Brevet FR3146678A1 — publié le 20240920

L’invention concerne un procédé de synthèse du composé 5,7-diiodo-1-oxaspiro[2,5]octa-4,7-dien-6-one. Ce procédé de synthèse du composé 5,7-diiodo-1-oxaspiro[2,5]octa-4,7-dien-6-one comprend une réaction d’ oxydation du 4-Hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool avec un oxydant hypochlorite, en particulier choisi parmi le sodium, le calcium et le potassium hypochlorite. Ce procédé permet une amélioration importante du rendement d’une manière simple et peu coûteuse. Procédé de synthèse du composé 5,7-diiodo-1-oxaspiro[2,5]octa-4,7-dien-6-one 1. Objet de l’invention L’invention concerne un nouveau procédé pour la synthèse du composé 1 , le 5,7-diiodo-1-oxaspiro[2,5]octa-4,7-dien-6-one, CAS-N° 197230-76-5, qui est un intermédiaire potentiel de synthèse notamment du Levothyrox, comme décrit dans Tetrahedron Letters, Vol. 38, No. 40, pp. 6965-6968, 1997. Composé 1 2. Etat de l’art antérieur Il est décrit dans Tetrahedron Letters, Vol. 38, No. 40, pp. 6965-6968, 1997 (page 6966, composé 9) la réaction avec le rendement en composé 1 le plus élevé à ce jour comprenant l’oxydation du 4-Hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool (composé 2 ) avec le sodium bismuthate (conditions indiquées dans le schéma 1 ). Schéma 1 On obtient le composé 1 désiré avec un rendement de 37%. Cette voie de synthèse est également décrite dans le brevet : Halogenated Phenols for diagnostics, antioxidant protection and drug delivery, WO 2013/010102 A2, avec un rendement en spiroepoxyde de 42% (Ex. 3 pages 98 et 99). La deuxième voie de synthèse connue est décrite dans Organic Letters 2019, 21, 6504−6507, et se déroule en deux étapes à partir du composé 2 : Première étape : On forme d’abord un dérivé bis-dichloroacetate avec 97% de rendement, voir le schéma 2 . Composé 2 Schéma 2 Deuxième étape : le diester intermédiaire est ensuite oxydé avec l’eau oxygénée et de l’hydroxyde de potassium dans l’acétonitrile, et on obtient le spiroépoxyde désiré 1 avec un rendement de seulement 20% (voir schéma 3 , composé 2m sur la page 6505 du même article). Schéma 3 Ce procédé permet d’obtenir le composé 1 désiré, mais le rendement n’est pas satisfaisant, et encore plus faible qu’avec le sodium bismuthate en oxydation directe. Par ailleurs, il met en jeu des solvants toxiques (classés CMR) tels que la pyridine et le dichlorométhane. Il est intéressant à noter que l’analogue non-iodé (composé 2a dans cette publication) est obtenu par cette méthode avec un rendement nettement supérieur de 66%, indiquant que les dérivés di-iodés sont plus difficiles à synthétiser avec des rendements satisfaisants. 3. Buts de l'invention L’invention a pour but de résoudre le problème technique d’obtention d’une synthèse directe ou en une seule étape du composé 5,7-diiodo-1-oxaspiro[2,5]octa-4,7-dien-6-one, avec un excellent rendement, et en utilisant un ou des réactifs et un milieu réactionnel non toxiques. L’invention a pour but de résoudre ce problème technique avec un temps de réaction court, de l’ordre de quelques minutes. L’invention a encore pour but de résoudre ce problème technique en partant d’une substance disponible, peu onéreuse. L’invention a encore pour but de résoudre ces problèmes selon une solution simple sûre, fiable, reproductible et utilisable à l’échelle industrielle dans le souci d’éviter tout agent susceptible de causer des problèmes environnementaux. 4. Résumé et description détaillée du procédé selon l’invention : L’invention résout ces problèmes techniques pour la première fois à partir d’une substance de départ disponible, le 4-Hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool dont la synthèse à partir du 4-hydroxybenzylalcool a aussi fait l’objet du dépôt d’un Brevet par INNOVERDA publié sous le N° FR 3,113,904B2. Ainsi, l’invention concerne un procédé de synthèse directe en une seule étape du composé 5,7-diiodo-1-oxaspiro[2,5]octa-4,7-dien-6-one à partir du 4-Hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool, caractérisé en ce qu’on réalise une réaction d’oxydation du 4-Hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool avec un oxydant comprenant ou constitué d’un hypochlorite, en particulier choisi parmi le sodium, le calcium, le potassium hypochlorite, ou leurs mélanges. Selon l’invention, selon une variante de réalisation particulière, on réalise cette réaction d’oxydation dans un milieu réactionnel biphasique comprenant un solvant organique polaire de type éther et une solution aqueuse. Selon un mode de réalisation particulier, le solvant organique polaire de type éther est choisi parmi le méthyl tert -butyl éther (MTBE), le tert -amyl méthyl éther (TAME), le diéthyl éther, et le méthyl cyclopentyl éther, ou leurs mélanges. Selon un autre mode de réalisation particulier, la solution aqueuse est choisie parmi l’eau, en particulier l’eau déminéralisée, ou un tampon aqueux, en particulier un tampon aqueux dont le pH est compris entre 5 et 8, mieux entre 6 et 7. Un tampon aqueux approprié est un tampon acétate. Selon encore un autre mode de réalisation particulier, le rapport molaire relatif entre l’oxydant hypochlorite et le 4-Hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool est compris entre 2 et 3, en particulier entre 2 et 2,5. Selon un autre mode de réalisation particulier, le rapport en volume de la solution aqueuse relative au volume total de la solution aqueuse et du solvant organique polaire de type éther est compris entre 2 et 21%, en particulier entre 5 et 12%, encore mieux environ 6%. Selon une variante de réalisation particulière, la température du milieu réactionnel est comprise entre environ 0 et la température ambiante ou inférieure à la température ambiante, en particulier entre environ 0 et environ 21°C. Selon encore un autre mode de réalisation particulier, la durée de la réaction est comprise entre 1 et 15 minutes, en particulier entre 4 et 10 minutes. Selon encore un autre mode de réalisation particulier, le 4-hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool est mis en solution dans le solvant organique polaire et l’oxydant hypochlorite est mis en solution dans la solution aqueuse. Selon encore un autre mode de réalisation particulier, la concentration molaire de l’oxydant hypochlorite dans la solution aqueuse est de 0,5M à 1,5M. Selon encore un autre mode de réalisation particulier, la solution aqueuse est ajoutée progressivement à la solution organique polaire, en particulier goutte à goutte, sur une période de temps de 1 à 15 minutes, en particulier de 4 à 10 minutes, sous agitation, en particulier une vigoureuse agitation. On entend par une vigoureuse agitation, une agitation créant un vortex comme cela est bien connue de l’homme de l’art. Ce vortex est atteint en général avec une vitesse de rotation entre 800 – 1200 tours par minute. Selon encore un autre mode de réalisation particulier de l’invention, on utilise directement le 4-Hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool en tant que produit de départ, qui est oxydé avec le sodium ou le calcium hypochlorite : Schéma 4 Il est rappelé ici que le composé 2 peut être préparé à partir du 4-hydroxybenzylalcool par le procédé décrit dans le brevet INNOVERDA FR- 3,113,904B2. Avec cet oxydant, on obtient d’une manière surprenante et inattendue des rendements allant jusqu’à 65%, avec des temps réactionnels courts de quelques minutes. Par rapport à l’état de l’art connu, l’invention apporte les améliorations substantielles suivantes : Le rendement est augmenté, pratiquement le double de la meilleure méthode ; Le procédé utilise un oxydant peu onéreux ; Le temps réactionnel est très court, quelques minutes seulement ; Le procédé peut être réalisé à température ambiante. Le procédé n’utilise pas des métaux lourds toxiques ou des métaux rares et les sous-produits résultants de l’oxydant sont non-toxiques (H 2 O et NaCl). Ainsi, l’invention met en œuvre l’utilisation des sels d’hypochlorite pour la synthèse du composé 1 , 5,7-diiodo-1-oxaspiro[2,5]octa-4,7-dien-6-one , un spiro-epoxyde di-iodé, en aboutissant de manière surprenante et inattendue à un rendement élevé en quelques minutes. L’utilisation de sodium et calcium hypochlorite en tant qu’oxydant dans une réaction chimique n’est pas nouvelle. En 2015, Ishihara et al décrivent dans Chemistry Letters 2015, 44, 381–383 l’utilisation de cet oxydant pour la dé-aromatisation oxydative des phénols. Différents dérivés spiro sont décrits, tels que des spirolactones, des spirolactames etc. Aucun composé de type spiro-epoxyde n’est décrit dans cette publication, ni aucun exemple de réactions avec des phénols diiodés. Par exemple, l’obtention des composés listés dans le schéma 5 par oxydation avec le sodium hypochlorite est décrite dans cette publication Chemistry Letters 2015, voir page 382 : Schéma 5 En 2020, les mêmes auteurs décrivent dans Nature Chemistry 2020, 12, 353–362, l’utilisation de l’oxydant, le sodium hypochlorite, pour générer à partir des dérivés phénoliques des dérivés de type ortho-quinone-méthide, qui sont ensuite transformés par exemple en dérivés spiro-époxyde, voir le schéma 6 et 7 . Schéma 6 ( Extrait de la Figure 5d de la publication Nat. Chem. 12, 353–362 (2020)) Schéma 7 ( Extrait de la Figure 5e de la publication Nat. Chem. 12, 353–362 (2020)) Dans ces exemples, aucun dérivé diiodé n’est obtenu, et aucun exemple n’utilise un dérivé 4-hydroxybenzylalcohol comme produit de départ. Par ailleurs, en appliquant différentes conditions décrites dans cet article de Ishihara en 2020, on obtient le composé 1 désiré avec des rendements inférieurs à 21% (exemples comparatifs 42 et 43). Le fait surprenant du procédé de l’invention est donc qu’on puisse procéder à l’oxydation du composé 2 en une seule étape avec des rendements très supérieurs à ce qui est connu, et ceci pour un composé di-iodé. Selon l’invention, selon les modes de réalisation donnant les meilleurs résultats : On utilise des solvants du type éther en milieu biphasique, en présence d’un certain pourcentage de solution aqueuse ou d’eau finale, entre 2 et 21%, en particulier entre 5 et 12%, et encore mieux environ 6% (Exemples 1, 7 et 8) et une concentration de l’hypochlorite dans l’eau ou solution aqueuse, comprise entre 0,5M et 1,5M. On utilise comme solvant organique polaire, un éther choisi parmi le méthyl tert -butyl éther (MTBE), le tert -amyl méthyl éther (TAME), le diéthyl éther ou le méthyl cyclopentyl éther. (Exemples 1, 2 ,3 et 4). On peut utiliser, comme solution aqueuse, une solution tampon, par exemple à un pH compris entre 5 et 8, mieux entre 6 et 7, par exemple une solution tampon acétate (exemple 11). D’une manière surprenante , d’autres solvants tels que respectivement le carbonate de diméthyle, le 2-méthyl tétrahydrofurane, l’acétate d'isopropyl, le n -butanol, l’éthanol, l’anisole, le toluène, le n -heptane, le cyclohexane, le diméthylsulfoxyde, l’acétonitrile, le N , N -diméthylformamide donnent respectivement des rendements sensiblement plus faibles ou nuls en composé désiré. (Respectivement exemples 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32 et 33). on utilise entre 2-3, en particulier 2-2,5, équivalents d’oxydant (Exemple 1). D’une manière surprenante, d’autres oxydants, tels que respectivement l’hydrogénopersulfate de potassium (Oxone), le bismuthate de sodium, le diacétate d'iodobenzène (PIDA), le triiodure de tétra-n-butylammonium (TBAI 3 ) et la bromine avec de l'hydroxyde de sodium ne permettent pas d’obtenir le composé 1 désiré (Respectivement exemples 37, 38, 39, 40, 41, 42 et 43). une Température comprise entre 0 et 21 °C (Exemples 1, 5, 6, 34 et 35). Partie Expérimentale Dans la description et les revendications tous les % sont donnés en poids, la température est exprimée en °C ou est par défaut la température ambiante, la pression est la pression atmosphérique, sauf indication contraire. Par température ambiante, on entend une température habituellement comprise entre environ 20°C et 25°C. I) EXEMPLES SELON L’INVENTION Exemple 1 selon l’invention : Protocole optimal Le 4-hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool de départ peut être préparé à partir du 4-hydroxy benzylalcool, selon l’un des exemples 1 à 8 du brevet INNOVERDA FR-3,113,904B2. 100 mg (266 µmoles) de 4-hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool est mis en solution dans 11 mL de méthyl tert -butyl éther (MTBE). Séparément, 87.5-131 mg (532-798 µmoles) de sodium hypochlorite pentahydrate est mis en solution dans 0.7 mL d’eau déminéralisée. La fraction aqueuse est ajoutée goutte à goutte sur 10 minutes à la fraction organique sous forte agitation et à 21 °C. La réaction est agitée pendant 5 minutes. La réaction est arrêtée par l’ajout de 10 mL d’une solution de sodium bisulfite à 10%. On obtient 63% de 5,7-diiodo-1-oxaspiro[2,5]octa-4,7-dien-6one (composé 1 ). La solution réactionnelle peut être utilisée directement, par exemple pour la synthèse du Levothyrox, comme cela est connu de l’Homme de l’Art, en particulier comme décrit dans Tetrahedron Letters, Vol. 38, No. 40, pp. 6965-6968, 1997. Exemples Complémentaires selon l’invention Changement de solvant éther Exemple 2 : on procède comme décrit dans l’exemple 1 mais en utilisant du tert -amyl méthyl éther au lieu du méthyl tert -butyl éther (MTBE), on obtient 61% du composé 1 . Exemple 3 : On procède comme décrit dans l’exemple 1 mais en utilisant du diéthyl éther au lieu du méthyl tert -butyl éther (MTBE), on obtient 61% du composé 1 . Exemple 4 : On procède comme décrit dans l’exemple 1 mais en utilisant du méthyl cyclopentyl éther au lieu du méthyl tert -butyl éther (MTBE), on obtient 50 % du composé 1 . Changement de température : On procède comme décrit dans l’exemple 1 à l’exception de la modification décrite dans le Tableau I ci-dessous. Tableau I- Changement de la Température Exemple s Modifications Rendement (composé 1) Exemple 5 La fraction aqueuse contenant le sodium hypochlorite est ajoutée à 0 °C. 61% Exemple 6 La fraction aqueuse contenant le sodium hypochlorite est ajoutée à 10 °C. 60% Changement de la concentration du composé 2 : On procède comme décrit dans l’exemple 1 à l’exception de la modification décrite dans le tableau II ci-dessous. Tableau II- Changement de Concentration du composé 2 Exemple s Modifications Rendement (composé 1) Exemple 7 En utilisant 207 mg (550 µmoles) de 4-hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool dans 11 mL de méthyl tert -butyl éther et 181 mg (1.10 mmoles) de sodium hypochlorite pentahydrate dans 1.45 mL d’eau déminéralisée. 65% Exemple 8 En utilisant 414 mg (1.10 mmoles) de 4-hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool dans 11 mL de méthyl tert -butyl éther et 362 mg (2.20 mmoles) de sodium hypochlorite pentahydrate dans 2.89 mL d’eau déminéralisée. 63% Changement d’échelle : En procédant comme décrit dans l’exemple 1 à l’exception de la modification décrite dans le tableau III ci-dessous. Tableau III- Changement d’échelle Exemple s Modifications Rendement (composé 1) Exemple 9 On utilise 1.0 g de 4-hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool en tant que produit de départ. Tous les autres réactifs sont augmentés en proportion (x10). 53% Exemple 10 On utilise 2.5 g de 4-hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool en tant que produit de départ. Tous les autres réactifs sont augmentés en proportion (x25). 53% II) EXEMPLE 1 1 Selon l’invention et exemples COMPARATIFS Changement de la nature de la phase aqueuse avec un tampon : On procède comme décrit dans l’exemple 1 à l’exception de la modification décrite dans le tableau IV ci-dessous. Tableau IV- Changement de la nature de la phase aqueuse avec un tampon et variation de pH Exemples Modifications Rendement (composé 1) Exemple de l’invention 11 Utilisation de tampon acétate (AcOH/AcONa) 0.1M pH = 6 au lieu d’eau déminéralisée. 59% Exemple de l’invention 12 Utilisation de tampon phosphate (NaH 2 PO 4 / Na 2 HPO 4 ) 0.1M pH = 7 au lieu d’eau déminéralisée. 42% Exemple comparatif 13 Utilisation de tampon borate (B(OH) 3 /NaOH) 0.1M pH = 8.6 au lieu d’eau déminéralisée. 38% Exemple comparatif 14 Utilisation de tampon acétate (AcOH/AcONa) 0.1M pH = 5 au lieu d’eau déminéralisée. 29% Exemple comparatif 15 Utilisation de tampon acétate (AcOH/AcONa) 0.1M pH = 4 au lieu d’eau déminéralisée. 0% Modification du pourcentage d’eau : Exemple de l’invention 16 : 100 mg (266 µmoles) de 4-hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool est mis en solution dans 11 mL d’acétate d’éthyle. Séparément, 58.2 mg (354 µmoles) de sodium hypochlorite pentahydrate est mis en solution dans 0.7 mL d’eau déminéralisée (Rapport final organique/eau 94/6). La fraction aqueuse est ajoutée à la fraction organique sous forte agitation et à 21 °C. La réaction est agitée pendant 5 minutes. La réaction est arrêtée par l’ajout de 10 mL d’une solution de sodium bisulfite à 10%. On obtient 41% de 5,7-diiodo-1-oxaspiro[2,5]octa-4,7-dien-6one (composé 1 ). On procède comme décrit dans l’exemple 16 de l’invention ci-dessus à l’exception de la modification décrite dans le tableau V ci-dessous pour les exemples comparatifs 17 à 21. Tableau V- Variations du pourcentage d’eau Exemple s comparatifs Modifications Rendement (composé 1) Exemple comparatif 17 Rapport final organique/eau 0/100 1% Exemple comparatif 18 Rapport final organique/eau 50/50 10% Exemple comparatif 19 Rapport final organique/eau 90/10 25% Exemple comparatif 20 Rapport final organique/eau 98.5/1.5 9% Exemple comparatif 21 Rapport final organique/eau 100/0 0% Changement du solvant organique : On procède comme décrit dans l’exemple comparatif 16 à l’exception de la modification décrite dans le tableau VI ci-dessous concernant les exemples comparatifs 22 à 33. Tableau V I - Changement de solvant organique polaire Exemple s invention et comparatifs Modifications Rendement (composé 1) Exemple comparatif 22 Série carbonate Utilisation du carbonate de diméthyle au lieu du méthyl tert -butyl éther. 37% Exemple comparatif 23 Série éther Utilisation du 2-méthyl tétrahydrofurane au lieu du méthyl tert -butyl éther. 23% Exemple comparatif 24 Série ester Utilisation d’acétate d'isopropyl au lieu du méthyl tert -butyl éther. 31% Exemple comparatif 25 Série protique Utilisation du n -butanol au lieu du méthyl tert -butyl éther. 1% Exemple comparatif 26 Utilisation d’éthanol au lieu du méthyl tert -butyl éther. 0% Exemple comparatif 27 Série aromatique Utilisation d’anisole au lieu du méthyl tert -butyl éther. 5% Exemple comparatif 28 Utilisation du toluène au lieu du méthyl tert -butyl éther. 0% Exemple comparatif 29 Série hydrocarbure Utilisation du n -heptane au lieu du méthyl tert -butyl éther. 0% Exemple comparatif 30 Utilisation du cyclohexane au lieu du méthyl tert -butyl éther. 0% Exemple comparatif 31 Série dipolaire aprotique Utilisation du diméthylsulfoxyde au lieu du méthyl tert -butyl éther. 0% Exemple comparatif 32 Utilisation d’acétonitrile au lieu du méthyl tert -butyl éther. 1% Exemple comparatif 33 Utilisation du N , N- diméthylformamide au lieu du méthyl tert -butyl éther. 0% Modification de la température réactionnelle : Dans la continuité des exemples 5 et 6, on procède comme décrit dans l’exemple 1 à l’exception de la modification décrite dans le tableau VII ci-dessous, concernant les exemples comparatifs 34 et 35. Tableau VII- MODIFICATION DE LA TEMPERATURE Exemple s comparatifs Modifications Rendement (composé 1) Exemple comparatif 34 La fraction aqueuse contenant l’hypochlorite est ajoutée à -10 °C. 4% Exemple comparatif 35 La fraction aqueuse contenant l’hypochlorite est ajoutée à 30 °C. 7% Comparaison avec d’autres oxydants : Exemple de l’invention 3 6 : 100 mg (266 µmoles) de 4-hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool est mis en solution dans 11 mL de méthyl tert -butyl éther. Séparément, 38.0 mg (266 µmoles) de calcium hypochlorite est mis en solution dans 0.7 mL d’eau déminéralisée. La fraction aqueuse est ajoutée au goutte à goutte sur 10 minutes à la fraction organique sous forte agitation et à 21 °C. La réaction est agitée pendant 5 minutes. La réaction est arrêtée par l’ajout de 10 mL d’une solution de sodium bisulfite à 10%. On obtient 38% de 5,7-diiodo-1-oxaspiro[2,5]octa-4,7-dien-6one (composé 1 ). Exemple comparatif 3 7 : 100 mg (266 µmoles) de 4-hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool est mis en solution dans 11 mL d’éthyl acétate et 0.7 mL d’eau déminéralisée. 482 mg (353 µmoles) d’hydrogénopersulfate de potassium est ajouté en une portion à la fraction organique sous forte agitation et à 21 °C. La réaction est agitée pendant 5 minutes. La réaction est arrêtée par l’ajout de 10 mL d’une solution de sodium bisulfite à 10%. On obtient 0% de 5,7-diiodo-1-oxaspiro[2,5]octa-4,7-dien-6one (composé 1 ). Exemple comparatif 3 8 : 100 mg (266 µmoles) de 4-hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool est mis en solution dans 11 mL d’éthyl acétate et 0.7 mL d’eau déminéralisée. 117 mg (354 µmoles) de bismuthate de sodium est ajouté en une portion à la fraction organique sous forte agitation et à 21 °C. La réaction est agitée pendant 5 minutes. La réaction est arrêtée par l’ajout de 10 mL d’une solution de sodium bisulfite à 10%. On obtient 1% de 5,7-diiodo-1-oxaspiro[2,5]octa-4,7-dien-6one (composé 1 ). Exemple comparatif 3 9 : 37.8 mg (101 µmoles) de 4-hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool est mis en solution dans 18 mL d’acétonitrile sec. Séparément, sous argon, 40.8 mg (127 µmoles) de diacétate d'iodobenzène est mis en solution dans 2 mL d’éthyl acétate. Sous argon, la petite fraction organique est ajoutée en une portion à la grande fraction organique sous forte agitation et à 0 °C. Sous argon, la réaction est agitée pendant 30 minutes. La réaction est arrêtée par l’ajout de 10 mL d’une solution de sodium bisulfite à 10%. On obtient 2% de 5,7-diiodo-1-oxaspiro[2,5]octa-4,7-dien-6one (composé 1 ). Exemple comparatif 40 : 100 mg (266 µmoles) de 4-hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool et 36.8 mg (266 µmoles) de potassium carbonate sont mis en solution dans 10 mL d’éthyl acétate et 0.7 mL d’eau déminéralisée. Séparément, 136 mg (266 µmoles) de triiodure de tétra- n -butylammonium est mis en solution dans 1 mL d’éthyl acétate. La petite fraction organique est ajoutée en une portion à la grande fraction organique sous forte agitation et à 21 °C. La réaction est arrêtée par l’ajout de 10 mL d’eau déminéralisée. On obtient 0% de 5,7-diiodo-1-oxaspiro[2,5]octa-4,7-dien-6one (composé 1 ). Exemple comparatif 41 : 100 mg (266 µmoles) de 4-hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool est mis en solution dans 11 mL d’éthyl acétate. Séparément, 28.4 mg (710 µmoles) d’hydroxyde de sodium et 56.7 mg (355 µmoles) de bromine sont mis en solution dans 0.7 mL d’eau déminéralisée et pré-mélangé pendant 2 minutes. La fraction aqueuse est ajoutée en une portion à la fraction organique sous forte agitation et à 21 °C. La réaction est arrêtée par l’ajout de 10 mL d’une solution de sodium bisulfite à 10%. On obtient 0% de 5,7-diiodo-1-oxaspiro[2,5]octa-4,7-dien-6one (composé 1 ). Exemple comparatif 42 : 100 mg (266 µmoles) de 4-hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool et 6.84 mg (26.6 µmoles) de tétrabutylammonium iodure sont mis en solution dans 11 mL d’éthyl acétate. Séparément, 58.2 mg (354 µmoles) de sodium hypochlorite pentahydrate est mis en solution dans 0.7 mL d’eau déminéralisée (Rapport final organique/eau 94/6). La fraction aqueuse est ajoutée à la fraction organique sous forte agitation et à 21 °C. La réaction est agitée pendant 15 minutes. La réaction est arrêtée par l’ajout de 10 mL d’une solution de sodium bisulfite à 10%. On obtient 21% de 5,7-diiodo-1-oxaspiro[2,5]octa-4,7-dien-6one (composé 1 ). Exemple comparatif 43 : 100 mg (266 µmoles) de 4-hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool est mis en solution dans 11 mL de toluène. Séparément, 219 mg (1.33 mmoles) de sodium hypochlorite pentahydrate est mis en solution dans 11 mL d’eau déminéralisée (Rapport final organique/eau 50/50). La fraction aqueuse est ajoutée à la fraction organique sous forte agitation et à 21 °C. La réaction est agitée pendant 120 minutes. La réaction est arrêtée par l’ajout de 10 mL d’une solution de sodium bisulfite à 10%. On obtient 2 % de 5,7-diiodo-1-oxaspiro[2,5]octa-4,7-dien-6one (composé 1 ). Procédé de synthèse directe ou en une seule étape du composé 5,7-diiodo-1-oxaspiro[2,5]octa-4,7-dien-6-one (composé 1 ) à partir du 4-Hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool (composé 2 ) caractérisé en ce qu’on réalise une réaction d’oxydation du 4-Hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool avec un oxydant comprenant un hypochlorite, en particulier choisi parmi le sodium, le calcium et le potassium hypochlorite, ou leurs mélanges. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction d’oxydation a lieu dans un milieu réactionnel biphasique comprenant un solvant organique polaire de type éther et une solution aqueuse. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le solvant organique polaire de type éther est choisi parmi le méthyl tert -butyl éther (MTBE), le tert -amyl méthyl éther (TAME), le diéthyl éther et le methyl cyclopentyl éther, ou leurs mélanges. Procédé selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que la solution aqueuse est choisie parmi l’eau, en particulier l’eau déminéralisée, ou un tampon aqueux, en particulier un tampon aqueux dont le pH est compris entre 5 et 8, mieux entre 6 et 7, par exemple un tampon aqueux acétate. Procédé selon l’une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le rapport molaire relatif entre l’oxydant et le 4-Hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool est compris entre 2 et 3, en particulier entre 2 et 2,5. Procédé selon l’une des revendications 2 à 5, caractérisé en ce que le rapport en volume de la solution aqueuse relativement au volume total de la solution aqueuse et du solvant organique polaire de type éther est compris entre 2 et 21%, en particulier entre 5 et 12%, encore mieux est d’environ 6%. Procédé selon l’une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la température du milieu réactionnel est comprise entre environ 0 et la température ambiante ou inférieure à la température ambiante. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la température du milieu réactionnel est comprise entre environ 0 et environ 21°C. Procédé selon l’une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que la durée de la réaction est comprise entre 1 et 15 minutes, en particulier entre 4 et 10 minutes. Procédé selon l’une des revendications 2 à 7, caractérisé en ce que le 4-hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool est mis en solution dans le solvant organique polaire et l’oxydant est mis en solution dans la solution aqueuse. Procédé selon l’une des revendications 2 à 10, caractérisé en ce que la concentration molaire de l’oxydant hypochlorite dans l’eau ou la solution aqueuse est de 0,5M à 1,5M. Procédé selon l’une des revendications 2 à 11, caractérisé en ce que la solution aqueuse est ajoutée progressivement à la solution organique polaire, en particulier goutte à goutte, sur une période de temps de 1 à 15 minutes, en particulier de 4 à 10 minutes, sous agitation, en particulier une vigoureuse agitation.