Brevet FR3134314A1 — publié le 20231013

L’invention concerne une composition pharmaceutique convenant à une administration par voie orale à base de particules solides contenant un principe actif choisi parmi le vorapaxar et ses sels pharmaceutiquement acceptables. Chacune desdites particules consiste en une dispersion homogène du principe actif dans une matrice solide comprenant un mélange d’une première substance choisie parmi les polymères à base de polyvinyl caprolactame et leurs mélanges et d’une deuxième substance choisie parmi les polymères cellulosiques et leurs mélanges, le rapport en poids « deuxième substance / première substance » dans le mélange étant compris entre 0,05 et 0,25. Cette composition est particulièrement efficace pour le traitement des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et du côlon. COMPOSITION PHARMACEUTIQUE À BASE DE VORAPAXAR ET SON UTILISATION POUR LE TRAITEMENT DES MALADIES INFLAMMATOIRES INTESTINALES La présente invention s’inscrit dans le domaine de la formulation des principes actifs pharmaceutiques, en particulier pour le traitement des maladies chroniques intestinales, notamment chez les mammifères. Plus particulièrement, la présente invention concerne une composition pharmaceutique humaine ou vétérinaire convenant à une administration par voie orale qui contient, en tant que principe actif, un composé choisi parmi le vorapaxar ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que l’utilisation de cette composition pharmaceutique en tant que médicament, en particulier pour prévenir et/ou traiter les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et du côlon. L’invention concerne également un procédé de préparation d’une telle composition pharmaceutique. Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et du côlon, également nommées maladies inflammatoires intestinales, couramment désignées par l’abréviation MICIs, comprennent, chez l’homme, la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique. La maladie de Crohn peut atteindre la totalité du tube digestif, soit en sections contiguës, soit en section isolée, mais elle touche en priorité l’intestin grêle et le côlon. L’inflammation peut toucher la muqueuse interne et même traverser l’épaisseur entière de la paroi intestinale. Elle se manifeste par de l’œdème, une dilatation des vaisseaux sanguins et une perte de fluide dans les tissus. La maladie de Crohn est une pathologie de l’adulte jeune qui débute généralement entre 20 et 30 ans. Il existe un second pic de fréquence entre 50 et 80 ans et 15% des cas concernent les enfants. Les deux sexes sont également atteints. L’affection est ubiquitaire, mais son incidence est plus élevée au Nord qu’au Sud de l’Europe. En France, l’incidence de la maladie de Crohn est de 5 à 6 cas pour 100 000 habitants et autant pour les rectocolites hémorragiques. La prévalence augmente en revanche de façon exponentielle dans les pays en cours d’industrialisation, tels que les pays du Maghreb, d’Asie, d’Afrique du Sud... L’origine de la maladie de Crohn est encore inconnue. Elle est probablement multifactorielle, associant un terrain génétique prédisposé – il a été récemment mis en évidence chez l’homme sur les chromosomes 12 et 16, un gène de prédisposition aux maladies inflammatoires chroniques intestinales - et des facteurs environnementaux qui restent à élucider, par exemple une infection déclenchante ou encore la pollution. Par ailleurs, le rôle néfaste du tabac est clairement établi, augmentant le risque de récidive. La rectocolite hémorragique, ou colite ulcéreuse, est quant à elle une maladie inflammatoire chronique intestinale qui affecte l’extrémité distale du tube digestif, c’est-à-dire le côlon et le rectum qui est toujours touché. Son étiologie est inconnue, bien qu’une composante génétique constitue une hypothèse. Elle est classée dans les maladies auto-immunes. Cette maladie ne se guérit pas, et nécessite un traitement médicamenteux à vie. L’objectif des traitements est que les rémissions durent le plus longtemps possible. Son diagnostic repose essentiellement sur les examens cytologiques qui accompagnent les prélèvements lors d’une coloscopie. Ces maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et du côlon évoluent par poussées inflammatoires de durée et de fréquence extrêmement variables selon les patients. Ces poussées alternent avec des phases de rémission. Lors des poussées inflammatoires, les MICIs se caractérisent le plus souvent par des douleurs abdominales, des diarrhées fréquentes, parfois sanglantes, ou encore une atteinte de la région anale (fissure, abcès). Ces symptômes font peser sur la maladie un certain tabou. Ils s’accompagnent souvent de fatigue, d’anorexie et de fièvre, voire de manifestations extra-intestinales (articulaires, cutanées, oculaires, hépatiques). Chez environ 20% des patients, les crises sont sévères : leur intensité peut imposer l’hospitalisation, l’arrêt de l’alimentation et un traitement par perfusion pendant quelques jours. En outre, l’évolution de la maladie peut entrainer le rétrécissement du segment intestinal atteint, puis une occlusion ou encore un abcès. Celui-ci peut conduire à la formation d’une fistule, c’est-à-dire l’ouverture d’une voie de communication anormale partant de l’intestin vers un autre organe. Ces complications nécessitent une intervention chirurgicale. Les MICIs sont associées à un risque accru de cancer colorectal, notamment lorsque des lésions sont présentes au niveau du côlon. Le diagnostic des MICIs repose sur plusieurs critères cliniques, biologiques et d’imagerie médicale. Lorsque des symptômes cliniques évoquent une MICI, un bilan biologique est réalisé. Il permet de détecter un syndrome inflammatoire, la présence de marqueurs spécifiques des MICIs, notamment les anticorps anti- Saccharomyces Cerevisiae (ASCA) et les anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA). Une endoscopie digestive permet de rechercher la présence et la localisation de lésions du tube digestif, ainsi que de réaliser des prélèvements. La prise en charge d’un patient atteint de MICI fait intervenir de très nombreux paramètres liés à la forme de la maladie et au patient lui-même. Cinq catégories de médicaments sont actuellement utilisées dans le traitement de base des MICIs. Il s’agit des salicylés, des corticoïdes, des immunosuppresseurs, des biothérapies et des antibiotiques. Chacun de ces médicaments présente des inconvénients, et il n’existe pas à l’heure actuelle de traitement curatif des MICIS. La publication de Vergnolle et al., 2004, Journal of Clinical Investigation, 114(10): 1444-1456 décrit le rôle du récepteur PAR-1 dans les maladies inflammatoires de l’intestin. Ce document indique qu’un antagoniste particulier de PAR-1, le L-arininamide-4-méthoxy-N-[[[1-[92,6-dichlorophényl-méthyl]-3-(1-pyrrolidinylméthyl)-1H-indol-6-yl]amino]carbonyl]-1-phénylalanyl-N-(phénylméthyl)-(5), permet d’améliorer le taux de survie des animaux dans un modèle de colite induite chez la souris, en réduisant le phénomène d’inflammation. Il a récemment été décrit par les présents inventeurs, notamment dans le document WO 2020/127539, qu’un composé particulier antagoniste du récepteur PAR-1, le vorapaxar, permet, lorsqu’il est administré par voie orale, de diminuer le phénomène inflammatoire impliqué dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et du côlon, et notamment la maladie de Crohn, et de réduire la douleur qui y est associée, ainsi que de réparer les tissus épithéliaux de l’intestin. Pour que ce composé produise pleinement son effet thérapeutique, sa fenêtre d’absorption doit être située dans la partie inférieure du tractus gastro-intestinal, plus particulièrement au niveau du duodénum, de l’intestin et du côlon. Diverses formes galéniques orales solides ont été proposées par l’art antérieur pour assurer une libération ciblée de principes actifs dans cette partie inférieure du tractus gastro-intestinal. Ces formes galéniques sont des particules de type cœur-coquille, comprenant un cœur dans lequel est contenu le principe actif et une coquille entérique continue entourant ce cœur et assurant une libération ciblée du principe actif dans l’intestin et le côlon. A titre d’exemple, le document US 2014/199469 décrit un comprimé à libération prolongée comprenant un cœur contenant, en tant qu’ingrédient actif, une tétracycline, et un ingrédient inactif, ce cœur étant recouvert par quatre couches d’enrobage continues successives, dont une couche contenant un matériau entérique. De telles formes galéniques ne sont cependant pas appropriées pour la délivrance du vorapaxar dans la partie inférieure du tractus gastro-intestinal. En effet, ce composé, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, sont insolubles aux valeurs de pH qui règnent dans cette région, c’est-à-dire à des valeurs de pH comprises entre 5 et 6,8. Ainsi, lorsque le vorapaxar y est libéré, après dissolution des couches d’enrobage, il s’y trouve sous forme solide, ce qui limite son efficacité d’action. Afin de remédier au problème du défaut de solubilité du vorapaxar aux pH entériques, et d’augmenter son efficacité d’action thérapeutique, notamment pour le traitement des MICIs, il a été proposé par les présents inventeurs, dans le document WO 2021/204883, une forme galénique particulière assurant la libération ciblée, dans le duodénum, l’intestin et le côlon, de ce principe actif sous une forme solubilisée. Dans cette forme galénique, le vorapaxar est contenu dans des particules comprenant un cœur recouvert d’une couche d’enrobage entérique poreuse. Le vorapaxar est contenu dans ce cœur, en mélange avec une substance ayant la propriété d’inhiber, lorsque le pH devient supérieur ou égal à 5, la recristallisation du vorapaxar en solution aqueuse à pH inférieur à 2. Une telle forme galénique présente une bonne efficacité thérapeutique. Elle est cependant relativement difficile à fabriquer de manière maitrisée. La présente invention vise à proposer une forme galénique alternative qui permette une action efficace du vorapaxar dans le duodénum, l’intestin et le côlon, en particulier pour le traitement des maladies inflammatoires intestinales, et qui soit facile et rapide à fabriquer sur le plan industriel, de manière parfaitement maitrisée et reproductible. Il a été découvert par les présents inventeurs que, de manière particulièrement surprenante, ces objectifs sont atteints par une forme galénique à base de particules contenant du vorapaxar ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ces particules présentant une composition particulière et étant en particulier dépourvues de tout enrobage entérique. Ce résultat est d’autant plus surprenant qu’un test de dissolution in vitro du vorapaxar contenu dans ces particules dans un ensemble de milieux successifs simulant l’environnement gastro-intestinal humain montre un faible taux de dissolution du vorapaxar aux pHs entériques, en tout cas plus faible que pour des particules de constitution proche, ce qui ne laissait en rien présager de l’efficacité thérapeutique particulièrement bonne, in vivo , des particules selon l’invention vis-à-vis des MICIs. Cette efficacité est en outre aussi bonne, et même meilleure pour certains aspects, que celle des particules à enrobage entérique proposées par l’art antérieur. Selon un premier aspect, la présente invention concerne ainsi une composition pharmaceutique convenant à une administration par voie orale, du type comprenant des particules solides contenant au moins un principe actif choisi parmi le vorapaxar et ses sels pharmaceutiquement acceptables. Dans cette composition, chacune des particules contenant ce principe actif consiste en une dispersion homogène du principe actif dans une matrice solide comprenant un mélange : - d’une première substance choisie parmi les polymères à base de, c’est-à-dire à motif, polyvinyl caprolactame et leurs mélanges, - et d’une deuxième substance choisie parmi les polymères cellulosiques et leurs mélanges. Le rapport en poids « deuxième substance / première substance » dans ledit mélange est compris entre 0,05 et 0,25, et préférentiellement compris entre 0,10 et 0,20. La matrice solide dans laquelle est dispersé le principe actif choisi parmi le vorapaxar et ses sels pharmaceutiquement acceptables contient de préférence au moins 80 %, de préférence encore au moins 85 %, et préférentiellement au moins 90 %, en poids du mélange de la première substance et de la deuxième substance, par rapport au poids de la matrice solide. Préférentiellement, la matrice solide est essentiellement constituée du mélange de la première substance et de la deuxième substance, et optionnellement d’une ou plusieurs charges pharmaceutiquement acceptables. On entend dans la présente description, par le terme charge, toute substance inerte minérale, organique ou d’origine végétale, qui est incorporée dans la matrice pour en modifier des propriétés, telles que des propriétés mécaniques, notamment pour faciliter la production des particules, en améliorer la coulabilité, etc. A titre de charges pouvant être intégrées dans la matrice solide des particules selon l’invention, on peut citer le talc, la silice, la silice pyrogénée hydrophile, le carbonate de calcium, le dioxyde de titane, le kaolin, etc. Cette charge ou ces charges intégrée(s) dans la matrice selon l’invention n’interagissent notamment pas avec le principe actif, la première substance et la deuxième substance, et n’interfère(nt) par avec leur action, notamment dans l’organisme. Dans des modes de mise en œuvre particuliers de l’invention, la matrice solide est essentiellement constituée du mélange de la première substance et de la deuxième substance. On entend dans la présente description, par « essentiellement constituée », le fait que la matrice ne contient aucun autre composant que ceux énoncés, sauf à l’état de trace, en quantité non opérante. Les particules selon l’invention peuvent contenir plusieurs principes actifs choisis parmi le vorapaxar et ses sels pharmaceutiquement acceptables, tous dispersés dans la matrice solide. Elles peuvent également, ou autrement, contenir un ou plusieurs principes actifs additionnels, également dispersés dans la matrice solide. Les particules selon l’invention sont notamment dépourvues de tout enrobage, notamment à propriétés gastro-résistantes. Administrées par voie orale à un sujet, en particulier un mammifère, elles permettent de lutter efficacement contre les symptômes des MICIs, notamment bien plus efficacement que des particules de constitution similaire mais à matrice dépourvue de polymère cellulosique ou contenant un taux de polymère cellulosique supérieur à celui préconisé par l’invention, et, de manière également surprenante, plus efficacement que des particules proposées par l’art antérieur à couche d’enrobage entérique. Leur temps d’atteinte de la concentration de vorapaxar maximale dans le plasma sanguin se situe 4 heures après l’administration orale (contre 1 heure pour le vorapaxar seul), ce qui démontre l’absorption intestinale de ce principe actif. Cette concentration de vorapaxar maximale dans le plasma sanguin est en outre, de manière particulièrement surprenante, environ 2,5 fois plus importante que celle obtenue après administration du vorapaxar seul. L’ensemble des constituants des particules de la composition pharmaceutique selon l’invention sont bien entendu choisis pour être pharmaceutiquement compatibles, c’est-à-dire qu’ils ne produisent aucun effet adverse, allergique ou autre réaction indésirable lorsqu’ils sont administrés à un sujet, notamment à un mammifère et en particulier à un humain. Le vorapaxar, également nommé éthyl N-[(1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aS)-9-[(E)-2-[5-(3-fluorophényl)pyridin-2-yl]éthényl]-1-méthyl-3-oxo-3a,4,4a,5,6,7,8,8a,9,9a-décahydro-1H-benzo[f][2]benzofuran-6-yl]carbamate (SCH-530348, n° CAS 618385-01-6) répond à la formule (I) : Ce composé est notamment décrit dans le document WO 03/089428. Il se présente généralement sous forme libre, ou sous la forme d’un sel de sulfate. Tout autre sel pharmaceutiquement acceptable du vorapaxar peut toutefois être mis en œuvre dans le cadre de l’invention. Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend dans la présente description tout sel du vorapaxar mettant en œuvre, en tant que contre-ion, une espèce ne produisant aucun effet adverse, allergique ou autre réaction indésirable quand il est administré à un sujet, en particulier à un mammifère. Tout sel conventionnel non toxique du vorapaxar, qu’il soit formé à partir d’acides organiques ou inorganiques, peut être utilisé selon l’invention. A titre d’exemple, on peut citer les sels dérivés d’acides inorganiques tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, sulfurique, et les sels dérivés d’acides organiques tels que les acides acétique, trifluoroacétique, propionique, succinique, fumarique, malique, tartarique, citrique, ascorbique, maléique, glutamique, benzoïque, salicylique, toluènesulfonique, méthanesulfonique, stéarique, lactique, etc. Ces sels peuvent être synthétisés à partir du vorapaxar et de l’acide correspondant, selon toute méthode chimique classique en elle-même. Préférentiellement, le principe actif contenu dans la composition pharmaceutique selon l’invention est le vorapaxar ou le sulfate de vorapaxar. La composition pharmaceutique selon l’invention peut en outre répondre à l’une ou plusieurs des caractéristiques décrites ci-après, mises en œuvre isolément ou en chacune de leurs combinaisons techniquement opérantes. Dans des modes de réalisation préférés de l’invention, sur le plan de l’efficacité thérapeutique de la composition, le rapport en poids « deuxième substance / première substance » dans le mélange formant la matrice solide des particules est compris entre 0,10 et 0,15, notamment compris entre 0,12 et 0,13. Il est préférentiellement égal à environ 0,125. La concentration totale de principe(s) actif(s) choisi(s) parmi le vorapaxar et ses sels pharmaceutiquement acceptables dans chacune des particules est de préférence comprise entre 5 à 15 % en poids, préférentiellement entre 8 et 12 % en poids, par rapport au poids de la particule. Elle est par exemple égale à environ 10 % en poids par rapport au poids de la particule. Les taux de chacune de la première substance et de la deuxième substance dans les particules sont, quant à eux, par exemple, par rapport au poids total de la particule : - pour la première substance, compris entre 60 et 90 % en poids, de préférence entre 75 et 85 % en poids, notamment environ égal à 80 % en poids ; - pour la deuxième substance, compris entre 5 et 20 % en poids, de préférence entre 5 et 15 % en poids, notamment environ égal à 10 % en poids. Dans des modes de réalisation particuliers de l’invention, la première substance est un copolymère de polyvinyle caprolactame - polyvinyle acétate - polyéthylène glycol, qui inclut par exemple au moins un bloc caprolactame, au moins un bloc polyvinyle acétate et au moins un bloc polyéthylène glycol, et dans lequel chaque bloc d'un type est attaché à un bloc d'un autre type. La première substance est de préférence un copolymère greffé de polyvinyl caprolactame - acétate de polyvinyle - polyéthylène glycol, de préférence de masse molaire comprise entre 90 000 et 140 000 g/mol. Un exemple d’un tel copolymère pouvant être mis en œuvre dans le cadre de l’invention est constitué pour 13 % de polyéthylène glycol 6000, 57 % de polyvinyl caprolactame et 30 % d’acétate de polyvinyle, tel que le polymère commercialisé par BASF sous la dénomination Soluplus® (numéro CAS : 402932-23-4). A titre d’autres polymères à base de polyvinyl caprolactame pouvant être mis en œuvre en tant que première substance dans les particules selon l’invention, on peut citer tout copolymère, pouvant être aussi bien du type aléatoire, périodique ou statistique, que du type à blocs ou greffé, comprenant au moins un motif polyvinyl caprolactame et un motif hydrophobe, lui conférant un caractère amphiphile. On entend, par motif hydrophobe, un motif non soluble ou non dispersible dans l’eau. Des exemples de tels copolymères sont les copolymères à blocs (poly(N-vinylcaprolactame)-b-poly(ε-caprolactone), poly(DL-lactide)-b-poly(N-vinylcaprolactame) et poly(N-vinylcaprolactame)-b-poly(N-vinyl-2-pyrrolidone. La deuxième substance peut quant à elle par exemple être choisie parmi la carboxyméthylcellulose, l’hydroxyéthylcellulose, l’hydroxypropyl méthylcellulose, l’un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, tels que la carboxyméthylcellulose de sodium ou l’acétate succinate d’hydroxypropyl méthylcellulose, et l’un quelconque de leurs mélanges. L’hydroxypropyl méthylcellulose est particulièrement préférée dans le cadre de l’invention. Préférentiellement, l’hydroxypropyl méthylcellulose mise en œuvre selon l’invention présente un poids moléculaire compris entre 30 et 560 kDa, de préférence compris entre 50 et 180 kDa et plus préférentiellement entre 50 et 90 KDa; et/ou une viscosité apparente, en solution à 2 %m/v dans l’eau déminéralisée à 20°C, comprise entre 15 et 15000 mPa.s, de préférence comprise entre 15 et 4000 mPa.s et plus préférentiellement environ égale à 15 mPa.s. Cette viscosité apparente peut être mesurée à l’aide d’un viscosimètre Brookfield, notamment selon le protocole de la pharmacopée US, 35 ème révision, 30 ème édition du formulaire national (USP 35 - NF 30), chapitre 912, méthodes de rhéomètre rotationnel (en anglais, « Rotational Rheometer Methods »). L’hydroxypropyl méthylcellulose présente en outre de préférence un pourcentage de groupes méthoxyl -OCH 3 - compris entre 20 et 40 %, notamment compris entre 22 et 30 %, par exemple compris entre 22 et 27 % ou entre 28 et 30 %, et/ou un pourcentage de groupes hydroxypropoxyl -OCH 2 CH(OH)CH 3 compris entre 5 et 40 %, notamment compris entre 7 et 32 %, par exemple compris entre 7 et 12 % ou entre 25 et 32 %. L’hydroxypropyl méthylcellulose mise en œuvre en tant que deuxième substance dans les particules selon l’invention peut être choisie parmi les produits commercialisés sous les dénominations Methocel® (Dow Chemical Company), Metolose® et Pharmacoat® (ShinEtsu Chemical Company), Benecel® (Ashland) et Affinisol® (DuPont). A titre d‘exemple, sont particulièrement adaptés à une mise en œuvre dans le cadre de l’invention, les produits suivants : - Affinisol® HPMC 15 LV (poids moléculaire de 80 KDa, viscosité de 15 mPa.s à 2 %m/v dans l’eau à 20°C, % de groupes méthoxyl (-OCH 3 ) 22-27% et % de groupes hydroxypropoxyl (-OCH 2 CH(OH)CH 3 ) 25-32%) ; - Affinisol® HPMC E15 (poids moléculaire de 50 KDa, viscosité de 12 à 18 mPa.s à 2 %m/v dans l’eau à 20°C, % de groupes méthoxyl (-OCH 3 ) 28-30% et % de groupes hydroxypropoxyl (-OCH 2 CH(OH)CH 3 ) 7-12%). Préférentiellement, dans les particules, le rapport en poids « vorapaxar / polymère cellulosique » est compris entre 0,5 et 1,5, notamment sensiblement égal à 1, et/ou le rapport en poids « vorapaxar / polymère à base de polyvinyl caprolactame » est compris entre 0,1 et 0,15, notamment sensiblement égal à 0,12. Dans des modes de réalisation particuliers de l’invention, chacune des particules contenant le vorapaxar ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en tant que principe actif comprend environ, par rapport au poids total de la particule : 10 % en poids de ce principe actif, 80 % en poids d’un copolymère greffé de polyvinyl caprolactame - acétate de polyvinyle - polyéthylène glycol et 10 % en poids d’hydroxypropyl méthyl cellulose. Les particules contenues dans la composition pharmaceutique selon l’invention peuvent présenter toute taille. Il s’agit notamment de microparticules, c’est-à-dire de particules présentant une taille comprise entre 1 et 1000 µm. Préférentiellement, la taille moyenne de ces particules est comprise entre 2 et 100 µm et plus préférentiellement entre 5 et 30 µm. On entend dans la présente description, par taille moyenne, le diamètre médian ou valeur moyenne de la distribution de la taille des particules D 50 , qui correspond à la valeur du diamètre des particules à 50% dans la distribution cumulative. Ces tailles peuvent être mesurées avec un appareil de type MasterSizer 3000 (Malvern Instruments), qui utilise la technique de la diffraction laser pour mesurer la taille de particules et la distribution granulométrique des particules. La composition pharmaceutique selon l’invention peut être constituée uniquement des particules telles que définies ci-avant. Elle peut autrement contenir ces particules en mélange avec d’autres substances pharmaceutiquement acceptables, sous forme particulaire ou autre. La composition pharmaceutique selon l’invention peut notamment contenir tout excipient pharmaceutiquement acceptable, contenu dans la composition en mélange avec les particules. On entend, par pharmaceutiquement acceptable, le fait que l’excipient, ou la charge, ne présente aucun effet adverse, allergique ou autre réaction indésirable quand il est administré à un mammifère, notamment à un humain. Un tel excipient peut être un liant, un diluant, un adjuvant ou toute autre substance classique en elle-même pour la constitution des médicaments, telle qu’un agent de remplissage, conservateur, désintégrant, mouillant, émulsifiant, dispersant, antibactérien ou antifongique, etc., ou l’un quelconque de leurs mélanges. La composition pharmaceutique selon l’invention peut en outre contenir un ou plusieurs autres agents actifs, agissant ou non en synergie avec le principe actif selon l’invention, par exemple un agent antidouleur. Ce ou ces agents actifs peuvent par exemple être contenus dans des particules, distinctes des particules contenant le vorapaxar ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable. Dans des modes de mise en œuvre particuliers de l’invention, la composition pharmaceutique est dépourvue de tout autre principe actif que le vorapaxar ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. La composition pharmaceutique selon l’invention peut être du type humaine ou vétérinaire. Elle peut être formulée selon toute forme galénique convenant à une administration par voie orale chez les mammifères, en particulier chez les êtres humains, ou encore par exemple chez les chiens ou les chats. Elle peut notamment se présenter sous forme de poudre ou de granules, par exemple conditionnés en sachet, sous forme de suspension orale, sous forme de gélules contenant des particules selon l’invention dans une capsule, dont la paroi est par exemple formée en gélatine, ou encore sous forme de comprimés. La composition pharmaceutique selon l’invention est préférentiellement conditionnée sous forme de doses unitaires, contenant chacune une quantité thérapeutiquement efficace de principe actif. La concentration du principe actif dans chaque dose de la composition pharmaceutique selon l’invention est ainsi de préférence choisie pour délivrer au sujet, à chaque administration, une quantité de principe actif qui est efficace pour obtenir la réponse thérapeutique désirée. Préférentiellement, dans le cadre du traitement des MICIs, la composition pharmaceutique selon l’invention est conditionnée sous forme de doses unitaires comprenant chacune 0,62 à 1,25 mg de vorapaxar ou l’un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Les particules entrant dans la constitution de la composition pharmaceutique selon l’invention, de par leur constitution simple, sont avantageusement faciles à préparer. Elles peuvent être préparées selon toute technique connue de l’homme du métier, par exemple par toute technique permettant de créer une solution puis des gouttelettes et de les sécher, ou par toute technique permettant de mélanger les ingrédients de la formulation sous une forme fondue, telle que l’extrusion à chaud, suivie d’un refroidissement et mise en forme de particules, notamment par broyage. Préférentiellement, les particules sont préparées par la technique de séchage par atomisation. Ainsi, un autre aspect de la présente invention concerne un procédé de préparation d’une composition pharmaceutique selon l’invention, comprenant : - la dissolution d’un principe actif choisi parmi le vorapaxar et ses sels pharmaceutiquement acceptables, d’une première substance choisie parmi les polymères à base de polyvinyl caprolactame et leurs mélanges, et d’une deuxième substance choisie parmi les polymères cellulosiques et leurs mélanges, le rapport en poids « deuxième substance / première substance » étant compris entre 0,05 et 0,25, ainsi le cas échéant que les autres ingrédients, autre(s) principe(s) actif(s) et/ou constituant(s) de la matrice par exemple, dans une solution solvant, - et le séchage de la formulation ainsi obtenue par un procédé de séchage par atomisation. La première substance, la deuxième substance et leur ratio en poids dans la solution solvant peuvent répondre à l’une ou plusieurs des caractéristiques décrites ci-avant en référence à la composition pharmaceutique selon l’invention, de même que les concentrations de chacun des ingrédients des particules à mettre en œuvre. On entend dans la présente description, par solution solvant, une solution apte à solubiliser le principe actif, la première substance et la deuxième substance. Le solution solvant peut notamment être une solution aqueuse ou une solution hydroalcoolique par exemple un mélange d’eau et d’un alcool en C1-C4, préférentiellement un mélange d’eau et d’éthanol, préférentiellement dans une proportion massique comprise entre 20:80 et 25:75. Dans des variantes de l’invention, la solution solvant peut contenir, ou consister en, de l’acétone, un mélange éthanol/acétone ou méthanol/acétone, dans des proportions massiques par exemple comprises entre 50/50 et 80/20, par exemple de 75/25, un mélange éthanol/acétate d’éthyle ou méthanol/acétate d’éthyle, par exemple dans une proportion massique de 80/20, etc. Le dispositif d’atomisation utilisé pour la mise en œuvre de l’étape de séchage de ce procédé peut être de tout type classique en lui-même. Il est par exemple équipé d'une buse d’atomisation 2-fluides, composée d’un canal central d’alimentation de liquide et d’un canal périphérique dans lequel un gaz de pulvérisation est introduit afin de pulvériser le liquide en gouttelettes en sortie de la buse. La solution dans laquelle sont dissous les ingrédients est introduite dans le canal de pulvérisation central de la buse, et un gaz inerte, tel que l’azote, est introduit dans le canal périphérique afin de pulvériser le liquide. Il entre dans les compétences de l’homme du métier de déterminer les paramètres opératoires exacts de cette étape du procédé, en fonction des caractéristiques spécifiques visées pour les particules, notamment de leur taille et de leur composition exacte. A titre d’exemple, il peut être mis en œuvre : - en tant que solution solvant, un mélange d’eau et d’alcool, notamment d’éthanol, dans un rapport massique compris entre 25/75 et 20/80 ; - une concentration en solides totaux dissous dans la solution solvant comprise entre 4,5 et 5 % en poids par rapport au volume de la solution solvant ; - un débit d’alimentation en solution de la buse compris entre 2.5 et 6 g/min ; - une température de l’air en entrée du dispositif d’atomisation de 100 °C à 130 °C ; - une température du courant gazeux en sortie du dispositif de 50 à 90 °C ; - un débit d’air de séchage de 22 à 35 m 3 /h ; - et/ou un débit d’air d’atomisation de 530 ± 130 L/h. On obtient à l’issue de ce procédé une poudre sèche formée de particules solides conformes à l’invention, comprenant une matrice solide formée d’un mélange homogène de la première substance et de la deuxième substance, dans laquelle le principe actif est dispersé de manière homogène. Le cas échéant, ce procédé peut comprendre une étape de formulation de la composition sous une forme galénique souhaitée, par exemple par introduction des particules ainsi obtenues dans une capsule pour former une gélule, ou compression de ces particules, notamment en mélange avec un ou plusieurs liants, diluants, lubrifiants et/ou désintégrants, pour former un comprimé. Un autre aspect de la présente invention concerne l’utilisation d’une composition pharmaceutique selon l’invention en tant que médicament, en particulier pour la prévention et/ou le traitement d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin et du côlon chez un sujet atteint ou susceptible d’être atteint par la maladie, et notamment pour réduire la douleur et/ou réparer les tissus épithéliaux de l’intestin chez ce sujet. Ce sujet est notamment un mammifère, en particulier un humain, ou un mammifère non humain. La composition pharmaceutique selon l’invention, dans son application vétérinaire, est particulièrement utile pour le traitement des mammifères non humains, et notamment des chiens et des chats. En effet, les MICIs sont des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin fréquentes chez les chiens et les chats, où elles correspondent à la maladie de Crohn chez l’humain. Ces affections chroniques sont consécutives à une hypersensibilité à certains éléments, tels que des antigènes, présents dans le tube digestif. Cette hypersensibilité provoque un épaississement et une infiltration de la muqueuse intestinale par des cellules inflammatoires, comme décrit notamment dans la publication de Jergens et al, 2003, Vet Intern Med, 17(3) :291-297. Lorsque cela se produit, les intestins ne sont plus en mesure d’absorber correctement les nutriments et le transit digestif s’accélère. Les MICIs chez le chat peuvent être associées à une pancréatite et à une inflammation des voies biliaires. On parle alors de triade féline. Certaines races de chiens, telles que les Bergers Allemands, semblent prédisposées aux MICIs. Les symptômes associés à la maladie chez le chien et le chat sont identiques à ceux de la maladie de Crohn chez l’humain : diarrhée chronique, perte de poids et troubles de l’appétit, vomissements chroniques et intermittents, sang ou du mucus dans les selles. Il n’a été proposé par l’art antérieur aucun traitement médicamenteux pour le traitement des MICIs des chats et des chiens (Makielski et al, 2017, Journal of Veterinary Internal Medicine, 33:11-22). On entend dans la présente description, par le terme traitement, un traitement curatif de la maladie, et plus particulièrement la diminution et/ou l’inhibition du développement d’au moins un des symptômes de la maladie, l’augmentation de la phase de rémission et/ou la diminution du nombre de crises ou de leur fréquence. Le principe actif selon la présente invention permet en particulier, entre autres, de soulager efficacement le symptôme de douleur lié à la maladie. On entend, par le terme prévention, le fait de diminuer, ou même d’éviter totalement, l’apparition de la maladie. On entend, par « réparer les tissus épithéliaux », de manière classique pour l’homme du métier, le fait de réduire l’hyperperméabilité épithéliale intestinale et de rétablir, au moins partiellement, la mécanique de l’intestin. La maladie inflammatoire chronique de l’intestin et du côlon visée par la présente invention peut aussi bien être la maladie de Crohn que la rectocolite hémorragique. Selon l’invention, la composition pharmaceutique selon l’invention est administrée au sujet en ayant besoin par voie orale, dans une quantité thérapeutiquement efficace. On entend, par quantité thérapeutiquement efficace, la quantité de la composition, ou plus précisément du principe actif qui y est contenu, qui permet, lorsque la composition est administrée au sujet, d’obtenir le niveau de réponse thérapeutique souhaité, notamment, pour le cas particulier des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et du côlon, le niveau de réduction de la douleur et/ou le niveau de réparation des tissus épithéliaux de l’intestin souhaités. Le niveau de dose thérapeutiquement efficace du principe actif pour un sujet particulier varie en fonction de nombreux facteurs tels que, par exemple, la pathologie exacte et sa gravité, le poids corporel, l’âge, le sexe et la santé générale du sujet, la durée du traitement, les médicaments éventuellement utilisés en parallèle, la sensibilité de l’individu à traiter, etc. En conséquence, la posologie optimale est déterminée par le médecin en fonction des paramètres qu’il juge pertinents. La posologie d’administration de la composition pharmaceutique selon l’invention peut par exemple être d’une prise une ou deux fois par jour. Bien que les doses efficaces puissent varier dans de larges proportions, les doses journalières du principe actif selon l’invention pourraient s’échelonner entre 0,05 mg et 1000 mg par 24 heures, de préférence entre 0,1 et 100 mg par 24 heures et préférentiellement entre 0,1 et 10 mg par 24 heures, et préférentiellement encore entre 0,125 et 2,5 mg par 24 heures, en une ou plusieurs prises, de préférence en une seule prise. Préférentiellement, l’administration de la composition pharmaceutique selon l’invention est débutée au plus tôt dès le diagnostic de la maladie et, de préférence, dans les 12 premiers mois suivant l'événement aigu. La présente invention s’exprime également sous forme d’un procédé de prévention et/ou de traitement d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin et du côlon, notamment de la maladie de Crohn, chez un sujet, et en particulier d’un procédé pour soulager la douleur et/ou réparer les tissus épithéliaux de l’intestin chez ledit sujet atteint d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin et du côlon. Le sujet peut être, en particulier, un mammifère, non humain tel qu’un chien ou un chat, et préférentiellement un être humain. Ce procédé comprend l’administration, audit sujet en ayant besoin, d’une quantité thérapeutiquement efficace de la composition pharmaceutique telle que définie ci-avant, contenant dans les particules, en tant que principe actif, le vorapaxar ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Ce procédé peut répondre à l’une ou plusieurs des caractéristiques décrites ci-avant en référence à l’utilisation de la composition pharmaceutique selon l’invention. La présente invention s’exprime également dans les termes de l’utilisation, pour le traitement et/ou la prévention d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin et du côlon, et en particulier pour réduire la douleur et/ou réparer les tissus épithéliaux de l’intestin chez un sujet atteint d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin et du côlon, notamment de la maladie de Crohn, ou pour la fabrication d’un médicament pour un tel traitement et/ou prévention, de particules consistant en une dispersion homogène de vorapaxar ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables dans une matrice solide comprenant un mélange : - d’une première substance choisie parmi les polymères à base de polyvinyl caprolactame et leurs mélanges, - et d’une deuxième substance choisie parmi les polymères cellulosiques et leurs mélanges, le rapport en poids « deuxième substance / première substance » dans ledit mélange étant compris entre 0,05 et 0,25. Cette utilisation peut répondre à l’une ou plusieurs des caractéristiques décrites ci-avant en référence à la composition pharmaceutique selon l’invention et à son utilisation. Les caractéristiques et avantages de l’invention apparaîtront plus clairement à la lumière des exemples de mise en œuvre ci-après, fournis à simple titre illustratif et nullement limitatifs de l’invention, avec l’appui des figures 1 à 13, dans lesquelles : La représente un graphe en barres montrant la fraction massique (%) de vorapaxar dissous dans le milieu de dissolution, par rapport à la masse initiale de vorapaxar, après différents temps d’immersion dans des solutions successives à pH 1,2 (entre 0 et 120 min), pH 5,6 (entre 120 et 240 min) et pH 6,8 (entre 240 et 360 min), pour des particules conformes à l’invention (P1) et pour des particules comparatives non conformes à l’invention (Pcomp1, Pcomp2, Pcomp4), en fonction du taux en poids de Soluplus® dans les particules. La montre un graphe en barres représentant le score de dommages macroscopiques chez des rats chez lesquels une colite a été induite par le TNBS, 7 jours après l’induction de colite, pour des rats traités quotidiennement avec le véhicule seul (« TNBS + Véhicule »), pour des rats traités quotidiennement avec le vorapaxar seul à 1,25 mg/kg (« TNBS + VX ») et pour des rats traités quotidiennement avec des particules conformes à l’invention, pour une dose de vorapaxar de 1,25 mg/kg (« TNBS + P1 »), le contrôle représentant des rats non traités et chez lesquels aucune colite n’a été induite. La montre un graphe en barres représentant l’épaisseur de la paroi du côlon de rats chez lesquels une colite a été induite par le TNBS, 7 jours après l’induction de colite, pour des rats traités quotidiennement avec le véhicule seul (« TNBS + Véhicule »), pour des rats traités quotidiennement avec le vorapaxar seul à 1,25 mg/kg (« TNBS + VX ») et pour des rats traités quotidiennement avec des particules conformes à l’invention, pour une dose de vorapaxar de 1,25 mg/kg (« TNBS + P1 »), le contrôle représentant des rats non traités et chez lesquels aucune colite n’a été induite. La montre un graphe en barres représentant illustrant l’activité de la myéloperoxydase (MPO) chez des rats chez lesquels une colite a été induite par le TNBS, 7 jours après l’induction de colite, pour des rats traités quotidiennement avec le véhicule seul (« TNBS + Véhicule »), pour des rats traités quotidiennement avec le vorapaxar seul à 1,25 mg/kg (« TNBS + VX ») et pour des rats traités quotidiennement avec des particules conformes à l’invention, pour une dose de vorapaxar de 1,25 mg/kg (« TNBS + P1 »), le contrôle représentant des rats non traités et chez lesquels aucune colite n’a été induite. La montre un graphe en barres représentant le pourcentage d’inhibition du score de dommages macroscopiques chez des rats chez lesquels une colite a été induite par le TNBS, 7 jours après l’induction de colite, pour des rats traités quotidiennement avec des particules conformes à l’invention (« P1 »), ou des particules non conformes à l’invention (« Pcomp1 », « Pcomp2 », « Pcomp3 »), pour une dose de vorapaxar de 1,25 mg/kg. La montre un graphe en barres représentant le pourcentage d’inhibition de l’augmentation de l’épaisseur du côlon de rats chez lesquels une colite a été induite par le TNBS, 7 jours après l’induction de colite, pour des rats traités quotidiennement avec des particules conformes à l’invention (« P1 »), ou des particules non conformes à l’invention (« Pcomp1 », « Pcomp2 », « Pcomp3 »), pour une dose de vorapaxar de 1,25 mg/kg. La montre un graphe en barres représentant le pourcentage d’inhibition de l’activité de la myéloperoxydase (MPO) chez des rats chez lesquels une colite a été induite par le TNBS, 7 jours après l’induction de colite, pour des rats traités quotidiennement avec des particules conformes à l’invention (« P1 »), ou des particules non conformes à l’invention (« Pcomp1 », « Pcomp2 », « Pcomp3 »), pour une dose de vorapaxar de 1,25 mg/kg. La montre un graphe en barres représentant l’épaisseur de la paroi du côlon de rats chez lesquels une colite a été induite par le TNBS, 7 jours après l’induction de colite, pour des rats traités quotidiennement avec le véhicule seul (« TNBS + Véhicule »), pour des rats traités quotidiennement avec le vorapaxar seul à 1,25 mg/kg (« TNBS + VX »), pour des rats traités quotidiennement avec des particules conformes à l’invention, pour une dose de vorapaxar de 1,25 mg/kg (« TNBS + P1 »), pour des rats traités quotidiennement avec des particules non conformes à l’invention à couche d’enrobage entérique, pour une dose de vorapaxar de 1,25 mg/kg (« TNBS + Pcomp5 ») et pour des rats traités quotidiennement avec des particules non conformes à l’invention à matrice formée uniquement de Soluplus® obtenues par extrusion à chaud, pour une dose de vorapaxar de 1,25 mg/kg (« TNBS + Pcomp6 »), le contrôle représentant des rats non traités et chez lesquels aucune colite n’a été induite. La montre un graphe en barres représentant le score de dommages macroscopiques chez des rats chez lesquels une colite a été induite par le TNBS, 7 jours après l’induction de colite, pour des rats traités quotidiennement avec le véhicule seul (« TNBS + Véhicule »), pour des rats traités quotidiennement avec le vorapaxar seul à 1,25 mg/kg (« TNBS + VX »), pour des rats traités quotidiennement avec des particules conformes à l’invention, pour une dose de vorapaxar de 1,25 mg/kg (« TNBS + P1 »), pour des rats traités quotidiennement avec des particules non conformes à l’invention à couche d’enrobage entérique, pour une dose de vorapaxar de 1,25 mg/kg (« TNBS + Pcomp5 ») et pour des rats traités quotidiennement avec des particules non conformes à l’invention à matrice formée uniquement de Soluplus® obtenues par extrusion à chaud, pour une dose de vorapaxar de 1,25 mg/kg (« TNBS + Pcomp6 »), le contrôle représentant des rats non traités et chez lesquels aucune colite n’a été induite. La montre un graphe représentant la concentration en vorapaxar dans le plasma sanguin de rats ayant reçu une dose unique équivalente à 2,5 mg/kg de vorapaxar, en fonction du temps après l’administration de cette dose de, respectivement : vorapaxar seul (« VX »), particules conformes à l’invention (« P1 »). La montre un graphe en barres représentant le score de dommages macroscopiques chez des rats chez lesquels une colite a été induite par le TNBS, 7 jours après l’induction de colite, pour des rats traités quotidiennement avec le véhicule seul (« TNBS + Véhicule »), et pour des rats traités quotidiennement oralement avec des particules conformes à l’invention pour une dose de vorapaxar de 0,125 mg/kg (« TNBS + P1 0,125 »), 0,625 mg/kg (« TNBS + P1 0,625 ») ou 1,25 mg/kg (« TNBS + P1 1,25 »), le contrôle représentant des rats non traités et chez lesquels aucune colite n’a été induite. La montre un graphe en barres représentant l’épaisseur de la paroi du côlon de rats chez lesquels une colite a été induite par le TNBS, 7 jours après l’induction de colite, pour des rats traités quotidiennement avec le véhicule seul (« TNBS + Véhicule »), et pour des rats traités quotidiennement oralement avec des particules conformes à l’invention pour une dose de vorapaxar de 0,125 mg/kg (« TNBS + P1 0,125 »), 0,625 mg/kg (« TNBS + P1 0,625 ») ou 1,25 mg/kg (« TNBS + P1 1,25 »), le contrôle représentant des rats non traités et chez lesquels aucune colite n’a été induite. La montre un graphe en barres représentant illustrant l’activité de la myéloperoxydase (MPO) chez des rats chez lesquels une colite a été induite par le TNBS, 7 jours après l’induction de colite, pour des rats traités quotidiennement avec le véhicule seul (« TNBS + Véhicule »), et pour des rats traités quotidiennement oralement avec des particules conformes à l’invention pour une dose de vorapaxar de 0,125 mg/kg (« TNBS + P1 0,125 »), 0,625 mg/kg (« TNBS + P1 0,625 ») ou 1,25 mg/kg (« TNBS + P1 1,25 »), le contrôle représentant des rats non traités et chez lesquels aucune colite n’a été induite. 1/ Exemple 1 – Procédé de préparation de particules Différentes particules solides, consistant en des dispersions homogènes de vorapaxar dans une matrice à base de Soluplus® et/ou d’Affinisol® HPMC 15LV (de poids moléculaire 90 kDa), conformes à l’invention (P1) ou non conformes à l’invention (Pcomp1, Pcomp2, Pcomp3, Pcomp4), répondant aux caractéristiques indiquées dans le tableau 1, sont préparées de la façon suivante. Particules P1 Pcomp1 Pcomp2 Pcomp3 Pcomp4 % p/p vorapaxar 10 10 10 10 10 % p/p Soluplus® 80 90 0 45 70 % p/p Affinisol® HPMC 15LV 10 0 90 45 20 Ratio en poids Affinisol® HPMC 15LV/Soluplus® 0,125 - 0 1 0,285 Tableau 1 – Caractéristiques des particules Pour chaque modalité, il est préparé une formulation hydroalcoolique par dissolution des quantités souhaitées des ingrédients de la matrice dans un mélange eau déionisée - éthanol de ratio massique 25:75, puis la quantité souhaitée de vorapaxar est dissoute dans la solution obtenue pour un poids de solides totaux en solution de 4,7% p/v, dont 0,47% p/v de vorapaxar. Les particules sont préparées par séchage par atomisation de cette formulation à l'aide d'un dispositif Büchi B-290 équipé d'une buse d’atomisation 2-fluides composée d’un canal central d’alimentation de liquide et d’un canal périphérique dans lequel un gaz de pulvérisation est introduit afin de pulvériser le liquide en gouttelettes en sortie de la buse (mélange externe de fluides à la sortie de la buse). La formulation hydroalcoolique est introduite dans le canal de pulvérisation central de la buse, et de l’azote est introduit dans le canal périphérique afin de pulvériser le liquide. Le débit d’alimentation de la buse de la formulation est constant et égal à 6 g/min. Les paramètres opératoires du procédé de séchage par atomisation sont les suivants : température de l’air en entrée du dispositif 100 °C, température du courant gazeux en sortie du dispositif 59 °C, débit d’air de séchage 24 m 3 /h, débit d’air d’atomisation 536 L/h. À l’issue du procédé, une poudre sèche formée de particules de taille de 5 à 100 µm, est récupérée dans un séparateur solide-gaz placé à la sortie de la chambre de séchage. 2/ Exemple 2 – Test de dissolution in vitro Ce test a pour objet d’évaluer in vitro le profil de libération du vorapaxar contenu dans les particules P1, Pcomp1, Pcomp2 et Pcomp4 ci-dessus dans un ensemble de milieux simulant l’environnement gastro-intestinal. A cet effet, des échantillons de particules contenant l'équivalent de 2,5 mg de vorapaxar sont placés dans une capsule de gélatine à capuchon de verrouillage, qui est ensuite immergée dans un milieu de dissolution constitué par les solutions successives suivantes simulant les fluides gastriques et intestinaux, qui couvrent la plage de pH physiologique des fluides gastro-intestinaux de 1,2 (pH gastrique) à 6,8 (pH intestinal) : - solution aqueuse d’acide chlorhydrique HCl 0,1 M à pH 1,2 (231 ml) du temps T0 au temps T = 120 min ; - puis tampon phosphate à pH 5,6 du temps T = 120 min au temps T = 240 min ; cette solution est obtenue par ajout, dans la solution précédente, de 54 ml d’une solution à 0,2M de Na 3 PO 4 ; - puis tampon phosphate à pH 6,8 du temps T = 240 min au temps T = 360 min ; cette solution est obtenue par ajout, dans la solution précédente, de 15 ml d’une solution à 0,2M de Na 3 PO 4 . Les tests sont effectués en utilisant un appareil ERWEKA DT60, en utilisant un agitateur à palette. Une vitesse de rotation de 75 tr/min et une température de 37 ± 0,5 °C sont maintenues dans chaque récipient contenant le milieu de dissolution. Des aliquots sont retirés à intervalles appropriés des récipients et filtrés en utilisant une compresse stérile non tissée, puis centrifugés à 14 500 tr/min pendant 10 min. Le pourcentage de vorapaxar s’y trouvant sous forme dissoute, par rapport à la masse de vorapaxar initiale, est déterminé par chromatographie liquide à haute performance (HPLC) au moyen d’un chromatographe Agilent 1100 équipé d’une colonne ProntoSIL KromaPlus C-18, 250 mm x 4,6 mm, taille de particules 5 µm (ICS). La phase mobile est formée de méthanol : acide acétique à 0,1 % (80 : 20). Le débit est de 1 ml/min et le volume d’injection 20 µl. La détection est réalisée à 272 nm. Une courbe de calibration, indiquant l’absorbance en fonction de la concentration en vorapaxar (en mg/ml) est réalisée à partir de solutions étalons contenant du vorapaxar à différentes concentrations croissantes dans le méthanol. Les résultats obtenus sont montrés sur la . Comme on peut l’observer, la quantité de vorapaxar dissoute aux pH 5,6 et 6,8, représentatifs du pH de l’environnement intestinal, est la plus importante pour les particules Pcomp1, dont la matrice est dépourvue d’HPMC, et la plus faible pour les particules Pcomp2, dont la matrice est dépourvue de Soluplus®. Pour les particules conformes à l’invention P1, la quantité de vorapaxar dissoute aux pH 5,6 et 6,8 est bien plus faible que pour les particules Pcomp1, et également plus faible que pour les particules Pcomp4, contenant une quantité supérieure d’HPMC. Ces résultats suggèrent que pour obtenir la quantité la plus importante de vorapaxar dissoute aux pH intestinaux, la matrice à base de Soluplus® seul est à privilégier, ou bien, lorsqu’on souhaite incorporer de l’HPMC dans la matrice, la quantité de ce dernier doit être d’au moins 20 % en poids, pour 70 % en poids de Soluplus®, c’est-à-dire que le ratio HPMC / Soluplus® doit être d’au moins 0,285. 3/ Exemple 3 – Evaluation des effets thérapeutiques dans un modèle de maladie intestinale inflammatoire chez le rat Le but de cette étude est d’évaluer l’efficacité des particules conformes à l’invention dans un modèle de maladie intestinale inflammatoire induite par l’acide 2,4,6-trinitrobenzène sulfonique (TNBS) chez le rat de laboratoire mâle de la lignée wistar. Ce modèle est décrit dans la publication de Whittle et al., 2003, dans Methods Mol. Biol., 225, 209-222. Dans ce modèle de colite induite, la réaction inflammatoire est mesurée tous les jours et est bien installée 7 jours après administration intra colique de TNBS. Les rats sont sacrifiés 7 jours après le début du traitement et les dommages macroscopiques, l’œdème et un marqueur de l’inflammation, la myéloperoxydase (MPO), sont quantifiés. Le protocole appliqué est le suivant. La rectocolite est induite par une administration intra colique de 2,4,6 acide trinitrobenzène sulfate (TNBS) (30 mg de TNBS dans 0,25 ml d’une solution 50% éthanol/NaCl) via un cathéter (polyéthylène (PE)-60) inséré à 8 cm de proximal de l’anus. Des groupes de 10 rats reçoivent une administration intra colique de TNBS, ainsi qu’un traitement per os par les modalités à tester, dans la carboxyméthylcellulose en tant que véhicule, pour une dose de vorapaxar de 1,25 mg/kg/jour. Les traitements per os débutent 1 h avant l’administration intra colique de TNBS. A titre d’exemple comparatif négatif, 1 groupe de 10 rats reçoit une administration intra colique de TNBS et de véhicule seul (carboxyméthylcellulose) en per os tous les jours. 1 groupe de 6 rats contrôle reçoit par ailleurs une administration intra colique de NaCl en lieu et place du TNBS. Le score de dommages macroscopiques est évalué selon le protocole décrit dans la publication de Comera et al., 1999, Dig. Dis. Sci. 44: 1448-1457, comme suit. Au jour 7 après induction de la colite, les rats sont sacrifiés par inhalation de dioxyde de carbone CO 2 , le côlon (de l’anus au Cæcum) est prélevé et les dommages macroscopiques sont évalués selon les paramètres observés et présentés dans le tableau 2 ci-dessous, pour déterminer le score des dommages macroscopiques. Caractéristique Score Apparence normale 0 Hyperhémie, pas d’ulcère 1 Ulcération sans hyperhémie ou épaississement de la paroi intestinale 2 Ulcération avec inflammation sur 1 zone 3 Ulcération/inflammation sur 2 zones ou plus 4 Zones de dommages majeurs étendues de >1 cm sur la longueur du côlon 5 Zones de dommages majeurs étendues de >2 cm sur la longueur du côlon – le score est majoré de 1 pour chaque cm additionnel endommagé 6-10 Tableau 2 – Paramètres de détermination du score des dommages macroscopiques L’activité de la MPO, marqueur de l’inflammation exprimé majoritairement dans des granulocytes, est déterminée à partir de morceaux de côlon placés dans des tubes et homogénéisés sur glace avec du bromure d’hexadécyltriméthyl ammonium (HTAB) dans un tampon de phosphate de potassium pendant 3 x 30 s dans un homogénéiseur centrifuge, puis centrifugés à 14000 g pendant 5 min. Un aliquot de surnageant est utilisé pour quantifier l’activité MPO selon le protocole décrit dans la publication de Hyun et al. Gut., 2008, 57:1222-9. Schématiquement, le surnageant est ajouté à un tampon supplémenté de 1 % H 2 O 2 et dihydrochlorure d’O-dianisidine. La densité optique à 450 nm, fonction de l’activité enzymatique, est mesurée pendant 1 min. La quantité totale de protéines dans le surnageant est quantifiée par un kit de dosage protéique Pierce® BCA. La présence de lésions des muqueuses, associées à une infiltration leucocytaire, résulte en une élévation de l’activité de la MPO. Dans une première expérience, les particules conformes à l’invention P1 décrites ci-dessus ont été testées en comparaison avec le vorapaxar seul. Les résultats obtenus sont montrés sur la pour le score des dommages macroscopiques, sur la pour l’épaisseur de côlon et sur la pour l’activité de la MPO. On observe que des signes cliniques significatifs et représentatifs apparaissent dans ce modèle de colite induite par le TNBS (« TNBS + Véhicule » par rapport à « Contrôle ») : augmentation du score des dommages macroscopiques, augmentation de l’épaisseur macroscopique du tissu de la paroi du côlon, témoignant de l’apparition d’œdème, augmentation de l’activité de la MPO. L’administration de vorapaxar seul (« TNBS + VX ») fait diminuer ces symptômes. L’administration des particules P1 conformes à l’invention (« TNBS + P1 ») les atténue de manière significativement plus importante : au 7 ème jour, tant le score des dommages macroscopiques, que l’apparition de l’œdème et l’activité de la MPO, sont fortement réduits, démontrant l’efficacité particulièrement importante des particules P1 conformes à l’invention sur les symptômes de la colite induite par le TNBS. Dans une deuxième expérience, l’efficacité des particules P1 conformes à l’invention a été comparée pour ces mêmes critères à celle des particules de composition proche, mais non conformes à l’invention Pcomp1, Pcomp2, Pcomp3. Les résultats obtenus sont montrés sur la pour le pourcentage d’inhibition du score des dommages macroscopiques, sur la pour le pourcentage d’inhibition de l’augmentation de l’épaisseur de côlon et sur la pour le pourcentage d’inhibition l’activité de la MPO, par rapport à la modalité « TNBS + Véhicule ». On observe que, de manière surprenante par rapport à ce qui était attendu au vu des résultats du test de dissolution in vitro , pour chacun des critères évalués, les particules P1 conformes à l’invention s’avèrent bien plus efficaces que les particules comparatives testées pour réduire les symptômes de la colite induite par le TNBS. Elles sont notamment bien plus efficaces que les particules Pcomp1 dans lesquelles la matrice est uniquement formée de Soluplus®, et significativement plus efficaces que les particules Pcomp3 dans lesquelles la matrice est formée à parts égales d’HPMC et de Soluplus®. Dans une troisième expérience, l’efficacité des particules P1 conformes à l’invention a été comparée pour ces mêmes critères à celle de particules non conformes à l’invention : - Pcomp5 à base d’un cœur contenant un mélange de vorapaxar et HMPC, ce cœur étant enrobé d’une couche entérique poreuse d’Acryl-Eze® (particules préparées par atomisation, comprenant 25,14 % en poids de vorapaxar, 25,10 % en poids d’HPMC 15 LV et 49,76 % d’Acryl-Eze®), formées conformément à l’enseignement du document WO 2021/204883 ; - Pcomp6 obtenues par un procédé d’extrusion à chaud et comprenant 5 % en poids de vorapaxar dans une matrice de Soluplus®. Les résultats obtenus sont montrés sur la pour l’épaisseur de côlon et sur la pour le score des dommages macroscopiques. On observe que les particules P1 conformes à l’invention sont les plus efficaces pour lutter contre les symptômes de colite induite par le TNBS. Leur efficacité est plus importante que celle des particules comparatives Pcomp5 à couche d’enrobage entérique et celle des particules Pcomp6 à matrice dépourvue d’HPMC, en particulier concernant le score des dommages macroscopiques. 4/ Exemple 4 – Etude de pharmacocinétique Le but de cette étude est de déterminer le profil pharmacocinétique de formulations à base de vorapaxar dans le plasma de rats après une administration unique d’une dose de 2,5 mg/kg de vorapaxar. Les formulations suivantes sont testées : particules P1 conformes à l’invention, vorapaxar non formulé. Un total de 12 rats Sprague-Dawley males a été inclus dans cette étude (2 groupes de 6 animaux). Tous les animaux ont reçu une dose orale unique d’une des modalités testées, correspondant à une dose de vorapaxar de 2,5 mg/kg de poids corporel. Des échantillons de sang ont été prélevés aux temps suivants : 0 h (avant administration de la dose), 30 min, 1 h, 1,5 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 10 h, 12 h, 24 h and 48 h. Pour chaque échantillon prélevé, la quantité de vorapaxar dans le plasma sanguin a été déterminée par précipitation protéique et analyse par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse (LC-MS/MS). A cet effet, les conditions ci-dessous ont été appliquées. Une solution stock de vorapaxar a été préparée dans du DMF, à 1 000 µg/mL et stockée à 4°C. Deux solutions stock différentes ont été utilisées : une pour la préparation des standards de calibration et une pour la préparation des échantillons de contrôles qualité (QC). La solution stock de vorapaxar a été diluée dans du DMSO pour obtenir les concentrations finales suivantes : 0,02 – 0,04 – 0,2 – 0,5 – 2 – 5 – 9 – 10 µg/mL, utilisées pour la gamme de calibration. De la même manière, la solution stock de vorapaxar a été diluée pour obtenir les concentrations suivantes, utilisées pour les QC : 0,06 – 5 – 8 µg/mL. Pour la préparation des échantillons, une gamme de calibration et des QC en duplicate ont été préparés chaque jour dans du plasma de rat K2 EDTA vierge. Deux échantillons « blancs » (S0) ne contenant pas de vorapaxar ont été préparés et analysés avant et après la gamme de calibration de chaque analyse. Les échantillons de standards de calibrations et de QC ont été préparés comme suit : 5 µL de solutions diluées ont été ajoutés à 95 µL de plasma vierge, permettant ainsi d’obtenir les concentrations finales suivantes : 1 – 2 – 10 – 25 – 100 – 250 - 450 – 900 ng/mL pour les standards de calibration et 3 – 250 – 400 ng/mL correspondant respectivement aux niveaux 3xLLOQ, 0,5xULOQ et 0,8xULOQ des QC. Les S0 ont été obtenus en ajoutant 5 µL de DMSO à 95 µL de plasma vierge. Pour l’extraction par précipitation des protéines, 25 µL de standards de calibration, de QC, de blancs et d’échantillons d’étude ont été transférés dans des tubes en polypropylène. La précipitation de protéines a été réalisée en ajoutant 75 µL d’acétonitrile (ACN) + 0,1% AF. Les échantillons ont ensuite été vortexés 30 s avant d’être centrifugés à 2500g pendant 5 min à 4°C. Les surnageants ont été transférés en flacons en polypropylène. 5 µL ont été injectés pour l’analyse en LC-MS/MS. La méthode a été développée et qualifiée sur un triple quadrupole API 4000® (AB SCIEX) couplé à une pompe LC-20AD (Shimadzu) et un échantillonneur automatique SIL-20AC ou SIL-20ACXR (Shimadzu). L’analyse du vorapaxar a été effectuée sur une colonne Kromasil (50x3 mm, 5 µm, Azkonobel), avec une température du four de 40°C et de l’échantillonneur automatique de 4°C, et les phases : 5 mM formiate d’ammonium à pH 4 (pH ajusté avec de l’acide formique) (phase A) et ACN/MeOH (50/50) (phase B) selon le gradient indiqué dans le tableau 3 ci-dessous. Temps (min) Débit (ml/min) % phase A % phase B 0,0 0,8 90 10 0,5 0,8 90 10 2,0 0,8 2 98 3,5 0,8 2 98 4,0 0,8 90 10 5,0 0,8 90 10 Tableau 3 – Gradient de solvant pour la chromatographie liquide Le spectromètre est équipé d’une source électrospray (TurboIonSpray®) utilisé en mode positif. Le logiciel Analyst (version 1.6.3) a été utilisé pour l’acquisition et la qualification. La montre les courbes représentant la concentration de vorapaxar mesurée dans le plasma sanguin en fonction du temps après l’administration de la dose unique, pour les modalités testées. On observe que cette concentration est bien plus importante pour les particules conformes à l’invention P1 que pour le vorapaxar seul. La concentration maximale Cmax de vorapaxar obtenue dans les échantillons de plasma pour chaque modalité, et le temps d’atteinte de cette concentration maximale correspondant, Tmax, ont été déterminés. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau 4. Traitement Tmax (h) Cmax (ng/ml) Vorapaxar 1 132,60 P1 4 328,21 Tableau 4 - résultats du test pharmacocinétique On observe une Cmax bien plus élevée pour les particules conformes à l’invention que pour la référence (vorapaxar seul), ainsi qu’un décalage du Tmax par rapport à cette dernière. La valeur du Tmax obtenue pour les particules selon l’invention témoigne d’une absorption d’une quantité importante de vorapaxar dans la partie basse du tractus intestinal, alors que celle obtenue pour le vorapaxar administré non formulé montre que ce dernier est absorbé dans l’estomac et le début du tractus intestinal. La formulation du vorapaxar dans la matrice selon l’invention permet donc avantageusement, et de manière surprenante, de protéger le vorapaxar lors du passage dans l’estomac, et d’inhiber sa recristallisation dans la partie inférieure du tractus intestinal, y maximisant alors son absorption par les tissus de l’intestin et du côlon. 5/ Exemple 5 – Détermination de la dose Les effets thérapeutiques de particules P1 conformes à l’invention ont été évalués dans un modèle de maladie intestinale inflammatoire chez le rat, comme décrit dans l’Exemple 3, pour plusieurs doses de vorapaxar par kg par jour : 0,125 mg, 0,625 mg et 1,25 mg. Cinq groupes de 8 ou 10 rats wistar mâles ont été utilisés. La colite a été induite dans 4 groupes de 10 rats. Parmi ces 4 groupes : 1 groupe a reçu un traitement oral quotidien avec le véhicule commun à tous les groupes (0,5 % CMC) et 3 groupes ont reçu un traitement oral quotidien par les particules P1 aux différentes doses (1,25, 0,625 et 0,125 mg vorapaxar/kg/jour). 1 groupe de 8 rats a reçu une administration intra-colique de solution saline (véhicule du TNBS – 50 % EtOH) et un traitement oral quotidien avec le véhicule seul. Les résultats obtenus après 7 jours, en termes de score des dommages macroscopiques, épaisseur du côlon et activité de la MPO, sont montrés respectivement sur les figures 11, 12 et 13. On observe que, pour tous les critères évalués, la dose de 1,25 mg/kg/jour s’avère particulièrement efficace. La dose de 0,625 mg/kg/jour s’avère également très satisfaisante. 6/ Exemple 6 - Formulations galéniques 6.1/ Formulation 1 Un comprimé de 500 mg comprenant une dose de 0,63 mg de vorapaxar répond à la formulation indiquée dans le tableau 5 : Ingrédient Poids (mg) Particules P1 6,3 Lactose monohydraté 235 Povidone (E1201) 245,7 Croscarmelose sodique (E468) 10 Stéarate de magnésium (E470b) 2,5 Silice colloïdale anhydre 0,5 6.2/ Formulation 2 Un comprimé de 500 mg comprenant une dose de 0,63 mg de vorapaxar répond à la formulation indiquée dans le tableau 6 : Ingrédient Poids (mg) Particules P1 6,3 Amidon de maïs gélifiable 225 Cellulose microcristalline (E460) 262,7 Glycolate d’amidon sodique 2,5 Stéarate de magnésium (E470b) 2,5 Silice colloïdale anhydre 1 6.3/ Formulation 3 Un comprimé de 500 mg comprenant une dose de 1,25 mg de vorapaxar répond à la formulation indiquée dans le tableau 7 : Ingrédient Poids (mg) Particules P1 12,5 Amidon de maïs gélifiable 225 Cellulose microcristalline (E460) 256,5 Glycolate d’amidon sodique 2,5 Stéarate de magnésium (E470b) 2,5 Silice colloïdale anhydre 1 De manière optionnelle, il est possible de pelliculer ou enrober les comprimés des formulations 1, 2 ou 3 ci-dessus avec des polymères gastrosolubles tels que le produit commercial EUDRAGIT® E PO ReadyMix, ou toute autre composition de pelliculage gastrosoluble, par exemple comprenant un mélange d’hypromellose, huile de ricin hydrogénée polyoxéthylénée, dioxyde de titane et oxyde de fer rouge. Composition pharmaceutique convenant à une administration par voie orale, comprenant des particules solides contenant au moins un principe actif choisi parmi le vorapaxar et ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisée en ce que chacune desdites particules consiste en une dispersion homogène dudit principe actif dans une matrice solide comprenant un mélange : - d’une première substance choisie parmi les polymères à base de polyvinyl caprolactame et leurs mélanges, - et d’une deuxième substance choisie parmi les polymères cellulosiques et leurs mélanges, le rapport en poids « deuxième substance / première substance » dans ledit mélange étant compris entre 0,05 et 0,25. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle le rapport en poids « deuxième substance / première substance » dans ledit mélange est compris entre 0,10 et 0,15. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle chacune ladite matrice solide est essentiellement constituée dudit mélange de ladite première substance et de ladite deuxième substance, et optionnellement d’une ou plusieurs charges. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle chacune desdites particules comprend 5 à 15 % en poids dudit principe actif, par rapport au poids de ladite particule. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle ladite première substance est un copolymère greffé de polyvinyl caprolactame - acétate de polyvinyle - polyéthylène glycol. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle ladite deuxième substance est l’hydroxypropyl méthylcellulose Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle chacune desdites particules comprend 10 % en poids dudit principe actif, 80 % en poids d’un copolymère greffé de polyvinyl caprolactame - acétate de polyvinyle - polyéthylène glycol et 10 % en poids d’hydroxypropyl méthylcellulose. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, dans laquelle ledit principe actif est le sulfate de vorapaxar. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, dans laquelle la taille moyenne desdites particules est comprise entre 2 et 100 µm. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 9, comprenant en outre un excipient pharmaceutiquement acceptable. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 10, conditionnée sous forme de doses unitaires comprenant chacune 0,62 à 1,25 mg dudit principe actif. Procédé de préparation d’une composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 11, comprenant : - la dissolution dudit principe actif, de ladite première substance et de ladite deuxième substance, le rapport en poids « deuxième substance / première substance » étant compris entre 0,05 et 0,25, dans une solution solvant, - et le séchage de la formulation obtenue par un procédé de séchage par atomisation. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 11 pour son utilisation en tant que médicament. Composition pharmaceutique pour son utilisation selon la revendication 13, pour la prévention et/ou le traitement d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin et du côlon, en particulier de la maladie de Crohn, chez un sujet.