Brevet FR3138139A1 — publié le 20240126

Procédé de formation de billes (1) par voie sol-gel, comportant : formation de gouttes liquides (12) à partir d'une solution sol-gel (2), les gouttes étant formées à distance d’un réceptacle (10); suite à l’étape a), déplacement des gouttes à travers un milieu gazeux , jusqu’au réceptacle, le milieu gazeux étant propice à une gélification et éventuellement un séchage des gouttes, de façon que les gouttes se solidifient progressivement durant leur déplacement vers le réceptacle, de façon à former des billes ; collecte des billes sur le réceptacle, les billes étant suffisamment solidifiées pour ne pas se déformer sous leur propre poids lorsqu’elles atteignent le réceptacle ; extraction des billes, éventuellement séchées, du réceptacle. Procédé sol-gel de fabrication de billes creuses ou pleines ART ANTERIEUR Les procédés sol-gel sont connus pour permettre la production, à basse température, de céramiques ou de verres avec une grande pureté et une bonne homogénéité en comparaison avec les procédés conventionnels à haute température. Dans le domaine de la culture cellulaire, il est fréquent d’utiliser des microbilles, formant des microporteurs destinés à être placés en suspension dans un milieu de culture. Les microporteurs prennent souvent la forme de microbilles, réalisées en verre, ou en plastique ou en un composé organique, par exemple un polymère (par exemple polystyrène ou un polysaccharide). Généralement, les microbilles ont préalablement fait l'objet d'un traitement de surface, dit fonctionnalisation de surface, de façon à favoriser un greffage des cellules. Il s'agit de favoriser une accroche ou une adhérence de cellules. Les microporteurs sont fréquemment utilisés pour la culture de cellules adhérentes. Ils font alors office de supports, sur lesquels les cellules peuvent se développer et se multiplier. La fonctionnalisation permet d'appliquer un composé propice au greffage de cellules. Il peut s'agir d'un composé biologique (par exemple collagène, gélatine, élastine, Poly D-Lysine, fibronectrine), ou une molécule permettant un apport de charges positives ou négatives en surface (par exemple trimétyl ammonium cationique ou diéthylaminoéthyle). Le document WO2021/140129 décrit un procédé permettant de former des supports de type microdisques en sol-gel, en particulier pour des applications liées à la culture cellulaire. Le procédé consiste à déposer des gouttelettes d’une solution sol-gel sur un support. Les gouttelettes s’aplatissent sur le support puis se solidifient par gélification / séchage. L’inventeur propose un procédé innovant, et simple à mettre en œuvre, permettant une fabrication collective de billes ou de microbilles en sol-gel. Le procédé permet d’obtenir simultanément un grand nombre de billes ou microbilles en sol-gel, tout en maîtrisant la forme et le diamètre des billes, et cela à moindre coût. Les billes formées peuvent être utilisées dans le domaine de la culture cellulaire, mais également pour différentes applications, comme décrit par la suite. Un premier objet de l’invention est un procédé de formation de billes par voie sol-gel, comportant : formation de gouttes liquides à partir d'une solution sol-gel, les gouttes étant formées à distance d’un réceptacle; suite à l’étape a), déplacement des gouttes à travers un milieu gazeux , jusqu’au réceptacle, le milieu gazeux étant propice à une gélification et éventuellement un séchage des gouttes, de façon que les gouttes se solidifient progressivement durant leur déplacement vers le réceptacle, pour former des billes ; collecte des billes sur le réceptacle, les billes étant suffisamment solidifiées pour ne pas se déformer sous leur propre poids lorsqu’elles atteignent le réceptacle ; extraction des billes, éventuellement séchées, du réceptacle. Le procédé peut comporter une phase e) de séchage complémentaire de chaque bille, sur le réceptacle. Le milieu gazeux peut comporter de l’air. Le milieu gazeux peut être placé sous vide partiel. Selon une possibilité : lors de l’étape a), chaque goutte formée est creuse, formant une bulle de solution sol-gel ; l’étape b) entraîne une formation de billes creuses. La solution sol-gel peut comporter un agent tensio-actif. Selon une possibilité, au cours de l’étape a), chaque goutte est expulsée par une buse d’un distributeur ; un gaz d’apport est ajouté à la solution sol-gel dans la buse. Le distributeur peut être de type nébulisateur ou pulvérisateur. Selon une possibilité, lors de l’étape a) le diamètre de chaque goutte est inférieur à 10 mm ou à 2 mm ou à 1 mm. Selon une possibilité, lors de l’étape a), le diamètre de chaque goutte est supérieur à 100 nm. Selon une possibilité, l’étape a) est réalisée par pulvérisation ou nébulisation. Un deuxième objet de l’invention est une bille en matériau sol-gel, obtenue en appliquant un procédé selon le premier objet de l’invention. Un troisième objet de l’invention est un procédé de formation de billes par voie sol-gel, comportant : i) formation de gouttes liquides à partir d'une solution sol-gel, les gouttes étant formées à distance d’un réceptacle ; ii) suite à l’étape i), déplacement des gouttes jusqu’au réceptacle ; iii) collecte des billes dans le réceptacle ; le procédé étant caractérisé en ce que le réceptacle comporte un liquide, propice à une gélification des billes, le procédé comportant une étape iv) d’extraction des billes du réceptacle et de séchage des billes ainsi extraites. Le procédé selon le troisième objet de l’invention peut comporter les caractéristiques techniquement compatibles du procédé selon le premier objet de l’invention. L'invention sera mieux comprise à la lecture de l'exposé des exemples de réalisation présentés, dans la suite de la description, en lien avec les figures listées ci-dessous. FIGURES La schématise une bille résultant de l’invention. La montre un premier mode de réalisation de l’invention. La schématise les principales étapes de l’invention. La montre un deuxième mode de réalisation de l’invention. La montre une variante du premier ou du deuxième mode de réalisation. La est une photographie de billes pleines obtenues en mettant en œuvre le premier mode de réalisation de l’invention. La est une photographie de billes creuses obtenues en mettant en œuvre le deuxième mode de réalisation de l’invention. EXPOSE DE MODES DE REALISATION PARTICULIERS On a représenté, sur la , un exemple de bille selon l’invention. La bille est réalisée selon un matériau sol gel. Elle présente un diamètre Φ, inférieur ou égale à 20 mm, et de préférence inférieur ou égal à 10 mm, et de préférence inférieur ou égal à 1 mm. Le diamètre Φ est de préférence compris entre 100 nm et 1 mm, et encore de préférence entre 1 µm et 1 mm ou entre 10 et 20 µm et 100 µm ou 500 µm. La bille peut être destinée à des applications liées à la culture cellulaire, en substitution aux billes de verre ou de polymère décrites en lien avec l’art antérieur. D’autres types d’application peuvent être envisagées, comme décrit à la fin de la description. De préférence, chaque bille obtenue par un procédé selon l’invention est transparente. Le procédé peut permettre de former des billes pleines ou des billes creuses. Une bille creuse correspond à une bulle, s’étendant autour d’une partie centrale gazeuse. Les billes selon l'invention sont obtenues en mettant en œuvre un procédé de type sol-gel, abréviation de solution-gélification. Il s'agit d'un procédé chimique connu de l'homme du métier, permettant de fabriquer, à basse température, des verres ou des céramiques. Un tel procédé comporte l'utilisation d'une solution sol-gel, formée : d'un précurseur moléculaire de métal ou de métalloïde, par exemple un composé organométallique ou un sel métallique ; d'un solvant organique ; d'eau ; d'un catalyseur acide ou basique. En présence d'eau, ou de vapeur d’eau, un réseau d'oxydes se forme, par le biais de réactions d'hydrolyse-condensation, emprisonnant le solvant organique, de façon à former un gel. Ce dernier subit ensuite un séchage, pour éliminer le solvant organique présent dans le gel. Le séchage peut être de type évaporatif, à une pression inférieure ou égale à la pression atmosphérique, de façon à former un gel sec, usuellement désigné par le terme xérogel, se présentant sous la forme d'un solide monolithique. Le précurseur moléculaire peut par exemple être un composé organométallique de métal ou de métalloïde, par exemple un alcoxyde métallique de formule M(OR)n, où M est un métal ou un métallloïde, et R est un groupe organique. Le métal M peut être par exemple un métal de transition, un lanthanide : il peut s'agir de Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Y, Zr, Nb, Mo, Ru, Rh, Pd, Ag, Cd, Hf, Ra, W, Re, Os, Ir, Pt, La, Ce, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Er, Yb, Al, Ga, In, Ge, Sn, Pb. L'élément métalloïde peut être choisi parmi Si, Se, Te. R peut être un groupe alkyle, comportant par exemple entre 1 et 10 atomes de carbone, ou un groupe phényle. n est un entier naturel correspondant au nombre de ligands liés à M, qui correspond à la valence de M. Le précurseur moléculaire est placé dans une solution organique, par exemple une solution alcoolique. Le solvant organique peut être un monoalcool aliphatique ou aromatique, ou un diol. La solution sol-gel peut également comporter un catalyseur, et/ou de l'eau, ou des composés permettant d'agir sur la porosité, par exemple un tensioactif. Selon un mode de réalisation, qui concerne particulièrement les applications de culture cellulaire, la solution sol-gel comporte un composé de fonctionnalisation, notamment un composé organique, dont la fonction est de former un agent de greffage. Par agent de greffage, on entend une molécule ou un groupe fonctionnel apte à favoriser une accroche, par greffage, d'un élément chimique ou biologique à la surface du xérogel résultant de la mise en œuvre du procédé sol-gel. L'élément chimique ou biologique est prédéterminé. Il peut s'agir d'une molécule, d'une cellule, ou d'une protéine ou d'un autre composé organique, par exemple un facteur de croissance ou un anticorps. Pour les applications liées à la culture cellulaire, l'agent de greffage favorise un greffage d'une cellule, de type prédéterminé. L'agent de greffage peut alors être du collagène, ou de la polylysine, ou une protéine de lait. Cependant, du fait de contraintes réglementaires ou de contrôle qualité, il est parfois préférable d'éviter des molécules d'origine animale. On peut alors utiliser un composé de fonctionnalisation comportant une fonction époxy, cette dernière étant propice à la formation de liaisons chimiques avec des fonctions amines, ces dernières étant présentes dans la plupart des membranes cellulaires. L'incorporation d'une fonction epoxy peut être effectuée par un composé de type glycidoxypropyltrimethoxysilane, usuellement désigné par l'acronyme GPTM. Une fonction amine peut également être intégrée dans le sol-gel, par le biais d'un composé de type APTES (3-aminopropyl-triethoxysilane). Un tel composé permet une formation de charges positives à la surface des billes, ce qui favorise une accroche de cellules présentant des charges négatives surfaciques. Une fonction amine est propice à la formation de liaisons peptidiques avec les acides aminés de la paroi cellulaire. La possibilité d'ajouter un composé de fonctionnalisation dans la solution sol-gel constitue un avantage intéressant, car cela évite de réaliser une fonctionnalisation post fabrication, comme dans les billes de l'art antérieur. Cela permet de fabriquer des billes spécifiques à une application prédéfinie, prenant en compte l'élément chimique ou biologique destiné à se fixer sur les billes, et/ou le milieu dans lequel la bille est destinée à être disposée. La solution sol-gel peut également comporter un principe actif conférant des propriétés particulières aux billes que l’on souhaite former. Il peut par exemple s’agir de propriétés optiques, par exemple une couleur particulière, auquel cas la solution sol-gel peut comporter une encre. Il peut également s’agir d’une aptitude à générer une lumière de fluorescence. Dans ce dernier cas la solution sol-gel comporte des agents fluorescents. La solution sol-gel peut comporter des agents conférant des propriétés de diffusion de la lumière, par exemple des particules d’oxyde de titane. Cela permet d’obtenir des billes diffusant la lumière. La solution sol-gel peut comporter des agents permettant d’ajuster les propriétés diélectriques ou électriques ou les propriétés de réflexion de la lumière. Les billes peuvent comporter des particules électriquement conductrice, et ainsi être utilisées pour former un blindage électromagnétique. La solution sol-gel peut comporter un composé dont les propriétés optiques sont modifiées en présence d’une espèce chimique ou biologique. Les billes formées à partir de la solution peuvent alors être utilisées dans un capteur de ladite espèce chimique ou biologique. La solution sol-gel peut comporter un agent ayant une influence sur la conductivité électrique. Il peut par exemple s’agir de particules conductrices, par exemple des particules de métal Les billes sol-gel obtenues peuvent avoir une densité généralement inférieure à 2, et de préférence inférieure à 1.8. La densité est de préférence strictement supérieure à 1 et avantageusement comprise entre 1 et 1.4 et encore plus avantageusement entre 1.02 et 1.04. Une telle densité confère une bonne flottaison des billes dans des milieux de culture aqueux. On peut également chercher à augmenter la densité, par exemple : en diminuant la porosité, par une réduction de la quantité de solvant et d’eau dans le sol ; en ajoutant des oxydes métalliques de densité supérieure à celle du verre ou en ajoutant de particules denses, par exemple plomb, or, tungstène : il peut par exemple s’agir d’oxyde de titane (densité 4.23 g/cm 3 ), ou d’oxyde d’alumine (densité 3.95 g/cm 3 ), oxyde d’étain (densité 6.95 g/cm 3 ) ou oxyde de zircone (densité 5.68 g/cm 3 ). Un premier exemple de procédé de fabrication d’une bille, par procédé sol-gel, est à présent décrit en lien avec la . Les principales étapes sont schématisées sur la . Etape 100 : formation des gouttes Une solution sol-gel 2, telle que précédemment décrite, est introduite dans un distributeur 3, de type nébuliseur ou pulvérisateur, permettant de former des gouttes 12, et de préférence des gouttes calibrées en volume. Les gouttes 12 sont de préférence de microgouttes, dont le volume est compris entre 10 -5 nL et quelques ml ou dizaines de ml. Par exemple, en prenant en compte un diamètre de 2 µm, le volume de la goutte est de 3,35 10 -5 nL. Le distributeur 3 peut être un dispositif de pulvérisation (spray) ou de nébulisation commercial. Dans l’exemple représenté, les gouttes sont formées en appliquant des impulsions de pression sur la solution sol-gel, jusqu’à une buse. Les impulsions de pression sont appliquées par un gaz propulseur 5. Le distributeur peut être configuré pour former des gouttes de taille calibrées. Les gouttes sont formées successivement ou simultanément. Le distributeur permet une formation de gouttes 12 de solution sol-gel. Les caractéristiques géométriques, notamment le diamètre, des gouttes dépendent du choix de la buse du distributeur 3 ainsi que de la viscosité de la solution sol-gel 2 et du débit du liquide. Il est usuellement considéré que plus le débit est faible, plus le diamètre est faible également. L’adjonction d’air au niveau de la buse du distributeur (distributeur dit « air mixed ») permet la formation de billes de faibles tailles, par exemple de l’ordre de quelques µm à quelques dizaines de microns. Sans adjonction d’air (distributeur dit « air less »), la buse permet la formation de billes de tailles plus importantes. La illustre un tel mode de réalisation : un gaz d’apport 5’, par exemple de l’air, est ajouté au niveau de la buse. La buse est disposée face à un réceptacle 10, à distance de ce dernier. Le réceptacle peut être une plaque solide, de préférence une plaque hydrophobe, ou un réservoir comportant un liquide, par exemple de l’eau ou une huile, par exemple une huile silicone. Le diamètre des gouttes 12 formées par le distributeur 3, en sortie de buse),est de préférence compris entre 100 nm et 5 mm, ou entre 100 nm et 1 mm. Le diamètre peut atteindre 10 mm ou 20 mm. Etape 110 : gélification et séchage. Suite à l’étape 110, les gouttes 12 formées par le distributeur 3 sont dirigées vers le réceptacle 10, à travers un milieu gazeux 4 s’étendant entre le distributeur 3 et le réceptacle 10. Le milieu gazeux peut par exemple être de l’air, ou être majoritairement composé d’air. Le milieu gazeux à travers lequel les gouttes se déplacent peut être confiné dans une enceinte 7.La température et/ou la pression dans l’enceinte peut être ajustée, de façon à favoriser la gélification des gouttes 12. Le déplacement des gouttes vers le réceptacle 10 peut être spontané, par exemple gravitaire, ce qui correspond au mode de réalisation préféré. Le déplacement des gouttes 12 vers le réceptacle 10 peut être forcé, par exemple en entraînant le milieu gazeux vers le réceptacle, résultant en un déplacement des gouttes jusqu’au réceptacle. Le courant peut également être opposé au déplacement spontané des gouttes : cela permet d’augmenter la durée de déplacement des gouttes dans le milieu gazeux. Plus la durée de déplacement est importante, plus la gélification et le séchage sont avancés lorsque les gouttes atteignent le réceptacle. Au cours du déplacement entre le distributeur 3 et le réceptacle 10, les gouttes subissent une gélification et un séchage, ce qui entraîne leur solidification. La durée du déplacement des gouttes 12 entre le distributeur 3 et le réceptacle 10 est calculée de façon que les gouttes atteignent le réceptacle alors que la phase de gélification a suffisamment avancé pour que les gouttes soient dans un état suffisamment solide pour ne pas se déformer spontanément ou casser lorsqu’elles atteignent le réceptacle. Ainsi, et c’est un aspect important de l’invention, les gouttes ne sont pas déformées, ou de façon négligeable, au contact du réceptacle. Au cours de leur déplacement vers le réceptacle 10, à travers le milieu gazeux 4, les gouttes se solidifient progressivement, sous l’effet de la gélification et du séchage de la solution sol-gel. Elles prennent alors la forme de billes. Dans cet exemple, il s’agit de billes pleines. Etape 1 2 0 . extraction Au cours de cette étape, on extrait les billes 1 déposées sur ou dans le réceptacle 10. L’étape 120 peut comporter une phase de séchage complémentaire du matériau formant chaque bille. Le recours à un réceptacle solide et de préférence hydrophobe facilite la récupération des billes, en évitant une formation de liaisons OH entre les billes résultant de la mise en œuvre du procédé, et le réceptacle 10. Les billes 1 peuvent être récupérées à l’aide d’un support de récupération, de préférence souple, par exemple une toile. Il peut s'agir d'un filtre poreux en nylon. La porosité du support de récupération peut être optimisée pour retenir les billes 1 tout en permettant l’élimination de billes de taille trop faibles ou de débris, ces derniers traversant le support de récupération. Par exemple, lorsque le diamètre (ou la plus grande diagonale) des billes est égal à 600 µm, la granulométrie du support de récupération peut être de 400 µm. Lorsque le diamètre des billes est de 200 µm, la granulométrie peut être de 150 µm. Etape 130 : lavage Les billes récupérées lors de l'étape 120, disposées sur le support de récupération, sont lavées, par exemple par un bain dans une solution de lavage permettant d'éliminer des acides résiduels présents dans la solution sol-gel ou d'éventuels précurseurs n'ayant pas réagi. La solution de lavage peut être une solution aqueuse, par exemple une solution aqueuse comportant 50% en masse d'isopropanol. Le procédé peut comprendre successivement plusieurs bains, par exemple deux ou trois bains successifs. Etape 140 : séchage post lavage Suite à l'étape 130, les billes font l'objet d'un séchage. Le séchage peut être effectué à température ambiante ou à une température plus élevée, par exemple jusqu'à 100°C ou au-delà. La température de séchage peut être abaissée si un vide partiel est formé autour des billes. Lors du séchage, les billes peuvent être disposées sur le support de récupération et l'ensemble est placé dans une étuve. Eventuellement, les billes font l’objet d’un traitement thermique post-séchage. Selon une variante, le distributeur 3 est configuré pour produire des gouttes creuses, ou bulles, c’est-à-dire des gouttes formées par un film sphérique de solution sol-gel renfermant un gaz. La production de bulles est facilitée par le recours à un tensio-actif dans la solution sol-gel. Le tensio-actif peut être un Polyethylene (40) stearate l’hexadecyltrimethyliammonium. Durant le déplacement entre le distributeur 3 et le réceptacle 10, les bulles se solidifient progressivement, par gélification / séchage, de façon à former des billes creuses. Les billes creuses atteignent le réceptacle sous forme solide. Le recours à un réceptacle comportant un liquide permet de limiter le risque d’endommagement des billes creuses lorsqu’elles atteignent le réceptacle. Un aspect important de l’invention est que lorsque les billes 1 atteignent le réceptacle 10 en étant suffisamment solides pour être considérées comme indéformables. Contrairement au procédé décrit dans WO2021/140129, les billes atteignant le réceptacle ne se déforment pas sur ce dernier. La principale différence entre le procédé décrit dans WO2021/140129 et le procédé objet de l’invention tient à la durée du déplacement des gouttes 12 entre le distributeur 3 et le réceptacle 10. Dans WO2021/140129, la distance entre le distributeur et le réceptacle est suffisamment faible pour que les gouttes, atteignant le réceptacle, puissent être déformées sous leur propre poids, de façon à s’aplatir. Dans WO2021/140129, la distance entre le distributeur et le réceptacle est ainsi préférentiellement inférieure à 10 cm. Au contraire, dans le procédé objet de l’invention, les gouttes, qu’elles soient pleines ou creuses, atteignent le réceptacle en ayant été solidifiées de façon à ne plus être déformable sous leur propre poids, c’est-à-dire en l’absence d’une contrainte externe. La distance entre le réceptacle 10 et le distributeur 3 est de préférence strictement supérieure à 10 cm, voire supérieure à 15 cm ou à 20 cm. Elle peut atteindre plusieurs mètres. Selon une variante, représentée sur la , le réceptacle peut comporter un liquide 15. Le liquide 15 peut comporter un agent de gélification, de façon à finaliser le processus de gélification. Le liquide peut être par exemple une silicone ou une huile ou de l’eau. Dans ce cas, les billes peuvent atteindre le réceptacle alors qu’elles ne sont pas solidifiées :elles sont alors déformables. Un tel mode de réalisation est particulièrement approprié à la fabrication de billes creuses. En effet, ces dernières sont plus fragiles lorsqu’elles atteignent le réceptacle. Le recours à un liquide 15, présent dans le réceptacle, permet de diminuer le risque de casse. La gélification peut être effectuée ou poursuivie dans le liquide. Ainsi, le liquide 15 peut comporter un principe actif favorisant la gélification. Selon ce mode de réalisation, la distance entre le distributeur formant les gouttes et le réceptacle peut être réduite, par exemple de l’ordre de quelques cm, ou inférieure à 1 cm. Le séchage peut être effectué après extraction des billes du liquide. Lorsque le liquide est une huile ou une silicone, le séchage peut être effectué dans le liquide. Le milieu gazeux s’étendant entre le distributeur 3 et le réceptacle 10, peut être configuré de manière à favoriser une gélification rapide des gouttes sol-gel. L’enceinte peut être placée sous vide partiel, ou être chauffée à une température propice à la gélification, par exemple une température de 40°C. Le milieu gazeux peut comporter un ou plusieurs composés favorisant la gélification, par exemple une vapeur d’ammoniac, ou un gaz comportant une fonction amine, par exemple le méthylamine. L’enceinte 7 peut également être saturée en vapeur d’eau. L’accélération du processus de gélification permet de réduire la durée de parcours des gouttes entre le distributeur 3 et le réceptacle 10. Cela permet de réduire la distance entre le distributeur 3 et le réceptacle 10 : le procédé peut être mis en œuvre à l’aide d’un dispositif plus compact. Essais expérimentaux. Des essais ont été réalisés, pour produire des billes pleines. Les conditions expérimentales sont : Distributeur 3: Vanne de dosage Vermes MDV 3200 A équipée d'une buse Vermes N11-150 pour former des microgouttes sol-gel. Réceptacle 10 : sol du laboratoire : béton recouvert d’une bâche en plastique. Distance entre le support 10 et le distributeur 3 : 4,5 mètres Précurseur : Tétraméthoxysilane 98% (Alfa Aesar). Solvant : Isopropanol Technical (Alfa Aesar). Catalyseur : HCl 6M (Sigma Aldrich). Composé de fonctionnalisation minéral : Hydroxyapatite Ca5(OH)(PO 4 ) 3 (Sigma Aldrich). Composé de fonctionnalisation organique : Collagène bovin de type 1 : 10mg/ml (Vornia Ltd). On a versé, dans un bécher de 50 ml, 10 ml de tétraméthoxysilane, maintenu sous agitation à température ambiante. On a préparé une solution de 5 ml d'eau déionisée dans laquelle on a ajouté 0.1 ml d'HCl. La solution a été versée lentement dans le bécher contenant le tétraméthoxysilane (10 ml). L'hydrolyse du tétraméthoxysilane étant exothermique, le mélange eau + HCl est versé à raison de 2.5 ml/min. On a ensuite ajouté, dans le bécher, 5 ml d’isopropanol, puis 1 ml d'une solution d'hydroxyapatite La solution d'hydroxyapatite a été obtenue par dissolution de 200 mg de poudre d'hydroxyapatite dans 2.5 ml d'eau déionisée et 0.5 ml d'HCl, HCl facilitant une dissolution de la poudre d'hydroxyapatite. On a également ajouté 2 ml de solution de collagène. La solution sol-gel, dont la préparation est décrite dans le paragraphe précédent, a été introduite dans une seringue de la vanne de dosage, dont les paramètres de réglage sont les suivants : rising : 0.55 ms ; falling : 0.75 ms ; open time : 0 ms ; needle lift : 30 ; delay : 7 ms ; air pressure : 0.5 bar. Ces paramètres sont ajustés au cas par cas par l'homme du métier. Le milieu gazeux séparant le distributeur du réceptacle était de l’air, à une température de 40°C, de manière à favoriser la gélification et le séchage des gouttes. Le volume des gouttes formées par le distributeur était de 5 nL (nanolitres). Les billes formées ont été placées sur un filtre poreux en nylon, de façon à éliminer des billes de trop petites tailles, résultant de la formation de gouttes satellites par la buse. Les pores mesuraient 120 µm de diamètre. Le filtre poreux, retenant les billes a été placé dans un cristallisoir, comprenant de l'isopropanol dilué à 50 % (fraction massique) dans de l'eau déionisée, de façon à effectuer un lavage. La durée du lavage était de 1h30. Le lavage a été répété trois fois. Suite aux lavages, le filtre retenant les billes a été séché dans une étuve à 100°C pendant 1h30. On a ainsi obtenu des billes pleines de diamètre 120 µm, dont une image est représentée sur la . Des essais ont été réalisés, pour produire des billes creuses. Les conditions expérimentales sont décrites ci-après: Distributeur 3: spray ménager. Support 10 : sol du laboratoire : béton recouvert d’une bâche en plastique. Distance entre le support 10 et le distributeur 3 : 4,5 mètres Précurseur : Tétraméthoxysilane 98% (Alfa Aesar). Solvant : Isopropanol Technical (Alfa Aesar). Catalyseur : HCl 6M (Sigma Aldrich). Tensioactif : bromure de cétyl-méthylammonium (Hexadecytrimethyl-ammonium bromide). Composé de fonctionnalisation minéral : Hydroxyapatite Ca5(OH)(PO 4 ) 3 (Sigma Aldrich). Composé de fonctionnalisation organique : Collagène bovin de type 1 : 10mg/ml (Vornia Ltd). On a versé, dans un bécher de 50 ml, 10 ml de tétraméthoxysilane, maintenu sous agitation à température ambiante. On a préparé une solution de 5 ml d'eau déionisée dans laquelle on a ajouté 0.1 ml d'HCl. La solution a été versée lentement dans le bécher contenant le tétraméthoxysilane (10 ml). L'hydrolyse du tétraméthoxysilane étant exothermique, le mélange eau + HCl était versé à raison de 2.5 ml/min. En fin de réaction, on ajouté 10 mL d’eau distillée contenant 30 mg d’Hexadecyltrimethyl-ammonium. On a ensuite ajouté, dans le bécher, 5 ml d’isopropanol. Le milieu gazeux séparant le distributeur du réceptacle était de l’air, à une température de 40°C, de manière à favoriser la gélification et le séchage des gouttes. Le volume des gouttes formées par le distributeur était de 35 nL (nanolitres). Les billes creuses formées ont été placées sur un filtre poreux en nylon, de façon à éliminer des billes de trop petites tailles, résultant de la formation de gouttes satellites par la buse. Les pores mesuraient 160 µm de diamètre. La montre un exemple de billes creuses obtenues. Les billes, qu’elles soient pleines ou creuses, résultant de la mise en œuvre du procédé, peuvent être utilisées à différentes finalités : par exemple la fabrication d’éléments optiques (billes fluorescentes, billes diffusantes, billes fluorescentes), ou la fabrication de capteurs (billes comportant des principes actifs dont les propriétés optiques sont modifiées en présence d’une espèce chimique ou biologique). Les billes peuvent être intégrées à une matrice, par exemple un polymère, de façon à modifier les propriétés mécaniques de la matrice. Par exemple, l’intégration de billes à un polymère peut permettre d’augmenter la résistance à la compression. Cela peut permettre de diminuer le poids du polymère. Le polymère peut par exemple être un polymère tel que décrit dans US11091638 . Un tel polymère est désigné par le terme « polymère rhéoplexe ». Sa viscosité augmente quasiment instantanément sous l’effet d’un choc. Ainsi, à l’état « normal », ce type de polymère est relativement souple, tandis que sous l’effet d’un choc, le polymère durcit instantanément. L’adjonction de billes permet d’améliorer la résistance à la compression. Procédé de formation de billes (1) par voie sol-gel, comportant : formation de gouttes liquides (12) à partir d'une solution sol-gel (2), les gouttes étant formées à distance d’un réceptacle (10); suite à l’étape a), déplacement des gouttes à travers un milieu gazeux (4), jusqu’au réceptacle, le milieu gazeux étant propice à une gélification et éventuellement un séchage des gouttes, de façon que les gouttes se solidifient progressivement durant leur déplacement vers le réceptacle, pour former des billes ; collecte des billes sur le réceptacle, les billes étant suffisamment solidifiées pour ne pas se déformer sous leur propre poids lorsqu’elles atteignent le réceptacle ; extraction des billes, éventuellement séchées, du réceptacle. Procédé selon la revendication 1, comportant une phase e) de séchage complémentaire de chaque bille, sur le réceptacle. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le milieu gazeux comporte de l’air. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le milieu gazeux est placé sous vide partiel. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel : lors de l’étape a), chaque goutte formée est creuse, formant une bulle de solution sol-gel ; l’étape b) entraîne une formation de billes creuses. Procédé selon la revendication 5, dans lequel la solution sol-gel comporte un agent tensio-actif. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes dans lequel au cours de l’étape a), chaque goutte est expulsée par une buse d’un distributeur (3); un gaz d’apport (5’) est ajouté à la solution sol-gel dans la buse. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel lors de l’étape a) le diamètre de chaque goutte est inférieur à 10 mm ou à 2 mm ou à 1 mm. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel lors de l’étape a), le diamètre de chaque goutte est supérieur à 100 nm. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel l’étape a) est réalisée par pulvérisation ou nébulisation. Bille (1) en matériau sol-gel, obtenue en appliquant un procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes.