Brevet FR3134731A1 — publié le 20231027

L'invention porte sur un système (10) de production d'un mélange de fluides comportant: - une source de pression (11), - un régulateur de pression (12), - au moins un premier récipient (16.1) contenant un premier fluide (15.1) et un deuxième récipient (16.2) contenant un deuxième fluide (15.2), - un mélangeur microfluidique (20), et - une unité de commande (40) apte à contrôler un niveau de pression du premier fluide (15.1) et un niveau de pression du deuxième fluide (15.2) ainsi qu'une ouverture et une fermeture de la première vanne (23.1) et de la deuxième vanne (23.2) pour réaliser des injections successives du premier fluide et du deuxième fluide à l'intérieur du mélangeur microfluidique (20), de façon à générer un profil de franges (F1, F2) du premier fluide (15.1) et du deuxième fluide (15.2) à l'intérieur du canal de sortie commun (34). Figure 1 SYSTÈME DE PRODUCTION D'UN MÉLANGE DE FLUIDES DANS UN CANAL MICROFLUIDIQUE ET PROCÉDÉ ASSOCIÉ NOTAMMENT POUR LA FORMULATION CONTINUE DE MÉDICAMENTS LIPOSOMAUX La présente invention concerne un système de production d'un mélange de fluides dans un canal microfluidique. L'invention trouve une application particulièrement avantageuse, mais non exclusive, pour la fabrication de médicaments à base de liposomes. Plusieurs systèmes de mélange de solution de solvant organique-lipide et de solution aqueuse dans un circuit microfluidique ont été décrits dans la littérature de l'état de l'art. Les méthodes existantes concernent le plus couramment des mélangeurs passifs, tels que la focalisation hydrodynamique ou des mélangeurs chaotiques, dont les performances de mélanges sont impactées par les variations de débits des phases mélangées. Cela limite la mise à l’échelle pour la production de médicaments liposomaux à grands volumes. En outre, les dispositifs existants posent des problèmes d'agrégation susceptibles d'encrasser les canaux microfluidiques. L'invention vise à remédier efficacement à ces inconvénients en proposant un système de production d'un mélange de fluides comportant: - une source de pression, - un régulateur de pression auquel est connectée ladite source de pression, - au moins un premier récipient contenant un premier fluide et un deuxième récipient contenant un deuxième fluide, une pressurisation du premier fluide et du deuxième fluide étant contrôlée par le régulateur de pression, - un mélangeur microfluidique comportant au moins un premier orifice d'entrée et un deuxième orifice d'entrée associés à au moins une première vanne et à une deuxième vanne, - le premier récipient étant connecté au premier orifice d'entrée par l'intermédiaire de la première vanne et le deuxième récipient étant connecté au deuxième orifice d'entrée par l'intermédiaire de la deuxième vanne, - ledit mélangeur microfluidique comportant en outre au moins un premier conduit microfluidique et un deuxième conduit microfluidique, le premier conduit microfluidique d'entrée étant en communication fluidique avec le premier orifice d'entrée et le deuxième conduit microfluidique d'entrée étant en communication fluidique avec le deuxième orifice d'entrée, ledit premier conduit microfluidique d'entrée et ledit deuxième conduit microfluidique d'entrée s’intersectant suivant un angle non nul l'un rapport à l'endroit d'une intersection débouchant sur au moins un canal de sortie commun, et - une unité de commande apte à contrôler un niveau de pression du premier fluide à l'intérieur du premier récipient et un niveau de pression du deuxième fluide à l'intérieur du deuxième récipient ainsi qu'une ouverture et une fermeture de la première vanne et de la deuxième vanne pour réaliser des injections successives du premier fluide et du deuxième fluide à l'intérieur du mélangeur microfluidique, de façon à générer un profil de franges du premier fluide et du deuxième fluide à l'intérieur du canal de sortie commun. L'invention permet ainsi de réaliser de réaliser un mélange rapide et homogène qui est nécessaire pour la formulation de nanoparticules de petite taille, notamment inférieures à 100 nm. Du fait de l’absence d’interface liquide-liquide statique ainsi que des variations ultra-rapides de pressions, l'invention réduit drastiquement l’agrégation des nanoparticules et leur accumulation dans le canal microfluidique. L’évitement de l’encrassement du circuit microfluidique réduit par ailleurs la formation d’instabilités fluidiques. En outre, l'invention permet de réduire la durée de dilution d'une phase organique-lipide dans une phase aqueuse à moins d’1 ms grâce à la génération alternée et optimisée de franges organique-lipide et aqueuse de manière pulsée permettant une formulation de liposomes avec de hautes monodispersités de taille (PDI Selon une réalisation de l'invention, l'unité de commande est configurée pour générer un profil de franges comportant une alternance de franges du premier fluide et de franges du deuxième fluide. Selon une réalisation de l'invention, l'unité de commande est configurée de telle façon que les franges du premier fluide sont plus étroites que les franges du deuxième fluide. Selon une réalisation de l'invention, le premier récipient contient une solution de lipides diluée dans un solvant organique correspondant au premier fluide et le deuxième récipient contient une solution aqueuse correspondant au deuxième fluide. Selon une réalisation de l'invention, la première vanne et la deuxième vanne sont des vannes solénoïdes à faible volume mort, notamment inférieur à 5 µL, et haute responsivité, notamment inférieure à 5ms. Selon une réalisation de l'invention, le canal de sortie commun est prolongé par un canal ayant en section transversale une largeur supérieure à celle du canal de sortie commun. Selon une réalisation de l'invention, ledit système comporte un capteur de débit interchangeable pour la mesure d'un débit de fluide en sortie du mélangeur microfluidique. Selon une réalisation de l'invention, le premier conduit microfluidique d'entrée et le deuxième conduit microfluidique d'entrée s’intersectent suivant un angle égal ou inférieur à 90 degrés. Selon une réalisation de l'invention, le premier conduit microfluidique d'entrée et le deuxième conduit microfluidique d'entrée présentent chacun en section transversale une hauteur comprise entre 150 µm et 300 µm et valant de préférence de l'ordre de 200 µm et une largeur comprise entre 150 µm et 300 µm et valant de préférence de l'ordre de 200 µm de large L'invention a également pour objet un procédé de pilotage du système tel que précédemment défini comportant: - une étape de définition d’un niveau de pression du premier fluide à l'intérieur du premier récipient, - une étape de définition d'un niveau de pression du deuxième fluide à l'intérieur du deuxième récipient, - une étape de définition d'une première fréquence d'injection du premier fluide et d'un premier rapport cyclique correspondant, - une étape de définition d'une deuxième fréquence d'injection du deuxième fluide et d'un deuxième rapport cyclique correspondant. Selon une mise en œuvre de l'invention, le niveau de pression du premier fluide à l'intérieur du premier récipient et le niveau de pression du deuxième fluide à l'intérieur du deuxième récipient sont chacun compris entre 0 et 8000 mbar. Selon une mise en œuvre de l'invention, la première fréquence d’injection et la deuxième fréquence d'injection sont chacune comprises entre 0,1 et 200 Hz. Selon une mise en œuvre de l'invention, le premier rapport cyclique et le deuxième rapport cyclique présentent chacun une valeur comprise entre 0% exclu et 100% exclu, la somme du premier rapport cyclique et du deuxième rapport cyclique valant 100%. La présente invention sera mieux comprise et d’autres caractéristiques et avantages apparaîtront encore à la lecture de la description détaillée qui suit comprenant des modes de réalisation donnés à titre illustratif en référence avec les figures annexées, présentées à titre d’exemples non limitatifs, qui pourront servir à compléter la compréhension de la présente invention et l’exposé de sa réalisation et, le cas échéant, contribuer à sa définition, sur lesquelles: La est une représentation schématique d’un système de production d’un mélange de deux fluides selon la présente invention; La est une vue en coupe transversale d'un conduit microfluidique utilisé dans le système selon la présente invention. La illustre le procédé de génération de franges alternées dans le mélangeur microfluidique statique selon la présente invention. Il est à noter que les éléments structurels et/ou fonctionnels communs aux différents modes de réalisation présentent les mêmes références. Ainsi, sauf mention contraire, de tels éléments disposent de propriétés structurelles, dimensionnelles et matérielles identiques. La montre un système 10 de production de mélange de fluides comportant une source de pression 11 pouvant par exemple prendre la forme d’un compresseur à air ou d’une bouteille contenant un gaz sous pression, tel que de l’air ou de l’azote. La source de pression 11 est connectée, via un conduit 13 à un régulateur de pression 12 permettant de contrôler une pressurisation d’un premier fluide 15.1 et d'un deuxième fluide 15.2 contenu respectivement à l’intérieur d’un premier récipient 16.1 et d‘un deuxième récipient 16.2. Le régulateur de pression 12 est connecté au premier récipient 16.1 par l’intermédiaire du conduit 17. Le régulateur de pression 12 est connecté au deuxième récipient 16.2 par l’intermédiaire du conduit 18. Le régulateur de pression 12 pourra être un régulateur de type PID (pour Proportionnel, Dérivé, Intégral) basé sur l’utilisation de capteurs piézoélectriques de grande sensibilité. Avantageusement, le premier récipient 16.1 contient une solution de lipides diluée dans un solvant organique correspondant au premier fluide 15.1 (phase organique). Le deuxième récipient 16.2 contient une solution aqueuse correspondant au deuxième fluide 15.2 (phase aqueuse). Un mélangeur microfluidique 20 comporte un premier orifice d'entrée 21.1 auquel est connecté le premier récipient 16.1 par l'intermédiaire d'une première vanne 23.1 et un deuxième orifice d'entrée 21.2 auquel est connecté le deuxième récipient 16.2 par l'intermédiaire d'une deuxième vanne 23.2. La première vanne 23.1 et la deuxième vanne 23.2 sont de préférence des vannes solénoïdes (dites aussi vannes électromagnétiques) à faible volume mort, notamment inférieur à 5 µL, et haute responsivité, notamment inférieure à 5ms. À cet effet, le premier récipient 16.1 est en communication fluidique avec l’entrée de la première vanne 23.1 par l’intermédiaire du conduit 25. La sortie de la première vanne 23.1 est en communication fluidique avec le premier orifice d'entrée 21.1 par l'intermédiaire du conduit 26. Le deuxième récipient 16.2 est en communication fluidique avec l’entrée de la deuxième vanne 23.2 par l’intermédiaire du conduit 27. La sortie de la deuxième vanne 23.2 est en communication fluidique avec le premier orifice d'entrée 21.1 par l'intermédiaire du conduit 28. Le mélangeur microfluidique 20 statique comporte en outre un premier conduit microfluidique d'entrée 30.1 en communication fluidique avec le premier orifice d'entrée 21.1 et un deuxième conduit microfluidique d'entrée 30.2 en communication fluidique avec le deuxième orifice d'entrée 21.2. Comme cela est illustré sur la , le premier conduit microfluidique d'entrée 30.1 et le deuxième conduit microfluidique d'entrée 30.2 présentent chacun en section transversale une hauteur h comprise entre 150 µm et 300 µm et valant de préférence de l'ordre de 200 µm ainsi qu'une largeur l comprise entre 150 µm et 300 µm et valant de préférence de l'ordre de 200 µm de large. Par "de l'ordre de", on entend une variation de plus ou moins 10% par rapport à la valeur indiquée. Le premier conduit microfluidique d'entrée 30.1 et le deuxième conduit microfluidique d'entrée 30.2 s’intersectent suivant un angle non nul l'un rapport à l'endroit d'une intersection 33 débouchant sur un canal de sortie commun 34. Avantageusement, le premier conduit microfluidique d'entrée 30.1 et le deuxième conduit microfluidique d'entrée 30.2 s’intersectent, c’est-à-dire qu'ils se coupent l'un avec l'autre, suivant un angle égal ou inférieur à 90 degrés. Les orifices de sortie du premier conduit 30.1 et du deuxième conduit 30.2 débouchent à l'endroit de l'intersection 33. Le canal de sortie commun 34 est prolongé par un canal 35 ayant en section transversale une largeur supérieure à celle du canal de sortie commun 34. Suivant un exemple de réalisation, le canal de sortie commun 34 pourra présenter une largeur l environ égale au double de la largeur l d'un conduit microfluidique d'entrée 30.1, 30.2, soit une largeur l de l'ordre de 400 µm de large. Le canal de sortie commun 34 est prolongé par un autre canal 35 ayant en section transversale une largeur l comprise entre 1 et 5mm et valant de préférence de l'ordre de 3 mm de large. Les hauteurs h de conduits 30.1, 30.2, 34, 35 pourront être identiques les unes aux autres. En variante, les hauteurs h pourront être variable d'un conduit 30.1, 30.2, 34, 35 à l'autre. Les hauteurs h pourront également être variable au sein d'un même conduit/canal microfluidique 30.1, 30.2, 34, 35. Un capteur de débit 37 interchangeable est prévu pour la mesure du débit de fluide en sortie du mélangeur microfluidique 20. Une unité de commande 40 est apte à contrôler un niveau de pression du premier fluide 15.1 à l'intérieur du premier récipient 16.1 et un niveau de pression du deuxième fluide 15.2 à l'intérieur du deuxième récipient 16.2 ainsi qu'une ouverture et une fermeture de la première vanne 23.1 et de la deuxième vanne 23.2 pour réaliser des injections successives du premier fluide 15.1 et du deuxième fluide 15.2 à l'intérieur du mélangeur microfluidique 20, de façon à générer un profil de franges F1, F2 du premier fluide 15.1 , et du deuxième fluide 15.2 à l'intérieur du canal de sortie commun 34. Les niveaux de pression du premier fluide 15.1 et du deuxième fluide 15.2 sont contrôlés par l'unité de commande 40 par l'intermédiaire du régulateur de pression 12. L'unité de commande 40 est reliée électriquement aux vannes 23.1, 23.2 pour commander leur ouverture et leur fermeture. La illustre le procédé de génération de franges F1, F2 alternées dans le canal de sortie commun 34 du mélangeur microfluidique 20 et un modèle expérimental réalisé avec un fluorophore dilué dans de l’éthanol (correspondant au premier fluide 15.1) et de l’eau (correspondant deuxième fluide 15.2). Sur la figure, le fluophore dilué dans l'éthanol apparaît plus sombre que l'eau. Le système 10 de mélange multiplie les interfaces liquide-liquide entre la phase organique et la phase aqueuse, ce qui favorise le mélange entre les deux fluides. On observe que l'unité de commande 40 est configurée pour générer un profil de franges F1, F2 comportant une alternance de franges F1, F2 du premier fluide 15.1 et de franges F1, F2 du deuxième fluide 15.2, c’est-à-dire qu'une frange F1 du premier fluide 15.1 (fluophore+éthanol) est suivie d'une frange F2 du deuxième fluide 15.2 (eau) qui est elle-même suivie d'une frange F1 du premier fluide 15.1 et ainsi de suite. Une frange F1, F2 correspond à la quantité de fluide passée à travers une vanne 23.1, 23.2 au cours d'une durée d'ouverture de cette dernière. En adaptant la durée d'ouverture d'une vanne 23.1, 23.2 et le niveau de pression du fluide correspondant, il est possible d'adapter la largeur des franges F1, F2. Avantageusement, l'unité de commande 40 est configurée de telle façon que les franges F1 du premier fluide 15.1 sont plus étroites que les franges F2 du deuxième fluide 15.2 afin de favoriser la dilution du premier fluide 15.1 dans le deuxième fluide 15.2. L'intensité des franges F1 diminue rapidement avec la distance par rapport à la sortie du canal 34. Le graphique qui indique un niveau d'intensité des pixels en fonction de la distance par rapport à la sortie du canal 34 montre que la phase organique se dilue après avoir parcouru un peu plus de 5 mm dans le canal 35. L'invention permet de réduire la durée de dilution d'une phase organique-lipide dans une phase aqueuse à moins d’1 ms. L'invention permet en outre une formulation de liposomes avec de hautes monodispersités de taille (PDI Par ailleurs, un procédé de pilotage du système 10 comporte: - une étape de définition d’un niveau de pression du premier fluide 15.1 à l'intérieur du premier récipient 16.1, - une étape de définition d'un niveau de pression du deuxième fluide 15.2 à l'intérieur du deuxième récipient 16.2, - une étape de définition d'une première fréquence d'injection du premier fluide 15.1 et d'un premier rapport cyclique correspondant, et - une étape de définition d'une deuxième fréquence d'injection du deuxième fluide 15.2 et d'un deuxième rapport cyclique correspondant. La définition des fréquences d'injection d'un fluide 15.1, 15.2 et du rapport cyclique correspondant permet de définir une durée d'ouverture de vanne 23.1, 23.2 correspondante. Le niveau de pression du premier fluide 15.1 à l'intérieur du premier récipient 16.1 et le niveau de pression du deuxième fluide 15.2 à l'intérieur du deuxième récipient 16.2 sont chacun compris entre 0 et 8000 mbar. La première fréquence d’injection et la deuxième fréquence d'injection sont chacune comprises entre 0,1 et 200 Hz Le premier rapport cyclique et le deuxième rapport cyclique présentent chacun une valeur comprise entre 0% exclu et 100% exclu, la somme du premier rapport cyclique et du deuxième rapport cyclique valant 100%. Ces données (niveau de pression des fluides, fréquence d'injection des fluides et rapports cycliques correspondants) sont fournies comme paramètres d'entrée à l'unité de commande 40. A cet effet, on pourra utiliser une interface homme-machine, tel qu'un clavier, un écran tactile, ou tout autre dispositif adapté à l'application. L'unité de commande 40 pourra comporter une mémoire stockant des instructions logicielles permettant de commander le régulateur de pression 12 et les vannes en fonction des paramètres d'entrée reçus. L'unité de commande 40 pourra par exemple prendre la forme d'un ordinateur ou d'un microcontrôleur dédié à l'application. Ce contrôle précis de la durée et de l’amplitude des injections pulsées détermine le profil des franges F1, F2 de solution de solvant organique-lipide et de solution aqueuse, et par conséquent, la taille finale des liposomes. En variante, le premier fluide 15.1 pourra contenir un polymère. En variante, le système 10 est dépourvu du conduit 35 et comporte uniquement le conduit 34. En variante, le système 10 est utilisé pour réaliser un mélange de gaz. En variante, le mélangeur microfluidique 20 pourra comporter plus de deux orifices d'entrée 21.1, 21.2, notamment N orifices d'entrée associés à N conduits microfluidiques et N vannes (N étant un nombre entier). Le profil de franges à l'intérieur du canal de sortie commun 34 pourra alors être une combinaison de N fluides injectés les uns après les autres ou suivant tout type de combinaison possible des fluides en présence. Le nombre de récipients pourra également être supérieur à deux. En variante, il est possible d'utiliser plusieurs canaux de sortie communs correspondant chacun à un profil de franges spécifique. En variante, il est également possible d'utiliser des distributeurs 3/2, des vannes rotatives, ou tout autre moyen d'injecter alternativement des fluides à l'intérieur d'un canal de sortie commun. Bien entendu, les différentes caractéristiques, variantes et/ou formes de réalisation de la présente invention peuvent être associées les unes avec les autres selon diverses combinaisons dans la mesure où elles ne sont pas incompatibles ou exclusives les unes des autres. En outre, l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation décrits précédemment et fournis uniquement à titre d'exemple. Elle englobe diverses modifications, formes alternatives et autres variantes que pourra envisager l'homme du métier dans le cadre de la présente invention et notamment toutes combinaisons des différents modes de fonctionnement décrits précédemment, pouvant être pris séparément ou en association. Système (10) de production d'un mélange de fluides caractérisé en ce qu'il comporte: - une source de pression (11), - un régulateur de pression (12) auquel est connectée ladite source de pression (11), - au moins un premier récipient (16.1) contenant un premier fluide (15.1) et un deuxième récipient (16.2) contenant un deuxième fluide (15.2), une pressurisation du premier fluide (15.1) et du deuxième fluide (15.2) étant contrôlée par le régulateur de pression (12), - un mélangeur microfluidique (20) comportant au moins un premier orifice d'entrée (21.1) et un deuxième orifice d'entrée (21.2) associés à au moins une première vanne (23.1) et à une deuxième vanne (23.2), - le premier récipient (16.1) étant connecté au premier orifice d'entrée (21.1) par l'intermédiaire de la première vanne (23.1) et le deuxième récipient (16.2) étant connecté au deuxième orifice d'entrée par l'intermédiaire de la deuxième vanne (23.2), - ledit mélangeur microfluidique (20) comportant en outre au moins un premier conduit microfluidique (30.1) et un deuxième conduit microfluidique (30.2), le premier conduit microfluidique d'entrée (30.1) étant en communication fluidique avec le premier orifice d'entrée (21.1) et le deuxième conduit microfluidique d'entrée (30.2) étant en communication fluidique avec le deuxième orifice d'entrée (21.2), ledit premier conduit microfluidique d'entrée (30.1) et ledit deuxième conduit microfluidique d'entrée (30.2) s’intersectant suivant un angle non nul l'un rapport à l'endroit d'une intersection (33) débouchant sur au moins un canal de sortie commun (34), et - une unité de commande (40) apte à contrôler un niveau de pression du premier fluide (15.1) à l'intérieur du premier récipient (16.1) et un niveau de pression du deuxième fluide (15.2) à l'intérieur du deuxième récipient (16.2) ainsi qu'une ouverture et une fermeture de la première vanne (23.1) et de la deuxième vanne (23.2) pour réaliser des injections successives du premier fluide (15.1) et du deuxième fluide (15.2) à l'intérieur du mélangeur microfluidique (20), de façon à générer un profil de franges (F1, F2) du premier fluide (15.1) et du deuxième fluide (15.2) à l'intérieur du canal de sortie commun (34). Système selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'unité de commande (40) est configurée pour générer un profil de franges (F1, F2) comportant une alternance de franges (F1) du premier fluide (15.1) et de franges (F2) du deuxième fluide (15.2). Système selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'unité de commande (40) est configurée de telle façon que les franges (F1) du premier fluide (15.1) sont plus étroites que les franges (F1, F2) du deuxième fluide (15.2). Système selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le premier récipient (16.1) contient une solution de lipides diluée dans un solvant organique correspondant au premier fluide (15.1) et le deuxième récipient (16.2) contient une solution aqueuse correspondant au deuxième fluide (15.2). Système selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la première vanne (23.1) et la deuxième vanne (23.2) sont des vannes solénoïdes à faible volume mort, notamment inférieur à 5 µL, et haute responsivité, notamment inférieure à 5ms. Système selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le canal de sortie commun (34) est prolongé par un canal (35) ayant en section transversale une largeur supérieure à celle du canal de sortie commun (34). Système selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il comporte un capteur de débit (37) interchangeable pour la mesure d'un débit de fluide en sortie du mélangeur microfluidique (20). Système selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le premier conduit microfluidique d'entrée (30.1) et le deuxième conduit microfluidique d'entrée (30.2) s’intersectent suivant un angle égal ou inférieur à 90 degrés. Système selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le premier conduit microfluidique d'entrée (30.1) et le deuxième conduit microfluidique d'entrée (30.2) présentent chacun en section transversale une hauteur (h) comprise entre 150 µm et 300 µm et valant de préférence de l'ordre de 200 µm et une largeur (l) comprise entre 150 µm et 300 µm et valant de préférence de l'ordre de 200 µm de large Procédé de pilotage du système (10) tel que défini selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il comporte: - une étape de définition d’un niveau de pression du premier fluide (15.1) à l'intérieur du premier récipient (16.1), - une étape de définition d'un niveau de pression du deuxième fluide (15.2) à l'intérieur du deuxième récipient (16.2), - une étape de définition d'une première fréquence d'injection du premier fluide (15.1) et d'un premier rapport cyclique correspondant, - une étape de définition d'une deuxième fréquence d'injection du deuxième fluide (15.2) et d'un deuxième rapport cyclique correspondant. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le niveau de pression du premier fluide (15.1) à l'intérieur du premier récipient (16.1) et le niveau de pression du deuxième fluide (15.2) à l'intérieur du deuxième récipient (16.2) sont chacun compris entre 0 et 8000 mbar. Procédé selon la revendication 10 ou 11, caractérisé en ce que la première fréquence d’injection et la deuxième fréquence d'injection sont chacune comprises entre 0,1 et 200 Hz Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, caractérisé en ce que le premier rapport cyclique et le deuxième rapport cyclique présentent chacun une valeur comprise entre 0% exclu et 100% exclu, la somme du premier rapport cyclique et du deuxième rapport cyclique valant 100%.