Brevet FR3132430A1 — publié le 20230811

L’invention concerne une composition comprenant un mélange de DHA et/ou d’EPA sous forme de glycéride ou d’ester éthylique issu d’au moins un microorganisme, tel qu’une micro-algue, et d’au moins un phospholipide d’origine végétale caractérisée en ce que : - la teneur en DHA et/ou en EPA sous forme de triglycéride est comprise entre 10% et 90% en masse par rapport au poids total de la composition, et - la teneur en au moins un phospholipide d’origine végétale, telle que la phosphatidylcholine, est comprise entre 10% et 90% en masse par rapport à la masse de composition ; L’invention concerne encore son procédé de fabrication ainsi que son utilisation, en particulier dans le traitement de pathologies impliquant une carence en DHA et/ou en EPA, telles que la dégénérescence maculaire liée à l’âge ou la maladie d’Alzheimer. COMPOSITION COMPRENANT UN MELANGE DE DHA ET/OU D’EPA ET D’UN PHOSPHOLIPIDE D’ORGINE VEGETALE L’invention se rapporte à une composition comprenant un mélange de DHA (acide docosahexaénoïque) et/ou d’EPA (acide eicosapentaénoïque) sous forme de glycérides ou d’ester éthylique issu d’au moins un micro-organisme, tel qu’une micro-algue, et d’au moins un phospholipide d’origine végétale, son procédé de préparation et son utilisation en tant que médicament, par exemple dans le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l’âge, l’apport de DHA et/ou d’EPA dans le cadre de la maladie Alzheimer et plus généralement dans le traitement des pathologies impliquant une carence en DHA et/ou d’EPA. Le DHA est un acide gras indispensable des tissus nerveux et en particulier du cerveau et de la rétine. La biosynthèse du DHA à partir des précurseurs est très limitée. Un apport exogène en DHA est alors nécessaire (d’où cette notion d’indispensabilité) notamment lors de sa constitution chez l’embryon et le nouveau-né mais également dans les cas de maladies neurodégénératives. Compte tenu du vieillissement de la population et de l’augmentation de l’incidence de maladies neurodégénératives, le développement d’approches nutritionnelles à base de DHA pour prévenir en particulier la santé mentale est un enjeu important. Il est aujourd’hui bien admis que la forme privilégiée d’apport du DHA au cerveau via la barrière hémato encéphalique (BHE) est la lyso-phosphatidyl-choline (Lyso-PC) dont le DHA est en position Sn-2 (Hachem & All, vol 53 Mol Neurbiol. 2016). De plus, un transporteur spécifique (Mfsd2a) des LysoPC au sein de la BHE a été identifié permettant l’incorporation préférentielle du DHA au cerveau. Il a été récemment démontré (Hachem & all, 2020, vol 12 Nutrients 2020, Bernoud-Hubac N. & all, Vol 24 OCL 2017) qu’un apport par voie orale de LysoPC-DHA (ou de L’AceDoPC forme moléculaire mimant la lysoPC-DHA) améliore la captation cérébrale du DHA comparativement à un apport de DHA sous forme triglycéride (TG). Il est admis que la biodisponibilité plasmatique des EPA et DHA est meilleure quand ces derniers sont apportés sous forme de phospholipides de krill comparativement à la forme triglycéride (Maki & all, 2009, Nutrition Research, vol 29 2009). Cependant, une supplémentation d’un tiers de plus en EPA et en DHA sur le régime en triglycérides comparativement au régime phosphatidyl-choline (PC) permet d’établir un niveau plasmatique similaire en EPA et en DHA (Ulven & all, 2010, Vol 46, Lipids 2011). En d’autres termes, la forme phospholipidique améliore la biodisponibilité plasmatique de l’EPA et du DHA comparativement à la forme triglycéridique, mais un apport supplémentaire (augmentation d’un tiers) permet de combler cette différence. Dans Wu & al., Lipids in health and diseases, 2017), il a été décrit que l’accrétion cérébrale du DHA sur des souris privées de DHA avant sevrage est rétablie après apport de DHA-PC ou de DHA-TG et PC, à niveau très légèrement inférieur pour ce dernier (16,5% contre 14,72% en aire par chromatographie phase gazeuse (aire CG)). DHA et glycérylphosphorylcholine (GPC) donnent un niveau comparable au DHA-PC : un apport séparé de DHA et de PC (ou de GPC) est une solution pour apporter le DHA au cerveau. Au niveau hépatique, le niveau de DHA est très vite retrouvé (deux jours après sevrage) que ce soit avec DHA-PC ou DHA-TG et PC ou DHA-TG et GPC, pour les TG et pour les phospholipides (PL) hépatiques - Wu & al., Lipids in health and diseases, 2017. Étonnamment, à 4 jours après sevrage, le niveau hépatique en DHA est plus élevé pour les régimes TG-DHA et PC ou TG-DHA et GPC que ce soit au niveau des PL (augmentation de 3 à 4 points % ; aire CG) ou des TG (2,5% contre 3,5%)- Wu & al., Lipids in health and diseases, 2017. L’accrétion érythrocytaire du DHA (qui est dite refléter l’accrétion cérébrale du DHA), à 14 jours après sevrage, est plus importante pour le régime PC-DHA (9,7% DHA ; aire CG) que pour les régimes TG-DHA et PC ou TG-DHA et GPC (8,3%). L’interprétation est, sans être lié par cette théorie, peut-être un passage sous forme de lysoPC-DHA associé à de l’albumine après hydrolyse avec la phospholipase A2 (ou passage direct de PC-DHA) - Wu & al., Lipids in health and diseases, 2017. D’autres études n’ont montré que peu de différence d’accrétion tissulaire de DHA suivant les formes d’apport. A la différence des nouveau-nés ou des personnes âgées ou dans les cas de maladies liées au système nerveux, il n’y a que peu d’accrétion cérébrale ou ophtalmique du DHA chez les adultes avec très peu de différence selon les formes d’apport. Ainsi, il est difficile d’observer des différences significatives d’accrétion en DHA dans les organes cibles chez les adultes sains. Les sources de PL-DHA ou PC-DHA sont relativement rares. Ces derniers ont une origine marine et sont retrouvés plus particulièrement dans le krill et dans les œufs de poisson (hareng, cabillaud). Les lipides extraits du krill (zooplancton) ont la particularité d’être riches en PC (environ 40%), mais ces PC sont greffés majoritairement avec de l’EPA. L’EPA représente environ 28% des acides gras des PC alors que le DHA n’en représente qu’environ 14%. Le DHA est préférentiellement en position Sn-2 du PC, l’EPA en position Sn1 et en position Sn-2. Ainsi, de telles sources de DHA et/ou d’EPA limitent les quantités de produits qu’il est possible d’obtenir, ou génèreraient une industrialisation complexe et donc onéreuse de produits. De plus, de telles sources peuvent être tout simplement à proscrire pour certaines personnes ayant des sensibilités en termes d’allergie à une certaine faune marine, ou ayant tout simplement effectué un choix quant à leurs habitudes alimentaires, comme c’est le cas dans le véganisme. Ainsi, même si une industrialisation de grande échelle était possible pour l’obtention d’un produit d’apport en DHA et/ou EPA à partir de krill (impliquant certainement des forts coûts de Recherche et Développement avec un procédé vraisemblablement peu économique/écologique in fine ), de poissons ou d’œufs de poissons, le marché serait limité par la nature même des sources de tels produits. Ainsi, il existe dans l’art une déficience pour l’obtention d’un produit d’apport de DHA et/ou d’EPA, qui soit fiable, facile d’accès, industrialisable à grande échelle et qui soit acceptable par le plus grand nombre de personnes. En outre, un moyen d’obtenir une forme la plus proche possible de la lysoPC-DHA, pourrait présenter des avantages en termes d’efficacité lors de l’administration du produit. L’objet de la présente invention cherche donc à résoudre ces lacunes. RESUME L’objet de la présente invention concerne une composition comprenant un mélange de DHA et/ou d’EPA sous forme de glycéride(s) ou d’ester(s) éthylique(s) issu(s) d’au moins un microorganisme, tel qu’une micro-algue, et d’au moins un phospholipide d’origine végétale caractérisée en ce que : - la teneur en DHA et/ou en EPA sous forme de glycéride(s), tel qu’un triglycéride, ou d’ester(s) éthylique(s) est comprise entre 10% et 90% en masse par rapport au poids total de la composition, et - la teneur en au moins un phospholipide d’origine végétale, tel que la phosphatidylcholine, est comprise entre 10% et 90% en masse par rapport à la masse de composition. L’objet de la présente invention concerne ainsi un procédé de fabrication d’une composition selon la présente invention comprenant les étapes successives suivantes : (a) obtention d’une huile enrichie en DHA et/ou EPA sous forme de glycéride(s), tel qu’un triglycéride ; b) ajout d’au moins un phospholipide d’origine végétale. L’étape d’extraction de l’huile d’un microorganisme, tel qu’une micro-algue, s’effectue en chauffant sous vide une suspension de microorganismes, tels que des micro-algues, préférentiellement broyés, par exemple à 45-50°C, voire jusqu’à 60°C. Ainsi, au terme de la fermentation, les parois cellulaires sont lysées à l’aide d’enzyme (de manière avantageuse une protéase) pour libérer la matière grasse qui est alors récupérée par centrifugation. L’objet de la présente invention concerne également une composition selon la présente invention pour son utilisation en tant que médicament, préférentiellement en tant que complément alimentaire. L’objet de la présente invention concerne plus particulièrement une composition telle que décrite présentement pour son utilisation dans le traitement de pathologies impliquant une carence en DHA et/ou en EPA, telles que la dégénérescence maculaire liée à l’âge, des désordres psychiatriques comme la maladie d’Alzheimer, ou plus généralement pour des désordres psychiatriques, en particulier des pathologies liées à un ou plusieurs désordres liés à l’EPA. L’objet de la présente invention concerne plus particulièrement une composition telle que décrite présentement pour son utilisation en tant que forme d’apport de DHA pour le développement du cerveau, en particulier du cerveau d’un être humain, préférentiellement à partir du stade de fœtus et d’un stade ultérieur, tel qu’au stade de nouveau-né. DEFINITIONS Par « DHA et/ou d’EPA sous forme de glycérides », il est compris dans le cadre de la présente invention les esters de glycérol avec de l’acide docosahexaénoïque (DHA) et/ou de l’acide eicosapentaénoïque (EPA) Les glycérides peuvent être de monoglycérides, diglycérides ou triglycérides de DHA et/ou EPA. Par « DHA et/ou d’EPA sous forme d’ester(s) éthylique(s) », il est compris dans le cadre de la présente invention, une molécule d’éthanol reliée au DHA et/ou EPA via une liaison ester, c’est-à-dire le DHA et/ou l’EPA avec un groupement -COOEt. Par « issu d’au moins un microorganisme, tel qu’une micro-algue », il est compris dans le cadre de la présente invention que l’origine du DHA et/ou de l’EPA sous forme de glycéride(s), tel qu’un triglycéride, provient d’au moins un microorganisme, tel qu’une micro-algue. En d’autres termes, l’origine du DHA et/ou de l’EPA sous forme de glycéride(s), tel qu’un triglycéride, est traçable dans les différentes étapes des procédés permettant d’obtenir la composition selon la présente invention. Par « d’au moins un phospholipide d’origine végétale », il est compris dans le cadre de la présente invention que ledit au moins un phospholipide provient d’au moins une plante. En d’autres termes, l’origine du phospholipide est traçable dans les différentes étapes des procédés permettant d’obtenir la composition selon la présente invention. Par « huile enrichie en DHA et/ou EPA », il est compris dans le contexte de la présente invention une huile présentant une teneur en EPA ou DHA supérieure ou égale à 300 mg/g, telle que comprise entre 350 et 800 mg/g, par exemple 400 mg/L ou 700 mg/g. Par « pathologies impliquant une carence en DHA et/ou l’EPA », il est compris dans le cadre de la présente invention les pathologies liées par exemple à un risque cardiovasculaire (thrombose, taux trop important de triglycérides et/ou du cholestérol dans le sang, baisse de la tension artérielle), à une fragilité oculaire (liée en particulier à la rétine), ou à des pathologies neurologiques (telles que la dépression, les maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer ou l’épilepsie). Par « développement du cerveau », il est compris dans le contexte de la présente invention le développement neural, ou en d’autres termes le processus de maturation morphologique et fonctionnelle de l’encéphale. Composition comprenant un mélange de DHA et/ou d’EPA sous forme de glycéride(s) ou d’ester(s) éthylique(s) issu(s) d’au moins un microorganisme, tel qu’une micro-algue, et d’au moins un phospholipide d’origine végétale, caractérisée en ce que : - la teneur en DHA et/ou en EPA sous forme de glycérides, tel qu’un triglycéride, ou d’ester(s) éthylique(s) est comprise entre 10% et 90% en masse par rapport au poids total de la composition, et - la teneur en au moins un phospholipide d’origine végétale, telle que la phosphatidylcholine, est comprise entre 10% et 90% en masse par rapport à la masse de composition. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit au moins un microorganisme est choisi dans la liste consistant en une Traustochytride, telle que la Shizochytrium sp ou la Crythecodinium cohnii, Nannochloropsis, Isochrysis, Phaeodactylum ou Nitzchia. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que ledit au moins un phospholipide d’origine végétale est choisi dans la liste consistant en l’huile de tournesol, l’huile de canola, l’huile de soja et leurs mélanges. Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition comprend en outre du DPAn-6 et en ce que sa teneur est comprise entre 0,1% et 20% en masse par rapport au poids total de composition. Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la somme des teneurs en DHA sous forme de glycéride(s), tel qu’un triglycéride, issu d’au moins un microorganisme et la teneur en phospholipide(s) d’origine végétale sont supérieures ou égales à 50% en masse par rapport au poids total de composition. Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la proportion DHA : EPA est comprise entre 1 : 100 et 100 : 1 en masse, respectivement. Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite composition comprend en outre au moins un antioxydant dont la teneur est comprise entre 0,001% et 2% en masse par rapport au poids total de composition et choisi dans la liste suivante : les caroténoïdes, l’astaxanthin, la zéaxanthine, et la lutéine, préférentiellement l’astaxanthin. Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition comprend au moins un triglycéride avec des acides gras à chaînes courtes MCT avec un taux préférentiellement compris entre 1% à 50% en masse, telle que 20% plus ou moins 5% en masse. Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition est une composition alimentaire, préférentiellement végane. Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, pour son utilisation en tant que médicament, préférentiellement en tant que complément alimentaire. Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes pour son utilisation dans le traitement de pathologies impliquant une carence en DHA et/ou en EPA, telles que la dégénérescence maculaire liée à l’âge, des désordres psychiatriques comme la maladie d’Alzheimer, en particulier des pathologies liées à un ou plusieurs désordres liés à l’EPA. Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes pour son utilisation en tant que forme d’apport de DHA pour le développement du cerveau.