Brevet FR3141617A1 — publié le 20240510

La présente invention concerne une composition pour utilisation dans le traitement d’un syndrome de l'intestin irritable (SII ou IBS en anglais pour « irritable bowel syndrome ») et/ou dans le traitement d’une hyperperméabilité intestinale. Cette composition comprend un hydrolysat de protéines de poissons qui comprend une fraction peptidique comprenant au moins 15 % de peptides de poids moléculaire inférieur à 300 Da, exprimé en fonction du poids total de ladite fraction peptidique. Figure pour l’abrégé : NON Composition pour son utilisation dans le traitement d’un syndrome de l'intestin irritable et/ou dans le traitement d’une hyperperméabilité intestinale. Domaine technique de l'invention La présente invention concerne le domaine technique des compositions pour utilisation dans le traitement d’un syndrome de l'intestin irritable et/ou dans le traitement d’une hyperperméabilité intestinale. Etat de la technique Le syndrome de l’intestin irritable (SII) est un trouble gastro-intestinal fonctionnel, aujourd’hui appelé trouble de l’axe intestin-cerveau (DGBA pour « Disorder of the Gut-Brain Axis », en anglais), ayant une prévalence élevée d’environ 11% de la population mondiale. Le SII se caractérise par des symptômes gastro-intestinaux, notamment des douleurs abdominales, des ballonnements, de la diarrhée et/ou de la constipation, qui ont des répercussions négatives sur la qualité de vie et contribuent à la prévalence élevée de la dépression. Les patients atteints du SII présentent souvent une hypersensibilité viscérale, ainsi qu’un dysfonctionnement de la barrière épithéliale qui contribue aux symptômes de douleur et du transit. En particulier, une hyperperméabilité intestinale survient principalement chez les patients atteints de SII à prédominance diarrhéique (SII-D). L’expression ou la localisation des protéines à jonction serrée (« tight junction protein ») dans les cellules épithéliales est modifiée à la fois dans la muqueuse intestinale grêle et la muqueuse colique des patients atteints du SII. Il existe donc un intérêt certain dans l’identification de compositions susceptibles de limiter la réponse inflammatoire colique de bas grade et l’hyperperméabilité colique, chez les patients souffrant de SII. Présentation de l'invention Afin de remédier à l’inconvénient précité de l’état de la technique, la présente invention propose une composition, avantageusement destinée / adaptée à une administration par voie orale chez un sujet, pour utilisation dans le traitement d’un syndrome de l'intestin irritable (SII ou IBS en anglais pour « irritable bowel syndrome ») et/ou dans le traitement d’une hyperperméabilité intestinale. Cette composition comprend un hydrolysat de protéines de poissons qui comprend une fraction peptidique comprenant au moins 15 % de peptides de poids moléculaire inférieur à 300 Da, exprimé en fonction du poids total de ladite fraction peptidique. Une telle composition selon l’invention présente des propriétés chez un sujet, en particulier aptes à limiter un syndrome de l'intestin irritable (SII ou IBS en anglais pour « irritable bowel syndrome ») et/ou de la perméabilité intestinale. D’autres caractéristiques non limitatives et avantageuses du produit conforme à l’invention, prises individuellement ou selon toutes les combinaisons techniquement possibles, sont les suivantes : - le profil de poids moléculaire de ladite fraction peptidique est le suivant, exprimé en fonction du poids total de ladite fraction peptidique, 15 à 55 % de peptides de poids moléculaire inférieur à 300 Da, 30 à 80 % de peptides de poids moléculaire compris entre 300 et 1500 Da, moins de 8 % de peptides de poids moléculaire supérieur à 1500 Da ; - ledit hydrolysat de protéines de poissons est issu de poissons choisis parmi les poissons gras et les poissons blancs ; de préférence, ledit hydrolysat de protéines de poissons est issu de poissons blancs choisis parmi le cabillaud, la lingue, le lieu, le tacaud, la julienne, le merlan et le merlu ; - ladite composition comprend encore une glutamine, de préférence de la L-glutamine, et/ou de la curcumine ; de préférence ladite composition comprend encore des acides gras polyinsaturés, de préférence oméga-3 et des vitamines, par exemple de la vitamine E et/ou de la vitamine D3 ; - le ratio en poids entre ledit hydrolysat de protéines de poissons et la glutamine est de 0,01 à 0,09 et, le cas échéant, le ratio en poids entre ledit hydrolysat de protéines de poissons et la curcumine est 0,1 à 6 ; - ladite composition est administrée à une dose quotidienne, de préférence en deux prises, de 100 à 800 mg dudit hydrolysat de protéines de poissons et, le cas échéant, de 4 à 20 g de glutamine. La présente invention concerne encore la composition selon l’invention, consistant en une composition pharmaceutique, nutraceutique, diététique ou alimentaire, en particulier à usage humain et/ou animal. La présente invention concerne aussi une utilisation non thérapeutique d’une composition comprenant un hydrolysat de protéines de poissons qui comprend une fraction peptidique comprenant au moins 15 % de peptides de poids moléculaire inférieur à 300 Da, exprimé en fonction du poids total de ladite fraction peptidique, pour le traitement d’un syndrome de l'intestin irritable (SII ou IBS en anglais pour « irritable bowel syndrome ») et/ou pour le traitement d’une hyperperméabilité intestinale. Bien entendu, les différentes caractéristiques, variantes et formes de réalisation de l'invention peuvent être associées les unes avec les autres selon diverses combinaisons dans la mesure où elles ne sont pas incompatibles ou exclusives les unes des autres. Description détaillée de l'invention De plus, diverses autres caractéristiques de l'invention ressortent de la description annexée effectuée en référence aux dessins qui illustrent des formes, non limitatives, de réalisation de l'invention et où : représente les taux plasmatiques de corticostérone et perméabilité colique en réponse à des modèles de stress aigu (ARS) ou chronique (CRS) ; (A. et D.) Taux plasmatiques de corticostérone en ng/mL (B. et E.) Lucifer jaune en en ng/mL et (C. et E.) Concentrations de dextran Alexa en ng/mL, mesurées dans les chambres de Ussing dans les groupes de contrôle (control) par rapport aux groupes ARS ou CRS ; illustre l’effet de chaque composé sélectionné administré individuellement sur les taux plasmatiques de corticostérone (A.) et la perméabilité colique (B. et C.) ; Taux normalisés de corticostérone (A.) mesurés dans le plasma, concentrations plasmatiques de jaune de Lucifer (B.) et d’Alexa dextran (C.) mesurées dans les chambres de Ussing dans les groupes CRS-véhicule (CRS-vehicle) vs CRS-Glutamine (Gln), CRS-Curcumine (Cur) à fortes et faibles doses, CRS-hydrolysat (Ga) ; illustre l’effet de composés sélectionnés combinés, glutamine, curcumine et hydrolysat (GCG), sur les taux plasmatiques de corticostérone (A.) et la perméabilité colique (B. et C.) ; niveaux de corticostérone (A.) mesurés dans le plasma, les concentrations de jaune de Lucifer (B.) et d’Alexa dextran (C.) mesurées dans les chambres de Ussing dans le groupe véhicule CRS (CRS-vehicle) vs CRS-GCG ; représente l’effet de chaque composé sélectionné administré individuellement et du mélange GCG sur l’expression génique de la protéine de jonction serrée du côlon ; (A.) Occludine normalisée, (B) claudin-1 et (C) expression des gènes ZO-1 dans les groupes CRS (CRS-vehicle) vs CRS-Glutamine (Gln), CRS-curcumine (Cur) à fortes et faibles doses, CRS-hydrolysat (Ga) et CRS-GCG ; illustre l’effet de chaque composé sélectionné administré individuellement et du mélange GCG sur l’expression génique liée à l’inflammation du côlon ; (A.) CXCL1 normalisé, (B), TNFα, (C.), IL1β et (D.) ; expression des gènes IL10 dans les groupes CRS (CRS-vehicle) vs CRS-Glutamine (Gln), CRS-Curcumine (Cur) à fortes et faibles doses, CRS-hydrolysat (Ga) et CRS-GCG. Il est à noter que, sur ces figures, les éléments structurels et/ou fonctionnels communs aux différentes variantes peuvent présenter les mêmes références. La présente invention concerne ainsi une composition, avantageusement adaptée à une administration par voie orale chez un sujet. La composition selon l’invention comprend un hydrolysat de protéines de poissons qui comprend une fraction peptidique comprenant au moins 15 %, de préférence de 15 à 55 %, de peptides de poids moléculaire inférieur à 300 Da, exprimé en fonction du poids total de ladite fraction peptidique. En d’autres termes, les peptides de poids moléculaire inférieur à 300 Da représentent 15%, ou plus de 15%, de la fraction peptidique, exprimé en fonction du poids total de ladite fraction peptidique. De manière optionnelle, la composition selon l’invention peut également contenir : - une glutamine, de préférence de la L-glutamine, et/ou - une curcumine. Hydrolysat de protéines de poissons Selon la présente invention, la fraction peptidique comprend des peptides et des acides aminés. Selon un mode de réalisation préféré de l’invention, les protéines représentent moins de 1 %, notamment moins de 0,5 % de la fraction peptidique de l’hydrolysat de protéines de poissons. De préférence encore, l’hydrolysat selon l’invention, est dépourvu de protéines résiduelles. Par « peptide », on entend un polymère comprenant au moins 2 acides aminés reliés entre eux par des liaisons peptidiques. Typiquement, un peptide comprend moins de 100 acides aminés et possède un poids moléculaire généralement inférieur à 11 000 Da, de préférence inférieur à 10 000 Da. Le profil de poids moléculaire de ladite fraction peptidique, exprimé en fonction du poids total de ladite fraction peptidique (exprimé encore en ratio de poids par rapport au poids total de la fraction peptidique) présente avantageusement un profil moléculaire dont : - 15 à 55 % de peptides de poids moléculaire inférieur à 300 Da, - 30 à 80 % de peptides de poids moléculaire compris entre 300 et 1500 Da, - moins de 8 % de peptides de poids moléculaire supérieur à 1500 Da. Ce profil moléculaire de la fraction peptidique est avantageusement déterminé par chromatographie en phase liquide à haute performance HPLC couplée à un détecteur d’ultra-violet (HPLC-UV). Encore de manière générale, de préférence, l'hydrolysat conforme à l'invention comprend : (i) la fraction peptidique, qui représente de 60 à 80 % en poids du poids total d'extrait sec dudit hydrolysat, (ii) une fraction lipidique, qui représente de 5 à 17 % en poids du poids total d'extrait sec dudit hydrolysat, et (iii) une fraction minérale qui représente de 5 à 23 % en poids du poids total d'extrait sec dudit hydrolysat. Par exemple et non limitatif, l'hydrolysat consiste en un produit connu sous le nom de Gabolysat (marque déposée, commercialisé par la société LABORATOIRE DIELEN, France). L'hydrolysat de l'invention, avantageusement sous forme d’une pâte, comprend généralement une proportion d'humidité inférieure à 50 % et de préférence inférieure à 45 % par rapport au poids total de l'hydrolysat. Ainsi, dans certains modes de réalisation, l'hydrolysat comprend au moins 55 % d'extrait sec et par conséquent moins de 45 % d'humidité par rapport au poids total de l'hydrolysat. Il se présente alors avantageusement sous forme d'une pâte, ou d'une poudre. Dans certains modes de réalisation, l'hydrolysat de l'invention comprend une humidité résiduelle inférieure ou égale à 15 %, notamment inférieure ou égale à 10 %, par exemple variant de 5 à 10 %, et de préférence encore inférieure ou égale à 5 % en poids, par rapport au poids total de l'hydrolysat. Dans ce mode de réalisation, l'hydrolysat se présente généralement sous forme d'une poudre. Typiquement, la fraction lipidique comprend : - au moins 10 % d'acide éicosapentaénoïque (EPA) et - au moins 5 % d'acide docosahexaénoïque (DHA). De préférence, un hydrolysat conforme à l'invention comprend une teneur en glucide inférieure à 0,2 % et notamment inférieur à 0,1 %, notamment inférieure à 0,05 % et de façon particulièrement préférée inférieure à 0,002 % en poids par rapport au poids total d'extrait sec de l'hydrolysat. Dans certains modes de réalisation, l'hydrolysat de l'invention est dépourvu de glucides. L’hydrolysat de protéines de poissons selon l’invention est obtenu par hydrolyse, avantageusement enzymatique, d'au moins une source de protéines d’au moins un type (ou d’au moins une espèce) de poissons. De préférence, en tant que source de protéines de poissons (correspondant à la matière première brute), on utilise des tissus d’au moins un type de poissons choisi parmi les poissons gras et les poissons blancs. Par « poissons blancs », on englobe avantageusement les poissons de la famille des gadidés, et de préférence encore le cabillaud, la lingue, le lieu, le tacaud, la julienne, le merlan et le merlu. On utilise des poissons entiers ou certains tissus de poissons. Il est également possible d’utiliser en tant que matière première brute des coproduits issus de la filière du poisson. De préférence, les poissons sont éviscérés (ou vidés), c’est-à-dire que leur paroi abdominale a été ouverte longitudinalement, les viscères enlevés et la cavité abdominale nettoyée. Les poissons peuvent être étêtés. Cette matière première brute est avantageusement additionnée d’eau. De l’eau acidifiée peut être utilisée. L’hydrolysat selon l’invention est ainsi le résultat d’un traitement au cours duquel, certaines liaisons peptidiques des protéines sont rompues. De manière générale, le procédé comprend avantageusement au moins les étapes suivantes : - hydrolyse sous agitation de tissus de poissons, par apport de protéases naturelles de poissons, - séparation, par filtration et/ou par centrifugation, - concentration, - éventuellement séchage, - conditionnement de l'hydrolysat, de préférence sous forme de pâte ou de poudre. Le procédé comprend avantageusement : 1) Eventuellement, une étape de broyage de ladite au moins une source de protéines de poissons. 2) Une étape d’hydrolyse enzymatique de la source de protéines de poissons. Cette étape est typiquement réalisée sous agitation. Avantageusement l’hydrolyse est réalisée à un pH constant, généralement pour une durée allant de 2 à 8 heures. L’hydrolyse est conduite par digestion enzymatique contrôlée (ou ménagée) sous l’action de protéases endogène(s) et exogène(s). Par « protéase endogène », on entend toute protéase existant naturellement dans la source de protéines de poissons utilisée (typiquement toute protéase qui est naturellement contenue dans la chair de poissons utilisée). Par « protéase exogène » on entend selon l’invention toute enzyme exogène, c’est-à-dire ajoutée à la source de protéines de poissons, et capable d’hydrolyser les protéines des matières premières sélectionnées qui sont soumises au traitement d’hydrolyse. Il est notamment possible d’utiliser une ou plusieurs protéases d’origine marine, végétale ou chimique. Les enzymes ou les mélanges d’enzymes suivants peuvent être utilisés : extrait de muqueuse intestinale de poisson, extrait pancréatique de poisson, seul ou en mélange, éventuellement en combinaison avec des enzymes chimiques. Typiquement les enzymes (protéases) ou le mélange d’enzymes exogènes sont ajoutés après l’étape de chauffage. L’hydrolyse est poursuivie jusqu’à l’obtention de l’hydrolysat répondant au profil moléculaire tel que défini précédemment. L'arrêt de l’hydrolyse enzymatique peut être obtenu par inactivation des protéases par élévation de la température du mélange réactionnel, à une température ne dépassant pas 100°C, notamment comprise entre 85 et 95°C, de préférence de l’ordre de 90°C. Cette opération est généralement conduite pendant une durée allant de 5 à 60 minutes. 3) Une étape de séparation de l'hydrolysat de protéines obtenu par rapport au reste du mélange réactionnel issu de l’étape 2). Cette séparation peut être réalisée par filtration (par exemple sur un filtre de l’ordre de 400 µm) et/ou par centrifugation. Préférentiellement, la séparation de l'hydrolysat de protéines est réalisée par une filtration du mélange réactionnel suivie d’une centrifugation. La filtration du milieu réactionnel permet d'éliminer les matières solides. 4) Avantageusement, une étape de déshydratation de l’hydrolysat est mise en œuvre après l’étape 3). Cette étape de déshydratation est généralement réalisée par concentration sous vide. Elle permet typiquement d’obtenir une pâte. 5) Eventuellement une étape de séchage à basse température de l’hydrolysat, par tunnel sous vide ou par atomisation, peut être mise en œuvre. L’hydrolysat est ainsi récupéré sous forme de poudre qui contient de préférence 15 % ou moins, notamment 10 % ou moins, par exemple entre 5 et 10 % et de préférence encore 5 % ou moins en poids d’humidité, par rapport au poids total de l’hydrolysat sous forme de poudre. De préférence, le séchage intervient par atomisation. L’hydrolysat de protéines est alors typiquement pulvérisé dans une enceinte dans laquelle l’air a été préalablement chauffé de sorte que l’eau s’évapore. La poudre obtenue est séparée de la vapeur d’eau et collectée à la fin de l’étape de séchage. 6) Eventuellement, une étape de conditionnement de l’hydrolysat de protéine, le cas échéant sous forme de pâte, ou de poudre, après mise en œuvre de l’étape 4) et/ou 5). L’hydrolysat peut être conditionné sous forme de pâte concentrée. Il peut également être conditionné sous forme d’une poudre contenant 15 % ou moins, notamment 10 % ou moins, par exemple de 5 à 10 % et de préférence 5 % ou moins en poids d’humidité résiduelle, vis-à-vis du poids total de l’hydrolysat sous forme de poudre. Glutamine La glutamine est un acide aminé réglementairement considéré comme une substance nutritionnelle et/ou physiologique. De préférence, la composition selon l'invention comprend de la glutamine, de préférence sans allergènes, préférentiellement de numéro CAS 56-85-9. Dans un mode de réalisation particulier, la composition selon l'invention comprend de la L-glutamine, préférentiellement sous forme de poudre. Curcumine La curcumine, ou diféruloyl-méthane, est le pigment principal du curcuma ( Curcuma longa ), plante vivace originaire d'Asie qui appartient à la famille des Zingiberacées. La curcumine dans la combinaison selon l'invention peut être obtenue par toute méthode d'extraction connue par exemple par extraction à l'aide d'un solvant organique, par macération ou décoction ou encore par extraction par fluide supercritique. De préférence il s'agit d'un extrait de rhizome de curcuma obtenu par un procédé comprenant une étape d'extraction avec un solvant utilisable dans la préparation de compléments alimentaires, par exemple un alcool ou un ester de type acétate d'éthyle. De manière avantageuse, la curcumine est utilisée sous forme de poudre. Par exemple et non limitatif, la curcumine consiste en un produit connu sous le nom de Curcuméga (marque déposée, commercialisé par la société LABORATOIRE DIELEN, France). Autres ingrédients optionnels dans la composition La composition peut comprendre encore : - des acides gras polyinsaturés, de préférence oméga-3, et - des vitamines, par exemple de la vitamine E et/ou de la vitamine D3. Ratio en poids De préférence, le ratio en poids entre l’hydrolysat de protéines de poissons et la glutamine est de 0,01 à 0,09. Le cas échéant, le ratio en poids entre ledit hydrolysat de protéines de poissons et la curcumine est de 0,1 à 6. Application La composition selon l’invention est ainsi adaptée pour un sujet (avantageusement humain) souffrant d’un syndrome de l'intestin irritable (SII ou IBS en anglais pour « irritable bowel syndrome ») et/ou d’une hyperperméabilité intestinale. La composition selon l’invention est avantageusement administrée, de préférence en deux prises, à une dose quotidienne : - 100 à 800 mg dudit hydrolysat de protéines de poissons, - le cas échéant, 4 à 20 g de glutamine. La composition selon l’invention peut être utilisée dans des utilisations choisies parmi une composition pharmaceutique, une composition nutraceutique ou une composition alimentaire, en particulier à usage humain. En particulier, la présente invention concerne la composition qui comprend un hydrolysat de protéines de poissons qui comprend une fraction peptidique comprenant au moins 15 % de peptides de poids moléculaire inférieur à 300 Da, exprimé en fonction du poids total de ladite fraction peptidique, pour utilisation dans le traitement d’un syndrome de l'intestin irritable (SII ou IBS en anglais pour « irritable bowel syndrome ») et/ou dans le traitement d’une hyperperméabilité intestinale. L’invention concerne encore l’utilisation non thérapeutique d’une composition selon l’invention, pour le traitement d’un syndrome de l'intestin irritable (SII ou IBS en anglais pour « irritable bowel syndrome ») et/ou pour le traitement d’une hyperperméabilité intestinale. Les compositions de la présente invention se présentent avantageusement sous une forme appropriée pour une voie d’administration orale. De manière générale, une « composition pharmaceutique » désigne une préparation des principes actifs selon l’invention avec d’autres composants chimiques optionnels tels que des supports physiologiquement appropriés et/ou des excipients. Le but d’une composition pharmaceutique est de faciliter l’administration des principes actifs selon l’invention à un organisme. Le terme « nutraceutique » fait référence à une composition ou produit fabriqué à partir de substances alimentaires, mais rendu disponible sous forme de comprimé, de poudre, de potion ou d'autre formes galéniques habituellement non associées à des aliments, et ayant un effet physiologique bénéfique ou protecteur contre des troubles ou maladies animales ou humaines. On retrouve notamment sous cette définition les compléments alimentaires, certains aliments pour groupe spécifique ou les substituts de repas. Par « complément alimentaire », est entendu ici toute composition qui est formulée et administrée séparément d'autres aliments et a pour but de complémenter les apports nutritionnels d'un sujet ayant une forme acceptable sur le plan galénique, notamment sous forme de gélules, comprimés, capsules molles, sachets, stick-packs, sirop, compte-gouttes, ou toute autre forme adaptée bien connue de l’homme du métier. Les termes « aliment », « produit alimentaire » et « denrée alimentaire » sont utilisés de manière interchangeable ici et comprennent, en plus des aliments couramment consommés par les humains et les animaux comme des animaux domestiques ou d'élevage, des aliments fonctionnels et les aliments pour groupes spécifiques, eux même comprenant les denrées destinées à des fins médicales spéciales. On entend par « aliments diététiques », les aliments destinés à une alimentation particulière qui sont spécialement traités ou formulés pour répondre aux besoins nutritionnels des patients. Ils sont destinés à constituer l'alimentation exclusive ou partielle des patients dont les capacités d'absorption, de digestion, d'assimilation, de métabolisation ou d'excrétion des aliments ordinaires ou de certains de leurs ingrédients ou métabolites sont diminuées, limitées ou perturbées, ou dont l'état de santé appelle d'autres besoins nutritionnels particuliers qui ne peuvent être satisfaits par une modification du régime alimentaire normal ou par un régime constitué d'aliments destinés à une alimentation particulière ou par une combinaison des deux. Par ailleurs, par « syndrome de l'intestin irritable » (aussi appelé colopathie fonctionnelle, troubles fonctionnels intestinaux, ou syndrome du côlon irritable), on entend un trouble du fonctionnement de l’intestin (de l'intestin grêle et du côlon ou gros intestin), sans gravité mais responsable d’une gêne importante. Le syndrome de l'intestin irritable associe des troubles du fonctionnement de l'intestin comprenant : - des douleurs abdominales ; - un inconfort digestif ; - des troubles du transit intestinal (constipation, diarrhée ou alternance des deux). Par « traitement », on englobe un traitement thérapeutique et non-thérapeutique. On entend une réduction, voire une suppression, du syndrome de l'intestin irritable, voire au moins de l’un des troubles du fonctionnement de l'intestin précités. De manière générale, par « traitement », on englobe également une atténuation des symptômes de l'intestin irritable. On englobe encore : - une diminution de l'intensité et la fréquence des symptômes de la colopathie fonctionnelle, et/ou - une amélioration de la vie quotidienne en réduisant la sévérité de la maladie. Par « perméabilité intestinale », on entend en particulier une altération et/ou inflammation qui conduit à des jonctions serrées qui se distendent et une porosité intestinale qui s’installe. Une telle perméabilité intestinale englobe le phénomène d’hyperperméabilité intestinale, ou Leakey Gut syndrome. De nombreux facteurs peuvent déclencher des problèmes aux intestins et peuvent rendre l'intestin perméable, à savoir par exemple : - l’alimentation, - le déséquilibre de la flore intestinale (dysbiose), - la prise sur le long terme de médicaments tels que antibiotiques, anti-inflammatoires, corticoïdes, etc., - le stress, - les allergies et intolérances alimentaires aux FODMAP (Fermentable Oligosaccharides, Disaccharides, Monosaccharides And Polyols). Par « traitement », on entend alors une composition selon l’invention qui renforce la barrière intestinale au niveau cellulaire, avec des effets bénéfiques sur la fonction et la muqueuse intestinale. La composition selon l’invention permet de soutenir la fonction intestinale avec l’apport de nutriments qui vont soulager les irritations gastro-intestinales, de participer à la restauration de la muqueuse intestinale et donc réduire l’hyperperméabilité intestinale. Bien entendu, diverses autres modifications peuvent être apportées à l’invention dans le cadre des revendications annexées. Exemples Effets de la glutamine, de la curcumine et de peptides bioactifs de poisson seuls, ou en combinaison, sur la perméabilité intestinale dans un modèle de stress de contrainte chronique Matériel et méthodes Stress chronique lié à la contention (SRC) Des souris ont été brièvement anesthésiées à l’isoflurane et placées dans des cages de contention (Bioseb®, Vitrolles, France) pendant deux heures avant de retourner dans leurs cages d’origine. Pour un stress de contention aiguë (ou ARS pour « acute restraint stress »), le stress de contention a été effectué une seule fois. Pour un stress de contention chronique (CRS pour « chronic restraint stress »), les séances de contention ont été répétées pendant quatre jours consécutifs (à la même heure). Les souris témoins ont été gardées dans leur cage domestique pendant la procédure. Traitements Tous les traitements ont été effectués quotidiennement pendant sept jours, avant de commencer la procédure de stress, et ont été maintenus pendant les expériences de stress. La glutamine (Gln) a été diluée dans de l’eau potable pour fournir 2 g.kg −1 de poids corporel, par jour. La solution Gln a été préparée et remplacée tous les jours. Curcuméga® a été administré par gavage oral de sorte que la dose de curcumine reçue était de 500 ou 100 mg.kg -1 .jour -1 selon les groupes. Curcuméga® contient également des acides gras n-3 polyinsaturés, de la vitamine E et de la vitamine D3. Pour 500 mg/kg de curcumine, les souris ont également reçu quotidiennement 80 mg.kg -1 d’EPA, 50 mg.kg -1 de DHA, 12 mg.kg -1 de vitamine E et 5 μg.kg -1 de vitamine D3. La solution de Curcuméga® a été diluée dans de l’huile de maïs pour obtenir la concentration souhaitée. L’huile de maïs a donc été utilisée comme traitement du véhicule dans les groupes témoins. Les peptides bioactifs Gabolysat® selon l’invention, hydrolysat de protéines de poisson (Ga), ont été administrés quotidiennement à la dose de 30 mg.kg -1 par gavage oral, tandis que les souris témoins ont reçu de l’eau comme véhicule. E chantillonnage Des échantillons de sang ont été prélevés, centrifugés (4 °C, 3000 tr/min, 15 min) et le plasma a été congelé à -80°C. Des échantillons de côlon frais ont été prélevés pour évaluer la perméabilité paracellulaire dans des chambres de Ussing. Les échantillons du côlon restants ont été prélevés, lavés avec du PBS glacé, immédiatement congelés dans de l’azote liquide et stockés à -80°C pour une analyse plus approfondie. Perméabilité du côlon dans les chambres de Ussing La perméabilité du côlon a été évaluée en mesurant les flux de jaune lucifer (LY, 457 Da) et de Alexa 680-dextran (AD, 3000 Da) dans des chambres de Ussing avec une surface d’échange de 0,07 cm² (Harvard Apparatus, Holliston, États-Unis). Les échantillons ont été maintenus à une température de 37°C. Les deux fluorophores ont été placés dans la muqueuse et le milieu du côté séreux a été recueilli après 3 heures et stocké à -80°C. Le niveau de fluorescence du jaune lucifer (excitation 428 nm, émission 540 nm) et de Alexa dextran (excitation 665 nm, émission 710 nm) en milieu séreux a été mesuré dans une plaque noire à 96 puits avec lecteur de microplaques multimode Spark® (Tecan). Les valeurs ont été converties en concentration à l’aide d’une courbe standard. RT-qPCR L’ARN total des muqueuses a été extrait des échantillons décrits précédemment. Après transcription inverse de 1 μg d’ARN total en ADNc en utilisant 200 unités de transcriptase inverse SuperScript™ II (LifeTechnologies, Cergy-Pontoise, France), la qPCR a été réalisée par la technologie SYBR™ Green sur le système de PCR en temps réel BioRad CFX96 (BioRad Laboratories, Marnes la Coquette, France). GAPDH a été utilisé comme gène de référence endogène. Dosage de la corticostérone Les taux plasmatiques de corticostérone ont été mesurés à l’aide d’un kit ELISA disponible dans le commerce (Abnova® KA0468) Analyse statistique Les données ont été analysées à l’aide du logiciel GraphPad Prism 8.3 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA, États-Unis) et exprimées sous forme de moyenne ± d’erreur-type à la moyenne. Les valeurs ont été comparées par ANOVA ou test de Kruskal-Wallis, selon le cas, suivi de tests post-hoc adaptés. Les résultats ont été considérés comme significatifs lorsque la valeur de p était inférieure à 0,05. Résultats Modèle de contention aiguë L’ARS a entraîné une augmentation significative des taux plasmatiques de corticostérone par rapport au groupe témoin (augmentation de 7,3 fois, Fig.1A). De plus, la perméabilité du côlon a été diminuée, comme le démontre la diminution des concentrations de jaune lucifer et Alexa dextran dans le compartiment séreux des chambres de Ussing (Fig.1B-C). Modèle de stress de contention chronique Une augmentation de la corticostérone plasmatique a été observée dans le groupe CRS par rapport au groupe témoin (augmentation de 2,2 fois, Fig.1D). Contrairement à l’ARS, le CRS a induit une augmentation des niveaux de jaune lucifer et d’Alexa dextran dans la chambre de Ussing (Fig.1E et 1F), montrant que ce modèle induit une augmentation de la perméabilité colique. Évaluation de la corticostérone plasmatique et de la perméabilité intestinale chez des souris stressées traitées En ce qui concerne les taux plasmatiques de corticostérone, aucun changement significatif n’a été observé dans tous les groupes (Glutamine, Curcuméga® à faibles et fortes doses, Gabolysat®) (Fig.2A). Dans l’ensemble, tous les traitements ont induit une diminution de la perméabilité colique LY (457 Da) par rapport aux témoins stressés (Fig. 2B) (respectivement, 1,96, 1,29, 1,44 et 2,10 fois plus pour Gln, Curcuméga® à fortes et faibles doses et Gabolysat®). La perméabilité du côlon AD (3 kDa) n’a été significativement réduite qu’après Gln et Curcuméga® à forte dose (2,81 et 1,72 fois, respectivement), tandis que Curcuméga® à faible dose a amélioré la perméabilité colique AD par rapport au groupe véhicule CRS ( .C). Pour le traitement par le Gabolysat®, une tendance à la diminution a été observée, mais la différence n’a pas atteint une valeur significative (p = 0,087, Fig.2C). En tenant compte des résultats précédents, nous avons ensuite évalué les effets des peptides bioactifs combinés glutamine, Curcuméga® et Gabolysat® (GCG). Encore une fois, le taux plasmatique de corticostérone est resté inchangé entre les groupes CRS-véhicule et CRS-GCG (Fig. 3A). Cependant, la perméabilité colique LY et AD a été significativement réduite par rapport aux souris stressées non traitées (2,08 et 3,19 fois, respectivement, Fig. 3B et Fig. 3C), ce qui était la réduction la plus efficace de la perméabilité colique AD observée. Nous avons évalué l’expression génique liée à la jonction serrée dans ces différents groupes. Comme le montre la , nous n’avons pas observé de modifications significatives des taux d’ARNm d’occludine, de claudine-1 et de ZO-1 dans la muqueuse colique. Évaluation de l’expression génique liée à l’inflammation dans la muqueuse colique de souris stressées traitées Pour évaluer la réponse inflammatoire colique, nous avons évalué l’expression génique des cytokines pro-inflammatoires (CXCL1, TNF et IL1β) et anti-inflammatoires (IL10) ( ). Pour les cytokines pro-inflammatoires, nous n’avons observé qu’un effet significatif pour CXCL1 (p (Kruskal-Wallis) = 0,0302). Les changements observés pour le TNF et l’IL1β sont restés non significatifs. Fait intéressant, les post-tests ont révélé que le niveau d’ARNm CXCL1 n’était significativement réduit que dans le groupe CRS-GCG par rapport au groupe CRS-véhicule (Fig. 5A), suggérant un effet synergique des peptides bioactifs Gln, Curcuméga® et Gabolysat® sur ce paramètre. En ce qui concerne la cytokine anti-inflammatoire, IL10, CRS-GA a montré une augmentation du niveau d’ARNm IL10 (Fig. 5D) qui n’a pas été observée dans d’autres groupes traités, y compris le groupe CRS-GCG. Discussion Le traitement à la glutamine combiné au CRS a induit une diminution de la perméabilité colique, comme le démontre la réduction de la concentration d’Alexa-dextran et de jaune lucifer dans les chambres de Ussing par rapport au groupe CRS-véhicule. Le traitement par Curcuméga® a eu un effet similaire, sauf dans le groupe à faible dose où les niveaux d’Alexan-dextran ont augmenté. Le groupe CRS traité avec des peptides bioactifs Gabolysat® a également montré une diminution de la perméabilité intestinale qui n’était significative qu’avec le marqueur jaune lucifer. Grâce à sa taille inférieure, le marqueur jaune Lucifer semble plus sensible pour mesurer le flux paracellulaire dans les chambres de Ussing. Les peptides bioactifs de Gabolysat® maintiennent l’intégrité de la barrière muqueuse du côlon. Enfin, le traitement mixte comprenant la glutamine, le Curcuméga® et le gabolysat ® (GCG) a montré une diminution la plus prononcée de la perméabilité intestinale, ainsi qu’une diminution du marqueur inflammatoire CXCL1, qui n’a pas été observée avec chaque composé administré seul. CXCL1 et son récepteur CXCR2 jouent un rôle clé dans le recrutement des neutrophiles et régulent ainsi l’inflammation de la muqueuse colique. Ces résultats montrent qu’un effet synergique se produit avec la combinaison de traitements. En conclusion, nous démontrons dans la présente étude qu’une administration combinée Glutamine, Curcuméga® et de peptides bioactifs Gabolysat® est plus efficace pour réduire la perturbation de la barrière intestinale et la réponse inflammatoire que chaque composé seul. Composition pour utilisation dans le traitement d’un syndrome de l'intestin irritable et/ou dans le traitement d’une hyperperméabilité intestinale, laquelle composition comprend un hydrolysat de protéines de poissons qui comprend une fraction peptidique comprenant au moins 15 % de peptides de poids moléculaire inférieur à 300 Da, exprimé en fonction du poids total de ladite fraction peptidique. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le profil de poids moléculaire de ladite fraction peptidique est le suivant, exprimé en fonction du poids total de ladite fraction peptidique : - 15 à 55 % de peptides de poids moléculaire inférieur à 300 Da, - 30 à 80 % de peptides de poids moléculaire compris entre 300 et 1500 Da, - moins de 8 % de peptides de poids moléculaire supérieur à 1500 Da. Composition selon l’une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que ledit hydrolysat de protéines de poissons est issu de poissons choisis parmi les poissons gras et les poissons blancs. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que ledit hydrolysat de protéines de poissons est issu de poissons blancs choisis parmi le cabillaud, la lingue, le lieu, le tacaud, la julienne, le merlan et le merlu. Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que ladite composition comprend encore une glutamine, de préférence de la L-glutamine. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que le ratio en poids entre ledit hydrolysat de protéines de poissons et la glutamine est de 0,01 à 0,09. Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que ladite composition comprend encore de la curcumine. Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que ladite composition comprend encore : - des acides gras polyinsaturés, de préférence oméga-3, et - des vitamines, par exemple de la vitamine E et/ou de la vitamine D3. Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu’elle consiste en une composition pharmaceutique, nutraceutique, diététique ou alimentaire, en particulier à usage humain et/ou animal. Composition consistant en un complément alimentaire, une composition nutraceutique, diététique ou alimentaire, en particulier à usage humain et/ou animal, laquelle composition comprend un hydrolysat de protéines de poissons qui comprend une fraction peptidique comprenant au moins 15 % de peptides de poids moléculaire inférieur à 300 Da, exprimé en fonction du poids total de ladite fraction peptidique, ladite composition étant adaptée à une utilisation non thérapeutique pour le traitement d’un syndrome de l'intestin irritable (SII ou IBS en anglais pour « irritable bowel syndrome ») et/ou pour le traitement d’une hyperperméabilité intestinale.