Brevet FR3127700A1 — publié le 20230407

L’invention a pour objet un système intra-utérin dégradable pour la libération d’un hémostatique dans la cavité utérine comprenant une matrice polymérique dégradable à base de copolymères comprenant au moins un copolymère blocs A et B, et un hémostatique destiné à être libéré dans la cavité utérine, dans lequel : le bloc A est un polyester ; le bloc B est un poly(oxyéthylène) (PEO) ; la masse moléculaire en poids des blocs B est supérieure ou égale à 50 kDa ; et le ratio molaire motif éthylène oxyde/motif ester est compris entre 0,5 et 5 . L’invention concerne également un hémostatique pour son utilisation dans le traitement d’une hémorragie utérine, dans lequel l’hémostatique est délivré dans la cavité intra-utérine au moyen d’un système intra-utérin dégradable selon l’invention. Système pour la libération d’un hémostatique dans la cavité utérine L’invention a trait à un nouveau système intra-utérin dégradable pour la libération d’un hémostatique dans la cavité utérine. Arrière-plan technologique Les hémorragies génitales (ou hémorragies utérines) sévères aiguës, d'origine utérine et sans rapport avec la grossesse, sont des saignements excessivement abondants ou prolongés dont le volume est suffisant pour nécessiter une intervention urgente. Il est habituel de classer ces saignements utérins en fonction de leur survenue par rapport aux règles. Les ménorragies sont des hémorragies génitales hautes coïncidant avec la menstruation mais présentant des aspects anormaux par son abondance ou sa durée. Les métrorragies désignent toute hémorragie génitale haute se produisant en dehors des règles. Elles peuvent notamment être causées par une pathologie de l’endomètre ou du myomètre (hyperplasie, cancer, polype, fibrome, adénomyose). La ménorragie très abondante pose un problème d'urgence et est considérée comme une métrorragie accidentelle. Les ménométrorragies (c'est-à-dire l'association de la ménorragie et la métrorragie) sont des saignements de l'utérus qui ne sont pas causés par une tumeur, une infection ou une grossesse. Il s'agit d'une problématique clinique courante qui est une source de détresse pour les patientes puisque le pronostic vital peut être engagé. L'hémorragie utérine est, en fait, l'une des principales causes de mortalité maternelle. Par conséquent, il est souhaitable de contrôler ces saignements dès leur apparition. Les traitements usuels de l’hémorragie utérine aux urgences sont en première intention des injections d'oestrogènes conjugués à forte dose par voie veineuse, afin de régénérer l’endomètre, recouvrant les régions dénudées à l’origine des saignements. L'œstrogène par intraveineuse (IV) seul peut entraîner un arrêt des saignements mais seulement cinq heures après la première administration. Les oestrogènes conjugués peuvent donner des nausées et vomissements. C’est le seul traitement spécifiquement approuvé par la FDA pour le traitement des hémorragies utérines sévères aiguës. Les antifibrinolytiques peuvent aussi être prescrits et utilisés, qui sont efficaces s'ils sont administrés à temps, dans les 3 heures suivant le début du saignement. L’effet hémostatique survient généralement dans les 2 à 3 heures suivant l’administration. Un effet secondaire, rare mais grave, est la possibilité de thrombose veineuse secondaire. Une autre approche consiste à effectuer l'hémostase par tamponnade grâce à des dispositifs qui sont généralement sous la forme d’un ballon. Ces dispositifs sont invasifs et peuvent être laissés en place pendant plusieurs heures, ce qui oblige la patiente à rester alitée aux urgences pendant toute la durée du traitement. Le retrait du ballon nécessite une intervention médicale supplémentaire pour la patiente. Il existe donc un réel besoin d’un système intra-utérin pouvant être aisément positionné dans la cavité utérine, entrant avantageusement en contact avec la paroi utérine après gonflement, et permettant la libération d’un hémostatique le plus rapidement possible au niveau de la paroi utérine. Dans ce contexte, les inventeurs ont découvert qu’un hémostatique peut être avantageusement délivré dans la cavité utérine en utilisant comme véhicule des copolymères à base de blocs de polyesters, tels que de l’acide poly-lactique (PLA), et de blocs de poly(oxyéthylène) (PEO) de haut poids moléculaire. En effet, de tels copolymères permettent de réaliser un matériau combinant des propriétés de gonflement et de résorption particulièrement adaptées à une utilisation dans la cavité utérine pour y traiter les saignements utérins. Les inventeurs ont ainsi développé un système intra-utérin dégradable à partir d’un tel matériau comprenant en outre un hémostatique, qui sous forme « sèche » a des dimensions permettant une mise en place aisée depuis le col utérin, et qui une fois dans la cavité utérine s’humidifie et se déploie pour être en contact avec la paroi utérine et libérer avantageusement l’hémostatique directement sur la paroi. En effet, le matériau selon l’invention présente un taux de gonflement en milieu aqueux ou humide lui permettant d’augmenter jusqu’à environ dix fois son volume par rapport à la forme « sèche ». En outre, le matériau selon l’invention permet une libération de l’hémostatique très rapide à partir de son administration dans la cavité utérine. En effet, la libération de l’hémostatique peut par exemple commencer environ 30 secondes après l’administration du système dans la cavité utérine. Notamment, plus de 60 % de l’hémostatique initialement présent dans le matériau peut par exemple être libéré dans les 10 minutes qui suivent son administration. Par ailleurs, le matériau du système intra-utérin a de préférence des propriétés anti-adhérentielles et les parois de l'utérus sont alors maintenues séparées par le système intra-utérin, de sorte que la cicatrisation qui suit l'hémostase n'est pas génératrice d'adhérences intra-utérines ou synéchies. Enfin, le temps de désintégration et d'évacuation du système intra-utérin selon l’invention est généralement compris entre 1 et 30 jours, ce qui permet non seulement de garantir un temps de séjour du système intra-utérin suffisant dans la cavité utérine pour traiter les saignements, mais également d’assurer son élimination naturellement, en particulier avant ou pendant le cycle menstruel suivant. L’invention a donc pour objet un système intra-utérin dégradable pour la libération d’un hémostatique dans la cavité utérine comprenant : - une matrice polymérique dégradable à base de copolymères comprenant au moins un copolymère blocs A et B, dans lequel : le bloc A est un polyester ; le bloc B est un poly(oxyéthylène) (PEO) ; la masse moléculaire en poids des blocs B est supérieure ou égale à 50 kDa ; et le ratio molaire motif éthylène oxyde/motif ester est compris entre 0,5 et 5 ; et - au moins un hémostatique destiné à être libéré dans la cavité utérine. L’invention a également pour objet un hémostatique pour son utilisation dans le traitement d’une hémorragie utérine, dans laquelle l’hémostatique est délivré dans la cavité utérine au moyen d’un système intra-utérin dégradable selon l’invention. Brève description des figures : La est une représentation schématique d’un système intra-utérin dégradable selon l’invention en forme de film trapézoïdale, particulièrement adapté à une utilisation dans une cavité utérine humaine, et apte à entrer en contact avec la paroi utérine après gonflement et déploiement. : La est une représentation schématique en coupe longitudinale d’un exemple de réalisation du kit selon l’invention comprenant des moyens d’insertion d’un système intra-utérin dégradable selon l’invention dans la cavité utérine. : La représente le gonflement du système intra-utérin dégradable selon l’invention en forme de film trapézoïdale. Après 10 minutes, la B ( B) montre une augmentation de surface de 79% par rapport à sa surface initiale ( A), et une augmentation de sa masse (par prise d’eau) de 188% par rapport à sa masse initiale. : La représente le déploiement d’un système intra-utérin dégradable selon l’invention en forme de film trapézoïdale dans un modèle de cavité utérine, particulièrement adapté à une utilisation dans une cavité utérine humaine, et apte à entrer en contact avec la paroi utérine après gonflement et déploiement. La Figure 4A ( A)montre le film immédiatement après son insertion dans le modèle de cavité utérine, et la Figure 4B ( B)montre le film déployé 2H après son insertion. : La représente la dégradation d’un système intra-utérin dégradable selon l’invention en forme de film trapézoïdale en milieu aqueux. Le film se maintient sous forme de film pendant 5jours ( A), puis se dégrade progressivement en fragments à 15 jours ( B) et se solubilise à 30 jours ( C). : La présente le pourcentage de thrombine libérée in-vitro au cours du temps à partir d’un système intra-utérin dégradable selon l’invention en forme de film trapézoïdale (prototype A). : La représente le temps de coagulation (en minutes) obtenu grâce à un système intra-utérin dégradable selon l’invention en forme de film trapézoïdale. Système intra-utérin dégradable pour la libération d’un hémostatique dans la cavité utérine comprenant : - une matrice polymérique dégradable à base de copolymères comprenant au moins un copolymère blocs A et B, dans lequel : le bloc A est un polyester ; le bloc B est un poly(oxyéthylène) (PEO) ; la masse moléculaire en poids des blocs B est supérieure ou égale à 50 kDa ; et le ratio molaire motif éthylène oxyde/motif ester est compris entre 0,5 et 5 ; et - au moins un hémostatique destiné à être libéré dans la cavité utérine. Système intra-utérin dégradable selon la revendication 1, dans lequel l’hémostatique destiné à être libéré dans la cavité utérine est choisi parmi la thrombine, l’acide tranexamique, les ions calcium, la gélatine, le collagène, l'alginate de calcium, le fibrinogène, et la cellulose oxydée, de préférence la thrombine. Système intra-utérin dégradable selon la revendication 1 ou 2, dans lequel le ratio massique hémostatique / matrice polymérique dégradable est compris entre 0.01 % et 40 %. Système intra-utérin dégradable selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel l’hémostatique n’est pas lié de manière covalente à la matrice polymérique. Système intra-utérin dégradable selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, comprenant en outre au moins un homopolymère polyéthylène glycol (PEG) ou poly(oxyéthylène) (PEO), avantageusement non lié de manière covalente aux copolymères blocs A et B, ni à l’hémostatique. Système intra-utérin dégradable selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, comprenant en outre au moins un agent super-désintégrant, avantageusement choisi parmi les amidons modifiés, celluloses modifiées, et polyvinylpyrrolidones réticulés. Système intra-utérin dégradable selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel au moins 30 % de l’hémostatique initialement présent dans le système est libéré en 10 minute ou moins après introduction du système dans la cavité utérine. Système intra-utérin dégradable selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel au moins 50 %, de préférence au moins 60 %, de l’hémostatique initialement présent dans le système est libéré en 10 minute ou moins après introduction du système dans la cavité utérine. Système intra-utérin dégradable selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, dans lequel la matrice polymérique dégradable est à base de copolymères blocs A et B choisis parmi les copolymères diblocs AB et triblocs ABA et BAB, et leurs mélanges. Système intra-utérin dégradable selon l’une quelconque des revendications 1 à 9, dans lequel la masse moléculaire en poids des blocs B dans le copolymère blocs A et B est comprise entre 75 kDa et 150 kDa, de manière préférée entre 80 et 125 kDa, plus préférentiellement entre 90 et 115 kDa, de manière encore préférée entre 90 kDa et 110 kDa. Système intra-utérin dégradable selon l’une quelconque des revendications 1 à 10, dans lequel le ratio motif éthylène oxyde/motif ester du copolymère blocs A et B est de 1 à 3. Système intra-utérin dégradable selon l’une quelconque des revendications 1 à 11, dans lequel les blocs A du copolymère blocs A et B sont des poly (acides lactiques) choisis notamment parmi le poly (acide L-lactique), le poly (acide D-lactique) et le poly (acide D,L lactique). Système intra-utérin dégradable selon l’une quelconque des revendications 1 à 12, dans lequel la matrice polymérique dégradable présente un taux de gonflement compris entre 150 % et 450 % après 10 minutes dans un milieu aqueux ou humide présentant une pression osmotique identique à celle des fluides biologiques. Hémostatique pour son utilisation en tant que principe actif dans le traitement d’une hémorragie utérine, dans lequel l’hémostatique est sous une forme adaptée à son administration dans la cavité utérine au moyen d’un système intra-utérin dégradable tel que défini dans l’une quelconque des revendications 1 à 13. Kit comprenant un système intra-utérin tel que défini dans l’une quelconque des revendications 1 à 13, et des moyens d’insertion du système dans la cavité utérine.