Brevet FR3129589A1 — publié le 20230602

La présente invention concerne l’utilisation d’au moins un muramyl peptide, tel que le muramyl dipeptide ou l’un de ses analogues, dans le traitement des retards de croissance squelettique chez des humains ou des animaux juvéniles. Figure pour l’abrégé : Aucune UTILISATION D’UN MURAMYL PEPTIDE DANS LE TRAITEMENT DES RETARDS DE CROISSANCE JUVENILE La présente invention concerne l’utilisation d’au moins un muramyl peptide, tel que le muramyl dipeptide ou l’un de ses analogues, dans le traitement des retards de croissance juvénile, notamment chez des humains ou des animaux en sous-nutrition. Etat de la technique La croissance linéaire et pondérale est une capacité inhérente à tous les organismes multicellulaires juvéniles. Chez les mammifères, la croissance postnatale est contrôlée par l'axe somatotrope où l'hormone de croissance (GH, de l’anglais « Growth Hormone ») ordonne au foie et aux tissus périphériques de produire le facteur de croissance analogue à l'insuline (IGF-1, de l’anglais « Insuline -like Growth Factor-1 »), afin de promouvoir la croissance systémique, c’est-à-dire la croissance coordonnée de ses organes, ses tissus et son squelette. Ainsi l’IGF-1 est le facteur principal contrôlant la croissance squelettique appelée aussi linéaire ou longitudinale. Après l'IGF-1, l'insuline est la principale hormone anabolisante de l'organisme qui régule le métabolisme des glucides, des lipides et des protéines. Si l'axe somatotrope (GH/IGF-1) est d'une importance capitale pendant la croissance, une régulation coordonnée du métabolisme par l’insuline est nécessaire pour fournir des substrats et des carburants aux tissus en croissance. Par conséquent, l'insuline influence également le développement et la croissance des animaux préférentiellement via un soutien à la croissance pondérale. Un retard de croissance juvénile est caractérisé par un taux de croissance réduit pendant le développement postnatal. Il se manifeste par une réduction du poids (croissance pondérale) et une diminution de la taille de l’individu (croissance squelettique, appelée également croissance linéaire ou croissance longitudinale) à un âge donné par rapport à la population saine au même âge. Il s'agit d'une manifestation primaire liées à une dénutrition aigüe ou à une sous-nutrition chronique et/ou à des infections entériques récurrentes, telles que la diarrhée et les helminthiases, dans la petite enfance et même avant la naissance, en raison de la malnutrition de la mère pendant le développement du fœtus. En 2012, on estimait que 162 millions d'enfants de moins de 5 ans, soit 25 %, souffraient d'un retard de croissance. Plus de 90 % des enfants souffrant d'un retard de croissance dans le monde vivent en Afrique et en Asie, où respectivement 36 % et 56 % des enfants sont touchés (United Nations Children's Fund, World Health Organization, The World Bank. UNICEFWHO- World Bank Joint Child Malnutrition Estimates). Une fois établi, le retard de croissance et ses effets systémiques persistent généralement jusque l’âge adulte et perdurent. Les muramyl peptides sont des constituants des peptidoglycanes des parois cellulaires bactériennes qui sont libérés dans l'organisme lors de la dégradation ou la division des bactéries constituant le microbiote intestinal. Ils sont considérés comme des régulateurs naturels de l'immunité. Les muramyl peptides, selon de nombreuses études, sont les fragments minimaux biologiquement actifs qui initient la réponse immunitaire après avoir interagi avec les récepteurs intracellulaires de la famille NLR (de l’expression anglaise « NOD-like Receptors » ) de l'immunité innée (NOD1, NOD2, NALP3, etc.). Parmi ceux-ci, le muramyl dipeptide (MDP, N-acétylmuramyl-L-alanyl-isoglutamine) est une molécule synthétique immunoréactive constitué d'acide N-acétyl-muramique attaché à une courte chaîne d'acides aminés de -Ala-D-isoGln. Il a été identifié pour la première fois dans le peptidoglycane de la paroi cellulaire bactérienne comme un composant actif de l'adjuvant complet de Freund (FCA). En 1974, on a découvert que le MDP était la structure minimale requise pour l'efficacité du FCA, l'un des adjuvants les plus puissants et les plus largement utilisés dans les modèles expérimentaux animaux. Il a été prouvé que le MDP et ses dérivés présentent des propriétés immunomodulatrices significatives, via l'un des PRR (« Pattern Recognition Receptors »), le récepteur NOD2 (de l’expression anglaise « Nucleotide-binding Oligomerization D omain 2 ») (Girardin S. et al. ,. J. Biol. Chem., 2003, 278(11 ) , p. 8869- 72 ; F. Coulombe et al , 2012 PloS ONE, 7(5) : Article ID e36734). Il est également connu que les muramyl dipeptides activent les macrophages et d'autres cellules du système immunitaire pour tuer les cellules cancéreuses (Z. Jakopin, Current Medicinal Chemistry, 2013, 20(16), 2068- 2079). Bien que de nombreuses applications thérapeutiques du muramyl dipeptide ou de ses dérivés aient déjà été proposées, son utilisation pour le traitement des retards de croissance juvénile chez des humains ou des animaux en sous-nutrition chronique n’a pour l’heure jamais été décrite. La présente invention s’inscrit justement dans le rétablissement de conditions permettant de restaurer une meilleure croissance squelettique, voire de restaurer une croissance squelettique normale (appelée aussi linéaire ou longitudinale), notamment dans un contexte de malnutrition de type dénutrition aigüe ou sous-nutrition chronique. C’est dans ce contexte qu’il a été découvert de façon surprenante que des muramyl peptides, et en particulier le muramyl dipeptide (MDP) et ses analogues chimiques, pouvaient avantageusement être utilisés dans le traitement des retards de croissance juvénile chez des humains ou des animaux, notamment lorsque ces retards de croissance sont dus à une sous-nutrition chronique. Il a ainsi pu être démontré que l’administration orale de MDP, ou de l’un de ses analogues tels que le mifamurtide ou le murabutide, ont un effet positif sur la croissance squelettique (linéaire ou longitudinale) dans un modèle de souris juvéniles soumises à un régime nutritionnel carencé mimant une sous-nutrition chronique (exemples 1 et 2). La présente invention a ainsi pour objectif de proposer de nouvelles compositions permettant d’améliorer une croissance squelettique (linéaire ou longitudinale) chez des sujets juvéniles, humains ou animaux, voire de rétablir une croissance normale, notamment chez les humains ou les animaux ayant été ou étant soumis à une sous-nutrition chronique. Un autre objectif de l’invention est de fournir de telles compositions, pouvant aussi s’inscrire dans un contexte thérapeutique. Un autre objectif encore de l’invention est d’offrir une méthode de traitement thérapeutique. Objets de l’invention La présente invention a pour premier objet une composition comprenant au moins un muramyl peptide, pour une utilisation dans le traitement des retards de croissance squelettique (ou croissance linéaire ou croissance longitudinale) chez un humain ou un animal juvénile. Selon ce premier objet, la composition peut en outre renfermer au moins un adjuvant permettant de favoriser la croissance, notamment juvénile, ledit adjuvant pouvant en particulier être choisi parmi des souches bactériennes ayant un tropisme intestinal, notamment des souches d’espèces commensales ou d’espèces présentes dans le microbiote intestinal de l’espèce cible, ou acceptables en tant que probiotique. Ainsi, l’indication de la composition conforme à la présente invention peut être thérapeutique ou santé, comme médicament ou comme composition pharmaceutique, ou nutritionnelle, notamment comme complément alimentaire, ou postbiotique, voire probiotique lorsque ladite composition renferme au moins une souche bactérienne à tropisme intestinal. Un deuxième objet de l’invention est une méthode de traitement des retards de croissance squelettique (ou croissance linéaire ou croissance longitudinale) chez des humains ou des animaux juvéniles, comprenant l’administration à un sujet qui en a besoin, d’une composition conforme à l’invention comprenant au moins un muramyl peptide, éventuellement en association avec au moins un adjuvant permettant de favoriser la croissance, notamment la croissance squelettique. Définitions Selon l’invention, un analogue ou analogue chimique du muramyl dipeptide est une espèce chimique qui ne diffère du muramyl dipeptide que par le remplacement d'un atome ou d'un groupe d'atomes par un autre, et qui présente des propriétés physicochimiques et biologiques voisines de celles du muramyl dipeptide. La définition d’un retard de croissance squelettique juvénile selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS) est que la valeur de la "taille pour l'âge" est inférieure à deux écarts types de la médiane des normes de croissance de l'enfant sain. Un sujet juvénile est un sujet n’ayant pas atteint la maturité sexuelle. Dans la présente description, les expressions « croissance squelettique », « croissance longitudinale » et « croissance linéaire » sont synonymes de « croissance juvénile ». Cette croissance peut être basiquement mesurée par la taille chez un humain ou par la taille du museau ou de la bouche à la base de la queue chez les animaux mammifères ou par la longueur du corps chez les vertébrés et les invertébrés. Selon la présente invention, la « croissance juvénile » ne comprend pas la croissance pondérale, que celle-ci soit rapportée à une augmentation de la masse musculaire et/ou à une augmentation de la masse graisseuse. A l’inverse, la croissance juvénile au sens de la présente invention peut être évaluée par une augmentation de la longueur des os ou de la longueur du corps et/ou une augmentation de la production d’IGF-1 et/ou de ses analogues fonctionnels pour les animaux pourvus d’un exosquelette mais dépourvus de squelette osseux comme les invertébrés, et tels que des peptides appartenant à la famille des facteurs apparentés à l’insuline (« insulin-like peptid e s » et « insulin-like growth factors »). La sous-nutrition (ou sous-alimentation) est un état de manque important de nourriture caractérisé par un apport alimentaire insuffisant pour combler les besoins nutritionnels et les dépenses énergétiques journalières d'un individu et entraînant des carences nutritionnelles et métaboliques. La sous-nutrition peut être chronique ou aigue. Dans le cas de sous nutrition chronique, les sujets sont en état dit de « stunting » ou de « short stature », c’est-à-dire en état de retard de croissance altéré voire irréversible, contrairement aux cas de sous nutrition aigue où le retard de croissance juvénile au sens de cette invention peut être réversible. Composition comprenant au moins un muramyl peptide, pour une utilisation dans le traitement des retards de croissance squelettique chez un humain ou un animal juvénile. Composition pour une utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit au moins un muramyl peptide est choisi parmi le muramyl dipeptide et les analogues du muramyl dipeptide. Composition pour une utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que les analogues du muramyl dipeptide sont choisis parmi le mifamurtide, le murabutide, la 6-O-stearoyl-N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamine, le muropeptide MurNAc-Ala-D-isoGln-L, et leurs mélanges. Composition pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que ledit au moins un muramyl peptide est le muramyl dipeptide. Composition pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que ledit au moins un muramyl peptide représente de 10 à 100 µg par dose unitaire de composition. Composition pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que ladite composition comprend en outre au moins un adjuvant permettant de favoriser la croissance. Composition pour une utilisation selon la revendication 6, caractérisée en ce que ledit adjuvant est choisi parmi des souches ayant un tropisme intestinal, des constituants bactériens, des compléments alimentaires, des nutriments, et leurs mélanges. Composition pour une utilisation selon la revendication 6 ou 7, caractérisée en ce que ledit adjuvant est choisi parmi les bactéries appartenant aux familles Lactobacillaceae , Streptoccaceae , Enterococcaceae , Leuconostocaceae , et Bifidobacteriaceae . Composition pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 7 à 8, caractérisée en ce que lesdites souches sont choisies parmi les espèces Lactobacillus plantarum , Lactobacillus fermentum , et Lactobacillus casei . Composition pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 7 à 9, caractérisée en ce que lesdites souches sont choisies parmi L. plantarum WJL , L. plantarum IGFL1, L. plantarum IGFL2, L. plantarum G821, L. plantarum NIZO2877, L. casei ATCC 393, L. casei L919, L. paracasei ATCC25302, L. paracasei Shirota , L. fermentum ATCC9338, L. rhamnosus L900, L. rhamnosus L908, L. rhamnosus GG, et leurs mélanges. 1 Composition pour une utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce que les constituants bactériens sont choisis parmi des bactéries inactivées, des lysats bactériens, des parois bactériennes purifiées et des fragments de parois bactériennes purifiées de bactéries ayant un tropisme intestinal, des peptidoglycanes et des acides téichoïques. .