Brevet FR3143026A1 — publié le 20240614

Procédé mettant en œuvre un catalyseur pour la préparation d’un composé choisi parmi le diisoeugénol et un dérivé du diisoeugénol, à partir d’isoeugénol et/ou l’un de ses dérivés, comprenant l’étape suivante : Figure 1. Synthèse diastéréosélective du diisoeugénol en présence d’un catalyseur La présente invention est du domaine de la synthèse des isomères du diisoeugénol, ou de l’un de ses dérivés, et concerne plus particulièrement les réactions de cycloaddition mettant en œuvre de l’isoeugénol, ou l’un de ses dérivés en présence d’un catalyseur. Les références bibliographiques dans le texte qui suit sont notées de cette manière dans le texte de la description: [] ; et listées dans le tableau de références. Etat de la technique L’isoeugénol qui sert de produit de départ à la synthèse de diisoeugénol est un isomère de l’eugénol. L'eugénol est un phénol naturel qui peut être obtenu à partir de plusieurs plantes, notamment les bourgeons de girofle, l'écorce de cannelle, les feuilles de tulsi, le curcuma, le poivre, le gingembre, l'origan et le thym [1] . L'isoeugénol, un isomère positionnel de l’eugénol, est l'un des principaux produits volatils émis par le pétunia, Petunia hybrida , [2 ] ; et l'isoeugénol peut également être isolé à partir de l'huile de girofle [3] ou de la lignine [4] . Alternativement, l'isoeugénol peut être synthétisé par isomérisation de l'eugénol [5] . Ainsi, outre l’isolation de l’isoeugénol à partir de ressources naturelles, l’isomérisation de l’eugénol permet d’accéder à l’isoeugénol suivant plusieurs voies de synthèses mettant toutes en œuvre une réaction d’isomérisation de la double liaison CC. La synthèse d’isoeugénol à partir d’eugénol peut se faire en milieu basique et/ou en présence d’un catalyseur métallique avec des ratio variables entre les différents isomères de position obtenus en fonction de la voie de synthèse considérée [6-13] . L’isoeugénol est lui-même un réactif de choix pour la préparation de diisoeugénol, et la préparation du diisoeugénol à partir d'isoeugénol est connue pour être réalisée par catalyse en présence d’un acide de Brønsted fort, tel que HCl [14] , ou en ayant recours à une irradiation aux UV [15] , voire à des processus électrochimiques [16] , cependant ces différentes méthodes doivent être effectuées dans des conditions trop drastiques (forte charge en acide et/ou en catalyseur, reflux pendant plusieurs heures, etc) et/ou montrent des rendements, voire une sélectivité trop faibles. D’autres réactions ont également été développées en vue d’obtenir le produit ciblé à partir du même réactif, et la première voie de synthèse identifiée comme appartenant à la « chimie verte » pour la préparation de diisoeugénol a été conduite en ayant recourt à un système catalytique complexe intégrant du BF 3 ·OEt 2 , ou du FeCl 3 ou du SiO 2 -OSO 3 H ; selon cette voie de synthèse, qui fait intervenir une cycloaddition [3+2], pas plus de 80% de l’isomère de configuration γ-diisoeugénol n’ont pu être isolés [1 7 ] . La dernière voie de synthèse présentée ci-avant a l’intérêt de montrer la diastéréosélectivité recherchée, étant donné que le diisoeugénol comporte trois carbones asymétriques et donc six diastéréoisomères (ou diastéréomères) possibles parmi lesquels les deux diastéréomères : α-diisoeugénol et γ-diisoeugénol, l’obtention majoritaire du γ-diisoeugénol constitue une avancée à cet égard, bien que les rendements restent trop faibles. Le schéma suivant rappelle les principales molécules dont il est question dans la présente introduction, avec l’eugénol de formule (I), l’isoeugénol de formule (II), et le diisoeugénol de formule (III) où les trois carbones asymétriques sont identifiés par un astérisque : D’autres voies de synthèse faisant intervenir une cycloaddition [3+2] sont décrites, parmi lesquelles une réaction mettant en œuvre le système catalytique Ag(OTf)/AuCl [1 8 ] , pour permettre d’isoler deux diastéréoisomères dans un rapport 10 :1 en faveur de la configuration α, correspondant au composé de formule (IV) ; la configuration γ quant-à-elle, correspondant au composé de formule (V): Une autre voie de synthèse par cyclisation [3+2], mettant en œuvre 0,75% molaire de Fe(OTf) 3 en présence d’un ligand chiral, permet d’isoler plus de 99% de diisoeugénol dans la configuration γ (composé de formule (V)) [19] . Il est précisé que le composé de formule (II) de départ est un mélange cis/trans considérant la liaison éthylènique. Bien qu’il existe des solutions développées pour atteindre les diastéréoisomères ciblés comme cela est décrit ci-dessus, la préparation et l’utilisation du diisoeugénol et de ses dérivés est cependant confrontée à différents écueils. Selon les voies de synthèse exposées ci-avant, les molécules ciblées sont souvent difficilement accessibles en suffisamment grande quantité pour envisager une fabrication à l’échelle industrielle, et la préparation de ces molécules demande d’améliorer les rendements et/ou la diastéréosélectivité. Ceci est d’autant plus préoccupant que le diisoeugénol et ses dérivés sont des molécules de choix pour leur utilisation en tant qu’antioxydant par exemple dans le secteur de l’agroalimentaire [20] . Par ailleurs, des propriétés pharmacologiques du diisoeugénol ont été rapportées, telles que la cytotoxicité pour des cellules cancéreuses [21] , des activités anti-inflammatoires [22] , antioxydantes [22] , spasmolytiques, hypertensives et inhibitrices de la formation de thromboxane [23] ; par exemple, les dérivés hydrosolubles de N -alkyl- N -(2-hydroxyalkyl)aminométhyle ont ainsi été utilisés comme substances actives dans le traitement des maladies du foie (composé VI, R1 : h, alkyl, halogène, phényl ; R2 : H, phényl ; R3 : H, méthyl ; R4 : alkyl, phényl). Le diisoeugénol O,O'-disubstitué a montré un effet hypertenseur et spasmolytique spontané (composé VII, n étant un entier pris de 2 à 4 ; R : l’un des groupes, éventuellement substitué, choisi parmi :dialkylamine, pipéridine, morpholine, pipérazine), qui était encore plus fort que celui de la papavérine [24] : Pour pallier ces inconvénients, l’un des objectifs de la présente invention consiste à l’obtention d’un procédé de synthèse du diisoeugénol donnent accès à la préparation du composé avec un rendement et une diastéréosélectivité meilleurs que ceux de l’art antérieur. Description de l’invention La présente invention concerne un procédé pour la préparation d’un composé choisi parmi le diisoeugénol et un dérivé du diisoeugénol comprenant l’étape suivante : dans lesquels le groupement R1 est sélectionné parmi : un hydrogène ; une chaine aliphatique linéaire, ramifiée, cyclique ou acyclique, comprenant au moins l’une des fonctions choisie parmi un alkyle, un alcényle, et un alcynyle, de préférence un alkyle ; et ladite chaine aliphatique comprenant éventuellement au moins l’un des atomes ou groupements suivants: -O-; -N-; -S-; -CO-; ester -CO-O-; amide -CO-N-; thioester -CO-S-; carbonate -O-CO-O-; carbamate -O-CO-N- ; dans lesquels le groupement R 2 est sélectionné parmi un hydrogène ; et un groupement –CHR 3 -NR 4 -CH-R 5 -CHR 6 OH ; R 3 est choisi parmi un hydrogène, un alkyle, un halogène, et un phényle ; R 4 et R 5 sont indépendamment choisis parmi un hydrogène et un alkyle ; et R 6 est choisi parmi un alkyle et un phényle ; et mettant en œuvre un catalyseur comprenant un composé sélectionné parmi au moins l’un des éléments choisi entre un acide sulfonique et un complexe métallique de formule M(OTf) n , dans lequel M étant un atome métallique et n étant en nombre entier de 1 à 4, de préférence n étant de 2 à 4. Dans le cadre de l’invention, l’expression « dérivé du diisoeugénol » définit des molécules organiques comportant le squelette carboné du diisoeugénol tel qu’il est représenté en tant que composé (III) et pour lesquels les fonctions phénols sont protégées par un groupement organique intégrant des atomes de carbones, d’hydrogènes et éventuellement d’oxygène et/ou d’azote ; et/ou pour lesquels les hydrogènes des groupements aromatiques sont substitués par des substituants organiques intégrant des atomes de carbones, d’hydrogènes et éventuellement d’oxygène et/ou d’azote. Le terme « catalyseur » doit être interprété en référence à sa définition communément acceptée dans le domaine de la chimie organique, et dont l’effet ne peut être que cinétique puisque sa présence dans le milieu réactionnel ne peut pas modifier les grandeurs thermodynamiques que sont la variation d’enthalpie et la variation d’enthalpie libre ; lorsqu’une réaction peut évoluer dans plusieurs directions thermodynamiques permises, un catalyseur approprié permettra d’accélérer une seule de ces évolutions pour obtenir une sélectivité parmi les différents chemins réactionnels permis. Les qualités recherchées d’un catalyseur correspondent notamment à son aptitude à accélérer la réaction dans la voie de synthèse sélectionnée, tout en étant pris dans une concentration la plus faible possible dans le milieu réactionnel et avec un « turnover number » (correspondant au nombre de moles de réactif/substrat qu'une mole de catalyseur peut transformer avant de s'inactiver) qui doit être le plus élevé possible. Les inventeurs ont démontré de manière inattendue qu’il était possible de réaliser des synthèses du diisoeugénol et de ses dérivés suivant un processus catalytique simple, qui permet d'économiser de l'énergie, d'éviter de longues étapes de purification, à partir d’espèce chimiques aisément accessibles et d'obtenir de meilleurs rendements par rapport aux synthèses habituelles. De préférence, l’atome M dans le cadre du procédé selon l’invention est un atome métallique à l’exception de Ag et de Fe, et de préférence M étant sélectionné parmi un atome métallique d’un métal alcalin ; un atome métallique d’un métal alcalinoterreux tel que Mg ; un atome métallique d’un métal sélectionné parmi les métaux du bloc d tels que Ti, Cu et Zn ; et un atome métallique d’un métal sélectionné parmi les métaux du bloc f, tel que La. De préférence, le complexe métallique de formule M(OTf) n décrit dans le cadre du procédé selon l’invention est sélectionné parmi les complexes suivants : Ti(OTf) 4 , Zr(OTf) 4 , et Hf(OTf) 4 . De préférence, il s’agit du Ti(OTf) 4 . De préférence, le complexe métallique de formule M(OTf) n décrit dans le cadre du procédé selon l’invention est le Cu(OTf) 2 . Les inventeurs ont démontré de manière tout à fait fortuite que le catalyseur au cuivre était un candidat de choix pour obtenir d’excellents résultats en terme de chimiosélectivité en faveur des diastéréomères alpha et gamma du diisoeugénol qui correspondent aux composés (IV) et (V), comme cela est expliqué dans le préambule de la présente description. De préférence, l’acide sulfonique est sélectionné parmi du TfOH (acide triflique) et/ou du MesOH (acide méthanesulfonique), de préférence du MesOH ; lequel MesOH s’inscrit d’avantage dans une dynamique de développement durable, étant donné qu’il est considéré comme un composé classé dans la catégorie des molécules de la chimie verte. En effet, l'acide méthanesulfonique, l'acide alcanesulfonique le plus simple, est un acide organique fort qui est largement connu pour ses caractéristiques chimiques et physiques exceptionnelles [25] . Souvent considéré comme un "acide vert ", le MesOH est facilement biodégradable et moins toxique et corrosif que les acides minéraux [26] . De préférence, le groupement R 1 est un méthyl ou un alkyle sélectionné parmi les alkyles linéraires comprenant de 2 à 4 atomes de carbones ; ledit alkyle en C 2 -C 4 étant substitué par un groupement sélectionné parmi une dialkylamine, piperidine, morpholine et piperazine, comportant éventuellement un alkyle ou un groupement aromatique, de préférence un phényl, sur au moins un de leurs hétéroatomes. De préférence, le groupement R 1 est un méthyle et le groupement R 2 est un hydrogène. De manière plus préférée, le mélange réactionnel comporte un mélange de diastéréoisomères du diisoeugénol, l’α-diisoeugénol, c’est-à-dire le composé (I) et le γ-diisoeugénol, c’est-à-dire le composé (II) : Plus avantageusement, le ratio molaire des composés (I) et (II) obtenus est X : Y, tel que X > 70 ; Y De préférence, l’α-diisoeugénol est obtenu dans une teneur supérieure ou égale à 85% pris par rapport à l’ensemble des diastéréoisomères du diisoeugénol obtenus dans le mélange réactionnel. De préférence, le solvant réactionnel est sélectionné parmi au moins l’un des solvants entre le toluène, l’anisole, le THF, le MeTHF et l’acétate d’éthyle, de préférence le solvant est sélectionné parmi l’anisole, le MeTHF et l’acétate d’éthyl. Avantageusement le solvant est l’anisole car il permet une mise en œuvre du procédé selon l’invention pour un usage industriel. De préférence, le catalyseur mis en œuvre dans le procédé suivant la présente invention est utilisé dans une quantité inférieure ou égale à 1,5% pris en pourcentage molaire par rapport au nombre de moles total de l’ensemble des réactifs. La présente invention est également décrite dans la description détaillée qui va suivre, à l’aide de la partie expérimentale qui détaille certains modes de réalisation à l’aide d’exemples, uniquement donnés à titre illustratif et qui ne doivent pas être considérés comme limitatifs, et des figures brièvement décrites dans la partie qui va suivre. Brève description des figures – la représente les attributions des données extraite des spectres montrés à la et à la ; – la représente le spectre RMN COSY 1 H { 1 H} du diisoeugénol (CDCl 3 , 400 MHz) ; et – la représente le spectre RMN HSQC 1 3 C { 1 H} du diisoeugénol (CDCl 3 , 100 MHz{400 MHz}). Partie Expérimentale A – SYNTHESE DES COMPOSES Matériel et méthodes Toutes les réactions ont été réalisées sous atmosphère inerte en utilisant de l'argon. Tous les solvants utilisés sont de qualité de synthèse. L'isoeugénol ( cis / trans , 98+%) est commercialisé par la société Thermoscientific® et doit être stocké au réfrigérateur ; l'anisole (99%), l'acétonitrile (99%) ainsi que l'acide méthanesulfonique (98+%) sont quant à eux obtenus à la vente par la société Alfa Aesar®. L'acétate d'éthyle (99%) et l'acétone (99%) sont commercialisé par la société VWR® Chemicals. Le triflate de cuivre (98%) est disponible à la vente par la société TCI®. L'acide triflique est commercialisé par la société Fluorochem™ et doit être stocké au réfrigérateur. Dans le cadre de l’invention, un pourcentage massique exprimé en % m/m, définit le pourcentage en masse d’un ingrédient utilisé dans la préparation et pris par rapport à la masse totale de l’objet considéré : un mélange, un matériau (composite, etc), une membrane, etc. RMN 1 H et 13 C Les spectres 1 H et 13 C ont été enregistrés sur un spectromètre Bruker® Advance III 400 MHz. L'étalonnage a été effectué en utilisant le déplacement chimique de la résonance résiduelle du solvant. Synthèses Partie 1 : Synthèses mises en œuvre Exemple 1 : Protocole représentatif pour 1000 équivalents d’isoeugénol Le catalyseur (8,3.10 -3 mmol) et le solvant (4,129 g, 4,15 mL, 8,3mmol) sont ajoutés dans un tube de Schlenk sous argon. L'isoeugénol (1,26 mL, 8,3 mmol) est ensuite ajouté dans le milieu réactionnel avec une seringue. La réaction est agitée dans un bain d'huile à la température indiquée jusqu'à conversion complète. Les résultats sont montrés dans le tableau 1. Entrée Catalyseur [Isoeugénol]/ [Catalyseur] Solvant T (°C) Temps de conversion total (h) Sélectivité (α/γ) 1 Cu(OTf) 2 1/1000 Anisole 40 22h 92/8 2 Cu(OTf) 2 1/2000 Anisole 40 21h30 92/8 3 Cu(OTf) 2 1/4000 Anisole 40 20h30 92/8 4 Cu(OTf) 2 1/8000 Anisole 40 44h 93/7 5 Cu(OTf) 2 1/4000 Toluène 40 29h 91/9 6 TfOH 1/4000 Anisole 40 40h 91/9 7 Cu(OTf) 2 1/4000 Anisole 40 20h30 92/8 8 TfOH 1/8000 Anisole 40 3h30 90/10 9 Cu(OTf) 2 1/8000 Anisole 40 44h 93/7 10 TfOH 1/8000 Acétate d’éthyle 40 21h30 93/7 11 TfOH 1/8000 / 70 5 min 77/23 12 MSA 1/8000 / 70 4 jours 81/19 13 Cu(OTf) 2 1/8000 / 70 3 jours 79/21 14 MSA 1/10000 / 100 4 jours 78/22 Exemple 2 Synthèse du diisoeugénol (1-éthyl-5-hydroxy-3-(4-hydroxy-5-méthoxyphényl)-6-méthoxy-2-méthylindane) à partir du triflate de cuivre . Dans la boîte à gants, un tube de Schlenk séché au four a été chargé avec du triflate de cuivre (3.6 mg, 0.01 mmol) et 0.35 mL de toluène sec. A l'extérieur de la boîte à gants, sous argon, l'isoeugénol (0,15 ml, 160 mg, 1 mmol) a été ajouté par seringue au mélange réactionnel. Le milieu réactionnel a été vigoureusement agité pendant 5 minutes à température ambiante. Un dégagement de chaleur a été observé ainsi qu'une précipitation au cours de la réaction. A la fin de la réaction, du dichlorométhane a été ajouté et une petite filtration sur colonne de célite a été effectuée (rendement de 95%). Une poudre jaunâtre a été obtenue ( = 85:15) ; mp = 178-180°C. Les réactions ont été effectuées à l'échelle du gramme. Les spectrogrammes RMN et les attributions des pics sont montrés sur les figures 1, 2 et 3. Procédé pour la préparation d’un composé choisi parmi le diisoeugénol et un dérivé du diisoeugénol comprenant l’étape suivante : dans lesquels le groupement R 1 est sélectionné parmi : un hydrogène ; une chaine aliphatique linéaire, ramifiée, cyclique ou acyclique, comprenant au moins l’une des fonctions choisie parmi un alkyle, un alcényle, et un alcynyle, de préférence un alkyle ; et ladite chaine aliphatique comprenant éventuellement au moins l’un des atomes ou groupements suivants: -O-; -N-; -S-; -CO-; ester -CO-O-; amide -CO-N-; thioester -CO-S-; carbonate -O-CO-O-; carbamate -O-CO-N- ; dans lesquels le groupement R 2 est sélectionné parmi un hydrogène ; et un groupement –CHR 3 -NR 4 -CH-R 5 -CHR 6 OH ; R 3 est choisi parmi un hydrogène, un alkyle, un halogène, et un phényle ; R 4 et R 5 sont indépendamment choisis parmi un hydrogène et un alkyle ; et R 6 est choisi parmi un alkyle et un phényle ; et mettant en œuvre un catalyseur comprenant un composé sélectionné parmi au moins l’un des éléments choisi entre un acide sulfonique et un complexe métallique de formule M(OTf) n , dans lequel M étant un atome métallique et n étant en nombre entier de 1 à 4, de préférence n étant de 2 à 4. Procédé selon la revendication 1, dans lequel M est un atome métallique à l’exception de Ag et de Fe, et de préférence M étant sélectionné parmi un atome métallique d’un métal alcalin ; un atome métallique d’un métal alcalinoterreux tel que Mg ; un atome métallique d’un métal sélectionné parmi les métaux du bloc d tels que Ti, Cu et Zn ; et un atome métallique d’un métal sélectionné parmi les métaux du bloc f, tel que La. Procédé selon l’une des revendications 1 ou 2, dans lequel le complexe métallique de formule M(OTf) n est le Cu(OTf) 2 . Procédé selon l’une des revendications 1 à 3, dans lequel l’acide sulfonique est sélectionné parmi au moins l’un des acides entre le TfOH et le MesOH, de préférence le MesOH. Procédé selon l’une des revendications 1 à 4, dans lequel le groupement R 1 est un méthyl ou un alkyle sélectionné parmi les alkyles linéraires comprenant de 2 à 4 atomes de carbones ; ledit alkyle en C 2 -C 4 étant substitué par un groupement sélectionné parmi une dialkylamine, piperidine, morpholine et piperazine, comportant éventuellement un alkyle ou un groupement aromatique, de préférence un phényl, sur au moins un de leurs hétéroatomes. Procédé selon l’une des revendications 1 à 4, dans lequel le groupement R 1 est un méthyle et le groupement R 2 est un hydrogène. Procédé selon la revendication 6, dans lequel le mélange réactionnel comporte un mélange de diastéréoisomères du diisoeugénol, l’α-diisoeugénol ou composé (I), et le γ-diisoeugénol ou composé (II) : Procédé selon la revendications 6, dans lequel le ratio molaire des composés (I) et (II) obtenus est X : Y, tel que X > 70 ; Y Procédé selon l’une des revendications 6 à 8, dans lequel de l’α-diisoeugénol est obtenu dans une teneur supérieure ou égale à 85% pris par rapport à l’ensemble des diastéréoisomères du diisoeugénol obtenu dans le mélange réactionnel. Procédé selon l’une des revendications 1 à 9, dans lequel le solvant réactionnel est sélectionné parmi au moins l’un des solvants entre le toluène, l’anisole, le THF, le MeTHF et l’acétate d’éthyle. Procédé selon l’une des revendications 1 à 9, dans lequel ledit catalyseur est utilisé dans une quantité inférieure ou égale à 1,5% pris en pourcentage molaire par rapport au nombre de moles total de l’ensemble des réactifs.