Brevet FR3136652A1 — publié le 20231222

La présente demande concerne des composés et leur utilisation en santé, en particulier dans le traitement préventif ou curatif de pathologies prolifératives ou néoplasiques, liées à une dérégulation de l’angiogenèses comme les cancers et certaines pathologies ophtalmiques. L’invention concerne notamment l’utilisation de peptides particuliers, combinant des propriétés biologiques d’intérêt et de pénétration cellulaire à visée thérapeutique. Compositions et méthodes pour le traitement de néoplasies vasculaires La présente demande concerne des composés et leur utilisation en santé, en particulier dans le traitement préventif ou curatif de pathologies prolifératives, néoplasiques ou néo vasculaires comme le cancer et la dégénérescence maculaire liée à l’âge. L’invention concerne notamment l’utilisation de peptides particuliers, combinant des propriétés biologiques d’intérêt et de pénétration cellulaire, comme agents thérapeutiques. La présente invention découle de l’identification et la caractérisation de peptides aux propriétés de pénétration cellulaire (« CPP »), qui sont particulièrement utiles et adaptés pour le traitement de désordres prolifératifs. Ces CPPs ont été identifiés et générés initialement à partir de la séquence d’isoformes du VEGFa d’une part et du récepteur KDR/VEGFR2 d’autre part. Ces peptides et leurs propriétés étaient inconnus de l’art antérieur. La présente demande montre que ces peptides présentent des propriétés CPP remarquables, et peuvent être utilisés comme vecteurs d’agents anticancéreux. L’invention montre par ailleurs que ces peptides possèdent des propriétés biologiques intrinsèques d’intérêt pour des applications dans le traitement des désordres prolifératifs. Un objet de la présente demande réside donc dans un peptide de l’invention pour son utilisation dans le traitement d’une pathologie néoplasique ou proliférative, notamment un cancer. Un autre objet de l’invention réside dans une méthode de traitement d’une pathologie néoplasique ou proliférative, comprenant l’administration à un sujet d’un peptide de l’invention. Un autre objet de l’invention réside dans l’utilisation d’un peptide de l’invention pour la fabrication d’un médicament destiné au traitement d’une pathologie néoplasique ou proliférative. Les peptides peuvent être utilisés selon plusieurs modes opératoires. Sous forme libre (seuls ou associés ensemble selon différentes combinaisons possibles), ils peuvent être utilisés par administration directe à un patient, ou dans un contexte de thérapie ex vivo par exemple, pour leur effet biologique bénéfique sur les cellules tumorales et les cellules de leur environnement. Ils peuvent également être fusionnés avec des agents actifs, notamment anticancéreux, de nature peptidique ou non, composés cytostatiques ou cytotoxiques, afin d’améliorer l’adressage de ces traitements à l’intérieur des cellules et tissus ciblés. Dans cette approche, ces peptides, en plus d’un rôle de véhicule, peuvent également exercer leurs propres effets biologiques. Par ailleurs, les peptides peuvent également être utilisés pour fonctionnaliser des vésicules, telles que des exosomes ou liposomes, afin d’en favoriser la pénétration dans les cellules et tissus à traiter. Ce mode peut ainsi combiner un effet lié à l’action intrinsèque des peptides de l’invention et un effet exercé par toute(s) molécule(s) d’intérêt contenue(s) dans les vésicules et dont l’invention va favoriser l’adressage cellulaire et intracellulaire. Un autre objet de l’invention réside ainsi dans une molécule comprenant un peptide de l’invention fusionné ou couplé à un agent anticancéreux. Un autre objet de l’invention réside dans une vésicule contenant un agent anticancéreux et un peptide de l’invention. Le peptide de l’invention peut être présent dans la vésicule et/ou exposé à sa surface. L’invention peut être utilisée dans le traitement de toute pathologie néoplasique ou proliférative. Elle est notamment utile dans le traitement de tout cancer, de tout stade, comme les cancers solides ou du sang. Elle peut être utilisée pour réduire ou inhiber ou bloquer le développement ou la sévérité d’un cancer, réduire ou inhiber l’apparition ou le développement de métastases, réduire les symptômes, augmenter la survie de patients et/ou leur qualité de vie. L’invention peut être mise en œuvre chez tout mammifère, de préférence chez un sujet humain, mais également en santé vétérinaire. Peptides de l’invention La présente invention découle de l’identification et la caractérisation de peptides aux propriétés de pénétration cellulaire (« CPP »), qui sont particulièrement utiles et adaptés pour le traitement de désordres prolifératifs, dont les cancers. Ces peptide ont été identifiés et générés initialement à partir de la séquence des isoformes du VEGFa et du récepteur 2 au VEGF, le VEGFR2 récepteur. La présente demande montre que ces peptides et leurs dérivés présentent des propriétés CPP remarquables, et peuvent être utilisés comme vecteurs d’agents anticancéreux et antiangiogéniques. L’invention montre par ailleurs que ces peptides possèdent des propriétés biologiques intrinsèques d’intérêt pour des applications dans le traitement des désordres prolifératifs. Au sens de l’invention, le terme peptide désigne une molécule comprenant un enchaînement de résidus d’acides aminés, qui peuvent être naturels ou non, éventuellement modifiés ou fonctionnalisés, et liés entre eux par des liaisons peptidiques, non peptidiques ou peptidiques modifiées. Les peptides peuvent présenter, le cas échéant, une ou des extrémités protégées. Plus particulièrement les peptides de l’invention sont choisis parmi les peptides comprenant, consistant essentiellement en, ou consistant en les séquences en acides aminés suivantes : SEQ ID NO : 1 : HNKCECRPKKDRARQEK SEQ ID NO : 2 : HNKCECRPKKDRARQEN SEQ ID NO : 3 : HNKCECRPKKDRARQEKCDKPRR SEQ ID NO : 4 : RPKKDRARQEK SEQ ID NO : 5 : RPKKDRARQENP SEQ ID NO : 6 : KCECRPKKDRAR SEQ ID NO : 7 : RPKKDRARQEKCDKPRR Les peptides de l’invention ont de préférence une longueur totale inférieure à 30 acides aminés, plus préférentiellement inférieure à 25 acides aminés. L’invention vise également l’utilisation de tout peptide d’une longueur inférieure ou égale à 25 acides aminés, comprenant la séquence RPKKDRARQE (SEQ ID NO : 8). Ces séquences de l’invention dérivent principalement de l’exon 5 du VEGFa dont les propriétés CPP ne sont pas décrites dans la littérature. Ces séquences sont destinées au sens de l’invention à s’opposer à l’action des différentes isoformes (185,165,145 et 121) du VEGFa sur ses récepteurs. Ces récepteurs peuvent être le VEGFR1 et le VEGFR2. L’invention décrit également des peptides CPP dérivés des séquences de ces récepteurs. Plus des peptides de l’invention sont choisis parmi les peptides comprenant, consistant essentiellement en, ou consistant en les séquences en acides aminés suivantes : SEQ ID NO : 9: KNKRASVRRR SEQ ID NO : 10: RRSHDKHCHKK SEQ ID NO : 11 : RKTKKRHCVVR SEQ ID NO : 12 : NRNLTIRRVRK SEQ ID NO : 13 : WHRDPKERPRF SEQ ID NO : 14: RRLKEGTRMR La séquence 9 dérive du domaine extracellulaire D3 du VEGFR1 qui est impliqué dans la liaison au VEGF. La séquence 10 est issue du domaine extracellulaire D6 du VEGFR3 dont le rôle, peu documenté, intervient vraisemblablement dans la transduction conformationnelle du signal. La séquence 11 correspond à un CPP issu du domaine D6 du VEGFR2. La séquence 12 dérive du domaine extracellulaire D7 du VEGFR2. Ce domaine D7 est essentiel à l homo- et à l’hétéro- dimérisation du VEGFR2 qui sont essentielles à son activité. La séquence 13 est issue du domaine kinase intracellulaire du VEGFR1. La séquence 14 dérive du domaine kinase intracellulaire du VEGFR2. Ces peptides 13 et 14 doivent interférer avec l’activation de ces kinases, notamment en interférant avec les phénomènes d’ homo- et d’hétéro-dimérisations essentiels à l’activité de VEGFR1 et de VEGFR2. L’invention recouvre non seulement les séquences listées ci-dessus mais également leurs variants. Le terme « variant » désigne tout peptide comportant une ou plusieurs modifications structurales par rapport à un peptide de référence, comme par exemple (i) une substitution, un ajout ou une suppression d’un ou plusieurs acides aminés, de préférence de 1 à 3 maximum, (ii) une modification chimique sur un ou plusieurs acides aminés, de préférence sur 1 à 3 maximum, (iii) une ou les extrémités protégées, (iv) une ou des liaisons non-peptidiques, ou (iv) une combinaison de ces modifications. Des exemples particuliers de variants sont des peptides comportant un acide aminé modifié. A titre d’exemple, l’acide aminé leucine (Leu, L) ou acide 2-amino-4-méthylpentanoïque, peut être remplacé par un analogue tel que la norleucine (Nle) ou acide 2-aminohexanoïque, la 3-hydroxyleucine, la 6-hydroxynorleucine, la tert-leucine (Tle) ou acide 2-amino-3,3-diméthylbutanoïque, l’homoleucine ou acide 3-amino-5-méthylhexanoïque, la 2,3-déshydroleucine, le leucinol ou 2-amino-4-méthylpentanol. De même, l’arginine (Arg, R) ou acide 2-amino-5-guanidinopentanoïque ou acide 2-amino-5-(diaminométhylidène amino)pentanoïque, peut être remplacée par l’homoarginine ou acide 2-amino-6-guanidinohexanoïque, la N-hydroxyarginine, la citrulline (Cit) ou acide 2-amino-5-(carbamoylamino)pentanoïque, l’acide 2-amino-5-(4-carbamimidoylphényl)pentanoïque, l’acide 2-amino-5-(1 H -imidazol-2-ylamino)pentanoïque, la canavanine ou acide 2-amino-4-(guanidinooxy)butanoïque, l’argininol. L’asparagine (Asn, N) ou acide 2-amino-3-carbamoylpropanoïque ou acide 2-aminosuccinamique peut être remplacée par ses dérivés N-substitués, la N-éthylasparagine (EtAsn), l’asparaginol. L’histidine (His, H) ou acide 2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoïque peut être remplacée par l’histidinol. La sérine (Ser, S) ou acide 2-amino-3-hydroxypropanoïque peut être remplacée par ses dérivés O-substitués (éthers, etc.), l’acide 2-amino-4-hydroxybutanoïque ou homosérine (Hse) et ses dérivés O-substitués (éthers, etc.), le sérinol ou 2-amino-propan-1,3-diol. Les peptides de l’invention peuvent par ailleurs être modifiés à des fins d’expérimentation, d’utilisation pharmacologique ou cosmétique de façon à les protéger de l’action des protéases, notamment des exo protéases, en modifiant leurs extrémités N- et C-terminales selon les techniques bien connues et décrites dans la littérature. Comme indiqué précédemment, les peptides de l’invention peuvent comprendre des liaisons peptidiques, non-peptidiques et/ou peptidiques modifiées. Dans un mode préféré, les peptides comprennent au moins une liaison peptidomimétique, choisie de préférence parmi l’intercalation d’un groupe méthylène (-CH 2 -) ou phosphate (-PO 2 -), amine secondaire (-NH-) ou oxygène (-O-), des alpha-azapeptides, alpha-alkylpeptides, N-alkylpeptides, phosphonamidates, depsipeptides, hydroxyméthylènes, hydroxyéthylènes, dihydroxyéthylènes, hydroxyéthylamines, retro-inverso, méthylèneoxy, cétométhylène, esters, phosphinates, phosphiniques, phosphonamides, analogues carba. Par ailleurs, dans un mode particulier de mise en œuvre, les peptides de l’invention comprennent une fonction N-term et/ou C-term respectivement protégée, par exemple, par une acylation, ou par une amidation ou une estérification. Des exemples particuliers de peptides selon l’invention sont des peptides comprenant ou consistant en l’une des séquences SEQ ID NOs : 1-14. Comme illustré dans les exemples, les peptides ont, de préférence, des propriétés CPP, c’est-à-dire sont capables de pénétrer dans une cellule. Dans un mode particulier, les peptides de l’invention ont une conformation en hélice alpha. Les peptides de l’invention peuvent être synthétisés par toute technique connue en soi de l’homme du métier (synthèse chimique, biologique, génétique, etc.). Ils peuvent être conservés tels quels, ou formulés en présence d’une substance d’intérêt ou de tout excipient acceptable. Pour les synthèses chimiques, sont utilisés des appareils commerciaux permettant d’incorporer aussi bien des acides aminés naturels que non naturels, tels que les énantiomères D et des résidus ayant des chaînes latérales avec des hydrophobicités et des encombrements stériques différents de ceux de leurs homologues naturels, ou une séquence peptidique contenant une ou plusieurs liaisons peptidomimétiques pouvant inclure notamment l’intercalation d’un groupe méthylène (-CH 2 -) ou phosphate (-PO 2 -), d’une amine secondaire (-NH-) ou d’un oxygène (-O-). Au cours de la synthèse, il est possible d’introduire diverses modifications chimiques, comme par exemple, mettre en N-ter, C-ter ou sur une chaîne latérale un dérivé lipidique (ou phospholipidique) ou un constituant d’une nanoparticule, de façon à pouvoir incorporer le peptide de l’invention au sein d’une membrane lipidique telle que celle d’un liposome constitué d’une ou plusieurs couches ou bicouches lipidiques, ou d’une nanoparticule. On peut également obtenir les peptides de l’invention, ou partie de ceux-ci de nature protéique à partir d’une séquence d’acide nucléique codant pour celui-ci. La présente invention a aussi pour objet une molécule d’acide nucléique comprenant, ou constituée par, une séquence nucléique codant pour un peptide tel que défini ci-avant. Plus particulièrement l’invention concerne une molécule d’acide nucléique comprenant au moins une séquence codant pour un peptide ayant l’une des séquences de l’invention. Ces acides nucléiques peuvent être des ADN ou ARN et être associés à des séquences de contrôle et/ou être insérés dans des vecteurs d’expression. Le vecteur d’expression utilisé est choisi en fonction de l’hôte dans lequel il sera transféré. Il peut s’agir par exemple d’un plasmide, cosmide, virus, etc. Ces acides nucléiques et vecteurs d’expression biologiques constituent des objets particuliers de l’invention, et sont utiles pour produire les peptides de l’invention, ou partie de ceux-ci de nature protéique, dans un hôte cellulaire. La préparation de ces vecteurs d’expression biologiques ainsi que la production ou l’expression dans un hôte des peptides peuvent être réalisées par les techniques de biologie moléculaire et de génie génétique bien connues de l’homme de l’art. Les peptides peuvent être formulés dans toute composition adaptée, connue en tant que telle. Des exemples de telles compositions/formulations sont fournis dans la présente description. Conjugués peptidiques Les peptides de l’invention peuvent exercer des effets anti cancéreux bénéfiques en étant aussi utilisés comme vecteurs d’agents d’intérêt, améliorant la pénétration de ceux-ci au niveau des cellules et des tissus à traiter et en en améliorant la biodisponibilité. Ainsi, l’invention vise également des molécules chimériques comprenant (i) un peptide tel que défini ci-dessus conjugué ou couplé à (ii) une (ou plusieurs) molécule(s) d’intérêt, en particulier un agent actif, de préférence un agent anticancéreux. La conjugaison ou le couplage peut être réalisé par toute technique connue en soi de l’homme du métier, de manière covalente ou non, directe ou non (via un linker), sur tout résidu ou fonction du peptide (résidu terminal, chaine latérale, etc.). Par ailleurs, plusieurs agents actifs (identiques ou différents) peuvent être couplés sur un même peptide. Réciproquement, plusieurs peptides (identiques ou différents) peuvent être conjugués à un agent actif. Le couplage peut ainsi être réalisé par une ou plusieurs liaisons covalentes, ioniques, hydrogènes, hydrophobes ou de Van der Waals, clivables ou non à l’intérieur de cellules. Le couplage peut être effectué via un groupement fonctionnel réactif tel que -OH, -SH, -CO 2 H, -NH 2 , -SO 3 H, -PO 2 H naturellement présent ou ayant été introduit sur tout site du peptide. Un mode de couplage préféré est un couplage covalent. La substance d'intérêt peut être couplée directement au peptide (synthèse en tandem) soit à l'une de ces extrémités terminales (N-ter ou C-ter), soit au niveau d'une chaîne latérale d'un des acides aminés constitutifs de la séquence. La substance d'intérêt peut aussi être couplée indirectement par le biais d'un bras de liaison ou bras espaceur (synthèse via linker ), soit à l'une des extrémités terminales des peptides, soit au niveau d'une chaîne latérale d'un des acides aminés constitutifs de la séquence. Le couplage chimique peut ainsi être réalisé au moyen de tout agent bi- ou multifonctionnel contenant des groupements alkyle, aryle ou peptidique par des esters, aldéhydes ou acides d'alkyle ou d'aryle, des groupements anhydrides, sulfhydriles ou carboxyles, des groupes dérivés du bromure ou chlorure de cyanogène, du carbonyldiimidazole, des esters de succinimide ou des halogénures sulfoniques. A cet égard, un objet de l’invention réside également dans un procédé de préparation d’un composé conjugué tel que défini ci-avant, caractérisé en ce qu’il comprend une étape de couplage entre un peptide et un agent actif, de préférence par voie chimique, biochimique, enzymatique, ou par génie génétique. Le ou les agents actifs d’intérêt peuvent être toute molécule d’intérêt pharmaceutique, notamment thérapeutique. Il peut s’agir en particulier de toute entité chimique ayant un intérêt biologique telle qu’une petite molécule chimique (immunomodulateur, anticancéreux, etc.), un lipide, un peptide ou polypeptide, une protéine (enzyme, hormone, cytokine, etc), ou un acide nucléique (acide ribonucléique ou acide désoxyribonucléique), etc. De manière générale, l’agent actif peut être tout principe actif anticancéreux, qu'il s'agisse d'un produit chimique, biochimique, naturel ou synthétique. Parmi les agents anti-cancéreux pouvant être couplés en tant que cargos, il peut être mentionné le méthotrexate, le Paclitaxel, la doxorubicine et le cisplatin. Peuvent également être attachés de façon covalente aux peptides de l’invention des oligonucléotides, notamment des siRNA, des ARN antisens ou toute autre séquence nucléotidique susceptible d’exercer une action antitumorale. Utilisation dans le traitement des néoplasies et maladies prolifératives En raison de leurs propriétés biologiques et de CPP, les peptides de l’invention peuvent être utilisés pour traiter toute pathologie néoplasique ou proliférative associée à des évènements angiogéniques. Ils peuvent être administrés directement au patient, ou utilisés dans un traitement ex vivo ou extra corporel. Ils peuvent être utilisés sous forme libre (seuls ou en combinaisons), agissant ainsi sur les fonctions du VEGFa et/ou de ses récepteurs et bloquant différents mécanismes mis en œuvre par les cellules cancéreuses et leur environnement pour échapper à l’immunité, métastaser, et/ou neutraliser les traitements anticancéreux classiques, dont les agents anti-angiogéniques déjà décrits et ciblant le VEGF. Ils peuvent être utilisés pour délivrer efficacement des agents actifs dans les cellules cancéreuses ou environnantes. Ils peuvent également être utilisés pour favoriser l’adressage de vésicules aux cellules cancéreuses ou environnantes. Ces différents modes de mise en œuvre, qui peuvent être combinés, offrent de multiples stratégies anticancéreuses efficaces pour le traitement de toute pathologie proliférative. Utilisation de peptides sous forme libre (seuls ou en combinaisons) Dans cette application, les peptides sont avantageusement modifiés à leur extrémité N-terminale et/ou C-terminale, par exemple respectivement par carboxylation et amidation, de façon à les protéger de l’action d’exopeptidases. Mis au contact de cellules tumorales et leur environnement, en tant que peptides libres seuls ou en combinaison les uns avec les autres, et/ou couplés à des molécules telles que des protéines et/ou à des structures vésiculaires, telles des exosomes, des nanoparticules, des liposomes, les peptides de l’invention sont typiquement internalisés directement ou par endocytose ou par macropinocytose. Ils peuvent ensuite exercer une action dominante négative sur les fonctions du VEGFa. Cette approche est particulièrement pertinente dans le domaine des cancers et des pathologies oculaires liées à l’angiogenèse telle la dégénérescence maculaire ou l’utilisation d’anticorps dirigés contre le VEGF. En effet, l’utilisation de tels anticorps peut conduire à des phénomènes de résistance caractérisés par l’établissement de boucles intracrines de signalisation du VEGF par l’intermédiaire de ses récepteurs. Dans cette situation, les différentes isoformes du VEGF se lient à leurs récepteurs directement dans la lumière des compartiments endosomaux, inaccessibles aux anticorps. Les peptides de l’invention, seuls ou en combinaison, libres ou décorant la surface de vésicules ou de nanoparticules , pénètrent les cellules par endocytose et/ou par macropinocytose et peuvent par conséquent atteindre leurs cibles impliquées dans la résistance aux traitements déjà existants. Selon un mode particulier, l’invention vise les peptides de l’invention pour leur utilisation dans le traitement de maladies néoplasiques ou prolifératives par inhibition de de l’angiogenèse. Selon un mode particulier, l’invention vise les peptides de l’invention pour leur utilisation inhiber ou réduire ou retarder la formation de métastases chez des patients présentant une maladie néoplasique ou proliférative. Selon un mode particulier, l’invention vise les peptides de l’invention pour leur utilisation pour inhiber ou réduire la résistance à la chimiothérapie chez des patients présentant une maladie néoplasique ou proliférative. Selon un mode particulier, l’invention vise les peptides de l’invention pour leur utilisation pour le traitement d’un cancer en combinaison avec la chimiothérapie, la radiothérapie, l’hormonothérapie, ou l’immunothérapie. Utilisation sous forme de conjugués Outre les effets anti cancéreux mentionnés ci-avant, la présente invention propose d’utiliser aussi les peptides décrits comme vecteurs d’agents anticancéreux, améliorant la pénétration de ceux-ci au niveau des cellules et des tissus à traiter et en en améliorant la biodisponibilité. Parmi les agents anti-cancéreux pouvant être adjoints en tant que cargos, il peut être mentionnés le méthotrexate, le Paclitaxel, le cisplatin et la doxorubicine. De tels agents thérapeutiques peuvent non seulement être couplés aux peptides de l’invention, mais également en plus à des « gold nanorods » (GNRs) , c’est à dire des particules d’or de façon à exercer une action thérapeutiques combinant un traitement chemo- photothermal avec une approche de chemothérapie ainsi optimisée. Les peptides de l’invention peuvent aussi être liés de façon covalente avec des anticorps, des fragments d’anticorps, des ScFv, ayant pour visée d’inhiber la croissance tumorale et/ou les métastases. Peuvent également être attachés de façon covalente aux peptides de l’invention des oligonucléotides, notamment des siRNA, des ARN antisens ou toute autre séquence nucléotidique susceptible d’exercer une action antitumorale. L’administration de conjugués permet d’améliorer l’efficacité de l’agent anticancéreux. Utilisation sous forme de vésicules fonctionnalisées Les peptides de l’invention peuvent également être ancrés à la surface de vésicules, exosomes ou liposomes afin d’en favoriser la pénétration dans les cellules et tissus à traiter. Ce traitement pouvant s’opérer par l’action intrinsèque des peptides de l’invention ou par celle des molécules cargos contenues dans ces vésicules et dont l’invention va favoriser l’adressage cellulaire et intracellulaire. Dans un exemple particulier de l’invention, les peptides de l’invention sont insérés dans la membrane grâce à un groupement stearyl qui leur est adjoint de façon covalente. Dans un mode particulier, le groupement stéaryl est adjoint en N-terminal des peptides alors que leur extrémité C-terminale est modifiée par un groupement amide de façon à les protéger de l’action des exopeptidases. Les peptides peuvent être insérés dans des vésicules pendant la production des vésicules, ou après la production des vésicules. Typiquement les peptides sont couplés chimiquement à un phospholipide utilisé dans la structure de la vésicule. Le phospholipide modifié est ainsi mélangé aux autres constituants (phospholipide non modifié, cargo, autres lipides éventuels, cholestérol, etc.), et les vésicules sont produites par des techniques connues de l’homme du métier, comme illustré dans les exemples. Les vésicules lipidiques et exosomes ainsi modifiés ont une capacité accrue à interagir avec les membranes cellulaires cibles et à être internalisées dans les cellules par macropinocytose. Ces vésicules ainsi décorées peuvent être utilisées comme véhicules d’agents thérapeutiques tels des molécules utilisées classiquement en thérapie anticancéreuse. Les agents actifs inclus dans ces vésicules armées par les peptides peuvent être également des peptides et dans un mode particulier de l’invention des peptides dérivés de la séquence du VEGFa et des récepteurs VEGFR1 et VEGFR2. Modes particuliers de mise en œuvre L’invention est utilisable pour traiter toute pathologie néoplasique ou proliférative. Tel qu'utilisé ici, le terme « traitement » ou « traiter » se réfère par exemple à toute intervention clinique dans une tentative de modifier le cours naturel de l'individu traité, et peut être effectué à des fins préventives ou curatives. Les effets souhaitables du traitement comprennent, sans s'y limiter, la prévention de l'apparition ou de la récurrence de la maladie, l'atténuation des symptômes, la diminution de toute conséquence pathologique directe ou indirecte de la maladie, la prévention des métastases, la diminution du taux de progression de la maladie, l'amélioration ou la palliation de l'état pathologique ou la rémission ou l'amélioration du pronostic. Dans certains modes de réalisation, les compositions et les procédés de l'invention sont utilisés pour retarder le développement d'une maladie ou d'un trouble ou pour ralentir la progression d'une maladie ou d'un trouble. L’invention peut être mise en œuvre chez tout mammifère, de préférence chez l’être humain. Elle est utilisable quel que soit l’âge du patient, et quel que soit le stade de développement et/ou la nature de la néoplasie. Des exemples particuliers de cancers que la présente invention permet de traiter sont notamment des cancers solides tels que le cancer du pancréas, le mélanome, le cancer du poumon, de l'œsophage ou du pharynx, le rétinoblastome, le cancer du foie, du sein, de l'ovaire, du rein, de l'estomac, du duodénum, de l'utérus, du col de l'utérus, de la thyroïde, de la vessie, de la prostate, de l'os, le cancer du cerveau ou colorectal. Selon un mode particulier, l’invention vise une méthode de traitement d’une maladie néoplasique ou maladie proliférative chez un sujet, de préférence d’un cancer, comprenant l’administration au sujet d’un peptide, conjugué ou vésicule tels que définis dans l’invention. De préférence, l’administration permet d’inhiber ou réduire l’angiogenèse, et/ou d’inhiber ou réduire ou retarder la formation de métastases, et/ou d’inhiber ou réduire la résistance à la chimiothérapie chez le sujet. Selon un mode particulier, l’invention est utilisée en combinaison avec toute autre thérapie du cancer, comme par exemple la chimio-, l’immuno-, l’hormono- ou la radiothérapie. Dans ce cadre, l’invention peut être mise en œuvre avant, pendant et/ou après la thérapie combinée. Selon un mode particulier, l’invention vise les peptides, conjugués ou vésicules tels que définis dans la présente demande pour leur utilisation dans le traitement de maladies néoplasiques ou prolifératives, notamment de cancer. Selon un mode particulier, l’invention vise les peptides, conjugués ou vésicules tels que définis dans la présente demande pour leur utilisation pour . inhiber l’angiogenèse, . inhiber ou réduire ou retarder la formation de métastases, et/ou . inhiber ou réduire la résistance à la chimiothérapie ou à l’hormonothérapie chez des patients présentant une maladie néoplasique ou proliférative. Formulation et/ou Compositions pharmaceutiques L’invention a également pour objet toute composition comprenant un peptide de l’invention. Il s’agit de préférence de compositions pharmaceutiques, comprenant par exemple un ou plusieurs excipients acceptables. Les peptides, conjugués, vésicules et autres agents de l'invention peuvent être formulés dans toute composition ou formulation appropriée, telle que des compositions pharmaceutiques. Une « composition pharmaceutique » fait référence à une formulation d'un agent de l'invention (ingrédient actif) et d'un milieu généralement accepté dans l'art pour la délivrance de composés biologiquement actifs à un sujet qui en a besoin. Un tel véhicule comprend tout véhicule, diluant, milieu ou support pharmaceutiquement acceptable. La pratique pharmaceutique conventionnelle peut être employée pour fournir des formulations ou des compositions appropriées aux sujets, par exemple sous une forme posologique unitaire. Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être formulés sous forme de pommade, gel, pâte, solutions liquides, suspensions, comprimés, gélules, gélules, suppositoire, poudres, gouttes nasales, ou aérosol, de préférence sous forme de produit injectable, solution ou suspension. Pour les injections, les agents sont généralement conditionnés sous forme de suspensions ou solutions liquides, qui peuvent être injectées via des seringues ou des perfusions par exemple. A cet égard, les composés sont généralement dissous dans des solutions salines, physiologiques, isotoniques ou tamponnées, compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Ainsi, les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou excipients choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Les agents ou excipients utilisables dans des formulations liquides et/ou injectables sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, gélatine, lactose, huiles végétales, acacia, etc. Le support peut également être choisi par exemple parmi la méthyl-bêta-cyclodextrine, un polymère d'acide acrylique (tel que le carbopol), un mélange de polyéthylène glycol et polypropylène glycol, la monoéthanolamine et l'hydroxyméthyl cellulose. Les compositions comprennent généralement une quantité efficace d'un composé de l'invention, par exemple, une quantité qui est efficace pour traiter, seul ou en combinaison(s), un trouble néoplasique ou prolifératif. La posologie peut être ajustée par l'homme du métier en fonction de l'agent et de la maladie. Les compositions de l'invention peuvent comprendre en outre un ou plusieurs composés actifs supplémentaires, pour une utilisation séparée, simultanée ou séquentielle. Des exemples de composés actifs supplémentaires comprennent, sans s'y limiter, un médicament chimiothérapeutique, des antibiotiques, des agents antiparasitaires, des agents antifongiques ou des agents antiviraux. Dans un mode de réalisation particulier, l'agent de l'invention est utilisé en association avec une chimiothérapie ou une hormonothérapie. Dans un autre mode de réalisation particulier, l'agent est utilisé en combinaison avec une radiothérapie, une thérapie par ultrasons ou une thérapie par nanoparticules. Dans un autre mode de réalisation particulier, l'agent est utilisé en association avec des inhibiteurs de point de contrôle (« check-point »), une immunothérapie ou des vaccins anticancéreux. La forme des compositions pharmaceutiques, la voie d'administration, la posologie et le régime dépendent de l'affection à traiter, de la gravité de la maladie, de l'âge, du poids et du sexe du patient, etc. Les doses utilisées pour l'administration peuvent être adaptées en fonction de différents paramètres, et notamment en fonction du mode d'administration utilisé, de la pathologie considérée, ou encore de la durée de traitement souhaitée. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être formulées pour une administration topique, orale, parentérale, intranasale, intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée ou intraoculaire et similaire. De préférence, la formulation pharmaceutique est une formulation susceptible d'être injectée. Il peut s'agir notamment de solutions salines isotoniques, stériles (phosphate monosodique ou disodique, chlorure de sodium, de potassium, de calcium ou de magnésium et analogues ou mélanges de tels sels), ou de compositions sèches, notamment lyophilisées qui, lors de l'addition, selon le cas, d'eau stérilisée ou de sérum physiologique, permettent la constitution de solutions injectables. Des solutions injectables stériles peuvent être préparées en incorporant les composés actifs dans la quantité requise dans le solvant approprié avec divers des autres ingrédients énumérés ci-dessus, selon les besoins, suivi d'une stérilisation filtrée. Dans le cas de poudres stériles pour la préparation de solutions injectables stériles, les méthodes de préparation préférées sont des techniques de séchage sous vide et de lyophilisation qui donnent une poudre de l'ingrédient actif plus tout ingrédient souhaité supplémentaire à partir d'une solution préalablement stérile filtrée de celui-ci. Les peptides, conjugués, vésicules et compositions selon l’invention (et tout agent thérapeutique additionnel) peuvent être administrés par tout moyen et toute voie approprié(e), notamment parentéral, intrapulmonaire, et intranasal et, si souhaité pour un traitement local, administration intra-lésionnelle. Les administrations (e.g., injections, perfusions) parentérales comprennent l'administration intramusculaire, intraveineuse, intraartérielle, intraperitoneale ou sous-cutanée. Le dosage peut se faire par toute voie appropriée, par ex. par des injections, telles que des injections intraveineuses ou sous-cutanées, selon en partie si l'administration est brève ou chronique. Divers schémas posologiques comprenant, mais sans s'y limiter, des administrations uniques ou multiples sur divers instants, une administration en bolus et une perfusion pulsée sont envisagés ici. D’autres aspect et avantages de l’invention sont illustrés dans les exemples qui suivent. Exemples Exemple 1. Synthèse et caractérisation de peptides Les peptides de séquences SEQ ID NOs: 1 à 13 sont synthétisés au moyen d’un synthétiseur chimique. Ils sont purifiés et formulés dans une solution aqueuse. Les propriétés de CPP des peptides ont été évaluées et sont résumées dans le tableau ci-dessous : Peptide (SEQ ID NO :) Action de Pénétration cellulaire (CPP) indice CPP Efficacité d’absorption 1 Positif 0.78 Elevée 2 Positif 0.68 Elevée 3 Positif 0.79 Elevée 4 Positif 0.87 Elevée 5 Positif 0.85 Elevée 6 Positif 0.86 Elevée 7 Positif 0.9 Elevée 9 Positif 0.96 Elevée 10 Positif 0.9 Elevée 11 Positif 0.92 Elevée 12 Positif 0.95 Elevée 13 Positif 0.8 Elevée 14 Positif 0.89 Elevée Cette analyse confirme les caractéristiques de CPP des peptides décrits dans l'invention. Peptide de longueur inférieure ou égale à 25 acides aminés, caractérisé en ce qu’il comprend ou consiste en la séquence RPKKDRARQE (SEQ ID NO : 8) ou un variant de celle-ci. Peptide de longueur inférieure ou égale à 25 acides aminés, caractérisé en ce qu’il comprend ou consiste en une séquence en acides aminés choisie parmi l’une des séquences SEQ ID NOs: 1 à 7 et 9 à 14 ou un variant de celles-ci. Peptide selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu’il est capable de s’organiser en hélice alpha. Peptide selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu’il comprend une ou plusieurs liaisons non-peptidiques et/ou peptidiques modifiées, et/ou une extrémité N-ter et/ou C-ter protégée. Acide nucléique codant un peptide selon l’une quelconque des revendications 1 à 4. Vecteur comprenant un acide nucléique selon la revendication 5. Composition pharmaceutique ou vaccinale ou cosmétique comprenant un peptide selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, un acide nucléique selon la revendication 5, ou un vecteur selon la revendication 6, et un excipient acceptable. Procédé de préparation d’un peptide selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, comprenant au moins une étape de synthèse chimique et/ou recombinante du peptide. Vésicule ou particule, de préférence un liposome, un exosome, une nanoparticule ou une particule lipidique, contenant un peptide selon l’une quelconque des revendications 1 à 4. Vésicule ou particule selon la revendication 9, caractérisée en ce que le peptide est présent dans la vésicule et/ou exposé à sa surface. Composition comprenant une vésicule ou particule selon l’une des revendications 9 ou 10 et un excipient acceptable. Peptide selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, acide nucléique selon la revendication 5, vecteur selon la revendication 6, vésicule ou particule selon la revendication 9 ou 10, ou composition selon la revendication 7 ou 11, pour leur utilisation pour le traitement préventif ou curatif d’une pathologie proliférative.