Brevet FR3127220A1 — publié le 20230324

La présente invention porte sur un polymère M en forme d’étoile comprenant un cœur central et n bras attachés au cœur, dans lequel chaque bras est une chaîne polymérique comprenant au moins un polymère P1, de préférence biodégradable, dans lequel n est un nombre entier supérieur ou égal à 4, caractérisé en ce qu’une ou plusieurs chaînes polymériques sont indépendamment fonctionnalisées à leur extrémité par un groupement G choisi parmi un groupement (méth)acrylate, un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique et un groupement pyrogallolyl, sous réserve qu’au moins une chaîne polymérique soit fonctionnalisée à son extrémité par un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique ou un groupement pyrogallolyl. La présente invention concerne également un polymère réticulé obtenu par réticulation d’au moins un polymère M en forme d’étoile tel que défini ci-dessus, sa méthode de préparation et son utilisation comme matériau autocicatrisant et/ou comme matériau bioadhésif, notamment en tant que colle chirurgicale ou en tant que ou dans un dispositif médical. La présente invention concerne également un procédé de correction d’un défaut d’un matériau comprenant, notamment consistant essentiellement en, un polymère réticulé selon l’invention. POLYMERES EN FORME D’ETOILE FONCTIONNALISES PAR UN DERIVE CATECHOL ET LEURS UTILISATIONS DOMAINE DE L’INVENTION La présente invention porte sur de nouveaux polymères en forme d’étoile, fonctionnalisés au moins en partie par un dérivé catéchol et sur l’utilisation de tels polymères pour la préparation de matériaux aux propriétés adhésives et/ou auto-cicatrisantes, notamment utiles dans le domaine médical. ETAT DE LA TECHNIQUE Les matériaux polymériques sont largement utilisés dans les dispositifs médicaux. En fonction de leur utilisation, des polymères dégradables aux propriétés élastiques sont nécessaires, notamment dans le domaine de l'ingénierie tissulaire. Ces matériaux (bio)dégradables permettent de répondre aux problèmes associés aux matériaux biostables, dont le devenir à long terme est généralement remis en question, tout en produisant une inflammation minimale à long terme. Comme pour les matériaux biostables, les matériaux polymères biodégradables sont des polymères thermoplastiques ou des polymères réticulés. En particulier, les élastomères dégradables réticulés font actuellement l'objet d'une grande attention en raison de nombreuses propriétés spécifiques intéressantes pour l'ingénierie/réparation des tissus mous, notamment 1) une dégradation linéaire préservant les propriétés mécaniques et la structure 3D des matériaux au fil du temps ; 2) la possibilité d'atteindre un module d'Young élevé ; et 3) une cristallinité limitée provenant de chaînes polymériques moins orientées, améliorant la colonisation cellulaire et réduisant la réponse inflammatoire. Parmi les différentes stratégies chimiques disponibles pour développer des réseaux polymériques par thermoréticulation, comme par exemple la polycondensation, la réaction de Diels-Alder, la chimie "click" ou l’irradiation gamma, la photoréticulation est une stratégie efficace en raison de son temps de réaction rapide, de sa mise en œuvre facile et de sa faible production d'énergie thermique (J.L. Ifkovits and J.A. Burdick, Tissue Eng. 13 (2007) 2369–2385). Les inventeurs ont par exemple décrit dans la demande EP 3 680 273 l'utilisation de copolymères hyperbranchés fonctionnalisés à leurs extrémités par des fonctions photoréactives, comme par exemple un azoture d'aryle, pour produire des élastomères après irradiation UV et photoinsertion de nitrène. Cependant, l'un des inconvénients majeurs de ces élastomères chimiquement réticulés est leur incapacité à se cicatriser après un dommage ou une rupture, en particulier dans les applications biomédicales où la manipulation par l'utilisateur et/ou la manipulation chirurgicale et l'implantation sont fréquentes et peuvent résulter en un dommage préjudiciable du matériau. Il y a donc un besoin pour des matériaux polymériques, de préférence biodégradables, et notamment pour des élastomères bénéficiant de propriétés élastiques, capables de cicatriser seuls ou par l’application d’un stimulus usuel tel que la température, la lumière, le champ magnétique, une différence de potentiel électrique ou le pH. Il apparait avantageux que ces matériaux bénéficient de propriétés mécaniques qui leur permettent notamment d’être façonnés par des procédés de mise en forme tels que l’impression 3D ou l’électrofilage (« electrospinning » en anglais). Pour répondre à ce besoin, les inventeurs se sont tournés vers le domaine de la chimie supramoléculaire. De telles propriétés cicatrisantes peuvent ainsi être obtenues par l’intermédiaire d’une réticulation dite dynamique faisant intervenir des liaisons non covalentes réversibles, à l’inverse d’une réticulation chimique telle que la photoréticulation dans laquelle des liaisons covalentes irréversibles sont formées. Des liaisons non covalentes réversibles correspondent par exemple à des liaisons hydrogènes, des interactions π-π, des interactions hôte-invité, la coordination métal-ligand ou des forces de Van der Waals. Les stimuli usuels décrits ci-dessus comme la température, la lumière etc. influent sur la capacité de ces liaisons non covalentes à se reformer après une rupture. Le type de réticulation, dynamique versus chimique, peut notamment dépendre de la nature des groupements présents sur le polymère. Le groupement réactif catéchol permet par exemple la formation de plusieurs interactions non covalentes réversibles telles que les liaisons hydrogènes, les interactions π-π ou la coordination avec un métal. En outre, les groupements catéchol sont connus pour leurs propriétés adhésives (E. Faure et al., Prog. Polym. Sci. 38 (2013) 236–270) qui peuvent se révéler particulièrement intéressantes dans le domaine médical, par exemple en vue de produire des colles biomédicales ou des pansements. La présente invention a donc pour objectif de fournir des polymères, de préférence des polymères biodégradables, qui bénéficient de propriétés d’autoréparation et/ou de propriétés adhésives, et qui peuvent être facilement mis en forme pour la préparation de matériaux utiles dans le domaine médical, notamment dans l’ingénierie des tissus mous. Les inventeurs ont développé un nouveau polymère en forme d’étoile, préférablement biodégradable, fonctionnalisé avec au moins un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique ou un groupement pyrogallolyl. Un polymère en forme d’étoile a la particularité de présenter un nombre élevé d'extrémités de chaîne par rapport à un polymère linéaire. En effet, chaque bras du noyau central du polymère en forme d’étoile de la présente invention est susceptible d’être fonctionnalisé à son extrémité avec un groupement réactif. Une telle caractéristique est responsable d'une bonne accessibilité et réactivité des fonctions sur le polymère en forme d'étoile qui permet d’obtenir, après réticulation dudit polymère, des matériaux avec des propriétés spécifiques selon les groupements réactifs utilisés. En l’espèce, la fonctionnalisation d’une partie ou de la totalité des chaînes du polymère avec un dérivé catéchol permet d’obtenir des matériaux aux propriétés adhésives et/ou auto-cicatrisantes. Les chaînes du polymère en forme d’étoile peuvent être fonctionnalisées avec différents types de groupements réactifs dans le but de moduler les propriétés des matériaux résultants après réticulation. Le polymère en forme d’étoile de la présente invention est donc particulièrement adapté à la préparation de matériaux bioadhésifs et/ou autocicatrisants, de préférence biodégradables, utiles dans le domaine médical. Les matériaux obtenus à partir du polymère de l’invention se trouvent avantageusement sous la forme d’un élastomère ou d’un hydrogel. Avantageusement, les polymères en forme d’étoile de l'invention ont un poids moléculaire suffisamment élevé, c'est-à-dire d'au moins 10 000 g/mol, de préférence d'au moins 20 000 g/mol, pour être utilisés dans des procédés de mise en forme tels que le procédé d'électrofilage ou les technologies d'impression 3D. La présente invention porte donc sur un polymère M en forme d’étoile comprenant un cœur central et n bras attachés au cœur, dans lequel chaque bras est une chaîne polymérique comprenant au moins un polymère P1, de préférence biodégradable, dans lequel n est un nombre entier supérieur ou égal à 4, caractérisé en ce qu’une ou plusieurs chaînes polymériques sont indépendamment fonctionnalisées à leur extrémité par un groupement G choisi parmi un groupement (méth)acrylate, un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique et un groupement pyrogallolyl, sous réserve qu’au moins une chaîne polymérique soit fonctionnalisée à son extrémité par un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique ou un groupement pyrogallolyl. Dans certains modes de réalisation, le cœur central du polymère M en forme d’étoile est formé à base d’une ou plusieurs unités de répétition d’un polymère choisi parmi les polyéthers, tel que le PEG, et le poly(amidoamine). Dans certains modes de réalisation, le polymère P1 du polymère M est un polymère biodégradable. Dans certains modes de réalisation, le polymère P1 est notamment un polyester, par exemple choisi dans le groupe constitué par le poly(lactide) (PLA), la poly(ε-caprolactone) (PCL), le polyhydroxybutyrate (PHB), le polyhydroxybutyrate-co-hydroxyvalérate (PHBV), l'acide polyglycolique (PGA), le poly(3-hydroxyvalérate), la polydioxanone et leurs mélanges. Dans certains modes de réalisation, le polymère M répond à la formule (I) suivante : (I) dans laquelle représente le cœur central, représente l’un des n bras dans lequel : est une unité de répétition d’un polymère P2, est une unité de répétition d’un polymère P1 tel que défini dans la revendication 1 ou 3, m est un nombre entier allant de 0 à 1500, l est un nombre entier allant de 4 à 1500, p est égal à 0 ou 1, G et n sont tels que définis dans la revendication 1, sous réserve que dans au moins un des n bras, p est égal à 1 et G est un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique ou un groupement pyrogallolyl, de préférence un dérivé catéchol. Dans certains modes de réalisation, lorsque le polymère M en forme d’étoile comprend un dérivé catéchol, ce dernier peut répondre à la formule suivante : , dans laquelle X est une liaison simple ou un espaceur, ledit espaceur étant un groupement divalent par exemple un alcanediyle en C 1 -C 12 dans lequel un ou plusieurs méthylènes sont remplacés par un atome d’oxygène ou de soufre, un groupement NH ou C(O), ledit alcanediyle étant optionnellement substitué. Dans certains modes de réalisation, toutes les chaînes polymériques du polymère M sont fonctionnalisées à leur extrémité par un dérivé catéchol. Un autre objet de la présente invention concerne un polymère réticulé obtenu par réticulation d’au moins un polymère M en forme d’étoile tel que défini ci-dessus. Dans certains modes de réalisation, dans le polymère réticulé selon l’invention, le ratio molaire groupement (méth)acrylate/ dérivé catéchol, groupement (méth)acrylate/dérivé acide phénylboronique ou groupement (méth)acrylate/groupement pyrogallolyl va de 0/100 à 90/10, de préférence de 20/80 à 60/40, de préférence est égal à 40/60. Dans certains modes de réalisation, le polymère réticulé selon l’invention est un élastomère, de préférence biodégradable. Un troisième objet de la présente invention concerne l’utilisation d’un tel polymère réticulé comme matériau autocicatrisant et/ou comme matériau bioadhésif, notamment en tant que colle chirurgicale ou en tant que ou dans un dispositif médical, tel qu’un cathéter, un drain, un dispositif de fixation, un pansement, un film, un patch ou dans un système de reconstruction médicale tel qu'un implant. La présente invention porte également sur une méthode de préparation d’un polymère réticulé selon l’invention comprenant les étapes suivantes : (a) préparation d’une solution ou d’un mélange solide comprenant le polymère M en forme d’étoile selon l’invention éventuellement en mélange avec un ou plusieurs autres polymères M en forme d’étoile selon l’invention, éventuellement en mélange avec un ou plusieurs polymères L, (b) mise en forme de la solution ou du mélange solide obtenu à l’étape (a), (c) réticulation de la solution ou du mélange solide mis en forme résultant de l’étape (b), de sorte à obtenir un polymère réticulé. Dans certains modes de réalisation, la mise en forme à l’étape (b) est effectuée grâce à un procédé choisi parmi l'extrusion, le revêtement de films, la pulvérisation de films, le coulage de films, l'électrospray, l'électrofilage ou les technologies d'impression 3D telles que la modélisation par dépôt en fusion, l'impression multijet, la stéréolithographie, le traitement numérique de la lumière, le frittage laser sélectif ou la production d'interfaces liquides en continu. Dans certains modes de réalisation, la réticulation à l’étape (c) est effectuée par irradiation, notamment sous lumière, par exemple sous lumière UV ou IR, par chauffage thermique, ou par modification du pH du milieu. Enfin, la présente invention concerne également un procédé de correction d’un défaut d’un matériau comprenant, notamment consistant essentiellement en un polymère réticulé selon l’invention, notamment un élastomère réticulé, comprenant une étape d’application d’un stimulus externe, tel un stimulus thermique, sur tout ou partie du matériau. Dans certains modes de réalisation, la correction d’un défaut consiste en une réparation d’un matériau endommagé. DESCRIPTION DES FIGURES : Schéma représentatif du procédé de réparation d’un matériau endommagé qui comprend un polymère réticulé selon l’invention. : Spectre RMN 1H, dans le DMSO-d à 300 MHz du polymère M selon l’invention PEG 8 -PLA-CT/OH fonctionnalisé avec 25% molaire de groupements catéchol selon l’exemple 1.3 : Spectre RMN 1H, dans le DMSO-d à 400 MHz du polymère M selon l’invention PEG 8 -PLA-CT/MA/OH ayant une masse molaire Mn de 27500 g/mol et fonctionnalisé avec 76% molaire de dérivé catéchol et 19% de groupement méthacrylate selon l’exemple 1.3 : Spectre RMN 1H, dans le DMSO-d à 400 MHz du polymère M selon l’invention PEG 8 -PLA-CT/MA/OH ayant une masse molaire Mn de 50000 g/mol et fonctionnalisé avec 26% molaire de dérivé catéchol et 50% de groupement méthacrylate selon l’exemple 1.3 : Spectre RMN 1H, dans le DMSO-d à 400 MHz du polymère M selon l’invention PEG 8 -PLA-CT ayant une masse molaire Mn de 27500 g/mol et fonctionnalisé avec 100% molaire de dérivé catéchol selon l’exemple 1.3 : Spectre RMN 1H, dans le DMSO-d à 400 MHz du polymère M selon l’invention PEG 8 -PLA-CT ayant une masse molaire Mn de 50000 g/mol fonctionnalisé avec 100% molaire de dérivé catéchol selon l’exemple 1.3 : Analyse DMA de (1) élastomère MA40/CT60 à double réticulation et (2) élastomère MA20/nF80 non réticulé physiquement (1 Hz, 0,1% de déformation). : Analyse FTIR du PEG-PLA et du PEG-PLA-CT au cours des processus de chauffage et de refroidissement de l’exemple 2.4.2. : (1) Images microscopiques de l'autoréparation d'un film de découpe (ligne noire) à base d'élastomère doublement réticulé MA40/CT60. Les marques blanches font référence à la position initiale de la découpe (barre d'échelle, 50 μm). (2) Images après le processus d'auto-cicatrisation de films de découpe à base de différents films d'élastomères MA40/CT60 à double réticulation (gris foncé et gris clair). : Courbes de contrainte-déformation de (1) l'élastomère à double réticulation MA40/CT60 et (2) de l'élastomère à réticulation non physique MA20/nF80 en fonction du temps de guérison. Les essais de traction ont été réalisés à 37°C. : Propriétés mécaniques et efficacité de la cicatrisation de (1) l'élastomère à double réticulation MA40/CT60 et de (2) l'élastomère à réticulation non physique MA20/nF80 en fonction du temps de cicatrisation. Les essais de traction ont été effectués à 37°C. (Les données sont exprimées en moyennes ± SD et correspondent à des mesures avec n = 3). : Évaluation de la dégradation des films dans du PBS (pH 7,4) à 37°C en termes de masse restante des films à base de PEGs8-PLA-MA, MA40/CT60, MA20/nF80 et PEGs8-PLA. (Les données sont exprimées en moyennes ± SD et correspondent à des mesures avec n = 3). : Viabilité cellulaire après 24 heures des fibroblastes L929 ensemencés dans des puits avec des extraits des poudres de polymères PEG-PLA, PEG 8 -PLA-MA et PEG 8 -PLA-CT, et avec les matériaux de référence C- et C+. : Schéma du test de cisaillement permettant d’évaluer la force d’adhésion des polymères sur le verre : Influence du taux de fonctionnalisation en groupements catéchol sur la force d’adhésion du polymère PEG 8 -PLA-CT/OH sur le verre : Influence du ratio polymère/eau dans une formulation aqueuse (100g de polymère dans 100 μL d’eau (gauche) ou 100g de polymère dans 200 μL d’eau (droite)) sur la force d’adhésion du polymère PEG 8 -PLA-CT/OH sur le verre. : Schéma du test de cisaillement permettant d’évaluer la force d’adhésion des polymères sur des membranes en acétate de cellulose imprégnée de mucine. : Influence du taux de fonctionnalisation en groupements catéchol (0%, 20-30% ou 50-60% molaire) sur la force d’adhésion du polymère PEG 8 -PLA-CT/OH sur les membranes en acétate de cellulose imprégnée de mucine. Polymère M en forme d’étoile comprenant un cœur central et n bras attachés au cœur, dans lequel chaque bras est une chaîne polymérique comprenant au moins un polymère P1, dans lequel n est un nombre entier supérieur ou égal à 4, caractérisé en ce qu’une ou plusieurs chaînes polymériques sont indépendamment fonctionnalisée à leur extrémité par un groupement G choisi parmi un groupement (méth)acrylate, un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique et un groupement pyrogallolyl, sous réserve qu’au moins une chaîne polymérique soit fonctionnalisée à son extrémité par un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique ou un groupement pyrogallolyl. Polymère M en forme d’étoile selon la revendication 1, caractérisé en ce que le cœur central est formé à base d’une ou plusieurs unités de répétition d’un polymère choisi parmi les polyéthers, tel que le PEG, et le poly(amidoamine). Polymère M en forme d’étoile selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le polymère P1 est un polymère biodégradable. Polymère M en forme d’étoile selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le polymère P1 est un polyester, par exemple choisi dans le groupe constitué par le poly(lactide) (PLA), la poly(ε-caprolactone) (PCL), le polyhydroxybutyrate (PHB), le polyhydroxybutyrate-co-hydroxyvalérate (PHBV), l'acide polyglycolique (PGA), le poly(3-hydroxyvalérate), la polydioxanone et leurs mélanges. Polymère M en forme d’étoile selon l’une des revendications 1 à 4, répondant à la formule (I) suivante : (I) dans laquelle représente le cœur central, représente l’un des n bras dans lequel : est une unité de répétition d’un polymère P2, est une unité de répétition d’un polymère P1 tel que défini dans la revendication 1 ou 3, m est un nombre entier allant de 0 à 1500, l est un nombre entier allant de 4 à 1500, p est égal à 0 ou 1, G et n sont tels que définis dans la revendication 1, sous réserve que dans au moins un des n bras, p est égal à 1 et G est un dérivé catéchol, un dérivé acide phénylboronique ou un groupement pyrogallolyl, de préférence un dérivé catéchol. Polymère M en forme d’étoile selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le dérivé catéchol est de formule suivante : dans laquelle X est une liaison simple ou un espaceur, ledit espaceur étant un groupement divalent par exemple un alcanediyle en C 1 -C 12 dans lequel un ou plusieurs méthylènes sont remplacés par un atome d’oxygène ou de soufre, un groupement NH ou C(O), ledit alcanediyle étant optionnellement substitué. Polymère M en forme d’étoile selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que toutes les chaînes polymériques sont fonctionnalisées à leur extrémité par un dérivé catéchol, identique ou différent. Polymère réticulé obtenu par réticulation d’au moins un polymère M en forme d’étoile tel que défini dans l’une quelconque des revendications 1 à 7. Polymère réticulé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le ratio molaire groupement (méth)acrylate/ dérivé catéchol, groupement (méth)acrylate/dérivé acide phénylboronique ou groupement (méth)acrylate/groupement pyrogallolyl va de 0/100 à 90/10, de préférence de 20/80 à 60/40, de préférence est égal à 40/60. Polymère réticulé selon la revendication 8 ou 9, caractérisé en ce qu’il s’agit d’un élastomère, de préférence biodégradable. Méthode de préparation d’un polymère réticulé tel que défini dans les revendications 8 à 10, comprenant les étapes suivantes : (a) préparation d’une solution ou d’un mélange solide comprenant au moins un polymère M en forme d’étoile tel que défini dans les revendications 1 à 7, éventuellement en mélange avec un ou plusieurs polymères L, (b) mise en forme de la solution ou du mélange solide obtenu à l’étape (a), (c) réticulation de la solution ou du mélange solide mis en forme résultant de l’étape (b), de sorte à obtenir un polymère réticulé. Méthode selon la revendication 11, caractérisée en ce que la mise en forme est effectuée grâce à un procédé choisi parmi l'extrusion, le revêtement de films, la pulvérisation de films, le coulage de films, l'électrospray, l'électrofilage ou les technologies d'impression 3D telles que la modélisation par dépôt en fusion, l'impression multijet, la stéréolithographie, le traitement numérique de la lumière, le frittage laser sélectif ou la production d'interfaces liquides en continu. Méthode selon la revendication 11 ou 12, caractérisée en ce que la réticulation est effectuée par irradiation, notamment sous lumière, par exemple sous lumière UV ou IR, par chauffage thermique, ou par modification du pH du milieu. Polymère réticulé tel que défini dans l’une quelconque des revendications 8 à 10 pour son utilisation comme matériau autocicatrisant. Polymère réticulé tel que défini dans l’une quelconque des revendications 8 à 10 pour son utilisation en tant que colle chirurgicale ou dans ou comme dispositif médical tel qu’un cathéter, un drain, un dispositif de fixation, un pansement, un film, un patch ou dans un système de reconstruction médicale tel qu'un implant. Utilisation d’un polymère réticulé tel que défini dans les revendications 8 à 10 comme matériau bioadhésif. Procédé de correction d’un défaut d’un matériau comprenant, notamment consistant essentiellement, en un polymère réticulé tel que défini dans les revendications 8 à 10, comprenant une étape d’application d’un stimulus externe sur tout ou partie du matériau. Procédé de correction selon la revendication 17, dans lequel la correction d’un défaut consiste en une réparation d’un matériau endommagé. Procédé selon la revendication 17 ou 18, caractérisé en ce que le stimulus externe est un stimulus thermique.