Brevet FR3131836A1 — publié le 20230721

L’invention concerne un conjugué de formule (I) pour utilisation comme médicament : (I) dans laquelle Ac, la tête d’accroche, le bras de liaison, l’espaceur, M et u sont tels que définis dans la description. Conjugués anticorps-médicament pour utilisation thérapeutique La présente invention concerne des conjugués anticorps-médicament (en anglais « Antibody Drug Conjugate » ou « ADC ») pour utilisation comme médicament, notamment pour utilisation dans le traitement du cancer. Etat de la technique Le début des années 2000 a vu une intensification de la recherche sur des conjugués anticorps-médicament (en anglais « Antibody Drug Conjugate » ou « ADC »), ces conjugués représentant potentiellement une alternative ou un complément aux thérapies « classiques » pour délivrer de manière ciblée un principe actif, notamment un médicament cytotoxique. Le conjugué anticorps-médicament permet donc de combiner la spécificité du ciblage par les anticorps avec de nouvelles fonctions effectrices puissantes par les agents qui leur sont conjugués. La structure d'un conjugué anticorps-médicament consiste typiquement en un anticorps lié au médicament par une molécule dont une partie va fixer l’anticorps et une autre partie va se coupler au médicament, généralement par l’intermédiaire d’un bras d’espacement (ou linker) de longueur et nature variables. Après fixation sur son antigène cible, l'anticorps est le plus souvent internalisé dans la cellule par endocytose médiée par des récepteurs. Les vésicules fusionnent avec des lysosomes où le médicament est libéré de l'anticorps via différents mécanismes. Le médicament actif agit ensuite directement sur la cellule en induisant sa mort et parfois sur les cellules cancéreuses voisines par transport ou diffusion dans l'environnement. L'anticorps est donc principalement utilisé comme vecteur et apporte le médicament dans la cellule ciblée. Des conjugués anticorps-médicament sont décrits dans la demande WO 2015/004400. Par ailleurs, la demande PCT/FR2021/051345, déposée le 19 juillet 2021, décrit des têtes d’accroche qui permettent l’obtention de composés qui, lorsqu’ils sont conjugués à des protéines, notamment des anticorps, permettent l’obtention d’une « structure » telle qu’en moyenne le nombre de tête d’accroche conjuguée par protéine (anticorps) est contrôlé : le conjugué majoritaire visé portant soit 1 molécule par protéine (anticorps) soit 2 molécules par protéine (anticorps). La présente invention concerne un conjugué de formule (I) pour utilisation comme médicament : (I) dans laquelle : - Ac est un anticorps ou un fragment d’anticorps ; - la tête d’accroche, le bras de liaison, l’espaceur, M et u sont tels que définis ci-après. La présente invention concerne également un conjugué de formule (I) pour utilisation dans une méthode de traitement du cancer. Définitions Le terme « anticorps », également appelé « immunoglobuline » désigne un hétérotétramère constitué de deux chaînes lourdes d'environ 50-70 kDa chacune (dites les chaînes H pour Heavy) et de deux chaînes légères d'environ 25 kDa chacune (dites les chaînes L pour Light), liées entre elles par des ponts disulfures intercaténaires. Chaque chaîne est constituée, en position N-terminale, d'une région ou domaine variable, dit VL pour la chaîne légère, VH pour la chaîne lourde, et en position C-terminale, d'une région constante, constituée d'un seul domaine dit CL pour la chaîne légère et de trois ou quatre domaines nommés CH1, CH2, CH3, CH4, pour la chaîne lourde. On entend par « fragment d'anticorps », toute partie d'une immunoglobuline obtenue par digestion enzymatique ou obtenue par bioproduction comprenant au moins deux ponts disulfure, par exemple Fab’, F(ab') 2 , ou scFv-Fc. Les termes « Fab’ », « F(ab') 2 » et « scFv-Fc » désignent des fragments d’anticorps qui conservent la capacité dudit anticorps à se lier un antigène. Le fragment F(ab') 2 est obtenu par digestion enzymatique des immunoglobulines par la pepsine ou par IdeS. F(ab') 2 est formé de deux fragments Fab' liés par des ponts disulfures intercaténaires. Le fragment Fab' est constitué de la région Fab (constituée des régions variables et des domaines CH1 et CL) et d'une région charnière. Le fragment scFv-Fc est un fragment issu de l'ingénierie des protéines est constitué du fragment scFv (single chain Fragment variable) et lié à un fragment Fc. Le fragment scFv est constitué uniquement des domaines variables VH et VL avec une structure stabilisée par un court bras peptidique flexible, appelé linker, qui est placé entre les deux domaines. Le terme « pharmaceutiquement acceptable » signifie approuvé par une agence règlementaire fédérale ou d’État ou énuméré dans la pharmacopée américaine ou européenne, ou dans une autre pharmacopée généralement reconnue, et s’applique à un produit destiné à être utilisé chez les animaux et/ou chez l’homme. Une « composition pharmaceutique » désigne une composition comprenant un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Par exemple, un véhicule pharmaceutiquement acceptable peut être un diluant, un adjuvant, un excipient ou un véhicule avec lequel l'agent thérapeutique est administré. Ces véhicules peuvent être des liquides stériles, tels que l'eau et des huiles, y compris ceux d'origine pétrolière, animale, végétale ou synthétique, tels que l'huile d'arachide, l'huile de soja, l'huile minérale, l'huile de sésame, etc. L'eau est un véhicule préféré lorsque la composition pharmaceutique est administrée par voie intraveineuse. Des solutions salines et des solutions aqueuses de dextrose et de glycérol peuvent également être utilisées comme véhicules liquides, en particulier pour les solutions injectables. Les excipients pharmaceutiquement acceptables comprennent l'amidon, le glucose, le lactose, le saccharose, le stéarate de sodium, le monostéarate de glycérol, le talc, le chlorure de sodium, le lait écrémé en poudre, le glycérol, le propylène glycol, l'eau, l'éthanol et similaires. Lorsque la composition pharmaceutique est adaptée à une administration orale, les comprimés ou les gélules peuvent être préparés par des moyens classiques avec des excipients pharmaceutiquement acceptables tels que des agents liants (par exemple de l'amidon de maïs prégélatinisé, de la polyvinylpyrrolidone ou de l'hydroxypropyl méthylcellulose); des charges (par exemple du lactose, de la cellulose microcristalline ou de l'hydrogénophosphate de calcium); des lubrifiants (par exemple, stéarate de magnésium, talc ou silice); des délitants (par exemple l'amidon de pomme de terre ou le glycolate d'amidon sodique); ou des agents mouillants (par exemple, le laurylsulfate de sodium). Les comprimés peuvent être enrobés par des procédés bien connus dans l’état de la technique. Les préparations liquides pour administration orale peuvent prendre la forme, par exemple, de solutions, de sirops ou de suspensions, ou peuvent être présentées sous forme de produit sec à reconstituer avec de l'eau ou un autre véhicule approprié avant utilisation. De telles préparations liquides peuvent être préparées par des moyens classiques avec des véhicules pharmaceutiquement acceptables tels que des agents de suspension (par exemple un sirop de sorbitol, des dérivés de la cellulose ou des graisses comestibles hydrogénées); des agents émulsifiants (par exemple, la lécithine ou l'acacia); véhicules non aqueux (par exemple huile d'amande, esters huileux, alcool éthylique ou huiles végétales fractionnées); et des conservateurs (par exemple des p -hydroxybenzoates de méthyle ou de propyle ou de l'acide sorbique). Les compositions pharmaceutiques peuvent également contenir des sels tampons, des aromatisants, des colorants et des édulcorants, selon le cas. La composition selon l'invention est de préférence une composition pharmaceutique. Le terme « traiter » ou « traitement » englobe tout effet bénéfique ou souhaitable sur une pathologie ou un état pathologique, et peut même inclure une réduction minimale d'un ou plusieurs marqueurs mesurables de la pathologie ou de l'état pathologique. Le traitement peut par exemple impliquer soit la réduction ou l'amélioration des symptômes de la pathologie ou de l'état pathologique, soit le retardement de la progression de la maladie ou de l'état pathologique. Le terme « traitement » ne signifie pas nécessairement l'éradication complète ou la guérison de la pathologie, ni des symptômes associés. Brève description des figures La représente l’évaluation des performances de conjugués représentatifs de l’invention, comparés à des contrôles, sur une lignée cellulaire de cancer du sein HER2 positive (BT-474). La représente l’évaluation des performances de conjugués représentatifs de l’invention, comparés à des contrôles, sur une lignée cellulaire de cancer du sein HER2 négative (MCF-7). La représente l’évaluation des performances de conjugués représentatifs de l’invention, comparés à des contrôles, sur une lignée cellulaire de cancer du sein HER2 positive (BT-474). La représente l’évaluation des performances de conjugués représentatifs de l’invention, comparés à des contrôles, sur une lignée cellulaire de cancer du sein HER2 négative (MCF-7). La représente l’évaluation des performances d’un conjugué représentatif de l’invention, comparé à des contrôles, sur une lignée cellulaire de cancer du sein HER2 positive (BT-474). La représente l’évaluation des performances d’un conjugué représentatif de l’invention, comparé à des contrôles, sur une lignée cellulaire de cancer du sein HER2 négative (MCF-7). Conjugué de formule (I) pour utilisation comme médicament : [Chem1] (I) dans laquelle : a) Ac est un anticorps ou un fragment d’anticorps ; b) u est tel que 0,5 ≤ u ≤ 3,5 ; c) la tête d’accroche est un composé de formule (II) ou de formule (II’) : (II) (II’) dans lesquelles : - W est -OR a , -COR 2 , -CONR 3 R 4 ou -NR 3 COR 4 ; - R a est -(CH 2 CH 2 O) q -(CH 2 ) r -R 5 , -(CR c R d ) r -R 5 , -COR b , -(CR c R d ) r -NHCO-(CH 2 CH 2 O) q -(CH 2 ) r -R 5 , -(CR c R d ) r -CONH-(CH 2 CH 2 O) q -(CH 2 ) r -R 5 , -(CH 2 CH 2 O) q -(CH 2 ) r -NHCO-(CR c R d ) r -R 5 ou -(CH 2 CH 2 O) q -(CH 2 ) r -CONH-(CR c R d ) r -R 5 ; - R b est -(CH 2 CH 2 O) q -(CH 2 ) r -R 5 , -O(CH 2 CH 2 O) q -(CH 2 ) r -R 5 , -(CR c R d ) r -R 5 , -O(CR c R d ) r -R 5, -(CR c R d ) r -NHCO-(CH 2 CH 2 O) q -(CH 2 ) r -R 5 , -(CR c R d ) r -CONH-(CH 2 CH 2 O) q -(CH 2 ) r -R 5 , -(CH 2 CH 2 O) q -(CH 2 ) r -NHCO-(CR c R d ) r -R 5 ou -(CH 2 CH 2 O) q -(CH 2 ) r -CONH-(CR c R d ) r -R 5 ; - R 2 est -OH, -(CH 2 CH 2 O) q -(CH 2 ) r -R 5 , -(CR c R d ) r -R 5 , -O(CH 2 CH 2 O) q -(CH 2 ) r -R 5 , -O(CR c R d ) r -R 5 , -O(CR c R d ) r -NHCO-(CH 2 CH 2 O) q -(CH 2 ) r -R 5 , -O(CR c R d ) r -CONH-(CH 2 CH 2 O) q -(CH 2 ) r -R 5 , -O(CH 2 CH 2 O) q -(CH 2 ) r -NHCO-(CR c R d ) r -R 5 ou -O(CH 2 CH 2 O) q -(CH 2 ) r -CONH-(CR c R d ) r -R 5 ; - R 3 est -H, -(C 1 -C 6 )alkyle ou –(CH 2 ) v -SO 3 H, de préférence R 3 est -H ou -(C 1 -C 6 )alkyle ; - R 4 est -(CH 2 CH 2 O) q R 5 , -(CR c R d ) r R 5 , -(CR c R d ) r -NHCO-(CH 2 CH 2 O) q -R 5 , -(CR c R d ) r -CONH-(CH 2 CH 2 O) q -R 5 , -(CH 2 CH 2 O) q -(CH 2 ) r -NHCO-(CR c R d ) r -R 5 , -(CH 2 CH 2 O) q -(CH 2 ) r -CONH-(CR c R d ) r -R 5 , -CH-[(CR c R d ) r -CONH-(CR c R d ) r -(OCH 2 CH 2 ) q -R 5 ] 2 , -CH-[(CR c R d ) r -NHCO-(CR c R d ) r -(OCH 2 CH 2 ) q -R 5 ] 2 , -CH-[(CR c R d ) r -CONH-(CR c R d ) r -R 5 ] 2 , ou -CH-[(CR c R d ) r -NHCO-(CR c R d ) r -R 5 ] 2 , de préférence R 4 est -(CH 2 CH 2 O) q R 5 , -(CR c R d ) r R 5 , -(CR c R d ) r -NHCO-(CH 2 CH 2 O) q -R 5 , -(CR c R d ) r -CONH-(CH 2 CH 2 O) q -R 5 , -(CH 2 CH 2 O) q -(CH 2 ) r -NHCO-(CR c R d ) r -R 5 , ou -(CH 2 CH 2 O) q -(CH 2 ) r -CONH-(CR c R d ) r -R 5 ; - chaque R 5 est -(CH 2 ) s R 6 ou -(CH 2 ) s R 7 ; - R 6 est -COOH ou -NR 8 R 9 ; - chaque R 7 est choisi parmi : ; - R c est H ; - chaque R d est choisi parmi -H, -CH 2 -SO 3 H ou -SO 3 H ; - R 8 est -H ou -(C 1 -C 6 )alkyle ; - R 9 est -H ou -(C 1 -C 6 )alkyle ; - R 10 est -H ou -CH 3 ; - chaque q est un entier allant de 1 à 24 ; - chaque r est un entier allant de 1 à 8 ; - chaque s est un entier allant de 0 à 6 ; - chaque v est un entier allant de 1 à 6 ; d) le bras de liaison est une liaison directe ; un sucre ; un glucuronide ; un pont -S-S- ; ou un groupe de formule –R 1 1 -(A) z - dans laquelle : - R 11 est une liaison directe, un groupe R 7 -(CR c R d ) r -CO- ou un groupe R 7 -(CH 2 CH 2 O) q -(CH 2 ) s -CO-, ou un groupe R 7 -(CR c R d ) r -NH-, où R 7 , R c , R d , q, r et s sont tels que définis ci-dessus ; - A est un résidu d’acide aminé ; - z est égal à 1, 2, 3, 4 ou 5 ; e) l’espaceur est une liaison directe ou un groupe de formule : - G est un sulfate, un sucre, un glucuronide, ou un galactoside, ledit sucre étant un groupe saccharide choisi de préférence parmi un acide bêta-glucuronique, un bêta-D-galactose, un beta-D-glucose, un alpha-D-mannose, un N-acétyl-D-glucosaminyle, un N-acétyl-D-galactosaminyle, un D-glucuronyle, un L-iduronyle, un D-glucopyranosyle, un D-galactopyranosyle, un D-mannopyranosyle ou un L-fucopyranosyle, de préférence G est un sulfate, un acide bêta-glucuronique, ou un bêta-D-galactose ; - R 12 est -H ou -NO 2 ; f) M est un principe actif ou un chélateur de radionucléide, de préférence M est un principe actif. Conjugué pour utilisation selon la revendication 1, dans lequel la tête d’accroche est un composé de formule (II). Conjugué pour utilisation selon la revendication 1 ou 2, dans lequel W est -CONR 3 R 4 ou -NR 3 COR 4 , de préférence W est-CONR 3 R 4 ; - R 3 est -H ou –(C 1 -C 6 )alkyle ; - R 4 est -(CH 2 CH 2 O) q -(CH 2 ) r -R 5 , ou -(CR c R d ) r -R 5 ; - R 5 est -(CH 2 ) s R 6 ou -(CH 2 ) s R 7 ; - R 6 est -COOH ; - R 7 est choisi parmi : ; - R c , R d , R 8 et R 9 sont tels que définis à la revendication 1 ; - q est un entier allant de 1 à 12, de préférence q est un entier allant de 1 à 8 ; - r est un entier allant de 1 à 6. Conjugué pour utilisation selon l’une des revendications précédentes, dans laquelle la tête d’accroche est un composé de formule (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh) ou (II’a) : (IIa) ; (IIb) ; (IIc) ; (IId) ; (IIe) ; (IIf) ; (IIg) ; (IIh) ; (II’a). Conjugué pour utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le bras de liaison est un groupe de formule –R 1 1 -(A) z - dans laquelle : - R 11 et A sont tels que définis à la revendication 1 ; - z est égal à 2, 3 ou 4. Conjugué pour utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le bras espaceur est une liaison directe ou un groupe de formule : . Conjugué pour utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le bras espaceur est une liaison directe ou un groupe de formule : . Conjugué pour utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel M est un principe actif choisi parmi : le méthotrexate, un immunomodulateur, la duocarmycine, la combrétastatine, la calichéamicine, la monométhylauristatine E (MMAE), la monométhylauristatine F (MMAF), la maytansine, le DM1, le DM4, le SN38, l’amanitine et ses analogues, la pyrrolobenzodiazépine, un dimère de pyrrolobenzodiazépine, la pyrrolopyridodiazépine, un dimère de pyrrolopyridodiazépine, un inhibiteur de l’histone désacétylase, un inhibiteur de tyrosine kinase, la ricine. Conjugué pour utilisation selon la revendication 8, dans lequel le principe actif est l’amanitine, un dimère de pyrrolobenzodiazépine, la MMAF ou la MMAE. Conjugué pour utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel l’anticorps ou un fragment d’anticorps dudit anticorps se lie à un antigène spécifique d’un cancer, par exemple CD1a, CD3, CD4, CD13, CD19, CD20, CD21, CD22, CD25, CD30, CD33, CD34, CD37, CD39, CD40, CD44, CD47, CD52, CD56, CD66e, CD70, CD72, CD73, CD74, CD79, CD80, CD86, CD117, CD138, CD194, CD205, CD227, VEGF, EpCAM, GPIIb, GPIIIa, TNF alpha, TNFR, TNT, Lewis Y, EGFR, HER-2, HER-3, HER-4, AXL, Protéine F, IgE-Fc, C5, IL-6R, IL12, IL15, IL18, IL23, IL-1, TPO-R, GPNMB, PSMA, PSA, PAP, PSM, Cripto, Récepteur 1 des folates, récepteurs de l'endothéline ETB, STEAP1, SLC44A4 (AGS-5), AGS-16, Guanylyl cyclase C, EGFRvIII, Mésothéline, IL2R, A33, Can, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, TGFbeta, TGFbetaR, FGF, FGFR, PDGF, PDGFR, Ang-1, Ang-2, intégrine, RANK-L, BLyS, c-MET, DR, TCRalpha,beta, ICOS, EphA2, CA6, ENPP3, FOLR1, Nectine-4, TIM-1, facteur tissulaire, LIV-1, TLR-7, AFP, HLA-DR, antigène carcinoembryonnaire (ACE), TAG-72, protéine de liaison des folates, G250, gangliosides, collagène de type 4 (collagène IV), collagène de type 18 (collagène XVIII), CA19-9, p185HER2, protéine d'activation des fibroblastes (FAP), ténascine, métalloprotéinases, l’endosialine, anhydrase carbonique, Galectine 9, Aldolase A, eIFgamma4, Galectine 4, HERKV-K10, p53, NY-LU-12, Restin, NY-CO-38, SSX2, NY-ESO-1, SCP-1, HGFR, PTK 7, CCK-4, PTP-LAR, CDCP1, CADM1, IGSF4, BCAM, CEACAM6, JAM-A, PTGFRN (CD9P-1), MCAM, MCP, EMMPRIN, TfR, C1qR, hTERT, Survivine, MDM2, CYP1B1, MART-1, MART-2, protéines mélanosomales, gp100, CDC27, MAGEs, WT1, MUM-1, MUM-2, MUM-3, BRAF, TPI, fibronectine, K-ras, beta-caténine, CDK4, caspase-8, p14ARF, p16INK4a, bcr-abl, SYT-SSX, TRP-1, TRP-2, GnT-V, tyrosinase, TEL-AML1, protéinase 3, EBV-EBNA, HTLV-1 tax, HPV16-E7, HLA-A2 muté, HA1, SART3, CEACAM5, ESAT-6, RANK, fibrine, TF, PRAME, CA19-9, CA50, CA195, CAM17.1/WGA, beta-MG, DU-PAN2, HE4, transferrine, transthyrétine, ApoA1, TROP-2, CTLA-4, GITR, PD-1, PD-L1, c-KIT, CD11b-CD18 intégrine hétérodimère, DNA/Histone H1, protéoglycane, fibrinogène, le grand antigène T SV40, SC-Ag, ESA, mucine, CCR4, MTX1, MTX2, PECAM, Tn, cathepsine D, TYRO-3, MER, ou un complexe PF4/héparine. Conjugué pour utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel l’anticorps ou un fragment Fab’, F(ab') 2 , ou scFv-Fc dudit anticorps se lie à HER2, CD30 ou CD56. Conjugué pour utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel l’anticorps est un anticorps anti-HER2, un anticorps anti-CD30 ou un anticorps anti-CD56. Conjugué pour utilisation selon la revendication 12, dans lequel l’anticorps est un anticorps anti-CD56. Conjugué pour utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, ledit conjugué étant présent dans une composition, par exemple une composition pharmaceutique contenant un ou plusieurs excipients et/ou véhicules pharmaceutiquement acceptables. Conjugué de formule (I) tel que défini dans l’une quelconque des revendications 1 à 14 pour utilisation dans une méthode de traitement du cancer. Conjugué pour utilisation selon la revendication 15, dans lequel : - l’anticorps ou un fragment Fab’, F(ab') 2 , ou scFv-Fc de celui-ci se lie à HER2 et le cancer est un cancer HER2 + , ou - l’anticorps ou un fragment Fab’, F(ab') 2 , ou scFv-Fc de celui-ci se lie à CD30 et le cancer est un cancer CD30 + , ou - l’anticorps ou un fragment Fab’, F(ab') 2 , ou scFv-Fc de celui-ci se lie à CD56 et le cancer est un cancer CD56 + . Conjugué pour utilisation selon la revendication 15, dans lequel : - l’anticorps est un anticorps anti-HER2 et le cancer est choisi parmi le cancer du sein, le cancer gastrique, le cancer gastro-œsophagien, le cancer de la vessie, le cancer de la vésicule biliaire, le cholangiocarcinome extra-hépatique ; ou - l’anticorps est un anticorps anti-CD30 et le cancer est choisi parmi le lymphome de Hodgkin, le lymphome anaplasique à larges cellules et le lymphome périphérique à cellules T, le mycosis fongoïde ; ou - l’anticorps est un anticorps anti-CD56 et le cancer est choisi parmi les cancers neuroendocrines, le cancer du poumon ou le carcinome à cellules de Merkel.