Brevet FR3132713A1 — publié le 20230818

La présente invention s’applique au domaine de la synthèse de composés chimiques possédant une structure dihydrobenzoxépine. En particulier, l’invention est relative à un procédé de préparation de composés chimiques comportant une structure 2,5-dihydro-1-benzoxépine par réarrangement photochimique à partir composés chimiques possédant une structure chromène. Figure à publier : aucune figure Procédé de préparation de composés comportant une structure 2,5-dihydrobenzoxépine par réarrangement photochimique La présente invention s’applique au domaine de la synthèse de composés chimiques possédant une structure dihydrobenzoxépine. En particulier, l’invention est relative à un procédé de préparation de composés chimiques comportant une structure 2,5-dihydro-1-benzoxépine par réarrangement photochimique à partir composés chimique possédant une structure chromène. Ce procédé s’applique particulièrement à la préparation de dérivés de dihydrobenzoxépine ayant une activité biologique et notamment une activité herbicide, à partir des dérivés chromène correspondants. La benzoxépine ou benzooxépine est un composé hétérocyclique bicyclique constitué d'un cycle benzénique fusionné avec celui d'oxépine. Il y a trois isomères pouvant être représentés par les formules suivantes : Les composés chimiques possédant une structure dihydrobenzoxépine, également dénommés dérivés de dihydrobenzoxépine, sont des composés dans lesquels une double liaison du cycle oxépine est hydrogénée. Les dérivés de benzoxépine, présentent souvent une activité biologique et constituent donc une famille de composés d’intérêt pour des applications variées, notamment dans le domaine pharmaceutique — c'est le cas par exemple de la doxépine qui est un anti-dépresseur — ou dans le domaine phytopharmaceutique — c'est le cas des radulanines A et H qui ont une activité herbicide. En particulier, les dérivés bibenzyliques à noyau 2,5-dihydro-1-benzoxépine comportent une structure de formule suivante : Des dihydrobenzoxépines naturelles peuvent être isolées de mousses végétales appelées hépatiques. Il s’agit de composés allélopathiques connues pour leur activité herbicide. Parmi de tels composés on peut en particulier mentionner les dérivés de benzoxépine décrits dans la demande de brevet FR 3 094 869 et parmi lesquels figurent notamment la radulanine A de formule suivante : [Chem 3] Plusieurs voies de synthèse permettant d’aboutir à des composés comportant une structure 2,5-dihydrobenzoxépine ont déjà été proposées dans la littérature. Une première voie de synthèse utilise une réaction de métathèse d’oléfines cyclisantes catalysée par un complexe de ruthénium permettant de fusionner la double liaison du cycle 2,5-dihydrooxépine (M. Yoshida et al. , Tetrahedron, 2009, 65 , 5702-5708), selon le schéma suivant : [Chem 4] Une deuxième voie de synthèse utilise une réaction de Mitsunobu permettant de former la liaison cycloéther (S. Yamaguchi et al ., Tetrahedron Letters, 2000, 41 , 4787-4790) selon le schéma suivant : [Chem 5] : Une troisième voie de synthèse utilise une réaction de réarrangement de type rétro-Claisen à partir d’un précurseur vinylcyclopropane (W. Zhang et al. , Chem. Eur. J., 2019, 25, 8643-8648), suivie d'une aromatisation, selon le schéma suivant : [Chem 6] : Ces voies de synthèse sont longues à mettre en œuvre car l’obtention des précurseurs de la radulanine nécessite généralement de nombreuses étapes mettant en œuvre des réactions délicates à mener, soit du fait de la sensibilité des réactifs mis en jeu, soit du fait de l’utilisation de métaux couteux comme le ruthénium utilisé à titre de catalyseur. Aucune de ces réactions ne permet donc la synthèse de la radulanine, et plus généralement de composés comportant une structure 2,5-dihydro-1-benzoxépine, de manière efficace, courte et économique. Il existe par conséquent un besoin pour un procédé permettant d’accéder de façon économique, c’est-à-dire en peu d’étapes et sans mettre en œuvre de métaux couteux, à des composés chimiques possédant une structure 2,5-dihydrobenzoxépine. Ainsi, le but de la présente invention est de pallier les inconvénients de l’art antérieur précité et de fournir un procédé de synthèse de composés chimiques ayant une structure 2,5-dihydrobenzoxépine. La présente invention a ainsi pour objet un procédé de synthèse d’un composé comportant une structure 3-méthyl-2,5-dihydro-1-benzoxépine de formule (I) suivante : [Chem 7] dans laquelle R 1 représente un atome d’hydrogène ou un radical alkyle en C 1 -C 6 , caractérisé en ce que ledit procédé comprend une étape d’irradiation par un rayonnement ultraviolet d’une solution dans un solvant d’un composé comportant une structure 2,2-diméthylchromène de formule (II) suivante : [Chem 8] dans laquelle R 1 a la même signification que dans la formule (I). Le procédé conforme à la présente invention met ainsi en œuvre une réaction d’extension de cycle d’un composé comportant une structure 2,2-diméthylchromène menée en conditions photochimiques. Les précurseurs chromène peuvent être synthétisés en peu d’étapes à partir de phénols et d’aldéhydes α,β-insaturés en utilisant une catalyse acide. Dans les formules (I) et (II) ci-dessus, le radical alkyle indiqué pour R 1 peut être linéaire ou ramifié. Il est de préférence choisi dans le groupe comprenant un radical méthyle, un radical éthyle et un radical t-butyle, le radical méthyle étant particulièrement préféré. Le procédé de l’invention peut être réalisé en mode statique ou en flux continu. Selon un premier mode de réalisation, le procédé est réalisé en mode statique. Ce premier mode de réalisation permet d’obtenir des taux de conversion du composé de formule (II) de 90 à 100%, avec des rendements en composé de formule (I) de l’ordre de 10 à 50%. Selon ce premier mode de réalisation, le procédé conforme à l’invention est réalisé dans un puits à immersion équipé d'un tube transparent au rayonnement UV, par exemple en pyrex, immergé et refroidi à l'eau glacée et contenant une lampe UV. Selon un second mode de réalisation, le procédé est réalisé en flux continu. Ce second mode de réalisation permet d’améliorer la vitesse de la réaction, la reproductibilité et les rendements en composés comportant une structure de formule (I). Dans ce cas le taux de conversion du composé de départ de formule (II) peut varier de 90 à 100 % et le rendement en composé comportant une structure de formule (I) est de l’ordre de 30 à 50 % environ. Ce second mode de réalisation est préféré. Selon ce second mode de réalisation, le procédé est réalisé dans un réacteur en flux continu constitué d'un tube transparent au rayonnement UV, par exemple en un matériau thermoplastique tel qu’un perfluoroalkoxy alcane (PFA). Ce tube est enroulé autour d'une lampe UV équipée d'un filtre de type pyrex. Une solution dégazée du composé de formule (II) est injectée dans ce réacteur, en flux continu à un débit pouvant notamment varier de 0,5 à 2 mL/min. Le solvant de la solution peut être choisi parmi les hydrocarbures aromatiques tels que par exemple le benzène et le toluène, l’acétonitrile et l’acétate d’éthyle. Parmi de tels solvants, l’acétonitrile et l’acétate d’éthyle sont préférés, l’acétonitrile étant particulièrement préféré. La durée de l’étape d’irradiation est généralement de 5 minutes à 5 heures environ. Selon le premier mode de réalisation de l’invention, le procédé est réalisé en mode statique et la durée de l’étape d’irradiation est de 1 à 5 heures, de préférence de 1 à 2 heures. Selon le second mode de réalisation de l’invention, le procédé est réalisé en flux continu et la durée de l’étape d’irradiation est de 5 à 20 minutes, de préférence de 8 à 12 minutes. Selon l’invention, on entend par rayonnement ultraviolet, tout rayonnement invisible qui émet dans la gamme de longueur d'onde de 100 à 400 nanomètres (nm). Selon une forme de réalisation préférée de l’invention, l’étape d’irradiation est réalisée à une longueur de 200 à 400 nm environ, et encore plus préférentiellement de 250 à 350 nm environ. Le rayonnement UV peut, de façon classique, être généré par une lampe émettant dans l’ultraviolet (UV). Selon l’invention, on utilise de préférence une lampe UV à moyenne pression de mercure ayant une puissance de 100 à 400 W environ, de préférence de l’ordre de 150 W environ. Selon l’invention, et par définition, on entend par « moyenne pression », une pression de l’ordre de 1.10 5 à 1.10 6 Pascal. Selon une forme de réalisation particulière et préférée de l’invention, le procédé est mis en œuvre pour la préparation d’un composé de formule (Ia) suivante : [Chem 9] dans laquelle : - R 1 a la même signification que dans la formule (I) ci-dessus, - R 2 , R 3 et R 4 , représentent indépendamment les uns des autres, un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle ou cycloalkyle en C 1 à C 5 , ou un groupe choisi parmi -OH, -COOH, -COOR 6 , -OR 6 et -SO 2 R 6 , avec R 6 étant un radical alkyle ou cycloalkyle en C 1 à C 5 , ledit radical alkyle ou cycloalkyle en C 1 à C 5 pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d’halogène et un groupe hydroxyle ; - R 5 représente un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle ou cycloalkyle en C 1 à C 5 , ou un groupe choisi parmi -OH, -COOH, -COOR 6 , -OR 6 et -SO 2 R 6 , avec R 6 étant un radical alkyle ou cycloalkyle en C 1 à C 5 , ledit radical alkyle ou cycloalkyle en C 1 à C 5 pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d’halogène et un groupe hydroxyle, ou bien R 5 représente un groupement –L-A dans lequel : * L représente un bras de liaison choisi parmi les chaines alkylènes linéaires et ramifiées ayant au moins un atome de carbone, lesdites chaines alkylènes linéaires ou ramifiées pouvant être interrompues et/ou terminées par un ou plusieurs hétéroatomes choisi parmi un atome d’oxygène, de soufre, et d'azote substitué, et * A représente un groupe aromatique choisi parmi les groupes phényle, naphtyle, furyle, thiophényle, pyrrolyle, pyridinyle, indolyle, isoindolyle, benzofuryle, benzothiophényle, quinolyle, isoquinolyle, imidazolyle, oxazolyle, thiazolyle, pyrimidyle, pyridazyle, pyrazyle, pyrrazolyle, et triazolyle, ledit groupe aromatique A pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d’halogène, un radical alkyle ou cycloalkyle en C 1 à C 5 , un groupe -OH, un groupe -COOH, un groupe –COOR 7 , un groupe –OR 7 , et un groupe -SO 2 R 7 , avec R 7 étant un radical alkyle ou cycloalkyle en C 1 à C 5 , ledit radical alkyle ou cycloalkyle en C 1 à C 5 pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d’halogène et un groupe hydroxyle ou à l’un de ses sels organiques et inorganiques. Dans ce cas, ledit composé de formule (II) soumis à ladite étape d’irradiation répond à la formule (IIa) suivante : [Chem 10] dans laquelle R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , et R 5 ont la même signification que celle indiquée ci-dessous pour les composés de formule (Ia). À titre d’exemples de sels inorganiques du composé de formule (Ia), on peut citer les sels alcalins et alcalinoterreux du composé de formule (Ia). À titre d’exemples de sels organiques du composé de formule (Ia), on peut citer les sels d’ammonium du composé de formule (Ia). Dans la présente invention le radical alkyle ou cycloalkyle en C 1 à C 5 peut être linéaire ou ramifié, et il est de préférence linéaire. Au sens de la présente invention, un halogène est choisi parmi F, Cl, Br et I, et de façon préférée parmi F et Cl. Définition de R2, R3, R4 et R5 Le radical alkyle ou cycloalkyle en tant que groupe R 2 , R 3 , R 4 ou R 5 est de préférence un radical alkyle, de façon particulièrement préférée un radical alkyle linéaire, et de façon plus particulièrement préférée un radical alkyle linéaire en C 1 à C 3 . Le radical alkyle ou cycloalkyle en tant que groupe R 6 est de préférence un radical alkyle, de façon particulièrement préférée un radical alkyle linéaire, et de façon plus particulièrement préférée un radical alkyle linéaire en C 1 à C 3 . Ledit radical alkyle ou cycloalkyle en tant que groupe R 2 , R 3 , R 4 ou R 5 peut être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d’halogène et un groupe hydroxyle. Selon un mode de réalisation particulièrement préférée de l’invention, au moins l’un des groupes R 2 , R 3 , R 4 et R 5 représente un groupe –OH. Dans ce cas, ledit au moins un groupe hydroxyle est de préférence en position 6. Dans ce mode de réalisation, deux des autres groupes R 2 , R 3 , ou bien R 2 et R 4 ou bien R 3 et R 4 représentent un atome d’hydrogène et R 5 représente un groupement -L-A. Définition de L L représente de préférence une chaine alkylène linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de façon particulièrement préférée une chaine alkylène linéaire ayant de 2 à 3 atomes de carbone, et de façon plus particulièrement préférée une chaîne alkylène linéaire ayant 2 atomes de carbone. La chaine alkylène linéaire ou ramifiée en tant que bras de liaison L peut être interrompue et/ou terminée par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi un atome d’oxygène, de soufre, et d'azote substitué, et de préférence par un ou plusieurs atomes d’oxygène. L’azote peut être substitué par un groupe alkyle en C 1 à C 5 , de préférence en C 1 à C 3 , ledit radical alkyle étant de préférence un radical alkyle linéaire. Définition de A Le radical alkyle ou cycloalkyle en tant que substituant du groupe A est de préférence un radical alkyle, de façon particulièrement préféré un radical alkyle linéaire, et de façon plus particulièrement préféré un radical alkyle linéaire en C 1 à C 3 . Le radical alkyle ou cycloalkyle en tant que groupe R 7 est de préférence un radical alkyle, de façon particulièrement préféré un radical alkyle linéaire, et de façon plus particulièrement préféré un radical alkyle linéaire en C 1 à C 3 . Ledit radical alkyle ou cycloalkyle en tant que substituant du groupe A ou groupe R 7 peut être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d’halogène et un groupe hydroxyle. A représente de préférence un groupe aromatique choisi parmi les groupes phényle, naphtyle, et pyridinyle, et de façon particulièrement préférée est un groupe phényle. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de l’invention, le procédé est mis en œuvre pour la préparation d’un composé de formule (Ib) suivante : [Chem 11] dans laquelle R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , A et L ont la même signification que celle indiquée ci-dessus pour les composés de formule (Ia). Dans ce cas, ledit composé de formule (II) soumis à ladite étape d’irradiation répond à la formule (IIb) suivante : [Chem 12] dans laquelle R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , A et L ont la même signification que celle indiquée ci-dessous pour les composés de formule (Ia). De préférence, dans les composés de formule (Ib), au moins l’un des groupes R 2 , R 3 et R 4 représente un groupe –OH. Dans ce cas, ledit au moins un groupe hydroxyle est de préférence en position 6. Egalement de façon particulièrement préférée, le groupe -L-A est en position 8, L représente une chaine éthylène et A est un cycle phényle. Selon une forme de réalisation particulièrement préférée de l’invention, le procédé est mis en œuvre pour la préparation de la radulanine A de formule (Ib-1) suivante : [Chem 13] (Ib-1) La radulanine A correspond ainsi à un composé de formule (Ib) dans lequel R 1 représente un radical méthyle, l’un des groupes R 2 , R 3 et R 4 représente un groupe OH en position 6, les deux autres groupes R 2 et R 3 , respectivement R 3 et R 4 , représentent un atome d’hydrogène et R 5 est un groupement -L-A est en position 8, et A est un cycle phényle. Plusieurs méthodes de synthèse peuvent être utilisées pour accéder aux chromènes de formule (II). De telles méthodes sont en particulier décrites par R. Pratap et al ., Chem. Rev., 2014, 114 , 10476-10526. De façon particulière, lorsque le procédé est mis en œuvre pour la préparation d’un composé de formule (Ia) dans lequel R 1 et R 5 sont tels que définis dans la formule (Ia), l’un des groupes R 2 , R 3 et R 4 représente un groupe OH en position 6, les deux autres groupes R 2 et R 3 , respectivement R 3 et R 4 représentent un atome d’hydrogène (composés de formule (Ia’), alors ils sont de préférence obtenus par condensation d’un diphénol de formule (III) dans lequel R 5 a la même signification que dans la formule (Ia) et d’un aldéhyde α,β-insaturé de formule (IV) dans lequel R 1 a la même signification que dans la formule (Ia), selon le schéma réactionnel suivant : en présence d’un catalyseur acide comme le diacétate d’éthylène de diammonium (EDDA) selon la méthode décrite par Lee et al. ( Tetrahedron Lett. 2005, 46, 7539–7543), ou d’un acide de Lewis comme Yb(OTf) 3 , ZnCl 2 , ou un acide de Bronsted comme l’acétate d’ammonium (NH 4 OAc), l’acide trifluoroacétique (TFA), ou l’acide acétique (AcOH) ; d’un solvant, dans un réacteur fermé (e.g. tube scellé), à reflux, et sous atmosphère inerte. Lorsque les précurseurs de formule (III) et (IV) ne sont pas disponibles dans le commerce, ils peuvent être synthétisés selon des méthodes classiques. Par exemple, les aldéhydes insaturés peuvent être obtenus par une réaction d'oléfination de type Horner-Wadsworth-Emmons sur un dérivé carbonylé avec le phosphonoacétate de triéthyle, suivie d'une réduction de la fonction ester en aldéhyde. Les dérivés phénoliques peuvent être obtenus par des méthodes variées de substitution aromatique électrophile bien connues de l’homme du métier, ou par couplage croisé de dérivés activés, ou encore par fonctionnalisation d'un groupement déjà présent sur le système aromatique. Le solvant de la réaction peut être choisi parmi le toluène, le xylène, le benzène, le dichlorométhane, et l'acide acétique. D’autres caractéristiques, variantes et avantages du procédé selon l’invention ressortiront mieux à la lecture des exemples de réalisation qui vont suivre, donnés à titre illustratif et non limitatif de l’invention. EXEMPLES Le toluène, l’acétonitrile, et le benzène ont été distillés sur hydrure de calcium avant utilisation et, si nécessaire, dégazés en faisant barboter de l’azote gazeux. Les chromatographies analytiques sur couche mince (CCM) ont été réalisées sur des plaques de gel de silice sur aluminium (gel de silice 60, F254, Merck) et visualisée par exposition à la lumière ultraviolette et/ou exposition à une solution basique de permanganate de potassium ou à une solution de coloration au p-anisaldéhyde suivie d’un chauffage. Les chromatographies sur colonne flash ont été réalisées sur silice 60 (40-63 μm). Les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN 1 H et RMN 13 C) ont été enregistrés à 25°C avec un spectromètre Bruker Avance 400 (400 MHz, 1 H à 400 MHz, RMN 13 C à 100 MHz) en utilisant CDCl 3 comme solvant référencé par rapport au CHCl 3 résiduel (δH = 7,26 ppm, δC = 77,1 ppm). Les déplacements chimiques sont donnés en ppm et les constantes de couplage (J) en Hertz. Les données pour les spectres RMN 1 H sont rapportées comme suit : déplacement chimique ppm (br s = singulet large, s = singulet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet, dd = doublet de doublets, td = triplet de doublets, ddd = doublet de doublets de doublets, m = multiplet, constantes de couplage, intégration). Les spectres infrarouges ont été enregistrés sur un spectromètre FTIR PerkinElmer en utilisant la technique de réflectance totale atténuée (ATR de l'anglais « Attenuated Total Reflectance »). Les maxima d’absorption (ν max ) sont rapportés en nombres d’onde (cm -1 ). Les spectres de masse à haute résolution (HRMS) ont été obtenus sur un spectromètre JEOL JMS-GCmate II et rapportés en m/z. Les expériences photochimiques par lots en mode statique ont été réalisées dans un puits d’immersion de 500 mL ou des tubes scellés en pyrex de 10 mL irradié à l’aide d’une lampe Hg Heraeus moyenne pression de 150 W. Les expériences photochimiques en flux ont été réalisées sur un système Vapourtec série E équipé d'un photoréacteur UV-150 pourvu d’une lampe Hg à moyenne pression (75–150 W) utilisée en combinaison avec un filtre en pyrex. EXEMPLE 1 : S ynthèse de la radulanine A (composé de formule I b -1) selon le procédé conforme à la présente invention La radulanine A a été préparée selon un procédé conforme à la présente invention mettant en œuvre une étape de réarrangement photochimique en flux continu selon les étapes illustrées dans le schéma suivant : [Chem 15] 1.1 Première étape : Préparation du (E)-3,5-diméthoxystilbène ( composé 3 ) La première étape est une réaction de Horner-Wadsworth-Emmons. À un ballon de 500 ml séché à la flamme et équipé d'un barreau aimanté, sous atmosphère inerte, a été ajouté du tert-butylate de potassium (t-BuOK) (10,8 g, 96,3 mmol) et du tetrahydrofurane (THF) anhydre (120 ml). Le mélange a été refroidi dans un bain de glace, puis du benzylphosphonate de diéthyle (composé 1 ) (20,6 mL, 90,3 mmol) a été ajouté goutte à goutte pendant 30 minutes, suivi d’une addition par portions de 3,5-diméthoxybenzaldéhyde (composé 2 ) (10,0 g, 60,2 mmol). Le mélange a été laissé remonter à température ambiante puis agité pendant 2h. Le THF a été éliminé sous vide, puis un mélange d’eau et de méthanol (H 2 O:MeOH) (2:1, environ 60 ml) a été ajouté jusqu’à précipitation du produit. Une filtration et un séchage sous vide donnent le (E)-3,5-diméthoxystilbène (composé 3 ) sous la forme d'un solide blanc (13,5 g, 56,0 mmol, rendement 93%). RMN 1 H (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.53 – 7.49 (m, 2H), 7.39 – 7.33 (m, 2H), 7.29 – 7.23 (m, 1H), 7.09 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.69 – 6.66 (m, 2H), 6.40 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 6H). 1.2. Deuxième étape : Préparation du 1,3-diméthoxy-5-phénéthylbenzène (composé 4 ) La deuxième étape est une réaction d’hydrogénation catalytique de la double liaison mettant en œuvre du formiate d’ammonium. Elle permet ainsi d’éviter l’utilisation d’hydrogène gazeux. À un ballon de 500 ml séché à la flamme, on a ajouté le (E)-3,5-diméthoxystilbène tel que préparé à l’étape précédente (14,0 g, 58,2 mmol) et 10 % de Pd/C (1,40 g, 10 % en poids), suivis de l’acétate d’éthyle (243 ml, 0,245 M). Du formiate d’ammonium (18,4 g, 291 mmol) a ensuite été ajouté et le mélange a été laissé sous agitation pendant la nuit à température ambiante. Le mélange réactionnel a ensuite été filtré sur un tampon de célite et évaporé sous vide. Le formiate d’ammonium restant a été précipité par ajout de dichlorométhane et le mélange a été filtré à nouveau puis évaporé sous vide pour donner le 1,3-diméthoxy-5-phénéthylbenzène (composé 4 ) attendu sous forme d’une huile jaune clair (12,7 g, 52,4 mmol, rendement 90%). RMN 1 H (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.32 – 7.25 (m, 2H), 7.23 – 7.17 (m, 3H), 6.36 – 6.30 (m, 3H), 3.76 (s, 6H), 2.95 – 2.82 (m, 4H). 1.3. Troisième étape : Préparation de la dihydropinosylvine (composé 5 ) La troisième étape est une déméthylation des phénols en milieu aqueux acide. À un ballon de 250 ml équipé d'un barreau aimanté, on a ajouté le 1,3-diméthoxy-5-phénéthylbenzène tel que préparé à l’étape précédente (2,03 g, 8,38 mmol) puis de l’acide bromhydrique (HBr) (24,6 mL, 48 % en poids dans l’eau) et de l’acide acétique glacial (24,6 mL, HBr:AcOH 1:1 v/v, concentration finale de 0,15 M). Le mélange réactionnel a ensuite été chauffé au reflux pendant 4h et laissé refroidir à température ambiante. Le mélange réactionnel a été dilué avec de l’eau (50 ml) et extrait avec de l’éther diéthylique (Et 2 O) (3 x 50 mL). La phase organique a été traitée au charbon actif, filtrée et réduite sous vide pour donner la dihydropinosylvine sous forme d'un solide blanc (1,68 g, 7,86 mmol, 94%). RMN 1 H (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.33 – 7.25 (m, 2H), 7.24 – 7.15 (m, 3H), 6.31 – 6.18 (m, 3H), 4.71 (br s, 2H), 2.93 – 2.75 (m, 4H). 1.4 Quatrième étape : Préparation du 2,2-diméthyl-7-phénéthyl-2H-chromèn- 5-ol (composé 6 ) À un tube scellé séché à la flamme et équipé d’un barreau aimanté sous atmosphère inerte, a été ajouté la dihydropinosylvine obtenue à l’étape précédente (4,00 g, 18,7 mmoles - 1 équiv.) suivi de toluène anhydre (0,1 M) et du 3-méthyl-2-buténal (prénal) (1,5 équiv.). Du diacétate d’éthylènediammonium (EDDA, 5 mol%) a ensuite été ajouté. Le récipient a été scellé et chauffé à 115°C pendant 1 h. Cette procédure (ajout d'EDDA et chauffage) a été répétée 3 fois (totalisant une addition de 15 mol% d’EDDA), puis après retour à température ambiante une petite quantité de silice a été ajoutée et le solvant éliminé sous vide. Le mélange brut a été purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (chargement à sec), avec une élution à l'hexane/acétate d’éthyle pour donner le 2,2-diméthyl-7-phénéthyl-2H-chromèn-5-ol (composé 6 ) attendu sous la forme d'un liquide brun visqueux (4,28 g, 15,3 mmol, rendement 82%). RMN 1 H (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.31 – 7.24 (m, 2H), 7.22 – 7.15 (m, 3H), 6.58 (d, J = 10.0, 1H), 6.32 – 6.29 (m, 1H), 6.14 – 6.10 (m, 1H), 5.55 (d, J = 10.0, 1H), 4.59 (br s, 1H), 2.92 – 2.83 (m, 2H), 2.80 – 2.73 (m, 2H), 1.42 (s, 6H). 1.5. Cinquième étape : Préparation de la radulanine A (composé (I b -1) ) par réarrangement photochimique en flux continu À un ballon de 1 L séché à la flamme sous atmosphère d’azote, on a préparé une solution du composé 6 (200 mg, 0,713 mmol) tel qu’obtenu à l’étape précédente dans de l'acétonitrile anhydre dégazé à l’azote (713 mL, 0,001 M). Le système en flux continu a d’abord été rincé avec de l’acétonitrile anhydre dégazé, puis la solution du composé 6 a été injectée dans le réacteur photochimique équipé d’un filtre en pyrex à une puissance de lampe de 100% (150 W), à un débit de 1,2 mL.min-1 (8,44 min de temps de séjour dans le réacteur), une pression de 300 KPa et une température du réacteur de 30 °C. La solution recueillie a été évaporée sous vide et le mélange brut purifié par chromatographie sur colonne flash, éluant à 2–10% EtOAc:hexane pour donner la radulanine A (composé de formule (Ib-1) sous forme d’une huile brune (52,2 mg, 0,186 mmol, 26%). L’analyse RMN de la radulanine A est donnée ci-après : RMN 1 H (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.32 – 7.24 and 7.22 – 7.14 (m, 5H), 6.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.64 – 5.57 (m, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.44 – 4.37 (m, 2H), 3.44 – 3.34 (m, 2H), 2.91 – 2.83 and 2.83 – 2.75 (m, 4H), 1.57 – 1.50 (m, 3H). EXEMPLE 2 : Synthèse de la radulanine A (composé de formule I b -1) selon le procédé conforme à l’ invention en mode statique La radulanine A a été préparée selon les mêmes étapes que celles illustrées dans le schéma de synthèse présentés ci-dessus à l’exemple 1, mais mettant en œuvre une cinquième étape de réarrangement photochimique en mode statique. À un tube scellé en pyrex séché à la flamme de 10 mL équipé d’un barreau aimanté sous atmosphère inerte, on a ajouté le composé 5 (2,70 mg, 0,00963 mmol) tel que préparé ci-dessus à l’étape 4 de l’exemple 1 et du benzène sec dégazé (9,00 mL, 0,001 M). Le tube a directement été attaché à la gaine de refroidissement d’une lampe à mercure moyenne pression de 150 W. Le mélange réactionnel a été irradié pendant 1 heure sous agitation. Le solvant a été évaporé sous vide et le mélange brut réactionnel soumis à une analyse RMN 1 H, pour révéler une conversion complète du composé 5 en radulanine A. RMN 1 H (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.32 – 7.24 and 7.22 – 7.14 (m, 5H), 6.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.64 – 5.57 (m, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.44 – 4.37 (m, 2H), 3.44 – 3.34 (m, 2H), 2.91 – 2.83 and 2.83 – 2.75 (m, 4H), 1.57 – 1.50 (m, 3H). EXEMPLE 3 : Synthèse du 3,8-diméthyl-2,5-dihy d robenzoxépin-6-ol (composé de formule I a-1 ) selon le procédé conforme à l’invention en mode statique Le 3,8-diméthyl-2,5-dihydrobenzoxépin-6-ol a été préparée selon un procédé conforme à la présente invention mettant en œuvre une étape de réarrangement photochimique en flux continu selon les étapes illustrées dans le schéma suivant : [Chem 16] 3.1 Première étape : Préparation du 2,2,7-triméthyl-2H-chromèn-5-ol (composé 7 ) À un tube scellé séché à la flamme et équipé d’un barreau aimanté sous atmosphère inerte a été ajouté l’orcinol (1 équiv.) suivi de toluène anhydre (0,1 M) et du prénal (1,5 équiv.). Du diacétate d’éthylènediammonium (EDDA, 5 mol%) a ensuite été ajouté. Le récipient a été scellé et chauffé à 115 °C pendant 1 h. Cette procédure (ajout d'EDDA et chauffage) a été répétée 3 fois (totalisant une addition de 15 mol% d’EDDA), puis après retour à température ambiante une petite quantité de silice a été ajoutée et le solvant éliminé sous vide. Le mélange brut a été purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (chargement à sec), avec une élution à l'hexane/EtOAc pour donner le 2,2,7-triméthyl-2H-chromèn-5-ol attendu (composé 7 ). RMN 1 H (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 6.57 (d, J = 10.0, 1H), 6.26 – 6.24 (m, 1H), 6.14 – 6.11 (m, 1H), 5.53 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.60 (br s, 1H), 2.22 – 2.20 (m, 3H), 1.41 (s, 6H). 3.2. Deuxième étape : Préparation du 3,8-diméthyl-2,5-dihydrobenzoxépin-6-ol (composé de formule I a-1 ) Dans un puits d’immersion de 500 mL équipé d’une lampe à mercure de 150 W, d’une gaine de refroidissement à eau et d’un barreau aimanté, sous atmosphère inerte, on a introduit le composé 7 obtenu ci-dessus à l’étape précédente (75 mg, 0,394 mmol) et du benzène anhydre et dégazé par barbotage d'azote (250 mL, 0,00158 M). Le mélange réactionnel a été agité et irradié pendant 30 minutes puis refroidi. Cette procédure a été répétée 10 fois jusqu’à ce que le mélange ait été irradié pendant un total de 5 heures. Le mélange réactionnel a alors été évaporé dans un ballon, sous vide, et le mélange brut a été purifié par chromatographie sur colonne flash, en éluant à l’hexane:CH 2 Cl 2 1:1, pour fournir le composé de formule (Ia-1) attendu sous la forme d’une huile jaune (35,3 mg, 0,185 mmol, 47%). Rf = 0.19 (hexane/CH 2 Cl 2 1:1) RMN 1 H (400 MHz, CDCl 3 ) : δ = 6.50 – 6.52 (m, 1H), 6.39 – 6.36 (m, 1H), 5.65 – 5.57 (m, 1H), 4.80 (br s, 1H), 4.44 – 4.37 (m, 2H), 3.43 – 3.36 (m, 2H), 2.25 – 2.23 (m, 3H), 1.56 – 1.51 (m, 3H). RMN 13 C (101 MHz, CDCl 3 ) : δ = 159.7, 152.0, 137.4, 134.0, 120.7, 120.1, 114.5, 112.2, 74.3, 21.6, 21.0, 20.1. IR (ATR) : 3350, 2931, 1715, 1619, 1583, 1450, 1378, 1311, 1207, 1068, 986, 836, 753. HRMS (EI+) : Calculé pour C 12 H 15 O 2+ : 191.1067; obtenu : 191.1064. Procédé de synthèse d’un composé comportant une structure 3-méthyl-2,5-dihydro-1-benzoxépine de formule (I) suivante : [Chem 17] dans laquelle R 1 représente un atome d’hydrogène ou un radical alkyle en C 1 -C 6 , caractérisé en ce que ledit procédé comprend une étape d’irradiation par un rayonnement ultraviolet d’une solution dans un solvant d’un composé comportant une structure 2,2-diméthylchromène de formule (II) suivante : [Chem 18] dans laquelle R 1 a la même signification que dans la formule (I). Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant de la solution est choisi parmi les hydrocarbures aromatiques, l’acétonitrile et l’acétate d’éthyle. Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 2, caractérisé en ce qu’il est réalisé en mode statique et que la durée de l’étape d’irradiation est de 1 à 5 heures. Procédé selon l’une quelconque des revendication 1 à 3, caractérisé en ce qu’il est réalisé en flux continu. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la durée de l’étape d’irradiation est de 5 à 20 minutes. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l’étape d’irradiation est réalisée à une longueur d’onde de 250 à 350 nm. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu’il est mis en œuvre pour la préparation d’un composé de formule (Ia) suivante : [Chem 19] dans laquelle : - R 1 a la même signification que dans la formule (I), - R 2 , R 3 et R 4 , représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle ou cycloalkyle en C 1 à C 5 , ou un groupe choisi parmi -OH, -COOH, -COOR 6 , -OR 6 et -SO 2 R 6 , avec R 6 étant un radical alkyle ou cycloalkyle en C 1 à C 5 , ledit radical alkyle ou cycloalkyle en C 1 à C 5 pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d’halogène et un groupe hydroxyle ; - R 5 représente un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical alkyle ou cycloalkyle en C 1 à C 5 , ou un groupe choisi parmi -OH, -COOH, -COOR 6 , -OR 6 et -SO 2 R 6 , avec R 6 étant un radical alkyle ou cycloalkyle en C 1 à C 5 , ledit radical alkyle ou cycloalkyle en C 1 à C 5 pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d’halogène et un groupe hydroxyle, ou bien R 5 représente un groupement –L-A dans lequel : * L représente un bras de liaison choisi parmi les chaines alkylènes linéaires et ramifiées ayant au moins un atome de carbone, lesdites chaines alkylènes linéaires ou ramifiées pouvant être interrompues et/ou terminées par un ou plusieurs hétéroatomes choisi parmi un atome d’oxygène, de soufre, et d'azote substitué, et * A représente un groupe aromatique choisi parmi les groupes phényle, naphtyle, furyle, thiophényle, pyrrolyle, pyridinyle, indolyle, isoindolyle, benzofuryle, benzothiophényle, quinolyle, isoquinolyle, imidazolyle, oxazolyle, thiazolyle, pyrimidyle, pyridazyle, pyrazyle, pyrrazolyle, et triazolyle, ledit groupe aromatique A pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d’halogène, un radical alkyle ou cycloalkyle en C 1 à C 5 , un groupe -OH, un groupe -COOH, un groupe –COOR 7 , un groupe –OR 7 , et un groupe -SO 2 R 7 , avec R 7 étant un radical alkyle ou cycloalkyle en C 1 à C 5 , ledit radical alkyle ou cycloalkyle en C 1 à C 5 pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d’halogène et un groupe hydroxyle ou à l’un de ses sels organiques et inorganiques, et en ce que ledit composé de formule (II) soumis à ladite étape d’irradiation répond à la formule (IIa) suivante : [Chem 20] dans laquelle R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , et R 5 ont la même signification que celle indiquée ci-dessous pour les composés de formule (Ia). Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que au moins l’un des groupes R 2 , R 3 , R 4 et R 5 représente un groupe –OH. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que ledit au moins un groupe hydroxyle est en position 6. Procédé selon la revendication 8 ou 9, caractérisé en ce que deux des autres groupes R 2 , R 3 , ou bien R 2 et R 4 ou bien R 3 et R 4 représentent un atome d’hydrogène et R 5 représente un groupement -L-A. Procédé selon l’une quelconque des revendications 7 à 10, caractérisé en ce que L représente une chaine alkylène linéaire ayant de 2 à 3 atomes de carbone. 2 Procédé selon l’une quelconque des revendications 7 à 11, caractérisé en ce que A représente un groupe aromatique choisi parmi les groupes phényle, thiophényle, et pyridinyle. 3 Procédé selon l’une quelconque des revendications 7 à 12, caractérisé en ce que ledit procédé est mis en œuvre pour la préparation d’un composé de formule (Ib) suivante : [Chem 21] dans laquelle R 1 , R 2 , R 3 R 4 , A et L ont la même signification que celle indiquée pour les composés de formule (Ia), et en ce que ledit composé de formule (II) soumis à ladite étape d’irradiation répond à la formule (IIb) suivante : [Chem 22] dans laquelle R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , A et L ont la même signification que celle indiquée pour les composés de formule (Ia). 4 Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le groupe L-A est en position 8, L représente une chaine éthylène et A est un cycle phényle. 5 Procédé selon la revendication 13 ou 14, caractérisé en ce qu’il est mis en œuvre pour la préparation de la radulanine A de formule (Ib-1) suivante : [Chem 23] (Ib-1).