Brevet FR3148367A1 — publié le 20241108

Une formulation comprenant du TML-6 ou un sel, solvate, hydrate ou promédicament pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un ou plusieurs excipients, [Chem 1] TML-6. FORMULATION AYANT UNE BIODISPONIBILITE AMELIOREE Domaine de l'invention Le présent exposé concerne une formulation comprenant un dérivé de curcumine. Plus particulièrement, le présent exposé concerne une formulation à usage oral comprenant un dérivé de curcumine, qui a des caractéristiques améliorées de solubilité, de biodisponibilité et/ou de profil PK. Arrière-plan de l'invention La curcumine est un composant majeur de Curcumin longa, connu sous le nom générique de curcuma, qui appartient à la famille du gingembre, une plante vivace qui pousse naturellement en Inde et dans d'autres parties de l'Asie. La curcumine est efficace contre une grande variété de maladies telles que les cancers, les maladies cardiovasculaires, l'obésité, les maladies du foie, les maladies inflammatoires et le vieillissement. Bien que les effets bénéfiques de la curcumine aient été suggérés par une série d'enquêtes épidémiologiques, d'expériences sur animaux et d'études sur lignées cellulaires, la faible biodisponibilité et le métabolisme rapide de la curcumine ont entravé le développement thérapeutique de la curcumine pour les maladies humaines [ Jager R, Lowery RP, Calvanese AV, Joy JM, Purpura M, Wilson JM: Comparative absorption of curcumin formulations. Nutr J 2014, 13:11 ]. Le présent exposé met en avant une formulation comprenant un dérivé de curcumine ayant des caractéristiques améliorées de solubilité et de biodisponibilité et/ou de profil PK pour le traitement et/ou la prévention d'une maladie neurodégénérative. Le présent exposé met à disposition une formulation comprenant TML-6 ou un sel, solvate, hydrate, ou promédicament pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, sous une forme amorphe, et un ou plusieurs excipients, [Chem. 1] TML-6. Dans un mode de réalisation, la formulation est caractérisée par un thermogramme de calorimétrie à balayage différentiel qui ne comprend aucun pic endothermique abrupt. Dans un mode de réalisation, la formulation est caractérisée par un thermogramme DSC qui ne comprend pas de pic endothermique correspondant au TML-6 cristallin. Dans un mode de réalisation, la formulation est caractérisée par un thermogramme DSC qui comprend un pic endothermique large à une température d'environ 50°C à environ 90°C. Dans un mode de réalisation, la formulation est caractérisée par un motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres (XRPD) qui est pratiquement continu (sans pic de diffraction étroit ou abrupt). La formulation selon la revendication 5, caractérisée par le motif XRPD qui ne comprend pas de réflexion en degrés 2θ (± 0,2° 2θ) à un ou plusieurs parmi 5,5°, 11,1°, 15,7°, 16,7°, et 22,3°. Le présent exposé met en outre à disposition une formulation comprenant d'environ 20 % (p/p) à 90 % (p/p) de TML-6, ou d'un sel, solvate, hydrate ou promédicament pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et d'environ 10 % (p/p) à environ 80 % (p/p) d'un ou plusieurs excipients, [Chem 1] TML-6. Dans un mode de réalisation, le TML-6, ou un sel, solvate, hydrate ou promédicament pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, est sous forme amorphe. Dans un mode de réalisation, la formulation comprend d'environ 70 % (p/p) à 90 % (p/p) de TML-6, ou d'un sel, solvate, hydrate ou promédicament pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et d'environ 10 % (p/p) à environ 30 % (p/p) d'un ou plusieurs excipients. Dans un mode de réalisation, le ou les excipients comprennent des polymères entériques. Dans un mode de réalisation, le ou les excipients comprennent au moins l'un parmi un copolymère à base de polyméthacrylate, un copolymère à base de poly(acide méthacrylique), un poloxamère et un excipient dérivé cellulosique. Dans un mode de réalisation, le rapport du copolymère à base de polyméthacrylate et/ou du copolymère à base de poly(acide méthacrylique) aux excipients dérivés cellulosiques est situé dans la plage allant d'environ 1/5 à environ 5/1. Dans un mode de réalisation, la quantité du copolymère à base de polyméthacrylate et/ou des copolymères à base de poly(acide méthacrylique) est située dans la plage allant d'environ 10 % à environ 70 % (p/p), et la quantité de l'excipient dérivé cellulosique est située dans la plage allant d'environ 10 % à environ 70 % (p/p). Dans un mode de réalisation, le copolymère à base de polyméthacrylate et/ou le copolymère à base de poly(acide méthacrylique) sont choisis dans le groupe constitué par : le poly(acide méthacrylique, méthacrylate de méthyle) 1/1, le poly(acide méthacrylique, acrylate d'éthyle) 1/1, le poly(acide méthacrylique, méthacrylate de méthyle) 1/2, le poly(acide méthacrylique, méthacrylate de méthyle) 1/2, un polymère d'acrylate de méthyle, de méthacrylate de méthyle et d'acide méthacrylique, le poly(méthacrylate de butyle-co-méthacrylate de 2-diméthylaminoéthyle-co-méthacrylate de méthyle) 1/2/1, le poly(acrylate d'éthyle, méthacrylate de méthyle, chlorure de méthacrylate de 2-triméthylammonioéthyle ou chlorure de 2-(méthacryloyloxy)-N,N,N-triméthyléthanaminium) 1/2/0,2, le poly(acrylate d'éthyle, méthacrylate de méthyle, chlorure de méthacrylate de 2-triméthylammonioéthyle ou chlorure de 2-(méthacryloyloxy)-N,N,N-triméthyléthanaminium) 1/2/0,2, le poly(acrylate d'éthyle, méthacrylate de méthyle, chlorure de méthacrylate de 2-triméthylammonioéthyle ou chlorure de 2-(méthacryloyloxy)-N,N,N-triméthyléthanaminium) 1/2/0,2, le poly(acrylate d'éthyle, méthacrylate de méthyle, chlorure de méthacrylate de 2-triméthylammonioéthyle ou chlorure de 2-(méthacryloyloxy)-N,N,N-triméthyléthanaminium) 1/2/0,1, le poly(acrylate d'éthyle, méthacrylate de méthyle, chlorure de méthacrylate de 2-triméthylammonioéthyle ou chlorure de 2-(méthacryloyloxy)-N,N,N-triméthyléthanaminium) 1/2/0,1, le poly(acrylate d'éthyle, méthacrylate de méthyle, chlorure de méthacrylate de 2-triméthylammonioéthyle ou chlorure de 2-(méthacryloyloxy)-N,N,N-triméthyléthanaminium) 1/2/0,1, le poly(acrylate d'éthyle, méthacrylate de méthyle) avec 0,7 % de stéaryléther PEG 2/1, le poly(acrylate d'éthyle, méthacrylate de méthyle) avec 1,5 % de nonoxynol 2/1 et le poly(acrylate d'éthyle, méthacrylate de méthyle) avec 1,5 % de (nonoxynol) 2/1, et leurs combinaisons. Dans un mode de réalisation, l'excipient dérivé de cellulose est choisi dans le groupe constitué par la cellulose, la méthylcellulose, l'éthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, un dérivé d'ester cellulosique, l'acétate de cellulose, l'acétophtalate de cellulose, l'acétobutyrate de cellulose, l'acétopropionate de cellulose, le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose, la cellulose microcristalline, l'hydroxyéthylcellulose et l'hydroxypropylméthylcellulose. Dans un mode de réalisation, la formulation est sous la forme de comprimés, granules, capsules ou poudres séchées par pulvérisation. Le présent exposé met aussi à disposition une composition pharmaceutique comprenant la formulation et un ou plusieurs excipients additionnels. Dans un autre mode de réalisation, le ou les excipients additionnels comprennent, mais sans s'y limiter, les diluants, désintégrants, agents liants, lubrifiants, et agents de glissement. Le présent exposé met en outre à disposition un procédé pour prévenir et/ou traiter une maladie neurodégénérative, une maladie hépatique, un cancer, une maladie cardiovasculaire, une obésité, une maladie inflammatoire ou un vieillissement chez un sujet ayant besoin d'un tel traitement, comprenant l'administration audit sujet de la formulation ou de la composition pharmaceutique. Dans un mode de réalisation, la maladie neurodégénérative est une sclérose latérale amyotrophique, une sclérose en plaques, une maladie de Parkinson, une maladie d'Alzheimer, une chorée de Huntington, une atrophie multisystématisée, une démence, une maladie des motoneurones, une maladie de Creutzfeldt-Jakob ou une maladie à prions. La montre le motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres (XRPD) de TML-6. La montre le motif XRPD de la formulation E13 de TML-6. La montre des thermogrammes DSC de TML-6 et des formulations E14 à E17 de TML-6. La montre des thermogrammes DSC de TML-6 et de la formulation E04 de TML-6. La montre des thermogrammes DSC de TML-6 et des formulations E10 et E12 de TML-6. La montre les profils de concentration plasmatique-temps de TML-6 chez les rats (moyenne) après une seule administration de TML-6 et des formulations E02, E10, E12 et E13 de TML-6 de 0 heure à 10 heures. La montre les profils de concentration plasmatique-temps de TML-6 chez les chiens (moyenne) après une seule administration de TML-6 et des formulations E02, E10, E12 et E13 de TML-6 de 0 heure à 25 heures. Description détaillée de l'invention La présente invention peut être plus facilement comprise en référence à la description détaillée qui suit de divers modes de réalisation de l'invention, des exemples, et des dessins chimiques et tableaux avec leurs descriptions correspondantes. Il convient de comprendre que, sauf mention contraire indiquée par les revendications, l'invention n'est pas limitée à des procédés de préparations, véhicules ou formulations spécifiques, ou à des modes particuliers de formulation des composés de l'invention en produits ou compositions destinés à être administrés par voie topique, orale ou parentérale, étant donné que une personne ayant une connaissance ordinaire de la technique concernée a bien conscience que de telles choses peuvent bien entendu varier. Il convient également de comprendre que la terminologie utilisée ici a pour but de décrire des modes de réalisation particuliers uniquement et n'est pas destinée à être limitative. Dans cette demande, les termes tels que "un/une", "le" et "la" ne sont pas destinés à se référer à une seule entité singulière, mais englobent la classe générale parmi laquelle un exemple spécifique peut être utilisé à titre d'illustration. Les termes "un/une", "le" et "la" sont utilisés ici de façon interchangeable avec l'expression "au moins un(e)". Les expressions "au moins l'un(e) parmi" et "comprend au moins l'un(e)" suivies d'une liste se réfèrent à l'un quelconque des éléments de la liste et à n'importe quelle combinaison de deux éléments ou plus de la liste. Toutes les plages numériques comprennent leurs bornes et les valeurs non entières entre les bornes, sauf mention contraire. Le terme "sujet", tel qu'utilisé ici, désigne n'importe quel animal, de préférence un mammifère, et plus préférablement un humain. Des exemples de sujets comprennent les humains, les primates non humains, les rongeurs, les cochons d'Inde, les lapins, les moutons, les cochons, les chèvres, les vaches, les chevaux, les chiens et les chats. Le terme "traiter" ou "traitement", tel qu'utilisé ici, désigne une inversion, une atténuation, une inhibition de la progression de, ou une amélioration de la maladie, le trouble ou l'état auquel un tel terme s'applique, ou un ou plusieurs symptômes de cette maladie, de ce trouble ou de cet état. Le terme "polymère" se réfère à une molécule ayant une structure qui comprend une répétition multiple de motifs dérivés, effectivement ou conceptuellement, de molécules de masse moléculaire relative faible. Le terme "solvant" se réfère à un matériau liquide homogène, qui peut être un seul composé ou une combinaison de composés, et qui peut ou non comprendre de l'eau. Le terme "véhicule" ou "excipient", tel qu'utilisé ici, se réfère à n'importe quelle substance, qui n'est pas par elle-même un agent thérapeutique, utilisée en tant que support et/ou diluant et/ou adjuvant, ou véhicule pour la délivrance d'un agent thérapeutique à un sujet, ou ajoutée à une formulation pour améliorer ses propriétés de manipulation ou de stockage ou pour permettre ou faciliter la formulation d'une dose unitaire de la composition en un article discret tel qu'une capsule ou un comprimé convenant pour une administration par voie orale. Telle qu'utilisée ici, l'expression "pharmaceutiquement acceptable" est définie ici de façon à se référer aux composés, matériaux, compositions et/ou formes posologiques qui, dans le cadre d'un bon jugement médical, conviennent pour un contact avec les tissus d'un sujet, par exemple un mammifère ou un humain, sans toxicité, réponse allergique d'irritation, et autres complications problématiques, excessives. Le composé TML-6 tel que décrit ici est un dérivé de curcumine ou un dérivé de curcumine synthétique, qui possède des propriétés anti-inflammatoires impliquées dans de multiples mécanismes de la pathogenèse d'une MA, révèle une activité significativement meilleure que celle de la curcumine pour réduire le niveau d'Aβ cérébral, et un effet anti-inflammatoire meilleur que celui de la curcumine. Le TML-6 peut exister sous la forme d'un sel, solvate, hydrate, ou promédicament pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Dans certains modes de réalisation, le présent exposé met à disposition une formulation comprenant du TML-6 et un sel, solvate, hydrate ou promédicament pharmaceutiquement acceptable de celui-ci sous une forme amorphe ou une forme cristalline, et un ou plusieurs excipients, [Chem 1] TML-6. Dans certains modes de réalisation, le TML-6 est sous une forme amorphe. Sans vouloir être lié par une quelconque théorie, le demandeur a trouvé de façon surprenante que la forme amorphe de TML-6 a de meilleures caractéristiques de solubilité, de dissolution et/ou de biodisponibilité. La forme amorphe de TML-6 peut être détectée et déterminée par n'importe quels procédés connus, tels qu'une diffraction des rayons X par la technique des poudres (XRPD) et une calorimétrie à balayage différentiel (DSC). Par exemple, la formulation peut être caractérisée par un thermogramme de calorimétrie à balayage différentiel qui ne comprend aucun pic endothermique abrupt, par un thermogramme de DSC qui ne comprend pas de pic endothermique correspondant au TML-6 cristallin (à environ 132 ± 5°C), ou par un thermogramme de DSC qui comprend un pic endothermique large (par exemple à une température d'environ 50°C à environ 90°C). Dans certains modes de réalisation, le pic endothermique large peut correspondre aux un ou plusieurs excipients. Dans un autre aspect, la formulation peut être caractérisée par un motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres (XRPD) qui est pratiquement continu (sans pic de diffraction étroit ou abrupt), ou par un motif XRPD qui ne comprend pas de réflexion en degrés 2θ (± 0,2° 2θ) à un ou plusieurs parmi 5,5°, 11,1°, 15,7°, 16,7°, et 22,3°. La granulométrie du médicament, la taille des particules de TML-6, est régulée par séchage et/ou broyage/tamisage (dont des exemples non limitatifs sont décrits ci-dessous). La taille des particules peut aussi être rendue pulvérulente au moyen d'un compactage au rouleau et d'un broyage/tamisage. Dans le présent exposé, au moins 60 % de la distribution de granulométrie du TML-6, ou d'un sel, solvate, hydrate ou promédicament pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans la formulation, sont inférieurs à 150 µm. La distribution de granulométrie peut être utilisée par analyse sur tamis, spectroscopie à corrélation photonique ou diffraction laser (norme internationale ISO 13320-1), ou par des procédures de zone de détection électronique, d'obstruction de la lumière, de sédimentation ou de microscopie qui sont bien connues de l'homme du métier. Un ou plusieurs excipients sont combinés au TML-6 pour préparer la formulation telle que décrite ici. La formulation telle que décrite ici comprend d'environ 20 % (p/p) à 90 % (p/p) de TML-6, ou d'un sel, solvate, hydrate ou promédicament pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et d'environ 10 % (p/p) à environ 80 % (p/p) d'un ou plusieurs excipients. Dans certains modes de réalisation, la formulation peut comprendre d'environ 70 % (p/p) à 90 % (p/p) de TML-6, ou d'un sel, solvate, hydrate ou promédicament pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et d'environ 10 % (p/p) à environ 30 % (p/p) d'un ou plusieurs excipients. Les un ou plusieurs excipients comprennent un ou plusieurs copolymères à base de polyméthacrylate, copolymères à base de poly(acide méthacrylique), poloxamères et excipients dérivés cellulosiques. Sans vouloir être lié par une quelconque théorie, on pense que ces excipients peuvent augmenter la dissolution du TML-6 dans les sucs gastriques et/ou les sucs intestinaux, réguler la forme solide du TMF-6 (de préférence sous forme amorphe) et/ou améliorer le profil PK des formulations de TML-6. De préférence, la quantité de copolymère à base de polyméthacrylate est située dans la plage allant d'environ 10 % à environ 70 % (p/p) et la quantité d'excipient dérivé cellulosique est d'environ 10 % à environ 70 % (p/p). Le copolymère à base de polyméthacrylate comprend les copolymères à base de poly(méthacrylate de méthyle) (PMMA). Certains modes de réalisation des copolymères à base de PMMA comprennent, mais sans s'y limiter, les formes neutres, cationiques et anioniques de copolymères à base de PMMA. Dans certains modes de réalisation, les copolymères à base de PMMA peuvent comprendre un copolymère à base de méthacrylate de méthyle et d'un ou plusieurs parmi l'acide méthacrylique, les esters méthacrylates, et les esters acrylates. Dans un autre mode de réalisation, le PMMA est le poly(acide méthacrylique-co-méthacrylate de méthyle). Dans certains autres modes de réalisation, le poly(acide méthacrylique-co-méthacrylate de méthyle) comprend, mais sans s'y limiter, l'un quelconque des polymères à base d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle tels que décrits ici. Certains modes de réalisation des copolymères à base de poly(acide méthacrylique) comprennent, mais sont limités, aux copolymères d'acide méthacrylique avec l'acrylate de méthyle, l'acrylate d'éthyle, l'acrylate de tert -butyle, le méthacrylate de méthyle, et le N -isopropylacrylamide. Dans d'autres modes de réalisation, les copolymères à base de poly(acide méthacrylique) peuvent être un copolymère d'acide méthacrylique/méthacrylate de méthyle (1/1) et/ou un copolymère à base d'acide méthacrylique/acrylate d'éthyle (1/1). Certains modes de réalisation de l'excipient dérivé cellulosique comprennent, mais sans s'y limiter, la cellulose, la méthylcellulose, l'éthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, un dérivé d'ester cellulosique, l'acétate de cellulose, l'acétophtalate de cellulose, l'acétobutyrate de cellulose, l'acétopropionate de cellulose, le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose, la cellulose microcristalline (MCC), l'hydroxyéthylcellulose et l'hydroxypropylméthylcellulose. Dans certains modes de réalisation, le copolymère à base de méthacrylate et/ou le copolymère à base de poly(acide méthacrylique) comprennent le poly(acide méthacrylique, méthacrylate de méthyle) 1/1, le poly(acide méthacrylique, acrylate d'éthyle) 1/1, le poly(acide méthacrylique, méthacrylate de méthyle) 1/2, le poly(acide méthacrylique, méthacrylate de méthyle) 1/2, un polymère d'acrylate de méthyle, de méthacrylate de méthyle et d'acide méthacrylique, le poly(méthacrylate de butyle-co-méthacrylate de 2-diméthylaminoéthyle-co-méthacrylate de méthyle) 1/2/1, le poly(acrylate d'éthyle, méthacrylate de méthyle, chlorure de méthacrylate de 2-triméthylammonioéthyle ou chlorure de 2-(méthacryloyloxy)-N,N,N-triméthyléthanaminium) 1/2/0,2, le poly(acrylate d'éthyle, méthacrylate de méthyle, chlorure de méthacrylate de 2-triméthylammonioéthyle ou chlorure de 2-(méthacryloyloxy)-N,N,N-triméthyléthanaminium) 1/2/0,2, le poly(acrylate d'éthyle, méthacrylate de méthyle, chlorure de méthacrylate de 2-triméthylammonioéthyle ou chlorure de 2-(méthacryloyloxy)-N,N,N-triméthyléthanaminium) 1/2/0,2, le poly(acrylate d'éthyle, méthacrylate de méthyle, chlorure de méthacrylate de 2-triméthylammonioéthyle ou chlorure de 2-(méthacryloyloxy)-N,N,N-triméthyléthanaminium) 1/2/0,1, le poly(acrylate d'éthyle, méthacrylate de méthyle, chlorure de méthacrylate de 2-triméthylammonioéthyle ou chlorure de 2-(méthacryloyloxy)-N,N,N-triméthyléthanaminium) 1/2/0,1, le poly(acrylate d'éthyle, méthacrylate de méthyle, chlorure de méthacrylate de 2-triméthylammonioéthyle ou chlorure de 2-(méthacryloyloxy)-N,N,N-triméthyléthanaminium) 1/2/0,1, le poly(acrylate d'éthyle, méthacrylate de méthyle) avec 0,7 % de stéaryléther PEG 2/1, le poly(acrylate d'éthyle, méthacrylate de méthyle) avec 1,5 % de nonoxynol 2/1 et le poly(acrylate d'éthyle, méthacrylate de méthyle) avec 1,5 % de (nonoxynol) 2/1, et leurs combinaisons. Dans certains modes de réalisation, le rapport des copolymères à base de polyméthacrylate et/ou des copolymères à base de poly(acide méthacrylique) aux excipients dérivés cellulosiques est situé dans la plage allant d'environ 1/5 à environ 5/1. Par exemple, le rapport du copolymère à base de poly(acide méthacrylique) à l'excipient dérivé cellulosique est situé dans la plage allant d'environ 1/5 à environ 5/1, tel que 5/25, 6/24, 7/23, 8/22, 9/21, 10/20, 11/19, 12/18, 13/17, 14/16, 15/15, 16/14, 17/13, 18/12, 19/11, 20/10, 21/9, 22/8, 23/7, 24/6 ou 25/5. Dans certains modes de réalisation, le ou les excipients comprennent un ou plusieurs matériaux polymères, tels qu'un polysorbate et/ou un poloxamère. Certains modes de réalisation du polysorbate comprennent, mais sans s'y limiter, les Tween 20, Tween 40, Tween 60, Tween 80 et Tween 85. Certains modes de réalisation du poloxamère comprennent, mais sans s'y limiter, les poloxamère 124, poloxamère 188, poloxamère 237, poloxamère 238 et poloxamère 407. Ces matériaux polymères peuvent être utilisés seuls ou avec un ou plusieurs copolymères à base de polyméthacrylate et/ou excipients dérivés cellulosiques. La formulation telle que décrite ici peut être préparée par broyage aux billes, granulation à l'état humide, compression directe et granulation à sec, extrusion à l'état fondu, ou séchage par pulvérisation. Dans certains modes de réalisation, la formulation peut être sous forme de granules, de poudres séchées par pulvérisation, de capsules ou de comprimés. La formulation telle que décrite ici peut être éventuellement combinée avec un ou plusieurs excipients additionnels pour former une composition pharmaceutique. Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique peut être un comprimé ou une capsule. Certains modes de réalisation du ou des excipients additionnels comprennent, mais sans s'y limiter, les diluants, désintégrants, liants, lubrifiants et agents de glissement. Les lubrifiants sont typiquement ajoutés pour empêcher les matériaux de formation de comprimé d'adhérer aux poinçons, minimiser le frottement durant la compression des comprimés, et permettre le retrait du comprimé compressé hors de la matrice. Des exemples de lubrifiants pharmaceutiquement acceptables et d'agents de glissement pharmaceutiquement acceptables comprennent, mais sans s'y limiter, la silice colloïdale, le trisilicate de magnésium, les amidons, le talc, le phosphate de calcium tribasique, le stéarate de magnésium, le stéarate d'aluminium, le stéarate de calcium, le carbonate de magnésium, l'oxyde de magnésium, le polyéthylèneglycol, la cellulose en poudre et la cellulose microcristalline. Les liants sont des agents qui confèrent des qualités cohésives au matériau en poudre. Les liants couramment utilisés comprennent l'amidon, et les sucres tels que le saccharose, le glucose, le dextrose et le lactose. Des exemples de liants pharmaceutiquement acceptables comprennent, mais sans s'y limiter, les amidons ; les celluloses et leurs dérivés, par exemple la cellulose microcristalline, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose et l'hydroxypropylméthylcellulose ; le saccharose ; le dextrose ; le sirop de maïs ; les polysaccharides ; et la gélatine. Les diluants sont ajoutés pour augmenter la masse brute du mélange avec pour résultat une taille pratique pour la compression. Des exemples de charges pharmaceutiquement acceptables et de diluants pharmaceutiquement acceptables comprennent, mais sans s'y limiter, le sucre glace, le sucre compressible, les dextrates, la dextrine, le dextrose, le lactose, le mannitol, la cellulose microcristalline, la cellulose en poudre, le sorbitol, le saccharose et le talc. Les désintégrants sont souvent incorporés pour assurer un taux de désintégration acceptable du comprimé. Des désintégrants typiques comprennent les dérivés d'amidon et les sels de carboxyméthylcellulose. Des exemples de désintégrants pharmaceutiquement acceptables comprennent, mais sans s'y limiter, les amidons ; les argiles, les celluloses, les alginates ; les gommes ; les polymères réticulés, par exemple la polyvinylpyrrolidone (PVP) réticulée, la carboxyméthylcellulose calcique réticulée et la carboxyméthylcellulose sodique réticulée ; les polysaccharides de soja ; et la gomme de guar. Des exemples d'agents de glissement comprennent, mais sans s'y limiter, le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium, le stéarate de zinc et le stéarylfumarate de sodium. D'autres exemples d'excipients utiles sont décrits dans Handbook of pharmaceutical excipients, 3ème édition, sous la direction de A. H. Kibbe, publié par : American Pharmaceutical Association, Washington DC, ISBN : 0-917330-96-X, ou Handbook of Pharmaceutical Excipients (4ème édition), sous la direction de Raymond C Rowe - éditeur : Science and Practice. Le présent exposé met aussi à disposition un procédé pour prévenir et/ou traiter une maladie neurodégénérative, une maladie hépatique, un cancer, une maladie cardiovasculaire, une obésité, une maladie inflammatoire ou un vieillissement chez un sujet nécessitant un tel traitement, comprenant l'administration audit sujet de la formulation ou composition pharmaceutique telle que décrite ici. Des applications d'un traitement au TML-6 de ces maladies sont celles telles que discutées dans Min Hao, Yue Chu, Jingxuan Lei, Zhouhui Yao, Pingping Wang, Ziyan Chen, Kuilong Wang, Xianan Sang, Xin Han, Lu Wang, Gang Cao. Pharmacological Mechanisms and Clinical Applications of Curcumin : Update. Aging and disease. 2023, 14 (3) : 716-749 https://doi.org/10.14336/AD.2022.1101, et Su IJ, Chang HY, Wang HC, Tsai KJ. A Curcumin Analog Exhibits Multiple Biologic Effects on the Pathogenesis of Alzheimer's Disease and Improves Behavior, Inflammation, and β-Amyloid Accumulation in a Mouse Model. Int J Mol Sci. 30 juillet 2020 ; 21 (15) : 5459. doi : 10.3390/ijms21155459. PMID: 32751716; PMCID: PMC7432838. Des exemples de la maladie neurodégénérative comprennent, mais sans s'y limiter, une sclérose latérale amyotrophique, une sclérose en plaques, une maladie de parkinson, une maladie d'Alzheimer, une chorée de Huntington, une atrophie multisystématisée, une démence, une maladie des neurones moteurs, une maladie de Creutzfeldt-Jakob, et les maladies à prions. La formulation et la composition pharmaceutique telles que décrites ici ont des caractéristiques améliorées de solubilité et de biodisponibilité et donc confèrent une efficacité avantageuse dans la prévention et/ou le traitement d'une maladie neurodégénérative. Les exemples/études qui suivent sont présentés pour aider l'homme du métier à mettre la présente invention en pratique. Préparation de formulation du présent exposé : granulation par voie humide Pour les formulations des Exemples 1 à 3 (E01 à E03), les composants listés dans le tableau 1 ont été tamisés et mélangés pour former des granules, puis séchés et façonnés pour former les produits de formulation. Dans le Tableau 1, TPGS est l'abréviation du succinate de D-α-tocophérol PEG-1000, et SDS est l'abréviation du dodécylsulfate de sodium (également appelé SLS). Tableau 1 : composants des formulations E01 à E03 Composants (% en poids) E01 E02 E03 TML-6 50 50 50 Lactose 200 17 20 7 TPGS 25 25 Tween 80 10 Kollidone VA64 PVP K30 3 3 SDS 25 Crospovidone 5 5 5 Préparation de formulation du présent exposé : dispersion solide avec évaporation du solvant Pour les formulations des Exemples 4 à 12 (E04 à E12), les composants listés dans le tableau 2 ont été dispersés dans le solvant (eau purifiée, 95 % d'éthanol et/ou d'acétone), et les dispersions résultantes ont été séchées dans un four. Après refroidissement, la dispersion sèche a été broyée et tamisée. Tableau 2 : composants des formulations E04 à E12 Composants (% en poids) E04 E05 E06 E07 E08 E09 E10 E11 E12 TML-6 47,50 33,33 22,22 33,33 18,18 23,70 23,46 31,00 29,33 Poly(méthacrylate de butyle-co-méthacrylate de 2-diméthylaminoéthyle-co-méthacrylate de méthyle) 1/2/1 47,50 HPMC E5 LV 36,36 47,40 46,92 Poloxamère 188 18,18 23,70 23,46 62,00 58,65 Tween 80 1,00 1,00 Kollidone VA64 33,33 PVP K30 33,33 44,44 SDS 5,00 MCC102 33,34 33,34 27,38 MCC101 25,00 Aerosil 200 1,00 1,00 1,00 Crospovidone 5,00 5,20 5,16 5,00 5,02 Préparation de formulation du présent exposé : séchage par pulvérisation Les composants de la formulation de l'Exemple 13 (E13) sont tels qu'indiqués dans le Tableau 1. Tableau 3 : composants de la formulation E13 API TML-6, 10,5 g Polymère Copolymère d'acide méthacrylique-acrylate d'éthyle (1/1) 19,5 g Solvant Acétone/EtOH = 95/5 % v/v/ 1500 ml Rapport API/polymère 35/65 % p/p, cône solide : 2 % dans le solvant Les composants ci-dessus ont été mélangés et le mélange résultant a été pulvérisé au moyen d'un séchoir par pulvérisation et ensuite la poudre séchée par pulvérisation a été collectée. Les formulations des Exemples 14 à 17 ont été préparées avec le même procédé de séchage par pulvérisation, et leurs composants sont tels qu'indiqués dans le Tableau 4. Tableau 4 : composants des formulations E13 à E17 Composants (% en poids) E13 E14 E15 E16 E17 TML-6 35 70 80 70 70 Poly(acide méthacrylique-co-acrylate d'éthyle) 1/1 65 30 20 10 HPMC 20 30 Etudes de diffraction des rayons X par la technique des poudres (XRPD) Le TML-6 (non formulé) et la formulation de TML-6 E13 ont été analysées sur le porte-échantillon sans arrière-plan et présentés pour une analyse aux rayons X. Le motif XRPD du TML-6 ( ) présentait des réflexions de 2θ (± 0,2° 2θ) à 5,5°, 11,1°, 15,7°, 16,7°, 22,3°, etc., indiquant l'état cristallin. Le motif XRPD de la formulation de TML-6 E13 ( ) était pratiquement continu, sans pic de diffraction abrupt ou étroit, indiquant une forme amorphe. Etudes de calorimétrie à balayage différentiel (DSC) Un échantillon (1-2 mg) a été pesé avec précision dans un bac en aluminium et scellé, puis chauffé de 40 à 160°C à une vitesse de montée en température de 10°C/min pour une analyse DSC. Le thermogramme DSC du TML-6 ( ) était caractérisé par un pic endothermique abrupt à 134,25°C, correspondant à son point de fusion à l'état cristallin. Les thermogrammes DSC des formulations de TML-6 E14 à E17 ( ) présentaient un pic large à une température d'environ 50°C à environ 90°C, correspondant au point de fusion des excipients (décalage possible), et le pic caractéristique du TML-6 cristallin n'est pas présent. Les points de fusion DSC des formulations de TML-6 E10 et E12 ( ) ne présentaient pas de pic exothermique ou endothermique significatif, indiquant également une forme amorphe. Le thermogramme DSC de la formulation de TML-6 E04 ( ) présentait un pic endothermique à 132,55°C, proche de celui du TML-6 (environ 132,85°C), indiquant l'état cristallin. Test de dissolution dans du HCl 0, 1 N et du tampon phosphate pH 6,8, 30 minutes La dissolution du TML-6 (API seul) et des formulations de TML-6 (E01 à E12) a été mesurée dans des milieux simulant les sucs gastriques pendant 30 minutes, et les résultats sont tels qu'indiqués dans les tableaux 5 et 6. La dissolution du TML-6 (API seul) et des formulations de TML-6 (E13 à E17) a été mesurée dans des milieux simulant les sucs intestinaux pendant 30 minutes, et les résultats sont tels qu'indiqués dans le Tableau 6. Tableau 5 : dissolution des formulations de TML-6 (E01 à E12) Rapport de formulation véhicule/polymère Forme solide Dissolution en 30 minutes Milieu API seul TML-6 Cristalline 0,1 % HCl 0,1 N E01 TML-6/TPGS (2/1) + PVP K30 Cristalline 1,1 % HCl 0,1 N E02 TML-6/TPGS (2/1) Cristalline 1,1 % HCl 0,1 N E03 TML-6/SLS/Tween 80 (1/0,5/0,2) + PVP K30 Cristalline 1,1 % HCl 0,1 N E04 TML-6/poly(méthacrylate de butyle-co-méthacrylate de 2-diméthylaminoéthyle)-co-méthacrylate de méthyle) 1/2/1 (1/1) Cristalline 6,1 % HCl 0,1 N E05 TML-6/PVP K30 (1/1) Cristalline 3,7 % HCl 0,1 N + 0,2 % de SLS E06 TML-6/PVP K30 (1/2) Cristalline 2,6 HCl 0,1 N + 0,2 % de SLS E07 TML-6/Kollidone VA64 (1/1) Cristalline 3,9 % HCl 0,1 N + 0,2 % de SLS E08 TML-6/HPMC/P188 (1/2/1) Amorphe 60,1 % HCl 0,1 N + 0,2 % de SLS E09 TML-6/HPMC/P188 (1/2/1) Amorphe 68,2 % HCl 0,1 N + 0,5 % de SLS E10 TML-6/HPMC/P188 (1/2/1) Amorphe 88,5 % HCl 0,1 N + 0,2 % de SLS E11 TML-6/Poloxamère 188 (1/2) Amorphe 85,0 % HCl 0,1 N + 0,2 % de SLS E12 TML-6/HPMC/P188 (1/2/1) Amorphe 87,7 % HCl 0,1 N + 0,2 % de SLS Tableau 6 : dissolution des formulations de TML-6 (SD0 à SD3 et SD5) Rapport de formulation TML-6/ copolymère d'acide méthacrylique/ acrylate d'éthyle (1/1)/HPMC Forme solide Dissolution en 30 minutes Milieu API seul 100/0/0 Cristalline 0,06 % Tampon phosphate pH 6,8 E13 35/65/0 Amorphe 98,7 % Tampon phosphate pH 6,8 + 1 % de SLS E14 70/30/0 Amorphe 97,7 % E15 80/20/0 Amorphe 93,6 % E16 70/10/20 Amorphe 57,5 % E17 70/0/30 Amorphe 39,8 % En référence aux Tableaux 5 et 6 ci-dessus, l'addition d'un copolymère à base de polyméthacrylate, d'un copolymère à base de poly(acide méthacrylique), d'un poloxamère et/ou d'un excipient dérivé cellulosique peut efficacement améliorer la dissolution du TML-6. Par ailleurs, le TML-6 présente une meilleure dissolution sous forme amorphe que sous forme cristalline. Etudes de pharmacocinétique (PK) chez les rats L'objectif de cette étude est l'obtention des profils pharmacocinétiques du TML-6 API (non formulé, cristallin), de la formulation de TML-6 E02 (cristalline) et des formulations de TML-6 E10, E12 et E13 (amorphes) en doses orales (PO) lors d'une administration à des rats Sprague-Dawley mâles âgés de 6 à 8 semaines (BioLASCO Taiwan Co. Ltd.). La méthodologie était de cinq doses à des rats. Les animaux ont reçu une seule dose de TML-6 API, des formulations de TML-6 E02, E10, E12 et E13 à 25 mg/kg par gavage oral. Préparation des solutions d'administration : les formulations à usage oral de TML-6 API, E02, E10, E12 et E13 ont été préparées par mise en suspension de ces poudres de TML6 formulées dans le véhicule aqueux composé de 0,5 % de méthylcellulose (MC) jusqu'à une concentration de 2,5 mg/ml de TML-6 respectivement. Préparation d'échantillons de plasma et bioanalyse : des échantillons de sang ont été soutirés en série de tous les animaux par les veines caudales. Des échantillons de sang d'environ 0,2 ml ont été collectés à chacun des points de temps suivants : avant administration et 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10 et 24 heures après administration. La séparation du plasma a été effectuée par centrifugation (1000 × g pendant 15 minutes à 4°C) après échantillonnage du sang. Les concentrations plasmatiques de TML-6 chez les rats ont été déterminées par chromatographie liquide-spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS), comme le montrent les Figures 6 et 7. La limite inférieure de quantification (LLOQ) était de 0,1 ng/ml. Les données de concentration plasmatique-temps au-delà de la LLOQ à chaque niveau de dose ont été utilisées dans le calcul des paramètres PK du TML-6 (Tableau 7). Résultats : des études PK du TML-6 API et des formulations de TML-6 E02, E10, E12 et E13 ont été effectuées après administration par voie orale aux rats de 25 mg/kg dans une suspension à 0,5 % de MC. Les C max et AUC (0- ) du ML-6 API et des formulations de TML-6 E02, E10, E12 et E13 sont été résumées dans le Tableau 7. Il n'y avait pas de différence significative des C max et AUC (0- ) parmi le TML-6 non formulé (TML-6 API) et la formulation de TML-6 E02. Les formulations de TML-6 E10, E12 et E13 peuvent aider à améliorer les C max et AUC du TML-6. Les résultats ont aussi montré que les formulations ayant une meilleure dissolution du TML-6 ont aussi de meilleures C max et AUC (0- ) . Tableau 7 : Résumé des C max et AUC (0- ) de TML-6 chez les rats après administration de doses orales Voie Forme solide Dose (mg/kg) C max (ng/ml) AUC (0- ) (ng*h/ml) API seul PO Cristalline 25,0 25,3 73,6 E02 PO Cristalline 25,0 19,8 82,9 E10 PO Amorphe 25,0 142 256 E12 PO Amorphe 25,0 144 250 E13 PO Amorphe 25,0 178 267 Les compositions et procédés de l'exposé ont chacun plusieurs aspects novateurs, dont aucun n'est à lui seul responsable ou nécessaire pour les attributs souhaitables divulgués ici. Les divers procédés et caractéristiques décrits ci-dessus peuvent être utilisés indépendamment les uns des autres ou peuvent être combinés de diverses manières. Toutes les combinaisons et sous-combinaisons possibles sont censées entrer à l'intérieur de la portée de cet exposé. Diverses modifications des mises en œuvre décrites dans cet exposé peuvent être facilement identifiées par l'homme du métier, et les principes génériques définis ici peuvent être appliqués à d'autres mises en œuvre sans s'écarter de l'esprit ou de la portée de cet exposé. Ainsi, les revendications ne sont pas destinées à être limitées aux mises en œuvre illustrées ici, mais doivent se voir accorder la portée la plus large compatible avec cet exposé, les principes et les nouvelles caractéristiques divulgués ici. Certaines caractéristiques décrites dans cet exposé dans le contexte de mises en œuvre distinctes peuvent également être mises en œuvre en combinaison dans une mise en œuvre unique. A l'inverse, diverses caractéristiques décrites dans le contexte d'une mise en œuvre unique peuvent également être mises en œuvre dans des mises en œuvre multiples séparément ou dans toute sous-combinaison appropriée. En outre, bien que les caractéristiques puissent être décrites ci-dessus comme agissant dans certaines combinaisons et même initialement revendiquées comme telles, une ou plusieurs caractéristiques d'une combinaison revendiquée peuvent dans certains cas être supprimées de la combinaison, et la combinaison revendiquée peut être dirigée vers une sous-combinaison ou une variation d'une sous-combinaison. Aucune caractéristique ou groupe de caractéristiques n'est nécessaire ou indispensable à chaque mode de réalisation. Formulation comprenant du TML-6 ou un sel, solvate, hydrate ou promédicament pharmaceutiquement acceptable de celui-ci sous une forme amorphe, et un ou plusieurs excipients, TML-6. Formulation selon la revendication 1, caractérisée par un thermogramme de calorimétrie à balayage différentiel qui ne comprend aucun pic endothermique abrupt. Formulation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée par un thermogramme DSC qui ne comprend pas de pic endothermique correspondant au TML-6 cristallin. Formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée par un thermogramme DSC qui comprend un pic endothermique large à une température d'environ 50°C à environ 90°C. Formulation selon la revendication 1, caractérisée par un motif de diffraction des rayons X par la technique des poudres (XRPD) qui est pratiquement continu (sans pic de diffraction étroit ou abrupt). Formulation selon la revendication 5, caractérisé par un motif XRPD qui ne comprend pas de réflexion en degrés 2θ (± 0,2° 2θ) à un ou plusieurs parmi 5,5°, 11,1°, 15,7°, 16,7°, et 22,3°. Formulation comprenant d'environ 20 % (p/p) à 90 % (p/p) de TML-6, ou d'un sel, solvate, hydrate ou promédicament pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et d'environ 10 % (p/p) à environ 80 % (p/p) d'un ou plusieurs excipients, TML-6. Formulation selon la revendication 7, dans laquelle le TML-6, ou un sel, solvate, hydrate ou promédicament pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, est sous forme amorphe. Formulation selon la revendication 7 ou 8, qui comprend d'environ 70 % (p/p) à 90 % (p/p) de TML-6, ou d'un sel, solvate, hydrate ou promédicament pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et d'environ 10 % (p/p) à environ 30 % (p/p) d'un ou plusieurs excipients. Formulation selon l'une quelconque des revendications 7 à 9, dans laquelle le ou les excipients comprennent des polymères entériques. Formulation selon l'une quelconque des revendications 7 à 10, dans laquelle le ou les excipients comprennent au moins l'un parmi un copolymère à base de polyméthacrylate, un copolymère à base de poly(acide méthacrylique), un poloxamère et un excipient dérivé cellulosique. Formulation selon la revendication 11, dans laquelle le rapport du copolymère à base de polyméthacrylate et/ou du copolymère à base de poly(acide méthacrylique) aux excipients dérivés cellulosiques est situé dans la plage allant d'environ 1/5 à environ 5/1. Formulation selon la revendication 11 ou 12, dans laquelle la quantité du copolymère à base de polyméthacrylate et/ou des copolymères à base de poly(acide méthacrylique) est située dans la plage allant d'environ 10 % à environ 70 % (p/p), et la quantité de l'excipient dérivé cellulosique est située dans la plage allant d'environ 10 % à environ 70 % (p/p). Formulation selon l'une quelconque des revendications 11 à 13, dans laquelle le copolymère à base de polyméthacrylate et/ou le copolymère à base de poly(acide méthacrylique) sont choisis dans le groupe constitué par : le poly(acide méthacrylique, méthacrylate de méthyle) 1/1, le poly(acide méthacrylique, acrylate d'éthyle) 1/1, le poly(acide méthacrylique, méthacrylate de méthyle) 1/2, le poly(acide méthacrylique, méthacrylate de méthyle) 1/2, un polymère d'acrylate de méthyle, de méthacrylate de méthyle et d'acide méthacrylique, le poly(méthacrylate de butyle-co-méthacrylate de 2-diméthylaminoéthyle-co-méthacrylate de méthyle) 1/2/1, le poly(acrylate d'éthyle, méthacrylate de méthyle, chlorure de méthacrylate de 2-triméthylammonioéthyle ou chlorure de 2-(méthacryloyloxy)-N,N,N-triméthyléthanaminium) 1/2/0,2, le poly(acrylate d'éthyle, méthacrylate de méthyle, chlorure de méthacrylate de 2-triméthylammonioéthyle ou chlorure de 2-(méthacryloyloxy)-N,N,N-triméthyléthanaminium) 1/2/0,2, le poly(acrylate d'éthyle, méthacrylate de méthyle, chlorure de méthacrylate de 2-triméthylammonioéthyle ou chlorure de 2-(méthacryloyloxy)-N,N,N-triméthyléthanaminium) 1/2/0,2, le poly(acrylate d'éthyle, méthacrylate de méthyle, chlorure de méthacrylate de 2-triméthylammonioéthyle ou chlorure de 2-(méthacryloyloxy)-N,N,N-triméthyléthanaminium) 1/2/0,1, le poly(acrylate d'éthyle, méthacrylate de méthyle, chlorure de méthacrylate de 2-triméthylammonioéthyle ou chlorure de 2-(méthacryloyloxy)-N,N,N-triméthyléthanaminium) 1/2/0,1, le poly(acrylate d'éthyle, méthacrylate de méthyle, chlorure de méthacrylate de 2-triméthylammonioéthyle ou chlorure de 2-(méthacryloyloxy)-N,N,N-triméthyléthanaminium) 1/2/0,1, le poly(acrylate d'éthyle, méthacrylate de méthyle) avec 0,7 % de stéaryléther PEG 2/1, le poly(acrylate d'éthyle, méthacrylate de méthyle) avec 1,5 % de nonoxynol 2/1 et le poly(acrylate d'éthyle, méthacrylate de méthyle) avec 1,5 % de (nonoxynol) 2/1, et leurs combinaisons. Formulation selon l'une quelconque des revendications 7 à 14, dans laquelle l'excipient dérivé de cellulose est choisi dans le groupe constitué par la cellulose, la méthylcellulose, l'éthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, un dérivé d'ester cellulosique, l'acétate de cellulose, l'acétophtalate de cellulose, l'acétobutyrate de cellulose, l'acétopropionate de cellulose, le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose, la cellulose microcristalline, l'hydroxyéthylcellulose et l'hydroxypropylméthylcellulose. Formulation selon l'une quelconque des revendications 7 à 15, dans laquelle la formulation est sous la forme de comprimés, granules, capsules ou poudres séchées par pulvérisation. Composition pharmaceutique comprenant la formulation de l'une quelconque des revendications 1 à 16 et un ou plusieurs excipients additionnels. Composition pharmaceutique selon la revendication 17, dans laquelle le ou les excipients additionnels comprennent, mais sans s'y limiter, les diluants, désintégrants, agents liants, lubrifiants, et agents de glissement. Formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 16 ou composition pharmaceutique selon la revendication 17 ou 18, pour une utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une maladie neurodégénérative, d'une maladie hépatique, d'un cancer, d'une maladie cardiovasculaire, d'une obésité, d'une maladie inflammatoire ou d'un vieillissement chez un sujet nécessitant un tel traitement. Formulation ou composition pharmaceutique pour une utilisation selon la revendication 19, dans laquelle la maladie neurodégénérative est une sclérose latérale amyotrophique, une sclérose en plaques, une maladie de Parkinson, une maladie d'Alzheimer, une chorée de Huntington, une atrophie multisystématisée, une démence, une maladie des neurones moteurs, une maladie de Creutzfeldt-Jakob ou une maladie à prions.