Brevet FR3132522A1 — publié le 20230811

L’invention se rapporte à des granules de mannitol comprimables, ainsi qu’à un procédé pour leur préparation. L’invention se rapporte également à leur utilisation pour la préparation de comprimés, en particulier par compression directe. Granules de mannitol directement comprimable L’invention se rapporte à des granules de mannitol comprimables, ainsi qu’à un procédé pour leur préparation. L’invention se rapporte également à leur utilisation pour la préparation de comprimés, en particulier par compression directe. Arrière-plan technologique Les techniques de compression directe permettent la fabrication de comprimés contenant des quantités précises d’ingrédients actifs, à vitesse rapide, et à coût relativement faible. Cette technologie consiste à compresser fortement une composition pulvérulente dans une matrice à l’aide de deux poinçons, de façon à lui donner la forme d'un comprimé. La forte pression appliquée provoque une agrégation des particules de la poudre et produit un comprimé solide. Ces compositions pulvérulentes comprennent typiquement des excipients et des ingrédients actifs d’intérêt, par exemple pharmaceutique, vétérinaire, cosmétique, alimentaire, nutraceutique, chimique ou agrochimique. Les excipients les plus couramment rencontrés en compression directe sont les diluants, également appelés « excipients de compression directe » dans ce cas, les lubrifiants, les (super-)désintégrants, les agents d’écoulement, les agents stabilisateurs de pH, les colorants, les arômes, les surfactants. Afin d’être apte à former des comprimés, la composition pulvérulente à comprimer comprend toujours au minimum, un excipient de compression directe et un lubrifiant. Les excipients de compression directe sont les composés majoritaires des comprimés et sont responsables des propriétés de comprimabilité et d’écoulement de la poudre. Les plus couramment utilisés sont la cellulose microcristalline et le lactose. Le lubrifiant lui, permet l’éjection des matrices des comprimés néoformés. Sur certaines presses à comprimer, le lubrifiant n’est pas mélangé aux autres poudres mais pulvérisé directement sur les parois à lubrifier. Il limite le stress induit par l’éjection et permet donc de préserver l’intégrité des comprimés. Le plus utilisé est le stéarate de magnésium, suivi du stéarate de calcium et du stéarylfumarate de sodium. L’excipient de compression directe devrait permettre l’obtention de comprimés de dureté suffisante, notamment afin de garantir leur intégrité au cours du temps, et notamment lors des diverses manipulations, stockages et transports. Cette dureté peut être augmentée en augmentant la force de compression appliquée à la poudre à comprimer. Plus la force de compression (Fc) est élevée, plus le comprimé obtenu sera dense et dur. Lors de l’emploi d’une poudre de mannitol comme excipient de compression directe, l’utilisation de hautes forces de compression dans le but d’obtenir des comprimés de dureté élevée a cependant ses limites : il existe en effet une Fc limite à partir de laquelle on voit apparaître des phénomènes de clivage des comprimés. Le clivage (comprenant le décalottage et le laminage) se présente sous la forme d’une fracturation horizontale des comprimés, soit en leur milieu soit au début d’une des deux parties bombées. Sur le marché des mannitols pour compression directe, c’est aujourd’hui le PARTECK® M200 (MERCK) qui permet d’obtenir les duretés les plus élevées. Cependant, comme expliqué ci-dessus, des phénomènes de clivage apparaissent en augmentant les Fc appliquées au PARTECK® M200, si bien que certaines duretés ne peuvent être atteintes. Il serait avantageux de bénéficier d’une poudre de mannitol qui permette d’obtenir des comprimés de dureté encore plus élevée. Cela permettrait par exemple de pouvoir augmenter la quantité de matières non comprimables dans la formulation du comprimé. Il serait également avantageux de bénéficier d’une poudre de mannitol qui ne clive pas facilement, afin de donner davantage de liberté quant aux paramètres de compression employés, et notamment d’éviter l’étape de pré-compression, impossible à réaliser lorsque la presse à comprimer n’en est pas équipée. La non-sensibilité au clivage permet aussi de s’affranchir de la forme cylindrique et de développer des comprimés bombés plus faciles à avaler – notamment pour les patients qui ont des traitements à long terme – ou des comprimés avec des formes attractives (telles que soleil, étoile) dans les domaines de la pédiatrie et du nutraceutique. Ceci permet également d’accélérer la cadence des presses à comprimés et donc la productivité. Objectifs de l’invention La présente invention a ainsi pour objectif de fournir une poudre de mannitol ayant un comportement à la compression amélioré, notamment dans des conditions de compression compatibles avec une production industrielle de comprimés. La présente invention en particulier pour objectif de fournir une poudre de mannitol permettant de fabriquer des comprimés de dureté élevée, et/ou qui ne clive pas facilement. La présente invention a pour objectif de répondre aux problèmes susmentionnés en proposant un excipient de mannitol qui possède par ailleurs les autres propriétés requises pour un excipient de compression directe, par exemple en termes de granulométrie, d’écoulement ou de dissolution. Présentation de l’invention Les inventeurs ont réussi à développer des granules de mannitol qui présentent un comportement à la compression tout à fait unique. Ces granules de mannitol microcristallin, sont caractérisés en ce que : - le mannitol présente une teneur en forme crystalline β supérieure ou égale à 90% ; - ils présentent un diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) supérieur ou égal à 90 µm et inférieur ou égal à 400 µm ; - ils présentent une densité aérée supérieure ou égale à 600 g/L ; - ils présentent une surface spécifique supérieure ou égale à 0,50 m 2 /g. Comme il apparait des exemples ci-après, à des vitesses de compression compatibles avec une production industrielle de comprimés, ces granules de mannitol ne clivent pas, même en appliquant des forces de compression (Fc) extrêmes, de 25 kN. A l’inverse, le PARTECK® M200 et le PEARLITOL® SD clivent après 10 kN. Ainsi, il a été possible d’obtenir des comprimés ayant une dureté d’environ 250 N avec les granules de mannitol de la présente description, alors qu’avec le PARTECK® M200 la dureté maximale était de 168 N (cf. ). En effet, même si le PARTECK® M200 présente une comprimabilité supérieure jusqu’à environ 10 kN de Fc, ce dernier clive néanmoins à des Fc supérieures. Ce sont donc finalement les granules de mannitol de la présente description qui permettent d’obtenir les duretés les plus élevées, grâce à sa résistance aux hautes Fc. Les granules de mannitol selon la présente description présentent un diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) adapté à une utilisation en compression directe de 60 à 400 µm. Les inventeurs ont même réussi à obtenir des granules dans la gamme de 100-200 µm, ce qui les rend particulièrement adaptés à la plupart des usages pharmaceutiques. En effet, pour garantir le mélange homogène du mannitol avec les actifs éventuellement présents, on recommande que le mannitol et l’actif aient la même granulométrie. Or, la plupart des actifs pharmaceutiques présentent une granulométrie de 100-200 µm. Ces granules de mannitol peuvent être obtenus par un procédé continu de granulation par pulvérisation en lit d’air fluidisé d’une solution de mannitol, dans lequel : - la température du lit du granulateur est supérieure ou égale à 30°C et inférieure ou égale à 70°C ; et, - une fraction du mannitol est recyclée. Ce procédé permet d’obtenir une très bonne résistance mécanique des particules. Sa productivité est bonne, et l’on observe peu de variabilité pour les propriétés finales par rapport à d’autres procédés, notamment par rapport à ceux effectués en mode batch. En plus de permettre d’obtenir des granules de mannitol ayant une comprimabilité améliorée, le procédé de l’invention peut permettre l’obtention de poudres pauvres en fines (cf. ). Une hypothèse est que cela permet d’obtenir un avantage supplémentaire qui est que les granules de mannitol présentent un comportement homogène d’un lot à l’autre. Un pourcentage de fines exprimé en poids sera perçu comme faible, mais la réalité de la quantité de fines en nombre est totalement différente. Or ces fines peuvent générer de nombreux problèmes en compression : absence d’écoulement, non homogénéité, difficulté de lubrification, encrassement de la presse, électricité statique. Une mauvaise maitrise du taux de fines ou une variation de celle-ci peut donc exercer une influence négative sur le comportement en compression de la poudre de mannitol. Un avantage additionnel du procédé de l’invention est donc d’offrir la possibilité de réduire ces fines. En effet, un simple tamisage ne permet pas de remédier à ce problème : le mannitol possède des propriétés d’auto-adhésion, notamment par électricité statique et colmate très rapidement les tamis. De plus, puisqu’une large quantité de fines reste collée sur les plus grosses particules lors du tamisage, ces fines ne sont pas efficacement éliminées. Ainsi, au lieu de les éliminer, on peut éviter leur formation dans le procédé de l’invention ; et ce, tout en garantissant une taille moyenne satisfaisante pour le produit fini. L’invention a ainsi pour premier objet des granules de mannitol microcristallin, caractérisés en ce que : - ledit mannitol présente une teneur en forme crystalline β supérieure ou égale à 90% ; et, - ils présentent un diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) supérieur ou égal à 90 µm et inférieur ou égal à 400 µm ; et, - ils présentent une densité aérée supérieure ou égale à 600 g/L ; et, - ils présentent une surface spécifique supérieure ou égale à 0,50 m 2 /g. De préférence, lesdits granules de mannitol présentent une teneur en forme crystalline β supérieure ou égale à 95%. De préférence, lesdits granules de mannitol présentent une densité aérée supérieure ou égale à 610 g/L. De préférence, lesdits granules de mannitol présentent une densité tassée supérieure ou égale à 650 g/L. De préférence, lesdits granules de mannitol présentent une surface spécifique supérieure ou égale à 0,60 m 2 /g. L’invention a aussi pour objet une composition pulvérulente comprenant les granules de mannitol selon la présente description, et au moins un autre ingrédient. L’invention a aussi pour objet un procédé de préparation de comprimés, comprenant la compression directe d’une composition pulvérulente selon la présente description. L’invention a aussi pour objet un comprimé composé de la composition pulvérulente selon la présente description, ou susceptible d’être obtenu par, ou obtenu par le procédé de préparation de comprimés selon l’invention. L’invention a aussi pour objet l’utilisation des granules de mannitol selon la présente description, à titre d’excipient de compression directe. L’invention a aussi pour objet un procédé de granulation de mannitol caractérisé en ce qu’il s’agit d’un procédé continu de granulation par pulvérisation en lit d’air fluidisé d’une solution de mannitol, dans lequel : - la température du lit fluidisé du granulateur est supérieure ou égale à 30°C et inférieure ou égale à 70°C ; et, - une fraction du mannitol est recyclée. De préférence dans ledit procédé, le taux de recyclage est de 30 à 70% en poids du produit qui est extrait du granulateur. Il est de préférence encore supérieur ou égal à 35% en poids du produit qui est extrait du granulateur. De préférence dans ledit procédé, le diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) des particules de mannitol recyclées est supérieur ou égal à 20 µm et inférieur ou égal à 150 µm. Il est de préférence encore supérieur à 25 µm. De préférence dans ledit procédé, la solution de mannitol pulvérisée a une matière sèche en poids supérieure ou égale à 20%, et inférieure ou égale à 50%. D’autres caractéristiques, détails et avantages de l’invention apparaîtront à la lecture de la description détaillée ci-après, et à l’analyse des dessins annexés, sur lesquels : Figure 1 La représente un exemple de diagramme d’un procédé conforme à l’invention. Figure 2 La est un tableau de caractérisation de poudres de mannitol conformes à l’invention et de poudres de mannitol comparatives. Figure 3 Les Figures 3A, 3B, 3C, 3D, et 3E sont des photographies réalisées au microscope électronique à balayage, de poudres de mannitol conformes à l’invention (3A, 3B, 3C) et de poudres de mannitol comparatives (3D, 3E). Figure 4 Les Figures 4A et 4B sont des distributions de tailles de particules en nombre de poudres de mannitol conformes à l’invention (4B) et de poudres de mannitol comparatives (4A). Figure 5 La représente des courbes de compression de poudres de mannitol conformes à l’invention, obtenues sur la presse mono-poinçon KORSCH XP1. Figure 6 La représente des courbes de compression de poudres de mannitol conformes à l’invention et de poudres de mannitol comparatives, les comprimés ayant été préparés à une cadence de 25 comprimés / minute sur presse de développement mono-poinçon qui simule la compression sur presse rotative industrielle (STYLCAM® 200R, MEDEL’PHARM). Figure 7 La représente des courbes de compression de poudres de mannitol conformes à l’invention et de poudres de mannitol comparatives, les comprimés ayant été préparés à une cadence de 40 comprimés / minute sur presse de développement mono-poinçon qui simule la compression sur presse rotative industrielle (STYLCAM® 200R, MEDEL’PHARM). Granules de mannitol microcristallin, caractérisés en ce que : - ledit mannitol présente une teneur en forme crystalline β supérieure ou égale à 90% ; et, - ils présentent un diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) supérieur ou égal à 90 µm et inférieur ou égal à 400 µm ; et, - ils présentent une densité aérée supérieure ou égale à 600 g/L ; et, - ils présentent une surface spécifique supérieure ou égale à 0,50 m 2 /g. Granules de mannitol microcristallin selon la revendication 1, caractérisés en ce qu’ils présentent une teneur en forme crystalline β supérieure ou égale à 95%. Granules de mannitol microcristallin selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce qu’ils présentent une densité aérée supérieure ou égale à 610 g/L. Granules de mannitol microcristallin selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce qu’ils présentent une densité tassée supérieure ou égale à 650 g/L. Granules de mannitol microcristallin selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce qu’ils présentent une surface spécifique supérieure ou égale à 0,60 m 2 /g. Composition pulvérulente comprenant les granules de mannitol microcristallin selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, et au moins un autre ingrédient. Procédé de préparation de comprimés, comprenant la compression directe d’une composition pulvérulente selon la revendication 6. Comprimé composé de la composition pulvérulente selon la revendication 6, ou susceptible d’être obtenu par, ou obtenu par le procédé de préparation de comprimés selon la revendication 7. Utilisation des granules de mannitol microcristallin selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, à titre d’excipient de compression directe. Procédé de granulation de mannitol caractérisé en ce qu’il s’agit d’un procédé continu de granulation par pulvérisation en lit d’air fluidisé d’une solution de mannitol, dans lequel : - la température du lit fluidisé du granulateur est supérieure ou égale à 30°C et inférieure ou égale à 70°C ; et, - une fraction du mannitol est recyclée. Procédé de granulation de mannitol selon la revendication 10, caractérisé en ce que le taux de recyclage est de 30 à 70% en poids du produit qui est extrait du granulateur. Procédé de granulation de mannitol selon la revendication 11, caractérisé en ce que le taux de recyclage est supérieur ou égal à 35% en poids du produit qui est extrait du granulateur. Procédé de granulation de mannitol selon l’une quelconque des revendications 10 à 12, caractérisé en ce que le diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) des particules de mannitol recyclées est supérieur ou égal à 20 µm et inférieur ou égal à 150 µm. Procédé de granulation de mannitol selon la revendication 13, caractérisé en ce que le diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) des particules de mannitol recyclées est supérieur à 25 µm. Procédé de granulation de mannitol selon l’une quelconque des revendications 10 à 14, caractérisé en ce que la solution de mannitol pulvérisée a une matière sèche en poids supérieure ou égale à 20%, et inférieure ou égale à 50%.