Brevet FR3127755A1 — publié le 20230407

La présente invention concerne un procédé de préparation de (15α,16α,17β)-estra-1,3,5(10)-triène-3,15,16,17-tétrol, également connu sous le nom d’estétrol, et d’estétrol monohydraté, ayant les formules montrées ci-dessous : PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE (15α,16α,17β)-ESTRA-1,3,5(10)-TRIÈNE-3,15,16,17-TÉTROL (ESTÉTROL) ET D’ESTÉTROL MONOHYDRATÉ DOMAINE DE L’INVENTION La présente invention porte sur le secteur des procédés de synthèse de principes actifs pour une utilisation pharmaceutique, et en particulier sur un procédé de préparation à une échelle industrielle du composé (15α,16α,17β)-estra-1,3,5(10)-triène-3,15,16,17-tétrol, également connu sous le nom d’estétrol et sous forme monohydratée. CONTEXTE Le composé estétrol est un principe actif présentant une activité pharmacologique qui est utile dans l’hormonothérapie substitutive (HRT), dans la contraception féminine, ou dans la thérapie de dysfonctions auto-immunes liées à des déséquilibres hormonaux. La formule développée de l’estétrol est indiquée ci-dessous : estétrol Les positions 15, 16 et 17 du squelette stéroïdien (précisées dans la formule présentée ci-dessus) portent chacune un hydroxyle qui, tel qu’indiqué dans la formule développée, ont un agencement spatial défini. L’estétrol est un produit naturel isolé à partir d’urine humaine et est connu depuis des années ; il a été décrit dans l’article « Synthesis of epimeric 15-hydroxyestriols, new and potential metabolites of estradiol », J. Fishman et al. , JOC Vol. 33, N° 8, Août 1968, p. 3133-3135 (composé Ia de la figure à la page 3133). En ce qui concerne l’obtention de l’estétrol, le procédé peut être obtenu à partir de cet article ne présente pas d’applicabilité industrielle en raison du faible rendement du procédé. Plusieurs demandes de brevet relatives à de nouveaux procédés de synthèse d’estétrol ont été publiées récemment, mais aucune n’évite la formation de l’isomère 15β,16β,17β, ayant la formule développée montrée ci-dessous, à partir duquel l’estétrol doit être purifié pour être utilisé dans les préparations pharmaceutiques. isomère 15β,16β,17β Par exemple, la demande WO 2004/041839 A2 (page 6, lignes 5-10) décrit un procédé d’obtention d’estétrol dont la pureté peut atteindre 99 %, avec la somme des impuretés individuelles ne dépassant pas 1 %. L’exemple 11 à la page 28 décrit un estétrol présentant une pureté CLHP de 99,1 % (CLHP-Ms) qui toutefois ne fournit pas d’informations sur la teneur des impuretés individuelles ; la limite acceptée par les directives internationales pour les substances pharmaceutiques est de 0,1 % pour les inconnues et de 0,15 % pour les identifiées. La teneur des impuretés dans un principe actif (API) est une exigence essentielle à laquelle il est impossible de déroger pour permettre l’utilisation de celui-ci dans les préparations pharmaceutiques et est également une caractéristique fondamentale pour définir un procédé applicable dans l’industrie. Tout procédé, indépendamment du rendement, fournissant un API présentant une teneur en impuretés qui ne respecte pas les limites des directives internationales n’est pas un procédé utile dans l’industrie étant donné que l’API, le résultat du procédé, n’est pas utilisable. Des demandes ultérieures relatives à la production d’estétrol sont, par exemple, le WO 2012/164096 A1, le WO 2013/050553 A1 et le WO 2015/040051 A1. Dans le WO 2015/040051 A1 le rapport estétrol/isomère 15β,16β,17β est égal à 99:1 dans les exemples 10 et 15, et égal à 98:2 dans les exemples 11 et 17. Dans ces exemples, toutefois, aucune indication n’est donnée pour abaisser la teneur de l’isomère 15β,16β,17β jusqu’à au moins 0,15 %. Même une purification chromatographique (exemple 15) ne permet pas d’obtenir ce résultat. Dans ce document il est noté (page 9, lignes 5-15) que les procédés décrits dans l’art antérieur évoqué (représenté dans le cas de ce document par les demandes WO 2012/164096 A1 et WO 2013/050553 A1) fournissent des quantité encore plus élevées et inacceptables de l’isomère 15β,16β,17β. Il paraît donc évident qu’aucun des procédés décrits ne fournit une solution à la limitation de la formation de l’isomère 15β,16β,17β ou un procédé de purification d’estétrol à partir dudit isomère. L’objet de la présente invention est de fournir un procédé de synthèse d’estétrol et d’estétrol monohydraté présentant une teneur de l’isomère 15β,16β,17β inférieure à 0,15 %, sans avoir à recourir à des techniques de purification qui ne sont pas applicables sur le plan industriel. L’invention concerne un procédé de synthèse d’estétrol qui comprend les étapes suivantes : A) oxydation du composé (17β)-3-(phénylméthoxy)-estra-1,3,5(10),15-tétraén-17-ol (intermédiaire 1) pour donner le composé (17β)-3-(phénylméthoxy)-estra-1,3,5(10)-triène-15,16,17-triol (intermédiaire 2) : intermédiaire 1 intermédiaire 2 dans lequel Bn = benzyl, et dans lequel la configuration des atomes de carbone 15 et 16 du squelette stéroïdien de l’intermédiaire 2 n’est pas fixée ; B) débenzylation de l’intermédiaire 2 pour donner le composé (17β)-estra-1,3,5(10)-triène-3,15,16,17-tétrol (intermédiaire 3) dans lequel la configuration des atomes de carbone 15 et 16 du squelette stéroïdien n’est pas fixée : intermédiaire 2 intermédiaire 3 C) acétylation de l’intermédiaire 3 en tétraacétate de (17β)-estra-1,3,5(10)-triène-3,15,16,17-tétrol (intermédiaire 4) dans lequel la configuration des atomes de carbone 15 et 16 du squelette stéroïdien n’est pas fixée : intermédiaire 3 intermédiaire 4 D) purification de l’intermédiaire 4 obtenu à l’étape C) en tétraacétate de (15α,16α,17β)-estra-1,3,5(10)-triène-3,15,16,17-tétrol (intermédiaire 5) dans lequel la configuration des atomes de carbone 15 et 16 du squelette stéroïdien est fixée : intermédiaire 4 intermédiaire 5 E) hydrolyse des acétates présents dans l’intermédiaire 5 en estétrol : intermédiaire 5 estétrol F) réaction de l’estétrol produit à l’étape E) et transformation en estétrol monohydraté : estétrol estétrol monohydraté La montre le chromatogramme CLHP de l’estétrol monohydraté pouvant être obtenu avec le procédé de l’invention. La montre le diffractogramme DRX de l’estétrol monohydraté pouvant être obtenu avec le procédé de l’invention. La montre la courbe d’ACD de l’estétrol monohydraté pouvant être obtenu avec le procédé de l’invention. Procédé de synthèse d’estétrol et d’estétrol monohydraté comprenant les étapes suivantes : A) oxydation du composé (17β)-3-(phénylméthoxy)-estra-1,3,5(10),15-tétraén-17-ol (intermédiaire 1) pour donner le composé (17β)-3-(phénylméthoxy)-estra-1,3,5(10)-triène-15,16,17-triol (intermédiaire 2) : intermédiaire 1 intermédiaire 2 dans lequel Bn = benzyl, et dans lequel la configuration des atomes de carbone 15 et 16 du squelette stéroïdien de l’intermédiaire 2 n’est pas fixée ; B) Débenzylation de l’intermédiaire 2 pour donner le composé (17β)-estra-1,3,5(10)-triène-3,15,16,17-tétrol (intermédiaire 3) dans lequel la configuration des atomes de carbone 15 et 16 du squelette stéroïdien n’est pas fixée : intermédiaire 2 intermédiaire 3 C) Acétylation de l’intermédiaire 3 en tétraacétate de (17β)-estra-1,3,5(10)-triène-3,15,16,17-tétrol (intermédiaire 4) dans lequel la configuration des atomes de carbone 15 et 16 du squelette stéroïdien n’est pas fixée : intermédiaire 3 intermédiaire 4 D) purification de l’intermédiaire 4 obtenu à l’étape C) en tétraacétate de (15α,16α,17β)-estra-1,3,5(10)-triène-3,15,16,17-tétrol (intermédiaire 5) dans lequel la configuration des atomes de carbone 15 et 16 du squelette stéroïdien est fixée : intermédiaire 4 intermédiaire 5 E) Hydrolyse des acétates présents dans l’intermédiaire 5 en estétrol intermédiaire 5 estétrol F) L’estétrol produit à l’étape E) est transformé en estétrol monohydraté estétrol estétrol monohydraté. Procédé selon la revendication 1, dans lequel étape A) est réalisée en utilisant un composé d’osmium tel quel ou supporté sur un polymère en tant qu’oxydant et un N-oxyde d’amine organique en tant que co-oxydant, en opérant dans un solvant inerte vis-à-vis des dérivés d’osmium, à une température entre 20 et 60 °C, et pendant une durée d’au moins 12 heures. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel l’étape B), la réaction de débenzylation, est réalisée dans les conditions suivantes : - utilisation de palladium sur du charbon (Pd/C) à 5 % ou 10 % en poids en tant que catalyseur ; - pression d’hydrogène entre 1 et 3 bar ; - un alcool aliphatique en C1 à C6, linéaire ou ramifié, en tant que solvant de réaction ; - durée de réaction d’au moins 12 heures ; - température d’hydrogénation entre 10 et 60 °C. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes dans lequel l’étape C), la réaction d’acétylation complète de l’intermédiaire 3 en l’intermédiaire 4, est réalisée en utilisant de l’anhydride acétique en tant que charge dans un solvant choisi parmi l’acétate d’isopropyle, l’acétate d’éthyle, le tétrahydrofurane, la pyridine et le toluène, en présence d’une base inorganique ou organique, avec de l’anhydride trifluoroacétique ou de la 4-diméthylaminopyridine (4-DMAP) en tant que catalyseur et en opérant à une température entre 5 et 40 °C pendant une durée d’au moins 2 heures. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes dans lequel l’étape D), la purification de l’intermédiaire 4 pour donner l’intermédiaire 5, est réalisée avec la séquence d’opérations suivante : D.1) dissolution de l’intermédiaire 4 devant être purifié dans du DCM à 15-30 °C ; D.2) ajout goutte à goutte de la solution d’intermédiaire 4 dans du DCM dans du méthanol pur ; D.3) agitation de la solution de l’opération D.2) à 20-30 °C pendant au moins 10 minutes ; D.4) élimination du solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir une suspension ; D.5) reflux de la suspension pendant au moins 30’(suspension) ; D.6) refroidissement de la suspension à 20-25 °C et agitation pendant au moins 1 h ; D.7) filtration de l’intermédiaire 5 et séchage à pression réduite pendant au moins 3 h à 40-60 °C. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel l’étape de purification D) est répétée le nombre de fois nécessaire pour obtenir le niveau de pureté souhaité selon la teneur initiale de l’isomère 15β,16β,17β, dans lequel ledit niveau de pureté souhaité correspond à une teneur de l’isomère 15β,16β,17β ≤ 0,15 %. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la réaction d’hydrolyse de l’étape E), de l’intermédiaire 5 en estétrol, est réalisée dans les conditions suivantes : - utilisation de carbonate de sodium, de carbonate de potassium ou de carbonate de lithium en tant que base dans un solvant choisi parmi les alcools aliphatiques en C1 à C6, linéaires ou ramifiés, ou un mélange de ceux-ci ; - durée de réaction d’au moins 3 heures ; - température de réaction entre 10 et 40 °C. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel à l’étape F) l’estétrol est transformé en estétrol monohydraté avec la séquence d’opérations suivante : F.1) dissolution d’estétrol dans un solvant organique miscible à l’eau ; F.2) évaporation sous vide du solvant organique jusqu’à obtenir un faible volume ; F.3) ajout d’alcool isopropylique (IPA), chauffage à 50-60 °C et évaporation sous vide du solvant organique jusqu’à obtenir un faible volume ; F.4) ajout d’alcool isopropylique et chauffage à reflux jusqu’à obtention de la solution complète ; F.5) refroidissement de la solution à 70-75 °C ; F.6) ajout d’eau et agitation à 60 F.7) élimination de l’IPA par distillation sous pression réduite à 55 F.8) refroidissement de la suspension à 0 F.9) agitation à 0 F.10) filtration du solide et séchage à 30 Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la solution de l’opération F.1) est chauffée au reflux jusqu’à atteindre une solution complète. Procédé selon la revendication 9, dans lequel ladite solution est traitée avec un piège chimique à base de gel de silice fonctionnalisée pour éliminer le contenu résiduel de palladium. Procédé selon la revendication 10, dans lequel ledit piège chimique est du QuadraSil ® MP.