Brevet FR3152119A1 — publié le 20250221

La présente invention a pour objet un produit de combinaison comprenant à titre de substances actives, au moins de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA), de la rhodiole et de la mélisse pour aider à la relaxation et/ou à diminuer l’irritabilité. L'invention concerne enfin l'utilisation d'un produit de combinaison tel que précédemment défini pour le traitement ou la prévention du stress. Produit de combinaison pour aider à la relaxation et diminuer l’irritabilité La présente invention a pour objet un produit de combinaison comprenant à titre de substances actives, au moins de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA), de la rhodiole et de la mélisse pour aider à la relaxation et/ou diminuer l’irritabilité. L'invention concerne enfin l'utilisation d'un produit de combinaison tel que précédemment défini pour le traitement ou la prévention du stress et diminuer l’irritabilité. ARRIERE PLAN Le stress est une réaction normale du corps à des contraintes de l’environnement. S’il est temporaire le stress peut être positif, mais s’il dure trop longtemps il peut jouer sur la santé. L’origine d’un stress peut être multiple, il est dû à ce qu’on appelle des facteurs de stress ou « stresseurs». C’est un sentiment de tension physique ou émotionnelle normal. Il existe deux types de stress : - Le stress aigu qui disparait rapidement. C’est le stress qui, par exemple, aide le corps à augmenter ses performances ou à s’adapter à une situation nouvelle. - Le stress chronique qui, lui, dure un certain temps. Il est dû à des problèmes plus profonds. Tout stress durant plusieurs semaines ou mois est qualifié de stress chronique. Le corps réagit au stress via la libération d’hormones qui vont jouer sur le cerveau, les muscles et les battements cardiaques. A court terme, ces réactions sont bénéfiques pour le corps et le protègent car elles permettent à l’être humain de gérer et de surmonter la situation due au stress. En revanche, si le stress perdure, le corps humain reste perpétuellement en état d’alerte malgré l’absence de danger. La libération continue des hormones et l’activation du cerveau, des muscles et du cœur peuvent alors engendrer des risques pour la santé comme une forte tension, des problèmes cardiaques, de l’anxiété, de la dépression, ou des problèmes de peau. La présente invention porte sur une composition pour aider à la gestion du stress, à la relaxation et à diminuer l’irritabilité chez l’adulte ou chez l’enfant, de préférence chez l’adulte. Il existe sur le marché un certain nombre de produits pour pallier les problèmes de relaxation ou d’irritabilité. Parmi ces produits, on peut citer à titre d’exemple les produits commercialisés par Sanofi sous la dénomination commerciale Stress Resist à base de rhodiole, thé vert, magnésium et vitamine B ou le produit Euphytose Zen de Bayer qui contient de la rhodiole, bacopa et basilic sacré, ou encore le produit Stress commercialisé par Les Miraculeux à base de GABA, Aubépine, rhodiole et vitamine B6. Aucun des produits proposés ne contient l’association objet de la présente invention. Ces produits, bien que contenant de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) en association avec de la rhodiole, n’apportent pas entière satisfaction en termes d’apaisement, de résistance au stress, de relaxation, et/ou d’aide à diminuer l’irritabilité. Le produit de combinaison de la présente invention apporte un effet apaisant pour faire face au stress mais également pour diminuer l’irritabilité. Le produit selon la présente invention est sans effet secondaire ni accoutumance. Le produit de combinaison selon la présente invention contribue à aider à l’apaisement, la relaxation et diminue l’irritabilité. Le produit selon la présente invention présente également l’avantage de ne contenir, de préférence, aucun allergène et d’être, préférentiellement, sans lactose ou gluten. Le produit de la présente invention présente une galénique adaptée à l’enfant et à l’adulte, de préférence sous forme d’un comprimé. La présente invention se rapporte à un produit de combinaison, comprenant à titre de substances actives, au moins : de l’acide gamma-aminobutyrique, de la rhodiole et de la mélisse pour aider à la gestion du stress, à la relaxation, et/ou à la diminution de l’irritabilité. La présente invention se rapporte également à un produit de combinaison, comprenant à titre de substances actives, au moins : (i) de l’acide gamma-aminobutyrique, (ii) de la rhodiole et (iii)de la mélisse pour son utilisation dans le traitement ou la prévention du stress. Dans certains modes de réalisation, le produit de combinaison selon l'invention comprend, en plus de l’acide gamma-aminobutyrique, de la rhodiole et de la mélisse, à titre de substances actives : Des plantes ou extraits de plantes, tels que par exemple de la fleur d’oranger, la lavande, la marjolaine, la valériane le houblon, la gentiane et/ou la passiflore, Des vitamines et minéraux, tels que par exemple la vitamine D, les vitamines du groupe B, telles que la vitamine B6, le magnésium et/ou le calcium Des acides aminés ou dérivés d’acides aminés, tels que par exemple le tryptophane Dans certains modes de réalisation de l'invention, le produit de combinaison selon l'invention peut se présenter sous la forme d'une composition unique contenant au moins à titre de substances actives : (i) du GABA, (ii) de la rhodiola, et (iii) de la mélisse dans un milieu physiologiquement acceptable. Dans certains modes de réalisation de l'invention, le produit de combinaison selon l'invention peut se présenter sous la forme d'une composition unique contenant au moins à titre de substances actives : de 50 à 500 mg, de préférence 100 à 300 mg, plus préférentiellement de 150 à 250 mg de GABA de 5 à 300 mg, de préférence 50 à 200 mg, plus préférentiellement de 100 à 150 mg de rhodiole de 5 à 200 mg, de préférence 50 à 150 mg, plus préférentiellement de 60 à 100 mg de mélisse dans un milieu physiologiquement acceptable Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le produit de combinaison est caractérisé en ce que les ingrédients actifs (i), (ii), (iii), (iv) sont dans milieu adapté à l'administration par voie orale. De manière préférentielle, le produit de combinaison se présente sous la forme d’un comprimé. Lorsqu'il est utilisé pour le traitement thérapeutique du stress, le produit de combinaison suivant la présente invention, est notamment destiné à des adultes ou des enfants. La rhodiole et la mélisse pourront être présents en tant qu'ingrédients (ii) ou (iii) dans un produit de combinaison de l'invention sous forme plus ou moins purifiée, notamment sous forme d'extrait végétal. La concentration de l’extrait végétal de rhodiole est de préférence 1.5 :1, ce qui signifie qu’1.5g de plante sèche ont été utilisées pour produire 1g d’extrait végétal. La concentration de l’extrait végétal de mélisse est de préférence 4-6 :1, ce qui signifie que 4 à 6 g de plante sèche ont été utilisées pour produire 1g d’extrait végétal. Dans la présente invention, la demanderesse a mis en évidence que l'association d'au moins (i) l’acide gamma-butyrique (GABA), (ii) la rhodiole et (iii) la mélisse présentait un effet synergique pour aider à la gestion du stress et de la relaxation et/ou à diminuer l’irritabilité. Par effet synergique, il est entendu selon la présente invention que l'association d'au moins (i) le GABA, (ii) la rhodiole et (iii) la mélisse présente un effet sur l’aide à la relaxation et/ou à diminuer l’irritabilité, au cours du traitement qui est supérieur aux effets cumulés d'un traitement (a) comprenant l'administration du GABA, non associé à la rhodiole et à la mélisse, et inversement d'un traitement (b) comprenant l'administration de la rhodiole, non associée au GABA et à la mélisse ou d’un traitement (c) comprenant l'administration de la mélisse, non associé au GABA et à la rhodiole. L’acide gamma-aminobutyrique ou GABA L'acide gamma-aminobutyrique, ou GABA (de l'anglais gamma-aminobutyric acid), est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central chez les mammifères. C'est un neuromodulateur reconnu comme étant inhibiteur chez l'adulte mais excitateur lors du développement embryonnaire humain. Il joue un rôle important chez l'adulte en empêchant l'excitation prolongée des neurones. Il possède par ailleurs un rôle neurotrophique, c'est-à-dire qu'il favorise la croissance de certains neurones. Les effets inhibiteurs du GABA contrebalancent les effets excitateurs du glutamate. Un déséquilibre entre ces deux neurotransmetteurs est impliqué dans l'épilepsie et l'ischémie cérébrale. Le GABA serait impliqué dans au moins 30 % des synapses du cerveau. Le second neurotransmetteur inhibiteur est la glycine, qui elle, est plus particulièrement localisée dans la moelle spinale. Deux types de neurones GABAminergiques se rencontrent : les neurones courts qui sont des interneurones ; ils représentent la majorité des neurones GABAminergiques ; les neurones longs comme les cellules de Purkinje du cervelet ou les neurones striato-nigraux, impliqués dans la modulation de la transmission dopaminergique nigro-striée. Des neurones contenant du GABA ont été détectés dans l'aire tegmentale ventrale (ATV) du mésencéphale. Le GABA a été surtout détecté dans des neurones non pyramidaux tels que les cellules granulaires ou stellaires, dans les couches II à IV du cortex. Il a été postulé que les interneurones GABAminergiques exerceraient une influence modulatrice sur le corps cellulaire et le segment initial des axones des cellules pyramidales (glutaminergiques) pour maintenir une activité soutenue de celles-ci dans la maintenance de la mémoire de travail. Le GABA est synthétisé à partir de l'acide glutamique par une enzyme la GD (Glutamate décarboxylase) ou AGD (Acid Glutamique Decarboxylase) [GAD en anglais (Glutamic Acid Decarboxylase, ou Glutamate Decarboxylase)] et est catabolisé par une autre enzyme : la GABA transaminase (GABA-T). Les métabolismes du GABA et du glutamate (ou acide glutamique) sont intimement liés. Le glutamate vient lui-même de la glutamine et de l'alpha-cétoglutarate, issu du cycle de Krebs. Le glutamate est ensuite décarboxylé en GABA sous l'influence de la glutamate-décarboxylase (GAD) et de son cofacteur, le phosphate de pyridoxal, dérivé de la vitamine B6. Les molécules de GABA sont stockées dans des vésicules synaptiques, par l'intermédiaire de transporteurs VGat (vesicular GABA transporter), formés par des protéines transmembranaires. L'arrivée d'un potentiel d'action dans l'extrémité de l'axone ouvre les canaux calciques sensibles au voltage. L'influx de Ca++ provoque par exocytose, la libération du GABA dans la fente synaptique. Le GABA libéré dans la fente peut suivre plusieurs voies : soit être capté par des récepteurs GABAminergiques postsynaptiques et contribuer à la transduction du signal neuronal ; soit être recyclé indirectement par une cellule gliale ; soit être recyclé directement par un neurone GABAminergique. Le GABA exerce donc son effet sur ses récepteurs ou est recapté par des transporteurs membranaires spécifiques. Quatre types de transporteurs à haute affinité pour le GABA ont été décrits : GAT-1 à GAT-4. Les transporteurs GAT-1 et -4 sont plus exprimés au niveau des neurones, GAT-2 au niveau des cellules gliales et GAT-2 et 3 au niveau des reins et du foie. Dans le cadre de la présente invention, le GABA est présent dans la composition dans une quantité de 50 à 500 mg, de préférence 100 à 300 mg, plus préférentiellement de 150 à 250 mg de GABA. La rhodiole L'Orpin rose, rhodiola, rhodiole, racine d’or ou racine arctique ( Rhodiola rosea , synonyme Lignum rhodium ou Sedum roseum ) est une espèce de plante de la famille des c rassulaceae . Elle pousse dans les régions froides telles l'Arctique, les montagnes d'Asie centrale, les montagnes Rocheuses, et les régions montagneuses d'Europe, telles les Alpes, les Pyrénées, et les Carpates, la Scandinavie, l'Islande, le Royaume-Uni et l'Irlande. Cette plante vivace pousse jusqu'à 2 280 mètres d'altitude. Rhodiola rosea peut améliorer les états dépressifs. Des études pilotes menées sur des patients montrent l’amélioration des performances physique et mentale, et peut réduire la fatigue. L’hypothèse est que les effets de la Rhodiola rosea modifieraient les niveaux de sérotonine et dopamine grâce à l'inhibition qu'engendre la monoamine oxidase et ses influences sur les peptides Opioïdes, telles les beta-endorphines, bien que ces mécanismes neurochimiques spécifiques n'aient pas été clairement définis par des études scientifiques. La rhodiole est classée comme adaptogène, qui diffère donc des stimulants comme la nicotine et l'amphétamine. Le facteur adaptogène a moins d’efficacité et des effets physiologiques différents des stimulants. Les extraits de Rhodiola rosea ont un effet anti-fatigue qui augmente les performances mentales, particulièrement l’habileté à la concentration chez les sujets sains et chez les patients en 'burnout' ayant un syndrome de fatigue. La rhodiole réduit bien les symptômes de fatigue et améliore l'attention, au bout de quatre semaines de prise. Dans le cadre de la présente invention, la rhodiole est présente dans la composition dans une quantité de 5 à 300 mg, de préférence 50 à 200 mg, plus préférentiellement de 100 à 150 mg de rhodiole. La rhodiole se présente préférentiellement sous la forme d’un extrait végétal. Cet extrait est, de manière préférentielle, issu de la racine de la rhodiole. Les quantités de rhodiole représentent en équivalent plante de 7,5 à 450 mg, de préférence 75 à 300 mg, plus préférentiellement de 150 à 225 mg de rhodiole. La mélisse La Mélisse ou Mélisse officinale (Melissa officinalis) est une plante herbacée vivace de la famille des Lamiacées. Son nom vient du grec melissophullon qui signifie « feuille à abeilles ». On l'appelle aussi mélisse citronnelle ou simplement citronnelle, à ne pas confondre avec la citronnelle (Cymbopogon citratus) utilisée en cuisine asiatique. C’est une plante originaire de l'Est du bassin méditerranéen, qui s'est répandue dans toute l'Europe dès l'Antiquité. La mélisse officinale, ou mélisse citronnelle, est cultivée dans les jardins depuis des temps très anciens. Originaire d'Europe, elle a été introduite en Amérique du Nord. Les tiges et les feuilles sont encore utilisées comme tonique et stimulant léger. Le goût est astringent et l'arôme léger. L'alcool est obtenu par distillation de ses feuilles fraîches : l'eau de mélisse a des propriétés antispasmodiques. La mélisse peut aussi être consommée sous forme de tisanes. La mélisse est le plus souvent utilisée pour ses vertus calmantes et relaxantes. De fait, elle régule l'influx nerveux, ce qui a une action bénéfique sur la tachycardie, mais réduit aussi les spasmes de l'estomac et du côlon (elle a également des propriétés antifongiques). En infusion, la mélisse a un effet légèrement sédatif, et favorise de plus la sudation, c'est pourquoi elle est recommandée dans des cas d'insomnie, ou par forte chaleur chez le nourrisson et les personnes âgées. Dans le cadre de la présente invention, la mélisse est présente dans la composition dans une quantité de 5 à 200 mg, de préférence 50 à 150 mg, plus préférentiellement de 60 à 100 mg de mélisse. . Ses quantités de mélisse représentent en équivalent plante de 30 à 1200 mg, de préférence 300 à 900 mg, plus préférentiellement de 360 à 600 mg de mélisse. La mélisse est présente de préférence sous forme d’extrait végétal. Milieu physiologiquement acceptable Un milieu physiologiquement acceptable est un milieu n'ayant aucun effet toxique ou préjudiciable dans les conditions d'utilisation et inerte vis-à-vis des ingrédients actifs du produit de combinaison. Un tel milieu peut par exemple comprendre différents adjuvants selon sa finalité thérapeutique ou cosmétique, comme de façon non limitative, des arômes, des colorants, des charges, des conservateurs, des diluants, des agents mouillants ou de suspension, etc. De tels milieux peuvent également permettre une libération immédiate, modifiée ou retardée de l'un ou l'autre des ingrédients actifs. Le milieu physiologiquement acceptable peut être composé d’eau, de purée et/ou jus de fruits, des texturants, des émulsifiants, des colorants, des conservateurs, des arômes, du sucre ou des sucres. Par « purée et/ou jus de fruits », on entend une préparation plus ou moins liquide, en particulier selon la nature du fruit et/ou la finesse du broyage, préparée par broyage, pressage ou autre procédé d'extraction d'un ou plusieurs fruits et éventuellement concentration du broyat obtenu et/ou séparation (notamment filtration) des pépins, akènes et/ou de tout ou partie de la pulpe, et/ou flash pasteurisation. Les fruits peuvent être choisis parmi : la pomme, la banane, la fraise, la pêche, la framboise, la mûre, la mangue, le kiwi, la myrtille, le cassis, la groseille, l'orange, la cerise, la figue, la poire, l'abricot, la noix de coco, le fruit de la passion, la goyave, la papaye, le melon, le litchi, l'ananas, le citron, la mandarine, la mirabelle, le pamplemousse, le raisin, la rhubarbe et leurs mélanges, sans que cette liste soit exhaustive. Par « texturants », on entend les composés qui modifient la texture des produits dans lesquels ils sont incorporés. Des exemples de texturants sont : les farines de guar et de caroube ; les gommes arabique, de xanthane et de gellane ; les carraghénanes ; les amidons (natifs ou modifiés) ; la cellulose microcristalline ; la gélatine ; la pectine ; les alginates (E400 à E405) ; l'agar-agar ; et leurs mélanges. Par « émulsifiants », on entend des composés amphiphiles caractérisés par leur valeur de HLB (Hydrophile Lipophile Balance), notamment susceptibles de stabiliser des émulsions huile-dans-eau (particulièrement intéressant si l’on souhaite ajouter, par exemple, des actifs liposolubles tels que les vitamines liposolubles. Des exemples d'émulsifiants alimentaires sont la lécithine et ses dérivés présents notamment dans le jaune d'œuf ; les mono- et diglycérides d'acides gras ; et le polysorbate 80. Par « colorants », on entend des composés d'origine naturelle ou synthétique susceptibles de conférer à eux seuls une coloration à la composition. Des exemples de colorants alimentaires sont connus en Europe sous les codes E100 à E180. Par « conservateurs », on entend des composés inhibant la prolifération des micro-organismes, en particulier de levures et/ou moisissures et/ou bactéries, en particulier Staphylococcus Aureus, dans la composition. Des exemples de conservateurs alimentaires sont l'acide sorbique et ses sels (E200 à E203: l'acide benzoïque et ses sels (E210 à E219) ; les sulfites et dérivés (E220 à E228) ; la natamycine ; la nisine ; et leurs mélanges. De préférence, la composition selon l’invention ne comprend aucun conservateur. Par « arômes », on entend des composés d'origine naturelle ou synthétique susceptibles à eux seuls de modifier le goût de la composition. Des exemples d'arômes sont l’abricot, l’ananas, la banane, le cassis, la cerise, le citron, le lime, la fraise, la framboise, les fruits de la passion, la mandarine, la menthe, l’orange, la pistache, la poire, le réglisse, la rose, l’anis, la myrtille, la cannelle, le gingembre, le pamplemousse, la pomme, le kiwi, le lychee, le melon, la noix de coco, la pêche, la groseille, la goyave, la grenadine, la mangue, la mûre, la papaye, la vanilline, l'extrait naturel de vanille, les huiles essentielles et leurs mélanges. Par sucre ou sucres, on entend, au sens de la présente invention, tout hydrate de carbone édulcorant, de préférence du sirop de glucose, du saccharose, glucose, fructose, sucre inverti, miel, maltose, polyol ou leurs mélanges. Dans le cadre de la présente invention, le sucre utilisé est un polyol, de préférence le sorbitol. Actif(s) additionnel(s) Tout actif additionnel présentant un intérêt nutritionnel et/ou aidant à la relaxation ou à diminuer l’irritabilité peut également être ajouté aux produits de combinaison de l'invention sous forme pharmaceutique ou cosmétique. Le produit de combinaison pourra comprendre, à titre d'exemple, des vitamines, des sels minéraux, des acides aminés essentiels, des acides gras essentiels, des oligoéléments, divers extraits végétaux, des fibres, des antioxydants, des flavonoïdes. Avantageusement, un tel actif additionnel peut être destiné à renforcer l'effet souhaité tel que décrit précédemment. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir les actifs additionnels ainsi que leur quantité de telle manière que les propriétés avantageuses de la composition conforme à l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées par l'adjonction envisagée. A titre d'actif additionnel utilisable, on peut citer : - les vitamines hydrosolubles et les vitamines liposolubles. Des exemples de vitamines hydrosolubles présentes dans le produit sirupeux préparé selon l’invention sont notamment : la vitamine B1 (thiamine), la vitamine B2 (riboflavine), la vitamine B3 (acide nicotinique) appelée également vitamine PP (Pellagra Preventive), la vitamine B5 (acide pantothénique), la vitamine B6 (pyridoxine), la vitamine B8 ou H (biotine), la vitamine B9 (acide folique), la vitamine B12 (cobalamine) et la vitamine C (acide ascorbique). Des exemples de vitamines liposolubles présentes dans le produit sirupeux préparé selon l’invention sont notamment : la vitamine A (rétinol), la vitamine D3 (cholécalciférol), la vitamine E (mélange de tocophérols et de tocotriénols) et la vitamine K (phylloquinone). - les antioxydants, tels que les curcuminoïdes ; les caroténoïdes, notamment choisis parmi le beta.-carotène, l'astaxanthine, la zéaxanthine, la lutéine ou les composés en contenant comme les baies de goji ; des composés polyphénols, les flavonoïdes tels que les catéchines ; les proanthocyanidines, les anthocyanines, les OPC (oligomères procyanidoliques) ; les ubiquinones ; les extraits de café contenant des polyphénols et/ou des diterpènes ; les extraits de chicorés ; les extraits de ginkgo biloba ; les extraits de raisins riches en proanthocyanidines; les extraits de piment ; les extraits de soja ; le cacao ; la grenade ; l'Emblica ; le CoenzymeQ10 ; le sélénium, - les minéraux, tels que le zinc, le calcium, le cuivre, le fer, l'iode, le manganèse, le sélénium, le chrome (III), - les acides aminés, notamment les acides aminés soufrés, tels que des précurseurs de glutathion, les acides aminés du sélénium, la citrulline, -les phytostérols, le resvératrol, l'hespéridine, la néohesperidine, l'acide orthosilicique, le monométhylsilanetriol, et leurs mélanges. Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l'invention, l'association d'actifs comprend, à titre d'actif additionnel, une vitamine liposoluble, en particulier la vitamine D3, des minéraux tels que le potassium ou le magnésium. De façon préférée, un produit de combinaison selon l'invention est administré par voie orale. Les formes appropriées pour la voie orale sont par exemple les comprimés, les gélules, les pastilles, les poudres, les granulés, les lyophilisats, les solutés buvables et les sirops. Les comprimés, poudres, les granulés, les lyophilisats, les solutés buvables et les sirops constituent la forme pharmaceutique ou cosmétique adaptée à la voie orale actuellement préférée. Dans le cas de la préparation d'une composition solide sous forme de comprimés, on pourra par exemple mélanger les ingrédients actifs principaux (i), (ii) ou (iii) avec un véhicule physiologiquement acceptable tel que la gélatine, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogies. Les comprimés peuvent être de nature variée, à libération immédiate, contrôlée ou retardée et éventuellement sous forme effervescente ou orodispersible. On obtient une préparation en comprimé en mélangeant l'ingrédient actif (i), (ii) ou (iii) sous forme de poudre et en compressant le mélange obtenu dans afin d’obtenir des comprimés. Exemple 1 de composition selon l’invention (Tableau 1) Composés Quantité unitaire (en mg) GABA 200 Rhodiole (extrait sec de racine), 1,5 :1 144 Mélisse (extrait sec de feuilles), 4-6 :1 76 Cellulose microcristalline 317 Stéarate de magnésium 6 Enrobage : Hydroxypropylméthylcellulose 4.2 Cellulose microcristalline 1.75 Sel de magnesium d’acide gras 1,05 Procédé de fabrication : Cette composition est obtenue en mélangeant les différents composés selon les procédés classiquement utilisés pour ce type de préparation. La composition se présente préférentiellement sous forme de comprimés. Produit de combinaison comprenant à titre de substances actives, au moins : (i) de l’acide gamma-butyrique, (ii) de la rhodiole, et (iii) de la mélisse Produit de combinaison selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est sous la forme d'une composition unique contenant au moins : (i) de l’acide gamma-butyrique, (ii) de la rhodiole, et (iii)De la mélisse dans un milieu physiologiquement acceptable. Produit de combinaison selon l’une des revendications précédentes caractérisé en ce que l’acide gamma-butyrique, la rhodiole et la mélisse sont présents en une quantité : -de 50 à 500 mg, de préférence 100 à 300 mg, plus préférentiellement de 150 à 250 mg de GABA -de 5 à 300 mg, de préférence 50 à 200 mg, plus préférentiellement de 100 à 150 mg de rhodiole - de 5 à 200 mg, de préférence 50 à 150 mg, plus préférentiellement de 60 à 100 mg de mélisse par composition unique Produit de combinaison selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que le milieu physiologiquement acceptable est sous une forme adaptée à l’administration par voie orale. Produit de combinaison selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce qu’il se présente sous la forme d’un comprimé ou d’une gélule. Produit de combinaison selon l’une des revendications précédentes caractérisé en ce que la rhodiole et la mélisse sont sous forme d’extrait végétal. Produit selon la revendication 6 pour son utilisation dans le traitement du stress.