Exemple 1 (effet de radiothérapie standard + effet d’augmentation de la dose induit par les nanoparticules). Ces résultats démontrent donc le fort potentiel des nanoparticules de HfO 2 selon l’invention à stimuler la création de radicaux OH*, et ainsi, l’effet de la radiothérapie. – Nanoparticules cristallisées d’oxyde d’hafnium, caractérisées par le fait qu’elles portent à leur surface des molécules d’amide(s) et/ou d’au moins un produit de dégradation d’amides choisi parmi un acide carboxylique, une amine ou un acide aminé et / ou des restes desdites molécules. – Nanoparticules d’oxyde d’hafnium selon la revendication 1, caractérisées par le fait que le ou les amides sont choisis parmi les composés de formule (I) : (I) dans laquelle : R 1 et R 2 et R 3 , identiques ou différents, représentent chacun indépendamment l’un parmi : hydrogène alkyle en C 1 -C 6 , linéaire ou ramifié, éventuellement substitué ; cycloalkyle en C 3 -C 7 éventuellement substitué ; phényle éventuellement substitué ; et hétéro-cycloalkyle consistant en cycloalkyle en C 3 -C 7 , dont les chaînons hydrocarbonés sont interrompus par au moins l’un parmi –O-, -S- ou , avec R 4 représentant H ou alkyle linéaire ou ramifié en C 1 -C 6 , ledit groupe hétéro-cycloalkyle pouvant également être substitué ; R 1 et R 2 pouvant également être reliés entre eux pour former une chaîne alcanediyl en C 2 -C 6 , éventuellement substituée, et R 2 et R 3 pouvant être reliés entre eux pour former une chaîne alcanediyl en C 2 -C 5 , éventuellement substituée, à la condition que, lorsque R 1 et R 2 sont reliés entre eux pour former une chaîne alcanediyl, R 3 ne peut être relié à R 2 , et que, lorsque R 2 et R 3 sont reliés entre eux pour former une chaîne alcanediyl, R 1 ne peut être relié à R 2 , où, dans le cas où un groupe alkyle, cycloalkyle, phényle ou hétéro-cycloalkyle entrant dans la définition de R 1 , R 2 et R 3 est substitué, il peut être substitué par au moins un substituant choisi notamment parmi halogène, alkyle en C 1 -C 6 , phényle, hydroxyle et alcoxy en C 1 -C 6 , ou un composé de formule (II) : (II) dans laquelle R 2 et R 3 sont tels que définis ci-dessus et n = 10 à 100 000, en particulier de 20 à 10 000. – Nanoparticules d’oxyde d’hafnium selon la revendication 2, caractérisées par le fait que le ou les amides sont choisis parmi les composés de formule (I) dans laquelle : R 1 représente H, alkyle en C 1 -C 6 , linéaire ou ramifié, éventuellement substitué ; et R 2 et R 3 sont reliés entre eux pour former un groupe alcanediyl –(CH 2 ) 3 -. – Nanoparticules d’oxyde d’hafnium selon la revendication 2, caractérisées par le fait que le ou les amides sont choisis parmi la pyrrolidone, la N-méthyl-2-pyrrolidone ou la 1-(2-hydroxyéthyl)-2-pyrrolidone, ou encore un composé de formule : avec n = 20 à 10 000. – Nanoparticules d’oxyde d’hafnium selon la revendication 2, caractérisées par le fait que le ou les amides sont choisis parmi les composés de formule (I) dans laquelle : R 1 et R 2 représentent chacun indépendamment H ou alkyle en C 1 -C 6 , linéaire ou ramifié ; et R 3 représente H. – Nanoparticules d’oxyde d’hafnium selon la revendication 5, caractérisées par le fait que le ou les amides sont choisis parmi le formamide ou le N,N-diéthylformamide. – Nanoparticules d’oxyde d’hafnium selon l’une des revendications 1 à 6, caractérisées par le fait qu’elles présentent une taille de 3 à 300 nm, notamment de 3 à 60 nm, en particulier de 3 nm. – Nanoparticules telles que définies à l’une des revendications 1 à 7, se présentant à l’état de dispersion aqueuse. – Procédé de fabrication de nanoparticules cristallisées d’oxyde d’hafnium, en particulier telles que définies à l’une des revendications 1 à 8, caractérisé par le fait que l’on conduit les étapes successives suivantes : dans un solvant consistant en au moins un amide ou en un mélange d’au moins un amide avec de l’eau, on dissout un précurseur d’hafnium ; on effectue un traitement solvothermal en autoclave de la solution obtenue en (a) ; on met en contact la solution obtenue en (b) avec un solvant de précipitation et on recueille les nanoparticules d’oxyde d’hafnium ayant précipité. – Procédé selon la revendication 9, caractérisé par le fait que l’on utilise de l’oxychlorure d’hafnium comme précurseur d’hafnium. – Procédé selon la revendication 10, caractérisé par le fait que l’on utilise un oxychlorure d’hafnium sous la forme HfOCl 2 .8H 2 O. – Procédé selon l’une des revendications 9 à 11, caractérisé par le fait que l’on utilise, comme amide, au moins l’un parmi les composés de formule (I) tels que définis à l’une des revendications 2 à 6. – Procédé selon l’une des revendications 9 à 12, caractérisé par le fait qu’à l’étape (a), on met en présence l’amide et le précurseur d’hafnium dans un rapport molaire de 2 à 100, notamment de 3 à 40, le nombre de moles du précurseur d’hafnium étant indiqué en moles de Hf. – Procédé selon l’une des revendications 9 à 13, caractérisé par le fait qu’à l’étape (b), on chauffe la solution obtenue en (a) à une température supérieure à 150°C. – Procédé selon l’une des revendications 9 à 14, caractérisé par le fait qu’à l’étape (b), on chauffe la solution obtenue en (a) pendant un laps de temps supérieur ou égal à 1/2h. – Procédé selon l’une des revendications 9 à 15, caractérisé par le fait qu’à l’étape (c), on utilise l’acétone comme solvant de précipitation. – Procédé selon l’une des revendications 9 à 16, caractérisé par le fait qu’à l’étape (c), on recueille les nanoparticules par centrifugation, puis l’on fait suivre par une dispersion de ces nanoparticules dans l’eau pour obtenir lesdites nanoparticules en solution colloïdale aqueuse, ladite solution colloïdale aqueuse pouvant avoir un extrait sec d’au moins 50% en masse, notamment un extrait sec d’au moins 80% en masse. – Procédé selon l’une des revendications 9 à 17, caractérisé par le fait qu’après l’étape (c), on redisperse les nanoparticules dans l’eau et on répète l’étape (c), et le cas échéant on répète au moins encore une fois la redispersion dans l’eau suivie de l’étape (c) pour obtenir des nanoparticules, puis l’on fait suivre par une dispersion de ces nanoparticules dans l’eau pour obtenir lesdites nanoparticules en solution colloïdale aqueuse, ladite solution colloïdale aqueuse pouvant avoir un extrait sec d’au moins 50% en masse, notamment un extrait sec d’au moins 80% en masse. – Utilisation des nanoparticules telles que définies à l’une des revendications 1 à 8 ou préparées par le procédé tel que défini à l’une des revendications 9 à 18, comme agent améliorant l’indice thérapeutique d’une radiothérapie.