Brevet FR3128712A1 — publié le 20230505

La présente invention a trait à un procédé de préparation d'acide B -[(7α,17β)-17-hydroxy-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]œstra-1,3,5(10)-trién-3-yl]-boronique, également appelé acide fulvestrant-3-boronique ou ZB716, dont la structure est indiquée ci-dessous : . Procédé de préparation d'acide B -[(7α,17β)-17-hydroxy-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]œstra-1,3,5(10)-trién-3-yl]-boronique et intermédiaires dudit procédé ******************** La présente invention a trait au domaine des procédés de synthèse de principes actifs à usage pharmaceutique, et en particulier à un procédé de préparation à l'échelle industrielle d'acide B -[(7α,17β)-17-hydroxy-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]œstra-1,3,5(10)-trién-3-yl]-boronique, également appelé acide fulvestrant-3-boronique ou ZB716. Le composé est identifié par le numéro de CAS 1853279-29-4. L'invention concerne en outre un intermédiaire dudit procédé. État de la technique antérieur Le ZB716 est utile pour le traitement du cancer du sein métastique. La structure du composé est indiquée ci-dessous : . Le composé est décrit et revendiqué dans le brevet EP 3 473 630 B1 (composé 29, revendication 1) de l'université Xavier de Louisiane. L'article "fulvestrant-3 boronic acid (ZB716): an orally bioavailable selective estrogen receptor downregulator (SERD)", J. Liu et al. , J. Med. Chem. 2016, 59, 8134-8140, présente une description expérimentale de la préparation du composé en question (page 8135, schéma 1) ; cette synthèse part du composé KSM, ayant la formule indiquée ci-dessous : . Le composé KSM peut quant à lui être obtenu comme indiqué dans l'article "fulvestrant: from the laboratory to commercial-scale manufacture", E. J. Brazier et al. , Org. Process Res. Dev. 2010, 14, 3, 544-552, qui décrit la synthèse d'un autre principe actif, le fulvestrant, lequel est utilisé actuellement pour le traitement du cancer du sein métastique. Comme on peut le voir à la lecture de J. Med. Chem. 2016, 59, 8134-8140, le composé ZB716 présente des avantages cliniques évidents par rapport au fulvestrant, avec lequel il partage une grande partie de la structure. La figure suivante met en évidence les différences structurelles entre le fulvestrant et le ZB716 : . Le Déposant produit depuis des années du fulvestrant mais selon un procédé différent de celui de l'article d'E. J. Brazier et al. cité ci-dessus, décrit dans le brevet EP 2 183 267 B1. Ce procédé n'envisage pas l'utilisation de l'intermédiaire 1 de J. Med. Chem. 2016, 59, 8134-8140, ayant la formule structurale suivante : . Le Déposant a donc développé une nouvelle voie de synthèse de ZB716 applicable industriellement qui emploie comme matériau de départ le fulvestrant. Cet objectif est atteint avec la présente invention, qui dans son premier aspect concerne un procédé de synthèse de ZB716 comprenant les étapes suivantes : réaction du fulvestrant, le (7α,17β)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]-œstra-1,3,5(10)-triène-3,17-diol, intermédiaire N-7 du procédé, avec un agent triflatant pour obtenir l'intermédiaire N-6 , le (7α,17β)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]-œstra-1,3,5 (10)-triène-17-ol 3-triflate : [Chem 5] b) réaction de l'intermédiaire N-6 avec un réactif acylant pour obtenir un intermédiaire de formule générale N-5 , dans lequel R est un radical alkylique C1-C7 linéaire ou ramifié, un radical aromatique ou un radical hétérocyclique ; réaction de l'intermédiaire N-5 avec du 4,4,4',4',5,5,5',5'-octaméthyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolane pour obtenir l'intermédiaire de formule générale N-4 , [Chem 7] d) réaction de l'intermédiaire N-4 avec une base inorganique pour donner le mélange formé de l'intermédiaire N-3 , le (7α,17β)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]-3-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-œstra-1,3,5 (10)-trién-17-ol, et du composé ZB716, l'acide B -[(7α,17β)-17-hydroxy-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]œstra-1,3,5(10)-trién-3-yl]-boronique : ; e) réaction du mélange formé par l'intermédiaire N-3 et le composé ZB716 avec du KHF 2 pour obtenir l'intermédiaire N-1 , le (7α,17β)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]-œstra-1,3,5(10)-trién-17-ol-3-trifluoroborate de potassium : ; f) traitement de l'intermédiaire N-1 avec une base inorganique pour donner le composé ZB716, l'acide B -[(7α,17β)-17-hydroxy-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]œstra-1,3,5(10)-trién-3-yl]-boronique : . Dans son second aspect, l'invention concerne en outre les composés de formule générale N-5 , les (7α,17β)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]-œstra-1,3,5(10)-triène-17-acyloxy 3-triflates, ayant la structure indiquée ci-dessous : où R peut être un radical alkylique C1-C7 linéaire ou ramifié, un radical aromatique ou un radical hétérocyclique ; et les composés de formule générale N-4 , (7α,17β)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]-3-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-œstra-1,3,5(10)-trién-17-acyloxy, ayant la structure indiquée ci-dessous : où R peut être un radical alkylique C1-C7 linéaire ou ramifié, un radical aromatique ou un radical hétérocyclique. Procédé de synthèse de l'acide B -[(7α,17β)-17-hydroxy-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]œstra-1,3,5(10)-trién-3-yl]-boronique (composé ZB716), qui comprend les étapes suivantes : a) réaction du fulvestrant, le (7α,17β)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]-œstra-1,3,5(10)-triène-3,17-diol, intermédiaire N-7 du procédé, avec un agent triflatant pour obtenir l'intermédiaire N-6 , le (7α,17β)-7-[9-[(4,4, 5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]-œstra-1,3,5(10)-triène-17-ol 3-triflate : ; b) réaction de l'intermédiaire N-6 avec un réactif acylant pour obtenir un intermédiaire de formule générale N-5 , où R est choisi parmi un radical alkylique C1-C7 linéaire ou ramifié, un radical aromatique et un radical hétérocyclique ; c) réaction de l'intermédiaire N-5 avec du 4,4,4',4',5,5,5',5'-octaméthyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolane pour obtenir l'intermédiaire de formule générale N-4 , ; d) réaction de l'intermédiaire N-4 avec une base inorganique pour donner le mélange formé par l'intermédiaire N-3 , le (7α, 17β)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]-3-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-œstra-1,3,5 (10)-trién-17-ol, et le composé ZB716, l'acide B -[(7α,17β)-17-hydroxy-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]œstra-1,3,5(10)-trién-3-yl]-boronique : ; e) réaction du mélange formé par l'intermédiaire N-3 et le composé ZB716 avec du KHF 2 pour obtenir l'intermédiaire N-1 , le (7α,17β)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]-œstra-1,3,5(10)-trién-17-ol-3-trifluoroborate de potassium : ; f) traitement de l'intermédiaire N-1 avec une base inorganique pour donner le composé ZB716, l'acide B -[(7α,17β)-17-hydroxy-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]œstra-1,3,5(10)-trién-3-yl]-boronique : . Procédé selon la revendication 1, dans lequel R est -CH 3 , dans l'étape b) on produit l'intermédiaire N-5' , le (7α,17β)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]-œstra-1,3,5(10)-triène-17-acétate 3-triflate, ayant la formule suivante et dans l'étape c) on produit l'intermédiaire N-4' , le (7α,17β)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]-3-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-œstra-1,3,5(10)-trién-17-acétate, ayant la formule suivante : . Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, dans lequel, dans l'étape a), on utilise comme agent triflatant un bis(trifluorométhanesulfonimide) aromatique de formule générale Ar-N(Tf) 2 , où Ar indique le radical aromatique ou hétéroaromatique et le groupe N(Tf) 2 est le radical : . Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel ledit agent triflatant est le 1,1,1-trifluoro-N-phényl-N-[(trifluorométhyl)sulfonyl]méthanesulfonamide. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel l'agent acylant de l'étape b) est l'anhydride acétique. Composé (7α,17β)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]-œstra-1,3,5(10)-triène-17-acyloxy 3-triflate, de formule générale où R est choisi parmi un radical alkylique C1-C7 linéaire ou ramifié, un radical aromatique et un radical hétérocyclique. Composé N-5' selon la revendication 6, dans lequel R = -CH 3 . Composé (7α,17β)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]-3-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-œstra-1,3,5(10)-trién-17-acyloxy, de formule générale où R est choisi parmi un radical alkylique C1-C7 linéaire ou ramifié, un radical aromatique et un radical hétérocyclique. Composé N-4' selon la revendication 8, dans lequel R = -CH 3 .