Brevet FR3127699A1 — publié le 20230407

L’invention a pour objet un système intra-utérin dégradable pour la libération prolongée d’un principe actif dans la cavité utérine comprenant (a) un copolymère blocs A et B dégradable, dans lequel le bloc A est un polyester, le bloc B est un poly(oxyéthylène) (PEO) de masse moléculaire en poids supérieure ou égale à 50 kDa ; et le ratio molaire motif éthylène oxyde/motif ester est compris entre 0,05 et 5 ; (b) au moins un homopolymère polyester ; et (c) au moins un principe actif destiné à être libéré dans la cavité utérine. l’invention concerne également un kit comprenant au moins un système intra-utérin selon l’invention et des moyens d’insertion du système dans la cavité utérine. Système intra-utérin dégradable pour la libération prolongée d’un principe actif dans la cavité utérine L’invention a trait à un nouveau système intra-utérin dégradable pour la libération prolongée d’un principe actif dans la cavité utérine. Arrière-plan technologique La douleur pelvienne est une douleur dans la zone du bassin. Les douleurs pelviennes provenant de l'appareil reproducteur féminin sont généralement modulées par des changements physiologiques dans le cadre du cycle menstruel féminin. Les dysménorrhées, également connues sous le nom de règles douloureuses ou de crampes menstruelles, constituent le type le plus courant de douleur pelvienne. Les dysménorrhées sont des douleurs survenant avant ou au moment des règles. Ces douleurs sont habituellement intenses et peuvent être sous forme de crampes, pulsatiles ou sourdes, ou constantes. Les dysménorrhées peuvent être primitives (c’est-à-dire sans cause sous-jacente associée) ou secondaires (c’est-à-dire dues à des anomalies pelviennes). Les symptômes de la dysménorrhée primaires ne peuvent pas être expliqués par des pathologies structurelles gynécologiques, la douleur est attribuée à des contractions et à une ischémie utérines. Les symptômes de la dysménorrhée secondaire sont dus à des anomalies pelviennes. Quasiment toute anomalie ou tout processus susceptible de toucher les viscères pelviens peuvent causer une dysménorrhée secondaire. Les causes fréquentes de dysménorrhée secondaire comprennent l’endométriose (cause la plus fréquente), l’adénomyose utérine et les fibromes. Des causes moins fréquentes comprennent les malformations congénitales (utérus bicorne, utérus cloisonné, cloison vaginale transversale), les kystes et tumeurs de l'ovaire, une maladie inflammatoire pelvienne, une congestion pelvienne, des adhérences intra-utérines, des douleurs psychogènes, et des dispositifs intra-utérins (DIU). (“Dysménorrhée”, JoAnn V. Pinkerton, MD, University of Virginia Health System, décembre 2020). À ce jour, l’un des principaux traitements pour traiter les dysménorrhées consiste en l’administration d’anti-inflammatoire non-stéréoïdien (AINS) qui soulagent la douleur et inhibent les prostaglandines. L’administration d’AINS est généralement effectuée oralement pendant plusieurs jours. Néanmoins, l’efficacité de ce traitement n’est pas garanti et d'autres traitements hormonaux tels que le danazol, les progestatifs (p. ex., lévonorgestrel, étonorgestrel, acétate médroxyprogestérone retard), les agonistes de la gonadotropin-releasing hormone ou un stérilet libérant du lévonorgestrel, peuvent réduire les symptômes de la dysménorrhée. Pour un nombre significatif de patientes, les traitements existants fournissent un soulagement insuffisant des symptômes et notamment de la douleur. En outre, les médicaments étant administrés par voie orale et non localement, les doses administrées sont généralement fortes et entraînent des effets secondaires indésirables, tels que des effets secondaires digestifs plus ou moins graves (nausées, douleurs ou brûlures d'estomac, ulcère ou hémorragie du tube digestif). Ils peuvent être responsables de maux de tête, de réactions allergiques (éruption cutanée, asthme) et d'insuffisance rénale dans certaines circonstances rares. Il existe donc un besoin continu de thérapies alternatives qui soulagent mieux les symptômes des dysménorrhées, et notamment la douleur, tout en préservant l’utérus de la patiente, en étant peu invasifs et provoquant moins d’effets secondaires indésirables. En exemple de thérapies alternatives, il existe des systèmes intra-utérins à libération de composés actifs comme des hormones et notamment du lévonorgestrel. Néanmoins, ces systèmes sont des implants permanents, permettant une libération d'environ cinq ans, qui sont rigides et nécessitent l'intervention d'un professionnel de santé pour les retirer. Dans ce contexte, les inventeurs ont développé un système intra-utérin répondant à ces besoins, et notamment un système intra-utérin pouvant être aisément inséré dans la cavité utérine, se déployant seul dans la cavité par gonflement sans être expulsé, se dégradant de manière contrôlée afin de permettre son élimination naturelle par le col de l’utérus, et permettant la libération prolongée d’un principe actif au niveau de la paroi utérine pendant plusieurs jours ou mois. Notamment, les inventeurs ont découvert que l’utilisation de copolymères à base de blocs de polyesters, tels que de l’acide poly-lactique (PLA) ou la polycaprolactone (PCL), et de blocs de poly(oxyéthylène) (PEO), en combinaison avec un homopolymère polyester, permet de réaliser un matériau combinant des propriétés de gonflement et de résorption particulièrement adaptées à une utilisation dans la cavité utérine pendant un temps prolongé puis à son élimination naturelle par le col utérin. Les inventeurs ont ainsi développé un système intra-utérin dégradable à partir d’un tel matériau comprenant en outre un principe actif, qui sous forme « sèche » a des dimensions permettant une mise en place aisée depuis le col utérin, et qui une fois dans la cavité utérine absorbe les fluides utérins, se déploie dans la cavité utérine et libère le principe actif directement sur ou à proximité de la paroi.. La libération du principe actif directement dans la cavité utérine permet d’obtenir un traitement local qui requiert une quantité plus faible de principe actif par rapport à des médicaments à administration orale ou systémique, et permet donc de diminuer les risques d’effets secondaires indésirables. En outre, le matériau selon l’invention permet une libération prolongée du principe actif. En effet, le système intra-utérin selon l’invention, après son introduction dans la cavité utérine, permet de libérer un principe actif dans la cavité utérine pendant une période avantageusement comprise entre 10 jours et 12 mois. En outre, le système selon l’invention, après déploiement et gonflement dans la cavité utérine, présente des dimensions qui empêchent son élimination par le col utérin durant une période comprise avantageusement entre 10 jours et 12 mois. Enfin, le temps de désintégration et d'évacuation du système intra-utérin selon l’invention dans la cavité utérine est généralement compris avantageusement entre 10 jours et 12 mois, ce qui permet de garantir un temps de séjour du système intra-utérin suffisant dans la cavité utérine pour libérer la quantité suffisante souhaitée de principe actif dans la durée souhaitée. L’invention a donc pour objet un système intra-utérin dégradable pour la libération prolongée d’un principe actif dans la cavité utérine comprenant : (a) un copolymère blocs A et B dégradable, dans lequel : le bloc A est un polyester ; le bloc B est un poly(oxyéthylène) (PEO) de masse moléculaire en poids supérieure ou égale à 50 kDa ; et le ratio molaire motif éthylène oxyde/motif ester est compris entre 0,05 et 5 ; (b) au moins un homopolymère polyester ; et (c) au moins un principe actif destiné à être libéré dans la cavité utérine. L’invention a également pour objet un kit comprenant au moins un système intra-utérin selon l’invention, et des moyens d’insertion du système dans la cavité utérine. Brève description des figures La est une représentation schématique d’un système intra-utérin dégradable selon l’invention en forme de film trapézoïdale, particulièrement adapté à une utilisation dans une cavité utérine humaine. La est une représentation schématique en coupe longitudinale d’un exemple de réalisation du kit selon l’invention comprenant des moyens d’insertion d’un système intra-utérin dégradable selon l’invention dans la cavité utérine. La est une représentation de la libération in-vitro de flurbiprofène au cours du temps à partir d’un système intra-utérin dégradable selon l’invention. Les Figures 4a et 4b représentent des photos d’un système intra-utérin dégradable selon l’invention sous forme de film après 24h de dégradation ( .a) et 15 jours de dégradation ( .b) dans les conditions de dégradation in-vitro. Système intra-utérin dégradable pour la libération prolongée d’un principe actif dans la cavité utérine comprenant : (a) un copolymère blocs A et B dégradable, dans lequel : le bloc A est un polyester ; le bloc B est un poly(oxyéthylène) (PEO) de masse moléculaire en poids supérieure ou égale à 50 kDa ; et le ratio molaire motif éthylène oxyde/motif ester est compris entre 0,05 et 5 ; (b) au moins un homopolymère polyester ; et (c) au moins un principe actif destiné à être libéré dans la cavité utérine. Système intra-utérin selon la revendication 1, dans lequel le ratio massique copolymère (a) / homopolymère (b) est compris entre 95/5 et 5/95, avantageusement entre 80/20 et 5/95. Système intra-utérin selon la revendication 1 ou 2, dans lequel le copolymère blocs A et B est choisi parmi les copolymères diblocs AB et triblocs ABA et BAB, et leurs mélanges, de préférence les triblocs ABA et BAB, et leur mélanges. Système intra-utérin selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel la masse moléculaire en poids des blocs B dans le copolymère blocs A et B est comprise entre 75 kDa et 150 kDa, de manière préférée entre 80 et 125 kDa, plus préférentiellement entre 90 et 115 kDa, de manière encore préférée entre 90 kDa et 110 kDa. Système intra-utérin selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel le ratio motif éthylène oxyde/motif ester du copolymère blocs A et B (a) est de 0.1 à 4, de préférence 0.1 à 3. Système intra-utérin selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel le bloc A est choisi parmi les poly(lactic acid) (PLA), poly(glycolic acid) (PGA), poly (lactic co glycolic acid) (PLGA), poly–caprolactone (PCL), poly–butyrolactone (PBL), poly–hydroxyalkanoates (PHA), et leurs copolymères. Système intra-utérin selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel le bloc A est un poly–caprolactone (PCL), ou un poly (acide lactique) (PLA) comprenant avantageusement au moins 50% d'acide L-lactique. Système intra-utérin selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel l’homopolymère (b) est choisi parmi les poly(lactic acid) (PLA), poly(glycolic acid) (PGA), le poly (lactic co glycolic acid) (PLGA), poly–caprolactone (PCL), poly–butyrolactone (PBL), et poly–hydroxyalkanoates (PHA), et leurs mélanges, avantageusement l’homopolymère b) est un PLA et/ou la PCL. Système intra-utérin selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, dans lequel l’homopolymère (b) a une masse molaire en nombrecomprise entre 25 000 g/mol et 250 000 g/mol. Système intra-utérin selon l’une quelconque des revendications 1 à 9, dans lequel le principe actif destiné à être libéré dans la cavité utérine est choisi parmi les anti-infectieux, tels que les antibiotiques, antifongiques, ou anti-viraux ; les anti-inflammatoires stéroïdien ou non stéroïdien ; les vasoconstricteurs ; les vasodilatateurs ; les utéro-relaxants ; les ocytociques ; les hormones, analogues d’hormones, agonistes d’hormones, et antagonistes d’hormones ; et les anti-cancéreux ; ou leurs mélanges, avantageusement les AINS et hormones, analogues d’hormones, agonistes d’hormones, et antagonistes d’hormones, ou leurs mélanges. Système intra-utérin selon l’une quelconque des revendications 1 à 10, dans lequel la teneur en principe actif est comprise entre 0.01 % et 60 % en masse, de préférence entre 1 % et 60 % en masse, par rapport à la masse totale du système. Système intra-utérin selon l’une quelconque des revendications 1 à 11, dans lequel le principe actif n’est pas lié de manière covalente au copolymère a) ou à l’homopolymère b). Système intra-utérin selon l’une quelconque des revendications 1 à 12, lequel système libère le principe actif pendant au moins 10 jours. Système intra-utérin selon l’une quelconque des revendications 1 à 13, lequel se dégrade après un temps de séjour en milieu aqueux ou humide compris entre 10 jours et 12 mois. Kit comprenant au moins un système intra-utérin tel que défini dans l’une quelconque des revendications 1 à 14, et des moyens d’insertion du système dans la cavité utérine.