Brevet FR3132211A1 — publié le 20230804

L’invention concerne une composition comprenant de la N-acétylcystéine (NAC) pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d’au moins un effet indésirable d’une chimiothérapie lors d’un traitement d’un cancer. Elle est caractérisée en ce qu’elle comprend en outre de la Vitamine B12 et/ou une combinaison de Vitamines B1, B2 et B3. L’invention concerne plus particulièrement l’utilisation de ladite composition, pour la prévention et/ou le traitement des douleurs nociceptives et/ou neuropathiques chimio-induites. Figure 9 Nouvelle composition comprenant de la N-acétylcystéine pour pallier les effets indésirables d’une chimiothérapie L’invention concerne une composition comprenant de la N-acétylcystéine (NAC) en combinaison avec d’autre(s) actif(s) pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d’au moins un effet indésirable d’une chimiothérapie lors d’un traitement d’un cancer, en particulier la prévention et/ou le traitement des douleurs nociceptives et/ou neuropathiques chimio-induites. La N-acétylcystéine ou NAC est un acide aminé non essentiel dérivé de la cystéine, avec un groupe acétyle qui est attaché à l'atome d'azote. La NAC est donc un thiol qui peut s'oxyder en réduisant la quantité de radicaux libres. C’est également un précurseur du glutathion qui est un antioxydant bien connu. Elle est connue pour être utilisée comme médicament et comme complément alimentaire. La NAC est par exemple communément utilisée pour traiter les surdoses d'acétaminophène. La NAC peut également être utile dans d'autres conditions de stress oxydatif telles que l'apoptose, le dysfonctionnement mitochondrial, la neuroinflammation, ainsi que la dysrégulation du glutamate et de la dopamine. En particulier, la NAC peut être utilisée pour améliorer les symptômes de plusieurs types de neuropathies induites par médicament. Les neuropathies périphériques chimio-induites (CIPN) induites par exemple par les sels de platine, les taxanes, les alcaloïdes de la pervenche, le bortézomib, la thalidomide et l’éribuline sont un frein à leur utilisation. En effet, ces effets indésirables, les plus souvent dose-dépendants et dose-limitants contraignent les cliniciens à diminuer la dose voir à stopper prématurément le traitement, compromettant ainsi les chances de guérison du patient. Le tableau clinique des CIPN, regroupe des symptômes sensoriels accompagnés ou non de symptômes moteurs et/ou autonomes pouvant être graves et invalidants. Les modalités d’apparition des CIPN sont aussi bien aiguë (oxaliplatine et paclitaxel) que chronique. Les neuropathies induites par les agents anticancéreux peuvent apparaitre immédiatement mais le plus souvent elles s’installent progressivement et peuvent persister plusieurs années après la fin des traitements, et les symptômes cliniques peuvent devenir irréversibles. Cela suggère la mise en place d’une série de mécanismes différents, qui peuvent aller d’actions immédiates à du remodelage et finalement à des dommages neuronaux. Le tableau 1 ci-dessous fait un rappel rapide des différents types d’effets neuropathiques dont se plaignent les patients traités par des dérivés du platine ou par des taxanes. Tableau 1 : Effets secondaires des chimiothérapies observés en clinique Agent anticancéreux Effets sensoriels Douleur Effets moteurs Effets autonomiques Reflexes Récupération Cisplatine Paresthésie, Vibration, Proprioception, Sensibilité, thermique aléatoire Dysesthésie Normal Rare (dérégulation orthostatique Réduits Carbolatine Similaire au cisplatine Oxaliplatine (réaction augüe) Dysesthésie, allodynie au froid, hyperalgésie mécanique Crampes musculaires Normal Normal Récupération après quelques jours Oxaliplatine (chronique) Similaire au cisplatine Paclitaxel, Docétaxel Paresthésie, Vibration, Proprioception, Sensibilité, thermique et mécanique Dysesthésie, sensation douloureuse de brûlure, sensisbilité paradoxale au chaud Rare (faiblesse proximale > distale) Rare (dérégulation orthostatique) Réduits Généralement pas de récupération et progression possible après l’arrêt du traitement Pour les effets secondaires à court ou moyen terme, les stimuli mécaniques, thermiques ou douloureux sont dans tous les cas détectés et transmis par des canaux ioniques dont les principaux connus sont mentionnés dans le tableau 2 ci-dessous. Il a été montré que le cisplatine a un effet aigu sur certains de ces canaux (Milosavljevic et al ., Cancer Res., 2011). Tableau 2 : Exemples de canaux impliqués dans la nociception et la mécanosensation Canaux Rôle Canaux potassiques seuils TREK1/TRAAK Neuroprotection, douleur, dépression TREK2 Douleur polymodale/nociception, sensibilité au chaud et au froid, allodynie au froid associé à l’oxaliplatine Kv1.1/1.2/1.4 Neuropathies périphériques Canaux sodiques excitateurs ASIC1a/ASIC2a/ASIC3 Nociception lors des acidoses de tissu et inflammation Nav1.7/Nav1.8/Nav1.9 Allodynie et douleurs inflammatoires Autres canaux excitateurs P2X2-3/3/P2X4 Allodynie et douleurs inflammatoires TRPV1/TRPM8/TRPA1 Sensibilité thermique Piezo 2 Toucher fin et perception de la douleur Ca v α2δ-1 (Cav1.2/1.3/Cav2.1-2.3) Sensibilité au toucher De nombreux traitements préventifs et curatifs ont été testés dans cette indication, à savoir les neuropathies chimio-induites, avec plus ou moins de succès (Thèse de Thibaut Fayolle, « Stratégie thérapeutique des neuropathies périphériques chimio-induites », UNIVERSITE CLERMONT AUVERGNE, 2018). A titre d’exemples de composés utilisés dans la prévention et le traitement des neuropathies chimio-induites (Emilie Le Rhun, « Caractéristiques cliniques des neuropathies chimio-induites », CHRU Lille et Unicancer, 2016), on peut citer : - parmi les composés ne semblant pas présenter d’intérêt préventif: acide lipoïque, nimodipine, gabapentine, lamotrigine, acetyl l-carnitine, venlafaxine ; - parmi les composés présentant des résultats préventifs variables: amifostine, glutathion, infusions de calcium et magnésium, vitamine E ; - parmi les composés présentant un intérêt préventif possible: N-acétylcystéine, carbamazepine et oxcarbazepine, Xaliprodenis (agoniste 5-hydroxytryptamine 1A), Goshajinkigan, érythropoïétine, PFT-μ, acide gras oméga-3, gel topique contenant du baclofène, amitriptyline, nortriptyline et kétamine, combinaison de Vitamine B12/B6 ; - parmi les composés pharmaceutiques présentant un intérêt curatif éventuel : la duloxetine ; - parmi les composés pharmaceutiques présentant un effet curatif discutable : la gabapentine ou pregabaline, la venlafaxine, amitriptyline, inhibiteurs recapture sérotonine et norépinéphrine, opïoides, anesthésiques locaux, perfusion de lidocaïne, dextromethorphane ; - parmi les composés ne semblant pas présenter d’effet curatif : le lamotrigine, l’imipramine. A cet effet, on connaît également le document WO03045334 qui décrit une composition chimioprotectrice (l’agent chimiothérapeutique étant par exemple du cisplatine) comprenant au moins deux chimioprotecteurs choisis dans le groupe consistant en méthionine, N-acétyl-DL-méthionine, S-adénosylméthionine, cystéine, homocystéine, cystathione, cystéamine, N-acétylcystéine, glutathion, glutathion éthylester, glutathion, glutathion diéthylester triéthylester, cystéamine, DiNAC, RibCys, RibCyst, ss-LactCys, a-LactCys, MeliCys, MaltCys, CellCys, OTCA, allopurinol, 1-méthylallopurinol, 2-méthylallopurinol, 5-méthylallopurinol 1, 7-méthylallopurinol, 7-méthylallopurinol, 7-méthylallopurinol, 2,5-diméthylallopurinol, 1,7-diméthylallopurinol, 2,7-diméthylallopurinol, 5, 7-diméthylallopurinol, 2,5, 7-triméthylallopurinol, I-éthoxycarbonylallopurinol, I-éthoxycarbonyl-5-méthylallopurinol, 2-phényl-1, 2-benzoisosélénazol-3 (2H)-one et 6-diSeCD. De même, le document WO2007044700 concerne une combinaison thérapeutique comprenant deux agents protecteurs ou plus choisis dans un groupe constitué d'agents protecteurs de la méthionine spécifiques, la N-acétylcystéine, la carnitine, les ions magnésium, l'acide lipoïque, l'ebselen, le glutathion et l'ester de glutathion, administrée pour traiter l'ototoxicité, la néphrotoxicité, la neurotoxicité, l'alopécie, les troubles gastro-intestinaux ou la survie réduite chez un patient subissant un traitement avec une quantité efficace chimiothérapeutique d'un composé antitumoral de platine. Par ailleurs, le document US20020058628 divulgue un procédé de traitement d'une maladie ou d'un état pour lequel le traitement implique la promotion de la croissance des processus cellulaires neuronaux et dont la thérapie comprend l'administration d'un agoniste pour les récepteurs de surface des cellules neuronales qui favorisent la croissance des processus neuronaux, par exemple la neuropathie induite par la chimiothérapie, ledit procédé comprenant l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace dudit agoniste en combinaison avec une concentration thérapeutiquement efficace d'un ou plusieurs antioxydants/capteurs de radicaux libres et/ou d'un agent capable d'augmenter les taux de thiols intracellulaires et/ou d'un stéroïde. Un thiol intracellulaire représentatif est le glutathion, l'agent capable d'élever les taux de thiol intracellulaire est la N-acétylcystéine (NAC), et des antioxydants représentatifs piégeurs de radicaux libres peuvent être choisis dans le groupe constitué par la vitamine C, la vitamine E, leurs analogues et leurs mélanges. Un analogue représentatif de la vitamine E est le trolox. Enfin, il est connu que la déficience en vitamine B12 peut conduire à des troubles neurologiques et comportementaux divers tels que l’ataxie, une faiblesse musculaire, une incontinence, une hypotension, des troubles de la vision, des troubles psychotiques et de l’humeur. Toutefois, les données apparaissent être insuffisantes pour conclure que l'un des agents chimioprotecteurs potentiels tels que par exemple l’acétylcystéine, amifostine, calcium et magnésium, diéthyldithiocarbamate, glutathion, ORG 2766, oxcarbazépine, acide rétinoïque ou vitamine E, puisse prévenir ou limiter efficacement la neurotoxicité des médicaments à base de platine chez les patients humains, tel que cela a été déterminé à l'aide de mesures quantitatives objectives de la neuropathie (Albers JW et al ., « Les interventions pour la prévention des lésions nerveuses causées par le cisplatine et d'autres médicaments anti-tumoraux à base de platine », Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 3. Art. No.: CD005228. DOI: 10.1002/14651858.CD005228.pub4). Problème technique Considérant ce qui précède, un problème que se propose de résoudre la présente invention consiste à développer une nouvelle combinaison comprenant de la N-acétylcystéine (NAC) et présentant un effet potentialisé dans la prévention et/ou le traitement d’au moins un effet indésirable d’une chimiothérapie lors d’un traitement d’un cancer. Solution apportée La solution à ce problème posé a pour premier objet une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, de la N-acétylcystéine (NAC), caractérisée en ce qu’elle comprend en outre de la Vitamine B12 et/ou une combinaison de Vitamines B1, B2 et B3, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d’au moins un effet indésirable d’une chimiothérapie lors d’un traitement d’un cancer. De manière surprenante, parmi le nombre de combinaisons possibles d’agents chimioprotecteurs, et considérant les combinaisons déjà envisagées et testées et notamment avec la N-acétylcystéine (NAC), il n’est pas évident d’obtenir un effet potentialisé avec l’utilisation spécifique de N-acétylcystéine (NAC) combinée avec de la Vitamine B12 et/ou une combinaison de Vitamines B1, B2 et B3 pour pallier les effets indésirables d’une chimiothérapie. Avantages apportés Le Demandeur a notamment pu développer, de manière surprenante, une composition comprenant de la NAC en combinaison avec d’autre(s) actif(s) qui est particulièrement efficace dans la prévention et/ou le traitement d’au moins un effet indésirable d’une chimiothérapie lors d’un traitement d’un cancer, notamment dans la prévention et/ou le traitement des douleurs nociceptives et/ou neuropathiques chimio-induites. La composition selon l’invention permet plus particulièrement de diminuer les doses utiles de NAC tout en gardant le même effet. L’invention et les avantages qui en découlent seront mieux compris à la lecture de la description et des modes de réalisation non limitatifs qui suivent, illustrés au regard des dessins annexés dans lesquels : Fig.1 illustre l’effet des taxanes (A et C) et du cisplatine (B et D) sur l'expression de la sous-unité Cavα2δ-1 (A et B) et le canal Piezo 2 (C et D), impliqués respectivement dans la transmission de la douleur et la détection des stimuli mécaniques. Fig.2 illustre les Facteurs de transcription ciblant les gènes dont l’expression est modifiée après traitement aux taxanes et/ou le cisplatine platine dans les cultures primaires de DRG. Fig.3 illustre la Cinétique unique de l’inhibition des gènes Piezo 2, CaVα2δ-1 et ARNT2 après 0, 4, 8 et 16h de traitement au cisplatine (1.25μg/ml) dans les DRG de souris issus de culture primaire. Fig.4 illustre l’expression de Pizeo 2, Cav a2d1 et ARNT2 dans des neurones en culture primaire traités par un agent oxydant (Tert-Butyl hydroperoxide, TBHP). Fig.5 illustre la dose réponse de la NAC sur l’expression génique d’Arnt2, Piezo 2 et CaVα2δ-1 après 24h d’exposition à 1.25μg/ml de cisplatine. Fig.6 illustre la dose réponse du Beta Carotène sur l’expression génique d’Arnt2, Piezo 2 et CaVα2δ-1 après 24h d’exposition à 1.25μg/ml de cisplatine. Fig.7 illustre la dose réponse de la Vitamine B12 sur l’expression génique d’Arnt2, Piezo 2 et CaVα2δ-1 après 24h d’exposition à 1.25μg/ml de cisplatine. Fig.8 illustre la dose réponse de la Lutéoline sur l’expression génique d’Arnt2, Piezo 2 et CaVα2δ-1 après 24h d’exposition à 1.25μg/ml de cisplatine. Fig.9 illustre l’effet de combinaisons de NAC et de différentes Vitamines sur l’expression génique d’Arnt2, Piezo 2 et CaVα2δ-1 après 24h d’exposition à 1.25μg/ml de cisplatine. Fig.10 illustre l’effet de combinaisons de NAC et de Beta Carotène sur l’expression génique d’Arnt2, Piezo 2 et CaVα2δ-1 après 24h d’exposition à 1.25μg/ml de cisplatine. Composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, de la N-acétylcystéine (NAC), caractérisée en ce qu’elle comprend en outre de la Vitamine B12 et/ou une combinaison de Vitamines B1, B2 et B3, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d’au moins un effet indésirable d’une chimiothérapie lors d’un traitement d’un cancer. Composition pour son utilisation selon la revendication 1, pour la prévention et/ou le traitement des douleurs nociceptives et/ou neuropathiques chimio-induites. Composition pour son utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la chimiothérapie est induite par les dérivés de platine choisis parmi le cisplatine, l’oxiplatine et le carboplatine, ou les taxanes choisis parmi le paclitaxel et le docétaxel. Composition pour son utilisation selon l’une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu’elle comprend la NAC à une concentration comprise entre 10 et 90% en poids du poids total de la composition, préférentiellement entre 25 et 75%. Composition pour son utilisation selon l’une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu’elle comprend la Vitamine B12 à une concentration comprise entre 0,04 et 0,08% en poids du poids total de la composition, préférentiellement entre 0,05 et 0,07%. Composition pour son utilisation selon l’une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu’elle comprend une combinaison de Vitamines B1, B2 et B3, à des proportions différentes ou égales, à une concentration totale comprise entre 20 et 90% en poids du poids total de la composition, préférentiellement entre 40 et 60%. Composition pour son utilisation selon l’une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu’elle est sous une forme adaptée pour une administration par voie orale. Composition pour son utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce qu’elle se présente sous forme de microgranules à libération contrôlée en gélule.