Brevet FR3143174A1 — publié le 20240614

La présente divulgation se rapporte à un procédé de génération d’un classificateur entraîné adapté pour détecter une pathologie ciblée dans un échantillon de fluide corporel, le procédé comprenant : le traitement d’un ensemble d’échantillons de fluide corporel chacun étant associé à un indicateur de présence de la pathologie ciblée, pour obtenir des échantillons traités comprenant chacun une liste d’ARNex comprenant des valeurs représentant des nombres d’occurrences des ARNex, détectés dans l’échantillon de fluide corporel ; l’entraînement des modèles d’apprentissage automatique en utilisant les échantillons traités et un indicateur de présence de la pathologie ciblée associé aux échantillons traités ; le test des modèles d’apprentissage automatique entraînés ; la génération d’une liste d’ARNex sélectionné en fonction des scores attribués par les modèles d’apprentissage automatique entraînés ; et l’entraînement d’un classificateur en utilisant les échantillons traités et l’indicateur de présence de la pathologie ciblée, le classificateur entraîné et la liste d’ARNex sélectionné étant utilisés pour détecter la pathologie ciblée. Figure pour l’abrégé :1 Procédé d’identification de biomarqueurs d’ARN extracellulaires dans des échantillons de fluide corporel en vue de détecter des cancers et d’autres pathologies telles que l’endométriose. DOMAINE TECHNIQUE DE L’INVENTION La présente invention se rapporte au domaine de l’analyse d’échantillons de fluide corporel en vue d’identifier des biomarqueurs d’ARN (acide ribonucléique) extracellulaires qui sont pertinents pour détecter une pathologie ciblée telle qu’un cancer particulier et l’endométriose. ARRIÈRE-PLAN Certains ARN extracellulaires (ARNex) peuvent être détectés dans une variété de fluides corporels tels que le sérum, la salive et l’urine. Dans ce qui suit, ARNex désigne principalement des fragments d’ARN messager (ARNm) et divers ARN non codants : tels que le microARN (miARN), l’ARN interagissant avec Piwi (ARNpi), le petit ARN nucléaire (ARNsn), ARNsno (Petit ARN Nucléolaire), ARNsi (Petit ARN Interférent), les ARN longs non-codants (ARNlnc), ARNlinc (ARN Long Intergénique Non-Codant), l’ARN circulaire (ARNcirc), ARNt (ARN de Transfert), etc. Ces molécules sont stables contre la dégradation par la RNase dans une variété de fluides corporels (sérum, salive, urine, etc.) en raison de leur structure auto-stabilisante, de leur structure de type membrane cellulaire et de leur protection protéique, ainsi que de la structure spécifique de certains ARN. Ainsi, les ARNex peuvent être utilisés comme biomarqueurs pour aider à détecter des maladies, telles que des cancers et d’autres pathologies comme l’endométriose. Le diagnostic précoce de l’endométriose est difficile comme les patientes peuvent présenter une variété de symptômes non spécifiques, notamment la dysménorrhée, la dyspareunie, la douleur pelvienne chronique et l’infertilité. Malgré l’utilisation de questionnaires spécifiques de dépistage de l’endométriose, le délai entre le début et le diagnostic peut prendre plus de sept ans. De plus, une revue Cochrane par Nisenblat et al. [Réf. 1, 2, 3] a souligné que les explorations par imagerie telles que l’échographie transvaginale et l’imagerie par résonance magnétique (IRM) ont une grande précision dans le diagnostic de l’endométriose et de certaines localisations profondes de l’endométriose. Cependant, elles présentent une faible précision pour détecter l’endométriose péritonéale qui représente les premiers stades de la maladie. De même, de nombreuses études ont évalué la valeur diagnostique des biomarqueurs sanguins mais avec des résultats décevants. Ainsi, la référence standard pour diagnostiquer l’endométriose reste la laparoscopie. Cependant, la laparoscopie est une procédure coûteuse et invasive réalisée sous anesthésie générale. Comme les risques de la laparoscopie, bien que rares, sont graves, cela constitue un obstacle majeur pour les prestataires de soins primaires et une cause d’hésitation chez les patientes. Une preuve cumulative suggère que la dérégulation de miARN joue un rôle central dans l’endométriose, et plusieurs études ont examiné la valeur diagnostique potentielle des miARN sanguins. Les miARN humains sont des ARN non codants composés de 21 à 25 nucléotides qui se lient à leur ARNm complémentaire, régulant ainsi la dégradation et la traduction du gène cible. Environ 60% des gènes sont régulés par les miARN. Jusqu’à présent, plus de 2600 miARN ont été identifiés chez l’être humain, mais seulement quelques centaines ont été évalués dans le cadre spécifique de l’endométriose. Certaines équipes ont tenté de construire une signature de miARN sanguin pour détecter les patientes atteintes d’endométriose. En utilisant le profilage de l’expression de miARN sur le génome entier par séquençage de petits ARN à partir de plasma disponible dans une biobanque, Vanhie et al. [Réf. 4] ont identifié un ensemble de 42 miARN ayant un pouvoir discriminant pour différencier les patientes avec et sans endométriose. L’expression de 41 de ces miARN a été confirmée par RT-qPCR (Réaction en Chaîne par Polymérase par Transcription Inverse Quantitative) et trois modèles de diagnostic ont été construits pour faire la distinction entre les témoins et tous les stades de l’endométriose, c’est-à-dire l’endométriose minimale-légère et l’endométriose modérée à sévère. Seul le modèle pour l’endométriose minimale-légère (miR-125b-5p, miR-28-5p et miR-29a-3p) présentait une Aire Sous la Courbe (AUC) de Caractéristique de Fonctionnement du Récepteur (ROC) de 60%, et bien que sa sensibilité était acceptable à 78%, la spécificité n’était que de 37%. En sélectionnant certains miARN modifiés dans l’endométriose à partir d’un large dépistage, Moustafa et al. [Réf. 5] ont rapporté une augmentation d’expression de quatre miARN sériques (miR-125b-5p, miR-150-5p, miR-342-3p, miR-451a) et une diminution d’expression de deux (miR-3613-5p, let-7b). Les auteurs ont conclu que leur signature de 6 miARN était capable de différencier les patientes atteintes d’endométriose de celles ayant d’autres troubles gynécologiques avec une précision supérieure à 0,915. Cependant, dans l’ensemble, les études dans ce domaine sont basées sur de petites tailles d’échantillons limitant la validation des signatures de miARN. De plus, les divergences dans la méthodologie (plan de l’étude, collecte, stockage, techniques de séquençage et approche statistique) ont une influence particulièrement forte sur les résultats des petites études. De plus, la sélection de miARN basée sur l’AUC la plus élevée est de faible précision puisque l’extrême variabilité des phénotypes de l’endométriose a un impact majeur sur l’AUC. Cela peut expliquer pourquoi les signatures composées d’une petite sélection de miARN sont de faibles validité, stabilité et reproductibilité. Ainsi, malgré les découvertes de ces études, aucun nouveau biomarqueur sanguin n’est actuellement utilisé en pratique clinique pour le diagnostic de l’endométriose. Il est donc nécessaire de développer un procédé d’identification de biomarqueurs d’ARN extracellulaires dans des échantillons de fluide corporel en vue de détecter des pathologies telles que les cancers et l’endométriose, et de diagnostic de telles pathologies avec un faible taux d’erreur. RÉSUMÉ La présente divulgation se rapporte à un procédé de génération d’un classificateur entraîné adapté pour détecter une pathologie ciblée dans un échantillon de fluide corporel, le procédé comprenant : le traitement d’un ensemble d’échantillons de fluide corporel, chacun étant associé à un indicateur de présence de la pathologie ciblée, pour obtenir pour chaque échantillon de fluide corporel un premier échantillon traité comprenant une liste d’ARNex comprenant pour chaque ARNex d’une liste d’ARNex une valeur représentant un nombre d’occurrences de l’ARNex, détecté dans l’échantillon de fluide corporel, chacun des premiers échantillons traités étant associé à l’indicateur de présence de la pathologie ciblée de l’échantillon de fluide corporel correspondant ; l’entraînement de chaque modèle d’apprentissage automatique d’une liste de modèles d’apprentissage automatique en utilisant une première partie des premiers échantillons traités et l’indicateur de présence de la pathologie ciblée associé aux premiers échantillons traités de la première partie ; le test de chaque modèle d’apprentissage automatique entraîné en utilisant une deuxième partie des premiers échantillons traités comprenant des premiers échantillons traités qui n’appartiennent pas à la première partie des premiers échantillons traités, et la récupération de scores attribués par le modèle d’apprentissage automatique entraîné aux ARNex de la liste d’ARNex lorsque les premiers échantillons traités sont utilisés pour tester le modèle d’apprentissage automatique entraîné ; la génération d’une liste d’ARNex sélectionné en fonction des scores attribués par les modèles d’apprentissage automatique entraînés aux ARNex ; la génération à partir de chaque premier échantillon traité d’un deuxième échantillon traité correspondant en conservant dans le premier échantillon traité les ARNex qui appartiennent à la liste d’ARNex sélectionné ; l’entraînement d’un classificateur en utilisant au moins une partie des deuxièmes échantillons traités et l’indicateur de présence de la pathologie ciblée associé au premier échantillon traité correspondant, le classificateur entraîné et la liste d’ARNex sélectionné étant utilisés pour détecter la pathologie ciblée. La sélection de caractéristiques réalisée en entraînant et en testant un nombre de modèles d’apprentissage automatique permet d’éliminer des caractéristiques non pertinentes et bruyantes et de conserver les caractéristiques ayant une pertinence maximale par rapport à la pathologie cible et une redondance minimale. La combinaison de plusieurs modèles d’apprentissage automatique élimine les biais qui peuvent se produire pour une pathologie ou un type d’ARNex donné(e). Étant donné que la sélection de caractéristiques a un impact sur l’entraînement du classificateur, elle réduit davantage la complexité de classificateur, ce qui le rend plus explicable et plus rentable. La sélection de caractéristiques améliore encore les performances de classificateur, évitant ainsi le surajustement et créant des modèles généraux. Selon un mode de réalisation, le classificateur entraîné appartient à une liste de classificateurs, le procédé comprenant en outre : l’entraînement de chaque classificateur de la liste de classificateurs en utilisant une première partie des deuxièmes échantillons traités, chacun étant associé à l’indicateur de la présence de la pathologie ciblée ; le test de chaque classificateur entraîné d’au moins une partie des classificateurs entraînés en utilisant une deuxième partie des deuxièmes échantillons traités comprenant des deuxièmes échantillons traités qui n’appartiennent pas à la première partie des deuxièmes échantillons traités, l’évaluation d’un indicateur de performance d’une capacité du classificateur entraîné à détecter la pathologie ciblée, le classificateur entraîné utilisé pour détecter la pathologie ciblée étant sélectionné lorsque l’indicateur de performance est supérieur à un seuil de performance. Ainsi, le classificateur utilisé pour détecter la pathologie ciblée est également sélectionné parmi une liste de classificateurs comme présentant les meilleures performances pour détecter la pathologie ciblée. Selon un mode de réalisation, l’indicateur de performance est AUC. AUC s’est avérée être un indicateur de performance approprié pour comparer les résultats fournis par les classificateurs testés. Selon un mode de réalisation, la liste de classificateurs comprend un ou plusieurs classificateur(s) parmi un classificateur de Régression Logistique, un classificateur de Forêt Aléatoire, un classificateur d’Amplification de Gradient eXtrême et un classificateur d’Amplification Adaptative (Ada Boost). Ces classificateurs sont sélectionnés comme étant particulièrement adaptés pour détecter l’endométriose à partir des miARN. Selon un mode de réalisation, le procédé comprend en outre : le prétraitement des échantillons de fluide corporel pour obtenir des échantillons prétraités ; la répartition des échantillons prétraités en un nombre de groupes d’échantillons comprenant un même nombre d’échantillons prétraités ; et la réalisation d’un nombre de standardisations des échantillons prétraités pour obtenir les premiers échantillons traités, chaque standardisation utilisant une moyenne et un écart-type calculés à partir d’échantillons prétraités de tous les groupes d’échantillons à l’exception d’un groupe d’échantillons respectif, le nombre de standardisations correspondant au nombre de groupes d’échantillons, le nombre des premiers échantillons traités étant égal à un nombre d’échantillons prétraités multiplié par le nombre de standardisations. Lorsque le nombre d’échantillons de fluide corporel est trop petit pour fournir des résultats statistiquement pertinents, la répartition des échantillons en groupes d’échantillons et la réalisation d’autant d’étapes de standardisation que le nombre de groupes d’échantillons permettent d’obtenir un nombre suffisant d’échantillons standardisés. Selon un mode de réalisation, le nombre d’échantillons prétraités dans chaque groupe d’échantillons est réglé à un. De cette manière, le nombre d’échantillons standardisés peut être très élevé, pour obtenir des résultats statistiquement pertinents, même lorsque le nombre d’échantillons de fluide corporel est petit, tel que 50. Selon un mode de réalisation, le procédé comprend en outre : l’addition des scores attribués à chaque ARNex par les modèles d’apprentissage automatique entraînés pour obtenir un score résultant pour chaque ARNex, la génération de la liste d’ARNex sélectionné comprenant la sélection des ARNex ayant des scores résultants supérieurs à un seuil de score. Selon un mode de réalisation, la liste de modèles d’apprentissage automatique comprend des méthodes filtrantes, des méthodes enveloppantes et des méthodes intégrées. La combinaison de ces différents types de méthodes à utiliser comme modèles d’apprentissage automatique semble être particulièrement efficace pour sélectionner des caractéristiques. Selon un mode de réalisation, la liste de modèles d’apprentissage automatique comprend au moins cinq des modèles d’apprentissage automatique suivants : l’Analyse de la Variance, la Somme des Rangs de Wilcoxon, la métrique de la distance du Chi Carré, le coefficient de corrélation de Pearson, l’Élimination Récursive des Caractéristiques basée sur des Machines à Vecteurs de Support, un classificateur d’arbre de décision, un classificateur de Forêt Aléatoire, un classificateur AdaBoost, un classificateur d’arbres extrêmement aléatoires (Extra tree), un modèle régularisé Lasso, la Régression Ridge, un classificateur de Descente de Gradient Stochastique, l’Amplification de Gradient et l’Analyse Discriminante Linéaire. Selon un mode de réalisation, les ARNex de la liste d’ARNex sont de l’un des types suivants : un fragment d’ARNm, ARNnc, ARNlnc, ARNsno, ARNsn, ARNsi, miARN, ARNpi, ARNlinc, ARNt et ARNcirc. Des modes de réalisation peuvent également se rapporter à un procédé de détection d’une pathologie ciblée à partir d’un échantillon de fluide corporel, comprenant : l’analyse d’un échantillon de fluide corporel pour obtenir un échantillon traité comprenant une liste d’ARNex comprenant pour chaque ARNex de la liste d’ARNex sélectionné une valeur représentant un nombre d’occurrences de l’ARNex, détecté dans l’échantillon de fluide corporel ; le filtrage de l’échantillon traité pour éliminer les ARNex qui n’appartiennent pas à une liste d’ARNex sélectionnés ; et l’exécution d’un classificateur entraîné sur l’échantillon traité filtré, l’exécution du classificateur entraîné fournissant un indicateur de la présence ou de l’absence de la pathologie ciblée, où la liste d’ARNex sélectionnés et le classificateur entraîné sont générés par le procédé tel que précédemment défini. La détection de la pathologie ciblée est réalisée par un classificateur qui est entraîné en utilisant une liste d’ARNex sélectionnés comme étant pertinents pour la pathologie ciblée. De plus, le classificateur entraîné peut également être sélectionné pour son efficacité par rapport à son rendement pour détecter la pathologie ciblée. Des modes de réalisation peuvent également se rapporter à un système comprenant : une unité d’analyse pour produire à partir d’échantillons de fluide corporel des échantillons prétraités en associant à chaque ARNex d’une liste d’ARNex des valeurs représentant un nombre d’occurrences de l’ARNex détecté dans l’échantillon de fluide corporel ; et un processeur configuré pour générer à partir des échantillons prétraités un classificateur entraîné adapté pour détecter une pathologie ciblée dans un échantillon de fluide corporel, le système étant configuré pour mettre en œuvre le procédé tel que divulgué ci-dessus. Des modes de réalisation peuvent également se rapporter à un produit de programme informatique comprenant un code de programme pour réaliser, lorsqu’il est exécuté par un ou plusieurs processeur(s), le procédé tel que divulgué ci-dessus. Les objectifs, caractéristiques, aspects et avantages précédents de l’invention ainsi que d’autres ressortiront de la description détaillée suivante de modes de réalisation, donnés à titre illustratif et non limitatif, en référence aux dessins annexés, dans lesquels la même référence fait référence à des éléments similaires ou à des éléments ayant des fonctions similaires. Dans les dessins annexés : est un organigramme montrant les étapes d’un procédé d’identification de biomarqueurs d’ARN extracellulaires dans des échantillons de fluide corporel et de génération d’un classificateur entraîné, selon un mode de réalisation ; est une représentation schématique d’un échantillon traité par le procédé d’identification, selon un mode de réalisation ; , et sont des organigrammes détaillant les étapes du procédé d’identification, selon des modes de réalisation ; est un organigramme montrant les étapes d’un procédé de détection d’une pathologie particulière, en utilisant un classificateur entraîné par le procédé d’identification, selon un mode de réalisation. est un diagramme schématique d’un système informatique pour mettre en œuvre les procédés divulgués ici, selon un exemple. DESCRIPTION DÉTAILLÉE La montre les étapes générales S1-S4 d’un procédé d’identification de biomarqueurs d’ARN extracellulaires (ARNex) dans des échantillons de fluide corporel pour une pathologie ciblée particulière, selon un mode de réalisation. Le procédé reçoit des échantillons prétraités PSPS prélevés sur des patients présentant des symptômes de la pathologie cible. Tous les patients ont été soumis à des analyses supplémentaires pour confirmer la présence ou l’absence de la pathologie ciblée. Dans le cas de l’endométriose, les patientes sélectionnées souffrent d’une douleur pelvienne. Certaines des patientes ont subi une procédure laparoscopique (la laparoscopie soit thérapeutique soit diagnostique) et/ou une imagerie IRM. Pour toutes les patientes subissant une laparoscopie, une vidéo systématique a été réalisée et analysée par deux opérateurs (CT, YD) en aveugle des symptômes et des découvertes d’imagerie pour confirmer la présence ou l’absence de l’endométriose. Pour ces patientes, le diagnostic a été confirmé par l’histologie. Pour les patientes sans évaluation laparoscopique dans le groupe endométriose où la présence de l’endométriose a été confirmée, toutes ont eu une IRM avec des caractéristiques d’endométriose profonde avec atteinte colorectale et/ou endométriome confirmé(e)(s) par deux radiologues experts. L’analyse de mi-ARN a été réalisée en aveugle aux découvertes chirurgicales et d’imagerie. Le prétraitement d’échantillons de fluide corporel peut comprendre un séquençage FASTQ générant des fichiers FASTQ. Les fichiers FASTQ sont découpés pour éliminer les séquences d’adaptateur en utilisant le logiciel Cutadapt et sont alignés en utilisant le logiciel Bowtie sur les bases de données de transcriptome suivantes : le génome de référence humain disponible auprès du NCBI (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/guide/human/), et miRBase21 (miARN) en utilisant le progiciel MirDeep2. Une qualité de données de séquençage brutes est évaluée en utilisant le logiciel FastQC. Une quantification de niveau d’expression de miARN peut être déterminée par le logiciel miRDeep2. Ensuite, des tests d’expression différentielle des échantillons utilisant le logiciel DESeq2 sont menés uniquement pour un miARN avec des comptages de lectures supérieurs ou égaux à 1. Le logiciel DESeq2 intègre des processus avec plusieurs caractéristiques pour faciliter une analyse plus quantitative des données d’ARN-seq comparatives en utilisant des estimateurs de rétrécissement pour la dispersion et un changement de pli. Le logiciel DESeq2 fournit une matrice qui est filtrée pour les miARN exprimés. Les miARN ont été considérés comme exprimés de manière différentielle si la valeur absolue du changement de pli log2 était > 1,5 (haut) et Selon la banque miRBase21, chaque échantillon peut comprendre 2561 miARN différents appelés « caractéristiques » qui nécessitent deux ajustements pour éviter les biais expérimentaux avec la préparation de banque suivie d’une amplification par PCR (normalisation DESeq2) et une normalisation pour éviter les biais d’importance de caractéristique dans des modèles d’apprentissage automatique pendant la phase d’entraînement. La normalisation DESeq2 réalise une normalisation interne où une moyenne géométrique est calculée pour chaque miARN dans tous les échantillons. Les occurrences de chaque miARN sont comptées dans chaque échantillon et chaque comptage de miARN est divisé par la moyenne géométrique correspondante calculée pour l’échantillon. Un facteur de taille est défini pour chaque échantillon comme la médiane de ces ratios. Cette normalisation corrige les biais de taille de banque et de composition d’ARN qui peuvent survenir par exemple lorsque seul un petit nombre de miARN est très fortement exprimé dans une condition d’expérience mais pas dans d’autres. La montre un échantillon prétraité SMp, selon un mode de réalisation. L’échantillon SMp est une liste d’un nombre de r étiquettes de miARN R1, R2, …, Rr, chaque miARN étant associé à un nombre RC1, RC2, …, RCr représentant un nombre d’occurrences du miARN détecté dans l’échantillon de fluide corporel original correspondant. Les miARN R1, R2, …, Rr sont par exemple les 2561 miARN répertoriés dans la banque miRBase21. Par exemple, les étiquettes de miARN R1, R2, …, Rr peuvent avoir la forme « hsa-let-7a-2-3p », …, « hsa-let-7i-5p », « hsa-miR-1-3p », …, « hsa-miR-99b-5p ». À l’étape S1, les échantillons prétraités PSPS sont standardisés en appliquant une technique de standardisation de caractéristiques. À l’étape S2, les caractéristiques sont sélectionnées en utilisant des modèles d’apprentissage automatique qui sont entraînés sur des parties des échantillons standardisés et évalués sur d’autres parties des échantillons standardisés. À l’étape S3, des modèles de classificateurs sont entraînés sur des parties des échantillons standardisés en utilisant les caractéristiques sélectionnées à l’étape S2. À l’étape S4, les classificateurs entraînés sont évalués sur une autre partie des échantillons standardisés en utilisant les caractéristiques sélectionnées à l’étape S2. Ainsi l’étape S4 fournit un classificateur entraîné TCL et un ensemble de caractéristiques (miARN) formant une signature S et qui sont sélectionnées pour être analysées en utilisant le classificateur entraîné sélectionné pour fournir un diagnostic de la pathologie cible. Selon un mode de réalisation, les échantillons prétraités PSPS sont répartis en groupes d’échantillons SG1, SG2, … SGn d’un ou de plusieurs échantillon(s) prétraité(s), chaque groupe d’échantillons SGi (i = 1, 2, … n) comprenant un même nombre d’échantillons. À l’étape S1, la technique de standardisation de caractéristiques fait que les ratios résultant de la normalisation d’échantillons ont une moyenne nulle et un écart-type de 1. Une telle standardisation permet de comparer des mesures qui peuvent avoir des unités différentes et permet d’éviter les biais d’importance de caractéristique. La standardisation peut être réalisée en utilisant l’algorithme Z-Score (ou Score Standard). Selon un mode de réalisation, cet algorithme est appliqué un nombre d’itérations égal au nombre n de groupes d’échantillons SGi. À chaque itération, un groupe d’échantillons respectif SGi est sélectionné, une moyenne et un écart-type sont calculés à partir de tous les échantillons appartenant aux n-1 groupes d’échantillons non sélectionnés, et tous les échantillons sont standardisés en utilisant la moyenne et l’écart-type calculés. Ainsi, l’étape S1 produit n ensembles d’échantillons de n groupes d’échantillons des échantillons standardisés, chaque ensemble d’échantillons étant associé à un groupe d’échantillons respectif SGi sélectionné à une itération correspondante. Dans chaque ensemble d’échantillons des échantillons standardisés, chacune des caractéristiques sélectionnées S dans chaque échantillon est associée à une valeur respective ayant une moyenne égale à zéro et un écart-type égal à un par rapport à un ensemble d’échantillons respectif comportant tous les groupes d’échantillons SG1-SGn à l’exception du groupe d’échantillons sélectionné à l’itération correspondante. Les échantillons de fluides corporels comprennent dans des proportions sensiblement identiques des cas positifs, négatifs et complexes concernant la pathologie ciblée. Selon un exemple, 200 échantillons sont répartis en 5 groupes d’échantillons SG1-SG5 de 40 échantillons. Ainsi, le Z-Score (ou Score Standard) est appliqué 5 fois pour standardiser tous les échantillons à chaque itération en utilisant une moyenne et un écart-type calculés sur 160 échantillons (n-1 groupes d’échantillons). Selon un autre exemple, les groupes d’échantillons comprennent un seul échantillon respectif. Par conséquent, lorsque 200 échantillons sont disponibles, il y a 200 groupes d’échantillons et la standardisation Z-score est appliquée 200 fois pour produire 200 x 200 échantillons standardisés. La montre les étapes S11 à S15 réalisées lors de l’exécution de l’étape S1, selon un exemple. À l’étape S11, un indice j est initialisé à un. À l’étape S12, une moyenne MNr et un écart-type SDr sont calculés pour chaque miARN r, sur toutes les valeurs du miARN r des échantillons de tous les groupes d’échantillons SG1-SGn (n = 5 dans l’exemple de la ), à l’exception du groupe d’échantillons SGj sélectionné par l’indice j. À l’étape S13, les valeurs de miARN de chaque miARN r des échantillons de tous les groupes d’échantillons SG1-SGn sont standardisées en utilisant la moyenne MNr et l’écart-type SDr calculés qui sont calculés pour le miARN r, selon l’algorithme Z-score. L’étape S13 fournit des échantillons standardisés répartis en groupes SSGi,j. Aux étapes S14 et S15, l’indice j est incrémenté de un et comparé au nombre n de groupes d’échantillons SGi. À l’étape S15, si l’indice j n’est pas supérieur au nombre n, une nouvelle itération comportant les étapes S12 à S15 est exécutée, sinon l’exécution de l’étape S1 se termine. Ainsi, l’étape S1 fournit un tableau TSSG comprenant n x n groupes d’échantillons standardisés SSGi,j obtenus avec différents ensembles d’une moyenne MNr et d’un écart-type SDr par miARN r. La montre les étapes S20 à S28 réalisées lors de l’exécution de l’étape S2, selon un exemple. Les étapes S20 à S25 sont exécutées successivement pour une première itération. Aux étapes S20 et S21, les indices j et m sont initialisés à un. À l’étape S22, n-1 groupes d’échantillons standardisés SSG1-SSGn dans le tableau TSSG, à l’exception du groupe d’échantillons SSGj sélectionné par l’indice j, sont utilisés pour entraîner un modèle d’apprentissage automatique Mm sélectionné par l’indice m dans une liste de modèles d’apprentissage automatique M1-M10. Pour entraîner les modèles d’apprentissage automatique, chacun des échantillons dans les groupes d’échantillons SSG1-SSGN est associé à un indicateur précisant la présence ou l’absence confirmée de la pathologie ciblée. Le résultat fourni à la fin de l’entraînement du modèle Mm comprend des listes des r miARN R1-Rr respectivement associés à des scores SF1-SFr. Ces listes sont stockées dans un tableau SFT aux indices k, m avec k = 1 à n et k différent de l’indice j. À l’étape S23, le modèle entraîné Mm est évalué en utilisant l’ensemble d’échantillons SSGj sélectionné par l’indice j ou tous les ensembles d’échantillons SSG1-SSGn. Le résultat fourni à la fin de l’évaluation du modèle Mm comprend une liste des r miARN respectivement associés à des scores SF1-SFr. Cette liste est stockée dans le tableau SFT aux indices j, m. Toutes les listes stockées dans le tableau SFT sont ordonnées par scores décroissants et les scores inférieurs à une valeur seuil prédéfinie ou les scores correspondant à un miARN ayant un rang dans les listes ordonnées inférieur à une valeur seuil prédéfinie sont réglés à zéro. Par exemple, seuls les scores des miARN aux 100 premiers rangs sont conservés dans chaque liste stockée dans le tableau SFT. Aux étapes S24, S25, l’indice m est incrémenté de un et comparé au nombre MN de modèles d’apprentissage automatique M1-M10 à entraîner et à évaluer. À l’étape S25, si l’indice m n’est pas supérieur au nombre MN de modèles d’apprentissage automatique M1-M10, une nouvelle itération est exécutée à partir de l’étape S22, sinon les étapes S26 et S27 sont exécutées. Aux étapes S26, S27, l’indice j est incrémenté de un et comparé au nombre n de groupes d’échantillons SSGi dans le tableau TSSG. À l’étape S27, si l’indice j n’est pas supérieur au nombre n, une nouvelle itération est exécutée à partir de l’étape S21, sinon l’étape S28 est exécutée. À l’étape S28, tous les scores stockés dans le tableau SFT pour chaque miARN restant sont additionnés pour obtenir un tableau FC associant chaque miARN R1-Rs sélectionné à la fin de l’étape S23 à un score résultant respectif SC1-SCs. Le tableau FC peut être ordonné par scores décroissants. Les scores résultants SC1-SCs peuvent en outre être divisés par MN x n. Ensuite, l’exécution de l’étape S2 se termine. Le nombre de modèles d’apprentissage automatique M1-M10 à entraîner et à évaluer aux étapes S22, S23 peut être réglé entre 8 et 12. Les modèles d’apprentissage automatique M1-M10 peuvent comprendre : - des méthodes filtrantes telles que ANOVA (Analyse de la Variance Référence [6]), la Somme des Rangs de Wilcoxon (Référence [7]), la métrique de la distance du Chi Carré et le coefficient de corrélation de Pearson (Référence [8]), - des méthodes enveloppantes telles que RFE (l’Élimination Récursive des Caractéristiques) basées sur SVC (Machines à Vecteurs de Support) (Référence [9]), ou sur un classificateur d’arbre de décision (Référence [10]), - des méthodes intégrées qui comprennent des classificateurs tels qu’une Forêt Aléatoire (Référence [11]), AdaBoost (Référence [12]), un classificateur d’arbre de décision (Référence [17]) et un classificateur Extra tree (Référence [18]), et des modèles régularisés tels que Lasso (Référence [13]), la Régression Ridge (Référence [14]), un classificateur SGD (Descente de Gradient Stochastique) (Référence [15]), l’Amplification de Gradient (Référence [16]), et - les méthodes hybrides telles que LDA (Analyse Discriminante Linéaire) (Référence [19]). Selon la méthode de la métrique de la distance du Chi Carré, la métrique du chi carré est calculée entre une cible (diagnostic) et une variable numérique (le comptage normalisé de miARN). Si la variable cible est indépendante de la caractéristique, alors elle obtient un score faible, sinon, la caractéristique (ou miARN) est importante. Une valeur du chi carré plus élevée signifie que la caractéristique est plus pertinente concernant la classe. Selon la méthode du coefficient de corrélation de Pearson, un coefficient de corrélation mesure le degré de la relation linéaire statistique entre deux variables numériques. La valeur du coefficient de corrélation pourrait être n’importe quelle valeur entre −1 et 1, une relation linéaire négative parfaite et une relation linéaire positive parfaite, respectivement. Un coefficient proche de 0 signifie que les deux variables ne sont pas linéairement corrélées. Les méthodes enveloppantes utilisent un algorithme d’apprentissage automatique comme estimateur de boîte noire pour trouver les meilleurs sous-ensembles de caractéristiques (ou miARN). Ainsi, elles dépendent du classificateur. Deux méthodes d’élimination récursive des caractéristiques (RFE) peuvent être utilisées avec deux classificateurs différents (un Classificateur de Régression Logistique et un Classificateur d’Arbre de Décision). Les caractéristiques sont sélectionnées en considérant de manière récursive des ensembles de caractéristiques de plus en plus petits. Tout d’abord, l’estimateur est entraîné sur l’ensemble initial de caractéristiques et l’importance de chaque caractéristique est calculée. Ensuite, les caractéristiques les moins importantes sont élaguées de l’ensemble actuel de caractéristiques. Cette procédure est répétée de manière récursive sur l’ensemble élagué jusqu’à ce que le nombre souhaité de caractéristiques à sélectionner soit finalement atteint. Les méthodes intégrées réalisent à la fois un ajustement de modèle et la sélection de caractéristiques en même temps. Elles ne réalisent pas d’itération. Elles choisissent un sous-ensemble de caractéristiques avec la meilleure performance de classification. Les classificateurs utilisés dans les méthodes intégrées appartiennent à des méthodes ensemblistes qui utilisent des algorithmes d’estimation par arbre de décision. Les scores d’importance de caractéristique sont basés sur la réduction du critère utilisé pour sélectionner des points de division, comme « gini » ou « entropie ». Les méthodes intégrées utilisant des modèles linéaires régularisés constituent un ensemble puissant d’outils pour l’interprétation et la sélection de caractéristiques. Parmi elles, Lasso applique une pénalité pour avoir de nombreuses caractéristiques en rendant certaines caractéristiques sans importance exactement nulles. Il utilise le classificateur de Régression Logistique avec pénalisation L1. Ridge ajoute la pénalité en norme L2 à une fonction de perte. De cette manière, les caractéristiques utiles ont tendance à avoir des coefficients non nuls. Le classificateur de Descente de Gradient Stochastique utilise un modèle SVM (machine à vecteurs de support) linéaire régularisé (L2) avec apprentissage par Descente de Gradient Stochastique (SGD). Ainsi, le gradient de la perte est estimé pour chaque échantillon à la fois et le modèle est mis à jour au fil du temps avec un taux d’apprentissage ou un programme de force décroissant. L’Analyse Discriminante Linéaire (LDA) est une technique de réduction de dimensions, pour sélectionner les caractéristiques qui sont plus utiles pour prédire la variable cible. Il s’agit d’un modèle basé sur l’apprentissage et par rapport à la sélection de caractéristiques basée sur un enveloppeur, LDA ne nécessite pas d’appeler de manière récursive le modèle d’apprentissage. La montre les étapes S40 à S52 réalisées lors de l’exécution des étapes S3 et S4. Les étapes S40 à S46 sont exécutées successivement. À l’étape S40, un indice s est initialisé à une valeur s1. La valeur s1 représente un nombre minimum de miARN à prendre en compte dans la liste ordonnée FC depuis son début dans les calculs suivants. Aux étapes S41, S42, les indices j et cl sont successivement initialisés à un. À l’étape S43, n-1 ensembles d’échantillons standardisés SSG1-SSGn dans le tableau TSSG, à l’exception de l’ensemble d’échantillons SSGj sélectionné par l’indice j, sont utilisés pour entraîner un classificateur CL[cl] sélectionné par l’indice cl dans une liste de classificateurs CL1-CL4. L’entraînement du classificateur CL[cl] prend en compte les s premiers miARN tels que définis dans la liste ordonnée FC lors de l’utilisation des ensembles d’échantillons standardisés SSG1-SSGn. À l’étape S44, le classificateur entraîné CL[cl] est évalué en utilisant l’ensemble d’échantillons SSGj sélectionné par l’indice j et plus précisément les valeurs de miARN dans l’ensemble d’échantillons SSGj telles que définies par les s premiers miARN dans la liste ordonnée FC. L’évaluation du classificateur entraîné CL[cl] peut fournir des indicateurs de performance tels que AUC (Aire Sous la Courbe), la sensibilité SEN et la spécificité SPE. Pour fournir de tels indicateurs de performance AUC, SEN, SPE, une matrice de confusion est générée sur la base de prédictions produites par le classificateur entraîné CL[cl] appliqué à chaque échantillon dans le tableau TSSG. Une telle matrice de confusion comprend quatre contre-valeurs des échantillons détectés comme des cas vrais et faux positifs et des cas vrais et faux négatifs. À l’étape S45, un ou plusieurs des indicateurs de performance AUC, SEN, SPE calculés à l’étape S44 est/sont comparé(s) à des valeurs seuils. Si les indicateurs de performance montrent que le classificateur CL[cl] atteint une performance attendue, le classificateur CL[cl] (=TCL sur la ) est sélectionné conjointement avec la partie de liste FC[1..s] (=S sur la ) comprenant les s premiers miARN de la liste ordonnée FC, à l’étape S52. Dans l’exemple de la , l’indicateur de performance AUC est comparé à l’étape S45 à une valeur seuil PT qui peut être réglée à 0,95. Aux étapes S46, S47, l’indice cl est incrémenté de un et comparé au nombre CLN de classificateurs CL1-CL4 à entraîner et à évaluer. À l’étape S47, si l’indice cl n’est pas supérieur au nombre CLN de classificateurs CL1-CL4, une nouvelle itération est exécutée à partir de l’étape S43, sinon les étapes S48 et S49 sont exécutées. Aux étapes S48, S49, l’indice j est incrémenté de un et comparé au nombre n de groupes d’échantillons SSGi dans le tableau TSSG. À l’étape S49, si l’indice j n’est pas supérieur au nombre n, une nouvelle itération est exécutée à partir de l’étape S42, sinon les étapes S50, S51 sont exécutées. Aux étapes S50, S51, l’indice s est incrémenté de un et comparé à un nombre maximum s2 de premiers miARN à prendre en compte dans le tableau FC lors de l’exécution des étapes S43 et S44. À l’étape S51, si l’indice s n’est pas supérieur au nombre maximum s2, une nouvelle itération est exécutée à partir de l’étape S41, sinon on considère qu’aucun des classificateurs CL1-CL4 appliqués à pas trop de miARN (≤ s2) ne fournit un résultat exploitable pour détecter une pathologie ciblée dans un échantillon de fluide corporel. Dans un exemple, s1 est réglé à 10 et s2 est réglé à 120. La liste de classificateurs CL1-CL4 peut comprendre les classificateurs suivants : un classificateur de Régression Logistique, un classificateur de Forêt Aléatoire, un classificateur d’Amplification de Gradient eXtrême et un classificateur Ada Boost. La montre les étapes S61 à S64 d’un procédé de détection de la pathologie ciblée à partir d’un échantillon de fluide corporel, selon un mode de réalisation. À l’étape S61, un échantillon de fluide corporel BSP est prétraité. Un tel prétraitement peut être le même que celui utilisé pour obtenir les échantillons prétraités PSPS. À l’étape S62, l’échantillon prétraité PPSP sous la forme présentée dans la , est filtré pour éliminer les miARN qui ne sont pas énumérés dans la liste FC[1..s] fournie à l’étape S52. L’échantillon filtré FSP est standardisé à l’étape S63. Cette étape de standardisation peut être la même que celle à l’étape S1 ( ). À l’étape S64, l’échantillon standardisé SSP est traité par le classificateur CL[cl] entraîné et évalué aux étapes S43 et S44, et identifié à l’étape S45. Le classificateur CL[cl] appliqué à l’échantillon standardisé SSP produit un indicateur PPI spécifiant une probabilité que la pathologie ciblée soit détectée dans l’échantillon de fluide corporel BSP. La montre un système informatique CP pour mettre en œuvre les exemples divulgués ici. Le système informatique CP est adapté pour exécuter des instructions à partir d’un support lisible par ordinateur pour réaliser les procédés décrits ici. Le système informatique CP peut être connecté (par exemple, mis en réseau) à d’autres machines dans un réseau LAN, un intranet, un extranet ou l’Internet. Bien qu’un seul dispositif soit illustré, le système informatique CP peut comporter n’importe quelle collection de dispositifs qui exécutent individuellement ou conjointement un ensemble (ou plusieurs ensembles) d’instructions pour réaliser un ou plusieurs des procédés divulgués ici. Le système informatique CP peut comporter un processeur PRC, une mémoire MEM et un bus système SBS. Le bus système SBS fournit une interface pour les composants du système y compris, mais sans s’y limiter, la mémoire MEM et le processeur PRC. Le processeur PRC peut comporter un nombre quelconque de composants matériels pour effectuer un traitement de données ou de signaux ou pour exécuter un code informatique stocké dans la mémoire MEM. Le processeur PRC peut, par exemple, comporter un processeur à usage général, un processeur spécifique à une application, un Processeur de Signal Numérique (DSP), un Circuit Intégré à Application Spécifique (ASIC), un Réseau Prédiffusé Programmable par l’Utilisateur (FPGA), un circuit contenant des composants de traitement, un groupe de composants de traitement réparti, un groupe d’ordinateurs répartis configurés pour le traitement, ou un autre dispositif logique programmable, une logique de porte discrète ou de transistor, des composants matériels discrets, ou toute combinaison de ceux-ci conçue pour réaliser les fonctions décrites ici. Le dispositif processeur peut en outre comporter un code exécutable par ordinateur qui commande son fonctionnement. Le bus système SBS peut être l’un quelconque de plusieurs types de structures de bus qui peuvent en outre s’interconnecter à un bus mémoire (avec ou sans dispositif de commande de mémoire), un bus périphérique et/ou un bus local en utilisant l’une quelconque d’une variété d’architectures de bus. La mémoire MEM peut être un ou plusieurs dispositif(s) de stockage de données et/ou de code informatique pour mettre en œuvre ou faciliter des procédés décrits ici. La mémoire MEM peut comporter des composants de base de données, des composants de code objet, des composants de script ou d’autres types de structure d’informations pour soutenir les diverses activités ici. Tout dispositif de mémoire distribuée ou locale peut être utilisé avec les systèmes et procédés de cette description. La mémoire MEM peut être connectée en communication au dispositif processeur PRC (par exemple, via un circuit ou toute autre connexion filaire, sans fil ou réseau) et peut comporter un code informatique pour exécuter une ou plusieurs étape(s) décrite(s) ici. La mémoire MEM peut comporter une mémoire non volatile NVM (par exemple, une mémoire morte (ROM), une mémoire morte programmable effaçable (EPROM), une mémoire morte programmable effaçable électriquement (EEPROM), etc.), et une mémoire volatile VM (par exemple, une mémoire vive (RAM)), ou tout autre support qui peut être utilisé pour porter ou stocker un code de programme souhaité sous la forme de structures de données ou d’instructions exécutables par machine et qui est accessible par un ordinateur ou une autre machine avec un dispositif processeur. Un système de base d’entrée/sortie (BIOS) BSP peut être stocké dans la mémoire non volatile NVM et peut comporter les routines de base qui aident à transférer des informations entre des éléments dans le système informatique CP. Le système informatique CP peut en outre comporter ou être couplé à un support de stockage lisible par ordinateur non transitoire tel que le dispositif de stockage STD, qui peut comprendre, par exemple, un lecteur de disque dur interne ou externe (HDD) pour le stockage, une mémoire flash, ou autres analogues. Le dispositif de stockage STD peut fournir un stockage non volatil de données, de structures de données, d’instructions exécutables par ordinateur, et autres analogues. Un nombre de modules peuvent être mis en œuvre sous forme de logiciel et/ou codés en dur dans des circuits pour mettre en œuvre la fonctionnalité décrite ici en tout ou en partie. Les modules peuvent être stockés dans le dispositif de stockage STD et/ou dans la mémoire volatile VM, qui peut comporter un système d’exploitation OS et/ou un ou plusieurs module(s) de programme MDP. L’ensemble ou une partie des exemples divulgués ici peut être mis(e) en œuvre sous forme d’un produit de programme informatique CPP stocké sur un support de stockage lisible par ordinateur ou utilisable par ordinateur transitoire ou non transitoire (par exemple, un seul support ou plusieurs supports), tel que le dispositif de stockage STD, qui comporte des instructions de programmation complexes (par exemple, un code de programme lisible par ordinateur complexe) pour amener le processeur PRC à réaliser les étapes décrites ici. Ainsi, le code de programme lisible par ordinateur peut comprendre des instructions logicielles pour mettre en œuvre la fonctionnalité des exemples décrits ici lorsqu’elles sont exécutées par le processeur PRC. Le processeur PRC peut servir de dispositif de commande ou de système de commande pour le système informatique CP qui doit mettre en œuvre la fonctionnalité décrite ici. Le système informatique CP peut également comporter une interface utilisateur UI qui peut être configurée pour recevoir une entrée et des sélections à communiquer au système informatique CP lors de l’exécution d’instructions, à partir de dispositifs d’entrée (par exemple, un clavier, une souris, une surface tactile, etc.). Ces dispositifs d’entrée peuvent être connectés au processeur PRC par l’intermédiaire de l’interface utilisateur UI couplée au bus système SBS ou d’autres interfaces telles qu’un port parallèle, un port série, un port Bus Série Universel (USB), une interface IR, et autres analogues. L’interface utilisateur UI peut être connectée à des dispositifs de sortie, tels qu’un dispositif d’affichage. Le système informatique CP peut également comporter une interface de communication COM appropriée pour communiquer avec un réseau comme approprié ou souhaité. Le système informatique CP peut également comporter un circuit d’interface IOI connecté au processeur PRC par l’intermédiaire du bus système SBS. Le circuit d’interface IOI peut être connecté à des dispositifs d’analyse biochimique, pour analyser des échantillons de fluide corporel BFS et identifier et compter l’ARN extracellulaire (ARNex) présent dans les échantillons de fluide corporel. Les étapes opérationnelles décrites ici fournissent des exemples. Ces étapes peuvent être réalisées par des composants matériels, peuvent être incorporées dans des instructions exécutables par machine pour amener un processeur à réaliser les étapes, ou peuvent être réalisées par une combinaison de matériel et de logiciel. Bien qu’un ordre spécifique d’étapes de procédé puisse être montré ou décrit, l’ordre des étapes peut différer. De plus, deux étapes ou plus peuvent être réalisées simultanément ou avec un accord partiel. La description ci-dessus de divers modes de réalisation est fournie à des fins de description à une personne ayant des compétences ordinaires dans l’état de l’art. Elle n’est pas destinée à être exhaustive ou à limiter la portée de la présente divulgation uniquement aux modes de réalisation divulgués. De nombreuses variantes ou variantions de la présente divulgation seront évidentes pour les personnes ayant des compétences ordinaires dans l’état de l’art. En conséquence, bien que certain(e)s variantes ou modes de réalisation aient été présenté(e)s spécifiquement, d’autres modes de réalisation seront évidents ou facilement développés par les personnes ayant des compétences ordinaires dans l’état de l’art. Les limitations dans les revendications annexées doivent être interprétées au sens large sur la base du langage utilisé dans les revendications et de telles limitations ne doivent pas être limitées aux exemples spécifiques décrits ci-dessus. À cet égard, il est évident pour les personnes ayant des compétences ordinaires dans l’état de l’art que la présente divulgation peut être appliquée à n’importe quelle pathologie ou maladie. Cependant, selon la spécification ci-dessus de l’étape S45, il peut arriver qu’aucun des classificateurs CL1-CL4 entraînés et testés ne fournisse un résultat exploitable. La présente divulgation décrit un procédé exploitant des miARN. Cependant, ce procédé peut utiliser n’importe quel ARN extracellulaire ARNex comme énuméré ci-dessus. Les traitements appliqués aux échantillons de fluide corporel ne se limitent pas aux exemples ci-dessus, à condition que les échantillons prétraités utilisés pour entraîner les modèles d’apprentissage automatique soient comparables et n’induisent pas de biais statistiques. La répartition des échantillons traités en groupes d’échantillons SGi et la génération du tableau TSSG peuvent être réalisées lorsque le nombre d’échantillons de fluide corporel disponibles est statistiquement insuffisant pour fournir des résultats appropriés. À cet égard, lorsque le nombre d’échantillons de fluide corporel disponibles est suffisant, la standardisation réalisée à l’étape S13 peut être réalisée une fois sur chaque échantillon prétraité PSPS et stockée dans le tableau TSSG. Dans ce cas, une seule itération avec l’indice j égal à un est réalisée dans les étapes des figures 4 et 5. D’autres calculs peuvent être mis en œuvre pour sélectionner des ARNex à partir des scores attribués par les modèles d’apprentissage automatique entraînés. À cet effet, de nombreuses méthodes de sélection de caractéristiques sont appropriées. Par exemple, en utilisant l’Information Mutuelle (MI) ou le Gain d’Information (IG), l’algorithme calculera la quantité d’informations qu’une variable aléatoire partage avec une autre variable aléatoire. Les scores sont utilisés pour la sélection de caractéristiques. D’autres exemples de méthodes de sélection de caractéristiques appropriées sont divulgués dans les références [22] et [23]. Dans la référence [22], un score de caractéristique est calculé pour chaque caractéristique qui peut ensuite être utilisé pour classer et sélectionner les caractéristiques ayant les meilleurs scores pour la sélection de caractéristiques. Références citées 1. Nisenblat, V., Bossuyt, P. M., Farquhar, C., Johnson, N. & Hull, M. L., “Imaging modalities for the non-invasive diagnosis of endometriosis”, Base de données Cochrane de revues systématiques, https @://doi.org/10.1002/14651858.CD009591.pub2 (2016) 2. Nisenblat, V. et al., “”Combination of the non-invasive tests for the diagnosis of endometriosis”, Base de données Cochrane de revues systématiques, https://doi.org/10.1002/14651858.CD012281 (2016) 3. Nisenblat, V. et al., “Blood biomarkers for the non-invasive diagnosis of endometriosis”, Base de données Cochrane de revues systématiques, https://doi.org/10.1002/14651858.CD012179 (2016) 4. Vanhie, A. O. D. et al., “Plasma miRNAs as biomarkers for endometriosis”, Reproduction humaine, Oxford, Angleterre,. 34(9), 1650–1660, https://doi.org/10.1093/humrep/dez116 (2019). 5. Moustafa, S. et al., “Accurate diagnosis of endometriosis using serum microRNAs”, Am. J. Obstet. Gynecol. 223(4), 557.e1 - 557.e11., https://doi.org/10.1016/j.ajog.2020.02.050 (2020). 6. ANOVA - https://en.wikipedia.org/wiki/Analysis_of_variance 7. Chris Wild, “The Wilcoxon Rank-Sum Test”, Université d’Auckland, https://www.stat.auckland.ac.nz/~wild/ChanceEnc/Ch10.wilcoxon.pdf 8. Coefficient de corrélation de Pearson https://en.wikipedia.org/wiki/Pearson_correlation_coefficient 9. H. Sanz, C. Valim, E. Vegas, J. M. Oller, F. Reverter, “SVM-RFE: selection and visualization of the most relevant features through non-linear kernels”, BMC Bioinformatics (2018) 19:432 10. RFE sur un classificateur d’arbre de décision : https://scikit-learn.org/stable/modules/generated/sklearn.feature_selection.RFE.html et https://ieeexplore.ieee.org/document/8614039 11. I. Logunova, "Random Forest Classifier: Basic Principles and Applications", https://serokell.io/blog/random-forest-classification 12. AdaBoost, https://en.wikipedia.org/wiki/AdaBoost 13. Lasso, https://en.wikipedia.org/wiki/Lasso_(statistics) 14. Régression Ridge, https://en.wikipedia.org/wiki/Ridge_regression 15. Classificateur SGD https://scikit-learn.org/stable/modules/generated/sklearn.linear_model.SGDClassifier.html?highlight=sgdclassifier#sklearn.linear_model.SGDClassifier 16. Mason L., Baxter J., Bartlett P. L., Frean M. (1999). "Boosting Algorithms as Gradient Descent", In S.A. Solla and T.K. Leen and K. Müller (ed.). Advances in Neural Information Processing Systems 12. MIT Press. pp. 512–518. 17. Rokach L., Maimon O. (2014). “Data mining with decision trees: theory and applications”, 2nd Edition. World Scientific Pub Co Inc. doi:10.1142/9097 18. Classificateur Extra tree : https://scikit-learn.org/stable/modules/generated/sklearn.ensemble.ExtraTreesClassifier.html 19. Analyse Discriminante Linéaire : https://scikit-learn.org/stable/modules/generated/sklearn.discriminant_analysis.LinearDiscriminantAnalysis.html 20. Tolles J., Meurer W. J. (2016). "Logistic Regression Relating Patient Characteristics to Outcomes". JAMA. 316 (5): 533–4. doi:10.1001/jama.2016.7653 21. Classificateur Extra tree : https://scikit-learn.org/stable/modules/generated/sklearn.ensemble.ExtraTreesClassifier.html 22. T. Chen, T. He, “XGBoost: eXtreme Gradient Boosting”, Package Version: 0.6-4, January 4, 2017, https://cran.microsoft.com/snapshot/2017-12-11/web/packages/xgboost/vignettes/xgboost.pdf 23. Relief (sélection de caractéristiques), https://en.wikipedia.org/wiki/Relief_(feature_selection) 24. K.R Kavitha; Avani Prakasan; P.J Dhrishya, “Score-Based Feature Selection of Gene expression Data for Cancer Classification“, Proceedings of the Fourth International Conference on Computing Methodologies and Communication (ICCMC 2020) Procédé de génération d’un classificateur entraîné (CL[cl]) adapté pour détecter une pathologie ciblée dans un échantillon de fluide corporel (BSP), le procédé comprenant : le traitement d’un ensemble d’échantillons de fluide corporel, chacun étant associé à un indicateur de présence de la pathologie ciblée, pour obtenir pour chaque échantillon de fluide corporel un premier échantillon traité (SSG1-SSGn) comprenant une liste d’ARNex comprenant pour chaque ARNex d’une liste d’ARNex (R1-Rr) une valeur (RC1-RCr) représentant un nombre d’occurrences de l’ARNex, détecté dans l’échantillon de fluide corporel, chacun des premiers échantillons traités étant associé à l’indicateur de présence de la pathologie ciblée de l’échantillon de fluide corporel correspondant ; l’entraînement de chaque modèle d’apprentissage automatique d’une liste de modèles d’apprentissage automatique (M1-M10) en utilisant une première partie (SSGk, k≠j) des premiers échantillons traités et l’indicateur de présence de la pathologie ciblée associé aux premiers échantillons traités de la première partie ; le test de chaque modèle d’apprentissage automatique entraîné en utilisant une deuxième partie (SSGj) des premiers échantillons traités comprenant des premiers échantillons traités qui n’appartiennent pas à la première partie des premiers échantillons traités, et la récupération de scores (SF1-SFr) attribués par le modèle d’apprentissage automatique entraîné aux ARNex de la liste d’ARNex lorsque les premiers échantillons traités sont utilisés pour tester le modèle d’apprentissage automatique entraîné ; la génération d’une liste (FC) d’ARNex sélectionné en fonction des scores attribués par les modèles d’apprentissage automatique entraînés aux ARNex ; la génération à partir de chaque premier échantillon traité d’un deuxième échantillon traité correspondant (SFT) en conservant dans le premier échantillon traité des ARNex qui appartiennent à la liste d’ARNex sélectionné ; l’entraînement d’un classificateur (CL[cl]) en utilisant au moins une partie (SSGk, k≠j) des deuxièmes échantillons traités et l’indicateur de présence de la pathologie ciblée associé au premier échantillon traité correspondant, le classificateur entraîné et la liste d’ARNex sélectionné étant utilisés pour détecter la pathologie ciblée. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le classificateur entraîné (CL[cl]) appartient à une liste de classificateurs (CL), le procédé comprenant en outre : l’entraînement de chaque classificateur de la liste de classificateurs en utilisant une première partie (SSGk, k≠j) des deuxièmes échantillons traités (SFT) chacun étant associé à l’indicateur de la présence de la pathologie ciblée ; le test de chaque classificateur entraîné d’au moins une partie des classificateurs entraînés en utilisant une deuxième partie (SSGj) des deuxièmes échantillons traités comprenant des deuxièmes échantillons traités qui n’appartiennent pas à la première partie des deuxièmes échantillons traités, l’évaluation d’un indicateur de performance (AUC) d’une capacité du classificateur entraîné à détecter la pathologie ciblée, le classificateur entraîné utilisé pour détecter la pathologie ciblée étant sélectionné lorsque l’indicateur de performance est supérieur à un seuil de performance (PT). Procédé selon la revendication 2, dans lequel l’indicateur de performance (AUC) est l’Aire Sous la Courbe. Procédé selon la revendication 2 ou 3, dans lequel la liste de classificateurs (CL) comprend un ou plusieurs classificateur(s) parmi un classificateur de Régression Logistique, un classificateur de Forêt Aléatoire, un classificateur d’Amplification de Gradient eXtrême et un classificateur Ada Boost. Procédé selon l’une des revendications 1 à 4, comprenant en outre : le prétraitement des échantillons de fluide corporel pour obtenir des échantillons prétraités ; la répartition des échantillons prétraités en un nombre de groupes d’échantillons (SG1-SGn) comprenant un même nombre d’échantillons prétraités ; et la réalisation d’un nombre de standardisations des échantillons prétraités pour obtenir les premiers échantillons traités (TTSG), chaque standardisation utilisant une moyenne et un écart-type calculés à partir d’échantillons prétraités de tous les groupes d’échantillons à l’exception d’un groupe d’échantillons respectif, le nombre de standardisations correspondant au nombre de groupes d’échantillons, le nombre des premiers échantillons traités étant égal à un nombre d’échantillons prétraités multiplié par le nombre de standardisations. Procédé selon la revendication 5, dans lequel le nombre d’échantillons prétraités dans chaque groupe d’échantillons est réglé à un. Procédé selon l’une des revendications 1 à 6, comprenant en outre l’addition des scores (SF1-SFr) attribués à chaque ARNex (R1-Rr) par les modèles d’apprentissage automatique entraînés (M1-M10) pour obtenir un score résultant (SC1-SCr) pour chaque ARNex, la génération de la liste d’ARNex sélectionné (FC) comprenant la sélection des ARNex ayant des scores résultants supérieurs à un seuil de score. Procédé selon l’une des revendications 1 à 7, dans lequel la liste de modèles d’apprentissage automatique (M1-M10) comprend des méthodes filtrantes, des méthodes enveloppantes et des méthodes intégrées. Procédé selon l’une des revendications 1 à 8, dans lequel la liste de modèles d’apprentissage automatique (M1-M10) comprend au moins cinq des modèles d’apprentissage automatique suivants : l’Analyse de la Variance, la Somme des Rangs de Wilcoxon, la métrique de la distance du Chi Carré, le coefficient de corrélation de Pearson, l’Élimination Récursive des Caractéristiques basée sur des Machines à Vecteurs de Support, un classificateur d’arbre de décision, un classificateur de Forêt Aléatoire, un classificateur AdaBoost, un classificateur Extra tree, un modèle régularisé Lasso, la Régression Ridge, un classificateur de Descente de Gradient Stochastique, l’Amplification de Gradient, et l’Analyse Discriminante Linéaire. Procédé selon l’une des revendications 1 à 9, dans lequel les ARNex de la liste d’ARNex (R1-Rr) sont de l’un des types suivants : un fragment d’ARNm, ARNnc, ARNlnc, ARNsno, ARNsn, ARNsi, miARN, ARNpi, ARNlinc, ARNt et ARNcirc. Procédé de détection d’une pathologie ciblée à partir d’un échantillon de fluide corporel (BSP), comprenant : l’analyse d’un échantillon de fluide corporel pour obtenir un échantillon traité (PRSP) comprenant une liste d’ARNex comprenant pour chaque ARNex de la liste d’ARNex sélectionné une valeur représentant un nombre d’occurrences de l’ARNex, détecté dans l’échantillon de fluide corporel ; le filtrage de l’échantillon traité pour éliminer les ARNex qui n’appartiennent pas à une liste d’ARNex sélectionnés (FC[1..s]) ; et l’exécution d’un classificateur entraîné (CL[cl]) sur l’échantillon traité filtré (FSP), l’exécution du classificateur entraîné fournissant un indicateur (PPI) de la présence ou de l’absence de la pathologie ciblée, où la liste d’ARNex sélectionnés et le classificateur entraîné sont générés par le procédé selon l’une des revendications 1 à 10. Système comprenant : une unité d’analyse (BAN) pour produire à partir d’échantillons de fluide corporel (BFS) des échantillons prétraités (SSG1-SSGn) en associant à chaque ARNex d’une liste d’ARNex des valeurs (RC1-RCr) représentant un nombre d’occurrences de l’ARNex détecté dans l’échantillon de fluide corporel ; et un processeur (CP) configuré pour générer à partir des échantillons prétraités un classificateur entraîné (CL[cl]) adapté pour détecter une pathologie ciblée dans un échantillon de fluide corporel, le système étant configuré pour mettre en œuvre le procédé selon l’une des revendications 1 à 11. Produit de programme informatique comprenant un code de programme pour réaliser, lorsqu’il est exécuté par un ou plusieurs processeur(s), le procédé selon l’une des revendications 1 à 11.