Brevet FR3148237A1 — publié le 20241101

La présente invention concerne un procédé de préparation à l’échelle industrielle d’hémifumarate de 5-{2-[benzyl-(1-(4-hydroxyphényl)-1-méthyléthyl)amino]-1-hydroxyéthyl}benzène-1,3-diol, un sel constitué de deux molécules de 5-{2-[benzyl-(1-(4-hydroxyphényl)-1-méthyléthyl)amino]-1-hydroxyéthyl}benzène-1,3-diol et d’une molécule d’acide fumarique, répondant à la formule suivante : L’hémifumarate de 5-{2-[benzyl-(1-(4-hydroxyphényl)-1-méthyléthyl)amino]-1-hydroxyéthyl}benzène-1,3-diol est un intermédiaire utile dans la synthèse du bromhydrate de 5-[(1RS)-2-[(1RS)-2-(4-hydroxyphényl)-1-méthyléthyl]-amino-1-hydroxyéthyl]benzène-1,3-diol, connu dans le domaine pharmaceutique sous le nom usuel de bromhydrate de fénotérol. Procédé de préparation d’hémifumarate de 5-{2-[benzyl-(1-(4-hydroxyphényl)-1-méthyléthyl)amino]-1-hydroxyéthyl}benzène-1,3-diol DOMAINE DE L’INVENTION La présente invention concerne le secteur des procédés de synthèse de principes actifs à usage pharmaceutique, et en particulier un procédé de préparation à l’échelle industrielle d’hémifumarate de 5-{2-[benzyl-(1-(4-hydroxyphényl)-1-méthyléthyl)amino]-1-hydroxyéthyl}benzène-1,3-diol, un sel constitué de deux molécules de 5-{2-[benzyl-(1-(4-hydroxyphényl)-1-méthyléthyl)amino]-1-hydroxyéthyl}benzène-1,3-diol et d’une molécule d’acide fumarique, répondant à la formule suivante : L’hémifumarate de 5-{2-[benzyl-(1-(4-hydroxyphényl)-1-méthyléthyl)amino]-1-hydroxyéthyl}benzène-1,3-diol est un intermédiaire utile dans la synthèse du bromhydrate de 5-[(1RS)-2-[(1RS)-2-(4-hydroxyphényl)-1-méthyléthyl)amino]-1-hydroxyéthyl]benzène-1,3-diol. ÉTAT DE L’ART Le composé bromhydrate de 5-[(1RS)-2-[(1RS)-2-(4-hydroxyphényl)-1-méthyléthyl)amino]-1-hydroxyéthyl]benzène-1,3-diol, également connu sous le nom usuel de bromhydrate de fénotérol, répond à la structure indiquée ci-dessous : Le composé est identifié par le numéro d’enregistrement CAS 1944-12-3, comme indiqué dans la Pharmacopée européenne 10.0, page 2618, et appartient à la classe des agonistes des récepteurs bêta-adrénergiques et des agents sympathomimétiques. De tels dérivés peuvent être utilisés dans la préparation de médicaments tels que des agents bronchodilatateurs pour le traitement du bronchospasme associé à l’asthme et à la bronchite, et pour le traitement de l’obstruction réversible des voies respiratoires. Le fénotérol a été décrit pour la première fois dans le brevet US n° 3 341 593, qui décrivait la classe de composés répondant à la formule générale suivante où R peut être un atome d’hydrogène ou un groupe méthyle, et est un atome d’hydrogène dans le cas spécifique du fénotérol. Le brevet divulgue également la possibilité d’utiliser des composés répondant à la formule indiquée ci-dessus sous la forme de leurs sels obtenus par réaction avec un acide pharmacologiquement acceptable, tel que l’acide bromhydrique (HBr). Par ailleurs, la description générale du brevet US 3 341 593 rapporte, de manière très générale, l’existence de mélanges d’isomères dus à la présence d’un ou de deux stéréocentres (« carbones asymétriques ») indiqués par les flèches sur la figure suivante : Dans le cas du fénotérol, où R est un atome d’hydrogène, il existe deux stéréocentres et quatre isomères possibles, c’est-à-dire deux diastéréoisomères sous forme de paires d’énantiomères (RR,SS ; RS,SR). Comme indiqué dans le passage cité de la Pharmacopée européenne, le mélange d’isomères utilisé comme principe actif est celui constitué de la paire d’énantiomères RR,SS, car il possède une activité pharmacologique favorable. Toujours dans la partie générale du document US 3 341 593, des méthodes de synthèse sont décrites de manière générique, mais sans entrer dans le détail sur la manière d’obtenir le mélange de stéréoisomères souhaité. La disponibilité commerciale du composé racémique, structurellement similaire au fénotérol, formé par la paire d’énantiomères suivante suggère au chimiste du métier, comme voie de synthèse possible, la réduction de la fonction carbonyle qui, en exploitant le stéréocentre déjà présent dans la molécule (indiqué par la flèche) devrait conduire à l’obtention d’un déséquilibre isomérique favorable. L’homme du métier aurait donc raisonnablement supposé obtenir principalement le produit RR à partir de l’isomère R, et principalement l’isomère SS à partir de l’isomère S. Cette approche a été testée expérimentalement par le présent demandeur, avec une sélection à l’échelle du laboratoire basée sur environ 200 expériences de réduction dans lesquelles des catalyseurs hétérogènes ou homogènes ont été utilisés, avec différents additifs chiraux et non chiraux, solvants, températures, pressions et pH des solutions. Cette campagne expérimentale a conduit à d’excellents résultats concernant le rendement de conversion carbonyle → alcool (supérieur à 95 %) mais avec un rapport isomères RR,SS sur RS,SR de 60/40 dans les cas les plus favorables. L’effet espéré de l’induction asymétrique due au stéréocentre préexistant s’est avéré bien inférieur à celui attendu, et le produit de la synthèse présente un rapport inacceptable entre les isomères RR,SS et les isomères RS,SR. Après la synthèse, des cristallisations répétées sont nécessaires pour obtenir un mélange final dans lequel la teneur en isomères ayant une activité pharmacologique favorable respecte les valeurs prévues par la Pharmacopée européenne 10.0, conduisant à un rendement global tellement faible que cette solution n’est pas industriellement acceptable. À la lumière de ce qui précède, un procédé efficace et applicable industriellement est donc nécessaire pour maximiser la formation du mélange d’isomères RR,SS par rapport au mélange RS,SR. RÉSUMÉ DE L’INVENTION Cet objectif est atteint grâce à la présente invention, qui concerne un procédé de synthèse d’hémifumarate de 5-{2-[benzyl-(1-(4-hydroxyphényl)-1-méthyléthyl)amino]-1-hydroxyéthyl}benzène-1,3-diol un composé qui peut être transformé en bromhydrate de fénotérol facilement et avec un rendement élevé. Le procédé de l’invention comprend les étapes suivantes : a) préparation d’une solution comprenant de la 1-[3,5-dihydroxyphényl]-2-[[2-(4-hydroxyphényl)-1-méthyléthyl](phénylméthyl)amino]éthanone et un acide protique (HA) dans un solvant choisi parmi : - de l’eau, - un alcool choisi parmi le méthanol, l’éthanol et l’isopropanol, de préférence le méthanol, - un mélange formé d’eau et d’un alcool choisi parmi le méthanol, l’éthanol et l’isopropanol, de préférence le méthanol, obtenant un sel, intermédiaire A, répondant à la formule suivante : où Aˉ représente la fraction déprotonée de l’acide protique HA ; b) réduction de la fonction carbonyle de l’intermédiaire A obtenant l’intermédiaire B : c) traitement de l’intermédiaire B avec une base et un solvant organique non miscible à l’eau, obtenant une solution organique de 5-{2-[benzyl-(1-(4-hydroxyphényl)-1-méthyléthyl)amino]-1-hydroxyéthyl}benzène-1,3-diol (intermédiaire C) : d) ajout d’acide fumarique à la solution organique obtenue à l’étape c), ou vice versa , qui conduit à la précipitation du sel d’hémifumarate, formé de deux molécules d’intermédiaire C et d’une molécule d’acide fumarique, sous forme brute (intermédiaire D) : e) purification de l’intermédiaire D brut pour donner le produit souhaité, l’hémifumarate de 5-{2-[benzyl-(1-(4-hydroxyphényl)-1-méthyléthyl)amino]-1-hydroxyéthyl}benzène-1,3-diol pur : BRÈVE DESCRIPTION DES FIGURES La représente le diffractogramme des rayons X (XRPD) du produit de l’invention. La représente le thermogramme DSC réalisé sur le produit de l’invention. DESCRIPTION DÉTAILLÉE DE L’INVENTION L’invention concerne un procédé de synthèse de l’hémifumarate de 5-{2-[benzyl-(1-(4-hydroxyphényl)-1-méthyléthyl)amino]-1-hydroxyéthyl}benzène-1,3-diol par le biais des étapes a) à e) ci-dessus. L’étape a) consiste en la préparation d’un sel de 1-[3,5-dihydroxyphényl]-2-[[2-(4-hydroxyphényl)-1-méthyléthyl](phénylméthyl)amino]éthanone avec un acide protique (intermédiaire A) : où Aˉ représente la fraction déprotonée, c’est-à-dire la base conjuguée, de l’acide protique HA. L’étape a) peut être réalisée selon l’une des procédures a’), a”) et a”’) alternatives : a') une solution aqueuse d’un acide protique et une solution formée par la 1-[3,5-dihydroxyphényl]-2-[[2-(4-hydroxyphényl)-1-méthyléthyl](phénylméthyl)amino]éthanone dans un solvant organique non miscible à l’eau sont combinées, obtenant un système à deux phases ; a'') un mélange d’un acide protique et du composé 1-[3,5-dihydroxyphényl]-2-[[2-(4-hydroxyphényl)-1-méthyléthyl](phénylméthyl)amino]éthanone est préparé dans un alcool choisi parmi le méthanol, l’éthanol et l’isopropanol, ou dans un mélange d’eau et d’un de ces alcools ; l’alcool, qu’il soit utilisé seul ou mélangé avec de l’eau, est de préférence le méthanol ; a''') on prépare un système biphasique, comprenant un solvant organique non miscible à l’eau dans lequel le composé 1-[3,5-dihydroxyphényl]-2-[[2-(4-hydroxyphényl)-1-méthyléthyl](phénylméthyl)amino]éthanone est dissous, et une phase constituée d’eau et d’un alcool choisi parmi le méthanol, l’éthanol et l’isopropanol dans laquelle un acide protique est présent, et le solvant organique non miscible à l’eau est évaporé. L’acide protique utilisé dans l’opération de salification du composé de départ peut être organique ou inorganique. Dans le cas du mode opératoire a’), et dans le cas de l’utilisation d’un acide protique organique, la solution aqueuse acide est obtenue en utilisant l’un des acides suivants : - acide L(+)tartrique (CAS 87-69-4) ; - acide D(-)tartrique(CAS 147-71-7) ; - acide DL-tartrique (CAS 133-37-9) ; - acide citrique (CAS 77-92-9) ; - acide lactique (CAS 50-21-5) ; et - acide oxalique (CAS 144-62-7). Les acides L(+)tartrique, D(-)tartrique et DL-tartrique sont préférentiellement utilisés. La solution aqueuse est préparée à une concentration de 15 à 20 % en poids d’acide dans de l’eau et a un pH Le solvant organique dans lequel le composé 1-[3,5-dihydroxyphényl]-2-[[2-(4-hydroxyphényl)-1-méthyléthyl](phénylméthyl)amino]éthanone est initialement dissous, peut être choisi parmi l’acétate d’isopropyle, l’acétate de méthyle, la méthylisobutylcétone et, de préférence, l’acétate d’éthyle. À la solution de 1-[3,5-dihydroxyphényl]-2-[[2-(4-hydroxyphényl)-1-méthyléthyl](phénylméthyl)amino]éthanone dans un solvant organique, une quantité de solution aqueuse d’acide protique est ajoutée de sorte que le pH de la solution aqueuse résultante est inférieur à 6, et de préférence compris entre 3 et 4. - Dans le cas a”), une solution de 1-[3,5-dihydroxyphényl]-2-[[2-(4-hydroxyphényl)-1-méthyléthyl](phénylméthyl)amino]éthanone est préparée dans un solvant constitué d’un alcool choisi parmi l’éthanol, l’isopropanol et, de préférence, le méthanol, seul ou en mélange avec de l’eau, et d’un acide protique choisi parmi : - acide fumarique (CAS 110-17-8) ; - acide succinique (CAS 110-15-6) ; - acide acétylsalicylique (CAS 50-78-2). L’acide protique préféré pour effectuer la procédure a”) est l’acide acétylsalicylique. Tant dans le cas de la procédure a’) que dans le cas de la procédure a”), la température de réaction est comprise entre 10 et 30 °C, de préférence entre 20 et 25 °C. Enfin, les inventeurs ont constaté qu’en opérant selon le mode opératoire a’), l’extraction de l’intermédiaire A en phase aqueuse ne se produit pas avec certains acides protiques ; ces acides sont l’acide maléique (CAS 110-16-7), l’acide acétique (CAS 64-19-7), l’acide bromhydrique (CAS 10035-10-6) et l’hydrogénosulfate de sodium (CAS 7681-38-1). Dans ce cas, on opère selon la procédure a”’), dans laquelle le solvant organique du système à deux phases est évaporé, et du méthanol est ajouté, obtenant une solution hydroalcoolique contenant l’intermédiaire A. L’acide protique préféré pour réaliser la procédure a”’) est l’acide maléique. En opérant selon l’une quelconque des procédures a’), a”) ou a”’), on obtient une solution comprenant l’intermédiaire A appropriée pour l’étape suivante du procédé. L’étape b) consiste en la réduction de la fonction carbonyle de l’intermédiaire A en intermédiaire B : Si l’étape a) a été réalisée selon le mode opératoire a’), la solution contenant l’intermédiaire A ne comprend pas d’alcool, et l’opération préliminaire de l’étape b) consiste en l’ajout d’un alcool choisi parmi le méthanol, l’éthanol et l’isopropanol à ladite solution, opérant à une température comprise dans la plage allant de 0 à 30 °C, de préférence de 0 à 15 °C ; l’alcool préféré est le méthanol. La solution hydroalcoolique contenant l’intermédiaire A, résultant de l’étape a) réalisée selon la méthode a”) ou a”’), ou de l’opération préalable indiquée ci-dessus, est utilisée dans la réaction de réduction de la fonction carbonyle. La réaction est réalisée avec un hydrure choisi parmi le borohydrure de sodium (NaBH 4 ), le borohydrure de lithium (LiBH 4 ), le borohydrure de calcium (Ca(BH 4 ) 2 ), le borohydrure de zinc (Zn(BH 4 ) 2 ) et le cyanoborohydrure de lithium (LiBH 3 CN) ; le borohydrure de sodium est préféré. L’hydrure est utilisé dans un rapport molaire égal ou supérieur à 2 par rapport aux moles de l’intermédiaire A à réduire. La réaction de réduction peut être complétée par des ajouts supplémentaires d’hydrure et de l’acide protique utilisé dans l’étape a) ; l’ajout de l’acide ainsi que les ajouts supplémentaires d’hydrure sont nécessaires pour maintenir le pH de la solution dans la plage acide. La réaction de réduction est réalisée à une température comprise dans la plage allant de 0 à 35 °C, de préférence de 0 à 25 °C. Le résultat de la réaction est une solution hydroalcoolique contenant l’intermédiaire B qui est utilisée telle quelle dans l’étape suivante. L’étape c) consiste en le traitement de l’intermédiaire B dans une solution hydroalcoolique avec une base et un solvant organique non miscible à l’eau afin d’obtenir une solution organique de 5-{2-[benzyl-(1-(4-hydroxyphényl)-1-méthyléthyl)amino]-1-hydroxyéthyl}benzène-1,3-diol (intermédiaire C) : Cette étape est réalisée avec une série d’opérations. Dans la première opération, une base est ajoutée à la solution hydroalcoolique de l’étape b), en une quantité telle que le pH de la solution varie de 6 à 8, et de préférence de 6,5 à 7,5. La base peut être ajoutée sous forme solide (si la nature de la base le permet) ou sous forme de solution aqueuse. Les bases utiles pour réaliser l’étape c) sont l’ammoniaque, NaOH, KOH, LiOH, Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 , NaHCO 3 , KHCO 3 . De préférence, du NaOH est utilisé. Pour réaliser l’étape c), la température est maintenue dans la plage allant de 0 à 25 °C, de préférence de 0 à 5 °C. L’alcool présent dans la solution hydroalcoolique est ensuite évaporé en opérant sous pression réduite, obtenant ainsi une suspension formée par l’intermédiaire C dans l’eau. Alternativement, il est possible d’inverser la séquence d’addition de base et d’évaporation d’alcool, c’est-à-dire évaporer en premier l’alcool, obtenant ainsi une solution aqueuse de l’intermédiaire B à laquelle la base est ajoutée. Le mélange est ensuite mélangé avec un solvant organique choisi parmi l’acétate d’éthyle (AcOEt), l’acétate d’isopropyle (AcOiPr) et la méthylisobutylcétone (MIBK), purs ou mélangés à du méthanol, en agitant jusqu’à dissolution ; suite à cette opération, il se forme un système à deux phases constitué d’une phase aqueuse et d’une phase organique. Le pH de la phase aqueuse est ensuite ajusté à un pH supérieur ou égal à 8, de préférence dans la plage allant de 8,5 à 10, en utilisant une base. Pour cette opération il est possible d’utiliser de l’ammoniaque, NaOH, KOH, LiOH, Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 , NaHCO 3 et KHCO 3 ; les bases préférées sont NaOH et NaHCO 3 . Les phases sont ensuite séparées, et la phase organique est concentrée sous pression réduite, obtenant une solution organique dans laquelle l’intermédiaire C est présent. L’étape d) consiste en la précipitation du sel d’hémifumarate (intermédiaire D brut) à partir de la solution organique contenant l’intermédiaire C en présence d’acide fumarique : Pour réaliser l’étape d), un alcool choisi parmi le méthanol, l’éthanol et, de préférence, l’isopropanol, est ajouté à la solution organique concentrée contenant l’intermédiaire C obtenu à la fin de l’étape précédente, et la solution résultante est ajoutée à de l’acide fumarique, ou vice versa , de l’acide fumarique est ajouté à ladite solution, à une température comprise dans la plage allant de 20 à 65 °C, de préférence de 20 à 60 °C. Le mélange réactionnel ainsi obtenu est ensuite agité à une température comprise dans la plage allant de 0 à 35 °C, de préférence de 15 à 30 °C pendant au moins 8 heures, de préférence pendant 16 à 24 heures ; suite à cette opération, on observe la précipitation d’un solide qui est filtré pour obtenir l’intermédiaire D brut. Enfin, l’étape e) du procédé de l’invention consiste en la purification de l’intermédiaire D brut pour donner un produit, défini ci-après comme de l’hémifumarate pur, dans lequel le rapport entre les paires d’isomères RR,SS : RS,SR est celui souhaité ou supérieur : Pour réaliser l’étape e), l’intermédiaire D (hémifumarate brut) est mis en suspension dans un alcool en C1 à C5 aliphatique, linéaire ou ramifié ; de préférence le méthanol est utilisé. La suspension est agitée au reflux puis à 20-25 °C. Le produit est récupéré par filtration. La procédure de purification est répétée un certain nombre de fois de manière à obtenir une teneur en isomères indésirables, RS,SR, inférieure à 5 % ; typiquement, 2 à 3 purifications sont nécessaires pour obtenir ce résultat. Le composé fumarate de 5-{(1RS)-2-[benzyl-((1RS)-(4-hydroxyphényl)-1-méthyléthyl)amino]-1-hydroxyéthyl}benzène-1,3-diol (2:1) ainsi obtenu a une teneur en isomères indésirables inférieure à la valeur initiale présente dans l’intermédiaire D, et il peut être utilisé comme intermédiaire pour obtenir le bromhydrate de fénotérol conforme aux spécifications de la Pharmacopée Européenne 10.0, en le soumettant à des réactions chimiques connues du chimiste du métier, dont certaines sont illustrées dans la partie expérimentale ; très brièvement, la transformation de l’hémifumarate pur rapporté ci-dessus en bromhydrate de fénotérol implique la formation initiale de bromhydrate de 5-{(1RS)-2-[benzyl-((1RS)-(4-hydroxyphényl)-1-méthyléthyl)amino]-1-hydroxyéthyl}benzène-1,3-diol via des réactions acido-basiques courantes, l’élimination ultérieure du groupe benzyle lié à l’atome d’azote par hydrogénation catalytique, et enfin l’isolement du produit souhaité par simple cristallisation à partir du solvant en utilisant une technique de chaud-froid. Le tableau 1 montre les résultats relatifs au déséquilibre des isomères pouvant être obtenus en utilisant le procédé de la présente invention (la série 1 est à des fins de comparaison) ; le rapport des isomères est calculé sur l’intermédiaire C obtenu selon les étapes a), b) et c). Série Procédure a’/a”/a”’ Acide protique Rapport isomères souhaités/non voulus 1 / aucun 59/41 2 a’ L-tartrique 78/22 3 a’ D-tartrique 83/17 4 a’ DL-tartrique 84/16 5 a” Fumarique 77/23 6 a”’ Maléique 79/21 7 a’ Citrique 75/25 8 a” Succinique 78/22 9 a’ Oxalique 80/20 10 a’ Lactique 85/15 11 a”’ Acétique 77/23 12 a” Acétylsalicylique 79/21 13 a”’ Hydrobromique 78/22 14 a”’ Hydrogénosulfate de sodium 80/20 L’invention offre donc l’avantage de mettre à disposition un procédé de synthèse d’un intermédiaire du bromhydrate de Fénotérol dans lequel, pendant le procédé de synthèse, on obtient la formation prédominante des stéréoisomères qui, transformés en Fénotérol, donneront à la fin du procédé le racémate conformément aux spécifications de la Pharmacopée européenne 10.0, sans qu’il y ait besoin de procédés de purification longs et laborieux, tels que la chromatographie sur colonne ou des cristallisations répétées. L’invention sera davantage illustrée par les exemples suivants. INSTRUMENTS, MÉTHODES ET CONDITIONS EXPÉRIMENTALES CLPH : description de la méthode d’analyse des intermédiaires A, B, C, D Instrument : Agilent Technologies série 1100, 1200 ou 1260 Infinity ; Colonne : Inertsil ODS-3; 150 mm x 4,6 mm x 3,0 µm ; Débit : 0,8 ml/min ; Détecteur : 222 nm (DAD) ; Bande passante et référence pour le détecteur DAD : 4 nm, 360 nm, 40 nm ; Température : 35 °C ; Volume d’injection : 10 µL ; Pression à t = 0’ : 123 bar. PHASE MOBILE GRADIENT DE LA MÉTHODE Temps (min) Phase mobile « A » (%) Phase mobile « B » (%) 0 80 20 30 20 80 40 20 80 41 80 20 50 20 20 Les échantillons ont été préparés pour les séries à une concentration de 0,25 g/L avec un mélange phase mobile « A »/phase mobile « B » 80/20 (v/v). Les échantillons ont été dissous dans la phase mobile « B » jusqu’à l’obtention d’une solution hétérogène opalescente, puis ils ont été amenés au volume par ajout de la phase mobile « A » et obtention d’une solution homogène, incolore et limpide. Le pourcentage d’isomères RR,SS et RS,SR relatifs aux intermédiaires C et D a été déterminé à partir de la valeur du pourcentage d’aire des pics comme suit : - isomères RR,SS = % d’aire de RR,SS / % d’aire de RR,SS + % d’aire de RS,SR) ; - isomère RS,SR = % d’aire de RS,SR / (% d’aire de RR,SS + % d’aire de RS,SR). RMN : Spectromètre : RMN JEOL 400 YH (400 M Hz) ; Logiciel : JEOL Delta v5.1.1 ; Les spectres ont été enregistrés dans des solvants deutérés tels que : Chloroforme-d, D 99,8 %, contenant 0,1% (v/v) de tétraméthylsilane (TMS) comme étalon interne ; et Chloroforme-d, « 100% », D 99,96%, contenant 0,03% (v/v) TMS, et DMSO-d 6 . SM : Instrument : Agilent 1260 Infinity / 6120 Quadrupole LC/MS Logiciel : OpenLAB 2 Méthode d’ionisation : ESI - Ionisation par électrospray Paramètres de la SM : Masse initiale (m/z) 300 Da ; Masse finale (m/z) 500 Da ; Temps de balayage : 500 ms ; Fragmentation : 70 V ; Polarité positive et négative ; Température du gaz : 350 °C ; Débit de gaz : 12 L/min ; Nébuliseur : 30 psi (2.07 bar) ; Tension capillaire positive 3000 V ; Tension capillaire négative 3000 V ; Débit : 0,3 ml/min ; Injection : 1,0 µL ; Phase mobile : H 2 O + 0,10 % HCOOH / CH 3 CN + 0,10 % HCOOH 50%/50% (v/v). CCM MERCK : Gel de silice de CCM 60 F 254 Feuilles d’aluminium 20 x 20 cm, cod. 1.0554.0001. Détecteurs pour CCM Phosphomolybdate de cérium : 25 g d’acide phosphomolybdique et 10 g de sulfate de cérium (IV) sont dissous dans 600 ml de H 2 O. 60 ml de H 2 SO 4 à 98% sont ajoutés et le mélange obtenu est porté à 1 L avec de l’H 2 O. La plaque est imprégnée de la solution puis chauffée jusqu’à détection des produits. Lampe détecteur : UV 254 nm et 366 nm. XPRD L’analyse XRPD a été réalisée en utilisant un diffractomètre Bruker ® D2 Phaser (2e éd.). La source de rayons X est un tube à rayons X avec une anode en cuivre, fonctionnant à 30 kV et 10 mA. La longueur d’onde analytique utilisée est le cuivre Kα (λ = 1,54184 Å). Kβ a été filtré à travers un filtre en nickel. Le détecteur de rayons X est un détecteur linéaire à semi-conducteurs modèle LYNXEYE. Les échantillons ont été déposés en couche mince sur des porte-échantillons en silicium « à fond zéro ». Le diffractogramme a été enregistré dans la plage angulaire de 4,0 à 40° 2θ avec des incréments de 0,016° et une vitesse de balayage de 1,0 s/incrément. L’échantillon a été soumis à une rotation à 60 tr/min pendant l’analyse. Les données ont été analysées en utilisant le logiciel DIFFRAC.EVA (Bruker). Toutes les valeurs angulaires indiquées ci-dessous doivent être comprises avec l’approximation habituelle de ± 0,2°. DSC L’analyse DSC a été réalisée en utilisant un instrument Mettler Toledo DSC3 fonctionnant dans une atmosphère d’azote. Les échantillons ont été préparés dans des creusets en aluminium de 40 µL équipés d’un couvercle et ont été sertis avant analyse en utilisant la presse appropriée, puis le couvercle a été percé pour permettre l’éventuel dégagement gazeux libre de l’échantillon. L’analyse a été réalisée à une vitesse de chauffage constante de 10 °C/min. Les données ont été analysées en utilisant le logiciel STARe (Mettler Toledo). REMARQUES L’eau utilisée dans les descriptions expérimentales doit être comprise comme de l’eau pure, sauf indication contraire. Les solvants organiques utilisés dans les descriptions expérimentales sont à comprendre comme de qualité « technique », sauf indication contraire. Les réactifs et catalyseurs utilisés dans les descriptions expérimentales doivent être compris comme étant de qualité commerciale, sauf indication contraire. Le terme « petit volume » rapporté dans les exemples suivants en référence au volume d’une solution après une étape de distillation, signifie 10 % ou moins du volume de départ. - Les conventions et abréviations suivantes sont utilisées dans les exemples suivants : - sauf indication contraire, les concentrations de solutions exprimées en pourcentage doivent ête comprises comme des concentrations pondérales ; - MIBK : méthylisobutylcétone ; - DCM : dichlorométhane ; - MeOH : méthanol ; - IPA : isopropanol ; - AcOEt : acétate d’éthyle ; - Pd/C 5 % : palladium supporté sur carbone, 5 % en poids de Pd. EXEMPLE 1 Cet exemple fait référence à la préparation du composé 2, un composé précurseur à utiliser dans un procédé de l’invention. 200 g of 4-méthoxyphénylacétone dans 1200 ml de toluène ont été chargés dans un ballon. Le système est porté au reflux et de la benzylamine (168 g) a été ajoutée en une heure, tout en maintenant la température de reflux et en éliminant l’eau formée. La ligne a été rincée avec 15 ml de toluène. Une fois la réaction terminée, 500 ml de toluène ont été distillés sans vide, puis le système a été transformé en un résidu huileux par distillation sous vide à 95 °C. Le résidu a été dissous sous azote avec du MeOH (1386 ml) et la solution a été refroidie à 0 °C. Du borohydrure de sodium (16 g) a été ajouté par portion par portion et le mélange a été agité pendant 1 heure à 0-5 °C. Une fois la réaction terminée, le mélange a été distillé sous vide jusqu’à un volume résiduel de 500 à 600 ml. De l’eau (400 ml) a été chargée et la distillation a été poursuivie jusqu’à ce que le MeOH soit complètement éliminé. Le résidu a été repris avec 1120 ml d’eau et 640 ml de DCM. Les phases ont été séparées et la phase aqueuse a été extraite de nouveau avec du DCM (100 ml). Les phases organiques ont été combinées et lavées avec de l’eau (100 ml). Le solvant de la phase organique a été évaporé sous vide. Le résidu a été repris avec du MeOH (400 ml) et de l’eau (266 ml). Le système a été refroidi à Le composé 1 (100 g ; 0,392 mol) a été ajouté portion par portion à une solution de 48 % d’HBr dans de l’H 2 O (670 ml, 5,913 mol) à 50 °C. 60 ml supplémentaires d’une solution à 48 % d’H 2 O/HBr (5:1 v/v) ont ensuite été ajoutés. Le mélange réactionnel a été chauffé à 110-120 °C et maintenu sous agitation pendant 4 heures. Après contrôle par CCM, la réaction s’est avérée terminée. Le mélange a été refroidi à 0-5 °C et maintenu sous agitation pendant 1 heure. Le précipité a été filtré (sel de bromhydrate du composé 2) et lavé avec une solution à 48 % d’H 2 O/HBr (5:1 v/v). Le précipité a été mis en suspension dans 210 ml d’H 2 O et 85 ml de MIBK, puis du NH4OH a été ajouté jusqu’à pH > 10. Le système a été maintenu sous agitation à 0-5 °C pendant 1 h. Le précipité a été filtré et lavé avec du MIBK froid et de l’H 2 O, et finalement séché à 50 °C ; le produit 2 (79,34 g) a été récupéré et utilisé tel quel dans une réaction ultérieure. EXEMPLE 2 Cet exemple fait référence à la préparation du composé 4, un composé précurseur à utiliser dans un procédé de l’invention. Le composé 3, diacétoxyacétophénone, est un produit disponible dans le commerce. Le composé 3 (100 g ; 0.424 mol) a été dissous, sous flux d’azote, dans du DCM (500 ml). Le système a été refroidi à 10-15 °C et une solution d’HCl dans de l’IPA (1,53 ml) y a été ajoutée. Le système a été maintenu sous agitation pendant 5 minutes, refroidi à 0-5 °C, et du Br 2 (23,87 ml ; 0,466 mol) a été déposé dessus tout en maintenant T 3 (9 g) dans de l’H 2 O (450 ml) a été ajouté goutte à goutte sur le système à 0-5 °C. Le système a ensuite été chauffé à 20 °C et les phases ont été séparées. La phase aqueuse a été extraite de nouveau avec du DCM (90 ml). Les phases organiques combinées ont été lavées avec de l’H 2 O et concentrées sous vide à 35 °C jusqu’à un petit volume. Du MeOH (180 ml) et de l’H 2 O (45 ml) y ont été ajoutés. Le système a été maintenu sous agitation à 0-5 °C pendant 30 minutes. Le précipité a été filtré et lavé avec un mélange MeOH/H 2 O (35:10 v/v) à 5 °C. 112,88 g de produit 4 ont été récupérés (après séchage sous pression réduite). EXEMPLE 3 Cet exemple fait référence à la préparation du composé 5, un composé précurseur à utiliser dans un procédé de l’invention. 50 g (0,159 mol) de composé 4 préparé comme décrit dans l’exemple 2 ont été dissous, sous une atmosphère d’azote, dans 300 ml de MIBK dégazé à l’azote. 100 ml de solvant ont été évaporés sous vide. 40 ml de MIBK dégazé avec de l’azote ont été ajoutés à la solution du composé 4, sous azote. La solution a été chauffée à 50 °C et 76,58 g (0,317 mole) du composé 2 préparé comme décrit dans l’exemple 1 y ont été ajoutés. Le système a été maintenu sous agitation pendant 1,5 h à 105 °C. Contrôle par CCM : réaction terminée. Le système a été amené à -10 °C et davantage agité pendant 1 h. Le précipité a été filtré et lavé avec du MIBK dégazé avec de l’azote. Le solvant a été évaporé sous vide à 50 °C et le produit 5 a été récupéré, qui a été utilisé tel quel dans la réaction de l’exemple suivant. EXEMPLE 4 Cet exemple fait référence à la préparation du composé 6, un composé précurseur à utiliser dans un procédé de l’invention. 115 ml de MeOH dégazé avec de l’azote, 2 ml d’H 2 O et une solution d’HBr à 48 % dans de l’H 2 O (27,01 ml ; 0,238 mole) ont été ajoutés au composé 5 (0,159 mol), obtenu comme décrit dans l’exemple 3. Le système a été maintenu sous agitation à 70 °C pendant 30 minutes. Contrôle par CCM : réaction terminée. Le système a été refroidi à 0-5 °C, et 22 ml d’une solution aqueuse de NaOH à 30 % dégazée avec de l’azote y ont été ajoutés, amenant le pH du système à 7. Le MeOH a été évaporé sous vide à 50 °C. De l’H 2 O (105 ml) dégasé et de l’AcOEt (250 ml) préalablement dégazé y ont été ajoutés, et le mélange a été agité à 50 °C jusqu’à dissolution du produit. Du NaOH à 30 % (6 ml) préalablement dégazé avec de l’azote a été ajouté jusqu’à pH 8, et enfin une solution aqueuse de NaHCO 3 dégazée avec de l’azote (120 ml) a été ajoutée jusqu’à pH 8,5/9. Les phases ont été séparées. La phase aqueuse a été extraite de nouveau avec de l’AcOEt (280 ml) dégazée avec de l’azote. Les phases organiques combinées, contenant l’intermédiaire 6, ont été lavées avec de l’H 2 O et utilisées telles quelles dans la réaction de l’exemple suivant. EXEMPLE 5 Cet exemple fait référence à l’étape a’) de l’invention. Une solution aqueuse à 20 % d’acide L(+)-tartrique (95,4 g ; 0,636 mol dans 380 ml d’H 2 O) a été préparée. 260 ml de la solution aqueuse d’acide tartrique ont été ajoutés à la phase organique (solution contenant l’intermédiaire 6, obtenue comme décrit dans l’exemple précédent). Le système a été maintenu sous agitation pendant 10 minutes à 20 A des fins analytiques, une aliquote de la solution contenant l’intermédiaire A a été rendue basique avec une solution aqueuse saturée de NaHCO 3 , extraite avec de l’AcOEt, et chromatographiée sur gel de silice en éluant avec un mélange de toluène/AcOEt selon un gradient de 8/2 à 1/1. Le résidu obtenu (pureté CLPH > 90 %) a été analysé, fournissant les données suivantes : RMN 1 H (400 M Hz, DMSO-d 6 ) : δ 9,54 (s, 2H), 9,09 (s, 1H), 7,33-7,14 (m, 5H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz 2H), 6,80 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 8,6 Hz 2H), 6,44 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,69 (ABq, J = 14,2 Hz, 2H), 2,88-2,80 (m, 2H), 2,38-2,33 (m, 1H), 0,90 (d, J = 6,4 Hz, 3H). RMN 13 C (400 M Hz, DMSO-d 6 ) : δ 198,3, 158,3, 155,2, 140,0, 138,0, 130,2, 129,7, 128,3, 127,9, 126,6, 114,8, 106,9, 105,8, 56,8, 55,9, 54,2, 37,7, 14,8. EXEMPLE 6 Cet exemple fait référence au procédé de l’invention selon la séquence d’étapes : b) ; c) ; d) et e). Du MeOH (485 ml) a été ajouté à la solution aqueuse d’intermédiaire A obtenue comme décrit dans l’exemple 5 à 0-5 °C. 21,15 g de NaBH 4 (0,557 mol) ont été ajoutés portion par portion à cette nouvelle solution tout en maintenant T 4 (14,5 g, 0,38 moles) ont été ajoutés portion par portion, et le système a été maintenu sous agitation pendant 1 h à 0-5 °C, en vérifiant l’achèvement de la réaction par CCM. Le résultat est une solution contenant l’intermédiaire B. 50 ml d’une solution de NaOH à 30 % ont été ajoutés à cette solution, maintenue à 0-5 °C, jusqu’à pH 7. Le méthanol a été évaporé à 50 °C sous vide. 430 ml d’un mélange d’AcOEt/MeOH (95:5 v/v) ont été ajoutés et le système a été maintenu sous agitation à 50 °C jusqu’à ce que le produit soit complètement dissous. La solution a été refroidie à 20 °C et 75 ml d’une solution de NaOH à 30 % ont été ajoutés jusqu’à pH 8, et 200 ml d’une solution aqueuse saturée de NaHCO 3 ont été ajoutés jusqu’à pH 8,5/9. Les phases ont été séparées et la phase aqueuse a été extraite de nouveau avec 330 ml d’un mélange d’AcOEt/MeOH (95:5 v/v). Les phases organiques ont été combinées, la phase résultante a été lavée avec de l’H 2 O et concentrée sous vide à 50 °C jusqu’à un volume résiduel de 485 ml. Le résultat de cette opération est une solution organique contenant l’intermédiaire C. 86 ml d’IPA ont été ajoutés à la solution ainsi obtenue, et la solution résultante a été ajoutée à de l’acide fumarique (23,99 g ; 0,208 mol) à 50 °C. Le système a été maintenu sous agitation à 25 °C pendant 16 heures. La formation d’un précipité a été observée. Le précipité a été filtré et lavé avec un mélange d’AcOEt/IPA (95:5 v/v, 140 ml). Le solide a été séché à 48 °C, récupérant 42,75 g d’intermédiaire D brut. Une analyse CLPH a été réalisée sur un échantillon du solide ainsi obtenu, qui a révélé un rapport RR,SS vs RS,SR de 82:18. L’intermédiaire D brut (20 g ; 0,044 mol) a été mis en suspension dans 200 ml de MeOH, et le système a été maintenu sous agitation pendant 1 h au reflux, puis refroidi à 25 °C et maintenu sous agitation pendant 1 h. Le précipité a été filtré, lavé avec 30 ml d’un mélange d’AcOEt/MeOH (95:5 v/v) et enfin séché à 50 °C pour obtenir 14,77 g de l’intermédiaire D brut. Une analyse CLPH a été réalisée sur un échantillon du solide ainsi obtenu, qui a révélé un rapport RR,SS vs RS,SR de 93:7. L’intermédiaire D brut ainsi obtenu a été mis en suspension dans 75 ml de MeOH, et le système a été maintenu sous agitation pendant 1 h au reflux, puis refroidi à 25 °C et maintenu sous agitation pendant 1 h. Le précipité a été filtré, lavé avec 20 ml d’un mélange d’AcOEt/MeOH (95:5 v/v), et finalement séché à 50 °C, obtenant 13,4 d’hémifumarate pur. Une analyse CLPH a été réalisée sur un échantillon du solide ainsi obtenu, qui a révélé un rapport RR,SS vs RS,SR de 96:4. L’hémifumarate obtenu à la fin du processus de purification a été analysé, fournissant les résultats suivants : RMN 1 H (400 M Hz, DMSO-d 6 ) : RMN 1 H (400 M Hz, DMSO-d 6 ) : δ 9,06 (l s, 3H), 7,31-7,21 (m, 5H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz 2H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,15 (d, J = 2 Hz, 2H), 6,05 (t, J = 2 Hz, 1H), 4,29 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,70 (ABq, J = 13,8 Hz, 2H), 2,88-2,74 (m, 2H), 2,53-2,50 (m, *), 2,39-2,33 (m, 1H), 0,84 (d, J = 6,4 Hz, 3H). (*L’intégration du signal à 2,53-2,50 est égale à 5 au lieu de 2, du fait de la présence de pics de solvant résiduel). RMN 13 C (400 M Hz, DMSO-d 6 ) : δ 166,0, 157,9, 155,2, 146,3, 140,0, 134,0, 130,1, 129,7, 128,5, 127,9, 126,6, 114,8, 103,9, 100,9, 70,6, 57,7, 56,3, 54,2, 38.3, 13.6. Masse (CI) : m/z = 394 [M + +1] Un test XRPD a fourni le diffractogramme présenté sur la ; le tableau suivant présente la liste des pics du diffractogramme XPRD : Angle 2θ (°) Intensité % Angle 2θ (°) Intensité % 6,83 100 % 19,13 8 % 8,21 4 % 19,41 2 % 9,46 4 % 20,29 3 % 9,88 68 % 20,50 9 % 11,41 19 % 20,95 7 % 11,76 2 % 21,66 11 % 12,57 5 % 21,82 12 % 13,32 3 % 22,10 22 % 13,64 13 % 23,75 6 % 13,99 2 % 24,15 3 % 16,01 11 % 25,54 2 % 16,43 14 % 26,14 3 % 16,70 33 % 26,84 5 % 18,97 12 % 27,71 3 % Les pics les plus intenses sont ceux aux angles 6,83°, 9,88°, 11,41°, 16,43°, 16,70° et 22,10° ± 0,2° 2θ. 7,1 mg de l’échantillon d’hémifumarate de fénotérol ont été soumis à une calorimétrie DSC ; le tracé du test est représenté sur la ; les valeurs les plus caractéristiques détectées dans la calorimétrie DSC sont un endotherme avec un pic à 156 °C et un début à 149 °C, et un endotherme avec un pic à 175 °C et un début à 167 °C. EXEMPLE 7 Cet exemple concerne la préparation de bromhydrate de fénotérol brut à partir de l’hémifumarate obtenu comme décrit dans l’exemple 6. 30 ml d’H 2 O et 40 ml d’un mélange d’AcOEt/MeOH (95:5 v/v) ont été ajoutés à l’hémifumarate (4,08 g ; 0,009 mol) suivis de 1 ml de NaOH 30 % jusqu’à pH 7,5, et 20 ml d’une solution aqueuse saturée de NaHCO 3 jusqu’à pH 9. Le système a été maintenu sous agitation à 50 °C pendant 15 minutes, refroidi à 25 °C et les phases ont été séparées. La phase aqueuse a été extraite de nouveau avec 15 ml d’un mélange d’AcOEt/MeOH (95:55 v/v). Les phases organiques combinées ont été lavées avec de l’H 2 O. Le solvant de la phase organique a été évaporé sous vide à 50 °C et le produit répondant à la formule ci-dessous a été récupéré sous forme de base libre : Du MeOH (22 ml), de l’HBr à 48 % jusqu’à pH 4-5, et du Pd/C 5 % (0,407 g) ont été ajoutés à cette base libre (3,55 g ; 0,009 mol). La solution a été soumise à une hydrogénation avec un sac de gaz pendant 3 heures à 40 °C. Après contrôle par CCM, la réaction s’est avérée terminée. La solution a été filtrée sur de la dicalite et concentrée sous vide à 50 °C en un petit volume. De l’AcOEt (18 ml) a été ajouté et la solution a été concentrée sous vide à 50 °C en un petit volume. 35 ml d’un mélange d’AcOEt/MeOH (95:5 v/v) y ont été ajoutés. Le système a été maintenu sous agitation à 50 °C pendant 10 minutes et à 25 °C pendant 16 heures. Un précipité a été obtenu, qui a été filtré, lavé avec 5 ml d’un mélange d’AcOEt/MeOH (95:5 v/v) et séché à 50 °C pour récupérer 2,84 g de bromhydrate de fénotérol brut. EXEMPLE 8 Cet exemple fait référence à la purification du bromhydrate de Fénotérol obtenu comme dans l’exemple précédent. 10,50 g de bromhydrate de fénotérol, obtenus selon le mode opératoire de l’exemple 7, ont été mis en suspension dans 95 ml d’eau dégazée pour préparations injectables (eau PPI). Le système a été chauffé à 50 °C jusqu’à ce que le solide soit complètement dissous. La solution aqueuse obtenue a été refroidie à 25 °C et 1,05 g de carbone ont été ajoutés. La suspension a été agitée pendant 30 minutes puis filtrée sur de la dicalite, lavée avec 10 ml d’eau PPI dégazée. La solution a été concentrée sous vide à 52 °C en un petit volume. 35 ml d’AcOH dégazé ont été ajoutés. Le système a été concentré sous vide à 50 °C en un petit volume. 40 ml supplémentaires d’AcOH dégazé ont été ajoutés. Le système a été refroidi à 25 °C et maintenu sous agitation pendant 1 h. Un précipité a été obtenu, qui a été filtré et lavé avec 10 ml d’AcOH dégazé et deux portions de 15 ml d’AcOEt dégazé, récupérant 9,29 g (humide) de bromhydrate de fénotérol pur. 6,34 g de bromhydrate de fénotérol pur ont été mis en suspension dans 70 ml d’eau dégazée pour préparation injectable (eau PPI). Le système a été chauffé à 55 °C jusqu’à ce que le solide soit complètement dissous. La solution obtenue a été refroidie à 35 °C et le pH a été amené à 4 avec l’ajout d’une solution aqueuse d’HBr à 48 % diluée à 1 pour 10 avec de l’eau PPI. La solution aqueuse contenant le produit a été filtrée sur un filtre Millipore pour éliminer toutes impuretés, lavée avec de l’eau PPI dégazée. La solution a été concentrée sous vide à 55 °C en un petit volume. 5 ml d’AcOEt dégazé ont été ajoutés et filtrés sur un filtre Millipore. Le système a été concentré sous vide à 55 °C en un petit volume. 9 ml supplémentaires d’AcOEt, dégazés et filtrés sur un filtre Millipore, ont été ajoutés et le système a été concentré sous vide à 55 °C jusqu’à obtention d’une suspension dense. 60 ml d’AcOEt, dégazés et filtrés sur un filtre Millipore, ont été ajoutés et le système a été chauffé au reflux avec une température de chemise de 100 °C pendant 3 h, en éliminant périodiquement l’eau qui s’est condensée lors du reflux. Le système a été refroidi à 25 °C, maintenu à cette température pendant 1 h, puis filtré et lavé avec 5 ml d’AcOEt. Le produit a été séché sous vide à 50 °C pendant 2 heures, récupérant 5,98 g de bromhydrate de fénotérol conforme aux spécifications de la Pharmacopée européenne 10.0. EXEMPLE 9 Cet exemple fait référence à la séquence des étapes a”), b), c) et d) du procédé de l’invention. 2,54 g d’une solution contenant l’intermédiaire 6 obtenu comme décrit dans l’exemple 4 (0,0065 mol) ont été évaporés sous vide. Le résidu est dissous dans 35 ml de MeOH. De l’acide succinique (3,05 g, 0,0258 mol) et de l’eau (15 ml) ont été ajoutés à la solution, puis le système a été maintenu sous agitation jusqu’à dissolution complète du solide. Du NaBH 4 (0,865 g ; 0,023 mol) a été ajouté portion par portion à la solution tout en maintenant T 4 (0,865 g) ont été ajoutés et le système a été maintenu sous agitation pendant 30 minutes à 25 °C. Lors du contrôle par CCM, la réaction était terminée. En opérant à 0-5 °C, du NaOH à 30 % a été ajouté jusqu’à pH 7. Le méthanol a été évaporé à 50 °C sous vide. 20 ml d’un mélange d’AcOEt/MeOH (95:5 v/v) ont été ajoutés et le système a été maintenu sous agitation à 50 °C jusqu’à ce que le produit soit complètement dissous. La solution a été refroidie à 20 °C et du NaOH à 30 % a été ajouté jusqu’à pH 8 ; ensuite, le pH a été amené à 8,5-9 avec une solution aqueuse de NaHCO 3 . Les phases ont été séparées. La phase aqueuse a été extraite de nouveau avec un mélange d’AcOEt/MeOH (95:5 v/v, 10 ml). Les phases organiques combinées ont été lavées avec de l’H 2 O. La phase organique a été concentrée sous vide à 50 °C en évaporant environ 12 ml de solvant, obtenant une solution contenant l’intermédiaire C. 5 ml d’IPA ont été ajoutés à la solution, et la solution ainsi obtenue a été ajoutée à de l’acide fumarique (0,981 g) tout en maintenant la température du système à 50 °C. Le système a été maintenu sous agitation à 50 °C pendant 20 min, puis à 25 °C pendant 16 heures. Le précipité a été filtré, lavé avec un mélange d’AcOEt/IPA (95:5 v/v, 5 ml) et séché à 50 °C, obtenant 1,55 g de l’intermédiaire D brut. Une analyse CLPH a été réalisée sur un échantillon du solide ainsi obtenu, qui a révélé un rapport RR,SS vs RS,SR de 81,5:18,5. EXEMPLE 10 Cet exemple fait référence à la séquence des étapes a”’), b), c) et d) du procédé de l’invention Une solution aqueuse d’acide maléique (11,14 g d’acide maléique dans 44,5 ml d’eau) a été préparée. Une solution de l’intermédiaire 6 dans de l’AcOEt (65 ml de solution correspondant à 0,012 mol d’intermédiaire) obtenu comme décrit dans l’exemple 4 a été lavée avec la solution aqueuse d’acide maléique (le produit était dans la phase organique). Le solvant organique a été évaporé du système à deux phases au rotavapor. Du MeOH (35 ml) a été ajouté sous agitation jusqu’à ce que le solide présent soit complètement dissous. Le système a été porté à une température de 0 à 5 °C, et du NaBH 4 (1,6 g ; 0,042 mol) a été ajouté portion par portion tout en maintenant T 4 (1,4 g ; 0,037 mol) a été ajouté portion par portion tout en maintenant T 4 (1,91 g, 0,05 mol) a été ajouté portion par portion et le système a été maintenu sous agitation pendant 30 minutes à 5 °C. De l’eau (10 ml) et du MeOH (10 ml) ont été ajoutés pour dissoudre le précipité formé. Contrôle par CCM : réaction incomplète. Du MeOH (25 ml) a été ajouté. De l’acide maléique (6,29 g) dissous dans de l’eau (30 ml) a ensuite été ajouté. Du NaBH 4 (1,29 g, 0,034 mole) a été ajouté portion par portion et le système a été maintenu sous agitation pendant 15 minutes à 5 °C. Contrôle par CCM : réaction terminée. Du NaOH à 30 % a été ajouté à 0-5 °C jusqu’à environ pH 8. Le méthanol a été évaporé à 50 °C sous vide. 40 ml d’un mélange d’AcOEt/MeOH = 95/5 v/v ont été ajoutés et le système a été maintenu sous agitation à 50 °C jusqu’à ce que le produit soit complètement dissous. 50 ml d’une solution aqueuse de NaHCO 3 ont été ajoutés, amenant le pH à environ 8,5. Les phases ont été séparées et la phase aqueuse a été extraite de nouveau deux fois avec 20 ml d’un mélange d’AcOEt/MeOH = 95/5 v/v. Les phases organiques combinées ont été lavées avec de l’H 2 O (20 ml) deux fois. La phase organique a été concentrée sous vide à 50 °C en évaporant environ 20 ml de solvant pour obtenir une solution contenant l’intermédiaire C. De l’IPA (7 ml) a été ajoutée à la solution, et la solution ainsi obtenue a été ajoutée à de l’acide fumarique (1,8 g) tout en maintenant la température à 50 °C. Le système a été maintenu sous agitation à 50 °C pendant 1 h, puis à 20 °C pendant 16 heures. Le précipité a été filtré, lavé avec de l’AcOEt (5 ml) et séché à 50 °C, obtenant 0,87 g de l’intermédiaire D brut. Une analyse CLPH a été réalisée sur un échantillon du solide ainsi obtenu, qui a révélé un rapport RR,SS vs RS,SR de 86:14. EXEMPLE 11 Cet exemple fait référence à la séquence des étapes a”), b) et c) du procédé de l’invention. Une solution aqueuse acide (2,7 g d’HBr à 48% et 4 ml d’eau) a été ajoutée à une solution de l’intermédiaire 6 (0,004 mol) dans de l’AcOEt préparée comme décrit dans l’exemple 4. Le mélange à deux phases a été concentré sous pression réduite dans un rotavapor à 50 °C jusqu’à ce que le solvant organique soit éliminé. Du MeOH (15 ml) a été ajouté et la température a été augmentée à 0-5 °C. Du NaBH 4 (0,456 g ; 0,012 mol) a été ajouté portion par portion et le système a été agité pendant 20 min à 5 °C. Contrôle par CCM : réaction incomplète. De l’HBr à 48 % (1,81 ml) a été ajouté, puis du NaBH 4 (0,456 g ; 0,04 mol) a été ajouté portion par portion. Le système a été agité à 5 °C pendant 20 min. Le système a été refroidi à 0-5 °C et du NaOH à 30 % a été ajouté jusqu’à environ pH 7. Le méthanol a été évaporé à 50 °C sous vide. 20 ml d’un mélange d’AcOEt/MeOH = 95/5 et 10 ml d’eau ont été ajoutés. Le pH a été amené à 8,8 avec une solution aqueuse de NaHCO 3 (ss) . Les phases ont été séparées et la phase aqueuse a été extraite de nouveau avec un mélange d’AcOEt/MeOH = 95/5 (30 ml). Les phases organiques combinées ont été lavées avec de l’H 2 O. La phase organique a été concentrée sous vide à 50 °C pour obtenir l’intermédiaire C sous la forme d’une huile (2,19 g). Un contrôle par CLPH a révélé un rapport RR,SS vs RS,SR de 78:22. EXEMPLE 12 Cet exemple fait référence à la séquence des étapes a’”), b) et c) du procédé de l’invention. Une solution de NaHSO 4 (1,92 g) dans 11 ml d’eau a été préparée, qui a été ajoutée à une solution de l’intermédiaire 6 (0,004 mol) dans de l’AcOEt préparée comme décrit dans l’exemple 4. Le mélange biphasique a été concentré sous pression réduite à T = 50 °C jusqu’à ce que le solvant organique soit éliminé. 13 ml de MeOH ont été ajoutés et le système a été agité jusqu’à dissolution complète. Du NaBH 4 (0,456 g ; 0,012 mol) a été ajouté portion par portion, la température a été abaissée à 5 °C et le système a été agité pendant 20 minutes à cette température. Contrôle par CCM : réaction incomplète. Du NaHSO 4 (3,84 g), puis, portion par portion, du NaBH 4 (0,912 g ; 0,08 mol) ont été ajoutés à 5 °C. Le système a été agité à 25 °C pendant 10 minutes, refroidi à 0-5 °C, et une solution aqueuse de NaOH à 30 % a été ajoutée jusqu’à environ pH 7. Le méthanol a été évaporé à 50 °C sous vide. 11 ml d’un mélange d’AcOEt/MeOH = 95/5 ont été ajoutés. Le système a été amené à environ pH 8,5 avec une solution aqueuse de NaOH. Les phases ont été séparées et la phase aqueuse a été extraite de nouveau avec 20 ml d’un mélange d’AcOEt/MeOH = 95/5. Les phases organiques combinées ont été lavées avec de l’H 2 O. La phase organique a été concentrée sous vide à 50 °C pour obtenir l’intermédiaire C sous la forme d’une huile (1,92 g). Par contrôle par CLPH, un rapport RR,SS vs RS,SR de 80:20 a été détecté. Procédé de synthèse d’hémifumarate de 5-{2-[benzyl-(1-(4-hydroxyphényl)-1-méthyléthyl)amino]-1-hydroxyéthyl}benzène-1,3-diol, comprenant les étapes suivantes : a) préparation d’une solution comprenant de la 1-[3,5-dihydroxyphényl]-2-[[2-(4-hydroxyphényl)-1-méthyléthyl](phénylméthyl)amino]éthanone et un acide protique (HA) dans un solvant choisi parmi : - de l’eau, - un alcool choisi parmi le méthanol, l’éthanol et l’isopropanol, - un mélange formé d’eau et d’un alcool choisi parmi le méthanol, l’éthanol et l’isopropanol obtenant un sel, intermédiaire A, répondant à la formule suivante : où Aˉ représente la fraction déprotonée de l’acide protique HA ; b) réduction de la fonction carbonyle de l’intermédiaire A pour obtenir l’intermédiaire B : c) traitement de l’intermédiaire B avec une base et un solvant organique non miscible à l’eau, obtenant une solution organique de 5-{2-[benzyl-(1-(4-hydroxyphényl)-1-méthyléthyl)amino]-1-hydroxyéthyl}benzène-1,3-diol (intermédiaire C) : d) ajout d’acide fumarique à la solution organique obtenue à l’étape c), ou vice versa , qui conduit à la précipitation du sel d’hémifumarate, formé de deux molécules d’intermédiaire C et d’une molécule d’acide fumarique, sous forme brute (intermédiaire D) : e) purification de l’intermédiaire D brut pour donner le produit souhaité, l’hémifumarate de 5-{2-[benzyl-(1-(4-hydroxyphényl)-1-méthyléthyl)amino]-1-hydroxyéthyl}benzène-1,3-diol pur : Procédé selon la revendication 1, dans lequel l’étape a) est réalisée selon une première méthode a’), combinant une solution aqueuse d’un acide protique et une solution formée par la 1-[3,5-dihydroxyphényl]-2-[[2-(4-hydroxyphényl)-1-méthyléthyl](phénylméthyl)amino]éthanone dans un solvant organique non miscible à l’eau, obtenant un système à deux phases. Procédé selon la revendication 2, dans lequel ladite solution aqueuse d’un acide protique est préparée à une concentration de 15 à 20 % en poids dans l’eau d’un acide protique choisi parmi l’acide L(+)tartrique, l’acide D(-)tartrique, l’acide DL-tartrique, l’acide citrique, l’acide lactique et l’acide oxalique, et a un pH Procédé selon l’une quelconque des revendications 2 ou 3, dans lequel ledit solvant organique non miscible à l’eau est choisi parmi l’acétate d’éthyle, l’acétate d’isopropyle, l’acétate de méthyle et la méthylisobutylcétone. Procédé selon la revendication 1, dans lequel l’étape a) est réalisée selon une deuxième méthode a”), préparation d’un mélange d’un acide protique et du composé 1-[3,5-dihydroxyphényl]-2-[[2-(4-hydroxyphényl)-1-méthyléthyl](phénylméthyl)amino]éthanone, dans lequel l’acide protique est choisi parmi l’acide fumarique, l’acide succinique et l’acide acétylsalicylique, dans un alcool choisi parmi le méthanol, l’éthanol et l’isopropanol, seul ou en mélange avec de l’eau. Procédé selon l’une quelconque des revendications 2 à 5, dans lequel la température de réaction de l’étape a’) ou de l’étape a”) est comprise dans la plage allant de 10 à 30 °C. Procédé selon la revendication 1, dans lequel l’étape a) est réalisée selon une troisième méthode a”’), préparation d’un système à deux phases comprenant un solvant organique non miscible à l’eau dans lequel le composé 1-[3,5-dihydroxyphényl]-2-[[2-(4-hydroxyphényl)-1-méthyléthyl](phénylméthyl)amino]éthanone est dissous, et une phase constituée d’eau et d’un alcool choisi parmi le méthanol, l’éthanol et l’isopropanol dans laquelle un acide protique choisi parmi l’acide maléique, l’acide acétique, l’acide bromhydrique et l’hydrogénosulfate de sodium est présent, et évaporation du solvant organique non miscible à l’eau. Procédé selon l’une quelconque des revendications 2 à 4 dans lequel, avant de réaliser l’étape b), un alcool choisi parmi le méthanol, l’éthanol et l’isopropanol est ajouté audit système à deux phases, en opérant à une température comprise dans la plage allant de 0 à 30 °C. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la réaction de réduction de l’étape b) est réalisée avec un hydrure choisi parmi le borohydrure de sodium, le borohydrure de lithium, le borohydrure de calcium, le borohydrure de zinc et le cyanoborohydrure de lithium, utilisé selon un rapport molaire supérieur ou égal à 2 par rapport aux moles de l’intermédiaire A à réduire, à une température comprise dans la plage allant de 0 à 35 °C. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la réaction de l’étape c) est réalisée avec la série d’opérations suivantes : - ajout d’une base à la solution hydroalcoolique de l’étape b) en une quantité telle que le pH de la solution est compris dans la plage allant de 6 à 8, en maintenant la température dans la plage entre 0 et 25 °C ; - avant ou après ledit ajout d’une base, évaporation de l’alcool présent dans ladite solution hydroalcoolique en opérant à pression réduite, obtenant une suspension formée par l’intermédiaire C dans de l’eau ; - ajout à ladite suspension d’un solvant organique choisi parmi l’acétate d’éthyle, l’acétate d’isopropyle et la méthylisobutylcétone, pur ou mélangé avec du méthanol, en agitant jusqu’à dissolution, obtenant un système biphasique constitué d’une phase aqueuse et d’une phase organique ; - régulation du pH de la phase aqueuse à une valeur supérieure ou égale à 8, de préférence comprise dans la plage allant de 8,5 à 10, en utilisant une base choisie parmi l’ammoniaque, NaOH, KOH, LiOH, Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 , NaHCO 3 et KHCO 3 ; - séparation des phases et concentration de la phase organique sous pression réduite, obtenant une solution organique dans laquelle l’intermédiaire C est présent. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes dans lequel, avant l’étape d), un alcool choisi parmi le méthanol, l’éthanol et l’isopropanol est ajouté à la solution organique obtenue à la fin de l’étape c), et la solution résultante est ajoutée à de l’acide fumarique, ou vice versa de l’acide fumarique est ajouté à ladite solution, à une température comprise dans la plage allant de 20 à 65 °C, et le mélange ainsi obtenu est agité à une température comprise dans la plage allant de 0 à 35 °C pendant au moins 8 heures, entraînant la précipitation d’un solide qui est filtré pour obtenir l’intermédiaire D brut. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel dans l’étape e) l’intermédiaire D est mis en suspension dans un alcool aliphatique en C1 à C5 linéaire ou ramifié, la suspension résultante est agitée d’abord au reflux puis à 20-25 °C, et enfin le produit est récupéré par filtration, et ladite étape e) est répétée deux ou trois fois. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, comprenant en outre une étape supplémentaire de transformation de l’hémifumarate de 5-{(1RS)-2-[benzyl-((1RS)-(4-hydroxyphényl)-1-méthyléthyl)amino]-1-hydroxyéthyl}benzène-1,3-diol en bromhydrate de fénotérol par les étapes suivantes : - formation de bromhydrate de 5-{(1RS)-2-[benzyl-((1RS)-(4-hydroxyphényl)-1-méthyléthyl)amino]-1-hydroxyéthyl}benzène-1,3-diol par réaction de l’hémifumarate avec une base ; - élimination du groupe benzyle lié à l’atome d’azote du 5-{(1RS)-2-[benzyl-((1RS)-(4-hydroxyphényl)-1-méthyléthyl)amino]-1-hydroxyéthyl}benzène-1,3-diol par hydrogénation catalytique ; - isolement du produit souhaité par cristallisation à partir du solvant avec la technique de chaud-froid.