Brevet FR3136673A1 — publié le 20231222

La présente invention a pour objet une microcapsule en polymère bioassimilable, chargée d’au moins une substance active, et comprenant au moins une ouverture micrométrique. L’invention concerne également un procédé d’obtention de ladite capsule, ainsi que cette capsule pour son utilisation dans le traitement d’une pathologie, notamment le cancer ou la myopathie. (pas de figure) MICROCAPSULE CHARGEE D’UNE SUBSTANCE ACTIVE ET COMPRENANT UNE OUVERTURE MICROMETRIQUE La présente invention a pour objet une microcapsule en polymère bioassimilable, chargée d’au moins une substance active, et comprenant au moins une ouverture micrométrique. L’invention concerne également un procédé d’obtention de ladite capsule, ainsi que cette capsule pour son utilisation dans le traitement d’une pathologie, notamment le cancer ou la myopathie. La micro ou la nano encapsulation est une technique permettant d’emprisonner des liquides ou des solides dans une enveloppe (également appelée membrane) qui les isolent dans le but de les protéger de l’environnement extérieur. Il est alors possible de libérer leur contenu dans un environnement choisi. Leur taille peut varier de quelques nanomètres à quelques centaines de microns. Selon les molécules encapsulées et la taille des capsules, il est par exemple possible de proposer des crèmes contenant des molécules fragiles (vitamines C, beta carotène, …), qui ne seront libérées qu’au moment de l’application, ou de vectoriser un médicament directement vers les cellules visées, réduisant ainsi les quantités et les coûts et par conséquence les effets secondaires indésirables. Dans l’industrie du textile, ce procédé permet d’encapsuler, par exemple, un parfum persistant ou un actif cosmétique pour une action prolongée sur la peau. Toutefois, les technologies très généralement utilisées sont chimiques et souffrent de plusieurs limitations. Quand les encapsulés sont sous forme liquide, il est très compliqué de contrôler la taille des gouttes. Il est également difficile de contrôler l’épaisseur de l’encapsulant et donc le rapport contenu/contenant. En outre, les capsules ainsi obtenues libèrent classiquement la molécule ou la composition encapsulée par bioassimilation du contenant. Et comme l’épaisseur de l’encapsulant est difficilement contrôlable, il en est de même pour le délai de libération de ladite molécule ou composition encapsulée. Par ailleurs, la molécule ou composition à encapsuler est généralement en contact lors de la préparation des capsules avec un liquide ou un solvant qui peut dénaturer cette dernière. Lorsque la technologie d’encapsulation est physique, la libération du principe actif encapsulé est généralement effectuée par dissolution de l’encapsulant ou rupture de la capsule. Cette libération est brutale et donc non continue, rendant impossible une administration du principe actif lente et finement contrôlable. Il a maintenant été mis au point des microcapsules à l’enveloppe bioassimilable, chargées avec au moins une substance active, ladite enveloppe comprenant au moins une ouverture micrométrique. Ces capsules permettent une libération de molécules d’intérêt, par exemple cytotoxiques, sur une période pouvant notamment aller jusqu’à plusieurs semaines ou mois selon le besoin, puis un délitement progressif pour finalement être métabolisées. L’implantation localisée est facile du fait de la taille des capsules. Le traitement est ainsi ciblé, réduisant donc la quantité du produit actif requise et par conséquent le coût du traitement ainsi que les effets secondaires potentiels. Le corps des capsules est métabolisé, l’implantation peut ainsi être répétée. Il est par ailleurs possible par cette voie d’encapsuler des molécules fragiles ainsi que des espèces biologiques. Comparé à l’encapsulation chimique, les microcapsules de l’invention permettent également d’augmenter considérablement le rapport contenu/contenant. En outre, le procédé d’obtention de ces microcapsules, par « voie physique », est particulièrement avantageux car basé sur une approche qui consiste à fabriquer l’encapsulant en premier lieu et à le remplir par la suite. Un des avantages de cette technique réside dans le fait que les capsules sont possiblement toujours de la même taille et que l’encapsulé n’est jamais en contact avec une chimie délétère. Cette technologie permet d’isoler et de protéger des principes actifs en quantité déterminée jusqu’à leur libération lente dans les tissus. Ainsi, selon un premier aspect, l’invention concerne une microcapsule comprenant une enveloppe externe constituée de ou comprenant un polymère bioassimilable, et chargée en son cœur avec au moins une substance active, ladite enveloppe externe comprenant au moins une ouverture micrométrique. Selon un mode de réalisation particulier, la taille (t A ) de la microcapsule est comprise de 80 à 2000 µm, notamment de 80 à 800 µm, en particulier de 200 à 800 µm, plus particulièrement de 500 à 800 µm. Par « taille (t A ) de la microcapsule », on entend en particulier, sauf mention contraire, la plus grande dimension de la microcapsule. L’une de ces mentions peut concerner des microcapsules ayant au moins partiellement une forme de cylindre, où la taille (t A ) correspond en particulier à la plus grande dimension de la base dudit cylindre. Selon un mode de réalisation particulier, la au moins une ouverture micrométrique a une taille (t B ) comprise de 0,0125(t A ) à 0,4(t A ), en particulier de 0,1(t A ) à 0,4(t A ). Selon un mode de réalisation particulier, l’enveloppe externe a une épaisseur comprise de 0,001(t A ) à 0,2(t A ), en particulier de 0,01(t A ) à 0,15(t A ), plus particulièrement environ 0,1(t A ). Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une microcapsule ayant au moins partiellement une forme de cylindre, par exemple à base circulaire, ovale, rectangulaire, carrée ou en étoile, en particulier cylindre circulaire droit ou parallélépipède, cylindre tronqué, cône, cône tronqué, sphérique ou partiellement sphérique, ellipsoïde. Par « au moins partiellement », on entend notamment que la microcapsule a une forme de cylindre, par exemple à base circulaire, ovale, rectangulaire, carrée ou en étoile, en particulier cylindre circulaire droit ou parallélépipède, cylindre tronqué, cône, cône tronqué, sphérique ou partiellement sphérique, ellipsoïde ; ou que la microcapsule peut être décomposée en un ensemble de sous-volumes dont au moins l’un de ces sous-volumes a une forme de cylindre, par exemple à base circulaire, ovale, rectangulaire, carrée ou en étoile, en particulier cylindre circulaire droit ou parallélépipède, cylindre tronqué, cône, cône tronqué, sphérique ou partiellement sphérique, ellipsoïde. Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une microcapsule ayant au moins partiellement une forme de cylindre, en particulier cylindre circulaire droit, dont la plus grande dimension de la base (t A ) est comprise de 80 à 800 µm. Selon un mode de réalisation plus particulier, la présente invention concerne une microcapsule ayant une forme de cylindre, en particulier cylindre circulaire droit, dont la plus grande dimension (t A ) de la base est comprise de 250 à 800 µm, en particulier de 500 à 800 µm, dont l’enveloppe externe comprend au moins une ouverture micrométrique, en particulier circulaire, dont le diamètre t B est compris de 100 à 300 µm, en particulier de 150 à 250 µm, avec (t B ) étant compris de 0,1(t A ) à 0,4(t A ). Selon un autre mode de réalisation plus particulier, la présente invention concerne une microcapsule ayant une forme de cylindre, et dont l’enveloppe externe comprend au moins une ouverture micrométrique, en particulier une ouverture micrométrique, notamment sur l’une des bases du cylindre ou sur la surface cylindrique, ou deux ouvertures micrométriques, notamment sur chacune des bases du cylindre, ou sur la surface cylindrique, les deux ouvertures micrométriques étant par exemple opposées. Selon un mode de réalisation particulier, laquelle le polymère bioassimilable est choisi dans le groupe constitué de poly(acide lactique) (PLA), en particulier poly(acide L-lactique) (PLLA) ou poly(acide DL-lactique) (PDLLA), poly(acide glycolique) (PGA), poly(ε-caprolactone) (PCL), poly(acide lactique-co-glycolique) (PLGA), poly(ortho ester), polyphosphoester, polyphosphazène, polyanhydride, polyamide, polyester-amide, poly (acide sébacique), polyposphazène, poly(dioxanone), polyuréthane, polycarbonate, en particulier poly(triméthylène carbonate) (PTMC), poly(propylène carbonate) (PPC), copolyester carbonate (PEC), poly(butylène succinate) (PBS), poly(p-dioxanone) (PPDO), poly(méthacrylate de méthyle) (PMMA), polyhydroxyalcanoate (PHA), polybutylène succinate co-adipate (PBSA), polybutylène adipate co-téréphtalate (PBAT), polyméthylène adipate co-téréphtalate, copolyester aliphatique-aromatique, poly-3-hydroxybutyrate (PHB), poly(hydroxybutyrate-hydroxyvalérate) (PHB/HV), cellulose acétate phthalate, collagène, gélatine, chitosane, chitine, alginate, carraghénane, gommes, en particulier gomme laque, gomme de guar, gomme arabique, ou gomme adragante, poly(acide aminé), en particulier poly(acide aspartique), et les copolymères les comprenant. Selon un mode de réalisation plus particulier, le polymère bioassimilable est choisi parmi les acides polylactiques (PLA), les acides polyglycoliques (PGA) et les polycaprolactones (PCL), et les copolymères les comprenant. Selon un mode de réalisation particulier, le principe actif est sous forme solide ou sous forme liquide. Selon un mode de réalisation plus particulier, le principe actif est sous forme de poudre, de gel ou de pâte. Selon un mode de réalisation encore plus particulier, le principe actif est sous forme de poudre. Selon un mode de réalisation particulier, le principe actif est une enzyme ou un médicament. Selon un mode de réalisation particulier, l’invention concerne une microcapsule, laquelle est apte à libérer ladite au moins une substance active dans l’organisme d’un patient immédiatement et sur une période d’un ou plusieurs mois, par exemple sur une période de 60 jours environ. Selon un autre aspect, la présente invention concerne également une pluralité de microcapsules, lesquelles sont telles que définies précédemment. Selon un mode de réalisation particulier, la pluralité de microcapsules est uniforme en taille. Par « uniforme en taille », on entend notamment que la taille (t A ) des microcapsules est à ±20, 10, ou 5% de la taille (t A ) moyenne en nombre de la pluralité de microcapsules. Selon un autre aspect, la présente invention concerne également un procédé de préparation d’une microcapsule ou d’une pluralité de microcapsules telle que définie précédemment, lequel comprend les étapes suivantes : (i) La fourniture d’un moule sacrificiel ayant au moins une cavité ; (ii) Le recouvrement de la ou des parois de la au moins une cavité dudit moule par une composition structurable comprenant un polymère bioassimilable ; (iii) Un séchage ou un recuit de la composition structurable telle qu’obtenue à l’issue de l’étape (ii) pour obtenir un moule dont la ou les parois de la au moins une cavité sont recouverts par le polymère bioassimilable durci; (iv) Le remplissage de la au moins une cavité telle qu’obtenue à l’issue de l’étape (iii) par au moins une substance active ; (v) le scellement de la cavité ouverte telle qu’obtenue à l’issue de l’étape (iv) par l'application sur cette ouverture du moule d'une couche de polymère bioassimilable ; (vi) l’élimination du moule pour obtenir au moins une microcapsule scellée par ladite couche de polymère bioassimilable telle qu’obtenue à l’issue de l’étape (v); (vii) la séparation de la au moins une microcapsule scellée telle qu’obtenue à l’issue de l’étape (vi) du reste de la couche de polymère bioassimilable ; (viii) la perforation de la au moins une microcapsule scellée telle qu’obtenue à l’issue de l’étape (vii) ; les étapes (vii) et (viii) pouvant être interverties. Selon un mode de réalisation particulier, le moule sacrificiel est constitué ou comprend un matériau hydrosoluble, notamment un polymère hydrosoluble, en particulier un polymère choisi parmi poly(alcool vinylique) (PVOH ou PVAL), poly(vinylacétate) (PVA), polyéthylène glycol (PEG), polyvinylpyrrolidone (PVP), polyacrylamide, dextrine, caséine, dextrane, pullulane, les éthers de cellulose. Selon un mode de réalisation particulier, le moule sacrificiel possède une pluralité de cavités, en particulier une pluralité de cavités identiques. Selon un mode de réalisation particulier, la au moins une cavité du moule sacrificiel est formée par l’action d’un laser, notamment un laser CO 2 , ou par moulage. Selon un mode de réalisation particulier, la composition structurable comprenant un polymère bioassimilable de l’étape (ii) est une solution dudit polymère dans un solvant organique, le solvant organique étant par exemple un solvant aromatique. Par « solvant aromatique », on entend notamment le benzène, ou un solvant constitué de ou comprenant un cycle aromatique, notamment le benzène, substitué, en particulier par des groupes alkyle, par exemple en C 1 -C 3 , et/ou des groupes alcoxy, par exemple en C 1 -C 3 . Selon un mode de réalisation plus particulier, la concentration en polymère dans le solvant organique est comprise de 10 à 200 g/L, en particulier d’environ 20 à environ 100 g/L. Selon un mode de réalisation particulier, l’étape (ii) est répétée, en particulier une fois. Selon un mode de réalisation plus particulier, la concentration en polymère dans le solvant organique est d’environ 100 g/L, l’étape (ii) étant répétée, en particulier une fois. Selon un autre mode de réalisation plus particulier, l’étape (ii) est répétée deux fois ou plus, le premier recouvrement se faisant avec une composition structurable comprenant un polymère bioassimilable à environ 20 g/L, les autres recouvrements se faisant avec une composition structurable comprenant un polymère bioassimilable e à environ 100 g/L. Selon un mode de réalisation particulier, le recouvrement de l’étape (ii) est réalisé par dépôt à la tournette (spin coating), par pulvérisation (spray), par trempage, par nébulisation, par flexographie, par sérigraphie, par jet d’encre, par héliogravure, ou par enduction à l’aide d’une filière en forme de fente (slot die). Selon un mode de réalisation particulier, le séchage ou recuit de la composition structurable de l’étape (iii) est un recuit réalisé à une température comprise de 50 à 100°C, notamment d’environ 80°C, et/ou pendant une durée comprise de 5 minutes à 5 heures, notamment d’environ 30 minutes. Selon un mode de réalisation particulier, le remplissage de l’étape (iv) est réalisé mécaniquement. Selon un mode de réalisation particulier, la couche de polymère bioassimilable de l’étape (v) est obtenue par concentration d’une solution dudit polymère dans un solvant organique, le solvant organique étant par exemple un solvant aromatique. Selon un mode de réalisation particulier, la concentration se fait par chauffage, en particulier sous agitation, et notamment dans un récipient en polytétrafluoroéthylène. Selon un mode de réalisation particulier, le scellement de l’étape (v) est réalisé sous pression, en particulier sous la pression d’une membrane gonflable, notamment en caoutchouc. Ladite pression est par exemple équivalente à un poids de 10 Kg environ. Selon un mode de réalisation particulier, le scellement de l’étape (v) est réalisé pendant une durée de 1 à 24 heures, par exemple de 6 à 12 heures, notamment à une température comprise de 15 à 100°C, en particulier de 20 à 25°C. Selon un mode de réalisation particulier, l’étape (v) est précédée d’une étape de préparation de ladite couche de polymère bioassimilable par mise en contact de cette couche avec une solution dudit polymère dans un solvant organique. Selon un mode de réalisation particulier, le moule sacrificiel est constitué ou comprend un matériau hydrosoluble, notamment un polymère hydrosoluble, et l’élimination du moule de l’étape (vi) se fait par mise en contact dudit moule avec de l’eau, en particulier pendant une durée de 30 minutes à 12 heures, plus particulièrement pendant environ 4 heures. Selon un mode de réalisation particulier, la mise en contact avec de l’eau se fait à l’aide d’un flux d’eau, notamment à un débit compris de 0,1 à 20 L/min, en particulier de 1 à 10 L/min, par exemple d’environ 6 L/min, en particulier à une température comprise de 20 à 25°C. Selon un mode de réalisation particulier, la séparation de la au moins une microcapsule scellée de l’étape (vii) se fait à l’aide d’un poinçon ou d’une aiguille coaxiale. Selon un mode de réalisation particulier, la perforation de la au moins une microcapsule scellée de l’étape (viii) se fait mécaniquement, en particulier à l’aide d’au moins une pointe, à l’aide d’un laser, ou à l’aide d’ultrasons, de préférence mécaniquement, plus préférentiellement à l’aide d’une pointe. Selon un autre aspect, l’invention concerne également une microcapsule ou une pluralité de microcapsules telle que défini précédemment, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention d’une maladie, ladite maladie étant en particulier un cancer, une myopathie ou une maladie dermatologique. Selon un mode de réalisation particulier, la maladie est un cancer. Il s’agit en particulier de : tumeurs qui ne sont pas opérables, c’est-à-dire notamment que l’on ne peut pas enlever de l’organisme avec une chirurgie simple, tumeurs d’un accès très difficile (mais cependant accessibles pour la ou les microcapsules de l’invention, par exemple à l’aide d’une aiguille par laquelle on pourra introduire la ou lesdites microcapsules), et/ou tumeurs sensibles, notamment exclusivement, à des substances très toxiques par voie systémique. Le traitement de ces dernières demande donc une application locale et de préférence longue, application susceptible d’être médiée par la ou les microcapsules de la présente invention. DEFINITIONS Tel qu’on l’utilise dans la présente description, le terme « environ » se réfère à un intervalle de valeurs de ± 10 % d’une valeur spécifique. A titre d’exemple, l’expression « environ 20 » comprend les valeurs de 20 ± 10 %, soit les valeurs de 18 à 22. Au sens de la présente description, les pourcentages se réfèrent à des pourcentages en masse par rapport à la masse totale de la formulation, sauf indication contraire. Tel qu’on l’entend ici, les plages de valeur sous forme de « x-y » ou « de x à y » ou « entre x et y » incluent les bornes x et y ainsi que les entiers compris entre ces bornes. A titre d’exemple, « 1-5 », ou « de 1 à 5 » ou « entre 1 et 5 » désignent les entiers 1, 2, 3, 4 et 5. Les modes de réalisations préférés incluent chaque entier pris individuellement dans la plage de valeur, ainsi que toute sous-combinaison de ces entiers. A titre d’exemple, les valeurs préférées pour « 1-5 » peuvent comprendre les entiers 1, 2, 3, 4, 5, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 2-3, 2-4, 2-5, etc. FIGURES La montre la diffusion de la fluorescéine contenue dans une microcapsule de l’invention au sein d’une tumeur de souris, la tumeur ayant été coupée en deux pour montrer l’emplacement de la capsule (A) et la diffusion de la fluorescéine à l’intérieur de la tumeur (A et B). La correspond à l’observation par microscopie à fluorescence à travers la peau d’une capsule selon l’exemple 4.1. 1 : diffusion de la doxorubicine ; 2 : capsule ; 3 : tissus/peau. La correspond à l’observation par microscopie à fluorescence d’une capsule selon l’exemple 4.1, après que la peau recouvrant la capsule a été incisée. La correspond à l’observation d’une capsule de PLA contenant de la Doxoribicine et ayant une perforation de 302 µm de diamètre. EXEMPLES Exemple 1 : Préparation de microcapsules de l’invention Des microcapsules de l’invention ont été obtenues comme suit : Un moule sacrificiel en PVA comportant une pluralité de cavités cylindriques de 800 µm de profondeur et de 800 µm de diamètre, lesquelles ont été formées dans une couche de PVA de 1,2 mm d’épaisseur par laser CO 2 ou moulage, a été fabriqué ; Deux solutions de PLA dans un solvant aromatique, l’une à 20 g/L et l’autre à 100 g/L ont été préparées en dissolvant le PLA dans le solvant à 50°C à l’aide d’ultrasons ; Le recouvrement des parois des cavités dudit moule a été effectué par dépôt à la tournette de la solution de PLA à 20 g/L, puis de la solution à 100 g/L, cette dernière étape étant répétée ; Un recuit du moule ainsi recouvert a été réalisé à 80°C pendant 30 minutes ; Le remplissage des cavités par une substance active sous forme de poudre a été fait mécaniquement ; Une couche de PLA de fermeture a été préparée par concentration d’une solution de PLA dans un solvant aromatique sous chauffage et agitation dans un bécher en Téflon ; ladite couche est un film obtenu à la surface du bécher ; La surface de cette couche est traitée avec la solution restant dans le bécher après prélèvement du film ; le scellement des cavités est effectué par plaquage sur le moule de la couche de PLA, le plaquage se faisant à l’aide d’une membrane (en caoutchouc) gonflée, pendant une nuit à température ambiante ; le moule en PVA est ensuite dissous par flux d’eau pendant 4 heures, l’eau étant à une température comprise de 20 à 25°C ; la perforation mécanique des microcapsules ainsi obtenues à l’aide d’une pointe, visionnée par une caméra XYZ montée sur microscope et pilotée par ordinateur ; l’isolement des microcapsules obtenues est effectué à l’aide d’un poinçon. Des capsules en PUR (polyurethane) ont été obtenues de façon analogue. Le prototocole expérimental pour le PUR peut cependant différer dans les temps de recuit et de séchage des couches sur le PVA. Par ailleurs la modification de surface du film de fermeture plaquage est généralement réalisée avec la solution de PUR initiale. Exemple 2 : Etude de la libération d’un principe actif contenu dans les microcapsules de l’invention La libération de bleu de méthylène encapsulé (polyuréthane, cf. exemple 1) a été étudiée en milieu aqueux. Cette étude a montré que la libération était stable et continue sur plusieurs heures jusqu’à plusieurs semaines selon les ouvertures et a été confirmée par des mesures en spectroscopie UV. Ainsi, l’épaisseur des parois de la capsule et la taille de la perforation peuvent être choisies pour que la diffusion du principe actif soit présente sur la période choisie et que la métabolisation de la capsule ne survienne que par la suite. Exemple 3 : Autre étude de la libération d’un principe actif contenu dans les microcapsules de l’invention Afin de vérifier la diffusion dans des tissus tumoraux, des capsules de polyuréthane de 800 μm de diamètre, telles que décrites dans l’exemple 1, contenant de la fluorescéine, ont été implantées dans des tumeurs de souris afin de vérifier la diffusion de cette dernière dans la tumeur. La fluorescéine est un colorant fluorescent qui est facilement détectable par l’émission fluorescente dans le vert. L’implantation a été effectuée à l’aide d’un trocart ou simplement en plaçant la capsule au bout d’une aiguille. L’implantation d’une micro-capsule par tumeur a été faite dans un modèle de tumeur sous-cutanée chez une souris immunocompétente (fibrosarcomes LPB implantés en sous-cutané dans des souris C57Bl/6). Une fois implantée, la capsule a diffusé la fluorescéine au sein de la tumeur pendant 24 heures. L’ablation et l’observation de la tumeur ont montré une diffusion importante et continue comme décrit en . Cependant, les microcapsules n’étaient pas vides au bout de 24 heures : il restait encore une quantité importante de fluorescéine montrant que la libération du contenu de la microcapsule peut se prolonger bien au-delà de 24 heures. Exemple 4 : Microcapsules de l’invention pour leur utilisation en chimiothérapie 1. Evaluation de la toxicité des microcapsules : Une capsule de l’invention, obtenue selon l’exemple 1, et contenant de la doxorubicine, a été injectée, en sous-cutanée, dans le flanc droit de 4 souris (une capsule par souris). Les souris ont alors été examinées lors de l’injection puis 2 fois par jour pendant deux jours, pour déceler le cas échéant d’éventuels symptômes et/ou une perte importante de poids. Aucune perte de poids importante n’a été observée, ni aucun effet indésirable notable. Les souris ont ensuite été autopsiées. Les capsules ont tout d’abord été observées en microscopie à fluorescence à travers la peau. Il a été mis en évidence que toutes les capsules ont diffusées dans le tissu environnant, car un halo lumineux a été observé autour des quatre capsules ( ). La peau recouvrant les capsules a ensuite été incisée. Les 4 capsules ont été retrouvées en bon état, avec encore une quantité importante de doxorubicine à l’intérieur, comme observé, toujours en microscopie à fluorescence ( ). 2. Injection dans un animal portant des tumeurs : Une capsule de l’invention, obtenue selon l’exemple 1, et contenant de la doxorubicine, a été injectée dans une souris portant deux tumeurs, l’une sur le flanc gauche, l’autre sur le flanc droit (une capsule dans chaque tumeur). La tumeur gauche a été coupée en deux 5 jours après injection des capsules. Une diffusion de la doxorubicine est nettement visible, très localisée autour de la capsule, au sein de la tumeur. Il en est de même pour la tumeur droite. Ainsi, la doxorubicine diffuse dans les tumeurs, et est ainsi apte à constituer un traitement efficace et localisé en chimiothérapie à l’aide des dispositifs de la présente invention. Microcapsule comprenant une enveloppe externe constituée de ou comprenant un polymère bioassimilable, et chargée en son cœur avec au moins une substance active, ladite enveloppe externe comprenant au moins une ouverture micrométrique. Microcapsule selon la revendication 1, dont : la taille (t A ) est comprise de 80 à 2000 µm, notamment de 80 à 800 µm, en particulier de 200 à 800 µm, plus particulièrement de 500 à 800 µm ; et/ou la au moins une ouverture micrométrique a une taille (t B ) comprise de 0,0125(t A ) à 0,4(t A ) ; et/ou l’enveloppe externe a une épaisseur comprise de 0,001(t A ) à 0,2(t A ). Microcapsule selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le polymère bioassimilable est choisi dans le groupe constitué de poly(acide lactique) (PLA), en particulier poly(acide L-lactique) (PLLA) ou poly(acide DL-lactique) (PDLLA), poly(acide glycolique) (PGA), poly(ε-caprolactone) (PCL), poly(acide lactique-co-glycolique) (PLGA), poly(ortho ester), polyphosphoester, polyphosphazène, polyanhydride, polyamide, polyester-amide, poly (acide sébacique), polyposphazène, poly(dioxanone), polyuréthane, polycarbonate, en particulier poly(triméthylène carbonate) (PTMC), poly(propylène carbonate) (PPC), copolyester carbonate (PEC), poly(butylène succinate) (PBS), poly(p-dioxanone) (PPDO), poly(méthacrylate de méthyle) (PMMA), polyhydroxyalcanoate (PHA), polybutylène succinate co-adipate (PBSA), polybutylène adipate co-téréphtalate (PBAT), polyméthylène adipate co-téréphtalate, copolyester aliphatique-aromatique, poly-3-hydroxybutyrate (PHB), poly(hydroxybutyrate-hydroxyvalérate) (PHB/HV), cellulose acétate phthalate, collagène, gélatine, chitosane, chitine, alginate, carraghénane, gommes, en particulier gomme laque, gomme de guar, gomme arabique, ou gomme adragante, poly(acide aminé), en particulier poly(acide aspartique), et les copolymères les comprenant. Microcapsule selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le principe actif est : sous forme solide, en particulier sous forme de poudre, de gel ou de pâte, ou sous forme liquide, le principe actif étant en particulier sous forme de poudre ; et/ou une enzyme ou un médicament. Procédé de préparation d’une microcapsule selon l’une quelconque des revendications précédentes, lequel comprend les étapes suivantes : (i) La fourniture d’un moule sacrificiel ayant au moins une cavité ; (ii) Le recouvrement de la ou des parois de la au moins une cavité dudit moule par une composition structurable comprenant un polymère bioassimilable ; (iii) Un séchage ou un recuit de la composition structurable telle qu’obtenue à l’issue de l’étape (ii) pour obtenir un moule dont la ou les parois de la au moins une cavité sont recouverts par le polymère bioassimilable durci; (iv) Le remplissage de la au moins une cavité telle qu’obtenue à l’issue de l’étape (iii) par au moins une substance active ; (v) le scellement de la cavité ouverte telle qu’obtenue à l’issue de l’étape (iv) par l'application sur cette ouverture du moule d'une couche de polymère bioassimilable ; (vi) l’élimination du moule pour obtenir au moins une microcapsule scellée par ladite couche de polymère bioassimilable telle qu’obtenue à l’issue de l’étape (v); (vii) la séparation de la au moins une microcapsule scellée telle qu’obtenue à l’issue de l’étape (vi) du reste de la couche de polymère bioassimilable ; (viii) la perforation de la au moins une microcapsule scellée telle qu’obtenue à l’issue de l’étape (vii) ; les étapes (vii) et (viii) pouvant être interverties. Procédé selon la revendication 5, dans lequel le moule sacrificiel est constitué ou comprend un matériau hydrosoluble, notamment un polymère hydrosoluble, en particulier un polymère choisi parmi poly(alcool vinylique) (PVOH ou PVAL), poly(vinylacétate) (PVA), polyéthylène glycol (PEG), polyvinylpyrrolidone (PVP), polyacrylamide, dextrine, caséine, dextrane, pullulane, les éthers de cellulose. Procédé selon l’une quelconque des revendications 5 à 6, dans lequel la composition structurable comprenant un polymère bioassimilable de l’étape (ii) est une solution dudit polymère dans un solvant organique, le solvant organique étant par exemple un solvant aromatique. Procédé selon l’une quelconque des revendications 5 à 7, dans lequel la couche de polymère bioassimilable de l’étape (v) est obtenue par concentration d’une solution dudit polymère dans un solvant organique, le solvant organique étant par exemple un solvant aromatique. Procédé selon l’une quelconque des revendications 5 à 8, dans lequel l’étape (v) est précédée d’une étape de préparation de ladite couche de polymère bioassimilable par mise en contact de cette couche avec une solution dudit polymère dans un solvant organique. Procédé selon l’une quelconque des revendications 5 à 9, dans lequel la séparation de la au moins une microcapsule scellée de l’étape (vii) se fait à l’aide d’un poinçon ou d’une aiguille coaxiale. Procédé selon l’une quelconque des revendications 5 à 10, dans lequel la perforation de la au moins une microcapsule scellée de l’étape (viii) se fait mécaniquement, en particulier à l’aide d’au moins une pointe, à l’aide d’un laser, ou à l’aide d’ultrasons, de préférence mécaniquement, plus préférentiellement à l’aide d’une pointe. Microcapsule selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention d’une maladie, ladite maladie étant en particulier un cancer, une myopathie ou une maladie dermatologique.