Brevet FR3137275A1 — publié le 20240105

CONTENANT EN PLASTIQUE COMPRENANT UNE SOLUTION INJECTABLE DE FENTANYL Contenant en plastique comprenant une solution injectable de fentanyl dont le pH est compris entre 3 et 4,5, ladite solution étant exempte d’agent tampon. CONTENANT EN PLASTIQUE COMPRENANT UNE SOLUTION INJECTABLE DE FENTANYL La présente invention a pour objet un contenant en plastique contenant une solution injectable de fentanyl. Le fentanyl, ou N N-(1-(2-phényléthyl)-4-pipéridinyl)-N-phényl-propanamide, est un analgésique opioïde liposoluble synthétisé pour la première fois à la fin des années 50. Il est environ 100 fois plus puissant que la morphine. Le fentanyl est notamment commercialisé sous la forme d’une solution injectable pour administration par voie intraveineuse (IV) ou péridurale. Il est utilisé dans les protocoles de neuroleptanalgésie, d'anesthésie générale balancée, d'anesthésie analgésique à doses élevées. Le fentanyl peut également être utilisé: en analgésie post-opératoire exclusivement chez les patients soumis à une surveillance médicale intensive (unité de soins intensifs, salle de réveil), par voie péridurale, soit de façon isolée, soit en association aux anesthésiques locaux. Les solutions injectables de fentanyl sont actuellement commercialisées à une concentration de 50µg/ml. Ces solutions contiennent, outre le fentanyl, un agent osmotique (chlorure de sodium) et un ajusteur de pH (hydroxyde de sodium). Par ailleurs, selon la pharmacopée (voir par exemple USP Monograph Fentanyl citrate injection), le pH de ces solutions peut varier de 4 à 7,5. A la date de la présente invention, les solutions injectables de fentanyl sont exclusivement stockées et commercialisées dans des contenants en verre. Ainsi, la société Fresenius a récemment mis sur le marché une seringue en verre contenant une solution de fentanyl prête à être injectée (Simplist® Fentanyl Citrate Injection). La solution de fentanyl contenue dans cette seringue contient 50 µg/ml de fentanyl, du chlorure de sodium et de l’hydroxyde de sodium. Son pH varie de 4 à 7,5. Cette solution est exempte de tout adjuvant. Le choix du contenant en verre s’explique notamment par les problématiques de stabilité des solutions de fentanyl lorsque celles-ci sont conservées dans des contenants en plastique. En effet, le fentanyl a tendance à s'absorber sur les composants en plastique, en particulier en cas de stérilisation terminale, ce qui entraîne une perte de concentration du principe actif. Cette instabilité des solutions injectables de fentanyl contenues dans des contenants en plastique pose d’autant plus de difficultés que les autorités sanitaires telles que l’EMA (European Medicines Agency) recommandent, pour une meilleure conservation, de procéder à une stérilisation terminale du contenant une fois celui-ci rempli avec la solution qu’il contient. Or, les contenants en plastique, notamment lorsqu’il s’agit de seringues préremplies avec une solution prête à être injectée, présentent un certain nombre d’avantages en comparaison des contenants en verre. Ainsi, les contenants en plastique permettent d’éviter le relargage d’ions métalliques qui est observé avec les contenants en verre, ils sont moins fragiles et plus faciles à produire/mouler, notamment, lorsqu’il s’agit de seringues (les connectiques de type Luer-Lock étant plus faciles à mouler lorsqu’elles sont en polypropylène). Il existe donc un besoin pour identifier des solutions de fentanyl qui seraient stables à court, moyen et long terme lorsqu’elles sont stockées dans un contenant en plastique, que celui-ci fasse l’objet ou non d’une stérilisation terminale. En réponse à ces difficultés et ce besoin, la demande de brevet internationale WO-A-2021/014184 décrit une solution de fentanyl prête à être injectée, stable dans le temps, y compris lorsqu’elle est soumise à une stérilisation terminale dans un contenant en plastique, ladite solution présentant un pH variant de 3 à 4,5 et contenant systématiquement un agent tampon. Il est expliqué dans la demande qu’en l’absence d’agent tampon, la solution ne présente pas la stabilité attendue lorsqu’elle est soumise à une stérilisation terminale dans un contenant en plastique. Or, la présence d’agent tampon dans des solutions injectables, surtout à faible pH, augmentent les risques de ressenti d’une douleur au moment de l’injection. En outre, la présence d’additif supplémentaire tel qu’un agent tampon présente toujours un risque en termes d’effet secondaire à l’état natif ou s’il se dégrade lors de la stérilisation terminale ou du stockage. Or, il été découvert, de façon totalement inattendue, qu’une solution injectable de fentanyl exempte d’agent tampon était stable à court, moyen et long terme lorsqu’elle est stockée dans un contenant en plastique, que celui-ci fasse l’objet ou non d’une stérilisation terminale, une telle solution présentant notamment une perte d’actif inférieure à 6%, de préférence inférieure à 3% après stérilisation terminale. Ainsi, la présente invention a pour objet un contenant en plastique comprenant une solution injectable de fentanyl dont le pH est compris entre 3 et 4,5, ladite solution de fentanyl étant exempte d’agent tampon. Il a été observé qu’une solution injectable de fentanyl exempte d’agent tampon stockée dans un contenant en plastique et dont le pH peut varier de 3 à 4,5 était stable à court, moyen et long terme, que le contenant subisse ou non une stérilisation terminale. En revanche, il a été observé qu’une solution injectable de fentanyl exempte d’agent tampon et dont le pH était supérieur à 4,5 était instable lorsqu’elle était stockée dans un contenant en plastique, que le contenant subisse ou non une stérilisation terminale Dans le cadre de la présente invention : - on entend par « solution injectable » toute solution pouvant être injectée par voie parentérale, notamment par voie intraveineuse (IV), péridurale, intramusculaire (IM), sous-cutanée, ou intrathécale, que celle-ci soit prête à être injectée ou nécessite une dilution préalable ; - « fentanyl » désigne le ou N N-(1-(2-phényléthyl)-4-pipéridinyl)-N-phényl-propanamide, de numéro CAS 437-38-7 et de structure chimique : ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, en particulier son sel de citrate (dont le numéro CAS est 990-73-8) ; - on entend par « sel pharmaceutiquement acceptable » d’un principe actif tout sel d’addition dudit principe actif avec un acide minéral ou organique par action d’un tel acide au sein d’un solvant organique ou aqueux tel qu’un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré, et qui soit acceptable d’un point de vue pharmaceutique ; et - on entend par « agent tampon » tout composé ou combinaison de composés permettant de maintenir le pH d’une solution à une valeur stable (+/- 1, de préférence +/- 0,5). Comme exemple d’agent tampon on peut notamment citer le citrate, le phosphate, l’acétate, le glutamate, le tartrate, le benzoate, le lactate, le malate, le gluconate, le succinate, l’aspartate, la glycine, le TRIS, l’histidine et l’HEPES ainsi que les sels associés. La présente invention a donc pour objet un contenant en plastique comprenant une solution injectable de fentanyl exempte d’agent tampon dont le pH varie de 3 à 4,5. Préférentiellement, la présente invention a pour objet un contenant en plastique comprenant une solution injectable de fentanyl présentant les caractéristiques suivantes, prises seules ou en combinaison : - le contenant est choisi comme étant un contenant scellé. De préférence encore, le contenant est choisi comme étant un flacon, une ampoule, une poche de perfusion ou une seringue. De façon tout à fait préférée, le contenant est choisi comme étant une seringue ; - le contenant est en polyéthylène (PE), en polypropylène (PP), en PVC, en copolymère d'oléfine cyclique (COC), ou en polymère cyclique d’oléfine (COP). De préférence encore, le contenant est en polypropylène, en copolymère d'oléfine cyclique (COC) ou en polymère cyclique d’oléfine (COP). De façon tout à fait préférée, le contenant est en polypropylène ; - le contenant a été soumis à une stérilisation terminale ; - le fentanyl est présent dans la solution sous forme de fentanyl citrate ; - la solution de fentanyl contient de 1 µg/ml à 100 µg/ml de fentanyl. De préférence encore, la solution de fentanyl contient de 5 µg/ml à 100 µg/ml de fentanyl. De façon tout à fait préférée, la solution de fentanyl contient 50 µg/ml de fentanyl ; - la solution de fentanyl est prête à être injectée ; - le pH de la solution de fentanyl est inférieur à 4,5. De préférence encore, le pH de la solution de fentanyl est compris entre 3 et 4. De façon tout à fait préférée, le pH de la solution de fentanyl est compris entre 3,5 et 4 ; - la solution de fentanyl contient un agent de tonicité. De préférence encore, la solution de fentanyl contient un agent de tonicité choisi parmi le dextrose, la glycérine, le mannitol, le chlorure de potassium, le chlorure de sodium. De façon tout à fait préférée, la solution de fentanyl contient un agent de tonicité choisi comme étant le chlorure de sodium ; - la solution de fentanyl contient un agent de tonicité dans des proportions est adaptée pour obtenir une solution isotonique dont l’osmolarité est comprise entre 200-400mOsm/kg, de préférence entre 250-350mOsm/kg. La solution de fentanyl peut ainsi contenir de 1 g/l à 50 g/l d’agent de tonicité. De préférence encore, la solution de fentanyl contient de 5 g/l à 10 g/l de chlorure de sodium ou de 40 g/l à 50 g/l de glucose ; et/ou - le volume du contenant varie de 1 ml à 500 ml. De préférence encore, le volume du contenant varie de 1 ml à 100 ml. De façon tout à fait préférée, le volume du contenant varie de 1 ml à 50 ml. Le contenant selon la présente invention est obtenu par remplissage avec une solution de fentanyl telle que définie précédemment suivi d’un sertissage. De préférence, le contenant ainsi obtenu est ensuite soumis à une stérilisation terminale. Cette étape de stérilisation terminale est conduite selon tout procédé classiquement utilisé par l’homme du métier. En particulier, l’étape de stérilisation terminale est conduite au sein d’un autoclave, le produit étant exposé à une température de 121°C durant au moins 15 minutes. La solution de fentanyl comprise dans le contenant en plastique selon la présente invention peut être préparée selon tout procédé classiquement utilisé par l’homme du métier. Comme exemple de procédé de préparation d’une solution telle que définie précédemment, on peut notamment citer le procédé comprenant les étapes suivantes : introduction et mélange de chacun des ingrédients de la solution dans un volume d’eau donné ; ajustement du pH ; et filtration. La présente invention est illustrée de manière non limitative par les exemples suivants. Exemple 1 – Stabilité d’une solution de fentanyl contenue dans une seringue en polypropylène (PP) suite à une stérilisation terminale 1.1 – Préparation d’une solution de fentanyl Des solutions de fentanyl dont les compositions sont rapportées dans le Tableau 1 suivant ont été préparées selon le procédé décrit ci-après. Solutions S1.1 S1.2 S2.1 S2.2 S3.1 S3.2 S4.1 S4.2 S5.1 S5.2 S6.1 S6.2 Fentanyl (µg/ml) 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 Tampon citrate (mM) - 6 - 6 - 6 - 6 - 6 - 6 NaCl (g/l) 9.0 8.4 9.0 8.4 9.0 8.4 9.0 8.4 9.0 8.4 9.0 8.4 HCl 1N / NaOH 1N Q.s. pH=7.0 Q.s. pH=6.0 Q.s. pH=4.5 Q.s. pH=4.0 Q.s. pH=3.8 Q.s. pH=3.5 Tableau 1 – Solutions de fentanyl Pour les solutions contenant un agent tampon, du citrate de sodium dihydraté et de l'acide citrique sont dissous sous agitation magnétique dans 70 % du volume total d'eau pour préparations injectables, puis le fentanyl est ajouté sous agitation magnétique. Du chlorure de sodium est ensuite ajouté à la solution pour ajuster la tonicité. Le pH est finalement ajusté avec de l'acide chlorhydrique et/ou de la soude. Le volume est enfin complété à 100% avec de l'eau puis la solution est filtrée sur disque PVDF Millipore 0,22 µm. 1.2 – Préparation d’une seringue en polypropylène ou d’un flacon en verre prérempli avec une solution de fentanyl Des seringues en polypropylène (PP) ou des flacons en verre (GLASS) préremplis d’une solution de fentanyl dont les caractéristiques sont rapportées dans le Tableau 2 suivant ont été préparées selon le procédé décrit ci-après. Contenant Solution de fentanyl Stérilisation terminale GLASS-A1 S2.1 Oui GLASS-A2 S3.1 Oui PP-A1 S1.1 Oui PP-B1 S2.1 Non PP-B2 S2.1 Oui PP-C1 S2.2 Oui PP-D1 S3.1 Non PP-D2 S3.1 Oui PP-E1 S3.2 Oui PP-F1 S4.1 Non PP-F2 S4.1 Oui PP-G1 S5.1 Non PP-G2 S5.1 Oui PP-H1 S5.2 Non PP-H2 S5.2 Oui PP-I1 S6.1 Non PP-I2 S6.1 Oui Tableau 2 – Seringues en polypropylène ou flacons en verre préremplies Une seringue PP Borealis HD-850MO enduite de silicone est remplie avec 5 ml d’une solution de fentanyl telle que décrite ci-dessus, puis bouchée avec un bouchon en élastomère (Aptar chlorobutyle C1797 6422NR 6DDP1). Un piston est ensuite ajouté manuellement. Un flacon verre de type II 10 ml est rempli avec 5 ml d’une solution de fentanyl telle que décrite ci-dessus, puis bouché avec un bouchon en chlorobutyl (Aptar Stelmi C5394 6422GS 6 DH1). Lorsque le contenant est soumis à une stérilisation terminale, celui-ci est alors placé dans un autoclave à 121 °C (à l'intérieur du produit à l'aide d'un échantillon dans lequel une sonde température est insérée) pendant au moins 15 minutes. Les contenants sont ensuite conservés à température ambiante et à l'abri de la lumière jusqu’à ce que les analyses rapportées au point 1.3 suivant soient pratiquées. 1.3 – Evaluation de la stabilité 1.3.1 – Protocole Une fois remplis de la solution de fentanyl (et après avoir éventuellement subie une stérilisation terminale), les seringues et les flacons sont placés à l’abri de la lumière. Les solutions contenues dans les seringues et flacons préparés ci-dessus sont évaluées visuellement (couleur, turbidité et présence de particules) à t 0 (i.e. après préparation et éventuelle stérilisation terminale). Le pH de la solution est mesuré et la concentration de la solution en fentanyl est également évaluée par HPLC. 1.3.2 - Résultats Les résultats de ces analyses sont rapportés dans le Tableau 3 suivant. Contenant pH Concentration en fentanyl (en µg/ml) Perte de fentanyl par rapport à la théorie (%) Observations visuelles GLASS-A1 5,92 50,25 - Incolore Limpide Aucune particule visible GLASS-A2 4,62 50,41 - PP-A1 6.40 34,50 31.0% PP-B1 5.97 50.74 - PP-B2 5.65 39.02 24.1% PP-C1 5.84 32.08 35.9% PP-D1 4.54 51.40 - PP-D2 4.62 49.48 1.0% PP-E1 4.63 48.53 3.0% PP-F1 4.05 51.41 - PP-F2 4.10 50.22 - PP-G1 3.87 50.47 - PP-G2 3.87 50.09 - PP-H1 3.84 50.54 - PP-H2 3.83 50.27 - PP-I1 3.61 51.12 - PP-I2 3.65 50.56 - Tableau 3 – Stabilité des solutions de fentanyl contenues dans des seringues en polypropylène ou des flacons en verre suite à une stérilisation terminale 1.3.3 – Conclusions On note que, contrairement aux contenants en verre (GLASS-A1 et GLASS-A2) pour lesquels la stérilisation terminale n’a pas (ou très peu) d’impact sur la stabilité de la solution, on observe une forte perte en actif pour les solutions contenues dans un contenant en plastique lorsque le pH est supérieur à 4,5 (PP-A1, PP-B2 et PP-C1). La diminution du pH de la solution à un niveau inférieur ou égal à 4,5 permet de limiter de manière importante la perte d’actif (PP-D2, PP-E1, PP-F2, PP-G2, PP-H2 et PP-I2). En outre, on observe que, lorsque le pH est inférieur ou égal à 4,5, la présence d’un agent tampon ne permet pas d’améliorer la stabilité de la solution contenue dans un contenant en plastique suite à une stérilisation terminale (PP-H2 vs PP-G2 et PP-D2 vs PP-E1). En revanche, la présence d’un agent tampon dans une solution dont le pH est supérieur à 4,5 augmente de façon significative la perte d’actif (PP-C1 vs PP-B2). Exemple 2 - Stabilité dans le temps d’une solution de fentanyl contenue dans une seringue en polypropylène (PP) 2.1 – Protocole Une fois remplies de la solution de fentanyl (et après avoir éventuellement subi une stérilisation terminale), les seringues sont placées en enceintes climatiques. Les solutions contenues dans les seringues préparées ci-dessus sont évaluées visuellement (couleur, turbidité et présence de particules) à t 0 (i.e. après préparation et stérilisation terminale), t 0 +1 mois et t 0 +3 mois après conservation à l’abri de la lumière à 25°C et 40°C. Le pH de la solution est mesuré et la concentration de la solution en fentanyl est également évaluée par HPLC. 2.2 - Résultats Les résultats de ces analyses sont rapportés dans les Tableaux 4 et 5 suivants. Seringue Durée de stockage Concentration en fentanyl (en µg/ml) Perte de fentanyl par rapport à la théorie (en %) Observations visuelles PP-G1 t 0 50.47 - Incolore Limpide Aucune particule visible PP-G2 t 0 50.09 - t 0 + 1 mois 50.14 - t 0 + 3 mois 49.99 PP-H1 t 0 50.54 - PP-H2 t 0 50.27 - t 0 + 1 mois 50.39 - t 0 + 3 mois 50.14 - Tableau 4 – Stabilité des solutions de fentanyl contenues dans des seringues en polypropylène à 25°C Seringue Durée de stockage Concentration en fentanyl (en µg/ml) Perte de fentanyl par rapport à la théorie (en %) Observations visuelles PP-G1 t 0 50.47 - Incolore Limpide Aucune particule visible PP-G2 t 0 50.09 - t 0 +1 mois 50.06 - t 0 + 3 mois 49.88 0.24% PP-H1 t 0 50.54 - PP-H2 t 0 50.27 - t 0 + 1 mois 50.45 - t 0 + 3 mois 50.09 - Tableau 5 – Stabilité des solutions de fentanyl contenues dans des seringues en polypropylène à 40°C 2.3 – Conclusions Ces résultats mettent en avant que la présence d’un agent tampon ne permet pas d’améliorer la stabilité à court et moyen terme d’une solution de fentanyl dont le pH est inférieur à 4,5 contenue dans un contenant en plastique, que celui-ci ait subi ou non une stérilisation terminale. Contenant en plastique comprenant une solution injectable de fentanyl dont le pH est compris entre 3 et 4,5, ladite solution étant exempte d’agent tampon. Contenant selon la revendication 1 caractérisé en ce qu’il s’agit d’un flacon, d’une ampoule, d’une poche de perfusion ou d’une seringue. Contenant selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que celui-ci est en en polyéthylène (PE), en polypropylène (PP), en PVC, en copolymère d'oléfine cyclique (COC), ou en polymère cyclique d’oléfine (COP). Contenant selon la revendication 3, caractérisé en ce que celui-ci est en polypropylène (PP), en copolymère d'oléfine cyclique (COC) ou en polymère cyclique d’oléfine (COP). Contenant selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le fentanyl est présent dans la solution sous forme de fentanyl citrate. Contenant selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la solution de fentanyl contient de 1 µg/ml à 100 µg/ml de fentanyl. Contenant selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le pH de la solution de fentanyl est strictement inférieur à 4,5. Contenant selon la revendication 7, caractérisé en ce que le pH de la solution de fentanyl est compris entre 3 et 4 Contenant selon la revendication 8, caractérisé en ce que le pH de la solution de fentanyl est compris entre 3,5 et 4. Contenant selon l’une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que la solution de fentanyl contient un agent de tonicité. Contenant selon l’une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que celui-ci a été soumis à une stérilisation terminale.