Brevet FR3128874A1 — publié le 20230512

Solution pharmaceutique d’hydrocortisone pour dispositif d’injection L’invention concerne une solution pharmaceutique d’hydrocortisone qui comprend en mg pour 1 mL de solution : - entre 150 mg et 170 mg d’hydrocortisone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci en quantité équivalente, - entre 2 mg et 7,5 mg de monothioglycérol, - Qsp 1 mL de solvant. L’invention a aussi pour objet son utilisation dans le traitement de l’insuffisance surrénalienne aigüe et de l’asthme. L’invention concerne également un kit d’injection comportant un dispositif d’injection et cette solution pharmaceutique. Figure pour l’abrégé : Fig. 1. Solution pharmaceutique d’hydrocortisone pour dispositif d’injection L’invention concerne une solution pharmaceutique d’hydrocortisone ou d’un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci (ci-après abrégée « solution pharmaceutique d’hydrocortisone ») destinée à être injectée par voie parentérale, notamment intramusculaire. L’hydrocortisone et les sels d’hydrocortisone sont connus pour être utilisés comme agents anti-inflammatoires. Il est courant d’employer ces substances actives dans le traitement notamment de l'asthme, des désordres endocriniens, des désordres dermatologiques et des états allergiques, ainsi que de l’insuffisance surrénalienne aigüe. L’hydrocortisone et ses sels appartiennent à la famille des corticostéroïdes. L’hydrocortisone, ainsi que ses sels sont sensibles à l’oxydation. C’est pourquoi, les solutions pharmaceutiques de ces substances actives comprennent toujours au moins un antioxydant. Par exemple, on connaît le produit pharmaceutique commercialisé par la société AMDIPHARM sous la dénomination commerciale Efcortesol® qui est une solution pharmaceutique de phosphate de sodium d’hydrocortisone à une concentration de 13,39% m/v (autrement dit il y a 13,39 g de ce sel dans 100 mL de solution). Ce produit est conditionné soit dans des ampoules de 1 mL qui contiennent 100 mg d’hydrocortisone, soit dans des ampoules de 5 mL qui contiennent 500 mg d’hydrocortisone. L’Efcortesol® comprend en outre : - deux antioxydants : l’éthylène-diamine-tétra-acétate disodique (ci-après abrégé « EDTA disodique ») qui a également pour fonction d’être un agent chélatant, et le sodium formaldéhyde bisulfite qui est aussi un anti-microbien, - de l’hydrogénophosphate de sodium et du dihydrogénophosphate de sodium, - de l’eau pour préparation injectable. Cependant, le sodium formaldéhyde bisulfite ne figure pas sur la GRAS liste (« GRAS » étant l’acronyme anglophone pour « Generally Recognized As Safe » et pouvant se traduire par « liste des substances généralement considérées sans danger ») de la FDA (« FDA » étant l’acronyme anglophone pour « Food and Drug Administration », à savoir l’Autorité américaine de surveillance des aliments et des médicaments). De plus, cet antioxydant n’est pas décrit dans l’ouvrage de référence international en matière de source d’informations sur les excipients pharmaceutiques qu’est le « Handbook of pharmaceutical excipients ». Par ailleurs, afin de respecter la dose nécessaire à l’indication thérapeutique (par exemple une insuffisance surrénalienne aigüe, de l’asthme ou toute maladie nécessitant la prise rapide et importante d’un corticostéroïde) lors d’une injection intramusculaire qui implique un volume injecté plus faible, une concentration de la solution pharmaceutique plus élevée que celle proposée par le produit pharmaceutique Efcortesol®peut s’imposer. C’est pourquoi, il serait souhaitable de disposer d’une nouvelle solution pharmaceutique d’hydrocortisone ou d’un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci qui puisse être plus concentrée que la solution connue d’Efcortesol® et qui soit stable au cours du temps. Il serait également avantageux que ladite solution présente, dans la mesure du possible, un minimum d’impuretés inconnues pour lesquelles une caractérisation et une étude de toxicité laborieuse seraient nécessaires. Les inventeurs de la présente invention ont cherché à mettre au point une nouvelle solution pharmaceutique d’hydrocortisone ou d’un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci destinée à être injectée par voie parentérale, en particulier intramusculaire, en substituant les antioxydants de l’Efcortesol ® que sont le sodium formaldéhyde bisulfite et l’EDTA disodique par un autre antioxydant figurant dans les listes d’excipients pharmaceutiques d’ouvrages de référence tel que celui précité, ladite solution devant être dépourvue d’impuretés inconnues en quantité importante qui nécessiteraient une caractérisation et être stable au cours du temps. Les inventeurs de la présente invention ont découvert que l’utilisation de l’antioxydant monothioglycérol à une concentration déterminée dans une solution pharmaceutique d’hydrocortisone ou d’un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci permettait d’atteindre parfaitement tous ces objectifs. La présente invention a pour premier objet une solution pharmaceutique d’hydrocortisone qui comprend en mg pour 1 mL de ladite solution au moins : - entre 150 mg et 170 mg d’hydrocortisone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci en quantité équivalente, - entre 2 mg et 7,5 mg de monothioglycérol, - Qsp 1 mL de solvant. « Qsp » est l’abréviation de « quantité suffisante pour » signifiant que la quantité de solvant est telle que le volume de la solution est complété à 1 mL. L’utilisation de monothioglycérol à une concentration comprise entre 2 mg/mL et 7,5 mg/mL confère à la solution d’hydrocortisone une stabilité au cours du temps parfaitement remarquable. En outre, le monothioglycérol est un excipient autorisé par les administrations pharmaceutiques. Enfin, il a été constaté qu’une solution pharmaceutique selon l’invention présente un niveau d’impuretés très faible, et ce dans des conditions de stockage (à savoir de température et d’humidité relative) variées et forcées. La présente invention réside donc dans la sélection du monothioglycérol en tant qu’antioxydant à une concentration comprise entre 2 mg/mL et 7,5 mg/mL pour stabiliser une solution pharmaceutique d’hydrocortisone. Le sel pharmaceutiquement acceptable de l’hydrocortisone peut être choisi parmi le phosphate de sodium d’hydrocortisone, le succinate de sodium d’hydrocortisone, l’hydrogéno-succinate d’hydrocortisone, le butyrate d’hydrocortisone et l’acétate d’hydrocortisone. De préférence, le sel pharmaceutiquement acceptable d’hydrocortisone est le phosphate de sodium d'hydrocortisone. Dans un mode de réalisation de l’invention, la concentration en hydrocortisone dans ladite solution pharmaceutique est de 160 mg/mL. Dans un mode de réalisation de l’invention, la concentration en monothioglycérol est comprise entre 2,5 mg/mL et 5 mg/mL. Dans un mode de réalisation de l’invention, la concentration en monothioglycérol est comprise entre 5 mg/mL et 7,5 mg/mL. Le solvant peut être tout solvant pharmaceutiquement acceptable et qui est compatible avec l’hydrocortisone et ses sels et tous les autres composés que comprend ladite solution pharmaceutique selon l’invention. Il peut s’agir d’eau, en particulier d’eau utilisée dans les dispositifs d’injection (autrement dit de l’eau pour préparation injectable), ainsi que de l’eau contenant des additifs isotonisants ou des solutions de chlorure de sodium. L’eau pour préparation injectable est ultra-pure et exempte de contaminants bactériens. La solution pharmaceutique peut en outre comprendre au moins un tampon. Par exemple, il peut s’agir d’un tampon choisi parmi l’acétate de sodium, le citrate de sodium, le dihydrogénophosphate de sodium et l’hydrogénophosphate de sodium. De préférence, le tampon est un mélange de dihydrogénophosphate de sodium et d’hydrogénophosphate de sodium. De manière tout à fait avantageuse, le ratio de la masse de dihydrogénophosphate de sodium sur la masse d’hydrogénophosphate de sodium est compris entre 0,03 et 0,06. Dans un mode de réalisation de l’invention, la concentration en tampon dans ladite solution est comprise entre 0,1 mg/mL et 3,5 mg/mL. Le pH de la solution pharmaceutique est avantageusement compris entre 7 et 9, de préférence entre 7,5 et 8,5. Ladite solution pharmaceutique peut en outre comprendre au moins un excipient pharmaceutique acceptable autre que le monothioglycérol. Dans un mode de réalisation de l’invention, la solution pharmaceutique comprend en mg pour 1 mL de ladite solution : - entre 210 mg et 220 mg de phosphate de sodium d’hydrocortisone, - entre 2 mg et 7,5 mg, de préférence entre 2 mg et 5 mg, de monothioglycérol, - entre 0,1 mg et 3,5 mg, d’au moins un tampon, - Qsp 1 mL de solvant, de préférence de l’eau pour préparation injectable. De manière préférée, dans ce mode de réalisation de l’invention, la solution pharmaceutique comprend comme tampon un mélange de dihydrogénophosphate de sodium et d’hydrogénophosphate de sodium dont le ratio de la masse de dihydrogénophosphate de sodium sur la masse d’hydrogénophosphate de sodium est compris entre 0,03 et 0,06. La présente invention a aussi pour objet un procédé de préparation de la solution pharmaceutique selon l’invention telle que décrite ci-dessus qui comprend au moins les étapes suivantes : a) on prépare sous agitation un mélange comprenant au moins le solvant et le monothioglycérol ; b) on y ajoute sous agitation de l’hydrocortisone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci de manière à obtenir ladite solution pharmaceutique ; c) optionnellement, on effectue au moins une étape de filtration sur la solution pharmaceutique obtenue à l’issue de l’étape b). Si la solution pharmaceutique comprend des tampons, ces tampons sont, de préférence préalablement à l’étape a), mélangés ensemble avant d’être ajoutés au mélange de l’étape a). Lorsque la solution pharmaceutique comprend au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable autre le monothioglycérol, cet excipient peut être ajouté au mélange de l’étape a). L’étape de filtration peut comprendre au moins une filtration choisie parmi la filtration clarifiante et la filtration stérilisante. De manière préférée, l’étape de filtration consiste en une filtration clarifiante suivie d’une filtration stérilisante. L’invention a aussi pour objet la solution pharmaceutique telle que décrite ci-dessus pour son utilisation dans le traitement des maladies choisies parmi l’insuffisance surrénalienne aigüe, l’asthme ou toute maladie nécessitant la prise rapide et importante d’un corticostéroïde. De préférence, il s’agit du traitement de l’insuffisance surrénalienne aigüe et de l’asthme. Ladite solution est avantageusement sous une forme adaptée à l’administration par voie parentérale, de préférence par voie intramusculaire. La présente invention a aussi pour objet un kit d’injection, de préférence un kit d’injection par voie intramusculaire, comportant : - un dispositif d’injection ; - la solution pharmaceutique selon l’invention telle que décrite ci-dessus. De manière avantageuse, le volume d’injection du dispositif d’injection est compris entre 0,60 mL et 0,65 mL. Ledit dispositif d’injection peut être à usage unique. Par exemple, il s’agit d’un tube pré-rempli prêt à l’emploi. Dans un mode de réalisation préféré de l’invention, ledit dispositif est un dispositif d’injection pré-rempli, à usage unique, sans aiguille et automatique grâce à un générateur de gaz dont il est équipé. Il peut s’agir d’un dispositif d’injection sans aiguille à cartouche pyrotechnique. A cet égard, les demandes de brevet FR 2 815 544 A1 et FR 2 807 946 A1 décrivent un exemple de ce dispositif d’injection. De manière tout à fait avantageuse, le dispositif d’injection est un dispositif commercialisé par la société Crossject sous la dénomination commerciale ZENEO®. Ainsi, dans un mode de réalisation du kit d’injection selon l’invention, le dispositif d’injection est un dispositif d’injection sans aiguille à cartouche pyrotechnique. L’invention sera mieux comprise à l’aide de la description détaillée qui est exposée ci-dessous en référence au dessin annexé représentant, à titre d’exemple non limitatif, des résultats expérimentaux de solutions selon l’invention et comparatives. La est un graphique de la teneur en une 1 ère impureté en fonction du temps pour différentes solutions pharmaceutiques selon l’invention et comparatives. La est un graphique de la teneur en une 2 ème impureté en fonction du temps pour différentes solutions pharmaceutiques selon l’invention et comparatives. PARTIE EXPERIMENTALE : Des expérimentations ont été réalisées afin de comparer les propriétés physico-chimiques et notamment leur teneur en impuretés de : - 4 solutions selon l’invention dont la concentration en phosphate de sodium d’hydrocortisone était de 214,7 mg/mL et la concentration en monothioglycérol était comprise entre 2 mg/mL et 7,5 mg/mL ; - 4 solutions comparatives dont la concentration en phosphate de sodium d’hydrocortisone était de 214,7 mg/mL et la concentration en monothioglycérol était comprise entre 0 et 1 mg/mL, et enfin - une solution similaire au produit de référence Efcortesol ® à l’exception que sa concentration en phosphate de sodium d’hydrocortisone avait été augmentée et avait été fixée à 214,7 mg/mL, pour correspondre à la concentration en phosphate de sodium d’hydrocortisone des solutions selon l’invention et des solutions comparatives pour être dans les mêmes conditions de tests. Le tableau 1 ci-dessous détaille la composition de la solution similaire au produit de référence Efcortesol ® (ci-après : « Ref ») en mg pour 1 mL de ladite solution. Le tableau 2 ci-dessous détaille la composition des 4 solutions comparatives (C1 à C4) et des 4 solutions selon l’invention (IQ1 à IQ4) en mg pour 1 mL de solution. Dans toutes les solutions préparées et telles que détaillées dans les tableaux 1 et 2 ci-dessus, la concentration en phosphate de sodium d’hydrocortisone de 214,7 mg/mL est équivalente à une concentration de 160 mg/mL d’hydrocortisone. Toutes les solutions ont été obtenues de la manière suivante : a) un mélange contenant du dihydrogénophosphate de sodium et de l’hydrogénophosphate de sodium dans l’eau a été préparé sous agitation, afin d’obtenir une solution tampon à pH 8,0 ; b) un bullage de la solution obtenue à l’étape a) a été effectué ; c) à l’exception de la solution C1 qui était dépourvue d’antioxydant, l’antioxydant (à savoir l’EDTA disodique et le formaldéhyde bisulfite de sodium pour la solution Ref ; et le monothioglycérol pour toutes les autres solutions) a été ajouté sous agitation, et l’agitation a été maintenue jusqu’à dissolution complète des composés ; d) le phosphate de sodium d’hydrocortisone a ensuite été ajouté au mélange toujours sous agitation, ladite agitation ayant été poursuivie jusqu’à dissolution complète de ce sel de manière à obtenir une solution. Les étapes c) et d) ont été effectuées sous isolateur balayé par un flux d’azote. Le bullage à l’azote est un inertage partiel qui permet de diminuer le contact de la solution pharmaceutique avec l’oxygène et donc de limiter l’oxydation de ladite solution. Les solutions ainsi obtenues ont été conditionnées dans des tubes en verre équipés de deux bouchons à leurs extrémités. Plus précisément, les tubes ont été remplis de 0,65 mL de solution. Un balayage à l’azote a été appliqué à la surface des solutions pour chasser l’oxygène présent dans l’espace de tête de ces tubes. Enfin, les tubes ont été fermés. Pour toutes les solutions, le pH et la quantité de monothioglycérol ont été déterminés à différents temps de stockage sous une humidité relative de 75% et à une température de 40°C. Par ailleurs, à partir d’analyses par chromatographie en phase liquide à haute performance (ci-après abrégée « CLHP »), on a déterminé à des échéances de temps pour toutes les solutions : - les pourcentages d’aire de toutes les impuretés présentes dans lesdites solutions ; ce qui a permis de déduire le pourcentage de pureté desdites solutions ; - les pourcentages d’aire de deux impuretés (à savoir « impureté 1 » dont le temps d’élution relatif était de 1,26 minutes et « impureté 2 » dont le temps d’élution relatif était de 1,29 minutes) ; ce qui a permis de déduire l’évolution de la teneur en ces 2 impuretés dans lesdites solutions au cours du temps et qui est détaillée dans les tableaux 7 et 8 et représentée sur les figures 1 et 2. Ces pourcentages d’aire sont exprimés par rapport à l’aire du pic principal de la solution considérée. Les analyses CLHP ont été réalisées dans les conditions suivantes : - une colonne commercialisée par la société Phenomenex sous la dénomination commerciale Luna®C18(2) ayant une taille de particules de 5 µm et de dimensions (250 x 4,6) mm ; - débit de 1,5 mL/minute ; - volume d’injection de 5 µL ; - détecteur ultra-violet à longueur d’onde variable comprise entre 190 et 400 nm ou détecteur photodiode ; - longueur d’onde de 254 nm ; - température de la colonne 25°C (+/-) 2°C ; - échantillon à température ambiante ; - phase mobile A : 0,1% (v/v) d’acide trifluoroacétique dans eau purifiée ; - phase mobile B : 0,1% (v/v) d’acide trifluoroacétique dans acétonitrile. Le tableau 3 ci-dessous détaille la composition de la phase mobile en fonction du temps. Le tableau 4 ci-dessous détaille les valeurs de pH obtenues à t égal 0, puis après 1, 3 et 5 mois de stockage des solutions à 40°C et sous une humidité relative de 75%. Les teneurs initiales en monothioglycérol desdites solutions sont rappelées dans ce tableau 4. Il s’agit des chiffres entre parenthèses. « ND » est l’abréviation pour « non déterminé ». Au vu des résultats détaillés dans le tableau 4, on relève que le pH de toutes les solutions demeure stable au cours du temps, et ce malgré un stockage dans des conditions sévères, à savoir à 40°C et avec une humidité relative de 75%. Le tableau 5 ci-dessous détaille la teneur en monothioglycérol dans les solutions C2 à C4 et IQ1 à IQ4 à 1, 3 et 5 mois de stockage des solutions à 40°C et sous une humidité relative de 75%. Les teneurs initiales en monothioglycérol desdites solutions sont rappelées dans ce tableau 5. Il s’agit des chiffres entre parenthèses. Au vu des résultats détaillés dans le tableau 5, on relève que pour les solutions C2 à C4, la teneur en monothioglycérol diminue au cours du stockage jusqu’à disparaître complètement au bout de 5 mois (et dès 3 mois pour les solutions C2 et C3). La diminution, voire l’absence de monothioglycérol dans la solution testée a pour conséquence la génération d’impuretés et donc l’instabilité de la solution testée. A la différence des solutions C2 à C4, les solutions selon l’invention IQ1 à IQ4 présentent toujours une teneur élevée en monothioglycérol après 5 mois dans des conditions sévères de stockage. Ainsi, le suivi de l’évolution de la teneur en monothioglycérol dans les solutions testées au cours du temps témoigne que les solutions selon l’invention IQ1 à IQ4 sont particulièrement stables en comparaison avec les solutions comparatives C2 à C4. Le tableau 6 ci-dessous détaille les pourcentages de pureté des solutions à t égal 0, puis après 1, 3 et 5 mois de stockage à 40°C et sous une humidité relative de 75%. Les teneurs initiales en monothioglycérol desdites solutions sont rappelées dans ce tableau 6. Il s’agit des chiffres entre parenthèses. Au vu des résultats détaillés dans le tableau 6, on relève que les solutions selon l’invention IQ1 à IQ4 présentent après 5 mois de stockage dans des conditions sévères une excellente pureté de l’ordre de 99,3%. Le tableau 7 ci-dessous détaille les pourcentages d’aire de l’impureté 1 précitée à l’instant t égal 0, puis après 1, 3 et 5 mois de stockage des solutions à 40°C et sous une humidité relative de 75%. Les teneurs initiales en monothioglycérol desdites solutions sont rappelées dans ce tableau 7. Il s’agit des chiffres entre parenthèses. La est un graphique représentant les pourcentages d’aire de l’impureté 1 en fonction du temps de chacune des solutions. Au vu des résultats détaillés dans le tableau 7 et au vu de l’évolution des courbes de la , on relève que les solutions selon l’invention IQ1 à IQ4 présentent un pourcentage d’aire de l’impureté 1 bien inférieur à celui des solutions comparatives C1 à C4. Le tableau 8 ci-dessous détaille les pourcentages d’aire de l’impureté 2 précitée à l’instant t égal 0, puis après 1, 3 et 5 mois de stockage des solutions à 40°C et sous une humidité relative de 75%. Les teneurs initiales en monothioglycérol desdites solutions sont rappelées dans ce tableau 8. Il s’agit des chiffres entre parenthèses. La est un graphique représentant les pourcentages d’aire de l’impureté 2 en fonction du temps de chacune des solutions. Au vu des résultats détaillés dans le tableau 8 et au vu de l’évolution des courbes de la , on relève que les solutions selon l’invention IQ1 à IQ4 ne comportent pas d’impureté 2 à la différence des solutions comparatives C1 à C4 dont la teneur a tendance à augmenter au cours du temps. Solution pharmaceutique d’hydrocortisone qui comprend en mg pour 1 mL de ladite solution au moins : - entre 150 mg et 170 mg d’hydrocortisone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci en quantité équivalente, - entre 2 mg et 7,5 mg de monothioglycérol, - Qsp 1 mL de solvant, « Qsp » étant l’abréviation de « quantité suffisante pour » signifiant que la quantité de solvant est telle que le volume de la solution est complété à 1 mL. Solution pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le sel pharmaceutiquement acceptable de l’hydrocortisone est choisi parmi le phosphate de sodium d’hydrocortisone, le succinate de sodium d’hydrocortisone, l’hydrogéno-succinate d’hydrocortisone, le butyrate d’hydrocortisone et l’acétate d’hydrocortisone. Solution pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce que le sel pharmaceutiquement acceptable de l’hydrocortisone est le phosphate de sodium d’hydrocortisone. Solution pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu’elle comprend en outre au moins un tampon. Solution pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que le tampon est choisi parmi l’acétate de sodium, le citrate de sodium, le dihydrogénophosphate de sodium et l’hydrogénophosphate de sodium. Solution pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le pH de la solution pharmaceutique est compris entre 7 et 9, de préférence entre 7,5 et 8,5. Solution pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la concentration en hydrocortisone dans ladite solution pharmaceutique est 160 mg/mL. Solution pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 4 à 7, caractérisée en ce qu’elle comprend en mg pour 1 mL de ladite solution : - entre 210 mg et 220 mg de phosphate de sodium d’hydrocortisone, - entre 2 mg et 7,5 mg de monothioglycérol, - entre 0,1 mg et 3,5 mg, d’au moins un tampon, - Qsp 1 mL de solvant, de préférence de l’eau pour préparation injectable. Solution pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 8 pour son utilisation dans le traitement de l’insuffisance surrénalienne aigüe et de l’asthme. Solution pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce que ladite solution est sous une forme adaptée à l’administration par voie parentérale, de préférence par voie intramusculaire. Kit d’injection comportant : - un dispositif d’injection ; - la solution pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 8. Kit d’injection selon la revendication 11, caractérisé en ce que le dispositif d’injection est un dispositif d’injection sans aiguille à cartouche pyrotechnique.