Brevet FR3143311A1 — publié le 20240621

PROCEDE POUR L’AIDE A LA CLASSIFICATION D’UNE COUPE HISTOLOGIQUE D’UN PATIENT , DISPOSITIF ASSOCIE L’invention concerne un procédé mis en œuvre par ordinateur pour l’aide à la classification d’une coupe histologique d’un patient dans une classe parmi N classes ordonnées selon un ordre prédéfini, un dispositif informatique et un produit programme informatique associé. Figure de l’abrégé : Fig. 1 PROCEDE POUR L’AIDE A LA CLASSIFICATION D’UNE COUPE HISTOLOGIQUE D’UN PATIENT, DISPOSITIF ASSOCIE DOMAINE DE L’INVENTION La présente invention concerne le domaine de la pathologie numérique, en particulier la classification de coupes histologiques. La présente invention concerne plus particulièrement un procédé mis en œuvre par ordinateur pour l’aide à la classification d’une coupe histologique d’un patient et un dispositif associé. ÉTAT DE LA TECHNIQUE Les méthodes de classification histologique (ou « grading ») servent à définir l’apparence de lésions histologiques comparées à celle d’un tissu sain. Dans le cas de lésions précancéreuses, le grading aide à prévoir le potentiel évolutif d’une lésion vers un cancer invasif pour mieux guider la prise en charge médicale. Notamment, il est estimé que la détection et l’évaluation des lésions dysplasiques de la tête et du cou pourrait permettre la prévention de près de 90% des cancers invasifs. Les pathologistes ont également recours au grading pour estimer le pronostic du patient et guider les choix thérapeutiques. Des exemples de cancers sont les carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou (en anglais « head and neck squamous cell carcinomas » : HNSCC) ou encore le cancer du col de l’utérus. De telles pathologies constituent un problème majeur de santé publique en raison de leur taux de mortalité élevé et de la morbidité liée à leur traitement ou liée à un diagnostic tardif. Malgré ces enjeux, la classification des lésions selon leur sévérité reste un exercice complexe. Par exemple, la classification des dysplasies de la tête et du cou est un sujet très controversé depuis de nombreuses années. En effet, depuis la première classification proposée par Kleinsasser en 1963, de nombreuses classifications différentes ont été proposées par des pathologistes experts sans parvenir à un consensus fort. Chacune d'entre elles avait différentes terminologies et méthodes de classification, mais leur reproductibilité était toujours faible à modérée. Afin d'améliorer la fiabilité de classification, l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) recommande de classer les dysplasies malpighiennes du larynx en deux catégories seulement : bas grade et haut grade. La catégorie de haut grade comprend les dysplasies modérées, sévères et les carcinomes in situ. Pour la cavité buccale, le système de classification de l'OMS a conservé la distinction entre lésions modérées et sévères. Il est intéressant de noter que c'est le seul système de classification qui conserve trois grades distincts, même si les lésions squameuses buccales partagent la même physiopathologie et sont induites par les mêmes carcinogènes que dans le larynx, l'hypopharynx, la trachée et l'espace latéro-pharyngien. Néanmoins, la reproductibilité de classification entre pathologistes reste modérée pour toutes les méthodes de gradation. Cette difficulté de classification s'explique par la multiplicité des éléments à prendre en compte tant au niveau cytologique qu’architectural, sur un épithélium qui peut présenter des variations notables d'épaisseur selon la localisation anatomique, et la présence d’altérations inflammatoires et dystrophiques qui peuvent être parfois difficiles à distinguer de vraies dysplasies. Par ailleurs, l’application de catégories de classification arbitraires à un spectre continu de lésions sans limites absolues ni clairement définissables induit davantage de subjectivité dans l’attribution d’une catégorie par un pathologiste. Ainsi, il existe un besoin pour de nouveaux outils pour aider les pathologistes à réaliser des classifications robustes et cohérentes dans différents domaines nécessitant un grading lésionnel, tels que les lésions malpighiennes de la tête et du cou et du col utérin, les dysplasies digestives, ou encore la stéatohépatite métabolique (ou NASH), pour une meilleure prise en charge thérapeutique. Parmi les techniques développées récemment figure la pathologie numérique, permettant de gérer des données basées sur les informations générées à partir de lames d’échantillons numérisées. En particulier, l'intelligence artificielle a été appliquée avec succès à la pathologie numérique, par exemple pour détecter les métastases, pour déterminer le sous-type de cancer ou encore pour estimer le pronostic des patients. Plusieurs études ont même montré le bénéfice positif que les outils d'intelligence artificielle peuvent avoir lorsqu'ils sont combinés à l'expertise des pathologistes. Cependant, ces algorithmes ne sont pas encore largement acceptés dans la pratique clinique en tant qu'outils de diagnostic autonomes en raison de préoccupations concernant leur instabilité sur des cohortes externes, leur sensibilité aux changements de domaine et leur manque d'interprétabilité. Actuellement, les modèles d'apprentissage automatique fournissent également leurs prédictions indépendamment de l'ambiguïté histologique, sans fournir d'information sur la confiance des prédictions et ce, même si l'échantillon est difficile à analyser pour le pathologiste lui-même. Sur de tels cas ambigus, un pathologiste peut demander un deuxième avis ou une analyse supplémentaire, alors que l'intelligence artificielle ne signalerait pas l'incertitude. La confiance (ou l'équivalent de l'"incertitude") des modèles d'apprentissage automatique a été étudiée ces dernières années, et appliquée au contexte médical. Cependant, très peu de travaux se sont intéressés aux applications en histopathologie. Les premiers travaux se sont concentrés sur les performances des modèles pour les tâches de segmentation, pour l'apprentissage actif, ou pour la détection d'échantillons hors distribution (OOD). Parmi les méthodes de mesure de confiance de modèle d’apprentissage automatique, on peut citer l’utilisation de la sortie softmax du modèle, la méthode de dropout de Monte Carlo (en anglais « Monte Carlo dropout method »), l’utilisation d’ensembles de réseaux profonds, ou encore l’augmentation durant l’inférence (en anglais « Test Time Augmentation »). Pour rappel, le dropout en apprentissage profond est une technique consistant à désactiver aléatoirement certains neurones d’une couche de réseau neuronal lors de l’entraînement afin de régulariser le réseau. Aucune de ces méthodes n'a été développée pour prendre en compte l’aspect ordonné des classes, information primordiale et riche pour le développement d’un modèle de grading. Par ailleurs, les modèles d'intelligence artificielle pour la classification des WSI (« whole slide images ») sont difficiles à entraîner en raison de la grande taille des ensembles de données histologiques. Les méthodes les plus courantes évaluées dans ces études sont consommatrices en ressources informatiques, car elles reposent sur la génération d'une distribution de prédictions, et ne sont donc pas adaptées à de tels ensembles de données contenant des milliers de coupes histologiques et des millions de tuiles (ou sous-images). L’invention s’inscrit dans ce contexte. RÉSUMÉ Un premier aspect de l’invention concerne un procédé mis en œuvre par ordinateur pour l’aide à la classification d’une coupe histologique d’un patient dans une classe parmi N classes ordonnées selon un ordre prédéfini, chaque classe correspondant à un degré de sévérité d’une pathologie, N étant un entier strictement supérieur à 2, au moyen d’un indice de confiance représentatif d’un degré de fiabilité de classification, le procédé comprenant : une étape d’implémentation d’un modèle d’apprentissage automatique afin de classer ladite image dans l’une des N classes ordonnées, ledit modèle retournant en sortie N probabilités de classification étant chacune associée à une classe parmi les N classes ordonnées, une étape de calcul, sur la base d’une distance entre les N probabilités de classification, dudit indice de confiance. Ainsi, l’indice de confiance calculé permet à un utilisateur tel qu’un pathologiste d’avoir une information sur la fiabilité de la classification obtenue par implémentation du modèle d’apprentissage automatique. Par ailleurs, la définition de l’indice de confiance est telle qu’elle reflète le degré de confiance d’un pathologiste lorsque celui-ci réalise une tâche de classification manuelle. En d’autres termes, l’invention propose une mesure d'incertitude conçue pour les tâches de classement, qui ne nécessite pas d’entraînement supplémentaire ou d'inférences supplémentaires. Cette mesure d'incertitude est facilement interprétable car elle quantifie l'hésitation d'un modèle entre deux classes, et est donc particulièrement adaptée aux tâches de classement. Cet indice de confiance sensible au grade (autrement dit, à la classification) permet de séparer avec précision les coupes histologiques de haute confiance de celles de faible confiance et établit ainsi une correspondance avec le comportement des pathologistes comme il va être vu par la suite. Ainsi, un tel indice de confiance peut fournir des informations utiles aux pathologistes, les aidant ainsi à mieux comprendre le fonctionnement du modèle d’apprentissage automatique, et à normaliser leurs diagnostics. Dans certains modes de réalisation, la distance est une différence entre les deux probabilités de classification les plus élevées parmi les N probabilités de classification. Ainsi, l’indice de confiance sera représentatif de la distance entre les deux probabilités de classification les plus élevées. Plus ces deux probabilités seront éloignées, plus l’indice de confiance sera élevé, et le degré de fiabilité de la classification élevé. Plus ces deux probabilités seront proches, plus l’indice de confiance sera faible, traduisant une incertitude quant à la classification dans l’une ou l’autre de ces deux probabilités les plus élevées. Avantageusement, l’étape d’implémentation du modèle d'apprentissage automatique comprend : - une étape de division de ladite image en un ensemble de M sous-images, - pour chaque sous-image, extraire une pluralité de caractéristiques, - pour chaque sous-image, calculer, sur la base de la pluralité de caractéristiques extraite, un score, - classer, sur la base des pluralités de caractéristiques et des scores des sous-images, ladite image dans l’une des N classes ordonnées. Avantageusement, le modèle d’apprentissage automatique est un modèle d’apprentissage d’instances multiples. En effet, les coupes histologiques (en anglais « whole slide images ») sont des documents de très grande taille. Ainsi, une phase de découpage en sous-images permet de traiter ces dernières en réduisant la taille des éléments à stocker dans une mémoire informatique. Dans certains modes de réalisation, la coupe histologique comprend des lésions dysplasiques. Dans certains modes de réalisation, les lésions dysplasiques sont des lésions malpighiennes des voies aéro-digestives supérieures. Dans d’autres modes de réalisation, les lésions dysplasiques sont des lésions gastriques. Dans d’autres modes de réalisation, les lésions dysplasiques sont des lésions cervicales. Dans d’autres modes de réalisation, les N classes ordonnées selon un ordre prédéfini sont chacune représentatives d’un score de Gleason pour l’évaluation du cancer de la prostate. Dans d’autres modes de réalisation les N classes ordonnées selon un ordre prédéfini sont représentatives de scores biomarqueurs ou lésions histologiques. Dans certains modes de réalisation, le modèle d’apprentissage automatique a été préalablement entraîné en utilisant une fonction de coût pondérée par une pluralité de coefficients représentatifs d’un risque de classification erronée. Ainsi, avantageusement, plus le risque de classification erronée sera élevé, plus la fonction de coût sera importante, traduisant une classification peu fiable. Réciproquement, plus le risque de classification erronée sera faible, moins la fonction de coût sera importante, traduisant une classification fiable et optimale. Dans certains modes de réalisation, le modèle d’apprentissage automatique est implémenté en utilisant ladite fonction de coût et en ce que chacune parmi la pluralité des probabilités d’attribution est associée à un risque de classification erronée, ledit risque variant de manière croissante avec ladite fonction de coût. Dans certains modes de réalisation, calculer le score de chaque sous-image comprend l’implémentation d’un mécanisme d’attention. Cette implémentation est avantageuse car elle ne nécessite pas d’étape d’annotation manuelle. Le modèle d’apprentissage automatique apprend ainsi de manière autonome à attribuer un score d’importance à chaque sous-image. Autrement dit, le modèle est avantageusement un modèle non supervisé ou faiblement supervisé. Dans certains modes de réalisation, le procédé comprend, après l’étape de calcul dudit indice de confiance, une étape de comparaison dudit indice de confiance avec une valeur seuil déterminée sur la base d’une métrique représentative d’une fiabilité du modèle d’apprentissage automatique calculée après implémentation dudit modèle sur une base de données d’images de validation, ladite métrique étant de préférence une valeur d’aire sous la courbe. Dans certains modes de réalisation, le procédé comprend en outre, après l’étape de comparaison, une étape d’attribution automatique d’un degré de priorité d’analyse par un utilisateur expérimenté, le degré de priorité d’analyse étant : - un degré de haute priorité si l’indice de confiance est inférieur à la valeur seuil, - un degré de basse priorité si l’indice de confiance est supérieur à la valeur seuil. Dans certains modes de réalisation, le procédé comprend en outre une étape d’attribution automatique d’un degré de priorité d’analyse par un utilisateur, le degré de priorité d’analyse étant : - un degré de haute priorité si ladite coupe histologique est classée dans une classe correspondant à un haut de degré de sévérité, - un degré de basse priorité si ladite coupe histologique est classée dans une classe correspondant à un faible degré de sévérité. Dans certains modes de réalisation, la coupe histologique a été manuellement classée dans l’une des N classes ordonnées, dénommée classe manuelle, par un utilisateur, préalablement à l’étape d’implémentation du modèle d’apprentissage automatique. Dans ce cas, le procédé comprenant en outre une étape de comparaison de la classe manuelle avec la classe obtenue lors de l’étape d’implémentation du modèle d’apprentissage automatique. Un deuxième aspect de l’invention concerne un dispositif informatique comprenant un circuit configuré pour mettre en œuvre un procédé tel que décrit précédemment. Un troisième aspect de l’invention concerne un produit programme informatique comportant des instructions pour mettre en œuvre des étapes du procédé tel que décrit précédemment, lorsque ce programme est exécuté par un processeur. DESCRIPTION DES FIGURES est un exemple d’ordinogramme illustrant un procédé mis en œuvre par ordinateur pour l’aide à la classification d’une coupe histologique d’un patient selon un ou plusieurs modes de réalisation. est un exemple d’ordinogramme illustrant les sous-étapes d’une étape du procédé illustré à la . est une représentation d’une coupe histologique numérisée, à gauche, et de la division de cette coupe histologique numérisée en sous-images. est un exemple d’ordinogramme illustrant les sous-étapes d’une étape du procédé illustré à la . illustre un dispositif pour mettre en œuvre un procédé tel que ceux illustrés sur la , la et la . DESCRIPTION DÉTAILLÉE Un premier aspect de l’invention concerne un procédé 100 mis en œuvre par ordinateur pour l’aide à la classification d’une coupe histologique d’un patient dans une classe parmi N classes ordonnées selon un ordre prédéfini, au moyen d’un indice de confiance représentatif d’un degré de fiabilité de classification. N est un nombre entier strictement supérieure à 2. Chaque classe parmi les N classes correspond à un degré de sévérité d’une pathologie. Par exemple, la pathologie peut être des dysplasies de la tête et du cou, des lésions cervicales, des lésions gastriques, ou encore des lésions du col de l’utérus. Typiquement, la coupe histologique est une image numérique d’une lame d’échantillon du patient. Par exemple, l’échantillon provient d’un prélèvement par biopsie. Dans un autre exemple, l’échantillon est un échantillon chirurgical. La est un ordinogramme représentant différentes étapes d’un mode de réalisation du procédé 100 pour aider à la classification d’une coupe histologique dans une classe C i , i étant un nombre entier compris entre 0 et N-1. Dans une étape S0, un modèle d’apprentissage automatique est implémenté afin de classer la coupe histologique dans une classe C j parmi les N classes Ci. Le modèle retourne en sortie de l’étape S0 N probabilités de classification étant chacune associée à une classe parmi les N classes Ci. La classe C j est associée à la probabilité de classification la plus élevée. Dans une étape S2, un indice de confiance I est calculé sur la base d’une distance d entre les N probabilités de classification. Par exemple, la distance d est une différence entre les deux probabilités P k , P l les plus élevées parmi les N probabilités de classification. Un utilisateur tel qu’un pathologiste peut alors prendre en compte la valeur de l’indice de confiance pour évaluer la fiabilité de la classification dans la classe C j obtenue en sortie de l’étape S0. L’étape S0 d’implémentation du modèle d’apprentissage automatique va être décrite plus précisément ci-après. Dans certains modes de réalisation, le modèle d’apprentissage automatique est un modèle d’apprentissage à instances multiples (MIL). L’apprentissage à instances multiples vise à attribuer des étiquettes à des ensembles ou à des sacs d'instances, par opposition à l'apprentissage supervisé traditionnel où chaque instance est supposée indépendante et distribuée de manière identique et doit être étiquetée individuellement. Le modèle MIL utilisé dans ces modes de réalisation comprend un module extracteur de caractéristiques, un module de notation et un module de classification. La est un exemple d’ordinogramme représentant les sous-étapes réalisées lors de l’étape S0. Dans une sous-étape S01, la coupe histologique Im à classer est divisée en un ensemble de M sous-images. Les sous-images sont les instances du modèle MIL et forment ensemble un sac d’instances. La montre, à gauche, une coupe histologique, et à droite, un ensemble de sous-images divisant cette coupe histologique. Dans une sous-étape S02, pour chacune des M sous-images, une pluralité de caractéristiques est extraite par le module extracteur de caractéristiques. Par exemple, le module extracteur de caractéristiques est un réseau de neurones convolutionnel (en anglais « Dense Convolutional Network »). Dans un réseau de neurones convolutionnel, chaque couche reçoit des informations de toutes les couches précédentes, et chaque couche transmet ses caractéristiques à toutes les couches subséquentes. Par exemple, pour chacune des M sous-images, un vecteur de caractéristiques de taille 1024 est obtenu. Dans une sous-étape S03, pour chacune des M sous-images, le module de notation calcule, sur la base de la pluralité de caractéristiques extraites, un score. Le score est représentatif de l’importance d’une sous-image dans la classification de la coupe histologique. Par exemple, le module de notation calcule les scores avec un mécanisme d’attention. Le mécanisme d'attention consiste en une ou plusieurs couches de neurones denses, prenant en entrée le vecteur de caractéristiques extrait et produisant en sortie un score normalisé entre 0 et 1 attestant de l'importance de l'objet d'entrée. Ce score d'importance est donc appris de manière autonome par le réseau pendant le processus d'entraînement du modèle. Dans une sous-étape S04, le module de classification classe, sur la base des pluralités de caractéristiques et des scores des M sous-images, la coupe histologique Im dans une classe Cj parmi les N classes Ci. Par exemple, le module de classification agrège les scores obtenus à la sous-étape S03 et les vecteurs de caractéristiques de chaque sous-image obtenus à la sous-étape S02 afin d’obtenir une représentation de la coupe histologique. La représentation est par exemple une somme pondérée des vecteurs de caractéristiques avec pour poids le score de la sous-image correspondante. On décrit ci-après comment, lorsque le modèle d’apprentissage automatique utilisé lors de l’étape S0 est un modèle d’apprentissage à instances multiples (MIL), est entraîné lors d’une phase d’entraînement préalable à son utilisation dans le procédé 100. Phase d’entraînement : Il est décrit ici un exemple de phase d’entraînement, où la pathologie de la coupe histologique à classer consiste en des dysplasies de la tête et du cou. Dans cet exemple, le nombre N de classes choisi est égal à 4, avec, les 4 classes suivantes : - classe 0 : bénin, - classe 1 : présence de lésions dysplasiques de bas grade, - classe 2 : présence de lésions dysplasiques de haut grade, - classe 3 : présence d’un carcinome invasif. Le module extracteur de caractéristiques est initialisé avec des poids obtenus par un pré-entraînement par apprentissage auto-supervisé. Par l’exemple, l’architecture SimCLR peut être utilisée. L'architecture SimCLR consiste à entraîner un réseau convolutionnel à partir d'images non supervisées. Le processus d'entrainement se fait en générant pour chaque image 2 images légèrement modifiée de manière aléatoire (rotation, altération de couleur, zoom) puis en forçant le réseau SimCLR à rapprocher les images similaires et éloigner les images différentes au sein du groupe d'images modifiées (ce qui est nommé tâche contrastive). Une base de données d’entraînement de 2144 coupes histologiques numérisées est utilisée, dont la classification dans l’une des quatre classes précédentes est connue. La base de données d’entraînement comprend un faible nombre de coupes histologiques de classe 1 (229 coupes histologiques, soit 10,7%). Les classes 0, 2 et 3 sont équitablement représentées. Chaque coupe histologique dans la base de données d’entraînement est divisée en sous-images. Par exemple, chaque sous-image a une taille de 224x224 pixels avec une résolution de 1 micron par pixel. Par exemple, suite à la division en sous-images, le fond de chaque coupe histologique est supprimé. Ainsi, sur l’ensemble de la base de données, une moyenne de 1300 sous-images par coupe histologique est obtenue. Afin de réduire le temps de traitement, les sous-images ne contenant pas de cellules épithéliales sont supprimées par utilisation d’un algorithme de segmentation binaire, séparant d’une part l’épithélium et un éventuel carcinome, et d’autre part, d’autres tissus. L’algorithme de segmentation binaire peut par exemple être un réseau de neurones artificiels de type U-Net (autrement appelé « réseau entièrement convolutionnel ») entraîné sur 5439 sous-images annotées de 512x512 pixels et provenant de 121 coupes histologiques. Par « annotée », il est entendu par exemple que chaque pixel de la sous-image est associée à un label. Le label peut être déterminé ou validé par des experts comme des pathologistes ou des biologistes, et il représente la « vérité ». Il est rappelé que l’entraînement d’un modèle d’apprentissage consiste à déterminer un ensemble de paramètres du modèle et/ou à apprendre au modèle une fonction de prédiction à partir des données d’entraînement, pour que le modèle puisse ensuite prédire le label d’une nouvelle donnée reçue (dans la présente application, prédire la classe d’une nouvelle coupe histologique reçue). Lors de la phase d’entraînement (ou « d’apprentissage ») du modèle d’apprentissage, les paramètres du modèle sont estimés de manière itérative afin de minimiser une fonction objectif liée à une fonction de coût L, qui représente le taux d’erreur de prédiction que le modèle réalise sur les données d’entraînement. Selon la présente description, la fonction de coût utilisée ici est pondérée par une pluralité de coefficients représentatifs d’un risque de classification erronée. La pluralité de coefficients constitue une matrice de coût. Plus précisément, il est tiré bénéfice du caractère ordonné des N classes. Un coefficient parmi la pluralité de coefficients de la matrice de coût présente une valeur plus élevée dans un premier cas d’une classification erronée dans une classe plus éloignée d’une classe correcte, selon l’ordre prédéfini, par rapport à un deuxième cas d’une classification erronée dans une classe moins éloignée de ladite classe correcte, selon l’ordre prédéfini, que dans le premier cas. Autrement dit, plus l’écart (autrement dit l’erreur) entre la classe prédite et la classe réelle (la classe « vraie ») est grand, plus la valeur de la fonction de coût est importante. Une erreur consistant à classer dans la classe C1 une image appartenant à la classe C2 correspondra à une valeur de la fonction de coût moins élevée que pour une erreur consistant à classer dans la classe C0 une image appartenant à la classe C3. Par exemple, la fonction de coût L peut s’écrire : où représente le coût prédit pour la classe C i , et p i,j représente un coefficient de la matrice de coût évoquée précédemment, et plus précisément : p i,j est le coefficient si la vraie classe est C i et la prédiction est C j , et 2 i,j = -1 i≠j + 1 i=j . Le tableau 1 montre un exemple de pluralité de coefficients remplissant la condition précédente : Vérité Classe 0 (prédiction) Classe 1 (prédiction) Classe 2 (prédiction) Classe 3 (prédiction) Classe 0 0.0 0.1 0.7 1.0 Classe 1 0.1 0.0 0.3 0.7 Classe 2 0.7 0.3 0.0 0.3 Classe 3 1.0 0.7 0.3 0.0 Tableau 1 : coefficients d’une fonction de coût représentatifs d’un risque de classification erronée Par exemple, selon la matrice de coût du tableau 1, si la vérité est la classe C0, et la classe prédite est la classe 2, le coefficient de coût est C 0,2, égal à 0.7. Ainsi, par l’utilisation d’une telle fonction de coût, le modèle MIL est entraîné pour prédire un risque de classification erronée dépendant de la classe. La classe obtenue par la classification par le modèle correspond à la classe minimisant le risque de classification erronée. On décrit à présent plus en détails l’étape S2 de calcul de l’indice de confiance I. L’indice de confiance I est représentatif d’un degré de fiabilité de la classification obtenue à l’étape S0. Autrement dit, l’indice de confiance représente un indicateur pour les pathologistes de la confiance qu’ils peuvent avoir dans le résultat d’une classification prédite obtenue à l’étape S0. L’indice de confiance I est obtenu par une succession de sous-étapes. La est un exemple d’ordinogramme représentant les sous-étapes réalisées lors de l’étape S2. Dans une première sous-étape S21, les valeurs de la fonction de coût L correspondant aux N classes sont converties en probabilités par application d’une fonction décroissante à la fonction de coût. Par exemple, la fonction softmax est appliquée à l’opposé des valeurs de la fonction de coût afin d’obtenir des probabilités. Comme il a été vu plus haut, pour le choix spécifique de la fonction de coût précédemment décrite, une faible valeur de coût correspondant à un faible risque de classification erronée, et ainsi à une forte probabilité de classification correcte. Une valeur élevée de la fonction de coût correspond à un fort risque de classification erronée, et ainsi à une faible probabilité de classification correcte. Dans une deuxième sous-étape S22, les différentes probabilités sont classées, dans l’ordre croissant ou décroissant. Dans une troisième sous-étape S23, l’indice de confiance est calculé par différence entre les valeurs des deux probabilités les plus élevées. Ainsi, plus les deux probabilités les plus élevées sont éloignées, plus l’indice de confiance I est élevé et plus la fiabilité de la classification par le modèle est forte. Si les deux probabilités les plus élevées sont proches, cela reflète une hésitation entre deux classes proches, et l’indice de confiance est alors représentatif de cette incertitude. L’indice de confiance permet ainsi de mettre en lumière les cas ambigus ou difficiles. Dans certains modes de réalisation, l’indice de confiance I est comparé à une valeur seuil. Par exemple, la valeur seuil est déterminée sur la base d’une métrique représentative d’une fiabilité du modèle d’apprentissage automatique calculée après implémentation du modèle sur une base de données d’images de validation, la métrique étant de préférence une valeur d’aire sous la courbe ROC. Lorsque l’indice de confiance I est supérieur à la valeur seuil, le degré de fiabilité de la classification obtenue avec le modèle est élevé, tandis que lorsque l’indice de confiance est inférieur à la valeur seuil, la classification obtenue avec le modèle est incertaine. Avantageusement, l’indice de confiance I peut être utilisé pour automatiser le flux de travail des pathologistes. Ainsi, dans certains modes de réalisation, l’indice de confiance I peut être utilisé pour définir des priorités dans les tâches d’analyse de coupes histologiques par un pathologiste. Par exemple, lorsque l’indice de confiance I est comparé à une valeur seuil, un degré de priorisation peut être automatiquement attribué à chaque coupe histologique classée avec le modèle. Un degré de priorisation élevée peut être attribué à des coupes histologiques de classification incertaine, pour lesquelles un avis d’expert est nécessaire, tandis qu’un degré de priorisation faible peut être attribué à des coupes histologique avec un degré de fiabilité de classification élevé et donc assigné à des pathologistes moins expérimentés. Dans un autre exemple, un degré de priorisation peut être automatiquement attribué selon le degré de sévérité correspondant à la classe déterminée par le modèle. Ainsi, à une coupe histologique déterminée par le modèle comme présentant un degré de sévérité de pathologie élevé, sera attribué un degré de priorisation élevé et le pathologiste traitera prioritairement cette coupe histologique. A une coupe histologique déterminée par le modèle comme présentant un degré de sévérité bénin et un indice de confiance I élevé, sera attribué un degré de priorisation faible, et la coupe histologique sera traitée après les coupes histologiques prioritaires. Alternativement, il peut être décider de ne pas attribuer une telle coupe histologique, du fait de la forte certitude dans la classification déterminée par le modèle, réduisant ainsi la charge de travail des pathologistes. Dans encore un autre exemple, trois degrés de priorisation peuvent être définis et attribués comme suit. Ainsi, un degré de priorisation élevé pourra être attribué à une coupe histologique classée selon un degré de sévérité élevé et présentant un indice de confiance I élevé. Un degré de priorisation moyen pourra être attribué à une coupe histologique présentant un indice de confiance I faible, quelque soit le degré de sévérité de la classe déterminée par le modèle. Enfin, un degré de priorisation nul (c’est-à-dire, pour lequel la coupe histologique ne sera pas revue manuellement par un pathologiste) pourra être attribué à une coupe histologique classée selon un degré de sévérité faible et présentant un indice de confiance I élevé. Avantageusement, l’indice de confiance I peut être utilisé pour aider les pathologistes dans leur diagnostic. Ainsi, un pathologiste pourra choisir de prendre en compte ou non la classification déterminée par le modèle selon la valeur de l’indice de confiance I. Avantageusement, l’indice de confiance I peut être utilisé pour répartir la charge de travail des pathologistes d’une même unité. Ainsi, les coupes histologiques avec un indice de confiance I élevé seront jugées faciles à analyser, et pourront être attribués à des pathologistes au profil junior, tandis que des coupes histologiques avec un indice de confiance I faible seront jugées plus difficiles à analyser, et pourront être attribués à des pathologistes plus expérimentés. Avantageusement, l’indice de confiance I peut être utilisé pour des tâches de relecture automatisées. Il arrive, en effet, qu’un pathologiste demande un deuxième avis au sujet d’une coupe histologique particulièrement difficile à analyser. Ce travail de relecture peut être effectué en implémentant le procédé de classification automatique avec le modèle selon l’invention. Avantageusement, l’indice de confiance I peut être utilisé pour rationaliser le travail des pathologistes. Ainsi, les coupes histologiques présentant un indice de confiance I élevé pourront donner lieu à des décisions médicales rapides. Au contraire, des coupes histologiques présentant un indice de confiance I faible pourront donner lieu à des test complémentaires. La illustre un dispositif 200 pour mettre en œuvre le procédé 100 pour l’aide à la classification d’une coupe histologique d’un patient dans une classe parmi N classes ordonnées selon un ordre prédéfini selon un ou plusieurs modes de réalisation. Le dispositif 200 peut comprendre une mémoire 201 pour stocker des instructions permettant de mettre en œuvre des étapes du procédé 100 pour l’aide à la classification d’une coupe histologique d’un patient, les données reçues, notamment la coupe histologique à classer, les données de la base de données d’entraînement, et des données temporaires pour réaliser tout ou partie des étapes des procédés décrits précédemment. Le dispositif 200 comprend en outre un circuit de commande 502, une interface d'entrée 203 pour la réception de données, notamment la coupe histologique à classer, les données de la base de données d’entraînement, et une interface de sortie 204 pour fournir des données de sortie, comme des paramètres du modèle d’apprentissage ou un indice de confiance I. Dans un ou plusieurs modes de réalisation, le dispositif 200 peut se présenter, pour permettre une interaction aisée avec un utilisateur, sous la forme d'un ordinateur comportant un écran 205 et un clavier 206. Le dispositif 200 peut être un terminal mobile, un ordinateur, un réseau d'ordinateurs, un composant électronique, ou un autre appareil comprenant un processeur couplé de manière opérationnelle à une mémoire, ainsi que, selon le mode de réalisation choisi, une unité de stockage de données, et d'autres éléments matériels associés comme une interface de réseau et un lecteur de support pour lire un support de stockage amovible et écrire sur un tel support. Le support de stockage amovible peut être, par exemple, un disque compact (CD), un disque vidéo/polyvalent numérique (DVD), un disque flash, une clé USB, etc. En fonction du mode de réalisation, la mémoire, l'unité de stockage de données ou le support de stockage amovible contient des instructions qui, lorsqu'elles sont exécutées par le circuit de commande 202, amènent ce circuit de commande 202 à contrôler l’interface d'entrée 203, l’interface de sortie 204 et la mémoire 201. Par ailleurs, le schéma fonctionnel présenté sur la est un exemple typique d'un programme dont certaines instructions peuvent être réalisées par le dispositif décrit. A ce titre, la peut correspondre à l'organigramme de l’algorithme général d’un programme informatique dans un mode de réalisation particulier. EXEMPLES La présente invention se comprendra mieux à la lecture des exemples suivants qui illustrent non-limitativement l’invention. Ex e mple 1 : Cet exemple illustre les résultats d’indice de confiance obtenus sur une base de données d’images de validation (gold standard test set) et montre comment l’indice de confiance I calculé à l’étape S2 du procédé 100 est représentatif de la similarité entre la classification automatique avec le modèle à l’étape S0 et une classification manuelle effectuée par des pathologistes. La base de données d’images de validation comprend des échantillons provenant de prélèvements par biopsie. Les images de la base de données ont été choisies de sorte que toutes les classes soient équitablement représentées. La base de données d’images de validation est issue d’une sélection de 128 coupes histologiques réalisée sur une base de données plus générale notée BD, la sélection ayant été réalisée de sorte que chaque image de la base de données de d’images de validation puisse être considérée comme indépendante des autres. La base de données BD comprend des coupes histologiques scannées de patients traités entre 2000 et 2013 à l’Hôpital Européen Georges Pompidou de Paris, France. Les patients correspondants ont été diagnostiqués avec une dysplasie ou un carcinome de la tête et du cou, du larynx, du pharynx, du nasopharynx, de l'hypopharynx, du bord latéral de la langue ou de la cavité buccale. La résolution des coupes histologiques numérisées était de 0.45 microns par pixel. Chaque coupe histologique numérisée a été classée manuellement selon la classification de l’OMS. Plus précisément, une classification indépendante faite par deux pathologistes sur la base de données d’images de validation a été effectuée, manuellement. Le résultat obtenu par les deux pathologistes était concordant sur 79 coupes histologiques scannées. Un consensus a été trouvé, lors d’une revue, sur 49 parmi les 52 coupes histologiques restantes. Ainsi, un total de 128 coupes histologiques a été sélectionné pour la base de données d’images de validation. Résultats Le modèle MIL selon plusieurs modes de réalisation a été utilisé pour classifier les coupes histologiques numérisées de la base de données d’images de validation. La métrique d’aire sous la courbe ROC, représentative de la fiabilité d’un classificateur a été calculée. La valeur moyenne de l’aire sous la courbe ROC pour les quatre classes C0, C1, C2 et C3 obtenue est de 0.878. Sept coupes histologiques numérisées appartenant à la classe C1 ont été classées dans la classe C0. Quatre coupes histologiques appartenant à la classe C3 ont été mal classées, prédisant une classe C1 ou C2. En fixant une valeur seuil de 0.5 pour l’indice de confiance I, 52 coupes histologiques numérisées (40.6% de la base de données d’images de validation) ont été considérées comme incertaines, la plupart appartenant à la classe C1. Concernant les coupes histologiques numérisées restantes, l’aire sous la courbe ROC était de 0.987. Aucune coupe histologique appartenant à la classe C3 (correspondant à la présence d’un carcinome et donc au degré de sévérité le plus élevé) n’a été mal classée. Exemple 2 : Cet exemple illustre la performance du modèle MIL utilisé à l’étape S0 du procédé 100 appliqué aux 128 coupes histologiques de la base de données d’images de validation. Le tableau 2 récapitule les valeurs de la métrique d’aire sous la courbe ROC du modèle. AUC moyen AUC Classe 3 AUC Classe 0 Modèle vs « vérité » 0.886 [0.822-0.939] 0.965[0.920-1.000] 0.954 [0.907-0.989] Modèle vs « vérité » sur les coupes histologiques « certaines (seuil de 0.5) 0.931 [0.892-0.965] 0.987 [0.962] 1.000[1.000-1.000] Modèle vs « vérité » sur les coupes histologiques « incertain » (seuil de 0.5 0.764 [0.672-0.848] 0.904 [0.771-0997] 0.911[0.822-0.979] Tableau 2 : Performances du modèle Exemple 3 : Cet exemple illustre la performance du modèle d’apprentissage automatique appliqué aux 128 coupes histologiques de la base de données d’images de validation, indépendamment de l’indice de confiance I. Le tableau 3 illustre cette performance avec les valeurs d’aire sous la courbe ROC du modèle. AUC [indice de confiance à 95%] Moyenne 0.886 [0.822-0.939] Classe 0 (bénin) 0.909 [0.848-0.958] Classe 1 (bas grade) 0.807 [0.718-0.883] Classe 2 (haut grade) 0.859 [0.786-0.922] Classe 3 (carcinome invasif) 0.97 [0.936-0.995] Tableau 3 : Performances du modèle avec la métrique AUC (« aire sous la courbe ROC ») Une autre manière de représenter cette performance est de comptabiliser les coupes histologiques qui ont été bien classées par prédiction du modèle. Cette autre représentation est réalisée par exemple au moyen d’une matrice dite matrice de confusion. Plus la matrice de confusion est proche d’une matrice diagonale, plus le modèle correspondant est performant. Le tableau 4 représente la matrice de confusion obtenue sur les 128 coupes histologiques de la base de données d’images de validation. Vérité Classe 0 19 7 3 0 Classe 1 7 10 6 0 Classe 2 1 10 20 3 Classe 3 0 2 2 38 Classe 0 Classe 1 Classe 2 Classe 3 Prédiction par le modèle Tableau 4 : matrice de confusion Exemple 4 : Cet exemple illustre l’effet, quand l’indice de confiance I est comparé à une valeur seuil, du choix de cette valeur seuil sur la performance de classification. La représente l’évolution de la métrique d’AUC (aire sous la courbe ROC) sur l’ensemble des 128 coupes histologiques de la base de données d’images de validation en fonction de la valeur seuil auquel l’indice de confiance I est comparé. On peut observer que plus la valeur seuil augmente, plus le nombre de coupes histologiques considérées comme incertaines augmentes et sont retirées de l’ensemble des données, comme visible sur la courbe en pointillés). On observe également que l’AUC augmente lorsqu’on retire les coupes histologiques les plus incertaines. Exemple 5 : Cet exemple illustre la similarité entre la valeur de l’indice de confiance I calculé et le degré de confiance des pathologistes sur leur classification lorsque ceux-ci effectuent une tâche de classification manuelle. Le tableau 3 donne le nombre le pourcentage de coupes histologiques estimées comme certaines et incertaines par l’indice de confiance par rapport au degré de confiance « manuel ». Par degré de confiance manuel, il est fait référence à la concordance entre la classe de la coupe histologique attribuée lors d’une première tâche de classification manuelle effectuée par un premier pathologiste et la classe réattribuée après revue au sein d’un panel de pathologistes. Seuil : 0.5 Nombre de coupes histologiques à haut degré de confiance « manuel » Nombre de coupes histologiques à bas degré de confiance « manuel » I >0.5 (forte fiabilité) 60 (79%) 16 (21%) I 30 (58%) 22(42%) Tableau 3 : Similarité de l’indice de confiance avec le degré de confiance « manuel » Bien entendu, la présente invention ne se limite pas aux formes de réalisation décrites ci-avant. Procédé mis en œuvre par ordinateur pour l’aide à la classification d’une coupe histologique d’un patient dans une classe parmi N classes ordonnées selon un ordre prédéfini, chaque classe correspondant à un degré de sévérité d’une pathologie, N étant un entier strictement supérieur à 2, au moyen d’un indice de confiance représentatif d’un degré de fiabilité de classification, le procédé comprenant : une étape d’implémentation d’un modèle d’apprentissage automatique afin de classer ladite coupe histologique dans l’une des N classes ordonnées, ledit modèle retournant en sortie N probabilités de classification étant chacune associée à une classe parmi les N classes ordonnées, une étape de calcul, sur la base d’une distance entre les N probabilités de classification, dudit indice de confiance. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la distance entre les deux probabilités de classification est une différence entre les deux probabilités de classification les plus élevées parmi les N probabilités de classification. Procédé selon l’une des revendications précédentes, dans lequel l’étape d’implémentation du modèle d'apprentissage automatique comprend : - une étape de division de ladite image en un ensemble de M sous-images, - pour chaque sous-image, extraire une pluralité de caractéristiques, - pour chaque sous-image, calculer, sur la base de la pluralité de caractéristiques extraite, un score, - classer, sur la base des pluralités de caractéristiques et des scores des sous-images, ladite image dans l’une des N classes ordonnées. Procédé selon la revendication 4, dans lequel le modèle d’apprentissage automatique est un modèle d’apprentissage d’instances multiples. Procédé selon l’une des revendications précédentes, dans lequel la coupe histologique comprend des lésions dysplasiques. Procédé selon la revendication 5, dans lequel les lésions dysplasiques sont des lésions malpighiennes des voies aéro-digestives supérieures. Procédé selon l’une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le modèle d’apprentissage automatique a été préalablement entraîné en utilisant une fonction de coût pondérée par une pluralité de coefficients représentatifs d’un risque de classification erronée. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu’un coefficient parmi la pluralité de coefficients présente une valeur plus élevée dans un premier cas d’une classification erronée dans une classe plus éloignée d’une classe correcte, selon l’ordre prédéfini, par rapport à un deuxième cas d’une classification erronée dans une classe moins éloignée de ladite classe correcte, selon l’ordre prédéfini, que dans le premier cas. Procédé selon l’une des revendications 7 ou 8, caractérisé en ce que le modèle d’apprentissage automatique est implémenté en utilisant ladite fonction de coût et en ce que chacune parmi la pluralité des probabilités d’attribution est associée à un risque de classification erronée, ledit risque variant de manière croissante avec ladite fonction de coût. Procédé selon l’une des revendications précédentes, caractérisé en ce que calculer le score de chaque sous-image comprend l’implémentation d’un mécanisme d’attention. Procédé selon l’une des revendications précédentes, comprenant, après l’étape de calcul dudit indice de confiance, une étape de comparaison dudit indice de confiance avec une valeur seuil déterminée sur la base d’une métrique représentative d’une fiabilité du modèle d’apprentissage automatique calculée après implémentation dudit modèle sur une base de données d’images de validation, ladite métrique étant de préférence une valeur d’aire sous la courbe. Procédé selon la revendication 11, comprenant en outre, après l’étape de comparaison, une étape d’attribution automatique d’un degré de priorité d’analyse par un utilisateur expérimenté, le degré de priorité d’analyse étant : - un degré de haute priorité si l’indice de confiance est inférieur à la valeur seuil, l’analyse étant alors attribuée à un utilisateur expérimenté, - un degré de basse priorité si l’indice de confiance est supérieur à la valeur seuil. Procédé selon l’une des revendications 1 à 11, comprenant en outre une étape d’attribution automatique d’un degré de priorité d’analyse par un utilisateur, le degré de priorité d’analyse étant : - un degré de haute priorité si ladite coupe histologique est classée dans une classe correspondant à un haut de degré de sévérité, - un degré de basse priorité si ladite coupe histologique est classée dans une classe correspondant à un faible degré de sévérité. Procédé selon l’une des revendications précédentes, caractérisé en ce que ladite coupe histologique a été manuellement classée dans l’une des N classes ordonnées, dénommée classe manuelle, par un utilisateur, préalablement à l’étape d’implémentation du modèle d’apprentissage automatique, ledit procédé comprenant en outre une étape de comparaison de la classe manuelle avec la classe obtenue lors de l’étape d’implémentation du modèle d’apprentissage automatique. Dispositif informatique comprenant un circuit configuré pour mettre en œuvre un procédé selon l’une des revendications 1 à 14. Produit programme informatique comportant des instructions pour mettre en œuvre des étapes du procédé selon l’une des revendications 1 à 14, lorsque ce programme est exécuté par un processeur.