Brevet FR3135191A1 — publié le 20231110

Utilisation non-thérapeutique d’un composé anti-inflammatoire chez la truie saine, non atteinte de mammite, pour la croissance pondérale de porcelets sains, non atteint d’au moins un symptôme parmi une douleur, de la fièvre, et une inflammation. Utilisation de molécules anti-inflammatoires à visée non thérapeutique chez le porc La présente invention est du domaine de l’élevage du bétail et vise plus particulièrement les élevages porcins et concerne, de manière plus particulière, une méthode destinée à l’amélioration des conditions d’élevage des porcs durant leurs premiers mois de vie, après la mise bas. Etat de la technique Dans les élevages de porcs, l’hétérogénéité de poids des porcelets d’une même portée au jour du servage est préjudiciable au rendement d’une exploitation d’élevage, étant donné que l’hétérogénéité des poids de sevrage se traduit par une hétérogénéité de poids à l’âge d’abattage. Il est donc nécessaire de nourrir plus longtemps les porcelets sevrés à un faible poids pour obtenir leur poids idéal au moment de l’abattage ou de les abattre à un poids inférieur au poids idéal, ce qui impacte les performances des fermes de production. Il est connu que la prise de poids de chaque porcelet est en relation avec la position du pis tété par le porcelet, ledit porcelet tétant généralement toujours le même pis jusqu’au sevrage, comme cela est rappelé dans le document cité comme référence [1] . Les porcelets tétant l’un des pis postérieurs, aussi qualifié de pis caudal, et plus particulièrement les 6 et 7èmes paires de pis, ont un poids moyen inférieur aux porcelets tétant l’un des pis antérieurs, aussi qualifiés de pis crânial, comme cela est décrit en particulier dans la référence [2] . En référence [5] , des études visant à montrer que la quantité de lait produite est liée à la position du pis ont permis de montrer une production de lait inférieure pour les pairs 6 et 7. Le flux sanguin est différent en fonction de la position du pis et les pis caudaux sont plus petits que les pis crâniaux, ce qui pourrait expliquer les différences de prises de poids. De plus, le manque d’homogénéité en termes de prise de poids est plus accentué chez les porcelets nés de truies primipares c’est-à-dire allaitant leur première portée, que chez les autres truies qui ont déjà mis bas plusieurs fois, qualifiées de multipares . Un tel phénomène semble observé partout sur la planète chez toutes les races porcines . L’incidence du nombre de mises bas par la truie sur l’hétérogénéité du poids des portées de porcelet est décrite, notamment dans la référence [2] . Le document cité en référence [3] décrit une production de lait des pis antérieurs plus importante en comparaison avec les pis postérieurs, en particulier pour les truies ayant leur première portée. La référence [4] étudie la baisse de la production du lait dans le temps pour les truies mettant bas pour la première fois, qualifiées de truie primipares, en comparaison avec les autres truies qui ont mis bas, qualifiées de multipares. D’autre part, l’utilisation de composés présentant une activité anti-inflammatoire est connue pour traiter les mammites chez les truies. La mammite est une infection de la mamelle par des bactéries qui pénètrent par le sphincter du trayon. Cette infection déclenche une réaction inflammatoire associée à un afflux de globules blancs (ou leucocytes) dans la mamelle, ce qui augmente le nombre de cellules somatiques dans le lait. C’est une réaction naturelle de défense contre l’agression par les bactéries. Les principales bactéries en cause seraient des coliformes ( Escherischia coli, Klebsiella sp. Enterobacer et Citrobacter ) et des bactéries des genres Staphylococcus et Streptococcus . L’utilisation d’un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS), en particulier l’acide tolfénamique, pour le traitement de la pathologie qualifiée de mammite, métrite et agalaxie (MMA) qui peut survenir lors de la mise bas des truies et jusqu’au sevrage des porcelets, est connue. La MMA est souvent associé aux syndromes qualifiés de PostPartum Dysgalactia Syndrom (PDS) qui sont décrits en lien avec la MMA dans la revue en référence [6] . Description de l’invention Définitions : Dans le cadre de la présente invention le terme « primipare » qualifie les truies mettant bas pour la première fois. Le terme « multipare » qualifie des truies ayant déjà mis bas une ou plusieurs fois antérieurement, et qui ont une nouvelle portée de porcelets. Le terme « croissance pondérale » qualifie la prise de poids d’un individu au sein d’une population de porcelets, au cours du temps. Le terme « période de sevrage » qualifie une durée pendant laquelle un individu commence à diversifier son alimentation, c’est-à-dire n’est plus uniquement nourri par du lait de truie, jusqu’à l’interruption totale de l’allaitement qui marque la fin de la période de sevrage. Chez le porc la fin de la période de sevrage est définie comme étant à l’âge de 28 jours après la naissance selon la directive européenne 2008/120/CE : dans le cadre de la présente invention c’est cette définition qui est choisie. L’acronyme « GMQ » est l’abréviation de gain moyen quotidien et correspond au gain de poids en kilogrammes sur une période de 24 heures. Le terme « pis caudal » correspond à la paire de pis chez la truie positionnée le plus proche de la queue de l’animal. Le terme « pis crânial » correspond à la paire de pis chez la truie positionnée le plus proche de la tête de l’animal. Le terme « anti-inflammatoires non stéroïdiens » (AINS) qualifie des médicaments aux propriétés antalgiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires. Leurs indications thérapeutiques connues en santé humaine et animale visent à diminuer la douleur, la fièvre et l'inflammation. Le terme « non stéroidien » est utilisé pour distinguer ces anti-inflammatoire d’autres anti-inflammatoire dits stéroïdiens que sont les glucocorticoïdes, communément appelés corticoïdes, lesquels appartiennent à la chimie des molécules qualifiées de stéroïdes. Le terme « intramammaire » définit l’apport d’une substance par la mamelle, dans un ou plusieurs trayons, après vidange de la mamelle et désinfection du trayon. Le terme « transdermique » définit l’apport d’une substance par la peau. La présente invention concerne une utilisation non-thérapeutique d’un composé anti-inflammatoire chez la truie saine, non atteinte de mammite, pour favoriser la croissance pondérale de porcelets sains, non atteint d’au moins un symptôme parmi une douleur, de la fièvre, et une inflammation. Les inventeurs ont montré que l’administration d’un composé anti-inflammatoire à des truies multipares et primipares, accroît la prise de poids des porcelets, mesurée par le poids le gain moyen quotidien (GMQ) à partir des données relevées et classées selon la position du pis utilisé par le porcelet (crânial ou caudal). Les données étudiées par les inventeurs mettent aussi en évidence une homogénéité de poids des porcelets de la portée au sevrage. Les inventeurs ont démontré que non seulement, les différences de poids entre les différents porcelets d’une même portée étaient atténuées grâce à l’utilisation de l’anti-inflammatoire, mais aussi que la différence de poids entre les porcelets qui tètent les pis en position caudale et ceux qui tètent les pis en position crâniale étaient fortement atténuées, voire pouvait être considéré comme inexistante. Ainsi, grâce à l’emploi d’un anti-inflammatoire, quelle que soit la position du pis utilisé par les porcelets, il a pu être constatée une prise de poids et un poids final au sevrage quasiment identique sur toute une portée. Avantageusement, le composé anti-inflammatoire est un anti-inflammatoire non stéroïdien. Avantageusement, le composé anti-inflammatoire est sélectionné parmi au moins une des molécules suivantes : l’acide tolfénamique, le méloxicam, le kétoprofène, la flunixine et son sel de méglumine, de préférence l’anti-inflammatoire est l’acide tolfénamique (AT). L’acide tolfénamique (numéro CAS : 13710-19-5) est un dérivé de l’acide contracyclique qui appartient au groupe des AINS, sa formule chimique étant : Le méloxicam (numéro CAS : 71125-38-7) est aussi un AINS, sa formule chimique étant : Le kétoprofène (numéro CAS : 22071-15-4 ; racémique) est aussi un AINS, sa formule chimique étant : La flunixine (numéro CAS : 38677-85-9) est aussi un AINS, sa formule chimique étant : Alternativement ou en combinaison avec ce qui précède dans le cadre de la présente invention, le composé anti-inflammatoire a avantageusement pour formule : dans lequel les groupements R 1 et R 2 sont sélectionnés parmi un hydrogène et un alkyl, de préférence un hydrogène ; les groupements R 3 , R 4 , R 5 et R 6 sont sélectionnés parmi un hydrogène ; un alkyl, éventuellement substitué par, de préférence un groupement sélectionné entre un méthyl et un éthyle ; et un halogène, de préférence un chlore ; et dans lequel le groupe X est un hétéroatome, de préférence un azote. L’anti-inflammatoire est de préférence choisi parmi les anti-inflammatoires préconisés dans le traitement des mammites, de préférence les mammites présentes sur les mamelles d’une truie allaitante. De préférence encore, l’anti-inflammatoire est un composé anti-inflammatoire préconisé dans le traitement d’une mammite de type mammite, métrite et agalaxie (MMA). Avantageusement, la quantité de l’anti-inflammatoire, de préférence pour l’acide tolfénamique, est supérieure à 0,5 mg par 20 kg de masse de masse corporelle de la truie, et de préférence la quantité est de 5 à 75 mg, avantageusement elle est de 10 à 70 mg, plus avantageusement de 20 à 60 mg, voire de 30 à 50 mg par 20 kg de masse de masse corporelle de la truie. l’anti-inflammatoire est donné de préférence chez la truie saine gestante ou la truie saine allaitante qui allaite les susdits porcelets suite à la mise-bas en vue de leur croissance pondérale. De préférence, le composé anti-inflammatoire est donné pour la croissance pondérale des porcelets tétant au moins un pis en position caudale de la truie qui allaite lesdits porcelets. Avantageusement, le composé anti-inflammatoire est donné pour la croissance pondérale des porcelets à un stade précoce de leur développement, de préférence destiné à des porcelets sur une durée allant de la mise bas desdits porcelets à la fin de la période de sevrage, et avantageusement allant du début de la période de sevrage à la fin de la période de sevrage. Avantageusement, le composé anti-inflammatoire est destiné à être donné par au moins un mode choisi entre la voie orale, intramammaire, injectable, ou transdermique, de préférence le composé anti-inflammatoire est donné par voie intramusculaire ou par voie transdermique. Résultats Expérimentaux Les inventeurs ont noté de manière inattendue que l’acide tolfénamique ou AT (Tolfine®/Tolfedine®CS), ainsi que trois autres composés anti-inflammatoires, utilisé chez des mères des porcelets en post-partum, avec l'objectif de traiter une PDS/MMA suspectée ou confirmée, avait un effet positif sur l'uniformité du poids au sein de la portée de porcelets en période de sevrage. Pour démontrer la pertinence des effets observés, les inventeurs ont conduit des tests dans les conditions expérimentales décrites à la suite. Des essais en aveugle et randomisés ont été réalisés dans une installation d’élevage moderne, sur plusieurs séries de mise bas. Le composé est injecté par voie intraveineuse ou intramusculaire, chez la truie plus de 12 heures suivant la mise bas. Les quantités injectées sur une truie, en prenant comme référence des tranches de 20 kg de masse corporelle pour la truie sont : - 40 mg par 20 kg de masse corporelle pour la l’acide tolfénamique ; - 08 mg par 20 kg de masse corporelle pour le méloxicam ; - 60 mg par 20 kg de masse corporelle pour le Kétoprofène. Des truies de toutes les parités (primipares et multipares et cochettes) et de tous les indices corporels ont été assignées au hasard à l'un ou l'autre groupe. Les porcelets ont été identifiés individuellement à l'aide d'étiquettes d'oreille. Le groupe témoin comportait 20 truies multipares, 20 primipares et 458 porcelets, tandis que groupe traité par l’acide tolfénamique comportait 21 truies multipares, 20 primipares et 472 porcelets. La gestion et la routine générale de la ferme n'ont pas été modifiées. Compte tenu du grand nombre de mères multipares et des primipares, et de la gestion par lots de l'exploitation, les cohortes ont été répétées chaque semaine, sur une période de deux mois et demi. METHODE L'effet du traitement sur le nombre de porcelets vivants 2 jours après la mise bas, puis au sevrage, a été analysé avec le test de Mann - Whitney Wilcoxon. L'effet du traitement sur le poids des porcelets au sevrage et le gain de poids moyen quotidien a été analysé à l'aide d'un modèle mixte linéaire avec groupe de traitement, sexe (mâle ou femelle), parité maternelle (primipare ou multipare). La probabilité critique dite "p-value" a été fixée à 0,05 pour tous les tests et modèles. RESULTATS OBTENUS EN FONCTION DE LA POSITION D'ALLAITEMENT DES PORCELETS Le gain moyen quotidien ou GMQ est un indicateur de croissance des animaux utilisé en zootechnie, il est traduit de l’expression anglo-saxonne « average daily growth » ou ADG. Il représente la vitesse de croissance d'un animal. Il sert notamment à la surveillance des performances en nutrition animale essentiellement dans les élevages. Il est mesuré en opérant de la manière suivante : la masse de l’animal est relevée au début, m d , et à la fin, m f (exprimés en kg), d’une période t (exprimée en jours); le GMQ se calcule alors : Les résultats sur la mesure du GMQ sont obtenus en fonction des groupes, et en considérant également la position de la tétée sur la mamelle. Position 1: mamelon antérieur (crânial), position 2 : mamelon postérieur (caudal), l’ensemble de ces résultats est reporté dans le tableau 1. Tableau 1. : AT : acide tolfénamique ; PS : Poids au sevrage ; GMQ : gain moyen quotidien ; N étant le nombre de porcelets ; Std. Dev. étant la déviation statistique entre la valeur la plus basse et la valeur la plus haute. Résultats : Le groupe traité a obtenu des poids sevrés significativement plus élevés tant en position 1 (p = 0,0337) qu'en position 2. (p = 0,0008). Pour les porcelets en position 1, l’effet du traitement sur le GMQ n’est pas significatif (p = 0,6138) (comparaison des valeurs (a) et (b)). En revanche, pour les porcelets en position 2, le GMQ du groupe traité était significativement meilleur (p = 0,0051) (comparaison des valeurs (c) et (d)). Aucune différence de GMQ n'a été trouvée entre les deux positions dans les groupes traités (p = 0,1050) (comparaison des valeurs (b) et (d). En revanche, dans le groupe témoin, les GMQ en position 1 étaient significativement plus élevés (p = 0,0458) par rapport à ceux en position 2 (comparaison des valeurs ((a) et (c). Résultats : Le GMQ est significativement plus élevé chez les porcelets issus de mères traitées par l’acide tolfénamique (p Le GMQ en fonction de la position de tétée : Dans le groupe traité par l’AT, aucune différence significative n'a été observée parmi les porcelets qui tètent sur les tétines antérieures par rapport aux tétines postérieures (p = 0,1050). Dans le groupe témoin, des différences significatives ont été trouvées en fonction de leur position de tétée. De plus, en comparant le groupe traité par l’AT et le groupe témoin, l'évolution du poids sevré des porcelets était plus élevée dans les deux positions de tétée dans le groupe traité par l’AT par rapport au groupe témoin. Cependant, aucune différence statistique n'a été observée sur le GMQ par rapport aux positions antérieures des deux groupes. Utilisation non-thérapeutique d’un composé anti-inflammatoire chez la truie saine, non atteinte de mammite, pour la croissance pondérale de porcelets sains, non atteint d’au moins un symptôme parmi une douleur, de la fièvre, et une inflammation. Utilisation selon la revendication 1, dans lequel le composé anti-inflammatoire est un anti-inflammatoire non stéroïdien. Utilisation selon l’une des revendications 1 ou 2, dans lequel le composé anti-inflammatoire est sélectionné parmi au moins une des molécules suivantes : l’acide tolfénamique, le méloxicam, le kétoprofène, la flunixine et son sel de méglumine, de préférence l’anti-inflammatoire est l’acide tolfénamique (AT). Utilisation selon l’une des revendications 1 ou 2, dans lequel le composé anti-inflammatoire a pour formule : dans lequel les groupements R 1 et R 2 sont sélectionnés parmi un hydrogène et un alkyl, de préférence un hydrogène ; les groupements R 3 , R 4 , R 5 et R 6 sont sélectionnés parmi un hydrogène ; un alkyl, éventuellement substitué par, de préférence un groupement sélectionné entre un méthyl et un éthyle ; et un halogène, de préférence un chlore ; et dans lequel le groupe X est un hétéroatome, de préférence un azote. Utilisation selon l’une des revendications 1 à 4, dans lequel la quantité de l’anti-inflammatoire est supérieure à 0,5 par 20 kg de masse corporelle de la truie. Utilisation selon l’une des revendications 1 à 5, dans lequel le composé anti-inflammatoire est donné à la truie saine gestante ou la truie saine allaitante qui allaite lesdits porcelets. Utilisation selon l’une des revendications 1 à 6, pour la croissance pondérale des porcelets tétant au moins un pis en position caudale de la truie qui allaite lesdits porcelets. Utilisation selon l’une des revendications 1 à 7, pour la croissance pondérale des porcelets sur une durée allant de la mise bas desdits porcelets à la fin de la période de sevrage, et avantageusement allant du début de la période de sevrage à la fin de la période de sevrage. Utilisation non thérapeutique selon l’une des revendication 1 à 9, dans laquelle le composé anti-inflammatoire est destiné à être donné par au moins une voie choisie parmi la voie orale, intramammaire, injectable ou transdermique.