Brevet FR3127756A1 — publié le 20230407

Polypeptides neutralisants et leurs applications La présente invention vise à proposer de nouveaux polypeptides de formule (I) et des compositions pharmaceutiques comprenant de tels polypeptides. Ces nouveaux polypeptides de formule (I) ou compositions pharmaceutiques pouvant être mis en œuvre en tant que médicament pour traiter et/ou prévenir des maladies ou conditions provoquées par une infection par un virus de l’espèce SARS-CoV, en particulier le SARS-CoV-2. Figure pour l’abrégé : Aucune Polypeptides neutralisants et leurs applications La présente description concerne de nouveaux polypeptides artificiels, en particulier de nouvelles protéines répétées alpha-hélicoïdales de type HEAT (αRep). La présente description concerne également l’utilisation de ces nouveaux polypeptides en tant que médicament, en particulier pour le traitement et la prévention de maladies et/ou conditions provoquées par une infection avec un virus de l’espèce SARS-CoV, en particulier le SARS-CoV-2. Les virus sont l'une des principales causes de maladies dans le monde. Les virus sont généralement définis comme de petits agents infectieux non vivants qui ne se répliquent qu'au sein de cellules vivantes, car ils ne possèdent pas de mécanisme de réplication complètement autonome. Bien que de formes et de tailles diverses, ils consistent généralement en une particule virale (appelée "virion"), constituée d'une enveloppe protéique qui comprend au moins une molécule d'acide nucléique et éventuellement, selon le type de virus, une ou plusieurs protéines ou nucléoprotéines. Même si leur cycle de réplication varie fortement d'une espèce à l'autre, il est généralement admis que le cycle de vie des virus comprend six étapes fondamentales : l'attachement, la pénétration, le désenrobage, la réplication, l'assemblage et la libération. En fonction de la nature du virus ciblé, des solutions thérapeutiques ont été conçues pour interférer avec un ou plusieurs de ces mécanismes. Les virus sont classés en fonction de leur type de génome. La classification actuelle des virus, en 2018, comprend sept groupes différents : - Groupe I : virus à ADN double brin (ADNdb) ; - Groupe II : virus à ADN simple brin (ADNs) ; - Groupe III : virus à ARN double brin (ARNdb) ; - Groupe IV : virus à ARN (+) brin ou sens ((+)ssRNA) ; - Groupe V : virus à ARN (-) brin ou antisens ((-)ssRNA) ; - Groupe VI : virus à ARN simple brin ayant des intermédiaires d'ADN (ARNs-TR) ; et - Groupe VII : virus à ADN double brin ayant des intermédiaires d'ARN (ADNdb-TR). Il existe peu de remèdes pour les maladies causées par des infections par des virus à ARN, en particulier les virus à ARN monocaténaires, et plus spécifiquement les infections par des virus à ARN appartenant au groupe IV de la classification de Baltimore. En décembre 2019, un nouveau coronavirus (SARS-CoV-2), également appelé coronavirus 2019 (COVID-19), a récemment été découvert. Ce nouveau coronavirus appartient à la famille des Coronaviridae , de l’espèce SARS-CoV et fait partie du groupe IV de la classification de Baltimore. L'Organisation mondiale de la santé (OMS) a officiellement déclaré la pandémie de COVID-19 comme une urgence de santé publique de portée internationale. Ce nouveau coronavirus se propage principalement par les voies respiratoires et provoque des maladies respiratoires aiguës. Les personnes âgées et les personnes souffrant de maladies sous-jacentes sont sensibles à l'infection et sujettes à des issues graves, qui peuvent être associées à un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). Ce coronavirus est un virus à ARN monocaténaire, de polarité positive, d'approximativement 30 kilobases qui se réplique dans le cytoplasme des cellules hôtes. Ce virus est enveloppé et comprend, à sa surface, des structures péplomériques dénommées spicules constitués de la protéine Spike (S). La protéine Spike ou S est une glycoprotéine membranaire (200-220 kDa) qui se présente sous la forme de spicules ou "Spike" émergeant de la surface de l'enveloppe virale. Cette protéine S de surface se lie au récepteur cellulaire ACE2 qui est exprimé dans de nombreux tissus. Elle contient 2 sous-unités (S1 et S2), S1 incluant le domaine de liaison au récepteur (RBD, receptor binding domain) contenant le motif de liaison au récepteur (RBM, receptor binding motif) et S2 contenant le peptide de fusion permettant l’induction de la fusion de l'enveloppe virale avec la membrane cellulaire. La protéine S est la principale cible de la réponse anticorps neutralisante. Plusieurs stratégies thérapeutiques sont actuellement explorées, notamment la limitation de la propagation de l'infection par les virus de l’espèce SARS-CoV en bloquant la réplication du virus. Cela peut se faire en empêchant l'entrée du virus dans les cellules cibles des poumons et des autres tissus en ciblant la protéine S et principalement son domaine RBD (domaine de liaison au récepteur de la sous unité S1 de la protéine Spike). Cette neutralisation de la protéine S peut se faire, notamment, grâce à des protéines naturelles ou artificielles, telles que : - les anticorps monoclonaux humains dont le coût est conséquent et réservés à des cas très particuliers, - les dérivés de VHH (Recombinant Llama Antibodies) qui devraient être utilisés en chimérisant les VHH pour faire des VHH-Fc pouvant être reconnus par le système immunitaire du patient, - les DARPins (Designed Ankyrin Repeat Proteins), et - les miniprotéines développées par le groupe de David Baker (University of Washington, Seattle). La mise en œuvre de ces solutions thérapeutiques est très incertaine à l'heure actuelle et nécessite l'exploration d'autres options. Ainsi, il existe un besoin de nouveaux composés pour traiter ou prévenir une infection par un virus de l’espèce SARS-CoV, notamment le SARS-CoV-2. Il existe un besoin de nouvelles protéines ayant une forte activité neutralisante contre un virus de l’espèce SARS-CoV, notamment le SARS-CoV-2. Il existe un besoin de nouvelles protéines ayant une forte activité protectrice contre une infection avec un virus de l’espèce SARS-CoV chez un individu, notamment le SARS-CoV-2. Il existe un besoin de nouvelles protéines ayant une forte activité protectrice contre une infection avec un virus de l’espèce SARS-CoV chez un individu, notamment le SARS-CoV-2, avec un faible coût de production. Il existe un besoin de nouvelles protéines ayant une forte activité protectrice contre une infection avec un virus de l’espèce SARS-CoV chez un individu, notamment le SARS-CoV-2, avec un meilleur rendement de production. Il existe un besoin de nouvelles protéines ayant une forte activité neutralisante contre un virus de l’espèce SARS-CoV, notamment le SARS-CoV-2, provoquant peu, voire aucune, réaction immunitaire chez un individu. La présente invention a pour but de répondre à tout ou une partie de ces besoins. Exposé de la présente description Les inventeurs ont développé de nouveaux peptides pour traiter et/ou prévenir une infection par un virus de l’espèce SARS-CoV, en particulier le SARS-CoV-2. De manière inattendue, les inventeurs ont observé qu’une pluralité de polypeptides artificiels, appelés αReps, tels que définis dans la présente description avaient une activité neutralisante pour le virus SARS-CoV-2. De manière surprenante, et contrairement à l’enseignement de l’art antérieur concernant des anticorps monoclonaux humains (Barnes et al. Nature 588, 682-687, 2020 ; Baum et al. Science 370, 1110–1115, 2020 ; Chen et al. N. Engl. J. Med , 2020 ; Fagre et al. Front Immunol 11:614256, 2020 ; Hansen et al. Science 369, 1010–1014, 2020 ; Li et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A . 117, 29832–29838, 2020 ; Li et al. Cell 183, 429–441.e416, 2020 ; Raybould et al. . Bioinformatics, btaa739, 2020), des nanobodies/VHH (Custodio et al. Nat Commun , 2020 ; Czajka et al. Trends in Microbiology 29, 195-203 ; Güttler et al. EMBO J . e107985, 2021 ; Hanke et al. Nat. Struct. Mol. Biol. 27, 846–854, 2020 ; Ma et al. J Virol . 95:e02438-20, 2021 ; Schoof et al. Science 370, 1473–1479, 2020 ; Wrapp et al. Cell 181, 1004–1015.e1015, 2020 ; Xiang et al. Science , 2020), des petites protéines inhibitrices (Cao et al. Science 370:426-431, 2020) ou des DARPINs (Walser et al. 2020), ces polypeptides ont une forte affinité au domaine RBD de la sous-unité S1 de la protéine S des virus de l’espèce SARS-CoV, notamment les αReps C2, H12 et F9. En outre, ces polypeptides artificiels présentent l’avantage d’avoir un faible coût de production et une production facilitée dans des bactéries E. coli . De plus, du fait de leur petite taille (par exemple, 170 acides aminés pour le polypeptide C2) les polypeptides artificiels de la présente description sont peu immunogènes, voire non immunogènes. Ces nouveaux composés sont des protéines répétées alpha-hélicoïdales de type HEAT (αReps) qui ont la capacité de reconnaitre et de se lier spécifiquement au domaine RBD de la protéine S des virus de l’espèce SARS-CoV, en particulier le SARS-CoV-2, afin de neutraliser et bloquer l’attachement du virus à sa cellule cible. Les peptides selon la présente description présenteraient également une activité de neutralisation du virus augmentée sous forme de multimérisation homologue ou hétérologue. Les peptides décrits ici présentent aussi l’avantage d’être hautement solubles dans l’eau. Ainsi la présente invention vise à proposer de nouveaux polypeptides et compositions pharmaceutiques comprenant de tels polypeptides. Ces nouveaux polypeptides ou compositions pharmaceutiques pouvant être mis en œuvre en tant que médicament pour traiter et/ou prévenir des maladies ou conditions provoquées par une infection par un virus de l’espèce SARS-CoV, en particulier le SARS-CoV-2. Résumé de la présente description Selon l’un de ses objets, la présente description concerne un polypeptide de formule (I) NH2-[Nt]–[SBP]z–[Ct]–COOH (I) , dans laquelle : - z est un nombre entier de 1 à 10 ; - Nt consiste en un peptide choisi parmi SEQ ID NO. 20, SEQ ID NO. 21, SEQ ID NO. 22, SEQ ID NO. 23, SEQ ID NO. 24, SEQ ID NO. 25, SEQ ID NO. 26, SEQ ID NO. 27, SEQ ID NO. 28, SEQ ID NO. 29 SEQ ID NO. 42, SEQ ID NO. 43, SEQ ID NO. 44, SEQ ID NO. 45, SEQ ID NO. 46, SEQ ID NO. 47, SEQ ID NO. 48, SEQ ID NO. 49, SEQ ID NO. 50, SEQ ID NO. 51, SEQ ID NO. 52 et SEQ ID NO. 53 ; - Ct consiste en un peptide ayant une longueur de 1 à 100 acides aminés ; et - SBP consiste en un peptide, dont les acides aminés variables sont identiques ou différents d’un SBP à un autre, de formule (II) NH2 - [SEQ ID NO. 16] - X1 - X2 -V-R- X3 - X4 -A-A- X5 -A-L-G- X6 -I - COOH (II) dans laquelle : - X1 est un acide aminé choisi parmi A (Alanine), E (Acide Glutamique), T (Thréonine), S (Sérine), P (Proline), V (Valine), G (Glycine), L (Leucine), K (Lysine), R (Arginine), W (Tryptophane), Y (Tyrosine) ; - X2 est un acide aminé choisi parmi N (Asparagine), A (Alanine), D (Acide aspartique), T (Thréonine), R (Arginine), S (Sérine), Q (Glutamine), Y (Tyrosine), G (Glycine), E (Acide Glutamique), L (Leucine), F (Phénylalanine), W (Tryptophane), N (Asparagine), ; - X3 est un acide aminé choisi parmi I (Isoleucine), Q (Glutamine), R (Arginine), Y (Tyrosine), K (Lysine), T (Thréonine), V (Valine), L (Leucine), A (Alanine), F (Phénylalanine), E (Acide Glutamique), S (Sérine), M (Méthionine), W (Tryptophane) ; - X4 est un acide aminé choisi parmi S (Sérine), E (Acide Glutamique), T (Thréonine), A (Alanine), R (Arginine), G (Glycine), L (Leucine), V (Valine), N (Asparagine) ; - X5 est un acide aminé choisi parmi A (Alanine), S (Sérine), R (Arginine), T (Thréonine), N (Asparagine), F (Phénylalanine), V (Valine), G (Glycine), L (Leucine), D (Acide aspartique), Y (Tyrosine), K (Lysine), R (Arginine), E (Acide Glutamique), W (Tryptophane), N (Asparagine), Q (Glutamine), I (Isoleucine) ; et - X6 est un acide aminé choisi parmi K (Lysine), Q (Glutamine), E (Acide Glutamique). Selon certains modes de réalisation, le SBP de formule ( II ) tel que décrit ici peut comprendre : - X1, celui-ci étant un acide aminé choisi parmi A (Alanine), E (Acide Glutamique), T (Thréonine), S (Sérine), P (Proline), V (Valine), G (Glycine), L (Leucine), K (Lysine), R (Arginine), W (Tryptophane) ; - X2, celui-ci étant un acide aminé choisi parmi N (Asparagine), A (Alanine), D (Acide aspartique), T (Thréonine), R (Arginine), S (Sérine), Q (Glutamine), Y (Tyrosine), G (Glycine), E (Acide Glutamique), L (Leucine), F (Phénylalanine), W (Tryptophane) ; - X3, celui-ci étant un acide aminé choisi parmi I (Isoleucine), Q (Glutamine), R (Arginine), Y (Tyrosine), K (Lysine), T (Thréonine), V (Valine), L (Leucine), A (Alanine), F (Phénylalanine) ; - X4 , celui-ci étant un acide aminé choisi parmi S (Sérine), E (Acide Glutamique), T (Thréonine), A (Alanine), R (Arginine), G (Glycine), L (Leucine), V (Valine), N (Asparagine); - X5, celui-ci étant un acide aminé choisi parmi A (Alanine), S (Sérine), R (Arginine), T (Thréonine), N (Asparagine), F (Phénylalanine), V (Valine), G (Glycine), L (Leucine), D (Acide aspartique), Y (Tyrosine), K (Lysine), R (Arginine), E (Acide Glutamique), W (Tryptophane), N (Asparagine), Q (Glutamine) ; et - X6 , celui-ci étant un acide aminé choisi parmi K (Lysine), Q (Glutamine), E (Acide Glutamique). Selon certains modes de réalisation, le nombre entier z, du polypeptide de formule (I), peut être un nombre entier de 3 à 8. Selon certains modes de réalisation, Nt, du polypeptide de formule (I), peut être choisi parmi les peptides de séquence SEQ ID NO. 20, SEQ ID NO. 21, SEQ ID NO. 22, SEQ ID NO. 23, SEQ ID NO. 24, SEQ ID NO. 25, SEQ ID NO. 26, SEQ ID NO. 27, SEQ ID NO. 28 et SEQ ID NO. 29. Selon certains modes de réalisation, Ct, du polypeptide de formule (I), peut consister en un peptide ayant une longueur de 1 à 50 acides aminés, Selon certains modes préférés de réalisation, Ct, du polypeptide de formule (I), peut consister en un peptide ayant une longueur de 1 à 36 acides aminés, de manière plus préférée en un peptide de 36 acides aminés. Selon certains modes de réalisation, Ct, du polypeptide de formule (I), peut consister en un peptide de séquence SEQ ID NO. 18. Selon certains modes particuliers de réalisation, le polypeptide de formule (I) peut être choisi parmi les peptides de séquence SEQ ID NO. 1, SEQ ID NO. 2, SEQ ID NO. 3, SEQ ID NO. 4, SEQ ID NO. 5, SEQ ID NO. 6, SEQ ID NO. 7, SEQ ID NO. 8, SEQ ID NO. 9, SEQ ID NO. 10, SEQ ID NO. 30, SEQ ID NO. 31, SEQ ID NO. 32, SEQ ID NO. 33, SEQ ID NO. 34, SEQ ID NO. 35, SEQ ID NO. 36, SEQ ID NO. 37, SEQ ID NO. 38, SEQ ID NO. 39, SEQ ID NO. 40 et SEQ ID NO.41. Selon un autre de ses objets, la présente description concerne également un polypeptide composite comprenant une pluralité de polypeptide de formule (I) selon la présent description ou un polypeptide de formule (I) lié de façon covalente par son résidu d’acide aminé à l’extrémité N-terminale à un peptide de séquence SEQ ID NO.54. Selon certains modes de réalisation, un polypeptide composite selon la description peut consister en un dimère ou un trimère de polypeptide de formule (I) tel que décrit dans la présente description. Selon certains modes de réalisation d’un polypeptide composite sous la forme d’un dimère ou d’un trimère du polypeptide de formule (I) tel que décrit ici, les polypeptides de formule (I) peuvent être liés par un peptide de liaison, de préférence un peptide de liaison de séquence SEQ ID NO. 19 Selon certains modes préférés de réalisation d’un polypeptide composite, les polypeptides de formule (I) peuvent être choisi parmi les peptides de séquence SEQ ID NO.1, SEQ ID NO. 7 et SEQ ID NO. 10. Selon certains autres modes préférés de réalisation d’un polypeptide composite selon la présente description, le polypeptide composite peut être choisi parmi les peptides de séquence SEQ ID NO 11, SEQ ID NO. 12, SEQ ID NO. 13, SEQ ID NO. 14 et SEQ ID NO. 15. Selon un autre de ses objets, la présente description concerne également une composition pharmaceutique comprenant un polypeptide de formule (I) ou un polypeptide composite tels que décrits dans la présente description, en combinaison avec au moins un véhicule pharmaceutiquement ou physiologiquement acceptable. Selon un autre de ses objets, la présente description concerne également un polypeptide de formule (I), un polypeptide composite ou une composition pharmaceutique tels que décrits dans la présente description, pour utilisation en tant que médicament . Selon un autre de ses objets, la présente description concerne également un polypeptide de formule (I), un polypeptide composite ou une composition pharmaceutique tels que décrits dans la présente description, pour utilisation dans le traitement et/ou la prévention chez un individu d’une condition provoquée par une infection par un virus de l’espèce SARS-CoV, en particulier le SARS-CoV-2. Selon un autre de ses objets, la présente description concerne également une méthode de traitement et/ou de prévention d’une condition provoquée par une infection par un virus de l’espèce SARS-CoV, en particulier le SARS-CoV-2, chez individu en ayant besoin, comprenant une étape d’administration à l’individu d’un polypeptide de formule (I), d’un polypeptide composite ou d’une composition pharmaceutique tels que décrits dans la présente description. Selon un autre de ses objets, la présente description concerne également l’utilisation d’un polypeptide de formule (I), d’un polypeptide composite ou d’une composition pharmaceutique tels que décrits dans la présente description pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter et/ou prévenir une condition provoquée par une infection par un virus de l’espèce SARS-CoV, en particulier le SARS-CoV-2, chez individu en ayant besoin. montre que les αReps C2, C12, F9, G1, H10 et H12 ont de faibles vitesses de dissociation contrairement aux αReps C7, D7 et F7. La représente la fixation des αReps H7 (contrôle négatif), C7, H10, C12, F9, F7, D7, G1 et C2 concentrées à 1 µM sur le domaine RBD du virus SARS-CoV-2 par interférométrie bi-couche. Abscisse : Le temps en secondes. Ordonnée : Epaisseur de la bi-couche sur le capteur (exprimée en nm) et montrent que les αReps C2 et F9 ont une affinité de liaison élevée pour le domaine RBD et la sous-unité S1 (le domaine N-ter de la protéine S) du SARS-CoV-2. Les et représentent la fixation des αReps C2, F9 et du dimère F9-C2 sur le domaine RBD de la sous-unité S1 analysée par interférométrie bi-couche. La 2A représente la fixation de l'αRep C2 sur le domaine RBD. La 2B représente la fixation de l'αRep C2 sur la sous-unité S1. La 2C représente la fixation de l'αRep F9 sur le domaine RBD. La 2D représente la fixation de l'αRep F9 sur la sous-unité S1. La représente la fixation de l'αRep composite F9-C2 sur la sous-unité S1. Abscisse : Le temps en secondes. Ordonnée : Epaisseur de la bi-couche sur le capteur (exprimée en nm). montrent que les αReps C2, C7, F9 et H12 neutralisent des particules pseudo-typées de la protéine S et du virus SARS-CoV-2 et protègent de l’infection en fonction de leurs concentrations. Trois réplicats biologiques par concentration ont été réalisés. Les barres d’erreur représentent la déviation standard par rapport à la moyenne. La 3A représente le taux d’infection de cellules HEK-293T exprimant ACE2 par des particules pseudo-typées du virus de la leucémie murine (MLV) porteuses de la protéine S du SARS-CoV-2 en présence des αReps H12, C2, G1, F9, C7 et H7 (contrôle négatif) après 24 h de mise en contact. Abscisse : αReps testées aux concentrations de (a) 3 µM (noir), (b) 600 nM (gris moyen) ou (c) 60 nM (gris foncé) dans le milieu de culture cellulaire et (d) VSVG (témoin de spécificité de l’inhibition de l’infection) : cellules infectées par des pseudo-particules du MLV porteuses de la protéine G du virus de la stomatite vésiculeuse (VSVG) avec les αReps testées à la concentration de 3 μM (de gauche à droite) H12, C2, G1, F9, C7, H7 ou du tampon phosphate salin (PBS). Ordonnée : Taux d’infection en pourcentage des cellules HEK 293T par des particules pseudo-typés avec la protéine S (SARS-CoV-2) ou G (VSVG). La 3B représente le taux d’infection de cellules Vero-E6 par le virus SARS-CoV-2 en présence ou non d’αReps dans du milieu DMEM (n=3). Abscisse : Concentration des αReps C2, C7, F9, G1, H12 et H7 dans le milieu de culture cellulaire en log10 (nM). Des cellules ont été infectées sans αRep (virus seul) ou non infectées (milieu seul). Ordonnée : Viabilité des cellules Vero-E6 infectées par le virus SARS-CoV-2 en présence des αReps (en Unité de luminescence arbitraire). montrent que l’αRep composite F9-C2 neutralise l’infection des cellules HEK 293T par des particules pseudo-typés du MLV porteuses de la protéine S ou par le virus SARS-CoV-2. Trois réplicats biologiques par concentration. Les barres d’erreur représentent la déviation standard à la moyenne. La 4A représente l’inhibition de l’infection de cellules HEK-293T exprimant ACE2 par des particules pseudo-typés du MLV avec la protéine S du SARS-CoV-2 en présence de l’αRep composite F9-C2 et des αReps F9, C2 et H7 (témoin négatif). Abscisse : Cellules HEK-293T en présence de mélanges de (a) 100 nM (noir), (b) 10 nM (gris foncé), (c) 1 nM (gris moyen) d’αRep avec des particules pseudo-typés avec la protéine S du SARS-CoV-2 ou (d) par des cellules infectées par des pseudo-particules du MLV porteuses de la protéine G du virus de la stomatite vésiculeuse (VSVG – gris clair) avec les αReps à la concentration de 3 μM (témoin de spécificité de l’inhibition de l’infection). Ordonnée : Taux d’infection en pourcentage des cellules HEK 293T par les particules pseudo-typés avec la protéine S (SARS-CoV-2) ou G (VSVG). La 4B représente l’inhibition de l’infection de cellules Vero-E6 par des virus du SARS-CoV-2. Abscisse : Concentration en µM des αReps C2, F9-C2, F9 + C2 et H7 dans le milieu de culture de cellules infectées. Des cellules ont été infectées sans αRep (virus seuls) ou non infectées (cellules seules) . Ordonnée : Viabilité des cellules Vero-E6 infectées par le virus SARS-CoV-2 en présence des αReps (en Unité de luminescence arbitraire). montre que les αReps composites C2-foldon et F9-foldon ont une activité neutralisante similaire, voire supérieure, sur l’infection par la SARS-CoV-2 comparé aux αReps F9 et C2 seuls et F9-C2. Trois réplicats biologiques par concentration ont été réalisés. Les barres d’erreur représentent la déviation standard à la moyenne Abscisse : Concentration en µM des αReps C2-foldon (■), F9-foldon (étoile), F9-C2 (▲), F9 (▼), C2 (●) et H7 (○) dans le milieu de culture de cellules infectées par le SARS-CoV-2 . Ordonnée : Viabilité des cellules Vero-E6 infectées par le virus SARS-CoV-2 en présence des αReps (en Unité de luminescence arbitraire). et montrent que les αReps F9, C2 et F9-C2 ont une activité neutralisante sur des mutants de la protéine S du SARS- CoV-2. Les quatre variants analysés (alpha, beta, gamma et kappa) sont tous plus sensibles à la neutralisation de l’αRep composite F9-C2 que les αReps F9 et C2 seuls, soulignant l’effet coopératif associé à la fusion du F9 et du C2. La 6a représente l’inhibition de l’infection de cellules HEK-293T exprimant ACE2 par des rétrovirus pseudo-typés avec la protéine S du SARS-CoV-2 (de l’isolat Wuhan-Hu-1). Il est également représenté l’inhibition de l’infection de cellules HEK-293T exprimant ACE2 par des rétrovirus pseudo-typés avec des mutants de la protéine S : N501Y ( 6b ), K417N, E484K, N501Y ( 6c ), K417T, E484K, N501Y ( 6d ) et L452R, E484Q ( 6e ). Trois réplicats biologiques par concentration ont été réalisés. Les barres d’erreur représentent la déviation standard à la moyenne. Abscisse : Cellules HEK-293T en présence de mélanges de (haut en bas) 500 nM, 250 nM, 100 nM, 50 nM ou 10 nM d’αRep avec des particules pseudo-typés avec la protéine S du SARS-CoV-2, et VSVG (témoin de spécificité de l’inhibition de l’infection) : Cellules infectées par des pseudo-particules du MLV porteuses de la protéine G du virus de la stomatite vésiculeuse (VSVG) avec les αReps à la concentration de 3 mM. Ordonnée : Taux d’infection en pourcentage des cellules HEK 293T par les particules pseudo-typés avec la protéine S (SARS-CoV-2) ou G (VSVG). montrent que l’αRep composite F9-C2 permet une diminution de l’infection par le SARS-CoV-2 in vivo en comparaison à l’αRep contrôle H7 sur un modèle d’hamster. La 7A représente l’expression relative de la protéine E du SARS-CoV-2 reflétant la présence du virus en présence de l’αRep H7 (point blanc) ou F9-C2 (point noir) dans la muqueuse olfactive et les poumons à jour 1 (J1) ou jour 3 (J3) post infection. Abscisse : Prélèvement à J1 et J3 post-infection de la muqueuse olfactive et des poumons des hamsters ayant reçus par inoculation nasale de l’αRep H7 ou F9-C2 1 h avant infection avec le virus SARS-CoV-2. Ordonnée : Expression relative en log de la protéine E du virus SARS-CoV-2. La 7B représente le titre viral des frottis nasaux reflétant la production du virus SARS-CoV-2 par la cavité nasale des hamsters infectés sur 3 jours post infection. Abscisse : Jours post-infection par le SARS-CoV-2 (jpi). Ordonnée : Titre viral des frottis nasaux (log TCID 50 ) des hamsters ayant reçus par inoculation nasale de l’αRep H7 ou F9-C2 1 h avant infection avec le virus SARS-CoV-2. Un polypeptide de formule (I) NH 2 -[Nt]–[SBP] z –[Ct]–COOH (I) , dans laquelle : - z est un nombre entier de 1 à 10 ; - Nt consiste en un peptide choisi parmi SEQ ID NO. 20, SEQ ID NO. 21, SEQ ID NO. 22, SEQ ID NO. 23, SEQ ID NO. 24, SEQ ID NO. 25, SEQ ID NO. 26, SEQ ID NO. 27, SEQ ID NO. 28, SEQ ID NO. 29 SEQ ID NO. 42, SEQ ID NO. 43, SEQ ID NO. 44, SEQ ID NO. 45, SEQ ID NO. 46, SEQ ID NO. 47, SEQ ID NO. 48, SEQ ID NO. 49, SEQ ID NO. 50, SEQ ID NO. 51, SEQ ID NO. 52 et SEQ ID NO. 53 ; - Ct consiste en un peptide ayant une longueur de 1 à 100 acides aminés ; et - SBP consiste en un peptide, dont les acides aminés variables sont identiques ou différents d’un SBP à un autre, de formule (II) NH 2 - [SEQ ID NO. 16] - X 1 - X 2 -V-R- X 3 - X 4 -A-A- X 5 -A-L-G- X 6 -I - COOH (II) dans laquelle : - X 1 est un acide aminé choisi parmi A (Alanine), E (Acide Glutamique), T (Thréonine), S (Sérine), P (Proline), V (Valine), G (Glycine), L (Leucine), K (Lysine), R (Arginine), W (Tryptophane), Y (Tyrosine) ; - X 2 est un acide aminé choisi parmi N (Asparagine), A (Alanine), D (Acide aspartique), T (Thréonine), R (Arginine), S (Sérine), Q (Glutamine), Y (Tyrosine), G (Glycine), E (Acide Glutamique), L (Leucine), F (Phénylalanine), W (Tryptophane), N (Asparagine), ; - X 3 est un acide aminé choisi parmi I (Isoleucine), Q (Glutamine), R (Arginine), Y (Tyrosine), K (Lysine), T (Thréonine), V (Valine), L (Leucine), A (Alanine), F (Phénylalanine), E (Acide Glutamique), S (Sérine), M (Méthionine), W (Tryptophane) ; - X 4 est un acide aminé choisi parmi S (Sérine), E (Acide Glutamique), T (Thréonine), A (Alanine), R (Arginine), G (Glycine), L (Leucine), V (Valine), N (Asparagine) ; - X 5 est un acide aminé choisi parmi A (Alanine), S (Sérine), R (Arginine), T (Thréonine), N (Asparagine), F (Phénylalanine), V (Valine), G (Glycine), L (Leucine), D (Acide aspartique), Y (Tyrosine), K (Lysine), R (Arginine), E (Acide Glutamique), W (Tryptophane), N (Asparagine), Q (Glutamine), I (Isoleucine) ; et - X 6 est un acide aminé choisi parmi K (Lysine), Q (Glutamine), E (Acide Glutamique). Le polypeptide de formule ( I ) selon la revendication 1, dans laquelle le SBP de formule (II) comprend : - X 1 est un acide aminé choisi parmi A (Alanine), E (Acide Glutamique), T (Thréonine), S (Sérine), P (Proline), V (Valine), G (Glycine), L (Leucine), K (Lysine), R (Arginine), W (Tryptophane) ; - X 2 est un acide aminé choisi parmi N (Asparagine), A (Alanine), D (Acide aspartique), T (Thréonine), R (Arginine), S (Sérine), Q (Glutamine), Y (Tyrosine), G (Glycine), E (Acide Glutamique), L (Leucine), F (Phénylalanine), W (Tryptophane) ; - X 3 est un acide aminé choisi parmi I (Isoleucine), Q (Glutamine), R (Arginine), Y (Tyrosine), K (Lysine), T (Thréonine), V (Valine), L (Leucine), A (Alanine), F (Phénylalanine) ; - X 4 est un acide aminé choisi parmi S (Sérine), E (Acide Glutamique), T (Thréonine), A (Alanine), R (Arginine), G (Glycine), L (Leucine), V (Valine), N (Asparagine); - X 5 est un acide aminé choisi parmi A (Alanine), S (Sérine), R (Arginine), T (Thréonine), N (Asparagine), F (Phénylalanine), V (Valine), G (Glycine), L (Leucine), D (Acide aspartique), Y (Tyrosine), K (Lysine), R (Arginine), E (Acide Glutamique), W (Tryptophane), N (Asparagine), Q (Glutamine) ; et - X 6 est un acide aminé choisi parmi K (Lysine), Q (Glutamine), E (Acide Glutamique). Le polypeptide de formule (I) selon l’une quelconque des précédentes revendications, Nt étant choisi parmi les peptides de séquence SEQ ID NO. 20, SEQ ID NO. 21, SEQ ID NO. 22, SEQ ID NO. 23, SEQ ID NO. 24, SEQ ID NO. 25, SEQ ID NO. 26, SEQ ID NO. 27, SEQ ID NO. 28 et SEQ ID NO. 29. Le polypeptide de formule (I) selon l’une quelconque des précédentes revendications, Ct consistant en un peptide de séquence SEQ ID NO.18. Le polypeptide de formule (I) selon l’une quelconque des précédentes revendications, le polypeptide de formule (I) étant choisi parmi les peptides de séquence SEQ ID NO. 1, SEQ ID NO. 2, SEQ ID NO. 3, SEQ ID NO. 4, SEQ ID NO. 5, SEQ ID NO. 6, SEQ ID NO. 7, SEQ ID NO. 8, SEQ ID NO. 9, SEQ ID NO. 10, SEQ ID NO. 30, SEQ ID NO. 31, SEQ ID NO. 32, SEQ ID NO. 33, SEQ ID NO. 34, SEQ ID NO. 35, SEQ ID NO. 36, SEQ ID NO. 37, SEQ ID NO. 38, SEQ ID NO. 39, SEQ ID NO. 40 et SEQ ID NO. 41. Un polypeptide composite comprenant une pluralité de polypeptide de formule (I) selon l’une quelconque des précédentes revendications ou un polypeptide de formule (I) lié de façon covalente par son résidu d’acide aminé à l’extrémité N-terminale à un peptide de séquence SEQ ID NO. 54. Le polypeptide composite selon la revendication 6, le polypeptide composite étant choisi parmi les peptides de séquence SEQ ID NO. 11, SEQ ID NO. 12, SEQ ID NO. 13, SEQ ID NO. 14 et SEQ ID NO. 15. Une composition pharmaceutique comprenant un polypeptide de formule (I) selon l’une quelconque des revendications 1 à 5 ou un polypeptide composite selon la revendication 6 ou 7, en combinaison avec au moins un véhicule pharmaceutiquement ou physiologiquement acceptable. Un polypeptide de formule (I) selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, un polypeptide composite selon la revendication 6 ou 7, ou une composition pharmaceutique selon la revendication 8, pour utilisation en tant que médicament. Un polypeptide de formule (I) selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, un polypeptide composite selon la revendication 6 ou 7, ou une composition pharmaceutique selon la revendication 8, pour utilisation dans le traitement et/ou la prévention chez un individu d’une condition provoquée par une infection par un virus de l’espèce SARS-CoV.