Brevet FR3138770A1 — publié le 20240216

TITRE : ENSEMBLE DE PARTIES DESTINE A MODULER LE MICROBIOTE INTESTINAL, REDUIRE LA PRISE DE POIDS ET LE STOCKAGE DES GRAISSES DANS LE FOIE La présente invention a pour objet un ensemble de parties pharmaceutique ou alimentaire destiné à synchroniser et à moduler le microbiote intestinale caractérisé en ce qu’il consiste d’une part en une formulation à utiliser la nuit composée de bactéries et de métabolites et dotée de propriétés de soutien pour la croissance des bactéries intestinales et d’autre part en une formulation à utiliser le jour comprenant des polyphénols et dotée de propriétés antibiotiques destinée à réduire sélectivement la quantité des bactéries intestinales nocives et en particulier Klebsiella pneumoniae . ENSEMBLE DE PARTIES DESTINE A MODULER LE MICROBIOTE INTESTINAL, REDUIRE LA PRISE DE POIDS ET LE STOCKAGE DES GRAISSES DANS LE FOIE DOMAINE DE L’INVENTION La présente invention a pour objet un ensemble de parties pharmaceutique ou alimentaire destiné à être utilisé par voie orale dans le but de synchroniser le microbiote intestinal. Il est caractérisé par deux sous-unités : une composition destinée à apporter des bactéries et des métabolites afin de réguler la dysbiose du microbiote intestinal et une autre contenant des polyphénols destinés à développer le microbiote intestinal et à réduire l’inflammation intestinale. L’ensemble de parties est administré tous les jours en prenant la première composition la nuit, lorsque l’intestin est vide et la deuxième le matin. La présente invention permet aussi de réduire la graisse abdominale viscérale et améliorer le bien-être intestinal. ETAT DE LA TECHNIQUE On sait que ces dernières années, un intérêt significatif sur le microbiote intestinal s’est développé puisqu’il serait associé à un large éventail de maladies humaines comme les maladies inflammatoires de l'intestin (IBD) et le syndrome du côlon irritable (IBS), des maladies métaboliques comme l'obésité et le diabète ou de maladies neurodéveloppementales. Le tractus gastro-intestinal humain représente l'une des plus grandes interfaces (250 à 400 m²) entre l'hôte, les facteurs environnementaux et les antigènes du corps humain. La collection de bactéries, archées et eucarya colonisant le tractus gastro-intestinal est appelée « microbiote intestinal » et a co-évolué avec l'hôte pour former une relation complexe et mutuellement bénéfique. On estime que le nombre de micro-organismes habitant le tractus gastro-intestinal dépasse 1014 et représente plus de 100 fois la quantité de contenu génomique (microbiome) que le génome humain. La composition exacte du microbiote intestinale n’est pas encore connue. Cependant, des recherches ont montré que 80 à 90% des phylotypes bactériens sont membres de deux phylums : les Bacteroidetes (par exemple Bacteroides et Prevotella) et les Firmicutes (par exemple Clostridium , Enterococcus , Lactobacillus , Ruminococcus , suivis des Actinobacteria (par exemple Bifidobacterium ) et les protéobactéries (par exemple Helicobacter , Escherichia ). Plusieurs facteurs jouent un rôle dans la formation du microbiote intestinal normal. Ils comprennent : le mode d'accouchement (vaginal ou césarienne), le régime pendant la petite enfance (lait maternel ou préparations pour nourrissons) et à l'âge adulte (à base végétalienne ou à base de viande) et l'utilisation d'antibiotiques ou de molécules de type antibiotique dérivées de l'environnement ou de la communauté intestinale commensale. Le microbiote intestinal normal confère de nombreuses fonctions au tractus gastro-intestinal dont la principale concerne le métabolisme des nutriments de l'hôte. En effet, ils agissent comme une source de nutriments essentiels et de vitamines et aidant à l'extraction de l'énergie et des nutriments, tels que les acides gras à chaîne courte (AGCC) et les acides aminés des aliments. De plus, le microbiote intestinal participe au métabolisme des xénobiotiques (produit chimique de synthèse, étranger au corps) et des médicaments, mais aussi au maintien de l'intégrité structurelle de la barrière muqueuse intestinale et enfin à l'immunomodulation et à la protection contre les agents pathogènes. Cependant, de nombreux facteurs extérieurs comme le régime alimentaire, l'âge, le stress et les maladies provoquent une augmentation ou une diminution de l'abondance relative et de la diversité des espèces bactériennes du microbiote intestinal provoquant un déséquilibre du microbiote intestinal appelé dysbiose. La dysbiose du microbiote intestinal est associée à la pathogenèse des troubles à la fois intestinaux et extra-intestinaux. Les troubles intestinaux comprennent les maladies inflammatoires de l'intestin, le syndrome du côlon irritable (SCI) et la maladie cœliaque, tandis que les troubles extra-intestinaux comprennent l'allergie, l'asthme, le syndrome métabolique, les maladies cardiovasculaires et l'obésité. En effet, dans le cas de l’obésité, des chercheurs ont constaté des différences dans la composition du microbiote intestinal avec moins de Bacteroidetes et plus de Firmicutes et de Klebsiella pneumoniae pour les personnes obèses. Klebsiella pneumoniae est une espèce bactérienne présente dans le microbiote intestinal dont différentes souches sont capables de produire de l’alcool endogène, augmentant sa concentration dans le foie et dans le sang. Cette souche bactérienne est liée à la stéatose hépatique non alcoolique, une maladie nutritionnelle hépatique qui peut conduire à une fibrose voire cirrhose du foie. Une étude a montré que près de 61% des patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique possédaient la souche Klebsiella pneumoniae contre 6% pour des patients sains. Cette maladie est notamment associée à l’obésité. Cela nous montre donc l’importance de réduire la concentration en Klebsiella pneumoniae dans le microbiote intestinal. La composition générale qualitative et quantitative du microbiote intestinal est importante pour la sante, cependant les variations au cours de la journée le sont aussi. En effet la composition du microbiote et sa production d’acides gras est synchronisé suivant un rythme circadien. Des perturbations de ce rythme circadien peut résulter en des complications tel que l’inflammation, prise de poids et diabète. Les traitements actuels contre l’obésité, comme par exemple le traitement divulgué au sein de la demande internationale W02021055809, utilisent des probiotiques dans leur composition afin de moduler le microbiote intestinal. Cet ensemble de parties a des effets positifs sur la tolérance au glucose, la sécrétion d’insuline et la présence d’acides gras dans le foie. Cependant, la bactérie utilisée dans la composition nécessite d’être préalablement inactivée par la chaleur. Un autre ensemble de parties divulgué au sein de la demande internationale WO2020139852, utilise des probiotiques est utilisé pour lutter contre les agents pathogènes présents dans le tractus gastro-intestinal. Cependant, pour être efficace, la composition nécessite l’utilisation de bactéries génétiquement modifiées. De plus, ces ensembles de parties probiotiques ne permettent pas la survie des bactéries probiotiques dans l’intestin, celles-ci doivent en effet faire la compétition avec les bactéries déjà existantes dans le microbiote et qui forment déjà un écosystème stable. Les probiotiques ont ainsi une durée de vie limitée dans l’intestin et seront éliminées. Une autre étude a montré que l’administration de polyphénols spécifiques peut moduler le microbiote intestinal. Par exemple, l’administration de flavan-3-ols de pépins de raisin favorise la croissance de Lactobacillus , d’ Enterococcus et diminue la quantité de C. h istolycium ce qui induit des changements qui pourraient moduler la bioactivité du microbiote intestinal. Cependant, les polyphénols ne permettent pas d’apporter de nouvelles bactéries qui pourraient s’installer dans l’intestin. (Fernando Cardona, Cristina Andrés-Lacueva, Sara Tulipani, Francisco J. Tinahones, María Isabel Queipo-Ortuño, Avantages des polyphénols sur le microbiote intestinal et implications pour la santé humaine, Le journal de la biochimie nutritionnelle Volume 24,numéro 8, aout 2013). RÉSUMÉ L’invention concerne un ensemble de parties pharmaceutique ou alimentaire destiné à synchroniser le microbiote intestinal dans le but de stimuler la perte de poids et le brûlage de masse graisseuse. Il consiste d’une part d’une composition à utiliser la nuit composée de bactéries probiotiques et de métabolites et dotée de propriétés de maintien de la santé du foie et de modulation des bactéries intestinales et d’autre part d’ une composition à utiliser le jour comprenant des polyphénols et dotée de propriétés de soutien pour la croissance des bactéries intestinales, de propriétés antibiotiques destinée à réduire sélectivement la quantité des bactéries intestinales nocives et en particulier Klebsiella pneumoniae et de propriétés promouvant un environnement intestinal sain. La composition à utiliser la nuit peut contenir une ou plusieurs souches de bactéries prise dans la liste suivante sans que cela soit limitatif : Lactobacillus fermentum, Lactobacillus casei, Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium infantis, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus brevis, Lactobacillus jensenii, Lactobacillus paracasei subsp . paracasei, Lactobacillus gasseri, Lactobacilllus reuteri, Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus, Lactobacillus helbeticus, Lactococcus lactis, Lactobacillus casei subsp . casei, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus delbrueckii subsp . delbrueckii, Enterococcus faecium et Steptococcus thermophilus . La composition à utiliser la nuit peut contenir en outre des métabolites issus de la fermentation d’ Akkermansia muciniphila . La composition à utiliser le jour contient un ou plusieurs extraits riches en polyphénols provenant d’une ou plusieurs plantes de la liste suivante sans que ce soit limitatif : algues, grenade, thé vert ou noir, raisin, myrtilles, olive, cassis, hibiscus, pomme, carotte, oignon, ail, framboises, romarin, haricots. Dans un monde de réalisation chacune des compositions est soit sous la même forme (formulation) soit sous deux formes différentes, en particulier sous la forme de liquides, mousses, pâtes, boisson prête à l’emploi, émulsions, huiles, gels, sirops, solides, poudres, masques, stick, comprimés, capsules, sprays, aérosol, gélules, gelées, sirops, crèmes, patches. L’invention concerne également l’ ensemble de parties pour son utilisation pharmaceutique ou alimentaire notamment : - pour son utilisation pour favoriser l’équilibre du microbiote en le modifiant qualitativement et quantitativement et à stimuler la production d’acides gras suivant un rythme circadien. - pour son utilisation pour favoriser le bien-être intestinal en limitant les troubles abdominaux, en facilitant la digestion et en rééquilibrant le transit intestinal. - pour son utilisation dans la perte de poids et dans la perte de masses graisseuse. - pour son utilisation et la prévention de l’accumulation de graisse dans le foie. - pour son utilisation pour le maintien d’un taux normal des marqueurs inflammatoires et du stress oxydatif, un maintien de la bonne santé de l’individu et la diminution du risque d’inflammation et de stress oxydatif, en ce qu’elle diminue l’inflammation des tissues et le stress oxydatif et réduit la concentration plasmique en Interleukine IL-18 et en Sulfure d’hydrogène. DESCRIPTION DÉTAILLÉE C’est en étudiant la chronobiologie du microbiote intestinal que la demanderesse a mis en évidence que les problèmes liés à l’efficacité des probiotiques peuvent être améliorés par une composition de deux formulations composées de bactéries et de polyphénols afin de moduler le microbiote intestinal. Pour ce faire, la demanderesse a développé un ensemble de parties, autrement dit un « kit-of-parts », composé d’une première composition, typiquement destinée à être utilisée la nuit, composée de bactéries et de métabolites permettant la croissance de bactéries intestinales et d’une deuxième composition, ladite deuxième composition comprenant de polyphénols, typiquement à utiliser le jour et qui est destinée à réduire la quantité de bactéries nocives dont Klebsiella pneumoniae . Pour la clarté des explications qui suivent, nous décidons d’appeler Biotra, cet ensemble de parties pharmaceutique ou alimentaire destiné à synchroniser et à moduler le microbiote intestinal. L’ensemble de parties est composé de deux compositions à prendre oralement à différents temps de la journée. La première composition à utiliser la nuit est composée d’un complexe de bactéries probiotiques et de métabolites issue de la fermentation de la bactérie Akkermansia muciniphila . La deuxième composition à utiliser le jour est composée de polyphénols. Ces deux compositions ont des propriétés complémentaires et sont utilisées en fonctions des rythmes naturels du microbiote intestinale. La composition de nuit permet de maintenir la santé du foie et de moduler les bactéries intestinales. La composition de jour permet la croissance des bactéries intestinales et à réduire sélectivement les bactéries nocives, en particulier Klebsiella pneumoni ae et de promouvoir un environnement intestinal sain. La première composition, dite de nuit, contient une ou plusieurs souches comprises dans la liste suivante: Lactobacillus fermentum , Lactobacillus casei, Lactobacillus acidophilus , Bifidobacterium longum , Bifidobacterium bifidum , Bifidobacterium adolescentis , Bifidobacterium infantis , Lactobacillus acidophilus , Lactobacillus brevis , Lactobacillus jensenii , Lactobacillus paracasei subsp . paracasei , Lactobacillus gasseri , Lactobacilllus reuteri , Lactobacillus delbrueckii subsp . bulgaricus , Lactobacillus helbeticus , Lactococcus lactis , Lactobacillus casei subsp . casei , Lactobacillus rhamnosus , Lactobacillus delbrueckii subsp . delbrueckii , Enterococcus faecium et Streptococcus thermophil u s . Dans un mode de réalisation, les bactéries sont isolées d’un environnement marin. Pour ce faire on collecte des échantillons d’eau de mer, de plancton ou d’algue. En effet, en étudiant l’efficacité des algues contre l’inflammation, la demanderesse a découvert que les effets bénéfiques étaient dus à la présence de microbiote a la surface des algues. Pour isoler les bactéries bénéfiques, les échantillons marins sont collectés puis mélangés à 20% à un tampon salin phosphaté à pH 7 et à une concentration de 1 mol/L. Après centrifugation, le surnageant est collecté. Le surnageant est mis en culture en présence d’agent stimulant la croissance bactérienne. Les espèces sont identifiées par PCR puis un séquençage de l’ARNr 16s est effectué. La PCR ou réaction en chaine par polymérase est une technique d’amplification de fragments d’ADN in vitro. L’amplification de l’ADN permet un séquençage plus facile et une meilleure identification des espèces. L’ARNr 16s est un fragment d’ARN que possèdent toutes les espèces de bactéries avec des variations de séquence caractéristiques à chaque espèce. Les séquences obtenues pour les microbiotes sont comparées à une banque de données de séquence ribosomale. Les bactéries sont sélectionnées en fonctions de leurs bénéfices pour la santé et sont cultivées en présence d’un substrat favorisant leur multiplication. Cette sélection de bactéries permet de moduler la dysbiose du microbiote intestinal. En effet, les bactéries sélectionnées ont un effet synergique qui permet d’augmenter leur efficacité. Elles permettent notamment de réduire l’absorption des lipides à travers la barrière intestinale, de réduire la concentration en leptine dite « hormone de satiété » qui régule les réserves de graisses et l’appétit en contrôlant la sensation de satiété. Enfin, elles permettent d’améliorer la quantité de Bacteroidetes dans le microbiote intestinal qui sont des bactéries connues pour être déficientes chez une personne obèse. Il est à remarquer que la composition de nuit contient également des métabolites issus de la fermentation de la bactérie Akkermansia muciniphila qui permettent de réduire l’expression des gènes correspondant à la synthèse des acides gras et participent donc à réduire le stockage des graisses. Les métabolites permettent aussi aux bactéries de s’installer durablement dans l’intestin en modulant la détection de quorum. Les bactéries probiotiques ont normalement une vie assez courte dans l’intestin, elles proviennent généralement d'un environnement différent et ne peut probablement pas rivaliser avec le microbiome indigène. La fonctionnalité et la persistance des bactéries probiotiques dépendent des interactions avec l'environnement ainsi qu'avec d'autres micro-organismes au sein d'une communauté. La détection de quorum est un mécanisme de communication qui permet aux bactéries de monitorer leur environnement, de détecter les autres bactéries à proximité et de moduler leur activité en conséquence ; comme par exemple leur croissance ou la production de molécules. Ce système de communication est fait par la libération de métabolites par les bactéries. Les métabolites d’ Akkermansia muciniphila sont sélectionnés pour moduler la détection de quorum, augmenter la prolifération et l’activité métabolique des bactéries contenues dans la composition de nuit. Les métabolites d’ Akkermansia muciniphila sont produits par fermentation. Pour ce faire, Akkermansia muciniphila est incubé dans une cuve en présence de substrat et fermenté pendant au minimum 24 heures et de préférence 36 heures à une température comprise entre 25 et 35°C. Les substrats peuvent être : des extraits végétaux ou des extraits d’algues. Dans un mode de réalisation la composition dite de nuit comprend un mélange de Lactobacillus plantarum , Lactobacillus fermentum , Lactobacillus paracasei et des métabolites d’ Akkermansia muciniphila comme décrits ci-dessus. L’objet de la présente invention concerne également une deuxième composition, de jour typiquement du matin, qui comprend un complexe de polyphénols. Typiquement le complexe de polyphénols, comprend au moins un ou plusieurs extraits riches en polyphénols provenant d’une ou plusieurs plantes de la liste suivante sans que ce soit limitatif : algues, grenade, thé vert ou noir, raisin, myrtilles, olive, cassis, hibiscus, pomme, carotte, oignon, ail, framboises, romarin, haricots. Les polyphénols constituent un grand groupe hétérogène de composés caractérisés par des groupements phényle hydroxylés. Sur la base de leur structure chimique et de la complexité, les polyphénols sont classés en deux groupes : les flavonoïdes (flavanones, flavones, dihydroflavonols, flavonols, flavanols, anthocyanidines, isoflavones et proanthocyanidines) et les non-flavonoides. Ces extraits de plantes peuvent être sous forme de poudre de plantes qui sont préalablement séchées, puis pulvérisées, des extraits aqueux, des extraits hydroalcooliques, des extraits de plantes ayant subi une fermentation, des extraits de plantes ayant subi une extraction au CO 2 supercritique. Les polyphénols peuvent être : des catéchines, des flavonoïdes, des anthocyanines, des acides phénols (acide ellagique ou acide chlorogénique), des stilbénoides (le resvératrol ou le picéatannol), des acides hydroxycinnamiques, la coumarine, la théogalline et les lignanes. Pour une efficacité optimum, les extraits de plantes sont à une concentration dans la composition de jour de la présente invention d’au moins 10% en masse et de préférence d’au moins 95% en masse par rapport à la masse totale de ladite composition. Les polyphénols sont donc à une concentration dans la présente invention d’au moins 1% et de préférence d’au moins 90% en masse par rapport à la masse totale de ladite composition. Une fois ingérés, les polyphénols sont convertis par le microbiote intestinal en composés bioactifs qui peuvent affecter l'écologie intestinale et influencer la santé de l'hôte. On sait que certaines doses de polyphénols sélectionnés peuvent modifier la composition microbienne intestinale, en inhibant ou augmentant certains groupes de bactéries dans le microbiote intestinal. Les bactéries du microbiote intestinal ont un rythme circadien, c’est-à-dire qu’elles présentent une rythmicité diurne qui répond principalement au cycle alimentation / jeûne. En effet, la quantité de bactéries dans l’intestin varie au cours de la journée. Le matin, la quantité de bactéries diminuent, tandis qu’elle augmente dans l’après-midi et la nuit. Ce rythme circadien du microbiome permet de moduler l’expression génique et d’adapter le métabolisme cellulaire en fonction des besoins métaboliques de l’organisme. Une désynchronisation du rythme circadien du microbiome dû à un régime alimentaire riche en graisse et sucres induit une perturbation du rythme circadien du corps humain, pouvant conduire à des problèmes comme inflammation, prise de poids, insomnie, dérèglements hormonaux. La prise de deux compositions différentes permet de rétablir la synchronisation du microbiome suivant un rythme circadien. La composition, dite de jour du kit Biotra permet de limiter la croissance des bactéries tandis que la composition de nuit du kit permet la croissance des bactéries du microbiome. De plus le matin, les gènes des voies impliquées dans la détoxification, la motilité et la détection environnementale sont activés, les bactéries sont donc plus sensibles aux polyphénols. La nuit, ce sont les gènes des voies impliquées dans le métabolisme énergétique, la réparation de l'ADN et la croissance cellulaire qui sont activés, ce qui permet aux bactéries de la formulation de nuit de s’implanter plus facilement dans le microbiote intestinal. De plus, le soir, l’absence d’activité métabolique permet aux bactéries contenues dans la composition de nuit de réguler le métabolisme des lipides et de réduire l’accumulation de graisse tout en augmentant la diversité de bactéries présentes dans le microbiote intestinal. La présente invention s’appuie sur le rythme circadien du microbiote pour avoir une efficacité augmentée. Les métabolites de la formulation de nuit de Biotra modulent la détection de quorum et modulent la quantité de bactéries et le nombre de souches différentes. De plus, grâce aux métabolites apportés par Biotra, les bactéries de la formulation de nuit de Biotra restent plusieurs semaines, voire plusieurs mois dans le microbiote intestinal au lieu de quelques jours pour les probiotiques conventionnels. La bactérie Klebsiella pneumoniae se nourrit de carbohydrates et est particulièrement active le matin. La demanderesse a sélectionné les polyphénols qui modulent l’expression génique de Klebsiella pneumoniae et l’empêche de se nourrir des carbohydrates. Ainsi l’ingestion des polyphénols affament Klebsiella pneumoniae et empêchent sa prolifération. Au contraire les polyphénols favorisent la croissance des bactéries bénéficiaires pour la sante tels que les Lactobacillus et Bacteroidetes, deux bactéries connues pour être en sous-quantité dans le microbiote intestinal d’une personne obèse. L’objet de la présente invention concerne donc un ensemble de parties permettant de synchroniser le microbiote intestinal en le modifiant qualitativement et quantitativement. Dans le contexte de la présente description le kit-of-pars pour ses utilisations thérapeutiques/nutraceutiques se réfère également à la composition dite du jour ou du matin pour son utilisation tél que décrite dans la description, ladite utilisation comprenant en outre l’utilisation, notamment l’administration, séquentielle de la composition dite du soir. Les altérations du microbiote causés par un changement de diète, le stress, la pollution, la prise d’antibiotiques ont un impact direct sur la santé humaine, notamment au niveau de l’intestin. Une dysbiose intestinale modifie la perméabilité intestinale et la motilité digestive, favorisant ainsi un état pro-inflammatoire. De telles altérations peuvent principalement altérer les fonctions immunitaires et métaboliques de l'hôte, favorisant ainsi l'apparition de maladies telles que le diabète, l'obésité, les maladies digestives, neurologiques et auto-immunes. Un déséquilibre du microbiote intestinal peut se traduire pour l’hôte par des troubles intestinaux : diarrhées, constipation, douleurs intestinales, remontées gastriques, gaz intestinaux, perte d'appétit, nausées, brûlures gastriques, éructations, ballonnements. L’ensemble de parties Biotra agit à la fois sur la dysbiose ainsi que l’environnement intestinal. L’ensemble de parties Biotra améliore la balance intestinale. Les polyphénols diminuent les facteurs de transcription pro‐inflammatoires et renforcent les facteurs protecteurs des cellules. Les polyphénols modulent aussi la mucine. La mucine est une couche de polysaccharides produite par les cellules de la barrière intestinale et sert à lubrifier, à protéger le tract intestinal et à faciliter le passage des selles. Les problèmes intestinaux sont corrélés à une couche de mucine fine et discontinue. Les polyphénols augmentent également l’expression génique corrélé a la fabrication de la mucine. La présente invention est donc décrite comme un ensemble de parties pharmaceutique et alimentaire pour son utilisation pour le bien-être intestinal en limitant les troubles abdominaux, en facilitant la digestion et en rééquilibrant le transit intestinal. Selon un mode de réalisation l’utilisation est pour limiter les troubles abdominaux. Selon un mode de réalisation l’utilisation est pour faciliter la digestion. Selon un mode de réalisation l’utilisation est pour rééquibrer, typiquement faciliter le transit intestinal. Selon un mode de réalisation l’utilisation est pour limiter ou traite le reflux gastro-œsophagien. Selon un mode de réalisation l’utilisation est pour limiter la flatulence. Il est à remarquer que la présente invention est efficace dans la perte de poids et de masse graisseuse. En effet, la demanderesse a découvert que Biotra stimule le récepteur FRX résultant en une réduction de l’accumulation de graisse, permet une régénération du foie et améliore le métabolisme du cholestérol. De plus, une des bactéries sélectionnées dans la composition de nuit permet de réduire la quantité de leptine, hormone connue pour être en quantités trop importante chez les personnes obèses. La leptine est une hormone digestive peptidique connue sous le nom « d’hormone de la satiété ». Elle permet de réguler l’accumulation de graisses dans l’organisme et l’appétit. Il est donc important d’augmenter sa concentration, cependant les personnes obèses peuvent devenir résistantes à la leptine et il devient donc nécessaire de diminuer la quantité de leptine pour que son action soit efficace. En diminuant la quantité de leptine, Biotra participe donc à la perte de poids. La présente invention est donc décrite comme un ensemble de parties pour son utilisation dans la perte de poids et dans la perte de masse graisseuse. L’utilisation de la présente invention concerne aussi la prévention de l’accumulation de graisse dans le foie. Klebsiella pneumoniae est une espèce bactérienne présente dans le microbiote intestinal dont différentes souches sont capables de produire de l’alcool endogène, augmentant sa concentration dans le foie et dans le sang. Cette souche bactérienne est liée à la stéatose hépatique non alcoolique, une maladie nutritionnelle hépatique qui peut conduire à une fibrose voire cirrhose du foie. Klebsiella pneumoniae est liée à cette maladie mais d’autres facteurs peuvent être à l’origine de cette maladie comme l’âge, l’insulino-résistance, le diabète. Cette maladie est aussi liée à l’obésité. Les polyphénols contenus dans la composition de jour permettent de moduler la détection de quorum, de diminuer la motilité et la pathogénicité de Klebsiella pneumoniae. Cela permet donc de diminuer la quantité de Klebsiella pneumoniae, prévenir l’accumulation de graisse dans le foie. De plus, la lipoprotéine lipase (LPL) est une enzyme plasmatique qui permet l’hydrolyse des triglycérides dans la circulation sanguine, et donc la formation d’acide gras stockés dans le tissu adipeux et de glycérol, stocké dans le foie. La LPL a donc un rôle central dans la régulation lipidique. Biotra permet d’activer le facteur FIAF, auparavant inhibé par la dysbiose du microbiote intestinal, qui inhibe la lipoprotéine lipase et permet donc de réduire l’accumulation de lipides dans le foie. La présente invention est donc décrite comme un ensemble de parties utilise pour la prévention de l’accumulation de graisse dans le foie. Dans un mode de réalisation, l’utilisations est pour la prévention ou le traitement ou l’atténuation de la stéatose hépatique non alcoolisée. La présente invention permet aussi de maintenir un taux normal de marqueurs inflammatoires et du stress oxydatif, la bonne santé de l’individu et la diminution du risque d’inflammation et de stress oxydatif, en ce qu’elle diminue l’inflammation des tissus et le stress oxydatif et réduit la concentration plasmique en Lipopolysaccharide, en Interleukine IL-18 et en Sulfure d’hydrogène. En effet, une dysbiose du microbiome peut induire une augmentation du stress oxydatif et de l’inflammation. Une inflammation chronique peut conduire a l’obesite, dommages aux tissus. Le stress oxydatif est caractérisé par un excès d’espèces réactives de l’oxygène (ROS). Les polyphénols contenus dans la composition de jour sont des anti-oxydants capables de neutraliser les radicaux libres en donnant un électron ou un atome d’hydrogène aux ROS. De plus, le sulfure d’hydrogène est un métabolite bactérien produit par les bactéries sulfato-réductrices du microbiote intestinal mais qui devient toxique à de trop fortes concentrations. Il est donc nécessaire de diminuer sa concentration. La composition Biotra peut oxyder le sulfure d’hydrogène en polysulfure, réduisant ainsi sa concentration. De plus, l’inflammation est déclenchée par le stress oxydatif. Elle est caractérisée par une vasodilatation, une perméabilité vasculaire, la présence de cellules inflammatoires (neutrophiles et cytokines) et la présence de marqueurs inflammatoires. La composition Biotra module différents médiateurs inflammatoires comme des peptides, des acides aminés excitateurs ou des cytokines (IL-1B). En particulier, elle inhibe la sécrétion et l’expression de l’interleukine 18 (IL-18), cytokine impliquée dans l’inflammation. Le stress oxydatif et l’inflammation sont associés à d’autres maladies comme les maladies auto-immunes et chroniques, les infections virales et microbiennes, celles liées au vieillissement, les maladies intestinales ou encore les pathologies oculaires. Ainsi, Biotra pourrait avoir un effet positif pour chacune de ces maladies. La présente invention est donc décrite comme un ensemble de parties pour son utilisation dans le maintien d’un taux normal des marqueurs inflammatoires et du stress oxydatif. Dans un mode de réalisation, l’utilisation est pour la prévention et/ou le traitement de l’inflammation. Il est à remarquer que chacune des compositions est soit sous la même forme soit sous deux formes différentes, en particulier sous la forme de liquides, mousses, pâtes, boisson prête à l’emploi, émulsions, huiles, gels, sirops, solides, poudres, masques, stick, comprimés, capsules, sprays, aérosol, gélules, gelées, sirops, crèmes, patches. La formulation et la forme de chacune des compositions ont été choisies de sorte que Biotra soit résistant à l’acidité de l’estomac pour permettre aux bactéries et métabolites de rejoindre l’intestin grêle, lieu de l’absorption intestinale où les bactéries sont les plus efficaces. Les compositions ont aussi été choisies afin de respecter la chronobiologie du microbiote intestinal. EXEMPLES La présente invention se comprendra mieux à la lecture des exemples suivants qui illustrent non-limitativement l’invention. Exemple 1 : Exemple de formulation Biotra Formulation de jour : - Complexe de polyphénols....................................370 mg - Cellulose cristalline..............................................5,3 mg - Stéarate de calcium...............................................14 mg - Dioxyde de silicium..............................................0,7 mg Formulation de nuit : - Complexe de bactéries ( Lactobacillus plantarum , Lactobacillus fermentum , Lactobacillus paracasei ) et de métabolites d’ Akkermansia muciniphila ........265 mg - Cellulose cristalline................................................................................50 mg - Stéarate de calcium.................................................................................18 mg - Dioxyde de silicium..................................................................................2 mg Ce complément alimentaire se présente sous forme de gélules (2 gélules par jour pour la formulation nuit et 1 gélule par jour pour la formulation nuit). Les utilisateurs ont remarqué après un mois d’utilisation une perte de la masse graisseuse et une amélioration du bien-être intestinal. Exemple 2 : M odulation du microbiote intestinal et du bien-être intestinal Une étude a été réalisé afin d’évaluer l’effet de Biotra sur la modulation du microbiote intestinal. Cette étude a recruté 60 femmes et hommes en surpoids âgés de 25 à 60 ans. Les sujets ont été divisés en 2 groupes et on leur a demandé d’ingérer soit l’ensemble de parties Biotra décrit dans l’exemple 1, soit un placebo tous les jours pendant 4 semaines. La diversité intestinale a été mesurée au début et à la fin de l’étude. On observe après 4 semaines de supplémentation de Biotra : - Une augmentation de 54% de la population de Bacteroides et réduction de 17% la population de Firmicutes - Une augmentation du ratio Firmicutes/Bacteroidetes (F/B) - Une augmentation de la population de 20% Bacteroides - Une diminution de 83% de la population de Klebsiella pneumoniae Les participants du groupe Biotra ont également noté une amélioration de la santé intestinale : - 83% ont noté une amélioration du transit intestinal (moins de constipation et de diarrhées) contre 17% dans le groupe placebo - 67% ont noté une diminution des douleurs abdominales contre 13% dans le groupe placebo - 50% ont noté une diminution des reflux gastro-œsophagien contre 7% dans le groupe placebo - 87% ont noté une diminution des gaz intestinaux contre 23% dans le groupe placebo. Ces résultats démontrent que la composition Biotra est efficace pour moduler le microbiote intestinal, diminuer la quantité de Klebsiella pneumoniae et améliorer le bien-être intestinal. Exemple 3 : Synchronisation du microbiome intestinal Une étude a été réalisé afin d’évaluer l’effet de Biotra sur la synchronisation du microbiote intestinal. Cette étude a recruté 60 femmes et hommes en surpoids âgés de 25 à 60 ans. Les sujets ont été divisés en 2 groupes et on leur a demandé d’ingérer soit l’ensemble de parties Biotra décrit dans l’exemple 1, soit un placebo tous les jours pendant 4 semaines. La modulation du microbiome suivant le rythme circadien a été mesurée pendant 1 journée avant et après supplémentation avec Biotra. Pendant cette journée, la quantité des bactéries dans les selles ont été mesures toutes les 6 heures. Le tableau 1 suivant montre l’évolution des quantités de bactéries dans le microbiome intestinal pendant au cours d’une journée avant et après la consommation de Biotra : Nombre de bactéries/g de matière fécale 0 :00- 6 :00 12 :00 18 ;00 24 :00 Semaine 0 3,5 x 10 10 3,9 x 10 10 3.7 x 10 10 4.0 x 10 10 3,5 x 10 10 Semaine 4 4.1 x 10 1 1 2.9 x 10 10 5.8 x 10 9 7.2 x 10 10 3.9 x 10 1 1 On observe avant la consommation de Biotra que le nombre de bactéries dans la matière fécale reste la même au cours de la journée. Apres la consommation de Biotra, le nombre de bactéries varie au cours de la journée. Les résultats montrent que l’ensemble de parties Biotra est efficace pour synchroniser le microbiome intestinale. Exemple 4 : Modulation du poids et de la santé du foie Une étude en double-aveugle a été réalisée pour étudier l’efficacité d’une composition Biotra sur la perte de poids. Pour cela, ont été recrutés 47 femmes et hommes âgés de 25 à 60 ans atteints de stéatose hépatique non alcoolique et ayant un taux sérique plus élevé que la normale des taux sériques d'alanine aminotransférase (ALT), d'aspartate aminotransférase (AST) et de phosphatase alcaline (ALP). La stéatose hépatique non alcoolique ayant été déterminée par une échographie. Les participants ont été divisés au hasard en 2 groupes et on leur a demandé d’ingérer soit la composition Biotra, soit un placebo et ce quotidiennement pendant 4 semaines. Le poids, les enzymes du foie, l’évaluation du modèle homéostatique (HOMA) ainsi que l’avancée de la stéatose hépatique non alcoolique par échographie ont été mesurée au début et à la fin de l’étude. Les enzymes alanine aminotransférase (ALAT), Aspartate aminotransférase (AST), la phosphatase alcaline (ALP) sont des marqueurs de la santé du foie. Une stéatose hépatique non alcoolisée se caractérise par un taux élevé des enzymes AST et ALAT. Le modèle homéostatique (HOMA) est un marqueur de la stéatose hépatique non alcoolisée et est calculé en multipliant l’insuline à jeun au glucose à jeun et divisé par 22.5. Plus la valeur est élevée, plus l’état de la maladie est avancé. On observe après 4 semaines de l’ensemble de parties Biotra : - Poids corporel : -0,83 kg - ALAT : -25% - AST : -42% - ALP : -10% - HOMA : -18% Les résultats montrent que l’ensemble de parties Biotra est efficace pour induire une perte de poids ainsi qu’améliorer la santé du foie et notamment diminuer la stéatose hépatique non alcoolisée. Exemple 5 : Diminution de l’inflammation Une étude a été réalisée afin d’évaluer l’effet de l’ingestion d’une composition Biotra sur les marqueurs d’inflammation H2S et IL-18. Pour cela, ont été recrutés 40 volontaires en bonne santé sans distinction de sexe d’âge compris entre 40 ans et 60 ans, sans aucune maladie connue. Les 40 patients ont été répartis par randomisation en 2 groupes de 20 personnes. Le premier groupe ont été traites avec l’ensemble de parties Biotra décrite par la présente invention et le deuxième groupe a ingéré un placebo chaque jour pendant 60 jours. Les participants ont subi au début et à la fin de l’étude un prélèvement sanguin et une analyse des marqueurs d’inflammation cité précédemment. Il est à noter qu’aucune variation significative n’a été notée dans le groupe placebo. Uniquement, les résultats moyens pour le groupe Biotra sont donc présentés dans le tableau 2 suivant : Jour 0 Jour 60 Variation (%) H2S (μM) 30,1±5.8 19.4±6.1 -35,5 IL-18 (pg/ml) 5,15±0,41 3.20±0,45 -37,8 Peroxydation des lipides 70,3±1.9 59,2±2.1 -15,8 On observe que les niveaux sanguins de H2S et IL-18 diminuent de manière significative à la fin de l’étude. On remarque aussi que le taux de peroxydation des lipides diminue également. Le taux de peroxydation des lipides indique l'oxydation des lipides causée par les espèces radicalaires de l'oxygène, soit catalysée par des enzymes. Ces résultats montrent que Biotra aide efficacement à réduire les marqueurs de l’inflammation et du stress oxydatif. Ensemble de parties pharmaceutique ou alimentaire destiné à synchroniser le microbiote intestinale pour son utilisation dans la perte de poids, dans la perte de masses graisseuse, dans la prévention de l’accumulation de graisse dans le foie, pour limiter les troubles abdominaux ou pour la prévention et/ou le traitement de l’inflammation, caractérisé en ce qu’il consiste d’une part d’une composition sous forme adaptée pour la nuit composée de bactéries probiotiques choisies parmi Lactobacillus fermentum, Lactobacillus casei, Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium infantis, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus brevis, Lactobacillus jensenii, Lactobacillus paracasei subsp . paracasei, Lactobacillus gasseri, Lactobacilllus reuteri, Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus, Lactobacillus helbeticus, Lactococcus lactis, Lactobacillus casei subsp . casei, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus delbrueckii subsp . delbrueckii, Enterococcus faecium et Steptococcus thermophilus et de métabolites issus de la fermentation d’ Akkermansia muciniphila et dotée de propriétés de maintien de la santé du foie et de modulation des bactéries intestinales et d’autre part d’ une composition sous forme adaptée pour le jour comprenant des polyphénols et dotée de propriétés de soutien pour la croissance des bactéries intestinales, de propriétés antibiotiques destinée à réduire sélectivement la quantité des bactéries intestinales nocives et en particulier Klebsiella pneumoniae et de propriétés promouvant un environnement intestinal sain. Ensemble de parties pharmaceutique ou alimentaire pour son utilisation selon la revendication 1 , caractérisé en ce que la composition sous forme adaptée pour le jour contient un ou plusieurs extraits riches en polyphénols provenant d’une ou plusieurs plantes de la liste suivante : algues, grenade, thé vert ou noir, raisin, myrtilles, olive, cassis, hibiscus, pomme, carotte, oignon, ail, framboises, romarin, haricots. Ensemble de parties pharmaceutique ou alimentaire pour son utilisation selon la revendication 1 ou la revendication 2 , caractérisé en ce que chacune des compositions est soit sous la même forme soit sous deux formes différentes, en particulier sous la forme de liquides, mousses, pâtes, boisson prête à l’emploi, émulsions, huiles, gels, sirops, solides, poudres, masques, stick, comprimés, capsules, sprays, aérosol, gélules, gelées, sirops, crèmes, patches. Ensemble de parties pharmaceutique et alimentaire pour son utilisation selon les revendications 1 à 3 , dans laquelle l’ensemble de parties limite les troubles abdominaux, en facilitant la digestion et en rééquilibrant le transit intestinal. Ensemble de parties pharmaceutique ou alimentaire pour son utilisation selon les revendications 1 à 3 , dans laquelle la prévention de l’accumulation de graisse dans le foie est pour la prévention, le traitement ou l’atténuation de la stéatose hépatique non alcoolisée.