Brevet FR3130797A1 — publié le 20230623

La présente divulgation porte sur un procédé de préparation du 2,6-diisopropyl phénol. Le procédé comprend une étape de décarboxylation de l’acide 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoïque ou un de ses sels dans un milieu aqueux sous pression. PROCEDE DE PREPARATION DU PROPOFOL DOMAINE DE L’INVENTION L’invention concerne un procédé de préparation du propofol. ETAT DE LA TECHNIQUE Le propofol est un anesthésique général d’action rapide et de courte durée d’action. Il a été développé dans les années 1970 par Glenn. Il est administré par voie intraveineuse. De ce fait, pour son utilisation pharmaceutique, son degré de pureté doit être très élevé (typiquement > 99,7%). De nombreuses méthodes de préparation et de purification de ce composé ont été proposées. Par exemple, il peut être préparé à partir du phénol et de propène par alkylation de Friedel-Crafts. Cependant les rendements ne sont pas élevés et les conditions opératoires impliquent de hautes pressions et de hautes températures. De plus, cette voie de synthèse mène à de nombreuses impuretés du fait notamment de la réactivité du phénol non seulement en positions ortho de l’hydroxyle, mais également en position para de l’hydroxyle et sur l’hydroxyle lui-même. Ces impuretés ont des points d’ébullition proches et sont donc difficiles à éliminer. Pour parer à ce manque de sélectivité lors de l’alkylation, il a été proposé de préparer le propofol par alkylation d’un phénol substitué par un groupement en para suivi de l’élimination du groupement en para du phénol. Le substrat de départ peut être le 4-chlorophénol ou l’acide 4-hydroxybenzoïque. En particulier, dans le deuxième cas, dans une première étape l’acide 4-hydroxybenzoïque est alkylé en positions 3 et 5 pour obtenir l’acide 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoïque, qui est ensuite décarboxylé en deuxième étape. Cette voie de synthèse est notamment décrite dans le brevet SU443019, dans les demandes de brevet WO 2011/161687, WO 2013/035103, IN1420/MUM/2012, CN106588576 et WO 2021/191832 ou encore dans l’article de Pramanik et al., « Commercial Manufacturing of Propofol: Simplifying the Isolation Process and Control on Related Substances” Org. Process Res. Dev. 2014, 18 , 152-156 ou l’article de Mougeot et al., « Continuous flow synthesis of propofol » Molecules 2021, 26 , 7183. Dans SU443019, l’alkylation a lieu en présence d’acide sulfurique, d’eau et d’alcool isopropylique. L’acide 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoïque est isolé par précipitation dans le milieu réactionnel et rinçage à l’eau. La décarboxylation a lieu dans la triéthylamine à 120-140°C pendant 1 heure. Selon ce procédé, de nombreuses impuretés sont présentes et difficiles à éliminer. Dans WO 2011/161687, le nombre d’impuretés est réduite en purifiant le produit intermédiaire, l’acide 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoïque, par lavage acido-basique, lavage à l’eau ou avec un mélange eau/méthanol et/ou recristallisation dans un mélange eau/méthanol. La seconde étape de décarboxylation a lieu en présence d’hydroxyde de métal alcalin dans un solvant à haut point d'ébullition à haute température (140-145°C). Le solvant à haut point d’ébullition peut être de l’éthylène glycol, du diméthylformamide ou du diméthylacétamide. Dans WO 2013/035103, l’alkylation de Friedel-Crafts a lieu en présence d’un acide suivi d’un lavage acido-basique, précipitation en milieu acide, lavage à l’eau et recristallisation dans un mélange méthanol/eau pour obtenir l’acide 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoïque. La décarboxylation a lieu en présence d’un catalyseur dans un solvant organique à haut point d'ébullition à haute température (140-145°C). Dans IN1420/MUM/2012 et l’article de Pramanik et al. , l’acide 4-hydroxybenzoïque est alkylé en présence d’acide. L’acide 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoïque est extrait dans du toluène, précipité dans un mélange alcool/eau et rincé avec un solvant non polaire. L’étape de décarboxylation a lieu dans le 2-éthoxyéthanol en présence d’hydroxyde de métal alcalin à une température comprise entre 120 et 160°C. Dans CN106588576, l’alkylation de Friedel-Crafts a lieu en présence d’un acide solide sous ultrasons et sans solvant. L’acide 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoïque est obtenu par filtration et précipitation. L’étape de décarboxylation est catalysée par une enzyme dans un milieu aqueux tamponné pendant 1 à 6 jours. Dans WO2021/191832, l’acide 4-hydroxybenzoïque est alkylé en présence d’acide selon l’article de Pramanik et al. pour obtenir l’acide 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoïque. Ce dernier est carboxylé en présence d’une base hétérocyclique, en particulier l’imidazole et en présence de solvant ou non. Ce procédé mène également à la production de nombreux déchets organiques. Dans l’article de Mougeot et al., l’étape d’alkylation et l’étape de décarboxylation ont lieu chacune en flux continu. L’alkylation de Friedel-Crafts est réalisée en présence d’acide et d’isopropanol. La décarboxylation a lieu en présence d’une base organique dans divers solvants organiques, en particulier le 2-butoxyéthanol. Les procédés décrits requièrent de multiples étapes d’isolation et de purification de l’intermédiaire et du produit, des temps de réaction longs ou encore l’utilisation de solvants inflammables. Ainsi, un besoin demeure pour la mise à disposition d’un procédé efficace, simple, plus respectueux de l’environnement et économiquement compétitif pour préparer le propofol à l’échelle industrielle. RESUME L’invention a pour objet un procédé de préparation du 2,6-diisopropyl phénol comprenant une étape de décarboxylation de l’acide 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoïque ou un de ses sels dans un milieu aqueux sous pression. D’autres aspects de l’invention sont tels que décrits ci-dessous et dans les revendications. Procédé de préparation du 2,6-diisopropyl phénol comprenant une étape de décarboxylation de l’acide 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoïque ou un de ses sels dans un milieu aqueux sous pression. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l’étape de décarboxylation est réalisée en présence d’une base, de préférence minérale, plus préférentiellement un hydroxyde de métal alcalin. Procédé selon la revendication précédente, caractérisé en ce que la base est présente en quantité allant de 0,1 à 3 équivalents molaires par rapport à la quantité d’acide 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzoïque ou un de ses sels, préférentiellement de 0,5 à 2,5 équivalents. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l’étape de décarboxylation est réalisé en lot. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l’étape de décarboxylation est réalisée à une pression variant de 0,2 MPa à 1,2 MPa, de préférence de 0,25 MPa à 1,0 MPa. Procédé selon l’une quelconque des revendications 4 ou 5, caractérisé en ce que l’étape de décarboxylation est réalisée à une température allant de 120°C à 200°C, de préférence de 125°C à190°C. Procédé selon l’une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l’étape de décarboxylation est réalisée en flux continu. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l’étape de décarboxylation est réalisée à une pression allant de 1,0 MPa à 2,5 MPa, de préférence de 1,5 MPa à 2,0 MPa. Procédé selon l’une quelconque des revendications 7 ou 8, caractérisé en ce que l’étape de décarboxylation est réalisée à une température allant de 160°C à 220°C, de préférence de 170°C à 210 °C.