Brevet FR3149773A1 — publié le 20241220

L’invention se rapporte à une composition comprenant une combinaison synergique de la fluoroéthylnormémantine (FENM) et d’au moins un agoniste ou modulateur positif du récepteur sigma-1. Plus particulièrement, l’invention se rapporte à ladite composition pour son utilisation en tant que médicament, encore plus particulièrement pour son utilisation dans le traitement d’une pathologie sélectionnée parmi les maladies neurogénétiques d’origine métabolique telles que la ganliosidose à GM2, la maladie de Krabbe, la maladie de Fabry, la sialidose de type I, la maladie de Gaucher, la maladie de Niemann-Pick de type C, la maladie de Refsum, la xanthomatose cérébrotendineuse, l’adrénoleucodystrophie, ou encore les tauopathies, synucléinopathies, les amyloïdopathies, la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, l’atrophie multisystématisée, la maladie de Huntington, l'atrophie corticale postérieure, la maladie de Pick, l’épilepsie, la démence vasculaire, la démence fronto-temporale, la démence à corps de Lewy, la sclérose latérale amyotrophique. Figure à publier avec l’abrégé : FIGURE 5 NOUVELLES COMBINAISONS SYNERGIQUES A BASE DE FENM L’invention s’intéresse au domaine des maladies neurodégénératives. L’invention se rapporte plus particulièrement à des compositions comprenant une combinaison synergique de 3(2-fluoroéthyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-amine (fluoroéthylnormémantine, FENM) avec au moins un agoniste ou modulateur positif du récepteur sigma-1. L’invention se rapporte également à ces combinaisons ou des compositions les comprenant pour leur utilisation dans le traitement de pathologies neurodégénératives et, plus particulièrement, dans la prévention et/ou le traitement des troubles cognitifs de ces pathologies. L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) estime que d’ici 2050 le nombre de personnes âgées de plus de 60 ans devrait atteindre deux milliards. Ce vieillissement sans précédent de la population mondiale laisse entrevoir une forte pression des maladies chroniques liées au vieillissement sur les systèmes de santé. La démence est une de celles-ci. Ainsi, l’OMS estime que le nombre total de personnes atteintes de démence devrait dépasser 150 millions de personnes à l’horizon de 2050. La démence se caractérise par une dégradation des fonctions cognitives notamment de la mémoire et du raisonnement qui impacte le comportement du malade et sa capacité à effectuer des tâches pourtant quotidiennes. La démence est un syndrome qui recouvre des pathologies aux étiologies très diverses qui affectent des zones différentes du cerveau et/ou d’autres régions du système nerveux central et impliquent notamment la neurodégénérescence et la mort des cellules neuronales. En lien direct avec le vieillissement, la dysfonction mitochondriale et le stress oxydatif jouent un rôle crucial dans la pathogenèse des maladies neurodégénératives. Ces pathologies et syndromes sont également souvent en lien avec une accumulation anormale de certaines protéines et/ou l’accumulation de protéines mutées et/ou anormalement repliées telle qu’observée dans les amyloïdoses à Aβ, les tauopathies, les synucléinopathies, l’agrégation de la superoxyde dismutase-1 (SOD1), de la polyglutamine, de la protéine TDP-43. La maladie d’Alzheimer est la cause la plus courante de démence et serait à l’origine de 60-70% des cas (source OMS). Aujourd’hui, plusieurs molécules sont autorisées dans le traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer. Ce sont les anticholinestérasiques tels que le donépézil, la rivastigmine, ou la galantamine qui bénéficient d’autorisations de mise sur le marché (AMM), en monothérapie, au stade léger, modéré ou modérément sévère de la maladie. La mémantine, un antagoniste voltage-dépendant non compétitif des récepteurs au NMDA (N-méthyl-D-aspartate), est autorisée aux stades modéré et sévère de la maladie et n’est pas autorisée au stade léger de la maladie. Ces composés ne sont pas conseillés au stade précoce de la maladie, de part un manque d’efficacité clinique. De plus, leurs effets sont symptomatiques et limités et n’ont été mis en évidence qu’à court terme (en moyenne 6 mois) chez près des deux tiers des patients inclus dans les études cliniques (source, Haute Autorité de Santé, France). Les chaperons du réticulum endoplasmique (RE) sont connus pour réguler la réponse cellulaire aux protéines mal repliées, au stress résultant du RE et, au sein de domaines de contact membranaires entre le RE et les mitochondries appelés MAM (pour en terminologie anglo-saxonne mitochondria-associated membrane), ils permettent de moduler les échanges entre les deux organelles. Parmi eux, le récepteur sigma-1 est une protéine chaperonne très enrichie dans ces domaines MAM. Par le biais d'interactions protéine-protéine, l'activation du récepteur sigma-1 affecte directement non seulement le transfert de calcium vers la mitochondrie mais également de nombreuses voies cellulaires (Maurice et al., 2016). Des ligands activant sélectivement le récepteur sigma-1 montrent de puissantes propriétés neuroprotectrices dans un certain nombre de modèles animaux de maladies neurodégénératives (Maurice, 2021). En particulier, les agonistes du récepteur sigma-1 modulent les systèmes cholinergiques et glutamatergiques. La recherche d’effets additifs ou synergiques putatifs des agonistes des récepteurs sigma-1 en combinaison avec des modulateurs cholinergiques ou glutamatergiques a montré une synergie avec les anticholinestérasiques tels que le donépézil mais une absence de synergie avec des antagonistes des récepteurs NMDA tels que la mémantine (Maurice et al., 2016). La demande WO 2017/191034 décrit un modulateur positif du récepteur sigma-1 dérivé de phosphinolactones pour son utilisation dans le traitement de pathologies neurodégénératives. La demande WO 2017/137600 décrit des effets neuroprotecteurs de l’igmésine, un agoniste du récepteur sigma-1, sur les troubles cognitifs induits par le peptide amyloïde Aβ 25-35 oligomérisé, un modèle pharmacologique de maladie d'Alzheimer. Dans ce modèle, WO 2017/137600 décrit l’absence de synergie de l’igmésine avec la mémantine pour contrer les effets du peptide Aβ 25-35 . Maurice (2016) décrit également l’effet de PRE-084 dans le modèle d'injection du peptide Aβ 25-35 . WO 2014/155138 décrit la synergie entre le donépézil et la blarcamésine dans le même modèle. La demande WO 2014/191424 décrit la FENM marquée au 18 F pour le marquage des récepteurs NMDA et leur visualisation par tomographie par émission de positrons pour étudier la distribution de ces récepteurs et leur réaction à des traitements médicamenteux. La demande WO 2019/115833 décrit la FENM dans le traitement de troubles liés à l'anxiété et à la dépression. La demande WO 2021/234324 identifie des effets neuroprotecteurs de la FENM. La demande WO 2013/064579 décrit une combinaison d’agents bloquant les connexines (tel que l’acide méclofénamique) avec un inhibiteur de l’acétylcholinestérase (tel que le donépézil) pour leur utilisation dans le traitement de troubles cognitifs. L’aducanumab est un anticorps monoclonal anti-amyloïde dont l’utilisation vise à diminuer la charge amyloïde dans le cerveau. L’aducanumab a bénéficié d’une AMM délivrée par la FDA (acronyme de l’autorité de santé des Etats-Unis d’Amérique, pour en langue anglosaxonne Food and Drug Administration) en 2021, pour le traitement de la maladie d’Alzheimer au stade précoce ou prodromique avec présence avérée de dépôts amyloïdes. Devant des résultats non reproduits concernant un moindre déclin cognitif chez les patients traités, et tenant compte du fait de l’absence de solution thérapeutiques, l’AMM a été conditionnée à une réévaluation du produit pour confirmer son intérêt clinique ( ). Environ 35% des patients traités ont présenté des microhémorragies cérébrales et des œdèmes cérébraux (source France Alzheimer, ). Le coût du traitement, qui requiert des administrations intraveineuses mensuelles, est estimé à 56 000 dollars par an. Le diagnostic d’une démence associée à une pathologie neurodégénérative ou à la maladie d’Alzheimer à un stade précoce induit une demande importante de traitement de la part du patient et de son entourage, en vue de stopper ou de ralentir le plus tôt possible l’évolution de la maladie. Ainsi, si des pistes de recherches sont actuellement explorées, ce besoin est aujourd’hui insatisfait. Également, il existe un besoin important pour des traitements plus efficaces tant sur les symptômes traités que sur la durée d’efficacité du traitement chez les patients au stade plus avancé de la maladie. [Problème technique] L’invention a pour but de remédier aux inconvénients de l’art antérieur. En particulier, l’invention a pour but de proposer une nouvelle thérapie aux atteintes cognitives dans les pathologies neurodégénératives et notamment la maladie d’Alzheimer (MA). Cette nouvelle thérapie est basée sur l’action combinée de la fluoroéthylnormémantine (FENM) et d’au moins un agoniste ou modulateur positif du récepteur sigma-1. La synergie d’action identifiée de manière surprenante entre ces molécules permet d’une part d’obtenir des effets particulièrement efficaces dans la préservation des capacités cognitives, de développer des compositions nouvelles qui n'étaient pas permises avec la mémantine et de diminuer les doses utilisées pour ces composés. Cette diminution permet d'abolir le risque d’effets indésirables voire d’augmenter la durée possible du traitement tout en obtenant une amélioration supérieure pour des doses particulièrement faibles. Cette efficacité améliorée permet d’envisager l’utilisation de ce traitement, y compris au stade précoce de la maladie. [Brève description de l’invention] Les demandeurs ont découvert de manière tout à fait surprenante que l’association des effets de la 3-(2-fluoroéthyl)adamantan-1-amine (FENM) avec ceux d’agonistes des récepteurs sigma-1 a un effet synergique dans le traitement des symptômes cognitifs dans un modèle de souris intoxiquées par administration intracérébrale d’oligomères de peptide amyloïde β 25-35 (Aβ 25-35 ). Cette action synergique est observée dans des tests cognitifs de mémoire de travail à court terme, mais également de mémoire contextuelle à long terme. De tels effets synergiques permettent d’envisager des nouveaux traitements des pathologies neurodégénératives plus efficaces que ceux actuellement appliqués. En conséquence, un objet de la présente invention concerne une combinaison synergique de FENM ou l’un quelconque de ses sels pharmaceutiquement acceptable et d’au moins un agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1 ou l’un quelconque de ses sels pharmaceutiquement acceptable. Dans un mode de réalisation particulier de ladite combinaison synergique, ledit au moins un agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1 est sélectionné parmi le 2-(2-Chlorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(4-Chlorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(3,5-Dichlorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(2,3-Dichlorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(3-Fluorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(4-Fluorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(3-Nitrophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétramethyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(4 benzyloxycarbamoylphényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(Pyridin-2-yl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl [1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(Pyridin-3-yl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl [1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(Pyridin-4-yl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl [1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(Pyrimidin-2-yl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(Pyrimidin-5-yl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(3-aminophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(4-aminophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(3-chlorophényl)-N-méthyl-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(3-chlorophényl)-2-thiono-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(3-Chlorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane, le PRE-084 (2-morpholin-4-yléthyl 1-phénylcyclohexane-1-carboxylate), la (+)-pentazocine, le (+)-SKF10,047, la cutamésine, la fluvoxamine, igmésine, l’OPC-14523, le BD737, le BHDP, la pridopidine, l’ANAVEX1-41, l’ANAVEX2-73, l’ANAVEX3-71, la SDHEA, la sélégiline, la fluoxétine, le citalopram, l’amitriptyline, le L-687384, la dipentylamine, le dextrométhorphane, la diméthyltryptamine, l’opipramol ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, ces composés sont des agonistes ou modulateur positifs connus du récepteur sigma-1. Ladite combinaison synergique, peut comprendre une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, seules ou en combinaison : au moins un agoniste d’un récepteur sigma-1 sélectionné parmi le PRE-084 (2-morpholin-4-yléthyl 1-phénylcyclohexane-1-carboxylate), la cutamésine (1-[2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl]-4-(3-phénylpropyl)pipérazine) et l’igmésine ((5E)-N-(cyclopropylméthyl)-N-méthyl-3,6-diphényl-5-hexén-3-amine), au moins un modulateur positif d’un récepteur sigma-1 est 2-(3-chlorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, un ratio molaire agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1/FENM inférieur ou égal à 7, ledit ratio molaire étant supérieur ou égal à 0,5. Ladite combinaison synergique est particulièrement efficace pour contrer les effets cognitifs engendrés par l'administration de peptide amyloïde Aβ 25-35 . La combinaison synergique selon l’invention constitue donc un nouveau traitement d’intérêt de la neurodégénération et de la démence associée. Ainsi, la combinaison synergique selon l’invention est donc d’un intérêt particulier pour son utilisation en tant que médicament. Plus particulièrement, la combinaison synergique selon l’invention est particulièrement adaptée pour son utilisation dans le traitement d’une pathologie sélectionnée parmi les maladies neurogénétiques d’origine métabolique, les tauopathies, synucléinopathies, les amyloïdopathies, la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, l’atrophie multisystématisée, la maladie de Huntington, l'atrophie corticale postérieure, la maladie de Pick, l’épilepsie, la démence vasculaire, la démence fronto-temporale, la démence à corps de Lewy, la sclérose latérale amyotrophique, la ganliosidose à GM2, la maladie de Krabbe, la maladie de Fabry, la sialidose de type I, la maladie de Gaucher, la maladie de Niemann-Pick de type C, Maladie de Refsum, la xanthomatose cérébrotendineuse, l’adrénoleucodystrophie. Comme le montre la partie expérimentale, la combinaison synergique selon l’une quelconque des revendications est adaptée pour son utilisation dans le traitement, dans la prévention, la diminution ou le ralentissement de l’évolution des altérations des capacités cognitives chez un sujet souffrant, étant suspecté de souffrir ou étant considéré à risque de souffrir d’une pathologie neurodégénérative. Un autre objet de la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant la combinaison synergique susmentionnée. ( A ) effet symptomatique de la FENM, du PRE-084 ou de la combinaison FENM+PRE-084 sur l’altération de la mémoire induite par le peptide Aβ 25-35 oligomérisé dans le test du labyrinthe en Y; Données : moyenne ± écart standard à la moyenne. ANOVA: F (11,204) = 2.513, p = 0.0055, n = 10-39 par groupe; le test est effectué au jour 8, 24 heures après la dernière administration du composé ou de la combinaison ; * p p p vs . groupe traité à (V+V) ; # p p vs . groupe traité à (Aβ 25-35 +V) ; test de Dunnett. ( B ) Echelle de protection montrant le niveau de protection (PP) conféré par la FENM (F), le PRE-084 (P) ou la combinaison FENM+PRE-084 (m). Les 100% correspondent au niveau de performance des souris non intoxiquées par Aβ 25-35 et traitées au véhicule. 0% de protection correspond au niveau de performance des souris traitées à (Aβ 25-35 +V). S : effet synergique avec un CI inférieur à 1 ; V : solution véhicule. ( A ) effet symptomatique de la FENM, du PRE-084 ou de la combinaison FENM+PRE-084 sur l’altération de la mémoire induite par le peptide Aβ 25-35 oligomérisé dans le test de l’évitement passif. L’entrainement a lieu au jour 9, 48 heures après le dernier traitement. La rétention a été testée le jour 10, 24 heures après l’entrainement. Données : moyenne ± écart standard à la moyenne. ANOVA de Kruskal-Wallis : H = 48.69, p p p p vs . groupe traité à (V+V) ; # p p vs . groupe traité à (Aβ 25-35 +V) ; test de Dunn. ( B ) Echelle de protection montrant le niveau de protection (PP) conféré par la FENM (F), le PRE-084 (P) ou la combinaison FENM+PRE-084 (m). Les 100% correspondent au niveau de performance des souris traitées à (V+V). 0% de protection correspond au niveau de performance des souris traitées à (Aβ 25-35 +V). S : effet synergique avec un CI inférieur à 1; V : solution véhicule. ( A ) effet symptomatique de la FENM, de l’igmésine ou de la combinaison FENM+igmésine sur l’altération de la mémoire induite par le peptide Aβ 25-35 oligomérisé dans le test du labyrinthe en Y; Données : moyenne ± écart standard à la moyenne. ANOVA: F (10,153) = 2.902, p = 0.0024, n = 10-20 par groupe; le test est effectué au jour 8, 24 heures après la dernière administration du composé ou de la combinaison ; * p p p vs . groupe traité à (V+V) ; # p p p vs . groupe traité à (Aβ 25-35 +V) ; test de Dunnett. ( B ) Echelle de protection montrant le niveau de protection (PP) conféré par la FENM (F), l’igmésine (I) ou la combinaison FENM+igmésine (m). Les 100% correspondent au niveau de performance des souris traitées à (V+V). 0% de protection correspond au niveau de performance des souris traitées à (Aβ 25-35 +V). S : effet synergique avec un CI inférieur à 1; V : solution véhicule. ( A ) effet symptomatique la FENM, de l’igmésine ou de la combinaison FENM+igmésine sur l’altération de la mémoire induite par le peptide Aβ 25-35 oligomérisé dans le test de l’évitement passif. L’entrainement a lieu au jour 9, 48 heures après le dernier traitement. La rétention a été testée le jour 10, 24 heures après l’entrainement. Données : moyenne ± écart standard à la moyenne. ANOVA de Kruskal-Wallis : H = 28.99, p = 0.0013, n = 10-24 ; * p p p vs . groupe traité à (V+V) ; test de Dunn. ( B ) Echelle de protection montrant le niveau de protection (PP) conféré par la FENM (F), l’igmésine (I) ou la combinaison FENM+igmésine (m). Les 100% correspondent au niveau de performance des souris traitées à (V+V). 0% de protection correspond au niveau de performance des souris traitées à (Aβ 25-35 +V). S : effet synergique ; V : solution véhicule. ( A ) effet symptomatique de la FENM, de la cutamésine ou de la combinaison FENM+cutamésine sur l’altération de la mémoire induite par le peptide Aβ 25-35 oligomérisé dans le test du labyrinthe en Y; Données : moyenne ± écart standard à la moyenne. ANOVA : F (10,161) = 3.144, p = 0.0011, n = 11-23 par groupe; le test est effectué au jour 8, 24 heures après la dernière administration du composé ou de la combinaison ; * p p vs . groupe traité à (V+V) ; ## p p vs . groupe traité à (Aβ 25-35 +V); test de Dunnett. ( B ) Echelle de protection montrant le niveau de protection (PP) conféré par la FENM (F), la cutamésine (C) ou la combinaison FENM+cutamésine (m). Les 100% correspondent au niveau de performance des souris traitées à (V+V). 0% de protection correspond au niveau de performance des souris traitées à (Aβ 25-35 +V). S : effet synergique ; V : solution véhicule. ( A ) effet symptomatique de la FENM, de la cutamésine ou de la combinaison FENM+cutamésine sur l’altération de la mémoire induite par le peptide Aβ 25-35 oligomérisé dans le test de l’évitement passif. L’entrainement a lieu au jour 9, 48 heures après le dernier traitement. La rétention a été testée le jour 10, 24 heures après l’entrainement. Données : moyenne ± écart standard à la moyenne. ANOVA de Kruskal-Wallis : H = 36.49, p p p p vs . groupe traité à (V+V); # p p vs . groupe traité à (Aβ 25-35 +V) ; test de Dunn. ( B ) Echelle de protection montrant le niveau de protection (PP) conféré par la FENM (F), le cutamésine (C) ou la combinaison FENM+ cutamésine (m). Les 100% correspondent au niveau de performance des souris traitées à (V+V). 0% de protection correspond au niveau de performance des souris traitées à (Aβ 25-35 +V). S : effet synergique ; V : solution véhicule. [Description de l’invention] Définitions Dans le contexte de la présente invention, la mention d'un médicament ou d'un composé spécifique inclut non seulement le médicament ou le composé spécifiquement nommé, mais également tout sel, hydrate, dérivé, isomère, racémate, composition énantiomériquement pure, conjugué ou prodrogue correspondante, pharmaceutiquement acceptable, de la molécule active du médicament ou dudit composé. De manière préférée, la mention d'un composé inclut le composé spécifiquement nommé, ainsi que tout sel, hydrate, isomère, racémate, composition énantiomériquement pure, pharmaceutiquement acceptable dudit composé. De manière plus préférée, la désignation d'un composé est destinée à désigner le composé comme spécifiquement désigné en soi, ainsi que tout sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Sauf mention contraire néanmoins, la mention en unité de masse ou en unité de masse par jour de la quantité d’un composé de la composition ou la combinaison selon l’invention, s’entend du composé désigné en soi. Par « sels pharmaceutiquement acceptables », on entend au sens de l’invention, un sel d'addition d'acide inorganique ou organique pharmaceutiquement acceptable et relativement non toxique d'un composé de la présente invention. La formation de sel pharmaceutique consiste à coupler une molécule de médicament acide, basique ou zwitterionique avec un contre-ion pour créer une version saline du médicament. Une grande variété d'espèces chimiques peut être utilisée dans la réaction de neutralisation. Les sels pharmaceutiquement acceptables de l'invention comprennent donc ceux obtenus en faisant réagir le composé concerné, quand il fonctionne comme une base, avec un acide inorganique ou organique pour former un sel, par exemple, des sels d'acide acétique, d'acide nitrique, d'acide tartrique, d'acide chlorhydrique, acide bromhydrique, acide sulfurique, acide phosphorique, acide méthane sulfonique, acide camphre sulfonique, acide oxalique, acide maléique, acide succinique ou acide citrique. Les sels pharmaceutiquement acceptables de l'invention comprennent également ceux dans lesquels, quand le composé concerné fonctionne comme un acide, ledit composé est mis à réagir avec une base appropriée pour former, par exemple, des sels de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, d'ammonium ou de choline. Bien que la plupart des sels d'un principe actif donné soient bioéquivalents, certains peuvent avoir, entre autres, des propriétés de solubilité ou de biodisponibilité accrues. La sélection du sel est maintenant une opération standard courante dans le processus de développement de médicaments comme enseigné par Stahl et Wermuth dans leur manuel (Stahl and Wermuth). Des exemples des composés utilisables pour mettre en œuvre une combinaison de la FENM avec au moins un agoniste d’un récepteur sigma-1 selon l’invention sont listés respectivement dans les tableaux 1 et 2 ci-dessous. Composé Numéro de référence CAS † FENM 1639210-26-6 FENM HBr NA FENM HCl NA † numéro d'enregistrement auprès de la banque de données de Chemical Abstracts Service . NA : non disponible Un sel de FENM préféré est le chlorhydrate de FENM. Un sel de FENM particulièrement préféré est le bromhydrate de FENM. Composé Nom UICPA Numéro de référence CAS † PRE-084 2-morpholin-4-yléthyl 1-phénylcyclohexane-1-carboxylate 138847-85-5 PRE-084 (chlorhydrate) 2-morpholin-4-yléthyl 1-phénylcyclohexane-1-carboxylate ; hydrochloride 75136-54-8 pentazocine 1,13-diméthyl-10-(3-méthylbut-2-enyl)-10-azatricyclo[7.3.1.0 2,7 ]trideca-2(7),3,5-trien-4-ol 7361-76-4 ; 359-83-1 (+)SKF 10047 14-méthyl-12-prop-2-enyl-12-azatetracyclo[7.5.0.0 1,13 .0 3,8 ]tetradeca-3(8),4,6-trien-6-ol 133005-41-1 cutamésine 1-[2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl]-4-(3-phenylpropyl)pipérazine 165377-43-5 cutamésine (dichlorhydrate) 1-[2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl]-4-(3-phenylpropyl)pipérazine ;dichlorhydrate 165377-44-6 ANAVEX 2-73 (ou blarcamésine hydrochloride) 1-(2,2-diphényloxolan-3-yl)- N , N -diméthylméthanamine;hydrochloride 195615-84-0 ANAVEX 1-41 1-(5,5-diphényloxolan-3-yl)-N,N-diméthylméthanamine 99761-13-4 ANAVEX 3-71 1-(2,8-diméthyl-1-thia-3,8-diazaspiro[4.5]decan-3-yl)-3-(1H-indol-3-yl)propan-1-one 1235733-73-9 fluvoxamine 2-[( E )-[5-méthoxy-1-[4-(trifluorométhyl)phenyl]pentylidene]amino]oxyethanamine 54739-18-3 4-IBP N-(1-benzylpiperidin-4-yl)-4-iodobenzamide 155798-08-6 igmésine (E)-N-(cyclopropylméthyl)-N-méthyl-3,6-diphénylhex-5-en-3-amine 140850-73-3 igmésine (chlorhydrate) (E)-N-(cyclopropylmethyl)-N-methyl-3,6-diphenylhex-5-en-3-amine;hydrochloride 130152-35-1 OPC-14523 1-(3-(4-(3-Chlorophényl)-1-piperazinyl)propyl)-5-méthoxy-3,4-dihydro-2-quinolinone 145969-30-8 BD-737 [2-(3,4-Dichloro-phényl)-ethyl]-méthyl-(2-pyrrolidin-1-yl-cyclohexyl)-amine NA BHDP 6-[(4-benzylpiperazin-1-yl)méthyl]-2,3-diméthoxyphénol NA pridopidine 4-(3-méthylsulfonylphényl)-1-propylpiperidine 346688-38-8 SDHEA [(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-diméthyl-17-oxo-1,2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16-dodécahydrocyclopenta[a]phénanthrén-3-yl]hydrogène sulfate 651-48-9 sélégiline N-méthyl-N-(1-phénylpropan-2-yl)prop-2-yn-1-amine 14611-51-9 fluoxétine N-méthyl-3-phényl-3-[4-(trifluorométhyl)phénoxy]-propan-1-amine 54910-89-3 ; 100568-02-3 ; 100568-03-4 citalopram 1-[3-(diméthylamino)propyl]-1-(4-fluorophényl)-1,3-dihydro[3,4]benzofuran-5-carbonitrile 59729-33-8 ; 128196-01-0 ; 128196-02-1 L-687384 1'-benzylspiro[2,3-dihydro-1H-naphthalene-4,4'-piperidine] 95417-67-7 dipentylamine N-pentylpentan-1-amine 2050-92-2 dextrométhorphane (1S,9S,10S)-4-methoxy-17-methyl-17-azatetracyclo[7.5.3.01,10.02,7]heptadeca-2(7),3,5-triene 125-71-3 diméthyltryptamine 2-(1H-indol-3-yl)-N,N-diméthyléthanamine 61-50-7 opipramol 2-[4-(3-benzo[b][1]benzazepin-11-ylpropyl)piperazin-1-yl]ethanol 909-39-7 † numéro d'enregistrement auprès de la banque de données de Chemical Abstracts Service . NA : non disponible Un sel de PRE-084 préféré est le chlorhydrate de PRE-084. Un sel d’igmésine préféré est le chlorhydrate d’igmésine. L’énantiomère préféré est le +(E)-N-(cyclopropylméthyl)-N-méthyl-3,6-diphénylhex-5-en-3-amine. Un sel de cutamésine préféré est le di-chlorhydrate de cutamésine. Des exemples de modulateurs positifs d’un récepteur sigma-1 utilisables dans la combinaison synergique selon l’invention sont listés dans la demande WO 2017/191034 et sont incorporés ici par référence à cette demande. Ce sont en particulier le 2-(2-Chlorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(4-Chlorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(3,5-Dichlorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(2,3-Dichlorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(3-Fluorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(4-Fluorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(3-Nitrophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétramethyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(4 benzyloxycarbamoylphényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(Pyridin-2-yl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl [1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(Pyridin-3-yl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl [1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(Pyridin-4-yl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl [1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(Pyrimidin-2-yl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(Pyrimidin-5-yl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(3-aminophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(4-aminophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(3-chlorophényl)-N-méthyl-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(3-chlorophényl)-2-thiono-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(3-Chlorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable. Au sens de l’invention, un récepteur sigma-1, est un sous type de récepteur sigma qui est une protéine transmembranaire chaperonne du réticulum endoplasmique telle que celle codée chez l’homme par le gène SIGMAR1 (ENSG00000147955). Le récepteur sigma-1 est exprimé dans de nombreux types de tissus. Il est particulièrement concentré dans certaines régions du système nerveux central. Il a été impliqué dans plusieurs phénomènes, notamment la fonction cardiovasculaire, la schizophrénie, la dépression clinique, les effets de l'abus de cocaïne et le cancer. Ainsi un agoniste d’un récepteur sigma-1, au sens de l’invention, s’entend d’un composé qui se lie à la protéine codée par le gène humain SIGMAR1 mentionné ci-dessus ou un de ses homologues ou tout autre protéine orthologue, par exemple chez la souris ou le rat. Un composé agoniste du récepteur sigma-1 peut aisément être identifié selon des méthodes connues de l’homme de l’art. Par exemple, un agoniste du récepteur sigma-1, au sens de l’invention, comprend les composés qui déplacent par compétition la fixation d'un radioligand sigma-1 et induisent l'activité du récepteur sigma-1 comme par exemple la dissociation du complexe BiP/récepteur sigma-1 dans une lignée cellulaire (Hayashi & Su, Cell, 2007). Dans un mode de réalisation particulier, un agoniste du récepteur sigma-1 est capable de déplacer par compétition la cutamésine radiomarquée au carbone 11, cette compétition pouvant être identifiée et quantifiée in vivo par tomographie à émission de positrons (TEP scan) dynamique bien connue de l’homme de l’art. Un modulateur positif du récepteur sigma-1, ne déplace pas la fixation d’un radioligand sigma-1, mais induira une augmentation de l’activité de ce récepteur et, par exemple, une dissociation du complexe BiP/récepteur sigma-1 pourra être détectée. Ainsi l’homme de l’art sait aisément identifier un agoniste ou modulateur positif du récepteur sigma-1 apte à être combiné à la FENM. Un agoniste du récepteur sigma-1 peut présenter un Ki compris entre 0.1 nM et 2000 nM. De préférence l’agoniste d’un récepteur sigma-1 a un Ki inférieur à 1000 nM, inférieur à 500 nM inférieur, à 100 nM, de de manière encore plus préférée inférieure à 50 nM pour le récepteur sigma-1. De manière préférée, un agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1 apte à être combiné à la FENM présente une activité sélective sur ledit récepteur sigma-1. Ainsi, un agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1 apte à être combiné à la FENM présente une affinité significative ou d’activité modulatrice supérieure d’un récepteur sigma-1 supérieure d’au moins 1, 2, 3, 4, voire 5 ordres de grandeur, voire plus, par rapport à une autre activité agoniste ou modulatrice. Particulièrement, un agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1 apte à être combiné à la FENM ne présente pas d’affinité significative ou d’activité modulatrice significative pour un autre récepteur ou enzyme du système nerveux central. Encore plus particulièrement, au sein de la combinaison synergique selon l’invention, ledit agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1 n’est pas le donépézil. Des agonistes ou modulateurs positifs du récepteur sigma-1 particulièrement préférés sont sélectionnés parmi : le 2-(2-Chlorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(4-Chlorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(3,5-Dichlorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(2,3-Dichlorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(3-Fluorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(4-Fluorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(3-Nitrophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétramethyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(4 benzyloxycarbamoylphényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(Pyridin-2-yl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl [1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(Pyridin-3-yl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl [1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(Pyridin-4-yl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl [1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(Pyrimidin-2-yl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(Pyrimidin-5-yl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(3-aminophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(4-aminophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(3-chlorophényl)-N-méthyl-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(3-chlorophényl)-2-thiono-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(3-Chlorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane, le PRE-084, la (+)-pentazocine, le (+)-SKF10,047, la cutamésine, la fluvoxamine, l’igmésine, l’OPC-14523, le BD-737, le BHDP, la pridopidine, l’ANAVEX1-41, l’ANAVEX 2-73, l’ANAVEX 3-71, le sulfate de dehydroépiandrostérone (SDHEA), la sélégiline, la fluoxétine, le citalopram, l’amitriptyline, le L-687384, la dipentylamine, le dextrométhorphane, la diméthyltryptamine, l’opipramol ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptable. Le terme « combinaison », au sens de la présente invention désigne un traitement dans lequel au moins de la FENM et au moins un agoniste d’un récepteur sigma-1 est coadministré à un sujet pour provoquer ensemble un effet biologique. Dans une thérapie combinée selon l’invention, ces au moins deux composés peuvent être administrés ensemble ou séparément, en même temps ou séquentiellement. Notamment, la FENM et ledit au moins un agoniste d’un récepteur sigma-1 peuvent être administrés en suivant des voies et/ou des protocoles d’administration différents. En conséquence, bien qu’ils puissent être formulés ensemble, les composés en tant qu’éléments d'une combinaison au sens de l’invention peuvent également être formulés séparément. Par exemple, la FENM peut être administrée oralement et ledit au moins un agoniste d’un récepteur sigma-1 de la combinaison selon l’invention peut être injecté audit sujet, par exemple, par voie intraveineuse, sous cutanée ou encore transdermique. Dans un autre mode de réalisation, par exemple, la FENM peut être administrée oralement et ledit au moins un agoniste d’un récepteur sigma-1 peut être également administré oralement audit sujet concomitamment ou de manière décalée dans le temps. De manière préférée, la séquence d’administration des principes actifs de la combinaison (la FENM et ledit au moins un agoniste d’un récepteur sigma-1) est telle que lesdits principes actifs ou leur(s) métabolite(s) actif(s) exercent leurs effets biologiques au même moment, de manière que le sujet bénéficie de l’effet maximal de ladite combinaison. Ainsi, de manière particulièrement préférée, la FENM et ledit au moins un agoniste d’un récepteur sigma-1 sont administrés de façon à atteindre leur concentration maximale dans le plasma ou le liquide céphalorachidien, de préférence le liquide céphalorachidien, au même moment. Le terme de synergie appliqué aux combinaisons selon l’invention, s’entend de combinaisons pour lesquelles les effets physiologiques ou comportementaux observés, par exemple pro-mnésiques ou anti-amnésiques, ou connus pour chacun des principes actifs de ladite combinaison s’additionnent ou se multiplient quand utilisés de manière à ce que leurs effets physiologiques interagissent. Cet effet de synergie permet notamment d’obtenir des effets pro-mnésiques ou anti-amnésiques à des doses auxquelles les principes actifs appliqués dans des monothérapies n’auraient aucun effet ou un effet limité, ce qui peut permettre de diminuer les effets secondaires et/ou d’éviter ou de diminuer la durée des protocoles d’augmentation de doses. En outre, cette synergie entre les effets des composés de la combinaison selon l’invention permet également de potentialiser ces effets pro-mnésiques ou anti-amnésiques ou d’améliorer des types de mémoire complexes comme le montre la partie expérimentale. Les méthodes de l’analyse de l’interaction entre deux molécules et de détermination de l’effet synergique d’une combinaison de composés sont bien connues de l’homme de l’art. Un exemple en est l’analyse des isobologrammes et la détermination de l’index de combinaison selon les principes énoncés par Fraser (1872) et tels que mis en œuvre, par exemple, par Martin et al . (2020). Par « sujet », on entend décrire ici n’importe quel membre du règne animal, de manière préférée les mammifères et de manière encore plus préférée l’homme. Un sujet ayant besoin des traitements combinatoires de l’invention se définit comme un sujet souffrant, étant suspecté de souffrir ou étant considéré à risque de souffrir d’une pathologie neurodégénérative entrainant une démence et des troubles cognitifs associés. Ces pathologies sont, par exemple, les maladies neurogénétiques d’origine métabolique telles que la ganliosidose à GM2, la maladie de Krabbe, lamaladie de Fabry, la sialidose de type I, la maladie de Gaucher, la maladie de Niemann-Pick de type C, la maladie de Refsum, la xanthomatose cérébrotendineuse, l’adrénoleucodystrophie, les tauopathies, synucléinopathies, les amyloïdopathies, la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, l’atrophie multisystématisée, la maladie de Huntington, l'atrophie corticale postérieure, la maladie de Pick, l’épilepsie, la démence vasculaire, la démence fronto-temporale, la démence à corps de Lewy, la sclérose latérale amyotrophique. Les compositions, combinaisons et méthodes de la présente invention sont particulièrement adaptées au traitement des troubles cognitifs associés à la maladie d’Alzheimer à son stade précoce, modéré ou avancé. Ainsi, dans un mode de réalisation particulier, ledit sujet souffre, est suspecté de souffrir ou est considéré à risque de souffrir de la maladie d’Alzheimer à son stade précoce, modéré ou avancé. Dans un autre mode de réalisation particulier, ledit sujet souffre, est suspecté de souffrir ou est considéré à risque de souffrir de troubles cognitifs associés aux stades précoce, modéré ou avancé de la maladie d’Alzheimer, préférentiellement de troubles cognitifs associés au stade précoce de la maladie d’Alzheimer. Tel qu'utilisé ici, le terme « traitement » comprend la thérapie, la prévention, la prophylaxie, le retard ou la réduction des symptômes provoqués par ou des causes des maladies ou troubles ci-dessus. Le terme traitement comprend notamment le contrôle de la progression de la maladie et des symptômes associés. Le terme traitement comprend notamment une protection contre les effets de la toxicité causée par l’amyloïde β, ou une réduction ou un retard de ces effets chez les sujets traités. Le terme traitement désigne particulièrement une amélioration, un arrêt ou un retardement de l’évolution des symptômes cognitifs des maladies suscitées. Combinaison de FENM et d’au moins un agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1 Comme le montrent les données expérimentales présentées ci-dessous, il a été découvert une interaction synergique des effets neuroprotecteurs de la FENM et des agonistes du récepteur sigma-1, qui résulte en une amélioration des symptômes cognitifs dans un modèle animal pharmacologique de la maladie d'Alzheimer. L’effet protecteur de cette combinaison contre le déclin cognitif engendré par l'administration de peptide amyloïde Aβ 25-35 est observé aussi bien pour la mémoire de travail à court terme que pour la mémoire à long terme. Ainsi, dans un premier aspect, l’invention se rapporte à une combinaison synergique de la FENM ou l’un quelconque de ses sels pharmaceutiquement acceptable et au moins un agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1 ou l’un quelconque de ses sels pharmaceutiquement acceptable. Les agonistes sigma-1 testés dans la partie expérimentale sont de structure très différente, aussi les données présentées illustrent qu’une synergie des effets de la FENM et des agonistes des récepteurs sigma-1 peut être obtenue quelle que soit la nature de l’agoniste sigma-1 concerné. Par ailleurs, les modulateurs positifs du récepteur sigma-1 se comportant in vivo , notamment dans le modèle Aβ 25-35 , comme des agonistes (Maurice et al. 2019), ils peuvent être substitués aux agonistes. Dans un mode de réalisation particulier, la combinaison synergique de la FENM ou l’un quelconque de ses sels pharmaceutiquement acceptable et au moins un agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1 ou l’un quelconque de ses sels pharmaceutiquement acceptable comprend au moins un agoniste d’un récepteur sigma-1 sélectionné parmi : le 2-(2-Chlorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(4-Chlorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(3,5-Dichlorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(2,3-Dichlorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(3-Fluorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(4-Fluorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(3-Nitrophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétramethyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(4 benzyloxycarbamoylphényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(Pyridin-2-yl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl [1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(Pyridin-3-yl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl [1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(Pyridin-4-yl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl [1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(Pyrimidin-2-yl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(Pyrimidin-5-yl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(3-aminophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(4-aminophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(3-chlorophényl)-N-méthyl-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(3-chlorophényl)-2-thiono-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(3-Chlorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane, le PRE-084, la (+)-pentazocine, le (+)-SKF10,047, la cutamésine, la fluvoxamine, l’igmésine, la igmésine, l’OPC-14523, le BD-737, le BHDP, la pridopidine, l’ANAVEX1-41, l’ANAVEX 2-73, l’ANAVEX 3-71, la SDHEA, la sélégiline, la fluoxétine, le citalopram, l’amitriptyline, le L-687384, la dipentylamine, le dextrométhorphane, la diméthyltryptamine, l’opipramol ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptable, ou l’un de leur mélange. Dans un mode de réalisation particulier, la combinaison synergique de la FENM ou l’un quelconque de ses sels pharmaceutiquement acceptable et au moins un agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1 ou l’un quelconque de ses sels pharmaceutiquement acceptable comprend au moins deux agoniste(s) ou modulateur(s) positif(s) d’un récepteur sigma-1 sélectionnés parmi : le 2-(2-Chlorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(4-Chlorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(3,5-Dichlorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(2,3-Dichlorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(3-Fluorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(4-Fluorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(3-Nitrophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétramethyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(4 benzyloxycarbamoylphényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(Pyridin-2-yl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl [1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(Pyridin-3-yl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl [1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(Pyridin-4-yl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(Pyrimidin-2-yl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(Pyrimidin-5-yl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(3-aminophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(4-aminophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(3-chlorophényl)-N-méthyl-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(3-chlorophényl)-2-thiono-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(3-Chlorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane, le PRE-084, la (+)-pentazocine, le (+)-SKF10,047, la cutamésine, la fluvoxamine, l’igmésine, l’OPC-14523, le BD-737, le BHDP, la pridopidine, l’ANAVEX1-41, l’ANAVEX 2-73, l’ANAVEX 3-71, la SDHEA, la sélégiline , la fluoxétine, le citalopram, l’amitriptyline, le L-687384, la dipentylamine, le dextrométhorphane, diméthyltryptamine, l’opipramol ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptable. Dans un mode de réalisation particulier, ledit au moins un agoniste d’un récepteur sigma-1 est sélectionné parmi le PRE-084 (nom UICPA : 2-morpholin-4-yléthyl 1-phénylcyclohexane-1-carboxylate), l’igmésine (nom UICPA : (E)-N-(cyclopropylméthyl)-N-méthyl-3,6-diphénylhex-5-en-3-amine), la cutamésine (nom UICPA :1-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-4-(3-phenylpropyl)piperazine), ou l’un quelconque de leurs sels pharmaceutiquement acceptable. Dans un mode de réalisation particulier, ledit au moins un modulateur positif d’un récepteur sigma-1 est le 2-(3-Chlorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ou l’un quelconque de leurs sels pharmaceutiquement acceptable. Comme évoqué, l’effet synergique observé pour les combinaisons de l’invention permet d’envisager d’utiliser, chez l’homme, les doses minimales voire des doses inférieures aux doses auxquelles les inhibiteurs sigma-1 sont utilisés ou ont été testés chez l’homme. Ainsi dans un mode de réalisation particulier, dans la combinaison synergique selon l’invention, l’au moins un agoniste d’un récepteur sigma-1 est l’igmésine et est administré à une dose inférieure ou égale à 20 mg par jour, inférieure ou égale à 15 mg par jour, inférieure ou égale à 10 mg par jour, inférieure ou égale à 8 mg par jour, inférieure ou égale à 6 mg par jour, inférieure ou égale à 5 mg par jour, inférieure ou égale à 4 mg par jour, inférieure ou égale à 3 mg par jour, voire inférieure ou égale à 2 mg par jour mais toujours suffisante pour observer un effet bénéfique de la combinaison sur les capacités cognitives du sujet. Dans un autre mode de réalisation particulier, dans la combinaison synergique selon l’invention, l’au moins un agoniste d’un récepteur sigma-1 est la cutamésine et est administré à une dose inférieure ou égale à 50 mg par jour, inférieure ou égale à 25 mg par jour, inférieure ou égale à 10 mg par jour voire inférieure à 5 mg par jour, mais toujours suffisante pour observer un effet bénéfique de la combinaison sur les capacités cognitives du sujet. Dans un autre mode de réalisation particulier, dans la combinaison synergique selon l’invention l’au moins un inhibiteur de l’acétylcholinestérase est le PRE-084 et est administré à une dose inférieure ou égale à 50 mg par jour, inférieure ou égale à 25 mg par jour, inférieure ou égale à 10 mg par jour voire inférieure à 5 mg par jour, mais toujours suffisante pour observer un effet bénéfique de la combinaison sur les capacités cognitives du sujet. Dans un mode de réalisation particulier, dans la combinaison synergique selon l’invention, l’au moins un agoniste d’un récepteur sigma-1 est l’igmésine et est administré à une dose comprise entre 0,030 mg/kg par jour et 0,14 mg/kg par jour, entre 0,06 mg/kg par jour et 0,11 mg/kg par jour, voire entre 0,07 mg/kg et 0,09 mg/kg par jour en considérant un sujet humain d’un point moyen de 70 kg, comme cela est considéré dans les directives des autorités de santé. Dans un autre mode de réalisation particulier, dans la combinaison synergique selon l’invention, l’au moins un agoniste d’un récepteur sigma-1 est la cutamésine et est administré à une dose comprise entre 0,071 mg/kg par jour et 0,71 mg/kg par jour, en considérant un sujet humain d’un point moyen de 70 kg. Dans un autre mode de réalisation particulier, dans la combinaison synergique selon l’invention l’au moins un inhibiteur de l’acétylcholinestérase est le PRE-084 et est administré à une dose comprise entre 0,071 mg/kg par jour et 0,71 mg/kg par jour, en considérant un sujet humain d’un point moyen de 70 kg, comme cela est considéré dans les directives des autorités de santé. Dans un mode de réalisation particulier, ledit au moins modulateur positif d’un récepteur sigma-1 est le 2-(3-chlorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane et est administré à une dose inférieure ou égale à 50 mg par jour, inférieure ou égale à 25 mg par jour, inférieure ou égale à 10 mg par jour voire inférieure à 5 mg par jour, mais toujours suffisante pour observer un effet bénéfique de la combinaison sur les capacités cognitives du sujet. Dans un mode de réalisation particulier, la FENM, dans la combinaison synergique selon l’invention, est utilisée à une dose inférieure ou égale à 80 mg par jour, inférieure ou égale à 40 mg par jour, inférieure ou égale à 20 mg par jour, inférieure ou égale à 15 mg par jour, inférieure ou égale à 10 mg par jour, inférieure ou égale à 5 mg par jour, inférieure à 4 mg par jour, inférieure à 3 mg par jour, inférieure à 2 mg par jour, voire inférieure ou égale à 1 mg, voire inférieure, mais toujours suffisante pour observer un effet bénéfique de la combinaison sur les capacités cognitives du sujet. Dans un autre mode de réalisation particulier, la FENM, dans la combinaison synergique selon l’invention, est utilisée à une dose inférieure ou égale à 1,1 mg/kg par jour, inférieure ou égale à 0,6 mg/kg par jour, inférieure ou égale à 0,29 mg par jour, inférieure ou égale à 0,21 mg/kg par jour, inférieure ou égale à 0,14 mg/kg par jour, inférieure ou égale à 0,07 mg/kg par jour, inférieure à 0,06 mg/kg par jour, inférieure à 0,04 mg/kg par jour, inférieure à 0,03 mg/kg par jour, voire inférieure ou égale à 0,01 mg/kg par jour, voire inférieure, en considérant un sujet humain d’un point moyen de 70 kg, comme cela est considéré dans les directives des autorités de santé, mais toujours suffisante pour observer un effet bénéfique de la combinaison sur les capacités cognitives du sujet. L’homme de l’art saura adapter la dose à administrer en fonction de la masse du sujet. Ainsi dans un mode de réalisation particulier de la combinaison synergique de la FENM et d’au moins un agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1 selon l’invention, le ratio molaire agoniste (ou modulateur positif) sigma-1/FENM est inférieur ou égal à 7, inférieur ou égal 6, inférieur ou égal à 5, inférieur ou égal à 4, inférieur ou égal à 3, de préférence inférieur ou égal à 2, ledit ratio molaire agoniste (ou modulateur positif) d’un récepteur sigma-1/FENM étant supérieur ou égal à 0,5. De manière particulièrement préférée, ledit ratio molaire agoniste (ou modulateur positif) d’un récepteur sigma-1/FENM est inférieur à 2 et supérieur ou égal à 0,5. Dans un autre mode de réalisation particulier ledit agoniste d’un récepteur sigma-1 est l’igmésine, et le ratio molaire igmésine/FENM est inférieur ou égal à 7, inférieur ou égal 6, inférieur ou égal à 5, inférieur ou égal à 4, est inférieur ou égal à 3, de préférence inférieur ou égal à 2. Ledit ratio molaire igmésine/FENM étant supérieur ou égal à 0,1. De manière particulièrement préférée, ledit ratio molaire igmésine/FENM est inférieur à 2 et supérieur ou égal à 0,5. Dans un autre mode de réalisation particulier ledit agoniste d’un récepteur sigma-1 est l’igmésine, et le ratio molaire igmésine/FENM est inférieur ou égal à 7, inférieur ou égal 6, inférieur ou égal à 5, inférieur ou égal à 4, est inférieur ou égal à 3, de préférence inférieur ou égal à 2, ledit ratio molaire igmésine/FENM étant supérieur ou égal à 0,5. De manière particulièrement préférée, ledit ratio molaire igmésine/FENM est inférieur à 2 supérieur ou égal à 0,5. Dans un autre mode de réalisation particulier ledit agoniste d’un récepteur sigma-1 est le PRE-084, et le ratio molaire PRE-084/FENM est inférieur ou égal à 7, inférieur ou égal 6, inférieur ou égal à 5, inférieur ou égal à 4, est inférieur ou égal à 3, de préférence inférieur ou égal à 2. Ledit ratio molaire PRE-084/FENM étant supérieur ou égal à 0,1. De manière particulièrement préférée, ledit ratio molaire PRE-084/FENM est inférieur à 2 et supérieur ou égal à 0,5. Dans un autre mode de réalisation particulier ledit agoniste d’un récepteur sigma-1 est la cutamésine, et le ratio molaire cutamésine/FENM est inférieur ou égal à 7, inférieur ou égal 6, inférieur ou égal à 5, inférieur ou égal à 4, est inférieur ou égal à 3, de préférence inférieur ou égal à 2. Ledit ratio molaire cutamésine/FENM étant supérieur ou égal à 0,1. De manière particulièrement préférée, ledit ratio molaire cutamésine/FENM est inférieur à 2 et supérieur ou égal à 0,5. Comme mentionné précédemment, de manière préférée, les ratios susmentionnés sont atteints dans le plasma ou le liquide céphalorachidien. L’homme de l’art saura déterminer les doses adéquates de la FENM et de l’au moins un agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1 à administrer au sujet de façon à atteindre ces ratios molaires, en termes de Cmax, dans le compartiment cible de l’organisme en fonction des Cmax de chacun des principes actifs de la combinaison. Une administration séparée présente l’avantage de permettre une prise en compte précise des caractéristiques pharmacocinétique et pharmacodynamique (données PK/PD) de chacun des principes actifs de la combinaison, notamment dans le cas de propriétés très différentes entre les principes actifs de la combinaison selon l’invention. Les capacités cognitives des sujets humains et leur évolution peuvent être mesurées par des tests bien connus de l’homme de l’art. Les tests couramment utilisés pour l’évaluation cognitive des sujets humains, sont par exemple, en terminologie anglosaxonne, le Mini-Mental State Examination (MMSE ou test de Folstein), Modified Mini-Mental State Examination ( ou échelle 3MS), Abbreviated Mental Test Score (AMTS ou Test mental abrégé), Dementia questionnaire for persons with Mental Retardation (ou questionnaire DMR), Cognitive Abilities Screening Instrument (CASI ou Instrument de dépistage des capacités cognitives), Trail-making test (test de création de sentier/piste), Clock drawing test (test de dessin d’horloge), Alzheimer's disease assessment scale - Cognition (ADAS-Cog ou Sous échelle cognitive de l’échelle de l’évaluation de la maladie d’Alzheimer), General Practitioner Assessment of Cognition (GPCOG ou évaluation par un praticien de la cognition), Montreal Cognitive Assessment (MoCA ou évaluation cognitive de Montréal), ou Rowland Universal Dementia Assessment Scale (RUDAS ou échelle Rowland d’évaluation de la démence universelle), ou encore Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living (ADCS-ADL ou étude coopérative de la maladie d’Alzheimer-activité de la vie quotidienne) selon leur dénomination en langue anglaise. Plus particulièrement, le MMSE permet de dépister les personnes souffrant d’une atteinte neurocognitive majeure (démence) sans la rattacher à une pathologie particulière. Le MMSE sert également à assurer les suivis de l’état cognitif des personnes et à mesurer le déclin des fonctions cognitives chez les personnes qui souffrent d’atteintes neurocognitives. Ce test évalue l’orientation, l’enregistrement, l’attention et le calcul, la rétention mnésique, le langage et la praxie de construction. Le CERAD (dans sa dénomination en langue anglaise Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease ou Consortium pour établir un registre de la maladie d'Alzheimer) a établi une échelle de sévérité de la démence associée aux scores obtenus dans le MMSE. Un score entre 19 et 24 est associé à une démence légère, entre 10 et 18, une démence modérée, et un score inférieur à 10 correspond à une démence sévère, le score maximal étant de 30. Une variation de 2 points du score est généralement considérée comme cliniquement pertinente. L’ADAS-Cog est une sous-échelle cognitive de l'échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer et ne concerne donc que les aspects de la démence liés à la cognition. Ainsi il peut être utilisé pour évaluer ( i.e. scorer) et suivre l’évolution de tout type de démence. L’ADAS-Cog évalue l'orientation, la mémoire, la fonction exécutive, la capacité visuospatiale, le langage ou la pratique, avec une plage de scores de 0 à 70, un score plus élevé indiquant une plus grande déficience. L’ADAS-Cog est considéré comme plus sensible que le MMSE. C’est un des tests les plus communément utilisés pour l’évaluation clinique des composés candidats à l’obtention d’une Autorisation de Mise sur le Marché dans le cadre de traitements anti-démence et également dans la mesure de l’évolution des atteintes cognitives. Ainsi une combinaison avec un effet bénéfique de la combinaison sur les capacités cognitives du sujet montrera un ralentissement, ou une stabilisation de la détérioration des capacités cognitives du sujet au regard de l’évolution usuelle établie chez des sujets non traités au même stade de la maladie pour une période de temps donnée. En d’autres termes, par exemple, dans le cas de l’ADAS-Cog, un effet bénéfique sur les capacités cognitives du sujet correspondra à une diminution, une stabilisation ou une augmentation de plus faible intensité de du score de l’ADAS-Cog comparée à l’aggravation usuelle du score observée chez des sujets non traités à un stade équivalent et d’un âge équivalent. Bien que l’aggravation du score dépende du stade de la pathologie et de l’âge du sujet, une augmentation annuelle de 5,82 points du score de l’ADAS-Cog est globalement observée chez les sujets souffrant de la maladie d’Alzheimer non traités (Zhang et al. , 2020). Concernant le MMSE, par exemple, un effet bénéfique sur les capacités cognitives du sujet correspondra à une augmentation, une stabilisation ou une diminution de plus faible intensité du score MMSE comparée à l’aggravation usuelle du score MMSE observée chez des sujets non traités. Une diminution annuelle de 2,28 points du score du MMSE est globalement observée chez les sujets souffrant de la maladie d’Alzheimer non traités (Rossetti et al . 2010). Également, l’étude des enregistrements de potentiels évoqués (ERP pour Event-Related Potential en langue anglaise) est d’une grande application dans l'évaluation des processus cognitifs car les résultats sont indépendants du stimulus utilisé. Les ERP sont observés en réponse à un stimulus discordant et représentent les phénomènes cognitifs activés tels que la perception, l'attention, le processus de prise de décision, le processus de mémoire, le langage, etc. Les ERP sont enregistrés, par exemple, par l'électroencéphalographie (EEG) ou magnétoencéphalographie (MEG). Les ERP fournissent des informations sur le traitement du stimulus par le cerveau même quand aucun changement de comportement n'est perceptible. Les caractéristiques de l'ERP peuvent varier en fonction de divers facteurs tels que la pertinence du stimulus, la tâche effectuée, les lésions du système nerveux ou la prise de médicaments. Les ERP sont connus dans l’état de l’art comme des biomarqueurs cognitifs utiles pour le diagnostic de la démence, le suivi de la progression de la maladie et l'évaluation de l'effet pro-cognitif de traitements. Les ERP sont par exemple altérés chez les patients souffrant de la maladie d’Alzheimer, de démence vasculaire ou de démence associée à des symptômes parkinsoniens, comme par exemple la démence à corps de Lewy. Plus particulièrement, les mesures des ERP permettent détecter une altération de la fonction cognitive à un stade précoce et notamment dans le cas du stade précoce ou léger de la maladie d’Alzheimer. L’ERP le plus fréquemment examiné en pratique clinique est l’onde P300 (ou P3) qui est une grande positivité centropariétale qui se produit avec une latence d'environ 300 ms après le stimulus discordant. L’onde P300 peut être divisée en deux sous-composantes P3a et P3b. P3a est généralement considérée comme liée au degré d'attention focale, tandis que P3b est censée indexer la mise à jour de la mémoire de travail. L'amplitude de l’onde P300 fait notamment référence à la motivation (en lien avec la difficulté de la tâche) et à la vigilance en fonction de la probabilité d'occurrence du stimulus. La latence se réfère au temps nécessaire à la prise de décision. Une augmentation de la latence de P300 (ou de ses sous composantes) et une diminution de son amplitude (ou de ses sous composantes) sont observées chez les patients atteints de démence, notamment de la maladie d’Alzheimer. L’étude de l’évolution de la latence est utile pour le suivi de la progression de la démence, notamment de la maladie d’Alzheimer et pour évaluer la réponse au traitement de la maladie d’Alzheimer Ainsi, l’étude des ERP peut permettre de suivre l’évolution des symptômes cognitifs et ainsi de contrôler la neuroprotection conférée par la combinaison de l’invention. Une augmentation de la latence dans la survenue de l’onde P300 et/ou une diminution de son amplitude est indicative d’une dégradation des capacités cognitives de l’individu testé. Ainsi, une diminution de la latence de l’onde P300 et/ou une augmentation de son amplitude sera signe de neuroprotection. L’efficacité in vivo d’une combinaison synergique selon l’invention peut donc facilement être évaluée par l’un quelconque des tests susmentionnés. Composition selon l’invention comprenant une combinaison synergique de FENM et d’au moins un agoniste d’un récepteur sigma-1. Dans un autre aspect, l’invention se rapporte à une composition comprenant une combinaison synergique telle que décrite ci-dessus. Plus particulièrement, selon cet aspect, l’invention se rapporte à une composition pharmaceutique comprenant, ou apte à reconstituer dans l’organisme du sujet auquel elle est administrée, la combinaison synergique selon l’invention telle que décrite ci-dessus. Dans cette composition, la FENM ou l’un quelconque de ses sels pharmaceutiquement acceptable et l’au moins un agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1 ou l’un quelconque de ses sels pharmaceutiquement acceptable sont formulés ensemble ou séparément, dans des quantités et avec des excipients aptes à reproduire les effets de ladite combinaison synergique dans l’organisme ciblé. Dans un mode particulier la FENM et l’au moins un agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1 sont les seuls principes actifs de ladite composition. En d’autres termes, la FENM et l’au moins un agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1 sont les seuls composés au sein de la composition ayant une activité thérapeutique ou de prévention. Dans un autre mode de réalisation particulier, la composition selon l’invention comprend d’autres principes actifs. Sans un mode de réalisation encore plus particulier, ces autres principes actifs sont sélectionnés parmi les composés listés dans le tableau 3 ci-dessous. Composé Numéro de référence CAS † donépézil 120014-06-4 ; 120011-70-3 galantamine 357-70-0 ; 1953-04-4 ; 5072-47-9 rivastigmine 123441-03-2 ; 129101-54-8 tacrine 321-64-2 ; 1684-40-8 ; 7149-50-0 mémantine 19982-08-2 ; 41100-52-1 † numéro d'enregistrement auprès de la banque de données de Chemical Abstracts Service . Un sel de donépézil préféré est le chlorhydrate de donépézil. Un sel de galantamine préféré est bromhydrate de galantamine. Un sel de rivastigmine préféré est le tartrate de rivastigmine. Ces molécules sont connues comme des traitements symptomatiques, aux effets parfois limités, de certaines pathologies dégénératives. L’utilisation de certaines de ces molécules est en outre limitée par leurs effets indésirables, voire leur toxicité. Leur combinaison avec la combinaison synergique de l’invention peut permettre d’augmenter leur efficacité et/ou d’éviter ou de diminuer les effets indésirables ou toxicité en permettant d’en diminuer les doses. Ainsi, dans un autre mode de réalisation particulier, la composition selon l’invention comprend en outre, à titre de principe actif, au moins un composé sélectionné parmi le donépézil, la galantamine, la rivastigmine et la tacrine, ou l’un de leurs sels pharmaceutiquement acceptable ou leur mélange. Encore plus particulièrement, la composition selon l’invention comprend en outre 10 mg de donépézil, 7,5 mg de donépézil, 5 mg de donépézil, voire 2,5 mg de donépézil. Dans un autre mode de réalisation particulier, la composition selon l’invention comprend en outre 16 mg de galantamine, 8 mg de galantamine, 4 mg de galantamine, voire 2 mg de galantamine. Dans un autre mode de réalisation particulier, la composition selon l’invention comprend en outre 3 mg de rivastigmine, 1,5 mg de rivastigmine, voire 1 mg de rivastigmine. De préférence, la composition est administrée au sujet sous la forme de préparation pharmaceutique, par exemple, sans être limitatif, de manière orale, locale (cutanée, buccale, sublinguale) ou de manière parentérale (sous-cutanée, intramusculaire ou par intraveineuse). L’administration orale étant particulièrement préférée. Les quantités des ingrédients actifs au sein de cette composition, c’est à dire au moins la FENM et l’au moins un agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1, sont compatibles avec les doses telles que déterminées ci-dessus pour les combinaisons synergiques de l’invention. En d’autres termes, quand ladite composition se présente sous forme de dosage unitaire (sous forme de cachet, capsule, poudre, émulsion, solution) ledit dosage comprend des quantités de FENM ou de l’au moins un agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1 qui sont un multiple ou un diviseur des doses déterminées pour les combinaisons synergiques de l’invention, permettant ainsi d’obtenir en une ou plusieurs prises le dosage adéquat tel que défini ci-dessus. Dans un mode de réalisation particulier, la composition selon l’invention comprend 10 mg d’igmésine, 9 mg d’igmésine, 8 mg d’igmésine, 7 mg d’igmésine, 6 mg d’igmésine, 5 mg d’igmésine, 4 mg d’igmésine, 3 mg d’igmésine, voire 2 mg de d’igmésine. Dans un autre mode de réalisation particulier, la composition selon l’invention comprend 50 mg de PRE-084, 25 mg de PRE-084, 10 mg de PRE-084, voire 9 mg de PRE-084, 8 mg de PRE-084, 7 mg de PRE-084, 6 mg de PRE-084, 5 mg de PRE-084, 4 mg de PRE-084, 3 mg de PRE-084, voire 2 mg de PRE-084. Dans un autre mode de réalisation particulier, la composition selon l’invention comprend 50 mg de cutamésine, 25 mg de cutamésine, 10 mg de cutamésine, voire 9 mg de cutamésine, 8 mg de cutamésine, 7 mg de cutamésine, 6 mg de cutamésine, 5 mg de cutamésine, 4 mg de cutamésine, 3 mg de cutamésine, voire 2 mg de cutamésine. Dans un mode de réalisation particulier, la composition selon l’invention comprend 80 mg de FENM, 40 mg de FENM, 20 mg de FENM, 15 mg de FENM, 10 mg de FENM, 5 mg de FENM, 5 mg de FENM, 4mg de FENM, 3 mg de FENM, voire 2 mg de FENM. Dans un autre mode de réalisation, dans la composition selon l’invention, le ratio molaire agoniste (ou modulateur positif) d’un récepteur sigma-1/FENM est inférieur ou égal à 7, inférieur ou égal 6, inférieur ou égal à 5, inférieur ou égal à 4, inférieur ou égal à 3, de préférence inférieur ou égal à 2, ledit ratio molaire agoniste (ou modulateur positif) d’un récepteur sigma-1/FENM étant supérieur ou égal à 0,5. De manière particulièrement préférée, ledit ratio molaire agoniste (ou modulateur positif) d’un récepteur sigma-1/FENM est inférieur à 2 et supérieur ou égal à 0,5. Dans un autre mode de réalisation particulier ledit agoniste d’un récepteur sigma-1 est l’igmésine, et le ratio molaire igmésine/FENM est inférieur ou égal à 7, inférieur ou égal 6, inférieur ou égal à 5, inférieur ou égal à 4, est inférieur ou égal à 3, de préférence inférieur ou égal à 2. Ledit ratio molaire igmésine/FENM étant supérieur ou égal à 0,1. De manière particulièrement préférée, ledit ratio molaire igmésine/FENM est inférieur à 2 et supérieur ou égal à 0,5. Dans un autre mode de réalisation particulier ledit agoniste d’un récepteur sigma-1 est la igmésine, et le ratio molaire igmésine/FENM est inférieur ou égal à 7, inférieur ou égal 6, inférieur ou égal à 5, inférieur ou égal à 4, est inférieur ou égal à 3, de préférence inférieur ou égal à 2, ledit ratio molaire igmésine/FENM étant supérieur ou égal à 0,5. De manière particulièrement préférée, ledit ratio molaire igmésine/FENM est inférieur à 2 supérieur ou égal à 0,5. Dans un autre mode de réalisation particulier ledit agoniste d’un récepteur sigma-1 est le PRE-084, et le ratio molaire PRE-084/FENM est inférieur ou égal à 7, inférieur ou égal 6, inférieur ou égal à 5, inférieur ou égal à 4, est inférieur ou égal à 3, de préférence inférieur ou égal à 2. Ledit ratio molaire PRE-084/FENM étant supérieur ou égal à 0,1. De manière particulièrement préférée, ledit ratio molaire PRE-084/FENM est inférieur à 2 et supérieur ou égal à 0,5. Dans un autre mode de réalisation particulier ledit agoniste d’un récepteur sigma-1 est la cutamésine, et le ratio molaire cutamésine/FENM est inférieur ou égal à 7, inférieur ou égal 6, inférieur ou égal à 5, inférieur ou égal à 4, est inférieur ou égal à 3, de préférence inférieur ou égal à 2. Ledit ratio molaire cutamésine/FENM étant supérieur ou égal à 0,1. De manière particulièrement préférée, ledit ratio molaire cutamésine/FENM est inférieur à 2 et supérieur ou égal à 0,5. La dose peut être administrée en plusieurs prises réparties dans la journée, le nombre de prises dans la journée permettant d’obtenir la dose journalière désirée. Ainsi dans un mode de réalisation particulier, les doses en question peuvent être administrées en une à quatre prises journalières, par exemple 1 fois, par exemple 2 fois, par exemple 3 fois, voire 4 fois. Dans un mode préféré de réalisation, dans ladite composition, la combinaison de la FENM ou de l’au moins un agoniste ou modulateur d’un récepteur sigma-1 est conditionnée de manière à fournir la dose correspondant à une prise sans nécessiter de manipulation telle qu’une mesure de volume, une pesée ou la division d’une tablette, ce qui est particulièrement avantageux chez des sujets présentant des atteintes cognitives puisque cela évite tout calcul ou manipulation particulière. Par exemple, la FENM ou l’au moins un agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1 sont formulés séparément sous forme de poudre, micro-granules, granules voire de cachets distincts puis associés dans une gélule pour en faciliter la prise. Les compositions pharmaceutiques peuvent être formulées selon la pratique pharmaceutique conventionnelle (voir, par exemple, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (23rd ed.), ed. A Adeboye Adejare, 2020) et les caractéristiques PK/PD des principes actifs. Classiquement, dans les compositions selon l’invention la FENM et/ou ledit au moins un agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1 est mélangé avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. Dans un mode de réalisation, ladite composition se présente sous forme de tablette ou comprimé. Ladite tablette ou comprimé peut être sécable en 1, 2, 3, voire 4 morceaux de manière à pouvoir fournir au sujet la dose nécessaire à une prise en utilisant 1, 2 ou 3 voire 4 morceaux de ladite tablette. Cela est particulièrement intéressant, par exemple, dans le cas où le traitement nécessite une période d’augmentation de dose, pour arriver à la dose journalière ciblée, les morceaux pouvant correspondre aux paliers d’augmentation, et la tablette ou comprimé entier à la dose cible du traitement. Dans un mode de réalisation, dans ladite composition, la FENM et l’au moins un agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1 sont mélangés au sein de la même tablette ou comprimé avec le(s) même(s) excipient(s). Dans un mode de réalisation particulier, la FENM et l’au moins un agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1 sont présents dans des compartiments différents de ladite tablette ou comprimé avec des excipients qui leur sont spécifiques, et qui sont fonction de leurs propriétés physicochimiques ou de leurs propriétés pharmacocinétiques. Dans un autre mode de réalisation, particulièrement intéressant en cas de molécules aux profils PK/PD différents, la FENM et l’au moins un agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1 sont présents séparés au sein de cette tablette. Ainsi, dans un mode de réalisation particulier, la FENM et l’au moins un agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1 sont présents dans des compartiments différents de ladite tablette ou comprimé, par exemple un composé étant situé à l’extérieur et l’autre composé à l’intérieur de ladite tablette ou comprimé, ce qui permet une administration séparée et décalée dans le temps de ces composés. Dans un mode de réalisation de la composition selon l'invention, la FENM ou l’au moins un agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1 peuvent être formulés pour être libéré(s) sensiblement immédiatement à l’administration, à tout moment, ou à une période de temps prédéterminé après administration c’est-à-dire formulé(s) de manière à être libérés de manière contrôlée dans l’organisme. Les formulations à libération contrôlée comprennent (i) des formulations qui créent une concentration sensiblement constante du composé ou de son dérivé actif dans le corps sur une période de temps prolongée; (ii) des formulations qui, après un temps de latence prédéterminé, créent une concentration sensiblement constante du composé ou de son dérivé actif dans le corps sur une période de temps prolongée ; (iii) des formulations qui maintiennent l'action du composé ou de son dérivé actif pendant une période de temps prédéterminée en maintenant un niveau dudit composé ou de son dérivé actif relativement, constant et efficace dans le corps permettant en outre une minimisation concomitante des effets secondaires indésirables associés aux fluctuations du taux plasmatique dudit composé ou de son dérivé actif; (iv) des formulations qui localisent l'action du composé ou de son dérivé actif, par exemple, à proximité ou dans le tissu ou l'organe malade, ou dans un compartiment corporel spécifique; et (v) des formulations qui ciblent l'action du dudit composé ou de son dérivé actif en utilisant des supports ou des dérivés chimiques pour délivrer le médicament à un type de cellule cible particulier. En d’autres termes, en fonction de leurs caractéristiques PK/PD, les principes actifs de la composition selon l’invention peuvent être administrés dans des formes galéniques différentes, qui permettent une libération accélérée, ralentie, ou prolongée de chacun des principes actifs les uns par rapport aux autres de manière à atteindre les concentrations maximum et/ou rapport molaires pertinents dans le compartiment cible en même temps. L'administration de composés sous la forme d'une formulation à libération contrôlée est particulièrement préférée dans les cas où le composé a (i) un index thérapeutique étroit (c'est-à-dire la différence entre la concentration plasmatique conduisant à des effets nocifs, des effets secondaires ou des réactions toxiques, et la concentration plasmatique conduisant à un effet thérapeutique est faible; en général, le l'index thérapeutique, TI, est défini comme le rapport de la dose létale médiane (DL50) à la dose efficace médiane (DE50)); (ii) une étroite fenêtre d'absorption dans le tractus gastro-intestinal; ou (iii) une demi-vie biologique très courte de sorte que des administrations fréquentes sont nécessaires pour maintenir le niveau plasmatique à un niveau thérapeutique efficace. Différentes stratégies peuvent être poursuivies afin d'obtenir une libération avec une vitesse de libération du composé ou de son dérivé actif adaptée au métabolisme du médicament en question. La libération contrôlée peut être obtenue par une sélection appropriée de divers paramètres et ingrédients de formulation, y compris, par exemple, divers types de compositions à libération contrôlée et revêtements connues de l’homme de l’art. Ainsi, le composé est formulé avec des excipients appropriés en une composition pharmaceutique qui, lors de l'administration, libère ledit composé de manière contrôlée (compositions unitaires ou multiples de comprimés ou de gélules, solutions huileuses, suspensions, émulsions, microcapsules, microsphères, nanoparticules, patchs et liposomes). Dans un mode de réalisation encore plus particulier des moyens techniques spécifiques tels que des réservoirs, pompes ou patchs transdermiques (en d’autres termes un timbre autocollant qui dispense une substance par voie percutanée) peuvent contribuer à la libération contrôlée d’au moins la FENM et/ou de l’au moins un agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1. Dans un autre mode de réalisation, ladite composition est formulée sous forme liquide. Elle peut alors être conditionnée sous forme de dose unitaire dans des contenants tels que des ampoules, ou alors dans un contenant tel qu’une bouteille ou un flacon associé à un dispositif permettant le prélèvement et, optionnellement, l’administration du volume désiré pour obtenir la dose adéquate. Utilisations thérapeutiques de la combinaison synergique ou de la composition selon l’invention. L’effet synergique nouveau découvert par les inventeurs pour la combinaison de la FENM avec au moins un agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1 identifié par les inventeurs constitue une nouvelle solution thérapeutique. Ainsi selon un autre aspect, l’invention se rapporte particulièrement à la composition ou à la combinaison synergique telles que décrites précédemment dans tous leurs modes de réalisation, pour leur utilisation en tant que médicament. Ainsi l’invention se rapporte à une combinaison synergique de FENM et d’au moins un agoniste ou un modulateur positif d’un récepteur sigma-1 pour son utilisation en tant que médicament. L’homme de l’art sait aisément déterminer l’activité agoniste ou de modulation positive du récepteur sigma-1 d’un composé en détectant, par exemple, la dissociation du complexe BiP/récepteur sigma-1 dans une lignée cellulaire (Hayashi & Su, Cell, 2007) en réponse à l’exposition des cellules à ce composé. Dans un mode de réalisation particulier, l’invention se rapporte à une combinaison synergique de FENM et d’igmésine, de FENM et de PRE-084, ou de FENM et de cutamésine, ou une composition la comprenant, telles que décrites ci-dessus dans tous leurs modes de réalisation, pour son utilisation en tant que médicament. Selon un aspect supplémentaire, l’invention se rapporte particulièrement à la composition ou à la combinaison synergique, telles que décrites précédemment, pour leur utilisation dans le traitement d’une pathologie sélectionnée parmi les tauopathies, synucléinopathies, les amyloïdopathies, les maladies neurogénétiques d’origine métabolique (par exemple, la ganliosidose à GM2, la maladie de Krabbe, la maladie de Fabry, la sialidose de type I, la maladie de Gaucher, la maladie de Niemann-Pick de type C, Maladie de Refsum, la xanthomatose cérébrotendineuse, l’adrénoleucodystrophie), la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, l’atrophie multisystématisée, la maladie de Huntington, l'atrophie corticale postérieure, la maladie de Pick, l’épilepsie, la démence vasculaire, la démence fronto-temporale, la démence à corps de Lewy, la sclérose latérale amyotrophique. Dans un mode de réalisation particulier, ledit traitement se rapporte au traitement de la maladie d’Alzheimer à son stade précoce, modéré ou avancé, de préférence la maladie d’Alzheimer à son stade précoce. Dans un mode de réalisation particulier, ledit traitement se rapporte au traitement des troubles cognitifs associés à l’une quelconque des pathologies sélectionnées parmi une tauopathie, une synucléinopathie, une amyloïdopathie, la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, l’atrophie multisystématisée, la maladie de Huntington, l'atrophie corticale postérieure, la maladie de Pick, l’épilepsie, la démence vasculaire, la démence fronto-temporale, la démence à corps de Lewy, la sclérose latérale amyotrophique. Un mode de réalisation particulier concerne la composition ou la combinaison synergique telles que décrites précédemment pour leur utilisation dans le traitement, dans la prévention, la diminution ou le ralentissement de l’évolution des altérations des capacités cognitives chez un sujet souffrant, étant suspecté de souffrir ou étant considéré à risque de souffrir d’une pathologie neurodégénérative. Un mode de réalisation particulier concerne la composition ou la combinaison synergique telles que décrites précédemment pour leur utilisation dans le traitement des troubles cognitifs associés au stade précoce, modéré ou avancé de la maladie d’Alzheimer, de préférence au stade précoce. En effet les données expérimentales montrent un effet synergique particulièrement important dans le traitement des atteintes de la mémoire contextuelle à long terme, ce qui présente un avantage particulier dans le cas des patients au stade précoce de la maladie. Un autre mode de réalisation particulier concerne la composition ou la combinaison synergique telles que décrites précédemment pour leur utilisation dans le traitement des altérations : de la mémoire à court terme, de la mémoire à moyen terme, de la mémoire spatiale, ou des capacités de reconnaissance et/ou d’apprentissage, associées à l’une quelconque des pathologies sélectionnées parmi une tauopathie, une synucléinopathie, une amyloïdopathie, la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, l’atrophie multisystématisée, la maladie de Huntington, l'atrophie corticale postérieure, la maladie de Pick, l’épilepsie, la démence vasculaire, la démence fronto-temporale, la démence à corps de Lewy, la sclérose latérale amyotrophique. Dans un mode particulier lesdites altérations de la mémoire à court terme, de la mémoire à moyen terme, de la mémoire spatiale, ou des capacités de reconnaissance et/ou d’apprentissage sont associées au stade précoce, modéré ou avancé de la maladie d’Alzheimer, de préférence au stade précoce. Selon un autre aspect, l’invention se rapporte à une méthode de traitement d’une pathologie sélectionnée parmi les tauopathies, synucléinopathies, les amyloïdopathies, les maladies neurogénétiques d’origine métabolique (par exemple, la ganliosidose à GM2, la maladie de Krabbe, la maladie de Fabry, la sialidose de type I, la maladie de Gaucher, la maladie de Niemann-Pick de type C, Maladie de Refsum, la xanthomatose cérébrotendineuse, l’adrénoleucodystrophie), synucléinopathies, les amyloïdopathies, la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, l’atrophie multisystématisée, la maladie de Huntington, l'atrophie corticale postérieure, la maladie de Pick, l’épilepsie, la démence vasculaire, la démence fronto-temporale, la démence à corps de Lewy, la sclérose latérale amyotrophique comprenant l’administration à un sujet en ayant besoin, d’une combinaison synergique de la FENM ou l’un quelconque de ses sels pharmaceutiquement acceptables avec au moins un inhibiteur de l’acétylcholinestérase ou l’un quelconque de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Dans ladite méthode, ladite combinaison synergique est telle que décrite précédemment, dans tous ses modes de réalisation. Dans un mode de réalisation, ladite méthode peut comprendre l’administration d’une composition selon l’invention telle que décrite ci-dessus. Dans un mode particulier, ladite méthode comprend l’administration séparée, concomitante ou séquentielle, de la FENM et de l’au moins un agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1. Dans ce mode de réalisation, la FENM et l’au moins un agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1 peuvent être administrés séparément au sujet par des voies identiques, telles que par exemple par la voie orale, parentérale ou transdermique. Dans un mode alternatif de réalisation, la FENM et l’au moins un agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1 peuvent être administrés au sujet par des voies différentes. Par exemple l’un par voie orale et l’autre par la voie transdermique ou parentérale. [Exemples] Abréviations Aβ 25-35 : fragment de 11 acides aminés de séquence Nt-GSNKGAIIGLM-Ct (SEQ ID NO 1) du peptide APP. FENM : Bromhydrate de 3(2-Fluoroéthyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-amine (aussi bromhydrate de fluoroéthylnormémantine). ICV : intracérébroventriculaire. IP : intrapéritonéal IC : indice de combinaison. iChE : inhibiteur d’acétylcholinestérase PP : pourcentage de protection. SNC : Système Nerveux Central. MA : Maladie d’Alzheimer 1. Matériel et méthodes Les expérimentations animales sont conduites en accord avec les dispositions de la directive de l’Union Européenne N° 2010/63 et ont été dûment autorisées par le Comité Consultatif National d’Ethique (CCNE) de la République française et les directives ARRIVE (Kilkenny et al ., 2010). 1.1. Animaux Les expérimentations in vivo ont été menées sur des souris mâles Swiss OF-1 (Janvier, St Berthevin, France) âgées de 7 à 9 semaines d’une masse de 32± 2 g. Les animaux sont hébergés par groupe de 8 à 10 individus dans des cages en plastiques avec un accès à volonté à la boisson et à la nourriture, dans un environnement contrôlé (cycle jour/nuit de 12 h, la lumière s’allumant à 7h00 et les expérimentations comportementales se déroulant entre 9h00 et 17h00), sous atmosphère et environnement sonore contrôlés. 1.2. Composés tests et peptides Solutions stocks d’agonistes de sigma-1 et la FENM Le chlorhydrate de PRE-084 et la cutamésine ont été obtenus auprès de Sigma-Aldrich (Saint-Quentin-Fallavier, France). Le chlorhydrate d’igmésine a été obtenu auprès de Pfizer (France). La FENM a été fournie par M2i Life Sciences (Saint-Cloud, France). Les solutions stock des composés ont été obtenues par solubilisation en tampon NaCl (0,9%, véhicule) à une concentration de 1 mg/mL qui correspond à une dose de 5 mg/kg. Ces solutions stocks sont conservées à 4°C pendant 2 semaines maximum. Les solutions sont administrées par injection intrapéritonéale (IP) dans un volume de 100 µl par 20g de poids de corps. Solution stock de peptide amyloïde [25-35] ; formation des oligomères Le peptide amyloïde [25-35], noté Aβ 25-35 (Genepep, Saint-jean-de-Vedas, FRANCE), a été solubilisé dans de l’eau distillée stérile à une concentration de 3 mg/mL, la solution stock ainsi formée est aliquotée et conservée à -20°C jusqu’à utilisation. Les oligomères de Aβ 25-35 sont formés tel que décrit par Maurice et al. (1996), lors d’une incubation à 37°C pendant 4 jours avant injection aux animaux. La solution véhicule ou le peptide contrôle sont soumis au même traitement avant administration. Il a déjà été démontré que l'injection de solution véhicule (eau distillée) donne la même absence d'effet que l'injection de peptide contrôle Sc Aβ (peptide contrôle), qui comprend les mêmes acides aminés que Aβ 25-35 dans un ordre aléatoire et qui ne s'oligomérise pas. Administration aux animaux Les composés sont administrés IP dans un volume de 100 µL par 20g de masse corporelle. L’administration des combinaisons FENM/agoniste d’un récepteur sigma-1 s’effectue dans un volume de 100 µL par 20g de masse corporelle. Les doses de composés mentionnées dans la partie expérimentale correspondent aux doses des sels des composés utilisés et non à l’équivalent massique du composé en soi. Les doses administrées exprimées en moles sont mentionnées dans le tableau 4. Pour chaque composé les doses administrées sont 0,03 ; 0,1 et 0,3 mg/kg. Les doses correspondantes exprimées en mMol/Kg sont reportées au tableau 4 ci-dessous. Principe actif Dose en mg/Kg dans les expérimentations Dose en mMol/Kg fluoroéthylnormémantine 0,01 0,04 0,03 0,11 0,1 0,36 PRE-084 0,03 0,09 0,1 0,28 0,3 0,85 igmésine 0,03 0,08 0,1 0,28 0,3 0,84 cutamésine 0,03 0,07 0,1 0,25 0,3 0,74 La solution d’oligomères de Aβ 25-35 , le véhicule (eau distillée stérile) sont administrés aux souris par injection ICV, tel que décrit dans Maurice et al. (1996). 1.3. Tests cognitifs / comportementaux Le modèle d’injection ICV d’oligomères d’Aβ 25-35 est un modèle bien connu dans l’état de l’art (Maurice et al., 1996). Ce modèle est considéré comme un modèle pertinent de criblage pour l'activité neuroprotectrice de composés, et plus particulièrement un modèle de première intention pertinent de la maladie d’Alzheimer. Les oligomères d’Aβ 25-35 sont connus pour être cytotoxiques pour les cellules neuronales chez la souris et induire des troubles de la mémoire. Ce déficit s’accompagne par la génération d’un stress mitochondrial, d’un stress oxydant et d’une apoptose des cellules, notamment dans l’hippocampe, et par une inflammation du système nerveux central. La capacité des composés et de leur combinaison à diminuer les symptômes cognitifs de la neurodégénération induite par les oligomères Aβ 25-35 , est testée. Pour cela l’administration des composés test a lieu le même jour que l’injection des oligomères Aβ 25-35 et se poursuit sur une base journalière jusqu’au jour 7 après l’injection des oligomères Aβ 25-35 ; les souris sont alors soumises aux tests d'alternance spontanée, ou d'évitement passif au jour 8 après l’injection des oligomères Aβ 25-35 . Test d’évitement passif Ce test mesure la mémoire non-spatiale (contextuelle) à long-terme. L'appareil utilisé pour ce test est une boîte à deux compartiments (15 x 20 x 15 cm de haut) l’un éclairé avec des parois en PVC blanc et l'autre à l’obscurité avec des parois de PVC noir et un sol grillagé. Une porte guillotine sépare les compartiments. Une lampe de 60 W est positionnée à 40 cm au-dessus de la boite et éclaire le compartiment blanc. Des chocs électriques (0,3 mA pendant 3 s) peuvent être appliqués au sol de la grille via un générateur (Lafayette Instruments, Lafayette, USA). Le test comprend une session d’apprentissage et une session de test. La porte à guillotine est fermée pendant la session de formation. Chaque souris est placée dans le compartiment blanc. Après 5 secondes, la porte se lève. Quand la souris entre dans le compartiment obscur de façon que ses quatre pattes soient en contact avec le grillage, la porte se ferme et des décharges électriques sont appliquées pendant 3 secondes. Le temps mis par la souris pour rentrer dans le compartiment obscur (latence de passage) et le niveau de sensibilité au choc (0 = aucun signe ; 1 = sursauts ; sursaut et vocalises) sont relevés. La session de rappel est effectuée 24 heures après la session d’apprentissage. Chaque souris est replacée dans le compartiment blanc éclairé. Après 5 secondes, la portes se soulève, la latence de passage, c'est-à-dire le temps que met la souris pour aller dans le compartiment sombre est mesuré. La durée maximum est 300 secondes. Les souris présentant des latences lors de l'apprentissage et du rappel Test d'alternance spontanée dans le labyrinthe en Y Le test d'alternance spontanée est utilisé pour étudier la mémoire spatiale de travail (à très court terme) chez les rongeurs. Le labyrinthe est fait de chlorure de polyvinyle (PVC) opaque gris. Chacun de ses bras mesure 40 cm de long, 13 cm de haut et 3 cm de large à sa base, 10 cm à son sommet. Les bras convergent l’un vers l’autre, avec un angle égal entre les différents bras. Brièvement, chaque souris est placée à l’extrémité d’un bras et est laissée libre de se mouvoir pour une session de 8 min. Les entrées de la souris dans chacun des bras, y compris le bras à l’extrémité duquel elle a été déposée, sont enregistrées. Une alternance est définie comme l’entrée successive de l’animal dans trois bras différents. Le nombre d’alternances maximal est donc le nombre total d’entrées dans chacun des bras moins 2 et le pourcentage d’alternance est calculé selon la formule : Les données des animaux montrant des comportements extrêmes (pourcentage d’alternance 90%) ne sont pas prises en compte dans les calculs. Le taux d’attrition est d’ordinaire de 5%. En conditions normales, une souris va spontanément alterner les explorations de chacun des bras. Une souris ayant des capacités de mémoire et/ou d’orientation altérées verra son pourcentage d’alternance diminuer. 1.4. Analyses statistiques Les analyses ont été effectuées en utilisant Prism v9.0 (GraphPad Software, San Diego, CA, USA). Les données ont été analysées à l'aide d'analyses de variance unidirectionnelles (ANOVA, valeur F), suivies d'un test de Dunnett ou bien une ANOVA de Kruskal-Wallis non-paramétrique (H value) suivie par un test de comparaison de Dunn. Les niveaux statistiques de significativité sont p 1.5. Calcul de l’indice de combinaison (IC) La nature de l'interaction de deux composés à un niveau d'effet donné a été évaluée par l’analyse des isobologrammes (Martin et al ., 2020 ; Maurice, 2016). La représentation des isobologrammes suit le concept de Fraser (1872). Les courbes dose-réponse suivent un effet biphasique, seule la partie ascendante de la courbe a été prise en compte dans les calculs. La concentration requise pour produire un effet donné (par exemple, où ICx = IC50) est déterminée pour le composé A (ICx,A) et le composé B (ICx,B) et indiquée sur les axes x et y d'un tracé à deux coordonnées, formant les deux points, (ICx,A, 0) et (0, ICx,B). La ligne reliant ces deux points est la ligne d'additivité. Dans un mélange de médicaments A + B, les concentrations de A et B contenues dans la combinaison qui produisent le même effet sont représentées par les coordonnées (CA,x, CB,x). L’indice de combinaison (IC) est calculé comme suit : où CA,x et CB,x sont les concentrations des composés A et B utilisés dans une combinaison qui génère x% de l'effet de combinaison maximal. IC est l'indice combiné. ICx,A et ICx,B sont les concentrations des composés A et B nécessaires seuls pour produire x% de l'effet maximal. Un IC inférieur/égal à/supérieur à 1 indique respectivement une synergie/une additivité/un antagonisme. Pour calculer l'IC basé sur la représentation des isobologrammes, les pourcentages d'alternance et les latences d'évitement passif ont été exprimés en pourcentage de protection (PP) pour chaque groupe de traitement avec PP(V/V) défini sur 100 % et PP(Aβ 25 - 35 /V) sur 0 % (Martin et al ., 2020 ; Maurice, 2016). 2. Résultats 2.1. Effet synergique d’une combinaison FENM-PRE-084 sur la mémoire de travail et la mémoire à long-terme, dans un modèle pharmacologique de MA Les données confirment les effets anti-amnésiques de la FENM et du PRE-084 sur les atteintes induites par les oligomères Aβ 25-35 sur la mémoire de travail à court terme et sur la mémoire à long terme. Formule chimique de PRE-084 Il a d’abord été recherché les doses sub-efficaces, c’est-à-dire des doses de composés auxquelles, quand ceux-ci sont administrés seuls, un effet sur les atteintes induites par la FENM à la limite de la significativité est observé ou bien des doses immédiatement inférieures à la première dose significativement active, puis le traitement combinatoire a été administré et la présence de synergie des effets mnésiques ’e deux molécules. Dans le test d'alternance spontanée, une amélioration des performances des souris traitées à Aβ 25-35 et administrées avec la FENM seule est observée dès 0,03 mg/kg ( A), puisque ces performances ne sont pas significativement différentes de celles des souris non traitées. Les souris traitées avec 0,3 mg/kg de FENM performent dans ce test significativement mieux que les souris administrées avec (Aβ 25-35 +V). L’administration du PRE-084 seul permet également une amélioration des capacités mnésiques des animaux mesurées par ce test qui sont significativement différentes de celles des souris administrées avec 0,1 et 0,3 mg/Kg. Aucune amélioration n’est cependant observée à 0,03 mg/kg. Dans le test d'évitement passif, une amélioration des performances des souris intoxiquées à Aβ 25-35 et administrées avec la FENM seule est observée à 0,3 mg/kg ( A), puisque ces performances sont significativement différentes de celles des souris intoxiquées, néanmoins les performances observées restent significativement différentes de celles des souris traitées avec (V+V). Des résultats similaires sont observés dans ce test pour le PRE-084 ( A). Les doses minimales actives pour chacune des molécules 0.01 and 0.03 mg/kg pour la FENM et 0.03 and 0.1 mg/kg pour le PRE-084, ont été testées en combinaison pour chacun des tests comportementaux. Le pourcentage de protection a été calculé à partir des données expérimentales ( B, B) et le CI a été déterminé à partir de régressions linéaires et d’une analyse des isobologrammes, pour chaque combinaison (Tableau 5). Des CI inférieurs à 1 sont observés pour toutes les combinaisons testées pour les deux types de mémoire évalués ( et 2). Une synergie d’action avec un CI particulièrement inférieure à 1 est identifiée pour la combination FENM/PRE-084 aux doses de 0,01 et 0,03 pour la FENM et de 0,03 pour le PRE-084 (Tableau 5 et B, B) et ce que ce soit pour la restauration de la mémoire à court- ou à long-terme. Les données relatives à l’index de combinaison pour ces expérimentations sont reportées au tableau 5 ci-dessous. Les CI observés signent une forte interaction synergique entre la FENM et le PRE-084, comme cela est illustré par l’échelle de pourcentage de protection ( B, B). Cette forte interaction synergique résulte en une amélioration des performances mnésiques des animaux traités avec Aβ 25-35 et avec la combinaison FENM+PRE-084 illustrée par un pourcentage de protection non atteint pour les souris quand administrées avec les molécules seules, quelles qu’en soient les doses. 2.2. Effet synergique d’une combinaison FENM-igmésine sur la mémoire de travail à court- et long-terme, dans un modèle Aβ 25-35 Les expérimentations et analyses des données sont effectuées de la même manière que précédemment. Formule chimique de l’igmésine Aux doses testées, l’igmésine est trouvée efficace dans la protection de la mémoire à court-terme ( A) et moins efficace dans la protection de la mémoire de travail à long-terme ( A). La FENM, dans ces expérimentations, produit des effets protecteurs significatifs sur la mémoire à court terme dès les doses 0,03 et 0,1 mg/kg, mais peu d’amélioration sur la mémoire de travail à long terme, comme observé précédemment. Le pourcentage de protection a été calculé à partir des données expérimentales ( B, B) et le CI a été déterminé à partir de régressions linéaires et d’une analyse des isobologrammes, pour chaque combinaison (Tableau 6). Une synergie d’action est identifiée pour la combination FENM+igmésine aux faibles doses testées (Tableau 6 et ( B, B)) et ce que ce soit pour la restauration de la mémoire à court- ou long-terme. Une synergie d’action est identifiée pour la combination FENM+igmésine (Tableau 6 et ( B, B) que ce soit pour la restauration de la mémoire à court- et long-terme. 2.3. Effet synergique d’une combinaison FENM-cutamésine sur la mémoire de travail à court- et long-terme, dans un modèle Aβ 25-35 . Les expérimentations et analyses des données sont effectuées de la même manière que qu’en 2.1. Formule de la cutamésine La cutamésine est trouvée active aux doses testées dans la protection des deux types de mémoire contre les atteintes mnésiques induites par l’administration de Aβ 25-35 ( A et A). Les résultats observés pour la FENM sont semblables à ceux observés en 2.2. sur la mémoire de travail. Le pourcentage de protection a été calculé à partir des données expérimentales ( B, B) et le CI a été déterminé à partir de régressions linéaires et d’une analyse des isobologrammes, pour chaque combinaison (Tableau 7). Une synergie d’action est identifiée pour la combination FENM+cutamésine pour toutes les doses testées (Tableau 7 et ( B)) pour la restauration de la mémoire à court-terme. 3. Conclusions Ces données montrent une synergie des effets protecteurs de la FENM combinés à ceux d’agonistes du récepteur sigma-1, de structures chimiques très différentes, tant pour la mémoire de travail à court terme que pour la mémoire de travail à long terme. Ces résultats permettent d’envisager l’utilisation des combinaisons de FENM avec au moins un agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1 chez des patients actuellement sans solution thérapeutique approuvée pour le traitement des symptômes mnésiques de souffrant de MA ou de pathologies apparentées. Également, la synergie observée qui permet d’obtenir un effet thérapeutique à des doses particulièrement faibles des composés auxquelles peu voire aucun d’effet indésirable n’est attendu. Combinaison synergique de 3-(2-fluoroéthyl)adamantan-1-amine (FENM) ou l’un quelconque de ses sels pharmaceutiquement acceptable et d’au moins un agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1 ou l’un quelconque de ses sels pharmaceutiquement acceptable. La combinaison synergique selon la revendication 1 dans laquelle ledit au moins un agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1 est sélectionné parmi le 2-(2-Chlorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(4-Chlorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(3,5-Dichlorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(2,3-Dichlorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(3-Fluorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(4-Fluorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(3-Nitrophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétramethyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(4 benzyloxycarbamoylphényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(Pyridin-2-yl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl [1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(Pyridin-3-yl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl [1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(Pyridin-4-yl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl [1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(Pyrimidin-2-yl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(Pyrimidin-5-yl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(3-aminophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(4-aminophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(3-chlorophényl)-N-méthyl-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(3-chlorophényl)-2-thiono-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ; 2-(3-Chlorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane, le PRE-084 (2-morpholin-4-yléthyl 1-phénylcyclohexane-1-carboxylate), la (+)-pentazocine, le (+)-SKF10,047, la cutamésine, la fluvoxamine, l’igmésine, l’OPC-14523, le BD737, le BHDP, la pridopidine, l’ANAVEX1-41, l’ANAVEX2-73, l’ANAVEX3-71, la SDHEA, la sélégiline, la fluoxétine, le citalopram, l’amitriptyline, le L-687384, la dipentylamine, le dextrométhorphane, la diméthyltryptamine, l’opipramol ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable. La combinaison synergique selon l’une quelconque des revendications 1 à 2, dans laquelle ledit au moins un agoniste d’un récepteur sigma-1 est sélectionné parmi le PRE-084 (2-morpholin-4-yléthyl 1-phénylcyclohexane-1-carboxylate), la cutamésine (1-[2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl]-4-(3-phénylpropyl)pipérazine) et l’igmésine ((5E)-N-(cyclopropylméthyl)-N-méthyl-3,6-diphényl-5-hexén-3-amine). La combinaison synergique selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle ledit au moins un modulateur positif d’un récepteur sigma-1 est 2-(3-chlorophényl)-2-oxo-3,3,5,5-tétraméthyl-[1,4,2]-oxazaphosphinane ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable. La combinaison synergique selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle le ratio molaire agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1/FENM est inférieur ou égal à 7, ledit ratio molaire étant supérieur ou égal à 0,5. La combinaison synergique selon l’une quelconque des revendications 1 à 5 pour son utilisation en tant que médicament. La combinaison synergique selon l’une quelconque des revendications 1 à 6 pour son utilisation dans le traitement d’une pathologie sélectionnée parmi les maladies neurogénétiques d’origine métabolique, les tauopathies, synucléinopathies, les amyloïdopathies, la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, l’atrophie multisystématisée, la maladie de Huntington, l'atrophie corticale postérieure, la maladie de Pick, l’épilepsie, la démence vasculaire, la démence fronto-temporale, la démence à corps de Lewy, la sclérose latérale amyotrophique, la ganliosidose à GM2, la maladie de Krabbe, la maladie de Fabry, la sialidose de type I, la maladie de Gaucher, la maladie de Niemann-Pick de type C, Maladie de Refsum, la xanthomatose cérébrotendineuse, l’adrénoleucodystrophie. La combinaison synergique selon l’une quelconque des revendications 1 à 7 pour son utilisation dans le traitement, dans la prévention, la diminution ou le ralentissement de l’évolution des altérations des capacités cognitives chez un sujet souffrant, étant suspecté de souffrir ou étant considéré à risque de souffrir d’une pathologie neurodégénérative. Une composition pharmaceutique comprenant la combinaison synergique selon l’une des revendications 1 à 8.