Brevet FR3130556A1 — publié le 20230623

Utilisation d’acide salicylique et/ou de ses dérivés et/ou de leurs sels, pour augmenter ou restaurer la perception tactile cutanée La présente invention concerne l’utilisation cosmétique, non thérapeutique, d’acide salicylique et/ou de ses dérivés, et/ou de leurs sels, par voie topique, pour augmenter ou restaurer la perception tactile cutanée, en particulier pour lutter contre la diminution de la perception tactile cutanée due à l'âge. Utilisation d’acide salicylique et/ou de ses dérivés et/ou de leurs sels, pour augmenter ou restaurer la perception tactile cutanée La présente invention concerne l'utilisation d’acide salicylique et/ou de ses dérivés, et/ou de leurs sels, par application topique sur la peau, pour augmenter ou restaurer la perception tactile cutanée. L’acide salicylique et ses dérivés permettent de développer les prolongements neuronaux des nerfs sensitifs cutanés humains. La peau constitue un organe sensoriel majeur, dans la mesure où elle est en contact direct avec l'environnement extérieur. Elle reçoit continuellement une diversité de stimuli thermiques, mécaniques ou chimiques. Plusieurs types de récepteurs sensitifs ont été identifiés dans la peau. Outre les thermorécepteurs, qui transmettent la sensibilité au chaud et au froid, les nocicepteurs, qui sont des récepteurs de la douleur, et les pruricepteurs, qui sont des récepteurs spécifiques du prurit, différents types de récepteurs mécaniques ont été identifiés. Ces derniers, qui transmettent la sensibilité à la pression et à la vibration et la sensibilité fine épicritique ou tact (qui répond à un contact léger avec la peau), sont constitués des terminaisons libres, des disques de Merkel localisés dans l'épiderme basal, des corpuscules de Meissner situés dans le derme papillaire, des corpuscules de Pacini localisés dans le derme profond et des corpuscules de Ruffïni situés dans le derme. Leur densité varie selon les régions ; ainsi, la paume de la main est particulièrement bien fournie et la peau du visage renferme également de nombreux récepteurs. Ces récepteurs mécaniques sont innervés par des neurones sensitifs appelés mécanorécepteurs à bas seuil (LTMR pour "low-threshold mechanoreceptors") qui réagissent aux stimulations mécaniques inoffensives. Ils sont classés en différents types, en fonction de la taille de leurs corps cellulaires, du diamètre des axones, du degré de myélinisation et de la vitesse de conduction axonale. Les neurones sensitifs fournissent des informations au système nerveux central qui génère en retour une réponse appropriée. Il est ainsi possible de reconnaître des objets et discriminer des textures, notamment. Ces neurones sensitifs comprennent un corps cellulaire dont émergent des neurites (axone et dendrites). Les neurites sont généralement enveloppées ou en contact avec les récepteurs mentionnés précédemment, en particulier les cellules de Merkel. Or, avec l'âge ou dans certaines pathologies, notamment les neuropathies périphériques dues par exemple au diabète ( Diabetic Neuropathy , Mechanisms to Management, James L. Edwards, Andrea Vincent, Thomas Cheng, and Eva L. Feldman, The University of Michigan, Department of Neurology, Ann Arbor, Michigan 48109), à la chimiothérapie ou à la consommation d'alcool, ou encore les maladies neurodégénératives, on observe une diminution de la perception tactile ou hypoesthésie. On considère ainsi que les déficits tactiles touchent plusieurs centaines de milliers de personnes en France. Néanmoins, leur prise en compte reste marginale. On comprend donc qu'il serait utile de disposer d'un moyen permettant de restaurer la perception tactile cutanée ou de l'augmenter. Il a déjà été suggéré que l'administration orale (EP 2 438 916 ; US 2002/040052) de certains extraits de plantes pouvait conduire à un allongement des neurites. Cet effet n'a toutefois été mis à profit que pour traiter certaines maladies neurodégénératives ou en vue d'améliorer les capacités d'apprentissage, de concentration ou de mémorisation. En outre, WO2018002475 cite l’huile essentielle d’immortelle pour augmenter ou restaurer la perception tactile cutanée. Cependant, au regard de l’art antérieur, et donc du faible nombre d’actifs disponibles dans ce domaine, il subsiste un besoin d’identifier d’autres composés actifs pour augmenter ou restaurer la perception tactile cutanée. Ainsi, la présente invention vise à proposer d’autres actifs permettant de favoriser l'allongement des neurites. Elle a également pour objectif de proposer d’autres actifs permettant de restaurer ou d'augmenter la perception tactile cutanée, notamment lors de l'application d'un produit cosmétique. De manière surprenante, les inventeurs ont découvert que le traitement de neurones sensitifs par de l’acide n-octanoyl-5-salicylique permet l’allongement des neurites par la libération de facteur de croissance NGF et favorise ainsi l’augmentation de la perception tactile cutanée. Il est connu, notamment chez les diabétiques, que le déficit en facteur de croissance NGF est un marqueur de la diminution de la stimulation des neurones sensitifs ( Role of Neurotrophins in Diabetic Neuropathy and Treatment with Nerve Growth Factors , D.R. Tomlinson, P. Fernyhough, and L.T. Diemel, Diabetes, Vol. 46 suppl. 2 septembre 1997), entrainant ainsi une diminution de la perception tactile cutanée (dans le cas des neurones sensitives innervant la peau). Dans ce contexte, l'invention a pour premier objet l'utilisation cosmétique, non thérapeutique, d’acide salicylique et/ou de ses dérivés, et/ou de leurs sels, par application topique sur la peau, pour augmenter ou restaurer la perception tactile cutanée, en particulier pour lutter contre la diminution de la perception tactile cutanée due à l'âge. Elle a encore pour objet un procédé cosmétique, non thérapeutique, pour augmenter ou restaurer la perception tactile cutanée, en particulier pour lutter contre la diminution de la perception tactile cutanée due à l'âge, comprenant l'application topique sur la peau d’une composition cosmétique, comprenant au moins de l’acide salicylique et/ou ses dérivés, et/ou leurs sels. Elle a également pour objet l’acide salicylique et/ou ses dérivés, et/ou leurs sels, ou la composition le ou les comprenant pour son utilisation topique dans un traitement visant à augmenter ou à restaurer la perception tactile cutanée, par application sur la peau de personnes souffrant de neuropathies périphériques, de maladies neurodégénératives ou d'une destruction de terminaisons nerveuses consécutive à une plaie telle qu'une brûlure. De préférence, les peaux concernées par l’utilisation et le procédé de traitement cosmétique ci-dessus sont des peaux matures. De préférence, les peaux concernées par l’utilisation et le procédé de traitement cosmétique ci-dessus sont des peaux ayant une perception tactile cutanée diminuée encore appelée hypoesthésie. Une peau ayant une perception tactile cutanée diminuée peut être identifiée suivant la méthode telle que décrite dans Mechanisms of tactile sensory deterioration amongst the elderly , Lisa Skedung, Charles El Rawadi, Martin Arvidsson, Céline Farcet, Gustavo S Luengo, Lionel Breton, Mark W Rutland, Scientific Reports, nature research, 2018; 8: 5303. Définitions Par « la peau », on entend l’ensemble de la peau du corps, et le cuir chevelu et de manière préférée, la peau du visage, des mains du décolleté, du cou, des bras et avant-bras, des pieds voire de manière plus préférée encore, la peau du visage (en particulier du front, nez, joues, menton, lèvres) et des mains. Par « application topique » on entend une application en surface de la peau considérée. On entend par « composition cosmétique » une composition comprenant un milieu physiologiquement acceptable, c’est-à-dire un milieu compatible avec la peau. Par « augmenter la perception tactile cutanée », on entend ici améliorer la perception tactile cutanée, notamment stimuler l’allongement des neurites de neurones sensitifs humains, en particulier par la stimulation de la signalisation NGF. Par « restaurer la perception tactile cutanée », on entend ici rétablir toute altération de la perception tactile cutanée, notamment stimuler l’allongement des neurites de neurones sensitifs humains, en particulier par la stimulation de la signalisation NGF. Par « peaux matures » on entend ici des peaux de sujets âgés d’au moins 40 ans, de préférence d’au moins 50 ans, encore mieux d’au moins 70 ans, encore plus préférentiellement d’au moins 80 ans. : Évaluation des effets du composé acide n-octanoyl-5-salicylique dans les co-cultures de neurones sensitifs humains / kératinocytes primaires humains : prolifération de neurites via la signalisation NGF. : Évaluation des effets du composé acide n-octanoyl-5-salicylique dans les co-cultures de neurones sensitifs humains / kératinocytes primaires humains : prolifération des neurites. : Évaluation des effets du composé acide n-octanoyl-5-salicylique dans les co-cultures de neurones sensitifs humains / kératinocytes primaires humains : libération de NGF Exemples Exemple – Evaluation de l’acide n-octanoyl-5-salicylique (C8-SA) sur l’augmentation de la perception tactile par l’allongement des neurites de neurones sensitifs via la libération de facteur de croissance NGF A) Matériels et Méthodes i) Génération de hiPS et différenciation des neurones sensitifs humains en monocouche : Les fibroblastes cutanés primaires ont été infectés par un lentivirus codé pour KLF4, OCT4, SOX2 et c-MYC. Les colonies de hiPS ont été récupérées environ 4 à 6 semaines après l’infection en fonction de leur morphologie et sont multipliées dans le milieu mTESR1 dans des boites de Pétri enrobés de BD Matrigel®. Les cellules HiPS ont été ensemencées dans 6 plaques de culture de puits recouvertes d’une fine couche de BD Matrigel® et cultivées à 37 °C dans un milieu DMEM-F12 complété par 0,1 μM d’acide rétinoïque, 1 μg/mL d’EPO, 10 % de KSR, 1 % de P/S et un cocktail d’inhibiteurs pendant 10 jours. Au 8 ème jour, les cellules ont été ensemencées, 17000 cellules par puits, sur une plaque 96 puits recouvertes d’une fine couche de BD Matrigel®. Au 10 ème jour, le milieu a été remplacé par le DMEM-F12 complété par 10 ng/mL de NT-3, 10 ng/mL de GDNF, 10 ng/mL de BDNF, 10 ng/mL de NGF et 1 % de P/S. Le milieu a été changé tous les 2 ou 3 jours. ii) Immunomarquage et analyses Les cellules ont été fixées par une solution de paraformaldéhyde à 2% dans le milieu de culture. Les cellules ont été perméabilisés et les sites non spécifiques ont été bloqués avec du PBS contenant 0,1 % de saponine et 1 % de sérum de veau fœtal. Les neurones sensitifs humains ont été colorés par des anticorps primaires (b-tubuline Sigma; T8660) pendant 2h. Ces anticorps ont été révélés avec des anticorps secondaires Alexa Fluor ((Invitrogen) pendant 1h. Les noyaux ont été marqués par une solution de Hoechst. Les photos ont été prises à l’aide d’InCell AnalyzerTM 2000 (GE Healthcare). ii.1) Évaluation des effets du composé acide n-octanoyl-5-salicylique dans les co-cultures de neurones sensoriels humains / kératinocytes primaires humains : prolifération de neurites via la signalisation NGF Les hiPS ont été ensemencés dans des plaques 96 puits recouvertes de Matrigel® dans un milieu de culture M1 C-28055 commercialisé chez Promocell. Après 7 jours en culture, des kératinocytes dérivés d’un donneur de 38 ans ont été ajoutés sur les neurones et le milieu de culture a été changé en un mélange de M2 C-28056 commercialisé chez Promocell et d’un milieu de culture de kératinocytes. Après 24 heures d’incubation, le milieu de culture a été changé en un milieu sans facteurs de croissance, en présence du composé acide n-octanoyl-5-salicylique à une concentration par rapport au véhicule (concentration finale de 0,1 % de DMSO) avec ou sans anticorps bloquant le NGF (abcam, ab6199) (6 puits par condition). Après 4 jours d’incubation, les cellules ont été analysées avec une immunofluorescence β-tubuline pour évaluer la longueur des neurites. ii.2) Évaluation des effets du composé acide n-octanoyl-5-salicylique dans les co-cultures de neurones sensitifs humains / kératinocytes primaires humains : libération de NGF Les hiPS ont été ensemencés dans des plaques 96 puits recouvertes de Matrigel® dans un milieu de culture M1 C-28055 commercialisé chez Promocell. Après 7 jours en culture, des kératinocytes dérivés d’un donneur de 38 ans ont été ajoutés sur les neurones et le milieu de culture a été changé en un mélange de M2 C-28056 commercialisé chez Promocell et d’un milieu de culture de kératinocytes. Après 24 heures d’incubation, le milieu de culture a été remplacé par un milieu sans facteurs de croissance, en présence du composé à une concentration par rapport au véhicule (concentration finale de 0,1 % de DMSO; 6 puits par conditions). Après 4 jours d’incubation, la libération de NGF a été analysée dans les surnageants par un dosage ELISA en suivant les instructions du fournisseur (Biotechne ; DY256) et les cellules ont été analysées avec une immunofluorescence β-tubuline pour évaluer la longueur des neurites. B) Résultats i) Évaluation des effets du composé acide n-octanoyl-5-salicylique dans les co-cultures de neurones sensitifs humains / kératinocytes primaires humains : prolifération de neurites via la signalisation NGF (voir ) L’acide n-octanoyl-5-salicylique induit la croissance des neurites des neurones sensitifs humains par la voie NGF. Les essais ont été effectués comme décrit dans les méthodes. L’acide n-octanoyl-5-salicylique a été appliqué à des cultures de neurones sensitifs humains en présence ou non d’anticorps anti-NGF pendant 4 jours. Le NGF 50 ng/mL a été utilisé comme témoin positif de l’induction de la croissance des neurites. Les cultures ont été colorées pour β-III-tubuline (vert) et avec 4′,6-diamidino-2-phénylindole (DAPI; bleu). Les images ont été prises avec un grossissement de 20x. La longueur des neurites des neurones a été normalisée par le nombre de neurones et exprimée en pourcentage de contrôle (véhicule) et analysée à l’aide d’un test d’analyse de variance (ANOVA) suivi du test de Dunnett. **p Les résultats sont présentés dans la et dans le Tableau 1 ci-dessous. Longueur des neurites (normalisée par le nombre de neurones sensitifs) Somme sur 20 images Moyenne % of control Moyenne Ecart Type p (T-test) Contrôle DMSO 921 1065 86,5 100 4 - 1127 105,8 1145 107,6 1041 97,8 1172 110,1 982 92,3 C8-SA 1µM 1333 1321 125,2 124 4 0,001 1211 113,8 1299 122,0 1215 114,1 1381 129,7 1490 139,9 On observe une augmentation de la longueur des neurites des neurones sensitifs humains à 1µM d’acide n-octanoyl-5-salicylique (C8-SA) et que l’utilisation d’anticorps anti-NGF inhibe cet effet montrant ainsi l’implication de la voie NGF. ii.2) Évaluation des effets du composé acide n-octanoyl-5-salicylique dans les co-cultures de neurones sensitifs humains / kératinocytes primaires humains : libération de NGF (voir Figures 2 et 3) L’acide n-octanoyl-5-salicylique induit la croissance des neurites des neurones sensitifs humains par libération de NGF. Les essais ont été effectués comme décrit dans les méthodes. L’acide n-octanoyl-5-salicylique a été appliqué à des cultures de neurones sensitifs humains pendant 4 jours. La longueur des neurites et la libération de NGF ont été mesurées. Les cultures ont été colorées pour β-III-tubuline (rouge) et avec du 4′,6-diamidino-2-phénylindole (DAPI; bleu). Les images ont été prises avec un grossissement de 20x. La longueur des neurites des neurones a été normalisée par le nombre de neurones et exprimée en pourcentage de contrôle (véhicule) et analysée à l’aide d’un test d’analyse de variance (ANOVA) suivi du test de Dunnett ou du test de Student. *p Les résultats sont présentés aux Figures 2 et 3 ainsi que dans les Tableaux 2 et 3 ci-dessous. Longueur des prolongements par neurone sensitif humain Somme sur 20 images Moyenne % du témoin Moyenne Ecart type Contrôle DMSO 687 637 108 100 5 640 100 655 103 493 78 685 108 659 103 Anti-NGF 1/100 664 628 104 99 3 663 104 644 101 603 95 641 101 554 87 C8-SA 1µM 649 791 102 124 6 791 124 765 120 886 139 897 141 760 119 C8-SA 1µM + anti-NGF 1/100 631 668 99 105 4 715 112 681 107 738 116 592 93 648 102 NGF 50 ng/ml 763 793 120 125 3 879 138 778 122 758 119 788 124 792 124 NGF 50 ng/ml + anti-NGF 1/100 629 649 99 102 5 526 83 686 108 687 108 749 118 618 97 La montre une augmentation de la longueur des neurites des neurones sensitifs à 1µM d’acide n-octanoyl-5-salicylique (C8-SA). La montre une augmentation de la libération de facteur de croissance NGF à 1µM d’acide n-octanoyl-5-salicylique (C8-SA). Acide salicylique et/ou ses dérivés, et/ou leurs sels, ou composition le ou les comprenant pour son utilisation par application topique sur la peau, dans un traitement visant à augmenter ou restaurer la perception tactile cutanée, en particulier visant à lutter contre la diminution de la perception tactile cutanée due à l'âge. Acide salicylique et/ou ses dérivés, et/ou leurs sels, ou composition le ou les comprenant selon la revendication 1, caractérisé en ce que lesdits dérivés d’acide salicylique présentent la formule (I) suivante : (I) dans laquelle : - le radical Ra désigne : une chaîne aliphatique ayant de 2 à 22 atomes de carbone, saturée, linéaire, ramifiée ou cyclique ; une chaîne insaturée ayant de 2 à 22 atomes de carbone contenant une ou plusieurs doubles liaisons pouvant être conjuguées ; un noyau aromatique lié au radical carbonyle directement ou par l’intermédiaire de chaînes aliphatiques saturées ou insaturées ayant de 2 à 7 atomes de carbone ; lesdits groupes pouvant être substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi : (a) les atomes d’halogène, (b) le groupe trifluorométhyle, (c) des groupes hydroxyle sous forme libre ou estérifiée par un acide ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou (d) une fonction carboxyle sous forme libre ou estérifiée par un alcool inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; - Rb est un groupe hydroxyle ; ainsi que les sels issus d’une base minérale ou organique desdits dérivés de formule (I). Acide salicylique et/ou ses dérivés, et/ou leurs sels, ou composition le ou les comprenant selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que ledit acide salicylique et/ou ses dérivés, et/ou leurs sels, est appliqué sur la peau du visage et/ou des mains. Acide salicylique et/ou ses dérivés, et/ou leurs sels, ou composition le ou les comprenant selon l’une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que ledit acide salicylique et/ou ses dérivés, et/ou leurs sels, est appliqué sur une peau mature, de préférence sur la peau d’un sujet âgé d’au moins 40 ans. Acide salicylique et/ou ses dérivés, et/ou leurs sels, ou composition le ou les comprenant selon l’une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que ledit acide salicylique et/ou ses dérivés, et/ou leurs sels, est appliqué sur une peau présentant une perception tactile cutanée diminuée. Acide salicylique et/ou ses dérivés, et/ou leurs sels, ou composition le ou les comprenant selon l’une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que ledit acide salicylique et/ou ses dérivés, et/ou leurs sels, est choisi parmi l’acide salicylique, l’acide n-octanoyl-5-salicylique, et leurs mélanges. Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 6 dans laquelle ledit acide salicylique et/ou ses dérivés, et/ou leurs sels est présent dans ladite composition en une concentration allant de 0.0001% à 20% en poids de matière active, par rapport au poids total de la composition, de préférence en une concentration allant de 0,001% à 15% en poids de matière active, encore mieux en une concentration allant de 0.01% à 10% en poids de matière active, encore plus préférentiellement en une concentration allant de 0.1% à 5% en poids de matière active, de manière encore plus préférée en une concentration allant de 1% à 2% en poids de matière active, par rapport au poids total de la composition. Acide salicylique et/ou ses dérivés, et/ou leurs sels, ou composition le ou les comprenant pour son utilisation dans un traitement visant à augmenter ou restaurer la perception tactile cutanée, par application sur la peau de personnes souffrant de neuropathies périphériques, de maladies neurodégénératives ou d'une destruction de terminaisons nerveuses consécutive à une plaie telle qu'une brûlure.