Brevet FR3149607A1 — publié le 20241213

La présente invention porte sur des composés de formule (I). Elle porte également sur un procédé de préparation d’un composé ainsi que sur l’utilisation de ces composés comme médicament, en particulier dans le traitement du cancer. Figure 1 COMPLEXES D’IRIDIUM UTILISES COMME PHOTOSENSIBILISATEURS La présente invention porte sur de nouveaux composés, leur procédé de préparation et leur utilisation comme médicament, par exemple dans le traitement du cancer ou dans le traitement des maladies résistantes aux antibiotiques. La photothérapie dynamique (PDT) exploite des composés photo-activables pour un usage thérapeutique contre le cancer et la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA). La PDT consiste à traiter un patient avec une molécule appelée photosensibilisateur. Ce photosensibilisateur peut être administré par voie topique, par exemple au moyen d’une crème à appliquer sur la peau. Alternativement, ce photosensibilisateur peut être administré au moyen d’un cachet ou par injection. Le principe de la PDT est que le photosensibilisateur doit s’accumuler de façon préférentielle au niveau de la zone à traiter jusqu’à atteindre un pic de concentration déterminé. Une fois ce pic de concentration atteint, le traitement curatif s’effectue par l’irradiation lumineuse de ladite zone. Ainsi, dans la photothérapie dynamique, les photosensibilisateurs utilisés doivent idéalement présenter une innocuité en l’absence de lumière, et au contraire une toxicité qui doit être activée sous irradiation lumineuse. Le fonctionnement de la PDT se base sur le fait que, lorsqu’ils sont soumis à une certaine longueur d’onde, les photosensibilisateurs deviennent des molécules excitées qui transmettent leur énergie aux molécules de dioxygène présentes dans la tumeur à traiter. Le dioxygène excité produit de l’oxygène singulet et/ou des espèces réactives de l’oxygène (ROS pour « reactive oxygen species »), qui provoquent la mort des cellules cancéreuses. La photothérapie dynamique présente ainsi l’avantage de constituer une technique non invasive et sélective de traitement de tumeurs cancéreuses, en permettant de ne traiter que la zone souhaitée. Il est donc souhaitable de disposer de photosensibilisateurs permettant de mettre en œuvre cette technique. Des complexes à base d’iridium(III) (dénommées Ir(III) ci-après) ont été proposés comme photosensibilisateurs, du fait de leurs propriétés photophysiques intéressantes, telles que leur photo-stabilité. Quatre complexes cationiques phosphorescents d’iridium(III) cyclométallés contenant un groupement benzimidazole ont été conçus et synthétisés, Wang FX, Chen MH, Lin YN, et al. Dual Functions of Cyclometalated Iridium(III) Complexes: Anti-Metastasis and Lysosome-Damaged Photodynamic Therapy. ACS Appl Mater Interfaces . 2017 ;9(49):42471-42481. Ces complexes d’Ir(III) peuvent inhiber efficacement plusieurs processus cancéreux, comme la migration, l’invasion, la formation de colonies et l’angiogenèse. Sous irradiation lumineuse (1,2 J cm -2 ), ces complexes induisent l’apoptose par des dommages lysosomaux attribués à la génération d’oxygène singulet et d’espèces réactives de l’oxygène. Toutefois, au vu des avantages certains de la photothérapie dynamique, il serait intéressant de trouver des composés encore plus efficaces que les composés déjà connus. La présente invention porte sur des composés de formule (I) : (I) dans laquelle : R 1 , R 2 , R 3 et R 4 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène ou un atome d’halogène ; R 5 est choisi comme étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe C 1 -C 6 -alkyle, un groupe C 1 -C 6 -hydroxyalkyle, un groupe C 1 -C 6 -alkoxy, un groupe C 2 -C 6 -alkényle, un groupe C 2 -C 6 -alkynyle ou un groupe polyéthylène glycol (PEG) de formule suivante : dans laquelle n est un entier allant de 1 à 4; L est choisi comme étant une liaison simple ou groupe de liaison choisi parmi : ; ; et R 6 et R 7 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe C 1 -C 6 -alkyle, un groupe C 1 -C 6 -hydroxyalkyle, un groupe C 1 -C 6 -alkoxy, un groupe C 2 -C 6 -alkényle ou un groupe C 2 -C 6 -alkynyle, et R 8 et R 11 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe C 1 -C 6 -alkyle, un groupe C 1 -C 6 -hydroxyalkyle, un groupe C 1 -C 6 -alkoxy, un groupe C 2 -C 6 -alkényle, un groupe C 2 -C 6 -alkynyle ou un groupe de formule générale (II) (II) R 9 et R 10 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène ou un groupe C 1 -C 6 -alkoxy, de préférence un groupe methoxy. Au sens de la présente invention, on entend : Par groupe C 1 -C 6 -alkyle, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, comme par exemple un groupe méthyle, éthyle, isopropyle, tertio-butyle, pentyle, Par groupe C 1 -C 6 -hydroxyalkyle, un groupe HO-(C 1 -C 6 -alkyle), Par groupe C 1 -C 6 -alkoxy, un groupe –O-(C 1 -C 6 -alkyle), comme par exemple le groupe methoxy ou le groupe ethoxy, Par groupe C 2 -C 6 -alkényle, une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, comportant au moins une insaturation et comportant de 2 à 6 atomes de carbone, comme par exemple un groupe éthényle (vinyle), propényle, Par groupe C 2 -C 6 -alkynyle, une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, comportant au moins une double insaturation et comportant de 2 à 6 atomes de carbone, comme par exemple un groupe acétylène, propyne, butyne, Par halogène, on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d’iode, de préférence un atome de fluor, de chlore ou de brome. De préférence, la présente invention a pour objet un composé de formule (I) telle que définie précédemment, dans laquelle les caractéristiques suivantes sont choisies seules ou en combinaison : au moins un substituant choisi parmi R 1 , R 2 , R 3 et R 4 est un atome d’halogène. De préférence encore, R 2 est un atome d’halogène. De préférence, R 2 est un atome d’halogène et R 1 , R 3 et R 4 sont des atomes d’hydrogène ; R 1 , R 2 , R 3 et R 4 sont des atomes d’hydrogène ; R 5 est un groupe C 1 -C 6 -alkyle, de préférence C 1 -C 4 -alkyle, de préférence encore un groupe butyle ; R 6 et R 7 sont des atomes d’hydrogène ; L est une liaison simple ; L est une liaison simple et R 8 est un groupe C 1 -C 6 -alkyle, de préférence un groupe méthyle ; et/ou L est une liaison simple et R 8 est le composé de formule (II). Les composés de l’invention peuvent être préparés par tout procédé connu de l’homme de l’art. L’invention porte également sur un procédé de préparation des composés de formule (I) selon l’invention, comprenant les étapes suivantes : La mise en suspension d’un composé de formule (III) (III) dans un mélange de CH 2 Cl 2 /MeOH (1:1), Ajout d’un composé de formule (IV) (IV) dans laquelle R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , et R 7 sont tels que définis ci-avant, L est choisi comme étant une liaison simple ou groupe de liaison choisi parmi : ; ; et R 9 et R 10 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène ou un groupe C 1 -C 6 -alkoxy, de préférence un groupe methoxy, R 12 et R 13 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe C 1 -C 6 -alkyle, un groupe C 1 -C 6 -hydroxyalkyle, un groupe C 1 -C 6 -alkoxy, un groupe C 2 -C 6 -alkényle, un groupe C 2 -C 6 -alkynyle ou un groupe de formule générale (V) (V) dans laquelle R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , et R 7 sont tels que définis ci-avant, Chauffage au reflux pendant une nuit sous argon, Ajout d’un excès de KPF6 aqueux (sat.). Les composés selon l’invention peuvent être utilisés comme médicament, en particulier dans le traitement du cancer. Les composés selon l’invention peuvent en particulier être utilisés dans le traitement du cancer par photothérapie dynamique. Les composés selon l’invention peuvent être utilisés dans le traitement des maladies résistantes aux antibiotiques. Les composés selon l’invention peuvent être utilisés comme sensibilisateurs dans le traitement du cancer par la photothérapie dynamique. Ces composés présentent un haut rendement quantique de génération d’oxygène singulet. Ces composés présentent également une meilleure cytotoxicité que les complexes à base d’iridium connus. Ces composés peuvent également servir d’agent de contraste pour l’imagerie par microscopie par luminescence. La présente invention est illustrée par les exemples suivants dans lesquels : représente des photos de cellules de lignées cancéreuses et du composé IrL 1 selon l’invention obtenues par microscopie confocale, après 2 h, 4 h ou 24 h dans l'obscurité à 37 °C, représente des photos de cellules de lignées cancéreuses et du composé Ir 2 L 2 selon l’invention obtenues par microscopie confocale, après 2 h, 4 h ou 24 h dans l'obscurité à 37 °C, PARTIE EXPERIMENTALE Dans les exemples qui suivent : Les réactifs disponibles dans le commerce ont été achetés auprès de Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, Acros Organics, TCI Chemical, Merck, Strem ou Fluorochem et utilisés tels que reçus, sauf indication contraire. Les solvants ont été obtenus à partir des mêmes sources commerciales et utilisés sans autre purification. Pour les réactions sensibles à l'humidité, la verrerie a été séchée au four avant utilisation. Les spectres RMN 1 H ont été enregistrés sur un spectromètre Brucker advance III 400 MHz équipé d'une sonde BBO et sur un spectromètre Brucker advance III 500 MHz équipé d'une CryoProbe Prodigy dans un solvant deutéré (CDCl 3 , DMSO-d 6 ou CD 2 Cl 2 ) et les données sont rapportées comme suit : déplacement chimique (δ) en ppm du tétraméthylsilane avec le solvant comme indicateur interne (CDCl 3 7,26 ppm, dmso-d 6 2,50 ppm, CD 2 Cl 2 5,32 ppm), multiplicité (s = singulet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, p = pentet, m = multiplet ou recouvrement de résonances non équivalentes), intégration. Les spectres RMN 13 C{ 1 H} ont été enregistrés soit à 101 MHz, soit à 126 MHz dans un solvant deutéré approprié et les données sont rapportées comme suit : déplacement chimique en ppm du tétraméthylsilane avec le solvant comme indicateur interne (CDCl 3 77,16 ppm, DMSO-d 6 39,52 ppm , CD 2 Cl 2 53,84 ppm). Les spectres RMN 19 F ont été enregistrés à 376 MHz et à 470 MHz avec le spectre du solvant deutéré approprié. Les spectres d'absorption ont été enregistrés sur un spectrophotomètre UV−visible Cary 300 (Varian) et les spectres d'émission (en solution et à 77 K) ont été enregistrés sur un Fluoromax 4® (Horiba) ou sur un FLS-1000® (Edinburgh Instruments) équipé de filtres automatiques pour supprimer les bandes harmoniques. Des cuves en quartz avec un trajet optique de 1 cm ont été utilisées. Les durées de vie ont été mesurées à l'aide d'un spectromètre LP900 avec un laser Nd: Yag à commutation Q pompé par lampe flash fonctionnant à 355 nm et avec un détecteur photomultiplicateur (PMT), ou avec une diode laser picoseconde fonctionnant à 410 nm et utilisant une détection de comptage de photons uniques corrélée dans le temps (TCSPC , PicoHarp 300). Calcul du rendement quantique d'oxygène singulet : un FLS-1000® (Edinburgh Instruments) équipé de filtres automatiques pour éliminer les bandes harmoniques avec un détecteur InGaAs 870-1650 nm refroidi à -20°C avec un Peltier. Le rendement quantique de la génération d'oxygène singulet (Φ ∆ ) a été calculé à l'aide du modèle de Stern-Volmer selon l'équation Φ Δ /Φ Δ r = [Ar/Ax][nx 2 /nr 2 ][Dx/Dr] pour les solutions diluées ayant une densité optique inférieure à 0,1, où Φ ∆ /Φ ∆r est le rapport du rendement quantique de luminescence de l'oxygène singulet, Ar/Ax est le rapport d'absorbance à la longueur d'onde d'excitation et Dx/Dr est le rapport de la luminescence (surface). « r » signifie référence (phénalénone, Φ ∆ _r =1 dans le chloroforme). Schéma réactionnel pour la préparation d’un monomère selon l’invention Schéma 1: i) DMSO, butylamine, 100°C; ii) Na 2 S 2 O 5 , méthoxyéthanol/H 2 O reflux, iii) MeOH/DCM, L 1 , Ar, reflux et iv) KPF 6aq (Sat.). Schéma réactionnel pour la préparation d’un dimère selon l’invention Schéma 2 : i) DMF, 1-bromobutane, NaH, 0° C to 60 °C; ii) Na 2 S 2 O 5 , DMF/H 2 O reflux, iii) MeOH/DCM, L 2 , Ar, reflux et iv) KPF 6aq (Sat.). Schéma réactionnel pour la préparation du ligand pour la préparation d’un trimère selon l’invention i) Pd(dba) 2 , Xantphos, Cs 2 CO 3, Dioxane, 100 °C; ii) Na 2 S 2 O 5 , DMF/H 2 O Préparation des composés intermédiaires Préparation du composé 1 : N-butyl-3-aminobenzidine R = nC 4 H 9 Dans un ballon à fond rond, du DMSO a été ajouté à un mélange de 4-fluoro-3-nitrotoluène (2 g, 12,9 mmol) et de n-butylamine (3,4 mL, 34,8 mmol). Le ballon a été scellé avec un bouchon en caoutchouc et le mélange a été chauffé à 60°C pendant une nuit. La couleur du mélange est passée rapidement du jaune à l'orange. A température ambiante, à cette solution orange, on a ajouté 30 ml d'acétate d'éthyle et la phase organique a été extraite trois fois avec de l'eau et lavée avec de la saumure. La phase organique a été séchée sur MgS0 4 et le produit a été isolé sous la forme d'un solide translucide orange clair (2,2 g, 88 %). Le produit a été utilisé sans purification supplémentaire. RMN 1 H (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 6,43 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 2H), 3,28 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,71 (p, J = 7,3 Hz, 2H), 1,48 (h, J = 14,6 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN 13 C (101 MHz, CDCl 3 ) δ 147,8, 145,8, 130,0, 126,9, 117,0, 113,5, 42,8, 31,1, 22,3, 20,4, 13,9. HRMS (ESI) calculé m/z 209,12845 pour [C 11 H 16 N 2 O 2 +H] + ; trouvé m/z 209,12747. Préparation du 2-(5-bromopyridin-2-yl)-1-butyl-5-methyl-1-H-benzimidazol : Ligand 1 ( L 1 ) Dans un ballon à fond rond, un mélange de méthoxyéthanol/eau (25 mL, 4:1) a été ajouté au composé 1 (1,0 g, 4,8 mmol) et à du bromopyridinecarboxaldéhyde (0,9 g, 4,8 mmol). Lorsque les solides ont été dissous, du Na 2 S 2 0 4 (7,7 g, 44,2 mmol) a été ajouté et la solution a été chauffée à 100°C pendant une nuit. A température ambiante, de l'eau (30 ml) a été ajoutée, suivie de 30 ml d'acétate d'éthyle. Les phases ont été séparées et la phase organique a été lavée 3 fois avec de l'eau, une fois avec de la saumure, puis séchée sur du Na 2 S0 4 . Après évaporation du solvant, le composé a été obtenu sous la forme d'un solide beige clair (814 mg, 49 %) et utilisé sans autre purification. RMN 1 H (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,5 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 8,3 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,89 – 1,77 (m, 2H), 1,37 (h, J = 7,4 Hz, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H). RMN 13 C (101 MHz, CDCl 3 ) δ 149,6, 149,3, 148,4, 140,8, 139,4, 137,0, 133,7, 125,7, 124,5, 121,0, 119,7, 110,1, 45,4, 32,3, 22,1, 20,2, 13,8. HRMS (ESI) calculé m/z 344,07437 pour [C 17 H 18 BrN 3 +H] + ; trouvé m/z 344,07569. Préparation du composé 2 N,N-dibutyl-3,3’-diaminobenzidine À une solution glacée de 3,3'-diamino-4,4'-dinitrobiphényle (1 g, 3,7 mmol) dans du DMF sec (20 mL) a été ajouté de l'hydrure de sodium (60 % dans huile, 438 mg, 11,0 mmol) en portion sur 10 min, puis du 1-bromobutane (1,2 mL, 11,1 mmol). Le mélange a été chauffé à 60°C pendant 1 nuit puis, à température ambiante, de l'eau a été ajoutée. La solution a été extraite 3 fois avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique a été lavée 1 fois avec de l'eau et de la saumure, et enfin séchée sur MgS0 4 . La phase organique séchée a été filtrée avec du coton et le solvant a été évaporé sous pression réduite. Une colonne de chromatographie (SiO 2 ) avec du cyclohexane/acétate d'acétyle comme éluant (6:4) donne le composé 2 sous la forme d'un solide orange foncé (620 mg, 44 %). RMN 1 H (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8,34 (t, J = 2,1 Hz, 2H), 8,09 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 7,68 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,35 (td, J = 7,2, 5,1 Hz, 4H), 1,74 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,50 (h, J = 7,3 Hz, 4H), 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 6H). RMN 13 C (101 MHz, CDCl 3 ) δ 144,8, 134,3, 132,0, 126,2, 123,6, 114,8, 43,0, 31,2, 20,4, 13,9. HRMS (ESI) calculé m/z 387,20268 pour [C 20 H 26 O 4 N 4 +H] + ; trouvé m/z 387,20183. Préparation du 2,2'-bis(5-bromopyridin-2-yl)-1,1'-dibutyl-1-H,1-H-5,5'-bibenzimidazole : Ligand 2 ( L 2 ) Du composé 2 (1 g, 2,6 mmol), puis du 5-bromo-2-pyridinecarboxaldéhyde (967 mg, 5,2 mmol) ont été ajoutés à de la DMF (18 ml) à température ambiante. Après dissolution complète sous agitation, du Na 2 S 2 0 4 solide (8,4 g, 48 mmol) a été ajouté suivi immédiatement par l'ajout d'eau (4,5 ml). Le mélange réactionnel a été agité à 100°C pendant une nuit pour donner une solution contenant une suspension jaune pâle. A température ambiante, la réaction a été stoppée en ajoutant de l’eau et le précipité a été filtré avec un Büchner équipé de Célite®. Le solide a été fortement lavé avec de l'eau et la couche supérieure du gâteau de Celite® a été grattée et dissoute/suspendue dans CH 2 Cl 2 . La solution a été lavée 3 fois à l'eau, puis 1 fois à la saumure et enfin la phase organique a été séchée sur NaSO 4 . Après filtration, le solvant a été évaporé. La purification a été réalisée par chromatographie sur colonne (SiO 2 ) avec un mélange tertiaire pour éluant (CH 2 Cl 2 /Acétone/Et 3 N, 9,49 : 0,5 : 0,01). Le produit a été obtenu sous la forme d'un solide beige clair (885 mg, 52 %). Analyse élémentaire pour C 32 H 30 Br 2 N 6 , calculée. C, 58,36 %, H, 4,60 %, N, 12,77 %; trouvé C, 58,14 %, H, 4,54 %, N, 12,68 %. RMN 1 H (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8,76 (dd, J = 2,4 Hz, J = 0,8 Hz, 2H,, 8,38 (dd, J = 8,5 Hz, J = 0,8 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,98 ( dd, J = 8,5 Hz, J = 2,4 Hz, 2H), 7,68 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,6 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,84 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,90 (p, J = 7,5 Hz, 4H), 1,42 (h, J = 7,3 Hz, 7H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 13H). RMN 13 C (101 MHz, CDCl 3 ) δ 149,9 (C12), 149,6 (, 149,3, 143,5, 139,7, 137,2, 136,3, 126,1, 124,0, 121,4, 118,8, 110,7, 45,8 (C16), 32,6 (C17), 20,4 (C18), 14,0 (C19). HRMS (ESI) calculé m/z 659,09537 pour [C 32 H 30 Br 2 N 6 +H] + ; trouvé m/z 659,09361. Mode opératoire général pour la préparation des complexes monomères, dimères et trimères Le précurseur µ-Cl 2 Ir 2 approprié (1 éq., ici le dichlorotetrakis(2-(2-pyridinyl)phenyl)diiridium(III)) a été mis en suspension dans un mélange de CH 2 Cl 2 /MeOH (1:1) et le ligand (2 éq. dans le cas du monomère, 1-0,9 éq. pour le dimère, et 0,6-0,5 éq. pour le trimère) a été ajouté. La solution jaune est devenue rapidement orange après quelques minutes et la réaction a été chauffée au reflux pendant une nuit sous Ar. A température ambiante, le solvant a été concentré au 1/3 et un excès de KPF 6 aqueux (sat.) a été ajouté goutte à goutte. Un précipité orange est apparu rapidement et la suspension a été agitée pendant 10 minutes supplémentaires. La solution a été filtrée avec un appareil millipor®. Le solide a été lavé avec de l'eau, du méthanol glacé (5 ml) et enfin avec de l'éther diéthylique glacé. Les complexes ont été isolés sous forme de poudres jaunâtre foncé à rouge orangé. EXEMPLE 1 Préparation du bis[2-phenylpyridinato-C 2 , N ]-[ 2-(5-bromopyridin-2-yl)-1-butyl-5-methyl-1-H-benzimidazolyl-N,N’]iridium(III) hexafluorophosphate : Composé ci-après appelé monomère IrL 1 R = nC 4 H 9 Le mode opératoire général a été appliqué avec le précurseur µ-Cl 2 Ir 2 (50 mg, 47 mmol), le ligand L 1 (32 mg, 93 mmol) et 10 ml de solvant. Le monomère a été isolé après recristallisation avec diffusion de vapeur d'éther diéthylique dans une solution de CH 2 CI 2 , sous la forme d'un solide jaunâtre foncé (87 mg, 93 %). HRMS (ESI) calculé m/z 844,16072 pour [C 39 H 34 BrIrN 5 ] + ; trouvé m/z 844.15908. Ce composé possède un rendement quantique de génération d’oxygène singulet (Φ Δ ), enregistré dans CHCl 3 , de 66%. EXEMPLE 2 Préparation du bis[2-phenylpyridinato-C 2 , N ]-µ-[2,2'-bis(5-bromopyridin-2-yl)-1,1'-dibutyl-1-H,1-H-5,5'-bibenzimidazolyl]iridium(III) hexafluorophosphate : Composé ci-après appelé dimère Ir 2 L 2 R = nC 4 H 9 Le mode opératoire général a été appliqué avec le précurseur µ-Cl 2 Ir 2 (50 mg, 47 mmol), le ligand L 2 (31 mg, 47 mmol) et 10 ml de solvant. Le mélange dimère a été isolé après recristallisation avec diffusion de vapeur d'éther diéthylique dans une solution de CH 2 CI 2 , sous la forme d'un solide jaunâtre foncé (72 mg, 79 %). HRMS (ESI) calculé m/z 826,13735 pour [C 76 H 62 Ir 2 Br 2 N 10 ] 2+ ; trouvé m/z 829,13747. EA calculé pour [C 76 H 62 Ir 2 Br 2 N 10 P 2 F 12 ] C, 46,52; H, 3,21; N, 7,19; trouvé C, 47,09; H, 3,04; N, 7,25. Ce composé possède un rendement quantique de génération d’oxygène singulet (φ Δ ), enregistré dans CHCl 3 , de 78%. EXEMPLE 3 Préparation du bis[2-phenylpyridinato-C 2 , N ]-[ 2-(5-pyridin-2-yl)-1-butyl-5-methyl-1-H-benzimidazolyl-N,N’]iridium(III) Composé ci-après appelé monomère H Le mode opératoire général a été appliqué avec le précurseur µ-Cl 2 Ir 2 (140 mg, 0,13 mmol), le ligand 2-pyridin-2-yl-1-butyl-5-methyl-1-H-benzimidazole (70 mg, 0,26 mmol) et 10 ml de solvant. Le monomère a été isolé après recristallisation avec diffusion de vapeur d'éther diéthylique dans une solution de CH 2 CI 2 , sous la forme d'un solide jaunâtre foncé (87 mg, 93 %). EXEMPLE 4 Préparation du bis[2-phenylpyridinato-C 2 , N ]-[2-(5-chloropyridin-2-yl)-1-butyl-5-methyl-1-H-benzimidazolyl-N,N’]iridium(III) Composé ci-après appelé monomère Cl Le mode opératoire général a été appliqué avec le précurseur µ-Cl 2 Ir 2 (180 mg, 0,17 mmol), le ligand 2-(5-chloropyridin-2-yl)-1-butyl-5-methyl-1-H-benzimidazole (10 mg, 0,34 mmol) et 10 ml de solvant. Le monomère a été isolé après recristallisation avec diffusion de vapeur d'éther diéthylique dans une solution de CH 2 CI 2 , sous la forme d'un solide jaunâtre foncé (164 mg, 51%). EXAMPLE 5 Préparation du bis[2-phenylpyridinato-C 2 , N ]-[2-(5-fluoropyridin-2-yl)-1-butyl-5-methyl-1-H-benzimidazolyl-N,N’]iridium(III) Composé ci-après appelé monomère F Le mode opératoire général a été appliqué avec le précurseur µ-Cl 2 Ir 2 (100 mg, 0,09 mmol), le ligand 2-(5-fluoropyridin-2-yl)-1-butyl-5-methyl-1-H-benzimidazole (60 mg, 0,21 mmol) et 10 ml de solvant. Le monomère a été isolé après recristallisation avec diffusion de vapeur d'éther diéthylique dans une solution de CH 2 CI 2 , sous la forme d'un solide jaune (175 mg, 90%). EXAMPLE 6 On a observé la localisation de lignées cellulaires cancéreuses A549, HT29 et HeLa vis-à-vis des complexes monomère IrL 1 et dimère Ir 2 L 2 selon l’invention par imagerie par microscopie confocale. On a également procédé à des tests de cytotoxicité in vitro sur les mêmes lignées cellulaires avec les complexes selon l’invention monomère IrL 1 , monomère H , monomère F et monomère Cl . Les conditions de réalisation de ces tests et les résultats obtenus sont décrits ci-après. Lignées cellulaires et culture Les lignées cellulaires d'adénocarcinome pulmonaire humain A549 et de carcinome du côlon HT29 ont été obtenues auprès du standard LGC (Molsheim, France). Toutes les cellules ont été testées en routine pour la présence de mycoplasmes (Mycoalert® Mycoplasma Detection Kit, Lonza, Rockland, ME, USA) et utilisées dans les trois mois suivant la décongélation. Les cellules ont été maintenues en culture à 37 ° C dans du milieu RPMI-1640 (A549) ou dans du milieu DMEM (HT29), avec 10% de FBS dans une atmosphère humidifiée à 5% de CO 2 . La morphologie cellulaire a été vérifiée en routine. Microscopie confocale Les cellules ont été étalées sur labtek® et traitées avec 1 µmol.L -1 de monomère IrL 1 ou de dimère Ir 2 L 2 pendant 2 h, 4 h ou 24 h dans l'obscurité à 37 °C avant l'imagerie confocale. Hoechst (5 µmol.L -1 ) a été utilisé pour contre-colorer les noyaux cellulaires. La microscopie à fluorescence a été réalisée à l'aide d'un microscope confocal (LSM 710; Carl Zeiss, Jena, Allemagne). Un objectif Plan Apochromat 20×/0,8 NA dans l'air et un objectif Plan Apochromat 63×/1,4 NA dans l'huile ont été utilisés. L'excitation était à 405 nm et le filtre d'émission entre 600 et 760 nm pour le monomère IrL 1 et le dimère Ir 2 L 2 , et entre 415 et 500 nm pour Hoechst. montre les photos obtenues après 2 h, 4 h ou 24 h avec le monomère IrL 1 , pour les cellules seules (colonne de gauche), pour le composé monomère IrL 1 seul (colonne du milieu) et pour les cellules et le composé monomère IrL 1 simultanément (colonne de droite). montre les photos obtenues après 2 h, 4 h ou 24 h avec le dimère Ir 2 L 2 , pour les cellules seules (colonne de gauche), pour le composé dimère Ir 2 L 2 seul (colonne du milieu) et pour les cellules et le composé dimère Ir 2 L 2 simultanément (colonne de droite). On constate que les composés selon l’invention sont localisés dans le cytoplasme des cellules cancéreuses. Tests de cytotoxicité in vitro Des essais de prolifération cellulaire ont été effectués dans des plaques de culture à 96 puits pour chacun des complexes suivants : monomère IrL 1 , monomère H , monomère F et monomère Cl . Les cellules ont été cultivées pendant 4 h et 24 h avant le traitement avec une concentration croissante de monomère dans un milieu complet. Une illumination à 420 nm avec une puissance à 78,125 mW.cm −2 (16 s, fluence 1,2 J.cm −2 ; 2 min et 8 s, fluence 10 J.cm −2 et 5 min et 20 s, fluence 25 J. cm −2 ) (Lumidox® II 96-position LED Array, Analytical Sales and Services, Flanders, US) a été réalisée 4 h ou 24 h après le traitement. La viabilité cellulaire a été quantifiée 72 h après exposition à la lumière avec le dosage du bromure de 3-(4,5-diméthylthiazol-2-yl)-2,5-diphényltétrazolium (dosage MTT). La viabilité cellulaire a été normalisée aux cellules témoins (sans médicament et non éclairées). Les concentrations de monomère IrL 1 , monomère H , monomère F et monomère Cl requises pour inhiber la croissance cellulaire de 50 % (IC50) ont été déterminées par interpolation à partir des courbes dose-réponse. Les résultats sont consignés dans le Tableau 1 suivant : Lignées cellulaires Conditions de traitement Monomère IrL 1 IC 50 (nmol.L - 1 ) Monomère H IC 50 (nmol.L - 1 ) Monomère F IC 50 (nmol.L - 1 ) Monomère Cl IC 50 (nmol.L - 1 ) A549 4 h Obscurité 318 22 58.0 ± 10.2 26.5 ± 9.1 167.8 ± 12.4 1.2 J.cm -2 150 17 62.7 ± 3.8 59.9 ± 5.0 88.7 ± 6.2 10 J.cm -2 27 3 12.2 ± 0.7 12.0 ± 0.8 16.9 ± 1.3 25 J.cm -2 3 0 n.d. n.d. n.d. 24 h Obscurité 136 6 n.d. n.d. n.d. 1.2 J.cm -2 76 6 n.d. n.d. n.d. 10 J.cm -2 25 2 n.d. n.d. n.d. 25 J.cm -2 6 0 n.d. n.d. n.d. HT29 4 h Obscurité 272 18 n.d. n.d. n.d. 1.2 J.cm -2 191 23 n.d. n.d. n.d. 10 J.cm -2 34 2 n.d. n.d. n.d. 25 J.cm -2 15 1 n.d. n.d. n.d. 24 h Obscurité 208 10 n.d. n.d. n.d. 1.2 J.cm -2 112 11 n.d. n.d. n.d. 10 J.cm -2 14 1 n.d. n.d. n.d. 25 J.cm -2 7 0 n.d. n.d. n.d. HeLa 4 h Obscurité 256 23 230.1 ± 12.6 178.6 ± 12.1 163.3 ± 10.3 1.2 J.cm -2 152 17 72.5 ± 1.7 65.1 ± 2.1 74.7 ± 4.2 10 J.cm -2 15 1 8.4 ± 0.3 5.5 ± 0.2 11.1 ± 0.3 25 J.cm -2 1 0 n.d. n.d. n.d. 24 h Obscurité 158 16 n.d. n.d. n.d. 1.2 J.cm -2 82 9 n.d. n.d. n.d. 10 J.cm -2 9 1 n.d. n.d. n.d. 25 J.cm -2 2 0 n.d. n.d. n.d. n.d. non déterminé On constate que les concentrations de monomère IrL 1 requises pour inhiber la croissance cellulaire de 50 % (IC50) sont inférieures à 191 nmol.L -1 à 1,2 J.cm −2 , quelle que soit la lignée cellulaire considérée, pour une culture de 4h ou de 24h, ce qui fait de ce composé un candidat particulièrement efficace pour une utilisation dans le traitement du cancer par photothérapie dynamique. On constate que les concentrations de monomère H , monomère F et monomère Cl requises pour inhiber la croissance cellulaire de 50% (IC50) sont inférieures à 17 nmol.L -1 à 10 J.cm −2 , pour la lignée cellulaire A549, et inférieures à 12 nmol.L -1 à 10 J.cm −2 , pour la lignée cellulaire HeLa, ce qui fait de ces composés des candidats particulièrement efficaces pour une utilisation dans le traitement du cancer par photothérapie dynamique. La lignée cellulaire HT29 est très sensible et n’a pas été testée avec les complexes monomère H , monomère F et monomère Cl. Composé de formule générale (I) (I) dans laquelle R 1 , R 2 , R 3 et R 4 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène ou un atome d’halogène ; R 5 est choisi comme étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe C 1 -C 6 -alkyle, un groupe C 1 -C 6 -hydroxyalkyle, un groupe C 1 -C 6 -alkoxy, un groupe C 2 -C 6 -alkényle, un groupe C 2 -C 6 -alkynyle ou un groupe polyéthylène glycol (PEG) de formule suivante : dans laquelle n est un entier allant de 1 à 4 ; L est choisi comme étant une liaison simple ou groupe de liaison choisi parmi : ; ; et R 6 et R 7 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe C 1 -C 6 -alkyle, un groupe C 1 -C 6 -hydroxyalkyle, un groupe C 1 -C 6 -alkoxy, un groupe C 2 -C 6 -alkényle ou un groupe C 2 -C 6 -alkynyle, et R 8 et R 11 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe C 1 -C 6 -alkyle, un groupe C 1 -C 6 -hydroxyalkyle, un groupe C 1 -C 6 -alkoxy, un groupe C 2 -C 6 -alkényle, un groupe C 2 -C 6 -alkynyle ou un groupe de formule générale (II) (II) R 9 et R 10 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène ou un groupe C 1 -C 6 -alkoxy, de préférence un groupe methoxy. Composé selon la revendication 1, caractérisé en qu’au moins un substituant choisi parmi R 1 , R 2 , R 3 et R 4 est un atome d’halogène. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R 2 est un atome d’halogène. Composé selon l’une quelconque la revendication 3, caractérisé en ce que R 1 , R 3 et R 4 sont des atomes d’hydrogène. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R 1 , R 2 , R 3 et R 4 sont des atomes d’hydrogène. Composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R 5 est un groupe C 1 -C 6 -alkyle, de préférence C 1 -C 4 -alkyle, de préférence encore un groupe butyle. Composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que R 6 et R 7 sont des atomes d’hydrogène. Composé selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que L est une liaison simple. Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que R 8 est un groupe C 1 -C 6 -alkyle, de préférence un groupe méthyle. Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que R 8 est le composé de formule (II). Procédé de préparation d’un composé selon l’une quelconque des revendications précédentes, comprenant les étapes suivantes : La mise en suspension d’un composé de formule (III) (III) dans un mélange de CH 2 Cl 2 /MeOH (1:1), Ajout d’un composé de formule (IV) (IV) dans laquelle R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , et R 7 sont tels que définis dans l’une des revendications 1 à 7, L est choisi comme étant une liaison simple ou groupe de liaison choisi parmi : ; ; et R 9 et R 10 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène ou un groupe C 1 -C 6 -alkoxy, de préférence un groupe methoxy, R 12 et R 13 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe C 1 -C 6 -alkyle, un groupe C 1 -C 6 -hydroxyalkyle, un groupe C 1 -C 6 -alkoxy, un groupe C 2 -C 6 -alkényle, un groupe C 2 -C 6 -alkynyle ou un groupe de formule générale (V) (V) dans laquelle R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , et R 7 sont tels que définis dans l’une des revendications 1 à 7, Chauffage au reflux pendant une nuit sous argon, Ajout d’un excès de KPF6 aqueux (sat.). Composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 10 pour utilisation comme médicament. Composé selon la revendication 12 pour une utilisation dans le traitement du cancer. Composé selon la revendication 13 pour une utilisation dans le traitement du cancer par photothérapie dynamique. Composé selon la revendication 12 pour une utilisation dans le traitement des maladies résistantes aux antibiotiques