Brevet FR3126869A1 — publié le 20230317

L’invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une association de bioactifs comprenant de la théanine et des polysaccharides extraits de Camellia sinensis, et au moins 2 métabolites, typiquement produits par la bactérie Bacillus subtilis, de préférence Bacillus subtilis Gozen GZN-08 isolée de Camellia sinensis. L’invention concerne également la composition pharmaceutique pour son utilisation pour moduler le microbiote pulmonaire tout en modulant l’intensité de la réponse du système immunitaire en rétablissant un taux normal de globules blancs, et pour augmenter la production d’anticorps tout en réduisant la production de cytokines pro inflammatoires. Composition pharmaceutique comprenant des métabolites issus de la bactérie Bacillus subtilis Gozen GZN-08 isolée de Camellia sinensis et modulant la réponse immunitaire. La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant une association de théanine et de polysaccharides extraits de Camellia sinensis , et d’au moins 2 métabolites produits par la bactérie Bacillus subtilis Gozen GZN-08 parmi le groupe : acide gallique, lobéline, biotine, catéchine, pyridoxine, acide syringique, butyrate, propionate, zinc, acide linoléique, saikosaponine, acacétine, saponarine, acide butyrique, caractérisée en ce que ladite composition module le microbiote pulmonaire et augmente l’intensité de la réponse du système immunitaire. On sait que le microbiote est l'ensemble des microorganismes notamment bactéries, levures, champignons ou virus vivant dans un environnement spécifique appelé le microbiome chez un hôte. L’être humain possède plusieurs microbiotes : intestinal, pulmonaire, vaginal, au niveau de la peau ou encore de la zone nez/bouche/pharynx. Le microbiote d’un individu se constitue à partir du microbiote vaginal de la mère lors de la naissance, qui va dès la naissance coloniser la peau tandis ce que le microbiote issu du lait maternel va coloniser les intestins. L’exposition aux bactéries de l’environnement aux antibiotiques, à l’alimentation ou encore aux facteurs génétiques vont ensuite faire évoluer le microbiote durant les premières années. La présence du microbiote permet de limiter le risque de colonisation par une bactérie pathogène. Avant la découverte du microbiote, les bactéries étaient considérées majoritairement comme néfastes ou pathogènes mais aujourd’hui le rôle du microbiote est mieux connu. On sait qu’il est essentiel dans le bon fonctionnement de la digestion, du métabolisme, du système immunitaire et même du système neurologique. Cependant l’équilibre du microbiote est fragile. On appelle dysbiose un déséquilibre de ce microbiote. Ce déséquilibre peut être causé par un événement perturbateur comme un changement d’environnement, d’alimentation ou de traitement médical. Une dysbiose peut favoriser de nombreuses maladies comme l’obésité, le diabète, les allergies ou encore la dépression. L’inventeur s’est intéressé plus particulièrement au microbiote pulmonaire. Il a longtemps été pensé que les poumons étaient stériles, cependant les récentes études ont démontré que les poumons abritent un large éventail d'espèces microbiennes différentes. Il a été observé que le microbiote des voies aériennes est altéré dans le cadre de nombreux troubles respiratoires. La modulation du microbiote pulmonaire est donc un outil intéressant pour maintenir les poumons en bonne santé. Le microbiote intestinal, avec celui de la peau, est le plus important microbiote du corps. Il peut fermenter les résidus alimentaires indigestes, favoriser l'absorption de certains nutriments, assurer l'hydrolyse de plusieurs substances, participer à la synthèse de multiples vitamines et réguler diverses voies métaboliques. La flore intestinale est également impliquée dans le fonctionnement du système immunitaire intestinal, essentiel à la fonction de barrière de la paroi intestinale. En effet des bactéries comme Escherichia coli combattent directement la colonisation du tube digestif par des bactéries pathogènes grâce à des phénomènes de compétition et par la production de substances bactéricides. La flore intestinale est aussi très importante dès le plus jeune âge puisqu’elle permet au système immunitaire intestinal d’apprendre à faire la distinction entre les bactéries bonnes pour les corps et les bactéries pathogènes. On sait que l'influence du microbiote sur la formation de la réponse immunitaire est un sujet de plus en plus étudié aujourd'hui. Ces études indiquent l’importance de l’influence du microbiote sur son hôte et démontrent le rôle clef de certaines bactéries du microbiote dans l’activation du système immunitaire, notamment au niveau de l’intestin. Une dysbiose peut donc conduire à un dysfonctionnement dans l’activation de ce système, à une réponse immunitaire insuffisante, ou encore à la colonisation de bactéries pathogènes inflammatoires dans l’intestin. Des traitements à base de polysaccharides issus de Camellia sinensis (WO2011069781A1) ont été proposés afin de stimuler la réponse immunitaire, mais cette solution a une action limitée dans le temps puisqu’elle ne permet pas de lutter contre un déséquilibre du microbiote intestinal ou pulmonaire et donc de prévenir une future réaction insuffisante du système immunitaire en cas de dysbiose. D’autres solutions à base de probiotiques ont été proposées comme par exemple une souche de Lactobacillus reuteri pour prévenir ou traiter une dysbiose du microbiote et ainsi prévenir différents types de maladie liées à cette dysbiose (WO2016066763A1) ou encore une souche de Lactobacillus rhamnosus pour favoriser une réponse immunitaire anti-infectieuse et/ou anti-inflammatoire (EP2983685A1). Cependant ces solutions font appel à des souches vivantes qui ne sont donc pas stables dans le temps et qui peuvent alors induire une baisse d’efficacité dans le temps. De plus, les souches vivantes ont un effet limité, dû non seulement à leur faible stabilité dans le temps, mais aussi car elles dépendent de la composition bactérienne du sujet qui peut limiter l’implantation de nouvelles bactéries et par conséquent leur efficacité. C’est en étudiant l’effet de la fermentation sur l’efficacité des extraits de thé que la Demanderesse a découvert de manière tout à fait inattendue que ces problèmes peuvent être facilement résolus par l’utilisation d’une composition pharmaceutique comprenant une association de théanine et des polysaccharides extraits de Camellia sinensis , et d’au moins 2 métabolites, typiquement produits par une bactérie Bacillus subtilis, typiquement Bacillus subtilis Gozen GZN-08 , choisis dans le groupe : acide gallique, lobéline, biotine, catéchine, pyridoxine, acide syringique, butyrate, propionate, zinc, acide linoléique, saikosaponine, acacétine, saponarine, acide butyrique, caractérisée en ce que ladite composition module le microbiote pulmonaire et module l’intensité de la réponse du système immunitaire. RESUMÉ Dans un premier aspect l’invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une association de bioactifs comprenant de la théanine et des polysaccharides extraits des feuilles de matcha Camellia sinensis , et au moins 2 métabolites produits par une bactérie Bacillus subtilis , choisis dans le groupe : acide gallique, lobéline, biotine, catéchine, pyridoxine, acide syringique, butyrate, propionate, zinc, acide linoléique, saikosaponine, acacétine, saponarine. Typiquement, la composition pharmaceutique est destinée à moduler le microbiote pulmonaire et à moduler l’intensité de la réponse du système immunitaire. Dans un mode de réalisation la composition pharmaceutique comprend du zinc à une concentration d’au moins 0,5% et de préférence d’au moins 2% en poids par rapport au poids total de bioactifs dans ladite composition et des polysaccharides à une concentration d’au moins 0,5% et de préférence d’au moins 5%. La composition pharmaceutique de l’invention peut être sous la forme de poudre ou d’émulsion lyophilisée. Elle peut être notamment sous forme de crèmes, liquides, pâtes, inhalateurs, lotions, émulsions, gels, sirops, solides, sirop, poudres, masques, stick, comprimés, sprays, aérosol, gélules, huiles, ou boisson prête à l’emploi. L’invention concerne également un procédé de préparation d’une composition pharmaceutique selon l’invention. Le procédé comprend au moins une étape de fermentation lente de Camelia sinensis en présence de la bactérie Bacillus subtilis Gozen GZN-08 . L’invention concerne en outre la composition pharmaceutique telle que décrite ci-dessus, pour son utilisation dans : - le traitement ou la prévention de la dysbiose, de préférence de la dysbiose pulmonaire et/ou intestinale. - la diminution des signes de l’inflammation et dans la diminution de production des cytokines pro inflammatoires; dans le rétablissement d’un taux normal de globules blancs et l’augmentation de la production d’anticorps par les lymphocytes ; - le rétablissement d’un taux normal de globules blancs et l’augmentation de la production d’anticorps par les lymphocytes ; - l’augmentation de la production d’oxide nitrique par les cellules endothéliales et dans la modulation de la vasodilatation des vaisseaux sanguins ; et/ou - l’augmentation de la stabilité de l’hémoglobine et dans l‘augmentation du taux d’hémoglobine circulante. Composition pharmaceutique destinée à moduler le microbiote pulmonaire et à moduler l’intensité de la réponse du système immunitaire caractérisée en ce qu’elle comprend une association de bioactifs comprenant de la théanine et des polysaccharides extraits des feuilles de matcha Camellia sinensis , et au moins 2 métabolites produits par une bactérie Bacillus subtilis choisis dans le groupe : acide gallique, lobéline, biotine, catéchine, pyridoxine, acide syringique, butyrate, propionate, zinc, acide linoléique, saikosaponine, acacétine, saponarine. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu’elle comprend du zinc à une concentration d’au moins 0,5% et de préférence d’au moins 2% en poids par rapport au poids total de bioactifs dans ladite composition et des polysaccharides à une concentration d’au moins 0,5% et de préférence d’au moins 5%. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisée en ce que la composition est sous la forme de poudre ou d’émulsion lyophilisée, et de préférence sous forme de crèmes, liquides, pâtes, inhalateurs, lotions, émulsions, gels, sirops, solides, sirop, poudres, masques, stick, comprimés, sprays, aérosol, gélules, huiles, ou boisson prête à l’emploi. Procédé de préparation d’une composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu’il comprend au moins une étape de fermentation lente de Camelia sinensis en présence de la bactérie Bacillus subtilis Gozen GZN-08 . Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, pour son utilisation dans le traitement ou la prévention de la dysbiose, de préférence de la dysbiose pulmonaire et/ou intestinale. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, pour son utilisation dans la diminution des signes de l’inflammation et dans la diminution de production des cytokines pro inflammatoires ; dans le rétablissement d’un taux normal de globules blancs et l’augmentation de la production d’anticorps par les lymphocytes. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, pour son utilisation dans le rétablissement d’un taux normal de globules blancs et l’augmentation de la production d’anticorps par les lymphocytes. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, pour son utilisation dans l’augmentation de la production d’oxyde nitrique par les cellules endothéliales et dans la modulation de la vasodilatation des vaisseaux sanguins. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, pour son utilisation dans l’augmentation de la stabilité de l’hémoglobine et dans l‘augmentation du taux d’hémoglobine circulante.